(57)【要約】  ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、例えば、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせが提供される。また、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤、例えば、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせを投与することによって、癌及び自己免疫性障害を治療する方法も提供される。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．治療有効量のイブルチニブと、
ｂ．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と、
ｃ．薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、ケトコナゾールである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、リトナビルである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記イブルチニブの治療有効量が、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記イブルチニブの治療有効量が、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ又は約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記イブルチニブの治療有効量が、約４０ｍｇである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
複合剤形である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
必要とする個体におけるＢ細胞増殖性障害の治療方法であって、
ａ．治療有効量のイブルチニブと、
ｂ．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と、の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、急性若しくは慢性骨髄性（又は骨髄の）白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ芽球性白血病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫、再発性若しくは難治性ＣＬＬ、再発性若しくは難治性ＳＬＬ、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｂ細胞増殖性障害が、高リスクＣＬＬ又は高リスクＳＬＬである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、ケトコナゾールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、リトナビルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記イブルチニブの治療有効量が、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記イブルチニブの治療有効量が、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ又は約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記イブルチニブの治療有効量が、約４０ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
イブルチニブ及び前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、複合剤形にある、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
イブルチニブ及び前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、別々の剤形にある、請求項１１に記載の方法。
【請求項２７】
イブルチニブ及び前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、並行して投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２８】
イブルチニブ及び前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２９】
イブルチニブ及び前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、順次に投与される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８４，１１９号、発明の名称「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＢＲＵＴＯＮ’Ｓ  ＴＹＲＯＳＩＮＥ  ＫＩＮＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＣＹＰ３Ａ４  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」の利益を主張するものであり、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞において発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流細胞内応答に連結するＢ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。
【０００３】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要な制御因子である。更に、Ｂｔｋは、いくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体媒介性ＴＮＦ−α産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体シグナル伝達、Ｂ系統リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシス性シグナル伝達の阻害、並びにコラーゲン誘導血小板凝集において役割を果たす。
【０００４】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン又は２−プロパン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−というそのＩＵＰＡＣ名でも既知であり、イブルチニブというＵＳＡＮ名が与えられている。イブルチニブに対して与えられた種々の名称は、本明細書において交換可能に使用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある特定の実施形態では、（ａ）治療有効量のイブルチニブと、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの���施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、クロラムブシル、イホスファミド（ifosphamide）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、フルダラビン、シ��ロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
【０００６】
ある特定の実施形態では、治療有効量のイブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、その組み合わせは、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、その組み合わせは、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む���いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＣｍａｘを増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、クロラムブシル、イホスファミド（ifosphamide）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノル��シン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
【０００７】
ある特定の実施形態では、必要とする個体におけるＢ細胞増殖性障害の治療方法であって、（ａ）治療有効量のイブルチニブと、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、急性若しくは慢性骨髄性（又は骨髄の）白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫、再発性若しくは難治性ＣＬＬ、再発性若しくは難治性ＳＬＬ、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、高リスクＣＬＬ又は高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０���又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害���を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない薬学的組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、クロラムブシル、イホスファミド（ifosphamide）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ベンダムスチン及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを共投与することを更に含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】イブルチニブが、単独で（１日目）又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールと組み合わせて（７日目）投与されるときのイブルチニブの平均血漿濃度の７２時間プロファイルを例示する。
【図２】イブルチニブが、単独で（１日目）又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールと組み合わせて（７日目）投与されるときのイブルチニブの平均血漿濃度の２４時間プロファイルを例示する。
【図３】イブルチニブが、単独で（１日目）又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールと組み合わせて（７日目）投与されるときの、イブルチニブの代謝産物であるＰＣＩ−４５２２７の平均血漿濃度の７２時間プロファイルを例示する。
【図４】イブルチニブが、単独で（１日目）又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールと組み合わせて（７日目）投与されるときのＰＣＩ−４５２２７の平均血漿濃度の２４時間プロファイルを例示する。
【図５】治療及び対象で用量正規化したイブルチニブのＣｍａｘを例示する。
【図６】治療及び対象で用量正規化したＰＣＩ−４５２２７のＣｍａｘを例示する。
【図７】治療及び対象で用量正規化したイブルチニブのＡＵＣｌａｓｔを例示する。
【図８】治療及び対象で用量正規化したＰＣＩ−４５２２７のＡＵＣｌａｓｔを例示する。
【図９】イブルチニブが、摂食状態で、単独で又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるグレープフルーツジュースと組み合わせて投与されるときのイブルチニブの平均血漿濃度の２４時間プロファイルを例示する。
【図１０】イブルチニブが、単独で（１日目）又はＣＹＰ３Ａ４誘導因子であるリファンピンと組み合わせて（１１日目）投与されるときのイブルチニブの平均血漿濃度の２４時間プロファイルを例示する。
【図１１】イブルチニブと、ケトコナゾール、グレープフルーツジュース、及びリファンピンとの経口投与後の、ベースラインに対するＡＵＣの変化としての見かけのクリアランスを例示する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
イブルチニブ等の小分子Ｂｔｋ阻害剤は、例えば、自己免疫疾患、異種免疫性状態又は疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）、及び血栓塞栓性障害を含む、造血系統の多くの細胞型によって発症している、又はそれらに影響する様々な疾患の危険性を低減させるか、又はそれらを治療するのに有用である。
【００１０】
特定の用語
別途記載のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題の属する技術分野の者により一般に理解される意味と同様の意味を持つ。前述の一般的な記述及び以降の詳細な記載は例示的なものであり、単に説明的なものであり、特許請求されるあらゆる主題を制限するものではないことは理解されるであろう。別途特に記載のない限り、本出願では、単数形の使用には、複数形が包含される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈上明記されない限り複数形も含む。別途記載のない限り、本出願では、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。更に、「含むこと」という用語の使用、並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる」等の他の形態は、制限するものではない。
【００１１】
本明細書で使用される節の見出しは、単に構成目的のものであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、及び論文が挙げられるがこれらに限定されない、本願に引用される全ての文書、又は文書の一部は、あらゆる目的のため、参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される。
【００１２】
製剤、組成物、又は成分に関して、本明細書で使用される場合、「許容される」又は「薬学的に許容される」という用語は、治療される対象の一般的な健康に対する持続する有害な影響を有しないこと、又は化合物の生物学的活性若しくは特性を抑止せず、比較的毒性がないことを意味する。
【００１３】
「生物学的利用能」とは、研究される動物又はヒトの全身循環中に送達される投薬されたイブルチニブの割合を指す。静脈内に投与された場合の薬物の総曝露量（ＡＵＣ（０−∞））が、通常、１００％生物学的に利用可能である（Ｆ％）と定義される。「経口生物学的利用能」は、薬学的組成物が静脈内注射と比較して経口で摂取される場合のイブルチニブが全身循環中に吸収される範囲を指す。
【００１４】
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿構成成分中のイブルチニブの濃度を指す。イブルチニブの血漿濃度は、代謝に関連する変動性及び／又は他の治療薬との起こり得る相互作用により、対象間で著しく異なり得ることが理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従って、イブルチニブの血液濃度又は血漿濃度は、対象によって異なり得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）若しくは最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）等の値、又は血漿濃度時間曲線下総面積（ＡＵＣ（０−∞））は、対象によって異なり得る。この変動性のため、イブルチニブの「治療有効量」を構成するために必要な量は、対象によって異なり得る。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「共投与」等の用語は、選択される治療薬の単一患者への投与を包含することを意味し、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間で薬剤が投与される治療レジメンを含むことが意図される。
【００１６】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の症状又は治療される病状のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう投与される薬物又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減及び／又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用における「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに疾患症状における臨床的有意な減少を提供するために必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効量」は、用量漸増試験等の技術を使用して決定することができる。「治療有効量」という用語は、例えば、予防的な有効量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに所望の薬理作用効果又は治療的改善を実現するのに有効な量である。「効果量」又は「治療有効量」は、対象のイブルチニブの代謝、年齢、重量、全身状態の変動、治療される病状、治療される病状の重症度、及び処方医師の判断により、対象によって異なり得ることが理解される。ほんの一例として、治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない常用実験法によって決定され得る。
【００１７】
「強化する」又は「強化すること」という用語は、所望の効果の効力又は持続時間のいずれかを増加させるか、又は延長することを意味する一例として、治療薬の効果を「強化すること」は、疾患、障害、又は病状の治療の間、治療薬の効果の効力若しくは持続時間のいずれかを増加させるか、又は延長する能力を指す。本明細書で使用される場合、「強化有効量」とは、疾患、障害、又は病状の治療における治療薬の効果を強化するのに十分な量を指す。患者において使用される場合、本使用のために有効な量は、疾患、障害、又は病状の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物への応答、並びに治療担当医師の判断によって左右されるであろう。
【００１８】
「対象」、「患者」、及び「個体」という用語は、交換可能に使用される。本明細書で使用される場合、それらは、動物を指す。ほんの一例として、対象は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。これらの用語は、（継続的又は断続的に関わらず）医療専門家の監督を必要としない。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、疾患若しくは病状の症状を軽減する、和らげる、又は改善する、更なる症状を予防する、症状の潜在的な代謝原因を改善する、又は予防する、疾患若しくは病状を阻害する、例えば、疾患若しくは病状の発達を阻止する、疾患若しくは病状を緩和する、疾患若しくは病状の退化をもたらす、疾患若しくは病状によって生じる病状を緩和する、又は疾患若しくは病状の症状を停止させることを含む。「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、予防的及び／又は治療的処置を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０とは、そのような応答を測定するアッセイにおいてＢｔｋの阻害等の最大応答の５０％の阻害を実現する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、その特定の試験化合物によって誘導される、誘発される、又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を引き出す特定の試験化合物の投薬量、濃度、又は量を指す。
