(57)【要約】神経障害及び他の障害を治療する方法及び化合物を提供する。ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する化合物の有効量を、その治療を必要とする被験体に投与することが含まれる。ＴｒｋＢ受容体分子に対する結合及び／または調節特異性を有する化合物を、本明細書において開示する。本発明の小分子化合物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体における障害の治療方法も本明細書において開示し、この障害には神経障害及び非神経障害が含まれる。【選択図】図１
2016519668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
2016519668.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物であって；
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、‐Ｈまたはハロであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐、‐ＣＲＡＲＢＣＲＡ’ＲＢ’‐もしくは‐ＣＲＡ＝ＣＲＡ’‐であり；または、‐Ｌ１‐Ａｋ１‐Ｒ１、‐Ｌ２‐Ａｋ２‐Ｒ２及び‐Ｌ３‐Ａｋ３‐Ｒ３のうちの１つもしくは２つが‐Ｈであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＲＡまたは‐ＮＲＡＲＢであり；ならびに、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’は、それぞれ独立して、‐Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記化合物は以下の式：
【化１１】
2016519668.tif 000023
を有しない化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ、‐Ｈ、‐Ｆまたは‐Ｃｌであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’が、それぞれ独立して、‐Ｈ、‐Ｆまたは‐Ｃｌである
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して任意に置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、それぞれ独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐または‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３がそれぞれ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、それぞれ独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐または‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して‐ＯＲＡである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式：
【化１２】
2016519668.tif 000024
から成る群より選択される構造式を有する請求項１記載の化合物。
【請求項８】
その治療を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害の治療方法であって、該方法が、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む前記方法。
【請求項９】
前記障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、脳傷害、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、神経移植術合併症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、ＨＩＶ認知症、末梢神経損傷、難聴、うつ病、肥満症、メタボリックシンドローム、疼痛、がん、及びＴｒｋＢを発現する細胞の変性または機能障害に伴う他の症状から成る群より選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
その治療を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害の治療方法であって、該方法が、以下の化合物：
【化１３】
2016519668.tif 000025
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を用いてＴｒｋＢ発現細胞を処理することを含む細胞生存の促進方法。
【請求項１２】
以下の化合物：
【化１４】
2016519668.tif 000026
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を用いてＴｒｋＢ発現細胞を処理することを含む細胞生存の促進方法。
【請求項１３】
前記ＴｒｋＢ発現細胞が神経細胞である請求項１１または１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物がＴｒｋＢ受容体分子、及びＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量と、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞を接触させることを含むＴｒｋＢ受容体分子の活性化方法。
【請求項１６】
以下の化合物：
【化１５】
2016519668.tif 000027
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物と、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞を接触させることを含むＴｒｋＢ受容体分子の活性化方法。
【請求項１７】
単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤であって、該活性成分が請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物から成る群より選択される前記医薬製剤。
【請求項１８】
単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤であって、該活性成分が以下の式：
【化１６】
2016519668.tif 000028
を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物である前記医薬製剤。
【請求項１９】
前記製剤が非経口投与用製剤または経口投与用製剤である請求項１７または１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記製剤が第２活性成分をさらに含む請求項１７，１８または１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への参照
本出願は、「非ペプチドＢＤＮＦニューロトロフィン模倣化合物（ＮＯＮ−ＰＥＰＴＩＤＥ  ＢＤＮＦ  ＮＥＵＲＯＴＲＯＰＨＩＮ  ＭＩＭＥＴＩＣＳ）」と題し、２０１３年３月１５日に提出した米国仮特許出願第６１／８００，０２２号に基づく優先権を主張する。該仮出願の内容はこれにより、あらゆる目的で、その全体が参照によって本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本開示の対象は、被験体における障害の治療に関するものであり、この障害には神経障害が含まれるがこれに限定されるものではない。より詳細には、本開示の対象の方法は、ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する化合物の有効量を被験体に投与して、被験体における障害を治療することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ニューロトロフィンは、ニューロンを含む特定の細胞の発生、機能及び／または生存において役割を果たすポリペプチドである。ニューロンの死滅または機能不全は、多数の神経障害に直接関与している。ニューロトロフィンの局在性、ニューロトロフィンの発現レベル及び／またはニューロトロフィンに結合する受容体の発現レベルにおける変化は、ニューロン変性または機能不全に関連することが示唆されている。変性または機能不全は、中でも、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レット症候群及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の神経障害において起こり得る。ニューロトロフィンは、例えばうつ病、肥満症及び末梢組織の虚血状態を含む非神経障害に関する基本メカニズムも媒介する。
【０００４】
神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、ニューロトロフィン６（ＮＴ−６）及び脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を含む様々なニューロトロフィンが同定されている。ニューロトロフィンは、プロニューロトロフィンとして公知である前駆体形態と成熟形態の両方でみられる。成熟形態は、約１２０個のアミノ酸の長さのタンパク質であり、安定な非共有結合性の約２５ｋＤａのホモ二量体としての生理学的状態で存在する。各ニューロトロフィン単量体は、ループ１、２及び４と呼ばれる３個の溶媒曝露β−ヘアピンループ（ｈａｉｒｐｉｎ  ｌｏｏｐｓ）を含み、このβ−ヘアピンループはニューロトロフィンファミリーにわたり、比較的高い程度のアミノ酸保存を示す。
【０００５】
成熟ニューロトロフィンは受容体Ｔｒｋ及びｐ７５ＮＴＲに優先的に結合するが、成熟形態でタンパク質分解により除去されるＮ末端ドメインを含有するプロニューロトロフィンは、主にｐ７５ＮＴＲ受容体と相互作用し、かつＮ末端ドメインを介して選別受容体ソルチリンと相互作用する（Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．、Ｍｉｃｈａｌｓｋｉ，Ｂ．、Ｘｕ，Ｂ．、Ｃｏｕｇｈｌｉｎ  Ｍ．Ｄ．、（２００１）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８，２１０−２２０；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ａ．Ｗ．ら、（２００４）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１，６２２６−６２３０；Ｎｙｋｊａｅｒ，  Ａ．ら、（２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７，８４３−８４８）。ｐ７５ＮＴＲ受容体はＴｒｋｓと相互作用し、Ｔｒｋシグナル伝達を調節するが、生存促進シグナル、ＩＲＡＫ／ＴＲＡＦ６／ＮＦ．κ．Ｂ、ＰＩ３／ＡＫＴ及びアポトーシス促進シグナル、ＮＲＡＧＥ／ＪＮＫを含むいくつかのシグナル伝達系とも独立して結合する（Ｍａｍｉｄｉｐｕｄｉ，Ｖ．、Ｌｉ，Ｘ．、Ｗｏｏｔｅｎ，Ｍ．Ｗ．  （２００２）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７，２８０１０−２８０１８；Ｒｏｕｘ，Ｐ．Ｐ．、Ｂｈａｋａｒ．Ａ．Ｌ．、Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｔ．Ｅ．、Ｂａｒｋｅｒ，Ｐ．Ａ．  （２００１）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６，２３０９７−２３１０４；Ｓａｌｅｈｉ，Ａ．Ｈ．ら、（２０００）  Ｎｅｕｒｏｎ  ２７，２７９−２８８）。
【０００６】
作動リガンド、Ｔｒｋまたは他の受容体の共発現、及び下流シグナル伝達要素の発現に依存して、ｐ７５ＮＴＲは細胞生存及び細胞死滅を促進する。ｐｒｏＮＧＦは、ｐ７５ＮＴＲを介して上頚神経節ニューロン及びオリゴデンドロサイトの死滅を誘導し、ｐ７５ＮＴＲ及びソルチリンとのｐｒｏＮＧＦの共同性結合が細胞死経路を活性化することが示されている（Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ．ら、（２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７，８４３−８４８；Ｌｅｅ，Ｒ．、Ｋｅｒｍａｎｉ，Ｐ．、Ｔｅｎｇ，Ｋ．Ｋ．、Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，Ｂ．Ｌ．  （２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４，１９４５−１９４８；Ｂｅａｔｔｉｅ，Ｍ．Ｓ．ら、（２００２）  Ｎｅｕｒｏｎ  ３６，３７５−３８６）。
【０００７】
治療用途で投与する場合、ニューロトロフィンは、低血清半減期を有する低安定性、おそらく乏しい経口生物学的利用率、及び中枢神経系浸透の制限を含む、準最適な薬理学的特性を示す（Ｐｏｄｕｌｓｏ，Ｊ．Ｆ．、Ｃｕｒｒａｎ，Ｇ．Ｌ．  （１９９６）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３６，２８０−２８６；Ｓａｌｔｚｍａｎ，Ｗ．Ｍ．、Ｍａｋ，Ｍ．Ｗ．、Ｍａｈｏｎｅｙ，Ｍ．Ｊ．、Ｄｕｅｎａｓ，Ｅ．Ｔ．、Ｃｌｅｌａｎｄ，Ｊ．Ｌ．  （１９９９）  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １６，２３２−２４０；Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｗ．Ｍ．  （２００２）  Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏ  ５１３，３９７−４３０）。さらに、三重受容体シグナル伝達ネットワークの作用により達成されるニューロトロフィンの高い多面発現性効果は、副作用の可能性を上げる。
【０００８】
残念ながら、技術的及び倫理的考察が、ニューロトロフィンに基づく治療薬の開発をこのようにして大いに妨げている。例えば、組み換えＤＮＡ技術を用いて、十分な量の純粋なニューロトロフィンを産生することは技術的に困難である。さらに、ヒト胎児細胞を利用してニューロトロフィンを産生することは可能であるが、（通常、中絶された胎児から得られる）このような細胞の使用によって生じる倫理的な派生問題が、この取組みの利用をほとんど阻んできた。
【０００９】
以前の研究では、神経突起伸長を促進するＢＤＮＦの効果を達成することができる、ＢＤＮＦタンパク質の様々なドメインに対応する合成ペプチドの作製を記載している（Ｏ’Ｌｅａｒｙ及びＨｕｇｈｅｓ、２００３；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、２００５；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ及びＨｕｇｈｅｓ、２００６）。これらの合成ＢＤＮＦペプチドが実際にＴｒｋＢ受容体を活性化するか、または非ＴｒｋＢメカニズムによりその神経栄養性効果を達成するかどうかは知られていないが、これらのペプチドは大きすぎて（約２０００ＭＷ）、実際の薬用化合物を構成することができない。
したがって、障害の治療において使用する、ニューロトロフィンに基づいた小分子（例えば、＜５００ＭＷ、成功薬剤の特性）の非ペプチジル薬剤またはペプチド薬剤の開発に対し、当技術分野においては未だ対処されていない必要性がある。特に、ニューロトロフィンタンパク質の重要な領域を模倣し、ＴｒｋＢ受容体を活性化する能力を有する小分子を同定する必要がある。任意にＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体と併せてＴｒｋＢ受容体を標的とし、有害な可能性があるｐ７５ＮＴＲ及びソルチリン受容体と相互作用を防ぐか、または最小限にする小分子に対し、さらなる必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｆａｈｎｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．、Ｍｉｃｈａｌｓｋｉ，Ｂ．、Ｘｕ，Ｂ．、Ｃｏｕｇｈｌｉｎ  Ｍ．Ｄ．、（２００１）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８，２１０−２２０
【非特許文献２】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ａ．Ｗ．ら、（２００４）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１，６２２６−６２３０
【非特許文献３】Ｎｙｋｊａｅｒ，  Ａ．ら、（２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７，８４３−８４８
