(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フェニル又はピリジニル（これらは、ハロゲン；ハロゲンによって置換されている低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ；シアノ；又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている）であるか、あるいはモルホリニル、ジヒドロピラニル又はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、ハロゲンによって場合により置換されている）であるか、あるいはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−低級アルコキシであり；Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；ｎは、０、１又は２である］で表される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。本化合物は、統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳性運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、視神経症又は加齢黄斑変性、又は向神経活性薬（アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインから選択される）の乱用の処置に使用され得る。
2016525142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５８】
2016525142.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、フェニル又はピリジニル（これらは、ハロゲン；ハロゲンによって置換されている低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ；シアノ；又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている）であるか、あるいは
モルホリニル、ジヒドロピラニル又はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、ハロゲンによって場合により置換されている）であるか、あるいは
Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲンによって置換されている低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；又は−（ＣＨ２）ｎ−低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又その対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル又はピリジニル（これらは、ハロゲン；ハロゲンによって置換されている低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ；シアノ；又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
以下である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物：
５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、又は
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【請求項４】
Ｒ１が、モルホリニル、ジヒドロピラニル又はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、ハロゲンによって場合により置換されている）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
以下である、請求項１又は４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物：
５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
３−カルバモイル−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸メチル
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、又は
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が共に水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
以下である、請求項１又は６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物：
５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
３−カルバモイル−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸メチル
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、又は
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に定義したような式Ｉの化合物の製造プロセスであって、以下を含むプロセス：
ａ）式：
【化５９】
2016525142.tif 000066
で表される化合物を、式：
【化６０】
2016525142.tif 000067
で表される化合物と反応させて、式：
【化６１】
2016525142.tif 000068
で表される化合物にすること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式３：
【化６２】
2016525142.tif 000069
で表される化合物を、式：
【化６３】
2016525142.tif 000070
で表される化合物と反応させて、式：
【化６４】
2016525142.tif 000071
で表される化合物にすること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
【請求項９】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳性運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、視神経症又は加齢黄斑変性、向神経活性薬（アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインから選択される）の乱用の処置における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に請求したような式Ｉの化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳性運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、視神経症又は加齢黄斑変性、向神経活性薬（アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインから選択される）の乱用の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳性運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、視神経症又は加齢黄斑変性、向神経活性薬（アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインから選択される）の乱用の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に請求したような式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
本明細書に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【化１】
2016525142.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニル又はピリジニル（これらは、ハロゲン；ハロゲンによって置換されている低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ；シアノ；又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている）であるか、あるいは
モルホリニル、ジヒドロピラニル又はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、ハロゲンによって場合により置換されている）であるか、あるいは
Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲンによって置換されている低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル；又は−（ＣＨ２）ｎ−低級アルコキシであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。
【０００２】
今般、本化合物が神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経新生を刺激することが示された。神経新生は、発達中の脳及び成体の脳において起こる。概念的には、この神経新生のプロセスは、４つの段階：（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ｉｉ）ＮＳＣの神経細胞運命決定；（ｉｉｉ）新しい神経細胞の生存及び成熟；並びに（ｉｖ）新しい神経細胞の神経回路網への機能的統合に分類され得る。
【０００３】
