(57)【要約】  本明細書には、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む、バレット食道を処置または改善するための方法が提供されている。本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することによって、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）を処置または改善するための方法が提供されている。同様に、本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む、バレット食道とＧＥＲＤに関連する症状または合併症を処置または改善するための方法が記載されている。【選択図】図４
2016514678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を個体に非全身的に投与する工程を含む、バレット食道と胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）を処置または改善するための方法。
【請求項２】
前記方法は胆汁酸の胃食道逆流を減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法は食道腺癌のリスクを減らす、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法は個体におけるＧＬＰ−２レベルの少なくとも１０％を増加させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記方法は個体における血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも２０％低下させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記方法は個体における糞便の胆汁酸レベルの少なくとも２０％を増加させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＡＳＢＴＩの１０％未満が全身的に吸収される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物であり、
【化１】
2016514678.tif 000082
式中、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の置換基により随意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって取り換えられた１つ以上の炭素を随意に有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素と共に得られ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義される通りであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上に定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方はＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨにはなりえず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付いている窒素または炭素原子と一緒に環状の環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され；
ここで、ｚは、１、２または３であり；Ｌはそれぞれ、独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルあるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；Ｋはそれぞれ全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、および４級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で置換することができ、
ここで、
Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基によりさらに置換することができ、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって取り換えられる１つ以上の炭素を有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって取り換えられる１つ以上の炭素を有し、および、
Ｇ、Ｔ、およびＶは各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、スルホアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選ばれた１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付いている窒素原子と一緒に環状の環を形成し、および、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＣ（Ｏ）ＯＭによってさらに置換可能であり、および、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１が選択され、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１以上の置換基により随意に置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、又はポリアルキルにより随意に置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＰ（Ｏ）Ｒ９により随意に置換され；
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から選択される１つ以上の基により随意に置換され、
ただし、Ｒ５とＲ６の両方が水素又はＳＨとなりえず、
ただし、Ｒ５またはＲ６がフェニルであるとき、Ｒ１またはＲ２の１つだけがＨであり、
ただし、ｑ＝１およびＲｘがスチリル、アニリドまたはアニリノカルボニルであるとき、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルであると仮定する、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｑは１であり、
ｎは２であり；
ＲｘはＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７とＲ８は独立してＨであり；
Ｒ１とＲ２はアルキルであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり；
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選ばれ、
ｚは、１、２または３であり；Ｌはそれぞれ、独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；Ｋはそれぞれ全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、および４級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選ばれた１つ以上の置換基でさらに置換することができ、および、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって取り換えられる１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって取り換えられる１つ以上の炭素を有し、および、
Ｇ、Ｔ、およびＶは各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨになり得ず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが付いている窒素原子又は炭素原子と共に環状の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１以上の基により随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付いている窒素原子と一緒に環状の環を形成し、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物は以下である、請求項８に記載の方法。
【化２】
2016514678.tif 000083
【請求項１１】
式ＩＩの化合物は以下である、請求項８に記載の方法。
【化３】
2016514678.tif 000084
【請求項１２】
式ＩＩの化合物は以下である、請求項８に記載の方法。
【化４】
2016514678.tif 000085
【請求項１３】
式ＩＩの化合物は以下である、請求項８に記載の方法。
【化５】
2016514678.tif 000086
【請求項１４】
ＡＳＢＴＩは式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物、ならびに生理学的に機能的な誘導体であって、
【化６】
2016514678.tif 000087
式中：
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４はピリジルまたは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり；ｚは、１、２または３であり；Ｌはそれぞれ、独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；Ｋはそれぞれ全身吸収を防ぐ部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じまたは異なるものであり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は以下から選択され、
【化７】
2016514678.tif 000088
ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は水素と随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；あるいは、
Ｒ６とＲ７は、基を形成するために結合され、
【化８】
2016514678.tif 000089
式中、Ｒ１２とＲ１３は上で定義される通りであり、ｍは１又は２であり；および、
Ｒ９とＲ１０は、同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物は以下である、請求項１４に記載の方法。
【化９】
2016514678.tif 000090
【請求項１６】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり、
【化１０】
2016514678.tif 000091
式中、
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが付いている窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し、
各Ｒ３、Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、
Ｒ５は  Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成し；
各Ｘは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
各Ｙは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ８は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、
ＬはＡｎであり、
ここで、各々のＡは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ｍは独立して０〜２であり；
ｎは０〜７であり、
Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは−Ｌ−Ｋであると仮定する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物およびその塩であり、
【化１１】
2016514678.tif 000092
式中、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４はピリジル又は随意に置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は同じ又は異なるものであり、各々は次のものから選択され：
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ（ＣＨ２）、ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（ＣＨ２）、ｐＣＯ２Ｒ１５（ＣＨ２）、ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、
ここで、ｐは１〜４の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は水素と随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、
Ｒ７は以下の式を有する基であり：
【化１２】
2016514678.tif 000093
ここで、ヒドロキシル基はアセチル、ベンジル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換されることもあり、
ここで、アルキル基は１つ以上のヒドロキシル基で置換されることもあり、
Ｒ１６は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または−ＣＯＯＥｔであり、
Ｒ１７はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ１８であり、
Ｒ１８は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｖの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、あるいはその利用可能なカルボキシまたはヒドロキシの基上に形成される生体内の加水分解性エステルまたはアミドであり、
【化１３】
2016514678.tif 000094
式中：
Ｒｖは水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、もう１つはＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ａは０〜２であり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ―（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２であり）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０〜５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは以下の式（ＶＡ）の基であり：
【化１４】
2016514678.tif 000095
Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、
ここで、Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５の他方は１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されることもあり、
Ｘは−（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０〜２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ７はＲ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ（ａｍｍｏｎｉｏ）、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２４から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、あるいは、Ｒ１０は以下の式（ＶＢ）の基であり：
【化１５】
2016514678.tif 000096
式中：
Ｒ１１は水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立してＲ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２６から選択された基によって随意に置換されることもあり、
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１４はＲ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３０から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、あるいは、Ｒ１４は以下の式（ＶＣ）の基であり：
【化１６】
2016514678.tif 000097
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６はＲ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されることもあり；あるいは、
Ｒ１５とＲ１６は、それらが付けられる窒素と共に、ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され得；
および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３８から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、
ｍは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じまたは異なることもあり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３７は、独立して１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されることもあり、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３５から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ３３は、−（Ｏ）−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され、ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり、
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、０−２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立して選択され、
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選択される３−１２の原子を含有する完全に不飽和な単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは特段の定めのない限り、結合した炭素または窒素であってもよく、
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選択される３−１２の原子を含有する部分的に飽和または不飽和な単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは特段の定めのない限り、結合した炭素または窒素であってもよく、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基によって随意に取り替えることができ、環硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化されることもあり、および、
「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含有する飽和した、部分的に飽和した、または不飽和な単環式または二環式の環であり、ここで、−ＣＨ２−基は、随意に−Ｃ（Ｏ）基に取り換えることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｖの化合物またはその他苦学的に許容可能な塩は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ��−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＳＢＴＩは、式ＶＩの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそのような塩の溶媒和物、又は利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成されるインビボの加水分解性エステル、又は利用可能なカルボキシ上で形成されるインビボの加水分解性アミドであり、
【化１７】
2016514678.tif 000098
式中：
ＲｖとＲｗは水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘとＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、あるいは、ＲｘとＲｙの１つは水素またはＣ１−６アルキルであり、もう一方はヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０−５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）の基であり：
【化１８】
2016514678.tif 000099
Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ―（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５の他方は１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されることもあり；
Ｘは−（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０〜２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでは、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７はＲ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は以下の式（ＶＩＢ）の基であり：
【化１９】
2016514678.tif 000100
式中：
Ｒ１１は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立してＲ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２６から選択された基によって随意に置換されることもあり、
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４はＲ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３０から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、あるいは、Ｒ１４は以下の式（ＶＩＣ）の基であり、
【化２０】
2016514678.tif 000101
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６はＲ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されることもあり；
ｎは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じまたは異なることもあり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）−ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）−ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、独立して１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３５から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ３３は、−（Ｏ）−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され、ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
剤形は０．１乃至２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＡＳＢＴＩの投与量は約０．５ｍｇ乃至約５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＳＢＴＩの投与量は約１ｍｇ乃至約２０ｍｇからの任意の投与量である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＳＢＴＩの投与量は約１ｍｇ乃至約１０ｍｇからの任意の投与量である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法は食道の損傷または壊死を減らす、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法は腸上皮化生を減らす、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法は吐血、胸やけ、逆流、えん下障害、嚥下痛、悪心、体重減少、唾液分泌亢進、胸痛、逆流性食道炎、食道狭窄、喉頭炎、喘息、副鼻腔炎、咽頭炎、咽喉頭異常感症、ヒステリー球、エナメル侵食、および象牙質過敏症から選択される１つ以上の症状を減らす、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ＡＳＢＴＩは食物の摂取の前に投与され、随意にＡＳＢＴＩは食物の摂取の約６０分未満よりも前、または約３０分未満よりも前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ＡＳＢＴＩは経口で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
ＡＳＢＴＩは回腸のｐＨに高感度な放出製剤または腸溶コーティングされた製剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
プロトンポンプ阻害薬、Ｈ２拮抗薬、Ｈ２受容体阻害剤、制酸剤、運動促進剤、アルギン酸、スクラルファート、バクロフェン、またはその組み合わせの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
胆汁酸金属イオン封鎖剤または結合剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９８，８７６号の利益を主張し、該文献は本明細書に参照により全体として組みこまれる。
【背景技術】
【０００２】
バレット食道は、食道の内膜が胃食道逆流により損傷を受け、胃または腸の内膜に似た内膜に変化する病気（つまり腸上皮化生）である。バレット食道は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の深刻な合併症であり、胃酸逆流によって引き起こされた粘膜の損傷の慢性的な症状である。バレット食道とＧＥＲＤは関連する症状を共有する。しかしながら、バレット食道抱えた患者は食道腺癌を発症させる可能性が増す。積極的な治療と予防は限定的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
バレット食道と胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）を処置または改善するための治療用の組成物と方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を個体に非全身的に投与する工程を含む、バレット食道を処置するまたは改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む、バレット食道を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む、バレット食道を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を個体に非全身的に投与する工程を含む、ＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む、ＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与する工程を含む、ＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。
【０００４】
いくつかの実施形態では、バレット食道とＧＥＲＤの処置または改善で使用される医薬組成物が本明細書では提供され、医薬組成物は非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、バレット食道とＧＥＲＤの処置に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、バレット食道の処置に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、ＧＥＲＤの処置に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、バレット食道とＧＥＲＤの処置に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は、非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる。いくつかの実施形態では、バレット食道の処置に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる。いくつかの実施形態では、ＧＥＲＤの処置に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる。
【０００５】
特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者のＧＬＰ−２レベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の血清または肝胆汁酸を減少させる方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の胆汁酸の糞便排泄を増加させる方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【０００６】
胆汁酸の胃食道逆流を減少させるための治療用の組成物と方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の胆汁酸の胃食道逆流を減少させる方法であって、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を減少させる方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を減少させる方法であって、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【０００７】
バレット食道に苦しむ患者において食道腺癌を発症させるリスクを減らすための治療用の組成物と方法であって、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道に苦しむ患者において食道腺癌を発症させるリスクを減らす方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道に苦しむ患者において食道腺癌を発症させるリスクを減らす方法であって、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【０００８】
バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２レベルを増加させるための治療用の組成物と方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、本明細書で記載された方法は、バレット食道またはＧＥＲＤによって引き起こされた損傷を守るものであるＧＬＰ−２レベルを増加させることによりバレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善し、あるいは、その症状を改善する。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２レベルまたは濃度を増加させる方法であって、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ＧＬＰ−２レベルまたは濃度を増加させる方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ＧＬＰ−２レベルまたは濃度を増加させる方法であって、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、胃食道の構造に対する壊死および／または損害を減らす、あるいは腸上皮化生を減らすＧＬＰ−２を増加させる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物と方法は、本明細書で提供される組成物の投与の前のレベルと比較して、あるいは、対照の被検体と比較して、少なくとも１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％、ＧＬＰ−２レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも９０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも８０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも７０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも６０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも５０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも４０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも３０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも２５％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも２０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも１５％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも１０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰ−２レベルを少なくとも５％増加させる。
【００１０】
バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者において、血清胆汁酸レベルまたは濃度を、あるいは肝胆汁酸レベルまたは濃度を低下させるための治療用の組成物と方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者において血清胆汁酸レベルまたは濃度を、あるいは肝胆汁酸レベルまたは濃度を低下させるための方法であって、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、血清胆汁酸レベルまたは濃度を、あるいは肝胆汁酸レベルまたは濃度を低下させるための方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、血清胆汁酸レベルまたは濃度を、あるいは肝胆汁酸レベルまたは濃度を低下させるための方法であって、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物と方法は、組成物の投与の前のレベルと比較して、あるいは、対照の被検体と比較して、少なくとも１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも１００％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも９０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも８０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも７０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも６０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも５０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも３０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも２５％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも２０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも１５％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも１０％低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを少なくとも５％低下させる。
【００１２】
バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における糞便での胆汁酸排出を増加させるための治療用の組成物と方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における糞便の胆汁酸レベルまたは濃度を増加させる方法であって、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、糞便の胆汁酸レベルまたは濃度を増加させる方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、糞便の胆汁酸レベルまたは濃度を増加させる方法であって、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物と方法は、本明細書で提供される組成物の投与の前のレベルと比較して、あるいは、対照の被検体と比較して、少なくとも３００％、２５０％、２００％、１５０％、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％、糞便の胆汁酸レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも３００％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも２５０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも２００％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも１５０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも１００％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも９０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも８０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも７０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも６０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも５０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも４０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも３０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも２５％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも２０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも１５％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも１０％増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、糞便の胆汁酸レベルを少なくとも５％増加させる。
【００１４】
バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における内部腸細胞（ｉｎｔｒａｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）胆汁酸／塩を減らすための治療用の組成物と方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における内部腸細胞の胆汁酸／塩を減らす方法であって、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、内部腸細胞胆汁酸／塩を減らす方法であって、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、内部腸細胞胆汁酸／塩を減らす方法であって、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を個体に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００１５】
特定の実施形態において、バレット食道の処置で使用されるＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは非全身的に吸収されるように処方される。いくつかの実施形態において、ＧＥＲＤの処置で使用されるＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、組成物はＡＳＢＴＩと薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは非全身的に吸収されるように処方される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者のＧＬＰ−２レベルまたは濃度を増加させる際に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、組成物はＡＳＢＴＩと薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは、非全身的に吸収されるように処方される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者のＧＬＰ−２レベルまたは濃度を増加させる際に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、組成物はＡＳＢＴＩと薬学的に許容可能な賦形剤から本質的になり、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは、非全身的に吸収されるように処方される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の血清または肝胆汁酸を減少させる際に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、組成物はＡＳＢＴＩと薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは、非全身的に吸収されるように処方される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の血清または肝胆汁酸を減少させる際に使用される医薬組成物であって、組成物はＡＳＢＴＩと薬学的に許容可能な賦形剤から本質的になり、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは、非全身的に吸収されるように処方される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の胆汁酸の糞便排泄を増加させる際に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、組成物はＡＳＢＴＩと薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは、非全身的に吸収されるように処方される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の胆汁酸の糞便排泄を増加させる際に使用される医薬組成物が本明細書で提供され、組成物はＡＳＢＴＩと薬学的に許容可能な賦形剤から本質的になり、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、あるいは、非全身的に吸収されるように処方される。
【００１６】
特定の実施形態では、非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される第２の薬剤をさらに含む本明細書に記載の組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態において、非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩、および本明細書に記載される第２の薬剤から本質的になる組成物が本明細書で提供される。
【００１７】
特定の実施形態において、個体におけるビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼまたはγグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、リパーゼまたは肝酵素、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルを下げるための組成物と方法であって、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をその個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００１８】
特定の実施形態において、本明細書で記載された方法は、後に糞便で排泄される胆汁酸／塩の腸の腔内の濃度を増加させ、それを必要とする個体における総胆汁酸と血清胆汁酸または肝胆汁酸負荷を減らすことによって、バレット食道またはＧＥＲＤを処置または改善する。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って腸の腔内の胆汁酸濃度を増加させることにより、バレット食道またはＧＥＲＤの胆汁酸逆流によって損傷を受けた個体の食道の完全性が保護および／または制御される。
【００１９】
特定の実施形態において、本明細書で記載された方法は、吐血、胸やけ、逆流、えん下障害、嚥下痛、悪心、体重減少、唾液分泌亢進、胸痛、逆流性食道炎、食道狭窄、喉頭炎、喘息、副鼻腔炎、咽頭炎、咽喉頭異常感症、ヒステリー球、エナメル侵食、および象牙質過敏症から選択されたバレット食道またはＧＥＲＤの１つ以上の症状を処置または改善する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、バレット食道またはＧＥＲＤは小児のバレット食道または小児のＧＥＲＤである。いくつかの実施形態では、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者は小児患者である。特定の実施形態では、本明細書で記載される方法は小児のバレット食道またはＧＥＲＤを処置または改善する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ小児患者における胆汁酸の胃食道逆流を減らす。場合によっては、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ小児患者において胃食道の腺癌を発症させるリスクを減らす。場合によっては、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ小児患者におけるＧＬＰ−２レベルまたは濃度を増加させる。場合によっては、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ小児患者における血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。場合によっては、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ小児患者における糞便の胆汁酸レベルまたは濃度を増加させる。場合によっては、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、小児患者におけるバレット食道またはＧＥＲＤの症状を減らすまたは改善する。
【００２１】