【非特許文献４】Ｍａｍｉｄｉｐｕｄｉ，Ｖ．、Ｌｉ，Ｘ．、Ｗｏｏｔｅｎ，Ｍ．Ｗ．  （２００２）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７，２８０１０−２８０１８
【非特許文献５】Ｒｏｕｘ，Ｐ．Ｐ．、Ｂｈａｋａｒ．Ａ．Ｌ．、Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｔ．Ｅ．、Ｂａｒｋｅｒ，Ｐ．Ａ．  （２００１）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６，２３０９７−２３１０４
【非特許文献６】Ｓａｌｅｈｉ，Ａ．Ｈ．ら、（２０００）  Ｎｅｕｒｏｎ  ２７，２７９−２８８
【非特許文献７】Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ．ら、（２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７，８４３−８４８
【非特許文献８】Ｌｅｅ，Ｒ．、Ｋｅｒｍａｎｉ，Ｐ．、Ｔｅｎｇ，Ｋ．Ｋ．、Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，Ｂ．Ｌ．  （２００１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４，１９４５−１９４８
【非特許文献９】Ｂｅａｔｔｉｅ，Ｍ．Ｓ．ら、（２００２）  Ｎｅｕｒｏｎ  ３６，３７５−３８６
【非特許文献１０】Ｐｏｄｕｌｓｏ，Ｊ．Ｆ．、Ｃｕｒｒａｎ，Ｇ．Ｌ．  （１９９６）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３６，２８０−２８６
【非特許文献１１】Ｓａｌｔｚｍａｎ，Ｗ．Ｍ．、Ｍａｋ，Ｍ．Ｗ．、Ｍａｈｏｎｅｙ，Ｍ．Ｊ．、Ｄｕｅｎａｓ，Ｅ．Ｔ．、Ｃｌｅｌａｎｄ，Ｊ．Ｌ．  （１９９９）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １６，２３２−２４０
【非特許文献１２】Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｗ．Ｍ．  （２００２）  Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏ  ５１３，３９７−４３０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この発明の概要では、本開示の対象のいくつかの実施形態を挙げており、多くの場合では、これらの実施形態の変化及び並べ替えを挙げている。この発明の概要は、数多くの多様な実施形態の単なる例示である。所定の実施形態の１つ以上の代表的な特徴についての言及は、同様に例示である。このような実施形態は、通常、言及された特徴を有するかまたは有さずに存在することができ；同様に、それらの特徴は、この発明の概要に挙げられているかまたは挙げられていないかに関わらず、本開示の対象の他の実施形態に適用することができる。過剰な繰返しを避けるため、この発明の概要では、このような特徴の、可能な全組合せを挙げず、または示さない。
【００１２】
ＴｒｋＢ受容体分子に対する結合及び／または調節特異性を有する化合物を、本明細書において開示する。
【００１３】
本発明の小分子化合物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体における障害の治療方法も本明細書において開示し、この障害には神経障害及び非神経障害が含まれる。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、この障害は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動ニューロン障害、レット症候群、癲癇、パーキンソン病及び他のパーキンソン様障害、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳傷害を含む脳傷害、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病及びその変種を含む遺伝的形態の神経障害、神経移植術及びその合併症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、ＨＩＶ認知症、末梢神経損傷、難聴、遺伝的難聴、後天性難聴または外傷性難聴、うつ病、肥満症、メタボリックシンドローム、疼痛、がん、ならびにＴｒｋＢを発現する細胞の変性または機能障害に伴う症状から成る群より選択される。他の徴候には、リハビリテーション中または新しく習得する物理的技能もしくは知的技能の取得中等の、神経系の柔軟性を増強する目標がある状況が含まれる。採用され得る本化合物の他の徴候としては、セメント質形成及び歯周部の再生を導入することが含まれる。
【００１５】
任意にＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体分子と併せて、ＴｒｋＢ受容体分子と特異的に結合する能力及び／またはＴｒｋＢ受容体分子の活性を特異的に調節する能力を有する本発明の化合物を用いて、神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞を処理することを含む、神経細胞もしくは非神経細胞もしくは幹細胞の生存を促進する方法、または神経機能を促進する方法も、本明細書において開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の化合物（化合物２及び３を含む）の３Ｔ３−ＴｒｋＢ細胞生存分析データを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
神経障害及び他の障害を含む特定の障害を有する被験体において、ニューロトロフィンの局在性、ニューロトロフィンの発現レベル及び／またはニューロトロフィンに結合する受容体の発現レベルにおける変化が生じ得る。したがって、このような障害を患う被験体に、対応する神経栄養因子またはその模倣化合物を与えることにより、このような神経変性を軽減するか、または防止することができる。いくつかの場合においては、ニューロトロフィン機能の阻害が有利となるであろう。本明細書において初めて開示されるとおり、ＴｒｋＢ受容体分子に対する結合及び／または調節特異性を有する非ペプチド化合物を投与することにより、障害を治療する方法及び／または神経細胞生存を促進する方法を提供する。
【００１８】
規定
本明細書において使用する用語法は、単に特定の実施形態を記載する目的のためのものであり、限定することを意図するものではないことが理解される必要がある。
【００１９】
明細書及び特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名は、全ての光学異性体及び立体異性体、ならびにこのような異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を包含するものとする。
【００２０】
別途規定されない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本出願が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において記載する方法及び物質と同様であるかまたは等しい任意の方法及び物質を、本出願の実施または試験において使用することができるが、代表的な方法と物質が本明細書において記載する。
【００２１】
長年にわたる特許法上の慣習に従って、特許請求の範囲を含む本出願において使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語は、「１つ以上」を指す。したがって、例えば、「担体」という言及は、１個以上の担体の混合物、２個以上の担体の混合物等を含む。
【００２２】
別途指定されない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用する、成分及び反応条件等の量を表現する全ての数字は、全ての例において、「約」という用語によって変動することが理解される必要がある。したがって、反対の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において記載される数的パラメータは、本出願によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。本明細書において使用する場合、一般に「約」という用語は、重量、時間、投与量の量等の測定可能な値を指す際は、一例においては±２０％または±１０％、別の例においては±５％、別の例においては±１％、さらに別の例において±０．１％の特定の量からの変動を、このような変動が本開示の方法を実施するのに適切であるように包含することを意味する。
【００２３】
本明細書において使用する場合、「神経障害」には、神経系細胞の損傷によって特徴づけられる任意の障害が含まれ、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇、パーキンソン病、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、脳傷害、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、神経移植合併症、多発性硬化症、末梢神経損傷、ＴｒｋＢを発現する細胞の変性または機能障害に伴う症状が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「アルキル」という用語は、単独または組合せで、１〜約２０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐アルキルラジカルを指す。この用語には、１〜約６個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐アルキルラジカル、及び１〜約４個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐アルキルラジカルも含まれる。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル等が挙げられる。「分岐」は、メチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合したアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１〜約８個、例えば１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１−８アルキル）を指す。「高級アルキル」は、約１０〜約２０個の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。特定の実施形態においては、「アルキル」は、特にＣ１−８直鎖アルキルを指す。他の実施形態においては、「アルキル」は、特にＣ１−８分岐アルキルを指す。アルキル基は、任意に置換され得る。アルキル基が他の原子にさらに結合する場合、アルキル基は「アルキレン」基となる。換言すると、「アルキレン」という用語は、２価のアルキルを指す。例えば、‐ＣＨ２ＣＨ３はエチルであるが、‐ＣＨ２ＣＨ２‐はエチレンである。
【００２５】
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せである上記のアルキル基を指す。ヘテロアルキルという用語には、１〜約６個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるアルキル基、１〜４個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるアルキル基、及び１〜２個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるアルキル基も含まれる。ヘテロアルキル基は任意に置換される。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、単独または組合せで、１個以上の炭素‐炭素二重結合を有し、２〜約１８個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐炭化水素ラジカルを指す。この用語には、１個以上の炭素‐炭素二重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐炭化水素ラジカル、及び２〜約４個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐炭化水素ラジカルも含まれる。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及び１，４‐ブタジエニル等が挙げられる。好適なアルケニル基には、アリルが含まれる。「アリル基」または「アリル」という用語は、‐ＣＨ２ＨＣ＝ＣＨ２基及び置換によって形成するその誘導体を指す。したがって、アルケニル及び／または置換アルケニルという用語には、アリル、メチルアリル及びジメチルアリル等のアリル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。「アリル位置」または「アリル部位」という用語は、アリル基の飽和炭素原子を指す。したがって、アリル部位に結合したヒドロキシル基または他の置換基等の基は、「アリル」と呼ばれ得る。「１‐アルケニル」は、二重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルケニル基を指す。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、単独または組合せで、１個以上の炭素‐炭素三重結合を有し、２〜約１２個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐炭化水素ラジカルを指す。この用語には、１個以上の炭素‐炭素三重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐炭化水素ラジカル、及び２〜約４個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖または分岐炭化水素ラジカルも含まれる。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル及びブチニル等が挙げられる。「１‐アルキニル」は、三重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルキニル基を指す。
【００２８】
「環式アルキル」及び「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子の、例えば３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子の、あるいは約３〜約６個の炭素原子の、非芳香族単環式環系または多環式環系を指す。シクロアルキル基は任意に部分的に不飽和であることができ、例えばシクロヘキサ‐１，４‐ジエン等のシクロヘキサジエン等である。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、シクロアルキル基は、例えばメチレン、エチレン及びプロピレン等の、前述の部分で規定されたアルキレン基等の連結基で任意に置換され得る。このような場合においては、シクロアルキル基を、例えばシクロプロピルメチル及びシクロブチルメチル等と呼ぶことができる。さらに、多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファ、カンファン及びノルアダマンチルが含まれる。
【００２９】
「複素環式アルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上のヘテロ原子を含有する、３〜６個の原子の環式基を指す。一態様においては、これらの基は１〜３個のヘテロ原子を含有する。好適なヘテロ原子には、酸素、硫黄及び窒素が含まれる。複素環式基は、環内の窒素原子を介して、または炭素原子を介して結合してもよい。好適な複素環式基には、ピロリジニル、モルホリノ、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジル、ジチアニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル及びピリジルが含まれる。このような基は、置換されてもよい。
【００３０】
