(57)【要約】  本発明は、ＷＮＴシグナル伝達経路のインヒビターとしての化合物、及びその化合物を含む組成物に関する。さらに本発明は、線維症の治療における該化合物の使用に関する。線維症は、修復または反応プロセスにおける器官または組織での過剰な線維性結合組織の形成である。線維症は、持続感染、自己免疫反応、アレルギー反応、化学的損傷、放射線照射及び組織傷害を含めた様々な刺激によって誘導される、慢性の炎症反応の最終結果である。【選択図】図１
2016512547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要としている対象における線維症関連疾患の治療方法であって、
治療有効量の以下の式の化合物：
【化１】
2016512547.tif 000068
または生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与すること含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８が独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１が水素またはＣＲ４であり、Ｙ２、Ｙ３は独立に、水素、ハロまたはＣＲ３であり、
Ｒ１が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化２】
2016512547.tif 000069
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化３】
2016512547.tif 000070
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）である、前記治療方法。
【請求項２】
前記５または６員ヘテロアリールが、
【化４】
2016512547.tif 000071
から選択され、
式中、
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８が水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が独立に、１または２個のＲ４基で置換されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
任意の前記置換基の原子が、Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｉ及び／または１２３Ｉである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法：Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
４−（５−（（（７−フェニルキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
４−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−ｍ−トリルキナゾリン−４−アミン；
３−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
ｌ−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−７−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
７−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルキナゾリン−４−アミン；
ｌ−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−［ｌ，４’−ビピリジン］−２−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン。
【請求項６】
前記医薬組成物が少なくとも１つの医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬組成物が経口組成物、注射用組成物または坐薬である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が経口組成物であり、錠剤またはゼラチンカプセル剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物が、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤もしくは添加剤またはそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記希釈剤が、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記潤滑剤が、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコールである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記結合剤が、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガマイス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／またはポリビニルピロリドンである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記崩壊剤が、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記添加剤が、吸収剤、着色料、香料及び／または甘味料である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物が注射用組成物であり、水性等張溶液または懸濁液である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が坐薬であり、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製される、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物が補助剤をさらに含み、前記補助剤が、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩及び／または緩衝液である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び／または防腐剤をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が局所適用用であり、水性液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物の前記治療有効量が、１日投薬量で、体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
治療有効量の化合物は、ヒトに関して、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、経腸的、経口的、非経口的、局所的に、または経鼻もしくは坐薬の形態で投与される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記線維症疾患が、ＭＩ後の心筋線維症及び肥大成長、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症を含めた心筋リモデリングである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
線維症疾患を治療するための医薬を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が以下の式のもの：
【化５】
2016512547.tif 000072
または生理学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８が独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１が水素またはＣＲ４であり、Ｙ２、Ｙ３が独立に、水素、ハロまたはＣＲ３であり、
Ｒ１が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化６】
2016512547.tif 000073
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化７】
2016512547.tif 000074
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）である、前記使用。
【請求項２５】
前記線維症疾患が、ＭＩ後の心筋線維症及び肥大成長、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症を含めた心筋リモデリングである、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／７８２，１８５号の利益及び優先権を主張し、その開示全体は参照によって本明細書に完全に援用される。
【０００２】
本発明は、ＷＮＴシグナル伝達経路のインヒビターとしての化合物、並びにその化合物を含む組成物に関する。さらに本発明は、線維症疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維症は、修復または反応プロセスにおける、器官または組織での過剰な線維性結合組織の形成である。線維症は、持続感染、自己免疫反応、アレルギー反応、化学的損傷、放射線照射及び組織傷害を含めた様々な刺激によって誘導される、慢性の炎症反応の最終結果である。線維症は、細胞外基質（ＥＣＭ）の蓄積及び再編成に特徴付けられる。明白な病因学的及び臨床的差異があるにもかかわらず、ほとんどの慢性線維性障害は、増殖因子、タンパク分解酵素、血管新生因子及び線維形成性サイトカインの産生を維持させる持続性刺激原を共通して有し、これらは共に、結合組織要素、特にコラーゲン及びプロテオグリカンの沈着を刺激し、これによって、正常な組織構造が進行的にリモデリングされ、破壊される。
【０００４】
肺線維症、全身性硬化症、肝硬変、心血管疾患、進行性腎疾患及び黄斑変性を含めた線維性疾患は、罹患率及び死亡率の主因であり、すべての組織及び器官系に影響を及ぼし得る。線維性組織のリモデリングはまた、癌転移に影響する可能性もあり、被移植者の慢性移植拒否反応を促進する可能性もある。
【０００５】
ＷＮＴシグナル伝達は、成体動物において、胚形成及び恒常性維持の両方に重要である。ＷＮＴ経路は、以下のプロセスを調節するタンパク質のネットワークを一般に含む：１、ＷＮＴタンパク質の生成及び分泌；２、細胞受容体とのＷＮＴの結合；３、この相互作用によって誘発される生化学的反応の細胞内伝達（Ｍｉｋｅｌｓ及びＮｕｓｓｅ、２００６；ＭａｃＤｏｎａｌｄ、２００９；Ｍｏｏｎ、２００５）。
【０００６】
細胞表面共受容体Ｆｒｉｚｚｌｅｄ  ＬＲＰ５／６へのＷＮＴタンパク質の結合によって誘発される、いわゆる古典的ＷＮＴ経路は、β−カテニンがＴＣＦ／ＬＥＦファミリー転写因子と相互作用して特定の遺伝子の転写を促進する場である核に到達するβ−カテニン量を変化させる。
【０００７】
異なるセットの細胞内タンパク質によって伝達される非古典的ＷＮＴ経路は、昆虫の平面内細胞極性及び脊椎動物の原腸胚形成などのいくつかのプロセスを制御する。
【０００８】
ＷＮＴシグナル伝達は、胚性幹細胞及び成体幹細胞の多能性及び分化の制御におけるその役割についても知られている（Ｎｕｓｓｅ、２００８）。例えば、原腸胚形成間の原条形成は胚様体における局在的ＷＮＴ活性化と関係があった（Ｔｅｎ  Ｂｅｒｇｅ、２００８）。胚性幹細胞またはｉＰＳ細胞からの、いくつかの細胞型、例えば心臓細胞、膵β細胞、ドーパミン作動性ニューロン及び肝細胞の誘導は、ＷＮＴモジュレーションの影響を受ける（Ｙａｎｇ、２００８；Ｄ’Ａｍｏｕｒ、２００６；Ｉｎｅｓｔｒｏｓａ及びＡｒｅｎａｓ、２０１０；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、２０１０）。ＷＮＴ経路は、骨形成及び軟骨形成などの骨格組織の発達において特に重要な役割を果たす（Ｈｏｅｐｐｎｅｒ、２００９；Ｃｈｕｎ、２００８）。ＷＮＴシグナル伝達は、成体の中枢神経系の神経再生とも関係がある（Ｌｉｅ、２００５）。
【０００９】
疾患は、ＷＮＴ経路活性の変化から生じ得る。例えば、古典的ＷＮＴ経路の過剰な活性化は、異常な細胞増殖をもたらし得る（Ｒｅｙａ及びＣｌｅｖｅｒｓ、２００５）。特に、結腸直腸癌の９０％は、ＷＮＴ／β−カテニン経路のサプレッサーである大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子の欠損によって惹起される（Ｋｉｎｚｌｅｒ及びＶｏｇｅｌｓｔｅｉｎ、１９９６）。ＷＮＴタンパク質の発現増大、及び通常はＷＮＴタンパク質の機能を抑制する細胞外インヒビターの欠損は、ＷＮＴ依存性腫瘍を引き起こす可能性がある（Ｐｏｌａｋｉｓ、２００７）。一方で、非古典的ＷＮＴ経路も、ある種の癌の進行において役割を果たすことが示された（Ｃａｍｉｌｌｉ及びＷｅｅｒａｒａｔｎａ、２０１０）。ごく最近、ＷＮＴシグナル伝達はまた、癌幹細胞に関係付けられている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ−Ｙａｎａｇａ及びＫａｈｎ、２０１０）。
【００１０】
Ｗｎｔ媒介性シグナル伝達経路を標的にすることは、幅広い疾患で治療的に有用であろうことが、エビデンスによって示唆された（Ｂａｒｋｅｒ及びＣｌｅｖｅｒｓ、２００６）。古典的ＷＮＴ経路の恒常的活性化につながるＡＰＣ、β−カテニンまたはアキシン−１の変異は、結腸直腸癌、黒色腫、肝細胞癌、胃癌、卵巣癌などを含めた、ヒトの様々な癌において、重要な事象である（Ｐｏｌａｋｉｓ、２００７）。遺伝子的または化学的なアプローチのいずれかを使用して様々な癌においてＷＮＴ経路を遮断することによって、異常な細胞増殖が抑止されることが示された（Ｈｅｒｂｓｔ及びＫｏｌｌｉｇｓ、２００７）。さらに、この経路の阻害は、癌細胞増殖を持続し転移を可能にし、従来の化学療法剤に抵抗性であると思われる細胞に直接的に影響し得る。
【００１１】
受容体下流の遺伝子産物の変異に起因する活性化に加えて、他の機構に起因する異常なＷＮＴ経路活性が、幅広い癌と関係があった。これらの癌としては、限定されないが、肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、スカルチノーマ、食道、卵巣、子宮頚部、子宮内膜、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。今日では、アップレギュレートされた自己分泌またはパラクリンＷＮＴシグナル伝達に依存する癌細胞の複数の例があり、骨肉腫、乳房、頭頸部及び卵巣癌からの細胞系統は、自己分泌またはパラクリンＷＮＴシグナル伝達によって、アポトーシスから保護を受けることが示されている（Ｋａｎｓａｒａ、２００９；Ｂａｆｉｃｏ、２００４；Ａｋｉｒｉ、２００９；ＤｅＡｌｍｅｉｄａ、２００７；Ｃｈａｎ、２００７；Ｃｈｅｎ、２００９；Ｒｈｅｅ、２００２）。
【００１２】
さらに、異常なＷＮＴ経路は線維症の発達に関与しており、線維症としては、これらに限定されないが、特発性肺線維症及び放射線誘発性線維症などの肺線維症、腎線維症並びに肝線維症（Ｍｏｒｒｉｓｅｙ、２００３；Ｈｗａｎｇ、２００９；Ｃｈｅｎｇ、２００８）、並びに心筋線維症（心臓線維症）（Ｄｕａｎ  Ｊ．ら、Ｗｎｔ１／βｃａｔｅｎｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｅｐｉｃａｒｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｐａｉｒ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２０１１  Ｎｏｖ  １５；３１（２）：４２９〜４２）が挙げられる。
【００１３】
異常なＷＮＴシグナル伝達と関係がある他の障害としては、これらに限定されないが、骨粗鬆症及び骨関節症などの骨及び軟骨の障害、肥満に関連するＩＩ型糖尿病、並びにアルツハイマー病などの神経変性疾患が挙げられる。（Ｈｏｅｐｐｎｅｒ、２００９；Ｏｕｃｈｉ、２０１０；Ｂｌｏｍ、２０１０；Ｂｏｏｎｅｎ、２００９）。ＷＮＴシグナル伝達は、ＨＳＣの自己複製及びメンテナンスにも寄与し、機能が損なわれたＷＮＴシグナル伝達はＨＳＣから生じる様々な障害、例えば白血病及び様々な他の血液関連癌に関与する（Ｒｅｙａ、２００５）。
【００１４】
したがって、ＷＮＴ依存性細胞応答をモジュレートする方法の特定及び化合物の同定は、この経路の異常な活性と関係がある生理機能の調節及び疾患の治療的処置のための方法を提供することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、一般に、化合物及びその医薬組成物（該化合物はＷＮＴシグナル伝達のインヒビターとして使用される）、並びに線維症疾患などの疾患を治療するためのそうした化合物の使用を提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は、そうした治療を必要としている対象における線維症疾患の治療方法であって、治療有効量の以下の式の化合物：
【化１】
2016512547.tif 000003
または生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８は独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１は水素またはＣＲ４であり、Ｙ２、Ｙ３は独立に、水素、ハロまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化２】
2016512547.tif 000004
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化３】
2016512547.tif 000005
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）である、治療方法を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、５または６員ヘテロアリールは、
【化４】
2016512547.tif 000006
から選択され、
式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立に、１または２個のＲ４基で置換されている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、任意の置換基中の原子は、Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｉ及び／または１２３Ｉである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下から選択される：Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
４−（５−（（（７−フェニルキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
４−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−ｍ−トリルキナゾリン−４−アミン；
３−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
１−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−７−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン
１−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル））−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−［２，４’ビピリジン］−３−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン。
