(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
2016539169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）： 
【化７】
2016539169.tif 000009
で表される化合物の工業合成のための方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2016539169.tif 000010
で表される７−メトキシ−ナフタレン−２−オールが反応に使用されて、ホルミル基が１位に導入され、式（ＩＶ）：
【化９】
2016539169.tif 000011
で表される化合物を生成し、その式（ＩＶ）の化合物をスルホニル化反応に供して、式（Ｖ）：
【化１０】
2016539169.tif 000012
［式中、Ｒは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＣＦ３又はトリル基を表す］
で表される化合物を生成し；
その式（Ｖ）の化合物が、遷移金属及び還元剤の存在下で脱酸素化反応を受けて、固体の形態で単離される式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする、方法。
【請求項２】
Ｒが−ＣＨ３又はトリル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換が、塩化スルホニル、スルホン酸無水物又はスルホンイミドの作用によって行われることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換が、塩化スルホニルの作用によって行われることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換において、遷移金属がニッケル、パラジウム又は白金であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項６】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換において、遷移金属がパラジウム塩であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエン中で行われることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項８】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換がジメチルホルムアミド中で行われることを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項９】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が２５℃〜１１０℃の間で行われることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が４０℃〜９５℃の間で行われることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換において、還元剤が水素であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項１２】
水素がギ酸アンモニウムの分解によって得られることを特徴とする、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換がパラジウム及び水素の存在下で行われることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項１４】
式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）又は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下で行われることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の工業合成のための方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の合成における中間体としての使用のための、請求項１に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩ）のアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１５に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１７】
以下の化合物から選択される、請求項１５及び１６に記載の式（Ｖ）の化合物：
−  １−ホルミル−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
−  １−ホルミル−７−メトキシナフタレン−２−イルメタンスルホナート。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物の合成における、請求項１５〜１７に記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
【請求項１９】
式（ＩＩ）のアゴメラチンの合成における、請求項１８に記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物の合成における、請求項１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２１】
式（ＩＩ）のアゴメラチンの合成における、請求項２０に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２２】
式（Ｖ）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（Ｖ）の化合物が請求項１〜４の一項に記載の合成方法によって得られることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（７−メトキシ−１−ナフタレン−１−カルバルデヒドの工業合成のための新規方法、及びアゴメラチン（すなわち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド）の工業生産におけるその適用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2016539169.tif 000003
で表される化合物の工業合成のための方法に関する。
【０００３】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2016539169.tif 000004
で表されるアゴメラチン（すなわち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド）の合成において有用である。
【０００４】
アゴメラチン（すなわち、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド）は、有益な薬理学的特性を有する。