場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかは、個体は２歳未満の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後０〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後１〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後２〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後３〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後４〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後６〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後１８〜２４か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は生後６〜１２か月の幼児である。いくつかの例では、本明細書に記載される方法および／または組成物のいずれかについて、個体は約２歳〜約１０歳の子どもである。いくつかの例では、個体は１０歳未満である。いくつかの例では、個体は１０歳以上である。場合によっては、個体は大人である。
【００２２】
特定の実施形態では、方法は遠位の胃腸管に達するように処方された非全身性のＡＳＢＴＩまたはＡＳＢＴＩを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、遠位の胃腸管は空腸、回腸、結腸、または直腸である。いくつかの実施形態では、遠位の胃腸管は回腸、結腸、または直腸である。いくつかの実施形態では、遠位の胃腸管は空腸である。いくつかの実施形態では、遠位の胃腸管は回腸である。
【００２３】
特定の例では、本明細書で提供される化合物の使用により、胃腸管中の胆汁酸塩類の再利用を縮らすまたは阻害する。いくつかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は非全身性の化合物である。いくつかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は最小限に吸収された化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は非全身的に送達された全身性の化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は全身性の化合物である。
【００２４】
本明細書で記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書で記載されるように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書で記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書で記載されるように、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書で記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書で記載されるように、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書で記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書で記載されるように、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書で記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書で記載されるように、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書で記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書で記載されるように、式ＶＩまたは式ＶＩＤの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法であって、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を減らす方法であって、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道に苦しむ患者において食道腺癌のリスクを減少させる方法であって、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２のレベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法であって、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の中の糞便の胆汁酸レベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法であって、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を減らす方法であって、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道に苦しむ患者の中の食道腺癌のリスクを減少させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２のレベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における糞便の胆汁酸レベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法であって、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を減らす方法であって、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道に苦しむ患者における食道腺癌のリスクを減らす方法であって、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２のレベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における糞便の胆汁酸レベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法であって、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を縮らす方法であって、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道に苦しむ患者における食道腺癌のリスクを減少させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２のレベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における糞便の胆汁酸レベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法であって、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を減らす方法であって、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道に苦しむ患者における食道腺癌のリスクを減少させる方法であって、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２のレベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法であって、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における糞便の胆汁酸レベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善する方法であって、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、胆汁酸の胃食道逆流を減らす方法であって、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道に苦しむ患者における食道腺癌のリスクを減少させる方法であって、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２のレベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法であって、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における糞便の胆汁酸レベルを増加させる方法であって、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に非全身的に投与することを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００３１】
特定の実施形態では、個体の胃腸管中の胆汁酸／塩の再利用を阻害するＡＳＢＴＩは、本明細書に記載される任意の化合物である。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（「化合物１００Ａ」）あるいはその任意の他の塩またはアナログである。前述の実施形態のいずれかの特定のものにおいて、ＡＳＢＴＩは、１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩（「化合物１００Ｂ」）あるいはその任意の他の塩またはアナログである。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミド−ジカルボニミディック（ｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ）ジアミド（「化合物１００Ｃ」）またはその任意の塩またはアナログである。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、限定されないが、ＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、Ａ−３３０９、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＢＡＲＩ−１７４１、ＨＭＲ−１４５３、ＴＡ−７５５２、Ｒ−１４６２２４、またはＳＣ−４３５を含む任意の市販のＡＳＢＴＩである。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル���−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または、その薬学的に許容可能な塩、１−［［５−［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール；あるいは、カリウム（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）硫酸塩エタノール付加物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、水和物。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、２６４Ｗ９４（Ｇｌａｘｏ）、ＳＡＲ５４８３０４（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＣ−４３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＤ−５６１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＡ３３０９（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［��−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；あるいはその薬学的に許容可能な塩ではない。
【００３３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、随意にポリエチレングリコール、亜鉛、および胆汁酸を吸収するための樹脂または金属イオン封鎖剤あるいはそのアナログとともに、ウルソジオール、ＵＤＣＡ、コレスチラミン／樹脂剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン）、リファンピン、ナロキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキセート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、ＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、またはＫから選択された第２の薬剤の投与を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、毒性を減らした胆汁酸または塩、あるいは、ウルソジオール、ノルウルソジオール、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコラン酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、またはタウロウルソデオキシコール酸などの親水性の胆汁酸から選択された第２の薬剤の投与を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１μｇ／ｋｇ／日乃至約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約５μｇ／ｋｇ／日乃至約１ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日乃至約３００μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１４μｇ／ｋｇ／日乃至約２８０μｇ／ｋｇ／日からの任意の量である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１４μｇ／ｋｇ／日乃至約１４０μｇ／ｋｇ／日からの任意の量である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約５μｇ／ｋｇ／日乃至約２００μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日乃至約２００μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日乃至約１７５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日乃至約１５０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日乃至約１４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約２５μｇ／ｋｇ／日乃至約１４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約５０μｇ／ｋｇ／日乃至約１４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約７０μｇ／ｋｇ／日乃至約１４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日乃至約１００μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は２０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は３０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は３５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は５０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は６０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は７０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は８０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は９０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１００μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１２０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１３０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１５０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１７５μｇ／ｋｇ／日である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、１４μｇ／ｋｇ／日乃至１４０μｇ／ｋｇ／日、あるいは１４μｇ／ｋｇ／日乃至２８０μｇ／ｋｇ／日の間のＡＳＢＴＩの用量が本明細書で提供される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約０．１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約０．５ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約０．５ｍｇ／日乃至約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約０．５ｍｇ／日乃至約３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１ｍｇ／日乃至約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１ｍｇ／日乃至約１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は、約１ｍｇ／日乃至約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至４．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至４ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至３．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至３ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至２．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至１．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日乃至１ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日乃至４．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日乃至４ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日乃至３．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日乃至３ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日乃至２．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日乃至２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は０．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は２．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は３ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は３．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は４ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は４．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される小児用量は投与された総組成物の量である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、剤形は０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。
【００３８】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は一日に一度与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は毎日与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は朝に一日に一度与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は正午に一日に一度与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は夕方または夜に一日に一度与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１日２回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１日２回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は午前と正午に１日２回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は午前と夜に１日２回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は午前と夜に１日２回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は正午と夕方に１日２回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は正午と夜に１日２回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１日３回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１日３回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１日当たり４回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１日４回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は４時間ごとに与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は４時間ごとに与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は一日おきに与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量はｑ．ｏ．ｄに与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１週当たり３回与えられる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの用量は１週間に３回与えられる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、剤形は、午前中に一日に一度与えられる０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午後に一日に一度与えられる０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前と午後の１日２回与えられる０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前中に一日に一度与えられる１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午後に一日に一度与えられる１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前と午後に１日２回与えられる１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前中に一日に一度与えられる２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午後に一日に一度与えられる２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前と午後の１日２回を与えられる２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前中に一日に一度与えられる５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午後に一日に一度与えられる５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前と午後の１日２回与えられる５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前中に一日に一度与えられる１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午後に一日に一度与えられる１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前と午後の１日２回与えられる１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前中に一日に一度与えられる２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午後に一日に一度与えられる２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、午前と午後の１日２回与えられる２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。
【００４０】
特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩＭまたはその薬学的に許容可能な塩、および担体を含む、バレット食道またはＧＥＲＤの処置で使用される、あるいはバレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者の血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルを低下させる際に使用される方法と剤形（例えば経口または直腸の剤形）が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に経口で投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要としている個体に直腸で投与する工程を含む。特定の実施形態では、剤形は、腸の製剤、回腸のｐＨに高感度な放出製剤、または坐薬、あるいは他の適切な形態である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような使用のための組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、組成物は吸収阻害剤を含む。いくつかの場合において、吸収阻害剤は、粘膜付着性薬剤（例えば、粘膜付着性ポリマー）である。特定の実施形態において、粘膜付着性薬剤は、メチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤は、吸収阻害剤に共有結合される。特定の実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような使用のための組成物は担体を含む。特定の実施形態では、担体は直腸に適切な担体である。特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、坐薬、浣腸溶液、直腸フォーム、または直腸ゲルとして処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、経口に適切な担体を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの非全身、回腸、直腸、または結腸送達のために処方される医薬組成物が本明細書で提供される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、プロトンポンプ阻害薬、Ｈ２拮抗薬、Ｈ２受容体阻害剤、制酸剤、運動促進剤、アルギン酸、スクラルファート、バクロフェン、およびその組み合わせから選択された第２の薬剤の投与を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩを経口で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、個体の遠位の回腸、結腸、および／または直腸にＡＳＢＴＩを送達する回腸のｐＨ感受性の放出製剤として投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは腸管にコーティングされた製剤として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩの経口送達は、当該技術で周知なように、任意の数のメカニズムによって胃腸管に薬物を長期間または徐放するための製剤を含み得る。これらは、限定されないが、小腸のｐＨ変化に基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルのゆっくりとした浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃の中での保持、胃管の粘膜内層への剤形の生物接着、または剤型からの活性薬物の酵素放出を含む。意図される効果は、活性薬物分子が剤形の操作によって作用部位（回腸）に送達される時間を拡大することである。故に、腸溶コーティングした、および腸溶コーティングした制御放出製剤は、本発明の範囲内である。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマーを含む。
【００４５】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、食物の摂取の前にＡＳＢＴＩは投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、食物の摂取とともにまたは食物摂取の後に、ＡＳＢＴＩは投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載される疾病を抱える個体において、ビタミン、とりわけ、脂溶性ビタミンの消化の減少を補うためにビタミン補填剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、ビタミン補填剤は脂溶性ビタミンを含む。いくつかの実施形態では、脂溶性ビタミンはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、またはＫである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法と組成物は、胃腸の副作用を減らすために胆汁酸金属イオン封鎖剤または結合剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤を投与する工程を含み、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、少なくとも１つの胆汁酸に対して個体の結腸または直腸で低親和性を有している。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ヒトの結腸または直腸中で胆汁酸を放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、糞便中での排泄または除去のために胆汁酸を封鎖しない。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、非全身性の不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤である。いくつかの実施形態では、非全身性の不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％未満で全身で吸収される。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤はリグニンまたは修飾されたリグニンである。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤はポリカチオンポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、１つ以上のＮ−アルケニルＮ−アルキルアミン残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル基−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル基−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；
１つ以上のアルケニル・アミン残基；コレスチラミン、コレスチポール、またはコレセベラム、またはその組み合わせを含むポリマーまたはコポリマーである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに部分的な外部の胆汁迂回（ｂｉｌｉａｒｙ  ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）（ＰＥＢＤ）を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される任意の組成物（例えば、直腸内投与のために処方された医薬組成物）と直腸または結腸内の局所的な送達用の装置を含むキットが本明細書で提供される。特定の実施形態において、デバイスは、シリンジ、バッグ、または加圧容器である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】２６４Ｗ９４の経口投与後のＺＤＦラット中の糞便の胆汁酸排出の変化を例証する。
【図２】２６４Ｗ９４またはＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラット中の血漿胆汁酸濃度の変化を例証する。
【図３Ａ】イヌにおける血清胆汁酸上のコレスチラミンと比較した、ＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図３Ｂ】イヌにおける血清胆汁酸上のコレスチラミンと比較した、ＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図４】ラット中の糞便の胆汁酸上のＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図５】無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照研究におけるＬＵＭ００１の昇順の複数回の経口投与後の健康な被検体の血清胆汁酸（ＳＢＡ）分析を例証する。
【図６】無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照研究におけるＬＵＭ００１の昇順の複数回の経口投与後の健康な被検体の糞便の胆汁酸分析を例証する。
【図７】ＬＵＭ００１（ＱＤ）を投与された１２歳以下の小児における空腹時の血清胆汁酸レベルと午前中の食後のピークを例証する。
【図８】ハムスター中の糞便の胆汁酸上のＬＵＭ００２の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図９Ａ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の２４時間の糞便の胆汁酸濃度を例証する。
【図９Ｂ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の２４時間の糞便の胆汁酸濃度を例証する。
【図１０Ａ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の血漿の総血清胆汁酸を例証する。
【図１０Ｂ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の血漿の総血清胆汁酸を例証する。
【図１１Ａ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中のＡＬＰの変化を例証する。
【図１１Ｂ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中のＡＬＰの変化を例証する。
【図１２Ａ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中のＡＳＡＴの変化を例証する。
【図１２Ｂ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中のＡＳＡＴの変化を例証する。
【図１３】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中のＡＬＡＴの変化を例証する。
【図１４】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の血漿トリグリセリドのレベルを例証する。
【図１５Ａ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の基準線を訂正した完全ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）のレベルを例証する。
【図１５Ｂ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の基準線を訂正した完全ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）のレベルを例証する。
【図１６Ａ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿中のＧＬＰ−２のレベルを例証する。
【図１６Ｂ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿中のＧＬＰ−２のレベルを例証する。
【図１７】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の血漿リパーゼのレベルを例証する。
【図１８Ａ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の血漿アミラーゼのレベルを例証する。
【図１８Ｂ】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラット中の血漿アミラーゼのレベルを例証する。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
胆汁酸／塩は、消化酵素を活性化し、脂肪や脂溶性ビタミンを可溶性にする際に決定的な役割を果たし、さらに、肝臓、胆汁、および腸の疾患に関与している。胆汁酸は複数段階の複数の細胞小器官の経路によって肝臓で合成される。ヒドロキシル基はステロイド構造の特定部位に加えられ、コレステロールＢ環の二重結合は減らされ、炭化水素鎖は鎖の末端でカルボキシル基をもたらす３つの炭素原子によって短くされる。最も一般的な胆汁酸はコール酸とケノデオキシコール酸（「一次胆汁酸」）である。肝細胞を出て胆汁を形成する前に、胆汁酸は、グリシン（グリココール酸またはグリコケノデオキシコール酸を生成するための）あるいはタウリン（タウロコール酸またはタウロケノデオキシコール酸を生成するための）のいずれかに抱合する。抱合胆汁酸を胆汁酸塩と呼び、両親媒性の性質を備えているため胆汁酸よりも効率的な洗浄薬である。胆汁酸ではなく胆汁酸塩は胆汁で見られる。
【００５２】
胆汁酸塩は肝細胞によって小管の中へと排泄され、胆汁が形成される。小管は左右の肝管に流れ出て、胆汁は胆嚢に流れる。胆汁は胆嚢から放出され、十二指腸に移動し、ここで、脂肪の代謝と分解に貢献する。胆汁酸塩は回腸末端で再吸収され、門脈によって肝臓に再輸送する。胆汁酸塩は糞便によって排泄される前に多くの腸肝循環をしばしば経験する。僅かな割合の胆汁酸塩は、受動的プロセスまたは担体性輸送プロセスのいずれかにより、近位の腸管において再吸収され得る。大半の胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）と称される、ナトリウム依存性の頂端側に位置する胆汁酸輸送体により、遠位の回腸において再利用される。腸細胞の側底面では、ＡＳＢＴの先を切られたバージョンは、門脈循環への胆汁酸／塩の方向性の移動に関与する。腸肝循環の完了は、ナトリウム依存性の胆汁酸輸送体によって主に媒介される輸送タンパク質によって、肝細胞の基底外側の表面に生じる。腸の胆汁酸輸送は胆汁酸塩の腸肝循環に重要な役割を果たす。このプロセスの分子の分析は近年、腸の胆汁酸輸送の生物学、生理学、および病態生理学についての我々の理解の重要な進歩をもたらした。
【００５３】
腸管腔内部では、再取り込みの大半が遠位の腸で生じるため、胆汁酸濃度は変化する。胆汁酸／塩は腸の中の細菌叢の成長を変える。腸管腔中の胆汁酸濃度を制御し、それによって、肝臓中の胆汁酸蓄積によって引き起こされる肝細胞の損傷を制御する、特定の組成物と方法が本明細書に記載されている。
【００５４】
バレット食道は、食道の内膜が胃食道逆流によって損傷を受け、胃または腸の内膜に似た内膜に変わる障害（つまり腸上皮化生）である。バレット食道は胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の深刻な合併症であり、胃酸逆流によって引き起こされた粘膜の損傷の慢性的な症状である。バレット食道とＧＥＲＤは関連する症状を共有する。しかしながら、バレット食道は食道腺癌になるリスクを増加させる。
【００５５】
いくつかの態様において、本明細書で提供される組成物および方法は、腸の中の胆汁酸濃度の増加をもたらす。胆汁酸／塩の濃度の増加は、腸がバレット食道またはＧＥＲＤによって損傷を受けた際に腸の完全性を守り制御する因子のその後の分泌を刺激する。
【００５６】
別の態様では、本明細書に記載される組成物と方法は、全身吸収された薬剤以上の効果を有している。本明細書に記載される組成物と方法は、全身的に吸収されないＡＳＢＴ阻害剤を利用する。したがって、組成物は腸管内腔を残すことなく効果的であり、それによって、全身吸収に関連したどんな毒性および／または副作用を減らす。
【００５７】
さらなる態様では、本明細書に記載される組成物と方法は、ＧＬＰ−２または他の腸内分泌ホルモン（例えばＰＹＹ、ＧＬＰ−１）の放出を刺激する。ＧＬＰ−２の分泌の増加により、適応プロセスを制御し、腸障害を弱毒化し、細菌移行を減らし、遊離基酸素の放出を阻害し、炎症性サイトカインの生成を阻害し、または、その任意の組み合わせによって、バレット食道またはＧＥＲＤの予防あるいは処置を可能にする。
【００５８】
個体におけるバレット食道またはＧＥＲＤを処置するまたは改善するために胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が本明細書に記載される。特定の実施形態では、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者におけるＧＬＰ−２レベルまたは濃度を増加させるための胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が本明細書に記載されている。特定の実施形態では、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における血清または肝胆汁酸を減少させるための胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が本明細書に記載されている。特定の実施形態では、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における胆汁酸の糞便排出を増加させるための胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が本明細書に記載される。特定の実施形態では、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における胆汁酸の胃食道逆流を減少させるための胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が本明細書に記載される。特定の実施形態では、バレット食道またはＧＥＲＤに苦しむ患者における食道腺癌になるリスクを減少させるための胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が本明細書に記載される。
【００５９】
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、それを必要としている個体に治療上有効な量のＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収されない。そのような実施形態のいくつかでは、こうした胆汁酸塩輸送阻害剤は、化合物の生体内での全身吸収で防ぐ、減らす、または阻害する部分または基を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物上で負荷した部分または基は、化合物が胃腸管を残すことを予防、減少、または阻害し、全身吸収による副作用の危険性を減少させる。他のいくつかの実施形態では、こうしたＡＳＢＴ阻害剤は全身吸収される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＡＳＢＴＩは遠位の回腸への非全身的な送達のために処方される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩはそれを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、こうしたＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収されない。こうした実施形態のいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、生体内での化合物の全身吸収を防ぐ、減らす、または阻害する部分または基を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物上で負荷した部分または基は、化合物が胃腸管を残すことを予防、減少、または阻害し、全身吸収による副作用の危険性を減少させる。他のいくつかの実施形態では、こうしたＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位の回腸への非全身的な送達のために処方される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩはそれを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。
【００６１】
薬物と典型的な種のクラスとしての非全身性のＡＳＢＴＩは当該技術分野で記載されている。例えば、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １３：９９７−１０１６  は、様々な典型的な種を含むこうした全身性の／吸収されないＡＳＢＴＩ（別名ＢＡＲＩ）について記載している。非全身性のＡＳＢＴＩは特定の構造に制限されてないが、構造は多様である。ＡＳＢＴＩの非全身吸収特性は、分子特性に基づいて化合物の非全身吸収を決定するための医薬品化学の原則であるＬｉｐｉｎｓｋｉの「５のルール（Ｒｕｌｅ  ｏｆ  ５）」によって予言することができる。Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  ４６：３−２６は、非全身吸収が１つ以上の要因に起因することを説明する：（１）５つを超えるＨ結合ドナーがあり；（２）分子量は５００以上であり；（３）対数Ｐは５以上であり；（４）１０を超えるＨ結合受容体があり；（５）生物学的輸送体用の基質である合成のクラスは規則の例外である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、あるいは１％未満が全身的に吸収される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸および／または直腸）における、回復力のある胆汁酸塩輸送体により、胆汁酸塩の除去を阻害する。
【００６３】
いくつかの例では、胆汁酸塩再利用の阻害により、遠位の胃腸管あるいはその一部（例えば、遠位の小腸および／または結腸および／または直腸）の管腔で胆汁酸塩の濃度が高くなる。本明細書で使用されるように、遠位の胃腸管は遠位の回腸から肛門までの領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、内部腸細胞胆汁酸／塩またはその蓄積を減らす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、バレット食道またはＧＥＲＤに関連する肝細胞または腸の構造に対する損傷を減らす。
【００６４】
哺乳類のマイクロバイオーム、胆汁酸プール、および代謝的相互作用
