(57)【要約】  本発明は、本明細書において記載および定義される一般式Iの置換チアゾロピリミジン化合物、その化合物を調製する方法、その化合物を調製するために有用な中間体化合物、その化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2016512491.tif 000146
（式中、
Aは、
【化２】
2016512491.tif 000147
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよい、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、任意選択により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよい、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
Aが、
【化３】
2016512491.tif 000148
（式中、＊はこの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aが、
【化４】
2016512491.tif 000149
（式中、＊はこの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1aが、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R1b、R1c、およびR1dが水素原子を表す、請求項１、２、及び３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1aが水素原子を表さない、請求項１、２、３、及び４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、アリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、またはアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
Xが、結合、または−O−、−C（＝O）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−から選択される二価の基を表し；
R3aが、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、またはアリール基は、所望により同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
R4が、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−C（＝O）−NR5aR5bを表す、請求項１、２、３、４、及び５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の：
6−｛［2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
6−［（2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
6−［（2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
2−ベンジル−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
6−［（2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
6−［（2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
2−シクロヘキシル−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1,3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
2−（シクロプロピルメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
2−シクロブチル−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1,3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
2−ベンジル−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1,3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
1−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］ブタン−1−オン、
4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］−N，N−ジメチルブタンアミド、
1−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］プロパン−1−オン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
N−（1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
2−（2−フェニルエチル）−N−［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
5−メトキシ−6−（［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イルアミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
6−（［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イルアミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
2−［（ベンジルオキシ）メチル］−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］−N，N−ジメチルプロパンアミド、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
N−（1H−インダゾール−5−イル）−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン、
6−｛［2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
5−メトキシ−6−｛［2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
4−｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝−N，N−ジメチルブタンアミド、
N，N−ジメチル−7−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
7−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン、
6−｛［2−（ピペリジン−1−イルカルボニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝（ピペリジン−1−イル）メタノン、
｛7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝（ピペリジン−1−イル）メタノン、
ピペリジン−1−イル（7−｛［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）メタノン、
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−｛［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N，N−ジメチル−7−｛［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−［（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、一般式III：
【化５】
2016512491.tif 000150
（式中、R2は請求項１から７のいずれか一項で定義される通りであり、LGは脱離基を表す ）
の中間体化合物を一般式II−AまたはII−B：
【化６】
2016512491.tif 000151
（式中、R1a、R1b、R1c、およびR1dは、請求項１から７のいずれか一項で定義される通りであり、PGは保護基または水素原子を表す）
の中間体化合物と反応させて、一般式I’−A、I’−B、またはI：
【化７】
2016512491.tif 000152
（式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2およびAは請求項１から７のいずれか一項で定義される通りであり、PGは保護基または水素原子を表す）
の化合物を得る、製造方法。
【請求項９】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１０】
疾患の予防または治療のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１１】
疾患の予防または治療のための医薬品を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応であり、特に、制御されない細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応が、MKNK-1経路によって媒介され、より特に、制御されない細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である、請求項９、１０、及び１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
以下：
7−クロロ−2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
7−クロロ−2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
2−ベンジル−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
7−クロロ−2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
7−クロロ−2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
4−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）ブタン酸エチル、
3−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）プロパン酸エチル、
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
2−［（ベンジルオキシ）メチル］−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン、
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式Iの化合物の調製のための、請求項１３に記載のあるいは請求項８に定義される式II−A、II−AまたはIIIの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義した一般式Iの置換チアゾロピリミジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するために有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても公知）および／またはMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても公知）を阻害する化合物に関する。
【０００３】
ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる４つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似しており、他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である、サブドメインVIIの独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によっては活性化されない。MKNK2aはERKに結合し、ERKによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００４】
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００５】
eIF4Eは多くの癌で増幅される発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを要するわけではないが、mRNAのプールは翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に左右される。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAはVEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で有意な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で高くなり、疾患進行に直接関連している［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。
【０００６】
MKNK1およびMKNK2は、Ser209でeIF4Eをリン酸化することが公知である唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat RevClin Oncol．8 （5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測する［Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16 （1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase−dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速するので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指す［Chrestensen C. A.ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳癌におけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen, C. A.ら、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型でないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速した。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HGら、Genes Dev. 21 （24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicekら、Cancer Res. 71 （5）：1849〜57、2011］。免疫組織化学による膵管腺癌患者のコホートのスクリーニングは、eIF4Eのリン酸化が疾患等級、疾患の早期発症および予後不良と相関することを示した。さらに、前臨床インビトロ知見に基づいて、MNK／eIF4E経路が化学療法剤治療（例えば、ゲムシタビン）に耐えるために膵管腺癌細胞によって利用される逃走経路となっていることが示唆された［Adesso Lら、Oncogene．2012年7月16日］。さらに、ラパマイシンが、MKNK依存性機構によって、多発性骨髄腫細胞系および一次標本のMKNK1キナーゼ活性を活性化することが観察された。MKNK活性の薬理学的阻害またはMKNK1の遺伝子サイレンシングは、c−myc IRES活性のラパログ（rapalog）誘導性上方制御を防いだ。ラパマイシンは、単独で使用すると、mycタンパク質発現にほとんど影響を及ぼさなかったが、MKNK阻害剤と組み合わせると、mycタンパク質発現が抑止された。これらのデータは、mTOR阻害剤との組み合わせ治療のための治療的標的化MKNKキナーゼの理論的根拠を提供する［Shi Yら、Oncogene．2012年2月27日］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。
【０００７】
置換チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン類が、先行技術において開示されており、それらは様々な疾患の治療または予防に有用であり得る：
国際公開第2005／117890（A2）号は、とりわけ、C−Cケモカイン介在状態の治療のための、置換チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン類を開示する。インダゾールまたはベンゾチアゾロン置換基を7−アミノ基に有するチアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミンの例はない。
【０００８】
中国特許第102002044号は、とりわけ、置換チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン類を抗腫瘍薬として開示する。インダゾールまたはベンゾチアゾロン置換基を7−アミノ基に有するチアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミンの例はない。
【０００９】
欧州特許第1731523A1号は、とりわけ、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有する置換チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミンを開示する。インダゾールまたはベンゾチアゾロン置換基を7−アミノ基に有するチアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミンの例はない。
【００１０】
国際公開第2008/005303（A2）号およびWO2009/078999（A1）号は、とりわけ、TRPV1を調節するチアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン類を開示する。インダゾールまたはベンゾチアゾロン置換基を7−アミノ基に有するチアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミンの例はない。
【００１１】
国際公開第2008/057402（A2）号は、とりわけ、カスパーゼカスケードの活性化因子である置換チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン類を開示する。インダゾールまたはベンゾチアゾロン置換基を7−アミノ基に有するチアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミンの例はない。
【００１２】
国際公開第2000/056738（A1）号は、とりわけ、置換チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン類およびサイトカイン介在性疾患の阻害剤としてのそれらの使用を開示する。インダゾールまたはベンゾチアゾロン置換基を7−アミノ基に有するチアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミンの例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第2005117890（A2）号
【特許文献２】中国特許第102002044号明細書
【特許文献３】欧州特許第1731523A1号明細書
【特許文献４】国際公開第2008005303（A2）号
【特許文献５】国際公開第2009078999（A1）号
【特許文献６】国際公開第2008057402（A2）号
【特許文献７】国際公開第2000056738（A1）号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Jauchら著, 「Structure 13」, 1559〜1568頁, 2005年
【非特許文献２】Jauchら著, 「EMBO J25」, 4020〜4032頁, 2006年
【非特許文献３】Buxade Mら著, 「Frontiers in Bioscience」, 5359〜5374頁, 2008年
【非特許文献４】Konicekら著, 「CellCycle」第7巻：16号, 2466〜2471, 2008年
【非特許文献５】Buxade Mら著, 「Frontiers in Bioscience」, 5359〜5374頁, 2008年
【非特許文献６】Blagden SPおよびWillis AE著, 「Nat RevClin Oncol．」第8巻（5）：280〜91頁, 2011年
【非特許文献７】Yoshizawaら著, 「ClinCancer Res．」第16巻（1）：240〜8頁, 2010年
【非特許文献８】ChrestensenC. A.ら著, 「GenesCells」第12巻, 1133〜1140頁, 2007年
【非特許文献９】Chrestensen, C. A.ら著, 「J. Biol. Chem.」第282巻, 4243〜4252頁, 2007年
【非特許文献１０】Wendel HGら著, 「Genes Dev.」第21巻（24）：3232〜7頁, 2007年
【非特許文献１１】Konicekら著, 「Cancer Res.」第71巻（5）：1849〜57頁, 2011年
【非特許文献１２】Adesso Lら著, 「Oncogene．」, 2012年
【非特許文献１３】Shi Yら著, 「Oncogene．」, 2012年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
そのため、上記先行技術は、以下で「本発明の化合物」とよばれる、本明細書において定義される本発明の一般式Iの具体的な置換チアゾロピリミジン化合物、あるいは本明細書に記載および定義されるその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物、あるいはそれらの薬理活性を記載していない。
【００１６】
本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することが今や判明しており、このことが本発明の基礎を構成している。
【００１７】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、MKNKキナーゼ類を有効に阻害することが分かった。そのため、本発明の化合物は、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応の疾患、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答、または不適当な細胞炎症反応が、MKNKキナーゼ類によって媒介されている疾患、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の治療または予防に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式I：
【化１】
2016512491.tif 000002
（式中、
Aは、
【化２】
2016512491.tif 000003
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR4基で置換されていてもよい、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し；
R4はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bまたは−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、任意選択により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよいC2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はさらに、一般式Iの化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」、または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００２０】
「C1〜C10−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有し（「C1〜C6−アルキル」）、より特に、前記基は、1、2、3、または4個の炭素原子を有し（「C1〜C4−アルキル」）（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）；さらにより特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）（例、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソプロピル基）。
【００２１】
「C1〜C10−アルキレン」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、2−メチルブチレン、n−ヘキシレン、3−メチルペンチレン基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は直鎖であり、2、3、4、または5個の炭素原子を有する（「C2〜C5−アルキレン」）（例、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン基）、さらに特に3または4個の炭素原子を有する（「C3〜C4−アルキレン」）（例、n−プロピレンまたはn−ブチレン基）。
【００２２】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、かつ1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている（すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している）直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、または−CH2CF3である。
【００２３】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２４】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、または−OCH2CF3である。
【００２５】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２６】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3、または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２７】
