(57)【要約】  本発明は、広金銭草総フラボノイド含有経口固形製剤、及びその使用を提供した。その中でも、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤は、広金銭草のエタノール抽出物である広金銭草総フラボノイドと、薬用補助材料とを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
広金銭草総フラボノイドを活性成分として含む固体分散体であって、前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草エタノール抽出物の形態で提供されることを特徴とする固体分散体。
【請求項２】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得るステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去するステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップにより得られたものである請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍で５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を組み合わせて得られたものである請求項２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記固体分散体は、カプセル剤、顆粒剤、錠剤の経口固形製剤の形態で提供される請求項１から３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項５】
前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコート錠、分散錠、徐放錠、又は放出制御錠である請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記固体分散体は、錠剤又はカプセル剤の経口固形製剤形態で提供されており、
固体分散体担体、及び界面活性剤の中から選ばれる少なくとも１種を備える薬用補助材料をさらに含む請求項１から５のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項７】
前記固体分散体担体は、水溶性固体分散体担体材料であり、ポビドンＫ３０、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、クエン酸、コハク酸、デキストラン、ガラクトース、ショ糖、ブドウ糖、変性デンプン、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、及びＤ−マンニトールの中から選ばれる少なくとも１種である請求項６に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記界面活性剤は、アミドヤシ油ポリエチレングリコールエーテル、グリセリンポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル３０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項６又は７に記載の固体分散体。
【請求項９】
前記固体分散体は、広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを含み、且つ、前記固体分散体における広金銭草総フラボノイドと、ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量割合が、１：４：２：０．６である請求項６から８のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１０】
前記薬用補助材料は、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤をさらに含む請求項６から９のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１１】
前記充填剤は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、及び炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項１２】
前記崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、乾燥デンプン、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項１０又は１１に記載の固体分散体。
【請求項１３】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカゲル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項１０から１２のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１４】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３〜１３３重量部、固体分散体担体１９８〜７９８重量部、界面活性剤６．６〜１３３重量部、充填剤１〜５０重量部、崩壊剤１〜５０重量部、潤滑剤１〜１０重量部を含む請求項１０から１３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項１５】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６．６重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン２０重量部、及び微粉シリカゲル１重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項１６】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１９．８重量部、乳糖３０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項１７】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３３重量部、微結晶セルロース１０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項１８】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリソルベート８０  １９．８重量部、乳糖４０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム４重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項１９】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１９．８重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２０】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２１】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２２】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２３】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリソルベート８０  ３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２４】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２５】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２６】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、クロスポビドン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２７】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、微結晶セルロース５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及び微粉シリカ５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２８】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３．３重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項２９】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム６重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３０】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６６．５重量部、乳糖１重量部、クロスポビドン１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム１０重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３１】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリソルベート８０  ３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム５０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３２】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３９．９重量部、アルファー化デンプン１５重量部、クロスカルメロースナトリウム３０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３３】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３４】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６０重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン４０重量部、及びステアリン酸ナトリウム８重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３５】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１００重量部、微結晶セルロース１０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３６】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリソルベート８０  ６０重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３７】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル６０重量部、乳糖１５重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３８】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２６．６重量部、乳糖２０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項３９】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム７９．８重量部、乳糖２０重量部、クロスポビドン２５重量部、及びステアリン酸ナトリウム９重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項４０】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３３重量部、微結晶セルロース１重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項４１】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリソルベート８０  ７９．８重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム８重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項４２】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７９．８重量部、アルファー化デンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、及びステアリン酸マグネシウム５重量部を含む請求項１４に記載の固体分散体。
【請求項４３】
（１）広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを提供するステップと、
（２）前記広金銭草エタノール抽出物をカプセル剤、又は錠剤に作成するステップと、を含むことを特徴とする広金銭草総フラボノイド経口固形製剤を製造するための方法。
【請求項４４】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得るサブステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去するサブステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るサブステップにより得られたものである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍で５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を組み合わせて得られたものである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ステップ（２）は、
（２−１）前記広金銭草エタノール抽出物と、固体分散体担体と、界面活性剤とを混合し、固体分散体技術を用いて広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するサブステップと、
（２−２）前記広金銭草総フラボノイドの固体分散体と、充填剤と、崩壊剤とを混合し、軟料製作、造粒、整粒を経た後、潤滑剤を加えて混合するサブステップと、
（２−３）サブステップ（２−２）により得られた混合物を、カプセル機でカプセル内に充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、又は、サブステップ（２−２）により得られた混合物を錠剤機で打錠して前記広金銭草総フラボノイド錠剤を得るサブステップと、をさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記固体分散体担体は、ポビドンＫ３０、及びポロキサマー１８８の中から選ばれる少なくとも１種である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、及びラウリル硫酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記充填剤は、微結晶セルロース、乳糖、及びアルファー化デンプンの中から選ばれる少なくとも１種である請求項４６から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項４６から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、及びステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項４６から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
ステップ（１）は、
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、
前記ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るサブステップと、
前記溶離液を濃縮させて相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液を得て、そして前記濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された前記広金銭草総フラボノイドを得るサブステップと、をさらに備える請求項４３から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（２）は、
処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤をそれぞれ秤量し、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、２０％〜７５％エタノールを加えて、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０−２００メッシュの篩にかけ、広金銭草総フラボノイド固体分散体を得るサブステップと、
充填剤、崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加えて混合し、さらにカプセル機でカプセル内に充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得るサブステップと、をさらに備える請求項４３から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
ステップ（２）は、
処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤をそれぞれ秤量し、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、２０％〜７５％エタノールを加えて、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０−２００メッシュの篩にかけ、広金銭草総フラボノイド固体分散体を得るサブステップと、
充填剤、崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加えて混合し、さらに錠剤機で打錠して前記広金銭草総フラボノイド錠剤を得るサブステップと、をさらに備える請求項４３から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、
前記ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、
前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップと、を備える広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、
ｃ．乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、
ｄ．前記広金銭草総フラボノイド粒子をカプセル機でカプセル内に充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、カプセルを充填するステップと、を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、
前記ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、
前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップと、を備える、広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、
ｃ．乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、
ｄ．前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して広金銭草総フラボノイド錠剤を得る、打錠するステップと、を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項５７】
広金銭草総フラボノイド３３〜１３３重量部、固体分散体担体１９８〜７９８重量部、界面活性剤６．６〜１３３重量部、充填剤１〜５０重量部、崩壊剤１〜５０重量部、及び潤滑剤１〜１０重量部を用いる請求項４３から５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６．６重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン２０重量部、及び微粉シリカ１重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１９．８重量部、乳糖３０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３３重量部、微結晶セルロース１０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリソルベート８０  １９．８重量部、乳糖４０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム４重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１９．８重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリソルベート８０  ３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６７】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６８】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項６９】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、クロスポビドン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７０】
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、微結晶セルロース５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及び微粉シリカ５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７１】
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３．３重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム６重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７３】
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６６．５重量部、乳糖１重量部、クロスポビドン１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム１０重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７４】
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリソルベート８０  ３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム５０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７５】
