(57)【要約】【課題】吸入療法において使用し且つ経口および経鼻吸入によって伝達するのに適する多成分結晶粒子を含む医薬組成物を提供する。【解決手段】上記組成物は、少なくとも１種のさらなる活性剤の粒子をさらに含む。また、上記組成物の調製方法および上記組成物の医薬における使用も提供する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多成分結晶粒子と少なくとも１種のさらなる薬理活性成分の粒子とを含み、前記多成分結晶粒子が少なくとも２種の薬理活性成分を含有することを特徴とする吸入療法用の組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種のさらなる薬理活性成分の粒子が、結晶性である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記多成分結晶粒子が、賦形剤および活性成分以外の薬剤を実質的に無含有である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
ぜんそく、COPDまたは嚢胞性線維症の治療用の、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
前記薬理活性成分が、個々に、長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(LABA)、長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)を包含する抗コリン薬、グルココルチコステロイド並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物または溶媒和物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記多成分粒子がLABAとLAMAを含み、前記さらなる薬理活性成分がグルココルチコステロイドである、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記多成分粒子がグリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(GB/SX)を含み、前記さらなる薬理活性成分がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記多成分粒子がグリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(CB/FF)を含み、前記さらなる薬理活性成分がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
前記多成分粒子がLABAとグルココルチコステロイドを含み、前記さらなる薬理活性成分がLAMAである、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
前記多成分粒子がLAMAとグルココルチコステロイドを含み、前記さらなる薬理活性成分がLABAである、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
前記多成分粒子がグリコピロニウムブロミドとプロピオン酸フルチカゾン(GB/FP)を含み、前記さらなる薬理活性成分がキシナホ酸サルメテロールである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記多成分粒子が、共晶組成物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
圧搾定量吸入器、乾燥粉末吸入器または息作動鼻吸入器から伝達可能である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
賦形剤および/または活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサー並びに製薬上許容し得る推進剤を実質的に無含有である、請求項１３記載の圧搾定量吸入器から伝達し得る医薬組成物。
【請求項１５】
前記多成分粒子を下記の工程を含む方法によって製造する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物：
(i) 少なくとも２種の薬理活性成分の溶媒中溶液を調製する工程；
(ii) 前記溶液を、急速沈降、冷凍乾燥、凍結乾燥、超臨界溶液の急速膨張、スプレー乾燥またはこれらの混合手段からなる群から選ばれるプロセスに供し、前記溶解薬理活性成分を実質的乾燥固形物に転換する工程；
(iii) 前記固形物を工程(ii)のプロセスの液体および/または気体成分から必要に応じて分離する工程；
(iv) 工程(ii)または工程(iii)からの前記乾燥固形物をこれら固形物の非溶媒で処理する工程；
(v) 工程(iv)からの固形物に、該固形物が前記非溶媒と接触しているときに、超音波を適用する工程；および、
(vi) 工程(v)から得られた固形物を必要に応じて分離および/または乾燥させる工程。
【請求項１６】
