(57)【要約】本発明は、４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの様々な多形の形態物及び非晶質の形態物に関するものであり、多形形態物Ａ、多形の混合物、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物の状態でのその使用が含まれる。2016513704.tif 000026
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
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を有する化合物Ｉ、すなわち４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムである化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３】
化合物Ｉの結晶形態物。
【請求項４】
結晶多形形態物Ａである、請求項３に記載の結晶性化合物Ｉ。
【請求項５】
約１０.０±０．３、約２０．１±０．３、及び約２３．６±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４に記載の結晶多形物。
【請求項６】
約１４．５±０．３、及び約１８．１±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４または５に記載の結晶多形物。
【請求項７】
約９．７±０．３、及び約２１．２±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４から６のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項８】
約７．１６０、約８．７５７、約９．８２０、約１０．１６１、約１２．４５９、約１４．６４１、約１５．２１９、約１７．６８０、約１８．２４０、約１９．１０４、約２０．２２０、約２１．３８１、約２２．５７９、約２３．７２１、約２４．８９８、約２５．７６１、約２５．５２２、約２７．１６１、約２８．３２１、約２８．３２１、約２９．４８１、約３０．９２１、及び約３４．２８１からなる群から選択される３か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４から７のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項９】
約７．１６０、約８．７５７、約９．８２０、約１０．１６１、約１２．４５９、約１４．６４１、約１５．２１９、約１７．６８０、約１８．２４０、約１９．１０４、約２０．２２０、約２１．３８１、約２２．５７９、約２３．７２１、約２４．８９８、約２５．７６１、約２５．５２２、約２７．１６１、約２８．３２１、約２８．３２１、約２９．４８１、約３０．９２１、及び約３４．２８１からなる群から選択される５か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４から８のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１０】
約７．１６０、約８．７５７、約９．８２０、約１０．１６１、約１２．４５９、約１４．６４１、約１５．２１９、約１７．６８０、約１８．２４０、約１９．１０４、約２０．２２０、約２１．３８１、約２２．５７９、約２３．７２１、約２４．８９８、約２５．７６１、約２５．５２２、約２７．１６１、約２８．３２１、約２８．３２１、約２９．４８１、約３０．９２１、及び約３４．２８１からなる群から選択される７か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４から９のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１１】
約７．１６０、約８．７５７、約９．８２０、約１０．１６１、約１２．４５９、約１４．６４１、約１５．２１９、約１７．６８０、約１８．２４０、約１９．１０４、約２０．２２０、約２１．３８１、約２２．５７９、約２３．７２１、約２４．８９８、約２５．７６１、約２５．５２２、約２７．１６１、約２８．３２１、約２８．３２１、約２９．４８１、約３０．９２１、及び約３４．２８１からなる群から選択される１０か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４から１０のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１２】
約７．１６０、約８．７５７、約９．８２０、約１０．１６１、約１２．４５９、約１４．６４１、約１５．２１９、約１７．６８０、約１８．２４０、約１９．１０４、約２０．２２０、約２１．３８１、約２２．５７９、約２３．７２１、約２４．８９８、約２５．７６１、約２５．５２２、約２７．１６１、約２８．３２１、約２８．３２１、約２９．４８１、約３０．９２１、及び約３４．２８１の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４から１１のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１３】
実質的に図４と同様の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４から１２のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１４】
図５の最も強い３つのピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項４から１３のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１５】
図５の最も強い５つのピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項４から１４のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１６】
実質的に図５と同様のラマンスペクトルを示す、請求項４から１５のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１７】
約２４４℃から始まる吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項４から１６のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１８】
約２５０℃にピークを持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項４から１７のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項１９】
結晶多形形態物Ｂである、請求項３に記載の結晶性化合物Ｉ。
【請求項２０】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、及び約２３．１±０．３からなる群から選択される３か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９に記載の結晶多形物。
【請求項２１】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、及び約２３．１±０．３からなる群から選択される５か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２２】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、及び約２３．１±０．３からなる群から選択される７か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２３】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、及び約２３．１±０．３からなる群から選択される２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２４】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、約２３．１±０．３、約２５．０±０．３、約２５．６±０．３、約２８．４±０．３、約２９．４±０．３、約３０．２±０．３、及び約３１．６±０．３からなる群から選択される３か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２５】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、約２３．１±０．３、約２５．０±０．３、約２５．６±０．３、約２８．４±０．３、約２９．４±０．３、約３０．２±０．３、及び約３１．６±０．３からなる群から選択される５か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２６】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、約２３．１±０．３、約２５．０±０．３、約２５．６±０．３、約２８．４±０．３、約２９．４±０．３、約３０．２±０．３、及び約３１．６±０．３からなる群から選択される７か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２７】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、約２３．１±０．３、約２５．０±０．３、約２５．６±０．３、約２８．４±０．３、約２９．４±０．３、約３０．２±０．３、及び約３１．６±０．３からなる群から選択される１０か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２８】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、約２３．１±０．３、約２５．０±０．３、約２５．６±０．３、約２８．４±０．３、約２９．４±０．３、約３０．２±０．３、及び約３１．６±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項２９】
実質的に図１１と同様の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項３０】
約１０６℃から始まる発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項３１】
約１２０℃にピークを持つ発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９から３０のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項３２】
約２２５℃から始まる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９から３１のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項３３】
約２５３℃にピークを持つ吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９から３２のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項３４】
実質的に図１３と同様の示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９から３３のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項３５】
結晶多形形態物Ｃである、請求項３に記載の結晶性化合物Ｉ。
【請求項３６】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、及び約２９．１±０．３からなる群から選択される３か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５に記載の結晶多形物。
【請求項３７】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、及び約２９．１±０．３からなる群から選択される５か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５または３６に記載の結晶多形物。
【請求項３８】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、及び約２９．１±０．３からなる群から選択される７か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項３９】
約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、及び約２９．１±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項４０】
約９．０±０．３、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１５．９±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約１９．６±０．３、約２０．２±０．３、約２１．３±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、約２４．７±０．３、約２８．３±０．３、約２８．９±０．３、約２９．１±０．３、及び約３０．１±０．３からなる群から選択される３か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項４１】
約９．０±０．３、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１５．９±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約１９．６±０．３、約２０．２±０．３、約２１．３±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、約２４．７±０．３、約２８．３±０．３、約２８．９±０．３、約２９．１±０．３、及び約３０．１±０．３からなる群から選択される５か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から４０のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項４２】
約９．０±０．３、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１５．９±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約１９．６±０．３、約２０．２±０．３、約２１．３±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、約２４．７±０．３、約２８．３±０．３、約２８．９±０．３、約２９．１±０．３、及び約３０．１±０．３からなる群から選択される７か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項４３】
約９．０±０．３、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１５．９±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約１９．６±０．３、約２０．２±０．３、約２１．３±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、約２４．７±０．３、約２８．３±０．３、約２８．９±０．３、約２９．１±０．３、及び約３０．１±０．３からなる群から選択される１０か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項４４】