【００２２】
イブルチニブ及びその薬学的に許容される塩を含むＢｔｋ阻害剤化合物
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋと、Ｂｔｋ中のシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有するキナーゼとに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、ＢｔｋのＣｙｓ  ４８１と共有結合を形成することができる（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ反応によって）。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（並びにＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、又はＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンザミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンザミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；又はＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンザミド（ＨＹ１１０６６）である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、
【００２６】
【化１】
2016512549.tif 000003
【００２７】
【化２】
2016512549.tif 000004
である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。「イブルチニブ」若しくは「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン」若しくは「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン」若しくは「２−プロパン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」若しくはイブルチニブ又は任意の他の好適な名称は、以下の構造を有する化合物を指す：
【００２９】
【化３】
2016512549.tif 000005
【００３０】
イブルチニブの代謝産物であるＰＣＩ−４５２２７は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−オンを指す。
【００３１】
多種多様の薬学的に許容される塩は、イブルチニブから形成され、
−イブルチニブと、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシルアルカノン酸、アルカンジオール酸（alkanedioic acid）、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等、並びに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マイレン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸と、を反応させることによって形成される酸付加塩、
−イブルチニブと、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸とを反応させることによって形成される酸付加塩を含む。
【００３２】
イブルチニブに関連する「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される哺乳動物に有意な炎症を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を実質的に抑止しないイブルチニブの塩を指す。
【００３３】
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態（溶媒和化合物）を含むことが理解されるべきである。溶媒和化合物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル等の薬学的に許容される溶媒を用いて、生成物形成又は単離の処理中に形成される。１つの態様では、溶媒和化合物は、限定されないが、クラス３の溶媒（複数可）を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ），Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）において定義されている。溶媒がある場合、水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の溶媒和化合物は、本明細書に記載される処理中に好都合に調製又は形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和化合物は、無水物である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和されていない形態で存在する。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和されていない形態で存在し、無水物である。
【００３４】
更に他の実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質相、結晶形状、粉砕された形態、及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない種々の形態で調製される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質であり、無水物である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、結晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、結晶質であり、無水物である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号で概説されるように調製される。
【００３６】
ＣＹＰ３Ａ阻害剤との組み合わせ
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤化合物及びＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。
【００３７】
ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む薬学的組み合わせが、更に本明細書に開示される。
【００３８】
シトクロムＰ４５０  ３Ａ（ＣＹＰ３Ａと略される）は、シトクロムＰ４５０混合機能オキシターゼ系のメンバーである。ＣＹＰ３Ａ遺伝子座は、遺伝子のシトクロムＰ４５０スーパーファミリーの３Ａサブファミリーの全ての既知のメンバーを含む。これらの遺伝子は、薬物代謝並びにコレステロール、ステロイド、及び他の脂質の合成に関与する多くの反応物を触媒するモノオキシゲナーゼをコードする。ＣＹＰ３Ａ群は、４つの遺伝子；ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、及びＣＹＰ３Ａ４３からなる。
【００３９】
シトクロムＰ４５０酵素は、水酸化、エポシキ化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、Ｎ−及びＯ−脱アルキル化、アルデヒド酸化、並びに脱水素化を含む、様々な物質を修飾する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ阻害剤は、共に（例えば、同時に、本質的に同時に、若しくは同じ治療プロトコル内で）又は連続して共投与される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ阻害剤は、別々の剤形で共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ阻害剤は、複合剤形で共投与される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ阻害剤の共投与は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。
【００４３】
本明細書に開示される、いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ５阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ７阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４３阻害剤である。
【００４４】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせ
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤化合物及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。
【００４５】
ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む薬学的組み合わせが、更に本明細書に開示される。
【００４６】
シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４と略される）（ＥＣ  １．１４．１３．９７）は、シトクロムＰ４５０混合機能オキシターゼ系のメンバーである。シトクロムＰ４５０タンパク質は、薬物代謝に関与する多くの反応物を触媒するモノオキシゲナーゼである。ＣＹＰ３Ａ４は、ＣＹＰ３Ａ４遺伝子によってコードされる。この遺伝子は、染色体７ｑ２１．１上のシトクロムＰ４５０遺伝子の群の一部である。ＣＹＰ３Ａ４は、広範囲の物質、例えば、イブルチニブの酸化に関与する。
【００４７】
シトクロムＰ４５０酵素は、水酸化、エポシキ化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、Ｎ−及びＯ−脱アルキル化、アルデヒド酸化、並びに脱水素化を含む、様々な物質を修飾する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、共に（例えば、同時に、本質的に同時に、若しくは同じ治療プロトコル内で）又は連続して共投与される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形で共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、複合剤形で共投与される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２５倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２１倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２２倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２３倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２４倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２６倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２７倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２８倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約２９倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３１倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３２倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３３倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３４倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３６倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３７倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３８倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約３９倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＣｍａｘを約４０倍増加させる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約３倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約６倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約７倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約８倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約９倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１１倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１２倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１３倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１４倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１６倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１７倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１８倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約１９倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２１倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２２倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２３倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２４倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２６倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２７倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２８倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約２９倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約３１倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約３２倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約３３倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約３４倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、イブルチニブのＡＵＣを約３５倍増加させる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の共投与は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの１日投薬量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの１日投薬量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの１日投薬量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの１日投薬量は、約４０ｍｇである。
【００５５】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤のいずれの好適な１日用量も、本明細書に開示される組成物、剤形、及び方法と共に使用するために企図される。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の１日用量は、複数の要因に左右され、その決定は、当業者が備えている技能の範囲内である。例えば、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の１日用量は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の強度に左右される。弱いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、シメチジン）は、中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、エリスロマイシン、グレープフルーツジュース、ベラパミル、ジルチアゼム）よりも高い１日用量を必要とし、中度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン）よりも高い１日用量を必要とするであろう。
【００５６】
例示的なＣＹＰ３Ａ４阻害剤
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせと共投与される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせと共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体と共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ケトコナゾールと共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、リトナビルと共投与される。
【００５８】
ジアゼパム→３−ＯＨは、３−ヒドロキシジアゼパムを指し、キニジン→３−ＯＨは、３−ヒドロキシキニジンを指す。
【００５９】