前記多成分粒子を、少なくとも２種の薬理活性成分の第１流動流中の溶液を第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶粒子を収集する工程において、超音波照射の存在下に調製する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の組成物を含む、乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器または息作動鼻吸入器。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の組成物または吸入器を使用する、患者の呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療方法。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の組成物または請求項１７記載の吸入器の製造方法。
【請求項２０】
呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療において使用するための請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物または吸入器。
【請求項２１】
明細書において、また、実施例に関連して実質的に説明するような、組成物、組成物の調製方法または吸入器並びにこれらの使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、吸入療法において使用し、そして、経口または経鼻吸入によって伝達するのに適する多成分結晶粒子を含む医薬組成物に関し、上記組成物は、さらに、少なくとも１種のさらなる活性剤の粒子を含む。また、本発明は、上記組成物の製造方法および上記組成物の医療における使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
吸入併用製品の導入は、呼吸器および肺の疾患および障害の治療において有意の利益をもたらしている。安定性プロフィールの改善および患者転帰の向上を目的とする次世代治療法の開発に著しい興味が存在する。１つの試みは、さらなる治療剤、例えば、２種以上の気管支拡張剤と抗炎症剤を取込ませた療法を開発することである。
【０００３】
吸入併用製品の開発は、製薬および薬物伝達の種々の段階においての管理可能な薬物成分比率の維持という有意な製薬上の課題をもたらしている。この課題は、３種以上の医薬剤を含む併用療法の開発に関して特に緊急である。
従って、３種以上の活性剤を含み、各活性剤の肺への管理された伝達を可能にする新たな医薬組成物を開発することが求められている。
【０００４】
US2009/0298802号 (Schering−Plough Corporation社)は、コルチコステロイドと併用した抗コリン薬と長時間作用型ベータ作用薬とをベースとし、同時または連続投与用の吸入可能な医薬および方法を開示している。
【０００５】
WO2010/138884号 (Pearl Therapeutics社)は、２種以上の活性剤の定量吸入器による肺または鼻伝達用の組成物、方法および装置を提供している。１つの実施態様においては、上記組成物は、懸濁液媒体、活性剤粒子および懸濁化粒子を含み、活性剤粒子と懸濁化粒子が上記懸濁媒体中共懸濁液を形成している。実施例９は、HFA 134a推進剤中にグリコピロレート粒子、フマル酸フォルモテロール粒子、フロ酸モメタゾン粒子を含む組成物を記載している。実施例１０は、フマル酸フォルモテロールおよびフロ酸モメタゾンと併用したグリコピロレートまたはチオトロピウムブロミドを含む組成物を記載している。
【０００６】
WO2012/110770号 (Cipla Limited社)は、グリコピロレート、ベータ2作用薬、および任意構成成分としての吸入コルチコステロイド剤を含む吸入用医薬組成物を特許請求している。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要約
今回、吸入療法において使用するための３種以上の活性剤の特に有利な組成物を調製できることを見出した。
従って、本発明は、多成分結晶粒子と少なくとも１種のさらなる薬理活性成分の粒子とを含み、前記多成分結晶粒子が少なくとも２種の薬理活性成分を含有する吸入療法用の組成物を提供する。
【０００８】
本発明の１つの実施態様においては、上記少なくとも１種のさらなる薬理活性成分の粒子は、結晶性である。活性成分の結晶粒子の使用は、製剤化組成物の安定性増大およびばらつきの低下に関連しての利益を享受し得る。
【０００９】
本発明の１つの実施態様においては、上記多成分結晶粒子は、賦形剤および上記活性成分以外の薬剤を実質的に無含有である。上記粒子の使用は、患者の慢性的な繰返しの投与時の賦形剤の沈着および蓄積を低減または排除することの助けとなり得る。このことは、何らかの関連する全身的作用、例えば、賦形剤不耐症の発症或いは界面活性剤の存在に由来する局部的溶解の増大を低減する助けとなり得る。
【００１０】
１つの実施態様においては、本発明は、ぜんそく、COPDまたは嚢胞性線維症の治療用の組成物を提供する。
さらなる実施態様においては、本発明は、上記薬理活性成分が、個々に、長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(LABA)、長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)のような抗コリン薬、グルココルチコステロイド並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物または溶媒和物から選ばれる組成物を提供する。
【００１１】
