(57)【要約】  Ｂｕｂ１キナーゼの阻害薬である式（Ｉ）の化合物    【化１】2016514719.tif 000104その製造プロセス及び医薬品としてのその使用。
2016514719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016514719.tif 000085
（式中、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化２】
2016514719.tif 000086
であり（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）１−６Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９又はオキソ（＝Ｏ）によって置換されていてよい、ヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）によって１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールによって独立して１回以上置換されていてよい、１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化３】
2016514719.tif 000087
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい、−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールによって置換されていていよい、１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）−ベンジルであって、フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９によって独立して１回以上置換されていてよい、−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｋ）
【化４】
2016514719.tif 000088
（ここで＊は、結合点である。）であり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシによって置換されていてよい、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、１−２個のフッ素原子又はＣ（Ｏ）ＯＲ９によって置換されていてよく、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９，であり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、オキソ（＝Ｏ）基によって置換されていてよい。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化５】
2016514719.tif 000089
であり（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９又はオキソ（＝Ｏ）によって置換されていてよい、ヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールによって独立して１回以上置換されていてよい、１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化６】
2016514719.tif 000090
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−６Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい、−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールによって置換されていていよい、１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）−ベンジルであって、フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）によって独立して１回以上置換されていてよい、ベンジル、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｋ）
【化７】
2016514719.tif 000091
（ここで＊は、結合点である。）であり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｍは０、１であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシによって置換されていてよい、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、１−２個のフッ素原子又はＣ（Ｏ）ＯＲ９によって置換されていてよく、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、オキソ（＝Ｏ）基によって置換されていてよい。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化８】
2016514719.tif 000092
であり（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化９】
2016514719.tif 000093
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−６Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい、−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｋ）
【化１０】
2016514719.tif 000094
（ここで＊は、結合点である。）であり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｍは０、１であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシによって置換されていてよい、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化１１】
2016514719.tif 000095
であり
（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキルによって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｍは、０、１であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素又は１−４Ｃ−アルキルである。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨ−ピリジン−４−イル、ＮＨ−ピリミジン−４−イルであり、
Ｒ６は、水素、メトキシであり、
Ｒ７は、水素、メチル及びジフルオロメチルによって置換される−ＣＨ２−１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、
ｍは、０、１であり、
Ｒ９はエチルであり、
Ｒ１０／Ｒ１１は、互いに独立して水素、メチル、ヒドロキシエチルである。）
又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【請求項６】
以下の群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【表１】
2016514719.tif 000096
2016514719.tif 000097
又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩。
【請求項７】
疾患の処置又は予防のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
前記疾患が細胞死の誘発に応答する過増殖疾患及び／又は障害である、請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
細胞死の誘発に応答する前記過増殖疾患及び／又は障害が血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移である、請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
前記腫瘍が子宮頸腫瘍及び／又はその転移である、請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに記載の少なくとも１個の一般式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される助剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
血液腫瘍、固形腫瘍及び／若しくはその転移の処置のための、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１つ以上の第１の有効成分並びに化学療法用抗癌剤及び標的特異性抗癌剤から選択される１つ以上の第２の有効成分を含む組合せ。
【請求項１４】
【化１２】
2016514719.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びｍは、請求項１に記載の意味を有する。）；
【化１３】
2016514719.tif 000099
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載の意味を有する。）；及び
【化１４】
2016514719.tif 000100
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、は、請求項１に記載の意味を有する。）から選択される化合物。
【請求項１５】
請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩を調製するための、
【化１５】
2016514719.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びｍは、請求項１に記載の意味を有する。）；
【化１６】
2016514719.tif 000102
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載の意味を有する。）；及び
【化１７】
2016514719.tif 000103
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、請求項１に記載の意味を有する。）から選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリール置換インダゾール化合物、その製造プロセス及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も根本的な特徴の１つが慢性増殖を持続するその能力であるのに対して、正常細胞においては、細胞分裂（ｄｉｖｉｓｏｎ）周期の開始及び細胞分裂周期の進行は厳密に制御され、細胞数の恒常性及び正常組織機能の維持が確保されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの１つとして強調された［非特許文献１；非特許文献２］。
【０００３】
真核細胞分裂周期（又は細胞周期）は、調整及び調節された一連のイベントを通過することによって、確実にゲノムの複製及び娘細胞へのその分配を行う。細胞周期は、４つの連続した期に分けられる：
１．Ｇ１期は、ＤＮＡ複製前の期間であり、この間に細胞は成長し、外部刺激に対して感受性である。
【０００４】
２．Ｓ期において、細胞はそのＤＮＡを複製し、
３．Ｇ２期において、有糸分裂の開始の準備が行われる。
【０００５】
４．有糸分裂（Ｍ期）において、複製された染色体は、微小管から構築された紡錘体装置によって支持されて分離され、２個の娘細胞への細胞分裂が完了する。
【０００６】
染色体の娘細胞への正確な分配に必要とされる極めて高い忠実度を確保するために、細胞周期の通過は厳密に調節及び制御される。周期に進行に必要な酵素は、正しい時点で活性化される必要があり、また、相当する期を経過すると、ただちに再度、非活性化される。相当する制御ポイント（「チェックポイント」）は、ＤＮＡ損傷が検出された場合、又はＤＮＡ複製若しくは紡錘体の生成がまだ完了していない場合に、細胞周期の進行を停止又は遅延させる。有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント又は紡錘体形成チェックポイントとしても公知）は、紡錘体装置の微小管の、複製された染色体の動原体（ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｓ）（微小管の結合部位）への正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合の動原体が存在する限り活性であり、待機シグナルを生成して、各動原体が紡錘体極に確実に結合し、また結合におけるエラーを是正するための時間を分裂細胞に与える。このため、有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が未結合の染色体又は誤って結合した染色体を有して細胞分裂することを防止する［非特許文献３；非特許文献４］。ひとたび全ての動原体に有糸分裂紡錘体極が正しい二極性（アンフィテリック）様式で結合すれば、そのチェックポイントは満たされて、その細胞は分裂後期に入り、有糸分裂は進行する。
【０００７】
有糸分裂チェックポイントは、多くの種類の必須タンパク質の複雑なネットワークによって確立され、そのようなネットワークとしては、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠損（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）、ＭＡＤ１−３）及びＢｕｂ（ベンズイミダゾールによって阻害されない出芽（Ｂｕｄｄｉｎｇ  ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、Ｂｕｂ１−３）ファミリー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０並びに他の成分のメンバーなどがあり［非特許文献５で総説されている］、これらのうちの多くは、増殖性の細胞（例えば癌細胞）及び組織において過剰発現されている［非特許文献６］。満たされていない有糸分裂チェックポイントの主要な機能は、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性な状態に維持することである。そのチェックポイントが満たされるとただちに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼがサイクリンＢ及びセキュリンをタンパク質分解の標的として、これが対染色体の分離及び有糸分裂の終了につながる。
【０００８】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性化変異は、微小管不安定化薬による酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの細胞の処置時に、有糸分裂による進行の遅延を防止し、これよりＢｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質であることが確認された［非特許文献７］。最近のいくつかの刊行物は、Ｂｕｂ１が有糸分裂に際して多くの役割を果たしているという証拠を提供しており、このことはＥｌｏｗｅ［非特許文献８］が総説している。特に、Ｂｕｂ１は、重複染色体の動原体に結合する第１の有糸分裂チェックポイントタンパク質のうちの１つであり、おそらく、有糸分裂チェックポイント複合体を構成するための骨格タンパク質として作用する。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１は、タンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在化させて、対染色体の早期分離を防止する［非特許文献９］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、染色体パッセンジャー複合体（これはタンパク質サバイビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰ及びオーロラＢを含んでいる）に対する結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機構内の張力センサーとして理解されており、シンテリック結合（姉妹動原体が両方とも１つの紡錘体極に結合している）又はメロテリック結合（１つの動原体が２つの紡錘体極に結合している）などの誤って形成された微小管−動原体結合を解消する［非特許文献１０］。近年のデータにより、Ｂｕｂ１キナーゼによるＴｈｒ  １２１におけるヒストンＨ２Ａは、オーロラＢキナーゼを局在化させ、結合エラー是正チェックポイントを達成するのに十分であることが示唆されている［非特許文献１１］。
【０００９】
不完全な有糸分裂チェックポイントの機能は、異数性及び腫瘍形成と関連付けられてきた［非特許文献１２；非特許文献１３］。対照的に、有糸分裂チェックポイントを完全に阻害することは、腫瘍細胞において、重度の染色体不分離をもたらし、アポトーシスを誘発すると認識されてきた［非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６］。このため、有糸分裂チェックポイント（例えばＢｕｂ１キナーゼ）の構成成分を薬理学的に阻害することによる有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば癌腫、肉腫、白血病及びリンパ性悪性腫瘍、又は制御されない細胞増殖を伴う他の障害を包含する増殖性障害を処置するための新しいアプローチとなる。
【００１０】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化学化合物に関する。
【００１１】
ビンカアルカロイド類、タキサン類又はエポチロン類などの確立された抗有糸分裂薬は、微小管動力学を安定化又は不安定化することにより、有糸分裂チェックポイントを活性化して、有糸分裂を停止させる。この有糸分裂の停止は、２つの娘細胞を形成するために複製染色体が分離するのを防止する。有糸分裂の長期にわたる停止は、細胞質分裂することなく細胞の有糸分裂を強制的に終了させる（有糸分裂スリッページ又はアダプション（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｌｉｐｐａｇｅ  ｏｒ  ａｄａｐｔｉｏｎ））か、又は、有糸分裂異常を引き起こし、細胞死に至らしめる［非特許文献１７］。対照的に、Ｂｕｂ１の阻害薬は、有糸分裂チェックポイントの確立及び／又は機能を妨げ、最終的には、重度の染色体不分離をもたらし、アポトーシス及び細胞死を誘発する。
【００１２】
これらの発見は、Ｂｕｂ１阻害薬が、温血動物、例えばヒトにおける、制御されない増殖性細胞プロセスを伴う増殖性障害、例えば癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、心臓血管疾患、又は真菌疾患の処置に、治療上の有用性を有しているはずであることを示唆している。
【００１３】
特許文献１−３は、それぞれＢｕｂ１キナーゼ阻害薬である、置換ベンジルインダゾール類、置換ベンジルピラゾール類及び置換ベンジルシクロアルキルピラゾールを開示している。
【００１４】
特に、ヒト又は動物の身体の種々の器官の組織における、制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患は、未だに、制御された疾患であるとは考えられていないという事実のために、好ましくは、新しい標的を阻害して治療上の新しい選択肢を与える、さらなる新たな治療上有用な薬物（例えば薬理学的特性が改善された薬物）を提供することが強く求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０５０４３８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／０９２５１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１３／１６７６９８号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １００，５７，２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １４４，６４６，２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７８６，２４，２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，３７９，２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３６，１４１，２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，４０５，２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４，８２８２，１９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３１，３０８５，２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，１７２，２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７５，４１９，２０１０
【非特許文献１１】Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９，９３１−９４９，２０１２
【非特許文献１２】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７，１０１０３，２００７
【非特許文献１３】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，４，２００８
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５，７７３，２００５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，１５９，２００６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，１６２，２００７
【非特許文献１６】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ７，６３７，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、Ｂｕｂ１の阻害薬は、単独の作用剤として又は別の薬物と併用されて、治療選択肢を補完する有益な化合物となる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第１の態様により、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2016514719.tif 000003
【００１９】
の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化２】
2016514719.tif 000004
【００２０】
であり（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）１−６Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９又はオキソ（＝Ｏ）によって置換されていてよい、ヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）によって１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールによって独立して１回以上置換されていてよい、１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化３】
2016514719.tif 000005
【００２１】
