(57)【要約】  医薬品、診断薬、栄養剤、または別のタイプの試薬などの試薬を血管内または管腔内部位に送達するための医療器具が開示される。この医療器具はコーティングを有し、コーティングを光に曝露すると、感光性結合が切断され、試薬が前記部位の直近に放出される。【選択図】なし
2016512151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達するために構成された医療器具であって、前記医療器具が表面およびコーティングを備え、前記コーティングが、少なくとも１種の試薬を共有結合する感光性リンカーによって修飾され、前記感光性リンカーが、
（ａ）医薬品を共有結合する第１の官能基と、
（ｂ）光への曝露によって開裂されるように構成される感光性部分と、
（ｃ）コーティングとの接触を維持する第２の官能基と
を含み、前記医療器具上のコーティングが、部位に接触する有効量の少なくとも１種の試薬を送達し、光への曝露により放出するように構成されている、医療器具。
【請求項２】
少なくとも１種の試薬が、医薬品、診断薬、薬剤、または栄養剤を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
少なくとも１種の薬剤を、アテローム硬化性プラークを含む管腔内部位、または再狭窄のリスクがある部位に送達するように構成されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
少なくとも１種の医薬品を、アテローム硬化性プラークを含む管腔内部位、または再狭窄のリスクがある部位に送達するために構成されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項５】
部位が再狭窄のリスクがある組織であり、該部位がアテローム硬化性プラークのために治療された少なくとも１回の病歴を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項６】
少なくとも１種の薬剤を、凝血または塞栓を含む管腔内部位に送達するために構成されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
少なくとも１つの血管形成バルーン、ステント、および血管器具を備え、一時的または永続的留置のために構成されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項８】
第２の官能基が、コーティングとの接触を、１つまたは複数の共有結合によってではなく水素結合によって維持する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項９】
第２の官能基が、コーティングとの接触を、少なくとも１つの共有結合によって維持する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１０】
少なくとも１種の試薬が、細胞増殖抑制性である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１１】
少なくとも１種の試薬が、細胞傷害性である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
少なくとも１種の試薬が、タキソールまたはその類似体を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１３】
少なくとも１種の試薬が、パクリタキセルである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１４】
コーティングが、ポリウレタンまたはポリシロキサンの中の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１５】
感光性リンカーが、２つの炭素原子を連結する少なくとも１つの二重結合、少なくとも１つのアゾ結合、または少なくとも１つのペルオキシド結合の中の１つまたは２つを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１６】
光アップコンバージョン材料をさらに含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１７】
無機リン結晶を含む光アップコンバージョン材料をさらに含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１８】
コーティングに光開裂に有効な光を送達する発光ダイオードをさらに備える、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１９】
コーティングに光開裂に有効な光を送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具をさらに備える、請求項１に記載の医療器具。
【請求項２０】
二次的医療器具との一体ユニットとして存在する、請求項１９に記載の医療器具。
【請求項２１】
請求項１に記載の医療器具と、コーティングに光開裂に有効な光を送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具とを含むキット。
【請求項２２】
少なくとも１種の光開裂性試薬でコーティングされる血管形成バルーンを備える請求項１に記載の医療器具と、該コーティングに光開裂に有効な量の光を送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具とを含むキット。
【請求項２３】
少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達または放出するための方法であって、請求項１に記載の医療器具を身体中の前記管腔内部位またはその他の部位に配置するステップと、コーティングに光開裂に有効な量の放射線を照射するステップとを含む方法。
【請求項２４】
管腔内部位が、アテローム硬化性病変または再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）のリスクがある病変であり、コーティングが、パクリタキセルに連結される光開裂性結合を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の医療器具の製造方法であって、光開裂性結合および少なくとも１種の試薬を、未コーティングの医療器具の表面に結合させるステップを含み、光開裂性結合が、少なくとも１種の試薬を医療器具の表面に繋ぎ止める、方法。
【請求項２６】
少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達または放出するための方法であって、医療器具を管腔中に配置するステップであり、前記医療器具が、少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達するために構成され、前記医療器具が表面およびコーティングを備え、前記コーティングが、少なくとも１種の試薬を共有結合する感光性リンカーによって修飾され、前記感光性リンカーが、
（ａ）試薬を共有結合する第１の官能基と、
（ｂ）光への曝露によって開裂されるように構成される感光性部分と
（ｃ）コーティングとの接触を維持する第２の官能基と
を含み、医療器具上のコーティングが、部位に接触する有効量の少なくとも１種の試薬を送達し、光への曝露により放出するように構成されている、ステップを含み、
コーティングに光開裂に有効な量の放射線を照射するステップをさらに含む、方法。
【請求項２７】
管腔内部位が、アテローム硬化性病変、または再狭窄のリスクがある部位であり、試薬が抗増殖薬である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１４日に出願された、発明の名称「ＮＯＶＥＬ  ＥＮＨＡＮＣＥＤ  ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ  ＦＯＲ  ＬＯＣＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ」の米国特許仮出願第６１／７８１８３１号に基づく優先権を主張する。
本開示は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄などの心血管障害の治療で使用される医療器具に関する。該開示は、光が医薬品の放出を誘発する光開裂性コーティングを備えた、コーティングされた医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの障害が医薬を用いて治療される。例えば、高コレステロール血症は、コレステロール生合成経路中の酵素を阻害するアトルバスタチンを用いて治療される。オメプラゾールは、プロトンポンプを阻害し、胃潰瘍を治療するのに使用される薬物である。フロセミドは、イオン輸送体に作用し、高血圧症を治療するのに使用される。ほとんどの医薬は、上記を含め、全身性で、例えば、経口、注射、または点滴により投与される。一部の医薬の有効性および安全性は、局所投与によって改善され得るか、可能にされ得る。例えば、ステントまたは血管形成バルーンなどの医療器具を血管中に埋め込む場合、医療器具を、埋め込まれた器具の領域での医薬品の制御された局所放出のために構成することができる。
