(57)【要約】  本発明では、2つの六座アザイノシトールカルボン酸配位子を含む新しいクラスの三核ハフニウム錯体、それらの調製方法、およびX線造影剤としてのそれらの使用について記述する。
2016519112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2016519112.tif 000073
（式中、シクロヘキシル環の置換基は、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3は、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
R5は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
yは、0、1または2であり、
X−は、OH−またはCl−である。）
の三核ハフニウム錯体、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
前記シクロヘキシル環の前記置換基が、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3が、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
R5は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nが、1または2であり、
mが、1または2であり、
yが、0、1または2であり、
X−が、OH−またはCl−である請求項1に記載の化合物、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項３】
前記シクロヘキシル環の前記置換基が、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3が、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、またはCH（CH2CH2OH）（COO−）であり、
R5は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nが、1または2であり、
mが、1または2であり、
yが、0、1または2であり、
X−が、OH−またはCl−である請求項1または2に記載の化合物、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、位置異性体、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項４】
前記シクロヘキシル環の前記置換基が、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3が、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、またはCH（CH2CH2OH）（COO−）であり、
R5は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、またはCH（CH2CH2OH）（COO−）であり、
nが、1または2であり、
mが、1または2であり、
yが、0、1または2であり、
X−が、OH−またはCl−である請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、位置異性体、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項５】
［Hf3（H−3macitp）（H−3macidp）OH］＝ヒドロキシド−3κO−［μ3−3，3’，3’’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3，5−トリイル｝トリス｛メチルイミノ−1κN1，2κN3，3κN5｝）トリプロパノアト−1κO，2κO’，3κO’’］［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［メチルアミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ビス−｛メチルイミノ−1κN1，2κN3｝）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidadhp）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidphe）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidpdhp）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidpery）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidaery）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−3tacidpma）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（カルボキシラト−3κO−メチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidahe）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidahp）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−3tacidamp）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2−カルボキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidadha）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（1−ヒドロキシ−3−ヒドロキシラト−3κO−プロパン−2−イル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；
［Hf3（H−4tacidaethru）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（3，4−ジヒドロキシ−1−ヒドロキシラト−3κO−ブタン−2−イル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）；および
［Hf3（H−4tacidaghb）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（1−カルボキシラト−3κO−3−ヒドロキシプロパン−1−イル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）からなる群から選択される請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（II）のカルボン酸
【化２】
2016519112.tif 000074
（式中、前記シクロヘキシル環の前記置換基は、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3は、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nは、1または2であり、
mは、1または2である。）
および金属（IV）ハロゲン化物
（ここで、金属はハフニウムであり、
ハロゲン化物は、塩化物または臭化物のいずれかである。）
から、請求項1に記載の一般式（I）の三核ハフニウム錯体およびその水和物を、水溶液中、80℃〜180℃の範囲の高温下で、従来の方法またはマイクロ波照射を用いて、pH1〜7の範囲で、好ましくは110℃〜160℃、pH2〜7の範囲で調製するための方法。
【請求項７】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その任意のプロトン化化学種、任意の脱プロトン化化学種、任意の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または任意の薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む化合物の画像診断のための使用。
【請求項８】
疾患の診断における使用のための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その任意のプロトン化化学種、任意の脱プロトン化化学種、任意の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または任意の薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む化合物。
【請求項９】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その任意のプロトン化化学種、任意の脱プロトン化化学種、任意の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または任意の薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む化合物の疾患の診断のための使用。
【請求項１０】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その任意のプロトン化化学種、任意の脱プロトン化化学種、任意の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または任意の薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む化合物の診断用薬としての使用。
【請求項１１】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その任意のプロトン化化学種、任意の脱プロトン化化学種、任意の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または任意の薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む化合物のX線診断用薬としての使用。
【請求項１２】
診断用薬の製造のための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その任意のプロトン化化学種、任意の脱プロトン化化学種、任意の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または任意の薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む化合物。
【請求項１３】
X線診断用薬の製造のための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、その任意のプロトン化化学種、任意の脱プロトン化化学種、任意の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または任意の薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アザイノシトール配位子を含む新規ビスアザイノシトールハフニウム錯体、前記化合物を調製する方法、および前記化合物のX線造影剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
1，3，5−トリアミノ−1，3，5−トリデオキシ−cis−イノシトール（taci）およびこのシクロヘキサンベースのポリアミノ−多価アルコールの多くの誘導体の合成および配位化学が、過去において、Hegetschweilerらによって広く検討されてきた（Chem.Soc.Rev.1999, 28, 239）。とりわけ、BiIIIなどの重金属MIIIまたはランタニド系列の存在下で、taciおよびヘキサ−N，N’，N’’−メチル化配位子tdciが、それぞれ特有のサンドイッチ型ケージ構造を有する組成物［M3（H−3taci）2］3＋および［M3（H−3tdci）2］3＋の三核錯体を生成する能力が記載されている（Chem.Soc.Rev.1999, 28, 239；Inorg.Chem.1993, 32, 2699；Inorg.Chem.1998, 37, 6698）。しかし、これらの錯体は、水への溶解度が中程度であり、熱力学的安定性が不十分であるため、インビボでの用途に適当でないことが判明した。
【０００３】
30を超える金属イオンとのtaciの錯体形成が調査されており、金属陽イオンは、結晶構造解析によって確認した、とられた配位モードにしたがって5つのカテゴリーに分けることができる（Chem.Soc.Rev.1999, 28, 239）。この分類は、taciの配位特性を見直すのに役立つが、複数の金属が、提示されているスキームに当てはまらないことが指摘されるべきである。結果として、これまで記述されていない金属については、好ましい配位モードの予測は、はっきりしないことが多い。それに加えて、配位子の主鎖を変更すると、配位挙動に強い影響を与え得ることが示された（Inorg.Chem.1997, 36, 4121）。これは、金属錯体の構造特性に反映されるだけでなく、それらの熱力学的および／または動力学的な錯体の安定性、水への溶解度および他の物理化学的パラメータに予測できない変化がもたらされることが多い。サンドイッチ型ケージ構造を持つ三核ハフニウム錯体を生成する能力は、どのようなtaci誘導体についても報告されたことがない。
【０００４】
さらに、単核カルボン酸誘導taci金属錯体の合成が、Laboratorien Hausmann AG（スイス、ザンクトガレン）により、独国特許出願公開第4028139（A1）号明細書および国際公開第92/04056（A1）号パンフレットに鉄IIIおよびガドリニウムIIIについて報告されている。その単核放射性金属錯体の放射性医薬品としての応用の可能性も記載されている。
【０００５】
また、all−cis−1，3，5−トリアミノ−2，4，6−シクロヘキサントリオール誘導体、それらの使用およびそれらの調製方法も、Laboratorien Hausmann AGにより欧州特許出願公開第190676（A）号明細書に記載されている。
【０００６】
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbHは、国際公開第91/10454号パンフレットにおいて、核磁気共鳴診断法のためのtaciベースの遷移金属錯体について記載している。
【０００７】
Nycomed ASは、国際公開第90/08138号パンフレットにおいて、磁気共鳴画像法、シンチグラフィー、超音波画像法、放射線療法および重金属の解毒のための診断用薬および治療薬を調製するための複素環式キレート剤について記載している。
【０００８】
三核鉄III錯体の形成が、アセテートについてはG.Welti（論文、チューリヒ、1998）により、taciの2−ヒドロキシベンジル誘導体についてはA.Egli（論文、チューリヒ、1994）により示唆された。G.Weltiは、M1L1の化学量論のtaciをベースとしたアセテート誘導配位子のレニウムV錯体およびレニウムVII錯体の合成についても記載している。
【０００９】
D.P.Taylor & G.R.Choppin（Inorg.Chim.Acta 2007, 360, 3712）は、類似の誘導配位子を持つ単核ランタニド錯体の形成について記載しており、ユウロピウムIIIとの錯体について、6.0のpM値を求めているが、これは、生理的条件下での安定性が、非修飾taciのユウロピウムIII錯体の安定性よりもさらに低いことを意味する
【００１０】
国際公開第2013/00970（A1）号パンフレットには、新しいクラスの安定性の高いタングステン錯体、したがって、W3O2クラスターおよびX線造影剤としてのその使用が記載されている。
【００１１】
