(57)【要約】  本発明は、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を、患者の患眼に単回投与として投与することを含み、患眼は、基準未満の眼圧を有する、眼圧を低下させるための方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼圧を低下させるための方法であって、眼への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を、眼圧の低下を必要とする患者の患眼に単回投与として投与することを含む、方法。
【請求項２】
４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む前記薬学的組成物は、硝子体内経路を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む前記薬学的組成物は、前房内経路を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患眼の前記眼圧は、基準眼圧未満の眼圧を少なくとも６時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物は、０．０１重量％〜５重量％の４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は、０．１５重量％〜１重量％の４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、０．０００１重量％〜０．００１重量％の４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールは、投与後に体循環において検出不可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
眼圧の低下を必要とする患者の眼圧を低下させるための方法であって、眼底への注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を、前記患者の患眼に１日１回投与することを含み、前記患眼は、１日を通して、基準眼圧未満の眼圧を維持する、方法。
【請求項１０】
前記組成物は、１日１回投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
眼圧を低下させるための方法であって、前房内経路を介して、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を、眼圧の低下を必要とする患者の患眼に単回投与として投与することを含む、方法。
【請求項１２】
眼圧を低下させるための方法であって、硝子体内経路を介して、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を、眼圧の低下を必要とする患者の患眼に単回投与として投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者：ＪＯＨＮ  Ｅ．ＤＯＮＥＬＬＯ，ＤＡＮＩＥＬ  Ｗ．ＧＩＬ，ＭＯＨＡＭＭＥＤ  Ｉ．ＤＩＢＡＳ
［関連出願］
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，７５７号の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、眼底への直接注射を介して、α−２アドレナリン受容体作動薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、眼圧の低下を必要とする患者の眼圧を低下させるための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
α−２アドレナリン受容体作動薬は、房水産生を調節し、房水流出を促進するのに重要な役割を果たし、その結果として、これらの化合物は、緑内障患者の眼圧を低下させる。緑内障は、通常、眼圧の増加に起因して、視神経への損傷および視力喪失を引き起こし得る状態である。眼圧を低下させるために処方されるα−２アドレナリン作用薬は２つしかない。登録商標ΑＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）Ｐ（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．から入手可能）のもとに販売されている、概して、ブリモニジン酒石酸塩として知られている、化合物（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−イミダゾリジン−２−イリデン−アミンは、現在、緑内障患者の長期治療のために処方される。ブリモニジン酒石酸塩は、眼圧の上昇を低下させるのに効果的であるが、一方で、これは、緑内障患者の眼圧を効果的に管理するように、１日３回の投与計画のためのみに認可されている。高齢の緑内障患者人口を考慮すれば、１日３回の投与回数は、最適には程遠く、患者コンプライアンスの低下につながり得る。
【０００４】
もう一方のα−２アドレナリン作用薬は、登録商標ＩＯＰＩＤＩＮＥ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能）のもとに販売されている、概して、アプラクロニジン塩酸塩として知られている、化合物２，６−ジクロロ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−ベンゼン−１，４−ジアミンである。アプラクロニジン塩酸塩は、アルゴンレーザー線維柱帯形成術、アルゴンレーザー虹彩切開術、またはＮｄ：ＹＡＧ後嚢切開術後に、患者に生じる手術後の眼圧上昇を制御または防止するように、短期間のためのみに認可されている。アプラクロニジン塩酸塩は、重度のアレルギー反応等の副作用を引き起こすことが知られている。
【０００５】
ブリモニジンおよびアプラクロニジンは、２−イミダゾリジニレンアミノα−２作動薬構造クラス内の２つの化合物である。
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【０００６】
上記のように、これらの化合物は、眼圧を一時的に低下させる。以前の薬物動態研究（Ａｃｈｅａｍｐｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，１９９５  Ｖｏｌ  ２３，Ｎｏ．７，ｐ７０８−７１２およびＣｈｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９９０  ９（１１）：１０５１−９）での発表データは、ブリモニジンおよびアプラクロニジンが、局所投与後、角膜および強膜を容易に通過し、眼房水から早急に除去されることを実証した。
【０００７】
デクスメデトミジン（Ｓ）４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾールは、ネコおよびイヌにおける鎮静剤または鎮痛剤としての使用に適用される。
【発明の概要】
【０００８】