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい、−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールによって置換されていていよい、１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）−ベンジルであって、フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９によって独立して１回以上置換されていてよい、−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｋ）
【化４】
2016514719.tif 000006
【００２２】
（ここで＊は、結合点である。）であり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシによって置換されていてよい、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、１−２個のフッ素原子又はＣ（Ｏ）ＯＲ９によって置換されていてよく、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、オキソ（＝Ｏ）基によって置換されていてよい。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化５】
2016514719.tif 000007
【００２４】
であり（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９又はオキソ（＝Ｏ）によって置換されていてよい、ヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールによって独立して１回以上置換されていてよい、１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化６】
2016514719.tif 000008
【００２５】
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−６Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい、−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールによって置換されていていよい、１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）−ベンジルであって、フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）によって独立して１回以上置換されていてよい、ベンジル、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｋ）
【化７】
2016514719.tif 000009
【００２６】
（ここで＊は、結合点である。）であり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｍは０、１であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシによって置換されていてよい、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、１−２個のフッ素原子又はＣ（Ｏ）ＯＲ９によって置換されていてよく、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、又はそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成し、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、該複素環は、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよく、オキソ（＝Ｏ）基によって置換されていてよい。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩である。
【００２７】
第３の態様において、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化８】
2016514719.tif 000010
【００２８】
であり（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化９】
2016514719.tif 000011
【００２９】
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−６Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい、−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｋ）
【化１０】
2016514719.tif 000012
【００３０】
（ここで＊は、結合点である。）であり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｍは０、１であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシによって置換されていてよい、１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００３１】
第４の態様において、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよいヘテロアリールであり、
Ｒ５は、ａ）水素；
（ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｃ）
【化１１】
2016514719.tif 000013
【００３２】
であり（ここで＊は結合点である。）；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキルによって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｍは、０、１であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素又は１−４Ｃ−アルキルである。）又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００３３】
第５の態様において、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨ−ピリジン−４−イル、ＮＨ−ピリミジン−４−イルであり、
Ｒ６は、水素、メトキシであり、
Ｒ７は、水素、メチル及びジフルオロメチルによって置換される−ＣＨ２−１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは、０、１であり、
Ｒ９はエチルであり、
Ｒ１０／Ｒ１１は、互いに独立して水素、メチル、ヒドロキシエチルである。）
又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００３４】
第５の態様の変形により、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、２−メチル−エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨ−ピリジン−４−イル、ＮＨ−ピリミジン−４−イルであり、
Ｒ６は、水素、メトキシであり、
Ｒ７は、水素、メチル及びジフルオロメチルによって置換される−ＣＨ２−１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、
Ｒ８は、互いに独立して水素、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、
ｍは、０、１であり、
Ｒ９はエチルであり、
Ｒ１０／Ｒ１１は、互いに独立して水素、メチル、ヒドロキシエチルであり、
Ｒ１２／Ｒ１３は、互いに独立して水素である。）
又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００３５】
本発明の一態様において、上記のような式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【表１】
2016514719.tif 000014
2016514719.tif 000015
2016514719.tif 000016
【００３６】
又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩に関する。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、上記のような式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
【表２】
2016514719.tif 000017
2016514719.tif 000018
2016514719.tif 000019
【００３８】
本発明の一態様は、請求項６で請求されているタイトル中の化合物の名称及びそれらの構造並びに及び実施例の化合物で具体的に開示されている全ての残基の下位組合せによって特徴付けられる、実施例に記載されている式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明の別の態様は、その合成に使用される中間体である。
【００４０】
本発明の１つの特別な態様は、中間体（１−７）
【化１２】
2016514719.tif 000020
【００４１】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８及びｍは、請求項１から５に記載されている意味を有する。
【００４２】
本発明の別の態様は、中間体（１−９）
【化１３】
2016514719.tif 000021
【００４３】
であり、式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１から５に記載されている意味を有する。
【００４４】
本発明の別の態様は、中間体（１−１０）
【化１４】
2016514719.tif 000022
【００４５】
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、請求項１から５に記載されている意味を有する。
【００４６】
本発明の別の態様は、上で定義したような式（Ｉ）の化合物又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩を調製するための、本明細書に記載する中間体のいずれの使用にも関する。
【００４７】
本明細書で開示する本発明の実施形態が、式の化合物に関する場合、これらの実施形態が、Ｒ６が水素である、請求項及び実施例で開示する式（Ｉ）の化合物を示すことが理解される。
【００４８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルである、
本発明のまた別の態様は、Ｒ１が水素である、請求項１、２、３、４、５又は６に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２がヘテロアリールであり、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２がヘテロアリールであり、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、Ｒ２がヘテロアリールであり、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
また本発明の別の態様は、Ｒ２がヘテロアリールであり、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、２−メチル−エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３，ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、２−メチル−エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３，ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、２−メチル−エチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３，ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明の別の態様は、Ｒ２が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、メチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３によって１回以上置換されていてよい、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、Ｒ５が、水素、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ８によって置換されていてよい４−ピリジル又はＲ８によって置換されていてよい４−ピリミジンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の別の態様は、Ｒ５が、水素、ＮＨ２、Ｒ８によって置換されていてよい４−ピリジル又はＲ８によって置換されていてよい４−ピリミジンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の別の態様は、Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）１−６Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化１５】
2016514719.tif 000023
【００６４】
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）ヒドロキシによって置換されていてよい、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の別の態様は、Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｄ）１−６Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化１６】
2016514719.tif 000024
【００６６】
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明の別の態様は、Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）
【化１７】
2016514719.tif 000025
【００６８】
（ここで＊は、結合点である。）、
（ｆ）３−６Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシによって置換されていてよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｄ）１−６Ｃ−アルコキシ、とりわけ水素又は１−３Ｃ−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明のさらなる態様は、Ｒ６が、
（ｄ）１−６Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、１−６Ｃ−アルコキシであり、とりわけＲ６は、
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシであって、ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、１−３Ｃ−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、Ｒ６が、
（ｄ）１−６Ｃ−アルコキシであって、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９又はオキシ（＝Ｏ）によって置換されていてよい、ヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）によって独立して１回以上置換されていてよい、ヘテロアリールによって独立して１回以上置換されていてよい、１−６Ｃ−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ６が
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）、とりわけ
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７が
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールによって置換されていてよい、１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールがヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１によって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）−ベンジルであって、フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９によって独立して１回以上置換されていてよい、ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
（ｋ）
【化１８】
2016514719.tif 000026
【００７３】
（ここで＊は、結合点である。）である、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキルによって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【００７４】
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキルによって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【００７５】
本発明の別の態様は、Ｒ７がａ）水素、（ｅ）−ＣＨ２−ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ハロアルキルによって独立して１回以上置換されていてよい、−ＣＨ２−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明の別の態様は、Ｒ８が互いに独立して水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
Ｒ８は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【００７８】
本発明のなお別の態様は、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
本発明の別の態様は、ｍが０又は１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
本発明の別の態様は、Ｒ９が（ｂ）ヒドロキシによって置換されていてよい１−４Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の別の態様は、Ｒ１０、Ｒ１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
本発明の別の態様は、Ｒ１２、Ｒ１３が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
本発明の別の態様は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
本発明の別の態様は、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、その塩として存在する、式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
本発明の他の態様は、特許請求の範囲に開示された請求項による化合物であり、ここで定義は、下記に開示される好ましい若しくはより好ましい定義、又は例示される化合物の具体的に開示された残基及びその下位組合せに従って限定される。
【００８７】
定義
本明細書に示すように、置換されていてよい構成要素は、別途記載しない限り、全ての可能な位置で１回以上、互いに独立して置換されていてよい。いずれかの可変基がいずれかの構成要素で１回を超えて出現する場合、各定義は独立している。例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び／又はＹがいずれかの式（Ｉ）の化合物で１回を超えて出現する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＹの各定義は独立している。
【００８８】
例えば−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）−（３−７Ｃ−シクロアルキル）のように構成要素が１個を超える部分からなる場合、可能な置換基の位置は、これらの部分のいずれかにおける、いずれの適切な位置にあってもよい。構成要素の先頭のハイフンは、分子の残りへの結合点を示す。環が置換されている場合、該置換基は、適切であれば、環窒素原子上でもある、環のいずれの好適な位置にも存在できる。
【００８９】
「含む」という用語は、本明細書で使用する場合、「からなる」を含む。
【００９０】
明細書で「上記のように」又は「上記の」を示す場合、本明細書の先行頁のいずれにおいてもなされた全ての開示を示す。
【００９１】
「好適な」は、本発明の意味の範囲内で、当業者の知識の範囲内の方法により化学的に製造できることを意味する。
【００９２】
「１−６Ｃ−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基である。例は、メチル、エチル、ｎ  プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、好ましくは１から４個の炭素原子（１−４Ｃ−アルキル）、より好ましくは１から３個の炭素原子（１−３Ｃ−アルキル）である。別の数の炭素原子を有する本明細書に記載する他のアルキル構成要素は、その鎖の異なる長さを考慮に入れて、上記のように定義されるものとする。構成要素のこれらの２個の部分は、通常「アルキレン」部分と呼ばれる、構成要素の他の２個の部分の間の架橋部分としてアルキル鎖を含有しているが、好ましい鎖長、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンを含む、上のアルキルの定義に沿って定義される。
【００９３】
「２−６Ｃ−アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルケニル基である。例は、ブト−２−エニルラジカル、ブト−３−エニル（ホモアリル）ラジカル、プロパ−１−エニルラジカル、プロパ−２−エニル（アリル）ラジカル及びエテニル（ビニル）ラジカルである。
【００９４】
「２−６−アルキニル」は、２から６個の炭素原子、特に２又は３個の炭素原子（「２−３Ｃ−アルキニル」）を有する直鎖又は分枝アルキニルラジカルである。例は、エチニル、プロパ−１−イニルラジカル、プロパ−２−イニルラジカル、ブタ−１−イニルラジカル、ブタ−２−イニルラジカル、ブタ−３−イニルラジカル、ペンタ−１−イニルラジカル、ペンタ−２−イニルラジカル、ペンタ−３−イニルラジカル、ペンタ−４−イニルラジカル、ヘキサ−１−イニルラジカル、ヘキサ−２−イニルラジカル、ヘキサ−３−イニルラジカル、ヘキサ−４−イニルラジカル、ヘキサ−５−イニルラジカル、１−メチルプロパ−２−イニルラジカル、２−メチルブタ−３−イニルラジカル、１−メチルブタ−３−イニルラジカル、１−メチルブタ−２−イニルラジカル、３−メチルブタ−１−イニルラジカル、１−エチルプロパ−２−イニルラジカル、３−メチルペンタ−４−イニルラジカル、２−メチルペンタ−４−イニルラジカル、１−メチル−ペンタ−４−イニルラジカル、２−メチルペンタ−３−イニルラジカル、１−メチルペンタ−３−イニルラジカル、４−メチルペンタ−２−イニルラジカル、１−メチル−ペンタ−２−イニルラジカル、４−メチルペンタ−１−イニルラジカル、３−メチルペンタ−１−イニルラジカル、２−エチルブタ−３−イニルラジカル、１−エチル−ブタ−３−イニルラジカル、１−エチルブタ−２−イニルラジカル、１−プロピルプロパ−２−イニルラジカル、１−イソプロピルプロパ−２−イニルラジカル、２，２−ジメチル−ブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニルラジカル、１，１−ジメチルブタ−２−イニルラジカル又は３，３−ジ−メチル−ブタ−１−イニルラジカルである。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニル又はプロパ−２−イニルである。
