(57)【要約】  本発明は、化合物、医薬組成物、対象においてＲＯＲγ活性を阻害し、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する方法、ならびにそのような化合物および医薬組成物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。
2016528226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、もしくはＶＩＩの化合物：
【化１】
2016528226.tif 000099
またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物
［式中、
Ｙは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
Ｘは、
【化２】
2016528226.tif 000100
であり、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択されるか、または窒素が２個のＲ基で置換されている場合、それらのＲ基は結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、もしくは７員飽和（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成していてよく、これらは、そのように形成されている場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、および＝Ｏからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から出現する毎に独立に選択され、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【化３】
2016528226.tif 000101
であり、
Ｒ３は、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり、
Ｒ４は、水素であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、ならびにハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から出現する毎に独立に選択されるか、または窒素が、２個のＲ５基で置換されている場合、それらのＲ５基は結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、または７員飽和Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、これらは、そのように形成されている場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、および＝Ｏからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
式Ｉもしくは式ＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが水素またはメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、
【化４】
2016528226.tif 000102
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
【化５】
2016528226.tif 000103
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、
【化６】
2016528226.tif 000104
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【化７】
2016528226.tif 000105
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、
【化８】
2016528226.tif 000106
であり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、
【化９】
2016528226.tif 000107
からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、
【化１０】
2016528226.tif 000108
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
患者に、有効量の、請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＲＯＲＣ２を阻害する方法。
【請求項１４】
それを必要とする対象に、請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、免疫障害または炎症性障害を治療するための方法。
【請求項１５】
障害が炎症性障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
障害が自己免疫障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
医薬品において使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１９】
ＲＯＲＣ２および／またはＩＬ−１７によって媒介される免疫障害または炎症性障害を治療または改善する際に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
障害が炎症性障害である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
障害が自己免疫障害である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
別の医薬品と併用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多数の生物学的プロセスにおいて重要な役割を有すると報告されている。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγのそれぞれに関連する科学的調査が文献に記載されている。レチノイド関連オーファン受容体活性に関連する医学的障害を治療するための新たな治療薬開発の見込みがあることから、この分野における継続研究が急がれている。
【０００２】
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、およびある特定の脂肪組織などの様々な組織において高濃度で発現されると報告されている。ＲＯＲγの２種のアイソフォームが同定されており、γ１およびγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）と呼ばれている。γ２アイソフォームの発現は、例えば、二重陽性胸腺細胞において出現することが報告されている。ＲＯＲｙｔ活性をモジュレートし得る化合物は、免疫および炎症性障害を含む多数の医学的障害を治療する際に治療効果をもたらすと考えられる。
【０００３】
多数の免疫および炎症性障害が、全世界で数百万の患者を苦しませ続けている。これらの障害の治療は、著しく進歩している。しかしながら、現行の療法は、例えば、有害な副作用または不十分な有効性のため、すべての患者について十分な結果をもたらしているわけではない。免疫および炎症性障害のための治療は、特定の医学的障害に応じて様々であり、多くの場合に、免疫抑制薬の使用を伴う。外科手術（例えば、脾臓摘出）、血漿交換、または放射線を、ある特定の場合には使用することができる。
【０００４】
より良好な療法を必要としている免疫障害の一例は、乾癬である。乾癬は、成人の約２％〜３％が罹患していて、この障害に罹患している患者の生活の質に多大に有害な影響を有するＴ細胞媒介性炎症性疾患である。乾癬から生じる斑は、有痛性であり得、見た目上の魅力を減じる。乾癬の治療を試みて、様々な治療薬が開発されている。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、多くの場合に、毒性有害作用を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、乾癬、さらには、他の免疫および炎症性障害のための改良された治療が必要とされている。本発明はこの必要性に対処し、他の関連した利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化合物、医薬組成物、対象においてＲＯＲγ活性を阻害し、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する方法、およびそのような化合物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。詳細には、本発明の一態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩによって表される化合物：
【０００７】
【化１】
2016528226.tif 000003
ならびにその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、および薬学的に許容できる溶媒和物［式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、およびＷは、発明を実施するための形態において定義されるとおりである］に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、医学的障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の、発明を実施するための形態において記載するとおりの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、もしくはＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む。本明細書に記載の化合物を使用して、多数の障害を治療することができる。例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書に記載の他の医学的障害などの免疫障害または炎症性障害を治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、化合物、医薬組成物、対象においてＲＯＲγ活性を阻害し、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する方法、ならびに前記化合物および医薬組成物の治療用途を提供する。本発明の実施は、別段に示さない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を用いる。そのような技術は、それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１〜１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．  Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７、および定期的に更新されたもの）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．  Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）などの文献において説明されている。
【００１０】
本発明の様々な態様を下記のセクションにおいて記載するが、特定の１セクションに記載する本発明の態様が、いずれか特定のセクションを限定することはない。さらに、変数が定義を伴わない場合、その変数の先行する定義が優先される。
【００１１】
定義
上記の一般的説明および下記の詳細な説明は、例示および説明に過ぎず、特許請求されたいずれの主題も制限するものではないと理解されたい。本出願では、特に別段に述べられていない限り、単数形の使用は、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、文脈から別段に明確に規定されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数形の言及を含むことに留意する必要がある。本出願では、「または」の使用は、別段に述べられていない限り、「および／または」を意味する。さらに、「を含めた」という用語、さらには「を含む」および「含んだ」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【００１２】
本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、細胞系、コンストラクト、および試薬に限定されず、したがって、変更し得ることを理解されたい。本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定することを意図したものではないことも理解されたい。
【００１３】
本明細書において述べるすべての刊行物および特許は、例えば、本明細書に記載の方法、組成物、および化合物と関連して使用される場合がある、刊行物に記載のコンストラクトおよび方法を記載および開示することを目的として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１４】
化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用され得る。化学化合物が、化学構造および化学名の両方を使用して言及されていて、その構造とその名称との間にあいまいな点が存在する場合には、その構造が優先される。
【００１５】
「ＲＯＲ」は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を表す。ＲＯＲには３つの形態、ＲＯＲ−α、−β、および−γが存在し、それぞれ、別々の遺伝子（それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、およびＲＯＲＣ）によってコードされる。ＲＯＲＣには２つのサブタイプ：１および２が存在する。サブタイプ２は、「ｔ」とも呼ばれる。ヒトＲＯＲＣ遺伝子は、ＴＯＲ；ＲＯＲＧ；ＲＺＲＧ；ＮＲＩＦ３；およびＲＺＲ−ＧＡＭＭＡとも呼ばれる。ヒトタンパク質ＲＯＲＣは、核内受容体ＲＯＲ−ガンマ；核内受容体ＲＺＲ−ガンマ；レチノイン酸結合受容体ガンマ；レチノイド関連オーファン受容体ガンマ；ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｃ、アイソフォームａ；ＲＡＲ関連オーファン核内受容体変異体２；核内受容体サブファミリー１グループＦメンバー３とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、「ＲＯＲγ」および「ＲＯＲＣ２」は、ＲＯＲＣサブタイプ２遺伝子からのタンパク質に言及するために互換的に使用される。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「モジュレーター」という用語は、分子の活性を改変する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、分子のある特定の活性の程度を、そのモジュレーターが存在しない状態での活性の程度と比べて増大または低下させ得る。ある特定の実施形態では、モジュレーターは、分子の１種または複数種の活性の程度を低下させる阻害薬である。ある特定の実施形態では、阻害薬は、分子の１種または複数の活性を完全に阻止する。ある特定の実施形態では、モジュレーターは、分子の少なくとも１種の活性の程度を増大させる活性化因子である。ある特定の実施形態では、モジュレーターの存在は、そのモジュレーターが存在しない状態では生じない活性をもたらす。
【００１７】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、およびリンのうちから独立に選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態では、その２個以上のヘテロ原子は、すべて相互に同じであっても、またはその２個以上のヘテロ原子の一部またはすべてがそれぞれ、他と異なっていてもよい。
【００１８】
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去することによって得られる置換基）を指す。そのような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」という用語には、それぞれ、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキルおよびアルコキシ構造が含まれる。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているある特定の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている他の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じではない。
【００１９】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個の水素がフッ素原子で置き換えられているアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例には、これらだけに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環分子から１個の水素を除去することによって得られ、３〜１０個の炭素原子を有する炭素環の置換基を指す。シクロアルキルは、典型的には、３〜６個の環原子を含有する単環であってよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。別法では、シクロアルキルは、ビシクロ［４．２．０］オクタンおよびデカリニルなどの、一緒に融合した２または３環であってよく、「ビシクロアルキル」と称することもある。
【００２１】
「アリール」という用語は、１個の環または２個もしくは３個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６〜１８個の炭素原子を有してよい。例として、アリール置換基は、６〜１４個の炭素原子を有してよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルなどの置換基を指し得る。「アリール」という用語には、また、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などの（Ｃ４〜Ｃ１０）炭素環に、または４〜１０員複素環に縮合しているフェニル、ナフチル、およびアントラセニルなどの置換基が含まれ、その際、置換基としてそのような縮合アリール基を有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。そのような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されている場合、その１個または複数の置換基は、別段の指定がない限り、それぞれ、縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。縮合（Ｃ４〜Ｃ１０）炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例には、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、およびフルオレニルが含まれる。
【００２２】
一部の場合には、１個または複数のヘテロ原子を含有する環状置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「Ａ〜Ｂ員」によって示されており、ここで、Ａは、その置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、Ｂは、最大数である。したがって、例えば、５〜８員ヘテロシクロアルキルは、そのヘテロシクロアルキルの環状部分中に１個または複数のヘテロ原子を含む５〜８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００２３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、ＯＨを指す。
【００２４】
「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）という用語は、ＣＮを意味する。
【００２５】
「チオ」という用語は、Ｓを意味する。
【００２６】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆと表されることもある）、塩素（Ｃｌと表されることもある）、臭素（Ｂｒと表されることもある）、またはヨウ素（Ｉと表されることもある）を指す。一実施形態では、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは、臭素である。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は、互換的に使用され、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される合計４〜１４個の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造から、１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。例えば、本明細書で使用する場合、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、その置換基が、合計４〜１０員を有する単環であることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、別法では、少なくとも１個のそのような環が環原子としてヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する一緒に縮合した２または３環を含んでよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、ヘテロ原子の１個であっても、または環炭素原子であってもよく、ここで、その環炭素原子は、ヘテロ原子と同じ環中にあってもよいか、またはその環炭素原子は、ヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基が、さらに、基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子に結合していても、または環炭素原子に結合していてもよく、ここで、その環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあっても、またはその環炭素原子は、ヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、５〜１４個の環原子を含有する芳香環構造から、１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。ヘテロアリールは、単環または２個もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例には、これらだけに限定されないが：ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基が含まれる。ヘテロアリール置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であっても、または環炭素原子であってもよく、ここで、その環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってもよいか、またはその環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。同様に、ヘテロアリール置換基が、さらに、基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子に結合していても、または環炭素原子に結合していてもよく、ここで、その環炭素原子は、ヘテロ原子と同じ環中にあってもよいか、またはその環炭素原子は、ヘテロ原子とは異なる環中にあってもよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基が含まれる。
【００２９】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００３０】
置換基の群が、置換基のリストの１個または複数で置換されていてもよいと、まとめて記載されている場合、その群には、（１）置換可能でない置換基、（２）場合による置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）場合による置換基の１個または複数によって置換されている置換可能な置換基が含まれ得る。
【００３１】
置換基が、「置換されていてもよい」、または特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてもよいか、または（２）特定の数までの非水素置換基によってか、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置によってか、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、３箇所未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置の数までに限り、非水素置換基によって置換されていてもよい。例示すると、（置換可能な位置を１箇所だけ有する）テトラゾリルは、１個までの非水素置換基で置換されていてもよい。さらに例示すると、アミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば、窒素は２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、アミノ窒素が第二級窒素であれば、アミノ窒素は１個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。
【００３２】
多部分置換基に付いた接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、アルキルおよびシクロアルキルの２つの部分を含有する。したがって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの（Ｃ１〜Ｃ６）接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有することを意味し、（Ｃ１〜Ｃ６）接頭辞は、シクロアルキル部分について述べていない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分上にのみ存在するならば、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載される。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在するならば、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、「本発明の化合物」と称することがある。そのような用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非晶質の形態、同類形態、多形、および代謝産物を含めた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのすべての形態を含むと定義する。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在してよい。溶媒または水が固く結合しているとき、その複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水の結合が弱いと、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合では、非化学量論的であるのが標準となる。
【００３４】
本明細書において開示する化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されたときに形成する化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成する化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝された」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の物質が生体によって変化するプロセス全体（これだけに限定されないが、加水分解反応および酸化反応などの、酵素によって触媒される反応を含む）を指す。したがって、酵素は、化合物に特異的な構造改変をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書において開示する化合物の代謝産物は、化合物をホストに投与し、そのホストからの組織試料を分析することによってか、または化合物を肝細胞と共にｉｎ  ｖｉｔｒｏでインキュベートし、得られた化合物を分析することによって同定することができる。いずれの方法も、当技術分野で周知である。一部の実施形態では、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成し、対応するヒドロキシ含有化合物に対応する。一部の実施形態では、化合物は、薬理学的に活性な代謝産物に代謝される。
【００３５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、プロドラッグとして調製することができる。「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。一部の状況において、それらが親薬物よりも投与が容易であるので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。限定するものではないが、プロドラッグの例は、水への溶解性が移動性にとって有害である細胞膜を通過しての送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水への溶解性が有利である細胞内部では、活性実体であるカルボン酸に代謝によって加水分解される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、そのペプチドが代謝されると活性部分が現れる、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。ある特定の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与すると、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって酵素で代謝される。プロドラッグを生産するために、薬学的に活性な化合物を、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与するとその活性化合物が再び生ずるように修飾する。プロドラッグを、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を改変するように、副作用もしくは毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するように設計することができる。薬力学的プロセスおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が分かれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、３５２〜４０１頁、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．  ４、ｐ．１９８５を参照されたい）。
【００３６】
そのプロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて、本明細書に記載のとおりの誘導体が生じる本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであることもある。
【００３７】
一部の状況では、親薬物よりも投与が容易であり得るので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。プロドラッグを、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計することができる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、すべて、それらの全体が本明細書に組み込まれるＦｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．  ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）；Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７を参照されたい。
【００３８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線、くさび形実線、またはくさび形破線を使用して本明細書において示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことが意図されている。不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、示した立体異性体だけが含まれることを示すことが意図されている。本発明の化合物が１個より多い不斉炭素原子を含有し得ることもあり得る。そのような化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すことが意図されている。例えば、別段に記述しない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはそのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことが意図されている。
【００３９】
