(57)【要約】本発明は、下記式（Ｉ）：2016525109.tif 000012（式中、Ｘはハロゲン原子である）で示される化合物を合成する方法に関する。本方法により、化合物ＭＬ７（Ｘ＝Ｉ）及びＭＬ９（Ｘ＝Ｃｌ）が製造される。
2016525109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化５】
2016525109.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲン原子である）
で示される化合物を合成する方法であって、
ａ）下記式（ＩＩ）：
【化６】
2016525109.tif 000009
で示される化合物のアミノ基をハロゲン原子で置換して、下記式（ＩＩＩ）：
【化７】
2016525109.tif 000010
で示される化合物を与える工程；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のスルホン基をハロゲン化して、下記式（ＩＶ）：
【化８】
2016525109.tif 000011
（式中、Ｒ１はハロゲン原子である）
で示されるハロゲン化スルホニルを与える工程；及び
ｃ）前記式（ＩＶ）で示される化合物のハロゲン化スルホニル基をホモピペラジン基で置換して、前記式（Ｉ）で示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２】
Ｘがヨウ素又は塩素原子である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）が、式（Ｉ）で示される化合物を、アルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化カリウム、と接触させることによって行われる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）における置換が酸性媒体中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）が０℃と１００℃の間の温度で行われる、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＩＩ）で示される化合物が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と接触させられる、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）が有機溶媒中、特にＤＭＦとトルエンの混合物中、で行われる、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）が、前記式（ＩＶ）で示される化合物をホモピペラジンと接触させる工程を含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ）が、有機溶媒の存在下、特にトルエンの存在下、で行われる、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物の塩を形成する工程、特に式（Ｉ）で示される化合物と酸、特に塩酸、との反応により１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン化合物の塩酸塩を形成する工程、を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
組成物の総重量に対して０．００１重量％と０．５重量％の間のＭＬ７又はＭＬ９；
組成物の総重量に対して０．１重量％と１０重量％の間のシクロデキストリン；及び
組成物の総重量に対して０．０１重量％と０．５重量％の間の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＶＰ又はＰＶＡ
を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＬ７分子、又は、ＭＬ９分子のようなその１つの誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
ＭＬ７分子、即ち１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンは、Saitoh et al., J. Biol. Chem 1987, 262(16), p. 7796に記載された。これはＭＬ９（１−（５−クロロ−１−スルホニル）−１Ｈ−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン）の誘導体分子であり、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）の触媒活性を選択的に阻害することができる。
【０００３】
現在、ＭＬ７の合成は不十分である。それゆえ本発明者らは、従来技術において直面する問題を克服する、ＭＬ７化合物及びその誘導体を合成するための新規な方法を開発した。
【０００４】