心血管疾患の文脈で、薬物溶出性ステントおよびバルーンは、血栓症（病的凝血）、再狭窄、ネオアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および死亡などの有害事象を予防または治療するために使用されてきた（例えば、Tepe et al(2010)Cardiovasc.Surg.51:125-143；Indermuehle et al(2013)Heart.99:327-333；Otsuka et al(2012)Thrombosis.Article ID608593(16 pages)参照）。再狭窄は、狭くなった血管内腔の外科的処置の後に発生することがあり、血管壁の内皮細胞の病的増殖による血管内腔の狭窄化である。関連する一連の問題は、医療器具自体が炎症、血栓症、および治癒遅延などの有害事象を引き起こし得ることである（例えば、Waksman et al(2009)Circ.Cardiovasc.Intervcent.2:352-358；Cutlip(2011)Circulation.123:2779-2781参照）。心血管疾患における有害事象は、また、心電図の異常Ｑ波などの検査室データの形態を取る。さらに、治療の困難性は、心血管病変の長さが長い場合、血管が伏在静脈移植片による小径血管である場合、および患者が糖尿病または腎不全などの高リスクの部類に入る場合に発生することがある（例えば、Maluenda et al(2012)Circ.Cardiovasc.Interv.5:12-19参照）。薬物溶出性医療器具によって投与されてきた医薬品としては、抗増殖薬および抗炎症薬が挙げられる。腫瘍性疾患を治療するのに使用されるような抗増殖薬は、細胞増殖抑制性であるもの、および細胞傷害性であるものとして分類される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本開示は、光開裂性医薬品を含む器具による局所薬物投与によって利益を得ることのできる状態、例えば心血管疾患を治療または予防する未だ満たされていない必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
簡潔には、本開示は、薬剤、医薬品、診断薬、栄養剤などの試薬、抗体などの生物製剤、または別のタイプの試薬を血管内または管腔内部位に送達するための医療器具を提供、開示する。この医療器具は、コーティングを有し、コーティングを光に曝露すると感光性結合が切断され、その部位の直近に試薬を放出する。管腔は、血管内、リンパでよく、胆管などの導管でよく、尿路の一部などの通路でよい。管腔内部位は、アテローム硬化性病変であることができるが、それに限定されるものではない。
本開示は、また、少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達するために構成された医療器具であって、医療器具は表面およびコーティングを備え、コーティングは、少なくとも１種の医薬品を共有結合で結合する感光性リンカーによって修飾され、感光性リンカーは、（ａ）医薬品を共有結合で結合する第１の官能基と、（ｂ）光への曝露によって開裂されるように構成される感光性部分と、（ｃ）コーティングとの接触を維持する第２の官能基とを含み、医療器具上のコーティングが、部位に接触する有効量の少なくとも１種の試薬を送達し、光への曝露により放出するように構成されている、医療器具を提供する。
【０００５】
部位は、血管内、心臓内、眼内、尿路の管腔、胆管などの導管、リンパ管、消化管の管腔などでよい。
また、試薬が、医薬品、診断薬、薬剤、または栄養剤である、上記医療器具が提供される。また、器具が、少なくとも１種の薬剤を、アテローム硬化性プラークを含む管腔内部位または再狭窄のリスクがある部位に送達するために構成される上記医療器具が提供される。また、少なくとも医薬品を、アテローム硬化性プラークを含む管腔内部位または再狭窄のリスクがある部位に送達するために構成される上記医療器具が包含される。
また、部位が再狭窄のリスクがある組織であり、部位がアテローム硬化性プラークのために治療されたことのある、上記医療器具が包含される。また、少なくとも１種の薬剤を、凝血または塞栓を含む管腔内部位に送達するために構成される上記医療器具が考えられる。別の態様において、提供されるのは、一時的または永続的留置のために構成される少なくとも１つの血管形成バルーン、ステント、および血管器具を備えた上記医療器具である。
【０００６】
さらに、別の態様において、提供されるのは、第２の官能基が、コーティングとの接触を１つまたは複数の共有結合によってではなく水素結合によって維持する上記医療器具である。提供されるのは、第２の官能基が、コーティングとの接触を少なくとも１つの共有結合によって維持する上記医療器具である。また、少なくとも１種の試薬が細胞増殖抑制性である上記医療器具が提供される。また、少なくとも１種の試薬が細胞傷害性である上記医療器具が提供される。
さらに、提供されるのは、少なくとも１種の試薬がタキソールまたはその類似体を含む、上記医療器具である。また、少なくとも１種の医薬品がパクリタキセルである、上記医療器具が提供される。別の態様において、提供されるのは、コーティングがポリウレタンまたはポリシロキサンの中の少なくとも１種を含む上記医療器具である。
【０００７】
また、感光性リンカーが、２つの炭素原子を連結する少なくとも１つの二重結合、少なくとも１つのアゾ結合、または少なくとも１つのペルオキシド結合の中の１つまたは２つを含む上記医療器具が提供される。また、さらに光アップコンバージョン（ｐｈｏｔｏ  ｕｐ−ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ）材料を含む上記医療器具が提供される。さらに、さらに包含されるのは、無機リン結晶を含む光アップコンバージョン材料をさらに含む上記医療器具である。また、光開裂に有効な光をコーティングに送達する発光ダイオードをさらに含む上記医療器具が提供される。
さらに、提供されるのは、光開裂に有効な光をコーティングに送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具をさらに含む、上記医療器具である。さらに、提供されるのは、二次的医療器具との一体ユニットとして存在する、上記医療器具である。キットの実施形態において、提供されるのは、上記医療器具、および光開裂に有効な光をコーティングに送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具を含むキットである。
【０００８】
また、少なくとも１種の光開裂性試薬でコーティングされる血管形成バルーンを含む上記医療器具、および光開裂に有効な光をコーティングに送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具を含むキットが提供される。
方法に関する実施形態において、提供されるのは、少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達する（または放出する）ための方法であって、上記医療器具を身体中の前記管腔内部位またはその他の部位に配置するステップと、コーティングを開裂に有効な量の放射線で照射するステップとを含む、方法である。また、管腔内部位がアテローム硬化性病変、または再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）のリスクがある病変であり、かつコーティングが、パクリタキセルに連結される光開裂性結合を含む上記方法が提供される。製造に関する実施形態において、提供されるのは、前に開示された実施形態のそれぞれにおいて、光開裂性結合および薬剤を未コーティングの医療器具の表面に結合させるステップを含み、光開裂性結合が薬剤を医療器具の表面に繋ぎ止める、上記医療器具の製造方法である。
【０００９】
方法に関するさらに別の実施形態において、提供されるのは、管腔内部位がアテローム硬化性病変または再狭窄のリスクがある病変であり、かつ試薬が抗増殖薬である上記方法である。
本開示は、上記実施形態の可能なすべての組み合わせを包含し、かつ各独立請求項のすべての可能な開示をその従属請求項と共に包含する。例えば、包含されるのは、請求項１＋請求項２の組み合わせ、請求項１＋請求項２＋請求項３の組み合わせ、請求項１＋請求項３＋請求項４の組み合わせ、または請求項１＋請求項２＋請求項３＋請求項４の組み合わせなどである発明である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】少なくとも１種の試薬を一実施形態により身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達するために構成された適切な医療器具の例を概略的に描写した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
添付の請求項を含め本明細書中で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈がそうでないことを明白に指示しない限り、対応する複数の言及物を包含する。引用されたすべての参考文献は、それぞれ個々の刊行物、特許、および公表特許出願、ならびに前記刊行物および特許文献中の図面および図形が、参照により組み込まれると具体的かつ個別的に指摘された場合と同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
