(57)【要約】  本発明は、好ましくは、少なくとも1種の親油性活性物質、より具体的には可溶性形態のレチノイドを含む脂質マイクロカプセル、これを含む医薬組成物、及びこれを製造するための方法に関する。本発明は、更に、皮膚病態の処置において使用するための組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
油性内相と両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェルとを含有する脂質マイクロカプセル。
【請求項２】
前記油性内相に溶解された少なくとも1種の親油性活性成分を含有することを特徴とする、請求項1に記載のマイクロカプセル。
【請求項３】
前記マイクロカプセルの50%は、1から80μmの間、優先的には1から50μmの間、より特定すると1から20μmの間の少なくとも1つの平均の大きさを有することを特徴とする、請求項1又は2に記載のマイクロカプセル。
【請求項４】
前記脂質化合物は、リン脂質から選択されることを特徴とする、請求項1又は2に記載のマイクロカプセル。
【請求項５】
前記脂質化合物は、質量で85%超の量のホスファチジルコリンを有する水素化レシチンから選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項６】
前記脂質化合物は、前記マイクロカプセルの総質量に対して0.01質量%から10質量%の間、好ましくは0.05質量%から5質量%の間、より優先的には0.1質量%から1%質量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項７】
前記脂質化合物は、35℃超の転移温度、好ましくは45℃超の転移温度を有することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項８】
共界面活性剤を有さないことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項９】
揮発性有機溶媒を有さないことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１０】
ポリマーを有さないことを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１１】
前記油性内相は、常温で液体又は半流動体である少なくとも1種の脂肪物質を含むことを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１２】
前記油性内相は、ポリエトキシ化脂肪酸、トリグリセリド及びこれを含有する油、脂肪酸エステル並びにポリエチレングリコールエーテルから選択される、前記活性成分に対する少なくとも1種の油性溶媒を含むことを特徴とする、請求項11に記載のマイクロカプセル。
【請求項１３】
前記油性内相は、脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテルであることを特徴とする、請求項11又は12に記載のマイクロカプセル。
【請求項１４】
前記油性内相は、アジピン酸ジイソプロピル又はPPG-15ステアリルエーテルであることを特徴とする、請求項11又は12に記載のマイクロカプセル。
【請求項１５】
前記油性内相は、前記内相の総質量に対して50質量%から99.997質量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１６】
前記親油性活性成分は、植物抽出物、プロスタグランジン類似体、コルチコイド及びフェノール誘導体から選択されることを特徴とする、請求項2から12のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１７】
前記植物抽出物は青黛に相当することを特徴とする、請求項16に記載のマイクロカプセル。
【請求項１８】
前記プロスタグランジン類似体は、トラボプロスト、ラタノプロスト及びタフルプロストから選択され、特にトラボプロストであることを特徴とする、請求項16に記載のマイクロカプセル。
【請求項１９】
前記コルチコイドは、クロベタゾール及びそのエステル、ベタメタゾン及びそのエステル、アクロメタゾン及びそのエステルから選択されることを特徴とする、請求項16に記載のマイクロカプセル。
【請求項２０】
前記フェノール誘導体は、ヒドロキノン、ルシノール(rucinol)又はルシノール(lucinol)、レゾルシノール、4-ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンモノエチルエーテル及びヒドロキノンモノベンゾイルエーテルから選択されることを特徴とする、請求項16に記載のマイクロカプセル。
【請求項２１】
前記マイクロカプセルは、水性相に分散されることを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含む水中油型のエマルション。
【請求項２２】
内側の油性相と水素化レシチンの量の間の比は、1に対して5から10の間であることを特徴とする、請求項21に記載のエマルション。
【請求項２３】
水と前記内側の油性相の間の比は、1に対して1.5から5の間であることを特徴とする、請求項21に記載のエマルション。
【請求項２４】
前記脂質化合物、好ましくは前記水素化レシチンは、前記エマルションの水性相に100%投入されることを特徴とする、請求項21から23のいずれか一項に記載のエマルションを調製するための方法。
【請求項２５】
前記脂質化合物、好ましくは前記水素化レシチンは、前記エマルションの脂肪相に100%投入されることを特徴とする、請求項21から23のいずれか一項に記載のエマルションを調製するための方法。
【請求項２６】
薬学的に又は化粧品として許容される担体中に、請求項21から23のいずれか一項に記載されるエマルションを含むことを特徴とする組成物。
【請求項２７】
少なくとも1種の親油性活性成分を含む組成物であって、
前記組成物が、薬学的に又は化粧品として許容される担体中に、水性相に分散されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含み、
前記マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、前記親油性活性成分が溶解されている油性内相と、両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェルとを含有する
ことを特徴とする、組成物。
【請求項２８】
前記薬学的に又は化粧品として許容される担体は、ゲルであることを特徴とする、請求項26又は27に記載の組成物。
【請求項２９】
前記薬学的に又は化粧品として許容される担体は、溶液であることを特徴とする、請求項26又は27に記載の組成物。
【請求項３０】
前記薬学的に又は化粧品として許容される担体は、クリームであることを特徴とする、請求項26又は27に記載の組成物。
【請求項３１】
薬学的に又は化粧品として許容される担体中に、前記組成物の総質量に対する質量基準で、
a)  0.01%〜10%の、両親媒性脂質から選択される脂質化合物;
b)  0.1%〜50%の常温で液体又は半流動体である脂肪物質;
c)  0.001%及び10%の、少なくとも1種の親油性活性成分
から構成されるマイクロカプセルを含むことを特徴とする、請求項26から30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
薬学的に又は化粧品として許容される担体中に、前記組成物の総質量に対する質量基準で、
a)  0.1%〜1%の水素化レシチン;
b)  1%〜5%の脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテル;
c)  0.001%〜5%の少なくとも1種の親油性活性成分
を含むことを特徴とする、請求項21に記載の組成物。
【請求項３３】
局所投与に適切な形態であることを特徴とする、請求項26から32のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
医薬としての、請求項27から33のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
皮膚障害の処置に使用するための、請求項27から34のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記皮膚障害は、ざ瘡、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症又は乾癬であることを特徴とする、請求項35に記載の組成物。
【請求項３７】
(i)
a)  活性成分を、存在する場合、内側の油相又は油性コアに溶解し、75℃まで加熱したこの同じ油相に水素化レシチンを分散する工程;
b)  75℃まで加熱した水性相を調製する工程;
c)  16000rpm未満の速度で撹拌しながら、水性相と油相を装置に同時に投入する工程;
d)  投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物を循環させる工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii)  一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程
を含むことを特徴とする、請求項26から36のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法。
【請求項３８】
(i)
a)  活性成分を、存在する場合、75℃まで加熱した内側の油相又は油性コアに溶解する工程;
b)  75℃まで加熱した水性相に水素化レシチンを分散する工程;
c)  16000rpm未満の速度で撹拌しながら、油相を装置内に既に存在する水性相に投入する工程;
d)  投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物を循環させる工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii)  一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程
を含むことを特徴とする、請求項26から36のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油性内相と両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェル(non-polymeric shell)とを有する脂質マイクロカプセルに関する。
【０００２】
特に、本発明は、少なくとも1種の親油性活性成分を含む脂質マイクロカプセルであって、前記活性剤が、マイクロカプセルの油性コアに溶解された形態で存在するマイクロカプセルに関する。
【０００３】
本発明は、水性相に分散された、油性コアを含むマイクロカプセルから構成される一次エマルション、及び許容される担体中に一次エマルションを含む組成物にも関する。
【０００４】
本発明は、一次エマルション、及び脂質マイクロカプセルを含む組成物を調製するための方法にも関する。最後に、本発明は、皮膚障害(dermatological complaints)の処置におけるその使用のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００５】
