(57)【要約】本開示は、痛覚消失の急速な開始、および投薬間隔の終わり近くでのアセトアミノフェンのレベルの低減をもたらす、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む延長放出医薬組成物を提供する。また提供するのは、アセトアミノフェン含有組成物を用いて処置される対象において、アセトアミノフェン誘発性肝傷害のリスクを低減するための方法、ならびにそれを必要とする対象において疼痛を処置するための方法である。本組成物は、対象に経口投与されたとき、組成物の投与の約０．７５時間後から約１０時間後まで、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの処置血漿中濃度を維持する。
2016512247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アセトアミノフェン、およびヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、
（ｂ）アセトアミノフェン、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションと
を含む固体経口剤形であって、
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、前記剤形中のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについてのより高いＡＵＣをもたらす、固体経口剤形。
【請求項２】
前記延長放出成分が、延長放出ポリマーである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項３】
前記延長放出ポーションが、前記延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の前記延長放出ポリマーを含む、請求項２に記載の固体経口剤形。
【請求項４】
前記延長放出ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項２に記載の固体経口剤形。
【請求項５】
前記ポリエチレンオキシドが、約９００，０００ダルトン〜約７，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項４に記載の固体経口剤形。
【請求項６】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについてのより長いＴｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項７】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約３０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項８】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約４５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項９】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約６０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１０】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約７５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１１】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約９０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１２】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約１０５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１３】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約１２０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１４】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約５０％〜約１０００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約１００％〜約９００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１６】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約２００％〜約８００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１７】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約３００％〜約７００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１８】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約５０％〜約５００％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項１９】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約１００％〜約４００％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１８に記載の固体経口剤形。
【請求項２０】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約１５０％〜約３００％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１８に記載の固体経口剤形。
【請求項２１】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約５０％〜約２５０％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１８に記載の固体経口剤形。
【請求項２２】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約７０％減少するヒドロコドンについてのＴｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項２３】
ヒドロコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約５０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２４】
ヒドロコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約４０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２５】
ヒドロコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約３０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２６】
ヒドロコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約２０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２７】
ヒドロコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約１０％〜約４０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２８】
ヒドロコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約２０％〜約６０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２９】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３０】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３１】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３２】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３３】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３４】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３５】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３６】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３７】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項３８】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項３９】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項４０】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項４１】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるとき、アセトアミノフェンについてのより長いＴｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４２】
インタクトな状態と比較して、前記剤形が、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、対象への前記剤形の投与が、少なくとも約１時間長いアセトアミノフェンについての平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４１に記載の固体経口剤形。
【請求項４３】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、アセトアミノフェンについてのより高いＣｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４４】
組成物中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約７．５ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４５】
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約５ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４６】
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約１０ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４７】
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約１５ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４８】
（ａ）アセトアミノフェン、およびヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、
（ｂ）アセトアミノフェン、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションと
を含む固体経口剤形であって、
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、前記剤形中のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについてのより高い乱用指数をもたらす、固体経口剤形。
【請求項４９】
ヒドロコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約５％〜約９０％減少する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５０】
ヒドロコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１０％〜約８０％減少する、請求項４９に記載の固体経口剤形。
【請求項５１】
ヒドロコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１５％〜約７０％減少する、請求項４９に記載の固体経口剤形。
【請求項５２】
ヒドロコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約２０％〜約６０％減少する、請求項４９に記載の固体経口剤形。
【請求項５３】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５４】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５５】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５６】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５７】
前記延長放出成分が、延長放出ポリマーである、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５８】
前記延長放出ポーションが、前記延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の前記延長放出ポリマーを含む、請求項５７に記載の固体経口剤形。
【請求項５９】
前記延長放出ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項５７に記載の固体経口剤形。
【請求項６０】
前記ポリエチレンオキシドが、約９００，０００ダルトン〜約７，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項５９に記載の固体経口剤形。
【請求項６１】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約３０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６２】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約４５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６３】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約６０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６４】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約７５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６５】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約９０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６６】
（ａ）アセトアミノフェン、およびヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、
（ｂ）アセトアミノフェン、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションと
を含む固体経口剤形であって、
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、前記剤形中のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、
対象への前記剤形の投与は、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約３０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、固体経口剤形。
【請求項６７】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約６０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項６８】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約７５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項６９】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、ヒドロコドンについての少なくとも約９０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７０】
前記延長放出ポーションが、前記延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の延長放出ポリマーを含み、前記延長放出ポリマーは、約９００，０００ダルトン〜約７，０００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７１】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７２】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７３】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７４】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７５】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、ヒドロコドンについての約５０％〜約１０００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項７０に記載の固体経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９９，３４１号、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９８，５２５号、２０１３年８月３０日に出願された米国仮出願第６１／８７１，９５６号、２０１４年１月１７日に出願された米国仮出願第６１／９２８，８５３号、および２０１４年１月１３日に出願された米国仮出願第６１／９２６，５２３号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、痛覚消失の急速な開始を実現し、その後に約１２時間の延長された痛覚消失持続時間が続く、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む延長放出医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
経口薬物投与は、依然として臨床適用の大部分にとって一般に好まれる経路である。１日１回または２回投与する調節放出（ＭＲ）剤形は、薬物血漿濃度のピークおよびトラフの大きさを低減させ、より長い投薬間隔、継続的な鎮痛効果、および患者の薬剤服用順守の増加をもたらすため、これらの即時放出（ＩＲ）カウンターパートを超える利点をもたらす。これらの調節放出製剤は、制御放出（ＣＲ）、持続放出（ＳＲ）および／または延長放出（ＥＲ）などと称し得る。ある特定のタイプの患者、例えば、疼痛に苦しんでいる患者について、これらのＭＲ生成物によって、患者は次の用量を服用するために夜の間に起きなければならないことを伴わずに、一晩中眠ることが可能となり得る。したがって、これらのＭＲ製品は、そのような患者の生活の質を著しく高めることができる。
【０００４】
疼痛用のＩＲ製品およびＭＲ製品の両方が幅広く市販されている。ＩＲ製品の例としては、ＮＳＡＩＤｓ、オピオイド、プロフェン、ＣＯＸ  ＩＩ阻害剤およびアスピリンを含有するもの（Ｔｙｌｅｎｏｌ、Ａｄｖｉｌ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、Ｖｉｏｘｘ、Ａｌｅｖｅ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）が挙げられる。ＭＲ製品の例としては、ＮＳＡＩＤｓおよびオピオイドを含有するもの（Ｔｙｌｅｎｏｌ  ＳＲ、Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ）が挙げられる。
【０００５】
研究者はまた、様々なクラスの疼痛薬物を合わせて、患者により良好な痛覚消失を実現してきた。例えば、アセトアミノフェン−ヒドロコドン重酒石酸塩の組合せがＶｉｃｏｄｉｎとして市販されており、アセトアミノフェン−オキシコドン塩酸塩がＰｅｒｃｏｃｅｔとして市販されている。無作為化比較治験において、組合せ生成物であるＰｅｒｃｏｃｅｔは、疼痛緩和の様々なアウトカム尺度においてＭＲオキシコドンより統計的により優れていたことが示された。他の組合せ生成物、例えば、アセトアミノフェン−トラマドールは入手可能であり、または文献に記載されている。相補的作用機序を伴う２種の鎮痛剤薬物の組合せは、相加効果、「オピオイド節約」効果、ならびに改善された副作用および安全性プロファイルによって増強された痛覚消失をもたらすと仮定される。改善された安全性プロファイルは、単一の薬剤の等効果用量よりむしろ、異なる副作用を伴う２種の鎮痛剤の低減された用量の使用からもたらされる。
【０００６】
アセトアミノフェンは小腸から吸収され、肝臓においてコンジュゲーション、例えば、グルクロン酸抱合および硫酸化反応によって無毒性の水溶性化合物に主に代謝され、これは尿中に除去される。最大１日用量が長期間に亘って超過されるとき、コンジュゲーションによる代謝は飽和となり、過剰なアセトアミノフェンは、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素（例えば、ＣＹＰ２Ｅ１、１Ａ２、２Ａ６、３Ａ４）によって反応性代謝物であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノン−イミン（ＮＡＰＱＩ）によって酸化的に代謝される。ＮＡＰＱＩは、スルフヒドリルドナーとして作用するグルタチオンとのコンジュゲーションによって急速に不活性化する極めて短い半減期を有する反応性フリーラジカルである。利用可能なグルタチオンのプールが消耗されると、細胞タンパク質のシステインはＮＡＰＱＩに対するスルフヒドリルドナーとなり、共有結合し、酸化損傷および細胞損傷のカスケードを惹起し、壊死、および最終的に肝不全をもたらす。このように、アセトアミノフェンを使用するとき、過剰なＮＡＰＱＩ形成を回避することは重要な戦略であるが、今日まで、アセトアミノフェン節約は、メーカーが採用を選択するアプローチではなかった。しかし、多くの店頭にある製品においてアセトアミノフェンが普及していることによって、数日を超えて継続する併用療法を考慮するとき、グルタチオン貯蔵の不注意な低減を回避するために、アセトアミノフェン節約を行う用心について考慮することは賢明である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、ＩＲおよびＭＲの両方であり、かつ単一の薬物、または鎮痛剤の組合せを含有する、疼痛管理のための様々なオプションが利用可能である。これらの組合せ生成物は、上記のような２種の鎮痛剤を合わせることと関連する利益をもたらす一方、ＩＲおよびＭＲの両方はそれ自体、かなりの不都合を有する。ＩＲ組合せ生成物は、従前に記載したＭＲ生成物の利点を欠いている。ＭＲ組合せ生成物は、ＩＲ生成物と関連する、疼痛管理のために極めて望ましいかなりの利益である痛覚消失の急速な開始を欠いている。ＭＲ生成物は薬物放出の速度を遅らせて、薬物効果を長期間に亘り持続するため、薬物の放出は遅く、血流において有効な鎮痛剤薬物濃度が達成される間にかなりの時間が結果として生じる。組合せ疼痛用生成物においてＩＲおよびＭＲの望ましい特徴を合わせる疼痛管理について臨床上の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の多様な態様の範疇には、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出のための医薬組成物であって、ヒドロコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せ、および少なくとも１種の延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物がある。本組成物は、対象に経口投与されたとき、組成物の投与の約０．７５時間後から約１０時間後まで、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの処置血漿中濃度を維持する。さらに、組成物の投与後約８時間までに、アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が組成物から放出され、組成物の投与の約１０時間後までに、アセトアミノフェンの血漿中濃度が、アセトアミノフェンの最高血漿中濃度の約３０％未満となる。
【０００９】
本開示のさらなる態様は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出のための医薬組成物であって、（ａ）ヒドロコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せを含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）ヒドロコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む医薬組成物であり、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を使用して、約１５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃の恒温で、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で測定したとき、医薬組成物中のヒドロコドンの約３０％が約１５分で放出され、医薬組成物中のアセトアミノフェンの少なくとも約９０％が約８時間で放出される、医薬組成物を包含する。
【００１０】
本開示のさらに別の態様は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出のための医薬組成物であって、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、アセトアミノフェン、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物であり；それを必要とする対象に投与されると、約３ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−１．２７時間；約２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１．２７−３６時間；約０．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンまたは塩についてのＡＵＣ０−２．４時間；および約５ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンまたは塩についてのＡＵＣ２．４−３６時間をもたらす医薬組成物である。
【００１１】
本開示のさらなる態様は、疼痛の処置における経口投与のための医薬組成物であって、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、アセトアミノフェン、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物であり、組成物がそれを必要とする対象に投与されたとき、対象は、組成物の投与後約１時間以内に、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方の処置血中レベルを達成し、組成物の投与後約１２時間、痛覚消失を維持する、医薬組成物である。さらに、３７℃の恒温でＵＳＰ  ＩＩ型装置を使用した、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、約１００ｒｐｍのパドル速度でのＵＳＰパドル法を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を組成物に課すと、２時間までに、ヒドロコドンまたは塩の総量の約６５重量％またはそれ未満が放出され、アセトアミノフェンの総量の約８０重量％またはそれ未満が放出され；４時間後に、ヒドロコドンまたは塩の総量の約６５重量％〜約８５重量％が放出され、アセトアミノフェンの総量の約６５重量％〜約９５重量％が放出され；８時間後に、ヒドロコドンまたは塩の総量の約８０重量％〜約１００重量％が放出され、アセトアミノフェンの総量の約８０重量％〜約１００重量％が放出され；１２時間後に、ヒドロコドンまたは塩の総量の約８５重量％〜約１００重量％が放出され、アセトアミノフェンの総量の約８５重量％〜約１００重量％が放出される。
【００１２】
本開示のさらに別の態様は、（ａ）アセトアミノフェンおよびヒドロコドンを含む即時放出ポーションであって、即時放出ポーションの重量によって、約７０％〜約８０％のアセトアミノフェンおよび約０．５％〜約１％のヒドロコドンを含む即時放出ポーションと；（ｂ）アセトアミノフェン、ヒドロコドン、および延長放出ポリマーを含む延長放出ポーションであって、延長放出ポーションの重量によって、約２０％〜約４０％のアセトアミノフェン、約０．５％〜約２％のヒドロコドン、および約３０％〜約５０％の延長放出ポリマーを含む延長放出ポーションとを含む剤形を提供する。
【００１３】
別の態様は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む剤形を提供する。本剤形は、（ａ）組成物中のヒドロコドンの総量の約２５％および組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと；（ｂ）組成物中のヒドロコドンの総量の約７５％、組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％、および少なくとも１つの延長放出ポーションの約３５重量％〜約４５重量％の、ポリエチレンオキシドを含む延長放出ポリマーを含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む。
【００１４】
本開示のさらなる態様は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物の少なくとも２つの連続用量を対象に投与することを含む投与量レジメンによって、疼痛について処置されている対象においてアセトアミノフェンが誘発する肝臓損傷の危険性を低減させる方法を提供する。方法は、（ａ）アセトアミノフェン、ヒドロコドンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物の第１の用量を対象に投与することであって、組成物は、少なくとも５ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの処置的血液血漿濃度を組成物の投与後約０．７５時間〜約１０時間維持し、アセトアミノフェンの少なくとも約９０％は、組成物の投与の約８時間後まで組成物から放出され、組成物の投与の約１０時間後まで、アセトアミノフェンは、アセトアミノフェンの最大血漿濃度の約３０％未満である血液血漿濃度を有することと、（ｂ）第１の用量の投与の約１２時間後に医薬組成物の第２の用量を対象に投与することとを含む。
【００１５】
本開示のさらに別の態様は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物を用いて、それを必要とする対象における疼痛を処置するための方法を包含する。本方法は、有効量の、ヒドロコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物を対象に経口投与することを含み、ここで組成物は、組成物の投与の約０．７５時間後から約１０時間後まで、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの処置血漿中濃度を維持し、組成物の投与の約８時間後までに、アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が組成物から放出され、組成物の投与の約１０時間後までに、アセトアミノフェンの血漿中濃度が、アセトアミノフェンの最高血漿中濃度の約３０％未満となる。
【００１６】
本開示の他の特徴および態様を、下記で詳細に記載する。
【００１７】
本出願ファイルは、色のついた少なくとも１つの図面を含有する。有色の図面を伴うこの特許出願のコピーは、請求および必要な料金の支払いに応じて特許庁が提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、０から３６時間の処置別の、時間に対するヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すグラフである。処置Ａ（製剤Ａ）では、合計で１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有し、製剤Ｂと比較して低速放出特性を有する単回の２錠用量が、絶食条件下で経口投与された。処置Ｂ（製剤Ｂ）では、製剤Ａと比較してより高速な放出特性を有し、合計で１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する単回の２錠用量が、絶食条件下で経口投与された。処置Ｃ（製剤Ｂ）では、合計で１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する単回の２錠用量が、摂食条件下で経口投与された。処置Ｄでは、１錠の即時放出７．５ヒドロコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤が、絶食条件下で２用量にわたって６時間おきに経口投与された。
【００１９】
【図２】図２は、０から３６時間の処置別の、時間に対するアセトアミノフェノンの平均血漿中濃度を示すグラフである。処置Ａ（製剤Ａ）では、合計で１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有し、製剤Ｂと比較して低速放出特性を有する単回の２錠用量が、絶食条件下で経口投与された。処置Ｂ（製剤Ｂ）では、製剤Ａと比較してより高速な放出特性を有し、合計で１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する単回の２錠用量が、絶食条件下で経口投与された。処置Ｃ（製剤Ｂ）では、合計で１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する単回の２錠用量が、摂食条件下で経口投与された。処置Ｄでは、１錠の即時放出７．５ヒドロコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤が、絶食条件下で２用量にわたって６時間おきに経口投与された。
【００２０】
【図３】図３は、図１に示す処置別の時間に対するヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すが、０から１２時間について表すグラフである。
【００２１】
【図４】図４は、図２に示す処置別の時間に対するアセトアミノフェンの平均血漿中濃度を示すが、０から１２時間について表すグラフである。
【００２２】
【図５】図５は、実施例１の処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤについて、０から１４４時間の処置別の時間に対する定常状態における模擬ヒドロコドン薬物動態プロファイルを示すグラフである。
【００２３】
【図６】図６は、実施例１の処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤについて、０から１４４時間の処置別の時間に対する定常状態における模擬アセトアミノフェン薬物動態プロファイルを示すグラフである。
【００２４】
【図７】図７は、２錠の７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンの経口投与に従う処置別の時間の関数としてのヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すグラフである。処置Ａは、摂食（高脂肪）条件下であった。処置Ｂは、摂食（低脂肪）条件下であった。処置Ｃは絶食条件下であった。
【００２５】
【図８】図８は、２錠の７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンの経口投与に従う処置別の時間の関数としてのアセトアミノフェンの平均血漿中濃度を示すグラフである。処置Ａは、摂食（高脂肪）条件下であった。処置Ｂは、摂食（低脂肪）条件下であった。処置Ｃは絶食条件下であった。
【００２６】
【図９】図９は、実施例３の処置Ａ、Ｂ、およびＣの単回用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００２７】
【図１０】図１０は、実施例３の処置Ａ、Ｂ、およびＣの単回用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのアセトアミノフェンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００２８】
【図１１】図１１は、実施例３の処置Ａ、Ｂ、およびＣの多回用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００２９】
【図１２】図１２は、実施例３の処置Ａ、Ｂ、およびＣの多回用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのアセトアミノフェンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００３０】
【図１３】図１３は、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５のアセトアミノフェンを含有する高速放出、中速放出、および低速放出医薬組成物からのヒドロコドンの放出についての溶出データを示すグラフである。
【００３１】
【図１４】図１４は、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５のアセトアミノフェンを含有する高速放出、中速放出、および低速放出医薬組成物からのアセトアミノフェンの放出についての溶出データを示すグラフである。
【００３２】
【図１５】図１５は、本明細書において記載した５種の医薬製剤についてのアセトアミノフェン溶出データを示すグラフである。各製剤錠は、合計で１５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩ＨＣｌおよび合計で５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有した。５種の医薬製剤のＥＲポーションは、２５重量％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、Ｎ−１２Ｋ、Ｎ−６０Ｋ、および３０１をそれぞれ含有した。
【００３３】
【図１６】図１６は、図１５に記載した５種の医薬製剤についてのヒドロコドン重酒石酸塩溶出データを示すグラフである。
【００３４】
【図１７】図１７は、本明細書において記載した５種の医薬製剤についてのアセトアミノフェン溶出データを示すグラフである。各製剤錠は、合計で１５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩および合計で５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有した。５種の医薬製剤のＥＲポーションは、４５重量％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、Ｎ−１２Ｋ、Ｎ−６０Ｋ、および３０１をそれぞれ含有した。
【００３５】
【図１８】図１８は、図１７に記載した５種の医薬製剤についてのヒドロコドン重酒石酸塩溶出データを示すグラフである。
【００３６】
【図１９】図１９は、本明細書において記載した３種の医薬製剤についてのアセトアミノフェン溶出データを示すグラフである。各製剤錠は、合計で１５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩および合計で５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有した。３種の医薬製剤のＥＲポーションは、それぞれ、２５重量％、３５重量％、および４５重量％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有した。
【００３７】
【図２０】図２０は、図１９に記載した３種の医薬製剤についてのヒドロコドン重酒石酸塩溶出データを示すグラフである。
【００３８】
【図２１】図２１は、本明細書において記載した３種の医薬製剤についてのアセトアミノフェン溶出データを示すグラフである。各製剤錠は、合計で１５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩および合計で５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有した。３種の医薬製剤のＥＲポーションは、それぞれ、２５重量％、３５重量％、および４５重量％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋを含有した。
【００３９】
【図２２】図２２は、図２１に記載した３種の医薬製剤についてのヒドロコドン重酒石酸塩溶出データを示すグラフである。
【００４０】
【図２３】図２３は、実施例１２の処置Ａ、Ｄ、およびＢの単回用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００４１】
【図２４】図２４は、実施例１２の処置Ａ、Ｄ、およびＣの単回用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのアセトアミノフェンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００４２】
【図２５】図２５は、実施例１２の処置Ａ、Ｄ、およびＢの負荷用量およびその後の用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００４３】
【図２６】図２６は、実施例１２の処置Ａ、Ｄ、およびＣの負荷用量およびその後の用量の経口投与に従う処置別の時間の関数としてのアセトアミノフェンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００４４】
【図２７】図２７は、実施例１６の処置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦについての時間の関数としてのヒドロコドンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００４５】
【図２８】図２８は、実施例１６の処置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧについての１２時間の期間にわたる平均薬物嗜好性（ｄｒｕｇ  ｌｉｋｉｎｇ）スコアを示すグラフである。
【００４６】
【図２９】図２９は、実施例１６の処置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧについての１２時間の期間にわたる平均高揚感（ｈｉｇｈ）スコアを示すグラフである。
【００４７】
【図３０】図３０は、実施例１６の処置Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧについての１２時間の期間にわたる平均の良好な薬物効果（ｇｏｏｄ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ）スコアを示すグラフである。
【００４８】
【図３１】図３１は、実施例１７の多回投与研究の１日目のヒドロコドンについての経時血漿中濃度および半値持続時間（ｈａｌｆ−ｖａｌｕｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）を示すグラフである。
【００４９】
【図３２】図３２は、実施例１７の多回投与研究の１日目のアセトアミノフェンについての経時血漿中濃度および半値持続時間を示すグラフである。
【００５０】
【図３３】図３３は、実施例１７の多回投与研究の５日目のヒドロコドンについての経時血漿中濃度および半値持続時間を示すグラフである。
【００５１】
【図３４】図３４は、実施例１７の多回投与研究の５日目のヒドロコドンについての経時血漿中濃度および半値持続時間を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本明細書において開示されているのは、ＩＲおよびＭＲ生成物の両方の望ましい特質を有するヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの組合せ生成物である。本明細書において開示されている延長放出医薬組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーション、および任意選択で、少なくとも１つの即時放出ポーションを含む。延長放出ポーションおよび即時放出ポーションは、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含み得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物の投与の後最初の約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約６０分以内に治療的に有効な血漿濃度の達成のために急速な開始をもたらす即時放出の様式で、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および／またはヒドロコドンを直ちに放出する。少なくとも１つの延長放出ポーションは、アセトアミノフェンおよび／またはヒドロコドンを延長放出の様式で放出し、血漿濃度を最小有効濃度超に約８〜１２時間維持する。さらに、この組成物の２つの他の重要な特徴は、１）ヒドロコドンの血漿濃度が、即時放出製剤と同じぐらい急速に低下することを可能とし、薬物効果の終結が即時放出生成物と同じ速度をもたらすこと、および２）ＡＰＡＰの濃度が、投薬間隔の後期に向かってそれどころかより速く低下し、ＡＰＡＰのレベルを即時放出生成物のＡＰＡＰのレベルより低くさせることを可能とすることである。投薬間隔の最後の四半期におけるＡＰＡＰの濃度は、多回投与設定における投与前濃度と匹敵し、グルタチオンシンターゼ酵素サイクルがグルタチオンの体内レベルを補充し、ＡＰＡＰのそれに続く投与による有毒な中間体の形成を回避することを可能とする。さらに、投薬間隔の後期におけるＡＰＡＰの濃度は、通常の延長放出製剤を投与したときに存在するものより低い。この特徴は計画的に導入されてＡＰＡＰによる肝傷害を低減させてきており、「ＡＰＡＰタイムオフ」と称される。
【００５３】
乱用の可能性は、任意のオピオイド製品についての懸念である。しかし、オピオイドにＡＰＡＰを加えることは、不正な投与経路、特に、静脈内または鼻腔内投与による乱用の量を低減させる可能性が高い。この抑止は、ＡＰＡＰがもたらすバルク（グラム）、および非常に可溶性のオピオイド塩と比較した相対的水不溶性によって可能性がある。さらに、ＡＰＡＰは、鼻道に対して刺激性であり、薬物乱用者がこれを鼻で吸い込もうとするとき、激しくくしゃみをさせることは公知である。さらに、組成物は、静脈内または鼻腔内投与のために破砕することが困難であり、混合物は注射または鼻で吸い込むには粘性となり過ぎるため、水またはアルコールで抽出することが困難であり、アルコール中の過量放出に対して耐性であるという点で、本明細書において開示されている実施形態は不正加工に対して耐性であり得る。
【００５４】
一実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物は、したがって、１）ヒドロコドンおよびＡＰＡＰの両方によって媒介される、組成物の投与の後約１５分以内、３０分以内、４５分以内、または６０分以内の痛覚消失の急速な開始（ＡＰＡＰが、初期相の間に最大の寄与をもたらす）；２）この期間の間の最少の変動を伴ってヒドロコドンが主に寄与する全１２時間の期間についての長期の痛覚消失；３）枯渇した肝臓グルタチオン系の回復を可能とする、投薬間隔の終わり頃の相対的に低レベルのＡＰＡＰ；４）低い乱用指数；および５）乱用の抑止をもたらす。
【００５５】
本明細書において含まれる見出しは単純に参照の容易さのためであり、本開示を決して限定することを意図しない。
Ｉ．定義
【００５６】
組成物および方法において有用な化合物は、適用可能な場合、本明細書に記載されている化合物の異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、塩、溶媒和物、および多形、ならびにラセミ混合物および純粋な異性体を含めて、これらの薬学的に許容される形態のいずれかの本明細書に記載されているものを含む。
【００５７】
本開示の様々な実施形態（複数可）の要素を導入するとき、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記」は、要素の１つまたは複数が存在することを意味することを意図する。「含む」、「含める」および「有する」という用語は包括的であることを意図し、列挙した要素以外にさらなる要素が存在し得ることを意味する。
【００５８】
個々の数値の使用は、値に「約」または「概ね」という語が先行するかのように、近似値として記述する。同様に、本出願において特定する様々な範囲における数値は、他に明示しない限り、記述した範囲内の最小値および最大値の両方ともに「約」または「概ね」という語が先行するかのように、近似値として記述する。この様式で、記述した範囲の上および下のバリエーションを使用して、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成することができる。本明細書において使用する場合、「約」および「概ね」という用語は、数値に言及するとき、開示された主題が最も密接に関係している技術分野、または問題になっている範囲もしくは要素に関連する技術分野の当業者にとってこれらの単純および通常の意味を有するべきである。厳密な数値的境界からの広幅化の量は、多くの要因によって決まる。例えば、考慮し得る要因のいくつかは、所与の量のバリエーションがパフォーマンスに対して有する要素および／または効果の重要度、ならびに当業者には公知の他の考慮すべき事項を含む。本明細書において使用する場合、異なる数値についての異なる量の有効桁を使用することは、「約」または「概ね」という語の使用が、どのように特定の数値または範囲を広幅化する役割を果たすかについて限定することを意味しない。このように、一般的な事項として、「約」または「概ね」は、数値を広幅化する。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間の全ての値を含めた連続範囲、および「約」または「概ね」という用語の使用によってもたらされる範囲の広幅化として意図される。結果的に、本明細書において値の範囲を列挙することは、本明細書において他に示さない限り、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々に言及する省略した方法としての役割を果たすことを単に意図し、それぞれの別々の値は、個々に本明細書において列挙したかのように明細書中に組み込まれる。
【００５９】
医薬組成物について「乱用指数」という用語は、本明細書において使用する場合、薬物についてのＣｍａｘを同じ薬物についてのＴｍａｘで割ることによって得た数値である。一般的に言えば、乱用指数は、所与の医薬組成物の常習性の程度を予測するための手段を提供する。より低い乱用指数を有する医薬組成物は典型的には、より高い乱用指数を有する医薬組成物と比較してより常習性ではない。
【００６０】
「活性剤」または「薬物」という用語は、本明細書において使用する場合、ヒトまたは動物に投与したときに生化学的応答を引き出す任意の化学物質を指す。薬物は、生化学的反応の基質もしくは生成物として作用し得、または薬物は、細胞受容体と相互作用し、生理学的応答を引き出し得、または薬物は、受容体と結合し、受容体が生理学的応答を引き出すことをブロックし得る。
【００６１】
「生物学的同等性」という用語は、本明細書において使用する場合、ＡＵＣ、部分ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘについての９０％信頼区間（ＣＩ）が、０．８０〜１．２５である、２つの組成物、生成物または方法を指す。
【００６２】
「かさ密度」という用語は、本明細書において使用する場合、粉末の特性を指し、材料の多くの粒子の質量をこれらが占める総容量で割った商として定義される。総容量は、粒子容量、粒子間空隙容量および内部細孔容量を含む。
【００６３】
「含量均一性」という用語は、本明細書において使用する場合、どのように均一に微粒子化した活性構成成分またはサブミクロン活性構成成分が粉末混合物に分散しているかのアセスメントをもたらす圧縮錠剤の試験を指す。含量均一性は、他に示さない限り、ＵＳＰ方法（一般チャプター、剤形の均一性）を使用することによって測定する。複数とは、５種、１０種またはそれ超の錠剤組成物を指す。
【００６４】
「破砕性」という用語は、本明細書において使用する場合、錠剤が破損または破砕する容易さを指す。破砕性のための試験は、当業者に公知の標準的試験である。破砕性は、ある特定の数の錠剤（一般に、２０個またはそれ未満の錠剤）を秤量し、これらを回転Ｐｌｅｘｉｇｌａｓドラム中に入れ、この中でこれらをラジアルレバーによる反復回転の間に持ち上げ、次いで、概ね８インチ落下させることによって規準化された条件下で測定する。反復回転（典型的には、２５ｒｐｍで１００回転）の後、錠剤を再秤量し、すり減り、または削られた組成物の百分率を計算する。
【００６５】
「ＥＲ」という用語は、本明細書において使用する場合、延長放出を指す。「延長放出層」、「ＥＲ層」、「ＥＲポーション」および「延長放出ポーション」というフレーズは、当文献において互換的に使用する。さらに、本明細書において使用する場合、「延長放出層」、「ＥＲ層」、「ＥＲポーション」および「延長放出ポーション」は、（ｉ）医薬組成物の別個の部分（複数可）、（ｉｉ）医薬組成物内に統合されたもの、または（ｉｉｉ）これらの組合せであり得る。
【００６６】