腸管腔中の胆汁酸プールの統合された代謝は、宿主とマイクロバイオームの共生者間の複雑な生化学の相互作用に役立つ。
【００６５】
胆汁酸／塩は、多酵素により調整されたプロセスによって肝臓中のコレステロールから合成され、腸の中での食事の脂肪と脂溶性ビタミンの吸収に重要である。胆汁酸／塩は、腸内細菌による下層組織の浸潤と同様に、腸内細菌の過剰な成長とトランスロケーションを防ぐ腸の障壁機能を維持する際に一定の役割を果たす。
【００６６】
正常条件（つまり個体がバレット食道またはＧＥＲＤに苦しんでいないとき）下では、共生の腸微生物（マイクロバイオーム）は宿主の代謝と緊密に相互作用し、健康の重要な決定因子である。腸の中の多くの細菌種は胆汁酸／塩を修飾して代謝させることができ、腸内細菌叢は代謝や炎症のような全身のプロセスに影響を与える。
【００６７】
胆汁酸／塩は強い抗菌性および抗ウイルス性の効果を有する−それが不足すると細菌が過剰に成長し、脱抱合が増加し、回腸での再吸収が減る。動物では、抱合胆汁酸を与えると細菌の異常な成長を止め、リンパ節への細菌のトランスロケーションを減らし、エンドトキシン血症を減少させる。
【００６８】
これに応じて、本明細書に記載される方法と組成物は、胆汁酸／塩の交換、置換、および／または胃腸管の様々な領域に向けなおすことを可能にし、それによって、バレット食道またはＧＥＲＤ関連する感染を引き起こすこともある微生物の成長に影響を与える（例えば、阻害するまたは遅らせる）。
【００６９】
バレット食道またはＧＥＲＤを抱えた個体の腸において、腸の内膜の上皮性増殖および／または再生を刺激するための、および／または適応プロセスを強化するための方法と組成物が本明細書で提供される。こうした実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔での胆汁酸濃度および／またはＧＬＰ−２濃度を増加させる工程を含む。
【００７０】
胆汁酸のレベルの増加と、ＡＰ（アルカリホスファターゼ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、γＧＴ（γグルタミルトランスペプチダーゼ）、および５−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇は、バレット食道またはＧＥＲＤの生化学的な特徴である。これに応じて、ＡＰ（アルカリホスファターゼ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、γＧＴ（γグルタミルトランスペプチダーゼまたはＧＧＴ）、および／または５−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇を抱えた個体の腸における腸の内膜の上皮性増殖および／または再生を刺激するための、および／または適応プロセスを強化するための方法と組成物が本明細書で提供される。こうした実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、ＡＰ（アルカリホスファターゼ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、γＧＴ（γグルタミルトランスペプチダーゼ）、および５−ヌクレオチダーゼの上昇したレベルを下げるための方法と組成物であって、糞便中に胆汁酸を排泄することにより、全胆汁酸負荷を減らすことを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００７１】
バレット食道またはＧＥＲＤの別の症状は抱合型ビリルビンの血清中濃度の増加である。抱合型ビリルビンの高い血清中濃度は黄疸と暗色尿をもたらす。抱合型ビリルビンの血清レベルとバレット食道またはＧＥＲＤの重症度の間には何の関係も構築されていないため、増加の規模は診断的には重要ではない。抱合型ビリルビン濃度は３０ｍｇ／ｄＬをめったに超えない。これに従って、抱合型ビリルビンの血清中濃度が上昇した個体の腸において、腸の内膜の上皮性増殖および／または再生を刺激するための、および／または適応プロセスを強化するための方法と組成物が本明細書で提供される。こうした実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、抱合型ビリルビンの高い血清中濃度を処置する方法と組成物であって、糞便中に胆汁酸を排泄することにより、全胆汁酸負荷を減らすことを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００７２】
非抱合型ビリルビンの血清中濃度の増加もバレット食道またはＧＥＲＤの症候とみなす。血清ビリルビンの一部はアルブミン（デルタビリルビンまたはビリタンパク質）に共有結合する。この画分が黄疸の患者における総ビリルビンの大部分を説明することもある。大量のデルタビリルビンの存在はバレット食道またはＧＥＲＤが長年にわたって存在していることを示す。臍帯血あるいは新生児の血液中のデルタビリルビンは、誕生よりも前のバレット食道またはＧＥＲＤを示す。これに応じて、非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清中濃度の高い個体の腸において、腸の内膜の上皮性増殖および／または再生を刺激するための、および／または適応プロセスを強化するための方法と組成物が本明細書で提供される。こうした実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、非抱合型ビリルビンおよびデルタビリルビンの高い血清中濃度を処置する方法と組成物であって、糞便中に胆汁酸を排泄することにより、全胆汁酸負荷を減らすことを含む方法と組成物が本明細書で提供される。
【００７３】
バレット食道またはＧＥＲＤは胆汁逆流をもたらす。胆汁酸塩は肝細胞から血清の中への逆流し、これにより、末梢循環中の胆汁酸塩の濃度が増大する。さらに、門脈血液中における肝臓に入る胆汁酸塩の取り込みは非能率的であり、これにより、胆汁酸塩が末梢循環に流出する。これに応じて、患者の腸において、腸の内膜の上皮性増殖および／または再生を刺激するための、および／または適応プロセスを強化するための方法と組成物が本明細書で提供される。こうした実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中に胆汁酸を排泄することにより全胆汁酸負荷を減らす方法と組成物が本明細書で提供される。
【００７４】
血清コレステロールは、コレステロールの代謝と分解に貢献する汁酸塩の循環の減少によって、バレット食道またはＧＥＲＤでは上昇する。コレステロールの停留は、膜コレステロール含有量の増加と、膜流動性と膜機能の減少に関連付けられる。さらに、胆汁酸塩がコレステロールの代謝産物であるため、コレステロール代謝の減少は胆汁酸／塩の合成を減少させる。バレット食道またはＧＥＲＤを抱えた小児で観察された血清コレステロールは、約１，０００ｍｇ／ｄＬ乃至約４，０００ｍｇ／ｄＬの範囲である。これに応じて、高脂血の個体の腸において、腸の内膜の上皮性増殖および／または再生を刺激するための、および／または適応プロセスを強化するための方法と組成物が本明細書で提供される。こうした実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中に胆汁酸を排泄することにより全胆汁酸負荷を減らすことを含む高脂血を処置する方法と組成物が本明細書で提供される。
【００７５】
慢性的なバレット食道またはＧＥＲＤを抱える小児では、主要な結果の１つは成長障害である。成長障害は、腸への胆汁酸塩の送達の減少の結果であり、これは脂肪の非効率的な消化と吸収、およびビタミン（ビタミンＥ、Ｄ、Ｋ、およびＡはすべてバレット食道またはＧＥＲＤでは消化不良である）の摂取の減少の原因である。さらに、結腸への脂肪の送達は結腸での分泌と下痢をもたらすことがある。成長障害の処置は、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセライド、およびビタミンによる食事の交換と補給を含んでいる。これに応じて、成長障害の個体（例えば、小児）の腸において、腸の内膜の上皮性増殖および／または再生を刺激するための、および／または適応プロセスを強化するための方法と組成物が本明細書で提供される。こうした実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中に胆汁酸を排泄することにより全胆汁酸負荷を減らすことを含む成長障害を処置する方法と組成物が本明細書で提供される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法のいずれも、以下から選択されたさらなる活性な薬剤の投与を含む：利胆薬（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌｓ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンとブデソニド）、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、クロラムブチル、およびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびその組み合わせ。いくつかの実施形態では、該方法は、利胆薬（例えばウルソジオール）、フェノバルビタール、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンとブデソニド）、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、クロラムブチル、およびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびその組み合わせとの処置に反応しない個体を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、該方法は、利胆薬との処置に反応しない個体を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、該方法は、ウルソジオールによる処置に反応しない個体を処置するために使用される。
【００７７】
化合物
いくつかの実施形態において、遠位の回腸、結腸、および／または直腸を含む遠位の胃腸（ＧＩ）管における胆汁酸の再利用を減らすまたは阻害するＡＳＢＴ阻害剤が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは全身で吸収される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは全身で吸収されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは（例えば、−Ｌ−Ｋ基または他の非全身的な部分で）非全身性であるように修飾されるまたは置換される。特定の実施形態において、任意のＡＳＢＴ阻害剤は、１以上の負荷した基（例えば、Ｋ）および随意に、１以上のリンカー（例えば、Ｌ）に修飾されるまたは置換され、ここで、ＬとＫは本明細書に定義される通りである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物、ならびに生理学的に機能的な誘導体であって、
【００７９】
【化１】
2016514678.tif 000003
式中：
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４はピリジルまたは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり；ｚは、１、２または３であり；Ｌはそれぞれ、独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；Ｋはそれぞれ全身吸収を防ぐ部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じまたは異なるものであり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は以下から選択され、
【００８０】
【化２】
2016514678.tif 000004
ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は水素と随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；あるいは、
Ｒ６とＲ７は、基を形成するために結合され、
【００８１】
【化３】
2016514678.tif 000005
式中、Ｒ１２とＲ１３は上で定義される通りであり、ｍは１または２であり；および、
Ｒ９とＲ１０は、同じまたは異なるものであり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００８２】
方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化合物およびその塩、溶媒和物、ならびに生理学的に機能的な誘導体であり、
ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は随意に置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＨＮＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４であり；
ここで、ｎ、ｐ、およびＲ１２乃至Ｒ１５は上述に定義される通りであり；
ただし、Ｒ５乃至Ｒ８の少なくとも２つは水素を含まないことを条件とする。
【００８３】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物およびその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体であり、
ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は未置換のフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１−４からの整数であり、ｎは０−３からの整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は水素と随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０は、同じまたは異なるものであり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００８４】
方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物およびその塩、溶媒和物、ならびに生理学的に機能的な誘導体であり、
Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ−プロピルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｎ−ペンチルであり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は未置換のフェニルであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６およびＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１−４からの整数であり、ｎは０−３からの整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は水素と随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０は、同じまたは異なるものであり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００８５】
方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物およびその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体であり、
ここで、
Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ−プロピルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｎ−ペンチルであり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は未置換のフェニルであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６はＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
Ｒ７はＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素または随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素またはハロゲンであり；
Ｒ９とＲ１０は、同じまたは異なるものであり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００８６】
方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール、１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸、１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド塩酸塩；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルバルデヒド−１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール−１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−トリオール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；
３，３ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩；または、
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下である。
【００８８】
【化４】
2016514678.tif 000006
【００８９】
【化５】
2016514678.tif 000007
【００９０】
方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下である。
【００９１】
【化６】
2016514678.tif 000008
【００９２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下に示す構造ではなく、
【００９３】
【化７】
2016514678.tif 000009
ｍは１または２の整数を表わし、相互に異なることもあるＲ３とＲ４はそれぞれ１〜５つの炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、またはプロドラッグであり、
【００９５】
【化８】
2016514678.tif 000010
式中、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって取り換えられた１つ以上の炭素を随意に有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素と共に得られ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義される通りであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上に定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方はＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨにはなりえず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付いている窒素または炭素原子と一緒に環状の環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され；
ここで、ｚは、１、２または３であり；Ｌはそれぞれ、独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルあるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；Ｋはそれぞれ全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、および４級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で置換することができ、
ここで、
Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基によりさらに置換することができ、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって取り換えられる１つ以上の炭素を有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって取り換えられる１つ以上の炭素を有し、および、
Ｇ、Ｔ、およびＶは各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、スルホアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選ばれた１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付いている窒素原子と一緒に環状の環を形成し、
そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＣ（Ｏ）ＯＭによってさらに置換可能であり、および、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１以上の置換基により随意に置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルにより随意に置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＰ（Ｏ）Ｒ９により随意に置換され；
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から選択される１つ以上の基により随意に置換され、
ただし、Ｒ５とＲ６の両方が水素またはＳＨとなりえず、
ただし、Ｒ５またはＲ６がフェニルであるとき、Ｒ１またはＲ２の１つだけがＨであり、
ただし、ｑ＝１およびＲｘがスチリル、アニリドまたはアニリノカルボニルであるとき、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルであると仮定する。
【００９６】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、またはプロドラッグであり、
ｑは１〜４の整数であり；
ｎは２であり；
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の置換基により随意に置換され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環およびアリールアルキルからなるグループから独立して選択され；
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、およびＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義された通りであり；
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨになり得ず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが付いている窒素原子または炭素原子と共に環状の環を形成し；
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、および−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され、
ここで、ｚは１または２であり；各Ｌは、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、或いは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；Ｋはそれぞれ全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、およびＣＲ１３からなる群から独立して選ばれた１つ以上の置換基で置換することができ、
ここで、
Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、４級複素環、４級ヘテロアリールおよび４級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の基により随意に置換され；あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付いている窒素原子と一緒に環状の環を形成し、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、およびＣＯＲ１３からなる群から独立して選択され；
ただし、Ｒ５とＲ６の両方が水素ではありえず、
ただし、５またはＲ６がフェニルであるとき、Ｒ１またはＲ２の１つだけがＨであり、
ただし、ｑ＝１およびＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるとき、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルであると仮定する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、またはプロドラッグであり；
ここで、ｑは１であり、
ｎは２であり；
ＲｘはＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７とＲ８は独立してＨであり；
Ｒ１とＲ２はアルキルであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり；
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選ばれ、
ｚは、１、２または３であり；Ｌはそれぞれ、独立して置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；Ｋはそれぞれ全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、４級複素環、および４級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選ばれた１つ以上の置換基でさらに置換することができ、および、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって取り換えられる１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって取り換えられる１つ以上の炭素を有し、および、
Ｇ、Ｔ、およびＶは各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨになり得ず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが付いている窒素原子または炭素原子と共に環状の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１以上の基により随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付いている窒素原子と一緒に環状の環を形成し、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、またはプロドラッグである。であり；
ここで、ｑは１であり、
ｎは２であり；
ＲｘはＮ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７とＲ８は独立してＨであり；
Ｒ１とＲ２は独立してＲ１６はアルキルであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり；
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選ばれた１つ以上の置換基で置換されたアリールであり、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選ばれた１つ以上の置換基でさらに置換することができ、および、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって取り換えられる１つ以上の炭素を随意に有することができ、ならびに、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって取り換えられる１つ以上の炭素を有し、ならびに、
Ｇ、Ｔ、およびＶは各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは４級複素環、４級ヘテロアリール、４級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨになり得ず、または、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが付いている窒素原子または炭素原子と共に環状の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１以上の基により随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付いている窒素原子と一緒に環状の環を形成し、
そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択される。
【００９９】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は化合物であり、ここで、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アリール、複素環、４級複素環、および４級ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、４級複素環、および４級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選ばれた１つ以上の基で随意に置換される。
【０１００】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はある化合物であり、ここで、
Ｒ５またはＲ６は−Ａｒ−（Ｒｙ）ｔであり、
ｔは０〜５の整数であり；
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され；および、
１以上のＲｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環はさらに、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８、および／またはフェニレンからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されることができ、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンにより置換される１以上の炭素を有し得る。
【０１０１】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ５またはＲ６が以下である化合物である。
【０１０２】
【化９】
2016514678.tif 000011
【０１０３】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、ｎが１または２である化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１とＲ２が独立してＨまたはＣ１−７アルキルであることを特徴とする化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｃ１−７アルキルが独立して、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルであることを特徴とする化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３とＲ４が独立してＨまたはＯＲ９であることを特徴とする化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨであることを特徴とする化合物である。
【０１０４】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが式ＩＩのベンゾ環の７−、８−あるいは９−位置にある化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒｘが、式ＩＩのベンゾ環の７−位置にあることを特徴とする化合物である。方法のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが、ＯＲ１３およびＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択されることを特徴とする化合物である。
【０１０５】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、またはプロドラッグであり、
ｑは１または２であり；
ｎは２であり；
Ｒ１とＲ２は各々アルキルであり；
Ｒ３はヒドロキシであり；
Ｒ４とＲ６は水素であり；
Ｒ５は以下の式を有し：
【０１０６】
【化１０】
2016514678.tif 000012
ここで、ｔは０〜５の整数であり；
１つ以上のＲｙはＯＲ１３またはＯＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３とＲ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、４級複素環、４級ヘテロアリール、および４級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選ばれ、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキル基は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって取り換えられる１つ以上の炭素を随意に有し、
Ｒ１３とＲ１４は、スルホアルキル、４級複素環、４級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭ、からなる群から独立して選ばれた１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ａは薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上に定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではあり得ず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素原子または炭素原子と共に、環式の環を形成し；
および、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；
Ｒ７とＲ８は水素であり；および、
１つ以上のＲｘは、アルコキシル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノと−Ｗ−Ｒ３１からなる群から独立して選ばれ、ここで、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は以下から選択される。
【０１０７】
【化１１】
2016514678.tif 000013
【０１０８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下である。
【０１０９】
【化１２】
2016514678.tif 000014
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下である。
【０１１１】
【化１３】
2016514678.tif 000015
【０１１２】
方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下である。
【０１１３】
【化１４】
2016514678.tif 000016
【０１１４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、化合物１００Ｃの非全身的なアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、負荷した基を含む様に修飾または置換した、化合物１００Ｃのアナログである。具体的な実施形態において、化合物１００Ｃのアナログは、アンモニウム基（例えば、環式ａｒの非環式アンモニウム基）である、負荷した基により修飾または置換される。特定の実施形態では、アンモニウム基は四価窒素を含む非プロトン性のアンモニウム基である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はそうである。
【０１１６】
【化１５】
2016514678.tif 000017
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトールまたはＳＡ  ＨＭＲ１７４１（別名ＢＡＲＩ−１７４１）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下である。
【０１１９】
【化１６】
2016514678.tif 000018
【０１２０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）硫酸塩エタノール付加物、水和物、またはＳＡＲ５４８３０４Ｂ（別名ＳＡＲ−５４８３０４）である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【０１２２】
【化１７】
2016514678.tif 000019
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが付いている窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し、
各Ｒ３、Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、
Ｒ５は  Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成し；
各Ｘは独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、
ＬはＡｎであり、
ここで、各々のＡは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ｍは独立して０〜２であり；
ｎは０〜７であり、
Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは−Ｌ−Ｋであると仮定する。
【０１２３】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ３は−Ｌ−Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は−Ｌ−Ｋである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、またはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成する。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、アルキル、またはＯ−アルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ３は−Ｌ−Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｌ−Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は−Ｌ−Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれらが付いている窒素と一緒に、３−８員環を形成し、環は−Ｌ−Ｋで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は−Ｌ−Ｋで随意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は−Ｌ−Ｋで随意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は−Ｌ−Ｋで随意に置換されたアルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は−Ｌ−Ｋで随意に置換されたヘテロアルキルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＬはＣ１−Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌはヘテロアルキルである。特定の実施形態において、ＬはＣ１−Ｃ７アルキル−アリールである。いくつかの実施形態において、ＬはＣ１−Ｃ７アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｋは非プロトン性の荷電基である。いくつかの特異的な実施形態において、各Ｋはアンモニウム基である。いくつかの実施形態において、各Ｋは、環式の非プロトン性アンモニウム基である。いくつかの実施形態において、各Ｋは、非環式の非プロトン性アンモニウム基である。
【０１２８】
特定の実施形態では、それぞれのＫは構造の環状の非プロトン性のアンモニウム基である。
【０１２９】
【化１８】
2016514678.tif 000020
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｋは構造の非環式の非プロトン性のアンモニウム基であり、
【０１３１】
【化１９】
2016514678.tif 000021
ここで、ｐ、ｑ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＺは、上で定義された通りである。特定の実施形態において、ｐは１である。他の実施形態において、ｐは２である。さらなる実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｑは０である。他の実施形態において、ｑは１である。いくつかの他の実施形態では、ｑは２である。
【０１３２】
化合物は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｒ１１ＳＯ３−、（ＳＯ３−−Ｒ１１−ＳＯ３−）、Ｒ１１ＣＯ２−、（ＣＯ２−−Ｒ１１−ＣＯ２）、（Ｒ１１）２（Ｐ＝Ｏ）Ｏ−、および、（Ｒ１１）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ２２−から選択された１つ、２つ、３つ、または４つのアニオンのカウンターイオンをさらに含み、ここで、Ｒ１１は上に定義された通りである。いくつかの実施形態では、カウンターイオンはＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ２ＣＯ２−、ＣＨ３ＳＯ３−、または、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−、または、ＣＯ２−（ＣＨ２）２ＣＯ２−である。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基および１つのカウンターイオンを有する。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基を有し、式ＩＩＩの化合物の２つの分子は、１つのカウンターイオンを有する。また他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２つのＫ基および２つのカウンターイオンを有する。いくつかの他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２つのアンモニウム基および２つのカウンターイオンを含む、１つのＫ基を有する。
【０１３３】
さらに、式ＩＩＩＡを有する化合物が本明細書に記載され、
【０１３４】
【化２０】
2016514678.tif 000022
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが付いている窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し、および、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、およびＫは、上で定義された通りである。
【０１３５】
式ＩＩＩＡの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＡｎであり、それぞれのＡｎは、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり、ｎは０−７である。式ＩＩＩＡの化合物の特定の特異的な実施形態において、Ｒ１はＨである。式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが付いている窒素と一緒に、−Ｌ−Ｋで随意に置換される３−８員環を形成する。
【０１３６】
さらに、式ＩＩＩＢを有する化合物が本明細書に記載されており、
【０１３７】
【化２１】
2016514678.tif 000023
式中：
各Ｒ３、Ｒ４は独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、あるいは−Ｌ−Ｋであり、および、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＫは、上で定義された通りである。
【０１３８】
式ＩＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。特定の実施形態では、Ｒ３とＲ４は各々−Ｌ−Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、１つあるいは２つの−Ｌ−Ｋ基を含む置換または非置換のアルキル−アリールである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩＣの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、
【０１４０】
【化２２】
2016514678.tif 000024
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが付いている窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し、
各Ｒ３、Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、
Ｒ５は  Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成し；
各Ｘは独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは−Ｌ−Ｋであり、
ＬはＡｎであり、
ここで、各々のＡは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ｍは独立して０〜２であり；
ｎは０〜７であり、
Ｋは、全身吸収を防ぐ部分である。
【０１４１】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのいくつかの特定の実施形態では、Ｋは以下から選択される。
【０１４２】
【化２３】
2016514678.tif 000025
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物およびその塩であり、
【０１４４】
【化２４】
2016514678.tif 000026
式中、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は水素であるか、あるいは、Ｒ１１が水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であるような基ＯＲ１１であり；
Ｒ４はピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は同じまたは異なるものであり、各々は次のものから選択され：
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ（ＣＨ２）、ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（ＣＨ２）、ｐＣＯ２Ｒ１５（ＣＨ２）、ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、
ここで、ｐは１〜４の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は水素と随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、
Ｒ７は以下の式を有する基であり：
【０１４５】
【化２５】
2016514678.tif 000027
ここで、ヒドロキシル基はアセチル、ベンジル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換されることもあり、
ここで、アルキル基は１つ以上のヒドロキシル基で置換されることもあり、
Ｒ１６は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または−ＣＯＯＥｔであり、
Ｒ１７はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ１８であり、
Ｒ１８は（Ｒ１６は）−アルキル、または−ＮＨ−（Ｒ１６は）−アルキルであり、
