(57)【要約】  本発明は、式(I)を有する7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウムを製造するための方法に関する。式(I)の化合物は承認名「ロスバスタチンカルシウム」を有している。本発明はまた、式(I)の製造において用いられる式(4)及び式(5)の新規な中間体、並びにそれらの製造に関する。2016525521.tif 000063
2016525521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(4)：
【化１】
2016525521.tif 000038
の化合物。
【請求項２】
式(5)：
【化２】
2016525521.tif 000039
の化合物。
【請求項３】
請求項1に記載の式(4)：
【化３】
2016525521.tif 000040
の化合物を製造するための方法であって、
工程1)溶媒及びイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)：
【化４】
2016525521.tif 000041
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートを第三級ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)：
【化５】
2016525521.tif 000042
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2)溶媒及び塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解させて、式(3)：
【化６】
2016525521.tif 000043
の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化させて、式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と
を含む方法。
【請求項４】
請求項2に記載の式(5)：
【化７】
2016525521.tif 000044
の化合物を製造するための方法であって、
工程1)溶媒及びイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)：
【化８】
2016525521.tif 000045
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートをtert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)：
【化９】
2016525521.tif 000046
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2)溶媒及び塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解させて、式(3)：
【化１０】
2016525521.tif 000047
の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化して、式(4)：
【化１１】
2016525521.tif 000048
の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程4)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、過酸化水素を用いることにより、式(4)の(R)-tert-ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と
を含む方法。
【請求項５】
式(I)：
【化１２】
2016525521.tif 000049
のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法であって、
工程1)溶媒及びイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)：
【化１３】
2016525521.tif 000050
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートをtert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)：
【化１４】
2016525521.tif 000051
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2)溶媒及び塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解させて、式(3)：
【化１５】
2016525521.tif 000052
の(R)-4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化して、式(4)：
【化１６】
2016525521.tif 000053
の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程4)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、過酸化水素を用いることにより式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(5)：
【化１７】
2016525521.tif 000054
の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程5)溶媒及び塩基の存在下、-5℃から10℃の範囲の温度で6時間から10時間、次亜塩素酸ナトリウムを用いることにより、式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(6)：
【化１８】
2016525521.tif 000055
の(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を得る工程と;
工程6)溶媒及び塩基の存在下、-35℃から-55℃の範囲の温度で1時間から3時間、クロロギ酸エチルを用いることにより、式(6)の(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を変換して、式(7)：
【化１９】
2016525521.tif 000056
の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを得る工程と;
工程7)溶媒の存在下、-5℃から5℃の範囲の温度で1時間から3時間、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及び有機リチウム試薬を用いることにより、式(7)の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを変換して、式(8)：
【化２０】
2016525521.tif 000057
のtert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエートを得る工程と;
工程8)溶媒の存在下、75℃から90℃の範囲の温度で25時間から35時間、式(8)のtert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエートを、式(9)：
【化２１】
2016525521.tif 000058
の4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)-5-ピリミジンカルボキシアルデヒドと反応させて、式(10)：
【化２２】
2016525521.tif 000059
のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程9)溶媒の存在下、15℃から30℃の範囲の温度で3時間から5時間、塩酸を用いることにより、式(10)のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを脱保護して、式(11)：
【化２３】
2016525521.tif 000060
のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程10)溶媒の存在下、-75℃から-82℃の範囲の温度で2時間から4時間、ジエチルメトキシボラン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより、式(11)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを還元して、式(12)：
【化２４】
2016525521.tif 000061
の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程11)溶媒の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から4時間、水性水酸化ナトリウムを用いることにより、式(12)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエートを変換して、式(13)：
【化２５】
2016525521.tif 000062
の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩を得る工程と;
工程12)15℃から30℃の範囲の温度で0.5時間から2時間、水及び塩化カルシウムを用いることにより、式(13)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩を変換して、式(I)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウム塩を得る工程と
を含む方法。
【請求項６】