「C2〜C10−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有する、特に2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する（「C2〜C6−アルケニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、iso−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3���エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２８】
「C2〜C10−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有する、特に2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する（「C2〜C6−アルキニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C10−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２９】
「C3〜C10−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C10−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、もしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5、または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００３０】
「C3〜C6−シクロアルキルオキシ」という用語は、「C3〜C6−シクロアルキル」が上に定義される通りである（C3〜C6−シクロアルキル）−O−基を指す。例としては、それだけに限らないが、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられる。
【００３１】
「C4〜C10−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているかまたは共役していない1、2、3、または4個の二重結合とを含む非芳香族一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C10−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、もしくはシクロヘキセニル、または二環式炭化水素環、例えば：
【化３】
2016512491.tif 000004
である。
【００３２】
「C5−C8−シクロアルケニルオキシ」という用語は、「C5−C8−シクロアルケニル」が本明細書に定義される通りである（C5−C8−シクロアルケニル）−O−基を指す。
【００３３】
「3〜10員のヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8、または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子のいずれか1個かまたは存在する場合には窒素原子を介して、分子の残部に結合することが可能である。
【００３４】
特に、前記3〜10員のヘテロシクロアルキルは、2、3、4、または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００３５】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、もしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００３６】
前記ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環（例、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール−2（1H）−イル環）または5，6員二環式環（例、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環）であり得る。
【００３７】
「4〜10員のヘテロシクロアルケニル」という用語は、3、4、5、6、7、8、または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、非芳香族不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基は、炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して、分子の残部に結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリル、または4H−［1，4］チアジニル基である。
【００３８】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13、または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチル、もしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素、または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式、または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニル等から選択される。
【００４０】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。
【００４１】
「複素環基」という用語には、芳香環または非芳香環、または部分不飽和環系、例えば、その少なくとも1つが酸素、硫黄、または窒素などのヘテロ原子である、4〜20個、適当には5〜10個の環原子を含有する基が含まれる。環は単環、二環、または三環であってよい。飽和環系はまた、架橋、特にアルキル架橋を含んでよい。そのような基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、ジオキソラン、ベンゾジオキソラン、4H−1，4−ベンゾオキサジニル、4H−1，4−ベンゾチアジニル、1，2，3−トリアゾリル、1，2，4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニルオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−1，4−チアジニル、1，1−ジオキソテトラヒドロ−1，4−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。
【００４２】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」、または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4と解釈されるべきであり；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４３】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5、または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４４】
さらに、本明細書において、本文の全体にわたって、例えば「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5、または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４５】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が、指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４６】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意選択による置換を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、その基とともに結合電子を持って安定な種として化学反応において置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモ、またはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、および（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００４８】
本明細書において、「保護基」という用語は、一般式Iの化合物を調製するために使用される中間体の窒素に結合した保護基である。そのような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基の保護基は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999に記載されている；より具体的には、前記基は、置換スルホニル基、例えばメシル−、トシル−、またはフェニルスルホニル−など、アシル基、例えばベンゾイル、アセチル、またはテトラヒドロピラノイル−など、あるいはカルバメート系の基、例えばtert−ブトキシカルボニル（Boc）から選択されることができ、あるいは、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）の場合のようにケイ素を含むことができる。
【００４９】
本明細書において、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4、または5個、特に1、2、3、または4個、さらに特に1、2、または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００５０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I、および131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または投与必要量の低下を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者に公知の従来手順によって、または適当な試薬の適当な同位体変種を使用して、以下の実施例に記載される調製法によって調製することができる。
【００５１】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００５２】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００５３】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、特定の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称性が存在する場合もある。
【００５４】
本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：
【化４】
2016512491.tif 000005
（式中、＊は分子の残りの部分が結合することのできる原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基などを含んでいてもよい。
【００５５】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００５６】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野で公知の標準的手法によって達成することができる。
【００５７】
純粋な立体異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるかまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、ダイセル社によって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるかまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００５８】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）−もしくは（S）−異性体または（E）−もしくは（Z）−異性体の任意の混合物として包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、またはこれら2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体、もしくは4H互変異性体、すなわち：
【化５】
2016512491.tif 000006
、または前記1H、2H、および4H互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができる。
【００６１】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているものとして定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを包含する。
【００６３】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００６４】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノール、またはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−（モノ）、セスキ−、二−（ジ）、三−（トリ）、四−（テトラ）、五−（ペンタ）等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を包含する。
【００６５】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸、もしくは双性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19を参照されたい。
【００６７】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、鎖中または環内に、例えば、十分に塩基性の窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００６８】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールとの塩、または四級アンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウム、もしくはN−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウムである。
【００６９】
当業者であれば、特許請求の範囲に記載した化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかによって、化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法によって、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００７０】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の塩類の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親（parent）の酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキル、および任意選択により置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；およびC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００７２】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイル、およびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル、およびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを網羅する。
【００７３】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として包含する。
【００７４】
第1の態様によると、本発明は、一般式I：
【化６】
2016512491.tif 000007
（式中、
Aは、
【化７】
2016512491.tif 000008
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよい、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、1個のメチレンが任意選択により−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよい、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物を包含する。
【００７５】
好ましい実施形態では、本発明は、Aが：
【化８】
2016512491.tif 000009
（式中、＊は、この基と分子の残りの部分との結合点を示す）を表す、上記式Iの化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが：
【化９】
2016512491.tif 000010
（式中、＊は、この基と分子の残りの部分との結合点を示す）を表す、上記式Iの化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが：
【化１０】
2016512491.tif 000011
（式中、＊は、この基と分子の残りの部分との結合点を示す）を表す、上記式Iの化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが：
【化１１】
2016512491.tif 000012
（式中、＊は、この基と分子の残りの部分との結合点を示す）を表す、上記式Iの化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが：
【化１２】
2016512491.tif 000013
（式中、＊は、この基と分子の残りの部分との結合点を示す）を表す、上記式Iの化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが：
【化１３】
2016512491.tif 000014
（式中、＊は、この基と分子の残りの部分との結合点を示す）を表す、上記式Iの化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1aが水素原子を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1aがC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1aがC1〜C3−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−基を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1bが水素原子を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1ｃが水素原子を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1bおよびR1cの各々が水素原子を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1b、R1c、およびR1dの各々が水素原子を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1b、R1c、およびR1dの各々が水素原子を表し、かつR1aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1b、R1c、およびR1dの各々が水素原子を表し、かつR1aがC1〜C3−アルコキシ基を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記の式Iの化合物に関し、式中、R1aは、  ハロゲン原子、またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員の ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよい。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1qが、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1b、R1c、およびR1dの各々が水素原子を表し、かつR1qが、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C4−C6−シクロアルケニル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C4−C6−シクロアルケニル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、またはアリール−基が、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい、上記式Iの化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、アリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、またはアリール−基が、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい、上記の式Iの化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基が、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい、上記の式Iの化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が、C3〜C6−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（アリール）（式中、q＝1である）から選択される基を表す、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が−（CH2）q−X−（CH2）p−R3を表す、上記の式Iの化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2がC1〜C6−アルキル基を表し；前記C1〜C6−アルキル基が、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい上記の式Iの化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１４】
2016512491.tif 000015
ではない（R2が
【化１５】
2016512491.tif 000016
である場合）、上記の式Iの化合物に関し、
（式中、
Yは、直接結合であるか、または、−O−、−C（＝O）−、−S（＝O）m−、−N（R18）−、−N（R18）C（＝O）−、−C（＝O）N（R18）−、−S（＝O）mN（R18）−から選択される基であり；
R12は、直接結合、又は、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝のC1−C10−アルキレン基であり、これは所望により、N（R15）基（R15が水素またはC1−C3−アルキル基である）が割り込んでいてもよく；
R13およびR14は、独立に、所望により置換されていてもよいC1〜C10−アルキル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルケニル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルキニル−基、または所望により置換されていてもよい複素環基から選択され；
R18は、水素、または所望により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル−基であり；
mは、0、1、または2であり；
＊は、上記基と分子の残りの部分との結合点を示し；あるいは、
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を有していてもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13は、R12かまたはR18、およびそれらが結合している1または複数の窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を有していてもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13およびR14は、R12と一緒に、所望により置換されていてもよい架橋された環構造を形成するか；あるいは、
R12は、R18と一緒に、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい）。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が：
【化１６】
2016512491.tif 000017
（式中、＊は、この基と分子の残りの部分との結合点を示す）ではない、上記式Iの化合物に関し；
（式中、
Yは、直接結合であるか、または、−O−、−C（＝O）−、−S（＝O）m−、−N（R18）−、−N（R18）C（＝O）−、−C（＝O）N（R18）−、−S（＝O）mN（R18）−から選択される基であり；
R12は、直接結合、又は所望により置換されていてもよい直鎖または分枝のC1−C10−アルキレン基であり、これは所望により、N（R15）基（R15が水素またはC1−C3−アルキル基である）が割り込んでいてもよく；
R13およびR14は、独立に、所望により置換されていてもよいC1〜C10−アルキル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルケニル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルキニル−基、または所望により置換されていてもよい複素環基から選択され；
R18は、水素、または所望により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル−基であり；
mは、0、1、または2であり；あるいは、
