(57)【要約】本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ。
【請求項２】
処置が１つの前治療の後の第二選択処置であるか、又は処置が２つの異なる前治療の後の第三選択処置である、請求項１に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項３】
より高いリスクのＭＤＳが処置される、請求項１又は２に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項４】
投与日１日あたり１５０〜５００mgのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１〜３の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項５】
ボラセルチブが、４週間の処置サイクルの間の１日間において投与される、請求項１〜４の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項６】
ボラセルチブが、４週間の処置サイクルの間の２日間において投与される、請求項１〜４の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項７】
ボラセルチブが、４週間の処置サイクルの間の３日間において投与される、請求項１〜４の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項８】
ボラセルチブが、３週間の処置サイクルの間の１日間において投与される、請求項１〜４の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項９】
ボラセルチブが、３週間の処置サイクルの間の２日間において投与される、請求項１〜４の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項１０】
ボラセルチブが、３週間の処置サイクルの間の３日間において投与される、請求項１〜４の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項１１】
ＭＤＳの処置に使用するための有効量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＭＤＳの処置に使用するための有効量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を患う患者の処置のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、無効造血、末梢血の血球減少、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へと進行する傾向の増加によって特徴付けられる、クローン性造血幹細胞疾患である。ＭＤＳの年齢調整発症率は１００，０００人あたり３．３症例であり、この比率は増加しつつあるようである。ＭＤＳは主に高齢者の疾病であり、ＭＤＳ患者の年齢中位数は約７０歳である。この患者集団は他の併存容態に罹患していることが多く、これが処置の決定に影響を及ぼす場合が多い。ＭＤＳの処置は、生存率及びＡＭＬへの進行を予測する予後因子に基づく。現在、ＭＤＳ患者の処置は、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ）によって指導されている。このシステムは、患者を、血球減少数、骨髄芽球の比率、及び核型に基づいて、４つの群（低リスク群、中間リスク群−１、中間リスク群−２、及び高リスク群）に層別化する。低リスク群及び中間リスク群−１は通常、低リスク疾病として一緒に分類され、一方、中間リスク群−２及び高リスク群は、高リスク疾病として一緒に分類される。高リスクＭＤＳ患者の生存期間は、低リスク疾病患者の生存期間とは有意に異なる。介入することがなければ、高リスク患者の生存期間中央値は、ほぼ１２カ月間である。低リスク疾病患者の生存期間はより多様であり、数か月間から（悪い予後、低リスク疾病）から１０年以上まで幅広い。それ故、療法の目的は、低リスク疾病と高リスク疾病では異なる。低リスクＭＤＳでは、目標は症状を軽減し、血球減少を管理し、輸血［例えば、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）及び増殖因子（ＧＦ）］の必要性を最小限にすることであり、高リスクＭＤＳでは、ＡＭＬへの進行を遅延させ、生存期間を改善することに向けられた疾病修飾療法が使用される。これらの疾病修飾療法としては、メチル化抑制剤（ＨＭＡ、例えばデシタビン）、強力な化学療法、及び同種幹細胞移植（ＳＣＴ）が挙げられ、ＳＣＴが現在唯一の公知の治癒法である。これらの処置の選択肢にも関わらず、高リスクＭＤＳ患者、特に療法に関連したＭＤＳ患者の予後は、標準的な化学療法に基づいた療法の期待外れの活性、ＨＭＡに対する応答の最終的な低下、及び若年患者への適切なドナーを用いての同種ＳＣＴの制限のために、依然として非常に悪い。
【０００３】
高リスク患者の処置は、該患者らが強力な療法（例えば同種ＳＣＴ又は強力な化学療法）の候補であると判断されるかどうかに依存する。この決定に関連した臨床的な特徴としては、患者の年齢、全身状態、併存症、患者の嗜好、並びに適切なドナー及び介護者を利用できるかが挙げられる。同種ＳＣＴの利用は、高齢、併存症、及び／又はドナーの利用可能性によりＭＤＳ患者の約８％に限られている。非常に強力な療法の候補ではない高リスク患者では、ＨＭＡの使用が標準的な治療法と考えられる。
【０００４】