成体の神経新生は、成体の脳において一生にわたって起こる発達プロセスであり、それによって成体の神経幹細胞から新しい機能性神経細胞が生成される。生理学的条件下での構成的な成体の神経新生は、２つの「神経新生」脳領域：１）海馬歯状回中の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）（新しい歯状回顆粒細胞が生成される）、２）側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）（新しい神経細胞が生成され、次いで、吻側移動経路（ＲＭＳ）を通って嗅球に移動し、介在神経細胞になる）で主に起こる。
【０００４】
膨大な証拠は、正確な機能が依然として分かっていないものの、成体海馬の神経新生が認知状態及び情動状態において重要な役割を担っていることを示唆している。比較的少数の新生顆粒神経細胞が、歯状回内の多くの介在神経細胞を神経支配し、その各々が何百もの成熟顆粒細胞を抑制して神経新生依存性のフィードバック抑制をもたらすという理由から、この新生顆粒神経細胞が脳機能全体に影響を及ぼし得ると議論されている。低い興奮閾値と関連して、新生神経細胞は、状況に応じて極めてわずかな変化にも応答を引き起こす。このプロセスに障害が起こると、精神疾患に関係するパターン分離の欠陥が行動となって現れ得る。例えば、成体海馬の神経新生は、認知能力及び情緒的能力と相関しており、例えば、身体運動、豊かな環境への曝露及び典型的な抗鬱薬は、成体海馬の神経新生と認知状態及び／又は情動状態を同時に促進するが、一方で慢性ストレス、鬱病、睡眠不足及び加齢は、成体の神経新生を低下させ、ネガティブな認知状態及び／又は情動状態を伴う（Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588 and pp 687-702；国際公開公報第2008/046072号）。興味深いことに、抗鬱薬は、成体海馬の神経新生を促進し、特定の行動に対するそれらの作用には、神経新生の刺激が必要である。他の成体のＣＮＳ領域における神経新生は、一般に、正常な生理学的条件下では極めて限定的であると考えられているが、卒中のような損傷並びに中央及び末梢の脳障害の後に誘発され得る。
【０００５】
そのため、成体の神経新生の刺激は、正常老化の、特に、統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン（chemobrain）」）、ダウン症、自閉症スペクトラム障害、難聴（Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276）、耳鳴、脊髄小脳性運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、又は向神経活性薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用（US 2012/0022096）を含む種々の神経変性疾患及び神経精神疾患の神経再生治療ターゲットになると考えられている。
【０００６】
成体の神経新生の刺激はまた、視神経症（S. Isenmann, A. Kretz, A. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22, (2003) 483）及び加齢黄斑変性（G. Landa, O. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33, (2008) 1011）の治療ターゲットとなる。
【０００７】
従って、成体の神経新生の化学的刺激は、神経疾患及び神経精神障害を処置するための新薬を開発するための新しい再生手段及び機会を提供する。
【０００８】
そのため、本発明の目的は、神経新生を調節する化合物を同定することであった。式Ｉの化合物がこの領域において活性を有し、そのために、これらの化合物が、統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳性運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、視神経症又は加齢黄斑変性、又は向神経活性薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用の処置に使用され得ることが見いだされた。
【０００９】
式Ｉの化合物の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病、鬱病、不安障害及び卒中である。
【００１０】
本発明の１つの目的は、前述した疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳性運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、視神経症又は加齢黄斑変性、向神経活性薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用の処置のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
【００１２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、フェニル又はピリジニル（これらは、ハロゲン；ハロゲンによって置換されている低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ；シアノ；又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルから選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている）である、式Ｉの化合物であって、例えば、以下の化合物である：
５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、又は
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【００１３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、モルホリニル、ジヒドロピラニル又はピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、ハロゲンによって場合により置換されている）である、さらなる式Ｉの化合物であって、例えば、以下である：
５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
３−カルバモイル−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸メチル
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、又は
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【００１４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２及びＲ３が共に水素である、さらなる式Ｉの化合物であって、例えば、以下の化合物である：
５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
３−カルバモイル−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸メチル
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、又は
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【００１５】
本記載において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状炭素鎖を含む、飽和、すなわち、脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上で定義したような低級アルキルである）を示す。
【００１８】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている、上で定義したような低級アルキル基を示す。好ましい基は、ＣＦ３である。
【００１９】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている、上で定義したような低級アルコキシ基を示す。好ましい基は、ＯＣＦ３である。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を示す。
【００２１】
用語「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２２】
この新規の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載するプロセスによって調製され得、該プロセスは、以下を含む：
ａ）式：
【化２】
2016525142.tif 000004
で表される化合物を、式：
【化３】
2016525142.tif 000005
で表される化合物と反応させて、式：
【化４】
2016525142.tif 000006
で表される化合物にすること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
ｂ）式３：
【化５】
2016525142.tif 000007
で表される化合物を、式：
【化６】
2016525142.tif 000008
で表される化合物と反応させて、式：
【化７】
2016525142.tif 000009
で表される化合物にすること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
【００２３】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に指定がなければ、本明細書において先に示した意味を有する。
【００２４】
詳細に述べると、式Ｉの化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキーム１に表示したものに限定されず、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは、自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００２５】
【化８】
2016525142.tif 000010
【００２６】
ジメチルホルムアミド中の式５の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）の混合物を室温で１０分間撹拌する。対応する式２のアミンを加え、撹拌を２日間続けて、式３の化合物を生成する。
