(57)【要約】  本発明は、治療に有用な化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物の投与を含む疾患を治療する方法に関する。言及される化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体の陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化４４】
2016504306.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈおよびフッ素から選択され；
Ｒ６が、メチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシが、塩素、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有する単環式飽和環部分を表し、前記環原子の１つがＯであり、他の環原子がＣである）で表される化合物
およびその薬学的に許容できる塩であって；
ただし、式［Ｉ］の前記化合物が、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド以外である化合物；
およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの４つ以上がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つがフッ素によって表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の残りがＨによって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシが、１つまたは複数のフッ素で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの３つ以上がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がメトキシメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がヒドロキシメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がヒドロキシエチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド；
２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミドから選択される、請求項１に記載の化合物；
およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
精神病；統合失調症；認知障害；統合失調症に関連する認知機能障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）；軽度認知障害（ＭＣＩ）；加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）；老年性認知症；ＡＩＤＳ認知症；ピック病；レビー小体に関連する認知症；ダウン症に関連する認知症；ハンチントン病；パーキンソン病（ＰＤ）；強迫性障害（ＯＣＤ）；外傷性脳損傷；てんかん；外傷後ストレス；ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）；外傷後健忘；うつ病に関連する認知障害；糖尿病、体重管理、炎症性疾患、血管新生の減少；筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；グルタミン酸受容体アンタゴニスト；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アンタゴニスト；Ｄ２部分アゴニスト；ＰＤＥ１０アンタゴニスト；５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される第２の化合物と一緒に含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用な化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物の投与を含む疾患を治療する方法に関する。言及される化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受容体の陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）である。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネルのスーパーファミリーに属し、カルシウムを含むカチオンの流れをゲート開閉する。ｎＡＣｈＲは、アセチルコリン（ＡＣｈ）によって内因的に活性化され、神経筋接合部のニコチン受容体および神経性ニコチン受容体（ＮＮＲ）に分類され得る。ＮＮＲは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）全体にわたって広く発現される。ＮＮＲは、多くの神経伝達物質、例えば、特に、ＡＣｈ、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、およびＧＡＢＡの放出を調節し、広範囲の様々な生理学的効果をもたらすことによって、ＣＮＳ機能において重要な役割を果たすことが示唆されている。
【０００３】
α２−α１０、β１−β４、γ、δおよびεとして特定されるｎＡＣｈＲの１７個のサブユニットが、これまでに報告されている。これらのサブユニットから、９つのサブユニット、α２〜α７およびβ２〜β４が、哺乳類の脳に顕著に存在する。多くの機能的に異なるｎＡＣｈＲ複合体が存在し、例えば、５つのα７サブユニットは、ホモマーの機能的五量体としての受容体を形成することができ、または異なるサブユニットの組合せは、α４β２およびα３β４受容体などのヘテロマーの受容体を形成することができる（Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００４，７４：３６３−３９６；Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，７８：７０３−７１１）。
【０００４】
ホモマーのα７受容体は、α４β２受容体とともに脳における最も豊富なＮＮＲの１つであり、それは、海馬、皮質、視床核、腹側被蓋野および黒質中で大量に発現される（Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００７，３２（２）：１６１−１７０，Ｐｏｏｒｔｈｕｉｓ  ＲＢ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，１；７８（７）：６６８−７６）。
【０００５】
神経シグナル伝達におけるα７  ＮＮＲの役割は、盛んに研究されている。α７  ＮＮＲは、介在ニューロン興奮性を制御し、興奮性ならびに抑制性神経伝達物質の放出を調節することが実証されている。さらに、α７  ＮＮＲは、細胞障害の実験モデルにおいて神経保護効果に関与することが報告されている（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．２００９，３２（３）：３３２−６）。
【０００６】
研究により、α７サブユニットが、インビトロで組み換え型で発現されたとき、急速に活性化し、脱感作し、他のＮＮＲの組合せと比較して相対的に高いカルシウム透過性を示すことが示されている（Ｐａｐｋｅ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００９，３２９（２）：７９１−８０７）。
【０００７】
ＮＮＲは、一般に、学習、記憶および注意力などの様々な認知機能に関与し、ひいては、ＣＮＳ疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、統合失調症、双極性障害、疼痛およびタバコ依存に関与している（Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００５，１６２：１４３−５２；Ｈａｙｄａｒ，Ｓ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０；１０（２）：１４４−５２）。
【０００８】
α７  ＮＮＲは、特に、例えば、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、ＡＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、前頭側頭葉変性症、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連認知機能障害（ＨＩＶ−ＣＩ）、ピック病、レビー小体に関連する認知症、多発性硬化症に関連する認知機能障害、血管性認知症、てんかんにおける認知機能障害、脆弱Ｘに関連する認知機能障害、フリードライヒ運動失調症に関連する認知機能障害、およびダウン症に関連する認知症、ならびに統合失調症に関連する認知機能障害を含む認知障害にも関連付けられている。さらに、α７−ＮＮＲは、インビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，２００１，６６：５６５−５７２）およびインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９８，７７９：３５９−３６３）の両方ならびに疼痛シグナル伝達におけるニコチンの神経保護的効果に関与することが示されている。より特定的には、神経変性は、ＡＤ、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、ならびに外傷性脳損傷に起因するＣＮＳ機能の低下を含むがこれらに限定されないいくつかの進行性のＣＮＳ疾患の根底にある。例えば、ＡＤに関連するβ−アミロイドペプチドによるα７  ＮＮＲの機能障害は、疾患に関連する認知障害の発症における主要な要因として関与しているとされている（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ、２００１，９８：４７３４−４７３９）。したがって、α７  ＮＮＲの活性の調節は、例えば、学習、記憶および注意力の局面を含む認知機能に関与する基礎病理を有する、ＡＤ、他の認知症、他の神経変性疾患、統合失調症および神経変性などの上に示される様々な疾患を予防または治療するための有望な可能性を実証している（Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２０１０  Ｊａｎ；１６（３）：３２３−４３；Ｏｌｉｎｃｙ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６，６３（６）：６３０−８；Ｄｅｕｔｓｃｈ，Ｓ．Ｉ．，Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，３３（３）：１１４−２０；Ｆｅｕｅｒｂａｃｈ、Ｄ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００９，５６（１）：２５４−６３）。
【０００９】
α７リガンドを含むＮＮＲリガンドはまた、体重管理、糖尿病炎症、強迫性障害（ＯＣＤ）、血管新生において、および有望な鎮痛薬として関与してきた（Ｍａｒｒｅｒｏ，Ｍ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１０，３３２（１）：１７３−８０；Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４（１０）：１１９１−１  １９８；Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ，Ｍ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００９  ２６５（６）：６６３−７９；Ａｒｉａｓ，Ｈ．Ｒ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００９，４１（７）：１４４１−５１；Ｔｉｚａｂｉ，Ｙ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２，５１（２）：１６４−７１）。
【００１０】
ニコチンは、投与されたとき、注意力および認知能力を高め、不安を軽減し、感覚ゲーティングを高め、鎮痛および神経保護的効果を高めることが知られている。このような効果は、複数のニコチン受容体サブタイプにおけるニコチンの非選択的効果によって媒介される。しかしながら、ニコチンは、心血管および胃腸の問題などの有害事象ももたらす（Ｋａｒａｃｏｎｊｉ，Ｉ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｈ  Ｈｉｇ  Ｒａｄａ  Ｔｏｋｓｉｋｏｌ．２００５、５６（４）：３６３−７１）。したがって、有害作用をなくすかまたは減少させながら、ニコチン、またはＮＮＲリガンドの有益な効果を保持するサブタイプ選択性の化合物を特定する必要性がある。
【００１１】
報告されているＮＮＲリガンドの例は、げっ歯類およびヒトの両方における認知処理にいくつかの有益な効果を示している、ＤＭＸＢ−Ａ、ＳＳＲ１８０７１１およびＡＢＴ−１０７などのα７  ＮＮＲアゴニストである（例えば、Ｈａｊｏｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５，３１２：１２１３−２２；Ｏｌｉｎｃｙ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６  ６３（６）：６３０−８；Ｐｉｃｈａｔ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００７  ３２（１）：１７−３４；Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１０  １；３３４（３）：８７５−８６を参照）。さらに、α７  ＮＮＲの調節は、統合失調症の患者の陰性症状を改善することが報告されている（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８  １６５（８）：１０４０−７）。
【００１２】
ＮＮＲリガンドの有益な効果にもかかわらず、ＮＮＲに影響を与えるアゴニストによる慢性治療が、ＮＮＲ、特に、α７  ＮＮＲサブタイプの持続的活性化および脱感作による準最適な利益を提供し得るかどうかははっきりしないままである。アゴニストと対照的に、陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）の投与は、標的受容体を直接刺激せずに、内因性のコリン作動性伝達を強化することができる。ニコチン性ＰＡＭは、ＮＮＲにおけるＡＣｈの活性を選択的に調節し、受容体の活性化速度および失活速度を保つことができる。それに応じて、α７  ＮＮＲ選択的ＰＡＭが明らかになってきた（Ｆａｇｈｉｈ，Ｒ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００７，２（２）：９９−１０６）。
【００１３】
したがって、ＰＡＭを介して内因性の神経伝達物質のアセチルコリンの効果を高めることによって、α７  ＮＮＲ機能を向上させることは有益であろう。これにより、アゴニストのようにα７  ＮＮＲを直接活性化せずに、内因性のコリン作動性神経伝達を強化することができた。実際に、チャネル活性を高めるためのＰＡＭは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートが固有の部位で働くＰＡＭとして作用するＧＡＢＡａ受容体に対して臨床的に有効であることが証明されている（Ｈｅｖｅｒｓ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９８，１８：３５−８６）。
【００１４】
これまで、５−ヒドロキシインドール（５−ＨＩ）、イベルメクチン、ガランタミン、およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）から誘導されるペプチドであるＳＬＵＲＰ−１などのごくわずかなＮＮＲ  ＰＡＭが知られている。キナーゼ阻害剤のゲニステインも、α７応答を増大することが報告された。尿素誘導体のＰＮＵ−１２０５９６は、ＡＣｈの効力を増大するだけでなく、ラットにおいてアンフェタミンによって誘発される聴覚ゲーティング障害を改善することが報告された。また、ＮＳ１７３８、ＪＮＪ−１９３０９４２および化合物６は、ＡＣｈの応答を高め、げっ歯類における感覚および認知処理の実験モデルに有益な効果を及ぼすことが報告されている。他のＮＮＲ  ＰＡＭとしては、キヌクリジン、インドール、ベンゾピラゾール、チアゾール、およびベンゾイソチアゾールの誘導体が挙げられる（Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５：４３９６−４４０５；Ｆａｇｈｉｈ，Ｒ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００７，２（２）：９９−１０６；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｄ．Ｂ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００７，３２３（１）：２９４−３０７；Ｎｇ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．２００７，８；１０４（１９）：８０５９−６４；Ｄｉｎｋｌｏ，Ｔ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３３６（２）：５６０−７４）。
【００１５】
国際公開第２００９／０４３７８４号パンフレットには、全体構造
【化１】
2016504306.tif 000002
の化合物が列挙されており、これらの化合物は、α７  ＮＮＲのＰＡＭであると考えられている。
【００１６】