当業者は、好ましくないことが判明することもありうる媒体へのそれらの溶解度のために、医薬活性及び/又は化粧品活性を有する活性剤、特に親油性活性成分の配合性における困難に絶えず直面している。更に、溶解されると、それを含有する組成物と同様、活性剤は安定でなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】US8057823
【特許文献２】FR2805761
【特許文献３】WO2011/036234
【特許文献４】FR2840531
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Richard及びBenoit、(Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingenieur, J2210, 1〜20)
【非特許文献２】Finch及びBodmeier、2005、Microencapsulation、Wiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, Weinheim10.1002/14356007.a16_575
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明により、ここで対象となる課題は、活性剤の配合を容易にすることが可能である一方で、同時に、活性剤が投入される組成物において、その保護及びその安定性も改善することが可能である、物理的及び化学的に安定な組成物を設計するという課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本出願人は、活性剤を溶解する媒体と外相の間の界面の構造の変更を可能にする特異的な脂質マイクロカプセルを使用することにより、溶解された活性剤の実現された含有率及び組成物中のその安定性に影響を与えることを、驚くべきことに発見した。本発明において、活性剤は、脂質マイクロカプセルの油性コアに溶解されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】画像を表す。
【図２】画像を表す。
【図３】画像を表す。
【図４】画像を表す。
【図５】画像を表す。
【図６】画像を表す。
【図７】画像を表す。
【図８】画像を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
先行技術には、マイクロカプセルを得ることを可能にする多くのカプセル化技術が存在する。
【００１２】
用語「マイクロカプセル化」は、活性物質を含有するコーティング物質からなる個別化された微粒子の調製物を得ることを可能にする全ての技術を規定する。
【００１３】
専門用語「マイクロカプセル」は、その直径が1から1000μmの間である実体を暗に意味する。用語「ナノカプセル」は、その大きさが1ミクロン未満であるカプセルのためのものである。
【００１４】
カプセル化される物質は、分割された固体、液体、又はガス状化合物の微粒子の形態で存在してもよい。マイクロカプセルにより、カプセル化された物質を微細に分割された状態の形態で保存し、それを所望の条件下で放出することが可能になる。
【００１５】
マイクロカプセル化により得られる微粒子は、2種の異なる形態:
活性物質が微細に分散されるマトリックスを形成する連続した高分子又は脂質ネットワークからなる粒子であるマイクロスフェア(活性物質は、固体微粒子又はその他に溶液の液滴の形態であってよい);
コーティング物質の連続した固体のシェルにより囲まれた、液体又は固体の活性物質のコアからなる貯蔵粒子であるマイクロカプセル
で存在してもよい。
【００１６】
種々のマイクロカプセル化方法は、種々の基準により分類することができる。Richard及びBenoit、(Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingenieur, J2210, 1〜20)は、カプセル化方法を分類する4つの異なる方法を提案している:
・  方法は、有機溶媒が使用されるか否かにより、超臨界液を使用する、複合コアセルベーション等のいくつかの技術に分類することができ、
・  分散媒の性質を分類の根拠として使用することもでき:分散媒の性質は、液体(界面重縮合、コアセルベーション)、気体(噴霧乾燥、流動床被覆)、又は超臨界状態(相分離)であってもよく、
・  カプセルを得るために使用される化合物が属するファミリーはまた、カプセル化方式を分類することを可能にし:予備形成されたポリマー(コアセルベーション)、脂質(噴霧凝固)、又はその他にモノマー(界面重縮合、分散媒における重合)を使用することを可能にし、
・  最後に、最後の分類は、マイクロカプセル化が行われる活性成分の性質に基づき:生理化学的方法は、化学的方法及び機械的方法と区別される。
【００１７】
種々のカプセル化方法は、方法の性質に従って、以下に表す表にまとめられている。(Finch及びBodmeier、2005、Microencapsulation、Wiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, Weinheim10.1002/14356007.a16_575)。
【００１８】
【表１】
2016539161.tif 000002
【００１９】
機械的方法ではマイクロスフェアのみを得ることが可能であるため、マイクロカプセルは、一般に、生理化学的方法又は化学的方法により得られる。これらの方法は、インサイチュで特異的な重合機構を介して、コーティング物質の形成を可能にするポリマー又はモノマー等の予備形成されたコーティング剤の使用を必要とする。
【００２０】
以下に定義するように本発明に従って、マイクロカプセル及びこれらを得ることを可能にする方法は、先行技術と比較して、いかなるポリマーもいかなる揮発性有機溶媒も含有しない、及び温度サイクルを必要としないという利点を有する。
【００２１】
本発明によれば、用語「揮発性溶媒」は、不安定とみなされる、すなわち厳密に100℃未満の沸点を有する任意の溶媒を意味することを意図する。類推して、100℃以上の沸点を有する任意の溶媒は、本発明による不揮発性とみなされる。
【００２２】
大多数のマイクロカプセル化の適用の場合、活性物質は、まず、所定の期間マイクロカプセルのコアに保持及び保護され、次に、ある特定の放出速度により膜を通って徐々に放出されるか、又は一気に大量に放出される。この場合、放出は、特異的な放出を確実にする方法により誘発される。
【００２３】
したがって、本発明によりここで対象となる課題は、皮膚科学的、病理学的状態の処置のために、少なくとも1種の親油性活性成分を溶解形態で含有することが可能な物理学的且つ化学的に安定な組成物を設計するという課題である。本発明による組成物は、特に活性成分の配合を改良する一方で、同時に、その安定性、また使用のし易さ及び病理学的状態に罹りうる身体の全ての領域への適用が許容される化粧特性を保証するという目的を有する。
【００２４】
本発明によれば、用語「物理的安定性」は、官能特性、マイクロカプセルの大きさ、pH及び粘度等の物理的特性が、経時的に且つ様々な温度条件:4℃、常温(ambient temperature)、40℃で安定である組成物を意味することを意図する。
【００２５】
本発明によれば、用語「化学的安定性」は、温度条件:4℃、常温、40℃に関らず経時的に化学的に安定である、活性成分を含有することが可能な組成物を意味することを意図する。
【００２６】
用語「常温」は、15から25℃の間の温度を意味することを意図する。
【００２７】
本発明によれば、親油性活性成分は、安定な組成物に溶解された形態で存在する。
【００２８】
多くの親油性活性剤は、溶解性及び安定性の観点で困難を呈し、したがって、従来から使用されている担体へのこれらの投入を制限し、且つ安定な組成物を得ることが困難になることが多い。
【００２９】
更に、溶解剤を局所製剤に添加すると、配合物の刺激性が増し、一方同時に組成物の不安定性を誘導することが多く、したがって、直面した課題の理想的な解決をもたらさない。
【００３０】
したがって、本発明による組成物は、マイクロカプセルの中に、溶解性及び安定性の観点で困難を有すると当業者に公知の少なくとも1種の活性成分を含有することが可能である。本発明により使用することができる活性剤は、非限定的に、以下であってよい:
-  強力な水性媒体において、低い溶解度及び低い安定性を有する活性剤、例えば植物抽出物、特に青黛(Indigo Naturalis)。本発明により優先的に使用されうる他の活性剤はまた、プロスタグランジン類似体である。列挙できる「プロスタグランジン類似体」には、非制限的に、トラボプロスト、ラタノプロスト及びタフルプロストが含まれる。好ましくは、トラボプロストが使用される;
-  組成物のpHに依存する劣化を呈する活性剤、例えばコルチコイド、特にクロベタゾール及びそのエステル、ベタメタゾン及びそのエステル、アクロメタゾン及びそのエステルであり、これらは、pH>5で不安定化する。好ましくは、クロベタゾールプロピオン酸エステルが使用される;
-  酸化感受性活性剤、例えばフェノール誘導体。列挙できる「フェノール誘導体」には、非限定的に、ヒドロキノン、ルシノール(rucinol)又はルシノール(lucinol)、レゾルシノール、4-ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンモノエチルエーテル及びヒドロキノンモノベンゾイルエーテルが含まれる。好ましくは、ヒドロキノン又はルシノール(rucinol)が使用される。
【００３１】
用語「脂質マイクロカプセル」は、常温で液体又は半流動体(semiliquid)である油性コアを囲む非重合性脂質シェルからなるマイクロメートルの大きさの、すなわち1マイクロメートル超の大きさの小胞系を意味することを意図する。
【００３２】
用語「油性コア」又は「脂質内相」は、水不混和性親油性溶媒を含有するマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルの内相を意味することを意図する。
【００３３】
したがって、本発明は、病理学的皮膚障害の処置における、親油性活性成分の配合及び安定性を改良することができるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルの製剤に関する。
【００３４】
本発明のマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルの油性コアは親油性であり、より多量の疎水性活性成分の溶解を可能にする。
【００３５】
本発明は、シェルの形成のために使用されることの多い揮発性有機溶媒を使用せずに、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを使用し、したがって、毒性及び非忍容性、特に刺激のリスクを制限するためのシステムである。
【００３６】
本発明によれば、組成物は、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含み、脂質マイクロスフェアは含まない。対照的に、脂質マイクロスフェアは、マトリックス粒子、すなわちその塊の全てが、常温で固体である粒子である。マイクロスフェアが薬学的に許容される活性成分を含有する場合、固体マトリックス中に微細に分散又は溶解される。本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、そのコアが、常温で液体又は半流動体であり、活性成分を溶解形態で含有することが可能な1種又は複数の脂肪物質から構成され、そのシェルが、本質的に脂質且つ非重合性である粒子である。実際に、本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルはポリマーを必要とせず、したがってインサイチュでの重合を必要としない。
