(57)【要約】  本件の開示は、全体として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶型、それを含む組成物、およびそれを製造する方法に関する。デラフロキサシンは、フルオロキノロン抗生物質で、化学構造と化合物名、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩を有する。研究ではデラフロキサシンの３種の無水多形体ならびに三水和物およびメタノールとエタノールの溶媒和物の存在を示している。
2016511273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）デラフロキサシンメグルミン三水和物を乾燥させる工程、および
（ｂ）乾燥したデラフロキサシンメグルミンを熱および湿気に曝す工程、
を含む、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型の製造方法。
【請求項２】
前記デラフロキサシンメグルミン三水和物の乾燥を減圧下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記デラフロキサシンメグルミン三水和物の乾燥を約３０℃から約６０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記デラフロキサシンメグルミン三水和物の乾燥を約２４時間から約７２時間行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記デラフロキサシンメグルミン三水和物を約４８時間乾燥させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記熱は約３０℃から約７０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記熱は約５０℃から約６０℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記湿気は相対湿度約３０％から約７０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記湿気は相対湿度約４０％から約６０％である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥したデラフロキサシンメグルミンを、熱および湿気に約８時間から約３６時間曝す、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記乾燥したデラフロキサシンメグルミンを、熱および湿気に約１８時間曝す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
熱および湿気に曝した前記デラフロキサシンメグルミンをさらに乾燥させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記さらなる乾燥は、約３０℃から約７０℃の温度での乾燥を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記さらなる乾燥は、約５０℃から約６０℃の温度での乾燥を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥は相対湿度約３０％未満の湿度で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記乾燥は約２４時間から約７２時間行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記乾燥は約４８時間行う、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記デラフロキサシンメグルミン三水和物の乾燥によりデラフロキサシンメグルミン無水物が生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記さらなる乾燥は減圧下である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
デラフロキサシンメグルミン三水和物を低湿度条件下で乾燥させることを含む、
Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の製造方法。
【請求項２１】
前記乾燥は約３０℃から約４０℃の温度で行う、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記乾燥は約３５℃の温度で行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記乾燥は真空下で行う、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記真空は約１から約１０ｍｂａｒの圧力を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記圧力は約３ｍｂａｒである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記湿気は相対湿度約３０％未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記デラフロキサシンメグルミン三水和物を約４時間から約２４時間乾燥させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記デラフロキサシンメグルミン三水和物を約１２時間、乾燥させる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
デラフロキサシンメグルミンを熱および湿気に曝すことを含む、
Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型から、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型を製造する方法。
【請求項３０】
前記熱は約３０℃から約６０℃である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記熱は約４０℃から約５０℃である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記湿気は相対湿度約２０％から約６０％である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記湿気は相対湿度約３０％から約５０％である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
乾燥したデラフロキサシンメグルミン三水和物を、熱および湿気に約１２時間から約４８時間曝す、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
乾燥したデラフロキサシンメグルミン三水和物を、熱および湿気に約３０時間曝す、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
得られたデラフロキサシンメグルミンをさらに乾燥させることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記さらなる乾燥は、約３０℃から約７０℃の温度での乾燥を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記さらなる乾燥は、約５０℃から約６０℃の温度での乾燥を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記さらなる乾燥は、減圧下で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記さらなる乾燥は、相対湿度約３０％未満の湿度で行う、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記デラフロキサシンメグルミンはデラフロキサシンメグルミン三水和物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
