(57)【要約】  本発明は、概して、ビタミンB12の医薬組成物、およびこれを用いるビタミンB12欠乏症およびそのような欠乏症に関連する種々の疾患の治療に関する。特定の態様において、本発明は、そのような治療の実施において有用なビタミンB12組成物の舌下または口腔投与を含む治療方法を指向する。本発明は、1つまたは複数のビタミンB12化合物、プロピレングリコール、固体吸着剤、および固体水溶性賦形剤を含み、ビタミンB12化合物がプロピレングリコール溶液中にある組成物であることを特徴とする。2016513694.tif 000007
2016513694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約0.05mg〜約2mgの量のビタミンB12；
約1mg〜約50mgの量のプロピレングリコール；
約50mg以下の量の固体吸着剤；
約25mg〜約500mgの量の固体水溶性賦形剤；
約0.5mg〜約50mgの量の崩壊剤；および
約0.1mg〜約15mgの量の潤滑剤
を含む、口腔または舌下送達用の固体投与形態のビタミンB12を含む医薬組成物。
【請求項２】
約25mg以下の量の共溶媒をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
適切な共溶媒が、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換ポリエチレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、ポリエチレングリコール、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン溶液、グリセリド、およびそれらの混合物を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
固体吸着剤が、微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース、シリカ、粘土、タルク、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
固体水溶性賦形剤が、糖、ポリオール、サッカライド、ポリサッカライド、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリスリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、微結晶セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項８】
固体吸着剤が、微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース、シリカ、粘土、タルク、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項９】
固体水溶性賦形剤が、糖、ポリオール、サッカライド、ポリサッカライド、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリスリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、微結晶セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約1mgのビタミンB12を与える量のビタミンB12；
約11mgの量のプロピレングリコール；
約9mgの量のシリカ；
約121mgの量のマンニトール；
約4.5mgの量のデンプングリコール酸ナトリウム；および
約3mgの量のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
約1mgのビタミンB12を与える量のビタミンB12；
約11mgの量のプロピレングリコール；
約2mgの量のエタノール；
約12mgの量のシリカ；
約118.5mgの量のマンニトール；
約4.5mgの量のデンプングリコール酸ナトリウム；および
約3mgの量のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、口腔または舌下送達用の固体投与形態のビタミンB12を含む請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
約0.1mgのビタミンB12を与える量のビタミンB12；
約1.5mgの量のプロピレングリコール；
約150.9mgの量の噴霧乾燥マンニトール；
約4.5mgの量のデンプングリコール酸ナトリウム；および
約3mgの量のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、口腔または舌下送達用の固体投与形態のビタミンB12を含む請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約0.05mg〜約2mgの量のビタミンB12を提供する段階；
約1mg〜約50mgの量のプロピレングリコールを提供する段階；
約50mg以下の量の固体吸着剤を提供する段階；
約25mg以下の量の共溶媒を提供する段階；
約25mg〜約500mgの量の固体水溶性賦形剤を提供する段階；
約0.5mg〜約50mgの量の崩壊剤を提供する段階；
約0.1mg〜約15mgの量の潤滑剤を提供する段階；および
増加した経口吸収および生物学的利用能と、ビタミンB12の作用の発現の短縮とを有する、口腔または舌下投与用の固体経口投薬を形成する段階
を含む、経口固体投与形態でビタミンB12の作用の発現を短縮しながら経口吸収および生物学的利用能を増加させるための方法。
【請求項１６】
