(57)【要約】  複数の異種の親または前駆イオンのサーベイスキャンを実施することであって、該サーベイスキャンが、イオンのイオン移動度を分析することと、イオンの質量を分析することとを含む、実施することと、サーベイスキャンで分析された親または前駆イオンの電荷状態を、それらの決定されたイオン移動度と質量電荷比の組み合わせに基づいて決定することと、断片化または反応のための親または前駆イオンを選択することと、該選択されたイオンを断片化または反応させることであって、断片化または反応条件が、選択されたイオンの決定された電荷状態に基づいて、複数の異なる断片化または反応条件から選択される、断片化または反応させることとを含む、質量分析の方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量分析の方法であって、
複数の異種の親または前駆イオンのサーベイスキャンを実施することであって、前記サーベイスキャンが、前記イオンのイオン移動度を分析することと、前記イオンを質量分析することとを含む、実施することと、
サーベイスキャンで分析された親または前駆イオンの電荷状態を、それらの決定されたイオン移動度と質量電荷比の組み合わせに基づいて決定することと、
断片化または反応のための親または前駆イオンを選択することと、
前記選択されたイオンを断片化または反応させることであって、断片化または反応条件が、前記選択されたイオンの前記決定された電荷状態に基づいて、複数の異なる断片化または反応条件から選択される、断片化または反応させることと、を含む、前記方法。
【請求項２】
質量分析の前記方法が、データ依存取得（ＤＤＡ）質量分析の方法である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
断片化または反応のための親または前駆イオンを選択する前記ステップが、親または前駆イオンを、その決定された電荷状態に基づいて選択することを含む、請求項１または２に記載の前記方法。
【請求項４】
異なる親または前駆イオンを順次選択し、断片化または反応させることとを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の前記方法。
【請求項５】
任意の所与の選択されたイオンが、前記断片化または反応に供される前に、他のイオンから単離される、請求項１〜４のいずれかに記載の前記方法。
【請求項６】
前記イオンの前記決定された電荷状態に基づいて、前記選択されたイオンの最適な断片化または反応条件を選択することを含み、かつ／または
前記イオンを断片化または反応させる前記ステップが、前記イオンを断片化することを含み、前記イオンが断片化される断片化エネルギーが、前記選択されたイオンの前記決定された電荷状態に基づいて選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の前記方法。
【請求項７】
前記イオンを断片化または反応させる前記ステップが、衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）によって前記イオンを断片化することを含み、前記衝突エネルギーが、前記選択されたイオンの前記決定された電荷状態に基づいて選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の前記方法。
【請求項８】
複数の異なる断片化または反応技法によって前記イオンを断片化または反応させるための手段を提供することを含み、前記断片化または反応条件を選択する前記ステップが、前記選択されたイオンの前記決定された電荷状態に基づいて、前記複数の異種の断片化または反応技法の間から選択し、次いで、前記選択された断片化または反応技法を使用して、前記選択されたイオンを断片化または反応させることを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の前記方法。
【請求項９】
前記衝突エネルギーまたは断片化条件が、前記親または前駆イオンの前記決定された電荷状態に基づいて、かつ前記親または前駆イオンの前記決定された質量電荷比の値にも基づいて選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１０】
前記断片化または反応ステップから生じる断片または生成イオンの質量を分析すること、及び／またはイオン移動度を分析することを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の前記方法。
【請求項１１】
前記断片または生成イオンを、それらのそれぞれの親または前駆イオンと関連付けることを含む、請求項１０に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記分析された生成または断片イオンを使用して、１つ以上の親または前駆イオンを識別することを含む、請求項１０または１１に記載の前記方法。
【請求項１３】
質量分析計であって、
イオン移動度計と、
質量分析器と、
断片化または反応領域と、
複数の異種の親または前駆イオンのサーベイスキャンを実施し、前記サーベイスキャンが、前記イオン移動度計内で前記イオンのイオン移動度を分析することと、前記質量分析器内で前記イオンの質量を分析することとを含み、
