(57)【要約】  ７０質量％〜９９．５質量％の乾燥粉末吸入製剤で使用するのに適した薬学的に許容されるキャリアと、０．１質量％〜１２．５質量％のキシナホ酸サルメテロールと、０．４質量％〜１７．５質量％のプロピオン酸フルチカゾンとを含む、乾燥粉末吸入器で使用するのに適した医薬組成物。
2016519123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入器で使用するのに適した医薬組成物であって、７０質量％〜９９．５質量％の乾燥粉末吸入製剤で使用するのに適した薬学的に許容されるキャリアと、０．１質量％〜１２．５質量％のキシナホ酸サルメテロールと、０．４質量％〜１７．５質量％のプロピオン酸フルチカゾンとを含む前記医薬組成物。
【請求項２】
８８質量％〜９９．２質量％の乾燥粉末吸入製剤で使用するのに適した薬学的に許容されるキャリアと、０．３質量％〜５．０質量％のキシナホ酸サルメテロールと、０．５質量％〜７．０質量％のプロピオン酸フルチカゾンとを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容されるキャリアは、ラクトース、グルコース、マルトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、それらの水和物、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
薬学的に許容されるキャリアとしてラクトースまたはその水和物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｄ１０＝６０〜１１５μｍ、Ｄ５０＝１３５〜２００μｍの粒径分布を有し、ここで、Ｄ９０が２２０μｍよりも大きいラクトース一水和物と、２μｍ未満のＤ１０、３〜６μｍ未満のＤ５０、２０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有するキシナホ酸サルメテロールと、１．３μｍ未満のＤ１０、４．０μｍ未満のＤ５０、１０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有するプロピオン酸フルチカゾンとを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
（ｉ）キャリアの第１の部分およびキシナホ酸サルメテロールがともにブレンドされ、
（ｉｉ）キャリアの第２の部分およびプロピオン酸フルチカゾンがともにブレンドされ、混合物が調製され、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）および（ｉｉ）で受け入れられた混合物がともにブレンドされ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で受け入れられた乾燥粉末混合物が乾燥粉末吸入器に充填される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物を作製する方法。
【請求項７】
喘息、ＣＯＰＤ、および気管支炎の治療で使用される、場合により請求項６によって生成される請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
乾燥粉末吸入器のためのアセンブリであって、
７０質量％〜９９．５質量％のラクトース一水和物と、０．１質量％〜１２．５質量％のキシナホ酸サルメテロールと、０．４質量％〜１７．５質量％のプロピオン酸フルチカゾンとを含み、場合により本発明のプロセスによって作製される医薬組成物が中に配置される、収納チャンバと；
マウスピースと；
計量チャンバを備えた計量ロッドであって、計量チャンバは収納チャンバに対して可動であり医薬組成物のサブ分量を収納チャンバから取り出すとともにサブ分量を収納チャンバ外の移行位置へと移動させ、移行位置において、サブ分量が計量チャンバから取り出されるとともに、吸入のために行われるユーザの吸引行為によって発生可能な吸引気流によってマウスピースへと移動させられるように配置され、吸引気流は、該アセンブリの空気入口とマウスピースとの間で確立可能なフローチャネルを通って流れる、計量ロッドと；
フローチャネルがピストンによって遮断される遮断位置と、空気がフローチャネルを介して空気入口からマウスピースへと流れることができる非遮断位置との間で、計量ロッドに対して可動であるピストンであって、ピストンの動きが、ユーザの吸引行為によって作動可能である、ピストンとを含む前記アセンブリ。
【請求項９】
計量チャンバおよび医薬組成物は、医薬組成物のサブ分量が、８８質量％〜９９．２質量％のラクトース一水和物と、０．３質量％〜５．０質量％のキシナホ酸サルメテロールと、０．５質量％〜７．０質量％のプロピオン酸フルチカゾンとを含むように設計される、請求項８に記載の乾燥粉末吸入器のためのアセンブリ。
【請求項１０】
医薬組成物は、Ｄ１０＝６０〜１１５μｍ、Ｄ５０＝１３５〜２００μｍの粒径分布を有し、Ｄ９０が２２０μｍよりも大きいラクトース一水和物と、２μｍ未満のＤ１０、３〜６μｍ未満のＤ５０、２０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有するキシナホ酸サルメテロールと、１．３μｍ未満のＤ１０、４．０μｍ未満のＤ５０、１０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有するプロピオン酸フルチカゾンとを含む、請求項８または９に記載の乾燥粉末吸入器のためのアセンブリ。
【請求項１１】
請求項６に記載の方法によって生成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組み合わせ医薬の生物学的利用能を向上させる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の乾燥粉末吸入器のためのアセンブリにおける、請求項１または１１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異なる乾燥粉末吸入器で使用するのに適した、生物学的利用能を向上させた医薬製剤に関する。本発明はまた、前記医薬製剤を収容した乾燥粉末吸入器に関する。本発明はまた、これらの製剤を作製する方法に関する。さらに、本発明は、喘息およびＣＯＰＤの治療に向けた製剤およびそれらを収容したデバイスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせが、喘息およびＣＯＰＤの治療に適していることが知られている。それらは吸入可能な乾燥粉末製剤の形態で適用可能であり、薬学的に許容されるキャリアは、とりわけ、ラクトース、グルコース、マルトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、それらの水和物、またはそれらの混合物とすることができる。
【０００３】
これらの医薬製剤の生物学的利用能および治療効果を改善すること、つまり治療の有効性および安全性を同時に改善することが、継続的に必要とされている。
【０００４】
その薬学的に許容されるキャリアを、とりわけ、吸入デバイスに充填されて適用されるラクトース、グルコース、マルトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、それらの水和物、またはそれらの混合物とすることができる、特定の吸入可能な乾燥粉末製剤の形態であるキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせが、既知の製剤／セレタイドディスカス散剤などよりも、予想外に良好な生物学的利用能／組織レベルを提供し、したがって予想外に良好な治療効果を提供することが判明している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様では、乾燥粉末吸入器で使用するのに適した特定の医薬組成物が提供され、その医薬組成物は、
乾燥粉末吸入製剤で使用するのに適した少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアと、
薬学的活性成分（ＡＰＩ）としてのキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンとを含む。
【０００６】
本発明の第２の態様では、医薬組成物を作製する方法が提供され、その方法は、
（ｉ）キャリアの第１の部分およびキシナホ酸サルメテロールがともにブレンドされるステップと、
（ｉｉ）キャリアの第２の部分およびプロピオン酸フルチカゾンがともにブレンドされ、混合物が調製されるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）および（ｉｉ）で受け入れられた混合物がともにブレンドされるステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で受け入れられた乾燥粉末混合物が乾燥粉末吸入器に充填されるステップとを含む。
【０００７】
本発明の第３の態様では、喘息およびＣＯＰＤの治療における上述の医薬組成物の使用が提供される。
【０００８】
本発明の第４の態様では、乾燥粉末吸入器、特に吸入器のアセンブリまたは吸入器のためのアセンブリがあり、その吸入器は、
本発明による、また場合により本発明のプロセスによって作製された、医薬組成物が中に配置される収納チャンバと；
マウスピースと；