ゼネラルエレクトリック社は、国際公開第2012/080290号パンフレットにおいて、酸化ハフニウムを含む金属酸化物を含むナノ粒子組成物、およびX線などの医学的な画像化技術における造影剤としてのその潜在的な使用について記載している。これは、生物動力学の文脈における二酸化ジルコニウムおよび二酸化ハフニウム（Zirconotrast、Hafnotrast）のデキストリン安定化アクアソールに関する以前のレポートに関する（Environmental Research 1979, 18, 127）。
【００１２】
投与されるヨウ素化されたCT造影剤のヨウ素含有量は、今日、45％か、それよりも高いため、減衰特性を大幅に改善するために多核金属錯体が必要である。（NMG）2GdDTPA（Janon E.A.Am.J.Roentgen 1989, 152, 1348）またはYbDTPA（Unger E., Gutierrez F.Invest.Radiol.1986, 21, 802）などの単核金属錯体は、ヨード化剤が禁忌の患者には良好な耐容性を示す選択肢であることが判明したが、放射線量および／または造影剤投与量の低減は、金属含有量が、現在のX線造影剤中のヨウ素含有量と同等であるときにのみ達成できる。診断適用の文脈内または文脈外の上述の全ての化合物は、錯体に結合した、ただ1つの金属中心を保持し、かつ、30％以下の金属含有量が40％よりも大幅に低いか、または、存在する金属は、吸収係数が低いためX線CT用途に適当でなく、例えば、鉄である。
【００１３】
ハフニウムは、特に、最近のCTで通常使用される管電圧の範囲において、ヨウ素よりも高いX線吸収係数によって特徴づけられる。しかし、最近のCTのX線管は、約70kVの最低電圧を必要とし、最大電圧は160kVに達する。将来のCTの技術開発では、これらのパラメータは大幅には変わらないであろうから、ヨウ素では、通常、この技術に理想的な減衰特性は実現しない。ヨウ素と比較して、ハフニウムの最適減衰（k端）は、CTで使用される電圧の範囲によりよく対応する。したがって、新規ハフニウム錯体は、従来の三ヨウ素化造影剤と同様か、または、それよりも少ない造影剤投与量を必要とする。
【００１４】
ハフニウムベースの造影剤を使用すると、CTスキャンプロトコルの柔軟性が高くなり、低い放射線量で等価な診断価値を提供するスキャンプロトコルとなる。特に、この特徴は、CTにとって重要性が高い。技術開発目標は、空間および時間分解能の点で臨床的意義の限界に近づいたため、CTスキャンの放射線負荷の低減は、今日、新しいCTスキャナおよびX線機器の開発の中心となっている。広く受け入れられているALARA原則（放射線被曝は、合理的に達成可能な限り低いレベルまで低減しなければならない。）にしたがって、新規ハフニウムベースの造影剤は、放射線被曝を減らした高品質の画像診断に寄与するであろう。
【００１５】
要約すると、上述の最先端技術は、分子あたりの金属含有量が少ない生理学的に安定な重金属錯体または金属含有量が多い錯体からなり、これらは、生理学的用途には熱力学的に十分に安定でないか、または、診断用X線CT用途に適当でない金属を保持している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】独国特許出願公開第4028139（A1）号明細書
【特許文献２】国際公開第92/04056（A1）号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第190676（A）号明細書
【特許文献４】国際公開第91/10454号パンフレット
【特許文献５】国際公開第90/08138号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2013/00970（A1）号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2012/080290号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Chem.Soc.Rev.1999, 28, 239
【非特許文献２】Inorg.Chem.1993, 32, 2699
【非特許文献３】Inorg.Chem.1998, 37, 6698
【非特許文献４】Inorg.Chem.1997, 36, 4121
【非特許文献５】G.Welti（Dissertation, Zurich 1998）
【非特許文献６】A.Egli（Dissertation, Zurich 1994）
【非特許文献７】D.P.Taylor & G.R.Choppin（Inorg.Chim.Acta 2007, 360, 3712）
【非特許文献８】Environmental Research 1979, 18, 127
【非特許文献９】Janon E.A.Am.J.Roentgen 1989, 152, 1348
【非特許文献１０】Unger E., Gutierrez F.Invest.Radiol.1986, 21, 802
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、画像診断、特に最近のコンピュータ断層撮影においてX線造影剤として使用するための、十分に安定で水溶性の、良好な耐容性を示す、金属含有量の高いハフニウム錯体を提供することであった。
【００１９】
この目的は、本発明の化合物を提供することにより達成された。taci（L）のトリ−N，N’，N’’−置換誘導体が、本発明の化合物に35％を超える高い金属含有量をもたせるM3L2の化学量論のハフニウムとの新規錯体を効果的に形成することが明らかになった。驚いたことに、これらの錯体は、加熱滅菌条件下、このタイプの化学量論について、水溶液中で非常に高い安定性を示し、実験動物における優れた認容性ならびにインビボでの高い安定性を有することが観察された。
【００２０】
静脈内注射後、本発明の化合物は、腎臓を経由して迅速かつ定量的に排泄され、十分に確立された三ヨウ素化X線造影剤と同等である。
【００２１】
適当な新規ビスアザイノシトールハフニウム錯体の本発明は、初めて、画像診断におけるX線造影剤としてのこの化合物クラスの実用を可能にする。
【００２２】
新規ハフニウムベースの造影剤を可能にし、開発することにより、ハフニウムベースの造影剤の吸収係数が高く、ヨウ素ベースの造影剤と比較して放射線量が大幅に低減されるため、既存のヨウ素ベースの造影剤に対して明らかに利点がもたらされる。
【００２３】
本発明では、2つの六座アザイノシトールカルボン酸配位子を含む新しいクラスの三核ハフニウム錯体、それらの調製方法、およびX線造影剤としてのそれらの使用について記述する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
第1の態様において、本発明は、一般式（I）
【化１】
2016519112.tif 000003
（式中、シクロヘキシル環の置換基は、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3は、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4はH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
R5はH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
yは、0、1または2であり、
X−は、OH−またはCl−である。）
の化合物、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、位置異性体、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を対象とする。
【００２５】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。キラル中心を含む化合物が、ラセミ混合物として、または鏡像異性的に濃縮された混合物として、またはジアステレオマー混合物として、またはジアステレオ異性的に濃縮された混合物として使用されてもよく、個々の立体異性体が、単独で使用されてもよい。
【００２６】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００２７】
一般式（I）の三核ハフニウム錯体は、生理的pHで荷電しているが、適当な生理学的に生体適合性の対イオンを加えることにより中和される。
【００２８】
適当な陰イオンは、例えば、塩酸、リン酸および硫酸などの無機酸の陰イオンであり、同様に、有機酸の陰イオン、とりわけ、例えば、酢酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが使用できる。
【００２９】
本発明の化合物は、塩の形態で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機塩であり得る。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977, 66, p.1-19を参照されたい。
【００３１】
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３２】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００３３】
診断用薬の製造、例えば、被験者または被験動物への投与のために、一般式（I）の化合物は、医薬担体または賦形剤と共に好都合に処方されるであろう。本発明の造影剤は、医薬配合助剤、例えば、安定剤、酸化防止剤、pH調整剤、香料などを好都合に含んでもよい。これらは、非経口または経腸投与用あるいは体腔への直接投与用に処方されてもよい。例えば、非経口製剤は、150〜600mgハフニウム/mL、特に200〜450mgハフニウム/mLの濃度範囲の本発明による新規アザイノシトール重金属クラスターの無菌溶液または懸濁液を含む。したがって、本発明の媒体は、注入用の生理学的に許容される担体媒体中、好ましくは水中の溶液、懸濁液、分散液、シロップなどの従来の医薬配合物中にあってもよい。造影剤が非経口投与のために処方されるとき、これは、好ましくは等張性または高張性で、pH7.4に近くなる。
【００３４】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明による化合物に取り込むことができる同位体の例には、2H（デューテリウム）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17Oおよび18Oなど、それぞれ、水素、炭素、窒素および酸素の同位体が含まれる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1つまたは複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織の分布調査において有用である。トリチウム標識した同位体および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、デューテリウムなどの同位体での置換によって、大きな代謝安定性から生じる特定の利点、例えば、インビボでの半減期の増大または投与必要量の低減がもたらされ得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によって、または適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００３５】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００３６】
第1の態様の第2の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I）
（式中、シクロヘキシル環の置換基は、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3は、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
R5は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
yは、0、1または2であり、
X−は、OH−またはCl−である。）
の化合物、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、位置異性体、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を対象とする。
【００３７】
第1の態様の第3の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I）
（式中、シクロヘキシル環の置換基は、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3は、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、またはCH（CH2CH2OH）（COO−）であり、
R5は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
yは、0、1または2であり、
X−は、OH−またはCl−である。）
の化合物、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、位置異性体、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００３８】
第1の態様の第4の実施形態によれば、本発明は、上述の一般式（I）
（式中、シクロヘキシル環の置換基は、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3は、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、またはCH（CH2CH2OH）（COO−）であり、
R5は、H、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）（3−n）COO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、またはCH（CH2CH2OH）（COO−）であり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
yは、0、1または2であり、
X−は、OH−またはCl−である。）
の化合物、あるいは、そのプロトン化化学種、脱プロトン化化学種、位置異性体、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００３９】
第1の態様の別の実施形態は、以下からなる群から選択される式（I）の化合物である。
［Hf3（H−3macitp）（H−3macidp）OH］＝ヒドロキシド−3κO−［μ3−3，3’，3’’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3，5−トリイル｝トリス｛メチルイミノ−1κN1，2κN3，3κN5｝）トリプロパノアト−1κO，2κO’，3κO’’］［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［メチルアミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ビス−｛メチルイミノ−1κN1，2κN3｝）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化２】
2016519112.tif 000004
［Hf3（H−4tacidadhp）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化３】
2016519112.tif 000005
［Hf3（H−4tacidphe）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化４】
