(57)【要約】  本発明は、アセブロフィリンを含み、速効性と持続性とを同時に有する薬学的組成物に関する。より詳細に、アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。【選択図】図１
2016539171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物。
【請求項２】
前記組成物は、溶出後、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５０重量％であって、溶出後、６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項３】
前記組成物は、１日１回服用することを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項４】
前記疎水性徐放性基剤は、クエン酸アセチルトリブチル（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、カルナウバろう（ｃａｒｎａｕｂａ  ｗａｘ）、セルロースアセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、グリセリンモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、グリセリルモノオレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、グリセリルパルミトステアラート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化ひまし油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、ポリオキシグリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸トリブチル（ｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ホワイトワックス（ｗｈｉｔｅ  ｗａｘ）、イエローワックス（ｙｅｌｌｏｗ  ｗａｘ）、ゼイン（ｚｅｉｎ）、酢酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、アセチルアルコール（ａｃｅｔｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、アセチルエステルワックス（ａｃｅｔｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｗａｘ）、セバシン酸ジブチル（ｄｉｂｕｔｙｌ  ｓｅｂａｃａｔｅ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）、水添植物油タイプ１（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｏｉｌ  ｔｙｐｅ  Ｉ）、イソプロピルパルミテート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ポリメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｓ）、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項５】
前記組成物は、経口用固形製剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項６】
前記組成物は、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎及び乾性鼻炎からなる群から選択された１種以上の予防または治療に使用されることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項７】
前記組成物は、単一マトリックス錠剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項８】
前記組成物は、速放性及び徐放性を両方とも有することを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項９】
前記組成物は、人体に１日１回経口投与後、２〜４．５時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示すことを特徴とする、請求項８に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、アンブロキソールの最大血中濃度は、９０〜２５０ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、血液におけるアンブロキソールに対するＡＵＣ（０〜３６ｈｒ）値が１，６００〜２，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
【請求項１２】
アセブロフィリンを含む薬学組成物に疎水性徐放性基剤を添加して混合する段階を含む、アセブロフィリン薬学組成物に初期速放性及び後期徐放性を付与する方法。
【請求項１３】
前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、溶出後、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５２重量％であって、溶出後、６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疎水性徐放性基剤は、クエン酸アセチルトリブチル（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、カルナウバろう（ｃａｒｎａｕｂａ  