(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患、癌およびＡＩＤＳを含めた疾患および状態の処置における薬剤として有用である式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ１、Ｌ１、Ｇ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、本明細書において定義されている値のいずれかを有する。］およびこれらの医薬として許容される塩を提供する。式（Ｉ）の１種以上の化合物を含む医薬組成物も提供される。2016525503.tif 000014
2016525503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩
【化１】
2016525503.tif 000013
［式中、
Ｒｘは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ａ２は、ＮまたはＣＲ２であり、Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり；Ａ４は、ＮまたはＣＲ４であり；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のゼロ、１つ、２つまたは３つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＯＣＨ２であり、ここで、ＯＣＨ２のＣＨ２部分は、Ｇ１に結合されており；
Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択され；
（ｉ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）であり、−ＣＮ、−ＯＲｘｂ、−ＳＲｘｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｂ、−ＮＲｘａＲｘｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、独立して、非置換であり、またはＲｕ基およびＲｖ基からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｒ１ａまたはＧ４であり；
（ｉｉ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、Ｇｘ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｒ１ａまたはＧ４であり；
（ｉｉｉ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、Ｇｘ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、独立して、非置換であり、またはＲｕ基およびＲｖ基からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｒ１ａまたはＧ４であり；
（ｉｖ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、Ｇｘ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、独立して、非置換であり、またはＲｕ基およびＲｖ基からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｇ４であり；
Ｒｘａは、各々の場合において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｘｂは、各々の場合において独立して、−ＣＮ、−ＯＲａｘ１、−ＳＲａｘ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｘｃは、各々の場合において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＧａまたはＲｘｂであり；
Ｒａｘ１、Ｒｂｘ１およびＲｃｘ１は、各々の場合において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒｄｘ１は、各々の場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒ１ａは、各々の場合において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々の場合において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり、または−ＣＮ、−ＯＲｈ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｇ４は、各々の場合において独立して、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；これらの各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｈ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｕは、各々の場合において独立して、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１、−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１または−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１であり；ここで、Ｚ１は、Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｚ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇｕは、各々の場合において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇｕは、独立して、非置換であり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｇｕａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕａからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｇａ、Ｇｘ１、Ｇｘ２、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂおよびＧｕａは、各々の場合において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらの各々は、１個、２個、３個、４個または５個のＲｚ基で置換されていてもよく；
ＲｚおよびＲｖは、各々の場合において各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋは、各々の場合において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｉは、各々の場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。］。
【請求項２】
Ｒｘが水素であり、
ＲｙがＣ１−Ｃ３アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり；Ａ４がＣＲ４である、
請求項２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つがＮである、
請求項２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；
Ｒ２ａがＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２ｂが水素である、
請求項２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒｙがメチルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４が（ｉ）から選択される、
請求項３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がＲ１ａであり；
Ｒ４がＲ１ａであり；
Ｇ１がフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々が１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ａが水素であり；
Ｇ１がフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々が１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい、
請求項７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒｘ１が−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルが各々独立して、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されている、
請求項８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである、
請求項９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１１】
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［３−（フラン−２−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
（２Ｅ）−３−｛４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチルプロパ−２−エンアミド；
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−２−メチルプロピル］−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；および
３−［（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］プロパンアミド
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒｙがメチルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４が（ｉｉ）から選択される、
請求項３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒｘ１が水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり；
Ｒ３がＲ１ａであり；
Ｒ４がＲ１ａであり；
Ｇ１がフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、ここで、各Ｇ１が１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個または３個のＲｖ基でさらに置換されていてもよい、
請求項１２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１ａが水素であり；
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである、
請求項１３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１５】
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
６−メチル−４−［２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［３−（｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
４−［２−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−［２−｛３−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ベンズアミド；
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ナフタレン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
３−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
４−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
４−［２−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（３−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２，４−ジメチルベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
４−［２−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［３−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛３−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−｛４−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセトアミド；
４−［２−｛３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛４−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛４−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−｛４−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［（メチルスルファニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキサミド；
４−［２−（｛１−［（４−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［３−（モルホリン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［（４−メチルフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛［１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−｛５−（メチルスルホニル）−２−［（１−｛［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−｛４−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アセトアミド；
４−［２−（｛１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド；
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−クロロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（２−フェニルエチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−６−メチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−｛２−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソアゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒｙがメチルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４が（ｉｉｉ）から選択される、
請求項３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒｘ１が水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり；
Ｒ４がＲ１ａであり；
Ｇ１がフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々が１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい、
請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａが水素であり；
Ｇ１がフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々が１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい、
請求項１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂである、
請求項１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである、
請求項１９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２１】
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル｝エタンスルホンアミド；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）安息香酸；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル｝フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−｛メチル［１−（プロパノイルオキシ）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル３−［｛３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−［２−（エチルカルバモイル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾイル｝（フェニル）アミノ］プロパノエート；
４−［４−｛ベンジル［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］カルバモイル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
４−［４−｛（３，４−ジクロロフェニル）［２−（チオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２２】
Ｒｙがメチルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４が（ｉｖ）から選択される、
請求項３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２３】
Ｒｘ１が水素であり；
Ｒ３がＲ１ａであり；
Ｇ１がフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々が１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい、
請求項２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１ａが水素であり；
Ｇ１がフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々が１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい、
請求項２３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ４が置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、
請求項２４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ４が置換されていてもよいシクロプロピルであり，
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである、
請求項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２７】
Ｎ−［３−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミドである、
請求項２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、医薬として許容される担体との組合せで含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を処置するための方法。
【請求項３０】
癌が、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置するための方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害からなる群から選択される、方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、男性対象における避妊の方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における急性腎臓疾患または状態を処置するための方法であって、急性腎臓疾患または状態が、虚血再灌流誘発腎臓疾患、心臓および主要な外科手術誘発腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンション誘発腎臓疾患、放射線造影剤誘発腎臓疾患、敗血症誘発腎臓疾患、肺炎誘発腎臓疾患ならびに薬物毒性誘発腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項３７】
少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法であって、疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
【請求項３９】
少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブロモドメインは、一部のタンパク質に見出されるＮ−アセチル化リシン残基に結合する保存タンパク質構造的折り畳みを指す。タンパク質を含有するブロモドメインのＢＥＴファミリーは、４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤｔ）から構成される。ＢＥＴファミリーの各メンバーは、２つのブロモドメインを用いることで、これらに限られているわけではないが、主としてヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上で見出されるＮ−アセチル化リシン残基を主に認識する。これらの相互作用は、クロマチン内の特定のゲノム位置に転写因子をリクルートすることによって遺伝子発現をモジュレートする。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は、促進剤に転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをリクルートして、細胞周期進行に関与する遺伝子のサブセットの発現をもたらす（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、成長促進遺伝子の転写調節因子としても機能する（ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８））。ＢＥＴファミリーメンバーが近年、いくつかの癌型の維持にとって重要であるとして確立された（Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）；Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４、（２０１１）；Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１））。ＢＥＴファミリーメンバーは、カノニカルＮＦ−ＫＢ経路を介して急性炎症応答を媒介し（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９））、サイトカインの産生に関連する遺伝子の上方調節をもたらしてきた（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によるサイトカイン誘発の抑制は、動物モデルにおける炎症媒介腎臓疾患を処置するための有効な手法であることが示された（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２））。ＢＲＤ２機能は、脂質異常症、または脂肪生成の不適切調節の素因につながり、炎症プロファイルを上昇させ、自己免疫疾患への感受率を増加させてきた（Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０））。ヒト免疫不全ウイルスは、ＢＲＤ４を利用することで、安定組み込みウイルスＤＮＡからウイルスＲＮＡの転写を開始する（Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、潜在Ｔ細胞感染および潜在単球感染のモデルにおけるＨＩＶ転写を再活性化させることも示された（Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５）。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によって遮断される精子形成において重要な役割を有する（Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２））。したがって、ＢＥＴファミリーブロモドメインをそれらの同族のアセチル化リシンタンパク質に結合することを阻害する化合物が、癌、炎症性疾患、腎臓疾患、代謝または脂肪蓄積に関与する疾患、および一部のウイルス感染の処置のために、ならびに男性避妊のための方法を提供するために探求されている。したがって、これらの適応症を処置するための新たな薬物を開発するという医学的必要性が継続してある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８）
【非特許文献２】ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８）
【非特許文献３】Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）
【非特許文献４】Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）
【非特許文献５】Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４、（２０１１）
【非特許文献６】Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１）
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９）
【非特許文献８】Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０）
【非特許文献９】Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２）
【非特許文献１０】Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０）
【非特許文献１１】Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５）
【非特許文献１２】Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５
【非特許文献１３】Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供し、
【０００４】
【化１】
2016525503.tif 000003
式中、
Ｒｘは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｙは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１であり、Ａ２は、ＮまたはＣＲ２であり、Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり；Ａ４は、ＮまたはＣＲ４であり；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のゼロ、１つ、２つまたは３つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｌ１は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＯＣＨ２であり、ここで、ＯＣＨ２のＣＨ２部分は、Ｇ１に結合されており；
Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択され；
（ｉ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）であり、−ＣＮ、−ＯＲｘｂ、−ＳＲｘｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｂ、−ＮＲｘａＲｘｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｂおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、独立して、非置換であり、またはＲｕ基およびＲｖ基からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｒ１ａまたはＧ４であり；
（ｉｉ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、Ｇｘ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｒ１ａまたはＧ４であり；
（ｉｉｉ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、Ｇｘ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、独立して、非置換であり、またはＲｕ基およびＲｖ基からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｒ１ａまたはＧ４であり；
（ｉｖ）Ｒｘ１は、−ＣＮ、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、Ｇｘ１、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；ここで、各Ｇ１は、独立して、非置換であり、またはＲｕ基およびＲｖ基からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；
Ｒ４は、Ｇ４であり；
Ｒｘａは、各々の場合において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｘｂは、各々の場合において独立して、−ＣＮ、−ＯＲａｘ１、−ＳＲａｘ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄｘ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄｘ１、−ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａｘ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｘｃは、各々の場合において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＧａまたはＲｘｂであり；
Ｒａｘ１、Ｒｂｘ１およびＲｃｘ１は、各々の場合において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒｄｘ１は、各々の場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒ１ａは、各々の場合において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＮまたはＮＯ２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々の場合において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３ａ、−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり、または−ＣＮ、−ＯＲｈ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｇ４は、各々の場合において独立して、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり；これらの各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｈ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈおよび−ＮＲｊＲｋからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｕは、各々の場合おいて独立して、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１Ｚ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１、−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１または−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１であり；ここで、Ｚ１は、Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｚ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｇｕは、各々の場合において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここで、各Ｇｕは、独立して、非置換であり、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｇｕａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕａからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｇａ、Ｇｘ１、Ｇｘ２、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂおよびＧｕａは、各々の場合において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、これらの各々は、１個、２個、３個、４個または５個のＲｚ基で置換されていてもよく；
ＲｚおよびＲｖは、各々の場合おいて各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋは、各々の場合において各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｉは、各々の場合において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０００５】
別の態様において、本発明は、ＢＥＴの阻害によって寛解される障害を処置または防止するための方法を提供する。こうした方法は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を単独でまたは医薬として許容される担体との組合せで対象に投与することからなる。
【０００６】
該方法の一部は、炎症性疾患または癌またはＡＩＤＳを処置または防止することを対象とする。
【０００７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法に関する。特定の実施形態において、該癌は、以下からなる群から選択される：聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１つの追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。特定の実施形態において、追加の治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブおよび５−アザシチジンからなる群から選択される。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記疾患または状態は、以下からなる群から選択される：アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記疾患または状態は、以下からなる群から選択される：糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における急性腎臓損傷または疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記急性腎臓損傷または疾患または状態は、以下からなる群から選択される：虚血再灌流誘発、心臓外科手術誘発および大外科手術誘発、経皮冠動脈インターベンション誘発、放射線造影剤誘発、敗血症誘発、肺炎誘発ならびに薬物毒性誘発。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳを処置する方法に関する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害を処置する方法に関する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における精子形成を阻害することにより受胎を防止する方法に関する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、医薬として許容される担体を用いるまたは用いない、本明細書に開示されている状態および障害を処置または防止するための医薬の製造における、単独でまたは少なくとも１種の追加の治療剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１５】
単独でまたは少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書に開示されているのは、式（Ｉ）の化合物であり、
【００１７】
【化２】
2016525503.tif 000004
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１およびＧ１は、発明の概要において上記に、および詳細な記述において下記に定義されている。さらに、こうした化合物を含む組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を処置するための方法も開示されている。
【００１８】
本明細書に開示されている化合物は、本明細書において任意の置換基または式に１回より多く出現する１種以上の可変物を含有することができる。可変物の定義は、出現する毎に、別の出現におけるその定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認できる。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１９】
定義
この明細書および意図される請求項で使用される場合には、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数の参照対象が含まれることが留意される。したがって、例えば、「化合物」への言及には、単一化合物ならびに同じでありまたは異なる化合物の１つ以上が含まれ、「医薬として許容されていてもよい担体」への言及は、単一の医薬として許容されていてもよい担体ならびに１種以上の医薬として許容されていてもよい担体などを指す。
【００２０】
明細書および添付の請求項において使用される場合には、逆に特定されていない限り、以下の用語は、以下に示されている意味を有する。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合には、２個から１０個の炭素を含有するとともに少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」という用語は、２個から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。Ｃ２−Ｃ６アルケニレンの代表例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合には、飽和、直鎖または分岐の炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分における炭素原子の数は、「Ｃｘ−Ｃｙ」という接頭辞によって示され、ここで、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１個から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指し、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は１個から３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。
【００２４】
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば１個から１０個の炭素原子もしくは１個から６個の炭素原子の（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）または１個から４個の炭素原子もしくは１個から３個の炭素原子の（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）または２個から６個の炭素原子の（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）、直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価の基を意味する。アルキレンおよびアルキレニルの例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２）−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合には、２個から６個の炭素原子を含有するとともに少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの代表例としては、以下に限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２個から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキニレンの代表例としては、以下に限定されないが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合には、酸素原子を介して親分子部分に付いている、本明細書において定義されている通りのＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ４アルコキシの代表例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００２８】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合には、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合されているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合されているフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。二環式アリールは、二環式環系内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合されている。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合には、単環式環状アルキル、二環式シクロアルキルまたはスピロシクロアルキルである基を指す。単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を含有する炭素環式環系を指す。単環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合されている単環式シクロアルキルである。単環式および二環式シクロアルキル基は、各々が１個、２個、３個または４個の炭素原子の長さからなる１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができ、各架橋は、該環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。二環式環系の非限定的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノラダマンタン）、およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。スピロシクロアルキルは、単環式シクロアルキル環の同じ炭素原子上の２個の置換基が前記炭素原子と一緒になって第２の単環式シクロアルキル環を形成する単環式シクロアルキルである。単環式、二環式およびスピロのシクロアルキル基は、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合されている。
【００３０】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
【００３１】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合には、単環式または二環式炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員または６員の環系は１個または２個の二重結合を有し、７員または８員の環系は１個、２個または３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合されている単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合されている単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式のシクロアルケニル環は、各々が１個、２個または３個の炭素原子からなるとともに各々が該環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができる。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル、および１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。単環式および二環式のシクロアルケニルは、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合されていてよい。
【００３２】
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合には、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを意味する。Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニルは、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合されていてよい。
【００３３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合には、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦを意味する。
【００３４】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合には、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１個、２個または３個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチルおよびトリフルオロプロピルが挙げられる。
【００３５】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合には、単環式複素環、二環式複素環およびスピロ複素環の基を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子も含有する３員、４員、５員、６員、７員または８員の炭素環式環である。３員または４員の環は、ゼロ個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が複素環式環に存在する場合には、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いに直接結合されていない。５員環は、ゼロ個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。５員の複素環式環の例としては、該環中に：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを含有するものが挙げられる。５員の複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、および３−ピロリニルが挙げられる。６員環は、ゼロ個、１個または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。６員複素環式環の例としては、該環中に：１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＱおよび１個のＮ；ならびに１個のＯおよび２個のＮを含有するものが挙げられる。６員の複素環式基の例としては、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、およびトリチアニルが挙げられる。７員および８員の環は、ゼロ個、１個、２個または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル���ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基に縮合されている単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合されている単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合されている単環式複素環、または単環式複素環に縮合されている単環式複素環である。二環式複素環の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イルが挙げられる。単環式複素環および二環式複素環は、各々が４個以下の炭素原子からなるとともに各々が該環系の２個の隣接しない原子を連結する、１つもしくは２つのアルキレン架橋、またはアルケニレン架橋、またはこれらの混合物を含有することができる。こうした架橋複素環の例としては、以下に限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含める。）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。スピロ複素環は、単環式複素環式環の同じ炭素原子上の２個の置換基が前記炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、単環式複素環または二環式複素環から選択される第２の環系を形成する単環式複素環である。スピロ複素環の例としては、以下に限定されないが、６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル、１’Ｈ、４Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル、１’Ｈ、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルが挙げられる。単環式、二環式およびスピロの複素環は、非置換または置換されていてよい。単環式、二環式およびスピロの複素環は、該環系内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。該複素環式環における窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていてよく（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は四級化されていてよい。
【００３６】
「Ｃ３−Ｃ７複素環」または「Ｃ３−Ｃ７複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合には、本明細書において上記に定義されている通りの３員、４員、５員、６員または７員の単環式複素環を意味する。
【００３７】
「Ｃ４−Ｃ６複素環」または「Ｃ４−Ｃ６複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合には、本明細書において上記に定義されている通りの４員、５員または６員の単環式複素環を意味する。Ｃ４−Ｃ６複素環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、１，２−チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−１（２Ｈ）−イル、チオモルホリニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合には、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子および１つの酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有していてもよい。６員環は、３個の二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合されている単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。単環式および二環式のヘテロアリール基は、該環系内に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に接続されている。ヘテロアリール環における窒素原子は、酸化されていてよく、四級化されていてよい。
【００３９】
「Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合には、上に記載されている通りの５員または６員の単環式ヘテロアリール環を意味する。Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合には、窒素、酸素および硫黄を意味する。
【００４１】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合には、＝Ｏ基を意味する。
【００４２】
部分が「置換されている」として記載されているならば、該部分の任意の置換可能な原子の水素基の位置に非水素基がある。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の位置にある複素環部分である。部分上に１つより多い置換があるならば、各非水素基は同一であるまたは異なっていてよい（別段に明記されていない限り）ことが認識されるべきである。
【００４３】
部分が「置換されていてもよい」として記載されているならば、該部分は、（１）置換されていないまたは（２）置換されているのいずれかであり得る。部分が非水素基の特別な数までで置換されていてもよいとして記載されているならば、この部分は、（１）置換されていない；または（２）非水素基のその特別な数までまたは該部分の置換可能な位置の最大数までのどちらか小さいほうによって置換されている、のいずれかであり得る。したがって、例えば、部分が非水素基の３個までで置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されているならば、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数だけまでの非水素基によって置換されていてもよい。例示するため、テトラゾリル（１つだけ置換可能な位置を有する。）は、１個までの非水素基で置換されていてもよい。さらに例示するため、アミノ窒素が２個までの非水素基で置換されていてもよいとして記載されているならば、第１級アミノ窒素は、２個までの非水素基で置換されていてもよく、一方第２級アミノ窒素は、１個までだけの非水素基で置換されていてもよい。
【００４４】
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患および／またはそれの付随の症状を軽減または抑止する方法を指す。
【００４５】
「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、疾患および／またはそれの付随の症状の発症を防止する方法、または対象が疾患になるのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合には、「防止する」、「防止すること」および「防止」には、疾患および／またはそれの付随の症状の発症を遅延させること、および疾患を獲得する対象のリスクを低減することも含まれる。
【００４６】
「治療有効量」という成句は、特別な対象または対象集団において単独でまたは別の治療剤もしくは処置と併せて投与される場合には、処置されている状態または障害の症状の１つ以上の発達を防止するまたはある程度軽減するのに充分な化合物またはこの医薬として許容される塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は、処置される特別な疾患および対象のため、実験室または臨床状況において実験的に決定することができ、または合衆国食品医薬品局もしくは同等の外国の局のガイドラインによって必要とされる量であり得る。
【００４７】
「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどを含めた哺乳動物などの動物を指すと本明細書において定義される。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００４８】
化合物
本発明の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
式（Ｉ）の化合物の可変基の特別な値は、以下の通りである。こうした値は、本明細書において前文または後文に定義されている他の値、定義、請求項または実施形態のいずれかに適切な場合に使用され得る。
【００４９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒｘは水素である。
【００５１】
特定の実施形態において、ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘはメチルである。
【００５２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒｙは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５３】
特定の実施形態において、ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｙはメチルである。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒｙは水素である。
【００５５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり；Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のゼロ、１つ、２つまたは３つはＮである。
【００５６】
特定の実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４である。
【００５７】
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つはＮである。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＮまたはＮＯ２である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００６０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；ここで、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２ｂは水素である。
【００６３】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＯＣＨ２であり、ここで、ＯＣＨ２のＣＨ２部分はＧ１に結合されている。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｌ１はＯまたはＯＣＨ２である。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｌ１はＯである。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｌ１はＯＣＨ２である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｌ１はＮ（Ｈ）である。
【００６８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択される。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は、（ｉ）から選択される。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２である。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ１は、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ１は、置換されていてもよいピペラジニルである。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ２は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は−Ｇｘ１−Ｇｘ２である。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ１は、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルまたはピリジニルであり；これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ２は、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６複素環またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ２は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルであり；これらの各々は置換されていてもよい。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）である。一部のこうした実施形態において、Ｒｘａは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｘａは水素である。一部のこうした実施形態において、Ｒｘｂは、−ＣＮ、−ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒａｘ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｂｘ１およびＲｃｘ１は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒａｘ１は、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１はＣ２−Ｃ６アルケニルであり、ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されている。一部のこうした実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ基で置換されている。一部のこうした実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは１個の−ＮＲｘａＲｘｃ基で置換されている。一部のこうした実施形態において、ＲｘａおよびＲｘｃは、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は、−ＮＲｘａＲｘｃおよび−ＯＲｘｃ基からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２−Ｃ６アルキニルである。一部のこうした実施形態において、ＲｘａおよびＲｘｃは、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は、−Ｇｘ１−Ｇｘ２であり、１個の−ＯＲｘｃ基で置換されているＣ２−Ｃ６アルキニルであり、または１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ基で置換されているＣ２−Ｃ６アルケニルである。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ１は、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ１は、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルまたはピリジニルであり；これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ２は、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６複素環またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇｘ２は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルであり；これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、ＲｘａおよびＲｘｃは、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｈまたはＮＲｊＲｋである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｇ１はフェニルまたはシクロプロピルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、各Ｇ１は１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ１基は置換されている。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピルである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、１個または２個のハロゲンで置換されているフェニルである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｇ１は非置換シクロヘキシルである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３はＲ１ａであり、Ｒ１ａは水素である。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒ４はＲ１ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ４はＲ１ａであり、Ｒ１ａは水素である。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は、（ｉｉ）から選択される。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１である。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素である。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１である。一部のこうした実施形態において、Ｒｂｘ１およびＲｃｘ１は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、ここで、各Ｇ１は１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個または３個のＲｖ基でさらに置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮまたは−ＯＲｈである。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｖはハロゲンである。一部のこうした実施形態において、ＲｖはＣｌである。一部の実施形態において、ＲｖはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、フェニル、シクロヘキシルまたはピペリジニルであり、ここで、各Ｇ１は１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個または３個のＲｖ基でさらに置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮまたは−ＯＲｈである。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｖはハロゲンである。一部のこうした実施形態において、ＲｖはＣｌである。一部の実施形態において、ＲｖはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６であり、ここで、各Ｇ１は１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個または３個のＲｖ基でさらに置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮまたは−ＯＲｈである。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｖはハロゲンである。一部のこうした実施形態において、ＲｖはＣｌである。一部の実施形態において、ＲｖはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９３】