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を有していてもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13は、R12かまたはR18、およびそれらが結合している1または複数の窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を有していてもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13およびR14は、R12と一緒に、所望により置換されていてもよい架橋環構造を形成する）。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が窒素原子を含まない、上記の式Iの化合物に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、R2は、水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、R2は、4〜6員のヘテロシクロアルキル−または4〜6員のヘテロシクロアルケニル−基を表し；前記4〜6員のヘテロシクロアルキル−または4〜6員のヘテロシクロアルケニル−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、R2は、C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（アリール）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、または−（CH2）q−（アリール）基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、R2は、水素原子、または、C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（アリール）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、または−（CH2）q−（アリール）基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、Xは、結合、または、−S（＝O）2−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−から選択される二価の基を表す。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、Xは、結合、または−O−、−C（＝O）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−から選択される二価の基を表す。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、Xは、結合を表す。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、Xは、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−から選択される二価の基を表す。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、Xは、−S（＝O）2−を表す。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、Xは、−O−を表す。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、Xは、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−から選択される二価の基を表す。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、Xは、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−から選択される二価の基を表す。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、Xは、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−から選択される二価の基を表す。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、Xは、−（NR3a）−を表す。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表す。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、Xは、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表す。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−から選択される二価の基を表す。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−から選択される二価の基を表す。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−から選択される二価の基を表し、但し、X＝−C（＝O）−であり、かつpとqの両方が0である場合、R3はアリール−基ではない。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−から選択される二価の基を表す。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−を表す。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−O−を表す。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、Xは−O−C（＝O）−を表す。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、Xは、−C（＝O）−（NR3a）−を表す。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、Xは、−（NR3a）−C（＝O）−を表す。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、または3〜10員のヘテロシクロアルキル−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、4〜6員のヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、または4〜6員ヘテロシクロアルキル−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、4〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−または4〜6員のヘテロシクロアルキル−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、4〜6員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−または4〜6員ヘテロシクロアルキル−基は1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、4〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−または4〜6員のヘテロシクロアルキル−基は、所望により、1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３５】
別の好ましい実施形態では、R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−から選択される基を表し、前記基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、R3が、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、アリール−から選択される基を表し；前記基は、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３７】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、4〜6員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３８】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、4〜6員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、または4〜6員ヘテロシクロアルキル−基は、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３９】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基は、任意選択により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４０】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基は、任意選択により、同一にまたは異なって1または2個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４１】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、任意選択により、同一にまたは異なって1または2個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４２】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が任意選択により1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、R3aは、水素原子を表す。
【０１４５】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、4〜6員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、4〜6員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール−基は、任意選択により同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、4〜6員ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C3−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、または4〜6員ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基は、任意選択により同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基は、任意選択により同一にまたは異なって1または2個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、任意選択により同一にまたは異なって1または2個のR4基で置換されていてもよい。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、任意選択により1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、R3bは、水素原子を表す。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、R3は、R3aと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、R3は、R3aまたはR3bと一緒になって3〜10員のヘテロシクロアルキル−基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、R3は、R3aまたはR3bと一緒になって3〜10員のヘテロシクロアルキル−基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって、ハロ−で1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、R3は、R3aと一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって、ハロ−で1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、またはハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−を表す。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、C2〜C3−アルケニル−、C2〜C3−アルキニル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、またはハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C2〜C3−アルケニル−、C2〜C3−アルキニル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、またはハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、C1〜C3−アルキル−、C2〜C3−アルケニル−、C2〜C3−アルキニル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、またはハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、またはハロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、R4がC1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、R4は、R5−O−、−C（＝O）−R5、−O−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表す。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、R4は、R5−O−、−C（＝O）−R5、−O−C（＝O）−R5、または−C（＝O）−O−R5を表す。
【０１６６】
別の好ましい実施形態では、R4は、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、または−C（＝O）−NR5aR5bを表す。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、R4は、R5−S−、R5−S（＝O）−、またはR5−S（＝O）2−を表す。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、R4は、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表す。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、R4は、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−C（＝O）−R5、−O−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−NR5aR5b、または−C（＝O）−NR5aR5bを表す。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、または−NR5aR5bを表す。
【０１７１】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、または−O−C（＝O）−R5を表す。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、または−C（＝O）−NR5aR5bを表す。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、または−C（＝O）−NR5aR5bを表す。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R5、または−C（＝O）−NR5aR5bを表す。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、R5は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、R5aは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、R5aは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、R5bは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、R5bは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、R5cは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、R5cは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す。
【０１８３】
別の好ましい実施形態では、R5aおよびR5b、R5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは、一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成し、これは所望により、1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよい。
【０１８４】
別の好ましい実施形態では、R5aおよびR5bは、一緒になって、C3〜C4アルキレン基を形成する。
【０１８５】
別の好ましい実施形態では、R5aおよびR5cは、一緒になって、C3〜C4アルキレン基を形成する。
【０１８６】
別の好ましい実施形態では、R5bおよびR5cは、一緒になって、C3〜C4アルキレン基を形成する。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、pは、0、1、または2の整数を表す。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、pは、0または1の整数を表す。
【０１８９】
別の好ましい実施形態では、pは、0の整数を表す。
【０１９０】
別の好ましい実施形態では、pは、1の整数を表す。
【０１９１】
別の好ましい実施形態では、pは、2の整数を表す。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、qは、0、1、または2の整数を表す。
【０１９３】
別の好ましい実施形態では、qは、0の整数を表す。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、qは、1の整数を表す。
【０１９５】
別の好ましい実施形態では、qは、2の整数を表す。
【０１９６】
別の好ましい実施形態では、pは、0または1の整数を表し、かつqは、0、1、2、または3の整数を表す。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、pは、0の整数を表し、かつqは、1の整数を表す。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、pは、1の整数を表し、かつqは、0の整数を表す。
【０１９９】
別の好ましい実施形態では、pは、0の整数を表し、かつqが0の整数を表す。
【０２００】
別の好ましい実施形態では、pは、1の整数を表し、かつqは、1の整数を表す。
【０２０１】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式Iの化合物に関する。
【０２０２】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
【０２０３】
組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０２０４】
好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化１７】
2016512491.tif 000018
（式中、
Aは、
【化１８】
2016512491.tif 000019
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、ここでは1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関するものであり、
但し、Aは
【化１９】
2016512491.tif 000020
ではない（R2が
【化２０】
2016512491.tif 000021
である場合）、
（式中、
Yは、直接結合であるか、または−O−、−C（＝O）−、−S（＝O）m−、−N（R18）−、−N（R18）C（＝O）−、−C（＝O）N（R18）−、−S（＝O）mN（R18）−から選択される基であり；
R12は、直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝のC1−C10−アルキレン基であり、後者では所望によりN（R15）基（R15が水素またはC1−C3−アルキル基である）が割り込んでいてもよく；
R13およびR14は、独立に、所望により置換されていてもよいC1〜C10−アルキル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルケニル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルキニル−基、または所望により置換されていてもよい複素環基から選択され；
R18は、水素、または所望により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル−基であり；
mは、0、1、または2であり；
＊は、上記基と分子の残りの部分との結合点を示し；あるいは、
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を含有してもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13は、R12かまたはR18、およびそれらが結合している1または複数の窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を含有してもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13およびR14は、R12と一緒に、所望により置換されていてもよい架橋された環構造を形成するか；あるいは、
R12は、R18と一緒に、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい）。
【０２０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化２１】
2016512491.tif 000022
（式中、
Aは、
【化２２】
2016512491.tif 000023
（式中、＊は上記基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xが、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し、これは、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、ここで1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関するものであり；
但し、Aは
【化２３】
2016512491.tif 000024
ではない（R2が
【化２４】
2016512491.tif 000025
である場合）、
（式中、
Yは、直接結合であるか、または−O−、−C（＝O）−、−S（＝O）m−、−N（R18）−、−N（R18）C（＝O）−、−C（＝O）N（R18）−、−S（＝O）mN（R18）−から選択される基であり；
R12は、直接結合、または、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝のC1−C10−アルキレン基であり、これには所望によりN（R15）基（R15が水素またはC1−C3−アルキル基である）が割り込んでいてもよく；
R13およびR14は、独立に、所望により置換されていてもよいC1〜C10−アルキル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルケニル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルキニル−基、または所望により置換されていてもよい複素環基から選択され；
R18は、水素、または所望により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル−基であり；
mは、0、1、または2であり；
＊は、上記基と分子の残りの部分との結合点を示し；あるいは、
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を含有してもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13は、R12かまたはR18、およびそれらが結合している1または複数の窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13およびR14は、R12と一緒に、所望により置換されていてもよい架橋された環構造を形成するか；あるいは、
R12は、R18と一緒に、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成することもできる）。
【０２０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化２５】
2016512491.tif 000026
（式中、
Aは、
【化２６】
2016512491.tif 000027
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換さていてもよく；
R1qは、ハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員の ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよいC2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化２７】
2016512491.tif 000028
（式中、
Aは、
【化２８】
2016512491.tif 000029
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R1qは、ハロゲン原子、またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員の ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し、これは、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、任意選択により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよいC2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化２９】
2016512491.tif 000030
（式中、
Aは、
【化３０】
2016512491.tif 000031
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1aは、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員の ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R1b、R1c、およびR1dの各々は水素原子を表し；
R1qは、ハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員の ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、ハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは、