工程1における前記溶媒がジクロロメタンである、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程1における前記温度が、20℃から25℃の範囲である、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程1における前記時間が、20時間である、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程2における前記溶媒が、メタノールである、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程2における前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程2における前記温度が10℃から15℃の範囲である、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程2における前記時間が、3時間である、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程3における前記溶媒が、t-ブタノールである、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程3における前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程3における前記温度が、25℃から35℃の範囲である、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
工程3における前記時間が、3時間から4時間の範囲である、請求項3から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程4における前記溶媒が、エタノールである、請求項4又は5に記載の方法。
【請求項１８】
工程4における前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項4又は5に記載の方法。
【請求項１９】
工程4における前記温度が、28℃から30℃の範囲である、請求項4又は5に記載の方法。
【請求項２０】
工程4における前記時間が20時間である、請求項4又は5に記載の方法。
【請求項２１】
実施例1の工程1から3に関して本明細書に実質的に記載される通りである、請求項1に記載の式(4)の新規な中間体を製造するための方法。
【請求項２２】
実施例1の工程1から4に関して本明細書に実質的に記載される通りである、請求項2に記載の式(5)の新規な中間体を製造するための方法。
【請求項２３】
実施例1に関して本明細書に実質的に記載される通りである、請求項5に記載の式(I)のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)を有する7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウムを製造するための方法に関する。式(I)の化合物は、承認名「ロスバスタチンカルシウム」を有している。
【０００２】
【化１】
2016525521.tif 000003
【０００３】
本発明はまた、式(I)の製造に使用される式(4)及び式(5)の新規な中間体、並びにそれらの調製の方法に関する。
【０００４】
【化２】
2016525521.tif 000004
【背景技術】
【０００５】
式(I)のロスバスタチンカルシウム：[7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウム]は、塩野義製薬株式会社(日本)に譲渡されたUS RE37314に開示されており、第1世代スタチン薬よりも効果的にLDL-コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルを低下させることができるHMG-CoA還元酵素阻害剤である。
【０００６】
ロスバスタチンカルシウムは、CRESTORの名称で市販されている。
【０００７】
式(I)のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法は、WO2006091771、US20070167625、WO2007041666、US20110124864、WO2012063115、US20060089501及びUS RE37314において開示されている。これらの参照文献に開示されている方法では、精製手法をくり返して行わなければならず、高価な試薬も用いられる。
【０００８】
したがって、安価で、容易に入手可能な、取り扱いやすい試薬を使用することによる、式(I)のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法を有することが望ましく最重要なものになろう。容易にスケールアップすることができ、特別な精製工程を必要とせず、それによって、工業規模の製造により適するようにできる方法を有することも望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】US RE37314
【特許文献２】WO2006091771
【特許文献３】US20070167625
【特許文献４】WO2007041666
【特許文献５】US20110124864
【特許文献６】WO2012063115
【特許文献７】US20060089501
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、式(I)のロスバスタチンカルシウムの製造に有用である、式(4)及び式(5)の新規な中間体に関する。
【００１１】
【化３】
2016525521.tif 000005
【００１２】
他の態様では、本発明は、式(4)
【００１３】
【化４】
2016525521.tif 000006
【００１４】
の新規な中間体を製造するための方法であって、
工程1)溶媒及びイミダゾールの存在下で18時間から22時間、20℃から35℃の範囲の温度で式(1)
【００１５】
【化５】
2016525521.tif 000007
【００１６】
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートをtert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)
【００１７】
【化６】
2016525521.tif 000008
【００１８】
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2)溶媒及び塩基の存在下で2時間から4時間、8℃から18℃の範囲の温度で式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解して、式(3)
【００１９】
【化７】
2016525521.tif 000009
【００２０】
の(R)-4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化して、式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程とを含む方法を提供する。
【００２１】
他の態様では、本発明は、式(5)
【００２２】
【化８】
2016525521.tif 000010
【００２３】
の新規な中間体を製造するための方法であって、
工程1)溶媒及びイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)
【００２４】
【化９】
2016525521.tif 000011
【００２５】
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートをtert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)
【００２６】
【化１０】
2016525521.tif 000012
【００２７】
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2)溶媒及び塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解して、式(3)
【００２８】
【化１１】
2016525521.tif 000013
【００２９】
の(R)-4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化して、式(4)
【００３０】
【化１２】
2016525521.tif 000014
【００３１】
の(R)-tert-ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程4)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、過酸化水素を用いることにより、式(4)の(R)-tert-ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程とを含む方法を提供する。
【００３２】
他の態様では、本発明は、式(I)
【００３３】
【化１３】
2016525521.tif 000015
【００３４】
を製造するための方法であって、
工程1)溶媒及びイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)
【００３５】
【化１４】
2016525521.tif 000016
【００３６】
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートを、tert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)
【００３７】
【化１５】
2016525521.tif 000017
【００３８】
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2)溶媒及び塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解させて、式(3)
【００３９】
【化１６】
2016525521.tif 000018
【００４０】
の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化させて、式(4)
【００４１】
【化１７】
2016525521.tif 000019
【００４２】