１つの実施態様においては、本発明は、上記多成分粒子がLABAとLAMAを含み、上記さらなる薬理活性成分がグルココルチコステロイドである組成物を提供する。１つの実施態様においては、上記多成分粒子はグリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(GB/SX)を含み、上記さらなる薬理活性成分はプロピオン酸フルチカゾンである。さらなる実施態様においては、上記多成分粒子はグリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(GB/FF)を含み、上記さらなる薬理活性成分はプロピオン酸フルチカゾンである。もう１つの実施態様においては、上記多成分粒子はLABAとグルココルチコステロイドを含み、上記さらなる薬理活性成分はLAMAである。
【００１２】
本発明の１つの実施態様は、上記多成分粒子がLAMAとグルココルチコステロイドを含み、上記さらなる薬理活性成分がLABAである組成物を提供する。もう１つの実施態様においては、上記多成分粒子はグリコピロニウムブロミドとプロピオン酸フルチカゾン(GB/FP)を含み、上記さらなる薬理活性成分はキシナホ酸サルメテロールである。
【００１３】
さらなる実施態様においては、本発明は、上記多成分粒子が共晶組成物を含む組成物を提供する。共晶組成物は、上記組成物を構成する上記２種の薬理活性成分の平衡溶解度と溶解速度の双方の上昇をもたらす上記組成物の熱力学的安定性の低下に関連する利点を有し得る。
【００１４】
１つの実施態様においては、本発明は、圧搾定量吸入器、乾燥粉末吸入器または息作動鼻吸入器から伝達可能である組成物を提供する。さらなる実施態様においては、本発明は、賦形剤および/または活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサー並びに製薬上許容し得る推進剤を実質的に無含有である、圧搾定量吸入器から伝達し得る医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらなる実施態様においては、本発明は、上記多成分粒子を下記の工程を含む方法によって製造しているところの組成物を提供する：
(i) 少なくとも２種の薬理活性成分の溶媒中溶液を調製する工程；
(ii) 上記溶液を、急速沈降、冷凍乾燥(freeze drying)、凍結乾燥(lyophilisation)、超臨界溶液の急速膨張、スプレー乾燥またはこれらの混合手段からなる群から選ばれるプロセスに供し、前記溶解薬理活性成分を実質的乾燥固形物に転換する工程；
(iii) 上記固形物を工程(ii)のプロセスの液体および/または気体成分から必要に応じて分離する工程；
(iv) 工程(ii)または工程(iii)からの上記乾燥固形物をこれら固形物の非溶媒で処理する工程；
(v) 工程(iv)からの固形物に、該固形物が上記非溶媒と接触しているときに、超音波を適用する工程；および、
(vi) 工程(v)から得られた固形物を必要に応じて分離および/または乾燥させる工程。
【００１６】
本発明のもう１つの実施態様は、上記多成分粒子を、少なくとも２種の薬理活性成分の第１流動流中の溶液を第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶粒子を収集する工程において、超音波照射の存在下に調製しているところの組成物を提供する。
【００１７】
本発明のもう１つの局面は、本発明に従う組成物を収容している乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器または息作動鼻吸入器を提供する。
さらなる局面においては、本発明は、本発明に従う組成物または吸入器を使用する、患者の呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療方法を提供する。
【００１８】
もう１つの局面においては、本発明は、呼吸器疾患もしくは呼吸器障害または肺疾患もしくは肺障害の治療において使用するための本発明に従う組成物または吸入器を提供する。
もう１つの局面においては、本発明は、本明細書において、また、実施例に関連して実質的に説明するような、組成物または吸入器並びにこれらの使用を提供する。
【００１９】
本発明の利点は、多種活性剤の肺への伝達を最適化する能力である。この最適化は、これらの活性剤の肺の特定の領域への目標とする伝達に関与し得る。
従って、本発明は、相乗的薬理メカニズムによって、その効果を分子および細胞レベルにおいて増進させる可能性を有し、低減された投与量において許容し得る有効性を達成する結果と改良されたリスク便益プロフィールを伴う。
【００２０】
この最適化の例は、特定比率の複数の活性成分の一貫した局所伝達にある。共存性の増進は、２種以上の活性剤の多成分粒子中への併用に由来し得、さらに、上記多成分粒子とさらなる活性成分粒子間の相互作用にも由来し得る。共存性の増進は、相乗効果の尤度上昇をもたらし得る。
【００２１】
また、上記多成分粒子とさらなる活性成分の粒子との相互作用は、個々の成分の粒子と比較したとき、低下させ得る。従って、このことは、本発明の組成物を使用する場合、３種の個々の成分のブレンドの分布と比較したとき、活性成分の肺内での別の分布をもたらし得る。
【００２２】
従って、本発明の組成物は、多種活性剤の肺への伝達を微調整して、活性成分の共存性を意図的に増進または低下させる機会を提供する。このことは、例えば、どの活性医薬成分(API)を多成分粒子に含ませるかを或いはAPIの多成分粒子内での比率を選定して別の粒子表面特性をもたらし、粒子間の固着力ひいてはブレンド相互作用を増強または低下させることによって達成し得る。併用治療における活性成分の肺分配を改変することは、治療上の利益、例えば、リスク便益プロフィールの改善をもたらし得る。