【００９５】
「ハロゲン」は、本発明の意味の範囲内でヨウ素、臭素、塩素又はフッ素であり、好ましくは、「ハロゲン」は、本発明の意味の範囲内で塩素又はフッ素である。
【００９６】
「１−６Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子によって置換されている、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基である。例は、クロロメチル又は２−ブロモエチルである。部分又は完全フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル基に関して、以下の部分又は完全フッ素化基が考えられ、例えば：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル及びペンタ−フルオロエチルであり、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は１，１，１−トリフルオロエチルが好ましい。可能な全ての部分又は完全フッ素化１−６Ｃ−アルキル基は、「１−６Ｃ−ハロアルキル」という用語に含まれると考えられる。
【００９７】
「１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。
【００９８】
「１−６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子に加えて、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルラジカルを含有するラジカルを表す。例は、ヘキソキシラジカル、ペントキシラジカル、ブトキシラジカル、イソブトキシラジカル、ｓｅｃ−ブトキシラジカル、ｔｅｒｔ−ブトキシラジカル、プロポキシラジカル、イソプロポキシラジカル、エトキシラジカル及びメトキシラジカルであり、好ましいのはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。アルコキシ基が置換されていてよい場合、定義された（ｄ１）−（ｄ１０）などの置換基は、化学的に好適であるアルコキシ基のいずれの炭素原子に位置していてもよい。
【００９９】
「１−６Ｃ−ハロアルコキシ」は、酸素原子に加えて、少なくとも１個の水素がハロゲン原子によって置換されている１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルラジカルを含有する、ラジカルを表す。例は、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。好ましいのは−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０１００】
「３−７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを表す。
【０１０１】
「３−７Ｃ−ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、４から１０個の、好ましくは４から７個の、より好ましくは５から６個の環原子及び１、２若しくは３個の、好ましくは１若しくは２個のヘテロ原子並びに／又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなるシリーズから独立して選択されるヘテロ基を含有する、単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式、より好ましくは単環式非芳香族複素環ラジカルを表す。ヘテロシクリルラジカルは、飽和している又は部分的に不飽和であることができ、別途示さない限り、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素又は（＝Ｏ）から選択される置換基によって同じに又は異なって１回以上置換されていてよく、該１−４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシによってさらに置換されていてよく、該二重結合酸素原子は、いずれの好適な位置においても、ヘテロシクリル環の炭素原子と共にカルボニル基を生成する。特に好ましい複素環式ラジカルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなるシリーズからの２個までのヘテロ原子を有する４から７員単環式飽和ヘテロシクリルラジカルであり、より好ましいのは５−６員複素環式ラジカルである。以下の：オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチル−ホモピペラジニルは、例として好ましく挙げられる。
【０１０２】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、複素環に含有される窒素原子を介して残りの分子に結合されている複素環式ラジカルを表す。
【０１０３】
「ヘテロアリール」という用語は、これに限定されることなく、５員ヘテロアリールラジカルのフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）並びに６員ヘテロアリールラジカルのピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニル並びに縮合環系、例えばフタリジル−、チオフタリジル−、インドリル−、イソインドリル−、ジヒドロインドリル−、ジヒドロイソインドリル−、インダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンゾイミダゾリル−、ベンゾオキサジノニル−、キノリニル−（ｃｈｉｎｏｌｉｎｙｌ−）、イソキノリニル−（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｙｌ−）、キナゾリニル−（ｃｈｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ−）、キノキサリニル−（ｃｈｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ−）、シンノリニル−、フタラジニル−、１，７−若しくは１，８−ナフチリジニル−、クマリニル−、イソクマリニル−、インドリジニル−、イソベンゾフラニル−、アザインドリル−、アザイソインドリル−、フラノピリジル−、フラノピリミジニル−、フラノピラジニル−、フラノピリダジニル−を含む、単環式５若しくは６員芳香族複素環又は縮合二環式芳香族部分を表し、
好ましい縮合環系はインダゾリルである。好ましい５又は６員ヘテロアリールラジカルは、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。より好ましい５又は６員ヘテロアリールラジカルは、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル又はピリダジン−３−イルである。なおより好ましい５又は６員ヘテロアリールラジカルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−６−イル、オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル及びピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである。
【０１０４】
一般に、別途記載しない限り、ヘテロアリールラジカル又はヘテロアリーレンラジカルには、その全ての可能な異性体形態、例えばその位置異性体が含まれる。このため、いくつかの例証的で非制限的な例について、ピリジニル若しくはピリジニレンという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イル及びピリジン−４−イレンを含み；又はチエニル若しくはチエニレンという用語は、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イレン及びチエン−３−イレンを含む。
【０１０５】
本明細書に記載するヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基又は複素環基は、いずれの可能な位置でも、例えばいずれの置換可能な環炭素又は環窒素原子でも、それらの所与の置換基又は親分子基によって置換されていてよい。同様に、いずれのヘテロアリール又はヘテロシクリル基も、化学的に好適な場合、いずれの好適な原子を介しても分子の残りに結合可能であることが理解される。別途記載しない限り、本明細書に記載する原子価が満たされていないヘテロアリール環又はヘテロアリーレン環のいずれのヘテロ原子も、原子価を満たす（１又は複数の）水素原子を有すると想定される。別途記載しない限り、四級化可能なアミノ型又はイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、好ましくは、これらのアミノ型又はイミノ型の環窒素原子において、上記の置換基又は親分子基によって四級化されていなくてよい。
【０１０６】
ＮＲ１２Ｒ１３基としては、例えばＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１２及びＲ１３がそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ若しくはＮからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてよい４−６員複素環を形成している−ＮＲ１２Ｒ１３の場合、「複素環」という用語は、上で定義した通りである。とりわけ好ましいのはモルホリニルである。
【０１０７】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基としては、例えばＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。Ｒ１０又はＲ１１が水素でない場合、これらはヒドロキシによって置換されていてよい。Ｒ１２及びＲ１３がそれらが結合している窒素原子と共に４−６員複素環を形成する−ＮＲ１２Ｒ１３の場合、「複素環」という用語は、上で定義され、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１と同様に使用できる。
【０１０８】
Ｃ（Ｏ）ＯＲ９基としては、例えばＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５Ｈ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１３が挙げられる；Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）では、アルキル部分は、直鎖又は分枝であってよく、置換されていてよい。
【０１０９】
本発明の化合物の特性に関連して、「薬物動態的プロファイル」という用語は、単一のパラメータ又はその組合せを意味し、好適な実験で測定される透過性、バイオアベイラビリティ、暴露及び薬力学的パラメータ（例えば薬理学的効果の期間又は大きさ）などを含む。薬物動態的プロファイルが改善された化合物は、例えば低容量で用いられて同じ効果を達成することができ、より長期の作用期間を達成することがあり、又は両方の効果の組合せを達成することがある。
【０１１０】
本発明による化合物の塩は、全ての無機及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、とりわけ全ての医薬的に許容される無機及び有機酸付加塩並びに塩基との塩、特に薬学分野で慣用されている全ての医薬的に許容される無機及び有機酸付加塩並びに塩基との塩が含まれる。
【０１１１】
本発明の一態様は、全ての無機及び有機酸付加塩、とりわけ全ての医薬的に許容される無機及び有機酸付加塩、特に、薬学分野で慣用されている全ての医薬的に許容される無機及び有機酸付加塩を含む本発明の化合物の塩である。本発明の別の態様は、ジカルボン酸及びトリカルボン酸との塩である。
【０１１２】
酸付加塩の例としては、これに限定されるわけではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１１３】
塩基との塩の例としては、これに限定されるわけではないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、ＮＨ３又は１から１６個のＣ−原子を有する有機アミンから誘導されていてよい塩、例えばエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リシン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩及びグアニジウム塩が挙げられる。
【０１１４】
塩は、水に不溶性の塩を含み、特に水溶性塩を含む。
【０１１５】
本発明の中間体及び実施例の合成のための、特に実験項における本文において、対応する塩基又は酸との塩形態として記載される場合、それぞれの調製及び／又は精製プロセスによって得られるような、前記塩形態の正確な化学量論的組成は、大半の場合で不明である。
【０１１６】
別途規定しない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名及び構造式の接尾語は、化学量論的規定ではなく、単に塩形態として理解されるべきである。
【０１１７】
これは、記載した調製及び／又は精製プロセスによって、（定義される場合）化学量論的組成が不明な溶媒和物、例えば水和物として、合成中間体又は実施例化合物又はその塩が得られた場合に同様に当てはまる。
【０１１８】
当業者によると、本発明による式（Ｉ）の化合物並びにその塩は、例えば結晶形態で単離される場合に、種々の量の溶媒を含んでいてよい。従って、本発明の範囲には、本発明による式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物並びに本発明による式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が含まれる。
【０１１９】
本発明における「組合せ」という用語は、当業者に公知であるように使用され、固定された組合せ、固定されていない組合せ又は複数部分のキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として存在してよい。
【０１２０】
本発明における「固定された組合せ」は、当業者に公知であるように使用され、第１有効成分と第２有効成分とが１つの単位投薬量中に、又は単一の要素中に共に存在する組合せとして定義される。「固定された組合せ」の一例は、第１有効成分と第２有効成分とが同時投与のために混合して、例えば製剤中に、存在する医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１有効成分と第２有効成分とが、混合せずに１つの単位中に存在する医薬組成物である。
【０１２１】
本発明における「固定されていない組合せ」又は「複数部分のキット」は、当業者に公知であるように使用され、第１有効成分と第２有効成分とが２つ以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せ又は複数部分のキットの一例は、第１有効成分と第２有効成分とが別々に存在する組合せである。固定されていない組合せ又は複数部分のキットの成分は、個別に、連続して、同時に、並列して又は時間をずらして投与してよい。本発明の式（Ｉ）の化合物の、下で定義する抗癌剤とのいずれのこのような組合せも、本発明の実施形態である。
【０１２２】
「（化学療法用）抗癌剤」という用語としては、これに限定されないが、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロモスピジウム、
ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、レブリン酸メチルアミノ、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、
ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラギナーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム−２２３クロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、
テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。
【０１２３】
本発明の化合物は、互変異性体として存在してよい。例えばピラゾール部分をヘテロアリール基として含有する本発明のいずれの化合物も、例えば１Ｈ互変異性体として、若しくは２Ｈ互変異性体として、若しくは２つの互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、又はトリアゾール部分は、例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体又は４Ｈ互変異性体として、若しくは前記１Ｈ、２Ｈ及び４Ｈ互変異性体の任意の量での混合物としてさえ存在することができる。このような化合物の他の例は、互変異性体形態として存在することができるヒドロキシピリジン及びヒドロキシピリミジンである：
【化１９】
2016514719.tif 000027
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、単一の互変異性体としての、又は任意の比での前記互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体である。
【０１２５】
本発明の化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性形態で存在してよい。これらの形態としては、立体配置異性体又は配座異性体（アトロプ異性体のそれらを含む、エナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体）が含まれていてもよい。従って本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにその混合物を含む。これらのエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物から、純粋な立体異性形態を、当分野で公知の方法、好ましくはクロマトグラフィー法、とりわけアキラル又はキラル相を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって単離することができる。本発明はさらに、その比とは無関係に、ラセミ体を含む、上記立体異性体の全ての混合物を含む。
【０１２６】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶性形態又は単一の多形体としての、若しくは任意の比の、１を超える多形体の混合物としての多形体を含む。
【０１２７】
さらに、生物系における式（Ｉ）の化合物及びその塩に変換される式（Ｉ）の化合物及びその塩の誘導体（生物学的前駆体又はプロドラッグ）は、本発明に含まれる。前記生物系は、例えば哺乳動物、特にヒト対象である。生物学的前駆体は、例えば代謝プロセスにより式（Ｉ）の化合物又はその塩に変換される。
【０１２８】
本発明は、本発明の化合物の適切な全ての同位体変形物も含む。本発明の化合物の同位体変形物は、その中の少なくも１個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量が自然界で通常又は主に見られる原子質量とは異なっている原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に包含することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物のある同位体変形物、例えば１つ以上の放射性同位体、例えば３Ｈ又は１４Ｃが含まれるものは、薬物及び／又は基質の組織分布に関する研究において有用である。トリチウム化同位体及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長又は必要投薬量の低減から生じる治療上のある利点をもたらすことがあり、従って一部の状況において好ましいことがある。本発明の化合物の同位体変形物は、一般に、当業者に公知の慣習的な方法によって、例えば例証的な方法によって、又は好適な試薬の好適な同位体変形物を使用して、実施例に記載する調製によって調製することができる。
【０１２９】
本発明の前記化合物は驚くべき有利な特性を有していることが見出され、このことが本発明の基礎を構成している。
【０１３０】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害し、従って、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症応答の疾患、又は制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症応答を伴う、特に制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１キナーゼによって媒介される疾患、例えば血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移、例えば白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫並びに／又はその転移の処置又は予防に使用してよいことが見出されている。
【０１３１】
下記の請求項１から６の化合物の合成に使用される中間体並びに請求項１から６の化合物の合成のためのその使用は、本発明のさらなる一態様である。好ましい中間体は、下記の中間体実施例である。
【０１３２】
一般手順
本発明による化合物は、以下のスキーム１から７に従って調製できる。
【０１３３】
下記のスキーム及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）で化合物への合成経路を例証するものであり、限定的であることを意図していない。スキームで例示する変換の順序を多様な方法で変更できることが当業者には明らかである。従って、スキームで例示する変換の順序は、限定的であることを意図していない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８のいずれの相互変換も、例示されている変換の前及び／又は後に実施することができる。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。具体的な例を、次の段落に記載する。
【０１３４】
Ｒ５がＨである一般式（Ｉａ）の化合物を調製するための一経路を、スキーム１に記載する。この経路が実行できない例では、スキーム２を用いることができる。
【０１３５】
スキーム１
【化２０】
2016514719.tif 000028
【０１３６】
スキーム１  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ及びｍが上の一般式で与える意味を有する、一般式（Ｉａ）の化合物を調製するための経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ８のいずれの相互変換も、例示されている変換の前及び／又は後に実施することができる。Ｒ’は例えばアルキル又はベンジル、好ましくはメチル又はエチルである。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。具体的な例を、次の段落に記載する。
【０１３７】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、市販されているか、又は当業者に理解可能であるような、パブリックドメインからの入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例を、次の段落に記載する。Ｘは、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｘは、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート又はアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを表す。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）を表す。