ｗａｘ）、セルロースアセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、グリセリンモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、グリセリルモノオレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、グリセリルパルミトステアラート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化ひまし油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、ポリオキシグリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸トリブチル（ｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ホワイトワックス（ｗｈｉｔｅ  ｗａｘ）、イエローワックス（ｙｅｌｌｏｗ  ｗａｘ）、ゼイン（ｚｅｉｎ）、酢酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、アセチルアルコール（ａｃｅｔｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、アセチルエステルワックス（ａｃｅｔｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｗａｘ）、セバシン酸ジブチル（ｄｉｂｕｔｙｌ  ｓｅｂａｃａｔｅ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）、水添植物油タイプ１（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｏｉｌ  ｔｙｐｅ  Ｉ）、イソプロピルパルミテート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ポリメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｓ）、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、経口用固形製剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、単一マトリックス錠剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、人体に１日１回経口投与後、２〜４．５時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示すことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、アンブロキソールの最大血中濃度は、９０〜２５０ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、血液におけるアンブロキソールに対するＡＵＣ（０〜３６ｈｒ）値が１，６００〜２，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセブロフィリンは、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）を７−テオフィリンで塩化（ｓａｌｉｆｙｉｎｇ）して合成した化合物であって、酸と塩基とから構成された塩であり、経口投与した時、アンブロキソールと７−テオフィリンとに分離されて代謝される。アセブロフィリンは、気管支及び肺組織に選択的に作用し、気管支肺胞のホスホリパーゼの活性を阻害して、肺胞の界面活性作用を上昇させて去痰作用をする。また、ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ、ＬＴｓ）及びプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、ＰＧｓ）の生成を抑制し、強力な抗炎作用をするため、気管支過敏性を低下させ、硬縮した気管支を正常状態に回復または拡張させる。
【０００３】
大韓民国で既許可のアセブロフィリン製剤は、例えば、商品名サルホラーゼ（現代薬品株式会社）、１日２回各１００ｍｇを服用するようになっており、１日１回服用する薬物や、１日３回（食前、食後）服用する薬物と比較してみると、服用時点が不明であって、患者の服薬順応度が減少し、投薬時間（感覚）が一定ではなく、所望の治療効果が現れない可能性がある。服薬純応度を高めるためには、持続的な薬効が現れる徐放性製剤の開発が好ましいが、迅速な薬効発現無しに持続的な薬効だけが現れる場合、呼吸器疾患のように速い効果発現が必要な場合、服用後、速い効果が期待できなく、患者の不便が増加し、市販している製剤と比較し、所望の治療効果が期待できなくなる。したがって、これを補完するために、服用後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効が発現できる速効性と、薬効が長く維持できる持効性特徴とを同時に有しているアセブロフィリン製剤の開発が必要である。
【０００４】
そこで、本発明者らは、服用後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効が発現できる速放特徴と、薬効を長く維持できる持続放出特徴とを同時に有するアセブロフィリン製剤を開発するために研究した結果、速い薬効発現及び持続的な治療効果を維持することはもちろん、１日２回各１００ｍｇを服用するアセブロフィリンを、１日１回２００ｍｇを服用するように製剤学的に改善し、服用便宜性まで増大したアセブロフィリン製剤を開発し、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、速効性及び持続性、並びに服用便宜性を同時に有する、アセブロフィリンを含む薬学組成物を提供することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、アセブロフィリンを含む薬学組成物に、初期速放性及び後期徐放性を付与する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するための一つの様態として、本発明は、アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物に関する。
【０００８】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【０００９】