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じまたは異なるものであり、各々は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶＡまたは式ＩＶＢの構造を有する。
【０１４７】
【化２６】
2016514678.tif 000028
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は式ＩＶＣの構造を有する。
【０１４９】
【化２７】
2016514678.tif 000029
【０１５０】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ７は以下から選択される。
【０１５１】
【化２８】
2016514678.tif 000030
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は以下のとおりである。
【０１５３】
【化２９】
2016514678.tif 000031
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式Ｖの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、あるいはその利用可能なカルボキシまたはヒドロキシの基上に形成される生体内の加水分解性エステルまたはアミドであり、
【０１５５】
【化３０】
2016514678.tif 000032
式中：
Ｒｖは水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう１つはＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ａは０〜２であり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２であり）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０〜５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは以下の式（ＶＡ）の基であり：
【０１５６】
【化３１】
2016514678.tif 000033
Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、
ここで、Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５の他方は１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されることもあり、
Ｘは−（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０〜２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ７はＲ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ（ａｍｍｏｎｉｏ）、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２４から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、あるいは、Ｒ１０は以下の式（ＶＢ）の基であり：
【０１５７】
【化３２】
2016514678.tif 000034
式中：
Ｒ１１は水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立してＲ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２６から選択された基によって随意に置換されることもあり、
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１４はＲ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３０から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、あるいは、Ｒ１４は以下の式（ＶＣ）の基であり：
【０１５８】
【化３３】
2016514678.tif 000035
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６はＲ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されることもあり；あるいは、
Ｒ１５とＲ１６は、それらが付けられる窒素と共に、ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され得；
および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３８から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、
ｍは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じまたは異なることもあり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ（ａｍｍｏｎｉｏ）、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３７は、独立して１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されることもあり、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３５から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ３３は、−（Ｏ）−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され、ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり、
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、０−２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立して選択され、
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選択される３−１２の原子を含有する完全に不飽和な単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは特段の定めのない限り、結合した炭素または窒素であってもよく、
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選択される３−１２の原子を含有する部分的に飽和または不飽和な単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは特段の定めのない限り、結合した炭素または窒素であってもよく、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基によって随意に取り替えることができ、環硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化されることもあり、および、
「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含有する飽和した、部分的に飽和した、または不飽和な単環式または二環式の環であり、ここで、−ＣＨ２−基は、随意に−Ｃ（Ｏ）基に取り換えることができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はＳ−ＣＨ３および／または以下ではなく、
【０１６０】
【化３４】
2016514678.tif 000036
Ｒ１はＨまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−��Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンではない。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は以下ではない。
【０１６３】
【化３５】
2016514678.tif 000037
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＶＩの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されるインビボの加水分解性エステル、または利用可能なカルボキシ上で形成されるインビボの加水分解性アミドであり、
【０１６５】
【化３６】
2016514678.tif 000038
式中：
ＲｖとＲｗは水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘとＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、あるいは、ＲｘとＲｙの１つは水素またはＣ１−６アルキルであり、もう一方はヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０−５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）の基であり：
【０１６６】
【化３７】
2016514678.tif 000039
Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ―（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５の他方は１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されることもあり；
Ｘは−（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０〜２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでは、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７はＲ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ（ａｍｍｏｎｉｏ）、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換される；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は以下の式（ＶＩＢ）の基であり：
【０１６７】
【化３８】
2016514678.tif 000040
式中：
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、および、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立してＲ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ２６から選択された基によって随意に置換されることもあり、
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ（ａｍｍｏｎｉｏ）、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４はＲ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されることもあり；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３０から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、あるいは、Ｒ１４は以下の式（ＶＩＣ）の基であり、
【０１６８】
【化３９】
2016514678.tif 000041
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６はＲ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されることもあり；
ｎは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じまたは異なることもあり、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）−ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）−ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、独立して１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合、その窒素はＲ３５から選ばれた基によって随意に置換されることがあり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、またはＲ３３は、−（Ｏ）−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され、ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり、
ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、０−２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立して選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物は式ＶＩＤの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩を有し、
【０１７０】
【化４０】
2016514678.tif 000042
式中：
Ｒ１とＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ４とＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＥ）の基であり：
【０１７１】
【化４１】
2016514678.tif 000043
Ｒ３とＲ６、およびＲ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０−２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、
ここで、Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、１つ以上のＲ１４によって炭素上で随意に置換され得、
Ｒ７は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）、または、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）であり、ＲａとＲｂはＣ１−６アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ７は以下の式（ＶＩＦ）の基であり：
【０１７２】
【化４２】
2016514678.tif 000044
Ｒ８とＲ９は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、または飽和した環状の基であり、或いは、Ｒ８とＲ９は共にＣ２−６アルキレンを形成し；ここで、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ９は共に、Ｒ１５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で、独立して随意に置換され得；および、ここで、前記飽和した環状の基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は１つ以上のＲ２０によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２４から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１１は、Ｒ１６から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は１つ以上のＲ２１によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキル、カルボサイクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１２は、Ｒ１７から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は１つ以上のＲ２２によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１３はカルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｃ）、または、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ＲｃとＲｄはＣ１−６アルキルから独立して選択され、
ｍは１−３であり；ここで、Ｒ８とＲ９の値は同じまたは異なるものであり得；
ｎは１−３であり；ここで、Ｒ１１の値は同じまたは異なるものであり得；
ｐは１−３であり；ここで、Ｒ１２の値は同じまたは異なるものであり得；
Ｒ１４とＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０−２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ１４とＲ１６は、１つ以上のＲ１８によって炭素上で随意に置換され得；
Ｒ１５とＲ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０−２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）から独立して選択され、ここで、ＲｅとＲｆはＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１７は、１つ以上のＲ１９によって炭素上で随意に置換され得；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は１つ以上のＲ２３によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２５は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立して選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２６は独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、およびフェニルであり；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ２４は、１つ以上のＲ２５によって炭素上で随意に置換され得；および、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は１つ以上のＲ２６によって随意に置換されてもよく、
ここで、任意の飽和した環状の基は、０−４の原子が、窒素、硫黄、または酸素から選択される３−１２の原子を含む、完全にまたは部分的に飽和した、単環式、または二環式の環であり、炭素結合または窒素結合され得；
ここで、任意のヘテロシクリルは、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、または酸素から選択される３−１２の原子を含有する、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の単環式または二環式の環であり、結合した炭素または窒素であってもよく、
ここで、―ＣＨ２―基は、随意に−Ｃ（Ｏ）−と取り替えることができるか、あるいは、環硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化されてもよく、および、
ここで、任意のカルボシクリルは、３−１２の原子を含有する、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−ＣＨ２−基は随意に−Ｃ（Ｏ）−と取り替えることができる。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；あるいはその塩である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の化合物は任意の適切な方法を用いて、胆汁酸に共有的に抱合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、シクロデキストリンまたは生分解性高分子（例えば、多糖類）に共有結合的に共役される。
【０１７５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は全身的に吸収されない。さらに、本明細書には、個体の胃腸管における胆汁酸塩の再利用を阻害する化合物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、腸管内腔から輸送されず、および／またはＡＳＢＴと相互に作用しないこともある。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、脂質消化および／または吸収に影響しない、または最小の影響を及ぼす。特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上効果的な量の任意の化合物の投与は、個体における胃腸障害または乳酸性アシドーシスをもたらさない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは遠位回腸中で放出される。本明細書に記載される方法に適合するＡＳＢＴＩは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の直接阻害剤、アロステリック阻害剤、または部分的阻害剤であり得る。
【０１７６】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴまたは回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、欧州１８１０６８９、米国特許番号６，４５８，８５１、７４１３５３６、７５１４４２１、米国特許出願公報２００２／０１４７１８４、２００３／０１１９８０９、２００３／０１４９０１０、２００４／００１４８０６、２００４／００９２５００、２００４／０１８０８６１、２００４／０１８０８６０、２００５／００３１６５１、２００６／００６９０８０、２００６／０１９９７９７、２００６／０２４１１２１、２００７／００６５４２８、２００７／００６６６４４、２００７／０１６１５７８、２００７／０１９７６２８、２００７／０２０３１８３、２００７／０２５４９５２、２００８／００７０８８８、２００８／００７０８９２、２００８／００７０８８９、２００８／００７０９８４、２００８／００８９８５８、２００８／００９６９２１、２００８／０１６１４００、２００８／０１６７３５６、２００８／０１９４５９８、２００８／０２５５２０２、２００８／０２６１９９０、ＷＯ  ２００２／５００２７、ＷＯ２００５／０４６７９７、国際公開公報ＷＯ２００６／０１７２５７、ＷＯ２００６／１０５９１３、ＷＯ２００６／１０５９１２、ＷＯ２００６／１１６４９９、ＷＯ２００６／１１７０７６、ＷＯ２００６／１２１８６１、ＷＯ２００６／１２２１８６、ＷＯ２００６／１２４７１３、ＷＯ２００７／０５０６２８、ＷＯ２００７／１０１５３１、ＷＯ２００７／１３４８６２、ＷＯ２００７／１４０９３４、ＷＯ２００７／１４０８９４、ＷＯ２００８／０２８５９０、ＷＯ２００８／０３３４３１、ＷＯ２００８／０３３４６４、ＷＯ２００８／０３１５０１、ＷＯ２００８／０３１５００、ＷＯ２００８／０３３４６５、ＷＯ２００８／０３４５３４、ＷＯ２００８／０３９８２９、ＷＯ２００８／０６４７８８、ＷＯ２００８／０６４７８９、ＷＯ２００８／０８８８３６、ＷＯ２００８／１０４３０６、ＷＯ２００８／１２４５０５、およびＷＯ２００８／１３０６１６に記載される化合物であり、回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、その中に記載される化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１７７】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴまたは回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を有する化合物を含む）、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ０８６４５８２（例えば（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ−チアゼピン−８−イル（β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６１、ＪＰ１００７２３７１、米国特許第５，９１０，４９４；５，７２３，４５８；５，８１７，６５２；５，６６３，１６５；５，９９８，４００；６，４６５，４５１、５，９９４，３９１；６，１０７，４９４；６，３８７，９２４；６，７８４，２０１；６，８７５，８７７；６，７４０，６６３；６，８５２，７５３；５，０７０，１０３、６，１１４，３２２、６，０２０，３３０、７，１７９，７９２、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９−４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３、ＷＯ０４／００５２４７に記載される化合物、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  ２４，  ４２５−４３０  （１９９９），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４８，  ５８３７−５８５２，  （２００５）  ａｎｄ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １３，  ９９７−１０１６，  （２００６）においてＩＢＡＴ活性を有すると開示された化合物であり、回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、その中に記載される化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴまたは回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアゼピン（１，２−ベンゾチアゼピン；１，４−ベンゾチアゼピン；  １，５−ベンゾチアゼピン；  および／または１，２，５−ベンゾチアジアゼピンを含む）である。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、限定されないが、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７、ＷＯ９３／０８１５５に開示される）、ＷＯ９６／０５１８８で開示される２６４Ｗ９４（ＧＳＫ）；ＳＣ−４３５（１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルフォナート塩）、ＳＣ−６３５（Ｓｅａｒｌｅ）；２１６４Ｕ９０（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド）；ＢＡＲＩ−１７４１（Ａｖｅｎｔｉｓ  ＳＡ）、ＡＺＤ  ７５０８（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；バリキシバト（ｂａｒｉｘｉｂａｔ）（１１−（Ｄ−グルコンアミド（ｇｌｕｃｏｎａｍｉｄｏ））−Ｎ−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（２−ピリジル）−１−（２−ピリジルアミノ）プロピル］フェニル｝ウンデカンアミド）など、またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、以下の式である：
【０１７９】
【化４３】
2016514678.tif 000045
【０１８０】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上のキラル中心を有する。そのため、全ての立体異性体が本明細書において構想される。様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本発明の化合物は、本明細書に記載される治療上有用な特性を持つ、ラセミ形態、光学活性形態、位置異性体形態、および立体異性体形態、またはその組み合わせを包含することを理解されたい。光学活性形態の調製は、限定されないが、制限しない例経由で、再結晶技術によるラセミ形態の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離を含む、含む任意の適切な方法で達成される。いくつかの実施形態において、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される治療上の化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の、エナンチオ選択的合成および／または分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、限定されないが、化学プロセス、酵素法、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィなどを含む、任意の手段によって達成される。
【０１８１】
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術と材料を使用して、および、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）に記載されるように合成される。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提示されるような式に見られる様々な部分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。参考として、以下の合成法が利用される。
【０１８２】
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合連鎖の形成
本明細書に記載される化合物は、新しい官能基あるいは置換基を形成するために様々な求電子および／または求核分子を使用して修飾される。表Ａ（表題「共有結合連鎖とその前駆体の実施例」）には、共有結合連鎖と、共有結合連鎖をもたらす前駆体の、選択された非限定的な例が記載される。共有結合を提供する利用可能な求電子と求核分子の組み合わせの多様性に対するガイダンスとして表Ａを使用する。前駆体官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
【０１８３】
【表１】
2016514678.tif 000046
【０１８４】
保護基の使用
記載された反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシの基（反応中の望ましくない参加を防ぐためにこれらは最終生成物であることが望ましい）を保護することが必要である。保護基は、いくつかのまたは全ての反応部分を遮断するため、および、保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。いくつかの実施形態において、各保護基は、異なる手段によって除去可能であることが熟考される。全く異種の反応条件の下で開裂される保護基は、差異の削除の要求を満たす。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、保護基は、酸、塩基、還元状態（例えば、水素化分解など）、および／または酸化状態によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能であるＣｂｚ基、および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基により保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。カルボキシ酸およびヒドロキシ反応部分は、ｔ−ブチルカルバメート等の酸不安定性の基により、または酸安定性および塩基安定性の両方であるが、加水分解的に除去可能なカルバメートにより遮断されたアミンの存在下で、限定されないがメチル、エチル、およびアセチルなどの塩不安定性の基により遮断される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、カルボン酸とヒドロキシの反応的な部分はベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされ。その一方で、酸との水素結合可能なアミン基はＦｍｏｃなどの塩基が不安定な基でブロックされる。カルボン酸反応部分は、本明細書において例証されるような単純なエステル化合物への変換により保護され、それらは、２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基により遮断される一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性のシリルカルバメートにより遮断され得る。
【０１８７】
アリル保護基は酸保護基および塩基保護基のある状態で役立つ。なぜなら、前者は安定しており、金属またはＰｉ酸触媒によってその後除去されるからである。例えば、アリルにより遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護される。保護基のさらに別の形態は化合物または中間物が付く樹脂である。残基が樹脂に付く限り、その官能基は遮断され、反応できない。一旦樹脂から放されたならば、官能基は反応するのに利用可能である。
【０１８８】
典型的な保護基／ブロッキング基が以下から選択される：
【０１８９】
【化４４】
2016514678.tif 000047
【０１９０】
保護基の生成とその除去に適用可能な技術の詳細な記載に加えて、他の保護基がＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，  ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４，  に記載されており、これらは本開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、例えばＷＯ  ９６／０５１８８、米国特許第５，９９４，３９１、第７，２３８，６８４、第６，９０６，０５８、第６，０２０，３３０、および第６，１１４，３２２に記載されるように合成される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、商業的供給源から利用可能な、または、本明細書において概説される手順を使用して調製される化合物から出発して、合成される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図１に述べられたプロセスに従って調製される：
【０１９２】
【化４５】
2016514678.tif 000048
【０１９３】
特定の実施形態では、合成は、構造１−Ｉの化合物を提供するための、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと４−ヨード−１−クロロブタンとの反応から始まる。そのような化合物は、例えば、Ｔｒｅｍｏｎｔ，  Ｓ．  Ｊ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ５８３７−５８５２で説明されるような任意の適切な方法で調製される。その後、構造１−Ｉの化合物は、フェネチルアミンとの反応にさらされ、構造１−ＩＩの化合物を提供する。その後、構造１−Ｉの化合物は、ジシアノジアミドとの反応が可能となり、式Ｉ−の化合物を提供する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、以下の模式図２で示されるような式ＩＩＩの第２の化合物を提供するために、式ＩＩＩの第１の化合物をさらなる反応にさらす。
【０１９５】
【化４６】
2016514678.tif 000049
【０１９６】
式ＩＩＩの第１の化合物１−ＩＡは、式ＩＩＩの第２の化合物１−ＩＢを提供するためにヨードメタンでアルキル化される。構造２−ＩＩの化合物による１−ＩＢのアルキル化は、式ＩＩＩの更なる化合物ＩＣを提供する。代替的な実施形態において、化学式ＩＩＩの第１の化合物１−ＩＡは、構造２−Ｉの化合物によりアルキル化され、式ＩＩＩの第２の化合物１−ＩＣを提供する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、模式図３で説明されるプロセスによって本明細書に記載される化合物を調製する。
【０１９８】
【化４７】
2016514678.tif 000050
【０１９９】
【化４８】
2016514678.tif 000051
【０２００】
一般的な定義
用語「胆汁酸」は、本明細書で使用されるように、非限定的な例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸塩、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール（ｇｌｙｃｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ）酸、７−Ｂ−メチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、リトコール酸塩などを含む動物（例えばヒト）の胆汁で見られるステロイド酸（および／または、そのカルボン酸アニオン）およびその塩を含む。タウロコール酸および／またはタウロコール酸塩は、本明細書においてＴＣＡと称する。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、胆汁酸、１つおよび１つだけの胆汁酸、１つ以上の胆汁酸、または少なくとも１つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、「胆汁酸／塩」、「胆汁酸（複数）」、「胆汁酸塩（複数）」、および「胆汁酸／塩（複数）」は、別段の定めがない限り、本明細書において互換的に利用される。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、胆汁酸またはその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸（例えば、グリシンまたはタウリン）に抱合した胆汁酸／塩として随意に用いられる。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換または非置換のアルキルエステル、置換または非置換のヘテロアルキルエステル、置換または非置換のアリールエステル、置換または非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシンまたはタウリンのいずれか：グリココール酸塩とタウロコール酸塩のそれぞれ（および、その塩）と抱合したコール酸を含む。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、自然にまたは合成的に調製される同様の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分（胆汁酸、またはその他）への任意の単一の言及が、そのような成分の１つおよび１つだけ、１つ以上、または少なくとも１つへの言及を含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書で使用される成分への任意の複数の言及は、別段の定めがない限り、そのような成分の１つおよび１つだけ、１つ以上、または少なくとも１つへの言及を含むことが理解されるべきである。
【０２０１】
用語「被検体」、「患者」、または「個体」は本明細書で交換可能に用いられ、例えば、本明細書に記載される疾病に苦しむ哺乳動物と非哺乳動物を指す。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０２０２】
用語「約」は、本明細書で使用されるように、記載された値の１０％以内にあるあらゆる値を含んでいる。
【０２０３】
用語「〜の間」は、本明細書で使用されるように、範囲の小さい数と大きい数を含む。
【０２０４】
用語「結腸」は、本明細書で使用されるように、盲腸、上行結腸、肝臓湾曲部、脾臓湾曲部、下行結腸、およびＳ字結腸を含んでいる。
【０２０５】
用語「組成物」は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載されるような方法で投与される組成物と組成物の両方の開示を含んでいる。さらに、いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載されるような経口投薬形態または直腸投薬形態などの「製剤」であるか、またはそれを含む。
【０２０６】
用語は「処置する」、「処置すること」、または「処置」、および他の文法的な等価物は、本明細書で使用されるように、症状を緩和すること、抑えること、または減らすこと、ある疾患または疾病の症状の重症度を低下させるまたは抑えること、発生率を下げること、再発を減らすことまたはおさえること、発症を遅らせること、再発を遅らせること、寛解することまたは改善すること、症状の根本的な原因を改善すること、疾患または疾病を抑えること、例えば、疾患または疾病の進行を阻むこと、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは、疾患または疾病の症状を止めること、を含む。用語はさらに、治療効果を達成することも含む。治療の有用性とは、処置される根本的な疾病の根絶あるいは改善、および／または、患者の中で改善が見られるような、根本的な疾病に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または改善を意味する。
【０２０７】
用語は「防ぐ」、「防ぐこと」、または「予防」、および他の文法的な等価物は、本明細書で使用されるように、さらなる症状を防ぐこと、症状の根本的な原因を防ぐこと、疾患または症状を抑えること、例えば、疾患または症状の進行を阻むことを含むか、あるいは予防を含むことを意図している。用語はさらに、予防効果を達成することも含む。予防効果のため、組成物は、特定の疾患を進行する危険のある患者、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者、または疾患の再発の危険のある患者に、随意に投与される。
【０２０８】
併用療法または予防法を企図する場合、本明細書に記載される薬剤は組み合わせの特別な性質によって制限されるとは意図していない。例えば、本明細書に記載される薬剤は、化学的な混合と同様に、単純な混合物としての組み合わせで随意に投与される。後者の例は、薬剤が標的とする担体または活性な薬剤に共有結合される所である。共有結合は、限定されないが市販の架橋剤の使用などの多くの方法で達成することができる。さらに、併用処置は別々にまたは付随的に、随意に投与される。
【０２０９】
本明細書で使用されるように、用語「製薬の組み合わせ」、「さらなる治療を施すこと」、「さらなる治療薬を投与すること」などは、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製薬治療を指し、活性成分の固定したおよび固定していない組み合わせを含んでいる。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、および少なくとも１つの助剤の両方が、単一の実体または用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、および少なくとも１つの助剤の両方が、具体的な時間制限の介入と同時に、平行して、または連続しての何れかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体に効果的なレベルの２以上の薬剤を提供する。いくつかの例において、助剤は、一度または一定期間投与され、その後、薬剤が一度または一定期間投与される。他の例において、助剤は一定期間投与され、その後、助剤と薬剤の両方の投与に関与する治療が施される。また別の実施形態において、薬剤は、一度または一定期間投与され、その後、助剤が一度または一定期間投与される。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性部分の投与にも適応する。
【０２１０】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「〜と組み合わせて投与される」、またはその文法的な等価物は、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを意図している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤は、他の薬剤と共に同時投与される。これら用語は、薬剤および／またはその代謝物質の両方が同時に動物の中に存在するように、動物への２つ以上の薬剤の投与を包含する。それらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、および／または両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。従って、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、１つの組成物において投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、組成物中で混合される。
【０２１１】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の効果、例えば、処置されている疾患または症状の１つ以上の症状をある程度まで和らげることを達成する少なくとも１つの薬剤の十分な投与量を指す。特定の例において、結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少および／または軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患を臨床的に著しく減少するのに必要とされる、本明細書にて説明されるような薬剤を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合において適切で「効果的な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２１２】
用語は「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への薬剤あるいは組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤と方法とともに随意に用いられる投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａなどのソースで見られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤および組成物は、経口投与される。
【０２１３】
用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される薬剤の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒（つまり、材料の毒性が材料の有用性を著しく上回る）である材料を指す。いくつかの例において、薬学的に許容可能な物質は、あまり望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、またはその中に含まれる組成物の構成成分の何れかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２１４】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、特定の例において細胞または組織の中への薬剤のとり込みをうながす比較的無毒な化学薬品を指す。
【０２１５】
用語「非全身性の」または「最小限に吸収される」は、本明細書で使用されるように、投与された化合物の低全身性のバイオアベイラビリティおよび／または吸収を指す。いくつかの例において、非全身性の化合物は、十分に全身で吸収されない化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩ組成物は、遠位の回腸、結腸、および／または直腸にＡＳＢＴＩを送達し、全身的なものではない（例えば、ＡＳＢＴＩの実質的な部分が全身で吸収されない）。いくつかの実施形態において、非全身性の化合物の全身吸収は、投薬量（ｗｔ．％またはｍｏｌ％）の＜０．１％、＜０．３％、＜０．５％、＜０．６％、＜０．７％、＜０．８％、＜０．９％、＜１％、＜１．５％、＜２％、＜３％、または＜５％である。いくつかの実施形態において、非全身性の化合物の全身吸収は、投薬量の＜１０％である。いくつかの実施形態において、非全身性の化合物の全身吸収は、投薬量の＜１５％である。いくつかの実施形態において、非全身性の化合物の全身吸収は、投薬量の＜２５％である。代替的な方法において、非全身性のＡＳＢＴＩは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身バイオアベイラビリティと比べて、低い全身バイオアベイラビリティを有する化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される非全身性のＡＳＢＴＩのバイオアベイラビリティは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のバイオアベイラビリティの＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％、または＜７０％である。
【０２１６】