本発明の化合物の立体異性体には、１種よりも多い異性を示す化合物を含め、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体およびジアステレオマーの対など）が含まれる。対イオンが光学的に活性である、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシンである、またはラセミ体である、例えば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００４０】
任意のラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、２つの形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含むラセミ混合物または集成体である。
【００４１】
本発明はまた、本明細書において式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩで列挙した化合物と同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらだけに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｏなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さと検出性から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減をもたらし得るので、状況によっては好ましいこともある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、以下でスキームならびに／または実施例および調製例において開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することによって調製することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上、または水もしくは油への望ましい溶解性などの、塩の物理的特性の１つまたは複数により、有利であり得る。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとして使用することもある。
【００４３】
塩を患者に投与することが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用することとは対照的に）、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を、一般にヒトによる摂取に適切であると、そのアニオンまたはそのカチオンがそれぞれ判断される酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水溶解性が高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００４４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩には、可能なときには、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸，エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。適切な有機酸には、一般に、これらだけに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、炭素環、およびスルホン酸のクラスの有機酸が含まれる。
【００４５】
適切な有機酸の具体例には、これらだけに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ
ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が含まれる。
【００４６】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩には、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機リガンドと共に形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。
【００４７】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸エステル（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの作用剤で四級化することができる。
【００４８】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００４９】
化合物
本明細書に記載の方法において使用するために適した化合物の以下の説明では、言及されている標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」、Ｖｏｌｓ．  Ａ（２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む（別段に、本明細書において定義されていなければ）参照文献において見出すことができる。別段に示さない限り、当技術分野の技能の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、ならびに薬理学の従来の方法を用いる。具体的な定義が提示されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬学的化学に関して用いられる命名法、ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で公知のものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤化、および送達、および患者の治療のために使用することができる。
【００５０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲβよりも、ＲＯＲγについて選択的である。
【００５１】
一般に、本明細書に記載の方法において使用するＲＯＲγの阻害化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにおいて同定されるか、または特徴づけられる。そのようなアッセイは、前記化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０を決定するために有用である。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法のために使用するＲＯＲγ阻害化合物は、２５μＭ未満（例えば、２０μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２未満、または０．０００９０μＭ未満）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０で、ＲＯＲγ活性を阻害する。一部の実施形態では、ＲＯＲγ阻害化合物は、実施例に記載の化合物である。
【００５２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物を、本明細書において記載する。そのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容できるプロドラッグも、本明細書において記載する。少なくとも１種のそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できるプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書において開示する化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、その窒素原子を、当技術分野で周知である方法によってＮ−オキシドに変換することができる。ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩによって表される構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態も提供する。
【００５３】
本発明の一態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、もしくはＶＩＩの化合物：
【００５４】
【化２】
2016528226.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物に関する
［式中、
Ｙは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
Ｘは、
【００５５】
【化３】
2016528226.tif 000005
であり、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択されるか、または窒素が２個のＲ基で置換されている場合、それらのＲ基は結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、または７員飽和（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、これらは、そのように形成されている場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、および＝Ｏからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から出現する毎に独立に選択され、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【００５６】
【化４】
2016528226.tif 000006
であり、
Ｒ３は、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり、
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から出現する毎に独立に選択されるか、または窒素が２個のＲ５基で置換されている場合、それらのＲ５基は結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、または７員飽和Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成していてよく、これらは、そのように形成されている場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、および＝Ｏからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００５７】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｖによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である上述の化合物のいずれかに関する。
【００５８】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が水素である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１がメチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００５９】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｙが水素である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｙが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｙがメチルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００６０】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６１】
【化５】
2016528226.tif 000007
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６２】
【化６】
2016528226.tif 000008
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６３】
【化７】
2016528226.tif 000009
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６４】
【化８】
2016528226.tif 000010
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６５】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６６】
【化９】
2016528226.tif 000011
からなる群から選択される上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６７】
【化１０】
2016528226.tif 000012
からなる群から選択される上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００６８】
【化１１】
2016528226.tif 000013
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００７０】
【化１２】
2016528226.tif 000014
であり、Ｗが、
【００７１】
【化１３】
2016528226.tif 000015
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００７２】
【化１４】
2016528226.tif 000016
であり、Ｗが、
【００７３】
【化１５】
2016528226.tif 000017
であり、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００７５】
【化１６】
2016528226.tif 000018
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００７６】
【化１７】
2016528226.tif 000019
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００７７】
【化１８】
2016528226.tif 000020
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００７８】
【化１９】
2016528226.tif 000021
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００７９】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００８０】
【化２０】
2016528226.tif 000022
からなる群から選択される上述の化合物のいずれかに関する。
【００８１】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００８２】
【化２１】
2016528226.tif 000023
であり、Ｗが、
【００８３】
【化２２】
2016528226.tif 000024
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、
【００８４】
【化２３】
2016528226.tif 000025
であり、Ｗが、
【００８５】
【化２４】
2016528226.tif 000026
であり、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４である上述の化合物のいずれかに関する。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ａ、および−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ａ、および−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいアリールである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９０】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９１】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいピリジルである上述の化合物のいずれかに関する。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【００９４】
【化２５】
2016528226.tif 000027
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９５】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、
メチルで置換されている
【００９６】
【化２６】
2016528226.tif 000028
である、上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００９７】
【化２７】
2016528226.tif 000029
である上述の化合物のいずれかに関する。
【００９８】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【００９９】
【化２８】
2016528226.tif 000030
であり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【０１００】
【化２９】
2016528226.tif 000031
からなる群から選択される上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【０１０１】
【化３０】
2016528226.tif 000032
である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【０１０２】
【化３１】
2016528226.tif 000033
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、
【０１０４】
【化３２】
2016528226.tif 000034
であり、Ｒ３が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【０１０６】
【化３３】
2016528226.tif 000035
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【０１０８】
【化３４】
2016528226.tif 000036
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｗが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【０１１０】
【化３５】
2016528226.tif 000037
である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいアリールである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいピラゾイルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいピリミジニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４である上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４である上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールからなる群から出現する毎に独立に選択される上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、２個のＲ５基が、結合している窒素原子と一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、および＝Ｏからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されている４員、５員、６員、または７員飽和Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成している上述の化合物のいずれかに関する。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、シアノで置換されていて、さらに、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される追加の１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、シアノで置換されていて、さらに、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、シアノで置換されていて、さらに、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒからなる群から出現する毎に独立に選択される追加の１、２、３、４、または５個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいピリジルである上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、フェニルで置換されていて、さらに、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒからなる群から出現する毎に独立に選択される追加の１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいピリジルである上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、および（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される上述の化合物のいずれかに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒが、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される上述の化合物のいずれかに関する。
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、実施例１〜９５の化合物からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容できる塩である。
【０１２５】
治療適用
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、免疫障害または炎症性障害に罹患している対象に、治療効果をもたらすと考えられている。したがって、本発明の一態様は、免疫障害または炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。この方法は、障害の症状を改善するために、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、その際、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩは、上記のとおりである。ある特定の実施形態では、特定の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、上記の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、障害は、免疫障害である。ある特定の他の実施形態では、障害は、炎症性障害である。ある特定の他の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。ある特定の他の実施形態では、障害は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、または表皮過形成である。
【０１２７】
ある特定の他の実施形態では、障害は、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群（Ｒｅｔｅｒ’ｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎（ｍｙｏｌｉｔｉｓ）、多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｏｌｉｔｉｓ）、皮膚筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｌｉｔｉｓ）、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、または病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害である。ある特定の実施形態では、乾癬は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。
【０１２８】
ある特定の他の実施形態では、障害は、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、またはフォークト−小柳−原田症候群である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、医薬品の製造における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の使用を提供する。ある特定の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載の障害を治療するためのものである。
【０１３０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の医学的障害などの医学的障害を治療するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物の使用を提供する。
【０１３１】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、ＲＯＲγの活性を阻害し得ると考えられている。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。この方法は、前記ＲＯＲγを阻害するために、ＲＯＲγを、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物に曝露することを含み、その際、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩは、上記のとおりである。ある特定の実施形態では、特定の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１３２】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、対象におけるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を低減し得ると考えられている。ＩＬ−１７は、炎症促進性応答の誘導および媒介を含む多数の生物学的機能に影響を及ぼすサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の量を低減する方法を提供する。方法は、ＩＬ−１７の量を低減するために、対象に、有効量のＩの化合物を投与することを含み、その際、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩは上記のとおりである。ある特定の実施形態では、特定の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、化合物を投与し、対象においてＴｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量を低減する。例えば、Ｔｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量の変化は、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイなどの、文献に記載されている手順を使用して測定することができる。
【０１３４】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害し得ると考えられている。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害する方法を提供する。方法は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害するために、対象に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物を投与することを含み、その際、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩは、上記のとおりである。ある特定の実施形態では、特定の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。
【０１３５】
上記の記載では、本明細書において使用する変項について定義を提示する多数の実施形態を記載している。本出願は特に、そのような変項の組合せのすべてを企図している。
【０１３６】
併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、不適切なＩＬ−１７経路活性と関連する医学的障害などの医学的障害を治療するための追加の治療薬と併用することができる。例示的な追加の治療薬には、例えば、（１）ＴＮＦ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的ＣＯＸ−２阻害薬；（４）例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、アウラノフィン、非経口金、経口金、シクロフォスファミド、リンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇの模倣物質を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他の薬剤；（５）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストなどのロイコトリエン生合成阻害薬；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）シロミラスト（アリフロ）またはロフルミラストなどのホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト；（９）ｏｄ−およびｏｃ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物質；（１３）グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｏｉｄ）；（１４）ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｓｙｋ、またはＩＫＫ２の阻害薬などのキナーゼ阻害薬；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞ターゲット生物製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的同時刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキムマブ（ｕｓｔｅｋｉｍｕｍａｂ）などのインターロイキン阻害薬またはインターロイキン受容体阻害薬；（１８）抗ＩＬ１７抗体、抗ＩＬ２１抗体、または抗ＩＬ２２抗体（１９）フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ１アゴニスト；（２０）インターフェロンベータ１などのインターフェロン；（２１）ナタリズマブなどのインテグリン阻害薬；（２２）ラパマイシン、シクロスポリン、およびタクロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬；（２３）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック���イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベンゾピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（２４）フマル酸誘導体、ＢＧ−１２などのＮＲＦ２経路活性化因子；ならびに（２５）ＣＣＲ９アンタゴニストなどのケモカインまたはケモカイン受容体阻害薬が含まれる。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイド、ビタミンＤ３、アントラリン、およびレチノイドからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の治療薬はコルチコステロイドである。ある特定の実施形態では、追加の治療薬はビタミンＤ３である。ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、アントラリンである。ある特定の実施形態では、追加の治療薬はレチノイドである。
【０１３８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物および追加の治療薬の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択することができる。例えば、併用療法を、そのような投与を必要とする患者に投与する場合、組み合わせた治療薬、または治療薬を含む１種または複数種の医薬組成物を、例えば、順に、並行して、一緒に、同時になどの任意の順序で投与することができる。さらに、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種の化合物を、追加の治療薬（複数可）がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与することができ、またはその逆で投与することができる。