【００３７】
したがって、出願人は、驚くべきことに、親水性の環境において、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセル中に、少なくとも1種の親油性活性成分を溶解形態で含み、ポリマー又は揮発性有機溶媒の使用を必要としない組成物は、マイクロカプセル中に前記活性成分をカプセル化することにより活性剤の安定性を保証することを発見した。本発明による組成物はまた、活性剤の皮膚への浸透を促進し、このことは皮膚障害の処置において有用である。
【００３８】
したがって、本発明の第1の主題は、油性内相と両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェルとを含有するマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルである。
【００３９】
好ましくは、本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、油性内相に溶解された少なくとも1種の親油性活性成分を含有する。
【００４０】
特に、本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、好ましくは、以下からなる:
-  少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェル;
-  親油性活性剤が溶解されている少なくとも1種の油性コア;
-  前記油性コアに溶解されている少なくとも1種の親油性活性成分。
【００４１】
本発明は、特に揮発性有機溶媒を用いずに生成されるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルに関する。
【００４２】
本発明の主題は、水性相に分散されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルから構成される一次エマルションでもある。
【００４３】
したがって、用語「一次エマルション」は、連続した水性相に分散されており、固体又は半固体の界面を有するマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルであって、親油性活性成分を溶解形態で含有することが可能な油性コアと、脂質化合物から得られるシェルとを含有し、油性内相と連続する水性相の間に半固体又は固体界面を形成するマイクロカプセルから構成される脂質系を意味することを意図する。
【００４４】
本発明による前記水中油型一次エマルションは、薬学的に許容される担体、例えばゲル、溶液又はエマルション、例えばクリーム又はローションに投入することができる。
【００４５】
したがって、本発明は、本発明による一次エマルションを含む組成物にも関する。
【００４６】
したがって、特に、本発明は、薬学的に又は化粧品として許容される担体中に本発明による一次エマルションを含む組成物、特に医薬及び/又は化粧用組成物にも関する。
【００４７】
したがって、本発明は、薬学的に許容される担体中に、好ましくは
-  少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェル;
-  親油性活性成分が溶解されている少なくとも1つの油性コア;
-  少なくとも1種の親油性活性成分
からなるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルから構成される一次エマルションを含み、
マイクロメートルの大きさの前記脂質マイクロカプセルが水性相に分散されている医薬組成物に関する。
【００４８】
したがって、本発明によれば、用語「組成物」は、ゲル、溶液又はエマルション、例えばクリーム又は噴霧できる若しくは噴霧できないローションの形態で組成物を形成することができる賦形剤又は賦形剤の混合物等の薬学的に許容される担体中に投入された一次エマルションを意味することを意図する。
【００４９】
本発明による組成物は、化学的及び物理的に安定であるという利点を有する。
【００５０】
本発明によれば、用語「マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセル」は、大きさが、優先的には1μmから100μmの間である脂質マイクロシステムを意味することを意図する。
【００５１】
一つの好ましい製造方式によれば、脂質マイクロカプセルの50%は、1から80μmの間、優先的には1から50μmの間の少なくとも1つの平均の大きさを有する。一つの特に好ましい方式によれば、本発明によるマイクロカプセルは、1から20μmの間の平均の大きさを有する。
【００５２】
マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して0.1質量%から30質量%の間、好ましくは0.5質量%から20質量%の間、より特定すると1質量%から10質量%の間の量で存在する。
【００５３】
マイクロカプセルはそれぞれ、常温で液体又は半流動体であるコアと、少なくとも1種の脂質化合物から得られるシェルとからなる。
【００５４】
好ましくは、脂質マイクロカプセルは、常温で液体又は半流動体であり、油性コアに溶解された少なくとも1種の親油性活性成分を含有するコアからなる。
【００５５】
先行技術(US8057823、FR2805761及びWO2011/036234)は、ホスファチジルコリンを含有する脂質カプセルを表すが、前記カプセルは、ナノメートルの大きさのものであり、それらが製造されるために、脂肪アルコール及び脂肪酸のオキシエチレン化された誘導体である少なくとも1種の親水性非イオン性共界面活性剤(co-surfactant)のシステマティックな存在を必要とする。
【００５６】
先行技術と対照的に、本発明は、いかなる他の追加の親油性又は親水性共界面活性剤も有さず、ホスファチジルコリンを排他的に含有する、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルに関する。
【００５７】
常温で液体又は半流動体である油性コアをカプセル化するシェルは、好ましくは、常温で硬く、その転移温度又は融点が高い非重合性材料から構成される。常温で硬い状態であるために、転移温度又は融点は35℃超、好ましくは40℃超、理想的には45℃超でなければならない。
【００５８】
本発明によるマイクロカプセルにおいて、シェルは、両親媒性タイプの少なくとも1種の親油性化合物からなる。優先的には、シェルは、有利には両親媒性脂質から選択される、唯一の脂質化合物からなる。より優先的には、脂質化合物は、リン脂質のファミリーから選択され、より具体的にはホスファチジルコリン又はレシチンである。ホスファチジルコリン又はレシチンは、皮膚と良好な適合性を示し、非常に低い刺激性を有する。
【００５９】
使用されてもよいレシチンとして、特に、天然若しくは合成のレシチン又はダイズ若しくは卵由来のレシチンが挙げられる。レシチンの第1の種はホスファチジルコリン(PC)である。レシチンの他の種類は、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びホスファチジルエタノールアミンを含めて存在する。
【００６０】
35℃超の転移温度を有するレシチンの中で、より特定すると、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジベヘニルホスファチジルコリン(DBPC)、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、パルミトイルベヘニルホスファチジルコリン(PSPC)及びステアロイルベヘニルホスファチジルコリン(SBPC)、並びにまた、脂肪酸の長鎖を有する任意の飽和レシチン及びその誘導体を挙げることができる。
【００６１】
本発明において特に使用されるレシチンは、常温で固体であり、このことにより、液体又は半流動体のコアの周りに半固体の界面を形成することが促進される。この配合物は、油性コアに溶解された活性成分のカプセル化を可能にする。
【００６２】
本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、より特定すると、唯一の脂質化合物として、優先的には水素化されたレシチンを使用するために、内相と水性の連続相の間に半固体又は固体の界面を含有する。より特定すると、本発明により使用される水素化されたレシチンは高い百分率の飽和ホスファチジルコリンを有する。
【００６３】
用語「高い百分率」は、レシチンの総質量に対して85%超の量の水素化された(又は飽和した)ホスファチジルコリンを意味することを意図する。
【００６４】
本発明により優先的に使用されるレシチンとして、85%超の水素化されたホスファチジルコリン、例えばLipoid社により販売されたLipoid(登録商標)のグレードp100-3、Phospholipon(登録商標)のグレード90H、Cargill社により販売されたEpikuron(登録商標)グレード200SH、又はLucas Meyer社により販売されたEmulmetik(登録商標)950の含有率を有するある特定の水素化されたレシチンを挙げてよい。優先的には、唯一の脂質化合物として使用されるレシチンは、Phospholipon(登録商標)90Hであり、これに対して水素化されたホスファチジルコリンの含有率は90%超であり、その転移温度は約54℃である。
【００６５】
上で規定したように、液体又は半流動体のコアを囲む脂質化合物は、組成物の総質量に対して0.01質量%から10質量%の間、好ましくは0.05質量%から5質量%の間、より優先的には0.1質量%から1質量%の間の量で存在する。
【００６６】
本発明による脂質化合物、特に水素化されたレシチンは、それ自身により活性剤のカプセル化を可能にし、それにより、この活性剤と水性相の接触を回避し、したがって、その化学的安定性を保証する。特に、脂質マイクロカプセル、特にシェルは、任意の共界面活性剤、特に親油性又は親水性共界面活性剤を含まない。
【００６７】
マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、特に揮発性有機溶媒を含まない。
【００６８】
特に、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルは、ポリマーを含まない。
【００６９】
本発明の目的として、用語「活性剤」は、医薬としての活性及び/又は化粧品としての活性を有する化合物を意味することを意図する。
【００７０】
本発明の目的として、用語「親油性」は、常温又は25から90℃の間の温度範囲で液体又は半流動体である脂肪物質に可溶性である化合物を意味することを意図する。言い換えれば、親油性物質は脂溶性である。
【００７１】
好ましくは、親油性活性成分は、植物抽出物、プロスタグランジン類似体、コルチコイド及びフェノール誘導体から選択される。
【００７２】
一実施形態によれば、活性成分は、植物抽出物から選択され、特に青黛である。
【００７３】
一実施形態によれば、活性成分は、プロスタグランジン類似体、特にトラボプロスト、ラタノプロスト及びタフルプロストから選択され、より優先的にはトラボプロストである。
【００７４】