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３９．９重量部、アルファー化デンプン１５重量部、クロスカルメロースナトリウム３０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７６】
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７７】
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６０重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン４０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７８】
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１００重量部、微結晶セルロース１０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項７９】
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリソルベート８０  ６０重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項８０】
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル６０重量部、乳糖１５重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項８１】
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２６．６重量部、乳糖２０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項８２】
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム７９．８重量部、乳糖２０重量部、クロスポビドン２５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム９重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項８３】
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３３重量部、微結晶セルロース１重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項８４】
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリソルベート８０  ７９．８重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム８重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項８５】
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７９．８重量部、アルファー化デンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、及びステアリン酸マグネシウム５重量部を用いる請求項５７に記載の方法。
【請求項８６】
請求項４３から８５のいずれかに記載の方法により製造されたことを特徴とする広金銭草総フラボノイド固体分散体製剤。
【請求項８７】
請求項１から４２のいずれかに記載の固体分散体、又は請求項８６に記載の広金銭草総フラボノイド固体分散体製剤の、尿路結石治療用薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物製剤技術分野に属し、具体的には、広金銭草総フラボノイド含有経口固体分散体、及びその使用に関する。より具体的には、本発明は、広金銭草総フラボノイドを活性成分として含有する固体分散体、広金銭草総フラボノイド固体分散体製剤、及びその製造方法、並びに固体分散体、及び広金銭草総フラボノイド固体分散体製剤の尿路結石治療用薬物の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
広金銭草は、マメ科植物であり、広金銭草（Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｔｙｒａｃｉｆｏｌｉｕｍ（Ｏｓｂ．）Ｍｅｒｒ．）を乾燥させた地上部は、非特許文献１に記載の伝統漢方薬であり、利湿退黄（体内の湿邪を排出し、黄疸などを消退させること）、利尿通淋（小便の出にくい状態を改善すること）の効果を備える。同時に記載された既成処方製剤である石淋通片は、その主成分が広金銭草であり、膀胱湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）、石淋（腎臓や膀胱に結石の生ずる病）渋痛、尿路結石の薬として用いられ、泌尿系感染は、肝胆や膀胱の湿熱に属する。しかしながら、石淋通片の原料の調製には、従来の水抽出−アルコール沈殿法という抽出プロセスにより得られた広金銭草粗抽出物であり、当該薬物は、まだ、薬効物質の基礎が不明であり、臨床投与量が大きすぎ（毎日６回、毎回３錠、糖衣錠もしくはフィルムコート錠であり、錠ごとに乾燥エキス０．１２ｇを含み）、品質管理の基準がまだ完全なものになっていないという問題が残っている。臨床的に西洋医学による尿路結石の治療には、通常、クエン酸カリウム、チアジン系利尿剤、マグネシウム剤、アセチルシステイン等の排泄剤が用いられ、それらの治療効果があまり望ましくなく、毒性、副反応も著しい。例えば、「泌石通」、「排石衝剤」、「石淋通片」のような中医成薬は、いずれも通常に用いられている治療効果が確実的な薬物である。しかしながら、上記したこれらの伝統的な中医成薬は、石淋通片と同じように、まだ、製薬プロセスが未開発のままで、品質管理が難しく、定量的な検出方法が確実でなく、投薬量が大きい等の問題が存在し、国際的な基準と大きな格差があるだけでなく、現代臨床用薬の要求を満たしていなく、且つ、広金銭草総フラボノイドは、水不溶性の薬物に属する。
【０００３】
このため、安全で効果的かつ品質管理可能な溶出率が高い、広金銭草総フラボノイドに関連する漢方薬の新薬を研究、開発しなければならない。現在、広金銭草総フラボノイドに関連する研究をさらに強化する必要がある。従来薬物の治療効果より優れた、品質が安定で管理可能な、生体内における吸収が良く、安全で効率的且つ経済的な広金銭草総フラボノイド経口固形製剤を臨床へ提供することは、非常に必要となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】２０１０年版の『中国薬局方』第一部
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、広金銭草の化学成分がフラボノイド類、アルカロイド類、フェノール類、タンニン類、多糖類等を含み、その中でもフラボノイド類成分がその主な薬効成分であるという発見に基づいてなされたものである。薬理試験の研究において、広金銭草の有効部位（有効物質）となる広金銭草総フラボノイドは、結石溶解、結石排出、結石形成低減等の顕著な薬理効果を備えることが明らかにされている。また、本発明者らは、広金銭草総フラボノイドが水、メタノール、エタノール、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ溶液、酢酸エチル、クロロホルム、及びアセトンにおいてほとんど不溶であるが、２５％エタノールにおいて可溶であり、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液、ジメチルスルホキシド、５０％エタノールにおいて易溶であることを発見した。広金銭草総フラボノイドは、原料薬の理化学的性質により水にほとんど不溶であるが、広金銭草総フラボノイドのエキス又は粉末が水に会った後ベタつきやすくなってしまう（粘度が上昇し、且つブロッキングしやすくなる）。このため、広金銭草総フラボノイドは、通常の薬物製剤に調製された場合、水への溶出率が非常に低くされる。したがって、従来の製造プロセスを用いた場合、造粒効果は悪く、ほとんど粒子にできず、製造された広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の溶出が緩く、製品の品質が不安定となり、生物学的利用率が低く、臨床治療効果が低くなる等の様々な欠点をもたらしやすい。また、薬物の吸収がその溶出を前提としており、その体内の生物学的利用率と体外の溶出率特性との間に一定の相関性を有するため、薬物の溶出率が薬物の吸収に直接に影響し、且つ製剤漢方薬物の溶出は、薬物の治療効果を発揮可能であるか否かに対する制御ステップである。さらに、人体における経口製剤の吸収率を向上させるために、最も重要なことは、薬物の溶出、及び放出を向上させることができることである。これにより、３時間後の経口投与活性成分の最高血中濃度を増加する。
【０００６】
本発明者らは、多くの研究、及び実験をした上で所望の有益な効果が得られた。発明者らは、研究の過程において、驚くべきことに、広金銭草総フラボノイドを固形分散体技術を用いて一定の割合で親水性固体分散体担体材料組成物に分散する場合、薬物の濡れ性が向上し、薬物の高度な分散性を確保することで薬物の溶出、及び吸収に有利となることを見出した。担体材料に界面活性剤を加えると、難溶性の薬物の溶解度を大幅に増加することができると共に、薬物表面の接触角をより効果的に低減し、薬物の濡れ性を向上させるため、薬物の溶解度を増加した。
【０００７】
これにより、本発明は、従来の薬学的に許容される薬用補助材料、及び生産条件に基づいて、比較的低い生産コスト、及び簡易的に行える製造プロセスを確保して既に大規模工業化生産に適した前提下で、広金銭草総フラボノイドを活性成分として含有する固体分散体、広金銭草総フラボノイド錠、及びその製造方法、並びに固体分散体、及び広金銭草総フラボノイド錠の尿路結石治療用薬物の製造における使用を提供する。本発明により得られた経口固体分散体製剤は、優れた生物学的利用率、及び薬品安定性を有する。
【０００８】
本発明の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドを提供する。本発明に係る実施形態によれば、前記広金銭草総フラボノイドは広金銭草のエタノール抽出物である。
【０００９】
本発明に係る実施形態によれば、本発明は、広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを活性成分として含む固体分散体を提供する。本発明に係る実施形態によれば、前記広金銭草エタノール抽出物は、エタノールを用いて広金銭草薬材を加熱還流して広金銭草抽出液を得るステップであって、前記エタノールの濃度が５０〜９５％であり、前記エタノールの重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であるステップと、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去するステップと、濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップにより得られたものである。本発明に係る実施形態によれば、前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材を、薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールで加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を組み合わせて得られたものである。
【００１０】
発明人は、当該広金銭草総フラボノイドの抽出物製品において広金銭草総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）が５０％〜８０％であり、その中でもスカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品における、％）が３．０％〜１２．０％である。
【００１１】
具体的には、本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の広金銭草総フラボノイドの製造方法は、ａ．広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるステップと、ｂ．薬液体積が薬材量２〜８倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、ｃ．ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るステップと、ｄ．溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドの抽出物製品を得、抽出物における広金銭草総フラボノイド含有量が５０％〜８０％に達することができ、その中でも、スカフトシド含有量が３．０％〜１２．０％であり、乾燥の抽出物を収集し、密封、秤量して乾燥の場所に置いて保存するステップと、を含むことができる。
【００１２】
特に明示した場合を除いて、本発明で述べたエタノール濃度とは、体積１００ｍＬのエタノール水溶液にエタノールを含む体積分率（Ｖ／Ｖ）を指す。
【００１３】
具体的に、本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドの製造プロセス、及び技術パラメータに対して慎重かつ綿密な調査及び研究をした上で、最適な条件を好適に選定して中間試験段階でプロセス検証を行い、工業化生産への移行を成功した。
【００１４】
具体的に、本発明に係る一実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドの製造方法は、ａ．広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるステップと、ｂ．薬液体積が薬材量５倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、ｃ．ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るステップと、ｄ．溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得るステップと、を含むことができる。
【００１５】
本発明に係る実施形態によれば、本発明は、広金銭草薬物における有効成分、及び有効物質の含有量を向上させ、当該広金銭草総フラボノイドの抽出物製品において、広金銭草総フラボノイド含有量（乾燥後の抽出物による、％）が５０％〜８０％であり、その中でもスカフトシド含有量（乾燥後の抽出物による、％）が３．０％〜１２．０％である。
【００１６】
本発明に記載の固体分散技術とは、固体分散物薬物が微粒子、微結晶又は分子の状態等下で、ある固形担体中に均一に分散されたシステムを指す。水溶性、及び親水性が非常に強い物質は、いくつかの難溶性薬物の溶解度、及び溶解速度を向上させ、薬物の経口投与後の生物学的利用率を向上させるために、固形分散物担体としてよく用いられる。薬物が担体における分散状態は、簡単な共融混合物（ｓｉｍｐｌｅ  ｅｕｔｅｃｔｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、固溶体、偏晶、ガラス状態固溶体，、及び分子複合体等に分かれる。
【００１７】
本発明に係る実施形態によれば、前記固体分散体は、カプセル剤、顆粒剤、錠剤の経口固形製剤形態で提供され、必要に応じて、前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコート錠、分散錠、徐放錠又は放出制御錠である。これらの広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の溶出率は、いずれも大幅に向上された。本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の形態は、広金銭草総フラボノイド固体分散体のカプセル剤、及び広金銭草総フラボノイド固体分散体の錠剤であることが好ましい。
【００１８】
本発明に係る実施形態によれば、当該広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤（本明細書において「広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤」と、「広金銭草総フラボノイド経口固形製剤」と、「広金銭草総フラボノイド固体分散体製剤」とが互いに取り替えて用いられてもよい）は、広金銭草総フラボノイドと、薬用補助材料とを含む。前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草のエタノール抽出物であり、本発明に係る広金銭草総フラボノイドの製造方法により製造され、前記薬用補助材料は、固体分散体担体、及び界面活性剤の中から選ばれる少なくとも１種が含まれる。
【００１９】
本発明に係る実施形態によれば、当該広金銭草総フラボノイド固体分散体のカプセル剤（本明細書において「広金銭草総フラボノイド固体分散体のカプセル剤」と、「広金銭草総フラボノイドカプセル」とが互いに取り替えて用いられてもよい）は、広金銭草総フラボノイドと、薬用補助材料とを含む。前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草のエタノール抽出物であり、本発明に係る広金銭草総フラボノイドの製造方法により製造され、前記薬用補助材料は、固体分散体担体、及び界面活性剤の中から選ばれる少なくとも１種が含まれる。
【００２０】
本発明に係る実施形態によれば、当該広金銭草総フラボノイド固体分散体の錠剤（本明細書において「広金銭草総フラボノイド固体分散体の錠剤」と、「広金銭草総フラボノイド錠」とが互いに取り替えて用いられてもよい）は、広金銭草総フラボノイドと、薬用補助材料とを含む。前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草のエタノール抽出物であり、本発明に係る広金銭草総フラボノイドの製造方法により製造され、前記薬用補助材料は、固体分散体担体、及び界面活性剤の中から選ばれる少なくとも１種が含まれる。
【００２１】
本発明に係る実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３〜１３３重量部、固体分散体担体１９８〜７９８重量部、界面活性剤６．６〜１３３重量部、充填剤１〜５０重量部、崩壊剤１〜５０重量部、潤滑剤１〜１０重量部を含むことができる。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤において、前記固体分散体担体は、水溶性固体分散体担体材料であり、それは、ポビドンＫ３０、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、クエン酸、コハク酸、デキストラン、ガラクトース、ショ糖、ブドウ糖、変性デンプン、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、Ｄ−マンニトールの中から選ばれる少なくとも１種である。好ましくは、固体分散体担体がポビドンＫ３０、ポリエチレングリコール６０００、Ｄ−マンニトール、ポロキサマー１８８の中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、固体分散体担体がポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８の中から選ばれる少なくとも１種である。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤において、前記界面活性剤は、アミドヤシ油ポリエチレングリコールエーテル、グリセリンポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル３０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。好ましくは、界面活性剤がポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤において、前記充填剤は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも１種である。好ましくは、充填剤が微結晶セルロース、乳糖、アルファー化デンプンの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、充填剤が乳糖である。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤において、前記崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、乾燥デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種である。好ましくは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤において、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカ、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。好ましくは、潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、ステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００２７】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６．６重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン２０重量部、微粉シリカ１重量部を含むことができる。
【００２８】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１９．８重量部、乳糖３０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム３重量部を含むことができる。
【００２９】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３３重量部、微結晶セルロース１０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部を含むことができる。
【００３０】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリソルベート８０  １９．８重量部、乳糖４０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム４重量部を含むことができる。
【００３１】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１９．８重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム３重量部を含むことができる。
【００３２】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００３３】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００３４】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００３５】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリソルベート８０  ３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００３６】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００３７】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００３８】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、クロスポビドン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００３９】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ５重量部を含むことができる。