【０１３８】
好適に置換された１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（Ａ）（ＱはＣＮを表す。）又は−エステル（Ａ）（ＱはＣＯ２Ｒ’を表す。）を、−７８℃から室温の範囲に及ぶ温度にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばセシウムカーボネートの存在下で、一般式（Ｂ）の好適に置換されたベンジルハライド又はベンジルスルホネート、例えばベンジルブロミドと反応させて、好ましくは、反応を室温にて行って、一般式（１−１）の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（ＱはＣＮを表す。）又はエステル中間体（ＱはＣＯ２Ｒ’を表す。）を得る。
【０１３９】
一般式（１−１）のニトリル置換中間体（ＱはＣＮを表す。）を、室温とそれぞれの溶媒の沸点との間の温度における好適な溶媒系、例えば対応するアルコール、例えばメタノール中での、好適なアルコレート、例えばナトリウムメタノレートと反応させ（好ましくは、反応は、室温にて行う。）、続いて、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な酸、例えば酢酸の存在下で、好適なアンモニウム源、例えば塩化アンモニウムによって処理する（好ましくは、反応は５０℃にて行う。）ことによって、一般式（１−２）の中間体に変換することができる。
【０１４０】
一般式（１−１）のエステル置換中間体（ＱはＣＯ２Ｒ’を表す。）を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適なルイス酸、例えばトリメチルアンモニウムの存在下で、好適なアンモニウム源、例えば塩化アンモニウムとの反応によって（好ましくは、反応は８０℃で行う。）、一般式（１−２）の中間体に変換することができる。
【０１４１】
一般式（１−２）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えば，３−メチルブタン−１−オール中で、好適な塩基、例えばピペリジンの存在下で、好適に置換された一般式（１−３）の３，３−ビス−（ジメチルアミノ）プロパンニトリル、例えば３，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルと、又は一般式（１−４）の化合物と反応させて（好ましくは、反応は１００℃で行う。）、一般式（１−５）の中間体を得る。
【０１４２】
一般式（１−５）の中間体を、一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジン又はピリミジン、例えば４−ブロモピリジンと、好適な塩基、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート又は炭酸カリウムの存在下で反応させることができる。好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム及び好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）を添加してもよい。反応は、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行い（好ましくは、反応は１００℃で行う。）、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。又は、以下のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を使用することができ、以下のリガンドを添加してもよい：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、又は好ましくは、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）。
【０１４３】
又は、一般式（１−５）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばトリクロロメタン中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、好適な活性化剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン及び好適な銅塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）の存在下で、一般式（Ｃ）の好適なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸と反応させて（好ましくは、反応は室温で行う。）、一般式（１−６）の化合物を得ることができる。
【０１４４】
又は、一般式（１−５）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えば，ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばナトリウムヒドリドの存在下で、一般式（Ｃ、Ｘ’はＦである。）の好適なピリジルフルオリド、例えば４−フルオロピリジンヒドロクロリドと反応させて（好ましくは、反応を９０℃で行う。）、一般式（１−６）の化合物を得ることができる。
【０１４５】
一般式（１−６）の化合物を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒、例えばジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎ）中で、好適な酸系、例えばトリフルオロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物による処理によって、一般式（１−７）の中間体に変換する（好ましくは、反応は室温で行う。）。
【０１４６】
一般式（１−７）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系，例えばテトラヒドロフラン中で、好適な塩基、例えばナトリウムヒドリドの存在下で、一般式（Ｄ）の好適に置換されたヘテロアリールメチルハライド又はヘテロアリールメチルスルホネート、例えば５−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと反応させて（好ましくは、反応は室温で行う。）、一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０１４７】
Ｒ５がＨである一般式（Ｉａ）の化合物は、スキーム２に示す手順に従っても合成することもできる。
【０１４８】
スキーム２
【化２１】
2016514719.tif 000029
【０１４９】
スキーム２  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ及びｍが上の一般式（Ｉａ）で与える意味を有する、一般式（Ｉａ）の化合物を調製するための、別経路。Ｒ’は例えばアルキル又はベンジル、好ましくはメチル又はエチルである。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６又はＲ８のいずれの相互変換も、例示されている変換の前及び／又は後に実施することができる。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。さらに具体的な例を、次の段落に記載する。
【０１５０】
式（Ｉａ）の化合物は、スキーム１に関連して記載した合成方法を使用して調製できる。水素とは異なるＲ７の導入は、特にスキーム５に記載した方法によって実施してよい。化合物Ａ、Ｃ又はＤは、上のスキーム１に記載したように（ａｓ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｔｏ  ｂｅｌｏｗ  ｓｃｈｅｍｅ  １  ａｂｏｖｅ）、市販されているか、又は当業者に理解可能であるような、パブリックドメインからの入手可能な手順に従って調製することができる。
【０１５１】
好適に置換された１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（Ａ）（ＱはＣＮを表す。）又は−エステル（Ａ）（ＱはＣＯ２Ｒ’を表す。）を、一般式（Ｄ）の好適に置換されたヘテロアリールメチルハライド又はヘテロアリールメチルスルホネート、例えば５−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと、−７８℃から室温の範囲に及ぶ温度にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で反応させて（好ましくは、反応は室温で行う。）、一般式（１−８）の１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（ＱはＣＮを表す。）ｏｄｅｒエステル中間体（ＱはＣＯ２Ｒ’を表す。）を得ることができる。
【０１５２】
一般式（１−８）のニトリル置換中間体（ＱはＣＮを表す。）を、室温とそれぞれの溶媒の沸点との間の温度における好適な溶媒系、例えば対応するアルコール、例えばメタノール中での、好適なアルコレート、例えばナトリウムメタノレートと反応させ（好ましくは、反応は、室温にて行う。）、続いて、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な酸、例えば酢酸の存在下で、好適なアンモニウム源、例えば塩化アンモニウムによって処理する（好ましくは、反応は５０℃にて行う。）ことによって、一般式（１−９）の中間体に変換することができる。
【０１５３】
一般式（１−８）のエステル置換中間体（ＱはＣＯ２Ｒ’を表す。）を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適なルイス酸、例えばトリメチルアンモニウムの存在下で、好適なアンモニウム源、例えば塩化アンモニウムとの反応によって（好ましくは、反応は８０℃で行う。）、一般式（１−９）の中間体に変換することができる。
【０１５４】
一般式（１−９）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えば，３−メチルブタン−１−オール中で、好適な塩基、例えばピペリジンの存在下で、一般式（１−３）の好適に置換された３，３−ビス−（ジメチルアミノ）プロパンニトリル、例えば３，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルと、又は一般式（１−４）の化合物と反応させて（好ましくは、反応は１００℃で行う。）、一般式（１−１０）の中間体を得る。
【０１５５】
一般式（１−１０）の中間体を、一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジン又はピリミジン、例えば４−ブロモピリジンと、好適な塩基、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート又は炭酸カリウムの存在下で反応させることができる。好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム及び好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）を添加してもよい。反応は、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行い（好ましくは、反応は１００℃で行う。）、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。又は、以下のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を使用することができ、以下のリガンドを添加してもよい：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、又は好ましくは、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）。
【０１５６】
又は、一般式（１−１０）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばトリクロロメタン中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、好適な活性化剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン及び好適な銅塩、例えば酢酸銅（ＩＩ）の存在下で、一般式（Ｃ）の好適なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸と反応させて（好ましくは、反応は室温で行う。）、一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０１５７】
又は、一般式（１−１０）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えば，ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばナトリウムヒドリドの存在下で、一般式（Ｃ、Ｘ’はＦである。）の好適なピリジルフルオリド、例えば４−フルオロピリジンヒドロクロリドと反応させて（好ましくは、反応を９０℃で行う。）、一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【０１５８】
スキーム３
【化２２】
2016514719.tif 000030
【０１５９】
スキーム３  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ及びｍが上の一般式（Ｉ）で与える意味を有する、一般式（Ｉｄ）の化合物を得るための、一般式（Ｉｃ）の化合物の脱メチル化及び続いてのエーテル化による、一般式（Ｉｄ）の化合物の調製プロセス。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７又はＲ８のいずれの相互変換も、例示されている変換の前及び／又は後に実施することができる。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。
【０１６０】
式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１に関連して記載した合成方法を使用して調製できる。水素とは異なるＲ７の導入は、特にスキーム５に記載した方法によって実施してよい。
【０１６１】
一般式Ｅの化合物は市販されていて、式中、Ｘは、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｘは、アリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート又はアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート基）を表す。Ｒ’’’は、１−６Ｃ−アルキル（ヒドロキシ、Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル（それ自体はＣ（Ｏ）ＯＲ９又はオキソ（＝Ｏ）によって置換されていてよい。）、ヘテロアリール（それ自体はシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（１−４−アルキレン）−Ｏ−１−４Ｃ−アルキルによって１回以上置換されていてよい。）によって独立して１回以上置換されていてよい。）、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル又は
【化２３】
2016514719.tif 000031
【０１６２】
（ここで＊は、結合点である。）を表す。
【０１６３】
一般式（Ｉｂ）の化合物は、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒、例えば１−メチルピロリジン−２−オン中で、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、好適な脱メチル化剤による処理によって（好ましくは、反応は１９０℃にて行う。）、一般式（Ｉｃ）の化合物に変換される。
【０１６４】
一般式（Ｉｃ）の化合物を次に、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば，炭酸カリウムの存在下で、一般式（Ｅ）の化合物と反応させて（好ましくは、反応は室温で行う。）、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【０１６５】
スキーム４に記載する手順に従って、一般式（Ｉｃ）の化合物を一般式（Ｉｅ）の化合物に変換することができる。
【０１６６】
スキーム４
この手順の工程２の間に、残基が修飾、例えば還元される可能性があり得る。
【化２４】
2016514719.tif 000032
【０１６７】
スキーム４。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ及びｍが上の一般式（Ｉ）で与える意味を有する、一般式（Ｉ−１１）の中間体を介した、一般式（Ｉｃ）の化合物の一般式（Ｉｅ）の化合物への変換プロセス。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７又はＲ８のいずれの相互変換も、例示されている変換の前及び／又は後に実施することができる。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。
【０１６８】
Ｏ−Ｒ’’’は、好適な離脱基、例えばトリフレート基、ノナフレート基を表す。
【０１６９】
一般式（Ｉｃ）の化合物を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な塩基、例えばピリジンの存在下で、好適なスルホン酸誘導体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物又１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドとの反応によって（好ましくは、反応は室温で行う。）、一般式（Ｉ−１１）の中間体に変換することができる。
【０１７０】
一般式（Ｉ−１１）の中間体を次に、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、好適なリガンド、例えばプロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスファン）と共に好適なＰｄ触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で、好適なヒドリド源、例えばトリエチルシランと反応させて（好ましくは、反応を６０℃で行う。）、一般式（Ｉｅ）の化合物を得る。
【０１７１】
スキーム５に記載する手順に従って、一般式（Ｉｆ）の化合物を一般式（Ｉｇ及びＩｈ）の化合物に変換することができる。
【０１７２】
スキーム５
【化２５】
2016514719.tif 000033
【０１７３】
スキーム５  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ及びｍが上の一般式で与える意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である、一般式（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）の化合物を調製するための代替経路。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６又はＲ８は、例示された変換の前及び／又は後に達成することができる。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。さらに具体的な例を、次の段落に記載する。
【０１７４】
化合物Ｃ及びＦは、市販されているか、又は当業者に理解可能であるような、パブリックドメインからの入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例を、次の段落に記載する。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はボロン酸を表す。
【０１７５】
好適に置換された中間体１−８’を、室温から１５０℃の範囲に及ぶ温度にて、好適な溶媒系、例えばメタノール、好適な塩基、例えばナトリウムメチラートの存在下で、一般式（Ｆ）の好適に置換されたプロパンジイミドアミドと反応させて、好ましくは、反応を沸騰メタノール中で行う。）、一般式（１−１２）の中間体を得ることができる。
【０１７６】
一般式（１−１２）の中間体を、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムの存在下で、一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジン又は６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジン又は６−クロロピリミジンと反応させることができ、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）を添加することができる。反応は、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行い（好ましくは、反応は１００℃で行う。）、一般式（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）の化合物を得る。又は、以下のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を使用することができ、以下のリガンドを添加してもよい：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、又は好ましくは、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）。
【０１７７】
Ｒ５がＮＨＲ’’’’である一般式（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）の化合物を調製するための別の経路を、スキーム７に記載する。
【０１７８】
スキーム６
【化２６】
2016514719.tif 000034
【０１７９】
スキーム６  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ及びｍが上の一般式で与える意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）の化合物を調製するための経路。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６又はＲ８のいずれの相互変換も、例示されている変換の前及び／又は後に実施することができる。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。具体的な例を、次の段落に記載する。
【０１８０】
化合物Ｃ及びＧは、市販されているか、又は当業者に理解可能であるような、パブリックドメインからの入手可能な手順に従って調製することができる。具体的な例を、次の段落に記載する。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はボロン酸を表す。
【０１８１】
一般式（１−９）の中間体を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、一般式（Ｇ）の好適に置換されたプロパンジニトリル、例えばメトキシプロパンジニトリルと反応させて（好ましくは、反応は１００℃で行う。）、一般式（１−１３）の中間体を得る。
【０１８２】
