(57)【要約】  本発明は、神経変性疾患及び障害、特に眼疾患及び眼障害を治療するための組成物及び方法に一般的に関する。本明細書において、置換された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物及び前記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の組成物は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）及びシュタルガルト病を含む眼疾患及び眼障害を治療及び予防するために有用である。
2016512528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2016512528.tif 000249
（式中、
Ａは−Ｏ−又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは、
【化２】
2016512528.tif 000250
であり；
ＲＡはＯＨであり、ＲＢはＨであり；又は場合によりＲＡとＲＢとが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から各々独立に選択され；並びに
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、又は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここでＲ４は、アルキル又はアルコキシである）。
【請求項２】
Ａが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡがＯＨであり、及びＲＢがＨである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が両方共水素である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、
【化３】
2016512528.tif 000251
である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、
【化４】
2016512528.tif 000252
である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−１−（４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−メチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（クロマン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン；
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｅ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
１−（（Ｓ）−２−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オン；
４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オン；
６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン−２−オン；
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−１−（３−（（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−イン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）ピロリジン−２−オン；
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェネチル）ピロリジン−２−オン；
３−アミノ−１−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；及び
３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体及び請求項１に記載の式（Ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体及び請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法。
【請求項１７】
眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項１３又は１５に記載の方法。
【請求項１８】
眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項１４又は１６に記載の方法。
【請求項１９】
眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮である、請求項１３又は１５に記載の方法。
【請求項２０】
眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮である、請求項１４又は１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その内容の全体が参照として本明細書に組み込まれた２０１３年３月１２日出願の米国特許仮出願第６１／７７７，９０３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障、黄斑変性、及びアルツハイマー病などの神経変性疾患は、世界全体で数百万人の患者を冒している。これらの疾患に関連する生活の質の低下は無視できないので、この分野における薬剤の研究及び開発は非常に重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明者らは、上記のものを含む眼の機能不全を生ずる眼疾患又は眼障害を治療するための有効な治療法に対する必要性を認識している。特に、本発明者らは、進行性網膜変性、ＬＣＡ様状態、夜盲、又は全身的ビタミンＡ欠損などのさらなる望ましくない副作用を惹起せずに、シュタルガルト病及び加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する組成物及び方法に対する差し迫った必要性を認識している。本発明者らは、網膜に有害に影響する他の眼疾患及び眼障害のための有効な治療に対する必要性も認識している。
【０００４】
一実施形態は、式（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2016512528.tif 000003
（式中、Ａは−Ｏ−又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは
【化２】
2016512528.tif 000004
であり、
ＲＡはＯＨであり、ＲＢはＨであり；又は場合によりＲＡとＲＢとが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から各々独立に選択され；Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、又は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここで、Ｒ４はアルキル又はアルコキシである）。
【０００５】
さらなる実施形態は、
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−１−（４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−メチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（クロマン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン；
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
（Ｅ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−アミン；
（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
１−（（Ｓ）−２−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オン；
４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オン；
６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン−２−オン；
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１，２−チアジナン１，１−ジオキシド；
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｒ）−１−（３−（（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−イン−１−アミン；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）ピロリジン−２−オン；
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェネチル）ピロリジン−２−オン；
３−アミノ−１−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；
３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オール；及び
３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０００６】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び表１に記載された化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
一実施形態は、式（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性（ｄｒｙ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｇｎｅｒａｔｉｏｎ）と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０００９】
一実施形態は、表１に開示した化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【００１０】
本明細書において言及した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の各刊行物、特許、又は特許出願が、恰も具体的に及び個々に参照として組み込まれると指示されたのと同程度に参照として本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特定して示されている。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用されている実例となる実施形態を述べる以下の詳細な説明、及び添付図面を参照することにより得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】生物学的評価の実施例２に記載したインビボにおけるイソメラーゼ阻害について実例となる時間経過実験のまとめを示す図である。
【図２】図２（ａ）と（ｂ）は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）と３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）とを比較する実例となる用量応答実験のまとめを示す図である。
【図３】図３（ａ）と（ｂ）は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）と３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）とを比較する実例となる用量応答実験のまとめを示す図である。
【図４】図４（ａ）と（ｂ）は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）と３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）とを比較する実例となる時間経過実験のまとめを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「及び（ａｎｄ）」、及び「ｔｈｅ」は、特に断りのない限り複数の指示対象も含む。したがって、例えば、「ａｎ作用剤」に対する言及は、複数のそのような作用剤も含み、「ｔｈｅ細胞」に対する言及は、１つ又は２つ以上の細胞（即ち複数の細胞）及び当業者に知られたそれらの等価物等に対する言及を含む。本明細書において分子量などの物理的性質又は化学式などの化学的性質について範囲が使用される場合、その中における範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下部組合せが含まれることが意図される。用語「約」は、数又は数の範囲を指す場合、言及された数又は数の範囲が実験による変動内（又は統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数又は数の範囲は、述べられた数又は数の範囲の１％と１５％の間で変動してもよい。用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、そこで記載された任意の物質組成、組成物、方法、又はプロセス等の実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことができることを排除することは意図しない。
【００１３】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、特に断りのない限り、以下の用語は下に示した意味を有する。
【００１４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「及び（ａｎｄ）」、及び「ｔｈｅ」は、特に断りのない限り、複数の指示対象も含む。したがって、例えば、「ａ化合物」に対する言及は、複数のそのような化合物も含み、「ｔｈｅ細胞」に対する言及は、１つ又は２つ以上の細胞（即ち複数の細胞）及び当業者に知られたそれらの等価物等に対する言及を含む。本明細書において分子量などの物理的性質又は化学式などの化学的性質について範囲が使用される場合、その中における範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下部組合せが含まれることが意図される。用語「約」は、数又は数の範囲を指す場合、言及された数又は数の範囲が実験による変動内（又は統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数又は数の範囲は、述べられた数又は数の範囲の１％と１５％の間で変動してもよい。用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、そこで記載された任意の物質組成、組成物、方法、又はプロセス等の実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことができることを排除することは意図しない。
【００１５】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１６】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００１７】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００１８】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００１９】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００２０】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００２１】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２２】
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２３】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から１５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指す。ある実施形態において、アルキルは、１から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある実施形態において、アルキルは、１から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、分子の残部に単結合により結合する、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。特に断りのない限り、本明細書においては、アルキル基は、場合により以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）の１つ又は２つ以上により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２４】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは、２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、分子の残部に単結合により結合する、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロパ−１−エニル（即ち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。特に断りのない限り、本明細書においては、アルケニル基は、場合により以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）の１つ又は２つ以上により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルキニルは、２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、分子の残部に単結合により結合する、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。特に断りのない限り、本明細書においては、アルキニル基は、場合により以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）の１つ又は２つ以上により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２６】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結する、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず及び１から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を指す。アルキレン鎖は、分子の残部に単結合を通して及びラジカル基に単結合を通して結合する。アルキレン鎖が分子の残部に及びラジカル基に結合する点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を通してであっても、又は該鎖内の任意の２個の炭素を通してであってもよい。特に断りのない限り、本明細書において、アルキレン鎖は、場合により以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）の１つ又は２つ以上により置換されており、ここで、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結する、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、及び２から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等を指す。アルケニレン鎖は、分子の残部に二重結合又は単結合を通して、及びラジカル基に二重結合又は単結合を通して連結される。アルケニレン鎖が分子の残部に、及びラジカル基に連結する点は、該鎖内の１個の炭素又は任意の２個の炭素を通してであってもよい。特に断りのない限り、本明細書において、アルケニレン鎖は、場合により以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）の１つ又は２つ以上により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ又は２つ以上のハロ基で置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、上記の置換基の各々は、特に断りのない限り非置換である。
【００２８】
「アリール」は、水素原子を環の炭素原子から除くことにより、芳香族の単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されたラジカルを指す。芳香族の単環式又は多環式炭化水素環系は、６から１８個の炭素原子のただ１個の水素と炭素のみを含有し、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、即ち、それはヒュッケル理論に従う環状の非局在化された（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。アリール基は、フェニル、フルオレニル、及びナフチルなどの基を含むがこれらに限定されない。特に断りのない限り、本明細書においては、用語「アリール」又は接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択された１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ又は２つ以上のハロ基で置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び上記置換基の各々は、特に断りのない限り非置換であるアリールラジカルを含むことを意図される。
【００２９】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリール（Ｒｃは上で定義されたアルキレン鎖である）のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等を指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、場合により、アルキレン鎖について上記したように置換されている。アラルキルラジカルのアリール部分は、場合により、アリール基に上記したように置換されている。
【００３０】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリール（Ｒｄは上で定義されたアルケニレン鎖である）のラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記したように場合により置換されている。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上で定義されたように場合により置換されている。
【００３１】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリール（Ｒｅは上で定義されたアルキニレン鎖である）のラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記したように場合により置換されている。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上で定義されたように場合により置換されている。
【００３２】
「カルボシクリル」は、３から１５個の炭素原子を有する融合された又は架橋された環系を含んでいてもよい炭素及び水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、カルボシクリルは、３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは、５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは分子の残部に単結合により結合される。カルボシクリルは、飽和していてもよく（即ち、Ｃ−Ｃ単結合のみを含有する）又は不飽和であってもよい（即ち、１つ又は２つ以上の二重結合又は三重結合を含有する）。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも称される。単環式シクロアルキルの例として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。不飽和のカルボシクリルは「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが含まれる。多環式カルボシクリルラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）ノルボルネニル、デカリニル、及び７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、等が含まれる。特に断りのない限り本明細書においては、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択された１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され、ここで、各Ｒａは、独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び上記の置換基の各々は特に断りのない限り非置換である、カルボシクリルラジカルを含むことが意図される。
【００３３】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリル（Ｒｃは、上で定義されたアルキレン鎖である）のラジカルを指す。アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、上で定義されたように場合により置換されている。
【００３４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【００３５】
「フルオロアルキル」は、１つ又は２つ以上の上で定義されたフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等により置換された、上で定義されたアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されたように場合により置換されている。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及びイオウから選択される１から６個のヘテロ原子を含む安定な３から１８員の非芳香族環ラジカルを指す。特に断りのない限り、本明細書において、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、それらは、融合した又は架橋された環系を含んでいてもよい。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい。１つ又は２つ以上の窒素原子は、存在するならば、場合により４級化されている。ヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和している。ヘテロシクリルは、分子の残部に、環（単数又は複数）の任意の原子を通して結合することができる。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。特に断りのない限り本明細書においては、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択された１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され、ここで、各Ｒａは、独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び上記の置換基の各々は特に断りのない限り非置換である、上で定義されたヘテロシクリルラジカルを含むことが意図される。
【００３７】
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎで結合したヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上で定義されたヘテロシクリルラジカルを指し、該ヘテロシクリルラジカルが分子の残部に結合する点が、該ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を通る。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、場合によりヘテロシクリルラジカルについて上記したように置換されている。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例は、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃで結合したヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する上で定義されたヘテロシクリルラジカルを指し、該ヘテロシクリルラジカルが分子の残部に結合する点が、該ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を通る。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記したように場合により置換されている。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、２−モルホリニル、２−若しくは３−若しくは４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、及び２−若しくは３−ピロリジニル等を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリル（Ｒｃは、上で定義されたアルキレン鎖である）のラジカルを指す。ヘテロシクリルが窒素を含有するヘテロシクリルであれば、ヘテロシクリルは、場合により、アルキルラジカルに窒素原子で結合している。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されたように、場合により置換されている。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上で定義されたように場合により置換されている。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子及び窒素、酸素及びイオウから選択される１から６個のヘテロ原子を含む３から１８員の芳香族環ラジカルから誘導されたラジカルを指す。本明細書において使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式系であってもよく、該環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和である、即ち、それは、ヒュッケル理論に従う環状の非局在化された（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ヘテロアリールは、融合した又は架橋された環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子（単数又は複数）は、場合により酸化されている。１つ又は２つ以上の窒素原子は、存在するならば、場合により４級化されている。ヘテロアリールは、分子の残部に、環（単数又は複数）の任意の原子を通して結合されている。ヘテロアリールの例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テト���ヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（ｉ．ｅ．チエニル）を含むが、これらに限定されない。特に断りのない限り本明細書においては、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルケニル、場合により置換されたアラルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたカルボシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択された１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され、ここで、各Ｒａは、独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に直接結合又は直鎖若しくは分岐アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖若しくは分岐アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及び上記の置換基の各々は特に断りのない限り非置換である、上で定義されたヘテロアリールラジカルを含むことが意図される。
【００４１】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上で定義されたヘテロアリールラジカルを指し、該ヘテロアリールラジカルが分子の残部に結合する点が該ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を通る。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記したように場合により置換されている。
【００４２】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリールラジカルを指し、該ヘテロアリールラジカルが該分子の残部に結合する点が該ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を通る。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上記したように場合により置換されている。
【００４３】
「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒｃが上で定義されたアルキレン鎖である式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素を含有するヘテロアリールであれば、該ヘテロアリールは、場合により、該窒素原子でアルキルラジカルに結合している。該ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義されたように場合により置換されている。該ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上で定義されたように場合により置換されている。
【００４４】
本明細書において開示した化合物は、１つ又は２つ以上の非対称中心を含有することがあり、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。特に断りのない限り、本明細書において開示した化合物の全ての立体異性体の形態が、本開示により予想されていることが意図されている。本明細書において記載されている化合物がアルケン二重結合を含有する場合、及び特に断りのない限り、本開示はＥ及びＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を含むことが意図されている。同様に、全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性形態も含まれることが意図される。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥ又はＺの幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。用語「位置異性体」は、中心の環の周りの構造異性体、例えば、ベンゼン環の周りのオルト−、メタ−、及びパラ−異性体などを指す。
【００４５】
本明細書において提示した化合物は、互変異性体として存在することもある。「互変異性体」は、プロトンが分子のある１つの原子から同じ分子のもう１つの原子へ移動し、それに伴って隣接する二重結合が異性化することを指す。互変異性化が可能な結合配列においては、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書において開示された化合物の全ての互変異性形態が考慮される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びＨを含む幾つかの要因に依存する。互変異性相互変換の幾つかの例は：
【化３】
2016512528.tif 000005
を含む。
【００４６】
「任意選択の」又は「場合により」とは、その後で記載される事象又は状況が起こることも起こらないこともあること、及び該記載が、該事象又は状況の起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」とは、該アリールラジカルが、置換されていてもよく又は置換されていなくてもよいこと、及び該記載が、置換されたアリールラジカル及び置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」は、酸添加塩及び塩基添加塩の両方を含む。本明細書に記載した３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及び全ての薬学的に適当な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載された化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸添加塩及び薬学的に許容される塩基添加塩である。
【００４８】
「薬学的に許容される酸添加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び生物学的に又は他の面で望ましくないことのない性質を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等の無機酸と共に形成されるこれらの塩を指す。有機酸、例えば、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等と共に形成される塩も含まれ、及び例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。適例となる塩は、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を含む。例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクトロン酸塩などのアミノ酸の塩も考慮される（例えば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍら、その全体を参照として本明細書に組み込む「薬物を用いる塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸添加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、当業者に周知の方法及び技法に従って塩を製造することにより調製することができる。