の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程4)溶媒及び塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、過酸化水素を用いることにより式(4)の(R)-tert-ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(5)
【００４３】
【化１８】
2016525521.tif 000020
【００４４】
の(R)-第三級ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程5)溶媒及び塩基の存在下、-5℃から10℃の範囲の温度で6時間から10時間、次亜塩素酸ナトリウムを用いることにより式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(6)
【００４５】
【化１９】
2016525521.tif 000021
【００４６】
の(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を得る工程と;
工程6)溶媒及び塩基の存在下、-35℃から-55℃の範囲の温度で1時間から3時間、クロロギ酸エチルを用いることにより、式(6)の(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を変換して、式(7)
【００４７】
【化２０】
2016525521.tif 000022
【００４８】
の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを得る工程と;
工程7)溶媒の存在下、-5℃から5℃の範囲の温度で1時間から3時間、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及び有機リチウム試薬を用いることにより、式(7)の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを変換して、式(8)
【００４９】
【化２１】
2016525521.tif 000023
【００５０】
のtert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエートを得る工程と;
工程8)溶媒の存在下、75℃から90℃の範囲の温度で25時間から35時間、式(8)のtert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエートを、式(9)
【００５１】
【化２２】
2016525521.tif 000024
【００５２】
の4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)-5-ピリミジンカルボキシアルデヒドと反応させて、式(10)
【００５３】
【化２３】
2016525521.tif 000025
【００５４】
の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程9)溶媒の存在下、15℃から30℃の範囲の温度で3時間から5時間、塩酸を用いることにより、式(10)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを脱保護して、式(11)
【００５５】
【化２４】
2016525521.tif 000026
【００５６】
の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程10)溶媒の存在下、-75℃から-82℃の範囲の温度で2時間から4時間、ジエチルメトキシボラン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより、式(11)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを還元して、式(12)
【００５７】
【化２５】
2016525521.tif 000027
【００５８】
の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程11)溶媒の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から4時間、水性水酸化ナトリウムを用いることにより、式(12)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエートを変換して、式(13)
【００５９】
【化２６】
2016525521.tif 000028
【００６０】
の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩を得る工程と;
工程12)15℃から30℃の範囲の温度で0.5時間から2時間、水及び塩化カルシウムを用いることにより式(13)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩を変換して、式(I)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウム塩を得る工程とを含む方法を提供する。
【００６１】
他の態様では、本発明は、安価で、容易に入手可能で取り扱いやすい試薬を用いることによる、式(I)のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法を提供する。
【００６２】
他の態様では、本発明は、式(I)のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法を提供し、これは、容易にスケールアップすることができ、式(I)の純粋なロスバスタチンカルシウムを得るために特別な精製工程を必要としない。
【００６３】
更に他の態様では、本発明は、単純で、都合がよく、経済的且つ環境に優しい、式(I)のロスバスタチンカルシウムを製造するための改善された方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
したがって、本発明は、式(I)のロスバスタチンカルシウムの製造に有用である、式(4)及び式(5)の新規な中間体に関する。
【００６５】
【化２７】
2016525521.tif 000029
【００６６】
本発明の他の態様によれば、式(4)
【００６７】
【化２８】
2016525521.tif 000030
【００６８】
の新規な中間体を製造するための方法が提供される。
【００６９】
スキーム-1は、式(4)の新規な中間体を調製するための方法を例示している。
【００７０】
【化２９】
2016525521.tif 000031
【００７１】
調製の工程1では、式(1)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートを、溶媒及びイミダゾールの存在下でtert-ブチルジメチルシリルクロリドで処理して、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いる溶媒を、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンを用いる。反応温度は、20℃から35℃までの範囲となり得、好ましくは20℃から25℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、18時間から22時間の範囲となり得、好ましくは20時間となり得る。
【００７２】
調製の工程2では、上で得られた式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを、溶媒及び塩基の存在下で加水分解させて、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはメタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、8℃から18℃の範囲となり得、好ましくは10から15℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、2時間から4時間の範囲となり得、好ましくは3時間となり得る。
【００７３】
調製の工程3では、上で得られた式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を、溶媒及び塩基の存在下で触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることによりエステル化して、式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いられる触媒は、4-ジメチルアミノピリジン、tert-ブチルエチルフマレート又はジシクロヘキシルカルボジイミドから選択することができ、好ましくは4-ジメチルアミノピリジンを用いる。この反応に用いられる溶媒は、t-ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはt-ブタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは25℃から30℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、2時間から5時間の範囲となり得、好ましくは3時間から4時間となり得る。
【００７４】
本発明の他の態様によれば、式(5)
【００７５】
【化３０】
2016525521.tif 000032
【００７６】
の新規な中間体を製造するための方法が提供される。
【００７７】
スキーム-2は、式(5)の新規な中間体を調製するための方法を例示している。
【００７８】
【化３１】
2016525521.tif 000033
【００７９】
調製の工程1では、式(1)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートを、溶媒及びイミダゾールの存在下で第三級ブチルジメチルシリルクロリドで処理して、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは20℃から25℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、18時間から22時間の範囲となり得、好ましくは20時間となり得る。
【００８０】
