(57)【要約】  本発明は、ヒトにおいて癌を治療する方法およびこのような治療に有用な医薬組合せに関する。特に、本方法は、−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016504409.tif 000026
またはその薬学上許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2016504409.tif 000027
またはその薬学上許容される塩または溶媒和物とを含んでなる、組合せ。
【請求項２】
構造（Ｉ）の化合物が２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩の形態であり、構造（ＩＩ）の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組合せを薬学上許容される担体または担体とともに含んでなる、キット。
【請求項４】
構造（Ｉ）の化合物の量が約５ｍｇ、２５ｍｇおよび１００ｍｇから選択され、その量は１日１回投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が約０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
癌の治療のための一薬剤または薬剤群の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項６】
必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との治療上有効な量をこのようなヒトにｉｎ  ｖｉｖｏ投与することを含んでなり、前記組合せが一定期間内に投与され、かつ、前記組合せがある持続期間の間投与される、方法。
【請求項７】
一定期間が２４時間以内である、請求項６に記載の必要とするヒトにおいて癌を治療する方法。
【請求項８】
必要とするヒトにおいて癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法であって、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとのｉｎ  ｖｉｖｏ投与を含んでなり、
前記２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩が１日１回、非溶媒和物化合物の重量で、約５ｍｇ、２５ｍｇおよび１００ｍｇから選択される量で投与され、かつ、前記Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１日１回、約０．５ｍｇ、約１ｍｇおよび約２ｍｇから選択される量、好適には約２ｍｇで投与される、方法。
【請求項９】
前記癌が乳癌、炎症性乳癌、乳管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
必要とするヒトにおいて、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、もしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の野生型もしくは変異型のいずれかであるか、またはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する、またはその重篤度を軽減する方法であって、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との治療上有効な量をこのようなヒトにｉｎ  ｖｉｖｏ投与することを含んでなり、前記組合せが一定期間内に投与され、かつ、前記組合せがある持続期間の間投与される、方法。
【請求項１２】
前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一定期間が２４時間以内である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
一定期間が２４時間以内であり、かつ、持続期間が７日である、請求項６に記載の必要とするヒトにおいて癌を治療する方法。
【請求項１５】
一定期間が２４時間以内であり、持続期間が１４日である、請求項６に記載の必要とするヒトにおいて癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物において癌を治療する方法およびこのような治療に有用な組合せに関する。特に、本方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、およびＭＥＫ阻害剤：Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる新規な組合せ、それを含んでなる医薬組成物、および癌の治療においてこのような組合せを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、癌は細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌などの種々の疾患の病因に不可欠な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節を含む、最もよく研究されている経路の１つが、細胞表面にある成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
【０００３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、ヒトの癌で最もよく活性化されているものであり、発癌における重要性が十分に確認されている(Samuels Y and Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006;18:77-82)。
【０００４】
ＰＩ３Ｋ経路と癌との関連は、ｐ１１０αタンパク質をコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における体細胞突然変異を同定した研究によって確認された。その後、ＰＩＫ３ＣＡの突然変異は、結腸直腸癌、乳癌、膠芽腫、卵巣癌および肺癌を含む多くの癌でも確認された。ＰＩＫ３ＣＡとは対照的に、アイソフォームβでの体細胞突然変異は確認されてない。しかしながら、過剰発現研究では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、ＰＩ３Ｋアイソフォームβは、ＰＴＥＮ腫瘍サプレッサーの欠損または不活性化により誘導される形質転換に不可欠であることが含意されていた(Torbett NE, Luna A, Knight ZA, et al., A chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotype selective inhibition. Biochem J 2008;415:97 110; Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E, Loda MF, Roberts TM, The oncogenic properties of mutant p110α and p110β phosphatidylinositol 3 kinases in human mammary epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:18443-8)。この知見に一致して、ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子の過剰発現が一部の膀胱癌、結腸癌、膠芽腫および白血病で確認されており、膠芽腫細胞株におけるｐ１１０βのｓｉＲＮＡ媒介ノックダウンが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて腫瘍増殖の抑制をもたらす(Pu P, Kang C, Zhang Z, et al., Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technolo Cancer Res Treat 2006;5:271-280)。ｓｈＲＮＡを用いたさらに最近のデータでは、ｐ１１０βのダウンレギュレーションが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、ＰＩ３Ｋ経路の不活性化とその後のＰＴＥＮ欠損癌細胞における腫瘍細胞増殖の不活性化をもたらしたが、ｐ１１０αではそうではなかったことが示された(Wee S, Wiederschain, Maira S M, Loo A, Miller C, et al., PTEN deficient cancers depend on PIK3CB. Proc Natl Acad Sci 2008;105:13057 13062)。ＰＴＥＮ欠損腫瘍におけるＰＩＫ３ＣＢシグナル伝達の役割に一致して、ｐ１１０βは、ＰＴＥＮ欠損前立腺癌モデルにおける形質転換表現型に不可欠であることが報告されている(Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L, et al., Essential roles of PI3K p110β in cell growth, metabolism and tumorgenesis. Nature 2008;10:1038)。考え合わせると、これらの知見は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０βが癌療法における有望な標的であることを示す。
【０００５】
