(57)【要約】  本明細書は、生体に用いる臓器を設計する方法に関し、前記臓器は、導管ネットワークを有する流動系を備え、前記臓器を維持し、かつ、他の臓器の効用を維持するための流体量である臓器の流体輸送ニーズを特定し、前記臓器内の通常の健康な細胞密度に基づいて当該臓器に必要な領域の空間密度を決定し、前記流動系の特質を特定し、前記臓器のデザインを生成するために、コンストラクタル理論を使用する。また、上述の方法によって製造される臓器に関する。
2016519609.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内で用いられる臓器を設計する方法であって、
前記臓器は、導管ネットワークを有する流動系を備え、
前記臓器を維持し、かつ、他の臓器の効用を維持するための流体量である臓器の流体輸送ニーズを特定し、
前記臓器内の通常の健康な細胞密度に基づいて当該臓器に必要な領域の空間密度を決定し、
前記流動系の特質を特定し、
前記臓器のデザインを生成するために、コンストラクタル理論解析を使用することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記流動系の特質は、点から領域に繋がる系、領域から点に繋がる系、又はこれらの組み合わせである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コンストラクタル理論解析は、前記流動系の効率、境界条件、エネルギー最小化、案内力、設計制約、損失の最小化、又はこれらの組み合わせを考慮することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コンストラクタル理論解析は、分岐位置、臓器内の血管ネットワークの端部から端部までの距離、血管ネットワークの断面回転半径、血管ネットワークの分岐の接合角度、前記導管の管径、管長、管のねじれ、接合係数、非対称比、面積比、親子（連結）角度の変化、親子管径比、子管径比、連結数、認識できる血管系の体積、血管生成の関数としての指標、位置の関数としての指標、又はこれらの組み合わせを得ることでネットワークを最適化する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに前記コンストラクタル理論解析からデザインレイアウトを生成する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
さらに前記臓器を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記製造は、前記臓器を成形するものである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記製造は、三次元印刷を含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記成形は、インジェクション成形又は圧縮成形を含む請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
導管ネットワークを有する流動系を備える臓器であって、
前記臓器を維持し、かつ、他の臓器の効用を維持するための流体量である臓器の流体輸送ニーズを特定し、
前記臓器内の通常の健康な細胞密度に基づいて当該臓器に必要な領域の空間密度を決定し、
前記流動系の特質を特定し、
前記臓器のデザインを生成するために、コンストラクタル理論解析を使用する方法によって製造されることを特徴とする臓器。
【請求項１１】
前記臓器は、ポリマーを含む請求項１０に記載の臓器。
【請求項１２】
前記ポリマーは、バイオポリマーであり、当該バイオポリマーは、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ポリサッカライド、又はこれらの組み合わせである請求項１１に記載の臓器。
【請求項１３】
前記ポリマーは、生分解性ポリマーである請求項１１に記載の臓器。
【請求項１４】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸グリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸グリコール酸とポリカプロラクトンのコポリマー、ポリヒドロキシブチレート−バレレート、ポリオルトエステル、ポリエチレンオキサイド−ブチレンテレフタレート、ポリ乳酸−パラジオキサノン−ポリエチレングリコールブロック共重合体、又はこれらのうち少なくとも１つを含む組み合わせである請求項１３に記載の臓器。
【請求項１５】
前記ポリマーは、熱可塑性ポリマーであり、ポリアセタール、ポリオレフィン、ポリアクリル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリアリーレート、ポリアリールスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ塩化ビニル、ポリスルホン、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルケトンケトン、ポリベンゾオキサゾール、ポリフタリド、ポリアセタール、ポリ無水物、ポリビニルエーテル、ポリビニルチオエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルケトン、ポリビニルハライド、ポリビニルニトリル、ポリビニルエステル、ポリスルホネート、ポリスルフィド、ポリチオエステル、ポリスルホンアミド、ポリウレア、ポリホスファゼン、ポリシラザン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリシロキサン、又はこれらの熱可塑性ポリマーのうち少なくとも１つを含む組み合わせである請求項１１に記載の臓器。
【請求項１６】
前記ポリマーは、熱硬化性ポリマーであり、エポキシポリマー、不飽和ポリエステル系ポリマー、ポリイミドポリマー、ビスマレイミドポリマー、ビスマレイミドトリアジンポリマー、シアネートエステルポリマー、ビニルポリマー、ベンゾオキサジン系ポリマー、ベンゾシクロブテン系ポリマー、アクリル樹脂、アルキド樹脂、フェノール - ホルムアルデヒドポリマー、ノボラック、レゾール、メラミン−ホルムアルデヒドポリマー、尿素ホルムアルデヒドポリマー、ヒドロキシメチル、イソシアネート、ジアリルフタレート、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、不飽和ポリエステルイミド、又はこれらの熱硬化性ポリマーのうち少なくとも１つを含む組み合わせである請求項１１に記載の臓器。
【請求項１７】
前記臓器は、生体適合性ポリマー、ポリテトラフルオロポリマー、ポリシロキサン、又はこれらの組み合わせである請求項１０に記載の臓器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年４月１１日出願の米国特許出願第６１／８１０，９２８号の利益を主張し、その全体を本明細書に参照として組み込む。
【０００２】
本発明は、臓器構成体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