【０００５】
それは、実際に、一方でメラトニン作動系（melatoninergic system）の受容体のアゴニストであり他方で５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストである、二重特性を有する。これらの特性は、それに、中枢神経系に、より特定すると、大鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心臓血管病理、消化器系の病理、時差ぼけが原因の不眠症及び疲労、食欲障害並びに肥満の処置に活性を付与する。
【０００６】
アゴメラチン、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許出願第EP 0 447 285号及び第EP 1 564 202号に記載されている。
【０００７】
この化合物の薬学的価値を考慮して、経済的かつ容易に入手可能な出発物質から出発して、工業規模に容易に転換可能でありかつアゴメラチンを良好な収率及び優れた純度でもたらす効果的な合成方法によって、この化合物を得ることを可能にすることが重要である。
【０００８】
特許出願第EP 0 447 285号は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、８工程で、アゴメラチンを得ることを記載している。しかしながら、工業規模へ転換した場合に、方法を迅速に実行する上での困難が明らかになった。
【０００９】
文献は、８−アミノ−ナフタレン−２−オールから出発して、５工程で、７−メトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを得ることを記載している（Kandagatla et al., Tetrahedron Lett. 2012, 53, 7125-7127）。また、７−メトキシ−テトラロンから出発する７−メトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの４工程での調製も記載されている（Garipati et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1421-1426）。しかしながら、７−メトキシ−１−テトラロン及び８−アミノ−ナフタレン−２−オールは、高コストな出発物質であり、それゆえ、特により安価な試薬から出発する、新規合成経路の調査が今もなお進行中である。
【００１０】
本出願人は、調査を続けて、より低コストでかつより容易に入手可能な出発物質から出発して、再現可能なやり方でかつ面倒な精製の必要なく、薬学的活性成分としての使用に適合可能な純度を有するアゴメラチンを生成する新規工業合成を開発した。
【００１１】
より特定すると、本出願人は、出発物質として７−メトキシ−ナフタレン−２−オールを使用して、７−メトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを再現可能なやり方で面倒な精製の必要なく得ることを可能にする新規工業合成方法を新たに開発した。この新規出発物質は、単純でありかつ低コストで大量に容易に入手可能であるという利点を有する。７−メトキシ−ナフタレン−２−オールはまた、その構造内にナフタレン環系を有するという利点を有し、これは合成における芳香族化工程−工業的観点から常に問題の多い工程−を組み込むことを回避する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2016539169.tif 000005
で表される化合物の工業合成のための方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2016539169.tif 000006
で表される７−メトキシ−ナフタレン−２−オールが反応に使用されて、ホルミル化反応が式（ＩＩＩ）の化合物の１位で行われ、式（ＩＶ）：
【化５】
2016539169.tif 000007
で表される化合物を生成し、その式（ＩＶ）の化合物をスルホニル化反応に供して、式（Ｖ）：
【化６】
2016539169.tif 000008
［式中、Ｒは、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＣＦ３又はトリル基を表す］
で表される化合物を生成し；
その式（Ｖ）の化合物が、遷移金属及び還元剤の存在下で脱酸素化反応を受けて、固体の形態で単離される式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする方法に関する。
【００１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は慣用の若しくは文献に記載されている化学反応を使用して当業者によって容易に入手可能である。
【００１４】
Ｒは、好ましくは、−ＣＨ３又はトリル基を表す。
【００１５】
本発明に係る方法において、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への変換は、アニリンの存在下でのオルトギ酸エチルの作用と、それに続く、得られた中間体イミンの加水分解から構成される。
【００１６】
本発明に係る方法において、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、塩化スルホニル、スルホン酸無水物又はスルホンイミドの作用によって行われるスルホニル化工程から構成される。好ましい実施態様において、このスルホニル化工程は、塩化スルホニル、特に塩化トシル又は塩化メシルの作用によって行われる。
【００１７】
本発明に係る方法において、式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、遷移金属及び還元剤の存在下での脱酸素化工程から構成される。
【００１８】
好ましくは、遷移金属は、ニッケル、パラジウム又は白金である。遷移金属は、塩の形態又は単体の形態のいずれかであり得る。好ましくは、遷移金属塩は、ニッケル塩又はパラジウム塩、より好ましくはパラジウム塩である。
【００１９】
有利には、還元剤は、水素化物（水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化アルミニウムリチウムなど）；又はアミノボラン（ジメチルアミンボランなど）；又はアルコキシシラン（ジメトキシメチルシランなど）；又はアルキルシラン（トリエチルシランなど）；又はアルカリ土類金属（マグネシウムなど）；又は水素（dihydrogen）のいずれかである。好ましくは、還元剤は、気体形態で直接使用される水素であるか又はギ酸アンモニウムの分解によって間接的に得られる水素である。還元剤は、好ましくは、ギ酸アンモニウムの分解によって得られる水素である。
【００２０】
別の好ましい実施態様によれば、式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、ニッケル、特にニッケル塩及び水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムの存在下での脱酸素化工程から構成される。
