(57)【要約】【課題】医薬製剤 多成分結晶粒子および組成物、これらの調製方法、吸入療法におけるこれらの使用並びに上記粒子を収容している吸入装置、特に、グリコピロレートを含む粒子を提供する。【解決手段】上記粒子は、賦形剤および活性剤以外の薬剤またはこれらの剤のプレカーサーを実質的に含まないで、第１流動流中の溶液を再循環第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶を収集することを含む方法において、超音波照射の存在下に調製することができる。【選択図】図１２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコピロレート(その任意の製薬上許容し得る塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む吸入療法用の多成分結晶粒子であって、これらの粒子を賦形剤および活性剤以外の薬剤またはこれらの剤のプレカーサーの実質的無含有下に調製することができ、そして、これらの粒子を、第１流動流中の溶液を再循環第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶を収集することを含む方法において、超音波照射の存在下に調製することを特徴とする前記多成分結晶粒子。
【請求項２】
前記グリコピロレートが、グリコピロニウムブロミド(GB)である、請求項１記載の粒子。
【請求項３】
長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(LABA)またはその製薬上許容し得る塩、エステル、異性体、溶媒和物もしくはプレカーサーをさらに含む、請求項１または２記載の粒子。
【請求項４】
前記LABAが、１種以上のフォルモテロールまたはサルメテロールである、請求項３記載の粒子。
【請求項５】
キシナホ酸サルメテロール(SX)とグリコピロニウムブロミド(GB)を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の粒子。
【請求項６】
フマル酸フォルモテロール(FF)とグリコピロニウムブロミド(GB)を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の粒子。
【請求項７】
グルココルチコステロイドまたはその製薬上許容し得る塩、エステル、異性体、溶媒和物もしくはプレカーサーをさらに含む、請求項１または２記載の粒子。
【請求項８】
さらなる長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)またはその製薬上許容し得る塩、エステル、異性体、溶媒和物もしくはプレカーサーをさらに含む、請求項１または２記載の粒子。
【請求項９】
共晶組成物を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の粒子。
【請求項１０】
前記逆溶媒が、tert−ブチルメチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルのようなジアルキルエーテルであり；前記溶媒が、メタノールまたはエタノールのようなアルコールである、請求項１〜９のいずれか１項記載の粒子。
【請求項１１】
前記溶媒および逆溶媒が、0.05%未満の水を含有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の粒子。
【請求項１２】
前記逆溶媒：溶液の流量比が、20：1よりも高い、請求項１〜１１のいずれか１項記載の粒子。
【請求項１３】
前記流量比が、700：1よりも高い、請求項１２記載の粒子。
【請求項１４】
前記流量比が、1000：1よりも高い、請求項１２記載の粒子。
【請求項１５】
前記流量比が、5000：1よりも高い、請求項１２記載の粒子。
【請求項１６】
前記再循環逆溶媒速度が、0.5m/秒よりも速い、請求項１〜１５のいずれか１項記載の粒子。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の粒子を含む、圧搾定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは息作動鼻吸入器から伝達可能な医薬組成物。
【請求項１８】
賦形剤および/または活性剤以外の薬剤またはこれらの剤のプレカーサーおよび製薬上許容し得る推進剤を実質的に含まない、請求項１７記載の圧搾定量吸入器から伝達可能な医薬組成物。
【請求項１９】
前記製薬上許容し得る推進剤が、HFA 134aまたはHFA 227から選ばれる、請求項１８記載の圧搾定量吸入器から伝達可能な医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１７記載の医薬組成物を含ませている、乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器、ネブライザーまたは息作動鼻吸入器。
【請求項２１】
請求項１８または請求項１９記載の医薬組成物を含ませている圧搾定量吸入器。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の粒子または組成物を使用する、患者の呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療方法。
【請求項２３】
呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療において使用するための請求項１〜２２のいずれか１項記載の粒子または組成物。
【請求項２４】
前記疾患または障害が、ぜんそく、慢性呼吸器疾患、COPDおよび嚢胞性線維症から選ばれる、請求項２２記載の方法或いは請求項２３記載の呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療において使用するための粒子または組成物。