生物は多数の臓器によって構成されている。これらの臓器の幾つかは病気、加齢などの要因によって時間とともに劣化する。そして、その劣化に応じて臓器を取り換えることが望ましいとされる。しかし、臓器移植を実現することは簡単ではない。例えば、肝臓移植又は腎臓移植には非常に大きな「待ち」が存在する。臓器移植を待つ人の中には血液型が合う適合ドナーが見つかる前に亡くなってしまう人もいる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
以上のことから、天然の臓器と同等に振る舞う臓器を人工的に合成することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書は、生体に用いる臓器を設計する方法に関し、前記臓器は、導管ネットワークを有する流動系を備え、前記臓器を維持し、かつ、他の臓器の効用を維持するための流体量である臓器の流体輸送ニーズを特定し、前記臓器内の通常の健康な細胞密度に基づいて当該臓器に必要な領域の空間密度を決定し、前記流動系の特質を特定し、前記臓器のデザインを生成するために、コンストラクタル理論解析を使用する。
【０００６】
本明細書は、前述の方法によって製造された臓器についても開示している。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】生体的な要求がある人工臓器構成体と特定された点を示す。
【０００８】
【図２】源点と吸収点を接続することで形成される最適なネットワーク構造を示す。
【０００９】
【図３】製造中の人工臓器に組み込むための合成用プラットホームに送られる人工生体ネットワークのレイアウトを示す。
【００１０】
【図４】元の眼底画像（左上）と、動脈網（左下）と静脈網（右下）を定義するためにそのセグメント化画像（右上）と共に使用されたものを示す。
【００１１】
【図５】動脈ネットワークを生成する方法を示す。動脈ネットワーク（左下）を生成するために、元の眼底画像（左上）を検査し、セグメント化画像（右上）から静脈セグメントを除去した。そして、静脈ネットワーク（右下）を生成するために、動脈セグメントを除去した。
【００１２】
【図６】分岐点（下）がネットワークを二つの子セグメントに分割する点として定義される場合に、どのように端点（上）が観察できる終端の点として定義されるかを示す。
【００１３】
【図７】元の眼底画像の緑のレイヤーに重ねられた細線化ネットワーク（赤）を示す。次に、ユーザーは、網膜中心動脈または網膜中心静脈のノードを定義した原点を選択した。
【００１４】
【図８】細線化した後、ネットワークがセグメント、つまり端点、分岐点及び発生ノードからなる分岐点（ノード）間のピクセル長として画定される様子を示す。
【００１５】
【図９】血管の幅は、セグメント化された画像内の細線化された血管画素から最も近い非血管画素までの距離を決定することによって推定された血管の直径を示す。より赤い画素は、非血管画素からの距離が大きいことを意味する。
【００１６】
【図１０】各細線化画素に対して、接続された細線化画素の数は、両側で検査された推定幅の３／２に等しいことを示す。
【００１７】
【図１１】セグメントの抵抗が幾何学形状によって定義されることを示す。直径は、セグメントを流れる血液の粘度を決定し、その粘度は長さ及び直径とともにセグメントの流体抵抗を算出することに用いられる。
【００１８】
【図１２】端点が発見されたときに、セグメントと毛細血管床を接続するために所定の幾何学特性を有する一連の分岐が追加されることを示す。
【００１９】
【図１３】平均値を示す直線とともに動脈と静脈の流体抵抗を示しており、それぞれ仮想ネットワークを追加したもの（左）と仮想ネットワークを追加していないもの（右）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書は、現存臓器内の流動系を非平衡熱力学で最適化することに由来する臓器構成体の設計について開示している。（流動系の）非平衡熱力学における最適化は、コンストラクタル理論及び解析に基づくものであり、最終的に要望されている構成を有する臓器内で流体を搬送するための経路、パターン又はネットワーク内の明らかにランダムな流れを最適化するための初期条件、境界条件及び動作制約を理解し、決定することを含む。本設計は、「系の効率」、「境界条件」、「エネルギーの最小化」、「案内力」、「設計制約」、「損失の最小化」等の要因を考慮して、臓器のニーズ（代謝、老廃物除去、神経構造、構造等）に基づいた最適な管の径、管の接続角度、節点及び結合点等を決定することを含む。本設計は、最終的に、生物の体内又は体外で使用可能な臓器（ここでは「臓器構成体」と称している）を開発するための青写真を提供するものである。臓器構成体は、部分的又は完全に現存の臓器と交換可能であり、かつ、完全なものとして又は部分的なものとしてその臓器に必要な全ての機能を発揮可能なものである。
【００２１】
臓器構成体は、肝臓、脾臓、心臓、腎臓、角膜、脳、脊髄、大動脈、骨、コラーゲン、神経系統等の臓器又は体の一部として機能する。
【００２２】
また、本明細書は、コンストラクタル解析に基づく設計に由来する臓器構成体について開示している。臓器構成体は、生物適合性の又は生物適合性の材料にコーティングされた人工又は天然の材料から合成される。臓器構成体は、細胞物質（例えば、上皮細胞）によって合成される。また、臓器構成体は、生物分解性の物質によって合成される。コンストラクタル解析によって、部分的な臓器又は完全な臓器を合成することができ、他人の体に由来する移植用臓器の代わりに生体内で使用することが可能となる。これは、代用の臓器を待つことで遅れることを避けることができる点で効果的である。つまり、生命を救い、ドナーの拒絶反応のリスクを低減し、機能不全の臓器がある患者のＱＯＬを向上することが可能である。
【００２３】
本明細書は、コンストラクタル解析を用いた合成臓器を製造する方法についても開示している。本方法は、コンストラクタル理論を用いた人工臓器構造に用いられる生体ネットワークを合成することを含む。また、本方法は、合成される臓器又は構成体の輸送ニーズを特定することを含む、例えば、人工肝臓の構成体を合成する際には、どの流動系が適切な臓器機能を発揮できるかを慎重に熟考する必要がある。統合される流動系に関係する臓器内の通常の健康な細胞の密度に基づいた「必要な領域」の空間的な割合が決定される。そして、流動系の特質が特定される。例えば、流れが点から領域に繋がる系（河川デルタ）であるか、領域から点に繋がる系（集水域）であるか、混成系（湿地）であるか、ということである。これによって流動系に対する形態的境界条件が設定される。そして、非平衡熱力学最適化法則（コンストラクタル理論）が境界条件部位と輸送ネットワークとを接続するために用いられる。コンストラクタル理論によるネットワークの最適化は、最適に設計された流動系に対する分岐点位置、分岐角度、及び親子径比をもたらす。そして、合成方法に用いられる最適化された流動系に対するデザインレイアウトが生成される。
【００２４】
