(57)【要約】  本発明は、インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療において有用な新規投与レジメン、並びにその投与レジメンにおいて使用するためのキットに関する。詳細には、本発明は、インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療において使用するための長時間作用型又は超長時間作用型インスリンであって、前記インスリンの投与が、(a)治療を必要とする個体からの検査すべき血液試料を場合により用意する工程と、(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定値を取得する工程と、(c)単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリン用量を決定する工程と、(d)工程(c)で決定される用量で、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンを個体に投与する工程とを含む又はからなる、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療において使用するための長時間作用型又は超長時間作用型インスリンであって、前記インスリンの投与が、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき血液試料を場合により用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)前記単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリン用量を決定する工程と、
(d)前記インスリンを、工程(c)で決定される用量で前記個体に投与する工程と
を含む又はからなる、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項２】
工程(d)が、1日若しくは少なくとも1日、たとえば、2日若しくは少なくとも2日、3日若しくは少なくとも3日、4日若しくは少なくとも4日、5日若しくは少なくとも5日、6日若しくは少なくとも6日、7日若しくは少なくとも7日、8日若しくは少なくとも8日、9日若しくは少なくとも9日、10日若しくは少なくとも10日、11日若しくは少なくとも11日、12日若しくは少なくとも12日、13日若しくは少なくとも13日、14日若しくは少なくとも14日、又は少なくとも15日の投与期間にわたって、又は1日〜15日の間、たとえば、1日〜13日の間、2日〜12日の間、3日〜11日の間、4日〜10日の間、5日〜9日の間の投与期間にわたって、又は6日〜8日の間の投与期間にわたって実施される、請求項1に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項３】
前記インスリンの投与が、工程(a)〜(d)と、
(e)工程(a)〜(d)を繰り返す工程と
を含む又はからなる、請求項1又は2に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項４】
工程(a)〜(c)が同じ日に実施され、
工程(d)において、前記インスリンが、1日〜15日の間、好ましくは5日〜9日の間、6日〜8日の間、又は最も好ましくは7日の投与期間にわたって、工程(a)〜(c)と同じ日に出発して投与され、
前記工程(a)〜(d)が、前記個体が必要とする限り、絶え間なく繰り返される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項５】
工程(b)において、工程(c)における、治療を必要とする個体から取得される前記単一の血中又は血漿中グルコース測定値が、
≦3.9mmol/L(≦70mg/dL)である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて4U減らされ、
4〜5mmol/L(71〜90mg/dL)である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて変更されず、
≧5.1mmol/L(≧91mg/dL)である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて4U増やされる、
請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項６】
前記長時間作用型インスリンが、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又は親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合した側鎖を有し、側鎖が、一般式：
-W-X-Y-Z
[式中、
Wは、
(i)側鎖中にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基の1つを用いて、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成する、α-アミノ酸残基、
(ii)アミド結合によって連結し合った2つ、3つ若しくは4つのα-アミノ酸残基で構成される鎖であって、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基にアミド結合によって連結しており、Wのアミノ酸残基は、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択され、したがってWは、側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1つ有する、鎖、又は
(iii)Xから、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基への共有結合
であり、
Xは、
(i)-CO-;
(ii)-COCH(COOH)CO-;
(iii)-CON(CH2COOH)CH2CO-;
(iv)-CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;
(v)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;
(vi)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;
(vii)-CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
(viii)-CON(CH2CH2COOH)CH2CO-;又は
(ix)-CON(CH2COOH)CH2CH2CO-
であり、
但し、
(a)Wが、アミノ酸残基若しくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成しており、又は
(b)Wが共有結合であるとき、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成しており、
Yは、
(i)-(CH2)m-(mは、6〜32の範囲の整数である)、
(ii)1、2若しくは3つの-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の総数が10〜32の範囲となるのに十分ないくつかの-CH2-基とを含む二価炭化水素鎖、又は
(iii)式-(CH2)vC6H(CH2)w-(式中、v及びwは、整数であり、又はこれらの一方が0である結果、vとwの合計は、6〜30の範囲となる)の二価炭化水素鎖
であり、
Zは、
(i)-COOH;
(ii)-CO-Asp;
(iii)-CO-Glu;
(iv)-CO-Gly;
(v)-CO-Sar;
(vi)-CH(COOH)2;
(vii)-N(CH2COOH)2;
(viii)-SO3H;又は
(ix)-PO3H
である]
を有し、但し、Wが共有結合であり、Xが-CO-であるとき、Zは、-COOHとは異なる、
請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン、好ましくは超長時間作用型インスリン、及びそのいずれかのZn2+錯体。
【請求項７】
LysB29(Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデグルデク、Tresiba(登録商標))である、請求項6に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項８】
a)中性プロタミンハゲドーンインスリン(NHPインスリン)(Humulin(登録商標)N、Novolin(登録商標)ge NPH)、
b)レンテインスリン(Humulin(登録商標)L、Novolin(登録商標)ge Lente)、
c)ウルトラレンテインスリン(Humulin(登録商標)U、Novolin(商標)ge Ultralente)、
d)グラルギンインスリン(Lantus(登録商標))、
e)Detemir インスリン(Levemir(登録商標))、
f)Hypurin Bovine Lente、及び
g)Hypurin Bovine PZI
からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項９】
糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物と同時投与また逐次投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項１０】
糖尿病の治療において使用される前記1種又は複数の追加薬物が、インスリン、増感剤(ビグアナイド及びチアゾリジンジオン等)、分泌促進物質(スルホニル尿素及び非スルホニル尿素分泌促進物質等)、α-グルコシダーゼ阻害薬、及びペプチド類似体(注射用インクレチン模倣物、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬、注射用アミリン類似体等)からなる群から選択される薬物である、又はそれを含む、請求項9に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項１１】
LysB29(Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデグルデク、Tresiba(登録商標))であり、リラグルチドと同時投与又は逐次投与される、請求項9又は10に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項１２】
インスリンの投与が有益である前記疾患又は状態が、1型真性糖尿病や2型真性糖尿病等の真性糖尿病、高血糖を特徴とする他の状態、たとえば、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満、悪液質、in vivoのβ細胞減少/死、過剰な食欲、及び炎症からなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【請求項１３】
インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき血液試料を(場合により)用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)前記単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリン用量を決定する工程と、
(d)工程(c)で決定される用量で、前記インスリンを前記個体に投与する工程と
を含み又はからなり、前記インスリンが、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンである、治療方法。
【請求項１４】
インスリンの投与が有益である疾患又は状態に罹患している個体に投与すべきインスリン用量を決定する方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき血液試料を場合により用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)前記単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリン用量を決定する工程と
を含み又はからなり、前記インスリンが、長時間作用型インスリン又は超長時間作用型インスリンである、方法。
【請求項１５】
請求項1から12のいずれか一項に記載の長時間作用型又は超長時間作用型インスリンの使用が実行されるように、又は請求項13又は14に記載の方法が実行されるように適合させたキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療において有用な新規投与レジメン、並びにその投与レジメンにおいて使用するキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病(DM)とは、高血糖を来す、インスリン分泌の障害及び程度の変わりうる末梢インスリン抵抗性である。
【０００３】
高血糖のコントロールが何年も不十分であると、細い血管(微小血管)、太い血管(大血管)、又は両方に影響を与える、いくつもの、主として血管の合併症につながる。実際に、真性糖尿病は、早すぎる病的状態及び死亡の主要な原因の一つである。
【０００４】
血管疾患が発現する機序としては、終末糖化産物の生成を伴う血清及び組織タンパク質のグリコシル化;スーパーオキシド産生;血管透過性を増大させ、内皮機能不全を引き起こすシグナル伝達分子である、プロテインキナーゼCの活性化;組織内のソルビトール蓄積につながる、ヘキソサミン生合成及びポリオール経路の加速;DMに一般に付随する、高血圧及び脂質代謝異常;動脈微小血栓症;並びに、血管の自己調節を損なう、高血糖及び高インスリン血症の炎症促進性及び血栓形成促進性効果が挙げられる。免疫機能不全は、別の主要な合併症であり、高血糖が細胞免疫に及ぼす直接の影響から発現する。
【０００５】
血液/血漿グルコースの有効なコントロールによって、こうした合併症の多くを予防し、遅らせることはできるが、一度確立された合併症を逆転させることはできない。したがって、糖尿病合併症を予防する取り組みの中で良好な血糖コントロールを実現することは、1型及び2型糖尿病の治療における第一目標である。
【０００６】
研究では、心血管疾患リスクの低減における糖化ヘモグロビン(HbA1c)減少の役割も裏付けられている(Nathan DM、Cleary PA、Backlund JYら、Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643〜53; Selvin E、Marinopoulos S、Berkenblit Gら、Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004;141:421〜31)。7%未満のHbA1cレベルという包括的な目標が、多くの糖尿病団体(たとえば、米国糖尿病学会(ADA))によって推奨されている。UKPDSでは、患者の50%が、インスリン療法を受けて、2型糖尿病の診断から6年以内に7%未満のHbA1cレベルを維持している。
【０００７】
糖尿病のための非インスリン治療選択肢は数多いが、しかし、疾患が進行するにつれて、最も堅固な反応は、インスリンで生じるのが普通である。実際に、糖尿病は、進行性のβ細胞減少と関連するので、多くの患者、特に、長患いの患者は、高血糖の程度(たとえば、HbA1c≧8.5%)によって、別の薬物が十分に有益となる見込みがなくなるときから、最終的に、インスリンに移行することが必要になる。
【０００８】
大部分の患者は、血中グルコース検査及びインスリン注射が頻繁に要求されることに起因する苦痛及び不便さのせいで、注射療法を始めることに難色を示す。伝統的に、血糖コントロールを改善するためのインスリンの使用は、専門医によってなされていた。インスリンが指示されるプライマリーケア患者数の増加に伴い、インスリンが同じ環境で処方されることが、最終使用者にとって、はるかに好都合であると思われる。しかし、医師と患者双方の心理的な抵抗のために、インスリンは、折よく開始されないことが多い。
【０００９】
米国糖尿病学会(ADA)及び欧州糖尿病学会(EASD)からの合意声明が、2012年に更新され、2型糖尿病(T2DM)における高血糖を管理するための、患者を中心に考えたアプローチ及び個別的なHbA1c治療目標値が強調された。声明では、メトホルミン療法後に、個別的なHbA1cレベル目標値が達成されなかった場合、インスリンを二重併用療法の選択肢の一つと考えてよいことが推奨されている。この選択は、副作用を最小限に抑えながら血糖コントロールを改善することを最重要の目標として、患者及び薬物の特徴に基礎をおいたものとなりうる。3種の薬物の併用を考えるとき、インスリンは、特に、HbA1cレベルが非常に高い場合(≧9.0%)、他のほとんどの薬剤(たとえば、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬)より有効であることが見込まれる(Inzucchi SE、Bergenstal RM、Buse JBら、Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35:1364〜79)。
【００１０】
理想的なインスリンレジメンは、インスリン分泌の生理学的プロファイルをできるだけ忠実に模倣することを目指す。インスリンプロファイルの主要な構成要素は、継続的な基礎分泌と食事後の食事急増の2つである。基礎分泌によって、夜間及び空腹時グルコースが制御され、食事急増によって、食後の高血糖が制御される。
【００１１】
注射製剤は、その作用の開始時期及び持続時間に基づき、基礎(長時間作用型類似体[たとえば、インスリンデテミルやインスリングラルギン]及び超長時間作用型類似体[たとえば、インスリンデグルデク])と、中間型インスリン[たとえば、イソフェンインスリン]と、食事(即効型類似体[たとえば、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリンリスプロ])とに大まかに分けることができる。予混合型インスリン製剤には、基礎と食事両方のインスリン構成要素が組み込まれている。
【００１２】
(1)複合的な注射レジメン:食事前の即効型インスリンに、1日1回又は2回の長時間作用型インスリンを合わせたもの、(2)食事前の1日1回又は2回の予混合型類似体又は予混合型ヒトインスリン、(3)1日1回又は2回の中間型又は長時間作用型インスリン等、推奨される種々のインスリンレジメンが存在する。しかし、可能な場合では、血中グルコース測定及びインスリン注射に起因する患者の負担及び苦痛が軽減されることから、単独又は経口抗糖尿病薬(OAD)と組み合わせた長時間作用型インスリンレジメンが、通常、T2DMの対象に最適な初期レジメンである。
【００１３】
英国前向き糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)からの最近のデータは、厳格な血糖コントロールの重要性を示唆しており(Holman RR、Paul SK、Bethel MA、Matthews DR、Neil HA、10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577〜1589)、現行の治療指針では、2型糖尿病患者における早期のインスリン治療が求められている(Nathan DM、Buse JB、Davidson MBら、Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 173〜175)。しかし、基礎の長時間作用型インスリンの最適な開始及び用量設定方法は、依然として決定される途中である。証拠から、多くの患者が、多くの場合、グルコースコントロールの目標レベルを十分に実現するように用量設定されたインスリン用量を受け取っていない(最適以下の用量にとどまり、治療目標値に到達していない)ことが示唆される(英国前向き糖尿病研究(UKPDS)グループ)。
【００１４】
徐々に明白になりつつあることは、患者に権限を与えることが、治療目標値に到達するための動機付けに不可欠であるということである。自己用量設定レジメンによって、患者への権限付与が促進され、患者は、自らの治療により深く関与していくことが可能になり、その結果、血糖コントロールを改善することができる。最近まで、2型糖尿病臨床試験におけるインスリンの用量設定は、通常は調査者の裁量に委ねられ、グルコースの目標範囲が単純に申告されていた。2型糖尿病治験において、実現される平均の血糖コントロールは、望ましいものに満たないのが普通であった。それ以来、種々の条件下で種々のアルゴリズムを利用して、いくつかの治験が実施され、報告されている。
【００１５】
ここ十年の間、目標達成型治療と呼ばれることの多い、2型糖尿病患者において長時間作用型又は中間型インスリンを開始するいくつかの治験において、種々のインスリン用量設定アルゴリズムが適用されている。治験のいくつかは、アルゴリズム開発でない他の主目的のために設計されており、したがって、特定の1つのアルゴリズムが使用されている。こうした場合におけるアルゴリズムの利点を解釈することは、いくぶんか難しく、交差治験比較を頼みとする必要がある。アルゴリズムの数値に加え、種々の要素が、得られる結果に影響すると思われる。
【００１６】
基礎インスリン用量設定のためのアルゴリズム及びその実行は、あらゆる用量決定にわたる完全なリアルタイムの医療提供者管理から更に離れて、着実に発展してきた。最初のステップは、すべての患者について、その時点で大部分の調査者に急進的とみなされた、1つのアルゴリズムが容認されたことであった。第二のステップは、アルゴリズムの執行の容認となった。
【００１７】
糖尿病コントロール及び合併症治験(Diabetes Control and Complications Trial) (The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977〜86)、英国前向き糖尿病研究(UKPDS) (Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)、英国前向き糖尿病研究(UKPDS)グループ. Lancet 1998;352:837〜53)、退役軍人糖尿病治験(Veterans Affairs Diabetes Trial) (Duckworth W、Abraira C、Moritz Tら、Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129〜39)、糖尿病及び血管疾患における作用:Preterax及びDiamicron変更型放出比較評価治験(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial) (ADVANCE Collaborative Group、Patel A、MacMahon Sら、Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560〜72)、日本人患者での研究(Ohkubo Y、Kishikawa H、Araki Eら、Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin- dependent diabetes mellitus: a randomized prospective6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103〜17)等の比較臨床試験で、徹底的な血糖コントロールによって、微小血管合併症のリスクを有意に低減できたことが実証されている。
【００１８】
すべての基礎インスリン用量設定アルゴリズムに共通するのは、用量変更が、自己モニタリングによる日々の早朝空腹時の血中又は血漿中グルコースの様々な数値の平均に基づくものであることである。この普遍的な趣旨から、多くの変形形態が存在する。
【００１９】
出発用量は、10U、20U、又は、(FPG(mg/dl)-50)/10とされる、Holman及びTurnerの式(Holman RR、Turner RC. A practical guide to basal and prandial insulin therapy. Diabet Med. 1985 January;2(1):45〜53)を使用する、通常は20U足らずとなる、早朝空腹時血漿中グルコース(FPG)を基準としたものになっている。これらの選択肢の範囲内で、実現される血糖コントロール及び高血糖率に差はないと思われる。
【００２０】
診療所が個々の患者のインスリン用量を用量設定する必要があるとき、往々にして、可能な頻度には必然的に限界がある。したがって、患者が不十分な血糖コントロールであまりに長い時間放置されないように、診療所は、高い平均グルコースにおいて実質的な用量増加をなしうる必要がある。しかし、患者は、多くの場合、容易に用量設定ができ、これに関して、1型糖尿病の患者では長い伝統がある。より頻繁な用量設定では、高いグルコースレベルでの大用量工程の必要が減り、工程の数に関して、アルゴリズムを簡略化することができる。
【００２１】
より早期の用量設定プロトコールでは、通常、いくつかの空腹時血中/血漿中測定値1週間分の平均に基づき、インスリン用量が用量設定されていた。後の治験は、1週間に3回の測定の平均空腹時血中/血漿中測定値に基づく用量設定を主体としている。
【００２２】
先端を行くのは、患者によって毎朝1単位のインスリンが用量設定される、1つの工程があるだけである、INSIGHT (Gerstein HC、Yale JF、Harris SB、Issa M、Stewart JA、Dempsey E、A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabet Med. 2006 July;23(7):736〜42)である。
【００２３】
当初、診療所からの連絡が1週間おきに行われたが、4週間後、診療所からの連絡は4週間毎になり、12週間後、6週間間隔になった。したがって、診療所による監督の増強は、標準の臨床業務に比べて、あったとしても最小限に抑えられた。患者は、「10単位の初回用量から出発するように教えられ、FPG (FPG)≦5.5mmol/リットル(99mg/dl)が実現されるまで1日につき1単位増加するように助言された」。最終インスリン用量は、38Uであり、HbA1c 7.0%であった。有効性の観点から、これは、「突出した」結果である。したがって、インスリン療法の第一目的である、血糖コントロールを改善するために、インスリン用量設定は、徐々に高頻度になっていく傾向がある。
【００２４】
現在の基礎インスリン類似体についての糖尿病ケア指針及び製品ラベル表示では、定期的な血中グルコース自己測定が推奨されて(米国糖尿病学会. Standards of Medical Care in Diabetes  -  2012. Diabetes Care. 2012;35(増刊1):S11〜63; International Diabetes Federation Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. 2005. http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdfで入手可能. 2012年12月19日にアクセス; Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes. 2008;32(増刊1):S1〜201; Meneghini L、Koenen C、Wenig W、Selam J-L. The usage of a simplified self-titration dosing guideline (303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes-results of the randomized, controlled PREDICTIVE(商標) 303 study. Diabetes Obes Metab. 2007;9:902〜13; Davies M、Storms F、Shutler S、Bianchi-Biscay M、Gomis R. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:1282〜8; LANTUS(登録商標) (インスリングラルギン[rDNA起源]注射). Sanofi-aventis U.S.社、Bridgewater、ニュージャージー州、米国; 2007. Health Care Professional. Dosing & Titration. http://www.lantus.com/hcp/titration.aspxで入手可能. 2012年11月13日にアクセス)、糖尿病の人々が適正な血糖コントロールを維持し、自らの健康管理により積極的に関与していくのを支援している(Benjamin EM. Self-monitoring of blood glucose: the basics. Clin Diabetes. 2002;20(1):45〜7; Schnell O、Saarlouis HA、Battelino TBら、Consensus statement on self-monitoring of blood glucose in diabetes. Diabetes, Stoffwechsel und Herz. 2009;4:285〜9;及び米国糖尿病学会. Insulin administration. Diabetes Care. 2012;35:S1)。インスリン用量も、通常は、血中グルコース結果に基づくアルゴリズムに従って、決定され、必要に応じて上下に用量設定される(米国糖尿病学会. Standards of Medical Care in Diabetes -.