【００２３】
本発明の組成物を使用して伝達下各活性成分の共存性は、アンダーセンカスケードインパクター(ACI)を使用して、個々の活性成分の粒子のブレンドと比較し得る。ACIトレースは、伝達した全体と比較した各段階での各APIの割合を表すように変換し得る。２つのトレースが如何に良好に一致しているかの単数表示は、２つのトレースの共通領域を２つのトレースの合併領域(area of union)で割った比として算出し得る(図１参照)。同一のトレースにおいてはこの場合1の値を取り、そして、重複のないトレースにおいてはその場合0の値を取る。数学的には、それは、下記のように示される：
2016506947.tif 000003
【００２４】
また、ACIトレースは、下記の計算を使用して分析して複数のAPIの共存性を判定することもできる：
共存性 = (Z段階全体に亘っての総和(段階Zにおけるいずれかの活性剤の最低%沈着) / (Z段階全体に亘っての総和(段階Zにおけるいずれかの活性剤の最大%沈着) * 100
【００２５】
この分析からの値は、完全に共存している場合には100%、そして、APIが完全に異なる段階で沈着している場合は0％である。本発明の組成物は、ACI分析によって測定したとき、70%よりも高い、例えば75%よりも高いまたは80%よりも高いAPIの共存性を有し得る。
【００２６】
本発明のさらなる利点は、上記医薬組成物中での活性成分の溶解速度に関する。複数の活性成分を多成分粒子中に取込ませることは、種々の成分の連鎖放出を、ひいては１種以上の活性剤の作用のより迅速な発現ももたらし得る。これらの効果は、異なる溶解速度を有する２種以上の活性剤の相乗作用の尤度を増進させる可能性を有する。
【００２７】
さらに、多成分粒子中の活性剤は、共晶組成物を含み得、それによってその溶融温度は、いずれの純粋化合物の溶融温度よりも低い。共晶組成物は、融点、溶解性および化学安定性に関して異なって挙動し得る。
【００２８】
本発明の１つの実施態様においては、上記医薬組成物は、グリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(GB/SX)、グリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(GB/FF)、チオトロピウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(TIO/SX)またはチオトロピウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(TIO/FF)を含む多成分粒子を含み、上記組成物は、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾンまたはシクレソニドからなる群から選ばれるグルココルチコステロイドの粒子をさらに含む。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様においては、上記医薬組成物は、プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロール(FP/SX)またはブデソニドとフマル酸フォルモテロール(BDS/FF)を含む多成分粒子を含み、上記組成物は、グリコピロニウムまたはチオトロピウムから選ばれる長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)の粒子をさらに含む。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様においては、上記医薬組成物は、プロピオン酸フルチカゾンとグリコピロニウムブロミド(FP/GB)またはブデソニドとグリコピロニウムブロミド (BDS/GB)を含む多成分粒子を含み、上記組成物は、サルメテロールまたはフォルモテロールから選ばれる長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(LABA)の粒子をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】共存性能の定量方法の図式を示す。
【図２】FP、SXおよびGB単一製剤の重ね描きACIトレースを示す。
【図３】FP、SXおよびGB三成分ブレンド製剤の重ね描きACIトレースを示す。
【図４】GB/SX MCP製剤とFP製剤とのACIトレースを示す。
【図５】GB/SX MCPとFPとの三成分併用製剤のACIトレースを示す。
【図６】GB/SX MCPとFPとの三成分併用薬の各段階(装置および入口段階は分析から除く)における各APIのパーセントを示す。
【図７】実施例３gにおいて説明しているようなGB/FF MCPとFPとの三成分併用製剤のACIトレースを示す。
【図８】実施例３hにおいて説明しているようなGB/FF MCPとFPとの三成分併用製剤のACIトレースを示す。
【図９】実施例３iにおいて説明しているようなGB/FF MCPとFPとの三成分併用製剤のACIトレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の詳細な説明
本発明は、多成分粒子(MCP)と少なくとも１種のさらなる活性剤の粒子を含む医薬組成物を提供する。本発明の多成分粒子は、少なくとも２種の薬理活性成分またはそのプレカーサーを含む。上記２種の薬理活性成分は、異なる薬剤群から選択し得る。上記２種の薬理活性成分は、同じ薬剤群から選択し得る。