図１は、要望されている構成体である臓器１００を示す。臓器１００は、「Ａ」で示される点（以下、点Ａと称する）を有する。点Ａは、流体（血液、空気、リンパ等）又はエネルギー（神経パルス等）が臓器外から運ばれる「源」となる点（ソースポイント）である。流体は、点Ａから臓器内の複数の「他の点」に運ばれる。他の点は、図１において黒点として示している。これらの点は、臓器内の任意の箇所にある。符号１０２及び１０４を用いて図１内に一対の他の点を示している。他の点１０２・１０４等は、「吸収」点（シンクポイント）であり、源点Ａから流体を受け取る箇所である。源点Ａ及び吸収点１０２・１０４の特定によって臓器内の流動系の設計の決定を容易にしている。また、臓器内の需要領域の決定を容易にしている。
【００２５】
コンストラクタル解析は、源点Ａと吸収点１０２・１０４等を接続する管の形状及び大きさを決定する際に適用される。コンストラクタル解析は、非平衡熱力学の最適化法則を用いるものであり、臓器内の血管ネットワークの端部から端部までの距離、血管ネットワークの断面回転半径、血管ネットワークの分岐の接合角度、管幅／管径、管長、管のねじれ、接合係数、非対称比、面積比、親子（連結）角度の変化、親子管径比、子管径比、連結数／認識できる血管系の体積、血管生成の関数としての指標、位置の関数としての指標等の臓器の特徴を考慮して、臓器内に配置された血管ネットワークの最適経路の決定を援助する。
【００２６】
例えば、図１におけるソースポイントＡとシンクポイント１０２・１０４間のそれぞれの流れが一定、つまりニュートン流体の層流であると仮定することができる。この仮定によって、臓器構成体に対する一組の設計パラメータが導かれる。他方、流れが非ニュートン流体のものであると仮定すると、臓器構成体に対して異なる一組の設計パラメータに従うこととなる。仮定を多様にすることで、実際の生体臓器内の導管の機能を忠実に模倣して設計することが可能となる。そして、そのような設計を生体の代替臓器として用いられる臓器構成体に利用することが可能である。
【００２７】
図２は、ソースポイントとシンクポイントを接続することで形成された一つのネットワーク構造を示す。分岐位置、角度、径比は、最適なネットワーク構造を有する構成を見つけるために繰り返し変更される。図３は、人工ネットワークのためのレイアウトを示し、製造中の人工臓器に組み込むための合成用プラットホームに送られる。
【００２８】
コンストラクタル解析及びその結果として得られる設計は、コンピュータ上で実行される。以下に詳細を説明する。
【００２９】
臓器構成体は、種々の有機ポリマーによって形成される。適した有機ポリマーとしては、熱可塑性ポリマー、熱硬化性ポリマー、熱可塑性ポリマーの混合、熱硬化性ポリマーの混合、熱可塑性ポリマーと熱硬化性ポリマーの混合等がある。有機ポリマーとしては、ホモポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、交互コポリマー、交互ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、ランダムブロックコポリマー、グラフとコポリマー、星型ブロックコポリマー、イオノマー、デンドリマー、又は、これらのポリマーの少なくとも１つを含む組み合わせが考えられる。なお、バイオポリマーが好ましい。
【００３０】
バイオポリマーは、生体によって作られるポリマーである。これらがポリマーであることから、バイオポリマーは、共有結合によってより長い構造の単量体単位を有する。１３以上のヌクレオチドモノマーからなる長いポリマーであるポリヌクレオチド（ＲＮＡ、ＤＮＡ）、アミノ酸の短いポリマーであるポリペプチド、及び直線的に結合される高分子糖構造のポリサッカライド等がバイオポリマーを形成するために用いられる。
【００３１】
臓器構成体に用いられるポリマーは、生分解性ポリマーを含む。適した生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸グリコール酸とポリカプロラクトンのコポリマー（ＰＣＬ−ＰＬＧＡコポリマー）、ポリヒドロキシブチレート−バレレート（ＰＨＢＶ）、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリエチレンオキサイド−ブチレンテレフタレート（ＰＥＯ−ＰＢＴＰ）、ポリ乳酸−パラジオキサノン−ポリエチレングリコールブロック共重合体（ＰＬＡ−ＤＸ−ＰＥＧ）、又は、これらの生分解性ポリマーの少なくとも１つを含む組み合わせが挙げられる。生分解性ポリマーの分解は、望まない副作用を伴わずに体内で行うことが可能である。
【００３２】
上述したように、熱可塑性及び熱硬化性の有機ポリマーは、臓器構成体に用いることが可能である。熱可塑性ポリマーの例としては、ポリアセタール、ポリオレフィン、ポリアクリル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリアリーレート、ポリアリールスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルフィド、ポリ塩化ビニル、ポリスルホン、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルケトンケトン、ポリベンゾオキサゾール、ポリフタリド、ポリアセタール、ポリ無水物、ポリビニルエーテル、ポリビニルチオエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルケトン、ポリビニルハライド、ポリビニルニトリル、ポリビニルエステル、ポリスルホネート、ポリスルフィド、ポリチオエステル、ポリスルホン、ポリスルホンアミド、ポリウレア、ポリホスファゼン、ポリシラザン、スチレンアクリロニトリル、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリウレタン、エチレンプロピレンジエンゴム（ＥＰＲ）、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレン、パーフルオロアルコキシ、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリシロキサン、又は、これらの有機ポリマーのうち少なくとも１つを含む組み合わせが挙げられる。
【００３３】
臓器構成体に用いることに適した熱硬化性ポリマーの例としては、エポキシポリマー、不飽和ポリエステル系ポリマー、ポリイミドポリマー、ビスマレイミドポリマー、ビスマレイミドトリアジンポリマー、シアネートエステルポリマー、ビニルポリマー、ベンゾオキサジン系ポリマー、ベンゾシクロブテン系ポリマー、アクリル樹脂、アルキド樹脂、フェノール - ホルムアルデヒドポリマー、ノボラック、レゾール、メラミン−ホルムアルデヒドポリマー、尿素ホルムアルデヒドポリマー、ヒドロキシメチル、イソシアネート、ジアリルフタレート、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレート、不飽和ポリエステルイミド、又は、これらの有機ポリマーのうち少なくとも１つを含む組み合わせが挙げられる。
【００３４】
有機ポリマーは、フルオロポリマー又はポリシロキサン等の生体適合性ポリマーによって被覆することも可能である。
【００３５】
一実施形態、臓器構成体を製造する一つの方法では、コンストラクタル解析を用いて設計を最適化した後、型又は一連の型を用いて臓器構成体の製造を容易にすることも可能である。ポリマーは、溶液から型で鋳造され、又は、溶融物として型内に投入される。成形された臓器は、適切な条件で保存され、必要とされた時に機能する臓器として代替することができる。成形方法としては、射出成形、圧縮成形、ブロー成形、真空成形、又は、これらの少なくとも一つを含む組み合わせを採用することができる。