光波に関する実施形態
特定の波長または波長範囲、およびフルエンス値が、光開裂のために、光開裂をもたらすために利用可能である。包含されるのは、可視スペクトル（３９０〜７００ｎｍ）の光である。包含されるのは、波長範囲が２００〜２２０ｎｍ、２２０〜２４０ｎｍ、２４０〜２６０ｎｍ、２６０〜２８０ｎｍ、２８０〜３００ｎｍ、３００〜３２０ｎｍ、３２０〜３４０ｎｍ、３４０〜３６０ｎｍ、３６０〜３８０ｎｍ、３８０〜４００ｎｍ、４００〜４２０ｎｍ、４２０〜４４０ｎｍ、４４０〜４６０ｎｍ、４６０〜４８０ｎｍ、４８０〜５００ｎｍ、５００〜５２０ｎｍ、５２０〜５４０ｎｍ、５４０〜５６０ｎｍ、５６０〜５８０ｎｍ、５８０〜６００ｎｍ、６００〜６２０ｎｍ、６２０〜６４０ｎｍ、６４０〜６６０ｎｍ、６６０〜６８０ｎｍ、６８０〜７００ｎｍ、７００〜７２０ｎｍ、７２０〜７４０ｎｍ、７４０〜７６０ｎｍ、７６０〜７８０ｎｍ、７８０〜８００ｎｍなどの光である。また、より広い範囲を提供するために、上記範囲の任意の組み合わせ、例えば３８０〜４６０ｎｍが提供される。また、上記範囲において５ｎｍの増分、および１０ｎｍの増分が提供される。さらに、提供されるのは、上記範囲の１つによって特異的に開裂される、または２つの範囲が１０ｎｍ以上だけ分離されていることを含む上記範囲の２つ以上の組み合わせによって最適には開裂される光開裂性化学部分である。当業者は、一部の染料が、２つ以上のピークを所持する吸収スペクトルを有することを理解している。また、上記範囲の１つまたは複数を発光する発光デバイスを使用すること、光を感光性リンカーでコーティングされた医療器具に向けること、完全開裂の一部をもたらすことを含む使用方法が提供される。
【００１３】
図１は、少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達するために構成された適切な医療器具１０の例の概略的描写である。医療器具１０は、表面１２、および表面１２の一部、例えば、一実施形態では遠位端、および別の実施形態では側壁の一部を覆うコーティング１４を含む。コーティング１４は、少なくとも１つの試薬を共有結合で結合する感光性リンカーによって修飾される。感光性リンカーは、（ａ）医薬品を共有結合で結合する第１の官能基と、（ｂ）光への曝露によって開裂するように構成される感光性部分と、（ｃ）コーティング１４との接触を維持する第２の官能基とを含む。医療器具１０上のコーティング１４は、部位に接触する有効量の少なくとも１種の試薬を送達し、光への曝露により放出するように構成されている。図１にも示すように、このおよびその他の実施形態は、さらに、試薬を送達するためのキット２０を含む。このキット２０では、光源２６によって生じた光開裂に有効な光をコーティング１４に送達する少なくとも１つの光ファイバー２４を有する二次的器具２２が提供される。光源は、任意の適切な波長の光を生じるように構成される。適切な波長の光の例としては、実質的には紫外、紫、青、緑、黄、橙、赤、赤外、あるいは例えば、別々の光ケーブルによって提供されるような、または異なる時点で提供されるようなこれらの２種以上の任意の組み合わせである光が挙げられる。
【００１４】
包含されるフルエンスに関する実施形態としては、限定はされないが、０．０１〜０．０２ｍＷ／ｃｍ2、０．０２〜０．０５ｍＷ／ｃｍ2、０．０５〜０．１ｍＷ／ｃｍ2、０．１〜０．２μＷ／ｃｍ2、０．２〜０．５μＷ／ｃｍ2、０．５〜１．０μＷ／ｃｍ2、１．０〜２．０μＷ／ｃｍ2、２．０〜５．０μＷ／ｃｍ2、５．０〜１０μＷ／ｃｍ2、１０〜２０μＷ／ｃｍ2、２０〜５０μＷ／ｃｍ2、５０〜１００μＷ／ｃｍ2、１００〜２００μＷ／ｃｍ2、２００〜５００μＷ／ｃｍ2、５００〜１０００μＷ／ｃｍ2、１〜２ｍＷ／ｃｍ2、２〜５ｍＷ／ｃｍ2、５〜１０ｍＷ／ｃｍ2、１０〜２０ｍＷ／ｃｍ2、２０〜５０ｍＷ／ｃｍ2、５０〜１００ｍＷ／ｃｍ2、１００〜２００ｍＷ／ｃｍ2、２００〜５００ｍＷ／ｃｍ2、５００〜１０００ｍＷ／ｃｍ2など、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。提供されるのは、１つの波長に対して１つのフルエンス、異なる波長の光に対して異なるフルエンスである。
【００１５】
光は、連続的に、または脈動として送達することができる。脈動光は、２種以上の異なる波長の光、または２種以上の異なるフルエンスで交番することができる。連続光の持続時間、および脈動時間としては、約０．０１ミリ秒、約０．０２ミリ秒、約０．０５ミリ秒、約０．１ミリ秒、約０．２ミリ秒、約０．５ミリ秒、約１．０ミリ秒、約２ミリ秒、約５ミリ秒、約１０ミリ秒、約２０ミリ秒、約５０ミリ秒、約１００ミリ秒、約２００ミリ秒、約５００ミリ秒、約１秒、約２秒、約５秒、約１０秒、約２０秒、約５０秒、約１００秒、約１分、約２分、約１０分、約２０分、約４０分、約６０分、約２時間、約４時間などが挙げられる。用語「約」は、±１０％を意味することができるか、用語「約」は、前の時間値〜後の時間値の範囲のどこかを意味することができる。これらの時間は、連続光の合計持続時間を示すか、それらの時間は、一連のパルスの合計持続時間を示すか、あるいは、それらの時間は、単一パルスの時間を示すことができる。
【００１６】
光開裂性基
本開示は、限定されるものではないが、次の特徴を備える次のタイプの光開裂性基を包含する。実施形態で、本開示は、１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満、５個未満、５個未満、４個未満、３個未満、２個未満の副生物、または０個の副生物が存在する光開裂性基を提供する。例えば、光開裂性基がポリマーに結合され、かつ光開裂性基が二重結合を含むなら、副生物は、ポリマーから放出されるアルデヒド部分でよい。好ましい実施形態において、保護基からの基体の分離は、最初の光化学過程を介して行うべきである。別の好ましい実施形態において、基は、コーティングされた医療器具の他の成分、または生理学的環境の成分によって吸収されない波長で除去可能でなければならない。また、生物学的組織による吸収および生物学的組織への損傷を最小化するために、２５０ｎｍを超える、より好ましくは３００ｎｍを超える励起波長が好ましい。他の好ましい非限定的実施形態において、保護基は、光の不在下で安定である。さらに、好ましいのは、活性化光の効力を最小化するために、副産物が、光化学反応を妨害せず、かつ好ましくは照射波長で透明であることである。
【００１７】
等吸収点の測定を利用して、副生物の産生を評価することができる。不連続の等吸収点の存在は、副生物の欠如を示す。副生物は、また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法などによって測定することができる。
【００１８】
限定はされないが、保護基としては、例えば、α−置換アセトフェノン、３’−５’−ジメトキシベンゾイン、ベンジル基、桂皮酸エステル、クマリル−メチル−ジエチルリン酸、ｏ−ニトロベンジルエステル、およびこれらの類似体のうちの１つまたは複数が挙げられる。ｏ−ニトロベンジル基の脱保護は、例えば、３６５ｎｍで行うことができる。光源が３６５ｎｍにピークを有するある範囲の波長を提供するなら、範囲は、３６０〜３７０ｎｍ、３５５〜３７５ｎｍ、３５０〜３８０ｎｍ、３４５〜３８５ｎｍ、３４０〜３９０ｎｍなどでよく、範囲の開始点および終点は、光の輝度が、最強光の波長の１０％である波長を指す。当業者は、任意の与えられた最大波長に関して類似の範囲を導くことができる。多環式芳香族炭化水素（ａｑｍｏｃ、ｍｃｍｏｃ、ｐｈｍｏｃ）の脱保護は、３５０ｎｍで、または、例えば３４５〜３５５ｎｍ、３４０〜３６０ｎｍ、３３５〜３６５ｎｍ、３３０〜３７０ｎｍなどを提供する光源を用いて行うことができる。クマリン（３６６ｎｍ）、ビニルフェノール（２５４ｎｍ）、ビニルナフトール（napthol）（３５０ｎｍ）に関するシス−トランスの異性化を含む脱保護が提供され、最大の脱保護をもたらす波長が示されている。シシル（sisyl）基の脱保護は、２０４ｎｍおよび２５４ｎｍの光を用いて行うことができる。Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロ）カルバメートの脱保護は、２５４ｎｍの光を用いて行うことができる。２−ベンジル安息香酸基の脱保護は、３００〜３９０ｎｍの光を用いて行うことができる。
【００１９】
３，５−ジメトキシベンゾイン（３，５−ＤＭＢ）誘導体が提供される。カルボン酸である官能基を備えた分子は、３，５−ＤＭＢとの反応によって保護され、エステルを与えることができる。第２級アミンである官能基を備えた分子は、３，５−ＤＭＢとの反応によって保護され、カルバメートを与えることができる。
ポリマー基体上への官能基の導入
プラズマまたはコロナ（空気または気体を電離する高電圧）での処理は、化学結合を破壊し表面を崩壊させることによって、プラスチック製医療製品の表面張力を増加させる。形成される新たな結合は、単なる機械的結合に比べてより強い可能性がある。コロナ処理は、ポリマーをベースにした材料（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｈｕｐｐａｕｇｅ、ニューヨーク州）上での接着特性を最適化する。プラスチック物質をコロナ放電下に置くと、コロナ放電中に発生した電子は、ほとんどの基体の表面上の分子結合を破壊するのに必要なエネルギーの２〜３倍のエネルギーで、処理表面に衝撃を与える。生じるフリーラジカルは、コロナ放電の酸化性生成物と、または同一もしくは異なる鎖上の隣接フリーラジカルと急速に反応し、架橋をもたらす。固体表面の酸化は、表面張力エネルギーを増加させ、液体によるより良好な湿潤化を可能にし、接着を促進する（３ＤＴ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ウィスコンシン州）。