一般式（１−１３）の中間体を、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムの存在下で、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジン又は６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジン又は６−クロロピリミジンと反応させることができ、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）を添加することができる。反応は、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行い（好ましくは、反応は１００℃で行う。）、一般式（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）の化合物を得る。又は、以下のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を使用することができ、以下のリガンドを添加してもよい：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、又は好ましくは、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）。
【０１８３】
スキーム７
【化２７】
2016514719.tif 000035
【０１８４】
スキーム７。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ及びｍが上の一般式（Ｉ）で与える意味を有する、一般式（Ｉｆ）の化合物の一般式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の化合物への変換プロセス。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７又はＲ８のいずれの相互変換も、例示されている変換の前及び／又は後に実施することができる。これらの変更は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を含む。適切な保護基並びにその導入及び切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。
【０１８５】
Ｒ７ａは、ヘテロアリール，ハロゲン、ヒドロキシによって独立して１回以上置換されていてよい１−４Ｃ−アルキルを表し、又はＲ７ａは
【化２８】
2016514719.tif 000036
【０１８６】
（ここで＊は、結合点である。）を表し、又はＲ７ａは、フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９によって１回以上置換されていてよいベンジルを表す。Ｘは上のスキーム１で定義した通りであり、又は例えば１，３，２−ジオキサチオラン２−オキシドを表す。
【０１８７】
Ｒ７ｂは、アシル部分、例えば−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを表し、Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｏ−Ｒ７ｂを表す。
【０１８８】
一般式（Ｉｆ）の化合物を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、好適なハロアルキル又はジオキサチオラン２−オキシド、例えば１，３，２−ジオキサチオラン２−オキシドとの反応により（好ましくは、反応は６０℃にて行う。）、一般式（Ｉｇ）の化合物に変換する。
【０１８９】
一般式（Ｉｆ）の化合物を、室温からそれぞれの溶媒の融点までの温度範囲にて、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの存在下で、，好適なカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸ハロゲン化物、例えばカルボン酸塩化物又はカルボン酸無水物との反応によって（好ましくは、反応は室温で行う。）、一般式（Ｉｈ）の化合物に変換する。
【０１９０】
スキーム６に記載する手順に従って、Ｒ５がＮＨＲ’’’’である、一般式（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）の化合物を合成することができる。
【０１９１】
本発明の好ましい一態様は、実施例による請求項１から６の化合物を調製するプロセスである。
【０１９２】
出発又は中間体化合物にいくつかの反応中心がある場合、特に所望の反応中心において反応を進行させるために、１つ以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要であり得るということが、当業者に公知である。実績のある多数の保護基の使用に関する詳細な説明は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄ  Ｅｄ．又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００に見出される。
【０１９３】
本発明による化合物は、それ自体公知の方法で、例えば減圧下において溶媒を留去し、及び得られた残渣を適切な溶媒から結晶化させるか、又はその残渣に慣習的な精製方法、例えば好適な支持材でのクロマトグラフィーを受けさせることによって、単離及び精製される。さらに、十分な塩基性又は酸性の官能基を有する本発明の化合物に逆相分取ＨＰＬＣを受けさせると、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩が生じ得る。この種の塩は、当業者には公知のさまざまな方法によって、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態それぞれに変換することができるか、又はその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物を単離する際の乾燥プロセスは、微量の共溶媒、とりわけ例えばギ酸又はトリフルオロ酢酸を完全には除去せずに、溶媒和物又は包接複合体が生成することがある。当業者は、その後の生物学的アッセイでの使用が許容される溶媒和物又は包接複合体を認識するであろう。本明細書で記載するように単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接複合体）が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用することができる唯一の形態ではないということが理解されるべきである。
【０１９４】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物を所望の酸若しくは塩基を含有する好適な溶媒（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルム、又は低分子量脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）に溶解させることによって、又は好適な溶媒中の遊離化合物に所望の酸若しくは塩基を添加することによって得ることができる。塩の調製では、該酸又は塩基は、一塩基性又は多塩基性の酸又は塩基が関与するかどうかに応じて、及び所望される塩に応じて、酸又は塩基を等モル量の比で、又はそれとは異なる比で使用することができる。塩は、濾過、再沈澱、塩のための非溶媒を用いた沈澱、又は溶媒の蒸発によって得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換することが可能であり、次にその遊離化合物を塩に変換することが可能である。このようにして、例えば工業規模での製造におけるプロセス生成物として得ることができる医薬的に許容されない塩を、当業者に公知のプロセスによって、医薬的に許容される塩に変換することができる。とりわけ好ましいのは、塩酸塩及び実施例の項で使用されるプロセスである。
【０１９５】
本発明による化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって並びに、合成で得たエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分割することによって、得ることができる。
【０１９６】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法によって、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に分別晶出、又はクロマトグラフィーによって分離する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、キラル補助剤を除去することによって、分離することができる。キラル補助剤として、例えばキラル酸、例えばマンデル酸を用いてエナンチオマー塩基を分離することが可能であり、キラル塩基を使用して、ジアステレオマー塩の形成を介して、エナンチオマー酸を分離することが可能である。さらに、ジアステレオマー誘導体、例えばジアステレオマーエステルは、キラル酸又はキラルアルコールをそれぞれキラル補助剤として使用して、アルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物からそれぞれ形成させることができる。加えて、エナンチオマー混合物を分離するために、ジアステレオマー複合体又はジアステレオマー包接化合物を使用することもできる。又は、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分離することができる。エナンチオマーを単離するための別の好適な方法は、酵素的分離である。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物はその塩に変換可能であってもよく、又は式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物に変換可能であってもよい。対応するプロセスは、当業者にとって慣習的である。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物は、そのＮ−オキシドに変換可能であってもよい。Ｎ−オキシドは、中間体によって導入されてもよい。Ｎ−オキシドは、適切な前駆物質を、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの中で、好適な温度、例えば０℃から４０℃にて（ここでは室温が一般に好ましい。）、酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸で処理することによって調製してよい。Ｎ−オキシドを形成するための、さらなる対応するプロセスは、当業者にとって慣習的である。
【０１９９】
本発明の好ましい一態様は、実施例による請求項１から６の化合物を調製するプロセスである。
【０２００】
本発明の特別な態様は、以下のプロセス工程である：
１．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって、式１−６の化合物を脱保護して、Ｒ１、Ｒ６及びＲ８が請求項１及び下のスキーム１で定義される意味を有する、式１から７の化合物を得て、化合物１−７を、Ｒ２が請求項１で定義する意味を有する化合物Ｄと反応させて、式（Ｉａ）の化合物と命名された、Ｒ５＝水素の、請求項１の化合物を得る。
【化２９】
2016514719.tif 000037
【０２０１】
２．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって、Ｒ１、Ｒ２が請求項１に記載の意味を有する、式（１−９）の化合物を式１−３の化合物又は式１−４の化合物のどちらかと反応させて、Ｒ６が請求項１に記載の意味を有し、Ｘ’’が好適な脱離基、例えば１−６Ｃ−アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシである、式１−１０の化合物
【化３０】
2016514719.tif 000038
【０２０２】
を得て、続いて式１−１０の化合物を、Ｘ’がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）を表し、ｍ及びＹが請求項１で定義された意味を有する一般式（Ｃ）の化合物
【化３１】
2016514719.tif 000039
【０２０３】
と、スキーム２で記載した反応条件下で反応させて、Ｒ６＝水素の、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２０４】
本発明のさらなる態様は、一般式１−７、１−９、１−１０の中間体である。
【０２０５】
出発又は中間体化合物にいくつかの反応中心がある場合、特に所望の反応中心において反応を進行させるために、１つ以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックすることが必要であり得るということが、当業者に公知である。実績のある多数の保護基の使用に関する詳細な説明は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄ  Ｅｄ．又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００に見出される。
【０２０６】
本発明による化合物は、それ自体公知の方法で、例えば減圧下において溶媒を留去し、及び得られた残渣を適切な溶媒から結晶化させるか、又はその残渣に慣習的な精製方法、例えば好適な支持材でのクロマトグラフィーを受けさせることによって、単離及び精製される。さらに、十分な塩基性又は酸性の官能基を有する本発明の化合物に逆相分取ＨＰＬＣを受けさせると、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩が生じ得る。この種の塩は、当業者には公知のさまざまな方法によって、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態それぞれに変換することができるか、又はその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物を単離する際の乾燥プロセスは、微量の共溶媒、とりわけ例えばギ酸又はトリフルオロ酢酸を完全には除去せずに、溶媒和物又は包接複合体が生成することがある。当業者は、その後の生物学的アッセイでの使用が許容される溶媒和物又は包接複合体を認識するであろう。本明細書で記載するように単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接複合体）が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに当該化合物を適用することができる唯一の形態ではないということが理解されるべきである。
【０２０７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物を所望の酸若しくは塩基を含有する好適な溶媒（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルム、又は低分子量脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）に溶解させることによって、又は好適な溶媒中の遊離化合物に所望の酸若しくは塩基を添加することによって得ることができる。塩の調製では、該酸又は塩基は、一塩基性又は多塩基性の酸又は塩基が関与するかどうかに応じて、及び所望される塩に応じて、酸又は塩基を等モル量の比で、又はそれとは異なる比で使用することができる。塩は、濾過、再沈澱、塩のための非溶媒を用いた沈澱、又は溶媒の蒸発によって得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換することが可能であり、次にその遊離化合物を塩に変換することが可能である。このようにして、例えば工業規模での製造におけるプロセス生成物として得ることができる医薬的に許容されない塩を、当業者に公知のプロセスによって、医薬的に許容される塩に変換することができる。とりわけ好ましいのは、塩酸塩及び実施例の項で使用されるプロセスである。
【０２０８】
本発明による化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって並びに、合成で得たエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分割することによって、得ることができる。
【０２０９】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法によって、純粋なエナンチオマー及び純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に分別晶出、又はクロマトグラフィーによって分離する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、キラル補助剤を除去することによって、分離することができる。キラル補助剤として、例えばキラル酸、例えばマンデル酸を用いてエナンチオマー塩基を分離することが可能であり、キラル塩基を使用して、ジアステレオマー塩の形成を介して、エナンチオマー酸を分離することが可能である。さらに、ジアステレオマー誘導体、例えばジアステレオマーエステルは、キラル酸又はキラルアルコールをそれぞれキラル補助剤として使用して、アルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物からそれぞれ形成させることができる。加えて、エナンチオマー混合物を分離するために、ジアステレオマー複合体又はジアステレオマー包接化合物を使用することもできる。又は、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを使用して分離することができる。エナンチオマーを単離するための別の好適な方法は、酵素的分離である。
【０２１０】
本発明の好ましい一態様は、実施例による請求項１から５の化合物を調製するプロセスである。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物はその塩に変換可能であってもよく、又は式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物に変換可能であってもよい。対応するプロセスは、当業者にとって慣習的である。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物は、そのＮ−オキシドに変換可能であってもよい。Ｎ−オキシドは、中間体によって導入されてもよい。Ｎ−オキシドは、適切な前駆物質を、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの中で、好適な温度、例えば０℃から４０℃にて（ここでは室温が一般に好ましい。）、酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸で処理することによって調製してよい。Ｎ−オキシドを形成するための、さらなる対応するプロセスは、当業者にとって慣習的である。
【０２１３】
商業上の有用性
上述したように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、最終的に細胞死、すなわちアポトーシスをもたらすＢｕｂ１を効果的に阻害し、従って、制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症応答の疾患、又は制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症応答を伴う、特に制御されない細胞の成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１によって媒介される疾患、例えば良性及び悪性新形成、より詳細には血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移、例えば白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍及び他の婦人科腫瘍、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫並びに／又はその転移、とりわけ血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、子宮頸、大腸、肛門、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸腫瘍、生殖細胞、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（ｒｅｎａｌ）、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、尿管、膣並びに外陰部の、固形腫瘍及び／又はそれらの転移並びに前記臓器における原発性腫瘍及び遠隔臓器における対応する二次腫瘍（「腫瘍転移」）を含む悪性新形成の処置又は予防に使用してよいことが見出されている。血液腫瘍は、例えば白血病及びリンパ腫の進行性形態及び緩徐進行性形態、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫並びにＴ細胞リンパ腫によって例示することができる。骨髄異形成症候群、形質細胞腫、腫瘍随伴症候群及び原発部位が不明の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍も含まれる。
【０２１４】
本発明のさらなる態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍及び黒色腫及び／又はその転移の処置のための、とりわけその処置に好ましい式（Ｉ）の化合物の使用並びに式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍及び黒色腫及び／又はその転移を処置する方法である。
【０２１５】
本発明の一態様は、子宮頸腫瘍を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用並びに式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、子宮頸腫瘍の処置方法である。
【０２１６】
従って、本発明の態様により、本発明は、疾患の処置又は予防に使用するための、とりわけ疾患の処置に使用するための、本明細書で記載及び定義されている、一般式Ｉの化合物又は前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体若しくは立体異性体又は前記Ｎ−オキシド、互変異性体若しくは立体異性体の塩、特にその医薬的に許容される塩、又はその混合物に関する。
【０２１７】
従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖障害又細胞死、すなわちアポトーシスの誘発に応答する障害を予防又は処置するための、上記の一般式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特にその医薬的に許容される塩又はその混合物の使用である。
【０２１８】
「不適切な」という用語は、本発明に関連して、特に本明細書で使用する「不適切な細胞性免疫応答又は不適切な細胞性炎症性応答」に関連して、好ましくは、正常な応答より小さく又は大きく、前記疾患の病状に関連して、前記疾患の病状の原因である、又は前記疾患の病状を引き起こす応答を意味するものと理解される。
【０２１９】
好ましくは、使用は、疾患の処置又は予防における使用、とりわけ処置での使用であって、ここで疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移である。
【０２２０】
本発明の別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍及び黒色腫並びに／又はその転移の処置のための、とりわけその処置のために好ましい。好ましい態様は、子宮頸腫瘍の予防及び／又は処置のための式（Ｉ）の化合物の使用であり、とりわけその処置のために好ましい。
【０２２１】
本発明の別の態様は、過増殖障害又細胞死、すなわちアポトーシスの誘発に応答する障害を予防又は処置するための、本明細書に記載するような、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特にその医薬的に許容される塩又はその混合物の使用である。一実施形態において、疾患は血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移である。別の実施形態において、疾患は子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍及び黒色腫並びに／又はその転移であり、好ましい態様において、疾患は子宮頸腫瘍である。
【０２２２】
過増殖性障害の処置方法
