(57)【要約】時刻Ｔ０に、質量分析計を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０を測定することを含む質量分析方法が開示される。質量分析計は、次いで、その後の時刻Ｔに動作され、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍが、その後の時刻Ｔに測定される。イオンの飛行時間または質量電荷比Ｍは、次いで、１０時刻Ｔに測定された１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍと、時刻Ｔ０に測定された１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０との間の差によって、またはそれに基づいて調整される。【選択図】図１
2016513789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量分析方法であって、
時刻Ｔ０に、質量分析計を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０を測定することと、
その後の時刻Ｔ１に、前記質量分析計を動作することと、
前記時刻Ｔ１に、前記１つ以上のロックマスイオンの前記飛行時間または質量電荷比Ｍ１を測定することと、
前記時刻Ｔ１に測定された前記１つ以上のロックマスイオンの前記飛行時間または質量電荷比Ｍ１と、前記時刻Ｔ０に測定された前記１つ以上のロックマスイオンの前記飛行時間または質量電荷比Ｍ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの前記飛行時間または質量電荷比を調整することと、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記時刻Ｔ０に前記質量分析計を最初に校正または再校正する前記ステップが、校正ルーチンを実行して校正曲線を生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記校正曲線が、複数の既知のイオンの前記測定された質量電荷比または飛行時間を、前記複数の既知のイオンの実際または既知の質量電荷比または飛行時間と関連付ける最良の当てはめ曲線に対応する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１つ以上のロックマスイオンの前記飛行時間または質量電荷比Ｍ０が、前記校正曲線の適用前に、前記１つ以上のロックマスイオンの測定された飛行時間または質量電荷比を含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記イオンの前記決定された飛行時間または質量電荷比を調整する前記ステップが、前記イオンの前記決定された飛行時間または質量電荷比の前記調整に基づいて、前記質量分析計の機器または電圧設定を調整することをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
質量分析計であって、制御システムであって、
（ｉ）時刻Ｔ０に、前記質量分析計を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０を測定し、
（ｉｉ）その後の時刻Ｔ１に、前記質量分析計を動作し、
（ｉｉｉ）前記時刻Ｔ１に、前記１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ１を測定し、かつ
（ｉｖ）前記時刻Ｔ１に測定された前記１つ以上のロックマスイオンの前記飛行時間または質量電荷比Ｍ１と、前記時刻Ｔ０に測定された前記１つ以上のロックマスイオンの前記飛行時間または質量電荷比Ｍ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの前記飛行時間または質量電荷比を調整するように配置及び適合された制御システムを備える、前記質量分析計。
【請求項７】
前記制御システムが、前記イオンの前記飛行時間または質量電荷比の前記調整に基づいて、前記質量分析計の機器または電圧設定を調整するようにさらに配置及び適合される、請求項６に記載の質量分析計。
【請求項８】
時刻Ｔ０に、分析機器を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ０を測定することと、
その後の時刻Ｔ１に、前記分析機器を動作することと、