【００４９】
「薬学的に許容される塩基添加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び生物学的に又は他の面で望ましくないことがない性質を保持するこれらの塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への添加により調製される。薬学的に許容される塩基添加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンと共に形成することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に生ずる置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等を含む置換されたアミンの塩を含むが、これらに限定されない。前出のＢｅｒｇｅらを参照されたい。
【００５０】
「非レチノイド化合物」は、レチノイドではない任意の化合物を指す。レチノイドは、トリメチルシクロヘキセニル環を有するジテルペン骨格及び極性の末端基で終端をなすポリエン鎖を有する化合物である。レチノイドの例は、レチンアルデヒド及び誘導されたイミン／ヒドラジド／オキシム、レチノール及び任意の誘導されたエステル、レチニルアミン及び任意の誘導されたアミド、レチノイン酸及び任意の誘導されたエステル又はアミドを含む。非レチノイド化合物は、必要ではないが内在環状基（例えば、芳香族基）を含むことができる。非レチノイド化合物は、必要ではないが、アルコキシフェニルと連結したアミン基を含むこともできる。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「治療」又は「治療すること」、又は「苦痛を緩和すること」又は「改善すること」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、治療の恩恵及び／又は予防的恩恵を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療の恩恵」とは、治療中の底流となっている障害の根絶又は改善を意味する。治療の恩恵は、底流となっている障害で未だ苦しんでいるにも拘わらず、患者において改善が観察されるような、底流となっている障害に伴う生理学的症状の１つ又は２つ以上の根絶又は改善でも達成される。予防的恩恵について、該組成物は、特定の疾患を発生するリスクのある患者、又はその疾患の診断が未だ下されていなくとも疾患の生理学的症状の１つ又は２つ以上が報告される患者に、場合により投与される。
【００５２】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下において又は加溶媒分解により本明細書に記載した生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を指すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であるが、インビボで、例えば、加水分解により活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物において、しばしば、溶解性、組織適合性又は徐放化の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）（１９８５）、ｐｐ．７〜９、２１〜２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。
【００５３】
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「新しい送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７で提供されており、これらの両方共本明細書に全体が組み込まれる。
【００５４】
用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに、有効な化合物をインビボで放出する共有結合で結合した任意の担体を含むことも意味する。本明細書に記載する有効な化合物のプロドラッグは、有効な化合物中に存在する官能基を改変して、該改変箇所が、日常的操作又はインビボのいずれかで切断されて、元となる有効な化合物になるようにすることにより場合により調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が任意の基に結合されていて、該有効な化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたときに、開裂されてそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例は、有効な化合物中のアルコール又はアミン官能基のアセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体等を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書においては、レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害する置換された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物が記載される。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、網膜細胞の変性を阻害するために又は網膜細胞の生存を増強するために有用である。本明細書に記載された化合物は、それ故、加齢性黄斑変性及びシュタルガルト病などの網膜の疾患又は障害を含む眼疾患及び眼障害を治療するために有用である。
置換された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物
【００５６】
一実施形態には、式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩がある：
【化４】
2016512528.tif 000006
（式中、
Ｘは＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−Ｓ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され；
ここで、＊は該フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１若しくはカルボシクリルから各々独立に選択され；又はＲ１とＲ２とがオキソを形成し；又は場合によりＲ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し；又は場合により、Ｒ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成し、及びＲ２とＲ４とが一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ３とＲ４とが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル若しくはＣ−で結合したヘテロシクリルから各々独立に選択され；又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し；又はＲ５とＲ６とが一緒になってイミノを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ７とＲ８とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立に水素又はアルキルであり；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；及び
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され、及びｎは０、１、２、３、又は４であり、ただし、該化合物は
【化５】
2016512528.tif 000007
ではない）。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。もう１つの実施形態において、Ｒ１とＲ２とは一緒になってオキソを形成する。もう１つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３又はＣＯ２Ｒ１３である。さらなる実施形態において、Ｒ１３はアルキルである。もう１つのさらなる実施形態において、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３であり、Ｒ１３は
【化６】
2016512528.tif 000008
である。
【００５８】
もう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は全て水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は全て水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ７、及びＲ８は全て水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。もう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は全て水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。
【００５９】
もう１つの実施形態において、Ｙは：
【化７】
2016512528.tif 000009
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ３５は、水素、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００６０】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化８】
2016512528.tif 000010
から選択される。
【００６１】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化９】
2016512528.tif 000011
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００６２】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化１０】
2016512528.tif 000012
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００６３】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、及び＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００６４】
もう１つの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択される。
【００６５】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−
から選択される。
【００６６】
さらなる実施形態において、式（Ａ１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩がある：
【化１１】
2016512528.tif 000013
（式中、
Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−Ｓ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され；
ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択されるが、ただし、
Ｙは
【化１２】
2016512528.tif 000014
ではない）
Ｚは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１若しくはカルボシクリルから各々独立に選択され；又はＲ１とＲ２とがオキソを形成し；又は場合によりＲ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し；又は場合により、Ｒ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成し、及びＲ２とＲ４とが一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ３とＲ４とが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル若しくはＣ−で結合したヘテロシクリルから各々独立に選択され；又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し；又はＲ５とＲ６とが一緒になってイミノを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ７とＲ８とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立に水素又はアルキルであり；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；及び
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され、及びｎは０、１、２、３、又は４である。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。もう１つの実施形態において、Ｒ１とＲ２とは一緒になってオキソを形成する。もう１つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３又はＣＯ２Ｒ１３である。さらなる実施形態において、Ｒ１３はアルキルである。もう１つのさらなる実施形態において、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３であり、Ｒ１３は
【化１３】
2016512528.tif 000015
である。
【００６８】
もう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は全て水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は全て水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ７、及びＲ８は全て水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。もう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は全て水素であり、Ｒ２は−ＯＨである。
【００６９】
もう１つの実施形態において、Ｙは：
【化１４】
2016512528.tif 000016
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ３５は、水素、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００７０】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化１５】
2016512528.tif 000017
から選択される。
【００７１】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化１６】
2016512528.tif 000018
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００７２】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化１７】
2016512528.tif 000019
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００７３】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、及び＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００７４】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択される。
【００７５】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−
から選択される。
【００７６】
さらなる実施形態において、式（Ａ２）の化合物、又はその薬学的に許容される塩がある：
【化１８】
2016512528.tif 000020
（式中、
Ｘは＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−Ｓ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され；
ここで、＊は該フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｚは−Ｏ−であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ３とＲ４とが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル若しくはＣ−で結合したヘテロシクリルから各々独立に選択され；又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し；又はＲ５とＲ６とが一緒になってイミノを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ７とＲ８とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立に水素又はアルキルであり；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；及び
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され、及びｎは０、１、２、３、又は４であり、ただし、該化合物は
【化１９】
2016512528.tif 000021
ではない）。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３又はＣＯ２Ｒ１３である。さらなる実施形態において、Ｒ１３はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３であり、Ｒ１３は
【化２０】
2016512528.tif 000022
である。
【００７８】
もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は全て水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は全て水素である
【００７９】
もう１つの実施形態において、Ｙは：
【化２１】
2016512528.tif 000023
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ３５は、水素、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００８０】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化２２】
2016512528.tif 000024
から選択される。
【００８１】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化２３】
2016512528.tif 000025
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００８２】
もう１つの実施形態において、Ｙは、
【化２４】
2016512528.tif 000026
（式中、
Ｒ３４は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択される）
から選択される。
【００８３】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、及び＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００８４】
もう１つの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択される。
【００８５】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−から選択される。
【００８６】
さらなる実施形態において、式（Ａ３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩がある：
【化２５】
2016512528.tif 000027
（式中、
Ｘは＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−Ｓ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され；
ここで、＊は該フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、
【化２６】
2016512528.tif 000028
であり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１若しくはカルボシクリルから各々独立に選択され；又はＲ１とＲ２とがオキソを形成し；又は場合によりＲ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し；又は場合により、Ｒ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成し、及びＲ２とＲ４とが一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ３とＲ４とが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル若しくはＣ−で結合したヘテロシクリルから各々独立に選択され；又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し；又はＲ５とＲ６とが一緒になってイミノを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ７とＲ８とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立に水素又はアルキルであり；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；及び
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され、及びｎは０、１、２、３、又は４である。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３又はＣＯ２Ｒ１３である。さらなる実施形態において、Ｒ１３はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３であり、Ｒ１３は
【化２７】
2016512528.tif 000029
である。
【００８８】
もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は全て水素である。
【００８９】
もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は全て水素である。
【００９０】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、及び＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００９１】
もう１つの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択される。
【００９２】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−から選択される。
【００９３】
さらなる実施形態において、式（Ａ４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩がある：
【化２８】
2016512528.tif 000030
（式中、
Ｘは＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−Ｓ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択され；
ここで、＊は該フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、
【化２９】
2016512528.tif 000031
であり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｒ１１若しくはカルボシクリルから各々独立に選択され；又はＲ１とＲ２とがオキソを形成し；又は場合によりＲ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成して二重結合を提供し；又は場合により、Ｒ１とＲ３とが一緒になって直接結合を形成し、及びＲ２とＲ４とが一緒になって直接結合を形成して三重結合を提供し；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ３とＲ４とが一緒になってオキソを形成し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル若しくはＣ−で結合したヘテロシクリルから各々独立に選択され；又はＲ５とＲ６とは、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボシクリル若しくはヘテロシクリルを形成し；又はＲ５とＲ６とが一緒になってイミノを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され；又はＲ７とＲ８とが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ９は独立に水素又はアルキルであり；
各Ｒ１０及び各Ｒ１１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３若しくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択され；又はＲ１０とＲ１１とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され；及び
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ９、アルキル、又はフルオロアルキルから独立に選択され、及びｎは０、１、２、３、又は４である。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方共水素である。もう１つの実施形態において、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３又はＣＯ２Ｒ１３である。さらなる実施形態において、Ｒ１３はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１３であり、Ｒ１３は
【化３０】
2016512528.tif 000032
である。
【００９５】
もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は全て水素である。
【００９６】
もう１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は全て水素である。
【００９７】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＳＯ２（ＮＲ９）−、＊−ＮＲ９−Ｃ（Ｒ９）２−、＊−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、及び＊−ＮＲ９−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００９８】
もう１つの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｃ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、＊−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、及び＊−Ｃ（Ｒ９）２−ＮＲ９−から選択される。
【００９９】
もう１つの実施形態において、Ｘは、＊−Ｏ−Ｃ（Ｒ９）２−、又は−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）２−から選択される。
【０１００】
一実施形態は、式（Ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化３１】
2016512528.tif 000033
（式中、
Ｘは、＊−Ｏ−ＣＨ２−、＊−Ｓ−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から各々独立に選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、又は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここでＲ４はアルキル又はアルコキシであり；ただし、該化合物は
【化３２】
2016512528.tif 000034
ではない）。
【０１０１】
もう１つの実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−である式（Ｂ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｂ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｂ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である式（Ｂ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される式（Ｂ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される式（Ｂ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが＊−Ｏ−ＣＨ２−である式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０２】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化３３】
2016512528.tif 000035
から選択される式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０３】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化３４】
2016512528.tif 000036
から選択される式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０４】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化３５】
2016512528.tif 000037
から選択される式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０５】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化３６】
2016512528.tif 000038
から選択される式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０６】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化３７】
2016512528.tif 000039
から選択される式（Ｂ）の化合物を提供する。
【０１０７】
一実施形態は、式（Ｂ１）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化３８】
2016512528.tif 000040
（式中、
Ｘは、＊−Ｏ−ＣＨ２−、＊−Ｓ−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から各々独立に選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、又は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここでＲ４はアルキル又はアルコキシであり；ただし、Ｙは
【化３９】
2016512528.tif 000041
ではない）。
【０１０８】
もう１つの実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−である式（Ｂ１）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｂ１）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｂ１）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である式（Ｂ１）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される式（Ｂ１）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される式（Ｂ１）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが＊−Ｏ−ＣＨ２−である式（Ｂ１）の化合物を提供する。
【０１０９】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化４０】
2016512528.tif 000042
から選択される式（Ｂ１）の化合物を提供する。
【０１１０】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化４１】
2016512528.tif 000043
から選択される式（Ｂ１）の化合物を提供する。
【０１１１】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化４２】
2016512528.tif 000044
から選択される式（Ｂ１）の化合物を提供する。
【０１１２】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化４３】
2016512528.tif 000045
から選択される式（Ｂ１）の化合物を提供する。
【０１１３】
もう１つの実施形態は、Ｙが：
【化４４】
2016512528.tif 000046
から選択される式（Ｂ１）の化合物を提供する。
【０１１４】
一実施形態は、式（Ｂ２）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化４５】
2016512528.tif 000047
（式中、
Ｘは、＊−Ｏ−ＣＨ２−、＊−Ｓ−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、
【化４６】
2016512528.tif 000048
であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から各々独立に選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、又は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここでＲ４はアルキル又はアルコキシである。
【０１１５】
もう１つの実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−である式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが＊−Ｏ−ＣＨ２−である式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｙが
【化４７】
2016512528.tif 000049
である式（Ｂ２）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｙが
【化４８】
2016512528.tif 000050
である式（Ｂ２）の化合物を提供する。
【０１１６】
一実施形態は、式（Ｂ３）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化４９】
2016512528.tif 000051
（式中、
Ｘは、＊−Ｏ−ＣＨ２−、＊−Ｓ−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、＊−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−ＣＨ２−、＊−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｙは、
【化５０】
2016512528.tif 000052
であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり；ここで、＊は、フェニレン環に結合する点を示し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から各々独立に選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、又は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここでＲ４はアルキル又はアルコキシである。
【０１１７】
もう１つの実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（Ｈ）−である式（Ｂ３）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｂ３）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｂ３）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である式（Ｂ３）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される式（Ｂ３）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが、＊−Ｏ−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される式（Ｂ３）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｘが＊−Ｏ−ＣＨ２−である式（Ｂ３）の化合物を提供する。
【０１１８】
一実施形態は、式（Ｃ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化５１】
2016512528.tif 000053
（式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｙは
【化５２】
2016512528.tif 000054