本発明者らがアセブロフィリンを含む薬学組成物を製造するために実験した結果、本発明によって製造された製剤は、速放層を含む製剤より初期溶出率に優れており、速い治療効果が期待できるだけではなく（実験例１）、１日１回服用するだけでも、１日２回服用する場合と類似した血中アセブロフィリン濃度が現れるため（実験例２乃至４）、服用便宜性を増大させて、向上した治療効果が期待できることを確認し、本発明を完成した。
【００１０】
本発明のアセブロフィリン含有薬学組成物は、有効成分のアセブロフィリンを含み、疎水性徐放性基剤を含むが、速い溶出率を示すため、速効性と持続性を同時に有する。
【００１１】
本発明において、アセブロフィリンは、アンブロキソールを７−テオフィリンで塩化して合成した化合物（ａｍｂｒｏｘｏｌ［ｔｒａｎｓ−４−２−ａｍｉｎｏ−３，５−ｄｉｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ］ａｍｉｎｏ  ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ）  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ−７−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ［１，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ−７−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ］）であって、酸と塩基とで構成された塩を意味する。
【００１２】
アセブロフィリンは、経口投与した時、アンブロキソールと７−テオフィリンとに分離され代謝されて、肺組織に選択的に作用し去痰作用を示して、また、ロイコトリエン及びプロスタグランジンの生成を抑制し、抗炎作用を示すため、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎または乾性鼻炎の予防または治療に使用できる。
【００１３】
したがって、本発明は、アセブロフィリンの速い薬効発現及び持続的な薬効維持を達成し、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎及び乾性鼻炎からなる群から選択された１種以上の疾患の予防または治療に好ましく使用できる。
【００１４】
好ましい一例として、本発明の組成物に含まれるアセブロフィリンの含量は、患者の年齢、性別、疾病重症度、体重などによって当業者が容易に決定できるが、好ましくは、２０〜２５０ｍｇの量を含み、より好ましくは、２００ｍｇの量を含む。アセブロフィリンが２０ｍｇ未満である場合、意図した薬効が十分現れなくて、２５０ｍｇを超過する場合、過度なる薬理作用による副作用がありえて、組成物自体の質量が増加し、投薬が困難になって、薬学組成物として有用ではないという問題があって、好ましくない。
【００１５】
本発明において、疎水性徐放性基剤は、疎水性の物質であって、薬物が長時間にかけて放出されるように使用する物質を意味する。疎水性とは、水分子と混ざりにくい特性をいい、疎水性を示す物質は、一般に非極性であるため、非極性の溶媒によく溶解される特徴を有している。
【００１６】
疎水性徐放性基剤としては、例えば、セルロース系列の疎水性ポリマー［例えば、セルロースアセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）及びエチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）］、植物性ワックス（ろう）［例えば、カルナウバろう（ｃａｒｎａｕｂａ  ｗａｘ）］、グリセリル系列の疎水性物質［例えば、グリセリンモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、グリセリルモノオレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、グリセリルパルミトステアラート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリオキシグリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）及びグリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）］、植物性オイル［例えば、水素化ひまし油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、水添植物油タイプ１（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｏｉｌ  ｔｙｐｅ  Ｉ）、疎水性脂肪酸［例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）及びイソプロピルパルミテート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）］、クエン酸アセチルトリブチル（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、クエン酸トリブチル（ｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ホワイトワックス（ｗｈｉｔｅ  ｗａｘ）、イエローワックス（ｙｅｌｌｏｗ  ｗａｘ）、ゼイン（ｚｅｉｎ）、アセチルアルコール（ａｃｅｔｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、アセチルエステルワックス（ａｃｅｔｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｗａｘ）、セバシン酸ジブチル（ｄｉｂｕｔｙｌ  ｓｅｂａｃａｔｅ）、ポリメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｓ）、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上を使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明の一具現例によると、前記ポリメタクリレートは、ポリアルキルメタクリレートであり、具体的には、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及び４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの共重合体であって、より具体的には、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの共重合体である。
