(57)【要約】合成の方法は、さまざまなＵＶ吸収化合物を得るために提供される。本方法は大まかには、（ａ）グルタルイミドを還元する又は炭素求核試薬とグルタルイミドを反応させるステップと；（ｂ）ステップ（ａ）が還元である場合、ステップ（ａ）の生成物を酸性環境に曝露して環式アミドを形成するステップと；（ｃ）ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）の生成物を還元して対応するエナミンを形成するステップと；ステップ（ｃ）のエナミン生成物をアシル化するステップとを含む。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、又はその塩を合成する方法であって、
（ａ）グルタルイミドを還元してカルボニル酸素原子の１つをヒドロキシル基に転換するステップ又はグルタルイミドを炭素求核試薬と反応させて環式アミドを形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）がグルタルイミドの還元であるとき、ステップ（ａ）の生成物を酸性環境に曝露して環式アミドを形成するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）の環式アミドを還元して、対応するエナミンを形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）のエナミン生成物をアシル化し、それによって化合物又はその塩を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
化合物が、環式エナミノケトン化合物、又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、式Ｉ
【化１】
2016506374.tif 000031
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルカノイル及びカルバモイルからなる群から選択され、これらの基はすべて、置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルからなる群から選択され、これらの基はすべて、置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から独立に選択され、これらの基はそれぞれ、置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、置換されている又は非置換の５若しくは６員環を形成することができ、
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され、これらの基はそれぞれ、置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、置換されている又は非置換の５若しくは６員環を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルカノイル及びカルバモイルからなる群から選択され、これらの基はそすべて、置換されていても置換されていなくてもよい］
の化合物、又はその塩である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル並びにＣ２〜Ｃ６カルバモイル、ベンジル、ベンゾイル及びフェニルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から独立に選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が、その直鎖及び分枝の形態を含めて、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルからなる群から独立に選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、その直鎖及び分枝の形態を含めて、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルからなる群から独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）オクタン−１−オン及びそれらの酸性塩からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物の酸付加塩を形成するステップをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
酸付加塩が、塩酸塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ａ）が、式ＩＩの化合物を還元して式ＩＩＩの化合物を得るステップ又は式ＩＩの化合物を炭素求核試薬と反応させて式ＩＶの化合物を得るステップ
【化２】
2016506374.tif 000032
［式中、Ｒ２〜Ｒ７は、独立に、請求項１〜１４のいずれか一項で定義した通りである］
を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）が還元である場合、ステップ（ｂ）が、式ＩＩＩの化合物を酸性環境に曝露して形成し、式ＩＶの化合物を得るステップ
【化３】
2016506374.tif 000033
［式中、Ｒ２〜Ｒ７は、独立に、請求項１〜１５のいずれか一項で定義した通りである］を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｃ）が、ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）から式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖの化合物を得るステップ
【化４】
2016506374.tif 000034
［式中、Ｒ２〜Ｒ７は、独立に、請求項１〜１６のいずれか一項で定義した通りである］
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｄ）が、式Ｖの化合物をアシル化して、式Ｉの化合物、又はその塩を生成するステップ
【化５】
2016506374.tif 000035
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、独立に、請求項１〜１７のいずれか一項で定義した通りである］
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）における還元が、水素化アルミニウム還元剤を用いて行われる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｂ）における酸性環境への曝露が、ステップ（ａ）の還元反応の反応混合物の後処理中に行われる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）における炭素求核試薬反応が、有機金属試薬を用いて行われる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
有機金属試薬が、式Ｒ８ＭｇＸ［式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｘはハロゲンである］
のグリニャール試薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｃ）における還元が、水素化アルミニウム還元剤を用いて行われる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
酸化防止剤をステップ（ｃ）の生成物に添加して安定性を改善する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｄ）におけるアシル化が、２０℃未満の温度で行われる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
温度が０℃〜１０℃の間である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
アシル化がアルカノイル化である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｄ）におけるアシル化が、酸化防止剤の存在下で行われる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ａ）のグルタルイミド出発原料が、環式無水物によってジカルボン酸から合成される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
環式無水物を得るためのジカルボン酸の反応が、式ＶＩＩの環式無水物を得るための式ＶＩのジカルボン酸化合物の反応
【化６】
2016506374.tif 000036
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、請求項１〜２９のいずれか一項で定義した通りである］
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式ＶＩＩの環式無水物を、続いて、アミンと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【化７】
2016506374.tif 000037
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、請求項１〜３０のいずれか一項で定義した通りである］
を得る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＩの化合物
【化８】
2016506374.tif 000038
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、請求項１〜３１のいずれか一項で定義した通りである］
を生成する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＩＩの化合物が、式ＩＸの化合物の環窒素での反応によって形成される、
【化９】
2016506374.tif 000039
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、請求項１〜３２のいずれか一項で定義した通りである］
である、請求項１５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
反応が、Ｎ−アルキル化反応である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＩＩＩ
【化１０】
2016506374.tif 000040
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、請求項１〜３４のいずれか一項で定義した通りである］
の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩＩａ
【化１１】
2016506374.tif 000041
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、その直鎖及び分枝の形態を含めて、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから独立に選択される］
の化合物である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法によって合成される場合の、式Ｉの化合物、又はその塩。
【請求項３８】
式Ｉの化合物、又はその塩の合成における、請求項３５又は請求項３６に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