本発明は更に、ＭＬ７又はＭＬ９化合物を含む点眼剤であって、安定な、前記化合物の刺激効果の緩和された、眼の障害の処置のための治療的用途に適合し得る濃度での前記化合物の溶解を可能にする点眼剤の提供に関する。
【０００５】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
2016525109.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子である）
で示される化合物を合成する方法であって、
ａ）下記式（ＩＩ）：
【化２】
2016525109.tif 000004
で示される化合物のアミノ基をハロゲン原子で置換して、下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
2016525109.tif 000005
で示される化合物を与える工程；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）で示される化合物のスルホン基をハロゲン化して、下記式（ＩＶ）：
【化４】
2016525109.tif 000006
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、より具体的には塩素原子、である）
で示されるハロゲン化スルホニルを生成する工程；及び
ｃ）前記式（ＩＶ）で示される化合物のハロゲン化スルホニル基をホモピペラジン基で置換して、前記式（Ｉ）で示される化合物を得る工程
を含む方法に関する。
【０００６】
本発明において、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子をいう。
【０００７】
工程ａ）は、式（ＩＩ）で示される化合物をハロゲン化化合物、好ましくはアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化カリウム、と接触させることによって行われる。置換は、好ましくは亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、の存在下で行われる。特定の一実施態様において、置換は好ましくは酸性媒体中、特に塩酸ＨＣｌの存在下、で行われる。反応は、好ましくは５℃と周囲温度（これは、約２０＋／−３℃と定義される）の間の温度で行われる。
特定の一実施態様によれば、１．１当量の亜硝酸ナトリウム、３当量のヨウ化カリウム及び１５容の強酸（特にＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４）、特に６Ｎ  ＨＣｌ、の存在下で、式（ＩＩ）で示される化合物を反応させるのであるが、これらの試薬の添加は、周囲温度を超えないように温度を制御しつつ５℃で行われる。反応は特に、約４時間と約３６時間の間、特に約１０時間と約２４時間の間、具体的には約２０時間、行うことができる。
【０００８】
工程ｂ）は、好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と接触させることによって行われる。好ましくは、反応は有機溶媒、特にトルエン、の存在下に、ＤＭＦで触媒されて行われる。反応は、好ましくは溶媒の還流下で行われる。
本発明の特定の一実施態様によれば、工程ｂ）は、トルエン中、特に１５容のトルエン中、０．１当量のＤＭＦの存在下における、式（ＩＩＩ）で示される化合物の、１．３〜２当量の、特に２当量の、ＳＯＣｌ２との反応を含む。反応は還流下で、特に１時間と１５時間の間、特に５時間、行われる。
【０００９】
工程ｃ）は、好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物を、ホモピペラジンと接触させることによって行われる。好ましくは、反応は有機溶媒、特にトルエン、の存在下で行われる。反応は、好ましくは５℃と周囲温度の間の温度で行われる。
他の一実施態様によれば、工程ｃ）は、トルエン中（特に１５容のトルエン中）、２〜１０当量の、特に４当量の、ホモピペラジンと式（ＩＶ）で示される化合物を反応させる工程を含む。この工程は、０℃と１００℃の間の温度で、より具体的には５℃と周囲温度の間の温度で、特に１６時間行われる。
【００１０】
本方法は更に、式（Ｉ）で示される化合物の塩、特に塩酸塩、を形成する工程を含んでいてよい。式（Ｉ）で示される化合物の塩は特に、式（Ｉ）で示される化合物を酸と反応させることにより得ることができる。反応はこのようにして、好ましくは塩酸ＨＣｌの存在下で、特に約１当量の塩酸の存在下で、行われる。反応は特に有機溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロパノール、の存在下で行われる。反応は、好ましくは５℃と周囲温度の間の温度で行われる。
特定の一実施態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物を、５容のイソプロピルアルコール中１当量の６Ｎ  ＨＣｌと、これらの試薬を可溶化するため約７０℃の温度で１時間反応させる。温度を周囲温度まで下げることにより、沈殿を起こさせる。
【００１１】