【００２１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口組成物、注射用組成物または坐薬である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口組成物であり、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤もしくは添加剤またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシンである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコールである。いくつかの実施形態では、結合剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガマイス（ｔｒａｇａｍａｙｔｈ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／またはポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物である。いくつかの実施形態では、添加剤は、吸収剤、着色料、香料及び／または甘味料である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は注射用組成物であり、水性等張溶液または懸濁液である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は坐薬であり、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は補助剤をさらに含み、補助剤は、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩及び／または緩衝液である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び／または防腐剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は局所適用用であり、水性液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、化合物の治療有効量は、１日投薬量で、体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物は、ヒトに関して、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経腸的、経口的、非経口的、局所的に、または経鼻もしくは坐薬の形態で投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、線維症疾患は、ＭＩ後の心筋線維症及び肥大成長、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症を含めた、心筋リモデリングである。
【００２７】
さらに別の態様では、本発明は、線維症疾患を治療するための医薬を製造するための化合物の使用であって、ここでは、化合物が以下の式のもの：
【化５】
2016512547.tif 000007
または生理学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８は独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１は水素またはＣＲ４であり、Ｙ２、Ｙ３は独立に、水素、ハロまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化６】
2016512547.tif 000008
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化７】
2016512547.tif 000009
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）である、化合物の使用を提供する。
【００２８】
参照による援用
本明細書で言及される刊行物、特許及び特許出願のすべては、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願が参照により援用されると具体的に且つ個々に示されたのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
【００２９】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲で詳細に記載されている。本発明の原理が利用される例示的実施形態を記載する以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することにより、本発明の特徴及び利点についてより良く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ＣＧＸが、心筋梗塞（ＭＩ）後の心臓の機能を増大させたことを示す図である。心臓機能の測定として、短縮率を心エコー検査によって測定し、ＭＩから７日後と１４日後または２８日後の間のパーセンテージの差（平均＋ＳＥＭ）としてプロットする。ビヒクル対照群についてＮ＝９、ＣＧＸ群についてＮ＝１０。＊：対応ｔ検定においてＰ＜０．０５。
【図２】ＣＧＸがＭＩ後の生存を向上させたことを示す図である。ビヒクル対照群またはＣＧＸ治療群に関するＭＩ後のマウスの生存率をプロットする。対照群についてＮ＝９、ＣＧＸ群についてＮ＝１０。
【図３】ＣＧＸがＭＩ後の梗塞サイズを低減させたことを示す図である。ＭＩから２８日後に、心臓を切片化し、写真撮影した。白色化部位で示される梗塞領域は、ＣＧＸ治療動物において有意に小さい。示した写真は、各群からの１匹の動物の代表的なものである。
【図４】ＣＧＸがＭＩ後の心筋線維症を低下させたことを示す図である。ＭＩから２８日後に、心臓組織をホルマリン固定し、パラフィン包埋し、切片化した。マッソンの３色法使用して、コラーゲン線維（青）及び心筋（赤く染色される）を検出する。偽処理は動脈結紮を有さない。ビヒクルは結紮を有し、ビヒクルで治療し、一方で、ＣＧＸは結紮を有し、ＣＧＸで治療した。示した写真は、各群からの１匹の動物の代表的なものである。
【図５】ＣＧＸがブレオマイシン投与後の生存を向上させたことを示す図である。１５日間、ＣＧＸ（１０ｍｇ／ｋｇ）で１日１回またはビヒクルでマウスを治療した。両群についてＮ＝８。
【図６】ＣＧＸが、ブレオマイシン投与後のＢＡＬＦ中の総プロテイン及び総コラーゲンを低減させたことを示す図である。１５日間、ＣＧＸ（１０ｍｇ／ｋｇ）で１日１回またはビヒクルでマウスを治療した。ＢＡＬＦを灌流とともに採取して、総プロテイン及び総コラーゲン量を測定した。左：総タンパク質；右：可溶性コラーゲン。両群についてＮ＝８。結果（平均＋ＳＥＭ）は、スチューデントのｔ検定によって解析し、Ｐ値が０．０５未満の時に、統計学的に有意とみなした。
【図７】ＣＧＸが、ブレオマイシン投与後の肺の全体的な形態を向上させたことを示す図である。肺組織切片をＨ．Ｅ．染色によって染色した。左：ビヒクル対照；右：ＣＧＸ治療。
【図８】ＣＧＸが、ブレオマイシン投与後の肺のコラーゲン沈着を低減させたことを示す図である。コラーゲン（青色）について、マッソンの３色染色によって肺組織切片を染色した。左：ビヒクル対照；右：ＣＧＸ治療。
【図９】ＣＧＸが、ブレオマイシン投与後の肺の筋線維芽細胞（ａ−ＳＭＡ）を低減させたことを示す図である。ａ−ＳＭＡ（暗褐色）について、免疫組織化学的染色によって肺組織切片を染色した。左：ビヒクル対照；右：ＣＧＸ治療。
【図１０】ＣＧＸが、横行大動脈の縮窄によって誘導される心肥大のマウスモデルにおいて心臓の重量を低減させたことを示す図である。
【図１１】ＣＧＸが、横行大動脈の縮窄を被ったマウスの生存を増大させることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明のいくつかの態様を、例示のための適用例を参照して以下に記載する。本発明を完全に理解するために、多数の具体的な詳細、関係及び方法が記載されていることを理解されたい。しかし、具体的な詳細の１つまたは複数がなくても、または他の方法を用いて、本発明を実施することができることを、当業者なら容易に認識するであろう。ある行為は、他の行為または事象とともに異なる順序で及び／または同時に生じ得るので、本発明は、行為または事象の例示順序によって制限されない。
【００３２】
さらに、例示した行為または事象のすべてが、本発明による方法論を実施することを必要とするわけではない。
【００３３】
本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明することを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用する場合、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈において別段示さない限り、同様に複数形も含むことが意図される。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」またはそれらの変異形態が、詳細な説明及び／または特許請求の範囲のいずれかで使用されている限り、そうした用語は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様に包括的であることが意図される。
【００３４】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「おおよそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）は、当業者によって決定される特定の値について許容できる誤差範囲内を意味し、これは、値が測定または決定される方法、すなわち測定システムの制限にある程度依存する。例えば、「約（ａｂｏｕｔ）」は、当技術分野の慣行により、１以上の標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約（ａｂｏｕｔ）」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、さらにより好ましくは１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的なシステムまたはプロセスに関して、該用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味し得る。特定の値が本願及び特許請求の範囲に記載されている場合は、別段の記載がない限り、特定の値に対する許容誤差範囲内を意味する用語「約（ａｂｏｕｔ）」が、想定されるべきである。
【００３５】
Ｉ．定義及び省略形
別段規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、一般に、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、細胞培養、分子遺伝学、有機化学及び核酸化学並びにハイブリダイゼーションにおける本明細書で使用される命名法及び実験法は、当技術分野で周知であり且つ一般に用いられるものである。核酸及びペプチドの合成について、標準的な手法を使用する。手法及び手順は、当技術分野の従来の方法及び本文書全体を通して提供される様々な一般的な参考文献に従って、一般に実施される。以下に記載される分析化学及び有機合成において本明細書で使用される命名法及び実験法は、当技術分野で周知であり且つ一般に用いられるものである。化学合成及び化学分析について、標準的な手法またはその変法を使用する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ＷＮＴシグナル伝達経路」または「ＷＮＴ経路」は、細胞受容体へのＷＮＴタンパク質の結合が細胞挙動を変化させることになる経路を指す。ＷＮＴ経路は、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ、アキシン、ＡＰＣ、ＧＳＫ３Β、β−カテニン、ＬＥＦ／ＴＣＦ転写因子及びＷＮＴタンパク質の合成及び分泌に関与する分子を含めた様々なタンパク質を含む。機能的ＷＮＴの分泌に関与するタンパク質の例としては、これらに限定されないが、ｗｎｔｌｅｓｓ／ｅｖｅｎｎｅｓｓ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ（Ｗｌｓ／Ｅｖｉ）、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ（Ｐｏｒｃｎ）及びＶｐｓ３５ｐが挙げられる。Ｗｌｓ／Ｅｖｉは、ゴルジ装置に存在し、Ｗｇ（ショウジョウバエ（ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））、ＭＯＭ−２（線虫（ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ））及びＷｎｔ３Ａの分泌に必要とされる、７回膜貫通タンパク質である。これは、構造及び機能が両方とも不明である、保存された構造モチーフを含む。Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ（Ｐｏｒｃｎ）は、パルミトイルトランスフェラーゼの膜結合Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＭＢＯＡＴ）ファミリーのメンバーである。Ｗｎｔｓの脂肪酸修飾は、その機能にとって重要である。Ｗｎｔは、１つまたは２つの高度に保存された部位でパルミトイル化される。したがって、Ｐｏｒｃｎのインヒビターは、すべての機能的なＷｎｔシグナル伝達を遮断し得る。Ｖｐｓ３５ｐは、細胞内タンパク質輸送に関与するレトロマー複合体と呼ばれる多タンパク質複合体のサブユニットである。Ｖｐｓ３５ｐは、ベシクル中に動員するために、ＷＮＴのような標的タンパク質と結合することにおいて機能を果たす。
【００３７】
「ＷＮＴ経路インヒビター」または「ＷＮＴシグナル伝達のインヒビター」は、ＷＮＴシグナル伝達活性を阻害する有機小分子であり、典型的には、約８００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有する。
用語「ＷＮＴ経路を阻害する方法」は、機能的ＷＮＴタンパク質の生成またはＷＮＴタンパク質に対する細胞応答と関係する既知の生化学的事象を阻害する方法を指す。本明細書で論じるように、有機小分子は、本定義に基づいてＷＮＴ応答を阻害することができる。
【００３８】
「ＷＮＴタンパク質」は、古典的または非古典的ＷＮＴシグナル伝達を活性化するように、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ及びＬＲＰ５／６共受容体に結合するタンパク質である。ＷＮＴタンパク質の具体例としては以下が挙げられる：ＷＮＴ−１（ＮＭ００５４３０）、ＷＮＴ−２（ＮＭ００３３９１）、ＷＮＴ−２Ｂ／ＷＮＴ−１３（ＮＭ００４１８５）、ＷＮＴ−３（ＮＭ０３０７５３）、ＷＮＴ３ａ（ＮＭ０３３１３１）、ＷＮＴ−４（ＮＭ０３０７６１）、ＷＮＴ−５Ａ（ＮＭ００３３９２）、ＷＮＴ−５Ｂ（ＮＭ０３２６４２）、ＷＮＴ−６（ＮＭ００６５２２）、ＷＮＴ−７Ａ（ＮＭ００４６２５）、ＷＮＴ−７Ｂ（ＮＭ０５８２３８）、ＷＮＴ−８Ａ（ＮＭ０５８２４４）、ＷＮＴ−８Ｂ（ＮＭ００３３９３）、ＷＮＴ−９Ａ／ＷＮＴ−１４）（ＮＭ００３３９５）、ＷＮＴ−９Ｂ／ＷＮＴ−１５（ＮＭ００３３９６）、ＷＮＴ−１０Ａ（ＮＭ０２５２１６）、ＷＮＴ−１０Ｂ（ＮＭ００３３９４）、ＷＮＴ−１１（ＮＭ００４６２６）、ＷＮＴ−１６（ＮＭ０１６０８７）。
【００３９】
「ＷＮＴ経路障害」は、異常なＷＮＴシグナル伝達をともなう状態または病態である。一態様では、異常なＷＮＴシグナル伝達は、正常な細胞または組織中のＷＮＴシグナル伝達のレベルを超える、疾患になったことが疑われる細胞または組織中のＷＮＴシグナル伝達のレベルである。特定の一態様では、ＷＮＴ媒介性障害は癌または線維症を含む。
【００４０】
用語「癌」は、無秩序な細胞増殖に特徴付けられる、ヒトの病的状態を指す。例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：カルチノーマ、リンパ腫、芽腫及び白血病。癌のより特定の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞性）、肝芽腫、結腸直腸、頭頸部扁平上皮癌、食道、卵巣、子宮頚部、子宮内膜、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。
【００４１】
用語「線維症」は、典型的には、制御されない線維芽細胞増殖及び組織硬化に特徴付けられる、ヒトの病的状態を指す。具体例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：肺線維症（特発性肺線維症及び放射線誘発性線維症）、腎線維症、心臓線維症及び肝硬変を含めた肝線維症。
【００４２】
「阻害すること」または「治療すること」または「治療」は、軽減、治療的処置及び予防的または防止的治療を指し、その目的は、目的の病的な障害または状態を軽減するまたは防止することである。一例を挙げれば、ＷＮＴシグナル伝達のインヒビターを投与した後に、癌患者は、腫瘍サイズの低下を経験することができる。「治療」または「治療すること」は、（１）疾患の病状もしくは症状を経験しているもしくは示している対象において、疾患を阻害すること、（２）疾患の病状もしくは症状を経験しているもしくは示している対象において、疾患を寛解させること、及び／または（３）疾患の病状もしくは症状を経験しているもしくは示している対象もしくは患者において、疾患の任意の測定可能な縮小に影響を及ぼすことを含む。ＷＮＴ経路インヒビターが癌細胞の増殖を防止する及び／または癌細胞を死滅させることができる限り、該インヒビターは、細胞増殖抑制性及び／または細胞傷害性であり得る。
【００４３】
用語「治療有効量」は、対象または哺乳動物においてＷＮＴ経路障害を「治療する」のに有効な、ＷＮＴ経路インヒビターの量を指す。癌の場合には、治療有効量の該薬物は、癌細胞数を減少させる、腫瘍サイズを減少させる、末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する、腫瘍転移を阻害する、腫瘍増殖をある程度まで阻害する及び／または癌に付随する症状の１つもしくは複数をある程度緩和することのいずれかが可能である。
【００４４】
１種または複数のさらなる治療剤「と組み合わせた」投与は、同時（並行）投与及び任意の順序での連続投与を含む。本明細書で使用する場合、用語「医薬品の組み合わせ」は、活性成分を混合または組み合わせることから得られた生成物を指し、活性成分の固定された組み合わせ及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば式（１）の化合物と併用剤を両方とも、単一の存在物または投薬の形で同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば式（１）の化合物と併用剤を両方とも別々の存在物として、同時に、同時発生的にまたは特定の時間制限なしに連続して患者に投与し、そうした投与が、患者の体内で治療的に有効な活性成分レベルを提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００４５】
「化学療法剤」は、癌治療に有用な化学化合物である。例としては、これらに限定されないが以下がある：ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン、タキソール、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン及びカルボプラチン。
【００４６】
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和でも一価不飽和でも多価不飽和でもよく、所定数の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ１０は１から１０個の炭素を意味する）を有する二価基及び多価基を含むことができる。飽和炭化水素基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体などのような基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級な同族体及び異性体が挙げられる。用語「アルキル」、特記しない限り、以下でより詳細に定義されるアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含むことが意味される。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００４７】
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルカンに由来する２価の基を意味し、「ヘテロアルキレン」として以下に記載される基をさらに含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそうした基が本発明では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、８個以下の炭素原子を一般に有する。
【００４８】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。
【００４９】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、規定数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなり、窒素原子及び硫黄原子が任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が、任意選択で４級化されていてもよい、安定的な直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状の炭化水素基またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ及びＳ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置され得る。例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２つのまでのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような、ヘテロアルキルに由来する２価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占め得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミなど）。さらに、アルキレン連結基及びヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向は、連結基の式が書かれている方向によって示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００５０】