「ＩＲ」という用語は、本明細書において使用する場合、即時放出を指す。「即時放出層」、「ＩＲ層」、「ＩＲポーション」および「即時放出ポーション」というフレーズは、当文献において互換的に使用する。さらに、本明細書において使用する場合、「即時放出層」、「ＩＲ層」、「ＩＲポーション」および「即時放出ポーション」は、（ｉ）医薬組成物の別個の部分（複数可）、（ｉｉ）医薬組成物に統合されたもの、または（ｉｉｉ）これらの組合せでよい。
【００６７】
「半減期」という用語は、本明細書において使用する場合、薬物の血液または血漿濃度が半分に減少するのに必要とされる時間を指す。薬物濃度のこの減少は、吸収が完了し、分布が平衡状態または準平衡状態に達した後の、その代謝および排泄または除去の反映である。血液中の薬物の半減期は、典型的には試料集団への静脈内投与の後に、薬物の血液−濃度時間プロットの薬物動態学的プロットからグラフによって決定し得る。半減期はまた、当技術分野で周知である数学的計算を使用して決定することができる。さらに、本明細書において使用する場合、「半減期」という用語はまた、薬物の「見かけの半減期」を含む。見かけの半減期は、除去以外の他のプロセス、例えば、吸収、再取込み、または腸肝再循環からの寄与を説明する合成数であり得る。
【００６８】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、それに続いて記載する要素、成分もしくは状況が起こり得、または起こり得ないことを意味し、それゆえ記載は、要素、成分、または状況が起こる例、およびこれらが起こらない例を含む。
【００６９】
「部分的ＡＵＣ」とは、特定の時間間隔についての線形台形加算を使用して計算した薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、例えば、ＡＵＣ（０〜１時間）、ＡＵＣ（０〜２時間）、ＡＵＣ（０〜４時間）、ＡＵＣ（０〜６時間）、ＡＵＣ（０〜８時間）、ＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））、ＡＵＣ（０〜（ｘ）時間）、ＡＵＣ（ｘ〜ｙ時間）、ＡＵＣ（Ｔｍａｘ〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜（ｔ）時間）、ＡＵＣ（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ）〜ｔ）、またはＡＵＣ（０〜∞）を意味する。
【００７０】
薬物「放出速度」とは、本明細書において使用する場合、単位時間当たりに剤形または医薬組成物から放出される薬物の量、例えば、時間当たりに放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／時間）を指す。薬物剤形についての薬物放出速度は典型的には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出速度、すなわち、適当な条件下でおよび適切な液体中で測定される単位時間当たりに剤形または医薬組成物から放出される薬物の量として測定される。本明細書において主張する溶出試験の特定の結果は、約１００ｒｐｍまたは約１５０ｒｐｍのパドルスピードおよび約３７℃の一定温度でのＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌに浸漬した剤形または医薬組成物で行う。放出速度溶液の適切なアリコートを試験して、剤形または医薬組成物から放出された薬物の量を決定する。例えば、薬物をアッセイし、またはクロマトグラフィーシステム中に注入し、試験間隔の間に放出される薬物の量を定量化することができる。
【００７１】
「対象」または「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは、哺乳動物を指す。哺乳動物には、これらに限定されないが、ヒトが含まれる。
【００７２】
「タップ密度」または「タップした密度」という用語は、本明細書において使用する場合、粉末の密度の尺度を指す。医薬粉末のタップした密度は、固定した衝撃力および頻度で粉末をタップするように設定したタップ密度テスターを使用して決定する。ＵＳＰ方法によるタップした密度は、タップの数の直線的進行によって決定する。
ＩＩ．ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む延長および即時放出ポーションを含む医薬組成物
【００７３】
本開示は、オピオイド（例えば、ヒドロコドン）およびその薬学的な塩ならびにアセトアミノフェンを含む医薬組成物を提供する。オピオイドは、医薬組成物中に存在するとき、その塩形態にあり得ることが理解されよう。医薬組成物は、ヒドロコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む。医薬組成物はまた、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含む、少なくとも１つの即時放出ポーションを含み得る。本明細書において開示されている組成物は、処置濃度のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを経口投与後約１時間以内に送達し、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの処置濃度を長時間（例えば、１０〜１２時間）維持するように製剤される。
【００７４】
本開示は、上部胃腸管に好ましくは吸収される、少なくとも１種のオピオイド（例えば、ヒドロコドン）および少なくとも１種の他の（ＡＰＩ）（例えば、アセトアミノフェン）を含む胃内滞留性延長放出組成物をさらに提供する。一般に、胃内滞留性延長放出組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む。延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のオピオイド、少なくとも１種のＡＰＩ、またはこれらの組合せを含み得る。本明細書において開示されている胃内滞留性延長放出組成物は、少なくとも１つの即時放出ポーションをさらに含み得る。即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のオピオイド（例えば、ヒドロコドン）、少なくとも１種の他のＡＰＩ（例えば、アセトアミノフェン）、またはこれらの組合せを含み得る。
（ａ）活性剤
【００７５】
本明細書において開示されている組成物は、少なくとも１種のオピオイドおよび少なくとも１種のさらなるＡＰＩを含み、これらのそれぞれは、下記でより詳細に考察する。一実施形態において、同じオピオイドまたはオピオイドの組合せは、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーションの両方中に存在し、同じＡＰＩまたはＡＰＩの組合せは、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーションの両方中に存在する。
（ｉ）オピオイド
本発明において有用なオピオイド（複数可）には、アドルミン（adulmine）、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、ビクシン（bicucine）、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプリン（bulbocaprine）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン（nalbuphene）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、および上記のいずれかの医薬塩が含まれる。
様々な実施形態において、延長放出剤形は、１種、２種、３種、４種、または４種超のオピオイドを含み得る。別の実施形態において、オピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、トラマドール、コデイン、および上記のいずれかの医薬塩からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、オピオイドは、アドルミン、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプリン、ブトルファノール、クロニタゼン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、および上記のいずれかの医薬塩からなる群から選択される。一実施形態において、延長放出剤形は、１種のオピオイドを含む。さらなる実施形態において、剤形は、ヒドロコドンを含む。
一実施形態において、組成物は、約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇのオピオイドを含み得る。別の実施形態において、組成物は、約１．４ｍｇ〜約４００ｍｇのオピオイドを含み得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約４ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であり得る。代替の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約１２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、５２ｍｇ、５４ｍｇ、５６ｍｇ、５８ｍｇ、６０ｍｇ、６２ｍｇ、６４ｍｇ、６６ｍｇ、６８ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、または４００ｍｇであり得る。一実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。
【００７６】
医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量は、変化することができ、変化する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量は、約２ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、医薬組成物中のヒドロコドンの総量は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態では、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量は、約５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、または１６０ｍｇであり得る。一実施形態では、医薬組成物中のヒドロコドンの総量は、約３０ｍｇであり得る。別の実施形態では、医薬組成物中のヒドロコドンの総量は、約１５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、医薬組成物中のヒドロコドンの総量は、約７．５ｍｇであり得る。
（ｉｉ）他のＡＰＩ
【００７７】
本明細書において開示されている組成物はまた、少なくとも１種の他のＡＰＩを含み得る。一般に、他のＡＰＩは、上部胃腸管（ＧＩＴ）に優先的に吸収される。したがって、ＡＰＩの最適な吸収は上部ＧＩＴ（すなわち、小腸の十二指腸、空腸、および回腸）において起こり得、下部ＧＩＴ（すなわち、大腸の盲腸および結腸）においては殆ど吸収されないか、または吸収されない。
【００７８】
一部の実施形態において、他のＡＰＩは、非オピオイド性鎮痛剤であり得る。適切な非オピオイド性鎮痛剤には、アセトアミノフェン（パラセタモールとしてもまた公知である）、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ジフルニサル（diflunisol）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、メフェナム酸（mefamanic  acid）、フェナセチン、ピロキシカム、スリンダク、およびトルメチンが含まれる。他の実施形態において、他のＡＰＩは、ステロイド性抗炎症剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブであり得る。さらなる実施形態において、他のＡＰＩは、ステロイド性抗炎症剤、例えば、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはトリアムシノロンであり得る。さらなる実施形態において、他のＡＰＩは、ノルエピネフリン輸送体モジュレーター、例えば、タペンタドール、三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アルファ−２アドレナリンアゴニスト、例えば、クロニジン、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニモジピン、ＧＡＢＡ  Ｂアゴニスト、例えば、バクロフェン、カンナビノイド、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、またはセロトニン受容体アンタゴニストであり得る。上記のＡＰＩのいずれかは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。様々な実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、１種、２種、３種、４種、またはそれ超のＡＰＩを含み得る。一実施形態において、１つの延長放出ポーションは、他のＡＰＩの１つを含み得る。
【００７９】
胃内滞留性延長放出組成物中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、組成物は、約１．０ｍｇ〜約１５００ｍｇのＡＰＩを含み得る。別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約６５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲であり得る。
【００８０】
医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量はまた、変化し得る。一実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約８０ｍｇ〜約１６００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり得る。別の実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１３００ｍｇであり得る。一実施形態において、医薬組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約６５０ｍｇであり得る。別の実施形態において、医薬組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約５００ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇであり得る。
（ｂ）即時放出ポーション
【００８１】
本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも１つの即時放出ポーションを含み得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、ヒドロコドンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、アセトアミノフェンを含み得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含み得る。
【００８２】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的に全てを約１時間以内に放出するように設計されている。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的に全ては、約４５分未満で放出し得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的に全ては、約３０分未満で放出し得る。さらなる一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約２０分未満で放出し得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約１５分未満で放出し得る。代替の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約１０分未満で放出し得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約５分未満で放出し得る。
【００８３】
一部の実施形態において、即時放出ポーションは、延長放出ポーションの部分であり得、または延長放出ポーションと均質に混合し得る。
（ｉ）オピオイド（複数可）
【００８４】
組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１種のオピオイドを含み得る。適切なオピオイドを、上のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉ）において詳述する。一実施形態において、オピオイドは、コデインまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロコドンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロモルホンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、モルヒネまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、オピオイドは、オキシモルホンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、オピオイドは、トラマドールまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロコドンまたはその塩であり得る。
【００８５】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの量は、変化することができ、変化する。一実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約０．４ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．２５ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。代替の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約３０ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３２５ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．３７５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４２５ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．４７５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５２５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．５７５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６２５ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．６７５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．７２５ｍｇ、１．７５ｍｇ、１．７７５ｍｇ、１．８ｍｇ、１．８２５ｍｇ、１．８５ｍｇ、１．８７５ｍｇ、１．９ｍｇ、１．９２５ｍｇ、１．９５ｍｇ、１．９７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、７．７５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５ｍｇ、８．７５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５ｍｇ、９．７５ｍｇ、１０．０ｍｇ、．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１３．０ｍｇ、１４．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０．０ｍｇであり得る。一実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲、例えば、約１．８７５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約２．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの範囲、例えば、約２．２５ｍｇであり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、７．０ｍｇ〜約８．０ｍｇの範囲、例えば、約７．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約７．０ｍｇ〜約８．０ｍｇの間の範囲、例えば、約７．５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約４．５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約３．５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの範囲であり得る。
【００８６】
少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中に存在するオピオイドの量は、医薬組成物中のオピオイドの総量の百分率（ｗ／ｗ）として表し得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）を含み得る。ある特定の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、組成物中に存在するオピオイドの総量の約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、組成物中に存在するオピオイドの総量の約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【００８７】
少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量はまた、医薬組成物の即時放出ポーション（複数可）の総重量に対する百分率（ｗ／ｗ）として表し得る。一実施形態において、即時放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約０．２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態において、即時放出ポーション中のオピオイドの量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、即時放出ポーションは、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して概ね０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４．０％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８．０％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％（ｗ／ｗ）である、ある量のオピオイドを含み得る。さらに別の実施形態において、即時放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【００８８】
一部の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイドは、オピオイドおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、したがって、他のＡＰＩ（複数可）および任意選択の添加剤（複数可）と混合されるオピオイド（複数可）の粒子を含み得る。適切なヒドロコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。オピオイド粒子は、コーティングし得、またはコーティングし得ない。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
【００８９】
一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に見出されるオピオイドは、ヒドロコドンである。医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約０．４ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。さらなる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１ｍｇ〜約７．５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３２５ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．３７５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４２５ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．４７５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５２５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．５７５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６２５ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．６７５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．７２５ｍｇ、１．７５ｍｇ、１．７７５ｍｇ、１．８ｍｇ、１．８２５ｍｇ、１．８５ｍｇ、１．８７５ｍｇ、１．９ｍｇ、１．９２５ｍｇ、１．９５ｍｇ、１．９７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、７．７５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５ｍｇ、８．７５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５ｍｇ、９．７５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１４．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、４０．０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約７．０ｍｇ〜約８．０ｍｇの範囲、例えば、約７．５ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約３．０ｍｇ〜約４．０ｍｇ、例えば、約３．７５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲、例えば、約１．８７５ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約４．５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約３．５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの範囲であり得る。
【００９０】
少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中に存在するヒドロコドンの量は、医薬組成物中のヒドロコドンの総量の百分率（ｗ／ｗ）として表すことができる。一実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーションは、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量の約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）を含み得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーションは、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量の約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）を含み得る。特定の実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するヒドロコドンの百分率は、ヒドロコドンの総量の約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％（ｗ／ｗ）であり得る。別の実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するヒドロコドンの百分率は、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量の約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【００９１】
少なくとも１つの即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、医薬組成物の即時放出ポーション（複数可）の総重量の百分率（ｗ／ｗ）として表すこともできる。一実施形態では、即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、医薬組成物のそのような即時放出ポーションの総重量の約０．２％（ｗ／ｗ）〜約１５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一実施形態では、即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、医薬組成物のそのような即時放出ポーションの総重量の約０．２％（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態では、即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、そのような即時放出ポーションの総重量の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。さらに別の実施形態では、即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、そのような即時放出ポーションの総重量の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。多様な実施形態では、即時放出ポーションは、医薬組成物のそのような即時放出ポーションの総重量のおよそ０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４．０％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８．０％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％（ｗ／ｗ）である量のヒドロコドンを含み得る。さらに別の実施形態では、即時放出ポーション中のヒドロコドンの量は、医薬組成物のそのような即時放出ポーションの総重量の約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【００９２】
一部の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）のヒドロコドンは、ヒドロコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、したがって、他のＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェン、および任意選択の添加剤（複数可）と混合されるヒドロコドンの粒子を含み得る。適切なヒドロコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。オピオイド粒子（例えば、ヒドロコドン粒子）は、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
（ｉｉ）他のＡＰＩ（複数可）
【００９３】
組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１種の他のＡＰＩを含み得る。少なくとも１つの即時放出ポーション中に含み得る適切なＡＰＩの例は、上のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）において提示する。一実施形態において、他のＡＰＩは、アセチルサリチル酸またはその塩であり得る。別の実施形態において、他のＡＰＩは、ジクロフェナクまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、他のＡＰＩは、イブプロフェンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、他のＡＰＩは、インドメタシンまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、他のＡＰＩは、ケトプロフェンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、他のＡＰＩは、ナプロキセンまたはその塩であり得る。別の実施形態において、他のＡＰＩは、ピロキシカムまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、他のＡＰＩは、プレドニゾロンまたはその塩であり得る。一実施形態において、他のＡＰＩは、アセトアミノフェンまたはその塩であり得る。
【００９４】
少なくとも１つの即時放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、即時放出ポーションは、約０．５ｍｇ〜約７５０ｍｇのＡＰＩを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１６２．５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。
【００９５】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一般に、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中の他のＡＰＩの総量の約３０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中のＡＰＩの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中のＡＰＩの総量の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、または７０％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【００９６】
組成物の即時放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約１５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、即時放出ポーション中の他のＡＰＩ（複数可）の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、または９５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【００９７】
他のＡＰＩがアセトアミノフェンである実施形態において、少なくとも１つの即時放出中のアセトアミノフェンの量は、約４０ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６０ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。
【００９８】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６２．５ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、または７８０ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約２５０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６２．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇであり得る。
【００９９】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）を含み得る。少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、または６０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの百分率は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１００】
医薬組成物の即時放出ポーション（複数可）中のアセトアミノフェンの量は、組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約２０％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、即時放出ポーションは、このような即時放出ポーションの総重量に対して概ね約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、または９５％（ｗ／ｗ）である、ある量のアセトアミノフェンを含み得る。一実施形態において、即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約７０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
（ｉｉｉ）添加剤
【０１０１】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の添加剤をさらに含み得る。適切な添加剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、キレート剤、および着色剤が含まれる。
【０１０２】
一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の結合剤を含み得る。適切な結合剤には、これらに限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含めた）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含めた）、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ワックス、ガム（例えば、グアーガム、アラビアゴム、アカシアゴム、キサンタンガム（xantham  gum）など）、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含めた）、ポリアクリルアミド、およびポリビニルオキソアゾリドン（polyvinyloxoazolidone）が含まれる。一実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーション中の結合剤（複数可）の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーションは、組成物のこのような即時放出ポーションの約５．０％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、または９．０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の結合剤を含み得る。
【０１０３】
別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の充填剤を含み得る。適切な充填剤には、これらに限定されないが、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、ポリビニルピロリドン、第二硫酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭水化物、加工デンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、および無機化合物が含まれる。一実施形態において、即時放出ポーション中の充填剤（複数可）の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約１．０％〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーションは、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、または１０．０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の充填剤を含み得る。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の崩壊剤をさらに含み得る。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択し得る。一実施形態において、即時放出ポーション中の崩壊剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約２．０％〜約１５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一部の実施形態において、即時放出ポーション中の崩壊剤の量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの約４．０％、４．２％、４．４％、４．６％、４．８％、５．０％、５．２％、５．４％、５．６％、５．８％、６．０％、６．２％、６．４％。６．６％、６．８％、または７．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１０５】
さらなる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、滑沢剤をさらに含み得る。有用な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物性油（好ましくは、ステアリン酸およびパルミチン酸の水素化および精製トリグリセリドからなる）が含まれる。滑沢剤は、即時放出ポーションの総重量に対して約０．１％〜約３．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在し得る。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中の滑沢剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８０％、１．８５％、１．９０％、１．９５％、または２．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤には、これらに限定されないが、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３第３級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアイアレチン酸（dihydroguaretic  acid）、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第３ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および没食子酸プロピルが含まれる。医薬組成物の即時放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．０１％〜約４．０％（ｗ／ｗ）、または約０．０２％〜約０．１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１２％、０．１４％、０．１６％、０．１８％、０．２０％、０．２５％、０．５０％、０．７５％、１．００％、１．５０％、または２．００％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のキレート剤を含み得る。適切なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（tetracetic  acid）（ＥＤＴＡ）およびその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン（tetraazacyclodo-decane）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン（triazacyclonane）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、および１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸が含まれる。一実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡのナトリウム塩であり得る。医薬組成物の即時放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような即時放出ポーションの約０．００１％〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一部の実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、または０．１５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１０８】
代替の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、着色剤を含み得る。適切な色添加物には、これらに限定されないが、食物、薬物および化粧品用カラー（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品用カラー（Ｄ＆Ｃ）、ならびに外部薬物および化粧品用カラー（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。様々な実施形態において、即時放出ポーション中に存在する着色剤の量は、組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約２．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。他の実施形態において、即時放出ポーション中に存在する着色剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、または５．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
（ｃ）延長放出ポーション
【０１０９】
本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む。少なくとも１つの延長放出ポーションは、少なくとも１種のオピオイド、例えば、ヒドロコドン、少なくとも１種の他のＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含み得る。少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１つの延長放出コンポーネントをさらに含む。延長放出コンポーネントは、少なくとも１つの延長放出ポリマーを含み得る。
【０１１０】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、長期間に亘って活性剤を放出するように設計される。一般に、少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）は、オピオイド（複数可）、例えば、ヒドロコドン、および／またはＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェンの放出を少なくとも約３時間（ｈｒｓ）から少なくとも約１２ｈｒｓの範囲の期間もたらす。一実施形態において、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）は、少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）から少なくとも約５時間の期間に亘り、または少なくとも約６時間の期間に亘り放出し得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）を少なくとも約７時間の期間に亘り、または少なくとも約８時間の期間に亘り放出し得る。さらに別の実施形態において、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）は、少なくとも１つの延長放出ポーションから少なくとも約９時間の期間に亘り、または少なくとも約１０時間の期間に亘り放出し得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）を少なくとも約１１時間の期間に亘り、または少なくとも約１２時間の期間に亘り放出し得る。
（ｉ）オピオイド
【０１１１】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、少なくとも１種のオピオイドを含む。適切なオピオイドを、上のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉ）において詳述する。一実施形態において、オピオイドは、コデインまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロコドンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロモルホンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、モルヒネまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、オピオイドは、オキシモルホンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、オピオイドは、トラマドールまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、オキシコドンまたはその塩であり得る。
【０１１２】
少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するオピオイドの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約２２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であり得る。さらなる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１ｍｇ〜約２２．５ｍｇのオピオイドを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２２．５ｍｇ〜約４５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約９０ｍｇ〜約２２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇであり得る。
【０１１３】
一実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２２ｍｇ〜約２３ｍｇ、例えば、約２２．５ｍｇであり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、例えば、約１１．２５ｍｇであり得る。
【０１１４】
さらなる実施形態では、オピオイドの量は、約５．６２５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、オピオイドの量は、約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、オピオイドの量は、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇであり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇであり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約５ｍｇ〜約７ｍｇのオピオイドを含む。さらなる実施形態では、オピオイドの量は、約５．６２５ｍｇ〜約１１．２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、オピオイドの量は、約３．７５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、オピオイドの量は、約５．６２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、オピオイドの量は、約７．５ｍｇであり得る。またさらなる実施形態では、オピオイドの量は、約１１．２５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、オピオイドの量は、約２．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、オピオイドの量は、約３．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。またさらなる実施形態では、オピオイドの量は、約４．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。別の実施形態では、オピオイドの量は、約４．０ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、オピオイドの量は、約４．５ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。
【０１１５】