式ＩＩＩの化合物を変換するステップを含む、式Ｉの化合物の合成の方法であって、式Ｉ及びＩＩＩの化合物が、請求項１〜３８のいずれか一項で定義した通りである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、紫外線吸収化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、紫外線吸収化合物の合成の方法、その使用、及びその合成中に形成される新規の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]本明細書中の背景技術に関するすべての参照文献は、かかる技術が豪州又は他の国でよく知られた一般的な知識を構成することを認めるものと解釈すべきではない。
【０００３】
[0003]紫外線（ＵＶ）吸収又はスクリーニング化合物は、サンゴ、藻類及びシアノバクテリアを含めた、さまざまな天然資源から単離されている。化合物、又は、より一般にはそれらの誘導体は、さまざまな用途における潜在的使用について研究されており、日光の有害なＵＶ線から保護することが望ましい。これには、ＵＶ放射線により引き起こされる損傷から利用者の皮膚を保護するための日焼け止め配合物におけるその使用が含まれる。
【０００４】
[0004]最も活性がある天然のＵＶ吸収化合物の中でもとりわけ、マイコスポリン様アミノ酸（ＭＡＡ’ｓ）であり、これは、ピーク吸収が３１０〜３６０ｎｍの範囲であり、吸収係数が合成の日焼け止めの吸収係数に匹敵する化合物のファミリーである。したがって、天然に存在するＭＡＡ’ｓの単離及び特性はかなり注目されており、同様に活性がある誘導体及びそれらの類似体の生成に強い関心が持たれている。
【０００５】
[0005]米国特許第５，３５２，７９３号及び第５，６３７，７１８号では、環式エナミノケトンコアに基づいたＵＶ吸収化合物としてさまざまなＭＡＡ類似体が記載されている。その中で開示された化合物は、ＵＶ吸収剤として有効であるが、これらの化合物を得るために提供された合成経路は、いくつかの精製ステップに長い時間を要すること及び多額の費用に寄与して商業規模でその化合物のいくつかを生成するほど最適な全収率に及ばないことから完全に満足するものではない。これは、これらの化合物の日焼け止めなどの配合物への商品化を制限しており、他の点では、公衆への多大な健康上の利益をもたらし得る。
【０００６】
[0006]例えば、米国特許第５，３５２，７９３号は、テトラヒドロピリジン環系の４位の置換パターンの変形法を提供していない。
【０００７】
[0007]したがって、商業的量、例えば、１００ｇを超える量で、かかる化合物を合成してこれらの生成を可能にする改善された方法を提供することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[0008]本発明の目的は、前述の欠点又は問題のうち１つ若しくは複数を克服する又は改良する、或いは、有用な代替物を少なくとも提供する、ＵＶ吸収化合物を合成する方法を提供することである。
【０００９】
[0009]本発明の他の好ましい目的は、以下の説明から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0010]本発明の第１の態様によれば、化合物、又はその塩を合成する方法であって、
（ａ）グルタルイミドを還元してカルボニル酸素原子の１つをヒドロキシル基に転換するステップ又はグルタルイミドを炭素求核試薬と反応させて環式アミドを形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）がグルタルイミドの還元であるとき、ステップ（ａ）の生成物を酸性環境に曝露して環式アミドを形成するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）の環式アミドを還元して、対応するエナミンを形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）のエナミン生成物をアシル化し、それによって化合物又はその塩を形成するステップと
を含む、方法を提供する。
【００１１】
[0011]適当には、化合物は、環式エナミノケトン化合物、又はその塩である。
【００１２】
[0012]好ましい一実施形態では、環式エナミノケトンは、式Ｉ
【化１】
2016506374.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルカノイル及びカルバモイルからなる群から選択され、これらの基はすべて、置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルからなる群から選択され、これらの基はすべて、は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から独立に選択され、これらの基はそれぞれ、置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、置換されている又は非置換の５若しくは６員環を形成することができ、
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され、これらの基はそれぞれ、置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、置換されている又は非置換の５若しくは６員環を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルカノイル及びカルバモイルからなる群から選択され、これらの基はすべて、置換されていても置換されていなくてもよい］
の化合物である。
【００１３】
[0013]ステップ（ａ）は、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物を得るための、式ＩＩのグルタルイミド化合物の還元又は式ＩＩのグルタルイミド化合物と炭素求核試薬との反応を含むことが好ましい
【化２】
2016506374.tif 000003
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前述の通りである］。
【００１４】
[0014]ステップ（ａ）と全く別々のステップとしてのステップ（ｂ）は、任意選択であり、好ましくは、式ＩＩＩの化合物を酸性環境に曝露して、式ＩＶの環式アミド化合物を得るステップを含む
【化３】
2016506374.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前述の通りである］。
【００１５】
[0015]好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の生成物は、酸性後処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）に曝露して、それによって、ステップ（ｂ）の転換を行う。本方式では、ステップ（ａ）及び（ｂ）はどちらも、段階的なやり方でさらに行われ、単一の反応及び後処理ステップに組み合わされているものと考えることができる。すなわち、本発明は、ステップ（ｂ）が式ＩＩＩの化合物の合成、精製及び単離が完了した後の別々のステップとして行われることに限定されず、それどころか、本出願において特許請求されるステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の生成物、例えば、式ＩＩＩの化合物（その形成後いずれかの時点で）と酸との任意の接触を包含し、それによって、ステップ（ａ）の生成物の脱水された環式アミド類似体、例えば、式ＩＶの化合物を生成する、すなわち、ヒドロキシル基の喪失が行われる。
【００１６】
[0016]一実施形態では、Ｒ７が水素でない場合、炭素求核試薬との反応は、式ＩＩの化合物が式ＩＶの化合物に直接進行することにより行われ得る。
【００１７】
[0017]ステップ（ｃ）は、式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖのエナミン化合物を得るステップを好ましくは含む
【化４】
2016506374.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前述の通りである］。
【００１８】
[0018]好ましい実施形態において、次いで、ステップ（ｄ）を行って式Ｖのエナミン化合物をアシル化して、式Ｉの化合物を提供する
【化５】
2016506374.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前述の通りである］。
【００１９】
[0019]アシル化は、式Ｖのエナミン化合物をアシルハロゲン化物又は無水物と反応させることにより、好ましくは行われる。
【００２０】
[0020]適当には、アシル化は、直鎖若しくは分枝アルキルであるＲ１基を結合させるためのアルカノイル化であることができる。
【００２１】
[0021]式Ｉの化合物は、酸処理ステップにかけて、式Ｉの化合物の酸性塩を形成することができる。
【００２２】
[0022]本発明の第２の態様によれば、式ＩＩＩ
【化６】
2016506374.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前述の通りである］
の新規化合物が提供される。
【００２３】
[0023]Ｒ７は、水素であることが好ましい。
【００２４】
[0024]本発明の第３の態様は、第１の態様の方法によって合成される場合、式Ｉの化合物に存する。
【００２５】
[0025]本発明の第４の態様は、ＵＶ吸収化合物として、第１の態様の方法によって合成される場合、式Ｉの化合物の使用に存する。
【００２６】
[0026]第４の態様の使用は、日焼け止め組成物の構成成分としての使用であることが好ましい。
【００２７】
[0027]本発明の第５の態様は、式Ｉの化合物の合成における又は式ＩＩの化合物を変換するステップを含む式Ｉの化合物の合成の方法における第２の態様の化合物の使用に存する。
【００２８】
[0028]上記の個別セクションで言及した本発明の種々の特徴及び実施形態は、適宜、他のセクションに適用する。その結果、１つのセクションで特定された特徴は、適宜、他のセクションで特定された特徴と組み合わせてもよい。
【００２９】
[0029]本発明のさらなる特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【００３０】
[0030]本発明が容易に理解され、実用的な効果を表すために、好ましい実施形態を、一例として、添付の図を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式Ｉの化合物（Ａ８５５）の改善された合成の一実施形態を表す合成スキームである。
【図２】式Ｉの化合物（Ａ８５５）の改善された合成のさらなる実施形態を表す合成スキームである。
【図３】式Ｉの代替の化合物（化合物３１９）の改善された合成を表す図１のものと類似の合成スキームである。
【図４】図１の合成スキームに示される環式無水物中間体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図１の合成スキームに示される鎖式中間体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６】図１の合成スキームに示されるグルタルイミド中間体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図７】図１の合成スキームに示される環式アミド中間体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図８】図１の合成スキームに示される環式エナミン中間体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図９】図１（化合物Ａ８５５）の合成スキームにおいて形成される生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】図１（化合物Ａ８５５）の合成スキームにおいて形成される生成物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】ＨＰＬＣクロマトグラムによって示される図１（化合物Ａ８５５）の合成スキームにおいて形成される生成物の純度を示す図である。