2014. Diabetes Care. 2014;37  増刊1)。インスリン用量決定は、各患者について個別的である。用量工程(用量設定モデル)、血糖目標値、並びに絶対的なインスリン用量は、一般に医療提供者(HCP)によって、各個体向けに、個別化された形で、またオーダーメイドで決定される。
【００２５】
患者とHCPの分担についての認知を含めて、インスリン療法が、煩わしい、又は複雑すぎて使いこなせないものになりかねない、インスリンによる血糖目標値の実現の妨げとなりうる課題が存在する(Peyrot M、Barnett AH、Meneghini LF、Schumm-Draeger PM. Factors associated with injection omission/non-adherence in the Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy Study. Diabetes Obes Metab. 2012;14:1081〜7;及びPeyrot M、Barnett AH、Meneghini LF、Schumm-Draeger PM. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in insulin therapy study. Diabet Med. 2012;29:682〜90)。自らの糖尿病の管理、及び自らのインスリンの用量設定において積極的な役割を担う患者は、自らのセルフケアを引き受ける権限がより多く与えられたと感じ、自らの行動が自らの疾患に影響を及ぼしうるという強い信念をもち、したがって、よりよい治療成果につながることもある(Norris SL、Lau J、Smith SJら、Self-management education for adults with type 2 diabetes: a meta-analysis on the effect of glycemic control. Diabetes Care. 2002;25:1159〜71; Kulzer B、Hermanns N、Reinecker H、Haak T. Effects of self-management training in type 2 diabetes: a randomized、prospective trial. Diabet Med. 2007;24:415〜23; Anderson RM、Funnell MM、Butler PMら、Patient empowerment: results of a randomized controlled trial. Diabetes Care. 1995;18:943〜9)。糖尿病の患者に向けてセルフケアをどのようにして最もよく促進できるかを決定することにおいて、治療計画を設計する際、頻繁なグルコース検査の費用及び負担は、コントロールの不十分な糖尿病の健康、生活の質(QoL)、及び金銭的損失に加味して、重要な要素となりうると考えなければならない。
【００２６】
自己測定による血中グルコース(SMBG)検査の費用を調査する数多くの研究で、この費用が、糖尿病関連支出のかなりの部分を占めることがわかっている(Liebl A、Breitscheidel L、Nicolay C、Happich M. Direct costs and health-related resource utilisation in the 6 months after insulin initiation in German patients with type 2 diabetes mellitus in 2006: INSTIGATE study. Curr Med Res Opin. 2008;24:2349〜58; Yeaw J、Christensen TE、Groleau D、Wolden ML、Lee WC. Self-monitoring blood glucose test strip utilization in Canada. Diabetes. 2012;61(増刊1):A35; Yeaw J、Lee WC、Wolden ML、Christensen T、Groleau D. Cost of self-monitoring of blood glucose in Canada among patients on an insulin regimen for diabetes. Diabetes Ther. Epub June 27 2012. doi: 10.1007/s13300-012-0007-6;及びYeaw J、Lee WC、Aagren M、Christensen TJ. Cost of self-monitoring of blood glucose in the United States among patients on an insulin regimen for diabetes. J Manag Care Pharm. 2012;18:21〜32)。45,000人を超える患者が含まれた、米国における後ろ向きデータベース分析では、検査が、糖尿病ケア費用の27%を占めていた。すなわち、血中グルコース検査とインスリン関連を合わせた合計費用は、$2,850米ドル/患者/年であり、$772米ドル/患者/年は、血中グルコース検査のみに起因するとされた(Yeaw J、Lee WC、Aagren M、Christensen TJ. Cost of self-monitoring of blood glucose in the United States among patients on an insulin regimen for diabetes. J Manag Care Pharm. 2012;18:21〜32)。他の国々では、検査が、糖尿病ケア費用の一層高いパーセンテージ、たとえば、カナダでは40%(Yeaw J、Christensen TE、Groleau D、Wolden ML、Lee WC. Self-monitoring blood glucose test strip utilization in Canada. Diabetes. 2012;61(増刊1):A35; Yeaw J、Lee WC、Wolden ML、Christensen T、Groleau D. Cost of self-monitoring of blood glucose in Canada among patients on an insulin regimen for diabetes. Diabetes Ther. Epub June 27 2012. doi: 10.1007/s13300-012-0007-6)、ドイツでは42%(Liebl A、Breitscheidel L、Nicolay C、Happich M. Direct costs and health-related resource utilisation in the 6 months after insulin initiation in German patients with type 2 diabetes mellitus in 2006: INSTIGATE study. Curr Med Res Opin. 2008;24:2349〜58)を占める。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】WO2005/012347
【特許文献２】WO95/07931
【特許文献３】WO2010/049488
【特許文献４】EP214826
【特許文献５】EP375437
【特許文献６】EP383472
【特許文献７】WO2007/074133
【特許文献８】WO2008/152106
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Nathan DM、Cleary PA、Backlund JYら、Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643〜53
【非特許文献２】Selvin E、Marinopoulos S、Berkenblit Gら、Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004;141:421〜31
【非特許文献３】Inzucchi SE、Bergenstal RM、Buse JBら、Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35:1364〜79
【非特許文献４】Holman RR、Paul SK、Bethel MA、Matthews DR、Neil HA、10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577〜1589
【非特許文献５】Nathan DM、Buse JB、Davidson MBら、Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 173〜175
【非特許文献６】The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977〜86
【非特許文献７】Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)、英国前向き糖尿病研究(UKPDS)グループ. Lancet 1998;352:837〜53
【非特許文献８】Duckworth W、Abraira C、Moritz Tら、Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129〜39
【非特許文献９】ADVANCE Collaborative Group、Patel A、MacMahon Sら、Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560〜72
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【非特許文献１９】Benjamin EM. Self-monitoring of blood glucose: the basics. Clin Diabetes. 2002;20(1):45〜7
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【非特許文献２２】米国糖尿病学会. Standards of Medical Care in Diabetes  -  2014. Diabetes Care. 2014;37  増刊1
【非特許文献２３】Peyrot M、Barnett AH、Meneghini LF、Schumm-Draeger PM. Factors associated with injection omission/non-adherence in the Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy Study. Diabetes Obes Metab. 2012;14:1081〜7
【非特許文献２４】Peyrot M、Barnett AH、Meneghini LF、Schumm-Draeger PM. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in insulin therapy study. Diabet Med. 2012;29:682〜90
【非特許文献２５】Norris SL、Lau J、Smith SJら、Self-management education for adults with type 2 diabetes: a meta-analysis on the effect of glycemic control. Diabetes Care. 2002;25:1159〜71
【非特許文献２６】Kulzer B、Hermanns N、Reinecker H、Haak T. Effects of self-management training in type 2 diabetes: a randomized、prospective trial. Diabet Med. 2007;24:415〜23
【非特許文献２７】Anderson RM、Funnell MM、Butler PMら、Patient empowerment: results of a randomized controlled trial. Diabetes Care. 1995;18:943〜9
【非特許文献２８】Liebl A、Breitscheidel L、Nicolay C、Happich M. Direct costs and health-related resource utilisation in the 6 months after insulin initiation in German patients with type 2 diabetes mellitus in 2006: INSTIGATE study. Curr Med Res Opin. 2008;24:2349〜58
【非特許文献２９】Yeaw J、Christensen TE、Groleau D、Wolden ML、Lee WC. Self-monitoring blood glucose test strip utilization in Canada. Diabetes. 2012;61(増刊1):A35
【非特許文献３０】Yeaw J、Lee WC、Wolden ML、Christensen T、Groleau D. Cost of self-monitoring of blood glucose in Canada among patients on an insulin regimen for diabetes. Diabetes Ther. Epub June 27 2012. doi: 10.1007/s13300-012-0007-6
【非特許文献３１】Yeaw J、Lee WC、Aagren M、Christensen TJ. Cost of self-monitoring of blood glucose in the United States among patients on an insulin regimen for diabetes. J Manag Care Pharm. 2012;18:21〜32
【非特許文献３２】Yeaw J、Christensen TE、Groleau D、Wolden ML、Lee WC. Self-monitoring blood glucose test strip utilization in Canada. Diabetes. 2012;61(増刊1):A35
【非特許文献３３】Heiseら、2012、Diabetes, Obesity and Metabolism、14(10):944〜50
【非特許文献３４】Heiseら、2012、Diabetes, Obesity and Metabolism、14(9):859〜64
【非特許文献３５】Heiseら、EASD 2011ポスター(要約1046)
【非特許文献３６】Heiseら、ADA 2011ポスター、表題「Insulin degludec has a two-fold longer half-life and a more consistent pharmacokinetic profile that insulin glargine」(要約37-LB)
【非特許文献３７】Heise T、Nosek L、Bottcher SG、Hastrup H、Haahr H、2012、「Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes」 Diabetes Obes Metab.、14(10):944〜50
【非特許文献３８】Benjamin、2002、「Self-Monitoring of Blood Glucose: The Basics」Clinical Diabetes; 20(1):45〜47
【非特許文献３９】Joslin's Diabetes Deskbook、第2版第9章、Using insulin to treat diabetes  -  general principles、268頁
【非特許文献４０】「Guideline on potency labelling for insulin analogue containing products with particular reference to the use of「International Units」or「Units」」という表題のEMAからの文書(参照EMEA/CHMP/BWP/124446/2005)
【非特許文献４１】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
こうしたことから、患者の生活の質を向上させ、(患者の転帰の向上につながる)投与レジメンの遵守を改善し、治療費用を削減するために、血中グルコース測定の頻度を減らすことが急がれる。しかし、血糖コントロールを最も有効に実現し、それによって、糖尿病と関連する合併症を減らすためには、血中グルコース測定及びインスリン投与の頻度を増やすことが、相反して急がれる。
【００３０】
したがって、長時間作用型及び超長時間作用型インスリンを投薬及び投与する改良された手法を提供することが常時求められている。
【００３１】
微小血管及び大血管合併症のリスクが、HbA1c(グリコシル化ヘモグロビン)によって測定される糖血症と関係するということは、十分に定着している(HbA1cのレベルは、先行する2〜3か月の対象の血糖レベルを反映する)。目標のHbA1cレベルに達することは、依然として、療法の大きな焦点である(たとえば、Strattonら、2000を参照されたい)。
【００３２】
ADAの「Standards of Medical Care in Diabetes」では、微小血管疾患の発生率を低下させるために、大部分の患者においてHbA1cを7.0%未満に低下させることが推奨されている。これは、約8.3〜8.9mmol/L(約150〜160mg/dL)の血漿中グルコース平均値で実現することができ、理想的には、空腹時及び食前グルコースは7.2mmol/L(130mg/dL)未満、食後グルコースは10mmol/L(180mg/dL)未満で維持すべきである。より厳格なHbA1c目標値(たとえば、6.0〜6.5%)は、重大な低血糖又は治療の他の有害作用なしで実現することができるなら、(罹病期間が短く、平均余命が長く、重大な心血管疾患がない)選ばれた患者において、考慮に入れてもよい。逆に、それほど厳格でないHbA1c目標値、たとえば、7.5〜8.0%又は更に若干高めの値は、重篤な高血糖の病歴があり、平均余命が限られ、合併症が進行し、広範な併存症状態のある患者、並びに徹底した自己管理教育、再三のカウンセリング、及びインスリンを含むいくつもの血糖低下薬の有効用量にもかかわらず、目標値の達成が難しい患者に適する。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明者らは、意外にも、長時間作用型インスリンが、単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定値に基づいて用量設定でき、連続する3回の空腹時血中グルコース測定値に基づく伝統的な用量設定法で届くHbA1cレベルと同様の改善がなされることを見出した。
【００３４】
この簡略化されたレジメンによって、自己用量設定を奨励することになる、患者に焦点を置いた用量設定アルゴリズムが可能になり、患者への権限付与が強化されることに加え、用量調整に必要となる血中グルコース測定の頻度を減らすことにより、治療成果を減らすことなく、治療費用が実質的に削減される。
【００３５】
したがって、本発明の第一の態様では、インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療において使用するための長時間作用型インスリンであって、長時間作用型インスリンの投与が、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき空腹時血液試料を場合により用意する工程と、
(b)治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定値を使用して、投与すべき長時間作用型インスリン用量を決定する工程と、
(d)工程(c)で決定される用量で、長時間作用型インスリンを個体に投与する工程と
を含む又はからなる、長時間作用型インスリンを提供する。
【００３６】
したがって、本発明では、長時間作用型インスリン投薬量は、複数の血中/血漿中グルコース測定値の平均(及び/又はそれらから選択した値)を使用して決定又は用量設定されるのではない。長時間作用型インスリン投薬量は、むしろ、単一の血中/血漿中グルコース測定値に基づいて決定又は用量設定される。
【００３７】
本明細書で使用する用語「ヒトインスリン」とは、ヒトインスリンホルモンを意味し、その構造及び性質は、よく知られている。ヒトインスリンは、A鎖及びB鎖と名付けられた、2本のポリペプチド鎖を有する。A鎖は、21アミノ酸のペプチドであり、B鎖は、30アミノ酸のペプチドであり、2本の鎖は、ジスルフィド架橋、すなわち、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステイン間の第一の架橋、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステイン間の第二の架橋によって接続している。A鎖の6位と11位のシステイン間には、第三の架橋が存在する。
【００３８】
人体において、このホルモンは、プレペプチド-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A(Cは、31アミノ酸の結合ペプチドである)の立体配置において、24アミノ酸のプレペプチドに続いて、86アミノ酸を含んでいるプロインスリンからなる、単鎖前駆体プロインスリン(プレプロインスリン)として合成される。Arg-Arg及びLys-Argは、A鎖及びB鎖から結合ペプチドが切断される切断部位である。
【００３９】
本発明による「インスリン」又は「自然発生のインスリン」とは、本明細書では、ヒトインスリン、又はブタ若しくはウシインスリン等の別の種からのインスリンであると理解される。
【００４０】
本明細書で使用する用語「インスリンペプチド」とは、ヒトインスリン、又はインスリン活性を有するその類似体若しくは誘導体のいずれかであるペプチドを意味する。
【００４１】
本明細書で使用する用語「親インスリン」とは、いずれかの修飾を受ける前のインスリンを意味するものである。
【００４２】
本明細書で使用する用語「インスリン類似体」とは、インスリンの1つ又は複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換されている、かつ/又は1つ又は複数のアミノ酸残基がインスリンから欠失している、かつ/又は1つ又は複数のアミノ酸残基がインスリンに付加及び/若しくは挿入されている、修飾されたヒトインスリンを意味する。
【００４３】
一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンに対して、10未満のアミノ酸修飾(置換、欠失、付加(挿入を含める)、及びこれらのいずれかの組合せ)を含み、或いは、ヒトインスリンに対して、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1未満の修飾を含む。
【００４４】
インスリン分子における修飾は、鎖(A又はB)、位置、及び自然アミノ酸残基を置換するアミノ酸残基についての一文字又は三文字の略号を記載して示す。
【００４５】
「デスB30」又は「B(1〜29)」は、B30アミノ酸を欠いている天然インスリンB鎖又はその類似体を意味し、「A(1〜21)」は、天然インスリンA鎖を意味する。したがって、たとえば、A21Gly,B28Asp,デスB30ヒトインスリンは、A鎖における21位のアミノ酸がグリシンで置換され、B鎖における28位のアミノ酸がアスパラギン酸で置換され、B鎖における30位のアミノ酸が欠失している、ヒトインスリンの類似体である。
【００４６】
本明細書では、「A1」、「A2」、及び「A3」等のような用語は、(N末端側の端から数えた)インスリンのA鎖における、それぞれ、1位、2位、及び3位等のアミノ酸を示す。同様に、B1、B2、及びB3等のような用語は、(N末端側の端から数えた)インスリンのB鎖における、それぞれ、1位、2位、及び3位等のアミノ酸を示す。アミノ酸について一文字略号を使用すると、A21A、A21G、及びA21Qのような用語は、A21位のアミノ酸が、それぞれA、G、及びQであることを意味する。アミノ酸について三文字略号を使用すると、対応する表示は、それぞれ、A21Ala、A21Gly、及びA21Glnである。