現在知られているα７  ＮＮＲ  ＰＡＭは、一般に、弱い活性を示すか、一連の非特異的な効果を有するか、またはα７  ＮＮＲが豊富に発現される中枢神経系への限定されたアクセスを達成することができるに過ぎない。したがって、α７  ＮＮＲが関与する疾患および障害を治療するためのα７  ＮＮＲの新規なＰＡＭ化合物および組成物を同定し、提供することは有益であろう。このような化合物が、α７  ＮＮＲを選択的に調節することによって神経のニコチン受容体を標的とする化合物に関連する悪影響を減少させながら、改良された治療の有効性を提供することができる場合、さらに特に有益であろう。
【００１７】
化合物（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド；（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミドが、それぞれ国際公開第２０１１／０４４１９５号パンフレット；Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２：１８８５−１９０２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３：８１６６−８１６７およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３：７２６−７２８に開示されており、α７  ＮＮＲの調節に関連しない活性について記載されている。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の目的は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７の陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）である化合物を提供することである。
【００１９】
本発明の化合物は、以下の式［Ｉ］：
【化２】
2016504306.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈおよびフッ素から選択され；
Ｒ６が、メチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシが、塩素、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有する単環式飽和環部分を表し、前記環原子の１つがＯであり、他の環原子がＣである）によって定義されるか；
およびその薬学的に許容できる塩であり；
ただし、式［Ｉ］の化合物は、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド以外である。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための、式［Ｉ］で表される化合物、およびその薬学的に許容できる塩に関する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、精神病；統合失調症；認知障害；統合失調症に関連する認知機能障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）；軽度認知障害（ＭＣＩ）；加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）；老年性認知症；ＡＩＤＳ認知症；ピック病；レビー小体に関連する認知症；ダウン症に関連する認知症；ハンチントン病；パーキンソン病（ＰＤ）；強迫性障害（ＯＣＤ）；外傷性脳損傷；てんかん；外傷後ストレス；ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）；外傷後健忘；うつ病に関連する認知障害；糖尿病、体重管理、炎症性疾患、血管新生の減少；筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療に使用するための、式［Ｉ］で表される化合物、およびその薬学的に許容できる塩に関する。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、式［Ｉ］で表される化合物およびその薬学的に許容できる塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、式［Ｉ］で表される化合物、およびその薬学的に許容できる塩を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；グルタミン酸受容体アンタゴニスト；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アンタゴニスト；Ｄ２部分アゴニスト；ＰＤＥ１０アンタゴニスト；５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される化合物と一緒に含むキットに関する。
【００２４】
定義
本発明の文脈において、「任意選択的に置換される」は、示される部分が、置換されていてもまたは置換されていなくてもよいことを意味し、置換される場合、１つ、２つまたは３つの置換基などで、一置換、二置換、または三置換されている。場合によっては、置換基は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される。「任意選択的に置換される」部分に対して置換基が示されない場合、その位置は、水素原子が占めることが理解される。
【００２５】
本発明の文脈において、「アルキル」は、直鎖状、分枝鎖状および／または環状の飽和炭化水素を示すことが意図される。特に、「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図される。Ｃ１〜６アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、２−メチル−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。置換Ｃ１〜６アルキルの例としては、例えば、フルオロメチルおよびヒドロキシメチルが挙げられる。
【００２６】
本発明の文脈において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族、直鎖状、分枝鎖状および／または環状の炭化水素を示すことが意図される。特に、「Ｃ２〜６アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図される。Ｃ２〜６アルケニルの例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２７】
本発明の文脈において、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および任意選択的に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族、直鎖状、分枝鎖状および／または環状の炭化水素を示すことが意図される。特に、「Ｃ２〜６アルキニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図される。Ｃ２〜６アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび５−ブタ−１−エン−３−イニルが挙げられる。
【００２８】
本発明の文脈において、「ヒドロキシ」は、−ＯＨを示すことが意図される。
【００２９】
本発明の文脈において、「アルコキシ」は、式−ＯＲ’の部分を示すことが意図され、ここで、Ｒ’が、上に定義されるアルキルを示す。特に、「Ｃ１〜６アルコキシ」は、アルキル部分が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するこのような部分を示すことが意図される。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３０】
本発明の文脈において、「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２アルキルを示すことが意図される。特に、Ｃ１〜６アルキルスルホニルは、アルキル部分が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するこのような部分を示すことが意図される。メチルスルホニルが特に挙げられる。
【００３１】
本発明の文脈において、「単環式部分」は、１つのみの環を含む環状部分を示すことが意図され、前記環状部分は、飽和または不飽和であり得る。
【００３２】
本発明の文脈において、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、同義的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３３】
本発明の文脈において、「シアノ」という用語は、窒素原子に三重結合された炭素原子からなる基−Ｃ≡Ｎを示す。
【００３４】
本発明の文脈において、「環原子」は、環を構成する原子を示すことが意図され、環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。例として、ベンゼンおよびトルエンは両方とも、環原子として６個の炭素を有する一方、ピリジンは、環原子として５個の炭素および１個の窒素を有する。
【００３５】
本発明の文脈において、「鏡像体過剰率」は、化合物鏡像異性体の混合物中の化合物の過剰率％を表す。例えば、鏡像体過剰率が９０％である場合、化合物のその鏡像異性体に対する比率は９５：５であり、鏡像体過剰率が９５％である場合、化合物のその鏡像異性体に対する比率は９７．５：２．５である。同様に、「ジアステレオマー過剰率」は、化合物ジアステレオマーの混合物中の化合物の過剰率％を表す。
【００３６】
本発明の文脈において、薬学的に許容できる塩としては、薬学的に許容できる酸付加塩、薬学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。
【００３７】
好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。
【００３８】
好適な有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。薬学的に許容できる無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照により本明細書に援用されるＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ｎ−ブチルアンモニウム塩、ｓｅｃ−ブチルアンモニウム塩、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００３９】
本発明の文脈において、医薬担体としては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、以下に限定はされないが、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、担体としては、単独でまたはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野において公知の任意の徐放性材料が挙げられる。
【００４０】
本発明の文脈において、「治療的に有効な量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治療し、軽減し、または部分的に停止させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が、「治療的に有効な量」として定義される。各目的のための有効量は、被験体の疾患または損傷の重症度ならびに体重および全身状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、慣例的な実験法を用いて、数値の行列を構成し、行列における様々な点を試験することによって行われ得ることが理解され、これは、全て、訓練を受けた医師の通常の技能の範囲内である。
【００４１】
本発明の文脈において、「治療」および「治療する」という用語は、疾患または障害などの病態に対処するための患者の管理および看護を意味する。この用語は、症状または合併症を軽減し、疾患、障害または病態の進行を遅らせ、症状または合併症を軽減または緩和し、および／または疾患、障害または病態を治療するかまたはなくすため、ならびに病態を予防するための、活性化合物の投与などの、患者が罹患している所与の病態に対する治療の全範囲を含むことが意図され、ここで、予防は、疾患、病態、または障害に対処するための患者の管理および看護として理解されるべきであり、症状または合併症の発生を防止するための活性化合物の投与を含む。本発明の一態様において、「治療」および「治療する」は、予防的（予防の）治療を指す。別の態様において、「治療」および「治療する」は、治療的処置を指す。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００４２】
本発明の文脈において、「認知障害」という用語は、以下に限定はされないが、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ピック病、レビー小体に関連する認知症、およびダウン症に関連する認知症、多発性硬化症に関連する認知機能障害、てんかんにおける認知機能障害、脆弱Ｘに関連する認知機能障害、神経線維腫症に関連する認知機能障害、フリードライヒ運動失調症に関連する認知機能障害、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連認知機能障害（ＨＩＶ−ＣＩ）、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病に関連する認知障害ならびに統合失調症に関連する認知機能障害などの、知覚、問題解決、言語、学習、作業記憶、記憶、社会的認識、注意力および前注意的処理の局面における異常によって特徴付けられる障害を示すことが意図される。
【００４３】
化合物の認知促進特性は、例えば、次元内（ＩＤ）対次元外（ＥＤ）移行弁別学習による実行機能の評価を可能にする動物モデルである注意セットの移行パラダイムによって評価され得る。この調査は、Ｒｏｄｅｆｅｒ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５、２１：１０７０−１０７６によって記載されるように、化合物が、ラットにおける亜慢性のＰＣＰ投与によって誘発される「注意実行機能障害」を軽減するかどうかを試験することによって行われ得る。
【００４４】
本発明の文脈において、「自閉症スペクトラム障害」という用語は、以下に限定はされないが、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、レット症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ、ディジョージ症候群および小児期崩壊性障害などの、社会的相互作用および言語および非言語コミュニケーションの広範な異常、ならびに限定された関心、反復的な行動および注意によって特徴付けられる障害を示すことが意図される。
【００４５】
本発明の文脈において、「炎症性疾患」という用語は、以下に限定はされないが、異常な炎症をもたらすアレルギー反応およびミオパシーなどの、免疫系における異常によって特徴付けられる障害、ならびに以下に限定はされないが、癌、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、関節リウマチおよび虚血性心疾患を含むものと考えられる炎症過程に病因を有する非免疫系の疾患を示すことが意図される。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明者らは、特定の新規な化合物が、α７  ＮＮＲの陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）であり、したがって、様々な障害の治療に使用され得ることを見出した。
【００４７】
ＮＮＲのＰＡＭは、特定の患者集団におけるより効果的な治療を行うために、他の薬剤と組み合わせて投与され得る。α７  ＮＮＲのＰＡＭは、別の薬剤と相乗的に作用することができ、これは、動物において、α７  ＮＮＲおよびＤ２の拮抗作用を含む、ニコチン受容体に影響を与える化合物の組合せについて記載されている（Ｗｉｋｅｒ，Ｃ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，１１（６）：８４５−５０）。
【００４８】
したがって、本発明の化合物は、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害剤、ノルアドレナリン輸送阻害剤、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニストおよびＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーから選択される別の薬剤と組み合わせて有用な治療であり得る。
【００４９】
一実施形態において、本発明の化合物は、上記のリストから選択される別の薬剤により既に治療中の患者の治療に使用される。一実施形態において、本発明の化合物は、前記他の薬剤と同時の投与に適している。一実施形態において、本発明の化合物は、前記他の薬剤と連続した投与に適している。一実施形態において、本発明の化合物は、患者の治療における単独の薬剤として使用される。一実施形態において、本発明の化合物は、上記のリストから選択される別の薬剤によりまだ治療中でない患者の治療に使用される。
【００５０】
本発明に係る実施形態
以下に、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１と示され、第２の実施形態はＥ２と示され、以下同様である。
【００５１】
Ｅ１．式［Ｉ］
【化３】
2016504306.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈおよびフッ素から選択され；
Ｒ６が、メチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシが、塩素、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有する単環式飽和環部分を表し、前記環原子の１つがＯであり、他の環原子がＣである）で表される化合物