分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（以下、ＭＥＫと呼称）は、多くの細胞プロセスの調節に関与することが知られている。Ｒａｆファミリー（Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆなど）は、ＭＥＫファミリ（ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２など）を活性化し、ＭＥＫファミリーはＥＲＫファミリー（ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２）を活性化する。広くは、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路のシグナル伝達活性は、ｍＲＮＡの翻訳を制御する。これには、細胞周期に関連する遺伝子が含まれる。従って、この経路の高活性化は、制御を欠いた細胞増殖をもたらす。ＥＲＫの高活性化によるＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節解除は、総てのヒト悪性腫瘍のおよそ３０％に見られる(Allen, LF, et al. Semin. Oncol. 2003. 30(5 Suppl 16):105-16)。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫの両方を介してシグナルを伝達できるＲＡＳは、総ての癌の１５％で変異している癌タンパク質を有する(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。また、活性化ＢＲＡＦ突然変異が特定の腫瘍種（例えば、黒色腫）に高頻度で確認されている(Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54)。ＭＥＫ自体の活性化突然変異はヒト癌には頻繁に見られないものの、ＭＥＫは、ＥＲＫ経路におけるその中枢的役割のために、ヒトの癌を治療するための重要な薬剤標的であると思われる。さらに、ＭＥＫ阻害活性は、ＥＲＫ１／２活性の阻害および細胞増殖の抑制を効果的に誘導し(The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 4, pp. 2686 2692, 2001)、この化合物は望まれない細胞増殖により引き起こされる疾患、例えば、腫瘍発生および／または癌に効果を示すと期待される。
【０００６】
癌の影響に苦しむ個人のより効果的かつ／または増強された治療をもたらす改良された療法を提供することが有用である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016504409.tif 000002
またはその薬学上許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2016504409.tif 000003
またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを含んでなる組合せを提供する。
【０００８】
本発明の一実施形態は、必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適には、ジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにｉｎ ｖｉｖｏ投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００９】
本発明の一実施形態は、必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適には、ジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにｉｎ ｖｉｖｏ投与することを含んでなり、前記組合せが一定期間内に投与され、かつ、前記組合せがある持続期間の間投与される方法を提供する。
【００１０】
本発明の一実施形態は、必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適には、ジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにｉｎ ｖｉｖｏ投与することを含んでなり、前記組合せの化合物が逐次投与される方法を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１１】
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。好適には、この方法は、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩（以下、化合物Ａ、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩）、この化合物は構造Ｉで表される：
【化３】
2016504409.tif 000004
と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適には、ジメチルスルホキシド溶媒和物（以下、化合物Ｂ、またはその薬学上許容される塩または溶媒和物、好適には、ジメチルスルホキシド溶媒和物）、この化合物は構造ＩＩで表される：
【化４】
2016504409.tif 000005
との併用投与により癌を治療する方法に関する。
【００１２】
化合物Ａは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５２８５７の特許出願に記載されている実施例３１の通りに製造することができる。
【００１３】
好適には、化合物Ａは、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３-プロパンジオール塩の形態である。化合物Ａの２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５２８５７の特許出願に記載されている実施例８６の通りに製造することができる。
【００１４】
化合物Ｂは、その薬学上許容される塩および溶媒和物とともに、国際出願日２００５年６月１０日の国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号、国際公開日２００５年１２月２２日の国際公開第２００５／１２１１４２号で、特に癌の治療において、ＭＥＫ活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ｂは実施例４−１の化合物である。化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に記載されているように製造することができる。化合物Ｂは、２００６年１月１９日公開の米国特許公開第ＵＳ２００６／００１４７６８号に記載されている通りに製造することができ、その全開示は引用することにより本明細書の一部とされる。
【００１５】
好適には、化合物Ｂはジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である。好適には、化合物Ｂはナトリウム塩の形態である。好適には、化合物Ｂは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタンシ(1-pentanci）、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態である。これらの溶媒和物および塩形態は、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号または米国特許公開第ＵＳ２００６／００１４７６８号の明細書から当業者により製造可能である。
【００１６】
治療上有効な量の本発明の組合せの投与は、その組合せが治療上有効な量の成分化合物の個々の投与に比べて下記の改善された特性のうち１以上を提供するという点で個々の成分化合物よりも有利である：ｉ）最も活性の高い単剤よりも抗癌作用が大きい、ｉｉ）相乗的または極めて相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）低い副作用特性で高い抗癌活性を提供する投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用特性の軽減、ｖ）治療域の拡大、またはｖｉ）成分化合物の一方または両方のバイオアベイラビリティの増大。
【００１７】
本発明の化合物は１以上のキラル原子を含んでよく、またはそうでなければ２つの鏡像異性体として存在することができる。よって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に富化された混合物を含む。また、化合物Ａおよびその薬学上許容される塩、ならびに化合物Ｂおよびその薬学上許容される塩または溶媒和物の範囲内には、総ての互変異性体および互変異性体混合物が含まれると理解される。
【００１８】
本発明の化合物は溶媒和物を形成してもよく、これは溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩および／または化合物Ｂもしくはその塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体であると理解される。本発明の目的のこのような溶媒は溶質の生物活性に干渉してはならない。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好適には、使用溶媒は薬学上許容される溶媒である。好適には、使用溶媒は水またはジメチルスルホキシドである。
【００１９】
本発明の化合物の薬学上許容される塩は当業者により容易に製造される。
【００２０】
また、本明細書では本発明の組合せを用いて癌を治療する方法が意図され、ここでは、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および／または化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物がプロドラッグとして投与される。本発明の化合物の薬学上許容されるプロドラッグは当業者により容易に製造される。
【００２１】
投与プロトコールに関して、「日」、「日当たり」などの用語は、夜の１２時に始まり次の夜１２時で終わる１カレンダー日内の時間を意味する。
【００２２】
本明細書において「治療」およびその派生語は、治療的療法を意味する。特定の症状に関して治療は、（１）その症状の生体発現の１以上の症状を改善または予防すること、（２）（ａ）その症状に至る、もしくはその症状の原因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その症状の生体発現の１以上を妨げること、（３）その症状またはその治療に関連する１以上の徴候、作用または副作用を緩和すること、あるいは（４）その症状またはその症状の生体発現の１以上の進行を緩慢にすることを意味する。それにより、予防的療法も意図される。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は、ある症状またはその生体発現の見込みまたは重篤度を実質的に減らすため、またはそのような症状またはその生体発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。予防的療法は、例えば、被験者が癌を発症する高いリスクを持つと考えられる場合、例えば、被験者が癌の強い家族歴を持つ場合、または被験者が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【００２３】
本明細書において、「有効な量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」とは、このような量を受容していない対応する被験者に比べて、改良された治療、治癒、予防、または疾患、障害もしくは副作用の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量も含む。