【００１８】
本発明で使用されるポリメタクリレートの具体的な例は、ポリメチルメタクリレート共重合体として市販されているオイドラギッド（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳ１００、ＲＳ  ＰＯ、ＲＳ  ３０Ｄ、ＲＬ１００、ＲＬ  ＰＯ、ＲＬ  ３０Ｄ、ＮＥ３０Ｄ、ＮＥ４０Ｄ、ＦＳ３０Ｄ、及びＮＭ３０Ｄからなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
より具体的に、本発明に適した疎水性徐放性基剤は、セルロース系列の疎水性ポリマー（実施例１に例示、さらに具体的に、Ｃ１〜Ｃ５アルキルセルロース、よりさらに具体的には、エチルセルロース）、植物性ワックス（実施例２に例示、さらに具体的には、カルナウバろう）、グリセリル系列の疎水性物質（実施例３に例示、さらに具体的には、グリセロールにＣ１４〜Ｃ２２脂肪酸が結合されたグリセリド、よりさらに具体的には、グリセリルベヘネート）、またはポリメタクリレート（実施例４に例示、さらに具体的には、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの共重合体であって、よりさらに具体的には、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの共重合体）である。
【００２０】
さらに具体的には、本発明に適した疎水性徐放性基剤は、セルロース系列の疎水性ポリマーまたは植物性ワックスであり、よりさらに具体的には、セルロース系列の疎水性ポリマーであって、最も具体的には、エチルセルロースである。
【００２１】
また、これに限定されないが、前記疎水性基剤の好ましい含量は、単位剤形の全体重量を基準に、１０〜５０重量％（好ましくは、１５〜４０重量％）である。前記徐放性基剤は、本発明の薬学組成物が６時間に８０％以上活性成分を放出し、一日基準に１回投与だけでも薬効が伝達できるようにするが、前記含量未満の場合、上記のような効果を奏するに足りなく、前記含量を超過する場合、非経済的で、且つ単位剤形の全体重量が大きくなって、服用に不便をもたらし好ましくない。
【００２２】
また、好ましい一つの様態として、本発明の組成物は、コーティング基剤をさらに含むことができる。その例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリプロピレングリコール、アクリル酸重合体、ポリメタクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニールアセテート、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
また、前記組成物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができて、薬物の生物学的活性及び特性を阻害しない範囲内で、薬物の製造、外観、圧縮などを向上できる一般的な添加剤を使用することができる。その具体的な含量は、活性成分の溶解度と化学的特性、選択された投与経路だけではなく、標準薬剤学的慣行によって決定できる。このような薬学的に許容される添加剤としては、薬学分野で通常的に使用される賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、防腐剤、安定剤、抗粘着剤、流動化剤、または着色剤などが挙げられる。
【００２４】
より詳細には、希釈剤として、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ジカルシウムホスフェートなどが使用でき、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコール、コポビドンのようなポリビニールピロリドン誘導体、天然ガム、合成ガム、及びゼラチンなどが使用でき、また、滑沢剤として、硬質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムスなどが使用できるが、これらに限定されない。その他にも、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、味遮断剤などのような多様な添加剤を、当該技術分野の通常の知識を有した者の選択によって、通常の範囲の容量で使用することができる。
【００２５】
本発明の一具現例によると、本発明の薬学組成物は、溶出後、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５２重量％（より具体的には、２０〜５０重量％、さらに具体的には３０〜５０重量％）であって、６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％（より具体的には、８０〜１００重量％、さらに具体的には８５〜１００重量％）である。これによって、前記薬学組成物を体内投与した時、例えば、１日１回の減少された服用回数下でも好ましい薬効が現れる。したがって、前記薬学組成物を利用し、患者の服用便宜性を向上させることができる。
【００２６】
本明細書において、用語‘溶出率’は、特に言及しない限り、大韓民国薬典（Ｋｏｒｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）第２法のパドル（ｐａｄｄｌｅ）方法を使用して、ｐＨ１．２溶出液（大韓民国薬典溶出試験法の第１液）５００ｍＬで３７±０．５℃、５０ｒｐｍとして溶出試験を開始し、溶出試験開始２時間後、ｐＨ１．２溶出液に試験液２（０．２３５Ｍ無水リン酸水素二ナトリウム液（Ｎａ２ＨＰＯ４  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ））４００ｍＬを注意して追加し、ｐＨ６．８溶液を製造した後、続いて溶出試験して実施することを意味する。前記第１液は、塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ及び水を入れて溶かし、１０００ｍＬ溶液を製造し、前記第２液は、０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液１１８ｍＬ、及び水を入れて、１００ｍＬ溶液を製造する。