約９．０±０．３、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１５．９±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約１９．６±０．３、約２０．２±０．３、約２１．３±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、約２４．７±０．３、約２８．３±０．３、約２８．９±０．３、約２９．１±０．３、及び約３０．１±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から４３のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項４５】
実質的に図１４と同様の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項３５から４４のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項４６】
結晶多形形態物Ｄである、請求項３に記載の結晶性化合物Ｉ。
【請求項４７】
約５．６±０．３、約２６．０±０．３、及び約２６．７±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６に記載の結晶多形物。
【請求項４８】
約８．５±０．３、約１４．９±０．３、及び約１７．０±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６または４７に記載の結晶多形物。
【請求項４９】
約５．５８、約７．４３、約８．４５、約９．２１、約１１．２３、約１１．９８、約１４．８６、約１７．０２５、約１８．９１、約２２．８０、約２６．０３、及び約２６．７２からなる群から選択される３か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項５０】
約５．５８、約７．４３、約８．４５、約９．２１、約１１．２３、約１１．９８、約１４．８６、約１７．０２５、約１８．９１、約２２．８０、約２６．０３、及び約２６．７２からなる群から選択される６か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項５１】
約５．５８、約７．４３、約８．４５、約９．２１、約１１．２３、約１１．９８、約１４．８６、約１７．０２５、約１８．９１、約２２．８０、約２６．０３、及び約２６．７２からなる群から選択される８か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項５２】
約５．５８、約７．４３、約８．４５、約９．２１、約１１．２３、約１１．９８、約１４．８６、約１７．０２５、約１８．９１、約２２．８０、約２６．０３、及び約２６．７２からなる群から選択される１０か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６から５１のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項５３】
約５．５８、約７．４３、約８．４５、約９．２１、約１１．２３、約１１．９８、約１４．８６、約１７．０２５、約１８．９１、約２２．８０、約２６．０３、及び約２６．７２の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項５４】
実質的に図１６と同様の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項４６から５３のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項５５】
結晶多形形態物Ｅである、請求項３に記載の化合物Ｉの結晶多形物。
【請求項５６】
約１４．４±０．３、約２０．０±０．３、及び約２３．５±０．３の２θ角度にピーク位置がある粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５に記載の結晶多形物。
【請求項５７】
約５．６±０．３、約９．５±０．３、及び約１８．９±０．３の２θ角度にピーク位置がある粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５または５６に記載の結晶多形物。
【請求項５８】
約５．５７０、約６．８４６、約８．５５２、約９．５０５、約１１．７８６、約１４．３７４、約１７．０６０、約１７．４３１、約１８．００６、約１８．８９３、約１９．９７１、約２１．０１５、約２２．３４７、約２２．８４０、約２３．５２８、約２５．４９６、約２６．３９３、約２８．２６４、約２９．５６３、約３０．７１０、約３２．２６３、及び約３４．０４５からなる群から選択される３か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５から５７のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項５９】
約５．５７０、約６．８４６、約８．５５２、約９．５０５、約１１．７８６、約１４．３７４、約１７．０６０、約１７．４３１、約１８．００６、約１８．８９３、約１９．９７１、約２１．０１５、約２２．３４７、約２２．８４０、約２３．５２８、約２５．４９６、約２６．３９３、約２８．２６４、約２９．５６３、約３０．７１０、約３２．２６３、及び約３４．０４５からなる群から選択される６か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項６０】
約５．５７０、約６．８４６、約８．５５２、約９．５０５、約１１．７８６、約１４．３７４、約１７．０６０、約１７．４３１、約１７．４３１、約１８．００６、約１８．８９３、約１９．９７１、約２１．０１５、約２２．３４７、約２２．８４０、約２３．５２８、約２５．４９６、約２６．３９３、約２８．２６４、約２９．５６３、約３０．７１０、約３２．２６３、及び約３４．０４５からなる群から選択される７か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５から５９のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項６１】
約５．５７０、約６．８４６、約８．５５２、約９．５０５、約１１．７８６、約１４．３７４、約１７．０６０、約１７．４３１、約１８．００６、約１８．８９３、約１９．９７１、約２１．０１５、約２２．３４７、約２２．８４０、約２３．５２８、約２５．４９６、約２６．３９３、約２８．２６４、約２９．５６３、約３０．７１０、約３２．２６３、及び約３４．０４５からなる群から選択される１０か所以上の２θ角度のピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５から６０のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項６２】
約５．５７０、約６．８４６、約８．５５２、約９．５０５、約１１．７８６、約１４．３７４、約１７．０６０、約１７．４３１、約１８．００６、約１８．８９３、約１９．９７１、約２１．０１５、約２２．３４７、約２２．８４０、約２３．５２８、約２５．４９６、約２６．３９３、約２８．２６４、約２９．５６３、約３０．７１０、約３２．２６３、及び約３４．０４５の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５から６１のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項６３】
実質的に図１７と同じ粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項５５から６２のいずれか一項に記載の結晶多形物。
【請求項６４】
化合物Ｉ、すなわち４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの非晶質形態物。
【請求項６５】
請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物または請求項６４に記載の非晶質形態物と、１種もしくは複数種の医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせ物。
【請求項６６】
前記結晶形態物が請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物である、請求項６５に記載の組み合わせ物。
【請求項６７】
請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物、請求項６４に記載の非晶質形態物、及び請求項６５または６６に記載の組み合わせ物のいずれかを含む、固体または半固体の剤形物。
【請求項６８】
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、散剤、坐剤、及びゲル剤のうちの１種または複数種を含む、請求項６７に記載の剤形物。
【請求項６９】
注射可能な剤形物、経皮性のパッチ、噴霧可能な剤形物、及び移植可能なデポー剤のうちの１種または複数種を含む、請求項６７または６８に記載の剤形物。
【請求項７０】
前記結晶形態物が、請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物または請求項６４に記載の非晶質形態物である、請求項６７から６９のいずれか一項に記載の剤形物。
【請求項７１】
前記結晶形態物が、請求項３から１８のいずれか一項に記載の結晶形態物または請求項６４に記載の非晶質形態物である、請求項６７から７０のいずれか一項に記載の剤形物。
【請求項７２】
請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物または請求項６４に記載の非晶質形態物のうちの１種または複数種を含む、医薬組成物。
【請求項７３】
請求項３から１８のいずれか一項に記載の結晶形態物を含む、医薬組成物。
【請求項７４】
請求項６４に記載の非晶質形態物を含む、医薬組成物。
【請求項７５】
チロシンキナーゼ受容体を阻害するための医薬の作製方法における、請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物、請求項６４に記載の非晶質形態物、請求項６５もしくは６６に記載の組み合わせ物、または請求項６７から７１のいずれか一項に記載の剤形物のうちの１種または複数種の使用。
【請求項７６】
ＮＧＦ受容体を阻害するための医薬の作製方法における、請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物、請求項６４に記載の非晶質形態物、請求項６５もしくは６６に記載の組み合わせ物、または請求項６７から７１のいずれか一項に記載の剤形物のうちの１種または複数種の使用。
【請求項７７】
ＮＧＦ受容体の阻害方法における、請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物、請求項６４に記載の非晶質形態物、請求項６５もしくは６６に記載の組み合わせ物、または請求項６７から７１のいずれか一項に記載の剤形物のうちの１種または複数種の使用。
【請求項７８】
急性及び慢性の疼痛、がん（例えば膵臓がん、胃がん、食道がん、消化器がん、結腸直腸がん、肺がん、肝臓がん、肝細胞癌、脳のがんまたはヒトの神経芽腫、神経膠芽腫及び髄芽腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、ならびに扁平上皮癌）、掻痒、アトピー皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫病、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、皮膚疾患、炎症、炎症関連疾患、または髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連する疾患、障害もしくは損傷からなる群から選択される障害、疾患または状態の治療方法における、請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物、請求項６４に記載の非晶質形態物、請求項６５もしくは６６に記載の組み合わせ物、または請求項６７から７１のいずれか一項に記載の剤形物のうちの１種または複数種の使用。
【請求項７９】
急性及び慢性の疼痛、がん（例えば膵臓がん、胃がん、食道がん、消化器がん、結腸直腸がん、肺がん、肝臓がん、肝細胞癌、脳のがんまたはヒトの神経芽腫、神経膠芽腫及び髄芽腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、ならびに扁平上皮癌）、掻痒、アトピー皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫病、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、皮膚疾患、炎症、炎症関連疾患、または髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連する疾患、障害もしくは損傷からなる群から選択される障害、疾患または状態を治療するための医薬の作製方法における、請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物、請求項６４に記載の非晶質形態物、請求項６５もしくは６６に記載の組み合わせ物、または請求項６７から７１のいずれか一項に記載の剤形物のうちの１種または複数種の使用。
【請求項８０】
１種または複数種の追加の活性剤または治療剤が、請求項３から６３のいずれか一項に記載の結晶多形物、請求項６４に記載の非晶質形態物、請求項６５もしくは６６に記載の組み合わせ物、または請求項６７から７１のいずれか一項に記載の剤形物のうちの１種または複数種と組み合わせて使用される、請求項７５から７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
請求項３から１８、１９から３４、３５から４５、４６から５４、または５５から６３のいずれか一項に記載の結晶形態物の調製方法。
【請求項８２】
請求項６４に記載の非晶質形態物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、あらゆる目的のために余すところなく全体の内容が参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願ＵＳ６１／８０１，１１２の優先権を請求するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、４−（（３−（４−シクロヘキシルピラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの新規の組成物及び多形物、特に多形形態物Ａ、多形の混合物、その調製のための方法、及びそれを含有する医薬組成物の状態でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
化合物４−（（３−（４−シクロヘキシルピラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸（「化合物７０１」）の遊離酸及びその医薬組成物は、米国特許出願公開第２０１１０３０１１３３号Ａ１（特許文献１）（参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ特許出願ＷＯ２００９／０６７１９７（特許文献２）に対応）において公知であり、以下の化学構造を有する。
2016513704.tif 000003
【０００４】