【００２４】
本明細書において「組合せ」およびその派生語は、特に断りのない限り、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩と、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との治療上有効な量の同時投与または任意の個別逐次投与様式のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でなければ、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。好適には、化合物ＡをＩＶにより投与し、化合物Ｂを経口投与する。
【００２５】
本明細書において「組合せキット」とは、本発明による化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与するために使用される医薬組成物または組成物を意味する。両化合物が同時投与される場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、錠剤などの単一の医薬組成物または別個の医薬組成物で含み得る。これらの化合物は同時に投与されない場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、別個の医薬組成物で含む。この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、単一の包装内の別個の医薬組成物または別個の包装内の別個の医薬組成物に含み得る。
【００２６】
一態様では、下記成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
とを含んでなる組合せキットが提供される。
【００２７】
本発明の一実施形態では、前記組合せキットは下記の成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
とを含んでなり、
前記成分が逐次投与、個別投与および／または同時投与に好適な形態で提供される。
【００２８】
一実施形態では、前記組合せキットは、
薬学上許容される担体と会合した化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含んでなる第１の容器と、
薬学上許容される担体と会合した化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる第２の容器と、
前記第１の容器および第２の容器を含有するための容器手段
とを含んでなる。
【００２９】
前記「組合せキット」はまた、用量および投与説明などの説明書により提供することもできる。このような用量および投与説明は、例えば薬品ラベルによって医師に提供される種類のものであってもよいし、あるいは患者への説明など、医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００３０】
本明細書において「化合物Ａ２」とは、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を意味する。
【００３１】
本明細書において「化合物Ｂ２」とは、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００３２】
好適には、本発明の組合せは「一定期間」投与される。
【００３３】
本明細書において「一定期間」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与間の時間を意味する。特に断りのない限り、この一定期間は同時投与を含み得る。本発明の両化合物が１日１回投与される場合、一定期間とは１日の間の化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与のタイミングを意味する。本発明の一方または両方の化合物が１日２回以上投与される場合、一定期間は特定の日における各化合物の１回目の投与に基づいて算出される。特定の日における１回目の投与に続く本発明の化合物の総ての投与は、特定の期間を算出する場合には考慮されない。
【００３４】
好適には、これらの化合物が「一定期間」内に投与されるが、同時に投与されない場合には、これらの化合物は両方とも互いに約２４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１２時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１１時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１１時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１０時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１０時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約９時間以内に投与され、この場合、一定期間は約９時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約８時間以内に投与され、この場合、一定期間は約８時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約７時間以内に投与され、この場合、一定期間は約７時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約６時間以内に投与され、この場合、一定期間は約６時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約５時間以内に投与され、この場合、一定期間は約５時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約３時間以内に投与され、この場合、一定期間は約３時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約２時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１時間となる。本明細書において、化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与間隔が約４５分未満であれば同時投与とみなされる。
【００３５】
好適には、本発明の組合せが「一定期間」投与される場合、これらの化合物はある「持続期間」併用投与される。
【００３６】
本明細書において「持続期間」およびその派生語は、本発明の両化合物が「一定期間」内に指定の連続日数投与され、場合により、これらの成分化合物のうち一方のみが投与される連続日数が続くことを意味する。特に断りのない限り、「持続期間」は、本明細書に記載の総ての投与プロトコールにおいて、治療の開始で始まり、治療の終了で終わる必要はなく、必要とされるのは、両化合物が投与される連続日数およびそれらの成分化合物のうち一方のみが投与される任意選択の連続日数、または示された投与プロトコールがその治療クールの間のどこかの時点に存在するということだけである。
【００３７】
「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３０日間となる。その治療クールの間、両化合物が一定期間内に３０日間を越えて投与される場合には、この治療は長期的治療とみなされ、癌の状態の再評価または患者の状態の変化などの事象の変化がプロトコールの変更を妥当とするまで続ける。
【００３８】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続２１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続３７日間となる。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に１日〜連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続３〜６日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が１日〜連続４日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続２日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。
【００３９】
好適には、これらの化合物が「一定期間」の間に投与されない場合は、逐次投与される。本明細書において「逐次投与」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続１日以上投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が引き続き連続１日以上投与されることを意味する。特に断りのない限り、「逐次投与」は、本明細書に記載される総ての投与プロトコールにおいて、治療の開始で始まり、治療の終了で終わる必要はなく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与とその後の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与、または示されている投与プロトコールがその治療クールの間のどこかの時点に存在するということだけを必要とする。また、本明細書では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の逐次投与間に設ける休薬日も意図する。本明細書において、休薬日は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の連続投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与前の、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されないある日数である。好適には、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日間から選択される日数である。
【００４０】
逐次投与に関して、
好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続３０日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続２〜７日間投与され、その後、２〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が連続２〜７日間投与される。
【００４１】
好適には、まず化合物Ｂ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３日間投与される。