【請求項２５】
グリコピロレート(その任意の製薬上許容し得る塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む吸入療法用の多成分結晶粒子、これら多成分結晶粒子の組成物、およびこれらの多成分結晶粒子または組成物を含む装置の製造方法であって、これらの粒子を賦形剤および活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサーの実質的無含有下に調製することができ、第１流動流中の溶液を再循環第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶を収集することを含むことを特徴とする前記製造法。
【請求項２６】
明細書において、また、実施例に関連して実質的に説明するような粒子、組成物、吸入器並びにこれらの製造および使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、吸入療法において使用し、そして、経口または経鼻吸入によって伝達するのに適する活性剤の多成分結晶粒子の製造に関し、本発明においては、上記粒子を賦形剤および他の不活性剤の実質的不含有下に調製することができる。また、本発明は、本発明の方法に従って製造した粒子および製剤並びに医療におけるこれらの粒子および製剤の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
吸入併用製品の開発は、製薬および薬物伝達の種々の段階においての管理可能な薬物成分比率の維持という有意な製薬上の課題をもたらしている。各活性成分の物理的混合物に由来する調製生成物を、目標とする物質混合物を得るのに使用している。しかしながら、エアゾール雲に由来する活性成分の共沈は、活性成分の正確な処方質量比の使用にもかかわらず、肺の種々の領域における沈着比の不一致をもたらす。
【０００３】
多成分粒子(MCP)の使用は、併用製品に関連する問題の解決を、一貫した局所伝達を達成するのを助長することによって助け得る。さらに、多成分粒子の使用は、２種類の微細化活性成分をブレンドする必要性を排除し、従って、ブレンド中での高効能活性成分の局所高濃縮の可能性を回避する助けとなり得る。
【０００４】
WO2002/28377A1号 (Orion Corporation社)は、２種以上の異なる活性成分の併用物を取込んでいる結晶性球状吸入粒子、並びに、各活性成分を含有する液滴を担体ガス中に懸濁させ、加熱管状流動反応器に所定の滞留時間および温度歴で通し、生成粒子を収集する上記吸入粒子の製造方法を特許請求している。ジプロピオン酸ベクロメタゾンとフマル酸フォルモテロールとの併用粒子を例示している。
【０００５】
WO2007/011989号 (MAP Pharmaceuticals社)は、各個々の非凝集吸入粒子が２種以上の活性医薬成分を含む吸入粒子を特許請求している。WO2012/106575号 (Novartis AG社)は、スプレー乾燥粒子を含む吸入用乾燥粉末製剤および閉塞性または炎症性気道疾患の治療における上記製剤の使用を特許請求している。各粒子は、実質的に結晶形の第１活性成分のコアを有し；このコアは、製薬上許容し得る疎水性賦形剤中に分散させている実質的に非晶質形の第２活性成分の層によってコーティングされている。
【０００６】
WO2013/021199号 (Prosonix Ltd社)は、肺に伝達するための２種の医薬成分の共晶組成物を含む医薬組成物を記載している。グリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロールとの、グリコピロニウムブロミドとマレイン酸インダカテロールとの、さらに、グリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロールとのUMAX加工法(WO2010/007447号に定義されているような)によって調製した微結晶粒子を例示している。
【０００７】
吸入に適する多成分結晶粒子は、調製するのが困難であることが判明している。問題としては、粒度の有意の変動性、非晶質領域および望ましくない多形体がある。このことは、肺への伝達の一貫性に影響し得、さらに、特に高効能β2アドレナリン受容体作用薬を含有する多成分粒子による安全上の懸念をもたらし得る。さらに、諸問題が、ムスカリン受容体拮抗薬を含有する粒子の安定性に関して報告されている。例えば、WO2005/0105043号 (Vectura Limited社)は、グリコピロレートがその安定性に関連する急性問題を有し、さらに、非結晶性または非晶質グリコピロニウムブロミド物質の存在は有意の身体的不安定性をもたらし得ることを示唆している。
【０００８】
超音波の使用を含む粒子工学技法が、狭い粒度分布を有する結晶微小粒子を製造するのに使用されている。WO 2008/114052号 (Prosonix Ltd社)は、１種以上の活性素の結晶粒子を超音波の存在下での調製方法を記載している。WO 2008/155570号 (Prosonix Ltd社)は、少なくとも１種の活性素の結晶粒子を含むエマルジョンまたは分散液の、エマルジョンまたは分散液を超音波照射に供することによる調製方法を記載している。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
今回、特に有利な多成分粒子を、超音波粒子工学技法を使用して調製し得ることを見出した、また、今回、さもなければ併用粒子工学に従い得ない特定の多成分粒子を、好ましい超音波粒子工学技法を使用して調製し得ることも見出した。
【００１０】