「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子、及び共役π電子系を有する１個以上の環を有する芳香族基を指す。アリールには炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基が含まれ、これらの全ては任意に置換されてもよい。本明細書において、「アリール」という用語は、１つの芳香族環、または共に縮合した複数の芳香族環、共有結合で結合した複数の芳香族環、もしくはメチレンもしくはエチレン部等（これらに限定されるものではない）の一般的な基に結合した複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を指すのに使用される。一般的な連結基は、ベンゾフェノンにおけるカルボニルのようにカルボニル、ジフェニルエーテルにおける酸素のように酸素、またはジフェニルアミンにおける窒素のように窒素であることもできる。芳香環（複数可）は、中でも、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン及びベンゾフェノンを含むことができ、これらの全ては任意に置換され得る。特定の実施形態においては、「アリール」という用語は、約５〜約１０個の炭素原子、例えば５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む環式芳香族基を指し、「アリール」という用語には５員または６員の炭化水素芳香環または複素環式芳香環が含まれる。アリール基の例としては、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール及びカルバゾール等が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、これらの全ては任意に置換される。
【００３１】
「炭素環式アリール」基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環式アリール基には、単環式炭素環式アリール基、及び多環式化合物または任意に置換されたナフチル基等の縮合化合物が含まれる。
【００３２】
「複素環式アリール」基または「ヘテロアリール」基は、１個以上の芳香環を含有し、１〜４個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子は炭素原子である基を指す。ヘテロアリール及び複素環式アリールには、単環式環系及び二環式環系の両方が含まれる。このような基は置換されてもよい。好適なヘテロ原子には、酸素、硫黄、窒素及びセレンが含まれる。好適な単環式ヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ‐低級アルキルピロリル、ピリジル‐Ｎ‐オキシド、ピリミジル、ピラジニル及びイミダゾリル等が含まれ、これらの全ては任意に置換される。好適な二環式ヘテロアリール基には、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルが含まれる。
【００３３】
「炭素環式環」という句は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式環または二環式環を指す。したがって、この用語にはシクロアルキル及び炭素環式アリール環が含まれる。
【００３４】
「複素環式環」という句は、芳香環に１〜４個のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子は炭素原子である、飽和または不飽和の単環式環または二環式環を指す。したがって、この用語にはヘテロシクロアルキル及び複素環式アリール環が含まれる。
【００３５】
「任意に置換された」または「置換」という用語には、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級脂環、複素環式アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル類、カルボキシル、‐カルボキシアミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、‐カルボキシアミドアルキルアリール、‐カルボキシアミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ‐、アミノカルボキシアミドアルキル‐、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル及びアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基によって置換された基が含まれる。
【００３６】
環または鎖の指定された原子が「存在しない」として規定される場合、指定された原子は直接結合によって置き換えられているか、またはその原子が結合する原子と共に二重結合に組み入れられている。連結基またはスペーサー基が存在しないと規定されている場合、その連結基またはスペーサー基は直接結合によって置き換えられている。
【００３７】
本明細書において使用する場合、「アシル」という用語は、カルボキシル基の‐ＯＨ基が他の置換基で置き換えられている有機酸基を指す（すなわち、ＲＣＯ‐によって表されるとおりであり、Ｒは本明細書において規定されるアルキル基またはアリール基である）。よって、「アシル」という用語には、アセチルフラン基及びフェナシル基等のアリールアシル基が特に含まれる。アシル基の具体例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。
【００３８】
「アルコキシル」または「アルコキシアルキル」は、アルキル‐Ｏ‐基を指し、アルキルは前記のとおりである。本明細書において使用する場合、「アルコキシル」という用語は、Ｃ１−２０（Ｃ１とＣ２０を含む）の直鎖、分岐または環式の、飽和または不飽和オキソ‐炭化水素鎖を指すことができる。「アルコキシル」という用語には、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシル及びペントキシルが含まれる。
【００３９】
「アリールオキシル」は、アリール‐Ｏ‐基を指し、このアリール基は前記のとおりであり、このアリール基には置換アリールが含まれる。本明細書において使用する場合、「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、及びアルキル、置換アルキル、ハロまたはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指すことができる。
【００４０】
「アラルキル」は、アリール‐アルキル‐基を指し、アリール及びアルキルは前記のとおりであり、アリール及びアルキルには置換アリール及び置換アルキルが含まれる。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル及びナフチルメチルが挙げられる。
【００４１】
「アラルキルオキシル」は、アラルキル‐Ｏ‐基を指し、このアラルキル基は前記のとおりである。例示的なアラルキルオキシルは、ベンジルオキシルである。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」は‐‐ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、前記のアルキル基及び／または置換アルキル基である。例示的なアルキルアミノ基としては、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル‐Ｏ‐ＣＯ‐基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル及びｔ‐ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール‐Ｏ‐ＣＯ‐基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシ‐カルボニル及びナフトキシ‐カルボニルが挙げられる。
【００４５】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル‐Ｏ‐ＣＯ‐基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
【００４６】
「カルバモイル」は、Ｈ２Ｎ‐ＣＯ‐基を指す。
【００４７】
「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ‐ＣＯ‐基を指し、Ｒ及びＲ’の１つは水素であり、Ｒ及びＲ’の他方は前記のアルキル及び／または置換アルキルである。
【００４８】
「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ‐ＣＯ‐基を指し、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、前記のアルキル及び／または置換アルキルである。
【００４９】
「アシルオキシル」は、アシル‐Ｏ‐基を指し、アシルは前記のとおりである。
【００５０】
「アシルアミノ」は、アシル‐ＮＨ‐基を指し、アシルは前記のとおりである。
【００５１】
「アロイルアミノ」はアロイル‐ＮＨ‐基を指し、アロイルは前記のとおりである。
【００５２】
「アミノ」という用語は、‐ＮＨ２基を指す。
【００５３】
「カルボニル」という用語は、‐（Ｃ＝Ｏ）‐基を指す。
【００５４】
「カルボキシル」という用語は、‐ＣＯＯＨ基を指す。
【００５５】
「シアノ」という用語は、‐ＣＮ基を指す。
【００５６】
本明細書において使用する場合、「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。
【００５７】
「ヒドロキシル」という用語は、‐ＯＨ基を指す。
【００５８】
「ヒドロキシアルキレン」という用語は、‐ＯＨ基で置換されたアルキレン基を指し；ヒドロキシアルケニルは、‐ＯＨ基で置換されたアルケニル基を指し；ヒドロキシアルキニルは、‐ＯＨ基で置換されたアルキニル基を指す。
【００５９】
「アミノアルキレン」という用語は、‐ＮＨ２基で置換されたアルキレン基を指し；アミノアルケニルは、‐ＮＨ２基で置換されたアルケニル基を指し；アミノアルキニルは、‐ＮＨ２基で置換されたアルキニル基を指す。
【００６０】
「メルカプト」という用語は、‐ＳＨ基を指す。
【００６１】
「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００６２】
「ニトロ」という用語は、‐ＮＯ２基を指す。
【００６３】
「チオ」という用語は、炭素または酸素原子が硫黄原子によって置き換えられた、本明細書において前記の化合物を指す。
【００６４】
「硫酸基」という用語は、‐ＳＯ４基を指す。
【００６５】
「シクロアルケニル」という用語は、特に、１個の環あたり３個以上の炭素原子、例えば１個の環あたり３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する、１個以上の環、例えば１個の環、２個の環、３個の環または４個の環を含有する不飽和環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロアルケニル基は、結合することができる任意の位置で、１個以上の置換基、例えば１、２、３または４個の置換基等で任意に置換され得る。例示的な置換基としては、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
「独立して選択される」という用語を使用する場合、言及する置換基（例えば、Ｒ１及びＲ２基等のＲ基、またはＸ及びＹ基）は同一であるかまたは異なることができる。例えば、Ｒ１及びＲ２の両方が置換アルキルであることができ、またはＲ１が水素であり、かつＲ２が置換アルキルであることができる等である。
【００６７】
本明細書において使用する場合、「治療」という用語は、動物または哺乳動物、特にヒトにおける疾患及び／または症状の任意の治療を包含し、治療という用語には：（ｉ）疾患、障害及び／もしくは症状に罹患しやすい可能性、または疾患、障害及び／もしくは症状を引き起こす媒介物に曝露された危険性があるが、まだそれを有すると診断されていないヒトにおいて、疾患、障害及び／または症状の発生を予防すること；（ｉｉ）疾患、障害及び／または症状を阻害すること、すなわち、その発生を抑止すること；（ｉｉｉ）疾患、障害及び／または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／または症状の退縮を生じさせることが含まれる。
【００６８】
「結合特異性」は、別のタンパク質または他の種類の分子上の相補的部位を認識し、相互作用することができる、タンパク質または他の種類の分子の能力を指す。本明細書において使用する場合、結合特異性という用語は、他の分子と比較して、ある種類の分子に優先的に結合する分子の能力を指すことができる。例えば、ＴｒｋＢへの結合特異性は、他の受容体またはタンパク質を対照として、ＴｒｋＢに優先的に結合するＢＤＮＦ模倣化合物の能力を指すことができる。一実施形態においては、ＴｒｋＢへの結合特異性は、他の受容体またはタンパク質を対照として、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣに優先的に結合するＢＤＮＦ模倣化合物の能力を指すことができ；別の実施形態においては、ＴｒｋＢへの結合特異性は、他の受容体またはタンパク質を対照として、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＡに優先的に結合するＢＤＮＦ模倣化合物の能力を指すことができる。受容体への結合特異性を有する分子を、受容体と接触させること、受容体を活性化すること、及び受容体を阻害させることのうち１つ以上に使用することができる。
【００６９】
本明細書において使用する場合、「調節特異性」という用語は、１つの受容体の活性を優先的に調節することができる分子を指す。この分子は、別の受容体と比べて非常に大きな程度で１つの受容体の活性を調節するか、または受容体群の中で独占的に１つの受容体の活性を調節することができる。例えば、ＢＤＮＦ模倣化合物は、ＴｒｋＢの活性を特異的に調節することができる。ＴｒｋＢへの調節特異性は、ＴｒｋＢを優先的に調節するＢＤＮＦ模倣化合物の能力を指すことができる。一実施形態においては、ＴｒｋＢへの調節特異性は、他の受容体またはタンパク質を対照として、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを優先的に調節するＢＤＮＦ模倣化合物の能力を指すことができ；別の実施形態においては、ＴｒｋＢへの調節特異性は、他の受容体またはタンパク質を対照として、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＡを優先的に調節するＢＤＮＦ模倣化合物の能力を指すことができる。活性の調節には、発現上昇、発現低下、活性化、部分的活性化、アゴニズム、部分的アゴニズム、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、阻害、部分的阻害またはそれらの組合せが含まれ得るが、それらに限定されるものではない。受容体への調節特異性を有する分子を使用して、例えば受容体に接触させて活性化するか、または受容体に接触させて阻害することができる。
【００７０】
「結合及び／または調節特異性」という用語は、指定の受容体と結合することができる分子、指定の受容体の活性を調節することができる分子、または指定の受容体との結合と指定の受容体の活性の調節の両方ができる分子を指す。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「ファルマコフォア」という用語は、例えば酵素の阻害、受容体への結合及びイオンのキレート化等の、選択した生物化学効果を発揮することができる特定モデルまたは分子部の表記を指す。選択したファルマコフォアは、１個超の生物化学効果を有することができ、例えば、１つの酵素の阻害剤かつ第２酵素のアゴニストであることができる。治療薬は１個以上のファルマコフォアを含むことができ、それらは同じであるかまたは異なる生物化学活性を有することができる。
【００７２】
本明細書において使用する場合、「誘導体」という用語は、親化合物から分化させるため、化学的に改変した化合物を指す。このような化学的改変には、例えばアルキル、アシルまたはアミノ基による水素の置換が含まれる。誘導体化合物を、例えば糖鎖付加、ペグ化、または誘導体が誘導された元の化合物の生物学的機能または免疫学的機能の１つ以上を保持する任意の同様な方法によって改変することができる。
【００７３】
「立体異性体」という用語は、それが所定の化合物に関する場合、当業者に良く理解されており、空間での配向が異なる他の化合物を原子が形成するが、他の原子が結合する原子に関しては、他の化合物における原子は所定の化合物における原子と同様である、同一の分子式を有する別の化合物を指す（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体）。
【００７４】
「親水性」という用語は、水への親和性を有し；容易に水を吸収し、かつ／または容易に水に溶解するという当分野の一般的な様式において使用する。
【００７５】
「親油性」という用語は、脂質への親和性を有するか、脂質と混合する傾向があるか、または脂質に溶解することができるという当分野の一般的な様式において使用する。
【００７６】
本明細書において使用する場合、「両親媒性」という用語は、別個の疎水性領域及び親水性領域を有する構造を示す。したがって、構造の一部は水性媒体及び他の極性媒体と良く相互作用し、構造の別の一部は非極性媒体と良く相互作用する。
【００７７】
本明細書において使用する場合、「溶解度」という用語は、特定の温度において、所定量の溶媒中に溶解するであろう溶質の最大量を示す。
【００７８】
本明細書において使用する場合、「生物学的利用率」という用語は、被験体に投与した所定量の化合物の全身利用率（すなわち、血中／血漿中濃度）を指す。この用語は、作用部位に到達した化合物の速度及び吸収の程度をさらに包含する。
【００７９】
本出願は、本発明の化合物の互変異性体を包含する。したがって、例えばカルボニルには、そのヒドロキシル互変異性体が含まれる。
