(57)【要約】【課題】RORCの活性をモジュレートする新規な化合物及び薬剤としてのその使用を提供する。【解決手段】本発明は、RORCモジュレーション及びRORCモジュレーションに関連した疾患の治療に適している式(I)(式中、可変部分は本明細書に定義されている)の化合物を包含する。本発明は、また、式(I)の化合物の製造方法及び式(I)の化合物を含有する医薬製剤を包含する。【化１】2016528229.tif 000089                (I)【選択図】なし
2016528229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩
【化１】
2016528229.tif 000071
(I)
{R1は、
-CN、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC1-6シアノアルキル、
-S(O)mC1-6ハロアルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
-S(O)mC1-6ヒドロキシアルキル、
-S(O)mC1-6アルキルオキシ、
-SO2NRaRb、
-NRaS(O)mC1-6アルキル、
-NRaS(O)mC3-6シクロアルキル、
-S(O)(NRc)C1-6アルキル、
-S(O)(NRc)C3-6シクロアルキル又は
-S(O)(NRc)NRaRbであり
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6シアノアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか; 又は
RaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれる1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成し;
Rcは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシである); 
Wは、
C6-14アリール、
N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、
N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有する飽和又は部分的飽和のC2-10ヘテロシクリル、又は
飽和又は部分的飽和のC3-12シクロアルキル環であり
(ここで、Wは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルケニル、C1-6ハロアルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-6複素環、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル-オキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、-NRcRd、NRcRd-C1-6アルキル-、及びRcO-C1-6アルコキシ NRcRd-C1-6アルコキシ-からなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであるか、又は
RcとRdが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する);
R2は、
-C1-6アルキル、
-C3-6シクロアルキル、
-C1-6アルキルオキシ、
-C1-6ヒドロキシアルキル、
-C1-6ハロアルキル、
-H、又は
-C(O)ORe、又は-C(O)NReRfであり(ここで、Re及びRfは、各々独立して、H又はC1-6アルキルである);
R3は、
-C1-6アルキル、
-C3-6シクロアルキル、
-C1-6アルキルオキシ、
-H、
-C(O)ORe、又はC(O)NReRfである(ここで、Re及びRfは、各々独立して、H又はC1-6アルキルである)か; 又はR2とR3が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はNH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成し; 
R4は、
-H、
-C1-6アルキル、
-C1-6アルキルオキシ、又は
-C3-6シクロアルキルであり、
X、Y及びZは、独立して、N及びCReより選ばれ
(ここで、X、Y及びZの1つだけがNであり、Reは、
-H、
-ハロ、
-C1-6アルキル、
-C1-6ハロアルキル、
-C1-6ハロアルケニル、
-C1-6ハロアルキニル、
-C3-6シクロアルキル、
-C1-6アルコキシ、
-C3-6シクロアルキルオキシ、
-O C1-6アルキル、
-O C3-6シクロアルキル、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
CN、
-C(O)-NRfRg、-C(O)-ORf、又は-NRfRgであり、ここで、Rf及びRgは、各々独立して、H又は-C1-6アルキル; 
C1-6アルケニル、
C1-6アルキニル、
C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである);
R5は、
-H、
-ハロ、
-C1-6アルキル、C1-6アルケニル、
-C1-6アルコキシ、
-S(O)mC1-6アルキル、
-C6-14アリール、
-N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリール、
-CN、
-C3-C6シクロアルキル、又は
-C1-6ハロアルキルであり
(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、C3-C6シクロアルキル、OH又は-C(O)-NRaRbで置換されていてもよい)、
R6は、
-ハロ、
-C1-6アルキル、C1-6アルケニル、-C1-6アルコキシ、
-S(O)mC1-6アルキル、
-C6-14アリール、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリール、
-H、
-CN、
-C3-C6シクロアルキル、又は
-C1-6ハロアルキルである
(ここで、R6は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、C3-C6シクロアルキル、OH又は-C(O)-NRaRbで置換されていてもよい)か、又は
R5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成し; 
Lは、
直接結合、
-C=C-、
【化２】
2016528229.tif 000072
-S(O)m-、
-NRaS(O)m、
-S(O)mNRa-
-O-、
-C(O)-、
-(CH2)n-、
-O-(CH2)n-、
-N(Ra)-、
-N(Ra)-(CH2)n-、
-(CH2)n-N(Ra)-、
-C(O)-N(Ra)-、
-C(O)-N(Ra)-(CH2)n-又は
-N(Ra)-C(O)-N(Rb)-であり
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H又はC1-3アルキルである); 
R7は、ハロ、
シクロアルキル、シクロアルケニル、
【化３】
2016528229.tif 000073
-C6-14アリール、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリールであり
(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-7複素環、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、NRcRd及びNRcRdC1-6アルキル-からなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、-C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである(ここで、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、各々、C1-6アルキル、C1-6アルコキシで置換されていてもよい)か、又はRcとRdが結合している窒素と一緒に、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成し(ここで、複素環は、C1-6アルキル、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい); 
nは、各々独立して、1〜4であり; mは、各々独立して、0〜2である}。
【請求項２】
R1が、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC1-6ハロアルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
-SO2NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか、又は
RaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれる1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する)、
-S(O)(NRc)C1-6アルキル、
-S(O)(NRc)C3-6シクロアルキル
(ここで、Rcは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシ又は-CNであり;
mは、各々独立して、0〜2である
請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Wが、
C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、又はビシクロ[1.1.1]ペンタンであり、
ここで、Wは、各々、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよい(ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである)
請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
R2が、
H、又は
C1-6アルキルであり;
R3が、H、又は
C1-6アルキルであるか; 又は
R2とR3が一緒になってシクロプロパン環を形成する
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
R4が、
H、又は
C1-6アルキルである
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、
Reが、請求項1において定義した通りである
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Yが、Nであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、
Reが、請求項1において定義した通りである
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
R5が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルであり
(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、又はC3-C6シクロアルキルで置換されていてもよい);
R6が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルである
(ここで、R6は、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、-C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである)か; 又は
R5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はNH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成する
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Lが、
結合、
-O-又は
-O-CH2-である
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
R7が、
ハロ、又は
C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり;
ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり;
mが、各々独立して、0〜2である。
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
R1が、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、又は
-SO2NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか、又は
RaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する); 又は
-CNであり;
Wが、C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり
(ここで、Wは、各々、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである);
R2が、H、又は
C1-6アルキルであり;
R3が、H、又は
C1-6アルキルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立してCReより選ばれるか; 又は
YがNであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ
(ここで、Reは、
H、
ハロ、
C1-6アルキル、
C1-6ハロアルキル、
C1-6ハロアルケニル、
C1-6ハロアルキニル、
C3-6シクロアルキル、
C1-6アルコキシ、
C3-6シクロアルキルオキシ、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
-CN、
-C(O)-NRfRg、-C(O)-ORf、又は-NRfRgであり、ここで、Rf及びRgは、H又はC1-6アルキル、
-C1-6アルケニル、
-C1-6アルキニル、又は
-C3-12シクロアルキルである);
R5が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルであり
(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、
NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN又はC3-C6シクロアルキルで置換されていてもよい);
R6が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルであり
(ここで、R6は、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであるか; 又は
R5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環を形成する);
Lが、
結合、
-O-又は
-O-(CH2)n-であり;
R7が、ハロ、C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである
(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり;
mは、各々独立して、0〜2である)
請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
下記の表における化合物より選ばれた化合物、又はその医薬的に許容され得る塩:
2016528229.tif 000074
2016528229.tif 000075
2016528229.tif 000076
2016528229.tif 000077
2016528229.tif 000078
2016528229.tif 000079
2016528229.tif 000080
2016528229.tif 000081
2016528229.tif 000082
2016528229.tif 000083
2016528229.tif 000084
2016528229.tif 000085
2016528229.tif 000086
2016528229.tif 000087
2016528229.tif 000088
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤として用いるための請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
患者において自己免疫疾患又はアレルギー性疾患を治療するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１６】
自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、2型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性大腸疾患、移植片対宿主疾患、脊椎関節症及びブドウ膜炎より選ばれる、請求項15に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
1. 技術分野
本発明は、RORCの活性をモジュレートする新規な化合物及び薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
2. 背景情報
RORγt(レチノイド関連オーファン受容体γt)(本明細書においては「RORC」と言う)は、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリーに属する転写因子である(Jetten 2006.Adv.Dev Biol.16: 313-355の概説)。RORγtは、T細胞の分化及びTh17細胞と呼ばれるT細胞のサブセットからのインターロイキン17(IL-17)の分泌に必要とされる転写性因子として確認された(Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133)。慢性炎症性疾患の治療のためのRORγt標的治療の使用に対する理論的根拠は、Th17細胞及びサイトカインIL-17が乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病を含むいくつかの自己免疫疾患の病因の開始と進行に関与するという証拠がわかってきたことに基づく(Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776の概説; Khan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536も参照のこと)。IL-17及びその受容体IL-17RAに対する中和抗体による最近の臨床試験の結果(Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199; Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189)は、乾癬においてこの疾患の病因におけるIL-17の役割を強調している。このように、RORγtの阻害による活性化Th17 T細胞からのIL-17分泌の減弱は、同様の治療効果を与えることができる。
【発明の概要】
【０００３】
発明の概要
本発明は、新規な種類のヘテロ芳香族化合物並びにその製造方法及び使用方法を含むものである。これらの化合物は、RORCに対してモジュレーター効果が良好であるという点で自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療に有効である。
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明の第1の実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が提供される
【０００５】
【化１】
2016528229.tif 000003
(I)
【０００６】