本発明に従う多成分粒子および組成物の特定の利点は、薬理活性成分の共存性(co‐location)の増進を達成する能力である。この手法は、相乗的薬理メカニズムによって、その効果を分子および細胞レベルにおいて増進させる可能性を有し、低減された投与量において許容し得る有効性を達成する結果と改良されたリスク便益プロフィールを伴う。また、複数の活性成分を多成分粒子中に取込ませることは、複数の活性成分の連鎖放出を、ひいては１種以上の活性成分の作用のより迅速な発現ももたらし得る。この効果は、異なる溶解速度を有する２種以上の活性成分の相乗作用の尤度を増進させる可能性を有する。より迅速な溶解速度は、作用の発現および臨床的有効性の改良をもたらし得る。
【００１１】
第１の局面においては、本発明は、グリコピロレート(その任意の製薬上許容し得る塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む吸入療法用の多成分結晶粒子を提供し、上記粒子は、賦形剤および活性剤以外の薬剤またはこれらの剤のプレカーサーの実質的無含有下に調製することができ、そして、上記粒子は、第１流動流中の溶液を再循環第２流動流中の逆溶媒(anti−solvent)と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶を収集することを含む方法において、超音波照射の存在下に調製する。
【００１２】
本発明の特定の利点は、安定で且つ結晶性であるグリコピロレートを含む多成分粒子を調製する能力である。本発明が提供するさらなる利点は、賦形剤および非活性成分を実質的に含まないところのグリコピロレートを含む多成分粒子を調製する能力である。従って、本発明に従う粒子および組成物の使用は、患者の慢性的な繰返しの投与時の賦形剤の沈着および蓄積を低減または排除することの助けとなり得る。このことは、関連する全身的作用、例えば、局部的溶解の増大に至る界面活性剤の存在に由来する賦形剤不耐症の発症を低減する助けとなり得る。
【００１３】
本発明の１つの実施態様においては、上記グリコピロレートが、グリコピロニウムブロミドである、本発明のさらなる実施態様においては、上記粒子は、さらに、長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(LABA)またはその製薬上許容し得る塩、エステル、異性体、溶媒和物もしくはプレカーサーを含む。もう１つの実施態様においては、上記LABAが、１種以上のフォルモテロールまたはサルメテロールである。さらなる実施態様においては、上記粒子は、キシナホ酸サルメテロール(SX)とグリコピロニウムブロミド(GB)を含む。もう１つの実施態様においては、上記粒子は、フマル酸フォルモテロール(FF)とグリコピロニウムブロミド(GB)を含む。グリコピロニウムブロミドは、キシナホ酸サルメテロールに対する可溶化剤として作用し得る。従って、多成分粒子中へのSXとGBの取込ませは、サルメテロールの溶解性の増進をもたらし得る。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様においては、上記粒子は、グルココルチコステロイドまたはその製薬上許容し得る塩、エステル、異性体、溶媒和物もしくはプレカーサーをさらに含む。もう１つの実施態様においては、上記粒子は、さらなるLAMAまたはその製薬上許容し得る塩、エステル、異性体、溶媒和物もしくはプレカーサーを含む。本発明の１つの実施態様においては、上記粒子は、共晶組成物を含み得る。共晶組成物は、両薬理活性成分の平衡溶解度と溶解速度の双方の上昇をもたらし得る。
【００１５】
溶媒および逆溶媒の選択は、当業者であれば、使用する各薬理活性成分性質に応じて決定し得ることである。本発明の１つの実施態様においては、逆溶媒は、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)またはジイソプロピルエーテル(DIPE)のようなジアルキルエーテルであり、そして、溶媒は、メタノールまたはエタノールのようなアルコールである、制限水分含有量を有する溶媒および逆溶媒の使用は、結晶性であるグリコピロレートを含み且つ吸入用の適切な粒度を有する多成分粒子を製造するに当っては重要であり得る。本発明の１つの実施態様においては、上記溶媒および逆溶媒は、0.05%未満の水分を含有する。
【００１６】
上記の逆溶媒：溶液の流量比は、変動させて吸入用の適切な粒度分布を有する本発明に従う安定な結晶粒子の形成を達成するようにすることができる。本発明の１つの実施態様においては、上記流量比は、20：1よりも高い。もう１つの実施態様においては、上記流量比は、700：1よりも高い、本発明のさらなる実施態様においては、上記流量比は、1000：1よりも高い。もう１つの実施態様においては、上記流量比は、2500：1よりも高い。もう１つの実施態様においては、上記流量比は、5000：1よりも高い。さらなる実施態様においては、上記再循環逆溶媒速度は、0.5m/秒よりも速い。
【００１７】
本発明のさらなる局面は、本発明の多成分粒子を含み、圧搾定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは息作動鼻吸入器から伝達可能な医薬組成物を提供する。組成物並びに製薬上許容し得る推進剤、担体および表面剤の調製方法は、当業者にとっては、例えば、Respiratory Drug Delivery: Essential Theory & Practice by Stephen Newman (Respiratory Drug Delivery Online, 2009)のような教材を参照することによって既知である。本発明の１つの実施態様においては、圧搾定量吸入器から伝達可能な医薬組成物は、賦形剤および/または活性剤以外の薬剤またはこれらの剤のプレカーサーおよび製薬上許容し得る推進剤を実質的に含まない。さらなる実施態様においては、製薬上許容し得る推進剤は、HFA 134aまたはHFA 227から選ばれる。
【００１８】