【００３６】
回転塗布、遠心鋳造、スプレー塗布、浸漬塗布等の他の製造技術を臓器形成の手法として採用することも可能である。
【００３７】
別の実施形態では、臓器構成体は、ラピッドプロトタイピングとして知られる三次元印刷によって製造する。計算を伴うコンストラクタル解析設計が３Ｄプリンタに送られることで、プリンタに含まれる原料から臓器構成体を製造することができる。臓器は、適切な条件で保存され、必要とされた時に機能する臓器として代替することができる。
【００３８】
上述のように、コンストラクタル解析の計算は、一つ又は複数のコンピュータによって実行されるロジックとして実装することができる。本発明のコンピュータは、ローカルインターフェースと電気的に通信可能な少なくとも１つのプロセッサ及びメモリを含む。そのために、コンピュータは、例えば少なくとも一つのサーバコンピュータ又はそれと同等の機器を備えることができる。ローカルインターフェースは、例えば、付随するアドレスを伴うデータバス。コントロールバス、又はその他のバス構造を備えることができる。
【００３９】
メモリ内に記憶されるものは、プロセッサによって実行可能なデータ及びいくつかのコンポーネントである。具体的には、メモリに保存され、プロセッサによる実行か可能なものは、コンストラクタル理論に従ったロジックを実装したアプリケーション及び他のアプリケーションである。もちろん、メモリに保存され、プロセッサによって実行される他のアプリケーションが存在してもよい。ここでのコンポーネントは、ソフトウェアの形で実装されるものであり、数あるプログラミング言語（Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ−Ｃ、Ｊａｖａ、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ、Ｐｅｒｌ、ＰＨＰ、ＶｉｓｕａｌＢａｓｉｃ、Ｐｙｔｈｏｎ、Ｒｕｂｙ、Ｄｅｌｐｈｉ、Ｆｌａｓｈ等）から何れを採用しても良い。
【００４０】
多数のソフトウェアコンポーネントがメモリ内に保存され、プロセッサによって実行される。ここで、「実行可能」とは、最終的にプロセッサによって実行される形態にあるプログラムファイルを意味する。実行可能なプログラムの例としては、メモリのランダムアクセス部分にロードされ、プロセッサによって実行可能なフォーマットでマシンコード、メモリのランダムアクセス部分にロードされ、プロセッサによって実行可能なオブジェクトコードのような適切なフォーマットで表現されるソースコード、又は、プロセッサによって実行可能なメモリのランダムアクセス部分に指令を生成するための他の実行可能なプログラムによって実行されるソースコードに翻訳されるコンパイルされたプログラム等である。実行可能なプログラムは、メモリの任意の部分又はコンポーネントに保存される。例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、ハードドライブ、ソリッドステートドライブ、ＵＳＢフラッシュドライブ、メモリカード、コンパクトディスク（ＣＤ）又はディジタルバーサタイルディスク（ＤＶＤ）のような光学ディスク、フロッピーディスク、磁気テープ、又は、他の記憶コンポーネントである。
【００４１】
ここでのメモリは、揮発性、不揮発性のメモリ、及び、データ記憶装置として定義される。揮発性のコンポーネントは、電力損失時にデータ値を保持しないものである。不揮発性のコンポーネントは、電力損失時にデータ値を保持するものである。従って、メモリは、例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、ハードディスクドライブ、ソリッドステートドライブ、ＵＳＢフラッシュドライブ、メモリカードリーダーを介してアクセスされるメモリカード、関連付けられたフロッピーディスクドライブを介してアクセスされるフロッピーディスク、光学ディスクドライブを介してアクセスされる光学ディスク、対応したテープドライブを介してアクセスされる磁気テープ、及び／又は、他の記憶コンポーネント、若しくは、これらの記憶コンポーネントの内二つ又はそれ以上の組み合わせを備えても良い。さらに、ＲＡＭは、例えば、静的ランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、動的ランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、又は磁気ランダムアクセスメモリ（ＭＲＡＭ）、及び、他の同様の機器を備えても良い。また、ＲＯＭは、例えば、プログラマブルリードオンリーメモリ（ＰＲＯＭ）、消去可能リードオンリーメモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的消去可能プログラマブルリードオンリーメモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、又は、他の同様のメモリデバイスを備えても良い。
【００４２】
また、プロセッサ及びメモリは、並行処理回路を実行する複数のプロセッサ及び複数のメモリをそれぞれ備えても良い。そのような場合、ローカルインターフェースは、任意の二つのプロセッサ間、任意のプロセッサと任意のメモリ間、任意の二つのメモリ間の適切な通信を容易化するネットワークであることが好ましい。ローカルインターフェースは、この通信を調整するために、例えば負荷分散を行うような、付加的なシステムを備えることが好ましい。プロセッサは、電気的、又は他の入手可能な構成であれば良い。
【００４３】
本実施形態の実行可能なロジックは、上述したような汎用ハードウェアによって実行されるソフトウェア内又はコード内で実現されるが、同様に専用のハードウェア又はソフトウェア／汎用ハードウェアと専用ハードウェアの組み合わせによって具現化することも可能である。専用ハードウェアに実装される場合は、数ある技術の一つ若しくは組み合わせを採用した回路又はステートマシンとして実装することが可能である。これらの技術は、一つ又は複数のデータ信号を含むアプリケーション上で種々のロジック機能を実装する論理ゲートを有する個別の論理回路、適した論理ゲートを有する特定用途向け集積回路、又は他のコンポーネント等を含めるが、これに限定されることはない。
【００４４】