いずれの好適なＣＹＰ３Ａ４阻害剤も、本明細書に開示される組成物、剤形、及び方法と共に使用するために企図される。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の選択は、複数の要因に左右され、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の選択は、当業者が備えている技能の範囲内である。例えば、考慮されるべき要因としては、イブルチニブの１日用量の所望の低減、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の任意の更なる薬物相互作用、及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤が摂取され得る長さが挙げられる。ある特定の事例では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、長期、例えば、慢性的に摂取され得るＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。
【００６０】
ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせを共投与することを含む、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、イブルチニブのＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。
【００６１】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含むイブルチニブのＡＵＣを増加させる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。
【００６２】
使用方法
Ｂ細胞増殖性障害
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法がある。
【００６３】
いくつかの実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法がある。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、急性若しくは慢性骨髄性（又は骨髄の）白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫、再発性若しくは難治性ＣＬＬ、再発性若しくは難治性ＳＬＬ、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、高リスクＣＬＬ又は高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態���は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ���びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、クロラムブシル、イホスファミド（ifosphamide）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ベンダムスチン及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
【００６４】
Ｂ細胞増殖性障害（ＢＣＰＤ）は、血液の新生物であり、特に、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病を包含する。ＢＣＰＤは、リンパ組織（リンパ腫の場合）又は骨髄（白血病及び骨髄腫の場合）のいずれかにおいて生じ得、それらは全て、リンパ球又は白血球細胞の無制御成長と関連している。ＢＣＰＤの多くのサブタイプ、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が存在する。ＢＣＰＤの疾患経過及び治療は、ＢＣＰＤサブタイプによって決まるが、しかしながら、各サブタイプ内であっても、臨床像、形態的外観、及び療法への応答は、不均一である。
【００６５】
悪性リンパ腫は、リンパ様組織内に優勢的に存在する細胞の新生物性転化である。悪性リンパ腫の２つの群は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両種類のリンパ腫は、細網内細胞組織に浸潤する。しかしながら、それらは、新生物性の起始細胞、疾患の部位、全身性症状の存在、及び治療への応答において異なる（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」Ｃｈａｐｔｅｒ  １３４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，２００３の承認された刊行物）。
【００６６】
非ホジキンリンパ腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００６７】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００６８】
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性若しくは難治性非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、又は再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫である。
【００６９】
ある特定の実施形態では、イブルチニブとＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性若しくは難治性非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、又は再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫である。
【００７０】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、優勢的にＢ細胞由来のものである悪性腫瘍の多様な集団である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、又は扁桃等のリンパ系に関連付けられる任意の臓器において発達し得、いかなる年齢でも発症し得る。ＮＨＬは、しばしば、肥大したリンパ節、発熱、及び体重減少によって特徴付けられる。ＮＨＬは、Ｂ細胞ＮＨＬ又はＴ細胞ＮＨＬのいずれかとして分類される。骨髄又は幹細胞移植後のリンパ増殖性障害に関するリンパ腫は、通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ製剤分類スキームにおいて、ＮＨＬは、それらの自然経過によって低悪性度、中悪性度、及び高悪性度カテゴリーに分けられている（「Ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，」Ｃａｎｃｅｒ  ４９（１９８２）：２１１２〜２１３５を参照されたい）。低悪性度リンパ腫は、無痛性であり、５〜１０年間の生存期間中央値を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：１４７１〜１４７５）。化学療法は、無痛性リンパ腫の過半数において寛解を誘導することができるが、治癒することは稀であり、ほとんどの患者は、最終的に再発し、更なる療法を必要とする。中悪性度及び高悪性度リンパ腫は、より侵襲性の腫瘍であるが、それらは、化学療法を用いた治癒のより大きな可能性を有する。しかしながら、これらの患者のかなりの割合が、再発し、更なる治療を必要とするであろう。
【００７１】
Ｂ細胞ＮＨＬの非限定的なリストには、バーキットリンパ腫（例えば、地域性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞（グレード１）、濾胞性混合型小切れ込み核細胞及び大細胞（グレード２）、濾胞性大細胞（グレード３）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫−粘膜内リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性（lymphoplasmocytic）リンパ腫、有毛細胞白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、並びに原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫が含まれる。更なる非ホジキンリンパ腫が本発明の範囲内で検討され、当業者には明らかである。
【００７２】
ＤＬＢＣＬ
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるＤＬＣＢＬを治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００７３】
ある特定の実施形態では、イブルチニブとＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるＤＬＣＢＬを治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、びまん性成長パターン及び高〜中度の増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは、全てのリンパ腫の約３０％に相当し、中心芽細胞性、免疫芽細胞性、Ｔ細胞／組織球富化、未分化、及び形質芽細胞性サブタイプを含むいくつかの形態学的亜型を呈し得る。遺伝試験は、ＤＬＢＣＬの異なるサブタイプが存在することを示した。これらのサブタイプは、異なる見通し（予後）及び治療への応答を有するように見える。ＤＬＢＣＬは、いかなる年齢群にも影響し得るが、多くの場合、高齢者において発症する（平均年齢は、６０代半ばである）。
【００７５】
ある特定の実施形態では、イブルチニブとＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを個体に投与することを含む、必要とする個体における活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法が、本明細書に開示される。ＡＢＣサブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、血漿分化中に停止した後胚中心Ｂ細胞から生じると考えられる。ＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、全ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。それは、最も治癒しにくいＤＬＢＣＬ分子サブタイプと考えられ、したがって、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者は、典型的には、他のタイプのＤＬＣＢＬを有する個体と比較して、著しく低減した生存率を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、最も一般的に、胚中心主要制御因子ＢＣＬ６を制御解除する染色体転座、並びに形質細胞分化に必要な転写性リプレッサーをコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異と関連付けられる。
【００７６】
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病態形成において特に関係するシグナル伝達経路は、核内因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体によって媒介されるものである。ＮＦ−κＢファミリーは、ホモ及びヘテロダイマーを形成し、様々な増殖、アポトーシス、炎症、及び免疫応答を媒介する転写性因子として機能し、正常なＢ細胞発達及び生存に極めて重要である５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌ、及びＲｅｌＢ）を含む。ＮＦ−κＢは、細胞増殖及び細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く使用される。したがって、多くの異なるタイプのヒト腫瘍は、誤制御されたＮＦ−κＢを有する。つまり、ＮＦ−κＢが恒常的に活性である。活性ＮＦ−κＢは、細胞増殖を保ち、さもなければアポトーシスを介して死滅するであろう状態から細胞を保護する遺伝子の発現を刺激する。
【００７７】
ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのＮＦ−ｋＢへの依存は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０、及びＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）からなる、シグナル伝達経路上流のＩｋＢキナーゼに左右される。ＣＢＭ経路への干渉は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＦ−ｋＢシグナル伝達を消失させ、アポトーシスを誘導する。ＮＦ−ｋＢ経路の恒常的活性に関する分子的機序が現在の調査の主題であるが、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのゲノムに対するいくつかの体性変化は、この経路を明らかに呼び起こす。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体性突然変異は、このシグナル伝達足場タンパク質が自発的に、ＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０とのタンパク質−タンパク質相互作用の核になることを可能にし、ＩＫＫ活性及びＮＦ−ｋＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１を有するＡＢＣ  ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ−ｋＢの活性化に関与しており、これは、Ｂ細胞受容体サブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質側末端内の突然変異に関連付けられる。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８における発癌性活性化突然変異は、ＮＦ−ｋＢを活性化し、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の生存を存続させているＢ細胞受容体シグナル伝達と協同する。更に、ＮＦ−ｋＢ経路の負制御因子であるＡ２０における不活性化突然変異は、ほぼＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのみにおいて生じる。
【００７８】
実際に、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の複数の構成成分に影響する遺伝変化は、近年、５０％超えるＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者において識別され、これらの損傷は、恒常的なＮＦ−κＢ活性化を促進し、それによりリンパ腫成長に寄与する。これらには、ＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０と一緒になってＢＣＲシグナロソームを形成するリンパ球特異的細胞質足場タンパク質、ＣＡＲＤ１１の突然変異（症例の約１０％）を含み、これは、抗原受容体からＮＦ−κＢ活性化の下流媒介物質にシグナルを中継する。症例の更に多くの割合（約３０％）は、負のＮＦ−κＢ制御因子Ａ２０を活性化する二対立遺伝子の遺伝損傷を保有する。更に、ＮＦ−κＢ標的遺伝子の高レベルの発現が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍試料において観察された。例えば、Ｕ．Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８：２２〜２３、Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９４：１８６１〜１８７４、Ｇ．Ｌｅｎｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１９：１６７６〜１６７９、Ｍ．Ｃｏｍｐａｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９），Ｎａｔｕｒｅ  ４５９：７１２〜７２１、及びＬ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９），Ｃｅｌｌ  １３９：５７３〜５８６）を参照されたい。
【００７９】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０等のＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ細胞は、慢性的に活性なＢＣＲシグナル伝達を有し、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤に極めて感度が高い。本明細書に記載される不可逆Ｂｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０の成長を強く且つ不可逆的に阻害する（ＥＣ５０連続曝露＝１０ｎＭ、ＥＣ５０  １時間パルス＝５０ｎＭ）。更に、Ａｎｎｅｘｉｎ−Ｖフローサイトメトリーにおけるカスパーゼ活性化及びサブ−Ｇ０画分の増加によって示されるように、ＯＣＩＬｙ１０においてアポトーシスの誘導が観察された。感受性及び抵抗性細胞の両方が同様のレベルでＢｔｋを発現し、蛍光標識親和性プローブを使用して示されるように、Ｂｔｋの活性部位は、両方において阻害剤で完全に占領される。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤によって用量依存的に阻害される慢性的に活性なＮＦ−ｋＢへのＢＣＲシグナル伝達を有することを示す。また、本明細書で研究される細胞株中のＢｔｋ阻害剤の活性は、ＢＣＲ刺激の有無に関わらず、シグナル伝達プロファイル（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌プロファイル、及びｍＲＮＡ発現プロファイルを比較することによって特徴付けられ、これらのプロファイルにおいて観察された著しい違いが、Ｂｔｋ阻害剤治療に対して最も感受性の高い患者集団を識別する臨床的バイオマーカーを導く。米国特許第７，７１１，４９２号及びＳｔａｕｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６３，Ｊａｎ．７，２０１０，ｐｐ．８８〜９２を参照されたく、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８０】
濾胞性リンパ腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００８１】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫の細胞が小結節又は濾胞内にクラスター化する、いくつかのタイプの非ホジキンリンパ腫のうちのいずれかを指す。濾胞性という用語は、細胞がリンパ節において環状又は結節状パターンで成長する傾向があるため、使用される。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は、約６０歳である。
【００８３】
ＣＬＬ／ＳＬＬ
Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、ある特定の実施形態では、必要とする個体におけるＣＬＬ又はＳＬＬを治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００８４】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるＣＬＬ又はＳＬＬを治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【００８５】
慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、一般的に、若干異なる症状発現を有する同じ疾患と考えられる。どこに癌性細胞が集まるかで、ＣＬＬ又はＳＬＬのどちらで称されるかを決定する。癌細胞が主に、リンパ系（主に身体で発見される小血管の系）のアオイマメ状構造であるリンパ節内で発見される場合は、それはＳＬＬと称される。ＳＬＬは、全リンパ腫の約５％〜１０％を占める。癌細胞のほとんどが血流及び骨髄中にある場合、それはＣＬＬと称される。
【００８６】
ＣＬＬ及びＳＬＬの両方は、増殖遅延型の疾患であるが、はるかに一般的であるＣＬＬは、より遅く成長する傾向がある。ＣＬＬ及びＳＬＬは、同じ方法で治療される。それらは、通常、標準的治療では治癒可能であると考えられないが、疾患の段階及び成長速度に応じて、ほとんどの患者は、１０年を超えて生きる。時折、経時的に、これらの増殖遅延型リンパ腫は、より侵襲性タイプのリンパ腫に転換し得る。
【００８７】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、最も一般的なタイプの白血病である。米国において１００，７６０人の人々が、ＣＬＬに罹患しているか、又はそこから寛解していると推測される。ＣＬＬと新たに診断されたほとんど（７５％超）の人々の年齢は、５０歳を超える。現在、ＣＬＬ治療は、完全な治癒ではなく、疾患及びその症状を制御することに焦点を当てている。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、又は骨髄移植によって治療される。症状は、外科的に（肥大した脾臓の脾摘出）、又は放射線療法（膨張したリンパ節の「減量術」）によって、治療されることもある。ほとんどの症例において、ＣＬＬはゆっくりと進行するが、概して、不治であると考えられる。ある特定のＣＬＬは、高リスクに分類される。本明細書で使用される場合、「高リスクＣＬＬ」とは、１）１７ｐ１３−、２）１１ｑ２２−、３）ＺＡＰ−７０＋及び／若しくはＣＤ３８＋を共に有する未変異のＩｇＶＨ、又は４）トリソミー１２のうちの少なくとも１つによって特徴付けられるＣＬＬを意味する。
【００８８】
ＣＬＬ治療は、典型的には、患者の臨床症状又は血球数が、疾患が患者の生活の質に影響し得る点まで進行していることを示すときに、施される。
【００８９】
小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）は、上に記載されたＣＬＬと酷似しており、またＢ細胞の癌でもある。ＳＬＬでは、異常なリンパ球は、主にリンパ節に影響する。しかしながら、ＣＬＬでは、異常な細胞は、血液及び骨髄に影響する。脾臓は、両方の状態で影響され得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例のうち約２５分の１を占める。青年期から高齢までいかなる時点でも生じ得るが、５０歳未満は稀である。ＳＬＬは、無痛性リンパ腫と考えられる。これは、疾患が非常にゆっくり進行し、患者が診断後、長い年数生きる傾向があることを意味する。しかしながら、ほとんどの患者は進行した疾患と診断され、ＳＬＬは様々な化学療法薬物によく応答するにも関わらず、概して、不治であると考えられる。いくつかの癌は、どちらかの性別においてより頻繁に生じる傾向があるが、ＳＬＬの症例及びそれを原因とする死亡は、男性及び女性の間で等分に分かれる。診断時の平均年齢は、６０歳である。
【００９０】
ＳＬＬは無痛性であるが、持続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、疾患寛解時期の放射線療法及び／又は化学療法に対する高奏効率のうちの１つである。これは、不可避の再発まで数か月間又は数年間続く。再治療は、再び応答をもたらすが、しかし再び、疾患は再発するであろう。これは、ＳＬＬの短期的予後が非常に良好であっても、経時的に、多くの患者は、致命的な複雑さの再発疾患を発症することを意味する。ＣＬＬ及びＳＬＬと診断される個体の年齢を考慮して、典型的には、当該技術分野における患者の生活の質を妨げない最小限の副作用を有する単純で効果的な疾患の治療の必要性が存在する。本発明は、当該技術分野における長期にわたる必要性を果たす。
【００９１】
マントル細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００９２】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、正常胚中心濾胞を囲む外套帯内におけるＣＤ５陽性抗原ナイーブ後胚中心Ｂ細胞を原因とするＢ細胞リンパ腫のサブタイプを指す。ＭＣＬ細胞は、概して、ＤＮＡにおけるｔ（１１：１４）染色体転座によって、サイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転座は、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）にある。リンパ腫の約５％のみが、このタイプのものである。細胞は、小〜中くらいの大きさである。ほとんどの場合、男性に発症する。患者の平均年齢は、６０代前半である。リンパ腫は、通常、診断時に、リンパ節、骨髄、及び非常に多くの場合、脾臓を含む広範囲に及んでいる。マントル細胞リンパ腫は、非常に速く増殖するリンパ腫ではないが、治療するのは困難である。
【００９４】
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００９５】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、濾胞外套帯の外側にある亢進領域である辺縁帯のリンパ様組織に関与する関連Ｂ細胞新生物の一群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％〜１０％を占める。これらのリンパ腫の細胞は、顕微鏡下で小さく見える。節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び脾臓辺縁帯リンパ腫を含む辺縁帯リンパ腫の３つの主要タイプが存在する。
【００９７】
ＭＡＬＴ
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるＭＡＬＴを治療するための方法が、本明細書に開示される。
【００９８】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるＭＡＬＴを治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「粘膜内リンパ様組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺縁帯リンパ腫の節外性の出現を指す。小数は、初めに中悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として現れるか、又は低悪性度形態から進化するが、ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は、低悪性度である。ＭＡＬＴリンパ腫のうちのほとんどは、胃で生じ、胃のＭＡＬＴリンパ腫のおよそ７０％は、ヘリコバクターピロリ感染症に関連付けられる。いくつかの細胞遺伝学的異常が識別されており、最も一般的には、トリソミー３又はｔ（１１；１８）である。また、これらの他のＭＡＬＴリンパ腫の多くは、細菌及びウイルスにより感染症とも関係している。ＭＡＬＴリンパ腫を有する患者の平均年齢は、約６０歳である。
【０１００】
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【０１０２】
「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、多くの場合リンパ節で発見される無痛性Ｂ細胞リンパ腫を指す。疾患は稀であり、全非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％しか占めない。高齢の患者において最も一般的に診断され、男性よりも女性が罹患しやすい。疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯において生じることから、辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節におけるその限局性から、この疾患は、結節性にも分類される。
【０１０３】
脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【０１０５】
「脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、特定の低悪性度小Ｂ細胞リンパ腫を指し、世界保健機関の分類に組み込まれる。特徴は、脾腫、絨毛形態を有する中度のリンパ球増加症、種々の臓器、特に骨髄の類洞内パターンの併発、及び比較的無痛性の経過である。芽細胞性形態及び攻撃行動の増加を伴う腫瘍進行が、小数の患者において観察される。分子研究及び細胞遺伝研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如を原因とする異質の結果を示した。
【０１０６】
バーキットリンパ腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【０１０８】
「バーキットリンパ腫」という用語は、一般的に子供に影響する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のタイプを指す。それは、高侵襲性タイプのＢ細胞リンパ腫であり、しばしば、リンパ節以外の身体部位で始まり、そこに関わる。その早い成長性質にも関わらず、バーキットリンパ腫は、しばしば、現代の集中的療法によって治癒可能である。散発性及び地域性種という２つの大きなタイプのバーキットリンパ腫が存在する。
【０１０９】
地域性バーキットリンパ腫：疾患は、成人よりもはるかに多くの子供に関与し、９５％の症例においてエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染症に関連する。主に、赤道アフリカで発症し、ここでは、全小児癌の約半数がバーキットリンパ腫である。それは、顎骨に関与する高い可能性を特徴的に有し、散発性バーキットにおいては稀な、かなり特徴的な特性である。また、一般的に腹部にも関与する。
【０１１０】
散発性バーキットリンパ腫：ヨーロッパ及びアメリカを含む世界のその他の地域に影響するバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。ここでも、これは主に子供における疾患である。５人の患者のうち１人にＥＢＶ感染症の直接的証拠が存在するが、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）との関連性は、地域性種よりも強力ではない。リンパ節への関与よりも、９０％を超える子供において、腹部で特に発症する。骨髄への関与は、散発性種よりも一般的である。
【０１１１】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【０１１３】
リンパ形質細胞性リンパ腫としても既知である「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」という用語は、リンパ球と称される白血球細胞のサブタイプに関与する癌である。それは、最終分化されるＢリンパ球の無制御のクローン増殖によって特徴付けられる。また、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と称される抗体を作製するリンパ腫細胞によっても特徴付けられる。ＩｇＭ抗体は、大量に血液中を循環し、血液の液体部分をシロップのように濃厚にする。これは、多くの臓器に血流の減少を引き起こす可能性があり、視覚の問題（目の後ろの血管の循環不良による）並びに脳内の血流不良によって引き起こされる神経学的問題（頭痛、眩暈、及び混乱等）を引き起こし得る。他の症状としては、疲労感及び脱力感並びに易出血傾向が挙げられる。根本的な病因は完全に理解されていないが、染色体６上の遺伝子座６ｐ２１．３を含む、いくつかの危険因子が確認されている。自己抗体を有する自己免疫疾患の病歴を有する人々においては、ＷＭを発症する危険性が２〜３倍増加し、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びリケッチア症に関連する人々は、特に増加した危険性を有する。
【０１１４】
多発性骨髄腫
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【０１１６】
ＭＭ、骨髄腫、形質細胞骨髄腫、又はカーレル病（Ｏｔｔｏ  Ｋａｈｌｅｒに因む）としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として既知の白血球細胞の癌である。Ｂ細胞のタイプである形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物における抗体の産生に関与する免疫系の極めて重要な部分である。それらは、骨髄中で生成され、リンパ系を通って運搬される。
【０１１７】
白血病
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤とＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における白血病を治療するための方法が、本明細書に開示される。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における白血病を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
【０１１９】
白血病は、血液細胞、通常、白血球（白血球細胞）の異常な増加によって特徴付けられる血液又は骨髄の癌である。白血病は、様々な疾患を網羅する広義の用語である。最初の区分は、その急性型と慢性型との間である。（ｉ）急性白血病は、未熟血液細胞の急速な増加によって特徴付けられる。この密集は、骨髄が、健常な血液細胞を生成することをできなくする。急速な進行及び悪性細胞の蓄積、次いで、血流に波及し、身体の他の臓器に広がることから、緊急治療が急性白血病において必須である。白血病の急性型は、子供における白血病の最も一般的な型である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、異常な白血球細胞の過度の増加によって区別される。典型的には、進行には数か月又は数年かかり、細胞は、正常な細胞よりもはるかに速い速度で生成され、血液中に多くの異常白血球細胞をもたらす。慢性白血病は、ほとんどの場合、高齢の人々に生じるが、理論的には、いかなる年齢群にも生じ得る。更に、疾患は、どの種類の血液細胞が影響されるかに従って、細分類される。この分割は、白血病をリンパ芽球性又はリンパ球性白血病、及び骨髄若しくは骨髄性白血病に分ける。（ｉ）リンパ芽球性若しくはリンパ球性白血病、癌性変化は、正常に次に感染と戦う免疫系細胞であるリンパ球を形成する種類の骨髄細胞において生じる。（ｉｉ）骨髄若しくは骨髄性白血病、癌性変化は、正常に次に赤血球細胞、いくつかの他の種類の白血球細胞、及び血小板を形成する種類の骨髄細胞で生じる。
【０１２０】
これらの主要なカテゴリー内において、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含むが、これらに限定されないいくつかのサブカテゴリーが存在する。
【０１２１】
上述の病状のそれぞれに対する症状、診断検査、及び予後検査は、既知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（著作権），１６ｔｈ  ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ  ３（２４）及び「Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」（ＲＥＡＬ）分類システムを参照されたい（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって管理されているウェブサイトを参照されたい）。
【０１２２】
いくつかの動物モデルは、前述の疾患のうちのいずれかを治療するためのイブルチニブ等の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の治療的な有効用量の範囲を確立するために有用である。
【０１２３】
前述の疾患のうちのいずれか１つに対するイブルチニブの治療有効性は、一連の治療の間に最適化することができる。例えば、治療される対象は、疾患の症状又は病理の軽減を、所与の用量のイブルチニブを投与することによって実現されたインビボＢｔｋ活性の阻害と相関させるための診断評価を受ける場合がある。当該技術分野で既知の細胞アッセイを使用して、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の存在下又は不在下におけるＢｔｋのインビボ活性を決定することができる。例えば、活性化Ｂｔｋは、チロシン２２３（Ｙ２２３）及びチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるため、Ｐ−Ｙ２２３又はＰ−Ｙ５５１−陽性細胞のリン酸特異的免疫細胞化学的染色を使用して、細胞集団におけるＢｔｋの活性化を検出又は定量化することができる（例えば、染色細胞対非染色細胞のＦＡＣＳ分析による）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ  ９６：２２２１〜２２２６を参照されたい。このため、対象に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、対象の疾患状態を治療するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するように、必要に応じて増加又は減少され得る。
【０１２４】
イブルチニブは、Ｂｔｋを不可逆的に阻害することができ、癌、自己免疫疾患、及び他の炎症性疾患を含むが、これらに限定されないブルトン型チロシンキナーゼ依存性若しくはブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の病状又は疾患に罹患している哺乳動物を治療するために使用することができる。イブルチニブは、イブルチニブは、本明細書に記載される多種多様の疾患及び病状における有効性を示した。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、前述の病状（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓性障害）のうちのいずれかを治療するための薬剤の製造に使用される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、前述の病状（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓性障害）のうちのいずれかを治療するための薬剤の製造に使用される。
【０１２７】
更なる使用