前記時刻Ｔ１に、前記１つ以上の第１のイオンの前記物理化学的特性Ｐ１を測定することと、
前記時刻Ｔ１に測定された前記１つ以上の第１のイオンの前記物理化学的特性Ｐ１と、前記時刻Ｔ０に測定された前記１つ以上の第１のイオンの前記物理化学的特性Ｐ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの前記物理化学を調整することと、を含む、方法。
【請求項９】
前記物理化学的特性が、飛行時間、質量、質量電荷比、イオン移動度、差動イオン移動度、または溶出時間を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の方法を含む、質量分析方法。
【請求項１１】
分析機器であって、制御システムであって、
（ｉ）時刻Ｔ０に、前記分析機器を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ０を測定し、
（ｉｉ）その後の時刻Ｔ１に、前記分析機器を動作し、
（ｉｉｉ）前記時刻Ｔ１に、前記１つ以上の第１のイオンの前記物理化学的特性Ｐ１を測定し、かつ
（ｉｖ）前記時刻Ｔ１に測定された前記１つ以上の第１のイオンの前記物理化学的特性Ｐ１と、前記時刻Ｔ０に測定された前記１つ以上の第１のイオンの前記物理化学的特性Ｐ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの前記決定された物理化学的特性を調整するように配置及び適合された制御システムを備える、前記分析機器。
【請求項１２】
前記物理化学的特性が、飛行時間、質量、質量電荷比、イオン移動度、差動イオン移動度、または溶出時間を含む、請求項１１に記載の分析機器。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載の分析機器を備える、質量分析計。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月６日提出の英国特許出願第１３０４０４０．７号及び２０１３年３月６日提出の欧州特許出願第１３１５８０４９．０号の優先権及び利権を主張する。これらの出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、質量分析方法及び質量分析計に関する。
【０００３】
質量分析計を最初に校正することは既知である。既知の最初の校正ルーチンは、いくつかの既知の化合物と同時に校正ファイルを利用することを含む。異なる質量電荷比を有する異なる既知の種類のイオンが質量分析され、異なる種類のイオンの飛行時間または質量電荷比が決定される。既知の異なる種類のイオンの測定された飛行時間または質量電荷比と、校正ファイルに保持されているイオンの理論的質量電荷比との間の一致が決定される。次に、校正曲線が、最初の校正化合物の実験的に決定された値と理論的値との間の誤差を最小限に抑えるように当てはめられ、調整される。具体的には、５次多項式校正曲線を実験データに当てはめることができ、５次多項式校正曲線の項を、ＲＭＳ誤差が可能な限り小さくなるように調整することができる。校正曲線は、次いで、その後の質量分析で使用される。
【０００４】
質量分析計のその後の動作中、質量分析計は、飛行時間型質量分析器によって、イオンの測定された飛行時間（ひいては、決定された質量電荷比）に対して潜在的に重大な影響を有する可能性のある条件の変化を経験し得る。具体的には、１℃の温度変化は、全てのイオンの測定された飛行時間及び測定された質量電荷比を約４０ｐｐｍシフトし得る。
【０００５】
この問題に対処するために、質量分析計のその後の動作中に既知のロックマスイオンの決定された飛行時間または質量電荷比を定期的に確認することが知られている。質量分析計が、既知のロックマスイオンの測定された飛行時間または質量電荷比がシフトしたと判断すると、全てのイオンの測定された飛行時間または質量電荷比は、このシフトを補正するように全体的に調整される。適用される調整は、全てのイオンの測定された質量電荷比に対する全体的調整であり、例えば、温度の上昇に起因して、測定された質量電荷比に全体的なシフトが存在しているという事実を反映する。
【０００６】
既知の校正手法及びその後のロックマス補正方法は、不完全であり、異なる校正残余誤差が、異なる質量電荷比で残ることになる。
【０００７】
図１は、最初の従来の校正ルーチンの後の校正残余誤差のいくつかを示す。校正残余誤差は典型的に、数ｐｐｍであり得ることが明らかである。
【０００８】