【００４７】
本明細書では、用語「A(0)」又は「B(0)」は、それぞれA1又はB1のN末端側にあるアミノ酸の位置を示す。用語A(-1)又はB(-1)は、それぞれA(0)又はB(0)のN末端側にある最初のアミノ酸の位置を示す。したがって、A(-2)及びB(-2)は、それぞれA(-1)及びB(-1)のN末端側にあるアミノ酸の位置を示し、A(-3)及びB(-3)は、それぞれA(-2)及びB(-2)のN末端側にあるアミノ酸の位置を示す、等である。用語A22又はB31は、それぞれA21又はB30のC末端側にあるアミノ酸の位置を示す。用語A23又はB32は、それぞれA22又はB31のC末端側にある最初のアミノ酸の位置を示す。したがって、A24及びB33は、それぞれA23及びB32のC末端側にあるアミノ酸の位置を示す、等である。
【００４８】
本明細書では、用語「アミノ酸残基」は、形式上カルボキシ基からヒドロキシ基が除去され、かつ/又は、形式上アミノ基から水素原子が除去されている、アミノ酸である。
【００４９】
インスリン類似体の例は、B鎖の28位にあるProが、Asp、Lys、Leu、Val、若しくはAlaで置換されている、及び/又はB29位のLysがPro、Glu、若しくはAspで置換されているものである。更に、B3位におけるAsnが、Thr、Lys、Gln、Glu、又はAspで置換されていてもよい。A21位にあるアミノ酸残基が、Glyで置換されていてもよい。また1個又は複数のアミノ酸、たとえばLysが、A鎖及び/又はB鎖のC末端に付加していてもよい。B1位にあるアミノ酸が、Gluで置換されていてもよい。B16位にあるアミノ酸が、Glu又はHisで置換されていてもよい。インスリン類似体の別の例は、欠失類似体、たとえば、ヒトインスリン中のB30アミノ酸が欠失している類似体(デス(B30)ヒトインスリン)、ヒトインスリン中のB1アミノ酸が欠失しているインスリン類似体(デス(B1)ヒトインスリン)、デス(B28〜B30)ヒトインスリン、及びデス(B27)ヒトインスリンである。A鎖及び/又はB鎖がN末端伸長を有するインスリン類似体、及び2個のアルギニン残基がB鎖のC末端に付加する等、A鎖及び/又はB鎖がC末端伸長を有するインスリン類似体も、インスリン類似体の例である。別の例は、言及した突然変異の組合せを含むインスリン類似体である。A14位にあるアミノ酸が、Asn、Gln、Glu、Arg、Asp、Gly、又はHisであり、B25位にあるアミノ酸がHisであり、1つ又は複数の追加の突然変異を場合により更に含む、インスリン類似体は、インスリン類似体の別の例である。A21位にあるアミノ酸残基がGlyであり、インスリン類似体のC末端において、2個のアルギニン残基で更に伸長している、ヒトインスリンのインスリン類似体も、インスリン類似体の例である。
【００５０】
「長時間作用型インスリン」には、
(a)生理的条件において、自然発生のインスリンのインスリン受容体結合性を少なくとも一部示す、好ましくは、自然発生のインスリンの少なくとも0.01%のインスリン受容体結合性、たとえば、自然発生のインスリンの少なくとも0.1%、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%  少なくとも50%、少なくとも65%、少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、若しくは少なくとも150%のインスリン受容体結合性を示し、かつ/又は、自然発生のインスリンの効力を少なくとも一部示す、好ましくは、自然発生のインスリンの少なくとも25%の効力、たとえば、自然発生のインスリンの少なくとも50%、少なくとも65%、少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、若しくは少なくとも150%の効力を示し、
(b)生理的条件において、皮下注射したとき、少なくとも5時間かつ18時間未満、たとえば、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12.5時間、12.5時間超、少なくとも15時間、少なくとも17.5時間、18時間未満、5時間〜17.5時間の間、10時間〜17.5時間の間、又は15時間〜17.5時間の間の終末相半減期平均値を示す、
自然発生のインスリンの誘導体又は類似体を含める。
【００５１】
好ましくは、「長時間作用型インスリン」はまた、
(c)対象において引き起こされる、24時間を通じてのインスリン濃度平均値からの最大偏差(AUCF%)が、≦±20、たとえば、≦±18、≦±17、≦±16、≦±15、≦±14、≦±13、≦±12、≦±11、≦±10、≦±9、≦±8、≦±7、≦±6、≦±5、≦±4、≦±3、≦±2、≦±1、≦±0.5、≦±0.1である。
【００５２】
「超長時間作用型」インスリンには、
(a)生理的条件において、自然発生のインスリンのインスリン受容体結合性を少なくとも一部示す、好ましくは、自然発生のインスリンの少なくとも0.01%のインスリン受容体結合性、たとえば、自然発生のインスリンの少なくとも0.1%、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%  少なくとも50%、少なくとも65%、少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、若しくは少なくとも150%のインスリン受容体結合性を示し、かつ/又は、自然発生のインスリンの効力を少なくとも一部示す、好ましくは、自然発生のインスリンの少なくとも25%の効力、たとえば、自然発生のインスリンの少なくとも50%、少なくとも65%、少なくとも75%、少なくとも85%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、若しくは少なくとも150%の効力を示し、
(b)生理的条件において、皮下注射したとき、少なくとも18時間、たとえば、18時間超、少なくとも20時間、20時間超、22時間超、少なくとも22.5時間、又は24時間超、少なくとも25時間、少なくとも27.5時間、少なくとも30時間、少なくとも32.5、少なくとも35時間、少なくとも37.5時間、若しくは少なくとも40時間、又は18時間〜40時間の間、20時間〜40時間の間、24時間〜40時間の間の終末相半減期平均値を示す、
自然発生のインスリンの誘導体又は類似体を含める。
【００５３】
好ましくは、「超長時間作用型インスリン」はまた、
(c)対象において引き起こされる、24時間を通じてのインスリン濃度平均値(AUCF%)からの最大偏差が、≦±20、たとえば、≦±18、≦±17、≦±16、≦±15、≦±14、≦±13、≦±12、≦±11、≦±10、≦±9、≦±8、≦±7、≦±6、≦±5、≦±4、≦±3、≦±2、≦±1、≦±0.5、≦±0.1である。
【００５４】
原則として、インスリンの半減期が長い程、投薬間隔(すなわち、注射間の時間間隔)を通じての血糖降下効果はより安定し、均等に分布する。
【００５５】
一実施形態では、長時間作用型インスリン又は超長時間作用型インスリン、好ましくは超長時間作用型インスリンは、投薬間隔を通じて、安定し、均等に分布する血糖降下効果をもたらす。たとえば、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンでは、全4箇所の6時間の測定間隔におけるGIRプロファイル下の部分面積についてのAUCの比(GIR AUCの割合: AUCGIR,0-6h,SS/AUCGIR,τ,SS; AUCGIR,6-12h,SS/AUCGIR,τ,SS; AUCGIR,12-18h,SS/AUCGIR,τ,SS; AUCGIR,18-24h,SS/AUCGIR,τ,SS)を概算することにより定量化される、24時間の投薬間隔(τ)を通じてのグルコース注入速度(GIR)が、約25:25:25:25%、好ましくは±8%、たとえば、±4%、±3%、±2%、±1%、±0.5%、又は±0.1%の分布となる。一実施形態では、GIR分布は、Heiseら、2012、Diabetes, Obesity and Metabolism、14(10):944〜50に記載の方法に従って評価される。
【００５６】
一実施形態では、超長時間作用型インスリンは、AUCFGIR,τ(GIRプロファイルにおける変動平均値)によって評価される、24時間の投薬間隔全域でのGIRの変動が、0.4U/kgのインスリン用量についてAUCFGIR,τ≦0.35mg/kg/分、0.6U/kgのインスリン用量について≦0.50mg/kg/分、及び/若しくは0.8U/kgのインスリン用量について≦0.60若しくは≦0.50mg/kg/分、又は0.4U/kgのインスリン用量についてAUCFGIR,τ≦0.30mg/kg/分、0.6U/kgのインスリン用量について≦0.40mg/kg/分、及び/又は0.8U/kgのインスリン用量について≦0.45mg/kg/分となる。
【００５７】
別の実施形態では、長時間作用型インスリンは、24時間の投薬間隔全域でのGIRの変動が、0.4U/kgのインスリン用量についてAUCFGIR,τ≦0.40若しくは≦0.45mg/kg/分、0.6U/kgのインスリン用量について≦0.60mg/kg/分、及び/又は0.8U/kgのインスリン用量について≦0.80mg/kg/分となる。
【００５８】
AUCFGIR,τによって、個体のGIRプロファイルが、24時間にわたるその個体のGIR平均値からどれだけ逸脱しているが推計される。GIRの変動(AUCFGIR,τ)は、当業界で知られている任意の適切な方法によって評価してもよい。一実施形態では、GIR変動(AUCFGIR,τ)は、Heiseら、2012、Diabetes, Obesity and Metabolism、14(9):859〜64に記載の方法に従って評価される。たとえば、Heiseら、EASD 2011ポスター(要約1046);又はHeiseら、ADA 2011ポスター、表題「Insulin degludec has a two-fold longer half-life and a more consistent pharmacokinetic profile that insulin glargine」(要約37-LB)も参照されたい。これら参考文献には、Table 1(表1)で報告するような、インスリンデグルデク及びインスリングラルギンについてのGIR変動図も示されている。
【００５９】
「中間型インスリン」には、
(a)生理的条件において、本明細書で長時間作用型インスリンに関して定めたとおり、自然発生のインスリンのインスリン受容体結合性及び効力を少なくとも一部示し、
(b)生理的条件において、皮下注射したとき、1.5時間超かつ5時間未満、たとえば、2時間超、2.5時間超、3時間超、3.5時間超、4時間超、4.5時間超かつ5時間未満の終末相半減期平均値を示す、
自然発生のインスリンの誘導体又は類似体を含める。
【００６０】
「即効型インスリン」には、
(a)生理的条件において、本明細書で長時間作用型インスリンに関して定めたとおり、自然発生のインスリンのインスリン受容体結合性及び自然発生のインスリンの効力を少なくとも一部示し、
(b)生理的条件において、皮下注射したとき、90分未満、好ましくは、84分以下、78分以下、72分以下、66分以下、60分以下、54分以下、46分以下、42分以下、36分以下、30分以下、24分以下、18分以下、12分以下、6分以下、2.5分以下、又は1分以下の終末相半減期平均値を示す、
自然発生のインスリンの誘導体又は類似体を含める。
【００６１】
インスリン受容体結合性は、当業界で知られている任意の適切な手段で決定できる。しかし、インスリン受容体結合性は、以下の実施例(検定(I)-インスリン受容体結合性)において示す方法を使用して決定することが好ましい。
【００６２】
インスリン効力は、当業界で知られている任意の適切な手段で決定できる。しかし、インスリン効力は、以下の実施例(検定(II)-効力)において示す方法を使用して決定することが好ましい。
【００６３】
インスリン終末相半減期平均値は、当業界で知られている任意の適切な手段で決定でき、たとえば、その開示が参照により本明細書に援用される、Heise T、Nosek L、Bottcher SG、Hastrup H、Haahr H、2012、「Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes」 Diabetes Obes Metab.、14(10):944〜50を参照されたい。インスリン終末相半減期平均値は、別法として、WO2005/012347(検定(III))に示されている方法を使用して求めてもよい。
【００６４】
インスリン濃度平均値からの最大偏差(AUCF%)は、当業界で知られている任意の適切な手段で決定できる(たとえば、Heiseら、EASD 2011ポスター;又はHeiseら、ADA 2011ポスター、表題「Insulin degludec has a two-fold longer half-life and a more consistent pharmacokinetic profile that insulin glargine」 Diabetes 2011: 60(増刊1):LB11 (要約37-LB);又はHeiseら、2012、Diabetes, Obesity and Metabolism、14(10):944〜50を参照されたい)。
【００６５】
ヒトインスリンは、3つの第一級アミノ基、すなわち、A鎖及びB鎖のN末端基、LysB29のε-アミノ基を有する。これらの基の1つ又は複数において置換がなされている、いくつかのインスリン誘導体が、先行技術において知られている。
【００６６】
加えて、長時間作用型インスリン組成物が、当業界で知られている。ある主な種類の長時間作用型インスリン組成物は、インスリン結晶又は非晶質インスリンの注射用水性懸濁液からなる。こうした組成物において、通常利用されるインスリン化合物は、プロタミンインスリン、亜鉛インスリン、又はプロタミン亜鉛インスリンである。
【００６７】
WO2005/012347(Novo Nordisk社)は、WO95/07931で開示されているアシル化インスリンに比べて更に負電荷を含むアシル化インスリン誘導体を開示している。こうしたアシル化インスリンの医薬製剤は、六量体インスリンあたり2、3、又は4個の亜鉛原子として与えられる。
【００６８】
WO2010/049488は、インスリンの投与が有益である状態又は疾患を治療するためのインスリン誘導体を開示しており、有効投薬量のインスリン誘導体を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、前記インスリン誘導体は、延長された作用プロファイルを示し、前記投薬量は、24時間より長い間隔で投与される。
【００６９】
本発明によれば、基礎インスリンは、長時間作用型インスリン及び超長時間作用型インスリンを含む、又はそれからなる。
【００７０】
本発明によれば、基礎インスリンは、前記対象において有益な血糖コントロールが実現される量で投与する。
【００７１】
本発明によれば、前記対象における有益な血糖コントロールは、少なくとも、前記対象における前記基礎インスリン投与後のHbA1c(グリコシル化ヘモグロビン)のレベルによって決定される。
【００７２】
基礎インスリン及びその投与の本発明に従う使用によって、それを必要とする患者がHbA1c目標値に到達する割合を向上させることが可能である。
【００７３】
空腹時血中グルコース測定値は、通常は、標準の式を使用して(通常、取得した空腹時血中グルコース数値に1.11を掛けることにより)空腹時血漿中グルコース測定値に変換される。空腹時血中又は血漿中グルコース測定値は、当業界で知られている任意の適切な方法を使用して取得してもよい。しかし、空腹時血中/血漿中グルコース試料は、ヘキソキナーゼ-UV法を使用して分析することが好ましい。空腹時血中/血漿中グルコースは、患者が血中グルコース自己測定(SMBG)用のランセットとグルコースモニターを使用して実施することがより好ましい。SMBGに関する更なる情報については、参照により本明細書に援用される、Benjamin、2002、「Self-Monitoring of Blood Glucose: The Basics」Clinical Diabetes; 20(1):45〜47を参照されたい。
【００７４】
用意される試料は、空腹時血液試料(好ましくは、毛細管血試料)であることが好ましいが、用意される空腹時血液試料は、同じ程度に、血漿試料でもよい。
【００７５】
血中グルコースメーターを使用するとき、測定は、毛細管血を血漿と同等のグルコース値に調整して実施する、すなわち、測定は血中について行い、値は血漿として報告することが好ましい。
【００７６】
空腹時血中/血漿中グルコース測定値は、各測定日に同じ時間(又はその時間の±5時間以内、たとえば、その時間の±4.5時間以内、±4時間以内、±3.5時間以内、±3時間以内、±2.5時間以内、±2時間以内、±1.5時間以内、±1時間、±45分、±30分、±15分、±10分、±5分、又は±1分以内)に取得することが好ましい。空腹時血中/グルコース測定値は、摂食から少なくとも8時間後(最も好ましくは、摂食から少なくとも9、10、11、又は12時間後)に取得することが好ましい。空腹時血中/グルコース測定値は、朝食前に取得することが好ましい。
【００７７】
用語「個体」とは、ヒトを意味する。個体は、成人の個体であることが好ましい。
【００７８】
本発明の第二の態様は、インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき空腹時血液試料を(場合により)用意する工程と、
(b)治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定値を使用して、投与すべき長時間作用型又は超長時間作用型インスリン用量を決定する工程と、
(d)前記長時間作用型又は超長時間作用型インスリンを、工程(c)で決定される用量で、個体に投与する工程と
を含む治療方法を提供する。
【００７９】
本発明の第三の態様は、インスリンの投与が有益である疾患又は状態に罹患している個体に投与すべき長時間作用型又は超長時間作用型インスリン用量を決定する方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき空腹時血液試料を場合により用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべき長時間作用型又は超長時間作用型インスリン用量を決定するステップと
を含む方法を提供する。
【００８０】
本発明の第三の態様に関しての本明細書における工程(d)への言及は、請求項に係る方法における文字どおりの工程を指すのではなく、むしろ、投与量を工程(c)で決定する第三の態様の方法に引き続いて実施される投与工程を指す。
【００８１】
本発明の第四の態様は、本発明の第一の態様のような長時間作用型又は超長時間作用型インスリン、本発明の第二の態様のような疾患若しくは状態の治療方法、又は本発明の第三の態様のようなインスリン用量を決定する方法を使用するためのキットであって、
A)治療を必要とする個体からの試験すべき血液試料を用意するための装置、
B)空腹時血中グルコースを測定する装置、
C)長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン、
D)糖尿病の治療において使用される1種若しくは複数の薬物、及び/又は
E)本発明の第一の態様のような長時間作用型インスリン、本発明の第二の態様のような疾患若しくは状態の治療方法、若しくは本発明の第三の態様のようなインスリン用量を決定する方法を使用することについての説明書
のうちの1つ又は複数を含む又はそれからなるキットを提供する。
【００８２】
長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、単一の血中グルコース測定値に基づき、様々な頻度で投与することができる(又は、第三の態様に関しては、投与するためのものでよい)。本発明の第一、第二、又は第三の態様の一実施形態では、工程(d)において、長時間作用型インスリンが、72時間毎に1回又は少なくとも1回投与され(又は投与されることとし)、たとえば、長時間作用型インスリンは、64時間毎に1回若しくは少なくとも1回、56時間毎に1回若しくは少なくとも1回、48時間毎に1回若しくは少なくとも1回、42時間毎に1回若しくは少なくとも1回、40時間毎に1回若しくは少なくとも1回、36時間毎に1回若しくは少なくとも1回、32時間毎に1回若しくは少なくとも1回、30時間毎に1回若しくは少なくとも1回、24時間毎に1回若しくは少なくとも1回、18時間毎に1回若しくは少なくとも1回、16時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与することができ、又は長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリンは、8時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与される。
【００８３】
本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、ステップ(d)において、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンが、8〜72時間毎に1回若しくは少なくとも1回、たとえば、64〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、56〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、48〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、40〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、36〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、32〜16時間毎に1回若しくは少なくとも1回、28〜20時間毎に1回若しくは少なくとも1回、26〜22時間毎に1回若しくは少なくとも1回、24〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、20〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与され(若しくは投与されることとし)、又は前記インスリンは、16〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与される。
【００８４】
代替又は追加実施形態では、工程(d)において、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンが、40〜8時間毎に1回又は少なくとも1回(好ましくは、40〜8時間毎に1回)投与される(又は投与されることとする)。代替又は追加実施形態では、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、インスリンデグルデクであり、工程(d)において、前記インスリンが、40〜8時間毎に1回又は少なくとも1回(好ましくは、40〜8時間毎に1回)投与される(又は投与されることとする)。
【００８５】
代替又は追加実施形態では、工程(d)において、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンが、28〜20時間毎に1回若しくは少なくとも1回(好ましくは、28〜20時間毎に1回)投与される(又は投与されることとする)。
【００８６】
代替又は追加実施形態では、工程(d)において、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンが、24時間毎に1回若しくは少なくとも1回(好ましくは、24時間毎に1回)投与される(又は投与されることとする)。
【００８７】
長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、一定範囲の頻度で提供されることに加えて、単一の血中グルコース測定値から決定される投薬量に基づく様々な期間(投与期間)にわたって投与することができる。
【００８８】