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよいC2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化３１】
2016512491.tif 000032
（式中、
Aは、
【化３２】
2016512491.tif 000033
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1aは、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員の ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R1b、R1c、およびR1dの各々は水素原子を表し；
R1qは、ハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員の ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは同じまたは異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；あるいは、
R3はR3aまたはR3bと一緒になって、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル基を表し、これは所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル基を表すか；あるいは
R5aおよびR5b、またはR5aおよびR5c、またはR5bおよびR5cは一緒になって、1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1〜C4−アルキル）−で置き換えられていてもよいC2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化３３】
2016512491.tif 000034
（式中、
Aは、
【化３４】
2016512491.tif 000035
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1aは水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R1b、R1c、およびR1dの各々は水素原子を表し；
R1qは水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R2は、C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（アリール）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、または−（CH2）q−（アリール）基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5を表し；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
qは、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化３５】
2016512491.tif 000036
（式中、
Aは、
【化３６】
2016512491.tif 000037
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1aは、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R1b、R1c、およびR1dの各々は水素原子を表し；
R1qは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R2は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（アリール）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、または−（CH2）q−（アリール）基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5を表し；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
qは、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化３７】
2016512491.tif 000038
（式中、
Aは、
【化３８】
2016512491.tif 000039
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1aは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R1b、R1c、およびR1dの各々は水素原子を表し；
R1qは、水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R2は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（アリール）、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、または−（CH2）q−（アリール）基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−C（＝O）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−から選択される二価の基を表し；
R3aは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−C（＝O）−NR5aR5bを表し；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
pは、0または1の整数を表し；
qは、0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化３９】
2016512491.tif 000040
（式中、
Aは、
【化４０】
2016512491.tif 000041
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、ハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ、−（CH2）q−X−(CH2)p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは、同じまたは異なり、独立にR3から選択され、R3は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、アリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、または−O−C（＝O）−R5を表し；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化４１】
2016512491.tif 000042
（式中、
Aは、
【化４２】
2016512491.tif 000043
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じまたは異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子またはハロゲン原子あるいはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4−C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−、（3員〜10員のヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−、（5員〜10員のヘテロシクロアルケニル）−O−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R2は、水素原子またはハロゲン原子あるいはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、シアノ、−（CH2）q−X−(CH2)p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは、同じまたは異なり、独立にR3から選択され、R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、アリール−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、3、4、または5個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−C（＝O）−NR5aR5bを表し；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2。または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：
【化４３】
2016512491.tif 000044
（式中、
Aは、
【化４４】
2016512491.tif 000045
（式中、＊はこれらの基と分子の残りの部分との結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1aは、水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R1b、R1c、およびR1dの各々は水素原子を表し；
R2は、ハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−(CH2)p−R3から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって、1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
Xは、結合、または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは、同じまたは異なり、独立にR3から選択され、R3は、水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、アリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、またはアリール−基は、所望により、同一にまたは異なって1、2、または3個のR4基で置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5を表し；
R5は、水素原子、C1〜C6−アルキル−、またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物であって；
但し、Aは
【化４５】
2016512491.tif 000046
ではない（R2が
【化４６】
2016512491.tif 000047
である場合）、
（式中、
Yは、直接結合であるか、または−O−、−C（＝O）−、−S（＝O）m−、−N（R18）−、−N（R18）C（＝O）−、−C（＝O）N（R18）−、−S（＝O）mN（R18）−から選択される基であり；
R12は、直接結合、または所望により置換されててもよい直鎖または分枝のC1−C10−アルキレン基であり、これには所望によりN（R15）基（R15が水素またはC1−C3−アルキル基である）が割り込んでいてもよく；
R13およびR14は、独立に、所望により置換されていてもよいC1〜C10−アルキル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルケニル−基、所望により置換されていてもよいC2〜C10−アルキニル−基、または所望により置換されていてもよい複素環基から選択され；
R18は、水素、または所望により置換されていてもよいC1〜C4−アルキル−基であり；
mは、0、1、または2であり；
＊は、上記基と分子の残りの部分との結合点を示し；あるいは、
R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を含有してもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13は、R12かまたはR18、およびそれらが結合している1または複数の窒素原子と一緒に、所望によりさらなるヘテロ原子を含有してもよく、所望により置換されていてもよい複素環を形成するか；あるいは、
R13およびR14は、R12と一緒に、所望により置換されていてもよい架橋された環構造を形成するか；あるいは、
R12は、R18と一緒に、所望により置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成することもできる）。
【０２１６】
本発明は、上記の一般式Iの化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【０２１７】
さらに、本発明は、下記の本明細書の実施例の節で開示される一般式Iの化合物に関する。
【０２１８】
別の態様によれば、本発明は、本明細書の実施例の節に記載したステップを含む、本発明の化合物を調製する方法に関する。
【０２１９】
好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式Iの化合物を調製する方法に関し、その方法では、一般式III：
【化４７】
2016512491.tif 000048
（式中、R2は上記一般式Iに対して定義される通りであり、LGは脱離基を表す）
の中間体化合物を、一般式II−AまたはII−B：
【化４８】
2016512491.tif 000049
（式中、R1a、R1b、R1c、およびR1dは、上記一般式Iに対して定義される通りであり、PGは保護基または水素原子を表す）
の中間体化合物と反応させて、一般式I’−A、I’−B、またはI：
【化４９】
2016512491.tif 000050
（式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、およびAは、上記一般式Iに対して定義される通りであり、PGは保護基または水素原子を表す）
の化合物を得る。
【０２２０】
別の態様では、本発明は、上記の一般式Iの化合物の調製に有用なため中間体化合物にも関する。好ましい実施形態では、中間体化合物は、以下のものから選択される。
7−クロロ−2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
7−クロロ−2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
7−クロロ−2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
2−ベンジル−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
7−クロロ−2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
4−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）ブタン酸エチル、
3−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）プロパン酸エチル、
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
2−［（ベンジルオキシ）メチル］−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン、
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン、
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド。
【０２２１】
別の態様では、本発明は、上記の一般式Iの化合物を調製するための中間体化合物の使用に関する。
【０２２２】
［本発明の一般式Iの化合物の合成］
R1a、R1b、R1c、R1d、R2、およびAが上記の一般式Iに与えられる意味を有し、LG1およびLG2が脱離基LGを表し、PG1およびPG2が保護基または水素原子を表す、一般式I’−A、I’−B、II−A、II−B、III、IV、V、およびVIの化合物は、スキーム1に示す手順にしたがって合成することができる。
【０２２３】
スキーム1
【化５０】
2016512491.tif 000051
スキーム1は合成の異なる段階でR2の変形および修飾を可能にする一経路を例示する。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。そのため、スキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示された変形の前および／または後で、置換基R1a、R1b、R1c、R1d、R2のいずれかの相互変換を達成することができる。
【０２２４】
これらの修飾は、例えば、PG1および／またはPG2などの保護基（PG）の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換、または当業者に公知のその他の反応などであり得る。
【０２２５】
これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999を参照されたい）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の続くステップを、それらのステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０２２６】
式II−A、II−B、III、IV、V、またはVIの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の手順にしたがって合成することができる。
【０２２７】
LG1およびLG2が同じかまたは異なり、例えばハロゲン原子（例えば塩素または臭素原子）のような脱離基LGを表す、式III、VまたはVIの化合物は、市販されているか、例えば、室温から溶媒の沸点に及ぶ温度でさらなる不活性溶媒、例えばトルエンを用いてまたは用いずに、アルコールと、例えば三塩化リンまたは三臭化リンなどのハロゲン化剤を反応させることによって、式IVの化合物から得られる。
【０２２８】
LGが脱離基、例えば、メタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートもしくは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホネートなどのアルキルスルホネート、または例えば、ベンゼンスルホネートもしくは4−メチルベンゼンスルホネートなどのアリールスルホネートを表す式IIIの化合物は、例えば、−40℃から溶媒の沸点に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンまたはジクロロメタン中、場合により適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンまたはN，N−ジメチルピリジン−4−アミンの存在下で、アルコールを適当なハロゲン化アルキルスルホニル、例えば、メタンスルホニルクロリドもしくはトリフルオロメタンスルホニルクロリド、もしくは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライドと反応させることによって、またはアルコールを適当なハロゲン化アリールスルホニル、例えば、ベンゼンスルホニルクロリドもしくは4−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって式IVの化合物から得られる。
【０２２９】
式I’−Aの化合物は、R1a、R1b、R1c、およびR2が一般式Iに定義される通りである、式II−Aの化合物を、一般式IIIの化合物と反応させることによって合成することができる。所望により置換されててもよい6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンII−Aに存在するアミノ基が、一般式IIIの化合物中のLGと置き換わって一般式I’−AまたはIのアミンを形成する。
【０２３０】
式I’−Bの化合物は、R1b、R1c、R1d、およびR2が一般式Iに定義される通りである、式II−Bの化合物を一般式IIIの化合物と反応させることによって合成することができる。所望により置換されていてもよい5−アミノ−1H−インダゾールII−Bに存在するアミノ基が、一般式IIIの化合物中のLGと置き換わって一般式I’−BまたはIのアミンを形成する。
【０２３１】
一般式IIIの化合物を、例えば、室温から溶媒の沸点に及ぶ温度で、例えば、エタノールまたは1，4−ジオキサンなどの不活性溶媒中、所望により場合によっては酸、例えば、塩酸などの存在下で、PGが保護基または水素原子を表す式II−AまたはII−Bのアミンと反応させて、一般式I’−A、I’−B、またはIの化合物を得ることができる。
【０２３２】
PGが保護基を表す一般式I'−AまたはI'−Bの化合物の、一般式Iの化合物への変換は、当業者に周知の適切な切断法によって達成することができる（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis、3rd edition、Wiley 1999を参照されたい）。
【０２３３】
一般式I’−A、I’−B、またはIの化合物はまた、一般式IIの化合物から出発して、適当な塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、適当な触媒、例えば、二酢酸銅（II）または塩化銅（I）などの銅系触媒の存在下でUllmann型カップリング反応によって作ることもできる。場合によっては、N，N−ジメチルグリシンまたはフェニル水素ピロリジン−2−イルホスホネートなどの適当な配位子を添加することができる。この反応は、例えば、−40℃から溶媒の沸点に及ぶ温度で行うことができる。同様の方法で、パラジウム触媒アミノ化反応を使用して、式II−AまたはII−Bの化合物とIIIの化合物から一般式I’−A、I’−B、またはIの化合物を形成することができる。このようなアミノ化についての最新の総説については、例えば、David S. SurryおよびStephen L Buchwald, Chem. Sci. 2011, 2, 27ならびにそこに引用されている文献を参照されたい。
【０２３４】
R1a、R1b、R1c、R1d、および／またはR2がハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素原子を表す、一般式I、I’−A、I’−B、II−A、II−B、III、およびIVの化合物は、カップリング反応、例えば、Ullmann−、Negishi−、Suzuki−、またはSonogashira型カップリング反応によってさらに修飾することができる。
【０２３５】
上記カップリング反応は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、適当な触媒、例えば、銅またはパラジウム系触媒、例えば、二酢酸銅（II）、塩化銅（I）、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、または（1，1−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）、および場合により適当な添加剤、例えば、ホスフィン、例えば、P（o-Tol）3またはトリフェニルホスフィン、および場合により適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート、テトラブチルアンモニウムフルオライド、またはリン酸三カリウムの存在下で行われる。
【０２３６】
このようなカップリング反応の例は、「Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions」, Armin de Meijere（編）, Francois Diederich（編）, 2004年9月, Wiley Interscience ISBN: 978−3−527−30518−6という表題の教科書中にみることができる。
【０２３７】
R1a、R1b、R1c、R1d、および／またはR2がハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を表す、一般式I、I’−A、I’−B、II−A、II−B、III、およびIVの化合物は、置換反応によってさらに修飾することもできる。R1a、R1b、R1c、R1d、および／またはR2のハロゲン原子を、求核試薬、例えば、一級もしくは二級アミン、アルコキシド、チオレート、または炭素アニオンを有する基で置換して、二級もしくは三級アミン、エーテル、チオエーテル、または炭素結合基を付加することができる。これらの反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で行われる。
【０２３８】
さらに、式I、I’−A、I’−B、II−A、II−B、III、IV、およびVの化合物中の残基は、所望により、例えば、有機合成分野の当業者に周知の酸化反応、還元反応、置換反応、または脱離反応および条件を用いて修飾することができる。例えば、チオエーテルを、それぞれ不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはアセトン中、酸化試薬、例えば、3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸、オキソン、またはジメチルジオキシランを用いて酸化することができる。酸化試薬と上記化合物の化学量論比に応じて、スルホキシドもしくはスルホンまたはこれらの混合物が得られる。
【０２３９】
さらに、本発明の式Iの化合物は、当業者に公知の任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することもできる。同様に、本発明の式Iの化合物の任意の塩は、当業者に公知の任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０２４０】
本発明の方法により製造された化合物および中間体は、精製を必要とするかもしれない。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法がありうる。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて撹拌することによって不純物を除去することができる。一部の例では、例えば、Separtis社製の予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）FlashシリカゲルまたはIsolute（登録商標）Flash NH2シリカゲルを、適当なクロマトグラフィーシステム、例えば、Isoleraシステム（Biotage）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの勾配と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、またはアンモニア水などの添加剤を含んでもよい水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
【０２４１】
本明細書、特に実験の項において、本発明の中間体の合成および実施例の合成に関して、化合物が対応する塩基または酸との塩形態といわれる場合、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる塩形態の正確な化学量論組成は、多くの場合、わかっていない。
【０２４２】