本発明は、本発明の化合物及びその組成物を使用して、哺乳動物の過増殖性障害を処置する方法に関する。化合物を利用して、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を阻害、遮断、低減、減少させることなどが可能であり並びに／又は、細胞死、すなわちアポトーシスを引き起こすことが可能である。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。過増殖性疾患としては、これに限定されるわけではないが、例えば乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌並びにその遠隔転移が挙げられる。これらの疾患としては、リンパ腫、肉腫及び白血病も挙げられる。
【０２２３】
乳癌の例としては、これに限定されるわけではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌が挙げられる。
【０２２４】
気道の癌の例としては、これに限定されるわけではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌並びに気管支腺腫及び膜肺芽腫が挙げられる。
【０２２５】
脳癌の例としては、これに限定されるわけではないが、脳幹神経膠腫及び視床下部神経膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫並びに神経外胚葉性腫瘍及び松果体部腫瘍が挙げられる。
【０２２６】
男性生殖器の腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、前立腺癌及び睾丸癌が挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌並びに子宮の肉腫が挙げられる。
【０２２７】
消化管の腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、肛門癌、大腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌が挙げられる。
【０２２８】
尿路の腫瘍としては、これに限定されるわけではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及びヒト乳頭状腎細胞癌が挙げられる。
【０２２９】
眼癌としては、これに限定されるわけではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０２３０】
肝臓癌の例としては、これに限定されるわけではないが、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）及び混合型肝細胞性胆管癌が挙げられる。
【０２３１】
皮膚癌としては、これに限定されるわけではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌が挙げられる。
【０２３２】
頭頸部の癌としては、これに限定されるわけではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌並びに扁平上皮癌が挙げられる。リンパ腫としては、これに限定されるわけではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０２３３】
肉腫としては、これに限定されるわけではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が挙げられる。
【０２３４】
白血病としては、これに限定されるわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病が挙げられる。
【０２３５】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴付けされているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置することができる。
【０２３６】
本明細書全体を通して記載される「処置すること」又は「処置」という用語は、慣習的に使用され、例えば疾患又は障害、例えば癌腫の症状を抑制、緩和、低減、軽減、改善することを目的とした、対象の管理又はケアである。
【０２３７】
キナーゼ障害を処置する方法
本発明は、これに限定されるわけではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応症状、敗血症性ショック又は喘息を含む、異常分裂促進因子細胞外キナーゼ活性に関連する障害を処置する方法も提供する。
【０２３８】
本発明の化合物の有効量を使用して、上の背景技術項で記載した疾患（例えば癌）を含む、そのような障害を処置することができる。それでもなお、そのような癌及び他の疾患は、作用機序及び／又はキナーゼと疾患の間の関係とは無関係に、本発明の化合物を用いて処置できる。
【０２３９】
「異常キナーゼ活性」又は「異常チロシンキナーゼ活性」という句には、キナーゼをコード化する遺伝子の、又はその遺伝子がコード化するポリペプチドのいずれの異常な発現又は活性も含まれる。そのような異常な活性の例としては、これに限定されるわけではないが、遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型又は機能亢進性キナーゼ活性を生じる突然変異；遺伝子の突然変異、欠失、置換、付加などが挙げられる。
【０２４０】
本発明は、その塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）及びそのジアステレオ異性体形態を含む、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、とりわけ分裂促進因子細胞外キナーゼの、キナーゼ活性を阻害する方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞（例えばインビトロ）において、又は処置を必要とする対象哺乳動物、とりわけヒト患者の細胞において阻害することができる。
【０２４１】
血管新生障害を処置する方法
本発明は、過剰な及び／又は異常な血管新生に関連する障害及び疾患を処置する方法も提供する。
【０２４２】
血管新生の不適切な及び異所的な発現は、生物にとって有害となることがある。いくつかの病的状態が、異質な血管の成長に関連している。これらとしては、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．９９６，３７，８５５を参照のこと］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉塞などが挙げられる。さらに、癌性組織及び腫瘍性組織に関連する増大された血液供給の増加は、成長を促進し、腫瘍の急速な拡大及び転移につながる。その上、腫瘍内の新たな血管及びリンパ管の成長は、反乱細胞に避難路を提供して、転移を促進し、結果として癌を拡散させる。このため、本発明の化合物を利用して、例えば血管形成を阻害及び／若しくは低減することにより；血管新生に関与する内皮細胞増殖又は他の種類を阻害、遮断、低減、減少することなどにより並びに細胞死、すなわちアポトーシスを引き起こすことにより、上記の血管新生障害のいずれも処置及び／又は予防することができる。
【０２４３】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移である。
【０２４４】
本発明の化合物は、腫瘍の成長及び転移における、とりわけ腫瘍成長の前処置を伴う又伴わない全ての適応及び病期の固形腫瘍における、特に治療及び防止、すなわち予防において、とりわけ治療において使用することができる。
【０２４５】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、本発明の１種類以上の化合物を含有する医薬組成物にも関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理的効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のために、特定の症状又は疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。
【０２４６】
従って、本発明は、医薬的に許容される担体又は助剤及び本発明の化合物又はその塩の医薬的有効量で構成される、医薬組成物を含む。
【０２４７】
本発明の別の態様は、上記疾患を処置するための、とりわけ血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移を処置するための、式（Ｉ）の化合物の医薬的有効量及び医薬的に許容される助剤を含む医薬組成物である。
【０２４８】
医薬的に許容される担体又は助剤は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益効果を損なうことがないように、有効成分の有効活性と適合した濃度にて、患者に対して無毒性及び無害である担体である。担体及び助剤は、組成物が投与に好適であるように補助するあらゆる種類の添加剤である。
【０２４９】
化合物の医薬的有効量は、好ましくは、処置される特定の症状に対して、結果をもたらすか又は目的とする影響を及ぼす量である。
【０２５０】
本発明の化合物は、当分野で周知の医薬的に許容される担体又は助剤と共に、即時放出性調製物、徐放性調製物及び時限放出性調製物を含む任意の有効な従来の投薬単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、経直腸的に、経膣的になどで投与することができる。
【０２５１】
経口投与では、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、液剤、懸濁剤又はエマルション剤などの固体又は液体調製物に製剤することが可能であり、医薬組成物の製造に関して当分野で公知の方法に従って調製してよい。固形単位投薬形態は、助剤、例えば界面活性剤、潤滑剤及び不活性増量剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する、通常のハードシェルゼラチン型又はソフトシェルゼラチン型であり得るカプセル剤であることができる。
【０２５２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、従来の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロース及びコーンスターチ、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、投与後において錠剤の崩壊及び溶解を補助することを目的とする崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム、錠剤の造粒の流れを改善し、錠剤材料の錠剤ダイ及びパンチの表面への付着を防止することを目的とする潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を向上させて、錠剤が患者により受け入れられるようにすることを目的とする染料、着色剤及び香味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はチェリー香料と共に錠剤化してよい。経口用液体投薬形態で使用する好適な賦形剤としては、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加された又は添加されていない、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが挙げられる。他の各種の材料は、コーティングとして、又はさもなければ、投薬単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば錠剤、丸剤又はカプセル剤をシェラック、糖又はその両方で被覆してよい。
【０２５３】
分散性散剤及び顆粒剤は、水性懸濁剤の調製に好適である。これらによって、有効性成分は分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合されて提供される。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上で既に記載したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば上で記載した甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【０２５４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってよい。その油相は、植物油、例えば流動パラフィン又は植物油の混合物であってよい。好適な乳化剤は、（１）天然ゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然ホスファチド、例えばダイズ及びレシチン、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルションは甘味剤及び香味剤を含有してよい。
【０２５５】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に懸濁させることによって製剤してよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。該懸濁剤は、１種類以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤及び１種類以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含有してよい。
【０２５６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してよい。このような製剤は、粘滑剤及び防腐剤、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン並びに香味剤及び着色剤も含有してよい。
【０２５７】
本発明の化合物は、医薬的に許容される界面活性剤、例えば石鹸又は洗浄剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロース、又は乳化剤及び他の製薬用アジュバントが添加された又は添加されていない、滅菌の液体又は液体の混合物、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる製薬用担体を用いた、好ましくは生理学的に許容される希釈剤の中の、該化合物の注射用投薬形として、非経口的に、すなわち皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に又は腹腔内に投与してもよい。
【０２５８】
本発明の非経口製剤で使用可能な油の例は、石油、動物由来、植物由来又は合成由来の油であり、例えばラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテート、アニオン性洗浄剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド並びに、スルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド、非イオン性洗浄剤、例えば脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシドコポリマー又はプロピレンオキシドコポリマー並びに両性洗浄剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩並びに混合物が挙げられる。
【０２５９】
本発明の非経口組成物は通例、溶液中に約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を含有する。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用されてよい。注射部位における刺激を最小にするか又は無くすために、このような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２から約１７の非イオン性界面活性剤を含有してよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲に及ぶ。該界面活性剤は、上のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、又は、所望のＨＬＢを有する２種類以上の成分の混合物であることができる。
【０２６０】
非経用口製剤中で使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばソルビタンモノオレエート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加体である。
【０２６１】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性懸濁剤の形態であってよい。このような懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい分散剤又は湿潤剤を使用して、公知の方法に従って製剤してよい。
【０２６２】
滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤であってもよい。用いてよい希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も用いてよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用することができる。
【０２６３】
本発明の組成物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体である好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができ、従って直腸内で溶けて薬物を放出する。このような材料は、例えばカカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０２６４】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当分野で公知であるリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤などが挙げられる。
【０２６５】
医薬組成物を機械式送達装置を介して患者に導入することが、望ましい又は必要な場合がある。医薬剤を送達する機械式送達装置の構造及び使用については、当分野で周知である。例えば脳に薬物を直接投与するための直接投与技法は、通常、血液脳関門をバイパスするために、患者の脳室系内に薬物送達カテーテルを配置することを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために使用される、このようなインプラント型送達システムの１つが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０２６６】
本発明の組成物は、さらにまた、必要な場合又は望ましい場合には、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる、別の従来の医薬的に許容される配合成分も含有することができる。このような組成物を適切な投薬形態で調製するための従来の手順を利用することができる。
【０２６７】
このような成分及び手順としては、それぞれ参照により本明細書に組み入れられている、以下の参考文献に記載されているものが挙げられる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５）、２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６）、３２４−３４９；及びＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０２６８】
組成物の目的とする投与経路に合せて組成物を製剤するために、必要に応じて使用することができる、よく使用される医薬成分としては、以下のものが挙げられる：
酸性化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、これに限定されるわけではないが、粉末セルロース及び活性炭が挙げられる）ｌ；
エアゾール噴射剤（例としては、これに限定されるわけではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が挙げられる）；
空気置換剤−例としては、これに限定されるわけではないが、窒素及びアルゴンが挙げられる；
抗真菌防腐剤（例としては、これに限定されるわけではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物防腐剤（例としては、これに限定されるわけではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、これに限定されるわけではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝剤（例としては、これに限定されるわけではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
担持剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水が挙げられる）；
キレート化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄レッドが挙げられる）；
清澄剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）、
香味剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、これに限定されるわけではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、これに限定されるわけではないが、鉱油及びグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、これに限定されるわけではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、これに限定されるわけではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が挙げられる）、
可塑剤（例としては、これに限定されるわけではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、これに限定されるわけではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用滅菌水及び灌注用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスが挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、これに限定されるわけではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、これに限定されるわけではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガムが挙げられる）；
甘味剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが挙げられる）；
錠剤付着防止剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる）；
錠剤結合剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンが挙げられる）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例としては、これに限定されるわけではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、これに限定されるわけではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、これに限定されるわけではないが、第二リン酸カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる）；
錠剤流動促進剤（例としては、これに限定されるわけではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出剤（例としては、これに限定されるわけではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスが挙げられる）；
増粘剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、これに限定されるわけではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムが挙げられる）；