前記サーベイスキャンで分析された前記親または前駆イオンの電荷状態を、それらの決定されたイオン移動度と質量電荷比の組み合わせに基づいて決定し、
前記断片化または反応領域における断片化または反応のための親または前駆イオンを選択し、
前記選択されたイオンの前記決定された電荷状態に基づいて、複数の断片化または反応条件から断片化または反応条件を選択し、かつ
前記断片化または反応領域において前記選択された断片化または反応条件下で、前記選択されたイオンを断片化または反応させるように配置かつ適合される制御システムと、を備える、前記質量分析計。
【請求項１４】
前記質量分析計が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の前記方法を実施するように配置かつ構成される、請求項１３に記載の前記質量分析計。
【請求項１５】
質量分析の方法であって、
イオンをそれらのイオン移動度に従って分離することと、
前記イオンの質量を分析することと、
前記イオンの決定されたイオン移動度及び質量電荷比に基づいて、前記イオンのうちの少なくともいくつかの電荷状態を決定することと、
前記イオンの前記決定された電荷状態に基づいて、前記イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択することと、を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記１つ以上の断片化または反応条件下で動作するように断片化または反応装置を配置することと、前記断片化または反応装置内でイオンを断片化または反応させることと、をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択する前記ステップが、前記イオンのための最適衝突エネルギーを決定または選択することを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イオンを断片化または反応させる前記ステップが、衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）断片化装置内で前記イオンを断片化することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択する前記ステップが、衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）によってまたは電子移動解離（「ＥＴＤ」）によって、あるいは任意選択的に、別の断片化または反応工程によって、前記イオンを断片化または反応させるか、させないかを決定することを含む、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
質量分析計であって、
イオン移動度計と、
質量分析器と、
（ｉ）少なくともいくつかのイオンの電荷状態を、前記イオンのイオン移動度及び質量電荷比を決定することに基づいて決定し、かつ
（ｉｉｉ）前記イオンの前記決定された電荷状態に基づいて、前記イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択するように配置かつ適合される制御システムと、
を備える、前記質量分析計。
【請求項２１】
断片化または反応装置をさらに備える、請求項２０に記載の質量分析計。
【請求項２２】
前記制御システムが、
（ｉ）前記１つ以上の断片化または反応条件下で前記断片化または反応装置を動作させ、かつ
（ｉｉ）前記断片化または反応装置内で前記イオンを断片化または反応させるようにさらに配置かつ適合される、請求項２０または２１に記載の質量分析計。
【請求項２３】
質量分析の方法であって、
最初のサーベイスキャンを実施することと、
少なくともいくつかの分析対象イオンの電荷状態を決定することと、
前記分析対象イオンの前記決定された電荷状態に基づいて、前記分析対象イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択することと、
前記分析対象イオンのうちの少なくともいくつかを選択することと、
断片化または生成イオンを形成するように、前記１つ以上の断片化または反応条件下で、前記選択された分析対象イオンを断片化または反応させることと、
前記断片化または生成イオンの質量を分析することと、を含む、前記方法。
【請求項２４】
少なくともいくつかの分析対象イオンの電荷状態を決定する前記ステップが、前記分析対象イオンのイオン移動度ドリフト時間及び質量電荷比を決定することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記分析対象イオンのための前記１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択する前記ステップが、前記分析対象イオンが、断片化のための最適衝突エネルギーで衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）断片化装置内へ加速化されるように、前記衝突誘発解離断片化装置の上流で維持される最適電場を決定することを含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
質量分析計であって、
質量または質量電荷比フィルタと、
断片化または反応装置と、
質量分析器と、