【００２０】
プラズマは、不完全真空下の気体に電界を印加することによって生じる部分電離気体である。アルゴンおよびヘリウムなどの不活性気体のプラズマは、架橋の形成、鎖の切断、鎖の分枝化、および表面の粗化によって、表面を改質する。酸素、窒素、水素、アンモニアおよび硫化水素などの気体を含む反応性気体プラズマは、ポリマー表面上に新たな官能基を導入することが示されている（Gray et al(2003)Applied Surface Science.217:210-222）。新たな基が導入される場合、その過程は、「プラズマグラフト」と呼ばれている。プラズマ処理は架橋を導入することができ、架橋密度は、数千オングストロームの深さまででよい。結果は、表面硬度の増加である。シリコーンゴムの場合、不活性気体でのプラズマ処理の結果は、表面上の硬い皮膜である（I.-H.Loh(1997以降)Plasma Surface Modification in Biomedical Products in AST Technical Journal,AST Products,Billerica、マサチューセッツ州）。Ｇｒａｙら（同上）は、ポリウレタンのプラズマ改質について記載している。別のポリマーに言及すれば、ポリスチレンは、疎水性の非湿潤性表面を有するポリマーの事例である。酸素気体の存在下でのプラズマ処理は、表面化学を変えて、親水性表面を付与し、ポリスチレンは、次の官能基：エーテル、アルコール、ケトン、アルデヒド、エステル、酸、カーボネートを獲得する（Ｐｌａｓｍａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｅｒｌａｎｇｅｒ、ケンタッキー州）。アンモニア気体でのプラズマ処理は、アミノ官能基をもたらす。この方法は、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリジメチルシロキサン（Polydimethylosiloxane）、ポリフッ化ビニリデンなどのポリマーで有効である（Bryjak et al(2002)European Polymer J.38:717-726）。本開示は、１種または複数の前に開示した官能基を、例えば、コロナまたはプラズマ法によって、いかなる限定もされないが、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ブロックポリマー、レーキポリマー、コポリマー、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、ならびにその他のポリマーおよびポリマー組成物中に導入するための、組成物および方法を提供する。
【００２１】
薬剤
リンカーの光誘発性開裂により送達または配置、および放出するための薬剤としては、医薬品、抗増殖薬、抗再狭窄薬、薬剤、標識化診断薬を含む診断薬、栄養剤などが挙げられる。増殖を予防または阻害できる薬剤としては、パクリタキセルなどのタキソール、トポメラーゼ阻害薬、ＤＮＡ架橋薬、ＤＮＡ傷害薬、および核酸の代謝を仲介する酵素を阻害する薬剤が挙げられる。抗増殖薬としては、また、抗ウイルス薬および抗菌薬が挙げられる。本開示は、パクリタキセル、セレコキシブ、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、任意のその他のタイプのリムス、およびこれらの類似体の１種または複数を保持する光開裂性リンカーを有するコーティングを備えた医療器具を提供する。
【００２２】
また、ＰＤ−Ｌ１を特異的に認識する抗体、または葉酸受容体を認識する抗体などの治療用抗体である薬剤が提供される（例えば、Golay et al(2012)Arch.Biochem.Biophys.526:146-153；Brahmer et al(2012)New Engl.J.med.366:2455-2465；Besse et al(2013)Ann.Oncol.24:90-96参照）。毒性抗体としては、注目の標的細胞または標的病変に特異的に結合し、かつ細胞または病変中の細胞を死滅させる毒性化合物を送達する抗体が挙げられる。抗体を使用して、毒性薬剤または毒物を送達することができ、かつ増殖細胞を阻害または死滅させる、あるいは別の薬剤による阻害または死滅化を増強する、インターロイキン−１２のようなサイトカインなどのタンパク質を送達することができる（例えば、Pasche et al(2012)Clin.Cancer Res.18:4092-4103参照）。本開示は、診断または治療目的のためのナノ粒子の送達、およびカプセル化された薬物の送達を包含する（例えば、Cohen et al(2012)J.Nanobiotechnology.10:36；Taylor et al(2012)Int.J.Nanomedicine.7:4341-4352参照）。
【００２３】
医療器具を使用して、細胞増殖抑制薬または細胞傷害薬を送達することができ、薬剤は、器具に光開裂性リンカーを用いて固定化される。抗増殖薬は、細胞増殖抑制性であるもの、および細胞傷害性であるものとして分類することができる（例えば、Brody,T.(2012)Clinical Trials.Elsevier,New York、ニューヨーク州、p.200-210、242-243参照）。
【００２４】
「標識された」組成物は、分光的、光化学的、生化学的、免疫化学的、同位体的、または化学的方法によって直接または間接的に検出可能である。例えば、有用な標識としては、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、14Ｃ、3Ｈ、125Ｉ、安定同位体、エピトープタグ、蛍光染料、光電子密度の試薬、基質、または、例えば酵素結合免疫アッセイで使用されるような酵素、あるいはフルオレッテ（fluorette）が挙げられる（例えば、Rozinov and Nolan(1998)Chem.Biol.5:713-728参照）。
【００２５】
製造に関する実施形態は、ステント、バルーン、プローブ、カテーテルなどにコーティングを塗布することを含む製造方法などを包含する。製造に関する別の実施形態は、光開裂性リンカーをコーティングに結合させることであり、結合は、共有結合であるか、全体的に非共有結合によることもできる。別の製造は、コーティング材料および光開裂性リンカーを含むスラリー、液体、複合体、ペーストなどを調製することであり、製造方法は、必然的にコーティングと光開裂性リンカーの双方の同時塗布を必要とする。製造に関する一部の実施形態において、試薬（例えば、医薬、薬剤、診断薬）は、塗布されたコーティングに先にリンカーを結合させた後、そのリンカーに結合される。他の実施形態において、試薬（例えば、医薬、薬剤、診断薬）は、リンカーに結合され、その後に、そのリンカーをコーティングに結合させる。コーティングは、医療器具に塗布される物質の組成物でよい。別法として、コーティングは、コロナまたはプラズマ技術によってポリマーの表面に作り出される官能基、例えばアミノ基またはアルデヒド基である官能基の形態を取ることができる（この場合、コーティングは医療器具の一体部分でよい）。
【００２６】
身体中の部位
開示の医療器具は、身体中の特定部位で使用されるべきであり、医療器具を配置するために採用される経路および使用部位は、医療器具の構成（形状およびサイズ）および組成を規定することができる。例えば、医療器具を狭い管腔中に配置する必要があるなら、医療器具は狭いことが必要とされる可能性があり、あるいは医療器具を血管部位に配置する必要があるなら、医療器具は病的凝血の発生を予防する特殊なコーティングを必要とする可能性がある。医療器具の構成を決定するための指針、および実際の使用中に医療器具を配置するための指針は、例えば、超音波もしくは光コヒーレンス断層撮影によって準備することができる（Muraoka et al(2012)28:1635-1641；Kang et al(2011)Circ.Cardiovasc.Interv.4:139-145；Alfonso et al(2012)103:441-464）。医療器具は、限定はされないが、例えば、新内膜形成の部位またはその近傍、再狭窄のリスクがある部位、アテローム硬化性プラーク、胆管、尿路、リンパ管、腸、肺管などへの留置を提供するように構成され得る。再狭窄のリスクがある病変の同定、再狭窄のリスクがある患者の同定は、入手可能な方法によって行うことができる（例えば、Montalescot et al(1995)Circulation.92:31-38；Killip et al(1995)J.Nuclear Med.36:1553-1560；Garg et al(2008)J.Am.College Cardiol.51:1844-1853参照）。前記の方法を、例えば、本開示の医療器具を製造するための最適表面密度を求める目標のために使用することができる。医療器具の１平方センチメートルの表面積中に存在するすべての被連結薬剤（表面のわずか下に存在する、例えば、ポリマーマトリックス内に存在する試薬を含む）の放出が、被連結薬剤の１０ｍＬの理論容積（１０ｍＬの試験容積）中への放出をもたらし、１０ｍＬ中に、少なくとも１ピコモル濃度（ｐＭ）、少なくとも１０ｐＭ、少なくとも１００ｐＭ、少なくとも５００ｐＭ、少なくとも１ナノモル濃度（ｎＭ）、少なくとも１０ｎＭ、少なくとも５０ｎＭ、少なくとも１００ｎＭ、少なくとも５００ｎｍ、少なくとも１マイクロモル濃度（μＭ）、少なくとも１０μＭ、少なくとも５０μＭ、少なくとも１００μＭ、少なくとも５００μＭ、少なくとも１ミリモル濃度（ｍＭ）、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭなどの濃度を与えるように、薬剤をリンカーによって固定化することができる。