一実施形態によれば、活性成分は、コルチコイドから選択され、特にクロベタゾールプロピオン酸エステルである。
【００７５】
一実施形態によれば、活性成分は、フェノール誘導体、優先的にはヒドロキノン、ルシノール(rucinol)又はルシノール(lucinol)、レゾルシノール、4-ヒドロキシアニソール、ヒドロキノンモノエチルエーテル及びヒドロキノンモノベンゾイルエーテルから選択される。より優先的には、この実施形態により、活性成分は、ヒドロキノン及びルシノール(rucinol)から選択される。
【００７６】
好ましくは、活性成分は、青黛、トラボプロスト、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ヒドロキノン及びルシノール(rucinol)から選択される。
【００７７】
一実施形態によれば、親油性活性成分は、化粧品としての活性を有し、特にモイスチャライジング活性剤及び日焼け止めから選択することができる。
【００７８】
本発明によるマイクロカプセル中に存在する親油性活性成分は、刺激性活性成分とは異なる。
【００７９】
本発明による組成物は、組成物の総質量に対して0.001質量%から10質量%の間の少なくとも1種の親油性活性成分と、好ましくは、組成物の総質量に対して0.005質量%〜5質量%の活性剤を含む。
【００８０】
したがって、親油性活性成分は、本発明によるマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルのコアに溶解される。前記コア、すなわち油性内相は、常温で液体又は半流動体である少なくとも1種の脂肪物質を含む。
【００８１】
したがって、内相の組成物は、活性成分の安定性のために必須である。油性内相は、もちろん溶解される活性剤と適合性があることが可能でなければならず、活性剤を溶解することができなければならない。
【００８２】
用語「活性剤を溶解することができる相」は、その中で活性成分が安定であり、最終組成物中において活性濃度で使用することを可能にする溶解度を有する相を意味することを意図する。
【００８３】
本発明の目的として、用語「油相における活性成分の安定性」は、活性成分が、温度条件:4℃、常温、40℃に関らず経時的に、化学的に安定であることを意味することを意図する。
【００８４】
油相における活性成分の安定性は、特にUV検出器と連結した液体クロマトグラフィー(HPLC-UV)により評価される。
【００８５】
本発明の目的として、用語「常温で液体又は半流動体である脂肪物質」は、油性溶媒を意味することを意図する。
【００８６】
用語「油性溶媒」は、常温で水不混和性である任意の材料を意味することを意図する。
【００８７】
より特定すると、油性溶媒は、植物油、鉱物油、動物油又は合成油であってよい。
【００８８】
植物油の中では、非限定的に、オリーブ油、アーモンド油、パーム油、ダイズ油、ゴマ油、キャノーラ油、綿実油、コーン油、紅花油、ひまし油又はひまわり油が挙げられうる。
【００８９】
鉱物油の中では、非限定的に、様々な粘度の流動パラフィン、例えばExxon Mobil社により販売されたもの、Marcol 152(登録商標)、Marcol 82(登録商標)及びPrimol 352(登録商標)が挙げられうる。
【００９０】
動物由来の油の中では、非限定的に、ラノリン、スクワラン、肝油、及びLaserson社により商品名Cosbiol(登録商標)で販売されたスクワランが挙げられうる。
【００９１】
合成油の中では、非限定的に、トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ポリエチレングリコールエーテル、対応する脂肪アルコール及びエステル、ポリエチレングリコールエーテル、アミド又はグリコールが挙げられる。
【００９２】
本発明による一つの好ましい方式では、油性内相を構成する油性溶媒は、エステル化又はポリエトキシ化されていないいかなる脂肪酸も含まない。
【００９３】
より特定すると、油性溶媒は、鉱物油、トリグリセリド、脂肪酸エステル、カルボン酸エステル、脂肪アルコール、揮発性若しくは不揮発性シリコーン、又はポリエチレングリコールエーテルであってよい。
【００９４】
鉱物油の中では、非限定的に、流動パラフィンが挙げられうる。
【００９５】
トリグリセリド及びこれを含有する油の中では、非限定的に、オクタン酸トリグリセリド又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、例えばStearineries Dubois社により販売されたもの又はSasol社によりMiglyol(登録商標)810、812及び818の名称で販売されたものが挙げられうる。
【００９６】
脂肪酸エステルの中では、非制限的に、アジピン酸ジイソプロピル、例えばCroda社により販売された市販品Crodamol(登録商標)又はLubrizol社により販売されたSchercemol DIA Ester(登録商標)、又はBASF社によりCetiol SN(登録商標)の名称で販売されたイソノナン酸セテアリルが挙げられうる。
【００９７】
カルボン酸エステルの中では、非限定的に、安息香酸アルキル(C12〜15)、例えば、Croda社により販売された市販品Crodamol(登録商標)AB、又はGattefosse社によりCapryol 90(登録商標)の名称で販売されたプロピレングリコールカプリレートが挙げられうる。
【００９８】
脂肪アルコールの中では、非制限的に、オクチルドデカノール又はオクチルドデカノールオクタノエートが挙げられうる。
【００９９】
ポリエチレングリコールエーテルの中では、非制限的に、Croda社によりArlamol PS11E-LQの名称で販売されたPPG-15ステアリルエーテルが挙げられうる。
【０１００】
揮発性及び不揮発性シリコーンの中では、ジメチコン及びシクロメチコン、例えばQ7-9120 silicone fluid(登録商標)及びST-Cyclomethicone 5-NF(登録商標)の商品名でDow Corning社により再販されたものが挙げられうる。
【０１０１】
本発明の一つの好ましい方式では、油性内相において使用される溶媒は、安息香酸アルキル(C12〜15)、プロピレングリコールカプリレート又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。
【０１０２】
本発明による別の好ましい方式では、活性成分の存在下で、活性成分の溶媒である好ましい油性内相は、アジピン酸ジイソプロピル又はPPG-15ステアリルエーテルである。
【０１０３】
より特定すると、油性溶媒は、植物油、トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪アルコール又はポリエチレングリコールエーテルであってよい。
【０１０４】
本発明による一つの好ましい方式では、油性内相を構成する油性溶媒は、エステル化又はポリエトキシ化されていないいかなる脂肪酸も含まない。
【０１０５】
特に、当業者は、溶解され易い親油性活性剤に従って、適切な油性溶媒を選択する。
【０１０６】
一つの好ましい実施形態によれば、青黛を溶解するために好ましい油性溶媒は、オリーブ油又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。
【０１０７】
一つの好ましい実施形態によれば、トラボプロストを溶解するために好ましい油性溶媒は、PPG-15ステアリルエーテルである。
【０１０８】
一つの好ましい実施形態によれば、クロベタゾールプロピオネートを溶解するために好ましい油性溶媒は、杏仁PEG-6エステル、PPG-15ステアリルエーテル又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。
【０１０９】
一つの好ましい実施形態によれば、ヒドロキノンを溶解するために好ましい油性溶媒は、アジピン酸ジイソプロピル又はPPG-15ステアリルエーテルである。
【０１１０】
一つの好ましい実施形態によれば、ルシノール(rucinol)を溶解するために好ましい油性溶媒は、アジピン酸ジイソプロピル、PPG-15ステアリルエーテル又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。
【０１１１】
一実施形態によれば、脂質マイクロカプセルは、以下を含有する:
-  植物油、トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、又はポリエチレングリコールエーテルから選択される、常温で液体又は半流動体である少なくとも1種の脂肪物質を含む油性内相、
-  少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェル、
-  青黛、トラボプロスト、クロベタゾールプロピオネート、ヒドロキノン及びルシノール(rucinol)から選択され、油性内相に溶解されている少なくとも1種の活性成分。
【０１１２】
同様に、油性内相はまた、1種若しくは複数の非油性共溶媒又は不揮発性有機タイプの他の共溶媒を含有してもよい。
【０１１３】
本発明による一つの好ましい方式では、内相は、活性成分を溶解するために、アルコールタイプの溶媒/共溶媒を必要としない。本発明により選択される溶媒の混合物は、いかなるアルコール溶媒にも頼らずに、マイクロカプセル中で活性剤の必要な溶解度及び安定性を得るために充分である。
【０１１４】
この又はこれらの油性溶媒に加えて、内相はまた、常温で液体又は半流動体であり、活性剤を溶解することができない1種又は複数の脂肪物質を含んでもよい。
【０１１５】
用語「活性剤を溶解することができない脂肪物質」は、活性成分が、最終組成物において活性濃度で使用されることを可能にする溶解度を有さない化合物を意味することを意図する。
【０１１６】
油性内相では、溶媒は、内相の総質量に対して50質量%から99.997質量%の間の量で、好ましくは内相の総質量に対して70質量%から99.997質量%の間、好ましくは95質量%から99.997質量%の間の量で存在する。
【０１１７】
油性内相では、任意選択の共溶媒又は脂肪物質は、内相の総質量に対して0質量%から50質量%の間の量で、好ましくは内相の総質量に対して0.1質量%から25質量%の間、好ましくは0.5質量%から10質量%の間の量で存在する。
【０１１８】
活性剤を溶解することができないこの又はこれらの油性溶媒及びこの又はこれらの脂肪物質に加えて、内相はまた、例えば抗酸化剤又は防腐剤等の1種又は複数の化合物を含んでもよい。
【０１１９】
本発明による一次エマルションでは、マイクロカプセルの油性内相は、一次エマルションの総質量に対して0.1質量%から50質量%の間の量で、好ましくは一次エマルションの総質量に対して0.5質量%から35質量%の間の量で存在する。
【０１２０】
本発明による一次エマルションでは、油性内相と水素化レシチンの量の間の比は、1に対して5から10の間である。
【０１２１】
好ましくは、エマルションにおけるこの比は、1に対して6から8及び優先的には1に対して7である。
【０１２２】
更に、水と内側の油相の間の比は、1に対して1.25から5の間である。好ましくは、水と内側の油相の間の比は、1に対して2から4及び優先的には1に対して2から3の間である。
【０１２３】
一次エマルションでは、マイクロカプセルは水性相に分散されている。連続した水性相は水を含む。この水は、脱塩水、フローラルウォーター、又はナチュラルミネラルウォーター若しくは天然鉱泉水であってもよい。
【０１２４】
水は、組成物の総質量に対して55質量%から95質量%の間、好ましくは60質量%から95質量%の間の含有率で存在してもよい。