前記デラフロキサシンメグルミンはデラフロキサシンメグルミン無水物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】
前記デラフロキサシンメグルミンは、デラフロキサシンメグルミン三水和物とデラフロキサシンメグルミン無水物の混合物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１〜請求項１９のいずれか一項に記載の方法により製造されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型。
【請求項４５】
請求項２０〜請求項２８のいずれか一項に記載の方法により製造される、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型。
【請求項４６】
請求項２９〜請求項４３のいずれか一項に記載の方法により製造される、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型。
【請求項４７】
細菌感染の治療を必要とする魚または哺乳類の細菌感染の治療方法であって、請求項４４〜請求項４６のいずれか一項に記載の結晶型を含む組成物の治療有効量を魚または哺乳類に投与することを含む、魚または哺乳類の細菌感染の治療方法。
【請求項４８】
前記組成物を哺乳類に投与する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療有効量は約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項４７〜請求項４８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件の開示は、全体として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の結晶型（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍｓ）、それを含む組成物、およびそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デラフロキサシンはフルオロキノロン抗生物質で、以下の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
また、化学名は、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートである。研究では、デラフロキサシンの３種の無水多形体ならびに三水和物およびメタノールの溶媒和物とエタノールの溶媒和物の存在が示されている。デラフロキサシンは、トポイソメラーゼおよびジャイラーゼ酵素標的の両方をバランスよく抑制して、グラム陰性およびグラム陰性のいずれの細菌に対しても非常に強力であることが示されている。最も安定な多形体、１型（Ｆｏｒｍ１）は、三水和物の真空乾燥によって生成され、現在、細菌性感染症の治療の臨床試験において用いられている。第２相臨床試験は、デラフロキサシンがＩＶ投与および経口投与の両方で成功し、かつほぼ１，４００人の患者について許容度および安全性も良好であることを示している。
【０００５】
デラフロキサシンのメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩は、親酸よりも有利ないくつかの特性、例えば改良された溶解度、溶解性および生体有用性、を示す。
【０００６】
薬物の結晶化度は、他の物理的および機械的特性の中でも、薬物の製造の容易さ、安定性、製剤の容易さ、溶解度、溶解速度、硬度、圧縮性および融点に影響する。多形体は、同じ組成の物質が異なった格子配置で結晶化した場所に生成し、特定の多形体に特異的な様々な熱力学的性質および安定性を生じる。所定の化合物の異なる多形体は、もう一つの物理的性質、例えば溶解性および分離、密度、結晶形状、圧縮性、流動性、および／または固形での安定性、について互いに異なることがある。２以上の多形体物質を製造できる場合は、各型を純粋な形にする方法を有することが望ましい。所定の状況において、どの多形体が好ましいかを決めるにあたり、多形体の多数の特性を比較し、多くの物理的性質の変数に基づいて、好ましい多形体を選択しなければならない。これらの特性および考慮点が、次に、薬物の製造およびそれらの生体内の医薬としての有用性に影響を及ぼすことがあるので、デラフロキサシンを含む薬物の結晶多形体を識別する化学的および治療的な技術およびそれらの薬物を再現性よく製造する方法が依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、全体として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶型、それを含む組成物、それを製造する方法、および細菌感染の治療にそれを用いる方法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明者らは予想外にも、デラフロキサシンメグルミン無水物の工業的規模のバッチ製造において単一の結晶型であると考えられていたものが、実際は異なる特性を有する２つの異なった多形体であるということを発見した。１Ａ型および１Ｂ型と称するこれらの多形体は、デラフロキサシンメグルミン無水物の合成において、最終の、塩形成工程および脱水工程の間に形成される。本発明者らは、どの多形体が形成されるかを制御する条件および１Ｂ型を１Ａ型に変換する条件を、さらに発見した。
【０００９】
本発明者らは、確認した無水デラフロキサシンメグルミンの多形体の１Ａ型および１Ｂ型を特徴付けし、どの型が製造されるかを制御する条件を開発した。この発見によって、臨床試験で使用し、承認されたら商品として販売することができる無水デラフロキサシンメグルミンの一貫した結晶型の製造が可能になった。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図２】図２は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図３】図３は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型の変調（Ｍｏｄｕｌａｔｅｄ）示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）のサーモグラム（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）を示す図である。
【図４】図４は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の、変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）のサーモグラムを示す図である。
【図５】図５は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶の、オーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙｅｄ）ＸＲＰＤ回折パターンを示す図である。