既知のロックマス補正手法に伴う１つの問題は、系統的誤差をもたらし得ることである。
【０００９】
ロック要素を使用することによって全体的なシフトに対して補正しようとする従来の質量分析計は、ロックマスイオンの測定された質量電荷比と、ロックマスイオンの理論的質量電荷比との間の何らかの相違を補正するためにマススペクトルデータを調整する。しかしながら、ロックマス補正に対するこの手法は、多様な発生源、特に質量校正残余を通じて不注意にもたらされる系統的誤差になり得る。
【００１０】
英国第ＧＢ−２４９４４９２号（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）は、単一点内部ロック移動度補正に対する方法を開示する。
【００１１】
英国第ＧＢ−２４０６９６６号（Ｋｌｅｅ）は、質量分析計内のスペクトル歪を補正する方法を開示する。
【００１２】
米国第ＵＳ−６５１９５４２号（Ｇｉａｎｎｕｚｚｉ）は、分析ツールを用いて未知の検体を試験する方法を開示する。
【００１３】
改善された質量分析計及び質量分析方法を提供することが所望される。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一態様に従い、
時刻Ｔ０に、質量分析計を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０を測定することと、
その後の時刻Ｔ１に、質量分析計を動作することと、
時刻Ｔ１に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ１を測定することと、
時刻Ｔ１に測定された１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ１と、時刻Ｔ０に測定された１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの飛行時間または質量電荷比を調整することとを含む、質量分析方法が提供される。
【００１５】
本発明は、ロック要素補正における系統的誤差のいくつかの発生源を除去し、それによって、究極的にスペクトル精度を改善することに関する。
【００１６】
改善されたロック要素（すなわち、質量または移動度）補正は、既存の機器配置及び将来の革新的機器配置のための新しい動作モードである。
【００１７】
本発明は、機器のドリフトを考慮することによって、質量または移動度スペクトルデータの精度を向上する能力を提供する。ドリフトを補償しようとする既知の手法は、統計的精度誤差をもたらしし得る問題に悩まされる。
【００１８】
好ましい装置は、好ましくは、イオン移動度分離器（「ＩＭＳ」）または質量分析計（「ＭＳ」）等の少なくとも１つのイオン分離装置と、校正の方法を備える。加えて、ロックマス等のロック要素を導入する能力も必要とされる。
【００１９】
本発明に従う方法及び装置は、時刻Ｔ０に質量分析計を最初に校正することを含み得る。あるいは、質量分析計は既に校正済みであってもよく、時刻Ｔ０に、質量分析計が再校正される。
【００２０】
本発明の一態様に従い、
時刻Ｔ０に、質量分析計を最初に校正し、実質的に同時に、１つ以上のロックマスイオンの補正されていない飛行時間または質量電荷比Ｍ０を測定することと、
その後の時刻Ｔ１に、質量分析計を動作することと、
時刻Ｔ１に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ１を決定または測定することと、
時刻Ｔ１の１つ以上のロックマスイオンの決定された飛行時間または質量電荷比Ｍ１と、時刻Ｔ０の１つ以上のロックマスイオンの補正されていない飛行時間または質量電荷比Ｍ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの決定された飛行時間または質量電荷比を調整することとを含む、質量分析方法が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様に従い、
時刻Ｔ０に、質量分析計を最初に校正し、実質的に同時に、１つ以上のロックマスイオンの補正されていない飛行時間または質量電荷比Ｍ０を測定することと、
その後の時刻Ｔ１に、質量分析計を動作することと、
時刻Ｔ１に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ１を測定することと、