化合物７０１、そしてその生理的に許容できる塩は、価値ある薬理学上の特性を有する。化合物７０１は受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、特に強力なＮＧＦ受容体ＴｒｋＡ阻害剤であるが、その薬理学的な特性から、例えば、急性及び慢性の疼痛、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、皮膚疾患、炎症、炎症関連疾患、または髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連する疾患、障害もしくは損傷の治療及び／または予防のために使用され得る。他の可能な治療用途は、その内容が本明細書によって参照されるＷＯ２００９／０６７１９７（特許文献２）に見出すことができる。
【０００５】
遊離酸の化合物７０１は、その限られた溶解性のために、インビボ系、例えばラットで、実用的な経口のバイオアベイラビリティを達成するのが非常に困難である。塩の形成は、産業の諸問題の中でもとりわけ親油性の水溶性及び／または経口のバイオアベイラビリティを高めるために、当技術分野で広く使用されてきた。しかし、化合物７０１は双性イオン分子であり、化合物７０１と塩または共結晶を形成し得る莫大な量の対イオン及び／または分子が存在し、それらは（ｉ）アニオン性の対イオン、例えばアセテート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビスルファイト、ノレート、ブロミド、カーボネート、クロリド、シトレート、ホルメート、フメラート、グルクコネート、グルクロネート、ヒドロクロリド、マレート、ニトレート、ホスフェート、サリシレート、スクシネート及びタルトレート、（ｉｉ）カチオン性の対イオン、例えばアンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアンモニウム、エチレンジアミン、ベタイン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス及びストニウム、または（ｉｉｉ）双性イオン分子、例えばグリシン、ビシン、トリシン、スルファミン酸、リセルジック酸及びサイロシビンのいずれかに由来し得ることから、あり得る膨大な数の塩の形態について選択し供試することは、実際には問題のある壮大な挑戦である。さらに、それぞれの塩または共結晶の形態物は、例えば溶解性、安定性及び経口のバイオアベイラビリティの点で様々な程度の物理化学的特性を有した様々な多形を形成することがあり、それゆえそれは実際には問題のある壮大な挑戦である。
【０００６】
医薬品開発に重要な別の側面は、活性物質が、薬の処方の医薬的な質の上で最も安定かつ実現可能な結晶の構造形態を有するべきものであることである。このことが当てはまらない場合、活性物質の構造形態は、製剤の製造の条件下で、ある種の状況で変化を生じ得る。そのような変化は、巡り巡って製造工程の再現性に影響を及ぼしかねず、そのため、医薬の製剤処方に課されている高い品質要求に適わない最終処方を生じる。この点で一般に留意すべきは、固体状態の医薬組成物への物理的及び化学的な安定性を高め得るいかなる変更も、同じ薬物で安定性がさらに低い形態物に勝る大きな優位性を与えるということである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１０３０１１３３号Ａ１
【特許文献２】ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００９／０６７１９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はとりわけ、ＴｒｋＡプロテインキナーゼの活性または発現の調節に直接的または間接的に関連する疾患を治療及び／または予防するための医薬を製造するために、小分子化合物及びその塩または溶媒和物を様々な結晶形態または非晶質形態で、ＮＧＦ受容体のＴｒｋＡの阻害剤及び／または拮抗剤として提供するものであり、そのような疾患としては、疼痛、がん（例えば膵臓がん、胃がん、食道がん、消化器がん、結腸直腸がん、肺がん、肝臓がん、脳のがんまたはヒトの神経芽腫、神経膠芽腫及び髄芽腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、ならびに扁平上皮癌）、掻痒、アトピー皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫病、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、皮膚疾患、血栓症、または髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連する疾患、障害もしくは損傷またはＴＲＫプロテインキナーゼの異常な活性に関連する疾患または障害が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、以下の構造の化合物を様々な結晶形態及び非晶質形態で提供する。
2016513704.tif 000004
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウム
【００１０】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶多形物は結晶多形形態物Ａである。他の一実施形態では、結晶多形物は、約１０.０±０．３、約２０．１±０．３及び約２３．６±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。他の一実施形態では、結晶多形物は、約１４．５±０．３及び約１８．１±０．３、ならびに約９．７±０．３及び約２１．２±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。さらに進んだ実施形態では、結晶多形物は、約７．１６０、約８．７５７、約９．８２０、約１０．１６１、約１２．４５９、約１４．６４１、約１５．２１９、約１７．６８０、約１８．２４０、約１９．１０４、約２０．２２０、約２１．３８１、約２２．５７９、約２３．７２１、約２４．８９８、約２５．７６１、約２５．５２２、約２７．１６１、約２８．３２１、約２８．３２１、約２９．４８１、約３０．９２１及び約３４．２８１の２θ角度のピーク位置のうち、少なくとも３か所、少なくとも５か所、少なくとも７か所、少なくとも１０か所または全てを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１１】
さらに進んだ一実施形態では、請求項１の化合物Ｉの結晶多形物は結晶多形形態物Ｂである。いっそう進んだ一実施形態では、結晶多形物は、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３及び約２３．１±０．３からなる群から選択される２θ角度のピーク位置のうち、３か所以上、５か所以上、７か所以上、１０か所以上または全てを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。さらに他の実施形態では、結晶多形物は、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．５±０．３、約１７．８±０．３、約１８．５±０．３、約１９．６±０．３、約２１．０±０．３、約２１．７±０．３、約２３．１±０．３、約２５．０±０．３、約２５．６±０．３、約２８．４±０．３、約２９．４±０．３、約３０．２±０．３及び約３１．６±０．３からなる群から選択される２θ角度のピーク位置のうち、３か所以上、５か所以上、７か所以上、１０か所以上または全てを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１２】
追加の一実施形態では、請求項１の化合物Ｉの結晶多形物は結晶多形形態物Ｃである。他の一実施形態では、結晶多形物は、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３及び約２９．１±０．３の２θ角度のピーク位置のうち、少なくとも３か所、少なくとも５か所、少なくとも７か所または全てを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。さらに他の実施形態では、結晶多形物は、約９．０±０．３、約９．８±０．３、約１０．２±０．３、約１４．３±０．３、約１５．９±０．３、約１７．４±０．３、約１８．２±０．３、約１８．９±０．３、約１９．２±０．３、約１９．６±０．３、約２０．２±０．３、約２１．３±０．３、約２２．１±０．３、約２２．７±０．３、約２４．７±０．３、約２８．３±０．３、約２８．９±０．３、約２９．１±０．３及び約３０．１±０．３の２θ角度のピーク位置のうち、少なくとも３か所、少なくとも５か所、少なくとも７か所、少なくとも１０か所または全てを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１３】
ある実施形態では、化合物Ｉの結晶多形物は結晶多形形態物Ｄである。他のある実施形態では、結晶多形物は、約５．６±０．３、約２６．０±０．３及び約２６．７±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。ある実施形態では、結晶多形物は、約８．５±０．３及び約１９．３±０．３の２θ角度にピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。いっそう進んだある実施形態では、結晶多形物は、約５．５８、約７．４３、約８．４５、約９．２１、約１１．２３、約１１．９８、約１４．８６、約１７．０２５、約１８．９１、約２２．８０、約２６．０３及び約２６．７２の２θ角度のピーク位置のうち、少なくとも３か所、少なくとも５か所、少なくとも７か所、少なくとも１０か所または全てを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１４】
特定の実施形態では、化合物Ｉの結晶多形物は結晶多形形態物Ｅである。他の実施形態では、結晶多形物は、約５．６±０．３、約１４．４±０．３及び約２３.５±０．３の２θ角度にピーク位置がある粉末Ｘ線回折パターンを示す。いっそう進んだ実施形態では、結晶多形物は、約１８．９±０．３及び約２１．０±０．３の２θ角度にピーク位置がある粉末Ｘ線回折パターンを示す。さらにいっそう進んだ実施形態では、結晶多形物は、約５．５７０、約６．８４６、約８．５５２、約９．５０５、約１１．７８６、約１４．３７４、約１７．０６０、約１７．４３１、約１８．００６、約１８．８９３、約１９．９７１、約２１．０１５、約２２．３４７、約２２．８４０、約２３．５２８、約２５．４９６、約２６．３９３、約２８．２６４、約２９．５６３、約３０．７１０、約３２．２６３及び約３４．０４５の２θ角度のピーク位置のうち、３か所以上、５か所以上、７か所以上、１０か所以上または全てを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１５】
なおいっそう進んだ一実施形態では、化合物Ｉは非晶質形態物である。
【００１６】
追加の実施形態としては、上述の任意の実施形態と１種または複数種の医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせ物が挙げられる。他の実施形態としては、固体や半固体の剤形物などの剤形物が挙げられ、該剤形物は、任意の上述の結晶形態物、非晶質形態物または組み合わせ物を含む。さらに他の実施形態では、任意の上述の結晶形態物、非晶質形態物または組み合わせ物を含む剤形物は、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、散剤、坐剤及びゲル剤のうちの１種もしくは複数種、または注射可能な剤形物、経皮性のパッチ、噴霧可能な剤形物及び移植可能なデポー剤のうちの１種もしくは複数種を含む。
【００１７】
他の実施形態は、ＮＧＦ受容体を阻害するための剤形物を作製する際の、またはＮＧＦ受容体を阻害するための、上述した任意の実施形態の使用である。さらに他の実施形態は、先に記載したような治療有効量の化合物、もしくは塩、溶媒和物、または生理的に機能的なその誘導体を用いて、急性及び慢性の疼痛、がん（例えば膵臓がん、胃がん、食道がん、消化器がん、結腸直腸がん、肺がん、肝臓がん、脳のがんまたはヒトの神経芽腫、神経膠芽腫及び髄芽腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、ならびに扁平上皮癌）、掻痒、アトピー皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫病、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、皮膚疾患、炎症、炎症関連疾患、または髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連する疾患、障害もしくは損傷または１種もしくは複数種のＴｒｋプロテインキナーゼの異常な活性に関連する疾患または障害からなる群より選択される、障害、疾患または状態を治療するための剤形物を作製する際の、上述した任意の実施形態の使用である。
【００１８】
驚くことに、化合物Ｉの経口のバイオアベイラビリティは、ラットにおいて約９０％から１００％にまで劇的に増えるが、このことは、遊離酸である化合物７０１がラットにおいて約２０％未満の経口のバイオアベイラビリティであることに比べて大幅に高められていることを表す。
【００１９】
他の一態様では、本発明は、先に記載した組成物及び医薬的に許容できるビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の一態様では、本発明は、医療上の治療及び予防における化合物Ｉの使用方法を提供する。
【００２１】
他の一態様では、本発明は、（ａ）先に記載したような治療有効量の化合物、もしくは塩、溶媒和物、もしくはエステル、プロドラッグ、もしくは生理的に機能的なその誘導体と、（ｂ１）オピオイド鎮痛剤、もしくはＴｒｋ拮抗剤とは異なる機構によって作用する少なくとも１種の鎮痛剤、及び（ｂ２）１種の既存のもしくは認可された抗がん剤もしくは化学療法薬、もしくは少なくとも１種の既存のもしくは認可された抗がん剤のどちらかとの組み合わせを用いて、ある種のがん（例えば膵臓がん、胃がん、食道がん、消化器がん、結腸直腸がん、肺がん、肝臓がん、脳のがんまたはヒトの神経芽腫、神経膠芽腫及び髄芽腫、網膜芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性中皮腫、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、ならびに扁平上皮癌）、掻痒、アトピー皮膚炎、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、シャーガス病、寄生虫病、アルツハイマー病、疼痛、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連する疾患、障害もしくは損傷または１種もしくは複数種のＴｒｋプロテインキナーゼの異常な活性に関連する疾患または障害の医療上の治療及び予防における化合物Ｉの使用方法を提供する。
【００２２】
他の一態様では、本発明は先に記載した化合物Ｉを調製するための方法を提供する。
【００２３】
スキーム１．化合物Ｉの合成スキーム
2016513704.tif 000005
【００２４】
他の一態様では、本発明は化合物Ｉの最も安定な多形形態物及び調製工程を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ＣＦＡ誘発性のラットの炎症性疼痛における化合物Ｉ（皮下注）の時間依存的な鎮痛効果を示すグラフである。
【図２】神経障害性（ＣＣＩ）疼痛のラットモデルにおける、被験物質の経口による神経障害性疼痛の用量依存的な減少を示すグラフである。
【図３】化合物Ｉの多形形態物Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】化合物Ｉの多形形態物Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図５】化合物Ｉの多形形態物Ａのラマンスペクトルである。
【図６】化合物Ｉの多形形態物Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルである。