【図６】図６は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型および無水結晶１Ｂ型の、オーバーレイＸＲＰＤ回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１つの態様として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型が本明細書に開示される。
【００１２】
他の態様として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型が本明細書に開示される。
【００１３】
他の態様として、本明細書に開示される無水結晶型または組成物、および医薬として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に開示される。
【００１４】
他の態様として、細菌感染の治療を必要とする魚または哺乳類の細菌感染の治療方法が本明細書に開示され、この方法は、本明細書に開示される無水結晶型、組成物または医薬組成物を含む組成物の治療有効量を魚または哺乳類に投与することを含む。
【００１５】
他の態様として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型の製造方法が本明細書に開示され、この方法は、（ａ）デラフロキサシンメグルミン三水和物を乾燥させる工程、および（ｂ）乾燥したデラフロキサシンメグルミンを熱および湿気（ｈｕｍｉｄｉｔｙ）に曝す工程を含む。
【００１６】
他の態様として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の製造方法が本明細書に開示され、この方法はデラフロキサシンメグルミン三水和物を低湿度（ｈｕｍｉｄｉｔｙ）条件下で乾燥することを含む。
【００１７】
他の態様として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の結晶１Ｂ型から、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型を製造する方法が本明細書に開示され、この方法はデラフロキサシンメグルミンを熱および湿気に曝すことを含む。
【００１８】
他の態様として、本明細書に開示される方法によって製造される無水結晶型が本明細書に開示される。
【００１９】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等な方法および材料は、この開示に従って用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許および他の参照文献は、参照することにより、その全体を取り込む。不一致の場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および実施例は説明だけのためであり、限定する意図はないものである。この開示の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００２０】
上記のように、本発明者らは、デラフロキサシンメグルミンの最終の、塩形成工程および脱水の間に形成される２種の異なる多形体を予想外に発見し、１Ａ型および１Ｂ型に特徴付け、そしてどの多形体が形成されるかを制御する条件を発見した。さらに、１Ａ型は１Ｂ型よりも優れた溶解特性および熱力学的安定性を示すこと、および１Ｂ型は準安定で、特定の貯蔵条件で１Ａ型に変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）できることを発見した。これらの異なった特性のため、発明者らは、１Ａ型または１Ｂ型を確実に製造する方法および１Ｂ型を１Ａ型に変換（ｃｏｎｖｅｒｔ）する方法を開発した。
【００２１】
国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／０４２０３４は、デラフロキサシンのメグルミン塩の無水型および三水和物型の両方を記載している。しかしながら、この公報は、本発明者らによって確認された多数の多形体、およびそれらの異なる特徴および特性を開示しない。重要なことには、この従来技術は、本発明者らが開発し、上記で確認した多形体のそれぞれを選択的に製造する方法および１Ｂ型を１Ａ型に変換する方法を開示しない。
【００２２】
下記の表１は、本発明者らがＸＲＰＤ実験で確認した特定のピークを表示し、これらのピークは確認された多形体の間の違いを示している。以下のデータは、銅の放射線源（Ｃｕ−Ｋα，４０ｋＶ，４ｍＡ）から得られた。
【００２３】
【表１】
2016511273.tif 000004
【００２４】
発明者らは、また、特定条件下で湿気と熱に曝すことによって、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型がデラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型に変換することを発見した。このプロセスは、表１と図５に示すように、ＸＲＰＤで測定される単位セル寸法のｂ軸反射での変化を監視することによって理解することができる。熱力学的により安定な短いｂ軸形態への変換は、熱または水分によって不可逆的に伝達される。しかしながら、過剰の水分は、また、この材料を三水和物に変換してもどすことができる。本発明者らは、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型に信頼性高く変換する条件を提供する条件を発見した。デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型の９０ｋｇまでのバッチは、本明細書に開示された方法を用いて処理されている。
【００２５】
Ａ．定義
【００２６】
本明細書で引用されるいかなる刊行物の内容も、参照によって取り込まれる。
【００２７】
本明細書で使用される「医薬として許容される」という用語は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益／リスク比に相応の、正常な医学的判断の範囲内の、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、物質、組成物および／または剤形をいう。
【００２８】
本明細書で使用される「結晶性」という用語は、分子または外部面平面の規則的な繰り返し配置を有することを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される「実質的な結晶性純度」という用語は、少なくとも約９０％結晶性純度を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「結晶性純度」という用語は、化合物の非晶質型、その化合物の少なくとも１つの他の結晶型またはそれらの混合物を含有することがある、試料中の結晶性化合物の百分率を意味する。
【００３１】
別に指定がなければ、本明細書を通じて記載される百分率は、重量／重量（ｗ／ｗ）パーセントである。
【００３２】
本明細書で使用される「非晶質」という用語は、分子または外部面平面の規則的な繰り返し配置を本質的に有しないことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される「混合物」という用語は、少なくとも２つの物質の組み合わせを意味し、その組み合わせの中では、１つの物質が他の物質に完全に溶解していてもよく、部分的に溶解していてもよく、または本質的に不溶であってもよい。
【００３４】