2016519112.tif 000006
［Hf3（H−4tacidpdhp）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化５】
2016519112.tif 000007
［Hf3（H−4tacidpery）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化６】
2016519112.tif 000008
［Hf3（H−4tacidaery）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化７】
2016519112.tif 000009
［Hf3（H−3tacidpma）2］＝ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（カルボキシラト−3κO−メチル）−アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化８】
2016519112.tif 000010
［Hf3（H−4tacidahe）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化９】
2016519112.tif 000011
［Hf3（H−4tacidahp）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化１０】
2016519112.tif 000012
［Hf3（H−3tacidamp）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2−カルボキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化１１】
2016519112.tif 000013
［Hf3（H−4tacidadha）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（1−ヒドロキシ−3−ヒドロキシラト−3κO−プロパン−2−イル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化１２】
2016519112.tif 000014
［Hf3（H−4tacidaethru）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（3，4−ジヒドロキシ−1−ヒドロキシラト−3κO−ブタン−2−イル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）、
【化１３】
2016519112.tif 000015
および
［Hf3（H−4tacidaghb）2］＝ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（1−カルボキシラト−3κO−3−ヒドロキシプロパン−1−イル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）。
【化１４】
2016519112.tif 000016
【００４０】
第2の態様において、本発明は、一般式（I）の化合物を調製するための方法を対象とする。
【００４１】
第3の態様において、本発明は、一般式（II）のカルボン酸
【化１５】
2016519112.tif 000017
（式中、シクロヘキシル環の置換基は、all−cis配置を示し、
R1、R2およびR3は、互いに無関係にHまたはCH3であり、
R4は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH（OH）CH2OH、CH2CH（OH）CH（OH）CH2OH、CH（CH2OH）2、（CH2）mCOO−、CH（CH2OH）（CH（OH）CH2OH）、CH（CH2OH）（CH2COO−）、CH（CH2CH2OH）（COO−）、またはCH（CH2OH）（COO−）であり、
nは、1または2であり、
mは、1または2である。）
および金属（IV）ハロゲン化物
（ここで、金属はハフニウムであり、
ハロゲン化物は、塩化物または臭化物のいずれかである。）
から一般式（I）の化合物およびその水和物を、水溶液中、80℃〜180℃の範囲の高温下で、従来の方法またはマイクロ波照射を用いて、pH1〜7の範囲で、好ましくは110℃〜160℃、pH2〜7の範囲で調製するための方法を対象とする。
【００４２】
第4の態様において、本発明は、診断用薬、特にヒトまたは動物への投与のためのX線診断用薬を製造するための一般式（I）の化合物を対象とする。
【００４３】
本発明の別の態様は、診断用薬の製造のための、一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
【００４４】
本発明の別の態様は、画像診断のための、一般式（I）の化合物の使用である。
【００４５】
本発明の化合物の一般的な合成
本発明は、水への溶解度が高く安定性の高い三核ハフニウム（IV）錯体を容易に形成することができる1，3，5−トリアミノ−1，3，5−トリデオキシ−cis−イノシトール（taci）に基づくカルボン酸誘導配位子を提供する。トリ−O−ベンジル化taci誘導体all−cis−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−1，3，5−シクロヘキサントリアミン（tbca）を出発原料として全体にわたって使用した。これは、Bartholomaら（Chem.Eur.J.2010, 16 3326）により報告の通り調製することができる。配位子tbcaは、炭酸セシウム、または、N，N−ジイソプロピルエチルアミンとハロゲノ酢酸tert−ブチルなどの塩基の存在下で、THFまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中でアルキル化することができる。統計的に生成されたモノアルキル化（tbcama）およびジアルキル化（tbcada）生成物は、分取HPLCにより、または、アミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製される。使用されるアルキル化剤の当量に応じて、2倍の誘導配位子tbcadaまたは1倍の誘導配位子tbcama（スキーム1）を主な生成物として得ることができる。
【化１６】
2016519112.tif 000018
スキーム1：tbcamaまたはtbcadaへの合成経路
【００４６】
一級アミンへの第3のアミノ置換基の導入は、アクリロニトリルまたはアクリル酸エステルなどのアクリル酸誘導体の還元的アミノ化法またはマイケル付加によって実現することができる。アルデヒドまたはケトンを5−エチル−2−メチルピリジンボラン錯体（Tetrahedron Lett.2008, 49, 5152）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon：Oxford 1991, 8, 25）などの適当な還元剤と組み合わせて使用することができる。グリコールアルデヒドおよびD，L−グリセルアルデヒドの場合は、入手できる二量体を使用して、その後のtbcadamx誘導体を与えることができる（スキーム2）。一級アミンに第3の置換基を導入する第3の可能性は、ハロゲノアルカンを用いる塩基の存在下でのアルキル化である。純粋な配位子は、強酸性条件下で保護基を除去した後、陽イオン交換クロマトグラフィーにより塩酸の形で好都合に得られる。
【化１７】
2016519112.tif 000019
スキーム2：taciのジ−N，N’−酢酸誘導体の合成経路（式中、Aは、R4またはR5を表し、これは、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。）
【００４７】
tbcamaから出発して、アミノ置換基としての1つの酢酸および2つのプロピオン酸を備える配位子tacidpmaは、アクリロニトリルまたはアクリル酸エステルを用いる処理、およびその後のtbcadpma中間体の酸性の脱保護によって同様に調製することができる（スキーム3）。
【化１８】
2016519112.tif 000020
スキーム3：taciのジ−N，N’−プロパン酸誘導体の合成。Xは、CNまたはCOOC（CH3）3を表す。
【００４８】
taciの別のジ−N，N’−プロパン酸誘導体の合成のために、構成要素tbcadpnは、tbcaから、化学量論量のアクリロニトリルを用いて調製することができる。既に存在する置換基とは異なる第3のアミノ置換基の中間体tbcadpmxへの導入は、tbcadamxと同様に、適切なアルデヒドまたはケトンの還元的アミノ化、または、塩基の存在下のハロゲン−アルカンにより一級アミノ基に導入することができる（スキーム4）。純粋なtacidpmx配位子は、強酸性条件下での保護基の除去およびニトリルまたはエステル加水分解を同時に行うことにより得ることができる。
【化１９】
2016519112.tif 000021
スキーム4：taciのジ−N，N’−プロパン酸誘導体の合成経路（式中、Aは、R4またはR5を表し、これは、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。）Xは、CNまたはCOOC（CH3）3を表す。
【００４９】
これにしたがって調製した配位子の三核ハフニウム（IV）錯体は、化学量論量か、または、わずかに過剰な塩化ハフニウム（IV）などのハフニウム塩を配位子の水溶液に加えることにより合成することができる（スキーム5）。反応混合物は、従来の方法またはマイクロ波照射により、pH2〜7の範囲で少なくとも15分間、110℃〜160℃の温度範囲、加圧下で加熱することができる。
【化２０】
2016519112.tif 000022
スキーム5：三核ハフニウム錯体の合成の一般的な手順（式中、Aは、R4およびR5を表し、これは、上述の一般式（I）のために記載された意味を有する。）
【００５０】
所望の錯体の単離および精製は、分取HPLC、限外濾過または結晶化法により実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】CT画像：300mg Hf/mLのHf3（H−3tacidpma）2（実施例7）を含む水溶液を500mg Hf/kgの用量で静脈内注射（耳静脈経由）してから数秒後のウサギの動脈血管のコロナル像（最大強度投影）である。画像は、動脈樹内におけるHf3（H−3tacidpma）2のX線吸収を示した。高いシグナル強度により、肝臓、腎臓または肺の非常に微細な血管をはっきりと描写できる。
【図２】CT画像：300mg Hf/mLのHf3（H−3tacidpma）2（実施例7）を含む水溶液を500mg Hf/kgの用量で静脈内注射（耳静脈経由）してから60秒後の仰臥位のウサギの肝臓の断面図である。シグナル強度が低い領域および増強された肝臓内のはっきりと定められた縁として、肝臓の右上部にある腫瘍がはっきり見える。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
実験の部
【００５３】
【表１】
2016519112.tif 000023
【００５４】
物質および計測装置
合成研究に用いた化学薬品は試薬グレード品質のものであり、入手したままで使用した。Dowex 50 W−X2（100〜200メッシュ、H＋形）はSigma−Aldrich製、混床式イオン交換樹脂Amberlite MB−6113はメルク製である。出発原料の1，3，5−トリアミノ−1，3，5−トリデオキシ−cis−イノシトール（＝taci）（Ghisletta M., Jalett H．−P., Gerfin T., Gramlich V., Hegetschweiler K.Helv.Chim.Acta 1992, 75, 2233）およびall−cis−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−1，3，5−シクロヘキサントリアミン（＝tbca）（Bartholoma, M.；Gisbrecht, S.；Stucky, S.；Neis, C.；Morgenstern, B.；Hegetschweiler, K.Chem.Eur.J.2010, 16, 3326）は、文献に記載されている通り調製した。
【００５５】
1Hおよび13C｛1H｝NMRスペクトルは、それぞれD2OまたはDMSO−d6中で測定した（294 K, Bruker DRX Avance 400 MHz NMR分光計（B0＝9.40T）、共鳴周波数：1Hについては400.20MHz、13Cについては100.63MHz、または、1Hについては300MHz分光計。化学シフトは、内部標準（δ＝0ppm）の（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウム−d4（D2O）またはテトラメチルシラン（DMSO−d6）に対するppmで記載している。D2OサンプルのpH＊は、D2O中のDClの適切な溶液を用いて調整した。用語pH＊は、Metrohmガラス電極を、水性（H2O）緩衝溶液で較正済みの水性（H2O）Ag/AgCl参照電極と共に用いて、D2OサンプルをpH計で直接読み取った値（Metrohm 713 pH計）を指す。
【００５６】
元素分析（C，H，N）は、LECO 900VまたはVARIO EL分析装置で記録した。
【００５７】
実施例は、特徴的な保持時間および質量スペクトルを測定する以下のHPLCに基づく分析方法により分析して特徴づけた。
【００５８】
方法1：UPLC（ACN−HCOOH）：
装置：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量：0.8mL/分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
【００５９】
方法2：UPLC（ACN−HCOOH極性）：
装置：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1.7分1〜45％B、1.7〜2.0分45〜99％B；流量：0.8mL/分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
実施例
実施例1
【００６０】
［Hf3（H−3macitp）（H−3macidp）OH］ヒドロキシド−3κO−［μ3−3，3’，3’’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3，5−トリイル｝トリス｛メチルイミノ−1κN1，2κN3，3κN5｝）トリ−プロパノアト−1κO，2κO’，3κO’’］［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［メチルアミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ビス｛メチルイミノ−1κN1，2κN3｝）ジプロパノナト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化２１】
2016519112.tif 000024
実施例1a
【００６１】
1，3，5−トリアミノ−1，3，5−トリデオキシ−cis−イノシトール−トリ−N，N’，N’’−プロピオニトリル（tacitpn）
【化２２】
2016519112.tif 000025
taci（2.0g、11.3mmol）をメタノール（100mL）に溶解し、アクリロニトリル（7.4mL、0.11mol）を加えた。溶液を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンで次々に洗い、白色固体を真空中で乾燥させた。
収量：3.9g（97％）tacitpn・0.2H2O・0.5CH3OH。X線分析に適当な単結晶を、メタノール中のtacitpnの濃縮溶液を蒸発させることにより得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 2.72 (m, 9H), 3.03 (t, 6H), 4.23 (t, 3H) ppm.