【図１２】図１（化合物Ａ８５５）の合成スキームにおいて形成される生成物のＵＶ−Ｖｉｓスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
[0043]本発明は、少なくとも一部は、いくつかのＵＶ吸収化合物の合成の大いに改善された方法の開発に基づいている。本明細書中に記載する方法は、類似の化合物のいくつかの以前の合成経路と比較して、精製ステップのより高い全収率並びに数の減少及び／又は単純化に関して利点をもたらす。
【００３３】
[0044]本発明の第１の態様によれば、化合物、又はその塩を合成する方法であって、
（ａ）グルタルイミドを還元して、カルボニル酸素原子の１つをヒドロキシル基に転換するステップ又はグルタルイミドを炭素求核試薬と反応させて環式アミドを形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）がグルタルイミドの還元であるとき、ステップ（ａ）の生成物を酸性環境に曝露して環式アミドを形成するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）の環式アミドを還元して、対応するエナミンを形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）のエナミン生成物をアシル化し、それによって化合物又はその塩を形成するステップと
を含む、方法が提供される。
【００３４】
[0045]適当には、合成の方法は、環式エナミノケトン、又はその塩を合成する方法である。
【００３５】
[0046]好ましい一実施形態では、環式エナミノケトンは、式Ｉ
【化７】
2016506374.tif 000008
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルカノイル及びカルバモイルからなる群から選択され、これらの基はすべて、置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルからなる群から選択され、これらの基はすべて、置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から独立に選択され、これらの基はそれぞれ、置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、置換されている又は非置換の５若しくは６員環を形成することができ、
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択され、これらの基はそれぞれは、置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ５及びＲ６は一緒になって、置換されている又は非置換の５若しくは６員環を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルカノイル及びカルバモイルからなる群から選択され、これらの基はそれぞれは、置換されていても置換されていなくてもよい］
の化合物、又はその塩である。
【００３６】
[0047]適当には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボネート、カルバメート、ヘテロアリール、及びアリールからなる群から選択される置換基で独立に置換することができる。
【００３７】
[0048]式Ｉの化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル並びにＣ２〜Ｃ６カルバモイル、ベンジル、ベンゾイル及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、ベンジル、フェニル、ヘテロアリール及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００３８】
[0049]式Ｉの化合物の特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル（イソアルキルであってもよく、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル並びにヘキシルを含む）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（列挙したアルキル基のアルケン相当物を含む）及びＣ２〜Ｃ６アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ２は、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルを含むＣ１〜Ｃ９アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（イソアルキルであってもよく、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルを含む）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルカノイルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（イソアルキルであってもよく、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルを含む）及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００３９】
[0050]式Ｉの化合物の非常に好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（イソアルキルであってもよく、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルを含む）からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（イソアルキルであってもよく、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルを含む）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル（イソアルキルであってもよく、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルを含む）から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、水素、メチル及びエチルからなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、水素である。
【００４０】
[0051]前の段落に記載の実施形態のうちいずれか１つで定義されたＲ１〜Ｒ７のうちいずれか１つが、その特定の組み合わせが明示的に完全に列挙されたかのように、前の段落に記載の他の実施形態のいずれか１つ又は複数で定義された他のＲ１〜Ｒ７基のいずれかと個別に組み合わせることができることが理解されるべきである。
【００４１】
[0052]特に好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下に示される通り、１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン又は１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）オクタン−１−オン、又はどちらかの化合物の酸性塩である。
【化８】
2016506374.tif 000009
【００４２】
[0053]酸性塩は、塩酸塩、硫酸塩又はスルホン酸塩が好ましく、スルホン酸塩は、好ましくは、アルキル化スルホン酸塩である。
【００４３】
[0054]ここで本明細書において総称的に用いられる専門用語に言及すると、用語「アルキル」とは、例えば、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約９個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約４個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝アルキル置換基を意味する。かかる置換基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。言及される炭素数は、炭素主鎖及び炭素分枝に関するが、任意の置換基に属する炭素原子、例えば、主な炭素鎖に分枝しているアルコキシ置換基の炭素原子は含まれない。
【００４４】
[0055]本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、例えば、２〜６個の炭素原子（分枝アルケニルは、３〜６個の炭素原子である）、好ましくは２〜５個の炭素原子（分枝アルケニルは、好ましくは３〜５個の炭素原子である）、より好ましくは３〜４個の炭素原子を含有する、直鎖のアルケニル置換基を意味する。かかる置換基の例には、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニルなどが含まれる。
【００４５】
[0056]本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、例えば、２〜６個の炭素原子（分枝アルキニルは、３〜６個の炭素原子である）、好ましくは、２〜５個の炭素原子（分枝アルキニルは、好ましくは、３〜５個の炭素原子である）、より好ましくは３〜４個の炭素原子を含有する直鎖のアルキニル置換基を意味する。かかる置換基の例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、イソブチニル、ｔｅｒｔ−ブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００４６】
[0057]構造中の原子数の範囲（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、又はＣ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニルなど）が示される場合は常に、任意の部分範囲又は示される範囲内に入る個別の炭素原子数を用いることができることが特に企図される。したがって、例えば、本明細書で参照される任意の化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノなど）に関して用いられる１〜１２個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２）、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）、１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）、又は２〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ８）の範囲の列挙は、適宜、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び／又は１２個の炭素原子、並びに任意のその部分範囲（例えば、適宜、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜１１個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜１１個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜１１個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子、４〜９個の炭素原子、４〜１０個の炭素原子、４〜１１個の炭素原子、及び／又は４〜１２個の炭素原子など）を包含し、これらを特定して記載する。
【００４７】
[0058]本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」とは、例えば、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素などのＶＩＩＡ基から選択される置換基を意味する。