時刻Ｔ１に測定された１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ１と、時刻Ｔ０に測定された１つ以上のロックマスイオンの補正されていない飛行時間または質量電荷比Ｍ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの飛行時間または質量電荷比を調整することとを含む、質量分析方法が提供される。
【００２２】
時刻Ｔ０に質量分析計を最初に校正または再校正するステップは、好ましくは、校正ルーチンを実行して校正曲線を生成することを含む。
【００２３】
校正曲線は、好ましくは、複数の既知のイオンの測定された質量電荷比または飛行時間を、複数の既知のイオンの実際または既知の質量電荷比または飛行時間と関連付ける、最良の当てはめ曲線に対応する。
【００２４】
時刻Ｔ０での１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０（好ましくは、補正または校正されていない）は、好ましくは、校正曲線の適用前の１つ以上のロックマスイオンの測定された飛行時間または質量電荷比を含む。
【００２５】
イオンの決定された飛行時間または質量電荷比を調整するステップは、好ましくは、イオンの決定された飛行時間または質量電荷比の調整に基づいて、質量分析計の機器または電圧設定を調整することをさらに含む。
【００２６】
本発明の別の態様に従い、制御システムであって、
（ｉ）時刻Ｔ０に、質量分析計を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０を測定し、
（ｉｉ）その後の時刻Ｔ１に、質量分析計を動作し、
（ｉｉｉ）時刻Ｔ１に、１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ１を決定または測定し、
（ｉｖ）時刻Ｔ１に１つ以上のロックマスイオンの決定された飛行時間または質量電荷比Ｍ１と、時刻Ｔ０での１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの決定された飛行時間または質量電荷比を調整するように配置及び適合された制御システムを備える、質量分析計が提供される。
【００２７】
時刻Ｔ０での１つ以上のロックマスイオンの飛行時間または質量電荷比Ｍ０は、好ましくは、補正または校正されていない。
【００２８】
制御システムは、好ましくは、イオンの決定された飛行時間または質量電荷比の調整に基づいて、質量分析計の機器または電圧設定を調整するようにさらに配置及び適合される。
【００２９】
本発明の別の態様に従い、
時刻Ｔ０に、分析機器を最初に校正し、実質的に同時に、１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ０を測定することと、
その後の時刻Ｔ１に、分析機器を動作することと、
時刻Ｔ１の１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ１を決定することと、
時刻Ｔ１の１つ以上の第１のイオンの決定された物理化学的特性Ｐ１と、時刻Ｔ０の１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの決定された物理化学を調整することとを含む方法が提供される。
【００３０】
時刻Ｔ０での１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ０は、好ましくは、補正または校正されていない。
【００３１】
物理化学的特性は、好ましくは、飛行時間、質量、質量電荷比、イオン移動度、差動イオン移動度、または溶出時間を含む。
【００３２】
第１のイオンは、好ましくは、ロックマスイオンを含む。しかしながら、第１のイオンが、固定されたまたはロックされた飛行時間、質量電荷比、イオン移動度、差動イオン移動度、または溶出時間を有するイオンを含む、他の実施形態が考慮される。
【００３３】
本発明の別の態様に従い、上記の方法を含む質量分析方法が提供される。
【００３４】
本発明の別の態様に従い、
制御システムであって、
（ｉ）時刻Ｔ０に分析機器を最初に校正または再校正し、実質的に同時に、１つ以上の第１のイオンの補正されていない物理化学的特性Ｐ０を測定し、
（ｉｉ）その後の時刻Ｔ１に、分析機器を動作し、
（ｉｉｉ）時刻Ｔ１に１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ１を決定または測定し、かつ
