(57)【要約】  吸入用乾燥粉末製剤、ならびに疾患および状態の処置におけるその使用。本製剤は、第１のスプレー乾燥粉末および第２のスプレー乾燥粉末からなる均質ブレンドを含有する。この第１のスプレー乾燥粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤に分散している治療活性成分のスプレー乾燥粒子を含有する。第２のスプレー乾燥粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤から形成されるスプレー乾燥粒子を含むが、いかなる治療活性成分も実質的に含まない。第１のスプレー乾燥粉末中の活性成分は、第２のスプレー乾燥粉末がいかなる活性成分も実質的に不含であることを補うだけ十分多く添加される。こうした製剤を調製する方法も記載される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の設計加工された粉末および第２の設計加工された粉末の実質的に均質なブレンドを含む、吸入用粉末製剤であって、
前記第１の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤に分散している結晶性治療活性成分を含む第１のスプレー乾燥粒子を含み、
前記第２の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤の第２のスプレー乾燥粒子を含み、前記第２のスプレー乾燥粒子はいかなる治療活性成分も実質的に含まず、
前記第１の設計加工された粉末中の前記活性成分の添加量は、前記活性成分の所望の目標用量を達成するのに十分に高い、
吸入用粉末製剤。
【請求項２】
前記活性成分が、気管支拡張薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、充血緩和薬、鎮咳薬物質、およびプロスタサイクリンアナログからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記活性成分が、インダカテロール塩、グリコピロニウム塩、またはモメタゾン塩である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記第１の粉末が、気管支拡張薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、充血緩和薬、および鎮咳薬物質からなる群から選択される２つ以上の活性成分を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記第１の粉末が、活性成分として、インダカテロール塩およびグリコピロレートを含有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記第１の粉末が、活性成分として、インダカテロール塩およびモメタゾンフロエートを含有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
前記第１の粉末が、活性成分として、インダカテロール塩、グリコピロレート、およびモメタゾンフロエートを含有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項８】
前記第１のスプレー乾燥粉末および第２のスプレー乾燥粉末が同じ疎水性添加剤を含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
前記疎水性添加剤がリン脂質である、請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
中咽頭での沈着に関連する患者間のばらつきを最小化するために、３．３μｍ未満の微粒子用量が４０％を超える、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
中咽頭での沈着に関連する患者間のばらつきを最小化するために、４．７μｍ未満の微粒子用量が５０％を超える、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
ｄ２Ｑ＜５００（平均ばらつきとして表される）を有する粒子の割合のばらつきが、乾燥粉末吸入器における２ｋＰａ〜６ｋＰａの圧力低下の範囲にわたり２０％未満である、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
吸入用収容容器をさらに含み、前記収容容器が、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの充填質量を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の粉末製剤。
【請求項１４】
前記活性物が少なくとも９０％の結晶化量を有する、請求項１３に記載の粉末製剤。
【請求項１５】
前記結晶性治療活性成分が、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの間の溶解度を有する、請求項１３に記載の粉末製剤。
【請求項１６】
スプレー乾燥粒子の吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法であって、
（ａ）液相中に分散している結晶性活性成分および液相中に分散または溶解している疎水性添加剤を含む第１の供給原料を調製し、前記第１の供給原料をスプレー乾燥して、第１の設計加工された乾燥粉末を得るステップであって、前記結晶性活性剤の薬物添加量が、前記供給原料の前記溶媒相中への１０％ｗ／ｗ未満の活性溶解となる、ステップ、
（ｂ）液相中に溶解または分散している疎水性添加剤を含み、前記活性成分を実質的に含まない第２の供給原料を調製し、前記第２の供給原料をスプレー乾燥して、活性成分を実質的に含まない、第２の設計加工された乾燥粉末を得るステップ、
（ｃ）前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末製剤を得るステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子の比率が、活性成分の目標用量を送達するよう調節される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の供給原料の薬物含有量の量が、前記活性乾燥粉末粒子製剤の前記薬物含有量が前記吸入可能な乾燥粉末製剤の所望の薬物含有量を達成するのに十分なものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子が、混合調製され、実質的に同時に、混合される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の供給原料の前記溶媒相への前記活性成分の溶解度が、０．１ｇ／ｍｌ〜２ｇ／ｍｌの間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記供給原料中の溶解活性成分の割合が、５％ｗ／ｗ未満である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の供給原料および前記第２の供給原料を、前記両供給原料をスプレー乾燥して、前記個々の供給原料から調製される前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子を混合する二流体噴霧器に通して、吸入可能な乾燥粉末製剤を得る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記二連式噴霧器が、独立制御可能な２〜６個の二流体ノズルを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の供給原料および前記第２の供給原料を、前記両供給原料をスプレー乾燥する個別の噴霧器に通す、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、閉塞性または炎症性気道疾患を処置する方法。
【請求項２６】
閉塞性または炎症性気道疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤の使用。
【請求項２７】
閉塞性または炎症性気道疾患の処置に使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載に記載の乾燥粉末製剤。
【請求項２８】
吸入器および請求項１から１５のいずれか一項による吸入用乾燥粉末製剤を含む送達系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つまたは複数の活性医薬成分の懸濁液を含む水性供給原料から調製されるスプレー乾燥粒子の作製方法およびその組成物に関する。本発明はさらに、有機化合物および医薬品としてのその使用、より詳細には、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の活性成分を含有する、物理的かつ化学的に安定で、実質的に均質な乾燥粉末製剤に関する。得られた粉末製剤は、様々な疾患および状態を処置するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器疾患を処置するのに有用な活性医薬成分（ＡＰＩ）は一般に、携帯型吸入器を用いて吸入により投与するために製剤化される。携帯型吸入器に分類されるものには、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が含まれる。
【０００３】
医薬品の開発では、結晶性ＡＰＩが強力に優先される。喘息／ＣＯＰＤ治療剤のすべてを含めた、上市されている呼吸器薬物製品の大部分は、結晶性固体に基づいている。結晶性ＡＰＩは、特に熱力学的に最も安定な多形が特定された場合、純度および安定性のレベルが高くなる傾向がある。
【０００４】
呼吸器薬物送達は、結晶性ＡＰＩにさらなる制約を加える。第１に、ＡＰＩは、約１μｍ〜５μｍの範囲の呼吸可能なサイズの薬物粒子を達成するために、微粉化することができなければならないことが多い。ミル粉砕法は、アモルファスまたは不規則物質の形成を伴う、結晶度の一部喪失をもたらす恐れがある。結晶性ＡＰＩ内部にこうした結晶学的に欠陥のある物質が少量存在すると、化学的および物理的安定性の両方の点で、製剤化薬物製品に悪影響を及ぼすことがある。固形医薬品において観察される物理的不安定性の問題の大部分は、不規則性の非結晶領域において優先的に起こる。その結果、結晶度の向上またはそれを保存するために、ＡＰＩに追加的な脱アモルファス化処理が施されなければならないことが多い。ラクトースのブレンドは特に、粉末粒子中のアモルファス含有量を制限するための脱アモルファス化ステップを必要とすることがある。
【０００５】
最近、上市されている吸入用製品の大部分は、微粉化ＡＰＩと粗ラクトース一水和物とを合わせて、患者により吸入される混合物を形成している。スプレー乾燥は、吸入用粉末を調製するための代替的な製造方法である。
【０００６】
スプレー乾燥は、熱ガスを用いる乾燥によって、液状溶液、または液体中の粒子の分散液から乾燥粉末を生成する方法である。得られた乾燥粉末は、ＤＰＩによるか、またはｐＭＤＩを用いて適切な噴霧剤を含む懸濁液のどちらかで、投与することができる。スプレー乾燥は、良好な粉末流動性および分散性を実現する際に重要な要因である、表面組成および粒子形態の制御を可能にする。これは、ひいては、微粉化ＡＰＩと粗ラクトース一水和物とのブレンドに基づく製剤に比べて、肺への標的化および用量の一貫性にかなりの改善がもたらされる。
【０００７】
スプレー乾燥の利点は、ＡＰＩの物理形態を制御することが可能になる点である。ＡＰＩは、スプレー乾燥法で設計加工（engineered）され、供給原料の組成およびスプレー乾燥条件に応じて、結晶またはアモルファスのどちらかにすることができる。医薬製剤中のＡＰＩの物理形態は、保管時の化学的安定性に影響を及ぼす。一部のＡＰＩは、アモルファス固体としてより安定である一方、その他は、結晶形態でより安定である。低分子、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置向けの治療剤の場合、結晶形態のＡＰＩを維持することが好ましいことが多い。
【０００８】
結晶性ＡＰＩが組み込まれたスプレー乾燥粒子を調製する方法は、非溶媒液状連続相中の微粉化ＡＰＩの懸濁液をスプレー乾燥することである。水への溶解度が低い結晶性ＡＰＩの場合、方法の１つは、水中油型エマルション中に分散しているＡＰＩの懸濁液をスプレー乾燥することである（懸濁液をベースとするＰＵＬＭＯＳＰＨＥＲＥ（商標）法）。
【０００９】
喘息および慢性閉塞性肺疾患を患う患者を処置するためのＡＰＩは、名目用量が約５マイクログラム（ｍｃｇ）〜５００ｍｃｇの範囲で、効力が高い。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）で使用するためのブリスター収容容器中で達成することができる最少充填質量は、約５００ｍｃｇであり、約１ミリグラム（ｍｇ）〜２ｍｇの範囲の充填質量が、高速充填ラインにおいてより実用的である。カプセルをベースとするＤＰＩの場合、最少充填質量は、さらに多くなる（２ｍｇ〜６ｍｇなど）可能性が高い。喘息／ＣＯＰＤ治療剤の高い効力および最少充填質量の制約により、スプレー乾燥製剤中の目標薬物添加量に制限が設けられる。一般に、薬物添加量は１０％ｗ／ｗ未満であり、より多くの場合、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの程度である。
【００１０】
喘息／ＣＯＰＤ治療剤のスプレー乾燥製剤に関する高い効力（低い薬物添加量）は、これらの強力なＡＰＩに対する粒子の設計加工戦略を制限する。例えば、ＡＰＩが、液体中に微細な微粉化結晶として分散している懸濁液をベースとする供給原料では、薬物添加量が少ないと、液体中に溶解することができる難溶解性結晶性薬物の比率の上昇をもたらし得る。スプレー乾燥法（ミリ秒の時間尺度）における急速な乾燥速度のために、溶解ＡＰＩは一般に、スプレー乾燥薬物製品中でアモルファス相へと変換されることになろう。多くのＡＰＩの場合、準安定性アモルファス相により、結晶性薬物と比べて化学分解速度が向上する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の実施形態は、スプレー乾燥される懸濁液の連続液相へのＡＰＩの溶解性が限られてる場合でさえも、スプレー乾燥法によりＡＰＩの結晶度を維持しつつ、スプレー乾燥粒子中の目標ＡＰＩ含有量を達成する組成物を提供する。これにより、粉末粒子中のアモルファス含有量を制限する脱アモルファス化が実現される。
【００１２】
本発明の実施形態は、アモルファス含有量が低下した結晶性ＡＰＩのスプレー乾燥製剤を提供し、これにより、保管時のＡＰＩの化学的および／または物理的安定性の改善がもたらされる。
【００１３】
本発明の実施形態は、ＡＰＩの溶解分画を最小化する組成物および方法を提供し、これにより、最終製品における潜在的に不安定となり得るアモルファスＡＰＩの相応する最小化がもたらされる。
【００１４】
本発明の実施形態は、ＡＰＩの懸濁液をスプレー乾燥することにより調製される粒子であって、ＡＰＩの用量および溶解度が供給原料の液相中におけるＡＰＩの溶解を制限するよう選択および／または制御される、粒子を提供する。
【００１５】
本発明の一態様では、懸濁液をベースとするスプレー乾燥法における活性医薬成分（ＡＰＩ）の溶解分画を低減する方法であって、添加剤および最終薬物生成物において望まれる薬物含有量よりも多くＡＰＩを含む供給原料をスプレー乾燥して、高薬物含有量を有する粒子を得るステップを含む方法を提供する。次に、これらの粒子は、スプレー乾燥されたビヒクル粒子（ＡＰＩ非存在）と混合される。得られたブレンドは、アモルファスＡＰＩの形成が低減され、その結果、保管時における化学的安定性が改善される。
【００１６】
別の態様では、ビヒクル粒子が、第２のＡＰＩおよび添加剤を含むスプレー乾燥粒子により追加的にまたは代替的に置きかえられて、２つ以上の活性物からなる固定用量配合剤であって、第１のＡＰＩの溶解分画が該固定用量配合剤中で低下している、固定用量配合剤を形成することができる。
【００１７】
第１の態様では、本発明は、第１の設計加工された粉末および第２の設計加工された粉末の実質的に均質なブレンドを含む、設計加工された吸入用粉末製剤であって、前記第１の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤中に分散している結晶性治療活性成分を含有するスプレー乾燥粒子を含み、前記第２の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤から形成されるスプレー乾燥粒子であって、いかなる治療活性成分も実質的に含まないスプレー乾燥粒子を含み、前記第１のスプレー乾燥粉末中の活性成分の添加量は、スプレー乾燥される供給原料における活性成分の溶解を制限するだけ十分に多い、粉末製剤に関する。
【００１８】
本発明の乾燥粉末製剤は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の活性成分を含有することができる。追加の活性成分が、第１および／もしくは第２の設計加工された粉末中に共製剤化されてもよく、かつ／または第３もしくはそれ以降の設計加工された１種または複数の粉末中に製剤化されてもよい。この追加の活性成分は、結晶またはアモルファス形態で存在することができる。
【００１９】
第１の液状供給原料中の結晶性活性成分に関する溶解割合は、１０％ｗ／ｗ未満であり、好ましくは、５％ｗ／ｗまたは１％ｗ／ｗ未満である。
【００２０】
一部の実施形態では、第１の設計加工された粉末および第２の設計加工された粉末は、実質的に類似した１つまたは複数の物理化学特性（例えば、粒子形態、表面組成、タップ密度、および一次粒子サイズ分布）を有する。これらの特性は、最適化されて、ほとんどエネルギーを適用することなく流動化および分散し、優れた肺送達効率を有し、かつ輸送または保管時にほとんど分離する傾向がない、設計加工された粉末ブレンドをもたらす。
【００２１】
活性成分は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息およびＣＯＰＤを処置するのに有用な任意の活性医薬成分とすることができる。適切な活性成分には、長時間作用性β２−アゴニスト（サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロールおよびそれらの塩など）、ムスカリンアンタゴニスト（チオトロピウムおよびグリコピロニウムおよびそれらの塩など）、およびコルチコステロイド（ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾン、ならびにそれらの塩を含む）が含まれる。適切な例示的な組合せには、（インダカテロールマレイン酸塩と臭化グリコピロニウム）、（インダカテロール酢酸塩と臭化グリコピロニウム）、（インダカテロールキシナホ酸塩と臭化グリコピロニウム）、（インダカテロールマレイン酸塩とモメタゾンフロエート）、（ホルモテロールフマル酸塩とブデソニド）、（サルメテロールキシナホ酸塩とプロピオン酸フルチカゾン）、（サルメテロールキシナホ酸塩と臭化チオトロピウム）、（ホルモテロールフマル酸塩と臭化チオトロピウム）、（インダカテロールマレイン酸塩、モメタゾンフロエートおよび臭化グリコピロニウム）、（インダカテロール酢酸塩、モメタゾンフロエートおよび臭化グリコピロニウム）、（インダカテロールキシナホ酸塩、モメタゾンフロエートおよび臭化グリコピロニウム）、および（ホルモテロールフマル酸塩、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウム）が含まれる。
【００２２】
第２の態様では、本発明は、スプレー乾燥粒子からなる吸入可能な乾燥粉末製剤を調製する方法であって、