【００８０】
本明細書において使用する場合、「溶媒和化合物」は、溶質（例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩、エステルもしくはプロドラッグ）及び溶媒により形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明の目的では、このような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。一般的に、使用する溶媒は薬学的に許容できる溶媒である。好適な薬学的に許容できる溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。一般的に、使用する溶媒は水である。
【００８１】
本発明は、本発明の化合物のエステルにさらに関連し、例えば生体内加水分解性エステルである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する化合物の生体内加水分解性エステルは、例えばヒトまたは動物の体内で開裂して、親の酸またはアルコールを生成する薬学的に許容できるエステルである。このようなエステルは、例えば試験動物の静脈内に試験する化合物を投与し、その後試験動物の体液を検査することによって同定することができる。
【００８２】
本発明には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、これらの化合物の機能性誘導体であり、必要とされる本発明の化合物へ生体内で容易に変換可能であろう。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての従来方法が、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年において記載されている。このようなプロドラッグには、アルコール及び酸からのエステルプロドラッグ、ならびにアルコールのリン酸エステルプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの全ては当業者に良く知られるものである。プロドラッグを製剤して、化学安定性の改善、患者許容性及び適合性の改善、生物学的利用率の改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解性の増加）、及び／または副作用（例えば、毒性）の減少の目標を達成することができる。
略語の表
２Ｄ：２次元
３Ｄ：３次元
Ａβ：アミロイド−β
Ａｂ：抗体
ＡＤ：アルツハイマー病
ＡＬＳ：筋萎縮性側索硬化症
ＢＣＡ：ビシンコニン酸
ＢＤＮＦ：脳由来神経栄養因子
ｂ．ｉ．ｄ．：１日２回
ｃｍ：センチメートル
ｄ：日
Ｄ：ダルトン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地
ＥＣＬ：電気化学発光
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着測定法
ＥＲＫ：細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＢＡ：水素結合受容体
ＨＢＤ：水素結合供与体
ＨＥＰＥＳ：４‐２‐ヒドロキシエチル‐１‐ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＲＰ：西洋わさびペルオキシダーゼ
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
ＩＰ：腹腔内
ＩＶ：静脈内
Ｋ３２：リジン残基番号３２
ｋｃａｌ：キロカロリー
ｋｇ：キログラム
ＭＢＰ：ミエリン塩基性タンパク質
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍｌ：ミリリットル
ｍＭ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
ＭＴＴ：３‐（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２，５‐ジフェニルテトラゾリウム臭化物
ＭＷ：分子量
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ｎｇ：ナノグラム
ｎＭ：ナノモル
ＮＳ：有意でない
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＮＧＦ：神経成長因子
ｎＭ：ナノモル
ｐ：確率
ｐ７５ＮＴＲ：ｐ７５ニューロトロフィン受容体
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ｐｍｏｌ：ピコモル
ＰＭＳＦ：フッ化フェニルメチルスルホニル
ＰＯ：経口で（口で）
ｐｒｏ−ＮＧＦ：ＮＧＦの未加工前駆体
ＰＶＤＦ：二フッ化ポリビニリデン
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＥ：標準誤差
ｓ．ｅ．ｍ．：測定の標準誤差
Ｔｒｉｓ：２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオール
ＴＵＮＥＬ：末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼ媒介デオキシウリジン三リン酸ニック末端標識法
μｇ：マイクログラム
μｌ：マイクロリットル
μＭ：マイクロモル
％：パーセント
℃：摂氏度
≧：以上
＞：超
≦：以下
＜：未満
【００８３】
化合物の実施形態
本開示の対象は、ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する化合物を提供する。いくつかの実施形態においては、この化合物は、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＡの両方に結合し、かつ／またはＴｒｋＢ及びＴｒｋＡの両方を調節する。他の実施形態においては、本発明の化合物は、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの両方に結合し、かつ／またはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの両方を調節する。他の実施形態においては、本発明の化合物は、ＴｒｋＡ及びＴｒｋＣの両方に結合し、かつ／またはＴｒｋＡ及びＴｒｋＣの両方を調節する。この化合物は、ＢＤＮＦの模倣化合物であっても良く、いくつかの実施形態においては、特にＢＤＮＦのβ−ターン・ループ２の模倣化合物であってもよい。神経障害（例えば、神経変性障害）を含むがこれに限定されない障害の治療及び予防において、本開示の医薬化合物及び方法に従って、本発明の化合物を使用することができる。
【００８４】
いくつかのＴｒｋＢ結合及び／または調節化合物は、アゴニスト機能を示し、したがってＴｒｋＢ活性化を促進する。いくつかのＴｒｋＢ結合及び／または調節化合物は、部分的アゴニスト機能を示す。これらの化合物を使用して、ＴｒｋＢ機能を促進することができ、またはいくつかの場合においては、内因性ＢＤＮＦの機能を部分的に遮断することができる。ＢＤＮＦ機能の阻害は、癲癇または過剰なＢＤＮＦ機能が根本的な疾患メカニズムに寄与する他の障害の予防または治療に有用であることを実証することができる。いくつかのＴｒｋＢ結合及び／または調節化合物は、アゴニスト活性を示さず、したがって、ＴｒｋＢアンタゴニストとして有用であることを示す可能性がある。
【００８５】
本開示の対象の化合物を、天然源から単離するか、市販供給源から購入するか、または、合成有機化学分野の当業者に公知の方法によって合成もしくは部分的に合成することができる。この方法には、パラレル合成技術及びコンビナトリアル合成技術が含まれる。
【００８６】
本開示の対象の一態様にしたがって、ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する代表的化合物またはＢＤＮＦ  β−ターン・ループ２の模倣化合物は、それぞれ本明細書において規定される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物を含むことができる。
【００８７】
一態様においては、本出願は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を開示する。
【化１】
2016519668.tif 000003
式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、‐Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐、‐ＣＲＡＲＢＣＲＡ’ＲＢ’‐または‐ＣＲＡ＝ＣＲＡ’‐であり；あるいは、‐Ｌ１‐Ａｋ１‐Ｒ１、‐Ｌ２‐Ａｋ２‐Ｒ２及び‐Ｌ３‐Ａｋ３‐Ｒ３のうちの１つまたは２つが‐Ｈであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＲＡ、‐ＮＲＡＲＢ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；ならびに、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’は、それぞれ独立して、‐Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８８】
一実施形態においては、上記の化合物は以下の式を有しない。
【化２】
2016519668.tif 000004
【００８９】
一実施形態においては、本出願は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を開示し、式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ、‐Ｈ、‐Ｆ、‐Ｃｌまたは‐ＣＨ３であり；Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＲＡ、‐ＮＲＡＲＢ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり；ならびに、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’は、それぞれ独立して、‐Ｈ、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐ＣＨ２または‐ＣＨ２‐ＣＨ３である。別の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ‐Ｈであり；Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＲＡもしくは‐ＮＲＡＲＢであり；またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物である。別の実施形態においては、Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり；ならびに、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、‐Ｏ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ＝ＣＨ‐であり；またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物である。
【００９０】
一実施形態においては、本出願は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を開示し、式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち１つ以上が‐Ｃｌであり；Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＲＡまたは‐ＮＲＡＲＢであり；ならびに、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’は、それぞれ独立して、‐Ｈ、‐Ｆまたは‐Ｃｌである。別の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち２つ以上が‐Ｃｌであり；Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３はそれぞれ、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であり；Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ＝ＣＨ‐であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨもしくは‐ＮＨ２であり；またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物である。
【００９１】
一実施形態においては、本出願は以下の式から成る群より選択される構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を開示する。
【化３】
2016519668.tif 000005
【００９２】
一態様においては、本出願は、その治療を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害を治療する方法を開示し、この方法は、式（Ｉ）の化合物の有効量を被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態においては、この方法は、以下の式から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
【化４】
2016519668.tif 000006
【００９３】
開示する任意の態様または実施形態の一変形としては、障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、脳傷害、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、神経移植合併症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、ＨＩＶ認知症、末梢神経損傷、難聴、うつ病、肥満症、メタボリックシンドローム、疼痛、がん及びＴｒｋＢを発現する細胞の変性または機能障害に伴う他の症状から成る群より選択される。
【００９４】
別の態様においては、本出願は、被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害を治療する方法を開示し、この方法は式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【００９５】
開示する任意の態様または実施形態の一変形としては、本発明の化合物は、以下のものをいずれも含まない。
【化５−１】
2016519668.tif 000007
【化５−２】
2016519668.tif 000008
【化５−３】
2016519668.tif 000009
【００９６】
一態様においては、本出願は、ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する化合物を用いてＴｒｋＢ発現細胞を処理することを含む、細胞生存を促進する方法を開示する。一実施形態においては、この化合物は、ＴｒｋＢ受容体分子、及びＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する。
【００９７】
別の態様においては、本出願は、本発明の化合物を用いてＴｒｋＢ発現細胞を処理することを含む、細胞生存を促進する方法を開示する。一実施形態においては、この化合物は、上記で規定したグループＩから選択される式を有する。開示する任意の態様または実施形態の一変形としては、このＴｒｋＢ発現細胞は神経細胞である。多発性硬化症の場合等、他においては、ＴｒｋＢ発現免疫系細胞の機能を制御するため、ＴｒｋＢ発現免疫系細胞を標的にすることができる。したがって、別の実施形態においては、ＴｒｋＢ発現細胞は免疫系細胞である。
【００９８】
別の態様においては、本出願は、ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する化合物の有効量と、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞を接触させることを含む、ＴｒｋＢ受容体分子を活性化する方法を開示する。一実施形態においては、この化合物は、ＴｒｋＢ受容体分子、及びＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する。
【００９９】
一態様においては、本出願は、本発明の化合物の有効量と、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞を接触させることを含む、ＴｒｋＢ受容体分子を活性化する方法を開示する。一実施形態においては、この化合物は、上記で規定したグループＩから選択される式を有する。
【０１００】
一態様においては、本出願は、単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤を開示し、この活性成分は本発明の化合物から成る群より選択される。
【０１０１】
