(57)【要約】  ｄ−テトランドリンファミリーの１つ又は複数のメンバーと同時に投与することにより薬物又は栄養補助剤の細胞取り込みを高める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物及び栄養補助剤の細胞取り込みを高める方法であって、薬物又は栄養補助剤と、
以下の構造式：
【化１】
2016514143.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）を有し、該構造式がＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する薬物のｄ−テトランドリンファミリーのメンバーとを、
同時投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリン、イソテトランドリン、ヘルナンデジン、ベルバミン、ピクナミン、フェアンチン、オバメギン、エチルファングキノリン及びファングキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを栄養補助剤と合わせて使用する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び前記栄養補助剤を合わせて単一の製剤に配合する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを薬物と合わせて使用する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び薬物を合わせて単一の製剤に配合する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを薬物と合わせて使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを栄養補助剤と合わせて使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬物又は栄養補助剤が通常、種々の薬物及び栄養補助剤の細胞取り込みの３分の１のスケールのより遅い及び／又はより完全ではない細胞取り込みの速度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び前記薬物又は栄養補助剤を合わせて単一の製剤に配合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び前記薬物又は栄養補助剤を、個別に配合し、同時か又は両方がＭＲＳＡに同時に曝露するよう間隔が十分に短いかのいずれかで投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び薬物又は栄養補助剤を、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーと薬物又は栄養補助剤との使用比が約０．０４〜約１７０の範囲で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び薬物又は栄養補助剤を、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーと薬物又は栄養補助剤との使用比が約１〜１００の範囲で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び薬物又は栄養補助剤を、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーと薬物又は栄養補助剤との使用比が約２５：７５〜７５：２５の範囲で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｄ−テトランドリンファミリーを約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日の経口用量で約４日間〜約１４日間にわたり投与し、次いで前記薬物又は栄養補助剤を前記４日間〜１４日間に通常の用量レベルで１回以上投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ｄ−テトランドリンファミリーを約２５０ｍｇ／ｍ２／日〜７００ｍｇ／ｍ２／日の経口用量で前記約４日間〜約１４日間にわたり投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｄ−テトランドリンファミリーを約５００ｍｇ／ｍ２／日の経口用量で前記約４日間〜約１４日間にわたり１日当たり２回から４回投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
栄養補助剤成分の細胞取り込みレベルを高める栄養補助剤組成物であって、
以下の構造式：
【化２】
2016514143.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）を有し、該構造式がＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有するｄ−テトランドリンファミリーのメンバーと組み合わせた栄養補助剤を含む、組成物。
【請求項２０】
栄養補助剤成分の細胞取り込みレベルを高める栄養補助剤キットであって、栄養補助剤と、以下の構造式：
【化３】
2016514143.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）を有し、前記構造式がＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有するｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを含む製剤とを包含する、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年３月１５日付けで出願された薬物及び栄養補助剤の細胞取り込みを高める方法及び生成物と題された米国仮特許出願第６１／７９３０２８号の利益を主張するものであり、その内容全体を引用して本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、薬物及び栄養補助食品を含む栄養補助剤の投与に関する。薬物及び栄養補助剤の効果として、一部において、作用すると思われる細胞による取り込みの機能がある。例えば、以下の細胞取り込みを高める種々のデバイス及び化合物が提案されている：
金ナノ粒子：Transferrin-mediated gold nanoparticle cellular uptake. PH Yang, X Sun, JF Chiu, H Sun, QY He-Bioconjugate chemistry, 2005-ACS Publications.
細胞固定：Cell-penetrating peptides a reevaluation of the mechanism of cellular uptake JP Richard, K Melikov, E Vives, C Ramos...-Journal of Biological. 2003-ASBMB
金ホスフェン：Role of lipophilicity in determining cellular uptake and antitumor activity of gold phosphine complexes
MJ Mckeage, SJ Berners-Price, P Galettis...-Cancer chemotherapy..., 2000-Springer
ポリマーナノ粒子：Effects of particle size and surface coating on cellular uptake of...