{R1は、-CN、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6シアノアルキル、-S(O)mC1-6ハロアルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-S(O)mC1-6ヒドロキシアルキル、-S(O)mC1-6アルキルオキシ、-SO2NRaRb、-NRaS(O)mC1-6アルキル、-NRaS(O)mC3-6シクロアルキル、-S(O)(NRc)C1-6アルキル、-S(O)(NRc)C3-6シクロアルキル又は-S(O)(NRc)NRaRbであり(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、NRaRbC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6シアノアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか、又はRaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれる1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成し、mは、0、1又は2であり、Rcは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシである); Wは、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有する飽和又は部分的飽和のC2-10ヘテロシクリル、又は飽和又は部分的飽和のC3-12シクロアルキル環であり(ここで、Wは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルケニル、C1-6ハロアルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-6複素環、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル-オキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、-NRcRd、NRcRd-C1-6アルキル-、及びRcO-C1-6アルコキシNRcRd-C1-6アルコキシ-からなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであるか、又はRcとRdが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する); R2は、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキルオキシ、-C1-6ヒドロキシアルキル、-C1-6ハロアルキル、-H、-C(O)ORe、又は-C(O)NReRfであり(ここで、Re及びRfは、各々独立して、H又はC1-6アルキルである); R3は、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキルオキシ、-H、-C(O)ORe、又はC(O)NReRfである(ここで、Re及びRfは、各々独立して、H又はC1-6アルキルである)か; 又はR2とR3が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はNH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成し; R4は、-H、-C1-6アルキル、-C1-6アルキルオキシ、又は-C3-6シクロアルキルであり、X、Y及びZは、独立して、N及びCReより選ばれ(ここで、X、Y及びZの1つだけがNであり、Reは、-H、-ハロ、-C1-6アルキル、-C1-6ハロアルキル、-C1-6ハロアルケニル、-C1-6ハロアルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルコキシ、-C3-6シクロアルキルオキシ、-OC1-6アルキル、-OC3-6シクロアルキル、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRfRg、-C(O)-ORf、又は-NRfRgであり、ここで、Rf及びRgは、各々独立して、H又は-C1-6アルキル; C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである); R5は、-H、-ハロ、-C1-6アルキル、C1-6アル��ニル、-C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、-N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリール、-CN、-C3-C6シクロアルキル、又は-C1-6ハロアルキルであり(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、C3-C6シクロアルキル、OH又は-C(O)-NRaRbで置換されていてもよい)、R6は、-ハロ、-C1-6アルキル、C1-6アルケニル、-C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリール、-H、-CN、-C3-C6シクロアルキル、又は-C1-6ハロアルキルである(ここで、R6は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、C3-C6シクロアルキル、OH又は-C(O)-NRaRbで置換されていてもよい)か、又はR5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成し; Lは、直接結合、-C=C-、
【０００７】
【化２】
2016528229.tif 000004
【０００８】
-S(O)m-、-NRaS(O)m、-S(O)mNRa-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-N(Ra)-、-N(Ra)-(CH2)n-、-(CH2)n-N(Ra)-、-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-N(Ra)-(CH2)n-又は-N(Ra)-C(O)-N(Rb)-であり(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H又はC1-3アルキルである); R7は、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、
【０００９】
【化３】
2016528229.tif 000005
【００１０】
-C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリールであり(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-7複素環、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、NRcRd及びNRcRdC1-6アルキル-からなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、-C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである(ここで、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、各々、C1-6アルキル、C1-6アルコキシで置換されていてもよい)か、又はRcとRdが結合している窒素と一緒に、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成し(ここで、複素環は、C1-6アルキル、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい); nは、各々独立して、1〜4であり; mは、各々独立して、0〜2である}。
【００１１】
上で示した式(I)におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、X、Y、Z及びLに対する追加の下位概念の実施態様は下記の通りである:
R1が、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6ハロアルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-SO2NRaRb(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか、又はRaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれる1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する)、-S(O)(NRc)C1-6アルキル、-S(O)(NRc)C3-6シクロアルキル(ここで、Rcは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシ又は-CNであり; mは、各々独立して、0〜2である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R1が、-S(O)2C1-6アルキル、又は-SO2NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、H及びC1-6アルキルである)である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R1が、-S(O)2C1-3アルキル又は-SO2NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、H及びC1-3アルキルより選ばれる)である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１２】
Wが、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、又はビシクロ[1.1.1]ペンタンであり、ここで、Wは、各々、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよい(ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである)
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Wが、フェニル、又は環内に唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有するC3-5単環式ヘテロアリールであり、Wは、各々、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよい(ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はシクロアルキルである)
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１３】
Wが、フェニル、又は環内の唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有するC4-5単環式ヘテロアリールであり、ここで、Wは、各々、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよい(ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はシクロアルキルである)
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R2が、H、又はC1-6アルキルであり、R3が、H、又はC1-6アルキルであるか、又はR2とR3が一緒になってシクロプロパン環を形成する
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R2及びR3が、Hである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R4が、H、又はC1-6アルキルである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R4が、Hである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、Reが、請求項1において定義した通りである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１４】
Zが、Nであり、X及びYが、各々独立して、CReより選ばれ、Reが、-H、又は-C1-6アルキルである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Yが、Nであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、Reが、請求項1において定義した通りである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、Reが、H、ハロ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、又はシクロアルキルである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Yが、Nであり、X及びZは、各々独立して、CReより選ばれ、Reが、H、ハロ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、又はシクロアルキルである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、Reが、-H、又は-C1-6アルキルである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
YがNであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、Reが、-H、又は-C1-6アルキルである
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１５】
R5が、H; C1-6アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール; CN、又はC3-C6シクロアルキルで置換されていてもよい); R6が、H; C1-6アルキル、又はC3-C6シクロアルキルである(ここで、R6は、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、-C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである)か; 又はR5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はNH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成する
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R5が、H; 又はC1-3アルキルであり; R6が、H; 又はC1-3アルキルであるか; 又はR5とR6が結合している炭素と一緒になってC5-6炭素環を形成してもよい
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１６】
R5及びR6が、各々独立して、-C1-3アルキルであるか; 又はR5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-6炭素環又はNH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-5複素環を形成してもよい
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Lが、結合、-O-又は-O-(CH2)n-である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
Lが、結合である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R7が、ハロ、C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり; ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり; mが、各々独立して、0〜2である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１７】
R7が、フェニル、ビフェニル、ナフチル、C4-5単環式ヘテロアリール、C8-9縮合ヘテロアリール又はC10-11ビヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環内に唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有し; R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はシクロアルキルであり; mは、各々独立して、0〜2である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
R7が、フェニル、又は環内に唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有するC4-5単環式ヘテロアリールであり; ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はC3-12シクロアルキルであり; mは、各々独立して、0〜2である
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１８】
R1が、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-SO2NRaRb(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか、又はRaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する); 又は-CNであり; Wが、C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり(ここで、Wは、各々、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである); R2が、H、又はC1-6アルキルであり; R3が、H又はC1-6アルキルであり; R4が、H又はC1-6アルキルであり; Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立してCReより選ばれるか; 又はYがNであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ(ここで、Reは、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRfRg、-C(O)-ORf、又は-NRfRgであり、ここで、Rf及びRgは、H又はC1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C1-6アルキニル、又は-C3-12シクロアルキルである); R5が、H; C1-6アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN又はC3-C6シクロアルキルで置換されていてもよい); R6が、H; C1-6アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり（ここで、R6は、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであるか; 又はR5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環を形成する); Lは、結合、-O-又は-O-(CH2)n-であり; R7は、ハロ、C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選��れた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり; mは、各々独立して0〜2である)