【００４０】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３．３重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含むことができる。
【００４１】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム６重量部を含むことができる。
【００４２】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６６．５重量部、乳糖１重量部、クロスポビドン１０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部を含むことができる。
【００４３】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリソルベート８０  ３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム５０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム１重量部を含むことができる。
【００４４】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３９．９重量部、アルファー化デンプン１５重量部、クロスカルメロースナトリウム３０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００４５】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部を含むことができる。
【００４６】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６０重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン４０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含むことができる。
【００４７】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１００重量部、微結晶セルロース１０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部を含むことができる。
【００４８】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリソルベート８０  ６０重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含むことができる。
【００４９】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル６０重量部、乳糖１５重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含むことができる。
【００５０】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２６．６重量部、乳糖２０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部を含むことができる。
【００５１】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム７９．８重量部、乳糖２０重量部、クロスポビドン２５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム９重量部を含むことができる。
【００５２】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３３重量部、微結晶セルロース１重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部を含むことができる。
【００５３】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリソルベート８０  ７９．８重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、ステアリン酸マグネシウム８重量部を含むことができる。
【００５４】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７９．８重量部、アルファー化デンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部を含むことができる。
【００５５】
本発明の他の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法を提供する。本発明の実施形態によれば、当該方法は、（１）広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された広金銭草総フラボノイドを提供するステップと、（２）前記広金銭草エタノール抽出物をカプセル剤又は錠剤に作成するステップと、を含む。
【００５６】
本発明に係る実施形態によれば、前記広金銭草エタノール抽出物は、エタノールを用いて広金銭草薬材を加熱還流して広金銭草抽出液を得るステップであって、前記エタノールの濃度が５０〜９５％であり、前記エタノールの重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であるステップと、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去するステップと、濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップにより得られたものである。
【００５７】
本発明の実施形態によれば、前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材を、薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールで加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を組み合わせて得られたものである。
【００５８】
本発明の実施形態によれば、ステップ（２）は、（２−１）前記広金銭草エタノール抽出物と、固体分散体担体と、界面活性剤とを混合し、固体分散体技術を用いて広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、（２−２）前記広金銭草総フラボノイドの固体分散体と、充填剤と、崩壊剤とを混合し、軟料製作、造粒、整粒を経た後、潤滑剤を加えて混合後、さらにカプセル機でカプセル内に充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、又は錠剤機で打錠して前記広金銭草総フラボノイド錠剤を得るステップとを、さらに含む。
【００５９】
本発明の実施形態によれば、前記固体分散体担体は、ポビドンＫ３０、及びポロキサマー１８８の中から選ばれる少なくとも１種である。
【００６０】
本発明の実施形態によれば、前記界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、及びラウリル硫酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００６１】
本発明の実施形態によれば、前記充填剤は、微結晶セルロース、乳糖、及びアルファー化デンプンの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００６２】
本発明の実施形態によれば、前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００６３】
本発明の実施形態によれば、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、及びステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である。
【００６４】
本発明者らは、一般的な湿式法造粒の実験により、乳糖と、微結晶セルロースと、広金銭草総フラボノイドとを均一に混合し、さらにポビドンＫ３０水溶液を加えて均一に混合し、そして軟料製作、造粒、乾燥、整粒、打錠を経て広金銭草総フラボノイド錠を得、その重量偏差は中国薬局方２０１０年版の付録ＩＤ錠剤の要求に合致する。広金銭草総フラボノイドが水に難溶であるが、実際の作業中には、広金銭草総フラボノイドが水に会った後ベタつきになり（すなわち、粘度上昇）、少量試験段階における手動造粒の過程においても、造粒効果が非常に悪く、ほとんど整粒できないことを見出した。機器造粒に変更した後、造粒効果はある程度改善されたが、検出によると、溶出率が７３％〜７８％の間になり、且つロットとロットの間の溶出率の差が大きくなり、したがって製品の長期保存の過程において品質不良を起こすおそれがある。
【００６５】
多くの実験、及び研究によって、従来の通常の製造方法を用いて品質が確実で安定した薬物製剤を得ることができないと明らかになった。このため、考え方を変更して固体分散技術を採用し、難溶性の広金銭草総フラボノイド薬物、及びその製剤に対し、さらに処方設計、及び選別を行う。
【００６６】
本発明者らは、多くの実験、及び研究を重ねた結果、所望の有益な効果が得られた。本発明者らは、研究、及び実験を行ったところ、広金銭草総フラボノイドを固形分散体技術を用いて一定の割合で親水性固体分散体担体材料組成物に分散し、且つ界面活性剤を一定量加えた場合、薬物の溶出、及び吸収を促進可能であることを見出した。
【００６７】
また、本発明者らは、驚くべきことに、固体分散体の親水性担体材料を、ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８との組成物（ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８との重量割合は２：１であり）にし、且つ界面活性剤（固体分散体親水性担体組成物と、界面活性剤との重量割合は１０：１であり）を加えた場合、広金銭草総フラボノイドの溶出、及び吸収をかなりの程度まで促進可能であることを見出した。
【００６８】
実験、及び研究により、本発明は、広金銭草総フラボノイド固体分散体の最適な処方組成を確定し、すなわち、固体分散体における広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０：ポロキサマー１８８：ラウリル硫酸ナトリウムという各重量割合が１：４：２：０．６である場合、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤（カプセル剤や錠剤）の溶出率が高く、且つ優れた品質安定性を有する。
【００６９】
通常の製剤プロセスにより製造された広金銭草総フラボノイド経口固形製剤（カプセル剤や錠剤）に比べて、本発明の固体分散体プロセス製造方法により得られた広金銭草総フラボノイド経口固形製剤（カプセル剤や錠剤）は、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤（カプセル剤や錠剤）の溶出率を大幅に高め、その溶出率が８８〜９２％の間に安定して維持され、且つロットとロットの間の溶出率の差が小さくなった。
【００７０】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤（カプセル剤や錠剤）の製造方法は、広金銭草のエタノール抽出物となる広金銭草総フラボノイド、及び薬用補助材料を提供するステップと、固体分散体技術により前記広金銭草総フラボノイドと薬用補助材料とを、カプセル剤又は錠剤に作成するステップと、を含む。
【００７１】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３〜１３３重量部、固体分散体担体１９８〜７９８重量部、界面活性剤６．６〜１３３重量部、充填剤１〜５０重量部、崩壊剤１〜５０重量部、潤滑剤１〜１０重量部である。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイドの製造方法は、広金銭草にエタノールを加えて抽出して広金銭草抽出液を得るステップと、前記広金銭草抽出液を精製して前記広金銭草抽出物を得るステップとを、さらに含む。本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草にエタノールを加えて抽出するステップは、前記広金銭草薬材を薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールで加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を組み合わせて前記広金銭草抽出液を得るステップをさらに含む。本発明の具体例によれば、前記広金銭草抽出液を精製するステップは、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去するステップと、前記広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムで処理して精製の広金銭草総フラボノイドを得るステップとを、さらに含む。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法は、（１）処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤を、それぞれ秤量し、５０％エタノールを加え、撹拌しながら溶解させ、溶剤を減圧留去し、真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０〜２００メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、（２）広金銭草総フラボノイド固体分散体、充填剤、崩壊剤を秤量して均一に混合し、軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、整粒し、潤滑剤を加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、（３）カプセル機でカプセル内に広金銭草総フラボノイド粒子を充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、カプセルを充填するステップとを、さらに含む。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド錠剤の製造方法は、（１）処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤を、それぞれ秤量し、５０％エタノールを加え、撹拌しながら溶解させ、溶剤を減圧留去し、真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０〜２００メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、（２）広金銭草総フラボノイド固体分散体、充填剤、崩壊剤を秤量して均一に混合し、軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、整粒し、潤滑剤を加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、（３）広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機で打錠して広金銭草総フラボノイド錠剤を得る、打錠するステップとを、さらに含む。
【００７５】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、好ましくは、固体分散体担体がポビドンＫ３０、ポリエチレングリコール６０００、Ｄ−マンニトール、ポロキサマー１８８の中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、固体分散体担体がポビドンＫ３０とポロキサマー１８８との組合せである。
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、好ましくは、界面活性剤がポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、好ましくは、充填剤が微結晶セルロース、乳糖、アルファー化デンプンの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、充填剤が乳糖である。
【００７８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、好ましくは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである。
【００７９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、好ましくは、潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、ステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、最も好ましくは、潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、原料である広金銭草総フラボノイドと、固体分散体の親水性担体との重量割合は１：５〜１２である。
【００８１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、好ましくは、広金銭草総フラボノイドと、固体分散体親水性担体との重量割合が１：５．５〜８である。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、最も好ましくは、広金銭草総フラボノイドと、固体分散体親水性担体との重量割合が１：６である。
【００８３】
本発明の実施形態によれば、本発明は、最も好ましくは、ポビドンＫ３０とポロキサマー１８８との組成物を固体分散体の親水性担体材料とし、広金銭草総フラボノイドを親水性担体に分散させてその高度の分散性を確保し、適当量の界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを加えて、その自体でも可溶化作用を備え、ポビドンＫ３０とポロキサマー１８８、それからラウリル硫酸ナトリウムとの組合せにより、難溶性薬物の溶解度をさらに大幅に向上させ、薬物表面の接触角をより効果的に減少し、薬物の濡れ性を向上させることができ、したがって広金銭草総フラボノイド薬物の溶解度を向上させ、薬物の溶出、及び吸収を効率的に促進することができる。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８との重量割合は１：０．０５〜２０である。
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態によれば、好ましくは、ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８との重量割合が１：０．２〜４である。
【００８６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、最も好ましくは、ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８との重量割合が１：０．５である。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、前記広金銭草総フラボノイドと、界面活性剤との重量割合が１：０．０５〜１である。
【００８８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、好ましくは、前記広金銭草総フラボノイドと、界面活性剤との重量割合が１：０．２〜０．８である。
【００８９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の製造方法において、最も好ましくは、前記広金銭草総フラボノイドと、界面活性剤との重量割合が１：０．６である。この場合、固体分散体親水性担体と、界面活性剤との重量割合が１０：１である。
【００９０】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３〜１３３重量部、固体分散体担体１９８〜７９８重量部、界面活性剤６．６〜１３３重量部、充填剤１〜５０重量部、崩壊剤１〜５０重量部、潤滑剤１〜１０重量部である。
【００９１】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６．６重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン２０重量部、微粉シリカ１重量部である。
【００９２】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１９．８重量部、乳糖３０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム３重量部である。
【００９３】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３３重量部、微結晶セルロース１０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部である。
【００９４】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリソルベート８０  １９．８重量部、乳糖４０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム４重量部である。
【００９５】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１９．８重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム３重量部である。
【００９６】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【００９７】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【００９８】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【００９９】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリソルベート８０  ３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【０１００】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【０１０１】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【０１０２】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、クロスポビドン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【０１０３】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、微粉シリカ５重量部である。
【０１０４】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３．３重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部である。
【０１０５】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム６重量部である。
【０１０６】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６６．５重量部、乳糖１重量部、クロスポビドン１０重量部、ステアリン酸マグネシウム１０重量部である。