したがって、本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(d)は、1日若しくは少なくとも1日、たとえば、2日若しくは少なくとも2日、3日若しくは少なくとも3日、4日若しくは少なくとも4日、5日若しくは少なくとも5日、6日若しくは少なくとも6日、7日若しくは少なくとも7日、8日若しくは少なくとも8日、9日若しくは少なくとも9日、10日若しくは少なくとも10日、11日若しくは少なくとも11日、12日若しくは少なくとも12日、13日若しくは少なくとも13日、14日若しくは少なくとも14日の投与期間、又は15日若しくは少なくとも15日の投与期間にわたって実施される(又は実施されることとする)。
【００８９】
「投与期間」とは、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンが、最新の単一血中グルコース測定値に基づいて決定される所与の用量で投与される期間を意味する。したがって、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、(たとえば)7日の投与期間にわたって(たとえば)24時間毎に1回の頻度で投与することができる。この事象において、前記インスリンは、所与の用量で1日1回、7日間投与されることになり、その後、更なる血中グルコース測定値が取得されることになり(すなわち、工程(b))、投与すべき更なる用量が決定されることになり(すなわち、工程(c))、更なる用量の前記インスリンが特定の頻度及び特定の投与期間(この例では、1日1回、7日間)で個体に投与されることになる(すなわち、工程(d))等である。この例において、投与期間は、連続する2つの用量設定の間の7日間である。
【００９０】
したがって、本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(d)は、1日〜15日の間、たとえば、1日〜13日の間、2日〜12日の間、3日〜11日の間、4日〜10日の間、5日〜9日の間の投与期間、又は6日〜8日の間の投与期間にわたって実施される。工程(d)は、7日又は少なくとも7日の投与期間にわたって実施することが好ましい。工程(d)は、7日の投与期間にわたって実施することがより好ましい。工程(d)が7日の投与期間にわたって実施され、インスリンがインスリンデグルデクであることがより好ましい。
【００９１】
インスリンの投与が有益である疾患又は状態(真性糖尿病等)は、一般に慢性であるので、本発明の第一、第二、又は第三の態様の工程(a)〜(d)を繰り返すことが一般に必要である。したがって、第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、本発明は、工程(a)〜(d)と、
(e)工程(a)〜(d)を繰り返す工程と
を含む又はからなる。
【００９２】
工程(a)〜(d)は、必要な限り繰り返されることが好ましく、一般に、これは、絶え間のない繰り返しとなる。
【００９３】
投与期間は、確定させてもよい、すなわち、工程(a)〜(d)の各繰り返しについて同じ継続期間としてもよい。しかし、空腹時血中グルコースレベルは、消費及び活動レベルが安定している個体では、安定することもある。そのような個体では、目標空腹時血中グルコースレベルが一度達成されたなら、長時間作用型インスリン用量をより少ない頻度に調整することが必要となり、苦痛、不便さ、及び費用に関して、使用者への検査負担が更に軽減される場合もある。
【００９４】
したがって、本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(e)において、工程(a)〜(d)は、絶え間なく繰り返され、
(i)各工程(d)の投与期間は、工程(a)〜(d)の各繰り返しにおいて同じ継続期間若しくは同じ範囲の継続期間のものであり、又は
(ii)各工程(d)の投与期間は、治療を必要とする個体において目標空腹時血中グルコースレベルが実現されるまで、工程(a)〜(d)の各繰り返しにおいて同じ継続期間若しくは同じ範囲の継続期間のものであり、その後、工程(a)〜(d)を引き続いて繰り返す際の工程(d)の投与期間の継続期間若しくは継続期間の範囲が延長される。
【００９５】
工程(a)〜(d)の繰り返しの間に切れ目があってもよいが、工程(e)において、工程(a)〜(d)が連続して繰り返される(すなわち、各投与期間が、先行する投与期間に直接続く)ことが好ましい。
【００９６】
「目標空腹時血中グルコースレベル」には、特定の患者に相応しいと考えられる任意の目標空腹時血中グルコースレベルを含める。インスリン療法は、高度に個別的になることもあり、したがって、目標空腹時血中グルコースレベルは、個体間及び治療レジメン間で様々となりうる。しかし、代替又は追加の一実施形態では、目標空腹時血中又は血漿中グルコースレベルは、4〜5mmol/L(71〜90mg/dL)である。
【００９７】
本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(e)(ii)において、目標血中グルコースレベルが、治療を必要とする個体において一度実現されたなら、工程(d)はその後、2週間又は少なくとも2週間の投与期間にわたって、たとえば、3週間又は少なくとも3週間の投与期間にわたって実施する。工程(d)はその後、2週間又は3週間の投与期間にわたって実施することが好ましい。
【００９８】
投与期間の継続期間を延長する前に、工程(a)〜(d)が2回以上連続して繰り返される間、目標空腹時血中グルコースレベルが実現されて、(投与期間の延長を正しいとするのに十分に安定した空腹時血液が確実に実現されている)ことが好ましいといえる。
【００９９】
したがって、本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(e)(ii)において、工程(a)〜(d)は、1回又は少なくとも1回の工程(b)、たとえば、2回又は少なくとも2回の連続して繰り返される工程(b)、3回又は少なくとも3回の連続して繰り返される工程(b)、4回又は少なくとも4回の連続して繰り返される工程(b)、5回又は少なくとも5回の連続して繰り返される工程(b)、6回又は少なくとも6回の連続して繰り返される工程(b)、7回又は少なくとも7回の連続して繰り返される工程(b)、8回又は少なくとも8回の連続して繰り返される工程(b)、9回又は少なくとも9回の連続して繰り返される工程(b)、10回又は少なくとも10回の連続して繰り返される工程(b)において目標血中グルコースレベルが実現されるまで、絶え間なく繰り返される。
【０１００】
用量設定工程(c)においてインスリン用量を決定するために、個体は、血中グルコース測定に基づき、インスリンの単位の数を加減することになる。この用量調整は、個別的であり、一般にはHCPによる、各個体向けのオーダーメイドの勧告に従う。用量調整はまた、同様に個別的で、HCPが各個体の必要に合わせて調整する、目標血糖値次第でもある。
【０１０１】
インスリン用量は、様々な方法によって決定することができ、たとえば、体重(及び/又は身長)、空腹時血中グルコース、及び性別に基づき算出(その後は、空腹時血中グルコース及び/又はHbA1cレベル成果に従って経験的に調整)することができる。初回用量標準又は経験的に決定される用量を投与した後、目標血中/血漿中グルコース及び/又はHbA1cレベルを達成及び維持するために、必要に応じて、血中/血漿中グルコース測定値に基づき、所定の増加率(たとえば、用量設定アルゴリズム)で更なる用量を調整する、用量設定法を使用することが、徐々に一般的になっている。しかし、このような用量設定モデルは、常に指針として示されるにすぎず、個々の調整は、ケースバイケースで適用できる。
【０１０２】
したがって、本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(c)において、投与すべき長時間作用型又は超長時間作用型インスリン用量は、用量設定を使用して決定される。
【０１０３】
本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(b)において、単一の空腹時血中(又は血漿中)グルコース測定は、自己測定血中グルコース(SMBG)検査を使用して行われる。
【０１０４】
本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(a)(存在する場合)及び工程(b)の前に、初回のインスリンが、最初の投与期間において、所定の用量(すなわち、血中又は血漿中グルコースレベルを基準としたのではなく、インスリン用量設定の好ましい出発点を基準とした用量)で投与される。
【０１０５】
本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(a)(存在する場合)及び工程(b)の前に、初回のインスリンが、最初の投与期間において、10Uの用量で投与される。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、用語「U」とは、インスリン(又はその類似体若しくは誘導体)の単位を指す。数を従えた呼称「U」は、液量mlあたりの単位数で測定される濃度を示す(Joslin's Diabetes Deskbook、第2版第9章、Using insulin to treat diabetes  -  general principles、268頁)。「U」の意味についてのこれ以上の情報は、「Guideline on potency labelling for insulin analogue containing products with particular reference to the use of「International Units」or「Units」」という表題のEMAからの文書(参照EMEA/CHMP/BWP/124446/2005) (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003654.pdfを参照されたい)で見ることができる。「IU」とは、生物学的標準化に関するWHO専門委員会(WHO Expert Committee on Biological Standardization)に従って定められる、ヒトインスリンの国際単位を指す。IUは、標準化されたパラメータである。市販のインスリンについて、ラベルには、特定のインスリン類似体1U(単位)の含有量が示される。
【０１０７】
本発明の第一、第二、又は第三の態様の代替又は追加実施形態では、工程(b)において、工程(c)における、治療を必要とする個体から取得される単一の血中又は血漿中グルコース測定値が、
≦3.9mmol/L(≦70mg/dL)の血漿中グルコース測定値である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて4U減らされ、
4〜5mmol/L(71〜90mg/dL)の血漿中グルコース測定値である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて変更されず、
≧5.1mmol/L(≧91mg/dL)の血漿中グルコース測定値である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて4U増やされる。
【０１０８】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン、好ましくは超長時間作用型インスリンは、参照により本明細書に援用されるWO2005/012347で開示されている化合物のいずれか1種又は複数である。一部の場合では、こうした化合物は、「'347誘導体」であると呼ばれる。
【０１０９】
したがって、本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン、好ましくは超長時間作用型インスリン、及びそのいずれかのZn2+錯体は、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又は親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合した側鎖を有し、側鎖は、一般式
-W-X-Y-Z
[式中、
Wは、
(i)側鎖中にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基の1つを用いて、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成する、α-アミノ酸残基、
(ii)アミド結合によって連結し合った2つ、3つ若しくは4つのα-アミノ酸残基で構成される鎖であって、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基にアミド結合によって連結しており、Wのアミノ酸残基は、中性の側鎖を有するアミノ酸残基と側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択され、したがってWは、側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1つ有する、鎖、又は
(iii)Xから、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基への共有結合であり、
であり、
Xは、
(i)-CO-;
(ii)-COCH(COOH)CO-;
(iii)-CON(CH2COOH)CH2CO-;
(iv)-CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;
(v)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;
(vi)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;
(vii)-CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
(viii)-CON(CH2CH2COOH)CH2CO-;又は
(ix)-CON(CH2COOH)CH2CH2CO-
であり、
但し、
(a)Wが、アミノ酸残基若しくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成しており、又は
(b)Wが共有結合であるとき、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成しており、
Yは、
(i)-(CH2)m-(mは、6〜32の範囲の整数である)、
(ii)1、2若しくは3つの-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の総数が10〜32の範囲となるのに十分ないくつかの-CH2-基とを含む二価炭化水素鎖、又は
(iii)式-(CH2)vC6H(CH2)w-(式中、v及びwは、整数であり、又はこれらの一方が0である結果、vとwの合計は、6〜30の範囲となる)の二価炭化水素鎖
であり、
Zは、
(i)-COOH;
(ii)-CO-Asp;
(iii)-CO-Glu;
(iv)-CO-Gly;
(v)-CO-Sar;
(vi)-CH(COOH)2;
(vii)-N(CH2COOH)2;
(viii)-SO3H;又は
(ix)-PO3H
である]
を有し、但し、Wが共有結合であり、Xが-CO-であるとき、Zは、-COOHとは異なる。
【０１１０】
代替又は追加実施形態では、-W-X-Y-Z側鎖は、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基に結合している。
【０１１１】
代替又は追加実施形態では、-W-X-Y-Z側鎖は、親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している。
【０１１２】
代替又は追加実施形態では、-W-X-Y-Z側鎖は、B鎖の28位に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している。
【０１１３】
代替又は追加実施形態では、-W-X-Y-Z側鎖は、B鎖の29位に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している。
【０１１４】
代替又は追加実施形態では、-W-X-Y-Z側鎖は、B鎖の30位に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している。
【０１１５】
-W-X-Y-Z側鎖の部分構造Wは、共有結合でもよい。別法として、Wは、側鎖中にカルボン酸基を有し、かつ合計4〜10個の炭素原子を含む、α-アミノ酸の残基でもよい。詳細には、Wは、遺伝暗号によってコードされうるα-アミノ酸の残基でよい。したがって、Wは、たとえば、α-Asp、β-Asp、α-Glu、及びγ-Gluからなる群から選択されるものでよい。Wの別の選択肢は、たとえば、α-hGlu及びδ-hGluである。
【０１１６】
代替又は追加実施形態では、Wは、一方が4〜10個の炭素原子及び側鎖中のカルボン酸基を有し、他方が2〜11個の炭素原子を有するが遊離カルボン酸基をもたない、2つのα-アミノ酸残基から構成される鎖である。遊離カルボン酸基をもたないα-アミノ酸残基は、中性のコード化可能なα-アミノ酸残基でよい。この実施形態によるWの例は、α-Asp-Gly、Gly-α-Asp、β-Asp-Gly、Gly-β-Asp、α-Glu-Gly、Gly-α-Glu、γ-Glu-Gly、Gly-γ-Glu、α-hGlu-Gly、Gly-α-hGlu、δ-hGlu-Gly、及びGly-δ-hGluである。
【０１１７】
代替又は追加実施形態では、Wは、個々に4〜10個の炭素原子を有し、両方が側鎖にカルボン酸基を有する、2つのα-アミノ酸残基から構成される鎖である。こうしたα-アミノ酸残基の一方又はその両方は、コード化可能なα-アミノ酸残基でよい。この実施形態によるWの例は、α-Asp-α-Asp;α-Asp-α-Glu;α-Asp-α-hGlu;α-Asp-β-Asp;α-Asp-γ-Glu;α-Asp-δ-hGlu;β-Asp-α-Asp;β-Asp-α-Glu;β-Asp-α-hGlu;β-Asp-β-Asp;β-Asp-γ-Glu;β-Asp-δ-hGlu;α-Glu-α-Asp;α-Glu-α-Glu;α-Glu-α-hGlu;α-Glu-β-Asp;α-Glu-γ-Glu;α-Glu-δ-hGlu;γ-Glu-α-Asp;γ-Glu-α-Glu;γ-Glu-α-hGlu;γ-Glu-β-Asp;γ-Glu-γ-Glu;γ-Glu-δ-hGlu;α-hGlu-α-Asp;α-hGlu-α-Glu;α-hGlu-α-hGlu;α-hGlu-β-Asp;α-hGlu-γ-Glu;α-hGlu-δ-hGlu;δ-hGlu-α-Asp;δ-hGlu-α-Glu;δ-hGlu-α-hGlu;δ-hGlu-β-Asp;δ-hGlu-γ-Glu;及びδ-hGlu-δ-hGluである。
【０１１８】
代替又は追加実施形態では、Wは、個々に4〜10個の炭素原子を有する3つのα-アミノ酸残基から構成される鎖であり、鎖のアミノ酸残基は、中性側鎖を有する残基と側鎖にカルボン酸基を有する残基の群から、鎖が、側鎖にカルボン酸基を有する残基を少なくとも1つ有するように、選択される。一実施形態では、アミノ酸残基は、コード化可能な残基である。
【０１１９】
代替又は追加実施形態では、Wは、個々に4〜10個の炭素原子を有する4つのα-アミノ酸残基から構成される鎖であり、鎖のアミノ酸残基は、中性側鎖を有する残基と側鎖にカルボン酸基を有する残基の群から、鎖が、側鎖にカルボン酸基を有する残基を少なくとも1つ有するように、選択される。一実施形態では、アミノ酸残基は、コード化可能な残基である。
【０１２０】
代替又は追加実施形態では、Wは、B鎖のLys残基のε-アミノ基に、尿素誘導体を介して接続していてもよい。
【０１２１】
-W-X-Y-Z側鎖の部分構造Xは、式-CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、B鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。
【０１２２】
代替又は追加実施形態では、側鎖の部分構造Xは、式-COCH(COOH)CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。
【０１２３】
代替又は追加実施形態では、側鎖の部分構造Xは、式-CON(CH2COOH)CH2CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。
【０１２４】
代替又は追加実施形態では、側鎖の部分構造Xは、式-CON(CH2CH2COOH)CH2CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。
【０１２５】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、長時間作用型インスリン、側鎖の部分構造Xは、式-CON(CH2COOH)CH2CH2CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。
【０１２６】
代替又は追加実施形態では、側鎖の部分構造Xは、式-CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。
【０１２７】
代替又は追加実施形態では、側鎖の部分構造Xは、式-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。
【０１２８】
代替又は追加実施形態では、側鎖の部分構造Xは、式-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-の基であり、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又は、Wが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基、若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成しているものでよい。-W-X-Y-Z側鎖の部分構造Yは、式-(CH2)m-の基でよく、mは、6〜32、8〜20、12〜20、又は12〜16の範囲の整数である。
【０１２９】
代替又は追加実施形態では、Yは、1、2又は3つの-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の総数が、6〜32、10〜32、12〜20、又は12〜16の範囲となるのに十分ないくつかの-CH2-基とを含む、二価炭化水素鎖である。
【０１３０】
代替又は追加実施形態では、Yは、式-(CH2)vC6H4(CH2)W-の二価炭化水素鎖であり、v及びwは、整数であり、又はこれらの一方が0である結果、vとwの合計は、6〜30、10〜20、又は12〜16の範囲となる。
【０１３１】
代替又は追加実施形態では、-W-X-Y-Z側鎖の部分構造Zは、-COOHであり、但し、Wが共有結合であり、Xが-CO-であるとき、Zは、-COOHとは異なる。一実施形態では、Zは、-COOHである。別の実施形態では、Zは、-CO-Aspである。別の実施形態では、Zは、-CO-Gluである。別の実施形態では、Zは、-CO-Glyである。別の実施形態では、Zは、-CO-Sarである。別の実施形態では、Zは、-CH(COOH)2である。別の実施形態では、Zは、-N(CH2COOH)2である。別の実施形態では、Zは、-SO3Hである。別の実施形態では、Zは、-PO3Hである。
【０１３２】
代替又は追加実施形態では、Wは、α-Asp、β-Asp、α-Glu、及びγ-Gluからなる群から選択され、Xは、-CO-又は-COCH(COOH)COであり、Yは、-(CH2)m-(mは、12〜18の範囲の整数である)であり、Zは、-COOH又は-CH(COOH)2である。
【０１３３】
代替形態では、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基又は親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している側鎖を有し、側鎖は、一般式
-W-X-Y-Z
[式中、
Wは、
・  側鎖中にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であり、そのカルボン酸基の1つを用いて、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基又は親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成しており、α-アミノ酸残基は、α-Asp、β-Asp、α-Glu、γ-Glu、α-hGlu、及びδ-hGluからなる群から選択され、
