(57)【要約】本発明は、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくは、ラムシルマブとの本明細書に記載される組み合わせにおいて、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくは、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくは、エミベツズマブを含む、胃癌、ＨＣＣおよびＲＣＣからなる群から選択される癌の治療に使用するための医薬製剤および該癌を治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列が配列番号１１において与えられる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、およびアミノ酸配列が配列番号１３において与えられる重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む第１の抗体であって、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する第１の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号２において与えられる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、およびアミノ酸配列が配列番号４において与えられる重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む第２の抗体であって、ＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する第２の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とする胃癌患者に投与することを含む、患者における胃癌を治療する方法。
【請求項２】
前記第１の抗体が、アミノ酸配列が配列番号１５において与えられる軽鎖（ＬＣ）、およびアミノ酸配列が配列番号１７において与えられる重鎖（ＨＣ）を含み、前記第１の抗体がＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の抗体がＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の抗体が、アミノ酸配列が配列番号６において与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号８において与えられるＨＣを含み、前記第２の抗体がＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の抗体がラムシルマブである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
パクリタキセルと、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせとがまた、投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
アミノ酸配列が配列番号１１において与えられるＬＣＶＲ、およびアミノ酸配列が配列番号１３において与えられるＨＣＶＲを含む第１の抗体であって、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する第１の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号２において与えられるＬＣＶＲ、およびアミノ酸配列が配列番号４において与えられるＨＣＶＲを含む第２の抗体であって、ＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する第２の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とする肝細胞癌患者に投与することを含む、患者における肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療する方法。
【請求項８】
前記第１の抗体が、アミノ酸配列が配列番号１５に与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号１７において与えられるＨＣを含み、前記第１の抗体がＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の抗体がＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の抗体が、アミノ酸配列が配列番号６において与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号８において与えられるＨＣを含み、前記第２の抗体がＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の抗体がラムシルマブである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせもまた、投与される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
アミノ酸配列が配列番号１１において与えられるＬＣＶＲ、およびアミノ酸配列が配列番号１３において与えられるＨＣＶＲを含む第１の抗体であって、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する第１の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号２において与えられるＬＣＶＲ、およびアミノ酸配列が配列番号４において与えられるＨＣＶＲを含む第２の抗体であって、ＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する第２の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とする腎細胞癌患者に投与することを含む、患者における腎細胞癌を治療する方法。
【請求項１４】
前記第１の抗体が、アミノ酸配列が配列番号１５に与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号１７において与えられるＨＣを含み、前記第１の抗体がＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の抗体がＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の抗体が、アミノ酸配列が配列番号６において与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号８において与えられるＨＣを含み、前記第２の抗体がＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の抗体がラムシルマブである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
エベロリムス、テムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、投与される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の抗体が２週間ごとに約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で投与され、前記第２の抗体が２週間ごとに約６ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の抗体がエミベツズマブである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記胃癌がＧＥＪの癌腫である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
アミノ酸配列が配列番号１１において与えられるＬＣＶＲ、およびアミノ酸配列が配列番号１３において与えられるＨＣＶＲを含む第１の抗体であって、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する第１の抗体と、アミノ酸配列が配列番号２に与えられるＬＣＶＲ、およびアミノ酸配列が配列番号４において与えられるＨＣＶＲを含む第２の抗体であって、ＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する第２の抗体と、を含むキット。
【請求項２３】
前記第１の抗体が、アミノ酸配列が配列番号１５において与えられるＬＣおよびアミノ酸配列が配列番号１７において与えられるＨＣを含み、前記第１の抗体がＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記第１の抗体がＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項２２または２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記第１の抗体がエミベツズマブである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２６】
前記第２の抗体が、アミノ酸配列が配列番号６において与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号８において与えられるＨＣを含み、前記第２の抗体がＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２７】
前記抗体がラムシルマブである、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２８】
前記キットが、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、フォリン酸、オキサリプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを組成物をさらに含む、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２９】
１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４を含む医薬組成物と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にラムシルマブを含む医薬組成物とを含む、キット。
【請求項３０】
１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にエミベツズマブを含む医薬組成物と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にラムシルマブを含む医薬組成物とを含む、キット。
【請求項３１】
療法において同時、別々または連続使用するためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
【請求項３２】
胃癌の治療における同時、別々または連続使用するためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
【請求項３３】
前記胃癌が胃食道接合部の癌腫である、請求項３２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３４】
肝細胞癌の治療における同時、別々または連続使用のためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
【請求項３５】
腎細胞癌腫の治療における同時、別々または連続使用のためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
【請求項３６】
パクリタキセルと、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせとをさらに含む、請求項３２または３３に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３７】
５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせをさらに含む、請求項３４に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３８】
エベロリムス、テムシロリムス、またはそれらの薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項３５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項３９】
患者の腫瘍の試料がＩＨＣアッセイの使用によってＭＥＴを発現または過剰発現することを判定され、前記アッセイは、前記患者の腫瘍の試料をＭＥＴ抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程を含み、前記抗体またはその断片はＬＣおよびＨＣを含み、前記ＬＣおよびＨＣのアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２および配列番号２３において与えられる、請求項１〜２１および４４〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂとの医薬組成物と組み合わせて、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にＣ８−Ｈ２４１  Ａｂを含む医薬組成物。
【請求項４１】
前記Ｃ８−Ｈ２４１  ＡｂがＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂがエミベツズマブである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂがラムシルマブである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
アミノ酸配列が配列番号１１において与えられる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、およびアミノ酸配列が配列番号１３において与えられる重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む第１の抗体であって、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する第１の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号２において与えられる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、およびアミノ酸配列が配列番号４において与えられる重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む第２の抗体であって、ＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する第２の抗体の有効量と組み合わせて、このような治療を必要とするＮＳＣＬＣ患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法。
【請求項４５】
前記第１の抗体が、アミノ酸配列が配列番号１５において与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号１７において与えられるＨＣを含み、前記第１の抗体がＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記第１の抗体がＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記第１の抗体がエミベツズマブである、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記第２の抗体が、アミノ酸配列が配列番号６において与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号８において与えられるＨＣを含み、前記第２の抗体がＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の抗体がラムシルマブである、請求項４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、投与される、請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
エミベツズマブが２週間ごとに約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で投与され、ラムシルマブが約６ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
ＮＳＣＬＣの治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４およびラムシルマブを含む、組み合わせ。
【請求項５３】
ＮＳＣＬＣの治療における同時、別々または連続使用のためのエミベツズマブおよびラムシルマブを含む、組み合わせ。
【請求項５４】
ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、またはそれらの薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項５２または５３に記載の使用のための組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ヒトＭＥＴ中和および内在化二価抗体、好ましくは、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくは、エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）と、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体、好ましくは、ラムシルマブとの組み合わせ、ならびに肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌、好ましくは、胃食道接合部の癌、および肺癌、好ましくは、非小細胞肺癌などの特定の障害を治療するために組み合わせを使用する方法に関する。
【０００２】
本発明は、癌の治療の分野である。
【背景技術】
【０００３】
肝細胞癌（ＨＣＣ）は最も一般的な種類の肝臓癌である。ＨＣＣの多くの症例は、ウイルス性肝炎感染（Ｂ型またはＣ型肝炎）または肝硬変（アルコール依存症が肝硬変の最も一般的な症例である）に続発する。ＨＣＣおよび予後のための治療選択肢は多くの要因に依存するが、特に腫瘍サイズ、等級および病期に依存する。
【０００４】