（ｉ）最初のサーベイスキャンを実施し、
（ｉｉ）少なくともいくつかの分析対象イオンの電荷状態を決定し、
（ｉｉｉ）前記分析対象イオンの前記決定された電荷状態に基づいて、前記分析対象イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択し、
（ｉｖ）前記質量または質量対電荷比フィルタを使用して、前記分析対象イオンのうちの少なくともいくつかを選択し、
（ｖ）断片化または生成イオンを形成するように、前記断片化または反応装置内で、前記１つ以上の断片化または反応条件下で、前記選択された分析対象イオンを断片化または反応させてから、次いで、
（ｖｉ）前記質量分析計を使用して、前記断片化または生成イオンの質量を分析するように配置かつ適合された制御システムと、
を備える、前記質量分析計。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１３日出願の英国特許出願第１３０４５３６．４号及び２０１３年３月１４日出願の欧州特許出願第１３１５９０８０．４号の優先権及び利益を主張する。これらの出願の内容全体は、参照により本明細書に組み入れる。
【０００２】
本発明は、質量分析方法及び質量分析計に関する。
【背景技術】
【０００３】
質量分析計において、データ有向取得（「ＤＤＡ」）モードの操作は知られている。そのようなモードにおいて、親または前駆イオンの質量スペクトルデータは、最初に、ＭＳモードで取得される。質量スペクトルデータが次いで、処理されて、分析対象の候補の親または前駆イオンを決定し、その後、ＭＳ／ＭＳデータを取得することが所望される。各候補の親または前駆イオンが次いで、順次選択され、ＭＳ／ＭＳ分析が順に分析対象の各候補の親または前駆体イオン上で実施される。
【０００４】
ＭＳ／ＭＳ分析に切り替えるための条件は極めて複雑であり得て、包含及び排除リスト、付加及び損失等、すなわち「化学的知性」が関与する場合がある。クロマトグラフィー分離の性能の最近の向上に伴い、これまで以上にさらに大きい要求が質量分析計に課される。特に、デューティサイクルをできるだけ高く維持しながら、ＭＳ／ＭＳ切替の回数を増加することが所望される。
【０００５】
データ有向分析（「ＤＤＡ」）を実施する質量分析計の性能またはデューティサイクルを増加させることを所望すると、最初のサーベイスペクトルを処理するためにかかる時間の面で、質量分析計に対する要件が増加する。しかしながら、親または前駆イオンのサーベイスペクトルの処理に費やされる時間を増加すると、機器の「不感時間」、すなわち、機器がデータを収集していない時間が増加する。
【０００６】
したがって、改善された質量分析計及び質量分析方法を提供することが所望される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様に従い、
複数の異種の親または前駆イオンのサーベイスキャンを実施することであって、該サーベイスキャンが、イオンのイオン移動度を分析することと、イオンの質量を分析することとを含む、実施することと、
サーベイスキャンで分析された親または前駆イオンの電荷状態を、それらの決定されたイオン移動度と質量電荷比の組み合わせに基づいて決定することと、
断片化または反応のための親または前駆イオンを選択することと、
選択されたイオンを断片化または反応させることであって、断片化または反応条件が、選択されたイオンの決定された電荷状態に基づいて、複数の異なる断片化または反応条件から選択される、断片化または反応させることとを含む方法が提供される。
【０００８】
本発明のサーベイスキャンが、親または前駆イオンをイオン移動度によって分離し、イオンの質量も分析すると、サーベイスキャンは、イオンの電荷状態を決定し、このためにどのイオンが分析対象であるかを決定することが可能である。サーベイスキャンがイオンの電荷状態を決定すると、これは、分析対象のイオンを特定するために従来必要とされるその後の処理を削減する。本発明はしたがって、機器の「不感時間」を削減する。さらに、本発明のサーベイスキャンがイオンの電荷状態を特定すると、このデータを使用して、ＭＳ／ＭＳモードの操作における断片化または反応条件を同時に最適化することが可能であり、これにより、生成または断片イオンのために取得されたスペクトルデータを改善し、このために、機器の感度及び親または前駆イオンを特定する能力を改善する。
【０００９】
所望される電荷状態のイオンを単離するために、予め決定された質量電荷比とイオン移動度の組み合わせを有するイオンを選択的に送ることが知られている。例えば、英国第ＧＢ２４４３９５２号は、特定の質量電荷比を有するイオンを、イオンがそれらのイオン移動度に従って分離されるイオン移動度分離器へ送るために、質量フィルタの使用を開示する。イオンゲートが、イオン移動度分離器の出口に提供され、特定の質量電荷比及び電荷状態を有するイオンだけが前方へ送られるようにそれと共に同時に発生する。
【００１０】
しかしながら、ＭＳモードにおいて親または前駆イオンの電荷状態を決定するＤＤＡ実験においてサーベイスキャンを実施すること、または決定された電荷状態に基づいてＭＳ／ＭＳモードにおいて断片化または反応条件を最適化することは知られていない。先行技術は、電荷状態が選択され得ることを特定するに過ぎず、「不感時間」を削減し、ＭＳ／ＭＳモードの操作を最適化するようにＤＤＡ実験のサーベイスキャンにおいて電荷状態を決定することの重要性を認識していない。