【００４８】
[0059]用語「アリール」とは、当技術分野で一般に理解される通り、非置換の若しくは置換されている芳香族炭素環式置換基を指す。用語アリールは、平面状であり、ヒュッケル則に従って４ｎ＋２π電子を含む環式置換基に適用されることが理解される。
【００４９】
[0060]用語「ヘテロアリール」とは、１個若しくは複数（特に１〜４個）の非炭素原子（複数可）（特にＯ、Ｎ若しくはＳ）又はその組み合わせを含有するアリール基を指し、このヘテロアリール基は、１個若しくは複数の炭素原子又は窒素原子（複数可）において、アルキル、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、若しくはチエニルと場合によっては置換され、又はヘテロアリール基中の炭素原子が、酸素原子と一緒になってカルボニル基を形成する、或いは、ヘテロアリール基は、フェニル環で場合によっては縮合される。ヘテロアリールには、それだけには限らないが、１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）；１，２位若しくは１，３位に２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、トリアゾール、チアジアゾール）；３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール；１個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｎｅ）、５，６−シクロヘプテノピリジン）；２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリダジン、シンノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ）、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、１，３，５−トリアジン）；及び４個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールが含まれる。
【００５０】
[0061]次に合成の方法を考えると、ステップ（ａ）は、それぞれ式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物を得るために、式ＩＩのグルタルイミド化合物の還元、又は炭素求核試薬とのその反応を含むことが好ましい。ステップ（ａ）が還元ステップである場合、Ｒ７は水素である。ステップ（ａ）が炭素求核試薬、例えば、グリニャール試薬の反応である場合、式ＩＶの化合物は直接得られ、Ｒ７の性質は、求核試薬の性質に依存する。
【化９】
2016506374.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］。
【００５１】
[0062]式ＩＩのグルタルイミド化合物は、市販の材料でもよい。いくつかの供給業者は、示されたＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の位置の１箇所若しくは複数箇所で置換されるグルタルイミドを提供している。グルタルイミド自体及び３，３−ジメチルグルタルイミドは、かかる２例のみである。さらなる実施形態では、以下でさらに論じる通り、本方法は、式ＩＩの化合物の合成を可能にするステップを含むことができる。この方式では、必要とされるが、市販の供給源が判明し得ない任意のグルタルイミドは、合成され、ステップ（ａ）に入れることができる。
【００５２】
[0063]当技術分野で公知である幅広い還元剤を、この還元ステップにおいてうまく使用することができる。しかしながら、この反応の最適化は、用いられる条件に依存しており、以下に論じる通り、これをかなりの実験法によって同定した。
【００５３】
[0064]対応する式ＩＩＩのヒドロキシル化合物へのグルタルイミドの還元は、本合成中、最重要なステップであり、本反応の生成物は、文献中報告されていない新規な化合物を包含する。還元体として水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いてこの変換を行う初回の試みは、主な生成物として大量の開環された化合物が単離されるお粗末な結果となった。ＨＣｌ／ＥｔＯＨの存在下で同様なＮａＢＨ４還元を行うと、開環プロセスが抑制され、（以下でＡ８５５と呼ばれる１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成を試みた場合）少なくとも少量で実現可能になる収率およそ５０％の生成物を得た。しかしながら、反応は、大幅な過剰量のＮａＢＨ４（＞８モル当量）を要し、より大規模な合成に関する安全上の問題となり、強制的に終了させることはできず、したがって、任意の未反応の出発原料のクロマトグラフィーによる除去が必要となる。
【００５４】
[0065]ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて清潔に還元プロセスを行う試みは、（Ａ８５５の合成の場合）達成可能な最大収率がおよそ５０％であり、且つクロマトグラフィーにより除去しなければならなかったかなりの量の出発原料が残り、やはり最適には及ばなかった。反応は、強制的に終了することができたが、このことから、対応するアミンへの生成物の過還元により、収率がより低くなった（およそ３０％）。
【００５５】
[0066]この手法のあと、すべてのグルタルイミド出発原料が、過還元への生成物のかなりの喪失という対価を払って還元され得るに過ぎないため、還元剤としての水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）の使用を研究することを決定した。任意の特定の理論に縛られることを望まないが、ＬｉＡｌＨ４由来のオルガノアルミン酸塩の溶解性がより低いことにより、第１の還元の所望の生成物は、沈殿し、それによって、溶液中の任意の出発原料に対してその反応性が低いことが仮定された。このようにして、出発グルタルイミドのジエチルエーテル溶液をＬｉＡｌＨ４（０．５２モル当量）で処理することによって、所望の生成物のおよそ８０％を単離することが可能になった。
【００５６】
[0067]さらに、酸性後処理を還元に組み込むと、式ＩＶの純粋な化合物を単離するために必要とする水性後処理だけで、（Ａ８５５の場合）収率８９％で（下記の）式ＩＶの脱水されたアミド生成物への転換が可能になった。この方法ステップ（ａ）及び（ｂ）を用いることによって、単一のステップに組み合わせることができ、Ａ８５５の合成についての例で記載した通り、出発グルタルイミドおよそ５６０ｇが、エナミド生成物およそ４４０ｇに変換された。
【００５７】
[0068]ジエチルエーテル反応溶媒をテトラヒドロフランと置き換えて研究し、少量で許容できることが判明した。しかしながら、撹拌させ、反応をクエンチし、検証する（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）と、アルミン酸塩が反応混合物中で単一の大きな塊を形成する傾向があることにより、より大規模な反応は成功しなかった。それに対し、ジエチルエーテルは、粉末を十分に分布させ、均一な撹拌及びクエンチをもたらした。
【００５８】
[0069]したがって、一実施形態では、リチウム、ナトリウム又は水素化カリウムアルミニウムなどの水素化アルミニウムをベースとする還元剤を用いて、ステップ（ａ）の還元を行う。反応はまた、エーテル溶媒、好ましくは非環式エーテル、最も好ましくはジエチルエーテルで行われる。
【００５９】
[0070]ステップ（ａ）の還元の代替的な実施形態では、式ＩＩの化合物は、炭素求核試薬を生成する試薬に曝露して、それによって、非−水素置換基をＲ７の位置で導入することができる。試薬は、グリニャール試薬でも他の有機金属試薬でもよく、パラジウム触媒作用が関与し得る。Ｒ７を非水素にすることが望ましい場合、これは唯一の好ましい手法である。
【００６０】
[0071]ステップ（ｂ）は、好ましくは、式ＩＩＩの化合物を酸性環境に曝露して、式ＩＶの環式アミド化合物を得るステップを含む
【化１０】
2016506374.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前述の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］。
【００６１】
[0072]上記で論じた通り、好ましい実施形態において、ステップ（ａ）の生成物を酸性後処理に曝露して、それによって、ステップ（ｂ）の転換を行い、式ＩＶの化合物を得る。このようにして、ステップ（ａ）及び（ｂ）は、効率的に合わせることができる。後処理は、単一の酸性の水性後処理であり得る。
【００６２】
[0073]この合わせた又はワンポットの反応スキームを、Ａ８５５に関する合成スキームからの抜粋として以下に示す。還元及び酸性化ステップの組み合わせを示す。このスキームがステップ（ａ）における還元によって進行するため、Ｒ７（注釈は付けない）は水素である。
【化１１】
2016506374.tif 000012
【００６３】
[0074]Ｒが非水素置換基である本発明の一実施形態では、その場合は、グリニャール試薬又は類似の有機金属試薬を使用する上記で論じた代替の合成方法は、標準的な技法によって単離することができる式ＩＩＩの中間体化合物なしで、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換させることができる。したがって、ステップ（ｂ）は、Ｒ７が水素である場合、すなわち、ステップ（ａ）が炭素求核試薬を用いる反応ではなく還元である場合にのみ必要であり得るので、任意選択である。
【００６４】
[0075]炭素求核をもたらす試薬は、式Ｒ８ＭｇＸ［式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである］の試薬であり得る。Ｘは臭素であることが好ましい。グリニャール反応が長期に用いられ、反応が十分に理解されているため、必要とされる反応条件及び利用可能なかかる試薬の範囲は、当業者には公知であろう。
【００６５】
[0076]ステップ（ｃ）は、好ましくは、式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖのエナミン化合物を得るステップを含む
【化１２】
2016506374.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］。
【００６６】
[0077]再度、広範囲の市販の還元剤は、この変換を達成するために用いるのに適していることもある。しかしながら、リチウム、ナトリウム又は水素化カリウムアルミニウムなどの水素化アルミニウムをベースとする還元剤の使用は、特に有用であることが判明している。水素化アルミニウムリチウムは、非常に好ましい。再度、エーテル溶媒、特にジエチルエーテルもやはり好ましい。
【００６７】
[0078]Ａ８５５についての例に記載の通り、この反応が行われた場合、エナミン化合物の収率を９５％得ることが判明した。Ａ８５５への経路を生成するある特定の生成物が、周囲条件下で比較的不安定であり、そのため、最善の手法によって、分解を避けるため遅延を最小限にして本方法の次の段階にこれを移行することが見出されたことに留意した。エナミンは、重大な分解もなく、不活性な雰囲気下で冷凍庫に１週間以上貯蔵することができる。溶媒を除去する前に、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を比較的少量、例えば、約５ｗｔ％未満、好ましくは約４ｗｔ％未満、より好ましくは約３ｗｔ％未満、さらにより好ましくは約２ｗｔ％未満、さらにより好ましくは約１ｗｔ％を、式Ｖの形成された化合物の粗反応混合物に添加することによって上記反応を行った場合、最終生成物の安定性を改善することも見出された。
【００６８】
[0079]次いで、最後に、ステップ（ｄ）を行って、好ましくはアシルハロゲン化物又は無水物と反応させることにより、式Ｖのエナミン化合物をアシル化（アルカノイル化）させて式Ｉの化合物を生成する
【化１３】