調製の工程2では、上で得られた式(2)の(R)-(-)-エチル-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを溶媒及び塩基の存在下で加水分解させて、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはメタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は8℃から18℃の範囲となり得、好ましくは10から15℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は2時間から4時間の範囲となり得、好ましくは3時間となり得る。
【００８１】
調製の工程3では、上で得られた式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を、溶媒及び塩基の存在下で触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネート)を用いることによりエステル化して、式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いられる触媒は、4-ジメチルアミノピリジン、tert-ブチルエチルフマレート又はジシクロヘキシルカルボジイミドから選択することができ、好ましくは4-ジメチルアミノピリジンを用いる。この反応に用いられる溶媒は、t-ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはt-ブタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは25℃から30℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、2時間から5時間の範囲となり得、好ましくは3時間から4時間となり得る。
【００８２】
調製の工程4では、上で得られた式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを、溶媒及び塩基の存在下で過酸化水素を用いることにより変換して、式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いられる溶媒は、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはエタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは28℃から30℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、18時間から22時間の範囲となり得、好ましくは20時間となり得る。
【００８３】
本発明の他の態様によれば、式(I)のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法が提供される。
【００８４】
【化３２】
2016525521.tif 000034
【００８５】
スキーム-3は、式(I)のロスバスタチンカルシウムを調製するための方法を例示している。
【００８６】
【化３３Ａ】
2016525521.tif 000035
【化３３Ｂ】
2016525521.tif 000036
【化３３Ｃ】
2016525521.tif 000037
【００８７】
調製の工程1では、式(1)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートを、溶媒及びイミダゾールの存在下でtert-ブチルジメチルシリルクロリドで処理して、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくは、ジクロロメタンを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは20℃から25℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、18時間から22時間の範囲となり得、好ましくは20時間となり得る。
【００８８】
調製の工程2では、上で得られた式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを、溶媒及び塩基の存在下で加水分解させて、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはメタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、8℃から18℃の範囲となり得、好ましくは10から15℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、2時間から4時間の範囲となり得、好ましくは3時間となり得る。
【００８９】
調製の工程3では、上で得られた式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を、溶媒及び塩基の存在下で触媒及びジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることによりエステル化して、式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いられる触媒は、4-ジメチルアミノピリジン、tert-ブチルエチルフマレート又はジシクロヘキシルカルボジイミドから選択することができ、好ましくは4-ジメチルアミノピリジンを用いる。この反応に用いられる溶媒は、t-ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはt-ブタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは25℃から30℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、2時間から5時間の範囲となり得、好ましくは3時間から4時間となり得る。
【００９０】
調製の工程4では、上で得られた式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを、溶媒及び塩基の存在下で過酸化水素を用いることにより変換して、式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る。この反応に用いられる溶媒は、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはエタノールを用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは28℃から30℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、18時間から22時間の範囲となり得、好ましくは20時間となり得る。
【００９１】
調製の工程5では、上で得られた式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを、溶媒の存在下で次亜塩素酸ナトリウムを用いることにより変換して、式(6)の(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を得る。この反応に用いられる溶媒は、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応温度は、-5℃から10℃の範囲となり得、好ましくは0℃から5℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、6時間から10時間の範囲となり得、好ましくは8時間となり得る。
【００９２】
調製の工程6では、上で得られた式(6)の(R)-5-第三級ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を、溶媒及び塩基の存在下でクロロギ酸エチルを用いることにより変換して、式(7)の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを得る。この反応に用いられる溶媒は、トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはトルエンを用いる。この反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくはトリエチルアミンを用いる。反応温度は、-35℃から-55℃の範囲となり得、好ましくは-40℃から-45℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、1時間から3時間の範囲となり得、好ましくは2時間となり得る。
【００９３】
調製の工程7では、上で得られた式(7)の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを溶媒の存在下でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド及び有機リチウム試薬を用いることにより変換して、式(8)のtert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエートを得る。有機リチウム試薬は、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はtert-ブチルリチウムから選択され、好ましくはn-ブチルリチウムを用いる。この反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはトルエン及びテトラヒドロフランを用いる。反応温度は、-5℃から5℃の範囲となり得、好ましくは0℃から5℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、1時間から3時間の範囲となり得、好ましくは1.5時間となり得る。
【００９４】