本発明のさらなる局面においては、本発明に従う医薬組成物を収容している乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器、ネブライザーまたは息作動鼻吸入器を提供する。本発明のもう１つの局面は、本発明に従う粒子または組成物を使用しての患者の呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療方法を提供する。１つの実施態様においては、上記疾患は、ぜんそく、慢性呼吸器疾患、COPDおよび嚢胞性線維症から選ばれる。本発明のさらなる局面は、呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療において使用するための本発明に従う粒子または組成物を提供する。１つの実施態様においては、上記疾患は、ぜんそく、慢性呼吸器疾患、COPDおよび嚢胞性線維症から選ばれる。
【００１９】
本発明のもう１つの局面は、グリコピロレート(その任意の製薬上許容し得る塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む吸入療法用の本発明に従う多成分結晶粒子の製造方法を提供し、該方法においては、上記粒子を賦形剤および活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサーの実質的無含有下に調製することができ、超音波照射の存在下に、第１流動流中の溶液を再循環第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶を収集することを含む。本発明のさらなる局面は、本明細書において、また、下記の実施例に関連して実質的に説明するような粒子、組成物、吸入器並びにこれらの製造および使用方法を提供する。
【００２０】
本発明の１つの実施態様においては、上記多成分粒子は、グリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロールを含む。本発明のもう１つの実施態様においては、グリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロールを含む。本発明に従って調製した他の好ましい多成分結晶粒子は、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニドおよびベクロメタゾンの群から選ばれるグルココルチコステロイドと併用したグリコピロニウムブロミドである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例１からのろ過によって分離した粒子のDSCプロフィールを示す。
【図２】実施例１からのスプレー乾燥によって分離した粒子のDSCプロフィールを示す。
【図３】実施例１からの粒子のHPLC分析の結果を示す。
【図４】実施例２からのろ過によって分離した粒子のDSCプロフィールを示す。
【図５】実施例２からのスプレー乾燥によって分離した粒子のDSCプロフィールを示す。
【図６】実施例２からの粒子のHPLC分析の結果を示す。
【図７】安定性試験の結果を示す(GB/SX GB・SX 2：1質量MCP)。
【図８】安定性試験の結果を示す(GB・FF 2：1質量MCP)。
【図９】安定性試験の結果を示す(GB・SX 1：1モルMCP)。
【図１０】安定性試験の結果を示す(GB・FF 1：1モルMCP)。
【図１１】共存性能の定量方法の図式を示す。
【図１２】活性成分共存性の分析を示す。
【図１３】キシナホ酸サルメテロール・グリコピロニウムブロミド併用吸入器から伝達したサルメテロールの溶解を示す(n = 3；平均)。
【図１４】キシナホ酸サルメテロール・グリコピロニウムブロミド併用吸入器から伝達したグリコピロニウムブロミドの溶解を示す(n = 3；平均)。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、粒子工学技法を使用して調製する多成分粒子を提供する。本発明の多成分粒子は、グリコピロレートと少なくとも１種の他の薬理活性成分またはそのプレカーサーとを含む。本発明に従う粒子は、結晶性であり、示差走査熱量測定法(DSC)によって分析したとき、当業者に対する指標である有意の発熱、即ち、非晶質物質の存在を示さない。本発明の結晶粒子は非晶質物質の細かい領域を含み得ることは承知されたい。細かい領域とは、上記結晶粒子が5%未満非晶質、好ましくは1%未満非晶質であることを意味する。
【００２３】
本発明の多成分結晶粒子は、賦形剤および活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサーを実質的に無含有であり得る。実質的に無含有とは、上記結晶粒子が10質量%未満、好ましくは5質量%未満、より好ましくは2質量%未満の賦形剤および活性成分以外の薬剤またはそのプレカーサーを含有することを意味する。賦形剤および活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサーを実質的に無含有である本発明の多成分粒子は、調製後で且つ分離前、例えば、スプレー乾燥による分離前に表面剤で処理し得る。
【００２４】