【００４２】
好適には、まず化合物Ａ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が投与される。好適には、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続６日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続６日間投与される。
【００４３】
「一定期間」の投与および「逐次」投与の後に反復投与を行うことができ、または交互投与プロトコールを行うことができ、また、その反復投与または交互投与プロトコールの前に休薬日を設けてもよいと理解される。
【００４４】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は約１ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択される量であり；好適には、この量は約５ｍｇ〜約１２０ｍｇから選択され；好適には、この量は約１０ｍｇ〜約１００ｍｇから選択され；好適には、この量は約１０ｍｇであり；好適には、この量は約２５ｍｇであり；好適には、この量は約１００ｍｇである。例えば、よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇであり得る。
【００４５】
化合物Ａ２は、本発明による組合せの一部として１日１回または１日２回、好適には、１日１回投与される。
【００４６】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され；好適には、この量は約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され；好適には、この量は約０．２５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され；好適には、この量は約０．５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され；好適には、この量は約０．５ｍｇ〜約７ｍｇから選択され；好適には、この量は約１ｍｇ〜約７ｍｇから選択され；好適には、この量は約５ｍｇである。よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇであり得る。
【００４７】
化合物Ｂ２は、本発明による組合せの一部として１日１回または１日２回、好適には、１日１回投与される。
【００４８】
本明細書において、化合物Ａ２および化合物Ｂ２に関して示される総ての量は、１用量当たりの遊離型、または塩および化合物の投与量として示される。
【００４９】
本発明の方法はまた、癌治療の他の治療法と併用してもよい。
【００５０】
本発明の組合せは、癌の治療において有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効成分と併用投与してもよい。
【００５１】
他の抗新生物薬と「併用投与する」とは、本明細書に記載の本発明の組合せと、化学療法および放射線療法を含む癌または前癌症候群の治療において有用であることが知られているさらなる１または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる１または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌または前癌症候群の治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００５２】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する抗新生物薬が、本発明において癌の治療に併用投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年11月15日)に見出せる。関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝阻害剤が挙げられる。
【００５３】
本発明の組合せと併用するため、または併用投与するためのさらなる１または複数の有効成分（抗新生物薬）は化学療法薬である。
【００５４】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００５５】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【００５６】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
【００５７】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００５８】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００５９】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００６０】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００６１】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００６２】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６３】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００６４】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
【００６５】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００６６】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００６７】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６８】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の緩和療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６９】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の緩和療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７０】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７１】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、緩和療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である
【００７２】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７３】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００７４】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７５】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７６】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７７】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７８】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【００７９】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００８０】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少よりも重大となる傾向がある。
【００８１】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発し得る。
【００８２】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【００８３】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【００８４】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【００８５】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【００８６】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【００８７】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００８８】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【００８９】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【００９０】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（商標）として市販されている。
【００９１】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【００９２】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【００９３】
また、下式Ａ：
【化５】
2016504409.tif 000006
の、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）カンプトテシン（Ｒ鏡像異性体）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓ鏡像異性体）」で知られるラセミ混合物（Ｒ、Ｓ）型ならびにＲおよびＳ鏡像異性体を含む、カンプトテシン誘導体も着目される。このような化合物ならびに関連化合物は、製造方法を含め、米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；同第５，４９１，２３７号および１９９７年１１月２４日に出願された継続米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている
【００９４】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠如との間に関係がある癌を治療するのに有用な化合物である。癌治療で有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用なプロゲストリン(progestrin)、例えば、酢酸メゲストロール；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド；ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な抗エストロゲン作用薬、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、例えば米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号および同第６，２０７，７１６号に記載のもの；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨ促進剤および拮抗剤、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリド(luprolide)が挙げられる。
【００９５】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール(phosphotidyl inositol)−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【００９６】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する様々なタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体型キナーゼとして大別することができる。
【００９７】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に成長因子受容体と呼ばれている。例えば過剰発現または突然変異による、これら多くのキナーゼの不適当または制御を欠いた活性化、すなわち異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖と関連づけられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は、癌治療法を提供し得る。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様ドメインと表皮性増殖因子相同ドメインを含むチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体ならびにＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンド拮抗剤、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 1997年2月；およびLofts, F. J et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul and Kerr, David編, CRC press  1994, Londonに記載されている。
【００９８】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容される塩、好適には、その全開示内容が引用することにより本明細書の一部とされる国際出願日２００１年１２月１９日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号、国際公開公第ＷＯ０２／０５９１１０号および国際公開日２００２年８月１日で開示および特許請求され、実施例６９の化合物である一塩酸塩と併用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。
【００９９】
好適には、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者には、国際出願日２００１年１２月１９日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号の記載から製造可能である。
【０１００】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは一塩酸塩として市販されており、一般名パゾパニブ、商標ボトリエント（商標）により知られている。
【０１０１】
パゾパニブは、癌および眼の疾患／血管新生の治療に関連付けられている。好適には、本発明は、癌および眼の疾患／血管新生、好適には、加齢性黄斑変性の治療に関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物を単独でまたはパゾパニブと組み合わせて投与することを含んでなる。
【０１０２】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌剤の標的または潜在的標的となる、本発明において使用するための非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ＢｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０１０３】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を乱す薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 34(3) 125-32に述べられている。
【０１０４】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase)（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ(Extracellular Regulated Kinase)（ＥＲＫ）の遮断剤を含む、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤を含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断剤を含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断剤、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、ＰＤＫ１およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 米国特許第６，２６８，３９１号；Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22、およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１０５】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤と併用される。好適には、国際出願日２００９年５月４日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２に開示され、特許請求されているＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容される塩であり、その全開示は引用することにより本明細書の一部とされる。Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２に記載されているように製造することができる。
【０１０６】
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、Ａｋｔ阻害剤と併用される。好適には、国際出願日２００８年２月７日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９；国際公開日２００８年８月１４日の国際公開第ＷＯ２００８／０９８１０４号に開示され、特許請求されているＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩であり、その全開示は引用することにより本明細書の一部とされる。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは、実施例９６の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されているように製造することができる。好適には、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは、塩酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日２０１０年１月２８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号の記載から当業者により製造可能である。
【０１０７】
また、本発明では、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体も注目される。このようなシグナル伝達阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Paul Workman and David Kerr編, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１０８】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含む細胞においてｒａｓの活性化を阻止し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta、(19899) 1423(3):19-30に記載されている。
【０１０９】
前術のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗剤もまた、シグナル伝達阻害剤として機能し得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体(Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照)；ハーセプチン(Herceptin)（商標）ｅｒｂＢ２抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照)；ならびに２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体(Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照)。