さらに別の実施形態では、オピオイドの量は、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６２５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．２５ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６．０ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８．０ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９．０ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、または２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。
【０１１６】
少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するオピオイドの量は、医薬組成物中のオピオイドの総量の百分率として表し得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約６０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、組成物中に存在するオピオイドの総量の約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、または８０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約７５％であり得る。
【０１１７】
延長放出ポーション（複数可）中のオピオイドの量はまた、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）の総重量に対する百分率として表し得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物の延長放出ポーションの総重量に対して約０．３％〜約８．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、延長放出ポーションは、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して概ね０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、または４．０％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、または８％（ｗ／ｗ）である、ある量のオピオイドを含み得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約０．５％〜約２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１１８】
一部の実施形態において、組成物（複数可）の少なくとも１つの延長放出ポーションのオピオイドは、オピオイドおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。このように、少なくとも１つの延長放出ポーションは、さらなるＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェン、および延長放出コンポーネント（これらの両方は、下記で詳述する）、ならびに任意選択の添加剤（複数可）と混合される、オピオイド（複数可）の粒子を含み得る。適切なヒドロコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。オピオイド粒子は、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
【０１１９】
オピオイドがヒドロコドンである実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中のヒドロコドンの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約２２５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲であり得る。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するヒドロコドンの量は、変更され得る。一実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であり得る。さらなる実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１ｍｇ〜約２２．５ｍｇのヒドロコドンを含み得る。別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中の量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約２２．５ｍｇ〜約４５ｍｇであり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約５ｍｇ〜約７ｍｇのヒドロコドンを含む。さらなる実施形態では、ヒドロコドンの量は、約５．６２５ｍｇ〜約１１．２５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンの量は、約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンの量は、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇであり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンの量は、約２．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンの量は、約３．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。またさらなる実施形態では、ヒドロコドンの量は、約４．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンの量は、約４．０ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの量は、約４．５ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。
【０１２１】
さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの量は、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６２５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．２５ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６．０ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８．０ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９．０ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。一実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約２２ｍｇ〜約２３ｍｇ、例えば、約２２．５ｍｇであり得る。別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、例えば、約１１．２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約５ｍｇ〜約６ｍｇ、例えば、約５．６２５ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約３ｍｇ〜約４ｍｇ、例えば、約３．７５ｍｇであり得る。またさらなる実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、約７ｍｇ〜約８ｍｇ、例えば、約７．５ｍｇであり得る。
【０１２２】
少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するヒドロコドンの量は、医薬組成物中のヒドロコドンの総量の百分率として表すことができる。一実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量の約６０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含む。別の実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量の約７０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの百分率は、ヒドロコドンの総量の約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、または８０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの百分率は、医薬組成物中に存在するヒドロコドンの総量の約７５％であり得る。
【０１２３】
延長放出ポーション（複数可）中のヒドロコドンの量は、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）の総重量の百分率としても表すことができる。一実施形態では、延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、医薬組成物のそのような延長放出ポーションの総重量の約０．３％〜約８．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態では、延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、医薬組成物のそのような延長放出ポーションの総重量の約０．５％〜約５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。多様な実施形態では、延長放出ポーションは、医薬組成物のそのような延長放出ポーションの総重量のおよそ０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、または４．０％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、または８％（ｗ／ｗ）である量のヒドロコドンを含み得る。一実施形態では、延長放出ポーション中のヒドロコドンの量は、医薬組成物のそのような延長放出ポーションの総重量の約０．５％〜約２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１２４】
一部の実施形態において、組成物（複数可）の少なくとも１つの延長放出ポーションのヒドロコドンは、ヒドロコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。このように、少なくとも１つの延長放出ポーションは、さらなるＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェン、および延長放出成分（これらの両方は、下記で詳述する）、ならびに任意選択の添加剤と混合される、ヒドロコドンの粒子を含み得る。適切なヒドロコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。ヒドロコドン粒子は、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
（ｉｉ）他のＡＰＩ（複数可）
【０１２５】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、少なくとも１種の他のＡＰＩを含み得る。少なくとも１つの延長放出ポーション中に含み得る適切なＡＰＩの例は、上のセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）において提示する。一実施形態において、他のＡＰＩは、アセチルサリチル酸またはその塩であり得る。別の実施形態において、ＡＰＩは、ジクロフェナクまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、ＡＰＩは、イブプロフェンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、ＡＰＩは、インドメタシンまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、ＡＰＩは、ケトプロフェンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、ＡＰＩは、ナプロキセンまたはその塩であり得る。別の実施形態において、ＡＰＩは、ピロキシカムまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、ＡＰＩは、プレドニゾロンまたはその塩であり得る。一実施形態において、ＡＰＩは、アセトアミノフェンまたはその塩であり得る。
【０１２６】
少なくとも１つの延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約０．５ｍｇ〜約７５０ｍｇのＡＰＩを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１６２．５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。追加的な実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。
【０１２７】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中の他のＡＰＩ（複数可）の量は、ＡＰＩ（複数可）のアイデンティティーによって変化することができ、変化する。一般に、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中の他のＡＰＩの総量の約３０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中の他のＡＰＩの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中の他のＡＰＩの総量の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、または７０％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【０１２８】
延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量はまた、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対する百分率として表し得る。様々な実施形態において、延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、または７０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１２９】
他のＡＰＩがアセトアミノフェンである実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約４０ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６０ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。追加的な実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６２．５ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、または８００ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約２５０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６２．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇであり得る。
【０１３１】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％〜約６０％を構成し得る。少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、または６０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するアセトアミノフェンの百分率は、組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１３２】
医薬組成物の延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して概ね約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３２％、３５％、３７％、４０％、４２％、４５％、４７％、５０％、５２％、５５％、５７％、または６０％（ｗ／ｗ）である、ある量のアセトアミノフェンを構成し得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
（ｉｉｉ）延長放出成分
【０１３３】
医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）はまた、延長放出成分を含む。適切な延長放出成分は、ポリマー、樹脂、親水コロイド、ヒドロゲルなどを含む。
【０１３４】
一実施形態において、延長放出成分は、少なくとも１つの延長放出ポリマーを含み得る。医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に含むための適切なポリマーは、直鎖状、分岐、デンドリマー、または星形ポリマーであり得、合成親水性ポリマー、ならびに半合成および天然の親水性ポリマーを含む。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマー、例えば、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、およびグラフトコポリマーであり得る。適切な親水性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリアルキレンオキシド、特に、ポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコールおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；セルロースポリマー、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびに多糖類およびこれらの誘導体；アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、そのコポリマーおよびエステル、好ましくは、互いに、またはさらなるアクリレート種、例えば、アクリル酸アミノエチルと共にアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、およびそのコポリマーから形成されるもの；無水マレイン酸コポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）、例えば、ポリアクリルアミドそれ自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）；ポリアルキレンオキシド；ポリ（オレフィンアルコール）、例えば、ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、およびそのコポリマー；ポリオール、例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に、高度に分岐したポリグリセロール）、１種または複数のポリアルキレンオキシドで置換されたプロピレングリコールおよびトリメチレングリコール、例えば、モノ−、ジ−およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、ならびにモノ−およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール；ポリオキシエチル化ソルビトールおよびポリオキシエチル化グルコース；ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含めたポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリ酢酸ビニルそれ自体、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー、酢酸フタル酸ポリビニルなどを含めたポリ酢酸ビニル、ポリイミン、例えば、ポリエチレンイミン；デンプンおよびデンプンをベースとするポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；多糖類ガム；キサンタンガム；ゼイン；ならびにセラック、アンモニア処理セラック、セラック−アセチルアルコール、およびセラックステアリン酸ｎ−ブチルが含まれる。ポリマーは、個々にまたは組み合わせて使用し得る。ある特定の組合せは、個々に使用されたときのこれらの成分より、オピオイド（複数可）、例えば、ヒドロコドン、およびＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェンのより制御された放出をもたらすことが多い。適切な組合せには、ガムと合わせたセルロースをベースとするポリマー、例えば、キサンタンガムと合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、およびキサンタンガムと合わせたポリ（エチレンオキシド）が含まれる。
【０１３５】
一実施形態において、延長放出ポリマー（複数可）は、セルロースポリマー、例えば、上記で詳述するようなアルキル置換セルロース誘導体であり得る。これらの粘度に関して、１クラスの例示的なアルキル置換セルロースは、２０℃にて２％水溶液としてその粘度が約１００〜約１１０，０００センチポイズの範囲内であるものを含む。別のクラスは、２０℃にて１％水溶液としてその粘度が約１，０００〜約４，０００センチポイズの範囲内であるものを含む。
【０１３６】
一実施形態において、延長放出ポリマー（複数可）は、ポリアルキレンオキシドであり得る。別の態様において、ポリアルキレンオキシドは、ポリ（エチレン）オキシドであり得る。さらなる実施形態において、ポリ（エチレン）オキシドは、５００，０００ダルトン（Ｄａ）〜約１０，０００，０００Ｄａまたは約９００，０００Ｄａ〜約７，０００，０００Ｄａの概ねの分子量を有し得る。さらなる実施形態において、ポリ（エチレン）オキシドは、概ね約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約５，０００，０００Ｄａ、約６，０００，０００Ｄａ、約７，０００，０００Ｄａ、約８，０００，０００Ｄａ、９，０００，０００Ｄａ、または１０，０００，０００Ｄａの分子量を有し得る。
【０１３７】
別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、ＰＯＬＹＯＸ（商標）の任意の望ましいグレードまたは任意のこれらの組合せであり得る。例としておよびこれらに限定されないが、ＰＯＬＹＯＸ（商標）グレードは、ＷＳＲ  Ｎ−１０、ＷＳＲ  Ｎ−８０、ＷＳＲ  Ｎ−７５０、ＷＳＲ２０５、ＷＳＲ１１０５、ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、ＷＳＲ−３０１、ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、ＷＳＲ−３０３、ＷＳＲ−３０８、ＷＳＲ  Ｎ−３０００、ＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３００、ＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３０２、ＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３０４、およびＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３０９であり得る。一実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約１００，０００Ｄａ〜約８，０００，０００Ｄａの平均分子量を有し得る。別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約１００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約５，０００，０００Ｄａ、約６，０００，０００Ｄａ、約７，０００，０００Ｄａ、または約８，０００，０００Ｄａの平均分子量を有し得る。さらに別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約２，０００〜約１６０，０００の繰り返し酸化エチレン単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）の平均数を有し得る。さらに別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約２，２７５、約４，５００、約６，８００、約９，１００、約１４，０００、約２０，０００、約２３，０００、約４５，０００、約９０，０００、約１１４，０００、または約１５９，０００の繰り返し酸化エチレン単位の平均数を有し得る。
【０１３８】
本明細書において開示されている延長放出組成物の放出プロファイルは、延長放出ポリマー（複数可）の分子量によって部分的に決まる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリマーからのオピオイド（複数可）および／または他の活性剤（複数可）の拡散、ならびに／あるいはポリマーの侵食による、組成物からのオピオイド、例えば、ヒドロコドンおよび／またはＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェンの放出を制御する中分子量から高分子量（９００，０００Ｄａから４，０００，０００Ｄａ）のものである。適切なポリエチレンオキシドポリマーの一例は、約９００，０００Ｄａ〜約２，０００，０００Ｄａ程度の分子量（粘度平均）を有するものである。より低分子量（「ＭＷ」）のポリエチレンオキシド、例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５（９００，０００ＭＷ）を使用すると、両方の薬物についての放出速度はより高い。より高い分子量のポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋ（２，０００，０００ＭＷ）またはＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ−３０１（４，０００，０００ＭＷ））を使用することは、両方の薬物についての放出速度を低減させる。本発明の別の実施形態において、２％水溶液の粘度が、約４０００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓ超であるように、このような分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーが利用される。
【０１３９】
本明細書において開示されている延長放出医薬組成物の放出プロファイルはまた、医薬組成物中の延長放出ポリマー（複数可）の量によって決まり得る。一般に、全ての活性剤についての放出速度は、医薬組成物中の延長放出ポリマー（複数可）の量を増加させることによって減少し得る。別の言い方をすれば、オピオイド、例えば、ヒドロコドン、および／またはさらなるＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェンについての放出速度は、医薬組成物中の延長放出ポリマー（複数可）の量を増加させることによって減少し得る。例としておよびこれらに限定されないが、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５の量を約２５重量％のＥＲポーションから約３５重量％のＥＲポーションに増加させることによって、全ての活性剤（例えば、アセトアミノフェンおよびヒドロコドン）の放出プロファイルは減少し得る。
【０１４０】
延長放出ポリマー、または医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）中に存在するポリマーの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーは、剤形のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１５％〜約７０％（ｗ／ｗ）、または約２０％〜約６０％（ｗ／ｗ）、または約２５％〜約５５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３０％〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３５％〜約４５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３５％（ｗ／ｗ）であり得る。別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約４５％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％より大きなサイズに膨潤する。別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約２５％より大きなサイズに、液体吸液膨潤の開始の約１５分以内に膨潤する。さらに別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約１００％より大きなサイズに、液体による吸液膨潤の開始の約４５分以内、５０分以内、６０分以内、７５分以内、または９０分以内に膨潤する。
（ｉｖ）添加剤
【０１４１】
医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の添加剤をさらに含み得る。適切な添加剤には、結合剤、充填剤、滑沢剤、抗酸化剤、キレート剤、および着色剤が含まれる。
【０１４２】
一実施形態において、医薬組成物の持続放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の結合剤を含み得る。適切な結合剤には、これらに限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含めた）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含めた）、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ワックス、ガム（例えば、グアーガム、アラビアゴム、アラビアゴム、キサンタンガムなど）、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含めた）、ポリアクリルアミド、およびポリビニルオキソアゾリドンが含まれる。一実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中の結合剤（複数可）の量は、このような延長放出ポーションの約０．５％〜約８．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーションは、組成物のこのような延長放出ポーションの約０．５％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、または６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、または８．０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の結合剤を含み得る。
【０１４３】
別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の充填剤を含み得る。適切な充填剤には、これらに限定されないが、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、ポリビニルピロリドン、第二硫酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭水化物、加工デンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、および無機化合物が含まれる。一実施形態において、延長放出ポーション中の充填剤（複数可）の量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約２％〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーションは、組成物のこのような延長放出ポーションの約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の充填剤を含み得る。
【０１４４】
さらなる実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、滑沢剤をさらに含み得る。有用な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物性油（好ましくは、ステアリン酸およびパルミチン酸の水素化および精製トリグリセリドからなる）が含まれる。滑沢剤は、延長放出ポーションの総重量に対して約０．１％〜約３．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在し得る。ある特定の実施形態において、延長放出ポーション中の滑沢剤の量は、組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．５％、１．７５％、１．８０％、１．８５％、１．９０％、または２．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１４５】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤には、これらに限定されないが、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３第３級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアイアレチン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および没食子酸プロピルが含まれる。医薬組成物の延長放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、約０．０１％〜約４．０％（ｗ／ｗ）、または約０．０２％〜約０．１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１２％、０．１４％、０．１６％、０．１８％、０．２０％、０．２５％、０．５０％、０．７５％、１．００％、１．５０％、または２．００％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１４６】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のキレート剤を含み得る。適切なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、および１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸が含まれる。一実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡのナトリウム塩であり得る。医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような延長放出ポーションの約０．００１％〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一部の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、または０．１５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１４７】
代替の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、着色剤を含み得る。適切な色添加物には、これらに限定されないが、食物、薬物および化粧品用カラー（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品用カラー（Ｄ＆Ｃ）、ならびに外部薬物および化粧品用カラー（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。様々な実施形態において、延長放出ポーション中に存在する着色剤の量は、組成物のこのような延長放出ポーションの約２．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。他の実施形態において、延長放出ポーション中に存在する着色剤の量は、このような延長放出ポーションの約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、または５．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
（ｄ）医薬組成物の剤形
（ｉ）物理的特性
【０１４８】
本明細書において開示されている医薬組成物の物理的形態は、変化することができ、変化する。一般に、医薬組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーション、および任意選択で、少なくとも１つの即時放出ポーションを含む固体剤形である。適切な固体剤形には、錠剤、カプレット、カプセル剤、カプセル化ビーズ、およびジェルキャップが含まれる。錠剤の非限定的なタイプには、コーティング錠剤、非コーティング錠剤、二層錠剤、多粒子錠剤、モノリシック錠剤、マトリックス錠剤、圧縮錠剤、および成形錠剤が含まれる。カプセル剤の非限定的なタイプには、硬質カプセル剤および多層カプセル剤が含まれる。
【０１４９】
一実施形態において、剤形は、カプセル剤であり得る。適切な硬質カプセル剤の非限定的例には、硬質デンプンカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、硬質セルロースカプセル剤、およびヒドロゲルカプセル剤が含まれる。一例において、カプセル剤のコアは、少なくとも１つの延長放出ポーションを含み得、カプセル剤のシェルは、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションを含み得る。別の例において、カプセル剤のコアは、ヒドロコドン、アセトアミノフェンおよび延長放出成分を含む１つの延長放出ポーションを含み得、カプセル剤のシェルは、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む組成物の１つの即時放出ポーションを含み得る。さらに別の例において、カプセル剤のコアは、それぞれが、延長放出成分、およびヒドロコドンまたはアセトアミノフェンの１つを含む、２つの延長放出ポーションを含み得、カプセル剤のシェルは、それぞれが、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む、組成物の２つの即時放出ポーションを含み得る。さらに別の実施形態において、剤形は、ヒドロコドンまたはアセトアミノフェンを含み、かつ即時放出および／または延長放出特性を示す、持続放出カプセル剤であり得る。さらに別の実施形態において、剤形は、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンを含み、かつ即時放出および／または延長放出特性を示す、遅延放出カプセル剤であり得る。カプセル剤は、コーティングを含み得る。一実施形態において、カプセル剤は、腸溶性コーティングを含み得る。
【０１５０】
別の実施形態では、剤形は、少なくとも１つの延長放出ポーションおよび少なくとも１つの即時放出ポーションを含む錠剤であり得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１つの延長放出ポーションに隣り合っていても、隣接していても、少なくとも１つの延長放出ポーションを包囲していてもよい。一実施形態では、剤形は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む１つの延長放出層ならびにヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む１つの即時放出層を含む二層錠剤であり得る。さらに別の実施形態では、剤形は、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンを含み、即時放出および／または延長放出特性を示す持続放出錠剤であり得る。さらに別の実施形態では、剤形は、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンを含み、即時放出および／または延長放出特性を示す遅延放出錠剤であり得る。二層錠剤は、コーティングを含み得る。一実施形態では、二層錠剤は、腸溶性コーティングを含み得る。
【０１５１】
別の実施形態では、剤形は、各々がヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む２種の延長放出ポーションと、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方を含む１種の即時放出ポーションとを含む多層錠剤であり得る。さらに別の実施形態では、剤形は、各々がヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む２種の延長放出ポーションと、各々がヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む２種の即時放出ポーションとを含む多層錠剤であり得る。さらに別の実施形態では、剤形は、ヒドロコドンまたはアセトアミノフェンを含み、即時放出および／または延長放出特性を示す持続放出錠剤であり得る。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、錠剤は、約０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．７％以下または１．０％以下の破砕性を有し得る。別の実施形態において、錠剤は、０超ではあるが約１．０％未満、０超ではあるが約０．５％未満、０超ではあるが約０．３％未満、または０超ではあるが約０．２％未満の破砕性を有し得る。さらに別の実施形態において、錠剤は、０の破砕性を有し得る。
【０１５３】
別の実施形態において、錠剤は、少なくとも約１０キロポント（キロポンとしてもまた公知である）（ｋｐ）の硬度を有し得る。一部の実施形態において、錠剤は、約９ｋｐ〜約２５ｋｐ、または約１２ｋｐ〜約２０ｋｐの硬度を有し得る。さらなる実施形態において、錠剤は、約１１ｋｐ、１２ｋｐ、１３ｋｐ、１４ｋｐ、１５ｋｐ、１６ｋｐ、１７ｋｐ、１８ｋｐ、１９ｋｐ、または２０ｋｐの硬度を有し得る。
【０１５４】
さらなる実施形態において、錠剤は、約８５〜約１１５重量パーセントまたは約９０〜約１１０重量パーセント、または約９５〜約１０５重量パーセントの含量均一性を有し得る。他の実施形態において、含量均一性は、約３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、１．５％、１．０％、または０．５％と等しい、またはこれ未満の相対標準偏差（ＲＳＤ）を有し得る。
【０１５５】
本明細書において開示されている医薬組成物は、活性構成成分の治療濃度を達成するように設計される１つまたは複数の剤形を含む。したがって、一部の実施形態において、治療有効用量の医薬組成物は、１つの剤形を含み得る。他の実施形態において、治療有効用量の医薬組成物は、２つの剤形を含み得る。さらなる実施形態において、治療有効用量の医薬組成物は、３つまたはそれ超の剤形を含み得る。
【０１５６】
また他の実施形態において、患者への投与または液体への浸漬の前に、医薬組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１８ｍｍ、１８．０１ｍｍ、１８．０２ｍｍ、１８．０３ｍｍ、１８．０４ｍｍ、１８．０５ｍｍ、１８．０６ｍｍ、１８．０７ｍｍ、１８．０８ｍｍ、１８．０９ｍｍ、１８．１ｍｍ、１８．１１ｍｍ、１８．１２ｍｍ、１８．１３ｍｍ、１８．１４ｍｍ、１８．１５ｍｍ、１８．１６ｍｍ、１８．１７ｍｍ、１８．１８ｍｍ、１８．１９ｍｍ、１８．２ｍｍ、１８．２１ｍｍ、１８．２２ｍｍ、１８．２３ｍｍ、１８．２４ｍｍ、１８．２５ｍｍ、１８．２６ｍｍ、１８．２７ｍｍ、１８．２８ｍｍ、１８．２９ｍｍ、１８．３ｍｍ、１８．３１ｍｍ、１８．３２ｍｍ、１８．３３ｍｍ、１８．３４ｍｍ、１８．３５ｍｍ、１８．３６ｍｍ、１８．３７ｍｍ、１８．３８ｍｍ、１８．３９ｍｍ、１８．４ｍｍ、１８．４１ｍｍ、１８．４２ｍｍ、１８．４３ｍｍ、１８．４４ｍｍ、１８．４５ｍｍ、１８．４６ｍｍ、１８．４７ｍｍ、１８．４８ｍｍ、１８．４９ｍｍ、１８．５ｍｍ、１８．５１ｍｍ、１８．５２ｍｍ、１８．５３ｍｍ、１８．５４ｍｍ、１８．５５ｍｍ、１８．５６ｍｍ、１８．５７ｍｍ、１８．５８ｍｍ、１８．５９ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．６１ｍｍ、１８．６２ｍｍ、１８．６３ｍｍ、１８．６４ｍｍ、１８．６５ｍｍ、１８．６６ｍｍ、１８．６７ｍｍ、１８．６８ｍｍ、１８．６９ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．７１ｍｍ、１８．７２ｍｍ、１８．７３ｍｍ、１８．７４ｍｍ、１８．７５ｍｍ、１８．７６ｍｍ、１８．７７ｍｍ、１８．７８ｍｍ、１８．７９ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．８１ｍｍ、１８．８２ｍｍ、１８．８３ｍｍ、１８．８４ｍｍ、１８．８５ｍｍ、１８．８６ｍｍ、１８．８７ｍｍ、１８．８８ｍｍ、１８．８９ｍｍ、１８．９ｍｍ、１８．９１ｍｍ、１８．９２ｍｍ、１８．９３ｍｍ、１８．９４ｍｍ、１８．９５ｍｍ、１８．９６ｍｍ、１８．９７ｍｍ、１８．９８ｍｍ、１８．９９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．０１ｍｍ、１９．０２ｍｍ、１９．０３ｍｍ、１９．０４ｍｍ、１９．０５ｍｍ、１９．０６ｍｍ、１９．０７ｍｍ、１９．０８ｍｍ、１９．０９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．１１ｍｍ、１９．１２ｍｍ、１９．１３ｍｍ、１９．１４ｍｍ、１９．１５ｍｍ、１９．１６ｍｍ、１９．１７ｍｍ、１９．１８ｍｍ、１９．１９ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．２１ｍｍ、１９．２２ｍｍ、１９．２３ｍｍ、１９．２４ｍｍ、１９．２５ｍｍ、１９．２６ｍｍ、１９．２７ｍｍ、１９．２８ｍｍ、１９．２９ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．３１ｍｍ、１９．３２ｍｍ、１９．３３ｍｍ、１９．３４ｍｍ、１９．３５ｍｍ、１９．３６ｍｍ、１９．３７ｍｍ、１９．３８ｍｍ、１９．３９ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．４１ｍｍ、１９．４２ｍｍ、１９．４３ｍｍ、１９．４４ｍｍ、１９．４５ｍｍ、１９．４６ｍｍ、１９．４７ｍｍ、１９．４８ｍｍ、１９．４９ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．５１ｍｍ、１９．５２ｍｍ、１９．５３ｍｍ、１９．５４ｍｍ、１９．５５ｍｍ、１９．５６ｍｍ、１９．５７ｍｍ、１９．５８ｍｍ、１９．５９ｍｍ  １９．６ｍｍ、１９．６１ｍｍ、１９．６２ｍｍ、１９．６３ｍｍ、１９．６４ｍｍ、１９．６５ｍｍ、１９．６６���ｍ、１９．６７ｍｍ、１９．６８ｍｍ、１９．６９ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．７１ｍｍ、１９．７２ｍｍ、１９．７３ｍｍ、１９．７４ｍｍ、１９．７５ｍｍ、１９．７６ｍｍ、１９．７７ｍｍ、１９．７８ｍｍ、１９．７９ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．８１ｍｍ、１９．８２ｍｍ、１９．８３ｍｍ、１９．８４ｍｍ、１９．８５ｍｍ、１９．８６ｍｍ、１９．８７ｍｍ、１９．８８ｍｍ、１９．８９ｍｍ、１９．９ｍｍ、１９．９１ｍｍ、１９．９２ｍｍ、１９．９３ｍｍ、１９．９４ｍｍ、１９．９５ｍｍ、１９．９６ｍｍ、１９．９７ｍｍ、１９．９８ｍｍ、１９．９９ｍｍ、または２０ｍｍの長さ、（ｉｉ）概ね１１ｍｍ、１１．０１ｍｍ、１１．０２ｍｍ、１１．０３ｍｍ、１１．０４ｍｍ、１１．０５ｍｍ、１１．０６ｍｍ、１１．０７ｍｍ、１１．０８ｍｍ、１１．０９ｍｍ、１１．１ｍｍ、１１．１１ｍｍ、１１．１２ｍｍ、１１．１３ｍｍ、１１．１４ｍｍ、１１．１５ｍｍ、１１．１６ｍｍ、１１．１７ｍｍ、１１．１８ｍｍ、１１．１９ｍｍ、１１．２ｍｍ、１１．２１ｍｍ、１１．２２ｍｍ、１１．２３ｍｍ、１１．２４ｍｍ、１１．２５ｍｍ、１１．２６ｍｍ、１１．２７ｍｍ、１１．２８ｍｍ、１１．２９ｍｍ、１１．３ｍｍ、１１．３１ｍｍ、１１．３２ｍｍ、１１．３３ｍｍ、１１．３４ｍｍ、１１．３５ｍｍ、１１．３６ｍｍ、１１．３７ｍｍ、１１．３８ｍｍ、１１．３９ｍｍ、１１．４ｍｍ、１１．４１ｍｍ、１１．４２ｍｍ、１１．４３ｍｍ、１１．４４ｍｍ、１１．４５ｍｍ、１１．４６ｍｍ、１１．４７ｍｍ、１１．４８ｍｍ、１１．４９ｍｍ、１１．５ｍｍ、１１．５１ｍｍ、１１．５２ｍｍ、１１．５３ｍｍ、１１．５４ｍｍ、１１．５５ｍｍ、１１．５６ｍｍ、１１．５７ｍｍ、１１．５８ｍｍ、１１．５９ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．６１ｍｍ、１１．６２ｍｍ、１１．６３ｍｍ、１１．６４ｍｍ、１１．６５ｍｍ、１１．６６ｍｍ、１１．６７ｍｍ、１１．６８ｍｍ、１１．６９ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．７１ｍｍ、１１．７２ｍｍ、１１．７３ｍｍ、１１．７４ｍｍ、１１．７５ｍｍ、１１．７６ｍｍ、１１．７７ｍｍ、１１．７８ｍｍ、１１．７９ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．８１ｍｍ、１１．８２ｍｍ、１１．８３ｍｍ、１１．８４ｍｍ、１１．８５ｍｍ、１１．８６ｍｍ、１１．８７ｍｍ、１１．８８ｍｍ、１１．８９ｍｍ、１１．９ｍｍ、１１．９１ｍｍ、１１．９２ｍｍ、１１．９３ｍｍ、１１．９４ｍｍ、１１．９５ｍｍ、１１．９６ｍｍ、１１．９７ｍｍ、１１．９８ｍｍ、１１．９９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．０１ｍｍ、１２．０２ｍｍ、１２．０３ｍｍ、１２．０４ｍｍ、１２．０５ｍｍ、１２．０６ｍｍ、１２．０７ｍｍ、１２．０８ｍｍ、１２．０９ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．１１ｍｍ、１２．１２ｍｍ、１２．１３ｍｍ、１２．１４ｍｍ、１２．１５ｍｍ、１２．１６ｍｍ、１２．１７ｍｍ、１２．１８ｍｍ、１２．１９ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．２１ｍｍ、１２．２２ｍｍ、１２．２３ｍｍ、１２．２４ｍｍ、１２．２５ｍｍ、１２．２６ｍｍ、１２．２７ｍｍ、１２．２８ｍｍ、１２．２９ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．３１ｍｍ、１２．３２ｍｍ、１２．３３ｍｍ、１２．３４ｍｍ、１２．３５ｍｍ、１２．３６ｍｍ、１２．３７ｍ���、１２．３８ｍｍ、１２．３９ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．４１ｍｍ、１２．４２ｍｍ、１２．４３ｍｍ、１２．４４ｍｍ、１２．４５ｍｍ、１２．４６ｍｍ、１２．４７ｍｍ、１２．４８ｍｍ、１２．４９ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．５１ｍｍ、１２．５２ｍｍ、１２．５３ｍｍ、１２．５４ｍｍ、１２．５５ｍｍ、１２．５６ｍｍ、１２．５７ｍｍ、１２．５８ｍｍ、１２．５９ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．６１ｍｍ、１２．６２ｍｍ、１２．６３ｍｍ、１２．６４ｍｍ、１２．６５ｍｍ、１２．６６ｍｍ、１２．６７ｍｍ、１２．６８ｍｍ、１２．６９ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．７１ｍｍ、１２．７２ｍｍ、１２．７３ｍｍ、１２．７４ｍｍ、１２．７５ｍｍ、１２．７６ｍｍ、１２．７７ｍｍ、１２．７８ｍｍ、１２．７９ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．８１ｍｍ、１２．８２ｍｍ、１２．８３ｍｍ、１２．８４ｍｍ、１２．８５ｍｍ、１２．８６ｍｍ、１２．８７ｍｍ、１２．８８ｍｍ、１２．８９ｍｍ、１２．９ｍｍ、１２．９１ｍｍ、１２．９２ｍｍ、１２．９３ｍｍ、１２．９４ｍｍ、１２．９５ｍｍ、１２．９６ｍｍ、１２．９７ｍｍ、１２．９８ｍｍ、１２．９９ｍｍ、または１３ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５ｍｍ、５．０１ｍｍ、５．０２ｍｍ、５．０３ｍｍ、５．０４ｍｍ、５．０５ｍｍ、５．０６ｍｍ、５．０７ｍｍ、５．０８ｍｍ、５．０９ｍｍ、５．１ｍｍ、５．１１ｍｍ、５．１２ｍｍ、５．１３ｍｍ、５．１４ｍｍ、５．１５ｍｍ、５．１６ｍｍ、５．１７ｍｍ、５．１８ｍｍ、５．１９ｍｍ、５．２ｍｍ、５．２１ｍｍ、５．２２ｍｍ、５．２３ｍｍ、５．２４ｍｍ、５．２５ｍｍ、５．２６ｍｍ、５．２７ｍｍ、５．２８ｍｍ、５．２９ｍｍ、５．３ｍｍ、５．３１ｍｍ、５．３２ｍｍ、５．３３ｍｍ、５．３４ｍｍ、５．３５ｍｍ、５．３６ｍｍ、５．３７ｍｍ、５．３８ｍｍ、５．３９ｍｍ、５．４ｍｍ、５．４１ｍｍ、５．４２ｍｍ、５．４３ｍｍ、５．４４ｍｍ、５．４５ｍｍ、５．４６ｍｍ、５．４７ｍｍ、５．４８ｍｍ、５．４９ｍｍ、５．５ｍｍ、５．５１ｍｍ、５．５２ｍｍ、５．５３ｍｍ、５．５４ｍｍ、５．５５ｍｍ、５．５６ｍｍ、５．５７ｍｍ、５．５８ｍｍ、５．５９ｍｍ、５．６ｍｍ、５．６１ｍｍ、５．６２ｍｍ、５．６３ｍｍ、５．６４ｍｍ、５．６５ｍｍ、５．６６ｍｍ、５．６７ｍｍ、５．６８ｍｍ、５．６９ｍｍ、５．７ｍｍ、５．７１ｍｍ、５．７２ｍｍ、５．７３ｍｍ、５．７４ｍｍ、５．７５ｍｍ、５．７６ｍｍ、５．７７ｍｍ、５．７８ｍｍ、５．７９ｍｍ、５．８ｍｍ、５．８１ｍｍ、５．８２ｍｍ、５．８３ｍｍ、５．８４ｍｍ、５．８５ｍｍ、５．８６ｍｍ、５．８７ｍｍ、５．８８ｍｍ、５．８９ｍｍ、５．９ｍｍ、５．９１ｍｍ、５．９２ｍｍ、５．９３ｍｍ、５．９４ｍｍ、５．９５ｍｍ、５．９６ｍｍ、５．９７ｍｍ、５．９８ｍｍ、５．９９ｍｍ、または６ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１９．１ｍｍ、１９．１１ｍｍ、１９．１２ｍｍ、１９．１３ｍｍ、１９．１４ｍｍ、１９．１５ｍｍ、１９．１６ｍｍ、１９．１７ｍｍ、１９．１８ｍｍ、１９．１９ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．２１ｍｍ、１９．２２ｍｍ、１９．２３ｍｍ、���９．２４ｍｍ、１９．２５ｍｍ、１９．２６ｍｍ、１９．２７ｍｍ、１９．２８ｍｍ、１９．２９ｍｍ、または１９．３ｍｍの長さ、（ｉｉ）概ね１２．４ｍｍ、１２．４１ｍｍ、１２．４２ｍｍ、１２．４３ｍｍ、１２．４４ｍｍ、１２．４５ｍｍ、１２．４６ｍｍ、１２．４７ｍｍ、１２．４８ｍｍ、１２．４９ｍｍ、または１２．５ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５．６ｍｍ、５．６１ｍｍ、５．６２ｍｍ、５．６３ｍｍ、５．６４ｍｍ、５．６５ｍｍ、５．６６ｍｍ、５．６７ｍｍ、５．６８ｍｍ、５．６９ｍｍ、５．７ｍｍ、５．７１ｍｍ、５．７２ｍｍ、５．７３ｍｍ、５．７４ｍｍ、５．７５ｍｍ、５．７６ｍｍ、５．７７ｍｍ、５．７８ｍｍ、５．７９ｍｍ、または５．８ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。