（ｉｖ）時刻Ｔ１での１つ以上の第１のイオンの決定された物理化学的特性Ｐ１と、時刻Ｔ０での１つ以上の第１のイオンの物理化学的特性Ｐ０との間の差によって、またはそれに基づいて、イオンの決定された物理化学を調整するように配置及び適合された制御システムを備える分析機器が提供される。
【００３５】
物理化学的特性は、好ましくは、飛行時間、質量、質量電荷比、イオン移動度、差動イオン移動度、または溶出時間を含む。
【００３６】
本発明の別の態様に従い、上記の分析機器を備える質量分析計が提供される。
【００３７】
実施形態に従い、質量分析計は、
（ａ）（ｉ）エレクトロスプレーイオン化（「ＥＳＩ」）イオン源、（ｉｉ）大気圧光イオン化（「ＡＰＰＩ」）イオン源、（ｉｉｉ）大気圧化学イオン化（「ＡＰＣＩ」）イオン源、（ｉｖ）マトリックス支援レーザー脱離イオン化（「ＭＡＬＤＩ」）イオン源、（ｖ）レーザー脱離イオン化（「ＬＤＩ」）イオン源、（ｖｉ）大気圧イオン化（「ＡＰＩ」）イオン源、（ｖｉｉ）シリコン上脱離イオン化（「ＤＩＯＳ」）イオン源、（ｖｉｉｉ）電子衝撃（「ＥＩ」）イオン源、（ｉｘ）化学イオン化（「ＣＩ」）イオン源、（ｘ）電界イオン化（「ＦＩ」）イオン源、（ｘｉ）電界脱離（「ＦＤ」）イオン源、（ｘｉｉ）誘導結合プラズマ（「ＩＣＰ」）イオン源、（ｘｉｉｉ）高速原子衝撃（「ＦＡＢ」）イオン源、（ｘｉｖ）液体二次イオン質量分析（「ＬＳＩＭＳ」）イオン源、（ｘｖ）脱離エレクトロスプレーイオン化（「ＤＥＳＩ」）イオン源、（ｘｖｉ）ニッケル６３放射性イオン源、（ｘｖｉｉ）大気圧マトリックス支援レーザー脱離イオン化イオン源、（ｘｖｉｉｉ）サーモスプレーイオン源、（ｘｉｘ）大気サンプリンググロー放電イオン化（「ＡＳＧＤＩ」）イオン源、（ｘｘ）グロー放電（「ＧＤ」）イオン源、（ｘｘｉ）インパクタイオン源、（ｘｘｉｉ）リアルタイム直接分析（「ＤＡＲＴ」）イオン源、（ｘｘｉｉｉ）レーザースプレーイオン化（「ＬＳＩ」）イオン源、（ｘｘｉｖ）ソニックスプレーイオン源（「ＳＳＩ」）、（ｘｘｖ）マトリックス支援インレットイオン化（「ＭＡＩＩ」）イオン源、及び（ｘｘｖｉ）溶媒支援インレットイオン化（「ＳＡＩＩ」）イオン源からなる群から選択されたイオン源、ならびに／あるいは
（ｂ）１つ以上の連続またはパルスイオン源、ならびに／あるいは
（ｃ）１つ以上のイオンガイド、ならびに／あるいは
（ｄ）１つ以上のイオン移動度分離器及び／または１つ以上の電場非対称イオン移動度計装置、ならびに／あるいは
（ｅ）１つ以上のイオントラップまたは１つ以上のイオントラップ領域、ならびに／あるいは
（ｆ）（ｉ）衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）断片化装置、（ｉｉ）表面誘発解離（「ＳＩＤ」）断片化装置、（ｉｉｉ）電子移動解離（「ＥＴＤ」）断片化装置、（ｉｖ）電子捕獲解離（「ＥＣＤ」）断片化装置、（ｖ）電子衝突または衝撃解離断片化装置、（ｖｉ）光誘発解離（「ＰＩＤ」）断片化装置、（ｖｉｉ）レーザー誘発解離断片化装置、（ｖｉｉｉ）赤外線照射誘発解離装置、（ｉｘ）紫外線照射誘発解離装置、（ｘ）ノズルスキマーインターフェース断片化装置、（ｘｉ）インソース断片化装置、（ｘｉｉ）インソース衝突誘発解離断片化装置、（ｘｉｉｉ）熱源または温度源断片化装置、（ｘｉｖ）電場誘発断片化装置、（ｘｖ）磁場誘導断片化装置、（ｘｖｉ）酵素消化または酵素分解断片化装置、（ｘｖｉｉ）イオン−イオン反応断片化装置、（ｘｖｉｉｉ）イオン−分子反応断片化装置、（ｘｉｘ）イオン−原子反応断片化装置、（ｘｘ）イオン−準安定イオン反応断片化装置、（ｘｘｉ）イオン−準安定分子反応断片化装置、（ｘｘｉｉ）イオン−準安定原子反応断片化装置、（ｘｘｉｉｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−イオン反応装置、（ｘｘｉｖ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−分子反応装置、（ｘｘｖ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−原子反応装置、（ｘｘｖｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−準安定イオン反応装置、（ｘｘｖｉｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−準安定分子反応装置、（ｘｘｖｉｉｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−準安定原子反応装置、及び（ｘｘｉｘ）電子イオン化解離（「ＥＩＤ」）断片化装置からなる群から選択された１つ以上の衝突、断片化、または反応セル、ならびに／あるいは
