(57)【要約】
2016512816.tif 000094本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して種々の疾患、障害および状態を処置する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの試験、そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験および新規キナーゼ阻害剤の比較評価などのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの適用における化合物の使用方法にも関する。本発明の化合物は、式Ｉ、または薬学的に許容される塩を有し、ここで変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義する通りである。
2016512816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３８】
2016512816.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、−（Ｌ１）ｎ−ＷまたはＭから独立に選択され；
ＭおよびＬ１は、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族であり、それぞれのＭおよびＬ１は０〜３個出現するＪＬＭで任意選択で置換されており；
ＪＬＭは、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｎは０または１から独立に選択され；
Ｗは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｗは０〜５個出現するＪＷで任意選択で置換されており；
ＪＷは、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；最大で２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環から独立に選択され；
同じ原子上に２個出現するＪＷは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している；あるいは、
２個出現するＪＷは、Ｗと一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；１〜３個出現するフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個出現するハロで任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；３〜４員ヘテロシクリル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ４は、−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１またはＴから独立に選択され；
Ｌ２およびＴはそれぞれ独立にＣ１〜１０脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり；それぞれのＬ２およびＴは、０〜５個出現するＪＬＴで任意選択で置換されており；
ＪＬＴは、−ＣＮ；ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｋは０または１であり；
Ｑ１は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｑ１は０〜５個出現するＪＱで独立に置換されており；
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族鎖から独立に選択され；それぞれ出現するＪＱは、０〜３個出現するＪＲで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＱは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＱによって形成される該環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＱは、Ｑ１と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ２は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＲは、−ＣＮ、ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖から独立に選択され；各ＪＲは０〜３個出現するＪＰで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＲは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＲによって形成される該環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＲは、Ｑ２と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ３は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは、−ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；あるいは、
ＪＰは、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環から独立に選択され；各ＪＰは０〜３個出現するＪＭで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＰは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している；または、
２個出現するＪＰは、Ｑ３と一緒になって、６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
ＪＭは、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択され；
Ｚは０、１または２であり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から独立に選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化３９】
2016512816.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、−（Ｌ１）ｎ−ＷまたはＭから独立に選択され；
ＭおよびＬ１は、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族であり、各Ｌ１は０〜３個出現するＪＬＭで任意選択で置換されており；
ＪＬＭは、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｎは０または１から独立に選択され；
Ｗは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｗは０〜５個出現するＪＷで任意選択で置換されており；
ＪＷは、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；最大で２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環から独立に選択され；
同じ原子上に２個出現するＪＷは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している；あるいは、
２個出現するＪＷは、Ｗと一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；１〜３個出現するフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個出現するハロで任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ４は、−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１またはＴから独立に選択され；
Ｌ２およびＴはそれぞれ独立にＣ１〜１０脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜１０脂肪族鎖であり；それぞれのＬ２およびＴは、０〜５個出現するＪＬＴで任意選択で置換されており；
ＪＬＴは、−ＣＮ；ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｋは０または１であり；
Ｑ１は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｑ１は０〜５個出現するＪＱで独立に置換されており；
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族鎖から独立に選択され；それぞれ出現するＪＱは、０〜３個出現するＪＲで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＱは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＱによって形成される該環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＱは、Ｑ１と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ２は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＲは、−ＣＮ、ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖から独立に選択され；各ＪＲは０〜３個出現するＪＰで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＲは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＲによって形成される該環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＲは、Ｑ２と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ３は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは、−ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；あるいは、
ＪＰは、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環から独立に選択される；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＰは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；
２個出現するＪＰは、Ｑ３と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成している；あるいは、
Ｚは０、１または２であり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から独立に選択される］
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１がＭである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｍが、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−（Ｃ１〜３アルキル）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＭがＣ１〜４アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＪＬＭがハロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−（Ｌ１）ｎ−Ｗである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）−または−ＮＲ（Ｃ１〜３アルキル）−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが３〜７員ヘテロシクリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはアゼチジニルから独立に選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗがオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＪＷがＣ１〜３アルキルまたはＣＦ３から選択される、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
同じ原子上に２個出現するＪＷが、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記２個出現するＪＷによって形成される前記環がオキセタニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＨまたはクロロである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＨまたはクロロである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が−（Ｌ２）ｍ−Ｑ１である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが１である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ２が−Ｏ−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが０である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ１が、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環から独立に選択される、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑ１が３〜７員のヘテロシクリルまたは炭素環である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、およびアゼチジニルから独立に選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑ１が、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニルから独立に選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑ１が５〜６員のアリールまたはヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑ１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルから独立に選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑ１がピリジニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑ１が、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑ１が、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルから独立に選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＪＱがＣ１〜６脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられている、請求項２５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＪＱが、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立に選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＪＱが、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルまたは−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ２から独立に選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ＪＱがＱ２である、請求項２５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｑ２が、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｑ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｑ２がオキセタニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｑ２が、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑ２が、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルから独立に選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
２個出現するＪＱが、Ｑ１と一緒になって架橋環系を形成している、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＪＱが＝Ｏ、ハロまたは→Ｏである、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
同じ原子上に２個出現するＪＱが、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環を形成している、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記同じ原子上に２個出現するＪＱによって、それらが結合している原子と一緒になって形成された前記環が、オキセタニル、シクロブチルまたはアゼチジニルから選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＪＲが、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリルである、請求項３８〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＪＲが、オキセタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＪＲがピペラジニルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ＪＲが、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される、請求項３８〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
同じ原子上に２個出現するＪＲが、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または非芳香族環を形成している、請求項３８〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
ＪＰが−Ｃ１〜４アルキルである、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４がＴである、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｔが、−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ＪＬＴがハロまたはＣ１〜３アルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
【化４０−１】
2016512816.tif 000066
【化４０−２】
2016512816.tif 000067
【化４０−３】
2016512816.tif 000068
【化４０−４】
2016512816.tif 000069
【化４０−５】
2016512816.tif 000070
【化４０−６】
2016512816.tif 000071
【化４０−７】
2016512816.tif 000072
【化４０−８】
2016512816.tif 000073
から独立に選択される、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６２】
請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を投与する工程を含む、患者におけるがんを処置する方法。
【請求項６３】
前記患者に、ＤＮＡ損傷剤から独立に選択される追加の治療剤を投与する工程をさらに含む方法であって；該追加の治療剤が処置を施す疾患に適しており；該追加の治療剤を、単一剤形として前記化合物と一緒に投与するか、または該化合物とは別個に複数剤形の一部として投与する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＤＮＡ損傷剤が選択された化学治療剤または放射線処置である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、放射線作用のあるネオカルジノスタチン、白金製剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキルまたは抗生物質から独立に選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、白金製剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤またはスルホン酸アルキルから独立に選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、白金製剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤または抗生物質から独立に選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記白金製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン４硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃおよびアロプラチンから独立に選択され；前記トポＩ阻害剤がカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され；前記トポＩＩ阻害剤がエトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され；前記代謝拮抗物質がアミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシウレアから選択され；前記アルキル化剤がメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンから選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記白金製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはサトラプラチンから独立に選択され；前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され；前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され；前記代謝拮抗物質が、メトトレキセート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリンまたは５−フルオロウラシルから選択され；前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジンまたはアジリジンから選択され；前記抗生物質が、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオンまたはストレプトミセスファミリーから選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＤＮＡ損傷剤が、白金製剤または電離放射線から独立に選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＤＮＡ損傷剤が電離放射線である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンから独立に選択される白金製剤である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＤＮＡ損傷剤がエトポシドから選択されるトポＩＩ阻害剤である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、テモゾロミドから選択されるアルキル化剤である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、以下の：シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミドまたは電離放射線の１つもしくは複数から独立に選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７７】
前記がんが、以下のがん：口腔：頬側口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支がん（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道（扁平細胞がん、喉頭、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（small  bowel）または小腸（small  intestine）（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large  bowel）または大腸（large  intestine）（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平細胞がん、移行細胞がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科／女性：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平細胞がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、胸部；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平細胞がん、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成性母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭状甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん；髄様甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性髄様甲状腺がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項６２〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記がんが、肺または膵臓のがんから選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記がんが、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がんまたは脳がんから選択される、請求項６２〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞がんまたは卵巣がんから選択される、請求項６２〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記追加の治療剤がゲムシタビンであり、前記がんが膵臓がんである、請求項７０に記載の方法。
【請求項８２】
ゲムシタビン、放射線治療またはゲムシタビンと放射線治療との両方から選択される追加の治療剤と併用して、患者に請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物の化合物を投与する工程を含む膵臓がんを処置する方法。
【請求項８３】
患者に、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって、化学治療または放射線治療から選択されるがん治療に対する膵臓がん細胞の感作性を増大させる方法。
【請求項８４】
前記化学治療がゲムシタビンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記がん治療がゲムシタビンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記がん治療が放射線である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記がん治療がゲムシタビンおよび放射線である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物をゲムシタビン（１００ｎＭ）および／または放射線（６Ｇｙ）と併用して投与する工程を含む、膵臓がん細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化を阻害する方法。
【請求項８９】
化学放射線治療と併用して、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって膵臓がん細胞を化学放射線治療に対して感作させる方法。
【請求項９０】
前記化学放射線治療がゲムシタビンおよび放射線である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
放射線治療と併用して、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって低酸素膵臓がん細胞を放射線感作性にする方法。
【請求項９２】
化学治療と併用して、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって低酸素膵臓がん細胞を感作性にする方法。
【請求項９３】
前記がん細胞がＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭがん細胞である、請求項８９〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
放射線治療および／またはゲムシタビンと併用して、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって損傷誘発性細胞周期チェックポイントを破壊する方法。
【請求項９５】