【０１３９】
併用療法で使用する活性成分の用量および投与計画は、担当臨床医よって決定され得る。ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種の化合物、ならびに追加の治療薬を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量で投与する。他の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種の化合物、ならびに追加の治療薬を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量よりも少ない用量で投与する。ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種の化合物、ならびに追加の治療薬は、経口投与に適した同じ組成物中に存在する。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種の化合物ならびに追加の治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的組合せによって、併用療法の１種もしくは複数の薬剤をより少ない投薬量で使用すること、および／または１種もしくは複数の薬剤をより少ない頻度で投与することが可能になることがある。１種または複数種の薬剤をより少ない投薬量またより少ない頻度で投与することで、その療法の有効性を低減することなく、療法の毒性を低下させることができる。
【０１４１】
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種の化合物、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに任意選択により、上記で列挙した少なくとも１種の追加の治療薬を含むキットである。
【０１４２】
医薬組成物および投与の検討
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの状態を治療するために有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図している治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行を治療するために必要な化合物の治療上有効な用量は、当業者によって、医薬分野において熟知されている前臨床および臨床的手法を使用して容易に確認される。「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、治療を受ける障害の１種または複数種の症状をある程度軽減する投与化合物の量を指す。
【０１４３】
「治療する」という用語は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を元に戻すか、緩和するか、その進行を阻害するか、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したものである。「治療する」という用語は、対象のアジュバント治療およびネオアジュバント治療も含む。
【０１４４】
上記で示したとおり、本発明は、１種または複数種の薬学的に許容できる担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に製剤化された治療有効量の上記の１種または複数種の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、以下に適合した形態を含めた、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収をターゲットとしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤；（２）例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に塗布するクリーム剤、軟膏剤、または制御放出貼付剤もしくは噴霧剤として、局所適用；（４）例えば、膣坐剤、クリーム剤、または泡剤として、膣内または直腸内；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮；または（８）経鼻による適用。
【０１４５】
「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書では、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために用いられている。
【０１４６】
湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、さらには、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【０１４７】
薬学的に許容できる抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が含まれる。
【０１４８】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤を、好都合に、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けるホスト、特定の投与様式に応じて様々である。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントに対して、この量は、活性成分の約０．１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある特定の実施形態では、上述の製剤は、本発明の化合物を経口で生物学的に利用可能にする。
【０１５０】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択により１種または複数種の補助成分と合わせステップを含む。一般に、製剤を、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と均質かつ緊密に合わせ、次いで、必要な場合には、製品を成形することによって調製する。
【０１５１】
経口投与に適した本発明の製剤は、活性成分として所定の量の本発明の化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味剤を添加された基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材を使用）として、かつ／または口内洗剤などとしてであってよい。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。
【０１５２】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数種の薬学的に許容できる担体、ならびに／または以下のもののいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアラビアゴムなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；ならびに（１１）クロスポビドンもしくはエチルセルロースなどの放出制御剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬シェルゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。
【０１５３】
錠剤は、任意選択により、１種または複数種の補助成分を用いて、圧縮また成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０１５４】
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形に、任意選択により、割線を入れるか、またはそれを、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、その中の活性成分の低速または制御放出が得られるように、例えば、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して製剤化することもできる。これらを、迅速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥することができる。これらを、例えば、細菌保留フィルターを通した濾過、または使用直前に滅菌水、または数種の他の滅菌注射可能な媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択により、不透明化剤を含有してもよく、活性成分だけを放出するか、または優先的に胃腸管のある特定の部分において、活性成分を任意選択により遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切な場合には、１種または複数種の上記賦形剤を伴う、マイクロカプセル封入された形態であってよい。
【０１５５】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有してよい。
【０１５６】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐保存剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１５７】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
【０１５８】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤を、坐剤として提供することができ、この坐剤は、１種または複数種の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出することになる。
【０１５９】
膣投与に適した本発明の製剤には、適切であると当技術分野で公知のような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー製剤も含まれる。
【０１６０】
本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、必要とされることがある任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と共に混合することができる。
【０１６１】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物脂または植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【０１６２】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含有してよい。
【０１６３】
経皮貼付剤は、本発明の化合物を身体に制御送達するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒質に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流量を増大させることもできる。そのような流量の速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【０１６４】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本発明の範囲内であると考えられている。眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼または耳への投与に適した典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形態であってよい。眼および耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）埋込剤、ウェーハ剤、レンズ剤、ならびにニオソームおよびリポソームなどの微粒子系または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込むこともできる。そのような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１６５】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は好都合には、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として送達する。鼻腔内投与に適した製剤は典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態（単独で；または、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内の使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１６６】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容できる滅菌等張水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射用液剤もしくは分散剤中で再構成することができる滅菌粉末との組合せで含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されている受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０１６７】
本発明の医薬組成物において用いることができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１６８】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。本化合物における微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤の含有によって保証することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含めることが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の遷延性吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらすことができる。
【０１６９】
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非結晶物質の液体懸濁剤を使用することによって達成することができる。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、溶解速度はさらに、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された薬物形態の遅延吸収を、油状ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成する。
【０１７０】
注射用デポー剤形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する。薬物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤中に封入することによっても調製される。
【０１７１】
本発明の化合物を、医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、これらをそのまま、または、例えば、薬学的に許容できる担体と組み合わせて活性成分０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）を含有する医薬組成物として投与することができる。
【０１７２】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所、または直腸で投与することができる。これらをもちろん、各投与経路に適した形態で投与する。例えば、これらを、錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などによって、注射、注入、または吸入による投与によって；ローション剤または軟膏剤によって局所で；および坐剤によって直腸で投与する。経口投与が好ましい。
【０１７３】
「非経口投与」および「非経口で投与する」との語句は、本明細書で使用する場合、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれる。
【０１７４】
「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」、および「末梢で投与する」という語句は、本明細書で使用する場合、患者の全身に入り、したがって、代謝および他の同様のプロセスを受けるような、中枢神経系への直接的投与以外の化合物、薬物、または他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１７５】
これらの化合物を、経口、例えば、噴霧剤によってなどの経鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、および頬側および舌下を含む散剤、軟膏剤、または滴剤によってなどの局所を含む任意の適切な投与経路によって、療法のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１７６】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物を、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容できる剤形に製剤化する。
【０１７７】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性となることなく、特定の患者、組成物、および投与様式について所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変更し得る。
【０１７８】
選択される投薬量レベルは、用いる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度および規模、治療期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または物質、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康、および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
【０１７９】
当技術分野の通常の技能を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも少ないレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させ得る。
【０１８０】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効な用量は、一般に、上記因子に依存する。好ましくは、化合物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、なおより好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０１８１】
本明細書に記載の化合物を、別の薬剤（例えば、増感剤）と共に同時投与する場合、有効量は、単独でその薬剤を使用する場合よりも少なくてよい。
【０１８２】
所望の場合には、活性化合物の有効な１日用量を、任意選択により単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与することができる。好ましい投与は、１日１回投与である。
【０１８３】
本発明はさらに、本明細書に記載の特定の免疫障害または炎症性障害の１種などの免疫または炎症性障害を治療するための治療有効量で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種の化合物もしくは本明細書に記載の具体的な化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む単位剤形（錠剤またはカプセル剤など）を提供する。
【０１８４】
一般合成スキームおよび手順
有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に熟知されている改変および誘導体化を伴う下記の方法によって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物を調製することができる。本明細書において使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の日常的な方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）などの標準的な参照文献において開示されている方法など）によって調製することができる。好ましい方法には、これらだけに限定されないが、下記の方法が含まれる。
【０１８５】
以下の合成シーケンスのいずれにおいても、当該分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいことがある。これは、参照によって本明細書に組み込まれるＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０１８６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩を、以下で本明細書において論述する反応スキームに従って調製することができる。別段に示さない限り、スキーム中の置換基は、上記のとおり定義される。生成物の単離および精製は、通常の技能の化学者に公知の標準的な手順によって達成する。
【０１８７】
スキーム、方法、および実施例において使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の簡便さのために、かつ／またはスキームに導入される順序を反映するために使用されており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、または下付き文字に必ず対応しているというわけではないことは、当業者には理解される。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表している。それらは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０１８８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から単一の鏡像異性体を優先的に得る方法は、有機化学の当業者に周知である。そのような方法には、これらだけに限定されないが、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩または樟脳スルホン酸塩）の優先的結晶化、キラル非ラセミ試薬による共有結合による誘導体化、続く、得られたジアステレオマーの、一般的な方法による分離（例えば、結晶化、クロマトグラフィーによる分離、または蒸留）およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物への化学的復帰、Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｍｏｖｉｎｇ  Ｂｅｄ技術、またはキラル固定相を用いる高圧／中圧液体クロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーが含まれる。これらの技術は、最終的な本発明の化合物で、または不斉中心を有する本発明の化合物への任意の中間体で行うことができる。また、上記方法のいずれかによる分離を容易にするために、不斉中心を有する本発明の化合物または本発明の化合物への任意の中間体を、アキラル試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的な合成技術によってスケールミック化合物に戻すことができる。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに記載のとおりに調製することができる。５−ニトロ−１Ｈ−インドール（Ａ−１、Ｙ＝Ｈ）をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートと縮合させ、Ａ−２を得る。次いで、インドール窒素を、塩基の存在下で、式Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒのアルキルハロゲン化物でアルキル化して、Ａ−３を得る。Ａ−３を水素化して、式Ａ−４の化合物を得る。得られたアミンＡ−４を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミドに変換することができるか、またはＡ−４を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素に変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ａ−６を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ａ−７（式Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（Ａ−１、Ｙ＝Ｍｅ）から出発し、同様のステップを続けて、式Ａ−７（Ｙ＝Ｍｅ）の化合物を得る。
【０１９０】
【化３６】
2016528226.tif 000038
【０１９１】
別法では、式（Ｉ）の化合物を、スキームＢにおいて記載されているとおりに調製することができる。中間体Ａ−４を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、式Ｂ−１のスルホンアミドに変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｂ−２を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｂ−３（式Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１９２】
【化３７】
2016528226.tif 000039
【０１９３】
別法では、式（Ｉ）の化合物を、スキームＣにおいて記載されているとおりに調製することができる。Ａ−３中の窒素保護基を脱保護して、アミンＣ−１を得、次いで、これを、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミドに変換して、式Ｃ−２の化合物を得る。中間体Ｃ−２を水素化して、式Ｃ−３の化合物を得る。得られたアミンＣ−３は、スルホンアミド形成、アミド形成、または尿素形成のための一般的な手順によって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１９４】
【化３８】
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【０１９５】
別法では、式（Ｉ）の化合物を、スキームＤにおいて記載されているとおりに調製することができる。５−ニトロ−１Ｈ−インドール（Ａ−１）をｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラートと縮合させて、Ｄ−１を得る。次いで、インドール窒素を、塩基の存在下で、式Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒのアルキルハロゲン化物でアルキル化して、Ｄ−２を得る。Ｄ−２を水素化して、式Ｄ−３の化合物を得る。得られたアミンＤ−３を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミド（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＤ−３を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＤ−３を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ２）に変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｄ−５を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｄ−６（式Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１９６】
【化３９】
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【０１９７】
別法では、式（Ｉ）の化合物を、スキームＥにおいて記載されているとおりに調製することができる。５−ニトロ−１Ｈ−インドール（Ａ−１）をハロゲン化して、臭化物Ｅ−１を得る。Ｅ−１をｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートとパラジウム媒介カップリングして、Ｅ−２を得る。次いで、インドール窒素を、塩基の存在下で、式Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒのアルキルハロゲン化物でアルキル化して、式Ｅ−３の化合物を得る。Ｅ−３を水素化して、式Ｅ−４の化合物を得る。得られたアミンＥ−４を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミド（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＥ−４を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＥ−４を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ２）に変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｅ−６を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｅ−７（式Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１９８】
【化４０】
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【０１９９】
式（ＩＩ）の化合物は、スキームＦにおいて記載されているとおりに調製することができる。５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｆ−１）をヨウ素化し、続いて、塩基の存在下で式Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒのアルキルハロゲン化物によって、窒素をアルキル化して、式Ｆ−２の化合物を得る。Ｆ−２をｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとパラジウム媒介カップリングして、式Ｆ−３の化合物を得る。Ｆ−３を水素化して、式Ｆ−４の化合物を得る。得られたアミンＦ−４を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミド（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＦ−４を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＦ−４を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ２）に変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｆ−６を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｆ−７の化合物に変換することができる。
【０２００】
【化４１】
2016528226.tif 000043
【０２０１】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は、スキームＧにおいて記載したとおりに調製することができる。中間体Ｇ−１（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、またはＸ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎ）をアミン保護し、続いて、水素化し、閉環脱離して、式Ｇ−３の化合物を得る。Ｇ−３をヨウ素化して、式Ｇ−４の化合物を得、次いで、これを、塩基の存在下で式Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒのアルキルハロゲン化物によってアルキル化して、式Ｇ−５の化合物を得る。Ｇ−５を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートアミドとパラジウム媒介カップリングして、式Ｇ−６の化合物を得る。Ｇ−６を水素化して、式Ｇ−７の化合物を得る。得られたアミンＧ−７を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミド（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＧ−７を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＧ−７を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ２）に変換して、式Ｇ−８の化合物を得ることができる。
【０２０２】
【化４２】
2016528226.tif 000044
【０２０３】