（ｇ）（ｉ）四重極型質量分析器、（ｉｉ）２Ｄまたは線形四重極型質量分析器、（ｉｉｉ）ポールまたは３Ｄ四重極型質量分析器、（ｉｖ）ペニングトラップ質量分析器、（ｖ）イオントラップ質量分析器、（ｖｉ）磁場型質量分析器、（ｖｉｉ）イオンサイクロトロン共鳴（「ＩＣＲ」）質量分析器、（ｖｉｉｉ）フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（「ＦＴＩＣＲ」）質量分析器、（ｉｘ）四重対数電位分布を有する電場を生成するように配置された静電気質量分析器、（ｘ）フーリエ変換静電気質量分析器、（ｘｉ）フーリエ変換質量分析器、（ｘｉｉ）飛行時間型質量分析器、（ｘｉｉｉ）直交加速飛行時間型質量分析器、及び（ｘｉｖ）線形加速飛行時間型質量分析器からなる群から選択された質量分析器、ならびに／あるいは
（ｈ）１つ以上のエネルギー分析器または静電エネルギー分析器、ならびに／あるいは
（ｉ）１つ以上のイオン検出器、ならびに／あるいは
（ｊ）（ｉ）四重極型質量フィルタ、（ｉｉ）２Ｄまたは線形四重極型イオントラップ、（ｉｉｉ）ポールまたは３Ｄ四重極型イオントラップ、（ｉｖ）ペニングイオントラップ、（ｖ）イオントラップ、（ｖｉ）磁場型質量フィルタ、（ｖｉｉ）飛行時間型質量フィルタ、及び（ｖｉｉｉ）ウィーンフィルタからなる群から選択された１つ以上の質量フィルタ、ならびに／あるいは
（ｋ）イオンにパルスを発するための装置またはイオンゲート、ならびに／あるいは
（ｌ）実質的に連続的なイオンビームをパルスイオンビームに変換するための装置をさらに備えることができる。
【００３８】
質量分析計は、
（ｉ）四重対数電位分布を備える静電界を形成する、外側の樽形電極と、同軸内側の紡錘形電極とを備えるＣトラップ及び質量分析器であって、第１の動作モードにおいて、イオンがＣトラップへ送られてから、次いで、質量分析器内へ注入され、第２の動作モードにおいて、イオンが、Ｃトラップへ送られてから、次いで、衝突セルまたは電子移動解離装置へ送られ、少なくともいくつかのイオンが、断片イオンに断片化され、断片イオンが、次いで、質量分析器内へ注入される前に、Ｃトラップへ送られる、Ｃトラップ及び質量分析器、ならびに／あるいは
（ｉｉ）使用中にイオンが送られる開口部を各々有する、複数の電極を備える積層リングイオンガイドであって、電極の間隔がイオン経路の長さに沿って増加し、イオンガイドの上流区画内の電極の開口部が、第１の直径を有し、イオンガイドの下流区画内の電極の開口部が、第１の直径よりも小さい第２の直径を有し、ＡＣまたはＲＦ電圧の逆位相が、使用中に、連続的な電極に印加される、積層リングイオン、のいずれかをさらに備えることができる。
【００３９】
実施形態に従い、質量分析計は、ＡＣまたはＲＦ電圧を電極に供給するように配置及び適合される装置をさらに備える。ＡＣまたはＲＦ電圧は、好ましくは、（ｉ）最大値−最小値：５０Ｖ未満、（ｉｉ）最大値−最小値：５０〜１００Ｖ、（ｉｉｉ）最大値−最小値：１００〜１５０Ｖ、（ｉｖ）最大値−最小値：１５０〜２００Ｖ、（ｖ）最大値−最小値：２００〜２５０Ｖ、（ｖｉ）最大値−最小値：２５０〜３００Ｖ、（ｖｉｉ）最大値−最小値：３００〜３５０Ｖ、（ｖｉｉｉ）最大値−最小値：３５０〜４００Ｖ、（ｉｘ）最大値−最小値：４００〜４５０Ｖ、（ｘ）最大値−最小値：４５０〜５００Ｖ、及び（ｘｉ）最大値−最小値：５００Ｖ超からなる群から選択される振幅を有する。
【００４０】
ＡＣまたはＲＦ電圧は、好ましくは、（ｉ）１００ｋＨｚ未満、（ｉｉ）１００〜２００ｋＨｚ、（ｉｉｉ）２００〜３００ｋＨｚ、（ｉｖ）３００〜４００ｋＨｚ、（ｖ）４００〜５００ｋＨｚ、（ｖｉ）０．５〜１．０ＭＨｚ、（ｖｉｉ）１．０〜１．５ＭＨｚ、（ｖｉｉｉ）１．５〜２．０ＭＨｚ、（ｉｘ）２．０〜２．５ＭＨｚ、（ｘ）２．５〜３．０ＭＨｚ、（ｘｉ）３．０〜３．５ＭＨｚ、（ｘｉｉ）３．５〜４．０ＭＨｚ、（ｘｉｉｉ）４．０〜４．５ＭＨｚ、（ｘｉｖ）４．５〜５．０ＭＨｚ、（ｘｖ）５．０〜５．５ＭＨｚ、（ｘｖｉ）５．５〜６．０ＭＨｚ、（ｘｖｉｉ）６．０〜６．５ＭＨｚ、（ｘｖｉｉｉ）６．５〜７．０ＭＨｚ、（ｘｉｘ）７．０〜７．５ＭＨｚ、（ｘｘ）７．５〜８．０ＭＨｚ、（ｘｘｉ）８．０〜８．５ＭＨｚ、（ｘｘｉｉ）８．５〜９．０ＭＨｚ、（ｘｘｉｉｉ）９．０〜９．５ＭＨｚ、（ｘｘｉｖ）９．５〜１０．０ＭＨｚ、及び（ｘｘｖ）１０．０ＭＨｚ超からなる群から選択される周波数を有する。