Ｒｕは、発明の概要および本明細書の下記の実施形態に記載されている通りである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕである。特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｇｕはフェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｇｕは、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、１，２−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピリジン−１（２Ｈ）−イルまたはモルホリニルであり、これらの各々は置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｇｕはフェニル、チエニルまたはモルホリニルであり、これらの各々は置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｇｕは置換されていてもよいフェニルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｇｕである。特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｇｕであり、Ｇｕは置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−Ｇｕであり、Ｇｕは置換されていてもよいモルホリニルである。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１である。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。特定の実施形態において、Ｇｕは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１Ｚ２である。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１Ｚ２であり、ここで、Ｚ１は、Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋであり、Ｚ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｇｕは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１である。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルケニレン）−Ｇｕである。特定の実施形態において、Ｇｕは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１である。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈであり、Ｚ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｇｕは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｚ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｇｕはフェニルまたはナフチルであり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１である。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１はＧｕまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｚ２は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｇｕは、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１はＧｕであり、Ｚ２は水素である。特定の実施形態において、Ｇｕは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｇｕは、置換されていてもよいシクロプロピルである。特定の実施形態において、任意の置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒｕは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１または−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１である。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｇｕはフェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールもしくはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい；またはＲｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１はＧｕであり、Ｚ２は水素であり；またはＲｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｚ２は水素もしくはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒｕは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、Ｇｕは置換されていてもよいフェニルであり；またはＲｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１はＧｕであり、Ｇｕは置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｚ２は水素であり；またはＲｕは−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕであり、ここで、Ｇｕはフェニルもしくはナフチルであり、これらの各々は置換されていてもよく、Ｚ２は水素もしくはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３はＲ１ａであり、Ｒ１ａは水素である。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ４はＲ１ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ４はＲ１ａであり、Ｒ１ａは水素である。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は、（ｉｉｉ）から選択される。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１である。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素である。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１である。一部のこうした実施形態において、Ｒｂｘ１およびＲｃｘ１は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｈまたはＮＲｊＲｋである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１はフェニルまたはシクロプロピルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、各Ｇ１は１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ１基は置換されている。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピルである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｇ１は、１個または２個のハロゲンで置換されているフェニルである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂである。特定の実施形態において、Ｇ３ａおよびＧ３ｂは、各々独立して、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａはピペリジニルまたはモルホリニルであり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂである。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂであり、ここで、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａであり、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、フェニル、ピリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルまたはシクロペンチルであり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂであり、ここで、Ｒ３ａは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＧ３ａである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニルまたは置換されていてもよいシクロペンチルである。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＧ３ａである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいピラゾリルである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはハロゲンからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ａは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ａは水素である。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ａは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｇ３ａであり、または１個のＯＲｈ基で置換されているＣ２−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいシクロペンチルである。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１３３】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａおよびＧ３ｂは、各々独立して、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいピロリジニルである。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒ４はＲ１ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ４はＲ１ａであり、Ｒ１ａは水素である。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は、（ｉｖ）から選択される。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素である。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｈまたはＮＲｊＲｋである。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｇ１はフェニルまたはシクロプロピルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。一部のこうした実施形態において、各Ｇ１は１個または２個のハロゲンで置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ１基は置換されている。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｇ１は、１個または２個のハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピルである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【０１４１】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｇ１は、１個または２個のハロゲンで置換されているフェニルである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはフッ素である。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３はＲ１ａであり、Ｒ１ａは水素である。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｒ４はＧ４である。一部のこうした実施形態において、Ｇ４は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｇ４は、置換されていてもよいシクロプロピルである。一部のこうした実施形態において、Ｇ４は非置換シクロプロピルである。
【０１４４】
置換基Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ１、Ｌ１、Ｇ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の各種実施形態は、上記で考察された。これらの置換基実施形態は、組み合わせられることで、式（Ｉ）の化合物の各種実施形態を形成することができる。上記で考察されている置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式（Ｉ）の化合物の全ての実施形態は、出願人の発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物の一部の例示的な実施形態を下記に提供する。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４である。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つはＮである。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；Ｒ２ａはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２ｂは水素である。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択される。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４は、ＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよく；Ｒｘ１は、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよく；Ｒｘ１は、−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、−ＣＮ、−ＯＲｘｃ、−ＳＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘｃ、−ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘａＲｘｃおよびＧｘ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉ）から選択され、ここで、Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよく；Ｒｘ１は、−Ｇｘ１−Ｇｘ２であり、１個の−ＯＲｘｃ基で置換されているＣ２−Ｃ６アルキニルであり、または１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｃ基で置換されているＣ２−Ｃ６アルケニルであり；Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。一部のこうした実施形態において、ＲｘａおよびＲｘｂは、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択される。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｘ１）（Ｒｃｘ１）であり；Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、ここで、各Ｇ１は１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個または３個のＲｖ基でさらに置換されていてもよい。
【０１５７】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｘ１）（Ｒｃｘ１）であり；Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、ここで、各Ｇ１は１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個または３個のＲｖ基でさらに置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｘ１）（Ｒｃｘ１）であり；Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで各Ｇ１は１個のＲｕ基で置換されており、１個、２個または３個のＲｖ基でさらに置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；Ｒｕは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｕ、−Ｎ（Ｚ２）Ｚ１または−Ｎ（Ｚ２）Ｓ（Ｏ）２−Ｚ１である。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択される。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素であり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよく；Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂである。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよく；Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｇ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ３ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａ−Ｇ３ｂであり；Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｉｉ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり；Ｒ４はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１は、１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３ａであり；Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａは、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６複素環である。一部のこうした実施形態において、Ｇ３ａはピペリジニルまたはモルホリニルであり、これらの各々は置換されていてもよい。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択される。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素であり；Ｒ３はＲ１ａであり；Ｇ１は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６複素環であり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。
【０１６７】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素であり；Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよい。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素であり；Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよく、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒｘは水素であり、Ｒｙはメチルであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり；Ａ４はＣＲ４であり、Ｒ１は水素であり、Ｒｘ１、Ｇ１、Ｒ３およびＲ４は（ｉｖ）から選択され、ここで、Ｒｘ１は水素であり；Ｒ３はＲ１ａであり；Ｒ１ａは水素であり；Ｇ１はフェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は１個、２個、３個、４個または５個のＲｖ基で置換されていてもよく、Ｒ４は、置換されていてもよいシクロプロピルであり、Ｒ２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたは−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａである。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称置換原子を含有することができる。式（Ｉ）の化合物は、個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含める。）およびこれらの混合物として存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することができ、またはラセミ混合物の調製続いて、当業者に知られている方法を使用する個々の立体異性体の分割によって調製することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の結合、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果としてられる混合物の分離、続いて、光学的に純粋な生成物の遊離；または（ｉｉ）キラルクロマトグラフィーカラム上におけるエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の分離である。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物には、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周囲の置換基の配置に由来する様々な幾何異性体およびこれらの混合物も含まれ得る。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周囲の置換基は、ＺまたはＥ立体配置であるとして表され、シクロアルキルまたは複素環の周囲の置換基は、シスまたはトランス立体配置であるとして表される。
【０１７２】
本発明内において、本明細書に開示されている化合物は互変異性の現象を呈することがあり、全ての互変異性異性体は本発明の範囲に含まれることが理解されるべきである。
【０１７３】
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態の１つのみを表し得る。本発明が任意の互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態、およびこれらの混合物を包含し、式図内で利用されている任意の１つの互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態に単に限定されるべきでないことが理解されるべきである。
【０１７４】
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、限定されないが以下が挙げられる：
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル｝エタンスルホンアミド；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）安息香酸；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
６−メチル−４−［２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［３−（｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
４−［２−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−［２−｛３−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ベンズアミド；
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ナフタレン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
３−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
４−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
４−［２−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（３−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２，４−ジメチルベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
４−［２−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［３−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛３−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−｛４−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセトアミド；
４−［２−｛３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛４−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛４−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−｛４−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［（メチルスルファニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキサミド；
４−［２−（｛１−［（４−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［３−（モルホリン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［２−（｛１−［（４−メチルフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛［１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−｛５−（メチルスルホニル）−２−［（１−｛［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−｛４−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アセトアミド；
４−［２−（｛１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド；
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−メチル−４−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−クロロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン、
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［３−（フラン−２−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｅ）−３−｛４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチルプロパ−２−エンアミド；
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−２−メチルプロピル］−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（２−フェニルエチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−６−メチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−｛２−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル｝フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−｛メチル［１−（プロパノイルオキシ）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン；
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソアゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］プロパンアミド；
メチル３−［｛３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−［２−（エチルカルバモイル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾイル｝（フェニル）アミノ］プロパノエート；
４−［４−｛ベンジル［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］カルバモイル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−［４−｛（３，４−ジクロロフェニル）［２−（チオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル｝エタンスルホンアミド
またはこれらの医薬として許容される塩。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、医薬として許容される塩の形態で使用することができる。「医薬として許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。
【０１７６】
医薬として許容される塩は、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１−１９に記載されている。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性もしくは酸性の官能性基のいずれかまたは両方を含有することができ、所望される場合には、適当な酸または塩基を使用することによって、医薬として許容される塩に変換することができる。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することができる。
【０１７８】
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。その上、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキルなどの薬剤、例えば、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；以下に限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどで四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、それらによって得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１７９】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適当な塩基と、またはアンモニア、もしくは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることによって、この発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することができる。医薬として許容される塩としては、以下に限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンなどを含めた非毒性の第４級アンモニアおよびアミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０１８０】
「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適当であり、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効であるような本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１８１】
本発明は、合成手段によって形成されるプロドラッグのインビボ生体内転換によって形成される式（Ｉ）の化合物を企図する。
【０１８２】
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和化形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、とりわけ水およびエタノールなど医薬として許容される溶媒を用いる溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
【０１８３】
一般的合成
一般式（Ｉ）の化合物および具体例を含めた本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１−４に図示されている反応スキームを介して、当技術分野において知られている方法論によって調製することができる。以下のスキームに使用されている可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ１、Ｌ１、Ｇ１、Ｒｘａ、Ｒｘｂ、Ｒｘｃ、Ｒｂｘ１、Ｒｃｘ１、Ｇｘ１およびＧｘ２は、別段に注記されていない限り、要約および詳細な記述のセクションで説明されている通りの意味を有する。ＰＧは、例えば、ベンジル基またはトシル基などの保護基を表す。適当な保護基およびこうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者によく知られており；この例は、参照により全体を本明細書に組み込むＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。
【０１８４】
スキームおよび具体例の記載に使用されている略語は、以下の意味を有する：ジイソプロピルエチルアミンにはＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにはＤＭＡ、ジメチルスルホキシドにはＤＭＳＯ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンにはｄｐｐｆ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートにはＨＡＴＵ；高速液体クロマトグラフィーにはＨＰＬＣ、分取高速液体クロマトグラフィーには分取ＨＰＬＣ、メタノールにはＭｅＯＨ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）にはＰｄ２（ｄｂａ）３、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドにはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、トリフルオロ酢酸にはＴＦＡ、テトラヒドロフランにはＴＨＦ、およびトルエンスルホニルにはトシル。
【０１８５】
【化３】
2016525503.tif 000005
【０１８６】
一般式（Ｉ）の化合物は、（ａ）アリールボロン酸またはこの誘導体（例えばボロン酸エステル）を用いて鈴木カップリング条件下でハロゲン化アリール、アリールメシレートまたはアリールトリフレートを処理すること（Ｎ．ＭｉｙａｍａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５：２４５７−２４８３、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６：１４７−１４８）、および（ｂ）スキーム１に例示されている通り保護基（ＰＧ）の除去によって調製することができる。したがって、Ｒ１０１がＢｒ、Ｃｌ、メシレートもしくはトリフレートである式（１）の化合物とＲ１０２がボロン酸もしくはこの誘導体（例えばボロン酸エステル）である式（２）の化合物とのカップリング、またはＲ１０１がボロン酸もしくはこの誘導体（例えばボロン酸エステル）である（１）とＲ１０２がＢｒ、Ｃｌ、メシレートもしくはトリフレートである化合物（２）とのカップリングは、式（３）の中間体を提供する。一般に、カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、および任意でリガンドの存在下、および適当な溶媒中にて昇温で（例えば、約８０℃から約１５０℃を範囲とする温度で）遂行される。該反応は、マイクロ波照射によって容易にすることができる。パラジウム触媒の例としては、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。用いられ得る適当な塩基の例としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩；ならびにフッ化セシウムが挙げられる。適当なリガンドの例としては、以下に限定されないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンが挙げられる。適当な溶媒の非限定的な例としては、メタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１８７】
代替として、式（４）のボロン酸を用いる、Ｒ１０１がＢｒ、Ｃｌまたはトリフレートである式（１）の処理、続いて、Ｌ１がＯまたはＮＨである式Ｇ１−Ｌ１−Ｈの適切なアルコールまたはアミンによる、（４）におけるフッ素原子の置換は、式（３）またはＲｘが水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１８８】
アルコールまたはアミンによるフッ素の置換は、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、および以下に限定されないが、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、および約４０℃から約１２０℃の温度で達成することができる。
【０１８９】
保護基（ＰＧ）は、置換反応中にその場でまたは上に記載されているカップリング条件において除去され得る。
【０１９０】
代替として、Ｒｘが水素である一般式（Ｉ）の化合物を与えるための保護基（ＰＧ）の除去は、当業者に一般に知られている反応条件またはこの改良を使用して達成することができる。例えば、トシル保護基は、以下に限定されないが、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で除去され得る。該反応は、一般に、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下、および約４０℃から約１２０℃の温度で実施される。ベンジル保護基は、以下に限定されないが、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下、および水素雰囲気下で、水素化によって除去され得る。該反応は、以下に限定されないが、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒の存在下、およびほぼ室温で典型的に実施される。
【０１９１】
（トリメチルシリル）エトキシ）メチル保護基の除去は、以下に限定されないが、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いる、または、以下に限定されないが、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）などのフッ化物試薬を用いる処理によって達成することができる。該反応は、一般に、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシド、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下、および約４０℃から約１２０℃の温度で実施される。（トリメチルシリル）エトキシ）メチル保護基の除去は、以下に限定されないが、塩酸水溶液などの弱酸を用いる処理によっても達成することができる。該反応は、一般に、以下に限定されないが、エタノールまたはメタノールなどの適当な溶媒の存在下、および約２５℃から約８０℃の温度で実施される。
【０１９２】
【化４】
2016525503.tif 000006
【０１９３】
Ｒｘ１が水素である式（１）の化合物は、スキーム２に示されている通りの一般の合成方法によって調製することができる。
【０１９４】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを用いる、昇温（例えば約６０℃から約１００℃）での、塩基の非存在または存在下、および以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での、ハロがＢｒ、ＣｌまたはＩである式（６）の化合物の処理は、式（７）の化合物を提供する。適当な塩基の例としては、以下に限定されないが、リチウムまたはナトリウムメタノレートが挙げられる。以下に限定されないが、ラネー−ニッケルなどの触媒の存在下、および水素雰囲気下（約３０ｐｓｉ）、および以下に限定されないが、酢酸エチルなどの溶媒中、ほぼ室温での（７）の接触水素化は、一般に、式（８）の化合物を与える。以下に限定されないが、ベンジル基、トシル基および（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基などの保護基を用いる窒素原子の保護は、例えば、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下での、適切なハロゲン化物との反応から誘導されることで、式（９）の化合物を提供することができる。
【０１９５】
例えば、塩酸または臭化水素酸などの酸を用いる、および例えば、ジオキサンまたは水などの溶媒中、約４０℃から約１００℃での（９）の処理は、式（１０）の化合物を提供する。
【０１９６】
ハロゲン化物またはメシレートを用いる、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、および例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約０℃から約５０℃の温度での（１０）のアルキル化は、式（１１）の化合物を提供する。
【０１９７】
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を用いる式（１１）の化合物の処理は、式（１２）の化合物を与える。一般に、該変換は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、以下に限定されないが、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンなどの任意のリガンド、ならびに以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩、酢酸塩またはリン酸塩；およびフッ化セシウムなどの塩基によって容易にすることができる。適当な溶媒の非限定的な例としては、メタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロピランおよび水、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１９８】
【化５】
2016525503.tif 000007
【０１９９】
スキーム３は、Ｒ１０１がボロン酸誘導体であり、Ｒｘ１が−ＣＯＯＥｔである式（１）の化合物の調製への一般的な手法を示す。
【０２００】
式（１４）のエステルは、（ａ）以下に限定されないが、カリウムエトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、以下に限定されないが、エタノール、ジオキサンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、および約４０℃から約８０℃の温度での、シュウ酸ジエチルを用いる（６）の処理；ならびに（ｂ）鉄の存在下ならびにエタノールおよび酢酸中、約８０℃から約１００℃の温度での、結果として得られる中間体（１３）の環化から得ることができる。（１４）から（１８）への変換は、スキーム２で考察されている反応条件を用いることによって達成することができる。
【０２０１】
スキーム４は、Ｒｘ１が−−Ｇｘ１−Ｇｘ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）であり、または１個の−ＮＲｘａＲｘｂ基で置換されているＣ１アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製への一般的な手法を例示する。
【０２０２】
【化６】
2016525503.tif 000008
【０２０３】
化合物（１８）とＲ１０２がＢｒ、Ｃｌ、メシレートまたはトリフレートである化合物（２）とのパラジウムカップリング、続いて、スキーム２に記載されている反応条件を使用する保護基の除去（その場でまたは塩基を用いる処理においてのいずれか）は、化合物（１９）を提供する。エステル（１９）の加水分解は、式ＮＨ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）の適切なアミンとカップリングさせることができる対応する酸（２０）を与え、アミド（２４）を提供する。アミド（２４）は、エステル（１９）と式ＮＨ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）のアミンとの反応から直接調製することもできる。酸（２０）の還元、続いて酸化は、アルデヒド（２２）を提供する。（２２）の還元的アミノ化は、式（２３）のアミンを提供する。アミン（２３）は、式ＮＨ（Ｒｘａ）（Ｒｘｂ）のアミンによるアルコール（２２）の直接置換から得ることもできる。
【０２０４】
Ｒｘ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂｘ１Ｒｃｘ１であり、または１個の−ＮＲｘａＲｘｃ基で置換されているＣ１アルキルである一般式（Ｉ）の化合物は、同様に調製することができる。
【０２０５】
各個々のステップについての最適な反応条件および反応時間は、用いられる特別な反応物および使用される反応物に存在する置換基に依存して変動し得る。別段に特定されていない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式、例えば、残渣から溶媒を取り除くことによってさらに処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、倍散およびクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。別段に記載されていない限り、出発材料および試薬は市販されており、または該化学文献に記載されている方法を使用して市販の材料から当業者によって調製することができるかのいずれかである。
【０２０６】
反応条件の適切な操作、合成経路の試薬および順序、反応条件と適合性があり得ない任意の化学官能性基の保護、および該方法の反応順序における適当な時点での脱保護を含めて、日常的実験法は、本発明の範囲に含まれる。適当な保護基およびこうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者によく知られており；この例は、参照により全体を本明細書に組み込むＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上文において記載されている合成スキームおよび具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。
【０２０７】
出発材料は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、公知の構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、または上に記載されているスキームもしくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から選択される手順によって調製することができる。
【０２０８】
化合物の光学活性形態が必要とされる場合には、それは、光学活性出発材料（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される。）を使用して本明細書に記載されている手順の１つを実施することによって、または標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化または酵素的分割など）を使用する化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【０２０９】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合には、それは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の１つを実施することによって、またはクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって調製することができる。
【０２１０】
医薬組成物
この発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という成句は、医学的または獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物を単独でまたは第２の治療剤との組合せで含む医薬組成物は、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴剤による。）、頬内にまたは経口もしくは経鼻スプレーとして対象に投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合には、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入が含まれる投与のモードを指す。
【０２１２】
「医薬として許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合には、任意の型の非毒性の不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または処方助剤を意味する。医薬として許容される担体として働くことができる材料の一部の例は、糖類、例えば、以下に限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、以下に限定されないが、コーンスターチおよびバレイショデンプン；セルロースおよびそれの誘導体、例えば、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、以下に限定されないが、カカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば、以下に限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール；こうしたプロピレングリコール；エステル、例えば、以下に限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、以下に限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えば、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味材および香剤、保存料、ならびに抗酸化剤も、処方者の判断に従って該組成物に存在することができる。
【０２１３】
非経口注射の医薬組成物は、医薬として許容される滅菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）、およびこれらの適当な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合において必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２１４】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有することができる。微生物体の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの含有によって確実にすることができる。糖類、および塩化ナトリウムなどの等張剤が含まれるが望ましいこともある。注射可能な医薬形態の延長吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたられ得る。
【０２１５】
一部の場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内の注射から薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、それの溶解速度に依存し、これは順じて結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。代替として、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成することができる。
【０２１６】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比および用いられる特別なポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な処方物も、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによって調製される。
【０２１７】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２１８】
経口投与の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。特定の実施形態において、固体剤形は、式（Ｉ）の化合物１％から９５％（ｗ／ｗ）を含有することができる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲における固体剤形で存在することができる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬として許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保水剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合において、該剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０２１９】
該医薬組成物は単位剤形であり得る。こうした形態において、該調製物は、活性構成成分の適切な定量を含有する単位用量に細分化される。単位剤形はパッケージ化調製物であってよく、パッケージは、パケット化錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの調製物の別個の定量を含有する。その上、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジそれ自体であってよく、またはそれは、パッケージ化形態におけるこれらのいずれかの適切な数であり得る。単位用量調製物における活性構成成分の定量は、特別な適用および活性構成成分の効力に従って、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、または単位用量の１％から９５％（ｗ／ｗ）で変動または調整することができる。該組成物は、所望であれば、他の適合性のある治療剤を含有することもできる。
【０２２０】
対象に投与されるべき用量は、用いられる特別な化合物の効力および対象の状態、ならびに処置されるべき対象の体重または表面積によって決定することができる。用量のサイズは、特別な対象における特別な化合物の投与に伴う任意の悪い副作用の存在、性質および程度によっても決定される。処置されている障害の処置または予防において投与されるべき化合物の有効量を決定する際に、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物毒性、および／または疾患の進行などの因子を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象について約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【０２２１】
投与のため、式（Ｉ）の化合物は、対象の大部分および全体的な健康に適用される場合には、以下に限定されないが、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬物、および様々な濃度での化合物の副作用が含まれる因子によって決定される速度で投与することができる。投与は、単回または分割の用量を介して達成することができる。
【０２２２】
本発明の医薬方法において利用される化合物は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与することができる。特定の実施形態において、日用量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。該投与量は、しかしながら、対象の要件、処置される状態の重症度、および用いられる化合物に依存して変動してよい。特別な状況のための適切な投与量の決定は、開業医の技能内である。処置は、該化合物の最適な用量より少ないより小さい投与量で開始することができる。その後、投与量は、状況下における最適な効果が達せられるまで少しずつ増加される。便宜のため、合計の１日投与量は、所望であれば、日中小分けに分割および投与することができる。
【０２２３】
同様の型の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いることができる。
【０２２４】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、コーティング剤および殻剤、例えば腸溶コーティング剤、ならびに医薬製剤技術でよく知られている他のコーティング剤で調製することができる。それらは、乳白剤を含有していてもよく、それらが活性成分だけを、または優先的には腸管の特定部分に、遅延方法で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０２２５】
該活性化合物は、適切な場合には、上に記述されている担体の１種以上を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２２６】
経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。該活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など、当技術分野において共通して使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【０２２７】
不活性希釈剤以外に、該経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香剤などのアジュバントも含まれ得る。
【０２２８】
懸濁液は、該活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。
【０２２９】
直腸または腟内投与のための組成物は、好ましくは、この発明の化合物を適当な非刺激性担体と、または室温では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水性媒体中に分散される単層状または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性の生理学的に許容されるおよび代謝可能の脂質が使用され得る。リポソーム形態中に存在する組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、安定剤、保存料および賦形剤などを含有することができる。脂質の例としては、以下に限定されないが、別々または一緒に使用される天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。
【０２３１】
リポソームを形成するための方法は記載されており、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６）、３３ページ以下参照の例を参照されたい。
【０２３２】
本明細書に記載されている化合物の局所投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入薬が挙げられる。該活性化合物は、医薬として許容される担体および任意の必要とされる保存料、緩衝剤、または必要とされ得る噴霧剤と滅菌条件下で混合することができる。眼科の処方物、眼軟膏、粉末および溶液も、この発明の範囲内であると企図される。
【０２３３】
使用の方法
式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬として許容される塩、および式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介障害または状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、式（Ｉ）の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。その上、本明細書に記載されている化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。追加として、式（Ｉ）の化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に、および移植を介して投与することができる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経口的に送達され得る。該化合物は、直腸的に、頬内に、膣内に、眼球に、または吹入によって送達することもできる。ブロモドメイン媒介障害および状態は、障害または状態の性質に依存して、式（Ｉ）の化合物を使用して予防的に、急性的におよび慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主または対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式（Ｉ）の化合物の投与から恩恵を受けることができる。
【０２３４】
「ブロモドメイン媒介障害または状態」は、発端における１つ以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与、１つ以上の症状または疾患マーカーの顕在化、障害または状態の重症度または進行を特徴とする。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下に限定されないが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍を含めた癌を処置するために使用することができる。
【０２３５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下に限定されないが、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症を含めて、炎症性疾患、炎症状態および自己免疫疾患を処置するために使用することができる。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬として許容される塩は、ＡＩＤＳを処置するために使用することができる。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物は、対象に同時投与することができる。「同時投与する」という用語は、同じ医薬組成物または別々の医薬組成物における組合せによって対象に投与される２種以上の異なる治療剤または処置（例えば、放射線処置）の投与を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の治療剤を含む単一医薬組成物の同じ時における投与、または同じ時もしくは異なる時における同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与に関与する。
【０２３８】
本発明の化合物は、癌を処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、薬剤の例としては、例えば放射線、アルキル化試薬、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス性癌遺伝子同族体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン治療薬、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学治療薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、小阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、およびユビキチンリガーゼ阻害剤などが挙げられ、ならびにこれらの薬剤の１種以上との組合せにおいて同時投与することができる。
【０２３９】
ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ細胞が、２個の細胞を同時に結合することによって癌細胞を攻撃するように方向付ける二特異的抗体である。該Ｔ細胞は、次いで、標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）およびブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが挙げられる。理論によって限定されることなく、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを導出する機序の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢが含まれる細胞溶解性顆粒構成成分のエキソサイトーシスによる。これに関して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によってアポトーシスの誘発を減弱させることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、癌細胞に対して標的化される場合にＴ細胞によって引き出される細胞毒性効果を増強することを示唆している（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．ＶａｕｘおよびＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７、１５８（１２）、５７８３）。
【０２４０】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。該修飾は細胞性活性を消失しないが、むしろ安定性の増加および／または細胞能力の増加を付与する。化学的修飾の例としては、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、およびこれらの組合せなどが挙げられる。ｓｉＲＮＡは、変動する長さ（例えば、１０−２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、活性遺伝子サイレンシングを提供するために細胞中でプロセシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（ブラントエンド）または非対称エンド（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有することができる。１−２個のヌクレオチドのオーバーハングは、センス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在し、ならびに所与の鎖の５’−エンドおよび／または３’−エンド上に存在することができる。
【０２４１】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は工学操作されることで、３つ以上の抗原結合部位を有し、一般に自然発生抗体でない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連または非関連標的を結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価の結合タンパク質である。こうしたＤＶＤは、単特異的（即ち、１種の抗原を結合できる。）または多特異的（即ち、２つ以上の抗原を結合できる。）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇ’ｓと称される。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、１つの抗原結合部位当たり、抗原結合に関与する合計６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤには、ＤＬＬ４およびＶＥＧＦ、またはＣ−ｍｅｔおよびＥＦＧＲ、またはＥｒｂＢ３およびＥＧＦＲを結合するＤＶＤ結合タンパク質が含まれる。
【０２４２】
アルキル化試薬としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロランブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロリムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオサルファンおよびトロホスファミドなどが挙げられる。
【０２４３】
血管新生阻害剤としては、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、および血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが挙げられる。
【０２４４】
代謝拮抗剤としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロールニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキシアミド）、エノシタビン、エチルシチジン、フルダラビン、単独でまたはロイコボリンとの組合せにおける５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビンおよびＵＦＴなどが挙げられる。
【０２４５】
抗ウイルス薬としては、リトナビルおよびヒドロキシクロロキンなどが挙げられる。
【０２４６】
オーロラキナーゼ阻害剤としては、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤およびパンオーロラキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
【０２４７】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤としては、ＡＢＴ−１９９、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが挙げられる。
【０２４８】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤としては、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、およびＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが挙げられる。
【０２４９】
ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）およびＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。
【０２５０】
ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４およびＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが挙げられる。
【０２５１】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質およびＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが挙げられる。
【０２５２】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異的抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９およびｍＡＢ２Ｂ−１などが挙げられる。
【０２５３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡおよびバルプロ酸などが挙げられる。
【０２５４】
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、およびＳＴＡ−９０９０ＶＥＲ４９００９などが挙げられる。