【０１２５】
したがって、本発明の主題は、組成物、特に医薬又は化粧用組成物であって、ゲル、溶液又はエマルション、例えばクリーム又はローション等の薬学的に又は化粧品として許容される担体中に、本発明の文中で、上記で規定されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含有する一次エマルションを含む組成物である。
【０１２６】
薬学的に又は化粧品として許容される担体がゲルである場合、一次エマルションは、少なくとも1種のゲル化剤を含む水性相に分散される。
【０１２７】
このゲル化剤は、半合成セルロース系ゲル化剤から選択されるセルロース系誘導体であってよい。
【０１２８】
ゲル化剤は、天然ガム、特にキサンタンガム(例えば、Satiaxaneの名称でCargill社により販売された公知の)、デンプン及びその誘導体、架橋したポリアクリル酸ポリマー、例えばCarbopol 980又はCarbopol Ultrez 10等及びそのアルキル誘導体に由来するカルボマー、例えばCarbopol ETD2020、Pemulen TR1、Pemulen TR2等のアクリレート/C10〜30アルキルアクリレートの共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン及びその誘導体、並びにポリビニルアルコールから選択されてもよい。
【０１２９】
ゲル化剤はまた、ポリアクリルアミド/C13〜C14イソパラフィン/ラウレス-7混合物からなるSepigel 305、又はSimulgel(登録商標)600PHA若しくはSepineo P600、すなわちアクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウム共重合体/イソヘキサデカン/ポリソルベート80等の乳化ポリマーから選択されてもよい。これら2つの製品はSEPPIC社により販売されている。
【０１３０】
薬学的に又は化粧品として許容される担体が溶液である場合、一次エマルションは水性相から構成される担体に分散されている。
【０１３１】
用語「薬学的に許容される担体を構成する水性相」は、本発明において前に規定された任意の水性相を意味することを意図する。
【０１３２】
薬学的に又は化粧品として許容される担体がクリーム又はローションである場合、一次エマルションは、少なくとも1種の界面活性剤又は乳化剤を任意選択で含む水性相及び脂肪相から構成される担体に分散されている。
【０１３３】
クリーム又はローション形態の医薬又は化粧用の担体の場合、本発明による組成物は、したがって、脂肪相を含む。この脂肪相は、例えば、植物油、鉱物油、動物油、合成油又はシリコーン油、及びそれらの混合物を含んでもよい。
【０１３４】
好ましくは、本発明による組成物の担体がクリーム又はローションである場合、エマルションは、水中油型(O/W)のエマルションの形態である。このエマルションは、少なくとも1種の乳化剤を含んでもよく、含まなくてもよい。
【０１３５】
本発明によるクリーム又はローションはまた、水性相を含む。
【０１３６】
用語「単独又はエマルション中で、薬学的に又は化粧品として許容される担体を構成する水性相」は、本発明において前に規定された任意の水性相を意味することを意図する。
【０１３７】
本発明による組成物はまた、一次エマルション又は薬学的に許容される担体中に、1種又は複数の添加剤又は添加剤の組合せ、例えば:
-  防腐剤;
-  前浸透剤;
-  安定剤;
-  湿潤剤;
-  湿度調節剤;
-  pH調節剤;
-  浸透圧調製剤;
-  キレート剤;
-  UV-A及びUV-Bスクリーニング剤;
-  及び抗酸化剤
を含有してもよい。
【０１３８】
言うまでもなく、当業者は、薬学的に又は化粧品として許容される担体、特に水性相、脂肪相、乳化剤の成分、更に本発明に本質的に関連する有利な特性が、成分の選択によって悪影響を受けない、又は実質的に受けないように、これらの組成物に添加される任意選択の化合物を選択するために注意を払う。
【０１３９】
したがって、本発明による組成物は、薬学的に又は化粧品として許容される担体中に、組成物の総質量に対して質量基準で:
a)  0.01%〜10%の両親媒性脂質から選択される脂質化合物から得られる非重合性シェル;
b)  0.1%〜50%の常温で液体又は半流動体である脂肪物質から構成される油性コア;
c)  0.001%及び10%の少なくとも1種の親油性活性剤
から構成されるマイクロカプセルを含む。
【０１４０】
したがって、本発明による組成物は、薬学的に又は化粧品として許容される担体中に、組成物の総質量に対して質量基準で:
a)  0.1%〜5%の両親媒性脂質から選択される脂質化合物、好ましくは水素化レシチン;
b)  1%〜30%の常温で液体又は半流動体である脂肪物質、好ましくは脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテル;
c)  0.005%から5%の間の少なくとも1種の親油性活性成分
から構成されるマイクロカプセルを含む。
【０１４１】
本発明による好ましい実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体中に、組成物の総質量に対して質量基準で:
a)  0.1%〜5%の、85%超の水素化ホスファチジルコリン含有率を有する水素化レシチン;
b)  1%〜30%の脂肪酸エステル又はポリエチレングリコールエーテル;
c)  0.001%〜5%の少なくとも1種の親油性活性成分
を含む。
【０１４２】
好ましくは、担体は薬学的に許容される。
【０１４３】
本発明により使用されてもよい医薬組成物は、皮膚を処置するためのものであり、局所的、非経口的又は経口的に投与されてもよい。
【０１４４】
経口経路を介して、医薬組成物は、液体又はペースト状の形態であってよく、より特定すると、ゲルカプセル剤、コーティング錠剤又はシロップ剤の形態であってよい。
【０１４５】
非経口経路を介して、組成物は、灌流用又は注射用懸濁剤の形態であってよい。
【０１４６】
好ましくは、組成物は、局所投与に適した形態である。用語「局所適用」は、皮膚、粘膜、毛髪又は頭皮への適用を意味することを意図する。
【０１４７】
局所経路を介して、組成物は、液体又はペースト状の形態、より特定すると、クリーム、ミルク、ポマード、含浸パッド、合成洗剤、ワイプ、ゲル、スプレー、フォーム、ローション、スティック、シャンプー又はウォッシングベースの形態であってよい。
【０１４８】
本発明の主題は、本発明による組成物を調製する方法でもある。好ましくは、本発明の主題は、少なくとも1種の親油性活性剤を含む組成物を調製するための方法である。
【０１４９】
本発明による方法は、相反転温度(PTT)(特に、特許FR2805761及びFR2840531において使用される)により特徴付けられる相反転現象を必要とせず、したがって、温度上昇及び降下サイクルを必要としない。
【０１５０】
本発明による方法は、高圧ホモジナイザー(HPH)を使用せず、したがって、予備均質化工程を必要としない。
【０１５１】
したがって、本発明による方法は、連続する加熱及び冷却サイクルを有さないのと同時に、揮発性有機溶媒及びポリマーを使用しない、及びエマルションゲル化工程又は予備均質化工程を必要としないという利点を有する。
【０１５２】
本発明により提示され、マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを製造するために提案される方法は、高せん断乳化を可能にする機器を使用する。
【０１５３】
種々のデバイス、例えばPolytron(Kinematica)又はMagic Lab(Ika)等の高せん断ローター/ステーターミキサーを使用することができる。同様に、ローター/ステーターの代わりに、例えば、Bransonプローブを用いて超音波処理を使用してもよい。どのようなタイプの機器が使用されても、本方法は、一次エマルションを製造することに帰結し、したがって、薬学的に許容される担体に希釈される。
【０１５４】
この一次エマルションは、脂質化合物、好ましくは水素化レシチンの導入方式を変化させることを可能にし、脂質化合物は、油相(100%油相)又は水性相(100%水性相)に完全に導入することができ、様々な比、例えば50/50の比で、油相及び水性相に導入することができる。
【０１５５】
1-  一次エマルションの調製
一次エマルションの製造は3つの工程を含む:
・  水性相の調製
・  油相の調製
・  水性及び油相の混合。
【０１５６】
水性相の調製及び油相の調製は、脂質化合物、好ましくは水素化レシチンの分散方式の選択に依存し:
・  水性相に100%又は
・  油相に100%又は
・  50/50%  水性相/油相。
【０１５７】
a)  水性相に、脂質化合物、好ましくは水素化レシチンを100%分散した一次エマルションの調製:
【０１５８】
水性相の調製:
一次エマルションの全てを含有するのに適した容器中で、使用される水素化レシチンは、Ultra Turrax(Ika)、Polytron(Kinematica)又はMagic Lab(Ika)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、約75℃まで加熱された水性相の全てに分散される。防腐剤及び抗酸化剤はこの相に添加されてもよい。
【０１５９】
油相の調製:
活性成分は、存在する場合、適切な容器中で、磁気棒を使用して、とりわけ、活性成分を溶解させるための油を含む、約75℃まで加熱した内側の油相に溶解される。防腐剤及び抗酸化剤は、活性成分が溶解された後にこの相に添加されてもよい。
【０１６０】
b)  油相に、脂質化合物、好ましくは水素化レシチンを100%分散した一次エマルションの調製:
【０１６１】
水性相の調製:
水性相の全ては、一次エマルションの全てを含有するのに適した容器中で、75℃まで加熱される。防腐剤及び抗酸化剤はこの相に添加されてもよい。
【０１６２】
油相の調製:
活性成分は、存在する場合、適切な容器中で、磁気棒を使用して、とりわけ、活性成分を溶解させるための油を含む、約75℃まで加熱した内側の油相に溶解される。防腐剤及び抗酸化剤は、活性成分が溶解された後にこの相に添加されてもよい。使用される脂質化合物、好ましくは水素化レシチンは、Ultra Turrax(Ika)又はPolytron(Kinematica)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、約75℃でこの油相で更に分散される。
【０１６３】
c)  水性相に、50%の水素化レシチンを分散し、油相に、50%の水素化レシチンを分散した一次エマルションの調製:
【０１６４】
水相の調製:
一次エマルションの全てを含有するのに適した容器中で、水性相の全てが75℃まで加熱される。使用される約半分の脂質化合物、好ましくは水素化レシチンは、Ultra Turrax(Ika)、Polytron(Kinematica)又はMagic Lab(Ika)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、更に約75℃まで加熱したこの水性相に分散される。防腐剤及び抗酸化剤はこの相に添加されてもよい。
【０１６５】
油相の調製:
活性成分は、存在する場合、適切な容器中で、磁気棒を使用して、とりわけ、活性成分を溶解させるための油を含む、約75℃まで加熱した内側の油相に溶解される。脂質化合物、好ましくは水素化レシチンの他の部分は、Ultra Turrax(Ika)又はPolytron(Kinematica)等の高せん断ローター/ステータータイプのミキサーを、5000から10000rpmの間で撹拌しながら、30分を超えない所定の期間使用して、更に約75℃まで加熱したこの水性相に分散される。防腐剤及び抗酸化剤は、活性成分が溶解された後にこの相に添加されてもよい。