好ましい一実施態様によれば、本発明は、化合物ＭＬ７の塩化物塩を製造する方法であって、それにより工程ａ）が、式（ＩＩ）で示される化合物の、ヨウ化カリウムとの反応を含む方法に関する。
【００１２】
他の一つの態様によれば、本発明は、ＭＬ７化合物を含む医薬組成物に関し、この組成物は、
−組成物の総重量に対して０．００１重量％と０．５重量％の間のＭＬ７又はＭＬ９；
−組成物の総重量に対して０．１重量％と１０重量％の間のシクロデキストリン；及び
−組成物の総重量に対して０．０１重量％と０．５重量％の間の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＶＰ又はＰＶＡ
を含む。
本組成物は、生理的に許容し得る賦形剤、特に水、を用いて全体を１００％とすることができる。
【００１３】
シクロデキストリンは特に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとすることができる。
【００１４】
製剤のｐＨは、６と７．５の間、特に６．８と７．２の間、とすることができる。
【実施例】
【００１５】
ＭＬ７化合物の改良された合成
１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパンの塩酸塩を合成するための改良された方法を以下に記載する。
【００１６】
原料試薬はいずれも市販の製品である。
【００１７】
第１工程では、６Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＮＯ２及びＫＩの存在下、２３℃±２℃で５−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸のヨウ素化を行い、５−ヨード−１−ナフタレンスルホン酸を得る。
【００１８】
第２工程は、５−ヨード−１−ナフタレンスルホニルクロリドを得るための、ＤＭＦの存在下における、５−ヨード−１−ナフタレンスルホン酸のＳＯＣｌ２による処理を含む。
【００１９】
その後、トルエン中で５−ヨード−１−ナフタレンスルホニルクロリドがホモピペラジンと反応して、１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパンを与える。
【００２０】
最後に、イソプロパノール中で１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパンを６Ｎ  ＨＣｌで塩にして、１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩を与える。
【００２１】
５−ヨード−１−ナフタレンスルホン酸の製造
メカニカルスターラーを取り付けた三つ口丸底フラスコに、５−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸（５０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ、１５容）と共に入れる。その懸濁液を５±３℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１７ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ、１容）中溶液を、５±３度で１０分間かけて滴下する（発熱反応は観測されない）。その懸濁液を１時間撹拌下におくと、温度が１８±２℃に上昇する（反応のこの時点で、ＬＣ／ＭＳ分析には原料試薬は全く検出されない）。ＫＩ（１１１．５ｇ、６７２ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ、１．６容）中溶液を、１８±２℃で３０分間かけて滴加する（発熱反応は観測されないが、添加の開始時において顕著な脱気が観測される）。
その反応混合物を２３±２℃で２０時間撹拌し、次いで１８±２℃に冷却する。スルファミン酸アンモニウム（２５．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ、０．３容）中溶液を添加し、その反応混合物を１８±２℃で１５分間撹拌する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（２００ｍＬ、４容）を添加する（吸熱反応が観測され、反応混合物は２℃に下がる）。その反応混合物を５±３℃に冷却し、次いで１時間撹拌する。形成された沈殿物を、焼結ガラス（直径１０ｃｍ、気孔率＝３、厚さ３．５ｃｍ）を通して濾過し、６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ、１容）ですすぎ、５±３℃に冷却する（すすいだ後の厚さ１．５ｃｍ）。
得られた固体を、撹拌下に５００ｍＬ（１０容）のトルエンに添加する。その懸濁液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｃｋ装置中で還流し、水を除去する。次いで、その混合物を１８±２℃に冷却し、焼結ガラス（直径１０ｃｍ、気孔率＝３）を通して減圧濾過する。そのケーク（厚さ＝２ｃｍ）をトルエン１００ｍＬ（２容）で２回トリチュレートし、トルエン１００ｍＬ（１容）で２回洗浄する。得られた褐色固体を、精製することなく以降の工程で用いる。