13C-NMR (101 MHz, D2O) δ = 20.5, 43.4, 60.1, 72.0, 123.2 ppm.
C15H24N6O3・0.2H2O・0.5MeOH（356.01）の分析計算値（％）： C，52.29；H，7.47；N，23.61。測定値：C，52.23；H，7.23；N，23.40。
IR (cm-1): 602, 754, 843, 902, 1072, 1113, 1252, 1352, 1425, 1987, 2067, 2248, 2924, 3103, 3268.
MS（ES＋）：m/z（％）337.5（100）｛tacitpn＋H｝＋。
MS（ES−）：m/z（％）335.6（100）｛tacitpn−H｝−。
実施例1b
【００６２】
1，3，5−トリアミノ−1，3，5−トリデオキシ−cis−イノシトール−トリ−N，N’，N’’−プロピオン酸三塩酸塩（H6tacitpCl3）
【化２３】
2016519112.tif 000026
tacitpn（3.8g、10.7mmol）を水酸化ナトリウム（10.3gの25％溶液、64.4mmol）に溶解し、4時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を1M塩酸（5mL）に取り、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（1L）、0.25M塩酸（1L）、1M塩酸（1L）で洗い、生成物を3M塩酸（1L）で溶離した。溶媒を除去し、固体を真空中で乾燥させた。
収量：5.1g（86％）H3tacitp・3HCl・3H2O。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 2.43 (t, 6H), 2.61 (m, 3H), 2.89 (t, 6H), 4.26 (m, 3H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, D2O) δ = 40.3, 44.7, 60.5, 71.8, 184.2 ppm.
C15H27N3O9・3HCl・3H2O（556.82）の分析計算値（％）：C，32.36；H，6.52；N，7.55。測定値：C，32.56；H，6.31；N，7.64。
MS（ES＋）：m/z（％）441.4（100）｛H2tacitp＋2Na｝＋、394.2（75）｛H3tacitp＋H｝＋。
MS（ES−）：m/z（％）392.3（100）｛H3tacitp−H｝−。
実施例1c
【００６３】
1，3，5−トリデオキシ−1，3，5−トリス（メチルアミノ）−cis−イノシトール−トリ−N，N’，N’’−プロピオン酸三塩酸塩（H6macitpCl3）
【化２４】
2016519112.tif 000027
H3tacitp・3HCl・3H2O（400mg、0.7mmol）をホルムアルデヒド溶液（37％、25mL、334mmol）に溶解し、チャコール上のパラジウム（40mg、10％）を加えた。反応混合物をオートクレーブ内で50atmH2で4日間、室温で水素化した。反応混合物を濾過して取り出し、濾液を濃縮して乾固した。残留物を水およびギ酸（30mL）の1：1混合物に2回溶解し、再び蒸発させて乾固した。残留した固体を3M塩酸（10mL）に取り、Dowex 50に吸着させた。カラムを0.5M塩酸（1L）、1M塩酸（1L）および3M塩酸（1L）で次々に洗った。生成物を含む3Mの分画を蒸発させて乾固し、固体を真空中で乾燥させた。
収量：320mg（71％）H3macitp・3HCl・4.5H2O。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 3.04 (t, 6H), 3.15 (s, 9H), 3.67 (m, 3H), 3.78 (t, 6H), 5.04 (m, 3H) ppm.
13C-NMR (101 MHz, D2O) δ = 23.6, 34.3, 45.5, 57.9, 58.6, 169.9 ppm.
C18H33N3O9・3HCl・4.5H2O（625.92）の分析計算値（％）：C，34.54；H，7.25；N，6.71。測定値：C，34.20；H，6.86；N，6.71。
実施例1d
【００６４】
ヒドロキシド−3κO−［μ3−3，3’，3’’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3，5−トリイル｝トリス｛メチルイミノ−1κN1，2κN3，3κN5｝）トリ−プロパノアト−1κO，2κO’，3κO’’］［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［メチルアミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ビス｛メチルイミノ−1κN1，2κN3｝）ジプロパノナト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−3macitp）（H−3macidp）OH］
水（16mL）中の1，3，5−トリデオキシ−1，3，5−トリス（メチルアミノ）−cis−イノシトール−トリ−N，N’，N’’−プロピオン酸三塩酸塩（900mg、1.49mmol）および塩化ハフニウム（IV）（714mg、2.23mmol）の溶液を3個の圧力容器に分けた。各容器のpHを、水酸化ナトリウム水溶液（2M）を加えて4.5に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で20分間照射した。合わせた溶液を、混床式イオン交換樹脂Amberlite MB−6113で、樹脂がその青色を保つまで処理した。濾液を凍結乾燥して、水（300mL）に溶解し、濃縮水の希釈を3回繰り返しながら3000daの限外濾過膜（Millipore YM3）を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に200mLの体積を凍結乾燥して、388mgの未処理の生成物を白色固体として得た。これを分取HPLCにより精製して、122mgの表題化合物を得た［Hf3（H−3macitp）（H−3macidp）OH］。
【００６５】
【表２】
2016519112.tif 000028
【００６６】
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 2.37 - 2.58 (m, 10H), 2.59 - 2.93 (m, 27H), 3.05 (br., 1H), 3.63 (br., 5H), 4.14 - 4.30 (m, 1H), 4,80 (br, 1H), 4.93 (br., 1H), 5.20 (br., 1H), 5.38 (br. , H) ppm.
MS（ES＋）：m/z（％）1323（100）｛［Hf3（H−3macitp）（H−3macidp）］｝＋。
実施例2
【００６７】
［Hf3（H−4tacidadhp）2］ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化２５】
2016519112.tif 000029
実施例2a
【００６８】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−アミノ−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（tbcada）
【化２６】
2016519112.tif 000030
all−cis−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−1，3，5−シクロヘキサントリアミン（2.0g、4.47mmol、Chem.Eur.J., 2010, 16, 3326-3340）をTHF（72mL）に溶解し、炭酸セシウム（1.60g、4.92mmol）を加えた。ブロモ酢酸tert−ブチル（1.66g、8.49mmol）を室温で加え、混合物を20時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、残留物をアミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中の酢酸エチル、40から100％、次いで、酢酸エチル中のエタノール、0から20％）して、0.76gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 18H), 2.71 (br. s., 2H), 3.26 - 3.35 (m, 6H), 3.39 - 3.43 (m, 2H), 3.50 - 3.59 (m, 2H), 4.49 - 4.69 (m, 6H), 7.20 - 7.45 (m, 15H) ppm.
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 27.6, 51.4, 51.7, 57.1, 70.2, 70.3, 74.4, 75.7, 80.3, 127.3, 127.3, 127.5, 128.2, 137.9, 138.1, 171.8 ppm.
MS（ES＋）：m/z（％）676（27）｛tbcada＋H｝＋、620（100）｛tbcada−tBu＋H｝＋、564（48）｛tbcada−2×tBu＋H｝＋、474（8）｛tbcada−2×tBu−Bn＋H｝＋。
第2の生成物として、0.95gのtert−ブチル2−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−アミノ−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝イミノ）アセテート（tbcama）を単離した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H), 3.08 (t, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.55 - 3.63 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.58 - 4.74 (m, 6H), 7.29 - 7.44 (m, 15H) ppm.
MS（ES＋）：m/z（％）562.2（27）｛tbcama＋H｝＋、506.2（100）｛tbcama−tBu＋H｝＋。
実施例2b
【００６９】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化２７】
2016519112.tif 000031
tbcada（1.6g、2.4mmol）をメタノール（150mL）に溶解した。酢酸（500μL）、D，L−グリセルアルデヒド二量体（426mg、2.4mmol）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（529μL、3.6mmol）を次々に加えた。数時間で透明な溶液に変わった懸濁液を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：16分で30％Bから70％B；UV検出：258nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、1.4gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 - 1.38 (m, 18H), 2.85 - 3.20 (m, 3H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 3.45 - 3.68 (m, 8H), 3.92 - 4.02 (m, 2H), 4.56 - 4.83 (m, 6H), 7.22 - 7.50 (m, 15H) ppm.
実施例2c
【００７０】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H5tacidadpCl3）
【化２８】
2016519112.tif 000032
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（1.4g）を塩酸（6M、150mL）中に懸濁させ、5時間加熱還流した。冷却後、溶液を蒸発させて乾固し、残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解して、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（1L）で洗い、生成物を3M塩酸（1L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、852mgの表題化合物H2tacidadp・3HCl・3H2Oを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O, pH* = 0): δ = 3.30 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.23 (br, 4H), 4.78 (m, 3H) ppm.