計量チャンバを備えた計量ロッドであって、計量チャンバが収納チャンバに対して可動であり医薬組成物のサブ分量を収納チャンバから取り出すとともにサブ分量を収納チャンバ外の移行位置へと移動させ、移行位置において、サブ分量が計量チャンバから取り出されるとともに、吸入のために行われるユーザの吸引行為によって発生可能な吸引気流によってマウスピースへと移動させられるように配置され、吸引気流が、アセンブリの空気入口とマウスピースとの間で確立可能なフローチャネルを通って流れる、計量ロッドと；
フローチャネルがピストンによって遮断される遮断位置と、空気がフローチャネルを介して空気入口からマウスピースへと流れることができる非遮断位置との間で、計量ロッドに対して可動であるピストンであって、ピストンの動きが、乾燥粉末吸入製剤で使用するのに適した少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアならびに薬学的活性成分（ＡＰＩ）としてのキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む、ユーザの吸引行為によって作動可能である、ピストンとを含む。
【０００９】
詳細な説明
肺の薬物送達において多大な利点がある：
必要な経口量の送達が少量である。
作用の開始が迅速である。
体循環の濃度が低く、それと関連して全身性副作用が低減される。
この送達方法によって、肝臓による薬物の分解が回避される。
この送達は針を用いない方法である。
胃腸障害を回避することができる。
【００１０】
吸引可能な製剤の事例においてＡＰＩの生物学的利用能が改善された場合、上述の利点ははるかに多く存在する。生物学的利用能を改善することが持続的に必要とされている。
【００１１】
異なる吸引可能な乾燥粉末製剤およびそれらの異なる作製方法を使用して、キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせの生物学的利用能をどのように改善できるかが研究されてきた。
【００１２】
（ｉ）キャリアの第１の部分およびキシナホ酸サルメテロールがともにブレンドされ、
（ｉｉ）キャリアの第２の部分およびプロピオン酸フルチカゾンがともにブレンドされ、混合物が調製され、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）および（ｉｉ）で受け入れられた混合物がともにブレンドされ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で受け入れられた乾燥粉末混合物が乾燥粉末吸入器に充填された場合には、受け入れられた吸入可能な医薬組成物は、ＡＰＩのはるかに良好な生物学的利用能を確保することが判明している。
【００１３】
ブレンドは、例えば５リットル容器で、高剪断ミキサ（サイクロミックスホソカワ（Cyclomix Hosokawa））を使用することによって行うことができる。混合速度（毎分回転数＝ｒｐｍ）は、２５０〜３５０ｒｐｍ、好ましくは２７５〜３２５ｒｐｍ、最も好ましくは３００〜３１０ｒｐｍの範囲である。例のうちいくつかで使用される混合速度は、５リットル容器で３０５ｒｐｍである。混合時間は、３０〜１２０秒、好ましくは４０〜９０秒、最も好ましくは５０〜７０秒の時限に設定される。例のうちいくつかで使用される実際の混合時間は６０秒である。容器の充填等級は、２０〜９０％、好ましくは４０〜７０％、最も好ましくは５０〜６０％の範囲であることができ、例のほとんどにおける現在の設定は５８％である。
【００１４】
このように得られる医薬組成物は、７０質量％〜９９．５質量％の乾燥粉末吸入製剤で使用するのに適した薬学的に許容されるキャリアと、０．１質量％〜１２．５質量％のキシナホ酸サルメテロールと、０．４質量％〜１７．５質量％のプロピオン酸フルチカゾンとを含むことができる。
【００１５】
このように得られる医薬組成物の好ましい群は、８８質量％〜９９．２質量％の乾燥粉末吸入製剤で使用するのに適した薬学的に許容されるキャリアと、０．３質量％〜５．０質量％のキシナホ酸サルメテロールと、０．５質量％〜７．０質量％のプロピオン酸フルチカゾンとを含むことができる。
【００１６】
適用されるキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、異なる薬局方にしたがって異なる粒径分布を有する。欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に記述されているような性質を有するこれらの薬学的活性成分（ＡＰＩ）は、良好に適用可能である。
【００１７】
本発明による製剤の調製に関して、薬学的に許容されるキャリアは、とりわけ、ラクトース、グルコース、マルトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、それらの水和物、またはそれらの混合物であってもよい。それらの粒径分布は異なってもよい。
【００１８】
Ｐｈ．Ｅｕｒ．に記述されているような性質を有するキャリアは、一般に適用可能である。
【００１９】
粒径分布は、ヘリオス（Helios）の装置におけるレーザ光散乱を使用して、例えば乾式法によって測定される。この方法は、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの場合にも同様に適用可能である。
【００２０】
本発明による医薬製剤は、喘息、ＣＯＰＤ、および気管支炎の治療に使用される。治療中、患者は、本発明の組成物を収容した乾燥粉末吸入器を作動させ、医薬組成物を吸入する。
【００２１】
上述したような、また場合により本発明のプロセスによって作製される本発明の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器に装填される。吸入器は単回投与吸入器または複数回投与吸入器とすることができる。
【００２２】
本開示の１つの態様は、吸入器のためのアセンブリに関する。本開示のさらなる態様は、アセンブリを含む吸入器に関する。したがって、アセンブリと関連して以下に開示する特徴は吸入器にも適用され、その逆もまた真である。
【００２３】
一実施形態では、アセンブリは収納チャンバを含む。粉末状物質は収納チャンバ内に配置される。粉末状物質は、１つまたはそれ以上の医薬物質と、好ましくは医薬物質のキャリアとを含むことができる。
【００２４】
一実施形態では、アセンブリはマウスピースを含む。マウスピースはユーザとの相互作用のために提供される。ユーザは、例えば自身の唇をマウスピースの周りに置くことによって、マウスピースと相互作用して、吸入のためのユーザの吸引行為を行う。吸引行為は、空気入口とマウスピースとの間で確立することができるフローチャネルを通して、アセンブリの空気入口からマウスピースに向かって流れる、吸引気流を発生することができる。
【００２５】
一実施形態では、アセンブリは、計量チャンバが設けられている計量ロッドを含む。計量チャンバは、粉末状物質のサブ分量を保持するように設計される。計量チャンバは、計量ロッドを通って延びる横断ボアとすることができる。計量チャンバは、粉末状物質のサブ分量を収納チャンバから取り出すとともに、サブ分量を収納チャンバ外の移行位置へと移動させるように、収納チャンバに対して便宜的に移動可能である。移行位置では、サブ分量は、計量チャンバから取り出され、吸引気流によってマウスピースへと移動させられるように配置される。収納チャンバから移行位置への動きは、計量チャンバが収納チャンバに対して軸方向および回転方向で同時に動くことを含むことができる。このようにして、計量チャンバに粉末を信頼性高く充填することが容易になる。計量チャンバは、収納チャンバから移行位置に向かって動く間の回転軸からずらして便宜的に配置される。
【００２６】
一実施形態では、アセンブリはピストンを含む。ピストンは、遮断位置と非遮断位置の間で計量ロッドに対して便宜的に移動可能である。遮断位置では、フローチャネルはピストンによって遮断される。非遮断位置では、空気はフローチャネルを介して空気入口からマウスピースまで流れることができる。ピストンの動きは、ユーザの吸引行為によって便宜的に作動される。ピストンが遮断位置にあるとき、ピストンは計量チャンバを覆う。したがって、粉末状物質のサブ分量は、ピストンが移行位置にあるときはピストンによって、例えば水分から保護され、または計量チャンバから出ないように保護される。ピストンの動きはユーザの吸引行為によって作動されるので、ピストンは吸入が行われたときにのみ動く。したがって、ピストンが動いて計量チャンバを露出させた場合にのみ、また結果的に吸入が行われた場合にのみ、物質のサブ分量が環境に対して、またしたがって環境中の水分に対して暴露される。さらに、ピストンにより、計量チャンバがより長時間にわたって移行位置に残っているか、またはアセンブリが例えば振とうなどによって外力を受けた場合に、薬剤が失われないことが保証される。
【００２７】
一実施形態では、アセンブリは閉止キャップを含む。閉止キャップは、アセンブリの残りの部分から分離可能とすることができ、好ましくは、アセンブリの残りの部分に再接続可能とすることができる。閉止キャップは、特にアセンブリの残りの部分に接続された場合、マウスピースを覆う。したがって、閉止キャップは、例えば水分など、環境の影響への暴露に対してアセンブリの内部を保護する。
【００２８】
キャップは、計量ロッドに解放可能に接続される。したがって、マウスピースを露出させる閉止キャップの動きは、計量チャンバを移行位置へと移動させるなど、計量ロッドの動きに変換される。計量チャンバが移行位置に達したとき、計量ロッドと閉止キャップとの間の接続が解放される。計量ロッドが閉止キャップから分離された後で、閉止キャップはアセンブリの残りの部分から分離される。したがって、閉止キャップをデバイスの残りの部分から閉止キャップを分離する動きは、粉末状物質のサブ分量を移行位置へと移動させるのに利用される。この目的には、それ以上のユーザの行為を要しない。