【００１１】
好ましくは、イオンの電荷状態を決定するステップは、サーベイスキャンの一部である。
【００１２】
質量分析方法は、好ましくは、データ依存取得（ＤＤＡ）質量分析方法である。サーベイスキャンは、好ましくは、ＭＳスキャンであり、イオンを選択するステップ、及び断片化または反応させるステップは、好ましくは、ＭＳ／ＭＳスキャンの一部である。
【００１３】
断片化または反応のために親または前駆イオンを選択する該ステップは、好ましくは、その決定された電荷状態に基づいて親または前駆イオンを選択することを含む。
【００１４】
方法は、好ましくは、異なる親または前駆イオンを順次選択することと、断片化または反応させることとを含む。好ましくは、１つの親または前駆イオンが選択され、一度に単離される。これは、例えば、所望される質量電荷比（及び任意選択的にさらに所望されるイオン移動度）を有するイオンだけを送るように、質量フィルタ（及び任意選択的にイオン移動度分離器）を使用することによって、達成され得る。
【００１５】
好ましくは、任意の所与の選択されたイオンは、該断片化または反応の対象となる前に、他のイオンから単離される。
【００１６】
方法は、イオンの決定された電荷状態に基づいて、選択されたイオンの最適な断片化または反応条件を選択することを含むことができる。
【００１７】
代替として、または加えて、イオンを断片化または反応させるステップは、該イオンを断片化することを含むことができ、イオンが断片化される断片化エネルギーは、選択されたイオンの決定された電荷状態に基づいて選択され得る。
【００１８】
イオンを断片化または反応させるステップは、衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）によってイオンを断片化することを含むことができ、衝突エネルギーは、選択されたイオンの決定された電荷状態に基づいて選択され得る。
【００１９】
方法は、複数の異なる断片化または反応技法によって該イオンを断片化または反応させるための手段を提供することを含むことができ、断片化または反応条件を選択する該ステップが、選択されたイオンの決定された電荷状態に基づいて、該複数の異種の断片化または反応技法の間から選択してから、次いで、選択された断片化または反応技法を使用して、選択されたイオンを断片化または反応させることを含む。例えば、方法は、衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）と電子移動解離（「ＥＴＤ」）との間から選択することができる。方法は、これらの断片化または反応技法と他の追加の技法との間から選択することができる。代替として、反応は、ＣＩＤ及びＥＴＤ以外の技法の間からのみ選択することができる。
【００２０】
該イオンのための該断片化または反応条件を選択するステップは、該選択されたイオンが断片化のためのその最適衝突エネルギーをもって領域に入るように、該選択された親または前駆イオンを衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）領域内へ加速するための電場の強度を選択することを含むことができる。
【００２１】
該親または前駆イオンのための反応条件の例は、薬物代謝産物においてＮ酸化物Ｎ酸化物官能基を迅速に誘導体化するように、トリ（ジメチルアミノ）ボラン（ＴＤＭＡＢ）等の中和剤に該イオンを供することである。
【００２２】
方法は好ましくは、サーベイスキャンの結果に基づいて該断片化または反応に供される親または前駆イオンを選択することを含む。
【００２３】
好ましくは、衝突エネルギーまたは断片化条件は、親または前駆イオンの決定された電荷状態に基づいて、及び親または前駆イオンの決定された質量電荷比の値にも基づいて選択される。
【００２４】
方法は、同じ化合物クラスから生成された異なるイオン群を断片化または反応させることを含み、該異なるイオンは、異なる質量電荷比及びイオン移動度を有し、好ましくは、１つ以上の官能基または部分は、類似の化学反応性を有する、または共通の化学特性を有する化合物を提供するように、好ましくは、該化合物クラスは、１つ以上の共通の官能基を共有、または共通の部分を共有する化合物に対応する。
【００２５】
該化合物クラスは、脂質、農薬、代謝産物、ペプチド、タンパク、抗体、酵素、関連生物的機能または活性を有する化合物クラス、関連化学構造を有する化合物クラス、関連化学反応性を有する化合物クラス、または関連溶液化学を有する化合物クラスのうちの１つであり得る。
【００２６】
例えば、ＩＭＳドリフト時間は、脂質またはグリカン、ＰＥＧまたはＰＰＧ等の高分子、あるいは体内におけるそれらの「寿命時間」を増加するためにＰＥＧ等の高分子と反応させられる活性成分を含有する薬剤等、所定の化合物クラスにおいて親または前駆イオンだけを特定し、選択するために使用され得る。これらの選択されたイオンは次いで、本発明に従って断片化または反応させられる。
【００２７】
方法は、好ましくは、該断片化または反応ステップから生じる断片または生成イオンの質量を分析すること、及び／またはイオン移動度を分析することを含む。
【００２８】
方法は、好ましくは、断片または生成イオンを、それらのそれぞれの親または前駆イオンと関連づけることを含む。
【００２９】