また、ソフトウェア又はコードを含む本実施形態のロジック又はアプリケーションは、コンピューターシステムのプロセッサ等のような指令実行システムによって用いられる又は関連して用いられる任意の非一時的なコンピュータ可読媒体内で実現することができる。このような場合、ロジックは、例えば、コンピュータ可読媒体からフェッチされ、指令実行システムによって実行される指令及び宣言を含むステートメントを含んでも良い。本実施形態における「コンピュータ可読媒体」とは、指令実行システムによって用いられる又は関連して用いられるロジック又はアプリケーションを含む、保存する、若しくは維持することができる媒体である。コンピュータ可読媒体は、磁気メディア、光学メディア、半導体メディア等の多くの物理メディアのうちの一つを含むことができる。より詳細な具体例としては、磁気テープ、磁気フロッピーディスク、磁気ハードドライブ、メモリカード、ソリッドステートドライブ、ＵＳＢフラッシュドライブ、又は、光学ディスクを含むが、これらの限定されることはない。また、コンピュータ可読媒体は、例えば、スタティック・ランダム・アクセス・メモリ（ＳＲＡＭ）、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、磁気ランダムアクセスメモリ（ＭＲＡＭ）等を含むランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）であっても良い。さらに、コンピュータ可読媒体は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、プログラマブルリードオンリーメモリ（ＰＲＯＭ）、消去可能プログラマブルリードオンリーメモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的消去可能プログラマブルリードオンリーメモリ（ＥＥＰＲＯＭ）等であっても良い。
【００４５】
データはクラウド上に保存することができ、世界中の専門家がアクセス可能にすることもできる。これにより、画像へのリモートアクセス、世界中の遠隔地にある患者の検査が可能となる。クラウド上のデータ記録は、正常集団と罹患集団の行動や形態を比較すること、大きな母数で統計情報を集約することに用いることが可能である。
【００４６】
コンストラクタル解析方法について以下に詳細に説明する。画像処理は、単離された動脈又は静脈のネットワークの二値画像を取得することから始められる。この画像は血管系と同等の白画素と背景を表す黒画素によるピクセル化された画像である。白画素の個別の領域内の点の数と他のピクセル（つまり全ての点）の数によって決定され、残りのほとんどの画素が除去される。言い換えれば、血管系の画像は、血管経路に沿った最もピクセル密度の高い点の連続に平滑化される。そして、細線化アルゴリズムを用いてネットワークを一ピクセルの幅の経路に減少させる。そこで、あらゆる「スパー」、つまり端点を含む短いネットワークが除去される。このスタブ除去は任意のしきい値を有する。全体のセグメント長の５％より小さい値となる約５−１０ピクセルでフィルタリングされる。画像内の流れの源（つまり、相互接続された一連の動脈又は静脈であって、それを通じて流れが発生するもの）は、以下に示すように、画像内の適切な領域を手動で選択することで更なる研究に利用される。
【００４７】
１．７６ｍｍの径に基づいてピクセルとミクロンの比を決定するために、光学ディスクの左右端を手動で選択する。それぞれの血管系のピクセルの隣接するピクセルとの接続性を解析することによってネットワーク内の全ての端点及び接続点を決定する。そして、それぞれの接続点から血管系のネットワークを「たどる」ことでネットワークを定義する。次に示す事項が決定される。
【００４８】
ノード：接続点、端点、又は流れの源の領域。セグメント：ノード間を繋ぐピクセルの距離。
【００４９】
細線化されたセグメントの主要成分を解析することで、視神経乳頭の血管系ネットワーク内の全てのセグメントの幅を決定し、二値画像内のセグメントに沿ったＮ個の直交する測定値を取得し、その平均値を算出する。この場合のＮは、一般的に３から７である。セグメントの一端から他端までのピクセル間の長さを積算し合計することでセグメントの長さを決定する。セグメントの端を共有するピクセルに対しては値１．０を足し、セグメントの角を共有するピクセルに対しては、ピクセル側部の長さを掛けた値１．４１を足す。
【００５０】
各セグメントの世代を決定するために、流れ源に接続されるセグメントを「１」として帰属する。各分岐部は、その後、子セグメントに世代番号を追加する。例えば、メインセグメントから枝分かれする子セグメントを番号「１」とし、第一の子セグメントから枝分かれする子セグメントの番号を「２」とし、その後も同様とする。各セグメントの粘度をその径及び想定されるヘマトクリットレベルに基づいて決定する。パック細胞容積（ＰＣＶ）又は赤血球容積率（ＥＶＦ）として知られる、ヘマトクリット（Ｈｔ又はＨＣＴ）は、血液中の赤血球の体積百分率（％）である。これは通常、男性で４５％、女性で４０％である。これは、ヘモグロビン濃度、白血球数、血小板数と合わせて、人の完全な血液計数結果の全体としてみなされる。ハーゲンポワズイユ方程式を用いて各セグメントの流体コンダクタンスを決定する。
【００５１】
上述したように、二値化した血管系（つまり、川のような同等の流れ系）の一部を単離した後、異質の荒い端部及び短いセグメント長のものが除去される。セグメント幅及び長さを算出し、それぞれの世代のセグメントについてメインセグメントとの位置関係に基づいて世代番号を割り当てる。セグメントを通じて搬送される流体の粘度を算出する。各セグメント及び全ての二値化された血管系での流れをハーゲンポワズイユ方程式を用いて決定する。
【数１】
2016519609.tif 000003
ここで、ΔＰはセグメントでの圧力損失であり、Ｌはセグメント長であり、μは動粘性率であり、Ｑはセグメントでの体積流量であり、ｒはセグメントの半径である。
【００５２】
各セグメントの終末点について、その相対直径がマレーの法則の関数であり、その相対長さが文献内のデータの関数である仮想分岐ネットワークを決定する。マレーの法則、又はマレーの原理は、内腔ベースのシステムの親セグメントの半径に子セグメントの半径を関係付けるための公式である。枝とは、古典的には循環器系又は呼吸器系の分岐を示すものであるが、木部の分岐、植物の水輸送システムにも当てはまる。
【００５３】
マレーの分析は、生体によるエネルギーの消費を最小限に抑えるセグメント半径の決定を容易にする。ハーゲンポワズイユ方程式に従うと導管径が大きくなると導管内の圧力降下が小さくなるため、大きい導管は流体（例えば、血液、水分等）の搬送に必要なエネルギーを小さくする。より大きな導管径により系内を流れる流体の全体の体積を増やすこととなる。系が血管系（血液を搬送するもの）である場合、血液の流れが増えることは代謝を向上することを意味する。マレーの法則は、これらの要因を釣り合わせるために有益である。
【００５４】
共通の親セグメントから発生するｎ番目の子セグメントに対する式は以下の通りである。
【数２】
2016519609.tif 000004
ここで、ｒｐは親セグメントの半径であり、ｒｃ１、ｒｃ２、ｒｃ３及びｒｃｎはそれぞれの子枝の半径である。マレーの法則によれば、管材料及びその中の流体体積によって大きな径の管は重くなるが、受ける圧力損失は小さくなり、ポンプシステムの質量を小さくすることができる。全体の質量（管＋流体＋ポンプ）を最小化する管径（内径）ｄｉは、層流の方程式によって算出される。
【数３】
2016519609.tif 000005
ここで、Ｑは体積流量、μは流体の粘度、Ｋはポンプの重量比出力、ρＴＵＢＥは管材料の密度、Ｃは管の壁厚と内径とを関連付ける比例定数であり、ρＦＬＵＩＤは流体の密度である。
【００５５】
乱流の場合の等式は次の通りである。
【数４】
2016519609.tif 000006
ここで、ｆはダルシー摩擦係数である。従って、上記の接合関係は以下の乱流式で表される。
【数５】
2016519609.tif 000007