粘度向上剤（例としては、これに限定されるわけではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントが挙げられる）；及び
湿潤剤（例としては、これに限定されるわけではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられる）。
【０２６９】
本発明による医薬組成物は、以下のように例証することができる：
滅菌静脈内液剤：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ液剤は、滅菌注射用水を使用して作製可能であり、必要に応じてｐＨを調節する。この液剤を、投与するために滅菌５％デキストロースで１から２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間かけて静脈内輸液として投与する。
【０２７０】
静脈内投与用凍結乾燥粉剤：滅菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉剤としての本発明の所望の化合物１００から１０００ｍｇ、（ｉｉ）３２−３２７ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００−３０００ｍｇを用いて調製できる。該製剤を、滅菌注射用食塩水又はデキストロース５％を用いて１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、さらに食塩水又はデキストロース５％を用いて０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈して、静脈内ボーラス又は静脈内輸液によって１５から６０分間にわたって投与する。
【０２７１】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に、以下の液剤又は懸濁剤を調製することができる。
【０２７２】
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の非水溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのツイン８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
ハードシェルカプセル剤：標準的な２ピースのハードゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。
【０２７３】
ソフトゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えばダイズ油、綿実油又はオリーブ油中の有効成分の混合物を調製し、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、有効成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄及び乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中で溶解させて、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
【０２７４】
錠剤：投薬単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来手順によって多数の錠剤を調製する。嗜好性を向上させる、優美性及び安定性を改善する、又は吸収を遅延させるために、適切な水性コーティング及び非水性コーティングを施してよい。
【０２７５】
即時放出性錠剤／カプセル剤：これらは、従来の及び新規なプロセスによって作製される、固形経口投薬形態である。これらの単位は、薬剤の即時溶解及び送達のために水なしで経口摂取される。有効成分を糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥及び固体抽出技法によって固化して、固形錠剤又はカプレットとする。薬物化合物を粘弾性及び熱弾性糖類及びポリマー類又は発泡性構成成分と共に圧縮して、水を必要としない、即時放出を目的とする多孔性マトリックスを製造してよい。
【０２７６】
用量及び投与
過増殖性障害及び血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するための公知の標準実験技術に基づいて、標準毒性試験によって、及び哺乳動物における上記症状の処置を決定するための標準的薬理学的アッセイによって、及びこれらの結果を、これらの症状の処置に使用される公知薬剤の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投薬量を、所望の各適応の処置についてただちに決定することができる。これらの症状のうちの１つの処置で投与される有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢及び性別並びに処置される症状の性質及び程度などの考慮事項に従って、広い範囲で変更することができる。
【０２７７】
投与される有効成分の総量は一般に、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１から３回の投薬から４週間に１回の投薬までの範囲に及ぶ。さらに、患者が特定の期間投薬されない「ドラッグホリデー」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体的なバランスにとって有益なことがある。単位投薬形態は、有効成分約０．５ｍｇから約１５００ｍｇを含有することができ、１日１回以上又は１日１回未満投与することができる静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射を含む注射並びに輸液技法の使用による投与での平均１日投薬量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸内投薬レジメンは、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重となる。平均１日膣内投薬レジメンは、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重となる。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは０．１から２００ｍｇでとなり、１日に１から４回で投与される。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量を維持するために必要とされる濃度となる。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２７８】
もちろん、各患者に対する特定の初期及び継続投薬レジメンは、担当の診断医によって決定される症状の性質及び重篤度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せなどに応じて変化するであろう。本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の所望の処置方式及び投与回数は、当業者が、従来の処置試験を用いて確認することができる。
【０２７９】
併用療法
本発明の化合物は、単独の医薬品として、又は、組合せても許容されない有害効果を生じない１種以上の他の医薬品と組合せて投与することができる。これらの併用された医薬品は、抗増殖性効果を有する他の医薬品、例えば血液腫瘍、固形腫瘍及び／若しくはその転移を処置するための他の医薬品並びに／又は望ましくない副作用を処置するための医薬品であることができる。本発明は、そのような組合せにも関する。
【０２８０】
本発明の組成物との使用に好適な他の抗過増殖薬としては、これに限定されるわけではないが、参照により本明細書に組み入れられている、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌ．ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７、（１９９６）において腫瘍性疾患の処置で使用されることが認められた化合物、とりわけ上で定義された（化学療法）抗癌剤が挙げられる。組合せは、場合により、固定されていない組合せ、又は用量が固定された組合せであり得る。
【０２８１】
特定の薬理学的特性又は医薬的特性について試験する方法は、当業者に公知である。
【０２８２】
本明細書中に記載する実験を試験する実施例は、本発明を例証するよう作用するが、本発明は、記載された実施例に限定されるものではない。
【０２８３】
当業者に理解されるように、本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態に限定されないが、添付された特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲での該実施形態の全ての変更を含む。
【０２８４】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明についてさらに詳細に例証する。さらに、本発明の化合物は、その調製について明示的に記載されていないが、同様の方法で調製することができる。
【０２８５】
実施例に記載する化合物及びその塩は、本発明の好ましい実施形態並びに特定の実施例によって開示される式（Ｉ）の化合物の残基の全ての下位組合せを包含する特許請求の範囲を表す。
【０２８６】
実験項の範囲内の「に従って（ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ）」という用語は、言及されている手順が「と同様に」使用されるという意味で使用されている。
【０２８７】
実験部
以下の表には、本文中で説明されていないものまで、本段落並びに中間体実施例及び実施例の項で使用する省略形を記載する。
【表３】
2016514719.tif 000040
2016514719.tif 000041
【０２８８】
他の省略形は、当業者にとってそれ自体、慣習的なその意味を有する。
【０２８９】
本出願に中に記載する本発明の各種態様について、下記実施例によって例証するが、下記実施例は、決して本発明を限定するものではない。
【０２９０】
具体的な実験の説明
以下の具体的な実験の説明におけるＮＭＲピークの形態は、それらがスペクトル中に出現するままに示され、可能なより高い次数の効果は考慮されていない。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを装備していてもよい、バイオタージＩｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて実施してよい。マイクロ波加熱を用いる報告された反応時間は、表示された反応温度に達した後の固定反応時間であると理解されるものとする。本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製する複数の方法が存在することがある。いくつかの場合において、精製が必要ではないことがある。いくつかの場合において、化合物を結晶化によって精製してよい。いくつかの場合において、適切な溶媒を用いて、不純物を撹拌除去してよい。いくつかの場合において、化合物を、Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（バイオタージ）及び例えばヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組合せた、例えば予め充填されたシリカゲルカートリッジ、例えばＳｅｐａｒｔｉｓ製のＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲル又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲルを使用したクロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって精製してよい。いくつかの場合において、化合物を、好適な予め充填された逆相カラム及びトリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加剤を含有してよい水及びアセトニトリルの勾配などの溶離液と組合された、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を装備した、例えばウォーターズ自動精製装置を使用した分取ＨＰＬＣによって精製してよい。いくつかの場合において、上記の精製方法は、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニア塩などの塩形態の、十分に塩基性又は酸性の官能基を有する、本発明のこれらの化合物を提供することができる。この種の塩は、当業者に公知の各種の方法によってそれぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換することができるか、又はその後の生物学的なアッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書中に記載する単離された本発明化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基など）は、特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに該化合物を適用できる必ずしも唯一の形態ではないということが理解されるべきである。
【０２９１】
以下の実施例で報告するパーセンテージ収率は、最も少ないモル量で使用された出発成分に基づいている。空気及び水分に感受性の液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレによって移送し、ゴム隔膜を通して反応容器中に導入した。市販グレードの試薬及び溶媒を、さらに精製せずに使用した。「真空中で濃縮する」という用語は、およそ１５ｍｍＨｇの最小圧力下においてビュッヒのロータリーエバポレーターを使用することを示す。全ての温度は、訂正せずに摂氏温度（℃）で記載されている。
【０２９２】
本発明がより良く理解されるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例証することを目的とするにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書中に記載する全ての刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。
【０２９３】
分析的ＬＣ−ＭＳ条件
以下の具体的な実験に関する記載において与えられているＬＣ−ＭＳデータは、（別途記載しない限り）下記条件を示す：
【表４】
2016514719.tif 000042
2016514719.tif 000043
【０２９４】
分取ＨＰＬＣ条件
次の具体的な実験の説明での「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（別途記載しない限り）下記条件を示す：
分析（プレ分析及びポスト分析：方法Ｂ）：
【表５】
2016514719.tif 000044
【０２９５】
調製：
【表６】
2016514719.tif 000045
2016514719.tif 000046
【０２９６】
キラルＨＰＬＣ条件
別途規定しない場合、次の具体的な実験の説明で与えるキラルＨＰＬＣデータは、以下の条件を示す：
分析：
【表７】
2016514719.tif 000047
【０２９７】
調製：
【表８】
2016514719.tif 000048
2016514719.tif 000049
【０２９８】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
以下の具体的な実験の説明で示されている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、バイオタージＩｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を示す。技術的仕様に関しては、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍの「Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ」を参照されたい。
【０２９９】
旋光度測定条件
旋光度は、５８９ｎｍ波長、２０℃、濃度１．００００ｇ／１００ｍｌ、積分時間１０秒、膜厚１００．００ｍｍでにてＤＭＳＯ中で測定した。
【０３００】
［実施例］
合成中間体
中間体１−１−１  ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化３２】
2016514719.tif 000050
【０３０１】
５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−アミン１３．４ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎ）１２１ｍＬに懸濁させた。トリフルオロ酢酸７１ｍＬ（９１８ｍｍｏｌ、３０当量）を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２７ｍＬ（３０６ｍｍｏｌ、１０当量）を滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下で３日間撹拌した。混合物を氷浴で＋３℃まで冷却し、このとき２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１２まで添加した。得られた褐色懸濁物を室温にて１８時間撹拌して、次に沈澱を濾過して、真空中、７０℃にて乾燥させて、純度９０％の目標化合物９．７４ｇ（２８ｍｍｏｌ、９０％）を薄褐色固体として得た。
【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．０２（ｓ，３Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．３２−８．５３（ｍ，４Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１３．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
以下の中間体を示した出発物質（ＳＭ＝出発物質）から同じ手順に従って調製した：
【表９】
2016514719.tif 000051
2016514719.tif 000052
【０３０４】
中間体１−２−１
５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−アミンの調製
【化３３】
2016514719.tif 000053
【０３０５】
純度８２％の５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン５．０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、市販の４−ブロモ−ピリジンヒドロクロリド２．４３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニル−ホスフィン）０．９９ｇ（１．７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、炭酸セシウム１１．１ｇ（３４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及び酢酸パラジウム２５５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を無水ＤＭＦ  ４４ｍＬに懸濁させて、窒素雰囲気下、１０５℃の浴温度にて一晩撹拌した。固体を濾去して、ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純度９８％の目標化合物３．７６ｇ（８．４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．０８−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．４６（ｍ，４Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
以下の中間体を示した出発物質（ＳＭ＝出発物質）から同じ手順に従って調製した：
【表１０】
2016514719.tif 000054
【０３０８】
中間体１−３−１
３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルの調製
【化３４】
2016514719.tif 000055
【０３０９】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬）３６０ｇ（２０６８ｍｍｏｌ）及びメトキシアセトニトリル１５０ｇ（２０６８ｍｍｏｌ）を１８時間、８０℃にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を真空蒸留（８−２３ｍｍｂａｒ；沸点８０−８３℃）によって精製し、分析的に純粋な目標化合物１１７ｇ（６８７ｍｍｏｌ、３３％）を黄色がかった液体として得た。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０３１１】
中間体１−４−１
５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンの調製
【化３５】
2016514719.tif 000056
【０３１２】
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾールｅ−３−カルボキシイミドアミド６．４５ｇ（２３．０ｍｍｏｌ、３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル５．４０ｇ（３１．５ｍｍｏｌ、１．４当量）及びピペリジン０．４５５ｍＬ（４．６０ｍｍｏｌ、０．２当量）を無水３−メチルブタン−１−オール８２．７ｍＬに溶解させて、窒素雰囲気下に置き、１００℃にて３日間撹拌した。混合物を室温にて冷却し、１８時間撹拌して結晶化させた。得られた懸濁物を濾去した。結晶を冷メタノールで洗浄し、真空中５０℃にて乾燥させた。冷メタノールを用いて結晶化を２回反復して、さらに２個の濾過ケーキ及び合せた収量が６．８７ｇ（１９ｍｍｏｌ、８２，５％）の分析的に純粋な目標化合物を得た。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６２−３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０３１４】
中間体１−５−１
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化３６】
2016514719.tif 000057
【０３１５】
塩化アンモニウム１６．０ｇ（２９９ｍｍｏｌ、５．０当量）を無水トルエン２７８ｍＬに窒素雰囲気下で懸濁させて、０℃の浴温度まで冷却した。トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液１５０ｍＬ（２９９ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴加した。脱気がなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。純度８５％のメチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート２０．９ｇ（５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水トルエン２００ｍＬに溶解させて、反応混合物に滴加し、２４時間、８０℃浴温度にて撹拌した。混合物を氷浴によって０℃浴温度まで冷却し、メタノール３２９ｍＬを添加して、１時間室温にて撹拌した。得られた懸濁物を濾去して、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をさらに精製せずに使用した：３０．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、純度６３％。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６２−３．７０（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０３１７】
中間体１−６−１
メチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３７】