別の態様においては、本出願は、単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤を開示し、この活性成分は、上記で規定したグループＩから選択される式を有する化合物である。
【０１０２】
一実施形態においては、この製剤は、非経口投与または経口投与用製剤である。本明細書において開示される任意の態様または変形の別の実施形態においては、この製剤は第２活性成分をさらに含む。
【０１０３】
製剤
本発明の目的では、上記の化合物を、薬学的に許容できる担体、補助剤及び媒体を含有する製剤中で、経口、非経口、吸入スプレー、局所的方法または直腸方法を含む様々な方法によって投与してもよい。本明細書において使用する場合、非経口という用語には、様々な輸液技術を用いた、皮下、静脈内、筋肉内及び動脈内注射が含まれる。本明細書において使用する場合、動脈内及び静脈内注射には、カテーテルを通した投与が含まれる。
【０１０４】
本明細書において開示する化合物は、所望の投与経路に適応したルーチン手順に従って製剤できる。したがって、本明細書において開示する化合物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液等の形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤などの調合剤を含有することができる。本明細書において開示する化合物は、インプラントまたは注射用調合物としても製剤することができる。したがって、例えば好適なポリマー材料または疎水性材料を用いて（例えば、許容できる油中の乳濁液として）、もしくはイオン交換樹脂を用いて、またはわずかに溶解する誘導体として（例えば、わずかに溶解する塩として）この化合物を製剤することができる。あるいは、活性成分は、使用前に好適な媒体（例えば、パイロジェンを含まない無菌水）を用いて構成する用の粉末形態であることができる。これらの各投与方法に対して好適な製剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、において見出すことができる。
【０１０５】
例えば、非経口投与用製剤は、一般的な賦形剤として、無菌水または生理食塩水、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物由来の油及び水素化ナフタレン等を含有することができる。特に、生体適合性、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出制御に有用な賦形剤であることができる。有用な可能性がある他の非経口運搬システムには、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な輸液システム及びリポソームが含まれる。吸入投与用製剤は、賦形剤として例えばラクトースを含有するか、または例えばポリオキシエチレン‐９‐アウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含有する水性溶液であることができ、または点鼻薬の形態で投与用の油性溶液であることができ、または鼻腔内に使用するゲルとして存在することができる。非経口投与用製剤は、口腔内投与用にグリココール酸塩、直腸内投与用にメトキシサリチル酸塩、または膣内投与用にクエン酸を含むこともできる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液等の無菌注射用調合物の形態であってもよい。公知技術に従って、好適な分散剤または湿潤剤、及び懸濁剤を使用してこの懸濁液を製剤してもよい。無菌注射用調合物は、１，３‐ブタンジオール溶液等の、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であっても良く、または凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用してもよい許容できる媒体及び溶媒は、中でも、水、リンゲル溶液及び等張食塩水である。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油を慣習的に使用してもよい。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の穏やかな不揮発性油を使用してもよい。さらに、注射剤の調製において、オレイン酸等の脂肪酸を同様に使用してもよい。静脈内投与用製剤は、無菌等張水性緩衝液溶液を含むことができる。必要な場合、製剤は可溶化剤及び局所麻酔剤を含んで、注射部位での痛みを緩和することができる。一般的に成分は、単位投与量形態において別々に供給されるかまたは一緒に混合して供給され、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたは小袋等の気密性密封容器中で、凍結乾燥粉末または無水濃縮物として提供される。化合物を輸液によって投与する場合、無菌の医薬品等級の水、生理食塩水またはブドウ糖／水を含有する輸液ビンを用いて、化合物を製剤中に調剤することができる。化合物を注射によって投与する場合、注射用無菌水または生理食塩水を準備して、投与前に成分を混合することができる。
【０１０７】
好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、殺菌抗菌剤及び目的とするレシピエントの体液と製剤を等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性無菌注射溶液；ならびに、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液がさらに含まれる。
【０１０８】
上記の化合物を局所投与用にさらに製剤することができる。好適な局所製剤は、液体、ローション剤、クリームまたはゲルの形態で、１つ以上の化合物を含む。治療部位に直接塗布することにより、局所投与を行うことができる。例えば、治療部位の皮膚に製剤（ローションまたはゲル等）を塗り広げることにより、または治療部位に液体製剤をスプレーで塗布することによりこのような塗布を行うことができる。
【０１０９】
いくつかの製剤においては、細胞とインプラントの間の相互作用を改良するため、生物インプラント材料を上記の化合物でコーティングすることができる。
【０１１０】
化合物の製剤は、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。化合物を含む製剤は、液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、徐放製剤または粉末であることができる。
【０１１１】
トリグリセリド等の従来の結合剤及び担体を用いて、化合物を座剤として製剤することができる。
【０１１２】
活性成分を含有する医薬組成物は、目的の投与方法に好適な任意の形態であってもよい。経口で使用する場合、例えば錠剤、トローチ、薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製してもよい。当業者に公知の任意の医薬組成物製造方法に従って、経口使用を目的とした組成物を調製しても良く、このような組成物は、美味な調合物を提供するため、甘味料、香味料、着色料及び保存料を含む１つ以上の助剤を含有してもよい。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。錠剤の製造に好適な、無毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容できる。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の顆粒化剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングしなくても良く、またはマイクロカプセル化を含む公知技術によってコーティングして、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長い時間にわたる持続性作用を提供してもよい。例えば、単独の、またはワックスと共に用いたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用してもよい。
【０１１３】
経口製剤を、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリン等の不活性固体希釈剤と活性成分を混合した硬質ゼラチンカプセルとして、または、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油等の油媒体もしくは水と活性成分を混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０１１４】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤、ならびに、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）の縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）の縮合生成物、脂肪酸及びヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物等の分散剤または湿潤剤が含まれる。水性懸濁液は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ‐ヒドロキシ安息香酸ｎ‐プロピル等の１つ以上の保存料、１つ以上の着色料、１つ以上の香味料、及びスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味料も含有してよい。
【０１１５】
ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油等の植物油、または液体パラフィン等の鉱物油中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁液を製剤してもよい。経口懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。上記の甘味料等の甘味料及び香味料を添加して、美味の経口調合物を提供してもよい。アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより、これらの組成物を保存してもよい。
【０１１６】
本出願の化合物を含む医薬製剤は、化合物の放出を制御する助剤を含むことができ、これにより徐放性（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）化合物または徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）化合物を提供する。
【０１１７】
担体
薬学的に許容できる担体は当業者に周知されており、薬学的に許容できる担体には、約０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍ  リン酸緩衝液、または０．８％生理食塩水が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような薬学的に許容できる担体は、水性または非水性溶液、懸濁液及び乳濁液であることができる。
【０１１８】
本出願における使用に好適な非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
本出願における使用に好適な水性担体には、水、エタノール、アルコール／水溶液、グリセロール、生理食塩水及び緩衝液媒体を含む乳濁液または懸濁液が含まれるが、これらに限定されるものではない。経口担体は、エリキシル剤、シロップ、カプセル及び錠剤などであることができる。
【０１２０】
本出願における使用に好適な液体担体を、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル剤及び圧縮化合物の調製において使用することができる。水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容できる油もしくは脂肪等の薬学的に許容できる液体担体中に、活性成分を溶解するかまたは懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調節剤等の、他の好適な医薬品添加剤を含有することができる。
【０１２１】
本出願における使用に好適な液体担体には、水（例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液等の上記の添加剤を部分的に含有する）、アルコール（一価アルコール、及び例えばグリコール等の多価アルコールを含む）ならびにそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留したヤシ油及びラッカセイ油）が含まれるが、これらに限定されるものではない。非経口投与では、担体には、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルも含まれ得る。無菌液体担体は、化合物を含む非経口投与用無菌液体形態において有用である。本明細書において開示する圧縮化合物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容できる高圧ガスであることができる。
【０１２２】
本出願における使用に好適な固体担体には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム及びマンニトール等の不活性物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。固体担体は、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用する１つ以上の物質をさらに含むことができ；それがカプセル化材料であることもできる。粉末においては、担体は、細かく分割された活性化合物との混合物中の、細かく分割された固体であることができる。錠剤においては、好適な比率で、必要な圧縮特性を有する担体と活性化合物を混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。粉末及び錠剤は、好ましくは、９９％以下の活性化合物を含有する。好適な固体担体には、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂が含まれる。任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形により錠剤を作製してもよい。圧縮錠剤は、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合して、好適な機械において、粉末または顆粒等の自由流体中の活性成分を圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより作製してもよい。錠剤を任意にコーティングしても良く、または割線を付けても良く、錠剤中の活性成分の放出を遅らせるかまたは制御するため、例えば割合を変えてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して錠剤を製剤し、所望の放出特性を提供してもよい。任意に腸溶コーティングして錠剤を提供し、胃以外の腸の部分における放出を提供してもよい。
【０１２３】
本出願における使用に好適な非経口担体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液ならびに不揮発性油が含まれるが、これらに限定されるものではない。静脈内担体には、液体及び栄養補充液、ならびにリンゲルブドウ糖液に基づく電解質補充液等の電解質補充液等が含まれる。保存料、ならびに例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガス等の他の添加剤も存在することができる。
【０１２４】
本出願における使用に好適な担体は、必要であれば、当業者に公知の従来技術を使用して、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤及び結合剤等と混合することができる。当業者に一般的に知られるとおり、化合物と有害に反応しない方法を使用して、担体を滅菌することもできる。
【０１２５】
塩
開示する化合物は、薬学的に許容できる塩をさらに含むことができることも理解される必要がある。
【０１２６】
このような塩には、薬学的に許容できる酸付加塩、薬学的に許容できる塩基付加塩、薬学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
酸付加塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸及び硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパルチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ‐アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸等が挙げられる。
【０１２８】