Xは、
・  -CO-であり、
Yは、
・  -(CH2)m-(mは、6〜32の範囲の整数である)であり、
Zは、
・  -COOHである]
を有する、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン、好ましくは超長時間作用型インスリン及びそのいずれかのZn2+錯体。
【０１３４】
インスリン誘導体のインスリン部分(本文脈では、親インスリンとも呼ばれる)は、ヒトインスリンやブタインスリン等の自然発生のインスリンでよい。別法として、親インスリンは、インスリン類似体でもよい。親インスリン類似体の1つの群では、A21位のアミノ酸残基が、Asnである。親インスリン類似体の別の群では、A21位のアミノ酸残基が、Glyである。この群の類似体からの詳細な例は、GlyA21ヒトインスリン、GlyA21デス(B30)ヒトインスリン、及びGlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリンである。
【０１３５】
親インスリン類似体の別の群では、B1位のアミノ酸残基が欠失している。この群の親インスリン類似体からの詳細な例は、デス(B1)ヒトインスリンである。
【０１３６】
親インスリン類似体の別の群では、B30位のアミノ酸残基が欠失している。この群の親インスリン類似体からの詳細な例は、デス(B30)ヒトインスリンである。
【０１３７】
親インスリン類似体の別の群では、B28位のアミノ酸残基がAspである。この群の親インスリン類似体からの詳細な例は、AspB28ヒトインスリンである。
【０１３８】
親インスリン類似体の別の群では、B28位のアミノ酸残基がLysであり、B29位のアミノ酸残基がProである。この群の親インスリン類似体からの詳細な例は、LysB28ProB29ヒトインスリンである。
【０１３９】
親インスリン類似体の別の群では、B30位のアミノ酸残基がLysであり、B29位のアミノ酸残基が、Cys、Met、Arg、及びLysを除く、コード化可能ないずれかのアミノ酸である。一例は、B29位のアミノ酸残基がThrであり、B30位のアミノ酸残基がLysであるインスリン類似体である。この群の親インスリン類似体からの詳細な例は、ThrB29LysB30ヒトインスリンである。
【０１４０】
親インスリン類似体の別の群では、B3位のアミノ酸残基がLysであり、B29位のアミノ酸残基がGluである。この群の親インスリン類似体からの詳細な例は、LysB3GluB29ヒトインスリンである。
【０１４１】
一実施形態では、親インスリンは、ヒトインスリン、デス(B1)ヒトインスリン、デス(B30)ヒトインスリン、GlyA21ヒトインスリン、GlyA21 デス(B30)ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、ブタインスリン、LysB28ProB29ヒトインスリン、GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリン、及びLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択される。
【０１４２】
本発明において有用な'347誘導体の例は、次の化合物である。
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
(NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly]デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly]デス(B30)ヒトインスリン;及び
NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシメチル)-β-Ala]デス(B30)ヒトインスリン。
【０１４３】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(ASP-OC(CH2)16CO-)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、イン���リンは、NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly]デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly]デス(B30)ヒトインスリンである。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシメチル)-β-Ala]デス(B30)ヒトインスリンである。
【０１４４】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、本質的に亜鉛を含まない化合物の形、又は亜鉛錯体の形で提供される。六量体インスリン又はインスリン誘導体の亜鉛錯体を提供するとき、2つのZn2+イオン、3つのZn2+イオン、又は4つのZn2+イオンが、各インスリン六量体に結合する場合がある。本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、亜鉛錯体の形の六量体インスリン又はインスリン誘導体であり、各インスリン六量体は、2つの亜鉛イオン、3つの亜鉛イオン、4つの亜鉛イオン、5つの亜鉛イオン、6つの亜鉛イオン、7つの亜鉛イオン、8つの亜鉛イオン、9つの亜鉛イオン、又は10の亜鉛イオンを結合する。インスリン誘導体の亜鉛錯体の溶液は、このような種の混合物を含有する。
【０１４５】
'347誘導体についての調製、製剤、薬理学、及び関連のある他の特徴に関する詳細は、参照により本明細書に援用される、WO2005/012347に記載されている。
【０１４６】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、超長時間作用型インスリンは、LysB29(Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデグルデク、Tresiba(登録商標))である。
【０１４７】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、長時間作用型インスリンは、
(a)neutral protamine hagedornインスリン(NHPインスリン)(Humulin(登録商標)N、Novolin(登録商標)ge NPH)、
(b)レンテインスリン(Humulin(登録商標)L、Novolin(登録商標)ge Lente)、
(c)ウルトラレンテインスリン(Humulin(登録商標)U、Novolin(商標)ge Ultralente)、
(d)グラルギンインスリン(Lantus(登録商標))、
(e)デテミルインスリン(Levemir(登録商標))、
(f)Hypurin Bovine Lente、及び
(g)Hypurin Bovine PZI
からなる群から選択される。
【０１４８】
一部の実施形態について、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン化合物は、ヒトインスリンと本質的に同様である、全体的な疎水性を有する。
【０１４９】
一部の実施形態について、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン化合物は、疎水性指標k'relが約0.02〜約10、約0.1〜約5、約0.5〜約5、又は約0.5〜約2の範囲である。
【０１５０】
一部の実施形態について、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン化合物は、約6.5〜約8.5の間にあるpH値等の生理的pH値において可溶性である。
【０１５１】
一部の実施形態について、第二のインスリン様化合物は、約6.5〜約8.5の間にあるpH値等の生理的pH値において可溶性である。
【０１５２】
本発明によるインスリン様化合物を「生理的pH値において可溶性」であると述べるとき、これは、インスリン誘導体が、生理的pH値で完全に溶解する注射用インスリン組成物の調製に使用できるという意味である。このような好都合な溶解性は、インスリン様化合物だけの固有の性質、又はインスリン誘導体と媒体に含まれる1種又は複数の成分との好都合な相互作用の結果のいずれかによるものでよい。
【０１５３】
本発明の一部の実施形態については、少なくとも20才である対象の治療に、本発明の合剤が使用される。
【０１５４】
本発明の一部の実施形態については、体格指数が35kg/m2以下である対象の治療に、本発明の合剤が使用される。
【０１５５】
本発明の一部の実施形態については、体格指数が約25kg/m2である対象の治療に、本発明の合剤が使用される。
【０１５６】
本発明の一部の実施形態については、治療前のベースラインHbA1cレベルが、約8%や9%等、7%を超える対象の治療に、本発明の合剤が使用される。
【０１５７】
本発明の一部の実施形態については、糖尿病に少なくとも1年間、たとえば、少なくとも5年間、たとえば、少なくとも10年間罹患している対象の治療に、本発明の合剤が使用される。
【０１５８】
本発明の一部の実施形態について、本発明の合剤は、対象のベースラインHbA1cレベルを、治療から26週間後に7以下にすることができる。
【０１５９】
本発明の一部の実施形態について、本発明に従って使用する長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、インスリンペン型注入装置の使用によって等、注射によって送達される。
【０１６０】
本発明の一部の実施形態について、本発明に従って使用する長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、インスリンペン型注入装置の使用によって等、注射によって、第二のインスリン様化合物又はGLP-1化合物と一緒に、同じ製剤として送達される。
【０１６１】
本発明の一部の実施形態について、前記インスリンペン型注入装置は、FlexPen(登録商標)又はFlexTouch(登録商標)である。FlexPen(登録商標)及び/又はFlexTouch(登録商標)は、Novo Nordisk社の商標である。
【０１６２】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物と同時投与また逐次投与される。
【０１６３】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、インスリン、増感剤(ビグアナイド及びチアゾリジンジオン等)、分泌促進物質(スルホニル尿素及び非スルホニル尿素分泌促進物質等)、α-グルコシダーゼ阻害薬、及びペプチド類似体(注射用インクレチン模倣物、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬、注射用アミリン類似体等)からなる群から選択される薬物である、又はそれを含む。
【０１６４】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、及びプログアニルからなる群から選択されるビグアナイドである、又はそれを含む。
【０１６５】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))及びピオグリタゾン(Actos(登録商標))からなる群から選択されるチアゾリジンジオンである、又はそれを含む。
【０１６６】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、及びグリメピリドからなる群から選択されるスルホニル尿素である、又はそれを含む。
【０１６７】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、レパグリニド(Prandin(登録商標))及びナテグリニド(Starlix(登録商標))からなる群から選択される非スルホニル尿素分泌促進物質である、又はそれを含む。
【０１６８】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、アカルボース(Precose(登録商標))、ミグリトール(Glyset(登録商標))、及びボグリボースからなる群から選択されるα-グルコシダーゼ阻害薬である、又はそれを含む。
【０１６９】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、エクセナチド(エキセンディン-4、Byetta(登録商標)、Bydureon(登録商標))、リラグルチド(Victoza(登録商標))、アルビグルチド、デュラグルチド、及びリキシセナチド(Lyxumia(登録商標))からなる群から選択される注射用インクレチン模倣物である、又はそれを含む。
【０１７０】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、シタグリプチン(Januvia(登録商標))、ビルダグリプチン(Galvus(登録商標))、サクサグリプチン(Onglyza(登録商標))、リナグリプチン(Trajenta(登録商標))、デュトグリプチン(dutogliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、アログリプチン、及びベルベリンからなる群から選択されるジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬である、又はそれを含む。
【０１７１】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、プラムリンチドからなる群から選択される注射用アミリン類似体である、又はそれを含む。
【０１７２】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、即効型インスリンである、又はそれを含む。
【０１７３】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、及びインスリンリスプロからなる群から選択される即効型インスリンである、又はそれを含む。
【０１７４】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンは、薬学的に許容される担体、媒体、希釈剤、及び/又は賦形剤と共に製剤される。担体は、本発明の化合物と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容」されなければならない。通常、担体は、無菌で発熱物質を含まない、水又は食塩水となる。
【０１７５】
本発明に従って使用する長時間作用型又は超長時間作用型インスリン化合物と第二のインスリン様化合物は、必要であれば、約90/10%、約85/15%、約80/20%、約70/30%、約60/40%、約50/50%、約40/60%、約30/60%、又は約10/90%の比で混合することができる。一実施形態では、前記の第二のインスリン様化合物は、即効型インスリンである。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明に従って使用する長時間作用型又は超長時間作用型インスリン化合物と本発明による第二のインスリン様化合物は、必要であれば、40%以上の基礎対60%以下の第二のインスリン様化合物、50%以上の基礎対50%未満の第二のインスリン様化合物、又は約70%以上の基礎対約30%以下の第二のインスリン様化合物の比で混合することができる。一実施形態では、前記の第二のインスリン様化合物は、即効型インスリンである。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明に従って使用する長時間作用型又は超長時間作用型インスリン化合物は、医薬組成物中に存在し、医薬組成物は、約120nmol/mL〜約2400nmol/mL、約400nmol/mL〜約2400nmol/mL、約400nmol/mL〜約1200nmol/mL、約600nmol/mL〜約2400nmol/mL、又は約600nmol/mL〜約1200nmol/mLの前記長時間作用型インスリン、又は前記長時間作用型インスリン及び第二のインスリン様化合物を含有する溶液である。
【０１７８】
本発明の合剤において、長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン、又は長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリンと第二のインスリン様化合物のそれぞれは、約0.01〜約5U/kg、通常は約0.03〜約3U/kgの量でよい。
【０１７９】
本発明の一実施形態では、本発明に従って使用する長時間作用型又は超長時間作用型インスリンの医薬組成物中の濃度は、100U/mLである。
【０１８０】
本発明の一実施形態では、本発明に従って使用する長時間作用型又は超長時間作用型インスリンの医薬組成物中の濃度は、200U/mLである。
【０１８１】
自然発生のインスリン、インスリン類似体、又は自然発生のインスリン若しくはインスリン類似体の誘導体を含有する医薬組成物を、本明細書では「インスリン組成物」と呼ぶ。本発明を実践するために、インスリン組成物は、そのような治療を必要とする患者に非経口投与することができる。非経口投与は、注射器、場合により、ペンのような注射器によって、皮下、筋肉内、又は静脈内注射等の注射により行うことができる。一実施形態では、投与は、皮下注射による。一実施形態では、投与は、筋肉内注射による。一実施形態では、投与は、静脈内注射による。別法として、非経口投与は、注入ポンプによって行ってもよい。
【０１８２】
注射用インスリン組成物は、適宜成分を溶解させ、混合して、所望の最終製品を得るものである、製薬業界の従来の技術を使用して調製することができる。したがって、一手順によれば、中性のインスリン、類似体、又は誘導体を、調製すべき組成物の最終体積より多少少ない量の水に溶解させる。等張剤、保存剤、及び緩衝剤を必要に応じて加え、酸、たとえば塩酸、又は塩基、たとえば水酸化ナトリウム水溶液を随時使用して、(必要であれば)溶液のpH値を調整する。最後に、水で溶液の体積を調整して、成分を所望の濃度とする。
【０１８３】
緩衝剤は、通常、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される。これらの詳細な緩衝剤の1種ずつが、本発明の実施形態において有用な代替形態をなす。
【０１８４】
本発明の別の実施形態では、製剤は、フェノール、o-クレゾール、m-クレゾール、p-クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸塩メチル、p-ヒドロキシ安息香酸塩プロピル、2-フェノキシエタノール、p-ヒドロキシ安息香酸塩ブチル、2-フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロサール、ブロノポール、安息香酸、イミド尿素、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸塩エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン(3p-クロルフェノキシプロパン-1,2-ジオール)、又はこれらの混合物からなる群から選択されるものでよい、薬学的に許容される保存剤を更に含む。本発明の別の実施形態では、保存剤は、0.1mg/mL〜20mg/mLの濃度で存在する。本発明の別の実施形態では、保存剤は、0.1mg/mL〜5mg/mLの濃度で存在する。本発明の別の実施形態では、保存剤は、5mg/mL〜10mg/mLの濃度で存在する。本発明の別の実施形態では、保存剤は、10mg/mL〜20mg/mLの濃度で存在する。これらの詳細な保存剤の1種ずつが、本発明の代替実施形態をなす。医薬組成物への保存剤の使用は、当業者によく知られている。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995を参考文献として引用する。
【０１８５】
本発明の別の実施形態では、製剤は、塩(たとえば、塩化ナトリウム)、糖若しくは糖アルコール、アミノ酸(たとえば、L-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン)、アルジトール(たとえば、グリセロール(グリセリン)、1,2-プロパンジオール(プロピレングリコール)、1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール)ポリエチレングリコール(たとえば、PEG400)、又はこれらの混合物からなる群から選択されるものでよい、等張剤を更に含む。たとえば、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、及びカルボキシメチルセルロースNaを含めて、単糖、二糖、若しくは多糖、又は水溶性グルカン等、どんな糖を使用してもよい。一実施形態では、糖添加剤は、スクロースである。糖アルコールは、少なくとも1つの-OH基を有するC4〜C8炭化水素であると定義され、たとえば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、及びアラビトールがこれに含まれる。一実施形態では、糖アルコール添加剤は、マンニトールである。上で言及した糖又は糖アルコールは、個々に使用しても、又は組み合わせて使用してもよい。糖又は糖アルコールが液体調製物に可溶性であり、本発明の方法を使用して実現される安定化効果に悪影響を及ぼさない限り、使用量に決まった制限はない。一実施形態では、糖又は糖アルコール濃度は、約1mg/mL〜約150mg/mLの間である。本発明の別の実施形態では、等張剤は、1mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する。本発明の別の実施形態では、等張剤は、1mg/mL〜7mg/mLの濃度で存在する。本発明の別の実施形態では、等張剤は、8mg/mL〜24mg/mLの濃度で存在する。本発明の別の実施形態では、等張剤は、25mg/mL〜50mg/mLの濃度で存在する。これらの詳細な等張剤の1種ずつが、本発明の代替実施形態をなす。医薬組成物への等張剤の使用は、当業者によく知られている。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995を参考文献として引用する。
【０１８６】
典型的な等張剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ジメチルスルホン、及びグリセロールであり、典型的な保存剤は、フェノール、m-クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、及びベンジルアルコールである。
【０１８７】
適切な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウム、グリシルグリシン、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、TRIS(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、及びリン酸ナトリウムである。
【０１８８】
インスリン組成物は、インスリンに感受性のある状態の治療において使用することができる。したがって、インスリン組成物は、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、並びに、たとえば、重症の負傷者、及び大手術を受けた者において時に見られるような、高血糖の治療において使用することができる。任意の患者に最適な用量レベルは、用いる特定のインスリン、類似体、又は誘導体の有効性、患者の年齢、体重、身体活動、及び食事を始めとする様々な要素、他の薬物との起こりうる組合せ、並びに治療すべき状態の重症度に応じて決まる。投薬レジメンは、投薬間隔に関する本教示をいかに考慮に入れようとも、既知のインスリン組成物と同様にして、当業者が個々の各患者向けに決定することが推奨される。
【０１８９】
適宜、インスリン組成物は、他のタイプのインスリン、たとえば、作用の発現がより急速なインスリン類似体と組み合わせて使用してもよい。そのようなインスリン類似体の例は、たとえば、公開番号EP214826(Novo Nordisk社)、EP375437(Novo Nordisk社)、及びEP383472(Eli Lilly社)の欧州特許出願に記載されている。
【０１９０】