【００２９】
閉止キャップがアセンブリの残りの部分に再接続されると、閉止キャップと計量ロッドの間の接続が再確立される。また、閉止キャップがアセンブリの残りの部分に再接続されると、計量チャンバが移行位置から収納チャンバ内へと再び移動する。計量ロッドと閉止キャップとの間の接続が再確立されたとき、好ましくは可聴および／または触覚フィードバックが発生する。このように、閉止キャップが適正に再接続されており、アセンブリが計量チャンバを収納チャンバから移行位置へと再び移動させる準備ができていることが示される。したがって、フィードバックは、さらなる吸入を行うためにアセンブリが再び使用されてもよいという情報をユーザに提供する。可聴フィードバックは、閉止キャップと計量ロッドとの間で再確立される、スナップ嵌め係合によって発生する。やはり、計量チャンバを収納チャンバ内に戻すために、閉止キャップをアセンブリの残りの部分に再接続する以外のユーザの行為は不要である。
【００３０】
一実施形態では、ピストンはユーザの吸引行為後に非遮断位置で保持される。ピストンは、少なくとも閉止キャップがアセンブリの残りの部分に再接続されるまで、この位置の中で保持される。閉止キャップをアセンブリの残りの部分に再接続する間に、ピストンは非遮断位置から遮断位置に戻される。そのようにするために、閉止キャップをアセンブリの残りの部分に再接続する以外のユーザの行為は不要である。
【００３１】
一実施形態では、アセンブリは、アセンブリが吸入準備完了状態にあるか否かを確認する、目視チェックを可能にする窓を含む。例えば、アセンブリが吸入準備完了状態にある場合、ピストンは遮断位置にあり、窓を通して目に見える。閉止キャップがアセンブリの残りの部分に接続されると、窓はキャップによって便宜的に覆われ、好ましくはユーザの目に見えない。例えば、ピストンは緑とすることができる。窓によって画成される可視範囲にピストンが存在することは、アセンブリが吸入の準備ができていることをユーザに示唆する。ピストンが窓を通して見えない場合、窓は例えば黒い。ピストンが目に見えない場合、非遮断位置にあり、それは、吸入後であって、閉止キャップをアセンブリの残りの部分に再接続することによってデバイスを再び閉じる前の位置である。
【００３２】
一実施形態では、アセンブリは、可聴、視覚、触覚、および／または吸気フィードバックなど、１つまたはそれ以上の動作フィードバックをユーザに提供するように構成される。それぞれのフィードバックは、吸入が適正に行われていること、または適正に行われたことを、ユーザに対して示す。好ましくは、複数のフィードバックがユーザに提供される。これらのフィードバックの第１のものは、アセンブリが吸入準備完了状態にあるかの目視チェックとすることができる。第２のものは、ピストンが遮断位置から非遮断位置へと動き始めたときに提供されるフィードバックとすることができる。ピストンを動かし始めるのに要する吸気労力はピストンを動かし続けるのに要する労力よりも大きいので、このフィードバックは吸気フィードバックであってもよい。したがって、吸気労力が低減された後で、ピストンが動いたことを示すフィードバックがユーザに与えられる。ピストンが遮断位置に達した後で、ピストンと止め具との係合が、ピストンが遮断位置に達していることのさらなるフィードバックを、特に可聴フィードバックをユーザに提供することができる。便宜的に、ピストンを動かすのに要する吸気労力は、計量チャンバ内に保持されている粉末状物質のサブ分量全体が、ユーザの吸引行為によって発生する吸引気流によってユーザへと移行され、ユーザの肺の中に堆積することが保証されるように選択される。ピストンを動かす吸気労力は、ピストンを動かすために克服しなければならない静止摩擦を調節することによって調節される。
【００３３】
一実施形態では、アセンブリはハウジングを含む。収納チャンバはハウジング内に配置される。閉止キャップは、アセンブリの残りの部分に接続されたとき、ハウジングに解放可能に接続される。ハウジングに対する接続を解放するか、または接続を再確立するには、閉止キャップをハウジングに対して回転運動させ、また好ましくは同時に軸方向運動させることを要することがある。閉止キャップは、ハウジングに接続されるとき、ハウジングとねじ込み係合される。
【００３４】
一実施形態では、計量チャンバを収納チャンバから移行位置へと動かすと、計量ロッドはハウジングに対して回転し、軸方向に移動する。
【００３５】
一実施形態では、アセンブリは、例えば外筒などの外側部材を含む。マウスピースは外側部材上に設けられる。閉止キャップがアセンブリの残りの部分から分離された後で、外側部材が露出する。外側部材は、ハウジングに回転可能に接続される。したがって、ハウジングと外側部材との間の相対回転が可能になる。外側部材は、ハウジングに対して軸方向で固定される。したがって、ハウジングと外側部材との間の相対的な軸方向運動が防止または限定される。閉止キャップは、ハウジングに接続されると、閉止キャップがハウジングから分離されたときに外側部材が閉止キャップとともに回転するように、外側部材に対して回転方向でロックされる。計量ロッドは外側部材内で保持される。外側部材が回転すると、計量ロッドが回転する。したがって、キャップが分離されると、計量チャンバは収納チャンバ内で回転し、それによって粉末状物質のサブ分量が充填される。
【００３６】
一実施形態では、マウスピースは、マウスピースに隣接するアセンブリの領域、例えば外側部材とは異なるように色付けされる。したがって、外側部材はマウスピースとは異なるように色付けされる。このようにして、ユーザはどこに自身の唇を置くべきかを知る。外側部材は、例えば空気入口など、１つまたはそれ以上の追加の開口部を備えてもよいので、吸引行為がマウスピースのみを介して適用され、ユーザがこの目的に別の開口部を使用しようとしないことを担保するのが重要である。
【００３７】
一実施形態では、計量ロッドはピストンを通って延び、ピストンは好ましくは計量ロッドに沿って摺動可能である。ピストンは、計量ロッドと摩擦接触していてもいなくてもよい。
【００３８】
一実施形態では、収納チャンバは環境に対して封止される。特に、計量ロッドは、収納チャンバ内に常に配置される、計量チャンバの外側の領域を含むことができる。このように、収納チャンバへのガイド開口部は、計量ロッドを受け、計量チャンバが移行位置または収納チャンバ内のどちらに配置されているかにかかわらず、常に計量ロッドの一部で充填される。したがって、ガイド開口部は、計量ロッドを用いて、また適用可能な場合、開口部の領域に提供され、収納チャンバを封止するように計量ロッドを摩擦によって協働する、シールを用いて封止される。したがって、収納チャンバ内の粉末状物質は、例えば水分など、有害な環境の影響に対して保護される。
【００３９】
一実施形態では、アセンブリは、閉止キャップ上にあり、第１の回転停止面を提供する、第１の回転止め具機能を含む。さらに、アセンブリは、デバイスの残りの部分上、好ましくはハウジング上にあり、第２の回転停止面を提供する、第２の回転止め具機能を含む。第１および第２の停止面は軸方向で延びる。第１および第２の停止面は角方向で面する。第１および第２の停止面は、アセンブリの残りの部分に再接続されているときに閉止キャップがその終端位置に達すると、互いに当接するように便宜的に設計される。したがって、第１および第２の止め具機能の相対的配置は、閉止キャップがその終端位置に達しているかを示す。第１および第２の回転止め具機能は、好ましくは、閉止キャップがアセンブリの残りの部分に（再）接続されたとき、特に第１および第２の停止面が当接したときにも、目に見えるように配置される。このように、ユーザは、単純な目視チェックを行って、閉止キャップの定義された終端位置に達していることを確認することができる。閉止キャップは使用のためにアセンブリを準備する際に重大な役割を果たすので、このチェックによって、デバイスの信頼性に対するユーザの確信が向上する。
【００４０】
閉止キャップが回転運動および好ましくは同時の軸方向運動によってハウジングに接続されたとき、第１の停止面は、例えば、ハウジングと閉止キャップとの間のねじ込み接続によって画成される螺旋状経路に沿って、第１および第２の停止面が当接するまで、第２の停止面に向かって動く。２つの停止面が当接した場合、それ以上回転できない。したがって、これは、軸方向で面する２つの停止面と比べて有利であるが、その理由として、例えばそれらの停止面が当接した場合、ユーザがキャップをさらに回転させようとし、それによってキャップを変形させ破壊させることがあるためである。２つの角度のある停止面が当接した場合、キャップを破壊するリスクを大幅に低減することができる。
【００４１】
一実施形態では、アセンブリは、収納チャンバ内に残っている粉末状物質の量に関する情報を提供するインジケータを含む。示される情報は、収納チャンバの充填レベルから直接導き出される情報とすることができる。例えば、アセンブリは、収納チャンバの限界を定める要素に直接接続される、インジケータを表示するインジケータ窓を含むことができる。インジケータ窓は、閉止キャップがアセンブリの残りの部分に接続されたとき、目に見える。収納チャンバの限界を定める要素は、例えば、ばね付勢されてもよい、収納チャンバの可動壁とすることができる。粉末状物質のサブ分量の１つまたは複数が収納チャンバから除去された後で、可動壁は、収納チャンバ内の粉末状物質をコンパクトに保つように動かされる。インジケータは可動壁と同時に窓内で動かされる。窓内におけるインジケータの位置は、収納チャンバの充填レベルを示す。