およびその薬学的に許容できる塩であって；
ただし、式［Ｉ］の化合物が、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド以外である化合物；
およびその薬学的に許容できる塩。
【００５２】
Ｅ２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの４つ以上がＨである、実施形態１に記載の化合物。
【００５３】
Ｅ３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つがフッ素によって表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の残りがＨによって表される、実施形態１に記載の化合物。
【００５４】
Ｅ４．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびハロゲンから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシが、１つまたは複数のフッ素で任意選択的に置換される、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物。
【００５５】
Ｅ５．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシが、１つまたは複数のフッ素で任意選択的に置換される、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物。
【００５６】
Ｅ６．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択される、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
【００５７】
Ｅ７．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの３つ以上がＨである、実施形態１〜６のいずれかに記載の化合物。
【００５８】
Ｅ８．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つが、Ｈ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りが、Ｈによって表される、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物。
【００５９】
Ｅ９．Ｒ９が、Ｈ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈによって表される、実施形態８に記載の化合物。
【００６０】
Ｅ１０．Ｒ６がメチルである、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
【００６１】
Ｅ１１．Ｒ６がメトキシメチルである、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
【００６２】
Ｅ１２．Ｒ６がヒドロキシメチルである、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
【００６３】
Ｅ１３．Ｒ６がヒドロキシエチルである、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物。
【００６４】
Ｅ１４．
１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド；
３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドから選択される、実施形態１に記載の化合物；
およびその薬学的に許容できる塩。
【００６５】
Ｅ１５．
１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド；
２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミドから選択される、実施形態１に記載の化合物；
およびその薬学的に許容できる塩。
【００６６】
Ｅ１６．薬剤として使用するための、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【００６７】
Ｅ１７．治療に使用するための、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【００６８】
Ｅ１８．精神病；統合失調症；認知障害；統合失調症に関連する認知機能障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）；軽度認知障害（ＭＣＩ）；加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）；老年性認知症；ＡＩＤＳ認知症；ピック病；レビー小体に関連する認知症；ダウン症に関連する認知症；ハンチントン病；パーキンソン病（ＰＤ）；強迫性障害（ＯＣＤ）；外傷性脳損傷；てんかん；外傷後ストレス；ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）；外傷後健忘；うつ病に関連する認知障害；糖尿病、体重管理、炎症性疾患、血管新生の減少；筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療に使用するための、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【００６９】
Ｅ１９．前記疾患または障害が、統合失調症；ＡＤ；ＡＤＨＤ；自閉症スペクトラム障害；ＰＤ；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；レビー小体に関連する認知症および疼痛から選択される、実施形態１８に記載の化合物。
【００７０】
Ｅ２０．前記疾患または障害が、統合失調症；ＡＤ；ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害から選択される、実施形態１９に記載の化合物。
【００７１】
Ｅ２１．前記疾患または障害が、統合失調症の陰性症状および／または認知症状から選択される、実施形態２０に記載の化合物。
【００７２】
Ｅ２２．実施形態１７〜２０のいずれかに係る疾患または障害の治療において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；グルタミン酸受容体アンタゴニスト；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アンタゴニスト；Ｄ２部分アゴニスト；ＰＤＥ１０アンタゴニスト；５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される治療的に有効な量の化合物と同時にまたは連続して使用するための、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【００７３】
Ｅ２３．実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【００７４】
Ｅ２４．アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；グルタミン酸受容体アンタゴニスト；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アンタゴニスト；Ｄ２部分アゴニスト；ＰＤＥ１０アンタゴニスト；５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される第２の化合物をさらに含む、実施形態２３に記載の組成物。
【００７５】
Ｅ２５．前記第２の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、実施形態２４に記載の組成物。
【００７６】
Ｅ２６．実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；グルタミン酸受容体アンタゴニスト；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アンタゴニスト；Ｄ２部分アゴニスト；ＰＤＥ１０アンタゴニスト；５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される第２の化合物と一緒に含むキット。
【００７７】
Ｅ２７．前記第２の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、実施形態２６に記載のキット。
【００７８】
Ｅ２８．精神病；統合失調症；認知障害；統合失調症に関連する認知機能障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）；軽度認知障害（ＭＣＩ）；加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）；老年性認知症；ＡＩＤＳ認知症；ピック病；レビー小体に関連する認知症；ダウン症に関連する認知症；ハンチントン病；パーキンソン病（ＰＤ）；強迫性障害（ＯＣＤ）；外傷性脳損傷；てんかん；外傷後ストレス；ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）；外傷後健忘；うつ病に関連する認知障害；糖尿病、体重管理、炎症性疾患、血管新生の減少；筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、治療的に有効な量の実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物の投与を含む方法。
【００７９】
Ｅ２９．前記疾患または障害が、統合失調症；ＡＤ；ＡＤＨＤ；自閉症スペクトラム障害；ＰＤ；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；レビー小体に関連する認知症および疼痛から選択される、実施形態２８に記載の方法。
【００８０】
Ｅ３０．前記疾患または障害が、統合失調症；ＡＤ；ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害から選択される、実施形態２９に記載の方法。
【００８１】
Ｅ３１．前記治療が、統合失調症の陰性症状および／または認知症状の治療を含む、実施形態３０に記載の方法。
【００８２】
Ｅ３２．前記治療が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；グルタミン酸受容体アンタゴニスト；ドーパミン輸送阻害剤；ノルアドレナリン輸送阻害剤；Ｄ２アンタゴニスト；Ｄ２部分アゴニスト；ＰＤＥ１０アンタゴニスト；５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト；５−ＨＴ６アンタゴニスト；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される治療的に有効な量の第２の化合物の投与をさらに含む、実施形態２８〜３１のいずれかに記載の方法。
【００８３】
Ｅ３３．前記第２の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、実施形態３２に記載の方法。
【００８４】
Ｅ３４．精神病；統合失調症；認知障害；統合失調症に関連する認知機能障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）；軽度認知障害（ＭＣＩ）；加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）；老年性認知症；ＡＩＤＳ認知症；ピック病；レビー小体に関連する認知症；ダウン症に関連する認知症；ハンチントン病；パーキンソン病（ＰＤ）；強迫性障害（ＯＣＤ）；外傷性脳損傷；てんかん；外傷後ストレス；ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）；外傷後健忘；うつ病に関連する認知障害；糖尿病、体重管理、炎症性疾患、血管新生の減少；筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【００８５】
Ｅ３５．前記疾患または障害が、統合失調症；ＡＤ；ＡＤＨＤ；自閉症スペクトラム障害；ＰＤ；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；レビー小体に関連する認知症および疼痛から選択される、実施形態３４に記載の使用。
【００８６】
Ｅ３６．前記疾患または障害が、統合失調症；ＡＤ；ＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害から選択される、実施形態３５に記載の使用。
【００８７】
Ｅ３７．前記疾患が、統合失調症の陽性症状、陰性症状および／または認知症状である、実施形態３６に記載の使用。
【００８８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができ、溶媒分子は、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒から選択される。一般に、このような溶媒和形態は、本発明の趣旨では非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【００８９】
本発明の化合物は、以下の矢印によって示される固定した立体化学を有する３つの不斉中心を有する。
【化４】
2016504306.tif 000005
【００９０】
本発明の化合物は、以下の例によって示されるように、１つおよび２つの不斉中心をそれぞれ有する２つのキラル中間体から製造される。この文脈において、中間体の鏡像異性体形態を特定する場合、中間体は、鏡像体過剰状態、例えば、本質的に純粋なモノ鏡像異性体形態にあることが理解される。したがって、本発明の得られる化合物は、少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率を有している。本発明の一実施形態は、上に示される３つの不斉中心に関連して、少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％または少なくとも９７％のジアステレオマー過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００９１】
個々の置換基Ｒ１〜Ｒ１４に応じて、本発明の化合物は、１つまたは複数のさらなる不斉中心をさらに有し得る。分離した、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体の形態の任意の光学異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）および置換基Ｒ１〜Ｒ１４のいずれかにおける不斉中心のために出現したラセミ混合物、すなわち、立体異性体の混合物を含むそれらの任意の混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩を、光学的に活性な酸によって分離し、塩基による処理によって光学的に活性なアミン化合物を遊離させることによって、光学対掌体へと分割され得る。ラセミ化合物を光学対掌体へと分割するための別の方法は、光学的に活性なマトリックスのクロマトグラフィーに基づいている。
【００９２】
本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割され得る。当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）によって記載されるものが挙げられる。光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料から調製することもできる。
【００９３】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離した、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体としての任意の幾何異性体またはそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。同様に、束縛回転を有する結合を有する分子が、幾何異性体を形成し得る。これらも、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９４】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、様々な互変異性体で存在してもよく、これらの化合物が形成することができる任意の互変異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９５】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独でまたは薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、単回または複数回投与のいずれかで投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されるものなどの従来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の補助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。
【００９６】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与用に特に製剤化されてもよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される被験体の全身状態および年齢、治療される病態の性質および選択された活性成分に応じて決まることが理解されるであろう。
【００９７】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。必要に応じて、それらは、コーティングとともに調製することができる。