【００３３】
本発明に従う多成分粒子は、結晶性であり、示差走査熱量測定法(DSC)によって分析したとき、当業者に対する指標である有意の発熱、即ち、非晶質物質の存在を示さない。本発明の結晶粒子は非晶質物質の細かい領域を含み得ることは承知されたい。細かい領域とは、上記結晶粒子が5%未満非晶質、好ましくは1%未満非晶質であることを意味する。
【００３４】
本発明の多成分結晶粒子は、賦形剤および活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサーを実質的に無含有であり得る。実質的に無含有とは、上記結晶粒子が10質量%未満、好ましくは5質量%未満、より好ましくは2質量%未満の賦形剤および活性成分以外の薬剤またはそのプレカーサーを含有することを意味する。
【００３５】
本発明の多成分粒子およびさらなる活性剤の粒子は、例えば、β2アドレナリン受容体作用薬、ムスカリン拮抗薬のような抗コリン薬、グルココルチコステロイド、メチルキサンチン化合物、抗ヒスタミン薬、充血除去剤、鎮咳薬物、質PDEI−VI阻害薬またはカルシウム遮断薬から選ばれる活性剤を含み得る。
【００３６】
好ましくは、活性剤は、β2アドレナリン受容体作用薬、ムスカリン拮抗薬のような抗コリン薬およびグルココルチコステロイドである。長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬(LABA)および長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)は、例えば12時間よりも長い長作用期間を有し、従って、１回または２回の日毎投薬に適する。
【００３７】
好ましいβ2アドレナリン受容体作用薬は、好ましくは、フォルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、イソプロテレノール、ミルベテロール、クレンブテロール、オロダテロール並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体からなる群から選ばれるLABA類である。フォルモテロールの特に好ましい塩は、フマル酸フォルモテロール(FF)である。サルメテロールの特に好ましい塩は、キシナホ酸サルメテロール(SX)である。また、β2作用薬は、フェノテロール、サルブタモール、レバルブテロール、プロカテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、ビトルテロール、リトドリン、アルブテロール並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体、好ましくはフェノテロールヒドロブロミドのような短時間作用型β2作用薬でもあり得る。
【００３８】
本発明のフマル酸フォルモテロールは、無水物形であり得、或いは水和物として、例えば、単水和物または二水和物として存在し得る。本発明の組成物は、ラセミフォルモテロール、鏡像体の１種、ジアステレオマーの１種またはこれらの混合物を含み得る。
【００３９】
好ましい抗コリン薬は、好ましくは、グリコピロニウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ダロトロピウム、ウメドリジニウム(umedlidinium)並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体からなる群から選ばれるLAMA類である。好ましい短時間作用型ムスカリン拮抗薬は、イプラトロピウム並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物または溶媒和物である。特に好ましいムスカリン拮抗薬は、グリコピロニウムブロミド、チオトロピウムブロミド、イプラトロピウムブロミド、アクリジニウムブロミド、ダロトロピウムブロミドまたはウメクリジニウムブロミド並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体からなる群から選ばれる。
【００４０】
好ましいグルココルチコステロイドは、モメタゾン、ベクラメタゾン(beclamethasone))、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニドまたはトリアムシノロン並びにこれらの塩、エステル、多形体、水和物、溶媒和物または異性体、好ましくは、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンまたはブデソニドからなる群から選ばれる。
【００４１】
本発明の好ましい多成分粒子は、グリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(GB/SX)、グリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(GB/FF)、チオトロピウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(TIO/SX)、チオトロピウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(TIO/FF)、プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロール(FP/SX)、ブデソニドとフマル酸フォルモテロール(BDS/FF)、プロピオン酸フルチカゾンとグリコピロニウムブロミド(FP/GB)またはブデソニドとグリコピロニウムブロミド(BDS/GB)を含む。特に好ましい多成分粒子は、グリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロール(GB/SX)、プロピオン酸フルチカゾンとグリコピロニウムブロミド(FP/GB)およびグリコピロニウムブロミドとフマル酸フォルモテロール(GB/FF)を含む。