【００４２】
一実施形態によれば、本明細書では、特に組成物またはアセンブリに関して、「３〜６μｍ未満のＤ５０」という用語は、Ｄ５０の値が６μｍ未満、または３μｍ未満であることを意味する。別の実施形態では、「３〜６μｍ未満のＤ５０」と言う用語は、Ｄ５０の値が３〜６μｍであることを意味する。
【００４３】
本発明の有利な一実施形態では、吸入器のアセンブリまたは吸入器のためのアセンブリが提供され、そのアセンブリは：
本発明による、また場合により本発明のプロセスによって作製された、医薬組成物が中に配置される収納チャンバと；
マウスピースと；
計量チャンバを備えた計量ロッドであって、計量チャンバが収納チャンバに対して可動であり医薬組成物のサブ分量を収納チャンバから取り出すとともにサブ分量を収納チャンバ外の移行位置へと移動させ、移行位置において、サブ分量が計量チャンバから取り出されるとともに、吸入のために行われるユーザの吸引行為によって発生可能な吸引気流によってマウスピースへと移動させられるように配置され、吸引気流が、アセンブリの空気入口とマウスピースとの間で確立可能なフローチャネルを通って流れる、計量ロッドと；
フローチャネルがピストンによって遮断される遮断位置と、空気がフローチャネルを介して空気入口からマウスピースへと流れることができる非遮断位置との間で、計量ロッドに対して可動であるピストンであって、ピストンの動きがユーザの吸引行為によって作動可能である、ピストンとを含む。この実施形態の利点は、上述の説明および以下の例示的な実施形態の説明から明白となる。
【００４４】
本開示のさらなる特徴および便宜は、例示的な実施形態の以下の説明を図面と併せて明白となる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】キャップが閉じられている、その基本位置にある本発明による計量デバイスを通る縦断面図である。
【図２】図１の線ＩＩ−ＩＩに沿ったさらなる縦断面図である。
【図３】図１によるデバイスの上側領域を示す拡大図である。
【図４】吸入されるべき物質の収納チャンバが事実上空になっている状況に関連した、図１に対応する断面図である。
【図５】図４の線Ｖ−Ｖに沿った断面図である。
【図６】この場合は閉止キャップを除去する間の、図１に対応するさらなる図である。
【図７】図６の線ＶＩＩ−ＶＩＩに沿った断面図である。
【図８】閉止キャップを除去し、その結果として計量チャンバを排出スタンバイ位置へと変位させた後の、図１による縦断面図である。
【図９】図８の線ＩＸ−ＩＸに沿った断面図である。
【図１０】図８による状況に関連した、図３に対応する詳細図である。
【図１１】吸入中に取る位置に関連した、図８の補足図である。
【図１２】図１１の線ＸＩＩ−ＸＩＩに沿った断面図である。
【図１３】図１１による状況に関連した、図３に対応するさらなる詳細図である。
【図１４】この場合は吸入の完了後に閉止キャップを交換している中間位置に関連した、図１に対応するさらなる縦断面図である。
【図１５】中間位置に関連した、図１４の補足図である。
【図１６】閉止キャップを螺着する動作が継続している中間位置に関連した、図１５の補足図である。
【図１７】図８の線ＸＶＩＩ−ＸＶＩＩに沿った、排出スタンバイ位置にある計量デバイスの断面図である。
【図１８】図１１の線ＸＶＩＩＩ−ＸＶＩＩＩに沿った計量デバイスの断面図である。
【図１９】排出解放位置に関連した、図１７に対応し、図１１の線ＸＩＸ−ＸＩＸに沿って取った図である。
【図２０】収納されている物質が省略されている、収納チャンバを通る図１１の線ＸＸ−ＸＸに沿った断面図である。
【図２１】計量デバイスの内筒の詳細斜視図である。
【図２２】内筒のさらなる斜視図である。
【図２３】計量デバイスの計量ロッドの詳細斜視図である。
【図２４】ピストンの詳細斜視図である。
【図２５】内筒上に配設されるロータ状のブレードのさらなる詳細斜視図である。
【図２６】ロータ状のブレードのさらなる斜視図である。
【図２７】環状チャンバのカバーの詳細下面図である。
【図２８】閉止状態にある上記図面の計量デバイスの部材の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
同様の要素、同じ種類の要素、および同一の作用をする要素には、図面中において同じ参照番号が与えられていることがある。
【００４７】
図面に示され、粉末状または微粉状の物質２を、特に医薬物質を吸入するための計量デバイス１、例えば吸入器は、好ましくは、ポケットに入れて簡単に持ち運ぶことができる、短く細長いデバイスとして実現される。計量デバイス１は、その形状を決定する、好ましくは円筒状のハウジング３を有する。
【００４８】
例えば円筒状の、チューブ状ハウジング３は、そのヘッド側端部に、ハウジング３に対してデバイス軸ｘを中心にして回転させることができる、外側部材または外筒４を有する。この外筒は、端部側の径方向段差５の領域などにおいて、ハウジング３上で回転可能な形で固定される。
【００４９】
この同様に円筒状の、チューブ状外筒４は、デバイス１のヘッド側端部において、口に合わせて適切に形成された、即ち例えば平らにされた、取り付けられたマウスピース６に融合する。このマウスピース６は、その上に保護する形で係合する、カップ状の閉止キャップ７を有することができる。この閉止キャップは、関連する雌ねじ山８が、ハウジング３の側壁上の対応する雄ねじ山９と係合するという理由で、ねじ込みキャップとして実現される。
【００５０】
外筒４は、回転方向で固定された形で閉止キャップ７に接続されるが、その理由として、外筒はその側壁の外側に、垂直に配向されたリブ１０を有し、それが閉止キャップ７の壁の内部にある対応して位置するスロット状の垂直溝１１と相互作用する。したがって、閉止キャップ７のねじ込み作用の作動によって、外筒４がデバイス軸ｘを中心にして回転する。
【００５１】
フット側端部で、カップ状の閉止キャップ７の端部周囲は止め具を制限する形で、また円錐を介した封止を用いて、円筒状ハウジング３の上述した段差によって得られる、環状の肩部１２に対して係合する。
【００５２】
閉止キャップ７は、同時に、微粉状物質２を再現可能なサブ分量１４で分配するための作動ハンドル１３として役立ち、その使用の目的は、雌ねじ山８と雄ねじ山９との間のねじ込み係合によって提供される、軸方向のねじ作用による変位で作られる。例えば粉末を含む物質２は、ハウジング３の収納チャンバ１５に（場合によっては再充填できるようにして）収容される。物質２は、より詳細に上述もしくは後述するような医薬組成物を含むか、またはそれから成る。計量デバイスは、物質のそれぞれのサブ分量１４を、収納チャンバ１５の外に位置する移行位置Ｕに運搬する。この目的のため、計量ロッド３３は可動であり、それによって、計量ロッドの計量チャンバ４０が収納チャンバ１５内の物質２のサブ分量を受け、サブ分量が、収納チャンバに対する計量チャンバの相対的動きによって収納チャンバの外に輸送される。サブ分量は、計量チャンバを用いて移行位置Ｕへと移動されてもよい。
【００５３】
計量可能な物質は（通常は、医薬）微粉状物質２である。例えば吸引ストリームを輸送することができる、ラクトースなどの基本体が、それらの表面に付着する微粉化した薬物粒子のキャリアであることが可能である。
【００５４】
収納チャンバ１５は、圧縮ばね１７を用いてマウスピース６の方向でばね荷重される、カップ状の圧力付与ベース１６によって底部で終端される。このように、ベース１６は収納チャンバ１５の可動壁を形成する。圧縮ばね１７は、ハウジング３をそこで閉止するベースキャップ１８上で支持される、そのフット側座巻を有する。このベースキャップは、ハウジング３の内壁上におけるより大きい断面の部分と掛止め係合しており、ベースキャップ１８の対応する掛止めカラー１９は、それに合致するハウジング３の環状溝内で係合している。
【００５５】
付勢された圧縮ばね１４のヘッド側座巻は、ピストン状手段１６／２１の中空ピストン２１の内側肩部２０に荷重作用を与える。図面から分かるように、段階状のカップの形態である圧力付与ベース１６は、内側肩部２０の領域における中空ピストン２１に対して掛止め作用を用いて接続される。
【００５６】
圧力付与ベース１６のカップ周囲は、そのエラストマー材料により、いかなる残留物も残さずに収納チャンバ１５の壁から物質を剥ぎ取る、環状リップ２２を形成する。
【００５７】
図示される例示的な実施形態では、圧縮ばね１７は、その弛緩状態において、最大接点圧力長さの約１０倍に相当する長さを有する、円筒コイルばねである。接点圧力長さは充填位置に相当する図１による下側位置と、図４による収納チャンバ１５内の圧力付与ベース１６の上側の止め具制限位置との間で、圧力付与ベース１６がどの程度軸方向で変位するかによって規定される。したがって、図示される例示的な実施形態は１５ｍｍの接点圧力長さを提供する。ばねの構成の結果として、特にばねの選択された長さの結果として、圧力付与ベース１６は、接点圧力長さ全体にわたって一定のばね圧力を受け、それによって物質が、デバイス１の使用期間全体を通して均一に圧縮される。
【００５８】
中空の直立スタブ２３は、ベースキャップ１８から中央を延びる。離間した距離でそれを封止する中空ピストン２１と併せて、この中空の直立スタブは圧縮ばね１７のチャンバ２４を形成する。中空の直立スタブ２３は、その中央に、乾燥剤カプセル２５の形態の水分吸収材料を収容している。ハウジング３を軸方向で追随して外筒４が遷移する際、収納チャンバ１５は、収納チャンバ１５の側壁と一体的に形成されるチャンバ天井２６で終端する。このチャンバ天井の中央を貫通するのは、デバイス軸ｘに垂直な面内を延びる回転部材２８の円筒部分２７である。
【００５９】