【００２１】
別の好ましい実施態様によれば、式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、パラジウム及び水素の存在下での脱酸素化工程から構成される。
【００２２】
別の好ましい実施態様によれば、式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、パラジウム及びアルカリ土類金属、好ましくはマグネシウムの存在下での脱酸素化工程から構成される。
【００２３】
有利には、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換する反応は、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びトルエン、より好ましくはジメチルホルムアミド中で行われる。
【００２４】
好ましくは、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換する反応は、２５℃〜１１０℃の間、より特定すると４０℃〜９５℃の間で行われる。
【００２５】
別の好ましい実施態様によれば、式（Ｖ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、遷移金属、還元剤及び配位子の存在下での脱酸素化工程から構成される。
【００２６】
配位子は、ホスフィン配位子又はジアミノカルベン配位子のいずれか、より好ましくはホスフィン配位子、より具体的には、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン又は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）であり得る。
【００２７】
工業合成方法に有利である変法は、式（Ｉ）の化合物を直接形成するために行われる式（ＩＶ）の化合物の変換から構成され、前記スルホニル化反応及び遷移金属の存在下での前記脱酸素化反応は、「ワンポット」手順として行われる。
【００２８】
この方法は、以下の理由で特に有利である：
−  式（Ｉ）の化合物を、単純でありかつ低コストの出発物質から出発して、工業規模で良好な収率で得ることを可能にする；
−  ナフタレン環系が出発物質中に存在するので、芳香族化反応を回避することを可能にする；
−  ７−メトキシ−ナフタレン−２−オールから出発して、減少した工程数で、アゴメラチンを得ることを可能にする。
【００２９】
本発明の方法に従って得られる式（Ｖ）の化合物は、新規であり、かつアゴメラチン及び式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００３０】
式（Ｖ）の好ましい化合物は、以下である：
−  １−ホルミル−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート；
−  １−ホルミル−７−メトキシナフタレン−２−イルメタンスルホナート。
【００３１】
結果として得られた式（Ｉ）の化合物は、その後、一連の慣用の化学反応（例えば：アルデヒドの第一級アルコールへの還元、シアノ化、還元及び得られた第一級アミンのアセチル化）に供され、式（ＩＩ）のアゴメラチンを生成する。
【００３２】
本明細書の以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を決して限定しない。
【００３３】
反応経路を適切に検証するために、合成中間体を体系的に単離して特性評価した。しかしながら、単離する中間体の数を制限することによって、その手順を大幅に最適化することが可能である。
【００３４】
記載される化合物の構造は、通常の分光学的技術：プロトンＮＭＲ（ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｄｄ＝ダブルダブレット）；カーボンＮＭＲ（ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｑ＝カルテット）によって確認した。
【００３５】
実施例１：７−メトキシナフタレン−１−カルバルデヒド
工程Ａ：２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−１−カルバルデヒド
７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（３．５ｇ；２０．１１mmol）、オルトギ酸エチル（３．５１mL；２１．１２mmol）及びアニリン（１．８３mL；２０．１１mmol）を、冷却器を備えたフラスコに投入する。還流下で２０時間撹拌して冷却した後、固体を塩酸の２Ｍエタノール性溶液（２０mL）中で粉砕する。６０℃で３０分間撹拌して冷却した後、固体を濾過によって回収し、次に、水で洗浄し、エタノールとの共沸蒸留によって乾燥させて、これを他のいかなる精製もなく直接使用する（２．９５ｇ；７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, δ（ppm単位）): 13.17 (s, 1H); 10.74 (s, 1H); 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.07 (dd, J = 8.9 及び 2.4 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H)。
【００３６】
工程Ｂ：１−ホルミル−７−メトキシナフタレン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（２０mL）中の上記工程Ａの生成物（１ｇ；４．９５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（８２６μL；５．９４mmol）及び塩化トシル（０．９９ｇ；５．２mmol）を加える。２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、次に、残渣を水／酢酸エチルの混合物中に取る。有機相を希塩酸溶液、水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過する。溶媒の蒸発除去は粗生成物を生じ、これを温酢酸エチルから再結晶することによって精製して、標記生成物（１．１３２ｇ；６５％）を生成する。
融点：１４７〜１４８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, δ（ppm単位）): 10.41 (s, 1H); 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.19 (dd, J = 8.9 及び 2.6 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 2.45 (s, 3H)。
１３Ｃ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, δ（ppm単位）): 190.3 (d); 161.5 (s); 154.3 (s); 146.4 (s); 136.4 (d); 132.8 (s); 131.5 (s); 130.3 (2 x d); 129.9 (d); 128.6 (2 x d); 127.8 (s); 121.5 (s); 120.1 (d); 118.6 (d); 104.1 (d); 55.6 (q); 21.9 (q)。