本明細書で使用される「溶媒」という用語は、物質、好ましくは１つの液体、または２以上の液体の１つの混和性、部分混和性または不混和性混合物を意味し、前記物質はもう１つの物質、好ましくは１つの固体または複数の固体の混合物を完全に溶解、部分的に溶解、分散または部分的に分散することができる。
【００３５】
ここで使用される「逆溶媒」という用語は、化合物が本質的に不溶である溶媒を意味する。
【００３６】
多くの溶媒および逆溶媒は、不純物を含有するので、本開示の実施のための溶媒および逆溶媒中の不純物の濃度は、たとえ存在するとしても不純物が存在する溶媒の目的の用途を妨げないよう十分低い濃度であることが理解されなければならない。
【００３７】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの高さは変化し得、例えば温度、結晶サイズ、晶癖、試料調製またはＳｃｉｎｔａｇ  ｘ２回折パターンシステム（Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）の分析ウェル中の試料高さなどの変数に依存し得ることが理解されなければならない。
【００３８】
異なる放射線源で測定した場合、ピーク位置もまた変化し得ることが理解されなければならない。例えば、１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Åおよび１．９３７３Åの波長を有するＣｕ−Ｋα１線、Ｍｏ−Ｋα線、Ｃｏ−Ｋα線およびＦｅ−Ｋα線の各放射線で測定した場合、Ｃｕ−Ｋα放射線で測定した場合とは異なるピーク位置を示し得る。
【００３９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、医薬組成物または医薬に組み込まれる。
【００４０】
本明細書に開示される結晶性化合物の治療効果量は、治療を受ける人（年齢、体重、性別および健康全般）、特定の製造物の生物学的活性、治療される障害およびその重症度、結晶性化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、その作用強度、そのクリアランス速度および他の薬物が同時投与されるかどうかに依存する。単一用量または分割用量で患者に毎日投与するための組成物を製造するのに用いる本明細書に開示している結晶性化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。単一用量組成物は、これらの量またはその約数の組み合わせを含む。
【００４１】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、少なくとも１つの医薬として許容される媒体、希釈液、賦形剤、担体またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、組成物は、食塩水、無菌水、リンゲル液、生理食塩水、およびそれらの混合物から選択される医薬として許容される媒体を含む。一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、アジュバント、調味料、着色剤、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、防腐剤、およびそれらの組み合わせから選択される１またはそれ以上の成分を含む。
【００４２】
一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、経口的、直腸、または、非経口的（例えば、筋肉内、静脈、皮下、鼻腔、または局所の）から選択される方法によって、投与される。一部の実施形態では、組成物が投与される形態は、投与経路で決定される。一部の実施形態では、組成物は、カプセル製剤または錠剤製剤（例えば経口および直腸投与）、液体製剤（例えば、経口薬、静脈、筋肉内、皮下、眼、鼻腔内、吸入ベース、および経皮投与）、ならびに、遅放マイクロキャリア（例えば直腸、筋肉内または静脈投与）を含む。
【００４３】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、頬内に、眼に、経口的に、浸透で、非経口的に（筋注、内部胸骨、静注、皮下）、直腸に、局所的に、経皮で、または経膣的に投与される。
【００４４】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、エリキシル、エマルジョン、ミクロエマルジョン、軟膏、溶液、懸濁液またはシロップとして投与される眼に投与される剤形である。
【００４５】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、カプセル、ドラゼー、エマルジョン、顆粒、ピル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、ミクロエマルジョン、エリキシル、シロップまたは再構成用粉末として投与される経口投与の固形の剤形である。
【００４６】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、クリーム、ゲル、吸入剤、ローション剤、軟膏、ペーストまたは粉末として投与される浸透で、または、局所的に投与される剤形である。
【００４７】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、水性または油性の懸濁液として投与される非経口的に投与される剤形である。
【００４８】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、クリーム、ゲル、ローション剤、軟膏またはペーストとして投与される、直腸に、または、経膣的に投与される剤形である。
【００４９】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、１またはそれ以上の賦形剤をさらに含む。一部の実施形態では、賦形剤は、封入材料または添加剤、例えば吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、色素、希釈液、崩壊剤、乳化剤、エキステンダ、充填剤、香料、湿潤剤、潤滑油、香水、防腐剤、推進体、解除剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびそれらの混合物から選択される。
【００５０】
一部の実施形態では、本明細書において開示される組成物は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．  Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００において開示される成分を含み、これらは、参照することによりその全体を本明細書に取り込む。
【００５１】
一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、固形の剤形で経口投与されるものであり、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、セルロースアセテート、カカオ脂、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、乳酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、モルト、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油、リン酸カリウム塩、ジャガイモ澱粉、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、サフラワー油、胡麻油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル塩、蔗糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水およびそれらの混合物から選択される１またはそれ以上の賦形剤を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、液体の投与形態で眼または経口投与されるものであり、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生脂、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ脂、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、胡麻油、水およびそれらの混合物から選択される１またはそれ以上の賦形剤を含む。