2016514719.tif 000058
【０３１８】
メチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート２０．２ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  １２３ｍＬに溶解させて、０℃まで冷却した。炭酸セシウム５９．７ｇ（１８３．１ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加して、１０分間撹拌した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン２３．３ｇ（１４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃にて滴加した。混合物を室温にて１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。次に反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層をケイ素フィルタ上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで濾過して、純度８５％の目標化合物２０．９ｇ（６０ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，１Ｈ）。
【０３２０】
以下の中間体を市販の出発物質から同じ手順で調製した：
【表１１】
2016514719.tif 000059
【０３２１】
中間体１−７−１
５−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３８】
2016514719.tif 000060
【０３２２】
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール２００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１３ｍＬに溶解させた。テトラブロモメタン４９８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び結合されたトリフェニルホスフィン−ポリスチレン０．８９５ｇ（３．４１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾去して、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した．粗生成物をさらに精製せずに使用した：１４０ｍｇ、４９％。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
以下の中間体を市販の出発物質から同じ手順で調製した：
【表１２】
2016514719.tif 000061
【０３２５】
中間体１−８−１
２−｛１−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化３９】
2016514719.tif 000062
【０３２６】
メチル１−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート２．１４ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）、プロパンジイミドアミドジヒドロクロリド（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ）２．２１ｇ（１２．７５ｍｍｏｌ、１．７当量；調製については、Ｇ．Ｗ．Ｋｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９４３，ｐ．５７４を参照のこと）、モルシーブ１５．６０ｇ（０．３ｎｍ）及びナトリウムメタノレート３．２４ｇ（６０ｍｍｏｌ、８当量）を無水メタノール７０ｍＬに懸濁させた。反応混合物を還流下で一晩加熱した。冷却後、モルシーブを濾去し、メタノールで洗浄した。得られた溶液を真空中で濃縮し、水で希釈した。粗生成物を濾去して、表題化合物１．２３ｇ（３．６７ｍｍｏｌ、４８．９％）を得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，４Ｈ），７．１６（“ｔ”，１Ｈ），７．３８（“ｔ”，１Ｈ），７．６２（“ｄ”，１Ｈ），８．６４（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３２８】
中間体１−９−１
リチウム４−（｛５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチネート
【化４０】
2016514719.tif 000063
【０３２９】
エチル４−（｛５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート１．０ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）並びにテトラヒドロフラン１２ｍＬ及びメタノール２．８ｍＬ中のリチウムヒドロキシド（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）溶液１Ｍ  ２．５５ｍＬ（２．５５ｍｏｌ，１．３当量）を室温にて撹拌した。３時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、ジクロロメタンを用いて２回蒸発させて、粗生成物をさらに精製せずに使用した：９６０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、１００％）。
【０３３０】
中間体１−１０−１
４−（｛５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
【化４１】
2016514719.tif 000064
【０３３１】
リチウム４−（｛５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート２．８７ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ  ３．８２ｇ（７．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．０９ｍＬ（２３．５ｍｍｏｌ、４．０当量）及びテトラヒドロフラン中メチルアミン２Ｍ  ５８．７ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ、２０当量）を室温にて１２時間撹拌する。次に、反応混合物を４：１の水とジクロロメタン／イソプロパノールとで分配した。有機層をケイ素フィルタ上で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粗生成物１．３４ｇ（２．７ｍｍｏｌ、４６％）を得た。１２５ｍｇをＨＰＬＣによって精製して、分析的に純粋な生成物６４．５ｍｇを得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝２．８４（ｄ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３７−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．８５−８．９６（ｍ，２Ｈ），９．２４（ｄ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
以下の中間体を示した出発物質（ＳＭ＝出発物質）から同じ手順に従って調製した：
【表１３】
2016514719.tif 000065
【０３３４】
実施例の化合物
［実施例２−１−１］２−｛１−［（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化４２】
2016514719.tif 000066
【０３３５】
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン１００ｍｇ（純度９０％、０．２８３ｍｍｏｌ）及び６０％ナトリウムヒドリド２２．６ｍｇ（０．５６５ｍｍｏｌ、２当量）をテトラヒドロフラン２．３ｍＬに溶解させた。３−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリジン（０．２８３ｍｍｏｌ、１当量）６８．１ｍｇを添加して、反応混合物を室温にて、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。水を添加して、固形物を濾去して、粗生成物１４３ｍｇを得た。メタノール及びジクロロメタンの混合物による消化によって、結晶性物質９８ｍｇ及び母液３５ｍｇを得た。結晶性物質を分取ＴＬＣによって精製して、目標化合物７１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。母液を分取ＴＬＣによって精製して、目標化合物５．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、３．８％）を得た。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．００（ｓ，３Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
以下の実施例を示した出発物質（ＳＭ＝出発物質）から同じ手順に従って調製した：
【表１４】
2016514719.tif 000067
2016514719.tif 000068
2016514719.tif 000069
2016514719.tif 000070
【０３３８】
［実施例２−２−１］２−｛１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化４３】
2016514719.tif 000071
【０３３９】
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン１−１−１  １５０ｍｇ（０．４７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．８ｍＬに溶解させた。５−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール１−７−１  １０９ｍｇ（０．５１８ｍｍｏｌ  １．１当量）及び１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン８６ｍｇ（０．５６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素下で添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水／酢酸エチル混合物中に注入した。得られた沈澱を濾去し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、分析的に純粋な目標化合物５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
以下の実施例を示した出発物質（ＳＭ＝出発物質）から同じ手順に従って調製した：
【表１５】
2016514719.tif 000072
2016514719.tif 000073
2016514719.tif 000074
2016514719.tif 000075
2016514719.tif 000076
【０３４２】
［実施例２−３−１］エチル４−［（６−アミノ−２−｛１−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製
【化４４】
2016514719.tif 000077
【０３４３】
２−｛１−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ピリミジン−４，６−ジアミン（１−８−１）２００ｍｇ、エチル４−クロロピリジン−３−カルボキシレートヒドロクロリド１３２．４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、１当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）５１．８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１３．４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸セシウム５８２．９ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ、３当量）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに懸濁させた。得られた懸濁物を１０５℃にて窒素雰囲気下で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈して、得られた懸濁物のｐＨ値を、１Ｎ塩酸水溶液を使用して７．５まで調整した。生成物を濾去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４５．９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、１５．９％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３２（ｔ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．２３（“ｔ”，１Ｈ），７．４５（“ｔ”，１Ｈ），７．８１（“ｄ”，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．５８（“ｄ”，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：
【表１６】
2016514719.tif 000078
2016514719.tif 000079
【０３４６】
副生成物として、以下の化合物を単離した
【表１７】
2016514719.tif 000080
2016514719.tif 000081
【０３４７】
［実施例２−４−１］４−［（６−アミノ−２−｛１−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミドの調製
【化４５】
2016514719.tif 000082
【０３４８】
エチル４−［（６−アミノ−２−｛１−［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート３９．５ｍｇ（２−３−１、８１．５μｍｏｌ）を、２−アミノエタノール２５０μＬに溶解させた。反応混合物を１００℃にて１時間加熱した。水２ｍＬで希釈した後、得られた懸濁物のｐＨ値を、１Ｎ塩酸水溶液を使用して６まで調整した。生成物を濾去して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２１．９ｍｇ（４３．８μｍｏｌ、５３．８％）を得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），３．５３（ｑ，２Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．２２（“ｔ”，１Ｈ），７．４４（“ｔ”，１Ｈ），７．８２（“ｄ”，１Ｈ），８．３８（“ｄ”，１Ｈ），８．５９（“ｄ”，１Ｈ），８．７８（“ｓ”，１Ｈ），８．８０（“ｄ”，１Ｈ），８．８５（ｔ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
生物学的検査
下記アッセイを用いて本発明による化合物の商業的有用性について例証することができる。
【０３５１】
実施例は、選択した生物学的アッセイで１回以上試験した。１回を超えて試験した場合、データは、平均値として、又は、中央値として報告するが、ここで、・算術平均値とも呼ぶ、平均値は、試験した回数で除した、得られた値の合計を表し、・中央値は、昇順又は降順で並べた場合の、値の群の中央の数値を表す。データセット中の値の数が奇数である場合、中央値は、中央の値である。データセット中の値の数が偶数である場合、中央値は、中央の２つの値の算術平均値である。
【０３５２】
実施例は、１回以上合成した。１回を超えて合成した場合、生物学的アッセイによるデータは、１つ以上の合成バッチの試験から得たデータセットを用いて計算した平均値を表す。
【０３５３】
生物学的アッセイ１．０：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明に記載する化合物のＢｕｂ１−阻害活性は、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグを有するＨｉ５昆虫細胞で発現され、アフィニティークロマトグラフィー（Ｎｉ−ＮＴＡ）及びサイズ排除クロマトグラフィーで精製した、ヒトＢｕｂ１の（組換え）触媒ドメイン（アミノ酸７０４−１０８５）による、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（ベルリン、ドイツ）から購入した合成ペプチドのビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（Ｃ末端はアミド形態）のリン酸化を測定する、時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを用いて定量した。
【０３５４】
代表的なアッセイにおいては、各化合物の１１の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ及び２０μＭ）を同じマイクロタイタープレート中で２つずつ試験した。この目的のために、透明な小容積３８４ウェルソースマイクロタイタープレート（グライナーＢｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）中で２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することによって１００倍濃縮された化合物（ＤＭＳＯ）溶液を予め調製し、この溶液から化合物５０ｎＬを、同じ供給元から得た黒色の小容積試験マイクロタイタープレートの中に移した。続いて、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１倍完全ＥＤＴＡ遊離プロテアーゼ阻害薬混合物（ロシュ）］中のＢｕｂ１  ２μＬ（Ｂｕｂ１の最終濃度は、アッセイの線形ダイナミックレンジの範囲内となるように、酵素ロットの活性に応じて調節した：通例、約２００ｎｇ／ｍＬを使用した）を試験プレートの中の化合物に添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に推定酵素−阻害薬複合体を予備平衡とし、該キナーゼ反応は、アデノシン三リン酸の１．６７倍濃縮（アッセイバッファー中）溶液（ＡＴＰ、最終濃度１０μＭ）３μＬ及びペプチド基質（最終濃度１μＭ）を添加することによって開始された。得られた混合物（最終体積５μＬ）を２２℃で６０分間インキュベートし、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［シスビオバイオアッセイズ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス］及び１ｎＭ抗ホスホ−セリン抗体［メルクミリポア、カタログ番号３５−００１］及び０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥランスＥＵ−Ｗ１０２４標識化抗マウスＩｇＧ抗体［パーキンエルマー、製品番号ＡＤ００７７、又はシスビオバイオアッセイズによるテルビウム−クリプテート標識化抗マウスＩｇＧ抗体を使用することができる］）も含有する、ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）及び０．２％（重量／体積）ウシ血清アルブミンの中の溶液）５μＬを添加することによって反応を停止させた。停止させた反応混合物を、ペプチドと検出試薬との複合体を形成させるために、２２℃で１時間、さらにインキュベートした。続いて、ホスホセリン残基を認識するＥｕキレート−抗体複合体から該ペプチドのビオチン部分に結合しているストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することによって、生成物の量を評価した。この目的のために、６２０ｎｍ及び３３０−３５０ｎｍでの励起後の６６５ｎｍにおける蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例えばどちらもＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツによるＲｕｂｙｓｔａｒ若しくはＰｈｅｒａｓｔａｒ、又はＶｉｅｗｌｕｘ���パーキンエルマー）で測定して、発光比（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）をリン酸化基質の量に関する指標として用いた。データは、高いＢｕｂ１活性（＝阻害薬の非存在下における酵素反応＝０％＝最小阻害）及び低いＢｕｂ１活性（＝酵素以外の全てのアッセイ成分＝１００％＝最大阻害）について、２セットの（通例３２）対照ウェルを用いて正規化した。ＩＣ５０値は、その正規化された阻害データを４パラメータロジスティック方程式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝最大＋（最小−最大）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））にフィッティングすることによって計算した。
【０３５５】
生物学的アッセイ２．０：
増殖アッセイ：
培養したＨｅＬａヒト子宮頸腫瘍（細胞は、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２より入手した）を、１０％ウシ胎仔血清を添加した２００μＬ  ＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ  Ｆ１２培養培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  Ｆ４８１５）中の９６ウェル・マルチタイター・プレートに３０００細胞／ウェルの密度で平板培養した。２４時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、残りのプレートの培地を、試験物質を各種の濃度（０μＭ並びに０．００１−１０μＭの範囲内；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．５％であった）で含有する新たな培養培地（２００μＬ）で置き換えた。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖は、細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって測定した：測定時点試料毎に１１％グルタルアルデヒド溶液２０μＬを室温にて１５分間にわたって添加することによって、細胞を固定した。固定した細胞の水による３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温にて乾燥させた。測定時点毎に０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）１００μＬを添加することによって、細胞を染色した。染色した細胞の水による３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。測定時点毎に１０％酢酸溶液１００μＬを添加することによって、染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長での光度測定によって、吸光度を測定した。細胞数のパーセントでの変化は、測定された値をゼロ点プレートの吸光度値（＝０％）及び未処置（０μｍ）細胞の吸光度（＝１００％）に対して正規化することによって計算した。ＩＣ５０値は、４パラメータフィッティングを用いて決定した。
【０３５６】
以下の表には、生物学的アッセイ１及び生物学的アッセイ２に関する本発明の実施例について、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害及びＨｅＬａ細胞増殖の阻害に関するデータを記載する：
【表１８】
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2016514719.tif 000084
【国際調査報告】
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