【図７】４０℃／７５％ＲＨにおけるＴ＝０日目（上部）対Ｔ＝７日目の化合物ＩのＸＲＰＤオーバーレイ多形形態物Ａである。
【図８】８０℃におけるＴ＝０日目（上部）対Ｔ＝７日目の化合物ＩのＸＲＰＤオーバーレイ多形形態物Ａである。
【図９】化合物ＩのＳＴＡスペクトル多形形態物Ａである。
【図１０】化合物Ｉの多形形態物ＡのＴ＝０日目（下部）対Ｔ＝７日（中間部、４０℃／７５％ＲＨ）及びＴ＝７日目（上部、８０℃）のラマンスペクトルのオーバーレイである。
【図１１】化合物Ｉの多形形態物である形態物Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１２】化合物Ｉの多形形態物である形態物ＢのＳＴＡスペクトルである。
【図１３】化合物Ｉの多形形態物である形態物ＢのＤＳＣスペクトルである。
【図１４】化合物Ｉの多形形態物である形態物Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１５】非晶質性の化合物Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１６】化合物Ｉの多形形態物である形態物Ｄの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１７】式Ｉの化合物の多形形態物である形態物Ｅの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」や「その（ｔｈｅ）」などの単数の前置詞は便宜上使用されることが多いが、明確にまたは文脈からのどちらかで別段の指示がない限り、あらゆる単数の事例は複数を包含することを意図するものであることを理解されたい。また、雑誌論文、書籍、特許、技術文書などを含めて、本開示で言及されている全ての文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれていることを理解されたい。
【００２７】
さらに、あらゆる数的なデータポイントは、本開示に詳述するように「約」という用語によって加減されることを理解されたい。
【００２８】
定義
本明細書で使用される場合の「生理的に機能的な誘導体」という用語は、本発明の化合物の生理的に忍容性のある任意の誘導体、例えば、エステルまたはプロドラッグを云い、これは、哺乳動物、例えばヒトに投与されると、直接的または間接的に、化合物Ｉまたはその活性代謝産物に転化される。生理的に機能的な誘導体としては、本発明の化合物のプロドラッグが挙げられる。プロドラッグの例は、Ｈ．Ｏｋａｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４年、４２巻、５７〜６１頁に記載されている。そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体が活性であってもなくてもよい。
【００２９】
本発明の化合物としては同位体標識化合物も挙げられるが、同位体標識化合物では、１個または複数の原子が、天然に従来見出される原子質量とは異なる原子質量を有する。化合物に組み込み得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏなどが挙げられるが、それらに限定されない。化合物は、水和形態を含めた溶媒和形態及びＮ−オキシドだけではなく非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、塩、水和、溶媒和及びＮ−オキシド形態は、本発明の範囲にある。本発明のある種の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、あらゆる物理的形態は、本発明が意図する使用について等価であり、本発明の範囲にあるものとする。
【００３０】
「患者」または「対象」としては、例えば哺乳動物などの動物が挙げられるが、これに限定されない。好ましくは、患者はヒトである。
【００３１】
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を得る危険性を低減させること（すなわち、疾患に曝されるかもしくは罹りやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験していないかまたは呈していない患者において、疾患の少なくとも１種の臨床症状を発生させないようにすること）を云う。
【００３２】
「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と、溶質の分子またはイオン、すなわち本発明の化合物との組み合わせ）によって形成される化合物、または溶質のイオンもしくは分子（本発明の化合物）と１種または複数種の溶媒分子からなる凝集体を意味する。
【００３３】
「医薬的に許容できる」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比で相殺し、堅実な医学的判断の範囲内でそれらの意図する使用に有効であることを意味する。
【００３４】
「プロドラッグまたはソフトドラッグ」は、医薬的に活性のある化合物の前駆体を云い、前駆体自体は医薬的に活性であってもなくてもよいが、投与されると、代謝的にまたはその他の方法で、関心の対象の医薬的に活性のある化合物または薬物に変換されることになる。例えば、プロドラッグまたはソフトドラッグは、医薬的に活性のある化合物のエステルまたはエーテルの形態物である。いくつかのプロドラッグが、種々の医薬品のために調製され、開示されている。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．及びＭｏｓｓ，Ｊ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７８巻、１２２〜１２６頁（１９８９年）を参照されたい。このように、当業者は、通常採用される有機合成の手法を用いてこれらの前駆体、プロドラッグまたはソフトドラッグをどのように調製するかを知っている。
【００３５】
任意の疾患または障害を「治療している」、「治療する」または「治療」とは、ある実施形態では、疾患または障害を改善または予防すること（すなわち、疾患もしくは少なくとも１種のその臨床症状の発生を阻止、予防、保持または低減すること）を云う。他の実施形態では、「治療している」、「治療する」または「治療」とは、少なくとも１種の物理的パラメーターが改善することを云い、そのパラメーターは患者に認識されない場合がある。さらに他の実施形態では、「治療している」、「治療する」または「治療」とは、疾患または障害の進行を物理的に（例えば認識可能な症状の安定化）もしくは生理的に（例えば物理的パラメーターの安定化）のどちらかまたは両方によって、阻害または保持もしくは予防することを云う。さらに他の実施形態では、「治療している」、「治療する」または「治療」とは、疾患または障害の発生を遅延させることを云う。
【００３６】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために患者に投与する場合に、疾患のためのそのような治療を実施するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重などに応じて変化することになる。
【００３７】
「ビヒクル」とは、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を云う。
【００３８】
以後、本発明の好適な実施形態のために詳細に言及する。本発明は、好適な実施形態と併せて記載されることになるが、それらの好適な実施形態に限定されないことが意図されていることが理解されよう。逆に、添付された特許請求の範囲に定義されているような発明の精神及び範囲の中に含まれ得るように、代替、修正及び等価物を包含することが意図されている。
【００３９】
「有効量」及び「するのに十分な量」とは、意図する生物学的な活性を生じる生物学的に活性のある薬剤の量を云う。
【００４０】
Ｔｒｋ（すなわちＴｒｋＡ）拮抗剤及びその他の薬剤の投与に関連して使用される場合の「共投与」または「共投与している」という用語は、生理的な活性の点で対象に少なくともいくぶんの時間的な重複があるように、該拮抗剤及び他の薬剤が協調的に投与されることを示す。そのため、ＴｒｋＡ拮抗剤は、他の薬剤と同時に及び／または連続的に投与され得る。連続的な投与において、第２の投与薬剤が投与されるかまたは対象で活性化する場合、第１の投与薬剤が生体でいくらかの生理作用を発揮している限り、第２の薬剤を投与する前にいくぶん実質的な遅延（例えば数分、またはさらに数時間もしくは数日）があってもよい。
【００４１】
本明細書で使用する場合の「痛みを低減する」という用語は、対象が知覚する痛みのレベルを、介入がなければ患者が知覚したであろう痛みのレベルと比較して、低下させることを云う。対象が人間である場合、その人間が知覚する痛みのレベルは、痛みを説明するかまたはその痛みを他の痛みの経験と比較するように彼または彼女に尋ねることによって評価することができる。あるいは、痛みのレベルは、ストレス関連因子の放出や末梢神経系もしくはＣＮＳにおける疼痛伝達神経の活性などのような痛みに対する対象の物理的な応答を測定することによって判定することができる。痛みがないことを人が報告するか、または対象が痛みの症状を示すのを止めるのに必要な、よく特徴付けられた鎮痛薬の量を測定することによっても、痛みのレベルを判定することできる。痛みの減少は、対象が所与の刺激を痛みであると感じる閾値の上昇として測定することもできる。ある実施形態では、痛みの減少は「痛覚過敏」、すなわち侵害刺激に対して高められた感受性を低下させることによって達成され、そのような阻害は「痛覚」、すなわち「侵害」刺激に対する対象の正常な感受性を損なうことなく起こり得る。
【００４２】
痛みの減少に関連して使用する場合に、「それを必要とする対象」とは、近い将来に痛みを感じることが予想される動物または人間、好ましくは人間を云う。そのような動物または人間は、現在痛みを引き起こしており、痛みを引き起こし続ける可能性のある進行中の状態にある場合がある。あるいは、当該動物または人間は、通常は痛みのある結果を伴う措置または事象に耐えてきたか、耐えているか、耐えることになる。糖尿病性神経障害性痛覚過敏や膠原血管病などの慢性の痛みのある状態は、最初の型の例であり、歯科治療、特に炎症または神経損傷を伴うもの、及び毒素への曝露（化学療法剤への曝露を含む）は、後者の型の例である。
【００４３】
「炎症性疼痛」は、炎症から生じている痛みを云う。炎症性疼痛は、機械的な刺激に対して高まった感受性（機械的痛覚過敏または圧痛）として現れることが多い。例えば、炎症性疼痛は、熱傷、日焼け、関節炎、大腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、及び膠原血管病からなる群から選択される状態に起因する。
【００４４】
「神経障害性疼痛」は、神経の損傷を生じる状態または事象から生じている痛みを云う。「神経障害」は、神経への損傷をもたらす疾患の過程を云う。「カウザルギー」は、神経の傷害に続く慢性的な痛みの状態を意味する。「アロディニア」は、穏やかな接触などの正常では無痛の刺激に反応して、人間が痛みを感じる状態を意味する。例えば、神経障害性疼痛は、カウザルギー、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群Ｉ型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパシー、がん、がん化学療法、慢性アルコール中毒、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染、抗ウイルス療法、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳ療法からなる群から選択される状態に起因する。神経障害性疼痛は、外傷、手術、切断術、毒素及び化学療法からなる群から選択される作因に起因する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「全身性疼痛障害」という用語は、特発性疼痛症候群の群（例えば線維筋痛症、過敏性腸症候群、及び側頭下顎障害）を云い、その発症機構は現在不明であり、広汎性または全身性の痛みを特徴とし、痛みの直接的な原因としての炎症または神経障害の診断は除外される。
【００４６】
「鎮痛剤」とは、痛みの減少を引き起こす分子または分子の組み合わせを云う。
【００４７】
「急性」と「慢性」との痛みの違いは、タイミングの違いである。すなわち、急性の痛みは、そのような痛みに通じる事象（炎症や神経損傷など）が発生してからすぐに感じる（例えば、概ね約４８時間以内、さらに一般的には約２４時間以内、及び最も一般的には約１２時間以内）。これに対して、慢性の痛みを感じることと、そのような痛みに通じる事象の発生との間には、大幅なタイムラグがある。そのようなタイムラグは、概ねそのような事象後少なくとも約４８時間、さらに一般的にはそのような事象後少なくとも約９６時間、最も一般的にはそのような事象後少なくとも約１週間である。
【００４８】
本明細書で使用される場合の「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関連するそのような用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、錯体化もしくは凝集から、または１種もしくは複数種の成分の解離から、または１種もしくは複数種の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容できる担体とを混和することによって作製される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容できる」は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤処方の他の成分と適合性がなければならないこと、及びその受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
「がん」という用語は、制御されていない細胞増殖によって一般的に特徴付けられる哺乳動物の生理状態を云うまたは表す。がんの例としては、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌腫及び肉腫が挙げられる。そのようながんのさらに具体的な例としては、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、消化器がん、腎がん、卵巣がん、肝臓がん、肝細胞癌、悪性肝細胞腫、結腸直腸がん、子宮体がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、神経芽細胞腫、膵臓がん、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん、乳がん、結腸がん、及び頭頸部がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
【００５０】
本発明は特定の方法、試薬、化合物、組成物または生体系に限定されず、それらは当然変わり得るものと理解されたい。本明細書で使用されている専門用語は、特定の態様のみを記述することを目的としており、限定されることを意図するものではないことも理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されている場合に、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、特に文脈が明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。そのため、例えば、「化合物」に関する言及は、２つ以上の化合物または分子の組み合わせなどを含む。
【００５１】
本発明の一態様では、化合物は以下の構造を有する。
2016513704.tif 000006
４−（（３−（４−シクロヘキシルピラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウム
【００５２】