【００２７】
近位および遠位
縦長の外観を有する組立品、鞘および拡張部からなる組立品などの医療器具の文脈で、「近位」は、一般に、組立品の中で医師に最も近い末端を指し、一方、「遠位」は、一般に、患者中に挿入される末端を指す。用語「近位から遠位への移動」または「近位から遠位への力」が使用される場合、これらの用語は、器具が患者で使用されている文脈、さらには、医師および患者が存在しない抽象的文脈を指すことができる。
【００２８】
医療器具のコーティングおよび含浸
包含されるのは、医療器具の表面に、例えば浸漬によって塗布するための製剤であって、溶解された可塑性ポリマーを含む、製剤である。溶解される可塑性ポリマーは、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（teraphthalate）、エチレンビニルアセテート、シリコーン、テトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレートなどの１種または複数、あるいはそれらの任意の組み合わせでよい。包含されるのは、ポリカーボネートをベースにした脂肪族および芳香族ポリウレタンのＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ファミリー；熱可塑性ポリウレタンであるＥｓｔａｎｅ（登録商標）；医療級ポリウレタンエラストマーのファミリーであり、例外的に平滑な表面のＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）；脂肪族ポリエーテルポリウレタンのファミリーであり、その低デュロメーターバージョンが長期インプラントへの応用にとりわけ適しているＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）；Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、芳香族ポリウレタン；Ｔｅｘｉｎ（登録商標）、極薄手を可能にする芳香族ポリエーテルをベースにしたポリウレタンを使用する、コーティング、コーティング用溶液、およびコーティング用溶液でコーティングされた医療器具である（Ｍｉｃｒｏｓｐｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、ニューハンプシャー州；Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，Ｉｎｃ．、Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ、オハイオ州；Ｅｎｔｅｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｏｒｌａｎｄｏ、フロリダ州）。参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｂｒａｄｙの米国特許第６５６５５９１号、Ｃｕｒｒｉｅｒの米国特許第７０２９４６７号、およびＬｉｍの米国特許第７８９２４６９号を参照されたい。実施形態において、本開示は、コーティング用溶液中で使用するために、またはコーティングされる予定の医療器具の製造で使用するために、列挙のポリマーを提供する。抗微生物薬などの試薬を、例えば溶融ポリマーに添加することによって、または一様な分布が起こるまで浸漬することによって、医療器具のバルク分布させることができる。
【００２９】
別法として、医療器具を、薬剤で含浸またはコーティングすることができる。実施形態において、本開示は、バルク分布、勾配分布、および限定表面分布のための方法を包含する。薬剤が、バルク分布、勾配分布、または限定表面分布された医療器具を製造する方法は、入手可能である（例えば、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｈａｎらへ付与された米国特許第４９２５６６８号、ＳｏｌｏｍｏｎおよびＢｙｒｏｎに付与された米国特許第５１６５９５２号、ならびにＳｏｌｏｍｏｎおよびＢｙｒｏｎに付与された米国特許第５７０７３６６号を参照されたい）。
【００３０】
コーティングと含浸は区別される。一般に、コーティングは、医療器具の外表面上に存在するか、外表面に接着している。コーティング厚は、限定はされないが、約１０ナノメートル（ｎｍ）、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１．０マイクロメートル（μｍ）、約１０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約５００μｍ、約１ミリメートル（ｍｍ）、約５ｍｍなどでよい。コーティングのために使用される材料は、医療器具中に広がることができ、この態様のコーティングは、含浸と呼ばれることがある。含浸は、医療器具全体に広がり、器具全体への広がりは、実質上均一であり、含浸はバルク分布である。含浸は、限定はされないが、医療器具中に表面から約１０ナノメートル（ｎｍ）、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１．０マイクロメートル（μｍ）、約１０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約５００μｍ、約１ミリメートル（ｍｍ）、約５ｍｍなどまで広がり得る。別法として、器具を、薬剤が表面上に存在しないが、医療器具の内部にのみ存在するように製造することができる。用語「コーティング」または「含浸」の使用は、コーティングまたは含浸のどちらが、機能的により重要であるかによって決めることができる。
開示のポリマーを、医療器具自体を製造するために、製造された医療器具をコーティングするために、および製造された医療器具を含浸するために使用することができる。
【００３１】
フレンチサイズ
カテーテル、カニューレ、チューブなどの直径は、フレンチサイズとして分類することができる。本開示は、限定はされないが、例えば、３Ｆｒ（１ｍｍ、０．０３９インチ）、４Ｆｒ（１．３５ｍｍ、０．０５３インチ）、５Ｆｒ（１．６７ｍｍ、０．０６６インチ）、６Ｆｒ（２ｍｍ、０．０７９インチ）、７Ｆｒ（２．３ｍｍ、０．０９２インチ）などであるフレンチサイズを有するチューブを提供する。対応する直径をミリメートルおよびインチで括弧内に示す。フレンチシステムは、ゲージサイズ（ミリメートルの１／３）間に均一な増分を有する（Iserson KV(1987)J.-F.-B.Charriere:the man behind the “French”gauge.J.Emerg.Med.5:545-548）。カテーテル、ニードルなどの外径および内径（管腔）を測定するためのシステムは、記載されている（例えば、Ahn et al.(2002)Anesth.Analg.95:1125）。フレンチサイズは、内径または外径を指すことができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｕｒに付与された米国特許第７６４１６４５号参照）。
【００３２】
コポリマーに関する実施形態、多孔度に関する実施形態、ヒドロゲルに関する実施形態
コポリマー、例えば、ブロック型コポリマーおよびレーキ型コポリマーが本開示によって包含される（例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｏｂｅｒｈｅｌｌｍａｎらの米国特許第８００８４０７号、Ｍａｔｏｎらの米国特許第８０８４５３５号参照）。多孔度に関し、ポリマーコーティングの多孔度が、薬物などの薬剤の細胞外液中への拡散を可能にするのに十分でないなら、コーティングのために使用されるポリマーに乳糖などのポロシゲンを添加することができる。ヒドロゲル、ヒドロゲルの水分含有量を制御する方法、および種々のタイプのヒドロゲルの機械的強度は、記載されている（例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｔａｎａｂｅらの米国特許第４７３４０９７号参照）。それらの弱いゴムのような機械的特性のため、ポリシロキサンは、時には、化学的に架橋されたポリマーとして調製され、あるいはより硬いタイプのポリマーと互い違いになるブロックポリマーとして合成される（F.Wang(1998)Polydimethylsiloxane Modification of Segmented Thermoplastic Polyurethanes and Polyureas,Thesis,Virginia Polytechnic Institute and State Univ.,Blacksburg、ヴァージニア州の３６頁参照）。
【００３３】