一実施形態では、本発明の組成物は、WO2007/074133又はWO2008/152106に規定されているとおりである。
【０１９１】
長時間作用型又は超長時間作用型インスリンと、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、同じ製剤として同時に投与してよい。
【０１９２】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物は、リラグルチドであり、又はこれを含む。
【０１９３】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、LysB29(Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデグルデク、Tresiba(登録商標))であり、このインスリンが、リラグルチドと同時又は逐次投与される。
【０１９４】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンの投与が有益である疾患又は状態は、1型真性糖尿病や2型真性糖尿病等の真性糖尿病、高血糖を特徴とする他の状態、たとえば、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満、悪液質、in vivoのβ細胞減少/死、過剰な食欲、及び炎症からなる群から選択される。
【０１９５】
用語「糖尿病」又は「真性糖尿病」は、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、(妊娠中の)妊娠糖尿病、及び高血糖を引き起こす他の状態を包含する。この用語は、膵臓が不十分な量のインスリンしか産生しない、又は体の細胞がインスリンに適切に反応せず、したがって、細胞によるグルコースの吸収が妨げられる、代謝障害に対して使用される。結果として、グルコースは、血液中に蓄積する。
【０１９６】
1型真性糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病(IDDM)及び若年発症型糖尿病とも呼ばれ、B細胞破壊によって引き起こされ、普通は絶対的なインスリン欠乏を来す。
【０１９７】
2型真性糖尿病は、インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)及び成人発症型糖尿病としても知られ、顕著なインスリン抵抗性、したがって、インスリン抵抗性を伴う相対的なインスリン欠乏及び/又は顕著なインスリン分泌不良と関連する。
【０１９８】
したがって、本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンの投与が有益である疾患又は状態は、真性糖尿病である。真性糖尿病は、1型真性糖尿病でよい。真性糖尿病は、2型真性糖尿病でよい。
【０１９９】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、長時間作用型インスリンは、工程(c)で投与される以外、治療を必要とする個体に投与されない、又は実質的に投与されない。
【０２００】
本発明の第一、第二、第三、又は第四の態様の代替又は追加実施形態では、インスリンは、工程(c)で投与される以外、治療を必要とする個体に投与されない、又は実質的に投与されない。「インスリン」には、任意の天然インスリン又はその誘導体を含める。
【０２０１】
一実施形態では、本発明の第一の態様は、2型又は1型真性糖尿病の治療において使用するためのインスリンデグルデク(Tresiba(登録商標))であって、インスリンデグルデクの投与が、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき(場合により毛細血管の)血液又は血漿試料を場合により用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の自己測定による空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、インスリンデグルデク用量を決定する工程と、
(d)インスリンデグルデクを、工程(c)で決定した用量で、個体に投与する工程と、
を含み又はからなり、
工程(a)〜(c)が、同じ日に実施され、工程(d)において、インスリンデグルデクが、工程(a)〜(c)と同じ日から出発して7日の投与期間にわたって約1日1回の頻度で投与され、前記工程(a)〜(d)が、前記個体が必要とする限り、絶え間なく繰り返される、インスリンデグルデクを提供する。
【０２０２】
一実施形態では、本発明は、1型又は2型真性糖尿病の治療において使用するための、インスリンデグルデク等、本明細書で規定する長時間作用型又は超長時間作用型インスリンであって、前記インスリンの投与が、
(a)所与の日に、前記インスリンによる治療を必要とする個体からの(場合により毛細血管の)血液又は血漿試料を、場合により用意する工程と、
(b)工程(a)と同じ日に、工程(a)で用意した試料から、単一の自己測定による空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)工程(a)及び(b)と同じ日に、工程(b)の単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、前記個体に投与すべき前記インスリンの用量を決定する工程と、
(d)工程(a)〜(c)と同じ日に出発し、7日、6日〜8日の間、又は5日〜9日の間の投与期間にわたって、前記インスリンを、工程(c)で決定した用量で、前記個体に投与する工程と、
(e)工程(d)の投与期間の最終日の翌日に、工程(a)〜(c)を同じ日に、次いで(d)を、再び(a)〜(c)と同じ日に出発し、7日、6日〜8日の間、又は5日〜9日の間の新たな投与期間にわたって繰り返し、工程(a)〜(d)は、前記個体が必要とする限り、このようにして繰り返してよい、工程と
を含む又はからなる、
長時間作用型又は超長時間作用型インスリンを提供する。
【０２０３】
これに応じて、本発明の第二の態様は、2型又は1型真性糖尿病の治療方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき毛細血管の血液又は血漿試料を用意する工程と、
(b)治療を必要とする個体からの単一の自己測定による空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリンデグルデク用量を決定する工程と、
(d)インスリンデグルデクを、工程(c)で決定した用量で、個体に投与する工程と
を含み又はからなり、工程(a)〜(c)が、同じ日に実施され、工程(d)において、インスリンデグルデクが、工程(a)〜(c)と同じ日から出発して7日の投与期間にわたって約1日1回の頻度で投与され、前記工程(a)〜(d)が、前記個体が必要とする限り、絶え間なく繰り返される、治療方法を提供する。
【０２０４】
これに応じて、本発明の第三の態様は、2型真性糖尿病に罹患している個体に投与すべきインスリンデグルデク用量を決定する方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき毛細血管の血液又は血漿試料を用意する工程と、
(b)治療を必要とする個体からの単一の自己測定による空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリンデグルデク用量を決定する工程と、
を含み又はからなり、工程(a)〜(c)が、同じ日に実施され、前記個体が必要とする限り、7日毎、又は5、6、7、8若しくは9日毎に繰り返される、方法を提供する。
【０２０５】
更なる実施形態:
1.インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療において使用するための長時間作用型又は超長時間作用型インスリンであって、前記インスリンの投与が、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき血液試料を場合により用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリン用量を決定する工程と、
(d)前記インスリンを、工程(c)で決定される用量で個体に投与する工程と
を含む又はからなる、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２０６】
2.工程(d)において、72時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与される、たとえば、64時間毎に1回若しくは少なくとも1回、56時間毎に1回若しくは少なくとも1回、48時間毎に1回若しくは少なくとも1回、42時間毎に1回若しくは少なくとも1回、40時間毎に1回若しくは少なくとも1回、36時間毎に1回若しくは少なくとも1回、32時間毎に1回若しくは少なくとも1回、30時間毎に1回若しくは少なくとも1回、24時間毎に1回若しくは少なくとも1回、18時間毎に1回若しくは少なくとも1回、16時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与してよい、又は8時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与される、実施形態1に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２０７】
3.工程(d)において、8〜72時間毎に1回若しくは少なくとも1回、たとえば、64〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、56〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、48〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、40〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、36〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、32〜16時間毎に1回若しくは少なくとも1回、28〜20時間毎に1回若しくは少なくとも1回、26〜22時間毎に1回若しくは少なくとも1回、24〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回、20〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与され、又は16〜8時間毎に1回若しくは少なくとも1回投与される、実施形態1又は2に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２０８】
4.工程(d)において、40〜8時間毎に1回又は少なくとも1回投与される、実施形態1〜3のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２０９】
5.工程(d)において、40〜8時間毎に1回投与される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１０】
6.工程(d)において、24時間毎に1回又は少なくとも1回投与される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１１】
7.工程(d)において、24時間毎に1回投与される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１２】
8.工程(d)が、1日若しくは少なくとも1日、たとえば、2日若しくは少なくとも2日、3日若しくは少なくとも3日、4日若しくは少なくとも4日、5日若しくは少なくとも5日、6日若しくは少なくとも6日、7日若しくは少なくとも7日、8日若しくは少なくとも8日、9日若しくは少なくとも9日、10日若しくは少なくとも10日、11日若しくは少なくとも11日、12日若しくは少なくとも12日、13日若しくは少なくとも13日、14日若しくは少なくとも14日の投与期間にわたって、又は15日若しくは少なくとも15日の投与期間にわたって実施される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１３】
9.工程(d)が、1日〜15日の間、たとえば、1日〜13日の間、2日〜12日の間、3日〜11日の間、4日〜10日の間、5日〜9日の間の投与期間にわたって、又は6日〜8日の間の投与期間にわたって実施される、実施形態8に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１４】
10.工程(d)が、7日又は少なくとも7日の投与期間にわたって実施される、実施形態8に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１５】
11.工程(d)が、7日の投与期間にわたって実施される、実施形態8又は9に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１６】
12.前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリンであって、前記のインスリン投与が、工程(a)〜(d)と、
(e)工程(a)〜(d)を繰り返す工程と
を含む又はからなる、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１７】
13.工程(e)において、工程(a)〜(d)が絶え間なく繰り返され、
(i)各工程(d)の投与期間は、工程(a)〜(d)の各繰り返しにおいて、同じ継続期間若しくは同じ範囲の継続期間のものであり、又は
(ii)各工程(d)の投与期間は、治療を必要とする個体において目標空腹時血中グルコースレベルが実現されるまで、工程(a)〜(d)の各繰り返しにおいて、同じ継続期間若しくは同じ範囲の継続期間のものであり、その後、工程(a)〜(d)を引き続いて繰り返す際の工程(d)の投与の継続期間若しくは継続期間の範囲が延長される、
実施形態12に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１８】
14.工程(e)において、工程(a)〜(d)が切れ目なく繰り返される、実施形態13に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２１９】
15.工程(e)(ii)において、目標血中グルコースレベルが、治療を必要とする個体において一度実現されたなら、工程(d)がその後、2週間又は少なくとも2週間の投与期間にわたって、たとえば、3週間又は少なくとも3週間の投与期間にわたって実施される、実施形態13又は14に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２０】
16.a.工程(e)(ii)において、工程(a)〜(d)が、1回又は少なくとも1回の工程(b)、たとえば、2回又は少なくとも2回の連続して繰り返される工程(b)、3回又は少なくとも3回の連続して繰り返される工程(b)、4回又は少なくとも4回の連続して繰り返される工程(b)、5回又は少なくとも5回の連続して繰り返される工程(b)、6回又は少なくとも6回の連続して繰り返される工程(b)、7回又は少なくとも7回の連続して繰り返される工程(b)、8回又は少なくとも8回の連続して繰り返される工程(b)、9回又は少なくとも9回の連続して繰り返される工程(b)、10回又は少なくとも10回の連続して繰り返される工程(b)において目標血中グルコースレベルが実現されるまで、絶え間なく繰り返される、実施形態13〜15のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２１】
16.b.工程(a)〜(c)が、同じ日に実施され、
工程(d)では、前記インスリンが、1日〜15日の間の投与期間にわたって、工程(a)〜(c)と同じ日(工程(c)の後)に出発して、たとえば、1日〜13日の間、2日〜12日の間、3日〜11日の間、4日〜10日の間、5日〜9日の間、若しくは6日〜8日の間、又は7日の投与期間にわたって投与され、
前記工程(a)〜(d)は、前記個体が必要とする限り、絶え間なく繰り返される、
実施形態1〜16.a.のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２２】
16.c.工程(a)〜(c)が同じ日に実施され、
工程(d)では、前記インスリンが、工程(a)〜(c)と同じ日に出発して7日の投与期間にわたって、約1日1回の頻度で投与され、
前記工程(a)〜(d)は、前記個体が必要とする限り、絶え間なく繰り返される、
実施形態1〜16.b.のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２３】
16.c.前記インスリンがインスリンデグルデクである、実施形態16.b.に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２４】
17.工程(c)において、投与すべきインスリン用量が、用量設定を使用して決定される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２５】
18.工程(b)において、単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定が、自己測定血中グルコース(SMBG)検査を使用して実施される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２６】
19.工程(b)において、単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定が、自己測定血漿中グルコース(SMPG)検査を使用して実施される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２７】
20.工程(b)の前に、初回のインスリンが、最初の投与期間において、10Uの用量で投与される、実施形態1〜4のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２８】
21.工程(b)において、工程(c)における、治療を必要とする個体から取得される単一の血中又は血漿中グルコース測定値が、
≦3.9mmol/L(≦70mg/dL)の血漿中グルコース測定値である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて4U減らされ、
4〜5mmol/L(71〜90mg/dL)の血漿中グルコース測定値である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて変更されず、
≧5.1mmol/L(≧91mg/dL)の血漿中グルコース測定値である場合、工程(d)で投与される用量は、以前に投与された用量に比べて4U増やされる、
実施形態1〜5のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２２９】
22.a.超長時間作用型インスリンである、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３０】
22.b.長時間作用型インスリンである、実施形態1〜21のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３１】
23.a.親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基又は親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合した側鎖を有し、側鎖が、一般式
-W-X-Y-Z
[式中、
Wは、
(iv)側鎖中にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基の1つを用いて、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成する、α-アミノ酸残基か、
(v) アミド結合によって連結し合った2つ、3つ若しくは4つのα-アミノ酸残基で構成される鎖であり、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基にアミド結合によって連結しており、Wのアミノ酸残基は、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択され、したがってWは、側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1つ有するように選択するか、又は
(vi)Xから、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基への共有結合であり、
Xは、
(x)-CO-;
(xi)-COCH(COOH)CO-;
(xii)-CON(CH2COOH)CH2CO-;
(xiii)-CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;
(xiv)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;
(xv)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;
(xvi)-CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
(xvii)-CON(CH2CH2COOH)CH2CO-;又は
(xviii)-CON(CH2COOH)CH2CH2CO-
であり、
但し、
(c)Wが、アミノ酸残基若しくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成しており、又は
(d)Wが共有結合であるとき、下線が引かれたカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN末端α-アミノ基若しくは親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成している
ものであり、
Yは、
(iv)-(CH2)m-(mは、6〜32の範囲の整数である)、
(v)1、2若しくは3つの-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の総数が10〜32の範囲となるのに十分ないくつかの-CH2-基とを含む二価炭化水素鎖、又は
(vi)式-(CH2)vC6H(CH2)w-の二価炭化水素鎖(式中、v及びwは、整数であり、又はこれらの一方が0である結果、vとwの合計は、6〜30の範囲となる)
であり、
Zは、
(x)-COOH;
(xi)-CO-Asp;
(xii)-CO-Glu;
(xiii)-CO-Gly;
(xiv)-CO-Sar;
(xv)-CH(COOH)2; 
(xvi)-N(CH2COOH)2;
(xvii)-SO3H;又は
(xviii)-PO3H
である]
を有し、但し、Wが共有結合であり、Xが-CO-であるとき、Zは、-COOHとは異なる、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン、及びそのいずれかのZn2+錯体。
【０２３２】
23.b.親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基又は親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している側鎖を有し、側鎖が、一般式
-W-X-Y-Z
[式中、
Wは、
・  側鎖中にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であり、そのカルボン酸基の1つを用いて、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα-アミノ基又は親インスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成しており、α-アミノ酸残基が、α-Asp、β-Asp、α-Glu、γ-Glu、α-hGlu及びδ-hGluからなる群から選択され、
Xは、
・  -CO-であり、
Yは、
・  -(CH2)m-(mは、6〜32の範囲の整数である)であり、
Zは、
・  -COOHである]
を有する、パラグラフ23.a.による長時間作用型又は超長時間作用型インスリン、好ましくは超長時間作用型インスリン及びそのいずれかのZn2+錯体。
【０２３３】
24.a.