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００１９】
R1が、-S(O)2C1-6アルキル、又は-SO2NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立してH及びC1-6アルキルである)であり; Wが、フェニル、又は環内に唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有するC4-5ヘテロアリールであり(ここで、Wは、各々、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC3-12シクロアルキルである); R2が、-H、又は-C1-3アルキルであり; R3が、-H、又は-C1-3アルキルであり; R4が、-H、又は-C1-3アルキルであり; Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立して、CReより選ばれるか; 又はYが、Nであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ(ここで、Reは、H、ハロ、C1-6アルキル、又はC3-12シクロアルキルである); R5が、H; 又はC1-3アルキルであり; R6が、H; 又はC1-3アルキルであるか; 又はR5とR6が結合している炭素と一緒になってC5-6炭素環を形成し; Lが、結合であり; R7が、フェニル、又は環内に唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有するC4-5ヘテロアリールである(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はC3-12シクロアルキルであり; mは、各々独立して、0〜2である)
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【００２０】
R1が、-S(O)2C1-3アルキル、又は-SO2NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、H及びC1-3アルキルより選ばれる)であり; Wが、フェニル、又は環内に唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有するC4-5ヘテロアリールであり(ここで、Wは、各々、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC3-12シクロアルキルである); R2、R3及びR4が、Hであり; Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立して、CReより選ばれ(ここで、Reは、-H、又は-C1-6アルキルである); R5及びR6が、各々独立して、-C1-3アルキルであるか; 又はR5とR6が結合している炭素と一緒になってC5炭素環を形成し; Lが、結合であり; R7が、フェニル、又は環内に唯一のヘテロ原子として1〜2個の窒素を含有するC4-5ヘテロアリールであり(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はC3-12シクロアルキルであり; mは、各々独立して、0〜2である)
上記の第1の実施態様の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
追加の実施態様には、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、X、Y、Z及びLに対する上記の下位実施態様の可能な任意の組み合わせが含まれる。
他の実施態様において、本発明は、表Iにおいて製造された化合物、又はその医薬的に許容され得る塩を提供するが、これらは本明細書に記載されている一般スキーム、実施例及び方法を考慮して製造され得る。
【００２２】
表I: 化合物の表
2016528229.tif 000006
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【００２３】
本発明は、更に、無機又は有機の酸又は塩基による式(I)の化合物の医薬的に許容され得る塩に関する。
他の態様においては、本発明は、薬剤として式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様においては、本発明は、患者の治療方法に用いるための式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様においては、本発明は、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療に用いるための式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様においては、本発明は、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療用の医薬組成物を調製するための式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - の使用に関する。
他の態様においては、本発明は、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩の1つ - を患者に投与することを含む、前記方法に関する。
他の態様においては、本発明は、活性物質として1つ以上の式(I)の化合物 - 又はその医薬的に許容され得る塩 - を含有する、慣用の賦形剤及び/又は担体と組み合わせてもよい医薬製剤に関する。
【００２４】
用いられる定義及び慣例
ここで特に定義されない用語は、開示全体及び全体としての文脈に照らして当業者にとって明らかである意味を有する。
特に明記しない限り、本明細書に用いられる下記の定義が適用される:
接頭部Cx-y(ここで、x及びyは各々自然数を表す)の使用は、指定され且つ直接連結して挙げられた、鎖又は環の構造又は全体としての鎖と環の構造の組み合わせが最大のyと最小のxの炭素原子からなり得ることを示している。
一般に、2つ以上の部分基を含む基に対しては、特に明記しない限り、命名された最後の部分基が結合点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル」は、アリール基がC1-3-アルキル-基に結合されており、後者がコアに又は置換基が結合している基に結合されている基を意味する。しかしながら、結合が命名された第1の下位基のすぐ前に示される場合には、その命名された第1の部分基が基結合点であり、例えば、置換基「-S(O)mC1-6アルキル」は、C1-6-アルキル-基がS(O)m基に結合されており、後者がコアに又は置換基が結合している基に結合される基を意味する。
アルキルは一価の飽和炭化水素鎖を示し、直鎖(非分枝鎖)及び分枝鎖双方で存在してもよい。アルキルが置換される場合には、置換は、相互に独立して、すべての水素担持炭素原子について一置換又は多置換によっていずれの場合においても行われ得る。
【００２５】
例えば、用語「C1-5アルキル」には、例えば、H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-が含まれる。
アルキルの更なる例は、メチル(Me; -CH3)、エチル(Et; -CH2CH3)、1-プロピル(n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr; イソプロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル(n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル; -CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(n-ヘキシル; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ペンチル(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-メチル-1-ペンチル(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル); 1-デシル(n-デシル)等である。
【００２６】
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は更に定義せずに対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体が含まれている。
アルキルが他の(組み合わせた)基、例えばCx-yアルキルアミノ又はCx-yアルコキシの一部である場合には、アルキルの上記の定義が適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子はC-C二重結合で一緒に結合されており、炭素原子は1つだけのC-C二重結合の部分であり得る。少なくとも2つの炭素原子を有する上文で定義したアルキルにおいて、隣接する炭素原子について2つの水素原子は形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて、第2の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルは、二重結合に関してシス又はトランス又はE又はZ配向で存在してもよい。
アルキルとは異なり、アルキニルは少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接する炭素原子はC-C三重結合で一緒に結合されている。少なくとも2つの炭素原子を有する上文で定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子の2つの水素原子はいずれの場合においても形式的に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて、2つの更なる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
【００２７】
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、前に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から炭化水素鎖の1つ以上の水素原子を相互に独立してハロゲン原子(同一でも異なってもよい)で置き換えることによって誘導される。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)が更に置換される場合には、置換は、相互に独立して、すべての水素担持炭素原子について一置換又は多置換の形でいずれの場合においても行われ得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等である。
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子に関係する。
用語「C3-12シクロアルキル」は、3〜12員(好ましくは3〜6員)非芳香族単環式炭素環基又は6〜10員非芳香族縮合二環式炭素環基、架橋二環式炭素環基、又はスピロ環式炭素環基を意味する。C3-12シクロアルキルは、飽和又は部分的不飽和でもよく、炭素環は、安定な構造を作成する結果となる環のいずれの原子によって結合されてもよい。3〜10員単環式炭素環の限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6〜10員縮合二環式炭素環基の限定されない例としては、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)が挙げられる。6〜10員架橋二環式炭素環基の限定されない例としては、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜10員スピロ環式炭素環基の限定されない例としては、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「C2-10ヘテロシクリル」は、2〜10個の炭素原子及びNH、NR'、酸素及び硫黄より選選ばれる1〜4個のヘテロ原子基を含有する複素環系を意味し、ここで、R'は、C1-6アルキルであり、安定な4〜8員非芳香族単環式複素環基又は安定な6〜11員非芳香族縮合二環式複素環基、架橋二環式複素環基又はスピロ環式複素環基が挙げられる。複素環は、飽和又は部分的不飽和であってもよい。4〜8員非芳香族単環式複素環基の限定されない例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1.λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。6〜11員非芳香族縮合二環基の限定されない例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。6〜11員非芳香族架橋二環基の限定されない例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜11員非芳香族スピロ環式複素環基の限定されない例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。硫黄及び窒素は、起こり得る酸化段階すべてに存在してもよい(硫黄 → スルホキシド -SO-、スルホン -SO2-; 窒素 → N-オキシド)。
【００２９】
用語「アリール」は、6から14個までの炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環(例えば、C6-14アリール、好ましくはC6-10アリール)を意味する。用語C6-14アリールには、単環式環、縮合環及び二環式環が含まれ、環の少なくとも1つが芳香族である。C6-14アリールの限定されない例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが含まれる。
本明細書に用いられる用語「C2-10ヘテロアリール」は、2〜10個の炭素原子及びN、NH、NR'、O、及びSより選ばれた1〜4個のヘテロ原子基を含有するヘテロ芳香族環系を意味し、ここで、R'は、C1-6アルキルであり、5〜6員芳香族単環ヘテロアリール及び7〜11員芳香族ヘテロアリールの二環式環又は縮合環(ここで、環の少なくとも1つは芳香族である)である。5〜6員単環ヘテロアリール環の限定されない例としては、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式環又は縮合環の限定されない例としては、ベンズイミダゾリル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。硫黄及び窒素は、起こり得る酸化段階すべてに存在してもよい(硫黄 → スルホキシド -SO-、スルホン -SO2-; 窒素 → N-オキシド)。
【００３０】
本発明の化合物は、当業者によって認識されるように化学的に安定であることが企図されるものである。例えば「ダングリング価」又はカルバニオンを有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物でない。
特に示されない限り、明細書及び添付の請求の範囲の全体にわたって、所定の化学式又は名称には、互変異性体及びすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びそのラセミ化合物並びに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容され得る塩を含める塩が含まれる。本発明の化合物及び塩は、非溶媒和だけでなく医薬的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノール等で溶媒和した形態で存在することができ、すべて本発明の他の態様と考えられる。語句「医薬的に許容され得る」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症を伴うことなく人間及び動物の組織と接触して用いるのに適し、且つ妥当な効果/リスク比に相応しているその化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を意味するために本明細書に使われている。
【００３１】
医薬的に許容され得る塩には、医薬的に許容され得る無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体医薬的に許容され得るものではないが、化合物及びその医薬的に許容され得る酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に使うことができる。
更なる医薬的に許容され得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンにより形成され得る(Pharmaceutical salts, Birge, S.M.et al., J.Pharm.Sci.,(1977), 66, 1-19を参照のこと)。
本発明の医薬的に許容され得る塩は、塩基又は酸性の部分を含有する親化合物から慣用の化学方法によって合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と充分量の適切な塩基又は酸とを水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル、又はこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製され得る。
本発明のための治療的に有効な量は、病気の症状を取り除くかもしくはこれらの症状を緩和することができるか、又は治療された患者の生存を延長する物質の量を意味する。
【００３２】
いくつかの省略表記法及びその構造対応を下でリストに記載する:
式において、例えば、
【００３３】
【化４】
2016528229.tif 000020
【００３４】
実線は、環系が炭素原子1、2又は3個を介して分子に結合することができるので、下記の式に等価であることを意味する。
【００３５】
【化５】
2016528229.tif 000021
【００３６】
式(I)の化合物は、下記の一般合成法を用いて製造することができ、これもまた本発明の一部を構成する。
【００３７】
一般合成法
本発明の化合物は、以下に記載される合成方法及び合成例によって調製することができ、一般式の置換基は上文に示した意味を有している。これらの方法は、その内容及び特許請求した化合物の範囲をこれらの実施例に制限することなく本発明の例示として意図するものである。出発化合物の調製が記載されていない場合には、市販で入手できるか又は本明細書に記載されている既知の化合物又は方法と同様にして調製することができる。文献に記載されている物質は、発表された合成方法に従って調製される。
式Iの化合物は、スキームIに示されるように中間体Aから調製されてもよい。
スキームI:
【００３８】
【化６】
2016528229.tif 000022
【００３９】
上で例示されるように、Aはクロスカップリング条件下でBに変換される。Bは、適切に官能基化されたアミンCと尿素形成するか、又は中間体Fを形成した後に最終クロスカップリングしてR1-基を導入する2工程手順によってIを得る。Aは、また、まず尿素形成によってDに変換される。次に、Dは、更に、クロスカップリングによってIに合成される。中間体C、Eは市販されているか、市販の出発材料から当該技術において既知の方法又は本明細書に開示された方法によって容易に調製される。
【実施例】
【００４０】
合成実施例
本発明の化合物の調製を示す限定されない実施例を下記で示す。最適反応条件及び反応時間は、用いられる具体的な反応物によって異なってもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選ばれてもよい。個々の手順は、合成実施例の項において示されている。中間体及び生成物は、シリカゲル、再結晶及び/又は逆相HPLC(RHPLC)によるクロマトグラフィによって精製されてもよい。分離しているエナンチオマーは、キラルHPLCを用いてラセミ生成物の分割によって得ることができる。RHPLC精製方法は、0.1%ギ酸又は0.1% TFAを含有する水中の0〜100%アセトニトリルのどこででも用いられ、下記のカラムの1つを用いた:
a)  Waters Sunfire OBD C18 5μM 30×150 mmカラム
b)  Waters XBridge OBD C18 5μM 30×150 mmカラム
c)  Waters ODB C8 5μM 19×150 mmカラム.