【００５６】
ネットワークの二値画像を、およそ５．０マイクロメートルの径を有するセグメントに分岐する。異なる仮想セグメントに対する直列／並列関係を利用して各仮想ネットワーク（二値化画像）のコンダクタンスを計算する。並列セグメントのコンダクタンスを加算し、直列セグメントのコンダクタンスの逆数を加算し、等価コンダクタンスを算出する。本方法を全ての血管系ネットワークに適用して全体の等価コンダクタンスを決定する。圧力がソースノードと毛細管レベルに割り当てられる場合、全てのセグメント及び接合点における一連の線形方程式を用いて流量と圧力を決定する。全てのネットワークについて流量及び圧力を求めた後、基本的な流体方程式を用いて速度、レイノルズ数、せん断速度、せん断応力を算出する。
【００５７】
また、全てのセグメント及び接合点で流量と圧力を求めると、流体がシステム内で所定の速度、せん断速度、せん断応力、レイノルズ数で通過できる新しいネットワークを設計することが可能である。特定の血管系における流体の流量、せん断応力、せん断速度を知ることで、システムを画像処理する必要なく、特定の血管系が罹患しているかどうかを決定することが可能である。
【００５８】
さらに、特定の血管系内で粒体の流量、レイノルズ数、コンダクタンス、流体の抵抗、せん断応力、せん断速度等を知ることで、眼、肺、心臓等の血管系の欠陥を予見することが可能である。
【００５９】
本方法及びシステムは、以下に示す実施例によって具現化されるが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００６０】
網膜血流パラメータの定量的評価は、高速で信頼性の高いスクリーニング及び網膜の血行動態や血管の変化として現れる疾患の診断のために不可欠である。これらの疾患は、糖尿病性網膜症、緑内障、ＡＭＤ、及び、他の眼及び全身の状態を含む。特に、糖尿病性網膜症に対して、早期発見及び治療が失明の可能性を大きく減らせることが示されている。
【００６１】
網膜疾患に対する殆どの検査は、視神経乳頭及びそこから発生し終結する血管系を表示する眼底写真を取得して評価することを含む。近年の実務では、ドルーゼン、綿状白斑、出血等の特徴的な病変を発見し、数値スケールで疾患の重症度を評価するために訓練された網膜スペシャリストが必要としている。これらの病変を自動検出するための方法が開発され、病変の数と特性と重症度を相関させるために機械学習が取り入れられている。しかしながら、これらの手法では、疾患に対する多くのバイオマーカーを提供する網膜血管系の形状又は形態を解析していない。トータルの網膜の体積流量等の血流パラメータは、病変の指標として検討されている。近年の体積計測の方法は、侵襲的であり、かつ、完全に確証されたものではなかった。さらに、これらの測定は、疾患と相関付けた場合、矛盾する結果が得られている。これは、健康的な流量を維持するために血管系の自己修復機能に起因すると考えられる。
【００６２】
体積流量は、ネットワーク全体の血管抵抗に影響を与える血管拡張及び血管収縮を通じて維持される。網膜血流は、灌流圧の広い範囲にわたって実質的に変わらないことが示されている。従って、血管抵抗は、疾患のスクリーニングでより魅力的な要因であると考えられる。
【００６３】
血管抵抗は、網膜の灌流圧を総体積流量で除することで算出されるが、現在の手法では侵襲的で、時間が掛かっている。抵抗を評価する他の手法は、血管系ネットワークの形状、形態を解析することを含む。本実施例は、標準的な眼底画像から網膜血管抵抗を決定するための自動化されたアプローチを示している。本方法は、ネットワーク全体の流体抵抗を決定するために網膜血管の接続性及び形状を解析するものである。
【００６４】
本研究で使用されている画像は、ドイツバイエルン州のエアランゲン・ニュルンベルク大学のコンピュータサイエンス学科が主催している。１３の画像が使用されており、その全てはＥＯＳ２０Ｄが取り付けられたキヤノンＣＦ−６０ＵＩＤｉカメラで撮影したものである。写真は、チェコ共和国ズリーンの医師クネバの眼科クリニックから提供されたものである。全ての患者は、ヨーロピアンで約６５歳、糖尿病性網膜症又は緑内障を患っていない者であった。
【００６５】
各眼底写真は、中心窩を中心とし、６０°の視野角を有しており、３５０４×２３３６の解像度を有するものであった。各カラー写真に対して、血管系の二値セグメント化が行われた。各セグメント化は、自動化されたセグメント化アルゴリズムをテストするために訓練を受けた専門家によって手動で行われた。これらの「グランドトゥルース」画像は、自動セグメント化技術に関連するエラーを回避するために、本研究で使用された。図４は、元の眼底像（左上）と、動脈網（左下）と静脈網（右下）を定義するためにそのセグメント化画像（右上）と共に使用されたものを示す。
【００６６】
元のセグメント化画像から動脈画像及び静脈画像を生成するために、関連のない血管を手動で除去した。動脈と静脈は、血管の内径、強度値、隣接する血管との関連及び血管のねじれを使用して判別された。動脈画像を生成するために、元のセグメント化画像から静脈を除去し、静脈画像を生成するために、元のセグメント化画像から動脈を除去した。動静脈交叉点では、関心のある血管系の滑らかな部分を残して不必要な血管を除去した。図５は、動脈ネットワークを生成する方法を示す。動脈ネットワーク（左下）を生成するために、元の眼底画像（左上）を検査し、セグメント化画像（右上）から静脈セグメントを除去した。そして、静脈ネットワーク（右下）を生成するために、動脈セグメントを除去した。
【００６７】
動脈画像及び静脈画像は、種々の長さの血管間の接続性及び関係性を決定するために最小限のユーザー相互作用で解析した。この処理には、血管系をセグメントとそれらを繋ぐノードに分けるために分岐及び端点を決定する必要がある。
【００６８】
［シンニング及びクリーニング］
血管系ネットワーク画像は、細線化された対象の形状を十分に保持することができる一般的なシンニングアルゴリズムを用いて単一ピクセル幅の血管のネットワークに細線化される。本方法によれば、実際の血管から突出する小さい血管の乱れを含むことがある。特定のしきい値よりも小さい長さの（後述する技術と似たものを使用して画定される）終端セグメントを全て除去することで消去された。写真の限られた視野によって、血管系が画像から出て再び入ってくることがあり、接続されていない血管であるとして表されてしまう。全体に接続された血管系の特性についての知識がなかったことから、これらの対象は消去された。
【００６９】
［分岐位置及び端点位置］
血管画像を通して一つの血管（親）が、二つの小さい血管（子）に分かれる分岐点が多く存在する。解剖学的には、これらの分岐が発生し、毛細血管レベルまで続くが、セグメント化画像内では血管が終了しているように見える。これらは、セグメンテーションを作成する際に、血管の存在が、もはや元の画像から評価することができなかった点である。カメラの解像度限界に到達するか、血管が視野の境界に到達したときに端点（エンドポイント）が存在することとなる。血管ネットワークを画定する際には、分岐点と端点が重要となる。図６は、分岐点（下）がネットワークを二つの子セグメントに分割する点として定義される場合に、どのように端点（上）が観察できる終端の点として定義されるかを示す。
【００７０】