本発明の上記粒子の形状は、使用する薬理活性成分およびプロセス条件によって決まる。本発明の１つの実施態様においては、上記粒子は板状である。本発明のさらなる実施態様においては、上記粒子は、球状ではない。本発明のもう１つの実施態様においては、上記粒子は、実質的な波状面を有しない。本発明の粒子は、例えば、10μmまで、5μmまでまたは1μmまでの空気動力学的中央粒子径でもって、経口または経鼻吸入に適する粒度分布を有する。粒度分布の幅は、10%、50%および90%変位値(quantile)に基づく上記分布幅の尺度であるスパン(span)を使用して定量し得る。この値は、式(D90−D10)/D50を使用して算出し得る。上記スパンは、例えば、3未満、2.5未満または2未満であり得る。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、グリコピロレートを含む。用語“グリコピロレート”は、“グリコピロニウム”と互換的に使用し得る。グリコピロレートは、第４級アンモニウム塩である。適切対イオンは、例えば、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、タートレート、マレート、マレエート、スクシネート、ベンゾエート、p−クロロベンゾエート、ジフェニルアセテートまたはトリフェニルアセテート、o−ヒドロキシアセテート、p−ヒドロキシアセテート、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシレート、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネートのような製薬上許容し得る対イオンである。グリコピロレートの好ましい対イオンはブロミドである。グリコピロレートのブロミド塩はグリコピロニウムブロミドであり、化学的には、3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウムブロミドとして知られている。グリコピロレートは、２個のキラル中心を有し、４つの立体異性体形で存在し得る。本発明の組成物は、ラセミグリコピロレート、鏡像体の１種、ジアステレオマーの１種またはこれらの混合物を含み得る。
【００２６】
さらに、本発明の粒子は、β2アドレナリン受容体作用薬、ムスカリン拮抗薬のような抗コリン薬およびグルココルチコステロイドから選ばれた活性剤を含み得る。長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(LABA)および長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)は、例えば12時間よりも長い長作用期間を有し、従って、１回または２回の日毎投薬に適する。
【００２７】
好ましいβ2アドレナリン受容体作用薬は、好ましくは、フォルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、イソプレテレノール、ミルベテロール、クレンブテロール、オロダテロール並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体からなる群から選ばれるLABA類である。フォルモテロールの特に好ましい塩は、フマル酸フォルモテロール(FF)である。サルメテロールの特に好ましい塩は、キシナホ酸サルメテロール(SX)である。また、β2作用薬は、フェノテロール、サルブタモール、レバルブテロール、プロカテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、ビトルテロール、リトドリン、アルブテロール並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体、好ましくはフェノテロールヒドロブロミドのような短時間作用型β2作用薬でもあり得る。本発明のフマル酸フォルモテロールは、無水物形であり得または水和物として、例えば、単水和物または二水和物として存在し得る。本発明の組成物は、ラセミフォルモテロール、鏡像体の１種、ジアステレオマーの１種またはこれらの混合物を含み得る。
【００２８】
好ましい抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム、ウメドリジニウム(umedlidinium)並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体からなる群から選ばれるLAMA類である。好ましい短時間作用型ムスカリン拮抗薬は、イプラトロピウム並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物または溶媒和物である。特に好ましいムスカリン拮抗薬は、チオトロピウムブロミド、イプラトロピウムブロミド、アクリジニウムブロミド、ダロトロピウムブロミドまたはウメクリジニウムブロミド並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体からなる群から選ばれる。
【００２９】
好ましいグルココルチコステロイドは、モメタゾン、ベクラメタゾン(beclamethasone))、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニドまたはトリアムシノロン並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体、好ましくは、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンまたはブデソニドからなる群から選ばれる。グリコピロレートとLABAの好ましい組合せは、グリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(GB/SX)、さらに、グリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(GB/FF)である。グリコピロレートとさらなるLAMAの好ましい組合せは、グリコピロニウムブロミドとチオトロピウムブロミド、さらに、グリコピロニウムブロミドとアクリジニウムブロミドである。
【００３０】
上記多成分粒子は、100：1〜1：1、50：1〜1：1、10：1〜1：1、9：1〜1：1、4：1〜1：1または2：1〜1：1のモル比を有し得る。また、上記多成分粒子は、100：1〜1：1、50：1〜1：1、10：1〜1：1、9：1〜1：1、4：1〜1：1または2：1〜1：1の質量比を有し得る。本発明の好ましい粒子は、8：1、7.5：1、2：1または1：1のグリコピロレート対LABAモル比或いは8：1、7.5：1、2：1または1：1のグリコピロレート対LABA質量比を有する。例えば、7.5：1または2：1の質量比を有するGB：FF、1：1のモル比を有するGB：FF、7.5：1または2：1の質量比を有するGB：SX、或いは1：1のモル比を有するGB：SX。