方法は、好ましくは、該分析された生成または断片イオンを使用して、１つ以上の親または前駆イオンを識別することを含む。
【００３０】
本発明はまた、
イオン移動度計と、
質量分析器と、
断片化または反応領域と、
複数の異種の親または前駆イオンのサーベイスキャンを実施し、該サーベイスキャンが、該イオン移動度計内でイオンのイオン移動度を分析することと、該質量分析器内で前記イオンの質量を分析することとを含み、
サーベイスキャンで分析された親または前駆イオンの電荷状態を、それらの決定されたイオン移動度と質量電荷比の組み合わせに基づいて決定し、
該断片化または反応領域における断片化または反応のための親または前駆イオンを選択し、
選択されたイオンの決定された電荷状態に基づいて、複数の断片化または反応条件から断片化または反応条件を選択し、かつ
該断片化または反応領域において該選択された断片化または反応条件下で、該選択されたイオンを断片化または反応させるように配置かつ適合される制御システムとを備える、質量分析計も提供する。
【００３１】
質量分析計は、本明細書に説明される好ましいまたは任意選択的な方法特徴のうちのいずれか１つ、またはこれらの組み合わせを実施するように配置かつ構成され得る。
【００３２】
第２の態様から、本発明は、
イオンをそれらのイオン移動度に従って分離することと、
該イオンの質量を分析することと、
該イオンの決定されたイオン移動度及び質量電荷比に基づいて、該イオンのうちの少なくともいくつかの電荷状態を決定することと、
該イオンの決定された電荷状態に基づいて、該イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択することとを含む質量分析の方法を提供する。
【００３３】
方法は、好ましくは、複数の異種の親または前駆イオンのサーベイスキャンを実施することを含み、該サーベイスキャンが、イオンをそれらのイオン移動度に従って分離する該ステップと、イオンの質量を分析する該ステップとを含む。
【００３４】
方法は、好ましくは、該イオンの決定された電荷状態に基づいて、該イオンのための１つ以上の最適な断片化または反応条件を決定または選択することを含む。
【００３５】
方法は、好ましくは、該１つ以上の断片化または反応条件（例えば、最適条件）下で操作するように断片化または反応装置を配置することと、該断片化または反応装置内でイオンを断片化または反応させることとを含む。
【００３６】
該１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択するステップは、該イオンのための最適衝突エネルギーを決定または選択することを含むことができる。
【００３７】
該イオンを断片化または反応させるステップは、衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）断片化装置内で該イオンを断片化することを含むことができる。決定または選択される断片化または反応条件は、ＣＩＤ装置内の衝突エネルギーであり得る。
【００３８】
該１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択するステップは、衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）によってまたは電子移動解離（「ＥＴＤ」）によって、あるいは任意選択的に、別の断片化または反応工程によって、該イオンを断片化または反応させるか、させないかを決定することを含むことができる。例えば、ＣＩＤ断片化は、低電荷状態に対して選択され得るが、ＥＴＤ断片化は、より高い電荷状態に対して選択され得る。
【００３９】
本発明はまた、
イオン移動度計と、
質量分析器と、
（ｉ）少なくともいくつかのイオンの電荷状態を、該イオンのイオン移動度及び質量電荷比を決定することに基づいて決定し、かつ
（ｉｉｉ）該イオンの決定された電荷状態に基づいて、該イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択するように配置かつ適合される制御システムとを備える質量分析計も提供する。
【００４０】
質量分析計は、本明細書に説明される方法のうちのいずれか１つを実施するように配置かつ構成され得る。
【００４１】
好ましくは、質量分析計は、断片化または反応装置を備える。
【００４２】
好ましくは、該制御システムは、（ｉ）該１つ以上の断片化または反応条件下で断片化または反応装置を動作させ、かつ（ｉｉ）該断片化または反応装置内で該イオンを断片化または反応させるように配置かつ適合される。
【００４３】
第３の態様から、本発明は、
最初のサーベイスキャンを実施することと、
少なくともいくつかの分析対象イオンの電荷状態を決定することと、
前記分析対象イオンの前記決定された電荷状態に基づいて、前記分析対象イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択することと、
前記分析対象イオンのうちの少なくともいくつかを選択することと、
断片化または生成イオンを形成するように、前記１つ以上の断片化または反応条件下で、前記選択された分析対象イオンを断片化または反応させることと、
該断片化または生成イオンの質量を分析することとを含む質量分析方法を提供する。
【００４４】
方法は、本発明の第１の態様に関して上記に説明された特徴のうちのいずれか１つ、または組み合わせを含むことができる。