であり；
ＲＡはＯＨであり、ＲＢはＨであり；又は場合により、ＲＡとＲＢとは一緒になってオキソを形成し；
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３から各々独立に選択され；Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、又は−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ４から選択され、ここでＲ４はアルキル又はアルコキシである）。
【０１１９】
もう１つの実施形態は、Ａが−Ｏ−である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ａが−ＣＨ２−である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、ＲＡがＯＨであり、ＲＢがＨである式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｙが
【化５３】
2016512528.tif 000055
である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｙが
【化５４】
2016512528.tif 000056
である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｙが
【化５５】
2016512528.tif 000057
であり、Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｙが
【化５６】
2016512528.tif 000058
であり、
Ａが−Ｏ−であり、Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｃ）の化合物を提供する。もう１つの実施形態は、Ｙが
【化５７】
2016512528.tif 000059
であり、Ａが−Ｏ−であり、ＲＡがＯＨであり、ＲＢがＨであり、及びＲ１及びＲ２が両方共水素である式（Ｃ）の化合物を提供する。
【０１２０】
本明細書において開示されるある化合物は、表１に示した構造を有する。例の番号は、示された構造及び名称を有する化合物の調製を記載する本願における特定の化学合成例を指示する。
【表１−１】
2016512528.tif 000060
【表１−２】
2016512528.tif 000061
【表１−３】
2016512528.tif 000062
【表１−４】
2016512528.tif 000063
【表１−５】
2016512528.tif 000064
【表１−６】
2016512528.tif 000065
【０１２１】
置換された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の調製
本明細書に記載された反応で使用した化合物は、市販で入手できる化学物質及び／又は化学文献に記載された化合物から出発して、当業者に知られた有機合成技法により作製される。「市販で入手できる化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ペンシルベニア州、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（英国、Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国、Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（カナダ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、）、Ｂｉｏｎｅｔ（英国、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ニューヨーク州、Ｈａｕｐｐａｕｇｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（ペンシルベニア州、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州、Ｌｏｇａｎ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（カリフォルニア州、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国、Ｃｏｒｎｗａｌｌ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州、Ｗｉｎｄｈａｍ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（英国、Ｃｏｒｎｗａｌｌ）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ユタ州、Ｏｒｅｍ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（コネチカット州、Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州、Ｈｏｕｓｔｏｎ）、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（イリノイ州、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、Ｒｉｅｄｅｌｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（ドイツ、Ｈａｎｏｖｅｒ、）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州、Ｐｏｒｔｌａｎｄ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）、及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（ヴァージニア州、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ）を含む標準的な商業的供給源から得られる。
【０１２２】
当業者に知られた方法は、種々の参考書及びデータベースにより確認される。本明細書に記載された化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又は調製を記載している論文への参照を提供する適当な参考書及び論文には、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．カリフォルニア州、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２が含まれる。本明細書に記載された化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又は調製を記載している論文への参照を提供する追加の適当な参考書及び論文として、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２改訂及び拡大版（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」（１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ：０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ、Ｊ．（編）「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」���７版（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、全８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２〜２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、５５巻超；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、全７３巻が含まれる。
【０１２３】
特定の及び類似の反応物は、大抵の公共の及び大学の図書館で利用できるｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって、並びにオンラインのデータベース（さらなる詳細についてはｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．と連絡をとることができる）を通じて調製される既知の化学物質の指標によっても同定することができる。知られているが目録では市販されていない化学薬品は、多くの一般的な化学薬品供給業者（例えば、上のリストに挙げたところ）が注文で合成するサービスを提供する場合には、注文品を扱う化学合成業者によって調製され得る。本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の薬学的塩の調製及び選択についての参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。
【０１２４】
医薬組成物
ある実施形態において、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、選択される投与経路及び例えば、その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ペンシルベニア州、Ｅａｓｔｏｎ（２００５））に記載された標準的薬務を根拠として選択される薬学的に適当な又は許容される担体（本明細書においては、薬学的に適当な（又は許容される）賦形剤、生理学的に適当な（又は許容される）賦形剤、又は生理学的に適当な（又は許容される）担体とも称される）と組み合わされる。
【０１２５】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ａ１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ａ２）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ａ３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ａ４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３０】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ｂ１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ｂ２）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ｂ３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
一実施形態は、薬学的に許容される担体及び式（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
一実施形態は、薬学的に許容される担体、及び表１に記載された化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
したがって、本願において、本明細書に記載された１つ又は２つ以上の３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物、又はそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物、若しくはＮ−オキシドと一緒に、１種又は２種以上の薬学的に許容される担体、及び場合により、他の治療的及び／又は予防的成分を含む医薬組成物が提供される。担体（単数又は複数）（又は賦形剤（単数又は複数））は、該担体が該組成物の他の成分と適合し且つ組成物の受容者（即ち対象）に有害でなければ、許容されるか又は適当である。薬学的に許容される又は適当な組成物は、眼科学的に適当な又は許容される組成物を含む。
【０１３７】
追加の実施形態には、薬学的に許容される担体及び本明細書において開示された任意の化合物、又はそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、若しくはＮ−オキシドを含む医薬組成物がある。
【０１３８】
医薬組成物（例えば、経口投与又は注射による送達のための、又は組み合わされたデバイスのための、又は点眼薬として適用するための）は、液体又は固体の形態であってもよい。液体の医薬組成物は、場合により、例えば、以下の１種又は２種以上を含む：注射用の水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張の塩化ナトリウム、溶媒若しくは懸濁媒体として役立ち得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒などの滅菌希釈剤；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張性の調節のための作用剤。非経口的製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は多用量バイアル中に場合により封入される。生理食塩水は、賦形剤として一般的に使用され、注射用医薬組成物又は眼球に送達される組成物は好ましくは無菌である。
【０１３９】
３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、ヒト又は他の非ヒト脊椎動物に投与される。ある実施形態において、該化合物は、例えば、合成方法の１つ又は２つ以上のステップで生じた汚染中間体又は副生物などの他の有機低分子を、約５％未満又は約１％未満、又は約０．１％未満しか含有しないことにおいて、実質的に純粋である。他の実施形態においては、１種又は２種以上の３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の組合せが投与される。
【０１４０】
３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、対象に、例えば、経口的、非経口的、眼内、静脈内、腹腔内、鼻腔内（又は例えば、鼻、喉、及び気管の粘膜への他の送達方法）を含む任意の適当な手段により、又は眼への局所投与により、又は眼内若しくは眼周囲のデバイスにより、場合により送達される。局所投与の様式は、例えば、点眼薬、眼内注射又は眼周囲への注射を含む。眼周囲への注射は、典型的には、合成異性化阻害剤、即ち本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の、結膜下又はテノン腔（眼の上に横たわる線維状の組織の下）中への注射を含む。眼内注射は、典型的には、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の硝子体中への注射を含む。ある実施形態において、投与は、点眼薬により、若しくは経口剤形により、又は組み合わされたデバイスとしてなど非侵襲的である。
【０１４１】
本明細書に記載した３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、投与のために、薬学的に許容される（適当な）担体又はビヒクル並びに当技術分野において日常的に使用される技法を使用して、場合により剤形化される。薬学的に許容される又は適当な担体は、眼科学的に適当な又は許容される担体を含む。担体は、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の溶解性に従って選択される。適当な眼科用組成物には、例えば、点眼薬により又は注射等により眼に局所的に投与できる組成物が含まれる。点眼薬の場合、剤形は、例えば、眼科学的に適合性のある作用剤，例えば、塩化ナトリウム、濃厚グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ポリソルバート８０とも称される）、ポリオキシルステアラート４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｅｄｅｎｔａｔｅ）などの安定化剤；塩化ベンズアルコニウム、パラベンなどの防腐剤；及び他の成分なども場合により含む。防腐剤は、例えば、約０．００１から約１．０％重量／体積のレベルで場合により使用される。剤形のｐＨは、通常、眼科の剤形化で許容される範囲内、例えば、約ｐＨ４から８の範囲内などである。
【０１４２】
注射に関して、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、場合により、注射規格の生理食塩水溶液で、注射用リポソーム溶液又は徐放性ポリマー系等の形態で提供される。眼内及び眼周囲への注射は、当業者に知られており、例えば、Ｓｐａｅｔｈ編、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．，８５〜８７，１９９０を含む多数の刊行物に記載されている。
【０１４３】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の少なくとも１種を含む組成物を、鼻腔、喉、及び気道への送達を含む粘膜経路により送達するために、該組成物は、場合によりエアロゾルの形態で送達される。該化合物は、粘膜内送達のために場合により液体又は粉末の形態にある。例えば、該組成物は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン）などの適当な噴射剤を含む加圧されたエアロゾル容器により送達することができる。該組成物は、場合により、ネブライザー又は噴霧器などの加圧されていない送達系により送達される。
【０１４４】
適当な経口剤形として、例えば、錠剤、ピル、サシェ、或いは硬質若しくは軟質のゼラチン、メチルセルロース又は消化管で容易に溶解される他の適当な材料のカプセルが含まれる。適当な無毒性の固体担体としては、例えば、薬学規格のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が含まれる。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，第２１版．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ペンシルベニア州、Ｅａｓｔｏｎ（２００５）を参照されたい）。
【０１４５】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、持続性又は徐放性のために場合により剤形化される。そのような組成物は、一般的に、周知の技法を使用して調製されて、例えば、経口、眼周囲、眼内、直腸若しくは皮下埋め込み、又は所望の標的部位における埋め込みにより投与され得る。持続性放出剤形は、担体マトリックス中に分散された及び／又は速度制御膜により取り囲まれた貯蔵器内に含有される作用剤を含有することができる。そのような剤形内で使用するための賦形剤は、生体適合性があり、生分解性があることもあり；好ましくは、該剤形は比較的一定のレベルの有効成分の放出を提供する。持続性放出剤形内に含有される有効化合物の量は、埋め込みの部位、放出速度及び放出の期待される持続時間、及び治療される又は予防されるべき状態の性質に依存する。
【０１４６】
眼経路を通して投与された薬剤又は組成物の全身的薬剤吸収は、当業者に知られている（例えば、Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３３：１〜１８（２００２）を参照されたい）。一実施形態において、３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、局所的経眼送達方法により送達される（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４：２１３〜２２（２００３）を参照されたい）。該組成物は、場合により、点眼薬、膏薬、又は軟膏等、例えば、水性点眼薬、水性眼科用懸濁液、非水性点眼薬、及び非水性眼科用懸濁液、ゲル、眼科用軟膏などの形態にある。ゲルを調製するために、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を使用することができる。
【０１４７】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の少なくとも１種を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、即ち疾患のステージ、一般的健康状態、年齢、及び医学的分野における当業者が用量を決定するために使用する他の要因に依存して異なり得る。該組成物が点眼薬として使用されるとき、例えば、単位用量当たり１乃至数滴、好ましくは１又は２滴（１滴当たり約５０μｌ）が、毎日約１から約６回適用される。
【０１４８】
薬学的組成物は、治療される（又は予防される）べき疾患に適した様式で投与される。適当な用量並びに適当な持続時間及び投与頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態、並びに投与方法等の要因によって決定される。一般的には、適当な用量及び治療計画により、治療及び／又は予防の利益（例えば、より頻繁な完全な若しくは部分的な寛解、又は比較的長い無疾患及び／若しくは長く続く生存、又は症状の重症度の軽減などの改善された臨床的成果）を提供するのに十分な量で、組成物（単数又は複数）が提供される。予防的使用のために、用量は、網膜のニューロン細胞の神経変性及び／又はＲＰＥ細胞などの他の成熟網膜細胞の変性と関連する疾患の発生を予防するか、遅らせるか、又は重症度を軽減するために十分であるべきである。最適用量は、一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定される。最適用量は、患者の体重又は血液体積に依存する。
【０１４９】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の用量は、対象の臨床状態、条件及び年齢、投与形態等に依存して適当に選択される。点眼薬の場合、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、例えば、単回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇまでで投与される。点眼薬は、必要に応じて１日当たり１回又は２回以上投与される。注射の場合、適当な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでの本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物を、１週間に１回から７回である。他の実施形態において、約１．０から約３０ｍｇの本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物が、１週間に１回から７回投与される。
【０１５０】
経口用量は、典型的には、１日に１．０から１０００ｍｇ、１から４回、又は５回以上の範囲である。経口投与のための典型的用量範囲は、１日に１０から２５０ｍｇを１から３回である。組成物が液体剤形であれば、該組成物は、少なくとも０．１％、例えば、約２％から約６０％の有効な化合物を、担体の単位体積当たり特定の質量又は重量（例えば、１．０から１０００ｍｇ）で含む。
【０１５１】
ある実施形態において、少なくとも１種の本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物が、桿体光受容細胞の暗適応を阻害する又は防止する条件下及びタイミングで投与される。ある実施形態において、該化合物は、対象に就寝前少なくとも３０分（半時間）、６０分（１時間）、９０分（１．５時間）、又は１２０分（２時間）に投与される。ある実施形態において、該化合物は、夜に対象が眠る前に投与される。他の実施形態においては、対象を暗室に入れるか又は対象の眼を覆う眼マスクを適用するなど対象を光が除外された環境に置くことにより、日中又は通常の光条件下で、光刺激が遮断又は除外される。光刺激がそのような様式で又は当技術分野において考えられる他の手段により除外されたときに、該作用剤を就寝前に投与することができる。
【０１５２】
桿体光受容細胞の暗適応を防止又は阻害するために投与される本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の用量は、対象の臨床的状態、条件及び年齢、投与形態等に応じて適当に選択される。点眼薬の場合、該化合物（又は該化合物を含む組成物）は、例えば、単回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇまでで投与される。注射の場合に適当な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでの該化合物であり、１週間に１から７日の間の任意の日数、就寝前に又は対象を全ての光源から遠ざける前に投与される。ある他の実施形態において、点眼薬又は注射により化合物を投与するために、用量は、１〜１０ｍｇ（化合物）／ｋｇ（対象の体重）の間（即ち、例えば、体重８０ｋｇの対象には、用量当たり合計８０〜８００ｍｇ）である。他の実施形態において、約１．０から約３０ｍｇの化合物が１週間に１から７回投与される。経口用量は、典型的には、約１．０から約１０００ｍｇの範囲で、１週間に１から７日の間の任意の日数で投与される。経口投与のための典型的用量範囲は、１日に１回就寝前約１０から約８００ｍｇである。他の実施形態において、該組成物は硝子体内投与によって送達される。
【０１５３】
本明細書に記載された化合物及び薬学的組成物の製造方法も提供される。薬学的に許容される賦形剤又は担体及び本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の少なくとも１種を含む組成物は、場合により本明細書に記載された又は当技術分野において実施される方法のいずれか１つによって化合物を合成し、次に該化合物を薬学的に許容される担体と共に剤形化することにより調製される。組成物の剤形化は、適切に行われ、送達経路、用量、及び化合物の安定性を含むが、これらに限定されない幾つかの要因に依存する。
【０１５４】
眼の疾患及び障害の治療
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、米国において１０００万から１，５００万人の患者を冒し、世界中の高齢人口における盲目の主な原因になっている。ＡＭＤは、中心の視力に悪影響を及ぼして、黄斑と呼ばれる網膜の中心部分における光受容細胞の喪失の原因となる。黄斑変性は、２つのタイプ：乾燥型及び湿潤型に分類される。乾燥型は湿潤型よりも一般的であり、加齢性黄斑変性患者の約９０％が乾燥型と診断される。乾燥型ＡＭＤの最終ステージの表現型である湿潤型の疾患及び地図状萎縮は、最も重症の視力喪失の原因となる。湿潤型ＡＭＤを発生する全ての患者は、前に長期間乾燥型ＡＭＤを発生していたと考えられる。ＡＭＤの厳密な原因は未だ知られていない。乾燥型のＡＭＤは、黄斑網膜の色素上皮における色素の堆積と関連する黄斑組織の老化及び薄化の結果であり得る。湿潤型ＡＭＤにおいては、新生血管が網膜の下で成長して、瘢痕組織を形成し、出血して体液を漏らす。その上にある網膜は重篤に損傷され、中心視野に「盲目」領域を作り出し得る。
【０１５５】
乾燥型のＡＭＤを有する膨大な患者のために利用できる有効な治療は未だない。乾燥型のＡＭＤは、湿潤型のＡＭＤの発生に先立つので、乾燥型ＡＭＤにおける疾患の進行を防止又は遅延させる治療の介入は乾燥型のＡＭＤの患者に有益であり、湿潤型のＡＭＤの発生率を低下させ得る。
【０１５６】
患者により気づかれる視力低下又は日常的な眼の検査中に眼科医により検知される特徴が、ＡＭＤの最初の指標であり得る。「ドルーゼ」、即ち、黄斑の網膜の色素上皮の下の膜質壊死組織片の形成が、ＡＭＤが発生しているしばしば最初の身体的徴候である。後期の症状には、直線の歪みの知覚が含まれ、進行した症例では、暗いぼやけた領域又は見えない領域が視野の中心に現れ、及び／又は色の知覚の変化があることもある。
【０１５７】
種々の形態の遺伝的に関連する黄斑変性は、比較的若い患者においても起こり得る。他の黄斑症において、該疾患における要因は、遺伝、栄養学的、外傷性、感染、又は他の環境要因である。
【０１５８】
神経細胞の死が網膜の疾患病理の根底にある。残念ながら、網膜の神経細胞の生存、特に光受容細胞の生存を増強する組成物及び方法は、殆ど見出されていない。それ故、それらの病因における主要な又は関連する要素としての神経細胞死を有する多数の網膜疾患及び障害の治療及び予防のために使用することができる組成物を同定して開発する必要性が存在する。
【０１５９】
脊椎動物の光受容細胞において、光子の照射が、１１−シス−レチニリデン発色団の全−トランス−レチニリデンへの異性化及び視覚オプシン受容体からの脱共役の原因となる。この光異性化は、オプシンの配座変化の引き金を引き、それは順送りで光情報伝達と名付けられた反応の生化学的連鎖を開始させる（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５：８５１〜７９（２００３））。視色素の再生には、発色団が、集合的にレチノイド（視覚の）サイクルと呼ばれる過程で変換されて１１−シス−配置に戻ることが必要である（例えば、ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）を参照されたい）。第１に、該発色団がオプシンから放出されて、光受容体でレチノールデヒドロゲナーゼにより還元される。生成物の全−トランス−レチノールは、レチノソームとして知られる細胞内構造中で不溶性脂肪酸エステルの形態にある隣接する網膜の色素上皮（ＲＰＥ）に捕捉される（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８７（２００４））。
【０１６０】
フリッパーゼとして作用するＡＢＣＲ輸送体における変異と関連する疾患であるシュタルガルト病（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２３６〜４６（１９９７））においては、全−トランス−レチナールの蓄積が、網膜色素の上皮細胞に対して毒性であり、進行性網膜の変性、その結果、視力の喪失を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅの形成の原因となり得る（Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜５９（２０００）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９））。レチノールデヒドロゲナーゼ、１３−シス−ＲＡの阻害剤（Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）で患者を治療することは、Ａ２Ｅの形成を防止又は遅延させることができて、正常視力を維持するための保護性質を有し得る治療法と考えられている（Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２〜４７（２００３））。１３−シス−ＲＡが、１１−シス−ＲＤＨを阻害することにより１１−シス−レチナールの合成を遅延させるために使用されているが（Ｌａｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１：８２５〜９（１９８９））、その使用も有意の夜盲を伴う可能性がある。他の研究者は、１３−シス−ＲＡがＲＰＥ６５という眼における異性化過程のために必須のタンパク質を結合することにより発色団再生を妨げるようにはたらくことを提唱している（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１００３０〜３５（２００４））。Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉらは、１３−シス−ＲＡがＡ２Ｅの形成を阻止することを報告して、この治療は、リポフスチン蓄積を阻害し、したがって、網膜色素が会合したリポフスチン蓄積と関連するシュタルガルト病又は加齢性黄斑変性のいずれにおいても視覚喪失の発症を遅延させ得ることを示唆した。しかしながら、レチノイドサイクルを阻止して配位されていないオプシンを形成させることは、より重症の結果及び患者の予後の悪化を生じさせ得る（例えば、Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３５：１５８〜１６４（２００３）を参照されたい）。発色団形成の不全は、進行性網膜変性をもたらして、出生後間もなく小児に悪影響を及ぼす非常に稀な遺伝的状態であるレーバー先天黒内障（ＬＣＡ）と同様な表現型を生じさせ得る。
【０１６１】
追加の実施形態には、本明細書において開示された任意の化合物、又はそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体若しくは薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、若しくはＮ−オキシドを、対象に投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法がある。
【０１６２】
さらなる実施形態には、対象の眼に蓄積されるリポフスチン色素の減少を生じさせる、本明細書に記載された対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法がある。さらなる実施形態には、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である対象の眼に蓄積されるリポフスチン色素の減少を生じさせる、対象における本明細書に記載された眼疾患又は眼障害を治療する方法がある。追加の実施形態には、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）対象の網膜に蓄積されるであるリポフスチン色素を減少させる方法がある。追加の実施形態には、薬学的に許容される担体及び本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積されるリポフスチン色素を阻害する又は減少させる方法がある。もう１つの実施形態には、薬学的に許容される担体及び本明細書において開示される任意の化合物、或いはそれらの互変異性体、立体異性体、幾何異性体又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、若しくはＮ−オキシドを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積されるリポフスチン色素を減少させる方法がある。
【０１６３】
さらなる実施形態には、加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである本明細書に記載された対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法がある。もう１つの実施形態は、乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１６４】
一実施形態は、対象に式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１６５】
一実施形態は、対象に式（Ａ１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１６６】
一実施形態は、対象に式（Ａ２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１６７】
一実施形態は、対象に式（Ａ３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１６８】
一実施形態は、対象に式（Ａ４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１６９】
一実施形態は、対象に式（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７０】
一実施形態は、対象に式（Ｂ１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７１】
一実施形態は、対象に式（Ｂ２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７２】
一実施形態は、対象に式（Ｂ３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７３】
一実施形態は、対象に式（Ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７４】
一実施形態は、対象に表１に記載された化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７５】
一実施形態は、対象に式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７６】
一実施形態は、対象に式（Ａ１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７７】
一実施形態は、対象に式（Ａ２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７８】
一実施形態は、対象に式（Ａ３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１７９】
一実施形態は、対象に式（Ａ４）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１８０】
一実施形態は、対象に式（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１８１】
一実施形態は、対象に式（Ｂ１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１８２】
一実施形態は、対象に式（Ｂ２）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１８３】
一実施形態は、対象に式（Ｂ３）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１８４】
一実施形態は、対象に式（Ｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１８５】
一実施形態は、対象に表１に記載された化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、少なくとも一部は対象におけるリポフスチン蓄積から生ずる眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。さらなる実施形態は、眼疾患又は眼障害が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである該方法である。もう１つの実施形態は、眼疾患又は眼障害が乾燥型加齢性黄斑変性と関連する地図状萎縮（ＧＡ）である対象における眼疾患又は眼障害を治療する方法を提供する。
【０１８６】