調製の工程8では、上で得られた式(8)のtert-ブチル-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホラニリデンヘキサノエートを、溶媒の存在下で式(9)の4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)-5-ピリミジンカルボキシアルデヒドと反応させて、式(10)のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る。この反応に用いられる溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはシクロヘキサンを用いる。反応温度は、75℃から90℃の範囲となり得、好ましくは80℃から82℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、25時間から35時間の範囲となり得、好ましくは30時間となり得る。
【００９５】
調製の工程9では、上で得られた式(10)のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを、溶媒の存在下で塩酸を用いることにより脱保護して、式(11)のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはメタノールを用いる。反応温度は、15℃から30℃の範囲となり得、好ましくは20℃から25℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、3時間から5時間の範囲となり得、好ましくは4時間となり得る。
【００９６】
調製の工程10では、上で得られた式(11)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを、溶媒の存在下でジエチルメトキシボラン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより還元して、式(12)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエートを得る。この反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはメタノール及びテトラヒドロフランを用いる。反応温度は、-75℃から-82℃の範囲となり得、好ましくは-78℃から-80℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、2時間から4時間の範囲となり得、好ましくは3時間となり得る。
【００９７】
調製の工程11では、上で得られた式(12)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテネートを、溶媒及び塩基の存在下で式(13)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩に変換する。この反応に用いられる溶媒は、水、トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムから選択することができ、好ましくはエタノール及び水を用いる。この反応に用いられる塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムから選択することができ、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる。反応温度は、20℃から35℃の範囲となり得、好ましくは25℃から30℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、2時間から4時間の範囲となり得、好ましくは3時間となり得る。
【００９８】
調製の工程12では、上で得られた式(13)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩を、水及び塩化カルシウムを用いることにより、式(I)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウム塩に変換する。反応温度は、15℃から30℃の範囲となり得、好ましくは20℃から25℃の範囲の温度となり得る。反応の継続時間は、0.5時間から2時間の範囲となり得、好ましくは1時間となり得る。
【００９９】
本発明の詳細は、以下に提供される実施例において示されおり、これらは、本発明を例示するために示されるにすぎず、したがって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１００】
7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウム塩の調製
工程1:(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラート(2)の調製
(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラート(100グラム、0.64mol)のジクロロメタン(400mL)撹拌溶液に、25℃から30℃でイミダゾール(50グラム、0.735mol)を加えた。反応混合物を、20℃から25℃まで冷却し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(ジクロロメタン100mL中の101グラム、0.67mol)の溶液を1時間の間に20℃から25℃で加えた。反応混合物を、室温まで徐々に温め、ガスクロマトグラフィー分析によって出発原料の完全な変換が明らかになるまで20時間撹拌した。反応混合物を10℃から15℃まで冷却し、塩をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られたろ液を、水酸化ナトリウム水溶液(2%w/w、2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10グラム)で脱水した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(170グラム)を得た。収率:98%、純度:95%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.02 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.2 (t, 3H), 2.4〜2.7 (dd, 2H), 2.75 (d, 2H), 4.0 (t, 2H), 4.3 (m, 1H);
Mass(m/z):272.3[M+H]+。
【０１０１】
工程2:(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸(3)の調製
(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラート(上記工程で得られた100グラム、0.368mol)のメタノール(200mL)氷冷(0℃から5℃)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(水200mL中の22グラム、0.55mol)を加えた。この反応混合物を10℃から15℃まで徐々に温め、3時間撹拌した。反応物(reaction mass)のpHを濃塩酸(20mL)で7.0から7.5に調整した後、溶媒を蒸留して、粗物質を得た。粗物質のpHを10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で12.0から12.5に調整し、ジクロロメタン(3×150mL)で洗浄した。水層のpHを、濃塩酸(40mL)で2.0から2.2に調整し、ジクロロメタン(2×230mL)で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して、表題生成物(78グラム)を得た。収率:87%、純度:98%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 2.36〜2.7 (dd, 2H), 2.72 (d, 2H), 4.3 (m, 1H), 12.2 (b, 1H);
Mass(m/z):444.4[M+H]+。
【０１０２】
工程3:(R)-tert-ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラート(4)の調製
(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸(上記工程で得られた100グラム、0.411mol)を25℃から30℃でt-ブタノール(250mL)に入れた。得られた溶液を10℃から15℃まで冷却し、水酸化ナトリウム粉末(18.5グラム、0.46mol)及び4-ジメチルアミノピリジン(5グラム、0.04mol)を加えた。この反応混合物に、ジ第三級ブチルジカーボネート(t-ブタノール150mL中の180グラム、0.82mol)溶液を8℃から10℃で1時間にわたって加えた。反応混合物を、25℃から30℃にゆっくりと温め、3時間から4時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物の温度を、水(500mL)で希釈することにより15℃から20℃まで冷却し、10分間撹拌した。有機層を分離し、食塩水(brine solution)(2×100mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物(122グラム)を得た。収率:99%、純度:94%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.05 (s, 3H), 0.1(s, 3H), 0.8 (s, 9H), 1.4 (s, 9H), 2.36〜2.72 (dd, 2H), 2.73 (d, 2H), 4.3 (m, 1H);
Mass(m/z):300.3[M+H]+。
【０１０３】
工程4:(R) -tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラート(5)の調製