【０１１０】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤について上述されている（両受容体とも、受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連する。よって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と併用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンド；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）とは結合する抗ＶＥＧＦ抗体も、開示の化合物との組合せにおいて有用であると思われる(Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler MEおよびDerynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469参照）。
【０１１１】
免疫治療レジメンに使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物との組合せに有用であり得る。免疫応答を生じさせるためにはいくつかの戦略が存在する。これらの戦略は一般に、腫瘍ワクチン接種の領域である。免疫アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたシグナル伝達経路の複合阻害によって大幅に増進され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576;およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見られる。
【０１１２】
アポトーシス誘導レジメンに使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた本発明の組合せに使用可能である。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。従って、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学耐性に関連付けられている。研究によれば、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）はｂｃｌ−２ファミリー（すなわち、ｍｃｌ−１）の抗アポトーシスメンバーを刺激することが示されている。よって、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は臨床利益を示し、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相治験下にあり、すなわち、ＧｅｎｔａのＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いたこのようなアポトーシス誘導戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823;およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に述べられている。
【０１１３】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関連する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリー、およびサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとのそれらの相互作用は、真核細胞の周期の進行を制御する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行に不可欠である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例は、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。さらに、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の有力かつ普遍的な阻害剤として記載されている(Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997))。ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物は、細胞増殖の抑制に、腫瘍抑制活性を有するとして関連付けられており(Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000))、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の転写の活性化に関連付けられており(Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002))、本明細書における併用に好適な細胞周期シグナル伝達阻害剤である。
【０１１４】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の例としては、
１．その薬学上許容される塩を含むボリノスタット。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
【０１１５】
ボリノスタットは、下記の化学構造および名称を有する：
【化６】
2016504409.tif 000007
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミド。
【０１１６】
２．その薬学上許容される塩を含むロミデプシン。Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。ロミデプシンは下記の化学構造および名称を有する：
【化７】
2016504409.tif 000008
（１Ｓ，４Ｓ，７Ｚ，１０Ｓ，１６Ｅ，２１Ｒ）−７−エチリデン−４，２１−ジ（プロパン−２−イル）−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラアザビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペントン。
【０１１７】
３．その薬学上許容される塩を含むパノビスタット。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)。
【０１１８】
パノビスタットは下記の化学構造および名称を有する：
【化８】
2016504409.tif 000009
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド。
【０１１９】
４．その薬学上許容される塩を含むバルプロ酸。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)。
【０１２０】
バルプロ酸は下記の化学構造および名称を有する：
【化９】
2016504409.tif 000010
２−プロピルペンタン酸。
【０１２１】
５．その薬学上許容される塩を含むモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）。Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)。
【０１２２】
モセチノスタットは下記の化学構造および名称を有する：
【化１０】
2016504409.tif 000011
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンズアミド。
【０１２３】
このようなＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116、特に、下記に示すような、その中の表３の化合物に含まれる。
【０１２４】
【化１１】
2016504409.tif 000012
【０１２５】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質のような、タンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬物である。数種のプロテアソーム阻害剤が市販され、または癌の治療において研究中である。本明細書における併用に好適なプロテアソーム阻害剤としては、以下のものが含まれる。
【０１２６】
１．その薬学上許容される塩を含むボルテゾミブ（ベルケード（商標））(Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11)。
【０１２７】
ボルテゾミブは下記の化学構造および名称を有する：
【化１２】
2016504409.tif 000013
［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸。
【０１２８】
２．その薬学上許容される塩を含むジスルフィラム(Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20)。
【０１２９】
ジスルフィラムは下記の化学構造および名称を有する：
【化１３】
2016504409.tif 000014
１，１’，１’’，１’’’−［ジスルファンジイルビス（カルボノチオイルニトリロ）］テトラエタン。
【０１３０】
３．その薬学上許容される塩を含む没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）(Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74) .
【０１３１】
没食子酸エピガロカテキンは下記の化学構造および名称を有する：
【化１４】
2016504409.tif 000015
［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート。
【０１３２】
４．その薬学上許容される塩を含むその薬学上許容される塩を含むサリノスポラミドＡ(Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7)。
【０１３３】
サリノスポラミドＡは下記の化学構造および名称を有する：
【化１５】
2016504409.tif 000016
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−１−（（１Ｓ）−シクロヘクス−２−エニル（ヒドロキシ）メチル）−５−メチル−６−オキサ−２−アザビシクロ３．２．０ヘプタン−３，７−ジオン。
【０１３４】
５．その薬学上許容される塩を含むカルフィルゾミブ(Kuhn DJ, et al, Blood, 2007, 110:3281-3290)。
【０１３５】
カルフィルゾミブは下記の化学構造および名称を有する：
【化１６】
2016504409.tif 000017