この回転部材は、実質的にプレート状の構成であり、回転方向で固定された形で外筒４に接続され、したがって、デバイス軸ｘを中心にしてチャンバ天井２６に対して回転させることができる。円筒部分２７は、チャンバ天井２６を貫通して、回転部材２８の下面で延びる。円筒部分２７の下側の自由端表面は、収納チャンバ１５を覆うチャンバ天井２６の表面の面内に位置する。
【００６０】
チャンバ天井２６にある貫通開口部の直径は円筒部分２７の直径よりも大きい。ロータブレードＲ用の、平面図では環状形状のホルダは、残っている環状ギャップ内に位置する。このロータブレードは、回転方向で固定された形で円筒部分２７に接続される。
【００６１】
収納チャンバ１５に向かって方向付けられたロータリング３０の内表面は、円筒部分２７の対応して方向付けられた端面の面内に位置する。
【００６２】
図２２および２３にそれ自体の上に示されるロータＲは、その下面上に、即ち収納チャンバ１５に向かう方向で、ブレード２９を有する。これは、球状のキャップ部分の形態であり、ロータＲのリング３０を越えて径方向外側に突出する、ブレード２９である。ブレード２９は、それに対応して、外面上でロータＲに径方向で隣接するチャンバ天井２６の領域の下方で係合し、チャンバ天井２６に向かって方向付けられたブレード２９のその表面は、平面の構成のものである。ブレード２９のこの表面は、ブレードに向かって方向付けられたチャンバの上面と係合する。ブレード２９は、収納チャンバ１５の内壁まで径方向で延びる。この径方向外側の領域から、ブレード２９は、断面図に見られるように、ブレード２９がロータリング３０を超えて径方向に突出する程度にほぼ対応する軸方向高さまで、径方向内側方向に向かって凸状に上方へ傾斜している。
【００６３】
この配置の結果、ロータＲのブレード２９は、収納チャンバ１５に収納された物質内へと突出する。チャンバ天井２６によって形成される肩部は、収納チャンバ１５に対して回転させることができるブレード２９またはロータＲと相互作用して、ステータＳｔを形成する。
【００６４】
ロータＲは、ロータリング３０を介して回転部材２８の円筒部分２７にクリップ止めされる。
【００６５】
円筒部分２７はその中央で封止ブッシング３１を収容する。このブッシングは、ゴム材料または類似の弾性材料から成る。これにより、その中央に、断面方向で適用された計量ロッド３３のための、断面方向のスロット状ガイド開口部３２が残される。
【００６６】
最も単純な構成では、回転部材２８とハウジング側でチャンバ天井２６の上に係合するハウジング部分３４との間に設けられる、封止ブッシング３１およびさらに環状シール３５は、二成分射出成形によって、回転部材２８とともに、またさらに、より詳細に後述するような内筒とともに作製されてもよい。しかしながら、この点において、ゴムまたはエラストマー部品が生産中に後に続いて提供されることも可能である。
【００６７】
フット側端部では、圧力付与ベース１６に対する掛止め作用によって接続される中空ピストン２１は、径方向延長アーム３６を有する。アームと一体的に形成されるのは、その外部の収納チャンバ壁の上に係合する、軸方向に配向された標示突出部３７である。圧力付与ベースの位置に応じて達するこの標示突出部の軸方向位置は、ハウジングに設けられた目視窓３８を通して外部からユーザが見ることができる。その結果、充填レベルインジケータ３９が設けられる。
【００６８】
計量ロッド３３は、分配されるべき物質のサブ分量１４に対して移動する計量チャンバ４０として機能するように適切に構成され、計量ロッド３３は、実質的に回転対称のデバイス１の長手方向中心軸ｘ−ｘに沿って線形的に移動し、これに、長手方向中心軸ｘ−ｘを中心にして実行される回転運動が伴う。計量ロッド３３は、細長い長方形の断面を有する平面部材として、実質的に形成される。短辺と長辺の長さ比は、図示される例示的な実施形態では約１：３である。
【００６９】
マウスピース６から離れる方向の端部において、計量ロッド３３は、プラスドライバー状の先端の形で事実上先細になっている部分を形成する。ここで、２つの鏡面対称の傾斜したフランクは、計量ロッド３３のそれぞれの幅広い面から延びる（図２０参照）。
【００７０】
計量ロッド３３が回転に沿って運ばれるため、計量ロッド３３の断面構成および自由端領域の先細りは、微粉状物質２の質量に関連して、中央領域において緩み、変位する効果を有する。
【００７１】
計量チャンバ４０は、長手方向中心軸ｘ−ｘに対して実質的に垂直であり、計量ロッド３３の幅広い側の表面を貫通する軸を有する、横断穴として実現される。横断穴は円錐状に形成されるので、横断穴は、計量ロッド３３の１つの幅広い側の表面の方向で先細になる。さらに、例えば図２の図面から分かるように、計量ロッド３３の物質の質量内へと突出する方の端部の領域に形成される計量チャンバ４０は、計量ロッド３３の幅広い側の側面に関連して偏心的に配設され、即ち、長手方向軸ｘ−ｘに関連して横方向にずらされる。
【００７２】
線形的に移動すると同時に回転する計量チャンバ４０の変位経路によって、計量ロッド３３の両端位置において、ガイド開口部３２の断面を閉じたまま保つことが、前記開口部３２の長さにわたる計量チャンバ充填物のかき取りまたは剥ぎ取り作用とともに可能になる。
【００７３】
閉止キャップ７のマウスピース端部は、計量ロッド３３と閉止キャップ７との間に、過負荷をかけられたときに係合解除するドッキング位置４１を形成する。ここで、閉止キャップ側の掛止め手段は、閉止キャップ天井４２の下面の中央に配設される中空円筒４３の自由端の領域に形成される、弾力性のフック環である。計量ロッド３３の対応する端部は、断面が回転対称であり、ディスク状の径方向カラー４４がさらに、平面部材部分から円筒状の端部部分への移行領域で外に突出する。この径方向カラー４４から軸方向に間隔を空けて、平面部材から離れて方向付けられる計量ロッド３３の端部領域は、掛止めヘッド４５を形成する。くびれたウェスト状の環状溝４６は、この掛止めヘッドと径方向カラー４４との間に形成される。フック環の弾力性舌部の内側に方向付けられたノーズ４７は、この環状溝内で係合する。ノーズ４７は、両方の軸方向で掛止めヘッド４５の上を通り越すことができる。掛止め作用は、キャップの螺着作用による変位の間に解放され復帰されるので、かなりきつい。
【００７４】
マウスピース６の中央開口部４８は、分散部材４９の領域に形成される。この分散部材４９は円錐状に外側に、即ち収納チャンバ１５から離れる方向で開き、分散部材の壁５０は、収納チャンバ１５に向かう方向で、環状の屋根状天井部分５１に融合する。同時に、天井部分は、マウスピース６を支える外筒４の上端部を形成する。
【００７５】
分散部材４９によって作製される中央の自由空間は、キャップ閉位置で中央を貫通するノーズ４７を支える中空円筒４３を有する。ここでは中空円筒４３と分散部材の壁との間に形成される環状空間は、キャップ閉位置でさらなる乾燥剤カプセル５２によって充填される。
【００７６】
外側部材または外筒４は内側部材または内筒５３を収納し、その中央を計量ロッド３３が貫通し、キャップ閉位置では中空円筒４３は閉止キャップに属する。内筒は、回転方向で固定された形で外筒４に接続される。
【００７７】
この内筒５３は、実質的に中空本体として構成され、その中央に、軸方向で変位可能なピストン５４を有する。ピストン５４は、事実上内筒５３の下半分でガイドされ、断面が丸いガイド部分５５によって、収納チャンバ１５に向かって方向付けられる。
【００７８】
収納チャンバ１５から離れる方向に方向付けられる内筒５３の部分は、ガイド部分５５よりも大きい断面を有するピストンヘッド変位領域５６と、径方向開口部５８、５８’、および５８’’を有する軸方向に配向された壁５７とを形成する。これらの径方向開口部は、外筒の格子壁部分５９とフロー連通している。
【００７９】
格子壁部分５９の下方に、またさらに内筒のガイド部分５５のフット端部に形成されるのは、同様に格子壁部分５９に向かって開いた、径方向で配向されたフローチャネル６０である。このフローチャネルはまた、計量ロッド３３を視覚的にモニタする窓として役立ってもよい。それは、ガイド部分５５によって中央に残された自由空間内に向かって開いている。フローチャネル６０に径方向で対向して、ガイド部分５５に中間チャネル部分６１が隣接し、それは、ガイド部分５５から始まり、軸ｘに垂直に配向された面に対して４５°の角度を含み、端部で軸方向に方向付けられたチャネル６２に融合するために、外筒４の関連する壁の方向で上方に傾斜している。このチャネル６２は、内筒の側面にある、軸方向に配向されたスロット状の径方向外側に開いている陥凹部によって形成される。チャネル６２は、外筒４の関連付けられた壁によって径方向で覆われる。
【００８０】
一例として図１の断面図で見ることができる径方向開口部５８と同様に、２つのさらなる径方向開口部５８’および５８’’が提供され、これらはそれぞれ、軸ｘに対して横断方向で配向された面内で見られるように、この径方向開口部５８に対して９０°の角度を包含し、内筒の壁が適切に構成されているおかげで、格子壁部分５９と直接気流接続されている。
【００８１】
軸方向に配向されたチャネル６２は、環状チャンバ６３内に向かって開いている、マウスピース６に向かって方向付けられたその端部を有する。環状チャンバは渦室を形成する。環状チャンバの天井６４は、断面方向の屋根状構成のものであり、周囲方向に延びる、突出するウィング６５、６６を備える。これらは、外筒４の内部壁に対して周囲で係合し、円周方向で見られるように、それらの間に中間空間６７を残し、そこを通して、環状チャンバ６３と、分散部材の天井部分５１および環状チャンバの天井６４の間に残されたさらなる環状空間６８との間で、気流接続が達成される。
【００８２】