【０１０７】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリソルベート８０  ３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム５０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム１重量部である。
【０１０８】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３９．９重量部、アルファー化デンプン１５重量部、クロスカルメロースナトリウム３０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【０１０９】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム５重量部である。
【０１１０】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６０重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン４０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部である。
【０１１１】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１００重量部、微結晶セルロース１０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部である。
【０１１２】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリソルベート８０  ６０重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部である。
【０１１３】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル６０重量部、乳糖１５重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部である。
【０１１４】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２６．６重量部、乳糖２０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム８重量部である。
【０１１５】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム７９．８重量部、乳糖２０重量部、クロスポビドン２５重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム９重量部である。
【０１１６】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３３重量部、微結晶セルロース１重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１重量部、ステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部である。
【０１１７】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリソルベート８０  ７９．８重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、ステアリン酸マグネシウム８重量部である。
【０１１８】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤における各原料の割合は、広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７９．８重量部、アルファー化デンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部である。
【０１１９】
具体的には、本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法は、ａ．広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、薬液体積が薬材量２〜８倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮し、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るサブステップと、溶離液からエタノールを回収し、溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップとを備える、広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤を、それぞれ秤量し、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０〜２００メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、ｃ．充填剤、崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、ｄ．広金銭草総フラボノイド粒子をカプセル機でカプセル内に充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、カプセルを充填するステップと、を含むことができる。
【０１２０】
具体的に、本発明の一実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造方法は、ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、薬液体積が薬材量５倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、ろ液を、毎時間３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップと、を備える広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、ｃ．乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、ｄ．広金銭草総フラボノイド粒子をカプセル機でカプセル内に充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、カプセルを充填するステップと、を含むことができる。
【０１２１】
具体的には、本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の広金銭草総フラボノイド錠剤の製造方法は、ａ．広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、薬液体積が薬材量２〜８倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮し、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るサブステップと、溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップと、を備える広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤を、それぞれ秤量し、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０〜２００メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、ｃ．充填剤、崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、ｄ．広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して広金銭草総フラボノイド錠剤を得る、打錠するステップと、を含むことができる。
【０１２２】
具体的に、本発明に係る一実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド錠剤の製造方法は、ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、薬液体積が薬材量５倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、ろ液を、毎時間３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップと、を備える広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、ｃ．乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、ｄ．広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して広金銭草総フラボノイド錠剤を得る、打錠するステップと、を含むことができる。
【０１２３】
本発明者らは、本発明の実施例の方法に基づいて３ロットの広金銭草総フラボノイドカプセル剤を試作し、それらの安定性について初歩的に考察した。『中国薬局方』２０１０年版第２部の付録ＸＩＸＣ「薬物安定性指導原則」項目における要求に基づいて、それぞれ影響因子試験、加速試験及び長期試験の考察を行った結果、広金銭草総フラボノイドカプセル剤が光照射の条件下で安定であり、高温６０℃、及び相対湿度７５％で１０日間考察し、４０℃で６ヵ月間加速試験を行い、長期試験の条件下で６ヵ月保存した場合、各理化学指標は、有意な変化がなかったことを明らかにした。
【０１２４】
本発明者らは、本発明の実施例の方法に基づいて３ロットの広金銭草総フラボノイド錠剤を試作し、それらの安定性について初歩的に考察した。『中国薬局方』２０１０年版第２部の付録ＸＩＸＣ「薬物安定性指導原則」項目における要求に基づいて、それぞれ影響因子試験、加速試験及び長期試験の考察を行った結果、広金銭草総フラボノイド錠剤が光照射の条件下で安定であり、高温６０℃、及び相対湿度７５％で１０日間考察し、４０℃で６ヵ月間加速試験を行い、長期試験の条件下で６ヵ月保存した場合、各理化学指標は、有意な変化がなかったことを明らかにした。
【０１２５】
本発明は、処方選別、品質研究、及び安定性研究を重ねた結果、本発明に係る広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の処方が合理的でプロセスが実行可能であり、生産コストが低下し、製品品質基準が検査により製品の品質を制御することができ、製品の品質が推定条件下で安定し且つ溶出率、生物学的利用率、吸収速度、工業化等の面でいずれも従来技術により優れ、且つ、広金銭草総フラボノイド固体分散体処方組成が広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０：ポロキサマー１８８：ラウリル硫酸ナトリウム固体分散体（各重量割合が１：４：２：０．６である）となる場合、本発明が予想外の技術的効果が得られたことを明らかにした。
【０１２６】
本発明の他の一態様によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイドの医薬的使用を提供する。本発明の実施形態によれば、本発明により製造された広金銭草総フラボノイド経口固形製剤は、湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）解消、利尿排石（尿の出を促して結石を出すこと）という効果を備える例えば湿熱蘊結（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｄａｍｐ−ｈｅａｔ）治療用の臨床治療薬物を製造するために用いられる。
【０１２７】
本発明に係る一般的な薬理学実験によれば、広金銭草総フラボノイドを投薬した後、動物の行為、反応、活動、情動、歩容は、正常であり明らかな変化がなく、動物の自発的な活動に影響を与えなく、動物中枢神経系興奮性に明らかに影響を与えなく、マウス胃腸管の運動に明らかに影響を与えない。本発明の実施例に係る動物薬効学の実験結果によれば、広金銭草総フラボノイドは、腎臓におけるシュウ酸カルシウム結晶性重合体の数量を大幅に抑制し、腎結石形成率、及び血清におけるクレアチニン、及び尿酸の含有量を減少し、ラットの腎機能を改善することができ、結石溶解効果、及び新結石形成の低減効果、並びに利尿効果を備え、且つ、広金銭草総フラボノイドは、ラットの足底へ新鮮な卵白の注射に起因した腫脹度、及び腫脹率を軽減することができ、これにより、広金銭草総フラボノイドカプセル剤は一定の消炎効果を備え、且つ肉芽組織の増殖に対して明らかな抑制効果を備える。
【０１２８】
本発明の実施形態によれば、動物の急性毒性試験において、広金銭草総フラボノイドのマウスへの胃内投与による急性毒性試験結果では、広金銭草総フラボノイドが基本的に毒性のない被験薬であることを明らかにした。広金銭草総フラボノイドのラットへの胃内投与による急性毒性試験結果では、広金銭草総フラボノイドが重症急性中毒の危険のない被験薬であることを明らかにした。動物の長期毒性試験結果では、広金銭草総フラボノイドが安全であることが裏付けられた。
【０１２９】
同様に、本発明により得られた広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の固体分散体技術、及び製剤プロセスを用い、製造された広金銭草総フラボノイド固体分散体の顆粒剤のいずれも、優れた溶出率、及び吸収速度を備え、品質が安定であり、工業化しやすい。
【０１３０】
本発明に記載の広金銭草総フラボノイド経口固形製剤薬物は、広金銭草からその有効な部分である広金銭草総フラボノイドを選別し、マクロポーラス樹脂等の技術を利用し、難溶性の広金銭草総フラボノイドを抽出、分離するための生産プロセスを研究できた上で、固形分散体技術を用いて治療効果が著しい抗尿石症の現代漢方薬新薬である広金銭草総フラボノイド錠剤をさらに開発し、且つ当該製剤には優れた溶出率、品質安定性、及び工業的大量生産に完全に好適なプロセスを持たせている。
【０１３１】
本発明は、固形分散体技術により製造された広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の薬物は、その溶出率が高く、臨床治療効果が大きく、有害反応が小さく、尿路結石疾患に対して特に腎盂結石、及び輸尿管結石疾患に対して非常に良好な治療効果を奏し、その治療効果は、従来の薬物である石淋通片よりも優れている。また、本発明に記載の広金銭草総フラボノイド経口固形製剤は、その有効成分、及び含有量が明確であり、その品質が安定で制御可能であり、且つ、製剤が安全で有効であり、投薬が便利で取り扱いも簡単であり、安価で経済的で実用的である。
【０１３２】
本発明は、従来技術に対して次のような利点がある。
【０１３３】
１．本発明に係る薬材抽出、精製プロセスにおいて、エタノールを用いて抽出溶媒として広金銭草薬材を抽出し、抽出液がマクロポーラス樹脂により精製されて広金銭草の有効部分である広金銭草総フラボノイドを得、広金銭草の水抽出−アルコール沈殿法という従来の抽出プロセス法に比べると、その抽出物における有効物質の基礎が明確であり、その品質基準が制御可能であり、薬物の臨床投与量を低減し、臨床の有害反応を減少した。
【０１３４】
２．本発明は、従来のアルコール抽出−マクロポーラス樹脂精製法に比べると、抽出液が一定の体積（薬材５倍の量）になるまでエタノールを回収したら、直接にマクロポーラス樹脂で精製されることができ、エキスまで濃縮、乾燥させる必要がないため、生産時間を節約した。次に、マクロポーラス樹脂を通過させた後、等濃度のエタノールを用いて溶離して含有量が比較的高い有効成分を得ることもでき、異なる濃度のエタノール勾配を用いる場合に比べると、プロセスのフローが簡単になり、実施可能性が強くなった。さらに、溶離液からエタノールを回収した後、適切な溶剤を加えた処理を必要とせず、溶離液を直接に減圧乾燥させることにより、広金銭草の有効部分である広金銭草総フラボノイドを得ることができ、生産能率が向上した。大規模な生産の観点から見ると、新規な抽出、精製プロセスでは、生産コストを低減し、生産サイクルを短縮し、且つプロセスが簡単で実行可能であり、漢方薬の現代化産業の要求に合致している。
【０１３５】
３．本発明は、ＡＢ−８マクロポーラス樹脂技術により有効部分を抽出、精製するため、プロセスが簡単であり、コストが比較的低く、樹脂が繰り返して用いられ、工業生産に適している特徴を有する。そして、本発明は、相応の技術パラメータが精密に考察され、最適な条件が好適に選別された上で中間試験段階で検証されたため、産業化へ移行されることができ、有効部分の含有量が向上された。広金銭草総フラボノイド抽出物製品において、広金銭草総フラボノイド含有量は、５０％〜８０％に達することができ、その中でもスカフトシド含有量は、３．０％〜１２．０％に達することができる。
【０１３６】
４．本発明に係る製剤プロセスにおいて、固形分散体技術を用いて広金銭草総フラボノイドを親水性の担体材料に分散し、且つ一定量の界面活性剤を加えることにより、薬物の濡れ性を向上させ、その高度の分散性を確保し、薬物の溶出、及び吸収を向上させた。固体分散体の親水性担体材料を、ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８との組合せ（ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８との重量割合は２：１であり）にし、且つ界面活性剤（固体分散体親水性担体と、界面活性剤との重量割合は１０：１であり）を加えた場合、広金銭草総フラボノイドの溶出、及び吸収を最大程度まで促進することができる。且つ、広金銭草総フラボノイド固体分散体に対して最適な処方組成を確定し、それは、広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０：ポロキサマー１８８：ラウリル硫酸ナトリウム固体分散体の各重量割合が１：４：２：０．６である場合、優れた溶出率を有する。本発明は、固体分散体技術により得られた広金銭草総フラボノイド経口固形製剤の薬物の溶出率は、８８〜９２％の間に安定されることができ、且つロットとロットの間に溶出率の差が小さく、当該方法は、効率的に製品の品質を確保し、有効成分の製剤安定性を向上させ、且つプロセスが簡単で実施可能性が高く、工業的大量生産に完全に適している。
【０１３７】
５．本発明により得られた広金銭草総フラボノイド経口固形製剤は、市販の同等用途の薬物に比べると、生産プロセスが先進的であり、有効部分の薬効物質基礎が明確であり、品質基準が制御可能であり、臨床適応疾患が比較的確実であり、薬理薬効が顕著であり、投薬量が少なく、服用が安全で方便であり、有害反応が小さい等の特徴を備えており、したがって現代製造業のプロセス技術、及び品質基準に適応している利点を有する。本製品は、湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）解消、利尿排石（尿の出を促して結石を出すこと）という効果を持ち、湿熱蘊結（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｄａｍｐ−ｈｅａｔ）に起因した淋瀝渋痛、尿路結石、及び上記症候群を主治するために用いられる。
【０１３８】
本発明に係る付加態様、及び利点は、その一部が以下の記載に示され、以下の記載により明らかにされ、又は、本発明の実践によって理解される。
【０１３９】
本発明の上記態様、及び／又は付加態様と、それらの利点は、以下の図面に関する実施例の説明に基づいて明らかにされ、且つ容易に理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】図１は、本発明の一実施例に係る広金銭草サンプル溶液がＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過されて総フラボノイドを吸着する漏洩曲線（ｌｅａｋａｇｅ  ｃｕｒｖｅ）を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明の一実施例に係る６０％エタノールを溶離剤として樹脂カラムにおける総フラボノイドを溶離する溶離曲線を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明の一実施例に係る固体分散体製造プロセスにより得られた広金銭草総フラボノイド錠剤（実施例２０で製造され）と、対照実施例に記載の通常湿式法造粒プロセス（処方１）で製造された広金銭草総フラボノイド錠剤の体外溶出比較曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
以下、図面に示されたような本発明の実施例を詳細に説明する。以下、図面を参照して説明された実施例は、本発明を解釈するための例示的なものに限り、本発明を限定するものとして理解されることができない。
【実施例】
【０１４２】
以下、図面に示されたような本発明の実施例を詳細に説明する。以下、図面を参照して説明された実施例は、本発明を解釈するための例示的なものに限り、本発明を限定するものとして理解されることができない。
【０１４３】
［実施例１］広金銭草総フラボノイドの製造
（１）抽出方法
フラボノイド化合物の溶解性能によって、遊離しているフラボノイド、及びフラボノイド配糖体類化合物は、一般的に有機溶剤で抽出されることができ、工業的生産における抽出は、比較的高い濃度のエタノールがよく用いられてきた。本発明は、フラボノイド化合物の一般的な工業的抽出方法を参照した上で、６０％〜９５％エタノールを抽出溶剤として選択し、抽出回数が生産常法に基づいて２回抽出する場合、わりに経済、実用的である。
【０１４４】
エタノール還流、抽出プロセス実験
Ｌ９（３４）直交試験法を採用し、広金銭草総フラボノイドを考察指標として、エタノール濃度、エタノール投与量（広金銭草薬材量の倍数）、及び抽出時間等の要素のプロセスパラメータを特定し、且つ紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における総フラボノイドの含有量を測定し、且つ総フラボノイド含有量、及び乾燥エキスにおける総フラボノイドの純量を評価指標として比較分析する。実験要素、及びレベルの設定を表１に示し、結果の分析を表２に示した。
【０１４５】
【表１】
2016539173.tif 000002
【０１４６】
【表２】
2016539173.tif 000003
【０１４７】
直観的分析：表２のＲ値から分かるように、ＲＡ＞ＲＢ＞ＲＤは、影響要素の順序がＡ＞Ｂ＞Ｄであることを明らかにした。ｋ値から分かるように、Ａ２＞Ａ１＞Ａ３、Ｂ３＞Ｂ２＞Ｂ１、Ｄ３＞Ｄ２＞Ｄ１であるため、各要素の最適なレベルの組み合わせはＡ２Ｂ３Ｄ３である。すなわち、広金銭草総フラボノイドの最適な抽出プロセスは、８０％エタノールで２回抽出し、第１回目として１２倍量のエタノールを加えて２時間抽出し、第２回目として１０倍量のエタノールを加えて１．５時間抽出することである。
【０１４８】
（２）上記の好ましい抽出条件で抽出された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂により精製プロセス試験を以下の通りに行う。
【０１４９】
１）マクロポーラス樹脂の選別試験
樹脂由来：ＡＢ−８型樹脂（中国南開大学）、Ｄ１０１型樹脂（山東魯抗社）、ＨＰＤ１００型樹脂（河北宝滄有限責任公司）。
【０１５０】
ａ）異なるマクロポーラス樹脂がサンプル溶液における総フラボノイドに対する静的飽和吸着、及び脱着溶離試験
【０１５１】
既によく処理されたマクロポーラス樹脂２ｇ（水が滴下していないまで吸引ろ過した）を精密に秤量し、１００ｍＬの摺合三角フラスコに入れ、供試品薬液５０ｍＬを精密に加え、それを十分に吸着するように、発振器に入れて２４時間振盪し続けた後、上層の液体を取ってそれぞれ総フラボノイドの濃度を測定した。下記の式１及び式２によって樹脂飽和吸着量を算出し、結果を表３に示した。
【０１５２】
〔式１〕
飽和吸着量＝［（初期濃度−吸着後濃度）×吸着液体積］／樹脂量］
【０１５３】
〔式２〕
溶離率＝（溶離液濃度×溶離液体積）／飽和吸着量×１００％
【０１５４】
【表３】
2016539173.tif 000004
【０１５５】