（ａ）液相中に分散している結晶性活性成分および液相中に溶解または分散している疎水性添加剤を含む第１の供給原料を調製し、前記第１の供給原料をスプレー乾燥して、第１の設計加工された乾燥粉末を得るステップであって、結晶性活性剤の薬物添加量が、供給原料の溶媒相への溶解を制限するだけ十分多い、ステップ、
（ｂ）液相中に溶解または分散している疎水性添加剤を含み、活性成分を実質的に含まない第２の供給原料を調製し、前記第２の供給原料をスプレー乾燥して、活性成分を実質的に含まない、第２の設計加工された乾燥粉末を得るステップ、
（ｃ）前記活性乾燥粉末粒子および前記非活性乾燥粉末粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末製剤を得るステップであって、第２の供給原料に由来する非活性物乾燥粉末粒子の割合が、第１の供給原料中の活性成分の目標用量を送達するよう調節されている、ステップ
を含む、方法に関する。
【００２３】
さらなる実施形態では、２つ以上の活性成分からなる固定用量配合剤を調製することができ、この場合、追加の活性成分が、第１または第２の供給原料、あるいは任意選択の第３またはそれ以降の供給原料中のいずれかに溶解または分散している。
【００２４】
第３の態様では、本発明は、本明細書における実施形態による乾燥粉末製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、疾患または状態を処置する方法に関する。
【００２５】
第４の態様では、本発明は、疾患または状態を処置するための医薬製造における、本明細書における実施形態による乾燥粉末製剤の使用に関する。
【００２６】
第５の態様では、本発明は、疾患または状態の処置に使用するための、本明細書における実施形態による乾燥粉末製剤に関する。該疾患または状態は、全身性、肺、またはそれらの両方とすることができる。
【００２７】
第６の態様では、本発明は、本明細書における実施形態による乾燥粉末製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、閉塞性または炎症性気道疾患を処置する方法に関する。閉塞性または炎症性気道疾患は、喘息もしくはＣＯＰＤ、またはその両方を含むことができる。
【００２８】
第７の態様では、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患を処置するための医薬製造における、本明細書における実施形態による乾燥粉末製剤の使用に関する。閉塞性または炎症性気道疾患は、喘息もしくはＣＯＰＤ、またはその両方を含むことができる。
【００２９】
第８の態様では、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に使用するための、本明細書における実施形態による乾燥粉末製剤に関する。閉塞性または炎症性気道疾患は、喘息もしくはＣＯＰＤ、またはその両方を含むことができる。
【００３０】
第９の態様では、本発明は、本明細書における実施形態による乾燥粉末製剤を含有する吸入器を含む送達系に関する。
【００３１】
本発明の第１０の態様は、上述の態様、実施形態または特徴の任意の２つ以上のものを含む。
【００３２】
用語
本明細書において使用される用語は、以下の意味を有する。
【００３３】
「活性成分」、「治療活性成分」、「活性剤」、「薬物」、または「原薬」とは、本明細書で使用する場合、活性医薬成分（ＡＰＩ）としても知られている、医薬品の活性成分を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「固定用量配合剤」とは、ある固定用量で利用可能な単一剤形中に、一緒に製剤化されている２つ以上の活性成分を含有する医薬製品を指す。
【００３５】
「アモルファス」とは、本明細書で使用する場合、物質が分子レベルで長距離秩序を欠いており、かつ、温度に応じて、固体または液体の物理特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示すことはなく、固体の特性を示す一方、液体としてより正式に説明される。加熱すると、状態変化、通常、二次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる固体から液体特性への変化が起こる。
【００３６】
「結晶」とは、本明細書で使用する場合、物質が分子レベルで通常の規則的な内部構造を有しており、かつ明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような物質はやはり、十分に加熱されると、液体の特性を示すことになるが、固体から液体への変化は、相変化、通常、一次（「融点」）によって特徴付けられるものである。本発明の文脈において、結晶性活性成分とは、８５％より高い結晶度を有する活性成分を意味する。ある種の実施形態では、結晶度は、好適には９０％より高い。別の実施形態では、結晶度は、好適には９５％より高い。
【００３７】
「固体濃度」とは、スプレー乾燥される液状溶液もしくは分散液に溶解または分散している活性成分および添加剤の濃度を指す。
【００３８】
「薬物添加量」とは、製剤の総質量中の質量基準での活性成分の割合を指す。
【００３９】
「％溶解」とは、スプレー乾燥される液状供給原料に溶解している結晶性活性成分の割合を指す。
【００４０】
「質量中央径」または「ＭＭＤ」または「ｘ５０」とは、本明細書で使用する場合、通常、ある範囲の粒子サイズからなる多分散粒子集団における、複数の粒子の中央径を意味する。本明細書で報告されるＭＭＤ値は、本文脈が他に示さない限り、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）によって決定される。
【００４１】
「しわ状の（rugous）」とは、本明細書で使用する場合、多数のしわまたはヒダを有すること、すなわちうね状である、またはしわが寄っていることを意味する。
【００４２】
「凹凸度」とは、本明細書で使用する場合、設計加工された粒子の表面粗さの尺度である。本発明の目的のために、凹凸度は、ＢＥＴ測定から得られる比表面積、ヘリウム比重びん法から得られる真密度、およびレーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって得られる表面対体積比から計算される。すなわち
凹凸度＝（ＳＳＡ・ρｔｒｕｅ）／ＳＶ
（式中、Ｓｖ＝６／Ｄ３２であり、Ｄ３２は、単位表面積に基づく平均直径である）である。表面粗さの増加は、粒子間の凝集力を低下させ、エアゾールを肺に向かわせるのを改善することが予想される。肺に向かわせるのが改善すると、患者間のばらつき、ならびに中咽頭および体循環における薬物レベルが低下することが予想される。１つまたは複数の実施形態において、凹凸度Ｓｖは、３〜２０、例えば５〜１０である。
【００４３】
「放出用量」または「ＥＤ」とは、本明細書で使用する場合、粉末ユニットからの作動または分散イベント後の、吸入装置からの乾燥粉末の送達の指標を指す。ＥＤは、吸入装置によって送達される用量と名目のまたは計量された用量との比と定義される。ＥＤは、実験的に決定されるパラメータであり、患者への投与を模倣するインビトロの装置設定を使用して決定することができる。これは、時として送達される用量（ＤＤ）と呼ばれる。ＥＤは、高速液体クロマトグラフィーなどの薬物に特有の方法を使用して決定される。
【００４４】
「放出粉末質量」または「ＥＰＭ」とは、本明細書で使用する場合、粉末ユニットからの作動または分散イベント後に、吸入装置から送達される粉末の質量を指す。ＥＰＭは、重量測定法で測定される。
【００４５】
「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」とは、本明細書で使用する場合、通常、多分散集団における複数の粒子の空気力学的サイズの中央値を指す。「空気力学的直径」は、粉末として、一般に空気中で同じ沈降速度を有する単位密度球の直径であり、したがって、その沈降挙動に関して、エアゾール化粉末または他の分散粒子または粒子製剤の物性評価を行う有用な方法である。空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）およびＭＭＡＤは、本明細書ではＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）を使用するカスケードインパクション（cascade impaction）により決定される。一般に、粒子が空気力学的にあまりにも大きすぎる場合、ほとんどの粒子は、肺深くに到達しないであろう。粒子があまりにも小さい場合、より大きな割合の粒子がはき出される恐れがある。
【００４６】
「微粒子割合」または「ＦＰＦ」とは、本明細書で使用する場合、名目用量に対する特定の最小空気力学的サイズ未満の活性成分の質量を意味する。例えば、ＦＰＦ＜３．３μｍとは、３．３μｍ未満の空気力学的粒子サイズを有する名目用量の割合を指す。ＦＰＦ値は、ＡＮＤＥＲＳＥＮ（商標）カスケードインパクターかＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）カスケードインパクターのどちらかのカスケードインパクションを使用して決定される。
【００４７】
「肺用量」とは、理想的なアルバータ口腔−咽頭を通過させる、活性成分の割合を指す。データは、名目用量または放出用量の割合として表すことができる。
【００４８】
本明細書全体を通して、および以下に続く特許請求の範囲において、文脈上特に必要としない限り、「を含む（comprise）」という語、または「を含む（comprises）」もしくは「を含む（comprising）」などの変化形は、明記されている整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、その他のいかなる整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外することを意味するものではないと理解すべきである。
【００４９】
本特許明細書において言及されている各米国特許および国際特許出願の全開示は、本明細書においてすべての目的のために参照により完全に組み込まれている。
【００５０】
本発明の乾燥粉末製剤は、添付の図面を参照しながら説明することができる。それらの図面は以下である。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ＳＡＰＩの関数としての、液状供給原料へのＡＰＩの溶解分画を示すプロットグラフである。
【図２】ＡＰＩの４つの異なる充填質量に関する、薬物添加量対名目用量をプロットしたグラフであり、スプレー乾燥製剤中の薬物添加量に及ぼす抗力の影響を例示している。
【図３】ノズル組立ての分解立体図（Ａ）、および商標ＨＹＤＲＡ（商標）により公知の噴霧器ノズルに関する供給原料用の複数の多岐管の概略図（Ｂ）である。
【図４】インダカテロール（indacterol）を含む製剤に関して、実施例９の結果の一部、すなわち、インダカテロールの計算した溶解割合対全不純物（ＨＰＬＣにより得られるＳ−鏡像異性体＋全不純物）をプロットしたグラフである。このグラフにより、本発明のスプレーブレンド乾燥粉末は、従来的な単一粒子（単一ノズル）スプレー乾燥法により調製される乾燥粉末よりも化学的に安定であることが示される。ローマ数字は、実施例９におけるロット番号を指す。
【図５】Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（１５０ｍｃｇの名目用量）を使用して、上市されているＯｎｂｒｅｚ薬物製品（標準ブレンド）のエアゾール投与後の、インダカテロールの「肺用量」をプロットしたグラフである。名目用量が４０ｍｃｇ、７５ｍｃｇ、および１５０ｍｃｇでＢｒｅｅｚｈａｌｅｒにより送達されたインダカテロールのスプレーブレンド製剤について得られた、対応する「肺用量」も示されている。これらの「肺用量」は、理想的なアルバータ口腔−咽頭モデルを通過して送達される、粉末の質量のインビトロ測定値を指す。
【図６】様々な流量におけるＢｒｅｅｚｈａｌｅｒを使用して送達される、インダカテロールのスプレーブレンド製剤のエアゾール投与後の、インダカテロールの「肺用量」をプロットしたグラフである。これらの「肺用量」は、理想的なアルバータ口腔−咽頭モデルを通過して送達される、粉末の質量のインビトロ測定値を指す。
【図７】本発明の実施形態により作製された粒子を示す、顕微鏡写真である（Ａ〜Ｅ）。
【図８】スプレー乾燥される水性をベースとする供給原料中のＡＰＩの％溶解の関数としての、プロスタサイクリンアナログ化合物のＰＵＬＭＯＳＰＨＥＲＥ（商標）製剤の分解を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明の実施形態は、液体などの懸濁媒体中のＡＰＩの溶解分画を低下させることにより、懸濁液をベースとするスプレー乾燥法における、強力なＡＰＩの化学的安定性を改善する製剤および方法を対象としている。溶解ＡＰＩがスプレー乾燥の間にアモルファスＡＰＴに変換され、かつアモルファス相が、結晶性薬物と比べて、化学的安定性が低いことが多い場合、本発明の実施形態は、スプレー乾燥中に、液体に溶解している薬物量を制限することにより、実質的に結晶性薬物を形成する。
【００５３】
喘息／ＣＯＰＤ治療剤のスプレー乾燥製剤に関する高い効力（低薬物添加量）は、これらの強力なＡＰＩに対する粒子の設計加工戦略を制限する恐れがある。例えば、ＡＰＩが液体中で微細な微粉化結晶として分散する、懸濁液をベースとする供給原料では、薬物添加量が少ないと、液体中に溶解することができる難溶解性結晶性薬物の比率の向上をもたらし得る。液状供給原料へのＡＰＩの溶解分画は、
【００５４】
【数１】
2016512224.tif 000003
（式中、ＳＡＰＩは、ＡＰＩの溶解度（ｍｇ／ｍｌ）であり、ΦＰＦＯＢは、製剤中に存在する場合、細孔形成剤の体積比（ｖ/ｖ）であり、Ｃｓｏｌｉｄｓは、供給原料中の固体濃度（ｍｇ／ｍｌ）であり、ＸＡＰＩは、スプレー乾燥薬物製品中のＡＰＩの薬物添加量（％ｗ／ｗ）である）により与えられる。この薬物添加量は、名目用量Ｄｎｏｍと充填質量ｍｆｉｌｌとの比に単に関連する。
【００５５】
充填質量３ｍｇおよび現実的なスプレー乾燥パラメータ（ΦＰＦＯＢ＝０．２およびＣｓｏｌｉｄｓ＝３０ｍｇ／ｍｌ）の場合、％溶解は、溶解度と名目用量との単純比に変換される。すなわち、
【００５６】
【数２】
2016512224.tif 000004
である。
【００５７】
％溶解の低下は、ＳＡＰＩを低下、またはＣｓｏｌｉｄｓもしくはＸＡＰＩが増加することにより達成することができる。ＳＡＰＩの関数としての液状供給原料に溶解しているＡＰＩの比率を、図１にプロットしている。図１中の様々な線は、様々なＸＡＰＩの値を表している。この具体的なプロットの場合、Ｃｓｏｌｉｄｓ＝３０ｍｇ／ｍｌおよびΦＰＦＯＢ＝０．２であると仮定している。図２において実証されている通り、高い効力の喘息／ＣＯＰＤ治療剤に対する典型である、ＸＡＰＩ＝２％〜５％の場合、ＡＰＩ溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌと低い場合でさえも、％溶解は１〜１０％である。名目用量１００ｍｃｇの場合、溶解度が＞０．１６ｍｇ／ｍｌであるＡＰＩはいずれも、＞１０％アモルファス含有量になると思われる。したがって、０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌの間の溶解度を有する強力なＡＰＩは、水性をベースとする供給原料からのスプレー乾燥後に、アモルファス含有量をかなり有するリスクがある。以下の表１は、様々な喘息／ＣＯＰＤのＡＰＩに関連する名目用量を示すことによる、効力の影響をさらに例示している。
【００５８】
【表１】
2016512224.tif 000005
【００５９】
スプレー乾燥法（ミリ秒の時間尺度）における急速な乾燥速度のために、溶解ＡＰＩは一般に、スプレー乾燥薬物製品中でアモルファス相へと変換されることになろう。多くのＡＰＩの場合、準安定性アモルファス相により、結晶性薬物と比べて、化学分解速度が向上している。
【００６０】
本発明の方法の実施形態により、設計加工された粒子のブレンドを含む吸入用乾燥粉末製剤が生じ、この場合、該粒子は、ＡＰＩの用量および溶解度により水相への溶解がもたらされる、１つまたは複数のＡＰＩの懸濁液を含む水性供給原料をスプレー乾燥することにより調製される。
【００６１】
本発明の方法の実施形態により、設計加工された粒子のブレンドを含む吸入用乾燥粉末製剤が生じ、該ブレンドは、疾患および状態を処置するのに適した少なくとも１つの活性成分を含有している。
【００６２】
本発明の方法の実施形態により、設計加工された粒子のブレンドを含む吸入用乾燥粉末製剤が生じ、該ブレンドは、喘息および／またはＣＯＰＤなどの閉塞性または炎症性気道疾患を処置するのに適している。
【００６３】
一実施形態では、本発明の乾燥粉末製剤は、第１の設計加工された粉末および第２の設計加工された粉末から実質的に均質なブレンドを含む。
【００６４】
この第１の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤に分散している、実質的に結晶性の治療活性成分を含有する、スプレー乾燥粒子を含む。
【００６５】
第１の設計加工された粉末中の結晶性治療活性成分の薬物添加量は、スプレー乾燥される液状供給原料における活性成分の溶解を制限するだけ十分に多い。供給原料中の活性成分の溶解割合は、１０％ｗ／ｗ未満、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは１％ｗ／ｗ未満とすべきである。この溶解割合は、薬物に特有の分析法により実験的に測定するか、または式１を使用して、測定された溶解度および供給原料の組成に基づいて算出することができる。
【００６６】
第２の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤から形成されるスプレー乾燥粒子を含み、いかなる治療活性成分も実質的に含まない。一部の実施形態では、第１のスプレー乾燥粉末の疎水性添加剤は、ブレンド均質性および性能を最大化するため、第２のスプレー乾燥粉末の疎水性添加剤と同じである。一部の実施形態では、第２の粒子は、第２の薬物、および該薬物、例えば濃度を希釈するための追加の疎水性添加剤を含有する。第２および第３の薬物は、結晶またはアモルファス形態のどちらかで存在することができ、同一供給原料または別の供給原料中に存在することができる。固定用量配合剤中の第２および第３のＡＰＩの含有量は、上の第１のＡＰＩに関して議論した通り、所望の名目用量、充填質量、およびブレンド組成により規定されることになろう。ＡＰＩすべてに関する目標は、薬物製品中で、完全な結晶または完全なアモルファスのどちらかとして、ＡＰＩを維持することである。
【００６７】
本明細書に記載されているインダカテロールを含む固定用量配合剤の実施形態などの一部の実施形態では、第２の粒子は、第２の薬物、および薬物の総濃度を希釈するための追加的な疎水性添加剤を含む。
【００６８】
本発明の乾燥粉末製剤は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の活性成分を含有することができる。追加の活性成分は、第１もしくは第２の設計加工された粉末中に共製剤化されてもよく、または第３の設計加工された粉末中に製剤化されてもよい。この追加の活性成分は、結晶またはアモルファス形態のどちらかで存在することができる。
【００６９】