本発明は、化合物Ｉの非晶質形態ならびに化合物Ｉの様々な結晶多形物を含む。多形は、化合物が同じ化学式を維持しつつ相異なる結晶形態に結晶化することのできる能力として、特徴付けることができる。所与の薬物物質の結晶多形は、互いに同じように結合した同じ原子を含有するという点で、その薬物物質の任意の他の結晶多形と化学的に全く一致するが、結晶の形態については異なり、その結晶の形態は、安定性、溶解性、融点、嵩密度、流動性やバイオアベイラビリティなどの１種または複数種の物性に影響し得る。
【００５３】
一実施形態では、結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンによって決定される格子面間隔で特徴付けることができる。ＸＲＤのスペクトルは、一般に、ピーク強度対ピーク位置、すなわち回折角２θ（２シータ）の角度をプロットしたダイアグラムによって表される。強度は、以下の略語、すなわち、非常に強い＝ｖｓｔ、強い＝ｓｔ、中位＝ｍ、弱い＝ｗ、及び非常に弱い＝ｖｗを用いて、丸括弧の中に与えられることが多い。一実施形態では、約８１％から１００％の強度は非常に強い、約６１％から８０％の強度は強い、約４１％から約６０％の強度は中位、約２１％から４０％の強度は弱い、約１％から２０％の強度は非常に弱い、である。所与のＸＲＤの特徴的なピークは、ピークの位置または相対強度にしたがって選択し、当の結晶構造を他と好都合に区別することができる。
【００５４】
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態物のＸＲＤのピークの位置及び／または強度の測定値が、誤差の許容内で変わることを認識している。２θ角度の値には、適切な許容誤差の余地がある。一般に、許容誤差は「±」によって表される。例えば約「９．７±０．３」の２θ角度は、約９．７＋０．３、すなわち約１０．０から、約９．７−０．３、例えば約９．４までの範囲を意味する。試料の調製手法、機器に適用される較正手法、人の操作上のばらつきなどに応じて、ＸＲＤの適切な許容誤差が±０．５、±０．４、±０．３、±０.２、±０．１、±０．０５またはそれ以下であり得ることを当業者は理解する。
【００５５】
本明細書で使用する場合の「実質的に同様である」の用語は、ＸＲＤパターン、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、ＦＴ−ＩＲスペクトル、ラマンスペクトルやＴＧＡサーモグラムなどの分析スペクトルを意味し、そのスペクトルは、ピークの位置とその強度の両方で、対照のスペクトルにかなりの程度に類似している。
【００５６】
特定の一実施形態では、化合物Ｉの調製のための方法は、以下の工程を含む。
2016513704.tif 000007
【００５７】
中間体５の調製。ＤＭＡｃ中に４−アミノ安息香酸及び水酸化リチウムを混合し、次いで３，５−ジブロモ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−６−オンを混合物へ添加して、温度を約４５℃から５５℃にまでに上げる。反応混合物を１８〜２０時間撹拌する。ＭＴＢＥを反応混合物にゆっくりと添加して、次いで０℃から１０℃にまで冷却する。固体を濾別し、室温で乾燥して、４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸（中間体５）を得る。
【００５８】
中間体６の調製。４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸をＤＭＳＯに溶解し、次いでトリエチルアミン及び１−シクロヘキシルピペラジン（２ａ）を溶液へ添加する。温度を６０〜７０℃に上げる。２〜３時間後、ＭＴＢＥとＭｅＯＨとの溶液をゆっくりと添加し、室温まで冷却する。湿った固形物を単離してＭＴＢＥ及びＭｅＯＨを用いて洗浄し、続いて濾過して４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸（中間体６）を固体として得る。
【００５９】
化合物Ｉの調製。中間体６である４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸をメタノール中水酸化ナトリウム溶液に溶解する。温度を約４０℃まで上げて、２〜３時間維持する。次いで温度を下げて、固体を濾別して、化合物Ｉである４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムを得る。化合物をメタノール中水酸化ナトリウム溶液に精製して、乾燥した。９９％を超える純度（ＨＰＬＣ、面積％）及び約４５％の収率を得た。質量スペクトルでは［Ｍ＋１］＝５２３．２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、図３も参照されたい）、
2016513704.tif 000008
。
【００６０】
本発明の他の態様では、化合物Ｉの結晶多形物が研究され、合成されている。
【００６１】
結晶多形物の１つである化合物Ｉの形態物Ａでは、２θ  ９．７±０．３度、１０．０±０．３度、１４．５±０．３度、１７．５±０．３度、１８．１±０．３度、２０．１±０．３度、２１．２±０．３度及び２３．６±０．３度のうちの１または複数の特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。
【００６２】
化合物Ｉの結晶多形形態物Ａは、さらに２θ  ７．０±０．３度、８．６±０．３度、９．７±０．３度、１０．０±０．３度、１２．３±０．３度、１４．５±０．３度、１５．１±０．３度、１７．５±０．３度、１８．１±０．３度、１９．０±０．３度、２０．１±０．３度、２１．２±０．３度、２２．４±０．３度、２３．６±０．３度、２４．６±０．３度、２５．６±０．３度、２６．５±０．３度、２８．２±０．３度、２９．４±０．３度、３０．６±０．３度、３４．１±．３度及び３５．０±０．３度のうちの１または複数のピーク位置を有するＸＲＰＤによって特徴付けられる。
【００６３】
他の一態様では、本発明は、先に記載した化合物Ｉの他の結晶形態物（形態物Ｂ）を含み、ＸＲＰＤピークは、２θ  ９．８±０．３度、１０．２±０．３度、１４．５±０．３度、１７．８±０．３度、１８．５±０．３度、１９．６±０．３度、２１．０±０．３度、２１．７±０．３度、２３．１±０．３度のうちの１または複数にある。
【００６４】
他の一態様では、本発明は、先に記載した化合物Ｉの他の結晶形態物（形態物Ｂ）を含み、ＸＲＰＤピークは、２θ  ９．８±０．３度、１０．２±０．３度、１４．５±０．３度、１７．８±０．３度、１８．５±０．３度、１９．６±０．３度、２１．０±０．３度、２１．７±０．３度、２３．１±０．３度、２５．０±０．３度、２５．６±０．３度、２８．４±０．３度、２９．４±０．３度、３０．２±０．３度、３１．６±０．３度のうちの１または複数にある。形態物Ｂの例を図１１に示す。形態物Ｂは水和のまたは半水和の多形形態物であり得るが、実験的な結果は、単純な加熱または乾燥を行ったところで形態物Ｂは形態物Ａに変換しないという見解に一致する。
【００６５】
他の一態様では、本発明は、先に記載した化合物Ｉの第３の結晶形態物（形態物Ｃ）を含み、ＸＲＰＤピークは、２θ  ９．８±０．３度、１０．２±０．３度、１４．３±０．３度、１７．４±０．３度、１８．２±０．３度、１８．９±０．３度、１９．２±０．３度、２２．１±０．３度、２２．７±０．３度、２９．１±０．３度のうちの１または複数にある。
【００６６】
他の一態様では、本発明は、先に記載した化合物Ｉの第３の結晶形態物（形態物Ｃ）を含み、ＸＲＰＤピークは、２θ  ９．０±０．３度、９．８±０．３度、１０．２±０．３度、１４．３±０．３度、１５．９±０．３度、１７．４±０．３度、１８．２±０．３度、１８．９±０．３度、１９．２±０．３度、１９．６±０．３度、２０．２±０．３度、２１．３±０．３度、２２．１±０．３度、２２．７±０．３度、２４．７±０．３度、２８．３±０．３度、２８．９±０．３度、２９．１±０．３度、３０．１±０．３度のうちの１または複数にある。形態物Ｃの例を図１４に示す。
【００６７】
他の一態様では、本発明は、先に記載した化合物Ｉの第３の結晶形態物（形態物Ｄ）を含み、ＸＲＰＤピークは、２θ  ５．６±０．３度、８．５±０．３度、１４．９±０．３度、１７．０±０．３度、２６．０±０．３度、２６．７±０．３度のうちの１または複数にある。
【００６８】
他の一態様では、本発明は、先に記載した化合物Ｉの第３の結晶形態物（形態物Ｄ）を含み、ＸＲＰＤピークは、２θ  ５．６±０．３度、７．４±０．３度、８．５±０．３度、９．２±０．３度、１１．２±０．３度、１２．０±０．３度、１４．９±０．３度、１７．０±０．３度、１８．９±０．３度、２２．８±０．３度、２６．０±０．３度、２６．７±０．３度のうちの１または複数にある。形態物Ｄの例を図１６に示す。
【００６９】
化合物Ｉの非晶質形態物もまた、ＸＲＰＤによって見出されて特徴付けされた。化合物Ｉの非晶質形態物の例を図１５に示す。
【００７０】
他の一態様では、本発明は、先に記載した化合物Ｉの結晶形態物の生産方法を含む。
【実施例】
【００７１】
実施例１
４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸の調製
ＤＭＡｃ  ８００ｍＬ中に４−アミノ安息香酸  約７０ｇ及び水酸化リチウム  ２２ｇを混合した。その予め混合した溶液へ、次いで３，５−ジブロモ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−６−オン  １００ｇを溶解した。反応混合液に、４５〜５５℃の温度で約１８〜２０時間、窒素防護を適用した。反応後、ＨＰＬＣによって完了を確認し、ＭＴＢＥ  ３０ｍＬを反応槽にゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を窒素防護下で０〜１０℃にまでゆっくりと冷却した。固体を遠心分離し、ＭＴＢＥ  １８ｍＬで洗浄した。湿った固形物を２５〜３０℃下で乾燥して、４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸  約６９ｇを得た。
【００７２】
実施例２
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸の調製
４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸  約７０ｇをＤＭＳＯ  ９５０ｍＬに溶解した。ＴＥＡ  約５０ｍＬ及び１−シクロヘキシルピペラジン  ５０ｇを反応液へ添加した。温度を６０〜７０℃に上げた。２〜３時間後、ＭＴＢＥとＭｅＯＨとの溶液（１０：１）  ５００ｍＬをゆっくりと添加し、４０〜５０℃に温度を調整した。固体を遠心分離して、ＭＴＢＥとＭｅＯＨとの溶液  １００ｍＬによって洗浄し、続いてＭｅＯＨ  １００ｍＬによって洗浄した。固体を２５〜３０℃で１２〜２４時間減圧下で乾燥して、４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸を約９８％の純度及び約９１％の収率で得た。
【００７３】
実施例３
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの調製
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸  約８０ｇを、０.４Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ  ２５００ｍＬに、４０〜４５℃の間で２〜４時間、スラリー化した。ＨＰＬＣによって反応の完了を確認した後、反応物をゆっくりと室温に冷却した。固体を遠心分離して、ＭＴＢＥ  ２０ｍＬを用いて洗浄した。湿った固形物を、室温下でＭｅＯＨ中０.１Ｍ  ＮａＯＨ溶液  約１０００ｍＬに再懸濁した。これを遠心分離して、ＭＴＢＥ  ２２４ｍＬを用いて再度洗浄した。濾別した固体を室温下で１〜２時間、ＭＴＢＥ  ９９６ｍＬに懸濁した。固体を分離し、２５〜３０℃で加圧下、１２〜２４時間乾燥して、９９％を超える純度及び約９０％の収率で所望の最終生成物を得た。質量スペクトルでは［Ｍ＋１］＝５２３．２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、図３を参照されたい）、
2016513704.tif 000009
。ナトリウム含量は３．８％である。ラマンスペクトルを図５に示す。下記の表及び図４に参照されるＸＲＰＤによって多形形態が確認された。
【００７４】
（表１）化合物Ｉの多形形態である形態物ＡのＸＲＰＤ表
2016513704.tif 000010
【００７５】
４０℃／７５％ＲＨ及び８０℃における化合物Ｉの加速安定性試験では、ＸＲＰＤ及びラマンで１週間にわたって測定した際には、不安定性は検出されなかった。図７、図8及び図１０を参照されたい。このように形態物Ａは、医薬組成物に特に有用な、安定な多形形態物である。
【００７６】
ＳＴＡデータ（図９）は、化合物Ｉが水和または溶媒和していないことを示した。ＤＳＣデータは、図６に示すように、約２００℃まで明らかな融解を示さなかった。
【００７７】
形態物Ｂは、非晶質の化合物Ｉまたは他の多形形態物のいずれかから、エタノール：水（９：１）の溶媒を用いて、スラリー法を使用することによって調製し、続いて減圧下かつ周辺温度下で乾燥した。
【００７８】
形態物Ｃは、非晶質の化合物Ｉまたは他の多形形態物のいずれかから、ＴＨＦ：水（７：３）の溶媒を用いて、スラリー法を使用することによって調製し、続いて減圧下かつ周辺温度下で乾燥した。
【００７９】
形態物Ｄは、非晶質の化合物Ｉまたは他の多形形態物のいずれかから、メタノール再結晶化工程を使用することによって調製し、続いて減圧下かつ周辺温度下で乾燥した。
【００８０】
形態物Ｅは、非晶質の化合物Ｉまたは他の多形形態物のいずれかから、式Ｉの化合物の０．１Ｍ  ＮａＯＨ／メタノール中溶液を伴うスラリーを使用することによって調製し、続いてＭＴＢＥを用いて洗浄した後に風乾した。
【００８１】
化合物Ｉの化合物の形態物Ｄは、例えば表２に示したピークのうち１か所以上、３か所以上、５か所以上、７か所以上、１０か所以上または全てを伴う、図１６に示すようなＸＲＰＤスペクトルを有し得る。
【００８２】
（表２）化合物Ｉの多形形態である形態物ＤのＸＲＰＤ表
2016513704.tif 000011
【００８３】
他の一態様では、本発明は、先に記載した式Ｉの化合物の他の結晶形態物（形態物Ｅ）を含む。形態物Ｅは、表３に記載するＸＲＰＤピークのような、２θ  ５．６±０．３度、６．８±０．３度、８．６±０．３度、９．５±０．３度、１１．８±０．３度、１４．４±０．３度、１７．１±０．３度、１７．４±０．３度、１８．０±０．３度、１８．９±０．３度、２０．０±０．３度、２１．０±０．３度、２２．３±０．３度、２３．５±０．３度、２５．５±０．３度、２６．４±０．３度、２８．３±０．３度、２９．６±０．３度、３０．７±０．３度、３２．３±０．３度及び３４．０±０．３度のうちの１または複数にピークのあるＸＲＰＤパターンを示し得る。図１７は形態物ＥのＸＲＰＤ回折パターンを示す。
【００８４】
（表３）
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【００８５】
活性物質を含有する医薬組成物、具体的には経口投与する医薬組成物、最も好ましくは錠剤を調製するために、当業者に公知の手順を使用してもよい。例えば、錠剤は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに議論されている、製剤処方及び方法に従って調製することができる。適した錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやラクトースなどの不活性の希釈剤、クロスカルメロースナトリウム塩（架橋されたセルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩）、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低度に置換）やトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体とのコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースやデンプンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムやタルクなどの潤滑剤、及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルなどの徐放性を得るための薬剤と混合することによって得てもよい。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。以下は、本発明に従って使用されることがある医薬製剤のいくつかの例である。これらは、本発明の主題を制限することなく、例という手段による例示とすることを純粋に意図している。本願の結晶多形物の全て、すなわち形態物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、下記の製剤処方例に例証されているように、医薬組成物に使用することができる。