【００４２】
上記多成分粒子は、100：1〜1：1、50：1〜1：1、10：1〜1：1、9：1〜1：1、4：1〜1：1または2：1〜1：1のモル比を有し得る。また、上記多成分粒子は、100：1〜1：1、50：1〜1：1、10：1〜1：1、9：1〜1：1、4：1〜1：1または2：1〜1：1の質量比を有し得る。
適切な多成分粒子は、100：1、50：1、20：1、17：1、10：1、8：１、7.5：1、4：1、2：1、1.5：1、1：1、１：2、1：2.5または1：4のLAMA：LABA質量比を有する粒子、1：1、1：2、1：8または1：20のLAMA：グルココルチコステロイド質量比を有する多成分粒子、または2：1、1：1、1：2、1：4、1：8、1：10、1：17、1：20、1：33、1：40または1：80のLABA：グルココルチコステロイド質量比を有する多成分粒子を含む。
【００４３】
本発明の多成分粒子は、共晶組成物を含み得る。共晶組成物は、いずれの純粋化合物の融点よりも低い融点を有する。共晶組成物は、共結晶調製物の現象からは明確に区別される。当業者であれば、共晶組成物においては、２つの構成成分物質は、個々に、結晶性であり、一方、共結晶の場合は、完全に新たな結晶相が生成し、事実上、各単位格子内の成分分子に対して別個の結晶相に置換えることを承知されたい。
【００４４】
共晶組成物が存在するまたは見出し得るかどうかを判定するためには、当業者であれば、示差走査熱量測定法(DCS)を使用して融点および融点抑制の度合を検証し得る。共晶組成物を含む粒子は、薬理活性成分のうちの過剰の少なくとも１種をさらに含み得る。
適切な共晶組成物は、1：1モル比のLABAとLAMA、例えば、1：1モル比のグリコピロニウムブロミドとキシナホ酸サルメテロールである。
【００４５】
本発明の組成物は、経口または経鼻吸入に適する粒度分布を有する、例えば、10μmまで、5μmまでまたは1μmまでの平均質量空気力学的直径(例えば、ACI分析によって測定したような)を有する。
【００４６】
多成分粒子は、WO2010/007447号に記載されているようなUMAX (Ultrasound Mediated Amorphous to Crystalline transition)方法を使用して調製し得る。別の方法においては、多成分粒子は、WO 2008/114052号に記載されているような装置を使用して調製し得る。上記粒子は、第１流動流中の溶液を再循環第２流動流中の逆溶媒と接触させ、これらの混合を生じさせ、生成する結晶粒子を収集することを含む方法において、超音波照射の存在下に調製する。
【００４７】
本発明の組成物は、多成分粒子と少なくとも１種のさらなる薬理活性成分の粒子とを含む。好ましい組成物は、プロピオン酸フルチカゾン(FP)、ブデソニド、モメタゾンまたはシクレソニドの群から選ばれる粒子と組合せたGB/SX、GB/FF、TIO/SXおよびTIO/FFの群から選ばれる多成分粒子を含む。さらに好ましい組成物は、グリコピロニウムおよびチオトロピウムから選ばれる粒子と組合せたFP/SXおよびBDS/FFから選ばれる多成分粒子を含む。他の好ましい組成物は、キシナホ酸サルメテロールおよびフマル酸フォルモテロールから選ばれる粒子と組合せたFP/GBおよびBDS/GBから選ばれる多成分粒子を含む。
【００４８】
本発明の１つの実施態様においては、上記組成物は、圧搾定量吸入器(pMDI)によって投与するのに適する。そのような組成物は、製薬上許容し得る推進剤を含む。適切な推進剤は、HFA推進剤の群、例えば、HFA 134a (1,1,1,2−テトラフルオロエタン)またはHFA 227 (1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)から選ばれる。
【００４９】
pMDIに適する本発明の組成物は、賦形剤および活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサー並びに製薬上許容し得る推進剤を実質的に無含有であり得る。実質的に無含有とは、上記組成物が10質量%未満の賦形剤および活性成分以外の薬剤またはそのプレカーサー並びに製薬上許容し得る推進剤を含有することを意味する。
【００５０】
本発明の１つの実施態様においては、上記組成物は、LABAとLAMAを含む多成分粒子とグルココルチコステロイド粒子とをHFA推進剤中懸濁体として含む。本発明のもう１つの実施態様においては、上記組成物は、グリコピロレートとサルメテロールを含む多成分粒子とフルチカゾン粒子とをHFT推進剤中懸濁体として含む。本発明のさらなる実施態様においては、上記組成物は、グリコピロレートとフォルモテロールを含む多成分粒子とフルチカゾン粒子とをHFA推進剤中懸濁体として含む。本発明のもう１つの実施態様においては、上記組成物は、賦形剤および/または活性剤以外の薬剤またはそのプレカーサー並びに製薬上許容し得る推進剤を実質的無含有である。さらなる実施態様においては、上記フルチカゾン粒子は、結晶性である。