【０１６６】
水性及び油相が調製されたら、これらは、油相を水性相に投入することにより混合される。手順は、使用される装置のタイプに依存する。3つのタイプの装置が、2つの相を混合して、本発明による一次エマルションを得るために優先的に使用される:Polytronを用いる方法、Magic Labを用いる方法及び超音波処理プローブを用いる方法。様々なタイプのスターラーにより、エマルションは、以下の記載のように製造される:
・  75℃に温度を調節してPolytronを用いる方法:
-  5000から10000rpmの間で撹拌しながら、油相を水性相にゆっくり投入すること。
-  投入が達成されたら、より高速で最低30分間撹拌すること。
・  75℃に温度を調節してMagic Labを用いる方法:
-  脂質化合物、好ましくは水素化レシチンが、脂肪相に100%分散されたら、装置中で、16000rpm未満の速度で撹拌しながら、水性相及び油相を同時に投入すること。
-  脂質化合物、好ましくは水素化レシチンが、水性相に100%分散されたら、16000rpm未満の速度で撹拌しながら、油相を、装置中にすでに存在する水性相に投入すること。
-  投入が達成されたら、混合物を、常温に戻るまで循環させる。
・  50℃未満に固定するように温度を調節して超音波処理プローブを用いる方法:
-  80ミクロンに固定された超音波の振幅で、油相を水性相に素早く投入すること。
-  混合物を、数十秒間これらの状況に置くこと。
【０１６７】
2-  本発明による最終組成物の調製
前に得られた一次エマルションは、次いで、前に調製された、溶液、クリーム、ローション又はゲルタイプの薬学的に許容される担体に導入される。
【０１６８】
主に水とゲル化剤のみを含有するゲルの場合、ゲル化工程は、一次エマルションの製造の終わりに即座に行われる:
-  所定量の一次エマルションを取り除くこと、及び
-  それを、穏やかに撹拌しながら、前に調製したゲルに穏やかに投入すること。撹拌は、IKA又はRayneriタイプの撹拌モーターに取り付けられたデフロキュレーティングパドルを使用して発生させることができる。穏やかな撹拌は、配合物に過剰な通気を起こさないで、20分後に均質なゲルを得ることができる速度、例えば、およそ200rpmの速度に相当する。
【０１６９】
代わりに、本発明によるゲルタイプの組成物を調製するために、一定量の一次エマルションを取り除き、次いで、水の一部に希釈してもよい。次いで、この混合物は、ゲル化剤を添加することにより粘度を高められる。
【０１７０】
本発明による組成物を調製するための方法は、以下の工程を含む:
(i)
(a)  活性成分を、存在する場合、常温で液体又は半流動体である脂肪物質に溶解し、油相を得る工程;
(b)  水性相を調製する工程;
(c)  脂質化合物を、(a)で得られる油相に又は(b)で得られる水性相に又は油相及び水性相のそれぞれに部分的に分散する工程;
(d)  油相及び水性相の2つを別々に約75℃まで加熱する工程;
(e)  撹拌しながら、工程(d)の終わりに得られる油相及び水性相を混合する工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii)  前記工程で得られる組成物を薬学的に許容される担体に投入する工程。
【０１７１】
本出願人は、脂質化合物、より特定すると水素化レシチンの導入の方式により、薬学的に許容される担体に分散されたマイクロカプセルの経時的な安定性に影響を与えることができることを、驚くべきことに発見した。
【０１７２】
本発明によれば、上記のように、マイクロカプセル及びこれらを得ることを可能にする方法は、先行技術と比較して、温度の上昇及び下降サイクル又は高圧ホモジナイザーを使用する方法の代替方法を使用するという利点を有する。
【０１７３】
好ましくは、脂質化合物は、マイクロカプセル内に親油性活性成分を溶解させるために選択される油性コアの性質に依存して、100%油相に又は100%水性相にのいずれかで導入される。
【０１７４】
より優先的には、水素化レシチンは、マイクロカプセル内に親油性活性成分を溶解させるために選択される油性コアの性質に依存して、100%油相に又は100%水性相にのいずれかで導入される。
【０１７５】
本発明による一つの好ましい方式では、好ましい装置はMagic Labである。
【０１７６】
本発明による一つの好ましい方式では、酸エステル及びトリグリセリドタイプの油性溶媒、例えばアジピン酸ジイソプロピルを使用する場合、脂質化合物の、より優先的には水素化レシチンの分散の好ましい方式は、脂肪相に100%である。
【０１７７】
本発明による別の好ましい方式では、特にポリエチレングリコールエーテルタイプの油性溶媒、例えばPPG-15ステアリルエーテルを使用する場合、脂質化合物の、より優先的には水素化レシチンの分散の好ましい方式は、水性相に100%である。
【０１７８】
特に、当業者は、後者が存在する場合、溶解される親油性活性成分による適切な油性溶媒、したがって、脂質化合物の、より優先的には水素化レシチンの分散の方式を選択する。
【０１７９】
好ましい方式の一つでは、本発明による組成物を調製するための方法は、以下の工程を含む:
(i)
a)  活性成分を、存在する場合、内側の油相又は油性コアに溶解し、脂質化合物、75℃まで加熱したこの同じ油相により優先的には水素化レシチンを分散する工程;
b)  75℃まで加熱した水性相を調製する工程;
c)  16000rpm未満の速度で撹拌しながら、水性相と油相を装置に同時に投入する工程;
d)  投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物を循環させる工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii)  一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程。
【０１８０】
好ましい方式の一つでは、本発明による組成物を調製するための方法は、以下の工程を含む:
(i)
a)  活性成分を、存在する場合、75℃まで加熱した内側の油相又は油性コアに溶解する工程;
b)  75℃まで加熱した水性相に、脂質化合物、より優先的には水素化レシチンを、分散する工程;
c)  16000rpm未満の速度で撹拌しながら、油相を装置内に既に存在する水性相に投入する工程;
d)  投入が達成されたら、常温に戻るまで混合物を循環させる工程
により、一次エマルションを調製する工程;
(ii)  一次エマルションを薬学的に許容される担体へ投入する工程。
【０１８１】
好ましくは、これらの調製方法は、揮発性有機溶媒の非存在下で行われる。
【０１８２】
前に示したように、本発明による組成物は、薬学的に又は化粧品として許容される担体に、水性相に分散されたマイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルであって、少なくとも1種の親油性活性成分が溶解された油性内相、及び両親媒性脂質から選択される少なくとも1種の脂質化合物から得られる非重合性シェルと含有する前記マイクロメートルの大きさの脂質マイクロカプセルを含む。
【０１８３】
本発明による組成物は、医薬として使用されてもよい。
【０１８４】
特に、本発明の主題はまた、前に規定したような組成物であって、以下に規定するような皮膚障害、特にヒトの障害を処置するために使用するための組成物である:
1)  細胞分化及び増殖に関する角化障害を伴う皮膚障害、特に尋常性ざ瘡、面ぽう性ざ瘡、多形性ざ瘡、酒土性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老年性ざ瘡、二次性ざ瘡、例えば日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡又は職業性ざ瘡を処置するための;
2)  角化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、葉状魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角化症、白斑症、毛孔性紅色粃糠疹及びロイコプラキフォーム状態、皮膚又は粘膜(頬の)苔癬;
3)  細胞増殖性障害を伴う又は伴わない、炎症性免疫アレルギー成分を有する皮膚障害、特に皮膚、粘膜又は爪のであろうとなかろうと、全ての形態の乾癬、乾癬性関節炎、又はその他にアトピー性皮膚炎及び種々の形態の湿疹;
4)  UV照射への曝露により引き起こされる皮膚障害、また光誘導性若しくは経時的のいずれかの皮膚老化を修復する若しくはそれと闘うための、又は日光角化症及び色素沈着、又は経時的又は光線性の老化に関連する任意の病態、例えば乾皮症、色素沈着及び皺を低減するための;
5)  ウイルス性であろうとなかろうと、良性の真皮又は表皮の増殖を伴う任意の状態、例えば尋常性疣贅、扁平疣贅、伝染性軟属腫及び疣贅状表皮発育異常症、又は口腔若しくは鮮紅乳頭腫症;
6)  免疫性皮膚症等の皮膚障害、例えばエリテマトーデス、水疱性の免疫疾患及びコラーゲン病、例えば強皮症;
7)  局所的若しくは全身的な副腎皮質ステロイドに誘導される表皮及び/若しくは真皮の委縮症の徴候、又は皮膚の委縮症の任意の他の形態;
8)  瘢痕化障害、又は妊娠線を防止若しくは修復するための、又はその他に瘢痕化を促進するための;
9)  皮膚のレベルで真菌由来の任意の障害、例えば足白癬及び癜風の処置において;
10)  色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、肝斑、色素沈着低下又は白斑症;
11)  皮膚又は粘膜のがん状態又は前がん状態、例えば日光角化症、ボーエン病、インサイチュ癌腫、角化棘細胞腫及び皮膚がん、例えば基底細胞癌(BCC)、扁平上皮癌(SCC)及び皮膚リンパ腫、例えばTリンパ腫。
【０１８５】
優先的には、ざ瘡、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症又は乾癬の処置に使用するための組成物に関する。
【０１８６】
言い換えれば、本発明は、前に規定したように、皮膚障害、特にヒトの障害の処置において、医薬として使用するための本発明による組成物に関する。
【０１８７】
特に、本発明は、前に規定したように、皮膚障害、特にヒトの障害の処置のための本発明による組成物の使用に関する。
【０１８８】
特に、組成物は、ざ瘡、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、掌蹠角化症又は乾癬の処置のために使用される。
【０１８９】
本発明による組成物は、化粧用組成物であってもよい。
【０１９０】
一実施形態によれば、化粧用組成物は、皮膚の保護及び/又は皮膚のケアのために使用される。
【０１９１】
優先的には、化粧用組成物は、皮膚のケアのため、特に皮膚に潤いを与えるために使用される。
【０１９２】
別の実施形態によれば、化粧用組成物は、紫外線照射の影響に対し、皮膚を保護するために使用される。
【０１９３】
優先的には、化粧用組成物は、紫外線照射による皮膚老化のサインを防止する又は遅延させるために使用される。
【０１９４】
親油性活性剤を含む種々の組成の配合物は、例証されるように且つ性質に制限なく、現在与えられる。
【０１９５】