d)  Waters Atlantis ODB C18 5μM 19×50 mmカラム.
e)  Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30×100 mmカラム
f)  Phenomenex  Gemini Axia C18 5μM 30×100 mmカラム
HPLC法: 
分析用LC/MS分析方法A:
カラム: Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μmカラム
勾配:
【００４１】
2016528229.tif 000023
【００４２】
分析用LC/MS分析方法B:
カラム: Waters BEH 2.1×50mm C18 1.7μmカラム
勾配:
【００４３】
2016528229.tif 000024
【００４４】
分析用LC/MS分析方法C:
カラム: Thermo Scientific、Aquasil C18、50×2.1mm、5μ、部品番号77505-052130又は等価物
左右の温度: 35℃
処理時間: 4.0分
勾配:
【００４５】
2016528229.tif 000025
【００４６】
分析用LC/MS分析方法D:
カラム: Phenomex  Luna 3μ C18(2) 100A、50×2.00mm
左右の温度: 35℃
処理時間: 4.0分
勾配:
【００４７】
2016528229.tif 000026
【００４８】
合成実施例において用いられる略号のリスト:
2016528229.tif 000027
2016528229.tif 000028
【００４９】
方法1
中間体Aの合成
【００５０】
【化７】
2016528229.tif 000029
【００５１】
n-BuLi(ヘキサン中の2.5M、3.9mL、9.86mmol)をTHF(25mL)中の化合物A-1(1g、4.69mmol)とTMEDA(1.09グラム、9.39mmol)の混合物に-78℃で滴下する。この混合物を-78℃で1時間撹拌し、次にジヨードブタン(3.08mL、23.47mmol)を5分かけて滴下する。得られた混合物を1時間かけて-20℃に加温し、この温度で更に1時間撹拌し、次に室温まで加温する。室温で3時間撹拌した後、この反応物を飽和NH4Cl(10mL)で急冷する。得られた混合物をEtOAc(20mL)で抽出する。相を分離し、有機層を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の3% EtOAcからヘプタン中の40% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体Aを得る。MS (ES+): m/z 267.3, 269.3[M+H]+.
同様の方法で下記の中間体を調製した
【００５２】
【化８】
2016528229.tif 000030
【００５３】
方法2
中間体Dの合成
【００５４】
【化９】
2016528229.tif 000031
【００５５】
トルエン(200mL)中の中間体A(6.3g、23.6mmol)の溶液にRed-Al(トルエン中の65質量%、18.4g、59.0mmol)を滴下する。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次に0℃まで冷却する。この反応物を水(50mL)で注意深く急冷し、EtOAc(200mL)で希釈し、次に酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液(50mL)で処理する。層を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の5% EtOAcからヘプタン中の40% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体にDを得る。MS (ES+): m/z 254.2 [M+H]+.
下記の中間体を同様の方法で調製した
【００５６】
【化１０】
2016528229.tif 000032
【００５７】
方法3
中間体Gの合成
【００５８】
【化１１】
2016528229.tif 000033
【００５９】
DMF(10mL)中のA(359mg、1.34mmol)、及び(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)ボロン酸(310mg、2.02mmol)の溶液に、Na2CO3水溶液(2M、2.69mL、5.38mmol)を添加する。この混合物をArで5分間スパージする。次に、ジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(95mg、0.13mmol)を添加し、得られた混合物をBiotageマイクロ波反応器において120℃に20分間加熱する。この混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出する。相を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の10% EtOAcからヘプタン中の50% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、G-1を得る。
化合物G-1(435mg、1.47mmol)とBH3(THF中の1M溶液、29mL、29.36mmol)の混合物を室温で16時間撹拌する。得られた混合物を0℃に冷却し、MeOH(3mL)で注意深く希釈し、続いてHCl(12M、0.8mL)を添加する。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。pHを10% NaOH水溶液で8〜9に調整し、次にEtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の3% EtOAcからヘプタン中の50% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、Gを得る。MS (ES+): m/z 282.9 [M+H]+.
同様の方法で下記の中間体を調製した:
【００６０】
【化１２】
2016528229.tif 000034
【００６１】
方法4
中間体Iの合成
【００６２】
【化１３】
2016528229.tif 000035
【００６３】
n-BuLi(ヘキサン中の2.5M、15mL、37.55mmol)をTHF(90mL)中のA-1(2g、9.39mmol)とTMEDA(4.36g、37.55mmol)の混合物に-78℃で滴下する。この混合物を-78℃で1時間撹拌し、次にヨードメタン(5.33g、37.55mmol)を5分かけて滴下する。この混合物を室温に加温し、4時間撹拌する。この反応物をNH4Cl飽和水溶液(20mL)で急冷する。得られた混合物をEtOAc(80mL)で抽出する。相を分離し、有機層を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の8% EtOAcからヘプタン中の80% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体I-1を得る。
トルエン(8mL)中のI-1(200mg.0.83mmol)の溶液にRed-Al(トルエン中の65質量%、1.03mL、3.32mmol)を滴下する。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に0℃に冷却する。この反応物を水(1mL)で注意深く急冷し、EtOAc(10mL)で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液(10mL)で処理する。相は分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の5% EtOAcからヘプタン中の40% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体Iを得る。MS (ES+): m/z 227.3, 229.4 [M+H]+.
同様の方法で下記の中間体を調製した
【００６４】
【化１４】
2016528229.tif 000036
【００６５】
方法5
中間体Lの合成
【００６６】
【化１５】
2016528229.tif 000037
【００６７】
THF(800mL)中のCH2(CO2Et)2(109g、0.69モル)の溶液にNaH(60%、17.8g、0.45モル)を0℃で添加する。この混合物を室温に温め、1時間撹拌する。次にこの混合物に中間体L-1(47g、0.3モル)を添加し、この混合物を60℃に5時間加熱する。この反応混合物を水(200mL)に注入し、EtOAc(1L)で抽出する。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の25% EtOAc)により精製して、中間体L-2を得る。
DMSO(200mL)と水(20mL)中のL-2(40g、0.14モル)の混合物をN2下で120℃に8時間加熱する。この混合物を水(50mL)に注入し、EtOAc(500mL)で抽出する。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の25% EtOAc)により精製して、中間体L-3を得る。
DMF(120mL)中のL-3(17.8g、85mmol)の溶液にNaH(60%、3.7g、94mmol)をN2下に0℃で添加する。添加後にこの混合物を0.5時間撹拌し、DMF(10mL)中のMeI(12g、85mmol)をN2下に0℃で滴下する。この反応混合物を室温に温め、更に2時間撹拌する。この混合物を水(50mL)に注入し、EtOAc(500mL)で抽出する。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の20% EtOAc)により精製して、中間体L-4を得る。
【００６８】
DMF(40mL)中のL-4(5.7g、25mmol)の溶液にNaH(60%、2g、50mmol)をN2下に0℃で添加する。この混合物を0.5時間撹拌し、DMF(5mL)中のEtI(7.8g、50mmol)をN2下に0℃で滴下する。この反応混合物を室温に温め、更に2時間撹拌する。この混合物を水(40mL)に注入し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の15% EtOAc)により精製して、中間体L-5を得る。
EtOH(80mL)中のL-5(4.2g、17mmol)とPd/C(10%、0.6g)の混合物を50psi(3bar)の圧力のH2下で50℃に8時間加熱する。濾過後、濾液を濃縮する。残留物をSiO2により精製して、中間体L-6を得る。
THF(50mL)中のL-6(2.1g、12mmol)の溶液にLiAlH4(0.91g、24mmol)をN2下に0℃で添加する。添加後にこの反応混合物を50℃に加熱し、5時間撹拌する。この反応混合物を水(10mL)で急冷し、濾過し、沈殿をMeOHで3回洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、残留物をSiO2により精製して、中間体L-7を得る。
CH3CN(25mL)中のL-7(1.4g、8.6mmol)の溶液にNBS(1.52g、8.6mmol)を添加し、この混合物を室温で1.5時間撹拌する。この混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出する。有機層を濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の15% EtOAc)により精製して、中間体Lを得る。MS (ES+): m/z 241.0 [M+H]+.