本明細書に詳細に記載した３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、眼疾患又は眼障害を治療するために有用である。本明細書に記載された化合物は、視サイクルにおける異性化ステップ、特にトランス−シスイソメラーゼ（視サイクルのトランス−シス異性化ヒドロラーゼも含む）の活性を、阻害、阻止、又はある様式で干渉することができる。特定の実施形態において、該化合物は全−トランス−レチニルエステルの異性化を阻害する。ある実施形態において、全−トランス−レチニルエステルは、全−トランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、該化合物は全−トランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を阻害する。該化合物は、少なくとも１種の視サイクルイソメラーゼ（本明細書において及び当技術分野において、網膜のイソメラーゼ又は異性化ヒドロラーゼと称されることもある）に結合して、又はある様式で、イソメラーゼ活性に干渉し及び阻害し得る。該化合物は、全−トランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。或いは、又は加えて、該化合物は、該イソメラーゼの触媒部位又は領域に結合することができて、それにより酵素の全−トランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する能力を阻害する。最新の科学的データに基づいて、全−トランスレチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも１種のイソメラーゼは、ＲＰＥ細胞の細胞原形質中に所在すると考えられる。本明細書において論じたように、視サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体、及び生成物は未だ解明されていない（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）；Ｌａｍｂら、前出を参照されたい）。
【０１８７】
イソメラーゼ活性に対する化合物の効果を決定する方法は、本明細書に記載されたように、当技術分野においてはインビトロで実施される（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜が、イソメラーゼの供給源として役立ち得る。３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物のイソメラーゼを阻害する能力も、インビボでマウスのイソメラーゼアッセイにより決定することができる。強い光に対する眼の短時間の露出（視色素の「光退色」又は単に「退色」）は、網膜における殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復は、インビボでイソメラーゼの活性を推定するために使用され得る（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図検査（ＥＲＧ）の記録は、以前記載されたようにして実施することができる（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい）。ある実施形態において、本明細書に記載された眼の及び網膜の疾患又は障害のいずれか１つを有するか又はそれを発生するリスクにある対象を治療するために有用な化合物は、本明細書に記載された又は当技術分野において知られたイソメラーゼアッセイで測定された約１μΜ未満のＩＣ５０レベル（イソメラーゼ活性の５０％が阻害される化合物濃度）を有し；他の実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは約１０ｎＭ未満であり；他の実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは約５０ｎＭ未満であり；ある他の実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは約１００ｎＭ未満であり；他のある実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは約１０μΜ未満であり；他の実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは約５０μΜ未満であり；他のある実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは約１００μΜ又は約５００μΜ未満であり；他の実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは、約１μΜと１０μΜの間であり；他の実施形態において、決定されたＩＣ５０レベルは、約１ｎＭと１０ｎＭの間である。対象に投与されたときに、１種又は２種以上の本発明の化合物は、１１��シスレチノールが生成するイソメラーゼ反応の阻害により確認される約５ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を示す。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、対象に投与されたときに約１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。他の実施形態において、本発明の化合物は、対象に投与されたときに約０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。ＥＤ５０値は、対象に３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物又はその医薬組成物を投与して約２時間後、４時間後、６時間後、８時間後又はそれを超える時間の後に測定することができる。
【０１８８】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、眼疾患又は眼障害、特に加齢性黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの網膜の疾患又は障害を有する対象を治療するために有用である。一実施形態において、本明細書に記載された化合物は、眼におけるリポフスチン色素及びリポフスチンに関係する及び／又は関連する分子の蓄積を阻害（即ち、防止、減少、遅延、排除、又は最少化）することができる。もう１つの実施形態において、該化合物は、眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積を阻害（即ち、防止、減少、遅延、排除、又は最少化）することができる。該眼疾患は、少なくとも一部は、眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積から生じ得る。したがって、ある実施形態において、対象の眼におけるリポフスチン色素及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害するか又は防止する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される又は適当な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適当な担体）及び本明細書において詳細に説明した３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、対象に投与することを含む。
【０１８９】
網膜の色素上皮（ＲＰＥ）細胞におけるリポフスチン色素の蓄積は、加齢性黄斑変性を含む盲目になる網膜の疾患の進行に関連付けられる（ＤｅＬａｅｙら、Ｒｅｔｉｎａ  １５：３９９〜４０６（１９９５））。リポフスチン顆粒は自己蛍光性のリソソーム残留物（年齢色素とも言われる）である。リポフスチンの主要な蛍光性種はＡ２Ｅであり（橙色を発する蛍光団）、それは、全−トランスレチンアルデヒドとホスファチジルエタノールアミン（２：１比）とにより形成された正に荷電したシッフ塩基の縮合生成物である（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：７２４〜６（１９９３）を参照されたい；Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４３５３〜５４（２００３）も参照されたい）。消化できないリポフスチン色素の多くは光受容細胞に起因すると考えられており；ＲＰＥにおける堆積は、ＲＰＥが光受容細胞により毎日廃棄される膜質デブリを内在化するので起こる。この化合物の形成は、何らかの酵素による触媒により起こるのではなく、むしろＡ２Ｅが自発的環化反応により形成すると考えられる。それに加えて、Ａ２Ｅは、一度形成されたピリジニウムビスレチノイド構造を有し、酵素的に分解されることはない。リポフスチン、したがって、Ａ２Ｅは、ヒトの眼の老化と共に蓄積し、シュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の未熟な形態でも、及び数種の他の先天性網膜のジストロフィーでも蓄積する。
【０１９０】
Ａ２Ｅは、数通りの異なった機構により網膜に損傷を誘発し得る。低濃度で、Ａ２Ｅは、リソソームにおける正常なタンパク質分解を阻害する（Ｈｏｌｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：７３７〜４３（１９９９））。より高い十分な濃度で、Ａ２Ｅは、正に荷電した向リソソーム性洗剤として作用し得て、細胞膜を溶解し、リソソームの機能を変化させて、ミトコンドリアからアポトーシスを進めるタンパク質を放出させて、最終的にＲＰＥ細胞を死滅させ得る（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、前出；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２９８８〜９５（１９９９）；Ｈｏｌｚら、前出；Ｆｉｎｎｅｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：３８４２〜３４７（２００２）；Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５〜３０（２０００）を参照されたい）。Ａ２Ｅは、光毒性であり、ＲＰＥ細胞において青色光誘発アポトーシスを開始させる（例えば、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１２２２〜２７（２００２）を参照されたい）。青色光に露出すると、Ａ２Ｅの光酸化生成物（例えば、エポキシド）が形成されて、それが細胞のＤＮＡを含む高分子を損傷する。（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２０）：１８２０７〜１３（２００３））。Ａ２Ｅは、Ａ２Ｅと反応して炭素−炭素二重結合でエポキシドを生成させる一重項酸素を自己発生する（Ｓｐａｒｒｏｗら、前出）。Ａ２Ｅの光励起による酸素反応性種の発生は、細胞に酸化的損傷を引き起こして、しばしば細胞死を生じさせる。Ａ２Ｅの直接の前駆体、全−トランス−レチナールの生合成を阻害することにより、Ａ２Ｅの形成を阻止する間接的な方法が記載されている（米国特許出願公開第２００３／００３２０７８号を参照されたい）。しかしながら、そこに記載された方法の有用性は限定されており、その理由は全−トランスレチナールの発生は、視サイクルの重要な構成要素であるからである。記載された他の治療法は、酸化性のラジカル種により引き起こされた損傷を、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を使用して（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１１６４０３号を参照されたい）、網膜細胞中にＡ２Ｅにより誘発されたチトクロームＣオキシダーゼを、負に荷電したリン脂質で阻害する（例えば、米国特許出願公開第２００３／００５０２８３号を参照されたい）ことにより中和することを含む。
【０１９１】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅ及びＡ２Ｅと関係する及び／又はそれらから誘導された分子の蓄積（即ち堆積）を防止、減少、阻害又は低下するために有用である。ＲＰＥは光受容細胞の完全性の維持のために決定的に重要なので、ＲＰＥに対する損傷を防止、減少、又は阻害することにより、網膜の神経細胞、特に、光受容細胞の変性を阻害する（即ち、生存を強化する又は細胞の生存能力を増大させ若しくは長引かせる）ことができる。Ａ２Ｅ、Ａ２Ｅに関係する及び／又はそれから誘導される分子に特異的に結合し又はそれらと相互作用するか或いはＡ２Ｅの形成又は蓄積に負に影響する化合物は、Ａ２Ｅ又はＡ２Ｅと関係する及び／又はそれから誘導される分子の１種又は２種以上の、網膜の神経細胞（光受容細胞を含む）に損傷、喪失、又は神経変性を生じさせ、又はある様式で網膜の神経細胞の生存能力を低下させる毒性の効果を、減少させ、阻害し、防止し、又は低下させることもできる。そのような毒性の効果は、アポトーシス、一重項酸素の自己発生及び酸素反応性種の発生の誘発を含み；一重項酸素の自己発生はＡ２Ｅ−エポキシドを形成させ、それは、ＤＮＡ病変を誘発し、したがって、細胞のＤＮＡを損傷して細胞の損傷を誘発し；細胞膜を溶解し；リソソームの機能を変化させて；ミトコンドリアからのアポトーシスを進めるタンパク質の放出をもたらす。
【０１９２】
レチニルエステルは、当技術分野において常用される方法によるグラジエントＨＰＬＣによって分析することができる（例えば、Ｍａｔａら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３６：６９〜８０（２００２）；Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２０８：４１５１〜５７（２００５）を参照されたい）。１１−シスレチナール及び全−トランスレチナールを測定するために、レチノイドをホルムアルデヒド法（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．２８：１０６１〜７０（１９８８）；Ｏｋａｊｉｍａ及びＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ、Ｅｘｐ．ＥｙｅＲｅｓ．６５：３３１〜４０（１９９７）を参照されたい）又はヒドロキシルアミン法（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｎｄｉｊｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．６１７：４３０〜３８（１９８０）を参照されたい）により抽出した後、定組成ＨＰＬＣで分析することができる（例えば、Ｔｒｅｖｉｎｏら、前出を参照されたい）。レチノイドは分光学的にモニターすることができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）を参照されたい）。
【０１９３】
眼疾患は、少なくとも一部は、眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）の蓄積及び／又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積から生じ得る。したがって、ある実施形態において、対象の眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害又は防止する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される担体及び本明細書において詳細に説明した３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を、対象に投与することを含む。
【０１９４】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、眼に過剰のレチノイド（例えば、過剰の１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナール）、過剰のレチノイド排泄生成物又は全−トランス−レチナール等のリサイクルにおける中間体を有する対象に投与することができる。本明細書に記載された及び当技術分野において常用される方法は、対象における１種又は２種以上の内因性レチノイドのレベルが、本明細書に記載された化合物のいずれか１種の投与中又はその後に変化したかどうか（統計的に又は生物学的に有意の様式で増加したか又は減少したか）を決定するために使用することができる。タンパク質のオプシンとレチナール（ビタミンＡ型）で構成されるロドプシンは、眼の網膜中の光受容細胞の膜中に所在して、視覚における感光ステップのみを触媒する。１１−シス−レチナールの発色団はタンパク質のポケットに存して、光が吸収されたときに全−トランスレチナールに異性化する。レチナールの異性化は、ロドプシンの形状の変化をもたらし、それが、視神経により脳に伝達される神経の衝撃を生じさせる反応のカスケードの誘因となる。
【０１９５】
脊椎動物の眼における内在性レチノイドのレベル、及びそのようなレチノイドの過剰又は欠損を定量する方法が、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（その開示は本明細書にその全体が参照として組み込まれる）に開示されている。そのようなレチノイドのレベルが正常範囲の上にあるかどうかを判定するために有用な対象における内在性レチノイドレベルを決定する他の方法は、例えば、対象からの生物学的試料中のレチノイドの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析を含む。例えば、レチノイドレベルは、対象からの血液試料（血清又は血漿を含む）である生物学的試料中で決定することができる。生物学的試料は、硝子体液、眼房水、眼内液、網膜下液、又は涙液も含むことができる。
【０１９６】
例えば、血液試料は、対象から得ることができて、異なったレチノイド化合物及び試料中の１種又は２種以上のレチノイド化合物のレベルは、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及び１．４ｍｌ／分の流速で１０％酢酸エチル／９０％ヘキセンを使用するＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラムを用いて）により分離されて分析することができる。レチノイドは、例えば、ダイオードアレイ検出器を使用する３２５ｎｍにおける検出及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアにより検出することができる。レチノイドにおける過剰は、例えば、該試料と健常対象からの試料とのレチノイドのプロファイル（即ち、例えば特定の化合物の定性的同定及び、例えば各特定の化合物のレベルの定量）を比較することにより決定することができる。そのようなアッセイ及び技法を熟知している当業者は、適当な制御が含まれることを容易に理解するであろう。
【０１９７】
本明細書において使用される場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内在性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同じ種の若い脊椎動物の健常な眼で見出される内在性レチノイドのレベルより高いレベルを指す。３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の投与は、内在性レチノイドの要求を減少又は排除することができる。ある実施形態において、内在性レチノイドのレベルを、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の１回又は２回以上の用量が対象に投与された前と後で比較して、該化合物の対象における内在性レチノイドのレベルに対する効果を決定することができる。
【０１９８】
生物学的試料は、対象又は生物学的供給源からの血液試料（それから血清又は血漿を調製することができる）、生検検体、体液（例えば、硝子体液、眼房水、眼内液、網膜下液、又は涙液）、組織外植片、培養器官、又は任意の他の組織又は調製細胞であってもよい。試料は、形態学的完全性又は物理的状態が、例えば、切離、解離、可溶化、分画、均質化、生化学的若しくは化学的抽出、粉末化、凍結乾燥、超音波処理、又は対象若しくは生物学的供給源に由来する試料を処理する任意の他の手段によって崩壊した組織又は調製細胞をさらに指すこともある。対象又は生物学的供給源は、ヒト又は非ヒト動物、１次培養細胞（例えば、網膜の培養細胞）、又は染色体に組み込まれた若しくはエピソーム組み替え核酸配列を含有し得る遺伝子操作細胞系、不死化された若しくは不死化され得る細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化した若しくは分化し得る細胞系、形質転換された細胞系等を含むが、これらに限定されない培養適合細胞系であってよい。網膜の神経細胞、ＲＰＥ細胞、及びミュラーグリア細胞を含む成熟網膜細胞は、本明細書に記載された生物学的試料中に存在するか又はそれから単離することができる。例えば、成熟網膜細胞は、１次若しくは長期細胞培養から得ることができ、又は対象（ヒト又は非ヒト動物）から得た生物学的試料中に存在するか若しくはそれから単離することができる。
【０１９９】
化合物の治療有効性を判定するインビボ及びインビトロの方法
一実施形態において、網膜の神経細胞の生存及びＲＰＥ細胞の生存を含む網膜細胞の生存を強化又は延長するために、本明細書に記載された化合物を使用する方法が提供される。網膜の神経細胞（例えば、光受容細胞、無軸索細胞、水平細胞、双極細胞、及び神経節細胞）並びに他の成熟網膜細胞、例えば網膜の色素上皮細胞及びミュラーグリア細胞などを含む網膜細胞の変性を、明細書に記載された化合物を使用して阻害又は防止する方法も、本明細書で提供される。そのような方法は、ある実施形態において、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の投与を含む。そのような化合物は、光受容細胞の生存及び網膜の色素上皮の生存を含む網膜細胞の生存を強化し、網膜細胞の変性を阻害又は遅延して、したがって、網膜細胞の生存能力を増大させるために有用であり、それは本明細書に記載された眼疾患又は眼障害又は網膜の損傷の進行を遅延又は停止させる結果となる。
【０２００】
３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の網膜細胞の生存（及び／又は網膜細胞の変性）に対する効果は、細胞培養モデル、動物モデル、及び本明細書に記載された及び当業者により常用される他の方法を使用することにより決定することができる。例として、限定にならないが、そのような方法及びアッセイは、Ｏｇｌｉｖｉｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６１：６７５〜８５６（２０００）；米国特許第６，４０６，８４０号；ＷＯ０１／８１５５１；ＷＯ９８／１２３０３；米国特許出願第２００２／０００９７１３号；ＷＯ００／４０６９９；米国特許第６，１１７，６７５号；米国特許第５，７３６，５１６号；ＷＯ９９／２９２７９；ＷＯ０１／８３７１４；ＷＯ０１／４２７８４；米国特許第６，１８３，７３５号；米国特許第６，０９０，６２４号；ＷＯ０１／０９３２７；米国特許第５，６４１，７５０号；米国特許出願公開第２００４／０１４７０１９号；及び米国特許出願公開第２００５／００５９１４８号に記載された方法を含む。
【０２０１】
眼疾患又は眼障害（網膜の疾患又は障害を含む）を治療するために有用な本明細書に記載された化合物は、視サイクル（本明細書において及び当技術分野においてレチノイドサイクルとも呼ばれる）における１つ又は２つ以上のステップを阻害し、阻止し、損ない、又はある様式で干渉することができる。本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、例えば、視サイクルのトランス−シスイソメラーゼの機能的活性を阻害又は阻止することにより、視サイクルにおける異性化ステップを阻害又は阻止する。本明細書に記載された化合物は、全−トランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を、直接又は間接的に阻害する。該化合物は、網膜細胞中の少なくとも１種のイソメラーゼのイソメラーゼ活性と、結合して又はある様式で相互作用して、阻害する。本明細書に記載された化合物の任意の１種は、視サイクルに関与するイソメラーゼの活性を、直接又は間接的に阻害し又は低下させる。該化合物は、全−トランス−レチニルエステル基質又は全−トランス−レチノールを含むがこれらに限定されない１種又は２種以上の基質に結合するイソメラーゼの能力を阻止又は阻害する。或いは、又は加えて、該化合物は、イソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、それにより、少なくとも１種の基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。最新の科学的データに基づいて、視サイクル中に基質の異性化を触媒する少なくとも１種のイソメラーゼは、ＲＰＥ細胞の細胞原形質中に所在すると考えられる。本明細書において論じたように、視サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体、及び生成物は未だ解明されていない。細胞原形質中で見出されたＲＰＥ６５と呼ばれるポリペプチド、及びＲＰＥ細胞に結合した膜が、イソメラーゼ活性を有すると仮説が立てられたが（及び当技術分野において異性化ヒドロラーゼ活性を有するとも称される）（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）を参照されたい）、他の当業者は、ＲＰＥ６５が主にシャペロンとして全−トランス−レチニルエステルに作用すると考えている（例えば、Ｌａｍｂら前出を参照されたい）。
【０２０２】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の任意の１種の存在下における視サイクルイソメラーゼの酵素活性のレベルを決定するための典型的な方法は、本明細書に記載され、当業者により常用されている。イソメラーゼ活性を低下させる化合物は、眼疾患又は眼障害を治療するために有用であり得る。したがって、イソメラーゼと本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物を含む生物学的試料とを接触させ（即ち、該化合物とイソメラーゼを混合して組合せ又はある様式で相互作用させる）、次にイソメラーゼの酵素活性のレベルを決定することを含む、イソメラーゼ活性の阻害を検出する方法が本明細書で提供される。当業者は、対照として、イソメラーゼの酵素活性を変化させないことが知られている化合物の不在又は化合物の存在下におけるイソメラーゼの活性のレベルを決定して、該化合物の存在下における活性のレベルと比較することができることを認識するであろう。該化合物の不在におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較した、該化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルの低下は、該化合物が加齢性黄斑変性又はシュタルガルト病などの眼疾患又は眼障害を治療するために有用であり得ることを示す。
【０２０３】
動物モデルは、網膜の疾患及び障害を治療するために使用することができる化合物を特徴づけて確認するために使用することができる。黄斑変性の治療を評価するために有用であり得る最近開発された動物モデルが、Ａｍｂａｔｉらにより記載された（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１３９０〜９７（２００３）；Ｅｐｕｂ  ２００３年１０月１９日）。この動物モデルは、網膜の疾患又は障害の進行又は発生を治療（防止を含む）するために使用される化合物又は任意の分子を評価するために現在利用できる僅か２〜３種の典型的動物モデルの１つである。ＡＴＰ結合カセット輸送体をコードするＡＢＣＲ遺伝子が光受容体の外節の円盤の縁に所在する動物モデルが、化合物の効果を評価するために使用され得る。ＡＢＣＲ遺伝子における変異は、シュタルガルト病と関連しており、ＡＢＣＲにおける異型接合体の変異がＡＭＤと関連付けられている。したがって、動物はＡＢＣＲ機能の部分的な又は全体的な喪失をもって生まれており、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物を特徴づけるために使用することができる。（例えば、Ｍａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃｉ．４２：１６８５〜９０（２００１）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）；Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜４９（２０００）；米国特許出願第２００３／００３２０７８号；米国特許第６，７１３，３００号を参照されたい）。他の動物モデルは、リポフスチン蓄積、電気生理現象、及び光受容体変性、又はそれらの防止又は阻害を決定するための変異体であるＥＬＯＶＬ４トランスジェニックマウスの使用を含む（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。
【０２０４】
化合物のイソメラーゼ活性に対する効果を測定する方法は、本明細書に記載されたように及び当技術分野においてインビトロで実施することができる（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜の色素上皮（ＲＰＥ）のミクロソーム膜は、イソメラーゼの供給源として役立ち得る。３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物のイソメラーゼを阻害する能力は、インビボにおけるマウスのイソメラーゼアッセイによっても決定することができる。眼の強い光に対する短時間の露出（視色素の「光退色」又は単に「退色」）は、殆ど網膜中の全ての１１−シス−レチナールを光異性化させることが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復は、インビボでイソメラーゼの活性を見積もるために使用することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図検査（ＥＲＧ）の記録は前に記載したようにして実施することができる（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。
【０２０５】
脊椎動物の眼、例えば、哺乳動物の眼においては、Ａ２Ｅの形成は光依存性の過程であり、その蓄積は眼に好ましくない多数の効果をもたらす。これらは、網膜の色素上皮（ＲＰＥ）膜の不安定化、細胞の青色光損傷に対する感作、及びリン脂質の減損分解を含む。分子の酸素（オキシラン）によるＡ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の酸化生成物は、培養されたＲＰＥ細胞においてＤＮＡ損傷を誘発することが示された。これら全ての要因は、視覚の鋭敏さを徐々に低下させて最終的に失明に至らせる。視覚過程中におけるレチナールの形成を減少させることが可能ならば、この減少は、眼中のＡ２Ｅの量の減少に結びつくであろう。Ａ２Ｅの蓄積の減少は、ＲＰＥ及び網膜における変性過程を弱め又は遅らせることができ、したがって、乾燥型ＡＭＤ及びシュタルガルト病における失明を遅らせ又は防止することができる。
【０２０６】
もう１つの実施形態において、対象はシュタルガルト病又はシュタルガルト黄斑変性を治療中である。ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲとも称される）輸送体の変異と関連するシュタルガルト病において、全−トランス−レチナールの蓄積は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜の変性及びその結果失明を惹起するリポフスチン色素、Ａ２Ｅの形成の原因であると提唱されている。
【０２０７】
さらにもう１つの実施形態において、対象は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を治療中である。幾つかの実施形態において、ＡＭＤは乾燥型である。他の実施形態において、ＡＭＤ状態は地図状萎縮を伴った乾燥型ＡＭＤである。ＡＭＤにおいて、失明は、該疾患における後期合併症が原因で黄斑下又は黄斑萎縮症のいずれかで新生血管が成長する場合に、主として起こる。全−トランス−レチナールの蓄積は、ＲＰＥ及び網膜細胞に対して毒性であり、網膜の変性及びその結果として失明を惹起するリポフスチン色素、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びＡ２Ｅ関連分子の形成の原因であると提唱されている。
【０２０８】
本明細書に記載された化合物及び方法が、その症状を治療、治癒、予防、改善するために、又はその進行を遅延、阻害又は停止させるために使用され得る神経変性性の網膜疾患又は障害は、視覚の損傷の原因である網膜の神経細胞の喪失をもたらす又はそれにより特徴づけられる疾患又は障害である。そのような疾患又は障害として、加齢性黄斑変性（乾燥型の黄斑変性を含む）及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書に記載された加齢性黄斑変性は、黄斑（網膜の中心領域）に悪影響を及ぼして、中心視力の低下及び喪失を生じさせる障害である。加齢性黄斑変性は、典型的には５５歳を超えた人々に起こる。加齢性黄斑変性の病因は、環境の影響及び遺伝的要素の両方を含み得る（例えば、Ｌｙｅｎｇａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：２０〜３９（２００４）（Ｅｐｕｂ  ２００３年１２月１９日）；Ｋｅｎｅａｌｙら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７〜６１（２００４）；Ｇｏｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：２９（１９９９）を参照されたい）。より稀に、黄斑変性は、小児及び幼児を含む比較的若い人々で起こり、一般的に、これらの障害は遺伝的変異から生ずる。年少者の黄斑変性のタイプは、シュタルガルト病（例えば、Ｇｌａｚｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１５：９３〜１００、ｖｉｉｉ（２００２）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）；ドインのハニカム網膜ジストロフィー（例えば、Ｋｅｒｍａｎｉら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０４：７７〜８２（１９９９）を参照されたい）；Ｓｏｒｓｂｙの眼底ジストロフィー、Ｌｅｖｉｎｔｉｎｅｓｅ病、黄色斑眼底、及び常染色体優性遺伝の出血性黄斑ジストロフィー（Ｓｅｄｄｏｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ１０８：２０６０〜６７（２００１）；Ｙａｔｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３７：８３〜７（２０００）；Ｊａａｋｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２２：３９５〜４０３（２００３）も参照されたい）を含む。ＲＰＥの地図状萎縮は、非血管新生乾燥型の加齢性黄斑変性の進行した形態であり、脈絡膜毛細血管層、ＲＰＥ、及び網膜の萎縮と関連する。
【０２１０】
シュタルガルト黄斑変性という劣性遺伝の疾患は、遺伝性の失明に至る小児の疾患である。シュタルガルト病における主要な病理学的欠陥は、やはり、網膜の色素上皮（ＲＰＥ）細胞におけるＡ２Ｅなどの毒性のリポフスチン色素の蓄積である。この蓄積は、シュタルガルト患者に見出される光受容体の死及び重症の視覚喪失の原因であると思われる。本明細書に記載された化合物は、１１−シス−レチンアルデヒド（１１ｃＲＡＬ又はレチナール）の合成及びロドプシンの再生を、視サイクルにおいてイソメラーゼを阻害することにより遅延させることができる。ロドプシンの軽い活性化により、Ａ２Ｅの生合成における最初の反応物を構成する全−トランス−レチナールの放出が起こる。３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物を用いる治療は、リポフスチンの蓄積を阻害することができ、したがって、３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物による治療を妨げる毒性効果なしに、シュタルガルト及びＡＭＤ患者における失明の発生を遅らせることができる。本明細書に記載された化合物は、リポフスチン蓄積と関連する網膜変性又は黄斑変性の他の形態に有効な治療のために使用することができる。
【０２１１】
本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の対象への投与により、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性の原因であるリポフスチン色素、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の形成が防止される。ある実施形態において、３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物の投与は、排泄生成物、例えば、リポフスチン色素、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を減少させ、ＡＭＤ（例えば乾燥型）及びシュタルガルト病の発生を改善して、続いて失明（例えば、脈絡膜の血管新生及び／又は脈絡網膜の萎縮）を減少又は遅延させる。１３−シス−レチノイン酸（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）又はＩｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）を用いた以前の研究で、ニキビの治療に一般的に使用される薬剤及び１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤が、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅの蓄積を防止するために患者に投与されたことがある。しかしながら、この提案された治療における主な欠点は、１３−シス−レチノイン酸が全−トランス−レチノイン酸に容易に異性化し得ることである。全−トランス−レチノイン酸は、細胞の増殖及び成長に有害な影響を及ぼす非常に強い催奇性の化合物である。レチノイン酸は肝臓にも蓄積して肝疾患の原因となる因子でもあり得る。
【０２１２】
さらに他の実施形態において、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、眼におけるＡＢＣＡ４輸送体の変異を有するヒトなどの対象に投与される。本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、場合により年輩の対象に投与される。本明細書において使用される場合、年輩のヒト対象は、典型的には少なくとも４５、又は少なくとも５０、又は少なくとも６０、又は少なくとも６５歳である。ＡＢＣＡ４輸送体における変異と関連するシュタルガルト病において、全−トランス−レチナールの蓄積は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜の変性及びその結果としての失明の原因であるリポフスチン色素、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の形成の原因であると提唱されている。本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物は、視サイクルに関与するイソメラーゼの強い阻害剤である。本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物で患者を治療することは、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の形成を防止するか又は遅らせることができて、正常な視力を保護する性質を有し得る。
【０２１３】