【００３１】
本発明の多成分粒子は、共晶組成物を含み得る。本発明のもう１つの局面においては、上記多成分粒子は、共晶組成物を含まない。共晶組成物は、いずれの純粋化合物の融点よりも低い融点を有する。共晶組成物は、共結晶調製物の現象からは明確に区別される。当業者であれば、共晶組成物においては、２つの構成成分物質は、個々に、結晶性であり、一方、共結晶の場合は、完全に新たな結晶相が生成し、事実上、各単位格子内の成分分子に対して別個の結晶相に置換えることを承知されたい。共晶組成物は、両薬理活性成分の平衡溶解度と溶解速度双方の上昇に至る上記組成物の熱力学的安定性の低下に関連した利点を有する。共晶組成物が存在するまたは見出し得るかどうかを判定するためには、当業者であれば、示差走査熱量測定法(DCS)を使用して融点および融点抑制の度合を検証し得る。共晶組成物を含む粒子は、薬理活性成分のうちの過剰の少なくとも１種をさらに含み得る。
【００３２】
本発明の粒子は、WO 2008/114052号に記載されているような装置または当業者が使用する他の装置を使用して調製し得る。上記粒子は、第１流動流中の溶液を再循環第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶を収集することを含む方法において、超音波照射の存在下に調製する。
上記第１流動流と第２流動流は、超音波照射の存在下に、例えば、超音波フローセル内で接触させる。超音波は、核形成、そして、結晶化を誘発する。
【００３３】
使用して溶液を調製する溶媒および逆溶媒は、薬理活性成分の特定の組合せに適するように選定すべきである。好ましくは、溶媒は、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールである。逆溶媒は、有機溶媒であるべきである。好ましくは、逆溶媒は、非極性非プロトン溶媒のような非極性溶媒である。さらに好ましくは、逆溶媒は、ジアルキルエーテル、例えば、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)またはジイソプロピルエーテル(DIPE)である。理論によって拘束するものではないが、活性成分の特定の組合せに対するジアルキルエーテル溶媒の選定は、個々の活性成分の粒子の形成よりはむしろ多成分粒子の形成を助長し得る。上記溶液はさらなる共溶媒も含み得ること、さらに、上記逆溶媒は２種以上の逆溶媒を含み得ることを承知されたい。溶液の容量対逆溶媒の容量の比は、典型的には1：5〜1：40の間、好ましくは1：15〜1：30の間、例えば1：20または1：24である。
【００３４】
溶媒および逆溶媒中の水分の量は、吸入療法用の適切な粒度を有するグリコピロレート含有の安定な多成分結晶粒子の製造においては重要なパラメーターであり得る。溶媒および逆溶媒の水分含有量は、例えばカール・フィッシャー滴定によって測定したとき、好ましくは0.1%(質量/質量)未満、好ましくは0.075%(質量/質量未満)、例えば0.05%(質量/質量)未満であるべきである。
【００３５】
上記溶液および逆溶媒の温度は結晶化する物質に応じて選定すべきであることを承知されたい。上記溶液および逆溶媒は、同じ温度に保ち得る。また、溶液は、逆溶媒よりも高いまたは低い温度であり得る。典型的には、逆溶媒の温度は、−10℃と60℃の間、例えば、0℃〜20℃の間または5℃〜10℃の間であり得る。超音波照射は、所望粒度の結晶の形成に適する出力密度で使用する。典型的には、超音波出力密度は、10〜100W/L、好ましくは25〜75W/Lである。
【００３６】
逆溶媒：溶液の流量比を変動させて、吸入にとって適切な粒度分布を有する本発明に従う安定な結晶粒子の形成を達成するようにすることができる。逆溶媒対溶液の適切な流量比は、20：1よりも高く、700：1よりも高く、1000：1よりも高く、2500：1よりも高くまたは5000：1よりも高い。本発明において使用した流量比の例(5260：1)は、逆溶媒を2.63L/分の流量で再循環させ、そして、溶液を0.5mL/分で加えている実施例において見出すべきである。
【００３７】
再循環逆溶媒流の速度と溶液添加量は、本発明の多成分結晶粒子を製造するのに重要な要因である。例えば、溶液と逆溶媒流を超音波フローセル内で接触させるとき、超音波フローセルに入る時点において、逆溶媒速度は、10cm/秒よりも速く、好ましくは0.5m/秒よりも速く、より好ましくは1m/秒よりも速く約10m/秒までであるべきである。
本発明によって調製した多成分結晶粒子は、収集し、通常の手段を使用して、例えば、ろ過によってまたはスプレー乾燥によって分離し得る。
【００３８】
分離した多成分粒子は、さらに処理して、在り得る残留溶媒または逆溶媒の量を低減させるかおよび/またはより長期の安定性のための潜在力を有するより水和させた物質を形成させることができる。粒子は、例えば真空下でのさらなる乾燥に供し得る。さらに或いは別法として、粒子は、湿潤環境に供し得る、例えば、湿度室に入れてもよい。該工程の温度での相対湿度は、40%と70%の間または45%と55%の間のような30%よりも高く、例えば40%よりも高くあり得る。該工程は、周囲温度においてまたは昇温下に、例えば、16℃〜40℃または18〜25℃の範囲の温度のようなおよそ16℃よりも高い温度において実施する。
【００３９】