【００４５】
方法は、該分析対象イオンの決定された電荷状態に基づいて、該分析対象イオンのための１つ以上の最適な断片化または反応条件を決定または選択することを含むことができる。
【００４６】
少なくともいくつかの分析対象イオンの電荷状態を決定するステップは、好ましくは、該分析対象イオンのイオン移動度ドリフト時間及び質量電荷比を決定することを含む。
【００４７】
該分析対象イオンのための該１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択するステップは、該分析対象イオンが、断片化のための最適衝突エネルギーで衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）断片化装置内へ加速化されるように、該衝突誘発解離断片化装置の上流で維持される最適電場を決定することを含むことができる。
【００４８】
本発明はまた、
質量または質量電荷比フィルタと、
断片化または反応装置と、
質量分析器と、
（ｉ）最初のサーベイスキャンを実施し、
（ｉｉ）少なくともいくつかの分析対象イオンの電荷状態を決定し、
（ｉｉｉ）該分析対象イオンの決定された電荷状態に基づいて、該分析対象イオンのための１つ以上の断片化または反応条件を決定または選択し、
（ｉｖ）該質量または質量対電荷比フィルタを使用して、該分析対象イオンのうちの少なくともいくつかを選択し、
（ｖ）断片化または生成イオンを形成するように、該断片化または反応装置内で、該１つ以上の断片化または反応条件下で、該選択された分析対象イオンを断片化または反応させてから、次いで、
（ｖｉ）該質量分析計を使用して、該断片または生成イオンの質量を分析するように配置かつ適合された制御システムとを備える質量分析計を提供する。
【００４９】
質量分析計は、本明細書に説明される方法のうちのいずれか１つを実施するように配置かつ構成され得る。
【００５０】
実施形態に従い、質量分析計は、
（ａ）（ｉ）エレクトロスプレーイオン化（「ＥＳＩ」）イオン源、（ｉｉ）大気圧光イオン化（「ＡＰＰＩ」）イオン源、（ｉｉｉ）大気圧化学イオン化（「ＡＰＣＩ」）イオン源、（ｉｖ）マトリックス支援レーザー脱離イオン化（「ＭＡＬＤＩ」）イオン源、（ｖ）レーザー脱離イオン化（「ＬＤＩ」）イオン源、（ｖｉ）大気圧イオン化（「ＡＰＩ」）イオン源、（ｖｉｉ）シリコン上脱離イオン化（「ＤＩＯＳ」）イオン源、（ｖｉｉｉ）電子衝撃（「ＥＩ」）イオン源、（ｉｘ）化学イオン化（「ＣＩ」）イオン源、（ｘ）電界イオン化（”ＦＩ”）イオン源、（ｘｉ）電界脱離（「ＦＤ」）イオン源、（ｘｉｉ）誘導結合プラズマ（「ＩＣＰ」）イオン源、（ｘｉｉｉ）高速原子衝撃（「ＦＡＢ」）イオン源、（ｘｉｖ）液体二次イオン質量分析（「ＬＳＩＭＳ」）イオン源、（ｘｖ）脱離エレクトロスプレーイオン化（「ＤＥＳＩ」）イオン源、（ｘｖｉ）ニッケル６３放射性イオン源、（ｘｖｉｉ）大気圧マトリックス支援レーザー脱離イオン化イオン源、（ｘｖｉｉｉ）サーモスプレーイオン源、（ｘｉｘ）大気サンプリンググロー放電イオン化（「ＡＳＧＤＩ」）イオン源、（ｘｘ）グロー放電（「ＧＤ」）イオン源、及び（ｘｘｉ）インパクタイオン源からなる群から選択されたイオン源、ならびに／あるいは
（ｂ）１つ以上の連続またはパルスイオン源、ならびに／あるいは
（ｃ）１つ以上のイオンガイド、ならびに／あるいは
（ｄ）１つ以上のイオン移動度分離器及び／または１つ以上の電場非対称イオン移動度計装置、ならびに／あるいは
（ｅ）１つ以上のイオントラップまたは１つ以上のイオントラップ領域、ならびに／あるいは
（ｆ）（ｉ）衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）断片化装置、（ｉｉ）表面誘発解離（「ＳＩＤ」）断片化装置、（ｉｉｉ）電子移動解離（「ＥＴＤ」）断片化装置、（ｉｖ）電子捕獲解離（「ＥＣＤ」）断片化装置、（ｖ）電子衝突または衝撃解離断片化装置、（ｖｉ）光誘発解離（「ＰＩＤ」）断片化装置、（ｖｉｉ）レーザー誘発解離断片化装置、（ｖｉｉｉ）赤外線照射誘発解離装置、（ｉｘ）紫外線照射誘発解離装置、（ｘ）ノズルスキマーインターフェース断片化装置、（ｘｉ）インソース断片化装置、（ｘｉｉ）インソース衝突誘発解離断片化装置、（ｘｉｉｉ）熱源または温度源断片化装置、（ｘｉｖ）電場誘発断片化装置、（ｘｖ）磁場誘導断片化装置、（ｘｖｉ）酵素消化または酵素分解断片化装置、（ｘｖｉｉ）イオン−イオン反応断片化装置、（ｘｖｉｉｉ）イオン−分子反応断片化装置、（ｘｉｘ）イオン−原子反応断片化装置、（ｘｘ）イオン−準安定イオン反応断片化装置、（ｘｘｉ）イオン−準安定分子反応断片化装置、（ｘｘｉｉ）イオン−準安定原子反応断片化装置、（ｘｘｉｉｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−イオン反応装置、（ｘｘｉｖ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−分子反応装置、（ｘｘｖ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−原子反応装置、（ｘｘｖｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−準安定イオン反応装置、（ｘｘｖｉｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−準安定分子反応装置、（ｘｘｖｉｉｉ）付加または生成イオンを形成するようにイオンを反応させるためのイオン−準安定原子反応装置、及び（ｘｘｉｘ）電子イオン化解離（「ＥＩＤ」）断片化装置からなる群から選択された１つ以上の衝突、断片化、または反応セル、ならびに／あるいは