２種以上のスプレー乾燥粉末からなるブレンドは、ＴＵＲＢＵＬＡ（登録商標）などのミキサーを使用し、２種以上の粉末を物理的にブレンドすることにより調製することができる。好ましい実施形態では、これら２種の粉末の粒子生成およびブレンドは、スプレーブレンドと呼ばれる単一ステップ操作で行われる。この方法では、この２つの供給原料は、複数の二流体ノズルを含む噴霧器により同時にスプレー乾燥器に噴霧される。こうしたシナリオの下では、粒子の混合は、該粒子が生成されてブレンド中で優れた均質性をもたらすので、リアルタイムで行われる。例示的なスプレーブレンド法は、ＵＳ８５２４２７９に記載されている。特に、この特許公開は、吸入により投与される医薬製品において使用するのに適したより小さな粒子（例えば、０．５〜５０μｍ）を調製するために開発された、スプレー乾燥法を開示している。この方法は、液状ビヒクル中に活性剤が含有している供給原料を用意するステップ、この供給原料を液体用噴霧器を使用して噴霧しスプレー液滴を生成するステップ、および加熱ガス流中で該スプレー液滴を流して液状ビヒクルを蒸発させ、活性剤を含有する乾燥粒子を得るステップを含む。ＵＳ８５２４２７９は、一般的に、噴霧器が複数の供給原料に提供される場合、単一ステップすなわちスプレーブレンドで、２つの異なる種類の粒子を形成してブレンドすることができると開示している。本発明の実施形態の方法および組成物により、一次粒子サイズ分布、タップ密度、形態および表面組成を含む、同一または類似の物理化学特性を有する粒子の物理的混合物が生じる。言い換えると、本目標は、粒子間の凝集力およびその結果として得られる物理特性の観点から、実質的に同一の粒子からなるブレンドを生成することである。こうしたブレンドは、有利には、輸送または保管時に分離する傾向が最小限となり、分子間凝集力が、固定用量配合剤中の異なる薬物に関して等しくなり、単一製剤およびその固定用量配合剤に対して等しいエアゾール成績をもたらす。従来技術のラクトースブレンドと本発明のスプレーブレンドの実施形態との間の例示的な差異は、表２中に詳述されている。ラクトースブレンドの場合、薬物と担体との間に凝集物が形成され、その結果、その薬物製品のバルク粉末特性が改善されるのが望ましいと考えられる。本発明の実施形態では、対照的に、本組成物は、粉末の凝集度を最小化して、ほとんどエネルギーを適用しなくとも容易に脱凝集する粒子を作製するよう、設計加工されている。したがって、本発明の実施形態では、所望のバルク粉末特性が、設計加工された粒子それ自体に構築される。
【００７０】
従来的な吸入用ブレンドでは、微粉化薬物粒子（１〜５μｍ）を不活性な担体粗粒子（５０〜２００μｍ）とブレンドして、薬物粒子が該担体粒子上に付着している、規則正しい混合物を形成する。
【００７１】
【表２】
2016512224.tif 000006
【００７２】
本発明の一部の実施形態は、表面組成および形態の観点から、実質的に同一の粒子を含む、方法および組成物を含む。一部の実施形態では、本供給原料および／またはスプレー乾燥法は、コア−シェル粒子を生成するよう調節される。こうした実施形態では、粒子のシェルは、疎水性添加剤から実質的になる。粒子のコアは、活性成分、および該活性成分の化学的安定性を改善するための追加の添加剤を含有する。粒子形態および表面組成は、供給原料の組成およびスプレー乾燥条件を調節することにより、「構造化する」ことができるか、または「設計加工する」ことができる。
【００７３】
スプレー乾燥の間の噴霧液滴中の揮発性液状構成要素の蒸発は、結合熱および大量輸送問題として記載することができる。液体の蒸気圧と気相中のその分圧との間の差異は、乾燥工程の推進力である。２つの特徴的な時間が重要であり、スプレー乾燥粒子の形態および該乾燥粒子内部の固体物質の分布を決定づける。１番目は、液滴が乾燥するのに必要な時間、τｄであり、２番目は、噴霧液滴中の物質が、該液滴の端からその中心部に拡散するのに必要な時間、Ｒ２／Ｄである。ここで、Ｒは噴霧液滴の半径であり、Ｄは供給原料中に存在する溶質またはエマルション液滴の拡散係数である。これら２つの特徴的な時間の比は、ペクレ数
【００７４】
【数３】
2016512224.tif 000007
すなわち、拡散および対流過程の相対的重要性を特徴付ける、無次元の物質移動数と定義される。噴霧液滴の乾燥が十分に遅い（Ｐｅ≪１）境界では、構成要素は、液滴を蒸発させる間に拡散により再分布するための適度な時間を有する。最終結果は、均一な組成を有する、比較的濃厚な粒子（粒子密度≒構成要素の真密度）である。対照的に、噴霧液滴の乾燥が急速（Ｐｅ≫１）な場合、構成要素は、液滴の表面から中心部に拡散する時間が不十分であり、代わりに、噴霧液滴の乾燥前面近辺に蓄積する。こうした場合、構成要素のコア／シェル分布を有する密度の低い粒子が発生し得る。
【００７５】
複雑なエマルション供給原料内部の様々な構成要素は、異なるＰｅ（例えば、エマルション液滴対溶解した溶質）を有しており、これにより、粒子内部の濃度グラジエントの発生が推進される。
【００７６】
エマルション液滴はかなり大きなサイズであるために、それらは、非常にゆっくりと拡散し、遠のいていく液滴の表面に蓄積する。乾燥過程が継続するので、蒸発した前面は、残存溶液を取り囲むエマルション液滴に富む、シェルまたは外殻となる。最終的に、残存水相およびより高沸点の油相が外殻を通して蒸発し、元々の液状液滴の代わりに、細孔が残る。この粒子表面は、遅い拡散性エマルション液滴を構成する構成要素に富んでいる。
【００７７】
本明細書に記載されている懸濁液をベースとする供給原料の場合、薬物添加量は少なく、結晶性薬物粒子は、薬物製品のわずかな割合しか占めない。薬物の結晶は、上で議論したペクレ数の通り、疎水性添加剤の多孔層によりコーティングされる。薬物を含まないビヒクル粒子は、薬物含有粒子として、類似した表面組成を示す。
【００７８】
一般に、本発明の実施形態の設計加工された粉末は、粒子の表面に細孔または凹凸を含むことにより、および該粒子界面では疎水性添加剤に富んでいることにより、粒子間の凝集力が低下するよう設計されている。したがって、この粒子は、粗担体粒子とブレンドされていないにもかかわらず、エネルギーをほとんど適用することなく、流動化および分散するよう、設計加工されている。肺送達の効率は、送達される用量の４０％を超えることが予期される。文献により、こうした条件下での平均患者間のばらつきは、１０〜２０％まで低下することが示されている。咽頭での沈着度により、吸入薬物の肺沈着におけるばらつきを説明することができる。さらに、受動型乾燥粉末吸入器からの設計加工された粒子の送達は、患者の最大吸気流量（ＰＩＦ）に大きく依存することが予期される。中咽頭でのフィルター作用（filtering）および流量依存性が低下すると、現在上市されている喘息／ＣＯＰＤ治療剤よりも、本発明の設計加工された粉末の方が、より一貫性の高い薬物送達となることが予期される。
【００７９】
本発明の設計加工された粉末は、測定ごとの放出用量または放出粉末質量に、優れた均質性を実現することになろう。一部の実施形態では、このばらつきは、測定の９０％が表示値の２０％偏差内であり、２５％偏差の範囲外が１つもないべきであるということを明記しているＦＤＡドラフトガイダンスの範囲内にある。一部の実施形態では、測定の９０％は、表示値の１５％偏差内であるか、または表示値もしくは平均放出用量の１０％偏差内にある。
【００８０】
本発明の実施形態は、スプレーブレンドされている固定用量配合剤中の２つの異なる活性成分間の空気力学的粒子サイズ分布に良好な相関を示す粒子が生じる。これは、ＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）カスケードインパクター（ＮＧＩ（商標））において、特定のステージに群分けしたものを直接比較することにより評価される。本発明の実施形態は、２５％以内、好ましくは１５％または１０％以内となるべき、大きな粒子用量（ステージ０〜ステージ２）におけるばらつきをもたらす。一部の実施形態では、微粒子用量（ステージ３〜フィルター）のばらつきは、１５％以内、好ましくは１０％または５％以内である。これに加えてまたはこれに替えて、一部の実施形態では、超微粒子画分（ステージ４〜フィルター）のばらつきは、１５％以内、好ましくは１０％または５％以内である。
【００８１】
本発明の実施形態は、ステージ３〜フィルターのステージ群分けをすると、名目用量の少なくとも４０％、好ましくは名目用量の５０％超または６０％超となる、設計加工された粒子を含む。
【００８２】
本発明の実施形態は、エマルションをベースとするＰＵＬＭＯＳＰＨＥＲＥ（商標）乾燥粉末製造技法を使用して、設計加工された粒子を含む。本技法の周辺の設計概念は、目的のすべてについて、それらの全体の開示が、本明細書に組み込まれている、ＵＳ６５６５８８５、ＵＳ７８７１５９８、およびＵＳ７４４２３８８に詳細に記載されている。特に、医薬品用途について穴の空いたマイクロ構造体を調製する方法は、生物活性剤を含む供給原料、界面活性剤（例えば、リン脂質）、および発泡剤を含む供給原料をスプレー乾燥するステップを含む。得られた穴の空いているマイクロ構造体は、生物活性剤および界面活性剤を含み、ＰＵＬＭＯＳＰＨＥＲＥ（商標）粒子として知られている。
【００８３】
本発明の実施形態は、均質性の高いエアゾール成績により特徴付けられる、スプレーブレンド製剤を含む。これは、放出粉末質量および放出用量に関して、重量測定アッセイと薬物特有アッセイとの間の良好な相関により証明することができる。好ましい実施形態では、２つの測定間の分散は、１５％以内、好ましくは１０％または５％以内であるべきである。重量測定によるサイズ分布と薬物に特有のサイズ分布との間の一致は、ブレンド中の２種の粒子間で均質に混合しているという尺度を提供する。
【００８４】
吸入用に微粉化された結晶性薬物中にアモルファス薬物領域が存在することは、一般に望ましいことではないと考えられている。アモルファス領域は、熱力学的に不安定であり、経時的に安定な結晶多形に変換し得る。再結晶化過程により、微粉化薬物粒子の粗粒子化がもたらされ、エアゾール成績が低下することが多い。より高いエネルギーのアモルファス領域はまた、結晶性薬物と比べて、より大きな溶解度、より迅速な溶解、および化学的安定性の低下も示し得る。その結果、微粉化薬物粒子中のアモルファス含有量を低下させようとする試みは一般的慣例であり、企業はアモルファス含有量が低下した「状態」の粉末にする努力を惜しんでいない。本発明の方法は、スプレー乾燥される液状供給原料中の活性成分の％溶解を低下させることにより、スプレー乾燥の間の、活性成分においてアモルファス領域の形成を最小化する。
【００８５】
活性成分
本発明は、スプレー乾燥される液状供給原料に溶解限度がある結晶性活性成分を含む製剤を対象とする。本発明の実施形態は、とりわけ、名目用量が５００ｍｃｇ未満の非常に強力な活性成分を含む粒子を設計加工するのに有用である。本発明の実施形態は、喘息および／またはＣＯＰＤ治療剤を含むスプレー乾燥製剤を含む粒子を設計加工するのに有用である。
【００８６】
本発明の実施形態は、１つまたは複数の強力な活性成分を含むスプレー乾燥粒子を設計加工するのに有用であり、１つまたは複数の活性剤は、スプレー乾燥される供給原料に溶解限度があることによって特徴付けられ、かつ本方法および製剤は、得られたスプレー乾燥薬物製品中の活性物の結晶度を維持する。
【００８７】
本発明の実施形態は、１つまたは複数の強力な活性成分を含むスプレー乾燥粒子を設計加工するのに有用であり、１つまたは複数の活性剤は、式１によって定義される溶解分画によって特徴付けられ、かつ本方法および製剤は、得られたスプレー乾燥製品中の活性物の結晶度を維持する。
【００８８】
本発明の乾燥粉末の活性成分は、とりわけ肺投与により処置可能な疾患または状態を処置するのに有用な任意の活性医薬成分とすることができる。処置可能な疾患または状態は、全身性、肺、またはそれらの両方とすることができる。
【００８９】
多くの実施形態では、活性医薬成分は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息および／またはＣＯＰＤを処置するのに有用なものである。該活性成分は、例えば、気管支拡張薬、抗炎症薬、およびこれらの混合物、とりわけ、長時間作用性β２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、吸入用コルチステロイド（ＩＣＳ）、デュアルβ２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニスト（ＭＡＢＡ）、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２Ａアゴニスト、カルシウムブロッカーおよびそれらの混合物から選択することができる。
【００９０】
適切な活性成分には、β２−アゴニストが含まれる。適切なβ２−アゴニストには、アルホルモテロール（例えば、酒石酸塩）、アルブテロール／サルブタモール（例えば、ラセミ体、またはＲ−鏡像異性体などの単一鏡像異性体、またはその塩、とりわけ硫酸塩）、ＡＺＤ３１９９、バンブテロール、ＢＩ−１７１８００、ビトルテロール（例えば、メシル酸塩）、カルモテロール、クレンブテロール、エタンテロール、フェノテロール（例えば、ラセミ体、またはＲ−鏡像異性体などの単一鏡像異性体、またはその塩、とりわけ臭化水素酸塩）、フレルブテロール（flerbuterol）、ホルモテロール（例えば、ラセミ体、またはＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの単一ジアステレオマー、またはその塩、とりわけフマル酸塩もしくはフマル酸塩二水和物）、ＧＳＫ−１５９８０２、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、インダカテロール（例えば、ラセミ体、またはＲ−鏡像異性体などの単一鏡像異性体、またはその塩、とりわけマレイン酸塩、酢酸塩、またはキシナホ酸塩）、アベジテロール、メタプロテレノール、ミルベテロール（例えば、塩酸塩）、ナミンテロール、オロダテロール（例えば、ラセミ体、またはＲ−鏡像異性体などの単一鏡像異性体、またはその塩、とりわけ塩酸塩）、ピルブテロール（例えば、酢酸塩）、プロカテロール、レプロテロール、サルメファモール、サルメテロール（例えば、ラセミ体、またはＲ−鏡像異性体などの単一鏡像異性体、またはその塩、とりわけ、キシナホ酸塩）、テルブタリン（例えば、硫酸塩）、およびビランテロール（またはその塩、とりわけ、トリフェニル酢酸塩）が含まれる。ある種の好ましい実施形態では、β２−アゴニストは、インダカテロール、または潜在的にアベジテロール、ミルベテロール、オロダテロールまたはビランテロールなどの超長時間作用性β２−アゴニストである。
【００９１】
一部の実施形態では、活性成分の１つは、インダカテロール（すなわち、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）またはその塩である。これは、とりわけ長時間作用性（すなわち、２４時間にわたる）および短い作用発現（すなわち、約１０分）を有するβ２−アドレナリン受容体アゴニストである。この化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４およびＷＯ２００５／１２３６８４に記載されている方法によって調製される。この化合物は、酸付加塩、特に、薬学的に許容される酸付加塩を形成することが可能である。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸の塩、ならびに有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、脂肪族ヒドロキシ酸（乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸など）、ジカルボン酸（フマル酸、マレイン酸またはコハク酸など）、およびスルホン酸（メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸など）など）の塩が含まれる。これらの塩は、公知の塩形成手順によって上記の化合物から調製することができる。（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの好ましい塩は、マレイン酸塩である。別の好ましい塩は、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩である。別の好ましい塩は、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩である。他の有用な塩には、コハク酸水素塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、メシル酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ギ酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、グリコール酸塩およびマロン酸水素塩が含まれ、これらは、酢酸塩およびキシナホ酸塩のように、国際特許出願ＷＯ２００８／０００８３９において、これらのそれぞれの調製方法と一緒に開示されている。
【００９２】
適切な活性成分には、ムスカリンアンタゴニストまたは抗ムスカリン作用剤が含まれる。適切なムスカリンアンタゴニストには、アクリジニウム（例えば、臭化物）、ＢＥＡ−２１８０（例えば、臭化物）、ＣＨＦ−５４０７、ダリフェナシン（例えば、臭化物）、ダロトロピウム（例えば、臭化物）、グリコピロレート（例えば、ラセミ体または単一鏡像異性体、またはその塩、とりわけ臭化物）、デキシピロニウム（dexpirronium）（例えば、臭化物）、ｉＧＳＫ−２０２４０５、ウメクリジニウム、ＧＳＫ−６５６３９８、イプラトロピウム（例えば、臭化物）、ＬＡＳ３５２０１、オチロニウム（例えば、臭化物）、オキシトロピウム（例えば、臭化物）、オキシブチニン、ＰＦ−３７１５４５５、ピレンゼピン、レバトロペート（revatropate）（例えば、臭化水素塩）、ソリフェナシン（例えば、コハク酸塩）、ＴＤ−４２０８、テロジリン、チオトロピウム（例えば、臭化物）、トルテロジン（例えば、酒石酸塩）、およびトロスピウム（例えば、塩化物）が含まれる。特定の好ましい実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは、臭化ダロトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロレート、または臭化チオトロピウムなどの長時間作用性ムスカリンアンタゴニストである。
【００９３】
一部の実施形態では、活性成分の１つは、グリコピロニウム塩である。グリコピロニウム塩は、有効な抗ムスカリン作用剤であることが知られているグリコピロレートとしても公知の臭化グリコピロニウムを含む。より詳細には、これはＭ３ムスカリン受容体へのアセチルコリン結合を阻害し、それによって気管支収縮を阻害する。グリコピロレートは、第四級アンモニウム塩である。適切な対イオンは、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、ジフェニル酢酸イオンまたはトリフェニル酢酸イオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、およびベンゼンスルホン酸イオンを含む、薬学的に許容される対イオンである。グリコピロレートは、米国特許ＵＳ２９５６０６２に記載されている手順を使用して調製することができる。これは、２つのステレオジェン中心を有しており、したがって、米国特許明細書ＵＳ６３０７０６０およびＵＳ６，６１３，７９５に記載されている通り、４つの異性体、すなわち、臭化（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムで存在する。乾燥粉末製剤の原薬がグリコピロレートである場合、グリコピロレートはこれらの異性体の１つまたは複数、とりわけ、３Ｓ，２’Ｒ異性体、３Ｒ，２’Ｒ異性体または２Ｓ，３’Ｒ異性体とすることができ、したがって、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、またはラセミ体、とりわけ、臭化（３Ｓ，２’Ｒ／３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムを含む。Ｒ，Ｒ−グリコピロレートは、デキシピロニウム（dexpirronium）としても公知である。