【００９８】
経口投与用の液体剤形としては、液剤、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。
【００９９】
非経口投与用の医薬組成物としては、無菌の水性および非水性の注射用溶液、分散体、懸濁液または乳剤ならびに使用前に無菌の注射用溶液または分散体中で再構成される無菌の粉剤が挙げられる。他の好適な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）などが挙げられる。
【０１００】
一実施形態において、本発明の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／〜１日に体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇの量で投与される。特に、１日投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１日に体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇの範囲であり得る。正確な投与量は、投与の頻度および方法、治療される被験体の性別、年齢、体重、および全身状態、治療される病態の性質および重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望の効果および当業者に公知の他の要因に応じて決まる。
【０１０１】
成人に対する典型的な経口投与量は、０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物、例えば、１〜５００ｍｇ／日、例えば、１〜１００ｍｇ／日または１〜５０ｍｇ／日であろう。好都合には、本発明の化合物は、約０．１〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ  １００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの本発明の化合物の量で前記化合物を含有する単位投与量で投与される。
【０１０２】
非経口投与のために、無菌の水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマ油もしくはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が、用いられ得る。このような水溶液は、必要に応じて、好適に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず、十分な生理食塩水またはグルコースにより等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる無菌の水性媒体は、全て、当業者に公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【０１０３】
好適な医薬担体としては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。その後、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、投与の開示される経路に適した様々な剤形で容易に投与される。
【０１０４】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有し、好適な賦形剤を含み得る、カプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、粉剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型乳濁液の形態であり得る。固体担体が、経口投与に使用される場合、製剤は、例えば、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられた錠剤またはトローチもしくは舐剤の形態であり得る。固体担体の量は、変化し得るが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの無菌の注射用液体の形態であり得る。
【０１０５】
錠剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合した後、従来の打錠機中で混合物を圧縮することによって調製され得る。補助剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどを含む。着色、着香、保存料などの目的に通常使用される任意の他の補助剤または添加剤は、それらが活性成分と適合性であれば使用され得る。
【０１０６】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参照文献は、本明細書の他の箇所でなされた特定の文献の別々に提供された援用と関係なく、各参照文献が、参照により援用されていることが個々におよび具体的に示され、全体が本明細書に記載されているのと同程度に（法律で認められる最大限度まで）、全体が参照により本明細書に援用される。本発明を説明している文脈における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の指示語の使用は、本明細書に特に示されない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という語句は、特に示されない限り、本発明の様々な「化合物」または特定の記載される態様を指すものと理解されるべきである。
【０１０７】
１つまたは複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いる任意の態様または本発明の態様の、本明細書における説明は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の類似の１つまたは複数の態様を支持することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、その要素からなる組成物も説明するものと理解されるべきである）。本明細書に記載される本発明の様々な態様、実施形態、実装例および特徴は、別々に、または任意の組合せで権利請求され得ることが理解されるべきである。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者に周知の改良法とともに、以下に記載される方法によって調製され得る。本明細書に使用される出発材料は、市販されているか、または“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって出版）などの標準的な参考文献に記載される方法などの、当該技術分野において公知の常法によって調製され得る。好ましい方法としては、以下に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０９】
これらのスキームは、本発明の化合物を合成するのに有用な方法の代表例である。それらは、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０１１０】
本発明の化合物の調製の方法
式［Ｉ］で表される本発明の化合物は、スキーム１に記載される中間体ＩＩＩおよびＩＩから調製され得る。
【０１１１】
一般的な合成スキーム
式［Ｉ］の化合物は、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者に周知の改良法とともに、以下に記載される方法によって調製され得る。本明細書に使用される出発材料は、市販されているか、または“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによって出版）などの標準的な参考文献に記載される方法などの、当該技術分野において公知の常法によって調製され得る。好ましい方法としては、以下に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１２】
これらのスキームは、本発明の化合物を合成するのに有用な方法の代表例である。それらは、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０１１３】
典型的なまたは好ましい試薬および実験条件が使用される場合（例えば、当量、溶媒、温度、反応時間など）、特に記載されない限り、代替的な実験条件も使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、特定の反応剤および実験条件により変化し得るが、慣例的な最適化法を用いて、当業者によって最適化され得る。
【０１１４】
本発明の化合物の調製の方法
式Ｉで表される本発明の化合物は、スキーム１に記載される中間体ＩＩＩおよびＩＩから調製され得る。
【化５】
2016504306.tif 000006
【０１１５】
Ｘがヒドロキシルである場合、カルボン酸ＩＩおよびアミンＩＩＩは、例えば、テキストブックＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ａ  ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ（Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ａ．Ｇｒａｎｔ編、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｎｙ（１９９２）ＩＳＢＮ  ０−７１６７−７００９−１）に記載されるような、またはテキストブックＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ２２ａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅｓ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（２００３）４ｔｈ  ｅｄ．）に記載されるような、標準的なペプチドカップリング化学反応を用いて、縮合され、アミドＩが形成され得る。このアミド形成の一例は、カップリング試薬ＨＡＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の使用である。典型的に、１当量のＩＩが、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で、２当量の第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、１当量のＨＡＴＵと反応される。短期間（例えば５分間）の後、この混合物は、１当量のＩＩＩと反応されて、Ｉが形成される。このアミド形成の別の例は、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で、水溶性カルボジイミドＥＤＣ（ＣＡＳ  ２５９５２−５３−８）およびトリエチルアミンと一緒に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する。これらの反応は、通常、室温または０℃〜５０℃で行われる。
【０１１６】
Ｘが塩化物（例えば、カルボン酸ＩＩ、Ｘ＝ＯＨから、塩化チオニルを用いて調製される）である場合、ＩＩＩは、好適な溶媒中で、第三級アミンの存在下で、ＩＩと反応されて、Ｉが形成され得る。あるいは、カルボン酸塩化物（ＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応されて、ＨＯＳＵエステルが生成され得、それが、単離され、次に、ＩＩＩと反応されて、Ｉが生成され得る。
【０１１７】
本発明の中間体の調製の方法
式ＩＩで表される本発明の中間体は、市販されているか、またはスキーム２に記載されるように調製され得る。
【化６】
2016504306.tif 000007
【０１１８】
ジアゾ酢酸エチルは、スキームＩＩにおいてスチレンと反応されて、ラセミ−トランスＩＩエチルエステルが生成され得る。次に、このエステルは、加水分解してラセミトランスＩＩにすることができ、次に、これは、ＳＦＣを用いて２つの鏡像異性体へと分離され得る。あるいは、ラセミトランスＩＩは、テキストブック“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”（Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１））に記載される公知の方法によって、２つの鏡像異性体へと分解され得る。
【０１１９】
式ＩＩで表される化合物の別の調製が、スキーム３に記載されている。この方法は、国際公開第２０１２／０３７２５８号パンフレットに詳細に記載されている。
【化７】
2016504306.tif 000008
【０１２０】
スキーム３に示されるベンズアルデヒドは、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアニオンと反応されて、示される不飽和エステルが生成され得る。次に、シクロプロパン化およびそれに続く加水分解により、ラセミトランスＩＩが生成され、これは、上述されるように分離され得る。式ＩＩＩで表される本発明の中間体は、市販されているか、またはスキーム４（ここで、Ｒ６がＣＨ２ＯＨである）に記載されるように調製され得る。
【化８】
2016504306.tif 000009
【０１２１】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドは、文献（Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）２０５１）に記載されるように（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドと反応されて、スキーム４に示されるスルフィンイミンが生成され得る。このスルフィニルイミンへの有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬またはアリールリチウム試薬（スキーム４に示される）の１，２−付加により、次に、スキーム４に示される２つのジアステレオマーに保護されたアミノアルコールが生じる。これらの異性体は、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができ、次に、保護基は、酸性条件下で除去される。エナンチオピュアなｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを用いた別の方法が、スキーム５に示される（Ｒｏｂａｋ，Ｍ．，Ｈｅｒｂａｇｅ，Ｍ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０および本明細書に引用される参照文献）。簡略化のために、この方法は、Ｒ６＝ＣＨ３について例示されているのみであるが、この方法は、Ｒ６＝ＣＨ３に限定されない。
【化９】
2016504306.tif 000010
【０１２２】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドは、加熱条件下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中で、好適なケトンおよびチタン（ＩＶ）エトキシドと反応されて、スキーム５に示されるスルフィニルイミンが生成され得る。このイミンは、好適な温度（例えば−７０℃）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中で還元剤（例えばＬ−セレクトリド）を用いていくらかの選択性を有しながら還元されて、スキーム５に示される主異性体および副異性体が生成され得る。主異性体は、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによって単離することができ、次に、キラル補助基は、酸（例えば、水中のＨＣｌ）によって除去されて、ＩＩＩが生成され得る。
【実施例】
【０１２３】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。化学名は、ＭＤＬ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ製のソフトウェアＭＤＬ  ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ  ２．５を用いて得られた。
【０１２４】
略語
αＤ＝比旋光度。Ｂｏｃ２Ｏ＝Ｂｏｃ無水物／二炭酸ジ−ｔ−ブチル（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  １９，９１３−３）。塩水＝塩化ナトリウムの飽和水溶液。ＣＤＣｌ３重水素化クロロホルム（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  ２２５７８９）。セライト＝ろ過助剤。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。９９％のＥｔＯＨ＝無水エタノール。ｈ＝時間。ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。ＬＣ−ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析計。ＭｅＯＨ＝メタノール。ｍｉｎ＝分間。ＮａＨ＝水素化ナトリウム（６０％の分散体として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ  ４５，２９１−２）。ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウムの水溶液。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液。ＳＦＣ＝超臨界フラッシュクロマトグラフィー。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（４Åの分子篩で乾燥される）。ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩。ＰＥ＝石油エーテル。
【０１２５】