結果から分かるように、静的吸着、及び脱着試験において、ＡＢ−８、Ｄ１０１、ＨＰＤ１００型マクロポーラス樹脂がサンプルにおける総フラボノイドに対する飽和吸着量、溶離量、及び溶離率は、比較的に接近している。これらの３種類の樹脂に対して動的吸着、及び脱着性能の考察をさらに行う。
【０１５６】
ｂ）３種類のマクロポーラス樹脂がサンプル溶液における総フラボノイドに対する動的飽和吸着、及び脱着の性能試験
【０１５７】
既によく処理された上記３種類のマクロポーラス樹脂各２ｇを精密に秤量し、カラムに装入して用意した。それぞれ、１００ｍＬの供試品薬液を、１ｍＬ／ｍｉｎで樹脂カラムを通過し、カラムを通過した液体を１回繰り返し吸着させ、さらに一定体積の水で洗浄し、流出液における総フラボノイドの含有量をそれぞれ測定した。且つ、以下の式３及び式４によって樹脂の比吸着量及び比溶離量を算出した。実験結果を表４に示す。
【０１５８】
〔式３〕
比吸着量（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）＝［（ローディング液における物質の含有量−カラムを通過した液体における物質の含有量−水溶離液における物質の含有量）／樹脂量］
【０１５９】
〔式４〕
比溶離量（ｅｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）＝［溶離液濃度×吸着液体積／樹脂量］
【０１６０】
【表４】
2016539173.tif 000005
【０１６１】
試験結果から分かるように、ＡＢ−８型マクロポーラス樹脂が広金銭草総フラボノイドに対する比吸着量、及び溶離率のいずれも比較的よく、且つ安全性が比較的高く、現在国内薬品生産業界に最も多く用いられるマクロポーラス樹脂であるため、本発明は、ＡＢ−８型マクロポーラス樹脂を選択すると共に広金銭草総フラボノイドを精製した。
【０１６２】
２）ＡＢ−８型マクロポーラス樹脂の精製プロセス試験
ａ）吸着条件の好ましい試験
直交試験方法を用いてローディングサンプル薬液濃度（サンプルに含まれた元の薬材量で計算し）、吸着流速、及び直径高さ比を考察因子として、Ｌ９（３４）直交表を用いて試験を設定し、要素、及びレベルの設定を表５に示した。次の９グルップの試験に対してそれぞれ総フラボノイド含有量を測定し、その比吸着量を計算し、且つ総合評価を行った。分析結果を表６に示す。
【０１６３】
【表５】
2016539173.tif 000006
【０１６４】
【表６】
2016539173.tif 000007
【０１６５】
結果分析：表２のＲ値から分かるように、ＲＢ＞ＲＡ＞ＲＤは、影響要因の順序がＢ＞Ａ＞Ｄであることを明らかにした。ｋ値から分かるように、Ａ２＞Ａ１＞Ａ３、Ｂ１＞Ｂ３＞Ｂ２、Ｄ２＞Ｄ３＞Ｄ１である。このため、各要素の最適なレベルの組み合わせはＡ２Ｂ１Ｄ２である。したがって、好ましくは、総フラボノイドの最適な吸着条件は次の通り、ローディングサンプル薬液濃度が０．２ｇ／ｍＬであり、吸着流速が２ＢＶ／ｈ（すなわち、毎時間カラム床体積２倍の流速で溶離し）であり、直径高さ比が１：８である。
【０１６６】
ｂ）ローディングサンプル量の考察
試料溶液０．２ｇ／ｍＬを取り、２０ｇのＡＢ−８樹脂カラム（２０ｍｍ×４００ｍｍ）に加えて、２Ｂｖ／ｈの流速で通過する。流出液をそれぞれ１分画１０ｍＬで収集し、各分画における総フラボノイドの濃度を測定して算出し、漏れ曲線を描いて結果を図１に示す。図から分かるように、ローディングサンプル量が５０ｍＬ（すなわち、生薬量１０ｇ）である場合、総フラボノイドが漏れ始め、ローディングサンプル量が６００ｍＬ（約３０倍樹脂量）である場合、吸着飽和状態に達する。
【０１６７】
ｃ）水洗条件の考察
上記の最適な吸着条件により、ローディングサンプルを５０ｍＬの量で吸着させ、さらに精製水で洗浄し、カラムを通過した液体２０ｍＬを１分画とし、α−ナフトール反応で検出し、同時に、乾燥エキスの重量を測定し、水３００ｍＬで洗った後α−ナフトール反応が陰性を呈し、乾燥エキスの重量が変化しなくなった。結果により、水３００ｍＬ（約１５倍の樹脂量）で洗った後、樹脂カラムにおける糖類が基本的に除去されることが明らかにされた。
【０１６８】
ｄ）エタノール溶離濃度の考察
また、樹脂を２０ｇで５つの分を取り、それぞれカラムに充填し、上記の吸着条件、及び水洗条件に応じて吸着、及び不純物除去を行い、さらに３０％、４５％、６０％、７５％、９０％のエタノール４００ｍＬを用い、同一流速で溶離して測定し、総フラボノイドの含有量、及び脱着率を計算し、結果を表７に示した。
【０１６９】
【表７】
2016539173.tif 000008
【０１７０】
以上の試験結果から、エタノール濃度が６０％以上である場合、総フラボノイドの脱着率、及び含有量のいずれも比較的高く、且つ６０％、７５％、及び９０％エタノールの脱着能力に相当することが明らかにされる。製造コストを考慮した上で、当該試験は、６０％エタノールを溶離溶媒として選択した。
【０１７１】
ｅ）溶離速度の考察
上記条件で動的吸着を行い、６０％エタノールを溶離剤としてそれぞれ１、３、５倍カラム体積／時間の速度で溶離し、エタノール溶離液を収集して測定し、総フラボノイドの含有量、及び脱着率を計算し、結果を表８に示す。
【０１７２】
【表８】
2016539173.tif 000009
【０１７３】
結果は、溶離速度は１倍カラム体積／時間と、３倍カラム体積／時間との差が大きくなく、生産性を考えた上で３Ｂｖ／ｈの溶離流速を選択すれば比較的に合理的であることが明らかにされた。
【０１７４】
ｆ）エタノール溶離量の考察
上記条件で動的吸着を行い、６０％エタノールを溶離剤として溶離し、流出液を定量で収集してその総フラボノイド含有量を測定した。結果を図２に示す。結果により、６０％エタノール２４０ｍＬ（８倍樹脂カラム体積）を用い、樹脂２０ｇで吸着されたフラボノイド成分を完全に溶離できることが明らかにされた。このため、６０％エタノール２４０ｍＬ（８倍樹脂カラム体積）を用いて３Ｂｖ／ｈの流速で樹脂２０ｇで吸着されたフラボノイド成分を完全に溶離することができる。
【０１７５】
［実施例２］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材５０ｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を組み合わせる。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置、ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得て用意しておく。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意しておく。前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１０ｇが得られた。
【０１７６】
［実施例３］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材２００ｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を組み合わせる。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置、ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得て用意しておく。４００ｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意しておく。
【０１７７】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品４．０３ｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は６３．３１％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品における、％）は５．３８％である。
【０１７８】
［実施例４］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材２００ｇを取り、第１回目は、薬材量１４倍の９５％エタノールを加えて６０℃で加熱還流して３時間抽出し、第２回目は、薬材量１２倍の９５％エタノールを加えて５０℃で加熱還流して２時間抽出し、第３回目は、薬材量８倍の８０％エタノールを加えて５０℃で加熱還流して１時間抽出し、エタノール抽出液を組み合わせる。薬液体積が薬材の８倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置、ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得て用意しておく。４００ｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意しておく。
【０１７９】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積１０倍の９５％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．１０の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品４．０３ｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は７１．６５％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品における、％）は１０．３０％である。
【０１８０】
［実施例５］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材２００ｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の７０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の７０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を組み合わせる。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置、ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得て用意しておく。４００ｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意しておく。
【０１８１】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間１倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品４．６８ｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は６０．０７％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品における、％）は４．４５％である。
【０１８２】
［実施例６］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材２００ｇを取り、薬材量１２倍の５０％エタノールを加え、６０℃で加熱還流して３時間抽出し、薬液体積を薬材の２倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置、ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得て用意しておく。４００ｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意しておく。
【０１８３】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積６倍の４０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．３０の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品３．８９ｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は５２．６４％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品における、％）は４．１７％である。
【０１８４】
［実施例７］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材５０ｋｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を組み合わせる。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置、ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得て用意しておく。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意しておく。
【０１８５】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１２ｋｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は５９．４９％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品における、％）は５．１０％である。
【０１８６】
［実施例８］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材５０ｋｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を組み合わせる。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置、ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得て用意しておく。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法でカラムに装着し、処理した後用意しておく。
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１４ｋｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は５９．３７％であり、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）含有量（乾燥品における、％）は５．０１％である。
【０１８７】
結果により、本実験研究のプロセスパラメータが実行可能であり、産業化生産に適用できることが明らかにされた。
【０１８８】
［実施例９］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０１８９】
製法：
ａ．広金銭草総フラボノイドの製造：実施例８の方法で製造された。
ｂ．広金銭草総フラボノイド固体分散体の製造：処方量の広金銭草総フラボノイド５０ｇ、ポビドンＫ３０２００ｇ、ポロキサマー１８８  １００ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム３０ｇを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意した。
ｃ．広金銭草総フラボノイド粒子の製造：乳糖５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、上記ステップ（ｂ）において得られた広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して適量の水で軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してステアリルフマル酸ナトリウム５ｇを加えて均一に混合した。
ｄ．打錠：広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して広金銭草総フラボノイド錠剤を得た。溶出率を９０．７％に測定した。
【０１９０】
溶出率の測定方法：『中国薬局方』２０１０年版第２部付録ＸＣに記載の第１の法の溶出率の測定法により、水１０００ｍＬを溶出媒質とし、回転数１００ｒｐｍで作動し、５、１５、２５、３５、４５、６０分間で溶液１０ｍＬを取ってろ過し、次のろ液（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｆｉｌｔｒａｔｅ）１ｍＬを精密に量り取って５ｍＬメスフラスコに入れ、０．１Ｍ塩酸で目盛りに希釈し、よく振り混ぜ、供試品溶液とした。また、対照品のスカフトシド適量を取り、精密に秤量してエタノール適量で溶解させ、０．１Ｍの塩酸で定量まで希釈し、１ｍＬごとにスカフトシドが約１５μｇ含まれる溶液を作製して対照品溶液とした。上記２種類の溶液を取って紫外線分光光度法（付録ＩＶＡ）により、それぞれ波長２７０ｎｍで吸光度を測定し、各錠剤の溶出率を算出した。
【０１９１】
［実施例１０］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  ３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                  ６．６ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスポビドン                        ２０ｇ
微粉シリカ                              １ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０１９２】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０１９３】
［実施例１１］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ３３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                １９．８ｇ
乳糖                                  ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ３ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０１９４】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０１９５】
［実施例１２］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ３３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３３ｇ
微結晶セルロース                      １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０１９６】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０１９７】
［実施例１３］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ３３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ポリソルベート８０                    １９．８ｇ
乳糖                                  ４０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      ５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ４ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０１９８】
製法：実施例９と同じ方法である。溶出率を９０．４％と特定した。
【０１９９】
［実施例１４］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ３３ｇ
ポビドンＫ３０                          １３２ｇ
ポロキサマー１８８                        ６６ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  １９．８ｇ
微結晶セルロース                          ２０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム        １５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ３ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２００】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２０１】
［実施例１５］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                １０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２０２】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２０３】
［実施例１６］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ５０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２０４】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２０５】
［実施例１７］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ポリソルベート８０                    ３０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２０６】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２０７】
［実施例１８］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ５０ｇ
ポビドンＫ３０                          ２００ｇ
ポロキサマー１８８                      １００ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ３０ｇ
乳糖                                      ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム              ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２０８】
製法：実施例９と同じ方法である。溶出率を９１．１％と特定した。
【０２０９】
［実施例１９］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３０ｇ
アルファー化デンプン                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２１０】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２１１】
［実施例２０］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ５０ｇ
クロスポビドン                        ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２１２】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２１３】
［実施例２１］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ５０ｇ
ポビドンＫ３０                          ２００ｇ