別の代替的な手法では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜１０％を全身に送達するために処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜２０％を全身に送達するために処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜３０％を全身に送達するために処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜４０％を全身に送達するために処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜５０％を全身に送達するために処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜６０％を全身に送達するために処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜７０％を全身に送達するために処方される。いくつかの実施形態において、全身吸収は、合計の循環量、投与後に除去される量などを含む、任意の適切な方法で決定されている。
【０２１７】
用語「ＡＳＢＴ阻害剤」は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体または任意の回復力のある胆汁酸塩輸送を阻害する化合物を指す。用語「頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）」は、用語「回腸の胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）」と互換的に使用される。
【０２１８】
「腸内分泌ペプチド分泌を促進すること」との用語は、例えば、本明細書に記載される任意の疾患または病気を処置するための腸内分泌ペプチド薬剤のレベルの十分な増加を指す。いくつかの実施形態では、腸内分泌ペプチド分泌の強化により、バレット食道またはＧＥＲＤの症状が反転されるまたは緩和される。
【０２１９】
様々な実施形態において、本明細書に記載される薬学的に許容可能な塩は、非限定的な例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などを含んでいる。さらに、薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性またはカリウム）、アンモニウム塩などを含む。
【０２２０】
「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照された基が１つ以上の追加の基で置換されることを意味している。特定の実施形態において、１つ以上の追加の基（複数）は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから個々におよび独立して選択される。
【０２２１】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和したアルキル」および／または「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、または環状の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、およびヘキシルを含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、付けられた（例えば、ＮＨ基またはＯ基へのＣＨ２基）水素原子の適切な数を有するヘテロ原子により、アルキル−炭素のいずれか１つを置換する。
【０２２２】
用語「アルキレン」は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。一態様では、アルキレンはＣ１−Ｃ１０アルキレンである。別の態様では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【０２２３】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義されるとおりである。
【０２２４】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは基ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、取り付けられる窒素と共に得られるアルキル基は、環式の環系を随意に形成する。
【０２２５】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ｎＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを含む化学部分であり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合した）、およびヘテロ脂環式（環炭素によって結合した）から選択される。
【０２２６】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含む化学部分を指し、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環式からなる群から選択される。
【０２２７】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は芳香環を指し、環を形成する原子の各々は炭素原子である。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、または９より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は随意に置換される。アリール基の例は、フェニル、およびナフタレニルを含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、または１０以上の原子から形成可能である。芳香族は随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０２２９】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。様々な実施形態において、シクロアルキルは、飽和される、または部分的に飽和されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは芳香環と融合する。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０２３０】
【化４９】
2016514678.tif 000052
単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
用語「ヘテロシクロ」は、各々Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４つの環ヘテロ原子を含むヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式の基を指す。特定の例において、各複素環基は、その環系内に４乃至１０の原子を有するが、前記基の環が、２つの隣接したＯまたはＳの原子を含まない場合の時である。非芳香族複素環式基は、その環系内に３の原子を有する基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５の原子を有していなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例は、アジリジニル（アジリジン由来）である。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環の基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルが挙げられる。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【０２３２】
用語「ヘテロアリール」または、代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子であるような芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。ヘテロアリール基の実例となる例は以下の部分を含んでいる：
【０２３３】
【化５０】
2016514678.tif 000053
【０２３４】
「ヘテロ脂環式の」基または「ヘテロシクロ」基は、少なくとも１つの骨格の環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子であるようなシクロアルキル基を指す。様々な実施形態において、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールを備える。非芳香族複素環としても称される、ヘテロシクロアルキルの例証的な例は、以下のものを含む：
【０２３５】
【化５１】
2016514678.tif 000054
ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類および少糖類を含む、炭水化物の環形状もすべて含んでいる。
【０２３６】
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０２３７】
用語「ハロアルキル」と「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキルとアルコキシル基の構造を含んでいる。実施形態において、１より多くのハロゲンが基に含まれる場合、ハロゲンは同じまたは異なるものである。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキルとハロアルコキシの基をそれぞれ含み、その中でハロはフッ素である。
【０２３８】
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、またはその組み合わせからの１つ以上の骨格の鎖原子を有する、随意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルのラジカルを含んでいる。特定の実施形態において、ヘテロ原子（複数）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれる。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。いくつかの実施形態では、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大で２つのヘテロ原子が連続している。
【０２３９】
「シアノ」基はＣＮ基を指す。
【０２４０】
「イソシアナート」基はＮＣＯ基を指す。
【０２４１】
「チオシアナート」基はＣＮＳ基を指す。
【０２４２】
「イソチオシアナート」基はＮＣＳ基を指す。
【０２４３】
「アルコイルオキシ」はＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０２４４】
「アルコイル」はＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０２４５】
用語「調整する」は、本明細書で使用されるように、多少の影響を有することを指す（例えば、特定のレベルを強化するまたは維持する）。
【０２４６】
用語「随意に置換される」または「置換される」は、参照した基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノを含むアミノ、ならびに、その保護された誘導体から個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり得、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ｎＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；および各Ｒｓは、Ｈ、（Ｒ１６はアルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６へテロアルキルから独立して選択される。随意に置換された非芳香族基は、１以上のオキソ（＝Ｏ）により置換され得る。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ」などの引用文献において見られ得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基は、２つの隣接した炭素原子に接続されるＯにより随意に置換される（即ち、エポキシドを形成する）。
【０２４７】
用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、本明細書で使用されるように、被検体または個体において所望の効果を奏するために十分な量の治療上活性な薬剤を指す。いくつかの実施形態では、「治療上有効な量」または「有効な量」のＡＳＢＴＩは、被検体または個体のバレット食道またはＧＥＲＤを処置するのに十分な量のＡＳＢＴＩを指す。
【０２４８】
Ｌ細胞
発明者たちは、腸内分泌Ｌ細胞が修復において一定の役割を果たすことを発見した。上皮性関門も宿主防御における鍵となる要素でもある。更なる前プログルカゴン接合製品（ｐｒｅ−ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ  ｓｐｌｉｃｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、ＧＬＰ−２は、遠位の小腸における腸内分泌Ｌ細胞によって分泌され、ＴＧＦ−Ｂ（抗炎症性サイトカインＴＧＦ−Ｂ）、媒介プロセス、大腸よりも優れて反応する小腸における、腸の創傷治癒を改善すると示された。ＧＬＰ−２も、実験的ストレスおよび食物アレルギーによって誘発されるバリア機能障害を改善すると示された。再び、Ｌ細胞は管腔の栄養素によって活性化され、ＴＰＮにおいて観察された障壁妥協（ｂａｒｒｉｅｒ  ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）は、腸内の刺激が無い状態でその分泌不全を部分的に反映し得る。さらに、ＧＬＰ−２は、少なくとも部分的に、短い腸のモデルにおいて観察される増殖および適応の原因でもある。故に、異常な腸内分泌細胞（ＥＥＣ）の機能は、ＧＩ炎症性障害に掛かりやすくさせることがあり、根本的な栄養素−ＥＥＣ迷走神経経路は、本実施形態において熟考されるような、損傷した腸管における標的である。
【０２４９】
Ｌ細胞は、十二指腸から直腸まで腸の上皮層全体に散在しており、回腸、結腸、および直腸で最大数の細胞が生じる。それらは、オープンセル形態を特徴とし、先端の微絨毛は、基底側細胞膜に隣接して位置する腸管内腔および分泌小胞に面しており、およびそれ故、腸管腔中の栄養素との直接的な接触状態にある。さらに、Ｌ細胞は、内部のニューロンおよび微小血管系の両方のすぐ近くに位置し、それにより、Ｌ細胞が神経およびホルモンの信号によって影響を受けることを可能にする。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）と同様に、Ｌ細胞はまた、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）およびグルタミン酸塩を分泌する。細胞は、グレリン、ＧＩＰ、コレシストキニン、ソマトスタチン、およびセクレチンを含むさまざまなホルモンを分泌する腸内分泌細胞の非常に大きなファミリーの単に１つのメンバーであり、それらは、サイトカイン放出の制御においてより広い役割を果たすことおよび／または適応過程を制御すること、腸障害を減ずること、細菌のトランスロケーションを減少させること、フリーラジカル酸素の放出を阻害すること、またはそれらの任意の組み合わせと同様に、腸管生理機能の局所調整に関係する。Ｌ細胞は、胃腸管の遠位部（例えば、遠位の回腸、結腸、および直腸における）においてより高濃度で、胃腸管において不均等に分類される。
【０２５０】
胆汁酸
胆汁は水、電解液、および胆汁酸、コレステロール、リン脂質、およびビリルビンを含む多くの有機分子を含んでいる。胆液は肝臓から分泌され胆嚢に保存される。また、胆嚢収縮に際して、脂肪の食事の摂取により、胆液は胆管を通り抜けて腸管に達する。胆汁酸／塩は小腸中の脂肪と脂溶性ビタミンの消化と吸収に必要不可欠である。成虫の人間は、胆液の４００〜８００ｍＬを毎日生成する。胆液の分泌は２つの段階に生じると考えることができる。最初は、肝細胞は胆汁を細管に分泌し、細管から胆汁は胆管に流れ込み、この肝内胆汁が大量の胆汁酸、コレステロール、および他の有機分子を含む。その後、胆汁が胆管を通って流れるにつれ、胆汁は管の上皮細胞から水様の重炭酸塩の豊富な分泌液の追加により修飾される。胆汁は胆嚢中で蓄えられる間に典型的には５倍に濃縮される。
【０２５１】
胆汁の流量は絶食の間は最も少なく、そのほとんどは胆嚢に向けられ濃縮される。摂取された食事から粥状液が小腸に入るとき、酸で、部分的に消化された脂肪およびタンパク質はコレシストキニンとセクレチンの分泌を刺激する。それらの両方は分泌にとって重要で、胆液に流れる。コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏ＝胆嚢およびキニン＝移動）は、胆嚢および総胆管（腸へ胆液の送達において結果として生じる）の収縮を刺激するホルモンである。コレシストキニンの放出用の最も強力な刺激は十二指腸中の中性脂肪の存在である。セクレチンは十二指腸中の酸に応じて分泌されたホルモンである。また、それは、重曹と水を分泌する胆管細胞をシミュレートする。それは、胆液の容積を発展させて、腸管へその流れを拡大する。
【０２５２】
胆汁酸／塩はコレステロールの誘導体である。食事の一部として摂取される、または肝臓での合成に由来するコレステロールは、肝細胞中の胆汁酸／塩に変換される。こうした胆汁酸／塩の例はとしては、胆汁とケノデオキシコール酸が挙げられ、これらはアミノ酸（グリシンまたはタウリンなど）と抱合して、小管へ活発に分泌される抱合形態で生成される。人間内での胆汁酸塩の最も豊富なものはコラートとデオキシコール酸塩である。また、それらはグリココール酸塩またはタウロコール酸塩をそれぞれ与えるためにグリシンまたはタウリンのいずれかと通常結合する。
【０２５３】
遊離コレステロールは水溶液中では事実上不溶性であるが、胆汁中では胆汁酸／塩と脂質が存在するため可溶性に変わる。胆汁酸／塩の肝臓での合成は、身体中のコレステロール分解の大部分の原因である。ヒトにおいて、およそ５００ｍｇのコレステロールは胆汁酸／塩に変換され、毎日、胆汁中で除去される。それ故、胆液へ分泌はコレステロールの除去用の主要な経路である。大量の胆汁酸／塩が毎日、腸へ分泌されるが、身体からは比較的少量しか失われない。これは、十二指腸に送達される胆汁酸／塩のおよそ９５％が、「腸肝再循環」として知られているプロセスによって、回腸内の血液に再度吸収されるからである。
【０２５４】
回腸からの静脈血は、門脈に直接、ゆえに肝臓の類洞を通って入る。肝細胞は類洞の血液から非常に効率的に胆汁酸／塩を抽出し、健康な肝臓から体循環へと出るものはほとんどない。胆汁酸／塩はその後、肝細胞を超えて運ばれ、小管へ再分泌される。この腸肝の再循環の正味の効果は、それぞれの胆汁酸塩分子が一回の消化段階中に約２０倍、多い時で２または３倍に再使用されるというものである。胆液生合成は、平均的な成人が代謝プロセスの中で使い果たすおよそ８００ｍｇ／日のコレステロールの半分以上を占めるため、コレステロールの主要な代謝経路を表わす。それに比べて、ステロイドホルモン生合成は、１日当たり約５０ｍｇのコレステロールしか消費しない。一日あたり４００ｍｇを遥かに超える胆汁酸塩が腸管に必要とされ、分泌されており、これは胆汁酸塩を再循環させることにより達成される。小腸の上部領域へ分泌されたほとんどの胆汁酸塩は食物中の脂質と共に吸収され、小腸の下方末端で乳化される。これらは食事の脂質から分離され、再利用のために肝臓に返される。したがって再循環させることで、胆汁酸塩の２０−３０ｇを毎日、小腸へ分泌させることができる。
【０２５５】
胆汁酸／塩は、コレステロール由来の部分が疎水性（脂溶性）と極性（親水性）の部分を含有しているため両親媒性であり、一方、アミノ酸抱合体は一般に極性かつ親水性である。胆汁酸／塩はこの両親媒性の性質によって２つの重要な機能：脂質凝集体の乳化と、水性環境における脂質の溶解化および輸送とを実行することができる。胆汁酸／塩は、脂肪球の分解と乳化を引き起こす食事脂肪の粒子に対する洗浄作用を有している。乳化は、脂質の液滴の内側に近づくことができないリパーゼによる消化に利用可能な脂肪の表面積を大幅に拡大するため、重要である。さらに、胆汁酸／塩は脂質担体であり、ミセルの形成により多くの脂質を可溶化することができ、脂溶性ビタミンの輸送と吸収にとって非常に重要である。
【０２５６】
医薬組成物および使用方法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、被検体または個体への腸内分泌ペプチド分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている任意の組成物は回腸、直腸、および／または結腸の送達のために処方される。より特異的な実施形態では、組成物は、直腸および／または結腸に対する非全身性または局所送達のために処方される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達はＳ状結腸、横行結腸、および／または上行結腸に対する送達を含むことが理解されよう。さらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸および／または結腸に対する非全身送達または局所送達のために処方され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は直腸および／または結腸に対する非全身送達または局所送達のために処方され、経口で投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、個体のバレット食道またはＧＥＲＤの症状を緩和するための腸内分泌ペプチド分泌促進剤と随意に薬学的に許容可能な担体とを含む組成物が本明細書で提供される。
【０２５８】
特定の実施形態では、組成物は腸内分泌ペプチド分泌促進剤と吸収阻害剤を含む。具体的な実施形態では、吸収阻害剤は、それと組み合わされる特定の腸内分泌ペプチド分泌促進剤（またはその少なくとも１つ）の吸収を阻害する阻害剤である。いくつかの実施形態では、組成物は腸内分泌ペプチド分泌物促進剤、吸収阻害剤、および担体（例えば意図した投与様式に依存する経口的に適切な担体または直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、組成物は腸内分泌ペプチド分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤および湿潤剤の１つ以上を含む。
【０２５９】
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、Ｓ状結腸、横行結腸、および／または上行結腸を含む、直腸および／または結腸への、胆汁酸塩活性成分の非全身送達のために経口で投与される。具体的な実施形態において、経口投与のために処方される組成物は、非限定的な例として、錠剤および／またはカプセルなどの腸溶コーティングされた、または、処方された経口投与剤形である。「被験体」および「個体」という用語は本明細書では交換可能に用いられていること、および、例えば、処置を必要とする人間や人間の患者を含むことが理解されよう。
【０２６０】
吸収阻害剤
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの非全身送達のために処方されるものとして本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含んでいる。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸／塩の吸収を阻害する薬剤または薬剤のグループを含む。
【０２６１】
適切な胆汁酸吸収阻害剤（本明細書では吸収阻害剤としても記載される）は、非限定的な例として、アニオン交換マトリックス、ポリアミン、ポリマーを含有する第四級アミン、第四級アンモニウム塩、ポリアリルアミンポリマーおよびコポリマー、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、（クロロメチル）オキシラン、２−プロペン−１−アミン、およびＮ−２−プロペニル−１−デカンアミン塩酸塩を含むコレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−（２−プロペニルアミノ）−１−ヘキサンアミニウムクロリドポリマー、シクロデキストリン、キトサン、キトサン誘導体、胆汁酸、胆汁酸を結合する胆汁酸、タンパク質およびタンパク質の物質を結合する脂質および抗体を結合する炭水化物、および胆汁酸を結合するアルブミンを含む。適切なシクロデキストリンは、非限定的な例として、β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの胆汁酸／塩を結合するものを含んでいる。適切なタンパク質は、非限定的な例として、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、カゼイン、α−酸性糖タンパク質、ゼラチン、大豆タンパク質、ピーナッツタンパク質、アーモンドタンパク質、および小麦植物性タンパク質などの胆汁酸／塩を結合するものを含んでいる。
【０２６２】
特定の実施形態では、吸収阻害剤はコレスチラミンである。具体的な実施形態において、コレスチラミンは胆汁酸と組み合わされる。コレスチラミン（イオン交換樹脂）はジビニルベンゼンによって架橋された第四アンモニウム基を含むスチレンポリマーである。他の実施形態において、吸収阻害剤はコレスチポールである。具体的な実施形態において、コレスチポールは胆汁酸と組み合わされる。コレスチポール（イオン交換樹脂）はジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマーである。
【０２６３】
本明細書に記載される組成物と方法の特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは吸収阻害剤に結合し、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩと吸収阻害剤は別々の分子の実体である。
【０２６４】
コレステロール吸収阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、少なくとも１つのコレステロール吸収阻害剤を随意に含む。適切なコレステロール吸収阻害剤としては、非限定的な例として、エゼチミブ（ＳＣＨ  ５８２３５）、エゼチミブアナログ、ＡＣＴ阻害剤、スチグマスタノニル（ｓｔｉｇｍａｓｔａｎｙｌ）ホスホリルコリン、スチグマスタノニルホスホリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロール吸収阻害剤、硫酸塩多糖類（ｓｕｌｆａｔｅ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）、ネオマイシン、植物サポニン、植物ステロール、フィトスタノ−−ル調製物ＦＭ−ＶＰ４、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−ＣｏＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、アバシミブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、インプリタピド（Ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ステロイドのグリコシド等が挙げられる。適切なエゼチミブアナログは、非限定的な例として、ＳＣＨ  ４８４６１、ＳＣＨ  ５８０５３などを含む。適切なＡＣＴ阻害剤は、非限定的な例として、Ｃｌ−９７６、３−［デシルジメチルシリル］−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］−プロパンアミド、メリナミドおよびその他同種のものなどトリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。β−ラクタムコレステロール吸収阻害剤は、非限定的な例として、（３Ｒ−４Ｓ）−１，４−ｂｉｓ−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンなどが挙げられる。
【０２６５】
ペプチダーゼ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、少なくとも１つのペプチダーゼ阻害剤を随意に含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−−４阻害剤（ＤＰＰ−４）、中性のエンドペプチダーゼ阻害剤および変換酵素抑制剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４）は、非限定的な例として、ビルダグリプチン、２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、シタグリプチン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ（ｎｏｎａ）−６，８−ジエン（ｄｉｅｎ）−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、サキサグリプチン、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルが挙げられる。こうした中性のエンドペプチダーゼ阻害剤としては、限定されないが、カンドキサトリラートおよびエカドトリル（Ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）が挙げられる。
【０２６６】
展着剤／湿潤剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は展着剤を随意に含む。いくつかの実施形態では、展着剤は結腸および／または直腸中の組成物の拡散を改善するために利用される。適切な展着剤としては、非限定的な例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化グリセリド、ポリカルボフィル、ｄＩ−ｎ−オクチルエーテル、Ｃｅｔｉｏｌ（商標）ＯＥ、脂肪族アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Ａｅｔｈｏｘａｌ（商標）Ｂ、２−エチルヘキシルパルミチン酸塩、Ｃｅｇｅｓｏｆｔ（商標）Ｃ２４、およびイソプロピル脂肪酸エステルが挙げられる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は湿潤剤を随意に含む。いくつかの実施形態では、湿潤剤は結腸と直腸中の組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤は、非限定的な例として、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非限定的な例として、ポリソルベート（例えば２０または８０）、ヘプタン酸ステアリル、チェーン鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸脂肪酸エステル、イソステアリン酸イソステアリルジグリセリン、ドデシル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、およびミリスチン酸イソプロピル／ステアリン酸イソプロピル／パルミチン酸イソプロピルの混合物から選択される。
【０２６８】
ビタミン
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は１つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノンレダクターゼ、メナキノンである。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンレダクターゼなどの脂溶性ビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性ビタミンはトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）である。
【０２７１】
胆汁酸金属イオン封鎖剤／結合剤
いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は酵素依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤である。特定の実施形態では、酵素は細菌酵素である。いくつかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度と比べて、ヒトの結腸または直腸において高濃度で見られる細菌酵素である。細菌叢で活性化された系の例としては、ペクチン、ガラクトマンナン、および／またはアゾヒドロゲル、および／または活性薬剤のグリコシド抱合体（例えば、Ｄガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシド（ｘｙｌｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）などの抱合体）を含む剤形が挙げられる。胃腸の細菌叢酵素の例としては、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼ（ｘｙｌｏｐｙｒａｎｏｓｉｄａｓｅ）などの細菌のグリコシダーゼが挙げられる。
【０２７２】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、時間に依存する胆汁酸金属イオン封鎖剤である。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、金属イオン封鎖の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒後に胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、金属イオン封鎖の１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または５５秒後に胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、金属イオン封鎖の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０分後に胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、金属イオン封鎖の約１５、２０、２５、３０、３５、４５、５０、または５５分後に胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、金属イオン封鎖の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間後に胆汁酸を放出するか、または分解される。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、金属イオン封鎖の１、２、または３日後に胆汁酸を放出するか、または分解される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸に対する親和性が低い。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は一次胆汁酸に対する親和性が高く、二次胆汁酸に対する親和性が低い。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤はｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤である。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、６以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、６以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、６．５以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、６．５以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．１以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．１以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．２以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．２以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．３以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．３以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．４以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．４以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．５以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．５以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．６以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．６以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．７以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．７以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、７．８以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、７．８以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は６以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は６．５以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．１以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．２以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．３以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．４以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．５以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．６以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．７以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．８以上のｐＨで分解する。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は７．９以上のｐＨで分解する。
【０２７５】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤はリグニンまたは修飾されたリグニンである。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤はポリカチオンのポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、１つ以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１つ以上のアルケニル・アミン残基；あるいはその組み合わせ、を含むポリマーまたはコポリマーである。いくつかの実施形態では、胆汁酸結合剤はコレスチラミンであり、米国特許第３，３８３２８１、３３０８０２０；３７６９３９９；３８４６５４１；３９７４２７２；４１７２１２０；４２５２７９０；４３４０５８５；４８１４３５４；４８７４７４４；４８９５７２３；５６９５７４９；および、６０６６３３６に記載されるコレスチラミンを含む様々な組成物である。いくつかの実施形態では、胆汁酸結合剤はコレスチポールまたはコレセベラムである。
【０２７６】
方法
特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩの非全身投与を含むバレット食道またはＧＥＲＤを処置する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置する方法であって、ＡＳＢＴＩを個体の胃腸管に接触させる工程を含む方法が本明細書で提供される。さらに、内部腸細胞胆汁酸を減らし、個体のバレット食道またはＧＥＲＤによって引き起こされた肝細胞または腸の構造に対する損傷を減らす方法であって、それを必要としている個体に治療上有効な量のＡＳＢＴＩを投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量のＡＳＢＴＩを投与する工程を含む、個体のバレット食道を処置する方法が本明細書で提供される。治療上有効な量のＡＳＢＴＩを投与する工程を含む、バレット食道からの食道または腸の構造あるいは細胞に対する損傷を減らす方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、必要としている個体に治療上有効な量のＡＳＢＴＩを投与する工程を含む、内部腸細胞の胆汁酸／塩を減らすための方法が本明細書で提供される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩの非全身投与から本質的になるバレット食道またはＧＥＲＤを処置するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩを、必要としている個体の胃腸管に接触させる工程から本質的になるバレット食道またはＧＥＲＤを処置するための方法が本明細書で提供される。さらに、内部腸細胞胆汁酸を減らし、個体のバレット食道またはＧＥＲＤによって引き起こされた肝細胞または腸の構造に対する損傷を減らす方法であって、それを必要としている個体への治療上有効な量のＡＳＢＴＩの投与から本質的になる方法が本明細書で提供される。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量のＡＳＢＴＩの投与から本質的になる個体のバレット食道を処置するための方法が本明細書で提供される。治療上有効な量のＡＳＢＴＩの投与から本質的になるバレット食道からの食道または腸の構造あるいは細胞に対する損傷を減らすための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩの個体への投与から本質的になる内部腸細胞胆汁酸／塩を減らすための方法が本明細書で提供される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物のいずれかの個体への投与後の胆汁酸塩の再利用を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは投与後に全身的に吸収される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは全身的に吸収されない。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは個体に経口で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、個体の遠位の胃腸管中で送達および／または放出される。
【０２８１】
特定の例では、ＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）を個体の遠位の回腸に接触させることで、胆汁酸の再取込みを阻害し、遠位の回腸および／または結腸および／または直腸中のＬ細胞の近くの胆汁酸／塩の濃度を増加させ、それによって、内部腸細胞胆汁酸を減らし、血清および／または肝胆汁酸レベルを減らし、全胆汁酸負荷を減らし、および／または、バレット食道またはＧＥＲＤによって引き起こされた食道または腸の構造に対する損傷を減らす。任意の特別な理論に制限されることなく、血清および／または肝胆汁酸レベルを下げることでバレット食道またはＧＥＲＤが改善される。
【０２８２】
本明細書に記載される化合物の投与は、非限定的な例として、経口、経腸、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、経皮的な投与経路を含む任意の適切な方法で達成される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するのに適切な方法または製剤で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するために経口製剤（例えば固体または液体）で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、食物の摂取前に、食物とともに、または食物の摂取後に投与される。
【０２８３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、または化合物を含む組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患または疾病の症状を治療するかまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または疾病に苦しむ被検体に投与される。特定の実施形態において、これらの有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、個々の健康状態、体重、薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
【０２８４】
予防的な適用において、本明細書に記載される化合物または化合物を含む組成物は、特別な疾患、障害、または疾病にかかりやすい、あるいはこれらのリスクのある個体に投与される。特定の実施形態において、正確な量もまた、個々の健康状態、体重などに依存する。いくつかの実施形態において、化合物にされると個々、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および疾患の経過、以前の治療、個々の健康状態および薬への反応、ならびに、処置を行う医師の判断に左右される。
【０２８５】
本明細書に記載される化合物または組成物の選択された用量の投与後に、個体の状態が改善しない特定の例では、医者の裁量によって、本明細書に記載される化合物または組成物の投与が随意に慢性的に、すなわち、個体の障害、疾患、または疾病の症状を緩和、さもなければ制御または限定するために、個体の寿命を含む長期間にわたって、施される。
【０２８６】
特定の実施形態では、所定の薬剤の有効な量は、特別な化合物、疾患あるいは疾病の重症度、処置を必要としている被検体または宿主の同一性（例えば、体重）などの多くの因子の１つ以上に依存して変わり、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、処置される被検体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に従って決定される。いくつかの実施形態では、投与された用量は、最大の耐容量までのものを含む。いくつかの実施形態では、投与された用量は、新生児または幼児によって最大の耐容量までのものを含む。
【０２８７】
特定の実施形態において、１日当たり約０．００１−５０００ｍｇ、１日当たり約０．００１−１５００ｍｇ、１日当たり約０．００１−約１００ｍｇ、１日当たり約０．００１−約５０ｍｇ、あるいは１日当たり約０．００１−約３０ｍｇ／日に対して、あるいは１日当たり約０．００１−約１０ｍｇの本明細書に記載される化合物が、それを必要としている個体に投与される。１つの実施形態において、所望の投与量は、都合よく、単回投与で提供されるか、または同時に（もしくは短時間で）投与される、または適切な間隔で、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で提供される。様々な実施形態において、一回量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、一回量は、約０．００１、０．０１、０．１、１、または１０ｍｇ／ｋｇから約１０、５０、１００、または２５０ｍｇ／ｋｇまである。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの一回量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの一回量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、ＡＳＢＴＩの一回量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの一回量は、６時間ごとに、１２時間ごとに、２４時間ごとに、４８時間ごとに、７２時間ごとに、９６時間ごとに、５日ごとに、６日ごとに、あるいは週に一度投与される。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの全一回量は本明細書に記載される範囲である。
【０２８８】
患者の状態が改善している場合、医者の裁量によって、ＡＳＢＴＩは随意に継続的に与えられ、あるいは、投与される薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、一時的に中止される（すなわち、休薬期間）。休薬期間の長さは２日から１年とであり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む。休薬期間の間の用量減少は、１０％〜１００％であり得、これは、一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む。いくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの全一回量は本明細書に記載される範囲である。