本明細書において使用される場合、患者（又は対象）は、眼疾患若しくは眼障害を含む神経変性疾患又は状態を有する又はそれで苦しむと思われる、或いは検出可能な疾患を有していなくてもよいヒトを含む任意の哺乳動物であってよい。したがって、治療は、既存の疾患を有する対象に投与されてもよく、又は治療は予防的であって、該疾患又は状態を発生するリスクがある対象に投与されてもよい。治療すること又は治療とは、症状の減退；寛解；漸減；又は傷害、病状、若しくは状態を患者にとって比較的耐えられるようにする；変性若しくは消耗の速度における鈍化；変性の最終の点をより弱める；又は対象の身体的若しくは精神的状態を改善するなどの何らかの客観的又は主観的パラメーターを含む傷害、病状又は状態の治療或いは改善における成功の何らかの徴候を指す。
【０２１４】
症状の治療又は改善は、身体検査の結果を含む客観的又は主観的パラメーターに基づく。用語「治療の効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患の続発症の減退、脱離、又は場合により予防を指す。治療は、例えば、経時的に測定された（例えば、数週間又は数ヶ月で測定された）視覚の鋭敏さ及び視野試験などの脊椎動物の視覚系における網膜神経の細胞機能（光受容体機能を含む）の回復又は改善も含む。治療は、疾患の進行を安定化すること（即ち、眼疾患及び関連症状の進行を遅延させ、最少化し又は停止させること）及び脊椎動物の視覚系の追加の変性を最少化することも含む。治療は、場合により予防も含み、対象の脊椎動物の視覚系の変性又はさらなる変性若しくは悪化又はさらなる悪化を防止するために、並びに該疾患及び／若しくは関連症状及び続発症の発生を防止若しくは阻害するために、本明細書に記載された３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物を対象に投与することを指す。
【０２１５】
疾患の状態を判定及び評価するために並びに／又は治療計画をモニター及びアセスするために、医学及び眼科技術における当業者により常用される種々の方法及び技法として、例えば、フルオレセイン血管造影図、眼底写真撮影、脈絡膜の循環系のインドシアニングリーン染料追跡、眼底鏡検査、光干渉トモグラフィー（ＯＣＴ）、及び視覚鋭敏性試験が含まれる。
【０２１６】
フルオレセイン血管造影図は、フルオレセイン染料を静脈内に注射して次にそれが眼を通って循環するときの該染料の任意の洩れを観察することを含む。インドシアニングリーン染料の静脈注射も、眼における、特に網膜のすぐ後ろにある脈絡膜の循環系における血管が弱っているかを判定するために使用することができる。眼底写真撮影は、視神経、黄斑、血管、網膜、及び硝子体を検査するために使用することができる。微小な動脈瘤は、該疾患において早期にディジタル眼底像で検出できる糖尿病性網膜症における可視病変である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００２２７５号を参照されたい）。眼底鏡は、網膜及び硝子体を検査するために使用することができる。眼底鏡検査は、通常散瞳して実施され、眼の内側を最もよく視ることを可能にする。２つのタイプの眼底鏡：即ち直接及び間接眼底鏡を使用することができる。直接眼底鏡は、一般的に視神経及び中心網膜を視るために使用される。網膜の周辺又は全体は、間接眼底鏡を使用することにより視ることができる。光学干渉トモグラフィー（ＯＣＴ）は、体組織の高解像度で高速の非侵襲的断面像を生ずる。ＯＣＴは非侵襲的であり、組織における破壊の顕微鏡的な初期の徴候の検出を提供する。
【０２１７】
対象又は患者とは、本明細書に記載された組成物が投与される任意の脊椎動物又は哺乳動物の患者又は対象を指す。用語「脊椎動物」又は「哺乳動物」は、ヒト及び非ヒト霊長類を含む。本明細書に記載された方法を使用する治療が必要な対象は、本明細書に記載された眼疾患又は状態と関連するリスク因子又は症状を判定するために或いは対象における既存の眼疾患又は状態を判定するために使用される、医学技術において受け入れられるスクリーニング方法に従って同定される。これらの及び他の日常的方法は、臨床医が本明細書に記載された方法及び剤形を使用する治療法が必要な患者を選択することを可能にする。
【０２１８】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者には明らかであろう。以下の実施例は、単に実例となる種々の実施形態として提供され、決して本発明を限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２１９】
Ｉ．化学合成
特に断りのない限り、試薬及び溶媒を、商業的供給元から入手した状態で使用した。無水溶媒、及びオーブンで乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成的変換に使用した。収量・収率を最適化しなかった。反応時間は、おおよそのものであり、それを最適化しなかった。特に断りのない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲルで実施した。プロトン及び炭素核磁気共鳴スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＶｎｍｒＪ  ４００で、プロトンの場合は４００ＭＨｚで、炭素の場合は１００ＭＨｚで得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊをヘルツで示した。プロトンスペクトルについて、溶媒のピークを、基準ピークとして使用した。炭素スペクトルについて、溶媒のピークを基準として使用した。ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳを、以下の方法を使用して実施した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）モードによる質量スペクトル検出と共に、２２０ｎｍでのダイオードアレイ検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４．６×１５０ｍｍ  ５μカラム、移動相：０．０５％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）。
【０２２０】
中間体Ｉ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバマートの作製
【化５８】
2016512528.tif 000066
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバマートを、スキーム１に示す方法に従って作製した。
【化５９】
2016512528.tif 000067
【０２２１】
ステップ１：Ｋ２ＣＯ３（６６．８ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、エチル３−ヒドロキシベンゾアート（１）（４０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）及び（クロロメチル）ベンゼン（３３．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５６ｍＬ）撹拌溶液に添加し、反応混合物を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、エチル３−（ベンジルオキシ）ベンゾアート（２）を無色液体として得た。収量・収率（６１．０ｇ、９８％）；
【化６０】
2016512528.tif 000068
【０２２２】
ステップ２：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１４６ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０．３９ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。エステル（２）（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、−７８℃で３０分間さらに撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によって、−７８℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（３−（ベンチルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３）を淡黄色固体として得た。収量・収率（２５．０ｇ、８５％）；
【化６１】
2016512528.tif 000069
【０２２３】
ステップ３：ＨＣＯＯＨ（３０．７５ｍＬ、７９５ｍｍｏｌ）を、温度を０℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（４１．０ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物に（Ｒ，Ｒ）−ＲｕＣｌ−ＴｓＤＰＥＮ（ｐ−シメン）（１００ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を添加し、その後、オキソニトリル（３）（４０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１０％、５００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（４）を淡黄色固体として得た。収量・収率（３８．０ｇ、９５％）；
【化６２】
2016512528.tif 000070
【０２２４】
ステップ４：ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体（３５．５ｍＬ、３５５．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ヒドロキシニトリル（４）（３０．０ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、７０℃で還流下で１８時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジオキサン／ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、還流下で１時間さらに加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−１−オールヒドロクロリド（５）を白色固体として得た。収量・収率（３１．０ｇ、８９％）；
【化６３】
2016512528.tif 000071
【０２２５】
ステップ５：Ｅｔ３Ｎ（２４．２７ｍＬ、１７４．８４ｍｍｏｌ）を、アミン（５）（３０ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）との混合物に０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（３２．１３ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、それを、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバマート（６）を無色油状物として得た。収量・収率（４１．０ｇ、９８％）；
【化６４】
2016512528.tif 000072
【０２２６】
ステップ６：カルバマート（６）（４１．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の溶液を、１回、真空を適用することによって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、２０．０ｇ）を添加し、混合物を、３回、真空／Ｈ２を交互に用いることによって脱気した。反応混合物を、５０ｐｓｉのＨ２圧下で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を結晶化（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル−カルバマート（中間体Ｉ）を白色固体として得た。収量・収率（２４．０ｇ、７８％）；
【化６５】
2016512528.tif 000073
キラルＨＰＬＣ９７．５％（Ｒ）−異性体。
【０２２７】
中間体Ｉの立体化学的関係−中間体Ｉからの（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールの作製
【化６６】
2016512528.tif 000074
【０２２８】
（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールを、以下に示す方法に従って作製した。
【化６７】
2016512528.tif 000075
【０２２９】
ステップ１：Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液に添加し、透明な溶液が生じた。反応混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、Ｔｆ２Ｏ（０．７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製によって、（Ｒ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニルトリフルオロメタンスルホナートを無色油状物として得た。収量・収率（１．１０ｇ、７４％）；
【化６８】
2016512528.tif 000076
【０２３０】
ステップ２：Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）及びＨＣＯＯＨ（０．４ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート（１．０５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ａｒを、混合物に１分間通気した。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１，３−ｄｐｐｐ）（０．０８０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、それを、３回の真空／Ａｒサイクルを適用することによって脱気した。反応混合物を、＋６０℃で５時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物にＮＨ４Ｃｌ（２５％）水溶液を添加し、混合物を、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバマートを無色油状物として得た。収量・収率（０．６４ｇ、９７％）；
【化６９】
2016512528.tif 000077
【０２３１】
ステップ３：例１で使用した方法（方法２、ステップ２）に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバマートの脱保護によって、（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール−ヒドロクロリドを得た。この塩を、ＭｅＯＨに溶解し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％〜２０％４Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）による精製によって、（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールを得た。収量・収率（０．１８ｇ、４７％）；
【化７０】
2016512528.tif 000078
［α］Ｄ＝＋４３．３°（２３℃、ｃ＝ＥｔＯＨ中１．６ｇ／１００ｍＬ、光路長１．０ｄｍ、５８９ｎＭ）。文献（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｔ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９５、２５（８）、１２３１〜１２３８．）：＋４０．５°。結論：（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールの旋光度は、文献で報告された値と一致しており、したがって、中間体Ｉと例１は、（Ｒ）配置のものである。
【０２３２】
（例１）−方法１による（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−プロパン−１−オールの作製
【化７１】
2016512528.tif 000079
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−プロパン−１−オールを、スキーム２に示す方法に従って作製した。
【化７２】
2016512528.tif 000080
【０２３３】
ステップ１：エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（４．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応混合物に滴下し、その後、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物を、さらに３０分間撹拌した。反応塊をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９）を無色油状物として得た。収量・収率（３．９ｇ、９６％）；
【化７３】
2016512528.tif 000081
【０２３４】
ステップ２：ＴｓＣｌ（７．２２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、アルコール（９）（４．０ｇ、３４．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに、１時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼン−スルホナート（１０）を白色固体として得た。収量・収率（８．５ｇ、９１％）；
【化７４】
2016512528.tif 000082
【０２３５】
ステップ３：Ｋ２ＣＯ３（８．２ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、メチル３−ヒドロキシベンゾアート（１１）（３．０ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）及びスルホナート（１０）（５．３３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、メチル３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゾアート（１２）を浅黄色固体として得た。収量・収率（４．８ｇ、９７％）；
【化７５】
2016512528.tif 000083
【０２３６】
ステップ４：ＣＨ３ＣＮ（０．３７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物にエステル（１２）（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、得られた溶液を、３０分間さらに撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、及び減圧下での濃縮によって、３−オキソ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパンニトリル（１３）を得た。収量・収率（１．５ｇ、９６％）；
【化７６】
2016512528.tif 000084
【０２３７】
ステップ５：Ｅｔ３Ｎ（０．７８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を、０℃まで１５分間冷却した。反応混合物にＨＣＯＯＨ（０．８８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を、同じ温度で２０分間撹拌した。反応混合物に、０．２ｍｏｌ％（Ｒ，Ｒ）ＲｕＣｌ−ＴｓＤＰＥＮ（ｐ−シメン）（１０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液を添加し、その後、０℃で、ＥｔＯＡｃ中のケトニトリル（１３）（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによりモニタリングされる）の後、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパンニトリル（１４）を白色固体として得た。収量・収率（０．７５ｇ、７５％）；
【化７７】
2016512528.tif 000085
【０２３８】
ステップ６：ＢＨ３−ＤＭＳ（０．５６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシニトリル（１４）（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を、６５℃で１８時間還流した。反応の完了（ＴＬＣによりモニタリングされる）の後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ＤＣＭ中４〜６％ＭｅＯＨ）により精製することによって、例１を白色固体として得た。収量・収率（０．７５ｇ、９９％）；
【化７８】
2016512528.tif 000086
【０２３９】
（例１）−方法２による（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−プロパン−１−オールの作製
【化７９】
2016512528.tif 000087
【０２４０】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−プロパン−１−オールを、以下に示す方法に従って作製した。
【化８０】
2016512528.tif 000088
【０２４１】
ステップ１：Ｃｓ２ＣＯ３（２．３４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（１．０５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ（１．１３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、Ａｒ下で、＋７０℃で２２時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（２５％）水溶液を添加し、反応混合物をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを無色油状物として得た。収量・収率（０．４７ｇ、３０％）；
【化８１】
2016512528.tif 000089
【０２４２】
ステップ２：ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ、３ｍＬ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（０．４５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で５．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、沸騰している２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、室温まで冷却し、超音波処理した。濾過によって白色沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで洗浄し、乾燥して、例１のヒドロクロリドを白色固体として得た。収量・収率（０．２４４ｇ、６６％）；
【化８２】
2016512528.tif 000090
［α］Ｄ＝＋３０．９°（２３℃、ｃ＝ＥｔＯＨ中１．５ｇ／１００ｍＬ、光路長１．０ｄｍ、５８９ｎＭ）。
【０２４３】
（例２）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化８３】
2016512528.tif 000091
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１で使用した方法１に従って作製した。
【０２４４】
ステップ１：ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．４３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ケトニトリル（１３）（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を、６５℃で還流下で１８時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによりモニタリングされる）の後、反応混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）によってクエンチし、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、ＤＣＭ中４〜６％ＭｅＯＨ）による精製によって、例２を淡黄色半固体として得た。収量・収率（０．４８ｇ、９６％）；
【化８４】
2016512528.tif 000092
【０２４５】
（例３）−（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化８５】
2016512528.tif 000093
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１で使用した方法に従って作製した。
【０２４６】
ステップ１：例１で使用した方法に従った（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートとフェノール（１１）との反応によって、メチル３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ベンゾアートを白色固体として得た。収率（８８％）；
【化８６】
2016512528.tif 000094
【０２４７】
ステップ２：例１で使用した方法に従ったメチル３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ベンゾアートとＣＨ３ＣＮとの反応によって、３−オキソ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパンニトリルを白色固体として得た。収率（８４％）；
【化８７】
2016512528.tif 000095
【０２４８】
ステップ３：例１で使用した方法に従った３−オキソ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパンニトリルの還元によって、ジアステレオマーの混合物としての例３を白色固体として得た。収率（８１％）；
【化８８】
2016512528.tif 000096
【０２４９】
（例４）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化８９】
2016512528.tif 000097
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、スキーム３に示す方法に従って作製した。
【化９０】
2016512528.tif 000098
【０２５０】
ステップ１：４−（プロモメチル）ピリジン（２９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７７４ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、フェノール（７、中間体Ｉ）（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を、５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（１５）を暗褐色固体として得た。収量・収率（０．１８３ｇ、４６％）；
【化９１】
2016512528.tif 000099
【０２５１】
ステップ２：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を、０℃で、カルバマート（１５）（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでの粉砕後、例４の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．１３０ｇ、９８％）；
【化９２】
2016512528.tif 000100
【０２５２】
（例５）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニルプロパン−１−オールの作製
【化９３】
2016512528.tif 000101
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニルプロパン−１−オールを、例４で使用した方法に従って作製した。
【０２５３】
ステップ１：例４で使用した方法に従った３−（ブロモメチル）ピリジンとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを淡黄色固体として得た。収量・収率（０．１７ｇ、４１％）；
【化９４】
2016512528.tif 000102
【０２５４】
ステップ２：例４で使用した方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例５の塩酸塩を黄色半固体として得た。収量・収率（０．１２ｇ、９８％）；
【化９５】
2016512528.tif 000103
【０２５５】
（例６）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化９６】
2016512528.tif 000104
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例４で使用した方法に従って作製した。
【０２５６】
ステップ１：例４で使用した方法に従った２−（ブロモメチル）ピリジンとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを淡黄色固体として得た。収量・収率（０．２６ｇ、８８％）；
【化９７】
2016512528.tif 000105
【０２５７】
ステップ２：例４で使用した方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護は、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製、その後のジエチルエーテルでの粉砕の後、例５の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．２５ｇ、９６％）；
【化９８】
2016512528.tif 000106
【０２５８】
（例７）−（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化９９】
2016512528.tif 000107
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製した。
【０２５９】
ステップ１：Ｋ２ＣＯ３（０．７２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びフェノール（７、中間体Ｉ）（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、１００℃で還流下で一晩中加熱し、次いで、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０〜４０％勾配）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを薄緑色固体として得た。収量・収率（０．２１ｇ、５２％）；
【化１００】
2016512528.tif 000108
【０２６０】
ステップ２：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによりモニタリングされる）の後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、ジアステレオマーの混合物としての例１０の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．１５ｇ、７８％）；
【化１０１】
2016512528.tif 000109
【０２６１】
（例８）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１０２】
2016512528.tif 000110
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例７で使用した方法に従って作製した。
【０２６２】
ステップ１：ピリジン（７．６ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール（１．３ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に添加し、その後、ＴｓＣｌ（２．０ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、その後の減圧下での濃縮によって、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートをオフホワイト色固体として得た。さらに精製することなく、粗製物に次のステップを施した。収量・収率（０．７５ｇ、３０％）。
【０２６３】
ステップ２：例７で使用した方法に従った（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを茶色油状物として得た。収率（５８％）；
【化１０３】
2016512528.tif 000111
【０２６４】
ステップ３：例７で使用した方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例８の塩酸塩を白色固体として得た。収率（９２％）；
【化１０４】
2016512528.tif 000112
【０２６５】
（例９）−（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドの作製
【化１０５】
2016512528.tif 000113
（Ｒ）−４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを、例７で使用した方法に従って作製した。
【０２６６】
ステップ１：例７で使用した方法に従った（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを無色油状物として得た。収率（５８％）；
【化１０６】
2016512528.tif 000114
【０２６７】
ステップ２：例７で使用した方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、例９の塩酸塩を白色固体として得た。収率（８６％）；
【化１０７】
2016512528.tif 000115
【０２６８】
（例１０）−３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドの作製
【化１０８】
2016512528.tif 000116
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを、例７で使用した方法に従って作製した。
【０２６９】
ステップ１：例７で使用した方法に従ったメチル３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）３−（３−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを薄ピンク色半固体として得た。収量・収率（０．４３ｇ、６５％）；
【化１０９】
2016512528.tif 000117
【０２７０】
ステップ２：例７で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）３−（３−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、ジアステレオマーの混合物としての例１０の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．３６ｇ、９９％）；
【化１１０】
2016512528.tif 000118
【０２７１】
（例１１）−（Ｒ）−１−（４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンの作製
【化１１１】
2016512528.tif 000119
（Ｒ）−１−（４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、以下の方法に従って作製した。
【０２７２】
ステップ１：Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＴｓＣｌ（０．７３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートを淡黄色半固体として得た。収量・収率（１．２ｇ、６３％）；
【化１１２】
2016512528.tif 000120
【０２７３】
ステップ２：フェノール（７、中間体Ｉ）（０．８５０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を、（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、９０℃で一晩中加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを無色半固体として得た。収量・収率（６００ｍｇ、４６％）；
【化１１３】
2016512528.tif 000121
【０２７４】
ステップ３：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を、０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマート（０．６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでの粉砕による精製後、例１１の塩酸を白色固体として得た。収量・収率（０．４０ｇ、８８％）；
【化１１４】
2016512528.tif 000122
【０２７５】
（例１２）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１１５】
2016512528.tif 000123
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製した。
【０２７６】
ステップ１：フェノール（７、中間体Ｉ）（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、（６−メチルピリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート（４１２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、９０℃で還流下で１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、及び減圧下での濃縮によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（６−メチルピリジン−２−イル）−メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを淡黄色液体として得た。収量・収率（２００ｍｇ、７２％）。
【化１１６】
2016512528.tif 000124
【０２７７】