13C-NMR (D2O, pH* = 0): δ = 47.7, 50.3, 59.5, 59.6, 66.1, 66.2, 66.3, 69.9 171.1 ppm.
C13H25N3O9・3HCl・3H2O（530.78）の分析計算値（％）：C，29.42；H，6.46；N，7.92。測定値：C，29.26；H，6.12；N，7.80。
実施例2d
【００７１】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−4tacidadhp）2］
H2tacidadp・3HCl・3H2O（1.4g、2.6mmol）および水（100mL）中の塩化ハフニウム（IV）（1.44g、4.5mmol）の溶液を10個の圧力容器に分けた。各容器のpHを、アンモニア水（33％）を加えて7.0に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で45分間照射した。冷却後、容器のpHを7.0に再調整し、マイクロ波反応器内での照射を140℃で3時間継続した。反応混合物を合わせ、脱塩水を加えることにより濃縮水の希釈を3回繰り返しながら、500daの膜を通して限外濾過した。濃縮水を集め、全体積1200mLまで希釈し、濃縮水の希釈を2回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に200mLの体積を凍結乾燥して、1.36gの表題化合物［Hf3（H−3tacidadhp）2］を得た。
MS（ES＋）：m/z（％）1281.2（100）｛［Hf3（H−3tacidadhp）2］＋Na｝＋。
MS（ES−）：m/z（％）1257.2（100）｛［Hf3（H−3tacidadhp）2］−H｝−。
実施例3
【００７２】
［Hf3（H−4tacidphe）2］ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化２９】
2016519112.tif 000033
実施例3a
【００７３】
3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−アミノ−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジプロパンニトリル（tbcadpn）
【化３０】
2016519112.tif 000034
all−cis−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−1，3，5−シクロヘキサントリアミン（1.0g、1.9mmol）をメタノール（100mL）に溶解し、アクリロニトリル（249μL、3.8mmol）を加えた。溶液を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：15分で15％Bから65％B；UV検出：257nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、420mgのtbcadpn・HCOOHを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 - 2.59 (m, 3H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 7.24 - 7.43 (m, 15H), 8.32 (s, 1H) ppm.
実施例3b
【００７４】
3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジプロパン酸三塩酸塩（H5tacidpheCl3）
【化３１】
2016519112.tif 000035
tbcadpn・HCOOH（200mg、約0.3mmol）をメタノール（25mL）に溶解した。酢酸（75μL）、グリコールアルデヒド二量体（50mg、0.4mmol）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（80μL、0.5mmol）を次々に加えた。透明な溶液を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：15分で15％Bから55％B；UV検出：232nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥した。残留物（50mg）を6M塩酸（100mL）中に懸濁させ、3時間加熱還流し、その後、室温で12時間撹拌した。溶液を蒸発させて乾固した。残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解し、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（1L）で洗い、生成物を3M塩酸（1.5L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、40mgのH2tacidphe・3HCl・xH2Oを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, pH* = 0): δ = 2.99 (t, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.78 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.76 (m, 3H) ppm.
実施例3c
【００７５】
ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−3tacidphe）2］
H2tacidphe・3HCl・xH2O（35mg、約60μmol）を水（6mL）に溶解し、少量の水（2mL）に溶解させたハフニウム（IV）テトラクロリド（30mg、94μmol）を加えた。pHを約4.5に調整（水酸化ナトリウムの1M溶液）し、溶液にマイクロ波中、140℃で45分照射した。わずかな濁りを濾過して取り出し、溶液を限外濾過により脱塩した（セルロースアセテート膜、最低NMWL500g/mol、Millipore）。濃縮水を再び限外濾過セルに通した（セルロースアセテート膜、最低NMWL3000g/mol、Millipore）。濾液を蒸発させて乾固し、白色固体を真空中で乾燥させて、29mgの表題化合物［Hf3（H−3tacidphe）2］を得た。
MS（ES−）：m/z（％）1300.3（100）｛［Hf3（H−3tacidphe）2］＋HCOO｝−。
実施例4
【００７６】
［Hf3（H−4tacidpdhp）2］ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化３２】
2016519112.tif 000036
実施例4a
【００７７】
3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2，3−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−2，4，6−トリヒドロキシ−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジプロパン酸三塩酸塩（H5tacidpdpCl3）
【化３３】
2016519112.tif 000037
tbcadpn・HCOOH（200mg、約0.3mmol）をメタノール（25mL）に溶解した。酢酸（75μL）、D，L−グリセルアルデヒド二量体（65mg、0.4mmol）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（80μL、0.5mmol）を次々に加えた。懸濁液は、数時間で透明な溶液に変わったが、これを室温で3日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：15分で15％Bから55％B；UV検出：235nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥した。残留物（70mg）を6M塩酸（100mL）中に懸濁させ、4時間加熱還流し、その後、周囲温度で12時間撹拌した。溶液を蒸発させて乾固した。残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解し、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（0.75L）で洗い、生成物を3M塩酸（1.5L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、91mgのH2tacidpdp・3HCl・xH2Oを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, pH* = 0): δ = 2.99 (t, 4H), 3.31 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.67 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.78 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.78 (m, 3H) ppm.
実施例4b
【００７８】
ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−3tacidpdp）2］
H2tacidpdp・3HCl・xH2O（85mg、約0.1mmol）を水（6mL）に溶解し、少量の水（2mL）に溶解させたハフニウム（IV）テトラクロリド（57mg、0.2mmol）を加えた。pHを約4.5に調整（水酸化ナトリウムの1M溶液）し、溶液にマイクロ波中、140℃で45分照射した。溶液を限外濾過により脱塩した（セルロースアセテート膜、最低NMWL500g/mol、Millipore）。濃縮水を再び限外濾過セルに通した（セルロースアセテート膜、最低NMWL3000g/mol、Millipore）。濾液を蒸発させて乾固し、白色固体を真空中で乾燥させて、57mgの表題化合物を得た［Hf3（H−3tacidpdp）2］。
MS（ES＋）：m/z（％）657（100）｛［Hf3（H−3tacidpdp）2］＋2H｝2＋、1316（12）｛［Hf3（H−3tacidpdp）2］＋H｝＋。
MS（ES−）：m/z（％）1359.4（100）｛［Hf3（H−3tacidpdp）2］＋HCOO｝−。
実施例5
【００７９】
［Hf3（H−4tacidpery）2］ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化３４】
2016519112.tif 000038
実施例5a
【００８０】
3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（2S，3R）（2，3，4−トリヒドロキシブチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジプロパン酸三塩酸塩（H5tacidperyCl3）
【化３５】
2016519112.tif 000039
tbcadpn・HCOOH（200mg、約0.3mmol）をメタノール（25mL）に溶解した。酢酸（75μL）、D−エリトロース（125mg、0.7mmol）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（80μL、0.5mmol）を次々に加えた。透明な溶液を周囲温度で1日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：15分で15％Bから55％B；UV検出：236nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥した。残留物（90mg）を6M塩酸（100mL）中に懸濁させ、4時間加熱還流した。溶液を蒸発させて乾固した。残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解し、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（0.75L）で洗い、生成物を3M塩酸（1.5L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、70mgのH2tacidpery・3HCl・xH2Oを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, pH*=0): δ = 2.99 (t, 4H), 3.35 (dd, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 5H), 4.10 (m, 1H), 4.78 (m, 3H) ppm.
実施例5b
【００８１】
ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−3tacidpery）2］
H2tacidpery・3HCl・xH2O（60mg、約75μmol）を水（6mL）に溶解し、少量の水（2mL）に溶解させたハフニウム（IV）テトラクロリド（38mg、0.1mmol）を加えた。pHを約4.5に調整（水酸化ナトリウムの1M溶液）し、溶液をマイクロ波中、140℃で45分加熱した。溶液を限外濾過により脱塩した（セルロースアセテート膜、最低NMWL500g/mol、Millipore）。濃縮水を再び限外濾過セルに通した（セルロースアセテート膜、最低NMWL3000g/mol、Millipore）。濾液を蒸発させて乾固し、白色固体を真空中で乾燥させ、40mgの表題化合物［Hf3（H−3tacidpery）2］を得た。
MS（ES＋）：m/z（％）688（100）｛［Hf3（H−3tacidpery）2］＋2H｝2＋、1375（31）｛［Hf3（H−3tacidpery）2］＋H｝＋。
MS（ES−）：m/z（％）1419.2（100）｛［Hf3（H−3tacidpery）2］＋HCOO｝−、1373.2（4）｛［Hf3（H−3tacidpery）2］−H｝−。
実施例6［Hf3（H−4tacidaery）2］
【００８２】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化３６】
2016519112.tif 000040
実施例6a
【００８３】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−5−［（2S，3R）（2，3，4−トリ−ヒドロキシブチリル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化３７】
2016519112.tif 000041
tbcada（2.0g、2.96mmol）をメタノール（180mL）に溶解した。酢酸（920μL）、D−エリトロース（950mg、5.92mmol）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン錯体（660μL、4.4mmol）を次々に加えた。5−エチル−2−メチルピリジンボラン錯体（220μL、1.5mmol）およびD−エリトロース（240mg、2.0mmol）を4時間後にさらに加えながら、溶液を3日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をアミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中の酢酸エチル、50から100％）して、1.55gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.44 (s, 18H), 2.98 (m, 2H), 3.05 - 3.19 (m, 3H), 3.25 - 3.35 (m , 2H), 3.45 - 3.52 (m, 3H), 3.54 - 3.80 (m, 6H), 4.51 - 4.70 (m, 6H), 7.28 - 7.44 (m, 15H) ppm.