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15585275
KY Win著-2005-
細胞透過性ペプチド：Mechanisms of Cellular Uptake of Cell-Penetrating Peptides www.hindawi.com/journals/jbp/2011/414729/Cached
F Madani著-2011
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明において、薬物及び栄養補助剤の細胞取り込みは、薬物のｄ−テトランドリンファミリーの特定メンバーの同時投与により高められる。ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーは、以下の構造式：
【０００４】
【化１】
2016514143.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）を有し、該化学構造がＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
ｄ−テトランドリンファミリーの好ましいメンバーには以下の代表例が包含されるが、これらは網羅的であると意図されるものではない：ｄ−テトランドリン、イソテトランドリン、ヘルナンデジン（hernandezine）、ベルバミン、ピクナミン（pycnamine）、フェアンチン（phaeanthine）、オバメギン（obamegine）、エチルファングキノリン（ethyl fangchinoline）及びファングキノリン（fangchinoline）。これらの例のすべてにおいて、Ｒ１及びＲ１’はメチル基を構成する。Ｒ２及びＲ３がメチル基又は水素のいずれかを構成することができ、かつ、Ｃ−１及びＣ−１’不斉炭素位における化合物の異性体の（isometric）立体配置がＲ（レクタス（rectus））又はＳ（シニスター（sinister））のいずれかであるという点でこの群内で変動が起こる。Ｒ及びＳ立体配置についての規則は、Morrison及びBoyd、「Organic Chemistry」、第４版、Allyn及びBaconによる著作権1983年、138-141頁においてみることができる。上述のように、Ｃ−１’での不斉立体配置は、ｄ−テトランドリンファミリーについては「Ｓ」である。さらに、ヘルナンデジンはＣ−５位にメトキシ基を含む。
【０００７】
請求項のテトランドリンファミリーの最も好ましいメンバーはｄ−テトランドリンである。ｄ−テトランドリンを抽出及び／又は精製する方法は、米国特許第６，２１８，５４１号及び米国特許出願公開第２０１１／０１０５７５５号に開示されている。
【０００８】
薬物及び栄養補助剤の細胞取り込みは、生成物毎及び細胞型により異なる。それに応じて、このような取り込みの程度及び速度を高めるｄ−テトランドリンファミリーのメンバーの同時投与の程度も変化する。このような、迅速で、より完全な取り込み速度を持つ薬物及び栄養補助剤は、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーの併用による細胞取り込みの改善をほとんど又は全く示さない可能性がある。しかし、細胞取り込みの速度がより遅く、より完全ではない薬物及び栄養補助剤の多くは、このような併用により改善が示される。
【０００９】
ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び薬物若しくは栄養補助剤を合わせて単一の製剤に配合することができ、又は個別に配合することができ、ともに標的細胞域に同時に存在するように同時か若しくは間隔が十分に短いかのいずれかで投与することができる。ｄ−テトランドリンファミリーのメンバー及び薬物又は栄養補助剤を個別に配合することができるが、「キット」の一部として販売することができる。ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーと薬物又は栄養補助剤との使用比は、患者毎で及び使用される主薬又は栄養補助剤に応じて、約０．０４：１〜約１７０：１の範囲内で変化する。より典型的な範囲は約１：１〜１００：１、より好ましくは２５：７５〜７５：２５である。
【００１０】
最適な投与手法はｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２／日〜７００ｍｇ／ｍ２／日、最も好ましくは約５００ｍｇ／ｍ２／日（恐らく、１日当たり２回から４回の用量）の経口用量で投与し、同時に又は同じ日に薬物又は栄養補助剤を投与することが考えられる。ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーの投与レベルは、患者に基づき、及び使用される薬物又は栄養補助剤に基づいて症例毎に異なる。薬物又は栄養補助剤を通常の投与レベル（恐らく、テトランドリンファミリーのメンバーの細胞取り込みに対する効果の観点からいくらか少量）でｄ−テトランドリンファミリーのメンバー投与の間に１回以上投与する。
【００１１】
また、投与法は、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２／日〜７００ｍｇ／ｍ２／日、最も好ましくは約５００ｍｇ／ｍ２／日（恐らく、１日当たり２回から４回の用量）の経口用量で約４日間〜約１４日間にわたる投与にも及ぶと思われる。ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーの投与レベルは患者に基づき、及び使用される薬物又は栄養補助剤に基づいて症例毎に異なる。次いで、薬物又は栄養補助剤を通常の投与レベル（恐らく、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーの増強作用の観点からいくらか少量）でｄ−テトランドリンファミリーのメンバー投与の間に１回以上投与する。例えば、ｄ−テトランドリンの４日間投与では、薬物又は栄養補助剤を３日目のはじめに投与する。１４日間では、薬物又は栄養補助剤を５日目及び１０日目又は４日目、８日目及び１２日目に投与することができる。このような投与を本発明の目的として同時に考慮する。
【００１２】
ｄ−テトランドリンファミリーのビスベンジルイソキノリンは２つの窒素位を有し、したがって、遊離塩基形態で又は一塩基酸塩若しくは二塩基酸塩で存在することができる。医薬成分の塩形態の溶解度が高いので、塩形態が医薬組成物の配合に使用される。したがって有効成分はより迅速に可溶化し、より速く血流に入る。遊離塩基形態は水に溶解しない。しかし、最近では驚くべきことに、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーの遊離塩基製剤が、同ファミリーの二塩基酸塩のメンバーの製剤と実質的に同じ程度の速さで血流に吸収されることが共同研究者により発見されている。そのため、本製剤において、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーの遊離塩基又は二塩基酸塩のいずれかを使用することを目的とする。
【００１３】
好ましい製剤は、ｄ−テトランドリンファミリーのメンバーを好適な医薬担体と組み合わせて含む。医薬担体は液体組成物又は固体組成物とすることができる。液体担体は好ましくは水を含み、可能であれば、０．２５％のカルボキシメチルセルロース等の更なる成分とともに含む。使用される固体担体又は希釈剤は、アルファ化でんぷん、微結晶性セルロース等とすることができる。それはまた、コロイド状二酸化ケイ素（colloidal silicone dioxide）、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等のその他の成分とともに配合することもできる。
【００１４】
２００ｍｇのカプセル、錠剤又は液体投与製剤が最も好ましい。約５００ｍｇ／ｍ２／日の最も好ましい用量は６フィートの身長で１９０ポンドの患者について１日あたりおよそ１０００ｍｇである。かかる患者は、１日の間に５カプセル、例えば、朝に３カプセル、及び夕方に２カプセル、又は１日にわたって間隔をあけて１回１カプセルを摂取することにより投与必要量を満たすことができる。体重が１２５ポンドで身長が５フィート６インチのより小柄な人であれば、１日の間に４つの２００ｍｇカプセルが必要であろう。
【００１５】
もちろん、上記は、本発明の好ましい実施形態を開示するものであり、特許法の原則に従って解釈し、添付の特許請求の範囲に示される本発明の趣旨から逸脱することなく、変更を行うことが可能であることが理解される。
【国際調査報告】
2016514143.tif 000006