【００６９】
方法6
中間体Mの合成
【００７０】
【化１６】
2016528229.tif 000038
【００７１】
H2O(200mL)、アセトン(150mL)及びトルエン(150mL)中の中間体M-1(100g、561mmol)、EtI(131g、842mmol)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(18g、56mmol)の混合物を密封容器において80℃で一晩撹拌する。この混合物をH2OとEtOAc間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル: EtOAc=20:1)で精製して、中間体M-2を得る。
CCl4(1400mL)中の化合物M-2(200g、1.09モル)、NBS(425.02g、2.39モル)及びAIBN(17.82g、108.54mmol)の混合物を一晩還流撹拌する。この混合物をH2OとCH2Cl2間に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、中間体M-3を得る。
CH3CN(500mL)中の中間体M-3(333g、974mmol)及びDIEA(129g、1モル)の溶液にCH3CN(150mL)中のM-4(138g、1モル)を0℃で滴下し、次にこの混合物を5時間撹拌する。この反応混合物を濃縮する。残留物をMeOHから再結晶して、中間体M-5を得る。
MeOH(200mL)中の中間体M-5(50g、190mmol)の溶液をNH3/MeOH(800mL)の溶液に-78℃で添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮する。残留物をEtOAcから再結晶して、中間体M-6を得る。
HCl/MeOH(250ml)中の中間体M-6(50g、250.9mmol)の溶液を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮して、HCl塩としてMを得る。
【００７２】
方法7
中間体Nの合成
【００７３】
【化１７】
2016528229.tif 000039
【００７４】
0℃においてCH2Cl2(2mL)中のトリホスゲン(56mg、0.19mmol)の溶液にCH2Cl2(2mL)中のI(108mg、0.48mmol)とDIEADIEA(0.17mL、0.95mmol)の溶液を徐々に添加する。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次にDMF(1mL)中のN-1(126mg、0.95mmol)とDIEADIEA(0.17mL、0.95mmol)の溶液を滴下する。この混合物を0℃で5分間撹拌し、次に室温まで1時間温める。この反応物をMeOH(1mL)で希釈し、濃縮する。残留物をSiO2(CH2Cl2中の0% MeOHからCH2Cl2中の2% MeOHまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体Nを得る。MS (ES+): m/z 386.8 [M+H]+.
同様の方法で下記の中間体を調製した
【００７５】
【化１８】
2016528229.tif 000040
2016528229.tif 000041
【００７６】
方法8
中間体Uの合成
【００７７】
【化１９】
2016528229.tif 000042
【００７８】
CH2Cl2(20ml)中のD(500mg、1.97mmol)の撹拌溶液にNaHCO3飽和水溶液(20ml)、続いてホスゲン(トルエン中の15質量%、3.5mL、4.94mmol)を添加した。この反応物を室温で45分間撹拌する。層を分離し、水相をCH2Cl2(20mL)で1回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗U-1を精製せずに用いる。
U-2(512mg、2.16mmol)にジメチルアセトアミド(20mL)中のU-1(620mg、1.97mmol)の溶液、続いてDIEA(1.41mL、7.86mmol)を添加する。この反応物を室温で1時間撹拌する。この反応物を水及びEtOAcに注入する。層を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(CH2Cl2中の0% MeOHからCH2Cl2中の5% MeOHまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体Uを得る。MS (ES+): m/z 481.5 [M+H]+.
同様の方法で下記の中間体を調製した
【００７９】
【化２０】
2016528229.tif 000043
【００８０】
方法9
中間体Wの合成
【００８１】
【化２１】
2016528229.tif 000044
【００８２】
無水MeOH(15mL)中のW-1(300mg、1.29mmol)の溶液にNaOMe(208mg、3.86mmol)を添加する。この混合物を室温で1時間撹拌する。この溶液を濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の5% EtOAcからヘプタン中の30% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により中間体Wに精製する。MS (ES+): m/z 230.8 [M+H]+.
同様の方法で下記の中間体を調製した
【００８３】
【化２２】
2016528229.tif 000045
【００８４】
方法10
中間のAAの合成
【００８５】
【化２３】
2016528229.tif 000046
【００８６】
DMF(35mL)中のAA-1(1.5g、7.50mmol)、2-メトキシエタノール(5.71g、75.00mmol)及び炭酸カリウム(1.55g、11.25mmol)の混合物を室温で12時間撹拌する。この反応混合物を水(20mL)及びEtOAc(50mL)で希釈する。層を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出する。
合わせた有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体AA-2を得る。残留物を精製せずに用いる。
AA-2(1.2g、4.69mmol)とBH3(THF中1Mの溶液、14.06mL、14.06mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌する。この反応混合物をMeOHで注意深く急冷し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製する。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の中間体AAを得る。MS (ES+): m/z 261.9 [M+H]+.
【００８７】
方法11
中間体ABの合成
【００８８】
【化２４】
2016528229.tif 000047
【００８９】
CH3CN(150mL)中のAB-1(4g、29.59mmol)の溶液にNBS(5.27g、29.59mmol)を室温で添加した。0.5時間後、この反応混合物を濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の5% EtOAcからヘプタン中の30% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により中間体AB-2に精製する。
DMF(10mL)中のAB-2(500mg、2.34mmol)の溶液にNaH(60%、油分散液、234mg、5.84mmol)を添加する。15分後に、ヨードメタン(829mg、5.84mmol)を添加し、この反応物を室温で2時間撹拌する。この混合物を水(10mL)に注入し、沈殿した生成物をろ過によって集め、真空オーブンにおいて50℃で18時間乾燥して、中間体ABを得る。MS (ES+): m/z 243.9 [M+H]+.
【００９０】
方法12
中間体ACの合成
【００９１】
【化２５】
2016528229.tif 000048
【００９２】
ジオキサン(10mL)中のAC-1(320mg、2.07mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボラン(520mg、4.14mmol)、及びNa2CO3水溶液(2M、3.1mL、6.21mmol)の溶液に触媒ジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(73mg、0.10mmol)を添加する。得られた混合物をBiotageマイクロ波において130℃で40分間加熱する。この混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の10% EtOAcからヘプタン中の40% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体AC-2を得る。
EtOH(10mL)中のAC-2(363mg、2.71mmol)の溶液に臭素(432mg、3.71mmol)を-10℃で添加する。この反応混合物を室温で18時間撹拌する。得られた溶液を濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の0% EtOAcからヘプタン中の20% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、中間体ACを得る。MS (ES+): m/z 214.4 [M+H]+.
【００９３】
方法13
中間体ADの合成
【００９４】
【化２６】
2016528229.tif 000049
【００９５】
Ar下でTHF(10mL)中のAD-1(222mg、1mmol)の冷却した(0℃)溶液にDIBAL(トルエン中の1M、2mL、2mmol)を添加する。3時間後、この反応物をMeOH(2mL)で急冷し、濃縮する。残留物をMeOHに溶解し、水及びCH2Cl2に注入する。相を分離し、有機層を濃縮して、中間体ADを得、これを精製せずに用いる。
【００９６】
方法14
例1の合成
【００９７】
【化２７】
2016528229.tif 000050
【００９８】
THF(8mL)中のG(227mg、0.80mmol)の溶液にNaHMDS(THF中の1M、1.61mL、1.61mmol)を添加する。次に1-1(0.22mL、1.77mmol)を添加する。得られた混合物を60℃で20分間撹拌する。この反応混合物を水(3mL)で希釈し、CH2Cl2(10mL)で抽出する。相を分離し、有機相を濃縮して、1-2を得る。
DMF(2mL)中の化合物1-2(85mg、0.21mmol)の溶液に、1-3(127mg、0.63mmol)及びDIEA(0.22mL、1.27mmol)を添加する。この混合物をBiotageマイクロ波反応器において160℃に3時間加熱する。この混合物を濃縮し、水(+0.1% TFA)中の30〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製する。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の化合物1を得る。MS (ES+): m/z 509.3 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例86
【００９９】
方法15
例2の合成
【０１００】
【化２８】
2016528229.tif 000051
【０１０１】
DMF(2mL)中のN(60mg、0.16mmol)、2-1(35mg、0.23mmol)及びNa2CO3水溶液(2M、0.3mL、0.62mmol)の溶液に触媒ジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(11mg、0.016mmol)を添加する。得られた混合物をBiotageマイクロ波において120℃に30分間加熱する。この混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製した。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の化合物2を得た。MS (ES+): m/z 412.2 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例3〜5、18〜24、42〜47、50〜58、62、87〜93
【０１０２】
方法16
例6の合成
【０１０３】
【化２９】
2016528229.tif 000052
【０１０４】
DMF(15mL)中の中間体D(500mg、1.98mmol)、6-1(459mg、2.96mmol)及びNa2CO3水溶液(2M、3.95mL、7.90mmol)の溶液に触媒ジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(14mg、0.019mmol)を添加する。得られた混合物をBiotageマイクロ波において120℃に30分間加熱する。この混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(ヘプタン中の10% EtOAcからヘプタン中の50% EtOAcまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、6-2を得る。
6-2(100mg、0.35mmol)、6-3(406mg、3.53mmol)及びピリジン(3mL)の混合物をBiotageマイクロ波反応器において160℃に5時間加熱する。得られた溶液を濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製する。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、6-4を得る。
0℃におけるCH2Cl2(1mL)中のトリホスゲン(27mg、0.09mmol)の溶液にCH2Cl2(2mL)中の6-4(87mg、0.23mmol)とDIEA(0.12mL、0.70mmol)の溶液を徐々に添加する。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次にDMF(1mL)中の6-5(102 mg、0.46mmol)とDIEA(0.12mL、0.70mmol)の溶液を滴下する。この混合物を0℃で5分間撹拌し、次に室温まで1時間温める。この反応物をMeOH(1mL)で希釈し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製する。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、化合物6を得る。MS (ES+): m/z 590.4 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例7
【０１０５】
方法17
例8の合成
【０１０６】
【化３０】
2016528229.tif 000053
【０１０７】
DMF(8mL)中の例62(350mg、0.83mmol)、8-1(323mg、1.67mmol)及びNa2CO3水溶液(2M、1.67mL、3.33mmol)の溶液に触媒ジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(59mg、0.08mmol)を添加する。バイアルを密封し、100℃に17時間加熱した。この反応物を冷却し、水(5mL)及びEtOAc(20mL)に注入した。層を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(CH2Cl2中の0% MeOHからCH2Cl2の5% MeOHまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、8-2を得る。
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の8-2(300mg、0.56mmol)の溶液に水酸化リチウム1水和物(236mg、5.62mmol)を添加する。室温で16時間撹拌した後、この反応混合物をHOAcでpH〜5に処理し、生成物を水(5mL)及びEtOAc(20mL)で希釈する。層を分離し、水相をEtOAc(20mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、8-3を得、これを精製せずに用いる。
DMF(4mL)中の8-3(75mg、0.14mmol)の溶液にHATU(66mg、0.17mmol)に続いてメチルアミン塩酸塩(11mg、0.16mmol)及びDIEA(0.25mL、1.44mmol)を添加する。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次に水(2mL)及びEtOAc(10mL)に注入する。層を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(CH2Cl2中の0% MeOHからCH2Cl2中の4% MeOHまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、化合物8を得る。MS (ES+): m/z 533.3 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例9
【０１０８】
方法18
例10の合成
【０１０９】
【化３１】
2016528229.tif 000054
【０１１０】
1-プロパノール(2mL)中の中間体N(100mg、0.21mmol)、10-1(34mg、0.21mmol)及びNa2CO3水溶液(2M、0.5mL、1mmol)の溶液をArで5分間泡立たせる。次に、Xphos(10mg、0.02mmol)及び触媒の酢酸パラジウム(5mg、0.02mmol)をAAr下で添加する。バイアルを密封し、マイクロ波反応器において100℃に2時間加熱する。この反応物を冷却し、MeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製する。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の化合物10を得る。MS (ES+): m/z 515.4 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例11〜15、31〜32、36、72
【０１１１】
方法19
例25の合成
【０１１２】
【化３２】
2016528229.tif 000055
【０１１３】
中間体Dから6-2の合成のために記載した方法16に従って中間体Fから中間体25-2を合成する。
中間体Iから例16の合成のために記載した方法7に従って25-2から標題の生成物25を合成する。MS (ES+): m/z 520.3 [M+H]+.