一般に、「アシル置換基」も上記の基から選択される。本明細書で使用する場合、用語「アシル置換基」は、本発明の化合物の多環核に直接的または間接的に結合しているカルボニル炭素に結合し、且つそのカルボニル炭素の原子価を満たす基を指す。
【００５１】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段の記載がない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型を意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合している位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意味される。
【００５３】
用語「アリール」は、別段の記載がない限り、単環でも、互いに縮合しているまたは共有結合的に連結している多環（好ましくは１から３環）でもよい、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、窒素原子及び硫黄原子が任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）が任意選択で４級化されるアリール基（または環））を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定例としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。
【００５４】
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されたアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子で置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含めて、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意味される。
【００５５】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示された基の置換形態及び無置換形態の両方を含む。各型の基についての好ましい置換基を以下に提供する。
【００５６】
アルキル及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含める）についての置換基は、一般に、それぞれ「アルキル置換基」及び「ヘテロアルキル置換基」と称され、これらは、限定されないが、以下から選択される様々な基の１つまたは複数であり得る：０から（２ｍ’＋１）に及ぶ数（ｍ’はそうした基の全炭素原子数である）において、ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは独立に、水素、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、例えば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは無置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１個を超えるＲ基を含む場合、例えば、各々のＲ基は、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基の１個より多くが存在する場合の各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基と同様に、独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一窒素原子に結合している場合は、これらは窒素原子と結合して、５−、６−または７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、これらに限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意味される。置換基に関する上記の議論から、用語「アルキル」は、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）並びにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むことが意味されることを、当業者なら理解するであろう。
【００５７】
アルキル基について記載した置換基と同様に、アリール置換基及びヘテロアリール置換基は、一般にそれぞれ、「アリール置換基」及び「ヘテロアリール置換基」と称され、多様であり、０から芳香族環系の開放原子価の総数に及ぶ数において、例えば、ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、好ましくは、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、無置換のアリール及びヘテロアリール、（無置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（無置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される。本発明の化合物が１個を超えるＲ基を含む場合、例えば、各々のＲ基は、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基の１個より多くが存在する場合の各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基と同様に、独立して選択される。
【００５８】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上のアリール置換基の２つは任意選択で式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、Ｔ及びＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０から３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、任意選択で式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、Ａ及びＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１から４の整数である。そのようにして形成された新しい環の単結合の１つは、任意選択で、二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、任意選択で式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ｓ及びｄは独立に、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基のＲ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、水素または置換もしくは無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を含む。
【００６０】
ＩＩ．組成物
一態様では、本発明は、式Ｉの構造を有する、ＷＮＴシグナル伝達のインヒビターとしての化合物：
【化８】
2016512547.tif 000010
または生理学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１は水素またはＣＲ４であり、
Ｙ２、Ｙ３は独立に、水素、ハロまたはＣＲ３であり、
Ｒ１は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化９】
2016512547.tif 000011
アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化１０】
2016512547.tif 000012
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
ここでは、５または６員ヘテロアリールは、これらに限定されないが、以下の選択基を含み、
【化１１】
2016512547.tif 000013
Ｒ１及びＲ２は、独立に且つ任意選択で、１〜２個のＲ４基で置換され得、
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００６１】
本明細書で使用する場合、任意の置換基（例えばＣＨ２）中のＨ原子は、すべての適切な同位体変種、例えば、Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを包含する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、任意の置換基中の他の原子は、これらに限定されないが、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｉ及び／または１２３Ｉを含めた、すべての適切な同位体変種を包含する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
４−（５−（（（７−フェニルキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
４−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−ｍ−トリルキナゾリン−４−アミン；
３−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
１−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−７−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
７−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
１−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
または生理学的に許容されるそれらの塩。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の例としては、これらに限定されないが、実施例１〜５及び表１に提供される化合物が挙げられる。実施例１〜５と同じストラテジーによって他の化合物を調製することができることを、当業者なら明瞭に理解することができ、知っている。
【００６５】
【表１−１】
2016512547.tif 000014
【００６６】
【表１−２】
2016512547.tif 000015
【００６７】
【表１−３】
2016512547.tif 000016
【００６８】
【表１−４】
2016512547.tif 000017
【００６９】
【表１−５】
2016512547.tif 000018
【００７０】
【表１−６】
2016512547.tif 000019
【００７１】
【表１−７】
2016512547.tif 000020
【００７２】
【表１−８】
2016512547.tif 000021
【００７３】
【表１−９】
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【００７４】
【表１−１０】
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【００７５】
【表１−１１】
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【００７６】
【表１−１２】
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【００７７】
【表１−１３】
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【００７８】
【表１−１４】
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【００７９】
【表１−１５】
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【００８０】
【表１−１６】
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【００８１】
【表１−１７】
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【００８２】
【表１−１８】
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【００８３】
【表１−１９】
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【００８４】
【表１−２０】
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【００８５】
【表１−２１】
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【００８６】
【表１−２２】
2016512547.tif 000035
【００８７】
ＩＩＩ．医学的及び医薬的使用
本発明の化合物は、医薬品として示される。本発明のさらなる態様によれば、医薬品として使用するために、上記の本発明の化合物が（いかなる但し書きもなしに、必要に応じて）提供される。医薬品として使用するための合成形態の本発明の化合物も（いかなる但し書きもなしに、必要に応じて）提供される。
【００８８】
誤解を避けるために、本発明の化合物はそれ自体が薬理学的活性を有する可能性があるものの、そうした活性を有さない可能性があるが、非経口的または経口的に投与されて、その後体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、ある種の医薬的に許容される（例えば「保護された」）、本発明の化合物の誘導体が、存在するまたは調製される可能性がある。そうした化合物（これはある種の薬理学的活性を有し得るが、但しそうした活性は、それらが代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりかなり低いことを条件とする）は、したがって、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
【００８９】
「本発明の化合物のプロドラッグ」については、経口的または非経口的投与の後に、実験的に検出可能な量で、あらかじめ決定された時間（例えば約１時間）内に本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００９０】
さらに、本発明のある種の化合物は、それ自体は薬理学的活性をまったくまたはほとんど有さない可能性があるが、非経口的または経口的に投与され、その後体内で代謝されて、それ自体が薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成し得る。そうした化合物（これは、ある種の薬理学的活性を有し得るが、その活性が、それらが代謝されて生じる本発明の「活性」化合物の活性よりかなり低い化合物も含む）、も「プロドラッグ」として記載され得る。
【００９１】
したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有する及び／または経口的または非経口的投与の後に体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。
【００９２】
（上記で定義されたが、但し書き（複数可）がない）本発明の化合物は、癌治療において有用であり得る。「癌」は、制御されない細胞増殖（例えば、制御されない分裂）、浸潤（例えば、隣接する組織への直接的な増殖）または転移から生じる任意の疾患を意味する。「制御されない増殖」については、癌細胞の数及び／またはサイズの増加（本明細書では、「増殖」とも称する）を含める。「転移」は、対象の体内の原発腫瘍部位から対象の体内の１つまたは複数の他の領域（ここで、次いで癌細胞が続発腫瘍を形成し得る）への癌細胞の移動または移行（侵襲）を意味する。したがって一実施形態では、本発明は、癌を患っている対象での続発腫瘍の形成を全体または部分的に阻害するための化合物及び方法を提供する。
【００９３】
有利には、本発明の化合物は、癌細胞の増殖及び／または転移を選択的に阻害し得る。
【００９４】
「選択的に」は、本発明の化合物が、非癌細胞の機能（例えば増殖）をモジュレートするよりも大きな度合いで、癌細胞の増殖及び／または転移を阻害することができることを意味する。好ましくは、本発明の化合物は、癌細胞のみの増殖及び／または転移を阻害する。
【００９５】
別の態様では、本発明は本発明の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物であって、前記化合物が遊離形態または医薬的に許容される塩形態である医薬組成物を提供する。そうした組成物は、経口組成物でも注射用組成物でも坐薬でもよい。そして、該組成物は、混合、顆粒化またはコーティング法による従来の方式で製造することができる。
【００９６】
本発明の一実施形態では、組成物は経口組成物であり、錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。好ましくは、経口組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／もしくはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／もしくはポリエチレングリコールとともに；錠剤については、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガマイス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びもしくはポリビニルピロリドン；並びに必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物；並びに／またはｅ）添加剤、例えば、吸収剤、着色料、香料及び甘味料とともに、本発明の化合物を含む。
【００９７】
本発明の別の実施形態では、組成物は注射用組成物であり水性等張溶液または懸濁液であり得る。
【００９８】
さらに別の本発明の実施形態では、組成物は坐薬であり、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製することができる。
【００９９】
好ましくは、組成物は滅菌され、及び／または補助剤を含む。そうした補助剤は、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩、緩衝液及び／またはそれらの任意の組み合わせでもよい。
【０１００】
あるいはまたはさらに、組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び／または防腐剤のような、様々な適用のための他の治療的に有用な物質をさらに含むことができる。
【０１０１】
本発明の一実施形態では、組成物は、経皮適用に適した製剤でもよい。そうした製剤は、有効量の本発明の化合物及び担体を含む。好ましくは、担体は、受容者の皮膚の通過を補助するための、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。製剤を含む経皮デバイスを使用することもできる。経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択で担体とともに化合物を含むレザバー、任意選択で、制御され且つあらかじめ決定された速度で長時間にわたって、受容者の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯の形でもよい。そうでなければ、マトリックス経皮製剤を使用することもできる。
【０１０２】
本発明の別の実施形態では、組成物は、皮膚及び眼などへの局所適用に適した製剤でもよく、当技術分野で周知である水性液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤でもよい。
【０１０３】
別の態様では、本発明は細胞からのＷＮＴ分泌を阻害する方法を提供する。
【０１０４】
一実施形態では、細胞は、哺乳動物内に含まれ、投与量は治療有効量である。別の実施形態では、ＷＮＴシグナル伝達の阻害は、さらに細胞増殖の阻害をもたらす。さらなる実施形態では、細胞は癌細胞である。さらに別の実施形態では、細胞は線維形成細胞である。
【０１０５】
細胞増殖は、当業者に既知の方法を使用することによって測定される。例えば、細胞増殖を測定するための簡便なアッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から市販品として入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）アッセイである。アッセイ手順は、マルチウェルディッシュで培養された細胞にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加することを含む。ルミノメーターまたはイメージングデバイスで測定した発光シグナルは存在するＡＴＰの量に比例し、これは、培養中に存在する生細胞の数に対して正比例である。さらに、当技術分野で既知のコロニー形成アッセイを使用して、細胞増殖を測定することもできる。