【０２８９】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。次に、症状に応じて、改善された疾患、不調または疾病が維持される水準になるまで、連続的に、投与量もしくは投与頻度またはこれら両方が減少される。いくつかの実施形態では、患者は症状の任意の再発で長期間の断続的な処置を必要とする。
【０２９０】
特定の例では、個体の処置レジメンに関して多くの変数が存在し、これらの推奨された値からのある程度の逸脱は本明細書に記載される範囲内にあるものとみなす。本明細書に記載される投与量は、非限定的な例として、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および専門家の判断などの、多くの変数によって随意に変えられる。
【０２９１】
こうした処置レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０（母集団の５０％までの致命的な用量）とＥＤ５０（母集団の５０％に治療上有効な用量）の決定を含む細胞培養または実験動物中の製薬の手順によって随意に決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。他の実施形態において、ヒトに使用する投与量の範囲を策定する際に、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータが用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で得る。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、ＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、ＳＣ−４３５）の全身暴露は、治療上有効な量の全身的に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身暴露と比較して減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えばＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、ＳＣ−４３５）のＡＵＣは、全身的に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば化合物１００Ａ、１００Ｃ）のＡＵＣと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少している。
【０２９３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えばＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、ＳＣ−４３５）のＣｍａｘは、全身的に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば化合物１００Ａ）のＣｍａｘと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％減少している。
【０２９４】
特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上有効な量の胆汁酸塩、胆汁酸模倣物または胆汁酸塩模倣物、吸収阻害剤、および担体（例えば、意図した投与様式に応じて経口に適した担体あるいは直腸に適した担体）を含んでいる。特定の実施形態において、使用されるまたは投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸模倣物または胆汁酸塩模倣物、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤および湿潤剤の１つ以上を含む。特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上有効な量の胆汁酸塩、胆汁酸模倣物または胆汁酸塩模倣物、吸収阻害剤、および担体（例えば、意図した投与様式に応じて経口に適した担体または直腸に適した担体）から本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＡＳＢＴＩと担体から本質的になる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は本明細書に記載されるようなＡＳＢＴＩと担体から本質的になる。
【０２９５】
別の特定の実施形態では、経口剤形を調製するために使用される、または経口で投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸模倣物または胆汁酸塩模倣物、吸収阻害剤、経口に適した担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、および随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、経口で投与される組成物は肛門直腸反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸反応は、結腸および／または直腸内の細胞（例えば、結腸および／または直腸の上皮層のＬ細胞）による１以上の腸内分泌の分泌増加である。いくつかの実施形態では、肛門直腸反応は、少なくとも１、２，３，４，５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間にわたって持続する。他の実施形態では、肛門直腸反応は２４時間乃至４８時間持続するが、他の実施形態では、肛門直腸反応は４８時間以上持続する。
【０２９６】
投与経路
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物と本明細書に記載される方法で投与された組成物は、胆汁酸の再取込みを阻害するかあるいは血清または肝臓の胆汁酸レベルを下げるために処方される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は経口投与のために処方される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は直腸内投与のために処方される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、直腸および／または結腸（Ｓ状結腸、横行結腸または上行結腸）に対する組成物の局所送達用のデバイスと組み合わせる。直腸投与用に特定の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、浣腸、直腸のゲル剤、直腸の気泡、直腸のエアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤または貯留浣腸として処方される。いくつかの実施形態では、経口投与については、本明細書に記載されている組成物は、結腸に対する経口投与および腸溶性の送達のために処方される。
【０２９７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または方法は非全身性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、胃腸管にＡＳＢＴＩを送達し、全身的ではない（例えば、腸内分泌ペプチド分泌促進剤の大部分は全身的に吸収されない）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される経口組成物は、胃腸管にＡＳＢＴＩを送達する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される直腸組成物は、空腸、回腸、結腸、および／または直腸にＡＳＢＴＩを非全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５０％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの４０％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの３０％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２５％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２０％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１５％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１０％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１％ｗ／ｗ未満を全身的に送達する。いくつかの実施形態において、全身吸収は、合計の循環量、投与後に除去される量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０２９８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物および／または製剤は、少なくとも一日に一度投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む製剤は少なくとも１日２回投与され、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む製剤は少なくとも１日３回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む製剤は最大で１日５回投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩを含む組成物の投与レジメンは、患者の年齢、性別、および食事などの様々な因子を考慮することにより決定される。
【０２９９】
本明細書で記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約１ｍＭから約１Ｍまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約１ｍＭから約７５０ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約１ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約５ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約１０ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤での投与されたものの濃度は約２５ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約５０ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約１００ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与されたＡＳＢＴＩの濃度は約２００ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲本明細書で記述した。
【０３００】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は治療上有効な量（例えばバレット食道またはＧＥＲＤを処置するための）のウルソジオールを含む。いくつかの実施形態では、他の治療の胆汁酸または塩の代わりにウルソジオールを用いることがある。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。様々な実施形態において、特定の胆汁酸／塩は異なる潜在能力を有しており、投与はそれに応じて随意に調節される。
【０３０１】
特定の実施形態において、遠位の胃腸管（例えば、回腸、結腸、および／または直腸）をターゲットとすることにより、本明細書に記載される組成物および方法は、腸内分泌ペプチド分泌促進剤の用量を減少させて（例えば、遠位の胃腸管をターゲットとしない経口量と比較して）、（例えば、微生物の成長を抑えるおよび／またはバレット食道またはＧＥＲＤの症状を緩和する際の）効果を与える。
【０３０２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物および／または製剤中の液体担体ビヒクルまたは共溶媒は、非限定的な例として、純水、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリエチレングリコール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１プロペン−３−オール（アリルアルコール）、プロピレングリコール、グリセロール、２−メチル−２−プロパノール、ホルムアミド、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、プロピレンカーボネート、１，２−ブチレン炭酸塩、２，３−ブチレン炭酸塩、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール、ジメチルイソソルビド、およびその組み合わせを含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される安定化剤は、限定されないが、ポリオキシエチレン飽和脂肪酸の部分グリセリドを含む。
【０３０４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される界面活性剤／乳化剤は、非限定的な例として、ポリオキシエチレン脂肪酸でエステル化されたソルビタンを含むセトステアリルアルコールの混合物、ポリオキシエチレン脂肪エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸、硫酸化した脂肪酸、リン酸化した脂肪酸、スルホコハク酸塩、両性界面活性剤、非イオンポロキサマー、非イオンメロキサポール（ｍｅｒｏｘａｐｏｌｓ）、石油派生物、脂肪族アミン、ポリシロキサン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス−４、ジラウリン酸ＰＥＧ−２、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ココアンホプロピオン酸、ポロキサマー１８８、メロキサポール２５８、トリエタノールアミン、ジメチコーン、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアリン酸塩、その薬学的に許容可能な塩、およびこれらの組み合わせを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される非イオン界面活性剤は、非限定的な例として、リン脂質、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、ポリソルベート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、Ｂｒｉｊ（商標）−３０（ラウレス−４）、Ｂｒｉｊ（商標）−５８（Ｃｅｔｅｔｈ−２０）、およびＢｒｉｊ（商標）−７８（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、Ｂｒｉｊ（商標）−７２１（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−１（ポリソルベート２０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−２（ポリソルベート４０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−３（ポリソルベート６０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４５（ポリソルベート８０）、Ｍｙｒｊ−５２（ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩）、Ｍｙｒｊ−５３（ＰＥＧ−５０ステアリン酸塩）、プルロニック（商標）Ｆ７７（ポロキサマー  ２１７）、プルロニック（商標）Ｆ８７（ポロキサマー  ２３７）、プルロニック（商標）Ｆ９８（ポロキサマー  ２８８）、プルロニック（商標）Ｌ６２（ポロキサマー  １８２）、プルロニック（商標）Ｌ６４（ポロキサマー  １８４）、プルロニック（商標）Ｆ６８（ポロキサマー  １８８）、プルロニック（商標）Ｌ８１（ポロキサマー  ２３１）、プルロニック（商標）Ｌ９２（ポロキサマー  ２８２）、プルロニック（商標）Ｌ１０１（ポロキサマー  ３３１）、プルロニック（商標）Ｐ１０３（ポロキサマー  ３３３）、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ＊  Ｆ  １０８  ＮＦ（ポロキサマー  ３３８）、そしてＰｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１２７  ＮＦ（ポロキサマー  ４０７）、および、これらの組み合わせを含む。プルロニック（商標）ポリマーは、ＢＡＳＦ、アメリカ、およびドイツから市販されている。
【０３０６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用されるアニオン界面活性剤は、非限定的な例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、およびその組み合わせを含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用されるカチオン界面活性剤は、非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジウム、ポリエトキシル化獣脂、およびこれらの組み合わせを含む。
【０３０８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される増粘剤は、非限定的な例として、天然の多糖類、半合成ポリマー、合成ポリマー、およびこれらの組み合わせを含む。天然の多糖類は、非限定的な例として、アラビアゴム、寒天、アルギナート、カラギーナン、グアー、アラビアアカシア、トラガカントゴム、ペクチン、デキストラン、ジェランガム、およびキサンタンガムを含む。半合成ポリマーは、非限定的な例として、セルロースエステル、修飾されたデンプン、修飾されたセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。合成ポリマーは、非限定的な例として、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、およびポロキサマーが挙げられる。他の増粘剤は、非限定的な例として、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、セチルアルコール、ポリグリコール３００  イソステアリン酸プロピレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、および脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など）を含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用されるキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、リン酸塩、およびこれらの組み合わせを含んでいる。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤中で使用されるキレート剤の濃度は、適切な濃度、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ）である。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される保存剤は、非限定的な例として、パラベン、アスコルビン酸パルミテート、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、モノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、カリウムソルビトール、クロルブタノール（ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ）、フェノキシエタノール、塩化セチルピリジウム、硝酸フェニル水銀、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、およびこれらの組み合わせを含む。
【０３１２】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される酸化防止剤は、非限定的な例として、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酸素、キノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、エリソルビン酸、オリーブ（ｏｌｅａ  ｅｕｒｐａｅａ）油、ペンテト酸５ナトリウム（ｐｅｎｔａｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｅｔｅｔａｔｅ）、ペンテト酸、トコフェリル、トコフェロール酢酸エステル、およびその組み合わせを含んでいる。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される直腸製剤中で使用される酸化防止剤の濃度は所望の結果を達成するのに十分であり、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ）である。
【０３１４】
本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される平滑剤は、非限定的な例として、天然または合成の脂肪または油（例えば、トリス脂肪酸グリセリン酸塩など）を含む。いくつかの実施形態では、平滑剤は、非限定的な例として、グリセリン（グリセリン、グリセロール、１、２，３−プロパントリオール、およびトリヒドロキシプロパン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリイソブテン、ポリエチレンオキシド、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、ポリジメチルシロキサン、およびその組み合わせを含む。
【０３１５】
特定の実施形態において、粘膜付着性および／または生体接着性のポリマーは、直腸または結腸の粘膜全体で腸内分泌ペプチド分泌促進剤の吸収を阻害するための薬剤として、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される。生体接着性または粘膜付着性ポリマーは、非限定的な例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシドホモポリマー、ポリビニルエーテルマレイン酸コポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カーボポール、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｉｎｅ）オキシドコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレン、ポリプロピレン、レクチン、キサンタンガム、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、キトサン、ヒアルロン酸およびそのエステル誘導体、酢酸ビニルホモポリマー、カルシウムポリカルボフィル、ゼラチン、天然ゴム、カラヤ、トラガカントゴム、アルギン、キトサン、デンプン、ペクチン、およびこれらの組み合わせを含む。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用されるバッファー／ｐＨ調節剤は、非限定的な例として、リン酸、一塩基のリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、トリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＥＳ、Ｔｒｉｚｍａ、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、炭酸塩、重炭酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基の酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸塩、クエン酸、無水のクエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、およびこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、酸またはベースはｐＨを調節するために付け加えられる。適切な酸または塩基は、非限定的な例として、ＨＣＬ、ＮａＯＨ、およびＫＯＨを含む。
【０３１７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される直腸製剤中で使用される緩衝薬の濃度は、生理学的に望ましいｐＨを達成するまたは維持するのに十分であり、例えば、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、０．９％、１．０％（ｗ／ｗ）である。
【０３１８】
本明細書に記載される組成物および／または製剤中で使用される浸透圧調節剤は、非限定的な例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、またはブドウ糖を含んでいる。
【０３１９】
製剤
一態様において、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む組成物または製剤は、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩまたは化合物の胃腸の作用部位への局所送達のために経口で投与される。こうした組成物の単位剤形は、腸への送達のために処方された丸剤、錠剤、またはカプセル剤を含む。特定の実施形態では、こうした丸剤、錠剤、またはカプセルは、マイクロスフェアで封入されたまたは埋め込まれた本明細書に記載される組成物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロスフェアは、非限定的な例として、キトサンマイクロコア（ｍｉｃｒｏｃｏｒｅｓ）ＨＰＭＣカプセルおよび酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）マイクロスフェアを含む。特定の実施形態では、経口剤形は、医薬製剤の分野で当業者に公知の従来方法を用いて調製される。例えば、特定の実施形態において、錠剤は標準的な錠剤処理技術および機器を使用して製造される。錠剤を形成する典型的な方法は、活性剤を含む粉末の、または結晶の、または粒状の組成物を、単独でまたは１つ以上の担体、添加剤などと組み合わせて、直接圧縮することによる。代替的な実施形態では、錠剤は湿式造粒法または乾式造粒法プロセスを使用して調製される。いくつかの実施形態では、錠剤は湿ったまたは扱いやすい物質から始めて、圧縮するよりもむしろ成型される。
【０３２０】
特定の実施形態では、経口投与のために調製される錠剤は、非限定的な例として、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、保存剤、着色料、香料などを含む様々な賦形剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、結合剤は、錠剤が圧縮後も確実に無傷のままであるように、錠剤に密着特性を与えるために使用される。適切な結合材料は、非限定的な例として、スターチ（コーンスターチとアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、蝋と天然および合成のゴム（例えば、アルギン酸アカシアナトリウム）、セルロース酸ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、Ｖｅｅｇｕｍ、およびこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、賦形剤を用いて錠剤のかさを増やし、その結果、実際のサイズの錠剤が提供される。適切な賦形剤は、非限定的な例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥したスターチ、粉糖、およびこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、滑沢剤は錠剤の製造を容易にするために使用され、適切な滑沢剤の例は、非限定的な例として、カカオ、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびその組み合わせの落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、および油などの植物油を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は錠剤の分解を促スために使用され、非限定的な例として、スターチ、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、橋架ポリマー、およびこれらの組み合わせを含む。充填剤は、非限定的な例として、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性の材料と同様に、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料を含む。特定の実施形態では、安定剤は、一例として、酸化反応を含む薬物分解反応を阻害するまたは遅らせるために使用される。特定の実施形態では、界面活性剤はアニオン、カチオン、両性、または非イオン性の界面活性剤である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物は、遠位の胃腸管（例えば、空腸、回腸、結腸、および／または直腸）への送達に適した担体と組み合わせて経口で投与される。
【０３２２】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、回腸および／または結腸の遠位部分における活性な薬剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ハイプロメロース（ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ）を含むマトリックス）と共同して、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ｐＨ高感度（例えば、Ｃｏｓｍｏ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）であり、かつ回腸の遠位部分で活性な薬剤の制御放出を可能にするポリマーを含んでいる。制御放出に適したｐＨ高感度なポリマーの例としては、限定されないが、酸性基（例えば、ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含み、腸の塩基性ｐＨ（例えば約７−８のｐＨ）で膨潤するポリアクリルポリマー（例えば、メタクリル酸および／またはメタクリル酸エステル（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）のアニオンポリマー）が挙げられる。いくつかの実施形態では、遠位の回腸中の制御放出に適した組成物は、微粒子活性剤（例えば微粉化した活性剤）を含む。いくつかの実施形態では、非酵素学的に分解するポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）コアは、遠位の回腸への腸内分泌ペプチド分泌促進剤（例えば胆汁酸）の送達に適している。いくつかの実施形態では、腸内分泌ペプチド分泌促進剤（例えば胆汁酸）を含む剤形は、遠位の回腸および／または結腸への部位特異的な送達のために、腸内ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸とメタクリル酸エステルのアニオンポリマーなど）でコーティングされる。いくつかの実施形態では、細菌で活性化された系は、回腸の遠位部に対する標的送達に適している。細菌叢で活性化した系の例としては、活性な薬剤のペクチン、ガラクトマンナン、および／またはアゾヒドロゲルおよび／またはグリコシド抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形が挙げられる。胃腸の細菌叢酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの細菌のグリコシダーゼを含んでいる。
【０３２３】
本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載されるさらなる治療用化合物、および適合する担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤化剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、酸化防止剤、保存剤、あるいは１つ以上の組み合わせなどの１つ以上の薬学的に許容可能な添加物を含む。いくつかのの態様において、標準的なコーティング手順、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるような手順を用いて、膜のコーティングが式Ｉの化合物の製剤の周囲にもたらされる。１つの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてはコーティングされる。
特定の実施形態において、本明細書で説明される化合物の一部或いは全ての粒子はマイクロカプセル化される。いくつかの実施形態において、本明細書で説明される化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０３２４】
さらなる実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩまたは他の化合物を含む錠剤またはカプセルは、胃腸管内の標的部位への送達のために膜コーティングされる。腸溶性の膜コーティングの例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００および８０００、メチルセルロース、偽のエチルセルロース、アミロペクチンなどが挙げられる。
【０３２５】
胆汁酸金属イオン封鎖剤
特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の方法で使用される経口製剤は、例えば不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤と共同したＡＳＢＴＩである。不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸への不安定な親和性を有する胆汁酸金属イオン封鎖剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸および／またはその塩を隔離する（例えば、吸収するまたは負荷される）薬剤である。
【０３２６】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸および／またはその塩を隔離し（例えば、吸収するまたは負荷される）、遠位の胃腸管（例えば、結腸、上行結腸、Ｓ状結腸、遠位の結腸、直腸、またはその任意の組み合わせ）で吸収されたまたは負荷された胆汁酸および／または塩の少なくとも一部を放出する、薬剤である。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は酵素依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤である。具体的な実施形態において、酵素は細菌酵素である。いくつかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度と比較して、ヒトの結腸または直腸中では高濃度で見られる細菌酵素である。細菌叢で活性化した系の例としては、活性な薬剤のペクチン、ガラクトマンナン、および／またはアゾヒドロゲルおよび／またはグリコシド抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形が挙げられる。胃腸の細菌叢酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの細菌のグリコシダーゼを含んでいる。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、時間依存性の胆汁酸金属イオン封鎖剤（すなわち、胆汁酸はその胆汁酸および／またはその塩を封鎖し、その後、胆汁酸および／またはその塩の少なくとも一部を放出する）である。いくつかの実施形態では、時間依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は水性環境で経時的に分解する薬剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載される不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸および／またはその塩に対する親和性の低い胆汁酸金属イオン封鎖剤であり、そのため、胆汁酸金属イオン封鎖剤は、胆汁酸／塩が相対的に高い濃度で存在する環境下では胆汁酸／塩封鎖し、および、胆汁酸／塩は比較的低濃度で存在する環境下では胆汁酸／塩を放出し続けることができる。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は一次胆汁酸に対して高い親和性を持ち、二次胆汁酸には低い親和性を有しており、これにより、胆汁酸金属イオン封鎖剤は、一次胆汁酸またはその塩を封鎖し、その後、一次胆汁酸または塩が二次胆汁酸またはその塩に変換される（例えば、代謝される）と、二次胆汁酸または塩を放出することができる。いくつかの実施形態では、不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤はｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤である。いくつかの実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、６以下のｐＨで胆汁酸への親和性が高く、６以上のｐＨで胆汁酸への親和性が低い。特定の実施形態では、ｐＨ依存の胆汁酸金属イオン封鎖剤は６以上のｐＨで分解する。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、任意の化合物（例えばマクロ構造の化合物であって、任意の適切な機構によって胆汁酸／その塩を封鎖することができるもの）を含んでいる。例えば、特定の実施形態では、胆汁酸金属イオン封鎖剤は、イオン相互作用、極性相互作用、静的な相互作用、疎水的相互作用、親油性の相互作用、親水性の相互作用、立体的な相互作用などによって、胆汁酸／その塩を封鎖する。特定の実施形態では、構造化した化合物は、本明細書に記載されるもののように、マクロ構造化合物と随意に他の相互作用のポケットで胆汁酸／その塩を捕捉することによって、胆汁酸／塩および／または金属イオン封鎖剤を封鎖する。いくつかの実施形態では、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば不安定な胆汁酸金属イオン封鎖剤）は、非限定的な例として、リグニン、修飾されるリグニン、ポリマー、ポリカチオンポリマーおよびコポリマー、Ｎ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル基−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル基−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１つ以上のアルケニル−アミン残基；の１つ以上を含むポリマーおよび／またはコポリマー、
あるいはその組み合わせ、またはその任意の組み合わせを含む。
【０３２８】
担体を含む薬物の共有結合
いくつかの実施形態では、結腸を標的とした送達に使用される戦略は、非限定的な例として、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩまたは他の化合物の担体との共有結合、結腸のｐＨ環境に到達後の送達のためのｐＨ高感度なポリマーで剤形をコーティングすること、酸化還元反応に高感度なポリマーの使用、徐放製剤の使用、結腸の細菌によって特異的に分解されたコーティングの使用、生体付着性の系の使用と、浸透圧を制御された薬物送達系の使用を含む。
【０３２９】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩまたは他の化合物を含む組成物のこうした経口投与は担体との共有結合を含み、経口投与後、結合した部分は胃と小腸で無傷のままである。結腸に入る際、共有結合は、ｐＨの変化、酵素、および／または腸の細菌叢による分解によって壊される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩと担体との間の共有結合は、非限定的な例として、アゾ結合、グリコシド抱合体、グルクロニド抱合体、シクロデキストリン抱合体、デキストラン抱合体、および、アミノ酸抱合体（担体アミノ酸の高親水性と長鎖の長さ）を含む。
【０３３０】
ポリマーによるコーティング：ｐＨ感受性ポリマー
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される経口剤形は、結腸および／または直腸への本明細書に記載されるＡＳＢＴＩまたは他の化合物の送達を促進する腸溶コーティングで覆われる。特定の実施形態において、腸溶コーティングは、胃のｐＨの低い環境下では無傷であるが、腸溶コーティングの化学成分次第では特別なコーティングの最適な溶解ｐＨに達すると容易に溶けるものである。コーティングの厚さは、コーティング材の溶解性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるこうした製剤で使用されるコーティングの厚さは、約２５μｍから約２００μｍまでの範囲である。
【０３３１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物または製剤は、組成物または製剤の本明細書に記載されるＡＳＢＴＩまたは他の化合物が腸の上方部分で吸収されずに結腸および／または直腸に送達されるようなものである。具体的な実施形態では、結腸および／または直腸に対する具体的な送達は、結腸のｐＨ環境でのみ分解するポリマーにより剤形を覆うことにより達成される。代替的な実施形態では、組成物は、腸管のｐＨで溶解する腸溶コーティングと、腸管でゆっくり浸食する外側層マトリックスとでコーティングされる。こうした実施形態のいくらかでは、腸内分泌ペプチド分泌促進剤（いくつかの実施形態では薬剤の吸収阻害剤）を含むコア組成物のみが残され、コアが結腸および／または直腸に送達されるまで、マトリックスはゆっくり浸食する。
【０３３２】
特定の実施形態では、ｐＨ依存性の系は、胃（ｐＨ１−２。消化中に４まで増加する）からヒト胃腸管（ＧＩＴ）に沿って、消化部位の小腸（ｐＨ６−７）、および遠位の回腸で７−８までｐＨを次第に増加することを開発する。特定の実施形態において、本明細書に記載されている組成物の経口投与用の剤形は、遅延放出を提供するために、かつ胃液から腸内分泌ペプチド分泌促進剤を保護するために、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングされる。特定の実施形態では、こうしたポリマーは、胃や小腸の近位部の低いｐＨ値に耐えることができるが、末端回腸および／または回盲部の中性または弱アルカリ性のｐＨでは崩壊する。したがって、特定の実施形態において、ｐＨ高感度なポリマーを含むコーティングを含む経口剤形が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結腸および／または直腸の標的化に使用されるポリマーは、非限定的な例として、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、酢酸アセテートトリメリテート（ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）、酢酸フタル酸セルロース、およびこれらの組み合わせを含む。
【０３３３】
特定の実施形態では、結腸および／または直腸への送達に適した経口剤形は、結腸中で細菌叢（細菌）によって分解される生物分解性および／または細菌分解性のポリマーを有するコーティングを含む。こうした生物分解性の系では、適切なポリマーは、非限定的な例として、アゾポリマー、アゾ基を含む線形タイプのセグメント化ポリウレタン、ポリガラクトマンナン、ペクチン、グルタルアルデヒド架橋デキストラン、多糖類、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸塩、デキストラン、ローカストビーンガム、コンドロイチン硫酸塩、キトサン、ポリ（−カプロラクトン）、ポリ乳酸、およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を含む。
【０３３４】
本明細書で提供される１つ以上のＡＳＢＴＩまたは他の化合物を含む組成物のこうした経口投与の特定の実施形態において、組成物は、結腸中の細菌叢（細菌）によって分解される酸化還元反応感受性ポリマーで剤形をコーティングすることにより、腸の上方部分で吸収されずに結腸に組成物を送達する。こうした生分解性の系では、上記のようなポリマーは、非限定的な例として、主鎖中のアゾおよび／またはジスルフィド結合を含む酸化還元反応感受性ポリマーを含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、結腸および／または直腸への送達のために処方された組成物は、徐放向けに処方される。いくつかの実施形態では、徐放製剤は胃の酸性環境に抵抗するため、剤形が結腸および／または直腸に入るまで腸内分泌ペプチド分泌促進剤の放出を遅らせる。
【０３３６】
特定の実施形態において、本明細書で提供される徐放製剤は、ヒドロゲルプラグを含むカプセル（腸内分泌ペプチド分泌促進剤と随意の吸収阻害剤を含む）を含む。特定の実施形態では、カプセルとヒドロゲルプラグは水溶性のキャップでコーティングされ、ユニット全体は腸溶性のポリマーでコーティングされる。カプセルが小腸に入るとき、腸溶コーティングは溶解し、ヒドロゲルプラグは膨張して、一定の時間後カプセルから除去され、組成物がカプセルから放出される。ヒドロゲルの量は内容物を放出するための時間を調整するために使用される。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、多層のコーティングを含む経口剤形が本明細書で提供され、コーティングは異なるｐＨ感度を有する異なる層のポリマーを含む。コーティングされた剤形がＧＩＴに沿って移動すると、異なる層は生じたｐＨに依存して溶解する。こうした製剤中で使用されるポリマーは、非限定的な例として、適切なｐＨ溶解特性を有するポリメタクリル酸、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（中間層）、および、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（外側層）を含んでいる。他の実施形態では、剤形は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）の外側シェルを有する脹溶錠である。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、酢酸セルロースフタレート、セルロース水素フタレート、プロピオン酸セルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシナートコハク酸塩、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、クリル酸、メタクリル酸および組み合わせから形成されたポリマーおよびコポリマーを含むコーティングを含んでいる経口剤形である。
【０３３９】
脂溶性ビタミンを用いた併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は１つ以上のビタミンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノンレダクターゼ、メナキノンである。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータ・カロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンレダクターゼなどの脂溶性のビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性のビタミンはトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート（ＴＰＧＳ）である。
【０３４１】
部分的な外部の胆汁迂回（ＰＥＢＤ）を用いた併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、硬変をまだ発症していない患者の処置として部分的な外部の胆汁迂回を使用する工程を含む。この処置により、合併症を減らし、かつ多くの患者で早期の移植の必要性をなくすために、肝臓中の胆汁酸／塩の循環を減らす。
【０３４２】
この外科的処置は、腸の残りから胆汁管（胆汁が通過する通路）として使用される１０ｄｍの長さの腸のセグメントを分離することを含む。胆汁管の１つの末端は胆嚢に取り付け、もう一方の末端は皮膚の外に出してストーマ（廃棄物を出すために外科的に構築された開口部）を形成する。部分的な外部の胆汁迂回は、すべての薬物療法に対して無反応な患者、とりわけ老齢で大柄な患者に使用されることがある。この手順は幼児のような若い患者の助けにはならないことがある。部分的な外部の胆汁迂回は、激しいそう痒を抑え、血液中の異常に低いレベルのコレステロールを減少させることがある。
【０３４３】
ＡＳＢＴＩとウルソジオールを備えた併用療法