【００２７】
さらに、ジオキサン及び水中の式３の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン３−カルボキサミド及び式４のボロン酸及び炭酸セシウムの懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを加える。混合物を８０℃で３時間撹拌する。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィーは、式Ｉの化合物を生成する。
【００２８】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の好適な分離又は精製手順によって達成され得る。好適な分離及び単離手順の具体的例示については、本明細書の以下の調製及び実施例を参照することによって得られ得る。しかし、当然ながら、他の等価な分離又は単離手順も使用され得る。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。
【００２９】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することによって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃〜５０℃で維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒を用いて溶液から取り出され得る。
【００３０】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換され得る。
【００３１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が神経新生薬として活性を有することが見いだされた。
【００３２】
本化合物を本明細書の以下に示す試験に従って調査した。
【００３３】
神経新生アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
小分子の神経新生特性は、以前に記載されているような二重smad阻害を介して誘導されたヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づいて決定される（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009.27(3): p. 275-80.）。
【００３４】
化合物の応答は、４日間インキュベートした後のＡＴＰレベルに基づいた細胞の増加によって測定される（Promega：CellTiterGlo（登録商標））。
【００３５】
ＮＳＣを融解し、３継代成長させる。１４日目に、ＮＳＣをポリオルニチン／ラミニンコートの３８４ウェルプレートに、培地量３８μl中、細胞密度２１’０００細胞／cm2で播種する。
【００３６】
細胞播種の４時間後、化合物溶液を容量２μlで加える。化合物のストック溶液（水、５％ＤＭＳＯ）を希釈し、８μM〜８nMの範囲の用量反応（１１点、希釈倍率は２である）を得る。対照をランして、細胞の神経新生特性を連続して決定する：
【００３７】
陰性（中性）対照は、細胞培養培地である（最終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）。
【００３８】
陽性対照は、以下である：
１．細胞培養培地＋１００ng/ml ＦＧＦ２（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培養培地＋２０ng/ml ＥＧＦ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培養培地＋１００ng/ml Ｗｎｔ３ａ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。
【００３９】
３７℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベートした後、１ウェル当たりのＡＴＰ量を定量する。ＡＴＰ濃度は、細胞数に比例する。ＡＴＰを、Promega CellTiterGlo（登録商標）キットを使用することによって定量する。CellTiterGlo（登録商標）試薬は、細胞溶解バッファー、熱安定ルシフェラーゼ（UltraGlo（商標）recombinant luciferase）、マグネシウム及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンはＡＴＰと反応し、オキシルシフェリン、ＡＭＰ及び光を産生する。発光シグナルは、ＡＴＰ含量に比例する。
【００４０】
１６個の陰性対照ウェルの平均を取ることによって、各アッセイプレートについての陰性（中性）対照の値を決定する。神経新生化合物の応答を、（化合物／陰性対照）×１００として、各化合物について計算する。
【００４１】
用量応答曲線からＥＣ１５０の値を各試験化合物について決定する。ＥＣ１５０は、対照（１００％）に対して活性が１５０％に達する化合物濃度である。
【００４２】
好ましい化合物は、以下の表１に示すように、＜２．５μMの範囲のＥＣ１５０（μM）を示す。
【００４３】
【表１】
2016525142.tif 000011
2016525142.tif 000012
2016525142.tif 000013
2016525142.tif 000014
2016525142.tif 000015
【００４４】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射用液剤の剤形で非経口的にも達成され得る。
【００４５】
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４６】
医薬製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【００４７】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１つ以上のその他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスも、本発明の目的である。
【００４８】
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。
【００４９】
用量は、広い範囲内で変更され得、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるだろう。経口投与の場合、成人の用量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物又はその対応する薬学的に許容し得る塩の量で変更され得る。一日用量は、単回用量として又は分割用量で投与され得、加えて、その上限は必要であると認められた場合にこれを超えてもよい。
【００５０】
錠剤処方（湿式造粒法）
項目  成分                            mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式Ｉの化合物                    ５      ２５      １００      ５００
２．  無水乳糖ＤＴＧ              １２５    １０５        ３０      １５０
３．  Ｓｔａ−Ｒｘ１５００            ６        ６          ６        ３０
４．  微結晶セルロース              ３０      ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        １          １          １
合計                        １６７    １６７      １６７      ８３１
【００５１】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な粉砕機に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し；好適なプレス上で圧縮する。
【００５２】
カプセル剤処方
項目  成分                            mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式Ｉの化合物                    ５      ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖                    １５９    １２３      １４８      −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５      ３５        ４０        ７０
４．  タルク                        １０      １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        ２          ２          ５
合計                        ２００    ２００      ３００      ６００
【００５３】
製造手順
１．項目１、２及び３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
【００５４】
実施例１
５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化９】
2016525142.tif 000016
【００５５】
ａ）５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化１０】
2016525142.tif 000017
酢酸（３ml)中の１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（ＣＡＳ９４９９２２−４４−５、５０．０mg、２４７μmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（５２．８mg、２９７μmol）を８０℃で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）によって精製して、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６２mg、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．２、２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化１１】