【０１５７】
さらなる実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約５分以内に、（ｉ）約１８．５ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、または２１ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１１ｍｍ、１１．１ｍｍ、１１．２ｍｍ、１１．３ｍｍ、１１．４ｍｍ、１１．５ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、または１４ｍｍの幅を有するように膨張し得る。他の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約１０分〜約１５分以内に、（ｉ）約１８．５ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、または２２ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１１ｍｍ、１１．１ｍｍ、１１．２ｍｍ、１１．３ｍｍ、１１．４ｍｍ、１１．５ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、または１５ｍｍの幅に膨張し得る。また他の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約２０分〜約２５分以内に、（ｉ）約１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、または２２．５ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、または１５ｍｍの幅に膨張し得る。さらなる実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約３０分〜約３５分以内に、（ｉ）約１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、２２．５ｍｍ、２２．６ｍｍ、２２．７ｍｍ、２２．８ｍｍ、２２．９ｍｍ、または２３ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、または１５ｍｍの幅に膨張し得る。また他の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約５０分〜約５５分以内に、（ｉ）約１８ｍｍ、１８．１ｍｍ、１８．２ｍｍ、１８．３ｍｍ、１８．４ｍｍ、１８．５ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、２２．５ｍｍ、２２．６ｍｍ、２２．７ｍｍ、２２．８ｍｍ、２２．９ｍｍ、２３ｍｍ、２３．１ｍｍ、２３．２ｍｍ、２３．３ｍｍ、２３．４ｍｍ、または２３．５の長さ、（ｉｉ）約１１．５ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、１５ｍｍ、１５．１ｍｍ、１５．２ｍｍ、１５．３ｍｍ、１５．４ｍｍ、１５．５ｍｍ、１５．６ｍｍ、１５．７ｍｍ、１５．８ｍｍ、１５．９ｍｍ、または１６ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）約５．５ｍｍ、５．６ｍｍ、５．７ｍｍ、５．８ｍｍ、５．９ｍｍ、６ｍｍ、６．１ｍｍ、６．２ｍｍ、６．３ｍｍ、６．４ｍｍ、６．５ｍｍ、６．６ｍｍ、６．７ｍｍ、６．８ｍｍ、６．９ｍｍ、または７ｍｍの高さまたは厚さに膨張し得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約６０分以内に、（ｉ）約１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、２２．５ｍｍ、２２．６ｍｍ、２２．７ｍｍ、２２．８ｍｍ、２２．９ｍｍ、２３ｍｍ、２３．１ｍｍ、２３．２ｍｍ、２３．３ｍｍ、２３．４ｍｍ、または２３．５の長さ、（ｉｉ）約１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、１５ｍｍ、１５．１ｍｍ、１５．２ｍｍ、１５．３ｍｍ、１５．４ｍｍ、１５．５ｍｍ、１５．６ｍｍ、１５．７ｍｍ、１５．８ｍｍ、１５．９ｍｍ、または１６ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）約５．５ｍｍ、５．６ｍｍ、５．７ｍｍ、５．８ｍｍ、５．９ｍｍ、６ｍｍ、６．１ｍｍ、６．２ｍｍ、６．３ｍｍ、６．４ｍｍ、６．５ｍｍ、６．６ｍｍ、６．７ｍｍ、６．８ｍｍ、６．９ｍｍ、または７ｍｍの高さまたは厚さに膨張し得る。
【０１５８】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約１０分以内に、約４％、４．２５％、４．５％  ４．７５％、５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、または１３％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約１５分以内に、約５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、または１５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約２０分以内に、約５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、または１５％増加する。さらなる実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約３０分以内に、約７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、または１８％増加する。別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約４５分以内に、約８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５���、１８．５％、１８．７５％、または１９％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約５５分以内に、約８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％  ９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、または１９％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約６０分以内に、約８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、または２０％増加する。
【０１５９】
さらなる実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約１０分以内に、約６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、または１５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約１５分以内に、約６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、または１８％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約２０分以内に、約６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、または１８％増加する。さらなる実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約３０分以内に、約１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、または２４％増加する。別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約４５分以内に、約１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０．０％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、２４％、２４．２５％、２４．５％、２４．７５％、または２５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約５５分以内に、約１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、２４％、２４．２５％、２４．５％、２４．７５％、または２５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約６０分以内に、約１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、２４％、２４．２５％、２４．５％、２４．７５％、２５％、２５．２５％、２５．５％、２５．７５％、または２６％増加する。
【０１６０】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、胃内滞留性特性を有し得る。組成物のこれらの胃内滞留性特性は、組成物の物理的特性および／またはオピオイドの放出の組合せによるものであり得る。一実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物の胃内滞留性特性は、ポリマーの使用によって実現される。一実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約１％〜約９９％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。別の実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約１０％〜約８０％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。さらに別の実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約２０％〜約６０％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。他の実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。
【０１６１】
別の実施形態において、組成物は、膨張可能であり得る。すなわち、組成物は経口取入れのために十分小さいサイズを有するが、組成物は胃液から水を吸収し、幽門を通るその通過を防止するサイズに膨潤する。このような組成物は、少なくとも１種の膨潤可能で膨張可能な材料、例えば、ポリマー、樹脂、親水コロイド、ヒドロゲルなどを含む。様々な実施形態において、組成物は、投与の約３０分以内に最初の容量の約１１０％〜約２００％のサイズに膨潤し得る。例えば、組成物は、その最初の容量の概ね１１５％に投与の３０分以内に膨潤し得、その後に、最初の容量の１３０％またはそれ超である容量に膨潤し得る。他の実施形態において、組成物は、２倍またはそれ超の容量増加を示し得る。さらに、組成物は、水の吸収によって滑りやすくなり得、これは蠕動への抵抗性を実現し、胃内滞留をさらに促進する。膨潤可能な材料は、組成物が胃内にもはや滞留しないように、特定の期間（例えば、投薬間隔）に亘って分解または侵食する。一実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％大きなサイズに膨潤する。別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約２５％大きなサイズに、液体吸液膨潤の開始の約１５分以内に膨潤する。さらに別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約１００％大きなサイズに、液体吸液膨潤の開始の約４５分以内、５０分以内、６０分以内、７５分以内、または９０分以内に膨潤する。
【０１６２】
さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも１種の膨潤性ポリマーを含有する。例えば、組成物は、キトサン、メチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、精製セラック、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、または膨張可能なポリマーフィルム、例えば、ポリ酢酸ビニルおよびセラックからなるものを含み得る。別の実施形態において、組成物は、膨潤可能なマトリックス中のポリマーの組合せを含有し得る。例示的な膨潤可能なマトリックスは、その開示が参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第６，７２３，３４０号、同第６，３４０，４７５号、および同第６，６３５，２８０号に記載されている。
【０１６３】
さらに別の実施形態において、胃内滞留を生じさせる組成物の物理的特性は、組成物の形状であり得る。例えば、組成物は、環、四面体、らせん状、コイル、平面状ディスク、平面状マルチローブ、連続スティック、シート、卵円、平行四辺形、またはストリングの幾何学的立体構造を有し得、組成物は、幽門括約筋を通過することができない。いくつかの反復法において、組成物は担体またはストリップの溶解によって胃内でほどけるように、組成物は医薬担体（例えば、ゼラチンカプセル剤）中に折り畳まれ、または容易に溶解可能な（例えば、ゼラチン）ストリップによって確保し得る。一般に、ほどけることが可能な組成物は、特定の期間（例えば、投薬間隔）に亘りサイズが分解および／または低減するように、生分解性ポリマーを含む。別の実施形態において、組成物は、７．５ｍｍと等しい、またはこれ超の直径を有する。例示的な成形された剤形は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第６，４８８，９６２号に記載されている。
【０１６４】
さらに別の実施形態において、胃内滞留を生じさせる組成物の物理的特性は、組成物の付着力であり得る。生体粘膜付着性組成物は胃の上皮細胞表面、またはムチンに結合し、組成物および生体膜の間の接触の密接さおよび期間を増加させることによって胃内滞留時間を増加させる。生体粘膜付着性組成物は一般に、ポリカルボフィル、ｃａｒｂｏｐｏｌ、コレスチラミン、キトサン、ポリマー酸、または生体膜に付着することができる天然もしくは合成ポリマー（例えば、生体付着性ポリマー）、または胃もしくは腸管の粘液ライニング（例えば、粘膜付着性ポリマー）を含む。例示的な付着性ポリマーには、アニオン性（例えば、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸、ポリアクリル酸、ペクチン、カラギーナン、キトサン、およびアルギン酸）、カチオン性（例えば、ポリリシンおよびポリブレン）、ならびに中性（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびデキストラン）ポリマーが含まれる。ある特定の親水性ポリマーは大量の水を膨潤し、粘着性となる傾向があり、それによって、生体付着性特性を得る。粘液または上皮細胞表面へのポリマーの付着は、物理的−機械的結合および化学結合を含めた様々な結合機序が関与し得る。物理的−機械的結合は、凹部への付着性材料の挿入、または粘膜のひだからもたらされ得る。化学結合は、共有結合性または非共有結合性（例えば、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス相互作用など）であり得る。さらに、ある特定のポリマーは、細胞の表面上の特異的受容体部位に結合し、それによって、胃内滞留を増強し得る。例えば、ある特定の植物レクチンは、粘液中または多糖外被上に存在する糖基と特異的に相互作用する。
【０１６５】
さらに別の実施形態において、胃内滞留を生じさせる組成物の物理的特性は、組成物の密度であり得る。１つの反復法において、組成物は、胃内容物上に浮遊し、胃内に長期間留まるように、十分な浮力を伴って低密度を有し得る。浮遊組成物は、発泡性または非発泡性であり得る。発泡性組成物は一般に、膨潤性ポリマーおよび発泡性成分で調製されるマトリックスを含む。例えば、発泡性成分は、炭酸塩もしくは炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム）、有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸）、または任意のこれらの組合せでよい。発泡性成分はまた、真空、空気、不活性ガス、または体温でガス化する液体で充填されている浮遊チャンバーでよい。浮遊性は一般に、気泡が生じることによって達成される。気体は、有機溶媒の揮発によって、または炭酸塩−炭酸水素塩および有機酸の間の発泡性反応によって、浮遊チャンバー中に導入し得る。胃への到達によって、二酸化炭素は胃内容物の酸性度によって遊離され、ゲル化マトリックス中に捕捉されるように、マトリックスを製作し得る。これによって組成物の浮力が維持され、組成物の浮遊がもたらされる。別の実施形態において、組成物はまた、浮遊特徴を示すポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはエチルセルロースを含有し得る。さらなる実施形態において、組成物は、崩れた形態から拡張した形態に変換され、その反対にも変換される、中空の変形可能な単位を有するデバイスを含み得る。単位は、感圧性の可動性ブラダーによって分離される２つのチャンバーに内部的に分割されているハウジングによって支持される。第１のチャンバーは治療剤を含有し、第２のチャンバーは、体温で気化し、系に浮力を与える揮発性液体（例えば、シクロペンタン、エーテル）を含有する。系はまた、体からの離脱を助ける生体侵食性プラグを含有する。この２つのチャンバー系のさらなる実施形態は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，９０１，２３２号および同第３，７８６，８１３号に開示されている。またさらなる実施形態において、組成物は、中空のミクロスフィアまたはマイクロバルーンを含有し得、これによって組成物の浮遊がもたらされる。組成物はまた、浮遊微粒子、例えば、ポリプロピレン気泡、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、エチルセルロース、またはポリメチルメタクリレート（metha  acylate）（ＰＭＭＡ）を含み得る。
【０１６６】
非発泡性組成物は、高レベルの１種または複数の、ゲルを形成する高度に膨潤可能なセルロース親水コロイドを組み込む。胃内容物との接触によって、これらの親水コロイドは、水和し、コロイド状ゲルバリアを形成し、膨潤した親水コロイドによって捕らえられた空気はこの組成物に浮力を与える。別の反復法において、組成物は、通常の胃内容物の密度を超える密度を有し得、組成物は胃の底部（すなわち、幽門洞）に沈下し、ここで組成物は幽門洞のひだ中に捕捉され、胃壁の蠕動に耐える。さらに別の反復法において、組成物は、１．３ｇ／ｍＬと等しい、またはこれ超の密度を有する。
【０１６７】
一実施形態において、胃内容物から水を吸収し、幽門括約筋を通過することができないサイズに膨潤または膨張する延長放出ポリマーが存在することによって、組成物は胃において滞留する。結果として、オピオイドおよび他のＡＰＩは、胃内の組成物からゆっくりと放出され、上部胃腸管に吸収される。
【０１６８】
さらに別の実施形態において、胃内滞留をもたらす組成物の物理的特性は、組成物の物理的サイズであり得る。すなわち、組成物は、経口的に摂取され、胃に入るのに十分に小さいが、小腸へと幽門括約筋を通過することを防止するのに十分に大きいサイズを有し得る。組成物がヒトのために設計される一部の実施形態において、組成物は、約７ｍｍ超、８ｍｍ超、９ｍｍ超、または１０ｍｍ超の長さ（または直径）を有し得る。組成物がヒトのために設計される他の実施形態において、組成物は、約１１ｍｍ超、１２ｍｍ超、または１３ｍｍ超、１４ｍｍ超、１５ｍｍ超、１６ｍｍ超、１７ｍｍ超、１８ｍｍ超、１９ｍｍ超、２０ｍｍ超またはそれ超の長さ（または直径）を有し得る。また他の実施形態において、組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、または２０ｍｍの長さ、（ｉｉ）短軸上で測定して、概ね１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、または１３ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５ｍｍ、５．１ｍｍ、５．２ｍｍ、５．３ｍｍ、５．４ｍｍ、５．５ｍｍ、５．６ｍｍ、５．７ｍｍ、５．８ｍｍ、５．９ｍｍ、または６ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。さらに別の実施形態において、組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１９．１ｍｍ、１９．１１ｍｍ、１９．１２ｍｍ、１９．１３ｍｍ、１９．１４ｍｍ、１９．１５ｍｍ、１９．１６ｍｍ、１９．１７ｍｍ、１９．１８ｍｍ、１９．１９ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．２１ｍｍ、１９．２２ｍｍ、１９．２３ｍｍ、１９．２４ｍｍ、１９．２５ｍｍ、１９．２６ｍｍ、１９．２７ｍｍ、１９．２８ｍｍ、１９．２９ｍｍ、または１９．３ｍｍの長さ、（ｉｉ）短軸上で測定して、概ね１２．４ｍｍ、１２．４１ｍｍ、１２．４２ｍｍ、１２．４３ｍｍ、１２．４４ｍｍ、１２．４５ｍｍ、１２．４６ｍｍ、１２．４７ｍｍ、１２．４８ｍｍ、１２．４９ｍｍ、または１２．５ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５．６ｍｍ、５．６１ｍｍ、５．６２ｍｍ、５．６３ｍｍ、５．６４ｍｍ、５．６５ｍｍ、５．６６ｍｍ、５．６７ｍｍ、５．６８ｍｍ、５．６９ｍｍ、５．７ｍｍ、５．７１ｍｍ、５．７２ｍｍ、５．７３ｍｍ、５．７４ｍｍ、５．７５ｍｍ、５．７６ｍｍ、５．７７ｍｍ、５．７８ｍｍ、５．７９ｍｍ、または５．８ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。一般に、このような組成物は、幽門弁を通過し、または胃の収縮のハウスキーパーウェーブによって胃から排除し得るように、特定の時間間隔（例えば、投薬間隔）で分解し、崩壊し、サイズが減少し、または崩れるように設計される。
【０１６９】
さらに別の実施形態において、組成物は、組成物が幽門括約筋を通過することを遅延させる薬剤を含有し得る。例えば、組成物は、ミリスチン酸トリエタノールアミンまたはプロパンテリンを含み得る。
（ｉｉ）オピオイド放出
【０１７０】
オピオイドは胃運動性を低減させるため、オピオイドが適正に投与されない場合、剤形の侵食時間は増加し（したがって、薬物放出を妨げ）得る。本明細書において開示されている胃内滞留性延長放出組成物は、胃内滞留性でない匹敵する組成物より長い期間胃内に滞留するように、胃の内容物排出を遅延させるのに十分な速度でオピオイド（複数可）を放出するように設計される。例えば、組成物は、胃の内容物排出を約１５分、３０分、６０分、９０分、２．０時間、２．５時間、３．０時間、３．５時間、４．０時間、４．５時間、または５．０時間遅延させる速度でオピオイド（複数可）を放出するように設計し得る。オピオイド（複数可）の放出速度は、組成物の延長放出ポーション中に含むための適切な延長放出成分を選択することによって操作し得る。例えば、延長放出成分が延長放出ポリマーである実施形態において、組成物が胃の内容物排出を所望の量までに遅延させる速度でオピオイド（複数可）を放出するように、延長放出ポリマーは一般に選択される。さらに、組成物からのオピオイド（複数可）の放出速度は、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオピオイドの適正な比を選択することによって調整し得る。例えば、少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイド（複数可）の割合は、約２０：８０、２１：７９、２２：７８、２３：７７；２４：７６、２５：７５、２６：７４、２７：７３、２８；７２、２９：７１、３０：７０、３１：６９、３２：６８、３３：６７、３４：６６、３５：６５、３４：６６、３５：６５、３６：６４、３７：６３、３８：６２、３９：６１、または４０：６０であり得る。
【０１７１】
さらに、胃内滞留性延長放出組成物は、重大な胃腸の有害作用をもたらすのには不十分な速度でオピオイド（複数可）を放出するように設計される。胃腸の有害作用には、これらに限定されないが、腸運動低下、腸閉塞、腸偽閉塞、腹部膨満、腹部膨満感、便秘、腸の痛み、激しい腸の収縮、結腸痙攣、腸の活動性低下、および肛門括約筋緊張の増加が含まれる。
（ｉｉｉ）全体的な組成物
【０１７２】
オピオイドおよびさらなるＡＰＩの好ましい溶出および薬物動態プロファイル、ならびにオピオイドおよびさらなるＡＰＩの薬力学的効果についての知識を伴って、本出願人等によって発見され、本明細書に最初に記載されているように、同じまたは同様の溶出および薬物動態プロファイルならびに薬力学的効果を示す組成物を、上記で考察した剤形のいずれかを使用して開発することができる。さらに、本発明による組成物は、本明細書において開示されている組成物と同じまたは同様の溶出、薬物動態学的、および薬力学的プロファイルを達成する別の剤形を使用して開発することができる。例えば、一実施形態において、本明細書に記載されている組成物についてのこれらのパラメーターの９０％信頼区間において８０％〜１２５％以内である薬物動態学的および薬力学的パラメーター（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）を示す制御放出剤形を開発することができる。別の実施形態において、本明細書に記載されている組成物についてのこれらのパラメーターの９０％信頼区間において８０％〜１２５％以内である薬物動態学的および薬力学的パラメーターを示す持続放出剤形を開発することができる。上で考察した特定の胃内滞留性剤形の１つを欠いているが、同じ溶出および薬物動態プロファイルを達成し、薬力学的効果を示す組成物をまた開発することができる。
【０１７３】
例えば、本明細書に記載のような胃内滞留性延長放出組成物は、オピオイド、例えば、ヒドロコドン、さらなるＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェン、即時放出ポーション、および胃内滞留性ポーションを含み得、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションは、充填剤および滑沢剤を含む。一実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で充填剤を含み得る。別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で充填剤を含み得る。さらに別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で充填剤を含み得る。
【０１７４】
一実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で滑沢剤を含み得る。別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約０．４ｍｇ〜約１５ｍｇの量で滑沢剤を含み得る。さらに別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約０．７ｍｇ〜約５ｍｇの量で滑沢剤を含み得る。別の態様において、胃内滞留性ポーションは、約０ｍｇ〜約５０ｍｇの発泡剤、例えば、炭酸水素塩をさらに含み得る。
【０１７５】
上記で考察するように、胃内滞留を伴わない延長放出組成物がまた本明細書に記載されている。一実施形態において、本明細書に記載のような延長放出組成物は、オピオイド、例えば、ヒドロコドン、さらなるＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェン、即時放出ポーション、および延長放出ポーションを含み得、即時放出ポーションおよび延長放出ポーションは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で充填剤を、および約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で滑沢剤を含む。延長放出ポーションは、任意の適切な延長放出ポリマーを含み得る。一実施形態において、延長放出ポリマーは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する。別の実施形態において、延長放出ポリマーは、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、延長放出ポリマーは、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する。
【０１７６】
例えば、上記のいくつかの例示的な胃内滞留性の製剤（実施例Ａ〜Ｉ）または持続放出（実施例Ｊ〜Ｒ）剤形は、下記の通りである。
【表Ａ−１】
2016512247.tif 000003
【表Ａ−２】
2016512247.tif 000004
【表Ａ−３】
2016512247.tif 000005
【０１７７】
本明細書において開示した医薬組成物は、有効構成成分の処置濃度を達成するように設計された１つまたは複数の剤形を含む。したがって、いくつかの実施形態では、医薬組成物の治療有効用量は、１つの剤形を含み得る。他の実施形態では、医薬組成物の治療有効用量は、２つの剤形を含み得る。さらなる実施形態では、医薬組成物の治療有効用量は、３つまたはそれ超の剤形を含み得る。
（ｅ）組成物の乱用および不正加工に対する耐性特性
【０１７８】
延長放出疼痛医薬は、典型的には即時放出製剤中に含有されるより大量の薬物の長期に亘る持続放出をもたらすことによって、これらの慢性疼痛の管理において患者に対して多くの利益を提供してきた。結果的に、これらの剤形（特に、これらがオピオイドを含有する場合）は、延長放出製剤を負かして、即時のボーラス投与、または剤形の全薬物含量の「過量放出」を可能とすることを求める薬物乱用者にとって魅力的な標的である。
【０１７９】
本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、即時放出生成物より、破砕、粉砕、微粉砕、または粉末を生成するのに使用する他の一般の手段に対してより耐性であり得る。したがって、一部の実施形態の形態は、不正加工に対して耐性であり、乱用または誤用をより起こしやすくない。例えば、ある特定の実施形態は、粉末に破砕されず、鼻で吸い込み得ない。さらに、延長放出ポリマーを含む一部の実施形態は、破砕され、水溶液と混合し、および注射し得ない（例えば、、生成した混合物は極めて粘性となり、シリンジ中に効果的に吸い込むことができない）。
【０１８０】
例えば、本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、溶解するとき、ペースト状の半固体混合物を形成する。このように、医薬組成物はシリンジ中に吸い込み、静脈内に注射することは困難である。医薬組成物から得られる活性医薬構成成分（複数可）の収量はまた低い（２０％未満）。
【０１８１】
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、容易に鼻で吸い込むことができない。薬物乱用者が剤形から得た薬物を首尾よく鼻で吸い込むために、薬物乱用者は、鼻腔中に粉末を吹送するために、破砕され微粉化された剤形の粉末形態を調製しなければならない。しかし、本明細書において開示されている医薬組成物は、吹送によってこんもりとした固体塊を形成し、鼻孔組織を通した許容される吸収を可能としない。
【０１８２】
本明細書において開示されている医薬組成物の剤形はまた、時間放出製剤からの活性構成成分（複数可）の放出を加速する、薬物乱用者の胃へのアルコールの計画的な導入に起因する「過量放出」を可能としない。本明細書において開示されている医薬組成物は、活性構成成分（複数可）の加速した放出に対して耐性である。
【０１８３】
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、「フリーベースの吸入」を可能としない。薬物乱用者によるフリーベースの吸入の成功は、活性医薬構成成分（複数可）の無塩形態を生じさせることを必要とする。これは、その塩（複数可）から活性医薬構成成分（複数可）を放出するための物理的および化学的操作、ならびに他のマトリックス添加剤からの選択的抽出を必要とする。本明細書において開示されている医薬組成物は、遊離塩基調製物を生じさせるのに容易に操作することができない。
【０１８４】
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物の不正加工に対する耐性特性は、医薬組成物中に使用される延長放出ポリマーの平均分子量を増加させることによって増加し得る。別の実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物の不正加工に対する耐性特性は、医薬組成物中に使用する延長放出ポリマーの量を増加させることによって増加し得る。
【０１８５】
さらなる実施形態では、本明細書において開示したヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物の固体経口剤形は、剤形がインタクトであるときに対して、剤形が破砕または粉砕されているとき、放出プロファイルにおいてかなりの差を示し得る。例えば、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む、インタクトな固体経口剤形は、破砕または粉砕されているものよりも、両有効構成成分のより高い放出速度を示し得る。このことは、本明細書において開示した固体経口剤形の粉砕または破砕によって、剤形の即時放出ポーションと延長放出ポーションが合わさり、剤形の延長放出ポーション中のポリマー（複数可）の水和および膨潤が、即時放出ポーション中のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの放出を遅延させ、また延長放出ポーション中のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの放出も遅延させ得ることを示唆する。したがって、即時放出ポーションからの粉砕または破砕された成分が、延長放出ポーションの粉砕または破砕された成分との混合物に組み入れられることで、医薬組成物はその即時放出特性を失い得る。この特質が、痛覚消失の早期開始を得るためという、薬物乱用者の固体経口剤形を破砕するそもそもの目的を、有効に否定し得る。したがって、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む本明細書において開示した剤形が破砕または粉砕されているとき、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの吸収が遅延され得ることによって、剤形がインタクトな状態で摂取されたときと比較して、多幸感の発現が遅延される。
【０１８６】
一実施形態では、本明細書において開示したヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含有する延長放出剤形（即時放出層および延長放出層を含む二層錠剤など）、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されるときにより高い、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについてのＡＵＣ測定値を対象に与え得る。例えば、一実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ測定値は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取するとき、破砕または粉砕された状態に対して約５％〜約６０％より高くなり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ測定値は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取するとき、破砕または粉砕された状態に対して約１０％〜約５０％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ測定値は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取するとき、破砕または粉砕された状態に対して約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％または３０％より高くなり得る。
【０１８７】
さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％または１０００％より高くなり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５０％〜約１０００％より高くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約１００％〜約９００％より高くなり得る。またさらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約２００％〜約８００％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約３００％〜約７００％より高くなり得る。
【０１８８】
別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％より高くなり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５０％〜約５００％より高くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約１００％〜約４００％より高くなり得る。またさらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約１５０％〜約３００％より高くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５０％〜約２５０％より高くなり得る。
【０１８９】
別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−４時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％より高くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−４時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約２５％〜約７５％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−８時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％より高くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−８時間）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約１０％〜約４５％より高くなり得る。
【０１９０】
別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５％〜約４０％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約７％〜約３０％より高くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約１０％〜約３０％より高くなり得る。
【０１９１】
別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｔ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％より高くなり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｔ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約２％〜約４０％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｔ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約３％〜約３０％より高くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｔ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約４％〜約３０％より高くなり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−ｔ）は、対象が錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、破砕または粉砕された状態に対して約５％〜約２０％より高くなり得る。
【０１９２】
別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンの両方についてのＴｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、より低くなり得る。例えば、一実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはについてのＴｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約７０％より低くなり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、錠剤がインタクトな状態で投与されるとき、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して１０％〜約４０％より低くなり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、約２０％〜約６０％であり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、対象が錠剤を破砕または粉砕された状態で摂取するとき、インタクトな状態に対して約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４６％、４８％、４９％または５０％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、対象が錠剤を破砕または粉砕された状態で摂取するとき、インタクトな状態に対して約２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、３００％または３２５％より高くなり得る。さらなる実施形態では、対象への錠剤の投与が、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、インタクトな状態と比較して、少なくとも約３０分大きくなり得るヒドロコドンまたはアセトアミノフェンについての平均Ｔｍａｘを生じさせる。さらなる実施形態では、対象への錠剤の投与が、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、インタクトな状態と比較して、少なくとも約３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分、１３５分、または１５０分大きくなり得るヒドロコドンまたはアセトアミノフェンについての平均Ｔｍａｘを生じさせる。
【０１９３】
アセトアミノフェンについてのＣｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたときにより高くなり得る。例えば、一実施形態では、アセトアミノフェンについてのＣｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、約５％〜約５０％より高くなり得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＣｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４６％、４８％、４９％または５０％より高くなり得る。
【０１９４】
一実施形態では、錠剤の乱用指数は、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されるとき、より高い。例えば、別の実施形態では、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約５％〜約９０％の量で減少し得る。さらなる実施形態では、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１０％〜約８０％の量で減少し得る。さらに別の実施形態では、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１５％〜約８０％の量で減少し得る。さらに別の実施形態では、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約２０％〜約７０％の量で減少し得る。別の実施形態では、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％の量で減少し得る。
【０１９５】
これらの薬物動態パラメーターの結果として、薬物乱用者が、本明細書において開示した延長放出剤形を、破砕された形態よりもむしろインタクトな形態で摂取する可能性が高くなり得る。さらに、薬物乱用者は、破砕または粉砕された状態で服用されるよりはむしろ、剤形がインタクトな状態で服用されるとき、本明細書において開示されている剤形をより「好む」。２０１０年１月の日付の「Assessment  of  Abuse  Potential  of  Drug」という表題のＦＤＡの産業文献のためのガイドラインを参照されたい。全体的および「その時点での」薬物の好みの両方は、「強い嫌悪」（０）、「中立」（５０）、および「強い好み」（１００）を主体とした両極性視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）でアセスメントされる。
【０１９６】
別の実施形態では、医薬組成物中のヒドロコドンの量が増加するにつれ、対象への投与後の胃内滞留の期間も増加する。結果的に、対象が、処方されるより大用量の医薬組成物を意図的にまたは偶発的に摂取する場合、医薬組成物は、ＩＲまたは伝統的なＥＲ医薬組成物より長い期間胃内に滞留し、それによって医療提供者に、胃洗浄を行い、嘔吐を誘発し、または体がヒドロコドンを吸収することを防止するために活性炭を投与するためのさらなる時間を与える。さらなる実施形態では、医薬組成物は、医療提供者に、対象におけるヒドロコドンの吸収を防止するさらに約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約２．０時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、約３．０時間、約３．２５時間、約３．５時間、約３．７５時間、または約４時間を提供する。別の実施形態では、医薬組成物は、医療提供者に、ヒドロコドンを過量服用した対象を処置する十分な時間を提供し、その結果、死亡、呼吸困難、心停止、およびたるんだ筋肉が対象において起こらない。
【０１９７】
さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの用量の増加の結果として嘔吐が誘発され、または自然に発生する場合、医薬組成物全体が対象から排出される。このように、対象の血液中への吸収によるヒドロコドンの毒性濃度は、ヒドロコドンのさらなる放出を除くことによって防止される。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの用量の増加の結果として嘔吐が誘発され、または自然に発生する場合、医薬組成物の約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が対象から排出される。さらに別の実施形態では、増加した用量のヒドロコドンの摂取の後約３０分〜約６０分以内に嘔吐が誘発され、または自然に発生する場合、ヒドロコドン用量の約５０％〜約６５％が対象から排出される。
（ｆ）組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性
【０１９８】
本明細書で開示する医薬組成物からのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は、ＵＳＰ  ＩＩ型パドル装置を使用して、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、約１００ｒｐｍかまたは１５０ｒｐｍのパドルスピードおよび３７℃の一定温度で測定することができる。
【０１９９】
一実施形態では、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、以下の通りのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を有し得る：少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンの約９０％超が、約１５分で放出されるか、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンの実質１００％が、約１５分以内に放出され得る。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンの約９０％超が、約５分以内に放出され得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンの実質１００％が、約５分以内に放出され得る。
【０２００】
一実施形態では、組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、以下の通りのヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を有し得る：少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの約１％〜約２０％が、約１５分以内に放出され得、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの約３０％〜約５０％が、約２時間以内に放出され、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの約５０％〜約７５％が、約４時間で放出され、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの少なくとも約８０％が、約８時間以内に放出され、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの少なくとも約９０％が、約１２時間以内に放出される。
【０２０１】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーションは、以下の通りのヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を有し得る：延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの約１％〜約２０％が、約１５分以内に放出され得、延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの約３０％〜約５０％が、約２時間以内に放出され得、延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの約５０％〜約７５％が、約４時間以内に放出され得、延長放出ポーション中に存在するヒドロコドンの約８０％〜約１００％が、約８時間以内に放出され得る。
【０２０２】
一実施形態では、組成物からのヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は、以下の通りであり得る：約１５分以内にヒドロコドンの約２０％〜約５０％が組成物から放出され得、約３０分以内にヒドロコドンの約２５％〜約５５％が組成物から放出され得、約１時間以内にヒドロコドンの約３５％〜約６５％が放出され得、約２時間でヒドロコドンの約４０％〜約８０％が組成物から放出され得、約４時間以内にヒドロコドンの約６０％〜約１００％が組成物から放出され得、約６時間以内にヒドロコドンの約７０％〜約１００％が組成物から放出され得、約８時間以内にヒドロコドンの約８０％〜約１００％が組成物から放出され得、約１２時間以内にヒドロコドンの約９０％〜約１００％が組成物から放出され得、約１８時間以内にヒドロコドンの約９０％〜約１００％が組成物から放出され得る。
【０２０３】
別の実施形態では、組成物からのヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は、以下の通りであり得る：約１５分以内にヒドロコドンの約２０％〜約４０％が組成物から放出され得、約３０分以内にヒドロコドンの約２５％〜約４５％が組成物から放出され得、約１時間以内にヒドロコドンの約３５％〜約５５％が放出され得、約２時間でヒドロコドンの約４５％〜約６５％が組成物から放出され得、約４時間以内にヒドロコドンの約６０％〜約８５％が組成物から放出され得、約６時間以内にヒドロコドンの約７０％〜約１００％が組成物から放出され得、約８時間以内にヒドロコドンの約８０％〜約１００％が組成物から放出され得、約１２時間以内にヒドロコドンの約８５％〜約１００％が組成物から放出され得、約１８時間以内にヒドロコドンの約９０％〜約１００％が組成物から放出され得る。
【０２０４】
別の実施形態では、組成物からのヒドロコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は、以下の通りであり得る：約１５分以内にヒドロコドンの約３０％〜約３５％が組成物から放出され得、約３０分以内にヒドロコドンの約３５％〜約４０％が組成物から放出され得、約１時間以内にヒドロコドンの約４０％〜約５０％が放出され得、約２時間でヒドロコドンの約５０％〜約６０％が組成物から放出され得、約４時間以内にヒドロコドンの約６５％〜約７５％が組成物から放出され得、約６時間以内にヒドロコドンの約８０％〜約９０％が組成物から放出され得、約８時間以内にヒドロコドンの約９０％〜約１００％が組成物から放出され得、約１２時間以内にヒドロコドンの約９５％〜約１００％が組成物から放出され得る。
【０２０５】