（ｇ）（ｉ）四重極型質量分析器、（ｉｉ）２Ｄまたは線形四重極型質量分析器、（ｉｉｉ）ポールまたは３Ｄ四重極型質量分析器、（ｉｖ）ペニングトラップ質量分析器、（ｖ）イオントラップ質量分析器、（ｖｉ）磁場型質量分析器、（ｖｉｉ）イオンサイクロトロン共鳴（「ＩＣＲ」）質量分析器、（ｖｉｉｉ）フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（「ＦＴＩＣＲ」）質量分析器、（ｉｘ）静電気またはオービトラップ質量分析器、（ｘ）フーリエ変換静電気またはオービトラップ質量分析器、（ｘｉ）フーリエ変換質量分析器、（ｘｉｉ）飛行時間型質量分析器、（ｘｉｉｉ）直交加速飛行時間型質量分析器、及び（ｘｉｖ）線形加速飛行時間型質量分析器からなる群から選択された質量分析器、ならびに／あるいは
（ｈ）１つ以上のエネルギー分析器または静電エネルギー分析器、ならびに／あるいは
（ｉ）１つ以上のイオン検出器、ならびに／あるいは
（ｊ）（ｉ）四重極型質量フィルタ、（ｉｉ）２Ｄまたは線形四重極型イオントラップ、（ｉｉｉ）ポールまたは３Ｄ四重極型イオントラップ、（ｉｖ）ペニングイオントラップ、（ｖ）イオントラップ、（ｖｉ）磁場型質量フィルタ、（ｖｉｉ）飛行時間型質量フィルタ、（ｖｉｉｉ）ウィーンフィルタからなる群から選択された１つ以上の質量フィルタ、ならびに／あるいは
（ｋ）イオンにパルスを発するための装置またはイオンゲート、ならびに／あるいは
（ｌ）実質的に連続的なイオンビームをパルスイオンビームに変換するための装置をさらに備える。
【００５１】
質量分析計は、
（ｉ）外側の樽形電極と、同軸内側の紡錘形電極とを備えるＣトラップ及びオービトラップ（ＲＴＭ）質量分析器であって、第１の操作モードのイオンがＣトラップへ送られてから、次いで、オービトラップ（ＲＴＭ）質量分析器内へ注入され、第２の操作モードのイオンが、Ｃトラップへ送られてから、次いで、衝突セルまたは電子移動解離装置へ送られ、少なくともいくつかのイオンが、断片イオンに断片化され、断片イオンが、次いで、オービトラップ（ＲＴＭ）質量分析器内へ注入される前に、Ｃトラップへ送られる、Ｃトラップ及びオービトラップ（ＲＴＭ）質量分析器、及び／または
（ｉｉ）使用中にイオンが送られる開口部を各々有する、複数の電極を備える積層リングイオンガイドであって、電極の間隔がイオン経路の長さに沿って増加し、イオンガイドの上流区画内の電極の開口部が、第１の直径を有し、イオンガイドの下流区画内の電極の開口部が、第１の直径よりも小さい第２の直径を有し、ＡＣまたはＲＦ電圧の逆位相が、使用中に、連続的な電極に印加される、積層リングイオン、のいずれかをさらに備える。
【００５２】
実施形態に従い、質量分析計は、ＡＣまたはＲＦ電圧を電極に供給するように配置かつ適合される装置をさらに備える。ＡＣまたはＲＦ電圧は、好ましくは、（ｉ）最大値−最小値：５０Ｖ未満、（ｉｉ）最大値−最小値：５０〜１００Ｖ、（ｉｉｉ）最大値−最小値：１００〜１５０Ｖ、（ｉｖ）最大値−最小値：１５０〜２００Ｖ、（ｖ）最大値−最小値：２００〜２５０Ｖ、（ｖｉ）最大値−最小値：２５０〜３００Ｖ、（ｖｉｉ）最大値−最小値：３００〜３５０Ｖ、（ｖｉｉｉ）最大値−最小値：３５０〜４００Ｖ、（ｉｘ）最大値−最小値：４００〜４５０Ｖ、（ｘ）最大値−最小値：４５０〜５００Ｖ、及び（ｘｉ）最大値−最小値：５００Ｖ超からなる群から選択される振幅を有する。
【００５３】
ＡＣまたはＲＦ電圧は、好ましくは、（ｉ）１００ｋＨｚ未満、（ｉｉ）１００〜２００ｋＨｚ、（ｉｉｉ）２００〜３００ｋＨｚ、（ｉｖ）３００〜４００ｋＨｚ、（ｖ）４００〜５００ｋＨｚ、（ｖｉ）０．５〜１．０ＭＨｚ、（ｖｉｉ）１．０〜１．５ＭＨｚ、（ｖｉｉｉ）１．５〜２．０ＭＨｚ、（ｉｘ）２．０〜２．５ＭＨｚ、（ｘ）２．５〜３．０ＭＨｚ、（ｘｉ）３．０〜３．５ＭＨｚ、（ｘｉｉ）３．５〜４．０ＭＨｚ、（ｘｉｉｉ）４．０〜４．５ＭＨｚ、（ｘｉｖ）４．５〜５．０ＭＨｚ、（ｘｖ）５．０〜５．５ＭＨｚ、（ｘｖｉ）５．５〜６．０ＭＨｚ、（ｘｖｉｉ）６．０〜６．５ＭＨｚ、（ｘｖｉｉｉ）６．５〜７．０ＭＨｚ、（ｘｉｘ）７．０〜７．５ＭＨｚ、（ｘｘ）７．５〜８．０ＭＨｚ、（ｘｘｉ）８．０〜８．５ＭＨｚ、（ｘｘｉｉ）８．５〜９．０ＭＨｚ、（ｘｘｉｉｉ）９．０〜９．５ＭＨｚ、（ｘｘｉｖ）９．５〜１０．０ＭＨｚ、及び（ｘｘｖ）１０．０ＭＨｚ超からなる群から選択される周波数を有する。
【発明の効果】
【００５４】