実施例6b
【００８４】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（2S，3R）（2，3，4−トリヒドロキシブチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H5tacidaeryCl3）
【化３８】
2016519112.tif 000042
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2S，3R）（2，3，4−トリ−ヒドロキシブチリル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（272mg、0.35mmol）を塩酸（6M、60mL）中に懸濁させ、4時間加熱還流した。冷却後、溶液を蒸発させて乾固し、残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解して、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（1L）で洗い、生成物を3M塩酸（1.5L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、172mgの表題化合物H2tacidaery・3HCl・3.5H2Oを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O, pH*=0): δ = 3.35 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.24 (br., 4H), 4.79 (m, 3H) ppm.
13C-NMR (101 Mhz, D2O, pH*=0) δ = 47.7, 50.2, 59.3, 59.4, 64.9, 65.8, 65.87, 65.94, 69.7, 76.0, 171.0 ppm.
C14H27N3O10・3HCl・3.5H2O（569.82）の分析計算値（％）：C，29.51；H，6.55；N，7.37。測定値：C，29.46；H，6.47；N，7.36。
実施例6c
【００８５】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2S，3R）（3，4−ジヒドロキシ−2−ヒドロキシラト−3κO−ブチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−4tacidaery）2］
H2tacidaery・3HCl・3.5H2O（980mg、1.72mmol）および水（100mL）中の塩化ハフニウム（IV）（895mg、2.79mmol）の溶液を4個の圧力容器に分けた。各容器のpHを、アンモニア水（33％）を加えて2.2に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で45分間照射した。塩化ハフニウム（IV）（4×6.5mg）を各反応容器に加えた後、pHを、アンモニア水（33％）を加えて7.0に調整し、マイクロ波反応器内での照射を140℃で3時間継続した。反応混合物を合わせ、濁った反応混合物を濾過し、まだ濁っている濾液に脱塩水を加えて（3×250mL）、500daの膜による限外濾過を3回繰り返した。濃縮水を集め、全体積300mLまで希釈し、濃縮水の希釈を3回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に100mLの体積を凍結乾燥して、528mgの表題化合物を得た。
MS（ES＋）：m/z＝1319.0｛［Hf3（H−4tacidaery）2］＋H｝＋。
MS（ES−）：m/z＝1316.4｛［Hf3（H−4tacidaery）2］−H｝−。
実施例7
【００８６】
［Hf3（H−3tacidpma）2］ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（カルボキシラト−3κO−メチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化３９】
2016519112.tif 000043
実施例7a
【００８７】
3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（カルボキシメチル）アミノ］−2，4，6−トリヒドロキシシクロ−ヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジプロパン酸三塩酸塩（H6tacidpmaCl3）
【化４０】
2016519112.tif 000044
tbcama（300mg、0.5mmol）をメタノール（30mL）に溶解した。アクリロニトリル（350μL、5.3mmol）を加え、溶液を周囲温度で2日間撹拌した。溶媒を除去し、tert−ブチルN−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−3，5−ビス［（2−シアノエチル）アミノ］シクロヘキサン−1−イル｝イミノ）アセテートを未精製の生成物として得た。残留物（350mg）を6M塩酸（50mL）中に懸濁させ、3時間加熱還流した。冷却後、溶液を蒸発させて乾固し、残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解して、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（1L）で洗い、生成物を3M塩酸（1.2L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、246mgのH3tacidpma・3HCl・2.5H2Oを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O, pH*= 0): δ = 2.99 (t, 4H), 3.57 (t, 4H), 3.77 (t, 2H), 3.84 (t, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.77 (m, 3H) ppm.
13C-NMR (101 MHz, D2O, pH* = 0): δ = 32.9, 43.7, 47.7, 59.6, 59.7, 66.1, 66.2, 171.0, 176.9 ppm.
C14H25N3O9・3HCl・2.5H2O（533.78）の分析計算値（％）：C，31.50；H，6.23；N，7.87。測定値：C，31.72；H，6.06；N，7.90。
実施例7b
【００８８】
ビス［μ3−3，3’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（カルボキシラト−3κO−メチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジプロパノアト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−3tacidpma）2］
3つのH3tacidpma・3HCl・2.5H2O（2.66g、4.98mmol）および水（140mL）中の塩化ハフニウム（IV）（2.96g、9.25mmol）の溶液を14個の圧力容器に分けた。各容器のpHを、アンモニア水（33％）を加えて1.6に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で120分間照射した。反応混合物を合わせ、溶液のpHを、アンモニア水（33％）を加えて6.5に調整した。濁った反応混合物を濾過し、まだ濁っている濾液に脱塩水を加えて、500daの膜による限外濾過を3回繰り返した。濃縮水を集め、全体積1200mLまで希釈し、濃縮水の希釈を2回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を、最終的に200mLの体積まで真空中で濃縮して凍結乾燥し、2.62gの表題化合物［Hf3（H−3tacidpma）2］を得た。
1H-NMR (600 MHz, D2O): δ = 2.47 - 2.67 (m, 8H), 3.08 - 3.21 (m, 4H), 3.22 - 3.34 (m, 4H), 3.46 - 3.58 (m, 4H), 3.59 - 3.76 (m, 3H), 3.80 - 3.96 (m, 2H), 4.01 - 4.21 (m, 2H), 4.78 - 4.98 (m, 6H), 5.00 - 5.13 (m, 2H), 5.13 - 5.22 (m, 1H), 5.24 - 5.44 (m, 1H), 5.65 (br., 1H) ppm.
MS（ES＋）：m/z（％）＝642（100）｛［Hf3（H−3tacidpma）2］＋2H｝2＋、1283（24）｛［Hf3（H−3tacidpma）2］＋H｝＋。
C28H38Hf3N6O18・9H2O（1444.24）の分析計算値（％）：C，23.29；H，3.91；N，5.82；Hf，37.08。測定値：C，23.30；H，3.92；N，5.79；Hf，36.77。
【００８９】
水中の［Hf3（H−3tacidpma）2］の濃縮溶液を加熱し、ゆっくりと冷却して調製することにより、結晶水含有量の異なる2種類の［Hf3（H−3tacidpma）2］の立体異性体の単結晶を得た。
【００９０】
【表３】
2016519112.tif 000045
【００９１】
C28H38Hf3N6O18・15H2O、異性体1の原子座標（水素原子以外）および等価等方性変位パラメータ［a］（Ueq）。
【００９２】
【表４Ａ】
2016519112.tif 000046
【表４Ｂ】
2016519112.tif 000047
【００９３】
【表５】
2016519112.tif 000048
【００９４】
C28H38Hf3N6O18・9H2O、異性体2の原子座標（水素原子以外）および等方性（Uiso）または等価等方性［a］（Ueq）変位パラメータ
【００９５】
【表６】
2016519112.tif 000049
【００９６】
実施例8［Hf3（H−4tacidahe）2］
【００９７】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化４１】
2016519112.tif 000050
実施例8a
【００９８】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化４２】
2016519112.tif 000051
tbcada（2.0g、2.96mmol）をメタノール（200mL）に溶解した。酢酸（0.6mL）、グリコールアルデヒド二量体（355mg、2.96mmol）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（660μL、4.44mmol）を次々に加えた。溶液を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をアミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中の酢酸エチル、50から100％）して、1.15gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 18H), 2.82 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 4H), 3.44 - 4.48 (m, 6H), 4.60 (s, 6H), 7.20 - 7.42 (m, 15H) ppm.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 27.7, 52.7, 53.1, 57.8, 58.8, 60.7, 69.6, 69.7, 77.5, 77.7, 79.6, 127.0, 127.0, 127.2, 128.1, 128.2, 138.9, 171.6 ppm.
実施例8b
【００９９】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H5tacidaheCl3）
【化４３】
2016519112.tif 000052
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（1.49g、2.07mmol）を塩酸（6M、150mL）中に懸濁させ、2時間加熱還流した。冷却後、溶液を蒸発させて乾固し、残留した固体を0.5M塩酸（50mL）に溶解して、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（1L）で洗い、生成物を3M塩酸（1.5L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、930mgの表題化合物H2tacidahe・3HCl・3.5H2Oを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O, pH =0): δ = 3.44 (m, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.23 (br, 4H), 4.77 (t, 3H) ppm.
13C-NMR (101 MHz, D2O, pH* = 0): δ = 47.7, 49.7, 59.2, 59.4, 59.6, 66.2, 66.3, 171.0.