実施例１：組成物における希釈前のプラセボの脂質マイクロカプセルを含有する一次エマルション
本明細書において、前に述べた調製方法を使用することにより且つ前に規定した水素化レシチンの分散方式により、油又は油の混合物を含有する油性コアを有する脂質マイクロカプセルを調製した。
【０１９６】
したがって、一次エマルションE1〜E5の組成物は以下の通りである:
【０１９７】
【表２】
2016539161.tif 000003
【０１９８】
実施例２：実施例1の組成物E1〜E5のプラセボの一次エマルションから調製した本発明によるゲル形態の組成物の例
本発明によるゲル形態の組成物G1〜G16を調製するために、様々な量の実施例1により調製された一次エマルションを得て、ゲル基剤で希釈した。
【０１９９】
およそ5%のカプセルに包まれた油を含む100グラムのゲルを得るために、17.784グラムのプラセボの一次エマルションを配合物に添加した。以下の表において、一次エマルションE1からゲルG1、G6、及びG9〜G12を得て、一次エマルションE4からゲルG4、G7、及びG13〜G16を得て、一次エマルションE5からゲルG5及びG8を得た。
【０２００】
10%のカプセルに包まれた油を含む100グラムのゲルを得るために、35.855グラムの実施例1の一次エマルションE2を配合物に添加する(ゲルG2の場合)。
【０２０１】
20%のカプセルに包まれた油を含む100グラムのゲルを得るために、71.71グラムの実施例1の一次エマルションE3を配合物に添加する(ゲルG3の場合)。
【０２０２】
したがって、本発明により得られたゲル形態の組成物の例は、以下の通りである:
【０２０３】
【表３】
2016539161.tif 000004
【０２０４】
【表４】
2016539161.tif 000005
【０２０５】
実施例３：実施例1の組成物E1、E4及びE5のプラセボの一次エマルションから調製した本発明によるクリーム形態の組成物の例
本発明によるクリーム形態の組成物C1〜C3を調製するために、クリームを調製するための方法の間の所定の時間に、一定量の実施例1により調製された一次エマルションを得て、まとめた。
【０２０６】
カプセル中におよそ5%の油を含む100グラムのクリームを得るために、17.784グラムの一次エマルションを配合物に添加する。
【０２０７】
一次エマルションE1、E4及びE5により、それぞれ、以下の表に記載されたクリームC1、C2及びC3を生成する。
【０２０８】
本発明により得られたクリーム形態の組成物の例は、以下の通りである:
【０２０９】
【表５】
2016539161.tif 000006
【０２１０】
実施例４：水素化レシチンを導入する2つの異なる方式により得られたプラセボの一次エマルションE1、E4及びE5から調製された、本発明による実施例2のゲル形態の組成物G1、G4及びG5の特徴付け
行われた各試験は、以下の通りである:
-  肉眼による観察を、その梱包中の配合物について実施する。
-  顕微鏡観察を、Axio.Scope A1顕微鏡(偏光、対物レンズ×20)を使用して実施する。
-  pH測定を、配合物について行う。
-  粘度測定を、Brookfield RVDVII+タイプの装置を使用して実施する。測定を、梱包中で1分後に実施する。
【０２１１】
本実施例において、実施例1の一次エマルションE1、E4及びE5を、水素化レシチンの2つの異なる導入方式、すなわち水性相に100%の水素化レシチン及び脂肪相に100%の水素化レシチンにより調製した。
【０２１２】
したがって、各一次エマルションにより、以下の表中のゲル番号1及びゲル番号2と称する2種のゲルを製造することになる。
【０２１３】
一次エマルションを調製するために使用した機器は、Magic Labである。
【０２１４】
以下について留意されたい:
-  一次エマルションE1から得られたゲル番号1及びゲル番号2は、実施例2に記載されたゲルG1と同じ配合を有する、
-  一次エマルションE4から得られたゲル番号1及びゲル番号2は、実施例2に記載されたゲルG4と同じ配合を有する、
-  一次エマルションE4から得られたゲル番号1及びゲル番号2は、実施例2に記載されたゲルG4と同じ配合を有する、
【０２１５】
【表６】
2016539161.tif 000007
【０２１６】
配合物中で使用された油により、水素化レシチン分散方式により異なる特徴が生じうる。
【０２１７】
図1及び図2は、油としてPPG-15ステアリルエーテルを含有する一次エマルションE4から調製された、それぞれゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルの、顕微鏡(対物レンズ40及び倍率×252)下で得られた画像を表す。
【０２１８】
マイクロカプセルの顕微鏡観察により、ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルは、多分散性及び形状の点で異なることが明らかになる。
【０２１９】
実際に、図1のマイクロカプセルは大きさ及び形状において均一である。一方、図2のものは、大きさの点及び形状の点の両方で、より不均一である。したがって、別に規定された油に対し、水素化レシチン分散方式は、マイクロカプセルの物理的外観に影響を与える可能性がある。
【０２２０】
図3及び図4は、油としてカプリン酸/カプリル酸トリグリセリドを含有する一次エマルションE5から調製された、それぞれゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルの、顕微鏡(対物レンズ40及び倍率×252)下で得られた画像を表す。
【０２２１】
マイクロカプセルの顕微鏡観察により、ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルは、多分散性及び形状の点で異ならないことが明らかになる。
【０２２２】
よって、別に規定された油に対し、水素化レシチン分散方式は、マイクロカプセルの物理的外観に影響を与えない。
【０２２３】
したがって、観察により、マイクロカプセルのより良い製造をもたらす条件は、使用される油による水素化レシチン分散方式に依存する可能性がある。
【０２２４】
この点で、水素化レシチン分散方式は、各油のタイプ毎に好まれてもよい。
【０２２５】
本発明による一つの好ましい方式では、油性溶媒として、酸エステル及びトリグリセリド、例えばアジピン酸ジイソプロピルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、脂肪相に100%である。
【０２２６】
本発明による一つの好ましい方式では、油性溶媒として、ポリエチレングリコールエーテル、例えばPPG-15ステアリルエーテルについて、好ましい水素化レシチン分散方式は、水性相に100%である。
【０２２７】
実施例５：使用される油(実施例1のエマルションE4及びE5由来)による及び水素化レシチン導入方式による実施例4のゲル番号1及びゲル番号2の安定性の研究
実施例4に記載され、実施例1の一次エマルションE4から得られたゲル番号1及びゲル番号2の安定性を、常温、4℃及び40℃で、6ヶ月にわたり研究する。
【０２２８】
行われた各試験は、以下の通りである:
-  肉眼による観察を、その梱包中の配合物について実施する。
-  顕微鏡観察を、Axio.Scope A1顕微鏡(偏光、対物レンズ×20)を使用して実施する。
-  pH測定を、配合物について行う。
-  粘度測定を、Brookfield RVDVII+タイプの装置を使用して実施する。測定を、梱包中で1分後に実施する。
【０２２９】
【表７】
2016539161.tif 000008
【０２３０】
【表８】
2016539161.tif 000009
【０２３１】
実施例4に記載され、実施例1の一次エマルションE5から得られたゲル番号1及びゲル番号2の安定性を、常温、4℃及び40℃で、6ヶ月にわたり研究する。
【０２３２】
【表９】
2016539161.tif 000010
【０２３３】
【表１０】
2016539161.tif 000011
【０２３４】
図5及び図6は、40℃の温度で6ヶ月保存した後、油としてPPG-15ステアリルエーテルを含有する一次エマルションE4から調製された、ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルの、顕微鏡(対物レンズ40及び倍率×252)下で得られた画像を表す。
【０２３５】
ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルを顕微鏡観察することは、水素化レシチン分散方式によるマイクロカプセルの安定性について重要であることが判明する。
【０２３６】
脂肪相における水素化レシチンを100%分散すると、マイクロカプセルは、大きさが非常に不均一であり、変形している(図6)。
【０２３７】
水性相における水素化レシチンを100%分散すると、マイクロカプセルはより均一になり大きさも等しい(図5)。
【０２３８】
したがって、観察により、経時的なカプセルのより良い安定性をもたらす条件は、PPG-15ステアリルエーテルを使用した場合、水性相における水素化レシチンの100%分散であることが実証される。
【０２３９】
図7及び図8は、40℃の温度で6ヶ月保存した後、カプリン酸/カプリル酸トリグリセリドを含有する一次エマルションE5から調製された、ゲル番号1及びゲル番号2のマイクロカプセルの、顕微鏡下で得られた画像を示す。
【０２４０】
マイクロカプセルは、40℃で6ヶ月保存した後、全て均一で大きさか等しい(図7及び図8)。
【０２４１】
したがって、観察により、経時的なマイクロカプセルの安定性をもたらす条件は、カプリン酸/カプリル酸トリグリセリドを使用した場合、水性相における水素化レシチンの100%分散又は脂肪相における100%分散で生じうることが実証される。
【０２４２】
この点で及びこれらの結果から、水素化レシチン分散方式はすべて、各油のタイプに対してより調整されてもよい。
【０２４３】
実施例６：実施例1のプラセボの一次エマルションE1から調製された、本発明によるゲル形態の組成物の特徴付け
実施例において、一次エマルションを調製するために使用された機器はMagic Labである。
【０２４４】
アジピン酸ジイソプロピルについて、水素化レシチンに対する好ましい分散方式は、脂肪相に100%である。
【０２４５】
以下の表において、ゲル番号1、番号2及び番号3は、実施例2に記載されたゲルG1、G9及びG11として同じ配合を有する。
【０２４６】
【表１１】
2016539161.tif 000012
【０２４７】
実施例７：実施例6のゲルの安定性についての研究
【０２４８】
【表１２】
2016539161.tif 000013
【０２４９】
【表１３】
2016539161.tif 000014
【０２５０】
【表１４】
2016539161.tif 000015
【０２５１】
結果は、得られたゲルが、使用された増粘剤の性質に関らず、常温又は40℃の温度で1ヶ月又は3ヶ月安定であることを示す。
【０２５２】
実施例８：実施例1のプラセボの一次エマルションE2及びE3から調製された、本発明による実施例2のゲル形態の組成物G2及びG3の特徴付け
本発明の実施例では、一次エマルションの調製のために使用された機器はMagic Labである。
【０２５３】
一次エマルションE2及びE3は、対応するゲルを得るために、100%の水素化レシチンを脂肪相に導入することにより調製された。
【０２５４】
ゲル番号1及び2は、実施例2のゲルG2及びG3に対応することに留意されたい。
【０２５５】