【００９４】
適切な活性成分には、デュアルβ２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニストなどの二官能性活性成分が含まれる。適切なデュアルβ２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニストには、ＧＳＫ−９６１０８１（例えば、コハク酸塩）が含まれる。
【００９５】
一部の実施形態では、本発明の乾燥粉末の活性成分は、肺動脈性肺高血圧症および／または関連疾患を処置するのに有用な任意の活性医薬成分とすることができる。適切な活性成分には、シグナル伝達分子、血小板凝集阻害剤、および血管拡張剤などの、こうした疾患に対して効力を有する任意のものが含まれる。一部の実施形態では、活性物は、プロスタサイクリンアナログを含む。
【００９６】
適切な活性成分には、ステロイド、例えば、コルチコステロイドが含まれる。適切なステロイドには、ブデソニド、ベクラメタゾン（例えば、二プロピオン酸エステル）、ブチキソコルト（例えば、プロピオン酸エステル）、ＣＨＦ５１８８、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルまたはフランカルボン酸エステル）、ＧＳＫ−６８５６９８、ＧＳＫ−８７００８６、ＬＡＳ４０３６９、メチルプレドニゾロン、モメタゾン（例えば、フランカルボン酸エステル）、プレドニゾロン、ロフレポニド、およびトリアムシノロン（例えば、アセトニド）が含まれる。ある種の好ましい実施形態では、ステロイドは、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンまたはモメタゾンなどの長時間作用性コルチコステロイドである。
【００９７】
一実施形態では、活性成分の１つは、モメタゾン（すなわち、（１１β、１６α）−９，２１−ジクロロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、あるいは９α，２１−ジクロロ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α−ジオール−３，２０−ジオン１７−（２’−フロエート）と称される）またはその塩、例えば、モメタゾンフロエートおよびモメタゾンフロエート一水和物である。モメタゾンフロエートおよびその調製は、ＵＳ４４７２３９３に記載されている。喘息の処置におけるその使用は、ＵＳ５８８９０１５に記載されている。他の呼吸器疾患の処置におけるその使用は、ＵＳ５８８９０１５、ＵＳ６０５７３０７、ＵＳ６０５７５８１、ＵＳ６６７７３２２、ＵＳ６６７７３２３およびＵＳ６３６５５８１に記載されている。
【００９８】
上記の治療剤の薬学的に許容されるエステル、アセタールおよび塩が意図される。適切なエステル、アセタール、または塩の形態の決定は、作用持続時間および忍容性／安全性データによって進められる。同様に、ＡＰＩの選択は、本発明の実施形態を達成するための適切な物理特性（例えば、溶解度）を有する治療剤を選択するという観点から重要となり得る。
【００９９】
組合せ
本発明の乾燥粉末製剤は、疾患および状態を処置するのに有用な、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の治療活性成分を含有することができる。
【０１００】
一部の実施形態では、この疾患または状態は、閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息およびＣＯＰＤを含む。特に好ましい固定用量配合剤には、以下のファミリーであるＬＡＢＡ／ＩＣＳ、ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ／ＩＣＳ、およびＭＡＢＡ／ＩＣＳに由来するＡＰＩの組合せが含まれる。
【０１０１】
適切な組合せには、β２−アゴニストおよびコルチコステロイドを含有するものが含まれる。例示的な組合せの実施形態は、括弧内：（カルモテロールとブデソニド）、（ホルモテロールとベクロメタゾン）、（ホルモテロールフマル酸塩とブデソニド）、（ホルモテロールフマル酸塩二水和物とモメタゾンフロエート）、（ホルモテロールフマル酸塩とシクレソニド）、（インダカテロールマレイン酸塩とモメタゾンフロエート）、（インダカテロール酢酸塩とモメタゾンフロエート）、（インダカテロールキシナホ酸塩とモメタゾンフロエート）、（ミルベテロール塩酸塩とフルチカゾン）、（オロダテロール塩酸塩とフランカルボン酸フルチカゾン）、（オロダテロール塩酸塩とモメタゾンフロエート）、（サルメテロールキシナホ酸塩とプロピオン酸フルチカゾン）、（ビランテロールトリフェニル酢酸塩とフランカルボン酸フルチカゾン）、および（ビランテロールトリフェニル酢酸塩とモメタゾンフロエート）、β２−アゴニストとムスカリンアンタゴニスト、例えば（ホルモテロールと臭化アクリジニウム）、（インダカテロールとダロトロピウム）、（インダカテロールマレイン酸塩とグリコピロレート）、（インダカテロール酢酸塩とグリコピロレート）、（インダカテロールキシナホ酸塩とグリコピロレート）、（インダカテロールマレイン酸塩とウメクリジニウム）、（ミルベテロール塩酸塩とグリコピロレート）、（ミルベテロール塩酸塩と臭化チオトロピウム）、オロダテロール塩酸塩とグリコピロレート）、（オロダテロール塩酸塩と臭化チオトロピウム）、（サルメテロールキシナホ酸塩と臭化チオトロピウム）、（ビランテロールトリフェニル酢酸塩とダロトロピウム）、（ビランテロールトリフェニル酢酸塩とグリコピロレート）、（ビランテロールトリフェニル酢酸塩とウメクリジニウム）、および（ビランテロールトリフェニル酢酸塩と臭化チオトロピウム）、およびムスカリンアンタゴニストとコルチコステロイド、例えば（グリコピロレートとモメタゾンフロエート）、および（グリコピロレートとシクレソニド）、またはデュアルβ２−アゴニスト−ムスカリンアンタゴニストとコルチコステロイド、例えば（ＧＳＫ−９６１０８１コハク酸塩とモメタゾンフロエート）、（ＧＳＫ−９６１０８１コハク酸塩とモメタゾンフロエート一水和物）、および（ＧＳＫ−９６１０８１コハク酸塩とシクレソニド）（paranthetical）により示される。括弧内において記載されている活性物間の組合せを含めた、他のものとの任意の組合せも実質的に可能であることに留意すべきである。
【０１０２】
本発明の一部の実施形態は、２つの活性成分を含むスプレー乾燥粒子を含む。本発明の一部の実施形態は、３つの活性成分を含むスプレー乾燥粒子を含む。
【０１０３】
適切な３つの組合せには、β２−アゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびコルチコステロイドを含有するもの、例えば（サルメテロールキシナホ酸塩、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウム）、（インダカテロールマレイン酸塩、モメタゾンフロエートおよびグリコピロレート）、（インダカテロール酢酸塩、モメタゾンフロエートおよびグリコピロレート）、および（インダカテロールキシナホ酸塩、モメタゾンフロエートおよびグリコピロレート）が含まれる。
【０１０４】
本発明の一部の実施形態は、４つ以上の活性成分を含むスプレー乾燥粒子を含む。
【０１０５】
添加剤
３％未満の相対標準偏差を伴って、高速充填ラインで商業的に合理的に充填することができる微細粉末の最小充填質量は、約０．５ｍｇである。対照的に、必要とされる活性成分の肺用量は、０．０１ｍｇと低くてもよく、慣例では、約０．２ｍｇ以下である。したがって、相当な量の添加剤が、通常、必要である。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明の乾燥粉末製剤は、薬学的に許容される疎水性添加剤を含有する。
【０１０７】
疎水性添加剤は、乾燥粉末製剤の組成および使用用途に少なくともある程度依存することになる様々な形態をとり得る。適切な薬学的に許容される疎水性添加剤は、一般に、長鎖リン脂質、疎水性アミノ酸およびペプチド、ならびに長鎖脂肪酸石鹸からなる群から選択することができる。
【０１０８】
一部の実施形態では、本発明の製剤は、第１および第２の設計加工された粉末を含む。こうした実施形態では、本乾燥粉末製剤の第１の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤に分散している治療活性成分を含有するスプレー乾燥粒子を含む。本乾燥粉末製剤の第２の設計加工された粉末は、薬学的に許容される疎水性添加剤から形成される（かつ、いかなる治療活性成分も実質的に含まない）スプレー乾燥粒子を含む。
【０１０９】
一部の実施形態では、第１のスプレー乾燥粉末の疎水性添加剤は、ブレンド均質性および成績を最大化するため、第２のスプレー乾燥粉末の疎水性添加剤と同じである。一部の実施形態では、第１のスプレー乾燥粉末の添加剤は、第２のスプレー乾燥粉末の添加剤とは異なる。
【０１１０】
本製剤中の疎水性添加剤の含有量は、ＡＰＩおよび充填質量の名目用量から決定することができる（Ｘｅｘｃ＝（１−ＸＡＰＩ）＝１−（Ｄｎｏｍ／ｍｆｉｌｌ））。
【０１１１】
本製剤および方法を制御することにより、第１のスプレー乾燥粒子の表面は、疎水性添加剤から主になることが可能となる。表面濃度は、７５％超または８０％超または８５％超など、７０％を超え得る。一部の実施形態では、この表面は、９０％超の疎水性添加剤、または９５％超または９８％超または９９％超の疎水性添加剤からなる。強力なＡＰＩの場合、表面が９５％超の疎水性添加剤からなるのは希ではない。
【０１１２】
一部の実施形態では、疎水性添加剤は、しわ状の粒子形態の開発を容易にする。これは、粒子形態が、滑らかというよりもむしろ、多孔性で、しわが寄り、かつひだがあることを意味する。これは、吸入可能な医薬粒子の内面および／または外面が、少なくとも部分的にしわ状であることを意味する。この凹凸度は、粉末の流動性および分散性を改善することによって用量の一貫性および薬物の標的化を実現するのに有用である。粒子の凹凸度が増加することにより、粒子がファンデルワールスコンタクト内に近づくことができなくなる結果として、粒子間凝集力が低下する。凝集力の低下は、しわ状粒子の集合において粉末流動性および分散性を劇的に改善するのに十分である。
【０１１３】
粒子の凹凸度は、粒子の製造の間にパーフルブロンなどの細孔形成剤を使用することによって、またはしわ状粒子を生成するための製剤および／もしくは方法を制御することによって増加し得る。
【０１１４】
天然および合成源の両方からのリン脂質を、様々な量で使用することができる。リン脂質が存在する場合、その量は、通常、リン脂質の多孔質コーティングマトリックスを実現するのに十分である。存在する場合、リン脂質の含有量は一般に、本医薬の約４０〜９９％ｗ／ｗ、例えば、本医薬の７０％〜９０％ｗ／ｗの範囲である。高い割合の添加剤はやはり、高い効力の、したがって通常、少用量の活性成分によってももたらされる。担体粒子がスプレー乾燥粒子中に存在しないことを考慮すると、これらの添加剤はまた、本製剤中の増量剤としても働き、低用量の治療剤を有効に送達することを可能にする。一部の実施形態では、粒子特性が該粒子の表面組成および形態によって制御されることを確実にするために、薬物添加量を低く保つことも望ましい。これによって、同等の表面組成および粒子形態を有する設計加工された粒子のブレンドの場合でさえも、単一および組合せ粒子の間で、同等の物理的安定性およびエアゾール成績が達成されることを可能にする。
【０１１５】
一般に、適合性リン脂質は、約４０℃超（６０℃超、または約８０℃超など）で、ゲルから液晶へ相転移するものを含む。組み込まれたリン脂質は、相対的に長鎖（例えば、Ｃ１６〜Ｃ２２）の飽和リン脂質とすることができる。開示されている安定化調製物において有用な例示的なリン脂質には、以下に限定されないが、ホスファチジルコリン（ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、および水素化卵またはダイズのホスファチジルコリン（例えば、Ｌｉｐｏｉｄ  ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能なＥ−１００−３、Ｓ−１００−３）など）が含まれる。天然リン脂質は、好ましくは水素化され、低いヨウ素価（＜１０）を有する。
【０１１６】
リン脂質を場合によりコレステロールと組み合わせて、リン脂質アシル鎖の流動性を改変することができる。
【０１１７】
長鎖リン脂質は、二価金属イオン（例えば、カルシウム、マグネシウム）と場合により組み合わせてもよい。このような二価金属イオンは、頭基の水和を低下するように作用して、それによってリン脂質のゲルから液晶への相転移、および肺被覆液上の粉末の湿潤性を高める。多価陽イオンとリン脂質とのモル比は、約０．０５：１〜０．５：１など、少なくとも約０．０５：１とすることができる。１つまたは複数の実施形態において、多価陽イオン：リン脂質のモル比は、０．５：１である。理論に縛られることを意図するものではないが、この方法では、二価金属イオンは双性イオン性ホスファチジルコリンの頭基上のリン酸基に結合し、水分子を置換すると考えられる。０．５を超える金属イオンとリン脂質とのモル比は、リン酸基に結合していない遊離金属イオンをもたらし得る。これは、得られた乾燥粉末の吸湿性をかなり高める恐れがあり、好ましいものではない。多価金属イオンがカルシウムである場合、これは塩化カルシウムの形態となり得る。カルシウムなどの金属イオンは、リン脂質と共に含まれることが多いが、必要というわけではなく、他のイオンが製剤中に存在する場合、それらの使用は問題となることがある（例えば、リン酸は、リン酸カルシウムとしてカルシウムイオンを沈殿させる恐れがある）。適合性問題が発生する場合、Ｍｇ＋＋塩は、通常、Ｃａ＋＋塩よりも３〜４桁高いＫｓｐ値を有するので、Ｍｇ＋＋塩の使用に利点が存在し得る。
【０１１８】
疎水性添加剤は、長鎖脂肪酸石鹸も含み得る。アルキル鎖長とは、一般に、１４〜２２個の炭素長であり、飽和アルキル鎖が好ましい。脂肪酸石鹸は、一価対イオン（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋）または二価対イオン（例えば、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋）を利用することができる。特に好ましい脂肪酸石鹸は、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムである。脂肪酸石鹸の溶解度は、クラフト点を超えて増加し得る。脂肪酸のカリウム塩は一般に、所与の温度において、最も低いクラフト点温度、およびより高い水溶解度を有する。カルシウム塩は、最も低い溶解度を有することが予想される。疎水性脂肪酸石鹸は、粒子上にワックス様コーティングをもたらす。スプレー乾燥粒子における提案される添加量は、既に詳述したリン脂質と同様である。
【０１１９】
疎水性添加剤は、疎水性アミノ酸、ペプチド、またはタンパク質も含み得る。特に好ましいのは、アミノ酸であるロイシン、およびそのオリゴマーであるジロイシンおよびトリロイシンである。ヒト血清アルブミンなどのタンパク質も意図される。その溶解度プロファイルおよび他の物理化学特性（例えば、表面活性、ｌｏｇＰ）が、コア−シェル粒子の生成を促進するので、トリロイシンが特に好ましく、この場合、トリロイシンは、得られた粒子の表面特性および形態を制御する。
【０１２０】
企図される他の添加剤には、塩、緩衝剤、およびガラス形成剤が含まれる。供給原料中のＡＰＩの溶解を防止するために、スプレーブレンドの製剤に特に重要なことは、ＡＰＩの塩を形成するために使用される酸の共役塩基を添加することである。例えば、インダカテロールマレイン酸塩の場合、その共役塩基とは、マレイン酸ナトリウムである。インダカテロールマレイン酸塩を水中で置く場合、平衡は、インダカテロールマレイン酸塩、インダカテロール遊離塩基、およびマレイン酸ナトリウムの間で確立される。マレイン酸ナトリウムを添加すると、塩形態の方向に平衡がシフトし、これにより、塩の溶解度が低下し、かつスプレー乾燥粉末中のアモルファス含有量が低下する。これは、共通イオン効果と呼ばれることが多い。この共通イオンは、製剤中では、緩衝剤およびガラス形成性添加剤としても働き得る。
【０１２１】
従来的なガラス形成剤（例えば、炭水化物、アミノ酸、緩衝剤）も意図される。特に好ましいのは、スクロース、トレハロース、マンニトール、およびクエン酸ナトリウムである。
【０１２２】
製剤
本発明の実施形態は、スプレー乾燥粒子からなる、化学的に安定で実質的に均質なブレンドを含む乾燥粉末製剤を提供する。
【０１２３】
本発明の実施形態は、多孔性またはしわ状の表面を含む、設計加工された粒子を含む。こうした粒子は、同等の一次粒子サイズの微粉化薬物結晶と比べて、粒子間凝集力の低下を示す。これにより、微粉化薬物および粗ラクトースからなる規則正しい混合物と比べて、粉末流動性および分散性が改善する。
【０１２４】
本発明の乾燥粉末製剤の実施形態は、０．１〜５０％ｗ／ｗの活性成分、または０．１〜４０％ｗ／ｗの活性成分、または０．１％〜３０％ｗ／ｗの活性成分（０．５％〜１０％ｗ／ｗ、または２％〜５％ｗ／ｗなど）を含むことができる。
【０１２５】
一部の実施形態では、結晶性活性成分は微粉化されている。微粉化活性成分のＭＭＤ（×５０）は、３．０μｍ未満、好ましくは２．０μｍ未満または１．０μｍ未満とすべきである。×９０は、７μｍ未満、好ましくは５μｍ未満または３μｍ未満とすべきである。
【０１２６】
本発明の乾燥粉末製剤は、上述の疎水性添加剤の他に、１つまたは複数の添加剤を含むことができる。こうした追加の添加剤は、時として、本明細書では、「添加物」と呼ばれる。
【０１２７】
本発明の乾燥粉末製剤の１つまたは複数の実施形態では、本製剤は、該製剤の安定性または生体適合性をさらに増強するための添加物をさらに含んでもよい。例えば、様々な塩、緩衝剤、キレート剤、増量剤、共通イオン、ガラス形成性添加剤、および矯味剤が意図される。本発明による組成物において使用するのに適した他の添加物は、それらの両方の全体が、参照により本明細書に組み込まれている、“Remington: The Science & Practice of Pharmacy,” 19th ed., Williams & Williams, (1995)および“Physician’s Desk Reference,” 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998)に一覧表示されている。
【０１２８】
一部の実施形態、特に活性剤およびリン脂質を含むものでは、疎水性添加剤が、該製剤の残りを構成する。すなわち、疎水性添加剤は、該製剤中の表面改質剤および増量剤の両方として働く。こうした実施形態では、本発明の乾燥粉末製剤中の疎水性添加剤の含有量は、所与の粒子の組成の７０％ｗ／ｗを超え、多くの場合、所与の粒子の組成の９０％ｗ／ｗを超え、または９５％ｗ／ｗまたは９９％ｗ／ｗを超える。疎水性添加剤の添加量は、９９．９％ｗ／ｗと高くすることができる。
【０１２９】
トリロイシなどの疎水性添加剤の使用は、液状供給原料におけるそれらの溶解度により制限され得る。一般に、設計加工された粉末中のトリロイシンの含有量は、３０％ｗ／ｗ未満であり、より多くの場合、１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの程度である。水への溶解度限度およびその表面活性のために、トリロイシンが、優れたシェル形成剤である。その結果、トリロイシンは一般に、増量剤と混合され、この増量剤は、結晶性活性成分を含む粒子のコア中に存在する。ロイシンはまた、シェル形成性添加剤として使用することもでき、本発明の実施形態は、最大約５０％のロイシン濃度を有する粒子を含むことができる。脂肪酸石鹸はロイシンおよびトリロイシンと類似した挙動を示し、したがって、適切な表面改質剤である。