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
(NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly]デス(B30)ヒトインスリン;
NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシエチル)-Gly]デス(B30)ヒトインスリン;及び
NεB29-[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(カルボキシメチル)-β-Ala]デス(B30)ヒトインスリン
から選択される、実施形態22 a.若しくはb.又は23 a.若しくはb.に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３４】
24.b.LysB29(Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデグルデク、Tresiba(登録商標))である、実施形態22 a.若しくはb.又は23 a.若しくはb.に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３５】
25.糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物と同時又は逐次投与される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３６】
26.糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物が、インスリン、ビグアナイドやチアゾリジンジオン等の増感剤、スルホニル尿素や非スルホニル尿素分泌促進物質等の分泌促進物質、α-グルコシダーゼ阻害薬、並びに注射用インクレチン模倣物、胃抑制ペプチド類似体、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬、及び注射用アミリン類似体等のペプチド類似体からなる群から選択される薬物である、又はそれを含む、実施形態25に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３７】
27.糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物が、即効型インスリンである、又はそれを含む、実施形態26に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３８】
28. 糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物が、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、及びインスリンリスプロからなる群から選択される即効型インスリンである、又はそれを含む、実施形態27に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２３９】
29.薬学的に許容される担体、媒体、希釈剤、及び/又は賦形剤と共に製剤される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２４０】
30.実施形態28及び29のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリンであって、前記インスリンと糖尿病の治療において使用される1種又は複数の追加薬物が、同じ製剤として同時に投与される、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２４１】
31.LysB29(Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu)デス(B30)ヒトインスリン(インスリンデグルデク、Tresiba(登録商標))であり、リラグルチドと同時投与又は逐次投与される、実施形態25に従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２４２】
32.インスリンの投与が有益である疾患又は状態が、1型真性糖尿病や2型真性糖尿病等の真性糖尿病、高血糖を特徴とする他の状態、たとえば、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満、悪液質、in vivoのβ細胞減少/死、過剰な食欲、及び炎症からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２４３】
33.インスリンの投与が有益である疾患又は状態が1型真性糖尿病である、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２４４】
34.インスリンの投与が有益である疾患又は状態が2型真性糖尿病である、前述の実施形態のいずれか一つに従う使用のための長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２４５】
35.1型又は2型真性糖尿病の治療において使用するための、インスリンデグルデク等の、実施形態23a.、23b.、24a.、及び24b.のいずれか一つにおいて本明細書で規定した長時間作用型又は超長時間作用型インスリンであって、前記インスリンの投与が、
(a)所与の日に、前記インスリンによる治療を必要とする個体からの(場合により毛細血管の)血液又は血漿試料を、場合により用意する工程と、
(b)工程(a)と同じ日に、工程(a)で用意した試料から、単一の自己測定による空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)工程(a)及び(b)と同じ日に、工程(b)の単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、前記個体に投与すべき前記インスリンの用量を決定する工程と、
(d)工程(a)〜(c)と同じ日に出発し、7日、6日〜8日の間、又は5日〜9日の間の投与期間にわたって、前記インスリンを、工程(c)で決定した用量で、前記個体に投与する工程と、
(e)工程(d)の投与期間の最終日の翌日に、工程(a)〜(c)を同じ日に、次いで(d)を、再び(a)〜(c)と同じ日に出発し、7日、6日〜8日の間、又は5日〜9日の間の新たな投与期間にわたって繰り返し、工程(a)〜(d)は、前記個体が必要とする限り、このようにして繰り返してよい、工程と
を含む又はからなる、長時間作用型又は超長時間作用型インスリン。
【０２４６】
36.長時間作用型又は超長時間作用型インスリンの投与が有益である疾患又は状態の治療方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき血液又は血漿試料を場合により用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべき長時間作用型又は超長時間作用型インスリン用量を決定する工程と、
(d)工程(c)で決定した用量で、長時間作用型又は超長時間作用型インスリンを個体に投与する工程と
を含む又はからなる治療方法。
【０２４７】
37.インスリンの投与が有益である疾患又は状態に罹患している個体に投与すべき長時間作用型又は超長時間作用型インスリン用量を決定する方法であって、
(a)治療を必要とする個体からの検査すべき血液又は血漿試料を場合により用意する工程と、
(b)前記治療を必要とする個体からの単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を取得する工程と、
(c)単一の空腹時血中又は血漿中グルコース測定値を使用して、投与すべきインスリン用量を決定する工程と
を含む又はからなる方法。
【０２４８】
38.実施形態1〜35のいずれかで規定した長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン、実施形態36で規定した疾患若しくは状態の治療方法、又は実施形態37で規定したインスリン用量を決定する方法を使用するためのキットであって、
A)治療を必要とする個体からの検査すべき血液試料を用意するための装置、
B)空腹時血中グルコースを測定するための装置、
C)実施形態1〜35のいずれか一つで規定したインスリン、
D)場合により、実施形態26〜28のいずれか一つで規定した糖尿病の治療において使用される1種若しくは複数の薬物、及び/或いは
E)投与レジメンの実施についての、又は実施形態1〜35のいずれか一つで規定した前記の長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン、実施形態36で規定した疾患若しくは状態の治療方法、若しくは実施形態36で規定した長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン用量を決定する方法の使用についての説明書
の1つ又は複数を含む又はそれからなるキット。
【０２４９】
39.実施形態1〜35のいずれかで規定した長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン、実施形態36で規定した疾患若しくは状態の治療方法、又は実施形態37で規定したインスリン用量を決定する方法の使用の実践に適合させたキット。
【０２５０】
40.実施形態1〜35のいずれかで規定した長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン、実施形態36で規定した疾患若しくは状態の治療方法、又は実施形態37で規定したインスリン用量を決定する方法の使用の実践に適合させた、コンピューター及び/又は機械的に実装されたキット。
【０２５１】
41.実施形態1〜35のいずれかで規定した長時間作用型若しくは超長時間作用型インスリン、実施形態36で規定した疾患若しくは状態の治療方法、又は実施形態37で規定したインスリン用量を決定する方法の使用に従って投薬量を計算するように適合させた血中グルコース検査装置を含むキット。
【０２５２】
本明細書で引用する、刊行物、特許出願、及び特許を含めたすべての参考文献は、全体として、また、各参考文献について、参照により援用されることが個別かつ詳細に示され、その全体が(法律で認められる最大限の範囲内で)本明細書に明記されたかのごとく、参照により本明細書に援用される。
【０２５３】
すべての見出し及び小見出しは、本明細書において便宜上使用するにすぎず、一切本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０２５４】
本明細書で示される、ありとあらゆる例又は例示的な語(たとえば、「〜等(such as)」)の使用は、単に本発明をより十分に解明するためのものであり、別段請求項に記載しない限り、本発明の範囲を限定しない。本明細書におけるいかなる言語も、請求項に係らない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈されるべきでない。
【０２５５】
本明細書における特許文書の引用及び援用は、便宜上行うにすぎず、そうした特許文書の有効性、特許性、及び/又は権利行使可能性についてのいかなる見解も反映しない。
【０２５６】
本発明は、適用法で認められるとおりに、本明細書に付属の特許請求の範囲で列挙する題目のすべての変更形態及び同等物を包含する。
【０２５７】
ここで、本発明について、以下の図面及び実施例を添えてより詳細に述べる。
【図面の簡単な説明】
【０２５８】
【図１】BEGIN(商標)Once Simpleの参加者の流れを示す図である。*IDeg単純:関節痛及び霧視(1対象)、種々の薬剤に対する毒性(1対象)、星状細胞腫(1対象)、急性心筋梗塞(1対象)。IDeg段階的:肝臓転移(1対象)、椎間板突出(1対象)、2型糖尿病の悪化/ビタミンD欠乏/下垂体前葉障害/うつ病(1対象)。†IDeg単純:同意の撤回(2対象)、安全性又は服薬不履行のため調査者が対象の離脱を決定(2対象)、誤って無作為化された(1対象)。IDeg段階的:同意の撤回(2対象)、安全性又は服薬不履行のため調査者が対象の離脱を決定(1対象)、誤って無作為化された(4対象)。‡IDeg単純:追跡を逃した(2対象)、HbA1cの増加により治療から11.7週間後に離脱した(1対象)。IDeg段階的:追跡を逃した(3対象)。FAS  最大解析対象集団、SAS  安全性解析対象集団、AE  有害事象、IDeg  インスリンデグルデク。
【図２】BEGIN(商標)Once Simpleの血糖有効性を示すグラフである。(a)経時的な平均HbA1c±SEM値、(b)経時的な平均FPG±SEM値、(c)ベースライン及び26週目における8時点のSMBGプロファイルSEM平均の標準誤差、FAS  最大解析対象集団、IDeg  インスリンデグルデク、FPG  空腹時血漿中グルコース、SMBG  自己測定による血中グルコース。
【図３】BEGIN(商標)2型糖尿病治験における低血糖率(IDeg):(a)確認された低血糖(b)確認された夜間低血糖を示すグラフである。率(事象/患者被作用年数)は、治験終盤におけるものであり、SASに基づく。SAS  統計学的解析対象集団、IDeg  インスリンデグルデク。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０２５９】
(実施例1)
2型糖尿病における1日1回のインスリンデグルデク:単純又は段階的用量設定(BEGIN(商標):ONCE SIMPLE USE)
要約
序文:インスリンデグルデク(IDeg)は、現在利用可能な基礎インスリンと比べて、自己測定による血中グルコース(SMBG)測定の頻度がより少なく、用量設定ステップがより簡略化されている、簡略化された用量設定アルゴリズムを使用しての投薬を可能にしうる、平坦な超長時間作用型プロファイルを有する、開発中の新しい基礎インスリンである。
【０２６０】
方法:この26週間の多施設非盲検無作為化目標達成型研究では、2型糖尿病のインスリン未処置対象において、異なる2種の患者主導用量設定アルゴリズム:用量調整が朝食前の1回のSMBG測定に基づく、「単純」アルゴリズム(IDeg単純)(N=111)と、調整が、連続する3回の朝食前SMBG値に基づく、「段階的」アルゴリズム(IDeg段階的)(N=111)を使用して、メトホルミンと組み合わせて1日1回投与したIDegの有効性及び安全性を比較した。IDegは、両方の群において、FlexTouch(登録商標)インスリンペン型注入器(Novo Nordisk社、Bagsvaerd、デンマーク国)を使用し、1週間に1回の用量設定で投与された。
【０２６１】
結果:グリコシル化ヘモグロビンは、両方の群で、ベースラインから26週目にわたって減少した(-1.09%、IDeg単純;-0.93%、IDeg段階的)。IDeg単純は、HbA1cを下げることにおいて、IDeg段階的に対して非劣性であった(推定治療差[IDeg単純-IDeg段階的]:-0.16%-ポイント[-0.39; 0.07]95%CI)。空腹時血漿中グルコースは、群間で有意差がなく、減少した(-3.27mmol/L、IDeg単純;-2.68mmol/L、IDeg段階的)。確認された低血糖の率(1.60、IDeg単純;1.17、IDeg段階的事象/患者被作用年[PYE])及び確認された夜間低血糖の率(0.21、IDeg単純;0.10、IDeg段階的事象/PYE)は、群間で有意差がなく、低かった。26週間後のインスリン日用量は、0.61U/kg(IDeg単純)及び0.50U/kg (IDeg段階的)であった。26週目までに、群間で体重変化に有意差は見られず(+1.6kg、IDeg単純;+1.1kg、IDeg段階的)、有害事象プロファイルに臨床的に関連する差はなかった。
【０２６２】
結論:IDegは、単純又は段階的用量設定アルゴリズムのどちらを使用しても、有効であり、十分に忍容された。アルゴリズムの選択は、個々の患者の特徴及び目標に基づくものでなければならないが、簡略化された用量設定アルゴリズムを使用して良好な血糖コントロールが実現できることは、自己用量設定、利便性の向上、及び費用の縮小によって、患者への権限付与を可能にしうる。
【０２６３】
序文
自己測定による血中グルコース(SMBG)検査の費用を調査する数多くの研究で、この費用が、糖尿病関連支出のかなりの部分を占めることがわかっている[15〜18]。45,000人を超える患者が含まれた、米国における後ろ向きデータベース分析では、検査が、糖尿病ケア費用の27%を占めていた。すなわち、血中グルコース検査とインスリン関連を合わせた合計費用は、$2,850米ドル/患者/年であり、$772米ドル/患者/年は、血中グルコース検査のみに起因するとされた[18]。他の国々では、検査が、糖尿病ケア費用の一層高いパーセンテージを占める(たとえば、カナダでは40%[16、17]、及びドイツでは42%[15])。
【０２６４】
インスリンデグルデク(IDeg)は、対象が、より少ない低血糖エピソードで目標血糖値により近いグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)レベルを実現するのを可能にしうる、平坦な超長時間作用型プロファイルを有する、(現在、ヨーロッパ、日本、メキシコ、及び他のいくつかの国々で認可されている)新しい基礎インスリンである[19-21]。すなわち、1週間に1回、単一の朝食前SMBG値に基づき、IDegの用量設定がなされて、自己用量設定を奨励することになる、患者に焦点を置いた簡単な用量設定アルゴリズムが提供され、患者への権限付与が強化されることに加えて、用量調整に必要となる血中グルコース測定の頻度を減らすことにより治療費用が実質的に縮小されうることが仮定される。この研究では、治療から26週間後に、2型糖尿病のインスリン未処置対象において、1週間に1回(OD)投与されるIDeg+メトホルミンについて、異なる2種の自己用量設定アルゴリズムの有効性及び安全性を比較した。すなわち、4単位[U]の用量調整を単一の朝食前SMBG測定に基づいて行った、「単純」アルゴリズムを、連続する3回の朝食前SMBG読取値の最低値に基づき2Uずつ[Table 2(表2)]用量調整を行った、「段階的」アルゴリズムと比較した。両方の群において、IDegは、1週間に1回調整された。この治験の趣旨は、IDegフェーズ3a開発プログラムの際に以前から用いられているものと比べて、より少ないSMBG検査しか伴わない、より簡略化された用量設定スケジュールで、良好な血糖コントロールが実現されるかどうかを調査することにより、臨床業務におけるIDegの使用に関する付加的な指針を示すことであった。
【０２６５】
方法
研究は、適正な倫理委員会による事前の承認及び研究関連活動の開始前に書面で得た患者の同意のもと、Declaration of Helsinki (2008)[22]及びICH Good Clinical Practice (1996)指導方針[23]に従って行った。適格の参加者には、単独の、又は1種若しくは2種の他の経口抗糖尿病薬物療法(OAD)(スルホニル尿素[SU]若しくはグリニド、ジペプチジルペプチダーゼ4[DPP-4]阻害薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、又はチアゾリジンジオン[TZD]を含める)と組み合わせた、1000mg/day以上のメトホルミンによる治療を受けており、無作為化の前に12週間以上にわたり投薬に変更のない、2型糖尿病、HbA1c 7.0〜10.0%(両端の値を含める)、及び体格指数(BMI)≦45.0kg/m2である、18才以上のインスリン未処置の男女が含まれた。参加者は、無作為化の前の12週間以内にグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)受容体作動薬を使用していた、グルコース代謝に抵触しうる治療の開始若しくは重大な変更があった、2型糖尿病以外の重大な疾患に罹っていた、妊娠若しくは母乳栄養中であった、又は繰り返される重度の高血糖/低血糖に気付かずにいたとしても、適格とした。対象は、同意の撤回、採用/除外判断基準を満たさないこと(誤った無作為化)、服薬不履行のため、又は安全性の懸念により調査者の裁量で、治験から離脱することもあった。無作為化の後に離脱した対象は、入れ替えないこととした。この治験は、clinicaltrials.gov: NCT01326026で登録されている。
【０２６６】
研究設計及び治療
この研究は、多国間の(米国、スペイン、フィンランド、及びドイツで行われた)フェーズ3b多施設2並行群間非盲検無作為化目標達成型研究であり、メトホルミンと組み合わせた、2種の異なる用量設定アルゴリズムを使用して調整されたIDeg OD[IDeg 100U/mL、FlexTouch(登録商標)ペン型注入器、Novo Nordisk社、Bagsvaerd、デンマーク国]の有効性及び安全性を比較するものであった。治験は、26週の期間からなり、合計研究継続期間は、(スクリーニングのための1週間及び7日の追跡期間を含めて)およそ28週間であった。メトホルミン以外のすべてのOADを中断した後、対象は、双方向の音声/ウェブ回答システム(IV/WRS)によって、以下で規定するIDeg単純又はIDeg段階的インスリン自己用量設定アルゴリズムに1:1で無作為化された。対象は、その各々のアルゴリズムに従って自己用量設定し、その治験前のメトホルミン服用を続けるように指示された。無作為化、4週目、及び12週目の時点で、両方の治療アームの対象が、HCPによる食事と運動のカウンセリングを受けた。健康的な食事と運動計画を維持することの重要性は、訪問のたびに強調された。
【０２６７】
治療を知らされないNovo Nordisk社安全性委員会が、継続的な安全性監視を行ったが、必要であれば、独立した特別班によってなされるデータの開示を要求することができた。目隠しでのインスリン用量設定監視は、Novo Nordisk社が行った。
【０２６８】
IDegは、両方の群において、10Uの開始用量で1日1回投与された。日による注射時期のばらつきは、対象が注射の間に最小で8時間、最大で40時間を保っていた限り、容認された。IDeg用量の自己調整は、Table 2(表2)に要約するアルゴリズムに従って、両方の群で1週間に1回行われることとした。IDeg単純アームでは、用量調整は、単一の朝食前SMBG測定に従った。IDeg段階的アームでは、用量調整は、連続する3日の朝食前SMBG測定最低値に従った。
【０２６９】
有効性及び安全性判定
HbA1cは、訪問1(スクリーニング)、2(無作為化)、14(12週目)、及び28(26週目)において、Bio-Rad高速液体クロマトグラフィー法を使用して分析した。空腹時血漿中グルコース(FPG)血液試料は、訪問2、14、及び28において、ヘキソキナーゼ-UV法を使用して検定した。最初の訪問時には、対象に、SMBG測定のためのグルコース測定器及び使用の説明書が支給され、血中グルコースが、血漿中グルコースに対してメモリが定められた試験紙で測定されて、この報告で示すPGと同等の値が得られた。対象は、無作為化の後、毎週朝食後にSMBG測定を行い、訪問2、14、及び28の前に、8時点のSMBGプロファイルも行った。
【０２７０】
有害事象(AE)及び低血糖エピソードは、確認された低血糖を、(他者からの介助を要する)重篤な低血糖のエピソード、及び3.1mmol/L(56mg/dL)を下回るPG値のエピソードであると定義して、研究の間終始記録に残した。確認された夜間低血糖エピソードは、00:01〜05:59の間(両端の時間を含める)に起こるものとした。検査値安全変数、インスリン用量、及び体重は、予め指定された間隔で記録された。訪問14及び28において、付加的な治験評価項目としての対象のFlexTouch(登録商標)ペン型注入器に対する満足感を判定するために、2通の患者報告による成果(PRO)調査票(装置専用調査票I及びII)に自己記入がなされた。FlexTouch(登録商標)に対する患者の満足感を判定するためにここで利用したPRO調査票は、FlexPen(登録商標)装置(Novo Nordisk社、Bagsvaerd、デンマーク国)に対する満足感を判定するために他の治験において以前に使用したものであった[24、25]。