式（Ｖ）の化合物は、スキームＨにおいて記載されているとおりに調製することができる。２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｈ−１）を還元的脱ハロゲン化して、Ｈ−２を得、次いで、これをヨウ素化して、化合物Ｈ−３を得る。窒素を、塩基の存在下で、式Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒのアルキルハロゲン化物によってアルキル化して、式Ｈ−４の化合物を得る。Ｈ−４を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートアミドとパラジウム媒介カップリングして、式Ｈ−５の化合物を得る。Ｈ−５を水素化して、式Ｈ−６の化合物を得る。得られたアミンＨ−６を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミド（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＨ−６を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＨ−６を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ２）に変換して、式Ｈ−７の化合物を得ることができる。
【０２０４】
【化４３】
2016528226.tif 000045
【０２０５】
式（ＶＩ）の化合物は、スキームＩにおいて記載されているとおりに調製することができる。リチウム化１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを中間体Ｉ−１に付加して、ケトンＩ−２を得る。Ｉ−２をヒドロキシルアミンと縮合させて、ヒドロキシルイミンＩ−３を得、これを、塩基の存在下で閉環させて、イソオキサゾールＩ−４を得る。Ｉ−４をアミン代用物でパラジウム媒介アミノ化し、続いて、窒素保護基を脱保護して、中間体Ｉ−５を得る。得られたアミンＩ−５を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミド（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＩ−５を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＩ−５を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ２）に変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｉ−７を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｉ−８の化合物に変換することができる。
【０２０６】
【化４４】
2016528226.tif 000046
【０２０７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキームＪにおいて記載されているとおりに調製することができる。６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールなどの化合物（Ｒ１がＨであるＪ−１）を、無機塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートでアルキル化すると、式Ｊ−２の化合物を得ることができる。Ｊ−２を水素化して、式Ｊ−３の化合物を得る。得られたアミンＪ−３を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミド（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＪ−３を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素（Ｚ＝ＣＯ）に変換することができるか、またはＪ−３を、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド（Ｚ＝ＳＯ２）に変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｊ−５を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｊ−６の化合物に変換することができる。
【０２０８】
【化４５】
2016528226.tif 000047
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＫにおいて記載されているとおりに調製することができる。４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールなどのインドール（Ｋ−１、Ｙ＝Ｍｅ）を、無機塩基の存在下でヨウ素でハロゲン化（ｈｏｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ）し、続いて、インドール窒素を、塩基の存在下で、式Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒのアルキルハロゲン化物でアルキル化して、式Ｋ−２の化合物を得る。パラジウム触媒の存在下で、Ｋ−２をｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとカップリングして、式Ｋ−３の化合物を得る。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｋ−４を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｋ−５の化合物に変換することができる。式Ｋ−５の化合物を還元条件で処理すると、Ｋ−６を得ることができる。得られたアミンを、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミドに変換することができるか、またはＫ−６を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素に変換することができる。
【０２１０】
【化４６】
2016528226.tif 000048
【０２１１】
式（ＩＩ）の化合物は、スキームＬにおいて記載されているとおりに調製することができる。Ｌ−１をニトロ化して、化合物Ｌ−２を得、次いで、これを、パラジウム触媒の存在下でトリメチルアルミニウムで処理することによって、Ｌ−３に変換する。インドール窒素を脱保護し、続いて、ヨウ素化して、化合物Ｌ−５を得た。ヨードメタンなどのアルキルハロゲン化物によってインドール窒素をアルキル化して、化合物Ｌ−６を得た。パラジウム触媒の存在下で、Ｌ−６をｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとカップリングして、化合物Ｌ−７を得る。化合物Ｌ−７を、還元条件下で処理すると、Ｌ−８を得ることができる。得られたアミンを、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミドに変換することができるか、またはＬ−８を、ホスゲン当量、続いて、アミンと反応させることによって、尿素に変換することができる。窒素保護基の脱保護の後に、中間体Ｌ−１０を、アミド形成、スルホンアミド形成、尿素形成、および還元的アミノ化を含む一般的なアミン変換によって、式Ｌ−１１の化合物に変換することができる。
【０２１２】
【化４７】
2016528226.tif 000049
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＭにおいて記載されているとおりに調製することができる。ピリジンの存在下で、２−オキソオキサゾリジン−３−スルホニルクロリドを式Ｍ−１の化合物と縮合させて、式Ｍ−２の化合物を得る。Ｍ−２を第一級または第二級アミンと反応させて、式Ｍ−３の化合物を得る。
【０２１４】
【化４８】
2016528226.tif 000050
【実施例】
【０２１５】
次に一般的に記載する本発明は、本発明のある特定の態様および実施形態の説明を目的として含めてあるに過ぎず、本発明を限定することを意図したものではない次の実施例を参照することで、より容易に理解されるであろう。以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製することができる。
【０２１６】
実験は一般に、特に、酸素−または水分感受性の試薬または中間体を用いた場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。無水溶媒を含めた市販の溶媒および試薬は一般に、適切な場合には、さらに精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから記録されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告されている。
【０２１７】
他の実施例または方法における手順を参照しての合成では、反応条件（反応時間および温度）は様々であり得る。一般に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合には、後処理にかける。精製は、実験によって様々であってよく、一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間（ＲｅｔＴ）が得られるように選択した。
【０２１８】
本明細書では、次の略語を使用する：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＥＡ：トリエチルアミン；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２１９】
（実施例１）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０２２０】
【化４９】
2016528226.tif 000051
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１）。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の新たに調製したナトリウムメトキシド（５．０ｇ、９２．５９ｍｍｏｌ）に、５−ニトロインドール（５．０ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１８．５６ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。大部分の出発物質が消費された後に（ＴＬＣによって）、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用することによって抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）を使用することによって精製して、黄色の固体として標題化合物（９．０ｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s,
1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.58
(m, 2H), 1.45 (s, 9H); LCMS: m/e 243.95 [M-100]+ Ｂｏｃ脱保護
【０２２１】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２）。ＴＨＦ８０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１；４．５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．１ｇ、５２．４８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（３．３ｍＬ、５２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を、氷水の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を使用することによって抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の固体として標題化合物（４．６ｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.08 (brs, 2H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.58-3.57 (m,
2H), 2.54 (m, 2H, 合体), 1.44 (s, 9H); LCMS: m/e 258.95
[M-100]+ Ｂｏｃ脱保護
【０２２２】
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。メタノール５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン圧力）下で７時間、４０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、薄茶色の固体として標題化合物（３．４ｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (dd, J =
1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.09-2.75 (m,
5H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS: m/e 352.10 [M+Na]+
【０２２３】
ステップ４：  ３−シアノベンゾイルクロリド。トルエン（１００ｍＬ）中の３−シアノ安息香酸（７ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１７．３８ｍＬ、２３８．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２〜３滴、触媒量）を添加した。反応混合物を４時間、９５℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル、ＴＬＣのために、反応物を無水メタノールでクエンチした）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の３−シアノベンゾイルクロリド（７．８４ｇ、９９％）を得、これを、さらに精製せずに次の反応において使用する。
【０２２４】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２；５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６．４ｍＬ、４５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−シアノベンゾイルクロリド（３ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを使用することによって抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）にかけて、薄茶色の固体として標題化合物（４．３２ｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.81 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=
8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 3H),
2.04-1.99 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) . LCMS: m/e 358.95 [M-100] +（塩基ピークとして観察されたＤｅ−Ｂｏｃ化合物）。
【０２２５】
ステップ６：  ３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド。メタノール２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピリジン−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の固体として標題化合物（１．５ｇ、４４．６４％）を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.81 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0
Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.19-2.76 (m, 6H), 2.04-1.65 (m, 4H).
LCMS: m/e 358.95 [M+1] +
【０２２６】
ステップ７：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド。シクロペンタンカルボン酸（１２８ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４３０ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７２０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１時間撹拌した後に、３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、黄色の固体として標題化合物（２１ｍｇ、４．１％）を得た。1H NMR (400 MHZ,CDCl3): δ 8.21 (br.s, 1 H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.01 (br.s, 1H), 7.92
(br.s, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H),
6.84 (s, 1H), 4.78 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 13.2 Hz,1H), 3.76 (s, 3H),
3.05-3.23 (m, 2H), 2.91-2.98 (m,1H), 2.69-2.76 (m,1H), 2.04-2.16 (m, 2H),
1.69-1.48 (m, 6H), 1.55-1.66 (m, 4H). LCMS: m/e 455.10 [M+1]+.
【０２２７】
実施例１と同様に、次の実施例を調製した。
【０２２８】
【表１】
2016528226.tif 000052
【０２２９】
（実施例６）
４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０２３０】
【化５０】
2016528226.tif 000053
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピリジン−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピコリンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１において調製、３．３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−シアノピコリノイルクロリド（２．１ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを使用することによって抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）にかけて、薄茶色の固体として標題化合物（３．７ｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H),
7.71 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15-2.88 (m, 3H),
2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); LCMS: m/e 359.90
[M-100]+ Ｂｏｃ脱保護。
【０２３１】
ステップ２：  ４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミド。メタノール１５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピリジン−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２；３．７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の固体として標題化合物（２．２ｇ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.78
(brs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22-2.79 (m, 5H), 2.03 (d, J = 10.4 Hz, 2H),
1.78-1.68 (m, 2H). LCMS: m/e 377. 90 [M+H2O]+
【０２３２】
ステップ３：  ４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−カルボキサミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロペンチルカルボン酸（１０５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５３１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（３４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＫＢ４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミド（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、室温で撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）およびＬＣＭＳによってモニターした。反応の完了（一晩）の後に、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（２８０ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),
7.71 (dd, J= 1.2, 4.8, Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.8,
Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.76 (s,
3H), 3.23 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.75 (t, J= 12.8 Hz, 1H),
2.18-2.10 (m, 2H), 1.87-1.59 (m, 10H). LCMS: m/e 456.00 [M+H]+
【０２３３】
実施例６と同様に、次の実施例を調製した。
【０２３４】
【表２−１】
2016528226.tif 000054
【０２３５】
【表２−２】
2016528226.tif 000055
【０２３６】
【表２−３】
2016528226.tif 000056
【０２３７】
【表２−４】
2016528226.tif 000057
【０２３８】
【表２−５】
2016528226.tif 000058
【０２３９】
【表２−６】
2016528226.tif 000059
【０２４０】
【表２−７】
2016528226.tif 000060
【０２４１】
【表２−８】
2016528226.tif 000061
【０２４２】
（実施例３６）
４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミドの調製
【０２４３】
【化５１】
2016528226.tif 000062
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製。高圧フラスコに、エタノール（１４０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例１において調製、７ｇ、０．０２ｍｏｌ）、酢酸（１．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）および２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水、０．７ｇ）を装入した。混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を飽和炭酸カリウムとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を抽出し、蒸発させて、標題化合物を得、これを、何らさらに精製または特性決定せずに、シーケンスにおいてさらに使用した。
【０２４４】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピコリンアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製。ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８．２５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｅｔ３Ｎを添加し、混合物を０℃に冷却し、その後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−シアノピコリノイルクロリド（４．４９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間後に、冷却浴を外し、混合物を室温で２０時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、相を分離した。水性相をＤＣＭおよび酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させた。粗製物を真空中で濃縮し、次いで、エタノール（１５０ｍｌ、９９．７％）中で摩砕し、濾過し、エタノール５０ｍｌで洗浄した。生成物をアセトンおよびＤＣＭに溶解し、濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥して、黄色の固体として標題化合物１２．１６ｇ（９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：３．２０分。４４７Ｍ＋Ｈ。
【０２４５】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピコリンアミド）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピコリンアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した。ＮａＯＨ（６．３ｍｌ、２．５Ｍ）、数滴の相転移触媒Ａｌｉｑｕａｔ３３６、およびヨウ化エチル（１．１ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。相を分配した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体として標題化合物１１０ｍｇ（５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：３．８０分。４７４Ｍ＋Ｈ。
【０２４６】
ステップ４：  ４−シアノ−Ｎ−（１−エチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミドの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−シアノピコリンアミド）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（０．９ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離し、有機相を蒸発させて、標題化合物８６ｍｇ（８７％）を得た。粗製物を、さらに精製せずにその後のステップにおいて使用した。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：３．８７分。３７４Ｍ＋Ｈ。
【０２４７】
ステップ５：  ４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミドの調製。４−シアノ−Ｎ−（１−エチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミド（ＨＣｌ塩）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタンカルボニルクロリド（２８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中で撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、相を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の粉末として標題化合物６０ｍｇ（６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：３．１２分。４７０Ｍ＋Ｈ。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (d, J=4.82, 1H), 8.41 (d, J=2.0, 1H), 8.11 (d, J= 2.0,
1H), 7.88 (dd, J=4.94, 1.61, 1H), 7.44 (dd, J=8.64, 2.0, 1H), 7.36 (d, J=8.64,
1H), 7.07 (s, 1H); 4.67 (m, 1H), 4.17 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.80
(m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.75 (m, 10H), 1.40 (t, J=7.23, 3H).
【０２４８】
（実施例３７）
４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミドの調製
【０２４９】
【化５２】
2016528226.tif 000063
ステップ１：  （４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン。ジクロロメタン１００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６において調製、５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボナート（５．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。次いで、有機層を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗固体６．７ｇを得、これを、メタノール１２０ｍＬで直ちに希釈し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸３０ｍＬで処理した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗固体５．５ｇを得、これを直ちに、ジメチルホルムアミド３０ｍＬで処理した。次いで、この撹拌溶液に、シクロペンチルカルボン酸（１．７２ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４．９９ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．５９ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、酢酸エチル３００ｍＬに添加した。次いで、混合物を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮して、粗固体６．４ｇを得、これを直ちに、酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液に、ピペリジン（２．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１８時間かけて撹拌する間に室温に加温した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ヘプタンと共に摩砕し、真空下で乾燥して、オフホワイト色の固体として標題化合物１．４ｇ（６０％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ: 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14 (s,
1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.31
(m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 4H),
1.63 (m, 4H).
【０２５０】
ステップ２：  ４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミド。トルエン１ｍＬ中の４−シアノピコリン酸（２１．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０分かけて１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）：５．３５分。４４２．１Ｍ＋Ｈ。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br. s., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.97 (d, J=4.88 Hz, 1 H),
8.47 (s, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.79 Hz,
1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.54 (d, J=12.70 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.18
(t, J=12.45 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 2.69 (t, J=11.96 Hz, 1 H), 1.92 -
2.10 (m, 2 H), 1.41 - 1.85 (m, 10 H).