腎細胞癌腫または腎細胞癌（ＲＣＣ）は、糸球体からネフロンの下行脚まで糸球体濾液を輸送する腎臓における非常に小さい管から発生する腎臓癌である。ＲＣＣは、成人における最も一般的な種類の腎臓癌であり、腎臓癌の症例の約８０％を占める。それは全ての泌尿器癌の中で最も高い致死率である。初期の治療は典型的に根治的または部分的腎摘出術であり、治療処置の頼みの綱である。腫瘍が腎実質に限定される場合、５年生存率は６０〜７０％であるが、これは転移した場合、かなり低くなる。それは、放射線療法および化学療法に対して比較的耐性があるが、一部の症例は免疫療法に反応する。
【０００５】
胃癌は胃の内壁から発生する悪性腫瘍である。胃癌は、それらが由来する組織の種類に従って分類され、最も一般的な種類は腺癌であり、胃の腺組織において開始し、全ての胃癌の９０％を占める。胃食道接合部（ＧＥＪ）の癌腫を含む食道の腺癌は、最も高い悪性度の１つであり、不十分な予後に関連する。胃癌の他の形態には、リンパ腫および肉腫が含まれる。胃癌は、それが初期段階で見出され、処置された場合に治癒され得るが、不幸なことに、多くの場合、後期段階で見出される。
【０００６】
肺癌は、世界中で男性および女性の両方における癌による死因の最も一般的な症例の１つとしてランク付けされる。２つの主な種類の肺癌は小細胞肺癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。非小細胞肺癌は全ての肺癌の約８５％を占める。疾患段階はＮＳＣＬＣの治療を主に考慮される。実行可能な場合、外科的切除術が早期段階の限局性疾患のために選択される処置であるが、局所進行疾患は頻繁に集学的治療を必要とする。肺癌を有する患者の大多数は進行したおよび／または転移性疾患を有し、治療目的で処置された患者の大多数は再発を生じる。これらの患者は、治癒する見込みのない、進行した、手術不可能な段階の癌を示す。症状を改善し、生活の質を最適化し、生存を長引かせるための処置が提供される。
【０００７】
不幸にも、これらの癌のための治療は依然として見つけにくく、癌を治療するのに有効であると証明できる多くの、かつ異なる療法についての必要性が存在している。
【０００８】
エミベツズマブは、特許文献１において以前に開示されている、親和性が最適化され、ヒト化された二価抗ヒトＭＥＴモノクローナル抗体である。エミベツズマブは高い中和および内在化活性を有し、ＨＧＦ依存性およびＨＧＦ非依存性ＭＥＴ経路活性および腫瘍成長の両方の阻害を生じる。エミベツズマブは複数の細胞ベースのアッセイにおいて機能的アゴニスト活性を示さない（非特許文献１）。さらに、この特有の二価抗ヒトＭＥＴモノクローナル抗体は、ＨＧＦ依存性およびＨＧＦ非依存性（例えば、ＭＥＴ増幅）異種移植腫瘍モデルにおいて有効な抗腫瘍活性を有する（非特許文献１）。さらに、抗体についての臨床活性が進行癌を有する患者において観察されている（非特許文献２）。エミベツズマブは現在、ＮＳＣＬＣ患者においてエルロチニブと併用して第２相臨床研究において評価されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ＮＣＴ０１９００６５２，  ＮＣＴ０１８９７４８０を参照のこと）。
【０００９】
ラムシルマブはヒト血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）に対する完全なヒトモノクローナル抗体である。ラムシルマブならびに固形腫瘍および非固形腫瘍などの腫瘍性疾患の治療を含む、この化合物を作製し、使用する方法は特許文献２に記載されている。さらに、ラムシルマブについての臨床活性もまた、胃およびＧＥＪならびにＨＣＣ、ＮＳＣＬＣおよびＲＣＣを含む、いくつかの癌の種類を有する患者において報告されている。２０１４年４月および２０１４年１２月１６日に、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））が、胃癌（またはＧＥＪの癌腫）およびＮＳＣＬＣをそれぞれ治療するために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。
【００１０】
Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくは、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくは、エミベツズマブと、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくは、ラムシルマブの新規組み合わせが本明細書に示される。ＭＥＴ阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤の組み合わせおよびＭＥＴ阻害剤とＶＥＧＦ受容体の組み合わせは当該分野において意図されている（例えば、特許文献３および特許文献４を参照のこと）が、本発明者らは、本明細書において、いずれか単独の薬剤によって提供される治療効果と比較して、一部の癌患者においてこれらの治療剤の組み合わせた活性から予想されない有益な治療効果を提供する特定の治療レジメンの一部としてＣ８−Ｈ２４１  Ａｂと抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの新規組み合わせを使用することによって癌を治療する方法を開示する。本発明はまた、本明細書において、いずれか単独の薬剤によって提供される治療効果と比較して一部の癌患者においてこれらの治療剤の組み合わせた活性から予想されない有益な治療効果を提供する特定の治療レジメンの一部としてＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブとラムシルマブの新規組み合わせを使用することによって癌を治療する方法を開示する。好ましくは、癌は胃癌、ＨＣＣ、ＲＣＣまたは肺癌である。より好ましくは、癌は胃癌またはＧＥＪの癌腫であり、任意に、治療レジメンはパクリタキセルならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせを含む。さらにより好ましくは、癌はＨＣＣであり、任意に、治療レジメンは、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせを含む。さらにより好ましくは、癌は肺癌であり、任意に、治療レジメンは、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ９２９１、ＡＳＰ８２７３またはＨＭ６１７１３を含む。さらにより好ましくは、癌はＮＳＣＬＣであり、任意に、治療レジメンは、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３またはＨＭ６１７１３を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０５９６５４
【特許文献２】国際公開第２００３／０７５８４０
【特許文献３】国際公開第２０１１／１４３６６５
【特許文献４】国際公開第２０１２／０４４５７７
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｌｉｕ，Ｌ．ら、ＬＹ２８７５３５８、ａ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ  Ａｎｔｉ−ＭＥＴ  Ｂｉｖａｌｅｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ，  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＨＧＦ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  ＨＧＦ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＭＥＴ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０；６０５９（２０１４年１２月）
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｍａｎ，  ＪＷら、Ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＬＹ２８７５３５８，  ａ  ｂｉｖａｌｅｎｔ  ＭＥＴ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，  ａｓ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ）Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１３）；ｐｏｓｔｅｒ  １１５５４５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、有効量の抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと組み合わせた有効量のＣ８−Ｈ２４１を、このような治療を必要とする癌患者に投与することを含む、患者において癌を治療する方法を提供する。本発明はまた、ラムシルマブと組み合わせた有効量のＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブを、このような治療を必要とする、癌患者に投与することを含む、患者における癌を治療する方法を提供する。任意に、これらの方法は、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エベロリムス、テムシロリムス、１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３およびＨＭ６１７１３もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせからなる群から選択される、有効量の１つ以上の抗腫瘍剤の投与をさらに含む。有効量のこれらの抗腫瘍剤は典型的にその薬剤ラベルに記載された用量である。好ましくは、上述の方法における癌は胃癌、より好ましくは、胃食道接合部の癌腫であり、任意にこれらの方法はまた、有効量のパクリタキセルならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせの投与を含む。さらにより好ましくは、上述の方法における癌はＨＣＣであり、任意にこれらの方法はまた、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの有効量の組み合わせを投与することを含む。さらにより好ましくは、上述の方法における癌はＲＣＣであり、任意のこれらの方法はまた、有効量のエベロリムスまたはテムシロリムスを投与することを含む。さらにより好ましくは、上述の方法における癌は肺癌であり、任意に治療レジメンは、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３およびＨＭ６１７１３またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。さらにより好ましくは、上述の方法における癌はＮＳＣＬＣであり、任意に治療レジメンは、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３およびＨＭ６１７１３またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００１４】
本発明はさらに、抗ＶＥＧＦＲ２  ＡＢおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の医薬組成物と組み合わせた、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、ラムシルマブおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の医薬組成物と組み合わせた、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。任意に、胃癌、好ましくは、ＧＥＪの癌腫の治療に使用するための組成物は、パクリタキセルならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせをさらに含む。任意に、ＨＣＣの治療に使用するための組み合わせは、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせをさらに含む。任意に、ＲＣＣの治療に使用するための組み合わせは、エベロリムスまたはテムシロリムスをさらに含む。任意に、肺癌および／またはＮＳＣＬＣの治療に使用するための組み合わせは、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３およびＨＭ６１７１３またはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む。
【００１５】
加えて、本発明は、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを含むキットを提供する。本発明はまた、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブおよびラムシルマブを含むキットを提供する。本発明はさらに、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物と、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含むキットを提供する。本発明はまた、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物と、ラムシルマブおよび１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物とを含むキットを提供する。任意に、キットはまた、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、フォリン酸、オキサリプラチンまたはＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む組成物を含む。
【００１６】
本発明はさらに、胃癌、好ましくは、ＧＥＪの癌腫の治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｎを含む組み合わせを提供する。本発明はさらに、胃癌、好ましくは、ＧＥＪの癌腫の治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｇ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブを含む組み合わせを提供する。任意に、これらの組み合わせはさらに、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
本発明はさらに、ＨＣＣの治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを含む組み合わせを提供する。本発明はさらに、ＨＣＣの治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブを含む組み合わせを提供する。任意に、これらの組み合わせはさらに、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせを含む。
【００１８】
本発明はさらに、ＲＣＣの治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを含む組み合わせを提供する。
【００１９】
本発明はさらに、ＲＣＣの治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブを含む組み合わせを提供する。任意に、これらの組み合わせはさらに、エベロリムスまたはテムシロリムスを含む。
【００２０】
本発明はさらに、ＮＳＣＬＣの治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを含む組み合わせを提供する。本発明はさらに、ＮＳＣＬＣの治療における同時、別々または連続使用のためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブを含む組み合わせを提供する。任意に、これらの化合物はさらに、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２１】
本発明はさらに、療法に使用するためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの組み合わせを提供する。本発明はさらに、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４およびラムシルマブの組み合わせを提供する。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせもまた、併用療法に含まれる。
【００２２】
本発明はさらに、胃癌、好ましくは、ＧＥＪの癌腫を治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、胃癌、好ましくは、ＧＥＪの癌腫を治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブの組み合わせの使用を提供する。任意に、これらの組み合わせはさらに、パクリタキセルおよび／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの使用を含む。
【００２３】
本発明はさらに、ＨＣＣを治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、ＨＣＣを治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブの組み合わせの使用を提供する。任意に、これらの組み合わせはさらに、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせの使用を含む。
【００２４】
本発明はさらに、ＲＣＣを治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、ＲＣＣを治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブの組み合わせの使用を提供する。任意に、これらの組み合わせはさらに、エベロリムスまたはテムシロリムスの使用を含む。
【００２５】
本発明はさらに、ＮＳＣＬＣを治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、ＮＳＣＬＣを治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、およびラムシルマブの組み合わせの使用を提供する。任意に、これらの組み合わせはさらに、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、または１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
【００２６】
本発明の別の態様は、治療を必要とする癌患者に以下：
ａ）２８日周期の１および１５日に８ｍｇ／ｋｇのラムシルマブ；および
ｂ）工程（ａ）の２８日周期の１および１５日に７５０ｍｇのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４