【００５３】
一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、浸透圧で投与されるものであり、クロロフッ化炭化水素、エタノール、水およびそれらの混合物から選択される１またはそれ以上の賦形剤を含む。
【００５４】
一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、非経口的に投与されるものであり、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、サフラワー油、胡麻油、ダイズ油、ＵＳＰまたは生理食塩水、水およびそれらの混合物から選択される１またはそれ以上の賦形剤を含む。
【００５５】
一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、直腸または経膣的に投与されるものであり、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物から選択される１またはそれ以上の賦形剤を含む。
【００５６】
一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、担体、賦形剤および希釈液を含む。一部の実施形態では担体、賦形剤および希釈液は、ラクトース、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油およびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、保存剤、甘味料、香料またはそれらの混合物を含む。
【００５７】
一部の実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、患者に投与した後の活性成分の放出を、速くするように、持続させるように、または遅らせるように、処方される。
【００５８】
Ｂ．実施形態
【００５９】
本明細書の開示は、全体として、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶型、それを含む組成物、およびそれを製造する方法に関する。
【００６０】
１つの態様では、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型が本明細書に開示される。
【００６１】
一部の実施形態では、本明細書に開示される上記の無水結晶型は図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に一致するパターンによって特徴付けられ、このパターンは銅の放射線源（Ｃｕ−Ｋα，４０ｋＶ，４ｍＡ）から得られるものである。
【００６２】
一部の実施形態では、本明細書に開示される上記の無水結晶型は、２θ（シータ）で表される、約６．３５、１２．７０、１９．１０および２０．５０度（ｄｅｇｒｅｅｓ）の角度にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、このパターンは銅の放射線源（Ｃｕ−Ｋα，４０ｋＶ，４ｍＡ）から得られる。
【００６３】
他の態様では、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型が本明細書に開示される。
【００６４】
一部の実施形態では、本明細書に開示される上記の無水結晶型は、図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に一致するパターンによって特徴付けられ、このパターンは銅の放射線源（Ｃｕ−Ｋα，４０ｋＶ，４ｍＡ）から得られるものである。
【００６５】
一部の実施形態では、本明細書に開示される上記の無水結晶型は、２θで表される、約６．３０、１２．５８、１８．９０および２０．３４度の角度にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、このパターンは銅の放射線源（Ｃｕ−Ｋα，４０ｋＶ，４ｍＡ）から得られる。
【００６６】
一部の実施形態では、本明細書に開示される上記の無水結晶型は、約１６８〜１７１℃の融点によって特徴付けられる。
【００６７】
一部の実施形態では、本明細書に開示される上記の無水結晶型は、図３に示される示差走査熱量測定のサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６８】
一部の実施形態では、本明細書に開示される無水結晶型は、融点約１６８〜１７１℃で特徴付けられる。一部の実施形態では、本明細書に開示される結晶型は、約９３℃から約９９℃の発熱転移（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）によって、さらに特徴付けられる。
【００６９】
一部の実施形態では、本明細書に開示される無水結晶型は、図４に示す示差走査熱量測定のサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７０】
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型を約１０％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型を約５％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型を約３％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型を約２％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型を約１％未満含む。
【００７１】
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、２θで表される、約６．３０、１２．５８、１８．９０、および２０．３４度の角度において、ピークが実質的に欠けている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、このパターンは銅の放射線源（Ｃｕ−Ｋα，４０ｋＶ，４ｍＡ）から得られる。
【００７２】
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型を約１０％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型を約５％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型を約３％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型を約２％未満含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型を約１％未満含む。
【００７３】