【０２５１】
実施例３７と同様に、次の実施例を調製した。
【０２５２】
【表３−１】
2016528226.tif 000064
【０２５３】
【表３−２】
2016528226.tif 000065
【０２５４】
【表３−３】
2016528226.tif 000066
【０２５５】
【表３−４】
2016528226.tif 000067
【０２５６】
（実施例５４）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製
【０２５７】
【化５３】
2016528226.tif 000068
ステップ１：  ３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（２４１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、ペレット）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。透明なオレンジ色の溶液が得られた。次いで、ヨウ素（８５６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を９０分間継続した。混合物にＫ２ＣＯ３（９７４ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨードメタン（１．１４ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２．５時間継続した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、黄色になるまでＮａＨＳＯ３で処理し、次いで、３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、十分な水で洗浄し、真空中で乾燥して、黄色の固体として標題化合物８４５ｍｇ（９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．４０分。２８８Ｍ＋Ｈ。
【０２５８】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製。３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６１２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ  ＴＰＰ３０（酢酸パラジウム／ＰＰｈ３、カプセル封入、Ａｌｄｒｉｃｈ  ６４４７０６、１１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）を反応容器内で混合し、混合物を１０分間窒素で脱気した。次いで、管を密封し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。ＣＨＣｌ３および水を添加し、相を分離した。水性層をＣＨＣｌ３で３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させることによって、固体の黄色の残渣を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、明黄色の固体として標題化合物４１０ｍｇ（６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：３．４２分。３５９Ｍ＋Ｈ。
【０２５９】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製。９６％ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２１５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でフラッシュし、混合物を、密閉管内で、８０℃で１時間加熱した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３と水との間で分配した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ３で２回抽出した。合わせた抽出物を蒸発させた。粗製物をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＨの大部分が除去されるまで、混合物を真空中で濃縮し、次いで、クロロホルムで４回抽出した。合わせた抽出物を真空中で蒸発させると、薄淡褐色の泡として標題化合物７７ｍｇ（８２％）が得られた。さらなる精製は行わなかった。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１．３５分。３３１Ｍ＋Ｈ。
【０２６０】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製。ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゾイルクロリド（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１６９μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温にし、混合物を９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０５ｍｇ（７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．８５分。４６０Ｍ＋Ｈ。
【０２６１】
ステップ５：  ３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＨＣｌ塩）の調製。４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２．３ｍｌ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物７８ｍｇ（８６％）を得た。粗生成物はさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１．２２分。３６０Ｍ＋Ｈ。
【０２６２】
ステップ６：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製。ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（ＨＣｌ塩）（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（２９μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１２１μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温にし、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の粉末として標題化合物６８ｍｇ（７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．４７分。４５６Ｍ＋Ｈ。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.26
(s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.16-3.03 (m,
3H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.67 (m, 3H), 1.57 (m, 3H).
【０２６３】
（実施例５５）
４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの調製
【０２６４】
【化５４】
2016528226.tif 000069
ステップ１：  （Ｅ）−Ｎ’−（６−（（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．３ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に２４時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させて、標題化合物１．７ｇ（１００％）を得た。粗生成物はさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２６５】
ステップ２：  （Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ホルムイミドアミドの調製。（Ｅ）−Ｎ’−（６−（（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を、水素化装置内で４時間、３０ｐｓｉで水素化した。混合物をセライトプラグに通し、濾液を蒸発させた。残渣を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．２４ｇ（１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１８９Ｍ＋Ｈ。
【０２６６】
ステップ３：  （Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製。ＤＭＦ中の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ホルムイミドアミド（４７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を中性アルミナクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７８５ｍｇ（１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＮＨ４Ａｃ（水溶液）の勾配）：２．３２分。３１５Ｍ＋Ｈ。
【０２６７】
ステップ４：  （Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製。ＤＣＭ（２２ｍｌ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（７８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４ｍｌ、２Ｍ）、およびＭｅＩ（２００μｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水、ＤＣＭ、およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣を中性アルミナクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６８６ｍｇ（８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＮＨ４Ａｃ（水溶液）の勾配）：３．０５分。３２９Ｍ＋Ｈ。
【０２６８】
ステップ５：  （４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製。ＤＭＦ／水  ８：１混合物（１．５ｍｌ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素ガスでフラッシュした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１５ｍｇ（３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＮＨ４Ａｃ（水溶液）の勾配）：１．２０分。３２５Ｍ＋Ｈ。
【０２６９】
ステップ６：  （４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製。（４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびパラジウムブラック（２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＮＭＰ  ５：１（１ｍｌ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波照射下で６０分間、１５０℃で加熱した。混合物をセライトプラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させて（ＮＭＰを除く）、粗製の標題化合物を得た。収率は計算しなかった。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＮＨ４Ａｃ（水溶液）の勾配）：２．６９分。３２７Ｍ＋Ｈ。
【０２７０】
ステップ７：  ４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの調製。ステップ６からの粗製の（４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンに、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、および４−シアノピコリノイルクロリド（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１０ｍｇ（５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．６３分。３５７Ｍ＋Ｈ。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96 (dd, J=5.0, 1.0, 1H) 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0, 1H),
7.98 (dd, J=5.0, 1.56, 1H), 7.89 (d, J= 9.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.69 (m, 1H),
4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H),
1.94-1.60 (m, 12H).
【０２７１】
（実施例５６）
４−シアノ−Ｎ−（７−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミドの調製
【０２７２】
【化５５】
2016528226.tif 000070
ステップ１：  ２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製。２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１３４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１．５２ｍｇ、１０％）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中で混合した。水素（３ｐｓｉ）を適用し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をセライトプラグに通し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９０ｍｇ（８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１．５８分。１５４Ｍ＋Ｈ。
【０２７３】
ステップ２：  ２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温にし、混合物を１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１０ｍｇ（６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．７５分。２７９Ｍ＋Ｈ。
【０２７４】
ステップ３：  ２−クロロ−７−ヨード−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ＮａＯＨ（１ｍｌ、２Ｍ）およびＭｅＩ（４７μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水、ＤＣＭ、およびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。蒸発によって濃縮し、続いて、Ｅｔ２Ｏを使用して摩砕して、標題化合物１１０ｍｇ（９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：３．０７分。２９４Ｍ＋Ｈ。
【０２７５】
ステップ４：  （４−（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製。２−クロロ−７−ヨード−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４：１：１（１ｍｌ）中、窒素雰囲気下で混合した。反応を、１２０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で実行した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、相を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１０ｍｇ（３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．４８分。３４５Ｍ＋Ｈ。
【０２７６】
ステップ５：  シクロペンチル（４−（２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノンの調製。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、脱気ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解し、５分間撹拌した。この溶液を、脱気ジオキサン（０．５ｍｌ）中の（４−（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波照射下で３０分間、１４０℃で加熱した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃおよび少量の水を添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１０ｍｇ（７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：０．９７分。４９０Ｍ＋Ｈ。
【０２７７】
ステップ６：  （４−（２−アミノ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製。シクロペンチル（４−（２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＰｄブラック（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＮＭＰ  ５：１（０．５ｍｌ）中で混合した。混合物を、マイクロ波照射下で６０分間、１５０℃で加熱した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させた（ＮＭＰを除く）。粗製の混合物を、さらに精製せずにその後のステップにおいてそのまま使用した。収率は計算しなかった。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１．４８分。３２８Ｍ＋Ｈ。
【０２７８】
ステップ７：  ４−シアノ−Ｎ−（７−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミドの調製。先行するステップからの粗製の（４−（２−アミノ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンに、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μｌ）、および４−シアノピコリノイルクロリド（１２ｍｇ、０．０７）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物０．４ｍｇ（２ステップで４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１．９８分。４５８Ｍ＋Ｈ。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO) δ ppm 9.02 (d, J=5.0,1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd,
J=5.0, 1.8, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.23
(m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.24, m, 1H), 1.90-1.50 (m, 12H).
【０２７９】
（実施例５７）
４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの調製
【０２８０】
【化５６】
2016528226.tif 000071
ステップ１：  （Ｅ）−Ｎ’−（４−（（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．３ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に２４時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させて、標題化合物８５０ｍｇ（９９％）を得た。粗生成物はさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２８１】
ステップ２：  （Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ホルムイミドアミドの調製。粗製の（Ｅ）−Ｎ’−（４−（（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（８５０ｍｇ  ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を水素化装置内で４時間、４０ｐｓｉで水素化した。混合物をセライトプラグに通し、濾液を蒸発させた。残渣を中性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５８２ｍｇ（２ステップで９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１．３７分。１８９Ｍ＋Ｈ。
【０２８２】
ステップ３：  （Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製。ＤＭＦ中の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ホルムイミドアミド（４７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を中性アルミナクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４０７ｍｇ（５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．６２分。３１５Ｍ＋Ｈ。
【０２８３】
ステップ４：  （Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド。ＤＣＭ（２２ｍｌ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（４０７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４ｍｌ、２Ｍ）、およびＭｅＩ（２００μｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣を中性アルミナクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１３１ｍｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：１．４８分。３２９Ｍ＋Ｈ。
【０２８４】
ステップ５：  Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ホルムアミドの調製。ＤＭＦ／水  ８：１混合物（１ｍｌ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素ガスでフラッシュした。反応混合物をマイクロ波照射下で２０分間、１２０℃で加熱した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１２ｍｇ（３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．９０分。３５３Ｍ＋Ｈ。
【０２８５】
ステップ６：  （４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製。Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ホルムアミド（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびパラジウムブラック（１．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＮＭＰ  ５：１（１ｍｌ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波照射下で６０分間、１５０℃で加熱した。混合物を、セライトプラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させて（ＮＭＰを除く）、粗製の標題化合物を得た。残渣に、ＨＣｌ（１ｍｌ、２Ｍ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃを添加した。水性相を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、再び抽出した。相を分離し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得、これを、さらに精製せずにその後のステップにおいてそのまま使用した。収率は計算しなかった。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．２０分。３２７Ｍ＋Ｈ。
【０２８６】
ステップ７：  ４−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミドの調製。ステップ６からの粗製の（４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンに、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、および４−シアノピコリノイルクロリド（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物０．７ｍｇ（２ステップで９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：３．７５分。４５７Ｍ＋Ｈ。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO)
δ ppm 9.02 (d, J=5.0, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=10,
2H), 8.10 (dd, J=5.0, 1.70, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.93
(s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94-1.52 (m,
12H).
【０２８７】
（実施例５８）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製
【０２８８】
【化５７】
2016528226.tif 000072
ステップ１：  シクロペンチル（４−（５−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンの調製。トリホスゲン（７．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）に再懸濁させ、室温で５分間撹拌した。生じた結晶を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、粗製の標題化合物を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０２８９】
ステップ２：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の粗製のシクロペンチル（４−（５−イソシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンに、トリエチルアミン（２８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）およびピペリジン−３−カルボニトリル（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物５．２７ｍｇ（２ステップで１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＨＣＯＯＨ（水溶液）の勾配）：２．４０分。４６２Ｍ＋Ｈ。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.0, 1H), 7.25 (dd, J=8.71, 2.0, 1H),
7.21 (d, J=8.71, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (dd,
J=13.5, 3.80, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H),
3.47 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.94-1.49
(m, 14 H).
【０２９０】
実施例５８と同様に、次の実施例を調製した。
【０２９１】
【表４−１】
2016528226.tif 000073
【０２９２】
【表４−２】
2016528226.tif 000074
【０２９３】
（実施例６４）
Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２９４】
【化５８】
2016528226.tif 000075
ステップ１：  メチル−５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｉｎｔ−１）。メタノール１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例１において調製、２．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出した。合わせた抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の固体として標題化合物（１．２ｇ、８５．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.14 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (br.s, 2H), 3.16 (t, J = 5.2 Hz,
2H), 2.47 (br.s, 2H). LCMS: m/e 257.95 [M+H]+
【０２９５】
ステップ２：  シクロペンチル（４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉｎｔ−２）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル−５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｉｎｔ−１；１．２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニルクロリド（０．８１０ｇ）を０℃で添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを使用することによって抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、薄黄色に着色した固体として標題化合物（１．７ｇ、９７．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ□8.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m,
1H), 7.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H),
3.90-3.78 (m, 5H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 6H),
1.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H); LCMS: m/e 353.90 [M+H]+
【０２９６】
ステップ３：  ４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｉｎｔ−３）。メタノール５０ｍＬ中のシクロペンチル（４−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（Ｉｎｔ−２；４．５ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２  ５０ｐｓｉ下、４０℃で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.74 (d,
J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz,
1H), 3.19-2.67 (m, 4H), 2.09-1.56 (m, 10H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H); LCMS: m/e
325.10 [M+H]+
【０２９７】
ステップ４：  Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｉｎｔ−３；１００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）、および塩化スルホニル（１．２〜２当量）を添加し、反応混合物を室温で１〜５時間撹拌した。１時間後のＬＣ／ＭＳは、所望の生成物のほぼ完全な変換を示した。変換は、ＬＣＭＳによると、７０〜８０％の範囲であった（出発物質は、ＬＣＭＳによると純度８５％であった）。完了の後に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、エーテルと共に摩砕して、標題化合物１９ｍｇを得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.28-7.04 (m, 4H), 6.82-6.81 (m, 2H), 6.31 (s,
1H), 4.76 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (t,
J=12.4 Hz, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.70 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.04-1.54 (m,
12H).  LCMS: m/e 484.20 [M+H]+
【０２９８】
実施例６４と同様に、次の実施例を調製した。
【０２９９】
【表５−１】
2016528226.tif 000076
【０３００】
【表５−２】
2016528226.tif 000077
【０３０１】
【表５−３】
2016528226.tif 000078
【０３０２】
【表５−４】
2016528226.tif 000079
【０３０３】
（実施例７８）
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−シアノピコリンアミドの調製
【０３０４】
【化５９】
2016528226.tif 000080
【０３０５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の新たに調製したナトリウムメトキシド（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）に、５−ニトロインドール（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１１ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。出発物質の大部分が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用することによって抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）を使用することによって精製して、茶色の固体として標題化合物（３．３９ｇ、３２％；５−ニトロインドール１．７ｇを回収した）を得た。1H NMR (400  MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
7.63-7.41 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H),
1.55 (s, 5H), 1.50 (s, 4H); LCMS: m/e 244 [M-Boc]+
【０３０６】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ＴＨＦ１５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４６６ｍｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＩ（０．７３ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を氷水の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を使用することによって抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の固体として標題化合物（７２５ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.45 (s, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H),
1.52-1.38 (s, 9H); LCMS: m/e 258 [M-Boc]+
【０３０７】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。メタノール２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で７時間、４０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、薄茶色の固体として標題化合物（４８０ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 4.51-3.94 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 3H), 1.99 (d, J =
11.6 Hz, 1H), 1.73-1.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LCMS: m/e 352.10 [M+Na]+
【０３０８】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−シアノピコリンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．９ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−シアノピコリノイルクロリド（２１７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを使用することによって抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）にかけて、薄茶色に着色した固体として標題化合物（４４４ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),
7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
6.89 (s, 1H), 4.44-4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.19-1.59 (m,
4H), 1.49 (s, 9H); LCMS: m/e 365.05 [M-Boc]+
【０３０９】
ステップ５：  ４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミド。メタノール１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−シアノピコリンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％メタノール）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の固体として標題化合物（２７５ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09-8.08
(m, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.11-2.43 (m, 6H, 合体), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 3H); LCMS: m/e 360 [M+H]+
【０３１０】
ステップ６：  Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−シアノピコリンアミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、およびＨＡＴＵ（３．３当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリンアミド（１当量）を反応混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H),
7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07
(d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 677 (s, 1H), 5.19 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.87
(d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.22
(d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 4H). LCMS: m/e 454.20 [M+H]+.