を投与することを含む、罹患している患者における胃癌、ＧＥＪ、ＨＣＣ、ＲＣＣ、肺癌またはＮＳＣＬＣの癌腫を治療する方法である。
【００２７】
本発明の別の態様は、治療を必要とする癌患者に以下：
ａ）２８日周期の１および１５日に８ｍｇ／ｋｇのラムシルマブ；および
ｂ）工程（ａ）の２８日周期の１および１５日に７５０ｍｇのエミベツズマブ
を投与することを含む、罹患している患者における胃癌、ＧＥＪ、ＨＣＣ、ＲＣＣ、肺癌またはＮＳＣＬＣの癌腫を治療する方法である。
【００２８】
本発明の別の態様は、
ａ）胃癌、ＧＥＪ、ＨＣＣ、ＲＣＣ、肺癌またはＮＳＣＬＣの癌腫を治療するための医薬を製造するためのラムシルマブの使用；および
ｂ）胃癌、ＧＥＪ、ＨＣＣ、ＲＣＣ、肺癌またはＮＳＣＬＣの癌腫を治療するための医薬を製造するためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４の使用
を提供し、ここで、ラムシルマブは２８日周期の１および１５日に８ｍｇ／ｋｇで投与され、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４は２８日周期の１および１５日に７５０ｍｇで投与される。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、
ａ）胃癌、ＧＥＪ、ＨＣＣ、ＲＣＣ、肺癌またはＮＳＣＬＣの癌腫を治療するための医薬を製造するためのラムシルマブの使用；および
ｂ）胃癌、ＧＥＪ、ＨＣＣ、ＲＣＣ、肺癌またはＮＳＣＬＣの癌腫を治療するための医薬を製造するためのエミベツズマブの使用
を提供し、ここで、ラムシルマブは２８日周期の１および１５日に８ｍｇ／ｋｇで投与され、エミベツズマブは２８日周期の１および１５日に７５０ｍｇで投与される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書に使用される場合、「抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ」という用語は、アミノ酸配列が配列番号２において与えられる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、およびアミノ酸配列が配列番号４において与えられる重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む抗体を指し、その抗体はＶＥＧＦＲ２−ＥＣＤに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂは、アミノ酸配列が配列番号６において与えられる軽鎖（ＬＣ）、およびアミノ酸配列が配列番号８において与えられる重鎖（ＨＣ）を含む抗体であり、その抗体はＶＥＧＦＲ２−ＥＣＤに特異的に結合する。本発明の他の実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂはラムシルマブである。選択される抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂは通常、約１００ｎＭ〜約１ｐＭのＫＤ値でＶＥＧＦＲ２−ＥＣＤに結合する。抗体親和性は、例えば、ＳＰＲベースのアッセイ（ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００５／０１２３５９に記載されるＢＩＡコアアッセイなど）；酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）；および競合アッセイ（例えば、放射性標識した抗原結合アッセイ（ＲＩＡ））によって決定され得る。
【００３１】
本明細書に使用される場合、「ＡＺＤ９２９１」という用語は、転移性ＥＧＦＲ変異陽性（Ｌ８５８Ｒ、エクソン１９欠失およびＴ７９０Ｍなど）ＮＳＣＬＣを有する患者を治療するために開発下である、経口利用可能な不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ＣＡＳ登録番号１４２１３７３−６５−０、１４２１３７３−６６−１（メシル酸塩）を参照のこと）を指す。
【００３２】
本明細書に使用される場合、「ＡＳＰ８２７３」という用語は、ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣを有する患者を治療するために開発下である、潜在的な抗腫瘍活性を有する、経口利用可能な不可逆的変異選択性ＥＧＦＲ阻害剤を指す。経口投与すると、ＡＳＰ８２７３は共有結合し、Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＦＲ変異を含むＥＧＦＲの変異形態の活性を阻害する（例えば、Ｓａｋａｇａｍｉら、ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｇｎ  ２０１４年４月、要約１７２８、またはＰＣＥ出願公開番号ＷＯ２０１３１０８７５４を参照のこと）。
【００３３】
本明細書に使用される場合、「ＨＭ６１７１３」とは、細胞株を保有するＴ７９０Ｍ変異を含む、いくつかのＥＧＦＲ変異肺癌細胞株において抗癌活性を有し、以前のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤治療を失敗したＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣを有する患者を治療するために開発下である、経口活性のある、ＥＧＦＲ変異選択的阻害剤を指す（例えば、Ｋｉｍ  Ｄら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４；３２（Ｓｕｐｐｌ）：要約８０１１；またはＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１４１４０９８９を参照のこと）。
【００３４】
本明細書に使用される場合、「ロセリチニブ」とは、転移性ＥＧＦＲ変異陽性（Ｔ７９０Ｍ変異など）ＮＳＣＬＣを有する患者を治療するために開発下である、経口利用可能な不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ＣＡＳ登録番号１３７４６４０−７０−６（遊離塩基）、１４４６７００−２６−０（水素酸塩）を参照のこと）を指す（例えば、Ｓｅｑｕｉｓｔら、２０１４  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＯ）  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；２０１４年５月、要約＃８０１０を参照のこと）。ロシレチニブもまた、ＡＶＬ−３０１およびＣＯ−１６８６として当該分野において知られている。
【００３５】
本明細書に記載される実施形態の各々は、その範囲内において、本明細書に参照または記載される薬学的に許容可能な塩を想定する。したがって、「またはその薬学的に許容可能な塩」という語句は、本明細書における全ての化合物の参照または説明に含まれる。
【００３６】
本明細書に使用される場合、「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原または抗体断片−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図する。
【００３７】
本明細書に使用される場合、ＭＥＴ−ＥＣＤまたはＶＥＧＦＲ２−ＥＣＤに対する抗体またはその抗原−結合断片の親和性に関して、「特異的に結合する」という語句は、他に示されない限り、２５℃（ＭＥＴ−ＥＣＤについて）または３７℃（ＶＥＧＦＲ２−ＥＣＤについて）にて表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサの使用を含む、当該分野において公知の一般的方法によって測定して、約１×１０−８Ｍ、好ましくは、約１×１０−９未満のＫＤを意味することを意図する。
【００３８】
本明細書に使用される場合、Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、ＩＭＣ−１１２１ｂおよび／またはＣＡＳ登録番号９４７６８７−１３−０としても知られている、「ラムシルマブ」という用語は、アミノ酸配列の各々が配列番号６において与えられる２本の軽鎖、およびアミノ酸配列の各々が配列番号８において与えられる２本の重鎖を含む、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを指す。
【００３９】
特定の実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくは、ラムシルマブは、３７℃にて行うＳＰＲベースのアッセイ（ＰＣＴ出願番号ＷＯ２００５／０１２３５９に記載されるＢＩＡコアアッセイなど）によって測定して、約１００ｎＭ〜約１ｐＭ、好ましくは約１０ｎＭ〜約１０ｐＭ、より好ましくは約１０ｎＭ〜約１００ｐＭ、より好ましくは約５．０ｎＭ〜約０．５ｎＭ、より好ましくは約５．０ｎＭ〜２ｎＭ、最も好ましくは約３．５ｎＭのＫＤ値でＶＥＧＦＲ２（すなわち、ＶＥＧＦＲ２−ＥＣＤ）の細胞外ドメインに結合する。
【００４０】
本明細書に使用される場合、「ＶＥＧＦＲ２」という用語は、アミノ酸配列が配列番号９において与えられるポリペプチドを指す。ＶＥＧＦＲ２はまた、キナーゼドメイン受容体（ＫＤＲ）としても知られている。他に記載されない限り、本明細書に使用される場合、「ＶＥＧＦＲ２−ＥＣＤ」という用語は、配列番号９のアミノ酸１および７４４のそれぞれで開始し、終了するタンパク質を意味する。
【００４１】
本明細書に使用される場合、「Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ」という用語は、アミノ酸配列が配列番号１１に与えられるＬＣＶＲ、およびアミノ酸配列が配列番号１３に与えられるＨＣＶＲを含む抗体を指し、そのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂは特異的にＭＥＴ−ＥＣＤに結合する。いくつかの実施形態において、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、アミノ酸配列が配列番号１５に与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号１７に与えられるＨＣを含み、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する抗体である。本発明の他の実施形態において、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブである。
【００４２】
本明細書に使用される場合、「Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４」という用語は、アミノ酸配列の各々が配列番号１５に与えられる２本の軽鎖、およびアミノ酸配列の各々が配列番号１７に与えられる２本の重鎖を含む、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂを指す。
【００４３】
本明細書に使用される場合、「エミベツズマブ」という用語は、アミノ酸配列の各々が配列番号１５に与えられる２本の軽鎖、およびアミノ酸配列の各々が配列番号１７に与えられる２本の重鎖を含むＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４を指す（ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅｓ  （ＩＮＮ）  Ｌｉｓｔ  １１１，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２８，  Ｎｏ．  ２，  Ｊｕｌｙ  ２０１４を参照のこと）。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくは、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくは、エミベツズマブは、２５℃にて行う表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）ベースのアッセイ（ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００５／０１２３５９に記載されるＢＩＡコアアッセイなど）によって測定して、約１００ｎＭ〜約１ｐＭ、好ましくは約１０ｎＭ〜約１０ｐＭ、より好ましくは約１０ｎＭ〜約１００ｐＭ、より好ましくは約２．５ｎＭ〜約０．５ｎＭ、最も好ましくは約１ｎＭのＫＤ値でＭＥＴ−ＥＣＤに結合する。抗体親和性はまた、例えば、ＥＬＩＳＡ；および競合アッセイ（例えば、ＲＩＡ）によって測定されてもよい。
【００４５】
「ＭＥＴポリペプチド」、「ＭＥＴ受容体」、「ＭＥＴ」、「ＨＧＦ受容体」または「ＨＧＦＲ」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、他に示されない限り、ヒト肝細胞成長因子に結合する、ヒト受容体チロシンキナーゼおよび機能的活性、その変異型を指すことを意図する。ＭＥＴの具体的な例としては、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００２４５に提供されるヌクレオチド配列によってコードされるヒトポリペプチド、またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００２３６に提供されるポリペプチド配列によってコードされるヒトタンパク質が含まれる。
【００４６】
ＭＥＴの細胞外ドメインは、例えば、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有する。しかしながら、配列番号１８のアミノ酸１〜２４はシグナル配列を含む。したがって、他に記載されない限り、本明細書に使用される場合、「ＭＥＴ−ＥＣＤ」という用語は、配列番号１８のアミノ酸２５および９３２のそれぞれで開始し、終了するタンパク質（すなわち、配列番号１９）を意味する。ＳＥＭＡドメインはＭＥＴのＮ末端における約５００アミノ酸残基からなり、α鎖（配列番号１８のアミノ酸残基２５〜３０７（すなわち配列番号２０））およびβ鎖の一部（配列番号１８のアミノ酸残基３０８〜５１９（すなわち配列番号２１））を含有する。
【００４７】
他に示されない限り、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続される２本の重鎖および２本の軽鎖を含む免疫グロブリン分子を指す。各鎖のアミノ末端部分は、そこに含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）により主に抗原認識に関与している約１００〜約１１０アミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与している定常領域を規定する。
【００４８】
本明細書に使用される場合、「抗結合断片」という用語は、その抗原に結合する能力を保持する任意の抗体断片を指す。そのような「抗原結合断片」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ−Ｆｃ断片および二重特異性抗体からなる群から選択され得る。抗体の抗原結合断片は典型的に少なくとも１つの可変領域を含む。好ましくは、抗原結合断片は重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。より好ましくは、本明細書に使用される抗原結合断片は、ＶＥＧＦＲ２（すなわち「ＶＥＧＦＲ２結合断片」）に抗原結合特異性を与えるＨＣＶＲおよびＬＣＶＲを含む。
【００４９】
本明細書に使用される場合、「軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）」という用語は、相補性決定領域（ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）、およびフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。
【００５０】
本明細書に使用される場合、「重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）」という用語は、相補性決定領域（ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）、およびフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。
【００５１】
本明細書に使用される場合、「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗体またはその抗原結合断片のＬＣおよびＨＣポリペプチドの可変領域内に見出される非隣接抗原結合部位を指す。これらの特定の領域は、Ｋａｂａｔら、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２−９３（１９７１）；Ｋａｂａｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）；ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２−７４５（１９９６）；およびＮｏｒｔｈら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、４０６、２２８−２５６（２０１１）を含む他の文献に記載されており、その定義は互いに比較してアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。
【００５２】
ＣＤＲは、フレームワーク領域（「ＦＲ」）と呼ばれる、十分に保存されている領域に散在している。ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲの各々は、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなる。軽鎖の３つのＣＤＲは「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３」と称され、重鎖の３つのＣＤＲは「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３」と称される。ＣＤＲは抗原と特異的相互作用を形成する大部分の残基を含有する。ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲ領域内のＣＤＲアミノ酸残基の番号付けおよび位置付けは公知の慣習法（例えば、Ｋａｂａｔ（１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（１９８７）、および／またはＮｏｒｔｈ（２０１１））に従う。本発明の異なる実施形態において、抗体のＦＲは、ヒト生殖細胞配列と同一であり得るか、または天然もしくは人工に修飾され得る。
【００５３】