塩基付加塩には、エチレンジアミン、Ｎ‐メチル‐グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ‐ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス‐（ヒドロキシメチル）‐アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ‐エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ならびに例えばリジンジシクロヘキシルアミン及びアルギニンジシクロヘキシルアミン等の塩基性アミノ酸等が含まれるが、これらに制限されるものではない。
【０１２９】
金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びマグネシウム塩等が挙げられる。
【０１３０】
アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン及びコリン等が挙げられる。
【０１３１】
薬学的に許容できる塩及びそれらの製剤を調製する標準的な方法は当業者に公知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、を含む様々な参考文献において開示されている。
【０１３２】
使用方法
本開示の対象は、被験体における障害を治療する新しい方法を提供し、この障害には神経障害（例えば、神経変性障害）が含まれるが、これに限定されるものではない。本開示の対象の方法は、ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する化合物を、障害を治療する被験体において投与することを含む。この化合物を、生存シグナル伝達の誘発及び／または神経機能の上方制御に有効な量で投与することができる。この化合物を使用して、非神経細胞の所望のメカニズムを刺激することもできる。この化合物を使用して、内因性ＢＤＮＦを部分的に、または完全に遮断することもできる。
【０１３３】
治療する障害は、ＴｒｋＢ受容体へのニューロトロフィンの結合によって少なくとも部分的に媒介される任意の症状、及びＴｒｋＢ受容体が存在するが、必ずしも必然的にその症状に関連するものではない症状であることができる。ニューロトロフィンは、この症状において存在することもしないこともできる。このような障害には、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び他の運動ニューロン障害、レット症候群、癲癇、パーキンソン病及び他のパーキンソン様障害、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、外傷性脳傷害を含む脳傷害、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、化学療法誘発神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病及びその変種を含む遺伝的形態の神経障害、神経移植術及びその合併症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、ＨＩＶ認知症、末梢神経損傷、遺伝的難聴、後天性難聴または外傷性難聴、うつ病、肥満症、メタボリックシンドローム、疼痛、がん、ならびにＴｒｋＢを発現する細胞の変性または機能障害に伴う症状が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の徴候には、リハビリテーション中または新しく習得する物理的技能もしくは知的技能の取得中等の、神経系の柔軟性を増強する目標がある状況が含まれる。
【０１３４】
治療する障害には、うつ病、肥満症及び末梢組織の虚血症状が含まれ得る。ＴｒｋＢ関与が多数の障害に関連づけられており、この障害にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、運動ニューロン疾患、うつ病、虚血性脳卒中、ＨＩＶ認知症、多発性硬化症、脊髄損傷、難聴、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、末梢組織虚血、癲癇、疼痛、がん、脱毛、加齢脱毛、化学療法誘発脱毛、緑内障、網膜変性症、麻酔誘発認知障害、ならびにダウン症候群に伴う加齢認知症及びアルツハイマー認知症を含む、幹細胞の変性または死滅が起こる障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
いくつかの実施形態においては、治療する障害には、多発性硬化症；脳卒中；パーキンソン病；虚血または緑内障において生じる網膜損傷または変性症等の網膜損傷または変性症；外傷後癲癇；及びアルツハイマー病が含まれる。いくつかの実施形態においては、治療する障害には、レット症候群及びハンチントン病が含まれる。
【０１３６】
本開示の対象は、細胞生存または細胞機能を促進する方法をさらに提供し、この細胞には神経細胞及び非神経細胞の両方が含まれる。代表的な神経細胞には、海馬錐体細胞、皮質細胞、線条体細胞、黒質細胞、運動ニューロン細胞、プルキンエ細胞、後根神経節細胞が含まれるが、これらに限定されるものではない。非神経細胞には、血管内皮細胞、幹細胞及び免疫系細胞が含まれるが、これらに限定されるものではない。この方法は、神経細胞または非神経細胞を、ＴｒｋＢ受容体分子への結合または調節特異性を有する化合物で処理することを含むことができ、これによりこの化合物が生存シグナル伝達及び／または細胞機能の上方制御もしくは下方制御を誘発する。
【０１３７】
本発明のＢＤＮＦ模倣化合物は、生体内及び生体外環境の両方において使用することができる。いくつかの実施形態においては、生体外方法において、ＢＤＮＦに対する費用削減用代替物として、ＢＤＮＦ模倣化合物を使用することができる。いくつかの実施形態においては、幹細胞に関する方法において、ＢＤＮＦ模倣化合物を使用することができる。したがって、いくつかの実施形態においては、幹細胞の未分化状態の維持に、または幹細胞分化の誘発にＢＤＮＦ模倣化合物を使用することができる。例として、本明細書において開示するＢＤＮＦ模倣化合物を、当技術分野において現在可能であるＢＤＮＦを使用する方法（Ｈｕａｎｇ，Ｅ．Ｊ．、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｌ．Ｆ．  （２００３）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７２，６０９−６４２；Ｂａｎｋｅｒ，Ｇ．、Ｇｏｓｌｉｎ，Ｋ．（編）  （１９９８）  Ｃｕｌｔｕｒｉｎｇ  Ｎｅｒｖｅ  Ｃｅｌｌｓ、第１０及び１４章（マサチューセッツ州ケンブリッジ：Ｔｈｅ  ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ））において、ＢＤＮＦ模倣化合物で置き換えて使用することができる。
【０１３８】
投与
本開示の対象は、被験体においてＴｒｋＢ結合またはＴｒｋＢ調節により媒介される障害を寛解させるため、ＴｒｋＢ受容体化合物への結合及び／または調節特異性を有する化合物を投与する方法を提供する。この方法は、本明細書において開示する任意の化合物等の、ＴｒｋＢ受容体への結合及び／または調節特異性を有する化合物の有効量を、被験体に投与することを含むことができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態においては、記載のＴｒｋＢ受容体化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する。したがって、特定の実施形態においては、脳におけるＴｒｋＢ受容体化合物の濃度は、脳外の血漿中濃度の５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上である。
【０１４０】
本開示の対象は、被験体においてＴｒｋＢ結合またはＴｒｋＢ調節により媒介される障害を寛解させるため、ＴｒｋＢ受容体化合物への結合及び／または調節特異性を有する化合物を投与する方法を提供する。この方法は、本明細書において開示する任意の化合物等の、ＴｒｋＢ受容体への結合及び／または調節特異性を有する化合物の有効量を、被験体に投与することを含むことができる。
【０１４１】
本明細書において使用する場合、投与することは、当業者に公知の様々な任意の方法を使用して行われるか、または実施されることができる。上記の化合物を、従来の生理学的に許容できる無毒性担体または媒体を含有する投与形態で、例えば皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、腸内に（例えば、経口的に）、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、舌下に、膣内に、吸入スプレーにより、薬物ポンプにより、またはインプラントした貯蔵器により投与することができる
【０１４２】
さらに、本開示の化合物を、治療が必要な局部に投与することができる。これは、手術中の局所輸液、局所的使用、経皮パッチ、注射、カテーテル、座薬、シラスティック膜または繊維を含むインプラント（インプラントは、任意に、多孔性、非多孔性またはゼラチン性材料であることができる）によって行われるが、これらに制限されるものではない。
【０１４３】
化合物を投与する形態（例えば、シロップ、エリキシル剤、カプセル、錠剤、溶液、泡、乳濁液、ゲル、ゾル）は、化合物を投与する経路に部分的に依存するであろう。例えば、粘膜（例えば、口内粘膜、直腸、小腸粘膜、気管粘膜）投与では、点鼻薬、エアロゾル、吸入剤、噴霧吸入器、点眼薬または座剤を使用することができる。本明細書において開示する化合物及び薬剤を、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、及びＴｒｋＢ媒介障害の１つ以上の症状または原因を制御することができる他の薬剤等の、生物学的に活性な他の薬剤と共に投与することができる。
【０１４４】
さらに、投与は、好適な期間、複数の投与量を被験体に投与することを含むことができる。このような投与計画を、本開示の考察に基づき、ルーチン方法に従って決定することができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態においては、投与は、被験体に単独の投与量または複数の投与量を投与して、細胞または細胞微小環境において約０．１０μＭ〜約５０μＭの化合物濃度を達成することを含む。
【０１４６】
本開示の対象の化合物を、医薬品における単独の活性成分として使用することができ、または、例えばニューロトロフィン、もしくは神経変性疾患において神経生存もしくは軸索伸長を促進することができる他の因子もしくは薬剤等の、他の活性成分と組み合わせて（例えば、互いに近接した時間での投与、または同一製剤中で投与）使用することができる。例えば、ＴｒｋＢ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する化合物を、ｐ７５ＮＴＲ分子への結合及び／または調節特異性を有する第２化合物と共に被験体に投与することにより、相乗効果を提供することができる。
【０１４７】
投与量
本発明の化合物は一般的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／投与〜約１００ｍｇ／ｋｇ／投与の１日総投与量で経口投与する。あるいは、投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／投与〜約１０ｍｇ／ｋｇ／投与；または、約１ｍｇ／ｋｇ／投与〜約１０ｍｇ／ｋｇ／投与であることができる。いくつかの投与量においては、本明細書において開示する化合物を、約５ｍｇ／ｋｇ／投与で投与する。徐放調合物を使用しても良く、または好都合な回数に分割した投与量で投与してもよい。他の方法を使用する場合（例えば、静脈内投与）、化合物を、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で、あるいは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で患部組織に投与する。これらの化合物を本明細書において考察したとおり静脈内に投与する場合、このような速度は容易に維持される。一般的に、局所投与製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／投与〜約１０ｍｇ／ｋｇ／投与の範囲で投与する。あるいは、約１ｍｇ／ｋｇ／投与〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／投与、または約１ｍｇ／ｋｇ／投与〜約５ｍｇ／ｋｇ／投与の投与量で局所製剤を投与する。
【０１４８】
体表面積を使用する方法が特定の代謝及び排出機能への良い相関性を得る場合、薬物投与量は、体重ではなく体表面積の平方メートルあたりのミリグラムで与えることもできる。さらに、成人及び小児、ならびに異なる動物種における薬物投与量に対する共通基準として、体表面積を使用することができる（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．  ５０，２１９−２４４）。要するに、所定の任意の種において、ｍｇ／ｋｇの投与量を、等価なｍｇ／ｓｑｍの投与量として表すために、適切なｋｍ係数を投与量に乗じる。成人のヒトにおいては、１００ｍｇ／ｋｇは、１００ｍｇ／ｋｇ×３７ｋｇ／ｓｑｍ＝３７００ｍｇ／ｍ２に等しい。
【０１４９】
投与量範囲は、特定の化合物及びその作用強度に依存するであろうことが当業者に理解されるであろう。投与量範囲は、神経障害及びそれに伴う症候が寛解し、かつ／または神経細胞の生存が達成される所望の効果を生じるのに十分大きいが、制御できない副作用を引き起こすほど大きくはないことがわかる。しかしながら、当業者によって良く理解されるとおり、特定の任意の患者に対する特定の投与量レベルは、使用する特定の化合物の活性；治療する個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；投与時間及び経路；排出速度；前に投与した他の薬物；ならびに治療している特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろうことが理解されるであろう。複雑である場合、個々の医師が投与量を調節することができる。本出願に従って本明細書において開示する化合物を使用する場合、容認できない毒物学的効果は予想されない。
【０１５０】
本明細書において開示する化合物の有効量は、測定可能な生物学的応答を生じるのに十分な量を含む。本開示の対象の治療用化合物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の被験体及び／または使用例に対し、所望の治療的応答を得るのに十分な量の活性化合物を投与するために、変化することができる。好ましくは、最小投与量を投与し、用量規制毒性非存在下で最小有効量まで投与量を上げる。治療に有効な投与量の決定及び調節、ならびにこのような調節をいつどのように行うかの評価は、当業者に公知である。
【０１５１】
本開示の対象の方法に関してさらに、好ましい被験体は脊椎動物の被験体である。好ましい脊椎動物は温血であり；好ましい温血脊椎動物は哺乳動物である。本開示の方法によって治療する被験体は望ましくはヒトであるが、本開示の対象の原理は、「被験体」という用語に含まれる全脊椎動物種に関して有効性を示すことが理解されるべきである。これに関連して、脊椎動物は、神経変性障害の治療が望ましい任意の脊椎動物種であることがわかる。本明細書において使用する場合、「被験体」という用語には、ヒト被験体及び動物被験体の両方が含まれる。したがって、本開示の対象に従って、獣医学的治療用途を提供する。
【０１５２】
よって、本開示の対象は、ヒト、ならびにシベリアトラ等の絶滅の危機にあるために重要である哺乳動物；ヒトによる消費用に農場で飼育される動物等の経済的に重要な哺乳動物；及び／または、ペットとしてもしくは動物園で飼われる動物等のヒトにとって社会的に重要な動物等の哺乳動物の治療を提供する。このような動物の例としては、ネコ及びイヌ等の肉食動物；ブタ（ｐｉｇ）、雄ブタ（ｈｏｇ）及びイノシシを含むブタ（ｓｗｉｎｅ）；ウシ、雄ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン及びラクダ等の反芻動物及び／または有蹄動物；ならびにウマが含まれるが、これらに限定されるものではない。絶滅の危機にある種類のトリ及び／または動物園に飼われる種類のトリもしくはペットとして飼われる種類のトリ（オウムを含む）の治療も提供し、ならびに、ヒトにとって経済的に重要であるため、家禽（ｆｏｗｌ）、より詳細には家畜化家禽、すなわちシチメンショウ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及びホロホロチョウ等の家禽（ｐｏｕｌｔｒｙ）の治療を含むトリの治療も提供する。したがって、家畜の治療も提供し、家畜にはブタ（ｓｗｉｎｅ）、反芻動物、有蹄動物、ウマ（競走馬を含む）及び家禽（ｐｏｕｌｔｒｙ）等が含まれる。
【実施例】
【０１５３】
一般的な合成プロトコル