【０２５５】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害剤としては、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１およびＬＢＷ−２４２などが挙げられる。
【０２５６】
抗体薬物コンジュゲートとしては、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５およびＳＧＮ−７５などが挙げられる。
【０２５７】
死受容体経路の活性化剤としては、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなど、ＴＲＡＩＬ、抗体、またはＴＲＡＩＬまたは死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的にする他の薬剤が挙げられる。
【０２５８】
キネシン阻害剤としては、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤が挙げられる。
【０２５９】
ＪＡＫ−２阻害剤としては、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４などが挙げられる。
【０２６０】
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ＰＤ−３２５９０１およびＰＤ−９８０５９などが挙げられる。
【０２６１】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エバロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびＴｏｒｉｎ１などを含める。）が挙げられる。
【０２６２】
非ステロイド性抗炎症薬としては、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）およびＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが挙げられる。
【０２６３】
ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３およびＣＰ−８６８５９６などが挙げられる。
【０２６４】
白金化学治療薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンおよびピコプラチンなどが挙げられる。
【０２６５】
ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６などが挙げられる。
【０２６６】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５およびＸＬ７６５などが挙げられる。
【０２６７】
トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８およびＴＳＰ−１などが挙げられる。
【０２６８】
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ．）およびカイロン、（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体などが挙げられる。
【０２６９】
抗生物質としては、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）およびジノスタチンなどが挙げられる。
【０２７０】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカンなどが挙げられる。
【０２７１】
抗体としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツジマブ、ならびにＣＤ２０抗体ＩおよびＩＩ型などが挙げられる。
【０２７２】
ホルモン治療薬としては、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー塩酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、およびＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）などが挙げられる。
【０２７３】
デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）およびＬＧＤ−１５５０などが挙げられる。
【０２７４】
ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１およびＯＮＯ−２２３１などが挙げられる。
【０２７５】
植物アルカロイドとしては、以下に限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどが挙げられる。
【０２７６】
プロテアソーム阻害剤としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２およびＰＲ−１７１などが挙げられる。
【０２７７】
免疫薬の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、およびこれらの組合せなどが挙げられる。他の薬剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−ａ）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エピラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセルＴ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山の特定物質（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）およびＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが挙げられる。
【０２７８】
生物学的応答修飾因子は、生きている生物体の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生物学的応答を修飾することで、それらが抗腫瘍活性を有するように方向付けする薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）およびウベニメクスなどが挙げられる。
【０２７９】
ピリミジン類似体としては、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）およびＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などが挙げられる。
【０２８０】
プリン類似体としては、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。
【０２８１】
有糸分裂阻害剤としては、バタブリン、エポシロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニンおよびＺＫ−ＥＰＯ（合成エポシロン）などが挙げられる。
【０２８２】
ユビキチンリガーゼ阻害剤としては、ヌトリンなどのＭＤＭ２阻害剤、およびＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害剤などが挙げられる。
【０２８３】
この発明の化合物は、放射線治療の効力を増強する放射線増感剤として使用することもできる。放射線治療の例としては、外部ビーム放射線療法、遠隔治療、ブラキセラピー、および密封、非密封線源放射線治療などが挙げられる。
【０２８４】
追加として、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバクシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミンジヒドロクロリド）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒト乳頭腫ウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に縮合されているジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒト乳頭腫ウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトックス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン処置）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、オラテシン（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤ��Ｍ（登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウス単クローン抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナクサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリンジヒドロクロリド）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αのための遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチンＡ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）ならびにゾルビシンなど他の化学療法剤と組み合わせることができる。
【０２８５】
本発明の化合物は、炎症性疾患もしくは状態または自己免疫疾患を処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマレエート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、副腎皮質ステロイド（経口、吸入型、および局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネサルフェート、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンｓｕｌｆ／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１トラップ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシスタウリンまたはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどが挙げられる。特定の実施形態において、組合せには、メトトレキセートまたはレフルノミド、ならびに中程度または重度の関節リウマチの場合において、シクロスポリンおよび上に注記されている通りの抗ＴＮＦ抗体が含まれる。
【０２８６】
本発明の式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る炎症性腸疾患用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：ブデソニド；上皮成長因子；副腎皮質ステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１β単クローン抗体；抗ＩＬ−６単クローン抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトのサイトカインまたは成長因子の抗体またはアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンド；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害剤；アドレナリン作動剤；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。式（Ｉ）の化合物が組み合わされ得るクローン病用治療剤の好ましい例としては、以下が挙げられる：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉ）の化合物は、副腎皮質ステロイド、例えば、ブデソニドおよびデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐサルフェート；塩酸ロペラミド；メトトレキセート；オメプラゾール；フォレート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシレート；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン剤ｓ；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レポフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと組み合わせることができる。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る多発性硬化症用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：副腎皮質ステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインタ−フェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静注用免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアンタゴニスト。式（Ｉ）の化合物は、細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合わせることもできる。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と同時投与することもできる。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る強直性脊椎炎用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、および抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（登録商標））。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る喘息用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レブアルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メンソール、アモキシシリン／クラブラネート、レポフロキサシン、吸入器補助装置、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリン塩酸塩、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノール。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得るＣＯＰＤ用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レポフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レブアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラネート、フルニソリド／メンソール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラスト。
【０２９２】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る乾癬用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、強化ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノロン、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／ビスマスｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱物油／ヒマシ油／ｎａｌａｃｔ、鉱物油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキヌマブ。
【０２９３】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る乾癬性関節炎用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、強化ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、およびエファリズマブ。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得るＳＬＥ（ループス）用治療剤の好ましい例としては、以下が挙げられる：ＮＳＡＩＤＳ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４またはプリン合成阻害剤の阻害剤、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤などの薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子を標的にする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とともに使用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１もしくは抗サイトカイン抗体、例えばフォノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）、または抗受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体、およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活性化する薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標））とともに使用することができる。
【０２９５】
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの防止または処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫モジュレーター、および他のレトロウイルス薬が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジンザルシタビンおよびジドブジンが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルが挙げられる。
【０２９６】
以下の実施例は、例示的な目的で使用することができ、本発明の範囲を狭めると見なされるべきでない。
【実施例】
【０２９７】
［実施例１］
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０２９８】
［実施例１ａ］
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１５．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、リチウムメタノレート（６．０７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を１００℃にて加熱した。この混合物に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６４．５ｍＬ、４８６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。反応混合物を９５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を慎重に添加した（３００ｍＬ、発熱性）。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１３．９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【０２９９】
［実施例１ｂ］
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例１ａ（１３．９ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）をステンレス鋼圧力ボトル内のＲａ−Ｎｉ２８００（エタノールで予め洗浄）、水スラリー（６．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）に添加し、Ｈ２の３０ｐｓｉおよび周囲温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンですり混ぜ、固体を濾過して、標題化合物（５．８２ｇ）を得た。母液を濃縮し、残留物をジクロロメタンで再度すり混ぜ、濾過して、追加の１．６３ｇの標題化合物を得た。全収量＝７．４５ｇ、収率７２％
【０３００】
［実施例１ｃ］
４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例１ｂ（７．４２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２３５ｍＬ）中溶液を周囲温度にて撹拌した。この溶液に、水素化ナトリウム（１．１８ｇ、１．９６ｇの油中６０％分散体、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．３５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を窒素下で周囲温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を水で慎重にクエンチし、得られたベージュ色固体をブフナー漏斗での真空濾過により収集し、水で洗浄した。固体を収集し、真空オーブン内で５０℃にて乾燥して、１２．４ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
【０３０１】
［実施例１ｄ］
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１ｃ（１２．４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４０ｍＬ）中溶液を周囲温度にて撹拌した。この溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルですり混ぜ、濾過し、追加のジエチルエーテルですすぎ、乾燥して、標題化合物（１１．２３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、収率９４％）をベージュ色固体として得た。
【０３０２】
［実施例１ｅ］
４−ブロモ−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（０．８７５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．４６ｇの油中６０％分散体）を、実施例１ｄ（１１．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２１７ｍＬ）中撹拌溶液に窒素下で添加した。３０分後、ヨードメタン（２．２７ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を真空濾過により収集し、水（５０ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン内で５５℃にて終夜乾燥して、１１．２ｇの標題化合物（９６％）を得た。
【０３０３】
［実施例１ｆ］
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１ｅ（６．５５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．７３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３９３ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ、０．８１９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を合わせ、撹拌しながらアルゴンで１時間スパージした。ジオキサン（８６ｍＬ）を窒素で１時間スパージし、窒素下でカニューレにより固体成分に移した。混合物をアルゴン下で８０℃にて５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、セライトに通して濾過した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５−８０％酢酸エチル）によって精製した。クロマトグラフィーから得られた物質を最少量のヘキサン（３０ｍＬ）とすり混ぜ、粒状固体を濾過により収集し、最少量のヘキサンですすぎ、一定質量まで乾燥して、標題化合物（５．４ｇ、７３％）を得た。
【０３０４】
［実施例１ｇ］
１−（４−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）エタノン
１−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．０１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を５０℃にて３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０−２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（２．０５ｇ、８０％）を得た。
【０３０５】
［実施例１ｈ］
（Ｚ）−１−（４−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシブタ−２−エン−１−オン
実施例１ｇ（１．６６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（０．５０４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）および無水酢酸エチル（２．４２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度にて１８時間撹拌した。この反応混合物にナトリウムエトキシド（０．８４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物を周囲温度にてさらに４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０−１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．５７ｇ、８２％）を得た。
【０３０６】
［実施例１ｉ］
５−（４−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１ｈ（１．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．１５９ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌し、濃縮して、標題化合物（１．４８ｇ、１００％）を得た。
【０３０７】
［実施例１ｊ］
４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１ｆ（７０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、実施例１ｉ（５０．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７４．５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．４ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、マイクロ波反応器内で１３０℃にて８０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２−６％メタノール）によって精製して、標題化合物（３４ｍｇ、５６％）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.53  (s,  1  H)  11.93  (s,  1  H)  7.08  -  7.57  (m,  5  H)  6.49  (s,  1  H)  5.98  -  6.29  (m,  1  H)  3.90  (d,  J=6.44  Hz,  2  H)  3.56  (s,  3  H)  2.28  (s,  3  H)  1.02  -  1.15  (m,  1  H)  0.41  -  0.53  (m,  2  H)  0.18  -  0.31  (m,  2  H).  MS  (ESI+)  m/z  375  (M+H)+.
【０３０８】
［実施例２］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【０３０９】
［実施例２ａ］
４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロ安息香酸
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（１．５ｍＬ、１５．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２８ｍＬ）の混合物を、１１０℃にて１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（４．７３ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０３１０】
［実施例２ｂ］
メチル４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロベンゾエート
二塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を、実施例２ａ（４．３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の０℃懸濁液に滴下添加した。３滴のジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。０℃に冷却した後、メタノール（９．５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を０℃にて１５分間撹拌し、周囲温度にて２．５時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（４．３ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【０３１１】
［実施例２ｃ］
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾエート
実施例２ｂ（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、鉄粉（１０８ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、アンモニア塩酸塩（２０．６７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、エタノール（１１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）および水（２．２ｍＬ）の溶液を、８５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を短時間冷却し、セライトに通して濾過した。フィルターパッドをテトラヒドロフランでよくすすいだ。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。
【０３１２】
［実施例２ｄ］
４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（エチルスルホンアミド）安息香酸
エタンスルホニルクロリド（３．３ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を、実施例２ｃ（４．１ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１１５ｍＬ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物に、１００ｍＬのジオキサンおよび４０ｍＬの１０％ＮａＯＨを添加した。この溶液を９５℃にて２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、４．５ｇの褐色泡状物を得た。粗生成物を、１５０ｍＬヘキサン／２５ｍＬ  Ｅｔ２Ｏとすり混ぜ、濾過し、乾燥（真空中）して、標題化合物（４．３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【０３１３】
［実施例２ｅ］
Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタンスルホンアミド
ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ溶液、２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、実施例２ｄ（４．４ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を５時間撹拌還流した。周囲温度に冷却した後、メタノール（２５ｍＬ）をゆっくりと添加し、溶液を濃縮乾固した。５０ｍＬのメタノール性ＨＣｌを残留物に添加し、溶液を４５分間撹拌還流した。周囲温度に冷却した後、溶液を濃縮乾固した。トルエン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）を添加し、次いで濃縮した。残留物を乾燥（真空中）して、４．５ｇの褐色ガラス状物を得た。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけて（Ｂｉｏｔａｇｅ  ３４０ｇ  ＫＰ  Ｓｎａｐカートリッジ、メタノールを用いる０％から５％の勾配を含むジクロロメタンで溶出）、標題化合物（３．５２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０３１４】
［実施例２ｆ］
Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ホルミルフェニル）エタンスルホンアミド
酸化マンガン（ＩＶ）（１．５ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を、実施例２ｅ（０．５６６ｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２３ｍＬ）の周囲温度溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。追加分量のＭｎＯ２（３１０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にてさらに４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物（０．５１ｇ、１．２１４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【０３１５】
［実施例２ｇ］
Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ホルミル−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例２ｆに置き換えて標題化合物を得た。
【０３１６】
［実施例２ｈ］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
ジメチルアミン（メタノール中２Ｍ溶液、０．０８６ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、実施例２ｇ（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）の混合物に添加した。２滴の酢酸を添加し（ｐＨ５）、懸濁液を周囲温度にて２時間撹拌した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を周囲温度にて２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、１３０ｍｇの橙色泡状物を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が１０％Ａ、０．５−７．０分が１０−９５％Ａの直線勾配、７．０−１０．０分が９５％Ａ、１０．０−１２．０分が９５−１０％Ａの直線勾配）。試料を１．５ｍＬのＤＭＳＯ：メタノール（１：１）に注入した。以下のモジュール：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｖａｒｅｘ  ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；および２台のＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４画分収集器からなるカスタム精製システムを使用した。システムは、画分収集器制御および画分追跡用のＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。画分をＵＶシグナル閾値に基づいて収集し、続いて、選択した画分は、７０：３０  メタノール：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流速で使用するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ上でのポジティブＡＰＣＩイオン化を使用するフローインジェクション分析質量分析によって分析した。ＬＣＱ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  １．２ソフトウェアを実行させるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱおよびＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションにより制御される画分注入用のＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラーを使用して、ループインジェクション質量スペクトルを取得した。記載されている通りに精製して、標題化合物（３４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.03  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.42  -  7.30  (m,  2H),  7.28  (t,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.15  -  7.04  (m,  1H),  7.00  (ddd,  J  =  10.7,  6.1,  2.1  Hz,  1H),  6.87  (s,  1H),  6.30  -  6.21  (m,  1H),  3.54  (d,  J  =  8.7  Hz,  6H),  3.21  (dd,  J  =  14.7,  7.3  Hz,  2H),  2.20  (s,  6H),  1.25  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  516.9  (M+H)+.
【０３１７】
［実施例３］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］エタンスルホンアミド
実施例２ｈの調製に使用した手順に従い、ジメチルアミンをピペリジンに置き換えて実施例３を調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が１０％Ａ、０．５−７．０分が１０−９５％Ａの直線勾配、７．０−１０．０分が９５％Ａ、１０．０−１２．０分が９５−１０％Ａの直線勾配）。試料を１．５ｍＬのＤＭＳＯ：メタノール（１：１）に注入した。以下のモジュール：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｖａｒｅｘ  ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；および２台のＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４画分収集器からなるカスタム精製システムを使用した。システムは、画分収集器制御および画分追跡用のＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。画分をＵＶシグナル閾値に基づいて収集し、続いて、選択した画分は、７０：３０  ＭｅＯＨ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流速で使用するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ上でのポジティブＡＰＣＩイオン化を使用するフローインジェクション分析質量分析によって分析した。ＬＣＱ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  １．２ソフトウェアを実行させるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱおよびＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションにより制御される画分注入用のＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラーを使用し、ループインジェクション質量スペクトルを取得して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.10  (s,  1H),  9.40  (s,  1H),  8.98  (s,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.44  (ddd,  J  =  11.5,  8.8,  3.0  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.31  (t,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.28  -  7.19  (m,  2H),  7.07  (dd,  J  =  11.8,  5.4  Hz,  1H),  6.30  (dd,  J  =  2.6,  2.1  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =  5.3  Hz,  2H),  3.55  (s,  3H),  3.30  (s,  2H),  3.21  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.95  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.83  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  1.75  -  1.51  (m,  3H),  1.41  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.28  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  557.0  [M+H]+.
【０３１８】
［実施例４］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エタンスルホンアミド
実施例２ｈの調製に使用した手順に従い、ジメチルアミンをモルホリンに置き換えて実施例４を調製し、実施例３に記載した手順に従って精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)δ12.09  (s,  1H),  9.58  (d,  J  =  150.2  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.42  (ddd,  J  =  11.5,  8.8,  3.0  Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.30  (t,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.21  (td,  J  =  9.4,  5.8  Hz,  2H),  7.08  -  7.00  (m,  1H),  6.29  (t,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.41  (s,  2H),  3.93  (s,  3H),  3.42  (dd,  J  =  13.6,  10.2  Hz,  3H),  3.21  (q,  J  =  7.3  Hz,  3H),  3.18  -  3.01  (m,  2H),  1.27  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.43  -  0.42  (m,  1H),  0.41  -  0.40  (m,  1H).    MS  (ESI+)  m/z  559.0  (M+H)+.
【０３１９】
［実施例５］
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エタンスルホンアミド
実施例２ｈの調製に使用した手順に従い、ジメチルアミンを４−メチルピペラジンに置き換えて実施例５を調製し、実施例３に記載した手順に従って精製して、標題化合物を得て、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.04  (s,  1H),  9.20  (s,  2H),  7.46  (s,  1H),  7.38  (ddd,  J  =  11.5,  8.8,  3.0  Hz,  1H),  7.28  (dd,  J  =  5.1,  2.1  Hz,  2H),  7.10  (td,  J  =  9.2,  5.6  Hz,  1H),  7.04  -  6.92  (m,  2H),  6.33  -  6.22  (m,  1H),  3.70  (d,  J  =  14.3  Hz,  2H),  3.52  (s,  3H),  3.40  (s,  2H),  3.20  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.94  (s,  4H),  2.79  (s,  3H),  2.37  (s,  2H),  1.26  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  572.0  (M+H)+.
【０３２０】
［実施例６］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
実施例１ｊの調製に使用した手順に従い、実施例１ｉを実施例２ｅに置き換えて実施例６を調製した。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.07  (s,  1H),  9.05  (s,  1H),  7.44  (ddd,  J  =  11.5,  8.8,  3.0  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.29  (t,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.21  (td,  J  =  9.2,  5.7  Hz,  1H),  7.07  (tdd,  J  =  9.3,  3.0,  1.5  Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.32  -  6.24  (m,  1H),  5.32  (s,  1H),  4.60  (s,  2H),  3.55  (s,  3H),  3.18  -  3.05  (m,  2H),  1.34  -  1.15  (m,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  490.1  (M+H)+.
【０３２１】
［実施例７］
Ｎ−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル｝エタンスルホンアミド
実施例２ｈの調製に使用した手順に従い、ジメチルアミンをシクロペンタンアミンに置き換えて実施例７を調製した。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.11  (s,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.61  (s,  2H),  7.52  -  7.40  (m,  2H),  7.32  (dd,  J  =  6.1,  3.4  Hz,  2H),  7.25  -  7.13  (m,  2H),  7.09  (dd,  J  =  12.4,  6.1  Hz,  1H),  6.25  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  4.25  (s,  2H),  3.55  (s,  3H),  3.20  (q,  J  =  7.3  Hz,  3H),  1.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  1.77  -  1.42  (m,  6H),  1.37  -  1.21  (m,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  556.9  (M+H)+.
【０３２２】
［実施例８］
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０３２３】
［実施例８ａ］
４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（エチルスルホンアミド）ベンズアミド
二塩化オキサリル（０．０４６ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、実施例２ｄ（２１４ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．２ｍＬ）の懸濁液に滴下添加した。１滴のジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥（真空中）した。該酸塩化物を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化アンモニウム（０．６５ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、０℃に冷却した。反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、１５０ｍｇの褐色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけて（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＨＰ  Ｓｎａｐカートリッジ、メタノールを用いる１％から８％の勾配を含むジクロロメタンで溶出）、標題化合物（０．７６ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０３２４】
［実施例８ｂ］
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例８ａに置き換えて標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.12  (s,  1H),  11.60  (s,  1H),  8.46  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.43  -  7.38  (m,  1H),  7.38  -  7.28  (m,  2H),  7.08  -  7.00  (m,  1H),  7.00  -  6.90  (m,  1H),  6.52  -  6.03  (m,  1H),  3.53  (s,  3H),  3.30  -  3.17  (m,  2H),  1.20  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  503.1  (M+H)+.
【０３２５】
［実施例９］
Ｎ−シクロペンチル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０３２６】
［実施例９ａ］
４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（エチルスルホンアミド）ベンズアミド
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３１ｍｍｏｌ）を、実施例２ｄ（１８０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（４１μＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（７５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、２１０ｍｇの褐色泡状物を得た。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が１０％Ａ、０．５−７．０分が１０−９５％Ａの直線勾配、７．０−１０．０分が９５％Ａ、１０．０−１２．０分が９５−１０％Ａの直線勾配）。試料を１．５ｍＬのＤＭＳＯ：メタノール（１：１）に注入した。以下のモジュール：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｖａｒｅｘ  ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；および２台のＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４画分収集器からなるカスタム精製システムを使用した。システムは、画分収集器制御および画分追跡用のＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。画分をＵＶシグナル閾値に基づいて収集し、続いて、選択した画分は、７０：３０  メタノール：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流速で使用するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ上でのポジティブＡＰＣＩイオン化を使用するフローインジェクション分析質量分析によって分析した。ＬＣＱ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  １．２ソフトウェアを実行させるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱおよびＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションにより制御される画分注入用のＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラーを使用し、ループインジェクション質量スペクトルを取得して、標題化合物（９７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を得た。
【０３２７】
［実施例９ｂ］
Ｎ−シクロペンチル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例９ａに置き換えて標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.11  (s,  1H),  11.04  (s,  1H),  8.70  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.41  -  7.24  (m,  3H),  6.94  -  6.80  (m,  2H),  6.32  -  6.19  (m,  1H),  4.21  (dd,  J  =  13.7,  7.0  Hz,  1H),  3.51  (s,  3H),  3.24  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.98  -  1.80  (m,  2H),  1.67  (s,  2H),  1.54  (d,  J  =  9.2  Hz,  4H),  1.20  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  571.2  (M+H)+.
【０３２８】
［実施例１０］
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０３２９】
［実施例１０ａ］
４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（エチルスルホンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例９ａについて記載した手順を使用し、シクロペンタンアミンをジメチルアミンに置き換えて標題化合物を得た。
【０３３０】
［実施例１０ｂ］
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例１０ａに置き換えて標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.07  (s,  1H),  9.19  (s,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.45  -  7.35  (m,  2H),  7.31  (t,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.27  -  7.11  (m,  1H),  7.04  (ddd,  J  =  9.3,  2.9,  1.5  Hz,  1H),  6.75  (s,  1H),  6.37  -  6.31  (m,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.12  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.93  (s,  3H),  2.80  (d,  J  =  9.8  Hz,  3H),  1.22  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  531.1  (M+H)+.
【０３３１】
［実施例１１］
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）安息香酸
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例２ｄに置き換えて標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.16  -  12.07  (m,  1H),  10.71  -  10.52  (m,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.49  -  7.38  (m,  3H),  7.32  (t,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.23  (td,  J  =  9.2,  5.5  Hz,  1H),  7.11  -  7.00  (m,  1H),  6.32  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  3.56  (s,  3H),  1.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  504.1  (M+H)+.
【０３３２】
［実施例１２］
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
【０３３３】
［実施例１２ａ］
４−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（エチルスルホンアミド）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
実施例９ａについて記載した手順を使用し、シクロペンタンアミンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＣＡＳ  ３８０４１−１９−９）に置き換えて標題化合物を得た。
【０３３４】
［実施例１２ｂ］
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例１２ａに置き換えて標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.08  (s,  1H),  10.93  (s,  1H),  8.68  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.33  -  7.24  (m,  2H),  6.94  -  6.81  (m,  2H),  6.26  (dt,  J  =  20.8,  10.4  Hz,  1H),  4.03  (dt,  J  =  11.4,  4.7  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  3.49  (d,  J  =  9.1  Hz,  3H),  3.39  (dd,  J  =  7.6,  5.6  Hz,  2H),  3.23  (dd,  J  =  8.9,  5.7  Hz,  2H),  1.76  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.64  -  1.46  (m,  2H),  1.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  587.5  (M+H)+.
【０３３５】
［実施例１３］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
実施例２ｈの調製に使用した手順に従い、ジメチルアミンを２−アミノエタノールに置き換えて実施例１３を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.02  (s,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.36  (ddd,  J  =  11.4,  8.9,  2.9  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  4.4  Hz,  2H),  7.10  -  6.94  (m,  2H),  6.90  (s,  1H),  6.26  (s,  1H),  3.87  (s,  2H),  3.55  -  3.48  (m,  3H),  3.49  -  3.43  (m,  4H),  3.15  (dd,  J  =  14.6,  7.3  Hz,  2H),  2.59  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  1.24  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  532.9  (M+H)+.
【０３３６】
［実施例１４］
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エタンスルホンアミド
【０３３７】
［実施例１４ａ］
Ｎ−（５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例２ｈの調製に使用した手順に従い、実施例２ｇを実施例２ｆに置き換え、ジメチルアミンを２−フェニルピロリジンに置き換えて実施例１４ａを調製した。
【０３３８】
［実施例１４ｂ］
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エタンスルホンアミド
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例１４ａに置き換えて標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.03  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.48  -  7.38  (m,  2H),  7.37  -  7.14  (m,  7H),  7.06  (dt,  J  =  32.8,  15.9  Hz,  2H),  6.92  (s,  1H),  6.22  (d,  J  =  20.1  Hz,  1H),  3.66  (d,  J  =  14.3  Hz,  1H),  3.52  (s,  4H),  2.92  (dtd,  J  =  28.7,  14.3,  7.1  Hz,  3H),  2.34  -  2.08  (m,  2H),  1.77  (dd,  J  =  28.3,  17.5  Hz,  4H),  1.07  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  617.2  (M+H)+.
【０３３９】
［実施例１５］
Ｎ−［３−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
【０３４０】
［実施例１５ａ］
１，３−ジブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゼン
１，３−ジブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（２．３８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（１．０２５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７０ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を、７５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと希塩化ナトリウム溶液とに分配した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよびヘプタンから再結晶させ、濾過し、真空オーブン内で５０℃にて乾燥して、３．０２ｇ（９５％）の標題化合物を得た。
【０３４１】
［実施例１５ｂ］
１−ブロモ−３−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゼン
実施例１５ａ（３．６１ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．７６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．６３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１０分間スパージした。ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、アルゴンを混合物に１５分間吹き込んで発泡させた。得られた混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４３４ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１０５℃にて５時間撹拌した。冷却した反応混合物に希塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中４−６％ジクロロメタン）によって２回精製して、０．５５ｇ（１７％）の標題化合物を得た。
【０３４２】
［実施例１５ｃ］
３−ブロモ−５−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン
実施例１５ｂ（０．４６７ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．６７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の、エタノール（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を、０℃にて撹拌した。粉末亜鉛（１．２３７ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次いで周囲温度にゆっくりと加温し、３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、水およびジクロロメタンですすいだ。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、０．４０ｇ（９３％）の標題化合物を得た。
【０３４３】
［実施例１５ｄ］
Ｎ−（３−ブロモ−５−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例１５ｃ（０．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中溶液を、０℃にて撹拌した。この溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製結晶性固体を得た。得られた固体残留物をジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、周囲温度にて撹拌した。１０％水酸化ナトリウム溶液（８．０ｍＬ）を添加し、混合物を９５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨが約７になるまで希塩化アンモニウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２０％ヘプタン）によって精製して、０．４８ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０３４４】
［実施例１５ｅ］
Ｎ−［３−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
実施例１５ｄ（０．４３８ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）、実施例１ｆ（０．４５６ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．４６２ｇ、３．０４０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１０分間スパージした。ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を添加し、アルゴンを混合物に１５分間吹き込んで発泡させた。反応混合物を１２０℃にて５０分間撹拌した。冷却した反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。得られた混合物に希塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中３３％ヘプタン）によって精製して、０．３３ｇ（６５％）の標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.99  (s,  1H),  9.79  (s,  1H),  7.29  -  7.22  (m,  3H),  7.21  -  7.13  (m,  1H),  6.84  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.76  -  6.67  (m,  1H),  6.51  -  6.40  (m,  1H),  6.17  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  3.46  (s,  3H),  3.13  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.99  -  1.88  (m,  1H),  1.23  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  0.93  -  0.83  (m,  2H),  0.66  -  0.57  (m,  2H).    MS  (ESI+)  m/z  500.1  (M+H)+.