【０１１４】
方法20
例26の合成
【０１１５】
【化３３】
2016528229.tif 000056
【０１１６】
溶媒(DME/水/トルエン/EtOH 10:1:6:3、2mL)中の中間体W(90mg、0.39mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(219mg、0.86mmol)及びKOAc(116mmol、1.18mmol)の溶液をArで5分間泡立たせる。PdCl2(dppf) CH2Cl2(65mg、0.08mmol)をArAr下で添加する。得られた混合物をBiotageマイクロ波反応器において90℃で30分間撹拌する。冷却した混合物にO(150mg、0.31mmol)及びジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(20mg、0.03mmol)を添加する。DMF(1mL)及びNa2CO3水溶液(2M、0.3mL)を添加する。この混合物をBiotageマイクロ波反応器において110℃に20分間加熱する。得られた混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製する。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の化合物26を得る。MS (ES+): m/z 548.1 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例33、35、73、77-78、81、94、97
【０１１７】
方法21
例27の合成
【０１１８】
【化３４】
2016528229.tif 000057
【０１１９】
1,4-ジオキサン(1mL)中の中間体P(125mg、0.28mmol)と4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(293mg、1.15mmol)の溶液にジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(20mg、0.03mmol)に続いてKOAc(113mmol、1.15mmol)を添加する。得られた混合物をBiotageマイクロ波反応器において110℃で10分間撹拌する。冷却した混合物に27-1(60mg、0.21mmol)及びジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(30mg、0.04mmol)を添加する。DMF(1mL)及びNa2CO3水溶液(2M、0.3mL)を添加する。この混合物をBiotageマイクロ波反応器において100℃に2時間加熱する。得られた混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製する。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の化合物27を得る。MS (ES+): m/z 527.3 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例32、41
【０１２０】
方法22
例28の合成
【０１２１】
【化３５】
2016528229.tif 000058
【０１２２】
1,4-ジオキサン(10mL)中の中間体F(200mg、1mmol)と4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(243mg、1mmol)の溶液にジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(68mg、0.1mmol)に続いてKOAc(94mmol、1mmol)を添加する。得られた混合物をBiotageマイクロ波反応器において110℃で20分間撹拌する。冷却した混合物に28-1(236mg、1mmol)及びジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(68mg、0.1mmol)を添加する。DMF(5mL)及びNa2CO3水溶液(2M、2mL)を添加する。この混合物をBiotageマイクロ波反応器において110℃に20分間加熱する。得られた混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。残留物をSiO2(0% EtOAc/ヘプタンから60% EtOAc/ヘプタンまでの溶媒勾配を用いる)により精製して、28-2を得る。
中間体Iから例16の合成のために記載した方法7に従って28-2から標題の生成物(28)を合成する。MS (ES+): m/z 565.4 [M+H]+.
同様の方法で本明細書に記載されている適切な中間体を用いて下記の化合物を調製した
例29、37〜40、63〜71、74〜76、79〜80、98〜102
【０１２３】
方法23
例34の合成
【０１２４】
【化３６】
2016528229.tif 000059
【０１２５】
Dから6-2の合成のために記載した方法16に従ってFから中間体34-1を合成する。
Iから例16の合成のために記載した方法7に従って34-1及びAAから中間体34-2を合成する。
DMSO(1mL)中の34-2(35mg、0.06mmol)の溶液にシアン化亜鉛(28mg、0.24mmol)及びテトラキストリフェニルホスファンパラジウム(14mg、0.012mmol)を添加する。ArArで5分間パージした後、この反応混合物をBiotageマイクロ波反応器において120℃に3時間加熱する。得られた混合物をMeOH(2mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製した。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の化合物34を得た。MS (ES+): m/z 527.4 [M+H]+.
【０１２６】
方法24
例48の合成
【０１２７】
【化３７】
2016528229.tif 000060
【０１２８】
DMSO(2mL)中の16(80mg、0.18mmol)、48-1(72mg、0.37mmol)及び48-2(9mg、0.055mmol)の溶液をArで5分間泡立てる。得られた混合物に炭酸セシウム(119mg、0.37mmol)、続いてヨウ化銅(4mg、0.018mmol)を添加する。容器に蓋をし、Biotageマイクロ波反応器において150℃に1時間加熱する。この反応混合物を冷却し、MeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の10〜100% CH3CNで溶離する逆相プレップHPLCによって精製した。濃縮した固形物をPL-HCO3 MPカラムによって塩基性化して、標題の化合物48を得た。MS (ES+): m/z 554.3 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例49、59〜61
【０１２９】
方法25
例82の合成
【０１３０】
【化３８】
2016528229.tif 000061
【０１３１】
中間体Fから例28の合成のために記載した方法22に従ってF及びADから中間体82-2を合成する。
CH2Cl2(2mL)中の82-2(46mg、0.085mmol)と82-3(15mg、0.17mmol)の溶液にNa(OAc)3BH(36mg、0.17mmol)を添加する。この反応混合物を室温で18時間撹拌する。この反応物をMeOH(5mL)で希釈し、濃縮する。残留物をMeOHに溶解し、Na2CO3水溶液を希釈するために添加する。得られた固形物をろ過によって分離し、乾燥して、化合物82を得る。MS (ES+): m/z 615.4 [M+H]+.
同様の方法で下記の化合物を調製した:
例83〜85
【０１３２】
方法26
例95の合成
【０１３３】
【化３９】
2016528229.tif 000062
【０１３４】
ヘキサン(1.6M、0.491ml、0.786mmol)中のn-ブチルリチウムをTHF(3mL)中の95-1(50mg、0.655mmol)とトリイソプロピルボレート(0.226ml、0.982mmol)の溶液に滴下し、この溶液を-78℃で30分間撹拌し、次に室温に温め、1時間撹拌する。この溶液に1N HClを添加し、EtOAc(3×)で抽出し、H2O(2×)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。水相を2N NaOH及びNa2CO3水溶液でpH 7に中和し、次に1:1のEtOAc/n-ブタノール(4×)で抽出し、水(2×)で洗浄し、濃縮し、第1のバッチオイルと合わせる。粗生成物を水(+0.1% TFA)中の5〜70% 1.6Mで溶離する逆相プレップHPLCによって精製した。固形物をDMSO(1mL)に溶解し、これに96(40mg、0.097mmol)、触媒ジクロロパラジウム4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン(6.5mg、0.009mmol)、及びNa2CO3水溶液(2M、0.184ml、0.369mmol、4E)を添加する。この混合物をBiotageマイクロ波反応器において140℃で40分間加熱する。得られた混合物をセライトで濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄し、次に水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取用TLC(8% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、化合物95を得る。MS (ES+): m/z 548.3 [M+H]+.
【０１３５】
方法27
中間体AEの合成
【０１３６】
【化４０】
2016528229.tif 000063
【０１３７】
トルエン(400mL)中のAE-1(40g、243.8mmol)、キノリン(17g、131.6mmol)及びPOCl3(27.2ml、292.5mmol)の混合物を100℃に加熱し、5時間撹拌する。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルによるクロマトグラフィによって精製して、中間体AE-2を得る。
THF(120mL)中のAE-2(12g、65.7mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボラン(20.6g、164.4mmol)、K2CO3(27g、197.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.4g)及びAg2O(2.4g)の溶液を25時間還流撹拌する。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルによるクロマトグラフィによって精製して、中間体AE-3を得る。
EtOH(90ml)中のAE-3(9g、55.5mmol)の溶液にBr2(35.5g、222.1mmol)を-10℃で滴下する。この混合物を室温に温め、一晩撹拌する。この反応混合物をNa2S2O3水溶液で急冷し、Na2CO3水溶液(〜pH 8)によって塩基性化する。この混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をHPLCによって精製して、中間体AEを得る。MS (ES+): m/z 242.9 [M+H]+.