標準的手順及び化学変換ならびに関連方法は当業者に周知されており、このような方法及び手順は、例えば、Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、２００２年；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜８３巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、２００６年；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．及びＳｍｉｔｈ  Ｍ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク；ならびにＬａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、ニューヨーク、１９９９年、等の標準的な参考文献において記載されている。本明細書において引用する全文及び全参考文献は、参照によりその全体が取り込まれる。
【０１５４】
官能基を有する化合物を用いた反応は、保護してもよい官能基を有する化合物において行ってもよい。「保護」化合物または誘導体は、保護基を用いて１個以上の反応性部位または官能基をブロックした化合物の誘導体を意味する。保護誘導体は、本発明の化合物の調製において有用であり、またはそれ自身が有用であり；保護誘導体は生物学的に活性な薬剤であってもよい。好適な保護基を挙げている包括文の例を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  ２００７年、において見出してもよい。
【０１５５】
実施例１：Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリス（２‐メトキシエチル）ベンゼン‐１，３，５‐トリカルボキシアミドの調製
【化６】
2016519668.tif 000010
スキーム１  Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリス（２‐メトキシエチル）ベンゼン‐１，３，５‐トリカルボキシアミドの合成経路
【表７】
2016519668.tif 000011
化合物１−１のＥｔＯＨ溶液に、化合物１−２を加え、その後、２１ｗｔ％ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨを加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００：０〜９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、５４０ｍｇの化合物１−３を得た。
【０１５６】
実施例２：Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリス（２‐メトキシエチル）‐Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリメチルベンゼン‐１，３，５‐トリカルボキシアミドの調製
【化７】
2016519668.tif 000012
スキーム２  Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリス（２‐メトキシエチル）‐Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリメチルベンゼン‐１，３，５‐トリカルボキシアミドの合成経路
【表８】
2016519668.tif 000013
化合物２−２及びＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液を氷浴中で冷却した。この冷たい反応混合物に化合物２−１を加え、氷浴中で５分間撹拌し、次に室温で１．５時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００：０〜９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１．３２ｇの化合物２−３を得た。
【０１５７】
実施例３：Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリス（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリメチルベンゼン‐１，３，５‐トリカルボキシアミドの調製
【化８】
2016519668.tif 000014
スキーム３  Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリス（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリメチルベンゼン‐１，３，５‐トリカルボキシアミドの合成経路
【表９】
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化合物２−３のＣＨ２Ｃｌ２溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を５分かけて滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温め、１８時間以上撹拌した。水を用いて反応を失活させた。有機層を分け、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００：０〜７０：３０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物３−１を得た。
【０１５８】
実施例４  Ｔｒｋ受容体活性化及びＴｒｋリガンドの活性をモニターするためのＮＩＨ−３Ｔ３細胞生存分析プロトコル
ベースライン状態においてＮＩＨ−３Ｔ３細胞はＴｒｋ受容体を発現せず、ＴｒｋＢ受容体を発現する安定に形質移入された系が可能である。無血清培地において培養した場合、代謝活性に基づき細胞生存を検出するＶｉａｌｉｇｈｔ分析によってモニターされるとおり、低いベースライン生存で細胞死が起こる。これらの条件においては、ＴｒｋＢシグナル伝達の作用によって死滅を阻止することができる。ＴｒｋＢが発現しない細胞においては、ＢＤＮＦは死滅を阻止しない。使用した分析プロトコル及び物質は以下のとおりである。
試薬及び供給
ＴｒｋＢを発現するＮＩＨ−３Ｔ３細胞
ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１９９５）
熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）
１００×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１０３７８０１６）
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０１３１）
２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３５２４）
９６白底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３６００）
６ウェルＣｏｓｔａｒ培養プレート（３５０６）．
ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ、１２６０５）
ＰＢＳ、ｐＨ７．４（Ｇｉｂｃｏ、１００１０）
ＢＤＮＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、カタログ番号：４５０−０２）
ＶｉａＬｉｇｈｔキット（ＬＴ０７−１２１）
【０１５９】
初期細胞回収及びプレーティング
液体窒素中で保管したＣｒｙｏｖｉａｌからＮＩＨ−３Ｔ３細胞を回収し、手で解凍するか、または細胞を含有するバイアルを３７℃の水浴に通した。凍結保存培地を洗浄し、同じかそれより多い量のＮＩＨ−３Ｔ３培地で希釈した。ペレットを１０００ＲＰＭで３分間、遠心沈殿した。上澄みを廃棄し、ペレットを４．５ｍｌの培地中で再懸濁させた。６ウェルＣｏｓｔａｒ培養プレート上の２個のウェルに２ｍｌの細胞を加え、このプレートを、３７℃、５％二酸化炭素でインキュベートした。
３Ｔ３−ＴｒｋＢ培地、１００ｍｌあたり：
９０ｍｌ  ＤＭＥＭ
１０ｍｌ  熱不活化ＦＢＳ
１ｍｌ  １×ペニシリン−ストレプトマイシン
０．５ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ
【０１６０】
細胞分割及び分析プレートの作製
ウェルが９０〜１００％培養密度に近づいたら（約３〜４日の増殖）、再播種した。６ウェルプレートの１つの満杯のウェルからの半分の細胞を、分析用に２４ウェルプレートに再播種した。上澄みをウェルから廃棄した。６ウェルプレートの各ウェルに、８００μｌのＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓを加え、１分間静置した。ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓを等量のフレッシュ培地で中和した。試料を１０００ＲＰＭで３分間遠心した。上澄みを廃棄し、ペレットを１２．５ｍｌの培地中で再懸濁させた。２４ウェルプレートの各ウェルに、５００μｌの細胞を加えた。プレートを、３７℃、５％二酸化炭素でインキュベートした。
【０１６１】
化合物を有する無血清培地へのスイッチング
２４ウェル分析プレートへの再播種の２４時間後、化合物を有する無血清培地へ細胞をスイッチングして、生存条件を誘発した。細胞を、試験化合物またはＢＤＮＦ対照成長因子を用いて７２時間処理し、次にＶｉａＬｉｇｈｔ細胞生存プロトコルを使用して細胞生存を測定した。４８時間で培地及び化合物を再度新しくした。２４ウェルプレートの２つ組または３つ組のウェルにおいて、各条件を試験した。
【０１６２】
ＢＤＮＦ（１００，０００ｎｇ／ｍｌ）を１：１００（すなわち、１μｌ  ＢＤＮＦ＋９９μｌ  ＰＢＳ／ＤＭＥＭ混合物）に希釈して、１０００ｎｇ／ｍｌ  ＢＤＮＦ（「Ｂ」として標識の希釈管）を得た。全ての管を氷上で保存した。試験化合物または対照化合物の保存液を１：１０（すなわち、１μｌ＋９μｌ  ＰＢＳ／ＤＭＥＭ混合物）に希釈し（１０００μＭ）、１００μＭの溶液を得た。管を氷上で保存した。２．５ｍｌの５０％  ＰＢＳ／ＤＭＥＭ混合物を各管に加えた。２４ウェル分析プレートから上澄みを除去し、５００μｌの５０％  ＰＢＳ／ＤＭＥＭ／化合物混合物を加えた。対照用に、５０％  ＰＢＳ／ＤＭＥＭ培地をいずれの化合物もなしで加えた。プレートを、３７℃、５％二酸化炭素で７２時間インキュベートした。４８時間において、化合物を有するフレッシュな無血清培地を与えた。
無血清培地：
５０％  ＤＭＥＭ
５０％  ＰＢＳ、ｐＨ７．４（Ｇｉｂｃｏ  １００１０）
１×ペニシリン−ストレプトマイシン、１：２００  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ
【０１６３】
ＶｉａＬｉｇｈｔ測定
ＡＴＰ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｌｕｓに、５０ｍｌのＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓ分析緩衝液を加え、完全に溶解するまで１５分間静置した。１．５ｍｌの一定分量を調製した。２４ウェル分析プレートのウェルから上澄みを除去した。１００μｌのＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｐｌｕｓ細胞溶解試薬を各ウェルに加えた。プレートを高速度で１０分間、振とう機／回転機上に置き、細胞を溶解した。１０分後、５０ｕｌの可溶化液を９６ウェル白壁白底プレートに移した。等量の５０ｕｌのＶｉａＬｉｇｈｔを、９６ウェルプレート上の各可溶化液に加え、プレート読取り器を用いてプレートを読み取った。分析は、ＶｉａＬｉｇｈｔ分析溶液を陰性対照として規格化することを含んだ。Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５‐トリス（２‐ヒドロキシエチル）ベンゼン‐１，３，５‐トリカルボキシアミドを陽性対照として使用した。対照を１００％で設定し、各化合物をＣＭベースライン生存のパーセントに規格化した。結果を図１に示す。
【０１６４】
実施例５：雄ＣＤ−１マウスにおける腹腔内投与後の脳−対−血漿比の決定
この研究においては、雄ＣＤ−１マウスにおいて腹腔内投与後、化合物２及び化合物３の脳−対−血漿比を評価した。試験化合物を、注射用無菌水中、５０ｍｇ／ｋｇで投与した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、投与後１及び３時間において、血漿中レベル及び脳ホモジネートレベルを測定した。
【０１６５】
化合物２について測定した投与溶液濃度は、基準投与溶液濃度の８．０５％、１８．４％及び２．９７％であることがわかった。別個の希釈を使用して投与溶液を２回分析し、各回、低値を返した。
【０１６６】
５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与後、脳：血漿（Ｂ：Ｐ）比は非常に低いことがわかった。化合物２では、投与１時間後におけるＢ：Ｐは０．０５６（ｎ＝２）であり、投与３時間後では脳組織濃度はＢＬＯＱ（０．５ｎｇ／ｍＬ）であったため測定されなかった。化合物３では、Ｂ：Ｐは０．０３８±０．００４から０．５２５±０．２７５に上昇した。
【０１６７】
結果
観察及び副作用
この研究では、ＣＤ−１マウスにおいて化合物２及び化合物３の腹腔内投与後、副作用は観測されなかった。
【０１６８】
投与溶液分析
本明細書において概要を述べた方法を使用して、投与溶液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。測定した投与溶液濃度を表１に示す。
【表１】
2016519668.tif 000016
【０１６９】
投与溶液をマウス血漿に３倍で希釈し、研究試料と並行して分析した。全ての計算において、基準投与溶液濃度を使用した。全濃度は、遊離薬物のｍｇ／ｍｌとして表す。
【０１７０】
血漿試料解析
全試験化合物の個々の血漿中濃度及び平均血漿中濃度、ならびに脳濃度を以下の表２に示す。全データは、遊離薬物のｎｇ／ｍｌ（脳：血漿比の計算ではｎｇ／ｇと等しい）として表す。定量限度以下の試料は、平均の計算に使用しなかった。
【表２】
2016519668.tif 000017
【０１７１】
脳−対−血漿比の決定
ｎｇ／ｇ単位での脳濃度を、ｎｇ／ｇ単位での血漿中濃度で割ることにより、脳−対−血漿比を決定した。
【０１７２】
分析方法
分析用保存液の調製
分析用保存液（化合物２の２ｍｇ／ｍＬ；化合物３の２ｍｇ／ｍＬ）をＤＭＳＯ中で調製した。
【０１７３】
脳均質化
Ｖｉｒｓｏｎｉｃ  １００超音波ホモジナイザーを用いて、脳試料を均質化した。各脳試料をまず秤量し、次に適切な量の２０：８０  メタノール：水を加え、４ｍＬ／１グラムの試料を作製した。次に試料を氷上で均質化し、分析まで凍結保存した。
【０１７４】
標準調製
Ｋ２ＥＤＴＡを抗凝固剤として含有するＣＤ−１マウス血漿、またはＣＤ−１マウス脳ホモジネートのいずれかにおいて標準試料を調製した。５０：５０  ＡＣＮ：水中で、作業溶液（各試験化合物で、２００μｇ／ｍＬ及び／または２０μｇ／ｍＬ）を調製した。次に、段階希釈による各試験化合物の２０００、１５００、１０００、５００、１００、５０、２０、１０及び５ｎｇ／ｍＬの濃度において、９点較正曲線を準備し；または、高感度法では、段階希釈による各試験化合物の２００、１５０、１００、５０、１０、５、２、１及び０．５ｎｇ／ｍＬの濃度において、別の９点較正曲線を準備した。標準試料を研究試料と同様に扱った。
【０１７５】
試料の抽出
９６ウェルプレートフォーマットにおいて、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ  ９６−Ｍｏｄｅｌ  ３２０液体取扱システムで、アセトニトリル沈殿により血漿試料及び脳ホモジネート試料を抽出した。
【表３】
2016519668.tif 000018
【０１７６】
ＨＰＬＣ条件
装置：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  シリーズ２００  マイクロポンプ及びオートサンプラー
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、４μ、８０Ａ、５０×２．０ｍｍ
移動相緩衝液：４０ｍＭ  ギ酸アンモニウム、ｐＨ３．５
水貯蔵器（Ａ）：１０％緩衝液、９０％水
有機物貯蔵器（Ｂ）：１０％緩衝液、９０％アセトニトリル
勾配プログラム：
【表４】
2016519668.tif 000019
流速：４００μＬ／分
注入量：１０μＬ
運転時間：５．０分
カラム温度：室温
オートサンプラー洗浄液  番号１：ＡＣＮ：ＩＰＡ：０．２％ギ酸を有するＨ２Ｏ  ４０：３０：３０（ｖ／ｖ／ｖ）
オートサンプラー洗浄液  番号２：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  ５０：５０（ｖ／ｖ）
【０１７７】
質量分析計条件（５〜２０００ｎｇ／ｍｌの較正曲線用）
装置：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００
インターフェース：エレクトロスプレー（「ターボイオンスプレー」）
モード：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
ガス：ＣＵＲ２０、ＧＳ１  ２０、ＧＳ２  １０、ＣＡＤミディアム、ＩＳ５２００
発生源温度：５００°Ｃ、ｉｈｅオフ
電圧及びモニターするイオン＊：
【表５】
2016519668.tif 000020
【０１７８】
質量分析計条件（０．５〜２００ｎｇ／ｍｌの較正曲線用、高感度法）