【０３４５】
［実施例１６］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０３４６】
［実施例１６ａ］
（Ｚ）−エチル３−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアクリレート
エタノール（１５ｍＬ）およびエーテル（１５０ｍＬ）の溶液に、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１４．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（１３．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびカリウムエトキシド（６．０６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃にて２４時間加熱した。この間に、フラスコを数回手で振盪した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）によって精製して、９．５ｇの標題化合物（収率４６％）を得た。
【０３４７】
［実施例１６ｂ］
エチル４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ａ（９．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および鉄粉（７．６４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）中混合物を、１００℃にて１時間加熱した。得られた固体を濾別し、次いで追加の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して元の容量の２０％とし、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−４０％酢酸エチル）によって精製して、６．０５ｇの標題化合物を得た。
【０３４８】
［実施例１６ｃ］
エチル１−ベンジル−４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の実施例１６ｂ（０．８８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（０．１０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、０．１７７ｇの油中６０％分散体）で処理した。溶液を周囲温度にて１０分間撹拌した。この溶液に臭化ベンジル（０．５９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−４０％酢酸エチル）によって精製して、１．０７ｇの標題化合物を得た。
【０３４９】
［実施例１６ｄ］
エチル１−ベンジル−４−ブロモ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１ｄの調製に使用した手順に従い、実施例１ｃを実施例１６ｃに置き換えて実施例１６ｄを調製した。
【０３５０】
［実施例１６ｅ］
実施例１ｅの調製に使用した手順に従い、実施例１ｄを実施例１６ｄに置き換えて実施例１６ｅを調製した。
【０３５１】
［実施例１６ｆ］
エチル１−ベンジル−６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｅ（２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２４５ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で９０℃にて１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０−７５％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製して、標題化合物（１．１５ｇ、収率４０％）を得た。
【０３５２】
［実施例１６ｇ］
エチル（４−フルオロフェニル）スルファン
トリエチルアミン（５．４４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンゼンチオール（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．７８ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度にて２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いでヘキサンとすり混ぜ、得られた固体を真空下で乾燥して、標題化合物（４．８ｇ、７６％）を得た。
【０３５３】
［実施例１６ｈ］
１−（エチルスルホニル）−４−フルオロベンゼン
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１６ｇ（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を３−クロロ過安息香酸（１４．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて６時間撹拌した。反応混合中に形成された固体を濾過により除去し、追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、２回）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中１５％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（４．６ｇ、７６％）を得た。
【０３５４】
［実施例１６ｉ］
２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−１−フルオロベンゼン
濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）中の実施例１６ｈ（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０４０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度にて６時間撹拌し、次いで５０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた固体を濾過により収集した。固体を冷水で３回洗浄し、真空オーブン内で終夜乾燥した。次いで、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１から４：１の石油エーテル／酢酸エチル勾配）によって精製して、標題化合物（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
【０３５５】
［実施例１６ｊ］
エチル１−ベンジル−４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｆ（１．５３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、実施例１６ｉ（１．０３０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．１０３ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８６１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３０分間スパージした。ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物も窒素で３０分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル勾配、５／１から２／１）によって精製して、標題化合物（１．９２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【０３５６】
［実施例１６ｋ］
エチル４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｊ（３．５６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、アニソール（１．５６６ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（３．５ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ、９０９ｍｍｏｌ）中混合物を、９０℃にて４時間加熱した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで２回（８０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、固体を濾過し、真空下で乾燥して、標題化合物（３．１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０３５７】
［実施例１６ｌ］
エチル４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｋ（０．８ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）および（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（０．４２６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９６２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃にて５日間加熱した。この５日間の間に、３つの追加バッチの（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（０．４２６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、反応混合物中に添加した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．９ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、この標題化合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３５８】
［実施例１６ｍ］
４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例１６ｌ（１．８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（３．６４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルから３０／１  ジクロロメタン／メタノールの勾配）によって精製して、標題化合物（０．６ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を得た。
【０３５９】
［実施例１６ｎ］
４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
０℃の実施例１６ｍ（０．５ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．９３７ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次いで、反応温度を周囲温度に加温した。３時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中溶液を、反応混合物に添加した。混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．６ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を得た。
【０３６０】
［実施例１６ｏ］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｎ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン（０．０７２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、塩化亜鉛（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度にて添加した。反応混合物を１時間撹拌し、続いてＮａＣＮＢＨ４（０．０２８ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．０１Ｎ  ＮＨ４ＣＯ３／水中２０−５０％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２２．３４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.99  (s,  1H),  8.13  (s,  2H),  7.98  -  7.71  (m,  2H),  7.46  -  7.30  (m,  2H),  6.76  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  6.05  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  4.30-4.16  (m,  2H),  3.64  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.33  -  3.20  (m,  6H),  2.51-2.48  (m,  4H),  2.19  -  2.04  (m,  1H),  1.68-1.63  (m,  1H),  1.55  -  1.38  (m,  1H),  1.13  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  598.2  (M+H)+.
【０３６１】
［実施例１７］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを２−（ピペラジン−１−イル）チアゾールに置き換えて実施例１７を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.98  (s,  1H),  7.88  -  7.77  (m,  2H),  7.41  -  7.33  (m,  2H),  7.13  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.05  (s,  1H),  4.30  -4.14  (m,  2H),  3.64  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.35  (s,  4H),  3.28  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.46  (s,  4H),  2.18  -  2.08  (m,  1H),  1.71  -  1.59  (m,  1H),  1.53  -  1.41  (m,  1H),  1.12  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  604.3(M+H)+.
【０３６２】
［実施例１８］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを２−（ピペラジン−１−イル）ピラジンに置き換えて実施例１８を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.98  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.88  -  7.77  (m,  3H),  7.42  -  7.32  (m,  2H),  6.05  (s,  1H),  4.31  -  4.14  (m,  2H),  3.64  (s,2H),  3.56  (s,  3H),  3.54  -  3.44  (m,  4H),  3.29  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.48  -  2.44  (m,  4H),  2.20  -  2.05  (m,  1H),  1.71  -  1.57  (m,  1H),  1.51  -  1.39  (m,  1H),  1.12  (t,  J=  7.3  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  599.3(M+H)+.
【０３６３】
［実施例１９］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンに置き換えて実施例１９を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.98  (s,  1H),  8.32  (d,  J  =  4.7  Hz,  2H),  7.87  -  7.78  (m,  2H),  7.41  -  7.32  (m,  2H),  6.59  (t,  J  =  4.7  Hz,  1H),  6.04  (s,  1H),  4.30  -4.15  (m,  2H),  3.73  -  3.64  (m,  4H),  3.62  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.28  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.45  -  2.37  (m,  4H),  2.20  -  2.05  (m,  1H),  1.73  -  1.56  (m,  1H),  1.53  -  1.40  (m,  1H),1.13  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  599.3(M+H)+.
【０３６４】
［実施例２０］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを１−（ピリジン−３−イル）ピペラジンに置き換えて実施例２０を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  7.91-7.89  (m,  2H),  7.39-7.36  (m,  1H),  7.34-7.31  (m,  2H),  7.27-7.23  (m,  1H),  6.18  (s,  1H),  4.31-4.29  (m,  1H),  4.15-4.10  (m,  1H),  3.74  (s,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.28-3.19  (m,  6H),  2.67-2.64  (m,  4H),  2.03-2.01  (m,  1H),  1.60  -  1.46  (m,  1H),  1.28-1.26  (m,  1H),  1.24  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  598.3  (M+H)+.
【０３６５】
［実施例２１］
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０３６６】
［実施例２１ａ］
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（メチル）スルファン
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加しながら、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（ＣＡＳ  ９４２４７３−８５−０）（１０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）中溶液を０℃にて撹拌した。０℃にて１０分後、ヨードメタン（３．６ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルを残留物に添加した。溶液を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（１０．７５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０３６７】
［実施例２１ｂ］
２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
３−クロロベンゾペルオキソ酸（２６．３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を、実施例２１ａ（１０．７５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて６時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を順次、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、１１．６ｇの白色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル５−４５％の勾配を含むヘプタンで溶出）によって精製して、標題化合物（１１．０９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０３６８】
［実施例２１ｃ］
メチル３−（２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゾエート
実施例２１ｂ（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、メチル３−ヒドロキシベンゾエート（ＣＡＳ  １９４３８−１０−９、３６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）の混合物を、密封チューブ内で１２０℃にて４５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）を素早く撹拌しながら添加して、微細に分散した白色固体を得た。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
【０３６９】
［実施例２１ｄ］
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
実施例２１ｃ（６９０ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）、実施例１ｆ（７６７ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８１２ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（８．５ｍＬ）およびメタノール（４．１ｍＬ）の窒素脱気溶液を、マイクロ波中で１２０℃にて４０分間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、１．１ｇの黄色泡状物を得た。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノールを用いる１％から８％の勾配を含むジクロロメタンで溶出）によって精製して、トシル化生成物および非トシル化生成物の１：１混合物を得た。生成物の混合物を、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、エタノール（８．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）とともに６時間撹拌還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加し、続いて５％クエン酸水溶液を添加して約ｐＨ５にした。０℃にて３０分間撹拌した後、水性スラリーを濾過し、水ですすぎ、乾燥（真空中）して、標題化合物を得た。
【０３７０】
［実施例２１ｅ］
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例２１ｄ（８８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０１４ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（３６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）の溶液を、周囲温度にて撹拌した。Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８７ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水（２０ｍＬ）を素早く撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、乾燥（真空中）して、標題化合物（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)δ12.24  -  11.86  (m,  1H),  8.52  -  8.35  (m,  1H),  8.05  -  7.96  (m,  1H),  7.94  -  7.80  (m,  1H),  7.74  -  7.59  (m,  1H),  7.55  -  7.51  (m,  1H),  7.51  -  7.44  (m,  1H),  7.44  -  7.40  (m,  1H),  7.29  (t,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.28  -  7.23  (m,  1H),  7.12  -  6.91  (m,  1H),  6.35  -  5.80  (m,  1H),  3.62  -  3.50  (m,  3H),  3.25  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  2.87  -  2.76  (m,  1H),  0.72  -  0.61  (m,  2H),  0.59  -  0.45  (m,  2H).    MS  (ESI+)  m/z  478.1  (M+H)+.
【０３７１】
［実施例２２］
６−メチル−４−［２−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２１ｄおよびＤＩＰＥＡのストック溶液（それぞれＤＭＡ中０．１９Ｍおよび０．５４Ｍ、１８１μＬ、０．０３４ｍｍｏｌの実施例２１ｄ（１．０当量）および０．１０２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ（３．０当量））、ＨＡＴＵ（ＤＭＡ中０．２８Ｍ、１８１μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−メチルピペラジン（ＤＭＡ中０．４０Ｍ、１０３μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が５％Ａ、０．５−６．５分が５−１００％Ａの直線勾配、６．５−８．５分が１００％Ａ、８．５−９．０分が１００−５％Ａの直線勾配、９．０−１０分が５％Ａ）。１．０ｍＬの試料容量を、フロー反応器流からＨＰＬＣシステムに直接注入した。以下のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５ポンプおよび３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６マノメーターモジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ  １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４画分収集器；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを使用した。システムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェアとＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を使用してインハウスで書いたカスタムアプリケーションとの組合せを通じて制御して、標題化合物のＴＦＡ塩（１４．７１ｍｇ、収率６８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  1.6  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  8.2,  2.5  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.53  (d,  J  =  12.5  Hz,  3H),  3.25  -  3.16  (m,  7H),  2.84  (s,  3H).    MS  (APCI+)  m/z  621.2  (M+H)+.
【０３７２】
［実施例２３］
４−｛２−［３−（｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペラジンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、記載されている通りにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が５％Ａ、０．５−６．５分が５−６０％Ａの直線勾配、６．５−７．０分が６０−１００％Ａの直線勾配、７．０−８．９分が１００％Ａ、８．９−９．０分が１００−５％Ａの直線勾配、９．０−１０分が５％Ａ）。１．０ｍＬの試料容量を、フロー反応器流からＨＰＬＣシステムに直接注入した。以下のモジュール：Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５ポンプおよび３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６マノメーターモジュール；Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／Ｖｉｓ  １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４画分収集器；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター；Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計からなるカスタム精製システムを使用した。システムは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  ２．０．７ソフトウェアとＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０を使用してインハウスで書いたカスタムアプリケーションとの組合せを通じて制御した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.95  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.40  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.04  (dd,  J  =  8.3,  2.4  Hz,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.24  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.38  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.54  (s,  3H),  3.42  (s,  4H),  3.22  (s,  3H),  2.97  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.62  (s,  4H).    MS  (APCI+)  m/z  602.1  (M+H)+.
【０３７３】
［実施例２４］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法を使用して精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.7  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.05  (dd,  J  =  8.2,  2.5  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.24  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.02  (d,  J  =  38.8  Hz,  2H),  3.54  (s,  4H),  3.50  (s,  1H),  3.39  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.23  (s,  3H),  3.15  (s,  1H),  2.91  (t,  J  =  12.5  Hz,  2H),  2.07  (d,  J  =  12.3  Hz,  3H),  1.96  (s,  4H),  1.51  (dt,  J  =  11.9,  7.7  Hz,  2H).    MS  (APCI+)  m/z  575.2  (M+H)+.
【０３７４】
［実施例２５］
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンをシクロヘキサンアミンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.42  (dd,  J  =  10.4,  5.4  Hz,  2H),  7.36  -  7.27  (m,  2H),  7.14  (dd,  J  =  8.3,  3.8  Hz,  2H),  6.26  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.73  (s,  1H),  3.58  -  3.48  (m,  3H),  3.22  (d,  J  =  4.3  Hz,  3H),  1.80  (s,  2H),  1.73  (s,  2H),  1.59  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  1.40  -  1.23  (m,  4H),  1.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H).    MS  (APCI+)  m/z  519.8  (M+H)+.
【０３７５】
［実施例２６］
４−［２−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを２−（ピペラジン−１−イル）エタノールに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.7  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  8.2,  2.5  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  3.81  -  3.76  (m,  2H),  3.69  (s,  4H),  3.55  (s,  3H),  3.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  551.1  (M+H)+.
【０３７６】
［実施例２７］
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.91  (dt,  J  =  8.7,  4.5  Hz,  1H),  7.58  (t,  J  =  12.6  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.33  -  7.27  (m,  2H),  7.15  (dd,  J  =  12.9,  5.6  Hz,  2H),  6.26  (dd,  J  =  6.2,  2.8  Hz,  1H),  3.54  (d,  J  =  5.2  Hz,  3H),  3.39  -  3.31  (m,  2H),  3.25  -  3.18  (m,  7H),  2.22  (t,  J  =  8.1  Hz,  2H),  1.99  -  1.85  (m,  2H),  1.72  (p,  J  =  7.0  Hz,  2H).    MS  (APCI+)  m/z  563.2  (M+H)+.
【０３７７】
［実施例２８］
４−［２−｛３−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを１−シクロペンチルピペラジンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.9  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.59  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  3.59  -  3.52  (m,  5H),  3.25  -  3.13  (m,  5H),  2.05  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  1.65  (dd,  J  =  45.4,  8.2  Hz,  7H).    MS  (APCI+)  m/z  575.2  (M+H)+.
【０３７８】
［実施例２９］
４−｛２−［３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.6  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.05  (dd,  J  =  8.3,  2.4  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  3.54  (s,  3H),  3.44  (s,  4H),  3.26  -  3.20  (m,  5H),  2.83  (s,  6H),  2.77  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.54  (dd,  J  =  9.6,  3.7  Hz,  4H).    MS  (APCI+)  m/z  578.2  (M+H)+.
【０３７９】
［実施例３０］
４−［２−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを１−（ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  4.0  Hz,  2H),  7.23  (t,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.04  (dd,  J  =  8.2,  2.5  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.54  (s,  3H),  3.46  (dd,  J  =  11.7,  8.4  Hz,  4H),  3.41  (s,  4H),  3.22  (s,  3H),  2.02  (s,  3H).    MS  (APCI+)  m/z  549.2  (M+H)+.
【０３８０】
［実施例３１］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを４−（トリフルオロメチル）ピペリジンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.34  -  7.26  (m,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.04  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.02  (d,  J  =  36.4  Hz,  2H),  3.54  (s,  3H),  3.21  (d,  J  =  7.5  Hz,  3H),  2.92  (t,  J  =  12.1  Hz,  2H),  2.55  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  1.83  (d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  1.38  (qd,  J  =  12.4,  4.4  Hz,  2H).    MS  (APCI+)  m/z  574.1  (M+H)+.
【０３８１】
［実施例３２］
Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを２−（メチルアミノ）アセトニトリルに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.34  -  7.28  (m,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  8.2,  2.5  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.40  (s,  2H),  3.54  (s,  3H),  3.22  (s,  3H),  2.93  (s,  3H).    MS  (APCI+)  m/z  491.2  (M+H)+.
【０３８２】
［実施例３３］
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンをＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.02  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.47  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.44  -  7.42  (m,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.22  -  7.18  (m,  1H),  7.17  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  3.61  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.55  (s,  3H),  3.30  -  3.27  (m,  2H),  3.22  (s,  3H),  2.85  (s,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  509.2  (M+H)+.
【０３８３】
［実施例３４］
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.44  (dd,  J  =  3.9,  1.9  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.32  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.16  -  7.13  (m,  1H),  6.26  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.97  (p,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.80  -  3.69  (m,  1H),  3.63  (dd,  J  =  14.4,  7.5  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.31  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.22  (s,  3H),  1.98  -  1.85  (m,  1H),  1.81  (dt,  J  =  15.0,  5.1  Hz,  2H),  1.63  -  1.50  (m,  1H).    MS  (APCI+)  m/z  522.2  (M+H)+.
【０３８４】
［実施例３５］
３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.02  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.51  -  7.45  (m,  1H),  7.44  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.22  -  7.18  (m,  1H),  7.17  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.60  (t,  J  =  6.1  Hz,  3H),  3.55  (s,  3H),  3.33  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.22  (s,  3H),  3.15  (s,  1H),  1.96  (s,  4H).    MS  (APCI+)  m/z  535.1  (M+H)+.
【０３８５】
［実施例３６］
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを（３，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.49  -  7.47  (m,  1H),  7.48  -  7.42  (m,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.29  (t,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J  =  8.4,  3.6  Hz,  2H),  6.95  (dd,  J  =  14.9,  4.7  Hz,  3H),  6.25  (dd,  J  =  9.3,  2.9  Hz,  1H),  4.46  (s,  2H),  3.54  (s,  3H),  3.24  -  3.18  (m,  3H).    MS  (APCI+)  m/z  564.1  (M+H)+.
【０３８６】
［実施例３７］
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンズアミド
実施例２２について記載した手順を使用し、１−メチルピペラジンを（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を調製し、実施例２３に記載した方法によって精製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.49  -  7.45  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.41  -  7.35  (m,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.28  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J  =  8.3,  3.2  Hz,  2H),  7.10  -  7.03  (m,  1H),  6.99  (dd,  J  =  9.8,  7.3  Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.46  (s,  2H),  3.54  (s,  3H),  3.24  -  3.18  (m,  3H).    MS  (APCI+)  m/z  564.1  (M+H)+.
【０３８７】
［実施例３８］
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド
【０３８８】
［実施例３８ａ］
３−（２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）アニリン
実施例２１ｂ（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（０．５１６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）の混合物を、密封チューブ内で１２０℃にて１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、１．４ｇの油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＨＰ  Ｓｎａｐカートリッジ、酢酸エチルを用いる１０％から７５％の勾配を含むヘプタンで溶出）、標題化合物（１．３５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０３８９】
［実施例３８ｂ］
４−（２−（３−アミノフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１ｊについて記載した手順を使用し、実施例１ｉを実施例３８ａに置き換えて標題化合物を得た。
【０３９０】
［実施例３８ｃ］
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド
４ｍＬのバイアルに、実施例３８ｂ（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、フェニルメタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.03  -  7.91  (m,  2H),  7.41  (s,  1H),  7.37  -  7.25  (m,  5H),  7.23  -  7.17  (m,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  6.80  -  6.74  (m,  2H),  6.27  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.42  (s,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  564  (M+H)+.
【０３９１】
［実施例３９］
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例３９を調製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.75  -  7.54  (m,  2H),  7.39  -  7.28  (m,  2H),  7.28  -  7.12  (m,  1H),  7.10  -  6.98  (m,  2H),  6.93  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.90  -  6.84  (m,  1H),  6.72  (dd,  J  =  8.7,  1.5  Hz,  2H),  6.20  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.83  (d,  J  =  19.5  Hz,  3H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  3.18  (s,  1H),  1.31  -  1.12  (m,  1H).  MS  (ESI+)  m/z  580  (M+H)+.
【０３９２】
［実施例４０］
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４０を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.68  -  7.55  (m,  1H),  7.55  -  7.46  (m,  3H),  7.35  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.27  (t,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.98  -  6.86  (m,  2H),  6.77  (dd,  J  =  8.1,  2.4  Hz,  1H),  6.73  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  568  (M+H)+.
【０３９３】
［実施例４１］
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４１を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.78  -  7.70  (m,  2H),  7.42  -  7.34  (m,  3H),  7.32  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.26  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1H),  6.75  (dd,  J  =  8.1,  2.4  Hz,  1H),  6.71  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.20  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.56  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  568  (M+H)+.
【０３９４】
［実施例４２］
３−メトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４２を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.07  -  7.92  (m,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.49  -  7.44  (m,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.25  (dd,  J  =  8.3,  4.7  Hz,  2H),  7.22  -  7.19  (m,  2H),  7.05  -  6.86  (m,  2H),  6.75  (dd,  J  =  4.1,  1.9  Hz,  2H),  6.33  -  6.15  (m,  1H),  3.54  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  3.28  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  580  (M+H)+.
【０３９５】
［実施例４３］
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４３を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.52  -  8.31  (m,  2H),  8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.96  -  7.91  (m,  2H),  7.89  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.28  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H),  6.84  -  6.69  (m,  2H),  6.21  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  595  (M+H)+.
【０３９６】
［実施例４４］
４−アセチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−アセチルベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４４を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.07  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.35  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.26  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.89  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  6.81  -  6.68  (m,  2H),  6.20  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.61  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  592  (M+H)+.
【０３９７】
［実施例４５］
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ナフタレン−１−スルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４５を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.46  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.31  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.09  (dd,  J  =  7.3,  1.2  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.67  -  7.54  (m,  2H),  7.36  -  7.12  (m,  4H),  6.87  -  6.79  (m,  2H),  6.64  -  6.59  (m,  2H),  6.10  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.48  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.84  (s,  6H).  MS  (ESI+)  m/z  643.1  (M+H)+.
【０３９８】
［実施例４６］
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−イソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４６を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.89  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  3.0  Hz,  2H),  7.29  -  7.22  (m,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.88  (dd,  J  =  7.6,  1.3  Hz,  1H),  6.74  -  6.68  (m,  2H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (d,  J  =  4.9  Hz,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.94  (hept,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.17  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).  MS  (ESI+)  m/z  592.1  (M+H)+.
【０３９９】
［実施例４７］
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４７を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.81  (td,  J  =  8.6,  6.2  Hz,  1H),  7.55  -  7.43  (m,  1H),  7.32  (dd,  J  =  14.3,  11.5  Hz,  2H),  7.29  -  7.17  (m,  2H),  6.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.89  (dd,  J  =  8.1,  1.4  Hz,  1H),  6.82  -  6.70  (m,  2H),  6.20  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.56  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  586  (M+H)+.
【０４００】
［実施例４８］
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例４８を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.66  -  7.58  (m,  1H),  7.57  -  7.51  (m,  1H),  7.49  -  7.43  (m,  2H),  7.43  -  7.19  (m,  4H),  6.92  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.81  -  6.72  (m,  2H),  6.20  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.26  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  616  (M+H)+.
【０４０１】
［実施例４９］
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドに置き換えて実施例４９を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.42  -  7.32  (m,  3H),  7.32  (d,  J  =  4.7  Hz,  2H),  7.16  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.0,  2.1  Hz,  1H),  6.88  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.80  (dd,  J  =  8.1,  2.4  Hz,  1H),  6.26  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  0.97  -  0.83  (m,  4H).  MS  (ESI+)  m/z  514  (M+H)+.
【０４０２】
［実施例５０］
３−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５０を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.50  -  7.39  (m,  3H),  7.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.29  -  7.21  (m,  1H),  6.96  -  6.85  (m,  2H),  6.76  -  6.71  (m,  2H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.31  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  564  (M+H)+.
【０４０３】
［実施例５１］
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５１を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.50  -  8.38  (m,  2H),  8.09  -  8.03  (m,  1H),  7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  -  7.82  (m,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  2H),  7.29  (t,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.97  -  6.88  (m,  2H),  6.80  (dd,  J  =  8.1,  2.4  Hz,  1H),  6.76  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  595  (M+H)+.
【０４０４】
［実施例５２］
４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−フルオロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５２を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.8,  5.7  Hz,  1H),  7.35  -  7.26  (m,  3H),  7.28  -  7.23  (m,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.15  (td,  J  =  8.5,  2.7  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  8.1,  2.0  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  8.1,  2.4  Hz,  1H),  6.65  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.18  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.28  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  582  (M+H)+.
【０４０５】
［実施例５３］
３，４−ジメトキシ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５３を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J  =  12.0,  5.6  Hz,  1H),  7.27  -  7.18  (m,  2H),  7.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.95  -  6.90  (m,  1H),  6.87  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.75  (dd,  J  =  8.8,  1.4  Hz,  2H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.68  (s,  3H),  3.55  (s,  3H),  3.23  (d,  J  =  35.1  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  610  (M+H)+.
【０４０６】
［実施例５４］
Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５４を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.13  -  8.08  (m,  2H),  8.01  -  7.85  (m,  4H),  7.36  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.28  (t,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.96  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  8.0,  2.1  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  8.1,  2.4  Hz,  1H),  6.74  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.21  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.26  (d,  J  =  1.4  Hz,  6H).  MS  (ESI+)  m/z  627.9  (M+H)+.
【０４０７】
［実施例５５］
２−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５５を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.06  (dd,  J  =  7.3,  1.7  Hz,  1H),  8.00  -  7.94  (m,  2H),  7.90  -  7.81  (m,  3H),  7.34  (s,  1H),  7.33  -  7.28  (m,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J  =  8.0,  1.8  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  8.1,  2.2  Hz,  1H),  6.71  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  575.0  (M+H)+.
【０４０８】
［実施例５６］
４−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５６を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.08  -  7.98  (m,  3H),  7.91  (dt,  J  =  8.2,  4.1  Hz,  1H),  7.89  -  7.80  (m,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.27  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.86  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  8.1,  2.2  Hz,  1H),  6.72  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.21  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  575.0  (M+H)+.
【０４０９】
［実施例５７］
３−シアノ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５７を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.34  -  8.05  (m,  2H),  8.04  -  7.84  (m,  3H),  7.83  -  7.70  (m,  1H),  7.41  -  7.20  (m,  3H),  7.00  -  6.85  (m,  2H),  6.85  -  6.70  (m,  2H),  6.21  (dd,  J  =  8.0,  2.8  Hz,  1H),  3.55  (d,  J  =  3.9  Hz,  3H),  3.28  (d,  J  =  10.6  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  575  (M+H)+.
【０４１０】
［実施例５８］
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを２−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５８を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.03  -  7.96  (m,  2H),  7.89  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.5,  2.5  Hz,  1H),  7.47  -  7.27  (m,  3H),  7.25  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.91  -  6.85  (m,  1H),  6.75  -  6.68  (m,  2H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.27  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  602  (M+H)+.