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、ウルソジオールまたはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコラン酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸と組み合わせて投与される。いくつかの例では、遠位の腸における胆汁酸／塩の濃度の増加は、腸の再生、腸障害の減少、縮小する細菌のトランスロケーションを減らすこと、遊離ラジカル酸素の放出の阻害、炎症誘発性サイトカインの産生の阻害、あるいはこれらの任意の組み合わせを引き起こす。
【０３４４】
ＡＳＢＴＩと第２の活性成分は、その組み合わせが治療上有効な量で存在する用に使用される。その治療上有効な量は、ＡＳＢＴＩと別の活性成分（例えばウルソジオール）の使用から生じ、ここで、各々は、治療上有効な量で、あるいは組み合わせの使用から生じる相加的または相乗的な効果によって使用され、各々は準臨床的な治療上有効な量（すなわち、単独で用いられると本明細書で明記される治療目的のための効果を減少させる量）でも使用可能であり、ただし、組み合わせの使用は治療上有効であるとする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩおよび他の活性成分の組み合わせの使用は、ＡＳＢＴＩまたはもう一方の活性成分が治療上有効な量で存在する組み合わせを包含し、もう一方は準臨床的な治療上有効な量に存在し、ただし、組み合わせの使用は相加的または相乗的な効果のため治療上有効であるとする。本明細書で使用されているように、用語「相加的な効果」は、単独で与えられた各々の薬剤の効果の和と等しい、２つの（あるいはより多くの）薬学的に活性な薬剤の併用効果を記載する。相乗的な効果は、２つの（あるいはより多くの）薬学的に活性な薬剤の併用効果が単独で与えられた各々の薬剤の効果の和よりも大きいものである。前述の他の活性成分の１つ以上と随意に１つ以上の他の薬理学的に活性な物質とを含むＡＳＢＩＴの任意の適切な組み合わせは、本明細書に記載される方法の範囲内にあると企図される。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、化合物の特別な選択は主治医の診断書と個体の疾病の判断、および適切な処置プロトコルに依存する。疾病、障害、または疾患の性質、個々の状態、および、用いられる化合物の実際の選択によっては、この化合物はともに（同時に、ほぼ同時に、または同じ治療プロトコルの範囲内で）または連続して処方されることもある。特定の例では、投与の順序と、処置プロトコルの間の各治療剤の投与の反復回数の決定は、処置される疾病の評価および個々の容体の評価に基づく。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、処置の組み合わせで薬物を使用する場合、治療上有効な量は変動する。併用処置レジメンで使用される治療上有効な投与量の薬物および他の薬剤を試験的に決定するための方法が文献に記載されている。
【０３４７】
本明細書に記載される併用療法のいくつかの実施形態では、同時投与された化合物の量は、使用される同時薬、使用される特定の薬物、処置される疾患または疾病に依存して変動する。さらに、１以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与されると、本明細書に提供される化合物は随意に、生理学的に活性な薬剤（複数可）と同時に、または連続して投与され得る。特定の例では、もし連続して投与されると、主治医は追加の治療剤と組み合わせて本明細書に記載されている治療用の化合物の適切な順番を決める。
【０３４８】
複数の治療薬（その少なくとも１つは本明細書に記載される治療の化合物である）は随意に、任意の順でまたは同時に投与される。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の統一された形態で、または複数回の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬または２つの別々の丸薬のどちらかとして）提供され得る。特定の例では、治療剤のうちの１つは複数回投与で随意に与えられる。他の場合では、両方は複数回投与として随意に与えられる。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、例えば、０週間以上４週間未満の任意の適切な時間である。さらに、併用の方法、組成物および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されない。複数の併用療法の使用も想定される（本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む）。
【０３４９】
特定の実施形態において、緩和が求められている疾病を処置する、防ぐ、または改善するための投与レジメンは様々な要因に従って修正される。これらの要因は、被検体の年齢、体重、性別、食事および病状と同様に、被検体が苦しむ障害も含む。したがって、いくつかの実施形態において、実際に利用される投与レジメンは変動し、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される併用療法を構成する医薬品は、結合した剤形で、あるいは実質的な同時投与を意図した別々の剤形で提供される。いくつかの実施形態では、併用療法を構築する医薬品は連続して投与され、いずれかの治療用の化合物は２段階の投与を要求するレジメンによって投与される。いくつかの実施形態では、２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与または個々の活性薬剤の間隔をあけた投与を必要とする。特定の実施形態において、複数の投与工程間の時間は、非限定的な例として、各医薬品の特性（医薬品の効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血清半減期、および、動力学的特性等）次第で数分から数時間で変動する。
【０３５１】
特定の実施形態では、併用療法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、さらなる治療薬を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、追加の治療薬を含む第２の剤形の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物はレジメンの一部として投与される。したがって、さらなる治療剤および／またはさらなる薬学的な剤形は、本明細書に記載されている組成物および製剤とともに、直接または間接的に、付随的にまたは連続して、患者に適用することができる。
【０３５２】
キット
別の態様において、本明細書に記載される医薬組成物をあらかじめ満たした直腸投与用の装置を含むキットが本明細書で提供される。特定の実施形態では、キットは、経口投与用の装置と本明細書に記載されているような医薬組成物を含んでいる。特定の実施形態では、キットは、経口投与のためのあらかじめ満たされたサシェまたは瓶を含み、別の実施形態では、キットは直腸のゲル剤の投与のためのあらかじめ満たされたバッグを含む。特定の実施形態では、キットは、あらかじめ経口注腸の投与用のあらかじめ満たされたシリンジを含み、別の実施形態では、キットは直腸のゲル剤の投与用のあらかじめ満たされたシリンジを含む。特定の実施形態では、キットは、直腸用の気泡の投与のためのあらかじめ満たされた加圧缶を含む。
【０３５３】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物も含む医薬組成物が本明細書で提供される。特定の例では、医薬組成物はＡＳＢＴ阻害剤（例えば本明細書に記載されている任意のＡＳＢＴＩ）を含む。特定の例では、医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）から本質的になる。
【０３５４】
特定の実施形態では、医薬組成物は、活性化合物を製薬の使用に適した調製物へと処理するのを促す、例えば、賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来のやり方で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られる。
【０３５５】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物などの本明細書に記載される化合物と、例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、個体または細胞への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される処置方法または使用方法を実施する特定の実施形態において、本明細書記載の治療に効果的な量の化合物は、処置される疾患、障害または疾病を患う個体に医薬組成物で投与される。具体的な実施形態において、個体はヒトである。本明細書で議論されるように、本明細書に記載されている化合物は、単独で、または１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて利用される。
【０３５６】
特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、非限定的な例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮的な投与経路などの多くの投与経路の１つ以上を含む任意の方法で個体に投与される。
【０３５７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基形態、あるいは薬学的に許容可能な塩形態の活性成分として、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシドとして、または結晶性または非晶形（すなわち多形体）で利用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和または溶媒和形態で存在し、ここで、溶媒和形態は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を包含する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も本明細書に記載されているとみなされる。
【０３５８】
「担体」は、いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤を含んでおり、式Ｉ−ＶＩのいずれかの化合物や所望の剤形の放出特性といった本明細書に記載される化合物との適合性に基づいて選択される。模範的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などが含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）．を参照。
【０３５９】
さらに、特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は剤形として処方される。そういうものとして、いくつかの実施形態では、個体への投与に適した本明細書に記載される化合物を含む剤形が本明細書で提供される。特定の実施形態では、適切な剤形は、非限定的な例として、水性の経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体の経口剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、高速溶解製剤、発泡性の製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、散剤、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、遅延解除性製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時放出と制御放出の混合型製剤を含んでいる。
【０３６０】
本明細書に記載される製薬の固体剤形は、本明細書に記載される追加の治療用化合物と、融和性の担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤化剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、酸化防止剤、保存剤、または、これらの１つ以上の組み合わせといった１つ以上の薬学的に許容可能な添加物とを含む。いくつかの態様において、標準的なコーティング処置、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるような処置を用いて、膜コーティングが式Ｉ−ＶＩの化合物の剤形の周囲に施される。１つの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてはコーティングされる。特定の実施形態において、本明細書で説明される化合物の一部或いは全ての粒子はマイクロカプセル化される。いくつかの実施形態において、本明細書で説明される化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０３６１】
ＡＳＢＴ阻害剤（例えば式Ｉ−ＶＩの化合物）は、バレット食道またはＧＥＲＤの予防的なおよび／または治療的な処置のための薬物の調製に使用される。そうした処置を必要とする被験体において本明細書に記載されるあらゆる疾患または疾病を処置する方法は、本明細書に記載される少なくとも１つのＡＳＢＴ阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上有効な量で前記被験体に投与する工程を含む。
【０３６２】
スクリーニング工程
特定の実施形態において、バレット食道またはＧＥＲＤを処置するのに適した化合物を同定するプロセスとキットが本明細書で提供される。特定の実施形態において、以下によってＡＳＢＴを選択的に阻害する化合物を同定するためのアッセイが本明細書で提供される：
ａ．腸の細胞のモデルである細胞を提供すること；
ｂ．細胞を化合物（例えば本明細書に記載されているような化合物）と接触させること；
ｃ．ＡＳＢＴ活性の阻害に対する化合物の効果を検知または測定すること。
【０３６３】
特定の実施形態では、以下によって非全身性の化合物である化合物を同定するためのアッセイが本明細書で提供される。
ａ．腸の透過性のモデルである細胞（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞）を提供すること；
ｂ．複数ウェルの培養プレートのウェルに入れられる半透過性のプラスチック支持物上で単層として細胞を培養すること；
ｃ．細胞の頂端側または基底面を化合物（例えば本明細書に記載されるような化合物）に接触させ、適切な時間インキュベートすること；
ｄ．液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって単層の両側の化合物の濃度を検出または測定し、化合物の腸の透過性を計算すること。
【０３６４】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、適切な平行する人工膜透過性分析（ＰＡＭＰＡ）によって同定される。
【０３６５】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、単離した血管を潅流させた腸調製物（ｖａｓｃｕｌａｒ−ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｇｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）を用いて同定される。
【０３６６】
特定の実施形態において、以下によって胆汁酸塩の再利用を阻害する化合物を同定するためのアッセイが本明細書で提供される。
ａ．頂端側の胆汁酸輸送体（例えばＢＨＫ細胞、ＣＨＯ細胞）を含む腸細胞のモデルである細胞を提供すること；
ｂ．化合物（例えば本明細書に記載されるような化合物）および／または放射標識した胆汁酸（例えば１４Ｃのタウロコール酸塩）に適切な時間、細胞をインキュベートすること；
ｃ．適切なバッファー（例えば、リン酸緩衝食塩水）で細胞を洗浄すること；
ｄ．細胞中の放射標識された胆汁酸の残留濃度を検出または測定すること。
【実施例】
【０３６７】
実施例１：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ化物塩の合成
【０３６８】
【化５２】
2016514678.tif 000055
【０３６９】
工程１：５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
【０３７０】
【化５３】
2016514678.tif 000056
【０３７１】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンがＴＨＦ中で懸濁される。ジヨードペンタンは滴下的に加えられ、混合物は一晩還流される。反応混合物がろ過される。
【０３７２】
工程２：Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
【０３７３】
【化５４】
2016514678.tif 000057
【０３７４】
５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩はアセトニトリル中で懸濁される。フェネチルアミンは滴下的に加えられ、混合物は一晩還流される。反応混合物がろ過される。
【０３７５】
工程３：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ化物塩の合成
【０３７６】
Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩は４時間、ｎ−ブタノール中のジシアノジアミドで加熱される。反応混合物は減圧下で濃縮される。
【０３７７】
以下の化合物は、本明細書に記載される方法と適切な出発原料を使用して調製される。
【０３７８】
【表２−１】
2016514678.tif 000058
【０３７９】
【表２−２】
2016514678.tif 000059
【０３８０】
実施例２：ＡＳＢＴを媒介とした胆汁酸の取り込みの阻害のための生体外アッセイ
赤ん坊のハムスターの腎臓（ＢＨＫ）細胞をヒトＡＳＢＴのｃＤＮＡでトランスフェクトする。細胞は、６０，０００細胞／ウェルで９６のウェル培養プレートに播種される。アッセイは播種の２４時間以内に実行される。
【０３８１】
アッセイの日に、１００ｍＬの分析バッファーで細胞の単層を洗う。試験化合物を、アッセイバッファー中の６ｍＭの［１４Ｃ］タウロコール酸塩と共に各ウェルに加える（各ウェル中３ｍＭ［１４Ｃ］タウロコール酸塩の終末濃度）。細胞培養物を３７°Ｃで２時間インキュベートする。ウェルをＰＢＳで洗浄する。シンチレーション測定流体を各ウェルに加え、各ウェルの放射能の量を測定する前に細胞を３０分間振動させる。かなりのＡＳＢＴ阻害活性を有する試験化合物は、低レベルの放射能が細胞で観察されるというぶんせきをもたらす。
【０３８２】
実施例３：ＧＬＰ−２の分泌のための生体外アッセイ
ヒトＮＣＩ−Ｈ７１６細胞をＬ細胞のモデルとして使用する。それぞれの分析実験の２日前に、細胞接着を引き起こすためにＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）でコーティングした１２のウェル培養プレートに細胞を播種する。アッセイの日に、細胞をバッファーで洗浄する。細胞を、培地だけで、または試験化合物と２時間インキュベートする。細胞外の培地はＧＬＰ−２の存在についてアッセイされる。培地中のペプチドを逆相吸着によって集め、抽出物をアッセイまで保存する。ＧＬＰ−２の存在はＥＬＩＳＡ用いて分析される。試験化合物を含むウェル中のＧＬＰ−２のレベルの増加の検出により、試験化合物はＬ細胞からのＧＬＰ−２分泌を増強することができる化合物であると同定される。
【０３８３】
実施例４：生体内バイオアベイラビリティアッセイ
試験化合物は食塩水中で可溶化される。スピローグ・ドーリー・ラットはｉｖと経口投与によって２−１０ｍｇ／ｋｇの体重で投薬される。末梢血サンプルを最大で８時間の選択時間周期で大腿動脈から採取する。化合物の血漿濃度は定量的ＨＰＬＣおよび／または質量分析法によって測定される。化合物についてクリアランスとＡＵＣの値を測定する。
【０３８４】
経口投与については、バイオアベイラビリティは門脈から血漿サンプルを取り出すことによっても計算される。大腿動脈と肝門脈にカニューレを挿入して、肝臓中の初回通過クリアランスのない薬物の全吸収の評価を得る。画分吸収（Ｆ）は、
Ｆ＝ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ
によって計算される。
【０３８５】
実施例５：回腸の内部腸細胞および管腔の胆汁酸値を測定するためのアッセイ
無菌の冷たいＰＢＳで遠位の回腸の３ｃｍの切片を洗い流すことにより、ＳＤラット中の回腸の管腔の胆汁酸レベルを測定する。追加のＰＢＳで洗い流した後に回腸の同じ切片の重さを計り、新鮮なＰＢＳで均質化して、内部腸細胞の胆汁酸値を測定する。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系を使用して、コール酸、ＤＣＡ、ＬＣＡ、ケノデオキシコール酸およびウルソデオキシコール酸レベルを評価する。
【０３８６】
実施例６：バレット食道またはＧＥＲＤに対する治療の効果を決定するための動物
Ｍｄｒ２ノックアウトマウスモデル、またはバレット食道またはＧＥＲＤを誘発されたラット（四塩化炭素／フェノバルビタールによって）を用いて本明細書に記載される組成物を試験する。動物にＡＳＢＴＩを含む組成物を経口で投与する。
【０３８７】
血清中の総胆汁酸およびビリルビン対偽薬を投与した制御マウス／ラット中のそれによって、バレット食道またはＧＥＲＤを定量化する。血清胆汁酸／塩は、胆汁とＣＣＤＣＡに特異的な抗体を用いてＥＬＩＳＡによって測定される。自動ルーチン分析によって血清ビリルビンレベルを測定する。代替的に、マウスの肝臓を採取することができ、肝細胞損傷の病理学を測定することができる。
【０３８８】
実施例７：正常なラット中の血漿ＧＬＰ−２レベルに対する、経口送達されたＬＵＭ００１および１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩（化合物１００Ｂ）の調査
１２週経過したオスのＨＳＤラットを１６時間絶食させ、水中のバリンピロリジン混合物中、０、３、３０、１００ｍｇ／ｋｇのＡＳＢＴＩ  ＬＵＭ００１または１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩（米国カリフォルニア州のＮａｎｏｓｙｎ社によって合成された）を経口投与で与える（１つのグループ当たりｎ＝５）。化合物の投与後０、１、３、および５時間後に、各時点について０．６ｍｌの容量の血液サンプルをヘパリン処理された毛細管を含む尾静脈から採取し、血漿ＧＬＰ−２レベルを測定する。１０分間の遠心分離の間の血液サンプルの保持とー７０°Ｃ以下での保存のために、アプロチニンと血液１ｍｌ当たり１０μＬのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いる。市販のＥＬＩＳＡキットを用いてＧＬＰ−２（活性なｐＭ）を試験する。
【０３８９】
実施例８：錠剤製剤
式Ｉ−ＶＩの１０ｋｇの化合物を適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）を通して最初にスクリーニングする。その後、２５ｋｇのラクトース一水化物、８ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、式Ｉ−ＶＩのスクリーニングした化合物、および５ｋｇのリン酸水素カルシウム（ガラクトース）を適切なブレンダー（例えばタンブルミキサー）に加えて混合する。混合物は適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）でスクリーニングし、再度混ぜる。潤滑剤（２．５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）の約５０％をスクリーニングにかけ、混合物に加えて簡単に混ぜ合わせる。残りの潤滑剤（２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）をスクリーニングにかけ、混合物に加え、簡単に混ぜ合わせる。果粒剤をスクリーニングし、所望サイズの造粒粒子を得る（例えば２００ミクロン）。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはメタクリル酸コポリマーのような薬物放出制御ポリマーで顆粒を随意にコーティングし、随意に持続放出製剤を得る。果粒剤はゼラチンカプセルで充填される。
【０３９０】
実施例９：小児用製剤
崩壊錠剤製剤：以下の例は、式Ｉ−ＶＩのＡＳＢＴＩ化合物の大型の調製物（１００ｋｇ）（例えば、ＬＵＭ−００１またはＬＵＭ−００２）について記載している。
【０３９１】
【表３】
2016514678.tif 000060
【０３９２】
ＡＳＢＴＩ（２．５ｋｇ）、ラクトース一水化物ＮＦ（４７．５ｋｇ）、アルファ化デンプンＮＦ（１８ｋｇ）、微結晶性セルロースＮＦ（１７ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（６．５ｋｇ）、およびポビドンＫ２９／３２  ＵＳＰ（８．５ｋｇ）を＃１０メッシュスクリーンに通す。スクリーニングにかけた材料を６００Ｃｏｌｌｅｔｔｅミキサーに加える。チョッパーなしで低速で６分間混合する。前工程からの直接混ぜ合わせた混合物を２０立方フィートのＶシェルＰＫブレンダー（モデルＣ２６６２００）に加える。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（０．５〜１ｋｇ）を１０メッシュのスクリーンに通して、適切に調製した包装容器に入れる。ＰＫブレンダーの各側にステアリン酸マグネシウムのほぼ半分を加えて、５分間混ぜる。前工程からの混ぜ合わせた混合物を菊水製作所の錠剤機に加えて錠剤を圧縮する。５０ｍｇの錠剤、７５ｍｇの錠剤、および１００ｍｇの錠剤について型押しを作るように圧縮装置を装備させることができる。
【０３９３】
実施例１０：咀嚼錠
エタノール中のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００の４０％（ｗ／ｗ）の溶液を混ぜながら活性成分に加え、顆粒が形成されるまで混合した。結果として生じる顆粒を乾かし、その後、１６メッシュのスクリーンを通してふるいにかけた。
【０３９４】
【表４】
2016514678.tif 000061
【０３９５】
活性成分の顆粒と粒状外の賦形剤をコーンブレンダーに入れて、徹底的に混ぜ合わせた。結果として生じる混合物をブレンダーから取り出し、適切なパンチが取り付けられた適切な回転式のタブレット成形機上で圧縮した。
【０３９６】
実施例１１：動物研究
動物の調製．Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）からスのズッカーの糖尿病性の脂肪ラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌｆａ／ｆａ）を購入し、げっ歯動物のえさ（インディアナ州インディアナポリスのＰｕｒｉｎａ  ５００８  Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ）に自由にアクセスできる制御条件（１２：１２明暗サイクル、２４°Ｃおよび５０％の相対湿度）下で収容した。すべてのラットは生後７週間（±３日）で到着した。１週間の環境順化期間後、イソフルラン（イリノイ州のＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｔａｒｏｒｉｅｓ）でラットに麻酔をかけて、尾の静脈血液サンプルを絶食させずに午前９時に採取した。血糖計（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）（ドイツ・レバークーゼンのＢａｙｅｒ）を使用して、血糖レベルを測定した。バランスのとれた処置グループを確保するために、ＺＤＦラットを基準のブドウ糖に基づいて６つの処置グループ：ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）と５回の用量の２６４Ｗ９４（０．００１、０．０１、０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ）に割り当てた。全ての処置を１日に２度経口の経管栄養によって与え、絶食させずに午前９時に毎週の終わりに尾静脈から採取した血液サンプルで２週間動物を追跡した。処置の第２週に２４時間糞便のサンプルを採取した。
【０３９７】
臨床化学パラメータの測定．オリンパスＡＵ６４０臨床化学アナライザー（テキサス州アービングのＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、糞便抽出物中の非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）、胆汁酸、および胆汁酸を測定した。
【０３９８】
糞便での胆汁酸排泄と血漿胆汁酸濃度の変化．２６４Ｗ９４の経口投与は、用量依存的に糞便中の胆汁酸を増加させた。ビヒクルで処置されたラットと比較すると、糞便の胆汁酸濃度は０．１７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で最大で６．５倍まで上昇した。糞便のＮＥＦＡは２６４Ｗ９４で処置したラット中でわずかに増加した。対照的に、血漿胆汁酸濃度は２６４Ｗ９４で処置したラットでは用量依存的に減少した。図１を参照のこと。
【０３９９】
ＳＣ−４３５とＬＵＭ００２の漸増用量を投与した後のＺＤＦラットの血漿胆汁酸レベル。オスのＺＤＦラット（ｎ＝４）を２週間１日に２回、経口の経管栄養によってビヒクル、ＳＣ−４３５（１、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）、あるいはＬＵＭ００２（０．３、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。第２週の終わりに血漿胆汁酸レベルを測定した。血漿胆汁酸レベルはＳＣ−４３５とＬＵＭ００２のすべての用量で減少した。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。図２を参照のこと。
【０４００】
実施例１２：ビーグル犬における食後の総血清胆汁酸でのＬＵＭ００１の単回経口量のＡＳＢＴＩ活性の作用発現時間と作用持続時間に関する動物研究
試験化合物：ＬＵＭ００１−形態Ｉ
【０４０１】
投与量の調製と投与：０．２ｍｌ／ｋｇの溶液の投与を必要とする濃度の水にＬＵＭ００１を溶かした。溶液をゼラチンカプセル剤（Ｔｏｒｐａｃ  Ｉｎｃ．，  ｓｉｚｅ  １３  Ｂａｔｃｈ  ５９４，  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ  ＮＪ）に入れて経口で投与した。
【０４０２】
犬：Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  ＶＡ  ｏｒ  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ  ＮＹからスのビーグル犬を入手した。１〜５歳で、６．８〜の１５．６ｋｇの体重の合計２０匹の犬をこれらの実験で使用した。犬を１２時間の明／暗サイクルに慣らし、食物  （Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｄｉｅｔ  ＃５００７，  ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）へのアクセスを１日１時間、午前７時から午前８時までに制限した。支持をした際に２０分以内に特別な食事を食べるように犬を訓練した（１  ｃａｎ．  ３９７ｇ，  Ｅｖａｎｇｅｒ’ｓ  １００％  Ｂｅｅｆ  ｆｏｒ  Ｄｏｇｓ，  Ｅｖａｎｇｅｒ’ｓ  Ｄｏｇ  ａｎｄ  Ｃａｔ  Ｆｏｏｄ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  Ｗｈｅｅｌｉｎｇ  ＩＬ，  ｍｉｘｅｄ  ｗｉｔｈ  ５０ｇの刺激の強いチェダーチーズと混ぜる）。
【０４０３】
血清の総胆汁酸（ＳＢＡ）測定：酵素アッセイによってＳＢＡを測定した。血清の総胆汁酸／ｍｌのｍｇとしてＳＢＡ値を表した。
【０４０４】
全身性血清胆汁酸の増加と上昇時間を評価する対照実験：以前の作業は、本明細書に記載される食事を与えて１時間後にビーグル犬のＳＢＡがピークに上昇し、４時間にわたって安定状態を維持した後、減少したことを実証した。この安定期の詳細を評価するために、６匹の犬に食事を与えてから−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４４０分後に、ＳＢＡ測定用の血液サンプルを採取した。犬に最初に与えられてから２０分後にあらゆる残っている食物を取り除いた。ＳＢＡの高い安定期を伸ばす方法を確立するために、６匹の犬に０時間に食事を与え、その後、最初の食事の４時間後に１／２のサイズの追加の食事を与えた。血液サンプルを０、１、２、３、４、４．５、６、７、および８時間後に採取した。これらの実験で得られたＳＢＡレベル対時間についての曲線を、ＬＵＭ００１を用いた実験での血液サンプリング時間を測定するための基準として用いた。可能な場合はいつでも、試験化合物を用いる実験では実験計画を練り、それぞれの犬はそれ自体の同時の対照として機能させ、平均１時間のＳＢＡ値を、他のすべての平均値を比較される基準として機能させた。
【０４０５】
ＬＵＭ００１の活性の作用発現までの時間を測定する実験：標準の実験の食事を供給後に１時間、犬に対して経口で０、０．０１、０．０５、０．２、および１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）のＬＵＭ００１を投与した。食事後−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０、および、１８０分にＳＢＡ測定用の血液サンプルを採取した。それぞれの犬はそれ自体の対照として役立ち、平均的なＳＢＡレベルを６０分の平均ＳＢＡレベルと比較した。
【０４０６】
【表５】
2016514678.tif 000062
【０４０７】
ＬＵＭ００１の作用時間を測定する実験：犬において、単一の実験用の食事はＳＢＡの食後の上昇をもたらし、これは食後１時間でピークにまで上昇し、さらに３時間にわたって一定であった。以前の実験（２）はＬＵＭ００１が４．５時間以上にわたって活性のあるままであることを示している。食後のＳＢＡレベルを使用してＡＳＢＴ阻害剤の作用時間を測定することは、対照条件下で、ＳＢＡレベルが上昇して、化合物の作用する間ずっと一定であること、あるいは、食後の上昇が起きるよりもずっと前に化合物が投与され、食事前の長い期間にわたって空の消化器系で活性のあるままであることを必要とする。これに応じて、２つの代替的な方法を用いて、ＡＳＢＴ阻害剤の作用時間を測定するために使用することができる一定のＳＢＡ上昇の窓を与える。
【０４０８】
方法１：延長したＳＢＡ上昇のための２回の食事：食事を与える１時間前に６匹の犬に経口で０．０５および０．２ｍｇ／ｋｇでＬＵＭ００１を投与した。食事を与えて４時間後に、最初の食事の１／２のサイズの２回目の食事を与えた。２回目の食事も一度目と同じくらい早くすべて食べられ、延長した一定のＳＢＡ安定期が得られた。最初の食事を与えて０、１、１．５、２、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、および８時間後に、ＳＢＡ測定用の血液サンプルを得た。平均ＳＢＡレベルを１時間での平均ＳＢＡレベルと比較し、それぞれの犬はその対照としての機能を果たした。活性の最後は、平均的なＳＢＡ値が１時間の平均値ほど著しく低くはない時点で生じると考えられる。
【０４０９】
【表６】
2016514678.tif 000063
【０４１０】
すべての動物に０時間目に十分な食事を与え、１時間目に化合物を経口で投与し、その後、４時間目に追加の半人前の食事を与えた。両側対の２つのサンプルｔ検定による１時間目の同じ曲線中の平均値と比較して、＊＝ｐ＜０．０５
【０４１１】
方法２：１回の食事と投与と食事の間の間隔の延長：
代替的に、６匹の犬に、食事を与える１．５時間前に０．０５ｍｇ／ｋｇで、あるいは、食事を与える２時間前に０．０５または０．２ｍｇ／ｋｇで、水またはＬＵＭ００１を経口で投与した。これにより、ＳＢＡの安定期の上昇は投与時点から移動した。投与前（０または０．５時間目）、食事の際（２時間目）、食事後２．５、３、４、および５時間に、ＳＢＡ測定用血液サンプルを採取した。これにより、犬に２回目の食事を与えずに投与して５．５および６時間目までに活性を検知することができるようになった。平均ＳＢＡレベルは、水で処置した対照中の対応する平均ＳＢＡレベルと比較された。活性の最後は、平均ＳＢＡ価値が対応する対照平均値ほど著しく低くはない最初の時点で生じると考えられる。
【０４１２】
【表７】
2016514678.tif 000064
【０４１３】
結論：犬のＳＢＡモデルでは、食後１時間に経口で投与されたＬＵＭ００１のＥＤ５０用量（０．２ｍｇ／ｋｇ）は、投与の３０分以内の血清胆汁酸レベルを著しく低下させ、こうしたレベルは少なくとも６時間にわたって著しく低下したままであった。比較すると、０．０５ｍｇ／ｋｇの閾値は投与後およそ１〜２時間以内にＳＢＡレベルを著しく低下させたが、著しい現象は投与後３時間を越えると保持されなかった。ＥＤ５０レベル以上に用量を１ｍｇ／ｋｇまで増加させても、ＳＢＡが著しく低下するまでの作用発現時間が短くならず、投与後２時間にわたって抑制が最大で維持されたままであった。食事の２時間前にＬＵＭ００１を投与すると、食事後の少なくとも２−３時間保持される有意な効果をもたらすために、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量が必要とされた。こうした研究からの結果により、胃腸環に食物が存在することが、小腸中の薬物の滞留時間の変える可能性が高いため、ＡＳＢＴ阻害剤の薬力学的活性に重要な影響を及ぼすことが示されている。
【０４１４】
実施例１３：犬の血清胆汁酸上のコレスチラミンと比較したＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４１５】
投与量の調製と投与：それぞれの試験される用量で体重の０．２ｍｌの投与液／ｋｇの投与を必要とする濃度で０．２％のトウィーン８０にＬＵＭ００１を溶かした。２．５ｍｌ／ｋｇ（５００ｍｇ／ｋｇ）と１ｍｌ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｋｇ）の投与を必要とする濃度で水中にコレスチラミンを懸濁させた。それぞれの動物の溶液製剤の適切な用量をゼラチンカプセル（Ｔｏｒｐａｃ  Ｉｎｃ．，  ｓｉｚｅ  １３，  Ｂａｔｃｈ  ５９４，  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，  ＮＪ）に入れて、経口で投与した。
【０４１６】
ＳＢＡの食後の上昇の阻害を測定する実験：様々な投与量で１グループあたり３−９匹の犬のグループに、単回の経口量として試験化合物を投与した。食事の前に３０分間、ＬＵＭ００１とコレスチラミンを溶液で投与し、食事後４時間にわたって３０分間隔で血液サンプルを採取した。ＬＵＭ００１を０、０．０２、０．０５、０．２、０．６、２、または１５ｍｇ／ｋｇ与えた。コレスチラミンを２００または５００ｍｇ／ｋｇで投与した。食後のＳＢＡ  ＡＵＣ（０−２４０ｍｉｎ）を測定した：食後の血清総胆汁酸が４時間の曲線（ＡＵＣ）下の領域から測定された。どの犬も１つの投与量二度以上摂取しなかった。
【０４１７】
血清の総胆汁酸測定：酵素アッセイによってＳＢＡを測定した。血清の総胆汁酸／ｍｌのｍｇとしてＳＢＡ値を表した。
【０４１８】
結果：ＬＵＭ００１は著しく血清胆汁酸を減少させた。ＬＵＭ００１は、コレスチラミン（それぞれ図３Ａと図３Ｂ。注：データは平均±ＳＥＭ、ｎ＝３−９、＊＝ｐ＜０．０５ｖｓビヒクルグループ）と比較して、低用量で食後の血清胆汁酸ＡＵＣの優れた阻害を示した。
【０４１９】
実施例１４：ハムスター中の糞便の胆汁酸上のＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４２０】
動物の取り扱い、投与、およびサンプル採取：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｒａｔｏｒｉｅｓからスの金色のシリアンハムスター（１２６−１４７ｇｍ）を入手し、交互の１２時間の明暗サイクルを備えた一定温度の環境において一匹で収容した。実証研究が始まる２週間前に自由裁量でげっ歯動物の食事用の固形飼料であるＴｅｋｌａｄ  ７００１をハムスターに与え、２８日間の実験の１日目に０．２４％のコレステロールを補ったげっ歯動物の食事用固形飼料Ｔｅｋｌａｄ  ７００１に切り替えた。ＬＵＭ００１を０．２％（ｗ／ｖ）のトウィーン８０の水溶液に溶かし、可撓性を有する栄養管を取り付けたシリンジを用いて、毎朝午前９時と午前１０時の間に胃内の経管栄養によって１日１回投与した。眼窩の洞と心臓の穿刺によって、１４および２８日間の処置期間の後にそれぞれ血液サンプルを採取した。ハムスターに麻酔をかけたが血液採取の前には絶食にさせなかった。１４日目と２８日目の終わりに４８時間にわたって（つまり、それぞれ１３日−１４日と２７日−２８日）糞便のサンプルを採取した。
【０４２１】
糞便胆汁酸測定：各動物の糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を測定するために糞便のサンプルを採取した。各ハムスターからの別々の採取物の重さを計り、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織プロセッサー（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて均質化して、均質のスラリーを生成した。３７°Ｃの水の浴槽中で４５分間にわたって２：０．６の比率［５０％（ｖ／ｖ）の第３ブタノールの終末濃度］の第３ブタノール：蒸留水を含有する２．６ｍＬの溶液で糞便のホモジネート（１．４ｇｒａｍ）を抽出し、２０００のｘｇで１３分間遠心分離にかけた。９６ウェルの酵素のアッセイ系（６、７）を使用して、胆汁酸の濃度（ｍｍｏｌｅｓ／ｇｒａｍホモジネート）を測定した。糞便抽出物のアリコート（２０ｍｌ）を、９６ウェルアッセイプレート中の三組のウェルの２セットに加えた。標準化したタウロコール酸ナトリウム溶液と標準化した糞便の抽出物溶液（プールしたサンプルから依然作られ、その胆汁酸濃度を特徴とする）も、分析品質管理のために分析した。９０ｍＭタウロコール酸ナトリウムのアリコート（２０ｍｌ）を連続して希釈することで、３０−５４  ｎｍｏｌｅｓ／ウェルを含む標準曲線が得られた。１Ｍヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩、および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含む反応混合物のアリコート２３０ｍを各ウェルに加えた。その後、３ａ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素酵素（ＨＳＤ；０．８単位／ｍｌ）またはバッファー（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかのアリコート５０ｍｌを、三組の２セットのそれぞれ１つに加えた。室温で６０分間のインキュベーション後、３４０ｎｍの光学密度を測定し、三組のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±ＨＳＤ酵素の差を使用して、タウロコール酸ナトリウム標準曲線に基づいた各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出物の胆汁酸濃度（ｍｍｏｌｅｓ／ｇｒａｍホモジネート）、糞便のホモジネートの全重量（ｇｒａｍ）、およびハムスターの体重（ｇ）を用いて、各動物の体重当たりのｍｍｏｌｅｓ／日／ｋｇの対応するＦＢＡ濃度を計算した。アッセイに使用されるすべての試薬はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ  （ＨＳＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｈ−１５０６；  ＮＡＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｎ１６３６；  ｓｏｄｉｕｍ  ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｔ−４００９）から入手した。
【０４２２】
【表８】
2016514678.tif 000065
【０４２３】
実施例１５：ラット中の糞便の胆汁酸上のＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究
【０４２４】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４２５】
動物の取り扱い、投与、およびサンプル採取：体重２７５−３００ｇｒａｍのオスのウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ川研究所）を、交互の１２時間の明暗サイクルを備えた一定温度環境下において一匹で収容した。すべての動物を市販のげっ歯動物の食事と水に絶えずアクセスできるようにした。それぞれの研究において、ラットを無作為にビヒクルグループまたは処置グループのいずれかに割り当て、水性の０．２％（ｖ／ｖ）のトウィーン８０（体重当たり２ｍｌ／ｋｇ）に溶かした薬物の胃内用量（１日１回の経管栄養）を投与した。４日間続けて午前９：００から午前１０：００の間に動物に投与した。研究の最後の４８時間のあいだに各ケージの真下の紙上に糞便のサンプルを集め、胆汁酸の内容を分析した。
【０４２６】
糞便胆汁酸測定：４８時間の糞便のサンプルを含んでいるケージ紙を最終日のおよそ午前９：００に採取し、これを使って、各動物の個々の糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を測定した。各ラットからの糞便のサンプルの重さを計り、糞便の全重量の２倍と等しい蒸留水（１ｇｒａｍ／ｍＬ）の重量を各サンプル容器（例えば、１０ｇｒａｍの糞便に対して２０ｍＬの水）に加えた。容器を４°Ｃで一晩中保存した。小さなフードプロセッサーを使用して約４５秒間にわたってそれぞれのサンプルを均質化し、均質なスラリーを得た。１．４ｇｒａｍのホモジネートの重さを計り、１６×１００ポリプロピレンチューブに入れ、２．６ｍＬの第３ブタノール／蒸留水（２：０．６）を加えて、終末濃度の水中の５０％（ｖ／ｖ）の第３ブタノールを得た。サンプルを３７°Ｃの水浴槽で４５分間インキュベートし、１３分間３０００ｘｇで遠心分離にかけ、上澄み抽出物を採取した。
【０４２７】
９６ウェルの酵素アッセイ系（４、５）を使用して、抽出物中の胆汁酸の濃度（ｍｍｏｌｅｓ／日）を測定した。各ブタノール抽出物の２０ｍｌのアリコートを、９６ウェルアッセイプレート中の三組のウェルの２セットに加えた（プレートの各々半分に１つのセット）。標準化したタウロコール酸ナトリウム溶液（０．２および０．９ｍＭ）と標準化した糞便の抽出物溶液（対照と薬物で処置されたラットから採取したプールした糞便のサンプルから以前作られた）を並行して分析することで、胆汁酸標準曲線と内部精度管理サンプルをそれぞれ得た。タウロコール酸ナトリウム標準物の２０ｍｌのアリコートを連続的に希釈することで標準的な曲線が得られ、三組のウェルの２つの別々のセットに加えた。
【０４２８】
各々のウェルに、１Ｍヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩、および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含む２３０ｍｌの反応混合物を加えた。反応を始めるために、３ａ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素酵素（ＨＳＤ；０．８単位／ｍｌ）またはバッファー（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかのアリコート５０ｍｌを、各サンプルについて三組のウェルの１つのセット（反応ブランクとして役立つ分析バッファーを含む）にそれぞれ加えた。すべての試薬はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯから入手した。室温で６０分インキュベートした後、３４０ｎｍの光学密度を測定し、三組のウェルのそれぞれのセットの平均を計算した。ＨＳＤ酵素を含む対応するウェルと分析バッファーを含むウェルとの間の光学密度の差を用いて、タウロコール酸ナトリウム標準曲線の比較により、各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出物の胆汁酸濃度と糞便のホモジネートの重量（ｇｒａｍ）を使用して、各動物についてｍｍｏｌｅｓ／日のＦＢＡ濃度を計算した。処置グループ中の個々のラットのＦＢＡ濃度からビヒクルグループの平均ＦＢＡ濃度（ｍｍｏｌｅｓ／日）を引くことで、その動物について薬物処置によるＦＢＡ濃度の増加がもたらされる。各グループに関してＦＢＡの増加のための平均値を測定し、使用されるビヒクルグループと比較して、化合物の投薬有効性を測定する。データは糞便採取（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４−２０）の２日目からの平均であった。
【０４２９】
統計分析：ＦＢＡレベルに比例して分散が増加しているため、用量反応モデルに合わせる前に対数変換を使用した。非線形の最小二乗法とＥＣ５０を使用して４つのパラメータのロジスティック曲線を合わせ、報告されたその近似の標準誤差は最小二乗適合からのものである。
【０４３０】
結果：ＬＵＭ００１は、著しくすべての用量で糞便の胆汁酸を増加させた（図４）。
【０４３１】
【表９】
2016514678.tif 000066
【０４３２】
実施例１６：犬における糞便の胆汁酸上のＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究
【０４３３】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４３４】
動物の取り扱い、投与、およびサンプル採取：生後８〜１０か月の年齢層の健康なメスとオスのビーグル犬を使用した。用量投与の前に少なくとも４週間動物を順応させた。用量当たり４匹のメスと４匹のオスのグループ（グループ２−５）に、１３日間、１、４、１２、および３０ｍｇの自由形式／ｋｇでＬＵＭ００１の単回一日用量を与えた。同じすべての用量グループを処置するために、対照グループ（グループ１）中の動物に、グループ５の動物と同じ数の空のカプセル剤を与えた。