【００８６】
製剤処方例１
錠剤１
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【００８７】
製剤処方例２
錠剤２
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【００８８】
製剤処方例３
錠剤３
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【００８９】
製剤処方例４
化合物Ｉを賦形剤のソルビトール及びステアリン酸マグネシウムと共に直接的に圧縮することによって、活性物質の濃度が化合物Ｉの遊離酸８０ｍｇ、４０ｍｇ及び２０ｍｇの量に対応する錠剤を得る。
【００９０】
化合物Ｉの遊離酸８０ｍｇの等価量を含有する錠剤
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【００９１】
化合物Ｉの遊離酸４０ｍｇの等価量を含有する錠剤
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【００９２】
化合物Ｉの遊離酸２０ｍｇの等価量を含有する錠剤
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【００９３】
製剤処方例５
化合物Ｉをまず、インテンシブミキサー内で、マンニトール、赤色酸化鉄及びヒドロキシプロピルセルロースと混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍの篩を通すことによって添加して、ローラーコンパクター内で乾式造粒に付す。併行して、ヒドロクロロチアジドを、インテンシブミキサー内で、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及び赤色酸化鉄と混合する。この混合物と粒化した化合物Ｉの両方を０．８ｍｍの篩にかけ、フリーフォールブレンダー内で合わせて混合し、最終的に０．８ｍｍの篩を通したステアリン酸マグネシウムとの最後の混合工程に付す。何も問題なく圧縮され得る組成物を得、その組成物から生産した錠剤は、活性物質について良好な溶解性を示す。この活性物質及び賦形剤の組成物は、適した錠剤プレス機を用いて圧縮される。以下の組成の錠剤を調製するが、ここで、各錠剤中に含まれる化合物Ｉの量は、化合物Ｉの８０ｍｇの量の遊離酸に相当する。
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【００９４】
錠剤の組成を以下のようにしてもよい。
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【００９５】
製剤処方例６
ヒドロクロロチアジド、化合物Ｉ、ソルビトール及び赤色酸化鉄をフリーフォールブレンダー内で混合し、０．８ｍｍの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムを添加した後に、フリーフォールブレンダー内で加工して粉末混合物に成形する。この活性物質及び賦形剤の組成物は、適した錠剤プレス機を使用して、錠剤に圧縮される。以下の組成の錠剤を調製するが、ここで、各錠剤中に含有する化合物Ｉの量は、化合物Ｉの８０ｍｇの量の遊離酸に相当する。
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【００９６】
製剤処方例７
化合物Ｉの１００ｍｇの量の遊離酸の等価量を含有するカプセル
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【００９７】
粉末Ｘ線回折測定（ＸＲＰＤ）。試料およそ２ｍｇを、ＸＲＰＤゼロのバックグラウンドの単一傾斜切削シリカ試料ホルダに穏やかに押し付けた。次いで、試料をＤ／ＭＡＸ  ２２００  粉末Ｘ線回折計（リガク）またはフィリップスＸ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計に装填し、以下の実験条件を使用して分析した（管陽極：Ｃｕ、発生装置電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、波長アルファ１＝１．５４０５６Å、波長アルファ２：１．５４４４Å、開始角度［２θ］：５、終了角度［２θ］：５０、連続スキャン）。新規の形態物であることが疑われたものには、２θ  ４〜４０°の範囲にわたってわずかに遅いスキャン速度を使用した。
【００９８】
当業者は、異なる粉末Ｘ線回折計によって同じ試料または被験物質が測定される場合、同じ粉末Ｘ線回折計であっても異なる時間または温度または条件で測定される場合にさえ、２θ角度におけるピーク位置の値は約±０．３または±０．５の変動があり得ることを知っている。
【００９９】
ラマン分光測定。サンプルをＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｌｍｅｇａ  ＸＲ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ  Ｒａｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅによって、ラマンスペクトルについて以下の条件を使用して分析した（曝露時間：１．０秒、信号取得Ｎｏ：１０、ピンホール径：２５、５０または１００μｍ、波長域：２０００〜３００ｃｍ−１（単回折格子）、レーザー：Ｈｅ−Ｎｅ、７８０ｎｍ、１００％出力、対物レンズ：２０×／０．４０または５０×／０．７５（拡大／開口数））。次いで、測定したラマンスペクトルを、ＯＭＮＩＣ（商標）ｖ７．３を使用してベースラインを差し引くことによって修正した。
【０１００】
同時熱分析（ＳＴＡ）。試料およそ５ｍｇをセラミックの坩堝に正確に秤量し、周辺温度でパーキンエルマーＳＴＡ６００  ＴＧＡ／ＤＴＡ分析計のチャンバーに配置した。次いで、試料を速度１０℃／分で２５℃から３００℃まで加熱し、その間、ＤＴＡシグナルだけではなく重量の変化のあった時間をモニターした。使用した排出ガスは流速２０ｃｍ３／分の窒素であった。
【０１０１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。各試料およそ５ｍｇをアルミニウムＤＳＣ平皿に秤量し、密栓せずにアルミニウム蓋を用いて封入した。次いで、試料をパーキンエルマーＪａｄｅ  ＤＳＣに装填し、２５℃に保った。安定的な熱流量応答を得た時点で、次いで試料を走査速度１０℃／分で３００℃まで加熱し、生じる熱流量応答をモニターした。２０ｃｍ３／分のヘリウムによる排出を使用した。分析前に、装置について、インジウム標品を使用して、温度及び熱流量を確認した。
【０１０２】
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）。偏光下で各試料を観察するために、検光子及び偏光子を取り付けたオリンパスＢＸ５０顕微鏡を使用した。試料の顕微鏡像は、Ｓｔｕｄｉｏ  ＱｕｉｃｋＳｔａｒｔ  バージョン９．３．２に連なるＰＣに接続したＪＶＣ−ＴＫＣ１３８０デジタルカメラを使用することよって取得した。試料を見て画像を取り込むために、２０×／０．５（拡大／開口数（ＮＡ）値）の対物レンズを使用した。
【０１０３】
重量水蒸気吸着測定（ＧＶＳ）。各試料およそ２０ｍｇを、金網製の水蒸気吸着天秤皿に置き、「ＩｇａＳｏｒｐ」水蒸気吸着天秤（ハイデン・アナリティカル・インスツルメンツ）に装填した。次いで試料を、さらに重量の変化が記録されなくなるまで０％の湿度環境を維持することによって乾燥した。続いて、次いで試料を、ＲＨ１０％の増分でＲＨ０から９０％までとする傾斜プロファイルに付し、各段階では、平衡が達成されるまで試料を維持した（９９％の段階完了性）。平衡に達した時点で、装置内の％ＲＨを次の段階に上げて、平衡の手順を繰り返した。吸着サイクルの完了後に、次いで同じ手順を使用して試料を乾燥した。次いで吸着／脱着サイクルの間の重量変化をモニターし、試料の吸湿特性を決定した。
【０１０４】
生物活性
ラットの薬物動態。非絶食の雄ＣＤ  ＩＧＳラット（１８０〜２５０ｇ重、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ）に、単回静脈内投与（ＩＶ、ｎ＝３／群）または経口経管投与（ＰＯ、ｎ＝４／群、薬剤フリーの血液及び脳を採取するための対照ラット群を含む）によって、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）または５ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）及び１０、５０、１００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）の名目用量レベルで、化合物Ｉを投与した。化合物を、ＩＶ投与とＰＯ投与の両方のための、ＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５／リン酸緩衝食塩液、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）、またはＩＶ投与のための１０％（ｗ／ｖ）水中ポビドンＫ１２、またはＰＯ投与のための１０％（ｗ／ｖ）水中ポビドンＫ２５、またはＰＯ投与のための１８％（ｗ／ｖ）水中クロスポビドンのいずれかに配合した。静脈内のプロファイルは、投与後３、１０、３０、６０、１２０、２４０、３６０、１４４０分で連続的なまたは定期的な血液試料を採ることによって取得した。経口のプロファイルは、投与後１０、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０、１４４０分で連続的なまたは定期的な血液試料を採ることによって取得した。
【０１０５】
ラットからの血漿試料の採集。心穿刺による血液採集のために、動物を全身の吸入麻酔下（３％イソフルラン）で鎮静状態にした。リチウムヘパリンで被覆したチューブに血液アリコート（３００〜４００μＬ）を採集し、穏やかに混合し、次いで氷上に保ち、採集の１時間以内に２５００×ｇで４℃にて１５分間、遠心分離した。対照動物については、心穿刺によって血液を採集した。次いで血漿を回収し、さらに処理を行うまで−２０℃に凍結保存した。カニューレ処置したラットからの血漿試料の採集。血液の採集を頸静脈カテーテルから実施した。リチウムヘパリンで被覆したチューブに血液アリコート（３００〜４００μＬ）を採集し、穏やかに混合し、次いで氷上に保ち、採集の１時間以内に２５００×ｇで４℃にて１５分間、遠心分離した。対照動物については、心穿刺によって血液を採集した。次いで血漿を回収し、さらに処理を行うまで−２０℃に凍結保存した。
【０１０６】
ラットからの脳試料の採集。血液採取後すぐにラットを斬首し、全脳を速やかに取り出して冷生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ、ｇ／ｍＬ）を用いて濯ぎ、表面の血管系を裂いて乾いたガーゼで拭き取り、採集する１時間以内にさらに処理を行うまで氷上に保った。ＰｏｗｅｒＧｅｎ１２５を使用して、各脳を冷リン酸緩衝食塩液、ｐＨ７．４中で氷上にて１０秒間、破砕した。次いで、各脳からの脳破砕物を、さらに進んだ処理に付すまで−２０℃に凍結保存した。
【０１０７】
化合物特異的な質量遷移を使用して、血漿及び脳の試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量解析に付した。薬物濃度−時間プロファイルを生成し、非コンパートメントＰＫ解析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用）が使用して、推定される半減期（Ｔ１／２）、クリアランス、分布体積（ＶＳＳ）及び経口のバイオアベイラビリティ（Ｆ％）（Ｇａｂｒｉｅｓｓｏｎ，Ｊ．及びＷｅｉｎｅｒ，Ｄ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７年）を生成した。脳（ｎｇ／ｇ脳組織）及び血漿（ｎｇ／ｍＬ）中の被験化合物の濃度、ならびに各時点における脳中濃度と血漿中濃度との割合を決定して報告した。
【０１０８】
化合物Ｉについて、薬物動態パラメーターの平均値を以下のように決定する。
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【０１０９】
生きた全細胞ベースの機能アッセイにおける化合物による阻害。生細胞において天然のリガンドまたは作動性ＮＧＦによって刺激される、全長ＴｒｋＡの活性化を測定するためには、いくつかの方法がある。例えば、ディスコーブＲｘ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）（フレモント、カリフォルニア州）によって提供されるＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇサービスである。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術は、タンパク質−タンパク質相互作用を検出するための新規の汎用性ある機能面の細胞ベースアッセイのフォーマットを提供する、酵素断片の相補性を適応させたものである。この細胞ベースアッセイのアプローチでは、Ｕ２ＯＳ細胞のバックグラウンドを用いて、ＴｒｋＡ（ヒト全長）の細胞内Ｃ末上に、小さなペプチドエピトープ（ＰＫ）を組み換えで発現させる。これを、細胞内でＴｒｋＡと相互作用する細胞質タンパク質ＳＨＣ１に付加された、酵素アクセプター（ＥＡ）と呼ばれるさらに長い配列と共発現させる。ＮＧＦ誘発性のＴｒｋＡ受容体の活性化は、ＴｒｋＡのホモとヘテロのどちらかの二量体化を引き起こし、相互リン酸化をもたらす。次いでＳＨＣ１−ＥＡ融合タンパク質は、ＰＫとＥＡ断片との相補を押し進めるリン酸化ＴｒｋＡ受容体に結合する。この相互作用は、活性のあるベータ−ガラクトシダーゼ酵素を生成し、この酵素は、化学発光基質を使用して検出される。そのような細胞ベースの機能アッセイでは、本発明の化合物Ｃは、ＮＧＦ刺激性のＴｒｋＡ活性化を低いナノモル濃度（細胞性ＩＣ５０は３連の平均で約５０ｎＭ）で阻害し、一方で、ＢＤＮＦ刺激性のＴｒｋＢ活性化、またはＮＴ３刺激性のＴｒｋＣ活性化には実質的に影響しない（どちらの場合も、３連で、パン−キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンまたはＫ−２５２ａの陽性対照化合物、内因性作動剤対照及び陰性対照化合物を用いて１００００ｎＭを超えるＩＣ５０）。
【０１１０】