C12H23N3O8・3HCl・3.5H2O（509.76）の分析計算値（％）：C，28.27；H，6.53；N，8.24。測定値：C，28.19；H，6.03；N，8.26。
実施例8c
【０１００】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（2−ヒドロキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−4tacidahe）2］
H2tacidahe・3HCl・3.5H2O（0.79g、1.68mmol）および水（50mL）中の塩化ハフニウム（IV）（0.82g、2.56mmol）の溶液を4個の圧力容器に分けた。各容器のpHを、アンモニア水（33％）を加えて5.5に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で45分間照射した。塩化ハフニウム（IV）（4×6mg）を各反応容器に加えた後、pHを、アンモニア水（33％）を加えて2.5から7.5に調整し、マイクロ波反応器内での照射を140℃で3時間継続した。反応混合物を合わせ、濁った反応混合物を濾過し、濾液に脱塩水を加えて、500daの膜による限外濾過を3回繰り返した。濃縮水を集め、全体積1000mLまで希釈し、濃縮水の希釈を2回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に200mLの体積を凍結乾燥して、0.81gの表題化合物［Hf3（H−4tacidahe）2］を得た。
MS（ES＋）：m/z＝600｛［Hf3（H−3tacidahe）2］＋2H｝2＋、1199｛［Hf3（H−3tacidahe）2］＋H｝＋。
MS（ES−）：m/z＝1197｛［Hf3（H−3tacidahe）2］−H｝−。
実施例9［Hf3（H−4tacidahp）2］
【０１０１】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化４４】
2016519112.tif 000053
実施例9a
【０１０２】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（3−ヒドロキシプロピル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化４５】
2016519112.tif 000054
tbcada（308mg、0.46mmol）をメタノール（11mL）に溶解した。酢酸（89μL）、3−ヒドロキシプロパナール（3，3−ジエトキシ−1−プロパノール（1.0g、6.7mmol）をHCl（10mL、0.5M）で60℃で処理し、エーテル抽出で単離して新たに調製。）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（92mg、0.68mmol）を次々に加えた。溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をアミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中の酢酸エチル、50から100％）して、256mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 - 1.42 (m, 18H), 1.53 (quin, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.42 - 3.51 (m, 8H), 4.10 (q, 2H), 4.59 (s, 6H), 7.28 - 7.40 (m, 15H) ppm.
実施例9b
【０１０３】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（3−ヒドロキシプロピル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H5tacidahpCl3）
【化４６】
2016519112.tif 000055
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（3−ヒドロキシプロピル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（256mg、0.35mmol）を塩酸（6M、25.6mL）中に懸濁させ、2時間加熱還流した。冷却後、溶液を蒸発させて乾固し、残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解して、Dowex 50W−X2に吸着させた。カラムを水（200mL）および0.5M塩酸（250mL）で洗い、生成物を3M塩酸（250mL）で溶離した。溶離液を除去し、メタノール（8mL）に溶解させた固体、チャコール上のパラジウム（20mg、10％）を加え、懸濁液を水素雰囲気下、12時間振盪した。反応混合物を濾過して真空中で乾燥し、130mgの表題化合物H2tacidahp・3HClを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.02 (quin, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.05 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.70 (s, 1H) ppm.
実施例9c
【０１０４】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（3−ヒドロキシラト−3κO−プロピル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−4tacidahp）2］
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（3−ヒドロキシプロピル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（130mg、0.28mmol）および水（15mL）中の塩化ハフニウム（IV）（154mg、0.48mmol）の溶液を圧力容器内に満たした。アンモニア水（33％）を加えてpHを5.5に調整し、水を加えて全体積を20mLにした。容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で45分間照射した。塩化ハフニウム（IV）（5mg）を反応容器に加えた後、pHを、アンモニア水（33％）を加えて2.5から7.5に調整し、マイクロ波反応器内での照射を140℃で3時間継続した。反応混合物を濾過し、濾液に脱塩水を加えて（3×250mL）、500daの膜による限外濾過を3回繰り返した。濃縮水を集め、全体積250mLまで希釈し、濃縮水の希釈を2回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に100mLの体積を凍結乾燥して、63mgの表題化合物［Hf3（H−4tacidahp）2］を得た。
MS（ES＋）：m/z（％）1227（100）｛［Hf3（H−3tacidahp）2］＋H｝＋。
MS（ES−）：m/z（％）1225（100）｛［Hf3（H−3tacidahp）2］−H｝−。
実施例10［Hf3（H−3tacidamp）2］
【０１０５】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2−カルボキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化４７】
2016519112.tif 000056
実施例10a
【０１０６】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2−シアノエチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化４８】
2016519112.tif 000057
tbcada（500mg、0.74mmol）をメタノール（50mL）に溶解し、アクリロニトリル（0.24mL、3.7mmol）を加えた。溶液を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を除去し、メタノールに溶解し、これを再び除去した。残留物をアミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中の酢酸エチル、20から100％）して、447mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 18H), 2.92 (t, 2H), 3.28 (m, 6H), 3.42 (s, 6H), 4.48 - 4.61 (m, 6H), 7.21 - 7.39 (m, 15H) ppm.
実施例10b
【０１０７】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2−カルボキシエチル）アミノ］−2，4，6−トリヒドロキシシクロ−ヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H5tacidampCl3）
【化４９】
2016519112.tif 000058
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2−シアノエチル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（341mg、0.47mmol）を塩酸（6M、15mL）中に懸濁させ、3時間加熱還流した。冷却後、溶液を蒸発させて乾固し、残留した固体を水に溶解して、Dowex 50W−X2に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（0.5L）で洗い、生成物を3M塩酸（0.5L）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、170mgの表題化合物H3tacidamp・3HClを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 2.88 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.62 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.64 (t, 3H) ppm.
実施例10c
【０１０８】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2−カルボキシラト−3κO−エチル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−3tacidamp）2］
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（2−カルボキシエチル）アミノ］−2，4，6−トリヒドロキシシクロ−ヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（170mg、0.36mmol）および水（10mL）中の塩化ハフニウム（IV）（195mg、0.61mmol）の溶液にアンモニア水（16％）を加えてpH2.0に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で120分間照射した。アンモニア水（16％）を加えて、溶液をpH6.5に調整した。濁った反応混合物を濾過し、まだ濁っている濾液に脱塩水を加えて、500daの膜による限外濾過を3回繰り返した。濃縮水を集め、全体積1200mLまで希釈し、濃縮水の希釈を2回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に200mLの体積を凍結乾燥して、172mgの表題化合物［Hf3（H−3tacidamp）2］を得た。
1H-NMR (600 MHz, D2O): δ = 2.49 - 2.70 (m, 4H), 3.10 - 3.21 (m, 2H), 3.22 - 3.34 (m, 2H), 3.46 - 3.63 (m, 2H), 3.64 - 3.79 (m, 4H), 3.83 - 3.96 (m, 4H), 4.03 - 4.23 (m, 4H), 4.78 - 5.10 (m, 6H), 5.20 (br., 1H), 5.32 - 5.47 (m, 1H), 5.61 - 5.73 (br., 1H) ppm.
MS（ES＋）：m/z（％）628（100）｛［Hf3（H−3tacidamp）2］＋2H｝2＋、1255（46）｛［Hf3（H−3tacidamp）2］＋H｝＋。
【０１０９】
水中の［Hf3（H−3tacidamp）2］の濃縮溶液を加熱し、ゆっくりと冷却して調製することにより、1種類の［Hf3（H−3tacidamp）2］の立体異性体の単結晶を得た。
【０１１０】
【表７】
2016519112.tif 000059
【０１１１】
C26H34Hf3N6O18・5，5H2Oの原子座標（水素原子以外）および等方性（Uiso）または等価等方性［a］（Ueq）変位パラメータ
【０１１２】
【表８Ａ】
2016519112.tif 000060
【表８Ｂ】
2016519112.tif 000061
【表８Ｃ】
2016519112.tif 000062
【０１１３】
実施例11［Hf3（H−4tacidadha）2］
【０１１４】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（1−ヒドロキシ−3−ヒドロキシラト−3κO−プロパン−2−イル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化５０】
2016519112.tif 000063
実施例11a
【０１１５】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化５１】
2016519112.tif 000064
tbcada（1g、1.48mmol）をメタノール（40mL）に溶解した。酢酸（339μL）、ジヒドロキシアセトン（267mg、2.96mmol）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（330μL、2.22mmol）を次々に加えた。反応物を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：9分で40％Bから80％B；UV検出：258nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、560mg（50％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 - 1.40 (m, 18 H) 3.06 - 3.24 (m, 1 H) 3.31 - 3.67 (m, 13 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.48 - 4.74 (m, 8 H) 7.15 - 7.46 (m, 15 H) ppm.
MS（ESI＋）：m/z＝791｛M＋H｝＋
実施例11b
【０１１６】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H2tacidadha）
【化５２】
2016519112.tif 000065
637mgのジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−5−［（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタートを塩酸（6M、70mL）中に懸濁させ、4時間加熱還流し、次いで、周囲温度で16時間撹拌した。冷却後、溶液を蒸発させて乾固し、450mg（71％）の表題化合物H2tacidadha・3HClを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O, pH* = 0): δ = 3.72 - 3.77 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.89-4.02 (m, 3H), 4.24 (s, 4H), 4.76-4.81 (m, 3H) ppm.
13C-NMR (101 Mhz, D2O, pH* = 0) δ = 47.8, 57.7, 59.7, 60.8, 61.3, 66.3, 66.5, 171.0 ppm.