【００５１】
本発明のもう１つの実施態様においては、上記組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)によって投与するのに適している。そのような組成物は、適切な担体、例えば、ラクトースのような砂糖を含む。DPIによって投与する組成物は、表面剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムをさらに含み得る。
【００５２】
組成物の調製方法並びに製薬上許容し得る推進剤、担体および表面剤は、当業者にとって、例えば、Respiratory Drug Delivery: Essential Theory & Practice by Stephen Newman (Respiratory Drug Delivery Online, 2009)のような教材を参照することによって既知である。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器または息作動鼻吸入器によって投与し得る。従って、本発明は、本発明の組成物を含む乾燥粉末吸入器、圧搾定量吸入器または息作動鼻吸入器を提供する。
【００５４】
以下、本発明を、例示することのみを意図する実施例を参照して、また、これら実施例によってより詳細に説明する。これらの実施例および図面は、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものと解釈してはならないことを理解すべきである。
実施例
【実施例１】
【００５５】
プロピオン酸フルチカゾンと併用するグリコピロニウムブロミド/キシナホ酸サルメテロール(GB/SX)多成分粒子(2：1質量比)
吸入に適するプロピオン酸フルチカゾンの結晶粒子は、例えばWO2010/007446A1号に記載されているような当該技術において既知の方法を使用して調製し得る。
GB/SX多成分粒子(MCP)は、例えば、WO 2008/114052号に記載されているような通常の装置を使用して調製し得る。粒子は、以下の方法を使用して調製し得る。
【００５６】
GB/SX (質量比 2：1)のメタノール中溶液を室温で調製した。溶液を、厚プローブ系装置(thick probe based system)を使用して、40Wの超音波出力の存在下に、ジイソプロピルエーテル(DIPE)の再循環流中に添加した。材料をろ過によって分離した。以下のパラメーターを使用した：
溶液濃度：25% (27mlのメタノール中6.8g)
容量DIPE：648ml
溶液/非溶媒比：1/24 (容量/容量)
反応容器温度：7.4±0.2℃
溶液添加量：0.5ml/分
溶液添加速度：0.042m/秒
溶液添加管径：0.5mm
添加時間：60分
再循環量：2.63L/分
超音波セルへの入口における再循環逆溶媒流の速度：0.9m/秒
流量比：5260：1
超音波：40W
処理スラリー中の水分含有量(カール・フィッシャー滴定による)：0.015%
【００５７】
以下の組成物を、上記各粒子を所望比でHFA134a中に入れ均質化することによって調製した。(マイクログラム(mcg)、q.s.は十分量を意味する)。
2016506947.tif 000004
【００５８】
上記組成物を、アンダーセンカスケードインパクター(ACI)を使用して分析した(図５)。各トレースを分析して、装置および口段階を除いた各段階における各活性剤%沈着を判定した(図６)。その後、３種のAPIの共存性を、下記の式を使用して分析した：
共存性 = (Z段階全体に亘っての総和(段階Zにおけるいずれかの活性剤の最低%沈着) / (Z段階全体に亘っての総和(段階Zにおけるいずれかの活性剤の最大%沈着) * 100
【００５９】
描いた共存性図式を単一製剤の重ね合せACIトレース(図２)および３種のAPIのブレンド製剤のACIトレース(図３)と比較した：
2016506947.tif 000005
【００６０】
図２(重ね合せ単一製剤)と図３(三成分ブレンド製剤)に示すデータの比較は、FPとSXの間で、これらのAPIの共存性の改善をもたらすブレンド相互作用が生じていること示している。
図４(重ね合せGB/SX MCP製剤とFP単一製剤)と図５(GB/SX MCPおよびFPの三成分製剤)に示すデータの比較は、予期に反した強力なブレンド相互作用をGB/SX多成分粒子とFP粒子の間で生じており、三成分製剤中の３種全てのAPIの共存性の増進をもたらしていることを示唆している。
【実施例２】
【００６１】
プロピオン酸フルチカゾンと併用するグリコピロニウムブロミド/キシナホ酸サルメテロール(GB/SX)多成分粒子(1：1比)
吸入に適するプロピオン酸フルチカゾンの結晶粒子は、例えばWO2010/007446A1号に記載されているような当該技術において既知の方法を使用して調製し得る。
GB/SX多成分粒子は、例えば、WO 2008/114052号に記載されているような通常の装置を使用して調製し得る。粒子は、以下の方法を使用して調製し得る。
【００６２】
GB/SX (比 1：1)のメタノール中溶液を室温で調製した。溶液を、厚プローブ系装置を使用して、39Wの超音波出力の存在下に、ジイソプロピルエーテル(DIPE)の再循環流中に添加した。材料をろ過によって分離した。以下のパラメーターを使用した：
温度 = 6℃
メタノール/DIPE (質量/容量) = 20%
再循環量 = 2.4L/分
超音波セルへの入口における再循環逆溶媒流の速度 = 0.8m/秒
水分含有量 = 0.02%
添加量 = 0.5mL/分