細胞の生存率及び増殖アッセイ。がん細胞の化学受容性を評価するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  （プロメガ、ウィスコンシン州、米国）によって、製造業者の使用説明書に従って、細胞の生存率を測定する。簡潔には、５×１０３から７×１０５細胞個／ｍＬを滅菌９６穴プレートで、薬物の濃度を上げながら（被験物質、０から１００μＭ）、またはビヒクルの存在下で、ＲＰＭＩ培地中にて培養する。次いで、プレートを２４時間から９６時間インキュベートし、次いでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬１００μＬを添加して細胞を溶解した。室温で１０分間インキュベーションした後、ウェルあたり１秒の積分時間で発光を照度計に記録する。薬物処理した細胞の発光シグナルを、ビヒクル処理した細胞から取得した発光シグナルによって標準化する。細胞の生存率を定量するための代替の方法として、トリパンブルー排除染色法を使用した。トリパンブルー溶液［リン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中に０．４％］を培養培地に添加することによって、ビヒクル処理または薬物処理した細胞をアッセイした。３分後、染料を保持した死細胞の数を細胞の総数と比較して、細胞の生存率を算出する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を算出し、薬物の効果−用量曲線をプロットする。マルチプレートリーダー：ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１０４（パーキンエルマー）。対照変動性の％＝１００×［（Ｘ（薬物処理）−Ｌ（ベースライン））／（Ｈ（ビヒクル対照）−Ｌ（ベースライン））］。そのようなアッセイは、例えば、化合物Ｉが、２４時間または４８時間または９６時間のインキュベーション後に、ヒト膵臓がん細胞（ＡＴＣＣ由来）のＡｓＰＣ−１、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、ＢｘＰＣ−３、Ｃａｐａｎ−１及びＰａｎｃ−１では約２から５μＭの、ヒト肝臓がん細胞のＳＫ−ＨＥＰ−１及びＨｅｐＧ２では約２から８μＭの、ヒト胃がん細胞のＮＣＩ−Ｎ８７では約７μＭのＩＣ５０値を有することを示す。タキソール、エルロチニブ、ソラフェニブ及びゲムシタビンを対照として使用し、本発明の化合物は、膵臓または肝臓のがん細胞において、ゲムシタビン、タキソール、エルロチニブまたはソラフェニブを用いると相乗的または相加的である。
【０１１１】
ラットのＣＦＡ誘発性炎症性疼痛モデル。セボフルラン麻酔下で３０ゲージの皮下注射針を使用して、ＣＦＡ  ５０μＬ（シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州、米国）をラットの左後足の足底表面内へ皮下注射することによって、痛覚過敏を誘発させた。試験の最終日まで、浮腫及び発赤を含めて炎症の古典的な兆候を記録した。ＣＦＡ誘発性炎症性疼痛に及ぼす被験物質の効果を評価するために、ＣＦＡ注射の３時間後に、セボフルランを用いてラットを麻酔し、次いで、公開されている方法（Ｕｅｄａ  Ｋ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２０１０年、１１２巻、４号、４３８〜４３頁）に従って、セボフルラン麻酔下で３０ゲージの皮下注射針を使用して、１ｍＭの被験物質（ｎ＝６）または生理食塩水（ｎ＝４）のどちらか５０μＬを、同じ部位にて皮下的に（Ｓ．Ｃ．）注射した。足逃避反応潜時（温熱性痛覚過敏）を、ＣＦＡ注射の２日前及び４日前または２日目及び４日目、ならびに２日後、４日後及び７日後に測定した。同様にして、式Ｉの化合物（ｎ＝６）または生理食塩水（ｎ＝４）のどちらかを用いて、同様の異なる時点（例えば１時間、３時間及び３日目）で、力学的な閾値も測定した。ラットの各群について、有害な加熱及び力学的な閾値を別個に測定した。各ラットで３〜５回、閾値を測定し、次いで平均化した。刺激の間隔は５分であった。このラットのＣＦＡ誘発性炎症性疼痛モデルへ及ぼす化合物Ｉの鎮痛効果を図１に供するが、この図では、このラット疼痛モデルにおいて、化合物Ｉが痛みを緩和するのに有効であることをはっきりと示している。
【０１１２】
ラットの神経障害性疼痛の慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）モデル。ＣＣＩモデルは、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅによって詳細が初めて記載された、最も一般に使用されている単発性神経障害性疼痛モデルである（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ、Ｘｉｅ  ＹＫ．、Ｐａｉｎ、１９８８年、３３（１）：８７−１０７頁）。これは、機械的アロディニアや温熱性痛覚過敏などの重要な臨床上の慢性の痛みの症状を模倣している。坐骨神経の慢性絞扼損傷を、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅの方法に従って、左坐骨神経の周囲に４つの結紮糸を緩く結ぶことによって作製した。この手順によって、左後足に接触性アロディニアを生じた。目盛りのあるｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して、ラット後足の足逃避反応反射の亢進を惹起するのに必要な機械的な（接触性の）最低閾値を決定した。ラットはｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験前に、金網ケージに１５〜２０分間慣れさせた。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用する足逃避反応閾値（ＰＷＴ）の評価は、ＣＣＩ手術の前に行った（０日目の手術前ベースライン）。１４日目の薬物投与の前に、投与前ベースラインを各ラットについて記録した。運動機能障害（例えば足の引き摺りまたは垂れ下げ）を示さなかった場合のみのラットを試験に含めたところ、それらのＰＷＴは４ｇより下であった。薬物投与の経験のないＣＣＩラット（１群あたりｎ＝４〜６）を使用した。経口（ＰＯ）経管ビヒクルは、ＰＯ投与用の水中１０％（ｗ／ｖ）ポビドンＫ２５と、ＰＯ投与用の水中１８％（ｗ／ｖ）クロスポビドンと、ＰＯ投与用の蒸留中０．５％ＣＭＣ−Ｎａ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０のいずれかであった。陽性対照のガバペンチンをビヒクルに溶解して、１００ｍｇ／ｋｇで経口的に与えた（経口経管による）。被験物質をビヒクルに溶解するか懸濁して、２５、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇで経口的に与えた。ＰＷＴ評価の２時間前に、それぞれのＣＣＩラットに、被験物質、ガバペンチンまたはビヒクル対照の単回経口用量を投与した。
【０１１３】
結果は、図２に示すように、本発明の化合物Ｉの経口投与が、ＣＣＩラットの神経障害性疼痛モデルにおける機械的アロディニアを、用量依存的に大幅に低減することを実証している。また、１００ｍｇ／ｋｇの同じ経口投与では、化合物Ｉは、神経障害性疼痛の現在の代表的な基準治療薬であるガバペンチンに比べて、ＣＣＩ神経障害性疼痛の機械的アロディニアを抑制する点で、約１００％を超えて有効である。特記すべきは、ガバペンチンを投与したＣＣＩ−ラットは、眠気または運動失調を示しており、このことはガバペンチンの既知の副作用と一致することである。しかし、化合物Ｉを投与したＣＣＩ−ラットには、そのような効果または他の異常が観察されなかった。
【０１１４】
ラットの脊髄神経結紮（ＳＮＬ）単発性神経障害性疼痛モデル。手術の手順は、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇによって初めて記載された方法（Ｋｉｍ  ＳＨ及びＣｈｕｎｇ  ＪＭ、Ｐａｉｎ、１９９２年、５０巻、３号、３５５〜６３頁）に従って実施されることになる。この手順によって、左後足に接触性アロディニアを生じることになる。運動機能障害（例えば足の引き摺りまたは落とし）を示さない場合のみのラットを試験に含めると、それらのＰＷＴは４．０ｇより下となる。被験化合物の抗アロディニア用量反応効果：手術後１４週間後に、４通りの投与のうちの１通りの被験物質、ビヒクルまたは陽性対照を用いて、ラットを経口経管によって処置し、目盛りのあるｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって、ＰＷＴを０時間（薬物投与の直前、投与前ベースライン）、０．５時間、１時間、２時間、４時間及び６時間の時点で決定した。被験物質の反復投与の抗アロディニア効果：被験物質の投与を手術後７日目に開始し、１日１回、７日間行った。各日被験物質投与の２時間後に、目盛りのあるｖｏｎ  ＦｒｅｙフィラメントによってＰＷＴを決定した。７日間の投与後、測定をさらに７日間、化合物投与なく毎日続けた。上記に挙げたような時点にＰＷＴを決定した。結果は、本発明の化合物Ｉの経口投与が、ＳＮＬラットの神経障害性疼痛のモデルにおける機械的アロディニアを、用量依存的に大幅に低減することを実証している。
【０１１５】
ラットのストレプトゾトシン誘発糖尿病性の多発性神経障害性疼痛モデル。糖尿病性の末端神経障害は、糖尿病の長期の合併症である。ラットにストレプトゾトシンの腹腔内注射（ＳＴＺは、注射の直前にｐＨ４．５のクエン酸緩衝液に溶解して５０ｍｇ／ｋｇとした）を行い、インスリン依存的な糖尿病を誘発して接触性アロディニアを生じさせた。１週間後、標準試験紙及び熱量計を使用して、尾静脈から採取した試料から血中グルコースレベルをアッセイした。血中グルコースレベルが＞３５０ｍｇ／ｄＬであった動物のみ、糖尿病であるものとして試験に含めた。神経障害性疼痛（接触性アロディニア）の典型的な特徴は、ＳＴＺ注射後２週間から３週間頃に始まって後足に発生した。４週間後、アロディニアは安定レベルに達した。この時点で、４．５ｇを下回るＰＷＴを有したラットを、化合物の試験に登録した。アロディニアの状態は、ＳＴＺ注射後第８週までそのまま保たれた。試験期間中、全ての動物を毎日観察して、定期的に体重を量った。この神経障害性疼痛のモデルは、糖尿病患者における神経障害の症状を模倣したものである（Ｌｙｎｃｈ  ＪＪ３世ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９年、３６４巻、２−３号、１４１〜６頁、Ｃａｌｃｕｔｔ  ＮＡ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．、２００４年、２２０巻、１−２号、１３７〜９頁）。被験化合物の抗アロディニア用量反応効果：ＳＴＺ注射後２８日目に、４通りの投与のうちの１通りでの被験化合物または対照（ビヒクル及び陽性）を用いて、経口経管によってラットを処置し、目盛りのあるｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって、ＰＷＴを０時間（薬物投与の直前、投与前ベースライン）、０．５時間、１時間、２時間、４時間及び６時間の時点で決定した。忍容性効果：２８日目の試験に続く６日目、すなわちＳＴＺ注射後３４日目に、２８日目と同じ手順を、３４日目に２８日目と同じＳＴＺラットの群を用いて同じ（有効な）用量で処置することで繰り返した。２８日目及び３４日目に測定された、被験化合物の抗アロディニア効果に関する２つの結果を比較して、動物における被験化合物の忍容性効果の有無を見た。被験化合物の反復投与の抗アロディニア効果：被験化合物の投与（ｐ．о．）をＳＴＺ注射後２１日目に開始し、１日１回、７日間行った。１日１回、化合物投与の１時間後に、目盛りのあるｖｏｎ  ＦｒｅｙフィラメントによってＰＷＴを決定した。７日間の投与後、測定をさらに７日間、化合物投与なく毎日続けた。上記に挙げたような時点にＰＷＴを決定した。
【０１１６】
本発明の医薬組成物
一態様では、本発明は、構造上の化合物Ｉを有する化合物を含む、１種または複数種の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
本願の医薬組成物は、患者に適正に投与するための形態を提供するように、治療有効量の本発明を、好ましくは精製形態で、適切な量の医薬的に許容できるビヒクルと共に含有する。患者に投与する場合に、本願化合物及び医薬的に許容できるビヒクルは、好ましくは滅菌されている。化合物を静脈内投与する場合に、水は好適なビヒクルである。生理食塩水の溶液ならびに水性デキストロース及びグリセロールの溶液を、液体ビヒクルとして、具体的には注射可能な溶液として、採用することもできる。適した医薬ビヒクルとしては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水やエタノールなどの賦形剤も挙げられる。本願の医薬組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。また、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用してもよい。
【０１１８】
医薬組成物は、従来の混合、溶解、粒化、糖衣錠化、研和、乳化、被包化、封入または凍結乾燥の工程によって製造されてもよい。医薬組成物は、１種または複数種の生理的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して、従来の様式に製剤化されてもよい、それらは、医薬的に使用し得る製剤に本発明の化合物を加工するのを容易にする。適正な製剤処方は、選んだ投与経路に依存する。
【０１１９】
本願の医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、散剤、徐放製剤、坐剤、乳液、エアロゾル、スプレー、懸濁液または使用に適した任意の他の形態の形をとることができる。ある実施形態では、医薬的に許容できるビヒクルはカプセルである（例えばＧｒｏｓｓｗａｌｄら、ＵＳ５，６９８，１５５を参照されたい）。適した医薬的ビヒクルの他の例は、当技術分野で記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２０版、２０００年を参照されたい）。
【０１２０】
経口投与には、本技術分野で周知のように、化合物を溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などに製剤化してもよい。
【０１２１】
全身用の製剤処方としては、注射による投与のために設計されたもの、例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、鞘内注射または腹腔内注射、ならびに経皮投与、経粘膜投与、経口投与または肺投与のために設計されたものが挙げられる。全身性の製剤処方は、さらに活性のある薬剤と組み合わせて作製される場合がある。
【０１２２】
ある実施形態では、本願化合物は、定型的な手順に従って、ヒトに静脈内投与するのに適合した医薬組成物として配合される。一般には、静脈投与のための化合物は、滅菌された等張の水性緩衝液の溶液である。注射のために、本願化合物、または塩、溶媒和物、エステル、及び／またはそのプロドラッグは、水溶液に、好ましくはハンクス溶液、リンガーズ溶液や生理的な食塩水緩衝液などの生理的に相溶性のある緩衝液中に配合されていてもよい。溶液は、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤などの製剤処方剤を含有していてもよい。必要であれば、医薬組成物は、可溶化剤を含むこともある。静脈内投与のための医薬組成物は、注射部位の痛みを和らげるために、任意選択でリグノカインなどの局所麻酔剤を含んでいてもよい。概して、成分は別個にまたは剤形単位に共に混合するかのどちらかで、例えばアンプルやサシェなどの気密密閉された容器内に凍結乾燥粉末、または水分のない濃縮物として、供給される。本願化合物が点滴によって投与される場合、例えば、滅菌された医薬グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ボトルを用いて投与することができる。本願化合物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合されるように、注入用の滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
【０１２３】
経粘膜投与には、障壁を透過するのに適切な浸透剤が製剤処方に使用される。そのような浸透剤は当技術分野に概ね公知である。
【０１２４】