放射線治療および／またはゲムシタビンと併用して、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与することによって膵臓がん細胞における相同的組み換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法。
【請求項９６】
前記化合物を患者に投与する、請求項９０〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記化合物を膵臓がん細胞に投与する、請求項９０〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記膵臓がん細胞が、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞系から誘導される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
非小細胞肺がんを処置する方法であって、
患者に、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を以下の追加の治療剤：シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線の１つまたは複数と併用して投与する工程を含む方法。
【請求項１００】
患者に、請求項１〜６０に記載の化合物を、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線と併用して投与する工程を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
患者に、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、がん細胞における細胞死を促進する方法。
【請求項１０２】
患者に、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を防止する方法。
【請求項１０３】
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を該生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
【請求項１０４】
前記生物学的試料が細胞である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
患者に、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、細胞をＤＮＡ損傷剤に感作性にする方法。
【請求項１０６】
前記細胞が、ＡＴＭシグナルカスケードに欠損を有するがん細胞である、請求項６２〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記欠損が、以下の：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰまたはＳＭＣ１の１つもしくは複数の発現または活性の変化である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記欠損が、以下の：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１つもしくは複数の発現または活性の変化である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
前記細胞が、ＤＮＡ損傷癌遺伝子を発現するがん細胞である、請求項６２〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記がん細胞が、以下の：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１つもしくは複数の発現または活性の変化を有する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記がん、がん細胞または細胞が、塩基除去修復タンパク質の欠損を有する、請求項６２〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２またはＰｏｌＢである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記患者に追加の治療剤を投与する工程をさらに含み、該薬剤が塩基除去修復タンパク質を阻害またはモジュレートする、請求項６２〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２またはＰｏｌＢから選択される、請求項１１６に記載の方法。前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項１１８】
前記薬剤が、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１またはＫＵ−００５９４３６としても公知である）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１またはＳＡＲ２４０５５０としても公知である）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても公知である）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても公知である）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３またはＡＺＤ２４６１から選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
式Ｉの化合物：
【化４１】
2016512816.tif 000074
を調製するプロセスであって、式６の化合物：
【化４２】
2016512816.tif 000075
を、適切な条件下で反応させてアミド結合を形成する工程を含み、式中：
ＪがＨまたはＣｌであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１〜６０に定義の通りであるプロセス。
【請求項１２０】
式６の化合物：
【化４３】
2016512816.tif 000076
を、式５の化合物：
【化４４】
2016512816.tif 000077
を適切な条件下で反応させて活性化エステルを形成することによって調製するステップをさらに含む、請求項１１９に記載のプロセス。
【請求項１２０】
式Ｉの化合物：
【化４５】
2016512816.tif 000078
を調製するプロセスであって、式５の化合物：
【化４６】
2016512816.tif 000079
を、適切な条件下で反応させてアミド結合を形成する工程を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１〜６０に定義の通りであるプロセス。
【請求項１２１】
式５の化合物：
【化４７】
2016512816.tif 000080
を、式４の化合物：
【化４８】
2016512816.tif 000081
を適切な脱保護条件下で反応させることによって調製するステップをさらに含む、請求項１１９〜１２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２２】
式４の化合物：
【化４９】
2016512816.tif 000082
を、式３の化合物：
【化５０】
2016512816.tif 000083
を適切な縮合条件下で反応させてピリミジン環を形成することによって調製するステップをさらに含む、請求項１２１に記載のプロセス。
【請求項１２３】
式３の化合物：
【化５１】
2016512816.tif 000084
を、式２の化合物：
【化５２】
2016512816.tif 000085
を適切な縮合条件下で反応させてピラゾール環を形成することによって調製するステップをさらに含む、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項１２４】
式２の化合物：
【化５３】
2016512816.tif 000086
を、式１の化合物：
【化５４】
2016512816.tif 000087
を適切なアニオン縮合条件下で反応させることによって調製するステップをさらに含む、請求項１２３に記載のプロセス。
【請求項１２５】
式Ｉの化合物：
【化５５】
2016512816.tif 000088
を調製するプロセスであって、式９の化合物：
【化５６】
2016512816.tif 000089
を適切な縮合条件下で反応させてピリミジン環を形成する工程を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１〜６０に定義の通りであるプロセス。
【請求項１２６】
式９の化合物：
【化５７】
2016512816.tif 000090
を、式８の化合物：
【化５８】
2016512816.tif 000091
を適切な縮合条件下で反応させてピラゾール環を形成することによって調製するステップをさらに含む、請求項１２５に記載のプロセス。
【請求項１２７】
式８の化合物：
【化５９】
2016512816.tif 000092
を、式７の化合物：
【化６０】
2016512816.tif 000093
を適切な条件下で反応させてアミド結合を形成することによって調製するステップをさらに含む、請求項１２６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連の」）キナーゼは、ある特定の形態のＤＮＡ損傷（例えば、二本鎖切断および複製ストレス）に対する細胞応答に関与するタンパク質キナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「血管拡張性失調症変異（ataxia  telangiectasia  mutated）」）キナーゼおよび他の多くのタンパク質とともに作用して、ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と一般に称される、二重鎖ＤＮＡ切断および複製ストレスに対する細胞の応答を調節する。ＤＤＲは、修復のための時間を提供する細胞周期チェックポイントを活性化することによって、ＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期の進行を失速させる。ＤＤＲなしで、細胞は、ＤＮＡ損傷に対してずっと敏感であり、ＤＮＡ複製などの内因性の細胞プロセス、またはがん治療において通常使用される外来性ＤＮＡ損傷剤によって誘発されるＤＮＡ傷害により容易に死滅する。
【０００２】
健全な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲおよびＡＴＭを含むＤＮＡ修復のための多くの異なるタンパク質に依存することができる。一部の場合、これらのタンパク質は、機能的に重複性のＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに相殺することができる。逆に、多くのがん細胞は、ＡＴＭシグナル伝達などのそれらのＤＮＡ修復プロセスの一部において欠損を抱えており、したがって、ＡＴＲを含むそれらの残りの無傷のＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を示す。
【０００３】
さらに、多くのがん細胞は、活性化癌遺伝子を発現するか、または主要な腫瘍抑制因子を欠いており、これは、これらのがん細胞を、ＤＮＡ複製の調節不全の段階にしがちにし、次いでＤＮＡ損傷を引き起こす可能性がある。ＡＴＲは、破壊されたＤＮＡ複製に応答するＤＤＲの重要な要素として関係があるとされる。結果として、これらのがん細胞は、健全な細胞より、生存のためにＡＴＲ活性により依存することになる。したがって、それらが、健全な正常細胞より、多くのがん細胞における細胞生存により重要であるＤＮＡ修復機序を停止させるので、ＡＴＲ阻害剤は、がん処置に有用であり、単独で使用されるまたはＤＮＡ損傷剤と併用され得る。
【０００４】
実際、ＡＴＲ機能の崩壊（例えば、遺伝子欠失による）は、ＤＮＡ損傷剤の非存在下とその存在下の両方において、がん細胞死を促進することが示されている。これは、ＡＴＲ阻害剤が、単剤としても、また、放射線治療または遺伝毒性化学治療に対する強力な感作物質としても効果的である可能性があることを示唆している。
ＡＴＲペプチドは、文献で公知の様々な方法を使用して発現され、単離することができる（例えば、Unsal−Kacmazら、PNAS  ９９巻：１０号、６６７３〜６６７８頁、２００２年５月１４日を参照されたい；またKumagaiら、Cell  １２４巻、９４３〜９５５頁、２００６年３月１０日；Unsal−Kacmazら、Molecular  and  Cellular  Biology、２００４年２月、１２９２〜１３００頁；およびHall−Jacksonら、Oncogene  １９９９年、１８巻、６７０７〜６７１３頁も参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Unsal−Kacmazら、PNAS  ９９巻：１０号、６６７３〜６６７８頁、２００２年５月１４日
【非特許文献２】Kumagaiら、Cell  １２４巻、９４３〜９５５頁、２００６年３月１０日
【非特許文献３】Unsal−Kacmazら、Molecular  and  Cellular  Biology、２００４年２月、１２９２〜１３００頁
【非特許文献４】Hall−Jacksonら、Oncogene  １９９９年、１８巻、６７０７〜６７１３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらすべての理由のため、単剤としてか、または放射線治療もしくは遺伝毒性化学治療との併用治療として、がんの処置のための強力で選択的なＡＴＲ阻害剤の開発の必要性がある。
【０００７】
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して種々の疾患、障害および状態を処置する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの試験、そうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験および新規キナーゼ阻害剤の比較評価などのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの用途における化合物の使用方法にも関する。
【０００８】
本発明の化合物は非常に強力なＡＴＲ阻害剤である。これらの化合物は、シスプラチンおよびゲムシタビンなどの他のがん用薬剤との併用療法において驚くべき相乗効果も示す。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2016512816.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−（Ｌ１）ｎ−ＷまたはＭから独立に選択され；
ＭおよびＬ１は、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族であり、それぞれのＭおよびＬ１は０〜３個出現するＪＬＭで任意選択で置換されており；
ＪＬＭは、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｎは０または１から独立に選択され；
Ｗは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｗは０〜５個出現するＪＷで任意選択で置換されており；
ＪＷは、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；最大で２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環から独立に選択され；
同じ原子上に２個出現するＪＷは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している；あるいは、
２個出現するＪＷは、Ｗと一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；１〜３個出現するフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個出現するハロで任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；３〜４員ヘテロシクリル  −ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ４は、−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１またはＴから独立に選択され；
Ｌ２およびＴはそれぞれ独立にＣ１〜１０脂肪族鎖であり、その脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられており；それぞれのＬ２およびＴは、０〜５個出現するＪＬＴで任意選択で置換されており；
ＪＬＴは、−ＣＮ；ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｋは０または１であり；
Ｑ１は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｑ１は０〜５個出現するＪＱで独立に置換されており；
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族鎖から独立に選択され；それぞれ出現するＪＱは、０〜３個出現するＪＲで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＱは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＱによって形成される環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＱは、Ｑ１と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ２は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＲは、−ＣＮ、ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖から独立に選択され；各ＪＲは０〜３個出現するＪＰで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＲは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＲによって形成される環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＲは、Ｑ２と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ３は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは、−ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；あるいは、
ＪＰは、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくはＳ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環から独立に選択され；各ＪＰは０〜３個出現するＪＭで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＰは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している；あるいは、
２個出現するＪＰは、Ｑ３と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
ＪＭは、ハロまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択され；
Ｚは０、１または２であり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から独立に選択される］またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ
を提供する。
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化２】
2016512816.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、−（Ｌ１）ｎ−ＷまたはＭから独立に選択され；
ＭおよびＬ１は、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族であり、各Ｌ１は０〜３個出現するＪＬＭで任意選択で置換されており；
ＪＬＭは、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｎは０または１から独立に選択され；
Ｗは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｗは０〜５個出現するＪＷで任意選択で置換されており；
ＪＷは、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３；最大で２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員非芳香族環から独立に選択され；
同じ原子上に２個出現するＪＷは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している；あるいは、
２個出現するＪＷは、Ｗと一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｒ２は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；１〜３個出現するフルオロで任意選択で置換されたＣ１〜２アルキル；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ；ハロ；１〜３個出現するハロで任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜４シクロアルキル；−ＣＮ；またはＣ１〜３脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚで任意選択で置き換えられているＣ１〜３脂肪族鎖から独立に選択され；
Ｒ４は、−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１またはＴから独立に選択され；
Ｌ２およびＴはそれぞれ独立にＣ１〜１０脂肪族鎖であり、その脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられており；それぞれのＬ２およびＴは、０〜５個出現するＪＬＴで任意選択で置換されており；
ＪＬＴは、−ＣＮ；ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；
ｋは０または１であり；
Ｑ１は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環から独立に選択され；Ｑ１は０〜５個出現するＪＱで独立に置換されており；
ＪＱは、−ＣＮ；ハロ；＝Ｏ；Ｑ２；またはＣ１〜８脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族鎖から独立に選択され；それぞれ出現するＪＱは、０〜３個出現するＪＲで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＱは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＱによって形成される環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＱは、Ｑ１と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ２は独立に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり、
ＪＲは、−ＣＮ、ハロ；＝Ｏ；→Ｏ；Ｑ３；またはＣ１〜６脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖から独立に選択され；各ＪＲは０〜３個出現するＪＰで任意選択で置換されている；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＲは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成しており；２個出現するＪＲによって形成される環は、０〜３個出現するＪＸで任意選択で置換されている；あるいは、
２個出現するＪＲは、Ｑ２と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｑ３は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式環であり；
ＪＸは、−ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され；あるいは、
ＪＰは、−ＣＮ；＝Ｏ；ハロ；Ｃ１〜６脂肪族鎖であって、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｚ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖；または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環から独立に選択される；あるいは、
同じ原子上に２個出現するＪＰは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している；あるいは、
２個出現するＪＰは、Ｑ３と一緒になって６〜１０員の飽和または部分不飽和の架橋環系を形成しており；
Ｚは０、１または２であり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４脂肪族から独立に選択される］またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本出願の目的として、２個出現するＪＱがＱ１と一緒に架橋環系を形成している場合、その２個出現するＪＱはＱ１の別個の原子と結合していることが理解される。さらに、２個出現するＪＲがＱ２と一緒に架橋環系を形成している場合、その２個出現するＪＲはＱ２の別個の原子と結合している。さらに、２個出現するＪＰがＱ３と一緒に架橋環系を形成している場合、その２個出現するＪＰはＱ３の別個の原子と結合している。最後に、２個出現するＪＷがＷと一緒に架橋環系を形成している場合、その２個出現するＪＷはＷの別個の原子と結合している。
【００１２】
さらに、当業者は、→Ｏにおける矢印は供与結合を表すことが理解される。
【００１３】
本発明の１つまたは複数の態様では、Ｒ１はＭである。本発明の別の態様では、Ｍは、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族である。一部の態様では、ＭはＣ１〜４アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−（Ｃ１〜３アルキル）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。本発明のさらに別の態様では、ＭはＣ１〜４アルキルである。
【００１４】
本発明の１つまたは複数の実施形態では、ＪＬＭはハロである。
【００１５】
本発明の一部の実施形態では、Ｒ１は−（Ｌ１）ｎ−Ｗである。
【００１６】
別の例では、ｎは１である。他の例では、ｎは０である。
【００１７】
本発明の１つまたは複数の態様では、Ｌ１は、最大で３個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ−で任意選択で置き換えられているＣ１〜８脂肪族である。本発明の他の態様では、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）−または−ＮＲ（Ｃ１〜３アルキル）−である。
【００１８】
１つまたは複数の実施形態では、Ｗは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環である。一部の実施形態では、Ｗは３〜７員ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｗは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはアゼチジニルから独立に選択される。
【００１９】
他の実施形態では、Ｗは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である。さらに別の実施形態では、Ｗはオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンである。
【００２０】
本発明の一部の態様では、ＪＷはＣ１〜３アルキルまたはＣＦ３から選択される。本発明の他の態様では、同じ原子上に２個出現するＪＷは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員環を形成している。本発明のさらに別の態様では、同じ原子上に２個出現するＪＷによって形成される環はオキセタニルである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ２はＨまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００２２】
さらに別の例では、Ｒ３はＨまたはクロロである。他の例では、Ｒ３はＨである。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｒ４は−（Ｌ２）ｋ−Ｑ１である。
【００２４】
本発明の１つまたは複数の態様では、ｋは１である。本発明の他の態様では、ｋは０である。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｌ２は−Ｏ−である。
【００２６】
１つまたは複数の例では、Ｑ１は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環から独立に選択される。
【００２７】
別の例では、Ｑ１は３〜７員のヘテロシクリルまたは炭素環である。他の例では、Ｑ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、１，３−チアジナニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニルおよびアゼチジニルから独立に選択される。また他の例では、Ｑ１は、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニルから独立に選択される。
【００２８】
本発明の一部の態様では、Ｑ１は５〜６員のアリールまたはヘテロアリールである。本発明の別の態様では、Ｑ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルから独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｑ１はピリジニルである。
【００２９】
１つまたは複数の実施形態では、Ｑ１は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である。一部の実施形態では、Ｑ１は、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルから独立に選択される。
【００３０】