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド。
【０１３６】
７０キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０ｓ）および９０キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ９０ｓ）は、遍在発現される熱ショックタンパク質のファミリーである。Ｈｓｐ７０ｓおよびＨｓｐ９０ｓは、ある特定の癌種で過剰発現される。数種のＨｓｐ７０ｓおよびＨｓｐ９０ｓ阻害剤が癌の治療において研究されている。本明細書における併用に好適なＨｓｐ７０ｓおよびＨｓｐ９０ｓ阻害剤としては、以下のものが含まれる。
【０１３７】
１．その薬学上許容される塩を含む１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）(Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32)。
１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）は下記の化学構造および名称を有する：
【化１７】
2016504409.tif 000018
１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン。
【０１３８】
２．その薬学上許容される塩を含むラディシコール(Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188, 47-54)。
ラディシコールは下記の化学構造および名称を有する：
【化１８】
2016504409.tif 000019
（１ａＲ，２Ｚ，４Ｅ，１４Ｒ，１５ａＲ）−８−クロロ−９，１１−ジヒドロキシ−１４−メチル−１５，１５ａ−ジヒドロ−１ａＨ−ベンゾ［ｃ］オキシレノ［２，３−ｋ］［１］オキサシクロテトラデシン−６，１２（７Ｈ，１４Ｈ）−ジオン。
【０１３９】
癌代謝の阻害剤−多くの腫瘍細胞は、正常組織のものとは著しく異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスである解糖の速度が増大し、生成されたピルベートは、ミトコンドリアにおいてトリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを介してさらに酸化されるのではなく還元されてラクテートとなる。この効果は好気性条件下であっても見られることが多く、Ｗａｒｂｕｒｇ効果として知られている。
【０１４０】
筋肉細胞で発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームである乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）は、ピルベートからラクテートへの還元を行い、これが次いで細胞から輸送され得ることによって腫瘍細胞代謝に中枢的役割を果たす。この酵素は多くの腫瘍種でアップレギュレートすることが示されている。Ｗａｒｂｕｒｇ効果に記載されているグルコース代謝の変更は、癌細胞の成長および増殖に極めて重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いたＬＤＨ−Ａのノックダウンは、異種移植モデルにおいて細胞増殖および腫瘍成長の低下をもたらすことが示されている(D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267; P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425)。
【０１４１】
高レベルの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）が前癌病変で見られている。ＦＡＳの薬理学的阻害は、癌の発生および維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を及ぼす(Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038)。
【０１４２】
ＬＤＨ−Ａの阻害剤および脂肪酸生合成阻害剤（またはＦＡＳ阻害剤）を含む癌代謝の阻害剤は、本発明の化合物との併用に好適である。
【０１４３】
一実施形態では、特許請求される本発明の癌治療法は、本発明の組合せと、抗微小管剤、白金錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗新生物剤の併用投与を含む。
【０１４４】
療法における使用に関して、治療上有効な量の本発明の組合せはそのままの化学物質として投与することもできるが、それらの組合せを一医薬組成物または医薬組成物群として提供することが好ましい。よって、本発明はさらに、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と１種類以上の薬学上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組合せは上記の通りである。前記担体は、処方物の他の成分と適合し、医薬処方が可能であり、かつ、そのレシピエントに害がないという点で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を１種類以上の薬学上許容される担体と混合することを含む、医薬処方物の製造方法も提供される。上記に示したように、使用される医薬組合せのこのような要素は別個の医薬組成物として提供してもよいし、または１つの医薬処方物として一緒に処方してもよい。
【０１４５】
医薬処方物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。当業者に知られているように、１用量当たりの有効成分の量は治療される症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって異なる。好ましい単位投与製剤は有効成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数を含有するものである。さらに、このような医薬処方物は、製薬分野で周知の任意の方法によって製造することができる。
【０１４６】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は適当な経路のいずれによって投与してもよい。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）であり得る。当然のことながら、好ましい経路はその組合せのレシピエントの状態および治療される癌によって異なり得ると考えられる。また、当然のことながら、投与する各薬剤は同じ経路によって投与しても異なる経路によって投与してもよく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は混成して医薬組成物／処方物としてもよい。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は別個の医薬組成物で投与される。
【０１４７】
本発明の化合物または組合せは、カプセル剤、錠剤または注射製剤などの便宜な投与形へと配合される。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出材料を単独で、またはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は多様であるが、好適には、単位用量当たり約２５ｍｇ〜約１であり得る。液体担体が使用される場合、その製剤は好適には、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル剤、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非懸濁液の形態である。
【０１４８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のためには、有効薬物成分を経口用で無毒の薬学上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。散剤は、前記化合物を好適な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物と混合することによって製造される。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在してよい。
【０１４９】
上述の成分に加えて、前記処方物は、対象とする処方物の種類に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものは着香剤を含み得る。
【０１５０】
好適には、本発明は、炎症性乳癌、乳管癌および小葉癌を含む乳癌を治療する、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１５１】
好適には本発明は、結腸癌を治療する、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１５２】
好適には本発明は、インスリノーマ、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を治療する、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１５３】
好適には本発明は、転移性黒色腫を含む皮膚癌を治療する、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１５４】
好適には本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌および大細胞癌を含む肺癌を治療する、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１５５】
好適には本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌からなる群から選択される癌を治療する、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【０１５６】
好適には、本発明は、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１の野生型もしくは変異型のいずれかであるか、または受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲなど）が活性化された癌を治療する、またはその重篤度を軽減する方法に関する。これには、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１および受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲなど）のそれぞれが野生型である患者、変異型である患者、および野生型と変異型の組合せである患者が含まれる。本発明はまた、遺伝子の突然変異もしくは増幅、またはタンパク質の過剰発現によりＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１が活性化されている、または受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲなど）が活性化されている癌を治療する、またはその重篤度を軽減する方法に関する。