細線化されたネットワーク画素の隣接部は、対象のネットワーク画素の周囲８ピクセルの範囲内に存在する任意の血管の画素として定義される。以前に使用された細線化アルゴリズムは、任意の血管ピクセルの隣接部が互いに隣接することを防ぎ、細線化されたネットワーク内での９０°の「屈曲」を防止する。端点は、隣接部が一つである血管画素を特定することで位置が決定され、分岐点画素は、少なくとも三つの隣接部を有する血管画素を特定することで位置が決定される。まれに、分岐は非常に近い位置に存在し、細線化ネットワーク内のクロスパターンやＸパターンとして存在する。これらは、依然として分岐点とみなされる。
【００７１】
［セグメントとノードの決定］
ネットワークを画定する際に、分岐点と端点間の血管系を含めた長さを「セグメント」としてみなした。端点と分岐点は、セグメントを接続する「ノード」とみなした。また、ソースノードと見なす余分なノードをユーザーによって定義した。この点は、全ての動脈流の発生点と全ての静脈流の終点を示している。図７は、元の眼底画像の緑のレイヤーに重ねられた細線化ネットワーク（赤）を示す。次に、ユーザーは、網膜中心動脈または網膜中心静脈のノードを定義した原点を選択した。
【００７２】
セグメントを定義するために、歩行アルゴリズムを採用した。ノードピクセルから開始して、隣接画素を選択し、セグメントを含む画素インデックスのベクトルに加えた。このベクトルは、他のノードピクセルに到達するまで、各ピクセルの手つかずの隣接点を追加することで、さらに延ばし、そこでセグメントを画定した。この処理を、全ての可能なセグメントが構築され、ノードとセグメント間の関係が完全に定義されるまで繰り返した。図８は、細線化した後、ネットワークがセグメント、つまり端点、分岐点及び発生ノードからなる分岐点（ノード）間のピクセル長として画定される様子を示す。
【００７３】
［セグメント径及びセグメント長］
各セグメントについて、直径をピクセルに関連付けられた直径の測定値の平均を取ることによって定義した。これらの直径は、セグメント化された画像内の細線化された血管ピクセルから最も近い非血管ピクセルまでの距離を倍にすることによって推定した。血管の幅は、セグメント化された画像内の細線化された血管ピクセルから最も近い非血管ピクセルまでの距離を測定することによって推定した。より赤い画素は、非血管ピクセルからの距離が大きいことを意味する。
【００７４】
図９は、各細線化画素に対して、接続された細線化ピクセルの数は、両側で検査された推定幅の３／２に等しいことを示している。血管成長の方向は、これらの画素からより大きい主成分方向を計算することによって決定した。セグメント化された血管を血管の成長方向に垂直な方向に沿って測定し、その画素におけるセグメントの直径を決定した。特徴的なセグメント径を得るためにセグメント上の約５箇所で測定した。セグメント長は、セグメント内で隣接する画素間のユークリッドの中心間の距離を加算することで算出した。
【００７５】
［ハーゲンポワズイユ流れ］
ハーゲンポアズイユ方程式は、長い円管を通過する際の圧力変化ΔＰをパイプ長Ｌ、管径Ｄ、流体の粘度μ、及びパイプ内の体積流量Ｑの関数として表記するものである。
【数６】
2016519609.tif 000008
【００７６】
ハーゲンポワズイユの流れの仮定は、流体が非圧縮性のニュートン流体、かつ、層流であることである。血液は非圧縮性流体であり、網膜の循環内で層流として振る舞うが、せん断速度に応じて粘度が変化することから、非ニュートン流体として定義する。この問題は、各セグメントに見かけの血液粘度を割り当てることによって対処できる。流体の流れに関するこの等式は、電気回路のものと類似している。オームの法則を下記数式の（１）で示した場合、等式（２）は、等式（３）として書きなおすことができる。
【数７】
2016519609.tif 000009
二つの等式を比較すると、圧力と流量の関係は電圧と電流の関係に類似している。つまり、流体抵抗Ｒｆは等式（３）で定義することができる。図１０は、セグメントの抵抗が幾何学のみで定義されることを示す。直径がセグメントを通過する血液の粘度を決定し、長さと直径とともにセグメントの流体抵抗を算出することに用いられる。
【００７７】
血管の長さ及び直径が分かる場合、セグメントを通過する血液の効果的な粘度が分かり、セグメントに流体抵抗を割り当てることができる。
【００７８】
［セグメント粘度］
血液の粘度は、通過する血管の直径及び血液のヘマトクリットレベルに大きく依存している。モデル化した粘度は、これらのパラメータの関数として下記の等式（４）から（７）に示される。
【数８】
2016519609.tif 000010
【００７９】
見かけの粘度、ヘマトクリット値０．４５の見かけの粘度、血漿粘度、流出ヘマトクリット値はそれぞれ、μｖｉｖｏ、μ０．４５、μ、ＨＤで表される。流出ヘマトクリット値が０．４５と仮定するこのモデル化を用いて、ネットワーク内の各セグメントの見かけの血液粘度が算出される。
【００８０】
［等価コンダクタンス］
それぞれのセグメントの直径、長さ、粘度とともに、流体抵抗が下記の等式（８）、（９）から算出される。種々の電気抵抗間の等価抵抗を算出するように、種々の流体チャンネル間の等価流体抵抗を算出することが可能である。直列の（ノードが二つのセグメントだけに共有されており他のセグメントが接続されていない）及び並列の（二つのセグメントが同一のノード組を共有している）二つのセグメントに対する等価流体抵抗は等式（８）、（９）によって示される。
【数９】
2016519609.tif 000011
【００８１】
ネットワークは分岐点と接続されていない端点によって構成されていることから、直列又は並列の条件を作る方法から始める必要なく、等価流体抵抗を求めることが可能である。
【００８２】
［端点での仮想コンダクタンス］
観察可能な血管ネットワークは、不完全な回路図に類似している、より詳細には特定の点以降の振る舞いが不明な回路図に類似している。セグメント化された画像内での各端点は、その点を越えたあとにネットワークの形状及び形態が不明である点を示している。端点が発見された場合には、図１１に示すように、セグメントを毛細血管床に接続するために所定の形状特性を有する一連の分岐点を追加した。より大きな直径を有する端点は、より多くの分岐点をせき止めていた。
【００８３】
この問題に対処するために、各端点に毛細血管レベルに対称な二分分岐点からなる「仮想ネットワーク」を追加した。分岐血管の形状は、等式（１）から（９）に示される理論的・経験的モデルに基づいている。
【数１０】
2016519609.tif 000012
ここで、Ｄｃｈｉｌｄは子セグメントの直径であり、Ｄｐａｒｅｎｔは親セグメントの直径であり、Ｌｃｈｉｌｄは子セグメントの長さである。
【００８４】
仮想ネットワークにおける等価抵抗は、回路ネットワーク内での接地電圧と同様に、毛細血管床を単一のノードとして扱い、等式（８）、（９）を用いて算出した。これらの抵抗値を端点に追加し、毛細血管床に至るまでの完全なネットワークを画定した。図１２は、回路ネットワークの等価抵抗を求める方法と非常に類似した方法で求められる流体抵抗のモデル及び計算結果を示す。
【００８５】