2016506374.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］。
【００６９】
[0080]記載された合成経路の全収率は、ステップ（ｄ）で達成された収率によって非常に影響されることもあり、大抵、式Ｖの化合物の品質により変わりやすいと同定された。重大な分解が回避されるべきである場合、たとえ精製を実施することができたとしてもごくわずかであることが判明した。この場合では、Ａ８５５の合成中、ステップ（ｄ）の反応後のシリカパッドからの溶離による精製によって、ＨＰＬＣ純度が＞９７％の材料の収率をおよそ８５％得た。必要な場合には、第２のシリカパッドからの溶離によって、ＨＰＬＣ純度およそ９９％で収率７５％の生成物を得た。
【００７０】
[0081]温度制御は、本反応の収率及び生成物純度の最適化に重要であることが判明した。付加相中で反応温度を５℃未満に維持するのに失敗すると、反応混合物が高度に着色され、収率及び生成物純度が有意に低下する。
【００７１】
[0082]したがって、好ましい実施形態において、ステップ（ｄ）の反応を、約２０℃未満、例えば、０℃〜２０℃の間、好ましくは約１５℃未満、例えば、０℃〜１５℃の間、より好ましくは約１０℃未満、例えば、０℃〜１０℃の間、さらにより好ましくは約５℃未満、例えば、０℃〜５℃の間の温度で行う。実際の作業温度には、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃及び５℃が含まれる。
【００７２】
[0083]上記の量（例えば、約１重量％）で少量のＢＨＴが反応混合物に加えられた場合、最終生成物の安定性に有益であることも判明した。この酸化防止剤を使用すると、標準条件下で観察することができる１種若しくは複数の不純物の形成を減らす又は除くことが判明した。
【００７３】
[0084]アシル化剤は、広範囲の市販の酸ハロゲン化物又は酸無水物から選ぶことができる。Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社のカタログ並びにかかる利用可能な化学薬品の他のオンライン及びハードコピーデーターベースは、参照供給源を提供しており、そこから、所望のＲ１部分を提供する試薬を選ぶことができる。例えば、Ｒ１をエチルとして選ぶ場合、塩化アシルを試薬として用いることができる。反応後に所望のＲ１部分を形成するために適当な酸ハロゲン化物若しくは無水物相当物が市販されていない場合、その場合は、直ちに使用するためにこれらの試薬を合成することは当技術分野で知られている。そのようなものとして、非常に広範囲の試薬が使用可能であり、そのため、Ｒ１部分は特に限定されない。
【００７４】
[0085]式Ｉの化合物のいくつかを用いて、例えば、以下に示される１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを用いて、貯蔵の延長期間に安定性の問題を観察した。
【化１４】
2016506374.tif 000015
【００７５】
[0086]この問題の解決並びに輸送の容易性及び長期間の貯蔵を可能にするための解決策として、化合物の酸性塩を作製することを決定した。上記化合物のいくつかの酸性塩の合成を、アスコルビン酸、ケイ皮酸、４−アミノ安息香酸及び塩酸を用いるものを含めて試みた。こうした中で、化合物の塩酸塩への転換は最も成功した。
【００７６】
[0087]１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの塩酸塩の形成は、いくつかの手法により達成することができ、その中の実用的な一例は、塩化水素のエーテル溶液での化合物のエーテル溶液の処理である。これによって、混合物から１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの塩酸塩をゴムとして沈澱させる。次いで、オフホワイトの固形物が形成されるまで、沈殿したゴムは酢酸エチルと共に加熱することができる。次いで、この固形物は、均一なサイズに粉砕され、液体が加熱においてさらに任意の呈色を発現しなくなるまで、さらに２バッチの酢酸エチルで加熱することができる。これによって、貯蔵の延長において分解しない非常に安定した生成物を得る。次いで、塩酸塩は、炭酸水素ナトリウムなどの水溶性の塩基と石油エーテルとの間で分配することによって、もとの遊離塩基に容易に変換することができる。１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン材料は、ＨＰＬＣ純度１００％を示す淡黄色の液体であった。より大規模に、懸濁された塩を酢酸エチルで反復して洗浄することにより不純物を除去することで、連続的な抽出方法を使用することにより、より効率的に実現し得ることが想像される。
【００７７】
[0088]１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの塩酸塩は、λｍａｘが遊離塩基と本質的に同一であるＵＶスペクトル（塩３０６ｎｍ対遊離塩基３０７ｎｍ）を示した。この観察が、ＵＶ測定を行うために用いられる希薄メタノール溶液中の塩の不均化反応の結果でないことを保証するために、非プロトン性溶媒（ＴＨＦ）中で分析を繰り返し、類似の結果を得た（塩２９８ｎｍ対遊離塩基２９９ｎｍ）。真空乾燥器中で５０℃で７日間塩の試料を加熱して、安定性を証明した。この後、材料の色又は臭いの識別可能な変化はなく、一方、遊離塩基生成物を分解すると、最終的に特徴的な強力な匂いを生じた。同様に、加熱した塩試料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの変化はなかった。
【００７８】
[0089]この観察によって、式Ｉの化合物についての長期間の貯蔵媒体として、さらに、類似の吸光度特性の証拠を示すＵＶ吸収化合物そのものとして、より安定した塩を用いることが可能になる。塩は、遊離塩基に対する水の溶解性を高め、このことは、いくつかの配合物中で、やはり有利であり得る。式Ｉの化合物の塩が、いくつかの日焼け止め配合物について水にあまりに溶けやすいことが見出される場合、その場合、これは、式Ｉの化合物をより親油性にすることにより又は用いられる酸を変えて塩を形成する、例えば、塩酸塩若しくは硫酸性塩の代わりにアルキル化スルホン酸性塩を生成することにより軽減することができる。
【００７９】
[0090]式Ｉの最終化合物の精製が塩形成により達成することができ、クロマトグラフィーによる精製の必要性が完全に避けられることが、塩形成のこの手法のさらなる及び重要な利点である。すなわち、アシル化ステップにより得られた粗反応生成物の精製は、単一のろ過及び洗浄ステップによる化合物の酸性塩、例えば、塩酸塩、及びその後の収集物の形成により達成することができる。続いて、必要な場合には、塩は、上記で論じた通り、遊離塩基に容易に変換することができる。その他の場合では、式Ｉの化合物の精製は、前述の通り、１又は２段階のクロマトグラフィーのろ過ステップを必要とし得る。塩形成による精製は、クロマトグラフィーのプロセスに比較して、最終生成物をより清浄にすることに加えて、大規模に実行するのにかなり安価であり、さらなる利点が得られることが予想されるであろう。
【００８０】
[0091]したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の新規な酸付加塩の状態にあり得る。塩は、塩酸塩であってもよく、前述した通り、驚くべきことに有効な長期間の安定性を示すだけでなく、遊離塩基とほぼ同一のＵＶ吸収性を維持し、それによって、日焼け止め組成物などのＵＶ吸収組成物に使用することが可能である。式Ｉの化合物の好ましい酸付加塩は、１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６，−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン又は１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）オクタン−１−オンの塩酸塩である。
【００８１】
[0092]これまでに記載した第１の態様の合成の方法は、式ＩＩのグルタルイミド化合物を使用して開始する。上記で論じた通り、正確な置換パターンを有するグルタルイミドは、市販ではないこともあり得、又は大規模な合成を行う場合、十分な量は、確実に入手することができないことも単純にあり得る。こうした理由のため、いくつかの実施形態では、第１の態様の方法は、式ＩＩの化合物の合成に至る、以下に記載のステップの１つ又は複数を含み得る。
【００８２】
[0093]出発原料は、単一の市販の置換された式ＶＩのジカルボン酸であってもよく、これは、以下のステップ（ｉ）に示すようにして環化して、式ＶＩＩの環式無水物が得られる
【化１５】
2016506374.tif 000016
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］。
【００８３】
[0094]式ＶＩの化合物は、比較的単純なジカルボン酸であり、そのうちの多くは、市販されており、又は公知の方法を用いて合成することができる。したがって、選ばれたＲ３〜Ｒ６基に関して幅広く柔軟に利用可能である。Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社のカタログは、多くのかかるジカルボン酸へのアクセスを提供している。
【００８４】
[0095]比較的大幅な過剰量の無水酢酸（およそ３．５モル当量）を用いて、反応を最初に行い、これは長期にわたる蒸留を必要とし、その後、再結晶して、純粋な形態で式ＶＩＩの化合物を得る。これにより、有用な生成物の収率８９％を得られたが、後処理に要する時間及び労力は、反応が大規模な作業に対して到底理想的とは言えなかったことを意味した。この変換は、４倍の過剰量の塩化チオニルを用いて達成することもできた。
【００８５】
[0096]要求される収率及び精製の労力の点からこの反応の効率を改善する試みにおいて、連続流通条件の使用を試みることに決定した。連続流通処理のための流通反応器は、通常、管状の又はマイクロ流体チップに基づいた系であり、試薬は、フラスコ又は大型タンク（バッチ反応器）中ではなく連続的な流れで、異なる時点で管の中に投入される。管の寸法が小さく、自動化を組み込んでいるため、十分に定義された温度、圧力、及び反応時間は達成される。これは、スケールアップの容易性、高い再現性、迅速な混合及び熱伝達並びに反応器の体積がより小さく、有害な中間体を封じ込めることによる本質的に改善された安全性など、実際上、利点を提供することができる。
【００８６】
[0097]実験によって、式ＶＩのジカルボン酸（Ａ８５５の合成の場合には、これは３，３−ジメチルグルタル酸であった）の式ＶＩＩの所望の無水物への迅速な変換を可能にした連続流通系が開発された。Ａ８５５の合成では、これは、定量的な収率及び高処理で達成された。過剰量がはるかに小さい無水酢酸を用いて、連続流通条件（１．２モル当量対３．５モル当量）によるこの変換を行うことができるため、純粋な生成物を得るために要する唯一の単離は、残留溶媒の蒸発であった。この方法を用いて、３，３−ジメチルグルタル酸７５０ｇを、３，３−ジメチルグルタル酸無水物およそ６６９ｇに変換した。この場合には、前述した通り、３，３−ジメチルグルタル酸無水物生成物（ＣＡＳ＃  ４１６０−８２−１）は市販されており、製造工程の起始点となり得るが、一方、これは，出発酸のおよそ２倍高価である。さらに、市販用の無水物の分析では、重大な不純物の存在を示すこともあり得る。したがって、このような単純な方式で高収率若しくは実際に定量的な収率で環式無水物を合成する能力は、明らかに有利である。
【００８７】
[0098]したがって、好ましい一実施形態では、ステップ（ｉ）は、バッチ式合成ではなく連続流通条件下で行った。
【００８８】
[0099]次の段階は、式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの環式無水物の反応である。これを、ステップ（ｉｉ）として以下に示す
【化１６】
2016506374.tif 000017
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］。
【００８９】