【００２７】
本発明の薬学組成物は、これに限定されないが、好ましくは、経口的に服用するに適した投与形態に製剤化できて、より好ましくは、生産者の生産性及び患者の服用便宜性と携帯性を考慮して、固形経口用製剤形態に提供できる。
【００２８】
具体的な一例として、前記固形経口用製剤は、例えば、単層錠、二層錠及び三層錠などの多層錠剤、有核錠、コーティング錠、またはカプセル剤などがあるが、これらに限定されない。好ましい一例として、アセブロフィリンまたはその塩を含む活性成分と活性成分の溶出を制御するための疎水性徐放性基剤、添加剤、コーティング基剤を含む単一マトリックス型徐放性錠剤がありえる。
【００２９】
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、単一マトリックス型錠剤形態として提供される。
【００３０】
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、速放性、及び徐放性を両方とも有する。本明細書では、特に言及しない限り、本発明の組成物を言及しながら使用される用語‘速放性’は、人体に投与した後、初期（例えば、投与後２〜４．５時間時点、２〜４時間時点、２．５〜４時間時点、または３〜４時間時点）において薬物が迅速に放出されることを意味する。本発明の組成物は、投与（例えば、経口投与）後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効を発現できる速放放出特徴と、薬効を長く維持できる持続放出特徴とを両方とも有する。
【００３１】
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、人体に１日１回経口投与後、２〜４．５時間時点（より具体的に、２〜４時間時点、２．５〜４時間時点、または３〜４時間時点）において、アンブロキソールの最大血中濃度を示し、速放性を示して、次いで徐放性を示す。
【００３２】
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、アンブロキソールの最大血中濃度は、９０〜２５０ｎｇ／ｍＬ（より具体的には、１００〜２５０ｎｇ／ｍＬ、１５０〜２５０ｎｇ／ｍＬ、２００〜２５０ｎｇ／ｍＬ、１００〜２２０ｎｇ／ｍＬ、１５０〜２２０ｎｇ／ｍＬ、または２００〜２２０ｎｇ／ｍＬ）である。
【００３３】
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、血液におけるアンブロキソールに対するＡＵＣ（０〜３６ｈｒ）値が１，６００〜２，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。用語‘ＡＵＣ（０〜３６ｈｒ）値’は、経口投与後、３６時間の血中アンブロキソール濃度を測定した場合のＡＵＣ値を意味する。
【００３４】
本発明の製剤投与の特定形式及び投与量は、患者の特性、特に、年齢、体重、生活方式、症状の水準及び場合によって、主治医によって選択でき、好ましくは、服用順応度を改善するために、アセブロフィリンを１日１回２００ｍｇ服用するように製造できる。
【００３５】
本発明において可能な各製剤形態は、当業者に通常的に知られた方法によって得られる。例えば、乾式顆粒、湿式顆粒、溶融顆粒、流動層顆粒、直接圧縮、モルディング、及び圧縮成形などの方法によって行われる。好ましくは、乾式顆粒、湿式顆粒、溶融顆粒の方法によって行われる。例えば、直接打錠法によって製造する場合、アセブロフィリン、薬学的に許容される添加剤と混合した後、打錠及びコーティングすることにより、経口製剤化することができる。また、圧縮顆粒方法により製造する場合、アセブロフィリン、薬学的に許容される添加剤と混合した後、圧縮顆粒機で顆粒を製造して篩過した後、打錠及びコーティングすることにより製造できる。湿式顆粒方法により製造する場合、アセブロフィリンを薬学的に許容される添加剤と混合した後、結合液で湿式顆粒を製造した後、乾燥及び篩過した後、打錠及びコーティングすることにより製造できる。
【００３６】
本発明によるアセブロフィリン含有製剤は、経口で投与され、迅速な治療効果を示すだけではなく、相当の時間活性成分が血漿内で持続的に一定な濃度を維持し、投薬回数を１日１回に減少させることができるだけではなく、結果的に、患者に対する薬物適応性を高め、投薬順応度を向上させることができるため、非常に有用である。
【００３７】
本発明の他の様態によると、本発明は、アセブロフィリンを含む薬学組成物に疎水性徐放性基剤を添加して混合する段階を含む、アセブロフィリン薬学組成物に初期速放性及び後期徐放性を付与する方法を提供する。
【００３８】
本発明の方法は、実質的に上述の本発明の薬学組成物と直接的に関連性を有するため、その共通する内容は、本明細書の過度なる複雑性を避けるために、その記載を省略する。
【００３９】
本明細書において、用語‘初期速放性’は、上述のパドル方法によって溶出率を分析する場合、ｐＨ１．２溶出液において、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５２重量％である場合を意味するか、あるいは、薬学組成物（例えば、錠剤）を人体に投与した場合（例えば、経口投与）、例えば、投与後２〜４．５時間時点、２〜４時間時点、２．５〜４時間時点、または３〜４時間時点で薬物が迅速に放出されること（例えば、最大血中濃度を示すこと）を意味する。
【００４０】
本明細書において用語‘後期徐放性’は、上述の初期速放性によってアセブロフィリンの溶出がなされた後、持続放出されることを意味する。例えば、本発明の薬学組成物は、初期速放放出がなされた後、急激に放出率が減少されて、その減少された放出率で持続放出がなされる。択一的に、本発明の薬学組成物は、初期速放放出がなされた後、緩やかに放出率が減少され、このような減少された放出率で持続放出がなされる。
【００４１】