１つまたは複数の実施形態では、ＪＱは、その脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＲ−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられているＣ１〜６脂肪族鎖である。一部の実施形態では、ＪＱは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ０〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から独立に選択される。また他の実施形態では、ＪＱは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルまたは−（Ｃ０〜４アルキル）ＮＨ２から独立に選択される。
【００３１】
本発明の一部の態様では、ＪＱはＱ２である。本発明の他の態様では、Ｑ２は、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の単環式環である。本発明の別の態様では、Ｑ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルから独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｑ２はオキセタニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００３２】
１つまたは複数の実施形態では、Ｑ２は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１２員の完全飽和、部分不飽和または芳香族の二環式環である。また他の実施形態では、Ｑ２は、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルから独立に選択される。
【００３３】
１つまたは複数の例では、２個出現するＪＱはＱ１と一緒に架橋環系を形成している。
【００３４】
他の実施形態では、ＪＱは＝Ｏ、ハロまたは→Ｏである。
【００３５】
さらに別の実施形態では、同じ原子上に２個出現するＪＱは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環を形成している。また他の実施形態では、それらが結合している原子と一緒になった、同じ原子上に２個出現するＪＱは、オキセタニル、シクロブチルまたはアゼチジニルから選択される。
【００３６】
１つまたは複数の実施形態では、ＪＲは、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクリルである。他の実施形態では、ＪＲは、オキセタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから独立に選択される。一部の実施形態では、ＪＲはピペラジニルである。
【００３７】
本発明の１つまたは複数の態様では、ＪＲは、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ０〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−（Ｃ０〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される。
【００３８】
本発明の別の態様では、同じ原子上に２個出現するＪＲは、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員芳香族または非芳香族環を形成している。
【００３９】
一部の実施形態では、ＪＰは−Ｃ１〜４アルキルである。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ４はＴである。また他の実施形態では、Ｔは、−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜３アルキル）Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される。
【００４１】
１つまたは複数の例では、ＪＬＴはハロまたはＣ１〜３アルキルである。
【００４２】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化３】
2016512816.tif 000005
を調製するためのプロセスであって、式６の化合物：
【化４】
2016512816.tif 000006
を、適切な条件下で反応させてアミド結合を形成させるステップを含むプロセスを含む。ここで、Ｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００４３】
一部の例では、アミド結合を形成させるための適切な条件は、式６の化合物を、非プロトン性溶媒中、加熱下で置換３−アミノピリジンと反応させることを含む。他の例では、非プロトン性溶媒はＮＭＰ、任意選択で置換されたピリジンまたはＤＭＦから選択される。別の実施形態では、非プロトン性溶媒は任意選択で置換されたピリジンである。また他の実施形態では、反応温度は少なくとも８０℃である。別の実施形態では、反応温度は少なくとも１００℃である。
【００４４】
本発明の別の態様は、式６の化合物：
【化５】
2016512816.tif 000007
を調製するためのプロセスであって、式５の化合物：
【化６】
2016512816.tif 000008
を、適切な条件下で反応させて活性化エステルを形成させることによるプロセスを含む。ここで、Ｒ１およびＪは本明細書で定義する通りである。
【００４５】
一部の実施形態では、活性化エステルを形成させるための適切な条件は、有機塩基の存在下で、式５の化合物をアミドカップリング剤と反応させることを含む。別の実施形態では、有機塩基は脂肪族アミンである。また他の実施形態では、有機塩基は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから独立に選択される。１つまたは複数の実施形態では、アミドカップリング剤は、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＣＯＭＵから独立に選択される。さらに別の実施形態では、アミドカップリング剤は、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから独立に選択される。別の実施形態では、アミドカップリング剤はＴＣＴＵである。
【００４６】
さらに、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物：
【化７】
2016512816.tif 000009
を調製するためのプロセスであって、式５の化合物：
【化８】
2016512816.tif 000010
を、適切な条件下で反応させてアミド結合を形成させることを含むプロセスを含む。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、式５の化合物：
【化９】
2016512816.tif 000011
を調製するためのプロセスであって、式４の化合物：
【化１０】
2016512816.tif 000012
を、適切な脱保護条件下で反応させることによるプロセスを含む。
【００４８】
一部の実施形態では、適切な脱保護条件は、適切な加水分解条件下で式４の化合物を反応させることを含む。別の実施形態では、適切な加水分解条件は、金属触媒の存在下で式４の化合物をシランと反応させることを含む。他の実施形態では、シランはフェニルシランである。別の実施形態では、金属触媒はパラジウム触媒である。さらに別の実施形態では、パラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。別の実施形態では、適切な加水分解条件は、金属触媒の存在下で式４の化合物を４−メチルベンゼンスルフィネートと反応させることを含む。
【００４９】
さらに他の実施形態では、適切な加水分解条件は、式４の化合物を水性アルカリと反応させることを含む。一部の実施形態では、水性アルカリはＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される。
【００５０】
本発明のまた別の実施形態は、式４の化合物：
【化１１】
2016512816.tif 000013
を調製するためのプロセスであって、式３の化合物：
【化１２】
2016512816.tif 000014
を、適切な縮合条件下で反応させてピリミジン環を形成することによるプロセスを含む。
【００５１】
一部の実施形態では、ピリミジン環を形成するための適切な縮合条件は、溶媒の存在下で、式３の化合物を１，３−二求電子種と反応させることを含む。別の実施形態では、１，３−二求電子種はメチルプロパ−２−イノエートから選択される。また他の実施形態では、溶媒は、水中のＤＭＦまたはＤＭＳＯから選択される。他の実施形態では、１，３−二求電子種は、保護された１，３−二求電子種からｉｎ  ｓｉｔｕで生成される。別の実施形態では、保護された１，３−二求電子種は３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンである。さらに別の実施形態では、１，３二求電子種は、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンをスルホン酸と反応させることによって生成される。一部の実施形態では、スルホン酸はＰＴＳＡである。
【００５２】
本発明の他の実施形態は、式３の化合物：
【化１３】
2016512816.tif 000015
を調製するためのプロセスであって、式２の化合物：
【化１４】
2016512816.tif 000016
を、適切な縮合条件下で反応させてピラゾール環を形成することによるプロセスを含む。
【００５３】
一部の実施形態では、ピラゾール環を形成させるための適切な縮合条件は、塩基性条件下、非プロトン性溶媒の存在下で式２の化合物をヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させることを含む。別の実施形態では、非プロトン性溶媒はＤＭＦである。さらに別の実施形態では、塩基性条件は、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下で式２の化合物を反応させることを含む。
【００５４】
本発明の別の態様は、式２の化合物：
【化１５】
2016512816.tif 000017
を調製するためのプロセスであって、式１の化合物：
【化１６】
2016512816.tif 000018
を、適切なアニオン縮合条件下で反応させることによるプロセスを含む。
【００５５】
一部の実施形態では、適切なアニオン縮合条件は、１）溶媒の存在下で、式１の化合物を塩基と反応させて式１の化合物のアニオンを生成させることと；２）式１の化合物のアニオンをトリクロロアセトニトリルと反応させることを含む。また他の実施形態では、塩基は酢酸カリウムである。さらに別の実施形態では、溶媒はアルコールである。他の実施形態では、溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００５６】
本発明の一実施形態は式Ｉの化合物：
【化１７】
2016512816.tif 000019
を調製するためのプロセスであって、式９の化合物：
【化１８】
2016512816.tif 000020
を、適切な縮合条件下で反応させてピリミジン環を形成することを含むプロセスを含む。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００５７】
一部の実施形態では、ピリミジン環を形成するための適切な縮合条件は、溶媒の存在下で、式９の化合物を１，３−二求電子種と反応させることを含む。別の実施形態では、１，３−二求電子種は３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンから選択される。また他の実施形態では、溶媒は、水中のｉＰｒＯＨ、水中のＤＭＦまたはＤＭＳＯから選択される。他の実施形態では、１，３−二求電子種は、保護された１，３−二求電子種からｉｎ  ｓｉｔｕで生成される。別の実施形態では、１，３−二求電子種は、スルホン酸の存在下でケタールから生成される。さらに別の実施形態では、スルホン酸はＰＴＳＡである。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、式９の化合物：
【化１９】
2016512816.tif 000021
を調製するためのプロセスであって、式８の化合物：
【化２０】
2016512816.tif 000022
を、適切な縮合条件下で反応させてピラゾール環を形成することによるプロセスを含む。
【００５９】
一部の実施形態では、ピラゾール環を形成するための適切な縮合条件は、１）溶媒の存在下で、式８の化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物のアニオンを生成させることと；２）アニオンをトリクロロアセトニトリルと反応させることと；３）非プロトン性溶媒の存在下で、２）からの生成物をヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させることを含む。別の実施形態では、非プロトン性溶媒はＮＭＰまたはＤＭＦである。一部の実施形態では、塩基は、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムから選択される。
【００６０】
さらに別の実施形態は、式８の化合物：
【化２１】
2016512816.tif 000023
を調製するためのプロセスであって、式７の化合物：
【化２２】
2016512816.tif 000024
を、適切な条件下で反応させてアミド結合を形成することによるプロセスを含む。
【００６１】
一部の例では、アミド結合を形成するための適切な条件は、非プロトン性溶媒および有機塩基の存在下で、式７の化合物を置換３−アミノピリジンおよびアミドカップリング剤と反応させることを含む。他の例では、非プロトン性溶媒はＮＭＰまたはＤＭＦから選択される。別の実施形態では、有機塩基は脂肪族アミンである。また他の実施形態では、有機塩基は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡから独立に選択される。さらに別の実施形態では、アミドカップリング剤は、ＴＢＴＵまたはＴＣＴＵから独立に選択される。また他の実施形態では、反応温度は少なくとも８０℃である。別の実施形態では、反応温度は少なくとも１００℃である。
【００６２】
本出願のために、実施形態、実施例および態様という用語は互換的に使用されることが理解される。
【００６３】
本発明の１つまたは複数の態様では、本発明の化合物は、以下の表１で表される通りである。当業者は、本発明の化合物を、様々な互変異性形態で表すことができることを認識する。
【表１−１】
2016512816.tif 000025
【表１−２】
2016512816.tif 000026
【表１−３】
2016512816.tif 000027
【表１−４】
2016512816.tif 000028
【表１−５】
2016512816.tif 000029
【表１−６】
2016512816.tif 000030
【表１−７】
2016512816.tif 000031
【表１−８】
2016512816.tif 000032
【００６４】
本発明の化合物には、本明細書で一般的に説明するものが含まれ、それらは本明細書で開示するクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用するように、別段の指定のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的として、化学元素は元素周期表、CAS版、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito:１９９９年および「March’s  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版:Smith,  M.B.およびMarch,  J.編、John  Wiley  &  Sons、New  York：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６５】
本明細書で説明するように、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有することができる。
【００６６】
本明細書で説明するように、本発明の化合物は、本明細書で一般的に例示されるか、または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるものなどの１つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と互換的に使用されることが認識される。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語に先行されていてもいなくても、所与の構造における指定された置換基の基での水素基の置き換えを指す。別段の指定のない限り、任意選択で置換された基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有することができ、所与の任意の構造において２つ以上の位置が指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基はすべての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、安定であるまたは化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものであることが好ましい。
【００６７】
別段の指定のない限り、環の中心から引かれた結合によって連結されている置換基は、その置換基がその環の中の任意の位置と結合していてよいことを意味する。例えば以下の例ｉでは、ＪＡは、ピリジル環上の任意の位置と結合していてよい。二環式については、両方の環を通して引かれた結合は、その置換基が二環式環の任意の位置から結合していてよいことを表す。例えば以下の例ｉｉでは、ＪＡは、５員環（例えば窒素原子上）および６員環と結合していてよい。
【化２３】
2016512816.tif 000033
【００６８】
本明細書で使用する「安定である」という用語は、それらの製造、検出、回収、精製、および本明細書で開示する目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件を施したとき、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下、４０℃またはそれ未満の温度で保持した場合、少なくとも１週間、実質的に変化しない化合物である。
【００６９】
本明細書で使用する「供与結合」という用語は、そのうちの一方が、形成される錯体において共有される電子対の供与体として、他方が、その受容体としての役目を果たす分子種間の相互作用によって形成される配位結合と定義される。
【００７０】
本明細書で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、またはその分子の残りとの単一の結合点を有する１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状または環状、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。
【００７１】
別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖状もしくは分岐状、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であってよい。具体例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。脂肪族基は、環状であっても、また、直鎖状もしくは分岐状の基と環状基の組合せを有していてもよい。そうした種類の脂肪族基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが含まれる。
【００７２】
「シクロ脂肪族」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するがそれは芳香族ではなく、前記二環式環系中の任意の個別の環が３〜７員を有する分子の残りとの単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指す。シクロ脂肪族基の例には、これらに限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれる。具体例には、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロブチルが含まれる。
【００７３】
本明細書で使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、その中の１つもしくは複数の環員が独立に選択されたヘテロ原子である非芳香族、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、１つもしくは複数の環員が酸素、硫黄、窒素またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、その系の各環が３〜７個の環員を含む３〜１４個の環員を有する。
【００７４】
複素環の例には、これらに限定されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【００７５】
環状基（例えば、シクロ脂肪族および複素環）は直鎖状の縮合、架橋、またはスピロ環であってよい。
【００７６】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リンまたはケイ素；四級化形態の任意の塩基性窒素または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【００７７】
本明細書で使用する「不飽和」という用語は、ある部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者には公知であるように、不飽和基は、部分的に不飽和であっても完全に不飽和であってもよい。部分不飽和の基の例には、これらに限定されないが、ブテン、シクロヘキセンおよびテトラヒドロピリジンが含まれる。完全に不飽和の基は、芳香族、反芳香族または非芳香族であってよい。完全に不飽和の基の例には、これらに限定されないが、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニルおよび１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれる。
【００７８】
本明細書で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合している先に定義したようなアルキル基を指す。
【００７９】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化されたアルキル基を含む。
【００８０】
「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００８１】
単独か、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようなより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、その系の中の少なくとも１つの環が芳香族であり、その系の各環が３〜７個の環員を含む環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。
【００８２】
単独か、または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」の場合のようなより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、その系の中の少なくとも１つの環が芳香族であり、その系の中の少なくとも１つの環が１個または複数のヘテロ原子を含み、その系の各環が３〜７個の環員を含有する環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素芳香族」という用語と互換的に使用することができる。ヘテロアリール環の例には、これらに限定されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００８３】
「ヘテロアリール」という用語は、２つの異なる形態間で平衡状態で存在するある特定の種類のヘテロアリール環を含むことを理解すべきである。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン（同様にヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）のような種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されることを意味する。
【化２４】
2016512816.tif 000034
【００８４】
本明細書で使用する「保護基（protecting  group）」と「保護的基（protective  group）」という用語は、互いに交換可能であり、これは、複数の反応部位を有する化合物中の１つまたは複数の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される作用剤を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴、すなわち：ａ）官能基に選択的に付加されて、ｂ）他の反応部位の１つまたは複数で起こる反応に対して安定である、保護された基体を良好な収率で得ること；およびｃ）再生し脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に取り外し可能であることの１つもしくは複数、または好ましくはそのすべてを有する。当業者には理解されるように、一部の場合、試薬は、化合物の他の反応基を攻撃しない。他の場合、試薬は、化合物の他の反応基とも反応することができる。保護基の例は、Greene,  T.W.、Wuts,  P.  G  in  「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されている。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。本明細書で使用する「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される作用剤を指す。好ましい窒素保護基も、上記の保護基について例示した特徴を有しており、窒素保護のある特定の例は、やはり、Greene,  T.W.、Wuts,  P.  G  in  「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年の第７章に詳述されている。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。好ましい酸素保護基も、上記の保護基について例示した特徴を有しており、窒素保護基のある特定の例は、やはり、Greene,  T.W.、Wuts,  P.  G  in  「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年の第７章に詳述されている。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００８５】
一部の実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で任意選択で置き換えられている。そうした原子または基の例には、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が含まれる。これらの原子または基を組み合わせて、より大きな基を形成させることができる。そうした大きな基の例には、これらに限定されないが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−が含まれる。ここで、Ｒは例えばＨまたはＣ１〜６脂肪族である。これらの基は、単結合、二重結合または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位と結合していてよいことを理解すべきである。二重結合を介して脂肪族鎖と結合している任意選択の置き換えの例（この場合窒素原子）は−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。一部の場合、特に末端上で、任意選択の置き換えは三重結合を介して脂肪族基と結合することができる。この１つの例はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この場合、末端窒素は別の原子と結合していないことを理解すべきである。
【００８６】
「メチレン単位」という用語は、分岐状または置換メチレン単位を指すこともできることを理解すべきである。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、第１の上記「メチレン単位」を置き換える窒素原子（例えば、ＮＲ）は、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらすことになる。このような例では、当業者は、窒素原子はそれと結合した任意の追加の原子をもたないことになり、この場合「ＮＲ」からの「Ｒ」は存在しないことが理解される。
【００８７】
別段の指定のない限り、任意選択の置き換えは化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の置き換えは、その鎖内、および／またはその鎖のいずれかの末端の両方、すなわち結合点でもかつ／または末端でも起こり得る。２つの任意選択の置き換えは、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖の中で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は、任意選択で、２個の窒素原子で置き換えられて−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成していてよい。任意選択の置き換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は、任意選択で−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ−で置き換えられて−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成していてよい。
【００８８】
別段の指定のない限り、置き換えが末端で起こる場合、その置き換え原子は末端上の水素原子と結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−で置き換えられた場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであってよい。別の例では、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が任意選択で−ＮＨ−で置き換えられた場合、得られる化合物は−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であってよい。末端原子が自由原子価電子を全く含まない場合、水素原子が末端にある必要はない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）ことを理解すべきである。
【００８９】