【０４１１】
［実施例５９］
１−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
実施例３８ｃの調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドに置き換えて実施例５９を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.95  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.74  -  7.62  (m,  2H),  7.34  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.21  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.91  (dd,  J  =  8.2,  1.3  Hz,  1H),  6.81  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.67  (dd,  J  =  8.2,  1.8  Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.53  (s,  3H),  3.22  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  554.1  (M+H)+.
【０４１２】
［実施例６０］
３−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル
４ｍＬのバイアルに、実施例３８ｂ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液のメタノール中１Ｍ溶液（ｐＨ＝４）（１．０ｍＬ）中溶液を入れ、上記緩衝溶液（０．３ｍＬ）に溶解させた３−ホルミルベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、続いて６０ｍｇのＭＰ−シアノボロヒドリド樹脂（０．８８ｍｍｏｌ／ｇ）を入れた。得られた反応混合物を４０℃にて終夜振盪した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩（１２ｍｇ、収率３６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.67  (dd,  J  =  17.7,  7.8  Hz,  2H),  7.53  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.44  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  1H),  6.28  -  6.23  (m,  1H),  6.22  (t,  J  =  2.5  Hz,  2H),  4.31  (s,  2H),  3.57  (d,  J  =  4.7  Hz,  3H),  3.26  -  3.20  (m,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  525  (M+H)+.
【０４１３】
［実施例６１］
４−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを４−ホルミルベンゾニトリルに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.35  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.07  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.20  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.17  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.23  (s,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  525  (M+H)+.
【０４１４】
［実施例６２］
４−［２−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.36  -  7.30  (m,  4H),  7.15  -  7.05  (m,  3H),  7.00  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.44  (dd,  J  =  8.1,  1.8  Hz,  1H),  6.23  (dq,  J  =  6.9,  2.1  Hz,  3H),  4.21  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.23  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  518  (M+H)+.
【０４１５】
［実施例６３］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０４１６】
［実施例６３ａ］
４−ブロモ−２−ヨード−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアミン（７．３３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を−７０℃にて滴下添加し、次いで反応混合物を約−７０℃から約−５０℃にて４５分間撹拌した。実施例１ｃ（２３．０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中溶液に、上記リチウムジイソプロピルアミド溶液を−７０℃にて滴下添加し、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、二ヨウ素（３５．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液を、上記混合物に−７０℃にて滴下添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ入れた。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで乾燥して、標題化合物（１６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を得た。
【０４１７】
［実施例６３ｂ］
４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１ｄの調製に使用した手順に従い、実施例１ｃを実施例６３ａに置き換えて実施例６３ｂを調製した。
【０４１８】
［実施例６３ｃ］
実施例１ｅの調製に使用した手順に従い、実施例１ｄを実施例６３ｂに置き換えて実施例６３ｃを調製した。
【０４１９】
［実施例６３ｄ］
４−ブロモ−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、実施例６３ｃ（５００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（１６４ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６９．２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７．６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル、１／１０から１／３の勾配）によって精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、収率４９％）を得た。
【０４２０】
［実施例６３ｅ］
２−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３．３１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、実施例１６ｉ（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．３５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８２２ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で合わせた。反応混合物をＮ２で３０分間スパージし、Ｎ２下９０℃にて１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、セライトのプラグに通して濾過して、元素状パラジウムを除去した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、メルカプトプロピルシリカゲルで１５分間処理し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（４：１）中で再結晶させて、標題化合物を琥珀色結晶（１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、収率８０％）として得た。
【０４２１】
［実施例６３ｆ］
２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、実施例６３ｄ（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、実施例６３ｅ（１０．１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．９５０ｍｇ、１．３０μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．８８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で１３０℃に５０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（１５ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム下で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく直接使用した。
【０４２２】
［実施例６３ｇ］
４−｛２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−（エチルスルホニル）フェニル｝−２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ＮａＨ（３５．１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例６３ｆ（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１０分間撹拌した。（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（５６．９ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。残留物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで２回（２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３／水中３０−４０％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率２８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.91  (s,  1H),  7.96-7.84  (m,  2H),  7.13-7.04  (m,  2H),  6.37  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  4.23-4.08  (m,  2H),  3.71  (s,  3H),  3.52  (s,  2H),  3.14  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.38  (s,  6H),  2.05  -  1.97  (m,  1H),  1.53  (dd,  J  =  8.0,  4.6  Hz,  1H),  1.31  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.28-1.18  (m,  1H).  MS  (ESI+)  m/z  504.2  (M+H)+.
【０４２３】
［実施例６４］
４−［２−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを２−メトキシアセトアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.95  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.10  -  7.01  (m,  2H),  6.48  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  6.33  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.19  (dd,  J  =  7.9,  2.1  Hz,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.22  (d,  J  =  8.7  Hz,  3H),  2.76  (s,  2H),  0.91  (s,  9H);  MS  (ESI+)  m/z  468  (M+H)+.
【０４２４】
［実施例６５］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルをテトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドに置き換えて標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.95  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.14  -  7.04  (m,  2H),  6.49  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  1H),  6.35  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.28  (dd,  J  =  8.3,  2.4  Hz,  2H),  3.92  (dd,  J  =  11.7,  6.7  Hz,  1H),  3.75  (dd,  J  =  11.8,  9.5  Hz,  54H),  3.62  (dd,  J  =  14.3,  7.6  Hz,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  3.04  (qd,  J  =  13.2,  5.7  Hz,  2H),  2.02  -  1.87  (m,  1H),  1.87  -  1.73  (m,  2H),  1.54  (dt,  J  =  15.1,  6.9  Hz,  1H);  MS  (ESI+)  m/z  494  (M+H)+.
【０４２５】
［実施例６６］
４−［２−｛３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを３−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.08  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.81  -  6.76  (m,  1H),  6.47  -  6.42  (m,  1H),  6.22  (dd,  J  =  7.4,  4.7  Hz,  3H),  4.20  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.23  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  530  (M+H)+.
【０４２６】
［実施例６７］
４−［２−｛３−［（２−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを２−フルオロベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.38  -  7.26  (m,  4H),  7.18  -  7.06  (m,  3H),  7.01  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.47  -  6.42  (m,  1H),  6.24  (dd,  J  =  10.4,  2.4  Hz,  3H),  4.26  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.24  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  518  (M+H)+.
【０４２７】
［実施例６８］
４−［２−｛３−［（３−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを３−フルオロベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  2H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.09  (ddd,  J  =  25.6,  16.8,  8.0  Hz,  4H),  6.98  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.46  -  6.41  (m,  1H),  6.22  (dd,  J  =  7.8,  5.4  Hz,  3H),  4.26  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.23  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  518  (M+H)+.
【０４２８】
［実施例６９］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝フェノキシ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  2H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.26  (s,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.45  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  6.27  -  6.23  (m,  1H),  6.22  (t,  J  =  2.9  Hz,  2H),  4.30  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.23  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  584  (M+H)+.
【０４２９】
［実施例７０］
４−［２−｛３−［（２，４−ジメチルベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを２，４−ジメチルベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.11  -  7.05  (m,  2H),  7.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.97  (s,  1H),  6.92  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.43  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  1H),  6.23  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  2H),  6.19  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  4.11  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.23  (s,  3H),  2.23  (d,  J  =  3.3  Hz,  6H);  MS  (ESI+)  m/z  528  (M+H)+.
【０４３０】
［実施例７１］
２−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを２−ホルミルベンゾニトリルに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.26  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.87  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.72  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.65  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.48  -  7.44  (m,  1H),  7.43  -  7.41  (m,  2H),  7.34  (dd,  J  =  5.7,  2.9  Hz,  2H),  7.29  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  6.32  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.19  (s,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.26  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  525  (M+H)+.
【０４３１】
［実施例７２］
４−［２−｛３−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.95  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.41  -  7.35  (m,  2H),  7.34  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.17  (td,  J  =  8.5,  2.6  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.1,  1.9  Hz,  1H),  6.31  -  6.16  (m,  2H),  6.14  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.25  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.24  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  552  (M+H)+.
【０４３２】
［実施例７３］
４−［２−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを３，５−ジフルオロベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.10  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.02  (ddd,  J  =  19.8,  11.0,  5.5  Hz,  4H),  6.44  (dd,  J  =  8.1,  2.0  Hz,  1H),  6.31  -  6.17  (m,  3H),  4.28  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.23  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  536  (M+H)+.  
【０４３３】
［実施例７４］
４−｛２−［３−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）フェノキシ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.15  -  7.04  (m,  2H),  6.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.88  -  6.84  (m,  2H),  6.45  (dd,  J  =  8.2,  1.8  Hz,  1H),  6.23  -  6.17  (m,  2H),  4.16  (s,  2H),  4.01  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  3.23  -  3.17  (m,  2H),  2.82  (s,  6H),  2.12  -  2.05  (m,  2H);  MS  (ESI+)  m/z  601  (M+H)+.
【０４３４】
［実施例７５］
４−［２−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］アミノ｝フェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを３−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.39  -  7.33  (m,  2H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.11  (dd,  J  =  16.8,  8.7  Hz,  3H),  6.99  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.49  -  6.41  (m,  1H),  6.27  (dd,  J  =  10.8,  2.2  Hz,  2H),  6.22  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.25  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.23  (s,  3H),  3.02  (s,  6H);  MS  (ESI+)  m/z  543  (M+H)+.
【０４３５】
［実施例７６］
４−［２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.08  (dd,  J  =  9.7,  6.2  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.79  -  6.72  (m,  3H),  6.44  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.22  (dd,  J  =  4.2,  2.0  Hz,  3H),  4.19  (s,  4H),  4.10  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.23  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  558  (M+H)+.
【０４３６】
［実施例７７］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛３−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルをテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.96  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.15  -  7.10  (m,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.48  -  6.44  (m,  1H),  6.27  (dd,  J  =  11.2,  2.4  Hz,  3H),  3.73  -  3.69  (m,  2H),  3.66  -  3.60  (m,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.41  (dd,  J  =  8.5,  5.6  Hz,  1H),  3.24  (s,  3H),  2.94  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.46  -  2.34  (m,  1H),  1.97  (dtd,  J  =  13.3,  7.9,  5.5  Hz,  1H),  1.56  (dt,  J  =  12.7,  6.8  Hz,  1H);  MS  (ESI+)  m/z  494  (M+H)+.
【０４３７】
［実施例７８］
Ｎ−｛４−［（｛３−［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセトアミド
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルをＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.13  -  7.08  (m,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.2,  1.6  Hz,  1H),  6.31  -  6.24  (m,  2H),  6.27  (dd,  J  =  6.5,  2.0  Hz,  1H),  6.22  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.19  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.23  (s,  3H),  2.04  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  557  (M+H)+.
【０４３８】
［実施例７９］
４−［２−｛３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルを４−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.92  (t,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.08  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.51  -  6.40  (m,  1H),  6.26  -  6.17  (m,  3H),  4.15  (s,  2H),  3.72  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.23  (s,  3H);  MS  (ESI+)  m/z  530  (M+H)+.
【０４３９】
［実施例８０］
４−［２−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルをシクロプロパンカルバルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.97  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.21  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.66  -  6.61  (m,  1H),  6.52  -  6.40  (m,  2H),  6.28  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.25  (s,  3H),  2.91  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  0.95  (td,  J  =  7.6,  3.7  Hz,  1H),  0.49  -  0.43  (m,  2H),  0.21  -  0.17  (m,  2H);  MS  (ESI+)  m/z  464  (M+H)+.
【０４４０】
［実施例８１］
４−［２−｛３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］フェノキシ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例６０について記載した手順を使用し、３−ホルミルベンゾニトリルをシクロペンチルアセトアルデヒドに置き換えて標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.97  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.89  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.15  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.50  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.34  -  6.31  (m,  2H),  6.28  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  3.04  -  2.92  (m,  2H),  1.86  -  1.67  (m,  3H),  1.61  -  1.41  (m,  6H),  1.07  (td,  J  =  14.9,  7.2  Hz,  2H);  MS  (ESI+)  m/z  506  (M+H)+.
【０４４１】
［実施例８２］
４−［２−｛４−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０４４２】
［実施例８２ａ］
４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、実施例１６ｆを実施例１ｆに置き換えて実施例８２ａを調製した。
【０４４３】
［実施例８２ｂ］
４−（２−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例８２ａ（０．５１ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ヨードフェノール（０．２９３ｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４０９ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中混合物を、９５℃にて終夜加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．２２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【０４４４】
［実施例８２ｃ］
４−［２−｛４−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８２ｂ（０．１００ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン（０．０４４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．７０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０３ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を、８０℃にて２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ／水中１０−１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（０．０７５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率６２．７％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.12  (s,  1H),  7.98  (d,  J  =  2.44  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.54,  2.44  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.44  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.85,  2.75  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.33  (t,  J  =  2.75  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.85  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.54  Hz,  1H),  6.31  (t,  J  =  2.29  Hz,  1H),  4.09  (br  s,  2H),  3.62  (br  s,  4H),  3.57  (s,  3H),  3.32-3.38  (m,  2H),  2.92  (br  s,  4H),  1.15  (t,  J  =  7.32  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  566.1  (M+H)+.
【０４４５】
［実施例８３］
４−［２−｛４−クロロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］フェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８２ｃ（６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、５０ｍＬ圧力ボトル内の５％Ｐｔ／Ｃ（約５０％の水）（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３０ｐｓｉの水素および周囲温度にて２時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通して濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ／水中１０−１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（０．０４５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率６２．１％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.15  (s,  1H),  9.64  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  2.44  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  8.7,  2.29  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  2.44  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.31-7.35  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  5.49  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.54  Hz,  1H),  6.25  (t,  J  =  2.29  Hz,  1H),  3.91-3.94  (m,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.32-3.38  (m,  2H),  3.21-3.24  (m,  2H),  2.90  (br  s,  4H),  2.46-2.52  (m,  4H),  1.71-1.79  (m,  2H),  1.16  (t,  J  =  7.32  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  570.2  (M+H)+.
【０４４６】
［実施例８４］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０４４７】
［実施例８４ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２１ｂ（２．７１ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．４３ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃にて４時間撹拌した。冷却した混合物に希塩化アンモニウム溶液を添加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中４０−６６％酢酸エチル）によって精製して、３．２１ｇ（６２％）の標題化合物を得た。
【０４４８】
［実施例８４ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例８４ａ（３．１９ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、実施例１ｆ（３．３１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８５１ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３．３５ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１０分間スパージし、続いてジメトキシエタン（７０ｍＬ）およびメタノール（３５ｍＬ）を添加し、アルゴンを混合物に１５分間吹き込んで発泡させた。反応混合物を７５℃にて２時間撹拌した。冷却した反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、周囲温度にて２時間撹拌した。得られた混合物に希塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中８０％酢酸エチル）によって精製して、１．８０ｇ（４９％）の標題化合物を得た。
【０４４９】
［実施例８４ｃ］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８４ｂ（１．５３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液を、周囲温度にて撹拌した。この溶液に過剰のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、周囲温度にて４時間撹拌した。混合物を、ｐＨが約１０になるまで炭酸ナトリウム溶液でゆっくりと中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体残留物を温酢酸エチルとすり混ぜ、濾過し、乾燥して、１．０１ｇ（８２％）の標題化合物を得た。
【０４５０】
［実施例８４ｄ］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８４ｃ（０．０３９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０１５ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中溶液を、周囲温度にて撹拌した。この溶液にベンゼンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて１．５時間撹拌した。希塩化ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体残留物を酢酸エチルとすり混ぜ、濾過し、乾燥して、０．０４３ｇ（８２％）の標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.11  (s,  1H),  7.77  -  7.70  (m,  3H),  7.66  (dd,  J  =  10.1,  4.9  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  5.5,  2.8  Hz,  2H),  6.88  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.95  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.05  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  3.58  -  3.42  (m,  6H),  3.09  (s,  3H),  2.43  (dd,  J  =  11.5,  9.9  Hz,  2H),  1.89  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.40  (td,  J  =  14.3,  3.8  Hz,  2H).    MS  (ESI+)  m/z  541.1  (M+H)+.
【０４５１】
［実施例８５］
４−［２−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８４ｃ（０．０２８ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．００９ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中溶液を、周囲温度にて撹拌した。この溶液に２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド、塩酸塩（０．０１２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて２時間撹拌した。希塩化ナトリウム水溶液および希重炭酸ナトリウム溶液を、ｐＨが約９になるまで反応混合物に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとすり混ぜ、濾過し、乾燥して、０．０１９ｇ（５６％）の標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.11  (s,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  7.1,  4.4  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.00  (s,  1H),  5.07  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.95  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.77  -  3.63  (m,  1H),  3.55  (s,  3H),  3.16  -  2.90  (m,  6H),  2.70  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  2.13  (s,  6H),  1.92  -  1.78  (m,  2H),  1.28  (dd,  J  =  20.4,  10.9  Hz,  1H),  1.14  (dd,  J  =  20.5,  10.8  Hz,  1H).    MS  (ESI+)  m/z  486.2  (M+H)+.
【０４５２】
［実施例８６］
６−メチル−４−［２−（｛１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４ｍＬのバイアルに、ｐＨ４を有する１Ｍ酢酸ナトリウム／酢酸のメタノール中緩衝溶液（１．５ｍＬ）中の、実施例８４ｃ（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、３−（メチルチオ）プロパナール（１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を入れ、続いてシリカ−シアノボロヒドリド（１５０ｍｇ、負荷量０．８９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ピリジン-d5)δ13.66  (s,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.41  -  6.31  (m,  1H),  3.71  (t,  J  =  19.0  Hz,  1H),  3.49  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  3.14  (s,  2H),  2.74  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.53  (d,  J  =  24.4  Hz,  2H),  2.47  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.35  -  2.10  (m,  2H),  1.99  (s,  3H),  1.96  -  1.66  (m,  4H)  MS  (ESI+)  m/z  489.1  (M+H)+.
【０４５３】
［実施例８７］
Ｎ−｛４−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
実施例８６の調製に使用した手順に従い、３−（メチルチオ）プロパナールをＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに置き換えて実施例８７のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ピリジン-d5)δ13.64  (s,  1H),  10.85  (s,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  8.06  (t,  J  =  13.4  Hz,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.03  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.95  (s,  1H),  6.35  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.76  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  3.81  (d,  J  =  1.7  Hz,  2H),  3.69  (s,  1H),  3.48  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  3.11  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  2.52  (t,  J  =  10.2  Hz,  2H),  2.18  (s,  3H),  2.12  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  1.85  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  548.2  (M+H)+.
【０４５４】
［実施例８８］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８６の調製に使用した手順に従い、３−（メチルチオ）プロパナールを３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドに置き換えて実施例８８のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ピリジン-d5)δ13.65  (s,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  4.7,  2.0  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  6.95  (s,  1H),  6.89  (s,  2H),  6.41  -  6.31  (m,  1H),  5.82  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.91  (d,  J  =  5.3  Hz,  5H),  3.76  (s,  6H),  3.48  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  3.19  (t,  J  =  20.3  Hz,  2H),  2.66  (t,  J  =  10.5  Hz,  2H),  2.18  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  1.94  (d,  J  =  10.1  Hz,  2H)    MS  (ESI+)  m/z  581.1  (M+H)+.
【０４５５】
［実施例８９］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８６の調製に使用した手順に従い、３−（メチルチオ）プロパナールをチオフェン−２−カルバルデヒドに置き換えて実施例８９のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ピリジン-d5)δ13.68  (s,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J  =  4.9,  1.3  Hz,  1H),  7.02  (td,  J  =  5.6,  3.3  Hz,  3H),  6.96  (s,  1H),  6.35  (t,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.58  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.82  (d,  J  =  2.8  Hz,  2H),  3.72  -  3.60  (m,  1H),  3.54  (d,  J  =  31.4  Hz,  4H),  3.30  (s,  3H),  3.00  (t,  J  =  39.6  Hz,  2H),  2.28  (t,  J  =  10.6  Hz,  2H),  1.93  (t,  J  =  62.3  Hz,  2H),  1.67  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H)  MS  (ESI+)  m/z  497.2(M+H)+.
【０４５６】
［実施例９０］
４−｛２−［（１−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例８６の調製に使用した手順に従い、３−（メチルチオ）プロパナールを４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例９０のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ピリジン-d5)δ13.65  (s,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  4.7,  2.0  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  6.95  (s,  1H),  6.89  (s,  2H),  6.41  -  6.31  (m,  1H),  5.82  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.91  (d,  J  =  5.3  Hz,  5H),  3.76  (s,  6H),  3.48  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  3.19  (t,  J  =  20.3  Hz,  2H),  2.66  (t,  J  =  10.5  Hz,  2H),  2.18  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  1.94  (d,  J  =  10.1  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  592.2  (M+H)+.
【０４５７】
［実施例９１］
６−メチル−４−［２−（｛１−［（メチルスルファニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４ｍＬのバイアルに、２−（メチルチオ）酢酸（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１．５ｍＬのジメチルアセトアミド中のジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および実施例８４ｃ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.78  -  3.64  (m,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.31  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  3.20  (s,  2H),  3.07  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  2.01  -  1.85  (m,  2H),  1.28  (s,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  489.1  (M+H)+.
【０４５８】
［実施例９２］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパン酸に置き換えて実施例９２のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.70  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.76  (d,  J  =  3.7  Hz,  3H),  3.72  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H),  3.68  (dd,  J  =  9.0,  5.0  Hz,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  2.76  -  2.66  (m,  2H),  2.47  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.94  -  1.82  (m,  2H),  1.17  (td,  J  =  14.1,  4.2  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  623.2  (M+H)+.
【０４５９】
［実施例９３］
１−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸に置き換えて実施例９３のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.70  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.40  -  7.25  (m,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.82  -  3.63  (m,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  3.02  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  1.96  -  1.84  (m,  2H),  1.29  (td,  J  =  14.3,  4.1  Hz,  2H),  1.20  (dd,  J  =  7.2,  4.1  Hz,  2H),  1.04  (dd,  J  =  7.2,  4.1  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  512.1  (M+H)+.
【０４６０】
［実施例９４］
４−［２−（｛１−［（４−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸に置き換えて実施例９４のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.70  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.98  (s,  3H),  3.70  (qd,  J  =  9.7,  4.6  Hz,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.36  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.20  (d,  J  =  2.0  Hz,  3H),  3.07  (s,  3H),  2.96  (t,  J  =  23.7  Hz,  2H),  2.57  (ddd,  J  =  14.4,  7.2,  3.7  Hz,  2H),  1.85  (ddd,  J  =  13.1,  10.4,  3.2  Hz,  4H),  1.68  -  1.53  (m,  2H),  1.49  -  1.29  (m,  4H),  1.21  (dd,  J  =  20.4,  9.8  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  541.2  (M+H)+.
【０４６１】
［実施例９５］
４−［２−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を２−メトキシ酢酸に置き換えて実施例９５のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.44  -  7.25  (m,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.99  (d,  J  =  12.9  Hz,  3H),  3.92  (s,  1H),  3.70  (ddt,  J  =  18.1,  12.2,  6.2  Hz,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  2.94  (d,  J  =  31.1  Hz,  2H),  2.01  -  1.84  (m,  2H),  1.24  (dd,  J  =  20.7,  9.9  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  473.2  (M+H)+.
【０４６２】
［実施例９６］
６−メチル−４−［２−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸に置き換えて実施例９６のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.71  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.03  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.96  -  3.59  (m,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.54  (bs,  2H),  3.25  -  3.19  (m,  4H),  3.08  (s,  3H),  3.06  -  2.85  (m,  5H),  2.77  (s,  3H),  1.99  -  1.87  (m,  2H),  1.41  -  1.19  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  541.2  (M+H)+.
【０４６３】
［実施例９７］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（ピロリジン−１−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を２−（ピロリジン−１−イル）酢酸に置き換えて実施例９７のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.72  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.03  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.23  (s,  2H),  3.84  -  3.61  (m,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.56  -  3.38  (m,  2H),  3.08  (s,  4H),  2.14  -  1.88  (m,  6H),  1.39  -  1.20  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  512.2  (M+H)+.
【０４６４】
［実施例９８］
４−［２−（｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を２−（２−メトキシエトキシ）酢酸に置き換えて実施例９８のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.70  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.01  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  4.08  (s,  2H),  3.94  (d,  J  =  26.7  Hz,  2H),  3.78  -  3.64  (m,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.56  -  3.49  (m,  2H),  3.49  -  3.41  (m,  2H),  3.21  (d,  J  =  8.8  Hz,  3H),  3.07  (s,  3H),  2.94  (d,  J  =  33.7  Hz,  2H),  1.91  (dt,  J  =  8.1,  7.4  Hz,  2H),  1.23  (dd,  J  =  15.3,  8.3  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  517.1  (M+H)+.
【０４６５】
［実施例９９］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛１−［３−（モルホリン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を３−モルホリノプロパン酸に置き換えて実施例９９のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.72  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.83  (s,  4H),  3.75  (td,  J  =  10.1,  5.0  Hz,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.34  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.27  -  3.22  (m,  4H),  3.08  (s,  3H),  2.78  (dd,  J  =  23.9,  16.9  Hz,  2H),  2.02  -  1.83  (m,  2H),  1.25  (s,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  542.2(M+H)+.
【０４６６】
［実施例１００］
６−メチル−４−［２−（｛１−［（４−メチルフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例９１の調製に使用した手順に従い、２−（メチルチオ）酢酸を２−（ｐ−トリル）酢酸に置き換えて実施例１００を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)δ12.12  (s,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  13.4,  10.6  Hz,  2H),  7.07  (s,  4H),  6.93  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.97  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.00  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  4.25  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.85  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  3.72  -  3.60  (m,  3H),  3.55  (s,  3H),  3.14  -  3.02  (m,  4H),  2.71  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.26  (d,  J  =  13.3  Hz,  3H),  1.80  (dd,  J  =  35.6,  11.4  Hz,  2H),  1.11  (ddd,  J  =  25.7,  17.1,  7.2  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  533.2(M+H)  +.
【０４６７】
［実施例１０１］
４−［２−｛［１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４ｍＬのバイアルに、１．５ｍＬのジクロロメタン中の実施例８４ｃ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、続いてフェニルメタンスルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.69  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.41  -  7.28  (m,  5H),  7.18  (s,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.29  (s,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.47  -  3.36  (m,  2H),  3.07  (s,  3H),  2.95  -  2.85  (m,  2H),  1.92  -  1.83  (m,  2H),  1.34  -  1.20  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  555.1  (M+H)+.
【０４６８】
［実施例１０２］
６−メチル−４−｛５−（メチルスルホニル）−２−［（１−｛［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０１の調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを（Ｅ）−２−フェニルエテンスルホニルクロリドに置き換えて実施例１０２のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.71  -  7.59  (m,  3H),  7.53  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.48  -  7.43  (m,  3H),  7.41  -  7.33  (m,  1H),  7.25  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.11  -  7.02  (m,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.00  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.65  -  3.55  (m,  2H),  3.55  (s,  4H),  3.51  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  3.06  (s,  3H),  2.97  -  2.86  (m,  2H),  2.03  -  1.91  (m,  2H),  1.47  -  1.34  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  567.1  (M+H)+.
【０４６９】
［実施例１０３］
Ｎ−｛４−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アセトアミド
実施例１０１の調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例１０３のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.82  -  7.71  (m,  2H),  7.70  -  7.59  (m,  3H),  7.56  -  7.46  (m,  1H),  7.30  -  7.20  (m,  1H),  7.14  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  6.93  -  6.82  (m,  1H),  6.01  -  5.92  (m,  1H),  3.59  -  3.40  (m,  6H),  3.05  (s,  3H),  2.67  -  2.54  (m,  2H),  2.12  (s,  3H),  1.98  -  1.86  (m,  2H),  1.46  -  1.28  (m,  2H),  1.12  -  1.02  (m,  1H).  MS  (ESI+)  m/z  598  (M+H)+.