【０１０６】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物を用いる、ＷＮＴシグナル伝達経路と関係がある癌または線維症の治療方法を提供する。当技術分野で既知のいくつかの手法のうちの１つを使用して癌細胞を解析することによって、癌がＷｎｔ経路と関連しているかどうかを当業者なら容易に決定することができるであろう。例えば、免疫検出方法及び核酸検出方法を使用して、Ｗｎｔシグナル伝達に関与するタンパク質またはｍＲＮＡのレベルの異常について癌細胞を調べることができる。
【０１０７】
Ｗｎｔ経路と関係がある癌または線維症は、Ｗｎｔシグナル伝達経路の１種または複数の構成成分の活性が基底レベルからアップレギュレートされるものを含む。一実施形態では、Ｗｎｔ経路を阻害することは、Ｗｎｔ分泌を阻害することを含むことができる。別の例として、Ｗｎｔ経路を阻害することは、細胞表面レセプターの下流の構成成分を阻害することを含むことができる。別の実施形態では、Ｗｎｔ分泌の阻害は、機能的ＷＮＴの分泌に関与するタンパク質のうちのいずれかの活性を阻害することを含むことができる。
【０１０８】
さらに本発明は、ＷＮＴ経路障害を罹患する対象において、治療有効量のＷＮＴインヒビターを対象に投与することによって、該障害を治療する方法を提供する。一実施形態では、障害は、異常な、例えば増大したＷＮＴシグナル伝達活性と関係がある細胞増殖性障害である。別の実施形態では、障害は、増大したＷＮＴタンパク質の量に起因する。さらに別の実施形態では、細胞増殖性障害は癌であり、これらに限定されないが、以下が含まれる：肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞性）、肝芽腫、結腸直腸、頭部癌及び頚部扁平上皮癌、食道、卵巣、子宮頚部、子宮内膜、中皮腫、黒色腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。さらに別の実施形態では、細胞増殖性障害は線維症であり、これらに限定されないが、以下が含まれる：特発性肺線維症及び放射線誘発性線維症などの肺線維症、腎線維症、心臓線維症、及び肝硬変を含めた肝線維症。さらに別の実施形態では、障害は、骨関節症、パーキンソン病、網膜症、黄斑変性症である。
【０１０９】
治療的使用については、当技術分野で既知の任意の許容される方法単独によって、本発明の化合物を治療有効量で投与することができる。本明細書で使用する場合、治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力及び他の因子に応じて大きく変動する可能性がある。一般に、対象の体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日投薬量で、満足な結果が全身的に得られることが示される。一実施形態では、ヒトのような大型哺乳動物について必要とされる１日投薬量は、約０．５ｍｇから約５００ｍｇまでの範囲内である。好ましくは、化合物は１日４回までの分割投与で、または遅延形態で投与される。別の実施形態では、経口投与に適した単位剤形は、約１から５００ｍｇまでの活性成分を含む。
【０１１０】
あるいは、本発明の化合物は、１種または複数の治療剤と組み合わせた活性成分、例えば医薬品の組み合わせとしての治療有効量で投与することができる。本発明の化合物を当技術分野で既知の化学療法剤とともに使用する場合、相乗効果があり得る。同時投与される化合物の投薬量は、用いられる併用薬の種類、用いられる特定の薬物、治療を受ける状態などに応じて変動し得る。
【０１１１】
本発明の化合物またはその組成物は、任意の通常の経路によって投与することができる。一実施形態では、これらは、経腸的、例えば経口的に投与され、錠剤またはカプセル剤の形で投与される。別の実施形態では、これらは、非経口的に投与され、注射液剤または懸濁剤の形で投与される。さらに別の実施形態では、これらは、局所的に投与され、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤の形で、または経鼻もしくは坐薬の形態で投与される。
【０１１２】
別の態様では、本発明はまた、ａ）遊離形態または医薬的に許容される塩形態での、本明細書で開示される本発明の化合物である、第一の薬剤、及びｂ）少なくとも１つの併用剤を含む医薬品の組み合わせ、好ましくはキットを提供する。さらに、キットはその投与のための指示書を含むことができる。
【０１１３】
本発明の組み合わせは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも、ｉｎ  ｖｉｖｏでも使用することができる。好ましくは、細胞、組織または生物体を、単一の組成物または本発明の化合物及び１種または複数の薬剤を含む薬理学的製剤と接触させることによって、または２種以上の異なる組成物または製剤（一方の組成物が１つの薬物を含み、他方が別の薬剤を含む）と細胞を接触させることによって、投与の所望の治療的利益を達成することができる。組み合わせの薬剤は、同時に投与することもできるし、一定期間内に別々に投与することもできる。好ましくは、分離投与は、所望の治療的利益をもたらすことができる。本発明の化合物は、数分から数週に及ぶ間隔で、他の薬剤に先行しても、他の薬剤と同時でも、及び／または他の薬剤の後でも良い。別々に投与された薬剤が、細胞、組織または生物体で、有利に組み合わされた効果を依然として発揮することができる各送達点の時間間隔を、当業者なら一般に保証することができる。一実施形態では、細胞、組織または生物体を、候補物質として、２つ、３つ、４つまたはそれ以上のモダリティーと実質的に同時に、すなわち、おおよそ１分未満で接触させることができる企図される。別の実施形態では、１種または複数の薬剤を約１分から１４日の間で投与することができる。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその塩もしくは誘導体を調製する方法を提供する。
【０１１５】
一実施形態では、以下の実施例に記載されている合成方法のうちのいずれか１つに従って、式（Ｉ）を有する化合物を調製することができる。記載されている反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基（これらは、最終生成物で所望される）を保護して、反応において、それらの不必要な関与を回避することができる。標準的技法に従って、従来の保護基を使用することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９１を参照されたい）。記載されている合成方法で使用するのに適切な脱離基としては、ハロゲン脱離基及び当技術分野で既知の従来の他の脱離基が挙げられる。好ましくは、脱離基はクロロまたはブロモである。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、水和物の形で得ることもでき、またはその結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒（溶媒和化合物として存在する）を含むことができる。塩は、適切な塩基性薬剤で、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物で、より好ましくは炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、通常、遊離形態の化合物に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸、例えば塩酸で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。遊離形態の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定において中間体として使用され得る塩を含めたその塩形態のものとの間の密接な関係を考慮して、遊離化合物に対するいかなる言及も、必要に応じて、対応する塩に対しても言及するものとして理解されたい。
【０１１７】
塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当技術分野で既知の方法で調製することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、酸または適切な陰イオン交換試薬で処理することによって得ることができる。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、有機酸または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から酸付加塩として形成することができる。
【０１１８】
好ましくは、適切な無機酸としては、これらに限定されないが、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。
【０１１９】
好ましくは、適切な有機酸としては、これらに限定されないが、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、−リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎシクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸が挙げられる。
【０１２０】
あるいは、単離または精製のために、医薬的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。しかし治療的使用については、必要に応じて医薬調製物の形で、医薬的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられる。
【０１２１】
さらに別の実施形態では、０から８０℃の適切な不活性有機溶媒中で還元剤で処理することによって、未酸化形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ‐オキシドから調製することができる。好ましくは、還元剤は、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物などである。好ましくは、転化有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなどである。
【０１２２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当技術分野で既知の方法によって調製することができる（さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら、（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁を参照されたい）。好ましい実施形態では、本発明の誘導体されていない化合物を、適切なカルバミル化剤、例えば１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネーなどと反応させることによって、適切なプロドラッグを調製することができる。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物の保護された誘導体を、当技術分野で既知の手段によって作製することができる。保護基の作出及びその除去に適用可能な手法の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９９に見出すことができる。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を、それらの個々の立体異性体として調製することができる。この方法は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて１対のジアステレオマー化合物を形成すること、ジアステレオマーを分離すること、及び光学的に純粋な鏡像異性体を回収することを含む。鏡像異性体の分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して、解離可能な複合体、例えば結晶性ジアステレオマー塩を使用することによって行うことができる。ジアステレオマーは、融点、沸点、溶解度、反応性などによって示される異なる物理的性質を有しており、これらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーは、分画結晶化、クロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基づいた分離／分割手法によって分離することができる。次いで、ラセミ化をもたらさないと思われる任意の実用的手段によって、光学的に純粋な鏡像異性体を分割剤とともに回収する。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するのに適用可能な手法に関するより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、１９８１に見出すことができる。
【０１２５】
まとめると、本発明の化合物は、実施例に記載されている方法によって作製することができ、
任意選択で、医薬的に許容される塩が、本発明の化合物から変換され得、
任意選択で、医薬的に許容されるＮ‐オキシドが、未酸化形態の本発明の化合物から変換され得、
任意選択で、本発明の化合物の個々の異性体が、異性体の混合物から分割され、
任意選択で、医薬的に許容されるプロドラッグ誘導体が、本発明の誘導体されていない化合物から変換され得る。
【０１２６】
出発材料の生成が特に記載されていない限り、化合物は既知であるか、当技術分野で既知の方法と同様に、または以下の実施例に開示されているように調製することができる。上記の変換は、本発明の化合物の調製方法を単に代表するにすぎないこと、及び他の周知の方法を同様に使用することができることを、当業者なら認識するであろう。
【０１２７】
ＩＶ．線維症疾患の治療
別の態様では、本発明は、心筋梗塞後の線維形成性及び肥大性リモデリング、強皮症、全身性硬化症、強皮症様障害、サイン（ｓｉｎｅ）強皮症、肝硬変、間質性肺線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、慢性腎疾患、慢性移植拒否反応並びに他の瘢痕／創傷治癒異常、術後癒着及び反応性線維症を含めた、線維症または線維性疾患（または線維症疾患）を防止及び／または治療するための方法及び組成物であって、それらを必要とする対象に、対象に対する治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体としてのその光学的活性型、ジアステレオマー及びそのラセミ体形態、医薬的に許容されるそれらの塩、多形体、またはそれらの組み合わせ含む組成物を投与することを含む、方法及び組成物を提供する。
【０１２８】
１．線維性疾患
線維症は、損傷組織の創傷治癒プロセスの一部として生じ得る、線維性組織の異常な蓄積である。線維症の例としては、肝線維症、肺線維症（例えば、珪肺症、石綿症、特発性肺線維症）、心筋線維症、口腔線維症、心内膜心筋線維症、心筋梗塞後の線維形成性及び肥大性リモデリング、後腹膜線維症、三角筋線維症、腎線維症（糖尿病性腎障害を含める）及び糸球体硬化症が挙げられる。肝線維症は、例えば、慢性の肝損傷への創傷治癒応答の一部として生じる。線維症は、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、アルコール依存症、住血吸虫症、ウイルス性肝炎、胆管閉塞症、毒物への暴露及び代謝障害の合併症として生じ得る。線維性組織の形成は、体が、傷害を受けた組織を被包する試みに相当すると考えられている。肝線維症は、正常な肝臓において質的に識別することができる、細胞外基質の蓄積に特徴付けられる。検査を受けないでいると、肝線維症は、肝硬変（被包化小結節の存在によって定義される）、肝不全及び死亡へ進行する。心内膜心筋線維症は、拘束型心筋症の発生に特徴付けられる特発性の障害である。心内膜心筋線維症では、根底にあるプロセスにより、心臓の心内膜表面の巣状線維症がもたらされ、これによりコンプライアンスが低減し、心内膜心筋表面がより広く罹患するようになるため、最終的に生理機能の拘束がもたらされる。心内膜線維症は、右心室及び左心室の流入路に主に関与し、房室弁に影響を及ぼす可能性があり、三尖弁及び僧帽弁の逆流につながる。口腔粘膜下線維症は、粘膜下組織（粘膜固有層及び深部の結合組織）の炎症及び進行性の線維症に特徴付けられる、慢性の衰弱性口腔疾患である。これは、顕著な硬直をもたらし、最終的に開口できなくなる。頬粘膜が最もよく罹患する部位であるが、任意の口腔部が罹患する可能性があり、咽頭でさえも関与し得る。後腹膜線維症は、典型的には、第四及び第五腰椎の前面全体を中心とする、後腹膜全体にわたる広範な線維化の発生に特徴付けられる。この線維症は、後腹膜の構造、特に尿管の封入及び閉塞をもたらす。ほとんどのケースでは、病因は不明である。
【０１２９】
強皮症は、１００万人あたりおおよそ１９人に影響を及ぼす線維性疾患である。強皮症の原因は不明である。異常は自己免疫及び内皮細胞の変化を含み、線維芽細胞の機能が含まれると考えられている。実際に、全身性硬化症はおそらく最も重度の自己免疫疾患であり、診断から５年以内の死亡率は５０％である。
【０１３０】
強皮症は、皮膚及び内臓の線維化に特徴付けられる、結合組織の疾患であり、臓器不全及び死亡につながる。強皮症は、幅広い症状発現及び様々な治療的意義を有する。これには、限局性強皮症、全身性硬化症、強皮症様障害及びサイン強皮症が含まれる。
【０１３１】
限局性強皮症は皮膚に限定される線維化と症状発現に関連する珍しい皮膚疾患であるが、全身性硬化症は、内臓併発の危険性が変わりやすく、皮膚疾患の程度が変動する、多臓器疾患である。全身性硬化症は、びまん型または限局型であり得る。全身性硬化症は、ＣＲＥＳＴ（石灰沈着、レイノー食道機能不全、手指強皮症、毛細血管拡張症）とも呼ばれる。全身性硬化症は、強皮症肺疾患、強皮症腎クリーゼ、心臓の症状発現、疲労または限局型ＣＲＥＳＴを含めた、筋無力、胃腸の運動不全及び痙攣並びに中枢、末梢及び自律神経系の異常を含む。強皮症様障害は、工業環境の曝露と関係があると考えられている。サイン（ｓｉｎｅ）疾患では、皮膚の変化をともなわない内臓併発がある。
【０１３２】
強皮症、特に全身性硬化症の主な症状または症状発現は、過剰なコラーゲンの不適切な合成及び沈着、線維化による内皮の機能不全、痙攣、崩壊及び遮断である。診断の観点から、重要な臨床的パラメーターは、中手指節関節の近位にある皮膚の肥厚である。レイノー現象は、よくある、ほとんど普遍的な、強皮症の構成要素である。これは、寒冷暴露時の皮膚の色の変化によって診断される。虚血及び皮膚肥厚は、レイノー疾患の症状である。
【０１３３】
根底にあるいくつかの生物学的プロセスがこの疾患の開始、重症度及び進行に関与し、これらには、脈管の機能不全、内皮細胞の活性化及び損傷、白血球の蓄積、自己抗体産生、及び重大なこととして、死につながる可能性がある制御されない線維性応答が含まれる。線維芽細胞は、この疾患の発病において中心的役割を有する。強皮症患者から得られた原発性線維芽細胞は、ｉｎ  ｖｉｖｏで見られるこの疾患の特徴的性質の多くを示し、特に、細胞外基質の、特にコラーゲン及びフィブロネクチンの合成及び沈着の増大、並びに増殖因子及びサイトカイン、例えばＴＧＦ−β及びＣＴＧＦの産生変化を示す（「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｓｋｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．５４、８８０〜８９頁ＬｅＲｏｙ（１９７４））［２］。
【０１３４】
最近の研究によって、ＷＮＴシグナル伝達は、線維症につながる異常な創傷修復に結び付けられる。線維性疾患の患者では、この経路の構成成分の発現上昇がある。動物モデルでは、ＷＮＴ古典的シグナル伝達の活性化が、線維形成をもたらす傷害修復に関与するＬａｍ  ＡＰ、Ｇｏｔｔａｒｄｉ  ＣＪ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１１  Ｎｏｖ；２３（６）：５６２〜７。
【０１３５】
いくつかの種類の線維症は、ＷＮＴ経路に関連付けられた。例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者は、肺において、ＷΝΤ／β−カテニンシグナル伝達の異常な活性化を有するＫｏｎｉｇｓｈｏｆｆら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２００８  Ｍａｙ  １４；３（５）：ｅ２１４２。また、健常個体の皮膚の線維芽細胞と比較して、全身性硬化症の皮膚の線維芽細胞においてβ−カテニンの核内レベルの有意な増大が生じることが見出された。β−カテニンの核蓄積が、線維芽細胞特異的なβ−カテニンの安定化をともなうマウスにおける線維症の発生に対して直接的な関わり合いがあることが、さらに示された。その一方、β−カテニンの線維芽細胞特異的欠失は、ブレオマイシン誘導性皮膚線維症を有意に軽減した。Ｂｅｙｅｒ  Ｃら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１２  Ｍａｙ；７１（５）：７６１〜７。
【０１３６】
古典的ＷＮＴ経路と、周知の線維形成性経路であるトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）経路が、最近、関連付けされた。古典的Ｗｎｔ経路の活性化は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで線維芽細胞を刺激し、ｉｎ  ｖｉｖｏで線維化を誘導するが、一方ＴＧＦ−βは、ＷＮＴアンタゴニストのＤＫＫ−１の発現を低下させることによって、古典的ＷＮＴシグナル伝達を刺激する。トランスジェニックのＤＫＫ−１過剰発現は、恒常的活性型のＴＧＦ−β受容体シグナル伝達によって誘導される皮膚線維症を寛解させる。この発見は、古典的ＷＮＴ経路がＴＧＦ−β媒介性線維症に必要であることを実証しただけでなく、２つの重要な経路の新規な相互作用を線維症に結び付けた（Ａｋｈｍｅｔｓｈｉｎａら、Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２  Ｍａｒ  １３；３：７３５）。