天井６４は、軸方向で方向付けられたフランジ６９によって内筒５３の内壁上で固定される。
【００８３】
環状チャンバ６３のベースは、天井６４のウィング６５、６６から軸方向間隔を空けて、内筒５３の外壁上において径方向外側に突出する、環状カラー７０によって形成される。また、この環状カラーは、外筒４の内壁上で周囲方向で支持される。この環状カラー７０は軸方向に配向されたチャネル６２によって中断される。環状チャンバ６３は、内筒５３に属し、天井６４を掛止めするのに役立つ端部側壁部分によって、径方向内側方向で拘束される。結果として得ら得る環状チャンバ壁には、環状チャンバ６３とピストンヘッド変位領域５６との間に気流接続を提供するために、スロット状の貫通通路７１を備える。
【００８４】
特に図１８の断面図からさらに分かるように、環状チャンバ６３と同じ高さであり、２つの正反対にある空気入口開口部７２を有する、外筒壁が提供される。これらは、環状チャンバ６３内へと接線方向で開いており、これによってさらに、共通のフロー方向が予め定められる。したがって、空気入口開口部７２を通した吸込み作用によって、環状チャンバ６３の所定の気流がもたらされる。軸方向に配向されたチャネル６２は、フロー方向で見られるように、環状チャンバ６３の１つの空気入口開口部７２の口のすぐ下流側で開いているので、軸方向チャネル６２を通して環状チャンバ６３に入る気流は、空気入口開口部７２を介して特に所望の渦巻き方向で偏向される。
【００８５】
天井６４のウィングは、円周方向で見られるように、異なる幅のものである。したがって、２つの正反対のウィング６５は、円周方向で見られるように、残りのウィング６６の幅の約３倍である。これらの幅広いウィング６５の１つは、環状チャンバ６３に入る軸方向チャネル６２の口領域の上を覆い、したがって、軸方向チャネル６２を通って環状チャンバ６３に入る吸引気流のための偏向壁ウィング７３を形成する。
【００８６】
特に図２７の図面からさらに分かるように、ウィング６６は、記載される例示的な実施形態では、１５°の角度βにわたって円周方向で延びる。ウィング６６および６５の間に残された中間空間６７は、同様に、１５°の角度αにわたって円周方向で延び、その一方で幅広のウィング６５の周縁部は４５°の角度δを囲む。
【００８７】
この点において他の分配も可能である（例えば、より小さいウィングとより大きい中間空間；より大きいウィングとより小さい中間空間；不規則な構成のウィングおよび中間空間）。
【００８８】
断続器７４は、環状チャンバ６３の軸方向チャネル６２の口に隣接して環状チャンバ６３内に配設され、断続器は空気入口開口部７２を通る気流方向である。この断続器は、環状チャンバ６３の円周方向経路を制限し、したがって、この構成の結果として、この経路は全体を通る環状であるよりも、中断された形態のものである。フロー方向に対向して配向される、断続器７４の後部フランクは、環状チャンバベースを、中間空間６７を含む環状チャンバ天井に接続するランオン傾斜７５を構成する。これにより、環状チャンバ６３の端部領域における気流が軸方向上向きに強制的に偏向されて、さらなる環状空間６８に入る。
【００８９】
内筒５３内において回転方向で固定されるが軸方向で変位可能な形で保持されるピストン５４は、その第１の例において、マウスピースの方向でディスク形態で開いているピストンヘッド７６を有する。このピストンヘッドは断面で円錐状に開く。２つの平行な軸方向に配向された舌部７７は、ピストンディスクの下面上に一体的に形成される。ピストン５４はゴム状材料から成る。
【００９０】
外壁上における内筒５３のガイド部分５５の断面外形に適応する舌部７７は、それらの下側の自由な周囲に沿って、リップ状の形で分割され、さらにそれらの自由な周囲領域において、材料補強封止面７８を有する。
【００９１】
計量ロッド３３の平面部材は舌部７７の間でガイドされ、封止面７８は、計量ロッド３３の平面部材と相互作用して、剥離および封止作用を有する。
【００９２】
図１の図面によるデバイスの基本位置では、リップ状の形で分割されている舌７７の自由な周囲は、軸方向の窪み内で円筒部分２７の上面に対して係合する。
【００９３】
さらに、この基本位置では、ディスク状のピストンヘッド７６は、ピストンヘッドの変位領域５６のベース領域上において、止め具が制限された形で留まる。ピストンヘッド７６の自由端の包囲する周囲領域は、内筒５３の関連付けられた内壁に対して封止作用で係合する。
【００９４】
さらに、この基本位置では、計量ロッド３３のヘッド、即ちその径方向カラー４４および掛止めヘッド４５は、ピストンヘッド７６のディスク状構成によって作製された窪み内に留まる。
【００９５】
ここで、ピストンヘッド７６は天井６４の下方の軸方向位置に位置する。
【００９６】
前述のデバイス１は次のように機能する：吸入の準備をするために、最初に、ねじを緩めることによって閉止キャップ７が除去される。閉止キャップ７のねじが上方へと緩められるにつれて、言及した連結によって、外筒４が、またこの外筒を介して、内筒５３、ならびに前述の例示的な実施形態では、ハウジング３に回転方向で固定された形で接続されない収納チャンバ面の上方にあるすべての部材が、回転に伴って運ばれる。したがって、計量ロッド３３も回転に伴って運ばれ、さらに、閉止キャップ７のねじが上方に緩められる作用によって、同時に、ドッキング位置４１を介して計量ロッド３３が軸方向で変位し、それによって計量チャンバ４０が螺旋状に変位して、図６および７の図面による、まだ閉じている排出スタンバイ位置Ｂに至り、そこでフローチャネル６０と一直線になる。
【００９７】
計量チャンバ４０が計量ロッド３３の回転軸に関連して偏心的に配設されることによって、便宜的にロータによって支援されて、物質の塊を通して螺旋状に貫入する結果として、理想的に充填される。ここで計量チャンバ４０のより大きい直径の開口部表面は、回転の方向に配向される。
【００９８】
ここで、ロータＲの同時に回転するブレード２９によって、周囲にある物質の塊が絶えず緩んだ状態になって、ショベリング効果が達成される。ロータＲが反対方向で回転すると、閉止キャップ７が再び螺着されるので、物質２をステータの表面からかき取るとともに物質２を押し下げるために、ブレード２９がステータＳｔと相互作用し、その結果、物質の塊が一様になる。したがって、ロータＲのブレード２９は、両方の回転方向で物質の塊に作用する。
【００９９】
計量ロッド３３の除去スタンバイ位置Ｂに達すると、計量ロッドは掛止め作用によって固定される。この目的のため、計量ロッド３３の径方向カラー４４は、天井６４の下面に形成される掛止めフィンガ７９の後ろに移動する。
【０１００】
閉止キャップ７の螺着作用変位が継続する間、中空円筒４３と計量ロッド３３との間のドッキング位置４１の領域における掛止めが排除される。したがって、ノーズ４７は環状溝４６を残し、閉止キャップ７は除去することができる。ここで、デバイス１は吸入の準備がなされる。
【０１０１】
閉止キャップ７の螺着作用変位によって、径方向カラー４４と掛止めフィンガ７９との間で掛止めを作り出すのに、またさらに、キャップ上の掛止めヘッド４５とノーズ４７との間の掛止めを排除するのに十分な力を提供することができる。
【０１０２】
ピストン５４の舌部７７は、計量チャンバ４０の上を両側で覆う。したがって、この位置では、部分的にであっても物質のサブ分量１４が漏れ出すことはできない。より正確に言えば、物質は計量チャンバ４０内に信頼性高く閉じ込められたままである。このことは、吸入が実施されないが、デバイスが閉止キャップ７を介して再び閉じられるときの二重計量の事例を防ぐ。さらに、計量チャンバ４０の除去スタンバイ位置Ｂでは、デバイス１が片側に置かれることも可能である。デバイス１が通常の種類の衝撃を経験した場合であっても、このことによって、吸入されるべき物質のサブ分量１４が漏れ出し、それによって吸入結果が改ざんされることはない。
【０１０３】
吸入動作は、最も単純な事例ではユーザの吸気によって、ユーザがデバイスを吸気に晒すことによって自動的に行われる。
【０１０４】
空気はマウスピース６を介して吸い込まれ、これは、第１の例では、ピストンヘッド７６が吸気の作用を受けるおかげで、ピストン５４が天井６４の方向に軸方向で変位される。図示される例示的な実施形態の場合、デバイスをトリガするのに要する圧力は約２ｋｇＰａである。トリガは、可能な限り急激な方法で行われる。ピストンが動き始めた後で、吸気労力は著しく変化し、それにより、吸入が適正に行われていることがユーザに示される。ピストンがその上昇位置を取った後で、計量チャンバ４０をマウスピース６に向かって通るフローチャネルは舌部７７によって遮断されなくなる。
【０１０５】
上昇位置では、ピストンヘッド７６の上側の自由な周囲領域は、天井６４の環状壁８０の下面に対して係合する。可聴フィードバックは係合によって生成されてもよい。次にピストンヘッド７６の自由な周囲領域を囲む内筒５３の環状空間は、径方向で広げられ、その結果、ピストンヘッド７６の領域でピストン５４の周りの径方向フローが起こる。これにより、格子壁部分５９を通って流れる主気流ａがもたらされ、径方向開口部５８、５８’、５８’’を通過し、ピストンヘッド変位領域５６に入り、ピストンヘッド７６の径方向外側に残された環状空間領域を経由して、開口部７１を通過して環状チャンバ６３に入る。吸入空気の体積全体の約８５〜９０％がこの気流経路を介して輸送される。
【０１０６】
同時に、常に開いている径方向の空気入口開口部７２を介して、環状チャンバ６３の渦巻き方向を予め定めるために、空気は環状チャンバ６３に直接吸い込まれる。
【０１０７】