一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、２θで表される、約６．３５、１２．７０、１９．１０および２０．５０度の角度においてピークが実質的に欠けている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、このパターンは銅の放射線源（Ｃｕ−Ｋα，４０ｋＶ，４ｍＡ）から得られる。
【００７４】
一部の実施形態では、本明細書に開示される無水結晶型は、実質的に結晶性純度を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される無水結晶型は、少なくとも約９０％の結晶性純度を有する。
【００７５】
他の態様では、本明細書に開示される無水結晶型または組成物および医薬として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が開示される。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口剤形である。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル、トローチ剤、粉末、シロップ、懸濁液、軟膏または糖衣錠の形態である。
【００７６】
他の態様では、細菌感染の治療を必要とする魚または哺乳類の細菌感染を治療する方法が開示され、この方法は魚または哺乳類に治療有効量の組成物を投与することを含み、この組成物は本明細書に開示される無水結晶型、組成物または医薬組成物を含む。一部の実施形態では、組成物は哺乳類に投与される。一部の実施形態では、治療有効量は約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７７】
他の態様では、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型の製造方法が開示され、この方法は、（ａ）デラフロキサシンメグルミン三水和物を乾燥させる工程、および（ｂ）乾燥したデラフロキサシンメグルミンを熱および湿気に曝す工程を含む。
【００７８】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミン三水和物の乾燥は、減圧下で行われる。
【００７９】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミン三水和物の乾燥は、約３０℃から約６０℃の温度で行われる。
【００８０】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミン三水和物は約２４時間から約７２時間、乾燥させる。
【００８１】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミン三水和物は約４８時間乾燥させる。
【００８２】
一部の実施形態では、熱は約３０℃から約７０℃である。一部の実施形態では、熱は約５０℃から約６０℃である。
【００８３】
一部の実施形態では、湿度は相対湿度約３０％から約７０％である。一部の実施形態では、湿度は相対湿度約４０％から約６０％である。
【００８４】
一部の実施形態では、乾燥したデラフロキサシンメグルミンは、熱および湿気に約８時間から約３６時間、曝される。
【００８５】
一部の実施形態では、乾燥したデラフロキサシンメグルミンは、熱および湿気に約１８時間、曝される。
【００８６】
一部の実施形態では、本発明の方法は、熱および湿気に曝されたデラフロキサシンメグルミンをさらに乾燥させることを含む。一部の実施形態では、さらなる乾燥は、約３０℃から約７０℃の温度で乾燥させることを含む。一部の実施形態では、さらなる乾燥は、約５０℃から約６０℃の温度で、乾燥させることを含む。
【００８７】
一部の実施形態では、乾燥は相対湿度約３０％未満の湿度で行う。
【００８８】
一部の実施形態では、乾燥は約２４時間から約７２時間行う。一部の実施形態では、乾燥は約４８時間行う。
【００８９】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミン三水和物の乾燥によりデラフロキサシンメグルミン無水物が生じる。
【００９０】
一部の実施形態では、さらなる乾燥は減圧下で行う。
【００９１】
他の態様では、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の製造方法が開示され、この方法はデラフロキサシンメグルミン三水和物を低湿度条件下で乾燥することを含む。
【００９２】
一部の実施形態では、乾燥は約３０℃から約４０℃の温度で行う。一部の実施形態では、乾燥は約３５℃の温度で行う。
【００９３】
一部の実施形態では、乾燥は真空下で行う。一部の実施形態では、真空は約１から約１０ｍｂａｒの圧力を含む。一部の実施形態では、圧力は約３ｍｂａｒである。
【００９４】
一部の実施形態では、湿度は相対湿度約３０％未満である。
【００９５】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミン三水和物は約４時間から約２４時間、乾燥される。一部の実施形態ではデラフロキサシンメグルミン三水和物は約１２時間、乾燥される。
【００９６】
他の態様では、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型から、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型を製造する方法が本明細書に開示され、この方法はデラフロキサシンメグルミンを熱および湿気に曝すことを含む。
【００９７】
一部の実施形態では、熱は約３０℃から約６０℃である。一部の実施形態では、熱は約４０℃から約５０℃である。
【００９８】
一部の実施形態では、湿度は相対湿度約２０％から約６０％である。一部の実施形態では、湿度は相対湿度約３０％から約５０％である。
【００９９】
一部の実施形態では、乾燥したデラフロキサシンメグルミン三水和物は、熱および湿気に約１２時間から約４８時間曝される。
【０１００】
一部の実施形態では、乾燥したデラフロキサシンメグルミン三水和物は、熱および湿気に約３０時間曝される。
【０１０１】
一部の実施形態では、この方法は、得られたデラフロキサシンメグルミンをさらに乾燥することをさらに含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、さらなる乾燥は、約３０℃から約７０℃の温度での乾燥を含む。一部の実施形態では、さらなる乾燥は約５０℃から約６０℃の温度での乾燥を含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、さらなる乾燥は減圧下で行う。
【０１０４】
一部の実施形態では、さらなる乾燥は、相対湿度約３０％未満の湿度で行う。
【０１０５】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミンはデラフロキサシンメグルミン三水和物を含む。
【０１０６】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミンは、デラフロキサシンメグルミン無水物を含む。
【０１０７】
一部の実施形態では、デラフロキサシンメグルミンは、デラフロキサシンメグルミン三水和物と、デラフロキサシンメグルミン無水物の混合物を含む。
【０１０８】
他の態様では、本明細書で開示される方法によって製造されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型が開示される。
【０１０９】
他の態様では、本明細書で開示される方法によって製造されるＤ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型が開示される。