【表１５】
2016539161.tif 000016
【０２５６】
実施例９：実施例8のゲルの安定性についての研究
一次エマルションE2及びE3から得られた実施例8のゲルの安定性は、1ヶ月間研究された。
【０２５７】
【表１６】
2016539161.tif 000017
【０２５８】
【表１７】
2016539161.tif 000018
【０２５９】
結果は、得られたゲルが、一次エマルションの使用されたアジピン酸ジイソプロピルの含有率に関らず、常温又は40℃の温度で1ヶ月の期間安定であることを示す。
【０２６０】
実施例１０：組成物に希釈前の親油性活性剤を含有する脂質マイクロカプセルを含有する一次エマルション
本明細書で前に述べられた方法を使用することにより、及び本明細書で前に規定された水素化レシチン分散方式により、脂質マイクロカプセルが調製され、油性コア中に、油に溶解させた親油性活性剤を含有する。
【０２６１】
一次エマルションで使用される親油性活性剤は、青黛、トラボプロスト、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ヒドロキシキノン及びルシノール(rucinol)である。
【０２６２】
したがって、一次エマルションE'1〜E'11の組成物は、以下のものである:
【０２６３】
【表１８】
2016539161.tif 000019
【０２６４】
実施例１１：実施例10の青黛を含有する一次エマルションE'1〜E'2から調製された本発明によるゲル形態の組成物の例
本発明によるゲル形態の組成物を調製するために、実施例11により調製された一定量の一次エマルションが取り出され、配合物に添加された。
【０２６５】
マイクロカプセル中に20%の溶媒の油の存在下で含有された、0.01%の青黛を含有するゲル100グラムを得るために、71.71グラムの一次エマルションが配合物に添加される。
【０２６６】
優先的には、71.71グラムの一次エマルションが、撹拌しながら、26.29グラムの水に添加される。次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら2%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０２６７】
撹拌は、IKA又はRayneriタイプの撹拌モーターに取り付けられたデフロキュレーティングパドルを使用して発生させることができる。穏やかな撹拌は、配合物に過剰な通気を起こさないで、20分後に均質なゲルを得ることができる速度、例えば、400〜600rpmの間の速度に相当する。
【０２６８】
以下の表において、ゲルG'1及びG'2はそれぞれ一次エマルションE'1及びE'2から得られた。
【０２６９】
【表１９】
2016539161.tif 000020
【０２７０】
実施例１２：実施例10のトラボプロストを含有する一次エマルションE'3から調製された、本発明によるゲル形態の組成物の例
本発明によるゲル形態の組成物を調製するために、実施例11により調製された一定量の一次エマルションが取り出され、配合物に添加される。
【０２７１】
マイクロカプセル中に20%の溶媒の油の存在下で含有された、0.005%のトラボプロストを含有するゲル100グラムを得るために、71.71グラムの一次エマルションE'3が配合物に添加される。
【０２７２】
優先的には、71.71グラムの一次エマルションE'3が、撹拌しながら、26.29グラムの水に添加される。次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら2%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０２７３】
撹拌は、IKA又はRayneriタイプの撹拌モーターに取り付けられたデフロキュレーティングパドルを使用して発生させることができる。穏やかな撹拌は、配合物に過剰な通気を起こさないで、20分後に均質なゲルを得ることができる速度、例えば、400〜600rpmの間の速度に相当する。
【０２７４】
以下の表において、ゲルG'3は一次エマルションE'3から得られた。
【０２７５】
【表２０】
2016539161.tif 000021
【０２７６】
実施例１３：クロベタゾールプロピオン酸エステルを含有する実施例10の一次エマルションE'4〜E'6から調製された本発明によるゲル及びクリームタイプの組成物の例
本発明によるゲルタイプの組成物を調製するために、実施例11により調製された一定量の一次エマルションが取り出され、配合物に添加された。
【０２７７】
カプセル中に20%の溶媒の油の存在下で含有された、0.05%のクロベタゾールプロピオン酸エステルを含有するゲル100グラムを得るために、71.71グラムの一次エマルションE'6が配合物に添加される。
【０２７８】
優先的には、71.71グラムの一次エマルションE'6が、撹拌しながら、5に等しいpHを有する26.29グラムの水に添加される。次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら2%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０２７９】
撹拌は、IKA又はRayneriタイプの撹拌モーターに取り付けられたデフロキュレーティングパドルを使用して発生させることができる。穏やかな撹拌は、配合物に過剰な通気を起こさないで、20分後に均質なゲルを得ることができる速度、例えば、400〜600rpmの間の速度に相当する。
【０２８０】
同様に、カプセル中に15%の溶媒の油の存在下で含有された、0.05%のクロベタゾールプロピオン酸エステルを含有するゲル100グラムを得るために、53.78グラムの一次エマルションが配合物に添加される。
【０２８１】
優先的には、53.78グラムの一次エマルションE'5が、撹拌しながら、5に等しいpHを有する44.22グラムの水に添加される。次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら2%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０２８２】
以下の表において、ゲルG'4及びG'5はそれぞれ、一次エマルションE'5及びE'6から得られた。
【０２８３】
本発明によるクリーム形態の組成物を調製するために、実施例により調製された一定量の一次エマルションが取り出され、配合物に添加された。
【０２８４】
カプセル中に10%の溶媒の油の存在下で含有された、0.05%のクロベタゾールプロピオン酸エステルを含有するクリーム100グラムを得るために、35.855グラムの一次エマルションE'4が配合物に添加される。
【０２８５】
優先的には、35.855グラムの一次エマルションが、撹拌しながら、5に等しいpHを有する57.145グラムの水に添加される。次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら4%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０２８６】
なめらかなゲルを得た後、5グラムのシクロメチコンが、穏やかに撹拌しながら、前記ゲルに投入される。したがって、クリームが得られる。
【０２８７】
以下の表において、クリームC'1は一次エマルションE'4から得られた。
【０２８８】
【表２１】
2016539161.tif 000022
【０２８９】
実施例１４：ヒドロキノンを含有する実施例10の一次エマルションE'7〜E'8から調製された本発明によるゲル形態の組成物の例
本発明によるゲルタイプの組成物を調製するために、実施例により調製された一定量の一次エマルションが取り出され、配合物に添加された。
【０２９０】
マイクロカプセル中に20%の溶媒の油の存在下で含有された、2%のヒドロキノンを含有するゲル100グラムを得るために、71.71グラムの一次エマルションが配合物に添加される。
【０２９１】
優先的には、71.71グラムの一次エマルションが、撹拌しながら、5に等しいpHを有する26.29グラムの水に添加される。次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら2%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０２９２】
撹拌は、IKA又はRayneriタイプの撹拌モーターに取り付けられたデフロキュレーティングパドルを使用して発生させることができる。
【０２９３】
穏やかな撹拌は、配合物に過剰な通気を起こさないで、20分後に均質なゲルを得ることができる速度、例えば、400〜600rpmの間の速度に相当する。
【０２９４】
以下の表において、ゲルG'6及びG'7は、一次エマルションE'7及びE'8から得られた。
【０２９５】
【表２２】
2016539161.tif 000023
【０２９６】
実施例１５：ルシノール(rucinol)を含有する実施例10の一次エマルションE'9〜E'11から調製された本発明によるゲル及びクリームタイプの組成物の例
本発明によるゲルタイプの組成物を調製するために、実施例11により調製された一定量の一次エマルションが取り出され、配合物に添加された。
【０２９７】
カプセル中に15%の溶媒の油の存在下で含有された、5%のルシノール(rucinol)を含有するゲル100グラムを得るために、53.78グラムの一次エマルションが配合物に添加される。
【０２９８】
優先的には、53.78グラムの一次エマルションが、撹拌しながら、5に等しいpHを有する44.22グラムの水に添加される。次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら2%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０２９９】
撹拌は、IKA又はRayneriタイプの撹拌モーターに取り付けられたデフロキュレーティングパドルを使用して発生させることができる。穏やかな撹拌は、配合物に過剰な通気を起こさないで、20分後に均質なゲルを得ることができる速度、例えば、400〜600rpmの間の速度に相当する。
【０３００】
以下の表において、ゲルG'8及びG'9はそれぞれ、一次エマルションE'10及びE'9から得られた。
【０３０１】
本発明によるクリームタイプの組成物を調製するために、実施例11により調製された一定量の一次エマルションが取り出され、配合物に添加された。
【０３０２】
マイクロカプセル中に10%の溶媒の油の存在下で含有された、5%のルシノール(rucinol)を含有するクリーム100グラムを得るために、35.855グラムの一次エマルションE'11が配合物に添加される。
【０３０３】
優先的には、35.855グラムの一次エマルションE'11が、撹拌しながら、5に等しいpHを有する57.145グラムの水に添加される。
【０３０４】
次いで、この混合物は、穏やかに撹拌しながら4%のゲル化剤を添加することにより増粘化される。
【０３０５】
なめらかなゲルを得た後、5グラムのシクロメチコンが、穏やかに撹拌しながら、前記ゲルに投入される。したがって、クリームが得られる。
【０３０６】
以下の表において、クリームC'2は、実施例11の一次エマルションE'11から得られた。
【０３０７】
【表２３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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