ステップ２：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を、０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（６−メチルピリジン−２−イル）−メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでの粉砕による精製後、例１２の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．１５ｇ、５２％）；
【化１１７】
2016512528.tif 000125
【０２７８】
（例１３）−（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１１８】
2016512528.tif 000126
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１２で使用した方法に従って作製した。
【０２７９】
ステップ１：例１２で使用した方法に従った（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを白色固体として得た。収率（６５％）；
【化１１９】
2016512528.tif 000127
【０２８０】
ステップ２：例１２で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、ジアステレオマーの混合物としての例１３の塩酸塩を白色固体として得た。収率（９１％）；
【化１２０】
2016512528.tif 000128
【０２８１】
（例１４）−（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１２１】
2016512528.tif 000129
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１２で使用した方法に従って作製した。
【０２８２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを、以下のことを除いて例１２で使用した方法に従った、＋１００℃でのｒａｃ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって作製した。反応が完了した（ＴＬＣにより判定される）後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０〜４０％勾配）による精製によって、生成物をオフホワイト色半固体として得た。収量・収率（０．３６ｇ、６６％）；
【化１２２】
2016512528.tif 000130
【０２８３】
ステップ２：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ水溶液を含む）、１〜１０％勾配）による精製によって、ジアステレオマーの混合物としての例１４をオフホワイト色半固体として得た。収量・収率（０．２２ｇ、９５％）；
【化１２３】
2016512528.tif 000131
【０２８４】
（例１５）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１２４】
2016512528.tif 000132
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１１で使用した方法に従って作製した。
【０２８５】
ステップ１：例１１で使用した方法に従ったフェノール（７、中間体Ｉ）とｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートとの反応によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色油状物として得た。収率（５３％）；
【化１２５】
2016512528.tif 000133
【０２８６】
ステップ２：例１１で使用した方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの脱保護によって、例１５の二塩酸塩を白色固体として得た。収率（９８％）；
【化１２６】
2016512528.tif 000134
【０２８７】
（例１６）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１２７】
2016512528.tif 000135
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１１で使用した方法に従って作製した。
【０２８８】
ステップ１：例１１で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートのトシル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色油状物として得た。収量・収率（１．５ｇ、８８％）。
【０２８９】
ステップ２：例１１で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを無色油状物として得た。収量・収率（０．７０ｇ、８０％）。
【０２９０】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．１７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより判定される反応の完了後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％勾配）による精製によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを淡黄色半固体として得た。収量・収率（０．５０ｇ、８７％）；
【化１２８】
2016512528.tif 000136
【０２９１】
ステップ４：例１１で使用した方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例１６の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．４０ｇ、９７％）；
【化１２９】
2016512528.tif 000137
【０２９２】
（例１７）−（Ｒ）−メチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの作製
【化１３０】
2016512528.tif 000138
（Ｒ）−メチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを例１６及び例１１で使用した方法に従って作製した。
【０２９３】
ステップ４：例１１で使用した方法に従った（Ｒ）−メチル４−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの脱保護によって、例１７の塩酸塩を白色固体として得た。収率（８９％）；
【化１３１】
2016512528.tif 000139
【０２９４】
（例１８）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１３２】
2016512528.tif 000140
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを以下の及び例６に記述した方法に従って作製した。
【０２９５】
ステップ１：ピリミジン−５−イルメタノール（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。ＰＰｈ３（２．６１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（３．３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、それを、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、５−（ブロモメチル）ピリミジンを淡黄色液体として得た。収量・収率（１．２ｇ、６０％）；
【化１３３】
2016512528.tif 000141
【０２９６】
ステップ２：例６で使用した方法に従った５−（ブロモメチル）ピリミジンによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを黄色半固体として得た。収量・収率（１．４ｇ、６３％）；
【化１３４】
2016512528.tif 000142
【０２９７】
ステップ３：例６で使用した方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、ジエチルエーテルでの粉砕後、例１８の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．３６ｇ、１００％）；
【化１３５】
2016512528.tif 000143
【０２９８】
（例１９）−（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（クロマン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１３６】
2016512528.tif 000144
（１Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（クロマン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１２で使用した方法に従って作製した。
【０２９９】
ステップ１：例１２で使用した方法に従ったクロマン−３−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−（３−（クロマン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを無色油状物として得た。収率（７１％）；
【化１３７】
2016512528.tif 000145
【０３００】
ステップ２：例１２で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−（３−（クロマン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、ジアステレオマーの混合物としての例１９の塩酸塩を白色固体として得た。収率（９９％）；
【化１３８】
2016512528.tif 000146
【０３０１】
（例２０）−（Ｒ）−４（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドの作製
【化１３９】
2016512528.tif 000147
（Ｒ）−４（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１−オキシドを、例８で使用した方法に従って作製した。
【０３０２】
ステップ１：ＦｅＣｌ３（３．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、室温で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（０．２２ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加し、その後、ＨＩＯ４（０．１３２ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０％、５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下での濃縮によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを淡黄色半固体として得た。収量・収率（０．１３ｇ、５７％）。さらに精製することなく、粗製物に次のステップを施した。
【０３０３】
ステップ２：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を、０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣにより判定される）の後、溶媒を減圧下で除去した。化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、例２０を無色半固体として得た。収量・収率（７０．７ｍｇ、７７％）；ＭＳ：ｍ／ｚ２９８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（例２１）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１４０】
2016512528.tif 000148
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、下記の方法に従って作製した。
【０３０５】
ステップ１：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、フェノール（７、中間体Ｉ）（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、＋４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと５％ＮａＯＨに分けて、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）１−ヒドロキシピロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを浅黄色油状物として得た。収量・収率（０．８ｇ、５９％）。
【０３０６】
ステップ２：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（０．０１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）１−ヒドロキシピロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、次いで、室温で４時間置いておいた。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により判定される反応の完了の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ４によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを浅黄色油状物として得て、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量・収率（０．０６０ｇ、７５％）。
【０３０７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（０．３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了の後、溶媒を減圧下で除去した。化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例２１）を黄色半固体として得た。収量・収率（０．１８ｇ、６８％）；
【化１４１】
2016512528.tif 000149
【０３０８】
（例２２）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールヒドロクロリドの作製
【化１４２】
2016512528.tif 000150
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例２１で使用した及び以下の方法に従って作製した。
【化１４３】
2016512528.tif 000151
【０３０９】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した、反応の完了の後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを白色固体として得た。収量・収率（０．１８ｇ、８９％）；
【化１４４】
2016512528.tif 000152
【０３１０】
（例２３）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１４５】
2016512528.tif 000153
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製した。
【０３１１】
ステップ１：ＣＨ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を、０℃で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に添加し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．８９ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパンニトリルを淡黄色液体として得た。収量・収率（１．０ｇ、６３％）；
【化１４６】
2016512528.tif 000154
【０３１２】
ステップ２：ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体（０．４ｍＬ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパンニトリル（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で還流下で１８時間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、その後、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、６０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮し、例２３の塩酸塩を淡黄色油状物として得た。収量・収率（０．４ｇ、８０％）；
【化１４７】
2016512528.tif 000155
【０３１３】
中間体ＩＩ−Ｓ−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）ベンゾチオアートの作製
【化１４８】
2016512528.tif 000156
Ｓ−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）ベンゾチオアートを、スキーム４に示す方法に従って作製した。
【化１４９】
2016512528.tif 000157
【０３１４】
ステップ１：モレキュラーシーブ（２０．０ｇ）及びＰＣＣ（２８．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）プロピル）カルバマート（１６）（４０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）撹拌溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ヨードフェニル）−３−オキソプロピル）カルバマート（１７）を淡黄色油状物として得た。収量・収率（２１．０ｇ、５４％）；
【化１５０】
2016512528.tif 000158
【０３１５】
ステップ２：ＢｚＳＨ（８．８４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１．９２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１３．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、アリールヨージド（１７）（２０．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）撹拌溶液に添加し、反応混合物を、アルゴンを１０分間通気することによって脱気した。得られた混合物にＣｕＩ（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによりモニタリングされる）の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、Ｓ−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）ベンゾチオアート（１８、中間体ＩＩ）をオフホワイト色固体として得た。収量・収率（１８．０ｇ、８７％）；
【化１５１】
2016512528.tif 000159
【０３１６】
（例２４）−３−アミノ−１−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの作製
【化１５２】
2016512528.tif 000160
３−アミノ−１−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを、例８、即ち中間体ＩＩで使用した及び以下の方法に従って作製した。
【０３１７】
ステップ１：Ｋ２ＣＯ３（１．６１ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、０℃で、チオエステル（１８、中間体ＩＩ）（１．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加し、その後、ＮａＢＨ４（２２２ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に温め、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２２２ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、及び（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１．１５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、９０℃で還流下で一晩中加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートを暗褐色液体として得た。収量・収率（０．６７ｇ、４５％）；
【化１５３】
2016512528.tif 000161
【０３１８】
ステップ２：モリブデン酸アンモニウム（０．９９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマート（６７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に添加し、その後、０℃で過酸化水素を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを淡黄色液体として得た。収量・収率（０．６５ｇ、９７％）；
【化１５４】
2016512528.tif 000162
【０３１９】
ステップ３：クロロクロム酸ピリジニウム（２１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマート（６５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバマートを無色液体として得た。収量・収率（０．４３８ｇ、６７％）；
【化１５５】
2016512528.tif 000163
【０３２０】
ステップ４：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）を、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバマート（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによる精製後、例２４を白色固体として得た。収量・収率（２００ｍｇ、５０％）；
【化１５６】
2016512528.tif 000164
【０３２１】
（例２５）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの作製
【化１５７】
2016512528.tif 000165
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを、例２４で使用した及び以下の方法に従って作製した。
【０３２２】
ステップ１：例２４で使用した方法に従った（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートとチオエステル（１８、中間体ＩＩ）との反応によって、５０％〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートを淡黄色液体として得た。収量・収率（５１２ｍｇ、３５％）；
【化１５８】
2016512528.tif 000166
【０３２３】
ステップ２：例２４で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートの酸化によって、６０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートを淡黄色固体として得た。収量・収率（０．４２ｇ、８３％）；
【化１５９】
2016512528.tif 000167
【０３２４】
ステップ３：例２４で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートの酸化によって、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートを無色油状物として得た。収量・収率（０．１８ｇ、４２％）；
【化１６０】
2016512528.tif 000168
【０３２５】
ステップ４：例２４で使用した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例２５を淡黄色固体として得た。収量・収率（０．１５０ｇ、８３％）；
【化１６１】
2016512528.tif 000169
【０３２６】
（例２６）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オンの作製
【化１６２】
2016512528.tif 000170
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを、例２４で使用した及び以下の方法に従って作製した。
【０３２７】
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、チオエステル（１８、中間体ＩＩ）（０．６５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンで脱気し、飽和させた。得られた混合物を、アルゴン下で、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分けた。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートを得て、それを、さらに精製することなく、直接、次のステップで使用した。
【０３２８】
ステップ２：反応を一晩中行うことを除いて例２４で使用した方法に従った、モリブデン酸アンモニウム及びＨ２Ｏを使用するｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートの酸化によって、定量的収率で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３２９】
ステップ３：例２４に記述した方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例２６を白色固体として得た。収量・収率（０．４８ｇ、８４％）；
【化１６３】
2016512528.tif 000171
【０３３０】
（例２７）−３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシメチル）ピペリジン−２−オンの作製
【化１６４】
2016512528.tif 000172
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシメチル）ピペリジン−２−オンを、以下の方法に従って作製した。
【０３３１】
ステップ１：ＤＣＭ（５ｍｌ）中の、６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ中の塩化メシル（０．８８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（６−オキソピリジン−２−イル）メチルメタンスルホナートを得て、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。収率（定量的）。
【０３３２】
ステップ２：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（６−オキソピリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート（０．４４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びフェノール（中間体Ｉ）（０．８８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４０時間撹拌し、水と酢酸エチルに分けた。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（６−オキソピペリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを黄色油状物として得た。収量・収率（０．１７ｇ、２０％）；
【化１６５】
2016512528.tif 000173
【０３３３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（６−オキソピペリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物にヘキサンを添加し、得られた混合物を、超音波処理し、遠心分離した（ｄｅａｓｔｅｄ）。残留物を減圧下で乾燥し、例２７を無色油状物として得た。収量・収率（０．０４ｇ、６０％）；
【化１６６】
2016512528.tif 000174
【０３３４】
（例２８）−（Ｒ）−アミノ−１−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１６７】
2016512528.tif 000175
（Ｒ）−アミノ−１−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製した。
【０３３５】
ステップ１：例４で使用した方法に従った２−（ブロモメチル）チオフェンによるフェノール（Ｉ）のアルキル化によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、エチル３−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾアートを無色油状物として得た。収量・収率（２．８０ｇ、９７％）；
【化１６８】
2016512528.tif 000176
【０３３６】
ステップ２：フェノール（中間体Ｉ）の作製において使用した方法に従ったエチル３−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンゾアートとアセトニトリルとの縮合によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、３−オキソ−３−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリルを無色油状物として得た。収量・収率（２．８０ｇ、９５％）；
【化１６９】
2016512528.tif 000177
【０３３７】
ステップ３：フェノール（７、中間体Ｉ）の作製において使用した方法に従った３−オキソ−３−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリルのキラル還元によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリルを白色固体として得た。収量・収率（２．６ｇ、８２％）；
【化１７０】
2016512528.tif 000178
【０３３８】
ステップ４：ボラン−ジメチルスルフィド（１．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリル（１．００ｇ、３．８５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、反応混合物を、還流下で、＋８０℃で１時間、室温で１６時間、次いで、再度８０℃で２時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨを添加し、その後、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を、＋８０℃で還流下で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分け、有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜２０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）による精製によって、例４４を無色油状物として得た。収量・収率（０．７６ｇ、７５％）；
【化１７１】
2016512528.tif 000179
【０３３９】
（例２９）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１７２】
2016512528.tif 000180
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例２８で使用した方法に従って作製した。
【０３４０】
ステップ１：３−（ブロモメチル）チオフェンによるフェノール（Ｉ）のアルキル化によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、エチル３−（チオフェン−３−イルメトキシ）ベンゾアートを淡黄色ワックス状固体として得た。収量・収率（３．０ｇ、９６％）；
【化１７３】
2016512528.tif 000181
【０３４１】
ステップ２：エチル３−（チオフェン−３−イルメトキシ）ベンゾアートとアセトニトリルとの縮合によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、３−オキソ−３−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリルを淡黄色固体として得た。収量・収率（２．６０ｇ、８３％）；
【化１７４】
2016512528.tif 000182
【０３４２】
ステップ３：３−オキソ−３−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリルのキラル還元によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリルを白色固体として得た。収量・収率（１．７ｇ、８０％）；
【化１７５】
2016512528.tif 000183
【０３４３】
ステップ４：例２８で使用した方法に従った（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル）プロパンニトリルの還元によって、例２９を無色油状物として得た。収量・収率（０．４５ｇ、７４％）；
【化１７６】
2016512528.tif 000184
【０３４４】
（例３０）−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの作製
【化１７７】
2016512528.tif 000185
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、以下の方法に従って作製した。
【０３４５】
ステップ１：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、フェノール（１１）（１．２５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、＋８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、２５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分けた。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを浅黄色油状物として得て、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量・収率（２．０２ｇ、８９％）。
【０３４６】
ステップ２：ＣＨ３ＣＮ（０．２５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋の冷たい（−７８℃）ＴＨＦ溶液（１Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）の溶液を添加し、得られた混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、３０分かけて室温まで温めた。反応混合物を、５％ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−シアノアセチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た。収量・収率（０．５５ｇ、５４％）；
【化１７８】
2016512528.tif 000186
【０３４７】
ステップ３：ＥｔＯＨ（４．１Ｍ）中のＨＣＯＯＨ．Ｅｔ３Ｎ混合物を使用する、例１で使用した方法に従った、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−シアノアセチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートのキラル水素化によって、フラッシュクロマトグラフィー精製（２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）の後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを淡褐色油状物として得た。収量・収率（０．４７ｇ、９４％）；
【化１７９】
2016512528.tif 000187
【０３４８】
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの還元を、例２８で使用した方法に従って行った。反応が完了した後、それを、１０％ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。混合物を、３日にわたって撹拌し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１０％〜５０％の２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって、例３０を遊離塩基として得た。ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｎ）を、例３０のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで再蒸発させ、いくらかのＥｔＯＡｃを添加した。混合物を、白色沈殿物が形成されるまで超音波処理し、白色沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ヘキサンで洗浄し、フィルター上で乾燥し、例３０の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．１８７ｇ、３９％）；
【化１８０】
2016512528.tif 000188
【０３４９】
（例３１）−（Ｅ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミンの作製
【化１８１】
2016512528.tif 000189
（Ｅ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミンを以下の方法に従って作製した。