ポロキサマー１８８                      １００ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ３０ｇ
微結晶セルロース                          ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム              ２０ｇ
微粉シリカ                                  ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２１４】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２１５】
［実施例２２］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                １３．３ｇ
微結晶セルロース                      ２０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム    １０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２１６】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２１７】
［実施例２３］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３９．９ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          １５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ６ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２１８】
製法：実施例９と同じ方法である。溶出率を９１．５％に測定した。
【０２１９】
［実施例２４］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ６６．５ｇ
乳糖                                    １ｇ
クロスポビドン                        １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム              １０ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２２０】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２２１】
［実施例２５］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ポリソルベート８０                    ３９．９ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ５０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            １ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２２２】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２２３】
［実施例２６］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                          ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                      １３３ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ３９．９ｇ
アルファー化デンプン                      １５ｇ
クロスカルメロースナトリウム              ３０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２２４】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２２５】
［実施例２７］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ２０ｇ
アルファー化デンプン                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２２６】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２２７】
［実施例２８］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ６０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスポビドン                        ４０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２２８】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２２９】
［実施例２９］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム              １００ｇ
微結晶セルロース                      １０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム    ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム          １０ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２３０】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２３１】
［実施例３０］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ポリソルベート８０                    ６０ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          １５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２３２】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２３３】
［実施例３１］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １００ｇ
ポビドンＫ３０                          ４００ｇ
ポロキサマー１８８                      ２００ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ６０ｇ
乳糖                                      １５ｇ
クロスカルメロースナトリウム              １０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ８ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２３４】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２３５】
［実施例３２］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ２６．６ｇ
乳糖                                  ２０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２３６】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２３７】
［実施例３３］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ７９．８ｇ
乳糖                                  ２０ｇ
クロスポビドン                        ２５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ９ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２３８】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２３９】
［実施例３４］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム              １３３ｇ
微結晶セルロース                        １ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      １ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム          １０ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２４０】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２４１】
［実施例３５］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ポリソルベート８０                    ７９．８ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ８ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２４２】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２４３】
［実施例３６］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １３３ｇ
ポビドンＫ３０                          ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                      ２６６ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ７９．８ｇ
アルファー化デンプン                        ５ｇ
クロスポビドン                              ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【０２４４】
製法：実施例９と同じ方法である。
【０２４５】
［実施例３７］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２４６】
製法：
ａ．広金銭草総フラボノイドの製造：実施例８の方法で製造された。
ｂ．広金銭草総フラボノイド固体分散体の製造：処方量の広金銭草総フラボノイド５０ｇ、ポビドンＫ３０２００ｇ、ポロキサマー１８８  １００ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム３０ｇを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意した。
ｃ．広金銭草総フラボノイド粒子の製造：乳糖５０ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、上記ステップ（ｂ）において得られた広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して適量の水で軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してステアリルフマル酸ナトリウム５ｇを加えて均一に混合した。
ｄ．カプセル充填：広金銭草総フラボノイド粒子をカプセル機でカプセル内に充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得た。溶出率を９１．１％に測定した。
【０２４７】
［実施例３８］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ３３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                  ６．６ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスポビドン                        ２０ｇ
微粉シリカ                              １ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２４８】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２４９】
［実施例３９］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ３３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                １９．８ｇ
乳糖                                  ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ３ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２５０】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２５１】
［実施例４０］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ３３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３３ｇ
微結晶セルロース                      １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ２ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２５２】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２５３】
［実施例４１］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ３３ｇ
ポビドンＫ３０                      １３２ｇ
ポロキサマー１８８                    ６６ｇ
ポリソルベート８０                    １９．８ｇ
乳糖                                  ４０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      ５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ４ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２５４】
製法：実施例３７と同じ方法である。溶出率を９１．５％と特定した。
【０２５５】
［実施例４２］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ３３ｇ
ポビドンＫ３０                          １３２ｇ
ポロキサマー１８８                        ６６ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  １９．８ｇ
微結晶セルロース                          ２０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム        １５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ３ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２５６】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２５７】
［実施例４３］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                １０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２５８】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２５９】
［実施例４４］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ５０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２６０】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２６１】
［実施例４５］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ポリソルベート８０                    ３０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２６２】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２６３】
［実施例４６］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ５０ｇ
ポビドンＫ３０                          ２００ｇ
ポロキサマー１８８                      １００ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ３０ｇ
乳糖                                      ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム              ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２６４】
製法：実施例３７と同じ方法である。溶出率を９１．０％に測定した。
【０２６５】
［実施例４７］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３０ｇ
アルファー化デンプン                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２６６】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２６７】
［実施例４８］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ５０ｇ
クロスポビドン                        ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２６８】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２６９】
［実施例４９］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ５０ｇ
ポビドンＫ３０                          ２００ｇ
ポロキサマー１８８                      １００ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ３０ｇ
微結晶セルロース                          ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム              ２０ｇ
微粉シリカ                                  ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２７０】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２７１】
［実施例５０］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                １３．３ｇ
微結晶セルロース                      ２０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム    １０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２７２】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２７３】
［実施例５１］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３９．９ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          １５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ６ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２７４】
製法：実施例３７と同じ方法である。溶出率を９１．３％と特定した。
【０２７５】
［実施例５２］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ６６．５ｇ
乳糖                                    １ｇ
クロスポビドン                        １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム              １０ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２７６】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２７７】
［実施例５３］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ポリソルベート８０                    ３９．９ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ５０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            １ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２７８】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２７９】
［実施例５４］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                          ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                      １３３ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ３９．９ｇ
アルファー化デンプン                      １５ｇ