添加管径 = 0.5mm
フローセル = Syrris SL 10
【００６３】
下記の各組成物は、各粒子をHFA 134a中に所望の比率で入れ均質化することによって調製し得る：
実施例２a
2016506947.tif 000006
【００６４】
実施例２b
2016506947.tif 000007
【００６５】
実施例２c
2016506947.tif 000008
【００６６】
下記の各組成物は、ブレンドすることによって調製し得る。
実施例２d
2016506947.tif 000009
【００６７】
実施例２e
2016506947.tif 000010
【００６８】
実施例２f
2016506947.tif 000011
【実施例３】
【００６９】
プロピオン酸フルチカゾンと併用するグリコピロニウムブロミド/フマル酸フォルモテロール(GB/FF)多成分粒子(4：1質量比)
吸入に適するプロピオン酸フルチカゾンの結晶粒子は、例えばWO2010/007446A1号に記載されているような当該技術において既知の方法を使用して調製し得る。
GB/FF多成分粒子は、例えば、WO 2008/114052号に記載されているような通常の装置を使用して調製し得る。粒子は、以下の方法を使用して調製し得る。
【００７０】
GB/FF (質量比 3.75：1)のメタノール中溶液を室温で調製した。溶液を、厚プローブ系装置を使用して、39Wの超音波出力の存在下に、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)の再循環流中に添加した。材料をろ過によって分離した。以下のパラメーターを使用した：
温度 = 7℃
メタノール/TBME (質量/容量) = 25%
再循環量 = 2.6L/分
超音波セルへの入口における再循環逆溶媒流の速度 = 0.9m/秒
水分含有量 = 0.04%
添加量 = 0.5mL/分
添加管径 = 0.5mm
フローセル = Syrris SL 10
【００７１】
下記の各組成物は、各粒子をHFA 134a中に所望の比率で入れて均質化することによって調製し得る：
実施例３a
2016506947.tif 000012
【００７２】
実施例３b
2016506947.tif 000013
【００７３】
実施例３c
2016506947.tif 000014
【００７４】
下記の各組成物は、ブレンドすることによって調製し得る。
実施例３d
2016506947.tif 000015
【００７５】
実施例３e
2016506947.tif 000016
【００７６】
実施例３f
2016506947.tif 000017
【００７７】
下記の各組成物は、各粒子をHFA 134a中に所望の比率で入れて均質化することによって調製し得る：
実施例３g
2016506947.tif 000018
【００７８】
実施例３ｈ
2016506947.tif 000019
【００７９】
実施例３i
2016506947.tif 000020
【００８０】
実施例３g、３hおよび３iにおいて詳述した組成物を、アンダーセンカスケードインパクター(ACI)を使用して分析した。データは、図７〜９に示している。このデータは多成分粒子成分(GBおよびFF)間では高レベルの共存性を示しているが、FPによってはより低めの共存性である。ACIデータは、テイブレンド相互作用がFP粒子とGB/FF MCP間で生じており、ブレンド製剤を使用して達成し得たよりも別のLABAとグルココルチコステロイド活性剤の分布をもたらしていることを示唆している。(例えば、図３参照)。
【実施例４】
【００８１】
キシナホ酸サルメテロールと併用するプロピオン酸フルチカゾン/グリコピロニウムブロミド(FP/GB)多成分粒子(10：1質量比)
吸入に適するキシナホ酸サルメテロールの結晶粒子は、例えばWO 2008/114052号に記載されているような当該技術において既知の方法を使用して調製し得る。
FP/GB多成分粒子は、例えば、WO2010/007447A1号に記載されている方法(UMAX処理法)を使用して調製し得る。粒子は、以下のパラメーターを使用して、UMAX処理法によって調製した。
【００８２】
1gのスプレー乾燥併用粒子(非晶質物質)を100mLのPP1−ペルフルオロ−2−メチルペンタン中に分散させた(1g/100mL)。
温度 = 40℃
超音波出力 = 15W
バッチ法(圧力下) 2バール
音波処理時間 4時間
【００８３】
以下の組成物は、粒子を所望の比率でHFA 134a中に入れて均質化することによって調製し得る。
【００８４】
実施例４a
2016506947.tif 000021
【００８５】
下記の各組成物は、ブレンドすることによって調製し得る。
実施例４b
2016506947.tif 000022
【図１】
2016506947.tif 000023
【図２】
2016506947.tif 000024
【図３】
2016506947.tif 000025
【図４】
2016506947.tif 000026
【図５】
2016506947.tif 000027
【図６】
2016506947.tif 000028
【図７】
2016506947.tif 000029
【図８】
2016506947.tif 000030
【図９】
2016506947.tif 000031
【国際調査報告】
2016506947.tif 000032
2016506947.tif 000033
2016506947.tif 000034
2016506947.tif 000035