【０１１０】
Ｃ．図面の詳細な説明
【０１１１】
図１は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のパターンを示す。試料は内部標準として塩化ナトリウムを含む。
【０１１２】
図２は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のパターンを示す。試料は内部標準として塩化ナトリウムを含む。
【０１１３】
図３は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型の変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）のサーモグラムを示す。
【０１１４】
図４は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）のサーモグラムを示す。このサーモグラムは、約９４℃における１Ｂ型から１Ａ型への非可逆転移を示している。
【０１１５】
図５は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ｂ型の３０℃、相対湿度（ＲＨ）５２％でのオーバーレイＸＲＰＤ回折パターンおよび１Ａ型の対照回折パターンを示す。
【０１１６】
図６は、Ｄ−グルシトール，１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−，１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩の無水結晶１Ａ型および１Ｂ型のオーバーレイＸＲＰＤ回折パターンを示す。
【０１１７】
投与
【０１１８】
本明細書で開示される組成物は、例えば、皮膚感染、院内感染、ウィルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血、敗血症、心内膜炎、房室分路感染症、脈管アクセス感染症、髄膜炎、外科的または観血医学技法による感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性微生物感染症、結核、キノロン耐性グラム腸性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）感染症、気管支炎、複雑な皮膜および皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、単純な皮膜および皮膚構造感染症（ｕＳＳＳＩ）、市中気道感染症、およびマルチ薬物抵抗性（ＭＤＲ）グラム陰性感染症による感染のリスクを治療するか、予防するか、または低下させるのに有用である。
【０１１９】
活性化合物の用量および投与形式、例えば注入、点滴静注などは、意図している患者または被験体、および標的とされる微生物、例えば標的の細菌微生物に依存する。投与戦略は、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１−２６（５ｔｈ  ｅｄ．１９７５）に開示され、その全体は本明細書に完全に取り込まれる。
【０１２０】
組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のため、単位剤形に調製することができる。単位剤形は、治療される主題用に一体的投与量に適した、物理的に別々のユニットに関連し、各ユニットは必要な薬剤担体と共同で所望の治療効果を生ずるように計算された活性化合物の所定量を含んでいる。本明細書の開示における単位剤形についての仕様は、活性化合物の固有の特性、達成されるべき治療の効果、および個体の治療用の活性化合物のような調剤技術に固有の限界、で決められ、かつそれらに直接的に依存している。さらにまた、投与は、丸薬の定期的な注入によって可能であり、または外部貯蔵部（例えば静脈バッグ）からの静脈、筋肉内または腹膜内投与によって連続的に投与することができる。
【０１２１】
活性化合物が移植手順の一部として用いられる場合は、ドナーから組織または臓器を除去する前に、移植される生きた組織または臓器にその化合物を提供することができる。その化合物は、ドナーホストに提供され得る。代替的に、または加えて、一旦ドナーから取り除かれると、臓器または生きた組織は、活性化合物を含む保存溶液中に置くことができる。全ての場合において、活性化合物は、組織に注入することによって、所望の組織に直接、投与することができ、または本明細書に記載のおよび／または従来技術において既知の任意の方法、および製剤を使用して、非経口投与によって全身に供給することができる。医薬が組織または臓器保存溶液の一部を含む場合には、いかなる市販の保存溶液も有効に用いることができる。例えば、この分野で既知の有用な溶液は、コリンズ溶液、ウィスコンシン溶液、ベルザー溶液、ユーロコリンズ溶液および乳酸化リンゲル液を含む。
【０１２２】
本明細書において開示される方法と連動して、薬理ゲノミクス（すなわち個体の遺伝子型と外来化合物または薬物に対するその個体の反応の関係の研究）を、考慮することができる。治療における代謝の違いは、薬理活性薬の服用量と血中濃度を変えることによって、重篤な毒性または治療の失敗につながり得る。したがって、医師または臨床医は、薬による治療の用量および／または治療計画を適応させると同様に、薬を投与すべきかどうかを決定するにあたり、関連した薬理ゲノミクス研究において得られる知識を適用することを考慮し得る。
【０１２３】
患者に投与される量は、患者の総合的な健康状態、提供される化合物の相対的な生物学的有効性、薬物の製剤、製剤中の賦形剤の存在およびタイプ、投与経路、治療または予防されるべき感染、または危険の低減などの変数におそらく依存するであろう。また、所望の血中濃度または組織濃度を急速に達成するために初回投与量は上記の上方レベル以上に増加させるか、または、初回投与量は最適条件より少なくすることができることが理解されなければならない。
【０１２４】
一部の実施形態では、活性化合物の用量は、１投与あたり約０．１から約１５００ｍｇの化合物を含む。一部の実施形態では活性化合物の投与量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、および約１５００ｍｇ、から選択される。
【０１２５】
この分野の当業者に理解されているように、通常、投与量が医薬的に活性であると記載されるとき、投与量は親成分または活性成分を基礎として示される。したがって、塩、水和物または親成分もしくは他の形態の活性成分が用いられる場合は、化合物の重量について対応の調整がなされる。ただし、投与量は、依然として、提供される親成分または活性成分を基礎として示される。非限定的な例として、対象の親成分または活性成分が、分子量２５０のモノカルボン酸の場合で、かつその酸のモノナトリウム塩が同じ投与量で提供されることが望まれる場合は、モノナトリウム塩は約２７２（すなわち、１Ｈまたは１．００８の原子質量単位を差し引き、そして１Ｎａまたは２２．９９の原子質量単位を加える）の分子量を有すると認識して調整される。したがって、親成分または活性化合物の２５０ｍｇの投与量は、モノナトリウム塩の約２７２ｍｇに相当し、これはまた、２５０ｍｇの親成分または活性化合物を提供する。言い換えると、約２７２ｍｇのモノナトリウム塩は、親成分または活性化合物の２５０ｍｇの投与量と同等である。
【０１２６】
実験
デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型の合成
【０１２７】
デラフロキサシンメグルミン三水和物（国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／０４２０３４に開示されているように製造）を３０℃、３ｍｂａｒで約１２時間乾燥し、デラフロキサシンメグルミン無水結晶１Ｂ型を製造した。