MS（ESI＋）：m/z＝368｛H2tacidadha＋H｝＋
実施例11c
【０１１７】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−5−［（1−ヒドロキシ−3−ヒドロキシラト−3κO−プロパン−2−イル）アミノ−3κN5］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−3tacidadha）2］
水（10mL）中の2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（1，3−ジヒドロキシプロパン−2−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（250mg）の溶液に、塩化ハフニウム（IV）（251mg）を加えた。アンモニア水（33％）を加えてpHを7.3に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。反応容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で45分間照射し、次いで、再び同じ温度で3時間照射した。濁った反応混合物を濾過し、まだ濁っている濾液に脱塩水を加えて、500daの膜による限外濾過を3回繰り返した。濃縮水を集め、全体積450mLまで希釈し、濃縮水の希釈を2回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に200mLの体積を凍結乾燥して、225mg（27％）の表題化合物［Hf3（H−3tacidadha）2］を得た。
MS（ESI＋）：m/z＝1260｛［Hf3（H−3tacidadp）2］＋H｝＋。
実施例12
【０１１８】
［Hf3（H−4tacidaethru）2］ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（3，4−ジヒドロキシ−1−ヒドロキシラト−3κO−ブタン−2−イル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化５３】
2016519112.tif 000066
実施例12a
【０１１９】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−5−［（1，3，4−トリヒドロキシブタン−2−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化５４】
2016519112.tif 000067
L−（＋）エリトルロース（267mg、2.2mmol）をメタノール／トルエン（1：3、40mL）に溶解し、真空中で濃縮した。残留物をメタノール／トルエン（1：3、40mL）に再溶解し、真空中で濃縮した。乾燥したL−（＋）エリトルロースに、tbcada（500mg、0.74mmol）を加え、テトラヒドロフラン（20mL）に溶解した。酢酸（111μL）および5−エチル−2−メチルピリジンボラン（165μL、1.11mmol）を加えた。反応物を周囲温度で4日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：9分で30％Bから70％B；UV検出：258nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、177mg（31％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 - 1.33 (m, 18 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.32 - 3.60 (m, 18 H) 4.56 - 4.66 (m, 6 H) 7.23 - 7.36 (m, 15 H) ppm.
MS（ESI＋）：m/z＝780｛M＋H｝＋.
実施例12b
【０１２０】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（1，3，4−トリヒドロキシプロパン−2−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H5tacidaethruCl3）
【化５５】
2016519112.tif 000068
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス（ベンジルオキシ）−5−［（1，3，4−トリヒドロキシブタン−2−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（72mg）を塩酸（6M、50mL）中に懸濁させ、4時間加熱還流し、次いで、周囲温度で16時間加熱還流した。溶液を蒸発させて乾固し、残留した固体を水に溶解して、Dowex 50X2樹脂を通過させた。カラムを水（250mL）および0.5M塩酸（250mL）で洗い、生成物を3M塩酸（250mL）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させ、72mgの表題化合物H2tacidaethru・3HClを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O, pH* = 0): δ = 3,74 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.98-4.02 (m, 3H), 4.24 (s, 4H), 4.78 (m, 3H) ppm.
MS（ESI＋）：m/z＝398｛［H2tacidaethru］＋H｝＋
実施例13
【０１２１】
［Hf3（H−4tacidahgb）2］ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（1−カルボキシラト−3κO−3−ヒドロキシプロパン−1−イル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）
【化５６】
2016519112.tif 000069
実施例13a
【０１２２】
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート
【化５７】
2016519112.tif 000070
tbcada（1.0g、1.48mmol）をテトラヒドロフラン（40mL）に溶解し、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（389μl、2.22mmol）およびα−ブロモ−γ−ブチロラクトン（274μL、2.96mmol）を加えた。反応物を周囲温度で2日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCに通して精製した（C18カラム、溶媒：水＋0.1重量％ギ酸（A）／アセトニトリル（B）；勾配：30％Bから4分間、次いで、70％Bまで9分で勾配；UV検出：258nm）。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、733mg（65％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 - 1.37 (m, 18 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 3.29 - 3.40 (m, 4 H) 3.60 - 3.61 (m, 2 H) 3.85 - 3.89 (m, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.25 - 4.29 (dt, 1 H) 4.54 - 4.72 (m, 6 H) 7.28 - 7.43 (m, 15 H) ppm.
MS（ESI＋）：m/z＝760｛M＋H｝＋
実施例13b
【０１２３】
2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（H5tacidablCl3）
【化５８】
2016519112.tif 000071
ジ−tert−ブチル2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−2，4，6−トリス［ベンジルオキシ］−5−［（2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）ジアセタート（700mg、0.92mmol）を塩酸（6M、70mL）中に懸濁させ、4時間加熱還流した。冷却後、溶液を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、蒸発させて乾固し、残留した固体を0.5M塩酸（5mL）に溶解して、Dowex 50に吸着させた。カラムを水（0.5L）および0.5M塩酸（500mL）で洗い、生成物を3M塩酸（500mL）で溶離した。溶離液を除去し、固体を真空中で乾燥させて、429mg（96％）の表題化合物H2tacidabl・3HClを得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O, pH* = 0): δ = 2.56 - 2.71 (m, 1H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 3.81 - 3.96 (m,3H), 4.23 (br, 4H), 4.45 - 4.54 (m, 1H), 3.68 (t, 1H) 4.76 - 4.84 (m, 4H), ppm.
MS（ESI＋）m/z＝378｛m＋H｝＋
実施例13c
【０１２４】
ビス［μ3−2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］−5−［（1−カルボキシラト−3κO−3−ヒドロキシプロパン−1−イル）アミノ−3κN5］−2，4，6−トリヒドロキシラト−1κ2O2O6，2κ2O2O4，3κ2O4O6−シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ−1κN1，2κN3）ジアセタト−1κO，2κO’］トリハフニウム（IV）［Hf3（H−4tacidahgb）2］
水（10mL）中の2，2’−（｛［1R−（1α，2α，3α，4α，5α，6α）］2，4，6−トリヒドロキシ−5−［（2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル）アミノ］シクロヘキサン−1，3−ジイル｝ジイミノ）二酢酸三塩酸塩（100mg、0.21mmol）の溶液に、塩化ハフニウム（IV）（224mg、0.70mmol）を加えた。アンモニア水（33％）を加えてpHを7.3に調整し、水を加えて全体積を30mLにした。反応容器を密封し、マイクロ波反応器内で140℃で45分間照射し、次いで、再び同じ温度で3時間照射した。濁った反応混合物を濾過し、まだ濁っている濾液に脱塩水を加えて、500daの膜による限外濾過を3回繰り返した。濃縮水を集め、全体積450mLまで希釈し、濃縮水の希釈を2回繰り返しながら3000daの限外濾過膜を通過させた。合わせた3000daの濾液を真空中で濃縮し、最終的に200mLの体積を凍結乾燥して、30mgの表題化合物［Hf3（H−4tacidahgb）2］を得た。
MS（ESI＋）：m/z＝1336｛［Hf3（H−4tacidahgb）2］＋Na｝＋
実施例14
【０１２５】
ビスアザイノシトールハフニウム錯体の安定性
ビスアザイノシトールハフニウム錯体の安定性をpH7.4の緩衝水溶液中で測定した。しっかり密封した容器内の5mmol/Lの化合物を含む溶液を、蒸気オートクレーブ内で121℃まで45分間加熱した。溶液のハフニウム濃度を、加熱処理の前後でICP−OESにより測定した。化合物の完全性を、加熱処理の前後でHPLC分析により測定した。絶対安定性は、加熱処理前後の化合物のピーク面積の比に、加熱処理前後の溶液の金属濃度の比を掛けて計算した。
HPLCシステム：
カラム1：逆相C18。
カラム2：ZIC（登録商標）−HILIC。
溶媒A1：0，5mM  テトラブチルアンモニウムリン酸  pH6
溶媒A2：水中の0.1％ギ酸
溶媒B1：メタノール
溶媒B2：アセトニトリル
【０１２６】
カラム、溶媒、流量および勾配の使用について下表に詳述した。
検出器：最も豊富なハフニウムの同位体であるm/z180で稼働させたICP−MSによる特定の元素の検出
【０１２７】
【表９】
2016519112.tif 000072
【０１２８】
実施例15
【０１２９】
X線診断用薬としてビスアザイノシトールハフニウム錯体を使用するCT画像化
画像化を開始する3週間前に肝臓にVX2腫瘍を移植したウサギ（n＝4、ニュージーランドホワイト、3kg）で動物試験を実施した。動物は、Rompun/Ketavetを筋肉注射に用いて麻酔した。この動物を、人体模型の中央の穴に仰臥位で置き、正常なヒトの腹部のX線吸収を模した。CTスキャン範囲を腹部（肝臓から腎臓）に調整した。CT画像化パラメータは、標準的な多時相腹部臨床プロトコル（120kV、154mAs、11.1mGy）に基づいていた。
【０１３０】
CT画像化プロトコルを、300mg Hf/mLのHf3（H−3tacidpma）2（実施例7）を含む水溶液の注入と共に開始した。5mLの造影剤溶液、続いて、10mlの食塩水を、CT用自動注入器を用いて耳静脈に1.5mL/秒で注入した。これにより、造影剤の用量は500mg Hf/kgとなった。CT画像化の開始は、下行大動脈の上部のROIを利用して、ボーラストラッキング法によりトリガーした（閾値＝50HU、遅延時間＝2秒）。次に、ボーラスの体内の送り込みにしたがい、3.8cm/秒（ピッチ＝1）のテーブル移動で頭蓋−尾側方向にスキャン中に動物をCT内に移動させた（図1参照）。注入の60秒後、造影剤を主要臓器の細胞外空間に分布させ、肝臓および埋め込まれた腫瘍の断層像を得た（図2参照）。
【０１３１】
動脈樹内におけるHf3（H−3tacidpma）2のX線吸収を示している（図1参照）。血管のシグナル強度は、肝臓、腎臓または肺の非常に微細な血管をはっきりと描写することができる。シグナル強度が低い領域および増強された肝臓内のはっきりと定められた縁として、腫瘍がはっきり見える（図2参照）。
【図１】
2016519112.tif 000075
【図２】
2016519112.tif 000076
【国際調査報告】
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2016519112.tif 000078
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