【０１３８】
方法28
中間体AFの合成
【０１３９】
【化４１】
2016528229.tif 000064
【０１４０】
ジオキサン(30mL)中のAF-1(2.5g、16.17mmol)、ボロン酸(4.167g、48.51mmol)及びNa2CO3水溶液(2M、24.26mL、48.51mmol)の溶液にReider触媒(572.5mg、0.81mmol)を添加する。容器を密封し、130℃に2時間加熱する。容器を室温に冷却し、MeOHで希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィ(10〜20% AcOEt/ヘプタン)によって精製して、中間体AF-2を得る。
Br2(658mg、4.12mmol)をEtOH(15mL)中のAF-2(660mg、4.12mmol)の溶液に-10℃で添加する。この反応物を室温で3時間撹拌した。アンモニア/MeOH(1mL)を添加して、中和する。この混合物を濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィ(0-20% EtOAc/ヘプタン)によって精製して、中間体AFを得る。MS (ES+): m/z 240.9 [M+H]+.
【０１４１】
方法29
中間体AGの合成
【０１４２】
【化４２】
2016528229.tif 000065
【０１４３】
MeOH(1.5L)中のAG-1(50.0g、0.35モル)、CHN2H3.AcOH(73g、0.70モル)及びNaOMe(133.0g、2.4モル)の混合物を16℃で2日間撹拌する。この反応混合物を酢酸でpH7にし、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィによって精製して、中間体AG-2を得る。
800mLの無水DCM中のAG-2(18.0g、0.13モル)とTEA(40.1g、0.4モル)の撹拌溶液に500mLのDCM中のTf2O(44.8g、0.15モル)の溶液を0℃より低い温度で滴下する。添加後、この混合物を3時間撹拌する。この反応混合物を200mLの水で急冷し、DCM(3×100mL)で抽出する。合わせた有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフィによって精製して、中間体AG-3を得る。
無水THF(400mL)中のAG-3(17.0g、0.06モル)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(29.3g、0.09モル)、K2CO3(26.3g、0.19モル)、Ag2O(1.7g、10%Wt)及びPd(dppf)Cl2(1.7g、10質量%)の混合物をN2雰囲気下で18時間還流撹拌する。この反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィによって精製して、中間体AG-4を得る
40mLのEtOH中のAG-4(3.1g、0.02モル)とラネーNi(3.0g)の混合物をH2雰囲気下で16時間撹拌する。反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、中間体AG-5を含有する残留物を精製せずに用いた。
100mLのEtOH中のAG-5(5.2g、0.03モル)の撹拌溶液にBr2(14.0g、0.09モル)を-10℃より低い温度で添加する。添加後、この混合物を室温で30分間撹拌する。この反応混合物を20mLのNa2S2O3水溶液の添加によって急冷し、Na2CO3水溶液の添加によってpH 8にする。この混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフィによって精製して、中間体AGを得る。MS (ES+): m/z 228.9 [M+H]+.
【０１４４】
方法30
中間体AHの合成
【０１４５】
【化４３】
2016528229.tif 000066
【０１４６】
窒素下でNMP(60.0mL)中のAH-1(8g、43.96mmol)、K2CO3(7.88g、57.1mmol)及びナトリウムエタンチオラート(4.06g、48.3mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を水に注入し、濾過する。沈殿を水洗し、真空中で乾燥して、中間体AH-2を得る。
AcOH(2.63g、43.8mmol)中のAH-2(6g、36.6mmol)の懸濁液にH2O(20.0ml)中のKMnO4(5.78g、36.6mmol)の溶液を滴下する。この反応混合物を室温で15時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体AH-3を得る。
MeOH(30ml)中のAH-3(3.3g、16.8mmol)とPd/C(500mg、炭素上に10%触媒)の溶液をH2(50psi(3bar))下に室温で8時間撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体AH-4を得る。
EtOAc(30mL)中のAH-4(2.5g、12.5mmol)の撹拌溶液にHCl-EtOAc(20.0ml、2M)を添加する。この溶液を室温で5時間撹拌し、次に濾過して、中間体AHを得る。MS (ES+): m/z 201.2 [M+H]+.
【０１４７】
方法31
中間体AIの合成
【０１４８】
【化４４】
2016528229.tif 000067
【０１４９】
DMF(100mL)中のAI-1(11.0g、59.8mmol)、K2CO3(10.7g、77.4mmol)及びナトリウムエタンチオラート(5.5g、65.4mmol)の混合物を窒素下に室温で一晩撹拌する。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体AI-2を得る。
アセトン(50mL)及びH2O(50mL)中のAI-2(8.2g、49.6mmol)の懸濁液にオキソン(70g、114mmol)を室温で添加する。この反応混合物を40℃で15時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体AI-3を得る。
THF(30ml)中のAI-3(2.0g、10.1mmol)、Ni(400mg、触媒)、Boc2O(3.3g、15.1mmol)及びEt3N(3.0g、29.6mmol)の溶液をH2(50psi(3bar))下に室温で8時間撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体AI-4を得る。
EtOAc(5mL)中のAI-4(670mg、2.2mmol)の撹拌溶液にHCl-EtOAc(10ml、2M)を室温で添加する。この溶液を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、中間体AIを得る。MS (ES+): m/z 202.1 [M+H]+.
【０１５０】
生物活性
本発明の化合物は、RORγt(レチノイド関連オーファン受容体γt)のモジュレーターとしての活性を有する。
RGA分析
ルシフェラーゼレポーターのRORγtトランス活性化を阻害する試験化合物の能力を定量化するために核内受容体トランス活性化分析を行った。同様の分析がKhan et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536に記載されている。系は、2つのプラスミド(pGL4.3、luc2P/GAL4UAS/Hygro、及びpBIND、Gal4DBD hRORC LBD1-3)で共トランスフェクトした一過性にトランスフェクトされたHEK293細胞を用いる。陽性対照は両プラスミドで一過性に共トランスフェクトされており、陰性対照はpGL4.3プロモーター配列を含有する。分析を384ウェルプレートに集め、一過性にトランスフェクトされた細胞及び種々の濃度の試験化合物を20〜24時間インキュベートした。翌日、分析プレートを取り出し、室温で20〜30分間平衡化する。Bright-GloTM ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、シフェラーゼ生産を検出する。Bright GLO検出試薬の添加後、プレートを室温で20分間インキュベートした。プレートをEnvisionプレートリーダに読み込み、ルミネッセンスシグナルを測定した。RLUシグナルを対照とブランクのウェルに相対するPOCに変換する。
【０１５１】
セルシーディング培地:
RPMI 1640-Invitrogen#11875135)、2.5% FBS-Invitrogen# 26140、1×ペニシリン-ストレプトマイシン-Gibco# 15140
化合物希釈バッファ:
1X HBSS-Invitrogen #14025126
分析プレート: Greiner #781080-020
Bright Gloルシフェラーゼ分析系: Promega #E2620
キットに備えられた溶解バッファを解凍する、100mLの溶解バッファを基質粉末に添加する。
下記の表は、本発明の化合物が上記の分析において試験したときに得られた結果を示したものであり、RORγtのモジュレーターとしての活性を証明している:
【０１５２】
表II: RGA分析における生物活性の表
2016528229.tif 000068
2016528229.tif 000069
2016528229.tif 000070
【０１５３】
治療使用の方法
生物学的特性に基づく本発明の式(I)の化合物、又はその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物及び上述の形のすべての塩は、RORCに対してモジュレーター効果が良好であるという点で自己免疫疾患やアレルギー性疾患を治療するのに適している。
従って、本発明は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療が含まれるがこれらに限定されない、RORモジュレーターの活性が治療効果を有する疾患及び/又は状態の治療に有効である、一般式(I)の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、及びすべての互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物に関する。
本発明の化合物によって治療され得るこのような疾患としては、例えば: 乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、2型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性大腸疾患(例えば、クローン病や潰瘍性大腸炎を含める)、移植片対宿主疾患、脊椎関節症(例えば、乾癬性関節炎や強直性脊椎炎を含める)、及びブドウ膜炎が挙げられる。
上記の疾患及び状態の治療のために、治療的に有効な用量は、一般的には、本発明の化合物の投薬につき約0.01mg〜約10mg/kg体重; 好ましくは、投薬につき約0.1mg〜約5mg/kg体重の範囲にある。例えば、70kgの人に投与のための投薬範囲は、本発明の化合物の投薬につき約0.7mg〜約750mg、好ましくは投薬につき約7.0mgから約350mgまでである。最適の投薬レベルとパターンを求めるのに或る程度の通常の用量最適化が必要とされてもよい。有効成分は、1日1から6回まで投与されてもよい。
【０１５４】
一般的な投与及び医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、製薬技術において周知の手順を用いて調製することができ、本発明の少なくとも1つの化合物を含んでいる。本発明の化合物は、また、単独で又は本発明の化合物の安定性を高める、ある種の実施態様においては本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にする、高溶解又は高分散、高アンタゴニスト活性を与える、補助療法を与える等の補助剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物は、単独で又は本発明の他の活性物質と共に用いられてもよく、また、他の薬理的活性物質と共に用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療的に又は医薬的に有効な量で投与されてもよいが、診断又は他のためにより少量で投与されてもよい。
本発明の化合物の投与は、純粋な形態で又は適切な医薬組成物で、医薬組成物の認められた投与方法のいずれを用いても行われ得る。従って、投与は、例えば、経口的に、頬側に(例えば、舌下に)、経鼻に、非経口的に、局所的に、経皮的に、経膣的に、又は直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性カプセル剤や硬ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、又はエアゾール剤等の形で、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適している単位剤形であり得る。医薬組成物には、一般的には、慣用の医薬担体又は賦形剤及び活性剤としての本発明の化合物が含まれ、更に、他の薬剤、医薬品、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせが含まれてもよい。このような医薬的に許容され得る賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく種々の投与方法のための医薬組成物の製造方法は、当業者には周知である。当該技術の状態は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A.Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H.Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C.Ansel and N.G.Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990に明示されており、各々が当該技術の状態をより良く記載するために本願明細書に全体で援用されている。当業者が予想するように、製剤が効果的であることを必要とする適切な物理的特徴(例えば、水溶性)をもっている具体的な医薬製剤に用いられる形態の本発明の化合物が選ばれる(例えば、塩)。
本出願に引用されたすべての特許及び非特許文献又は論文は、本願明細書に全体で援用されている。
【手続補正書】
【提出日】平成28年1月29日(2016.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩
【化１】
2016528229.tif 000090
(I)
{R1は、
-CN、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC1-6シアノアルキル、
-S(O)mC1-6ハロアルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
-S(O)mC1-6ヒドロキシアルキル、
-S(O)mC1-6アルキルオキシ、
-SO2NRaRb、
-NRaS(O)mC1-6アルキル、
-NRaS(O)mC3-6シクロアルキル、
-S(O)(NRc)C1-6アルキル、
-S(O)(NRc)C3-6シクロアルキル又は
-S(O)(NRc)NRaRbであり
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6シアノアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか; 又は
RaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれる1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成し;
Rcは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシである); 
Wは、
C6-14アリール、
N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、
N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有する飽和又は部分的飽和のC2-10ヘテロシクリル、又は
飽和又は部分的飽和のC3-12シクロアルキル環であり