【０１３０】
増量剤は、高いガラス転移温度（＞８０℃）を有するガラス形成性添加剤とすることができる。本発明の実施形態は、スクロース、トレハロース、ラクトース、マンニトールおよびクエン酸ナトリウムなどのガラス形成剤を含むことができる。これらの増量剤は、追加的または代替的に、製剤中に存在している、任意のアモルファス活性成分の安定化の一助となり得る。
【０１３１】
ある種の好ましい実施形態では、疎水性添加剤は、化学分析用電子分光法（ＥＳＣＡ、Ｘ線光電子分光法またはＸＰＳとしても知られている）により測定すると、粒子界面の７０％超、好ましくは９０％超または９５％超を占める。
【０１３２】
一部の実施形態では、本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、好適には、質量中央径（ＭＭＤ）が１〜５ミクロンの間、例えば、１．５〜４ミクロンの間を有する。
【０１３３】
一部の実施形態では、本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、好適には、空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンの間、例えば、１〜３ミクロンの間を有する。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、好適には、凹凸度が１．５超、例えば１．５〜２０、３〜１５、または５〜１０を有する。
【０１３５】
一部の実施形態では、肺沈着における患者間のばらつきを最小化するために、本発明の乾燥粉末製剤の粒子は、好適には４０％超、好ましくは５０％超、しかしとりわけ６０％超の、＜３．３μｍの名目用量の百分率（ＦＰＦ＜３．３μｍ）として表される微粒子割合を有する。名目用量の５０〜６０％（送達される用量の６０〜８０％）という高い肺沈着が意図される。
【０１３６】
一部の実施形態では、４．７μｍ未満の直径を有する本発明の乾燥粉末製剤の粒子の微粒子用量（すなわち、ＦＰＦ＜４．７μｍ）は、好適には５０％超、例えば、４０％〜９０％の間、とりわけ５０％〜８０％の間である。これは、中咽頭のフィルター作用と関連する患者間のばらつきを最小化する。
【０１３７】
本発明の製剤が２つの活性成分を含有する場合、この２つの活性成分に関するＦＰＦ＜３．３μｍの差異は、好適には１５％未満、好ましくは５％未満である。
【０１３８】
一部の実施形態では、理想的なアルバータ口腔−咽頭を使用して測定される「肺用量」は、放出用量の５０％超、例えば放出用量の５０％〜９０％の間、とりわけ５０％〜８０％の間にある。
【０１３９】
方法
本発明は、スプレー乾燥粒子のブレンドを含む、吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法であって、該ブレンドが少なくとも１つの活性成分を含有する、方法を提供する。本発明の実施形態は、スプレー乾燥粒子のブレンドを含む、吸入用乾燥粉末製剤を調製する方法であって、該ブレンドが、閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息および／またはＣＯＰＤを処置するのに適した、少なくとも１つの活性成分を含有する、方法を提供する。
【０１４０】
スプレー乾燥は、吸入用に設計加工された粒子を生成する上で、迅速に乾燥粉末を生成するための能力、ならびにサイズ、形態、密度および表面組成を含めた粒子特質の制御などの利点を付与する。この乾燥過程は、非常に迅速である（ミリ秒程度）である。その結果、液相中に溶解しているほとんどの活性成分は、結晶化する十分な時間を有していないので、アモルファス固体として沈殿する。
【０１４１】
スプレー乾燥は、４つの単位操作：供給原料の調製、供給原料を噴霧してミクロンサイズの液滴の生成、熱ガス中での液滴の乾燥、およびバグハウスまたはサイクロン分離器による乾燥粒子の採取を含む。
【０１４２】
本発明の方法の実施形態は、３つのステップを含むが、一部の実施形態では、２つまたはこれらのステップの３つすべてでさえ実質的に同時に行うことが可能であり、そうして、実施面では、本方法は、実際に、単一ステップ法として見なすことができる。本発明の方法を記載する目的だけのために、これら３つのステップを個別に記載するが、こうした説明は、３ステップの方法に限定することを意図するものではない。
【０１４３】
本発明の方法の第１のステップの実施形態では、活性乾燥粉末粒子は、第１の供給原料を調製し、この供給原料をスプレー乾燥して、活性乾燥粉末粒子が得ることにより調製される。
【０１４４】
この第１の供給原料は、液状供給原料またはビヒクル中に分散している少なくとも１つの活性成分および薬学的に許容される疎水性添加剤を含む。この第１の供給原料は、スプレー乾燥される液状供給原料中に溶解している活性成分の割合を低下させるのに十分高い活性成分の添加量を備えている。
【０１４５】
液状供給原料（またはビヒクル）の選択は、活性成分の物理化学特性に依存する。そこから選択を行う有用な液体には、水、エタノール、エタノール／水、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、およびＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドライン、例えばＩＣＨ  Ｔｏｐｉｃ  Ｑ３Ｃ  （Ｒ４）  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８３／９５、２００９年２月）に定義されている他のクラス３の溶媒が含まれる。
【０１４６】
一部の実施形態では、活性成分は、水に難溶解性であり、したがって、好ましい液体は水である。活性成分がインダカテロールまたはその塩を含む場合、液体は水が好適である。
【０１４７】
スプレー乾燥される供給原料への活性成分の溶解度は、該供給原料の温度を下げることにより、低下させることができる。大まかにして言えば、溶解度は、温度が１０℃ごとに下がるにつれて、２分の１に低下する。したがって、室温から冷蔵条件にすると、溶解度が約４分の１に低下することが期待されると思われる。
【０１４８】
一部の場合、活性成分を「塩析」させる塩の添加を利用して、本発明の状況内で調製することができる不溶性活性成分の範囲をさらに拡大することができる。ｐＨを変更するか、またはルシャトリエの原理に従ってイオン性基を有する活性成分に関する共通イオンを加えて、溶解度を制限することも可能となり得る。塩の性質を利用して、活性成分の物理化学特性、特に溶解度を変えることができる。
【０１４９】
結晶性活性成分の溶解度が分かれば、式１を使用して、供給原料における目標％溶解を達成するのに必要な薬物添加量を計算することができる。
【０１５０】
一部の実施形態では、結晶性活性成分の％溶解は、１０％ｗ／ｗ未満、好ましくは５％ｗ／ｗ未満または１％ｗ／ｗ未満である。
【０１５１】
不溶性の結晶性活性成分の粒子サイズ分布は、スプレー乾燥中に噴霧液滴内部の均質性を達成するのに重要である。本発明の実施形態は、×５０（中央径）が３．０μｍ未満、好ましくは２．０μｍ未満、または１．０μｍ未満にさえすべきであると提示している。一部の実施形態では、不溶性の結晶性粒子は、ナノサイズ、すなわちｘ５０＜１０００ｎｍまたは２００ｎｍとすることができる。×９０は、７μｍ未満、好ましくは５μｍ未満、好ましくは４μｍ未満、または３μｍ未満にさえすべきである。ナノ粒子の場合、ｘ９０は約１０００ｎｍ未満にすべきである。
【０１５２】
乾燥粉末が水に実質的に不溶な２つ以上の活性成分を含有することになる実施形態では、それらの活性成分は、類似の一次粒子サイズ分布を有することが好ましいことが多く、その結果、空気力学的粒子サイズ分布および肺沈着のパターンは、単一製剤中の活性成分と類似している。
【０１５３】
水中油型エマルションを含む供給原料を含む実施形態では、分散した油相は、細孔形成剤として働き、スプレー乾燥薬物製品において、粒子の多孔性および凹凸度を向上させる。適切な細孔形成剤には、臭化パーフルオロオクチル（ペルフルブロン）、ペルフルオロデカリン、およびペルフルオロオクチルエタンを含む様々なフッ素化オイルが含まれる。エマルション液滴は、スプレー乾燥粒子において疎水性添加剤として働く長鎖リン脂質の単層によって安定化され得る。
【０１５４】
本発明の実施形態では、エマルションは、適切な高せん断機械式ミキサー（例えば、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ  Ｔ−２５ミキサー）を８０００ｒｐｍで２〜５分間使用して、疎水性添加剤を熱蒸留水（例えば、７０℃）にまず分散させることによって調製することができる。この疎水性添加剤がリン脂質である場合、二価金属、例えば塩化カルシウムを加えて、頭基の水和を減少させることができる。次に、フルオロカーボンを混合しながら滴下して加える。次に、得られた水中フルオロカーボンのエマルションを、高圧ホモジナイザーを使用して処理し、粒子サイズを低下させることができる。通常、エマルションを８，０００〜２０，０００ｐｓｉで別個に２〜５回通過させて処理し、６００ｎｍ未満の中央径を有する液滴を生成する。活性成分をこのエマルションの連続相中に加え、これが分散して懸濁液が形成されるまで混合および／またはホモジナイズする。追加の添加剤／添加物は、このエマルションの連続相に溶解する。
【０１５５】
一部の実施形態では、供給原料は水性をベースとするが、本発明の吸入可能な乾燥粉末製剤は、有機溶媒または二溶媒系を使用して調製することもできる。エタノール／水系は、粒子を含む１つまたは複数の物質の溶解度を制御する手段としてとりわけ有用である。溶媒をベースとする系は、疎水性添加剤、例えば、液状供給原料に溶解するトリロイシンおよび／またはロイシンを含む製剤にとってとりわけ有用である。
【０１５６】
薬物製品の水分含量を制御することが重要である。水和されない薬物の場合、粉末中の水分含量は、好ましくは５％未満、より典型的には３％未満、または２％ｗ／ｗ未満にもなる。しかし、水分含量は、粉末が大きな静電引力を示さないことを確実とするだけ、十分高くなければならない。スプレー乾燥粉末中の水分含量は、カールフィッシャー滴定法により決定することができる。
【０１５７】
一部の実施形態では、供給原料は、溶媒を蒸発させるフィルター処理された温気流にスプレーし、この乾燥生成物を採集器に運搬する。次に、消費された空気は、溶媒と一緒に排出される。得られる乾燥粒子の必要な粒子サイズ、水分含量、および生成収率が生じるよう、入り口温度、出口温度、供給速度、噴霧圧、乾燥用空気の流量、およびノズルの構造などのスプレー乾燥器の操作条件を調節することができる。適切な装置および処理条件の選択は、本明細書における教示を鑑みると、当業者の権限内にあり、過度な実験なしに行うことができる。ＮＩＲＯ（登録商標）ＰＳＤ−１（登録商標）スケール乾燥器に関する例示的な設定は、以下の通りである：空気の入り口温度は約８０℃〜約２００℃の間（１１０℃〜１７０℃の間など）、空気出口は約４０℃〜約１２０℃の間（約６０℃〜１００℃など）、液体の供給速度は約３０ｇ／分〜約１２０ｇ／分の間（約５０ｇ／分〜１００ｇ／分など）、全空気流量は約１４０ｓｃｆｍ〜約２３０ｓｃｆｍ（約１６０ｓｃｆｍ〜２１０ｓｃｆｍなど）、噴霧空気流量は約３０ｓｃｆｍ〜約９０ｓｃｆｍの間（約４０ｓｃｆｍ〜８０ｓｃｆｍなど）。スプレー乾燥用供給原料中の固体含有量は、通常、０．５％ｗ／ｖ（５ｍｇ／ｍｌ）〜１０％ｗ／ｖ（１００ｍｇ／ｍｌ）（１．０％ｗ／ｖ〜５．０％ｗ／ｖなど）の範囲になろう。これらの設定は、当然ながら、規模および使用する機器の種類、および使用する溶媒系の性質に応じて変動するであろう。いかなる場合においても、これらおよび類似の方法を使用すると、肺へのエアゾール沈着に適切な直径を有する粒子の形成が可能になる。
【０１５８】
乾燥時に、疎水性リン脂質の表皮が、粒子の表面に形成される。水溶性の薬物および添加剤が、噴霧液滴全体に拡散する。最終的に、油相が蒸発して、スプレー乾燥粒子に細孔、およびしわ状の粒子形態が後に残る。粒子表面の性質および形態は、供給原料内部の構成要素の溶解度および拡散率を制御することにより、制御されよう。表面活性疎水性添加剤（例えば、トリロイシン、リン脂質、脂肪酸石鹸）は、粒子の表面粗さの向上をやはり推進しながら、界面において濃縮されて、粉末流動性および分散性を改善することができる。
【０１５９】
添加剤がすべて供給原料に溶解する供給原料を含む実施形態では、分散している活性成分上のコア−シェルコーティングが、溶解している溶質の物理特性の差異によって推進される。
【０１６０】
粒子の表面凹凸度を向上させるために、細孔形成剤を添加してもよい。これにより、粒子の流動および分散特徴が改善される。
【０１６１】
本発明の方法の第２のステップの実施形態では、非活性乾燥粉末粒子は、第２の供給原料から調製され、その供給原料をスプレー乾燥すると、非活性乾燥粉末粒子が得られる。第２の供給原料は、薬学的に許容される疎水性添加剤を含み、好ましくは活性成分を実質的に含まない。
【０１６２】
粒子は、場合により、組成物を増量するための追加の添加物を含有する。エマルションをベースとする供給原料が利用される場合、上記のことは必要とはなり得ないが、水性またはエタノール性供給原料中への溶解度が制限されるトリロイシンのような添加剤の場合、追加の増量剤が必要である。好ましい増量剤は、スクロース、トレハロースなどの炭水化物、マンニトールの様な糖アルコール、または塩もしくは緩衝剤である。
【０１６３】
非活性物含有乾燥粉末粒子と活性物含有粒子との比は、スプレー乾燥される液状供給原料中の結晶性薬物の溶解を制限するために活性物含有乾燥粉末粒子に必要な薬物添加量によって決まることになろう。一部の実施形態では、非活性粒子は、本質的に、「充填剤」の役割を果たし、粉末収容容器において、許容可能な充填質量でＡＰＩの治療用量を送達するのに必要な、所望の薬物添加量を達成する。
【０１６４】
第２の供給原料を調製するために使用される疎水性添加剤は、第１の供給原料を調製するために使用されるものと同じ疎水性添加剤とすることができ、または異なる疎水性添加剤とすることができる。第１のステップにおいて形成される活性乾燥粉末粒子と第２のステップにおいて形成される形成される非活性乾燥粉末粒子の両方に同じ疎水性添加剤が使用される実施形態では、得られた本発明の乾燥粉末製剤は、所望のブレンド均質性が生じる、実質的に同じ物理化学特性により特徴付けられることが多い。
【０１６５】
液体の選択は、活性成分の物理化学特性に依存する。そこから選択を行う有用な液体には、水、エタノール、エタノール／水、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、およびＩＣＨ  Ｑ３Ｃガイドライン、例えば、ＩＣＨ  Ｔｏｐｉｃ  Ｑ３Ｃ  （Ｒ４）  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８３／９５、２００９年２月）に定義されている他のクラス３の溶媒が含まれる。
【０１６６】
任意のスプレー乾燥ステップおよび／またはすべてのスプレー乾燥ステップは、吸入により投与される医薬品において使用するためのスプレー乾燥粒子を調製するために使用される従来的な機器を使用して実施することができる。市販のスプレー乾燥器には、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．により製造されたものが含まれる。
【０１６７】
結晶性活性成分を含む粒子に関して既に議論した通り、粒子表面の性質および形態は、供給原料内の構成要素の溶解度および拡散率を制御することにより、制御されよう。表面活性疎水性添加剤（例えば、トリロイシン、リン脂質、脂肪酸石鹸）は、粒子にとっての表面粗さの向上をやはり推進しながら、界面において濃縮されて、粉末流動性および分散性を改善することができる。
【０１６８】
２つ以上の活性成分を含む固定用量配合剤を含む実施形態の場合、これらの活性成分は、第１もしくは第２の供給原料、または追加的もしくは代替的に第３の供給原料のいずれかに溶解または分散し得る。この追加の活性成分は、結晶またはアモルファス形態のどちらかで製剤化することができる。
【０１６９】
本発明の方法の第３のステップの実施形態では、活性乾燥粉末粒子および非活性乾燥粉末粒子を混合またはブレンドして、本発明の吸入可能な乾燥粉末製剤を得る。
【０１７０】
第１のステップにおいて調製される活性乾燥粉末粒子は、従来的な混合機器を使用して、第２のステップにおいて調製される非活性乾燥粉末粒子と混合することができる。
【０１７１】
一部の実施形態では、第１、第２および第３のステップは、単一ステップ粒子生成およびブレンド法、すなわち「スプレーブレンド」で、好都合に実施される。この方法では、活性乾燥粉末粒子は、１つまたは複数のスプレー乾燥器用ノズルから噴出され、近接位に設置されている１つまたは複数の別のスプレー乾燥器用ノズルから噴出された非活性乾燥粉末粒子と混合される。これは、個々の供給原料により供給されるマルチヘッド型噴霧器を使用して容易に達成することができる。こうしたマルチヘッド型噴霧器は、ＳｎｙｄｅｒらのＵＳ８５２４２７９に開示されている。
【０１７２】
従来的な機械式ブレンド操作と比べて、スプレーブレンドは、中間体の保管の必要性をなくし、生成物への不純物混入および／または生成物の損失のリスクを低減し、機器の資本コストを削減し、これにより生成時間およびコストが下がる。さらに、本スプレーブレンド法により、従来的なブレンド操作において問題となる恐れがある、摩擦帯電の可能性が低減する。
【０１７３】
ブレンド均質性は、ホイル−ホイル型ブリスター（foil-foil blister）への充填後の、スプレーブレンド済み製剤中の活性成分を使用して分析することができる。この点で、含有量の値は、内容物の均質性に関する現在の規制ガイドラインを少なくとも満たすべきであり、このガイドラインは、相対標準偏差（ＲＳＤ）は６％以下であるべきと明記している。本明細書における一部の実施形態では、バッチの始め、真ん中、および終わりの少なくとも１つ、または２つ、またはそれらの各々において、内容物の均質性のＲＳＤは、５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満であるべきである。本発明の方法および製剤の一部の実施形態では、内容物の均質性の値は、少なくとも２年間にわたり、薬物製品の輸送の間、および保管時に維持される。
【０１７４】
治療における使用
本発明の実施形態は、閉塞性または炎症性気道疾患、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、有効量の上述の乾燥粉末製剤をそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１７５】
１つまたは複数の実施形態では、処置方法は、約０．５〜３％ｗ／ｗのインダカテロールマレイン酸塩、約０．５〜３％ｗ／ｗのモメタゾンフロエート、約０．５〜３％ｗ／ｗの臭化グリコピロニウム、約８９〜９８％のＤＳＰＣ＋ＣａＣｌ２、および約０．１〜１％ｗ／ｗのマレイン酸（緩衝剤として）を含む、３つの活性物を含む乾燥粉末製剤（「トロンボ（trombo）」）を対象に投与するステップを含む。
【０１７６】
１つまたは複数の実施形態では、処置方法は、約０．５〜３％ｗ／ｗのインダカテロールマレイン酸塩、約０．５〜３％ｗ／ｗのモメタゾンフロエート、約９３〜９９％ｗ／ｗのＤＳＰＣ＋ＣａＣｌ２、および約０．１〜１％ｗ／ｗのマレイン酸（緩衝剤として）を含む、２つの活性物を含む乾燥粉末製剤（「コンボ」）を対象に投与するステップを含む。
【０１７７】