化学名は、ＭＤＬ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ製のソフトウェアＭＤＬ  ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ  ２．５を用いて得られた。
【０１２６】
分光法
ＬＣ−ＭＳ：
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネージャ（ｃｏｌｕｍｎ  ｍａｍａｇｅｒ）、バイナリソルベントマネージャ（ｂｉｎａｒｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｒ）、サンプルオーガナイザ（ｓａｍｐｌｅ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作する）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＳＱ−ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳにおいて動作させた。
ＬＣ−条件：カラムは、水＋０．１％のギ酸（Ａ）およびアセトニトリル＋５％の水＋０．１％のギ酸からなるバイナリ勾配の１．２ｍＬ／分で、６０℃で動作するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
【０１２７】
【表１】
2016504306.tif 000011
【０１２８】
方法Ａ：
分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、スタック注入を用いて３５℃および１００バールの逆圧で、５０ｍＬ／分で動作するＢｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩにおいて行った。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ  ５  ｕ、２５０×２１ｍｍであった。溶離剤は、ＣＯ２（７０％）およびエタノール（３０％）であった。
【０１２９】
方法Ｂ：
上に概説されるように行った。カラムは、Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪ  ２５０×３０ｍｍであった。溶離剤は、ＣＯ２（８０％）およびＭｅＯＨ（２０％）であった。
【０１３０】
方法Ｃ：
分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、スタック注入を用いて３５℃および１４０バールの逆圧で、６０ｇ／分で動作するＴｈａｒ  ＳＦＣ−８０において行った。カラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離剤は、ＣＯ２（８８％）およびエタノール（１２％）であった。
【０１３１】
方法Ｄ：
分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、スタック注入を用いて３５℃および１４０バールの逆圧で、１００ｇ／分で動作するＴｈａｒ  ＳＦＣ−２００において行った。カラムは、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離剤は、ＣＯ２（９０％）およびエタノール（１０％）であった。
【０１３２】
方法Ｅ：
分取ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１機器において行った。移動相Ａ  水。移動相Ｂ：アセトニトリル。カラム温度：３０℃。勾配：３５〜６０％のＢ  ０〜２５分間。流量：８０ｍＬ／分。
【０１３３】
方法Ｆ：
分取ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１機器において行った。移動相Ａ  水（０．０３％のＮＨ３を含有する）。移動相Ｂ：アセトニトリル。カラム温度：３０℃。勾配：３５〜６５％のＢ  ０〜１０分間。流量：２５ｍＬ／分。
【０１３４】
中間体の調製
ＩＭ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
【化１０】
2016504306.tif 000012
市販のラセミトランス２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ２２３５４）を、キラルＳＦＣ分離、方法Ａに供したところ、ＩＭ１が油として得られ、これを静置するとゆっくりと固化した。比旋光度＋３００．９°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１％のＥｔＯＨ）。（Ｌｉｔ：＋３８９°［α］Ｄ２０（Ｃ＝０．６１、ＣＨＣｌ３）Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１８８５−１９０２）、（Ｌｉｔ：＋３１１．７°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１．７７６、ＥｔＯＨ）Ｗａｌｂｏｒｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６４，２０，１６９５−１６９９）。
【０１３５】
ＩＭ２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１１】
2016504306.tif 000013
工程１：
５０ｍＬの塩化メチレン中の（Ｅ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、１４．４ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩保った。混合物を水によってクエンチし、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、３−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミドが無色の液体（２．２１ｇ、８８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０−７．８４（ｍ，１  Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ，１  Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ，１  Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，３  Ｈ）、３．７６（ｓ，３  Ｈ）、３．３１（ｓ，３  Ｈ）．
【０１３６】
工程２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホニウムヨージド（３．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって０℃で滴下して加えた。反応物を、Ｎ２下で３０分間、室温に保った。混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミド（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、冷却せずに２時間保った。混合物を水によってクエンチし、濃縮し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により、トランス−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドが黄色の固体（１．８ｇ、９０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４−７．２６（ｍ，１  Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ，３  Ｈ）、３．７１（ｓ，３  Ｈ）、３．２４（ｓ，３  Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ，１  Ｈ）、２．４３（ｓ，１  Ｈ）、１．５９−１．６４（ｍ，１  Ｈ）、１．３１−１．３６（ｍ，１  Ｈ）．
【０１３７】
工程３：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中のトランス−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．７ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３時間にわたって加熱還流させた。揮発性物質を真空中で除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた水層を、ｐＨ＝１〜２になるまで３ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。分取ＳＦＣ（方法Ｂ）による鏡像異性体の分離により、表題化合物ＩＭ２が固体（４４６ｍｇ、３０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７−７．２２（ｍ，１  Ｈ）、６．９６−７．０８（ｍ，３  Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ，１  Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ，１  Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ，１  Ｈ）、１．４２−１．４７（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋２２３．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．
【０１３８】
ＩＭ３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１２】
2016504306.tif 000014
工程１：
丸底フラスコに、無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）中の３−フルオロスチレン（１３．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を充填した。この混合物に、酢酸ロジウム二量体（１．３０ｇ、触媒量）を加えた。無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（３３．２８ｇ、０．２９１ｍｏｌ）の溶液を、５時間にわたってシリンジポンプを介して反応物に加え、暗所で、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトのプラグに通してろ過し、それを、水で、続いて塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：９）により、ｒａｃ−トランス２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、５９％）が次の工程のために十分に純粋な無色の液体として得られた。
【０１３９】
工程２：
ＭｅＯＨ（３１０ｍＬ）中のｒａｃ−トランス２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＫＯＨ（３５．０ｇ、０．６２５ｍｏｌ）の溶液を加えた。塩基の添加の後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を１０％のＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させたところ、ｒａｃ−トランス−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸が無色の結晶（９．５ｇ、８５％）として得られた。キラルＳＦＣ（方法Ｃ）による異性体の分離により、表題化合物（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ＩＭ２が次の工程のために十分に純粋な無色の結晶（３．２７ｇ、３−フルオロスチレンから１７％の全収率）が得られた。比旋光度＋２６３．４°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１％のＭｅＯＨ）
【０１４０】
ＩＭ４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１３】
2016504306.tif 000015
ＳＦＣ（方法Ｄ）を用いてＩＭ２と同様に調製したところ、次の工程のために十分に純粋な表題化合物（３．１ｇ、４−フルオロスチレンから１３％の全収率）が得られた。比旋光度＋２６３．２°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１％のＭｅＯＨ）
【０１４１】
ＩＭ５：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−メトキシ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド
【化１４】
2016504306.tif 000016
工程１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，１，２−トリメトキシ−エタン（１５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（１０ｍＬ、１２Ｎの水溶液）を加えた。反応混合物を、一晩、還流状態で撹拌した。混合物を、無水Ｎａ２ＳＯ４、次にＮａ２ＣＯ３上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。粗メトキシ−アセトアルデヒドのこの溶液を、精製せずに工程２に使用した。
【０１４２】
工程２：
上で調製されたメトキシ−アセトアルデヒド（０．１２５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１５．１ｇ、０．１２５ｍｏｌ）および無水ＣｕＳＯ４（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わされたろ液を真空中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離される：１０：１から２：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−メトキシ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（４．２７ｇ、収率：化合物１を基準にして１２％）が無色油として得られた。
【０１４３】
ＩＭ６：（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチルアミン塩酸塩
【化１５】
2016504306.tif 000017
工程１：
−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エトキシ−ベンゼン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたってｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩＭ５（１．５ｇ、８．４７ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間、次に、室温で２時間撹拌した。溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離される：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１）によって精製したところ、異性体の混合物（０．５ｇ、収率：２０％、異性体比率＝８５：１５）が得られた。異性体混合物を、ＳＦＣ（変更された方法Ｃ：カラム温度３８℃およびノズル圧力１００バール）（先に溶出する画分を単離する）によって分離したところ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド（３１０ｍｇ）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ，１  Ｈ）、４．０８（ｓ，１  Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ，２  Ｈ）、３．３９（ｓ，３  Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）、１．２１（ｓ，９  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−１４６．６  °（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．
【０１４４】
工程２：
０℃で、無水ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド（２８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４．０Ｍ）を加え、反応物を、０℃で３０分間撹拌した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、白色の沈殿物を、ろ過によって収集し、乾燥させたところ、ＩＭ６（２３０ｍｇ、収率：１００％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４９（ｓ−ブロード、３  Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，２  Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ，２  Ｈ）、４．３７−４．４３（ｍ，１  Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ，１  Ｈ）、３．５７（ｓ，３  Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，１  Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）．