【０１３７】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で提供するＷｎｔインヒビターと標準ケアで使用される医薬を使用する、線維症に対する併用療法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で提供するＷｎｔインヒビターと標準ケアの医薬、例えばステロイド（プレドニゾン）またはエスブリエット（ピルフェニドン）との組み合わせを使用する、肺線維症治療に対する組み合わせを提供する。
【０１３８】
２．急性心筋梗塞
心筋梗塞は冠動脈疾患の重要な合併症であり、通常、冠動脈血栓に続発する冠動脈血流量の重大な低減に起因する。急性心筋梗塞後の心臓組織の２つの重要な病理学的な変化は、心臓組織の線維化及び肥大成長である。両方の変化（「リモデリング」）は、心不全の発病に顕著に寄与する。静脈内血栓溶解剤療法は、閉塞した冠動脈への流動を回復するために広く使用されている。血栓溶解剤は、フィブリン−血小板血栓を溶解することができ、それによって、冒された血管を通して血液を再度流動させるようにすることができる医薬である。そうした薬剤としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、レテプラーゼ、アルテプラーゼ及び組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が挙げられる。急性心筋梗塞患者の死亡率は、血栓溶解剤で治療を受けた場合でさえも、高いままである。
【０１３９】
本明細書では、「急性心筋梗塞」は、即時または突然の（慢性でない）心筋の梗塞、すなわち、塞栓または血栓による少なくとも部分的な動脈封鎖が原因である冠動脈閉塞の結果としての、動脈血流量の不全を意味する。
【０１４０】
幹細胞の運命を支配する、分化及び形態形成の重要な調節因子として、ＷＮＴ経路は、心臓を形成する重要なシグナルのうちの１つである。実際に、心臓の器官形成は、ＷＮＴシグナル伝達によって堅固に調節される（Ｔｚａｈｏｒ、Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ．２００７  Ｊｕｌ；１３（１）：１０〜３）。
【０１４１】
この知見は、ＷＮＴ経路のモジュレーターを使用することによる、培養下のヒトＥＳ細胞からの中胚葉、それに引き続く心臓の分化誘導に使用された。初期では、古典的ＷＮＴシグナル伝達の活性化は中胚葉誘導を増強するが、後期の心臓分化は、古典的シグナルの阻害を必要とする。この二相性ＷＮＴ経路調節は、ヒトＥＳまたはｉＰＳ細胞からの心筋細胞の効率的な生成を可能にし、ＷＮＴシグナル伝達のモジュレーターは、基礎研究または心臓修復適用にとって有用なツールまたは薬物として仮定された（Ｐａｉｇｅ，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  Ｊａｎ；２６（１）：１９〜２６；Ｌｉａｎ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１２  Ｊｕｌ  ３；１０９（２７）：Ｅ１８４８〜５７）。
【０１４２】
心筋梗塞の際に、心臓は、自身を再生しようとして、心臓の発生に関与するいくつかのシグナル伝達経路を再活性化する。古典的ＷＮＴシグナル伝達の阻害が、梗塞後の死亡率及び機能低下を有意に低減することが示された。さらに、ＷＮＴシグナル伝達は、ＷＮＴ依存的な古典的ＷＮＴ経路の活性化を遮断する可溶性Ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質（ｓＦＲＰ）によって、左心室（ＬＶ）のリモデリングの間、活性化される。動物の研究では、心臓に注射されたｓＦＲＰがＬＶリモデリングを弱めた。特に、ｓＦＲＰは骨髄由来の単核細胞から分泌され、これは、ヒト心不全患者におけるそうした細胞の治療作用に関する機構として働き得る（Ｂｅｒｇｍａｎｎ、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２０１０  Ｎｏｖ  １２；１０７（１０）：１１９８〜２０８）。
【０１４３】
ＷＮＴシグナル伝達が心臓のリモデリングプロセスに関与する細胞機構は、線維症におけるその作用と関係がある可能性がある。前述のように、ＷＮＴ経路は、様々な器官の線維症において重要な役割を果たす。その役割について知ること及び心不全に関する治療法の開発におけるその可能性をより効果的に探究することが、非常に必要とされる（Ｄａｗｓｏｎ  Ｋ，Ａｆｌａｋｉ  Ｍ，Ｎａｔｔｅｌ  Ｓ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｎｔ−Ｆｒｉｚｚｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ，Ｐｏｏｒｌｙ  Ｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ  Ａｒｅａ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｏｒｍｏｕｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２  Ｄｅｃ  ３．［印刷前の電子出版］）。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、「血栓」または「塞栓」は、血管内の血餅を指す。動脈の「少なくとも部分的な」封鎖は、動脈が塞栓または血栓を含み、それが動脈の横断面積を低減することを意味する。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、相乗効果をもたらすために、本明細書で提供する式（Ｉ）の化合物と血栓溶解剤を組み合わせる、併用療法を提供する。
【０１４６】
本明細書では、「血栓溶解剤」は、閉塞させている血栓を溶解または破壊するのを助長するのに有効な任意の薬剤を意味する。血栓溶解剤は、当技術分野で既知の血栓溶解剤から選択することができる。これらには、限定されないが、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、アニストレプラーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）並びに生物学的に活性なそれらの変異体が挙げられる。２つのまたはいくつかの血栓溶解剤の組み合わせを使用することもできる。
【０１４７】
活性成分は、好ましくは、急性心筋梗塞症状の発症後できるだけ早く、好ましくは６時間以内に、同時発生的に投与される。例えば、静脈内ボーラスまたは注入として与えられ得る血栓溶解療法の間に他の薬物治療を回避することが所望される場合は、血栓溶解剤の投与後に式（Ｉ）の化合物を連続して投与することができる。
【０１４８】
血栓溶解療法の間または直後に式（Ｉ）の化合物を投与するのが好ましいが、血栓溶解療法から、好ましくは急性心筋梗塞症状の発症から、５日より遅くならずに、好ましくは３日より遅くならずに、より好ましくは４８時間より遅くならずに、式（Ｉ）の化合物の投与が開始される場合は、組み合わせの相乗効果が、依然として得られる。
【０１４９】
活性成分の投与経路としては、これらに限定されないが、経腸、例えば口もしくは直腸、または非経口、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内または経皮が挙げられる。心筋梗塞の治療では、活性成分は、好ましくは非経口的に投与され、静脈内経路が特に好ましい。単一または複数の投薬を与えることができる。好ましくは、活性薬剤は、持続注入によって投与される。
【０１５０】
好ましくは、方法は、心筋梗塞患者の死亡率を低減させるのに相乗的に有効な量の組み合わせを患者に投与することを含む。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、約０．０５から０．４μｇ／ｋｇ／分の注入速度で静脈内に投与することができる。静脈内ボーラスについては、適切な用量は、約５から３０μｇ／ｋｇの範囲内である。急性心筋梗塞患者の治療では、静脈内ボーラスに続いて持続注入が必要とされ得る。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は、患者の年齢、体重及び状態に応じて、１日１回または１日につき数用量に分けられて与えられる、約０．１から８ｍｇに及ぶ１日用量で、経口的にヒトに投与することができる。対象に投与される有効量の式（Ｉ）の化合物は、治療すべき状態、投与経路、患者の年齢、体重及び状態に依存する。
【０１５３】
好ましい血栓溶解剤としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、アニストレプラーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）並びに生物学的に活性なそれらの変異体並びにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。血栓溶解剤は、これらの薬剤に対する従来の投薬量範囲、例えば、単独療法としての血栓溶解療法において薬剤が投与される場合に使用される１日投薬量を使用して、投与することができる。当然ながら、この範囲は、用いられる血栓溶解剤に応じて変わる。通常の投薬量範囲の例は以下のようである：ウロキナーゼ−５００，０００から６，２５０，０００ユニット／患者；ストレプトキナーゼ−１４０，０００から２，５００，０００ユニット／患者；プロウロキナーゼ−５，０００から１００，０００ユニット／患者；アニストレプラーゼ−１０から１００ユニット／患者；ｔ−ＰＡ−０．５から２．０ｍｇ／ｋｇ体重。
【０１５４】
血栓溶解療法は、典型的には、静脈内ボーラス単独として、もしくはその後に静脈内注入が続くものとして、または単独注入として、与えられる。注入は、通常は、１時間未満から約１２時間に及ぶ時間、典型的には約１から３時間にわたって投与される。例えば、血栓溶解療法は、ボーラス注射として全用量の１０％までを１から５分にわたって投与すること、次いで、持続注入として残りの９０％を次の１時間投与することを含むことができる。
【０１５５】
症状が所望のレベルに緩和したら、治療を中止することができる。
【０１５６】
組み合わせは、１種もしくは複数の他の活性成分、例えば、抗凝固剤または血管形成術などの外科的方法を追加することができる。
【０１５７】
活性成分は、当技術分野で既知の原理を使用して、本発明による治療に適した医薬剤形に製剤化することができる。それらは、それ自体で、または好ましくは適切な医薬品賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または液剤の形で患者に与えられ、製剤中の活性化合物の含有量は、約０．５から１００重量％である。組成物に適切な成分の選択は、当業者にとって日常的な作業である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤化合物、放出制御成分及び当技術分野で通常使用される他の成分も使用することができることは、明らかである。
【０１５８】
活性成分は、同じ医薬製剤中に製剤化することができる。好ましくは、血栓溶解剤と式（Ｉ）の化合物のそうした医薬組成物は、静脈内投与に適合される。そうした組成物は、保存のために、これらの化合物を、任意選択の医薬的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することによって、例えば、注入のために滅菌水または水性注入ビヒクルで再構成されるように適合された、注入濃縮物もしくは水溶液または粉末の形態に調製することができる。
【０１５９】
あるいは、活性成分は、別々の医薬剤形として製剤化される。２つの医薬剤形の組み合わせは、本発明の方法で使用するために、任意選択で、医薬製品の正しい使用を説明する添付文書とともに、単一の医薬製品またはキットとしてパッケージ化され得る。
【０１６０】
注射または注入製剤などの静脈内投与に適した製剤は、活性成分とビヒクルの滅菌等張液、好ましくは水溶液を含む。典型的には、式（Ｉ）の化合物の静脈内注入溶液は、約０．０１から０．１ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を含む。使用前に保存される場合の式（Ｉ）の化合物の組成物は、好ましくは、注入のために滅菌水または水性注入ビヒクルで再構成することができる、注入濃縮製品である。
【０１６１】
錠剤形態の式（Ｉ）の化合物の経口投与については、適切な担体及び賦形剤としては、例えば、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム及び滑石が挙げられる。カプセル形態での経口投与については、有用な担体及び賦形剤としては、例えば、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム及び滑石が挙げられる。制御放出経口組成物については、放出制御成分を使用することができる。典型的な放出制御成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；水素化ダイズ油、硬化ヒマシ油またはヒマ種子油（商品名Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲで市販されている）、綿実油（商品名ＳｔｅｒｏｔｅｘまたはＬｕｂｒｉｔａｂで市販されている）またはそれらの混合物などの植物性固形油を含めた植物油脂；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはその混合物、例えば、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルベヘネート（商品名Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌで市販されている）及びグリセリルパルミトステアリン酸エステルなどの脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１６２】
錠剤は、式（Ｉ）の化合物を担体及び賦形剤と混合し、その粉状混合物を錠剤に圧縮加工することによって調製することができる。カプセル剤は、式（Ｉ）の化合物を担体及び賦形剤と混合し、その粉状混合物をカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに入れることによって調製することができる。典型的には、錠剤またはカプセル剤は、約０．１から８ｍｇ、より典型的には０．２から５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１６３】
臨床診療で使用される場合の血栓溶解剤組成物は、一般に、担体としての水並びに当技術分野で既知の医薬的補助剤、すなわち等張化剤；溶液のｐＨを調整するための酸、塩基または緩衝物質；及び血栓溶解剤用の安定化剤を含む。使用前に保存される場合の前記血栓溶解剤組成物は、好ましくは滅菌注射用水で再構成することができる滅菌凍結乾燥製品である。
【０１６４】
組成物中の血栓溶解剤の濃度は、血栓溶解剤の性質に依存する。例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子は、剤形あたり２０ｍｇから１００ｍの量で存在し得る。凍結乾燥製品中の組織プラスミノーゲン活性化因子の濃度は、典型的には１．５から２％（ｗ／ｗ）の範囲である。ｐＨ調整剤としてリン酸及び任意選択で水酸化ナトリウムを使用して、滅菌注射用水で再構成する際に約７．３のｐＨにすることができる。血栓溶解剤用の安定化剤として、アミノ酸を使用することができ、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子の場合にはＬ−アルギニンを使用することができる。安定化剤は、凍結乾燥血栓溶解剤の大部分、典型的には約７０％から約８０％（ｗ／ｗ）を占める。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、本明細書で提供する化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）と血行動態剤、ＡＣＥインヒビター及びβ遮断薬並びに標準ケアである他の医薬との併用療法を提供する。すべての心不全患者に対する第一選択療法は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（すなわち、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル）である。他の薬物、例えば経口ループ利尿剤、β−遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、血管拡張剤及びアルドステロン受容体アンタゴニストも頻繁に使用され、本明細書で提供するＷＮＴインヒビターと組み合わせることができる。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、そうした実施形態は、例示のためだけに提供されることは当業者に明らかである。今や、多数の変形、変更及び置換が本発明を逸脱することなく当業者に思い浮かぶであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態の様々な代替形態を、本発明を実施する際に用いることができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定め、こうした特許請求の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等物がそれに包含されることが意図される。
【０１６７】
参考文献：
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Ｃｈａｎ  ＳＬ，Ｃｕｉ  Ｙ，ｖａｎ  Ｈａｓｓｅｌｔ  Ａ，Ｌｉ  Ｈ，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ｇ，Ｊｉｎ  Ｈ，Ｎｇ  ＫＭ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｌｅｅ  ＫＹ，Ｔｓａｏ  ＧＳ，Ｚｈｏｎｇ  Ｓ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＫＤ，Ｒｈａ  ＳＹ，Ｃｈａｎ  ＡＴ，Ｔａｏ  Ｑ．Ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  Ｗｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｉｓ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ａｎｄ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７  Ｊｕｌ；８７（７）：６４４−５０．
Ｃｈｅｎ  Ｂ，Ｄｏｄｇｅ  ＭＥ，Ｔａｎｇ  Ｗ，Ｌｕ  Ｊ，Ｍａ  Ｚ，Ｆａｎ  ＣＷ，Ｗｅｉ  Ｓ，Ｈａｏ  Ｗ，Ｋｉｌｇｏｒｅ  Ｊ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＮＳ，Ｒｏｔｈ  ＭＧ，Ａｍａｔｒｕｄａ  ＪＦ，Ｃｈｅｎ  Ｃ，Ｌｕｍ  Ｌ．Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗｎｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００９  Ｆｅｂ；５（２）：１００−７．
Ｃｈｅｎｇ  ＪＨ，Ｓｈｅ  Ｈ，Ｈａｎ  ＹＰ，Ｗａｎｇ  Ｊ，Ｘｉｏｎｇ  Ｓ，Ａｓａｈｉｎａ  Ｋ，Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ  Ｈ．Ｗｎｔ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８；２９４（１）：Ｇ３９−４９．
Ｃｈｕｎ  ＪＳ，Ｏｈ  Ｈ，  Ｙａｎｇ  Ｓ，Ｐａｒｋ  Ｍ．Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．ＢＭＢ  Ｒｅｐ．２００８  Ｊｕｌ  ３１；４１（７）：４８５−９４．
Ｃｈｉｅｎ  ＡＪ，Ｍｏｏｎ  ＲＴ．ＷＮＴＳ  ａｎｄ  ＷＮＴ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｏｏｌｓ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．２００７  Ｊａｎ  １；１２：４４８−５７．
ＤｅＡｌｍｅｉｄａ  ＶＩ，Ｍｉａｏ  Ｌ，Ｅｒｎｓｔ  ＪＡ，Ｋｏｅｐｐｅｎ  Ｈ，Ｐｏｌａｋｉｓ  Ｐ，Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ  Ｂ．Ｔｈｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｗｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆｒｉｚｚｌｅｄ−８ＣＲＤ−ｈＦｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７  Ｊｕｎ  １；６７（１１）：５３７１−９
Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ＫＡ，Ｂａｎｇ  ＡＧ，Ｅｌｉａｚｅｒ  Ｓ，Ｋｅｌｌｙ  ＯＧ，Ａｇｕｌｎｉｃｋ  ＡＤ，Ｓｍａｒｔ  ＮＧ，Ｍｏｏｒｍａｎ  ＭＡ，Ｋｒｏｏｎ  Ｅ，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＭＫ，Ｂａｅｔｇｅ  ＥＥ．Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００６  Ｎｏｖ；２４（１１）：１３９２−４０１．
Ｈｅｒｂｓｔ  Ａ，Ｋｏｌｌｉｇｓ  ＦＴ．Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００７；３６１：６３−９１．Ｈｏｅｐｐｎｅｒ  ＬＨ，Ｓｅｃｒｅｔｏ  ＦＪ，Ｗｅｓｔｅｎｄｏｒｆ  ＪＪ．Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２００９  Ａｐｒ；１３（４）：４８５−９６．
Ｈｗａｎｇ  Ｉ，Ｓｅｏ  ＥＹ，Ｈａ  Ｈ．Ｗｎｔ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２００９  Ｄｅｃ；３２（１２）：１６５３−６２．
Ｉｎｅｓｔｒｏｓａ  ＮＣ，  Ａｒｅｎａｓ  Ｅ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｗｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０  Ｆｅｂ；１１（２）：７７−８６．
Ｌｉｅ  ＤＣ，Ｃｏｌａｍａｒｉｎｏ  ＳＡ，Ｓｏｎｇ  ＨＪ，Ｄｅｓｉｒｅ  Ｌ，Ｍｉｒａ  Ｈ，Ｃｏｎｓｉｇｌｉｏ  Ａ，Ｌｅｉｎ  ＥＳ，Ｊｅｓｓｂｅｒｇｅｒ  Ｓ，Ｌａｎｓｆｏｒｄ  Ｈ，Ｄｅａｒｉｅ  ＡＲ，Ｇａｇｅ  ＦＨ．ＷＮＴ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｄｕｌｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ４３７（７０６３）：１３７０−５，２００５．
Ｋａｎｓａｒａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｗｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｉｓ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｓｉｌｅｎｃｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００９  Ａｐｒ；１１９（４）：８３７−５１
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Ｏｕｃｈｉ  Ｎ，Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｏｈａｓｈｉ  Ｋ，Ｏｓｈｉｍａ  Ｙ，Ｇｏｋｃｅ  Ｎ，Ｓｈｉｂａｔａ  Ｒ，Ａｋａｓａｋｉ  Ｙ，Ｓｈｉｍｏｎｏ  Ａ，Ｗａｌｓｈ  Ｋ．Ｓｆｒｐ５  ｉｓ  ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｄｉｐｏｋｉｎｅ  ｔｈａｔ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１０  Ｊｕｌ  ２３；３２９（５９９０）：４５４−７．
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【０１６８】
実施例
本発明の化合物の調製を説明する下記及び実施例によって本発明をさらに例示するが、これらに限定されない。
省略形             定義または説明
ＤＣＭ             ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ             Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ．             当量
ＴＥＡ             トリエチルアミン
ＴＨＦ             テトラヒドロフラン
ＲＴ                室温
ＥＡ                酢酸エチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
【０１６９】
実施例１
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン（化合物番号１）の合成
【化１２】
2016512547.tif 000036
【０１７０】
ステップ１：
【化１３】
2016512547.tif 000037
【０１７１】
２−シアノアセトアミド（５０ｇ、６０１．８ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル（７５ｍＬ、６０１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した。ＫＯＨ（３７．０ｇ、１．１ｅｑ）をＭｅＯＨに溶解し、混合物に滴下すると、若干の白色固体が生じた。この混合物をリフレックス（ｒｅｆｌｅｘ）まで油浴で８時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。固体を濾過し、次いで熱水に再溶解し、次いで再度濾過した。濾過物に６Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨ＜７まで中和した。白色固体が再度生じ、これを濾過した。この固体をＭｅＯＨ、水及びＭｅＯＨでさらに洗浄し、次いで真空で乾燥させて、最終生成物の３−エチニル−４−メチルピリジン−２，６−ジオールを得た（収率約４１％）。
【０１７２】
ステップ２：
【化１４】
2016512547.tif 000038
【０１７３】
３−エチニル−４−メチルピリジン−２，６−ジオール（２８．０ｇ、１９５．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６０．０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を圧力管中に密封し、１８０℃まで６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去した。この混合物中にゆっくりと砕氷を加えると、固体が生じた。この固体を濾過して取り出し、真空下で乾燥させて、さらなる精製を要さずに、最終生成物の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリルを得た（収率約９２％）。
【０１７４】
ステップ３：
【化１５】
2016512547.tif 000039
【０１７５】
２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（２０．０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのイソプロピルアルコールに入れたものをΝ，Ν−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２．８２ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を６５℃で１８時間攪拌した。この反応物をＲＴに冷却した後、濾過によって沈殿物を採取し、５０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄し、風乾して、さらに精製することなしに、生成物の２，６−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル）ピリジン−３−カルボニトリルを得た（収率約２６％）。
【０１７６】
ステップ４：
【化１６】
2016512547.tif 000040
【０１７７】
２，６−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル）ピリジン−３−カルボニトリル（４．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの濃ＨＣｌとともに封管に加えた。この反応物を、４５℃で１８時間攪拌した。この反応物をＲＴに冷却した後、氷水を溶液に加えると、濃黄色スラリーが得られた。この沈殿物を濾過によって採取し、冷水、エーテル及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体の６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た（収率約８０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７８】
ステップ５：
【化１７】
2016512547.tif 000041
【０１７９】
６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３．０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解して、一種の懸濁液を形成した。この溶液を氷浴中で０℃に冷却し、次いで、ヒドラジン溶液（５．６ｇ、８０％、１０ｅｑ）を滴下した。この混合物をＲＴで１５分間攪拌し、次いで、油浴中で５５℃で一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却した後、濾過して固体を直接的に得、次いで、この固体を７０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥した。生成物の６−クロロ−８−ヒドラジニル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（収率約９８％）を、さらに精製することなしに、直接的に次のステップの反応で使用した。
【０１８０】
ステップ６：
【化１８】
2016512547.tif 000042
【０１８１】
６−クロロ−８−ヒドラジニル−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中に溶解して、一種の懸濁液を形成した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１７．８０ｍＬ、２．５ｅｑ）を加え、次いで、等量の水（１０７．８０ｍＬ）をこの混合物に加えた。この反応混合物を５０℃で加熱し、透明な溶液になるまで攪拌した。この溶液を再度０℃に冷却し、ＮａＯＣｌ（１１．０５ｇ、１２％溶液、２．５ｅｑ）を滴下し、次いで、反応物をＲＴで一晩攪拌した。反応が終了した後、この溶液を０℃に冷却し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌに加えて中和（ｐＨ約６）した。沈殿物を採取し、１００ｍＬ×２回のＥＡで濾液を抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、さらなる粗生成物を得た。混合した固体材料の６−クロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（収率約９３％）を、さらに精製することなしに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１．１（Ｍ＋１）。
【０１８２】
ステップ７：
【化１９】
2016512547.tif 000043
【０１８３】
６−クロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、圧力管中のＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を１６０℃まで４時間加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ中に注ぎ、ゆっくりと砕氷を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３をこの混合物に加えて反応物中に生成したＨＣｌを中和した。真空処理してＤＣＭを除去し、残った水溶液を１００ｍＬ×２回のＥＡで抽出した。混合した有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で蒸発させて、固体の１，６−ジクロロ−２，７−ナフチリジン（収率約７３％）を得て、さらに精製することなしに、次のステップの反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．０（Ｍ＋１）。
【０１８４】
ステップ８：
【化２０】
2016512547.tif 000044
【０１８５】
（４−ブロモフェニル）メタンアミン（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリジン−４−イル−４−ボロン酸（８８３．３０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｋ３ＰＯ４（２．２８ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０．２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＳ−ｐｈｏｓ（２２０．７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この反応混合物を圧力管中に密封し、１２５℃まで１時間加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この混合物を水に注ぎ、１００ｍＬ×３回のＥＡで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。（約２ＮのＮＨ３を含む）１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるシリコンゲルカラムによってこの固体を精製して、純粋な（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミン（収率約８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．１（Ｍ＋１）。
【０１８６】
ステップ９：
【化２１】
2016512547.tif 000045
【０１８７】
１，６−ジクロロ−２，７−ナフチリジン（１６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミン（２３９．１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、１１５℃まで一晩加熱した。反応物をＲＴに冷却してから、真空下で有機溶媒を除去した。この粗生成物を、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いるシリコンゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固体のＮ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−クロロ−２，７−ナフチリジン−１−アミン（収率約９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
ステップ１０：
【化２２】
2016512547.tif 000046
【０１８９】
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−クロロ−２，７−ナフチリジン−１−アミン（５０．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリジン−４−イル−４−ボロン酸（５６．９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解した。Ｋ３ＰＯ４（８８．２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＳ−ｐｈｏｓ（１１．４０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でこの混合物に加えた。この反応物を圧力管中に密封し、１０５℃まで一晩加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いる分取ＴＬＣによってさらに精製して、最終生成物のＮ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン（収率約７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，２Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例２
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン（化合物番号２）の合成
【化２３】
2016512547.tif 000047
【０１９１】
ステップ１：
【化２４】
2016512547.tif 000048
【０１９２】
６−クロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリジン−４−イル−４−ボロン酸（２２７．６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｋ３ＰＯ４（７０５．２０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＳ−ｐｈｏｓ（９１．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。圧力管中の反応混合物を１３０℃まで１時間加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製物を得た。この粗生成物を５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるカラムで精製して、最終化合物の６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た（収率約６１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．１（Ｍ＋１）。
【０１９３】
ステップ２：
【化２５】
2016512547.tif 000049
【０１９４】
６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１５．０ｍＬ）に溶解し、圧力管を密封し、１６０℃まで４時間加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去した。砕氷を混合物中にゆっくりと加え、次いで、ＮａＨＣＯ３中に加えて、ｐＨ約７．５まで中和した。この溶液をＥＡで３回抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物をＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いるカラムで精製して、化合物の１−クロロ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジンを得た（収率約５５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】
ステップ３：
【化２６】
2016512547.tif 000050
【０１９６】
１−クロロ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン（１０．００ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミン（１０．００ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解した。ＫＯｔＢｕ（８．８０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（４．９０ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でこの混合物に加えた。この反応物を、１００℃まで一晩加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。この粗生成物をＥＡ／ヘキサン（４：１）による分取ＴＬＣで精製し、Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン（８．８ｍｇ、収率約５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）、５．８８（ｂｒ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例３
６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン（化合物番号３）の合成
【化２７】
2016512547.tif 000051
【０１９８】
ステップ１：
【化２８】
2016512547.tif 000052
【０１９９】