一実施形態では、組成物からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は、以下の通りであり得る：約１５分以内にアセトアミノフェンの約４０％〜約６５％が組成物から放出され得、約３０分以内にアセトアミノフェンの約４５％〜約６５％が組成物から放出され得、約１時間以内にアセトアミノフェンの約５０％〜約７０％が組成物から放出され得、約２時間以内にアセトアミノフェンの約５５％〜約８０％が組成物から放出され得、約４時間以内にアセトアミノフェンの約６５％〜約９５％が組成物から放出され得、約６時間以内にアセトアミノフェンの約７５％〜約１００％が組成物から放出され得、約８時間以内にアセトアミノフェンの約８０％〜約１００％が組成物から放出され得、約１２時間以内にアセトアミノフェンの約８５％〜約１００％が組成物から放出され得、約１８時間以内にアセトアミノフェンの約９０％〜約１００％が組成物から放出され得る。
【０２０６】
さらなる実施形態では、組成物からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は、以下の通りであり得る：約１５分以内にアセトアミノフェンの約５０％〜約５５％が組成物から放出され得、約３０分以内にアセトアミノフェンの約５２％〜約５８％が組成物から放出され得、約１時間以内にアセトアミノフェンの約５５％〜約６０％が組成物から放出され得、約２時間以内にアセトアミノフェンの約６０％〜約６５％が組成物から放出され得、約４時間以内にアセトアミノフェンの約７０％〜約７５％が組成物から放出され得、約６時間以内にアセトアミノフェンの約８０％〜約８５％が組成物から放出され得、約８時間以内にアセトアミノフェンの約９０％〜約９５％が組成物から放出され得、約１２時間以内にアセトアミノフェンの約９５％〜約１００％が組成物から放出され得る。
【０２０７】
一実施形態では、医薬組成物からのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は一般に、ＵＳＰ  ＩＩ型パドル装置を使用して、所望の割合のエタノールを含む９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、約１５０ｒｐｍのパドルスピードおよび３７℃の一定温度で測定した場合、低濃度のエタノール（例えば、約５％ｖ／ｖ〜約２０％ｖ／ｖ）によって影響を受けない。例えば、５％〜２０％エタノールの存在下で測定した場合、ヒドロコドンの約２５％〜約３５％およびアセトアミノフェンの約５０％〜約５５％を、医薬組成物から約１５分以内に放出することができ、５％〜２０％のエタノールの存在下で測定した場合、ヒドロコドンの約５０％〜約６５％およびアセトアミノフェンの約６０％〜約７０％を、医薬組成物から約２時間以内に放出することができる。
【０２０８】
しかし、本明細書で開示する医薬組成物からのヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は一般に、４０％エタノールの存在下で低下する。例えば、４０％エタノールの存在下で測定した場合、ヒドロコドンの約５％〜約１５％およびアセトアミノフェンの約１５％〜約３０％を、医薬組成物から約１５分以内に放出することができ、４０％エタノールの存在下で測定した場合、ヒドロコドンの約３０％〜約４５％およびアセトアミノフェンの約４５％〜約５５％を、医薬組成物から約２時間以内に放出することができる。
【０２０９】
別の言い方をすれば、医薬組成物から、０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液によって抽出されるのより、０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液および４０％エタノールによって、より少ないヒドロコドンが抽出される。いくつかの実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で放出されるヒドロコドンの約７５％未満を、４０％エタノールを含む０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で放出することができる。追加的な実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で放出することができるヒドロコドンの約７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％または４０％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で放出することができる。例えば、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、約１５分間で放出することができるヒドロコドンの約４０％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で、約１５分以内に放出することができる。他の実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、約３０分間で放出することができるヒドロコドンの約６０％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で、約３０分以内に放出することができる。追加的な実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、約２時間で放出することができるヒドロコドンの約７５％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で、約２時間以内に放出することができる。
（ｇ）医薬組成物についての安定性データ
【０２１０】
一実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、医薬組成物中に、それを含むがそれを超えない最大で約１００ｐｐｍの任意の量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。他の実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、約０．２ｐｐｍ〜約６．０ｐｐｍの量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。さらに別の実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、約０．６ｐｐｍ〜約６．０ｐｐｍの量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。さらに別の実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、約０．２ｐｐｍ、０．３ｐｐｍ、０．４ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．６ｐｐｍ、０．７ｐｐｍ、０．８ｐｐｍ、０．９ｐｐｍ、１．０ｐｐｍ、１．１ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．３ｐｐｍ、１．４ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、１．６ｐｐｍ、１．７ｐｐｍ、１．８ｐｐｍ、１．９ｐｐｍ、２．０ｐｐｍ、２．１ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．４ｐｐｍ、２．５ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、２．８ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、３．０ｐｐｍ、３．１ｐｐｍ、３．２ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、３．６ｐｐｍ、３．７ｐｐｍ、３．８ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、４．１ｐｐｍ、４．２ｐｐｍ、４．３ｐｐｍ、４．４ｐｐｍ、４．５ｐｐｍ、４．６ｐｐｍ、４．７ｐｐｍ、４．８ｐｐｍ、４．９ｐｐｍ、５．０ｐｐｍ、５．１ｐｐｍ、５．２ｐｐｍ、５．３ｐｐｍ、５．４ｐｐｍ、５．５ｐｐｍ、５．６ｐｐｍ、５．７ｐｐｍ、５．８ｐｐｍ、５．９ｐｐｍ、および６．０ｐｐｍの量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。
【０２１１】
一実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で、最大で約０．１５％の任意の量で存在することができる。別の実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で、約０．０１％および約０．１５％の量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。さらに別の実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で、約０．０５％および約０．１５％の量のアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。他の実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％および０．１５％の量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。
【０２１２】
一実施形態では、全アセトアミノフェン分解生成物は、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で約１．０％の最大量で存在することができる。他の実施形態では、全アセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で約０．０５％〜約１．０％の量で存在することができる。さらなる実施形態では、全アセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で約０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％および１．０％の量で存在することができる。
【０２１３】
一実施形態では、全ヒドロコドン分解生成物は、医薬組成物中に、ヒドロコドンの重量で約１．０％の最大量で存在することができる。さらなる実施形態では、全ヒドロコドン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、ヒドロコドンの重量で約０．０５％〜約１．０％の量で存在することができる。さらに別の実施形態では、全ヒドロコドン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、ヒドロコドンの重量で約０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％および１．０％の量で存在することができる。
（ｈ）医薬組成物のＩｎ  ｖｉｖｏおよび薬物動態学的特性
【０２１４】
本明細書で開示する医薬組成物は、処置血漿濃度が速く得られ（例えば、１時間以内）、作用の初期の開始が、対象への経口投与による組成物の投与後、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に達成されるように、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの即時放出のための少なくとも１つの即時放出ポーションを含む。本明細書で開示する医薬組成物は、アセトアミノフェン、および潜在的にヒドロコドンが最もよく吸収される上部消化管への、長期間、例えば約３〜約１２時間もしくは約４〜約９時間、または少なくとも約６時間もしくは少なくとも約８時間にわたるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの徐放のための少なくとも１つの延長放出ポーションも含む。
【０２１５】
医薬組成物は、２４時間に１回（ｑ．ｄ．すなわち１日１回）、２４時間に２回（ｂ．ｉ．ｄ．すなわち１日２回）または２４時間に３回（ｔ．ｉ．ｄ．すなわち１日３回）対象に経口投与することができる。一実施形態では、医薬組成物は、１日２回（すなわち、１２時間毎）対象に経口投与することができる。対象は哺乳動物であってよく、特定の実施形態では、対象はヒトであってよい。
【０２１６】
別の実施形態では、対象に、医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。この最初すなわちローディング用量は、その活性薬物の定常状態血液レベルがより速く得られるように、対象を支援することができる。他の実施形態では、対象に、約２２．５ｍｇのヒドロコドンおよび約９７５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各錠剤が約１１．２５ｍｇのヒドロコドンおよび約４６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの錠剤を含む医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各錠剤が約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む３つの錠剤を含む医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各錠剤が約５．６２５ｍｇのヒドロコドンおよび約２３１．２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む４つの錠剤を含む医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各カプセル剤が約１１．２５ｍｇのヒドロコドンおよび約４６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つのカプセル剤を含む医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各カプセル剤が約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む３つのカプセル剤を含む医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各カプセル剤が約５．６２５ｍｇのヒドロコドンおよび約２３１．２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む４つのカプセル剤を含む医薬組成物の最初すなわちローディング用量を投与することができる。
【０２１７】
さらに、対象への経口投与によって、本明細書で開示する医薬組成物は、組成物の投与後、約０．７５時間〜約１２時間、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの処置血液血漿濃度を維持することができる。別の実施形態では、ヒドロコドンの血漿中濃度は、組成物の投与の約０．５時間後から約１０時間後まで、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬの濃度で維持され得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの血漿中濃度は、組成物の投与の約１時間後から約１２時間後まで、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬの濃度で維持され得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約２時間〜約１０時間、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約１時間〜約１０時間、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約０．７５時間〜約１０時間、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。
【０２１８】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについての平均Ｃｍａｘ（ピーク血漿中濃度）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンについての平均Ｃｍａｘは、約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについての平均Ｃｍａｘ（ピーク血漿中濃度）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについての平均Ｃｍａｘは、約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンについての平均Ｃｍａｘは、約０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに、定常状態におけるヒドロコドンについての平均Ｃｍａｘは、約１．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、約１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であり得る。他の実施形態では、定常状態におけるヒドロコドンについての平均Ｃｍａｘは、約１．３ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であり得る。
【０２１９】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、驚くべきことに、ヒドロコドンの二相性の吸収により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。医薬組成物および標的血漿プロファイルのデコンボルーションは、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）で行うことができる。ヒドロコドンの二相性の吸収は、約１時間〜２時間の間の血漿中濃度における第１のピークをもたらす初期の急速な吸収（これが作用の早期開始に寄与する）、および組成物の投与後に少なくとも１つの延長放出ポーションからより低速の吸収が起こる結果としての、約３時間〜７時間の間の血漿中濃度における第２のピーク（これが痛覚消失の持続または維持に寄与する）により特徴付けられ得る。一部の場合には、第２のピークは、組成物の全体のＣｍａｘに相当し得る。ヒドロコドンの二相性は、０時間と約２時間との間に引いた線の傾きが、約２時間と約５時間との間に引いた線の傾きよりも大きい、ヒドロコドンについての血漿中濃度−時間プロファイルにより特徴付けられ得る。
【０２２０】
組成物からもたらされるヒドロコドンレベルにおけるこの二相性の増大はいくつかの利益を有している。例えば、痛覚消失の急速な開始、続く長期間にわたるヒドロコドンレベルの維持のために、急速ではあるが高過ぎない濃度のヒドロコドンを提供することは、ヒト対象が、ヒドロコドンに対する嗜好または依存性（乱用）を増進させるのを防止できる可能性がある。ヒドロコドン血漿レベルにおけるさらなる変動は、活性部位での耐性の増進も防止できる可能性がある。したがって、ヒドロコドンレベルにおける二相性の増大は、急性耐性を防止するのを助ける。
【０２２１】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについての平均ＡＵＣにより特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについての平均ＡＵＣにより特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンについての平均ＡＵＣは、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらなる実施形態では、ヒドロコドンについての平均ＡＵＣは、約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについての平均ＡＵＣは、約９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、または２４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに、定常状態におけるヒドロコドンについての平均ＡＵＣは、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの範囲であり得る。さらに他の実施形態では、定常状態におけるヒドロコドンについての平均ＡＵＣは、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの範囲であり得る。
【０２２２】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約２．０時間〜約８．０時間のヒドロコドンについての中央Ｔｍａｘ（ピーク血漿中濃度到達時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。代替的な実施形態では、ヒドロコドンについての中央Ｔｍａｘは、約３．０時間〜約６．０時間であり得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについての中央Ｔｍａｘは、約２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、または８．０時間であり得る。さらに、定常状態におけるヒドロコドンについての中央Ｔｍａｘは、約１．５時間〜約５．０時間、または約２時間〜約４時間の範囲であり得る。さらに、定常状態におけるヒドロコドンについての中央Ｔｍａｘは、約１．５時間〜約３．５時間、または約２時間〜約３時間の範囲であり得る。
【０２２３】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０時間〜約０．５時間のヒドロコドンについての中央ｔｌａｇにより特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。代替的な実施形態では、ヒドロコドンについての中央ｔｌａｇは、約０時間〜約０．３３時間であり得る。代替的な実施形態では、ヒドロコドンについての中央ｔｌａｇは、約０時間〜約０．２５時間であり得る。
【０２２４】
吸収速度は、しばしば、ＴｍａｘおよびＣｍａｘなどの標準的な薬物動態パラメーターを比較することによって評価される。吸収の度合いはＡＵＣによって評価される。短期Ｔｍａｘは急速な吸収を表すのに使用されている。U.S.  FDA、Guidance  for  Industry:  Bioavailability  and  Bioequivalence  Studies  for  Orally  Administered  Drug  Products-General  Considerations（２００３年３月）および関連出版物（Chenら、Clin.  Pharmacokinet.４０巻（８号）：５６５〜７２頁、２００１年）は、本明細書で開示する医薬組成物などのいくつかの修正放出薬物（「ＭＲ薬物」）について、部分ＡＵＣの使用も推奨している。部分ＡＵＣ計算は、疼痛緩和の初期開始を表すことができる薬物への初期曝露を測定するために、かつ／または持続的緩和の達成における薬物の長期曝露を測定するために使用することができる。部分ＡＵＣ計算は、例えば、薬物の応答開始に関連することになる初期部分ＡＵＣと、薬物の持続的応答に関連することになる後期部分ＡＵＣを比較することによって、２つのＭＲ薬物が真に生物学的に同等であるかどうかを実証することもできる。組成物のためのパラメーターは、対象間で大きく異なる。パラメーターは、サンプリングのスケジューリング、対象の態度（ｐｏｓｔｕｒｅ）および対象の全体的な健康などの研究プロトコールの態様によっても変動する。本明細書で引用される値は、別段の断りのない限り、平均±標準偏差として与えられる。
【０２２５】
部分ＡＵＣ計算のためには、各時間間隔にわたる標準的な線形台形加算（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｓｕｍｍａｔｉｏｎ）を使用する。部分ＡＵＣを平均薬物動態学的プロファイルから計算する。時間０〜１時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜１時間）であり；時間０〜２時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜２時間）であり；時間０〜４時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜４時間）であり；時間０〜６時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜６時間）であり；時間０〜８時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜８時間）であり；時間０〜測定可能な最後の時点（「ｘ」）について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜（ｘ）時間）である。ここで、各部分ＡＵＣは、以下に与えられるような標準的な製薬工業の薬物動態学的計算方法にしたがって計算する：
【０２２６】
ＡＵＣ（０〜１時間）−  時間０〜時間１時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２２７】
ＡＵＣ（０〜２時間）−  ０時間〜時間２時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２２８】
ＡＵＣ（０〜４時間）−  ０時間〜時間４時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２２９】
ＡＵＣ（０〜６時間）−  ０時間〜時間６時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２３０】
ＡＵＣ（０〜８時間）−  ０時間〜時間８時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２３１】
ＡＵＣ（０〜（ｔ）時間）−  時間０〜測定可能な最後の時点からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２３２】
ＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））−  時間０〜即時放出バージョンの薬物についての平均ピーク（Ｔｍａｘ）の時間＋即時放出薬物についての２つの標準偏差（「２ＳＤ」）からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。ＦＤＡは、複雑な薬物動態学的特徴を示すある特定の修正放出剤形についての応答の早期開始に関連してこの計算を確認している（上記２００３年３月の指針；Draft  Guidance  on  Dexmethylphenidate  Hydrochloride（２０１２年３月）；Draft  Guidance  on  Methylphenidate  Hydrocholoride（２０１１年１１月）を参照されたい）。
【０２３３】
ＡＵＣ（（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ）−ｔ）−  即時放出バージョンの薬物についての平均ピーク（Ｔｍａｘ）の時間＋即時放出薬物についての２つの標準偏差（「２ＳＤ」）〜測定可能な最後の時点からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。ＦＤＡは、複雑な薬物動態学的特徴を示す修正放出剤形についての応答の持続に関連してこのパラメーターを確認している（上記２００３年３月の指針；Draft  Guidance  on  Dexmethylphenidate  Hydrochloride（２０１２年３月）；Draft  Guidance  on  Methylphenidate  Hydrocholoride（２０１１年１１月）を参照されたい）。
【０２３４】
ＡＵＣ（ｘ−（ｙ）時間）−  時間「ｘ」（例えば、８時間などの測定可能な任意の時点）〜時間「ｙ」（例えば、１２時間などの「ｘ」より遅い測定可能な他の任意の時点）からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２３５】
ＡＵＣ（０〜∞）−  時間０〜無限大からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０２３６】
さらに、部分ＡＵＣは、時間Ｔｍａｘ〜時間ｔ（血漿濃度プロファイルの最後の測定時点）からの台形加算を使用して計算することができる。
【０２３７】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−（ＩＲ製品のＴｍａｘ＋２ＳＤ））により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（ＩＲ製品のＴｍａｘ＋２ＳＤ）は、約１．０、１．２５、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、または３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２３８】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−３時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−３時間）は、約１．０、１．２５、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、または３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２３９】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２．４４時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２．４４時間）は、約０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、または５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２４０】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約０．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、約０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、または５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２４１】
別の実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約０．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、約０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、または３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、約１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９０、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、または２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２４２】
別の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約０．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間
）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、約０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、または３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、約１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７０、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９０、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、または２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２４３】
別の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約０．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、約０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、または３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、ヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−２時間）は、約１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、または１．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２４４】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、または２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２４５】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約３．０、４．０、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、または２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２４６】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１２−３６時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約２．０、２．５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１２−３６時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２４７】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２４８】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２４９】
一実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５０】
一実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５１】
一実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（８−１０時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５２】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５３】
一実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、約０．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５４】
一実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、約０．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５５】
一実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、約０．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、５．５、５．５５、５．６、５．６５、５．７、または５．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（１０−１２時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５６】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣＴｍａｘ＋２ＳＤ−３６時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約５．０、５．２５、５．５０、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５、７．７５、８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４．０、１４．２５、１４．５、１４．７５、１５．０、１５．２５、１５．５、１５．７５、１６．０、１６．２５、１６．５０、１６．７５、１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、または２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（３−３６時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５７】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２．４４−３６時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約５．０、５．２５、５．５０、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５、７．７５、８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４．０、１４．２５、１４．５、１４．７５、１５．０、１５．２５、１５．５、１５．７５、１６．０、１６．２５、１６．５０、１６．７５、１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、または２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２．４４−３６時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５８】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、２５．０、２５．２５、２５．５、２５．７５、２６．０、２６．２５、２６．５、２６．７５、２７．０、２７．２５、２７．５、２８．７５、２９．０、２９．２５、２９．５、２９．７５、または３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２５９】
一実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、２５．０、２５．２５、２５．５、２５．７５、２６．０、２６．２５、２６．５、２６．７５、２７．０、２７．２５、２７．５、２８．７５、２９．０、２９．２５、２９．５、２９．７５、または３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２６０】
一実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、２５．０、２５．２５、２５．５、２５．７５、２６．０、２６．２５、２６．５、２６．７５、２７．０、２７．２５、２７．５、２８．７５、２９．０、２９．２５、２９．５、２９．７５、または３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２６１】
一実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、２５．０、２５．２５、２５．５、２５．７５、２６．０、２６．２５、２６．５、２６．７５、２７．０、２７．２５、２７．５、２８．７５、２９．０、２９．２５、２９．５、２９．７５、または３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのヒドロコドンについてのＡＵＣ（２−４８時間）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２６２】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約５０％〜約９０％、ＡＵＣ０−ｔの約５５％〜約８０％、またはＡＵＣ０−ｔの約６０％〜約７０％のヒドロコドンについてのＡＵＣ０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約５０％、約５３％、約５５％、約５８％、約６０％、約６３％、約６５％、約６８％、約７０％、約７３％、約７５％、約７８％、約８０％、約８３％、約８５％、約８８％、または約９０％であるヒドロコドンについてのＡＵＣ０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２６３】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約４０％〜約９０％、ＡＵＣ０−ｔの約５５％〜約８０％、またはＡＵＣ０−ｔの約６０％〜約７０％のヒドロコドンについてのＡＵＣ１−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約４０％、約４３％、約４５％、約４８％、約５０％、約５３％、約５５％、約５８％、約６０％、約６３％、約６５％、約６８％、約７０％、約７３％、約７５％、約７８％、約８０％、約８３％、約８５％、約８８％、または約９０％のヒドロコドンについてのＡＵＣ１−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２６４】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約２０％〜約５０％、ＡＵＣ０−ｔの約２５％〜約４５％、またはＡＵＣ０−ｔの約３０％〜約４０％のヒドロコドンについてのＡＵＣ１２−３６時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約２０％、約２３％、約２５％、約２８％、約３０％、約３３％、約３５％、約３８％、約４０％、約４３％、約４５％、約４８％、約５０％、または約５３％のヒドロコドンについてのＡＵＣ１−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２６５】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約５％〜約３０％、ＡＵＣ０−ｔの約１０％〜約２５％、またはＡＵＣ０−ｔの約１５％〜約２０％のヒドロコドンについてのＡＵＣ８−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、ＡＵＣ０−ｔの約５％、約８％、約１０％、約１３％、約１５％、約１８％、約２０％、約２３％、約２５％、約２８％、または約３０％のヒドロコドンについてのＡＵＣ１−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２６６】
代替の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３．５時間〜約５．５時間または約４時間〜約５時間の範囲のヒドロコドンの平均半減期を提供することができる。種々の実施形態では、ヒドロコドンの平均半減期は、約３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０または５．２時間であってよい。
【０２６７】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３〜約５のヒドロコドンについての乱用指数（ａｂｕｓｅ  ｑｕｏｔｉｅｎｔ）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらす。他の実施形態では、ヒドロコドンについての乱用指数は、約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０であってよい。
【０２６８】
さらに、経口投与すると、本明細書で開示する医薬組成物は、投与後約１時間〜約６時間、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンの治療血漿濃度を維持することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、投与後約０．７５時間〜約６．５時間、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンの治療血漿濃度を維持することができる。さらに別の実施形態では、組成物は、投与後約０．５時間〜約１２時間、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンの血漿濃度を維持することができる。
【０２６９】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約４．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについての平均Ｃｍａｘによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、アセトアミノフェンについての平均Ｃｍａｘは、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５または１１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであってよい。さらに、アセトアミノフェンについての定常状態での平均Ｃｍａｘは、約６．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約９．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、約６．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇまたは約７．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。
【０２７０】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、驚くべきことにアセトアミノフェンの血液血漿濃度の二相性の増大によって特徴付けられる血液血漿濃度プロファイルもたらすことができる。アセトアミノフェンの二相性吸収は、作用への早期開始に寄与する約０．５時間〜２時間の間の血漿濃度における第１のピーク、および痛覚消失の持続または維持に寄与する、組成物の投与後、約３時間〜７時間の間の血漿濃度における第２のピークをもたらす初期の急速な吸収によって特徴付けることができる。いくつかの場合、第２のピークを組成物の総括Ｃｍａｘに対応させることができる。アセトアミノフェンの血液血漿濃度の二相性の増大は、０時間と２時間の間で引かれた線の勾配が、約２時間と５時間の間で引かれた線の勾配より大きい、アセトアミノフェンについての血漿濃度−時間プロファイルによって特徴付けられる。図２４を参照されたい。
【０２７１】
組成物からもたらされるアセトアミノフェンレベルにおけるこの二相性の増大はいくつかの利益を有している。例えば、血漿レベルにおける初期の急速な上昇は、痛覚消失の急速な開始をもたらし、より遅い吸収は、長期間の痛覚消失の維持を提供する。
【０２７２】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについての平均ＡＵＣによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。さらなる実施形態では、アセトアミノフェンについての平均ＡＵＣは、約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。他の実施形態では、アセトアミノフェンについての平均ＡＵＣは、約３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、５５．０、６０．０、６５．０、７０．０、７５．０または８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。さらに、アセトアミノフェンについての定常状態での平均ＡＵＣは、約４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。
【０２７３】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約０．５時間〜約６．０時間のアセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘは、約１．０時間〜約５．０時間であってよい。さらなる実施形態では、アセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘは、約０．５時間〜約４．０時間の範囲であってよい。なお別の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘは、約０．７５〜約１．５時間の範囲であってよい。他の実施形態では、中位Ｔｍａｘは約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７  １．８、１．９、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、または５．０時間であってよい。さらに、アセトアミノフェンについての定常状態での中位Ｔｍａｘは、約０．５時間〜約１．０時間または約０．５時間〜約０．７５時間の範囲であってよい。
【０２７４】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約０時間〜約０．５時間のアセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。代替の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇは、約０時間〜約０．２５時間であってよい。一実施形態では、アセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇは０時間であってよい。別の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇは０．２５時間であってよい。
【０２７５】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、アセトアミノフェンについての種々の部分ＡＵＣによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。アセトアミノフェンについての部分ＡＵＣは、ヒドロコドンについて上記したのと同様にして計算される。医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１時間は約１．２５、１．３０、１．４０、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５、２．０、２．０５、２．１０、２．１５、２．２０、２．２５、２．３０、２．３５、２．４０、２．４５、２．５０、２．５５、２．６０、２．６５、２．７０、２．７５、２．８０、２．８５、または２．９０またはｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０２７６】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２７．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約５．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間は、約４．０、４．２５、４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５０、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５、７．７５、８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４．０、１４．２５、１４．５、１４．７５、１５．０、１５．２５、１５．５、１５．７５、１６．０、１６．２５、１６．５０、１６．７５、１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、または２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間は、約４．２５、４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５０、７．７５または８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間は、約５．０、５．２５、５．５０、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５、７．７５、８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４．０、１４．２５、１４．５、１４．７５、１５．０、１５．２５、１５．５、１５．７５、１６．０、１６．２５、１６．５０、１６．７５、１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２７７】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２７．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間は、約１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４．０、１４．２５、１４．５、１４．７５、１５．０、１５．２５、１５．５、１５．７５、１６．０、１６．２５、１６．５０、１６．７５、１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、または２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２７８】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２７．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間は、約４．０、４．２５、４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５０、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５、７．７５、８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４．０、１４．２５、１４．５、１４．７５、１５．０、１５．２５、１５．５、１５．７５、１６．０、１６．２５、１６．５０、１６．７５、１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０．０、２０．２５、２０．５、２０．７５、２１．０、２１．２５、２１．５、２１．７５、２２．０、２２．２５、２２．５、２２．７５、２３．０、２３．２５、２３．５、２３．７５、２４．０、２４．２５、２４．５、２４．７５、または２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２７９】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−２時間は、約４．０、４．２５、４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５０、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５、７．７５、８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４．０、１４．２５、１４．５、１４．７５、１５．０、１５．２５、１５．５、１５．７５、１６．０、１６．２５、１６．５０、１６．７５、１７．０、１７．２５、１７．５、１７．７５、１８．０、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９．０、１９．２５、１９．５、１９．７５、または２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８０】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−４時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０−４時間は、約１０．０、１１．０、１２．０、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、または１７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣＴｍａｘ−ｔにより特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣＴｍａｘ−ｔは、約２０．０、２１．０、２２．０、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０．、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５または３６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８２】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−（ＩＲ製品のＴｍａｘ＋２ＳＤ））により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−（ＩＲ製品のＴｍａｘ＋２ＳＤ））により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−（ＩＲ製品のＴｍａｘ＋２ＳＤ））は、約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、または１３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８３】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１．７）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１．７）は、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、または１３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８４】
またさらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（１．７−４８）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（１．７−４８）は、約２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８５】
またさらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約９０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０．０、６０．５、６１．０、６１．５、６２．０、６２．５、６３．０、６３．５、６４．０、６４．５、６５．０、６５．５、６６．０、６６．５、６７．０、６７．５、６８．０、６８．５、６９．０、６９．５、７０．０、７０．５、７１．０、７１．５、７２．０、７２．５、７３．０、７３．５、７４．０、７４．５、７５．０、７５．５、７６．０、７６．５、７７．０、７７．５、７８．０、７８．５、７９．０、７９．５、８０．０ｎｇ、８０．５、８１．０、８１．５、８２．０、８２．５、８３．０、８３．５、８４．０、８４．５、または８５．０・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８６】
またさらなる実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約９０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０．０、６０．５、６１．０、６１．５、６２．０、６２．５、６３．０、６３．５、６４．０、６４．５、６５．０、６５．５、６６．０、６６．５、６７．０、６７．５、６８．０、６８．５、６９．０、６９．５、７０．０、７０．５、７１．０、７１．５、７２．０、７２．５、７３．０、７３．５、７４．０、７４．５、７５．０、７５．５、７６．０、７６．５、７７．０、７７．５、７８．０、７８．５、７９．０、７９．５、８０．０ｎｇ、８０．５、８１．０、８１．５、８２．０、８２．５、８３．０、８３．５、８４．０、８４．５、または８５．０・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８７】
またさらなる実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約９０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０．０、６０．５、６１．０、６１．５、６２．０、６２．５、６３．０、６３．５、６４．０、６４．５、６５．０、６５．５、６６．０、６６．５、６７．０、６７．５、６８．０、６８．５、６９．０、６９．５、７０．０、７０．５、７１．０、７１．５、７２．０、７２．５、７３．０、７３．５、７４．０、７４．５、７５．０、７５．５、７６．０、７６．５、７７．０、７７．５、７８．０、７８．５、７９．０、７９．５、８０．０ｎｇ、８０．５、８１．０、８１．５、８２．０、８２．５、８３．０、８３．５、８４．０、８４．５、または８５．０・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８８】
またさらなる実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約９０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（２−４８）は、約４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０．０、６０．５、６１．０、６１．５、６２．０、６２．５、６３．０、６３．５、６４．０、６４．５、６５．０、６５．５、６６．０、６６．５、６７．０、６７．５、６８．０、６８．５、６９．０、６９．５、７０．０、７０．５、７１．０、７１．５、７２．０、７２．５、７３．０、７３．５、７４．０、７４．５、７５．０、７５．５、７６．０、７６．５、７７．０、７７．５、７８．０、７８．５、７９．０、７９．５、８０．０ｎｇ、８０．５、８１．０、８１．５、８２．０、８２．５、８３．０、８３．５、８４．０、８４．５、または８５．０・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２８９】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１．２７）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、単回投与後に、約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１．２７）により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。さらに別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０−１．２７）は、約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、または２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであり得る。
【０２９０】
別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（１．２７〜３６）は約１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０．０、６０．５、６１．０、６１．５、６２．０、６２．５、６３．０、６３．５、６４．０、６４．５、６５．０、６５．５、６６．０、６６．５、６７．０、６７．５、６８．０、６８．５、６９．０、６９．５、７０．０、７０．５、７１．０、７１．５、７２．０、７２．５、７３．０、７３．５、７４．０、７４．５、または７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０２９１】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３５〜約４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
さらなる実施形態では、ＡＵＣ０〜１２時間で、アセトアミノフェンの約７０％〜９５％、約７５％〜９２％または約７７％〜９０％の間はクリアされている。なお別の実施形態では、アセトアミノフェンの約８０％はクリアされている。
【０２９２】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３０．０〜約４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１５、１６、１７、１８、１９、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、または５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０２９３】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５．０、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０２９４】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０２９５】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２９６】
別の実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２９７】
別の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２９８】
別の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８−１０時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０２９９】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０３００】
別の実施形態では、医薬組成物は、絶食状態である対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０３０１】
別の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（高脂肪）である対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０３０２】
別の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態（低脂肪）である対象に経口投与されたとき、約０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与されたとき、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０−１２時間により特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせ得る。
【０３０３】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜３時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５．０、６．０、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、または２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜３時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３０４】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（３〜３６時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、または５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（３〜３６時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３０５】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５０％〜約９０％、ＡＵＣ０〜ｔの約５５％〜約８５％またはＡＵＣ０〜ｔの約７５％〜約８５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または８５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３０６】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約４０％〜約９０％、ＡＵＣ０〜ｔの約５５％〜約８５％またはＡＵＣ０〜ｔの約６０％〜約７５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％または８０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３０７】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約１０％〜約４０％、ＡＵＣ０〜ｔの約１５％〜約３５％またはＡＵＣ０〜ｔの約２０％〜約３０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％または３０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３０８】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５％〜約３０％、ＡＵＣ０〜ｔの約７％〜約２５％またはＡＵＣ０〜ｔの約１０％〜約２０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３０９】
代替の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２時間〜約１０時間または約３時間〜約６時間の範囲のアセトアミノフェンの平均半減期を有することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３時間〜約５時間の範囲のアセトアミノフェンの平均半減期を有することができる。なお別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約４時間〜約５時間の範囲のアセトアミノフェンの平均半減期を有することができる。種々の実施形態では、アセトアミノフェンの平均半減期は、約２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、６．０、７．０、７．５または８時間であってよい。追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、市販の即時放出アセトアミノフェン製品の平均半減期を超えるアセトアミノフェンの平均観察半減期を有する。
【０３１０】
別の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、この組成物は、小腸の十二指腸、空腸および回腸を含む上部消化管への、少なくとも約４時間〜約１２時間の薬物送達を提供することができる。別の実施形態では、組成物は、上部消化管への、少なくとも約６時間の薬物送達を提供することができる。さらにさらなる実施形態では、組成物は、上部消化管への、少なくとも約８時間の薬物送達を提供することができる。さらにさらなる実施形態では、組成物は、上部消化管への、少なくとも約９時間または少なくとも約１０時間の薬物送達を提供することができる。
【０３１１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、ＡＰＡＰは、腸および／または肝臓において、全身循環前（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝を受けて、その薬物の画分だけが全身循環に到達可能になる。全身循環前代謝以前に当初吸収されている薬物の画分を、吸収された画分と称し、「Ｆａｂ」と表示する。これは、腸および肝臓における代謝後に全身循環に到達する画分である生体利用可能な画分「Ｆ」とは異なる。
【０３１２】
別の実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のアセトアミノフェンの６０〜９０％は、上部消化管において吸収される。なお別の実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のアセトアミノフェンの６０〜８５％は、十二指腸および空腸において吸収される。アセトアミノフェンは胃の中では吸収されにくく、小腸、特に消化管の上部でよく吸収されるので、上部消化管におけるアセトアミノフェン５０％超の吸収はヒト対象に有益である。したがって、アセトアミノフェンが、その吸収のために上部小腸において利用可能であることは重要である。一実施形態では、アセトアミノフェンは胃の中で放出され、吸収が起こる小腸の上部に速く到達する。
【０３１３】
別の実施形態では、経口投与の後、２時間以内に、胃の中でアセトアミノフェンの約６０％〜約７５％が剤形から放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のアセトアミノフェンの総量の約１０％〜約２５％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約４０％は近位空腸において吸収され、約１５％〜約２０％は遠位空腸において吸収され、約５％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０３１４】
別の実施形態では、経口投与の後、４時間以内に、胃の中でアセトアミノフェンの約７０％〜約９０％が剤形から放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のアセトアミノフェンの総量の約１０％〜約２５％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約４０％は近位空腸において吸収され、約１５％〜約２０％は遠位空腸において吸収され、約５％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０３１５】
さらに別の実施形態では、経口投与後、１時間以内に、胃の中でアセトアミノフェンの総量の少なくとも約５５％が剤形から放出される場合、および２時間後に、胃の中でアセトアミノフェンの少なくとも約６０％が放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のアセトアミノフェンの総量の約１５％〜約２０％は十二指腸において吸収され、約３０％〜約３７％は近位空腸において吸収され、約１５％〜約１８％は遠位空腸において吸収され、約８％〜約１０％は回腸において吸収される。
【０３１６】
なお別の実施形態では、医薬組成物が対象に投与されると、オピオイドは、腸および／または肝臓において全身循環前の代謝を受けて、その薬物の画分だけが全身循環に到達可能になる。全身循環前代謝以前に当初吸収されている薬物の画分を、吸収された画分と称し、「Ｆａｂ」と表示する。一実施形態では、オピオイドはヒドロコドンである。これは、腸および肝臓における代謝後に全身循環に到達する画分である生体利用可能な画分「Ｆ」とは異なる。
【０３１７】
さらなる実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のヒドロコドンの７０〜９５％は上部消化管において吸収される。なお別の実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のヒドロコドンの８０〜９５％は十二指腸および空腸において吸収される。
【０３１８】
一実施形態では、組成物は、胃の中でオピオイドおよび他のＡＰＩを放出して、十二指腸および空腸における薬物吸収を最適化する。例えば、経口投与の後、１時間以内に、胃の中でヒドロコドンの約２５％〜約５０％が剤形から放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のヒドロコドンの総量の約１０％〜約４５％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約５０％は近位空腸において吸収され、約７％〜約２０％は遠位空腸において吸収され、約２％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０３１９】
別の実施形態では、経口投与の後、胃の中で剤形から、ヒドロコドンの約４５％〜約６５％が２時間以内に放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のヒドロコドンの総量の約１０％〜約５０％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約５５％は近位空腸において吸収され、約５％〜約２５％は遠位空腸において吸収され、約２％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０３２０】
別の実施形態では、経口投与の後、胃の中で剤形から、ヒドロコドンの約６０％〜約８５％が４時間以内に放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のヒドロコドンの総量の約１０％〜約５５％は十二指腸において吸収され、約３０％〜約６０％は近位空腸において吸収され、約１０％〜約３０％は遠位空腸において吸収され、約２％〜約２０％は回腸において吸収される。
【０３２１】
さらに別の実施形態では、経口投与後、１時間以内に、胃の中でヒドロコドンの総量の少なくとも２５％が剤形から放出される場合、および２時間後に、胃の中でヒドロコドンの少なくとも４５％が放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のヒドロコドンの総量の約３０％〜約４５％は十二指腸において吸収され、約３７％〜約４３％は近位空腸において吸収され、約１０％〜約１５％は遠位空腸において吸収され、約２％〜約８％は回腸において吸収される。
【０３２２】
別の実施形態では、アセトアミノフェンのＩＲ用量の約９０％〜約１００％は、経口投与後、約１５分、３０分、４５分または６０分以内に放出される。一実施形態では、剤形は、アセトアミノフェンのＥＲ用量の約２０％〜約６５％、約３５％〜約５５％または約４０％〜約５０％が、投与後約１〜２時間の間、ＥＲ層中に留まる溶出プロファイルを提供する。一実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の５０％以下が、およそ最初の１時間以内に放出される。さらなる実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の４５％以下または４０％以下が、およそ最初の１時間以内に放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の８５％以下が、約４時間以内に放出される。さらに別の実施形態では、５０％以上が、約６時間後に放出される。さらに別の実施形態では、６０％以上が約６時間後に放出される。一実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約６〜１２、約８〜１０または約９〜１０時間の期間にわたって放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間の期間にわたって放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の少なくとも９０％または９５％が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間の期間にわたって放出される。
【０３２３】
一実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、組成物の投与後、およそ最初の５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に作用の初期の開始を提供する、即時放出製品と同様のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの治療血漿薬物レベルを急速に達成するが、即時放出製品とは異なり、この医薬組成物は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンのそうした治療血漿薬物レベルを長期間（例えば、最大で１２時間）にわたって維持することができる。現在、患者に、痛覚消失の急速な開始および長期間の痛覚消失の維持を提供することができるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む利用可能な医薬組成物は存在しない。
【０３２４】
さらに別の実施形態では、平均すると、対象への投与の１時間以内に、医薬組成物はアセトアミノフェンについてのＣｍａｘを達成する。本明細書で開示する医薬組成物によって達成されたＣｍａｘは、市販の即時放出製品の半分の強度で製剤化されたアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出製品から得られたＣｍａｘに匹敵する。アセトアミノフェンは、アセトアミノフェンについてのクリアランス速度より遅い速度で医薬組成物から放出され続け、その結果、アセトアミノフェンレベルは、すべてのアセトアミノフェンが吸収されるまで順調に低下する。別の言い方をすれば、医薬組成物によって放出されるアセトアミノフェンは、吸収されるのより速く身体によって排除される。医薬組成物から放出されたアセトアミノフェンの吸収は約８〜約１０時間で完了しており、その結果、アセトアミノフェンの１半減期について、門脈経由で対象の肝臓に到達する血液供給は、対象の全身循環中に存在する量を超える追加的な量のアセトアミノフェンを含有しない。
【０３２５】
対象の門脈から肝臓に送達されるアセトアミノフェンのこれらの追加的な量は、しばしば、対象の消化管でのアセトアミノフェンの吸収によって引き起こされる。実際、対象の腸からの血液は肝臓を通り、次いで全身循環に至る。アセトアミノフェンが吸収を受ける場合、吸収過程からのアセトアミノフェンを含有する血液は対象の肝臓を通り、次いで全身循環に入り、そこで、アセトアミノフェンは分配およびクリアランス過程によって希釈される。対象の肝臓中に入る血液中のこれらのより高いアセトアミノフェン濃度の代謝は「第１の通過効果」と称される。したがって、アセトアミノフェンについての吸収過程は、これらのより高い「第１の通過」濃度のため、肝臓における対象の代謝系に負担をかける（ｔａｘ）。吸収過程が完了すると、門脈を通って対象の肝臓に到達する血液中のアセトアミノフェンの濃度は、対象の身体の残り全体にわたる血液において見られるアセトアミノフェンの濃度と同じとなる。したがって、本明細書で開示する医薬組成物は、市販の即時放出アセトアミノフェン製品（半分の強度で投与される）に匹敵するＣｍａｘを提供し、医薬組成物によって放出されるアセトアミノフェンが吸収されるのより速く対象の身体によって排除されるので、肝臓における対象の代謝系により小さい負荷を提供することになる。これは、６時間毎に投与されたアセトアミノフェンの即時放出剤形と比較して、対象の肝臓におけるアセトアミノフェンのレベルの低下をもたらす。
（ｉ）本発明の医薬組成物の薬物動態学的プロファイルは、対象の摂食状態または絶食状態の影響を受けない
【０３２６】
食物は、薬物の吸収の速度と度合いの両方において重要な役割を果たすことができる。公知のように、小腸の主な機能は、食物を吸収することである。食事の間およびその後、腸は、通常、食物内容物を前後に動かし、それを腸中に分泌された消化酵素と混合する、非常に不規則なまたは同期化されていない収縮を示す。しかし、これらの収縮は完全に同期化されていないわけではなく；そうした収縮は腸の内容物を、大腸の方へ緩やかに動かす。食事の最初の部分が大腸に到達するのに通常約９０〜１２０分間かかり、食事の最後の部分は、５時間かけても大腸に到達しない可能性がある。食事と食事の間で、腸はおよそ９０〜１２０分毎に繰り返す活動サイクルを示す。このサイクルは、短期間の非常に少ない収縮（フェーズＩ）、続く、摂食パターンと類似しているように見える長期間の同期化されていない収縮（プレバースト、フェーズＩＩ）、次の、蠕動方式で腸を下って動く強い規則的な収縮のバースト（フェーズＩＩＩ）からなる。フェーズＩＩＩは胃の中で始まる「ハウスキーパーウェーブ」の継続を表す；その機能は、未消化の食物粒子や細菌を小腸から、最終的には大腸の方へ掃き出すことである。
【０３２７】
従来技術の非オピオイドＧＲ剤形ならびに従来技術の延長放出オピオイド製剤は食物効果を実証しているので、本出願者らは、本発明の医薬組成物で食物効果が同様に見られると予測した。しかし、ここで、本出願者らは、驚くべきことに、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物の薬物動態学的プロファイルは、組成物を摂取するヒト対象の摂食状態または絶食状態の影響を実質的に受けないことを発見した。
【０３２８】
一般に、摂食状態は、組成物の投与前約３０分以内に、摂取された食物を有することと定義される。食物は、高脂肪の食事、低脂肪の食事、高カロリーの食事または低カロリーの食事であってよい。絶食状態は、組成物の投与前少なくとも１０時間、摂取された食物を有していないことと定義することができる。一部の実施形態では、対象は、第１の用量の前に、少なくとも１０時間絶食していてよく、後続の用量の投与の前少なくとも１時間食物を摂取することを控える。他の実施形態では、絶食している対象は、組成物の各用量の投与の前、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間または１０時間食物を摂取していなくてよい。
【０３２９】
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物の薬物動態学的プロファイルは、ヒト対象の摂食状態または絶食状態の影響を実質的に受けないので、ヒドロコドン／アセトアミノフェン組成物を絶食状態に対して、摂食状態で投与した場合、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度の差は実質的にない。理論に拘泥するわけではないが、本出願者らは、絶食状態において、オピオイドは、胃の中に剤形を保持するのに十分な量で胃運動性を低下させるように働き、それによって上記の「ハウスキーパーウェーブ」を和らげると考える。
【０３３０】
本明細書において示されるように、組成物を摂食状態および絶食状態で投与した場合、本発明の組成物の薬物動態パラメーターは類似している。食物の効果を実質的に排除する剤形の利益には、患者が食物を含むか含まないで用量を摂取するかどうかを確認する必要がないので、利便性が増大し、それによって患者の薬剤服用順守が増すことが含まれる。患者の薬剤服用順守が不十分であると不都合な治療結果をもたらす恐れがあるので、これは重要である。
【０３３１】
本発明は、絶食状態のヒト対象への組成物の投与が、摂食状態のヒト対象への組成物の投与と生物学的に同等であるヒドロコドン／ＡＰＡＰ医薬組成物も包含する。ここで、生物学的同等性は：（１）８０％〜１２５％の間にあるＡＵＣについて９０％の信頼区間（ＣＩ）、ならびに（２）８０％および１２５％であるＣｍａｘについて９０％のＣＩによって確立される。さらなる実施形態では、本明細書で開示する組成物を、食物に関係なく、それを必要とする対象に投与することができる。
【０３３２】
他の実施形態では、絶食状態に対して、摂食状態で投与した場合、本発明のオピオイドおよび／またはＡＰＩの吸収の差は、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約３％未満である。食物と無関係である他のＡＰＩの薬物動態パラメーターは、これらに限定されないが、Ｃｍａｘ、Ｃ１ｈｒ、Ｃ２ｈｒ、ＡＵＣ、部分ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＴｌａｇであってよい。さらに、組成物中のオピオイドは、摂食および絶食条件下で約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらす。種々の実施形態では、薬物動態パラメーターは、摂食および絶食条件下で約２５％、２０％、１５％、１０％または５％未満変動してよい。一実施形態では、食物と無関係であるオピオイド薬物動態パラメーターは、これらに限定されないが、Ｃｍａｘ、Ｃ１ｈｒ、Ｃ２ｈｒ、ＡＵＣ、部分ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＴｌａｇであってよい。
（ｊ）例示的な組成物
【０３３３】
一実施形態では、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出のための医薬組成物は、アセトアミノフェン、ヒドロコドンまたはこれらの組合せ、および少なくとも１つの延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションと；ヒドロコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含む少なくとも１つの即時放出ポーションとを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む即時放出ポーションと、ヒドロコドン、アセトアミノフェンおよび延長放出成分を含む延長放出ポーションとを含む。またさらに別の実施形態では、組成物は、延長放出成分、およびヒドロコドンまたはアセトアミノフェンの１つをそれぞれ含む２種の延長放出ポーションと、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む即時放出ポーションとを含む。別の実施形態では、組成物は、延長放出成分、およびヒドロコドンまたはアセトアミノフェンの１つをそれぞれ含む２種の延長放出ポーションと、ヒドロコドンまたはアセトアミノフェンの１つをそれぞれ含む２種の即時放出ポーションとを含む。一実施形態では、延長放出成分は、少なくとも１つの延長放出ポリマーを含む。別の一実施形態では、延長放出ポリマーは、ポリエチレンオキシドを含む。ポリエチレンオキシドの分子量は、約５００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトンであり得る。
【０３３４】
別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。例示的な一実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の例示的な実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらに別の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらに別の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらに別の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらなる例示的な実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇのヒドロコドンおよび約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の例示的な実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。
【０３３５】
別の実施形態では、組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇのオピオイドおよび約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。一実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオピオイドおよび約６５０ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオピオイドおよび約５００ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。他の実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのオピオイドおよび約５００ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約７．５ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。他の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇのオピオイドおよび約６５０ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。別の例示的な実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのオピオイドおよび約６５０ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約２２．５ｍｇのオピオイドおよび約９２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。
【０３３６】
他の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物の単一剤形（例えば、１つの錠剤）は、半分の強度で製剤化された組成物２つの剤形（例えば、２つの錠剤）か、または１／３の強度で製剤化された組成物の３つの剤形（例えば、３つの錠剤）とおよそ同じ処置上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのヒドロコロンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、半分の強度（例えば、各錠剤が７．５ｍｇのヒドロコロンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の２つの剤形とおよそ同じ処置上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのヒドロコロンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、１／３の強度（例えば、各錠剤が５ｍｇのヒドロコロンおよび約２１６．７ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の３つの剤形とおよそ同じ処置上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのヒドロコロンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、単一剤形で７．５ｍｇのヒドロコロンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む別の錠剤と一緒になって、２２．５ｍｇのヒドロコロンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む単一錠剤とおよそ同じ処置上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのヒドロコロンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、単一剤形で１５ｍｇのヒドロコロンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む別の錠剤と一緒になって、合計３０ｍｇのヒドロコロンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンの単一錠剤構成とおよそ同じ処置上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。またさらなる例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で２１ｍｇのヒドロコロンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、半分の強度（例えば、各錠剤が１０．５ｍｇのヒドロコロンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の２つの剤形とおよそ同じ処置上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で２２．５ｍｇのヒドロコロンおよび９２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、１／３の強度（例えば、各錠剤が７．５ｍｇのヒドロコロンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の３つの剤形とおよそ同じ処置上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。
【０３３７】
さらに別の実施形態では、組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中のアセトアミノフェンの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）および組成物中のヒドロコドンの総量の約７０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含み得る一方、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中のアセトアミノフェンの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）および組成物中のヒドロコドンの総量の約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）を含み得る。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）および組成物中のヒドロコドンの総量の約７５％（ｗ／ｗ）を含み得；少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）および組成物中のヒドロコドンの総量の約２５％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【０３３８】
別の実施形態では、組成物の延長放出ポーションは、そのような延長放出ポーションの重量によって、約３０％〜約５０％の延長放出ポリマー、約２０％〜約４０％のアセトアミノフェン、および約０．５％〜約２％のヒドロコドンを含み得；即時放出ポーションは、そのような即時放出ポーションの重量によって、約７０％〜約８０％のアセトアミノフェンおよび約０．５％〜約１％のヒドロコドンを含み得る。
【０３３９】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量、ならびに、少なくとも１つの延長放出ポーションの重量で約３５％〜約４５％のポリエチレンオキシドを含む延長放出ポリマーを含むことができる。
【０３４０】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み得、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中のヒドロコドンの総量の約２５％（ｗ／ｗ）および組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）を含み得、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中のヒドロコドンの総量の約７５％（ｗ／ｗ）、組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【０３４１】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０３４２】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１．２５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約３．７５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３４３】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約０．７５ｍｇ〜約２ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約３ｍｇ〜約４．５ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３４４】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。
【０３４５】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０３４６】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１．８７５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約５．６２５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３４７】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１ｍｇ〜約３ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約４．７５ｍｇ〜約６．５ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３４８】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。
【０３４９】
他の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０３５０】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約２．５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約７．５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３５１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１．５ｍｇ〜約３．５ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約６．２５ｍｇ〜約８．７５ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３５２】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。
【０３５３】
他の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のヒドロコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０３５４】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約３．７５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約１１．２５ｍｇのヒドロコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３５５】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのヒドロコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約２．５ｍｇ〜約５ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇのヒドロコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３５６】
他の例示的な製剤を以下のチャート１〜２に示す：
【表Ｃ１−１】
2016512247.tif 000006
【表Ｃ１−２】
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【表Ｃ１−３】
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【表Ｃ１−４】
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【表Ｃ１−５】
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【表Ｃ１−６】
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【表Ｃ１−７】
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【表Ｃ１−８】
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【表Ｃ２】
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ＩＩＩ．医薬組成物の固体剤形の調製方法
【０３５７】
本開示の別の態様は、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出をもたらす医薬組成物の固体剤形の調製方法を提供する。錠剤の形態の固体投薬組成物は、これらに限定されないが、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮およびその組合せを含む当技術分野で公知の適切な任意の方法を使用して作製することができる。
【０３５８】
造粒は、固体投与組成物を含む活性医薬構成成分および添加剤のサイズおよび均一性を増大させる製造工程である。しばしば凝集と称される造粒工程は、製造可能性およびそれによる製品品質の改善、ならびに所望の放出動力学の提供を目的として、乾燥組成物の重要な物理的特徴を変化させる。湿式造粒は、製薬工業界で利用される、圧倒的に一般的な凝集工程である。大部分の湿式造粒手順はいくつかの基本的なステップ、すなわち；活性薬剤および添加剤を一緒に混合するステップ、ならびに結合剤溶液を調製し、それを粉末混合物に加えて湿潤塊状物を形成させるステップをたどる。次いで湿潤粒子を乾燥し、ミリングするかまたはふるい分けする（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｓｉｅｖｅ）ことによって分粒する（ｓｉｚｅｄ）。いくつかの場合、湿式造粒は、乾燥ステップの前に、「湿式ミリングする」か、またはふるい分けによって分粒する。湿式造粒工程は、高せん断造粒工程であっても流動床造粒工程であってもよい。いくつかの造粒方法は、２０１１年６月２２日に出願された同時係属出願の米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。これを、その全体において参照により本明細書に組み込む。
【０３５９】
得られた粒子を造粒し乾燥した後、バッチは、最終乾燥減量（ＬＯＤ）、かさ密度、タップ密度および粒径などの特性の関連で特徴付けられる。乾燥減量（ＬＯＤ）は一般に、各造粒の後に、水分分析計を使用して決定される。いくつかの１ｇの試料を取り、水分分析計にかけることができる。試料を、１０５℃の温度で５分間実行させることができる。別の実施形態では、ＬＯＤを決定するために、試料を、１０５℃で重量変動がなくなるまで実行することができる。
【０３６０】
かさ密度およびタップ密度は以下のようにして決定することができる。目盛り付きシリンダーをある特定の量の材料（例えば、３０〜４０ｇまたは８２〜８８ｇ）で満たし、体積を記録してその材料のかさ密度を決定する。タップ密度は、タップ密度試験器の助けを受けて、その材料に試験当たり１００回のタッピングを施して新たな体積を記録することによって決定することができる。
【０３６１】
粒径決定は一般に、造粒後、２０メッシュのスクリーンでふるい分けして凝集体を除去した後、直ちに実施される。粒径は、３０、４０、６０、８０、１２０および３２５メッシュの目開きを有するふるいを使用して、ふるい型粒径分布ゲージ（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｇａｕｇｅ）で決定することができる。画分を、Ｍｅｔｔｌｅｒ天秤で計量してサイズ分布を推定することができる。これは、延長放出粒子を含む組成物の粒径による量比の決定を提供する。標準的な米国薬局方の方法（例えば、ＵＳＰ−２３ＮＦ１８）にしたがったふるい分析を、Ｍｅｉｎｚｅｒ  ＩＩふるい振とう機などを使用して実施することができる。
【０３６２】