【０１４５】
ＩＭ７：４−（（Ｒ）−１−アミノ−２−メトキシ−エチル）−フェノール塩酸塩
【化１６】
2016504306.tif 000018
工程１：
−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号４４４７７４）（２．７５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間にわたってｔ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩＭ５（１．５ｇ、８．４７ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間、次に、室温で１時間撹拌した。溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離される：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から２：１）によって精製したところ、異性体混合物（１．２ｇ、異性体比率＝８５：１５）が得られた。異性体混合物を、ＳＦＣ（変更された方法Ｃ：カラム温度３８℃およびノズル圧力１００バール）（先に溶出する画分を単離する）によって分離したところ、ＴＢＳ保護された中間体（３１０ｍｇ；収率：３６．８％）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ）、４．５７−４．６２（ｍ，１  Ｈ）、４．０５（ｓ，１  Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ，２  Ｈ）、３．３９（ｓ，３  Ｈ）、１．２１（ｓ，９  Ｈ）、０．９７（ｓ，９  Ｈ）、０．１９（ｓ，６  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−９０．０  °（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．
【０１４６】
工程２：
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４．０Ｍ）中のこの中間体（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で一晩撹拌した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、白色の沈殿物を、ろ過によって収集し、乾燥させたところ、ＩＭ７（２０３ｍｇ、収率：１００％）が白色の固体として得られ、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１４７】
ＩＭ８：（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩
【化１７】
2016504306.tif 000019
工程１：
−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼン（４．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩＭ５（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃でさらに２時間、次に、室温で２時間撹拌した。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離される：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１から１：１）によって精製したところ、粗生成物が得られ、これを、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｅ：勾配は、０〜１０分間にわたって３０〜５５％のＢであった）によってさらに精製したところ、中間体（１．５ｇ、収率：３８％）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２３−７．２６（ｍ，２  Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２  Ｈ）、４．５８−４．６２（ｍ，１  Ｈ）、４．０６（ｓ，１  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ，２  Ｈ）、３．３８（ｓ，３  Ｈ）、１．２０（ｓ，９  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝−１２０．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．
【０１４８】
工程２：
０℃で、無水ジオキサン（５ｍＬ）中のこの中間体（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４．０Ｍ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。白色の沈殿物を、ろ過によって収集し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させたところ、ＩＭ８（１．２ｇ、収率：８６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５６（ｓ−ブロード、３  Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，２  Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，２  Ｈ）、４．３７−４．４１（ｍ，１  Ｈ）、３．７６（ｓ，３  Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ，１  Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ，１  Ｈ）、３．３２（ｓ，３  Ｈ）．
【０１４９】
ＩＭ９：４−（（Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール塩酸塩
【化１８】
2016504306.tif 000020
工程１：
−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４−ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号４４４７７４、１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（５３．６ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．３Ｍ）を、１．５時間にわたってＮ２保護下で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチリデン］アミド（Ｔａｎｇ，Ｔｏｎｙ．Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００１）ｐ  ８７７２）（１０．６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、それに滴下して加えた。反応混合物を−７８℃でさらに４時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１から５：１で溶離する）によって精製したところ、ジシリル保護された中間体（１０．１２ｇ、収率：６０％）が塗料の黄色の油（ｐａｉｎｔ  ｙｅｌｌｏｗ  ｏｉｌ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ７．２３−７．２９（ｍ，２  Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２  Ｈ）、４．５１−４．５４（ｍ，１  Ｈ）、４．４２−４．４７（ｍ，１  Ｈ）、３．７９−３．８６（ｍ，１  Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、１．２８（ｓ，９  Ｈ）、１．０４（ｓ，９  Ｈ）、０．７９（ｓ，９  Ｈ）、０．２５（ｓ，６  Ｈ）、０．１２（ｓ，６  Ｈ）．
【０１５０】
工程２：
ＨＣｌ／ジオキサン（２０．０ｍＬ、４．０Ｍ）中のこの中間体（２．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、沈殿物を乾燥させたところ、粗製のＩＭ９（０．７８ｇ）が灰色の固体として得られた。
【０１５１】
実施例１：本発明の化合物の調製
化合物１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化１９】
2016504306.tif 000021
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．００ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中のＩＭ１（０．４０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．３４４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７２６６５６）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９５２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩水で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、ｐＨが８に達するまで加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２）により、表題化合物が固体（０．２２ｇ、３３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１  −  ７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．１８  −  ７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７  −  ４．８３（ｍ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２７  −  ２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９７  −  １．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４０  −  １．３０（ｍ，４Ｈ）、１．２３  −  １．１０（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７１  ｍｉｎ．
【０１５２】
化合物２〜５を同様に調製した：
化合物２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−アミド
【化２０】
2016504306.tif 000022
ＩＭ１および（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（Ｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号６９Ａ７６４）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６２  ｍｉｎ．
【０１５３】
化合物３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化２１】
2016504306.tif 000023
ＩＭ１および（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＣ０６１３）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７３  ｍｉｎ．
【０１５４】
化合物４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化２２】
2016504306.tif 000024
ＩＭ３および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ａｓｉｂａ、カタログ番号１０６５６）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６１  ｍｉｎ．
【０１５５】
化合物５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミド
【化２３】
2016504306.tif 000025
ＩＭ１および（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７２６５９１）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７７  ｍｉｎ．
【０１５６】
化合物６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化２４】
2016504306.tif 000026
テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．３７２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＰＣ３１４３）と、ＩＭ１（０．６５０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７６９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７２２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２）により、表題化合物が固体（０．１８ｇ、２４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０  −  ７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１  −  ７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２２  −  ７．１１（ｍ，５Ｈ）、７．０８  −  ６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．０２  −  ４．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２５  −  ２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９８  −  １．９１（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，４Ｈ）、１．２４  −  １．１８（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７３  ｍｉｎ．
【０１５７】
化合物７〜９を同様に調製した：
化合物７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化２５】
2016504306.tif 000027
ＩＭ１および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノール（Ｎｅｔｃｈｅｍ、カタログ番号５１４６１８）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７３  ｍｉｎ．
【０１５８】
化合物８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【化２６】
2016504306.tif 000028
ＩＭ１および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−エトキシ−フェニル）−エタノール（Ｎｅｔｃｈｅｍ、カタログ番号５１４４３４）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６５  ｍｉｎ．
【０１５９】
化合物９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【化２７】
2016504306.tif 000029
ＩＭ１および（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ｎｅｔｃｈｅｍ、カタログ番号５１４７８８）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６２  ｍｉｎ．
【０１６０】
化合物１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化２８】
2016504306.tif 000030
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（ａｓｉｂａ、カタログ番号Ａｓｉｂａ、１０６５６）（２．１５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５．４７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．４２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０．５時間にわたって室温に保った。化合物ＩＭ１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）による精製により、表題化合物（１．５ｇ、４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６−７．２８（ｍ，５  Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ，２  Ｈ）、６．８６−６．９０（ｍ，２  Ｈ）、６．２５（ｄ，１  Ｈ）、５．０２−５．０６（ｍ，１  Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，２  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、２．８９（ｄ，１  Ｈ）、２．４８−２．５３（ｍ，１  Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，２  Ｈ）、１．２５−１．３２（ｍ，２  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝＋２１９．６°（ｃ＝０．１１７５、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６０  ｍｉｎ．