上記工程は、粒子の溶媒/逆溶媒および水分含有量の分析によってモニターし得る。上記工程は、残留溶媒/逆溶媒が許容レベルにある時点で中止し得る。例えば、上記粒子は、湿潤環境に、12時間よりも長い時間、例えば、18時間と30時間の間または22時間と28時間の間の時間供し得る。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器、ネブライザーまたは息作動鼻吸入器によって投与し得る。従って、本発明は、本発明の組成物を含む乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器、ネブライザーまたは息作動鼻吸入器を提供する。
【００４１】
圧搾定量吸入器から伝達可能である本発明の医薬組成物は、賦形剤および活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサー並びに製薬上許容し得る推進剤を実質的に無含有であり得る。実質的に無含有とは、上記組成物が10質量%未満、好ましくは5質量%未満、例えば2.5質量%未満の賦形剤および活性成分以外の薬剤またはそのプレカーサー並びに製薬上許容し得る推進剤を含有することを意味する。適切な推進剤は、HFA推進剤の群、例えば、HFA 134a (1,1,1,2−テトラフルオロエタン)またはHFA 227 (1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)から選ばれる。
【００４２】
以下、本発明を、例示することのみを意図する実施例を参照して、また、これら実施例によってより詳細に説明する。これらの実施例および図面は、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものと解釈してはならないことを理解すべきである。
実施例
【実施例１】
【００４３】
グリコピロニウムブロミド(GB)とフマル酸フォルモテロール(FF)
GB/FFのメタノール溶液を調製し、室温の再循環TBMEに0.5ml/分の添加速度、溶液/非溶媒 1/20で、厚プローブ系装置(thick probe based system)を使用しての40W超音波出力を使用して添加した。即時の再結晶化および均一なスラリーの形成が全ての場合に観察された。ろ過により分離した物質は、示差走査熱量測定法(DSC)によって示されるように結晶性であった。
【００４４】
MeOH/TBME中のGB：FF (7.5：1)において、試験パラメーターは、下記のとおりであった：
溶液濃度：25% (27mlのメタノール中6.8g)
容量TBME：648ml
溶液/非溶媒比：1/24 (容量/容量)
反応容器温度：7.4±0.2℃
溶液添加量：0.5ml/分
溶液添加速度：0.m/秒
溶液添加管径：0.5mm
添加時間：60分
再循環量：0.9L/分
再循環逆溶媒流の速度：1.4m/秒
流量比：5260：1
超音波：40W
処理スラリー中の水分含有量(カール・フィッシャー滴定による)：0.045%
【００４５】
ろ過による分離
即時の再結晶化が観察され、微細な板状粒子の生成をもたらした。粒度は、吸入製剤にとって許容し得ていた(d50 = 1.86μM)。示差走査熱量測定(DSC)は、最終物の結晶性を示唆していた(吸熱ピーク 183℃)。
粒度分布 (μM)×10 = 0.67、X50 = 1.86、X90 = 4.49。スパン = 2.05
【００４６】
スプレー乾燥による分離
スプレー乾燥を、出口T：53〜55℃、入口T：80℃、100%アスピレータ、ノズルへのN2：24LPM、N2ガス流量：316LPM、ノズルサイズ：0.5mmおよびスラリー流量：10ml/分を有するオープンループ装置において実施した。示差走査熱量測定(DSC)は、最終物の結晶性を示唆していた(吸熱ピーク 183℃)。粒度は、吸入用に許容し得る範囲内であり(d50 = 1.78μM)、加圧ろ過物の粒度よりも細かい。
粒度分布 (μM)×10 = 0.68、X50 = 1.78、X90 = 3.98。スパン = 1.85
【００４７】
図３は、HPLC分析の結果を示す。
活性医薬成分(API)の比：
・ろ過サンプル PXLB053−104−C1：8.2：1 (GB：FF)
・スプレー乾燥サンプル PXLB053−104−D1：8.1：1 (GB：FF)
GB/FF比は、超音波粒子工学を使用しての処理中に維持されていた。
【００４８】
要約
上記で示しているように、併用粒子は、成功裏に調製された。粒度は、吸入用に適切なサイズを有していた(d50 < 2μm)。最終物は、高度に結晶性の挙動を示していた。KF (カール・フィッシャー)およびTGA（熱重量分析)による水分含有量分析は、最終物が二水和系のフマル酸フォルモテロールを含有していたことを確証した。スプレー乾燥によって分離した物質は、自由流動性であって、静電性は低く、加圧ろ過物と比較して低嵩密度を示していた。GBとFFの比率は、製薬上許容し得る基準で保持されていた。
【実施例２】
【００４９】
グリコピロニウムブロミド(GB)とキシナホ酸サルメテロール(SX)
GB/SXのメタノール溶液を種々の比率(4：1、2：1および1：1)で調製し、室温の再循環DIPEに0.5ml/分の添加速度、溶液/非溶媒 1/20で、厚プローブ系装置を使用しての40W US出力を使用して添加した。即時の再結晶化および均一なスラリーの形成が全ての場合に観察された。ろ過により分離した物質は、DSCによって示されるように結晶性であった。
【００５０】
MeOH/DIPE中のGB：SX (2：1)においては、試験パラメーターは、下記のとおりであった：
溶液濃度：25% (27mlのメタノール中6.8g)
容量DIPE：648ml
溶液/非溶媒比：1/24 (容量/容量)
反応容器温度：7.4±0.2℃
溶液添加量：0.5ml/分
溶液添加速度：0.042m/秒
溶液添加管径：0.5mm
添加時間：60分
再循環量：2.63L/分
再循環逆溶媒流の速度：0.9m/秒
流量比：5260：1
超音波：40W
処理スラリー中の水分含有量(カール・フィッシャー滴定による)：0.015%
【００５１】
ろ過による分離
即時の再結晶化が観察され、微細な板状粒子の生成をもたらした(d50 > 2.0μm、凝集による)。示差走査熱量測定(DSC)は、最終物の結晶性を示唆していた。