１つまたは複数の実施形態では、処置方法は、約０．５〜３％ｗ／ｗのインダカテロールマレイン酸塩、約０．５〜３％ｗ／ｗの臭化グリコピロニウム、約９３〜９９％のＤＳＰＣ＋ＣａＣｌ２、および約０．１〜１％ｗ／ｗのマレイン酸（緩衝剤として）を含む、２つの活性物を含む乾燥粉末製剤（「コンボ」）を対象に投与するステップを含む。
【０１７８】
本発明はまた、閉塞性または炎症性気道疾患、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患を処置するための医薬製造における、上述の乾燥粉末製剤の使用にも関する。
【０１７９】
本発明はまた、閉塞性または炎症性気道疾患、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための上述の乾燥粉末製剤も提供する。
【０１８０】
本発明による疾患または状態の処置は、対症的処置もしくは予防的処置、またはその両方とすることができる。
【０１８１】
本発明が適用可能な、例示的な閉塞性または炎症性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含めた、いかなるタイプまたは起源の喘息が含まれる。喘息の処置はまた、例えば、喘鳴症状を呈し、「乳児喘鳴」（主要な医学上の懸念の確立されている患者カテゴリーであり、初発または早期相喘息患者として今や特定されることが多い）と診断されるか、または診断可能である４歳または５歳未満の対象の処置を包含するものと理解される。（便宜上、この特定の喘息状態は、「乳児喘鳴症候群」と称される）。
【０１８２】
喘息の処置における予防有効性は、症候性発作、例えば急性喘息もしくは気管支収縮性発作の頻度または重症度の低下、肺機能の改善もしくは気道過敏性の改善によって証明されよう。予防有効性は、他の対症療法、すなわち症候性発作が起こった際の症候性発作のための療法、またはそれを制限もしくは中断するよう意図した治療、例えば、抗炎症（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡張の必要性の低下によってさらに証明することができる。喘息における予防的利点は、「モーニングディップ」を起こす傾向がある対象において特に明らかであり得る。「モーニングディップ」は、認識されている喘息症候群であり、相当な割合の喘息患者に共通しており、例えば、約４〜６ａｍの間の時間、すなわち、任意の事前に行われた喘息の対症療法とは通常かなり離れた時間における、喘息発作によって特徴付けられる。
【０１８３】
本発明が適用可能な他の閉塞性または炎症性気道疾患および状態には、急性／成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）（慢性気管支炎、またはそれと関連する呼吸困難を含む）、気腫、および他の薬物療法、特に、他の吸入薬物療法による気道過敏性の増悪が含まれる。本発明は、例えば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性（croupus）、慢性または結核性気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用可能である。本発明が適用可能なさらなる閉塞性または炎症性気道疾患には、いかなるタイプまたは起源の塵肺症（一般的に職業上の肺の炎症性疾患であり、気道閉塞（慢性または急性のどちらか）を頻繁に伴い、繰り返される粉塵吸入によって引き起こされる）（例えば、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症を含む）が含まれる。嚢胞性線維症および非ＣＦ気管支拡張症に伴う気管支拡張症も考えられる。
【０１８４】
本発明の乾燥粉末製剤の実施形態は、喘息、ＣＯＰＤ、またはその両方の処置にとりわけ有用である。
【０１８５】
本発明が適用可能な、例示的な全身性疾患および状態には、以下に限定されないが、肺動脈性肺高血圧症が含まれる。
【０１８６】
単位剤形
本発明はまた、本発明の乾燥粉末製剤を含有する容器を含む単位剤形も提供する。
【０１８７】
一実施形態では、本発明は、約０．５〜３％ｗ／ｗのインダカテロールマレイン酸塩、約０．５〜３％ｗ／ｗのモメタゾンフロエート、約０．５〜３％ｗ／ｗの臭化グリコピロニウム、約８９〜９８％のＤＳＰＣ＋ＣａＣｌ２、および約０．１〜１％ｗ／ｗのマレイン酸（緩衝剤として）を含む、３つの活性物からなる乾燥粉末製剤（「トロンボ」）を含有する容器を含む単位剤形を対象としている。本発明の実施形態では、単位剤形は、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの充填質量を含む。
【０１８８】
一実施形態では、本発明は、約０．５〜３％ｗ／ｗのインダカテロールマレイン酸塩、約０．５〜３％ｗ／ｗのモメタゾンフロエート、約９３〜９９％ｗ／ｗのＤＳＰＣ＋ＣａＣｌ２、および約０．１〜１％ｗ／ｗのマレイン酸（緩衝剤として）を含む、２つの活性物からなる乾燥粉末製剤（「コンボ」）を含有する容器を含む単位剤形を対象としている。本発明の実施形態では、単位剤形は、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの充填質量を含む。
【０１８９】
一実施形態では、本発明は、約０．５〜３％ｗ／ｗのインダカテロールマレイン酸塩、約０．５〜３％ｗ／ｗの臭化グリコピロニウム、約９３〜９９％のＤＳＰＣ＋ＣａＣｌ２、および約０．１〜１％ｗ／ｗのマレイン酸（緩衝剤として）を含む、２つの活性物からなる乾燥粉末製剤（「コンボ」）を含有する容器を含む単位剤形を対象としている。本発明の実施形態では、単位剤形は、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの充填質量を含む。
【０１９０】
容器の例には、以下に限定されないが、カプセル、ブリスター、または金属製の容器密封システム、ポリマー（例えば、プラスチック、エラストマー）、ガラスなどが含まれる。
【０１９１】
容器は、エアゾール化装置に装着することができる。容器は、乾燥粉末製剤を含有し、かつ使用可能な条件において乾燥粉末製剤を提供する、適切な形状、サイズ、および物質とすることができる。例えば、カプセルまたはブリスターは、乾燥粉末製剤と有害に反応しない物質を含む壁を含むことができる。さらに、この壁は、カプセルが開放されて乾燥粉末製剤がエアゾール化されることを可能にする物質を含むことができる。１つまたは複数の型において、この壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール配合ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、アルミホイルなどを１つまたは複数含む。現在上市されている喘息／ＣＯＰＤの治療剤の場合、容器内の充填質量は、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲、好ましくは１ｍｇ〜４ｍｇの範囲にある。
【０１９２】
ホイル−ホイル型ブリスターの使用も考えられる。このブリスター用の適切なホイルの選択は、本明細書における教示を考慮して、当業者の権限内にある。利用されるホイルの性質は、シールの透湿性、ならびに物質が適切なサイズおよび形状のブリスターに形成できるかによって行われるであろう。一実施形態では、粉末は、０．５〜１０ｍｇの間、好ましくは１．０ｍｇ〜４．０ｍｇの充填質量でホイル−ホイル型ブリスターに充填される。
【０１９３】
送達系
本発明はまた、吸入器、および本発明の乾燥粉末製剤を含む送達系も提供する。
【０１９４】
一実施形態では、本発明は、乾燥粉末吸入器、および第１の設計加工された粉末および第２の設計加工された粉末からなる実質的に均質なブレンドを含む吸入用乾燥粉末製剤を含む送達系であって、前記第１の設計加工された粉末が、薬学的に許容される疎水性添加剤に分散している治療活性成分を含有するスプレー乾燥粒子を含み、前記第２の設計加工された粉末が、薬学的に許容される疎水性添加剤から形成され、かついかなる治療活性成分も実質的に含まないスプレー乾燥粒子を含み、前記第１のスプレー乾燥粉末中の活性成分の添加量が、スプレー乾燥されることになる供給原料における活性成分の溶解を制限するだけ十分に多い、送達系を対象とする。
【０１９５】
吸入器
適切な吸入器には、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を含む。いくつかのこのような吸入器には、乾燥粉末をカプセルまたはブリスターに保存し、使用前に患者がカプセルまたはブリスターの１つまたは複数を該装置に装填する、単位用量吸入器が含まれる。他の多回用量用乾燥粉末吸入器には、該用量がホイル−ホイル型ブリスター、例えばカートリッジ、ストリップまたはホイール（wheel）中に事前包装されているものが含まれる。
【０１９６】
好ましい乾燥粉末吸入器には、ＤＩＳＫＵＳ（商標）（ＧＳＫ、ＵＳ６５３６４２７に記載されている）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）（ＧＳＫ、ＷＯ９７／２５０８６に記載されている）、ＧＥＭＩＮＩ（商標）（ＧＳＫ、ＷＯ０５／１４０８９に記載されている）、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ、ＷＯ０５／３７３５３に記載されている）、ＰＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖａｌｏｉｓ、ＷＯ０３／７７９７９に記載されている）、およびＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）（Ｍｅｒｃｋ、ＷＯ９３／００１２３、ＷＯ９４／１４４９２およびＷＯ９７／３０７４３に記載されている）吸入器などの、多回用量用乾燥粉末吸入器が含まれる。
【０１９７】
好ましい単回用量用乾燥粉末吸入器には、ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＵＳ３９９１７６１に記載されている）およびＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、米国特許出願公開第２００７／０２９５３３２号（Ｚｉｅｇｌｅｒら）に記載されている）が含まれる。他の適切な単回用量用吸入器には、米国特許第８０６９８５１号および同第７５５９３２５号に記載されているものが含まれる。
【０１９８】
１日１回の投与を必要とする医薬を送達するために使用するのが、より簡単でより便利と一部の患者が分かる、好ましい単位用量ブリスター吸入器には、Ｇｌｕｓｋｅｒらへの米国特許出願公開ＵＳ２０１０／０１０８０５８において記載されている吸入器が含まれる。
【０１９９】
特に好ましい吸入器は、粉末を流動化して分散するためのエネルギーが患者により供給される（すなわち、「受動型」ＭＤ−ＤＰＩ）、多回用量用乾燥粉末吸入器である。本発明の粉末は、低い最大吸気流量（ＰＩＦ）で効率よく流動化して分散する。その結果、ＰＩＦでの粉末分散の観察される小さな変化は、ＰＩＦの向上に伴って起こる、慣性衝突の増加を効果的に均衡させて、流量非依存性の肺沈着をもたらす。本発明の粉末に流量依存性が観察されないことは、総合的な患者間のばらつきの低減を推進する。適切なブリスターをベースとする受動型多回用量用吸入器には、ＤＩＳＫＵＳ（商標）（ＧＳＫ）、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）（ＧＳＫ）、ＧＥＭＩＮＩ（商標）（ＧＳＫ）、およびＰＲＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｖａｌｏｉｓ）装置が含まれる。
【０２００】
いく人かの患者は、粉末を流動化して分散させるためのエネルギーが、吸入器により供給される「能動型」多回用量用乾燥粉末吸入器を使用することを好むことがある。適切なこのような吸入器には、例えば、ＷＯ９６／０９０８５、ＷＯ００／０７２９０４、ＷＯ００／０２１５９４およびＷＯ０１／０４３５３０に開示されている加圧可能な乾燥粉末吸入器、ならびにＡＳＰＩＲＡＩＲ（商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）吸入器が含まれる。他の能動的装置は、米国特許公開第２００５／０１８３７２４号に記載されている装置などのＭｉｃｒｏＤｏｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なものを含むことができる。好ましい装置は、該装置の能動的構成要素（例えば、圧縮空気、回転翼）によって粉末を均質に分散させるだけではなく、能動的ＤＰＩでは一般的である逆の流量依存性（すなわち、ＰＩＦの低下に伴い、肺沈着が増加する）を生じさせないよう、呼吸プロファイルを標準化するものでもある。
【０２０１】
カプセル
さらなる実施形態および特徴は、一部が以下に続く記載において説明されており、一部は、明細書の検討時に当業者に明らかになるか、または本発明の実施によって学び得る。
【０２０２】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、この実施例は限定と解釈すべきではない。
【０２０３】
実施例において使用される略号への記号表
以下の略号が、実施例において使用される。
【０２０４】
ＡＰＩ    活性医薬成分
【０２０５】
ＤＳＰＣ    ジステアロイルホスファチジルコリン
【０２０６】
ＰＦＯＢ    臭化パーフルオロオクチル
【０２０７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高速液体クロマトグラフィー
実施例
【実施例１】
【０２０８】
インダカテロールマレイン酸塩およびインダカテロールマレイン酸塩＋モメタゾンフロエートのスプレーブレンド乾燥粉末製剤の調製
この実施例では、インダカテロールマレイン酸塩を含有する、本発明の乾燥粉末製剤を、スプレーブレンド法により調製した。これには、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートの固定用量配合剤を含む製剤が含まれる。
【０２０９】
５種のスプレーブレンド製剤（表３および４を参照されたい）を調製し、マルチヘッド型ＨＹＤＲＡ（商標）噴霧器を装備したＮｉｒｏ  ＰＳ−１スケールスプレー乾燥器でスプレー乾燥した。ＨＹＤＲＡ（商標）噴霧器（図３）は、５つの二流体ノズル（図３Ａを参照されたい）を含み、これらの各々は、図３Ｂに概略が示されている、独立液体供給ラインにより制御される。ノズルすべてに噴霧用ガス（圧縮空気）を供給するために、共通のガス用ラインを使用した。乾燥中、噴霧プルームの相互作用を最小化するよう、ノズルの向きを定めた。以下に詳述する５つのロットについて、５つのスプレー用ノズルの３つだけを利用した（フィードラインＡ、Ｂ、Ｃ）。スプレー乾燥した供給原料の組成、および液体流量は表３に詳述している。スプレーブレンド用バルク粉末中のインダカテロールマレイン酸塩（ＩＭ）およびモメタゾンフロエート（ＭＦ）に関する組成も示している。
【０２１０】
ロットＩの場合、フィードラインＡは、６％ｗ／ｗのＩＭ（遊離塩基を基準とする）を含有した。フィードラインＡの上記の残りは、ｍｏｌ：ｍｏｌ比２：１のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２からなった。フィードラインＢおよびＣに関する供給原料は、ｍｏｌ：ｍｏｌ比２：１のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２が１００％であった。総固体添加量は、スプレーブレンドしたロットのすべてについて３０ｍｇ／ｍＬであり、１０：１ｗ／ｗのＰＦＯＢ：添加剤（ＤＳＰＣ、ＣａＣｌ２、トレハロース、マレイン酸ナトリウム）を利用した。スプレーブレンド製剤中の最終的なＩＭ含有量は１．４４％であった。したがって、フィードラインＡ中の薬物添加量は４倍超に増加した。
【０２１１】
ロットＩＩでは、フィードラインＡ中のインダカテロールの濃度は１８％ｗ／ｗであり、フィードラインＢおよびＣからの残りのスプレー乾燥粒子はＡＰＩを含有していないので、スプレーブレンドしたバルク粉末中の濃度は、ちょうど４．１％ｗ／ｗであった。インダカテロールマレイン酸塩が０．２ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有すると仮定した場合、ロットＩＩにおいて利用されるスプレーブレンド法により、供給原料中に溶解したインダカテロールを約８．０％〜１．６％（式１）に低下させる。
【０２１２】
ロットＩＩＩは、５％ｗ／ｗのトレハロースをフィードラインＡに添加したこと以外、ロットＩＩのように製剤化した。トレハロースは、本方法の間に、形成し得るアモルファスＩＭを安定化するために利用される添加剤である。
【０２１３】
ロットＩＶは、２０ｍＭマレイン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）をフィードラインＡに添加したこと以外、ロットＩＩのように製剤化する。マレイン酸ナトリウムを加えて、水へのインダカテロール溶解度を約０．０１ｍｇ／ｍｌ（共通イオン効果）に低下させた。この場合、スプレーブレンドにより、供給原料中に溶解するインダカテロールを約８．０％〜０．１％に低下させた。％溶解のすべてがスプレー乾燥粉末中でアモルファス固体に変換されると仮定すると、スプレーブレンドおよび共通イオン効果によるスプレー乾燥法の間に導入されるアモルファス薬物の割合は、関連する脱アモルファス化ステップを含む標準的な微粉化法の間に導入される量と同等か、またはそれより少ない可能性が高い。
【０２１４】
ロットＶは、ＩＭおよびＭＦの固定用量配合剤を含有する。ＭＦは、フィードラインＢおよびＣにおいて製剤化した。
【０２１５】
【表３】
2016512224.tif 000008
【０２１６】
スプレーブレンド製剤の組成を表４に詳細に記している。これらの製剤は、主に、ｍｏｌ：ｍｏｌ比が２：１のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２（＞９０％ｗ／ｗ）から構成されていることに留意されたい。リン脂質は疎水性添加剤として働き、粒子の表面組成および形態を制御する。リン脂質は、製剤中の増量剤としても働く。
【０２１７】
【表４】
2016512224.tif 000009
【実施例２】
【０２１８】
エマルションをベースとする供給原料に由来するインダカテロールマレイン酸塩およびインダカテロールマレイン酸塩＋モメタゾンフロエートからなるスプレーブレンド乾燥粉末製剤の調製
この実施例では、実施例１において使用した供給原料の調製に関してさらなる詳細を提示する。米国特許明細書ＵＳ６５６５８８５において記載されている方法に従って調製したエマルションをベースとする供給原料から、インダカテロールマレイン酸塩を含有する本発明の乾燥粉末製剤を調製し、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有する本発明の乾燥粉末製剤を調製した。この方法では、微粉化した結晶性インダカテロールマレイン酸塩は、水中油型エマルションの連続相中に分散する。本方法により、疎水性添加剤の多孔層によりコーティングされている結晶性インダカテロール粒子となる。この粒子の形態は、走査型電子顕微鏡（データは図示せず）により確認した。
【０２１９】
それに応じて、ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸ（商標）Ｔ−２５（商標）高せん断ミキサーにより、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびＣａＣｌ２をそれぞれ、熱水（約７０℃）に分散および溶解して、多重ラメラ層リポソームを形成させる。この油相は、臭化パーフルオロオクチル、すなわちＰＦＯＢ（Ａｔｏｆｉｎａ、Ｐａｒｉｓ、フランス）であった。混合しながら、上記のＤＳＰＣ分散液にＰＦＯＢを滴下して加え、粗（ミクロンサイズの）水中油型エマルションを生成させた。このエマルション液滴は、単層ＤＳＰＣにより安定化する。次に、個々に３回の通過について圧１０、１０および２０ｋｐｓｉｇに設定したＡＶＥＳＴＩＮ  Ｃ−５０（登録商標）ホモジナイザーにより、高圧下でこの粗エマルションをホモジナイズした。これにより、微細（サブミクロン）エマルション液滴が生じる。このエマルション液滴の中央径は、通常、０．１μｍ〜１．０μｍの範囲、より典型的には０．３μｍ〜０．６μｍの範囲にある。