【０２７１】
統計学的方法
218人の対象で、パープロトコール(PP)解析対象集団(12週間を超えて治療を受け、主要評価項目を導くのに必要な正当な判定を伴った、重大なプロトコール違反のないすべての対象であると定義される)の評価において、0.4%で非劣性を証明するのに、85%の検出力が存在し、PP解析対象集団に含められないことになるのは、予想合計で15%の割合を占めた。試料サイズは、サイズ2.5%の片側検定及び治療差平均値ゼロを仮定して、t統計量を使用して決定した。データは、95%信頼区間(CI)、及び、一次解析については、α=0.025での非劣性の片側検定のP値、他のすべての解析については、α=0.050での両側検定のP値を使用して報告した。すべての有効性及び患者報告による成果評価項目の統計学的分析は、別段指摘しない限り、無作為化された全対象と定義される、最大解析対象集団(FAS)に基づき、治療企図(ITT)の原則に従った。HbA1cの変化についての結果のロバスト性は、PP解析対照集団の追加分析によって調べた。更に、ロバスト性は、治験を完遂した全対象の集団の追加分析によって、また治療及びベースラインHbA1cだけを共変量として用いた、FASを主体とする単純モデルの使用によっても調べた。安全性評価項目は、少なくとも1用量のIDegを受け取ったすべての対象であると定義される、安全性解析対象集団(SAS)に基づいて集計し、FASに基づいて分析した。
【０２７２】
26週間後のHbA1cのベースラインからの変化は、治療、地域、性別、及びスクリーニング時の抗糖尿病療法を固定因子とし、年齢及びベースラインHbA1cを共変量として、分散分析(ANOVA)法を使用して分析した。非劣性は、HbA1cの変化平均値についての治療差(IDeg単純-IDeg段階的)の両側95% CIの上限が0.4%以下であった場合、確かであるとみなした。FPGの変化及び体重の変化は、各測定について該当するベースライン値を共変量とした以外、一次解析に使用したのと同様のANOVAモデルを使用して分析した。応答者評価項目(HbA1c目標値を実現した対象の割合、及び低血糖なしで目標値を実現した割合)は、一次解析に使用したのと同じ因子及び共変量で、ロジスティック回帰モデルを使用して分析した。8時点SMBGプロファイルには、朝食、昼食、及び夕食の開始前及びその90分後、就寝前、並びに翌日の朝食後の測定値を含めた。固定因子としての治療、時間、治療と時間の相互作用、スクリーニング時の抗糖尿病療法、性別、及び地域、共変量としての年齢、並びに変量効果としての対象を含む混合効果モデルを、8時点SMBGプロファイルデータに当てはめた。このモデルから、治療及び該当する治療差によるプロファイル平均値を推定し、調べた。治療中発生AE、低血糖エピソード、検査パラメータ、身体検査、心電図(ECG)、眼底検査/眼底写真、バイタルサイン、PRO(装置専用調査票I及びII)、及びインスリン用量は、記述統計学によって集計した。治療中発生の、確認された血糖エピソード及び確認された夜間低血糖エピソードの回数は、対数リンク関数、及び、オフセットとしての、低血糖エピソードが治療時に発生したとみなされた期間の対数を用い、負の二項回帰モデルを使用して分析し、モデルには、固定因子としての治療、性別、地域、スクリーニング時の抗糖尿病治療、及び共変量としての年齢を含めた。
【０２７３】
結果
人口統計学及びベースライン
参加者は、IDeg単純(N=111)アームとIDeg段階的(N=111)アームに1:1で割り当てた[Table 3(表3)]。222人の無作為化された参加者のうち、221人(99.5%)が治験薬物を受け取った。治療アームは、IDeg単純アームにおいて体重平均値がわずかに重く、女性の対象が多いことを例外として、ベースライン時に十分に釣り合わせた。IDeg段階的アームの対象は、糖尿病の平均存続期間がわずかに長かった。両方の群における参加者の大半は、ベースライン時に2種のOADを服用しており(61/111対象、55%)、各群の約21%は、2種を超えるOADを服用しており、各群の約24%は、1種類のOADを服用していた。メトホルミン以外の最も一般的な治験前OADは、SUであった。大部分(89.2%[99/111]、IDeg単純;88.3% [98/111]、IDeg段階的)の対象が治験を完遂した。4人のIDeg単純対象及び3人のIDeg段階的対象が、AEのために離脱し、5人のIDeg単純対象及び7人のIDeg段階的対象が、離脱判断基準を満たしたために離脱し、各群の3人の対象が、「その他」と分類される理由のために離脱した(図1)。
【０２７４】
HbA1cは、両方の群においてベースラインから26週目までに減少し、IDeg単純では1.09%減で7.0%に、IDeg段階的では0.93%減で7.2%になった(図2a)。IDeg単純は、推定治療差(ETD)についての95% CIの上限が0.4%未満であったので、HbA1cを下げることにおいて、IDeg段階的に対して非劣性であった:ETD(IDeg単純-IDeg段階的)-0.16%-ポイント[-0.39;0.07]95%CI。結果のロバスト性を判断する分析は、FAS結果と一致した。IDeg段階的(41.4%[46/111])対象より有意に多いIDeg単純(56.8% [63/111])対象が、治験終盤に7.0%未満のHbA1cを実現した。推定オッズ比(IDeg単純/IDeg段階的):1.93[1.04;3.55]95%CI(P=0.0356)。確認された低血糖なしで7%未満のHbA1cを実現する患者の割合には、有意差がなかった(40.6%[43/106] IDeg単純、34.6% [36/104] IDeg段階的)。推定オッズ比(IDeg単純/IDeg段階的): 1.26 [0.69; 2.29]95%CI。
【０２７５】
FPGは、ベースラインから26週目までに、IDeg単純では3.27mmol/L減少して6.1mmol/Lに、IDeg段階的では2.68mmol/L減少して6.8mmol/Lになった(図2b)。群間で有意差は見られなかった。ETD(IDeg単純-IDeg段階的):-0.57mmol/l [-1.30;0.17]95%CI。FPGの最も著しい低下は、最初の12週間の間に起こった。8時点SMBGプロファイルにおける群間の有意差は、ベースライン時又は治験終盤の8つ測定時点のいずれでも見られなかった(図2c)。
【０２７６】
確認された低血糖の率は、IDeg単純及びIDeg段階的で、それぞれ、患者被作用年(PYE)あたり1.60及び1.17事象と低く(図3a)、群間で有意差はなかった(P=0.4273)。IDeg単純アームにおいて、IDegでの最後の治療から5日後に、1件の重篤な低血糖エピソードが起こった。観察された、確認された夜間低血糖の率は、PYEあたり0.21(IDeg単純)及び0.10(IDeg段階的)事象と非常に低く(図3b)、群間に有意差はなかった(P=0.2047)。
【０２７７】
26週間後の観察されたインスリン日用量は、IDeg単純アームで62U(0.61U/kg)、IDeg段階的アームで48U(0.50U/kg)であった。4週目までに、用量平均値は同様になり、その後、単純アームの用量平均値の方が多くなった。1週間あたりのIDeg用量の増加は、14週目にIDeg段階的アームで安定し始めた。IDeg段階的アームにおいて、対象は、その用量を4Uより大きい漸増量で調整することを許可されていたが、週単位の漸増増加量平均値は、3U以下であった。
【０２７８】
ベースライン体重平均値は、IDeg段階的アーム(91.3kg)よりIDeg単純アーム(95.7kg)で重かった。ベースラインか26週目までに、体重の増加は、両方の群でそれほど認められず[IDeg単純:(1.6kg増で、26週目に体重平均値97.3kg)、IDeg段階的(1.1kg増で、26週目に体重平均値92.4kg)]、体重変化に統計学的有意差はなかった。ETD(IDeg単純-IDeg段階的)0.46kg[-0.35;1.26]95%CI。バイタルサイン、ECG、眼底検査、身体検査、又は検査パラメータについては、ベースラインから治験終盤までに、又は治療アーム間で、臨床上関係のある差はなかった(データは示さず)。
【０２７９】
この治験の間、安全性の懸念は持ち上がらなかった。報告されたAE及び重篤なAE(SAE)の率の概要については、Table 4(表4)を参照願いたい。AE及びSAEは、群間で同様に分布していた。大部分のAEは、軽度又は中程度の重度のものであり、治験製品に関連する可能性又は確率があると調査者が分類したAEの率は、低かった(10.0%[IDeg単純];7.2%[IDeg段階的])。注射部位反応(ISR)は、2.7%(3対象、3事象)のIDeg単純対象及び4.5%(5対象、16事象)のIDeg段階的対象によって報告され、IDeg段階的アームでは、16件の全事象のうち9件が1人の対象によって報告され、9回目のISRとして「痛み」が報告された。5%以上の対象でSAEが報告されたことはなく、調査者が治験製品に関連するとみなしたものはなかった。この研究で、IDeg段階的治療を受けた参加者において、治験薬物の開始から154日後、肝臓転移(原発がんは、推定の小細胞肺がんと報告された)のために、1件の死亡が発生した。この事象について、調査者は、治療に関連する見込みがないとみなした。1件の他のSAE腫瘍事象(星状細胞腫[IDeg単純])、及び主要な心血管有害事象と判断された3件の事象(冠動脈狭窄[IDeg単純]、急性心筋梗塞[IDeg単純]、及び冠動脈閉塞[IDeg段階的])が発生し、これらすべてについて、調査者は、治療に関連する見込みはないとみなした。IDegに関連した投薬過誤は報告されなかった。
【０２８０】
装置専用調査票では、12週目及び26週目における90%を超える対象が、FlexTouch(登録商標)装置で最高レベルの満足感(回答区分1又は2)を示した。26週の時点で、98%の対象が、FlexTouch(登録商標)を使用して問題なしと報告し、100%の対象が、このペン型注入器を推薦するつもりであることを示した。調査票の結果に関するこれ以上の細目については、Table 5(表5及び表6)を参照願いたい[Table 5(表5及び表6)には、この治験で調査した全質問の一部を収める]。
【０２８１】
考察
単純及び段階的どちらの用量設定アルゴリズムも、IDegで目標血糖値を実現する、有効で十分に忍容される方法となり、それによって、単純アルゴリズムでの週単位の単一SMBG測定、又は段階的アルゴリズムでの3回の測定のいずれかに基づく用量設定が、2型糖尿病の患者への適切な選択肢となることが実証された。単純アルゴリズムを使用しての用量設定は、HbA1cを改善することに関して、段階的アルゴリズムを使用しての用量設定に対して非劣性であることが示され、両方の方法で、同様にFPGが低下する結果となった。両方の治療アームにおける治験終盤のHbA1c、及びベースラインからのHbA1cの変化は、2型糖尿病患者における以前の同様のフェーズ3a(BEGIN(商標))治験においてIDegで見られた値と同様であった。すべてが、HbA1cの変化に関する非劣性によって証明される、IDegとインスリングラルギンの同様の有効性を実証した、こうした以前の治験では、継続期間が26週間又は52週間であり、(インスリンアスパルトが食事と一緒に服用されたBEGIN(商標)Basal-Bolus T2研究を除き[26])インスリン未処置対象が登録されており、連続する3日の朝食前SMBG測定の平均に基づく週単位の用量設定を用いた以外は段階的アルゴリズムと同様の用量設定アルゴリズムが用いられている[26〜29]。
【０２８２】
IDeg用量は、IDeg 単純アームにおいて、より急速に増加したのに対し、IDeg段階的アームでは、インスリン用量の段階的な増加がより早期に緩和され、アルゴリズム間の識別点が反映された。すなわち、朝食前SMBG値が目標値に近づくにつれて、段階的アルゴリズムでは、2Uというより小さい容量増加が可能となったのに対し、IDeg単純アームでは4Uの増加が推奨されていた。インスリン用量は、治験終盤において、IDeg段階的アームよりIDeg単純アームで多く、このために、群間でFPG及び低血糖に有意差が見られなかったとすることができる。FPG値は、IDeg 単純アームにおいて、より長い期間にわたって、より低い数値となったが、これが、治療期間全体を表す、観察された低血糖の率に影響を及ぼしていたともいえる。IDeg単純アームとIDeg段階的アーム間のFPGの差が小さく、有意でないことは、7%未満のHbA1c目標値を実現することにおける群間差にも寄与したと思われる。確認された低血糖なしでHbA1c目標値を実現することにおいて、群間士で有意差がなかったことに留意することが重要である。
【０２８３】
単純アルゴリズムでは、IDegの用量設定のための容易で患者に優しい方法が提供され、加えて、週単位の単一SMBG値に基づき、4Uの増減でIDeg用量を調整することができるため、金銭的及び時間的負担並びに用量設定測定の不便を実質的に緩和することができる。低血糖エピソードの発生率は、非常に低く、単純アームと段階的アームとに有意差はなかった。それぞれ、図3a及び図3bに示すとおり、ここで見られた治験終盤の確認された低血糖及び確認された夜間低血糖の率は、2型糖尿病患者におけるBEGIN(商標)治験で1日1回投与されたIDegでの率と同等又はそれより低く、ひいては、インスリンデグルデク開発プログラムの他の研究におけるコンパレータであるインスリングラルギンで見られるものより低い、又はそれと同様であった[26〜29]。
【０２８４】
どちらの治療アームの対象も、その各々のアルゴリズムにきっちりと忠実であった。所与の治療レジメンを厳守する患者の能力及び意欲は、インスリン療法の成功における重要な構成要素である。医師及び患者の調査では、「忙しすぎる」及び「複雑なレジメン」が、患者がインスリン注射を果たせない又は忘れる突出した理由であることが突き止められており、17%の患者が、インスリン用量の調整の難しさを報告し、60%の患者が、自身のインスリンレジメンが制約になる場合があると感じている[10〜11]。患者は、自身の投薬レジメンにより苦痛がなく、それを受け入れているならば、長時間の治療をより快く続けることができるという前提を裏付ける証拠が存在する[12〜14]。更に、患者への権限委譲は、基礎インスリンの自己調整及び治療レジメンのよりしっかりとした厳守を促進する用量設定アルゴリズムによって増進することができ、健康転帰の向上につながる潜在的可能性がある。インスリンデテミルでのPredictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: An International Variability Evaluation (PREDICTIVE(商標)) 303研究では、患者が毎日SMBGを検査し、3日毎に、先行する3日の値の平均に基づき自身の用量を調整した、簡略化された自己調整による投薬アルゴリズムにおいて、6か月間にわたって、標準治療である医師主導の調整に対して、有意に低いHbA1cが示され[4]、したがって、簡単な自己用量設定法によって、患者による目標血糖値の実現を支援できるという更なる証拠が得られている。加えて、用量の投与に使用されるインスリン送達装置が患者に受け入れられることも、所与の治療レジメンの厳守及び継続に影響を及ぼすと見られる要素である[30〜33]。利便性についての肯定的な受け止め方も、ペン型注入器の使用の継続において重要な役割を果たすことが報告されている[34]。この治験では、両方の治療アームにおいて、FlexTouch(登録商標)インスリンペン型注入装置で高いレベルの満足感が報告され、すべての対象が、ペン型注入器を他者に推薦するつもりであることを示した。このことは、患者の大半が、ペン型注入器の使用しやすさ、及びFlexTouch(登録商標)での高い満足度を報告した、同じ装置を使用する他のIDeg治験での患者の経験を反映している[35〜39]。
【０２８５】
結論
2型糖尿病の患者において良好な血糖コントロールを実現することは、糖尿病合併症を予防又は限定し、こうした合併症から生じる、増大した健康管理利用の費用を抑制する重要な手段である。SMBGは、有効な糖尿病管理の不可欠な部分ではあるが、しかし、グルコースメーター、試験紙、ランセット、及びアルコール拭き取り繊維は、継続する支出をなす消耗品であり、試験紙は、これらの費用の主要なけん引役であることが明らかになっている[15〜18]。臨床転帰を損なわずにSMBG測定の回数を減らすことを可能にする新たな薬物療法及び治療レジメンがあれば、現行のアルゴリズムが分かりにくい又は扱いにくいと感じることのある、基礎インスリン治療を受けているすべての患者のためになると思われる。こうした患者は、最終的に健康転帰を向上させ、健康管理費用をより少なくする、より簡単なレジメンを厳守する見込みがより高い場合もある。この治験によって、単純又は段階的アルゴリズムを使用して用量設定されたIDegが、良好な血糖コントロールをもたらし、十分に容認されることが実証され、患者の要求に最も適う、個別化された用量設定レジメンが提供される。
【０２８６】
(実施例2)
検定(I):インスリン受容体結合
本発明における使用のためのインスリン様化合物の、ヒトインスリン受容体に対する親和性を、SPA(シンチレーション近接アッセイ)マイクロタイタープレート抗体補足検定によって判定した。SPA-PVT抗体結合性ビーズである抗マウス試薬(Amersham Biosciences、カタログ番号PRNQ0017)を、25mlの結合緩衝液(100mMのHEPES pH 7.8、100mMの塩化ナトリウム、10mMのMgSO4、0.025%のTween-20)と混合した。単一のPackard Optiplate(Packard No. 6005190)用の試薬混合物は、1:5000希釈された精製組換えヒトインスリン受容体-エクソン11 2.4μl、試薬混合物100μlあたり5000cpmに相当する量のA14 Tyr[125I]-ヒトインスリンの保存液、F12抗体の1:1000希釈物12μl、SPAビーズ3ml、及び合計12mlにするための緩衝液で構成される。次いで合計100μlを加え、適切な試料から連続希釈物を作製する。次いで、連続希釈物に100μlの試薬混合物を加え、試料を穏やかに振盪させながら16時間インキュベートした。次いで、1分間の遠心分離によって相を分離し、プレートをTopcounterに進めた。GraphPad Prism 2.01(GraphPad Software、サンディエゴ、カリフォルニア州)において非線形回帰アルゴリズムを使用して結合データを当てはめた。
【０２８７】
(実施例3)
検定(II):ヒトインスリンと比べた本発明のインスリン誘導体の効力
実験日に体重が238〜383gである雄のSprague Dawleyラットをクランプ実験に使用した。ラットは、制御された周囲条件下で自由に飼料にありつかせ、クランプ実験の前に(午後3時から)一晩絶食させた。
【０２８８】
実験プロトコール:ラットは、外科手順の前に少なくとも1週間、動物施設において順化させた。クランプ実験のおよそ1週間前に、ハロタン麻酔下で、頚静脈(注入用)及び頚動脈(血液試料採取用)にTygonカテーテルを挿入し、露出させ、首の後に固定した。手術後、ラットにStreptocilin vet.(Boehringer Ingelheim、0.15ml/ラット、筋肉内)を与え、回復期間の間、動物管理ユニット(25℃)に入れた。鎮痛のため、麻酔中にAnorphin (0.06mg/ラット、皮下)を投与し、麻酔からの完全な回復(2〜3時間)後にRimadyl(1.5mg/kg、皮下)を投与し、重ねて2日間1日1回投与した。
【０２８９】
用いたクランプ技術は、(1)から適合させた。実験日の午前7時に、(前日の午後3時から)一晩絶食させたラットを秤量し、試料採取シリンジ及び注入システム(Harvard 22 Basicポンプ、Harvard、及びPerfectum Hypodermicガラスシリンジ、Aldrich)につなぎ、次いで個々のクランプケージに入れ、そこで実験開始前に約45分間休ませた。ラットは、実験の間を通して、その通常の寝床の上を自由に動くことができ、飲み水に自由にありつけた。血漿中グルコースレベルを10分間隔で測定した30分の基本期間の後、試験するインスリン誘導体及びヒトインスリン(ラット1匹につき1つの用量レベル、用量レベルあたりn=6〜7)を、一定速度で300分間(静脈内)注入した。血漿中グルコースレベルを終始10分間隔で測定し、正常血糖を維持するために、20%グルコース水溶液の注入をしかるべく調節した。再懸濁した赤血球の試料を各ラットからプールし、約1/2のml体積を頚動脈のカテーテルから戻した。
【０２９０】
各実験日に、試験する個々のインスリン誘導体の溶液及びヒトインスリン溶液の試料を、クランプ実験の前及び終盤に採取し、ペプチドの濃度をHPLCによって確認した。ラットインスリン及びCペプチド並びに試験するインスリン誘導体及びヒトインスリンの血漿中濃度は、研究の前及び終盤の妥当な時点で測定した。ラットは、実験の終わりに、ペントバルビタール過量投与を使用して屠殺した。
【０２９１】
試験化合物及び用量:試験すべき、本発明で使用するためのインスリン様化合物は、5mMのpH 7.7リン酸塩中に97μMのインスリン誘導体を含有する保存液から希釈した。使用準備済み溶液中の最終濃度は、0.45μMのインスリン誘導体、5mMのリン酸塩、100mMの塩化ナトリウム、0.007%のポリソルベート20であった。pHは7.7であり、静脈内注入速度は、15及び20pmol/分-1/kg-1であった。
【０２９２】
基準化合物として使用したヒトインスリンの保存液は、同様の媒質中に調合し、6、15、又は30pmol/分-1/kg-1で静脈内注入した。
【０２９３】
どちらの保存液も、-20℃で貯蔵し、使用前に4℃で一晩かけて解凍した。注入シリンジに移す15前分に、溶液を数回穏やかにひっくり返した。
【０２９４】
参考文献
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2016519127.tif 000003
2016519127.tif 000004
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【０２９５】
表
【０２９６】
【表１】
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【０２９７】
【表２】
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【０２９８】
【表３Ａ】
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【表３Ｂ】
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【０２９９】
【表４】
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【０３００】
【表５Ａ】
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【表５Ｂ】
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【０３０１】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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