別段の指定のない限り、本明細書で表示する構造は、その構造のすべての異性（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、立体配座および回転）形態を含むことも意味する。例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型構造、（Ｚ）型および（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）型および（Ｅ）型立体配座異性体は本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、回転可能な任意の結合周りを自由に回転することができる。例えば、
【化２５】
2016512816.tif 000035
と表示された置換基は
【化２６】
2016512816.tif 000036
も表す。
【００９０】
したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、立体配座および回転（異性体）混合物は本発明の範囲内である。
【００９１】
別段の指定のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。
【００９２】
さらに、別段の指定のない限り、本明細書で表示する構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−豊富な炭素による炭素の置き換えを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして有用である。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、プロドラッグおよび他の誘導体
【００９３】
本明細書で説明する化合物は、遊離形態で、また適切な場合、塩として存在することができる。薬学的に許容されるそのような塩は、医学的な目的で、以下で説明するような化合物を投与するのに有用であるため、特に興味深いものである。薬学的に許容されない塩は、単離および精製のための製造プロセスにおいて、一部の場合、立体異性形態の本発明の化合物またはその中間体の分離において使用するのに有用である。
【００９４】
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の副作用、例えば毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応している化合物の塩を指す。
【００９５】
薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本明細書で説明する化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。これらの塩は、その化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。
【００９６】
本明細書で説明する化合物が、塩基性基または十分に塩基性のバイオアイソスターを含有する場合、酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機または無機酸と反応させ、２）形成した塩を単離することによって調製することができる。実際、酸付加塩は使用のためにより好都合な形態である可能性があり、その塩の使用は遊離塩基形態の使用ということになる。
【００９７】
薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、あるいは、イオン交換などの当業界で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００９８】
本明細書で説明する化合物がカルボキシ基または十分に酸性のバイオアイソスターを含有する場合、塩基付加塩は、１）その酸形態の精製化合物を適切な有機または無機塩基と反応させ、２）形成した塩を単離することによって調製することができる。実際、塩基付加塩の使用は、より好都合な可能性があり、塩形態の使用は、本質的に遊離酸形態の使用ということになる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物を、そうした四級化により得ることができる。
【００９９】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が含まれる。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムのものが含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が一般に好ましい。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製される。適切なアミン塩基付加塩は、それらの低い毒性および医学的用途に対する許容性のため、医薬品化学においてしばしば使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン（dietanolamine）、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなどが、適切な塩基付加塩の例である。
【０１００】
他の酸および塩基を、それら自体薬学的に許容されるものではなくても、本明細書で説明する化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製において使用することができる。
【０１０１】
本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せを含み、また遊離形態および薬学的に許容される塩での化合物の混合物／組合せも含むことを理解すべきである。
【０１０２】
本明細書で説明する化合物は、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）および包接化合物としても存在することができる。本明細書で使用する「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子と本明細書で説明する化合物の１つとの会合によって形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を含む。
【０１０３】
本明細書で使用する「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の水をさらに含む、本明細書で説明する化合物またはその塩を意味する。
【０１０４】
本明細書で使用する「包接化合物」という用語は、その中に閉じ込まれたゲスト分子（例えば、溶媒または水）を有する空間（例えば、チャネル）を含有する、結晶格子の形態の本明細書で説明する化合物またはその塩を意味する。
【０１０５】
本明細書で説明する化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を処置または防止するための組成物において使用することもできる。
【０１０６】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントに投与されると、直接的または間接的に、本明細書で説明する化合物または阻害的に活性な代謝物もしくはその残基を提供することができる、本明細書で説明する化合物の任意の薬学的に許容されるそのエステル、エステルの塩または他の誘導体もしくは塩を含む。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そうした化合物を患者に投与した場合、化合物の生物学的利用能を増大させる（例えば、経口投与された化合物がより簡単に血液中に吸収させることによって）、または、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を、親種と比べて増進させるものである。
【０１０７】
別段の指定のない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解する、酸化する、あるいは反応して、本明細書で説明する化合物を提供できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそうした反応によって活性になることができる、あるいは、それらは、それらの未反応形態で活性を有することができる。本発明において考慮されるプロドラッグの例には、これらに限定されないが、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイドおよび生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む本明細書で説明する化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは一般に、BURGER’S  MEDICINAL  CHEMISTRY  AND  DRUG  DISCOVERY（１９９５年）１７２〜１７８、９４９〜９８２頁（Manfred  E.    Wolff  ed.、第５版）に記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
略語
【０１０８】
以下の略語を使用する：
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＡＴＰ          アデノシン三リン酸
１Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｒｔ            保持時間
ＲＴ            室温
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｂｐ            沸点
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ          無水プロピルホスホン酸
ＣＯＭＵ        １−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＣＴＵ        ［（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート
ＨＢＴＵ        Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＴＢＴＵ        ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＢＴＵ        Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＴＢＭＥ        ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
化合物の使用
【０１０９】
本発明の一態様は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤であり、したがって、ＡＴＲがその疾患、状態または障害に関与している対象または患者における疾患、状態または障害を処置するまたはその重症度を軽減するのに有用な化合物を提供する。
【０１１０】
本明細書で使用する「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象」および「患者」という用語は動物を指し、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、対象は、ラットまたはイヌなどの非ヒト動物である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【０１１１】
本発明の別の態様は、過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患、障害および状態の処置に有用な化合物を提供する。そうした疾患には、増殖性または過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性および過剰増殖性疾患の例には、これらに限定されないが、がんおよび骨髄増殖性障害が含まれる。
【０１１２】
一部の実施形態では、前記化合物は、式Ｉの化合物からなる群から選択される。「がん」という用語には、これらに限定されないが、以下のがんが含まれる。口腔：頬側口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：非小細胞、気管支がん（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道（扁平細胞がん、喉頭、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（small  bowel）または小腸（small  intestine）（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Karposi’s  sarcoma）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large  bowel）または大腸（large  intestine）（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞がん、移行細胞がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫（osteocartilaginous  exostoses））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科／女性：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫（granulosa−thecal  cell  tumors）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平細胞がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、胸部；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞；リンパ系障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平細胞がん、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成性母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭状甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん、未分化甲状腺がん、髄様甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性髄様���状腺がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫。
【０１１３】
一部の実施形態では、がんは、肺または膵臓のがんから選択される。他の実施形態では、がんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がんまたは脳がんから選択される。さらに他の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞がんまたは卵巣がんから選択される。
【０１１４】
したがって、本明細書で提供する「癌性細胞」という用語は、上記に特定した状態のいずれか１つによって冒される細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸、甲状腺または乳がんから選択される。
【０１１５】
「骨髄増殖性障害」という用語は、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症での骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患および造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）などの障害を含む。
医薬組成物
【０１１６】
本発明は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物および組成物も提供する。
【０１１７】
本発明の一態様は、本明細書で説明するような化合物のいずれかを含み、任意選択で薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルを含む薬学的に許容される組成物を提供する。
【０１１８】
本明細書で使用するような薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルには、所望される特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、賦形剤または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、第１６版、E.  W.  Martin(Mack  Publishing  Co.、Easton、Pa.、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、あるいはその薬学的に許容される組成物の他の任意の成分と有害な形で相互作用するなどによって、慣用的な任意の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であるものとする。
【０１１９】
薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーンオイルおよび大豆油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、また、処方者の判断にしたがって、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、組成物中に存在していてよい。
併用治療
【０１２０】
本発明の別の態様は、それを必要とする対象のがんを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および追加の治療剤の投与を含む方法を対象とする。一部の実施形態では、前記方法は、その化合物またはその薬学的に許容される塩および追加の治療剤の逐次または同時投与を含む。
【０１２１】
本明細書で使用する「併用して」または「同時投与」という用語は、２つ以上の治療（例えば、１つまたは複数の治療剤）の使用を指すために互換的に使用することができる。この用語の使用は、治療（例えば、治療剤）が対象に施される順番を制限するものではない。
【０１２２】
一部の実施形態では、前記追加の治療剤は抗がん剤である。他の実施形態では、前記追加の治療剤はＤＮＡ損傷剤である。さらに他の実施形態では、前記追加の治療剤は、放射線治療、化学治療、または放射線感作物質および化学感作物質などの放射線治療または化学治療と一般に併用される他の作用剤から選択される。さらに他の実施形態では、前記追加の治療剤は電離放射線である。
【０１２３】
当業者には公知であるように、放射線感作物質は、放射線治療と併用することができる作用剤である。放射線感作物質は、これらに限定されないが、がん細胞を放射線治療に対してより感作性にすること、放射線治療と相乗的に機能して改善された相乗効果を提供すること、放射線治療と付加的に機能すること、または放射線治療によって引き起こされる損傷から周囲の健全な細胞を保護することを含む様々な異なる仕方で機能する。同じように、化学感作物質は、化学治療と併用することができる作用剤である。同様に、化学感作物質は、これらに限定されないが、がん細胞を化学治療に対してより感作性にすること、化学治療と相乗的に機能して改善された相乗効果を提供すること、化学治療と付加的に機能すること、または化学治療によって引き起こされる損傷から周囲の健全な細胞を保護することを含む様々な異なる仕方で機能する。
【０１２４】
本発明の化合物と併用することができるＤＮＡ損傷剤の例には、これらに限定されないが、白金製剤、例えばカルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば葉酸ファミリー（メトトレキセート、ペメトレキセドおよび類縁体）；プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および類縁体）；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび類縁体）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび類縁体）；ストレプトミセスファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；および紫外線が含まれる。
【０１２５】
本発明の薬剤と併用できる他の治療法または抗がん剤には、外科処置、放射線治療（若干挙げるとすると、少しの例であるが、ガンマ線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、陽子線治療、密封小線源治療および全身放射性同位体）、内分泌治療、生物反応修飾物質（若干挙げるとすると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、任意の悪影響を軽減する薬剤（例えば、制吐剤）ならびに、これらに限定されないが、本明細書で挙げるＤＮＡ損傷剤、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドを含む他の承認されている化学治療剤が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物は、以下の治療剤のいずれかとも、併用してがんを処置するのに有用である可能性がある：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Alemtuzumabb）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（bevacuzimab）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静注ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコクシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソー��（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（meclorethamine）、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオン酸エステル（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Nofetumomab）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセドニナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１２７】
最新のがん治療法の包括的な議論については、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmのFDA承認の腫瘍薬物のリストおよびThe  Merck  Manual、第１７版、１９９９年を参照されたい。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
対象に投与するための組成物
【０１２８】
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬剤的塩を、動物またはヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で説明する疾患または状態を処置または防止するのに有効な量のＡＴＲ阻害剤および薬学的に許容される担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０１２９】
処置に必要な化合物の正確な量は、その対象の種、年齢および全身状態、障害の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象ごとに変わることになる。本発明の化合物は、投与し易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で製剤化することが好ましい。本明細書で使用する「投薬単位形態」という表現は、処置を施す患者に適した薬剤の物理的に離散した単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることになることが理解される。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効用量レベルは、処置を施す障害およびその障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の期間；使用する具体的な化合物と併用するまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。
【０１３０】
一部の実施形態では、これらの組成物は任意選択で、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む。例えば、化学治療剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と併用して、増殖性疾患およびがんを処置することができる。これらの組成物と併用できる公知の薬剤の例は、「併用治療」の節のもとで上記に、また、本明細書を通して挙げられている。一部の実施形態は、併用製剤の同時、別個または逐次使用を提供する。
投与および剤形の様式
【０１３１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を施す障害の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または滴下剤）、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、用量当たり対象体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、経口または非経口で投与することができる。
【０１３２】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性賦形剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを含有することができる。不活性賦形剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１３３】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
【０１３４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０１３５】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１３６】
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の希釈剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０１３７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な希釈剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１３８】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどの希釈剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内のある特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどの希釈剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
【０１３９】
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の希釈剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性賦形剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性賦形剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御送達するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて作製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１４１】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、これらに限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。
【０１４２】
本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール賦形剤または分散剤も含有することができる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤を製剤化のために使用することもできる。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースやトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な賦形剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
【０１４４】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料には、これらに限定されないが、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、特に、処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所適用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１４６】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤用製剤（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。
【０１４７】
局所適用のために、医薬組成物は、１つもしくは複数の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏剤で製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１４８】
眼での使用のために、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を用いるか用いないで、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の液剤として製剤化することができる。あるいは、眼での使用のために、医薬組成物を、ペトロラタムなどの軟膏剤で製剤化することができる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そうした組成物は、医薬製剤技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０１５０】