【００４１】
質量分析計はまた、イオン源の上流にクロマトグラフィーまたは他の分離装置も備えることができる。実施形態に従い、クロマトグラフィー分離装置は、液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィー装置を含む。別の実施形態に従い、分離装置は、（ｉ）キャピラリー電気泳道（「ＣＥ」）分離装置、（ｉｉ）キャピラリー電気クロマトグラフィー（「ＣＥＣ」）分離装置、（ｉｉｉ）実質的に剛性のセラミックベースの複層マイクロ流体基板（「セラミックタイル」）分離装置、または（ｉｖ）超臨界流体クロマトグラフィー分離装置を備えることができる。
【００４２】
イオンガイドは、好ましくは、（ｉ）０．０００１ｍｂａｒ未満、（ｉｉ）０．０００１〜０．００１ｍｂａｒ、（ｉｉｉ）０．００１〜０．０１ｍｂａｒ、（ｉｖ）０．０１〜０．１ｍｂａｒ、（ｖ）０．１〜１ｍｂａｒ、（ｖｉ）１〜１０ｍｂａｒ、（ｖｉｉ）１０〜１００ｍｂａｒ、（ｖｉｉｉ）１００〜１０００ｍｂａｒ、及び（ｉｘ）１０００ｍｂａｒ超からなる群から選択される圧力に維持される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
本発明の多様な実施形態とともに例示目的のためだけに与えられる周知の方法は、例の目的のみで、添付の図面を参照して説明される。
【００４４】
【図１】従来の直交加速飛行時間型質量分析器で、既知の校正方法からもたらされる校正残余を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
ロックマス補正に対する既知の手法は、質量測定精度を改善するための有用なツールであることが実証されている。ロックマス補正は、直交加速飛行時間型質量分析計において、温度に関連する長さの変化及び電圧の変化等の多様な因子を起因とする質量スケールのドリフトを補償するために採用されてきた。
【００４６】
最初に校正ルーチンを実行してから、次いで、その後の動作中に、１つ以上の既知のロックマスを導入し、ロックマスイオンの質量電荷比を測定することは既知である。ロックマスは、ロックスプレーを介して分離して導入されてもよく、または、あるいは、ロックマスは、内部ロックマス手法を介して検体イオンと混合されるように導入されてもよい。
【００４７】
ロックマス（単数または複数）の測定された質量電荷比の値は、次いで、既知のロックマス要素の理論的質量電荷の値と比較される。次に、測定値と理論値との間の差が使用されて、質量電荷比の全体的調整またはシフトを計算してから、次に、全てのマススペクトルデータに適用されて、機器のドリフトを補正する。
【００４８】
この手法は実証された有用性を有するが、欠点がないわけではない。
【００４９】
図１は、既知の手法の欠点のうちの１つを示す。図１は、従来の直交加速飛行時間型質量分析器を最初に校正した後の校正残余のいくつかを示す。このデータにおいて、残余の二重平均平方根は１．３ｐｐｍである。実際には、これは、特定の質量電荷比の絶対測定が、最初の校正直後に、３〜４ｐｐｍまでの誤差であり得ることを意味する。例えば、測定され、約８００の質量電荷比を有するイオンは、実際には、正しい値から１．５ｐｐｍ外れている質量電荷比を有すると決定される。
【００５０】
個別の質量電荷比の正確な値を、これらのデータへの精度の影響が最小限に抑えられるように、０．１ｐｐｍ未満に減少させた。イオンは、干渉も受けず、飽和限界未満であった。
【００５１】
質量電荷比が８００の強調表示されたイオン（または同様な質量電荷比を有するイオン）が、（例えば、温度の上昇に起因して）動作中にその後の機器シフトを補正するためにロックマスイオンとして利用された場合、これは、全てのマススペクトルデータが正しい値から−１．５ｐｐｍシフトされるため、データ全てに系統的な−１．５ｐｐｍの誤差をもたらすことは明らかである。機器のドリフトがない場合であっても、従来の手法を使用するロックマスは、依然として、質量測定精度の面で、マススペクトルデータを悪化させる。
【００５２】
従来、これらの効果は、干渉の可能性、検出器飽和、及び質量精度等、質量測定誤差の他の発生源として制限的ではなかった。しかしながら、機器性能における最近の改善、具体的には質量電荷比分解能の改善、及び検出器飽和の問題の克服によって、残余校正効果が現在重大な検討事項であり得る段階まで前進してきた。