６−ブロモイソキノリン（１．８０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、この反応物０℃に冷却した後、ｍ−ＣＰＢＡ（２．３０ｇ、１．３ｅｑ、最大７７％）を少量ずつゆっくりと加えた。この反応物をＲＴまで温めると、一種の白色懸濁液になった。４時間内に、１００ｍＬのＤＣＭをこの溶液に加え、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で除去して、さらに精製することなしに、黄色固体のＮ‐オキシド６−ブロモイソキノリンを得た（１．８２ｇ、収率約９３％）。
【０２００】
ステップ２：
【化２９】
2016512547.tif 000053
【０２０１】
Ｎ‐オキシド６−ブロモイソキノリン（１．８２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（１．１２ｍＬ、１．５ｅｑ）をＲＴで滴下した。この反応物を４５℃に２時間加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、ＤＣＭ及び過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去した。この粗製物を１００ｍＬのＤＣＭに再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色固体を得た。この粗製物を、２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するフラッシュカラムで精製して、淡黄色固体の６−ブロモ−１−クロロイソキノリンを得た（１．２７ｇ、収率約６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．０（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ステップ３：
【化３０】
2016512547.tif 000054
【０２０３】
（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（３４５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を有する圧力管に溶解した。Ｋ３ＰＯ４（８９３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＳ−ｐｈｏｓ（８６．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を窒素保護下で加えた。この反応物を１２５℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。この溶液を水に引き込み、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物を（約２ＮのＮＨ３を含む）１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、純粋な（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを得た（０．１９ｇ、収率約４５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００．１（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ステップ４：
【化３１】
2016512547.tif 000055
【０２０５】
６−ブロモ−１−クロロイソキノリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、封管中の０．５ｍＬのｎ−ＢｕＯＨに溶解した。この反応物を１６０℃まで６時間加熱し、ＲＴに冷却した。この粗製物を、（約２ＮのＮＨ３を含む）８％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な６−ブロモ−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−１−アミンを得た（１１６ｍｇ、約７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
ステップ５：
【化３２】
2016512547.tif 000056
【０２０７】
６−ブロモ−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−１−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１０．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、圧力管に加えた。ジオキサン／水（３：１、２ｍＬ）をこの管に加え、１２５℃に１０分間加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この溶液を５０ｍＬの水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物を、（約２ＮのＮＨ３を含む）１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、純粋な６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−１−アミンを得た（１５．８ｍｇ、約７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７１（ｓ，３Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例４
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン（化合物番号４）の合成
【化３３】
2016512547.tif 000057
【０２０９】
ステップ１：
【化３４】
2016512547.tif 000058
【０２１０】
１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２．９ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、１００℃まで２４時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に入れた少量の砕氷をゆっくりと加えると、多くの気泡及び固体が生じた。この固体を濾過し、溶液をＥＡで３回抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。混合した固体を真空下でさらに乾燥させて、さらに精製することなしに、５−クロロ−１，６−ナフチリジンを得た（２．６ｇ、収率約８０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５．１（Ｍ＋１）。
【０２１１】
ステップ２：
【化３５】
2016512547.tif 000059
【０２１２】
５−クロロ−１，６−ナフチリジン（１．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（３．７ｇ、２ｅｑ、最大７７％）を少量ずつ、ゆっくりと加えた。この反応物をＲＴまで３時間続けて温めた。１００ｍＬを超えるＤＣＭをこの溶液に加え、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、さらに精製することなしに、黄色固体のＮ‐オキシド５−クロロ−１，６−ナフチリジンを得た（１．２５ｇ、収率約７６％）。
【０２１３】
ステップ３：
【化３６】
2016512547.tif 000060
【０２１４】
Ｎ‐オキシド５−クロロ−１，６−ナフチリジン（１．２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．８５ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰＯＣｌ３（０．９３ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を滴下した。この反応物を４８℃に２時間加熱した。１００ｍＬを超えるＤＣＭをこの溶液に加え、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色固体を得た。この粗製物を、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いるシリコンカラムでさらに精製して、白色固体の２，５−ジクロロ−１，６−ナフチリジン（０．６ｇ、収率約４５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．０（Ｍ＋１）
【０２１５】
ステップ４：
【化３７】
2016512547.tif 000061
【０２１６】
２，５−ジクロロ−１，６−ナフチリジン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イル−４−ボロン酸（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、ジオキサン１６ｍＬ及び水４ｍＬをさらに加えた。この反応物を非常によく攪拌し、９０℃に４時間加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この溶液を１００ｍＬの水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物をＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、固体の５−クロロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジンを得た（１４３ｍｇ、収率約５６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．１（Ｍ＋１）
【０２１７】
ステップ５：
【化３８】
2016512547.tif 000062
【０２１８】
５−クロロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン（２０．００ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解した。ΚＯｔＢｕ（１３．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（１５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でこの混合物に加えた。この反応物を、１００℃まで一晩加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。この粗生成物を、８％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液による分取ＴＬＣで、Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミンに精製した（３１ｍｇ、収率約６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７〜８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例５
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミン（化合物番号５）の合成
【化３９】
2016512547.tif 000063
【０２２０】
ステップ１：
【化４０】
2016512547.tif 000064
【０２２１】
２０ｍＬのエタノールに、フェニルグリオキサール一水和物（９４０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３，４−ジアミノピリジン（１０００ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流した。反応物を冷却した後、粗製の沈殿生成物を濾過し、１５ｍＬのエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、さらに精製することなしに、５−クロロ−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを得た（１．２８ｇ、収率約７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．０（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８〜８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ，３Ｈ）。
【０２２２】
ステップ２：
【化４１】
2016512547.tif 000065
【０２２３】
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解した。ＫＯｔＢｕ（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びΒＩΝΑΡ（２６．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でこの混合物に加えた。この反応物を、１００℃まで一晩加熱した。この反応物をＲＴに冷却した後、この混合物を水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。この粗生成物を７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−フェニルピリド［４，３−ｂ］ピラジン−５−アミンを得た（６１ｍｇ、収率約７２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例６
ＷＮＴ経路のレポーター遺伝子アッセイ
【０２２５】
材料及び方法：ＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、５コピーのＴＣＦエレメントによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を含むプラスミドでトランスフェクトした。１μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で選択した新鮮でない細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０ユニット／ｍＬのペニシリン及び５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で、３７℃で、５％のＣＯ２の空気雰囲気下で培養した。懸濁ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ）を、ＣＭＶプロモーターによって駆動される完全長ヒトＷＮＴ−３ａのｃＤＮＡ配列を含むプラスミドでトランスフェクトし、安定な細胞を、１００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８を補充したＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で選択した。
【０２２６】
ＮＩＨ３Ｔ３  ＴＣＦ−Ｌｕｃ細胞及び２９３ＷＮＴａ３細胞を、０．５％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地を用いて、９６ウェルプレートで共培養した。１６時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ホタルルシフェラーゼ活性を測定した。共培養の間、様々な濃度の本発明の化合物で細胞を処理した。ＩＣ５０は、化合物が発光強度を５０％減らす濃度と定義した。細胞の数量及び生存率について標準化するために、次に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイを２連のプレートで実施した。
【０２２７】
本特許に提示されるすべての化合物は、ＷＮＴ経路のレポーター遺伝子アッセイにおいて、ＩＣ５０＜５μΜを有する。選択例を以下の表２に列挙する。
【表２−１】
2016512547.tif 000066
【表２−２】
2016512547.tif 000067
【０２２８】
実施例７
ＷＮＴ経路インヒビターの機構的研究
【０２２９】
一次アッセイで共培養したＷｎｔ−３ａ細胞によって誘導されるＴＣＦレポーター遺伝子活性を阻害した化合物を機構的研究で追跡調査して、化合物の作用点を特定した。２つの異なる活性化因子を評価し、一方は精製した組換えＷｎｔ−３ａタンパク質（ＳｔｅｍＲＤ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を用い、他方はＧＳＫ−３ｂインヒビター６−ブロモインディルビン−３’−オキシム（ＳｔｅｍＲＤ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を用いた。
【０２３０】
そうした機構的研究の結果によって、いくつかの本発明の活性化合物がＷＮＴ−３ａがその受容体と相互作用する前の箇所で、ＷＮＴ経路活性化を阻害することが示され、これは、これらが組換えＷＮＴ−３ａタンパク質によるＴＣＦレポーター遺伝子活性化を阻害しなかったからである。そうした作用の候補としては、これらに限定されないが、ｗｎｔｌｅｓｓ／ｅｖｅｎｎｅｓｓ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ（Ｗｌｓ／Ｅｖｉ）、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ（Ｐｏｒｃｎ）及びＶｐｓ３５ｐが挙げられる。活性化合物の直接的な標的は、Ｐｏｒｃｎである可能性が最も高く、これは、ＷＮＴ−３ａ発現細胞へのＰｒｏｃｎのトランスフェクションが、化合物の阻害効果を無効にしたからである。
【０２３１】
実施例８
心筋梗塞動物モデルにおけるＣＧＸの有効性
【０２３２】
心筋梗塞（ＭＩ）用モデル：左心室（ＬＶ）の前外側壁での梗塞をもたらす左冠動脈結紮によって、心筋梗塞用モデルをマウスで作出した。
【０２３３】
薬物治療：結紮の１日前から開始して、２．５ｍｇ／ｋｇのＣＧＸを２８日間にわたって腹腔内に１日１回与えた。
【０２３４】
図１、２及び３のデータは、ＭＩから１４日または２８日後での、短縮率として心エコー検査で測定した心臓の機能が、ＣＧＸ治療によって有意に強化されたことを示す。ＣＧＸ治療はまた、おそらく心臓機能の向上及び梗塞領域のサイズの低減を通じて、ＭＩ後の動物の生存を向上させた。コラーゲンに関する心臓組織の組織学的検査も、２８日後にビヒクル対照と比較して、ＣＧＸ治療が心筋線維症を有意に軽減することを示した。
【０２３５】
実施例９
肺線維症用動物モデルにおけるＣＧＸの有効性
【０２３６】
肺線維症用動物モデル：ブレオマイシン（１０ｍｇ／ｇ体重）の気管内投与により、肺線維症のマウスモデルをＢａｌｂ／ｃマウスで確立した。ブレオマイシン投与の１日前から開始して、ＷＮＴインヒビターのＣＧＸ化合物で経口的に１０ｍｇ／ｋｇで１日１回、または同じ体積のビヒクルで動物を治療した。治療は、１５日間にわたって毎日繰り返した。タンパク質測定及び組織診断用に、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）及び肺組織をそれぞれ１５日目に収集した。
【０２３７】
コラーゲンアッセイ：Ｓｉｒｃｏｌコラーゲンアッセイを、製造者の指示に従って実施した。試料はＢＡＬＦから得た。
【０２３８】
組織学的解析：肺組織をホルマリン固定し、脱水し、次いで、パラフィンで包埋した。平滑筋アクチン（ａ−ＳＭＡ）に関するＨ．Ｅ．染色、マッソンの３色染色及び免疫組織化学的染色を、パラフィン切片に対して実施した。
【０２３９】
図５、６、７、８及び９のデータは、ＣＧＸ治療がブレオマイシン誘導性肺線維症後の動物の生存を向上させたことを示す。ＢＡＬＦ中の総プロテイン量及び総コラーゲン量が、ＣＧＸ治療によって有意に低減され、このことは、線維形成反応の低減を示す。肺組織の組織学的検査は、ＣＧＸ治療による、全体的な肺構造の向上、コラーゲン沈着の低減及び筋線維芽細胞浸潤の低下を示した。
【０２４０】
実施例１１
心肥大動物モデルにおけるＣＧＸの有効性
【０２４１】
心肥大用モデル：横行大動脈の縮窄によって、負荷誘導性心肥大用モデルをマウスで作出した（ウェブページ：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１８２８７６６６）。
【０２４２】
薬物治療：２．５ｍｇ／ｋｇのＣＧＸを２８日間にわたって腹腔内に１日１回与えた。
【０２４３】
図１０のデータは、ビヒクル対照と比較して、ＣＧＸ治療によって心臓の重量が低減したことを示す。図１１のデータは、ＣＧＸ治療はまた、おそらく心臓の機能の向上を通じて、横行大動脈の縮窄後の動物の生存を向上させたことを示す。
【図１】
2016512547.tif 000075
【図２】
2016512547.tif 000076
【図３】
2016512547.tif 000077
【図４】
2016512547.tif 000078
【図５】
2016512547.tif 000079
【図６】
2016512547.tif 000080
【図７】
2016512547.tif 000081
【図８】
2016512547.tif 000082
【図９】
2016512547.tif 000083
【図１０】
2016512547.tif 000084
【図１１】
2016512547.tif 000085
【手続補正書】
【提出日】平成28年1月7日(2016.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要としている対象における線維症関連疾患の治療方法であって、
治療有効量の以下の式の化合物：
【化１】
2016512547.tif 000086