10℃から15℃での(R)-tert-ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラート(上記工程で得られた100グラム、0.334mol)及びエタノール(300mL)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(45%w/w、9グラム)及び過酸化水素(48%w/w、190グラム、2.68mol)を加えた。反応物温度を、28℃から30℃に上げ、20時間撹拌した。反応の終了後、水(1200mL)で希釈し、-5℃から-10℃に冷却した。得られた混合物を3時間撹拌した。得られた固形物を、ろ過し、水(2×200mL)で洗浄し、30℃から35℃で乾燥して表題化合物(81グラム)を得た。収率:76.5%、純度:98%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.03 (s, 6H), 0.8 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 2.16〜2.49 (dd, 4H), 4.38 (m, 1H), 6.81 (b, 1H), 7.29 (b, 1H);
Mass(m/z):318.3[M+H]+。
【０１０４】
工程5:(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸(6)の調製
次亜塩素酸ナトリウム(16%w/w、572グラム、1.23mol)の氷冷(0℃から5℃)溶液に、(R)-第三級ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラート(上記工程で得られた100グラム、0.315mol)のジクロロメタン(500mL)溶液を加えた。0℃から5℃で8時間撹拌した後、反応混合物のpHを塩酸(125mL、30%w/w)で2.0に調整した。2つの層を分離させ、水層をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液(8%w/w、400グラム)で抽出した。水層を水(200mL)で希釈し、塩酸(30mL、30%w/w)でpHを2.0に調整し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。溶媒を真空下で完全に濃縮して、表題化合物(75グラム)を得た。収率:75%、純度:98%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.8 (s, 9H), 1.34〜1.38 (s, 9H), 2.32〜2.45 (dd, 4H), 4.38 (m, 1H), 12.2 (b, 1H);
Mass(m/z):319.5[M+H]+。
【０１０５】
工程6:(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソペンタン酸tert-ブチルエステル(7)の調製
クロロギ酸エチル(37.5グラム、0.346mol)及びトルエン(1200mL)の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で-40℃から-45℃に冷却した。(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸(100グラム、0.314mol)、トリエチルアミン(37.5グラム、0.37mol)及びトルエン(200mL)の混合物を、-40℃から-45℃で2時間、反応混合物に加えた。反応物温度を2時間にわたって0℃まで上げ、水(200mL)で希釈した。これらの層を分離させ、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液(2%w/w、200mL)で洗浄し、その後、食塩水(120mL)で洗浄した。溶媒を真空下で濃縮して、表題化合物(120グラム)を得た。収率:98.3%、純度:90%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.05 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.26 (t, 3H), 1.39〜1.42 (s, 9H), 2.47 (dd, 2H), 2.66〜2.68 (dd, 1H), 2.78〜2.82 (dd, 1H), 4.23〜4.28 (q, 2H), 4.42〜4.45 (m, 1H);
【０１０６】
工程7:Tert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエート(8)の調製
-60℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(183グラム、0.512mol)のテトラヒドロフラン(500mL)撹拌溶液に、n-ブチルリチウム溶液(321mL)を2時間、加えた。反応混合物を1.5時間にわたって0℃まで温め、次いで、-60℃まで冷却した。(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソペンタン酸tert-ブチルエステル(上記工程で得られた100グラム、0.256mol)のトルエン(280mL)溶液を-60℃で反応混合物に加えた。反応物温度を、1.5時間にわたって0℃まで温め、水(100mL)で希釈した。2つの層を分離させ、水層をトルエン(120mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液(8%w/w、120mL)で洗浄し、その後、食塩水(120mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を蒸留して、表題化合物(135グラム)を得た。収率:55%、純度:60%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.05 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.38〜2.5 (dd, 2H), 2.55〜2.65 (dd, 2H), 4.5〜4.52 (m, 1H), 7.26〜7.63 (m, 15H);
Mass(m/z):577.3[M+H]+。
【０１０７】
工程8:第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエート(10)の調製
4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)-5-ピリミジンカルボキシアルデヒド(上記工程で得られた65グラム、0.185mol)をシクロヘキサン(600mL)に入れ、室温で撹拌した。得られた混合物に、tert-ブチル-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホラニリデンヘキサノエート(185グラム、0.193mol)を加えた。反応混合物温度を80℃から82℃に上げ、高速液体クロマトグラフィー分析によって出発原料の完全な変換が明らかになるまで30時間撹拌した。反応混合物を、0℃まで冷却し、溶解しなかった材料をろ過し、ろ液を50℃未満で真空下で濃縮して、表題化合物(189グラム)を得た。収率:97.5%、純度:62.2%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0.01 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.27〜1.29 (d, 6H), 1.42〜1.45 (s, 9H), 2.39〜2.4 (d, 2H), 2.74〜2.76 (d, 2H), 3.35〜3.38 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.52〜4.55 (m, 1H), 6.14〜6.18 (d, 1H) 7.1〜7.4 (m, 2H), 7.57〜7.64 (m, 2H);
Mass(m/z):650.7[M+H]+。
【０１０８】
工程9:第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエート(11)の調製
10℃から15℃のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエート(上記工程で得られた188グラム)のメタノール(600mL)撹拌溶液に、濃塩酸(24mL)の溶液を30分にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を、20℃から25℃に徐々に温め、20℃から25℃で4時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(17グラム)でpHを6.5から7.0に調整した後、溶媒を蒸留し、水(115mL)を加え、メチル第三級ブチルエーテル(2×200mL)で抽出した。メチル第三級ブチルエーテル層を、炭酸水素ナトリウム溶液(230mL、8%w/w)で洗浄し、その後、食塩水(115mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で50℃未満で溶媒を除去して表題生成物(189グラム)を得た。収率:92.8%、純度:49.13%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.18〜1.21 (d, 6H), 1.4〜1.45 (s, 9H), 2.42〜2.43 (d, 2H), 2.68〜2.72 (m, 2H), 3.33〜3.37 (m, 1H), 3.47 (b, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 6.14〜6.18 (d, 1H), 7.1〜7.4 (m, 2H), 7.57〜7.64 (m, 2H);
Mass(m/z):536.6[M+H]+。
【０１０９】
工程10:第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエート(12)の調製