(ここで、Wは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルケニル、C1-6ハロアルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-6複素環、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル-オキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、-NRcRd、NRcRd-C1-6アルキル-、及びRcO-C1-6アルコキシ NRcRd-C1-6アルコキシ-からなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであるか、又は
RcとRdが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する);
R2は、
-C1-6アルキル、
-C3-6シクロアルキル、
-C1-6アルキルオキシ、
-C1-6ヒドロキシアルキル、
-C1-6ハロアルキル、
-H、又は
-C(O)ORe、又は-C(O)NReRfであり(ここで、Re及びRfは、各々独立して、H又はC1-6アルキルである);
R3は、
-C1-6アルキル、
-C3-6シクロアルキル、
-C1-6アルキルオキシ、
-H、
-C(O)ORe、又はC(O)NReRfである(ここで、Re及びRfは、各々独立して、H又はC1-6アルキルである)か; 又はR2とR3が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はNH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成し; 
R4は、
-H、
-C1-6アルキル、
-C1-6アルキルオキシ、又は
-C3-6シクロアルキルであり、
X、Y及びZは、独立して、N及びCReより選ばれ
(ここで、X、Y及びZの1つだけがNであり、Reは、
-H、
-ハロ、
-C1-6アルキル、
-C1-6ハロアルキル、
-C1-6ハロアルケニル、
-C1-6ハロアルキニル、
-C3-6シクロアルキル、
-C1-6アルコキシ、
-C3-6シクロアルキルオキシ、
-O C1-6アルキル、
-O C3-6シクロアルキル、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
CN、
-C(O)-NRfRg、-C(O)-ORf、又は-NRfRgであり、ここで、Rf及びRgは、各々独立して、H又は-C1-6アルキル; 
C1-6アルケニル、
C1-6アルキニル、
C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである);
R5は、
-H、
-ハロ、
-C1-6アルキル、C1-6アルケニル、
-C1-6アルコキシ、
-S(O)mC1-6アルキル、
-C6-14アリール、
-N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリール、
-CN、
-C3-C6シクロアルキル、又は
-C1-6ハロアルキルであり
(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、C3-C6シクロアルキル、OH又は-C(O)-NRaRbで置換されていてもよい)、
R6は、
-ハロ、
-C1-6アルキル、C1-6アルケニル、-C1-6アルコキシ、
-S(O)mC1-6アルキル、
-C6-14アリール、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリール、
-H、
-CN、
-C3-C6シクロアルキル、又は
-C1-6ハロアルキルである
(ここで、R6は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、C3-C6シクロアルキル、OH又は-C(O)-NRaRbで置換されていてもよい)か、又は
R5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成し; 
Lは、
直接結合、
-C=C-、
【化２】
2016528229.tif 000091
-S(O)m-、
-NRaS(O)m、
-S(O)mNRa-
-O-、
-C(O)-、
-(CH2)n-、
-O-(CH2)n-、
-N(Ra)-、
-N(Ra)-(CH2)n-、
-(CH2)n-N(Ra)-、
-C(O)-N(Ra)-、
-C(O)-N(Ra)-(CH2)n-又は
-N(Ra)-C(O)-N(Rb)-であり
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H又はC1-3アルキルである); 
R7は、ハロ、
シクロアルキル、シクロアルケニル、
【化３】
2016528229.tif 000092
-C6-14アリール、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロシクリル、
N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有する-C2-10ヘテロアリールであり
(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC3-7複素環、C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、NRcRd及びNRcRdC1-6アルキル-からなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、-C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである(ここで、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、各々、C1-6アルキル、C1-6アルコキシで置換されていてもよい)か、又はRcとRdが結合している窒素と一緒に、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成し(ここで、複素環は、C1-6アルキル、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい); 
nは、各々独立して、1〜4であり; mは、各々独立して、0〜2である}。
【請求項２】
R1が、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC1-6ハロアルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
-SO2NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか、又は
RaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれる1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する)、
-S(O)(NRc)C1-6アルキル、
-S(O)(NRc)C3-6シクロアルキル
(ここで、Rcは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシ又は-CNであり;
mは、各々独立して、0〜2である
請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Wが、
C6-14アリール、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、又はビシクロ[1.1.1]ペンタンであり、
ここで、Wは、各々、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよい(ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである)
請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
R2が、
H、又は
C1-6アルキルであり;及び
R3が、H、又は
C1-6アルキルであるか; 又は
R2とR3が一緒になってシクロプロパン環を形成する
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
R4が、
H、又は
C1-6アルキルである
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、
Reが、請求項1において定義した通りである
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Yが、Nであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ、
Reが、請求項1において定義した通りである
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
R5が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルであり
(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれる1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN、又はC3-C6シクロアルキルで置換されていてもよい);
R6が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルである
(ここで、R6は、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、シクロアルキル、-C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである)か; 又は
R5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環又はNH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10複素環を形成する
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Lが、
結合、
-O-又は
-O-CH2-である
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
R7が、
ハロ、又は
C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり;
ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり;
mが、各々独立して、0〜2である。
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
R1が、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、又は
-SO2NRaRb
(ここで、Ra及びRbは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又はC1-6アルキルオキシであるか、又は
RaとRbが結合している窒素と一緒になってNH、O及びSより選ばれた1〜4個の追加の基を含有してもよいC2-6複素環を形成する); 又は
-CNであり;
Wが、C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり
(ここで、Wは、各々、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである);
R2が、H、又は
C1-6アルキルであり;
R3が、H、又は
C1-6アルキルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
Xが、Nであり、Y及びZが、各々独立してCReより選ばれるか; 又は
YがNであり、X及びZが、各々独立して、CReより選ばれ
(ここで、Reは、
H、
ハロ、
C1-6アルキル、
C1-6ハロアルキル、
C1-6ハロアルケニル、
C1-6ハロアルキニル、
C3-6シクロアルキル、
C1-6アルコキシ、
C3-6シクロアルキルオキシ、
-S(O)mC1-6アルキル、
-S(O)mC3-6シクロアルキル、
-CN、
-C(O)-NRfRg、-C(O)-ORf、又は-NRfRgであり、ここで、Rf及びRgは、H又はC1-6アルキル、
-C1-6アルケニル、
-C1-6アルキニル、又は
-C3-12シクロアルキルである);
R5が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルであり
(ここで、R5は、0〜5個のハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC1-6アルキル、-C6-14アリール、
NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロシクリル、N、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリール、CN又はC3-C6シクロアルキルで置換されていてもよい);
R6が、
H;
C1-6アルキル、又は
C3-C6シクロアルキルであり
(ここで、R6は、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであるか; 又は
R5とR6が結合している炭素と一緒になってC3-12炭素環を形成する);
Lが、
結合、
-O-又は
-O-(CH2)n-であり;
R7が、ハロ、C6-14アリール又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールである
(ここで、R7は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルケニル、C1-6ハロアルキニル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、-S(O)mC1-6アルキル、-S(O)mC3-6シクロアルキル、-CN、-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORc、及びNRcRdからなる群より選ばれた0〜5個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Rc及びRdは、H、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-6複素環、又はN、NH、O及びSより選ばれた1〜4個の基を含有するC2-10ヘテロアリールであり;
mは、各々独立して、0〜2である)
請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
下記の表における化合物より選ばれた化合物、又はその医薬的に許容され得る塩:
2016528229.tif 000093
2016528229.tif 000094
2016528229.tif 000095
2016528229.tif 000096
2016528229.tif 000097
2016528229.tif 000098
2016528229.tif 000099
2016528229.tif 000100
2016528229.tif 000101
2016528229.tif 000102
2016528229.tif 000103
2016528229.tif 000104
2016528229.tif 000105
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、及び任意に少なくとも1つの医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
患者において自己免疫疾患又はアレルギー性疾患を治療するための、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫疾患又はアレルギー性疾患が、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、2型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性大腸疾患、移植片対宿主疾患、脊椎関節症及びブドウ膜炎より選ばれる、請求項14に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2016528229.tif 000106
2016528229.tif 000107
2016528229.tif 000108