他に規定されている場合を除いて、例えば、化学名または構造式に対する接尾辞、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、または「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」は、化学量論的に詳述したものではなく、単に塩形態として理解される。
【０２４３】
このことは、合成中間体または実施例化合物またはそれらの塩が、記載した調製および／または精製プロセスによって、（定義するとすれば）未知の化学量論組成をもつ溶媒和物、例えば水和物などとして得られた場合にも同様に当てはまる。
【実施例】
【０２４４】
実施例および中間体の化学命名は、ACD／LABS製のACDソフトウェア（Name Batch version 12.01.）を使用して行った。
【実施例１】
【０２４５】
6−｛［2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化５１】
2016512491.tif 000052
7−クロロ−2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例1aにしたがって調製した）22mg（97μmol）、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン16.2mg、エタノール0.5mL、および塩酸5.5μL（ジオキサン中4M）を含む混合物を、110°Cで一晩反応させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、16.1mg（44%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.39 (2H), 0.64 (2H), 1.20 (1H), 3.06 (2H), 7.09 (1H), 7.69 (1H), 8.09 (1H), 8.46 (1H), 10.04 (1H), 11.82 (1H) ppm
【０２４６】
実施例1a：
7−クロロ−2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン
【化５２】
2016512491.tif 000053
2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール（中間体実施例1bにしたがって調製した）97mg（468μmol）、およびオキシ塩化リン2.6mLを含む混合物を100°Cで2.5時間加熱した。トルエンを添加し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、50mg（47%）の標題化合物を得た。
【０２４７】
実施例1b：
2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール
【化５３】
2016512491.tif 000054
2−シクロプロピル−N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アセトアミド（中間体実施例1cにしたがって調製）254mg（1.03mmol）、チオ尿素78.6mg、ギ酸13.8μL、およびエタノール3.0mLを含む混合物を90°Cで12時間加熱した。沈殿物を水およびジエチルエーテルで洗浄して、103mg（48%）の標題化合物を得た。
【０２４８】
実施例1c：
2−シクロプロピル−N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アセトアミド
【化５４】
2016512491.tif 000055
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No 5413−85−4）500mg（3.05mmol）、シクロプロピルアセチルクロライド850μL、およびテトラヒドロフラン2.0mLを含む混合物を60°Cで2.5日間加熱した。ジエチルエーテルを添加した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、260mg（35%）の標題化合物を得た。
【実施例２】
【０２４９】
6−［（2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化５５】
2016512491.tif 000056
7−クロロ−2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例2aにしたがって調製した）33mg（146μmol）を、実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、36.8mg（67%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.95 (1H), 2.09 (1H), 2.36-2.52 (4H), 4.03 (1H), 7.09 (1H), 7.68 (1H), 8.08 (1H), 8.45 (1H), 9.94 (1H), 11.82 (1H) ppm
【０２５０】
実施例2a：
7−クロロ−2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン
【化５６】
2016512491.tif 000057
2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール（中間体実施例2bに従って調製した）208mg（1.00μmol）を、中間体実施例1aと同様に変換して、後処理および精製の後、110mg（49%）の標題化合物を得た。
【０２５１】
実施例2b：
2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール
【化５７】
2016512491.tif 000058
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）シクロブタンカルボキサミド（中間体実施例2cにしたがって調製した）521mg（2.12mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、215mg（49%）の標題化合物を得た。
【０２５２】
実施例2c：
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）シクロブタンカルボキサミド
【化５８】
2016512491.tif 000059
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No 5413−85−4）500mg（3.05mmol）を、シクロブタンカルボニルクロリドを用いて中間体実施例1cと同様に変換して、後処理および精製の後、528mg（70%）の標題化合物を得た。
【実施例３】
【０２５３】
6−［（2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化５９】
2016512491.tif 000060
7−クロロ−2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例3aにしたがって調製した）33mg（130μmol）を、実施例１と同様に変換して、後処理および精製の後、38.5mg（73%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.27 (1H), 1.42 (2H), 1.59 (2H), 1.70 (1H), 1.82 (2H), 2.13 (2H), 3.14 (1H), 7.10 (1H), 7.67 (1H), 8.07 (1H), 8.45 (1H), 9.89 (1H), 11.82 (1H) ppm
【０２５４】
実施例3a：
7−クロロ−2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン
【化６０】
2016512491.tif 000061
2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール（中間体実施例3bにしたがって調製した）156mg（663μmol）を、中間体実施例1aと同様に変換して、後処理および精製の後、112mg（67%）の標題化合物を得た。
【０２５５】
実施例3b：
2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール
【化６１】
2016512491.tif 000062
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体実施例3cにしたがって調製した）415mg（1.51mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、163mg（46%）の標題化合物を得た。
【０２５６】
実施例3c：
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化６２】
2016512491.tif 000063
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No 5413−85−4）500mg（3.05mmol）を、シクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて中間体実施例1cと同様に変換して、後処理および精製の後、421mg（50%）の標題化合物を得た。
【実施例４】
【０２５７】
2−ベンジル−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化６３】
2016512491.tif 000064
2−ベンジル−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例4aにしたがって調製した）35mg（134μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、7.2mg（13%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.93 (3H), 4.52 (2H), 7.10 (1H), 7.33 (1H), 7.35-7.44 (4H), 8.00 (1H), 8.49 (1H), 8.52 (1H), 8.95 (1H), 12.87 (1H) ppm
【０２５８】
実施例4a：
2−ベンジル−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン
【化６４】
2016512491.tif 000065
2−ベンジル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール（中間体実施例4bにしたがって調製した）170mg（699μmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、73.9mg（40%）の標題化合物を得た。
【０２５９】
実施例4b：
2−ベンジル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール
【化６５】
2016512491.tif 000066
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）−2−フェニルアセトアミド（中間体実施例4cにしたがって調製した）505mg（1.79mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、176mg（40%）の標題化合物を得た。
【０２６０】
実施例4c：
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）−2−フェニルアセトアミド
【化６６】
2016512491.tif 000067
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No 5413−85−4）500mg（3.05mmol）を、フェニルアセチルクロリドを用いて中間体実施例1cと同様に変換して、後処理および精製の後、512mg（60%）の標題化合物を得た。
【実施例５】
【０２６１】
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化６７】
2016512491.tif 000068
7−クロロ−2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例5aにしたがって調製した）16mg（74μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、12.3mg（46%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.48 (3H), 3.93 (3H), 4.88 (2H), 7.10 (1H), 8.00 (1H), 8.51 (1H), 8.53 (1H), 8.97 (1H), 12.87 (1H) ppm
【０２６２】
実施例5a：
7−クロロ−2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン
【化６８】
2016512491.tif 000069
2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール（中間体実施例5bにしたがって調製した）225mg（1.14mmol）を、中間体実施例1aと同様に変換して、後処理および精製の後、16mg（7%）の標題化合物を得た。
【０２６３】
実施例5b：
2−（メトキシメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール
【化６９】
2016512491.tif 000070
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）−2−メトキシアセトアミド（中間体実施例5cにしたがって調製）525mg（2.22mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、233.5mg（53%）の標題化合物を得た。
【０２６４】
実施例5c：
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）−2−メトキシアセトアミド
【化７０】
2016512491.tif 000071
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No 5413−85−4）500mg（3.05mmol）を、メトキシアセチルクロリドを用いて中間体実施例1cと同様に変換して、後処理および精製の後、531mg（74%）の標題化合物を得た。
【実施例６】
【０２６５】
6−［（2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化７１】
2016512491.tif 000072
7−クロロ−2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例2aにしたがって調製した）33mg（146μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、10.5mg（19%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.95-2.17 (2H), 2.36-2.58 (4H), 3.89 (3H), 4.02 (1H), 6.88 (1H), 8.32 (1H), 8.47 (1H), 8.67 (1H), 11.51 (1H) ppm
【実施例７】
【０２６６】
6−［（2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル）アミノ］−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化７２】
2016512491.tif 000073
7−クロロ−2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例3aにしたがって調製した）33mg（130μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、14.8mg（25%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.22-1.87 (8H), 2.13 (2H), 3.14 (1H), 3.85 (3H), 6.82 (1H), 8.21 (1H), 8.44 (1H), 8.88 (1H), 11.84 (1H) ppm
【実施例８】
【０２６７】
2−シクロヘキシル−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1,3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化７３】
2016512491.tif 000074
7−クロロ−2−シクロヘキシル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例3aにしたがって調製した）33mg（130μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、23.8mg（50%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20-1.76 (6H), 1.85 (1H), 1.81 (1H), 2.17 (1H), 2.13 (1H), 3.15 (1H), 7.51 (1H), 7.70 (1H), 8.05 (1H), 8.24 (1H), 8.44 (1H), 9.84 (1H), 12.99 (1H) ppm
【実施例９】
【０２６８】
2−（シクロプロピルメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化７４】
2016512491.tif 000075
7−クロロ−2−（シクロプロピルメチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例1aにしたがって調製）22mg（97μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて同様に変換して、後処理および精製の後、15.8mg（48%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.40 (2H), 0.64 (2H), 1.21 (1H), 3.06 (2H), 7.51 (1H), 7.72 (1H), 8.05 (1H), 8.26 (1H), 8.46 (1H), 10.00 (1H), 13.00 (1H) ppm
【実施例１０】
【０２６９】
2−シクロブチル−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1,3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化７５】
2016512491.tif 000076
2−シクロブチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール（中間体実施例2bにしたがって調製した）33mg（146μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて同様に変換して、後処理および精製の後、29.5mg（59%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.96 (1H), 2.09 (1H), 2.36-2.54 (4H), 4.04 (1H), 7.51 (1H), 7.71 (1H), 8.05 (1H), 8.24 (1H), 8.44 (1H), 9.90 (1H), 12.99 (1H) ppm
【実施例１１】
【０２７０】
2−ベンジル−N−（1H−インダゾール−5−イル）［1,3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化７６】
2016512491.tif 000077
2−ベンジル−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例4aにしたがって調製した）35mg（134μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて同様に変換して、後処理および精製の後、8.6mg（17%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 4.53 (2H), 7.28-7.46 (5H), 7.51 (1H), 7.73 (1H), 8.06 (1H), 8.26 (1H), 8.44 (1H), 10.12 (1H), 13.02 (1H) ppm
【実施例１２】
【０２７１】
1−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］ブタン−1−オン
【化７７】
2016512491.tif 000078
4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］ブタン酸（中間体実施例12aにしたがって調製した）35mg（99μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド1.7mL、3−メチルアゼチジン−3−オール48.8mg、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（酢酸エチル中50%）176μL、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン206μLを含む混合物を、40℃で一晩撹拌した。水を添加し、水酸化ナトリウム溶液の添加によって溶液を中和し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、18.8mg（43%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.34 (3H), 2.02 (2H), 2.21 (2H), 3.16 (2H), 3.62-3.71 (2H), 3.91 (2H), 5.61 (1H), 7.51 (1H), 7.72 (1H), 8.06 (1H), 8.26 (1H), 8.45 (1H), 9.99 (1H), 13.01 (1H) ppm
【０２７２】
実施例12a
4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］ブタン酸
【化７８】
2016512491.tif 000079
4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］ブタン酸エチル（中間体実施例12bにしたがって調製した）79mg（207μmol）、メタノール1.2mL、テトラヒドロフラン3.7mL、および水酸化リチウム水溶液（1モル）1.24mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、塩酸水溶液（4M）の添加によって酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、72mg（98%）の標題化合物を単離した。
【０２７３】
実施例12b
インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］ブタノエート
【化７９】
2016512491.tif 000080
4−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）ブタン酸エチル（中間体実施例12cにしたがって調製した）120mg（420μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、82mg（51%）の標題化合物を得た。
【０２７４】
実施例12c
4−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）ブタン酸エチル
【化８０】
2016512491.tif 000081
4−（7−ヒドロキシ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）ブタン酸エチル（中間体実施例12dにしたがって調製した）370mg（1.38mmol）を、中間体実施例1aと同様に変換して、後処理および精製の後、170mg（43%）の標題化合物を得た。
【０２７５】
実施例12d
4−（7−ヒドロキシ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）ブタン酸エチル
【化８１】
2016512491.tif 000082
5−［（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アミノ］−5−オキソペンタン酸エチル（中間体実施例12eにしたがって調製した）769mg（2.63mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、380mg（54%）の標題化合物を得た。
【０２７６】
実施例12e
5−［（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アミノ］−5−オキソペンタン酸エチル
【化８２】
2016512491.tif 000083
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No. 5413−85−4）1.00g（6.10mmol）を、5−クロロ−5−オキソペンタン酸メチルを用いて中間体実施例1cと同様に変換して、後処理および精製の後、774mg（43%）の標題化合物を得た。
【実施例１３】
【０２７７】
4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］−N，N−ジメチルブタンアミド
【化８３】
2016512491.tif 000084
4−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］ブタン酸（中間体実施例12aにしたがって調製した）35mg（99μmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後、19.6mg（49%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.04 (2H), 2.45 (2H), 2.81 (3H), 2.94 (3H), 3.18 (2H), 7.51 (1H), 7.72 (1H), 8.06 (1H), 8.25 (1H), 8.45 (1H), 10.00 (1H), 13.01 (1H) ppm
【実施例１４】
【０２７８】
1−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］プロパン−1−オン
【化８４】
2016512491.tif 000085
3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］プロパン酸（中間体実施例14aにしたがって調製した）40mg（118μmol）を、実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後、13.2mg（25%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.33 (3H), 2.68 (2H), 3.35 (2H), 3.69 (2H), 3.97 (2H), 5.65 (1H), 7.51 (1H), 7.70 (1H), 8.06 (1H), 8.24 (1H), 8.45 (1H), 9.95 (1H), 13.02 (1H) ppm