化合物４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、１日３回未満、例えば、１日１回または２回の投与で、予想外に、長時間眼圧を低下させ、眼圧を適切に管理することを発見した。化合物４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン、また、２−イミダゾリジニレンアミノ誘導体は、驚いたことに、文献またはその構造によって予測され得ない長時間の作用を有する。
【０００９】
４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの構造は、以下の通りである。
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【００１０】
化合物４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、米国特許第６，４９５，５８３  Ｂ１号の開示に従って調製することができ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ａｃｈｅａｍｐｏｎｇらは、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００７，Ｖｏｌ．３７（２），ｐａｇｅｓ  ２０５−２２０において、この化合物が、ブリモニジン酒石酸塩の経口投与を施した後に、ラットの尿に微量で確認されたことを示した。
【００１１】
驚いたことに、ブリモニジンおよびアプラクロニジンとの高い構造的類似性にもかかわらず、本発明の２−イミダゾリジニレンアミノα−２作動薬は、ブリモニジンとは異なり、長時間維持される薬物の持続性レベルを有する。それにもかかわらず、薬物動態解析は、眼房水中の本発明の２−イミダゾリジニレンアミノα−２作動薬のレベルが、ブリモニジンとは異なり、単回投与後、長時間、少なくとも８時間容易に維持されることを実証する。Ａｃｈｅａｍｐｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ  ２３，Ｎｏ．７，ｐ７０８−７１２）による発表データは、ブリモニジンの量を増加させることは、眼房水中の半減期を向上させず、本発明の化合物とは異なり、全身曝露につながることを示す。薬物動態解析はまた、本発明のα−２作動薬が体循環中で検出不可能なレベルを有することを示し、２−イミダゾリジニレンアミノα−２作動薬が、全身性副作用をあまりもたらさないことも示した。
【００１２】
本発明は、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその薬学的に許容される塩の投与によって緑内障における眼圧を低下させるための方法を提供する。
【００１３】
本発明による「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンから形成することができる、治療的に活性な非毒性の塩基または酸性塩の形態を含む。
【００１４】
塩基としてその遊離形態で生じる４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの酸付加塩形態は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸；または例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸等の有機酸等、適切な酸で遊離塩基を処理することによって、得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。
【００１５】
４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンおよびその薬学的に許容される塩は、眼圧を低下させるときに長時間にわたるα−２アドレナリン受容体作動薬活性を有し、局所点眼薬、直接注射、眼底への適用、あるいは持続放出ペレット、懸濁液、ゲル、または当技術分野で周知の任意の適した薬物送達システム（ＤＤＳ）等の持続的送達デバイス等の長時間の作用をさらに向上させ得る製剤を含むがこれらに限定されない様々な経路を通じて投与され得る。
【００１６】
局所投与が好ましいが、一方で、この化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、米国公開特許出願第２００５０２４４４６３号に記載のように、眼内レンズにおいても用いられ得る。そのような生体適合性眼内レンズは、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンおよび４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンに付随したポリマーを含有して、長時間の眼へのそれらの放出を促進させる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】等モル濃度で前房内に注射された場合、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、ダッチベルテッドウサギにおいて、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンより、眼圧を低下させるのにより効果的であった。
【図２】等モル濃度で硝子体内に注射された場合、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、ダッチベルテッドウサギにおいて、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンより、眼圧を低下させるのにより効果的であった。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の一態様において、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその塩の治療有効量を含むか、それらから基本的に成るか、またはそれらから成る薬学的組成物の治療有効量を、患者の患眼に単回投与として投与することを含むか、投与することから基本的に成るか、または投与することから成り、患眼は、投与の時間から少なくとも８時間、好ましくは、少なくとも１０時間、より好ましくは、少なくとも１２時間、基準眼圧未満の眼圧を維持する、眼圧の低下を必要とする患者の眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、用語「基準」は、未治療の眼に対して行われた眼圧測定を指す。
【００２０】
本発明の別の態様において、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの治療有効量を含むか、それらから基本的に成る、またはそれらから成る組成物の単回投与を患者の患眼に投与することによって、改善が、少なくとも８時間、好ましくは、少なくとも１０時間、より好ましくは、少なくとも１２時間の長時間、高眼圧を低下させることを含むか、低下させることから基本的に成るか、または低下させることから成る、α−２アドレナリン作動薬で高眼圧を有する患者を治療して、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００２１】