担体材料と混合して単一剤形を得ることができるタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、処置を施す宿主、特定の投与方式によって変わることになる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／用量の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与できるように製剤化すべきである。
【０１５１】
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および処置レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および処置を施す特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。阻害剤の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１５２】
別の薬剤での投与
処置または防止しようとする具体的なタンパク質キナーゼ媒介状態に応じて、その状態を処置または防止するために通常投与される追加の薬物を、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
【０１５３】
これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中にタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であってよい。
【０１５４】
本発明の別の態様は、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および抗がん剤の逐次または同時投与を含む方法を対象とする。一部の実施形態では、前記抗がん剤は、白金製剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはサトラプラチンおよび他の誘導体；トポＩ阻害剤、例えばカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体；代謝拮抗物質、例えば葉酸ファミリー（メトトレキセート、ペメトレキセドおよび類縁体）；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび類縁体）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルおよび類縁体）；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドおよび類縁体）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質、例えばヒドロキシウレア；アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび類縁体）；ストレプトミセス（Streptomyces）ファミリー（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）および紫外線から選択される。
【０１５５】
別の実施形態は、本発明の化合物を、塩基除去修復タンパク質を阻害またはモジュレートする追加の治療剤と一緒に投与することを含む。一部の実施形態では、その塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンから選択される。他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質はＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２またはＰｏｌＢから選択される。さらに他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質はＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される。一部の実施形態では、薬剤は、Ｏｌａｐａｒｉｂ（ＡＺＤ２２８１またはＫＵ−００５９４３６としても公知である）、Ｉｎｉｐａｒｉｂ（ＢＳＩ−２０１またはＳＡＲ２４０５５０としても公知である）、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ（ＡＢＴ−８８８としても公知である）、Ｒｕｃａｐａｒｉｂ（ＰＦ−０１３６７３３８としても公知である）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３またはＡＺＤ２４６１から選択される。
【０１５６】
生物学的試料
ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料においても有用である。本発明の一態様は、生物学的試料においてＡＴＲキナーゼ活性を阻害することであって、その方法が、前記生物学的試料を、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む方法に関する。本明細書で使用する「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏでの試料を意味する。「本明細書で説明する化合物」という用語は、式Ｉの化合物を含む。
【０１５７】
生物学的試料におけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、輸血、臓器移植および生物学的被検査物の保管が含まれる。
【０１５８】
タンパク質キナーゼの試験
本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの試験；そうしたタンパク質キナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験；および新規タンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そうした使用の例には、これらに限定されないが、酵素アッセイおよび細胞に基づいたアッセイなどの生物学的アッセイが含まれる。
【０１５９】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞系においてアッセイすることができる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイは、活性化されたキナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性の阻害を判定するアッセイを含む。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアッセイは、阻害剤がタンパク質キナーゼと結合する能力を定量するものであり、それは、結合させる前に阻害剤を放射性標識化し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を判定するか、あるいは、新規の阻害剤を公知の放射性リガンドと結合したキナーゼとインキュベートさせる競合実験を行うことによって測定することができる。本発明においてＡＴＲの阻害剤として利用する化合物のアッセイのための詳細な条件を、以下の実施例において示す。
【０１６０】
本発明の別の態様は、本明細書で説明する化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることによって酵素活性をモジュレートする方法を提供する。
【０１６１】
処置の方法
一態様では、本発明は、ＡＴＲキナーゼがその病状に関与している疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、酵素活性の阻害がその疾患の処置に関与しているＡＴＲキナーゼ疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＡＴＲキナーゼと結合することによって酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様は、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することによって、キナーゼ疾患、状態または障害を処置する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。本発明の一態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法であって、その患者に、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法を、がんなどの増殖性および過剰増殖性疾患から選択される状態を処置または防止するために使用する。
【０１６２】
本発明の別の態様は、増殖性または過剰増殖性様疾患を処置、防止する、またはその重症度を軽減する方法であって、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、前記方法を、がんを処置または防止するために使用する。一部の実施形態では、前記方法を、固形腫瘍を有するタイプのがんを処置または防止するために使用する。さらに別の実施形態では、前記がんは以下のがん：口腔：頬側口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：非小細胞、気管支がん（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器：食道（扁平細胞がん、喉頭、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（small  bowel）または小腸（small  intestine）（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large  bowel）または大腸（large  intestine）（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平細胞がん、移行細胞がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科／女性：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平細胞がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、胸部；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平細胞がん、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成性母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭状甲状腺がん、濾胞性甲状腺がん；髄様甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性髄様甲状腺がん、���色細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫から選択される。
【０１６３】
一部の実施形態では、がんは、本明細書で説明するがんから選択される。一部の実施形態では、前記がんは、肺がん、頭頸部がん、膵臓がん、胃がんまたは脳がんである。他の実施形態では、がんは、肺または膵臓のがんから選択される。
【０１６４】
さらに他の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞がんまたは卵巣がんから選択される。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、前記疾患を処置するのに効果的な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、前記疾患を処置するまたはその重症度を軽減するのに効果的な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１６６】
本明細書で説明したように、一態様は、本明細書で説明する化合物を投与することを含む患者のＡＴＲを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、患者に、変数が本明細書で定義する通りである本明細書で説明する化合物を投与することを含むがんを処置する方法を提供する。
【０１６７】
一部の実施形態は、前記患者にＤＮＡ損傷剤から選択される追加の治療剤を投与することであって；前記追加の治療剤が処置される疾患に適しており；前記追加の治療剤を単一剤形として前記化合物と一緒に投与するか、または、前記化合物とは別個に多重剤形の一部として投与することを含む。
【０１６８】
一部の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線作用のあるネオカルジノスタチン、白金製剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質または抗生物質から選択される。他の実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、白金製剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤または抗生物質から選択される。
【０１６９】
白金製剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が含まれる。他の白金製剤には、ロバプラチンおよびトリプラチンが含まれる。他の白金製剤には、４硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃおよびアロプラチンが含まれる。
【０１７０】
トポＩ阻害剤の例には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよび他の誘導体が含まれる。他のトポＩ阻害剤にはベロテカンが含まれる。
【０１７１】
トポＩＩ阻害剤の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが含まれる。
【０１７２】
代謝拮抗物質の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが含まれる。葉酸ファミリーの例には、メトトレキセート、ペメトレキセドおよび類縁体が含まれ；プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリンおよび類縁体が含まれ；ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および類縁体が含まれる。
【０１７３】
代謝拮抗物質の一部の他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシウレアが含まれる。
【０１７４】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジンおよびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび類縁体が含まれ；ニトロソウレアの例にはカルムスチンが含まれ；トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれ；スルホン酸アルキルの例にはブスルファンが含まれる。
【０１７５】
アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが含まれる。
【０１７６】
抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシウレア；アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセスファミリーが含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が含まれ；アントラセンジオンの例には、ミトキサントロンおよび類縁体が含まれ；ストレプトミセスファミリーの例には、ブレオマイシン、マイトマイシンＣおよびアクチノマイシンが含まれる。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、前記白金製剤はシスプラチンまたはオキサリプラチンであり；前記トポＩ阻害剤はカンプトテシンであり；前記トポＩＩ阻害剤はエトポシドであり；前記抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはサトラプラチンから選択され；前記トポＩ阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され；前記トポＩＩ阻害剤はエトポシドから選択され；前記代謝拮抗物質は葉酸ファミリー、プリンファミリーまたはピリミジンファミリーのメンバーから選択され；前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジンまたはアジリジンから選択され；前記抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオンまたはストレプトミセスファミリーから選択される。
【０１７８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は電離放射線である。他の実施形態では、追加の治療剤はシスプラチンまたはカルボプラチンである。さらに他の実施形態では、追加の治療剤はエトポシドである。さらに他の実施形態では、追加の治療剤はテモゾロミドである。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下の：シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミドまたは電離放射線の１つまたは複数から選択される。
【０１８０】
別の実施形態は、別の公知の膵臓がん処置と併用して、本明細書で説明する化合物を投与することによって膵臓がんを処置する方法を提供する。本発明の一態様は、ゲムシタビンと併用して本明細書で説明する化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、膵臓がんは以下の細胞系：ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１の１つを含む。別の態様によれば、がんは以下の原発性腫瘍系統：Ｐａｎｃ−ＭまたはＭＲＣ５の１つを含む。
【０１８１】
本発明の別の態様は、放射線治療と併用して本明細書で説明する化合物を投与することを含む。さらに別の態様は、放射線治療と併用して本明細書で説明する化合物を投与することによって、放射線誘導Ｇ２／Ｍチェックポイントを無効にする方法を提供する。
【０１８２】
別の態様は、１つまたは複数のがん治療法と併用して膵臓がん細胞に、本明細書で説明する化合物を投与することによって膵臓がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、その化合物を、化学放射線治療、化学治療法および／または放射線治療と組み合わせる。当業者は理解されるように、化学放射線治療は、化学治療（ゲムシタビンなど）と放射線の両方を含む処置計画を指す。一部の実施形態では、化学治療はゲムシタビンである。
【０１８３】
さらに別の態様は、がん治療と併用して本明細書で説明する化合物を投与することによって、ゲムシタビンまたは放射線治療から選択されるがん治療に対する、膵臓がん細胞の感作性を増大させる方法を提供する。
【０１８４】
一部の実施形態では、そのがん治療はゲムシタビンである。他の実施形態では、がん治療は放射線治療である。さらに別の実施形態では、がん治療は化学放射線治療である。
【０１８５】
別の態様は、膵臓がん細胞に対するゲムシタビン（１００ｎＭ）および／または放射線（６Ｇｙ）での処置の後、本明細書で説明する化合物を投与することを含む、膵臓がん細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供する。
【０１８６】
別の態様は、放射線治療と併用して、本明細書で説明する化合物を腫瘍細胞に投与することによって、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭ腫瘍細胞を放射線感作性にする方法を提供する。
【０１８７】
さらに別の態様は、ゲムシタビンと併用して、本明細書で説明する化合物を腫瘍細胞に投与することによって、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃＭ腫瘍細胞を感作性にする方法を提供する。
【０１８８】
別の態様は、化学放射線治療と併用して、本明細書で説明する化合物を腫瘍細胞に投与することによって、ＰＳＮ−１およびＭｉａＰａＣａ−２腫瘍細胞を放射線治療法に対して感作性にする方法を提供する。
【０１８９】
別の態様は、放射線治療と併用して、本明細書で説明する化合物を膵臓がん細胞に投与することによって、損傷誘発性細胞周期チェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０１９０】
別の態様は、以下の治療、すなわち：化学放射線治療、化学治療、および放射線治療の１つまたは複数と併用して、本明細書で説明する化合物を投与することによって、膵臓がん細胞における相同的組み換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１９１】
一部の実施形態では、その化学治療はゲムシタビンである。
【０１９２】
別の態様は、ゲムシタビンおよび放射線治療と併用して、本明細書で説明する化合物を投与することによって、膵臓がん細胞における相同的組み換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１９３】
一部の実施形態では、膵臓がん細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２またはＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞系から誘導される。
【０１９４】
他の実施形態では、膵臓がん細胞はがん患者中にある。
【０１９５】
本発明の別の態様は、以下の追加の治療剤、すなわち：シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線の１つまたは複数と併用して、患者に本明細書で説明する化合物を投与することを含む非小細胞肺がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態は、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線と併用して、患者に本明細書で説明する化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、その組合せはシスプラチン、エトポシドおよび電離放射線である。他の実施形態では、その組合せはカルボプラチン、エトポシドおよび電離放射線である。
【０１９６】
別の実施形態は、患者に、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、がん細胞における細胞死を促進する方法を提供する。
【０１９７】
さらに別の実施形態は、患者に、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、がん細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を防止する方法を提供する。さらに別の実施形態は、患者に、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、がん細胞におけるＤＮＡ損傷によって引き起こされる細胞修復を防止する方法を提供する。
【０１９８】
別の実施形態は、患者に、本明細書で説明する化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、ＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感作性にする方法を提供する。
【０１９９】
一部の実施形態では、本方法は、ＡＴＭシグナルカスケードに欠損を有するがん細胞に対して使用される。一部の実施形態では、前記欠損は、以下の：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、およびＳＭＣ１の１つもしくは複数の発現または活性を変化させる。他の実施形態では、前記欠損は、以下の：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１つもしくは複数の発現または活性を変化させる。別の実施形態によれば、本方法は、がん、がん細胞または細胞発現性ＤＮＡ損傷癌遺伝子に対して使用される。
【０２００】
別の実施形態では、細胞は、ＤＮＡ損傷癌遺伝子を発現するがん細胞である。一部の実施形態では、前記がん細胞は、以下の：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１つもしくは複数の発現または活性を変更している。
【０２０１】
別の実施形態によれば、本方法は、がん、がん細胞、または塩基除去修復に関連したタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠損のある細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復の欠損を有しているかどうかを判定するために、当業界で公知の多くの方法がある。例えば、各塩基除去修復遺伝子（例えば、ＵＮＧ、ＰＡＲＰ１またはＬＩＧ１）のゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡ産生物の配列決定を、遺伝子産生物の機能または発現をモジュレートすると期待される変異があるかどうかを確立するために、腫瘍の試料について実施することができる（Wangら、Cancer  Research  ５２巻：４８２４頁（１９９２年））。突然変異による不活性化に加えて、腫瘍細胞は、そのプロモーター領域を過剰メチル化することによってＤＮＡ修復遺伝子をモジュレートし、遺伝子発現の低下をもたらすことができる。これは、最も一般的には、目的の塩基除去修復遺伝子のプロモーターについてのメチル化レベルを定量するための、メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の解析法は市販されている（http://www.sabiosciences.com/dna_methyl
ation_product/HTML/MEAH-421A.html）。
【０２０２】
最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、それぞれ、定量的逆転写酵素共役ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）および免疫組織化学（immunhohistochemistry）（ＩＨＣ）などの標準的な手法を使用して各遺伝子のｍＲＮＡおよびタンパク質産生物のレベルを直接定量することによって評価することができる（Shinmura  ら、Carcinogenesis  ２５巻：２３１１頁（２００４年）；Shinmura  ら、Journal  of  Pathology  ２２５巻：４１４頁（２０１１年））。
【０２０３】
一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質はＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）またはアプラタキシンである。
【０２０４】
一部の実施形態では、塩基除去修復タンパク質はＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２またはＰｏｌＢである。他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質はＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２である。
【０２０５】
上記した方法（遺伝子配列、プロモーターメチル化およびｍＲＮＡ発現）は、腫瘍、または細胞のＡＴＭシグナルカスケードにおける欠損によって発現されるＤＮＡ損傷癌遺伝子などの目的とする他の遺伝子またはタンパク質の状態（例えば、発現または変異）を特性評価するために使用することもできる。
【０２０６】
さらに別の実施形態は、放射線感作物質または化学感作物質としての本明細書で説明する化合物の使用を提供する。
【０２０７】
さらに他の実施形態は、がんを処置するための単剤（単剤治療）としての式Ｉの化合物の使用を提供する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損を有するがんを有する患者を処置するために使用する。他の実施形態では、前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１もしくはＨ２ＡＸの変異または損失である。
使用のための化合物および組成物
【０２０８】
一実施形態は、放射線感作物質または化学感作物質として使用するための本明細書で説明するような化合物または組成物を提供する。別の実施形態は、がんを処置する単剤（単剤治療）として使用するための本明細書で説明するような化合物または組成物を提供する。
【０２０９】
別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損を有するがんを有する患者を処置するための本明細書で説明するような化合物または組成物を提供する。一部の実施形態では、前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの変異または損失である。他の実施形態では、前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰまたはＳＭＣ１の変異または損失である。
【０２１０】
別の実施形態は、がんを処置するための本明細書で説明する化合物または組成物を提供する。一部の実施形態では、その化合物または組成物を、本明細書で説明する追加の治療剤とさらに組み合わせる。一部の実施形態では、化合物または組成物を、本明細書で説明するＤＮＡ損傷剤とさらに組み合わせる。
【０２１１】
一部の実施形態では、がんは、本明細書で説明する経路に欠損を有する。
医薬の製造
【０２１２】
一実施形態は、放射線感作物質または化学感作物質として使用する医薬の製造のための本明細書で説明する化合物または組成物の使用を提供する。別の実施形態は、がんを処置するために単剤（単剤治療）として使用する医薬の製造のための本明細書で説明する化合物または組成物の使用を提供する。
【０２１３】
さらに別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠損を有するがんを有する患者を処置する医薬の製造のための、本明細書で説明する化合物または組成物の使用を提供する。
【０２１４】
一部の実施形態では、前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの変異または損失である。他の実施形態では、前記欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰまたはＳＭＣ１の変異または損失である。
【０２１５】
別の実施形態は、がんを処置する医薬の製造のための本明細書で説明する化合物または組成物の使用を提供する。一部の実施形態では、その化合物または組成物を、本明細書で説明するＤＮＡ損傷剤などの追加の治療剤と併用する。別の実施形態では、がんは、本明細書で説明する経路の欠損を有する。
実験材料および方法
【０２１６】