軸方向で変位したピストン５４によって、舌部７７は、計量チャンバ４０を解放するために、同様に軸方向で変位される。ピストン５４の軸方向変位は、舌部７７を収納するガイド部分５５がピストンヘッド７６の方向でわずかに拡幅することによって支援され、その結果、舌部７７とガイド部分５５の壁との間の摩擦が低減する。また、舌部４４と計量ロッド３３の平面部材との間の摩擦が、封止面７８の領域へと最小限に抑えられる。
【０１０８】
次に、計量チャンバ４０は、フローチャネル６０と中間チャネル部分６１との間の流路内に自由に位置する、除去解除位置Ｆに位置する。図示されるような例示的な実施形態では、吸入空気体積の約１０〜１５％はこの物質輸送気流ｂを介して輸送される。
【０１０９】
計量チャンバは、通し吸引によってフローチャネル６０から追い出され、これはさらに、より小さい開口部表面から、計量チャンバ４０のより大きい開口部表面の方向で行われる。それぞれの場合に角度付きの中間チャネル部分６１内へ、またそこから軸方向に配向されたチャネル６２内への約４５°を通る二重の偏向によって、そらせ板効果の形で、粉末の比較的大きい粒子の初期の破壊がもたらされ、それがさらに吸入結果の改善に結び付く。
【０１１０】
比較的高速で、チャネル６２を介して環状チャンバ６３に軸方向で流れ込む物質を搭載した気流は、偏向壁ウィング７３を介して偏向され、径方向空気入口開口部７２を用いて円周方向で初期フローによって支援される。粉末の比較的大きい粒子は、この偏向壁ウィング７３上でさらに破壊される。
【０１１１】
この構成の結果、物質を搭載した気流はピストン領域の外でガイドされる。ピストン５４は単に、その周りを流れる粉末を含まない空気を有する。
【０１１２】
吸入されるべき物質のサブ分量１４の最適な分配は環状チャンバ６３で達成される。物質を搭載した空気は、吸入のために中間空間６７を通って出て行く。場合によっては破壊されていない、または十分に破壊されていない粉末の比較的重い粒子は、少なくとも断続器７４を介して環状空間６８内へと方向付けられる。
【０１１３】
環状チャンバ６３内では、最初の実質的に軸方向の流入気流ａおよびｂは、次に共同でマウスピース６に入り、天井６４を通して軸方向に通るために、共通の水平循環方向に方向付けられる。
【０１１４】
成功した吸入をユーザに対して示す多数の特徴が提供される。第１の例では、ピストン５４が吸気によって持ち上げられた後で、低いものの摩擦力が存在するため、持ち上げられた位置で保持される、目視チェックを実施することができる。ピストン５４、またはその舌部７７は、径方向外側に開いているフローチャネル６０を通して除去スタンバイ位置Ｂで見ることができる。これは、舌部７７を、例えば緑で明確に色付けすることによってさらに支援することができる。吸入が行われ、それに対応してピストン５４が持ち上げられた後で、舌部７７はもう見えなくなる。より正確に言えば、空の計量チャンバ４０が自由に見える。また、ピストン５４が封止６４の下面に対してぶつかる作用を、聴覚および触覚の両方によって感知することができる。
【０１１５】
吸入が行われた後で、またあるいは、除去スタンバイ位置Ｂから吸入をもたらすのが望ましくない場合、閉止キャップ７は再び螺着され、径方向カラー４４と掛止めフィンガ７９との間の掛止めは、第１の例では、掛止めヘッド４５がノーズ４７によって作用することによって排除される。この掛止め接続の保持力は、ノーズ４７を偏向させるのに必要な力の量よりも相応して小さい大きさのものである。閉止キャップ７を下方へと螺着する作用を継続するにつれて、計量ロッド上の径方向カラー４４はピストンを変位させてその基本位置へと戻す。同時に、軸方向変位および対応する回転運動によって、計量ロッド３３は収納チャンバ内へと下方に変位される。ピストン５４が計量ロッド３３を介して元に変位される作用は、リップの形で形成される舌部７７の自由端が、円筒部材２７のそれに面する天井表面に対してぶつかることによって終了する。下方への螺着変位が継続するにつれて、ノーズ４７は最後に、計量ロッド３３の環状溝４６に入り始める。この最後の掛止め作用は、閉止動作が完了していることを示すため、聴覚および触覚によってユーザには認識可能である。したがって、計量ロッド３３およびしたがって計量チャンバ４０を除去スタンバイ位置Ｂへと至らせる、計量ロッド３３と閉止キャップ７との間の掛止め作用が、計量チャンバ４０が充填される、計量ロッド３３の最下位位置でのみ達成されることも担保される。したがって、計量ロッド３３が持ち上げられると、利用可能な充填された計量チャンバ４０が常に存在する。
【０１１６】
不適正な動作は信頼性高く回避される。デバイス１の不適当な閉止とは、吸入時の次の試みの間、結果的に持ち上げられていない計量ロッド３３が、一方では、フローチャネル６０と中間チャネル部分６１との間の通路を、その平面部材部分によって閉止することを意味する。他方では、計量ロッド３３は、径方向カラー４４を介してピストンヘッド７６の関連付けられた表面に作用し続ける。したがって、吸入時に試みが行われないとき、フローチャネル６０の閉止およびピストン５４の遮断によって、（小さい径方向の空気入口開口部７２を介した少量のフローを例外として）いかなる気流も蓄積することが不可能になる。これにより、不適正な位置決めがユーザに対して明白に示唆される。これは、デバイス１が適正に閉じられることによってのみ排除することができる。
【０１１７】
図２８は、閉止キャップがハウジングに取り付けられている、閉止状態にある上記図面の計量デバイスの一部の概略図を示す。図２８では、閉止キャップ７はハウジング３に接続される。図２８から明白であるように、閉止キャップ７は、１つまたはそれ以上の第１の回転止め具機能８１を備える。ハウジング３は、１つまたはそれ以上の第２の回転止め具機能８２を備える。第１の止め具機能８１は第１の停止面８３を提供し、第２の止め具機能８２は第２の停止面８４を提供する。停止面は角方向で面する。計量デバイスの閉止状態では、停止面８４および８３は当接する。停止面は軸方向で延びるが角方向で配向され、それによって、閉止キャップ７がハウジング３に取り付けられているとき、停止面は、特に閉止キャップ７をハウジング３に接続する接続運動の終わり付近で、互いに向かって回転させられる。停止面８４および８３が当接すると、ユーザは、閉止キャップの適正な終端位置に達していると確信することができる。同様に、止め具機能８１および８２は外側から見えるので、閉止キャップが適正に適用されているかを確認するために、ユーザは、止め具機能が適正に配置されているか、また停止面が当接しているかをチェックすることができる。それぞれの止め具機能は、ハウジングまたは閉止キャップそれぞれに沿って円周方向で配設されてもよい。それぞれの止め具機能は、停止面を形成する急勾配側と勾配が低い側とを有する歯として具体化されてもよい。急勾配側および勾配が低い側は、キャップまたはハウジングそれぞれの円周に沿って交互の形で配設されてもよい。勾配が低い側の傾斜は、閉止キャップおよびハウジングを接続するのに用いられるねじ山によって決定されてもよい。
【０１１８】
本発明のさらなる有利な一実施形態は、吸入器のアセンブリまたは吸入器のためのアセンブリであり、
医薬組成物が、Ｄ１０＝６０〜１１５μｍ、Ｄ５０＝１３５〜２００μｍの粒径分布を有し、Ｄ９０が２２０μｍよりも大きいラクトース一水和物と、２μｍ未満のＤ１０、３〜６μｍ未満のＤ５０、２０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有するキシナホ酸サルメテロールと、１．３μｍ未満のＤ１０、４．０μｍ未満のＤ５０、１０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有し、場合により本発明のプロセスによって作られたプロピオン酸フルチカゾンが配置される、収納チャンバと；
マウスピースと；
計量チャンバを備えた計量ロッドであって、計量チャンバが収納チャンバに対して可動であり医薬組成物（Ｄ１０＝６０〜１１５μｍ、Ｄ５０＝１３５〜２００μｍの粒径分布を有し、Ｄ９０が２２０μｍよりも大きいラクトース一水和物と、２μｍ未満のＤ１０、３〜６μｍ未満のＤ５０、２０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有するキシナホ酸サルメテロールと、１．３μｍ未満のＤ１０、４．０μｍ未満のＤ５０、１０μｍ未満のＤ９０、５０μｍ未満のＤ９９の粒子分布を有するプロピオン酸フルチカゾンとを含む）のサブ分量を収納チャンバから取り出すとともにサブ分量を収納チャンバ外の移行位置へと移動させ、移行位置において、サブ分量が計量チャンバから取り出されるとともに、吸入のために行われるユーザの吸引行為によって発生可能な吸引気流によってマウスピースへと移動させられるように配置され、吸引気流が、アセンブリの空気入口とマウスピースとの間で確立可能なフローチャネルを通って流れる、計量ロッドと；
フローチャネルがピストンによって遮断される遮断位置と、空気がフローチャネルを介して空気入口からマウスピースへと流れることができる非遮断位置との間で、計量ロッドに対して可動であるピストンであって、ピストンの動きがユーザの吸引行為によって作動可能である、ピストンとを含む。
【０１１９】
一実施形態によれば、ここでは、特に組成物、アセンブリ、または吸入器に関して、「３〜６μｍ未満のＤ５０」という用語は、Ｄ５０値が６μｍ未満、または３μｍ未満であることを意味する。別の実施形態では、「３〜６μｍ未満のＤ５０」という用語は、Ｄ５０の値が３〜６μｍであることを意味する。
【実施例１】
【０１２０】