本発明のまたさらなる態様において、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンを含む組成物の治療有効量を、患眼の患眼に１日１回または２回、好ましくは、１日１回投与することを含み、患眼は、１日を通して基準眼圧未満の眼圧を維持する、眼圧の低下を必要とする患者の眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００２２】
本発明の１つの方法において、眼圧は、投与後少なくとも８時間低下する。
【００２３】
本発明の好ましい方法において、眼圧は、投与後少なくとも１０時間低下する。
【００２４】
本発明のより好ましい方法において、眼圧は、投与後少なくとも１２時間低下する。
【００２５】
本発明による方法において、少なくとも８時間、好ましくは、少なくとも１０時間、より好ましくは、少なくとも１２時間、眼圧を低下させるために単回投与として用いられる組成物は、薬学的に許容される媒体中に、０．０１〜５重量パーセント、好ましくは、０．０１〜２重量パーセント、より好ましくは、０．０５〜２重量パーセントの４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンを含み得る。組成物は、好ましくは、局所投与に適した点眼薬として製剤される。
【００２６】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を、患者の患眼に単回投与として投与することを含み、患眼は、基準眼圧未満の眼圧を有する、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００２７】
本発明の好ましい方法において、眼圧は、眼底への直接注射による投与後少なくとも６時間低下する。
【００２８】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、０．０１重量％〜５重量％の４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００２９】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、０．１５重量％〜１重量％の４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３０】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、０．０００１重量％〜０．００１重量％の４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３１】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩および０．００１重量％〜１重量％の保存料を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３２】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩および０．０１重量％〜０．５重量％の保存料を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３３】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩および０．００１重量％〜０．０１重量％の保存料を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３４】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩および０．０１重量％〜１重量％の共溶媒を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３５】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩および０．０１重量％〜２重量％の粘度上昇剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３６】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への直接注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物を投与することを含み、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン-２−イルアミノ）ベンズイミダゾールは、投与後に体循環において検出不可能である、眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３７】
本発明のまたさらなる態様において、眼底への注射によって、４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を、患者の患眼に１日１回投与することを含み、患眼は、１日を通して基準眼圧未満の眼圧を維持する、眼圧の低下を必要とする患者の眼圧を低下させるための方法が提供される。
【００３８】
注射可能な投与のために組成物を形成するとき、薬学的組成物は、６．８〜７．２、例えば、約７．０のｐＨで約０．０１％の４−ブロモ−５−（２−イミダゾリン２−イルアミノ）ベンズイミダゾールまたはその塩、および約０．４５％〜約０．７５％の塩化ナトリウム、および約０．２５％〜約０．３５％の二塩基性リン酸ナトリウム、および０．０３５％〜約０．０４５％の一塩基性リン酸ナトリウムを含むように製剤される。
【００３９】
局所投与のために組成物を形成するとき、薬学的組成物は、好ましくは、５．５〜８．０、例えば、約６．９のｐＨで水溶液として製剤される。正確な治療計画は、臨床医の裁量に任されるが、一方で、溶液は、１回または２回、好ましくは、１日１回、一滴を各眼に点眼することによって、局所的に適用されることが推奨される。本発明の方法で用いられる点眼薬において用いることが所望され得る他の成分は、保存料、共溶媒、および粘度上昇剤、塩化ボディウム、塩化カリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、ホウ酸およびホウ酸ナトリウム十水和物（緩衝剤として）、ならびに精製水を含む（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｙ  Ｊｉｍｍｙ  Ｄ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｓｉｒｅｔ  Ｄ．Ｊａａｎｕｓ，２００８，ｐ２６６）。
【００４０】