または生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与すること含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８が独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１が水素またはＣＲ４であり、Ｙ２及びＹ３は独立に、水素、ハロゲンまたはＣＲ３であり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、キノリニル、
【化２】
2016512547.tif 000087
、Ｃ６〜３０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールから選択され、
キノリニル、
【化３】
2016512547.tif 000088
、Ｃ６〜３０アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル及び５または６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で１または２の同一または異なるＲ４で置換され得、
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、キノリニル、
【化４】
2016512547.tif 000089
、Ｃ６〜３０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールから選択され、
キノリニル、
【化５】
2016512547.tif 000090
、Ｃ６〜３０アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル及び５または６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で１または２の同一または異なるＲ４で置換され得、
各Ｒ３が独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得、
各Ｒ４が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択され、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得る、前記治療方法。
【請求項２】
前記５または６員ヘテロアリールが、
【化６】
2016512547.tif 000091
から選択され、
式中、
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８が水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が独立に、１または２個のＲ４基で置換されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記置換基が、Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｉ及び１２３Ｉの少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、以下から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【化７】
2016512547.tif 000092
【化８】
2016512547.tif 000093
【化９】
2016512547.tif 000094
【化１０】
2016512547.tif 000095
【化１１】
2016512547.tif 000096
【化１２】
2016512547.tif 000097
【化１３】
2016512547.tif 000098
【化１４】
2016512547.tif 000099
【化１５】
2016512547.tif 000100
【請求項６】
前記医薬組成物が注射用組成物であり、水性等張溶液または懸濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物の前記治療有効量が、１日投薬量で、体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
治療有効量の化合物は、ヒトに関して、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記線維症疾患が、ＭＩ後の心筋線維症及び肥大成長、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症を含めた心筋リモデリングである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
線維症疾患を治療するための化合物であって、前記化合物が以下の式のもの：
【化１６】
2016512547.tif 000101
または生理学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８が独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１が水素またはＣＲ４であり、Ｙ２及びＹ３が独立に、水素、ハロゲンまたはＣＲ３であり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、キノリニル、
【化１７】
2016512547.tif 000102
、Ｃ６〜３０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールから選択され、
キノリニル、
【化１８】
2016512547.tif 000103
、Ｃ６〜３０アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル及び５または６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で１または２の同一または異なるＲ４で置換され得、
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、キノリニル、
【化１９】
2016512547.tif 000104
、Ｃ６〜３０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールから選択され、
キノリニル、
【化２０】
2016512547.tif 000105
、Ｃ６〜３０アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル及び５または６員ヘテロアリールは、任意選択で１または２の同一または異なるＲ４で置換され得、
各Ｒ３が独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシのそれぞれは、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得、
各Ｒ４が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルから選択され、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得る、前記化合物。
【請求項１１】
前記線維症疾患が、ＭＩ後の心筋線維症及び肥大成長、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症を含めた心筋リモデリングである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８によって規定される式のコア構造が、下記から選択される、請求項１に記載の方法。
【化２１】
2016512547.tif 000106
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４によって規定される式の環が、下記から選択される、請求項１に記載の方法。
【化２２】
2016512547.tif 000107
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が、水素、フッ素、塩素、メチル、
【化２３】
2016512547.tif 000108
、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル及び下記式から選択される５または６員ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１２に記載の方法。
【化２４】
2016512547.tif 000109
【請求項１５】
下記式のコア構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化２５】
2016512547.tif 000110
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
図１０のデータは、ビヒクル対照と比較して、ＣＧＸ治療によって心臓の重量が低減したことを示す。図１１のデータは、ＣＧＸ治療はまた、おそらく心臓の機能の向上を通じて、横行大動脈の縮窄後の動物の生存を向上させたことを示す。
［付記］
［付記１］
治療を必要としている対象における線維症関連疾患の治療方法であって、
治療有効量の以下の式の化合物：
【化４２】
2016512547.tif 000111
または生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与すること含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８が独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１が水素またはＣＲ４であり、Ｙ２、Ｙ３は独立に、水素、ハロまたはＣＲ３であり、
Ｒ１が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化４３】
2016512547.tif 000112
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化４４】
2016512547.tif 000113
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）である、前記治療方法。
［付記２］
前記５または６員ヘテロアリールが、
【化４５】
2016512547.tif 000114
から選択され、
式中、
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ８が水素またはＣ１〜６アルキルである、付記１に記載の方法。
［付記３］
Ｒ１及びＲ２が独立に、１または２個のＲ４基で置換されている、付記１または２に記載の方法。
［付記４］
任意の前記置換基の原子が、Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｉ及び／または１２３Ｉである、付記１〜３のいずれか１つに記載の方法。
［付記５］
前記化合物が、以下から選択される、付記１〜３のいずれか１つに記載の方法：Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
４−（５−（（（７−フェニルキナゾリン−４−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリダジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−フェニル−Ｎ−（（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（５−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンジル）−７−フェニルキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−ベンジル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
４−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；Ｎ−（４−モルホリノベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−フェニルベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−ｍ−トリルキナゾリン−４−アミン；
３−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ベンゾニトリル；
７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（３−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（ピペリジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
ｌ−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）アミノ）キナゾリン−７−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド；
７−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルキナゾリン−４−アミン；
ｌ−（４−（４−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）キナゾリン−７−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン；
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
７−（イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−７−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−７−モルホリノキナゾリン−４−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
１−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（チアゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（オキサゾール−５−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−フルオロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（ピラジン−２−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
メチル４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（４−（８−（（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）アミノ）−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル；
２−メチル−４−（４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）フェニル）ピリジン１−オキシド；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−４−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−［ｌ，４’−ビピリジン］−２−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
Ｎ−（（３−クロロ−２’−メチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン；
２’−メチル−５−（（（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イル）アミノ）メチル）−［２，４’−ビピリジン］−３−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，７−ナフチリジン−１−アミン。
［付記６］
前記医薬組成物が少なくとも１つの医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、付記１〜５のいずれか１つに記載の方法。
［付記７］
前記医薬組成物が経口組成物、注射用組成物または坐薬である、付記６に記載の方法。
［付記８］
前記医薬組成物が経口組成物であり、錠剤またはゼラチンカプセル剤である、付記７に記載の方法。
［付記９］
前記医薬組成物が、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤もしくは添加剤またはそれらの組み合わせを含む、付記８に記載の方法。
［付記１０］
前記希釈剤が、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシンである、付記９に記載の方法。
［付記１１］
前記潤滑剤が、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコールである、付記９または１０に記載の方法。
［付記１２］
前記結合剤が、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガマイス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／またはポリビニルピロリドンである、付記９または１０に記載の方法。
［付記１３］
前記崩壊剤が、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡性混合物である、付記９または１０に記載の方法。
［付記１４］
前記添加剤が、吸収剤、着色料、香料及び／または甘味料である、付記９または１０に記載の方法。
［付記１５］
前記医薬組成物が注射用組成物であり、水性等張溶液または懸濁液である、付記７に記載の方法。
［付記１６］
前記医薬組成物が坐薬であり、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製される、付記７に記載の方法。
［付記１７］
前記医薬組成物が補助剤をさらに含み、前記補助剤が、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩及び／または緩衝液である、付記９に記載の方法。
［付記１８］
前記医薬組成物が、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び／または防腐剤をさらに含む、付記１７に記載の方法。
［付記１９］
前記医薬組成物が局所適用用であり、水性液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である、付記１８に記載の方法。
［付記２０］
前記化合物の前記治療有効量が、１日投薬量で、体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇである、付記１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
［付記２１］
治療有効量の化合物は、ヒトに関して、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである、付記２０に記載の方法。
［付記２２］
前記医薬組成物が、経腸的、経口的、非経口的、局所的に、または経鼻もしくは坐薬の形態で投与される、付記１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
［付記２３］
前記線維症疾患が、ＭＩ後の心筋線維症及び肥大成長、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症を含めた心筋リモデリングである、付記１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
［付記２４］
線維症疾患を治療するための医薬を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が以下の式のもの：
【化４６】
2016512547.tif 000115
または生理学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Χ６、Ｘ７、Ｘ８が独立に、ＣＲ４またはＮであり、
Ｙ１が水素またはＣＲ４であり、Ｙ２、Ｙ３が独立に、水素、ハロまたはＣＲ３であり、
Ｒ１が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化４７】
2016512547.tif 000116
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化４８】
2016512547.tif 000117
、アリール、Ｃ１〜６ヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）である、前記使用。
［付記２５］
前記線維症疾患が、ＭＩ後の心筋線維症及び肥大成長、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症または腎線維症を含めた心筋リモデリングである、付記２４に記載の使用。
【国際調査報告】
2016512547.tif 000118
2016512547.tif 000119