第一に、ラクトース８００ｇをブレンダ／サイクロミックスホソカワの機器に入れ／その後、キシナホ酸サルメテロール１８ｇをラクトース層の上に加える。さらに８００ｇのラクトースをブレンダに加える（サンドイッチ層状）。混合物をブレンドし、結果として得られたブレンドを放出させ、ステンレス鋼容器に格納する（プレブレンド１）。次のステップとして、ラクトース１７５ｇを空のブレンダに充填し、プロピオン酸フルチカゾン３０ｇをラクトース層の上に加える。さらに１７５ｇのラクトースをブレンダに加える（サンドイッチ層）。
【０１２１】
層はブレンドされ、結果として得られたブレンドを放出させ、ステンレス鋼容器に格納する（プレブレンド２）。次に、プレブレンド１の半分をブレンダに入れ、プレブレンド２をプレブレンド１に加え、プレブレンド２の残り半分をブレンダ内の層（サンドイッチ層システム）に置く。層はともにブレンドされ、結果として得られたブレンドはふるい分けされ、容積測定ねじを使用して、乾燥粉末吸入器のリザーバに充填される。吸入器は、
場合により組成物が本発明のプロセスによって作製された、本発明による医薬組成物が中に配置される収納チャンバと；
マウスピースと；
計量チャンバを備えた計量ロッドであって、計量チャンバが収納チャンバに対して可動であり医薬組成物のサブ分量を収納チャンバから取り出すとともにサブ分量を収納チャンバ外の移行位置へと移動させ、移行位置において、サブ分量が計量チャンバから取り出されるとともに、吸入のために行われるユーザの吸引行為によって発生可能な吸引気流によってマウスピースへと移動させられるように配置され、吸引気流が、アセンブリの空気入口とマウスピースとの間で確立可能なフローチャネルを通って流れる、計量ロッドと；
フローチャネルがピストンによって遮断される遮断位置と、空気がフローチャネルを介して空気入口からマウスピースへと流れることができる非遮断位置との間で、計量ロッドに対して可動であるピストンであって、ピストンの動きが、ユーザの吸引行為によって作動可能である、ピストンとを含む。約１８００単位が容積測定ねじを使用してデバイスに充填されてもよい。使用されたＡＰＩおよびキャリアの仕様は次の通りである：
ラクトース一水化物  Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＰＳＤ：Ｄ１０：６０〜１１５μｍ、Ｄ５０＝１３５〜２００μｍ、Ｄ９０は２２０μｍ超；
キシナホ酸サルメテロール  Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＰＳＤ：Ｄ１０＜２μｍ、Ｄ５０：３〜６μｍ、Ｄ９０＜２０μｍ、Ｄ９９＜５０μｍ；
プロピオン酸フルチカゾン  Ｐｈ．Ｅｕｒ．ＰＳＤ：Ｄ１０＜１．３μｍ、Ｄ５０＜４．０μｍ、Ｄ９０＜１０μｍ、Ｄ９９＜５０μｍ。
【実施例２】
【０１２２】
上述した本発明の様々な実施形態による吸入器のためのアセンブリとキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含む本発明の医薬組成物の異なる変形例とを併せた薬物動態学的データを、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの混合物を収容するディスク状吸入器ハウジングを含む従来のアセンブリの薬物動態学的データと比較して決定した。かかるディスク状吸入器は、例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ２００１／９７８８６Ａ１に記載されている。
【０１２３】
特に、１〜５μｍの空気力学径を有する粒子の量である微細粒子用量（ＦＰＤ）、投与された医薬物質の血漿濃度の積分対限定時間の間隔に対応する曲線下面積（ＡＵＣ）、ならびに、調合薬が投与された後であって第２の用量を投与する前の被験者の血液中の調合薬に関して測定した最大濃度であるＣｍａｘを決定した。
【０１２４】
以下の表は、本発明のアセンブリ（本発明）と従来のアセンブリ（従来）との関連に関するこれらの薬物動態学的パラメータの比の比較を示す：
【０１２５】
【表１】
2016519123.tif 000003
【０１２６】
本発明によるアセンブリならびに従来のアセンブリは両方とも、サルメテロールおよびフルチカゾン両方の比がほぼ１であるという事実により、類似の微粒子用量を有することが明白に分かる。しかしながら、ＡＵＣおよびＣｍａｘの比は１を大幅に上回り、両方の調合薬の血中濃度は投与時間に応じて変わり、投与後の調合薬の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、本発明によるアセンブリの方が従来のアセンブリよりも高いことが示されている。したがって、本発明のアセンブリの生物学的利用能は従来のアセンブリに比べて向上している。
【０１２７】
いずれの理論によっても束縛されるものではないが、本発明者らは、本発明のアセンブリの生物学的利用能がより高いという理由の１つは、両方のアセンブリの吸入フローが異なる可能性があるためであると考える（本発明のアセンブリは４ｋＰａで６５Ｌ／分の吸入フローを有するが、従来のアセンブリは９０Ｌ／分のフローを示す）。吸入フローがより低いことにより、のどに対する衝撃は、本発明のアセンブリの場合に少ないものと思われ、そのことがより高い吸収率に結び付く。それに加えて、ユーザの吸引行為によって作動可能であるピストンはまた、適切な流量が患者の吸引を介して適用された場合にのみ、医薬組成物のより一定した用量を患者に提供することができる。
【符号の説明】
【０１２８】
１  デバイス
２  物質
３  ハウジング
４  外筒
５  径方向段差
６  マウスピース
７  閉止キャップ
８  雌ねじ山
９  雄ねじ山
１０  リブ
１１  溝
１２  環状の肩部
１３  作動ハンドル
１４  物質のサブ分量
１５  収納チャンバ
１６  圧力付与ベース
１７  圧縮ばね
１８  ベースキャップ
１９  掛止めカラー
２０  内側肩部
２１  中空ピストン
２２  環状リップ
２３  直立スタブ
２４  ばねチャンバ
２５  乾燥剤カプセル
２６  チャンバ天井
２７  円筒部分
２８  回転部材
２９  ブレード
３０  ロータリング
３１  封止ブッシング
３２  ガイド開口部
３３  計量ロッド
３４  ハウジング部分
３５  環状シール
３６  径方向延長アーム
３７  標示突出部
３８  表示窓
３９  充填レベルインジケータ
４０  計量チャンバ
４１  ドッキング位置
４２  閉止キャップ天井
４３  中空円筒
４４  径方向カラー
４５  掛止めヘッド
４６  環状溝
４７  ノーズ
４８  マウスピース開口部
４９  分散部材
５０  壁
５１  天井部分
５２  乾燥剤カプセル
５３  内筒
５４  ピストン
５５  ガイド部分
５６  ピストンヘッド変位領域
５７  領域壁
５８  径方向開口部
５８’  径方向開口部
５８’’  径方向開口部
５９  格子壁部分
６０  フローチャネル
６１  中間チャネル部分
６２  チャネル
６３  環状チャンバ
６４  天井
６５  ウィング
６６  ウィング
６７  中間空間
６８  環状空間
６９  フランジ
７０  環状カラー
７１  開口部
７２  空気入口開口部
７３  偏向壁ウィング
７４  断続器
７５  ランオン傾斜
７６  ピストンヘッド
７７  舌部
７８  封止面
７９  掛止めフィンガ
８０  環状壁
８１  止め具機能
８２  止め具機能
８３  停止面
８４  停止面
ｘ  デバイス軸
Ｂ  除去スタンバイ位置
Ｆ  除去解除位置
Ｒ  ロータ
Ｓｔ  ステータ
Ｕ  移行位置
α  中間空間６７の角度
β  ウィング６６の角度
δ  ウィング６５の角度
ａ  主気流
ｂ  物質輸送気流
【図１】
2016519123.tif 000004
【図２】
2016519123.tif 000005
【図３】
2016519123.tif 000006
【図４】
2016519123.tif 000007
【図５】
2016519123.tif 000008
【図６】
2016519123.tif 000009
【図７】
2016519123.tif 000010
【図８】
2016519123.tif 000011
【図９】
2016519123.tif 000012
【図１０】
2016519123.tif 000013
【図１１】
2016519123.tif 000014
【図１２】
2016519123.tif 000015
【図１３】
2016519123.tif 000016
【図１４】
2016519123.tif 000017
【図１５】
2016519123.tif 000018
【図１６】
2016519123.tif 000019
【図１７】
2016519123.tif 000020
【図１８】
2016519123.tif 000021
【図１９】
2016519123.tif 000022
【図２０】
2016519123.tif 000023
【図２１】
2016519123.tif 000024
【図２２】
2016519123.tif 000025
【図２３】
2016519123.tif 000026
【図２４】
2016519123.tif 000027
【図２５】
2016519123.tif 000028
【図２６】
2016519123.tif 000029
【図２７】
2016519123.tif 000030
【図２８】
2016519123.tif 000031
【国際調査報告】
2016519123.tif 000032
2016519123.tif 000033
2016519123.tif 000034
2016519123.tif 000035
2016519123.tif 000036
2016519123.tif 000037
2016519123.tif 000038