本発明の方法は、多様な方式によって実施できる。
【００４２】
例えば、本発明を錠剤に製造するために実施する場合、本発明の方法は、（ａ）活性成分としてのアセブロフィリンに希釈剤及び結合剤を混合して（選択的に、滑沢剤を追加することができる）製粒する段階と、（ｂ）前記段階（ａ）の結果物に初期速放性及び後期徐放性を付与できる疎水性徐放性基剤及び賦形剤を追加して混合し（選択的に、滑沢剤を追加することができる）、打錠する段階とを含む過程により実施できる。選択的に、打錠後、製造された錠剤をコーティングすることができる。
【００４３】
本発明の一具現例によると、前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、溶出後１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５２重量％であり、溶出後６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％である。
【００４４】
本発明の一具現例によると、本発明に利用される疎水性徐放性基剤は、クエン酸アセチルトリブチル（ａｃｅｔｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、カルナウバろう（ｃａｒｎａｕｂａ  ｗａｘ）、セルロースアセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、グリセリンモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、グリセリルモノオレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、グリセリルパルミトステアラート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、水素化ひまし油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、ポリオキシグリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸トリブチル（ｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ホワイトワックス（ｗｈｉｔｅ  ｗａｘ）、イエローワックス（ｙｅｌｌｏｗ  ｗａｘ）、ゼイン（ｚｅｉｎ）、酢酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、アセチルアルコール（ａｃｅｔｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、アセチルエステルワックス（ａｃｅｔｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｗａｘ）、セバシン酸ジブチル（ｄｉｂｕｔｙｌ  ｓｅｂａｃａｔｅ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）、水添植物油タイプ１（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｏｉｌ  ｔｙｐｅ  Ｉ）、イソプロピルパルミテート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ポリメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｓ）、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上である。
【００４５】
本発明の一具現例によると、前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、経口用固形製剤の形態として提供される。
【００４６】
本発明の一具現例によると、前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、単一マトリックス錠剤の形態として提供される。
【００４７】
本発明の一具現例によると、前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、人体に１日１回経口投与後、２〜４．５時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示す。
【００４８】
本発明の一具現例によると、前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、アンブロキソールの最大血中濃度は、９０〜２５０ｎｇ／ｍＬである。
【００４９】
本発明の一具現例によると、前記疎水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、人体に２００ｍｇアセブロフィリンを１日１回経口投与した場合、血液におけるアンブロキソールに対するＡＵＣ（０〜３６ｈｒ）値が１，６００〜２，７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。
【発明の効果】
【００５０】
本発明によって提供されるアセブロフィリン含有単一マトリックス徐放性製剤は、製造工程が単純でありながらも、速効性と持効性とを同時に奏するように設計することにより、１日１回の服用だけでも優れた治療効果を確保することができて、且つ、服用便宜性を増大させ、著しく向上した服薬順応度と治療効果が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】実施例１−４、実施例２−４及び比較例１によって製造された製剤の溶出試験結果を示している。
【図２】市販中のサルホラーゼカプセルと比較例１によって製造された製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ  ｈｕｍａｎ  ＰＫ（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）実験結果を示している。
【図３】市販中のサルホラーゼカプセルと実施例１−４によって製造された製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ  ｈｕｍａｎ  ＰＫ実験結果を示している。