市販の溶媒および試薬はすべて受け入れたままで使用した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波を使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出させるＩＳＣＯ（Ｃ）Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムで実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Flash  Chromotography）を実施するために、当業界で公知の他の方法も利用した。試料をシリカ上に予備吸収させて塗布した。記述されている場合、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）はＢｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ装置で実施した。すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００機器を使用して５００ＭＨｚで記録した。ＭＳ試料を、陽イオンおよび陰イオンモードで動作するエレクトロスプレーイオン化を用いたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析計で分析した。試料を、クロマトグラフィーを使用して質量分析計に導入した。実験の詳細において別段の表示のない限り、すべての最終生成物は≧９５％の純度を有していた。ＨＰＬＣ純度は、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムおよびＶａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ、２．１×５ｍｍ保護カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ機器を用いてＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで測定した。
【０２１７】
本明細書で使用する「Ｒｔ（ｍｉｎ）」という用語は、化合物に関連したＨＰＬＣ保持時間を分間で指す。別段の指定のない限り、報告した保持時間を得るために利用したＨＰＬＣ法は以下に記す通りである：
ＨＰＬＣ法
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ；
カラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ、２．１×５ｍｍ保護カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；
カラム温度：４５℃；
移動相Ａ：水：アセトニトリル９５：５（ｐＨ９）中に１０ｍＭギ酸アンモニウム；
移動相Ｂ：アセトニトリル；
検出：２１０〜４００ｎｍ；
勾配：０〜０．４０ｍｉｎ：
２％Ｂ、０．４０〜４．８５ｍｉｎ：２％Ｂから９８％Ｂまで、４．８５〜４．９０ｍｉｎ：９８％Ｂから２％Ｂまで、４．９０〜５．００ｍｉｎ：２％Ｂで保持；
流量：０．６ｍＬ／分
実施例およびスキーム
【０２１８】
本開示の化合物は、当業者に一般に公知のステップを用いて本明細書を踏まえて調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含む公知の方法で分析することができる。以下の一般的スキームおよび実施例は、本開示の化合物をいかに調製するかを例示するものである。これらの実施例は、例示を目的にするものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでは全くない。
【化２７】
2016512816.tif 000037
【０２１９】
本発明の化合物は、スキーム１で表したものと同様の方法にしたがって合成することができる。
【０２２０】
市販のシアノ酢酸アリル１のアニオンを、トリクロロアセトニトリルと反応させて中間体２を提供することができる。アニオン縮合ステップにおいて、市販のシアノ酢酸アリル１のアニオンは、アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）などの適切な溶媒中、酢酸カリウムなどの塩基で生成させることができる。次いで、アニオンを室温でトリクロロアセトニトリルと反応させる。
【０２２１】
ピラゾール生成ステップにおいて、中間体２を、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、ヒドラジン（またはその水和物）と反応させてジアミノピラゾール３を提供する。反応は、塩基性条件下（例えば、酢酸カリウムまたはＡｃＯＮａの存在下）で、加熱しながら（例えば、１１０℃）実施して確実に環化を完了させる。中間体３を、さらに、二求電子的カップリングパートナーと縮合してピリミジン４ａ−ｃを形成することができる。
【０２２２】
ピリミジン生成ステップにおいて、中間体３を、種々の溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ／水）中で、１，３−二求電子種（例えば、メチルプロパ−２−イノエート）と反応させて二環式コア４ａ−ｃを得る。一部の場合、反応を強塩基、例えばＫＯＨの存在下で実施する。求電子中心の１つまたは２つが保護／マスキングされている場合（例えば、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン）、反応性官能基を遊離させるために、スルホン酸（例えば、ＰＴＳＡ）の導入が必要となる可能性がある。
【０２２３】
アリルエステルの、例えば加水分解による脱保護は、カルボン酸５ａ−ｃをもたらす。脱保護ステップにおいて、化合物４ａ−ｃを、当業者に公知の加水分解条件にかける。例えば、触媒量のパラジウム（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下でのフェニルシランまたはメチルベンゼンスルフィネートによる４ａ−ｃの処理は、対応するカルボン酸５の形成をもたらす。あるいは、化合物４ａ−ｃを水性アルカリ（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）で処理して酸５ａ−ｃを生成させることができる。
【０２２４】
活性化エステル生成ステップにおいて、カルボン酸５ａ−ｃを当業者に公知のアミドカップリング剤と反応させる。カップリング剤を適切に選択した場合、反応を、有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）の存在下、室温で迅速に（約１ｈ）進行させて活性化エステル６ａ−ｃを提供することができる。例えば、アミドカップリング剤ＴＢＴＵ［Ｊ＝Ｈ］またはＴＣＴＵ［Ｊ＝Ｃｌ］を使用した場合、化合物６ａ−ｃは、反応混合物の濾過により容易に得られる。
【０２２５】
式Ｉの化合物を調製するために、アミド結合形成の前での活性化エステル６ａ−ｃの形成が好ましい場合があるが、本発明の式Ｉの化合物への５ａ−ｃの直接変換も可能である。代替の活性化エステルも使用することができ（単離するか、またはｉｎ  ｓｉｔｕで生成させる）、それは、当業者に公知である（例えば、ＴＣＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＣＯＭＵカップリング剤を使用して）。
【０２２６】
アミド結合形成ステップにおいて、活性化エステル６ａ−ｃを置換３−アミノピリジンと反応させて本発明の式Ｉの化合物を生成させることができる。アミドカップリングのための反応条件は一般に、加熱しながら（例えば、≧９０℃）、非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ピリジン、ＤＭＦ等）中である。
【０２２７】
あるいは、上記の２つのステップを一緒にすることができ：カルボン酸５をアミド結合形成のための出発点として使用し、上記したものと同じアミドカップリング剤を使用して、活性化エステルをｉｎ  ｓｉｔｕで生成させることができる。本発明の式Ｉの化合物を、上記したものと同様の仕方で単離する。
【化２８】
2016512816.tif 000038
【０２２８】
あるいは、本開示の化合物を、スキーム２に示したものと同様の方法にしたがって調製することができる。
【０２２９】
アミド８は、市販のシアノ酢酸７から容易に調製することができる。アミド結合形成ステップにおいて、シアノ酢酸７を置換３−アミノピリジンと反応させて本発明の化合物８を提供することができる。アミドカップリングのための反応条件は一般に、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＭＦ等）中、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）などの有機塩基、および当業者に公知のアミドカップリング剤：例えばＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｔ３Ｐ等の存在下である。
【０２３０】
ピラゾール形成ステップにおいて、シアノアミド８のアニオンは、アルコール（例えば、エタノール）などの適切な溶媒中、塩基（酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムなど）で生成させることができる。次いで、アニオンをトリクロロアセトニトリルと室温で反応させる（具体的な詳細は以下の実施例に示す）。次いで、濾過により収集することができる得られた固体を、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの非プロトン性溶媒中で、ヒドラジン（またはその水和物）と反応させてジアミノピラゾール９を提供する。
【０２３１】
中間体９を、二求電子的カップリングパートナーとさらに縮合して本発明の式Ｉの化合物のピリミジン部分を形成させる。ピリミジン形成ステップにおいて、中間体９を、種々のタイプの溶媒（例えば、ｉＰｒＯＨ／水、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ／水）中、任意選択で保護された１，３−二求電子種（例えば、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン）と反応させて所望の式Ｉの生成物を得る。求電子中心の１つまたは２つが保護されている場合（例えば、ケタールとして保護されたアルデヒド）、反応性官能基を遊離させるために、スルホン酸（例えば、ＰＴＳＡ）の導入が必要となる。
調製１：アリル３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート３
【化２９】
2016512816.tif 000039
ステップ１：アリル３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エノエート２
【０２３２】
ＫＯＡｃ（５８９．４ｇ、６．００６ｍｏｌ）のイソプロパノール（３Ｌ）中溶液に、シアノ酢酸アリル（４２９．４ｇ、４０３．２ｍＬ、３．４３２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５℃に冷却した。温度を１５℃未満で維持しながら、トリクロロアセトニトリル（４９５．５ｇ、３．４３２ｍｏｌ）を５０ｍＬ部で加えた。次いで、反応混合物を２０℃に加温し、３ｈ撹拌した。水（約４Ｌ）を加えて無機物を溶解させ、所望生成物を析出させた。混合物を２０分間撹拌し、固体を真空下で濾過により単離した。この固体を濾過し、水（２×０．５Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で終夜にわたって乾燥してアリル３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エノエート２を灰白色粉末（７８７ｇ、８５％）として得た。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  10.17  (br  s,  1H),  6.97  (m,  1H),  5.99  (m,  1H),  5.44  (m,  1H),  5.31  (m,  1H),  4.76  (m,  2H).
ステップ２：アリル３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート３
【０２３３】
アリル３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−ブタ−２−エノエート２（６１９ｇ、２．２９７ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６７６．３ｇ、６．８９１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４７６Ｌ）中の０℃での懸濁液に、ヒドラジン水和物（１７２．５ｇ、１６７．６ｍＬ、３．４４６ｍｏｌ）を１５ｍｉｎかけて徐々に加えた。次いで反応混合物を周囲温度で２ｈ撹拌した。この段階で、１Ｈ  ＮＭＲは、出発原料の完全な消費を示している。次いで反応混合物を１１０℃で終夜加熱し、次いで周囲（温度）に冷却し、さらに４８ｈ撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過して沈澱固体を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて濃厚な液体を得た。ＤＣＭ（約２Ｌ）を加え、混合物を再度濾過して、沈澱した追加的な固体を除去した。濾液を、１ｋｇシリカゲル充填物（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）で精製し、溶媒を除去してオレンジ色固体を得た。これをアセトニトリルに懸濁させ、すべての固体が溶解するまで約７０℃で加熱した。この時点で、溶液を周囲温度に冷却し、次いで２℃に冷却した。形成した沈殿物を真空下で濾過により単離し、冷ＭｅＣＮ（約５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で恒量になるまで乾燥して表題化合物を灰白色粉末（１７１．２ｇ、４１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８３．０；1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  10.60  (br  s,  1H),  5.95-6.05  (m,  1H),  5.17-5.40  (m,  6H),  4.60  (d,  2H).
調製２：２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ
【化３０】
2016512816.tif 000040
ステップ１：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン
【０２３４】
４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（５００．１ｍｇ、４６７．４μＬ、２．６２９ｍｍｏｌ）を、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オン（２００．９７ｇ、１．１９５ｍｏｌ）およびエチレングリコール（７７．２７ｇ、６９．４２ｍＬ、１．２４５ｍｏｌ）のトルエン（５０２．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を還流下で９０ｍｉｎ加熱した（油浴）。次いで、エタノール／トルエンを同時に蒸留させながら、還流を続行した。ディーンスターク装置を取り外し、フラスコを蒸留装置に連結させた。ＫＮＦポンプ（Ｂｐ８１℃）を使用して３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンを蒸留して淡黄色油状物（１４８ｇ、６７％収率）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  5.38-5.40  (t,  1H),  4.02-4.05  (m,  2H),  3.93-3.95  (m,  2H),  3.10  (d,  2H).
ステップ２：アリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ａ
【０２３５】
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（５５．５８ｇ、３０１．９ｍｍｏｌ）およびアリル３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート３（５５ｇ、３０１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３３０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（１．６９４ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁液を室温で４ｈ３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を９０℃で１６ｈ加熱した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ、１．５ｋｇカラム、ＤＣＭ中に０．５〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製してアリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ａを鮮黄色固体（６８ｇ、７９％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２８７．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.18  (m,  1H),  7.46  (m,  1H),  6.77  (s,  2H),  6.05  (m,  1H),  5.62  (m,  1H),  5.26  (m,  1H),  4.78  (m,  2H).
ステップ３：２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ
【０２３６】
ジオキサン（６７０ｍＬ）／水（６７０ｍＬ）中のアリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ａ（６７．４５ｇ、２３５．７ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム（１６．９３ｇ、７０７．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた淡褐色懸濁液を７０℃で１ｈ４５ｍｉｎ撹拌した。鮮黄色懸濁液を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、氷を入れた水浴（Ｔ°〜１０℃）中で冷却し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌで約３に調整した。混合物を２ｈ撹拌し、黄色固体を濾過し、水で洗浄し、焼結物上で乾燥して６３．６ｇの湿潤黄色固体を得た。固体を、真空オーブン中、４０℃（ＫＮＦポンプ）で終夜かけて乾燥して２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａを黄色固体（５５．２ｇ、９５％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４７．０；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.5  (br  s,  1H),  9.10  (d,  1H),  7.34  (d,  1H),  6.75  (s,  2H).
【０２３７】
あるいは、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａを以下のようにして調製することができる：
アリル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ａ（２４０ｍｇ、０．８３８５ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（１８１．５ｍｇ、２０６．７μＬ、１．６７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８．７６ｍｇ、０．０３３５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＲＴで２ｈｒ撹拌した。懸濁液を濾過し、収集した固体をＤＣＭ（３×１ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、４０℃で乾燥して化合物５ａ（１１７ｍｇ、５６％）を得た。
【０２３８】
以下の中間体を、調製２で説明したのと同様の方法を用いて調製した：
２−アミノ−５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｃ。
調製３：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート６ａ
【化３１】
2016512816.tif 000041
【０２３９】
トリエチルアミン（９９４．９ｍｇ、１．３７０ｍＬ、９．８３２ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（２．２ｇ、８．９３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２２ｍＬ）中懸濁液に加えた。ＴＢＴＵ（２．８７０ｇ、８．９３８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を５０℃で２０ｍｉｎ加熱した。その間に黄色沈殿物が形成した。反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿物を濾過により単離し、クロロホルムで洗浄して生成物（ベンゾトリアゾール−１−イル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート）６ａを灰白色固体（２．８ｇ、８６％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．０；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.40  -  9.28  (m,  1H),  8.19  (dt,  J  =  8.5,  0.9  Hz,  1H),  7.80  (dt,  J  =  8.4,  0.9  Hz,  1H),  7.72  -  7.63  (m,  2H),  7.55  (m,  J  =  8.5,  6.9,  1.0  Hz,  1H),  7.13  (s,  2H).
調製４：２−アミノ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂ
【化３２】
2016512816.tif 000042
ステップ１：アリル２−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０２４０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のアリル３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート３（１ｇ、５．４８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５０４ｇ、７．６８５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルプロパ−２−イノエート（５５３．８ｍｇ、５８６．０μＬ、６．５８７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで深紅色の反応混合物を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。濾液を氷浴で冷却し、エーテル（１００ｍｌ）を徐々に加えた。混合物を０℃で２０ｍｉｎ撹拌した。黄色固体が溶液から析出し、これを濾別して固体を得た。これをエーテル中で摩砕し濾過して（３サイクル）、純粋な生成物を黄色固体（収率５４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．１
ステップ２：アリル２−アミノ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ｂ
【０２４１】
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のアリル２−アミノ−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１ｇ、４．２７０ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（９７５．１ｍｇ、９５７．９μＬ、６．４０５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム（六フッ化リンイオン）（２．６６６ｇ、５．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−ジメチルアミノエタノール（３．８０６ｇ、４．２９１ｍＬ、４２．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。一緒にした濾液を真空下で濃縮してオレンジ色の油状物を得、溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してカラムクロマトグラフィーで精製して４ｂ（収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．２。
ステップ３：２−アミノ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｂ
【０２４２】
パラジウムトリフェニルホスファン（１７０．３ｍｇ、０．１４７４ｍｍｏｌ）を、フェニルシラン（４７８．５ｍｇ、５５０μＬ、４．４２２ｍｍｏｌ）およびアリル２−アミノ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート４ｂ（９００ｍｇ、２．９４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。エーテルを徐々に加え、次いで白色固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して純粋な生成物を灰白色固体（収率６７％）として得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６．１；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.35  (brs,  1H),  9.65  (brs,  1H),  8.72  (d,  1H),  6.55  (d,  1H),  6.25-6.15  (m,  2H),  4.73-4.70  (m,  2H),  3.58-3.55  (m,  2H),  2.90  (s,  6H);
調製５：３，５−ジアミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９
【化３３】
2016512816.tif 000043
ステップ１：２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド８
【０２４３】
４−メトキシピリジン−３−アミン（２２ｇ、１７７．２ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（１９．６０ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）にスラリー化した。混合物を氷浴中で冷却し、ＤＭＡＰ（２８．１５ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（５０．９５ｇ、２６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。混合物を部分濃縮し、次いで酢酸エチル／水で希釈した。有機相を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し濃縮した。残留物をエーテル／ペトロールにスラリー化して２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド８を黄色固体（２６．４ｇ、７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９２．０；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.81  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.28  (d,  1H),  7.15  (d,  1H),  4.00  (s,  2H),  3.92  (s,  3H).
ステップ２：３，５−ジアミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９
【０２４４】
２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）アセトアミド８（２６．４ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）にスラリー化した。酢酸ナトリウム（２３．５６ｇ、２８７．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリクロロアセトニトリル（２３．９２ｇ、１６．８５ｍＬ、１６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。固体（４６．５ｇ）を、１０％エタノール水溶液中で９０分間スラリー化し、濾過し乾燥して３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）ブタ−２−エンアミド（３７．２ｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３６．９；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.44  (d,  1H),  7.43-7.47  (m,  1H),  6.35-6.39  (m,  1H),  4.04  (s,  3H).
【０２４５】
３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）ブタ−２−エンアミド（３７．２ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（２００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（１４．４３ｇ、１４．０２ｍＬ、２８８．３ｍｍｏｌ）を分割添加し、次いで混合物を８０℃で２０ｈｒ加熱した。混合物を周囲（温度）に冷却し、真空下で濃縮した。ＴＢＭＥ（１８０ｍｌ）／ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えながら、粘性の赤色油状物を撹拌した。析出した黄色固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、乾燥して表題化合物（２６．９ｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４９．０；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.90  (br  s,  1H),  9.32  (s,  1H),  9.14  (s,  1H),  8.15  (d,  1H),  7.10  (d,  1H),  3.92  (s,  3H).