【０４３５】
糞便胆汁酸測定：各動物の糞便の総胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を決定するために糞便のサンプルを集めた。糞便の採取は、投与と食事の前に毎朝９時から１０時の間に３回の連続した２４時間にわたって研究の最後の７２時間のあいだに行った。それぞれの犬からの個別の毎日の採取物の重さを計り、組み合わせ、フードプロセッサー中で蒸留水を用いて均質化することで、均質のスラリーを得た。３７°Ｃの水浴槽の中で４５分間、５０％（ｖ／ｖ）の第３ブタノール／蒸留水の２：０．６の終末濃度比率でホモジネート（１．４ｇ）を抽出し、２０００ｘｇで１３分間遠心分離にかけた。９６ウェルの酵素アッセイ系を使用して、胆汁酸の濃度（ｍｍｏｌｅｓ／ｇｒａｍホモジネート）を測定した。９６ウェルのアッセイプレート中の三組のウェルの２セットに糞便の抽出物のアリコート（２０ｍｌ）を加えた。標準化したタウロコール酸ナトリウム溶液と標準化した糞便の抽出物溶液（プールしたサンプルから依然作られ、その胆汁酸濃度を特徴とする）も、分析品質管理のために分析した。タウロコール酸ナトリウム（２０ｍｌ）のアリコートを連続的に希釈することで、３０−５４０ｎｍｏｌｅｓ／ウェルの標準曲線が得られた。１Ｍヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩、および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含む反応混合物のアリコート２３０ｍを各ウェルに加えた。その後、３ａ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素酵素（ＨＳＤ；０．８単位／ｍｌ）またはバッファー（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかの５０ｍｌのアリコートを三組のウェルの２つのセットの各々１つに加えた。室温で６０分間のインキュベーション後、３４０ｎｍの光学密度を測定し、三組のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±ＨＳＤ酵素の差を使用して、タウロコール酸ナトリウム標準曲線に基づいた各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出物の胆汁酸濃度（ｍｍｏｌｅｓ／グラム・ホモジネート）、糞便のホモジネートの全重量（グラム）、および犬の体重（ｋｇ）を用いて、各動物のｍｍｏｌｅｓ／ｋｇ／日の中の対応するＦＢＡ濃度を計算した。アッセイに使用されるすべての試薬はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ  （ＨＳＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｈ−１５０６；  ＮＡＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｎ１６３６；  ｓｏｄｉｕｍ  ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｔ−４００９）から入手した。片側対のスチューデントｔ検定を用いて、処置したグループ間のあらかじめ決められた値と比較して、処置した動物におけるＦＢＡ濃度の変化の統計的有意性を決定した。
【０４３６】
肝臓ミクロソームの調製物：研究の終わりに動物を麻酔にかけ、肝臓を取り除き、急速冷凍して−８０Ｃで保存した。３グラムの肝臓組織サンプルのホモジネートを２５ｍｌの均質化バッファー［０．１Ｍのリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．２、０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＮａＦ、５ｍＭのエチレングリコール−ｂｉｓ（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、および１ｍＭのフェニルメチルスルフォニル弗化物（ＰＭＳＦ）］中で調製した。１０分間１０，０００ｘｇで遠心分離によってミクロソーム分画を調製した。２時間１０５，０００ｘｇで上澄みを遠心分離にかけた。ミクロソーム分画を５０ｍＭのＮａＦと１ｍＭのＥＤＴＡを含む０．１ＭのＮａ  四ピロリン酸（ｔｅｔｒａｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）緩衝剤（ｐＨ１０）にミクロソーム分画を再懸濁して、１０５，０００ｘｇで１時間遠心分離にかけた。均質化バッファー中でミクロソーム分画を再懸濁し、クマシープロテインプラスアッセイ（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓ  Ａｓｓａｙ）試薬によってタンパク質含有量について分析した。
【０４３７】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素活性アッセイ：０．１Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのイミダゾール、５ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＮＡＤＰ、１２ｍＭのグルコース−６−リン酸、および１単位のグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（カタログ番号Ｇ４１３４、セントルイスのＬｏｕｉｓ）を含む２２５μｌのバッファーの全容量中で３７°Ｃで１５分間ミクロソーム（２００ｍｇ）をあらかじめインキュベートした。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素アッセイを９ｎｍｏｌｅｓ（０．５μＣｉ）の追加によって開始した。ＤＬ−［−３１４Ｃ］−ＨＭＧ−ＣｏＡ（最終的なアッセイ容量はＤＬ−３−［１４Ｃ］−２５０μｌであった）。混合物を３７°Ｃで６０分間インキュベートし、その後、２５μｌの６ＮＨＣｌで分析を止めた。不完全な回復を修正するために内部標準として用いられる［３Ｈ］メバロン酸（０．１μＣｉ）を、３ｍｇの標識していないメバロン酸ラクトンと共に反応混合物に加えた。その後、その混合物を３７°Ｃでさらに３０分間インキュベートした。両方のインキュベーションの間に作られてメバロン酸ラクトンに変換した［１４Ｃ］メバロン酸塩を薄層クロマトグラフィによって分離した。それぞれのレーンを３ｍｌのＩｎｓｔａＧｅｌ  ＸＦ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）に入れ、ベックマンシンチレーターカウンター上で読み取った。試薬は特段の明記のない限り、ミズーラ州セントルイスのＳｉｇｍａから入手した。アイソトープはマサチューセッツ州ボストンのＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手した。
【０４３８】
コレステロール７−α水酸化酵素活性分析：過剰な基質として５００ｍｌの５Ｘバッファー、１．７ｍｌの水、および５０ｍｌの０．１％（ｗ／ｖ）コレステロールを含む揺動式の水浴槽中で３７°Ｃで５分間肝臓ミクロソーム（１ｍｇ）あるいは７−α−ヒドロキシコレステロール標準溶液をあらかじめインキュベートした。５Ｘバッファーは、０．４２ＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．２５ｍＭのＮａＦ、０．０８ＭのＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭのＥＤＴＡ、および１０ｍＭのＤＴＴからなる。分析プロトコルの残りの間ずっと、振動式の水浴槽で３７°Ｃで反応チューブをインキュベートし、溶液を加えるために必要とされる時間の間だけは振動を停止させる。事前のインキュベーション時間の後、２５０ｍｌの１０ｍＭのＮＡＤＰＨを加え、５分間インキュベートすることで、内因性の７−α−水酸化酵素によるコレステロール基質の７−α−ヒドロキシコレステロールへの酵素変換が可能となる。７５ｍｌの２０％コール酸ナトリウムの溶液によって反応を止める。
【０４３９】
４分後に、２５ｍｌの１００ｍＭの２０−α−ヒドロキシコレステロールを内部回復水準として各チューブに加えた。チューブを、水浴槽中で軽くゆすって混ぜ合わせ、その後４０ｍｌの２５Ｕ／ｍｌのコレステロール酸化酵素を加えて、チューブを１０分間インキュベートすることで、７−α−ヒドロキシコレステロールと２０−α−ヒドロキシコレステロールを、そのケトン形態、７−α−ヒドロキシコレステン−３−オンと２０−α−ヒドロキシコレステン−３−オンに変換した。酵素反応が完了した後、それぞれ２０、１０、１０、および１０ｍｌ石油エーテル中の４つの連続する抽出物によってケトン生成物を単離させた。５０°Ｃで設定されたヒートブロックを使用して、採取した容量を各抽出工程の間に窒素ガスの流れの下で乾燥するまで蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる分析のために７０：３０アセトニトリル／メタノールからなる１２５ｍｌの移動相溶液中で最終的な乾燥サンプルを再懸濁させた。移動相溶液中で４．６×２５０ｍｍのＢｅｃｋｍａｎのＵｌｔｒｏｓｐｈｅｒｅＯＤＳ逆相カラム上でクロマトグラフィを行った。抽出効率を制御するために、内部標準２０−α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンを使用して、２５４ｎｍでの吸収によって分析物７−α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンを定量化する。
【０４４０】
【表１０】
2016514678.tif 000067
【０４４１】
実施例１７：猿の糞便の胆汁酸上のＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究
【０４４２】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４４３】
動物の取り扱い、投与、およびサンプル採取：この研究では実験を受けたことがないオスの１５匹のアカゲザルを用いた。これらの動物は２．１〜４．２歳であり、処置を開始する前日で２．８〜４．３ｋｇの体重であった。動物のサイズと年齢に適した量でＨＡＲＬＡＮ  ＴＥＫＬＡＤ  ＰＲＩＭＡＴＥ  ＤＩＥＴ（登録商標）（証明付）が毎日与えられた。週に２、３度、果物または野菜で食事を補った。用量投与後、および周期的に設備の環境上の強化プログラムの一環として、果物、シリアル、またはそれ以外の菓子を少量与えた。処置を開始する前に、脂肪を含まない菓子だけを動物に与えた（例えば、とりわけ、ピーナッツバター、向日葵の種、ベビーフード、ナッツ、プリン、およびぜん虫類を含む標準的な霊長類の菓子は与えなかった）。水道水は自動給水装置によって自由に入手可能であった。それぞれの動物に１４日連続して１日に一回、ゼラチンカプセル剤または対照物品（空のゼラチンカプセル剤）内に含まれるＬＵＭ００１の用量を投与された。処置を開始する３日前から始めて約２４時間にわたって胆汁酸含有物を測定するための糞便のサンプルを採取して、１５日目に予定された投与の終了まで継続した。サンプルは分析するまで−７０°Ｃで保存した。
【０４４４】
糞便胆汁酸測定：各動物の糞便の総胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を測定するために糞便のサンプルを採取した。糞便の採取は、投与と食事の前に毎朝９時から１０時の間に３回の連続した２４時間にわたって研究の最後の７２時間のあいだに行った。それぞれの犬からの個別の毎日の採取物の重さを計り、組み合わせ、フードプロセッサー中で蒸留水を用いて均質化することで、均質のスラリーを得た。３７°Ｃの水浴槽の中で４５分間、５０％（ｖ／ｖ）の第３ブタノール／蒸留水の２：０．６の終末濃度比率でホモジネート（１．４ｇ）を抽出し、２０００ｘｇで１３分間遠心分離にかけた。９６ウェルの酵素アッセイ系を使用して、胆汁酸の濃度（ｍｍｏｌｅｓ／ｇｒａｍホモジネート）を測定した。９６ウェルのアッセイプレート中の三組のウェルの２セットに糞便の抽出物のアリコート（２０ｍｌ）を加えた。標準化したタウロコール酸ナトリウム溶液と標準化した糞便の抽出物溶液（プールしたサンプルから依然作られ、その胆汁酸濃度を特徴とする）も、分析品質管理のために分析した。タウロコール酸ナトリウム（２０ｍｌ）のアリコートを連続的に希釈することで、３０−５４０ｎｍｏｌｅｓ／ウェルの標準曲線が得られた。１Ｍヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩、および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含む反応混合物のアリコート２３０ｍを各ウェルに加えた。その後、３ａ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素酵素（ＨＳＤ；０．８単位／ｍｌ）またはバッファー（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかの５０ｍｌのアリコートを三組のウェルの２つのセットの各々１つに加えた。室温で６０分間のインキュベーション後、３４０ｎｍの光学密度を測定し、三組のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±ＨＳＤ酵素の差を使用して、タウロコール酸ナトリウム標準曲線に基づいた各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出物の胆汁酸濃度（ｍｍｏｌｅｓ／グラム・ホモジネート）、糞便のホモジネートの全重量（グラム）、および犬の体重（ｋｇ）を用いて、各動物のｍｍｏｌｅｓ／ｋｇ／日の中の対応するＦＢＡ濃度を計算した。アッセイに使用されるすべての試薬はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ  （ＨＳＤ−ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｈ−１５０６；  ＮＡＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｎ１６３６；  ｓｏｄｉｕｍ  ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｔ−４００９）から入手した。片側対のスチューデントｔ検定を用いて、処置したグループ間のあらかじめ決められた値と比較して、処置した動物におけるＦＢＡ濃度の変化の統計的有意性を決定した。
【０４４５】
【表１１】
2016514678.tif 000068
【０４４６】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４４７】
動物の取り扱い、投与、およびサンプル採取：絶食させたスプラーグドーリーラット（ｎ＝６／性別／グループ）のグループに、の１、５、または３０ｍｇのＬＵＭ００１自由形式／ｋｇのいずれかの単回経口溶液量としてＬＵＭ００１を投与した。食事を与えたラットにも５ｍｇのＬＵＭ００１自由形式／ｋｇの投与量は投与し、ＬＵＭ００１自由形式の血漿濃度に対する食物の影響を評価した。ＬＵＭ００１が塩化物であるため、自由形式の一定の用量を送達するためにＬＵＭ００１の量の１０５％が必要となる。トウィーン８０／ミリＱ水（０．２％のトゥイーン（ｖ／ｖ））のラットに経口量を送達し、投薬日に調製した。
【０４４８】
薬物動態学測定：約１ｍＬ（ｎ＝２／性別／時点／処置グループ）の血液サンプルを、０（事前投与）．２５、０．５、１、１．５、２、３、５、および８時間の時点で、後眼窩の出血から集めて、ヘパリンを含む冷やしたチューブに入れた。サンプル採取の３０分以内の血液の遠心分離によって血漿サンプルを調製した。経口溶液の投与後のＬＵＭ００１自由形式の相対的な暴露を研究するために、分析するまで−２０°Ｃ±５°Ｃですべてのサンプルを保存した。血漿中のＬＵＭ００１自由形式の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。分析感度は２．３８ｎｇ／ｍＬであった。
【０４４９】
平均と平均の標準誤差をそれぞれの時点の血漿濃度について計算した。平均値は３つの数字にとって重要であり、ＳＥＭ値は対応する平均と同じ小数位にとって重要である。分析感度（２．３８ｎｇＬＵＭ００１自由形式／ｍＬ）未満の濃度値は０として報告された。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（１）中の仕切られていないモデルを使用して、０乃至８時間から血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。ＬＵＭ００１の経口投与後のＬＵＭ００１のバイオアベイラビリティ（％ＢＡ）を以下のような方程式に従って計算した。
【０４５０】
【化５５】
2016514678.tif 000069
【０４５１】
【表１２】
2016514678.tif 000070
【０４５２】
データは、それぞれの時点の６匹のオスと６つのメスのスプラーグドーリーラットからの平均血漿濃度に由来する。Ｔｍａｘ＝最大の血漿濃度に達する時間；Ｃｍａｘ＝最大の血漿濃度；ＡＵＣ（０−８ｈ）＝投与後の０〜８時間の血漿中濃度−時間曲線下面積；ＢＡ＝バイオアベイラビリティ；ＮＣ＝分析検出限界（２．５ｎｇ／ｍＬ）以下の計算できない血漿濃度；ａ  ＬＵＭ００１自由形式／ｋｇとして表される；ｂ  ５ｍｇ／ｋｇのＬＵＭ００１のＩＶ投与後にＡＵＣ（０−８ｈ）を使用して計算されたバイオアベイラビリティ；ｃ  平均濃度は分析検出限界（２．５ｎｇ／ｍＬ）未満である。
【０４５３】
３匹の絶食させたメスのビーグル犬に、１または７．５ｍｇのＬＵＭ００１自由形式／ｋｇの用量の経口溶液として、あるいはクロスオーバーデザインの７．５ｍｇのＬＵＭ００１自由形式／ｋｇの用量の経口カプセル中で、ＬＵＭ００１を投与した。ＬＵＭ００１の血漿濃度に対する食物の影響を評価するために、食物に与えたビーグル犬の経口溶液として、７．５ｍｇのＬＵＭ００１自由形式／ｋｇの用量を投与した。
【０４５４】
以下：０（事前投与）、０．５、１、１．５、２、３、５、６、８、１０、および２４時間の時点で、およそ３ｍＬの血液サンプルを静脈穿刺または留置カテーテルによって採取し、ヘパリンを含む冷やしたチューブに入れる。サンプル採取の３０分以内の血液の遠心分離によって血漿サンプルを調製した。カプセルまたは経口溶液の投与後ＬＵＭ００１自由形式の相対的な暴露を研究するために、すべてのサンプルを分析まで−２０°Ｃ±５°Ｃで保存した。
【０４５５】
【表１３】
2016514678.tif 000071
【０４５６】
データは３匹のメスのビーグル犬からの平均血漿濃度に由来する。Ｔｍａｘ＝最大の血漿濃度に達する時間；Ｃｍａｘ＝最大の血漿濃度；ＡＵＣ（０−２４ｈ）＝投与後０〜２４時間の血漿中濃度−時間曲線下面積；ＢＡ＝バイオアベイラビリティ；ＮＣ＝分析検出限界（２．５ｎｇ／ｍＬ）以下の計算できない血漿濃度；ａ  ＬＵＭ００１自由形式／ｋｇとして表される；ｂ  ７．５ｍｇ／ｋｇのＬＵＭ００１のＩＶ投与後に経口ＡＵＣ（０−８ｈ）とＡＵＣ（０−８ｈ）を使用して計算されたバイオアベイラビリティ；ｃ  平均濃度が分析検出限界（２．５ｎｇ／ｍＬ）未満である。
【０４５７】
実施例１９：トキシコキネティクスは、ラットと犬におけるＬＵＭ００１の非全身性の吸収を実証している。
【０４５８】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４５９】
動物の取り扱い、投与、およびサンプル採取：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＣＤ  ＩＧＳラットを処置グループ（９／性別／毒素動態グループ）に割り当て、０、５、３０、７５、および１５０ｍｇ／ｋｇ（オス）、または０、５、３０、１５０、および５００ｍｇ／ｋｇ（メス）の一日投与量を投与した。蒸留水中の一日一度の経口の経管栄養によりＬＵＭ００１を投与し、新鮮な投薬溶液を毎週調製した。すべての動物に最も頻繁に測定される体重に基づいて１０ｍＬ／ｋｇ／日を投与した。１日目と１２週目の間に、眼窩後の静脈叢からヘパリン処理されたチューブの中におよそ１ｍＬの静脈血を集めた。動物にＣＯ２−Ｏ２で麻酔をかけ、血液サンプルを投与後１、２、３、５、８、および２４時間目に集めた。生存を可能にすると、最初３匹の動物／性別／用量グループは投与の１および５時間後に出血し、次の３匹の動物／性別／用量グループは投与の２および８時間後に出血し、最後の３匹の動物／性別／用量グループは投与の３および２４時間後に出血した。血液採取チューブは採取期間中、氷上に置いたままであり、その後、遠心分離にかけ、血液採取のおよそ６０分以内に血漿を得た。血漿サンプルは分析にかけるまでおよそ−２０°Ｃ以下で保存した。
【０４６０】
薬物動態学測定：血漿中のＬＵＭ００１自由形式の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。分析感度は４．７５ｎｇ／ｍＬであった。平均と平均の標準誤差をそれぞれの時点の血漿濃度について計算した。平均値は３つの数字にとって重要であり、ＳＥＭ値は対応する平均と同じ小数位にとって重要である。分析感度（４．７５ｎｇのＬＵＭ００１自由形式／ｍＬ）未満の濃度値は、０として報告された。ＬＵＭ００１自由形式の観察されたピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、および血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を、ＴＯＸＡＵＣコンピュータ・プログラム（１）によって計算した。計算のために、０時間の血漿濃度を１日目のゼロと、７８日目の投与後２４時間の濃度に設定した。ラットのそれぞれのグループの平均データからＴＫパラメータを計算した。以下の方程式によってＬＵＭ００１の経口投与後のＬＵＭ００１のバイオアベイラビリティ（％ＢＡ）を計算した：
【０４６１】
【化５６】
2016514678.tif 000072
【０４６２】
【表１４】
2016514678.tif 000073
【０４６３】
パラメータは、それぞれの時点での３匹のオスと３匹のメスのスプラーグドーリーラットの平均血漿濃度に由来する。Ｔｍａｘ＝最大の血漿濃度に達する時間；Ｃｍａｘ＝最大の血漿濃度；ＳＥＭ＝平均の標準誤差；ＡＵＣ（０−２４ｈ）＝投与後０〜２４時間の血漿中濃度−時間曲線下面積；ＢＡ＝バイオアベイラビリティ；Ｆ＝メス；Ｍ＝オス；肉冠＝オスメス混合；ＮＣ、計算できず。定量化の下限以下の血漿濃度；ＮＡ＝適用できず；−＝計算されず；ａ  ＬＵＭ００１自由形式／ｋｇとして表される；ｂ  ３ｍｇ／ｋｇのＬＵＭ００１のＩＶ投与後に４３２０ｎｇ・ｈ／ｍｈのＡＵＣ（０−２４ｈ）を使用して計算されたバイオアベイラビリティ；ｃ  オスのみ；ｄ  平均濃度は定量化（４．７５ｎｇ／ｍＬ）の下限未満である；ｅ  メスのみ。
【０４６４】
体重が４．９−９．５ｋｇの生後６−７カ月のビーグル犬（４／性別／グループ）に１３週続けて０、５、２０、または１００ｍｇ／ｋｇでカプセルで経口投与した。ＬＵＭ００１（自由形式）の血漿レベルを１日目と９１日目に評価した。ＬＵＭ００１を経口ゼラチンカプセル剤で一日に一度投与した。塩化物があれば、投与のための適切な量の化合物を与えるために、１０５％の一定の用量が与えられる。１日目と９１日目に、投与後１、２、３、５、８、および２４時間でのそれぞれの動物の橈側皮静脈からよそ２ｍＬの静脈血をヘパリン処理されたチューブに集めた。血液収集チューブを混合し、採取期間中は氷上に置いたままにし、その後、遠心分離機にかけ、血液採取のおよそ６０分以内にクライオチューブ（ｃｒｙｏｔｕｂｅｓ）に血漿を得た。血漿サンプルは分析にかけるまでおよそ−２０°Ｃ以下で保存した。
【０４６５】
血漿中のＬＵＭ００１自由形式の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。分析感度は１００のｍＬサンプル用の５．００ｎｇ／ｍＬだった。
【０４６６】
【表１５】
2016514678.tif 000074
【０４６７】
実施例２０：健康な成人の被検体におけるＬＵＭ００１の複数の漸増経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の安全性、耐用性、薬物動態学、および薬力学に関する研究
この第１相試験は、健康な成人の被検体におけるＬＵＭ００１の複数の漸増経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の研究であった。この研究は単一中心で行われた。１３のＬＵＭ００１投与パネルがあった：１０、２０、６０、１００、および２０ｍｇの毎朝の（ｑＡＭ）（２）（つまり、研究では、レジメンを２度試験した）、５ｍｇの毎晩（ｑＰＭ）、０．５、１、２．５、５、２．５（２）、５（２）、および、０．５〜５ｍｇのｑＡＭの用量設定。ほとんどの投与パネルは一致するプラセボで処置された被検体を含んでいた。どの被検体も１つ以上の投与パネルに参加しなかった。被検体は投与パネルによる研究に無作為化され、投与パネル内の被検体はすべて毎日ほぼ同時に研究薬物の投与を受けた。次のパネルを始める前に、それぞれのパネルについて安全性を調査した。全部で１６７人の被検体を（１４７人をＬＵＭ００１で、２０人をプラセボで）２８日間にわたって処置した。
【０４６８】
前処置のスクリーニング期間（−３１日目から−４日目）に、被検体を外来患者で診て、登録基準に基づいた研究適格性を決定した。−３日目に、適格な被検体を午前中に研究施設に入院させた。被検体は−３日目から〜３０日目まで研究施設に収容された。研究施設に収容される期間中、被検体は、脂肪からの３５％カロリー摂取、タンパク質からの１５％、および炭水化物からの５０％からなる研究用の食事を食べた。毎日の総カロリー摂取量（被検体の体重に基づく）は一定であり、３つの等カロリーの等脂肪を含む食事に分類される。食事の一定の脂肪組成物とカロリー量は、血清総胆汁酸（ＳＢＡ）とＦＢＡの被検体間の変動、脂質パラメータ、および脂肪吸収パラメータを減らすことを目的としている。
【０４６９】
治療期間の１日目、登録の離隔を得た被検体を研究施設に入ることを認められた順に無作為化した。同じ日に、被検体は研究用の薬物を受け始めた。その後の分析は、ＰＫ、ＰＤ、および脂質パラメータの臨床学的および実験室での安全性評価とプロファイルを含んでいた。ＬＵＭ００１の安全性と耐用性は、健康診断、有害な兆候と症状の確認、および臨床検査室研究によって評価された。ＬＵＭ００１血漿、全血、およびその後のＰＫ分析用に尿濃度を測定するために、血液と尿のサンプルを得た。有効性反応は、腸の胆汁酸輸送の阻害のための代理マーカーとしてＦＢＡを測定することを含んでいた。ｑＡＭ投与パネルについて、およそ８時の毎朝の朝食の直前と、任意の必要な血液検査が終わった後に、処置期間（２８日）の各日にＬＵＭ００１または偽薬を投与した。
【０４７０】
血清胆汁酸（ＳＢＡ）分析：−１日目に、朝食前のおよそ３０分と、昼食と夕食後の３０分に、基準ＳＢＡのために血液を採取した。治療期間のあいだ、１４日目に、一日３度の食事の各回の後の−３０、３０、６０  １２０、および、２４０分にサンプルを得て（図５；プラセボと比較して＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１）分析した。各サンプルについて、静脈穿刺または生食ロックによっておよそ３ｍＬの静脈血を集めた。
【０４７１】
ＳＢＡを各時点で採取した血清サンプルの型通りの臨床分析の一部として分析した。
【０４７２】
糞便胆汁酸分析：糞便のサンプルを、用量設定パネル、２．５（２）および５ｍｇ（２）以外のすべてのパネルについて、９日目〜１４日目と２３日目〜２８日目（図６に示されるデータ；プラセボと比較して＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１）に集めた。２４時間のＦＢＡ排出物を９日目〜１４日目と２３日目〜２８日目Ｐｈａｒｍａｃｉａによって定量化した。０８：００に始まりその２４時間後に終了する２４時間採取容器に糞便を集めた。この手順は９日目〜１４日目と２３日目〜２８日目に行われ、各２４時間の期間向けに新しい採取容器が手配された。各２４時間の糞便の収集の重量がＣＲＦに記録された。検体を２４時間用の容器に保存し、分析の前におよそ８０°Ｃで冷凍した。
【０４７３】
２３日目乃至２８日目に採取した個々の２４時間の糞便のサンプルのアリコートを組み合わせ、均質化し、ＡＮＡＰＨＡＲＭによって胆汁酸種濃度について分析した。評価された糞便の胆汁酸種はケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸を含んでいる。
【０４７４】
【表１６】
2016514678.tif 000075
【０４７５】
注：各被検体について合計を計算し、その後、その合計を６で割ることで、その期間の一日平均を導き出す。処置グループによる平均は各被検体の一日平均に基づく。＊一人の被検体が１２日目に脱落した。
【０４７６】
結論：結果は、血清胆汁酸の著しい減少と糞便の胆汁酸の著しい増加を示した。
【０４７７】
実施例２１：血清胆汁酸を低下させるＡＳＢＴＩの有効性を試験する人体研究
１８歳以下の４０人の患者にＬＵＭ００１を投与した。以下の表はＬＵＭ００１を受け取った５人の患者の典型的な特性を示す。薬物は１４日間午前中に一日に一度（ＱＤ）投与された。ＬＵＭ００１の全身暴露のレベルを８日目に測定し、薬物が患者によって最小限に吸収されたことを確認した。これらの用量はバレット食道またはＧＥＲＤで患者を処置するために使用するものに似ている。
【０４７８】
【表１７】
2016514678.tif 000076
【０４７９】
子どもと１８歳未満の若者に８日間投与した後の総血清胆汁酸を測定することにより、ＬＵＭ００１の有効性を測定した。およそ午前８時の次の薬物の投与の３０分前に、血清胆汁酸レベルを測定した。子どもはこのサンプルの前に１２時間、食事を控えており、したがって血清胆汁酸の絶食レベルを提供する。朝食の後に、最大で次の４時間（午前８時から正午まで）血清胆汁酸を測定し、ピーク血清胆汁酸濃度を記した。ＬＵＭ００１は一般に血清胆汁酸の絶食レベルと食後のピークレベルの両方を減少させることが示された（表を参照）。以下の表では、プラセボ患者は平均で８．６μｍｏｌ／Ｌの絶食時血清胆汁酸レベルと１１．９μｍｏｌ／Ｌの食後のピーク血清胆汁酸レベルを有していた。ＬＵＭ００１で処置された患者について、値は６．５μｍｏｌ／Ｌと９．２であり、それぞれ２４％と２３％の減少を表している（図７を参照）。
【０４８０】
【表１８】
2016514678.tif 000077
【０４８１】
実施例２２：ＬＵＭ００１の非全身性の吸収を実証する薬物動態学
これは［１４Ｃ］ＬＵＭ００１の経口溶液の非盲検の１回周期の単回量の研究であった。８人の健康な男性の被検体は、５ｍｇの［１４Ｃ］ＬＵＭ００１（１用量当たりおよそ１００Ｃｉを含む）の経口の溶液を受け取った。血液サンプルを事前投与時と投与後７２時間目に採取し、尿サンプルを事前投与時と投与後１６８時間目に採取し、糞便を事前投与時と投与後２１６時間目に採取した。血漿、全血、尿、および糞便のサンプルを全放射能について分析し、選択した糞便のサンプルをＬＵＭ００１と適切な代謝産物濃度について分析した。加えて、高性能液体ラジオクロマトグラフィー（ＨＰＬＲＣ）を使用して、選択した糞便のサンプル中の代謝プロファイルを得た。
【０４８２】
薬物動態学的結果：血漿、全血、または尿において１％未満の放射性の用量が検出された。総放射性用量の７２パーセント（７２％）が糞便中で検出された。
【０４８３】
糞便分析物の特徴は、糞便の放射能の９４％が不変の自由なＬＵＭ００１に関係していることを示した。３つの糞便代謝産物を同定した（Ｍ１、Ｍ３、およびＭ４）。糞便の放射能の３％未満がこれらの代謝産物に関連していた。
【０４８４】
【表１９】
2016514678.tif 000078
【０４８５】
【表２０】
2016514678.tif 000079
【０４８６】
（ａ）適用できず。用量の１％未満。Ｍ１をＬＵＭ００１のＮ−ジメチル化代謝産物であると同定した。ブチル鎖上の−位置でヒドロキシル化が生じる、モノヒドロキシル化代謝産物であるとＭ３を同定した。Ｍ４をＮ−ジメチル化したＭ３であると同定した。放射能の大部分は血漿と全血中で検出レベル以下であった。尿中で少量の放射能（用量の＜１％）が検出された。
【０４８７】
実施例２３：ハムスター中の糞便の胆汁酸上のＬＵＭ００２の経口量に関する動物有効性研究
試験化合物：ＬＵＭ００２
【０４８８】
動物の取り扱い、投与、およびサンプル採取：生体内のシリアンハムスター中での［１４Ｃ］タウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便の排出に対するＬＵＭ００２の効果を研究するために、［１４Ｃ］ＴＣＡを試験化合物の投与の１時間前に腹腔内に投与した。各動物に１μＣｉ［１４Ｃ］ＴＣＡを投与した。０．５％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）または０．５％のＨＥＣのみを含むいずれかの５％（ｖ／ｖ）のＳｏｌｕｔｏｌ中で経口の経管栄養（１回の投与当たり５ｍＬ／ｋｇ）によってＬＵＭ００２を単独で投与した。試験化合物／ビヒクルの用量の最初の半分を［１４Ｃ］ＴＣＡ注入の１時間後に与え、試験化合物／ビヒクルの最初の用量の７時間後に用量の残りの半分を投与する。［１４Ｃ］ＴＣＡの投与後２４時間にわたって糞便を集め、糞便からのアリコートを燃焼させて［１４Ｃ］排出物を測定した。
【０４８９】
糞便胆汁酸測定：用量−応答曲線からＥＤ２００（９５％の信頼区間を含む用量−応答曲線からの［１４Ｃ］標識対対照の糞便の排出物を２倍にする用量）を計算した。
【０４９０】
結果：ＬＵＭ００２は、著しく胆汁酸の糞便の排出を増加させた。（図８；平均±ＳＥＭ；ｎ＝１グループあたり４匹の空腹でない金色のシリアンハムスター）。
【０４９１】
実施例２４：ラット中のＬＵＭ００２の非全身性の吸収を実証する薬物動態学
それぞれのラットに、単回の経口（ＰＯ；２０ｍｇ／ｋｇの遊離酸）または［１４Ｃ］ＬＵＭ００２の単回静脈内（ＩＶ；２ｍｇ／ｋｇの遊離酸）投与量のいずれかを投与した。ＰＯとＩＶの投与については、試験物質は、およそ４ｍｇ／ｇ（ＰＯ）と１ｍｇ／ｇ（ＩＶ）の濃度の溶液に達するために適切な水の量を用いて調製された。経口投与は胃管を用いた経管栄養であり、ＩＶ投与は尾静脈の中へのボーラス注入であった。動物に投与された正確な用量をシリンジの重量によって計算した。動物の処置の前後の基準を用いて、実際に投与された放射能の用量を測定した。血液−動物を血液サンプリング（３匹の動物／時点）のために麻酔をかけ（イソフルラン）、その後、大脳転位によって安楽死させた。血液サンプル（各動物からの最大容量、およそ８ｍＬ）を腹大動脈から少量のリチウムヘパリンを含む容器へと採取し、サンプルを１５４０ｇで２分間遠心分離機にかけた。血液のアリコート（１００μＬ）をヘマトクリット測定に使用した。未処置の生体サンプリング（オスの対照動物からの血液と血漿または肝臓、心筋層、腎臓のみ）のサンプリングのために、事前投与の動物として対照群のための動物（オスおよび／またはメス）を使用した。血漿−血漿を得るために、血液サンプルを１０分間遠心分離機にかけて、最終分裂の前に保存して冷やした。
【０４９２】
生物分析−５０μＬの血漿サンプルを１．５ｍＬ反応チューブに入れた。５μＬのメタノールを各サンプルに加えた。タンパク質沈澱反応について、１００μＬの内部標準使用液（アセトニトリル中の１００ｎｇ／ｍＬのベンジル−１３Ｃ６−ＬＵＭ００２）と５０μＬのアセトニトリルを加えた。ダブルブランクのサンプル場合、純粋なアセトニトリルを加えた。チューブを密封して１０秒間徹底的に混合した。チューブを≧３０００ｇで５分間遠心分離機にかけた。５０μＬの透明な上澄みを自動注射器のバイアルに移し、５０μＬの脱イオン水で希釈した。ＬＵＭ００２に関する１ｎｇ／ｍＬの分析における定量化の下限を備えたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（注入容量５０−７５μＬ）を利用することによりサンプルの分析を行った。
【０４９３】
薬物動態学的結果：ＬＵＭ００２用量の２％未満が全身的に吸収された。
【０４９４】
【表２１】
2016514678.tif 000080
【０４９５】
ａ  遊離酸；ｂ  ボーラス注入；ｃ  ｔ＝０を推定した；ｄ  ７２匹のうちメス３匹とオス１匹の動物のみが投与後２−４時間に、１−５ｎｇ／ｍＬ間の暴露を示した。１匹のオス（６時間）はおそらくは汚染により３２３ｎｇ／ｍＬの暴露を示した。他のすべての動物は、定量化の下限（１ｎｇ／ｍＬ）暴露を示した。最も高いバイオアベイラビリティを推定するために、最も高い２４時間（２０ｍｇ／ｋｇ用量）にわたる１ｎｇ／ｍＬの暴露と用量線形の暴露を仮定した。
【０４９６】
実施例２５：ヒトにおけるＬＵＭ００２の非全身性の吸収を実証する薬物動態学
１８歳から４５歳の健康な男性の被検体に、絶食状態でＬＵＭ００２の単回経口溶液量（１００ｍＬ中１００ｍｇ）を与えた。ＬＵＭ００２血漿濃度を測定するための血液サンプルを事前投与時と処置を施した０．５、１、２，３，４，５、６、８、１０、１２、１６、２４、および４８時間後に採取した。遠心分離により血漿を得て、タンパク質沈澱反応のために１５０ｍＬを処理し、再度遠心分離機にかけることで、沈殿物とＬＣ−ＭＳ／ＭＳの分析のために調製した上澄みを除去する。０．１ｎｇ／ｍＬの定量化（ＬＬＯＱ）の下限を備えた有効になった液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して、ＬＵＭ００２血漿濃度を測定した。ＬＵＭ００２血漿濃度を用いて、標準的な非コンパートメント技術（ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を使用する以下の薬物動態学的パラメータを決定する：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、および、ＬＵＭ００２の低吸収性の特徴によって適用可能な場合、さらにＡＵＣ、ＡＵＣ０−２４、およびｔ１／２ｚ。
【０４９７】
薬物動態学的結果：ＬＵＭ００２用量の１％未満が全身的に吸収された。
【０４９８】
【表２２】
2016514678.tif 000081
【０４９９】
実施例２６：ＺＤＦラット中のＬＵＭ００２とＳＣ−４３５の効果に関する動物有効性研究
試験化合物：ＬＵＭ００２とＳＣ−４３５
【０５００】
投与量調製と投与：この研究は３週間の処置の後にＺＤＦラットモデル中の２つの吸収されていないＡＳＢＴｉ化合物の効果を決定するために行われた。この研究は、非臨床的な実験室での研究（Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ）に関する米国食品医薬品局規則２１ＣＦＲ  Ｐａｒｔ５８優良実験室規範に従って行われた（すべての改正は１９７９年６月２０日から有効）。
【０５０１】
動物：８０匹のオスの肥満のＺＤＦラット（ズッカーの糖尿病性の太った（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌｆａ／ｆａ）生後８週間、〜２８０ｇ）Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）。動物を一匹ずつ収容してＰｕｒｉｎａ＃５００８食事を自由に与えた。到着後に５−７日間は動物を慣れさせた。研究は２つのセットの中で行われた：各セットには処置グループ当たり４匹の動物がいた。２番目のセットの研究は１番目の完了後に始められた。試験化合物製剤を一日おきに調製し、４°Ｃで保存した。血糖、ヘモグロビンＡ１Ｃ、ｔＧＬＰ−１、およびｔＧＬＰ−２を、空腹ではない動物で、研究開始時と１週目と２週目に試験した。糞便を採取して（２４時間）、試験物の投与の開始後１０日目に糞便の胆汁酸のレベルを評価した。糞便抽出物中の胆汁酸をキット（カリフォルニア州サンディエゴのＤｉａｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．）で測定した。処置の３週間目後に、絶食動物から心臓の穿刺によって血液サンプルを集めて、血液化学分析にかけた：ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ、ＧＧＴ、アルカリホスファターゼ、および総胆汁酸。試験は契約を結んだ臨床検査室（Ｌｉｖｅｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ＳＡ３２０、カリフォルニア州オレンジ群のＡｎｔｅｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）で行った。
【０５０２】
化合物は経口の経管栄養（ｎ／グループ）：水（ビヒクル対照（８））；ＳＡＲ  ５４８３０４（ＬＵＭ００１）−０．０１（６）、０．１（６）、０．３（３）、１（７）、３（４）、１０（８）、３０（３）ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ−４３５−０．１（６）、１（６）、１０（７）、および３０（３）ｍｇ／ｋｇによって毎日２度投与された。
【０５０３】
重要な効能、代謝と肝機能パラメータを評価した：２４時間の総糞便および総血清胆汁酸濃度；血漿ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＢＵＮ、クレアチニン；絶食時ブドウ糖およびインスリン濃度、ブドウ糖／インスリン比率、血液パーセントＨｂＡ１ｃおよび経口ブドウ糖負荷試験（ブドウ糖可動域、インスリン、ＧＬＰ−１）；血漿ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、およびＦＧＦ２１濃度。
【０５０４】
オスのＺＤＦラットに、水ビヒクル、ＳＡＲ  ５４８３０４（０．０１、０．１、０．３、１、３、１０、または１００ｍｇ／ｋｇ）、あるいはＳＣ−４３５（０．１、１、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）を、３週間にわたって経口の経管栄養によって一日２回投与した。１相用量：ＬＵＭ００２＝０．１、１、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ−４３５＝１、１０、３０ｍｇ／ｋｇ。２相用量：ＬＵＭ００２＝０．０１、０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ−４３５＝０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ。尾静脈出血によって毎週、および血清試験のための心臓穿刺によって３週間の処置の後に血液を採取した。各グループのデータを平均値±ＳＥＭとして示す。ｔ検定による統計的な評価：＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１対ビヒクルグループ。
【０５０５】
結果：
【０５０６】
２４時間の糞便の胆汁酸濃度−１０日目：ＬＵＭ００２とＳＣ−４３５は２４時間の総糞便ＢＡ濃度の統計的に有意な増加を引き起こした、（ビヒクルで処置されたラットと比較して最大で４倍）（図９Ａと９Ｂ）。
【０５０７】
血漿の総血清胆汁酸濃度−３週目：ＬＵＭ００２とＳＣ−４３５は両方ともＳＢＡの統計的に有意な減少をもたらした（図１０Ａと１０Ｂ）。
【０５０８】
肝機能：血漿アルカリ性ホスファターゼ−３週目：ＬＵＭ００２とＳＣ−４３５の両方ともＡＬＰの著しい減少を引き起こした（図１１Ａと１１Ｂ）。
【０５０９】
肝機能：血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ−３週目：ＬＵＭ００２は、ＡＳＡＴの統計的に有意な減少を引き起こした（図１２Ａと１２Ｂ）。
【０５１０】
肝機能：血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ−３週目：ＬＵＭ００２もＳＣ−４３５も血漿ＡＬＡＴの統計的に有意な減少を引き起こさなかった（図１３）。
【０５１１】
血漿トリグリセリド−３週目：ＬＵＭ００２とＳＣ４３５は絶食中の血漿トリグリセリドの統計的に有意な上昇を引き起こしたが、用量相関性の反応はなかった（反応で動物の変動による可能性がある）（図１４）。
【０５１２】
基準を訂正したパーセントヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）：ＬＵＭ００２とＳＣ−４３５の両方とも基線を訂正したＨｂＡ１ｃの有意な用量依存的な減少を引き起こした（図１５Ａと１５Ｂ；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、および、＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクルグループ）。
【０５１３】
２週目の処置の空腹ではないＺＤＦラットの血漿中のＧＬＰ−２：ＬＵＭ００２とＳＣ−４３５の両方とも、高用量でＧＬＰ２の著しい上昇をもたらした（図１６Ａと１６Ｂ）。
【０５１４】
外分泌膵機能：血漿リパーゼ−３週目：ＬＵＭ００２とＳＣ−４３５は、高用量で血漿リパーゼの統計的に有意な減少を引き起こした（図１７）。
【０５１５】
外分泌膵機能：血漿アミラーゼ−３週目：ＬＵＭ００２もＳＣ−４３５も血漿アミラーゼの統計的に有意な変化を引き起こさなかった（図１８Ａと１８Ｂ）。
【０５１６】
実施例２７：バレット食道の症状の処置および／または緩和におけるＡＳＢＴＩの有効性を試験する臨床試験
この研究はバレット食道で罹患した患者におけるＡＳＢＴＩ処置の有効性を測定する。
【０５１７】
バレット食道と臨床的に診断された１８歳以上の被検体を登録させる。被検体は、腸上皮化生、食道の損傷あるいは壊死、吐血、胸やけ、逆流、えん下障害、嚥下痛、悪心、体重減少、唾液分泌亢進、胸痛、逆流性食道炎、食道狭窄、喉頭炎、喘息、副鼻腔炎、咽頭炎、咽喉頭異常感症、ヒステリー球、エナメル侵食、および象牙質過敏症のような症状によって診断されることもある。
【０５１８】
生命を脅かす腎疾患、心疾患、または先天異常を抱える被検体を除外する。
【０５１９】
被検体は遠位の回腸で放出されるために処方されたＬＵＭ００１一日経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが臨床試験の対象となり得る：ＬＵＭ００２；ＳＣ−４３５；２６４Ｗ９４；１００Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；あるいは、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０５２０】
主要評価項目は、ベースラインの兆候と症状の回復あるいは改善（例えば、胆汁酸／塩および／またはＧＬＰ−２の血清レベル）を示す被検体の割合である。
【０５２１】
実施例２８：ＧＥＲＤの症状の処置および／または緩和におけるＡＳＢＴＩの有効性を試験する臨床試験
この研究はＧＥＲＤで罹患した患者における処置のためのＡＳＢＴＩの有効性を測定する。
【０５２２】
臨床的にＧＥＲＤと診断された１８歳以上の被検体を登録させる。被検体は、吐血、胸やけ、逆流、えん下障害、嚥下痛、悪心、体重減少、唾液分泌亢進、胸痛、逆流性食道炎、食道狭窄、喉頭炎、喘息、副鼻腔炎、咽頭炎、咽喉頭異常感症、ヒステリー球、エナメル侵食、および象牙質過敏症のような症状によって診断され、登録の資格を得る。
【０５２３】
被検体は、遠位の回腸で放出されるために処方されたＬＵＭ００１一日経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが臨床試験の対象となり得る：ＬＵＭ００２；ＳＣ−４３５；２６４Ｗ９４；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；あるいは、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０５２４】
ステージ１は患者の最小の耐性用量を決めるために４週間の用量漸増デザインになる。用量１：７日間にわたって１４ｕｇ／ｋｇ／日；用量２：７日間にわたって３５ｕｇ／ｋｇ／日；用量３；７日間にわたって７０ｕｇ／ｋｇ／日；
用量４：７日間にわたって１４０ｕｇ／ｋｇ／日。
【０５２５】
ステージ２は二重盲検のプラセボ対照クロスオーバー研究になる。被検体は８週間にわたって最大耐用量またはプラセボに無作為化され、その後、２週の休薬日と８週間の代替的なレジメンを受け取るクロスオーバーに無作為化される。
【０５２６】
主要評価指標は、ベースラインの兆候と症状の回復あるいは改善（例えば、胆汁酸／塩、ＧＬＰ−２の血清レベル）を示す被検体の割合である。
【０５２７】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するに当たり用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
2016514678.tif 000102
【図２】
2016514678.tif 000103
【図３Ａ】
2016514678.tif 000104
【図３Ｂ】
2016514678.tif 000105
【図４】
2016514678.tif 000106
【図５】
2016514678.tif 000107
【図６】
2016514678.tif 000108
【図７】
2016514678.tif 000109
【図８】
2016514678.tif 000110
【図９Ａ】
2016514678.tif 000111
【図９Ｂ】
2016514678.tif 000112
【図１０Ａ】
2016514678.tif 000113
【図１０Ｂ】
2016514678.tif 000114
【図１１Ａ】
2016514678.tif 000115
【図１１Ｂ】
2016514678.tif 000116
【図１２Ａ】
2016514678.tif 000117
【図１２Ｂ】
2016514678.tif 000118
【図１３】
2016514678.tif 000119
【図１４】
2016514678.tif 000120
【図１５Ａ】
2016514678.tif 000121
【図１５Ｂ】
2016514678.tif 000122
【図１６Ａ】
2016514678.tif 000123
【図１６Ｂ】
2016514678.tif 000124
【図１７】
2016514678.tif 000125
【図１８Ａ】
2016514678.tif 000126
【図１８Ｂ】
2016514678.tif 000127
【国際調査報告】
2016514678.tif 000128
2016514678.tif 000129
2016514678.tif 000130
2016514678.tif 000131
2016514678.tif 000132
2016514678.tif 000133
2016514678.tif 000134