本明細書に使用される場合、「ＤＣ１０１」という用語は、マウスにおいて抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブについてのサロゲートとして実験に使用され得るマウスＶＥＧＦＲ２に対するラットモノクローナル抗体を指す。例えば、Ｗｉｔｔｅ  Ｌ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２（Ｆｌｋ１／ＫＤＲ）  ａｓ  ａｎ  ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．、１７：１５５−１６１、１９９８；および／またはＰｒｅｗｅｔｔ  Ｍ．ら、Ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｆｅｔａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｋｉｎａｓｅ  １）ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒａｌ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５９：５２０９−５２１８、１９９９を参照のこと。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明の方法のために本明細書に提供される抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂは、抗体がグリコシル化される程度に増加または減少するように変えられる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作製され、または除去されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成され得る。
【００５５】
抗ＶＥＧＦＲ２  ＡｂがＦｃ領域を含む場合、それに結合する炭水化物が変化され得る。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は典型的に、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７へＮ結合によって一般に結合される分枝した、二分枝のオリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔら、ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２（１９９７）を参照のこと。オリゴ糖は、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分枝オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに結合されるフコースを含み得る。いくつかの実施形態において、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作製するためになされ得る。
【００５６】
一実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ抗体は、Ｆｃ領域に結合されるフコースを（直接または間接的に）欠く糖鎖構造を有して提供される。例えば、このような抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％または２０％〜４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定される場合、Ａｓｎ２９７に結合される全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッドおよび高マンノース構造）の合計に対して、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指し；しかし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体の少しの配列変異に起因して、２９７位の上流または下流のおよそ±３アミノ酸、すなわち２９４位と３００位との間に位置する場合がある。このようなフコシル化バリアントは改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照のこと。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関連する刊行物の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；国際公開第２００１／２９２４６；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８号；およびＹａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら  Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生できる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損しているＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；および国際公開第２００４／０５６３１２Ａ１号、Ａｄａｍｓら）およびアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、９４（４）：６８０−６８８（２００６）；および国際公開第２００３／０８５１０７号を参照のこと）が挙げられる。
【００５７】
他に示されない限り、抗体において数でアミノ酸残基を参照する場合、当該分野において従来から知られているようにＥＵ番号付け系が本明細書に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ９１−３２４２  （１９９１）を参照のこと）。
【００５８】
本明細書に使用される場合、「キット」という用語は、少なくとも２つの別個の容器を含むパッケージを指し、第１の容器はＣ８−Ｈ２４１  Ａｂを含有し、第２の容器は抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂを含有する。本明細書に使用される場合、「キット」という用語はまた、少なくとも２つの別個の容器を含むパッケージを指し、第１の容器はＣ８−Ｈ２４１  ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブを含有し、第２の容器はラムシルマブを含有する。「キット」はまた、これらの第１および第２の容器の内容物の全てまたは一部を癌患者、好ましくは、ＨＣＣ患者、ＲＣＣ患者、胃癌患者、ＧＥＪの癌腫を有する患者、肺癌患者、またはＮＳＣＬＣ患者に投与するための指示書を含む。任意に、これらのキットはまた、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、フォリン酸、オキサリプラチン、および／またはＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフェチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、またはＨＭ６１７１３のうちの少なくとも１つを含む組成物を含有する第３の容器を含む。
【００５９】
本明細書に使用される場合、「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、既存の症状、障害、病態、または疾患の進行または重症度の抑性、遅延、停止、低下、または反転を指す。
【００６０】
本明細書に使用される場合、「パクリタキセル」という用語は、以下の化学構造：
【化１】
2016519121.tif 000002
を有する化合物名（２α，４α，５β，７β，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１，７−ジヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキス−１１−エン−２−イルベンゾエートである天然産物を指す。
【００６１】
本明細書に使用される場合、「５−フルオロウラシル」とは、以下の化学構造：
【化２】
2016519121.tif 000003
を有する化合物名５−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを指す。
【００６２】
本明細書に使用される場合、「フォリン酸」という用語は、以下の化学構造：
【化３】
2016519121.tif 000004
を有する化合物名（２Ｓ）−２−｛［４−［（２−アミノ−５−ホルミル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−プテリジン−６−イル）メチルアミノ］ベンゾイル］アミノ｝ペンタン二酸を指す。
【００６３】
本明細書に使用される場合、「オキサリプラチン」という用語は、構造
【化４】
2016519121.tif 000005
を有する化合物名［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］（エタンジオエート−Ｏ，Ｏ’）プラチナ（ＩＩ）を指す。
【００６４】
本明細書に使用される場合、「テムシロリムス」という用語は、以下の化学構造
【化５】
2016519121.tif 000006
を有する化合物名（３Ｓ，６Ｒ，１Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１１Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン４’−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオネート］；またはラパマイシン、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］であるラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤を指す。
【００６５】
本明細書に使用される場合、「エベロリムス」という用語は、以下の化学構造：
【化６】
2016519121.tif 000007
を有する化合物名（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０ペンタオンであるラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤を指す。
【００６６】
本明細書に使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくは、ヒトを指す。
【００６７】
本明細書に使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、典型的に、調節されていない細胞増殖により特徴付けられる患者における生理学的状態を指すかまたは示す。良性および悪性癌がこの定義に含まれる。「早期癌」または「早期腫瘍」は、進行していないもしくは転移していないまたはステージ０、Ｉ、もしくはＩＩの癌と分類される癌を意味する。癌の例としては、限定されないが、胃癌、好ましくは、胃食道接合部の癌腫、ＨＣＣおよびＲＣＣが挙げられる。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態において、癌患者は、ＭＥＴが発現または過剰発現される腫瘍を有することに基づいて本明細書に開示される併用療法による治療のために選択される。好ましくは、癌患者の腫瘍のＭＥＴ発現状況は、ＭＥＴの検出に適した免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、ＰＣＲアッセイ、遺伝子シークエンシングアッセイおよび／または蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイを使用することによって決定される。より好ましくは、癌患者の腫瘍がＭＥＴを発現または過剰発現するかどうかを決定するためのＩＨＣ法は、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する本明細書に開示されるＭＥＴ抗体またはその抗原結合断片を使用して本質的にＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１３／１６９５３２の実施例７に記載されるように実施され、前記抗ＭＥＴ抗体はＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣおよびＨＣのアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２および配列番号２３に与えられる。いくつかの実施形態において、癌患者の腫瘍の試料が、ＩＨＣアッセイの使用によりＭＥＴを発現または過剰発現していることを実証した後、患者は本発明の併用療法による治療のために選択され、そのアッセイは、試料をＭＥＴ抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程を含み、抗体またはその断片はＬＣおよびＨＣを含み、ＬＣおよびＨＣのアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２および配列番号２３に与えられる。本発明の方法の種々の実施形態において、患者の腫瘍の上述のＩＨＣアッセイは、患者の腫瘍のホルマリン固定およびパラフィン包埋試料を使用して実施される。
【００６９】
本発明の併用治療の予想されない治療効果は、有意な毒性または有害作用を引き起こさずに患者において顕著な抗癌作用を生じる能力であり、それにより患者は全体的に併用治療から利益を受ける。本発明の併用治療の効果、すなわち治療効果は、限定されないが、腫瘍退縮、腫瘍重量または大きさの縮小、疾患進行までの時間、全体の生存率、無進行生存率、全体の反応速度、反応の持続時間および／または生活の質を含む、癌治療を評価する際に一般に使用される種々のエンドポイントによって測定され得る。本発明に使用される治療剤は、原発性腫瘍を縮小させずに転移拡散の阻害を引き起こし得、原発性腫瘍の縮小を誘発し得るか、または単に腫瘍増殖抑制効果を付与し得る。本発明は特有の抗腫瘍剤の組み合わせの使用に関連するので、本発明の任意の特定の併用療法の効果、すなわち治療効果を決定する新規アプローチ（例えば、血管形成の血漿または尿中マーカーの測定および放射線学的画像化による反応の測定を含む）が必要に応じて利用され得る。
【００７０】
本明細書に使用される場合、「完全反応」（ＣＲ）という用語は、全ての標的病変の消失を指す。任意の病理学的リンパ節（標的であるか非標的であるかに関わらず）は、短軸が＜１０ｍｍまで減少しなければならない。
【００７１】
本明細書に使用される場合、「部分反応」（ＰＲ）という用語は、ベースラインの直径の合計を参照として考慮して、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少を指す。
【００７２】
本明細書に使用される場合、「進行疾患」（ＰＤ）という用語は、研究中の最小の合計（これは、研究中に最小である場合、ベースラインの合計を含む）を参照として考慮して、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加を指す。２０％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対増加を実証しなければならない。疑いを回避するために、１つ以上の新たな病変の出現もまた、進行とみなされる。
【００７３】
本明細書に使用される場合、「安定な疾患」（ＳＤ）という用語は、研究の間、最小の直径の合計を基準として、ＰＲになるような縮小も、ＰＤになるように増加もないことを指す。
【００７４】
本明細書に使用される場合、「客観的反応」（ＯＲ）という用語は、ＣＲプラスＰＲの合計を指す。
【００７５】
当業者は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、２００９、４５、２２８−２４７に従う定義に対応するＣＲ、ＰＲ、ＰＤ、ＳＤおよびＯＲという用語を理解するであろう。
【００７６】
本明細書に使用される場合、「疾患進行に対する時間」または「ＴＴＰ」という用語は、一般に、最初の治療時間から癌進行または悪化まで週または月で測られる時間を指す。このような進行は当業者によって評価できる。
【００７７】
本明細書に使用される場合、「延長したＴＴＰ」という用語は、特定の併用療法における、ｉ）未処置の患者に対する、またはｉｉ）全てより少ない抗癌剤で治療した患者に対する、治療患者における疾患進行に対する時間の増加を指す。
【００７８】
本明細書に使用される場合、「生存」という用語は、生存している患者を指し、全生存および無進行生存を含む。
【００７９】
本明細書に使用される場合、「全生存」という用語は、診断または治療の時から規定された期間、例えば、１年、５年など、生存している患者を指す。
【００８０】
本明細書に使用される場合、「無進行生存」という用語は、癌進行または悪化をせずに生存している患者を指す。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「延長した生存」という用語は、特定の併用療法において、ｉ）未処置の患者、ｉｉ）全てより少ない抗腫瘍剤で治療した患者、またはｉｉｉ）対照治療プロトコルに対する、治療した患者における全体の増加または無進行生存を意味する。生存は、治療の開始後、または最初の癌の診断の後、少なくとも約１カ月、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、または少なくとも約１年、または少なくとも約２年、または少なくとも約３年、または少なくとも約４年、または少なくとも約５年、または少なくとも約１０年などの間、モニターされる。
【００８２】
本明細書に使用される場合、「原発性腫瘍」または「原発性癌」という用語は、元の癌を意味し、別の組織、器官に位置するか、または被験体の身体に位置する転移性病変ではない。
【００８３】
本明細書に使用される場合、「有効量」という用語は、患者へ単回または複数回投与すると、診断または治療下の患者に効果的な反応を与える、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂの量または用量、および抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの量または用量を指す。本明細書に使用される場合、「有効量」という用語はまた、患者へ単回または複数回投与すると、診断または治療下の患者に効果的な反応を与える、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはエミベツズマブの量または用量、およびラムシルマブの量または用量を指す。本発明の併用療法は、身体においてＣ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの有効なレベルを与える、任意の方法において抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂと一緒に、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂを投与することによって実施されることは理解される。本発明の併用療法は、身体においてＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくはエミベツズマブおよびラムシルマブの有効なレベルを与える、任意の方法においてラムシルマブと一緒に、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくはエミベツズマブを投与することによって実施されることは理解される。