粒度分布 (μM)×10 = 0.61、X50 = 2.04、X90 = 6.11。スパン = 2.69
【００５２】
スプレー乾燥による分離
スプレー乾燥を、出口T：70〜73℃、100%アスピレータ、ノズルへのN2：24LPM、N2ガス流量：316LPM、ノズルサイズ：0.5mmおよびスラリー流量：10ml/分を有するオープンループ装置において実施した。示差走査熱量測定(DSC)は、最終物の結晶性を示唆していた。粒度は、吸入用に許容し得る範囲内であり(d50 = 1.78)、加圧ろ過物の粒度よりも細かい。
粒度分布 (μM)×10 = 0.60、X50 = 1.78、X90 = 4.73。スパン = 2.32
【００５３】
図６は、HPLC分析の結果を示す。
比率：GB：SX
溶液 = 2.09
C1 (ろ過による分離) = 2.10
D1 (スプレー乾燥による分離) = 2.10
GB/SX比は、超音波粒子工学を使用しての処理中に維持されていた。
【００５４】
要約
GB/SX (2：1(質量/質量))併用粒子は、MeOH/DIPE系を使用しての超音波法によって成功裏に調製された。粒度は、吸入用に適切なサイズを有していた。最終物は、高度に結晶性の挙動を示していた。スプレー乾燥によって分離した物質は、自由流動性であって、静電性は低く、加圧ろ過物と比較して低嵩密度を示していた。GBとSXの比率は、製薬上許容し得る基準で保持されていた。
【００５５】
安定性分析
安定性分析は、コーティング缶を使用しオーバーラップなしで、苛酷条件(75%相対湿度、40℃)下に実施した。下記の製剤を試験した：
・1：1モル比の多成分GB：SX粒子
・1：1モル比の多成分GB：FF粒子
・2：1質量比の多成分GB：SX粒子
・2：1質量比の多成分GB：FF粒子
各製剤を、アンダーセンカスケードインパクター(ACI)を使用して、１ヶ月および2ヶ月後に分析した。結果は、図７〜１０に示している。
【００５６】
共存性分析
上記ACI安定性試験からのデータをさらに分析して活性医薬成分(API)のブレンド(最適化されていない)の共存性と比較した上記各活性成分の共存性を調査した。各ACIトレースを変換して伝達した全体と比較した各段階でのAPIの割合を表した。
【００５７】
２つのトレースが如何に良好に一致しているかの単数表示は、２つのトレースの共通領域を２つのトレースの合併領域(area of union)で割った比として算出し得る(図１１参照)。同一のトレースにおいてはこの場合1の値を取り、そして、重複のないトレースにおいてはその場合0の値を取る。数学的には、それは、下記のように示される：
2016506946.tif 000003
結果は、図１２に示している。
【００５８】
溶解速度分析
各活性成分の溶解性を、ツインステージインピンジャー(Twin Stage Impinger)中への各併用圧搾定量吸入器の10回作動の伝達、そして、段階２において挿入したトランスウェル(Transwell)の湿潤表面上への粒子の収集後に測定した。サルメテロールのブレンド製剤または多成分粒子のいずれかからの水中での溶解速度は、図１３に示している。グリコピロニウムブロミドのブレンド製剤または多成分粒子のいずれかからの水中での溶解速度は、図１４に示している。このデータは、ブレンド製剤(GB 33.33mcg、SX 16.66mcg)または多成分粒子製剤(GB 33.33mcg、SX 16.66mcg)のいずれかと比較したとき、多成分粒子製剤(GB 20mcg、SX 30mcg)からのサルメテロールの有意に高い溶解性を示している。グリコピロニウムブロミドの溶解速度における有意差は、各試験製剤間で観察されなかった。
【００５９】
また、溶解性試験は、10、50および75%メタノール中でも実施した；この試験は、各MCPおよびブレンド製剤間でグリコピロニウム溶解性に有意差を示さなかった。ブレンド組成物からのサルメテロール溶解は、メタノール濃度を上昇させることによって増進しており、10および50%メタノールにおいてはGB 20mcg/SX 30mcg MCP製剤に匹敵する溶解性を、75%メタノールにおいてはより高い溶解性を示していた。
【００６０】
残留逆溶媒低減/水和過程段階
説明した方法により分離した多成分粒子を真空乾燥し、次いで、TMBEおよび水分含有量について分析した。粒子を、50±2%の相対湿度を有し且つ20±2℃の温度の湿度室内に24時間置いた。粒子を、TMBEおよび水分含有量について再分析した。結果は、下記の表に示している：
GB/FF (4：1、質量) 真空乾燥物 (0.5〜1g)
2016506946.tif 000004
GB/FF (1：1、モル) 真空乾燥物 (50〜100mg)
2016506946.tif 000005
粒度分布に有意の変化は、いずれの場合も観察されなかった。
【図１】
2016506946.tif 000006
【図２】
2016506946.tif 000007
【図３】
2016506946.tif 000008
【図４】
2016506946.tif 000009
【図５】
2016506946.tif 000010
【図６】
2016506946.tif 000011
【図７】
2016506946.tif 000012
【図８】
2016506946.tif 000013
【図９】
2016506946.tif 000014
【図１０】
2016506946.tif 000015
【図１３】
2016506946.tif 000016
【図１４】
2016506946.tif 000017
【図１１】
2016506946.tif 000018
【図１２】
2016506946.tif 000019
【国際調査報告】
2016506946.tif 000020
2016506946.tif 000021
2016506946.tif 000022