【００５３】
本発明は、これらの問題のうちのいくつかを緩和することを模索する。本発明に従い、指定されたロックマス（単数または複数）は、最初の校正ルーチンが実行されるときと同時に（またはほぼ同時に）測定される。
【００５４】
測定されたロックマスの値は次いで、記憶または記録され、将来のロックマス測定値を、理論的なロックマスの値ではなく、校正時の実際のロックマス特定値と比較することを可能にする。ロックマス補正ルーチンの残りは、このステップに続いて通常のように完了する。
【００５５】
好ましい実施形態に従う手法の利点は、ロックマス補正の行為が、系統的校正誤差を潜在的に不注意にもたらしながら機器ドリフトを補正することを模索するのではなく、機器ドリフトを補償するだけであることである。上記の実施例において、データは、好ましい実施形態に従い、理論値＋１．５ｐｐｍに補正されることになり、これによって、そうでなければ、従来のロックマス補正方法によってもたらされる１．５ｐｐｍのシステム誤差を除去する。
【００５６】
好ましい実施形態に従う手法はまた、ロックマスイオンの実際または理論的質量電荷比が、実際に知られることを必要としないという追加の利点も有する。指定されたロックマスが一貫している限り、最初の校正時点でそれらを測定する行為は、それらの測定精密質量を知る必要性を除去する。
【００５７】
好ましい実施形態に従い、上記に説明される手法は、直交加速飛行時間型質量分析器、フーリエ変換質量分析計（ＦＴ−ＩＣＲ）、四重対数電位分布を有する静電場を生成するように配置される静電質量分析器、非フーリエ変換イオントラップ、四重極型システム、及び磁気型機器を含む、全種類の質量分析計に適用することができる。
【００５８】
より好ましくない実施形態に従い、手法は、イオン移動度分光計、電界非対称イオン移動度分光計（「ＦＡＩＭＳ」）、差動移動度分光計（「ＤＭＳ」）、クロマトグラフィー等の他の分析機器に適用することができる。
【００５９】
実施形態に従い、２つ以上のロック要素が使用され得る。
【００６０】
ロック要素（単数または複数）の測定は、質量電荷比及びイオン移動度等、分離の複数の側面において行われ得ること、手法は、複数の側面データに適用できることが認識される。
【００６１】
より好ましくない実施形態に従い、ロック要素のうちの１つ以上は、イオン信号でなくてもよく、飛行時間型質量分析計において校正時間オフセット補正のためにプッシャー電圧から起動されたパルス等の電子信号であってもよい。
【００６２】
実施形態に従い、系統的誤差の他の発生源は、電荷状態効果、強度または飽和効果、及び干渉効果を含む、好ましい実施形態に従う手法を介して補償され得る（しかし、これらのうちのいくつかは、強度等の他の態様の制御を必要とし得る）。
【００６３】
好ましい実施形態に従う手法は、レンズ設定、質量範囲設定（ＲＦ及びプッシャー期間）、移動波設定、ならびにＩＭＳ、飛行時間、強化デューティサイクル（「ＥＤＣ」）、高デューティサイクル（「ＨＤＣ」）またはモードの組み合わせ等の「モード変更」等、校正とロックマスチャンネルとの間の機器の変化を補償することができる。
【００６４】
好ましい手法は、直交加速飛行時間型質量分析の時間領域またはＦＴ−ＭＳの周波数領域等、取得領域に適用することができる。
【００６５】
好ましい手法は、内部及び外部両方のロック要素、または外部ロック要素を検体データと組み合わせるデータセットに適用することができる。
【００６６】
組み合わされたデータがこの手法を利用できることが認識される。
【００６７】
好ましい手法は、校正ドリフトを補正するように、機器の条件（例えば、電圧）を調整するために使用され得る。
【００６８】
本発明は、次世代の機器、特に直交加速飛行時間型分析器及び／またはＩＭＳベースの機器に対する適用性を特に有する。
【００６９】
本発明は、好ましい実施形態を参照して説明されるが、当業者は、添付の請求項に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の多様な変更が行われてもよいことを理解するであろう。
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【図１】
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【国際調査報告】
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