【０２２０】
高せん断ミキサーにより、インダカテロールマレイン酸塩添加懸濁液も調製した。この分散液に湿潤剤としてＤＳＰＣを配合し、水中にインダカテロールの懸濁を促進した。ＤＳＰＣを熱水（約７０℃）に加え、次に高せん断ミキサーを用いて混合することにより、ＤＳＰＣ分散液を調製した。次にＩＭの添加前に、このＤＳＰＣ分散液を２〜８℃に冷却した。ロットＩＶの場合、所定量のマレイン酸およびＮａＯＨを添加することによりマレイン酸ナトリウムの緩衝溶液を調製し、ｐＨ５．５を有する溶液にして、次に２〜８℃に冷却した。ロットＩＩＩおよびＩＶについて、このＤＳＰＣ分散液に、インダカテロール添加の前に追加の添加剤を加えた。次に、高せん断ミキサーを使用して、上記の冷却したＤＳＰＣ添加分散液に、インダカテロールを加えた。２〜８℃において薬物を維持する（ＩＭの溶解をさらに最小化するため）冷却処理条件下で、すべてを添加したＡＰＩ懸濁液を調製した。
【０２２１】
ロットＶに関すると、高せん断ミキサー（ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸ（商標）Ｔ−２５（商標））を使用して、モメタゾンフロエート（ＭＦ）添加懸濁液を調製し、微粉化ＭＦを水中に分散した。個々の添加物を２〜８℃に維持した微細エマルションに加えることにより、供給原料を調製した。得られた供給原料を開放ステンレス鋼製容器中、２〜８℃に維持し、オーバーヘッド型ＬＩＧＨＴＮＩＮ（登録商標）実験実用ミキサーにより混合した。微細エマルションを５％ｗ／ｖまたは５０ｍｇ／ｍｌの目標固体濃度まで希釈することにより、フィードラインＢおよびＣに使用したビヒクル供給原料を調製した。
【０２２２】
このプロトコルに使用した噴霧器構造により、３つの非依存性の供給原料流をスプレー乾燥器に供給することが可能であった。これら３つの供給原料流は、以下の通り分割した。
・  供給原料流の１つ（フィードラインＡ）を使用して、インダカテロール含有供給原料をスプレー乾燥した。
・  上記供給原料流の残り２つ（フィードラインＢおよびＣ）は、ビヒクル（ロットＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ）またはモメタゾン含有供給原料（ロットＶ）のいずれかとなる、同じ供給原料を共有した（Ｙ型金具を使用して、流量を等量に分割した）。
【０２２３】
これらの供給原料の比を固定値に維持するため、単軸シャフトにより駆動するマルチヘッド型ペリスタポンプを使用した。単一流量メーターを使用して、フィードラインＢ＋Ｃの全流量をモニターした。単一流量メーターしか利用することができなかったので、フィードラインＡの流量は、固定した期間にわたり送液された供給原料Ａの質量を重量測定により決定することにより求めた。スプレー乾燥条件およびフィードラインの目標比は、機器能力（噴霧器およびマルチヘッド型供給原料用ポンプ）を評価した後に選択した。表３に示される組成に関すると、体積による供給速度の目標比は、約３：１（フィードラインＢ＋Ｃ）：（フィードラインＡ）であった。目標とするスプレー乾燥条件を表５に示す。
【０２２４】
【表５】
2016512224.tif 000010
【実施例３】
【０２２５】
インダカテロールマレイン酸塩およびインダカテロールマレイン酸塩＋モメタゾンフロエートからなるスプレーブレンド乾燥粉末製剤の物理特性の測定
この実施形態では、実施例１におけるスプレーブレンド乾燥粉末製剤のある種の物理化学特性、すなわち一次粒子サイズ、タップ密度および水含有量を測定した。
【０２２６】
図７Ａ〜図７Ｅは、本発明の実施形態のスプレーブレンド粉末の電子顕微鏡写真であり、この粉末は、インダカテロールを含む。この粉末は、表３に従って製剤化したものであり、図７Ａ〜Ｅは、ロットＩ〜ロットＶの順に対応している。この粉末は、エマルションをベースとするスプレー乾燥法に特徴的な、中空の多孔性形態を示す。図７Ａ〜Ｅのスプレーブレンド製剤において、様々な種類の粒子が存在している証拠はない。
【０２２７】
表６は、これらの製剤について測定した物理特性を表す。
【０２２８】
【表６】
2016512224.tif 000011
【０２２９】
スプレー乾燥粉末の一次粒子サイズ分布は、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）により決定した。ＳＹＭＰＡＴＥＣ  ＨＥＬＯＳ（商標）粒子サイズ分析器は、ＡＳＰＩＲＯＳ（商標）マイクロ用量フィーダーおよびＲＯＤＯＳ（商標）乾燥粉末分散用ユニットを装備した。約１０ｍｇの試料の質量をＡＳＰＩＲＯＳに導入した。約１％のトリガー光学濃度（Ｃｏｐｔ）および４ｂａｒの駆動圧を利用した。１０秒の測定期間にわたり、データを採集した。フラウンホーファーモデルを使用する機器ソフトウエアにより、粒子サイズ分布を算出した。試料測定の前に、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨにより供給されている炭化ケイ素参照標準の一次粒子サイズ分布を測定することにより、このシステムの適性を評価した。データは、平中央径（ｘ５０）およびＧＳＤ（ｘ８４．１３／ｘ５０）に関して提示している。ＧＳＤまたは幾何標準偏差は、対数正規粒子サイズ分布の多分散性の尺度である。
【０２３０】
タップ密度は、マイクロスパチュラを使用し、既知の体積の円筒空洞（単軸圧縮（ＵＣセル））を充填するのに必要な粉末の質量を測定することにより決定した。この試料ホルダーを卓上で、おだやかにたたいた。試料体積が低下するたびに、このセルに粉末をさらに加えた。空洞が充填されて、さらにたたいても粉末床がこれ以上詰まらなくなるまで、たたいて粉末を添加するステップを繰り返した。この報告結果は、５回の繰り返しの平均を示している。
【０２３１】
粉末中の水すなわち水分含量は、物質中に含有している、％ｗ／ｗ基準の水量を指す。実施例１のスプレーブレンド乾燥粉末製剤の各々の水含有量は、カールフィッシャー滴定により求めた。
【０２３２】
これらの結果は、粉末の組成が非常に異なっているにもかかわらず、一次粒子サイズ分布は、粉末間で著しく一致したことを示している。このことは、一次粒子サイズ分布が、スプレー乾燥条件によって主に制御され、組成の差異によってではないことを実証している。
【０２３３】
ロットＩＩの乾燥粉末がインダカテロールマレイン酸塩の単一製剤であり、ロットＩＶの乾燥粉末が、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートの配合製剤であるにもかかわらず、ロットＩＩおよびＩＶに由来するスプレーブレンド粉末の物理特性は、かなり一致した。ロットＩＩＩについて留意されるタップ密度の小さな差異は、トレハロースを製剤に添加した結果である可能性が高い。トレハロースは脂質と相互作用し、これにより、表面特性がわずかに改変して、より大きな密度の粒子となる。リン脂質および添加トレハロースを含む単一製剤および固定用量配合剤は、やはり、同等のタップ密度を有する等価な物理特性を示すことも予期されると思われる。このことは、非スプレーブレンド製剤について実証された。
【０２３４】
これらの結果は、粒子中の活性物および添加剤の組成と独立した物理特性を有するスプレー乾燥粒子を実現するという目標は、実施例１のスプレーブレンド乾燥粉末製剤について達成されたことを示している。
【実施例４】
【０２３５】
インダカテロールマレイン酸塩を含有するスプレーブレンド乾燥粉末の内容物の均質性
この実施形態では、実施例１のロットＩＩで調製されたスプレーブレンド乾燥粉末の内容物の均質性を測定した。ロットＩＩは、単一活性成分として、結晶性インダカテロールマレイン酸塩を含有する。
【０２３６】
ロットＩＩに由来するスプレーブレンドインダカテロールを含むバルク粉末を、米国特許明細書ＵＳ２００４／００６０２６５において記載されているドラムをベースとする充填剤を使用して、１．５ｍｇの充填質量で、単位用量ホイル−ホイル型ブリスターに充填した。充填済みブリスターの内容物の均質性は、薬物に特有の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）法により評価した。薬物含有量および分解生成物は、Ｗａｔｅｒｓ２４８７デュアル波長検出器、Ｗａｔｅｒ  ＰＤＡ９９６検出器、およびＷａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  Ｂｕｉｌｄ１１５４ソフトウエアを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５／２７９５ＨＰＬＣシステムにより決定した。含有量および関連物質の分析に関すると、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  ＡＱカラムを使用した。鏡像異性体に関しては、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪ−ＲＨカラムを使用した。各試料について２回の反復回数で分析した。含有量の結果が以下の表７に示されている。
【０２３７】
【表７】
2016512224.tif 000012
【０２３８】
１０回の反復についてインダカテロール含有量測定値の相対標準偏差（ＲＳＤ）はちょうど１．５％である。達成した充填済みブリスターの内容物の均質性により、単一ステップの乾燥／ブレンド法でインダカテロール粒子およびビヒクル粒子の均質ブレンドを実現する上で、本発明のスプレーブレンド法の有効性が確認された。これらのデータはまた、スプレーブレンド中の目標インダカテロール薬物添加量に適合できることも実証している。
【実施例５】
【０２３９】
インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有するスプレーブレンド乾燥粉末の内容物の均質性
この実施形態では、実施例１のロットＶで調製したスプレーブレンド乾燥粉末の内容物の均質性を測定した。このロットは、個別にスプレーブレンドした粒子中に、活性成分として、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有する。
【０２４０】
インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有する粒子を含む、ロットＶに由来するスプレーブレンド乾燥粉末を、１．５ｍｇの充填質量でホイル−ホイル型ブリスターに充填した。充填済みブリスターの内容物の均質性は、実施例４に記載されている逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により評価した。結果が以下の表８に示されている。
【０２４１】
【表８】
2016512224.tif 000013
【０２４２】
各場合において、反復回数１０回のＲＳＤ値が、インダカテロールおよびモメタゾンについてそれぞれ１．４４％および１．６１％であることにより証明される通り、両方の活性成分について、測定された含有量の値の均質性は優れていた。このことは、単一ステップの乾燥／ブレンド法における均質ブレンドを達成する上で、本発明のスプレーブレンド法の有効性が確認された。
【実施例６】
【０２４３】
インダカテロールマレイン酸塩のスプレーブレンド乾燥粉末製剤に関して、ＲＰ−ＨＰＬＣによる放出粉末質量と放出用量との比較
この実施形態では、実施例１のロットＩＩで調製したスプレーブレンド乾燥粉末のエアゾール成績を測定した。より詳細には、知的財産権のある単位用量のブリスターをベースとする受動型乾燥粉末吸入器により送達される粉末の放出粉末質量および放出用量を決定して比較した。この粉末は、単一活性成分としてインダカテロールマレイン酸塩を含有した。
【０２４４】
この乾燥粉末吸入器は、国際特許出願ＷＯ０８／５１６２１に記載されている吸入器であった。ブリスター中の充填質量は１．５ｍｇであった。エアゾール成績は、３５Ｌ／分の流量に相当する、４ｋＰａの圧力低下で評価した。
【０２４５】
粉末の放出粉末質量（ＥＰＭ）および放出用量（ＥＤ）を測定し、これらの結果を以下の表９に示す。
【０２４６】
【表９】
2016512224.tif 000014
【０２４７】
重量測定法によりＥＰＭを決定すると、装置から放出されてフィルター上に捕捉された粉末（インダカテロールおよびスプレー乾燥されるビヒクル粒子を含有するスプレー乾燥粒子）の総質量が測定される。データは、名目充填質量の百分率として表されている。
【０２４８】
このＥＤは、実施例４に記載されている薬物に特有のＨＰＬＣ法により求めた。ＥＤにより、ブリスター中のインダカテロールの申告されている（名目）含有量の百分率として表される、吸入器を出るインダカテロールの質量が測定される。
【０２４９】
これらの結果は、ＥＰＭおよびＥＤ測定値は、本質的に等しいことを示している。このことは、薬物含有粒子および添加剤／ビヒクル粒子は、スプレーブレンド法の間に、十分に混合されたことを示唆している。さらに、これらの結果は、ドラム充填過程の間に、２種の粒子の分離が起こらないことを実証している。
【実施例７】
【０２５０】
インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートからなるスプレーブレンド乾燥粉末製剤に関する、ＲＰ−ＨＰＬＣによる放出粉末質量と放出用量との比較
この実施形態では、実施例１のロットＶで調製されたスプレーブレンド乾燥粉末のエアゾール成績を測定した。より詳細には、知的財産権のある単位用量のブリスターをベースとする受動型乾燥粉末吸入器により送達される粉末の放出粉末質量および放出用量を決定して比較した。この粉末は、活性成分として、インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートを含有した。
【０２５１】
この乾燥粉末吸入器は、国際特許出願ＷＯ０８／５１６２１に記載されている吸入器であった。ブリスター中の充填質量は１．５ｍｇであった。エアゾール成績は、３５Ｌ／分の流量に相当する、４ｋＰａの圧力低下で評価した。
【０２５２】
粉末の放出粉末質量（ＥＰＭ）および放出用量（ＥＤ）を測定し、これらの結果を以下の表１０に示す。
【０２５３】
【表１０】
2016512224.tif 000015
【０２５４】
これらの結果は、重量測定法によるＥＰＭおよび薬物に特有のＥＤ決定は、密接に対応していることを示している。このことは、インダカテロール粒子に富む内容物が、スプレーブレンド法の間に、モメタゾンを含有する粒子と十分に混合されたことを示唆している。さらに、これらの結果は、ドラム充填過程の間に、２種の粒子の分離が起こらないことを実証している。
【実施例８】
【０２５５】
インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートからなるスプレーブレンド乾燥粉末製剤の空気力学的粒子サイズ分布
この実施例では、実施例１のロットＶにおいて調製した、知的財産権のある単位用量のブリスターをベースとする受動型乾燥粉末吸入器により送達されるスプレーブレンド乾燥粉末のエアゾール成績は、その空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）を測定することにより決定した。
【０２５６】
この乾燥粉末吸入器は、国際特許出願ＷＯ０８／５１６２１に記載されている吸入器であった。実験的に求めた名目用量は、２種の薬物について７０±１ｍｃｇであった。ブリスター中の充填質量は１．５ｍｇであった。流量は３５Ｌ／分であり、これは４ｋＰａの圧力低下に相当する。
【０２５７】
ＡＰＳＤは、ＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）により測定した。この粉末について、インダカテロールおよびモメタゾンのステージごとの粉末質量を評価した。統計（平均、標準偏差）は、５回の反復測定に基づく。
【０２５８】
ＡＰＳＤの測定結果が以下の表１１に示されている。
【０２５９】
【表１１】
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【０２６０】
空気力学的粒子サイズ分布を様々なステージ群に分割した。「ＬＰＤ０〜２」とは、ステージ０〜２（質量基準）上に存在する大きな粒子画分を意味する。「ＦＰＤ３〜Ｆ」は、ステージ３〜フィルター上の微粒子用量を指し、「ＶＦＰＤ４〜Ｆ」は、ステージ４〜フィルター上の超微粒子用量を表す。ＮＧＩにおける様々なステージ上のインダカテロールおよびモメタゾンの質量は、薬物に特有のＨＰＬＣ法により決定した。
【０２６１】
これらの結果は、インダカテロールおよびモメタゾンに関するＡＰＳＤは、ステージごとの基準に基づいて非常に密接に一致することを示している。２つの活性成分に関する、ＬＰＤ、ＦＰＤおよびＶＦＰＤの小さな差異は、この粉末が優れたブレンド均質性を有することを示している。さらに、スプレーブレンド粉末に関するＡＰＳＤの優れた一致は、粒子の特性の差異が、２つの粒子間ではごくわずかであることを示している。これは、当然ながら、表面組成および形態が疎水性添加剤（ＤＳＰＣ）により制御されるコア−シェル構造を有するように、粒子が設計されているという点で意図的なものであり、様々なＡＰＩが、該粒子のコアに存在している。
【０２６２】
ステージ３〜フィルター上の２つの活性成分の総沈着量は、測定された名目用量の６６％〜６８％に相当する。健常志願者における先のガンマシンチグラフィー検討に基づくと、インビボでの肺への送達は、名目用量の約５０〜６０％になり、患者間のばらつきは、ちょうど１０〜２０％になることが予期されると思われる。
【実施例９】
【０２６３】
インダカテロールマレイン酸塩を含有するスプレーブレンド乾燥粉末の化学的安定性
この実施例では、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、実施例１において調製したスプレーブレンド乾燥粉末のすべて、およびインダカテロールマレイン酸塩を含有する６つの他のスプレーブレンド乾燥粉末の化学的安定性を、実施例４に記載した通り評価した。
【０２６４】
これらのバルク粉末は、７日間をかけた加速条件（Ｔ＝６０℃）下で評価した。結果を以下の表１２に示す。それらは、分解生成物、すなわち鏡像異性体含有量、および総分解生成物が増加することを示している。
【０２６５】
【表１２】
2016512224.tif 000017
【０２６６】
化学的安定性は、インダカテロールのＳ−鏡像異性体への変換率、およびＨＰＬＣにより観察された総不純物の百分率について定量化する。
【０２６７】
％溶解の推定値は、式１に従って、供給原料の組成に基づいて算出した。インダカテロールの水への溶解度は０．２ｍｇ／ｍｌであり、２０ｍＭマレイン酸緩衝液中では、０．０１ｍｇ／ｍｌである。マレイン酸緩衝液中での溶解度の低下は、共通イオンの添加の結果として起こる、インダカテロールマレイン酸塩の沈殿方向に平衡がシフトする結果である。溶解分画に及ぼすスプレーブレンドの影響は、ロットＩおよびＶＩを比較することにより、はっきりと明らかである。スプレーブレンドしたロットＩでは、全薬物添加量は１．４％であり、依然として溶解分画はちょうど４．９％である。対照的に、単一供給原料ロットＶＩの場合、薬物含有量は、実際により高い（２％）が、溶解分画は１５％に近い。溶解分画が高いほど、鏡像異性体のレベルがかなり高くなり（７．７％対１．８％）、総不純物レベルも高くなる（４．７％対２．７％）。共通イオン効果とスプレーブレンドの両方を利用したロットＶは、試験したロットのなかで最低の溶解分画および最良の化学的安定性を示している。
【０２６８】