2016525142.tif 000018
ジオキサン（５ml）及び水（０．５ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５５mg、１９６μmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（３０．６mg、１９６μmol）及び炭酸セシウム（７０．１mg、２１５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．１６mg、９．７８μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物を明褐色の固体として生成した（５４mg、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化１２】
2016525142.tif 000019
５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５０mg、１６０μmol）をジオキサン（６ml）と合わせて明褐色の溶液を与えた。水（１ml）中の水酸化リチウム（４．５９mg、１９２μmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ml）に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出して、標記化合物を明褐色の固体として生成した（２４mg、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
ｄ）５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１３】
2016525142.tif 000020
ジクロロメタン（４０ml）中の５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２４０mg、８４３μmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３７mg、８４３μmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液（２５％、４０ml、１．０３mol）を加え、撹拌を１時間続けた。水／ジクロロメタンによる抽出及びクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明黄色の固体として生成した（５５mg、２３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
実施例２
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１４】
2016525142.tif 000021
【００６０】
ａ）５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化１５】
2016525142.tif 000022
５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１．８９３ｇ、６．７３mmol）をジオキサン（１００ml）と合わせて明褐色の溶液を与えた。水（１６．７ml）中の水酸化リチウム（１９４mg、８．０８mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水に注いだ。混合物を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した（１．５５ｇ、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．４、２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
ｂ）５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１６】
2016525142.tif 000023
ジクロロメタン（１８８ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．９５mmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４１mg、３．９５mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液（２５％、１４３ml、３．７mol）を加え、撹拌を２時間続けた。水／ジクロロメタンによる抽出及びメタノール（０．５ml）によるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４３５mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．４、２５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
ｃ）５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１７】
2016525142.tif 000024
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３２．７mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２５mg、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
実施例３
５−（２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１８】
2016525142.tif 000025
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び２−フルオロフェニルボロン酸（２２．２mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４０mg、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例４
５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１９】
2016525142.tif 000026
ジオキサン（５ml）及び水（０．５ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（２７．９mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２５mg、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
実施例５
５−（４−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２０】
2016525142.tif 000027
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（２２．２mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２９mg、６８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例６
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２１】
2016525142.tif 000028
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２５．１mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３５mg、７７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
実施例７
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２２】
2016525142.tif 000029
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２５．１mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４２mg、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
実施例８
５−（４−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２３】
2016525142.tif 000030
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び４−シアノフェニルボロン酸（２３．３mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２５mg、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例９
５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２４】
2016525142.tif 000031
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（３１．７mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（３７mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例１０
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２５】
2016525142.tif 000032