総重量：１３５．８ｇ
推定乾燥重量：８１．５ｇ
収率：定量的
分析：１Ｈ，１３Ｃ  ＮＭＲ；ＨＰＬＣ；ＭＳ
【００２２】
５−ヨード−１−ナフタレンスルホニルクロリドの調製
三つ口丸底フラスコ内に、５−ヨード−１−ナフタレンスルホン酸（１３５．８ｇ（生成物全体、２２４ｍｍｏｌ）とトルエン１．２リットル（期待される重量に対して１５容）を仕込む。その懸濁液を１８±２℃で撹拌し、ＤＭＦ（１．７ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加する。次に、ＳＯＣｌ２（３２．５ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加する。その混合物を４時間３０分間還流し、２０±３℃に冷却する。その溶液を、焼結ガラス（直径１０ｃｍ、気孔率＝３、厚さ１ｃｍ）を通して減圧濾過し、その固体を８０ｍＬ（１容）のトルエンで洗浄する。その濾液を減圧下で蒸発させて過剰のＳＯＣｌ２を除去し、推定体積の８００ｍＬ（１０容）まで濃縮する。得られた溶液を、精製することなく以降の工程に用いる。
分析：ＨＰＬＣ、ＭＳ（メチルエステル体）
【００２３】
１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパンの調製
トルエン１．２リットル（期待される重量に対して１５容）中のホモピペラジン（８９．７ｇ、８９６ｍｍｏｌ）を、三つ口丸底フラスコ内で撹拌する。その混合物を氷浴中で冷却し、５−ヨード−１−ナフタレンスルホニルクロリドの溶液（２２４ｍｍｏｌ、８００ｍＬ）を３０分間かけて添加する（Ｔ０＝７°Ｃ、Ｔｆｉｎａｌ＝１４°Ｃ）。次いで、その反応物を１８±２℃で１６時間撹拌する。その混合物を、焼結ガラス（直径１０ｃｍ、気孔率＝３、厚さ１ｃｍ）を通して減圧濾過し、その固体をトルエン８０ｍＬ（１容）で洗浄する。その濾液を８００ｍＬの水（１０容）で６回洗浄する。その有機相をシリカパッド（２部、直径＝８ｃｍ、シリカ厚さ＝６．５ｃｍ）上で精製し、以下のもの：
−１Ｌのトルエン／ｉＰｒＯＨ（９０：１０）：Ｆ１
−１Ｌのトルエン／ｉＰｒＯＨ（７０：３０）：Ｆ２
−２Ｌのトルエン／ｉＰｒＯＨ（６０：４０）：Ｆ３
−１Ｌのトルエン／ｉＰｒＯＨ（５０：５０）：Ｆ４
で溶出させた。
得られた画分１〜４を減圧下で蒸発させ、得られた固体をイソプロピルアルコール３２０ｍＬ（４容）で結晶化させる。５±２℃に冷却後、固体を濾過し、冷イソプロピルアルコール８０ｍＬ（１容）で洗浄する。その化合物を減圧下で乾燥させて、１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパンのベージュ色の固体５７．２ｇを得る。
収率：３段階で６１％
分析：１Ｈ、１３Ｃ  ＮＭＲ；ＨＰＬＣ；ＭＳ；ＴＬＣ
【００２４】
１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩の調製
１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパン（５７．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）とイソプロピルアルコール２８６ｍＬ（５容）を、三つ口丸底フラスコ内で撹拌する。混合物が均一になるまでその懸濁液を還流し、次いで２０±２℃に冷却する。次に、漏斗を用いて６Ｎ  ＨＣｌ（２２．９ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を５±２℃に冷却し、次いで濾過し、その固体を冷イソプロピルアルコール（５７ｍＬ、１容）で洗浄する。得られた固体を水１１４ｍＬ（２容）で結晶化する。５±２℃に再冷却後、その固体を濾過し、冷水５７ｍＬ（１容）で洗浄する。その化合物を減圧下７０℃で乾燥させて、１−（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩５２．７ｇを白色固体の形態として得る。
収率：８４％
分析：１Ｈ、１３Ｃ  ＮＭＲ；ＨＰＬＣ；ＭＳ；ＴＬＣ
【００２５】
ＭＬ７化合物の点眼用製剤
本発明の製剤の例を、下記表に列挙する。
【表１】
2016525109.tif 000007
これらの製剤は安定であり、活性化合物の刺激効果の緩和を可能にし、また前記有効成分の、眼の障害の処置のための治療的用途に適合し得る濃度での溶解を可能にする。
【国際調査報告】
2016525109.tif 000013
2016525109.tif 000014
2016525109.tif 000015
2016525109.tif 000016
2016525109.tif 000017
2016525109.tif 000018
2016525109.tif 000019
2016525109.tif 000020
2016525109.tif 000021
2016525109.tif 000022
2016525109.tif 000023