[00100]この反応は、溶媒なしの方法として行うことができるが、研究によると、これは大規模な処理に適していないことが示された。反応中の初回の小規模バッチ研究では、収率が高いが、非常に発熱性であり、反応が大規模で制御することができる容易性について安全上の問題を生じることが示された。非常に希薄な反応条件及び外部冷却に頼ることを避けるため、連続流通方法を工夫し、反応をさらに容易に制御し、大規模で安全に行うことを可能にした。生成物の工業的量又は商業的量を実現するために反応が行われる場合、このことは異なる利点をもたらす。
【００９０】
[00101]このようにして、無水物出発原料のＤＣＭ溶液、又は出発原料の溶解性に基づいて容易に決定することができる別の適当な溶媒を、アミンのＤＣＭ溶液、又は他の適当な溶媒と混合し、合わせた流れを３分間５０℃まで加熱したひと続きのコイルに通した。次いで、溶離液の流れを希薄ＨＣｌ溶液で洗浄して任意の過剰量のアミンを除去し、溶媒を真空中で除去して、Ａ８５５の合成中、収率９９％の生成物を得た。この方法を用いて、３，３−ジメチルグルタル酸無水物６６４ｇを、対応するグルタルイミド生成物９８９ｇに変換した。
【００９１】
[00102]したがって、ステップ（ｉｉ）の反応は、バッチ操作条件下ではなく連続流通下で好ましくは行う。式ＶＩＩの化合物との反応のために選ばれるアミンは、式Ｉの化合物最終生成物において望まれるＲ２部分に基づいて選ばれる。非常に広範囲の第１級アミンは、市販されている及び／又は容易に合成することができ、それによって、Ｒ２基は非常に幅広く選択される。したがって、この位置における化学は、特に制限されない。
【００９２】
[00103]ステップ（ｉｉ）の反応は、１０℃〜８０℃の間、好ましくは、２０℃〜７０℃の間、より好ましくは３０℃〜６５℃の間、さらにより好ましくは約４０℃〜約６０℃の間の温度で行うことができる。選ばれた最終温度は反応物に依存し、大方の場合、溶媒は反応中に用いた。
【００９３】
[00104]式ＩＩの化合物を生成することにおける最終ステップは、以下に示され、式ＶＩＩＩのペンタン酸を環化して、式ＩＩの環式グルタルイミドを得るステップ（ｉｉｉ）を含む
【化１７】
2016506374.tif 000018
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］。
【００９４】
[00105]ステップ（ｉｉ）と同様に、この反応は、溶媒なしの方法として行うことができるが、研究によると、これは大規模な処理に適していないことが示された。マイクロ波加熱を用いたＡ８５５の合成中の初回の小規模バッチによる実験では、塩化チオニルの存在下で１０分間８０℃まで出発原料のＣＨＣｌ３溶液を加熱することにより変換を行うことができることが示された。複数の小規模のマイクロ波反応の必要性又は密封された大量の容器の潜在的に危険な使用を避けるため、初回のマイクロ波実験観察に基づいて連続流通反応を開発した。
【００９５】
[00106]したがって、出発原料のＣＨＣｌ３溶液を塩化チオニルのＣＨＣｌ３溶液と混合し、合わせた試薬の流れを１０分間９５℃まで加熱したひと続きの反応器コイルに通した。水性後処理後、生成物グルタルイミドを、収率９７％で得た。このようにして、出発５−（イソブチルアミノ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸９２４ｇを変換して、Ａ８５５の合成中、生成物グルタルイミドおよそ８４４ｇを得た。さまざまな他の溶媒が、本ステップのために有用であると予想され、用いられた特定の出発原料の溶解性に基づいて選ぶことができる。
【００９６】
[00107]したがって、ステップ（ｉｉｉ）の反応は、バッチ操作条件下ではなく連続流通下で好ましくは行われる。環化を行うために選ばれた反応物は、さまざまな脱水剤から潜在的に選択することができる。例えば、種々の無水物及び特定の強酸又は酸ハロゲン化物が、適当であり得る。好ましい脱水剤は、塩化チオニルである。
【００９７】
[00108]ステップ（ｉｉｉ）の反応は、１０℃〜１００℃の間、好ましくは４０℃〜９５℃の間、より好ましくは６０℃〜９０℃の間、さらにより好ましくは約７０℃〜約８５℃の間の温度で行うことができる。選ばれた最終温度は反応物に依存し、大方の場合、溶媒は反応中に用いた。
【００９８】
[00109]３００ｇスケールでＡ８５５を生成するために用いた合成スキーム全体を図１に示す。上記で論じた通り、このスキームは、ステップ３の後、購入した式ＩＩのグルタルイミド出発原料を用いて、単純に開始することができる。しかしながら、特に、Ａ８５５生成物の大量の合成の場合、全収率、安全性及び労働強度に関して、式ＶＩのジカルボン酸で開始することを示したスキームに従うことが有益である。全収率は、８２重量％であり、これは、Ａ８５５各１００ｇに対して、出発酸１２２ｇ（又は無水物１０８ｇ）が必要とされることを意味する。
【００９９】
[00110]本方法を短縮するためのさらなる範囲がある。図１に示される第１の３つの段階は、単一の連続流通方法に合わせることに適用することができる。さらに、以下の２つのＬｉＡｌＨ４還元ステップは、第１の還元後処理より得られたエーテル溶液を第２のＬｉＡｌＨ４溶液に加えることにより合わせることができる、それによって、溶媒除去ステップを回避する。
【０１００】
[00111]ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）で概説した手法に変わる、式ＩＩの化合物の合成に対する手法において、本方法は、式ＩＸのグルタルイミドのＮ−アルキル化であるステップ（ｉａ）を包含することができる
【化１８】
2016506374.tif 000019
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に、前もって記載した通りである］。
【０１０１】
[00112]式ＩＸの化合物は、市販されているものであっても、前述のステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に概説された方式に類似の方式で合成されていてもよいが、アミンによって窒素上にＲ２基を早期に導入しない。
【０１０２】
[00113]触媒の１８−クラウン−６の存在下で塩基として炭酸カリウムを用いて、臭化イソブチルとの３，３−ジメチルグルタルイミド（ＣＡＳ＃  １１２３−４０−６）のアルキル化について研究を行った。これらによって、反応時間を延長した（６６時間）にもかかわらず、加熱してトルエンで還流した後に、所望の生成物の収率およそ８５％を得た。したがって、好ましい経路ではないが、ステップ（ｉａ）の手法は、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）の１つ若しくは複数と組み合わせて又はこれらの置き換えとして有用であり得る。Ｎ−アルキル化は、非第３級有機ハロゲン化物試薬の使用に限定することができる。ｔｅｒｔ−ブチル基などの第３級基でアルキル化することが望ましい場合、その場合、例えば、光延反応は、アルキル化試薬として適切なアルコールの使用を用いた所望の結果をもたらし得る。
【０１０３】
[00114]ステップ（ｉａ）で開始するＡ８５５の合成に関する合成スキームを図２に示し、変換２、３、４及び５は、すでに前述した通りであり、図１で示した通りである（ステップ２及び３は組み合わされる、すなわち、図１中の「ワンポット」）。
【０１０４】
[00115]第１の態様の合成の方法はまた、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）オクタン−１−オン（以後、化合物３１９という）の合成に適用されている。本合成スキームを図３に示す。再度、示されるステップは、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）及び（ａ）〜（ｄ）ですでに前述されたもの、並びにその変形法及び代替法に直接対応し、類似の条件で適用可能である。異なる点は、Ａ８５５のものと異なるＲ２部分を生成するための図３の変換２のアミンの性質と、より長鎖のＲ１基を生成するための最終の変換で用いられる酸塩化物の性質においてである。
【０１０５】
[00116]したがって、本明細書に記載した合成の一般的な方法は、従来技術の手法に勝る、さらにＡ８５５の合成を対象とする手法にすら勝るいくつかの利点を有する。例えば、米国特許第５，６３７，７１８号は、実施例１、実施例２５及び実施例２６に記載する通り、主な３つの合成経路を例示している。さらに、この特許では、α−ジヒドロピラノンから開始する最終化合物の経路を挙げているが、実際にはこの経路を例示していない。ＩＣＩは、記載した経路を発表した（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３年、２３巻、２３５５頁）。
【０１０６】
[00117]第１に、米国特許第５，６３７，７１８号の実施例１に示した経路の場合、出発原料は、容易に利用できず、２つのステップで合成しなければならないであろう。これには、毒性の試薬酢酸第二水銀の使用が伴う。さらに、ＨＢｒ基を付加することを要し、これは、大規模において頑健性がない可能性がある。このステップの試験において、関連するＨＢｒ基の付加について困難に遭遇した。重要なことに、本方法の全収率は、最適な収率に及ばない。中間体を蒸留し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて最終生成物を精製する必要があるため、潜在的な収率不足及び面倒な処理がある。カラムクロマトグラフィーを用いても、最終産物の純度は最適でない。
【０１０７】
[00118]米国特許第５，６３７，７１８号の実施例２５に示された経路の場合、いくつかの問題があり、これらの問題は、ＩＣＩによるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３年、２３巻、２３５５頁にも記載されている。比較的短い合成経路、全収率は、せいぜい中程度（３０〜４０％）であり、第３級アミンをエナミンに転換すると、収率が中程度になり、「非常に過剰な量の潜在的に有害な材料、酢酸第二水銀（４〜４．５当量）及び硫化水素ガスの使用、その後の過剰な水銀試薬の除去のための時間のかかる後処理を要することから、実用的でないことが証明された」。さらに、蒸留による中間体の精製を必要とする。さらに、無水物をイミドに転換するために、過剰な無水酢酸が用いられた。この経路もまた、酸化還元化学の点から効率が悪い。イミドは、第３級アミンに完全に還元され、次いで、これをエナミンまで酸化しなければならない。
【０１０８】
[00119]米国特許第５，６３７，７１８号の実施例２６に示された経路は、実施例１の中間体を生成する代替の手法である。これは、長期にわたる合成であり、出発原料は、もはや容易に利用できない。全収率は、長期にわたる合成の経過に伴って配合が喪失することにより、最適には及ばない。再度、最終生成物のクロマトグラフィーであるように、中間体の蒸留を要する。スケールアップした方法においてこの作業の再現を試みる上で、ステップの多くをスケールアップする際にかなりの困難に遭遇した。特に、ＨＢｒ基の付加及びＲｏｓａｍｕｎｄ還元ステップをスケールアップすることに関して困難が見られた。
【０１０９】
[00120]本発明の第２の態様によれば、式ＩＩＩ
【化１９】
2016506374.tif 000020
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記の式Ｉの実施形態のいずれか１つ又は複数に前もって記載した通りである］
の新規化合物が提供される。
【０１１０】
[00121]式ＩＩＩの化合物は、以下に示す式ＩＩＩａ
【化２０】
2016506374.tif 000021
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、これには、その直鎖及び分枝の形態を含めて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルが含まれる］
の化合物であることが好ましい。
【０１１１】