定義として、「１つのタイプ」の可塑性ポリマーの例が、例えば、主としてポリウレタン、主としてポリシロキサン、主としてポリエチレン、または主として１つのタイプのコポリマーを含むポリマーである。当業者は、種々の末端基でのポリウレタンポリマーの修飾は、ポリマーがそれでも「ポリウレタン」のタイプとして分類されるという事実を変更することはないことを理解するであろう。「コポリマー」は、コポリマー中の２種のポリマーが一体化され、かつまた互いに共有結合で、例えば、ブロックコポリマーまたはレーキコポリマーの方式で結合されるので、「１つのタイプ」の可塑性ポリマーから主として構成されると規定される。
【００３４】
連結具および固定具
実施形態で、本開示は、ルアーロックまたは共通Ｓｔｏｒｚ型カプラーなどの連結具または固定具を提供する（例えば、Ｓｔｅｈｌｉｎｇらの米国特許第４６０２６５４号参照）。固定タブが提供されている（例えば、Ｇｉｓｓｅｌｂｅｒｇらに付与された米国特許第５８８５２１７号）。放射状に配置された１つまたは複数の突出部が、放射状に配置された１つまたは複数の溝に嵌合する連結具が提供されている（例えば、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅの米国特許第６３３６９１４号参照）。固定鍔（locking collar）も包含される（例えば、Ｏｓｙｐｋａの米国特許出願公開第２００５／００９０７７９号参照）。また、近位から遠位の（軸方向へ配置された）ピンまたはピン群が、１つまたは複数の溝穴に嵌合する連結具が提供されている（例えば、Ｎａｒｄｅｏらの米国特許出願公開第２００９／０１４３７３９号参照）。さらに、ネジ付連結具が提供されている（例えば、Ｓcｈｗｅｉｋｅｒｔらの米国特許第７４２２５７１号参照）。上記の特許または公開特許出願のそれぞれは、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。実施形態で、包含されるのは、バルブ、またはバルブを備えた医療器具である。連結具は、第１のハブを第２のハブに連結することができ、例えば、第１のハブはカテーテルのハブであり、第２のハブはニードルのハブである。あるいは、第１のハブはカテーテルのハブであり、第２のハブは鞘のハブでもよい。本開示のバルブは、ハブである収容部中に存在することができ、あるいはバルブは、ハブではない収容部中に存在することができる。
【００３５】
摩擦低減に関する実施形態、可塑性記憶に関する実施形態
シリコーンは、摩擦係数を低下させることができる。シリコーンを塗布するための、および摩擦係数を測定するための方法は、入手可能である（例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｓｏｌｏｍｏｎの米国特許第５０１３７１７号参照）。提供されるのは、ビニル樹脂と比較して、それらの「可塑性記憶」を維持する、熱可塑性ポリウレタンを含む医療器具などの医療器具である（例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｆｌｙｎｎの米国特許第４５７９８７９号参照）。提供されるのは、その全体中にまたは部分中に、シロキサンを含む医療器具である。シロキサンを含む医療器具は、例えば、実質上ポリウレタンから構成される医療器具に比較すると、増加した可撓性を有する（例えば、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｐａｕｌらの米国特許第８０９２５２２号参照）。
【００３６】
バルーン、バルーン用織物、層、接着剤、バルーン用収容部、バルーンの挿入および引抜きのための器具、ステントおよびカテーテルなどの関連器具、製造方法、適用、治療または診断のための方法、ならびに医療器具を挿入または患者から引き抜く方法は、入手可能である。例えば、Ｔａｌの米国特許第７８６２５７５号、Ｔａｌの米国特許出願公開第２００７／００６０８８２号、Ｅｌｔｏｎの米国特許出願公開第２０１１／０１６０６６１号、Ｐｅｐｐｅｒの米国特許出願公開第２０１０／０３１８０号を参照されたい）。これらの特許および公開特許出願はそれぞれ、あたかもその全体で本明細書中に示されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
本開示の器具の硬度は、特定の機構、例えば、先端、壁、隆起、テーパー領域、ハブ、翼、タブ、円錐領域、ビーズ様領域の硬度を含め、デュロメーター法およびショア硬度尺度によって測定することができる。例えば、それぞれ個々に参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ａｌｄｒｉｃｈらへ付与された米国特許第５４８９２６９号、Ｂｒａｓｉｎｇｔｏｎらへ付与された米国特許第７６５５０２１号、およびEleni,et al.(2011)Effets of outdoor weathering on facial prosthetic elastomers.Odontology.99:68-76を参照されたい。ショアＡ硬度は、鋼製棒が材料にめり込むことで測定される硬度を指し、一方、ショアＤ硬度は、鋼製棒が材料中に侵入することで測定される硬度を指す。ショアＡまたはショアＤ尺度のいずれかを使用するショア硬度は、ゴム／エラストマーに使用され、また一般には、ポリオレフィン、フルオロポリマー、およびビニルなどのより柔らかいプラスチックに使用される。ショアＡ尺度は、より柔らかいゴムに使用され、ショアＤ尺度は、より硬いゴムに使用される。
【００３８】
溶液および製剤の粘度は、ポリウレタンを含むものも含め、入手可能な装置および方法を使用して測定することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｔｅｒらに付与された米国特許第８０１７６８６号、およびＦａｎに付与された米国特許第５０９１２０５号を参照されたい。ブルックフィールド粘度計が、標準的な装置である（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ、マサチューセッツ州）。破裂試験のための装置および方法は、入手可能である。例えば、Ｕｓｏｎ  Ｔｅｓｔｒａ静的破裂試験機（Ｕｓｏｎ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、テキサス州）を参照されたい。破裂試験は、破壊的または非破壊的でよい。
【００３９】
熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）のチューブ、樹脂などは、例えばカテーテルなどの医療器具として、医療器具のためのコーティングとして、医療器具のコーティングに使用するために構成された製剤として、または製剤を用いてコーティングすることによって修飾される医療器具として、本開示中で使用するために入手可能である。入手可能なものは、７２Ａ、７７Ａ、８７Ａ、９４Ａ、５１Ｄ、６０Ｄ、６３Ｄ、６７Ｄ、７３Ａ／７８Ａ、８３Ａ／８６Ａ、９０Ａ／９５Ａ、９３Ａ／９８Ａ、５５Ｄ／６５Ｄ、６３Ｄ／７８Ｄ、７３Ｄ、７５Ｄ／８２Ｄ（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）シリーズ）；および７５Ａ、８５Ａ、９４Ａ、５４Ｄ、６４Ｄ、６９Ｄ、７４Ｄ、７５Ｄ、７７Ａ／８３Ａ、８７Ａ／８８Ａ、９７Ａ／９７Ａ、５５Ｄ／６４Ｄ、６７Ｄ／７５Ｄ、７０Ｄ、７５Ｄ、７７Ｄ／８４Ｄ（Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）シリーズ）の硬度を有するチューブ、樹脂などである（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ’ｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ；Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、オハイオ州）。ポリウレタンを含め、医療用ポリマーに関する指針は、例えば、MeierおよびKnoll編、Polymer Membrances/Biomembranes(Advances in Polymer Science),ed.by Meier and Knoll,Springer,2009；Lubricating Polymer Surfaces by Uyama,CRC Press,1998；およびPolymer Grafting and Crosslinking,ed.by Bhattacharya,et al,Wiley,2008から入手可能である。
【００４０】