【０２７９】
実施例14a
3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］プロパン酸
【化８５】
2016512491.tif 000086
3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］プロパン酸エチル101mg（274μmol）（中間体実施例14bにしたがって調製した）を、中間体実施例12aと同様に変換して、後処理および精製の後、83mg（89%）の標題化合物を得た。
【０２８０】
実施例14b
3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］プロパン酸エチル
【化８６】
2016512491.tif 000087
3−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）プロパン酸エチル（中間体実施例14cにしたがって調製した）108mg（397μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、106mg（72%）の標題化合物を得た。
【０２８１】
実施例14c
3−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）プロパン酸エチル
【化８７】
2016512491.tif 000088
3−（7−ヒドロキシ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）プロパン酸エチル（中間体実施例14dにしたがって調製した）190mg（750μmol）を、中間体実施例1aと同様に変換して、後処理および精製の後、113mg（55%）の標題化合物を得た。
【０２８２】
実施例14d
3−（7−ヒドロキシ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）プロパン酸エチル
【化８８】
2016512491.tif 000089
4−［（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アミノ］−4−オキソブタン酸エチル（中間体実施例14eにしたがって調製した）540mg（1.94mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、204mg（41%）の標題化合物を得た。
【０２８３】
実施例14e
4−［（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アミノ］−4−オキソブタン酸エチル
【化８９】
2016512491.tif 000090
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No. 5413−85−4）1.00g（6.10mmol）を、4−クロロ−4−オキソブタン酸エチルを用いて中間体実施例1cと同様に変換して、後処理および精製の後、545mg（32%）の標題化合物を得た。
【実施例１５】
【０２８４】
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化９０】
2016512491.tif 000091
7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（CAS−No. 13316−12−6）50mg（291μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、11.4mg（12%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.95 (3H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.55-8.62 (2H), 9.09 (1H), 9.39 (1H), 12.88 (1H) ppm
【実施例１６】
【０２８５】
N−（1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化９１】
2016512491.tif 000092
7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（CAS−No. 13316−12−6）50mg（291μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、30.3mg（37%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 7.52 (1H), 7.74 (1H), 8.06 (1H), 8.29 (1H), 8.53 (1H), 9.38 (1H), 10.20 (1H), 13.02 (1H) ppm
【実施例１７】
【０２８６】
2−（2−フェニルエチル）−N−［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化９２】
2016512491.tif 000093
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例17aにしたがって調製した）15mg（54μmol）を、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例17dにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、8.7mg（35%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.36 (6H), 3.18 (2H), 3.49 (2H), 4.79 (1H), 7.14 (1H), 7.16-7.33 (5H), 8.01 (1H), 8.56 (1H), 8.73 (1H), 8.98 (1H), 12.82 (1H) ppm
【０２８７】
実施例17a
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン
【化９３】
2016512491.tif 000094
出発原料（中間体実施例17bにしたがって調製した）485mg（1.89mmol）を、中間体実施例7aと同様に変換して、後処理および精製の後、226mg（43%）の標題化合物を得た。
【０２８８】
実施例17b
2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール
【化９４】
2016512491.tif 000095
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）−3−フェニルプロパンアミド（中間体実施例17cにしたがって調製した）789mg（2.66mmol）、エタノール7.5mL、チオ尿素203mg、およびギ酸35.7μLを含む混合物を、90℃で12時間加熱した。生じた沈殿物をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、クロマトグラフィーにより精製して、230mg（34%）の標題化合物を得た。
【０２８９】
実施例17c
N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）−3−フェニルプロパンアミド
【化９５】
2016512491.tif 000096
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No. 5413−85−4）1.00g（6.10mmol）、テトラヒドロフラン4mL、および3−フェニルプロパノイルクロリド1.82mLを含む混合物を、70℃で一晩加熱した。ジクロロメタンおよびメタノールを添加し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、794mg（44%）の標題化合物を得た。
【０２９０】
実施例17d
6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン
【化９６】
2016512491.tif 000097
6−イソプロポキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール（Tractus chemicals, Unit 5, 3/F Harry Industrial Building； 4951 Au Pui Wan Street, Fo Tan； Shatin, New Territories； Hong Kong； Email： contact@tractuschem.comより購入）5.0g（22.6mmol）、エタノール100mL、およびパラジウム／カーボン（10%）601mgを含む混合物を、水素雰囲気下で一晩激しく撹拌した。濾過および溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、3.64g（80%）の標題化合物を得た。
【実施例１８】
【０２９１】
5−メトキシ−6−（［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イルアミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化９７】
2016512491.tif 000098
7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（CAS−No. 13316−12−6）50mg（291μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（中間体実施例18aにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、68.1mg（67%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.85 (3H), 6.83 (1H), 8.22 (1H), 8.51 (1H), 9.12 (1H), 9.37 (1H), 11.85 (1H) ppm
【０２９２】
実施例18a
6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化９８】
2016512491.tif 000099
5−メトキシ−6−ニトロ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（中間体実施例18bにしたがって調製した）4.14g（18.3mmol）を、中間体実施例17dと同様に変換して、後処理および精製の後、2.15g（57%）の標題化合物を得た。
【０２９３】
実施例18b
5−メトキシ−6−ニトロ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化９９】
2016512491.tif 000100
5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（CAS−No 15193−51−8）6.00g（33.1mmol）の硫酸80mL中の溶液を−12℃に冷却した。硝酸（40%）5.01mLおよび硫酸4.80mLを含む混合物をゆっくり添加した。30分後、混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて6.30g（84%）の標題化合物を得た。
【実施例１９】
【０２９４】
6−（［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イルアミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化１００】
2016512491.tif 000101
7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（CAS−No. 13316−12−6）50mg（291μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、58.1mg（61%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 7.11 (1H), 7.71 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H), 9.39 (1H), 10.25 (1H), 11.85 (1H) ppm
【実施例２０】
【０２９５】
2−［（ベンジルオキシ）メチル］−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化１０１】
2016512491.tif 000102
2−［（ベンジルオキシ）メチル］−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例20aにしたがって調製した）324mg（1.11mmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、9.2mg（2%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.93 (3H), 4.73 (2H), 4.99 (2H), 7.10 (1H), 7.31-7.46 (5H), 8.00 (1H), 8.44-8.56 (2H), 8.97 (1H), 12.87 (1H) ppm
【０２９６】
実施例20a
2−［（ベンジルオキシ）メチル］−7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン
【化１０２】
2016512491.tif 000103
2−［（ベンジルオキシ）メチル］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール（中間体実施例20bにしたがって調製した）1.11g（4.06mmol）を、中間体実施例1aと同様に変換して、後処理および精製の後、330mg（28%）の標題化合物を得た。
【０２９７】
実施例20b
2−［（ベンジルオキシ）メチル］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−オール
【化１０３】
2016512491.tif 000104
2−（ベンジルオキシ）−N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アセトアミド（中間体実施例20cにしたがって調製した）3.21g（10.28mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換して、後処理および精製の後、1.12g（40%）の標題化合物を得た。
【０２９８】
実施例20c
2−（ベンジルオキシ）−N−（4，6−ジクロロピリミジン−5−イル）アセトアミド
【化１０４】
2016512491.tif 000105
4，6−ジクロロピリミジン−5−アミン（CAS−No. 5413−85−4）2.00g（12.2mmol）を、（ベンジルオキシ）アセチルクロリドを用いて中間体実施例1cと同様に変換して、後処理および精製の後、3.42g（90%）の標題化合物を得た。
【実施例２１】
【０２９９】
3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］−N，N−ジメチルプロパンアミド
【化１０５】
2016512491.tif 000106
3−［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］プロパン酸（中間体実施例14aにしたがって調製した）40mg（118μmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後に31.0mg（68%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.84 (3H), 2.93 (2H), 2.99 (3H), 3.36 (2H), 7.51 (1H), 7.71 (1H), 8.06 (1H), 8.24 (1H), 8.44 (1H), 9.94 (1H), 13.02 (1H) ppm
【実施例２２】
【０３００】
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化１０６】
2016512491.tif 000107
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例17aにしたがって調製した）40mg（145μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、35.3mg（57%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.16 (2H), 3.48 (2H), 3.94 (3H), 7.10 (1H), 7.21 (1H), 7.27-7.34 (4H), 7.99 (1H), 8.50 (1H), 8.54 (1H), 8.90 (1H), 12.87 (1H) ppm
【実施例２３】
【０３０１】
N−（1H−インダゾール−5−イル）−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−アミン
【化１０７】
2016512491.tif 000108
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例17aにしたがって調製した）40mg（145μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、35.5mg（62%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.17 (2H), 3.48 (2H), 7.18-7.33 (5H), 7.51 (1H), 7.72 (1H), 8.05 (1H), 8.25 (1H), 8.44 (1H), 9.98 (1H), 12.99 (1H) ppm
【実施例２４】
【０３０２】
6−｛［2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化１０８】
2016512491.tif 000109
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例17aにしたがって調製した）40mg（145μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、40.4mg（69%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.16 (2H), 3.47 (2H), 7.10 (1H), 7.21 (1H), 7.27-7.32 (4H), 7.68 (1H), 8.08 (1H), 8.45 (1H), 10.02 (1H), 11.82 (1H) ppm
【実施例２５】
【０３０３】
5−メトキシ−6−｛［2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化１０９】
2016512491.tif 000110
7−クロロ−2−（2−フェニルエチル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン（中間体実施例17aにしたがって調製した）40mg（145μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（中間体実施例18aにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、47.2mg（71%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.15 (2H), 3.47 (2H), 3.85 (3H), 6.83 (1H), 7.18-7.33 (5H), 8.20 (1H), 8.44 (1H), 8.91 (1H), 11.81 (1H) ppm
【実施例２６】
【０３０４】
4−｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝−N，N−ジメチルブタンアミド
【化１１０】
2016512491.tif 000111
4−｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝ブタン酸（中間体実施例26aにしたがって調製した）25.7mg（67μmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後、8.1mg（28%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.03 (2H), 2.46 (2H), 2.82 (3H), 2.95 (3H), 3.17 (2H), 3.94 (3H), 7.10 (1H), 8.00 (1H), 8.51 (1H), 8.56 (1H), 8.89 (1H), 12.90 (1H) ppm
【０３０５】
実施例26a
4−｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝ブタン酸
【化１１１】
2016512491.tif 000112
4−｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝ブタン酸エチル（中間体実施例26bにしたがって調製した）30mg（73μmol）を、中間体実施例12aと同様に変換して、後処理および精製の後、26.8mg（96%）の標題化合物を得た。
【０３０６】
実施例26b
4−｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝ブタン酸エチル
【化１１２】
2016512491.tif 000113
4−（7−クロロ［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）ブタン酸エチル（中間体実施例12cにしたがって調製した）50mg（175μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、30.1mg（42%）の標題化合物を得た。
【実施例２７】
【０３０７】
N，N−ジメチル−7−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１１３】
2016512491.tif 000114
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例27aにしたがって調製した）100mg（349μmol）を、実施例１と同様に変換して、後処理および精製の後、122mg（89%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.09 (3H), 3.57 (3H), 7.14 (1H), 7.60 (1H), 8.01 (1H), 8.54 (1H), 10.08 (1H), 11.88 (1H) ppm
【０３０８】
実施例27a
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１１４】
2016512491.tif 000115
N，N−ジメチル−7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例27bにしたがって調製した）635mg（2.50mmol）、ジクロロメタン30mL、および3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（75%）1.44gを含む混合物を、20℃で2時間撹拌した。ジメチルスルホキシド15mLを添加し、ジクロロメタンを除去して、標題化合物をジメチルスルホキシド中の0.156M溶液として得た。
【０３０９】
実施例27b
N，N−ジメチル−7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１１５】
2016512491.tif 000116
7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（WO2005/117890にしたがって調製した）1.00g（4.40mmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後、907mg（81%）の標題化合物を得た。
【実施例２８】
【０３１０】
7−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１１６】
2016512491.tif 000117
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例27aにしたがって調製した）80mg（279μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（中間体実施例18aにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、85.1mg（72%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.08 (3H), 3.51 (3H), 3.79 (3H), 6.82 (1H), 7.90 (1H), 8.47 (1H), 9.44 (1H), 11.88 (1H) ppm
【実施例２９】
【０３１１】
7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１１７】
2016512491.tif 000118
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例27aにしたがって調製した）112.5mg（393μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、50.3mg（33%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.08 (3H), 3.49 (3H), 3.87 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.24 (1H), 8.52 (1H), 9.38 (1H), 12.90 (1H) ppm
【実施例３０】
【０３１２】
7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１１８】
2016512491.tif 000119
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例27aにしたがって調製した）100mg（349μmol）を、6−エトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例30aにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、75.9mg（54%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.34 (3H), 3.09 (3H), 3.56 (3H), 4.16 (2H), 7.08 (1H), 8.01 (1H), 8.63 (2H), 9.21 (1H), 12.87 (1H) ppm
【０３１３】
実施例30a
6−エトキシ−1H−インダゾール−5−アミン
【化１１９】
2016512491.tif 000120
6−エトキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール（供給業者：Angene Chemicals、Hong Kong PO＃2343258＆2374166）10.0g（48.3mmol）を、中間体実施例17dと同様に変換して、後処理および精製の後、5.08g（59%）の標題化合物を得た。