１３の健康な動脈ネットワーク及び１３の健康な静脈ネットワークについて等価流体抵抗を算出した。仮想ネットワークが追加された動脈ネットワーク及び静脈ネットワークの抵抗値の平均値はそれぞれ、０．３１８＋／−０．１０１、０．１９６＋／−０．０３７［ｍｍＨｇ−ｍｉｎ／μＬ］であった。仮想ネットワークを含めない場合の動脈ネットワーク及び静脈ネットワークの抵抗値の平均値はそれぞれ、０．２１０＋／−０．０７９、０．１１８＋／−０．０２７であった。仮想ネットワークを含めないネットワーク抵抗は全ての観察可能な端点で一定の圧力が掛かるものと仮定して算出した。
【００８６】
図１３は、平均値を示す直線とともに動脈と静脈の流体抵抗を示しており、それぞれ仮想ネットワークを追加したもの（上）と仮想ネットワークを追加していないもの（下）を示している。
【００８７】
仮想ネットワークによって動脈ネットワークで約５１％の平均抵抗値の上昇、静脈ネットワークで約６６％の平均上昇が見られた。これは、仮想血管が直列で追加され、流体抵抗が等式（８）に従って増加したことが原因であると推定される。
【００８８】
さらに、抵抗値の平均値に対する抵抗値の標準偏差率が仮想ネットワークの追加によって減少したことが分かる。仮想ネットワークが各眼に対して同様の方法で生成され、それぞれの画像内での解像度及び視野も類似していたことから、より高いレベルの均一性をデータに導入されたものである。解像度又は視野が増加した場合は、仮想ネットワークが流体抵抗の算出に与える影響が減少すると考えられる。
【００８９】
動脈ネットワークは一貫して静脈ネットワークよりも大きい抵抗値を示したが、これは動脈血管系を通過する際に静脈血管系を通過するよりも大きな圧力勾配がることを示唆している。しかしながら、動脈抵抗値と静脈抵抗値の平均比は１．６４であり、猫腸間膜で一般的に報告されている値（３．０から４．０の範囲）よりも小さい。これは、動脈及び静脈の観察可能な端点を越えた部分の分岐パターンの違いに起因するもの、又は、網膜血管系内の解剖学上の違いに起因するものと考えられる。
【００９０】
動脈、毛細血管、静脈の抵抗が直列であるとの仮定の下、中心網膜動脈から中心網膜静脈までの網膜の総流体抵抗は下記の数式で算出できる。
【数１１】
2016519609.tif 000013
ここで、Ｒａは動脈ネットワークの抵抗であり、Ｒｃａｐは毛細血管床の抵抗であり、Ｒｖは静脈ネットワークの抵抗である。網膜灌流圧を総体積流量率で除することで算出される網膜血管系の報告された抵抗値は３．０から６．０［ｍｍＨｇ−ｍｉｎ／μＬ］の範囲内で変動している。動脈と静脈を合わせた抵抗値の平均は０．５１［ｍｍＨｇ−ｍｉｎ／μＬ］であり、物理的所見との相関を有するためには、毛細血管の抵抗値が総抵抗値の８０％以上である必要がある。このような値の矛盾によれば、報告された抵抗値は、絶対的な意味で考えるより比較基準を踏まえて考えるべきであると言える。
【００９１】
眼底画像内の血管系を解析し、動脈と静脈の流体抵抗を決定する新しい方法が示されている。この測定方法は、体積血液流量の侵襲的測定及び網膜の灌流圧の推定計算とは無関係のものである。
【００９２】
この流体抵抗は、観察可能な網膜血管系の幾何学的形状及び形態に純粋に基づいているとともに、疾患による異常な状態下で機能する自動調節のメカニズムにさらなる洞察を提供するものである。これは、物理的な測定に基づいた網膜灌流圧の以前の計算とは対照的である。初期の結果はより大きな動脈抵抗を示しており、これは従来の知見に準拠している。流体抵抗の絶対値は、以前の計算と相関していないが、動静脈差に示されるように、結果は依然として、比較基準を踏まえた上で利用することができる。この手法を利用することにより、網膜血管抵抗の変化に現れる疾患をスクリーニングすることが可能である。
【００９３】
種々の構成要素、コンポーネント、領域、層及び／又は部位を説明するために「第一の」、「第二の」、「第三の」等の用語が用いられているが、これらの構成要素、コンポーネント、領域、層及び／又は部位はこれらの用語の限定されることはない。これらの用語は、ある構成要素、コンポーネント、領域、層及び／又は部位が他の構成要素、コンポーネント、領域、層及び／又は部位と異なるものであることを単に示しているに過ぎない。つまり、「第一の要素」、「コンポーネント」、「領域」、「層」又は「部位」とは、本明細書の教示から逸脱することなく、第二の要素、コンポーネント、領域、層、又は部位と称することができる。
【００９４】
本明細書で使用される技術は、特定の実施形態を説明する目的で使用されるものであり、本発明を限定する目的ではない。本明細書で使用されるように、単数形（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、文脈中に明確に示しているわけではないが、複数形を含むものを意図している。さらに、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ及び／又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ及び／又はｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、上述した特徴の存在、領域、完全形、工程、操作、要素、及び／又はコンポーネントについて特定するものであり、一つ又は複数の特徴の存在、領域、完全形、工程、操作、要素、及び／又はコンポーネントの追加を排除するものではない。
【００９５】
本明細書の及び／又はという用語は、「及び」と「又は」の両方を意味するものである。例えば、「Ａ及び／又はＢ」とは、Ａ単体、Ｂ単体、又はＡとＢと解釈される。
【００９６】
移行用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を包括的に含むものであり、これらは移行用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」に置き換えることが可能である。
【００９７】
本明細書は、例示的な実施形態を記載するものであるが、開示される実施形態の範囲を逸脱しない範囲で当業者が種々の変更を行うこと、構成要素を等価物に置き換えることが可能である。さらに、本質的な発明の範囲を逸脱しない範囲で本明細書で教示されるものについて特定の条件又は材料に適応するために修正を加えることが可能である。従って、本発明は、本発明を実施するための最良の実施形態として記載される特定の実施形態に限定されることはない。
【図１】
2016519609.tif 000014
【図２】
2016519609.tif 000015
【図３】
2016519609.tif 000016
【図４】
2016519609.tif 000017
【図５】
2016519609.tif 000018
【図６】
2016519609.tif 000019
【図７】
2016519609.tif 000020
【図８】
2016519609.tif 000021
【図９】
2016519609.tif 000022
【図１０】
2016519609.tif 000023
【図１１】
2016519609.tif 000024
【図１２】
2016519609.tif 000025
【図１３】
2016519609.tif 000026
【国際調査報告】
2016519609.tif 000027
2016519609.tif 000028