[00122]図１及び２に示される合成スキームから見てわかるように、式ＩＩＩの化合物は、本合成手法において最重要な中間体である。非常に好ましい一実施形態では、式ＩＩＩ若しくは式ＩＩＩａの化合物は、以下に示す通り、６−ヒドロキシ−１−イソブチル−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン又は１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンである。
【化２１】
2016506374.tif 000022
【０１１２】
[00123]本発明の第３の態様は、第１の態様の方法によって合成される場合、式Ｉの化合物に存する。本方法は、ジカルボン酸、グルタルイミド又は環式無水物から開始することが示される経路のいずれかを含むことができる。
【０１１３】
[00124]本発明の第４の態様は、ＵＶ吸収化合物として第１の態様の方法により合成される場合、式Ｉの化合物の使用に存する。かかる化合物は、非常に有効なＵＶ吸収若しくは遮断剤であり、そのため、塗布用配合物又は種々の材料適用などにおいて、日光のＵＶ線からの保護が重要である場合の適用に有用であり得る。特に、化合物は、日焼け止め配合物中のＵＶ遮断剤として有効である。
【０１１４】
[00125]第４の態様の使用は、日焼け止め組成物の構成成分としてであることが好ましい。式Ｉの化合物は、水、種々の乳化剤及び界面活性剤を含めた、標準的な配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）の範囲で、日焼け止め組成物中に存在し得る。
【０１１５】
[00126]本発明の第５の態様は、式Ｉの化合物の合成における又は式ＩＩＩの化合物を変換するステップを含む式Ｉの化合物の合成の方法における第２の態様の化合物の使用に存する。
［実験］
Ａ８５５（１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン）の合成
Ａ８５５の合成についての合成スキームを図１に示し、グルタルイミド化合物は、環式アミドに直接進行することを示す（すなわち、中間体ヒドロキシル含有化合物は、合成のワンポットの性質により表示されない）。
【０１１６】
【化２２】
2016506374.tif 000023
[00127]３，３−ジメチルグルタル酸（３７５ｇ、２．３４ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解して全溶液の容積９３５ｍＬを得、無水酢酸（２６５ｍＬ、２．８１ｍｏｌ）で処理した。次いで、１１０℃まで加熱し、８バールの耐酸性背圧調整器に取り付けた一連の４×１０ｍＬ反応器コイル（ＰＦＡ管、内径１ｍｍ）を通して１０ｍＬ／分の速度で溶液をポンプ輸送した。合わせた溶離液を真空中で蒸発させ、トルエンを加え（１００ｍＬ）、混合物を再度蒸発させて、無色の固形物（３３５．０ｇ、１００％）として表題化合物を得た。
本化合物についてのプロトンＮＭＲスペクトルを図４に示す。スペクトルデータは次の通りである。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．６２（ｓ，４Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】
[00128]３，３−ジメチルグルタル酸無水物の合成に使用される連続流通条件の代表的なスキームを以下に示す。
【化２３】
2016506374.tif 000024
【０１１８】
【化２４】
2016506374.tif 000025
[00129]１０ｍｌ／分の速度でポンプ輸送した４，４−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（ＤＣＭ中の１．３Ｍ、１７９１ｍＬ、２．３３ｍｏｌ）の溶液を、Ｔ継手によって３．１２ｍＬ／分の速度でポンプ輸送した、イソブチルアミン（ＤＣＭ中の５Ｍ、２７８ｍＬ、２．７９ｍｏｌ）の溶液と周囲温度で混合し、５０℃まで加熱し、８バールの耐酸性背圧調整器に取り付けた一連の４×１０ｍＬ反応器コイル（ＰＦＡ管、内径１ｍｍ）に通した。次いで、合わせた溶離液を希薄ＨＣｌ溶液（２Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で黄色の油状物になるまで蒸発させ、放置した後、固化させて、クリーム色の固形物（４９６．６ｇ、９９％）として表題化合物を得た。
本化合物についてのプロトンＮＭＲスペクトルを図５に示す。スペクトルデータは次の通りである。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）６．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ  ６．３，２Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ  ６．７，６Ｈ）。
【０１１９】
[00130]イソブチルアミン及び３，３−ジメチルグルタル酸無水物の反応に使用される連続流通条件の代表的なスキームを以下に示す。
【化２５】
2016506374.tif 000026
【０１２０】
【化２６】
2016506374.tif 000027
[00131]２．９６ｍＬ／分の速度でポンプ輸送した５−（イソブチルアミノ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（ＣＨＣｌ３中１．６３Ｍ、９３５ｍＬ、１．５２ｍｏｌ）の溶液を、Ｔ継手によって１．０４ｍＬ／分の速度でポンプ輸送した塩化チオニル（ＣＨＣｌ３中６．８５Ｍ、１６７ｍＬ、２．２９ｍｏｌ）の溶液と周囲温度で混合し、９５℃まで加熱し、２×８バールの耐酸性背圧調整器に取り付けた一連の４×１０ｍＬ反応器コイル（ＰＦＡ管、内径１ｍｍ）に通した。次いで、合わせた溶離液を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１０００ｍＬ）に溶解し、水（２×５００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％ｗ／ｗ、５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、オレンジ色の油状物になるまで真空中で蒸発させ、放置した後、固化させて、薄いオレンジ色の固形物（２９１．３ｇ、９７％）として表題化合物を得た。
本化合物についてのプロトンＮＭＲスペクトルを図６に示す。スペクトルデータは次の通りである。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．６３（ｄ，Ｊ  ７．４，２Ｈ）、２．５２（ｓ，４Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ  ６．７，６Ｈ）。
【０１２１】
[00132]対応するグルタルイミドを得るために５−（イソブチルアミノ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸の環化に使用した連続流通条件の代表的なスキームを、以下に示す。
【化２７】
2016506374.tif 000028
【０１２２】
【化２８】
2016506374.tif 000029
１−イソブチル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（０．５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却し、２０℃以下の温度を保つのに十分な速度で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で液滴を処理した。添加が完了した後、沈殿物の大きな塊が形成され、これは撹拌を妨げた。混合物を１０分間かき混ぜ、硫酸ナトリウム十水和物（１ｇ、３０ｍｍｏｌ  Ｈ２Ｏ）を加えることによりクエンチした。次いで、冷却バッチを除去し、混合物を１０分間撹拌し、混合物をろ過し、ろ過ケークは、トルエンのさらなる一部で洗浄した。次いで、合わせたろ液を真空中で蒸発させ、０〜１００％ｖ／ｖの石油エーテル／酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶離液を含有する生成物を蒸発させることによって、淡黄色の油状物（０．２ｇ、４０％）として６−ヒドロキシ−１−イソブチル−４，４−ジメチルピペリジン−２−オンを得た。
プロトンＮＭＲスペクトルデータは次の通りである。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．９８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜１．９８（ｍ，５Ｈ）、１．６１〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）。
【０１２３】
【化２９】
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[00133]１−イソブチル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（１１８ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５９０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、３０℃以下の温度を保つのに十分な速度で水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、２８３ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）で液滴を処理した。添加が完了した後（およそ２０分）、澄明な二相性の溶液が得られるまで、混合物を１０分間撹拌し、希薄ＨＣｌ溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）を添加し、その後、さらにＨＣｌ溶液（４Ｍ、４５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。次いで、冷却バッチを除去し、混合物を２５分間撹拌し、水相を廃棄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、薄いオレンジ色の油状物（８７．６ｇ、８９％）として表題化合物を得た。
本化合物についてのプロトンＮＭＲスペクトルを図７に示す。スペクトルデータは次の通りである。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．９０（ｄ，Ｊ  ７．８，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ  ７．８，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ  ７．４，２Ｈ）、２．３６（ｓ，２Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ  ６．７，６Ｈ）。
【０１２４】
１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンの調製
[00134]水素化アルミニウムリチウムペレット（１１．５２ｇ、３０３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に加え、穏やかな還流を維持するのに十分な速度でジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の１−イソブチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５ｇ、３０３ｍｍｏｌ）で液滴を処理する前に、周囲温度で２０分間撹拌した。添加が完了した後（およそ２０分）、混合物をさらに１時間加熱還流し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物（２５．９ｇ、８０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加することによりクエンチした。次いで、得られた懸濁液を２０分間撹拌し、無水の硫酸ナトリウム（１０ｇ）で処理し、ＢＨＴ１重量％（１００％収率と仮定して１重量％が算出された）を含有するフラスコ中でろ過する前にさらに１０分間撹拌した。ろ過パッドをジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液は、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて淡黄色の液体（４８．２ｇ、９５％）として表題化合物を得た。