【０１２８】
デラフロキサシンメグルミン無水結晶１Ｂ型を１Ａ型に変換する方法
【０１２９】
Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液中に、窒素流を０．５ｋｇ／時の速度で通し、出口湿度を約３０〜５０％ＲＨに保持した。ＸＲＰＤで分析した代表試料が、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型に完全に転化したと認められるまで、約３０時間、加湿された窒素流をデラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型４．５５ｋｇを含む約３５〜４０℃の温度に予備加熱した乾燥器に通過させた。得られたケーキを、約５５℃で約４８時間、増湿せずに真空下で、さらに乾燥して、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型４．５２ｋｇを得た。
【０１３０】
デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型の合成
【０１３１】
１００ｋｇの湿ったデラフロキサシンメグルミン三水和物（国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／０４２０３４で開示された方法で製造）を、真空下、約３５℃で１７時間乾燥し、次いで真空下、約５５℃で２４時間乾燥させた。ＸＲＰＤで分析した代表試料が、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａに完全に転化したと認められるまで約１８時間、ケーキを入口湿度約４０〜６０％ＲＨの窒素流および乾燥器温度約５０〜５５℃で加湿した。得られたケーキを、約５５℃で約４８時間、増湿せずに真空下で、さらに乾燥して、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型８６．０ｋｇを得た。
【０１３２】
粉末Ｘ線回折
【０１３３】
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ−Ｋα放射線（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、自動化したＸＹＺ座標、自動位置決めのためのレーザー・ビデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ二次元領域検出器を用いるＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計に集めた。Ｘ線光学系は、ピンホールコリメータ０．３ｍｍを備えた単一のＧｏｂｅｌ多層鏡からなる。毎週のパフォーマンス・チェックは認定標準ＮＩＳＴ  １９７６  Ｃｏｒｕｎｄｕｍ（平板）を用いて行った。ＸＲＰＤパターンを得るために類似の計測器を用いることができる。
【０１３４】
ビームの広がり、すなわち試料上のＸ線ビームの有効径は、ほぼ４ｍｍであった。試料‐検出器距離２０ｃｍとしてθ‐θ連続走査モードを採用し、有効な２θ範囲は３．２°〜２９．７°であった。試料をＸ線ビームに約１２０秒、曝した。データ収集のために使用したソフトウェアは、ＷＮＴ４．１．１６用のＧＡＤＤＳであり、データはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１１．０．０．２またはｖ１３．０．０．２を用いて分析し、提示した。
【０１３５】
周囲条件で動く試料は、受け取った粉末のままで粉砕せずに平板の試験片として調製した。約１〜２ｍｇの試料は、平坦な面を得るために、ガラススライド上で軽く押圧した。
【０１３６】
示差走査熱量測定
【０１３７】
５０の位置の自動試料採取装置を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００にＤＳＣデータを集めた。ＤＳＣデータを集めるのに、類似の計測器を用いることができる。熱容量の較正はサファイアを用いて行い、エネルギーと温度の較正は認定インジウムを用いて行った。
【０１３８】
温度ＤＳＣの調整は、基本の加熱速度２℃／分、温度変調パラメータ±１．２℃（振幅）で６０秒毎に行った。典型的にはピンホールのあるアルミニウム・パンの中の０．５〜３ｍｇの各試料を、１０℃／分の速度で２５℃から２２０℃まで加熱した。乾燥窒素による試料まわりのパージ５０ｍｌ／分を維持した。
【０１３９】
計測器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．８．３であり、データをＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．４Ａを用いて解析した。
【０１４０】
固有溶解速度（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ）
【０１４１】
純粋な試験化合物の約１００ｍｇを、造形ダイを用いて高圧（７ｔｏｎ）で圧縮した。添加剤は加ないで、固有の溶解プロフィールに対する、いかなる外部干渉も避けた。ｐＨ５の緩衝剤９００ｍＬとヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）１５ｍＭを入れ、３７℃に予備加熱したＤｉｓｔｅｋ  ｍｏｄｅｌ  ５１００  Ｐｒｅｍｉｅｒｅ溶解装置の溶解器具に、得られた非崩壊ディスクを移した。パドルの撹拌速度を５０ｒｐｍに設定した。設定した時点で溶液の試料をとり、得られたアリコートを標準溶液を対照にしてＨＰＬＣにより直接分析した。濃度が脱イオン水中で０．０３から０．００５ｍｇ／ｍＬにわたる５つの標準および試料溶液を注入し、それと共に脱イオン水のブランクを注入した。濃度は、標準注入の主要なピークと同じ保持時間で見られるピークを総合して測定されるピーク面積を用いて、算出した。
【０１４２】
２つの相（ｔｗｏ  ｐｈａｓｅｓ）の間で溶解プロフィールの明確な違いがわかり、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ｂ型の試料については初期溶解速度が著しく速いことが観察された。これは、ＩＤＲ測定後の１Ｈ  ＮＭＲ分析で確認されるように、おそらく、無水の１Ｂ型試料が、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型試料よりも顕著に速く、ほとんど完全に遊離酸に解離することに起因する。
【０１４３】
固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
【０１４４】
固体１Ｈ  ＮＭＲによって、デラフロキサシンメグルミンの無水結晶１Ａ型および１Ｂ型の両方の単位セルがメグルミンの２つの分子とデラフロキサシンの２つの分子を含むことが示されている。これらのデータの解釈によって、１Ａ型においては両方のメグルミン分子が整然と並べられ、確認および環境において同一である一方で、１Ｂ型においては、メグルミン分子はあまり拘束されないことが示されている。
【０１４５】
均等
【０１４６】
本発明は、詳細な説明に関連して記載したものであり、その記載は本発明を説明することを意図しており、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解すべきである。他の態様、利点および変更は、以下の請求項の範囲の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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