ジオキサン（５ml）及び水（０．５ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（２０mg、７９．３μmol）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５．１mg、７９．３μmol）及び炭酸セシウム（２８．４mg、８７．３μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．９mg、３．９７μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１８mg、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例１１
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２６】
2016525142.tif 000033
【００７２】
ａ）５−ブロモ−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化２７】
2016525142.tif 000034
酢酸（５０ml）中の２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（ＣＡＳ５５２３４−６２−３、７６０mg、３．５１mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（７５１mg、４．２２mmol）を８０℃で２時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）によって精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２６６mg、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．３、２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
ｂ）５−ブロモ−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化２８】
2016525142.tif 000035
５−ブロモ−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２６０mg、８８１μmol）をジオキサン（３０ml）と合わせて明褐色の溶液を与えた。水（５ml）中の水酸化リチウム（２５．３mg、１．０６mmol）を加え、混合物を室温で４日間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ml）に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２１５mg、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．３、２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
ｃ）５−ブロモ−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２９】
2016525142.tif 000036
ジクロロメタン（１０ml）中の５−ブロモ−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２１０mg、７８６μmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２７mg、７８６μmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液（２５％、３．０ml、７７mol）を加え、撹拌を１時間続けた。水／ジクロロメタンによる抽出は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１５４mg、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．３、２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
ｄ）５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３０】
2016525142.tif 000037
ジオキサン（１５ml）及び水（１．５ml）中の５−ブロモ−２−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１００mg、３７６μmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（５８．８mg、３７６μmol）及び炭酸セシウム（１３５mg、４１３μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３．７mg、１８．８μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６９mg、６２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例１２
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３１】
2016525142.tif 000038
ジオキサン（５ml）及び水（０．６ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（４０mg、１５９μmol）及び４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２７．７mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（５６．９mg、１７５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．８１mg、７．９３μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４１mg、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例１３
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３２】
2016525142.tif 000039
【００７８】
ａ）５−ブロモ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３３】
2016525142.tif 000040
ジクロロメタン（３０ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（５００mg、１．９８mmol）を３滴のジメチルホルムアミドと合わせた。冷却下、塩化オキサリル（２．５１ｇ、１．７３ml、１９．８mmol）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。それをジクロロメタン（３０ml）中に取り、０℃で、ジクロロメタン（３０ml）中の２−（メチルスルホニル）エタナミン塩酸塩（３１５mg、１．９８mmol）及びトリエチルアミン（４２０mg、５７８μl、４．１５mmol）の混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間、次に、室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン／水による抽出及び酢酸エチル（５ml）によるトリチュレーションは、標記化合物を明褐色の固体として生成した（４７０mg、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．４、３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
ｂ）５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2016525142.tif 000041
ジオキサン（１０ml）及び水（１ml）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１００mg、２７９μmol）及び４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（４８．７mg、２７９μmol）及び炭酸セシウム（１００mg、３０７μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．２mg、１４．０μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６０mg、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１４
５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３５】
2016525142.tif 000042
【００８１】
ａ）５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３６】
2016525142.tif 000043
ジクロロメタン（２０ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（３００mg、１．１９mmol）を３滴のジメチルホルムアミドと合わせた。冷却下、塩化オキサリル（７５２mg、５１９μl、５．９３mmol）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。それをジクロロメタン（３０ml）中にとり、０℃で、ジクロロメタン（２０ml）中の２，２，２−トリフルオロエタナミン（１１７mg、１．１９mmol）及びトリエチルアミン（２５２mg、３４７μl、２．４９mmol）の混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間、次に、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン／水による抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の固体として生成した（２３０mg、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３、３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
ｂ）５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３７】