試薬は、高純度溶媒、および９５Ａ樹脂などのポリマー樹脂を含め、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｌｅｖeｌａｎｄ、オハイオ州；Ｍｉｃｒｏｓｐｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、ニューハンプシャー州；Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ａｖｏｎ  Ｌａｋｅ、オハイオ州；Ｕ．Ｓ．Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｍａ、オハイオ州；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州；Ｅ．Ｉ．ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、デラウェア州；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガン州から入手することができる。デュロメーター９５Ａのポリウレタンは、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔらの米国特許出願公開第２０１０／００８２０９７号、Ｌｏｒｅｎｔｚｅｎ  Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓらに付与された米国特許第６５１７５４８号、およびＤｅｓａｉおよびＲｅｄｄｙの米国特許出願公開第２０１１／００５４５８１号によって開示されている。これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【００４１】
カテーテルなどの医療器具の構造、特性、および機能を測定するための方法および装置は、当業者にとって入手可能である。次の参考文献は、例えば、引張り強度、破断時力、弾性挙動、塑性挙動を測定するための方法および装置、カテーテルの表面に存在する微生物コロニーまたはバイオフィルムを検出するための顕微鏡法、抗微生物薬の影響を測定するための微生物学的アッセイを開示している。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Aslam and Darouiche(2010)Infect.Control Hosp.Epidemiol.31:1124-1129；Hachem et al(2009)Antimicrobial Agents Chemotherapy 53:5145-5149；Venkatesh et al(2009)J.Medcal Microbiol.58:936-944を参照されたい。医療器具の引張り強度、破断時伸び、およびその他の特性を測定するための方法および装置は、入手可能である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｄｗｉｎらに付与された米国特許第６０３９７５５号、およびＤａｔｔａらに付与された米国特許第７８０３３９５号を参照されたい。弾性限界と呼ばれる限界応力を超えると、歪みの一部は永続的である。弾性限界を超えると、固体は、突然に破損するか、永続的に変形する（例えば、Ashby MF,Jones DRH(2012)Engineering Materials 1,4th ed.,Elsevier,New York,pp.115-133参照）。
【００４２】
コーティング
本開示は、限定はしないが、スルホベタインもしくはカルボキシベタイン、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレン、ポリアミド、これらの混合物、ジブロックポリマー、層化被覆、相互貫入ポリマーネットワークを含むコーティングを提供する。例えば、そのそれぞれが参照によりその全体で本明細書に個々に組み込まれる、Ｊｉａｎｇらへ付与された米国特許第７８７９４４４号、ＪｉａｎｇおよびＣｈｅｎの米国特許出願公開第２００９／０２５９０１５号、Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｅｙらの米国特許出願公開第２００９／０１５５３３５号、Ｊｉａｎｇらの米国特許出願公開第２００９／０１５６４６０号、Ｚｈａｎｇらの米国特許出願公開第２０１０／０１４５２８６号、Ｊｉａｎｇらの米国特許出願公開第２０１１／００９７２７７号、およびＬｉらの米国特許出願公開第２０１０／０１５２７０８号を参照されたい。
【実施例】
【００４３】
本開示のリンカーは、第１の官能基が薬物と反応し、かつこの官能基が「保護基」と呼ばれ得る二官能性リンカーを包含する。「保護基」は、例えば、エステルを形成することができる。第２の官能基は、ポリマーマトリックスに結合（水素結合または共有結合）することができ、マトリックスへの固定化をもたらす。結合形成および固定化は、水素結合、１つまたは複数の共有結合、あるいは水素結合と共有結合との組み合わせを介することができる。例えば、チオールで官能化されている３，５−ジメトキシベンゾイン（3,5-dimethoxyenzoin）（ＤＭＢ）は、薬物と反応して（ＤＭＢアルコールを介して）エステルを形成することができ、かつチオールを介してＰＶＣ表面に反応することができる。チオールおよびアルコールは、分子の離れた部分に存在する。ＰＶＣに固定化された分子は、次いで、光で開裂され（脱保護に相当する）、薬物を遊離するエステルを有する。また、第２の官能基は、アルケニル基でよい。
【００４４】
多官能性の実施形態で、リンカーは、２つの保護基、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の保護基を有することができる。保護基は、互いに同一でよく、例えば、それらは、それぞれプロピル−アルデヒド基でよい。あるいは、保護基は、互いに相違することができ、すなわち、一方はアルデヒド基を含むことができ、他方は、スルフヒドリル基を所持することができる。さらに、リンカーは、２つ以上の第２の官能基を有することができる。この場合も、これらの官能基は、すべて、同一、同等の構造を有することができ、またはそれらの官能基は性質を異にすることができる。
本開示は、抗再狭窄薬でコーティングまたは含浸されているか、あるいはそうでなければ抗再狭窄薬を含むように処理されている血管形成バルーンを提供する。抗再狭窄薬は、バルーン拡張によるプラークの圧密中に、活性コーティングが血管壁と接触して存在するように構成される。
【００４５】
実施形態で、活性薬剤は、特定のスペクトルおよびフルエンスレベルの光エネルギーによって活性化されるまで固定化され、ポリマーコーティング内で不活性なままである合成複合分子である。薬剤の活性化法は、活性薬剤を複合分子の固定化要素に連結している１つまたは複数の化学結合の光開裂でよい。
一実施形態で、コーティングは、１つのタイプの医薬品のみを含む。他の実施形態で、コーティングは、２つ以上のタイプの医薬品を含む。一実施形態で、コーティングは、１つのタイプの光開裂性部分のみを含む。別の実施形態で、コーティングは２つ以上のタイプの光開裂性部分を含む。
【００４６】
光開裂エネルギーは、バルーンのコーティング長さに等しい特定領域の側面発光を提供するように処理された光ファイバーによる、臨界光開裂スペクトルの直接送達によって複合体に送達され得る。
別の非限定的実施形態では、より長波長のスペクトルの光が、無機リン結晶などの光アップコンバージョン材料へ送達される。これらの結晶をポリマーコーティング中に光開裂性薬剤と一緒に、均一に分布または配合することができる。アップコンバージョン結晶は、側面発光のために処理された光ファイバーによって伝達される場合に、より長波長のエネルギーを、複合分子を光開裂する能力のあるより短波長に変換するはずである。
光開裂エネルギーの伝達および送達は、バルーンの拡張およびプラークの圧密中に臨床医によって手で、またはデジタルに変換されたバルーン圧のマイクロプロセッサーでの測定による自動化された方式で、完全拡張バルーンになるように臨床医により前以て決められた値（大気圧）でトリガーされ得る。
【００４７】
非限定的実施形態で、光開裂エネルギーのファイバーによる伝送は、（１）ホットスパー（hotspur）カテーテルの存在する拡張管腔内での光ファイバー要素の一体化、または（２）光ファイバー要素のガイドワイヤまたはスタイレット（中空構造）との一体化によって完遂することができる。ガイドワイヤまたはスタイレットの光ファイバー要素での直接的置換は、任意選択の実施形態である。
１つまたは複数の光ファイバー要素によって伝送される光エネルギーは、ＳｉＣ（炭化ケイ素）光検出器およびマイクロプロセッサー回路による（ＰＤフィードバックループ）直接的光測定によって制御されるコヒーレント（レーザー）またはインコヒーレント（発光ダイオード；ＬＥＤ）な光源のいずれかから生じ、いずれかと連結されることができる。
本開示は、多回投与による薬物送達を実施する能力を備えた器具および関連方法を提供する。多回投与による薬物送達は、血管中の同一病変内で、または別の箇所で行うことができる。病変は、アテローム硬化性病変、がん性病変、または別の病理学的構造体でよい。そのためには、最前線への薬物の十分な装填、任意選択での二次的分子結合、およびさらなる放出をトリガーすることに対応する波長の光が要求される可能性がある。
【００４８】
光で活性化される好ましい保護基は、３，５−ジメトキシベンゾイン誘導体、およびｏ−ニトロベンジル誘導体である。次に述べることは、医薬品がパクリタキセルである実施形態に関する。パクリタキセルのアルコールの保護または脱保護に関して、好ましい誘導体は、ｏ−ニトロベンジル誘導体である。
方法および装置を、最も実際的かつ好ましい実施形態であると現在考えられるものに関して説明してきたが、本開示を開示された実施形態に限定する必要はないことを理解されたい。本開示は、請求項の精神および範囲内に含まれる種々の修正形態および類似の配列を包含すると解釈され、その範囲は、すべてのこのような修正形態および類似の構造体を包含するように、最も広範な解釈に一致させるべきである。本開示は、後記の請求の範囲の任意およびすべての実施形態を包含する。