ボラセルチブは、細胞周期進行の重要な調節因子であるセリントレオニンＰｏｌｏ様キナーゼ（Ｐｌｋ）の非常に強力かつ選択的な阻害剤である。ボラセルチブは、明確に異なる薬物動態（ＰＫ）特性を有する第２世代のジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根底にある問題は、ＭＤＳの処置のための新規薬物療法を開発することであった。
【０００５】
ボラセルチブ（Ｉ）は、Ｎ−［トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］シクロヘキシル］−４−［［（７Ｒ）−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−オキソ−２−プテリジンル］アミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド
【化１】
2016525532.tif 000002
で示される化合物として知られる。
【０００６】
この化合物は国際公開公報第０４／０７６４５４号に開示されている。さらに、その三塩酸塩形態及びその水和物が国際公開公報第０７／０９０８４４号から公知である。それらは、それらの形態を医薬使用に特に適したものとさせる特性を有する。上記の特許出願は、過剰な又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾病の処置を特に目的とした、医薬組成物の調製のためのこの化合物又はそのモノエタンスルホン酸塩の使用をさらに開示する。
【０００７】
国際公開公報第２００６／０１８１８２号の文書は、細胞増殖を含む疾病の処置のための合剤も開示する。
【０００８】
発明の要約
驚くべきことに、Ｐｌｋ１阻害剤のボラセルチブ（Ｉ）は、骨髄異形成症候群を患う患者の処置に有利に効果的である。
【０００９】
したがって、第一の態様として、本発明は、有効量のＰｌｋ１阻害剤のボラセルチブ（Ｉ）をこのような処置の必要なヒトに投与することを含む、骨髄異形成症候群を患う患者の処置法に関する。
【００１０】
本発明の第二の態様は、骨髄異形成症候群を患う患者の処置のためのボラセルチブ（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物、例えば、骨髄異形成症候群を患う患者の処置のためのボラセルチブ（Ｉ）を含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明の第三の態様は、骨髄異形成症候群を患う患者の処置のための医薬組成物を調製するためのボラセルチブ（Ｉ）の使用である。
【００１２】
本発明の第四の態様は、骨髄異形成症候群を患う患者の処置のための医薬キットを調製するためのボラセルチブ（Ｉ）の使用である。
【００１３】
本発明の別の態様は、ＭＤＳの処置のための医薬品の製造のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用である。
【００１４】
本発明の別の態様は、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mgのボラセルチブが投与されることを特徴とする、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mgのボラセルチブが４週間の処置サイクルの間の１日目に投与されることを特徴とする、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mgのボラセルチブが４週間の処置サイクルの間の２日間に、好ましくは４週間の処置サイクルの間の１日目及び７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目の中の１日に、より好ましくは１日目及び８日目、又は１日目及び１５日目に投与されることを特徴とする、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。好ましくは、等用量が投与される。
【００１８】
本発明の別の態様は、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mgのボラセルチブが４週間の処置サイクルの間の３日間に、好ましくは４週間の処置サイクルの間の１日目及び７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目の中の２日間に、より好ましくは１日目、８日目、及び１５日目に投与されることを特徴とする、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。好ましくは、等用量が投与される。
【００１９】
本発明の別の態様は、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mgのボラセルチブが３週間の処置サイクルの間の１日目に投与されることを特徴とする、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mgのボラセルチブが３週間の処置サイクルの間の２日間に、好ましくは３週間の処置サイクルの間の１日目及び５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４日目の中の１日に、より好ましくは１日目及び８日目、又は１日目及び１０日目に投与されることを特徴とする、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。好ましくは、等用量が投与される。
【００２１】