【００３７】
工程Ｃ：７−メトキシナフタレン−１−カルバルデヒド
上記工程Ｂの生成物（３５６mg；１mmol）、酢酸パラジウム（４．５mg；０．０２mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８．２mg；０．０２mmol）、ジメチルホルムアミド（２mL）、トリエチルアミン（５５６μL；４mmol）及びギ酸（１５０μL；４mmol）をオーブン中に置いたフラスコに投入し、アルゴンでパージする。フラスコを９０℃に加熱した浴中に１．５時間置く。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１Ｍ塩酸水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過する。溶媒を蒸発除去した後、中性アルミナ上での濾過によって粗生成物を精製して、標記生成物（１３９mg；７５％）を生成する。
融点：６５〜６７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, 300.13MHz, δ（ppm単位）): 10.29 (s, 1H); 8.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.9 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 8.1 及び 7.1 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 8.9 及び2.6 Hz, 1H); 3.98 (s, 3H)。
１３Ｃ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, 75.5MHz, δ(ppm単位）): 194.1 (d); 160.7 (s); 138.3 (d); 135.1 (d); 132.2 (s); 130.2 (s); 129.9 (d); 129.3 (s); 122.5 (d); 119.8 (d); 103.6 (d); 55.6 (q)。
【００３８】
実施例２：７−メトキシナフタレン−１−カルバルデヒド
工程Ａ：１−ホルミル−７−メトキシナフタレン−２−イルメタンスルホナート
ジクロロメタン（５mL）中の実施例１の工程Ａで得られた化合物（３００mg；１．４８５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２５０μL；１．７８２mmol）及び塩化メシル（１２０μL）を加える。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル／水の混合物中に取る。有機画分を、水、次にブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過する。溶媒の蒸発除去は、精製の必要なしに清澄な標記生成物（４１６mg；９５％）を生成する。
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, δ（ppm単位）): 10.74 (s, 1H); 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 8.9 及び 2.4 Hz, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.32 (s, 3H)。
１３Ｃ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, δ（ppm単位）): 190.4 (d); 161.6 (s); 153.2 (s); 136.8 (d); 133.1 (s); 130.0 (d); 128.0 (s); 121.6 (s); 120.3 (d); 118.2 (d); 104.0 (d); 55.7 (q); 38.5 (q)。
【００３９】
工程Ｂ：７−メトキシナフタレン−１−カルバルデヒド
標記生成物（８４％）は、実施例１の工程Ｃに記載される方法に従って、上記工程Ａの生成物から出発して、１．５時間の代わりに９０℃で４時間の反応時間で得られる。
融点：６５〜６７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, 300.13MHz, δ(ppm単位）):10.29 (s, 1H); 8.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.9 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 8.1 及び 7.1 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 8.9 及び 2.6 Hz, 1H); 3.98 (s, 3H)。
１３Ｃ  ＮＭＲ分光分析（CDCl3, 75.5MHz, δ(ppm単位）):194.1 (d); 160.7 (s); 138.3 (d); 135.1 (d); 132.2 (s); 130.2 (s); 129.9 (d); 129.3 (s); 122.5 (d); 119.8 (d); 103.6 (d); 55.6 (q)。
【００４０】
実施例３：７−メトキシナフタレン−１−カルバルデヒド
水素化ナトリウム（６０％；１７mg；０．４１５mmol）を、アルゴンでパージしたフラスコ中、無水ジメチルホルムアミド（１mL）中の７−メトキシ−ナフタレン−２−オール（７０mg；０．３５mmol)の溶液に数回に分けて加える。周囲温度で３０分間撹拌した後、次に塩化トシル（１９０．５mg；０．３６mmol）を数回に分けて加える。周囲温度で４時間撹拌した後、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７．１mg；０．０１７mmol）、酢酸パラジウム（３．９mg；０．０７３mmol）、トリエチルアミン（１９２μL；１．３８mmol）及びギ酸（１５０μL；４mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１．５時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１Ｍ塩酸水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過する。溶媒を蒸発除去した後、粗生成物を中性アルミナ（溶離剤：酢酸エチル）上で濾過して、標記生成物（６１．６mg；９５％）を生成する。
融点：６５〜６７℃。
【国際調査報告】
2016539169.tif 000013
2016539169.tif 000014
2016539169.tif 000015
2016539169.tif 000016
2016539169.tif 000017
2016539169.tif 000018