調製６：２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2016512816.tif 000044
【０２４６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３，５−ジアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９（３００ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５９１ｍｇ、１．８１４ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルプロパ−２−イノエート（２０３．３ｍｇ、２１５．１μＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒を真空下で蒸発させて生成物を黄色固体（収率２７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．１；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (s,  1H),  9.58  (s,  1H),  8.71  (d,  1H),  8.58  (d,  1H),  7.68  (d,  1H),  6.45  (d,  1H),  6.38-6.28  (m,  2H),  4.25  (s,  3H);
【実施例】
【０２４７】
（実施例１）
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１）
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸５ａ（１００ｍｇ、０．４０６３ｍｍｏｌ）、４−メトキシピリジン−３−アミン（５０．４４ｍｇ、０．４０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２．５１ｍｇ、７０．７７μＬ、０．４０６３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中で無水ＮＭＰ（８１２．６μＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（１３０．５ｍｇ、０．４０６３ｍｍｏｌ）を一括添加し、得られた混合物を、ＲＴで約１０分間撹拌し、マイクロ波条件下１００℃で約２ｈ撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）で濾過した。カートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出させた。溶出液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に７．５％ＭｅＯＨ、約７５ｍＬ）で精製して所望の化合物Ｉ−Ｏ−１を鮮黄色固体（８７．９ｍｇ、６１％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５３．１；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.93  (s,  1H),  9.55  (s,  1H),  9.26  (dd,  1H),  8.24  (dd,  1H),  7.50-7.51  (d,  1H),  7.17-7.18  (d,  1H),  6.99  (s,  2H),  4.00  (s,  3H).
（実施例２）
２−アミノ−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１）
【０２４８】
ベンゾトリアゾール−１−イル２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート６ａ（１５０ｍｇ、０．４１２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．６６６ｍＬ）溶液に、４−メチルピリジン−３−アミン（４４．６５ｍｇ、０．４１２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封管中、１００℃で１７時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して所望の化合物Ｉ−Ｃ−１を黄色粉末（６０．４ｍｇ、４２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３３７．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.45  (s,  1H),  9.40  (s,  1H),  9.30  (dd,  J  =  6.9,  0.6  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.01  (s,  2H),  2.42  (s,  3H).
（実施例３）
２−アミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４１）
【０２４９】
Ｉ−Ｏ−４１（１３０ｍｇ）のＢｏｃ保護された前駆体をＤＣＭ（５５０μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２１．５５ｍｇ、１４．５６μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）で濾過し、これをＤＣＭ／メタノール（１：１、３×８ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール溶液（２×８ｍＬ）中の２Ｍアンモニアで溶出させた。溶出液を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製して所望の化合物Ｉ−Ｏ−４１を鮮黄色固体（５１ｍｇ、６４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２２．１；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.34  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  9.26  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.02  (s,  2H),  4.67  (tt,  J  =  9.4,  4.2  Hz,  1H),  2.95  (dt,  J  =  12.4,  4.2  Hz,  2H),  2.60  (ddd,  J  =  13.0,  10.7,  2.7  Hz,  2H),  1.97  (dq,  J  =  11.8,  3.8  Hz,  2H),  1.55  (dtd,  J  =  14.1,  10.3,  4.0  Hz,  2H);  19F  NMR  (471  MHz,  DMSO)  δ  -66.51.
（実施例４）
５−（（アリルオキシ）メチル）−２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５５）
【０２５０】
３，５−ジアミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド９（２５０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）、１−アリルオキシ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン−２−オン（１８７．５ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５．６５０ｍｇ、０．１００７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、ＲＴで約２ｈｒ撹拌した。淡褐色懸濁液を濾過し、収集した固体を、シリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の７．５％ＭｅＯＨ、約７５ｍＬ）で精製して所望の化合物Ｉ−Ｏ−５５を淡黄色固体（２０６．５ｍｇ、５８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３５５．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (s,  1H),  9.52  (s,  1H),  8.95  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  6.62  (s,  2H),  6.01  (ddt,  J  =  17.3,  10.6,  5.4  Hz,  1H),  5.37  (dq,  J  =  17.3,  1.8  Hz,  1H),  5.24  (ddt,  J  =  10.5,  2.0,  1.3  Hz,  1H),  4.71  (s,  2H),  4.18  (dt,  J  =  5.4,  1.5  Hz,  2H),  4.03  (s,  3H).
（実施例５）
２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５４）
【０２５１】
５−（アリルオキシメチル）−２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドＩ−Ｏ−５５（５０ｍｇ、０．１４１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．４１ｍｇ、０．００９８７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）に懸濁した。ナトリウム４−メチルベンゼンスルフィネート（５０．２８ｍｇ、０．２８２２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２Ｍの２３．５２μＬ、０．２８２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物をＲＴで約９０ｍｉｎ撹拌した。鮮黄色懸濁液を、予め湿潤させた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に加え、カートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。次いでカートリッジをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出させ、溶出液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に７．５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ、約７５ｍＬ）で精製して所望の化合物Ｉ−Ｏ−５４を灰白色固体（１７．６ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (s,  1H),  9.52  (s,  1H),  8.94  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  6.58  (s,  2H),  5.77  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.71  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.03  (s,  3H).
（実施例６）
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（メチルアミノ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６６）
ステップ１：５−（（アリルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５２】
５−（アリルオキシメチル）−２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドＩ−Ｏ−５５（１２０ｍｇ、０．３３８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１．３９ｍｇ、７０．７９μＬ、０．５０７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、氷浴中で冷却した。無水トリフルオロ酢酸（７８．２４ｍｇ、５１．７８μＬ、０．３７２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、氷浴を溶融させながら、得られた混合物を７２ｈにわたって撹拌した。黄褐色の懸濁液を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５１．３９ｍｇ、７０．７９μＬ、０．５０７９ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いで無水トリフルオロ酢酸（７８．２４ｍｇ、５１．７８μＬ、０．３７２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で約５５ｍｉｎ撹拌し、ＲＴで約３０ｍｉｎ撹拌した。懸濁液をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して黄色固体を得た。これを、シリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に７．５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ、約７５ｍＬ）で精製して所望生成物を灰白色固体（７４．７ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.68  (s,  1H),  10.29  (s,  1H),  9.46  (s,  1H),  9.39  (s,  1H),  8.31  -  8.26  (m,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  6.02  (ddt,  J  =  17.3,  10.6,  5.4  Hz,  1H),  5.43  -  5.32  (m,  1H),  5.25  (ddt,  J  =  10.4,  2.0,  1.3  Hz,  1H),  4.82  (s,  2H),  4.21  (dt,  J  =  5.4,  1.5  Hz,  2H),  4.05  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H).
ステップ２：５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５３】
５−（アリルオキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）−２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５５４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（４８．５３ｍｇ、０．３１０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．９６ｍｇ、０．０１５５４ｍｍｏｌ）を圧力管中でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ／０．３５ｍＬ）に懸濁した。混合物を６０℃で約２．５ｈｒ撹拌した。さらにＤＣＭ（１．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．９６ｍｇ、０．０１５５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、懸濁固体を濾過により収集し、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）およびエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄して紫色の粉末（５３．７ｍｇ、８４％収率）を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.66  (s,  1H),  10.34  (s,  1H),  9.45  (s,  1H),  9.37  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.93  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.81  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.06  (s,  3H).
ステップ３：５−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５４】
上記ステップ２で調製した粗製５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）−２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４４．５５ｍｇ、４７．１９μＬ、０．６０９５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．２５ｍＬ）に懸濁した。ＳＯＣｌ２（７２．５１ｍｇ、４４．４６μＬ、０．６０９５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物をＲＴで約２ｈ撹拌した。鮮黄色懸濁液を濾過し、収集した固体をＤＣＭ（１ｍＬ）およびエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄して淡黄色粉末（４９．６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４２９．１；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.78  (s,  1H),  10.60  (s,  1H),  9.63  (s,  1H),  9.50  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  8.71  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.07  (s,  2H),  4.34  (s,  3H).
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（メチルアミノ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６６）
【０２５５】
５−（クロロメチル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）−２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウムを、密封管中でＭｅＮＨ２（２Ｍの１０ｍＬ）に溶解し、５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）で濾過し、溶出液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に７．５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ、約７５ｍＬ）で精製して固体を得た。これをエーテル中で摩砕し、濾取して化合物Ｉ−Ｏ−６６を灰白色粉末（１６．６ｍｇ、２９％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO)  δ  9.86  (s,  1H),  9.40  (s,  1H),  9.25  (s,  2H),  9.11  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  8.54  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  6.77  (s,  2H),  4.48  (s,  2H),  4.16  (s,  3H),  2.78  (s,  3H).
（実施例７）
２−アミノ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３）
【０２５６】
２−アミノ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６６７μＬ）中の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４６．５４ｍｇ、６４．１μＬ、０．４５９９ｍｍｏｌ）を一括して加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでＴＢＴＵ（ボロンテトラフルオリドイオン）（１３６．３ｍｇ、０．４２４５ｍｍｏｌ）を５分間かけて分割添加した。混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌した。４−メチルピリジン−３−アミン（４０．７７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物をシリカゲル充填物で濾過し、最初にＤＣＭで溶出させ、次いで２０／８０ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。残留物を分取ＨＰＬＣでさらに精製して化合物Ｉ−Ｃ−３（４２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.80  (s,  1H),  9.38  (brs,  1H),  9.20  (brs,  1H),  8.82  (d,  1H),  8.50-8.43  (m,  1H),  7.66-7.6  (m,  1H),  6.62  (d,  1H),  6.50  (brs,  2H),  4.81-4.78  (m,  2H),  3.63-3.60  (m,  2H),  2.95  (s,  6H),  2.55  (s,  3H);
（実施例８）
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５７）
【０２５７】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０４９９５ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１５．２１ｍｇ、１４．９４μＬ、０．０９９９ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム（リンヘキサフルオリド）（３８．９９ｍｇ、０．０７４９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−メチルピロリジン−３−オール（２５．２７ｍｇ、２７．４４μＬ、０．２４９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２．５５ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで直接精製して化合物Ｉ−Ｏ−５７（４４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．２；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.35  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  9.55  (s,  1H),  8.90  (d,  1H),  8.55  (d,  1H),  7.66-7.60  (m,  1H),  6.62-6.40  (m,  3H),  5.80  (brs,  1H),  4.20  (s,  3H),  4.02-3.98  (m,  1H),  3.70-3.65  (m,  1H),  3.40-3.35  (m,  1H),  3.30-3.20  (m,  1H),  2.95  (s,  3H),  2.80-2.70  (m,  1H),  2.30-2.20  (m,  1H);
（実施例９）
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７２）
【０２５８】
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０４９９５ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１５．２１ｍｇ、１４．９４μＬ、０．０９９９ｍｍｏｌ）およびブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム（リンヘキサフルオリド）（２７．９４ｍｇ、０．０５９９４ｍｍｏｌ）を加えた。数滴のＤＭＦを加えて混合物を溶解させた。２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（１１．４１ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｉ−Ｏ−７２（１２ｍｇ、９３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．３；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.85  (s,  1H),  9.63  (s,  1H),  8.52  (d,  1H),  8.40  (d,  1H),  8.20  (s,  1H),  7.65  (d,  1H),  6.25  (d,  1H),  6.20-6.10  (brs,  1H),  4.15  (s,  3H),  3.93-3.87  (m,  2H),  3.61-3.55  (m,  2H),  3.48-3.42  (m,  2H),  3.10-3.00  (m,  2H),  2.00-1.90  (m,  2H),  1.90-1.80  (m,  2H);
【０２５９】
本特許出願に記載の化合物の一部の調製のために必要となる新規アミノピリジンを、４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミンについて以下の「調製７」において説明するのと同様の方法を使用して調製した。
調製７：４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【化３５】
2016512816.tif 000045
ステップ１：３−ニトロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン
【０２６０】
ＮａＨ（１６４．０ｍｇ、４．１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（２８０．４ｍｇ、３．７８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に分割添加して白色懸濁液を生成させた。反応混合物を周囲温度で１０ｍｉｎ撹拌し、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ、３．１５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で分配させた。一緒にした有機分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて所望生成物をベージュ色の固体（４９９ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９８．１；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.06  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  5.60  (tt,  J  =  6.0,  4.7  Hz,  1H),  4.99  (ddd,  J  =  7.9,  6.0,  1.1  Hz,  2H),  4.61  (ddd,  J  =  7.7,  4.7,  1.1  Hz,  2H).
ステップ２：４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【０２６１】
３−ニトロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン（４９９ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｃ担持Ｐｄ（湿潤）、Ｄｅｇｕｓｓａを加えた。反応混合物を窒素で２回フラッシュさせ、次いで水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を、予め湿潤させた（メタノール、５ｍＬ）セライト（Celite）カートリッジ（２．５ｇ）で濾過し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して所望生成物を淡いオレンジ色の油状物（４３２ｍｇ、９７．７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１９６．３；1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91  (s,  1H),  7.67  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.32  (tt,  J  =  6.0,  4.8  Hz,  1H),  4.96  (s,  2H),  4.95  (ddd,  J  =  7.1,  6.0,  1.0  Hz,  2H),  4.59  (ddd,  J  =  7.3,  4.8,  1.0  Hz,  2H).
調製８：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（臭化水素酸塩）１７
【化３６】
2016512816.tif 000046
ステップ１：（１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１６
【０２６２】
丸底フラスコに、ＮＭＰ（１６０ｍＬ）中の（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノンジヒドロクロリド（１６．４５ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．２０ｇ、３１．２７ｍＬ、１７９．５ｍｍｏｌ）をチャージした。２，４−ジブロモ−５−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（１７．３６ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。追加の（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノンジヒドロクロリド（１．６５ｇ、０．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、０．１当量）を加え、室温でさらに３ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、一緒にした有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し真空下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ（１０％水酸化アンモニウムを含有する）／ＤＣＭ）で精製して生成物を黄色固体（２０．２４ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．０。
ステップ２：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン臭化水素酸塩１７ａ
【０２６３】
［１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１６（２０．２４ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３８９ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（７８ｍＬ）に溶解／懸濁させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．６５１ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を真空／窒素サイクル（×５）で脱ガスし、雰囲気を真空／水素サイクル（×５）で交換させた。反応混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で６ｈｒ強力に撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２（４．９５ｇ）を加え、反応混合物を水素下で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してオレンジ色ゴム状物を得た。約１５０ｍＬのエタノールを加え、混合物をｂｕｃｈｉｉ装置で１０ｍｉｎ回転させた。この間に黄色沈殿物が形成した。懸濁液を５ｍｉｎ超音波処理し、次いで固体を濾取し、最少のエタノールで洗浄し、１ｈ吸引して乾燥して生成物を淡黄色固体として得た。濾液を真空下で濃縮することにより、生成物の第２の分量を得た。次いで残留物を最少のエタノール中にスラリー化し、５ｍｉｎ超音波処理し、次いで固体を濾取し、吸引により乾燥させて生成物の第２の分量を黄色固体として得た。生成物の両方の分量を一緒にして生成物を黄色固体（１５．８ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２。
調製９：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（塩酸塩）１７
【化３７】
2016512816.tif 000047
ステップ１：３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン塩酸塩１８
【０２６４】
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（６．８９９ｇ、９．５５５ｍＬ、６８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（２５ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃に加温し、次いで冷却して−７８℃に戻した。温度を−７０℃未満に保持しながら（約３０ｍｉｎ）、３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１０ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、温度を−７０℃未満に保持しながら（約３０ｍｉｎかけて）、１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１４．８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、室温に加温し、冷却して０℃に戻し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して褐色固体を得た。この固体をペンタン（１００ｍＬ）中で１０分間摩砕し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して生成物を、褐色油状物（１１．８５ｇ、８９％）として得た（静置すると結晶性固体となる）。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  8.78  (s,  1H),  8.76  (s,  1H).