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤と、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、自己免疫性障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、それらの任意の類似体、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実��形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブル��ニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤と、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、異種免疫性障害は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫の毒物、動物の毛、動物のフケ、埃ダニ、又はゴキブリ顎部に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ���約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実���形態では、本方法は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤と、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、又はそれらのいずれかの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用���は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチ���ブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤と、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における血栓塞栓性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における血栓塞栓性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、血栓塞栓性障害は、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術若しくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞又は再狭窄、脳卒中、一時的虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、及び深部静脈血栓症である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍ���、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのＣｍａｘは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
【０１３１】
更なる組み合わせ療法
ある特定の事例では、Ｂｔｋ阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤を更なる治療薬と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の事例では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤を更なる治療薬と組み合わせて投与することが適切である。更なる治療薬は、治療される病状に対する特定のそれらの有効性に関して選択される。概して、更なる治療薬は、イブルチニブ及び／又はＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同じ薬学的組成物中で、同じ時に、又は同じ経路を介して、投与される必要はない。１つの実施形態では、最初の投与は、確立されたプロトコルに従って行われ、次いで、観察される効果、投薬量、投与の様式、及び投与の時間に応じて、更に修正される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、疾患の性質、患者の状態、及び使用される化合物の実際の選択に応じて、並行して（例えば、同時に、本質的に同時に、若しくは同じ治療プロトコル内で）又は順次に投与される。ある特定の実施形態では、投与の順番の決定、治療プロトコルの間の各治療薬の投与の繰り返しの数は、治療される疾患及び患者の状態の評価に基づく。
【０１３３】
更なる治療薬の用量は、更なる治療薬、治療される疾患若しくは病状等によって異なる。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害、及び／又は癌の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法も、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法が、本明細書に更に開示される。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、イブルチニブ、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害、及び／又は癌の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法も、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法が、本明細書に更に開示される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンの前にＢｔｋ阻害剤を投与することは、その第２の癌治療レジメンに対する免疫媒介性反応を低減させる。いくつかの実施形態では、オファツムマブの前にイブルチニブを投与することは、オファツムマブに対する免疫媒介性反応を低減させる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、化学治療薬、ステロイド、免疫治療薬、標的療法、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、Ｂ細胞受容体経路阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫治療、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、クロラムブシル、イホスファミド（ifosphamide）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、ベンダムスチン及びリツキシマブである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意にリツキシマブである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、デキサメタゾン及びレナリドマイドである。
【０１４５】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミド等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンのようなスルホン酸アルキル；カルボコン、チオテパ、トリアジコンのようなエチレンイミン；カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンのようなニトロソウレア；例えば、エトグルシド等のエポキシド；例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド等の他のアルキル化剤；例えば、メトトレキサート、ペルメトレキセド（permetrexed）、プララトレキサート、ラルチトレキセド等の葉酸類似体；例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン等のプリン類似体；例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール等のピリミジン類似体；例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド；例えば、エトポシド、テニポシド等のポドフィロトキシン誘導体；例えば、デメコルチン等のコルヒチン誘導体；例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス等のタキサン；例えば、トラベクテジン等の他の植物アルカロイド及び天然産物；例えば、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン；例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシン（zorubincin）等のアントラサイクリン；例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン等の他の細胞毒性抗生物質；例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン等の白金化合物；例えばプロカルバジン等のメチルヒドラジン；例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン等の感作物質；例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ（pazonanib）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤；例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン（amzacrine）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホセイン（miltefosein）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット等の他の抗新生物剤；例えば、ジエチルスチルベノール（diethylstilbenol）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオール等のエストロゲン；例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール等のプロゲストーゲン；例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン等のゴナドトロピン放出ホルモン類似体；例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン等の抗エストロゲン薬；例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール等の抗アンドロゲン薬；例えば、アバレリックス、デガレリクス等の他のホルモンアンタゴニスト；例えば、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチン等の免疫賦活薬；例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス等の免疫抑制薬；例えば、シクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤；例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド等の他の免疫抑制薬；並びに例えば、ヨーベングアン（Iobenguane）等の放射線医薬品が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、例えば、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム等の免疫賦活薬；例えば、インターフェロンα天然型、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンβ天然型、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ等のインターフェロン；例えば、アルデスロイキン、オプレルベキン等のインターロイキン；例えば、ＢＣＧワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン等の他の免疫賦活薬；例えば、アバタセプト、アベチムス（abetimus）、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ（muromab）−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス等の免疫抑制薬；例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ等のＴＮＦα阻害剤；例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ等のインターロイキン阻害剤；例えば、シクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤；例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド等の他の免疫抑制薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン（tiuxetan）、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ等、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制薬、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ（muromab）−ＣＤ３、ナタリズマブ等のモノクローナル抗体；例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射線医薬品、イブリツモマブチウキセタン（tiuxetan）、トシツモマブ等のＴＮＦα阻害剤；例えば、アバゴボマブ（abagovomab）、アデカツムマブ（adecatumumab）、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ（apomab）、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ（cixutumumab）、クラウディキシマブ（claudiximab）、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ertumaxomab）、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（fresolimumab）、ガリキシマブ、グニツマブ（ganitumab）、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ（glembatumumab）、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（lucatumumab）、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ（ramacurimab）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ（sonepcizumab）、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコズツマブ（Tucotuzumab）セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブ等の他のモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、細胞シグナル伝達ネットワーク（例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からのシグナル伝達）等の腫瘍微小環境に影響する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤又はｓｙｃキナーゼ阻害剤である。１つの実施形態では、ｓｙｋ阻害剤は、Ｒ７８８である。別の実施形態では、ほんの一例として、エンザスタウリン等のＰＫＣγ阻害剤がある。
【０１５１】
腫瘍微小環境に影響する薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ（pazonanib）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤；例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０等の他の血管新生阻害剤；例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ  ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、ｂａｆｅｔｉｎｉｂ、ＢＡＹ  ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ  ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ  １１２０、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ  １２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ（fostamatinib）二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ  ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ  ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５等の他のキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１５２】
イブルチニブとＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせにおいて使用するための治療薬の更なる例には、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