本発明は、処理要件を削減し、イオンの断片化または反応の最適化を向上することによって、データ有向取得または実験（ＤＤＡ）を実施する質量分析計の性能を増加させることに関する。データ有向分析（「ＤＤＡ」）を実施する質量分析計の性能またはデューティサイクルを増加させることを所望すると、最初のサーベイスペクトルを処理するためにかかる時間の面で、質量分析計に対する要件が増加する。処理がより複雑になり、何らかの化学的知性が関与すると、追加の処理要件またはオーバーヘッドを最小限にすることが特に重要である。本発明は、イオンの質量電荷比及びイオン移動度ドリフト時間に基づいて、分析対象の親イオンの電荷状態を決定するように、ＤＤＡサーベイスペクトルを処理してから、次いで、好ましくは、この情報に基づいて、適切な衝突エネルギーを設定、またはその他断片化または反応条件を最適にするようにこの情報を使用する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の好ましい実施形態は、ＤＤＡ実験に関し、ＭＳモードの操作において、前駆または親イオンが、イオン移動度分離器内でイオン移動度によって分離され、次いで、質量分析器によって質量分析される。イオン移動度分離器（ＩＭＳ）を通じてドリフト時間を知ることで、イオンのイオン移動度の指標を提供する。これは、イオンの質量電荷比とともに、候補の親または前駆イオンの電荷状態を決定または推定するために使用される。イオンの電荷状態は次いで、その次のＭＳ／ＭＳ実験に親または前駆イオンを含めるか、または親または前駆イオンを含めないかのいずれかのために使用され得る。
【００５６】
その次のＭＳ／ＭＳ実験のために選択された親または前駆イオンに対して決定された電荷状態は、次いで、適切な衝突エネルギー（または１つ以上の他の断片化条件）を設定するために使用され得る。これは、サーベイスペクトルを同位体分離する必要性を排除し、さらに、必要とされるサーベイスペクトルの処理も削減するので、機器の不感時間を削減する。
【００５７】
適切な衝突エネルギーを設定するために決定された電荷状態を使用する代わりに、候補の親または前駆イオンの決定された電荷状態が使用され得て、ＭＳ／ＭＳモードで採用される断片化方法論を決定する。例えば、決定されている電荷状態に依存して、候補イオンは、電子移動解離（「ＥＴＤ」）または衝突誘発解離（「ＣＩＤ」）のいずれかを使用して断片化され得る。相対的に高い電荷状態の候補イオンは、ＥＴＤ条件を使用して断片化され得るが、相対的に低い電荷状態の候補イオンは、ＣＩＤ条件を使用して断片化され得る。断片化はしたがって、異種のイオンに対して最適化され得る。
【００５８】
処理要件を削減するために、特別関心のない電荷状態または情報を有する親または前駆イオンの質量スペクトルデータは、廃棄され得る。例えば、ＩＭＳドリフト時間、及び好ましくは質量電荷比は、ＭＳ／ＭＳ分析のための所定のクラスの化合物を特定かつ選択するために使用され得る。そのようなクラスの化合物の例として、脂質またはグリカン、ＰＥＧまたはＰＰＧ等の高分子、あるいは体内においてそれらの「寿命時間」を増加するようにＰＥＧ等の高分子と反応させられる活性成分を含有する薬剤が挙げられる。化合物はまた、所与または周知のドリフト時間−質量電荷比傾向線上または内に該当する場合に選択され、そのクラス内の質量電荷比に対して適切な衝突エネルギーを選択することができる。
【００５９】
本発明の例示的実施形態は、イオン源と、イオン移動度分離器（ＩＭＳ）と、衝突セルと、質量分析器とを備える。動作中、親または前駆イオンがイオン源によって生成され、これらのイオン上でサーベイスキャンが実施される。イオンは、ＩＭＳ装置内へ方向付けられ、異なるイオン移動度を有するイオンが、異なるドリフト時間でＩＭＳ装置内の気体を通過する。ＩＭＳ装置はしたがって、ＩＭＳ装置を通じて、イオンをそれらのイオン移動度に応じて分離する。イオンは次いで、質量分析器へ通過し、質量分析器は、それらのＩＭＳドリフト時間またはイオン移動度に応じて、イオンの質量電荷比を決定する。任意の所与の親または前駆イオンの電荷状態は、そのイオン移動度と質量電荷比の組み合わせから決定される。
【００６０】
次いで、所望される質量電荷比とイオン移動度の組み合わせ（すなわち、電荷状態）を有するイオンが、ＭＳ／ＭＳ分析のために選択される。ＭＳ／ＭＳモードにおいて、親または前駆イオンは、所望される質量電荷比とイオン移動度の組み合わせを有する分析対象のイオンだけを送るように操作される、ＩＭＳ装置及び質量フィルタを通過させられる。これらのイオンは次いで、衝突セル内で断片化される。親または前駆イオンを断片化するための断片化条件は、分析対象イオンのイオン移動度と質量電荷比の組み合わせに基づいて（すなわち、電荷状態に基づいて）選択され得る。得られる断片イオンは次いで、質量が分析され、それらのそれぞれの親または前駆イオンと相関付けられ得る。ＭＳ／ＭＳ工程は、次いで、分析対象の該異なる前駆または親イオンを衝突セルへ送るようにＩＭＳ装置及び質量フィルタを設定することによって、分析対象の異なる前駆または親イオンに対して繰り返すことができる。
【００６１】
同じ化学クラスの化合物に属する異なるイオンは、共通の傾向に従う質量電荷比及びイオン移動度を有する傾向がある。そのようなクラスの化合物のイオンだけを研究することが所望される場合、この傾向に従う親または前駆イオンだけがＭＳ／ＭＳ分析のために選択される。
【００６２】
本発明は、好ましい実施形態を参照して説明されるが、当業者は、添付の請求項に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の多様な変更が行われてもよいことを理解するであろう。
【国際調査報告】
2016513796.tif 000002
2016513796.tif 000003
2016513796.tif 000004