一実施形態では、医薬組成物の剤形の調製方法は、ヒドロコドンなどのオピオイド、アセトアミノフェンなどのＡＰＩおよび結合剤を含む第１の混合物を湿式造粒して第１の造粒混合物を作製するステップを含むことができる。湿式造粒工程は流動床造粒工程であってよい。追加的な実施形態では、第１の混合物は、フィラー、滑沢剤、酸化防止剤、キレート剤および着色剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加的な添加剤をさらに含むことができる。第１の造粒混合物を、延長放出ポリマーおよび上記したような１つまたは複数の添加剤とブレンドして、剤形の少なくとも１つの延長放出ポーションを形成させることができる。ある特定の実施形態では、延長放出ポリマーはポリエチレンオキシドであってよい。
【０３６３】
別の実施形態では、本方法は、ヒドロコドンなどのオピオイド、アセトアミノフェンなどのＡＰＩおよび結合剤を含む第２の混合物を湿式造粒して第２の造粒混合物を形成させるステップをさらに含む。湿式造粒工程は流動床造粒工程であってよい。一部の実施形態では、第２の混合物は、フィラー、滑沢剤、崩壊剤、酸化防止剤、キレート剤および着色剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加的な添加剤をさらに含むことができる。第２の造粒混合物を、上記したような１つまたは複数の添加剤とブレンドして、剤形の即時放出ポーションを形成させることができる。
【０３６４】
追加的な実施形態では、本方法は、少なくとも１つの延長放出ポーションおよび少なくとも１つの即時放出ポーションを圧縮して錠剤にするステップをさらに含むことができる。錠剤は二重層の錠剤であってよい。錠剤は、錠剤コーティング剤でコーティングされていてよい。
【０３６５】
別の実施形態では、本方法は、高せん断湿式造粒工程によって、オピオイド（例えば、ヒドロコドン）と少なくとも１つの添加剤を含む混合物を造粒してオピオイド（例えば、ヒドロコドン）粒子を形成させるステップを含むことができる。オピオイド粒子は適切な温度で乾燥することができる。ヒドロコドンを含むオピオイド粒子は、ＡＰＩ（例えば、アセトアミノフェン）、結合剤および任意選択の添加剤を用いて、流動床造粒工程で造粒して造粒混合物を形成させることができる。造粒混合物を、延長放出ポリマーおよび少なくとも１つの添加剤とブレンドして固体剤形の延長放出ポーションを形成させることができる。
【０３６６】
さらなる実施形態では、本方法は、ヒドロコドンを含むオピオイド粒子を、ＡＰＩ、結合剤および任意選択の添加剤を用いて、流動床造粒工程で造粒して別の造粒混合物を形成させるステップをさらに含むことができる。この造粒混合物を、１つまたは複数の添加剤とブレンドして固体剤形の即時放出ポーションを形成させることができる。
【０３６７】
追加的な実施形態では、本方法は、オピオイド粒子を含む少なくとも１つの延長放出ポーションおよびオピオイド粒子を含む少なくとも１つの即時放出ポーションを圧縮して錠剤にするステップをさらに含むことができる。一実施形態では、本方法は、オピオイド粒子を含む１つの延長放出ポーションおよびオピオイド粒子を含む１つの即時放出ポーションを圧縮して二重層錠剤にするステップを含む。錠剤は、錠剤コーティング剤でコーティングすることができる。
【０３６８】
別の実施形態では、いずれの混合物の湿式造粒も、約０．３０〜０．４０グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）の範囲のかさ密度を有する粒子を作製することができる。他の態様では、湿式造粒は、約０．３５ｇ／ｍＬ〜約０．４５ｇ／ｍＬの範囲のタップ密度を有する粒子を作製することができる。他の実施形態では、湿式造粒は、粒子の少なくとも約５０％が１２５ミクロン超のサイズを有する粒子を作製することができる。なお他の実施形態では、湿式造粒は、粒子の約２０％〜約６５％が約１２５ミクロン超および約２５０ミクロン未満のサイズを有する粒子を作製することができる。
【０３６９】
錠剤は一般に、崩壊および溶出の放出プロファイルならびに錠剤硬度、摩損度および含量均一性の関連で特徴付けられる。
【０３７０】
錠剤についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出プロファイルは、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で、約１００ｒｐｍかまたは１５０ｒｐｍのパドルスピードで、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を使用して決定することができる。各時点で、５ｍＬの試料を、媒体交換（ｍｅｄｉａ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）することなく、例えば０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および１２時間で取ることができる。一部の実施形態では、溶出プロファイルを、様々なｐＨ値、例えば約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０または６．５などのｐＨで決定することができる。使用する流体は、例えばＨＣｌ、リン酸緩衝液または模擬胃液であってよい。錠剤についての得られる累積溶出プロファイルは、医薬組成物に加えられた理論有効分パーセント（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ａｃｔｉｖｅ）をもとにする。
【０３７１】
錠剤は、それが溶解する前に崩壊することが好ましい。崩壊試験器は、錠剤が溶液中でバラバラになるのにかかる時間を測定する。試験器は、崩壊速度の視覚モニタリングのために、錠剤を溶液浴中に懸濁させる。すべての錠剤の崩壊までの時間と崩壊一貫性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の両方を測定することができる。崩壊プロファイルは、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液またはｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ崩壊試験器で決定することができる。使用する流体は、例えばＨＣｌ、リン酸緩衝液または模擬胃液であってよい。各時点で、試料１〜５ｍＬを、媒体交換することなく、例えば０．５、１、２、３、４、５、６、７および８時間で取ることができる。得られる累積崩壊プロファイルは、医薬組成物に加えられた理論有効分パーセントをもとにする。
【０３７２】
圧縮により錠剤が形成された後、錠剤は、少なくとも９〜２５キロポンド（ｋｐ）または少なくとも約１２〜２０（ｋｐ）の強度を有することが望ましい。硬度試験器は一般に、錠剤を直径方向に破壊して均等に二分割するのに必要な荷重（破砕強度）を決定するために使用される。破砕力（ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｆｏｒｃｅ）は、Ｖｅｎｋｅｌ錠剤硬度試験器を使用して標準的なＵＳＰプロトコールを使用して測定することができる。
【０３７３】
摩損度は、錠剤を標準化されたかき混ぜ手順にかけた後、重量損失をパーセンテージで測る表面摩耗に対する錠剤の耐性の周知の尺度である。最終剤形の何らかの破砕は、対象が、処方されたのより少ない薬剤を受け入れる結果となる恐れがあるので、摩損特性は、剤形の任意の輸送の際に特に重要である。摩損度は、試料数、ドラムの全回転数および使用されるドラムのｒｐｍを指定する、標準的なＵＳＰ指針によるＲｏｃｈｅ摩損ドラムを使用して決定することができる。一般に０．８〜１．０％の摩損度値が許容の上限を構成すると見なされる。
【０３７４】
調製された錠剤は一般に、１５またはそれ未満の許容値の薬学的要件に適合しているかどうかを判定するために、含量均一性について試験される。各錠剤を６０％メタノール／４０％イソプロパノールの溶液に入れ、錠剤が崩壊するまで室温で撹拌することができる。溶解した錠剤を含有する溶液を、９０％水／１０％イソプロパノール／０．１％ヘプタフルオロ酪酸にさらに希釈し、通常ＨＰＬＣで分析することができる。
ＩＶ．アセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性を低減させる方法
【０３７５】
本開示は、少なくとも２つの連続した用量のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む投薬レジメンで、疼痛の処置を受けている対象におけるアセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性を低減させる方法も提供する。本方法は、アセトアミノフェン、ヒドロコドンまたはその組合せ、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物の第１の用量を、対象に投与するステップを含み、その組成物が、組成物の投与後、少なくとも５ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの治療血液血漿濃度を約０．７５時間〜約１０時間維持し、組成物の投与後、約８時間までにアセトアミノフェンの少なくとも約９０％がその組成物から放出され、その結果、組成物の投与後、約１０時間までに、アセトアミノフェンが、アセトアミノフェンの最高血漿濃度の約３０％未満である血液血漿濃度を有する。本方法は、第１の用量の投与後約１２時間で、医薬組成物の第２の用量を対象に投与するステップをさらに含む。
【０３７６】
毒性中間体の形成を回避することは、製品安全性の対処において重要な戦略である。実際、アセトアミノフェンは胃および小腸により吸収され、肝臓中での、尿中へ排除される非毒性の水溶性化合物へのコンジュゲーションによって主に代謝される。長期間にわたって最大１日用量（「ＭＤＤ」）を超過した場合、コンジュゲーションによる代謝は飽和になり、過剰なアセトアミノフェンは、ＣＹＰ酵素（ＣＹＰ２Ｅ１、１Ａ２、２Ａ６、３Ａ４）によって酸化的に代謝されて反応性代謝物、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノン−イミン（ＮＡＰＱＩ）となる。ＮＡＰＱＩは非常に短い半減期を有しており、スルフヒドリル供与体として作用する利用可能なグルタチオンと急速にコンジュゲートする。次いで減少したＮＡＰＱＩは腎臓で排せつされる。肝臓は、体内でのグルタチオンの代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）において中心的な役割を果たす。肝臓の壊死、続く毒性付加体の形成によって、ＮＡＰＱＩ形成に起因した毒性が生じると考えると、肝臓におけるグルタチオンの枯渇の最少化およびグルタチオン再生の増進が重要な課題となる。
【０３７７】
肝臓の代謝回転によって得られるヒト赤血球データは、グルタチオンの枯渇および再生を介したレドックスおよびフリーラジカル侵襲への応答の時間的遅延を実証している。肝臓モデルを使用した動物データにおける、グルタチオンの形成および枯渇の肝臓動力学を再検討することもできる。スイスマウスにおいて、ＢｒｚｅｚｎｉｃｋａおよびＰｉｏｔｒｏｗｓｋｉによってなされた研究（１９８９年）で、グルタチオン枯渇の動力学が（１００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ）の範囲のアセトアミノフェン用量について詳細に検討されている。本発明の一実施形態のもとでは、急性疼痛を有する患者のための目的投薬量は１．３ｇ／日のアセトアミノフェンである。対象の体重を７０ｋｇと仮定すると、これはヒト対象において１．２２９×１０−４モル／ｋｇ／日である。スイスマウスでは、４００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇはそれぞれ２．６５×１０−３モル／ｋｇ／日および３．９７×１０−３モル／ｋｇ／日であり、ヒトのレベルと比較して２２倍および３２倍の安全曝露比をもたらす。生物学的同等性レベルは９５％である。ＢｒｚｅｉｚｎｉｃｋａおよびＰｉｏｔｒｏｗｓｋｉは、マウスにおける循環肝臓ＧＳＨ変化は、すべての用量群について、アセトアミノフェン投与後１５ｍｉｎ以内に始まり、枯渇は、厳密に用量依存的なパターンにしたがって続き、注射２ｈｒ後で最小ＧＳＨレベルに達し、時間８〜１２の間でもとのレベルに逆戻りすることを報告している。総合すれば、これらの結果は、対象を、治療ウィンドウの下端のアセトアミノフェンに曝露させると、生理学的に保護的なレベルのグルタチオンを再生させる患者の能力に関して利益を提供できるという仮説を支持している。したがって、各１２時間の曝露ウィンドウにおいて２時間のアセトアミノフェン曝露休止を可能にするように設計された本明細書で開示する薬学的製剤は、そのアセトアミノフェン濃度がそれらの最低の濃度であるかまたは濃度がゼロである場合、それでも組合せ痛覚消失（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｎａｌｇｅｓｉａ）の影響を強化する相当な利益を保ちながら、その期間での対象のグルタチオンレベルの回復的肝臓再生を可能にする。
【０３７８】
上述したように、アセトアミノフェンは、肝臓におけるコンジュゲーション反応、例えばグルクロン酸抱合および硫酸化によって主に代謝されて、身体から急速に排除される非毒性の水溶性化合物となる。わずかな割合のアセトアミノフェンが、シトクロムＰ４５０系によって代謝されて反応性代謝物、ＮＡＰＱＩとなる。一般に、この毒性の代謝産物は、グルタチオンとのコンジュゲーションによって急速に解毒されて、腎臓で排せつされる非毒性の代謝産物を形成する。しかし、コンジュゲーション経路が飽和され、より多くのアセトアミノフェンがシトクロムＰ４５０経路を介して代謝された場合、利用可能なグルタチオンのプールが枯渇する可能性がある。ＮＡＰＱＩと結合しそれを不活性化するのにグルタチオンが不十分であると、この毒性の代謝産物は、細胞傷害のカスケードを開始させる細胞タンパク質のスルフヒドリル基と反応することができ、これは、肝臓壊死、そして最終的には肝不全をもたらす恐れがある。
【０３７９】
本明細書で開示する方法は、アセトアミノフェンの大部分がすでに組成物から放出されているため、その間、アセトアミノフェンの放出が少ない投薬間隔の後段に、ある期間を提供することによって、グルタチオンの蓄えの枯渇の問題に対処する。その間アセトアミノフェンの放出が少ない期間をアセトアミノフェンの「タイムオフ」期間と称する。このアセトアミノフェンタイムオフ期間の結果として、アセトアミノフェンの血漿レベルは、肝臓に対する代謝負担が減少するのに十分に低いレベルまで低下し、それによって、グルタチオンシンターゼ経路を含む連続したグルタチオン製造経路によってグルタチオンの蓄えの枯渇を補充できるようになる。次の用量の前にグルタチオンのレベルを回復させることができるので、アセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性は大幅に低下する。
【０３８０】
さらに、本明細書で開示する組成物によって提供されるアセトアミノフェンタイムオフ期間は、グルタチオンの蓄えの偶発的な減少および何らかのアセトアミノフェン誘発性肝臓障害の可能性を回避するための、アセトアミノフェン治療を受ける任意の対象に対する付加的で有益な予防措置を提供することができる。具体的には、本明細書で開示する組成物によって提供されるアセトアミノフェンタイムオフ期間は、アセトアミノフェンを含む鎮痛性組成物の慢性投与の間に特に有用である可能性がある。頻繁で習慣的なアルコール（すなわち、エタノール）の使用者であること、別の供給源（例えば、市販薬）によるアセトアミノフェンの併用投与、質の悪い食生活および／または肝臓機能障害のため、対象は、アセトアミノフェン誘発性肝臓障害を発現する危険性が増大する可能性がある。
【０３８１】
一般に、本明細書で開示する組成物を、アセトアミノフェンの放出速度が投薬間隔の最初の数時間高く、アセトアミノフェンの放出速度が投薬間隔の最後の数時間低いように製剤化する。より具体的には、組成物を、アセトアミノフェンの約４０％〜約６５％を約３０分間で、アセトアミノフェンの約５５％〜約８０％を約２時間で、アセトアミノフェンの約６５％〜約９２％を約４時間で、アセトアミノフェンの約６７％〜約９５％を約８時間で放出するように製剤化する。この投薬間隔は約１２時間である。他では、組成物を、アセトアミノフェンの約４５％〜約６０％を約３０分間で、アセトアミノフェンの約５７％〜約７５％を約２時間で、アセトアミノフェンの約６７％〜約９０％を約４時間で、アセトアミノフェンの約７０％〜約９５％を約８時間で放出するように製剤化する。この投薬間隔は約１２時間である。さらに別の実施形態では、１２時間の投薬間隔の最後の４時間の間、組成物から放出されるのに、アセトアミノフェンの約５％だけしか残留していない。
【０３８２】
対象は哺乳動物であってよく、ある特定の実施形態では、対象はヒトであってよい。種々の実施形態では、鎮痛性組成物の少なくとも２つの連続した用量を、８時間間隔、１０時間間隔、１２時間間隔、１８時間間隔または２４時間間隔で対象に投与することができる。
【０３８３】
本明細書で開示するアセトアミノフェン誘発性の肝臓障害の危険性を低下させる方法は、一定の投薬間隔、例えば１２時間間隔などで、追加的な用量の医薬組成物を投与するステップをさらに含むことができる。したがって、各投薬間隔の後段の間、アセトアミノフェンタイムオフ期間は、グルタチオンの蓄えの枯渇が補充されるようにし、それによって、アセトアミノフェンを含む組成物で疼痛の処置を受けている対象において、アセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性を低下させる。
Ｖ．疼痛を処置する方法
【０３８４】
そうした処置を必要とする対象における疼痛を、ヒドロコドンなどのオピオイドおよびアセトアミノフェンなどの追加的なＡＰＩを含む医薬組成物で処置する方法であって、有効量の本明細書で開示する医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む方法も提供する。例えば、本方法は、ヒドロコドン、アセトアミノフェンおよびその組合せならびに延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む有効量の医薬組成物を対象に経口投与するステップを含み、その組成物は、組成物の投与後、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのヒドロコドンの治療血漿濃度を約０．７５時間〜約１０時間維持し、アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が組成物の投与後約８時間で組成物から放出され、それによって、組成物の投与後約１０時間まで、アセトアミノフェンはアセトアミノフェンの最高血漿濃度の約３０％未満である血液血漿濃度を有する。
【０３８５】
一部の実施形態では、対象は、慢性疼痛に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。さらに別の実施形態では、対象は、急性疼痛に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。なお別の実施形態では、対象は、中程度から重篤な急性疼痛に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。さらに他の実施形態では、対象は、慢性疼痛と急性疼痛の両方に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。対象は哺乳動物であってよく、ある特定の実施形態では、対象はヒトであってよい。
【０３８６】
追加的な実施形態では、本方法は、絶食状態にある対象に有効量の胃内滞留性医薬組成物を経口投与するステップを含む。さらに、医薬組成物が投与されると、組成物中のオピオイドは、摂食状態と比較して対象が絶食状態にある場合、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらす。
【０３８７】
摂食および絶食条件下で約３０％未満だけ異なる医薬組成物の活性薬剤の薬物動態パラメーターは、これらに限定されないが、Ｃｍａｘ、Ｃ１ｈｒ、Ｃ２ｈｒ、ＡＵＣ、部分ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＴｌａｇであってよい。種々の実施形態では、薬物動態パラメーターは、摂食および絶食条件下で、約２５％、２０％、１５％、１０％または５％未満変動してよい。
【０３８８】
医薬組成物がヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む実施形態では、ヒドロコドンのＣｍａｘまたはＡＵＣおよびアセトアミノフェンのＣｍａｘまたはＡＵＣは、摂食および絶食条件下で、それぞれ個別に約３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％未満変動してよい。
【０３８９】
一部の実施形態では、有効量の医薬組成物を、対象に摂食状態で投与することができる。一般に、摂食状態は、医薬組成物の投与前約３０ｍｉｎ以内に、摂取された食物を有することと定義される。食物は、高脂肪の食事、低脂肪の食事、高カロリーの食事または低カロリーの食事であってよい。他の実施形態では、有効量の医薬組成物を、対象に絶食状態で投与することができる。一般に、絶食状態は、医薬組成物の投与前少なくとも１０時間、摂取された食物を有していないことと定義される。一部の実施形態では、医薬組成物を、第１の用量の前に少なくとも１０時間絶食しており、後続の用量の投与前に少なくとも１時間絶食している対象に投与することができる。他の実施形態では、医薬組成物を、各用量の投与の前に少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間または１０時間絶食している対象に投与することができる。
【０３９０】
有効量の医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３００ｍｇのオピオイドおよび約１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの他のＡＰＩを含むことができる。オピオイドがヒドロコドンであり、ＡＰＩがアセトアミノフェンである実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇのヒドロコドンおよび約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０３９１】
一実施形態では、有効量の医薬組成物は、１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンであってよい。例えば、１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。あるいは、それぞれが７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの固体剤形を投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物は、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンであってよく、ここで、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。さらに別の実施形態では、有効量の医薬組成物は、２０ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンであってよい。例えば、２０ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。あるいは、それぞれが１０ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの固体剤形を投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物は１０ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンであってよく、ここで、１０ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。なおさらに別の実施形態では、有効量の医薬組成物は、３０ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンであってよい。例えば、３０ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。あるいは、それぞれが１５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの固体剤形を投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物は１５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンであってよく、ここで、１５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。
【０３９２】
有効量の医薬組成物の投薬間隔は変動してよく、また、変動することになる。例えば、有効量の医薬組成物を、１日に１回、１日に２回または１日に３回投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物を１日に２回投与することができる。
【０３９３】
一般に、オピオイド（例えば、ヒドロコドン）および追加的なＡＰＩ（例えば、アセトアミノフェン）の治療血漿濃度は、医薬組成物の第１の用量の投与後、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に得られる。したがって、疼痛の重症度に応じて、痛覚消失の開始を、組成物の投与後、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に得ることができる。痛覚消失の開始は、二重ストップウオッチ法（ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｏｐｗａｔｃｈ  ｍｅｔｈｏｄ）または他の疼痛評価法（例えば、疼痛の期間および疼痛強度の測定）で測定することができる。一般に、痛覚消失または疼痛緩和は、投薬間隔の期間を通して維持されることになる。例えば、一実施形態では、痛覚消失または疼痛緩和は１２時間維持されることになる。したがって、医薬組成物の次の用量を投与すると痛覚消失または疼痛緩和を維持することができる。したがって、痛覚消失または疼痛緩和は、医薬組成物の治療量が一定の投薬間隔で投与されている限り維持されることになる。さらに、疼痛緩和は、疼痛の突出エピソード（ｂｒｅａｋ-ｔｈｒｏｕｇｈ  ｅｐｉｓｏｄｅ）が起こらないように対処することができる。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物の有効量は、摂食状態の対象に投与され得る。一般に、摂食状態は、医薬組成物の投与前約３０分以内に摂取された食物を有することと定義される。食物は、高脂肪の食事、低脂肪の食事、高カロリーの食事または低カロリーの食事であってよい。他の実施形態では、医薬組成物の有効量は、絶食所様態の対象に投与され得る。一般に、絶食状態は、医薬組成物の投与前少なくとも１０時間、摂取された食物を有していないことと定義される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、第１の用量の前に、少なくとも１０時間絶食した対象および後続の用量の投与前少なくTも１時間絶食している対象に投与され得る。他の実施形態において、医薬組成物は、各用量の投与前、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間絶食した対象に投与され得る。
【０３９５】
本発明の延長放出製剤は、現在、アセトアミノフェンおよびヒドロコドンを含む従来の即時放出組成物で処置されている、多くの疼痛状態を処置するのに有用である。これらおよび追加的な疼痛状態には、これらに限定されないが、例を挙げると、頭痛性疼痛、片頭痛に関連した疼痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ感覚性神経障害からなる群から選択される神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、開胸術後の疼痛、三叉神経痛、神経根障害、化学治療、反射性交感神経性ジストロフィーに関連した神経因性疼痛、背痛、末梢神経障害、エントラップメント神経障害、幻肢痛および複合性局所疼痛症候群、歯痛、外科的処置および／または他の医学的介入に関連した疼痛、骨がん疼痛、乾癬性関節炎に関連した関節痛、骨関節炎性疼痛、関節リウマチ性疼痛、若年性慢性関節炎関連疼痛、若年性特発性関節炎関連疼痛、脊椎関節症（強直性脊椎炎（Ｍｂベヒテレフ病）および反応性関節炎（ライター症候群）関連疼痛など）、乾癬性関節炎に関連した疼痛、痛風性疼痛、偽痛風（ピロリン酸塩性関節炎（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ））に関連した疼痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連した疼痛、全身性硬化症（強皮症）に関連した疼痛、ベーチェット病に関連した疼痛、再発性多発性軟骨炎に関連した疼痛、成人スチル病に関連した疼痛、一過性局所骨粗しょう症に関連した疼痛、神経障害性関節症に関連した疼痛、サルコイドーシスに関連した疼痛、関節炎性疼痛、リウマチ性疼痛、関節痛、骨関節炎性関節痛、関節リウマチ性関節痛、若年性慢性関節炎関連関節痛、若年性特発性関節炎関連関節痛、脊椎関節症（強直性脊椎炎（Ｍｂベヒテレフ病）および反応性関節炎（ライター症候群）関連関節痛など）、痛風性関節痛、偽痛風（ピロリン酸塩性関節炎）に関連した関節痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連した関節痛、全身性硬化症（強皮症）に関連した関節痛、ベーチェット病に関連した関節痛、再発性多発性軟骨炎に関連した関節痛、成人スチル病に関連した関節痛、一過性局所骨粗しょう症に関連した関節痛、神経障害性関節症に関連した関節痛、サルコイドーシスに関連した関節痛、関節炎関節痛、リウマチ性関節痛、急性疼痛、急性関節痛、慢性疼痛、慢性関節痛、炎症性疼痛、炎症性関節痛、機械的疼痛、機械的関節痛、線維筋肉痛症候群（ＦＭＳ）に関連した疼痛、リウマチ性多発筋痛症に関連した疼痛、単関節性関節痛、多関節性関節痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛（psychogenous  pain）、未知の病因の疼痛、ＩＬ−６、ＩＬ−６可溶性受容体またはＩＬ−６受容体によって媒介される疼痛、ＯＡの臨床診断を有する患者における外科的処置に関連した疼痛、静的異痛症様疼痛、動的異痛症様疼痛ならびに／またはクローン病に関連した疼痛が含まれる。
【０３９６】
本明細書で開示するデータのいずれかによって形成する、またはそれから誘導することができる任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、それらは、あたかもそれらが明らかに示されているように本開示の一部として含まれることを理解すべきである。これは、有限の上方および／または下方境界を含むか含まない、形成され得る範囲を含む。したがって、特定の範囲、比または比の範囲に最も密接に関連した当業者は、そうした値が本明細書で提示されるデータから明らかに誘導可能であることを理解されよう。
ＶＩ．本発明についての例示的な利益
【０３９７】
本発明のある特定の利点の非包括的説明を以下に記載する。例えば、本発明の１つの目的は、とりわけ以下の特徴を有する、ヒドロコドン／アセトアミノフェン製剤などのオピオイド／ＡＰＩ製剤を開発することであった：
・  痛覚消失の急速な開始（例えば、約３０分以内）；
・  １２時間にわたる長い痛覚消失の期間；
・  急性疼痛の処置における使用；
・  食物に関係ない剤形の投与；
・  主に、アセトアミノフェンが最もよく吸収される患者の上部消化管（小腸の上部、例えば十二指腸、空腸）におけるアセトアミノフェン吸収；
・  胃における剤形の長期保持；
・  胃内容排出の阻害を防止するための、剤形中のヒドロコドンの最適な量および放出を得る；
・  各薬剤の望ましい用量スプリットを見出すことによって、アセトアミノフェンの吸収を鈍らせることができる胃内容排出に対するヒドロコドンの影響を最小化する；
・  即時放出錠剤（多回投与の設定で）からのアセトアミノフェンの投与前濃度に匹敵する投与サイクルの後段におけるアセトアミノフェンの濃度を達成し、患者のグルタチオンシンターゼ酵素サイクルがグルタチオンのそのレベルを補充して、アセトアミノフェンの後続または同時投与での毒性中間体の形成を回避できるようにする；ならびに、
・  少量のアセトアミノフェンおよびヒドロコドンで急性でかつ長期的な痛覚消失を達成するアセトアミノフェン／ヒドロコドン製品を製剤化する。
【０３９８】
これらの特徴は、開発作業のための一般的なロードマップを提供したが、これらの特徴のいくつかは、相いれないもののようである。例えば、急性疼痛に苦しむ患者はしばしば食物を食べ保持することができないので、食物に関係ない対象への剤形の投与は非常に重要な特徴であった。それにもかかわらず、胃中での剤形の長期間の保持を達成するために、当業者は食物とともに剤形を投与することになる。その理由は、胃中での食物の存在が、胃の移動運動の複合体すなわち「ハウスキーピングの波」を低下させるためである。
【０３９９】
それにもかかわらず、本発明者らは、驚くべきことに、上に示した所望の特徴の全てを有し、ヒドロコドンの量がより少ない、延長放出ヒドロコドン／アセトアミノフェン製剤を製剤化できることを見出した。実際に、本発明者らは、以下の：（１）製剤を食事と関係なく投与することができる；（２）製剤が、痛覚消失の急速な開始、疼痛緩和の延長された持続時間、投与サイクルの末期におけるアセトアミノフェンの低い血漿中濃度などの、所望の薬物動態パラメーターを達成する；（３）製剤が、１２時間にわたり、十分かつ途切れない急性疼痛緩和をもたらすという予想外の特徴を有する、改良された延長放出ヒドロコドン／アセトアミノフェン製剤を開発した。
【０４００】
よって、本明細書において開示した製剤は、当技術分野の教示により教示または開示されていないいくつかの予想外の結果をもたらす。
【０４０１】
本発明を詳細に説明したところで、添付の特許請求の範囲に規定した本発明の範囲から逸脱することなく、変更形態および変形形態が可能であることが明らかであろう。
【実施例】
【０４０２】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を実証するために含まれている。しかし、当業者であれば、本発明の開示の観点から、開示された特定の実施形態では修正を行うことができ、しかも本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく類似または同様の結果を得ることができ、したがって記述された全ての事項は例示的と解釈され、限定的な意味で解釈されるものではないことを十分理解すべきである。
（実施例１）
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを伴う薬物動態研究
【０４０３】
４法クロスオーバー薬物動態研究を実施した。第１の試験（処置Ａ）では、絶食状態である３５名の対象が、各錠剤が７．５ｍｇのヒドロコドン、３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有し、即時放出製剤と比較して低速放出特性を有する、ヒドロコドン／アセトアミノフェンの単回の２錠用量を投与された。（チャート番号１から選択された例を参照）。第２の試験（処置Ｂ）では、絶食状態である３５名の対象が、各錠剤が７．５ｍｇのヒドロコドン、３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有し、即時放出製剤と比較して中速放出特性を有する、ヒドロコドン／アセトアミノフェンの単回の２錠用量を投与された。（チャート番号１から選択された例を参照）。第３の試験（処置Ｃ）では、摂食状態である３５名の対象が、各錠剤が７．５ｍｇのヒドロコドン、３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有し、即時放出製剤と比較して中速放出特性を有する、ヒドロコドン／アセトアミノフェンの単回の２錠中速放出用量を投与された。（チャート番号１および２から選択された例を参照）。第４の試験（処置Ｄ）では、３５名の対象が、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤の単回の２錠用量を投与された。
【０４０４】
これらの試験の各々におけるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについての０から３６時間までの薬物動態プロファイルをそれぞれ図１および２に示す。これらの試験の各々におけるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについての０から１２時間までの薬物動態プロファイルをそれぞれ図３および４に示す。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態パラメーターをそれぞれ表１および２に要約する。これらの試験の各々におけるヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについての０から１４４時間までの模擬薬物動態プロファイルをそれぞれ図５および６に示す。
【表１】
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【表２】
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【０４０５】
これらの結果は、対象が、作用の早期開始をもたらす、ヒドロコドン濃度における初期の急速な上昇を示し、この濃度が１２時間の期間にわたってゆっくりと低下することを示す。中央ｔｌａｇは、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤と比較して、製剤による影響を受けなかった。対象はまた、所望の作用の早期開始をもたらす、アセトアミノフェン濃度における初期の急速な上昇も示し、この濃度は１２時間ごろに、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤よりも低いレベルに達した。よって、処置Ａ〜Ｃにおいて投与された医薬組成物は、それらの薬物動態プロファイルにおいて所望のＡＰＡＰ「タイムオフ（ｔｉｍｅ−ｏｆｆ）」特質を示した。
【０４０６】
食事と共に医薬製剤を投与することは、ヒドロコドンのＣｍａｘおよびＡＵＣに影響を及ぼさなかったものの、Ｔｍａｘは２時間遅延した。Ｔｌａｇは影響を受けなかった。ＡＰＡＰのＣｍａｘは、食事と共に投与されたとき、約３１％減少したが、ＡＵＣに変化はなかった。ＡＰＡＰのＴｍａｘは、１時間と少し遅延した。製剤のいずれからも過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）は観察されなかった。
【０４０７】
低速および中速放出特性を有する両医薬製剤の薬物動態プロファイルは、即時放出製剤と比較して、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方について所望の薬物動態パラメーターを満足する。観察されたＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、即時放出および延長放出ポーションを含有するヒドロコドン／アセトアミノフェン製剤に適切であった。
（実施例２）
摂食および絶食条件下で投与されたヒドロコドン／アセトアミノフェンの延長放出製剤の臨床薬物動態分析
【０４０８】
オープンラベル、無作為化、３期クロスオーバー研究を実施して、摂食（高脂肪またはおよび低脂肪食）および絶食条件（すなわち、１０時間絶食）下の健常対象において単回用量として投与された、２錠の多層延長放出製剤（７．５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩（ＨＢ）／３２５ｍｇのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ））の薬物動態（ＰＫ）、バイオアベイラビリティ、および安全性を評価した。
【０４０９】
健常対象におけるこの単一施設、オープンラベル、無作為化、３期、６シーケンスクロスオーバー研究は、７．５ｍｇ  ＨＢ／３２５ｍｇ  ＡＰＡＰの多層ＥＲ錠製剤（チャート番号１から選択された例を参照）のＰＫ、バイオアベイラビリティ、および安全性に対する高脂肪および低脂肪食の影響を評価するように設計した。製剤を、２種類の摂食（高脂肪および低脂肪）および絶食条件下で、２錠（１５ｍｇ  ＨＢ／６５０ｍｇ  ＡＰＡＰの総用量）として経口投与した。４８名の対象が登録し、４０名の対象が研究を完了した。３つの研究期間全てを完了した対象のみを、ＰＫ評価に含めた。
【０４１０】
１０時間の夜間にわたる絶食後、処置Ａに無作為化された対象は、標準化ＦＤＡ高脂肪朝食全体（およそ１，０００±１００カロリーで、およそ５０％が脂肪由来）を摂取し；処置Ｂを受けている対象は、低脂肪朝食全体（およそ８００±８０カロリーで、およそ２５％〜３０％が脂肪由来）を摂取した。朝食は、０時間目の研究薬投与前の３０分以内に摂取された。割り当てられた時間で朝食全部を摂取できなかった対象は、研究から脱落した。処置Ｃに無作為化された対象は、少なくとも１０時間の夜間にわたる絶食後の絶食条件下、研究薬を投与された。投与直後の４時間には食事は与えられなかった。血液試料を、投与前（投与の６０分前まで）、ならびに投与後の１５分、３０分、４５分ならびに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１８、２０、２４、３６および４８時間で採取し、ＨＣについて０．１００〜５０ｎｇ／ｍＬおよびＡＰＡＰについて１００〜１５，０００ｎｇ／ｍＬの線形範囲を有する、バリデーションした液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析アッセイを使用して、得られた血漿試料をヒドロコドン（ＨＣ）およびＡＰＡＰについて分析した。以下のＰＫパラメーターを、標準的な非コンパートメント法を使用して、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについて計算した：
・最後の定量可能な濃度までの血漿中濃度曲線下面積ＡＵＣ（０−ｔ）
・無限時間までの血漿中濃度曲線下面積ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
・最高の観察された血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・最高血漿中濃度を観察した時間（ｔｍａｘ）
・ラグ時間（ｔｌａｇ）
・見かけの１次終末消失速度定数（ｋｅｌ）
・見かけの血漿終末消失半減期（ｔ１／２）
【０４１１】
表３および４は、３つの処置条件下のＨＣについてのＰＫパラメーターを提示し、図７は、これらの処置についての血漿中ＨＣ濃度−時間プロファイルを提示する。ＨＣの平均血漿中濃度プロファイルは、両摂食（高および低脂肪食）および絶食条件下でＨＣが急速に吸収されたことを明らかにした。製剤が食後に投与されたとき、わずかなラグ（中央値０．２５時間）があった。観察された最高血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）の時間の中央値は、低脂肪と絶食条件の両方の下で、投与後４時間であった。高脂肪条件下でのＨＣについての中央Ｔｍａｘは、絶食条件と比較して、有意に遅延した（６時間対４時間；Ｐ＜０．０５）。平均最高血漿中ＨＣ濃度（Ｃｍａｘ）は、低脂肪朝食後で２３．０９ｎｇ／ｍＬ、高脂肪朝食後で２１．６６ｎｇ／ｍＬ、絶食条件下で２０．３３ｎｇ／ｍＬであった。
【表３】
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【０４１２】
Ｃｍａｘの比較は、製剤が高脂肪（処置Ａ）および低脂肪（処置Ｂ）条件下で投与されたとき、絶食条件（処置Ｃ；表３参照）と比較して、ＨＣ濃度が６％および１４％高いことを示した。処置ＡについてのＣｍａｘは、幾何比の９０％ＣＩが、８０％〜１２５％以内に含まれたので（表４参照）、処置Ｂ（８８％〜９９％）とＣ（１０１％〜１１３％）の両方と生物学的に同等であった。処置Ｂについて観察されたＣｍａｘもまた、処置Ｃ（１０８％〜１２２％）と生物学的に同等であった。ＡＵＣは、製剤が摂食条件（高および低脂肪）下で投与されたとき、絶食条件と比較して、およそ７％より高かった（表３）。処置ＡとＢ（高脂肪および低脂肪）の両方についてのＡＵＣは、処置Ｃ（絶食；ＡＵＣ０−ｔについて１０４％〜１１２％および１０３％〜１１１％ならびにＡＵＣ（０−ｉｎｆ）について１０４％〜１１２％および１０３％〜１１１％（表４）と生物学的に同等であった。ＨＣについての見かけの血漿中終末消失半減期（ｔ１／２）は、製剤が、摂食（５．５８時間）および絶食条件（６．４３時間）下で投与されたとき、同様であった。
【表４】
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【０４１３】
ＡＰＡＰについてのＰＫパラメーターを表５および６に提示し、血漿中ＡＰＡＰ濃度−時間プロファイルを図８に提示する。摂食（高および低脂肪食）および絶食条件下の投与後、ＡＰＡＰは急速に吸収された。製剤が低脂肪朝食後に投与されたとき、わずかなラグがあった（中央ラグ時間［ｔｌａｇ］０．２５時間）。高脂肪朝食または絶食後に続いて投与されたとき、ＡＰＡＰの吸収にラグはなかった。Ｃｍａｘ到達時間は、食後に投与されたとき（高および低脂肪；中央Ｔｍａｘ＝２時間）、絶食条件下で投与されたとき（中央Ｔｍａｘ＝０．７５時間）よりも、有意に（Ｐ＜０．０５）長かった。ＡＰＡＰについての平均Ｃｍａｘ値は、高脂肪（４．３１７ｎｇ／ｍＬ）および低脂肪（４，１２２ｎｇ／ｍＬ）食後に、絶食条件下で投与されたとき（５３０７ｎｇ／ｍＬ）よりも、より低かった。処置ＡおよびＢ後のＣｍａｘについての幾何平均比は、処置Ｃよりも２０％〜２２％より低かった（表６）。絶食状態を参照とする処置Ａ（７５％〜８８％）および処置Ｂ（７３％〜８３％）後のＣｍａｘについての９０％ＣＩは、８０％〜１２５％の生物学的同等性範囲の範囲外であった。ＡＰＡＰについてのＡＵＣは、製剤が、高脂肪、低脂肪、または絶食条件下で投与されたとき、ほとんど同一であった。（処置Ｃとの、処置Ａ（９０％ＣＩ  １００％〜１０５％および９８％〜１０３％）およびＢ（９０％ＣＩ  ９６％〜１０１％および９７％〜１０３％）についてのＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０  ｉｎｆの幾何平均比の比較は、処置が生物学的に同等であることを示した。製剤が高または低脂肪食後に投与された後のＡＰＡＰについてのｔ１／２（５時間）は、絶食条件下で投与されたとき（７時間）よりも、わずかに短かった。
【表５】
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【表６】
2016512247.tif 000020
【０４１４】
要約すると、ＨＣについての総曝露（ＡＵＣ）は、製剤が食事と共に投与されたとき（高または低脂肪食後）、わずかに増加した（約７％）；しかしながら、ＨＣについてのＡＵＣは、全ての処置（高脂肪ｖｓ．絶食、低脂肪ｖｓ．絶食および高脂肪ｖｓ．低脂肪）間で同等であった。ＨＣについてのピーク曝露（Ｃｍａｘ）は、絶食条件と比較して、高脂肪および低脂肪条件下で、それぞれ、６％および１４％より高かった。高脂肪食および低脂肪食後のＨＣについてのＣｍａｘは、絶食条件と生物学的に同等であった。ＡＰＡＰについてのＡＵＣは、全ての処置（高脂肪ｖｓ．絶食、低脂肪ｖｓ．絶食、および高脂肪ｖｓ．低脂肪）間で同等であった。ＡＰＡＰについてのピーク曝露（Ｃｍａｘ）は、絶食状態と比較して、摂食（高および低脂肪）状態で約２０％減少した。
【０４１５】
同様の試験を実施して、同じ摂食および絶食条件下で、１錠あたり７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含む多層延長放出製剤の３錠の単回用量を投与した後の薬物動態およびバイオアベイラビリティを評価した。ここでも、血漿中ヒドロコドンおよびＡＰＡＰ濃度が投与後に急速に得られ、血漿中ヒドロコドン濃度が１２時間の投薬間隔にわたって持続した。血漿中ＡＰＡＰ濃度は、１０〜１２時間後に十分に低く、次の投与前にＡＰＡＰ「タイムオフ」期間を可能にした。総曝露（ＡＵＣ）についての信頼区間は、高脂肪食に対する低脂肪食の摂取は、ヒドロコドンまたはＡＰＡＰについてのＡＵＣに影響を与えないことを実証した。高脂肪食の摂取後に投与されたヒドロコドンについてのピーク曝露（Ｃｍａｘ）は、絶食条件下のものと異ならなかったが、低脂肪食後に投与されたとき、わずかに増加した。ピーク曝露（Ｃｍａｘ）は、絶食条件よりも、両摂食条件下でより低かった。
【０４１６】
これらの知見は、食事と関係のない、多層延長放出製剤の安全かつ適切な投与を指示する。
（実施例３）
７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンの延長放出製剤の臨床薬物動態分析−単回および多回投与
【０４１７】
オープンラベル、無作為化、３期クロスオーバー研究を行い、健常対象における絶食条件下の、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する延長放出製剤の単回および多回投与薬物動態、バイオアベイラビリティ、および安全性を評価した。（チャート１における例を参照）。１または２錠として１２時間おきに投与された、本明細書において開示した７．５ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤の投与後の薬物動態（ＰＫ）およびバイオアベイラビリティを、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み、６時間おきに（Ｑ６ｈ）投与された１錠の即時放出錠剤と比較した。この研究はまた、本明細書において開示した７．５ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤の１錠および２錠投薬構成間のＰＫ比例関係も評価した。さらに、この研究は、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤と比較して、本明細書において開示した７．５ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤の１錠および２錠投薬構成の安全性を評価した。
【０４１８】
対象を、３つの処置選択肢に無作為に分けた：
処置Ａ：１日目に、１錠の、本明細書において開示した７．５ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤が絶食条件下で経口投与され、続いて１錠がＱ１２ｈで与えられる（３日目で開始して、合計で９用量にわたって）。
処置Ｂ：１日目に、２錠の、本明細書において開示した７．５ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤が絶食条件下で経口投与され、続いて２錠がＱ１２ｈで与えられる（３日目で開始して、合計で９用量にわたって）。
処置Ｃ：１日目に、１錠の、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤が、２用量にわたってＱ６ｈで絶食条件下で経口投与され、続いて１錠がＱ６ｈで与えられる（３日目で開始して、合計で１８用量にわたって）。
【０４１９】
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの単回投与の薬物動態（ＰＫ）パラメーターを、それぞれ下表７および８に提示する。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿中濃度を、それぞれ図９および１０に提示する。薬物動態パラメーターは、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤が、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方について用量比例性であることを実証する。ヒドロコドンについての薬物動態プロファイルは、ヒドロコドンの濃度における初期の急速な上昇を示し、対象に所望の作用の早期開始を与えた（本明細書において開示した製剤についての中央ｔｌａｇは、０．０８時間であり、即時放出錠剤については、中央ｔｌａｇは０．０４時間である）。本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤を摂取した対象におけるヒドロコドン濃度はまた、１２時間の期間にわたってゆっくりと低下した。
【０４２０】
同様に、アセトアミノフェンについての薬物動態プロファイルは、アセトアミノフェンの濃度における初期の急速な上昇を示し、所望の作用の早期開始を実現した（本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤について、中央ｔｌａｇ＝０時間であり、これは７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤と同じである）。本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤により達成されたアセトアミノフェン濃度はゆっくりと低下し、１２時間ごろに即時放出錠剤よりも低いレベルに達し、所望のアセトアミノフェンからの「タイムオフ」を示した。
【表７】
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【表８】
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【０４２１】
下表９に示すように、１錠または２錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤の単回用量として投与された、ヒドロコドンについての全ての薬物動態パラメーターについての９０％信頼区間は、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤についての８０〜１２５％の生物学的同等性範囲内に含まれた。同様に、下表１０に示すように、１錠または２錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤の単回用量として投与された、アセトアミノフェンについての全ての薬物動態パラメーターについての９０％信頼区間は、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤について、８０〜１２５％の生物学的同等性範囲内に含まれた。しかしながら、本明細書において開示した製剤についての両方の投薬構成についてのｃｍａｘ値は、即時放出製品と比較して、より低かった。
【表９】
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【表１０】
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【０４２２】