本発明の別の態様は、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mgのボラセルチブが３週間の処置サイクルの間の３日間に、好ましくは３週間の処置サイクルの間の１日目及び５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４日目の中の２日間に、より好ましくは１日目、５日目、及び１０日目に投与されることを特徴とする、ＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。好ましくは、等用量が投与される。
【００２２】
本発明の別の態様は、処置が１つの前治療の後の第二選択処置であるか、又は処置が２つの異なる前治療の後の第三選択処置である、上記の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖動態を示す。腫瘍を有するマウスを、ビヒクルを用いて、又は、１０mg/kg若しくは２０mg/kgのボラセルチブ（Ｂｌ ６７２７）をそれぞれ用いて１週間に１回静脈内に３週間かけて処置した。腫瘍体積の中央値を経時的にプロットする。１日目は実験の初日であり、２１日目は実験の最終日であった。この異種移植モデルからの効力の結果は、ＭＤＳに対して有効と判断される。
【図２】図２は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデルにおける経時的な体重変化を示す。腫瘍を有するマウスを、ビヒクルを用いて、又は、１０mg/kg若しくは２０mg/kgのボラセルチブをそれぞれ用いて１週間に１回静脈内に３週間かけて処置した。１日目と比較した体重変化の中央値を、経時的にプロットする。１日目は実験の初日であり、２１日目は実験の最終日であった。
【００２４】
発明の詳細な説明
３週間又は４週間の処置サイクルは、３週間又は４週間の処置サイクルの１日目であるボラセルチブの初回投与日に始める。
【００２５】
本発明による処置法は、それを必要とする患者への、治療有効量のボラセルチブ（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の投与を含む。
【００２６】
本発明によると、ボラセルチブは好ましくは非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、又は皮下注射）によって投与され得、それは単独で、又は、各々の投与経路に適した慣用的で無毒性な薬学的に許容される担体、補助剤、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤において一緒に製剤化され得る。本発明に適した活性成分の剤形及び製剤は当技術分野において公知である。例えば、このような剤形及び製剤としては、国際公開公報第２００６／０１８２２１号のボラセルチブについてに開示されたものが挙げられる。
【００２７】
投与量／ボラセルチブ：
静脈内処置ではボラセルチブ（Ｉ）は、ヒト患者に、１回の適用あたり１５０〜５００mg、別の実施態様では１回の適用あたり１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００mg、さらに別の実施態様では１回の適用あたり３００又は３５０mgの１日量で投与され得る。例えば、ボラセルチブは、数時間かけての、例えば約１、２、４、６、１０、１２又は２４時間、好ましくは約１又は２時間かけての緩徐な静脈内注入として投与され得る。
【００２８】
しかし、体重、又は投与法、薬物療法に対する個々の応答、使用される製剤の性質、及びそれが投与される時間若しくは間隔に依存して、ボラセルチブ（Ｉ）について明記された量から逸脱することが場合により必要であり得る。したがって、場合によっては、上記に明記された最小限の量よりも少ない量の使用で十分である場合もあり、他の場合では、明記された上限を超えなければならないこともあるだろう。多くの量が投与される場合、その多くの量を１日の間に多数の１回量へと分割することが賢明であり得る。
【００２９】
剤形及び製剤の態様：
本発明の脈絡において、ボラセルチブ（Ｉ）は場合により、互変異性体および薬学的に許容されるその塩の形態で適用される。薬学的に許容される塩は好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、安息香酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、乳酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、マレイン酸水素塩、フマル酸水素塩、及びヒドロメタンスルホン酸塩からなる群より選択される。特に好ましい実施態様において、ボラセルチブ（Ｉ）は、国際公開公報第０７／０９０８４４号に開示されているような、その三塩酸塩形及びその水和物として適用される。
【００３０】
本発明の脈絡において提供される活性成分の投与量又は量は、いずれの場合においても、遊離塩基形のボラセルチブである遊離塩基等価体を指す。
【００３１】
「治療有効量」という用語は、研究者又は臨床医によって探究されている組織系、動物又はヒトの生物学的応答又は医学的応答を誘発して、その結果、少なくとも統計学的に有意な割合の患者に対して、有益な効果、例えば、症状の改善、末梢血細胞数の改善、治癒、疾病負荷の低減、腫瘍量若しくは白血病細胞数の低減、寿命の延長、又は生活の質の改善をもたらす薬物又は医薬の量を意味する。
【００３２】
本発明において「ＭＤＳ」という用語は、骨髄性腫瘍及び急性白血病の世界保健機構（ＷＨＯ）分類の２００８年改訂版に記載の全ての病型の骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）及び骨髄異形成症候群を包含すると理解されたい。これらは以下である：
・骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）
〇  慢性骨髄単球性白血病
〇  非定型的慢性骨髄性白血病、ＢＣＲ−ＡＢＬ１陰性
〇  若年性骨髄単球性白血病
〇  分類不能な骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍
〇  暫定分類：環状鉄芽球及び血小板増加を伴う不応性貧血
・骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
〇  単一血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇  不応性貧血
〇  不応性好中球減少症
〇  不応性血小板減少症
〇  環状鉄芽球を伴う不応性貧血
〇  多血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇  芽球増加を伴う不応性貧血
〇  染色体異常ｄｅｌ（５ｑ）を伴う骨髄異形成症候群
〇  分類不能な骨髄異形成症候群
〇  小児骨髄異形成症候群
〇  暫定分類：小児不応性血球減少症
【００３３】
本発明の別の態様は、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系統異形成を伴う不応性血球減少症、及び芽球増加を伴う不応性貧血の群より選択されたＭＤＳの処置に使用するためのボラセルチブか、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブかに関する。
【００３４】
以下の実施例は本発明を制限することなく本発明を説明する役目を果たす。
【００３５】
細胞
ＭＶ４；１１（ＣＲＬ−９５９１）細胞をＡＴＣＣから入手した。英国のウェルカムトラストサンガー研究所の癌における体細胞突然変異カタログによると、この細胞株は、ＦＬＴ３遺伝子に突然変異を有する。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２でＴ１７５組織培養フラスコ中で培養した。使用された培地は、１０％胎児ウシ血清、１％ＮＥＡＡ、１％ピルビン酸ナトリウム及び１％グルタミンを添加したＩＭＤＭであった。
【００３６】
マウスは、デンマークのTaconic社から購入した８〜９週令の無胸腺BomTac: NMRI-Foxn1nuであった。動物施設に到着した後、マウスを少なくとも３日間かけて周囲条件に適合させ、その後、それらを実験に使用した。それらを２１．５±１．５℃の温度及び５５±１０％の湿度の標準的な条件下で５つのグループに分けてMacrolon（登録商標）II型ケージに収容した。標準的な食餌（PROVIMI KLIBA）及びオートクレーブにかけた水道水を自由に与えた。
【００３７】
腫瘍の確立、無作為化
皮下腫瘍を確立するために、ＭＶ４；１１細胞を回収し、５×１０７個の細胞/mlでＰＢＳ＋５％ＦＣＳ中に再懸濁した。その後、２．５×１０６個の細胞を含有する細胞懸濁液５０μlを、マウスの右側腹部に皮下注射した（マウス１匹あたり１部位）。増殖因子を低減させたBD Matrigel（商標）マトリックス（BD Biosciences）を、注射前に、１：１の比で細胞懸濁液に加えた。腫瘍を十分に確立させ、腫瘍体積が約９０mm3に達すると、マウスを、細胞を注射した１２日後に処置群とビヒクル対照群とに無作為に分けた。
【００３８】
試験化合物の投与
ボラセルチブ（Ｂｌ ６７２７）を塩酸（０．１N）に溶かし、０．９％ＮａＣｌで希釈し、尾静脈に静脈内注射した。体重１kgあたり１０mlの投与容量を使用した。溶液を注射日毎に新しく作製した。
【００３９】
腫瘍増殖及び副作用のモニタリング
腫瘍の直径を、キャリパーを用いて１週間に３回測定した。各腫瘍体積［mm3］を、式「腫瘍体積＝（長径）×（短径）２×π/６」に従って算出した。処置の副作用をモニタリングするために、マウスを異常について毎日検査し、体重を１週間に３回決定した。動物を、試験の終了時に、すなわち対照腫瘍が平均して約１１００mm3のサイズの達した時に屠殺した。さらに、２０００mm3を超える腫瘍サイズを有する動物を、倫理的理由から試験中に早期に屠殺した。
【００４０】
実施例１：ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデル
マウスの異種移植片の、ビヒクルを用いての、又は１週間に１回１０mg/kg若しくは２０mg/kgのボラセルチブをそれぞれ用いての処置を比較した実験の結果を、図１に示す。動物を２１日間処置した。１０mg/kgのボラセルチブを用いた静脈内への１週間に１回の処置は、ビヒクルと比較して減退した腫瘍の増殖を示した（Ｔ／Ｃ中央値＝７６％：Ｔ／Ｃ：処置腫瘍対対照腫瘍の腫瘍体積の中央値の比）。体重増加は、図２に示されているようにビヒクルと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。２０mg/kgのボラセルチブを用いた静脈内への１週間に１回の処置は、ビヒクルと比較して腫瘍の増殖減少を示した（Ｔ／Ｃ中央値＝３８％）。体重増加は、図２に示されているようにビヒクルと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。
【図１】
2016525532.tif 000003
【図２】
2016525532.tif 000004
【国際調査報告】
2016525532.tif 000005
2016525532.tif 000006
2016525532.tif 000007