第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエート(上記工程で得られた188グラム、0.172mol)を、窒素雰囲気下で25℃でテトラヒドロフラン(700mL)及びメタノール(174mL)に入れた。得られた混合物を-78℃から-80℃まで冷却し、テトラヒドロフラン溶液(178mL)中のジエチルメトキシボラン(1M)を反応混合物に加え、その後、-78℃から-80℃で1時間にわたって水素化ホウ素ナトリウム(6.8グラム、0.18mol)を加えた。-78℃から-80℃で3時間撹拌した後、酢酸(20グラム、0.33mol)を45分間、ゆっくりと加えた。反応混合物を、-10℃から-15℃に温め、酢酸エチル(472mL)及び水(472mL)を加えた。得られた混合物の温度を、25℃まで上げ、層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液(2×270グラム)で洗浄し、その後、食塩水(2×270mL)で洗浄した。溶媒を真空下で50℃未満で蒸留して表題化合物(153グラム)を得た。収率:77.2%、純度:46.6%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.24〜1.34 (d, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 2.36〜2.38 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.8 (b, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.42〜5.47 (dd, 1H), 6.6〜6.64 (d, 1H), 7.0 (t, 2H), 7.62〜7.65 (dd, 2H);
Mass(m/z):538.4[M+H]+。
【０１１０】
工程11:7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸(13)のナトリウム塩の調製
第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエート(上記工程で得られた152グラム)のエタノール(208mL)及び水(125mL)撹拌溶液に、45%水酸化ナトリウム水溶液(20.5グラム)を加えた。25℃から30℃で3時間撹拌した後、溶媒を真空下で完全に除去し、水(250mL)で希釈した。水層をメチルtert-ブチルエーテル(3×250mL)で洗浄し、水層を真空下で完全に除去して粗生成物を得た。得られた粗物質に、メチルtert-ブチルエーテル(1500mL)を加え、0℃まで冷却した。得られた混合物を0℃で15時間撹拌し、ろ過し、メチルtert-ブチルエーテル(2×100mL)で洗浄し、45℃から50℃で乾燥して表題化合物(56グラム)を得た。収率:78%。
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1.19 (d, 6H), 1.27 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.83〜1.88 (m, 1H), 2.02〜2.06 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 5.14 (b, 1H), 5.49〜5.53 (dd, 1H), 6.46〜6.5 (dd, 1H), 6.8 (b, 1H), 7.24〜7.28 (m, 2H), 7.7 (m, 2H);
Mass(m/z):482.5[M+H]+。
【０１１１】
工程12:7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウム塩(I)の調製
7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩(上記工程で得られた55グラム、0.109mol)を水(550mL)に入れ、20℃から25℃で1時間にわたって塩化カルシウム溶液[水(60mL)中の15グラム、0.135mol]を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、真空下で40℃から45℃で乾燥して、表題化合物(50グラム)を得た。収率:91.5%。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm, C22H27FN3O6S 0.5 Caとして): 1.18 (d, 6H), 1.31 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 2.0〜2.18 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 5.08 (b, 1H), 5.49 (dd, 1H), 5.67 (b, 1H), 6.51 (dd, 1H), 7.21〜7.25 (m, 2H), 7.67〜7.7 (m, 2H);
Mass(m/z):482.5[M+H]+。
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月15日(2016.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(4)：
【化１】
2016525521.tif 000064
の化合物を製造するための方法であって、
工程1) ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒並びにイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)：
【化２】
2016525521.tif 000065
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートを第三級ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)：
【化３】
2016525521.tif 000066
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2) メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解させて、式(3)：
【化４】
2016525521.tif 000067
の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3) t-ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、4-ジメチルアミノピリジン、tert-ブチルエチルフマレート、及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択される触媒並びにジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化させて、式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と
を含む方法。
【請求項２】
式(5)：
【化５】
2016525521.tif 000068
の化合物を製造するための方法であって、
工程1) ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒並びにイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)：
【化６】
2016525521.tif 000069
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートをtert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)：
【化７】
2016525521.tif 000070
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2) メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解させて、式(3)：
【化８】
2016525521.tif 000071
の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3) t-ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、4-ジメチルアミノピリジン、tert-ブチルエチルフマレート、及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択される触媒並びにジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化して、式(4)：
【化９】
2016525521.tif 000072
の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程4) エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、過酸化水素を用いることにより、式(4)の(R)-tert-ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と
を含む方法。
【請求項３】
式(I)：
【化１０】
2016525521.tif 000073
のロスバスタチンカルシウムを製造するための方法であって、
工程1) ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒並びにイミダゾールの存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、式(1)：
【化１１】
2016525521.tif 000074
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチラートをtert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、式(2)：
【化１２】
2016525521.tif 000075
の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程2) メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、8℃から18℃の範囲の温度で2時間から4時間、式(2)の(R)-(-)-エチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを加水分解させて、式(3)：
【化１３】
2016525521.tif 000076
の(R)-4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸を得る工程と;