口腔送達のための医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁液、粒剤、散剤、乳液、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であってもよい。口腔投与される医薬組成物は、例えばフルクトース、アスパルテームやサッカリンなどの甘味剤、ペッパーミントなどの着香剤、冬緑油、もしくはチェリーの着色剤及び保存剤のうちの１種または複数種の付加的な薬剤を含有して、医薬的に風味の良い製剤を提供することもある。さらに、錠剤または丸剤の形態では、消化管内で崩壊及び吸収を遅延させるために組成物は被覆されて、その結果、長期間にわたって持続的な作用を提供する。浸透圧で活性が作動する化合物を取り巻く選択透過性膜は、経口投与される本発明の化合物にも適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り巻く環境に由来する流体は、作動化合物によって吸収されるが、その化合物は膨潤し、開口部を介して薬剤または薬剤化合物に置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速やかに放出された製剤処方のスパイクのあるプロファイルとは逆に、本質的にゼロオーダーの送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールやステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材も使用される場合がある。口腔の組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは、好ましくは医薬グレードである。
【０１２５】
例えば懸濁液、エリキシルや溶液などの口腔液体製剤には、適した担体、賦形剤または希釈剤としては、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えばポリプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４及びｐＨ６の間のわずかに酸性の緩衝液（例えば約５．０ｍＭから約５０．０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）が挙げられる。さらに、着香剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチンなどを添加してもよい。
【０１２６】
頬側投与には、医薬組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、トローチ剤などの形態をとることがある。
【０１２７】
ネブライザー及び液体スプレー装置及びＥＨＤエアロゾル装置を用いた使用に適した、液体の薬物の製剤処方は、一般に、医薬的に許容できるビヒクルと共に本発明の化合物を含むことになる。ある実施形態では、医薬的に許容できるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールやペルフルオロカーボンなどの液体である。任意選択で、別の材料を加えて、本明細書に開示した化合物の溶液または懸濁液のエアロゾルの特性を変えてもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールや脂肪酸などの液体である。エアロゾル装置での使用に適した液体薬物溶液または懸濁液の他の製剤化方法は、当業者に公知である（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、ＵＳ５，１１２，５９８；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、ＵＳ５，５５６，６１１を参照されたい）。
【０１２８】
本願化合物は、坐剤や停留浣腸などの直腸内または膣内の医薬組成物に製剤化されることもあり、例えばココアバターや他のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含有するなどがある。
【０１２９】
以前に記載した製剤処方に加えて、本願化合物はデポー製剤として製剤化されることもある。そのような長く作用する製剤処方は、移植（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与される。そのため、例えば本願化合物は、適したポリマー性のまたは疎水性の材料（例えば、許容できる油中の乳液として）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として、製剤化されていてもよい。
【０１３０】
治療用量
本発明の化合物、その結晶形態物及び医薬的に許容できるビヒクルが提供され、がん、不安、全身性疼痛障害、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含めた疾患または障害を治療または予防するのに有効な量で、概ね使用されることになる。
【０１３１】
本明細書に開示した特定の障害または状態の治療において有効となるような本願化合物の量は、障害または状態の性質に依存するものとなり、当技術分野で公知の標準的な臨床上の手法によって決定することができる。また、インビトロまたはインビボのアッセイを任意選択で採用して、至適の用量範囲を同定する一助にしてもよい。投与される本願化合物の量は、もちろん、他の要因の中でも、治療される対象、対照の体重、苦痛の重さ、投与の方法及び処方医の判断に依存することになる。
【０１３２】
例えば、投与量を、単回投与によって、多回施用または放出制御によって、医薬組成物で送達してもよい。ある実施形態では、本願化合物は、徐放性の経口投与によって送達される。投与は断続的に繰り返してもよく、単独でまたは他の薬剤と組み合わせてもよく、病態または障害の有効な治療に必要である限り続けてもよい。
【０１３３】
必要としている患者への経口投与に適した投与量の範囲は、本願化合物の効能に依存するが、概して、体重キログラムあたり本発明の化合物が約０．１ｍｇから約８００ｍｇの間であり、さらに好ましくは体重キログラムあたり本発明の化合物が約０．０１ｍｇから約５０ｍｇの間であり、なおいっそう好ましくは体重キログラムあたり本発明の化合物が約０．０５ｍｇから約２０ｍｇの間であって、患者は動物であり、さらに好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。用量の範囲は、当業者に公知の方法によって容易に決定され得る。
【０１３４】
必要としている患者への静脈内（i.v.）投与に適した投与量の範囲は、体重キログラムあたり本発明の化合物が約０．１ｍｇから約２００ｍｇの間であり、さらに好ましくは体重キログラムあたり本発明の化合物が約０．０１ｍｇから約２０ｍｇの間であって、患者は動物であり、さらに好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１３５】
必要としている患者への鼻腔内投与に適した投与量の範囲は、概して、体重キログラムあたり本発明の化合物が約０．１ｍｇから約１０ｍｇの間であり、さらに好ましくは体重キログラムあたり本発明の化合物が約０．０１ｍｇから約１ｍｇの間であって、患者は動物であり、さらに好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１３６】
坐剤は、概して、体重キログラムあたり約０．１ミリグラムから約１５０ミリグラムの本発明の化合物を含有し、約０．５重量％から約１０重量％の範囲で活性成分を含む。
【０１３７】
皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与または脳内投与のために推奨される用量は、体重キログラムあたり約０．１ｍｇから約８００ｍｇの範囲であり、患者は動物であり、さらに好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１３８】
有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から取得される用量−反応曲線から外挿される。そのような動物モデルまたは系は当技術分野で公知である。
【０１３９】
本願化合物は、ヒトに使用する前に、所望の治療上のまたは予防的な活性について、好ましくはインビトロ及びインビボでアッセイされる。例えば、インビトロのアッセイは、本発明の具体的な化合物の投与または化合物の組み合わせが、好適に痛みを低減するかまたはがん細胞を殺傷するかを判定するために、使用され得る。本願化合物は、動物モデル系を使用することによって、有効または安全であることが示されることもある。
【０１４０】
好ましくは、本願化合物の治療有効量は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療上の利点を提供することになる。本願化合物の毒性は、標準的な医薬上の手順を使用して判定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数である。本願化合物は、関連する疾患、障害または状態の治療において、概ね特に高い治療指数を示す。本願化合物の投与量は、好ましくは、毒性が殆どまたは全くなく有効な用量を含む血中濃度の範囲内にあるものとなる。
【０１４１】
併用療法
本発明のある種の実施形態では、本願化合物を少なくとも１種の追加の活性剤または治療剤との併用療法に使用することができる。本願化合物及び少なくとも１種の追加の活性剤または治療剤は、相加的に、またはさらに好ましくは、相乗的に作用する。ある実施形態では、本願化合物は同時に、連続的に、または別個に、他の治療剤との投与と共に投与される。例示的な活性剤としては、アセグラトン、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、５−アミノグレブリン酸、アムサクリン、アナストロゾール、塩酸アンシタビン、１７−１ａ抗体、抗リンパ球免疫グロブリン、抗ネオプラストンａ１０、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、バチマスタット、ベンゾポルフィリン誘導体、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロクスウリジン、ブスルファン、キャンパス−ｉｈ、カラセミド、カルベチメル、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、クロロゾトシン、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン、コリネバクテリウム・パルバム、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ジアジコン、ジクロロジエチルスルフィド、ジデムニンｂ、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、エキノマイシン、エダトレキセート、エリプチニウム、エルムスチン、エンロプラチン、エノシタビン、塩酸エピルビシン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトグルシド、エトポシド、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲンシタビン、グスペリムス、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、トシル酸インプロスルファン、イノリモマブ、インターロイキン−２、イリノテカン、ｊｍ−２１６、レトロゾール、リチウムガモレネート、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マホスファミド、メイファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、ミボプラチン、ミルテフォシン、ミソニダゾール、ミトブロニトール、ミトグアゾン二塩酸塩、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、塩酸ミトザントロン、ミゾリビン、モピダモール、ムイトライチルペプチド（ｍｕｉｔｌａｉｃｈｉｌｐｅｐｔｉｄｅ）、ムロモナブ−ｃｄ３、塩酸ムスチン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ネダプラチン、ニルタミド、塩酸ニムスチン、オキザリプラチン、パクリタキセル、ｐｃｎｕ、ペノスタチン、硫酸ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、イセチオン酸ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ログレチミド、ロキニメクス、セブリプラチン、セムスチン、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ブロメブレートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｒｏｍ���ｂｒａｔｅ）、スパルフォシン酸、スパルフォシンナトリウム、ストレプトゾシン、スロフェヌール（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タクロリムス、タモキシフェン、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、メソテトラフェニルポルフィリントリスルホン酸ナトリウム、チオグアニン、チオイノシン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレオスルファン、トリメトレキセート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、ウベニメクス、ウラムスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボロゾール、ジノスタチン、ゾリモマブアリトックス、塩酸ゾルビシン、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）またはＰＫＣの阻害剤、ｃＡＭＰシグナリングの阻害剤、非ステロイド性の抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害剤、局所麻酔剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、オピオイド受容体拮抗剤、及び神経遮断剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ニューロステロイド及び吸入麻酔剤、麻酔剤及び別の痛み止めなどの、別個または任意の組み合わせのどちらかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本明細書に記載の全ての刊行物及び特許出願は、それぞれの個別の刊行物または特許出願が具体的に個々別々に参照により組み込まれるように示されているかのごとく、参照により同じ程度に組み込まれている。上述の詳細な説明は、理解を明確にすることのみに与えられているものであって、当業者にとって修正が自明となるように、そこから理解されるべき不必要な限定はない。本明細書に提供したいずれかの情報が、先行文献であることもしくは本願特許請求の範囲にある発明に関連するものであること、または具体的もしくは暗示的に言及したいずれかの刊行物が先行文献であることを容認するものではない。
【０１４３】
この発明の実施形態は本明細書に記載されており、本発明を実施するために発明者が知るベストモードを含む。好適な実施形態の変形は、上述の記載を読んだ時点で当業者に明らかになり得る。発明者は、当業者がそのような変形を適切であるものとして採用することを期待し、本発明が本明細書に具体的に記載したもの以外のように実施されることを意図している。したがって、本発明は、全ての修正と、適用可能な法によって認められる場合の本明細書に添付の特許請求の範囲に挙げている発明の主題の等価物とを含む。さらに、あり得る全ての変形における上記の要件の組み合わせは、本明細書に別段に指示しない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、本発明によって包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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