クロスカルメロースナトリウム              ３０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２８０】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２８１】
［実施例５５］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ２０ｇ
アルファー化デンプン                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２８２】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２８３】
［実施例５６］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ６０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスポビドン                        ４０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２８４】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２８５】
［実施例５７］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム              １００ｇ
微結晶セルロース                      １０ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム    ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム          １０ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２８６】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２８７】
［実施例５８］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
ポビドンＫ３０                      ４００ｇ
ポロキサマー１８８                  ２００ｇ
ポリソルベート８０                    ６０ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          １５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２８８】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２８９】
［実施例５９］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １００ｇ
ポビドンＫ３０                          ４００ｇ
ポロキサマー１８８                      ２００ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ６０ｇ
乳糖                                      １５ｇ
クロスカルメロースナトリウム              １０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                ８ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２９０】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２９１】
［実施例６０］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ２６．６ｇ
乳糖                                  ２０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ８ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２９２】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２９３】
［実施例６１］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ７９．８ｇ
乳糖                                  ２０ｇ
クロスポビドン                        ２５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ９ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２９４】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２９５】
［実施例６２］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム              １３３ｇ
微結晶セルロース                        １ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      １ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム          １０ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２９６】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２９７】
［実施例６３］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
ポビドンＫ３０                      ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                  ２６６ｇ
ポリソルベート８０                    ７９．８ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ８ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０２９８】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０２９９】
［実施例６４］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １３３ｇ
ポビドンＫ３０                          ５３２ｇ
ポロキサマー１８８                      ２６６ｇ
ポリエチレングリコールモノメチルエーテル  ７９．８ｇ
アルファー化デンプン                        ５ｇ
クロスポビドン                              ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ５ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０３００】
製法：実施例３７と同じ方法である。
【０３０１】
［実施例６５］広金銭草総フラボノイドの一般的な薬理学的実験
実験目的：広金銭草総フラボノイドが動物一般的な挙動、状態、中枢神経系、消化器系等に対する薬理作用を観察する。
【０３０２】
実験動物及び投薬：昆明種マウスは、雌で体重１８〜２２ｇであり、中国軍事医学科学院実験動物センターから提供され、実験動物品質許可証の番号：ＳＣＸＫ（軍）２００２−００１であり、動物が当該センターのマウス実験房に飼育され、実験施設証明番号がＳＹＸＫ（軍）ＳＹＸＫ２００２−００１である。
【０３０３】
実験グルーピング：実験は、対照群（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを灌流投与し）、広金銭草総フラボノイド小量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ）、広金銭草総フラボノイド中等量投薬群（１５０ｍｇ／ｋｇ）、広金銭草総フラボノイドは大量投薬群（３００ｍｇ／ｋｇ）という４群に分けられた。各群は、１０〜２０匹である。投薬経路は一回限りの胃内投与であり、投薬容量は０．６ｍＬ／匹である。
【０３０４】
観察指標、及び結果：
１．１  広金銭草総フラボノイドがマウスの通常状態及び挙動への影響
Ｂａｓｔｉａｎ分級法を用いて動物の通常挙動を観察し、各群がマウス１０匹であり、胃内投与後１５分間から観察し始め、観察の内容は、精神、歩容、目、尻尾、毛皮、及び糞便等を含み、６０分間連続観察し、さらに２４時間１回観察した。
【０３０５】
マウスの通常状態及び挙動を観察して、マウスへ灌流投与による広金銭草総フラボノイドの小量、中等量、大量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ）では、動物の挙動、反応、活動、情動、歩容に対して正常で明らかな変化がなく、対照群に比べて有意差がない。
【０３０６】
１．２  広金銭草総フラボノイドが自発的な活動への影響
光電管法で記録された結果により、異なる投薬量の広金銭草総フラボノイドでマウスへ灌流投与する場合、投薬動物の自発的な活動は対照群に比べて有意差がないことが明らかにされた。具体的なデータを表９に示した。
【０３０７】
【表９】
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【０３０８】
１．３  広金銭草総フラボノイドがマウス中枢神経系の興奮性への影響
マウスへの広金銭草総フラボノイドの灌流投与後、動物の両耳に適量の生理食塩水を塗布し、魚口状挟みで両耳の各先端部を挟み込み、電圧１１０ボルトで刺激時間０．３秒間で通電し、マウスの痙攣の持続時間を観察した。
結果により、広金銭草総フラボノイドの小量、中等量、大量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ）は、対照群に比べると、マウスへの電気刺激による痙攣持続時間が明らかな延長も短縮もなく、痙攣発生率にも変化がない（具体的なデータを表１０に示し）ことが示された。マウスへの広金銭草総フラボノイドの胃内投与が動物中枢神経系の興奮性に対して有意な影響を与えないことが示唆された。
【０３０９】
【表１０】
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【０３１０】
１．４  広金銭草総フラボノイドがマウス消化器系への影響
各群実験では、マウス１０匹を実験前に１２時間絶食させ、広金銭草総フラボノイドを胃内投与してから１時間後、さらに、５％炭素粉、及び１０％アラビアゴムからなる懸濁液を用いて０．２ｍＬ／匹で胃内投与した。胃内投与してから２０分間後、動物を処死し、その全ての胃腸管を取り出し、ガラスプレート上に展開して置き、定規で幽門から炭素粉の最前方までの距離を計量し、それが胃腸管の全長に対する百分比を算出した。結果により、広金銭草総フラボノイドがマウス胃腸管の運動に対して有意な影響がないことが示された。具体的なデータを表１１に示した。
【０３１１】
【表１１】
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【０３１２】
［実施例６６］広金銭草総フラボノイドの動物薬力学実験
１．１  広金銭草総フラボノイドがラットのエチレングリコール性シュウ酸カルシウム腎結石への治療効果実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの４つの投薬量群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、いずれもラット腎臓におけるシュウ酸カルシウム結晶性重合体の数量を大幅に阻害することができ、供与量効果関係が（Ｐ＜０．０５−０．０１）であり、腎結石の形成率並びに血清におけるクレアチニン、及び尿酸の含有量（Ｐ＜０．０５−０．０１）が低減され、ラット腎機能が改善された。
【０３１３】
１．２  広金銭草総フラボノイドがラットのエチレングリコール中毒性シュウ酸カルシウム腎結石に対する予防効果実験
対照群（対照群ラットへの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムの灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日）は、いずれも腎孟拡張が軽減され、結石形成率が低減され、シュウ酸カルシウム腎結石重合体  （Ｐ＜０．０１−０．００１）が減少され、血清におけるクレアチニン、及び尿酸の含有量（Ｐ＜０．０５−０．０１）が低減された。
【０３１４】
１．３  広金銭草総フラボノイドがラットの膀胱内に植え付けられたヒトの膀胱結石に対する溶石効果実験対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、いずれも溶石効果、及び新結石形成降下効果を備えた。１００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０５）、２００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０５）、２０％の結石が溶解され、４００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０１）、３０％の結石が溶解された。
【０３１５】
１．４  広金銭草総フラボノイドがエチレングリコール性腎結石ラット、及び正常ラットの利尿効果実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日）は、一回限りの投薬を行ってから６時間後の尿排出総量として、正常対照群の排出総量が４８．１ｍＬであり、投薬群が７６．４〜８９．５ｍｌで正常対照群よりも２９〜３６ｍＬ高くした。結石ラットへ４週間投薬治療後、１２時間内の尿排出が大幅に増加され、モデル群よりも１２〜３６％増加した。
【０３１６】
１．５  広金銭草総フラボノイドがラットの足底への新鮮な卵白の注射による腫脹度、及び腫脹率実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、ラットの足底へ新鮮な卵白の注射に起因した腫脹度、及び腫脹率を軽減することができ、広金銭草総フラボノイドが一定の消炎効果を備え、且つ肉芽組織の増殖に対して明らかな阻害効果を備えることが示唆された。
【０３１７】
［実施例６７］広金銭草総フラボノイドによる動物での急性毒性実験
１．１  広金銭草総フラボノイドによるマウス胃内投与の急性毒性実験
試験は、６群に分けられ、各群は動物２０匹であり、雌と雄が半々であり、群の間のピッチが０．８５である。投薬後、動物は活動が減少し、歩容が不安定になり、呼吸が微弱になり、大多数の死亡動物が投薬後の１時間内に分布されており、個別の死亡動物が投薬後の１〜６時間内に分布されている。Ｂｌｉｓｓ法での統計により、雌動物ＬＤ５０は１８．１６２ｇ／ｋｇで、９５％の信頼限界であり、上限は２０．１９９ｇ／ｋｇで、下限は１６．３２６ｇ／ｋｇであり、雄動物ＬＤ５０は１７．０８４ｇ／ｋｇで９５％の信頼限界であり、上限は１８．９７５ｇ／ｋｇで下限は１５．３０１ｇ／ｋｇである。雌動物と雄動物とのＬＤ５０は、有意差がない。上記結果により、広金銭草総フラボノイドは、基本的に毒性のない被験薬であると考えられる。
【０３１８】
１．２  広金銭草総フラボノイドによるラット胃内投与の急性毒性実験
『１回経口投与による固定投薬量法』に準じて試験を行う。予備試験において、ラットに２０００ｍｇ／ｋｇで投薬した後、動物が明らかな急性毒性反応がないため、固定投薬量２０００ｍｇ／ｋｇで正式な試験を行うことにした。
【０３１９】
試験は、対照群、及び広金銭草総フラボノイド群に分けられ、各群は動物１０匹で雌と雄が半々である。投薬群動物には、広金銭草総フラボノイド２０００ｍｇ／ｋｇ、容積２．０ｍｌ／１００ｇ体重で１回限り胃内投与した。対照群動物には、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム２．０ｍｌ／１００ｇ体重で１回限り胃内投与した。
【０３２０】
投薬群動物は、投薬後３時間内に動きにくくなり、投薬後１日間に大便が灰黒色を呈しており、食品摂取量が若干低下しており、体重の増加が軽度に抑制され、投薬後７日間に対照群レベルに戻った。上記結果により、広金銭草総フラボノイドが重症急性中毒の危険のない被験薬であることを明らかにした。
【０３２１】
［実施例６８］
本実施例に対して、固体分散体担体材料を添加せず、通常湿式法造粒プロセスを用いて製造された広金銭草総フラボノイド錠剤を比較例として、本発明の製造方法と比較した。
【０３２２】
対照実施例の処方（処方１）は、次の通りである。
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            １ｇ
水                                      適量    
合計                    １０００個を製造した
【０３２３】
対照実施例の製造方法は、以下の通りである。
ａ．広金銭草総フラボノイドは実施例８の方法で製造された。
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド５０ｇ、乳糖５０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム２０ｇを、それぞれ８０メッシュの篩にかけて用意した。
ｃ．乳糖、クロスカルメロースナトリウム、及び広金銭草総フラボノイドを、均一に混合し、適量の水で軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してステアリルフマル酸ナトリウムを加えてよく混ぜ、打錠して前記錠剤を得た。
【０３２４】
溶出率の測定方法：『中国薬局方』２０１０年版第２部付録ＸＣに記載の第１の法の溶出率の測定法により、水１０００ｍＬを溶出媒質とし、回転数１００ｒｐｍで作動し、５、１５、２５、３５、４５、６０分間で溶液１０ｍＬを取ってろ過し、次のろ液（ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｆｉｌｔｒａｔｅ）１ｍＬを精密に量り取って５ｍＬメスフラスコに入れ、０．１Ｍ塩酸で目盛りに希釈し、よく振り混ぜ、供試品溶液とした。また、対照品のスカフトシド適量を取り、精密に秤量してエタノール適量で溶解させ、０．１Ｍの塩酸で定量まで希釈し、１ｍＬごとにスカフトシドが約１５μｇ含まれる溶液を作製して対照品溶液とした。上記２種類の溶液を取って紫外線分光光度法（付録ＩＶＡ）により、それぞれ波長２７０ｎｍで吸光度を測定し、各錠剤の溶出率を算出した。溶出率測定結果は７５．０％である。
【０３２５】
研究試験により、広金銭草総フラボノイドと、固体分散体の親水性担体であるポビドンＫ３０固体分散体親水性担体との重量割合を１：５〜１２とし、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、５０℃真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイド固体分散体が得られて用意した。
【０３２６】
固体分散体担体であるポビドンＫ３０を加えた処方２〜処方７の選別を表１２に示した。
【０３２７】
製造プロセス：広金銭草総フラボノイド固体分散体、乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、均一に混合し、適量の水を加えて軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してステアリルフマル酸ナトリウムを加え、均一に混合して打錠して前記の錠剤が得られた。
【０３２８】
広金銭草総フラボノイド錠の溶出率を測定し、測定結果を表１２に示した。
【０３２９】
【表１２】
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【０３３０】
表１２の実験結果により分かるように、固体分散技術によりポビドンＫ３０を加えた場合、広金銭草総フラボノイドの溶出率を大幅に増加することができ、同一試験の条件下でも、処方４において広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０固体分散体（重量割合１：６）錠剤の溶出率は、その他の固体分散体錠剤より高い。試験結果により分かるように、一定の溶出率を向上させたが、さらに処方を改善して溶出率を向上させる必要があるため、発明人らは、一定量のポロキサマー１８８を加えることに選択し、上記の広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０固体分散体（１：６）に基づいてさらに選別した。図３は固体分散体製造プロセスにより得られた広金銭草総フラボノイド錠剤（実施例２０で製造され）と、対照実施例に記載の通常湿式法造粒プロセス（処方１）で製造された広金銭草総フラボノイド錠剤の体外溶出比較曲線を示した。
【０３３１】
研究試験により、異なる固体分散体の親水性担体、例えばポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール６０００等を選別し、広金銭草総フラボノイド５０ｇを取り、広金銭草総フラボノイドと、固体分散体の親水性担体との重量割合を１：６とし、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイド固体分散体が得られて用意した。
【０３３２】
固体分散体材料を加えた処方８〜処方１４の選別を表１３に示した。
【０３３３】
製造プロセス：広金銭草総フラボノイド固体分散体、乳糖及びクロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、均一に混合し、適量の水を加えて軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してステアリルフマル酸ナトリウムを加え、均一に混合して打錠して前記の錠剤が得られた。
【０３３４】
広金銭草総フラボノイド錠の溶出率を測定し、測定結果を表１３に示した。
【０３３５】
【表１３】
2016539173.tif 000014
【０３３６】
表１３の実験結果により分かるように、固体分散技術によれば、広金銭草総フラボノイドの溶出率を大幅に増加することができ、同一試験の条件下でも、処方１１において広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０：ポロキサマー１８８固体分散体（各重量割合１：４：２）錠剤処方の溶出率は、その他の固体分散体より高い。試験結果により分かるように、一定の溶出率を向上させたが、さらに処方を改善して溶出率を向上させる必要があるため、発明人らは、一定量の界面活性剤を加えることに選択し、上記の広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０：ポロキサマー１８８固体分散体（各重量割合１：４：２）に基づいてさらに選別した。
【０３３７】
本発明において、固体分散体に基づいて適量の界面活性剤を加え、すなわち、元の異なる処方に基づいてそれぞれ異なる重量割合のラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルを加え、行われた処方１５〜処方１９の選別を表１４に示した。
【０３３８】
製造プロセス：広金銭草総フラボノイド固体分散体、乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、均一に混合し、適量の水を加えて軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してステアリルフマル酸ナトリウムを加え、均一に混合して打錠して前記の錠剤が得られた。
【０３３９】
広金銭草総フラボノイド錠の溶出率を測定し、測定結果を表１４に示した。
【０３４０】
【表１４】
2016539173.tif 000015
【０３４１】