【０１５７】
当技術分野で理解されている「野生型」とは、遺伝子改変のない天然集団中に見られるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を意味する。また、当技術分野で理解されているように、「突然変異型」は、それぞれ野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチド中に見られる対応するアミノ酸または核酸に比べて、アミノ酸または核酸に少なくとも１つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。突然変異型という用語には、最も高頻度に見られる（野生型）核酸鎖に比べてその核酸配列中に一塩基対の変異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）も含まれる。
【０１５８】
ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、もしくはＰＤＧＦＲが野生型または変異型のいずれかであるか、またはＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、もしくはＰＤＧＦＲの増幅もしくは過剰発現を伴う癌は、既知の方法によって同定される。
【０１５９】
例えば、野生型または変異型ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、またはＰＤＧＦＲ腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシークエンス技術、ＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術（限定されるものではないが、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含む）、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイ技術またはｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって同定することができる。野性型および変異型ポリペプチドは、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む様々な技術によって検出することができる。
【０１６０】
本発明は、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物
とを含んでなる組合せを提供する。
【０１６１】
本発明はまた、療法において使用するための、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物
とを含んでなる組合せを提供する。
【０１６２】
本発明はまた、癌の治療において使用するための、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物
とを含んでなる組合せを提供する。
【０１６３】
本発明はまた、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３-プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１６４】
本発明はまた、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールと塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物
とを含んでなる組合せキットを提供する。
【０１６５】
本発明はまた、薬剤の製造における、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物
とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１６６】
本発明はまた、癌を治療するための薬剤の製造における、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物
とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１６７】
本発明はまた、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、またはその薬学上許容される塩、好適には２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せを、それを必要とする対象者に投与することを含んでなる、癌の治療方法を提供する。
【０１６８】
示されているように、治療上有効な量の本発明の組合せ（化合物Ａ２と化合物Ｂ２の組合せ）がヒトに投与される。一般に、投与される本発明の薬剤の治療上有効な量は、例えば、対象者の齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なる。最終的には、治療上有効な量は担当医の裁量下にある。
【０１６９】
本発明の組合せは、既知の手順に従って有効性、有利な特性および相乗作用的特性が試験される。好適には、本発明の組合せは、一般に下記の組合せ細胞増殖アッセイに従って、有効性、有利な特性および相乗作用的特性が試験される。細胞を３８４ウェルプレートの、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した各細胞種に適当な培養培地中、５００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。細胞を、３８４ウェルプレートの左から右へ化合物Ａ２の希釈溶液（化合物によって１〜２０ｍＭから始まる２倍希釈の２０種類の濃度（化合物無しを含む））を用いた格子法で処理し、また、３８４ウェルプレートの上から下へ化合物Ｂ２（化合物によって１〜２０ｍＭから始まる２倍希釈の２０種類の濃度（化合物無しを含む））でも処理し、上記のように  さらに７２時間インキュベートする。いくつかの場合では、化合物を交互に添加し、インキュベーション時間を７日間まで延長することができる。細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を製造者のプロトコールに従って用いて測定し、発光モード用に設定したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーにて０．５秒読み取りでシグナルを読み取る。データは下記のように分析する。
【０１７０】
結果をｔ＝０値のパーセンテージとして表し、化合物濃度に対してプロットする。ｔ＝０値は１００％に対して正規化し、化合物添加時に存在する細胞の数を示す。細胞応答は、各化合物および／または化合物の組合せに関して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌソフトウエア用のＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔ  ｐｌｕｇ−ｉｎを用いた、濃度に対する細胞生存率の４または６パラメーター曲線フィットを用いて決定し、細胞増殖の５０％阻害に必要な濃度（ｇＩＣ５０）を求める。バックグラウンド補正は、細胞を含まないウェルからの値を差し引くことによって行う。各薬物組合せに関して、併用指数（ＣＩ）、Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｇｅｎｔ（ＥＯＨＳＡ）およびＥｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ（ＥＯＢｌｉｓｓ）を、Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37-55;およびBerenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335に記載されるような既知の方法に従って計算する。
【０１７１】
本発明の組合せを上記のアッセイで試験して、癌治療における有利な治療有用性を決定する。
【０１７２】
以下の実施例は単に例示を意図するものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１７３】
実験詳細
実施例１−カプセル剤組成物
本発明の組合せを投与するための経口投与形は、以下の表Ｉに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１７４】
【表１】
2016504409.tif 000020
【０１７５】
実施例２−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１７６】
【表２】
2016504409.tif 000021
【０１７７】
実施例３−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１７８】
【表３】
2016504409.tif 000022
【０１７９】
実施例４−錠剤組成物
以下の表ＩＶに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１８０】
【表４】
2016504409.tif 000023
【０１８１】
実施例５−錠剤組成物
以下の表Ｖに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１８２】
【表５】
2016504409.tif 000024
【０１８３】
実施例６−錠剤組成物
以下の表ＶＩに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１８４】
【表６】
2016504409.tif 000025
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態を以上に示すが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲内で行われる全ての変更に対する権利が保持されるものと理解すべきである。
【国際調査報告】
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2016504409.tif 000029