イブルチニブとＣＹＰ３Ａ４阻害剤との組み合わせにおいて用いられ得る他の薬剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメマー（carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セダフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソマプラチン（dexormaplatin）；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトラート；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン（enloplatin）；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン（iimofosine）；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ若しくはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌａ；インターフェロンγ−ｌｂ；イプロプラチン（iproplatin）；塩酸イリノテカン；ランレオチドアセテート；レトロゾール；リュープロリドアセテート；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；ミトギリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド（perfosfamide）；ピポブロマン；ピポスル���ァン；塩酸ピロキサントロン（piroxantrone）；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（riboprine）；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（simtrazene）；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール（sulofenur）；タリソマイシン（talisomycin）；テコガラン（tecogalan）ナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン（teroxirone）；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン（triciribine）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール（tubulozole）；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス（antarelix）；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシネート；アポトーシス遺伝子修飾物質；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド（bisnafide）；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベスシジン（crambescidin）８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシン（curacin）Ａ；シクロペンタントラキノン（cyclopentanthraquinones）；シクロプラタム；シペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ジュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン（edelfosine）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（flezelastine）；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメクス（forfenimex）；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン（ilmofosine）；イロマスタット；イミドアゾアクリドン（imidazoacridones）；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；例えば、成長因子−１等のインスリン受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン（Iobenguane）；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（kahalalide）Ｆ；トリ酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球α−インターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン（merbarone）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（mitonafide）；マイトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多薬物抵抗性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド（mycaperoxide）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチップ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；酸化窒素修飾物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（oxaunomycin）；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（parabactin）；パゼリプチン（pazelliptine）；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン；ペルフォスファミド（perfosfamide）；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫修飾物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（retelliptine）；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模擬体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾物質；一本鎖抗原−結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン（squalamine）；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン（tallimustine）；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン（tauromustine）；タザロテン；テコガラン（tecogalan）ナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン（thiocoraline）；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模擬体；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン（thymotrinan）；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン；全��性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（triciribine）；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（turosteride）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来成長阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る他の治療薬には、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然産物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（lomusitne）等）、若しくはトリアゼン（デカルバジン（decarbazine）等）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（meiphalan）等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（lomusitne）、セムスチン、ストレプトゾシン等）、又はトリアゼン（デカルバジン（decarbazine）等）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン（floxouridine）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ（Ｒ−５５１０４としても既知である）、Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても既知である）、Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ（ＣＩ−９８０としても既知である）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ＮＳＣ−６３９８２９、Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても既知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても既知である）、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ａ及びＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ｃ等）、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ２、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ３、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ４、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ５、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ６、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ７、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ８、及びＳｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ９等）、Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても既知である）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｃ等（デゾキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても既知である）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｄ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデゾキシエポチロンＢとも称される）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｅ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｆ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ  Ｎ−酸化物、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ  Ｎ−酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても既知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（Ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｆ及びｄＥｐｏＦとしても既知である）、２６−フルオロエポチロン）、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても既知である）、Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ（ＴＺＴ−１０２７としても既知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても既知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても既知である）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても既知である）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１、及びＬＵ−２２３６５１としても既知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ５２（ＬＹ−３５５７０３としても既知である）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても既知である）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても既知である）、Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ａ、Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ、Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ（ＮＳＣ−１０６９６９としても既知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７としても既知である）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても既知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ  Ａ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても既知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ  Ｂ、Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても既知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても既知である）、Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ（ＮＳＣ−５３６６としても既知である）、Ｎａｓｃａｐｉｎｅ、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても既知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ、ｌｎａｎｏｃｉｎｅ（ＮＳＣ−６９８６６６としても既知である）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても既知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ  Ａ、及びＺ−Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ等）、Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ、Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄｉａｚｏｎａｍｉｄｅ  Ａ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ、（−）−Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても既知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ  Ｂ、Ｄ−４３４１１（���ｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても既知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても既知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、並びにＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
自己免疫疾患、炎症性疾患、若しくはアレルギー疾患に罹患しているか、又は罹患する危険性がある個体において、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、免疫抑制薬（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（rapamicin）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、若しくはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、コルチゾンアセテート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンアセテート、デオキシコルチコステロンアセテート、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬物（例えば、サリチル酸、アリールアルカノン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、若しくはスルホンアニリド（sulphonanilide））、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、若しくはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸、アウロフィン（aurofin）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニーネ、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、若しくはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、β−アゴニスト、テオフェリン、又は抗コリン薬と組み合わせて使用され得る。
【０１５９】
薬学的組成物／製剤
ある特定の実施形態では、（ａ）Ｂｔｋ阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、（ａ）イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。い���つかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、粉砕されるか、又はナノ粒子である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させるのに有効な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、クロラムブシル、イホスファミド（ifosphamide）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマ��、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
【０１６０】
薬学的組成物は、活性化合物の薬学的に使用することができる調製物への処理を促進する賦形剤及び助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、及び賦形剤のうちのいずれかが、好適なもの及び当該技術分野では明らかなものとして使用され得る。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）において見ることができ、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、薬学的組成物とは、イブルチニブ、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、及び／又は更なる治療薬と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤等の他の化学構成成分との混合物を指す。
【０１６２】
本明細書に提供される治療方法又は使用方法の実践において、本明細書に開示される化合物の治療有効量が、治療される疾患、障害、又は病状を有するものに投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。化合物の治療有効量は、化合物、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、並びに他の要因によって異なり得る。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」という用語は、イブルチニブとＣＹＰ３Ａ４阻害剤（及び任意の更なる治療薬）とを混合すること、又は組み合わせることから得られる生成物を意味し、固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、単一の実体又は剤形で両方投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、特定の介在する時間制限を伴わずに、別々の実体又は剤形として、同時に、並列して、又は順次に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与に適用する。