【図４】市販中のサルホラーゼカプセルと実施例２−４によって製造された製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ  ｈｕｍａｎ  ＰＫ実験結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明が下記実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００５３】
実施例１：エチルセルロースを含む疎水性徐放性製剤の製造
表１の１乃至４の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表１の５乃至７の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表１の８のコーティング基剤を利用してコーティングした。
【００５４】
【表１】
2016539171.tif 000003
【００５５】
実施例２：ワックス類を含む疎水性徐放性製剤の製造
表２の１乃至４の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表２の５乃至６の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表２の７のコーティング基剤を利用してコーティングした。
【００５６】
【表２】
2016539171.tif 000004
【００５７】
実施例３：グリセリルモノベヘネートを含む疎水性徐放性製剤の製造
表３の１乃至４の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表３の５乃至６の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表３の７のコーティング基剤を利用してコーティングした。
【００５８】
【表３】
2016539171.tif 000005
【００５９】
実施例４：ポリメタクリレートを含むアセブロフィリン含有疎水性徐放性製剤の製造
表４の１乃至３の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表４の４乃至６の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表４の７のコーティング基剤を利用してコーティングした。
【００６０】
【表４】
2016539171.tif 000006
＊エチルアクリレート、メチルメタクリレートと４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの共重合体
【００６１】
比較例１：速放層と徐放層とから構成された二層錠の製造
徐放層を表５の組成でそれぞれ混合し、ローラーコンパクターを使用して圧縮して、乾式顆粒を形成した。速放層を表５の組成で混合して顆粒を形成した。徐放層と速放層の製造された顆粒を二層錠に打錠した。打錠後、表５のコーティング基剤（オパドライ）を利用し、二層錠重量に対し６％としてコーティングした。
【００６２】
【表５】
2016539171.tif 000007
【００６３】
実験例１．本発明の製剤と比較例の溶出率比較実験
実施例１−４、実施例２−４及び比較例１の製剤に対し、それぞれ大韓民国薬典第２法のパドル（ｐａｄｄｌｅ）方法を使用して、ｐＨ１．２溶出液（大韓民国薬典溶出試験法の第１液）５００ｍＬで３７±０．５℃、５０ｒｐｍとして溶出試験を開始した。溶出試験開始２時間後、ｐＨ１．２溶出液に試験液２（０．２３５Ｍ無水リン酸水素二ナトリウム液（Ｎａ２ＨＰＯ４  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ））４００ｍＬを注意して追加し、ｐＨ６．８溶液を製造した後、続いて溶出試験を進行した。規定された溶出時間に溶出液を取って、ＨＰＬＣでアセブロフィリンの濃度を確認し、溶出率を分析した。時間の経過による溶出率試験結果を図１に示した。
【００６４】
ＨＰＬＣ分析条件
−移動相：アセトニトリル：０．１％炭酸アンモニウム溶液＝５７０：４３０
−カラム：Ｃ１８、５μｍ  ４．０ｍｍ×１２５ｍｍまたはこれと類似したカラム
−流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
−分析波長：紫外部吸光光度計（２４４ｎｍ）
【００６５】
実験結果、図１から分かるように、速放層を含む比較例１（溶出率：約３４％）の製剤に比べ、本発明の製剤の実施例２−４、実施例３及び実施例４は、初期溶出率（溶出１時間時点における溶出率）が類似しているだけではなく（溶出率：それぞれ３５％、４１％及び３７％）、時間が経つにつれて、徐放層を含む比較例１より優れた溶出率を示した。比較例１、実施例２−４、実施例３、及び実施例４の溶出６時間時点における溶出率は、それぞれ６５％、８２％、８０％、及び７８％であった。
【００６６】
特に、本発明の実施例１−４製剤（溶出率：約４７％）の場合、初期溶出率が、比較例１に比べ、優れているだけではなく、時間が経った後には、比較例１よりさらに優れた溶出率を示した。実施例１−４の溶出６時間時点における溶出率は、約９２％であった。
【００６７】
このように、本発明の薬学組成物は、比較例の速放層より初期溶出率に優れており、速い薬効を奏するだけではなく、時間が経っても比較例の徐放層より溶出率に優れているため、１日１回の服用が可能であって、服用便宜性を同時に増大させることができ、改善された治療効果を期待することができることが分かる。
【００６８】
実験例２．ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｈｕｍａｎ  ＰＫ比較（サルホラーゼカプセルと比較例１）
健康な成人男性（ｎ＝２４名）対象に、市販中のサルホラーゼカプセル１００ｍｇ（現代薬品株式会社）を１２時間間隔で２回服用した時の血中アンブロキソール濃度と、比較例１の製剤（２００ｍｇ）を１日１回服用した時の血中アンブロキソール濃度とを、２×２交互実験を通じて比較した（表６）。前記比較実験結果は、図２に示した。アセブロフィリンは、経口投与した場合、アンブロキソールと７−テオフィリンとに代謝されるため、血中アンブロキソール濃度を測定した。
【００６９】