【０３５０】
ステップ１：フェノール（７、中間体Ｉ）の作製において使用した方法に従った（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメタンスルホナートによる３−ブロモフェノールのアルキル化によって、４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを白色固体として得て、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。収率（定量的）。
【０３５１】
ステップ２：４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．１４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）と、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．３１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）と、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物を、少なくとも５分間アルゴンを通気することによって脱気し、次いで、１回、真空／Ａｒを適用した。反応混合物を、Ａｒ下で、９０℃で２０時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、活性炭で処理し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）による精製によって、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）アリル）アセトアミドを浅黄色油状物として得た。収量・収率（２．０１ｇ、８５％）；
【化１８２】
2016512528.tif 000190
【０３５２】
ステップ３：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）アリル）アセトアミド（１．０５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９３ｍｍｏｌと、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、３日にわたって室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ、０．７ｍＬ）を添加した。沈殿物を、濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、例３１の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．６０４ｇ、７０％）；
【化１８３】
2016512528.tif 000191
【０３５３】
（例３２）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンの作製
【化１８４】
2016512528.tif 000192
３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−アミンを、以下の方法に従って作製した。
【０３５４】
ステップ１：ＥｔＯＨ（無水、脱気した、２０ｍＬ）における、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、０．０２０ｇ）触媒を使用する例３１（（Ｅ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン）の１ａｔｍのＨ２圧で１．５時間水素化することによって、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過、及び減圧下での濾液の濃縮後、例３２の塩酸塩を白色固体として得た。収量・収率（０．１５０ｇ、７３％）；
【化１８５】
2016512528.tif 000193
【０３５５】
（例３３）−（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１８６】
2016512528.tif 000194
（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製した。
【０３５６】
ステップ１：（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、室温で、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを無色油状物として得た。収量・収率（１．１ｇ、８０％）；
【化１８７】
2016512528.tif 000195
【０３５７】
ステップ２：ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５０ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマート（１．１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、６５℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ４をゆっくり添加することによってクエンチした。ＭＴＢＥを添加し、混合物を３０分間撹拌した。層を分け、有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃを添加し、混合物を超音波処理して、白色固体を得て、それを、濾過によって収集し、真空中で乾燥し、例３３を白色固体として得た。収量・収率（０．６５ｇ、６％）；
【化１８８】
2016512528.tif 000196
【０３５８】
（例３４）−１−（（Ｓ）−２−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル
フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノンの作製
【化１８９】
2016512528.tif 000197
１−（（Ｓ）−２−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル
フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノンを、例１１で使用する方法に従って作製する。
【０３５９】
ステップ１：ＴｓＣｌによる（Ｓ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタノンのスルホン化によって、（Ｓ）−（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートを得る。
【０３６０】
ステップ２：（Ｓ）−（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを得る。
【０３６１】
（（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、例３４を得る。
【０３６２】
（例３５）−５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オンの作製
【化１９０】
2016512528.tif 000198
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オンを、例２７で使用する方法に従って作製する。
【０３６３】
ステップ１：ＭｓＣｌによる５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンのスルホン化によって、（６−オキソピペリジン−３−イル）メチルメタンスルホナートを得る。
【０３６４】
ステップ２：（６−オキソピペリジン−３−イル）メチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）３−ヒドロキシ−３−（３−（（６−オキソピペリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０３６５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）３−ヒドロキシ−３−（３−（（６−オキソピペリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例３５を得る。
【０３６６】
（例３６）−４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オンの作製
【化１９１】
2016512528.tif 000199
４−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−２−オンを、例２７で使用する方法に従って作製する。
【０３６７】
ステップ１：ＭｓＣｌによる４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンのスルホン化によって、（２−オキソピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートを得る。
【０３６８】
ステップ２：（２−オキソピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０３６９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例３６を得る。
【０３７０】
（例３７）−６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン−２−オンの作製
【化１９２】
2016512528.tif 000200
６−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピペリジン−２−オンを、例２７で使用する方法に従って作製する。
【０３７１】
ステップ１：ＭｓＣｌによる６−（ヒドロキメチル）−１−メチルピペリジン−２−オンのスルホン化によって、（１−メチル−６−オキソピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホナートを得る。
【０３７２】
ステップ２：（１−メチル−６−オキソピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−メチル−６−オキソピペリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０３７３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−メチル−６−オキソピペリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例３７を得る。
【０３７４】
（例３８）−５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−２−オンの作製
【化１９３】
2016512528.tif 000201
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−２−オンを、例２７で使用する方法に従って作製する。
【０３７５】
ステップ１：（５−オキソピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（５−オキソピロリジン）−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０３７６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（５−オキソピロリジン）−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例３８を得る。
【０３７７】
（例３９）−５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オンの作製
【化１９４】
2016512528.tif 000202
５−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オンを、例３８で使用する方法に従って作製する。
【０３７８】
ステップ１：（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０３７９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例３９を得る。
【０３８０】
（例４０）−Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミドの作製
【化１９５】
2016512528.tif 000203
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミドを、以下の方法に従って作製する。
【０３８１】
ステップ１：６−オキソピペリジン−３−カルボン酸と、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとの縮合によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０３８２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例４０を得る。
【０３８３】
（例４１）−３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１，２−チアジナン１，１−ジオキシドの作製
【化１９６】
2016512528.tif 000204
３−（（３−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１，２−チアジナン１，１−ジオキシドを、例２７で使用した方法に従って作製した。
【０３８４】
ステップ１：ＭｓＣｌによる３−（ヒドロキシメチル）−１，２−チアジナン１，１−ジオキシドのスルホン化によって、（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−３−イル）メチルメタンスルホナートを得る。
【０３８５】
ステップ２：（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−３−イル）メチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ−３−（３−（（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを得る。
【０３８６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−３−（３−（（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、例４１を得る。
【０３８７】
（例４２）−（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールの作製
【化１９７】
2016512528.tif 000205
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールを、例１５で使用する方法に従って作製する。
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを得る。
【０３８９】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの脱保護によって、例４２を得る。
【０３９０】
（例４３）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１９８】
2016512528.tif 000206
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例２７で使用する方法に従って作製する。
【０３９１】
ステップ１：フラン−２−イルメチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを得る。
【０３９２】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、例４３を得る。
【０３９３】
（例４４）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化１９９】
2016512528.tif 000207
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例４で使用する方法に従って作製する。
【０３９４】
ステップ１：（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナートとフェノール（７、中間体Ｉ）との反応によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０３９５】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例４４を得る。
【０３９６】
（例４５）−（Ｒ）−１−（３−（（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールの作製
【化２００】
2016512528.tif 000208
（Ｒ）−１−（３−（（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールを、例２３で使用する方法に従って作製する。
【０３９７】
ステップ１：１Ｈ−インドール−６−カルバルデビドと、（Ｒ）−３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルとの反応によって、（Ｒ）−３−（３−（（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【０３９８】
ステップ２：（Ｒ）−３−（３−（（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルの還元によって、例４５を得る。
【０３９９】
（例４６）−（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールの作製
【化２０１】
2016512528.tif 000209
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メトキシ）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールを、例４２で使用する方法に従って作製した。
【０４００】
ステップ１：塩化メシルによるｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートのスルホン化によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートを得る。
【０４０１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートを得る。
【０４０２】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの脱保護によって、例４６を得る。
【０４０３】
（例４７）−（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ベンゾフラン）−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２０２】
2016512528.tif 000210
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを、例１３で使用する方法に従って作製する。
【０４０４】
ステップ１：塩化メシルによるベンゾフラン−２−イルメタノールのスルホン化によって、ベンゾフラン−２−イルメチルメタンスルホナートを得る。
【０４０５】
ステップ２：ベンゾフラン−２−イルメチルメタンスルホナートによるフェノール（７、中間体Ｉ）のアルキル化によって、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを得る。
【０４０６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（ベンゾフラン−２−イルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、例４７を得る。
【０４０７】
（例４８）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−イン−１−アミンの作製
【化２０３】
2016512528.tif 000211
３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−イン−１−アミンを、以下の方法に従って作製する。
【０４０８】
ステップ１：４−（（３−ブロモフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−とｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバマートとの薗頭カップリングによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバマートを得る。
【０４０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバマートの脱保護によって、例４８を得る。
【０４１０】
（例４９）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）−１−オールの作製
【化２０４】
2016512528.tif 000212
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）−１−オールを、例２６で使用する及び以下の方法に従って作製する。
【０４１１】
ステップ１：ＮａＢＨ４によるｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートの還元によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例４９を得る。
【０４１３】
（例５０）−３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２０５】
2016512528.tif 000213
３−アミノ−１−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロパン−１−オールを、例２４、例２６で使用した及び以下の方法に従って作製する。
【０４１４】
ステップ１：例４０で使用する方法に従ったｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チオ）フェニル）プロピル）カルバマートの酸化によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルホニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例５０を得る。
【０４１６】
（例５１）−３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２０６】
2016512528.tif 000214
３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４１７】
ステップ１：４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとの薗頭カップリングによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４１８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オールを得る。
【０４１９】
ステップ３：３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）プロパン−１−オールの水素化によって、例５１を得る。
【０４２０】
（例５２）−３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２０７】
2016512528.tif 000215
３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４２１】
ステップ１：３−エチニルピリジンとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとの薗頭カップリングによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４２２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、３−アミノ−１−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールを得る。
【０４２３】
ステップ３：３−アミノ−１−（３−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールの水素化によって、例７１を得る。
【０４２４】
（例５３）−３−アミノ−１−（３−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２０８】
2016512528.tif 000216
３−アミノ−１−（３−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４２５】
ステップ１：３−エチニルチオフェンとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとの薗頭カップリングによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４２６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、３−アミノ−１−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールを得る。
【０４２７】
ステップ３：３−アミノ−１−（３−（チオフェン−３−イルエチニル）フェニル）プロパン−１−オールの水素化によって、例５３を得る。
【０４２８】
（例５４）−（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）ピロリジン−２−オンの作製
【化２０９】
2016512528.tif 000217
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）ピロリジン−２−オンを、例３１で使用する及び以下の方法に従って作製する。
【０４２９】
ステップ１：１−ビニルピロリジン−２−オンとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとのヘックカップリングによって、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４３０】
ステップ２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例５４を得る。
【０４３１】
（例５５）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェネチル）ピロリジン−２−オンの作製
【化２１０】
2016512528.tif 000218
１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェネチル）ピロリジン−２−オンを、以下の方法に従って作製する。
【０４３２】
ステップ１：１−ビニルピロリジン−２−オンとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとのヘックカップリングによって、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４３３】
ステップ２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）ピロリジン−２−オンを得る。
【０４３４】
ステップ３：（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）ピロリジン−２−オンの水素化によって、例５５を得る。
【０４３５】
（例５６）−３−アミノ−１−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２１１】
2016512528.tif 000219
３−アミノ−１−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールを、例５５で使用する及び以下の方法に従って作製する。
【０４３６】
ステップ１：適切な還元剤による例５５の還元によって、例５６を得る。
【０４３７】
（例５７）−（Ｅ）−１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールの作製
【化２１２】
2016512528.tif 000220
（Ｅ）−１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４３８】
ステップ１：１−ビニル−１Ｈ−イミダゾールとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとのカップリングによって、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートを得る。
【０４３９】
ステップ２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートの脱保護によって、例５７を得る。
【０４４０】
（例５８）−１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールの作製
【化２１３】
2016512528.tif 000221
１−（３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）フェニル）−３−アミノプロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４４１】
ステップ１：例５７の水素化によって、例５８を得る。
【０４４２】
（例５９）−（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２１４】
2016512528.tif 000222
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４４３】
ステップ１：２−ビニルピリジンとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとのカップリングによって、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４４４】
ステップ２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例５９を得る。
【０４４５】
（例６０）−３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２１５】
2016512528.tif 000223
３−アミノ−１−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４４６】
ステップ１：例５９の水素化によって、例６０を得る。
【０４４７】
（例６１）−（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２１６】
2016512528.tif 000224
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４４８】
ステップ１：４−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバマートとのカップリングによって、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。
【０４４９】
ステップ２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ビニル）フェニル）プロピル）カルバマートの脱保護によって、例６１を得る。
【０４５０】
（例６２）−３−アミノ−１−（３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールの作製
【化２１７】
2016512528.tif 000225
３−アミノ−１−（３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールを、以下の方法に従って作製する。
【０４５１】
ステップ１：例６１の水素化によって、例６２を得る。
【０４５２】
ＩＩ．生物学的評価
（例１）−インビトロにおけるイソメラーゼ阻害
本明細書に開示する化合物の、視覚サイクルのイソメラーゼの活性を阻害する能力を決定した。特に、インビトロのヒトイソメラーゼアッセイを、Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００５）１０２、８１６２〜８１６７におけるもの、及びＩｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００４）、１６４、３７３〜３８３におけるものと本質的に同じように実施した。
【０４５３】
ヒトアポ細胞性レチンアルデヒド結合タンパク質（Ｈｕｍａｎ  Ａｐｏ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｔｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＣＲＡＬＢＰ）の単離
組み換えヒトアポ細胞性レチンアルデヒド結合タンパク質（ＣＲＡＬＢＰ）を、標準の分子生物学的方法に従ってクローニングして、発現させた（Ｃｒａｂｂら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７：７４６〜５７（１９９８）；Ｃｒａｂｂら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１８６８８〜９２（１９８８）を参照されたい）。簡潔には、全ＲＮＡをコンフルエントなＡＲＰＥ１９細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から作製し、ｃＤＮＡを、オリゴ（ｄＴ）１２〜１８プライマーを使用して合成し、次いで、ＣＲＡＬＢＰをコードするＤＮＡを、２つの連続するポリメラーゼ連鎖反応によって増幅させた（Ｃｒａｂｂら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１８６８８〜９２（１９８８）；Ｉｎｔｒｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２５４１１〜１８（１９９４）；ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ３４２１９．１を参照されたい）。ＰＣＲ生成物を、製造業者のプロトコル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ番号：Ｋ４４００−０１）に従ってｐＴｒｃＨｉｓ２−ＴＯＰＯ  ＴＡベクター内にサブクローニングして、次いで、標準のヌクレオチド配列決定法に従って配列を確認した。６ｘＨｉｓタグ付き組み換えヒトＣＲＡＬＢＰを、Ｏｎｅ  Ｓｈｏｔ  ＴＯＰ  １０大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ケミカルコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において発現させて、組み換えポリペプチドを、大腸菌細胞溶解液から、ＨＰＬＣ用ニッケル（Ｎｉ）Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＸＫ１６−２０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ；カタログ番号：１７−５２６８−０２）を使用したニッケルアフィニティクロマトグラフィーによって単離した。精製した６ｘＨｉｓタグ付きヒトＣＲＡＬＢＰを、１０ｍＭビス−トリス−プロパン（ＢＴＰ）に対して透析し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した。組み換えヒトＣＲＡＬＢＰの分子量は、約３９ｋＤａｌであった。
【０４５４】
イソメラーゼアッセイ
本明細書に開示する化合物、及び対照化合物を、エタノールにおいて０．１Ｍに再構成した。イソメラーゼアッセイにおける分析のために、各化合物の、エタノールでの１０倍段階希釈列（１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６Ｍ）を調製した。
【０４５５】
ヒトＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを共発現するＨＥＫ２９３細胞クローンのホモジネートを視覚酵素源とし、外因性オールトランスレチノール（約２０μＭ）を基質として使用した。組み換えヒトＣＲＡＬＢＰ（約８０ｕｇ／ｍＬ）を添加して、１１−シス−レチナールの形成を高めた。２００μＬのビス−トリスリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）ベースの反応混合物は、０．５％ＢＳＡ、及び１ｍＭ  ＮａＰＰｉも含有する。このアッセイでは、反応を、３７℃で１時間２反復で行い、３００μＬのメタノールの添加によって終了した。反応生成物である１１−シス−レチノールの量を、反応混合物のヘプタン抽出後、ＨＰＬＣ分析によって測定した。ＨＰＬＣクロマトグラムにおける、１１−シス−レチノールに対応するピーク面積単位（ＰＡＵ）を記録し、濃度依存曲線を、ＩＣ５０値について、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍによって分析した。本明細書に開示する化合物の、異性化反応を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を決定した。下の表２は、上述の方法によって決定した、本明細書に開示する様々な化合物のＩＣ５０値を示す。本明細書に記述するインビトロのヒトイソメラーゼアッセイにおいて、化合物（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）は、４．４ｎＭのＩＣ５０を有し、化合物３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）は、２４ｎＭのＩＣ５０を有し、化合物（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシアミノ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２０１０／０１１３５３９号に記載されている）６．３ｎＭのＩＣ５０を有した。
【表２】
2016512528.tif 000226
【０４５６】
（例２）−インビボのマウスイソメラーゼアッセイ
本明細書に記述する化合物の、イソメラーゼを阻害する能力を、インビボのマウスイソメラーゼアッセイによって決定した。強い光への眼の短時間の曝露（視覚色素の「光退色」又は単に「退色」）は、網膜中のほぼ全ての１１−シス−レチナールを光異性化させることが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用して、インビボでのイソメラーゼの活性を推定できる。より低い１１−シス−レチナールオキシムレベルによって表される、回復の遅延は、異性化反応の阻害を示す。本質的に、Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）に記載されている通りに、手順を実施した。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。