【０１６４】
本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製作、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮処理等によって、従来の方法で製造され得る。
【０１６５】
剤形
ある特定の実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む剤形が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む剤形が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、剤形は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は、固形経口剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセルである。いくつかの実施形態では、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、長時間放出剤形、パルス放出剤形、多粒子状剤形、又は混合された即時放出及び制御放出製剤である。いくつかの実施形態では、剤形は、制御放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブの放出を制御する第１の制御放出コーティング及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤の放出を制御する第２の制御放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＩＶ抗ウイルス剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン（delaviridine）、ジアゼパム→３−ＯＨ、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→３−ＯＨ、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン（troleandromycin）、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）又はコビシスタット（ＧＳ−９３５０）の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇである。いく���かの実施形態では、イブルチニブの用量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＣｍａｘを増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＣｍａｘを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＣｍａｘの約２０倍〜約４０倍又は約２５倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約１５倍〜約３５倍又は約２０倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３５倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約３０倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２５倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約２０倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１５倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約１０倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約５倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのＡＵＣを、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＡＵＣの約２倍〜約４倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのＴｍａｘ及びＴ１／２と比較して、イブルチニブのＴｍａｘ又はＴ１／２に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、剤形は、クロラムブシル、イホスファミド（ifosphamide）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デ��サメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
【０１６６】
本明細書に記載される薬学的組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、若しくは筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない任意の従来の手法を介する投与に対して製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、交換可能に使用され、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味する。これらの用語は、（継続的ないしは別の方法で）医療専門家の監督を必要としない。
【０１６７】
本明細書に記載される薬学的組成物は、固形経口剤形、制御放出製剤、急速融解製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、長時間放出製剤、パルス放出製剤、多粒子状製剤、並びに混合された即時放出及び制御放出製剤を含むが、これらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化される。
【０１６８】
従来の薬理学的技術には、例えば、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾燥若しくは非水性造粒、（５）湿式造粒、又は（６）溶解方法の１つ又は組み合わせを含む。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥若しくはコーティング（例えば、ウースターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、錠剤化、押出加工等が挙げられる。
【０１６９】
本明細書に記載される薬学的剤形は、適合担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、透過増強剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１つ以上の組み合わせ等の１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含み得る。更に他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるもの等の標準的コーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、薬学的組成物の周りに提供される。
【０１７０】
投薬及び治療レジメン
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、４０ｍｇ／日から、１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日〜７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日当たりに投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、又は約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約７０ｍｇ／日である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与されるイブルチニブのＡＵＣ０−２４は、約５０〜約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与されるイブルチニブのＣｍａｘは、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、１日１回共投与される（例えば、単一剤形で）。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、維持療法である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、予防的、治療的、又は維持治療のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療的用途のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療的用途のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、維持療法として、例えば、寛解している患者のために、投与される。
【０１７４】
患者の状態が改善する症例では、医師の指示に応じて、化合物の投与は、継続して与えられてもよく、あるいは、投与される薬物の用量は、ある特定の期間、一時的に低減されるか、又は一時的に停止されてもよい（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、又は３６５日間を含む、２日間から１年間の間で異なり得る。休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む、１０％〜１００％であり得る。
【０１７５】
患者の病状の改善が起こると、必要に応じて、維持用量が投与される。その後、投薬量若しくは投与の頻度、又はその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、又は病状が保持されるレベルまで低減されてもよい。しかしながら、患者は、症状の任意の再発に応じて、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０１７６】
そのような量に一致する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、対象の固有性（例えば、重量）、又は治療を必要とする宿主等の要因によって変化するであろうが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び治療される対象又は宿主を含む症例を取り巻く特定の環境に従って、当該技術分野で既知の様式で、規定通りに決定することができる。しかしながら、概して、成人ヒト治療のために用いられる用量は、典型的には、１日当たり０．０２〜５０００ｍｇ又は１日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲であろう。所望の用量は、単回用量で、又は同時に（若しくは短期間にわたって）若しくは適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、４以上の亜用量で投与される分割用量で、好都合に提示され得る。
【０１７７】
本明細書に記載される薬学的組成物は、精密な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、製剤の分離量を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、錠剤又はカプセル及びバイアル瓶若しくはアンプル中の粉末にパッケージ化される。水性懸濁液組成物は、単回用量非再閉鎖可能容器にパッケージ化することができる。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合に、複数可用量非再閉鎖可能容器が使用されてもよい。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形で、又は追加の防腐剤を含む複数回用量容器で提示され得る。
【０１７８】
前述の範囲は、個体治療管理に関する変数の数が大きく、これらの推奨される値からの相当の偏位が珍しくないという、示唆的なものに過ぎない。そのような投薬量は、いくつかの変数、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患若しくは病状、投与の様式、個々の対象の必要量、治療される疾患若しくは病状の重症度、及び実践者の判断に応じて、変更され得る。
【０１７９】
そのような治療的レジメンの毒性及び治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％まで致死する用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療的効果のある用量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率として表現することができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のために投薬量の範囲の定式化において使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、最小毒性のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に収まる。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路によって、この範囲内で異なり得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、順次に投与される。
【０１８２】
キット／製品
本明細書に記載される治療的使用方法に使用するため、キット及び製品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル瓶、管等の１つ以上の容器を受容するように区分化された容器を含み、容器（複数可）のそれぞれは、本明細書に記載される方法において使用される別々の要素のうちの１つを含む、好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル瓶、注射器、及び試験管を含む。１つの実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成される。
【０１８３】
本明細書に提供される製品は、パッケージ化材料を含有する。薬学的パッケージ化材料の例には、ブリスターパック、ボトル、管、バッグ、容器、ボトル、並びに選択される製剤並びに意図される投与及び治療の様式に適した任意のパッケージ化材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
例えば、容器（複数可）は、任意に組成物中に、又は本明細書に開示されるようにＣＹＰ３Ａ４阻害剤と組み合わせて、イブルチニブを含む。そのようなキットは、任意に、識別用の説明若しくは標識又は本明細書に記載される方法におけるその使用に関する説明書を含む。
【０１８５】
キットは、典型的には、内容物を列挙した標識及び／又は使用のための説明書、並びに使用のための説明書を有する添付文書を含む。また１組の説明書が、典型的には、含まれるであろう。
【０１８６】
１つの実施形態では、標識は、容器上にあるか、又は容器に関連付けられている。１つの実施形態では、標識は、標識を形成する文字、数字、又は他の記号が、容器自体に付着される、成形される、又はそこに刻まれる場合、容器上に存在する。標識は、共に容器を構成するレセプタクル又は担体内に存在する場合、例えば、添付文書として、容器に関連付けられる。１つの実施形態では、標識を使用して、その内容物が、特定の治療用途のために使用されるものであることを示すことができる。標識はまた、本明細書に記載される方法におけるもの等の、内容物の使用のための指示を示す。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサー装置内に存在する。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含有する。１つの実施形態では、パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付される。１つの実施形態では、パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、及び販売を取り締まる政府機関が定める様式で容器に関する通知が添付され、その通知は、その機関による、ヒト又は獣医学的投与のための薬物の形態の認可を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物に関する米国食品医薬品局によって認可された標識、又は認可された製品添付物である。１つの実施形態では、また、適合する薬学的担体中に製剤化される本明細書に提供される化合物を含有する組成物が、示される病状の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、標識される。
【実施例】
【０１８８】
本明細書に開示される方法を実践するための以下の成分、製剤、処理、及び手順は、上に記載されたものに対応する。
【０１８９】
実施例１：健常な対象におけるイブルチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの効果を評価するための研究
目的：本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの効果を確立することである。
【０１９０】
１８人の健常な男性対象を動員した。彼らは、１日目に１２０ｍｇのイブルチニブ（３×４０ｍｇ）を単独で、７日目に４０ｍｇのイブルチニブをケトコナゾールと組み合わせて与えられた。ケトコナゾール（４００ｍｇ［２×２００ｍｇ］１日１回）を、４〜６日目は単独で、７日目はイブルチニブ投薬の１時間前に、並びに８及び９日目は再び単独で経口投与した。７２時間にわたって完全なｐＫを測定した。本研究は、ケトコナゾールと同時に投与されるとき、健常な対象におけるイブルチニブ全身性曝露が著しく影響されることを示す。結果を、図１、２、５、及び７、並びに表１ａ（１日目のｐＫパラメータ、イブルチニブ）、１ｂ（１日目のｐＫパラメータ、イブルチニブ）、３ａ（７日目のｐＫパラメータ、イブルチニブ）、３ｂ（７日目のｐＫパラメータ、イブルチニブ）、５（１日目のイブルチニブｐＫパラメータ）、及び６（７日目のイブルチニブｐＫパラメータ）に示す。ＰＣＩ−４５２２７の薬物動態に対するケトコナゾールの共投与の結果を、図３、４、６、及び８、並びに表２ａ（１日目のｐＫパラメータ、ＰＣＩ−４５２２７）、２ｂ（１日目のｐＫパラメータ、ＰＣＩ−４５２２７）、４ａ（７日目のｐＫパラメータ、ＰＣＩ−４５２２７）、４ｂ（７日目のｐＫパラメータ、ＰＣＩ−４５２２７）、７（１日目のＰＣＩ−４５２２７  ｐＫパラメータ）、及び８（７日目のＰＣＩ−４５２２７  ｐＫパラメータに示す。
【０１９１】
【表１】
2016512549.tif 000006
【０１９２】
【表２】
2016512549.tif 000007
【０１９３】
【表３】
2016512549.tif 000008
【０１９４】
【表４】
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【０１９５】
【表５】