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの多回投与の薬物動態（ＰＫ）パラメーターを、それぞれ下表１１および１２に示す。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの血漿中濃度を、それぞれ図１１および１２に提示する。薬物動態パラメーターは、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤が、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方について用量比例性であることを実証する。１錠もしくは２錠投薬構成としての、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤、または７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤の投与後に、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの用量正規化Ｃｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、ＡＵＣ０−１２ｓｓｈｒ、Ｃａｖｓｓ、および変動において、差異は観察されなかった。アセトアミノフェンについて、１錠、２錠および即時放出錠剤は、同じ（０．５時間）中央Ｔｍａｘｓｓを有した。ヒドロコドンについては、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤（１および２錠として投与された）の中央Ｔｍａｘｓｓは、２時間であった一方、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤についての中央Ｔｍａｘｓｓは１時間であった。１および２錠として投与された、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤ならびに７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤について、ヒドロコドンの振れ幅において差異は観察されなかった。アセトアミノフェンの場合には、振れ幅は、差のないことを実証する範囲から部分的に外れていた（１０７．３３〜１３２．５０）。
【表１１】
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【表１２】
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【０４２３】
下表１３に示すように、１錠または２錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤の多回用量として投与された、ヒドロコドンについての全ての薬物動態パラメーターについての９０％信頼区間は、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤についての８０〜１２５％の生物学的同等性範囲内に含まれた。同様に、下表１４に示すように、１錠または２錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する製剤の多回用量として投与された、アセトアミノフェンについての全ての薬物動態パラメーター（振れ幅を除いて）についての９０％信頼区間は、７．５ｍｇのヒドロコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤についての８０〜１２５％の生物学的同等性範囲内に含まれた。
【表１３】
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【表１４】
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（実施例４）
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについての部分曲線下面積
【０４２４】
実施例１の処置Ａ、および実施例２の処置Ｃにおいて記載した医薬組成物の経口投与後の、アセトアミノフェンについての部分ＡＵＣの研究間の比較を行った。これらの結果を表１５および１６に要約する。さらに、ヒドロコドンについての部分ＡＵＣを決定し、表１７に要約する。
【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【０４２５】
さらに、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤についてのＴｍａｘと２つの標準偏差を足したものが、約３時間であることが決定された。本明細書において記載した医薬製剤の部分ＡＵＣの一部が、この時間間隔に従って決定された。
【０４２６】
２錠の、各々が７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書において記載した医薬組成物（摂食および絶食状態で）と７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する即時放出錠剤との間の生物学的同等性決定が、表１８および１９に見られる。
【表１８】
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【表１９】
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（実施例５）
１００ｒｐｍのパドル速度で行われる、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む制御放出二層錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
【０４２７】
各々が合計で７．５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩および合計で３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書において記載した二層製剤の３つのバッチを調製した。アセトアミノフェンの５０％は即時放出ポーション中に含有され、他の５０％はＥＲ層中に含有されていた。ヒドロコドン重酒石酸塩の２５％は製剤の即時放出ポーション中に含有され、他の７５％はＥＲ層中に含有されていた。ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋを、延長放出成分として、ＥＲポーションの４５重量％の量で採用した。
【０４２８】
各バッチの製剤についての溶出プロファイルを、ＵＳＰ  ＩＩ型装置において決定した。各バッチからの６つの錠剤を秤量し、シンカーに入れ、３７℃±０．５℃に加熱された９００ｍｌの（ヘリウムスパージした）０．１Ｎ  ＨＣｌを含む、平衡化した溶出浴容器内に落とした。混合物を１００±４ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴容器を低蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間で回収した。各試料を０．４５μｍのフィルターで濾過し、標準的な手順を使用してＨＰＬＣにより分析した。
【０４２９】
各バッチからのアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの累積放出パーセントを、表２０に記載する。
【表２０】
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（実施例６）
１５０ｒｐｍのパドル速度で行われる、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む制御放出二層錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
【０４３０】
本明細書において記載した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する高速放出、中速放出、および低速放出医薬製剤において、溶出研究を行った。
【０４３１】
上記３種の組成物についての溶出プロファイルを、ＵＳＰ  ＩＩ型装置において決定した。各組成物の６つの錠剤を秤量し、シンカーに入れ、３７℃±０．５℃に加熱された９００ｍｌの（ヘリウムスパージした）０．１Ｎ  ＨＣｌを含む、平衡化した溶出浴容器内に落とした。混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴容器を低蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および１２時間で回収した。各試料を０．４５μｍのフィルターで濾過し、標準的な手順を使用して、ＨＰＬＣにより分析した。
【０４３２】
これらの溶出研究の結果を、表２１ならびに図１３および１４に要約する。
【表２１】
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（実施例７）
ヒドロコドンを含有する二層製剤の延長放出ポーションの２５重量％を占めるＰｏｌｙｏｘのグレードの変更
【０４３３】
各々が合計で１５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩および合計で５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書において記載した二層製剤を調製した。アセトアミノフェンの５０％は即時放出ポーション中に含有され、他の５０％はＥＲ層中に含有されていた。ヒドロコドン重酒石酸塩の２５％は製剤の即時放出ポーション中に含有され、他の７５％はＥＲ層中に含有されていた。第１の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５を延長放出成分としてＥＲポーションの２５重量％の量で採用した。第２の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を延長放出成分としてＥＲポーションの２５重量％の量で採用した。第３の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−１２Ｋを延長放出成分としてＥＲポーションの２５重量％の量で採用した。第４の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋを延長放出成分としてＥＲポーションの２５重量％の量で採用した。第５の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）３０１を延長放出成分としてＥＲポーションの２５重量％の量で採用した。延長放出ポーション中の他の添加剤は、微結晶セルロース、ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２５、無水クエン酸、ＥＤＴＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムであった。
【０４３４】
上記５種の組成物についての溶出プロファイルをＵＳＰ  ＩＩ型装置において決定した。５錠の各組成物を秤量し、シンカーに入れ、３７℃±０．５℃に加熱された９００ｍｌの（ヘリウムスパージした）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する平衡化した溶出浴容器内に落とした。混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴容器を低蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および１８時間で採取した。各試料を０．４５μｍのフィルターで濾過し、標準的な手順を使用してＨＰＬＣにより分析した。
【０４３５】
これらの組成物からのアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの累積放出プロファイルを、それぞれ図１５および１６に示す。これらの図は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）延長放出成分の平均分子量が増加するにつれて、各時点での溶出率が低下することを実証している。例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、Ｎ−１２Ｋ、Ｎ−６０Ｋ、および３０１を含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約５９％、約５８％、約５６％、約５５％、および約５２％のアセトアミノフェン；３０分後に、それぞれ、約６２％、約６１％、約５８％、約５７％、および約５６％のアセトアミノフェン；１時間後に、それぞれ、約６８％、約６６％、約６３％、約６１％、および約６０％のアセトアミノフェン；２時間後に、それぞれ、約７８％、約７６％、約７１％、約６７％、および約６５％のアセトアミノフェン；４時間後に、それぞれ、約９２％、約９０％、約８３％、約７６％、および約７３％のアセトアミノフェン；６時間後に、それぞれ、約９８％、約９７％、約９２％、約８４％、および約７９％のアセトアミノフェン；８時間後に、それぞれ、約９９％、約９８％、約９６％、約９０％、および約８５％のアセトアミノフェン；１２時間後に、それぞれ、約９８％、約９７％、約９６％、約９７％、および約９２％のアセトアミノフェン；１８時間後に、それぞれ、約９８％、約９７％、約９６％、約９７％、および約９７％のアセトアミノフェンを放出した。
【０４３６】
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードの分子量が高くなるのに伴い、ヒドロコドン重酒石酸塩について放出速度の低下が観察された。例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、Ｎ−１２Ｋ、Ｎ−６０Ｋ、および３０１を含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約３８％、約３９％、約３９％、約３４％、および約３２％のヒドロコドン重酒石酸塩；３０分後に、それぞれ、約４８％、約４７％、約４６％、約４１％、および約３９％のヒドロコドン重酒石酸塩；１時間後に、それぞれ、約６０％、約５７％、約５５％、約４９％、および約４７％のヒドロコドン重酒石酸塩；２時間後に、それぞれ、約７６％、約７２％、約６８％、約６０％、および約５８％のヒドロコドン重酒石酸塩；４時間後に、それぞれ、約９６％、約９３％、約８７％、約７７％、および約７３％のヒドロコドン重酒石酸塩；６時間後に、それぞれ、約１０５％、約１０２％、約９９％、約８９％、および約８３％のヒドロコドン重酒石酸塩；８時間後に、それぞれ、約１０５％、約１０２％、約１０３％、約９７％、および約９１％のヒドロコドン重酒石酸塩；１２時間後に、それぞれ、約１０５％、約１０２％、１０３％、約１０４％、および約１００％のヒドロコドン重酒石酸塩；１８時間後に、それぞれ、約１０６％、約１０３％、約１０４％、約１０４％、および約１０４％のヒドロコドン重酒石酸塩を放出した。
（実施例８）
ヒドロコドンを含有する二層製剤の延長放出ポーションの４５重量％を構成するＰｏｌｙｏｘのグレードの変更
【０４３７】
５種の二層製剤がＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、Ｎ−１２Ｋ、Ｎ−６０Ｋ、および３０１をＥＲポーションの４５重量％の量で含むように調製したことを除いて、実施例７に記載した放出速度研究を繰り返した。
【０４３８】
これらの組成物からのアセトアミノフェンおよびヒドロコドンの累積放出プロファイルを、それぞれ図１７および１８に示す。実施例７の結果と一貫して、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）の平均分子量が増加するにつれて、各時点での溶出率は概して低下する。例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、Ｎ−１２Ｋ、Ｎ−６０Ｋ、および３０１を含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約５５％、約５３％、約５５％、約５４％、および約５４％のアセトアミノフェン；３０分後に、それぞれ、約５７％、約５６％、約５７％、約５５％、および約５６％のアセトアミノフェン；１時間後に、それぞれ、約６２％、約６０％、約６０％、約５８％、および約５９％のアセトアミノフェン；２時間後に、それぞれ、約７０％、約６８％、約６７％、約６４％、および約６３％のアセトアミノフェン；４時間後に、それぞれ、約８４％、約８１％、約７８％、約７２％、および約７０％のアセトアミノフェン；６時間後に、それぞれ、約９５％、約９１％、約８７％、約８０％、および約７７％のアセトアミノフェン；８時間後に、それぞれ、約９９％、約９６％、約９３％、約８６％、および約８２％のアセトアミノフェン；１２時間後に、それぞれ、約９９％、約９８％、約９９％、約９５％、および約９０％のアセトアミノフェン；１８時間後に、それぞれ、約９８％、約９７％、約９８％、約９９％、および約９６％のアセトアミノフェンを放出した。
【０４３９】
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードの分子量が高くなるのに伴い、ヒドロコドン重酒石酸塩（hydrocodone  bitratrate）について放出速度の低下が観察された。例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、Ｎ−１２Ｋ、Ｎ−６０Ｋ、および３０１を含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約３３％、約３３％、約３２％、約３１％、および約３２％のヒドロコドン重酒石酸塩；３０分後に、それぞれ、約３９％、約３９％、約３８％、約３６％、および約３７％のヒドロコドン重酒石酸塩；１時間後に、それぞれ、約４８％、約４８％、約４６％、約４３％、および約４３％のヒドロコドン重酒石酸塩；２時間後に、それぞれ、約６３％、約６３％、約５９％、約５４％、および約５３％のヒドロコドン重酒石酸塩；４時間後に、それぞれ、約８５％、約８４％、約７９％、約７１％、および約６８％のヒドロコドン重酒石酸塩；６時間後に、それぞれ、約９９％、約９７％、約９２％、約８４％、および約７９％のヒドロコドン重酒石酸塩；８時間後に、それぞれ、約１０２％、約１０３％、約１００％、約９３％、および約８８％のヒドロコドン重酒石酸塩；１２時間後に、それぞれ、約１０３％、約１０４％、約１０４％、約１０２％、および約９８％のヒドロコドン重酒石酸塩；１８時間後に、それぞれ、約１０４％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、および約１０３％のヒドロコドン重酒石酸塩を放出した。
（実施例９）
ヒドロコドンを含有する二層製剤の延長放出ポーション中の特定のＰｏｌｙｏｘグレードの濃度の変更
【０４４０】
実施例７および８からのデータは、医薬組成物中のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）の量における増加もまた、医薬組成物からの有効構成成分の放出を遅延させることを示す。この観察を確かめるために、各々が合計で１５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩および合計で５００ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書において記載した二層製剤を調製した。アセトアミノフェンの５０％は即時放出ポーション中に含有され、他の５０％はＥＲ層中に含有されていた。ヒドロコドン重酒石酸塩の２５％は製剤の即時放出ポーション中に含有され、他の７５％はＥＲ層中に含有されていた。第１の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を延長放出成分としてＥＲポーションの２５重量％の量で採用した。第２の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（商標）１１０５を延長放出成分としてＥＲポーションの３５重量％の量で採用した。第３の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（商標）１１０５を延長放出成分としてＥＲポーションの４５重量％の量で採用した。
【０４４１】
これらの組成物からのアセトアミノフェンおよびヒドロコドン重酒石酸塩の累積放出プロファイルを、それぞれ図１９および２０に示す。これらのプロファイルは、医薬製剤中で使用されるＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５の量が増加するにつれて、有効構成成分の放出速度が概して低下することを確認する。例えば、２５％、３５％、および４５％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約５８％、約５４％、および約５３％のアセトアミノフェン；３０分後に、それぞれ、約６１％、約５６％、および約５６％のアセトアミノフェン；１時間後に、それぞれ、約６６％、約６１％、および約６０％のアセトアミノフェン；２時間後に、それぞれ、約７６％、約７０％、および約６８％のアセトアミノフェン；４時間後に、それぞれ、約９０％、約８５％、および約８１％のアセトアミノフェン；６時間後に、それぞれ、約９７％、約９４％、および約９１％のアセトアミノフェン；８時間後に、それぞれ、約９８％、約９７％、および約９６％のアセトアミノフェン；１２時間後に、それぞれ、約９７％、約９７％、および約９８％のアセトアミノフェン；１８時間後に、それぞれ、約９７％、約９６％、および約９７％のアセトアミノフェンを放出した。
【０４４２】
ヒドロコドン重酒石酸塩の累積放出について、同様の傾向が観察された。例えば、２５％、３５％、および４５％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約３９％、約３４％、および約３３％のヒドロコドン重酒石酸塩；３０分後に、それぞれ、約４７％、約３９％、および約３９％のヒドロコドン重酒石酸塩；１時間後に、それぞれ、約５７％、約４９％、および約４８％のヒドロコドン重酒石酸塩；２時間後に、それぞれ、約７２％、約６５％、および約６３％のヒドロコドン重酒石酸塩；４時間後に、それぞれ、約９３％、約８８％、および約８４％のヒドロコドン重酒石酸塩；６時間後に、それぞれ、約１０２％、約１００％、約９７％のヒドロコドン重酒石酸塩；８時間後に、それぞれ、約１０２％、約１０３％、および約１０３％のヒドロコドン重酒石酸塩；１２時間後に、それぞれ、約１０２％、約１０４％、および約１０４％のヒドロコドン重酒石酸塩；１８時間後に、それぞれ、約１０３％、約１０３％、および約１０３％のヒドロコドン重酒石酸塩を放出した。
（実施例１０）
ヒドロコドンを含有する二層製剤の延長放出ポーション中の特定のＰｏｌｙｏｘグレードの濃度の変更
【０４４３】
３種の二層製剤が、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５の代わりにＮ−６０Ｋを含むように調製したことを除いて、実施例９において記載した放出速度研究を繰り返した。
【０４４４】
これらの組成物からのアセトアミノフェンおよびヒドロコドン重酒石酸塩の累積放出プロファイルを、それぞれ図２１および２２に示す。これらのプロファイルは、医薬製剤中で使用されるＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋの量が増加するにつれて、有効構成成分の放出速度が概して低下することを確認する。例えば、２５％、３５％、および４５％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋを含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約５５％、約５４％、および約５４％のアセトアミノフェン；３０分後に、それぞれ、約５７％、約５６％、および約５５％のアセトアミノフェン；１時間後に、それぞれ、約６１％、約６０％、および約５８％のアセトアミノフェン；２時間後に、それぞれ、約６７％、約６５％、および約６４％のアセトアミノフェン；４時間後に、それぞれ、約７６％、約７４％、および約７２％のアセトアミノフェン；６時間後に、それぞれ、約８４％、約８２％、および約８０％のアセトアミノフェン；８時間後に、それぞれ、約９０％、約８８％、および約８６％のアセトアミノフェン；１２時間後に、それぞれ、約９７％、約９６％、および約９５％のアセトアミノフェン；１８時間後に、それぞれ、約９７％、約９８％、および約９９％のアセトアミノフェンを放出した。
【０４４５】
ヒドロコドン重酒石酸塩の累積放出について、同様の傾向が観察された。例えば、２５％、３５％、および４５％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋを含有する製剤は、１５分後に、それぞれ、約３４％、約３２％、および約３１％のヒドロコドン重酒石酸塩；３０分後に、それぞれ、約４１％、約３７％、および約３６％のヒドロコドン重酒石酸塩；１時間後に、それぞれ、約４９％、約４４％、および約４３％のヒドロコドン重酒石酸塩；２時間後に、それぞれ、約６０％、約５５％、および約５４％のヒドロコドン重酒石酸塩；４時間後に、それぞれ、約７７％、約７２％、および約７１％のヒドロコドン重酒石酸塩；６時間後に、それぞれ、約８９％、約８５％、約８４％のヒドロコドン重酒石酸塩；８時間後に、それぞれ、約９７％、約９３％、および約９３％のヒドロコドン重酒石酸塩；１２時間後に、それぞれ、約１０４％、約１００％、および約１０２％のヒドロコドン重酒石酸塩；１８時間後に、それぞれ、約１０４％、約１０２％、および約１０５％のヒドロコドン重酒石酸塩を放出した。
【０４４６】
延長放出成分の量が増加するにつれて、製剤の累積放出プロファイルが概して低下するものの、この傾向は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０ＫよりもＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５についてより顕著である。
（実施例１１）
１５０ｒｐｍのパドル速度で行われる、１５ｍｇのヒドロコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する制御放出二層錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
【０４４７】
各々が合計で１５ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩および合計で６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書において記載した二層製剤を調製した。アセトアミノフェンの５０％は即時放出ポーション中に含有され、他の５０％はＥＲ層中に含有されていた。ヒドロコドン重酒石酸塩の２５％は製剤の即時放出ポーション中に含有され、他の７５％はＥＲ層中に含有されていた。ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０ｋを延長放出成分としてＥＲポーションの４５重量％の量で採用した。
【０４４８】
製剤についての溶出プロファイルを、ＵＳＰ  ＩＩ型装置において決定した。６錠を秤量し、シンカーに入れ、３７℃±０．５℃に加熱された９００ｍｌの（ヘリウムスパージした）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する平衡化した溶出浴容器内に落とした。混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴容器を低蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および１８時間で採取した。各試料を０．４５μｍのフィルターで濾過し、標準的な手順を使用してＨＰＬＣにより分析した。
【０４４９】
各バッチからのアセトアミノフェンおよびヒドロコドン重酒石酸塩の累積放出パーセントを、表２２に記載する。
【表２２】
2016512247.tif 000036
（実施例１２）
７．５ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンの延長放出製剤の臨床薬物動態分析−単回投与
【０４５０】
健常対象における絶食条件下での、３７．５ｍｇのトラマドールおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する市販の錠剤ならびに７．５ｍｇのヒドロコドンおよび２００ｍｇのイブプロフェンを含有する市販の錠剤との、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む二層、即時放出／延長放出錠製剤（チャート番号１から選択された例を参照）の単回および多回投与薬物動態、バイオアベイラビリティ、および安全性を評価するためのオープンラベル、無作為化、４期クロスオーバー研究を実施した。
【０４５１】
対象は以下の処置を受けた：
・処置Ａ：２錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する二層錠製剤が、１日目に絶食条件下で１用量として経口投与され、続いて２錠がＱ１２ｈで与えられる（３日目で開始して、合計で９用量にわたって）；
・処置Ｂ：１錠の、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび２００ｍｇのイブプロフェンを含有する市販の錠剤が、１日目に絶食条件下で２用量にわたってＱ６ｈで経口投与され、続いて１錠がＱ６ｈで与えられる（３日目で開始して、合計で１８用量にわたって）；
・処置Ｃ：１錠の、３７．５ｍｇのトラマドールおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する市販の錠剤が、１日目に絶食条件下で２用量にわたってＱ６ｈで経口投与され、続いて１錠がＱ６ｈで与えられる（３日目で開始して、合計で１８用量にわたって）；ならびに
・処置Ｄ：３錠の、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する二層錠製剤が、１日目に絶食条件下で１用量として経口投与され、続いて３錠が４８時間目に単回用量として投与される。その後、対象はＱ１２ｈで与えられる２錠を受けた（６０時間目で開始して、合計で８用量にわたって）。
【０４５２】
対象を、無作為化スケジュールに従って４つの処置シーケンス（処置期間１〜４）の１つにおける各研究処置を受けるように、無作為に割り付けた。処置期間（１〜４）のそれぞれの間に少なくとも１４日間の休薬期間を設けた。
【０４５３】
対象への処置ＡおよびＢの単回投与後のヒドロコドンについての薬物動態パラメーターを、表２３に提示し、対応するヒドロコドン血漿中濃度対時間プロファイルを図２３に提示する。さらに、対象への処置ＡおよびＢの単回投与後のアセトアミノフェンについての薬物動態パラメーターを、表２４に提示し、アセトアミノフェン血漿中濃度対時間プロファイルを図２４に提示する。
【表２３】
2016512247.tif 000037
【表２４】
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【０４５４】
総曝露（ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＡＵＣ０−ｔとして測定される）およびピーク曝露（Ｃｍａｘとして測定される）は、処置Ａ（２錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する延長放出錠製剤）と処置Ｄ（３錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する延長放出錠製剤）間で、単回用量投与後ならびに定常状態において、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方について、用量比例性であった。さらに、処置Ｂおよび処置Ｃと比較して、処置Ａと処置Ｄ間のヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの用量正規化総曝露（ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＡＵＣ０−ｔとして測定される）における差異は観察されなかった。
【０４５５】
処置Ａおよび処置Ｄの投与後のアセトアミノフェンの用量正規化Ｃｍａｘは、１錠Ｑ６ｈとして投与された処置Ｃの２用量後のＣｍａｘと同等であった。さらに、ヒドロコドンの用量正規化Ｃｍａｘは、１錠Ｑ６ｈとして投与された処置Ｂの２用量と比較して、処置Ａおよび処置Ｄについておよそ３０％より低かった。即時放出製剤である処置Ｂに対して低減したＣｍａｘは、処置ＡおよびＤが、即時層中にヒドロコドンの２５％しか含有しない二層延長放出製剤であるので、予期された。
【０４５６】
処置Ａと処置Ｄ間で、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方について、Ｔｍａｘにおける有意な差異は観察されなかった。しかしながら、ヒドロコドンについては、Ｔｍａｘは、処置Ｂと比較して、処置Ａおよび処置Ｄで有意に短く、これは用量レジメンの差（すなわち、処置ＢについてＱ６ｈ対処置ＡおよびＤについてＱ１２ｈ）によるものであり得る。アセトアミノフェンに関して、Ｔｍａｘは、処置Ｃと処置Ｄ間では有意に異ならなかったが、処置Ａと処置Ｃ間には有意差（ｐ＝０．０３５）があった。
【０４５７】
血漿中アセトアミノフェンレベルについての中央ｔｌａｇは、全ての処置について０時間であり、処置間で有意差はなかった。全ての処置についてのヒドロコドンレベルについてのｔｌａｇもまた、０時間であった。処置Ｂ対処置Ａおよび処置Ｄ間でｔｌａｇに差異は観察されなかった。しかしながら、処置Ａと処置Ｄ間の中央ｔｌａｇは統計的に異なっていたが、臨床的には重要ではなかった。
【０４５８】
対象への処置ＡおよびＢの負荷用量およびその後の用量後の、ヒドロコドンについての平均定常状態薬物動態パラメーターを、表２５に提示する。対応するヒドロコドン血漿中濃度対時間プロファイルを図２５に提示する。さらに、対象への処置ＡおよびＢの負荷用量およびその後の用量後の、アセトアミノフェンについての薬物動態パラメーターを、表２６に提示する。アセトアミノフェン血漿中濃度対時間プロファイルを図２６に提示する。
【表２５】
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【表２６】
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【０４５９】
ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方について、３錠の本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する延長放出錠製剤（すなわち、処置Ａ対処置Ｄ）の負荷用量有りおよび無しの、多回投与後の定常状態ＰＫパラメーター（ＡＵＣ０−１２ｈｒｓｓ、Ｃｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、Ｃａｖｇｓｓ、およびＤＦＬ）は、同等であった。さらに、アセトアミノフェンについての振れ幅値もまた、負荷用量有りおよび無しで同等であった；しかしながら、負荷用量有りのヒドロコドン振れ幅値は、負荷用量無しの振れ幅値と比較して１２％高かった。
【０４６０】
ヒドロコドンについて、定常状態は全ての処置について４８時間までに得られた。アセトアミノフェンについては、定常状態は処置Ａについて２４時間までに、また処置Ｃ、および処置Ｄについては４８時間までに得られた。
【０４６１】
定常状態において、処置Ａ、処置Ｄ、および処置Ｂ間で、ヒドロコドンの用量正規化ＡＵＣ０−１２ｈｒｓｓ、Ｃｍａｘｓｓ、およびＣａｖｇｓｓに差異は観察されなかった。同様に、処置Ａ、処置Ｄ、および処置Ｃ間で、ＡＰＡＰの用量正規化ＡＵＣ０−１２ｈｒｓｓ、Ｃｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、およびＣａｖｓｓに差異は観察されなかった。
【０４６２】
処置Ａと処置Ｄ間で、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンについてＴｍａｘｓｓに有意差は観察されなかった。しかしながら、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンの両方について、Ｔｍａｘｓｓは、主に用量レジメンの差（すなわち、処置ＢおよびＣについてＱ６ｈ対処置ＡおよびＤについてＱ１２ｈ）によって、処置ＢおよびＣと比較して、処置Ａおよび処置Ｄの両方で有意に短かった。
【０４６３】
処置Ａまたは処置Ｄについて、処置Ｂと比較してまたは両者間で、血漿中ヒドロコドン濃度の変動度（「ＤＦＬ」）に差異はなかった。また、処置Ａの振れ幅値は、ヒドロコドンについて処置Ｃと異ならなかった。しかしながら、ヒドロコドンについての振れ幅値は、処置Ｃおよび処置Ａと比較して、処置Ｄについて９％および１２％大きかった。
【０４６４】
アセトアミノフェンに関して、処置Ａおよび処置ＤについてのＤＦＬおよび振れ幅値は、処置Ｃと比較しておよそ２１％（ＤＦＬについて）および３２％（振れ幅について）大きかった。さらに、処置Ａおよび処置Ｄからのアセトアミノフェンの定常状態トラフ血漿中濃度は、処置Ｃからのものよりも低く、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する延長放出錠製剤（処置ＡおよびＤにおいて使用される）を用いた複数日の投薬が、薬物誘発性肝障害と関連する可能性がより低いことを示唆した。
（実施例１３）
即時放出ヒドロコドン重酒石酸塩／アセトアミノフェン錠剤と比較した、３錠の負荷用量を伴い、続いて２錠が１２時間おきに投与される、延長放出ヒドロコドン重酒石酸塩／アセトアミノフェン錠剤の単回および多回投与薬物動態
【０４６５】
オープンラベル、無作為化、単回および多回投与、２期、クロスオーバー第Ｉ相研究を実施し、７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含む即時放出錠製剤と比較した、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含む多層延長放出錠製剤の単回および多回投与薬物動態およびバイオアベイラビリティを評価した。用量を健康なボランティアに絶食条件下で投与した。研究の単回用量部分では、対象に、１回の３錠用量の多層延長放出製剤または４時間おきに３回の１錠用量の即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰを投与した。研究の多回用量部分では、対象を、２つのシーケンス：ＡＢまたはＢＡの１つに無作為に割り付けた。処置Ａでは、対象に３錠の本明細書において記載した多層延長放出錠製剤を０時間目に投与し、続いて８用量の２錠を１２時間目に開始して１２時間おきに（４．５日）投与した。処置Ｂでは、対象に１錠の即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ（７．５／３２５）を０時間目に開始して３用量にわたって４時間おきに投与して、続いて１６用量の１錠を１２時間目に開始して６時間おきに（４．５日）投与した。
【０４６６】
最も頻繁に報告された有害事象（ＡＥ）は、悪心および嘔吐であった。深刻なＡＥは報告されなかった。血漿中ヒドロコドンおよびＡＰＡＰ濃度は、多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ製剤の投与後に急速に得られた。ヒドロコドン濃度は、１２時間の投薬間隔にわたって持続し、ＡＰＡＰレベルは投薬の約１０〜１２時間後で低かった。定常状態条件は、ヒドロコドンについて３日で、ＡＰＡＰについて２日で観察された。単回投与としてのまたは定常状態における多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ製剤の投与後のヒドロコドンおよびＡＰＡＰへの総曝露（用量正規化ＡＵＣ０−１２）は同等であった。定常状態において、負荷用量有りのヒドロコドンおよびＡＰＡＰへの総曝露（用量正規化ＡＵＣ）およびヒドロコドンへのピーク曝露（用量正規化Ｃｍａｘ）は、即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰについてのものと同等であった。ＡＰＡＰについての定常状態におけるピーク曝露（用量正規化Ｃｍａｘ）は多層延長放出製剤の投与後により高かったものの、平均血漿中濃度は、多層延長放出および即時放出製剤間で同等であった。以前の研究と一貫して、負荷用量有りの多層延長放出製剤の投与後のトラフＡＰＡＰ血漿中濃度は、即時放出製剤と比較してより低かった。これらの知見は、多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠製剤についての１２時間の投薬間隔を支持する。
（実施例１４）
急性疼痛モデルにおける延長放出ヒドロコドン重酒石酸塩／アセトアミノフェン錠剤（ＥＲ  ＨＢ／ＡＰＡＰ）の安全性および痛覚消失有効性の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第ＩＩＩ相研究
【０４６７】
無作為化、二重盲検、プラセボ対照第ＩＩＩ相臨床研究を実施して、本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含む多層延長放出錠製剤の、中等度から中等重症の急性疼痛を有する患者における安全性および有効性を評価した。安全性および有効性を、片側腱膜瘤切除後の急性の中等度から重症の疼痛を有する患者において最初の４８時間にわたってプラセボに対して評価した。患者に、３錠の多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ製剤を０時間目に投与し、続いて２錠を１２時間おきに、３７．５ｍｇのヒドロコドン／１６２５ｍｇのＡＰＡＰの１日目の総一日用量にわたって、およびその後は１日あたり３０ｍｇのヒドロコドン／１３００ｍｇのＡＰＡＰで投与した。多層延長放出製剤は、多種多様なバリデーションした疼痛尺度にわたって、プラセボに対してより大きな有効性を実証した。主要エンドポイント、４８時間における合計の疼痛強度差（ＳＰＩＤ４８）は、プラセボ（Ｐ＜０．００１）に対して、多層延長放出製剤を投与された患者で統計的に有意により大きかった。累積ＳＰＩＤは、多層延長放出製剤が４８時間の二重盲検投薬期間にわたって優れた疼痛緩和を実現したことを実証し、ＳＰＩＤ投薬間隔分析は、各投薬間隔についての一貫した、優れた疼痛緩和を実証した。平均合計疼痛緩和（ＴＯＴＰＡＲ）スコアもまた、４８時間の二重盲検投薬期間にわたって、また各間隔内でプラセボに対して多層延長放出製剤でより大きい疼痛緩和を実証した。平均疼痛強度差（ＰＩＤ）は、最初の投与の３０分後で開始して、プラセボに対して多層延長放出製剤を受けている患者で統計的に有意により大きく、このより大きいＰＩＤは、投薬間隔にわたって維持された。知覚できる疼痛緩和、有意義な疼痛緩和、および確認された知覚できる疼痛緩和の開始までの時間は、統計的に有意により短く、最高ＰＩＤは、４８時間の二重盲検投薬期間にわたって、プラセボに対して多層延長放出製剤を受けている患者で統計的に有意により大きかった。多層延長放出製剤は、１２時間の投薬間隔にわたり、急速で、有意で、一貫した痛覚消失有効性を実現し、十分に忍容性があった。
（実施例１５）
変形性関節症または慢性腰痛を有する患者における、延長放出ヒドロコドン重酒石酸塩／アセトアミノフェン錠剤（ＥＲ  ＨＢ／ＡＰＡＰ）のオープンラベル安全性
【０４６８】
オープンラベル安全性研究を実施して、本明細書において記載した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含む多層延長放出錠製剤を使用して、変形性関節症（ｎ＝７３）または慢性腰痛（ｎ＝８０）を有する患者における有効な疼痛管理を評価した。対象に、負荷用量の３錠の多層延長放出錠製剤を投与し、続いて２錠を１２時間おきに３５日まで投与した。疼痛管理および緩和のいくつかの尺度が、変形性関節症または慢性腰痛を有する患者において実証された。この２４時間における最も強い痛み、この２４時間における最も弱い痛み、この２４時間における平均の痛み、および今の痛みについての修正版簡易疼痛調査票（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ）（ｍＢＰＩ−ＳＦ、０〜１０のスケール）の平均スコアは、研究の経過中に全て減少した。処置の終了までのベースラインからの平均スコア変化は、それぞれ、−３．３、−３．１、−３．４、および−３．７であった。最大の改善は最後の訪問（３６日目）で起こった。疼痛緩和パーセントは、４８．８％の平均改善で、ベースラインから３６日目まで着実に増加した。ｍＢＰＩ−ＳＦ疼痛干渉スコアにより測定された、疼痛に関係する生活の質は、各訪問において継続的に改善した。変形性関節症を有する患者における平均Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ（登録商標））疼痛スコアは、ベースラインから３６日目まで、２０ポイントスケールで４．６６ポイント減少し、平均合計ＷＯＭＡＣ疼痛スコアは、２０．５３ポイント減少した（合計疼痛スコアは０〜９６ポイントの範囲であった）。慢性腰痛を有する患者についての、平均Ｒｏｌａｎｄ−Ｍｏｒｒｉｓ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＲＭＤＱ）腰痛および障害スコアは、ベースラインの１０．６ポイントから３６日目の７．７ポイントに減少した。腰痛および障害スコアは、０〜２４ポイントの範囲であって、より高いスコアはより重度の障害を表す。多層延長放出製剤の安全性プロファイルは、低用量オピオイド／ＡＰＡＰ組合せ製品のものに類似していた。
（実施例１６）
ヒドロコドン重酒石酸塩およびアセトアミノフェンの即時放出組合せならびに延長放出ヒドロコドン重酒石酸塩／アセトアミノフェン（ＥＲ  ＨＢ／ＡＰＡＰ）錠剤の経口投与後のヒドロコドン薬物動態と主観的薬物効果との関係
【０４６９】
本明細書において開示した７．５ｍｇのヒドロコドンおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含む多層延長放出錠製剤の乱用抵抗性を評価するための、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、活性およびプラセボ対照、７法クロスオーバー研究を実施した。この研究は、娯楽的オピオイド使用者における薬物乱用と関連するある特定の主観的効果、例えば、薬物嗜好性、薬物による高揚感、良好な薬物効果などと、インタクトな多層延長放出錠製剤、破砕された多層延長放出錠製剤、および類似の即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ製剤（Ｎｏｒｃｏ（登録商標））の薬物動態（ＰＫ）特性との相関関係を評価した。対象は、７つの研究処置：（Ａ）低用量、インタクトな多層延長放出錠製剤（２２．５ｍｇヒドロコドン／９７５ｍｇ  ＡＰＡＰ、３錠）；（Ｂ）高用量、インタクトな多層延長放出錠製剤（４５ｍｇヒドロコドン／１９５０ｍｇ  ＡＰＡＰ、６錠）；（Ｃ）低用量、インタクトな即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ（２２．５ｍｇ  ＨＢ／９７５ｍｇ  ＡＰＡＰ、３錠）；（Ｄ）高用量、インタクトな即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ（４５ｍｇ  ＨＢ／１９５０ｍｇ  ＡＰＡＰ、６錠）；（Ｅ）高用量、破砕された（カプセル化された）多層延長放出錠製剤（４５ｍｇ  ＨＢ／１９５０ｍｇ  ＡＰＡＰ、６カプセル）；（Ｆ）高用量、破砕された（カプセル化された）即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ（４５ｍｇ  ＨＢ／１９５０ｍｇ  ＡＰＡＰ、６カプセル）；および（Ｇ）プラセボのうちの１つの単回投与を受けた。インタクトな高用量および低用量の多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠製剤は、同等用量の即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰよりも、ヒドロコドンについての、より低い最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびより長い最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を生じさせた。
【０４７０】
図２７は、処置別の２４時間にわたるヒドロコドンの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を提示する。ＰＫパラメーターを表２７に要約する。多様な処置におけるヒドロコドンの用量正規化ＰＫパラメーターの統計分析を、表２８に提示する。
【表２７】
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【表２８】
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【０４７１】
図２８は、処置別の１２時間の期間にわたる平均薬物嗜好性スコアを提示する。図２９は、処置別の１２時間の期間にわたる平均高揚感スコアを提示する。図３０は、処置別の１２時間の期間にわたる平均良好な薬物効果スコアを提示する。表２９は、多様な処置比較の薬物嗜好性、高揚感、および良好な薬物効果についてのＥｍａｘにおけるＬＳ中央値差についての統計分析を提示する。負の値は、先に挙げた処置が、より低い薬物嗜好性、高揚感、および良好な薬物効果を示すことを示す。正の値は、先に挙げた処置が、より高い薬物嗜好性、高揚感、および良好な薬物効果を示すことを示す。データは、高用量、インタクトな即時放出製剤（処置Ｄ）との比較で、高用量、インタクトなおよび破砕された本明細書において記載した多層延長放出製剤（処置ＢおよびＥ）の両方が、大幅に低い薬物嗜好性、高揚感、および良好な薬物効果スコアを示すことを実証する。さらに、データはまた、驚くべきことに、高用量、破砕された多層延長放出錠製剤（処置Ｅ）が、高用量、インタクトな多層延長放出錠製剤（処置Ｂ）よりも低い薬物嗜好性、高揚感、および良好な薬物効果を有することを実証する。この発見は、オピオイド乱用者が、典型的に他の錠製剤を破砕して、薬物嗜好性、高揚感、および良好な薬物効果を高めることを考慮すると、予想外であり、これは、本明細書において記載した多層延長放出錠製剤について観察されたことと反対である。研究の妥当性は、プラセボと比較した、低用量、高用量、および破砕された即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰについての薬物嗜好性、薬物による高揚感、および良好な薬物効果の高いスコアにより確認された。
【表２９】
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【０４７２】
図２７および表２７に提示したＰＫ特性は、多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠製剤と関連付けられるより低い薬物嗜好性、薬物による高揚感、および良好な薬物効果という薬力学的結果と正に相関した。多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠製剤を破砕すると、同等用量のインタクトな形態ならびにインタクトなおよび破砕された即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰに対して、ヒドロコドン放出速度がさらに遅延され、薬物嗜好性、薬物による高揚感、および良好な薬物効果において対応する減少が生じた。多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠製剤の投与でもたらされる主観的薬物効果は、ヒドロコドンのＰＫプロファイルと強く相関した。多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠製剤は、減少したヒドロコドンＣｍａｘおよび比較的低い早期ヒドロコドン曝露を生じたが、驚くべきことに、即時放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰと比較して、より低い程度の薬物嗜好性、薬物による高揚感、および良好な薬物効果と関連付けられた。このデータは、本明細書において記載した多層延長放出ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠製剤が、驚くべきことに、より低い乱用可能性と関連付けられ得ることを示唆する。
（実施例１７）
経口制御放出ヒドロコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰ）錠剤の多回投与後の、アセトアミノフェンについての半値持続時間分析
【０４７３】
実施例１３に記載の臨床研究からのＰＫデータの事後分析を行い、記載の投薬レジメン下、市販のＩＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰと比較した、ＣＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰ製剤の多回投与（ｑ１２ｈで投与）後の、ＡＰＡＰについての半値持続時間（ＨＶＤ）を評価した。
【０４７４】
ＡＰＡＰのバイオアナリシス用の血液試料を、単回投与研究において投薬の３６時間後まで、また多回投与研究において０時間目投与後１３２時間まで採取した。ＨＶＤをＡＰＡＰについて計算した。記述統計学を使用して、デモグラフィックスおよびベースライン特性を報告した。初期投与期間（１日目、０〜１２時間）および定常状態時（５日目、０〜１２時間投薬間隔；すなわち、９６〜１０８時間）の両方について分析を行った。ＰＫ分析は、各研究を完了した対象を含めた。平均濃度−時間プロファイルを線形目盛で提示した。個々の血漿中濃度対実時間データを使用して、ＡＰＡＰのＰＫパラメーターを推定した。対応のある両側ｔ検定を使用して、ＣＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰ（単回または多回投与）後のＡＰＡＰのＨＶＤを、ＩＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰ後のものと比較した。記述統計学および対応のあるｔ検定を計算して、ヒドロコドンおよびＡＰＡＰについての血漿中濃度のＨＶＤが、ＣＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰと市販のＩＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰ製剤で統計的に異なるかを決定した。このデータを表３０に提示する。表３１は、ＣＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰおよび市販のＩＲ  ＨＣ／ＡＰＡＰ製剤についての半値Ｃｍａｘデータを提示する。図３１および３２は、それぞれ、１日目のヒドロコドンおよびＡＰＡＰについての経時血漿中濃度およびＨＶＤを提示する。図３３および３４は、それぞれ、５日目のヒドロコドンおよびＡＰＡＰについての経時血漿中濃度およびＨＶＤを提示する。このデータは、処置Ａ下で達成された血漿中濃度のＨＶＤが、処置Ａ下で達成されたものとは、ＡＰＡＰについて１日目と５日目の両方で統計的に異なり、ヒドロコドンについて１日目（Ｐ＜０．０５）で統計的に異なることを実証する。
【表３０】
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【表３１】
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【０４７５】
本明細書で引用されたすべての参考文献は、参照により本明細書に援用される。前述の参照は、主に例示目的のために提供されている。さらなる薬物を含めることが可能であり、本明細書に記載されている製剤の形状、成分、添加物、割合、方法、および他のパラメーターは、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な方式でさらに修正するか、または置換することができることは、当業者であれば容易に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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