【０４５７】
暗順応させた６週齢のＣＤ−１（アルビノ）雄性マウスに、１０％エタノールを含有する１００μｌのトウモロコシ油に溶解させた化合物（０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与した（１群当たり５匹）。マウスに、試験化合物を強制経口投与した。暗所で約２〜２４時間後、マウスを、１０分間、５，０００ルクスの白色光の光退色に曝露した。マウスを暗所で２時間回復させた。次いで、それらを二酸化炭素吸入によって屠殺した。レチノイドを眼から抽出し、１１−シス−レチナールの再生を様々な時間間隔で評価した。
【０４５８】
眼のレチノイドの抽出
全てのステップを、最小限の赤色光照明（微光暗室ライト及び必要に応じてスポット照明用の赤色フィルター付きフラッシュライト）を用いた暗所で実施した（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６、２００３；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。マウスを屠殺した後、眼を直ちに取り出し、保存のために液体窒素の中に入れた。
【０４５９】
５００μＬのビス−トリスプロパン緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ約７．３）及び２０μＬの０．８Ｍヒドロキシルアミン（ｐＨ約７．３）の中に眼を入れた。眼を、小さな虹彩鋏で小片に切って、次いで、視認できる組織が残存しなくなるまで、管において、３００００ｒｐｍで機械的ホモジナイザー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  １３００  Ｄ）で完全に均質化した。５００μＬのメタノール及び５００μＬのヘプタンを各管に添加した。管をボルテックスミキサーに取り付けて、内容物を室温で約１５分間完全に混合する。有機相を、１３Ｋｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離することにより、水性相から分離した。ガラスピペットを使用して、最上部層（有機相）から２４０μＬの溶液を取り出して、ＨＰＬＣバイアル内の清潔な３００μｌのガラス製インサートに移し、バイアルをしっかり密閉した。
【０４６０】
試料を、順相カラム：ＳＩＬＩＣＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｔｌｉｅｒ、粒子径５μｍ、４．６ｍＭ×２５０ｍＭ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムによって分析した。実行する方法は、流量が１．５ｍｌ／分であり、溶媒成分は、１５％の溶媒１（酢酸エチル中１％イソプロパノール）、及び８５％の溶媒２（１００％ヘキサン）であった。各試料への添加量は、約１００μｌであり、検出波長は、３６０ｎｍであった。１１−シス−レチナールオキシムの曲線下面積を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアによって算出し、手動で記録した。データ処理を、Ｐｒｉｚｍソフトウェアを使用して行った。インビボのマウスイソメラーゼアッセイの結果を表３に示す。
【０４６１】
陽性対照マウス（化合物を投与していない）を完全暗順応状態で屠殺し、眼のレチノイドを分析した。光処理後直ちに、光（退色）対照マウス（化合物を投与していない）を屠殺し、レチノイドを単離し、分析した。
【０４６２】
経時的試験を、試験化合物のイソメラーゼ阻害活性を決定するために実施した。雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（４匹／群）に、強制経口投与によって試験化合物を与えた。次いで、投与の約２、４、８、１６及び２４時間後に、動物を「光退色」（１０分間、約５０００ルクスの白色光）させ、暗所に戻して、眼の１１−シス−レチナール含量を回復させた。退色の約２時間後にマウスを屠殺し、眼球を摘出し、レチノイド含量をＨＰＬＣで分析した。図１は、経時的実験の結果の一例を示す。図１において、化合物Ａは、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（本明細書に記述する例１）であり、化合物Ｂは、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）であり、化合物Ｃは、３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）である。さらに、経時的実験の例を表３に示す。
【０４６３】
回復対照マウス（ビヒクルのみで治療）を光処理し、屠殺及び分析の前に、暗所で２時間回復させた。光対照マウス（ビヒクルのみで治療）を、光退色直後に、分析のために屠殺した。
【０４６４】
インビボの用量反応イソメラーゼ阻害研究を、試験化合物で実施した。雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（８匹／群）に、溶液としての、滅菌水中の試験化合物を、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与の２時間後に光退色させた。回復及びレチノイド分析を上記の通りに実施した。暗対照マウスをビヒクルのみで治療し、光処理なしの完全暗順応状態で屠殺し、分析した。回復対照マウス及び光対照マウスを、初期段階の通り研究に含めた。用量反応実験の例を表３に示す。
【０４６５】
別の実験においては、雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスに試験化合物を投与するが、投与を、７日間連続で、１日２回反復する。動物を、最後の投与の４時間後に光退色させる。回復及びレチノイド分析は、初期段階の通りであり、ＥＤ５０を推定する。
【０４６６】
本明細書に記述するインビボのイソメラーゼ阻害アッセイにおいて、化合物（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）は、１ｍｇ／ｋｇの濃度及び４時間の時点で、阻害率が９８〜１００％であり、化合物３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）は、１ｍｇ／ｋｇの濃度及び４時間の時点で、阻害率が５７％であり、化合物（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール（米国特許出願公開第２０１０／０１１３５３９号）は、１ｍｇ／ｋｇの濃度及び４時間の時点で、阻害率が９６％であった。
【０４６７】
表３は、本明細書に開示する化合物のインビボ阻害データを示す。
【表３−１】
2016512528.tif 000227
【表３−２】
2016512528.tif 000228
【表３−３】
2016512528.tif 000229
【０４６８】
インビボのマウスイソメラーゼ比較アッセイ−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールと３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールとの用量反応比較
【０４６９】
序文
光は、視覚に不可欠であるが、網膜に光化学的損傷を与え得る（Ｂｏｕｌｔｏｎら、２００１）。ロドプシン再生が、視覚サイクルにおいてレチノイド発色団１１−シス−レチナールの再生に必要なタンパク質である、ＲＰＥ６５の変異によって低下した時に、光損傷に対する保護効果が観察された（Ｇｒｉｍｍら、２０００）。同様に、１１−シスレチナールの再生を阻害する薬が、光による網膜損傷及び変性障害に対する保護効果を有すると予想される。１１−シス−レチナールは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）における１１−シスレチノールの酸化によって生じる。オールトランスレチニルエステルから１１−シス−レチノールを形成する異性化反応は、視覚サイクルにおいて律速的であり、この反応を阻害する化合物は、１１−シス−レチナールの発生を制限し、したがって、光による網膜変性障害の治療において治療的可能性を有すると予想することができる。１１−シス−レチナールの再生の速度は、光退色からの機能的光受容体の回復の速度に影響を与える。退色後の１１−シス−レチナールの再生は、活性的なサイクルモジュレーターをスクリーニングするために使用される。
【０４７０】
目的
この研究は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇの経口投与の２時間後のＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるレチナールイソメラーゼ活性に対する、複数用量レベルの３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール及び３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの効果を評価するものであることを意図する。
【０４７１】
材料及び方法
試験化合物は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ、及び本明細書に記述する例１）、及び３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ、及び米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）であった。全ての試験化合物を、脱水して室温で保存した。
【０４７２】
用量投与の前日に、化合物Ａ及び化合物Ｄを秤量し、未使用の空のガラスバイアルに入れた。化合物を、０．８３３ｍｇ／ｍＬ（化合物Ａ）及び０．８９２ｍｇ／ｍＬ（化合物Ｄ）の濃度で脱イオン水に溶解し、様々な濃度に段階希釈し、４℃で終夜保存した。
【０４７３】
５６匹の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、この研究に使用した。マウスは、投与開始時、約８週齢であり、平均体重が２４グラムであった。
【０４７４】
アッセイ
用量投与の前日、５６匹のＢＡＬＢ／ｃマウスを、暗室に入れて、用量投与前に最低でも１２時間暗順応させた。この研究の継続期間の間、マウスを暗所で維持した。
【０４７５】
各動物をケージから出し、表４（下記参照）の研究デザインに従って投与した。各動物に、２３ゲージの強制経口投与用の針を取り付けた１ｍＬシリンジを使用して、強制経口投与によって、０．１ｍＬの適切な化合物、又はビヒクルを投与した。用量投与の２時間後、動物を暗所から出し、５０００ルクスの白色光に１０分間曝露して、それらの眼を光退色させた。光退色の終了後、動物を暗所に２時間戻し、眼における１１−シス−レチナールの再生を可能にした。光退色の２時間後、各動物を、赤色光下の暗所において、二酸化炭素を用いた後に頸椎脱臼によって安楽死させた。光対照群を、光退色の直後に安楽死させた。頸椎脱臼の直後に、各動物の両眼を取り出し、別々の管に移し、液体窒素で急速冷凍し、処理及び分析まで、暗所において−８０℃で保存した。
【表４】
2016512528.tif 000230
【０４７６】
眼試料の分析
各動物の右眼を、表５（下記参照）に示した方法に従って処理した。全ての試料処理手順を、赤色光下の暗所で実施した。
【表５】
2016512528.tif 000231
抽出した試料を、表６（下記参照）に略述した方法によるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用して分析した。
【表６】
2016512528.tif 000232
【０４７７】
データ解析
眼のＨＰＬＣ分析を、１１０ｃｉｓ−Ｒａｌ―Ｏｘｉｍｅ＿ｓｙｎ．Ｓｉｇｎａｌのピーク面積単位を測定した。
【０４７８】
阻害率（薬対回復対照）、抑制率（薬対光対照）、及び一元配置分散分析（その後にＴｕｋｅｙ多重比較）のデータ解析を、ピーク面積単位を使用して、Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって行った。データを、平均値及び標準偏差で表す。
【０４７９】
結果
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）の、用量０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇの経口投与の２時間後での１１−シス−レチナールの阻害率を、表７に示す（下記参照）。０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇの用量レベルについて、回復対照群と統計的に有意差があった（ｐ＜０．００１）（表９を参照されたい）。
【０４８０】
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）の、用量０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇの経口投与の２時間後での１１−シス−レチナールの阻害率を、表７に示す（下記参照）。１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの用量レベルについて、回復対照群と統計的に有意差があった（ｐ＜０．００１）。
【０４８１】
結論
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、単回の経口投与後の１１−シス−レチナールの回復に対して、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇの用量レベルで有意な阻害効果を有した（図２（ａ）を参照されたい）。
【０４８２】
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）は、単回の経口投与後の１１−シス−レチナールの回復に対して、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの用量レベル有意な阻害効果を有した（図２（ｂ）を参照されたい）。
【０４８３】
１１−シス−レチナールの回復を５０％阻害した用量は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）について０．１７ｍｇ／ｋｇであり、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）について０．５９ｍｇ／ｋｇであった（図３（ａ）及び図３（ｂ）を参照されたい）。
【０４８４】
この用量反応実験において、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、０．１７ｍｇ／ｋｇのＩＣ５０を有し、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）は、０．５９ｍｇ／ｋｇのＩＣ５０を有した。したがって、このパラメーター内で、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）より約３〜４倍活性である。
【０４８５】
この同じ用量反応実験において、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）が、０．５ｍｇ／ｋｇの用量でほぼ１００％の阻害を示したのに対して、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）は、それと同じレベルの阻害を示すために３．０ｍｇ／ｋｇの用量を必要とした。したがって、このパラメーター内で、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）より約６倍活性である。
【０４８６】
この同じ用量反応実験において、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）が、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で９０％を超える阻害を示したのに対して、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）は、それと同じ用量で阻害を示さなかった。したがって、このパラメーター内で、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）より１０倍超活性であった。
【表７】
2016512528.tif 000233
【表８】
2016512528.tif 000234
【表９】
2016512528.tif 000235
【０４８７】
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、０．３ｍｇ／ｋｇでのインビボのイソメラーゼアッセイにおける３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１、化合物Ａ）及び３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）の単回投与の時間的経過
序文
光は、視覚に不可欠であるが、網膜に光化学的損傷を与え得る（Ｂｏｕｌｔｏｎら、２００１）。ロドプシン再生が、視覚サイクルにおいてレチノイド発色団１１−シス−レチナールの再生に必要なタンパク質である、ＲＰＥ６５の変異によって低下した時に、光損傷に対する保護効果が観察された（Ｇｒｉｍｍら、２０００）。同様に、１１−シスレチナールの再生を阻害する薬が、光による網膜損傷及び変性障害に対する保護効果を有すると予想される。１１−シス−レチナールは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）における１１−シスレチノールの酸化によって生じる。オールトランスレチニルエステルから１１−シス−レチノールを形成する異性化反応は、視覚サイクルにおいて律速的であり、この反応を阻害する化合物は、１１−シス−レチナールの発生を制限し、したがって、光による網膜変性障害の治療において治療的可能性を有すると予想することができる。１１−シス−レチナールの再生の速度は、光退色からの機能的光受容体の回復の速度に影響を与える。退色後の１１−シス−レチナールの再生は、活性的なサイクルモジュレーターをスクリーニングするために使用される。
【０４８８】
目的
この研究の目的は、ＢＡＬＢ／ｃマウスへの０．３ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の１１−シス−レチナールの再生に対する、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）及び３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）の経時的な効果を評価することであった。
【０４８９】
材料及び方法
試験化合物は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ、例１）、及び３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ、及び米国特許出願公開第２００９／０３２６０７４号に記載されている）であった。全ての試験化合物を、脱水して室温で保存した。
【０４９０】
用量投与の前日に、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）及び３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）を秤量し、未使用の空のガラスバイアルに入れた。化合物を、０．０６８ｍｇ／ｍＬの濃度で脱イオン水に溶解し、様々な濃度に段階希釈し、４℃で終夜保存した。
【０４９１】
５２匹の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、この研究に使用した。マウスは、投与開始時、約８週齢であり、平均体重が２３グラムであった。
【０４９２】
アッセイ
用量投与の前日、５２匹のＢＡＬＢ／ｃマウスを、暗室に入れて、用量投与前の少なくとも１２時間暗順応させた。この研究の継続期間の間、マウスを暗所で維持した。
【０４９３】
各動物をケージから出し、表１０（下記参照）の研究デザインに従って投与した。各動物に、２３ゲージの強制経口投与用の針を取り付けた１ｍＬシリンジを使用して、強制経口投与によって、０．１ｍＬの適切な試験物、又はビヒクルを投与した。用量投与の２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間、又は２４時間後、動物を暗所から出し、５０００ルクスの白色光に１０分間曝露して、それらの眼を光退色させた。光退色の終了後、動物を暗所に２時間戻し、眼における１１−シス−レチナールの再生を可能にした。光退色の２時間後、各動物を、赤色光下の暗所において、二酸化炭素を用いた後に頸椎脱臼によって安楽死させた。光対照群を、光退色の直後に安楽死させた。頸椎脱臼の直後に、各動物の両眼を取り出し、別々の管に移し、液体窒素で急速冷凍し、処理及び分析まで、暗所において−８０℃で保存した。
【表１０】
2016512528.tif 000236
【０４９４】
眼の試料分析
各動物の右眼を、表１１（下記参照）に示した方法に従って処理した。全ての試料処理手順を、赤色光下の暗所で実施した。
【表１１】
2016512528.tif 000237
抽出した試料を、表１２（下記参照）に略述した方法によるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用して分析した。
【表１２】
2016512528.tif 000238
【０４９５】
データ解析
眼のＨＰＬＣ分析を、１１０ｃｉｓ−Ｒａｌ―Ｏｘｉｍｅ＿ｓｙｎ．Ｓｉｇｎａｌのピーク面積単位を測定した。
【０４９６】
阻害率（薬対回復対照）、抑制率（薬対光対照）、及び一元配置分散分析（その後にＴｕｋｅｙ多重比較）のデータ解析を、ピーク面積単位を使用して、Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって行った。データを、平均値及び標準偏差で表す。
【０４９７】
結果
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）の、０．３ｍｇ／ｋｇの経口投与の２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間、及び２４時間後での１１−シス−レチナールの阻害率を、表１３に示す（下記参照）。２時間、４時間、及び６時間の時点について、回復対照群と統計的に有意差があった（ｐ＜０．００１）（表１５を参照されたい）。８時間、１６時間、及び２４時間の時点について、回復対照群と統計的に有意差がなかった（Ｐ＞０．０５）。
【０４９８】
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）の、０．３ｍｇ／ｋｇの経口投与の２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間、及び２４時間後での１１−シス−レチナールの阻害率を、表１６に示す（下記参照）。いずれの時点についても、回復対照群と統計的に有意差がなかった（Ｐ＞０．０５）（表１８を参照されたい）。
【０４９９】
結論
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの単回の用量投与後の１１−シス−レチナールの回復に対して、２時間、４時間、及び６時間の時点で有意な阻害効果を有した。８時間、１６時間、及び２４時間の時点では、１１−シス−レチナールの回復に対する有意な効果はなかった（図４（ａ）を参照されたい）。
【０５００】
３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの単回の用量投与後の１１−シス−レチナールの回復に対して、いずれの時点でも有意な阻害効果を有しなかった（図４（ｂ）を参照されたい）。
【０５０１】
回復対照及び光対照は、両実験について、過去のデータと一致した。
【０５０２】
この時間経過実験において、決定を、０．３ｍｇ／ｋｇのレベルを投与した２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間、及び２４時間後に為した。３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、２時間、４時間、及び６時間の時点で、回復対照群に対して統計的に有意であったが、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）は、いずれの時点でも、回復対照群に対して統計的に有意な差を示さなかった。したがって、このパラメーター内で、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ａ）は、３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）より１０倍超活性であった。
【表１３】
2016512528.tif 000239
【表１４】
2016512528.tif 000240
【表１５】
2016512528.tif 000241
【表１６】
2016512528.tif 000242
【表１７】
2016512528.tif 000243
【表１８】
2016512528.tif 000244
【０５０３】
（例３）−Ａ２Ｅ蓄積モデル
この研究の目的は、９１日の連続投与後の、試験化合物の、ａｂｃａ４−／−、ＲＰＥ６５  Ｌｅｕ４５０Ｌｅｕマウス（ＡＢＣＲ）の眼におけるＡ２Ｅの蓄積を阻害する能力を評価することであった。
【０５０４】
試験化合物（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）を、約−２０℃に維持するように設定したフリーザーで保存した。
【０５０５】
投与の前日、及び１３週間の間の週１回、試験物を秤量して、未使用の空のガラス製シンチレーションバイアルに入れた。化合物を、エタノール（最終容量の１０％）に溶解し、次いで、脱イオン水（総最終容量の９０％）で希釈し、結果として、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度にした。この投与溶液を、高用量群（１ｍｇ／ｋｇ）に投与した。低用量群（０．１ｍｇ／ｋｇ）については、０．２ｍｇ／ｍＬの投与溶液を、ビヒクル（１０％エタノール、９０％水）で適切な濃度に希釈することによって調製した。投与溶液を、２〜８℃に維持するように設定した冷蔵庫に保存し、１週間の間、１日１回使用した。投与対照群に使用したビヒクルは、１０％エタノール、９０％脱イオン水であった。
【０５０６】
雄性及び雌性ａｂｃａ４−／−及びＲＰＥ６５  Ｌｅｕ４５０Ｌｅｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、この研究に使用した。マウスは、投与開始時、約８〜１２週齢であり、開始時の平均体重が、雌について１９グラム、雄について２７グラムであった。
【０５０７】
群１の動物（Ａ２Ｅ蓄積について０時間）を、投与第１日目に、二酸化炭素を用いた後に頸椎脱臼によって安楽死させた。頸椎脱臼の直後に、動物の両眼を取り出し、別々の管に移し、液体窒素で急速冷凍し、処理及び分析まで、暗所において−８０℃で保存した。
【０５０８】
残りの群（２〜４）に、１３週間の間、１日１回投与した。投与時に、各動物に、２０ゲージの強制経口投与用の針を取り付けた１ｍＬシリンジを使用して、強制経口投与によって、用量５ｍＬ／ｋｇの適切な試験化合物、又はビヒクルを投与した。この研究の終了時、動物を、二酸化炭素を用いた後に頸椎脱臼によって安楽死させた。頸椎脱臼の直後に、動物の両眼を取り出し、別々の管に移し、液体窒素で急速冷凍し、処理、及びＡ２Ｅ濃度の分析まで、暗所において−８０℃で保存した。
【表１９】
2016512528.tif 000245
【０５０９】
各動物の左眼を、Ａ２Ｅ濃度について分析し、表２０（下記参照）に示した方法に従って処理した。全ての試料処理手順を、赤色光下の暗所で実施した。
【表２０】
2016512528.tif 000246
【０５１０】
抽出した試料を、表２１（下記参照）に略述した方法によるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用して分析した。
【表２１】
2016512528.tif 000247
【０５１１】
眼のＨＰＬＣ分析は、上記の抽出後に眼に存在するＡ２Ｅのピーク面積単位を調べる。
【０５１２】
阻害率（薬対回復対照）、抑制率（薬対光対照）、及び一元配置分散分析（その後にＴｕｋｅｙ多重比較）のデータ解析を、ピーク面積単位を使用して、Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって行った。データを、平均値及び標準偏差で表す。収集したデータを表２２にまとめる。
【表２２】
2016512528.tif 000248
【０５１３】
０．１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）は、９１日間の毎日の経口投与後、Ａ２Ｅの蓄積を４６．４％（標準偏差１２．７）阻害した。これは、ビヒクル対照群に対して統計的に有意な差であった（Ｐ＜０．００１）。
【０５１４】
１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）は、９１日間の毎日の経口投与後、Ａ２Ｅの蓄積を６５．０％（標準偏差１１．２）阻害した。これは、ビヒクル対照群に対して統計的に有意な差であった（Ｐ＜０．００１）。
【０５１５】
結論
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）は、９１日の０．１ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの経口投与後、Ａ２Ｅの蓄積に対して、統計的に有意な阻害効果を有した。
【０５１６】
（例４）−インビボの光マウスモデル
この例は、インビボの光損傷マウスモデルにおける、本明細書に記述する化合物の効果を説明する。
【０５１７】
眼を強烈な白色光に曝すと、網膜への光損傷が引き起こされ得る。光処理後の損傷の程度は、眼の細胞質ヒストン関連ＤＮＡ断片（モノ−及びオリゴヌクレオソーム）含量を測定することによって評価することができる（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。
【０５１８】
暗順応させた雄性Ｂａｌｂ／ｃ（アルビノ、１０匹／群））に、様々な用量（約０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇ）の試験化合物を強制経口投与するか、ビヒクルのみを投与する。投与の６時間後に、動物を光処理（１時間、８，０００ルクスの白色光）にかける。網膜を切除する。細胞死検出ＥＬＩＳＡアッセイを、製造業者の使用説明書に従って実施する（ＲＯＣＨＥ  ＡＰＰＬＩＥＤ  ＳＣＩＥＮＣＥ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＥＬＩＳＡ  ｐｌｕｓ  Ｋｉｔ）。網膜中の断片化ＤＮＡの含量を測定して、試験化合物のレチナール保護活性を推定する。
【０５１９】
（例５）−網膜電図（ＥＲＧ）研究
ＥＲＧ実験を、両方の性の１１〜１６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５）を使用して行った。全ての研究は、暗順応（暗所視、桿体優位）及び明順応（明所視、錐体優位）ＥＲＧ反応の薬力学的評価を含む。実験を、試験化合物を使用して行う。全ての記録手順を、同じプロトコルに従って、及び同じ設備で実施する。個々の研究にわたってデータを集め、集計グラフを作成する。
【０５２０】
４つの独立した研究からの結果を合わせて、試験化合物の投与と、試験化合物（トウモロコシ油に溶解した）の単回経口投与の４時間後の暗順応ｂ−波の振幅の変化（０．０１ｃｄ．ｓ／ｍ２）との間の用量反応関数を形成する。
【０５２１】
錐体システムに対する効果を、明順応条件下でのＥＲＧのｂ−波の強度−反応関数の記録及び測定に基づいて推測する。そのような研究において、典型的には、２つのパラメーター、即ち、マイクロボルト単位で測定される最大反応（Ｖｍａｘ）と、ｃｄ．ｓ／ｍ２単位で測定される半飽和定数（ｓｅｍｉ−ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）（ｋ）を評価する。
【０５２２】
３つの独立した研究からの結果を合わせて、明順応ＥＲＧに対する試験化合物の単回投与の効果を推定する（両方の性の１１〜１６週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス、ｎ＝５）。
【０５２３】
ＩＩＩ．剤形の調製
（例１）：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記述する３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物、例えば、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）の水溶性の塩１００ｍｇを、滅菌水に溶解し、次いで、０．９％滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射による投与に適した剤形に組み込む。
【０５２４】
（例２）：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記述する３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物、例えば、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）１００ｍｇを、デンプン７５０ｍｇと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンなどの経口投与単位に組み込む。
【０５２５】
（例３）：点眼液組成物
点眼液組成物を調製するために、本明細書に記述する３−フェニルプロピルアミン誘導体化合物、例えば、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）１００ｍｇを、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過する。得られた等張溶液を、眼投与に適した、点眼薬容器などの眼科用送達単位に組み込む。
【０５２６】
ＩＶ．臨床試験
（例４）−安全性及び薬力学的効果の第ＩＡ相研究
暗順応網膜電図（ＥＲＧ）によって測定する、本明細書に記述する化合物、例えば、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）の単回経口投与の安全性及び薬力学的効果を決定するための、単一施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、第１Ａ相研究を実施する。この研究の参加者は、年齢が５５〜８０歳、体重が５０〜１１０ｋｇである両方の性の健康なボランティアである。主要な除外基準としては、他の眼状態（例えば、白内障、緑内障、ぶどう膜炎、糖尿病網膜症、進行中の結膜炎）、慢性疾患の処方薬の２８日前以内での変更、過去１年以内でのレチノイド化合物による治療、過去１週間以内でのクエン酸シルデナフィル、タダラフィル、若しくはクエン酸バルデナフィルによる治療、又は催眠薬、抗鬱薬、精神作用物質、ジギタリス配糖体、Ｌ−ＤＯＰＡ、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、全身性コルチコステロイド、局所性の緑内障治療薬、若しくは滲出型ＡＭＤの治療薬による併用治療が挙げられる。８つのコホートを、５：１／薬：プラセボにランダム化し、２ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、及び７５ｍｇの投与量コホートに割り付ける。時間に対する血漿濃度対時間を決定した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）、及び平均最終消失半減期（ｔ１／２）を、全ての用量にわたり決定する。
【０５２７】
ＥＲＧ研究を、投与前、投与の４〜６時間後（１日目のＥＲＧ）、投与の２４時間後（２日目のＥＲＧ）、４日目、及び７日目に実施した。プラセボを与えられている患者の場合、ＥＲＧの読み取りを、反応が約２０分で９０％回復するような振幅の急速な上昇についてモニタリングする。（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）などの試験化合物を与えられている患者については、ＥＲＧの読み取りを、明らかに用量に関連した回復速度の低下（即ち、回復機能の傾きが、用量の増加につれて遅くなった）についてモニタリングする。
【０５２８】
（例２）−乾燥型加齢黄斑変性の治療
乾燥型加齢黄斑変性と診断された個人を、５ｍｇの本明細書に記述する化合物、例えば、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オール（例１）の経口投与で治療する。２日目、４日目、６日目、８日目、１２日目、１８日目、２４日目、及び３０日目に、個人に、網膜電図測定を受けさせて、治療反応を評価し、暗順応の遅れ及び色盲、並びに全身的副作用の場合、個人をモニタリングする。
【０５２９】
本明細書において、分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について、範囲を使用する場合、範囲の全ての組合せ及び下位の組合せ、並びにその中の特定の実施形態が含まれるものであることを意図する。
【０５３０】
本明細書に記述した様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で参照した及び／又は出願データシートに挙げた全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【０５３１】
上記のことから、特定の実施形態を例示の目的で本明細書において説明してきたが、種々の改変が為され得ることを認識するであろう。当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記述した特定の実施形態の多くの等価物を認識するであろう、又は確認することができるであろう。そのような等価物を、以下の特許請求の範囲に包含することを意図する。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用する用語は、特許請求の範囲を、本明細書及び特許請求の範囲に開示する特定の実施形態に限定するものであると解釈するべきではなく、全ての可能な実施形態、並びにそのような特許請求の範囲に権利がある全ての範囲の等価物を含むものであると解釈するべきである。したがって、特許請求の範囲を、本開示によって限定しない。
【０５３２】
本発明の好ましい実施形態を本明細書で示し、説明してきたが、そのような実施形態を例示として提供していることが当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更及び代替が、当業者にはすぐに思い浮かぶであろう。本明細書に記述した発明の実施形態に対する様々な代案を、本発明の実施において用いることができると理解すべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであること、並びに、これらの特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内の方法及び構造が、それにより含まれるものであることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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