【０３１１】
（実施例７９）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３１２】
【化６０】
2016528226.tif 000081
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの調製。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｎ−Ｂｏｃ−ピロール（６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を３回脱気し、次いで、［Ｉｒ（ＯＭｅ）ｃｏｄ］２（７１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ビピリジン（４８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、上記混合物に添加した。混合物をさらに３回脱気し、５時間加熱還流した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、標題化合物（６．５ｇ、６１．９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.32 (12H). LCMS: m/e
294.0 [M+H]+
【０３１３】
ステップ２：  ３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール。ピリジン（５ｍＬ）中の５−ニトロ−インドール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙ．ＨＢｒ３（４７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水を０℃で添加することによってクエンチし、次いで、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を、６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、続いてブラインで連続的に洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色に着色した固体として標題化合物（２００ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.57 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H). LCMS: m/e 240.80 [M+H]+
【０３１４】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（２６７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素を３回再充填した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、上記混合物に添加し、混合物をさらに３回脱気した。混合物を一晩加熱還流した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これを、１００〜２００メッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として標題化合物（１００ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
□8.81 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.50 (br.s, 1H), 8.14-8.17 (dd, J
=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 6.53-6.52 (m, 1H), 1.65 (s,
9H). LCMS: m/e 327.85 [M+H]+
【０３１５】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。これに、ヨウ化メチル（１．１２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。完了の後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、１００〜２００メッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として標題化合物（４００ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15-8.18 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.53
(br.s, 1H), 7.26-7.53 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.65 (s, 9H); LCMS:
m/e 341.85 [M+H]
【０３１６】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。メタノール２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気５０ｐｓｉ下で１２時間、４０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）によってモニターした。１２時間の後に、ＬＣＭＳは、ニトロ基のみの還元と、ピロール環がインタクトであることとを示した。次いで、反応を、過剰のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で４５℃、１００ｐｓｉ下で１２時間さらに継続し、そのとき、ＬＣＭＳは、生成物の４９％形成を示す。反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、標題化合物２２０ｍｇを得、これをそのまま、次の反応のために使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.31-3.43 (m,
2H), 2.08-2.29 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 315.41 [M+H]
【０３１７】
ステップ６：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４７．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−シアノベンゾイルクロリド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（クロロホルム中の５％メタノール）によってモニターした。完了の後に、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭを使用することによって抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の化合物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）にかけて、茶色に着色した固体として標題化合物（３０ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.92-7.95 (m, 3H), 7.71 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.06 (s,
1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H),
2.11-2.35 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS: m/e 345.05 [M-Boc]
【０３１８】
ステップ７：  ３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド。メタノール中のＩｎｔ−５（１当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を０℃で添加し、次いで、反応物を室温で４〜５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の２０％メタノール）によってモニターし、完了の後に、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クロロホルムを使用することによって抽出した。水性層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性にし、クロロホルム中のメタノールの１０％溶液で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、茶色に着色した固体として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.69-7.73
(m, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz 1H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz
1H), 7.05 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H),
2.87-2.91 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H). LCMS: m/e 345.2 [M+H]
【０３１９】
ステップ８：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．２当量）およびＨＯＢＴ（１．２当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（１当量）を、上記混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 8.23-8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.5H), 7.89 (s,
0.5H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 6.90 (s,
0.5H), 6.87 (s, 0.5H), 4.02-3.49 (m, 8H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.45-1.54 (m,
10H). LCMS: m/e 441.20 [M+H]
【０３２０】
（実施例８０）
Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの調製
【０３２１】
【化６１】
2016528226.tif 000082
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の３−シアノ）−Ｎ−（１−メチル−３（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（実施例１において調製、１当量）、ＴＥＡ（６当量）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−５−イソプロピルピリミジン（１当量）を、上記の反応混合物に添加し、８５℃で６〜１０時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）およびＬＣＭＳによってモニターした。反応の完了の後に、混合物を濃縮し、水をこれに添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中の１〜２％ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで、エーテルと共に摩砕して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 10.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), □8.23-8.03 (m,
5H), 7.75 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.50 (m, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H),
7.11 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.05-2.73 (m, 4H), 2.04-1.55 (m,
4H), 1.19 (s, 3H)  1.17 (s, 3H). LCMS: m/e 479.30 [M+1]+.
【０３２２】
実施例８０と同様に、次の実施例を調製した。
【０３２３】
【表６】
2016528226.tif 000083
【０３２４】
（実施例８３）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３２５】
【化６２】
2016528226.tif 000084
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート。無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物に−７０℃で、ブチルリチウム（１００ｍＬ、２．５Ｎ）を滴下添加し、次いで、混合物を１時間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、その溶液に−７０℃で滴下添加し、１時間撹拌した。その後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（５４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、その溶液に−７０℃で滴下添加し、さらに３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を、その溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体（４８ｇ、６２％）として標題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.86-7.84 (s, 1H), 7.60-7.57 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.09 (s, 2H),
3.20 (t, 1H), 2.83 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０３２６】
ステップ２：  （Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。１：１のイソプロパノール／水（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２８ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流し、次いで、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物（１２ｇ、６０％）を得、これを、さらに精製せずに合成シーケンスにおいてさらに使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.98 (t, 1H),
4.13 (t, 2H), 3.35 (t, 1H), 2.72 (s, 2H),1.76 (d, 2H), 1.428 (s, 9H).
【０３２７】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。有機溶媒を真空中、減圧下で除去して、粗製残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製して、白色の固体として標題化合物（１．４ｇ、３３％）を得、これを、何らさらに精製せず直ちに、シーケンスにおいてさらに使用した。
【０３２８】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびパラジウムジベンジリデンアセトン（０．２７５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（３０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で１６時間９０℃に加熱した。混合物を真空中、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（Ｐｅｔｒｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）／ＥｔＯＡｃ（１０：１））によって精製して、薄黄色の固体として標題化合物（０．８９ｇ、６７％）を得た。これはさらに精製する必要はなく、直ちに合成シーケンスにおいてさらに使用した。
【０３２９】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和クエン酸（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を、その溶液に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を真空中、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１））によって精製して、薄黄色の固体として標題化合物（２．３９ｇ、４４％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.36 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (d,
2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.42 (s,
9H).
【０３３０】
ステップ６：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−シアノ安息香酸（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）を、その溶液に添加し、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、白色の固体として標題化合物（０．３ｇ、６７％）を得、これをさらに精製せず直ちに、シーケンスにおいてさらに使用した。
【０３３１】
ステップ７：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ベンズアミド。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体として標題化合物を得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいてそのまま使用した。
【０３３２】
ステップ８：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ベンズアミド。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ベンズアミド（０．０９２ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．２６ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、シクロペンタンカルボン酸（０．２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、その溶液に添加し、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を、その溶液に添加し、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを精製して、白色の固体として標題化合物（０．１１２ｇ、３８％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d,
1H), 7.92 (dd, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.49-3.44
(m, 1H), 3.26 (t, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.83 (t, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.78-1.52
(m, 10H). LC/MS (8分かけて10%〜90%CH3CN:H2Oの勾配): 4.40分. 443.2 M+H.
【０３３３】
（実施例８４）
３−シアノ−Ｎ−（１−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドの調製
【０３３４】
【化６３】
2016528226.tif 000085
【０３３５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１９．４ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に２４時間加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）と合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５：１）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（６．４ｇ、３７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.66
(s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.50 (s,
9H).
【０３３６】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の５％炭素上パラジウム（０．５ｇ）を室温で添加した。混合物を脱気し、水素を３回再充填した。次いで、混合物を次いで、室温で１６時間、水素雰囲気（４７ｐｓｉ）下で振盪した。混合物を濾過し、次いで、濾液を真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（３．８ｇ、８３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.30 (s,
2H), 4.47 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.42 (s, 9H).
【０３３７】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−シアノベンズアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−シアノ安息香酸（０．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、その溶液に滴下添加し、混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）をその溶液に添加し、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １：１）によって精製して、淡色の固体として標題化合物（１．２ｇ、５４％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d,
1H), 8.03 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (d, 2H),
3.03 (s, 2H), 1.96 (d, 4H), 1.42 (s, 9H).
【０３３８】
ステップ４：  ３−シアノ−Ｎ−（１−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド。メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−シアノベンズアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下添加した。次いで、混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中、減圧下で除去し、粗生成物、３−シアノ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸（０．６９ｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）をその溶液に添加し、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これによって、淡色の固体として標題化合物（０．５０ｇ、５７％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d,
1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.55 (d, 1H),
4.14 (d, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.07-1.52 (m, 13H).
【０３３９】
（実施例８５）
４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキサミドの調製
【０３４０】
【化６４】
2016528226.tif 000086
ステップ１：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド。ジメチルホルムアミド６０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６において調製、５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、３−シアノ安息香酸（２．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で９６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗固体を得、これを直ちに、１００ｍＬ中に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸２０ｍＬで処理した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物５．９ｇ（９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.0
Hz), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.6
Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.29
(m, 2H), 1.97 (m, 2H).
【０３４１】
ステップ２：  ４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−１−カルボキサミド。ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ中の３−シアノ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアナトシクロペンタン（３５．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（８分かけて１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）：３．８７分。４５６．１Ｍ＋Ｈ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (br. s., 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.29 (d,
J=7.32 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.75 (t, J=8.05 Hz, 1
H), 7.44 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.46 Hz, 1
H), 6.21 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=12.45 Hz, 2 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H),
2.88 (t, J=12.08 Hz, 1 H), 2.78 (t, J=12.08 Hz, 2 H), 2.54 (s, 1 H), 1.91 (d,
J=11.71 Hz, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.33 - 1.69 (m, 9 H).
【０３４２】
（実施例８６）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３４３】
【化６５】
2016528226.tif 000087
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（実施例８５において調製、４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シクロペンタンスルホニルクロリド（２１．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２６．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）をその溶液に添加し、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを精製して、淡色の固体として標題化合物（０．５０ｇ、５７％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (1 H, d, J=2.2 Hz), 10.26 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.25
(1 H, s), 8.08 - 7.94 (1 H, m), 7.71 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.47 - 7.24 (1 H, m),
7.12 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.81 - 3.50 (1 H, m), 3.06 - 2.80 (1 H, m), 2.46 (1 H,
d, J=1.5 Hz), 2.11 - 1.45 (1 H, m).
【０３４４】
（実施例８７）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３４５】
【化６６】
2016528226.tif 000088
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（実施例８５において調製、５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボアルデヒド（１６．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、酢酸（０．１ｍＬ）を、反応混合物に室温で添加し、次いで、混合物を一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を、その溶液に添加し、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを精製して、標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (br. s., 1 H), 10.31 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.28 (d,
J=8.05 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H),
7.47 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.17 -
7.27 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.21 (d, J=10.98 Hz, 1 H), 2.76 - 2.88 (m, 1 H),
2.51 - 2.68 (m, 3 H), 2.15 (dt, J=15.19, 7.41 Hz, 1 H), 1.99 (d, J=12.45 Hz, 2
H), 1.68 - 1.91 (m, 5 H), 1.42 - 1.62 (m, 5 H), 1.13 - 1.27 (m, 2 H).
【０３４６】
（実施例８８）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３４７】
【化６７】
2016528226.tif 000089
ステップ１：  ３−ヨード−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロインドール（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）冷却溶液（氷水浴）に、ＫＯＨペレット（０．７８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ素（２．７９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で５時間継続した。この混合物に、炭酸カリウム（３．１７ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１６時間継続した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、すべての過剰なヨウ素がクエンチされるまで、撹拌しながら固体ＮａＨＳＯ３で処理した。粗生成物を濾取し、十分な水で洗浄し、乾燥した。この粗生成物を９６％ＥｔＯＨに懸濁した。１５分間撹拌した後に、沈澱物を回収し、２つの小さなポーションのＥｔＯＨで洗浄して、金色から茶色がかった固体２．７８ｇ（８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。３−ヨード−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．７０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．１７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（登録商標）ＴＰＰ３０（ポリマーベースのＰｄ−ＰＰｈ３、３３７ｍｇ）、および炭酸カリウム（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を容器に装入し、続いて、ＤＭＥ／エタノール／水（４：１：１、１８ｍＬ）の混合物を装入し、混合物を窒素で１０分間脱気した。次いで、容器を密封し、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）にかけて、黄色の泡として標題化合物２．１７ｇ（６８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ］）。
【０３４９】
ステップ３：  １，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド。ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．５３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけてＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、１２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨと共に２回同時蒸発させ、続いて、真空中で完全に乾燥して、オレンジ色の固体として標題化合物１．２６ｇ（９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
ステップ４：  シクロペンチル（４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド（１．２６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を氷水浴中で冷却した。トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、続いて、シクロペンタンカルボニルクロリド（０．６５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間ゆっくりと室温にした。水を添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭで２回抽出し、層を分離した。合わせた有機抽出物を黄色の油状残渣に濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）にかけて、黄色の固体として標題化合物１．３４ｇ（８９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
ステップ５：  （４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンの調製。シクロペンチル（４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）、および９６％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で９０分間８５℃で加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で４回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の泡として標題化合物０．８４ｇ（９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
ステップ６：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド。（４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（０．８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷水浴中で冷却した。トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を２分かけて添加し、続いて、３−シアノベンゾイルクロリド（０．６８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温にし、次いで、２０時間撹拌した。水を添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の泡状固体として０．７３ｇ（６２％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)CO) δ ppm 8.38 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.78 (t, 1H,
J=7.7Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.09 (s, 1H), 4.72 (d,
1H, J=12.9Hz), 4.19 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.23 (m,
1H), 3.05 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)および1.83-1.45 (m, 10H). LCMS: m/e 469 [M+H].