【０２６５】
３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（７．５６ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）のペンタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化水素（エーテル中に２Ｍ）（１７．７ｍＬの２Ｍ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。直ぐに灰白色沈殿物が形成した。混合物を５分間撹拌し、次いで固体を濾取し、ペンタンで洗浄し、吸引により乾燥して所望生成物を灰白色固体（４．７９ｇ、６０％）として得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  8.77  (s,  1H),  8.75  (s,  1H).
ステップ２：（１−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１９
【０２６６】
ＮＭＰ（４００ｍＬ）中の（４−メチルピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジル）メタノンジヒドロクロリド（５０．６５ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン塩酸塩１８（４０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）および炭酸二カリウム（９４．０４ｇ、６８０．４ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過して無機塩を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して褐色の粘性油状物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（約８００ｇのシリカ）で精製し、生成物をＤＣＭ中のシリカにロードし、次いで３％メタノール（１０％水酸化アンモニウムを含有する）／ＤＣＭで溶出させて、所望生成物を褐色油状物（２７．４４ｇ、４４％）として得た（静置すると結晶化する）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．１。
ステップ３：（１−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩１７ｂ
【０２６７】
Ｎ２下の丸底フラスコ中で、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（３．８１８ｇ、４．１６９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４．８２４ｇ、８．３３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５５０ｍＬ）中のジフェニルメタンイミン（１６．６２ｇ、１５．３９ｍＬ、９１．７１ｍｍｏｌ）、［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１９（３２．１２ｇ、８３．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８１．４９ｇ、２５０．１ｍｍｏｌ）の脱ガスした（３×真空／Ｎ２サイクル）混合物に加えた。反応混合物を、２×真空／Ｎ２サイクルによって窒素でフラッシュし、次いでＮ２下、１００℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（１００ｍＬ）に分配させた。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して暗いオレンジ色の粘性油状物（５６．１５ｇ）を得た。次いで、この粗製残留物をＴＨＦ（４８２ｍＬ）および塩化水素（３００ｍＬの２Ｍ、６００ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を６０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦを真空下で除去し、残留した水溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（約３１０ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮してオレンジ色固体（２５．４４ｇ）を得た。このオレンジ色固体をジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン（１９．８ｍＬ、７９．１６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを１０ｍｉｎかけて徐々に加えた。混合物を２０分間撹拌し、生成した沈殿物を濾取し、ジオキサン（約１００ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥して所望生成物を白色固体（２５．１３ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２。
【０２６８】
以下の化合物を、すべて、上記した方法の１つまたは複数と同様の方法を用いて調製した：
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−エトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−シクロブトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６）；
Ｎ−（４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−９）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１８）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−１９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−２０）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２１）；
Ｎ−（４−（（４ｓ，６ｒ）−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２３）；
Ｎ−（４−（（４ｒ，６ｓ）−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２４）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２７）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−２９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３１）；
Ｎ−（４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３２）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−アミノシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３７）；
Ｎ−（４−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−３９）；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４２）；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４４）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４６）；
２−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４７）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４８）；
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−４９）；
２−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５１）；
２−アミノ−５−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５３）；
２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５４）；
５−（（アリルオキシ）メチル）−２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５８）；
２−アミノ−５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−５９）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６１）；
２−アミノ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６２）；
２−アミノ−５−（３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６３）；
２−アミノ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６４）；
２−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（メチルアミノ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−６９）；
２−アミノ−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７２）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７４）；
（Ｒ）−２−アミノ−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７５）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７６）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７７）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７８）；
２−アミノ−Ｎ−（４−イソプロポキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−７９）；
２−アミノ−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８０）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）−５−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｏ−８１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−２）；
２−アミノ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｃ−３）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−１）；
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−２）；および
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｉ−Ｎ−３）。
【表Ａ−１】
2016512816.tif 000048
【表Ａ−２】
2016512816.tif 000049
【表Ａ−３】
2016512816.tif 000050
【表Ａ−４】
2016512816.tif 000051
【表Ａ−５】
2016512816.tif 000052
【表Ａ−６】
2016512816.tif 000053
【表Ａ−７】
2016512816.tif 000054
【表Ａ−８】
2016512816.tif 000055
【表Ａ−９】
2016512816.tif 000056
【表Ａ−１０】
2016512816.tif 000057
【表Ａ−１１】
2016512816.tif 000058
【表Ａ−１２】
2016512816.tif 000059
（実施例１０）
細胞ＡＴＲ阻害アッセイ：
【０２６９】
ヒドロキシウレア処理された細胞中のＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出するための免疫蛍光顕微鏡アッセイを使用して、化合物を、それらが細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてスクリーニングすることができる。ＨＴ２９細胞を、９６ウェル黒色イメージングプレート（ＢＤ３５３２１９）においてウェル当たり１４，０００個の細胞で、１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ１２００３）、１：１００希釈されたペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）および２ｍＭのＬ−グルタミン（glumtamine）（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を含むマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中に播種し、５％ＣＯ２中３７℃で終夜かけて付着させる。次いで、化合物を、２５μＭの最終濃度から３倍の連続希釈で細胞培地に加え、細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。１５ｍｉｎ後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を加えて２ｍＭの最終濃度にする。
【０２７０】
ヒドロキシウレアで４５ｍｉｎ処理した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ１８８１４）に希釈された４％ホルムアルデヒド中で１０ｍｉｎ固定させ、ＰＢＳ中の０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ中の０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００において１０ｍｉｎ透過可能にさせる。これらはすべて室温で行う。次いで、細胞を洗浄緩衝液で１回洗浄し、洗浄緩衝液に希釈された１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）（ブロック緩衝液）中、室温で３０ｍｉｎブロックする。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するために、次いで細胞を、ブロック緩衝液に１：２５０希釈された一次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ０５−６３６）中、室温で１ｈインキュベートする。次いで細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、続いて、暗所で、洗浄緩衝液中にそれぞれ１：５００および１：５０００希釈された、二次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８コンジュゲート抗体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とヘキスト染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）の混合物中、室温で１ｈインキュベーションする。次いで細胞を洗浄緩衝液で５回洗浄し、最終的に１００ｕｌのＰＢＳを各ウェルに加え、次いで画像化する。
【０２７１】
細胞を、ＢＤ経路８５５ＢｉｏｉｍａｇｅｒおよびＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を使用してＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８およびヘキスト強度について画像化して、それぞれリン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９およびＤＮＡ染色を定量化する。２０×の倍率での９つの画像のモンタージュにおけるリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性核のパーセンテージを、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓバージョン２．２．１５）を使用して各ウェルについて計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性核を、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞における平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８強度の１．７５倍でＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８強度を含有する、目的のヘキスト陽性領域と定義する。Ｈ２ＡＸ陽性核のパーセンテージを、最終的に、各化合物について濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害についてのＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して決定する。
【０２７２】
本明細書で説明する化合物は、当業界で公知の他の方法にしたがって試験することもできる（Sarkariaら、「Inhibition  of  ATM  and  ATR  Kinase  Activities  by  the  Radiosensitizing  Agent、Caffeine:Cancer  Research  ５９巻：４３７５〜５３８２頁（１９９９年）；Hicksonら、「Identification  and  Characterization  of  a  Novel  and  Specific  Inhibitor  of  the  Ataxia-Telangiectasia  Mutated  Kinase  ATM」Cancer  Research  ６４巻：９１５２〜９１５９頁（２００４年）；Kimら、「Substrate  Specificities  and  Identification  of  Putative  Substrates  of  ATM  Kinase  Family  Members」  The  Journal  of  Biological  Chemistry、２７４巻（５３号）：３７５３８〜３７５４３頁（１９９９年）；およびChiangら、「Determination  of  the  catalytic  activities  of  mTOR  and  other  members  of  the  phosphoinositide-3-kinase-related  kinase  family」  Methods  Mol.  Biol.  ２８１巻：１２５〜４１頁（２００４年）を参照されたい）。
（実施例１１）
ＡＴＲ阻害アッセイ：
【０２７３】
放射性−ホスフェート取り込みアッセイを使用して、化合物を、それらがＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物で実施した。最終基質濃度は１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）および８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。
【０２７４】
アッセイを、５ｎＭ完全長ＡＴＲの存在下、２５℃で実施した。ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く、上記の試薬のすべてを含有するアッセイストック緩衝液を調製した。１３．５μＬのストック液を９６ウェルプレートに入れ、続いて試験化合物の連続希釈液（一般に３倍の連続希釈で、１５μＭ最終濃度から出発）を含有する２μＬのＤＭＳＯストックを２連で（最終ＤＭＳＯ濃度７％）で加えた。プレートを、２５℃で１０分間プレインキュベートし、１５μＬの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を加えて反応を開始させた。
【０２７５】
２ｍＭのＡＴＰを含有する３０μＬの０．１Ｍリン酸を加えて、２４時間後に反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍリン酸で前処理し、次いで４５μＬの停止アッセイ混合液を加えた。プレートを５×２００μＬの０．２Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加え、次いでシンチレーションの計数を行った（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２７６】
すべてのデータポイントについて平均バックグラウンド値を除いた後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析により計算した。
【０２７７】
以下の表２は、本開示の化合物のＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す。＜０．０１μＭのＫｉ値を有する化合物を「＋＋＋」と表示する。＞０．０１μＭであるが＜１μＭのＫｉ値を有する化合物を「＋＋」と表示する。＞１μＭであるが＜５μＭのＫｉ値を有する化合物を「＋」と表示する。
【表２−１】
2016512816.tif 000060
【表２−２】
2016512816.tif 000061
（実施例１２）
シスプラチン感作アッセイ
【０２７８】
９６ｈ細胞生存度（ＭＴＳ）アッセイを使用して、化合物を、それらがＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞をシスプラチンに対して感作性にする能力についてスクリーニングすることができる。シスプラチンへのＡＴＭシグナルにおいて欠損を有するＨＣＴ１１６細胞（Kimら；Oncogene  ２１巻：３８６４頁（２００２年）；を参照されたい。またTakemuraら；ＪＢＣ  ２８１巻：３０８１４頁（２００６年）も参照されたい）を、９６ウェルポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９６）においてウェル当たり４７０個の細胞で、１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ１２００３）、１：１００希釈されたペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を含む１５０μｌのマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中に播種し、５％ＣＯ２中３７℃で終夜かけて付着させる。次いで、化合物とシスプラチンの両方を、２００ｍｌの最終細胞体積での完全な濃度マトリクスとして、１０μＭの最高最終濃度から２倍連続希釈で細胞培地に同時に添加し、次いで細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。９６ｈ後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で１ｈインキュベートする。最後に、吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ３８４リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４９０ｎｍで測定し、シスプラチンのＩＣ５０だけを少なくとも１／３倍（１小数位に対して）に減少させるのに必要な化合物の濃度を報告することができる。
【０２７９】
以下の表３は、本開示の化合物のシスプラチン感作値を示す。＜０．０２μＭのシスプラチン感作値を有する化合物を「＋＋＋」と表示する。＞０．０２μＭであるが＜０．２μＭのシスプラチン感作値を有する化合物を「＋＋」と表示する。＞０．２μＭであるが＜５μＭのシスプラチン感作値を有する化合物を「＋」と表示する。
【表３−１】
2016512816.tif 000062
【表３−２】
2016512816.tif 000063
（実施例１３）
単剤ＨＣＴ１１６活性
【０２８０】
９６ｈの細胞生存度（ＭＴＳ）アッセイを使用して、化合物を、ＨＣＴ１１６結腸直腸がん細胞に対する単剤活性についてスクリーニングすることができる。ＨＣＴ１１６を、９６ウェルポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９６）においてウェル当たり４７０個の細胞で、１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ１２００３）、１：１００希釈されたペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を含む１５０μｌのマッコイ５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）中に播種し、５％ＣＯ２中３７℃で終夜かけて付着させる。次いで、化合物を、２００μｌの最終細胞体積での完全な濃度マトリクスとして、１０ｍＭの最高最終濃度から２倍連続希釈で細胞培地に添加し、次いで細胞を５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートする。９６ｈ後、４０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％ＣＯ２中３７℃で１ｈインキュベートする。最後に、吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４９０ｎｍで測定し、ＩＣ５０値を計算することができる。
（実施例１４）
ＡＴＲ複合体阻害アッセイ：
【０２８１】
パートナータンパク質ＡＴＲＩＰ、ＣＬＫ２およびＴｏｐＢＰ１の存在下で、放射性−ホスフェート取り込みアッセイを使用して、化合物を、それらがＡＴＲキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＤＴＴの混合物において実施した。最終基質濃度は、１０μＭ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３．５μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｎｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）および８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ、Ｉｓｃａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）であった。
【０２８２】
アッセイを、４ｎＭ完全長ＡＴＲ、４０ｎＭ完全長ＡＴＲＩＰ、４０ｎＭ完全長ＣＬＫ２および６００ｎＭ  ＴｏｐＢＰ１（Ａ８９１−Ｓ１１０５）の存在下で、２５℃で実施した。標的ペプチド、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く、上記に挙げた試薬のすべてを含有する、酵素ストック緩衝液を調製した。この酵素ストック液を、２５℃で３０分間プレインキュベートした。８．５μＬの酵素ストック液を９６ウェルプレートに入れ、次いで、５μｌの標的ペプチド、および試験化合物の連続希釈液（一般に、２．５倍連続希釈で、１．５μＭの最終濃度から出発する）を含有する２μＬのＤＭＳＯストックを２連で（最終ＤＭＳＯ濃度７％）で加えた。プレートを、２５℃で１０分間プレインキュベートし、１５μＬの［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を加えて反応を開始させた。
【０２８３】
２ｍＭのＡＴＰを含有する３０μＬの０．３Ｍリン酸を加えることによって、反応を２０時間後に停止させた。ホスホセルロースフィルター９６ウェルプレート（マルチスクリーンＨＴＳ  ＭＡＰＨＮＯＢ５０、Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）を、１００μＬの０．１Ｍリン酸で前処理し、次いで４５μＬの停止アッセイ混合液を加えた。プレートを５×２００μＬの０．１Ｍリン酸で洗浄した。乾燥後、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  ‘ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）をウェルに加え、次いでシンチレーションの計数を行った（Ｗａｌｌａｃ１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）。
【０２８４】
すべてのデータポイントについて平均バックグラウンド値を除いた後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン６．０ｃ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）を使用して、初速度データの非線形回帰分析により計算した。
【０２８５】
いくつかの本発明の実施形態を説明してきたが、我々の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物、方法およびプロセスを使用する他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書で実施例により示してきた特定の実施形態より、むしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることが認識される。
【国際調査報告】
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