また、本発明の本質から逸脱することなしに、種々の変更をなし得ることを理解すべきである。このような変更は、また、本説明に黙示的に包含される。それらの変更も、やはり本発明の範囲に包含される。本開示は、本発明の多くの態様を独立かつ総合的系としての双方で、かつ方法および装置の方式の双方で包含する特許をもたらすと解釈されることを理解すべきである。
【００４９】
さらに、本発明の種々の要素および請求項のそれぞれは、また、種々の方式で達成することができる。本開示は、このようなそれぞれの変形形態を包含すると理解すべきであり、装置に関する任意の実施形態、方法または処理に関する実施形態の変形形態、またはさらにはこれらの任意の要素の単なる変形形態でさえ包含される。
とりわけ、本開示が本発明の要素に関する場合、各要素に関する単語は、たとえ機能または結果のみが同一であっても、装置または方法に関する同義的用語によって表現され得ることを理解すべきである。
【００５０】
このような同義のより広範な、またはさらにより一般的な用語は、それぞれの要素または実施の説明に包含されると見なされるべきである。このような用語は、本発明に権利を付与する暗黙的に広範な包含範囲を明確にすることが望まれる場合に、置換され得る。
すべての実施は、その実施するための手段として、またはその実施をもたらす要素として表現され得ることを理解すべきである。
同様に、開示されるそれぞれの物理的要素は、その物理的要素が促進する実施の開示を包含すると理解すべきである。
特許に関して本出願中で言及された任意の特許、刊行物、またはその他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
最後に、本出願と一緒に提出される情報開示陳述書またはその他の情報陳述書中に列挙されるすべての参考文献を、本明細書に添付し、参照により本明細書に組み込むが、上記のそれぞれに関して、参照により組み込まれるこのような情報または陳述書がこの／これらの発明の特許権付与と矛盾すると考えられる可能性がある限りにおいて、このような陳述書は、明らかに、出願人によってなされたものとは見なされない。
これに関して、実際的理由のため、および潜在的には数百の請求項を付加することを回避するために、出願人は最初の従属項のみで請求項を示すことを理解されたい。
支援は、１つの独立した請求項または概念の下に提示される種々の従属項または他の要素のいずれかを、任意の他の独立した請求項または概念の下に定義される従属項または要素として加えることができるように、新規事項の規定（限定はされないが、米国特許法３５ＵＳＣ１３２またはその他のこのような法律を含む）下で要求される限りにおいて存在することを理解されたい。
【００５２】
非現実的な置換がなされる限りにおいて、出願人が実際に任意の請求項を、任意の特定の実施形態を文字通り包含する様に選別しなかった限りにおいて、およびさもなければ適用可能な限りにおいて、出願人は、任意の方式で解釈され、あるいは出願人がすべての結末を簡単に予測することができなかった可能性があるようなこのような包含範囲を実質的に放棄すると理解されるべきではなく、当業者は、このような代替実施形態を文字通り包含する請求項を選別することを合理的に期待すべきでない。
【００５３】
さらに、経過的な句「〜を含む（comprising）」は、請求項の伝統的な解釈により、本出願の開放型請求項を維持するために使用される。したがって、文脈がそうでないことを要求しない限り、用語「含む（comprise）」、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などの変形体は、規定された要素もしくはステップ、または要素もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意のその他の要素もしくはステップ、または要素もしくはステップの群を排除することを意味しないと解釈されると理解すべきである。
このような用語は、出願人に法律的に許される最も広い包含範囲を付与するように、それらの用語の最も広い形態で解釈されるべきである。
【図１】
2016512151.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月3日(2015.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達するために構成された医療器具であって、前記医療器具が表面およびコーティングを備え、前記コーティングが、少なくとも１種の試薬を共有結合する感光性リンカーによって修飾され、前記感光性リンカーが、
（ａ）試薬を共有結合する第１の官能基と、
（ｂ）光への曝露によって開裂されるように構成される感光性部分と、
（ｃ）コーティングとの接触を維持する第２の官能基と
を含み、前記医療器具上のコーティングが、部位に接触する有効量の少なくとも１種の試薬を送達し、光への曝露により放出するように構成されている、医療器具。
【請求項２】
少なくとも１種の試薬が、医薬品、診断薬、薬剤、または栄養剤を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
少なくとも１種の薬剤または医薬品を、アテローム硬化性プラークを含む管腔内部位、または再狭窄のリスクがある部位に送達するように構成されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
部位が再狭窄のリスクがある組織であり、該部位がアテローム硬化性プラークのために治療された少なくとも１回の病歴を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項５】
少なくとも１種の薬剤を、凝血または塞栓を含む管腔内部位に送達するために構成されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項６】
少なくとも１つの血管形成バルーン、ステント、および血管器具を備え、一時的または永続的留置のために構成されている、請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
第２の官能基が、コーティングとの接触を、少なくとも１つの共有結合によって、或いは１つまたは複数の共有結合によってではなく水素結合によって維持する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項８】
少なくとも１種の試薬が、細胞増殖抑制性または細胞傷害性である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項９】
少なくとも１種の試薬が、タキソールまたはその類似体、或いはパクリタキセルを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１０】
コーティングが、ポリウレタンまたはポリシロキサンの中の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１１】
感光性リンカーが、２つの炭素原子を連結する少なくとも１つの二重結合、少なくとも１つのアゾ結合、または少なくとも１つのペルオキシド結合の中の１つまたは２つを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
光アップコンバージョン材料をさらに含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１３】
無機リン結晶を含む光アップコンバージョン材料をさらに含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１４】
コーティングに光開裂に有効な光を送達する発光ダイオードをさらに備える、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１５】
コーティングに光開裂に有効な光を送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具をさらに備える、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１６】
二次的医療器具との一体ユニットとして存在する、請求項１５に記載の医療器具。
【請求項１７】
請求項１に記載の医療器具と、コーティングに光開裂に有効な光を送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具とを含むキット。
【請求項１８】
少なくとも１種の光開裂性試薬でコーティングされる血管形成バルーンを備える請求項１に記載の医療器具と、該コーティングに光開裂に有効な量の光を送達する少なくとも１つの光ファイバーを有する二次的医療器具とを含むキット。
【請求項１９】
以下の方法：
医療器具を身体中の前記管腔内部位またはその他の部位に配置するステップと、
コーティングに光開裂に有効な量の放射線を照射し、少なくとも１種の試薬を身体中の管腔内部位またはその他の部位に送達または放出するステップとを含む方法
に使用するための、請求項１に記載の医療器具。
【請求項２０】
請求項１に記載の医療器具の製造方法であって、光開裂性結合および少なくとも１種の試薬を、未コーティングの医療器具の表面に結合させるステップを含み、光開裂性結合が、少なくとも１種の試薬を医療器具の表面に繋ぎ止める、方法。
【国際調査報告】
2016512151.tif 000004