【０３５３】
（実施例８９）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３５４】
【化６８】
2016528226.tif 000090
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。９６％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．４８ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（３６７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で９０分間、８５℃で加熱した。混合物を、テフロンフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮した。次いで、残渣をＣＨＣｌ３と水との間で分配し、水性層をＣＨＣｌ３でさらに３回抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５５】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。先行するステップからの残渣を、ピリジン（４ｍＬ）に溶解した。３−シアノベンゾイルクロリド（１２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去した。残渣をＣＨＣｌ３と水との間で分配した。水性層をＣＨＣｌ３で２回抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）にかけた。さらなる精製を、分取ＨＰＬＣによって行って、オフホワイト色の固体として標題化合物７４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５６】
ステップ３：  ３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド。氷水浴中で冷却した１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を５分かけてＨＣｌ（０．４７ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）で処理した。冷却浴を外し、得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、次いで、ＭｅＯＨと共に２回同時蒸発させて、標題化合物を得た。化合物をそのまま、その後のステップにおいて使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５７】
ステップ４：  （Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリドをＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁した。ＤＭＦ０．５ｍＬ中のＤＩＰＥＡ（１０９μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。黄色の溶液を数分以内に得た。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をそのまま分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物５７ｍｇ（２ステップで７１％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO)
δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.97 (d, 1H,
J=7.8Hz), 7.75 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.17 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.58
(m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.82-2.68 (m,
3H), 2.62 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.66 (m, 1H)および1.52
(m, 1H). MS m/z 513 [M+H].
【０３５８】
（実施例９０）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３５９】
【化６９】
2016528226.tif 000091
３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）と混合した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用してシリカプラグ（０．５ｇ）に通した。蒸発の後に、残渣、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜４：６）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として標題化合物３０ｍｇ（５４％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO)
δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.19 (d, 1H,
J=11.4Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.77 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.54 (m, 1H), 7.35 (d,
1H, J=8.6Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.8Hz), 4.70 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H),
3.79 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.11 (m, 1H)および1.84-1.58 (m, 2H). MS m/z 499 [M+H].
【０３６０】
（実施例９１）
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３６１】
【化７０】
2016528226.tif 000092
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２３６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；２：８〜３：７）によって精製して、白色の／黄色の固体として標題化合物２５０ｍｇ（８４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６２】
ステップ２：  ４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ、４Ｍ）中のＨＣｌの溶液を、氷水浴で冷却したメタノール中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。温度を３０分間室温に加温し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和）を添加することによって、ｐＨを９に調整し、続いて、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）で４回抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（７．６：１．９：０．５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として標題化合物１６０ｍｇ（９７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６３】
ステップ３：  （Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を混合した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を氷水浴中で冷却した。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。混合物を一晩室温にした。反応物を、水を添加することによってクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、続いて、真空下で完全に乾燥して、薄淡褐色の泡状固体として標題化合物２．４ｇ（８１％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO)
δ ppm 7.75 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=4.1), 7.27-7.22 (m,
3H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.67 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.58 (m, 1H),
4.11 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 4H), 1.97
(m, 1H), 1.65 (m, 1H)および1.52 (m, 1H). MS m/z 528 [M+H].
【０３６４】
（実施例９２）
４−フルオロ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３６５】
【化７１】
2016528226.tif 000093
４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁し、混合物を氷水浴中で冷却した。ピリジン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１０分かけて塩化イソブチリル（６６０μｌ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷水浴で２時間撹拌した。温度を２時間室温にし、その後、水を添加した。層を分離した。水性層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体として１．３ｇ（６１％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO)
δ ppm 7.75 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=1.9), 7.27-7.22 (m,
3H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 4.67 (d, 1H, J=12.6Hz), 4.12
(d, 1H, J=13.6Hz), 3.73 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H),
1.96 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)および1.08 (s, 6H). LCMS: m/e
458 [M+H].
【０３６６】
（実施例９３）
Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルピペリジン−１−スルホンアミドの調製
【０３６７】
【化７２】
2016528226.tif 000094
ステップ１：  ２−オキソオキサゾリジン−３−スルホニルクロリド。氷水浴で冷却したジクロロメタン（１００ｍＬ）中のオキサゾリジン−２−オン（４ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スルフリル（３．７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させた後に、残渣をイソヘキサンおよび少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、白色の粉末として標題化合物５．３ｇ（６２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６８】
ステップ２：  Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の（４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素雰囲気下、室温で、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−オキソオキサゾリジン−３−スルホニルクロリド（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、紫色の固体として標題化合物５ｍｇ（１３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６９】
ステップ３：  Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチルピペリジン−１−スルホンアミド。４−メチルピペリジン（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のＮ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。シリンジフィルターで濾過した後に、精製を分取ＨＰＬＣによって行って、白色の粉末として標題化合物２ｍｇ（４９％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3OD) δ ppm 7.48 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.07 (dd, 1H,
J=8.7, 1.9Hz), 6.98 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m,
2H), 3.09 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.04 (m, 1H),
1.92-1.56 (m, 12H), 1.34 (m, 2H), 1.03 (m, 2H)および0.85
(d, 3H, J=6.5Hz). LCMS m/z 487 [M+H].
【０３７０】
（実施例９４）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３７１】
【化７３】
2016528226.tif 000095
ステップ１：  ４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．２５ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（６．６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、相分離器を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残渣を２−プロパノールと共に摩砕して、標題生成物７．７６ｇ（７７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７２】
ステップ２：  ４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、撹拌下で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の硝酸テトラブチルアンモニウム（７．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。添加が完了したときに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリフルオロ無水酢酸（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌下で滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を０℃でさらに３０分間、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、相を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン−メタノールから再結晶化させて、標題化合物３．２ｇ（５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７３】
ステップ３：  ４−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、トルエン中のトリメチルアルミニウム（２Ｍ、５．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を、マイクロ波反応器内で３０分間１３０℃に加熱した。注意：加熱すると、圧力が急速に上昇する。混合物を、可能な限りの低速設定で加熱すべきである。室温に冷却した後に、反応混合物を氷（２００ｍＬ）に注いだ。注意：発熱反応。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を、相分離器に通して濾過することによって乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン−エタノールから再結晶化させて、標題生成物２．５４ｇ（７８％）を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｅ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７４】
ステップ４：  ４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。メタノール（１５０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．８９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（１３．４ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間還流し、次いで、氷浴中で急速に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）、塩化アンモニウム（飽和、１００ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を１５分間にわって磁気撹拌し、次いで、冷蔵庫内、３℃で、週末にわたって放置した。次いで、混合物を、ガラス製ブフナー漏斗（Ｐ３）を通して濾過し、沈澱物を水およびクロロホルムで洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。沈澱物は、標題化合物（２．６１ｇ、９６％）であった。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  １７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７５】
ステップ５：  ３−ヨード−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。２−メチルテトラヒドロフランおよび９９．７％ＥｔＯＨの２：１混合物（９ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で、ＫＯＨ（ペレット、２０３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（５７３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２５分間継続した。炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．７０ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を２．５時間継続した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下添加すると、有機相と水性相との間で沈殿物が生じた。添加の完了後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ガラス製ブフナー漏斗を通して濾過し、沈澱物を水で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な標題化合物３１５ｍｇ（８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７６】
ステップ６：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。３−ヨード−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０（ポリ尿素マトリックス中にマイクロカプセル封入された酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、Ｐｄ０．４ｍｍｏｌ／ｇ、１．０／０．８  Ｐｄ／ＴＰＰ；３５ｍｇ）の混合物に、窒素下で、ジメトキシエタン（２．７ｍＬ）、エタノール（０．７ｍＬ）、および水（０．７ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出し、相を、相分離器で分離し、有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン中の１％メタノール）によって精製して、標題化合物１５０ｍｇ（８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７７】
ステップ７：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４０６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、および５％活性炭素上パラジウム（３０ｍｇ）の混合物を８５℃で週末にわたって撹拌した。反応混合物を、テフロンフィルターを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム（飽和）で洗浄し、相分離器を通して濾過し、有機相を蒸発させて、標題化合物を得、これを、そのまま次のステップにおいて使用した（収率は未決定）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７８】
ステップ８：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（２２５μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、続いて、３−シアノベンゾイルクロリド（１１６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。相分離器で濾過した後に、有機相を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ｓｕｎｆｉｒｅカラム、２５ｍＬ／分、２０→１００％アセトニトリル、０．０５％ギ酸（水溶液）、４０分の勾配時間）によって精製して、標題化合物６５ｍｇ（２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７９】
ステップ９：  ３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８１μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物３９ｍｇ（１００％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８０】
ステップ１０：  ３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタンカルボニルクロリド（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ｓｕｎｆｉｒｅカラム）に注入し、２５ｍＬ／分、２０→５０％アセトニトリル、０．０５％ギ酸（水溶液）、３０分の勾配時間で溶離して、白色の固体として標題化合物１１．４ｍｇ（４６％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO)
δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.7Hz), 8.20 (s,
1H), 8.01 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.24 (s, 1H), 4.71 (d, 1H,
J=12.6Hz), 4.20 (d, 1H, J=13.1Hz), 3.80 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.24 (m, 1H),
3.05 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.12 (d, 1H, J=12.7Hz), 2.03 (d, 1H,
J=13.8Hz)および1.84-1.44 (m, 10H). LCMS m/z 470 [M+H].
【０３８１】
（実施例９５）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製
【０３８２】
【化７４】
2016528226.tif 000096
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ｓｕｎｆｉｒｅカラム）に注入し、２５ｍＬ／分、２０→５０％アセトニトリル、０．０５％ギ酸（水溶液）、３０分の勾配時間で溶離して、白色の固体として標題化合物１３．７ｍｇ（５０％）を得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2CO)
δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.83 (d, 1H,
J=7.9Hz), 7.62 (t, 1H, J=7.9Hz), 6.95 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94
(m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (m,
2H)および1.58 (m, 2H). MS m/z 514 [M+H].