本化合物についてのプロトンＮＭＲスペクトルを図８に示す。スペクトルデータは次の通りである。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．７８（ｄ，Ｊ  ７．９，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ  ７．９，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ  ５．７，２Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ  ７．３，２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｔ，Ｊ  ５．５，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ  ６．６，６Ｈ）。
【０１２５】
１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの調製
[00135]１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン（４３．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４．５ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液をＢＨＴ（出発エナミンに対して１重量％）で処理し、氷浴で冷却し、５℃以下の溶液の温度を保つのに十分な速度で、プロピオニルクロリド（２１．６２ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液で液滴を処理した。ＢＨＴ１重量％を反応混合物に加えて、いくつかの不純物の形成を軽減した。添加が完了した後（およそ２５分）、水（３００ｍＬ）でクエンチし、さらに１０分間強く撹拌する前に、混合物をさらに４５分間撹拌した。次いで、有機相を分離し、炭酸ナトリウム溶液（１０％ｗ／ｗ、２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で蒸発して、オレンジ色の油状物（５７．４ｇ）として粗材料を得、これは、０〜５％ジエチルエーテル：ＤＣＭ（１．５Ｌ）のシリカパッド（およそ６重量のシリカ）から溶離することにより精製された。溶離液を蒸発して、純度およそ９７％の淡いオレンジ色の油状物（４８．４ｇ、８８％）を得た。次いで、粗材料を、３０％ジエチルエーテル：石油エーテル（１．５Ｌ）の第２のシリカパッド（シリカおよそ６重量、石油エーテルで調整し、石油エーテル溶離液は廃棄した）から溶離した。溶離液を蒸発して、純度９８％を超える黄色の液体（４１．６６ｇ、７５％）として表題化合物を得た。
本化合物についてのプロトンＮＭＲスペクトルを図９に示す。スペクトルデータは次の通りである。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ  ５．８，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ  ７．４，２Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ  ７．５，２Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｔ，Ｊ  ５．９，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ  ７．５，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ  ６．７，６Ｈ）。
本化合物についての炭素ＮＭＲスペクトルを図１０に示す。スペクトルデータは次の通りである。δＣ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１９６．３、１４７．９、１１４．７、６４．３、４３．５、３９．４、３０．２、２９．９、２８．２、２７．６、２０．０、１０．５。
図１１は、ＨＰＬＣクロマトグラムによって示される通り得られた生成物の純度を示す。
図１２は、生成物のＵＶ−Ｖｉｓスペクトルであり、最重要なピークは、ＵＶ  λｍａｘ３０７ｎｍである。
【０１２６】
１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの塩酸塩の調製
[00136]１−（１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン生成物（２ｇ）の一部をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら、塩化水素のジエチルエーテル（６．７２ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）２Ｍ溶液で液滴を処理した。次いで、混合物を真空中で蒸発させ、得られた黄色のゴムを酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理し、黄色の固形物が形成されるまで加熱還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、固形物を均一なサイズに砕き、ろ過した。次いで、固形物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に再懸濁し、３０分間撹拌しながら加熱還流した。次いで、黄色の液体をろ過によって除去し、固形残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に再懸濁し、３０分間加熱還流した。次いで、ほぼ無色の液体をろ過によって除去し、非常にわずかにオフホワイトの固形物を５０℃でオーブン乾燥して、出発原料に基づいて７９％の回収率で塩酸塩を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．１５（ｓ，１Ｈ）、３．４１〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ  ７．５，２Ｈ）、２．０８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｔ，Ｊ  ５．７，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ  ７．５，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ  ６．６，６Ｈ）。
ＵＶ  λｍａｘ  ３０６ｎｍ。
【０１２７】
[00137]次いで、この塩酸塩の一部（３．４ｇ）を石油エーテル（５０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム溶液（１０％ｗ／ｗ、７５ｍＬ）の間で懸濁し、固形物が完全に溶解するまで振り混ぜた。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて淡黄色の油状物として生成物を得、検出可能な匂いはなく、ＨＰＬＣ純度は１００％（２．７ｇ、回収率７３％）であった。スペクトルデータは、上記で報告されたものと同一であった。
【０１２８】
[00138]したがって、本発明は、日焼け止め剤、特に、ヒトの使用のための日焼け止め組成物として有用である、式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩を合成する新たな方法を提供する。本明細書に開示される方法は、従来技術の方法と異なる利点を与える。マルチ−グラム（ｍｕｌｔｉ−ｇｒａｍ）量の標的化合物の合成を必要とする場合、これらの利点が特に理解され、恩恵は最大限になった。例えば、５０ｇを超える、好ましくは１００ｇを超える量の合成において、本方法は、良好な安全性プロファイルを維持しながら、カラムクロマトグラフィーなどの広範な精製技法に関する比較的低い要件で、優れた全収率を提供する。環式無水物又はグルタルイミド出発原料が所望の置換で利用できない又は費用若しくは利用可能性が制限されている場合、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、やはり非常に有用なオプションを提供する。
【０１２９】
[00139]各参照が参照により個別に且つ詳細に組み込まれたことを示し、本明細書のその全体に記載されたのと同じ程度で本明細書において引用された刊行物、特許出願、及び特許を含めた、すべての参照文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３０】
[00140]本発明を記載しているのに照らして（特に、以下の特許請求の範囲に照らして）、用語「ａ」及び「ａｎｄ」並びに「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び類似の対象の使用は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈で明らかな矛盾がない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段示されない限り、オープンエンドな用語（すなわち、「含まれるがそれだけには限らない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、その範囲に入るそれぞれ別の値を個別に意味する省略方法としての役割を果たすことが意図されているに過ぎず、それぞれ別々の値は、本明細書において個別に列挙したかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載したすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈上明らかに矛盾がない限り、任意の適当な順序で行うことができる。本明細書で提供される任意の及びすべての例、又は模範的な言語（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をより良く解明するよう意図されているに過ぎず、別段記載しない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に必須であるものとして「特許請求しない任意の要素を示しているもの」と解釈されるべきではない。
【０１３１】
[00141]別段定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１３２】
[00142]本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するための本発明者らに公知の最良の様態を含めて、本明細書に記載される。好ましい実施形態の変形形態は、前述の説明を読んだ後、当業者には明らかになり得る。当業者が必要に応じて、かかる変形形態を使用することが予想され、本発明の範囲及び精神のうちで、本発明が本明細書に詳細に記載したものとは別の方法で実行されると考えられる。したがって、本発明には、適用法に定められた通り、ここに添付した特許請求の範囲に列挙した主題のすべての修正形態及び均等物が含まれる。さらに、本明細書において別段の指示がない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、すべてのあり得る変形形態における上記要素の任意の組み合わせは、本発明により包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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