工程3) t-ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から5時間、4-ジメチルアミノピリジン、tert-ブチルエチルフマレート、及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択される触媒並びにジ-tert-ブチルジカーボネートを用いることにより、式(3)の(R)-4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸をエステル化して、式(4)：
【化１４】
2016525521.tif 000077
の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(第三級ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程4) エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で18時間から22時間、過酸化水素を用いることにより式(4)の(R)-第三級ブチル4-シアノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(5)：
【化１５】
2016525521.tif 000078
の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを得る工程と;
工程5) エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒並びに塩基の存在下、-5℃から10℃の範囲の温度で6時間から10時間、次亜塩素酸ナトリウムを用いることにより、式(5)の(R)-tert-ブチル4-カルバモイル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチラートを変換して、式(6)：
【化１６】
2016525521.tif 000079
の(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を得る工程と;
工程6) トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒、並びに、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される塩基の存在下、-35℃から-55℃の範囲の温度で1時間から3時間、クロロギ酸エチルを用いることにより、式(6)の(R)-5-tert-ブトキシ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソペンタン酸を変換して、式(7)：
【化１７】
2016525521.tif 000080
の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを得る工程と;
工程7) テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒の存在下、-5℃から5℃の範囲の温度で1時間から3時間、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、並びに、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、及びtert-ブチルリチウムから選択される有機リチウム試薬を用いることにより、式(7)の(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-エトキシカルボニルオキシ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルを変換して、式(8)：
【化１８】
2016525521.tif 000081
のtert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエートを得る工程と;
工程8) シクロヘキサン、トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒の存在下、75℃から90℃の範囲の温度で25時間から35時間、式(8)のtert-ブチル(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニルホスホリリデンヘキサノエートを、式(9)：
【化１９】
2016525521.tif 000082
の4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)-5-ピリミジンカルボキシアルデヒドと反応させて、式(10)：
【化２０】
2016525521.tif 000083
のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程9) メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒の存在下、15℃から30℃の範囲の温度で3時間から5時間、塩酸を用いることにより、式(10)のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを脱保護して、式(11)：
【化２１】
2016525521.tif 000084
のtert-ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程10) テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒の存在下、-75℃から-82℃の範囲の温度で2時間から4時間、ジエチルメトキシボラン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより、式(11)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテノエートを還元して、式(12)：
【化２２】
2016525521.tif 000085
の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエートを得る工程と;
工程11) 水、トルエン、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムから選択される溶媒の存在下、20℃から35℃の範囲の温度で2時間から4時間、水性水酸化ナトリウムを用いることにより、式(12)の第三級ブチル7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテノエートを変換して、式(13)：
【化２３】
2016525521.tif 000086
の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩を得る工程と;
工程12)15℃から30℃の範囲の温度で0.5時間から2時間、水及び塩化カルシウムを用いることにより、式(13)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸ナトリウム塩を変換して、式(I)の7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸カルシウム塩を得る工程と
を含む方法。
【請求項４】
工程1における前記溶媒がジクロロメタンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程1における前記温度が、20℃から25℃の範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程1における前記時間が、20時間である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程2における前記溶媒が、メタノールである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程2における前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程2における前記温度が10℃から15℃の範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程2における前記時間が、3時間である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程3における前記溶媒が、t-ブタノールである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程3における前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程3における前記温度が、25℃から35℃の範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程3における前記時間が、3時間から4時間の範囲である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程4における前記溶媒が、エタノールである、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項１６】
工程4における前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項１７】
工程4における前記温度が、28℃から30℃の範囲である、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項１８】
工程4における前記時間が20時間である、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項１９】
式(4)の化合物が、式(I)のロスバスタチンカルシウムにさらに変換される、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
式(5)の化合物が、式(I)のロスバスタチンカルシウムにさらに変換される、請求項2に記載の方法。
【国際調査報告】
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