血中アンブロキソール濃度を測定するための前処理過程として、血漿試料５０ｍＬをマイクロチューブ（ｍｉｃｒｏ  ｔｕｂｅ）に入れて、これに内部標準物質のシルデナフィルクエン酸塩（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）溶液（１０μｇ／ｍＬ  ｉｎ  ５０％  ｍｅｔｈａｎｏｌ）１０ｍＬと０．０５Ｍ  ＮａＯＨ溶液１００ｍＬを添加して、５秒間ボルテックスミクシング（ｖｏｒｔｅｘ  ｍｉｘｉｎｇ）した。これに抽出溶媒（ｍｅｔｈｙｌ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ）２ｍＬを添加し、２分間ボルテックスミクシングした後、４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄み液を取って、窒素濃縮機（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で完全濃縮・乾燥させた後、０．１％ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）と５０％メタノールを１：１（ｖ／ｖ）で混合した溶液３００ｍＬに再び溶解し、５ｍＬを取ってＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。
【００７０】
＜ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件＞
−検出器：ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎ、ＭＲＭ  ｍｏｄｅ）
アンブロキソール：ｍ／ｚ  ３７８．９９＞２６３．９１
シルデナフィルクエン酸塩（内部標準物質）：ｍ／ｚ  ４７５．２２＞１００．１９
Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ  ｔｅｍｐ．：５００℃
Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ  ｇａｓ  ｆｌｏｗ：６００Ｌ／ｈｒ
Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｖｏｌｔａｇｅ：１０００Ｖ
Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ  ｇａｓ：Ａｒｇｏｎ
Ｎｅｂｕｌｉｚｉｎｇ  ｇａｓ：窒素（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ）
−カラム：Ｆｏｒｔｉｓ  Ｃ１８（２．１×５．０ｍｍ、１．７ｍｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ、Ｆｏｒｔｉｓ）
−データ処理装置：Ｔａｒｇｅｔ  Ｌｙｎｘ  ４．１
−移動相：０．１％ギ酸：メタノール＝３０：７０（ｖ／ｖ）
−流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
−注入量：５ｍＬ
【００７１】
【表６】
2016539171.tif 000008
【００７２】
その結果、速放層と徐放層とで構成された比較例１の二層錠に比べ、サルホラーゼカプセルを２回服用した場合が、血中アンブロキソール濃度が高いことを確認した。
【００７３】
実験例３．ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｈｕｍａｎ  ＰＫ実験（サルホラーゼカプセルと実施例１−４）
健康な成人男性（ｎ＝２４名）を対象に、市販中のサルホラーゼカプセル１００ｍｇを１２時間間隔で２回服用した時の血中アンブロキソール濃度と、本発明による実施例１−４製剤（２００ｍｇ）を１日１回服用した時の血中アンブロキソール濃度とを、２×２交互実験を通じて比較した（表７）。前記比較実験結果は、図３に示した。
【００７４】
【表７】
2016539171.tif 000009
【００７５】
その結果、本発明による実施例１−４製剤は、１回服用だけでも、１日２回服用する市販中のサルホラーゼカプセルと比較し、血中アンブロキソール濃度が類似していることを確認した。これにより、１日１回服用で服用便宜性を増大させ、且つ治療効果をさらに改善させることができることを立証した。
【００７６】
また、実施例１−４製剤は、投与３時間時点で約２１５ｎｇ／ｍＬ血中濃度に到達し、初期速放性を示して、それから徐放性を示すことを確認することができるが、これは、実験例１の溶出率実験結果とほぼ符合する結果である。
【００７７】
実験例４．ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｈｕｍａｎ  ＰＫ実験（サルホラーゼカプセルと実施例２−４）
健康な成人男性（ｎ＝２４名）を対象に、市販中のサルホラーゼカプセル１００ｍｇを１２時間間隔で２回服用した時の血中アンブロキソール濃度と、本発明による実施例２−４製剤（２００ｍｇ）を１日１回服用した時の血中アンブロキソール濃度とを、２×２交互実験を通じて比較した（表８）。前記比較実験結果は、図４に示した。
【００７８】
【表８】
2016539171.tif 000010
【００７９】
その結果、本発明による実施例２−４製剤は、１回服用だけでも、１日２回服用する市販中のサルホラーゼカプセルと比較し、血中アンブロキソール濃度が類似していることを確認した。これにより、１日１回服用で服用便宜性を増大させ、且つ治療効果をさらに改善させることができることを立証した。
【００８０】
また、実施例２−４製剤は、投与４．５時間時点で約９５ｎｇ／ｍＬ血中濃度に到達し、初期速放性を示して、それから徐放性を示すことを確認することができるが、これは、実験例１の溶出率実験結果とほぼ符合する結果である。
2016539171.tif 000011
【図１】
2016539171.tif 000012
【図２】
2016539171.tif 000013
【図３】
2016539171.tif 000014
【図４】
2016539171.tif 000015
【国際調査報告】
2016539171.tif 000016
2016539171.tif 000017
2016539171.tif 000018
2016539171.tif 000019