【０３８３】
（実施例９６）
ＴＲ−ＦＲＥＴによる、コアクチベーター動員のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイによって、コアクチベーター動員により決定することができる。一般に、上記アッセイは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製されるＮ末端側６−ヒスチジンタグ付きＲＯＲＣ２リガンド結合ドメイン（６−Ｈｉｓ−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤ）と、受容体結合を担うＬＸＸＬＬコンセンサスドメインを含有するビオチン−コアクチベーターペプチドＳＲＣ１−２（ビオチン−アミノヘキサン酸−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ２；配列番号１）との間の相互作用に基づく。この相互作用は、ユーロピウム標識された抗Ｈｉｓ抗体（励起３３７ｎｍ、発光６２０ｎｍ、６Ｈｉｓに結合）およびストレプトアビジン−ＡＰＣ（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ、ビオチンに結合）を添加することによって検出される。受容体とコアクチベーターとが相互に結合するとき、試料において３３７ｎｍで発光すると、ユーロピウムは、近接によってＡＰＣを励起する蛍光を放射し（ＦＲＥＴ）、このシグナルが、６６５ｎｍで測定される。ユーロピウムの長時間持続する蛍光放射によって、非特異的な短寿命の蛍光は、当該蛍光から時間分解される（ＴＲ）。受容体とコアクチベーターペプチドとの相互作用の阻害薬は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下によって検出される。
【０３８４】
具体的には、一実施形態では、上述のアッセイを、下記で概説するとおりに行った。アッセイを、黒色ポリスチレン製３８４ウェルプレート内で、５０．５μＬの全アッセイ体積で実施した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、および５ｍＭジチオスレイトールを含有していた。試薬の最終濃度は、６．３ｎＭ  ＲＯＲＣ２  ＬＢＤ、２００ｎＭ  ＳＲＣ１−２、５０ｎＭストレプトアビジンＡＰＣ、１ｎＭユーロピウム標識抗Ｈｉｓ抗体、および様々な濃度の化合物で、ＤＭＳＯの最終濃度は１％（ｖ／ｖ）となるようにした。アッセイステップは、（１）ＤＭＳＯ中の、最終濃度の１００倍の化合物（試験ウェル）、または単独のＤＭＳＯ（無阻害のための対照ウェル）５００μＬを分取するステップと；（２）受容体を含む（試験ウェル）か、または受容体を排除した（最大阻害のための対照ウェル）他のアッセイ成分の混合物５０μＬを分取するステップとであった。
【０３８５】
アッセイ混合物を、室温で３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１００  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において、Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  ３２０、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｅｕｒｏｐｉｕｍ  Ｆｉｌｔｅｒ  ６１５、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ＡＰＣ  Ｆｉｌｔｅｒ  ６６５、Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  Ｍｉｒｒｏｒ  Ｄ４００／Ｄ６３０で読み取った。
【０３８６】
ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、６６５ｎｍを６１５ｎｍで割った比を計算することによって決定し、本発明の化合物のＩＣ５０値を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０３８７】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｋａｌｌｅｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２００２、１０、１６９７〜１７０７；Ｓｔｅｈｌｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２００１、２０、５８２２〜５８３１；およびＺｈｏｕら、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １９９８、１２、１５９４〜１６０４が含まれる。
【０３８８】
【表７−１】
2016528226.tif 000097
【０３８９】
【表７−２】
2016528226.tif 000098
【０３９０】
（実施例９７）
ルシフェラーゼレポーターによる、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２活性のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ルシフェラーゼレポーターＧａｌ４−ＲＯＲＣ２活性アッセイによって決定することもできる。一般に、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞（ＨＰＡＣＣから得られるマウス神経芽細胞腫細胞系、ｃａｔ  ＃８９１２１４０４）に、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤを含有する哺乳動物発現ベクター（ｐＭ）、およびホタルルシフェラーゼ（５ｘＧＡＬ４ＵＡＳ−Ｌｕｃ３）を含有するＧａｌ４応答性レポーター遺伝子を一過性にトランスフェクトした。Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２  ＬＢＤは、トランスフェクトされたＮｅｕｒｏ２ａ細胞において構成的に活性であり、刺激が存在しない状態では、強固なルシフェラーゼ応答をもたらす。ＲＯＲＣ２阻害薬で処理すると、転写応答が低下し、応答の低下の程度は、阻害薬の特有の有効性に、用量依存的に関連する。
【０３９１】
具体的には、成長培地は、ＭＥＭ  ＥＢＳ  ｗ／ｏ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）によって構成され；播種培地は、ＭＥＭ  ＥＢＳ  ｗ／ｏ  Ｌ−グルタミン、ｗ／ｏフェノールレッド、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）によって構成され；アッセイ培地は、ＭＥＭ  ＥＢＳ  ｗ／ｏ  Ｌ−グルタミン、ｗ／ｏフェノールレッド、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１００００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００００μｇ／ｍＬ）によって構成された。加えて、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を、標準的な組織培養手順を使用して、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ２で、成長培地中で培養した。
【０３９２】
アッセイの１日目に、細胞を播種し、トランスフェクトした。具体的には、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を播種培地に懸濁させ、プラスミドおよびＯｐｔｉＭＥＭ  Ｉ血清低減培地（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中に溶解したトランスフェクション試薬と混合し、次いで、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、黒色、透明底）に、４０μＬ／ウェルで、１２，５００細胞、Ｇａｌ４−Ｌｕｃ３  １７．２５ｎｇ、空ｐＭベクター（「受容体なしの対照」ウェル）またはｐＭ−Ｇａｌ４ＲＯＲガンマ−ＬＢＤのいずれか５．７５ｎｇ、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００  ０．１１μＬを含有するように播種した。
【０３９３】
アッセイの２日目に、細胞を本発明の化合物で処理した。具体的には、処理を、細胞の播種およびトランスフェクションから２０〜２４時間後に開始した。本発明の化合物を、３８４ウェルポリプロピレンプレート中で、５×最終アッセイ濃度で０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するように、アッセイ培地を用いて連続希釈した。最終アッセイ体積が５０μＬになり、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％（ｖ／ｖ）になるように、化合物１０μＬ（または「化合物なしの対照」ウェルでは、アッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯ）を、希釈プレートから３８４フォーマット細胞プレートに移し、続いて、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ２で、２０〜２４時間インキュベートした。
【０３９４】
アッセイの３日目に、ルミネセンスを測定し、結果を分析した。具体的には、ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）１０μＬを各ウェルに添加した。細胞プレートを、室温で１５分間、暗所でインキュベートし、その後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）でルミネセンスを読み取った。試験化合物のＩＣ５０値を用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０３９５】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｓｔｅｈｌｉｎ−Ｇａｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３、１０、８２０〜８２５；Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１０、２８５（７）、５０１３〜５０２５；Ｋｕｍａｒら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０、７７（２）、２２８〜３６が含まれる。
【０３９６】
（実施例９８）
ヒトＴｈ１７細胞からのＩＬ−１７産生のアッセイ
本発明の化合物の活性を、ヒトＴｈ１７細胞アッセイにおけるＩＬ−１７産生によって決定することもできる。一般に、このアッセイでは、化合物による、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞の特徴的なサイトカインであるＩＬ−１７産生の遮断を測定する。精製ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激し、様々な濃度の化合物の非存在下、または存在下で、Ｔｈ１７へのそれらの分化を誘導するサイトカインカクテルと共にインキュベートする。６日後に、ＩＬ−１７Ａ濃度を、ＥＬＩＳＡキット（ＭＳＤ）を用いて細胞培養上清において測定する。
【０３９７】
ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の調製。健康なドナーからの軟膜（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌから入手）から、以下の手順によるネガティブ選択によってＣＤ４＋Ｔ細胞を精製した：血液２５ｍＬをＲｏｓｅｔｔｅ  Ｓｅｐ  ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮カクテル１ｍＬ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と混合し、続いて、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）１４ｍＬの層を加え、その後、室温で２０分間１２００ｇで遠心分離する手順。次いで、Ｆｉｃｏｌｌ層を採取し、２％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄し、細胞を１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清および１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ培地で再懸濁し、凍結し、使用するまでＬＮ２中に保持した。
【０３９８】
アッセイの１日目に、１０７個のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有するバイアルを３７℃水浴中で急速に解凍し、直ちに、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地（Ｌｏｎｚａ）２０ｍＬに移し、６分間３００ｘｇで回転させ、上清を廃棄し、得られたペレットを１０６細胞／ｍＬで、新鮮なＸ−Ｖｉｖｏ１５培地５０ｍＬ中に再懸濁し、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ２で、組織培養容器中で一晩保管する。本発明の化合物の系列希釈液を、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＸ−Ｖｉｖｏ１５培地中で、最終濃度の１０倍に調製する。
【０３９９】
アッセイの２日目に、３８４ウェル組織培養プレートを、抗ｈＣＤ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１０μｇ／ｍＬで、５０μＬ／ウェルでコーティングした。３７℃での２時間後に、上清を廃棄し、コーティングしたプレートを滅菌組織培養フード内で保持する。
【０４００】
サイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地中でｈＩＬ−６（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＴＧＦベータ１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−１ベータ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１２．５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２１  ２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）２５ｎｇ／ｍＬ、および抗ｈＣＤ２８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１ｕｇ／ｍＬを混合することによって調製する。カクテルが１０倍希釈され、細胞密度が０．２２×１０６／ｍＬになるように、ＣＤ４＋細胞を含むサイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを調製する。混合物を、３７℃で１時間インキュベートする。
【０４０１】
上記のとおり調製された抗ｈＣＤ３コーティングされたプレートにおいて１ウェル当たり９０μＬ（２０，０００細胞）を分配した。
【０４０２】
既に調製した化合物プレートから、１ウェル当たり１０×化合物１０ｕＬを添加し（最終ＤＭＳＯ＝０．３％）、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ２で組織培養容器中で６日間インキュベートする。
【０４０３】
アッセイの６日目に、上清１０ｕＬ中のＩＬ−１７Ａの産生を、製造者のプロトコルに従って３８４ｗ  ｈＩＬ１７  ＭＳＤプレートを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって決定する。測定を、同じ製造者によるＳｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ６０００において実施する。既知の量のＩＬ−１７Ａを用いた較正曲線を使用して、装置からのシグナル単位をｐｇ／ｍＬに変換する。試験化合物のＩＣ５０値を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定する。
【０４０４】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８、４５４、３５０〜３５２である。
【０４０５】
（実施例９９）
スーパー抗原により誘導されるＴｈ１７サイトカイン産生の阻害
最も強力なＴ細胞活性化因子の中には、「スーパー抗原」と呼ばれる外毒素がある。スーパー抗原は、細胞内プロセシングなしに、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子の細胞表面に結合する。これらは、抗原特異性に無関係に、Ｔ細胞受容体を介してＴ細胞を刺激する。したがって、細菌性スーパー抗原は、通常の抗原に対する低いＴ細胞頻度とは対照的に、大きなプールのＣＤ４＋、さらには、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ得る。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、各々のサイトカイン分泌プロファイルに基づき、様々なサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７）に分類することができる。Ｔｈ０細胞は、刺激でＩＬ−２を主に産生する中立的でナイーブな前駆体細胞である。活性化するとＴｈ０細胞は、局所サイトカイン環境に応じて、Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７サブセットに分化し得る。Ｔｈ１細胞はＩｎｆ−γを、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を、Ｔｈ１７細胞はＩＬ−１７およびＩＬ−２２を主に産生する。古典的な免疫応答の間、Ｔヘルパーサブセットの分化が数日以上かけて起こる。マウスにおけるスーパー抗原ｉｎ−ｖｉｖｏモデルでは、スーパー抗原の注射は、わずか６時間後に、種々のＴｈサブセットの様々なサイトカイン（すなわち、ＩＬ−２、ＩＬ−４、Ｉｎｆ−γ、ＩＬ−１７）の急速な転写および翻訳を開始させる。スーパー抗原刺激の前に動物に与えられたＲＯＲγｔ阻害薬は、他のＴｈサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２）のサイトカインプロファイルに影響を及ぼすことなく、Ｔｈ１７サイトカインプロファイルを損なう。このモデルでは、約８週齢のＣ５７ＢＬ／６、Ｂａｌｂ／ｃ、またはＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスを使用し、これらマウスに、化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルに基づいて、実験日（０日目）にスーパー抗原注射をする１〜２時間前に、化合物を経口投与する。必要な場合には、任意選択の用量を、スーパー抗原注射の前日（−１日目）に与えて、応答をさらに阻害することができる。Ｃ５７ＢＬ／６およびＢａｌｂ／ｃマウスを、Ｄ−ガラクトサミン約２５ｍｇ／マウスで腹腔内で、スーパー抗原注射の１時間前に感作する（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、感作を必要としない）。文献に基づき、スーパー抗原を、典型的には１０μｇ／マウスで腹腔内に与える。マウスを、ＲＮＡ分析のためには３時間目に、またはサイトカイン分析のためには６時間までに屠殺する。
【０４０６】
上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ，  Ｇら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００９、３７、２７９である。
【０４０７】
（実施例１００）
イミキモドアッセイ
市販の５％イミキモド（ＩＭＱ）クリーム（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、各実験マウスの背中および右耳に、連続して２日間塗布する。対照マウスを、市販のビヒクルクリームで同様に処理する。次いで、実験マウスにはＲＯＲγｔ阻害薬を、対照マウスにはビヒクルを４日間投与する。耳の厚さを、デジタルマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）によって、全日測定する。耳および脾臓（ｓｐｅｅｎ）などの組織を、ＲＮＡ分析のために５日目に採取する。耳の腫脹および血清の測定も行う。
【０４０８】
このアッセイの態様を記載している参照文献には、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｆｉｔｓ，  Ｌら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９、１８２（９）、５８３６〜４５；Ｖａｎ  Ｂｅｌｌｅ，  Ａ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８８（１）、４６２〜９；Ｃａｉ，  Ｙ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１１、３５（４）、５９６〜６１０；Ｆａｎｔｉ，  Ｐ．Ａ．ら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００６、４５（１２）、１４６４〜５；Ｓｗｉｎｄｅｌｌ，  Ｗ．Ｒ．ら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１、６（４）、ｅ１８２６６；およびＲｏｌｌｅｒ，  Ａ．ら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８９（９）、４６１２〜２０が含まれる。
【０４０９】
参照による組み込み
本明細書において上述した刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されている場合と同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年4月1日(2016.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、もしくはＶＩＩの化合物：
【化１】
2016528226.tif 000109
またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物
［式中、
Ｙは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
Ｘは、
【化２】
2016528226.tif 000110
であり、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択されるか、または窒素が２個のＲ基で置換されている場合、それらのＲ基は結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、もしくは７員飽和（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルを形成していてよく、これらは、そのように形成されている場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、および＝Ｏからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から出現する毎に独立に選択され、
Ｗは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【化３】
2016528226.tif 000111
であり、
Ｒ３は、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４であり、
Ｒ４は、水素であるか、またはハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、ならびにハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）シアノアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＮＲ２、（Ｒ２Ｎ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ａおよび−ＣＨ２Ａからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から出現する毎に独立に選択されるか、または窒素が、２個のＲ５基で置換されている場合、それらのＲ５基は結合している窒素原子と一緒になって、４員、５員、６員、または７員飽和Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、これらは、そのように形成されている場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、および＝Ｏからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
式Ｉもしくは式ＩＩによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが水素またはメチルである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが、
【化４】
2016528226.tif 000112
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが、
【化５】
2016528226.tif 000113
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが、
【化６】
2016528226.tif 000114
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項８】
Ｗが、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から出現する毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい
【化７】
2016528226.tif 000115
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項９】
Ｗが、
【化８】
2016528226.tif 000116
であり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１０】
Ｗが、
【化９】
2016528226.tif 000117
からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１１】
Ｗが、
【化１０】
2016528226.tif 000118
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１２】
薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＲＯＲＣ２を阻害するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
免疫障害または炎症性障害を治療するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
障害が炎症性障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
障害が自己免疫障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
障害が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、またはフォークト−小柳−原田症候群である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＲＯＲＣ２および／またはＩＬ−１７によって媒介される免疫障害または炎症性障害を治療または改善するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
別の医薬品および、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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