表１４の試験結果により分かるように、元の異なる処方に基づいてそれぞれ異なる重量割合のラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテルを加えた後、処方１５、処方１６、処方１７、処方１８、処方１９の溶出率がいずれも大幅に改善され、且つ溶出率がいずれも８８％以上に達した。その中でも、処方１６の溶出率の改善は、最も明らかに見える。このため、広金銭草総フラボノイド固体分散体処方に対して最適な組成は、広金銭草総フラボノイド：ポビドンＫ３０：ポロキサマー１８８：ラウリル硫酸ナトリウム固体分散体の各重量割合が１：４：２：０．６であると確定された。
【０３４２】
本明細書の記載において、参照用語の「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例示」、「具体例」や「いくつかの例示」等のような説明とは、当該実施例の記載や例示的な説明における具体的な特徴、構造、材料又は特点が本発明に係る少なくとも１つの実施例（実施形態）、あるいは例示に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の例示的な表現は、必ずしも同一実施例又は同一例示を言及していない。さらに、説明された具体的な特徴、構造、材料又は特点は、任意の１つ又は複数の実施例（実施形態）あるいは例示において適切な形態で結合されることができる。
【０３４３】
本発明に係る実施例は、既に示されたり説明されたりしたことにも関わらず、当業者にとっては、本発明の原理、及び趣旨から逸脱しない場合、これらの実施例に対して様々な変更、修正、入れ替え、及び変形を行うことができ、本発明の範囲が特許請求の範囲、及びその均等物によって限定されるものとして理解すべきである。
【図１】
2016539173.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年7月26日(2016.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
広金銭草総フラボノイドを活性成分として含み、前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草エタノール抽出物の形態で提供されることを特徴とする固体分散体。
【請求項２】
カプセル剤、顆粒剤、錠剤の経口固形製剤の形態で提供される請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコート錠、分散錠、徐放錠、又は放出制御錠である請求項２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記固体分散体は、錠剤又はカプセル剤の経口固形製剤形態で提供されており、
固体分散体担体、及び界面活性剤の中から選ばれる少なくとも１種を備える薬用補助材料をさらに含み、
前記固体分散体担体は、水溶性固体分散体担体材料であり、ポビドンＫ３０、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、クエン酸、コハク酸、デキストラン、ガラクトース、ショ糖、ブドウ糖、変性デンプン、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、及びＤ−マンニトールの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記界面活性剤は、アミドヤシ油ポリエチレングリコールエーテル、グリセリンポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル３０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記固体分散体は、広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを含み、且つ、前記固体分散体における広金銭草総フラボノイドと、ポビドンＫ３０と、ポロキサマー１８８と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量割合が、１：４：２：０．６であり、
前記薬用補助材料は、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤をさらに含み、
前記充填剤は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、及び炭酸カルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記崩壊剤は、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、乾燥デンプン、クロスカルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカゲル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項１から３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項５】
前記固体分散体の経口固形製剤は、広金銭草総フラボノイド３３〜１３３重量部、固体分散体担体１９８〜７９８重量部、界面活性剤６．６〜１３３重量部、充填剤１〜５０重量部、崩壊剤１〜５０重量部、潤滑剤１〜１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６．６重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン２０重量部、及び微粉シリカゲル１重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１９．８重量部、乳糖３０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３３重量部、微結晶セルロース１０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリソルベート８０  １９．８重量部、乳糖４０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム４重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１９．８重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリソルベート８０  ３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、クロスポビドン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、微結晶セルロース５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及び微粉シリカ５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３．３重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム６重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６６．５重量部、乳糖１重量部、クロスポビドン１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリソルベート８０  ３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム５０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３９．９重量部、アルファー化デンプン１５重量部、クロスカルメロースナトリウム３０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６０重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン４０重量部、及びステアリン酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１００重量部、微結晶セルロース１０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリソルベート８０  ６０重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル６０重量部、乳糖１５重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２６．６重量部、乳糖２０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム７９．８重量部、乳糖２０重量部、クロスポビドン２５重量部、及びステアリン酸ナトリウム９重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３３重量部、微結晶セルロース１重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリソルベート８０  ７９．８重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム８重量部の組合せ、並びに、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７９．８重量部、アルファー化デンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、及びステアリン酸マグネシウム５重量部の組合せ、
のいずれか１つの組合せを含む請求項１から３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項６】
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得るステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去するステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップと、を含む広金銭草エタノール抽出物を製造するための方法。
【請求項７】
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液を、毎時間１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るステップと、
前記溶離液を濃縮させて相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液を得て、そして前記濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供された前記広金銭草総フラボノイドを得るステップと、を含む広金銭草エタノール抽出物を製造するための方法。
【請求項８】
（１）請求項６又は７に記載の方法によって広金銭草のエタノール抽出物を製造するステップと、
（２）前記広金銭草エタノール抽出物をカプセル剤、又は錠剤に作成するステップと、を含むことを特徴とする広金銭草総フラボノイド経口固形製剤を製造するための方法。
【請求項９】
前記ステップ（２）は、
（２−１）前記広金銭草エタノール抽出物と、固体分散体担体と、界面活性剤とを混合し、固体分散体技術を用いて広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するサブステップと、
（２−２）前記広金銭草総フラボノイドの固体分散体と、充填剤と、崩壊剤とを混合し、軟料製作、造粒、整粒を経た後、潤滑剤を加えて混合するサブステップと、
（２−３）サブステップ（２−２）により得られた混合物を、カプセル機でカプセル内に充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、又は、サブステップ（２−２）により得られた混合物を錠剤機で打錠して前記広金銭草総フラボノイド錠剤を得るサブステップと、をさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記固体分散体担体は、ポビドンＫ３０、及びポロキサマー１８８の中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、及びラウリル硫酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記充填剤は、微結晶セルロース、乳糖、及びアルファー化デンプンの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びカルボキシメチルスターチナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種であり、
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカ、及びステアリルフマル酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも１種である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（２）は、
処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤をそれぞれ秤量し、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、２０％〜７５％エタノールを加えて、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０−２００メッシュの篩にかけ、広金銭草総フラボノイド固体分散体を得るサブステップと、
充填剤、崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加えて混合し、さらに錠剤機で打錠して前記広金銭草総フラボノイド錠剤を得るサブステップと、をさらに含む請求項８から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、前記ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップと、を含む、広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、
ｃ．乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、
ｄ．前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して広金銭草総フラボノイド錠剤を得る、打錠するステップと、を含む広金銭草総フラボノイド錠剤を製造するための方法。
【請求項１３】
前記ステップ（２）は、
処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤をそれぞれ秤量し、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、２０％〜７５％エタノールを加えて、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０−２００メッシュの篩にかけ、広金銭草総フラボノイド固体分散体を得るサブステップと、
充填剤、崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加えて混合し、さらにカプセル機でカプセル内に充填して前記広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得るサブステップとを、さらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
ａ．処方量の広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を組み合わせるサブステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るサブステップと、
前記ろ液を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るサブステップと、
前記溶離液を濃縮させて相対密度１．２２の濃縮液を得、そして前記濃縮液を７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイドを得て用意するサブステップと、を含む広金銭草総フラボノイドを製造するステップと、
ｂ．処方量の広金銭草総フラボノイド、ポビドンＫ３０、ポロキサマー１８８、及びラウリル硫酸ナトリウムを、それぞれ秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて用意する、広金銭草総フラボノイド固体分散体を製造するステップと、
ｃ．乳糖、クロスカルメロースナトリウムを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体と均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒して微粉シリカを加えて均一に混合する、広金銭草総フラボノイド粒子を製造するステップと、
ｄ．前記広金銭草総フラボノイド粒子をカプセル機でカプセル内に充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤を得る、カプセルを充填するステップと、を含むことを特徴する広金銭草総フラボノイドカプセル剤を製造するための方法。
【請求項１５】
広金銭草総フラボノイド３３〜１３３重量部、固体分散体担体１９８〜７９８重量部、界面活性剤６．６〜１３３重量部、充填剤１〜５０重量部、崩壊剤１〜５０重量部、及び潤滑剤１〜１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６．６重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン２０重量部、及び微粉シリカ１重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１９．８重量部、乳糖３０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３３重量部、微結晶セルロース１０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリソルベート８０  １９．８重量部、乳糖４０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム４重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド３３重量部、ポビドンＫ３０  １３２重量部、ポロキサマー１８８  ６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル１９．８重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム３重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリソルベート８０  ３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、乳糖５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム５０重量部、クロスポビドン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド５０重量部、ポビドンＫ３０  ２００重量部、ポロキサマー１８８  １００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３０重量部、微結晶セルロース５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及び微粉シリカ５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３．３重量部、微結晶セルロース２０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム６重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６６．５重量部、乳糖１重量部、クロスポビドン１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリソルベート８０  ３９．９重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム５０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド６６．５重量部、ポビドンＫ３０  ２６６重量部、ポロキサマー１８８  １３３重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル３９．９重量部、アルファー化デンプン１５重量部、クロスカルメロースナトリウム３０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２０重量部、アルファー化デンプン５０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム５重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム６０重量部、乳糖５０重量部、クロスポビドン４０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１００重量部、微結晶セルロース１０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリソルベート８０  ６０重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１００重量部、ポビドンＫ３０  ４００重量部、ポロキサマー１８８  ２００重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル６０重量部、乳糖１５重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム２６．６重量部、乳糖２０重量部、クロスカルメロースナトリウム２０重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム８重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム７９．８重量部、乳糖２０重量部、クロスポビドン２５重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム９重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ラウリル硫酸ナトリウム１３３重量部、微結晶セルロース１重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム１重量部、及びステアリルフマル酸ナトリウム１０重量部の組合せ、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリソルベート８０  ７９．８重量部、乳糖１０重量部、クロスカルメロースナトリウム１０重量部、及びステアリン酸マグネシウム８重量部の組合せ、並びに、
広金銭草総フラボノイド１３３重量部、ポビドンＫ３０  ５３２重量部、ポロキサマー１８８  ２６６重量部、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル７９．８重量部、アルファー化デンプン５重量部、クロスポビドン５重量部、及びステアリン酸マグネシウム５重量部の組合せ、
のいずれか１つの組合せを用いる請求項８から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から５のいずれかに記載の固体分散体の、尿路結石治療用薬物の製造における使用。
【国際調査報告】
2016539173.tif 000019
2016539173.tif 000020
2016539173.tif 000021
2016539173.tif 000022
2016539173.tif 000023
2016539173.tif 000024