2016525142.tif 000044
ジオキサン（１５ml）及び水（１．５ml）中の５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１００mg、２９９μmol）及び２−フルオロフェニルボロン酸（４１．９mg、２９９μmol）及び炭酸セシウム（１０７mg、３２９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．０mg、１５．０μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１０１mg、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例１５
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３８】
2016525142.tif 000045
ジオキサン（１５ml）及び水（１．５ml）中の５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１００mg、２９９μmol）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４７．３mg、２９９μmol）及び炭酸セシウム（１０７mg、３２９μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．０mg、１５．０μmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（８６mg、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例１６
５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2016525142.tif 000046
【００８５】
ａ）５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化４０】
2016525142.tif 000047
トルエン（３０ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシラート（５００mg、１．７８mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９．９mg、１７８μmol）及び（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＮＡＰ、２２２mg、３５６μmol）及び炭酸セシウム（１．７４ｇ、５．３４mmol）の懸濁液に、モルホリン（２３２mg、２．６７mmol）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（４９６mg、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ｂ）５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化４１】
2016525142.tif 000048
５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（４９５mg、１．７２mmol）をジオキサン（２０ml）と合わせて黄色の溶液を与えた。水（３ml）中の水酸化リチウム（４９．５mg、２．０７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水（２０ml）に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として生成した（４１５mg、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
ｃ）５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４２】
2016525142.tif 000049
ジクロロメタン（１５ml）中の５−モルホリノ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２００mg、７７１μmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２５mg、７７１μmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液（２５％、３．０ml、７７mol）を加え、撹拌を一晩続けた。水／ジクロロメタンによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）、続く、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル＝８０：２０〜９８：２）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７mg、４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例１７
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2016525142.tif 000050
ジオキサン（１８ml）及び水（１．８ml）中の５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１１５mg、２９３μmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（４０．９mg、２９３μmol）及び炭酸セシウム（１０５mg、３２２μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．７mg、１４．６μmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（４５mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１８
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４４】
2016525142.tif 000051
ジクロロメタン（１０ml）中の５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（３４mg、１１９μmol）を２滴のジメチルホルムアミドと合わせた。塩化オキサリル（７５．８mg、５２．３μl、５９７μmol）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。それをジクロロメタン（１０ml）中に取り、０℃で、ジクロロメタン（１０ml）中の（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタナミン塩酸塩（２６．５mg、１１９μmol）及びトリエチルアミン（３７．５mg、５１．６μl、３７０μmol）の混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間、次に、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン／水による抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（２５mg、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例１９
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2016525142.tif 000052
ジクロロメタン（２０ml）中の５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（７０mg、２４６μmol）を２滴のジメチルホルムアミドと合わせた。塩化オキサリル（１５６mg、１０８μl、１．２３mmol）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。それをジクロロメタン（２０ml）中に取り、０℃で、ジクロロメタン（２０ml）中の（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタナミン（４５．５mg、２４６μmol）及びトリエチルアミン（７７．１mg、１０６μl、７６２μmol）の混合物に加えた。混合物を０℃で２０分間、次に、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン／水による抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６２mg、５６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例２０
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４６】
2016525142.tif 000053
ジクロロメタン（３０ml）中の５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（１００mg、３５１μmol）を３滴のジメチルホルムアミドと合わせた。塩化オキサリル（２２３mg、１５４μl、１．７６mmol）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。それをジクロロメタン（３０ml）中に取り、０℃で、ジクロロメタン（３０ml）中のシクロプロピルメタナミン（２５．０mg、３０．５μl、３５１μmol）及びトリエチルアミン（１１０mg、１５２μl、１．０９mmol）の混合物に加えた。混合物を０℃で２０分間、次に、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン／水による抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１１mg、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例２１
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2016525142.tif 000054