【０４７０】
［実施例１０４］
４−［２−（｛１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０１の調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例１０４を調製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.71  -  7.59  (m,  3H),  7.56  -  7.47  (m,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.18  -  7.07  (m,  3H),  6.93  -  6.82  (m,  1H),  6.02  -  5.92  (m,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.55  (s,  3H),  3.51  -  3.37  (m,  3H),  3.05  (s,  3H),  2.65  -  2.54  (m,  2H),  2.01  -  1.86  (m,  2H),  1.46  -  1.28  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  571.1  (M+H)+.
【０４７１】
［実施例１０５］
３−［（４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル
実施例１０１の調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドを３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて実施例１０５のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ8.16  -  8.05  (m,  2H),  8.05  -  7.96  (m,  1H),  7.90  -  7.77  (m,  1H),  7.71  -  7.60  (m,  1H),  7.51  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.25  (t,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.93  -  6.83  (m,  1H),  5.96  (t,  J  =  2.5  Hz,  1H),  3.60  -  3.53  (m,  4H),  3.53  -  3.44  (m,  3H),  3.05  (s,  3H),  2.78  -  2.63  (m,  2H),  1.99  -  1.87  (m,  2H),  1.46  -  1.19  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  566.1  (M+H)+.
【０４７２】
［実施例１０６］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−｛［１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０１の調製に使用した手順に従い、フェニルメタンスルホニルクロリドをチオフェン−２−スルホニルクロリドに置き換えて実施例１０６のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.95  (dd,  J  =  6.8,  2.9  Hz,  1H),  7.72  -  7.61  (m,  1H),  7.61  -  7.48  (m,  2H),  7.25  (dd,  J  =  8.4,  3.8  Hz,  2H),  7.15  (s,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.97  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.66  -  3.48  (m,  4H),  3.46  -  3.33  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  2.73  (ddd,  J  =  12.6,  7.0,  3.9  Hz,  2H),  1.94  (ddd,  J  =  9.4,  5.2,  2.3  Hz,  2H),  1.52  -  1.34  (m,  2H)  MS  (ESI+)  m/z  546.9  (M+H)+.
【０４７３】
［実施例１０７］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０４７４】
［実施例１０７ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
実施例２１ｂ（０．４０３ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．３５２ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中溶液を、１００℃にて４時間撹拌した。冷却した混合物に希塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２５％酢酸エチル）によって精製して、０．３９ｇ（５５％）の標題化合物を得た。  
【０４７５】
［実施例１０７ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート
実施例１０７ａ（０．３８０ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、実施例１ｆ（０．３８２ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．３８７ｇ、２．５５０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１０分間スパージした。ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を添加し、アルゴンを混合物に１５分間吹き込んで発泡させた。反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。２５ｍＬの冷却した反応混合物に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物に希塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２％メタノール）によって精製して、０．２４ｇ（６３％）の標題化合物を得た。
【０４７６】
［実施例１０７ｃ］
４−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０７ｂ（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液を、室温にて撹拌した。この溶液に過剰のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を、ｐＨが約１０になるまで炭酸ナトリウム溶液でゆっくりと中和し、次いでジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。固体残留物を温酢酸エチルとすり混ぜ、濾過し、乾燥して、０．０２０ｇ（９９％）の標題化合物を得た。
【０４７７】
［実施例１０７ｄ］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４ｍＬのバイアルに、１．５ｍＬの１：１  ジクロロメタン：メタノール中の実施例１０７ｃ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、これにチオフェン−２−カルバルデヒド（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌し、この後シリカ−シアノボロヒドリド（１５０ｍｇ、負荷量０．８９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.69  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.26  (s,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.43  (dd,  J  =  32.4,  21.5  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.50  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.93  (d,  J  =  10.4  Hz,  4H),  1.80  -  1.68  (m,  1H),  1.31  (dd,  J  =  23.1,  11.3  Hz,  2H),  1.08  (dt,  J  =  13.9,  8.9  Hz,  2H),  0.89  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H).  MS  (ESI+)  m/z  511.1  (M+H)+.
【０４７８】
［実施例１０８］
Ｎ−（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−｛［２−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］メチル｝フェニル）アセトアミド
実施例１０７ｄの調製に使用した手順に従い、チオフェン−２−カルバルデヒドをＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに置き換えて実施例１０８のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.76  (ddd,  J  =  21.3,  11.1,  5.5  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  5.4,  3.0  Hz,  3H),  7.38  -  7.14  (m,  4H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.42  (dd,  J  =  25.7,  14.7  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.48  -  2.36  (m,  1H),  2.04  (s,  3H),  1.92  (d,  J  =  10.6  Hz,  4H),  1.27  (dd,  J  =  23.5,  11.1  Hz,  2H),  1.06  (dd,  J  =  23.1,  11.5  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  562.1  (M+H)+.
【０４７９】
［実施例１０９］
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０７ｄの調製に使用した手順に従い、チオフェン−２−カルバルデヒドを２，４−ジフルオロベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０９のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.68  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.53  -  7.44  (m,  2H),  7.33  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.12  (td,  J  =  9.8,  2.6  Hz,  1H),  7.03  (td,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.45  -  3.34  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.35  -  2.25  (m,  1H),  1.94  -  1.83  (m,  6H),  1.29  -  1.12  (m,  2H),  1.14  -  0.98  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  541.1  (M+H)+.
【０４８０】
［実施例１１０］
６−メチル−４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０７ｄの調製に使用した手順に従い、チオフェン−２−カルバルデヒドを２−ナフトアルデヒドに置き換えて実施例１１０のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.87  (dd,  J  =  17.8,  9.4  Hz,  4H),  7.68  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.58  -  7.42  (m,  4H),  7.32  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.00  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.93  (s,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.41  (t,  J  =  11.1  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.42  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  1.93  (t,  J  =  12.8  Hz,  4H),  1.28  (dd,  J  =  23.5,  11.0  Hz,  2H),  1.06  (dd,  J  =  22.6,  11.0  Hz,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  555.1  (M+H)+.
【０４８１】
［実施例１１１］
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０７ｄの調製に使用した手順に従い、チオフェン−２−カルバルデヒドを２−メトキシアセトアルデヒドに置き換えて実施例１１１のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.69  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.26  (s,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.41  (dt,  J  =  16.0,  8.0  Hz,  3H),  3.33  -  3.19  (m,  4H),  3.10  (s,  3H),  2.77  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  1.90  (t,  J  =  12.4  Hz,  4H),  1.29  -  1.14  (m,  2H),  1.15  -  1.02  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  473.2  (M+H)+.
【０４８２】
［実施例１１２］
６−メチル−４−｛２−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０７ｄの調製に使用した手順に従い、チオフェン−２−カルバルデヒドを３−（メチルチオ）プロパナールに置き換えて実施例１１２のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.72  -  7.64  (m,  1H),  7.58  -  7.47  (m,  1H),  7.38  -  7.29  (m,  1H),  7.29  -  7.21  (m,  1H),  6.94  -  6.86  (m,  1H),  6.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.57  (s,  3H),  3.50  -  3.30  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.73  -  2.60  (m,  2H),  2.50  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.03  (s,  3H),  1.98  -  1.83  (m,  4H),  1.74  -  1.61  (m,  2H),  1.34  -  1.15  (m,  2H),  1.15  -  0.97  (m,  2H)  MS  (ESI+)  m/z  503.1  (M+H)+.
【０４８３】
［実施例１１３］
４−［２−（｛ｔｒａｎｓ−４−［（４−クロロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０７ｄの調製に使用した手順に従い、チオフェン−２−カルバルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドに置き換えて実施例１１３のＴＦＡ塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O)δ7.68  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.42  -  7.27  (m,  5H),  7.24  (s,  1H),  6.89  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.56  (s,  3H),  3.39  (t,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.33  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H),  1.89  (s,  6H),  1.22  (dd,  J  =  23.8,  10.7  Hz,  2H),  1.05  (dd,  J  =  23.2,  10.9  Hz,  2H).    MS  (ESI+)  m/z  539.1  (M+H)+.
【０４８４】
［実施例１１４］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０４８５】
［実施例１１４ａ］
エチル４−ブロモ−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１ｃ（１０．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２０．７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を−７０℃にて滴下添加し、次いで−７０℃から−５０℃の間にて４５分間撹拌した。この後、得られた−７０℃の撹拌混合物に、エチルカルボノクロリデート（４．４８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７０℃にて１．５時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物をジクロロメタンで洗浄して、標題化合物（１０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０４８６】
［実施例１１４ｂ］
エチル４−ブロモ−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１１４ａ（３２．５ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６．１２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５５４ｍＬ）中混合物に、クロロトリメチルシラン（１１．６８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を周囲温度にて滴下添加した。得られた混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。次いで、水（０．６８５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、６５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。沈殿物をジクロロメタンに溶解した。混合物を再度濾過し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得、この褐色固体を石油およびジクロロメタンで洗浄して、標題化合物（２３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を薄黄色固体として得た。
【０４８７】
［実施例１１４ｃ］
エチル４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１１４ｂ（７．５ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．５２０ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を０℃にて少量ずつ添加し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（３．６４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を上記混合物に０℃にて滴下添加した。得られた混合物を周囲温度にて３時間撹拌し、追加のヨードメタン（３．６４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を周囲温度にて１２時間撹拌した。反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、黄色粗生成物を得、この黄色粗生成物をメタノールで洗浄して、標題化合物（１５．３ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
【０４８８】
［実施例１１４ｄ］
エチル６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１ｆの調製に使用した手順に従い、実施例１ｅを実施例１１４ｃに置き換えて実施例１１４ｄを調製した。
【０４８９】
［実施例１１４ｅ］
エチル４−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１６ｆを実施例１１４ｄに置き換え、実施例１６ｉを実施例２１ｂに置き換えて、実施例１１４ｅを調製した。
【０４９０】
［実施例１１４ｆ］
エチル４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１１４ｅ（０．４０５ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（０．１６１ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４０４ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、１１０℃にて終夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１００  メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．４４ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
【０４９１】
［実施例１１４ｇ］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
０℃にて撹拌した実施例１１４ｆ（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３９８ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。混合物を濾過して、未溶解物質を除去した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンとすり混ぜ、得られた固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（０．１０ｇ、収率５５％）を得た。
【０４９２】
［実施例１１４ｈ］
４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
０℃の実施例１１４ｉ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．８４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ）の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．８０ｇ、収率７０％）を得た。
【０４９３】
［実施例１１４ｉ］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、それぞれ１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを２−（ピペラジン−１−イル）チアゾールに置き換え、実施例１６ｎを実施例１１４ｈに置き換えて、実施例１１４ｉを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)δ12.02  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.54-7.50(m,  1H),  7.47-7.38  (m,  2H),  7.21-7.08  (m,  2H),  6.99  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.19  (s,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.33-3.28  (m,  4H),  3.26  (s,  3H),  2.48-2.40  (m,  4H).  MS  (ESI+)  m/z  612.2  (M+H)+.
【０４９４】
［実施例１１５］
２−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、それぞれ１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを１−シクロプロピルピペラジンに置き換え、実施例１６ｎを実施例１１４ｈに置き換えて、実施例１１５を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)δ11.95  (s,  1H),  7.98  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.56-7.50  (m,  1H),  7.46-7.37  (m,  2H),  7.16  (dd,  J  =  11.8,  5.5  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.54  (s,  2H),  3.26  (s,  3H),  2.46-2.13  (m,  8H),  1.55-1.48  (m,  1H),  0.38-0.30  (m,  2H),  0.19-0.16  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  569.2  (M+H)+.
【０４９５】
［実施例１１６］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、それぞれ１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジンに置き換え、実施例１６ｎを実施例１１４ｈに置き換えて、実施例１１６を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.07  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.27-7.15  (m,  2H),  7.07-6.96  (m,  2H),  6.30  (s,  1H),  4.03-3.94  (m,  2H),  3.75-3.66  (m,  5H),  3.39  (t,  J  =  11.3  Hz,  2H),  3.21  (s,  3H),  2.76-2.33  (m,  9H),  1.82  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  1.56-1.40  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  613.2  (M+H)+.
【０４９６】
［実施例１１７］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０４９７】
［実施例１１７ａ］
４−ブロモ−６−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１６ｆを（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸に置き換え、実施例１６ｉを実施例６３ｃに置き換えて、実施例１１７ａを調製した。
【０４９８】
［実施例１１７ｂ］
４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１６ｆを実施例６３ｅに置き換え、実施例１６ｉを実施例１１７ａに置き換えて、実施例１１７ｂを調製した。
【０４９９】
［実施例１１７ｃ］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１１４ｆの調製に使用した手順に従い、実施例１１４ｅを実施例１１７ｂに置き換えて実施例１１７ｃを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ7.88  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.44  -  7.33  (m,  6H),  7.18  -  7.11  (m,  1H),  7.10  -  7.03  (m,  1H),  7.02  -  6.95  (m,  2H),  6.87  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  5.92  (s,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.23  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  1.25  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  587.0  (M+H)+.
【０５００】
［実施例１１８］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０５０１】
［実施例１１８ａ］
４−ブロモ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１６ｆを（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸に置き換え、実施例１６ｉを実施例６３ｃに置き換えて、実施例１１８ａを調製した。
【０５０２】
［実施例１１８ｂ］
４−ブロモ−６−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
炭酸セシウム（０．１０３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０９１ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）および実施例１１８ａ（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で合わせ、密封チューブ内で１２０℃にて１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄褐色油状物を得、この黄褐色油状物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）勾配）によって精製して、標題化合物（０．０２７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
【０５０３】
［実施例１１８ｃ］
４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１６ｆを実施例６３ｅに置き換え、実施例１６ｉを実施例１１８ｂに置き換えて、実施例１１８ｃを調製した。
【０５０４】
［実施例１１８ｄ］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１１４ｆの調製に使用した手順に従い、実施例１１４ｅを実施例１１８ｃに置き換えて実施例１１８ｄを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.25  (dd,  J  =  4.9,  1.8  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  7.6,  1.8  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.27  -  7.14  (m,  2H),  7.12  -  7.06  (m,  2H),  7.00  (m,  1H),  6.69  (s,  1H),  3.78  -  3.74  (m,  4H),  3.74  (s,  3H),  3.28  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  3.10  -  3.05  (m,  4H),  1.29  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  606.1  (M+H)+.
【０５０５】
［実施例１１９］
４−［２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５０６】
［実施例１１９ａ］
エチル４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、実施例１６ｆを実施例１１４ｄに置き換えて実施例１１９ａを調製した。
【０５０７】
［実施例１１９ｂ］
４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１１９ａ（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および２．０Ｎ水酸化ナトリウム（７．３１ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を部分的に濃縮し、次いで０．１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた固体を濾過により収集し、乾燥して、標題化合物（１．３２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０５０８】
［実施例１１９ｃ］
Ｎ−エチル−４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１９ｂ（０．７４ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．５１４ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．１５１ｍＬ、１．９５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物を、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で処理した。この溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｎエタンアミン（１５．６５ｍＬ、１５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．７ｇ、１．７２７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【０５０９】
［実施例１１９ｄ］
４−（２−（２−アミノ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１９ｃ（０．０８１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メチルフェノール（０．０４９ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（０．０５５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率４４．２％）として得た。
【０５１０】
［実施例１１９ｅ］
４−［２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１９ｄ（０．０２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（２．９３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２．６２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（０．０１９ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率８７％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.35  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.35  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.82  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.00  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.70  (dd,  J  =  27.9,  8.3  Hz,  2H),  6.51  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  3.61  (s,  3H),  3.36  -  3.21  (m,  4H),  2.92  (s,  2H),  1.89  (s,  3H),  1.18-1.07  (m,  6H),  0.95  (tt,  J  =  9.7,  3.5  Hz,  1H),  0.32  (dt,  J  =  8.2,  3.0  Hz,  2H),  0.06  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H).  MS  (ESI+)  m/z  613.2  (M+H)+.
【０５１１】
［実施例１２０］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５１２】
［実施例１２０ａ］
２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−１−クロロ−３−メチルベンゼン
実施例１１４ｆの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１１４ｅを実施例１６ｉに置き換え、２，４−ジフルオロフェノールを２−クロロ−６−メチルフェノールに置き換えて、実施例１２０ａを調製した。
【０５１３】
［実施例１２０ｂ］
エチル４−（２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、実施例１６ｉを実施例１２０ａに置き換え、実施例１６ｆを実施例１１４ｄに置き換えて実施例１２０ｂを調製した。
【０５１４】
［実施例１２０ｃ］
４−（２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１１９ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１１９ａを実施例１２０ｂに置き換えて実施例１２０ｃを調製した。
【０５１５】
［実施例１２０ｄ］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（シアノメチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４ｍＬのバイアル内に、実施例１２０ｃ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を添加し、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、２−アミノアセトニトリル（０．０４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．０９ｍＬ）中溶液を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて１０分間振盪した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）勾配）によって精製して、標題生成物を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.94  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.27  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.80  (s,  1H),  6.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.58  (s,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.30  -  3.34  (m,  4H),  2.11  (s,  3H),1.14  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  540.1  (M+H)+.
【０５１６】
［実施例１２１］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−［１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２０ｄの調製に使用した手順に従い、２−アミノアセトニトリルを２−アミノ−Ｎ−メチルプロパンアミドに置き換えて実施例１２１を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H);  7.80  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  7.30  -  7.33  (m,  1H),  7.21  -  7.26  (m,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.68  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.44  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.63  (s,  3H),  3.24  -  3.29  (m,  2H),  2.62  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.33  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.19  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  MS  (ESI+)  m/z  585  (M+H)  +.
【０５１７】
［実施例１２２］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２０ｄの調製に使用した手順に従い、２−アミノアセトニトリルを２−アミノ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンに置き換えて実施例１２２を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.93  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.38  -  7.42  (m,  1H),  7.29  -  7.34  (m,  1H),  7.20  -  7.26  (m,  1H),  6.92  (s,  1H),  6.68  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.13  (s,  2H),  3.62  (s,  3H),  3.40  -  3.47  (m,  4H),  3.24  -  3.28  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.46  -  1.65  (m,  6H),  1.18  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  625  (M+H)  +.
【０５１８】
［実施例１２３］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２０ｄの調製に使用した手順に従い、２−アミノアセトニトリルを３−アミノプロパンニトリルに置き換えて実施例１２３を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.38  -  7.42  (m,  1H),  7.29  -  7.33  (m,  1H),  7.23  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.92  (s,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.62  (s,  3H),  3.52  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.25  -  3.29  (m,  2H),  2.74  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.19  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  553  (M+H)  +.
【０５１９】
［実施例１２４］
４−［２−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２０ｄの調製に使用した手順に従い、２−アミノアセトニトリルを２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドに置き換えて実施例１２４を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.93  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.39  -  7.42  (m,  1H),  7.29  -  7.33  (m,  1H),  6.92  (s,  1H),  7.21  -  7.26  (m,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.88  (s,  2H),  3.62  (s,  3H),  3.25  -  3.29  (m,  2H),  2.64  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.19  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  571  (M+H)  +.
【０５２０】
［実施例１２５］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
４ｍＬのバイアル内に、酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液のメタノール中１Ｍ溶液（ｐＨ＝４）（１．０ｍＬ）中の実施例１１４ｈ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて該緩衝溶液（０．０６ｍＬ）中の１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この後、７５ｍｇのＭＰ−シアノボロヒドリド樹脂（０．８９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、得られた混合物を６０℃にて終夜振盪した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）勾配）によって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.25  -  7.38  (m,  2H),  7.05  -  7.18  (m,  2H),  6.38  (s,  1H),  4.19  (s,  2H),  3.61  (s,  3H),  3.39  -  3.56  (m,  2H),  3.24  (s,  3H),  2.84  -  3.09  (m,  11H),  2.80  (s,  3H),  2.07  (s,  2H),  1.75  (s,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  626  (M+H)  +.
【０５２１】
［実施例１２６］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１２５の調製に使用した手順に従い、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを１−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパンに置き換えて実施例１２６を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  8.03  -  8.14  (m,  1H),  7.98  -  8.03  (m,  1H),  7.94  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.61  -  7.74  (m,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.25  -  7.36  (m,  2H),  7.05  -  7.15  (m,  2H),  6.81  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.74  (dd,  J  =  7.2,  5.4  Hz,  1H),  6.50  (s,  1H),  4.48  (s,  2H),  3.96  (s,  2H),  3.62  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  3.39  (d,  J  =  5.1  Hz,  4H),  3.24  (s,  3H),2.11  -  2.24  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  620(M+H)  +.
【０５２２】
［実施例１２７］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［３−（フラン−２−イル）モルホリン−４−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１２５の調製に使用した手順に従い、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを３−（フラン−２−イル）モルホリンに置き換えて実施例１２７を調製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.96  -  8.05  (m,  1H),  7.86  -  7.96  (m,  1H),  7.59  -  7.70  (m,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.25  -  7.37  (m,  2H),  7.03  -  7.12  (m,  2H),  6.57  -  6.64  (m,  1H),  6.46  -  6.53  (m,  1H),  6.23  (s,  1H),  4.04  -  4.12  (m,  1H),  3.66  -  4.01  (m,  6H),  3.60  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  2.96  -  3.02  (m,  1H),  2.64  -  2.72  (m,  1H).  MS  (ESI+)  m/z  596  (M+H)  +.
【０５２３】
［実施例１２８］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１２５の調製に使用した手順に従い、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジンに置き換えて実施例１２８を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.98  -  8.04  (m,  1H),  7.94  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.26  -  7.37  (m,  2H),  7.06  -  7.14  (m,  2H),  6.53  (s,  1H),  4.50  -  4.57  (m,  1H),  4.48  (s,  2H),  3.63  (s,  3H),  3.50  -  3.59  (m,  2H),  3.24  (s,  3H),  3.19  (t,  J  =  12.3  Hz,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.22  -  2.31  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),2.06  -  2.16  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  623  (M+H)  +.
【０５２４】
［実施例１２９］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１２５の調製に使用した手順に従い、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを１−（アゼチジン−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて実施例１２９を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.98  -  8.01  (m,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.25  -  7.33  (m,  2H),  7.02  -  7.11  (m,  2H),  6.50  (s,  1H),  5.88  (s,  1H),  5.12  -  5.27  (m,  1H),  4.65  (s,  2H),  4.44  -  4.59  (m,  4H),  3.62  (s,  3H),  3.23  (s,  3H),  2.15  (d,  J  =  8.9  Hz,  6H).  MS  (ESI+)  m/z  594  (M+H)  +.
【０５２５】
［実施例１３０］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１２５の調製に使用した手順に従い、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンに置き換えて実施例１３０を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.25  -  7.38  (m,  2H),  7.03  -  7.16  (m,  2H),  6.47  (s,  1H),  4.37  (s,  2H),  3.80  -  3.89  (m,  4H),  3.62  (s,  3H),  3.50  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  3.27  -  3.32  (m,  1H),  3.24  (s,  3H),  3.14  -  3.21  (m,  4H),  2.89  -  3.01  (m,  2H),  2.17  -  2.30  (m,  2H),1.81  -  1.99  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  613  (M+H)  +.
【０５２６】
［実施例１３１］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１２５の調製に使用した手順に従い、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾールに置き換えて実施例１３１を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  7.94  -  8.02  (m,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.25  -  7.35  (m,  2H),  7.02  -  7.13  (m,  2H),  6.20  (s,  1H),  4.35  -  4.44  (m,  1H),  4.02  -  4.24  (m,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.23  (s,  3H),  3.17  -  3.23  (m,  1H),  2.83  -  2.92  (m,  1H),  2.29  -  2.41  (m,  1H),  2.27  (s,  3H),  2.03  -  2.13  (m,  1H),1.85  -  2.02  (m,  2H).  MS  (ESI+)  m/z  596  (M+H)  +.
【０５２７】
［実施例１３２］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１２５の調製に使用した手順に従い、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンに置き換えて実施例１３２を調製した。1H  NMR  (DMSO-d6)δ:  8.10  -  8.18  (m,  1H),  7.97  -  8.05  (m,  1H),  7.94  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.61  -  7.72  (m,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.24  -  7.37  (m,  2H),  7.04  -  7.13  (m,  2H),  6.92  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.24  (s,  3H),  6.76  -  6.83  (m,  1H),  6.51  (s,  1H),  4.48  (s,  2H),  3.65  -  3.88  (m,  4H),  3.62  (s,  3H),  3.24  -  3.29  (m,  4H).  MS  (ESI+)  m/z  606  (M+H)  +.
【０５２８】
［実施例１３３］
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１１９ｄ（３０．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、水中５０％テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。この反応混合物に、水中５０％テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にてさらに３時間撹拌した。この反応混合物に、水中５０％テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にてさらに１６時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ／水中５０−１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（３．６ｍｇ、１０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.35  (s,  1H),  8.33  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.64  (s,  1H),  6.99  (dd,  J  =  10.3,  5.4  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.49  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.83  (s,  br,  1H),  3.69  -  3.61  (m,  2H),  3.59  (s,  3H),  3.58  -  3.51  (m,  2H),  3.32  -  3.25  (m,  4H),  3.08  -  2.99  (m,  2H),  2.46  -  2.38  (m,  1H),  1.85  (s,  3H),  1.83  -  1.76  (m,  1H),  1.45  -  1.38  (m,  1H),  1.17  -  1.10  (m,  6H).  (ESI+)  m/z  593  (M+H)+.
【０５２９】
［実施例１３４］
（２Ｅ）−３−｛４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチルプロパ−２−エンアミド
【０５３０】
［実施例１３４ａ］
（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）アクリレート
実施例６３ｃ（１．５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２４２ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．５９２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０６１ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中混合物を、１００℃にて１時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１ｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を得た。
【０５３１】
［実施例１３４ｂ］
（Ｅ）−エチル３−（４−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）アクリレート
実施例１６ｊの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１６ｆを実施例６３ｅに置き換え、実施例１６ｉを実施例１３４ａに置き換えて、実施例１３４ｂを調製した。
【０５３２】
［実施例１３４ｃ］
（Ｅ）−エチル３−（４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）アクリレート
実施例１１４ｆの調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例１１４ｅを実施例１３４ｂに置き換え、２，４−ジフルオロフェノールを２，６−ジメチルフェノールに置き換えて、実施例１３４ｃを調製した。
【０５３３】
［実施例１３４ｄ］
実施例１１９ｂの調製に使用した手順に従い、実施例１１９ａを実施例１３４ｃに置き換えて実施例１３４ｄを調製した。
【０５３４】
［実施例１３４ｅ］
（２Ｅ）−３−｛４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチルプロパ−２−エンアミド
実施例１１９ｃの調製に使用した手順に従い、実施例１１９ｂを実施例１３４ｄに置き換えて実施例１３４ｅを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.03  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  15.8  Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.20-7.07  (m,  3H),  6.68  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.66-6.57  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.37  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  3.27  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  2.10  (s,  6H),  1.29  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).  MS  (ESI+)  m/z  534.2  (M+H)+.