【０１６１】
化合物１１〜１５を同様に調製した：
化合物１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化２９】
2016504306.tif 000031
ＩＭ１および（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｅｙ、カタログ番号ｌ１６３２４）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７３  ｍｉｎ．
【０１６２】
化合物１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３０】
2016504306.tif 000032
ＩＭ１および（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ｐｃ０６１２）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７３  ｍｉｎ．
【０１６３】
化合物１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３１】
2016504306.tif 000033
ＩＭ４および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ａｓｉｂａ、カタログ番号１０６５６）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６２  ｍｉｎ．
【０１６４】
化合物１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３２】
2016504306.tif 000034
ＩＭ３および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ａｓｉｂａ、カタログ番号１０６５６）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６２  ｍｉｎ．
【０１６５】
化合物１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３３】
2016504306.tif 000035
ＩＭ２および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ａｓｉｂａ、カタログ番号１０６５６）を用いて調製した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６１  ｍｉｎ．
【０１６６】
化合物１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３４】
2016504306.tif 000036
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１０（４２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって−７８℃で滴下して加えた。次に、ＭｅＩ（１９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。さらなる分量のＭｅＩ（１９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を塩水でクエンチし、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２から２：１）により、表題化合物が無色の固体（１８０ｍｇ、４１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１６−７．２１（ｍ，２  Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，２  Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ，１  Ｈ）、６．７６−６．８０（ｍ，２  Ｈ）、６．２４（ｄ，１  Ｈ）、５．０３−５．０８（ｍ，１  Ｈ）、３．７１（ｓ，３  Ｈ）、３．５７（ｄ，２  Ｈ）、３．２９（ｓ，３  Ｈ）、２．３７−２．４２（ｍ，１  Ｈ）、１．５４−１．６３（ｍ，２  Ｈ）、１．１５−１．１９（ｍ，１  Ｈ）．［α］２０Ｄ＝＋２００．０°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６９  ｍｉｎ．
【０１６７】
化合物１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド
【化３５】
2016504306.tif 000037
撹拌しながらＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩＭ６（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＩＭ１（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次に、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：勾配は、流量２５ｍｌ／分で０〜１２分間にわたって３７〜６７％のＢであった）によって分離したところ、化合物１７（２４０ｍｇ、収率：７１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１４−７．３０（ｍ，５  Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ，２  Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ，２  Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、５．０９−５．１４（ｍ，１  Ｈ）、４．００（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．３６（ｓ，３  Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ，１  Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ，２  Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，３  Ｈ）、１．２１−１．２７（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝２２３．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．２（ＭＨ＋）．
【０１６８】
化合物１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３６】
2016504306.tif 000038
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩＭ１（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＩＭ９（５２５．３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９３５．８ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加え、次に、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：カラムは、ＡＤ−５ＵＭ  Ｃ１８  １５０＊３０＊５であり、勾配は、流量６０ｍｌ／分で０〜１０分間にわたって３０〜６６％のＢであった）によって、およびさらにＳＦＣ（変更された方法Ｃ：カラム温度は３８℃であり、圧力は１００バールであり、移動相は、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ２ＯＨ＝８０／２０であった）によって精製したところ、化合物１８（２１０ｍｇ、収率：３８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ７．２２−７．２６（ｍ，２  Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，３  Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ，２  Ｈ）、６．７２−６．７５（ｍ，２  Ｈ）、４．９０−４．９４（ｍ，１  Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ，２  Ｈ）、２．３２−２．３５（ｍ，１  Ｈ）、１．９６−１．９９（ｍ，１  Ｈ）、１．４８−１．５３（ｍ，１  Ｈ）、１．２４−１．２９（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝１７９．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．１（ＭＨ＋）．
【０１６９】
化合物１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−アミド
【化３７】
2016504306.tif 000039
撹拌しながらＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＭ７（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＩＭ１（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次に、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：勾配は、０〜１２分間にわたって２３〜５３％のＢであった）によって分離したところ、化合物１９（２１０ｍｇ、収率：６７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２４−７．２９（ｍ，２  Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ，５  Ｈ）、６．６７−６．７１（ｍ，２  Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、５．０６−５．１１（ｍ，１  Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２  Ｈ）、３．３６（ｓ，３  Ｈ）、２．４６−２．５２（ｍ，１  Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ，２  Ｈ）、１．２２−１．２９（ｍ，１Ｈ）、［α］Ｄ２０＝２００．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１（ＭＨ＋）．
【０１７０】
化合物２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３８】
2016504306.tif 000040
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＩＭ８（２４０．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＩＭ４（２９０．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９５ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）、次に、ＨＡＴＵ（５６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：カラムは、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８であった）によって、次にさらにＳＦＣ（変更された方法Ｃ：装置は、ＳＦＣ−ＭＡ２であり、カラム温度は３８℃であり、圧力は１００バールであり、移動相は、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ２ＯＨ＝５０ｍｌ／分の流量で８５／１５であった）によって精製したところ、化合物２０（３８４ｍｇ、収率：８３．９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２４−７．２８（ｍ，２  Ｈ）、６．９９  −７．０４（ｍ，２  Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，２  Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２  Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、５．１０−５．１５（ｍ，１  Ｈ）、３．７８（ｓ，３  Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．３６（ｓ，３  Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，１  Ｈ）、１．６１−１．６４（ｍ，２  Ｈ）、１．１７−１．２２（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝１８９．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．０（ＭＨ＋）．
【０１７１】
化合物２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３９】
2016504306.tif 000041
撹拌しながらＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＭ８（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＩＭ３（２１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：勾配は、０〜１２分間にわたって３０〜５５％のＢであり、流量は８０ｍｌ／分であった）によって分離したところ、化合物２１（３５０ｍｇ、収率：８５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１８−７．２７（ｍ，３  Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ，４  Ｈ）、６．７１−６．７５（ｍ，１  Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、５．０９−５．１４（ｍ，１  Ｈ）、３．７８（ｓ，３  Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ，１  Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ，２  Ｈ）、１．１９−１．２５（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝１９２．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．１（ＭＨ＋）．
【０１７２】
化合物２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化４０】
2016504306.tif 000042
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＭ９（２４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＩＭ４（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５６１．６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、次に、ＨＡＴＵ（４４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：カラムは、ＡＤ−５ＵＭ  Ｃ１８であり、勾配は、０〜１０分間にわたって３８〜６９％のＢであった）によって、およびさらにＳＦＣ（変更された方法Ｃ：圧力は１００バールであり、移動相は、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ２ＯＨ＝８０／２０であった）によって精製したところ、化合物２２（１９２ｍｇ、収率：５８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ７．０９−７．１７（ｍ，４  Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ，２  Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ，２  Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ，１  Ｈ）、４．９０−４．９４（ｍ，１  Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ，２  Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ，１  Ｈ）、１．９２−１．９７（ｍ，１  Ｈ）、１．４７−１．５２（ｍ，１  Ｈ）、１．１９−１．２５（ｍ，１Ｈ）［α］Ｄ２０＝１８９．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．１（ＭＨ＋）．