表１２に示されている結果は、スプレー乾燥用供給原料中のインダカテロールの溶解分画と、保管時のインダカテロールの化学的安定性の得られた尺度との間に、強力な相関があることを示している。結果を図４にプロットしている。
【０２６９】
図４は、ロットＩ〜ＸＩについて、鏡像異性体、および鏡像異性体（eneatiomer）＋総不純物に対してプロットした、インダカテロールの％溶解を示している。溶解したインダカテロールの含有量の低下に伴い、化学的安定性がかなり改善されたことが注目される。共通イオン（マレイン酸塩）の添加により、塩方向に平衡がシフトし、その溶解度がかなり低下する（共通イオン効果）。これは、インダカテロールの溶解分画を低下させる手段でもある。溶解分画が低い場合、ガラス形成剤（例えば、トレハロース）を添加しても、該粉末中のアモルファス含有量が低いので、添加の恩恵はほとんどない。
【０２７０】
表１２および図４に示されている結果は共に、スプレー乾燥される供給原料に溶解しているインダカテロールの割合と、保管時に生じた化学的安定性との間に有意な相関があることを示している。化学的安定性の低下は、粉末中のアモルファスインダカテロールの割合が増加した結果として起こることが推定される。スプレー乾燥と関連する迅速な乾燥時間（ミリ秒の時間尺度）のために、供給原料に溶解しているいかなるインダカテロールも、スプレー乾燥薬物製品中のアモルファス物質に変換されるであろうことが推定される。不運なことに、薬物添加量が低いため、および現在の分析方法は感度に乏しいため、スプレー乾燥粉末中のアモルファス含有量を定量化するのは不可能である。それにもかかわらず、溶解したインダカテロールが、スプレー乾燥粉末中でアモルファス薬物に変換される可能性は高く、インダカテロールの溶解分画と保管時に観察される生じた安定性の差異との間の相関は、溶解分画／アモルファス含有量／化学的安定性の間に関連性があることに対する追加的な証拠を提示する。
【実施例１０】
【０２７１】
Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）乾燥粉末吸入器中でスプレー乾燥されたインダカテロールマレイン酸塩の設計加工された粉末の肺への送達の予測
実施例１０により、理想的なアルバータ口腔−咽頭を通過してフィルター上に沈着する活性成分の質量測定から、インビボでの期待される平均肺沈着量を予測する。理想的なアルバータ口腔−咽頭モデルは、画像研究から得られた口腔−咽頭の解剖模型の鋳造物に基づいて開発されたものである。このモデルは、口腔−咽頭に対する平均沈着量を得られるよう設計されたものである。「肺用量」は、口腔−咽頭に沈着しない活性成分の質量を表す。
【０２７２】
ＩＭ（ロットＶＩＩＩ）のスプレー乾燥製剤に関するインビトロでの「肺用量」が図５に示されている。設計加工された粉末は、Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）乾燥粉末吸入器により送達される。このＢｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）は携帯型の、装置の負担（resistance）が低い、カプセルをベースとする乾燥粉末吸入器である。これらの結果を、標準的なブレンド技法を使用して製剤化されており、かつ同じ乾燥粉末吸入器を利用する、上市ＩＭ製品（ＯｎＢｒｅｚ（登録商標）吸入用粉末、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｂａｓｅｌ、スイス）からの結果と比較する。設計加工した粉末に関するインビトロでの肺用量は、上記の標準ブレンドの約２倍である。市販のＯｎＢｒｅｚ薬物製品に関して予期される３７％肺沈着は、ＣＯＰＤ患者における本薬物製品に関する以前の薬物動態結果とよく一致する。したがって、これらの結果は、設計加工された粉末に関する肺沈着が、名目用量の約７０％になるべきであることを示唆している。さらに、設計加工された粉末は、直線的用量応答を示す。
【０２７３】
設計加工された粉末製剤（ロットＶＩＩＩ）はまた、流量依存性は最小であることも示している。図６は、Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）乾燥粉末吸入器による流量の関数として、インビトロでの肺用量をプロットしたものを示している。この流量は、３０Ｌ／分〜６０Ｌ／分〜９０Ｌ／分と様々である。Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）吸入器は、負担の低い装置であり、ほとんどの患者は９０Ｌ／分を超える流量を達成することができる。したがって、３０Ｌ／分の流量は、非常に厳密な試験条件に相当する。インビトロでの肺用量は、試験した流量のすべてについて、８０％超を維持する。
【実施例１１】
【０２７４】
Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）乾燥粉末吸入器から送達されるインダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートのスプレーブレンド製剤中の空気力学的粒子サイズ分布
Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）乾燥粉末吸入器からのＩＭおよびＭＦ（ロットＶ）からなる固定用量配合剤の空気力学的粒子サイズ分布を、ＩＭ単一製剤（ロットＩＩ）からの結果と比較した。Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒで得られたＳ３−Ｆ（表１３）からのステージ群について、ＭＭＡＤおよび質量に関する結果を示している。Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）吸入器は、流量６０Ｌ／分で作動させた。充填質量は、約１５０μｇの名目用量を送達するよう調節した。
【０２７５】
ＭＭＡＤおよびＦＰＦＳ３−Ｆは、単一製剤およびコンボ製剤において、ＩＭが一致している。さらに、ＩＭおよびＭＦの送達は、組合せ製品内で一貫している。コンボ製品におけるＩＭおよびＭＦに関するＦＰＦＳ３−Ｆの総合的な偏差は、単一製剤に関して得られた薬物送達から５％未満である。
【０２７６】
【表１３】
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【実施例１２】
【０２７７】
スプレーブレンドにより調製されたインダカテロールマレイン酸塩、モメタゾンフロエート、および臭化グリコピロニウムの組成
６種の追加的なスプレーブレンド粉末のロットを、マルチヘッド型Ｈｙｄｒａ噴霧器を装備したＮｉｒｏ  ＰＳ−１スケールスプレー乾燥器で製造した。ロットはすべて、２：１のｍｏｌ：ｍｏｌ比のジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）：ＣａＣｌ２、および１０：１のＰＦＯＢ：添加剤（ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ２）の質量比を使用して製剤化した。プラセボの供給原料は、ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ２を全固体濃度４．０４％ｗ／ｗで、およびＰＦＯＢと水との質量比を０．６８ｗ／ｗで含んだ。原薬の供給原料は、すべてのロットについて、インダカテロールマレイン酸塩（ＩＭ）、臭化グリコピロニウム（ＧＢ）、およびモメタゾンフロエート（ＭＦ）、ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ２を全固体濃度４．１９％ｗ／ｗで、およびＰＦＯＢと水との質量比を０．５２ｗ／ｗで含んだ。プラセボ、およびこれらの６つのロットの原薬の供給原料の組成は、表１４に詳述している。プラセボおよび薬物の供給原料を、それぞれ約３：１の供給比でスプレー乾燥した。これら２つの供給原料をＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１でスプレーブレンドし、この場合、ブラセボの供給原料は、６３．７〜７５．１ｇ／分の範囲の速度でポンプ注入し、原薬は、２２．５〜２４．９ｇ／分の範囲の速度でポンプ注入した。６つのスプレーブレンドしたロットに関する目標組成は、表１５に一覧表示されている。薬物含有粒子（paticle）は、バルク組成物と比べて、薬物中では５倍超で富んでおり、これにより、溶解性に乏しい薬物（例えば、インダカテロールマレイン酸塩）は、供給原料への溶解分画が低下する。さらに、共通イオンとしてのマレイン酸ナトリウムを添加することにより、インダカテロールマレイン酸塩の溶解度が、０．２ｍｇ／ｍｌ〜０．０１ｍｇ／ｍｌに低下する。総合的に、６つのロットにおけるインダカテロールマレイン酸塩の％溶解は、≒０．１７％（式１を使用して計算）であった。
【０２７８】
【表１４】
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【０２７９】
【表１５】
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【０２８０】
スプレーブレンド粒子製剤は、マルチヘッド型Ｈｙｄｒａ噴霧器を使用して、エマルションをベースとする供給原料からスプレー乾燥する。微粉化インダカテロールマレイン酸塩およびモメタゾンフロエートは、原薬の供給原料の水中油型エマルションの連続相中に分散させる。一方、臭化グリコピロニウム、マレイン酸、クエン酸、および水酸化ナトリウムは連続相に溶解する。共通イオン効果によりインダカテロールマレイン酸塩の溶解度を抑制するため、および該製剤を緩衝化するため、マレイン酸を加えた。マレイン酸は、所望のｐＨにおいて、ほとんどまたはまったく緩衝化能を有していないので、緩衝化剤としてクエン酸をバッチ６−３に加え、ｐＨ４．５に制御する。原薬の供給原料のｐＨはすべて、水酸化ナトリウムを使用して調節した。それぞれ供給比約１：３の４つのノズルを装備したＨｙｄｒａ噴霧器を使用して、原薬の供給原料をプラセボの供給原料と共スプレー乾燥した。供給原料の目標とする組成は、実施例１２（表１４）に記載されている。この製造方法により、疎水性添加剤の多孔層によりコーティングされたアモルファスＧＢ、結晶性ＩＭおよびＭＦを含む粒子となる。
【０２８１】
プラセボの供給原料は、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ−５０、ＩＫＡ−Ｗｅｒｋｅ  ＧｍｂＨ、Ｓｔａｕｆｅｎ、ドイツ）を使用し、溶解ＣａＣｌ２を含有する熱水（約７０℃）中にジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）を分散させることにより調製し、多重ラメラ層リポソームを形成させた。混合しながら、上記のＤＳＰＣ分散液に臭化パーフルオロオクチル（ＰＦＯＢ）を加えることにより、粗（ミクロンサイズの）水中油型エマルションを生成した。この粗エマルションにさらなる水を加え、蒸発損失分を占めるのに必要なエマルション重量を得た。次に、圧２０±３ｋｐｓｉｇの圧力設定で２回、個別に通過させて、この粗エマルションをホモジナイズ（Ｍ１１０  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）することにより、サブミクロンエマルションを生成した。
【０２８２】
原薬の供給原料は、高せん断ミキサー（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ−２５、ＩＫＡ−Ｗｅｒｋｅ  ＧｍｂＨ、Ｓｔａｕｆｅｎ、ドイツ）を使用し、マレイン酸ナトリウム、ＤＳＰＣ、塩化カルシウムおよびＰＦＯＢを含む、水中油型エマルションに、ＩＭおよび／またはＭＦの原薬の結晶を分散することにより調製した。原薬の供給原料はすべて、２〜８℃に維持した。必要な場合、ＧＢを加え、水中油型エマルションの連続相に溶解した。バッチ６−３の場合、クエン酸緩衝液を調製し、ＩＭおよびＭＦの原薬を添加する前に、マレイン酸と一緒に水中油型エマルションに加えた。
【０２８３】
原薬の供給原料に関する水中油型エマルションは、プラセボの供給原料に関する上記と同じ手順および機器を使用して調製した。次に、水中油型エマルションを２〜８ｏＣに冷却した。６−３の場合を除く各バッチについて、所定量のマレイン酸およびＮａＯＨを添加することにより、マレイン酸ナトリウムの緩衝溶液を調製し、ｐＨ３の溶液にして、次に２〜８℃に冷却した。バッチ６−３の場合、所定量のクエン酸およびマレイン酸およびＮａＯＨを添加することにより、緩衝溶液を調製してｐＨ４．５にし、次に２〜８℃に冷却した。
【０２８４】
このプロトコルに使用した噴霧器の構造により、４つの非依存型の供給原料ラインをスプレー乾燥器に供給することが可能であった。これら４つの供給原料流は、以下の通り分割した。
・  原薬の供給原料は、噴霧器の流れ（低流量）の１つに供給した。
・  プラセボの供給原料は、流量を分割するためのカスケーディング（cascading）Ｙ型金具を装備した、残りの３つの噴霧器の流れに供給した（高流量）。
【０２８５】
供給原料がポンプ注入される比を維持するため、２つの独立制御したペリスタポンプを使用した。各供給原料の流量をモニターした。目標とするスプレー乾燥条件を表１６に示す。
【０２８６】
【表１６】
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【実施例１３】
【０２８７】
スプレーブレンドした組合せ物のエアゾール成績
選択したスプレーブレンドしたロットにおけるインダカテロールマレイン酸塩に関するエアゾール成績を表１７に示す。携帯型の受動型乾燥粉末吸入器（Ｔ−３２６）により、粉末を６０Ｌ／分の流量で送達した。この製剤は、ＩＭ単一製剤、そのＭＦとＧＢとの固定用量配合剤、およびＩＭ／ＧＢ／ＭＦからなる３つの組合せを含む。このエアゾール成績は、１０％以下の単一製剤に比べると、固定用量配合剤の場合、微粒子割合（ＦＰＦＳ３−Ｆ）の変動を伴い、単一製剤と固定用量配合剤との間で一致する。
【０２８８】
【表１７】
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【実施例１４】
【０２８９】
ＩＭ、ＭＦおよびＧＢを含むスプレーブレンド製剤の化学的安定性
ＩＭのスプレーブレンド製剤、およびそのＭＦとＧＢとの固定用量配合剤の化学的安定性を表１８に示す。示されているデータは、ＲＰ−ＨＰＬＣにより決定した、３つの原薬の各々に関する主要な分解生成物を示している。スプレーブレンドは、インダカテロールの結晶の性質を維持しており（％溶解＝０．１７％）、保管時の化学分解は最小限である。ＬＯＱをかなり超えるレベルで見られる分解生成物は、インダカテロールに関してピーク５２９だけである。これは、この薬物の鏡像異性体である。この鏡像異性体は、前臨床試験においてもっと高いレベルで認定されており、この分解度は、懸念事項ではない。
【０２９０】
【表１８】
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【実施例１５】
【０２９１】
スプレー乾燥薬物製品の化学的安定性に及ぼす化合物Ｘの水への溶解の影響
この実施例は、本発明のスプレーブレンド法および組成物が、懸濁液をベースとするスプレー乾燥法に適用可能であることを例示しており、この場合、ＡＰＩは、スプレー乾燥される水性供給原中に溶解限度を有する。この実施例では、肺動脈性肺高血圧症を処置するための新規プロスタサイクリンアナログ（化合物Ｘ）がスプレーブレンドされる。化合物Ｘの遊離塩基形態は、水への溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬを有する。ＡＰＩの用量は、１００ｍｃｇの範囲に低下するので、本製剤の薬物添加量もやはり低下しなければならない。これにより、スプレー乾燥される供給原料中にＡＰＩが溶解する。少量（約１％ｗ／ｗ）の化合物Ｘが溶解した場合でさえも、スプレー乾燥薬物製品の化学的安定性にかなりの影響を及ぼし得る。図８は、２週間および４週間の期間にわたり、％溶解の関数として、化合物Ｘに関して観察されるＡＰＩ分解をプロットしたものを示している。図８では、少量のＡＰＩの溶解は、スプレー乾燥薬物製品の化学的安定性に大きな影響を及ぼすことが分かる。％溶解は、供給原料中の薬物含有量および固体含有量の変化により様々である（以下の表１９を参照されたい）。製剤の残りは、ＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２が２：１のモル比である。製剤はすべて、Ｎｏｖａｒｔｉｓの科学者により設計された特別仕様の実験室用スケールスプレー乾燥器でスプレー乾燥した。このスプレー乾燥粉末をこれらの期間にわたり、４０℃／７５％ＲＨにおいて保管した。分解の有意な増大が、０．１％を超える％溶解に関して観察される。したがって、本発明の方法および組成物の一部の実施形態では、活性物の％溶解は、約０．１％未満（約０．０９％、または０．０８％、または０．０７％、または０．０６％、または０．０５％未満など）である。本発明の方法および組成物の一部の実施形態では、４週間後の薬物分解率は約１．５％未満（約１％、または０．９％、または０．８％、または０．７％、または０．６％、または０．５％、または、０．４％、または０．３％、または０．２％、または０．１％未満など）である。
【０２９２】
【表１９】
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【実施例１６】
【０２９３】
スプレー乾燥薬物製品の化学的安定性を維持するための化合物Ｘの製剤のスプレーブレンド
化合物Ｘの安定性を維持する目的で、ＡＰＩの溶解を制限するために薬物添加量２０％および４０％ｗ／ｗで化合物Ｘを含む粒子を、２：１のモル比のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２を含有するＰＵＬＭＯＳＰＨＥＲＥ（商標）のプラセボ粒子と混合する、スプレーブレンド法を開発した。このスプレーブレンド製剤は、２．５％ｗ／ｗという低いＡＰＩ含有量を有した。表２０は、試験したスプレーブレンド製剤に関する組成を提示している。製剤はすべて、特別仕様の噴霧および採集ハードウェアを備えたＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１スケールスプレー乾燥器で調製した。Ｈｙｄｒａ噴霧器を使用して、最大５つの独立した液体供給および噴霧ガス流でスプレーブレンドした。
【０２９４】
【表２０】
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【０２９５】
４０℃／７５％ＲＨにおいて４週間保管した後、全分解量は、試験したすべてのスプレーブレンドについて、０．３５％未満であった。化合物Ｘを含有するノズルが、４０％ｗ／ｗ濃度に維持される製剤の場合、全分解量は０．２０％未満であった。したがって、本スプレーブレンド法は、供給原料へのＡＰＩ溶解を最小化すること、およびスプレー乾燥薬物製品の化学的安定性を維持することに有効であった。
【０２９６】
上記の個々の項目において言及した、本発明の様々な特徴および実施形態は、適宜、必要な変更を加えて別の項目に適用される。結果として、１つの項目中に特定されている特徴は、適宜、別の項目において特定される特徴と組み合わせることができる。
【０２９７】
当業者は、単なる型通りの実験だけを使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができよう。こうした等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されることを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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