2016512549.tif 000010
【０１９６】
【表６】
2016512549.tif 000011
【０１９７】
【表７】
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【０１９８】
【表８】
2016512549.tif 000013
【０１９９】
【表９】
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【０２００】
【表１０】
2016512549.tif 000015
【０２０１】
【表１１】
2016512549.tif 000016
【０２０２】
【表１２】
2016512549.tif 000017
【０２０３】
実施例２：健常な対象におけるイブルチニブの薬物動態に対するグレープフルーツジュースの効果を評価するための研究
目的：本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するグレープフルーツジュースの効果を確立することである。
【０２０４】
このクロスオーバー研究のために、８人の健常な対象を動員した。彼らは、１日目に５６０ｍｇのイブルチニブを単独で与えられた。７日後、２つの群に対象を無作為化した。群１：５６０ｍｇのイブルチニブ、その後、投薬３０分後に標準的な朝食が続き、並びに群２：対象は、２４０ｍＬのグレープフルーツジュースを前夜、及びイブルチニブ（１４０ｍｇ）の投薬３０分前に再度飲み、その後、投薬３０分後に標準的な朝食が続く。
【０２０５】
本研究は、食品が、腸間膜及び内臓の血流を増加させることによって、腸のＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるグレープフルーツジュースの影響を鈍らせ、絶食状態と比較して、より高い全身性生物学的利用能をもたらすことを示す。このため、本研究におけるグレープフルーツジュースによって生じるＡＵＣに対する効果は、絶食状態において推測されるものよりも少ない。結果を図９及び表９に示す。
【０２０６】
【表１３】
2016512549.tif 000018
【０２０７】
実施例３：健常な対象におけるイブルチニブの薬物動態に対するリファンピンの効果を評価するための研究
目的：本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するリファンピン、ＣＹＰ３Ａ４誘導因子の効果を確立することである。
【０２０８】
１８人の健常な対象を動員した。彼らは、１日目に単回経口用量の５６０ｍｇのイブルチニブ（３×４０ｍｇ）を単独で、１１日目に単回経口用量の５６０ｍｇのイブルチニブを単回経口用量の６００ｍｇのリファンピンと組み合わせて、与えられた。リファンピン（６００ｍｇ、１日１回）を、７〜１３日目に単独で経口投与した。イブルチニブのＰＫ分析のための連続血液試料を、投薬前、及び両方のイブルチニブ投薬後、７２時間にわたって採取した。本研究は、健常な対象におけるイブルチニブ全身性曝露が、リファンピンと同時に投与された場合、著しく影響されることを示す。結果を図１０及び表１０に示す。
【０２０９】
【表１４】
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【０２１０】
実施例４：実施例１〜３の研究の代謝産物（ＰＣＩ−４５２２７）対イブルチニブ比
実施例１、２、及び３における研究の代謝産物（ＰＣＩ−４５２２７）／イブルチニブ比をそれぞれ、表１１、１２、及び１３に示す。イブルチニブと、ケトコナゾール、グレープフルーツジュース、及びリファンピンとの経口投与後のベースラインに対するＡＵＣの変化としての見かけのクリアランスを図１１に示す。
【０２１１】
【表１５】
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【０２１２】
【表１６】
2016512549.tif 000021
【０２１３】
【表１７】
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【０２１４】
実施例５：慢性リンパ球性白血病におけるイブルチニブ及びＧＳ９３５０の共投与の安全性及び忍容性研究
目的：本研究の目的は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫／びまん性分化型リンパ球性リンパ腫を有する患者における、経口投与されるイブルチニブ及び経口投与されるＧＳ９３５０の安全性及び最適用量を確立することである。
【０２１５】
主要転帰尺度：
イブルチニブ及びＧＳ９３５０の組み合わせの安全性及び忍容性（有害事象の頻度、重症度、及び関連性）。
【０２１６】
副次転帰尺度：
薬物動態／薬力学評価。
【０２１７】
ＣＬＬ及びＳＬＬ（Ｂ細胞リンパ腫）の最近のガイドラインによって定義される腫瘍応答−全体応答率並びに応答の持続時間。
【０２１８】
適格性：
１８歳以上、男女共に適格である。
【０２１９】
組み入れ基準：
治療に対して−未治療群のみ：ＮＣＩ又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐガイドライン１１〜１４による治療を必要とするＣＬＬ／ＳＬＬの確定した診断を有する、６５歳以上の男性及び女性。
【０２２０】
再発性／難治性群のみに対して：療法に非応答性である再発性／難治性ＣＬＬ／ＳＬＬの確定した診断を有する、１８歳以上の男性及び女性（すなわち、ＣＬＬ／ＳＬＬに対する２つ以上の以前の治療に失敗し、少なくとも１つのレジメンが、ＣＬＬを有する対象に関してプリン類似体［例えば、フルダラビン］を有していなければならなかった）。
【０２２１】
体重４０ｋｇ以上。
【０２２２】
２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
【０２２３】
性的に活発であり、出産能力を有する場合、研究中及び研究薬物の最終投薬後３０日間の避妊の使用に対する同意。
【０２２４】
難なくカプセルを嚥下することを含む、本研究プロトコルにおける全ての必要な評価及び手順に参加する意思及び能力がある。
【０２２５】
本研究の目的及び危険性を理解し、署名及び日付を記載したインフォームドコンセント並びに（国と地方自治体の対象者プライバシー規制に従う）保護された健康情報の使用に対する承諾を提供することができる能力がある。
【０２２６】
除外基準：
研究者の意見において、対象の安全性を脅かし得る、イブルチニブＰＯの吸収若しくは代謝を妨げ得る、又は研究結果を過度の危険に曝し得る、生命に関わる疾病、医学的状態、又は臓器系機能障害。
【０２２７】
研究薬物の最初の投薬前４週間以内のあらゆる免疫療法、化学療法、放射線療法、又は実験療法（疾患に関連する症状に対する副腎皮質ホルモンは容認されたが、研究薬物投与前１週間の休薬を必要とする）。
【０２２８】
リンパ腫による中枢神経系（ＣＮＳ）併発。
【０２２９】
研究薬物の最初の投薬前４週間以内の大手術。
【０２３０】
１．５×制度上の正常上限（ＵＬＮ）を超えるクレアチニン、（ギルバート病によるものでない限り）１．５×ＵＬＮを超える総ビリルビン、及び疾患に関連するものでない限り、２．５×ＵＬＮを超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）。
【０２３１】
ＱＴ延長又は倒錯性心室頻拍を引き起こすことが知られている薬剤の同時使用。
【０２３２】
左脚ブロック、第２ＡＶブロック２型、第３ブロック、徐脈、及び４７０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃを含む、心電図（ＥＣＧ）異常の重要なスクリーニング。
【０２３３】
授乳又は妊娠。
【０２３４】
実施例６：再発性／難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象におけるイブルチニブ及びケトコナゾールの組み合わせの安全性及び有効性
目的：本試験の主要目的は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する再発性／難治性対象におけるケトコナゾールと組み合わせたイブルチニブの有効性を評価することである。副次的目的は、本集団におけるケトコナゾールと組み合わせたイブルチニブの安全性を評価することである。
【０２３５】
主要転帰尺度：
イブルチニブ及びケトコナゾールの組み合わせに対する応答を有する参加者の数を測定すること。
【０２３６】
副次転帰尺度：
安全性及び忍容性の尺度として有害事象を有する参加者の数を測定すること。
【０２３７】
どのように身体が研究薬物に応答するかの決定を補助するために、薬物動態を測定すること。
【０２３８】
患者報告結果（健康に関係する生活の質の決定における結果を報告する参加者の数を測定するため）。
【０２３９】
適格性：
１８歳以上、男女共に適格である。
【０２４０】
組み入れ基準：
男性及び女性、１８歳以上。
【０２４１】
２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
【０２４２】
サイクリンＤ１又はｔ（１１；１４）のいずれかの過剰発現の証拠文書を有する病理学的に確定したＭＣＬ、及び２ｃｍ以上の最長直径であり、垂直な２次元で測定可能な、断面撮像において測定可能な疾患。
【０２４３】
最も直近の治療レジメンにおける、少なくとも部分的な応答（ＰＲ）を実現することへの実証された失敗、又は最も直近の治療レジメン後の実証された疾患進行疾患。
【０２４４】
少なくとも１つ、５つ以下のＭＣＬに対する以前の治療レジメン（注記：単一薬剤として、又は組み合わせ療法レジメンの一部として、ボルテゾミブを用いた２サイクル以上の以前の治療を受けた対象は、ボルテゾミブに曝露されたと考えられるであろう。）。
【０２４５】
難なくカプセルを嚥下することを含む、本研究プロトコルにおける全ての必要な評価及び手順に参加する意思及び能力がある。
【０２４６】
本研究の目的及び危険性を理解し、署名及び日付を記載したインフォームドコンセント並びに（国と地方自治体の対象者プライバシー規制に従う）保護された健康情報の使用に対する承諾を提供することができる能力がある。
【０２４７】
除外基準：
研究薬物の最初の投薬の、３週間以内の以前の化学療法、６週間以内のニトロソウレア、４週間以内の治療的抗癌抗体、１０週間以内の放射若しくは毒素免疫複合体、３週間以内の放射線療法、又は２週間以内の大手術。
【０２４８】
研究者の意見において、対象の安全性を脅かし得る、イブルチニブカプセルの吸収若しくは代謝を妨げ得る、又は研究結果を過度の危険に曝し得る、あらゆる生命に関わる疾病、医学的状態、又は臓器系機能障害。
【０２４９】
スクリーニングの６カ月以内の無制御若しくは症候性不整脈、うっ血性心不全、又は心筋梗塞等の臨床的有意な心臓血管疾患、又はＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎによって定義されるクラス３若しくは４のあらゆる心臓病。
【０２５０】
吸収不良症候群、胃腸機能に著しく影響する疾患、又は胃若しくは小腸の切除又は潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、又は部分的若しくは完全な腸閉塞。
【０２５１】
以下の実験室的異常のうちのいずれか：１．実証された骨髄併発がない限り、７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）。２．実証された骨髄併発がない限り、輸血サポートとは無関係の５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）未満の血小板数。３．３．０×正常上限（ＵＬＮ）以上の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）。４．２．０×ＵＬＮを超えるクレアチニン。
【０２５２】
実施例７：高リスク慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者におけるイブルチニブ及びリトナビルの組み合わせの２相研究
目的：本臨床研究の目的は、リトナビルと組み合わせたイブルチニブが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の制御を補助することができるかを知ることである。この組み合わせの安全性もまた、研究されるであろう。
【０２５３】
主要転帰尺度：
無進行生存（ＰＦＳ）［期限：３カ月］−治療から進行性疾患又は死亡のいずれか早く生じたものまでの時間間隔として定義される無進行生存。
【０２５４】
完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、又は安定疾患（ＳＤ）の患者は全て、無進行であると数えられる。
【０２５５】
Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して推測される進行機能までの生存又は時間。
【０２５６】
副次転帰尺度：毒性［期限：３カ月］−種類、頻度、及び重症度によって報告される毒性。選択される有害事象及び実験室的測定値に関して一覧にされた患者１人当たりの最も悪い毒性度。β（１，１）に続く毒性の事前確率を仮定することにより、ベイジアンモデル（β−２項式）に基づいて監視される毒性（３度又は４度）。
【０２５７】
適格性：
１８歳以上、男女共に適格である。
【０２５８】
組み入れ基準：
患者は、高リスクＣＬＬ／ＳＬＬの診断を有してなければならず、最大３次の以前の療法を用いて以前に治療されてなければならない。高リスクＣＬＬ及び高リスクＳＬＬは、１７ｐ欠損若しくは１１ｑ欠損又はＴＰ５３突然変異の存在によって定義される。ＦＣＲレジメン等の以前の一次化学免疫療法後３年未満の短い寛解持続時間を有するあらゆるＣＬＬ及びＳＬＬ患者もまた、細胞遺伝学的異常の有無に関わらず、高リスクＣＬＬ／ＳＬＬの基準を満たす。
【０２５９】
標準的な最初に行うべき化学免疫療法に対するＣＬＬ／ＳＬＬ患者の不十分な結果を考えると、１７ｐ欠損又はＴＰ５３突然変異を有するＣＬＬ及びＳＬＬ患者は、任意の以前の療法を受けたことがある必要はなく、そのような患者は、治療されていないか、又は最大３次までの以前の療法を受けたことがある場合、適格であろう。
【０２６０】
患者は、２００８  ＩＷＣＬＬ  Ｃｒｉｔｅｒｉａによる治療の指示を有していなければならない。
【０２６１】
インフォームドコンセントへの署名時点で１８歳を超える患者。インフォームドコンセントを理解し、自主的に署名する。研究手順及び経過観察の検査に従うことができる。
【０２６２】
０〜１のＥＣＯＧ／ＷＨＯパフォーマンスステータス。
【０２６３】
妊娠の可能性がある患者は、研究中及び研究薬物の最終投薬後３０日間にわたって、高度に有効な受胎調節（例えば、コンドーム、インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、いくつかの子宮内避妊具［ＩＵＤ］、禁欲、又はパートナーの不妊化）を実践する意思がなければならない。妊娠の可能性がある女性には、初潮を経験しており、成功した外科的不妊手術（子宮摘出、両側卵管結紮術、若しくは両側卵巣摘出術）を受けたことがない、又は閉経後ではない、あらゆる女性を含む。閉経後とは、以下の通り定義される：別の理由を伴わない連続１２カ月以上の無月経及び実証された３５ｍＩＵ／ｍＬを超える血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル。妊娠の可能性がある男性とは、外科的に不妊化されていないあらゆる男性である。
【０２６４】
以下の全てによって示される十分な腎機能及び肝機能：参加することが許容されるであろうギルバート病によるビリルビン上昇を有する患者を除く、１．５×制度上の正常上限（ＵＬＮ）以下の総ビリルビン、２．５×ＵＬＮ以下のＡＬＴ、及び疾患に関連しない限り、Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ方程式によって計算される３０ｍＬ／分を超える推定クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）。
【０２６５】
現在治療される、基底細胞、皮膚の扁平上皮細胞癌、又は頸部若しくは胸部の上皮内癌を除いて、過去３年間悪性腫瘍がないこと。
【０２６６】
妊娠の可能性がある女性に対して、尿妊娠検査（１日目から７日間以内）が必要とされる。
【０２６７】
除外基準：
妊娠又は授乳中の女性。
【０２６８】
化学療法、化学免疫療法、モノクローナル抗体療法、放射線療法、高用量副腎皮質ホルモン療法（１日６０ｍｇ以上のプレドニゾン）、又は本試験の登録若しくは協力前２１日以内の免疫療法を含む、治療。
【０２６９】
研究薬物の最初の投薬前３０日以内に治験薬を受けたか、又は以前にイブルチニブを受けたことがある。これより前に任意の治験薬を受けた場合、薬物関連毒性は、研究薬物の最初の投薬前にグレード１以下に回復していなければならない。
【０２７０】
無制御の全身性の真菌性、細菌性、ウイルス性、又は他の感染症（その感染症に関連する継続的な徴候／症状の発現、及び適切な抗生物質又は他の治療にも関わらず改善がないことによって定義される）。
【０２７１】
無制御自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）又は自己免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を有する患者。
【０２７２】
本プロトコルのスクリーニング時点において、５００／マイクロ−Ｌ未満の絶対好中球数及び／又は３０，０００／マイクロ−Ｌ未満の血小板数によって定義される重度の造血性機能不全を有する患者。
【０２７３】
あらゆる他の重度の併発症、又は患者を、イブルチニブ及びリツキシマブを用いた療法を受けることに対する過度の危険に曝し得る心臓、腎臓、肝臓、若しくは他の臓器系に関与する重篤な臓器不全又は疾患の病歴を有する。
【０２７４】
スクリーニングの６カ月以内の未制御若しくは症候性不整脈、うっ血性心不全、又は心筋梗塞等の著しい心臓血管疾患、又はＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎによって定義されるクラス３若しくは４のあらゆる心臓病。
【０２７５】
左脚ブロック、第２ＡＶブロック２型、第３ブロック、徐脈、及び４７０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃを含む、ＥＣＧ異常の重要なスクリーニング。
【０２７６】
対象が研究に参加した場合、許容できない危険に曝すあらゆる重篤な健康状態、実験室的異常、又は精神疾病。
【０２７７】
６か月以内の脳卒中又は脳出血症の病歴。
【０２７８】
出血性素因又は凝血異常の証拠。
【０２７９】
１日目の前２８日以内の大きな外科手術、切開生検、又は著しい外傷、予想される研究の過程中における大きな外科手術の必要性。１日目の前７日以内の簡単な外科手術、穿刺吸引、又はコア生検。骨髄吸引及び／又は生検は許容される。
【０２８０】
重篤な、非治癒性の創傷、潰瘍、又は骨折。
【０２８１】
本研究の療法中、あらゆる化学療法（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ペントスタチン、若しくはフルダラビン）、免疫療法（例えば、アレムツズマブ、若しくはオファツムマブ）、骨髄移植、実験療法、又は放射線療法は禁止される。
【０２８２】
ＱＴｃ間隔を延長することが知られている薬物又は倒錯性心室頻拍に関連付けられ得る薬物の使用は、研究薬物の開始から７日間以内及び研究−薬物治療中、禁止される。
【０２８３】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的であり、当業者に対して示唆される種々の修正又は変更は、本開示内に含まれる。当業者に理解されるように、上記実施例に列挙される特定の構成成分は、他の機能的に同等な構成成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤等で置き換えられてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2016512549.tif 000033
【国際調査報告】
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