【実施例３１】
【０３１４】
［7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１２０】
2016512491.tif 000121
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン（中間体実施例31aにしたがって調製した）100mg（306μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、17.8mg（15%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.44-1.74 (6H), 3.65 (2H), 4.17 (2H), 7.55 (1H), 7.62 (1H), 8.08 (1H), 8.12 (1H), 8.51 (1H), 10.11 (1H), 13.07 (1H) ppm
【０３１５】
実施例31a
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１２１】
2016512491.tif 000122
［7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン（中間体実施例31bにしたがって調製した）800mg（272μmol）を、中間体実施例27aと同様に変換して、標題化合物を0.124Mジメチルスルホキシド溶液として得た。
【０３１６】
実施例31b
［7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１２２】
2016512491.tif 000123
7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（WO2005/117890にしたがって調製した）1.00g（4.40mmol）を、ピペリジンを用いて実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後、998mg（77%）の標題化合物を得た。
【実施例３２】
【０３１７】
6−｛［2−（ピペリジン−1−イルカルボニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−7−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化１２３】
2016512491.tif 000124
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン（中間体実施例31aにしたがって調製した）100mg（306μmol）を、実施例１と同様に変換して、後処理および精製の後、91.9mg（69%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.49-1.73 (6H), 3.65 (2H), 4.15 (2H), 7.13 (1H), 7.58 (1H), 7.98 (1H), 8.53 (1H), 10.08 (1H), 11.86 (1H) ppm
【実施例３３】
【０３１８】
｛7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝（ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１２４】
2016512491.tif 000125
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン（中間体実施例31aにしたがって調製した）100mg（306μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、68.8mg（52%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.42-1.73 (6H), 3.63 (2H), 3.86 (3H), 3.99-4.27 (2H), 7.08 (1H), 8.00 (1H), 8.26 (1H), 8.53 (1H), 9.39 (1H), 12.92 (1H) ppm
【実施例３４】
【０３１９】
｛7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル｝（ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１２５】
2016512491.tif 000126
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン（中間体実施例31aにしたがって調製した）100mg（306μmol）を、6−エトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例30aにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、40.9mg（30%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.32 (3H), 1.48-1.74 (6H), 3.64 (2H), 4.03-4.35 (4H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.62 (2H), 9.17 (1H), 12.86 (1H) ppm
【実施例３５】
【０３２０】
ピペリジン−1−イル（7−｛［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル）メタノン
【化１２６】
2016512491.tif 000127
［7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−イル］（ピペリジン−1−イル）メタノン100mg（306μmol）（中間体実施例31aに従って調製）を、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例17dにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、67.5mg（48%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.29 (6H), 1.48-1.76 (6H), 3.64 (2H), 4.01-4.38 (2H), 4.76 (1H), 7.12 (1H), 8.01 (1H), 8.64 (1H), 8.71 (1H), 9.12 (1H), 12.83 (1H) ppm
【実施例３６】
【０３２１】
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１２７】
2016512491.tif 000128
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例36aにしたがって調製した）100mg（280μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、53.1mg（44%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.74+2.86 (3H), 3.00+3.02 (3H), 3.04+3.57 (3H), 4.40+5.23 (2H), 7.56 (1H), 7.66 (1H), 8.09 (1H), 8.16+8.23 (1H), 8.54 (1H), 9.98+10.15 (1H), 13.09 (1H) ppm
【０３２２】
実施例36a
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１２８】
2016512491.tif 000129
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例36bにしたがって調製した）800mg（2.46mmol）を、中間体実施例27aと同様に変換して、標題化合物を0.102Mジメチルスルホキシド溶液として得た。
【０３２３】
実施例36b
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１２９】
2016512491.tif 000130
7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（WO2005/117890にしたがって調製した）1.00g（4.40mmol）を、N,N,N2−トリメチルグリシンアミドを用いて実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後、1.03g（72%）の標題化合物を得た。
【実施例３７】
【０３２４】
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３０】
2016512491.tif 000131
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例36aにしたがって調製した）100mg（280μmol）を、実施例１と同様に変換して、後処理および精製の後、114.2mg（92%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.73+2.86 (3H), 3.00 (3H), 3.04+3.57 (3H), 4.40+5.21 (2H), 7.13+7.15 (1H), 7.60+7.62 (1H), 8.02+8.07 (1H), 8.55 (1H), 9.98+10.12 (1H), 11.87 (1H) ppm
【実施例３８】
【０３２５】
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３１】
2016512491.tif 000132
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例36aにしたがって調製した）100mg（280μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、20.1mg（15%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.78+2.85 (3H), 2.99+3.01 (3H), 3.04+3.50 (3H), 3.87+3.89 (3H), 4.38+5.13 (2H), 7.09+7.11 (1H), 8.00 (1H), 8.20+8.30 (1H), 8.52 (1H), 9.11+9.48 (1H), 12.92 (1H) ppm
【実施例３９】
【０３２６】
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−｛［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３２】
2016512491.tif 000133
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例36aにしたがって調製した）100mg（280μmol）を、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例17dにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、12.7mg（9%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.25+1.30 (6H), 2.76+2.86 (3H), 2.95+2.99 (3H), 3.02+3.59 (3H), 4.41+5.10 (2H), 4.70+4.78 (1H), 7.11+7.13 (1H), 8.00+8.02 (1H), 8.35+8.54 (1H), 8.57+8.73 (1H), 9.15+9.22 (1H), 12.85 (1H) ppm
【実施例４０】
【０３２７】
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３３】
2016512491.tif 000134
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例40aにしたがって調製した）95mg（256μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、50.2mg（44%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.69+2.88 (2H), 2.80+2.83 (3H), 2.98+3.01 (3H), 3.12+3.60 (3H), 3.69+4.28 (2H), 7.54+7.57 (1H), 7.64+7.87 (1H), 8.09 (1H), 8.15+8.43 (1H), 8.52+8.60 (1H), 10.10 (1H), 13.07 (1H) ppm
【０３２８】
実施例40a
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３４】
2016512491.tif 000135
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例40aにしたがって調製した）700mg（2.06μmol）を、中間体実施例27aと同様に変換して、標題化合物を0.103Mジメチルスルホキシド溶液として得た。
【０３２９】
実施例40b
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３５】
2016512491.tif 000136
7−（メチルスルファニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボン酸（WO2005/117890にしたがって調製した）1.00g（4.40mmol）を、N,N,N3−トリメチル−β−アラニンアミドを用いて実施例12と同様に変換して、後処理および精製の後、759mg（51%）の標題化合物を得た。
【実施例４１】
【０３３０】
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３６】
2016512491.tif 000137
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例40aにしたがって調製した）95mg（256μmol）を、実施例１と同様に変換して、後処理および精製の後、67.7mg（55%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.72+2.89 (2H), 2.82+2.85 (3H), 3.00+3.03 (3H), 3.14+3.61 (3H), 3.71+4.27 (2H), 7.16 (1H), 7.62+7.85 (1H), 8.03+8.28 (1H), 8.56+8.62 (1H), 10.10+10.14 (1H), 11.92 (1H) ppm
【実施例４２】
【０３３１】
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３７】
2016512491.tif 000138
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例40aにしたがって調製した）95mg（256μmol）を、6−エトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例30aにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、40.7mg（32%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.33+1.36 (3H), 2.66-2.79 (2H), 2.71+2.85 (3H), 2.94+3.00 (3H), 3.10+3.62 (3H), 3.71+4.33 (2H), 4.19 (2H), 7.11 (1H), 8.03 (1H), 8.46+8.63 (1H), 8.61+8.66 (1H), 9.23+9.25 (1H), 12.90 (1H) ppm
【実施例４３】
【０３３２】
7−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N，N−ジメチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３８】
2016512491.tif 000139
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例27aにしたがって調製した）100mg（349μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、33.8mg（29%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.09 (3H), 3.57 (3H), 7.55 (1H), 7.64 (1H), 8.08 (1H), 8.15 (1H), 8.52 (1H), 10.09 (1H), 13.07 (1H) ppm
【実施例４４】
【０３３３】
N，N−ジメチル−7−｛［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１３９】
2016512491.tif 000140
N，N−ジメチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例27aにしたがって調製した）100mg（349μmol）を、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例17dにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、17.8mg（12%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.31 (6H), 3.09 (3H), 3.58 (3H), 4.78 (1H), 7.12 (1H), 8.01 (1H), 8.65 (1H), 8.71 (1H), 9.14 (1H), 12.82 (1H) ppm
【実施例４５】
【０３３４】
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−7−［（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１４０】
2016512491.tif 000141
N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例36aにしたがって調製した）100mg（280μmol）を、6−エトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例30aにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、10.3mg（8%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.29+1.34 (3H), 2.77+2.87 (3H), 2.97+3.01 (3H), 3.04+3.60 (3H), 3.57 (1H), 4.12-4.23 (2H), 4.42+5.11 (1H), 7.10 (1H), 8.01+8.03 (1H), 8.29+8.62 (1H), 8.54+8.66 (1H), 9.21+9.30 (1H), 12.90 (1H) ppm
【実施例４６】
【０３３５】
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１４１】
2016512491.tif 000142
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例40aにしたがって調製した）95mg（256μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS−No 749223−61−8）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、30.2mg（25%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.68+2.78 (2H), 2.73+2.82 (3H), 2.95+2.97 (3H), 3.09+3.52 (3H), 3.67+4.26 (2H), 3.87+3.90 (3H), 7.09 (1H), 8.00 (1H), 8.22+8.37 (1H), 8.51+8.56 (1H), 9.18+9.40 (1H), 12.93 (1H) ppm
【実施例４７】
【０３３６】
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−7−［（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド
【化１４２】
2016512491.tif 000143
N−［3−（ジメチルアミノ）−3−オキソプロピル］−N−メチル−7−（メチルスルホニル）［1，3］チアゾロ［5，4−d］ピリミジン−2−カルボキサミド（中間体実施例40aにしたがって調製した）95mg（256μmol）を、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例17dにしたがって調製した）を用いて実施例1と同様に変換して、後処理および精製の後、24.8mg（19%）の標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.29+1.31 (6H), 2.65-2.75 (2H), 2.68+2.82 (3H), 2.90+2.97 (3H), 3.07+3.61 (3H), 3.69+4.32 (2H), 4.71-4.83 (1H), 7.11+7.13 (1H), 8.00+8.01 (1H), 8.52+8.71 (1H), 8.61+8.66 (1H), 9.15+9.17 (1H), 12.83 (1H) ppm
【０３３７】
さらに、本発明の式Iの化合物は、当業者に公知の任意の方法によって、本明細書に記載されているどんな塩に変換することもできる。同様に、本発明の式Iの化合物の任意の塩は、当業者に公知の任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０３３８】
［過剰増殖障害を治療する方法］
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫、および白血病も含まれる。
【０３３９】
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０３４０】
気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０３４１】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０３４２】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０３４３】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌が含まれる。
【０３４４】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道、およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０３４５】
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０３４６】
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０３４７】
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
【０３４８】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０３４９】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉種が含まれる。
【０３５０】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が含まれる。
【０３５１】
これらの障害はヒトにおいてよく特性分析されているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０３５２】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０３５３】
［キナーゼ障害を治療する方法］
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショック、または喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
【０３５４】
有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、癌）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係に関わりなく、本発明の化合物により治療することができる。
【０３５５】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なセリントレオニンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの何らかの異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
【０３５６】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含めて本発明の化合物を投与するステップを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。
【０３５７】
［生物学的アッセイ］
実施例試料を、選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告され、この際、
平均値は、算術平均値ともいわれ、得た値の合計を試験回数で除算したものを表し、
中央値は、値を昇順または降順に並べた場合に、値群の中央の数値を表す。データセットの値の数が奇数であれば、中央値は中央の値である。データセットの値の数が偶数であれば、中央値は2つの中央の値の算術平均である。
【０３５８】
実施例試料を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０３５９】
［MKNK1キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
【０３６０】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosyntan社（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチド ビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を使用した。