【００８４】
本明細書に使用される場合、薬剤の組み合わせによる治療に対する患者の「有効反応」または患者の「反応性」または「治療効果」という用語は、ｉ）Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの組み合わせ、ｉｉ）Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４およびラムシルマブ、またはｉｉｉ）エミベツズマブおよびラムシルマブの投与により、患者に臨床または治療有益性を与えることを指す。このような有益性は、延長した生存（全生存および無進行生存を含む）；客観的反応が生じること（完全反応または部分的反応を含む）；腫瘍退縮、腫瘍重量および大きさの縮小、疾患進行までのより長い時間、生存の増加した持続時間、より長い無進行生存、改善された全体の反応速度、反応の増加した持続時間、および改善された生活の質ならびに／または癌の兆候もしくは症状の改善などのいずれか１つ以上を含む。
【００８５】
有効量は、公知の技術の使用によって、および類似の状況下で得た結果を観察することによって当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。患者にとっての有効量を決定する際に、限定されないが、患者の種類；その大きさ、年齢および全体的健康；関与する特定の疾患または障害；疾患または障害の改善または重症度の程度；個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用能；選択される投薬レジメン；併用医薬の使用；および他の関連する状況を含む、多くの要因が担当診断医によって考慮される。
【００８６】
Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブは一般に、本発明の組み合わせにおいて広範囲の投薬量にわたって有効である。例えば、投薬量は、通常、２８日治療サイクルの１日および１５日に与えられ、各用量は、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、好ましくは約７５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、最も好ましくは約７５０ｍｇの範囲内である。さらに、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブは一般に、本発明の組み合わせにおいて広範囲の投薬量にわたって有効である。例えば、２８日サイクルごとの投薬量は、通常、６〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約８〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約８ｍｇ／ｋｇの約２用量（１日目に１回および１５日目に１回）の範囲内である。いくつかの場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくはエミベツズマブおよびラムシルマブについて、上述の範囲の下限未満の投薬量レベルが十分以上であってもよく、一方、他の場合、それより少ないまたは大きい投薬量が許容可能な副作用で利用されてもよく、したがって上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定することを意図しているわけでは決してない。例えば、２８日サイクルにわたって、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂとの組み合わせで与えられる場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブは、約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲内で１日目および１５日目に投与され、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブは、約６〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内で１日目および１５日目に投与される。例えば、２８日サイクルにわたって、組み合わせて投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブは、約７５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で１日目および１５日目に投与され、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくは、ラムシルマブは、約８ｍｇ／ｋｇの範囲内で１日目および１５日目に投与される。例えば、２８日サイクルにわたって、組み合わせて投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブは、約７５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で１日目および１５日目に投与され、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくは、ラムシルマブは、約８ｍｇ／ｋｇで１日目および１５日目に投与される。任意に、２１日サイクルは、１日目に与えられる用量が、約６〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは８ｍｇ／ｋｇのラムシルマブの投薬量、および約７５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは１０００ｍｇの範囲のＣｈ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくはエミベツズマブの投薬量で利用されてもよい。パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ロシルチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、および／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせが、組み合わせに含まれる場合、用量は、それぞれの化合物および症状について承認された投薬量に従うべきである。しかしながら、当業者は、いくつかの場合、上述の投薬量の下限未満の投薬量レベルが十分以上であってもよく、一方、他の場合、それより少ないまたは大きい投薬量が許容可能な副作用で利用されてもよく、したがって承認された投薬量範囲は本発明の範囲を限定することを意図しているわけでは決してない。
【００８７】
Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｎ、好ましくはラムシルマブは、好ましくは、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。投与経路は、薬物の物理的性質ならびに患者および介護者の利便性によって制限される、任意の方法に変更されてもよい。好ましくは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、より好ましくはラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブ組成物は、静脈または皮下投与などの非経口投与のためである。より好ましくはＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、さらにより好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、さらにより好ましくはエミベツズマブ組成物は、約１０〜約２０ｍｇ／ｍｌのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブ、約１０〜約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．５〜６．０、約７５ｍＭ〜約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約０．０１％〜約０．０６％のポリソルベート８０、および任意に約１００ｍＭ〜約１５０ｍＭのグリシンを含む。好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくはエミベツズマブ組成物は静脈内投与のために製剤化され、約２０ｍｇ／ｍｌのＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．５、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．０６％のポリソルベート８０を含む。このような医薬組成物およびそれらを調製するプロセスは当該分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６を参照のこと）。パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせは、好ましくは、化合物または組成物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。投与方法は任意の方法で変更されてもよく、薬物の物理的特性ならびに患者および介護者の利便性によって制限される。
【００８８】
パクリタキセルは、通常、本発明の組み合わせにおいて広範囲の投薬範囲にわたって有効である。例えば、１週間当たりの投薬量は、通常、同じ日に９０ｍｇ／ｍ２の２用量である。
【００８９】
５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせは、ＦＯＬＦＯＸとして知られており、当業者に知られているＦＯＬＦＯＸプロトコルのいずれかに従って投与され得る。ＦＯＬＦＯＸレジメンは、限定されないが、ＧＥＪの癌腫を含む、大腸癌または胃癌を治療するために当業者により一般的に使用される。
【００９０】
エベロリムスおよびテムシロリムスに関して、経口１０ｍｇの開始用量が、年齢、性別、体重または腎機能に関わらず、患者ごとに推奨される。前投薬が必要とされる。１日１回の投与は毎日同じ時間に与えられ、薬物は常に食物と一緒にまたは常に食物を含まずに与えられるべきである。錠剤は一杯の水全てで飲み込まれるべきである。
【００９１】
ドセタキセルは、通常、本発明の組み合わせにおいて広範囲の投薬範囲にわたって有効である。例えば、１週間ごとの投薬量は、通常、同じ日に９０ｍｇ／ｍ２の２用量である。
【００９２】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブは、同時または連続して投与されてもよい。
【００９３】
本明細書に使用される場合、「同時」投与とは、単一の作用において患者への、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブの投与を意味し、ＩＶ投与のための単一の溶液などの、単一の剤形内に組み込まれる２つの抗体を必要とする。
【００９４】
本明細書に使用される場合、「連続」投与とは、患者への、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブの投与が別々の作用であるが、２つの作用が関連していることを意味する。例えば、２つの溶液が同時に患者内に注入されたとしても、または一方の水溶液の注入の直後、もしくはすぐ後に他方の溶液が患者に注入された場合、ＩＶ注入によるラムシルマブを含む第１の水溶液の投与およびＩＶ注入によるＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくはエミベツズマブを含む第２の水溶液の投与は連続投与とみなされる。好ましくは、連続投与は、互いに１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日以内の抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブの投与である。より好ましくは、連続投与は、互いに１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、または２４時間以内の抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくはラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、より好ましくはエミベツズマブの投与である。
【００９５】
本明細書に使用される場合、「と組み合わせて」という語句は、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂ、好ましくは、ラムシルマブと同時のＣ８−Ｈ２４１  Ａｂ、好ましくは、エミベツズマブの投与を指す。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３もしくはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせもまた、同時または連続して投与される。
【００９６】
本明細書に使用される場合、「と組み合わせて」という語句は、ラムシルマブと同時のＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの投与を指す。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせもまた、同時に投与される。本明細書に使用される場合、「と組み合わせて」という語句はまた、任意の順序でラムシルマブと連続したＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの投与を指す。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、任意の順序で連続して投与される。本明細書に使用される場合、「と組み合わせて」という語句はまた、任意の組み合わせでラミシルマブとのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの投与を指す。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、それらの任意の組み合わせで投与される。
【００９７】
Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂおよび抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂは、同じ医薬組成物の一部として、または別個の医薬組成物として投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、同じ医薬組成物の一部として、または別個の医薬組成物として投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの投与前に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの投与前に投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの投与と同じ時間に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの投与と同じ時間に投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの投与後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの投与後に投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂまたはそれらの組み合わせの投与の前、同時、または後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂまたはその組み合わせの投与の前、同時、または後に投与されてもよい。
【００９８】
Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブおよびラムシルマブは、同じ医薬組成物の一部として、または別個の医薬組成物で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、同じ医薬組成物の一部として、または別個の医薬組成物で投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブはラムシルマブの投与前に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブの投与前に投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブの投与と同時に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブの投与と同時に投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブの投与後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブの投与後に投与されてもよい。Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブまたはそれらのいくつかの組み合わせの投与の前、同時、または後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブまたはそれらのいくつかの組み合わせの投与の前、同時、または後に投与されてもよい。
【００９９】
抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの各投与の前に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの各投与の前に投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの各投与と同時に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの各投与と同時に投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが、反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの各投与の後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの各投与後に投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが、反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂまたはそれらのいくつかの組み合わせの投与の前、同時または後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂの各投与の前、同時または後に投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが、反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療に関して異なる間隔で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９���９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  ＡＢによる治療に関して異なる間隔で投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の前、間の任意の時間、または後に単回または一連の用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の前、間の任意の時間、または後に単回または一連の用量で投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の前、間の任意の時間、または後に単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の前、間の任意の時間、または後に単回用量で投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程前に単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の前に投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の間、任意の時間に単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた��抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の間の任意の時間に単回用量で投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の後に単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の後に単回用量で投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程前に一連の用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の前に一連の用量で投与されてもよい。抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂは、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の後、一連の用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂによる治療の過程の後、一連の用量で投与されてもよい。
【０１００】
ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブの各投与の前に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブの各投与前に投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブの各投与と同時に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブの各投与と同時に投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブの各投与の後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブの各投与の後に投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブまたはそれらのいくつかの組み合わせの各投与の前、同時、または後に投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブの各投与の前、同時、または後に投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブによる治療に関して異なる間隔で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブによる治療に関して異なる間隔で投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブによる治療の前、間の任意の時間、または後に単回または一連の用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブによる治療の過程の前、間の任意の時間、または後に単回または一連の用量で投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブによる治療の過程の前、間の任意の時間、または後に単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブによる治療の過程の前、間の任意の時間、または後に単回用量で投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４は、ラムシルマブによる治療の過程の前に単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブによる治療の過程の前に投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブによる治療の過程の間の任意の時間に単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせ、エベロリムスまたはテムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、ラムシルマブによる治療の過程の間の任意の時間に単回用量で投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブによる治療の過程の後、単回用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブによる治療の過程の後、単回用量で投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブによる治療の過程の前に一連の用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブによる治療の過程の前に一連の用量で投与されてもよい。ラムシルマブが反復間隔（例えば、治療の標準的な過程の間）で投与される場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、ラムシルマブによる治療の過程の後、一連の用量で投与されてもよい。任意に、パクリタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンまたは１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに／または５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチンの組み合わせはまた、ラムシルマブによる治療の過程の後、一連の用量で投与されてもよい。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明の組み合わせの予想されない有益性を例示する。
【実施例】
【０１０２】
実施例１
進行癌を有する患者におけるＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４またはエミベツズマブとの組み合わせにおけるラムシルマブの研究
研究設計
この相１ｂ／２研究は、進行および／または転移癌を有する患者（パートＡ）、続いて用量確認および臨床活性の検査のための胃腺癌またはＧＥＪ腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、または非小細胞肺癌患者についての腫瘍特異的増殖群（パートＢ）に対するラムシルマブの一定のレジメンと組み合わせて安全に投与され得るＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４または好ましくはエミベツズマブについて推奨されるスケジュールおよび用量範囲を決定するための多施設、非無作為化、非盲検、用量漸増試験である。最初のサイクル（２８日）の間、用量限度毒性を評価し、潜在的な慢性毒性を全治療期間の間、評価する。
【０１０３】
研究目的
この研究の主な目的は、進行および／または転移癌を有する患者へラムシルマブの一定のレジメンと組み合わせて安全に投与され得る、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブについて推奨されるスケジュールおよび用量範囲を決定することである。パートＢについて共主要目的として、この研究は、全反応率（ＯＲＲ）に関して、腫瘍特異的増殖群において、一定のレジメンのラムシルマブと組み合わせた、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブで観察される原発性抗腫瘍活性を評価する。
【０１０４】
この研究の第２の目的は、ラムシルマブと共に与えられる場合、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４の抗腫瘍活性を確認し；ラムシルマブの一定のレジメンと組み合わせてＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの安全性および毒性プロファイルを特性付け；組み合わせて投与される場合、ラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの薬物動態（ＰＫ）を評価し；一定のレジメンのラムシルマブと組み合わせてＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブで観察される抗腫瘍活性を確認し；組み合わせて与えられる場合、ラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブに対する抗治療抗体の発生率およびレベルを評価することである。
【０１０５】
この研究の予備的目的は、ＶＥＧＦおよびＭＥＴシグナル伝達経路、ならびに、必ずしも限定されないが、腫瘍発現（例えば、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ−２）および循環バイオマーカー（例えば、ＶＥＧＦ−Ａ、ＨＧＦ、ＭＥＴの細胞外切断ドメイン）およびこの研究の目的に関連するそれらの可能性（ＰＫ／薬力学的［ＰＤ］バイオマーカー関係を含む）を含み得る、この研究に登録されるそれぞれの腫瘍タイプの腫瘍生物学に関連するバイオマーカーについて腫瘍組織および血液を評価すること；ならびに限定されないが、２−デオキシ−２［Ｆ−１８］フルオロ−Ｄ−グルコース陽電子放出型断層撮影（ＦＤＧ−ＰＥＴ）または他の関連するモダリティを含む、機能的腫瘍画像化実験に基づいて抗腫瘍活性を評価することである。
【０１０６】
試験薬物
Ｌｉｌｌｙによって提供されるラムシルマブは、１０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／５０ｍＬバイアル）の濃度にて水溶液中で製剤化される注入のための無菌の防腐剤を含まない溶液である。緩衝液は１０ｍＭヒスチジン、７５ｍＭ塩化ナトリウム、１３３ｍＭグリシン、および０．０１％ポリソルベート８０を含有する。ラムシルマブは透明またはわずかに乳白色であり、目に見える粒子を有さずに無色または淡黄色の液体である。ｐＨは６．０である。浸透圧濃度は２８５ｍｍｏｌ／ｋｇである。
【０１０７】
ラムシルマブの注入前に前投薬が推奨される。推奨される前投薬剤には、塩酸ジフェンヒドラミン５０ｍｇ（または当量）などのヒスタミンＨ１アンタゴニストが含まれる。さらなる前投薬が調査員の裁量で与えられてもよい。前投薬は注入関連反応の１〜２グレード前の状況で与えられなければならない。
【０１０８】
ラムシルマブは、この研究のパートＡおよびＢにおいて、８ｍｇ／ｋｇの用量で、２８日サイクルの１日および１５日にＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４の投与の１時間前にＩＶ注入として投与される。ラムシルマブの注入速度は２５ｍｇ／分を超えてはならない。
【０１０９】
注入のためのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、７５ｍｇのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブを含有するガラスバイアルに供給される凍結乾燥製剤である。この製剤は注入のために３．２ｍＬの滅菌水で再構成され、２５ｍｇ／ｍＬのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブが得られる。再構成された製剤は室温にて最大６時間安定である。
【０１１０】
Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブは、９０分のＩＶ注入として２８日サイクルの１日および１５日におけるラムシルマブ注入の最後の後、最低で６０分の観察期間（サイクル２において最低３０分の観察期間およびそれ以降）の後に投与される。
【０１１１】
以前に単剤療法として耐容性があり、エルロチニブと組み合わせられるＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの用量レベルは、以下の提案された用量漸増スキームに従って投与される：
用量レベル１：２８日サイクルの１日および１５日におけるラムシルマブ８ｍｇ／ｋｇの注入の後、最低でも６０分の観察期間（サイクル２において最低３０分の観察期間およびそれ以降）の後、９０分のＩＶ注入としてＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、７５０ｍｇ平坦用量。
【０１１２】
用量レベル２：２８日サイクルの１日および１５日における最後のラムシルマブ８ｍｇ／ｋｇ注入の後、最低６０分の観察期間（サイクル２において最低３０分の観察期間およびそれ以降）の後、９０分のＩＶ注入としてＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ、２０００ｍｇの平坦な用量。
【０１１３】
サイクル１において、用量限度毒性（ＤＬＴ）の場合を除いて、用量調整なし、またはラムシルマブおよび／もしくはＣ８−Ｈ２４１−ＩＧＧ４、好ましくは、エミベツズマブの遅延は許容される（すなわち、ＤＬＴ評価期間）。
【０１１４】
サイクル２においてまたはそれを超えて、毒性が用量遅延を保証する患者により受けられている場合、ラムシルマブおよび／またはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの投与は、毒性から回復するのに十分な時間を可能にするように最大２連続用量（約２８日）を抑制される。
【０１１５】
この約２８日の期間は、毒性のために控えていたが、研究処置の次の用量が投与された日に開始する。両方の研究薬物が毒性に起因して抑制される場合、両方の研究薬物による研究処置は、患者が中断の基準を満たさないならば、毒性が解消するとすぐに再開する。
【０１１６】
毒性が、調査員の見解において、特にラムシルマブまたはＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４に起因する場合（例えば、ラムシルマブ関連高血圧）、患者は、定期的に計画されたＱ２Ｗ処置時点後、他の研究薬物（例えば、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ）を受けることを継続し得る。この状況において、他の研究薬物（例えば、ラムシルマブ）の治療は、抑制を生じる事象が解消された後、継続される研究薬物（例えば、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ）の次の定期的に計画されたＱ２Ｗ処置時点において再開される。
【０１１７】
定期的に計画されたＱ２Ｗ処置時点に対して時間ウインドウ内で投与される研究薬物注入は許容可能とみなされる。さらに、サイクル３においてまたは超えて、ラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの投薬は、最大約１４日間、遅延されてもよい。この最大約１４日の期間は研究処置の次の用量が投与されるべき日に開始する。同期される両方の研究薬物の投与を維持するために、ラムシルマブおよびＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブの次の用量は、定期的に計画されたＱ２Ｗ処置時点を継続するように同じ研究の日に投与される。
【０１１８】
投薬遅延またはし忘れた投薬の事象において、疾患評価および画像化研究は、研究中に受けた治療の実際の数に関わらず、元の研究スケジュールに従って行われる。
【０１１９】
実施例２
ヒト胃癌のＭＫＮ−４５異種移植マウスモデルにおけるＤＣ１０１＋／−Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４の有効性研究
ヒト胃癌のＭＫＮ−４５異種移植マウスモデルにおいて、Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブと組み合わせたＤＣ１０１の有効性を決定し、いずれかの単剤療法のものと、併用効果を比較するために、本質的に以下に記載されるように行った研究を実施できる。
【０１２０】
研究設計および方法：
日本保健資源バンク（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｂａｎｋ）からＭＫＮ−４５細胞を得、３７℃、５％ＣＯ２にて１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ  １６４０中に維持する。培地中で細胞を増殖させ、収集し、ＨＢＳＳ中で洗浄する。サブコンフルエントなＭＫＮ４５細胞を、０．２ｍｌのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中の１×１０７細胞の濃度にて、６０匹のメスｎｕ／ｎｕマウス内に移植し、動物のひ腹内に皮下移植する。腫瘍が２００ｍｍ３の平均体積に到達する場合、動物を腫瘍体積によって４つの処置群（ｎ＝１０）に無作為化する：
１）１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、１週間に１回（ｑｗ）のヒトＩｇＧ４
２）２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、２ｑｗのＤＣ１０１
３）１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑｗのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ
４）２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、２ｑｗのＤＣ１０１＋１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑｗのＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４
抗体製剤（ＰＢＳ緩衝液中）：
ＩｇＧ４−対照ヒトＩｇＧ４（ＰＡＡ）（１０．４ｍｇ／ｍＬ）
ＤＣ１０１−（１１．０５ｍｇ／ｍＬ）
Ｃ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブ−（１４．７５ｍｇ／ｍＬ）
【０１２１】
２００ｍｍ３の平均腫瘍体積に到達した場合、腫瘍細胞移植後、１２日に開始した腹腔内注射（ＩＰ）により全ての処置を施し、３３日に終了する。１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で動物にＩＰ注射する。治療群４における動物に、最初にＤＣ１０１を投与し、続いてＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４、好ましくは、エミベツズマブを３０〜４５分後に投与する。
【０１２２】
少なくとも１週間に２回、腫瘍成長および体重変化を記録する。研究の過程の間の体重測定は耐容性の一般的な指標である。１週間に２回、カリパスで腫瘍成長を測定し、体重を記録する。式  体積（ｍｍ３）＝Ｌ×Ｗ２（π／６）（式中、Ｌは大きな直径を表し、Ｗは小さな直径を表す）によって腫瘍体積を計算する。式Ｔ／Ｃ％＝１００×ΔＴ／ΔＣを使用してＴ／Ｃ％を計算する。式中、ΔＴ＝研究の最終日に薬物処置した群の平均腫瘍体積−投薬の開始日に薬物処置した群の平均腫瘍体積であり、ΔＣ＝研究の最終日の対照群の平均腫瘍体積−投薬の開始日における対照群の平均腫瘍体積である。式（観察日の体重−１２日の体重）／１２日の体重×１００によって体重の変化を計算する。ＪＭＰ（ｖ９．０．３）統計パッケージ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を使用してＲＭ  ＡＮＯＶＡによって処置群の間で有意差について試験を計算する。
【０１２３】
結果：
単剤療法としてＤＣ１０１またはエミベツズマブによる処置は、それぞれ３３％および４４％のＴ／Ｃ％値でＭＫＮ−４５腫瘍の成長を有意に阻害した（ｐ＜０．０００１）。
【０１２４】
ＤＣ１０１とエミベツズマブの組み合わせは腫瘍均衡を生じた。効果は、Ｔ／Ｃ％が７％であったいずれの単剤療法（Ｐ＜０．０００６）よりも有意に高かった。
【０１２５】
全ての動物は投薬および観察期間、生存していた。平均体重の有意な変化があった唯一の群は、４．１％の平均体重損失であったエミベツズマブ単剤療法群（Ｐ＜０．０００１）であった。
【０１２６】
ＤＣ１０１（２０ｍｇ／ｋｇ、２ｑｗ）またはエミベツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ）はそれぞれ３３％および４４％のＴ／Ｃ％に到達し、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（Ｐ＜０．０００１）。ＤＣ１０１およびエミベツズマブの両方の組み合わせは７％のＴ／Ｃ％を達成し、いずれかの単剤と比較して統計的に有意であった（ＤＣ１０１と比較した組み合わせ  Ｐ＝０．０００６、エミベツズマブと比較した組み合わせ  Ｐ＜０．０００１）。ビヒクル対照群における全てのマウスは疾患進行を有した。２つの単剤療法群（ＤＣ１０１またはエミベツズマブ）の各々において１０匹のうち２匹のマウスは安定な疾患を有し、これらの２つの群におけるマウスの残りは疾患進行を有した。ＤＣ１０１＋エミベツズマブ群の組み合わせにおける１０匹のマウスのうちの７匹は安定な疾患を有し、２／８匹のマウスは疾患進行を有し、１／１０匹は部分的反応を有した。
【０１２７】
ＤＣ１０１およびエミベツズマブの組み合わせの効果を評価するために、反復測定ＡＮＯＶＡモデルを、ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．３、Ｃａｒｙ、ＮＣ）における混合手順を使用してｌｏｇ変換腫瘍体積に適合し、続いて２つの単剤の組み合わせの統計的有意性を試験するために２×２相互作用試験を行った。３３日において観察した組み合わせの減少パーセントは８３．１％であった。３３日において予想される組み合わせの減少パーセントは８１．５％である。３３日における２×２相互作用試験からのＰ値はｐ＝０．６５４において有意ではなかった。３３日における組み合わせ群と各々の単剤群との間の全ての対比較もまた、統計的に有意である。平均の検査によって、これらの結果は、組み合わせ群が各単剤群より統計的に少ないことを示す。これらの結果の全てを考慮して、全体的に、ＭＫＮ−異種移植モデルにおいてＤＣ１０１とエミベツズマブを組み合わせる効果が付加される。
【０１２８】
配列表
＜配列番号１；ＤＮＡ；ヒト＞
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTATAGGAGA
CAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTGACAACTGGTTAG
GCTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT
GCATCCAATTTGGACACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC
TGGGACATATTTTACTCTCACCATCAGTAGCCTGCAAGCTGAAGATTTTG
CAGTTTATTTCTGTCAACAGGCTAAAGCTTTTCCTCCCACTTTCGGCGGA
GGGACCAAGGTGGACATCAAA
＜配列番号２；ＰＲＴ１；ヒト＞
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYD
ASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGG
GTKVDIK
＜配列番号３；ＤＮＡ；ヒト＞
GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCA
TGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCC
ATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCG
ATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGA
ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTCACA
GATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCAAGC
＜配列番号４；ＰＲＴ１；ヒト＞
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSS
ISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVT
DAFDIWGQGTMVTVSS
＜配列番号５；ＤＮＡ；ヒト＞
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTATAGGAGA
CAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTGACAACTGGTTAG
GCTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT
GCATCCAATTTGGACACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC
TGGGACATATTTTACTCTCACCATCAGTAGCCTGCAAGCTGAAGATTTTG
CAGTTTATTTCTGTCAACAGGCTAAAGCTTTTCCTCCCACTTTCGGCGGA
GGGACCAAGGTGGACATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCAT
CTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT
GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTG
GATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGA
CAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAG
CAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGC
CTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
＜配列番号６；ＰＲＴ１；ヒト＞
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYD
ASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGG
GTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV
DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG
LSSPVTKSFNRGEC
＜配列番号７；ＤＮＡ；ヒト＞
GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCA
TGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCC
ATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCG
ATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGA
ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTCACA
GATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCAAGCGC
TAGCACCAAGGGCCCATCGGTCCTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCA
CCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC
GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCA
CACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCG
TGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAAC
GTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAA
ATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC
TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTC
ATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA
CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGC
ATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGT
GTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGA
GTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAA
CCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG
CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCT
GGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATG
GGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGAC
GGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA
GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACC
ACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA
＜配列番号８；ＰＲＴ１；ヒト＞
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSS
ISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVT
DAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVLPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFP
EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTL
MISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR
VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL
PPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD
GSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
＜配列番号９；ＰＲＴ１；ヒト＞
A SVGLPSVSLD LPRLSIQKDI LTIKANTTLQ ITCRGQRDLD
WLWPNNQSGS EQRVEVTECS DGLFCKTLTI PKVIGNDTGA YKCFYRETDL ASVIYVYVQD
YRSPFIASVS DQHGVVYITE NKNKTVVIPC LGSISNLNVS LCARYPEKRF VPDGNRISWD
SKKGFTIPSY MISYAGMVFC EAKINDESYQ SIMYIVVVVG YRIYDVVLSP SHGIELSVGE
KLVLNCTART ELNVGIDFNW EYPSSKHQHK KLVNRDLKTQ SGSEMKKFLS TLTIDGVTRS
DQGLYTCAAS SGLMTKKNST FVRVHEKPFV AFGSGMESLV EATVGERVRI PAKYLGYPPP
EIKWYKNGIP LESNHTIKAG HVLTIMEVSE RDTGNYTVIL TNPISKEKQS HVVSLVVYVP
PQIGEKSLIS PVDSYQYGTT QTLTCTVYAI PPPHHIHWYW QLEEECANEP SQAVSVTNPY
PCEEWRSVED FQGGNKIEVN KNQFALIEGK NKTVSTLVIQ AANVSALYKC EAVNKVGRGE
RVISFHVTRG PEITLQPDMQ PTEQESVSLW CTADRSTFEN LTWYKLGPQP LPIHVGELPT
PVCKNLDTLW KLNATMFSNS TNDILIMELK NASLQDQGDY VCLAQDRKTK KRHCVVRQLT
VLERVAPTIT GNLENQTTSI GESIEVSCTA SGNPPPQIMW FKDNETLVED SGIVLKDGNR
NLTIRRVRKE DEGLYTCQAC SVLGCAKVEA FFIIEGAQEK TNLEIIILVG TAVIAMFFWL
LLVIILRTVK RANGGELKTG YLSIVMDPDE LPLDEHCERL PYDASKWEFP RDRLKLGKPL
GRGAFGQVIE ADAFGIDKTA TCRTVAVKML KEGATHSEHR ALMSELKILI HIGHHLNVVN
LLGACTKPGG PLMVIVEFCK FGNLSTYLRS KRNEFVPYKT KGARFRQGKD YVGAIPVDLK
RRLDSITSSQ SSASSGFVEE KSLSDVEEEE APEDLYKDFL TLEHLICYSF QVAKGMEFLA
SRKCIHRDLA ARNILLSEKN VVKICDFGLA RDIYKDPDYV RKGDARLPLK WMAPETIFDR
VYTIQSDVWS FGVLLWEIFS LGASPYPGVK IDEEFCRRLK EGTRMRAPDY TTPEMYQTML
DCWHGEPSQR PTFSELVEHL GNLLQANAQQ DGKDYIVLPI SETLSMEEDS GLSLPTSPVS
CMEEEEVCDP KFHYDNTAGI SQYLQNSKRK SRPVSVKTFE DIPLEEPEVK VIPDDNQTDS
GMVLASEELK TLEDRTKLSP SFGGMVPSKS RESVASEGSN QTSGYQSGYH SDDTDTTVYS
SEEAELLKLI EIGVQTGSTA QILQPDSGTT LSSPPV
＜配列番号１０；ＤＮＡ；人工配列＞
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAGTGTCAGCTCAAGTGTATCCTCCATTTACTTGCACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAGTCTACAGTGGTTACCCGCTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
＜配列番号１１；ＰＲＴ１；人工配列＞
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVSSIYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQVYSGYPLTFGGGTKVEIK
＜配列番号１２；ＤＮＡ；人工配列＞
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGTGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCGACTACTACATGCACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGTCAAGGTCTTGAGTGGATGGGTCGTGTTAATCCTAACCGGAGGGGTACTACCTACAACCAGAAATTCGAGGGCCGTGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGCGTAGCCTGCGTTCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGTGCGAACTGGCTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTCACCGTCTCC
＜配列番号１３；ＰＲＴ１；人工配列＞
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGRVNPNRRGTTYNQKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARANWLDYWGQGTTVTVSS
＜配列番号１４；ＤＮＡ；人工配列＞
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAGTGTCAGCTCAAGTGTATCCTCCATTTACTTGCACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGCACATCCAACTTGGCTTCTGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAGTCTACAGTGGTTACCCGCTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTAATAG
＜配列番号１５；ＰＲＴ１；人工配列＞
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSVSSSVSSIYLHWYQQKPGKAPKLLIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQVYSGYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
＜配列番号１６；ＤＮＡ；人工配列＞
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGTGCCTCAGTGAA
GGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACATTCACTGACTACTACATGCACTGGGTGCG
TCAGGCCCCTGGTCAAGGTCTTGAGTGGATGGGTCGTGTTAATCCTAACCGGAGGG
GTACTACCTACAACCAGAAATTCGAGGGCCGTGTCACCATGACCACAGACACATC
CACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGCGTAGCCTGCGTTCTGACGACACGGCCGTGT
ATTACTGTGCGCGTGCGAACTGGCTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTCACC
GTCTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGG
AGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG
AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTT
CCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGC
CCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAG
CAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCC
TGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACC
CAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACG
TGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGT
GCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGT
GGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAG
TGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGC
CAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGA
GATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGC
GACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACC
ACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTG
GACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGG
CTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
＜配列番号１７；ＰＲＴ１；人工配列＞
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGR
VNPNRRGTTYNQKFEGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARAN
WLDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE
PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNV
DHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISR
TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSV
LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF
LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
＜配列番号１８；ＰＲＴ；ホモサピエンス＞
MKAPAVLAPGILVLLFTLVQRSNGECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEH
HIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMAL
VVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSAL
GAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPE
FRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECIL
TEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRS
AMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEF
TTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFL
LDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGW
CHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKK
TRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVIT
SISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEF
AVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVH
EAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPV
FKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDL
LKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFT
＜配列番号１９；ＰＲＴ；ホモサピエンス＞
ECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEH
HIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMAL
VVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSAL
GAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPE
FRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECIL
TEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRS
AMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEF
TTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFL
LDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGW
CHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKK
TRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVIT
SISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEF
AVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVH
EAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPV
FKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDL
LKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFT
＜配列番号２０；ＰＲＴ；ホモサピエンス＞
ECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEHHIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEY
KTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMALVVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRH
VFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSALGAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSS
YFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPEFRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTV
QRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECILTEKRKKR
＜配列番号２１；ＰＲＴ；ホモサピエンス＞
STKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRSAMCAFPI
KYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEFTTALQRV
DLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFLLDSHPVS
PEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLG
＜配列番号２２；ＰＲＴ；人工配列＞
EIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQRKQGRSPQLLVYNAKPLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGTYYCQHHYGTPFTFGSGTRLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
＜配列番号２３；ＰＲＴ；人工配列＞
EVQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTSYWMYWVKQRPGQGLEWIGGFHPRNSGTNYNQKFKGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCTRGYYYDGSFTYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
【配列表】
2016519121000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月26日(2015.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸配列が配列番号１１において与えられる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、およびアミノ酸配列が配列番号１３において与えられる重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む第１の抗体であって、ＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する第１の抗体の有効量を、アミノ酸配列が配列番号２において与えられる軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、およびアミノ酸配列が配列番号４において与えられる重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む第２の抗体であって、ＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する第２の抗体の有効量と組み合わせて含む、患者における胃癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肺癌または非小細胞肺癌を治療するための医薬であって、前記第１の抗体および前記第２の抗体が同時または別々に投与され得る、医薬。
【請求項２】
前記第１の抗体が、アミノ酸配列が配列番号１５において与えられる軽鎖（ＬＣ）、およびアミノ酸配列が配列番号１７において与えられる重鎖（ＨＣ）を含み、前記第１の抗体がＭＥＴ−ＥＣＤに特異的に結合する、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記第１の抗体がＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記第２の抗体が、アミノ酸配列が配列番号６において与えられるＬＣ、およびアミノ酸配列が配列番号８において与えられるＨＣを含み、前記第２の抗体がＶＥＧＦＲ２に特異的に結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
前記第２の抗体がラムシルマブである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
パクリタキセルと、５−フルオロウラシル、フォリン酸およびオキサリプラチン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の組み合わせとをさらに含むか、または一緒に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
エベロリムス、テムシロリムスまたはそれらの薬学的に許容可能な塩をさらに含むか、または一緒に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
前記第１の抗体が２週間ごとに約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの用量で投与され、前記第２の抗体が２週間ごとに約６ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記第１の抗体がエミベツズマブである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記胃癌がＧＥＪの癌腫である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂとの医薬組成物と組み合わせて、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共にＣ８−Ｈ２４１  Ａｂを含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記Ｃ８−Ｈ２４１  ＡｂがＣ８−Ｈ２４１−ＩｇＧ４である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記Ｃ８−Ｈ２４１  Ａｂがエミベツズマブである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗ＶＥＧＦＲ２  Ａｂがラムシルマブである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ドセタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ロシレチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＡＳＰ８２７３、ＨＭ６１７１３、またはそれらの薬学的に許容可能な塩をさらに含むか、または一緒に投与される、肺癌またはＮＳＣＬＣを治療するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
患者の腫瘍から得た試料がＩＨＣアッセイの使用によってＭＥＴを発現または過剰発現することを判定され、前記アッセイは、前記患者の腫瘍の試料をＭＥＴ抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程を含み、前記抗体またはその断片はＬＣおよびＨＣを含み、前記ＬＣおよびＨＣのアミノ酸配列はそれぞれ配列番号２２および配列番号２３において与えられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【国際調査報告】
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