ジクロロメタン（１０ml）中の５−（４−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（７０mg、２４６μmol）を３滴のジメチルホルムアミドと合わせた。塩化オキサリル（１５６mg、１０８μl、１．２３mmol）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。それをジクロロメタン（２０ml）中に取り、０℃で、ジクロロメタン（１０ml）中の２−メトキシエタナミン（２２．２mg、２５．４μl、２９５μmol）及びトリエチルアミン（７４．６mg、１０３μl、７３８μmol）の混合物に加えた。混合物を０℃で２０分間、次に、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン／水による抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（７１mg、８５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例２２
５−（３−メトキシフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４８】
2016525142.tif 000055
ジオキサン（５ml）及び水（０．５ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６０mg、２３８μmol）及び３−メトキシフェニルボロン酸（３６．２mg、２３８μmol）及び炭酸セシウム（８５．３mg、２６２μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．７１mg、１１．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６０mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例２３
５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化４９】
2016525142.tif 000056
ジオキサン（５ml）及び水（０．５ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６０mg、２３８μmol）及び３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４９．０mg、２３８μmol）及び炭酸セシウム（８５．３mg、２６２μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．７１mg、１１．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）及びジエチルエーテル／ペンタンによるトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６８mg、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例２４
３−カルバモイル−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸メチル
【化５０】
2016525142.tif 000057
ステンレス製反応器（３５ml）中、メタノール（５ml）及び酢酸エチル（５．００ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１００mg、３９７μmol）及びトリエチルアミン（８０．３mg、１１１μl、７９３μmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．５mg、１９．８μmol）と合わせた。反応器を一酸化炭素（１０bar）で３回フラッシュし、次に、一酸化炭素雰囲気下（５０bar）に置き、１１０℃に加熱した。２時間後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６５mg、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例２５
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2016525142.tif 000058
ジオキサン（３ml）及び水（０．３ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１００mg、３９７μmol）及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８３．３mg、３９７μmol）及び炭酸セシウム（１４２mg、４３６μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．５mg、１９．８μmol）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜５０：５０）は、標記化合物を褐色の固体として生成した（４５mg、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例２６
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化５２】
2016525142.tif 000059
【００９８】
ａ）５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化５３】
2016525142.tif 000060
トルエン（３０ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５００mg、１．７８mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９．９mg、１７８μmol）及び（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２２２mg、３５６μmol）及び炭酸セシウム（１．７４ｇ、５．３４mmol）の懸濁液に、４，４−ジフルオロピペリジン（２１５mg、１．７８mmol）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（４５２mg、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ｂ）５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化５４】
2016525142.tif 000061
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（４４５mg、１．３８mmol）をジオキサン（２０ml）と合わせて黄色の懸濁液を与えた。水（３ml）中の水酸化リチウム（３９．８mg、１．６６mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水（１５ml）に注ぎ、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として生成した（２８５mg、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１００】
ｃ）５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化５５】
2016525142.tif 000062
ジクロロメタン（２０ml）中の５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸（２８０mg、９５５μmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２５mg、２．００mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（２５５mg、４．７７mmol）及びトリエチルアミン（４８３mg、６６５μl、４．７７mmol）を加え、撹拌を２時間続けた。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）は、標記化合物を黄色の固体として生成した（１４４mg、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例２７
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化５６】
2016525142.tif 000063
ジオキサン（１０ml）及び水（１．０ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（７０mg、２７８μmol）及び６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（４３．７mg、２７８μmol）及び炭酸セシウム（９９．５mg、３０５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．２mg、１３．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（６５mg、８２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例２８
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化５７】
2016525142.tif 000064
ジオキサン（１０ml）及び水（１．０ml）中の５−ブロモ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（７０mg、２７８μmol）及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸（５３．０mg、２７８μmol）及び炭酸セシウム（９９．５mg、３０５μmol）の懸濁液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．２mg、１３．９μmol）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）は、標記化合物を白色の固体として生成した（７９mg、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2016525142.tif 000072
2016525142.tif 000073