【０１７３】
化合物２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【化４１】
2016504306.tif 000043
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＩＭ９（４００．５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＩＭ３（２７４．４６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７７０．７ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：カラムは、ＡＤ−５ＵＭ  Ｃ１８であり、勾配は、流量６０ｍｌ／分で、０〜１０分間にわたって４５〜６８％のＢであった）によって、およびさらにＳＦＣ（変更された方法Ｃ：カラムは、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ  ２５０×３０ｍｍであり、温度は３８℃であり、圧力は１００バールであり、移動相は、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ２ＯＨ＝７０／３０であった）によって精製したところ、化合物２３（２３６．２ｍｇ、収率：４９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ７．２２−７．２８（ｍ，１  Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，２  Ｈ）、６．８１−６．９５（ｍ，３  Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ，２  Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ，２  Ｈ）、２．３１−２．３６（ｍ，１  Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ，１  Ｈ）、１．５０−１．５５（ｍ，１  Ｈ）、１．２４−１．２８（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝１３８．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．１（ＭＨ＋）．
【０１７４】
化合物２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
【化４２】
2016504306.tif 000044
ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中の化合物１８（１６０．００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５０．６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−２−ヨード−エタン（１４０．００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を、ＨＰＬＣ（変更された方法Ｆ：カラムは、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８であり、０〜１０分間にわたって３５〜６５％のＢの勾配を有し、流量は２５ｍｌ／分であった）によって精製したところ、化合物２４（１４１．０ｍｇ、収率：７６．２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ７．１８−７．２３（ｍ，４  Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，１  Ｈ）、７．０４−７．０７（ｍ，２  Ｈ）、６．８６−６．８９（ｍ，２  Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ，１  Ｈ）、４．５８−４．６０（ｍ，１  Ｈ）、４．１６−４．１９（ｍ，１  Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ，１  Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ，２  Ｈ）、２．２７−２．２９（ｍ，１  Ｈ）、１．９３−１．９８（ｍ，１  Ｈ）、１．４４−１．４９（ｍ，１  Ｈ）、１．１９−１．２４（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝１７６．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．１（ＭＨ＋）．
【０１７５】
化合物２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
【化４３】
2016504306.tif 000045
ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中の化合物２２（１６０．００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５０．６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１３２．４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、化合物２５（１４７ｍｇ、収率：８０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２２−７．２６（ｍ，２  Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ，２  Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，４  Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０２−５．０７（ｍ，１  Ｈ）、４．７９−４．８２（ｍ，１  Ｈ）、４．６７−４．７０（ｍ，１  Ｈ）、４．２２−４．２５（ｍ，１  Ｈ）、４．１５−４．１８（ｍ，１  Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ，２  Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ，１  Ｈ）、１．５９−１．６６（ｍ，２  Ｈ）、１．２１−１．２８（ｍ，１  Ｈ）．［α］Ｄ２０＝１５４．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）．  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．２（ＭＨ＋）．
【０１７６】
インビトロアッセイ
ニコチン性アセチルコリン受容体α７は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、その活性は、哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定され得る。これらの２つの個々のアッセイが、それぞれ実施例２および３に記載される。
【０１７７】
実施例２：α７  ＮＮＲフラックスアッセイ
この形態のアッセイにおいて、ヒトα７受容体は、ラットＧＨ４Ｃ１細胞株中で安定して発現される。このアッセイを用いて、α７受容体の陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）を確認した。細胞にカルシウム感受性の蛍光色素Ｃａｌｃｉｕｍ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製のアッセイキット）をローディングし、次に、試験化合物による処置の際の蛍光のリアルタイムの変化を測定することによって、チャネルの活性化を測定した。
【０１７８】
Ｇｅｎｉｏｎｉｃｓ製の細胞株ＣｈａｎＣｌｏｎｅ  ＧＨ４Ｃ１−ｎＡＣｈＲａｌｐｈａ７を、実験当日に約８０％の融合層を形成するように、実験の２〜３日前に、凍結ストックから培地中の３８４ウェルプレート中に播種した。
【０１７９】
細胞の平板培養および色素ローディング
細胞培養物を、約１００×１０３個の細胞／ｃｍ２で、「２２．５ｃｍ×２２．５ｃｍ」プレートに分けた。３７℃および５％のＣＯ２の加湿された培養器中での４日間のインキュベーションの後、それは、８０〜９０％の融合層に成長し、細胞を採取した。
【０１８０】
培地：
５００ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ  ３１３３１）
５０ｍＬのＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １００９１−１５５、ｌｏｔ  ４５３２６９ＦＤ）
５ｍＬのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ  １１３６０）
５ｍＬのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０）
０．１ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｇｉｂｃｏ  １１８１１−０６４）
【０１８１】
実験の２日または３日前に、細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ製の３８４ウェルプレート中に播種した（７８１９４６、ＣＥＬＬＣＯＡＴ、ポリ−Ｄ−リジン、黒色、μＣｌｅａｒ）。
【０１８２】
この培地を注ぎ出し、プレートをＰＢＳで洗浄し、そのまま排出させた。５ｍＬのトリプシンを加え、細胞を洗浄し、約１０秒間にわたって（室温で）インキュベートした。トリプシンを素早く注ぎ、細胞を、３７℃で２分間インキュベートした（細胞が既に分離されていなかった場合）。細胞を、１０ｍＬの培地に再懸濁させ、５０ｍＬの管に移した。
【０１８３】
細胞懸濁液を、全バッチの合計細胞数を推定するために第１のプレートから計数した（ＮｕｃｌｅｏＣｏｕｎｔｅｒ、総細胞数）。
【０１８４】
細胞を、細胞懸濁液を撹拌しながら、または他の方法で細胞が沈殿するのを防ぎながら、３０μＬ／ウェル（３００００個の細胞／ウェル）で３８４ウェルプレート中に播種した。
【０１８５】
プレートを、室温で３０〜４５分間インキュベートした。
【０１８６】
プレートを、２日間にわたって培養器（３７℃および５％のＣＯ２）に入れた。
【０１８７】
細胞のローディング
ローディング緩衝液は、アッセイ緩衝液中５％のｖ／ｖのＣａｌｃｉｕｍ−４キットおよび２．５ｍＭのプロベネシドであった。
１９０ｍＬのアッセイ緩衝液
１０ｍＬのキット溶液
２ｍＬの２５０ｍＭのプロベネシド
この体積は、３×８個の細胞プレートに対して十分であった。
【０１８８】
培地を細胞プレートから除去し、２０μＬのローディング緩衝液を、各ウェルに加えた。細胞プレートをトレーに入れ、培養器（３７℃）中で９０分間インキュベートした。その後、プレートを、光から保護したまま、室温で３０分間インキュベートした。
【０１８９】
この時点で、細胞プレートは、創薬スクリーニングシステム（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＦＤＳＳ）にかける準備ができた。
【０１９０】
アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および３ｍＭのＣａＣｌ２を含むＨＢＳＳであった。
【０１９１】
ＦＤＳＳ  Ｃａアッセイ
ＤＭＳＯ中の２００ｎＬの１０ｍＭの化合物溶液を、５０μＬのアッセイ緩衝液で希釈した。細胞プレート中の最終試験濃度は、２０−１０−５−２．５−１．２５−０．６２５−０．３１２−０．１５６−０．０７８−０．０３９μＭであった。アッセイ緩衝液および３μＭのＰＮＵ−１２０５９６を対照に使用した。アゴニストのアセチルコリンを、２０μＭの最終濃度（約ＥＣ１００）に加えた。ＦＤＳＳ７０００において、Ｅｘ４８０−Ｅｍ５４０を、１秒間隔で測定した。ベースラインは、試験化合物の添加前に５つのフレームで作製され、さらに９５個のフレームが、アセチルコリンの添加前に作製された。測定は、２回目の添加後に３０個のフレームを停止した。各ウェルについての生データを、１００〜１３１秒間隔で「最大蛍光カウント」としておよび９６〜１００秒間隔で「平均蛍光カウント」として収集した。２回目の添加における陽性アロステリック調節は、アゴニスト単独と比較した試験化合物によるアゴニスト応答の強化であった。
【０１９２】
結果を、１００％に設定された基準のＰＮＵ−１２０５９６と比較した試験化合物の調節％として計算した。これらのデータから、ＥＣ５０曲線が生成され、ＥＣ５０、ヒル（ｈｉｌｌ）および最大刺激が示された。
【０１９３】
本発明の化合物は、α７受容体のＰＡＭであるように示された。フラックスアッセイにおいて特性評価される本発明の化合物は、一般に、１０．０００ｎＭ未満などの、２０．０００ｎＭ未満またはそれ以下のＥＣ５０値を有する。多くの化合物が、実際に、５．０００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。表１は、本発明の例示される化合物についてのＥＣ５０値を示す。
【０１９４】
【表２】
2016504306.tif 000046
【０１９５】
実施例３：α７ＮＮＲ卵母細胞アッセイ
アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞におけるα７  ｎＡＣｈ受容体の発現
卵母細胞を、１０〜１５分間にわたって０．４％のＭＳ−２２２中で麻酔された成熟した雌のアフリカツメガエル（Ｘｅｎｅｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）から外科的に摘出する。次に、卵母細胞を、室温で２〜３時間、ＯＲ２緩衝液（８２．５ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＫＣｌ、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２および５．０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６）中の０．５ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼ（タイプＩＡ  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により分解する。濾胞層を避けた卵母細胞を選択し、２ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１Ｕ／ｌのペニシリンおよび０．１μｇ／ｌのストレプトマイシンが追加された変法バース塩類緩衝液（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｂａｒｔｈ’ｓ  Ｓａｌｉｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ）（８８ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．４ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．４１ｍＭのＣａＣｌ２、０．８２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．３ｍＭのＣａ（ＮＯ３）２）中で２４時間インキュベートする。ステージＩＶの卵母細胞を確認し、ヒトα７  ｎＡＣｈ受容体をコードする０．１〜１．２ｎｇのｃＲＮＡまたはラットα７  ｎＡＣｈ受容体をコードする３．０〜３２ｎｇのｃＲＮＡを含有する４．２〜４８ｎｌのヌクレアーゼを含まない水を注入し、それらを電気生理学的記録のために使用する場合、１８℃で１〜１０日間インキュベートする。
【０１９６】
卵母細胞中で発現されるα７  ｎＡＣｈ受容体の電気生理学的記録
卵母細胞を、注入の１〜１０日後に電気生理学的記録のために使用する。卵母細胞を、１ｍＬの浴に入れ、リンゲル緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．５）で潅流させる。３ＭのＫＣｌを含有する寒天充填０．２〜１ＭΩ電極で細胞を突き刺し、電圧をＧｅｎｅＣｌａｍｐ  ５００Ｂ増幅器によって−９０ｍＶに固定する。実験は、室温で行われる。卵母細胞を、リンゲル緩衝液で連続的に潅流させ、薬剤を潅流液中に適用する。３０秒間適用したＡＣｈ（３０μＭ）を、α７  ｎＡＣｈ受容体の活性化のための標準アゴニストとして使用する。標準的なスクリーニング設定において、新規な試験化合物（１０μＭまたは３０μＭ）を、アゴニスト活性の評価を可能にする１分間の前投与（ｐｒｅ−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）のために適用した後、ＰＡＭ活性の評価を可能にするＡＣｈ（３０μＭ）との３０秒間の同時投与（ｃｏ−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を続ける。同時投与の応答を、ＡＣｈ単独で得られたアゴニスト応答と比較した。ピーク応答および全電荷（ＡＵＣ）応答の両方に対する薬剤に誘発される効果を計算することによって、薬剤に誘発されるＰＡＭ活性の効果が、対照の応答の調節の倍率（ｆｏｌｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）として得られる。
【０１９７】
より複雑な調査については、用量反応曲線が、ピークおよびＡＵＣ応答の両方についての最大倍率調節およびＥＣ５０値の評価のために作成され得る。
【国際調査報告】
2016504306.tif 000048
2016504306.tif 000049
2016504306.tif 000050