装置：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００  Ｑ  ＴＲＡＰ
インターフェース：エレクトロスプレー（「ターボイオンスプレー」）
モード：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
ガス：ＣＵＲ２０、ＧＳ１  ２０、ＧＳ２  １０、ＣＡＤミディアム、ＩＳ５２００
発生源温度：５００°Ｃ、ｉｈｅオフ
電圧及びモニターするイオン＊：
【表６】
2016519668.tif 000021
【０１７９】
本明細書において挙げる特許及び出版物は当分野における一般的な技能を記載しており、全ての目的で参照によりその全体が取り込まれ、あたかもそれぞれが詳細かつ個々に示されて参照により取り込まれるような範囲と同じ範囲で取り込まれる。引用する参考文献と本明細書の間に矛盾がある場合、本明細書が支配するものとする。本出願の実施形態の記載においては、明確にすることを目的として特定の用語を使用している。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の用語に限定されることを意図するものではない。本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきものは、本明細書において存在しない。示される全ての実施例は代表的なものであり、限定するものではない。上記の教示を考慮すれば当業者によって理解されるとおり、本発明から逸脱しない範囲で、上記の実施形態を改変しても良く、または変化させてもよい。したがって、特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内で、詳細に記載された方法と別の方法で本発明を実施してもよいことが理解される必要がある。
【図１】
2016519668.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月18日(2015.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
2016519668.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物であって；
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、‐Ｈまたはハロであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐、‐ＣＲＡＲＢＣＲＡ’ＲＢ’‐もしくは‐ＣＲＡ＝ＣＲＡ’‐であり；または、‐Ｌ１‐Ａｋ１‐Ｒ１、‐Ｌ２‐Ａｋ２‐Ｒ２及び‐Ｌ３‐Ａｋ３‐Ｒ３のうちの１つもしくは２つが‐Ｈであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＲＡまたは‐ＮＲＡＲＢであり；ならびに、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’は、それぞれ独立して、‐Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記化合物は以下の式：
【化１１】
2016519668.tif 000031
を有しない化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ、‐Ｈ、‐Ｆまたは‐Ｃｌであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’が、それぞれ独立して、‐Ｈ、‐Ｆまたは‐Ｃｌである請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して任意に置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、それぞれ独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐または‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３がそれぞれ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、それぞれ独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐または‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して‐ＯＲＡである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項７】
以下の式：
【化１２】
2016519668.tif 000032
から成る群より選択される構造式を有する請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項８】
その治療を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害を治療するための組成物であって、該組成物が、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む前記組成物。
【請求項９】
前記障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、脳傷害、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、神経移植術合併症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、ＨＩＶ認知症、末梢神経損傷、難聴、うつ病、肥満症、メタボリックシンドローム、疼痛、がん、及びＴｒｋＢを発現する細胞の変性または機能障害に伴う他の症状から成る群より選択される請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
その治療を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害を治療するための組成物であって、該組成物が、以下の化合物：
【化１３】
2016519668.tif 000033
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む組成物。
【請求項１１】
細胞生存を促進するための組成物であって、該組成物が、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む、該組成物を用いてＴｒｋＢ発現細胞が処理されることを特徴とする、前記組成物。
【請求項１２】
細胞生存を促進するための組成物であって、該組成物が、以下の化合物：
【化１４】
2016519668.tif 000034
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含み、該組成物を用いてＴｒｋＢ発現細胞が処理されることを特徴とする、前記組成物。
【請求項１３】
前記ＴｒｋＢ発現細胞が神経細胞である請求項１１または１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物がＴｒｋＢ受容体分子、及びＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ＴｒｋＢ受容体分子を活性化するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含み、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞が該組成物の有効量と接触させられることを特徴とする、前記組成物。
【請求項１６】
ＴｒｋＢ受容体分子を活性化するための組成物であって、該組成物は以下の化合物：
【化１５】
2016519668.tif 000035
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含み、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞が該組成物と接触させられることを特徴とする、前記組成物。
【請求項１７】
単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤であって、該活性成分が請
求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物から成る群より選択される前記医薬製剤。
【請求項１８】
単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤であって、該活性成分が以下の式：
【化１６】
2016519668.tif 000036
を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物である前記医薬製剤。
【請求項１９】
前記製剤が非経口投与用製剤または経口投与用製剤である請求項１７または１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記製剤が第２活性成分をさらに含む請求項１７，１８または１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
任意にＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体分子と併せて、ＴｒｋＢ受容体分子と特異的に結合する能力及び／またはＴｒｋＢ受容体分子の活性を特異的に調節する能力を有する本発明の化合物を用いて、神経細胞もしくは非神経細胞または幹細胞を処理することを含む、神経細胞もしくは非神経細胞もしくは幹細胞の生存を促進する方法、または神経機能を促進する方法も、本明細書において開示する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１０】
2016519668.tif 000037
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物であって；
式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、‐Ｈまたはハロであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルまたは任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐、‐ＣＲＡＲＢＣＲＡ’ＲＢ’‐もしくは‐ＣＲＡ＝ＣＲＡ’‐であり；または、‐Ｌ１‐Ａｋ１‐Ｒ１、‐Ｌ２‐Ａｋ２‐Ｒ２及び‐Ｌ３‐Ａｋ３‐Ｒ３のうちの１つもしくは２つが‐Ｈであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＯＲＡまたは‐ＮＲＡＲＢであり；ならびに、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’は、それぞれ独立して、‐Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記化合物は以下の式：
【化１１】
2016519668.tif 000038
を有しない化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
（項目２）
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ、‐Ｈ、‐Ｆまたは‐Ｃｌであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’及びＲＢ’が、それぞれ独立して、‐Ｈ、‐Ｆまたは‐Ｃｌである項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３が、それぞれ独立して任意に置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、それぞれ独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｓ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐または‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がそれぞれ‐Ｈであり；
Ａｋ１、Ａｋ２及びＡｋ３がそれぞれ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、それぞれ独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ‐または‐Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ‐であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、‐ＯＨ、‐ＯＲＡまたは‐ＮＨ２である
項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して‐ＯＲＡである項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
以下の式：
【化１２】
2016519668.tif 000039
から成る群より選択される構造式を有する項目１記載の化合物。
（項目８）
その治療を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害の治療方法であって、該方法が、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む前記方法。
（項目９）
前記障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、脊髄損傷、脳卒中、低酸素症、虚血、脳傷害、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、神経移植術合併症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、ＨＩＶ認知症、末梢神経損傷、難聴、うつ病、肥満症、メタボリックシンドローム、疼痛、がん、及びＴｒｋＢを発現する細胞の変性または機能障害に伴う他の症状から成る群より選択される項目８記載の方法。
（項目１０）
その治療を必要とする被験体において、ＴｒｋＢ受容体に接触すること、ＴｒｋＢ受容体を活性化することまたはＴｒｋＢ受容体を阻害することによって治療され得る障害の治療方法であって、該方法が、以下の化合物：
【化１３】
2016519668.tif 000040
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
（項目１１）
項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物を用いてＴｒｋＢ発現細胞を処理することを含む細胞生存の促進方法。
（項目１２）
以下の化合物：
【化１４】
2016519668.tif 000041
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を用いてＴｒｋＢ発現細胞を処理することを含む細胞生存の促進方法。
（項目１３）
前記ＴｒｋＢ発現細胞が神経細胞である項目１１または１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物がＴｒｋＢ受容体分子、及びＴｒｋＡまたはＴｒｋＣ受容体分子への結合及び／または調節特異性を有する項目１３記載の方法。
（項目１５）
項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量と、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞を接触させることを含むＴｒｋＢ受容体分子の活性化方法。
（項目１６）
以下の化合物：
【化１５】
2016519668.tif 000042
から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物と、ＴｒｋＢ受容体分子を含有する細胞を接触させることを含むＴｒｋＢ受容体分子の活性化方法。
（項目１７）
単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤であって、該活性成分が請
求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物から成る群より選択される前記医薬製剤。
（項目１８）
単位投与量の活性成分及び医薬品等級の担体を含む医薬製剤であって、該活性成分が以下の式：
【化１６】
2016519668.tif 000043
を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグもしくは溶媒和化合物である前記医薬製剤。
（項目１９）
前記製剤が非経口投与用製剤または経口投与用製剤である項目１７または１８に記載の医薬製剤。
（項目２０）
前記製剤が第２活性成分をさらに含む項目１７，１８または１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【国際調査報告】
2016519668.tif 000044
2016519668.tif 000045
2016519668.tif 000046