【０５３５】
［実施例１３５］
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０５３６】
［実施例１３５ａ］
２−（２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
実施例２１ｂ（３．０２７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（１．５３４ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．６８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１時間加熱し、周囲温度に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、次いでメタノールとすり混ぜた。濾液を合わせ、濃縮してメタノールを除去した。第２の収穫物が溶液から析出した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、次いでメタノールとすり混ぜた。２つの部分を真空オーブン内で７０℃にて終夜乾燥して、標題化合物（３．４８６ｇ、８２％）を得た。
【０５３７】
［実施例１３５ｂ］
エチル４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１１４ｄ（４ｇ、８ｍｍｏｌ）、実施例１３５ａ（３．４１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．３５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．６５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で３０分間スパージした。これに、窒素スパージした１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）をシリンジにより添加した。反応混合物を６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで２０分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０から８０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を不純混合物として得た。物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０−２５％酢酸エチル）によってさらに精製して、標題化合物（３．７３ｇ、７２％）を得た。
【０５３８】
［実施例１３５ｃ］
４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１３５ｂ（４．２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．７７５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および水（１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃にて５時間加熱し、周囲温度に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン内で７０℃にて終夜乾燥して、賦形剤として２８モル％の１，４−ジオキサンを有する標題化合物を得た（３．０８ｇ、９７％）。
【０５３９】
［実施例１３５ｄ］
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３５ｃ（ＤＭＳＯ中０．１２Ｍ、３００μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＤＭＳＯ中０．１５Ｍ、３００μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＤＭＳＯ中０．１５Ｍ、３００μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（ＤＭＳＯ中０．４０Ｍ、１３７μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４ｍＬのバイアル内で合わせ、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通過させ、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１７５℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流速で使用して（０−０．５分が５％Ａ、０．５−６．５分が５−１００％Ａの直線勾配、６．５−８．５分が１００％Ａ、８．５−９．０分が１００−５％Ａの直線勾配、９．０−１０分が５％Ａ）、標題化合物（８．７２ｍｇ、収率４５．２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.18  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  7.13  (dd,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.62  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.65  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  2.18  (ddd,  J  =  13.2,  8.3,  4.9  Hz,  1H),  2.04  (s,  6H),  1.12  (dt,  J  =  8.1,  3.2  Hz,  2H),  0.98  (dt,  J  =  6.9,  4.0  Hz,  2H).    MS  (APCI+)  m/z  563.0  (M+MeOH+H)+.
【０５４０】
［実施例１３６］
２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３５ｄに記載した手順と同じ手順を使用し、Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドをＮ’−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシイミドアミドに置き換えて実施例１３６（９．５８ｍｇ、４６．０％）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ8.00  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.18  (m,  2H),  7.13  (m,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.65  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  2.86  (tt,  J  =  11.0,  3.6  Hz,  1H),  2.05  (s,  6H),  1.98  (m,  2H),  1.77  (dt,  J  =  11.7,  3.1  Hz,  2H),  1.68  (m,  1H),  1.54  (qd,  J  =  12.4,  2.9  Hz,  2H),  1.40  (qt,  J  =  12.3,  3.0  Hz,  2H),  1.26  (m,  1H).    MS  (APCI+)  m/z  605.1  (M+MeOH+H)+.
【０５４１】
［実施例１３７］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３５ｄに記載した手順と同じ手順を使用し、Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミドをＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミドに置き換えて実施例１３７（１４．０ｍｇ、７６．８％）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ8.09  (m,  2H),  8.03  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.63  (m,  3H),  7.59  (s,  1H),  7.19  (m,  3H),  7.12  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.08  (s,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  599.1  (M+MeOH+H)+.
【０５４２】
［実施例１３８］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３５ｃ（ＤＭＳＯ中０．２１Ｍ、２００μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＤＭＳＯ中０．２８Ｍ、２００μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．３当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＤＭＳＯ中０．２８Ｍ、２００μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（ＤＭＳＯ中０．４０Ｍ、１３９μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、４ｍＬのバイアル内で合わせ、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通過させ、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１７５℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流速で使用して（０−０．５分が５％Ａ、０．５−６．５分が５−１００％Ａの直線勾配、６．５−８．５分が１００％Ａ、８．５−９．０分が１００−５％Ａの直線勾配、９．０−１０分が５％Ａ）、標題化合物（６．３３ｍｇ、収率２１．７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ9.23  (dd,  J  =  2.1,  0.7  Hz,  1H),  8.79  (dd,  J  =  4.9,  1.7  Hz,  1H),  8.42  (dt,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.63  (m,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.16  (m,  3H),  7.10  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  3.21  (s,  3H),  2.07  (s,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  600.0  (M+MeOH+H)+.
【０５４３】
［実施例１３９］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３８に記載した手順と同じ手順を使用し、Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドをＮ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドに置き換えて実施例１３９（５．８９ｍｇ、２０．１％）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ8.77  (ddd,  J  =  4.7,  1.6,  0.9  Hz,  1H),  8.15  (m,  1H),  8.04  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.61  (ddd,  J  =  7.6,  4.8,  1.1  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.16  (m,  3H),  7.10  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.66  (s,  3H),  3.21  (s,  3H),  2.07  (s,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  600.0  (M+MeOH+H)+.
【０５４４】
［実施例１４０］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３８に記載した手順と同じ手順を使用し、Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドをＮ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミドに置き換えて実施例１４０（２．５８ｍｇ、８．８％）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ9.31  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.85  (m,  2H),  8.01  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.16  (m,  2H),  7.11  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  3.21  (s,  3H),  2.07  (s,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  601.0  (M+MeOH+H)+.
【０５４５】
［実施例１４１］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３８に記載した手順と同じ手順を使用し、Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドをＮ’−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシイミドアミドに置き換えて実施例１４１（７．２ｍｇ、２４．３％）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ7.99  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.16  (m,  2H),  7.11  (m,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.91  (dt,  J  =  11.4,  3.7  Hz,  2H),  3.65  (s,  3H),  3.51  (td,  J  =  11.3,  2.5  Hz,  2H),  3.20  (s,  3H),  3.15  (m,  1H),  2.05  (s,  6H),  1.96  (m,  2H),  1.81  (m,  2H).    MS  (APCI+)  m/z  607.1  (M+MeOH+H)+.
【０５４６】
［実施例１４２］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１３８に記載した手順と同じ手順を使用し、Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドをＮ’−ヒドロキシチアゾール−４−カルボキシイミドアミドに置き換えて実施例１４２（５．５ｍｇ、１８．６％）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6-D2O)δ9.26  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.46  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.15  (m,  3H),  7.11  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.66  (s,  3H),  3.21  (s,  3H),  2.06  (s,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  606.0  (M+MeOH+H)+.
【０５４７】
［実施例１４３］
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−２−メチルプロピル］−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
０℃の実施例１３５ｃ（７４．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）（５５μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０分間撹拌した。ピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−（ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルアミン二塩酸塩（１０８．０６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ｐＨ７の緩衝液で抽出した。濾過および溶媒除去の後、粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、３０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が５％Ａ、０．５−６．５分が５−１００％Ａの直線勾配、６．５−８．５分が１００％Ａ、８．５−９．０分が１００−５％Ａの直線勾配、９．０−１０分が５％Ａ）。試料を１．５ｍＬのＤＭＳＯ：メタノール（１：１）に注入した。以下のモジュール：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ  ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｖａｒｅｘ  ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃインターフェースボックス；および２台のＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４画分収集器からなるカスタム精製システムを使用した。システムは、画分収集器制御および画分追跡用のＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。画分をＵＶシグナル閾値に基づいて収集し、続いて、選択した画分は、７０：３０  メタノール：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流速で使用するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ上でのポジティブＡＰＣＩイオン化を使用するフローインジェクション分析質量分析によって分析した。ＬＣＱ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  １．２ソフトウェアを実行させるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱおよびＡｂｂｏｔｔの開発によるＶｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃアプリケーションにより制御される画分注入用のＧｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラーを使用して、ループインジェクション質量スペクトルを取得した。記載されている通りに精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.96  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.25  -  7.05  (m,  3H),  6.94  (s,  1H),  6.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.66  (s,  2H),  3.64  (s,  3H),  3.48  (m,  4H),  3.20  (s,  3H),  2.03  (s,  6H),  1.40  (s,  6H),  1.33  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  592.1  (M+H)+.
【０５４８】
［実施例１４４］
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４３の調製に使用した手順に従い、２−（ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルアミン二塩酸塩を４−（ジエチルアミノ）ブチルアミンに置き換えて実施例１４４のトリフルオロ酢酸塩を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.96  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.19  -  7.07  (m,  3H),  6.87  (s,  1H),  6.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.63  (s,  3H),  3.32  (m,  2H),  3.19  (s,  3H),  3.15  -  3.03  (m,  6H),  2.03  (s,  6H),  1.76  -  1.55  (m,  4H),  1.22  (t,  J  =  7.3  Hz,  6H).    MS  (APCI+)  m/z  592.1  (M+H)+.
【０５４９】
［実施例１４５］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５０】
［実施例１４５ａ］
２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−１−フルオロベンゼン（１．２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．２２５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、１１０℃にて終夜加熱した。水性後処理、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル勾配）により、標題化合物（１．６２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
【０５５１】
［実施例１４５ｂ］
（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルフェニル）メタノール
実施例１４５ａ（３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％（酢酸エチル／石油エーテル））によって精製して、標題化合物（２．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０５５２】
［実施例１４５ｃ］
２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン
実施例１４５ｂ（７００ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、三臭化リン（０．１８８ｍＬ、１．９９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物を精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０５５３】
［実施例１４５ｄ］
１−（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１４５ｃ（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（６８．４ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を、５ｍＬのバイアルに入れた。混合物を５０℃にて終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０５５４】
［実施例１４５ｅ］
４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）およびエタノール（１４０ｍＬ）中の実施例１１４ｃ（７．２５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を７５℃にて加熱して溶解させ、次いで３５℃に冷却した。この溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（９７ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃にて開始２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、続いて水（３００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度にて終夜撹拌した。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、水ですすぎ、真空中で５０℃にて２４時間乾燥して、標題化合物（６．４１ｇ、収率９８％）を得た。
【０５５５】
［実施例１４５ｆ］
４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｅ（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中混合物を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（８．３３ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．５ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。エチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（１１ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を周囲温度にて６時間４０分続けた。次いで、反応混合物を６００ｍＬの水で希釈し、周囲温度にて終夜撹拌した。固体を真空濾過により収集し、１Ｌの水ですすいだ。固体を、空気を吸引して通すことにより１時間乾燥し、次いで真空オーブン内で７０℃にてさらに乾燥して、標題化合物（５．５４ｇ、収率９３％）を得た。
【０５５６】
［実施例１４５ｇ］
Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｆ（２．５０４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．４１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．５２１ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３０８ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．４７３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５分間パージした。ジオキサン（４２ｍＬ、窒素で十分に脱気した。）をフラスコ内に移し、混合物を窒素でさらに５分間パージした。反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％−１００％酢酸エチル）によって精製して、固体を得た。この固体をヘプタンとすり混ぜて、標題化合物（１．８９ｇ、収率６５％）を得た。
【０５５７】
［実施例１４５ｈ］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｄ１（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、実施例１４５ｇ（１７．４５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．４８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．２１ｍｇ、４．５９μｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１．３４３ｍｇ、４．５９μｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、窒素下で十分に脱気し、次いで６０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．０５％ＴＦＡ／水中５−９５％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)δ8.32  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.05  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.5  Hz,  2H),  7.54  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.29  (s,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.46  (s,  1H),  5.53  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  4.03  (s,  3H),  3.70  (q,  J  =  7.3  Hz,  1H),  3.61  -  3.51  (m,  5H),  2.37  (s,  3H),  1.58  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  1.50  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  574.3  (M+H)+.
【０５５８】
［実施例１４６］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５９】
［実施例１４６ａ］
Ｎ−エチル−４−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−ホルミル−６−メチルフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｇ（５００ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５３ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（３８．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および実施例１４５ａ（５５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を窒素で１５分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物をアルゴン下で６０℃にて４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０−７０％の３：１  酢酸エチル／エタノール）によって精製して、標題化合物（５３０ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０５６０】
［実施例１４６ｂ］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４６ａ（１４０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０６０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２滴の酢酸の１，２ジクロロエタン（２０ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ／水中０−１００％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（５４．５ｍｇ、収率４０％）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-  d6)δ12.4  (bs,  1H),  8.35  (bs,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.28  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.19  (dd,  J  =  8.0,  6.8  Hz,  1H),  6.81  (s,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.61  (s,  3H),  3.30  (m,  8H),  3.25  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.14  (bs,  4H),  2.06  (s,  3H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.12  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  593.3  (M+H)+.
【０５６１】
［実施例１４７］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４６ｂの調製について記載した手順に従い、モルホリンをピペリジンに置き換えて実施例１４７を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ12.32  (s,  1H),  8.35  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.21  -  7.15  (m,  1H),  6.81  (s,  1H),  6.57  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.61  (s,  4H),  3.32  (s,  5H),  3.32  -  3.20  (m,  6H),  3.03  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  2.08  (s,  3H),  2.06  (s,  5H),  1.21  (s,  7H),  1.13  (dd,  J  =  13.5,  7.2  Hz,  8H).  MS  (ESI+)  m/z  591.4  (M+H)+.
【０５６２】
［実施例１４８］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（２−フェニルエチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５６３】
［実施例１４８ａ］
エチル４−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−ホルミル−６−メチルフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１１４ｄ（９１４ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中脱気溶液に、実施例１４５ａ（７００ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（５３．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１６３ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で６０℃にて４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、セライトで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を得た。
【０５６４】
［実施例１４８ｂ］
エチル４−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−メチル−６−スチリルフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）
窒素下で、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（３４５ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９７５ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を−３０℃にて滴下添加した。混合物を２０℃にて１時間撹拌した。実施例１４８ａ（３００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を、混合物に−７８℃にて滴下添加した。混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０−５０％酢酸エチル勾配）によって精製して、標題化合物（３１０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
【０５６５】
［実施例１４８ｃ］
４−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−メチル−６−スチリルフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）
実施例１４８ｂ（３００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水和物（１６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃にて１．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、ｐＨを濃塩酸の添加により２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１８５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
【０５６６】
［実施例１４８ｄ］
Ｎ−エチル−４−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−メチル−６−スチリルフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｅ／Ｚ混合物）
窒素下で、実施例１４８ｃ（１８０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、エタンアミン（０．３１７ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ、流速：０．７ｍＬ／分；勾配：２．０分間で５％Ｂから９５％Ｂ、０．６分間保持；２５４ｎｍで、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｚ）−Ｎ−エチル−４−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−メチル−６−スチリルフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（５８．３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３１％）および（Ｅ）−Ｎ−エチル−４−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−メチル−６−スチリルフェノキシ）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（２．６ｍｇ、４．３６μｍｏｌ、収率１．４％）を得た。
【０５６７】
［実施例１４８ｅ］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−メチル−６−（２−フェニルエチル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
窒素下で、実施例１４８ｄ（５ｍｇ、８．３９μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７９ｍｇ、１．６７９μｍｏｌ）を添加した。混合物に水素を加えた。混合物を水素（２気圧）下で２０℃にて１時間撹拌した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（５ｍｇ、収率１００％）を薄黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)δ8.32  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.05  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.5  Hz,  2H),  7.54  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.29  (s,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.46  (s,  1H),  5.53  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  4.03  (s,  3H),  3.70  (q,  J  =  7.3  Hz,  1H),  3.61  -  3.51  (m,  5H),  2.37  (s,  3H),  2.04  -  2.04  (m,  1H),  2.02  -  2.01  (m,  1H),  1.58  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  1.50  (t,  J  =  7.3  Hz,  4H).    MS  (ESI+)  m/z  598.2  (M+H)+.
【０５６８】
［実施例１４９］
４−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０５６９】
［実施例１４９ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモ−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６３ｃ（１．３２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．９６４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０６８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１５分間パージした。テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、反応容器に移した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９８１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でさらに５分間パージし、３５℃にて２０時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１−２％メタノール）によって精製し、続いてヘプタンとすり混ぜて、標題化合物（１．２９ｇ、７９％）を得た。
【０５７０】
［実施例１４９ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−メチル−７−オキソ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１４９ａ（１．２６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５８９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１５分間パージした。ジオキサン（２０ｍＬ）を窒素で１５分間パージし、反応容器に移した。反応混合物を７０℃にて１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０−４０％の３：１  酢酸エチル／エタノール）によって精製し、続いてヘプタンとすり混ぜて、標題化合物（５４５ｍｇ、４０％）を得た。
【０５７１】
［実施例１４９ｃ］
２−ブロモ−１−（シクロヘキシルオキシ）−４−（エチルスルホニル）ベンゼン
シクロヘキサノール（３．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．３２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて１０分間撹拌した。この反応混合物に、実施例１６ｉ（４．０１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて６時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０−４０％酢酸エチル）によって精製し、真空により乾燥して、標題化合物（５．２１ｇ、１００％）を得た。
【０５７２】
［実施例１４９ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−１−トシル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１４９ｂ（５００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、実施例１４９ｃ（２５６ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１９．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１５分間パージした。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、反応容器に移した。反応混合物を６０℃にて３時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０−５０％の３：１  酢酸エチル／エタノール）によって精製し、続いてヘプタンとすり混ぜて、標題化合物（４８０ｍｇ、８０％）を得た。
【０５７３】
［実施例１４９ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１４９ｄ（４７８ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１４０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を７０℃にて１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３１８ｍｇ、８２％）を得た。
【０５７４】
［実施例１４９ｆ］
４−［２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１４９ｅ（３０９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンと２回共沸させ、エチルエーテルとすり混ぜて、標題化合物（３１５ｍｇ、１００％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.11  (s,  1H),  8.78  -  8.64  (m,  1H),  8.52  -  8.38  (m,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.80  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.29  (s,  1H),  6.29  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  4.67  -  4.41  (m,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.44  -  3.36  (m,  2H),  3.27  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.15  -  3.03  (m,  2H),  2.26  -  2.17  (m,  2H),  2.14  -  2.01  (m,  2H),  1.91  -  1.79  (m,  2H),  1.58  -  1.47  (m,  2H),  1.45  -  1.26  (m,  5H),  1.22  -  1.08  (m,  4H).  (ESI+)  m/z  564  (M+H)+.
【０５７５】
［実施例１５０］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−６−メチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５７６】
［実施例１５０ａ］
１−（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例１４５ｄの調製について記載した手順に従い、１Ｈ−ピラゾールを１Ｈ−イミダゾールに置き換えて実施例１５０ａを調製した。
【０５７７】
［実施例１５０ｂ］
Ｎ−エチル−４−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−６−メチルフェノキシ］フェニル｝−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｈの調製について記載した手順に従い、実施例１４５ｄを実施例１５０ａに置き換えて実施例１５０ｂを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.31  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.03  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.67  (m,  2H),  7.56  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.08  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  6.87  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.35  (m,  2H),  4.00  (s,  3H),  3.68  (dd,  J  =  14.7,  7.3  Hz,  3H),  3.55  (q,  J  =  7.4  Hz,  3H),  2.41  (s,  3H),  1.58  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.49  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    ).    MS  (ESI+)  m/z  575.2  (M+H)+.
【０５７８】
［実施例１５１］
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５７９】
［実施例１５１ａ］
１−（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルベンジル）ピロリジン−２−オン
０℃の実施例１４５ｃ（３００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびピロリジン−２−オン（１７１ｍｇ、２．００８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５６．２ｍｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率４９．５％）を得た。
【０５８０】
［実施例１５１ｂ］
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｈの調製について記載した手順に従い、実施例１４５ｄを実施例１５１ａに置き換えて実施例１５１ｂを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.32  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.13  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.56  (m,  3H),  7.29  (s,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.07  (m,  2H),  4.05  (s,  3H),  3.71  (q,  J  =  7.2  Hz,  3H),  3.57  (q,  J  =  7.4  Hz,  3H),  3.45  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.52  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.16  (m,  2H),  1.58  (t,  J  =  7.4  Hz,  4H),  1.53  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  562.2  (M-28)+.
【０５８１】
［実施例１５２］
４−［２−｛２−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５８２】
［実施例１５２ａ］
２−（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルベンジル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
実施例１５１ａの調製について記載した手順に従い、ピロリジン−２−オンをイソチアゾリジン１，１−ジオキシドに置き換えて実施例１５２ａを調製した。
【０５８３】
［実施例１５２ｂ］
４−［２−｛２−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）メチル］−６−メチルフェノキシ｝−５−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｈの調製について記載した手順に従い、実施例１４５ｄを実施例１５２ａに置き換えて実施例１５２ｂを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.28  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.09  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.48  (m,  1H),  4.09  (m,  1H),  4.01  (s,  3H),  3.69  (m,  2H),  3.53  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  3.25  (m,  4H),  2.42  (m,  2H),  2.30  (s,  3H),  1.54  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.50  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z  627.4  (M+H)+.
【０５８４】
［実施例１５３］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル｝フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０５８５】
［実施例１５３ａ］
メチル３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−ニトロベンゾエート
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（７０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（４２．９ｇ、３５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８．３ｇ、４２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）中混合物を、１２０℃にて４時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、７３ｇ（６９％）の標題化合物を得た。
【０５８６】
［実施例１５３ｂ］
メチル４−アミノ−３−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンゾエート
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の実施例１５３ａ（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、炭素上パラジウム（５．３０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０ｐｓｉの水素雰囲気および４０℃にて４０時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通して濾過し、濾液を濃縮して、２５ｇ（９３％）の標題化合物を得た。
【０５８７】
［実施例１５３ｃ］
メチル３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−ヨードベンゾエート
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の実施例１５３ｂ（２５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を、０℃にて濃塩酸（１４０ｍＬ、１６９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌した。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（７．６３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。この溶液に、ヨウ化カリウム（３０．６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、１８ｇ（５１％）の標題化合物を得た。
【０５８８】
［実施例１５３ｄ］
メチル３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−（２−（エチルカルバモイル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾエート
実施例１５３ｃ（１．８４３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、実施例１４５ｇ（１．５１３７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６２７ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２０１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，６−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．２１８ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、窒素で９０分間フローパージした。脱気したテトラヒドロフラン（３５．１ｍＬ）および水（８．７７ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１  石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、２．００８４ｇ（９７％）の標題化合物を得た。
【０５８９】
［実施例１５３ｅ］
３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−（２−（エチルカルバモイル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）安息香酸
実施例１５３ｄ（１．１１７５ｇ、２．３６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７．７０ｍＬ）および水（５．９０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．９９０ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度にて２晩にわたって撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、固体を水ですすぎ、乾燥して、１．０２１３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０５９０】
［実施例１５３ｆ］
４−（２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１５３ｅおよびジイソプロピルエチルアミンの溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１３Ｍおよび０．３９Ｍ、３００μＬ、０．０３９ｍｍｏｌの実施例１５３ｅ（１．０当量）および０．１１ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミン（３．０当量））、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１６Ｍ、３００μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）アセトアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１４７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、完成するまで撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５−１００％アセトニトリル）によって精製して、１８．５ｍｇの標題化合物（６４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)δ8.49  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.32  (s,  1H),  7.20  (dd,  J  =  7.6,  1.5  Hz,  1H),  7.05  (s,  3H),  6.86  (s,  1H),  6.49  (s,  1H),  4.68  (s,  2H),  3.93  -  4.00  (m,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.31  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.60  (s,  3H),  1.93  (s,  6H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  MS  (APCI+)  m/z  621.6  (M+H)+.
【０５９１】
［実施例１５４］
４−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−｛メチル［１−（プロパノイルオキシ）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１５３ｆの調製に使用した手順に従い、Ｎ−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）アセトアミドを４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルプロピオネートに置き換えて実施例１５４を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)δ7.55  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.02  -  7.18  (m,  4H),  6.90  (s,  1H),  6.31  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.05  (q,  J  =  7.1  Hz,  4H),  3.61  (s,  3H),  3.30  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.73  (s,  3H),  2.64  (t,  J  =  12.9  Hz,  2H),  2.03  (s,  6H),  1.56  -  1.69  (m,  2H),  1.47  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.17  (dt,  J  =  18.0,  7.1  Hz,  6H).  MS  (APCI+)  m/z  628.6  (M+H)+.
【０５９２】
［実施例１５５］
１−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０５９３】
［実施例１５５ａ］
１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（１１．８７ｇ、９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中混合物を、１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２８ｇ、収率８９％）を得た。
【０５９４】
［実施例１５５ｂ］
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）アニリン
実施例１５５ａ（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液を、２５０ｍＬボトル内の１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６１６ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３０ｐｓｉの水素雰囲気下で４０℃にて２４時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（８．６ｇ、収率５５％）を得た。
【０５９５】
［実施例１５５ｃ］
１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例１５５ｂ（５．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、０℃にて濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌した。この溶液に、水（６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３８３ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。この溶液に、水（２０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（５．５５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（８．９ｇ、収率８９％）を得た。
【０５９６】
［実施例１５５ｄ］
エチル１−ベンジル−４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１６ｆ（２．３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、実施例１５５ｃ（２．２７０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．１５４ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．１１９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで３０分間スパージした。脱気したジオキサン（３０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の混合物を添加し、反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中２０−１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．７７ｇ、収率３３．４％）を得た。
【０５９７】
［実施例１５５ｅ］
エチル４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１５５ｄ、アニソール（１．５８５ｍＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中混合物を、９０℃にて４時間加熱した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をメタノール（５０ｍＬ）に入れ、得られた固体を濾過し、メタノールですすぎ、乾燥して、標題化合物（３．１ｇ、収率６３％）を得た。
【０５９８】
［実施例１５５ｆ］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
０℃にて撹拌した実施例１５５ｅ（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３９８ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。混合物を濾過して、未溶解物質を除去した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンとすり混ぜ、得られた固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（０．１０ｇ、収率５５％）を得た。
【０５９９】
［実施例１５５ｇ］
４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
０℃の実施例１５５ｆ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．８４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ）の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．８０ｇ、収率７０％）を得た。
【０６００】
［実施例１５５ｈ］
１−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、実施例１６ｎを実施例１５５ｇに置き換え、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンをＮ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドに置き換えて実施例１５５ｈを調製した。反応混合物を濃縮し、粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸／水中１０−５０％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ピリジン-d5)δ13.59  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.47  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.22  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.41  (td,  J  =  9.1,  5.5  Hz,  1H),  7.31  -  7.23  (m,  2H),  7.15  (dd,  J  =  8.6,  1.1  Hz,  1H),  7.04  (dddd,  J  =  11.8,  7.3,  3.6,  2.1  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.01  (s,  2H),  3.63  (s,  3H),  3.42  (s,  3H),  3.34  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.09  -  2.93  (m,  4H),  2.89  (s,  6H),  2.48  (d,  J  =  14.8  Hz,  2H),  2.27  (t,  J  =  8.1  Hz,  2H),  2.14  (dt,  J  =  14.1,  7.7  Hz,  2H),  1.78  (p,  J  =  7.5  Hz,  2H).    MS  (APCI+)  m/z  681.9  (M+H)+.
【０６０１】
［実施例１５６］
４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−２−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、実施例１６ｎを実施例１５５ｇに置き換え、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールに置き換えて実施例１５６を調製した。反応混合物を濃縮し、粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％トリフルオロ酢酸／水中１０−５０％アセトニトリル）によって精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ピリジン-d5)δ13.76  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.47  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  3.85  -  3.68  (m,  3H),  8.34  (s,  1H),  8.21  (dd,  J  =  8.7,  2.5  Hz,  1H),  7.45  -  7.29  (m,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.06  -  6.95  (m,  2H),  6.59  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  3.99  (s,  2H),  3.80  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  3.73  (dd,  J  =  7.9,  6.2  Hz,  2H),  3.63  (s,  3H),  3.42  (s,  4H),  2.50  (m,  1H).    MS  (APCI+)  m/z  566.8  (M+H)+.