【０３６１】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet-P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0.1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.05μg／mLの範囲にあった。TR-FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン-XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）-抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin-Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。
【０３６２】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM、および0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０３６３】
［MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ］
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載するTR-FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０３６４】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST、N-末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosyntan社（Berlin-Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を使用した。
【０３６５】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma社）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は0.003μg／mLの範囲にあった。TR-FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン-XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）-抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU-W1024標識タンパク質G［Perkin-Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。
【０３６６】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。 通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM、および0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。データを表1に示す。
【０３６７】
【表１】
2016512491.tif 000144
【０３６８】
［MKNK2キナーゼ高ATPアッセイ］
MKNK2とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK2阻害活性を、以下の段落に記載したTR-FRETベースのMKNK2高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０３６９】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、MAPK12を用いてインビトロで活性化したグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST、N-末端）およびヒト全長MKNK2（Genbank受入番号NP＿060042.2）の組換え融合タンパク質を、Invitrogen（製品番号PV5608）から購入し、酵素として使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosyntan社（Berlin-Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を使用した。
【０３７０】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、MKNK2の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet-P40（G-Biosciences、St. Louis、米国）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。 MKNK2の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は0.0045μg／mLの範囲にあった。TR-FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン-XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）-抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU-W1024標識タンパク質G［Perkin-Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。
【０３７１】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。 通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM、および0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０３７２】
［EGFRキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のEGFR阻害活性を、以下の段落に記載したTR-FRETベースのEGFRアッセイを使用して定量化した。
【０３７３】
ヒト癌腫A431細胞からアフィニティー精製した上皮成長因子受容体（EGFR）（Sigma-Aldrich、＃E3641）をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosynthan GmbH社（Berlin-Buch、ドイツ国）から購入することのできる、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-AEEEEYFELVAKKK（アミド型のC末端）を使用した。
【０３７４】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、EGFRの水性アッセイ［50mM Hepes／HCl pH7.0、1mM MgCl2、 5 mM MnCl2、0.5mM活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、0.005％（v／v）Tween-20］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。EGFRの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は3U／mlの範囲にあった。HTRF検出試薬（0.1μMストレプトアビジン-XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66-Tb-キレート、Cis Biointernational製のテルビウム−キレート標識された抗ホスホ−チロシン抗体［PT66-Tb-キレートの代わりに、Perkin-Elmer製のPT66-Eu-クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中80mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。
【０３７５】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン-XL665およびPT66-Eu-キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、337nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。 通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM、および0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０３７６】
［CDK2／CycEキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載するCDK2／CycE TR-FRETアッセイを使用して定量化することができる。
【０３７７】
昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ国）から購入することができる。キナーゼ反応のための基質として、例えば、JERINI peptide technologies社（Berlin、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）を使用することができる。
【０３７８】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8.0、10mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.01％（v／v）Nonidet-P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.25μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は130ng／mlの範囲にある。TR-FRET検出試薬（0.2μMストレプトアビジン-XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1.2nM LANCE EU-W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin-Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム-クリプテート標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３７９】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にする。その後、Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM、および0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０３８０】
［PDGFRβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、以下の段落に記載されるPDGFRβ HTRFアッセイを使用して定量化することができる。
【０３８１】
キナーゼとして、ヒトPDGFRβ（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ国］から購入）のC末端断片を含むGST-Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス国）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０３８２】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、PDGFRβの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7.5、10mM MgCl2、2.5mMジチオトレイトール、0.01％Triton-X100（v／v）（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるPDGFRβの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン-XLent［Cis Biointernational］および1.4nM PT66-Eu-キレート、Perkin-Elmer製のユーロピウム-キレート標識された抗ホスホ−チロシン抗体［PT66-Eu-キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66-Tb-クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３８３】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン-XLentおよびPT66-Eu-キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、20μM〜1nMの範囲の10種の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM、および1nM、100倍濃縮ストック溶液のレベルで1：3連続希釈によってアッセイの前に調製した希釈系列）で各濃度について2反復で試験し、IC50値を4パラメーターフィッテイングにより計算した。
【０３８４】
［Fynキナーゼアッセイ］
バキュロウイルス感染昆虫細胞中で発現させたヒトT-FynのC末端His6タグ化ヒト組換えキナーゼドメイン（Invitrogenから購入、P3042）をキナーゼとして使用する。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosynthan GmbH社（Berlin-Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチド ビオチン-KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）を使用する。
【０３８５】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、T-Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7.2、25mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0.03％（v／v）Nonidet-P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.2μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は0.13nMであった。HTRF検出試薬（0.2μMストレプトアビジン-XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］および0.66nM PT66-Eu-キレート、Perkin-Elmer製のユーロピウム-キレート標識された抗ホスホ−チロシン抗体［PT66-Eu-キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66-Tb-クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３８６】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン-XLおよびPT66-Eu-キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、20μM〜1nMの範囲の10種の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM、および1nM、100倍濃縮ストック溶液のレベルで1：3連続希釈によってアッセイの前に調製した希釈系列）で各濃度について2反復で試験し、IC50値を4パラメーターフィッテイングにより計算した。
【０３８７】
［Flt4キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載されているFlt4 TR-FRETアッセイを使用して定量化することができる。
【０３８８】
キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ国］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質としてビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin-Buch、ドイツ国から購入）を使用する。
【０３８９】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0.01％Triton-X100（v／v）（Sigma）、0.5mM EGTAおよび5mMのβ-ホスホ-グリセロール］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジ-XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66-Tb-キレート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス国）製のテルビウム-クリプテート標識された抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３９０】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン-XL665およびPT66-Tb-クリプテートとの間の結合を可能にする。その後、PT66-Tb-クリプテートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、20μM〜1nMの範囲の10種の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM、および1nM、100倍濃縮ストック溶液のレベルで1：3連続希釈によってアッセイの前に調製した希釈系列）で各濃度について2反復で試験し、IC50値を4パラメーターフィッテイングにより計算した。
【０３９１】
［TrkAキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載したTrkA HTRFアッセイを使用して定量化することができる。
【０３９２】
キナーゼとして、ヒトTrkAのC末端断片を含むGST-Hisタンパク質（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ国］から購入）を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス国）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０３９３】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7.0、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）NP-40（Sigma）、0.2mM EDTA］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の事前結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適切に選択し、典型的な濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン-XL665［Cis Biointernational］および1.4nM PT66-Eu-キレート、Perkin-Elmer製のユーロピウム−キレート標識された抗ホスホ−チロシン抗体［PT66-Eu-キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66-Tb-クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３９４】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン-XL665およびPT66-Eu-キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、20μM〜1nMの範囲の10種の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM、および1nM、100倍濃縮ストック溶液のレベルで1：3連続希釈によってアッセイの前に調製した希釈系列）で各濃度について2反復で試験し、IC50値を4パラメーターフィッテイングにより計算した。
【０３９５】
［AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ］
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定することができる。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物（p-eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘発し、520〜620nmの発光をもたらす。
【０３９６】
［20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire eIF4e AlphaScreen］
アッセイのために、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用する。
【０３９７】
1日目に、50,000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’ F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートする。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0.1％FCS、グルコースを含まない、グルタミンを含む、5g／Lマルトースを補充）に変える。2日目に、試験化合物を50μL飢餓培地に連続希釈して1％の最終DMSO濃度にし、試験化合物の活性に応じて10μM〜10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加する。処理細胞を37℃で2時間インキュベートする。37ul FCSを20分間ウェルに添加する（＝最終FCS濃度20％）。次いで、培地を除去し、50μL溶解緩衝液を添加することによって細胞を溶解する。次いで、プレートをプレートシェーカー上で10分間撹拌する。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μL反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物を添加する。プレートをTopSeal-A接着フィルムで密閉し、室温においてプレート振盪機上で2時間穏やかに撹拌する。その後、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を穏やかな光の下で添加し、プレートを再度TopSeal-A接着フィルムで密閉し、ホイルで覆う。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかに撹拌して行う。次いで、プレートを、AlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定する。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定する。
【０３９８】
［増殖アッセイ］
本発明の化合物を試験するために使用することのできる腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定するPromega（登録商標）により開発されたCell Titer-Glow（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayといわれるリードアウトを含む（B. A.Cunning−ham, 「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth」, The Scientist 2001, 15（13）, 26；S. P.Crouchら, 「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」, Journal of Immunological Methods, 1993, 160, 81〜88）。発光シグナルの産生は、存在するATPの量に対応し、これは代謝的に活性な（増殖している）細胞の数に直接正比例する。
【０３９９】
［インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：］
培養した腫瘍細胞（MOLM−13（DSMZ＃ACC554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞）、JJN−3（DSMZ＃ACC541から得たヒト形質細胞白血病細胞）、Ramos（RA1）（ATCC＃CRL−159から得たヒトバーキットリンパ腫細胞）を、10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの生育培地100μL中96ウェルマルチタイタープレート（Costar 3603黒色／透明底）に、2500個細胞／ウェル（JJN−3）、3000個細胞／ウェル（MOLM−13）、4000個細胞／ウェル（Ramos（RA1））の密度で蒔く。24時間後、1つのプレート（ゼロポイントプレート）の細胞の生存率を測定する。そのため、70μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））をゼロポイントプレートに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化させる。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。同時並行で、連続的に試験化合物を生育培地に希釈し、3倍希釈50μL／ウェルを試験プレートにピペットで入れる（最終濃度：0μMならびに0.001〜30μMの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.3〜0.4％である。細胞を試験物質の存在下で3日間インキュベートする。105μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を試験ウェルに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化させる。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。測定値をゼロポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算する。
【０４００】
【表２】
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【０４０１】
したがって、本発明の化合物は、1種または複数のキナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNKによって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。
【配列表】
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【国際調査報告】
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