したがって、保存料は、使用時の微生物汚染を防止するために必要とされる。適した保存料は、安定化オキシクロロ複合体（登録商標Ｐｕｒｉｔｅ（商標）のもとに販売）、安定化二酸化塩素、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ、または当技術分野で周知の他の薬剤を含む（Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｊｕｎｅ  ２００１，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｎｏｅｃｋｅｒ，ＭＤ）。これらの保存料の一般的な副作用は、灼熱感である。組成物を含有する４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、高眼圧を制御するために３回投与を必要とする先行技術のα−２アドレナリン作動薬とは異なり、１日１回、または最大で１日２回のみ投与されるため、本発明の方法は、患者の保存料への曝露が少なくなるという改善を提供する。典型的には、本発明の方法で利用される組成物では、保存料の有効濃度は、０．００１重量％〜１重量％、好ましくは、０．０１重量％〜０．５重量％の範囲である。特に、安定化オキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））は、０．００１〜０．０１重量％の範囲である。
【００４１】
本発明の組成物の構成要素の溶解度は、組成物中の界面活性物質または他の適切な共溶媒によって増強され得る。そのような共溶媒は、ポリソルベート２０、６０、および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３、シクロデキストリン、Ｓｏｌｕｔｏｌ、または当技術分野で周知の他の薬剤を含む。典型的には、そのような共溶媒は、０．０１重量％〜２重量％のレベルで利用される。
【００４２】
活性化合物の眼内吸収を増加させるために、製剤を調剤する際の変動を減少させるために、製剤の懸濁液または乳濁液の構成要素の物理的分離を減少させるために、および／またはその他の方法で眼科製剤を改善するために、単純水溶液の粘度を超えて増加する粘度が所望され得る。そのような粘度上昇剤は、例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当技術分野で周知の他の薬剤を含む。そのような薬剤は、典型的には、０．０１重量％〜２重量％のレベルで利用される。
【００４３】
以下の製剤は、緑内障に付随した高眼圧を治療するために適用される場合の局所使用のための本発明の代表的な眼科組成物である。１つの実施例において、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの遊離塩基を、滅菌蒸留水中に溶解し、塩酸を追加し、化合物の塩酸塩をインサイツで形成した。溶液は、溶液のｐＨが８．０に達するまで、水酸化ナトリウムで滴定した。４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの最終濃度は、１重量％である。別の実施例において、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの遊離塩基を、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム、およびグリセリンとともに滅菌蒸留水中に溶解した。
【００４４】
ブリモニジン、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン、およびデクスメデトミジンの化学的類似性および薬物動態特性に起因して、これらの分子が、眼底への硝子体内ボーラス注射後に同様の挙動を有することが予想されるであろう。しかしながら、正常血圧のウサギに等モル濃度で前房内に投与したとき、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、予想外に、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンより少なくとも５０倍強力であった。
【００４５】
４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、驚いたことに、文献または構造的情報によって予測され得なかった強力なＩＯＰ低下効果を有する。
【００４６】
４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンのボーラスＩＣ注射は、ブリモニジンと異なる特性を示した（図１に示される）。さらに、等モル濃度で硝子体内に投与したとき、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンもまた、ブリモニジンと異なる特性を示した（図２に示される）。驚いたことに、高い構造的および薬理学的類似性にもかかわらず、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、前房内および硝子体内経路の両方を通じて、ブリモニジンより優れる。
【００４７】
本発明は、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンが、予想外かつ効果的に長時間ＩＯＰを低下させることができ、硝子体内および前房内投与でＩＯＰ圧力を適切に管理できることを主張する。
【００４８】
本発明は、緑内障および他の眼科疾患においてＩＯＰを低下させるための４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの急性ボーラスまたは慢性使用に関係するがそれに限定されない。
【００４９】
本発明は、本発明の特定の態様の例示を意図するのみである例示的な実施形態によって範囲が制限されるものではない。本明細書に開示されるものに加えて、本発明の種々の修正が、当初出願された特許請求の範囲を含む、本明細書の熟読によって当業者には明らかであろう。全てのこのような修正が添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【００５０】
実施例１
この実施例は、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンと比べて、組成物を含有する４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの眼圧低下効果を示す。結果は、図１に報告される。図１に示されるように、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンをボーラスＩＣ注射されたウサギ（ｎ＝６）の眼圧は、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンより効果的であった。
【００５１】
実施例２
この実施例は、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンと比べて、組成物を含有する４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの眼圧低下効果を示す。結果は、図２に報告される。図６に示されるように、等モル濃度でウサギ（ｎ＝１２）に硝子体内に投与したとき、４−ブロモ−Ｎ−イミダゾリジン−２−イリデン−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、ブリモニジンより強力かつ効果的であった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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