【０６０２】
［実施例１５７］
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソアゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６０３】
［実施例１５７ａ］
１−（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルベンジル）アゼチジン−２−オン
実施例１４５ｃ（３００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（７１．４ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２１．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃にて２日間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製して、標題化合物（０．０７０ｇ、収率２４％）を得た。
【０６０４】
［実施例１５７ｂ］
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソアゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｈの調製について記載した手順に従い、実施例１４５ｄを実施例１５７ａに置き換えて実施例１５７ｂを調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.31  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.13  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.57  (m,  3H),  7.29  (s,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.84  (m,  1H),  4.35  (m,  1H),  4.04  (s,  3H),  3.71  (q,  J  =  7.3  Hz,  3H),  3.56  (q,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.27  (t,  J  =  3.9  Hz,  2H),  2.96  (m,  2H),  2.34  (s,  3H),  1.57  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.52  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).    MS  (ESI+)  m/z    (M+H)+.
【０６０５】
［実施例１５８］
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６０６】
［実施例１５８ａ］
１−（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−メチルベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１５１ａの調製について記載した手順に従い、ピロリジン−２−オンをピリジン−２（１Ｈ）−オンに置き換えて実施例１５８ａを調製した。粗混合物を、ジクロロメタン中２０−１００％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０６０７】
［実施例１５８ｂ］
Ｎ−エチル−４−［５−（エチルスルホニル）−２−｛２−メチル−６−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４５ｈの調製について記載した手順に従い、実施例１４５ｄを実施例１５８ａに置き換えて実施例１５８ｂを調製した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)δ10.92  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.77  (m,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.22  (m,  3H),  7.12  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  7.01  (s,  1H),  6.44  (dd,  J  =  8.8,  5.5  Hz,  2H),  6.07  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.55  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  4.63  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.50  (m,  2H),  3.13  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.96  (s,  3H),  1.30  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.24  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H).    MS  (ESI+)  m/z    (M+H)+.
【０６０８】
［実施例１５９］
３−［（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］プロパンアミド
実施例１６ｏの調製に使用した手順に従い、実施例１６ｎを実施例１５５ｇに置き換え、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを３−アミノプロパンアミドに置き換えて実施例１５９を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.85  (s,  1H),  7.98  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.56  -  7.46  (m,  1H),  7.46  -  7.37  (m,  2H),  7.33  (s,  1H),  7.21  -  7.12  (m,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.16  (s,  1H),  3.73  (s,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.60  (t,  2H),  2.17  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H).    MS  (APCI+)  m/z  531.2  (M+H)+.
【０６０９】
［実施例１６０］
メチル３−［｛３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−［２−（エチルカルバモイル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ベンゾイル｝（フェニル）アミノ］プロパノエート
実施例１５３ｅの溶液（ピリジン中０．１１Ｍ、２００μＬ、０．０２２ｍｍｏＬ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（６．４２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル３−（フェニルアミノ）プロパノエート（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、７６．２μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．４当量）を合わせ、４０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５−１００％アセトニトリル）によって精製して、１０．９ｍｇの標題化合物（８１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)δ7.36  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.17  -  7.25  (m,  4H),  7.14  (dd,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.07  (s,  3H),  6.86  -  6.97  (m,  2H),  6.76  (s,  1H),  6.16  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.98  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.50  (s,  3H),  3.29  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.50  -  2.57  (m,  2H),  1.79  (s,  6H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  MS  (APCI+)  m/z  621.2  (M+H)+.
【０６１０】
［実施例１６１］
４−［４−｛ベンジル［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］カルバモイル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６０の調製に使用した手順に従い、メチル３−（フェニルアミノ）プロパノエートをＮ−ベンジル−３−モルホリノプロパン−１−アミンに置き換えて実施例１６１を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)δ7.55  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.28  -  7.34  (m,  4H),  7.19  (dd,  J  =  7.8,  1.6  Hz,  1H),  7.04  -  7.11  (m,  4H),  6.85  (s,  1H),  6.38  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.52  (s,  2H),  3.81  (s,  4H),  3.60  (s,  3H),  3.31  -  3.38  (m,  2H),  3.26  -  3.32  (m,  2H),  3.17  (s,  4H),  2.99  -  3.08  (m,  2H),  1.87  -  1.97  (m,  8H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  MS  (APCI+)  m/z  676.3  (M+H)+.
【０６１１】
［実施例１６２］
４−［４−｛（３，４−ジクロロフェニル）［２−（チオモルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０６１２】
［実施例１６２ａ］
３−（２，６−ジメチルフェノキシ）−４−（２−（エチルカルバモイル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾイルクロリド
実施例１５３ｅ（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁させた。塩化オキサリル（１２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。実施例１５３ｅを完全に消費するまで、反応混合物を周囲温度にて撹拌した。反応混合物を窒素気流下で乾燥し、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、再度窒素下で乾燥した。
【０６１３】
［実施例１６２ｂ］
４−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）（２−チオモルホリノエチル）カルバモイル）−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３００ｕＬ）中の実施例１６２ａ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−チオモルホリノエチル）アニリン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１６３μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ８、０．１％トリフルオロ酢酸／水中５−１００％アセトニトリル）によって精製して、８．９ｍｇの標題化合物（４８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)δ7.48  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.24  -  7.35  (m,  3H),  7.07  (s,  3H),  6.99  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  6.77  (s,  1H),  6.11  (s,  1H),  4.06  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.58  (s,  3H),  3.26  -  3.35  (m,  4H),  3.14  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.84  (t,  J  =  5.2  Hz,  4H),  1.81  (s,  6H),  1.14  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).  MS  (APCI+)  m/z  732.6  (M+H)+.
【０６１４】
［実施例１６３］
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル｝エタンスルホンアミド
【０６１５】
［実施例１６３ａ］
２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−ニトロベンゼン
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（７．８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中で合わせ、次いで１１０℃に１時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２２．５１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０６１６】
［実施例１６３ｂ］
３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アニリン
実施例６６ａ（４２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、鉄（３５．５ｇ、６３６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１３．６１ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２３４ｍＬ）、エタノール（２３４ｍＬ）および水（７８ｍＬ）中混合物を、還流下で１００℃にて２時間加熱した。混合物を、還流をわずかに下回るところまで冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキを温メタノールで洗浄した。得られて合わせた濾液溶液を減圧下で濃縮して有機物を除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で約８のｐＨに中和した。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３８ｇ、１２７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０６１７】
［実施例１６３ｃ］
４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
実施例１６３ｂ（１５．０４ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２５．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．８２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１．４６５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３７７ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で３０分間脱気した。次いで、アルゴンで３０分間脱気したジオキサン（２００ｍＬ）をカニューレで加え、混合物を８０℃にて２２時間加熱した。冷却した混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぎ、ブライン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄し、分配した。水性物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、琥珀色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０：２５％勾配）によって精製して、標題化合物（１２．４ｇ、収率７１％）を得た。
【０６１８】
［実施例１６３ｄ］
４−ブロモ−２−ヨード−７−メトキシ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を入れた１Ｌの丸底フラスコ内に、ブチルリチウム（３６．７ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルアミン（９．２９ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を−７８℃にて４５分間撹拌した。−７８℃にて撹拌した実施例１ｃ（２５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中混合物に、上に記載されている通り生成されたリチウムジイソプロピルアミド溶液を滴下添加した。混合物を−７８℃にて１．５時間撹拌した。−７８℃にて撹拌した得られた混合物に、二ヨウ素（３８．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出し、続いてジクロロメタン（４×１０００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとすり混ぜた。固体を収集し、真空中で乾燥して、標題化合物（１９．９５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
【０６１９】
［実施例１６３ｅ］
４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６３ｄ（１４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）中混合物に、ヨウ化ナトリウム（６．６２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロトリメチルシラン（４．８０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで水（０．２４９ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃にて３時間撹拌し、周囲温度に冷却し、濾過した。得られた固体を収集し、ジクロロメタン中に懸濁させ、濾過した。溶離液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、２０：１）によって精製して、追加の所望の生成物を得た。合わせた収量は１２ｇ（収率８８％）であった。
【０６２０】
［実施例１６３ｆ］
４−ブロモ−２−ヨード−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６３ｅ（１１ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．１６０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を０℃にて少量ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（４．１２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴下添加した。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、メタノールを添加した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥して標題化合物（５．０ｇ、収率４４％）を得た。
【０６２１】
［実施例１６３ｇ］
４−ブロモ−２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６３ｆ（５１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパ−１−イン（１０．６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴン下で８０℃にて３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、同一反応混合物の内容物と合わせた。混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム溶液とに分配し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２％メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製し、続いてジエチルエーテルとすり混ぜて、標題化合物（合わせた反応物から５５．７ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０６２２】
［実施例１６３ｈ］
４−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６３ｇ（５５．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、実施例１６３ｃ（８６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５６．４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１５分間スパージした。この混合物に、脱気した１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および脱気したメタノール（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃にて５０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：２  酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
【０６２３】
［実施例１６３ｉ］
Ｎ−｛４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］フェニル｝エタンスルホンアミド
０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例１６３ｈ（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０１７ｍｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエタンスルホニルクロリド（８．６８μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にて１時間撹拌し、追加のエタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を２回添加した。反応混合物を４５℃にて２時間加熱し、次いで１８時間周囲温度にした。混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジオキサン（２．５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に溶解し、混合物を９０℃にて１．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２に調整し、混合物を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンとすり混ぜて、標題化合物（６ｍｇ、収率３７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ12.65  (s,  1H),  9.78  (s,  1H),  7.37  (m,  3H),  7.20  (dd,  J  =  8.8,  2.7  Hz,  1H),  7.08  (td,  J  =  9.1,  5.6  Hz,  1H),  6.99  (m,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.46  (s,  1H),  4.33  (s,  2H),  3.52  (s,  3H),  3.11  (q,  J  =  7.3  Hz,  3H),  1.23  (m,  3H).    ).  MS  (APCI+)  m/z  528.3  (M+H)+.
【０６２４】
生物学的実施例
ブロモドメインドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用することで、ＢＲＤ４の各ブロモドメインについて、表１にリストされている実施例の化合物の親和性を決定した。Ｈｉｓタグ付けされた第１（ＢＤ１：アミノ酸Ｋ５７−Ｅ１６８）および第２（ＢＤ２：アミノ酸Ｅ３５２−Ｅ１６８）のＢＲＤ４ブロモドメインを発現および精製した。Ａｌｅｘａ６４７標識ＢＥＴ阻害剤を該アッセイにおいて蛍光プローブとして使用した。
【０６２５】
Ａｌｅｘａ６４７標識ブロモドメイン阻害剤化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸。メチル２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（例えば、ＷＯ２００６１２９６２３を参照）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノール中に懸濁し、ここに水酸化リチウム一水和物（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）の新たに調製された溶液を添加し、周囲温度で３時間の間振盪した。メタノールを蒸発させ、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で調整し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発させることで、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を与え、これを次の反応で直接使用した。
【０６２６】
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中で合わせた。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ；３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間の間振盪した。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で６ｍＬに希釈し、水およびアセトニトリルにおける０．１％トリクロロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出された時間回収Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムを用いて２回の注入で精製した。２つの精製生成物を含有する画分を凍結乾燥させることで、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）−］および（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］を与えた。
【０６２７】
Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）。
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）を、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸、スクシンイミジルエステル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ；３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（１％ｖ／ｖ）を含有する１ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中で合わせ、周囲温度で１６時間の間振盪した。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で３ｍＬに希釈し、水およびアセトニトリルにおける０．１％トリクロロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出された時間回収Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムを用いて１回の注射で精製した。精製生成物を含有する画分を凍結乾燥させることで、Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３７１．１、１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を暗青色の粉末として与えた。
【０６２８】
アッセイ
２．５ｍＭから４２ｎＭの３倍の系列希釈を介してＤＭＳＯ中で、化合物希釈系列を調製した。化合物を次いで、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム塩二水和物、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオスレイトール）中で６：１００に希釈することで、３Ｘ希釈標準溶液を得た。検量線用溶液６マイクロリットル（μＬ）を次いで、白色の低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３６７３）に移した。Ｈｉｓタグ付けブロモドメインを含有する１．５Ｘアッセイ混合物、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９６）、およびＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブ分子も調製した。この溶液１２μＬをアッセイプレートに添加することで、１８μＬの最終体積に達した。１Ｘアッセイ緩衝剤の最終濃度は、２％ＤＭＳＯ、５０μＭ−０．８５ｎＭの化合物、８ｎＭ  Ｈｉｓタグ付けブロモドメイン、１ｎＭ  ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓタグ付け抗体、および１００ｎＭまたは３０ｎＭのプローブ（それぞれＢＤＩまたはＢＤＩＩについて）を含有する。室温で１時間のインキュベーション後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ  ３４０、Ｅｍ  ４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を決定した。
【０６２９】
ＴＲ−ＦＲＥＴデータを、２４個の非化合物対照（「高い」）および１μＭ  非標識プローブを含有する８個の対照（「低い」）の平均に標準化した。パーセント阻害を化合物濃度の関数としてプロットし、データを４パラメータロジスティック式にフィットさせることで、ＩＣ５０を得た。阻害定数（Ｋｉ）をＩＣ５０、プローブＫｄおよびプローブ濃度から算出した。典型的なＺ’値は０．６５から０．７５の間であった。アッセイ再現性を評価するため、最小有意比を決定した（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３−２６１）。ＭＳＲをＢＤＩについては２．０３およびＢＤＩＩについては１．９３であると決定し、ＢＤＩおよびＢＤＩＩの両方についての移動ＭＳＲ（最後の６回は経時的にＭＳＲを実行）は、典型的に＜３であった。Ｋｉ値を表１に報告する。
【０６３０】
ＭＸ−１細胞株増殖アッセイ
３日間の増殖アッセイにおける乳癌細胞株ＭＸ−１（ＡＴＣＣ）を使用して、癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を決定臣膀菣벃苣銂ꇨ醼臣놠釥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릖돦ꆼ볯궼볯銈볯내菨銂胣醼볯薼볯ꊼ볯貁ꏨ薅臣貂臣蒁苣늼볯궼볯₩醼볯钼볯릟鳥袼볯覽뷯趽뷯覼룤ꮁ볯鞼蓢誁苣뎁볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣낛鯥鞰臣궶賦鞁臣芀賥袐觧ꚩ꣩꺁臣膂胣궼볯銈볯내菨銂볯隼苣Ꞃ菣銻觨閺菣것菣袃룤ꮁ臣릟ꓩ릟鳥馼볯캐겼룤閼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣꺁꿥ꚺ臣뎹鷦릟ꓩ鞁胣鎼볯莄臣芵ꓥꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣膀듧麃臣颻鷧誁苣뎁详ꎕ苣꾏菨ꮁ臣龁胣鎼뷯궼臣覂볯躼볯캑궼臣鎼胥뮳裥貸蟩銂믤鞁臣꒼볯뎼볯궸臣膀賥袐觧貸蟩뮳裥銂ꫨ붣臣龁胣꒼볯뎼볯貸蟩뮳裥銂곦蒁臣ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦궸臣醼볯醼볯邼臣貸蟩鞁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣뚺뛦誁苣뎁볯邼볎볯銂胣궼볯銈볯내菨鞃菣벃菣꺁臩螈臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀苣Ꞃ菣궸臣肜뗧隌郥ꦉ뿦ꚺ臣膀볯캓궼胣醼볎볯膀볯躼볯캓궼胣邼볯醼볎볯膀볯躼볯鎼볎볯膀볯躼볯醼볎볯膀볯躼볯邼볯캓궼胣邼볯邼볯醼볎볯膀볯躼볯邼볯鎼볎볯誁苣뎁볯躼볯邼볯醼볎볯ꞁ臣ꎁ臣芀賥袐觧꺁럦ꂊ뻥膀듧麃苣鞼볯芙雩ꖻ룤꺁雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀볯薽뷯貽†볯覽뷯薽뷯ₒꞼ뷯辽苣莃苣ꒂ苣莃菣袼볯銽뷯趽뷯螽뷯覼苣뾽铧鞁胣붣胩薀ꓧ蚔菣궃菣뎂菣ꮃ臣鎾臣ꚁ胣龔듧麃臣辇苣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ뷯貽뷯₌뒼뷯钽뷯銽†볯貽뷯ꊂ菣뮂苣讁苣꺁駧覅ꫨ随苣銂볯궼볯꾼蟥蚐듧麃臣馨뫦隌臣膀볯鞭諧늛럧閃苣莃菣ꎂ菣낂苣ꢔ臣讂볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ裥邞臣讂臣ꢁ臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂뻥龁胣肜냥覜蓦钯볯궼볯늼볯銂뇦骮臣ꚁ胣ꊂ菣뮂苣趆迧Ꞁ苣閩뻤鞁臣龁볯ꖼ뷯鎽뷯鞽뷯辽뷯覂胣袼볯邼볯隼볯ꪼ†볯覽뷯趽뷯貽†볯莽뷯薽뷯躽胣醼볯骼볯閼볯銈볯隼볯覼胣ꢅ뷤蒚臣궼볯늼苣銼볯醼臣芁苣ꢁ뇦骮臣膀꟧開볯뎼볯袼鳦貾臣隼鯥꾁볯뎼볯銂뗧芙髧ꮁ껥財볯꾁볯銼臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯骼볯뢼裢醼듧麃苣膀볯邼볯ꚼ볯뎼臣鲣藥閁苣ꚁ臣讂볯낼볯ꦼ†볯隼볯邼鿥난볯뎼뷯螽뷯膽볯궸臣鎼볯莄臣袂臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁鯩늛냦ꞁ뛧膌臣龁胣隌郥ꦉꧨ鎨臣龁苣膀볯뢼裢醼듧麃苣鎼볯钼苣Ꞃ菣붙觨辀飦뎹뫥鞃菣벃菣궸臣ꚁ鿥誤鿥난볯閼볎볯궸볯閼볯내菨込苣Ꞃ菣꺁꿥ꚺ臣뎹鷦릟ꓩ鞁胣鎼볯莄臣芵ꓥꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣膀듧麃臣颻鷧誁苣뎁详ꎕ苣꾏菨ꮁ臣龁胣醼볯캐궼苣袃菣꾂臣龁臣醼볎볯릂菣莃苣꺁臣骁苣讁臣覂볯趀臣뮳裥貸蟩銂믤鞁臣꒼볯뎼볯궸臣膀볯邼苧隌郥ꦉ룥袇돧鞈苣뾪ꏨ鞁胣ꖼ볯ꢼ볯늶뷤较菣覃菣벃볯겼뷯芽뷯馽뷯薽볯ꮁ苣ꎁ臣궼볯銈볯내菨鞃菣벃菣꺁臩螈臣Ꚃ苣ꮃ臣뒛軦뮷諥鞁臣芀苣Ꞃ菣궸臣肜뗧隌郥ꦉ뿦ꚺ臣膀賥袐觧릂菣莃苣뚺뛦꺁뿦ꚺ臣鶾귥鞁臣膀볯邼볎볯膀볯躼볯閼볎볯膀볯캑궼胣邼볯銼볯캕궼胣邼볯醼볯钼볎볯膀볯躼볯钼볯캐궼胣邼볯邼볯銼볯캔궼胣邼볯邼볯鎼볯캑궼胣邼볯邼볯醼볯캕궼臣袂臣邼볯邼볯邼볯캕궼臣龁臣醼볎볯膀볯躼볯鎼볎볯膀볯躼볯캑궼胣邼볯邼볯閼볎볯膀볯躼볯醼볯钼볎볯膀볯躼볯邼볯캔궼胣邼볯邼볯醼볯캒궼胣邼볯邼볯邼볯캓궼胣邼볯邼볯邼볯閼볎볯膀볯躼볯邼볯邼볯캕궼臣芁臣龁胣隌郥ꦉ臣뮷諥貾胣내菨銂臣覂臣鞼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀볯薽뷯貽†볯覽뷯薽뷯ₒꞼ뷯辽苣莃苣ꒂ苣莃菣袼볯銽뷯趽뷯螽뷯覼苣뾽铧鞁胣붣胩薀ꓧ蚔菣궃菣뎂菣ꮃ臣鎾臣ꚁ胣龔듧麃臣辇苣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꎼ뷯貽뷯₌뒼뷯钽뷯銽†볯貽뷯ꊂ菣뮂苣讁苣꺁駧覅ꫨ随苣銂볯궼볯꾼蟥蚐듧麃臣馨뫦隌臣膀볯鞭諧늛럧閃苣莃菣ꎂ菣낂苣ꢔ臣讂볯莽뷯薽뷯銽뷯鎽†볯鎽뷯膽뷯ₙꖼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯ₒ鎼볯鎼苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧蚈黦馁苣鎁臣ꞁ胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣鞾臣芀鳦辰鳦辄꿦袼볯뎼볯覼苣몱껥鞁臣膀苣莃苣ꒂ蛥뺏胦銂ꧨꆾ臣龁볯ꖼ뷯鎽뷯鞽뷯辽뷯覂胣袼볯邼볯隼볯ꪼ†볯覽뷯趽뷯貽†볯莽뷯薽뷯躽胣醼볯骼볯閼볯銈볯隼볯覼胣ꢅ뷤蒚臣궼볯늼苣鎼볯鎼臣芁苣ꢁ뇦骮臣膀꟧開볯뎼볯袼鳦貾臣隼鯥꾁볯뎼볯銂뗧芙髧ꮁ껥財볯꾁맥螝볯躼볯ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㔲〵⸳楴≦㈾㄰㔶㔲〵⸳楴쉦゠〰〰㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㔲〵⸳楴≦㈾㄰㔶㔲〵⸳楴쉦゠〰㄰㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㔵㌰琮晩㸢〲㘱㈵㔵㌰琮晩ꃂ〰〰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㔲〵⸳楴≦㈾㄰㔶㔲〵⸳楴쉦゠〰㄰㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼볯袼菣鶃ꓥ隳ꇩ覼ꫨ몙볯겼裢隼铧龔菣Ꚃ苣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†껥붖뻤銼苣膀菣Ꚃ苣ꮁ臣醁苣겼볯뎼볯ꪃ菣骤돧麡볯颪駧ꦼ볯銈볯袼苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃裢隼볯ꎔ铧銂飩뎮臣讂臣蒁臣鶁臣붃諥ꮁ臣蒁臣ꊂ菣뮂苣鞁臣芀볯꒼裢醼鯩Ꞁ菣Ꚃ苣袼볯袽뷯銽뷯薽뷯ₓ늼뷯隽뷯銽†볯膽뷯辽뷯膽뷯辽뷯覽뷯鎽胣醼뻧鎽臣誂볯릌볯꾁胣隌郥ꦉ臣龁臣隌郥ꦉ菣銃苣ꮃ臣貵迥閊룤꺁볯芙雩貾菣鶃ꓥ隳ꇩ袼볯躼볯趽뷯込뷯螽胣겼볯隼볯邼ꓥ뢅迨邼볯醼볯骼볯钼볯꺁藨钅蛥鶛鳩銂迥醁臣芀菣Ꚃ苣銂菣鶃ꓥ隳ꇩꢳ냥꺁볯芙雩貾臣覮ꗦ뮭臣鮁胣莿ꧧ몈臣袂臣ꚁꇨ늶苣꒙軥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣股뛦ꚩ雦讁苣꺁迥蚛臣貂臣股룦銂裢颼볯莄臣趇뗧鞁臣芀苣莃苣ꒂ뷥ꖗ臣膀ꇨ薸ꧨ首苣꒮룦ꮁ臣膀곦蒁臣膀볯薼苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣銂郥覜臣讂菣릂菣Ꞃ菣袃裢ꦷꇨ龔郧龣ꇥ뒰룤ꞁ볯骼볯邼臣貸蟩鞁臣芀ꏨꂀ胨꺁菣궃菣뎂菣ꮃ臣鎾臣ꚁ菣Ꚃ苣股룦蚈黦꺁臣膂臣궼뷯鎽뷯₏뎼뷯膽뷯薽†볯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯袼볯膽뷯钽뷯薽뷯鎽뷯閽뷯螽胣궼뷯銽뷯貽뷯躽뷯覼臣覂臣떂苣袃苣ꒂ菣ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣銈볯겸껥銂껥붖臣膀볯ꖼ볯뒼볯늼†볯趽뷯螽뷯銽†볯邼볯邼볯궼뷯鎽뷯₏뎼뷯膽뷯薽†볯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯膀볯膽뷯钽뷯薽뷯鎽뷯閽뷯螽胣궼뷯銽뷯貽뷯躽뷯覼ꧦꢙ룤ꞁꫨ뾁迥ꎁ臣芀菣趃菣袃룤릖郥ꆼ볯꾼볯ꆼ苣蒵臣벾苣낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ볯邃菣뢂菣뎃볯躼볯覼苣뾽铧鞁臣膀뗧袨裥邞苣龮雦鞁臣芀菣銃苣ꮃ蟥꺽该ꦉ뻧꺁볯겼裢隼맥螝臣袂臣馨뫦辁럥銂胣겖觧ꞁ蟥꺽臣貂臣꒾臣ꦼ볯銈볯뎹鷥誁苣뎁꣦隺臥꺷臣钯볨鞁臣芀뷯ꒀ볯邼볯邼볯꾁胣銼臣꺁뻧ꮁ臣醁苣뎹鷥ꒀ臣覭臣蒁ꋧ螎臣閼볯ꪜ뫦ꞁ臣讂臣ꢁ苣辄釥馁苣芀껥붖뻤銼臣覂볯閼볯꺁飩뎮軧ꞁ臣誂胣낼胥貁볯躼볯ꪜ뫦ꞁ臣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 趉뿨꺁ꧨ내臣風뿨誁苣뎁믤辚臣龮雦设臣颍臣设ꓧꞁ臣誂胣뮷믤꺁ꯨ花ꃩ誁苣뎁臣貂苣꺁郥覭觧ꮁ苣ꎁ臣꾔룤骮뻧閁苣ꚁ臣讂鳦몙飦꺁꿧늛臣뺯臣讂駩骮臣鞁臣ꢁ苣袁苣貂苣릁臣ꞁ臣蒁臣蚐꟨閁苣讂胣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂껥붖뷥讅臣뺯臣讂꟦薀臣覤賥誁苣뎁뿤뺣臣膀뷥궥胨ꮁ飦覂臣ꞁ臣讂胣邙껥鮁臣ꮁ胣겜駧躘臣隌귥讧胩膀뷧鮏鿥膀ꫨ躰뷤膀룤鎖뷤膀郥邈胣ꚇ雦ꦉ臣袂臣込臣龁臣뾽铧꺁雦閳臣ꊖ臣讂苣꺁苣ꮐ苣ꚁ胣鎁臣鞁臣覤賥誁苣뎁뿤뺣臣膀臣꺁뛨ꢗ臣袂臣蒯鯥讁苣뢀蓨馁苣鎁臣ꪁ臣財臣鎁臣貁臣趁苣芀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ볥ꢔ臣貂臣蒁苣ꢅ臣꺁藥놠胣릉꣨誁苣뎁觧놨蟥颡苣膀藥ꚁ臣꺛髧ꞁ臣貂苣꺁藥鎽苣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣벾苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㔲〵⸳楴≦㈾㄰㔶㔲〵⸳楴쉦゠〰㄰㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㔵㌰琮晩㸢〲㘱㈵㔵㌰琮晩ꃂ〰〰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㔲〵⸳楴≦㈾㄰㔶㔲〵⸳楴쉦゠〰㄰㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㔵㌰琮晩㸢〲㘱㈵㔵㌰琮晩ꃂ〰〰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