それが必要な患者における、低B12レベル、悪性貧血、およびビタミンB12が有効な療法である他の疾患状態を治療するための方法であって、
請求項1に記載のビタミンB12を含む医薬組成物を、舌の下に配置する段階；および
約5〜15分間それをそのままにする段階
を含み、それによって治療上有効な量のビタミンB12が、舌下または口腔投与により投与される、方法。
【請求項１７】
それが必要な患者における、低B12レベル、悪性貧血、およびビタミンB12が有効な療法である他の疾患状態を治療するための方法であって、
請求項2に記載のビタミンB12を含む医薬組成物を、舌の下に配置する段階；および
約5〜15分間それをそのままにする段階
を含み、それによって治療上有効な量のビタミンB12が、舌下または口腔投与により投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願番号61/782,246の優先権を主張する。本出願は、また、2003年2月24日に出願された米国仮特許出願番号60/449,647の優先権を主張する、2006年8月8日に出願された米国出願番号10/545,774に関連し；および、2007年4月11日に出願された米国仮特許出願番号60/922,921の優先権を主張する、2009年10月8日に出願され、現在は放棄されている出願番号12/595,183の継続出願である、2012年10月3日に出願された米国出願番号13/633,924に関連する。それぞれの内容は、その全体が、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、ビタミンB12欠乏症を治療する方法およびその治療のための舌下／口腔組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ビタミンB-12欠乏症は大変よく起こる。米国および英国における大規模な調査により、60歳以上の約6％がビタミンB-12欠乏症であることが開示された。さらに、インドなどの発展途上国においては、この欠乏症はより普通であり、若年期に始まり、生涯にわたって存続している。プネ（インド）における441人の中年男性らに関する研究においては、67％の男性が低ビタミンB-12濃度（＜150pmol/L）を有していたことが明らかになった。都市の中流階級のうちでは、81％が低ビタミンB-12濃度を有し、菜食主義者は、低ビタミンB-12濃度のリスクが4.4倍高かった。
【０００４】
ビタミンB-12が、多くの体の機能において重要で中心的要因であることが、現在よく理解され受け入れられている。それは神経組織の通常の代謝に必要であり、タンパク質、脂質および炭水化物の代謝に関与する。ビタミンB-12は、メチル基といった単一炭素原子単位の合成および移動に必要であり、および重要な脂肪親和性物質であるメチオニンおよびコリンの合成に役立つ。
【０００５】
人の体が健康であるとき、内因子により血液中に通常吸収されるビタミンB-12の量は、一日当たり約2.5〜3マイクログラムである。しかしながら、人の体が健康でなく、悪性貧血を患っているとき、体は、適切な量のビタミンB-12を吸収しない。ビタミンB-12欠乏症は、人間において現れ、最も一般的には、運動困難および精神的不全の人間において現れる。症状は、頻拍、心臓病、および息切れ、顔面浮腫、小関節の周りの一般的な黄疸および濃い茶色変色、虚弱および疲労である。末梢神経炎、脊髄変化、腕および足における断続的な無感覚およびうずき、減弱した腱反射、不安定歩行などといった神経学的変化も起こるかもしれない。
【０００６】
他の機能の間では、ビタミンB-12は、赤血球の形成に必要であり、カロテン吸収またはそのビタミンAへの変換のいずれかを向上させることによりビタミンAの組織沈着を増加させる。ビタミンB-12は、4つのアミノ酸、パントテン酸、およびビタミンCの作用にも深く関係し、生殖および授乳に関与している。さらに、ビタミンB-12は、皮膚のあざができる可能性を減少するのを助け、アルコール依存症、糖尿病、変形性関節症、多発性硬化症、明白な精神疾患、および数多くの他の疾患および異常な状態を治療するのに有用であることが示唆されている。
【０００７】
ビタミンB-12は、しかしながら、大変複雑なビタミンである。その中央にコバルト原子を含み、大きな分子量の荷電分子である。構造は、その中央に鉄を有するヘモグロビンおよび中央にマグネシウム原子を有するクロロフィルの構造に類似している。合成的に作ることはできず、ペニシリンのように、細菌あるいはカビにおいて産生させなければならない。動物タンパク質は、ビタミンB-12が実質的な量で自然に生じる、事実上唯一の原料である。人間の体は、ビタミンB-12を合成することはできず、その結果、もしも欠乏がある場合は、外部から、すなわち食事療法により、摂取しなければならない。
【０００８】
ビタミンB12欠乏症においては、メチルマロニル-CoAのスクシニル-CoAへの変換が起こりえず、メチルマロニルCoAの蓄積および異常な脂肪酸合成をもたらす。他の酵素反応においては、メチルコバラミンがメチオニンシンターゼ反応を後押し、これは葉酸の正常な代謝に不可欠である。葉酸−コバラミン相互作用は、プリンおよびピリミジンの正常な合成に極めて重要であり、メチル基のコバラミンへの移動は、葉酸を必要とする代謝段階の基質である、テトラヒドロ葉酸塩の適切な供給に不可欠である。ビタミンB12欠乏症の状態においては、細胞は葉酸代謝経路を変えることにより応答して、メチルテトラヒドロ葉酸の量の増加を提供する。結果として生じるホモシステインとMMAの濃度上昇は、低血清ビタミンB12の患者においてしばしば見られ、良好なビタミンB12補充療法で通常、低下されうる。しかしながら、上昇したMMAおよびホモシステインの濃度は、200〜350pg/mLの間のコバラミン濃度で、患者において持続されるかもしれない。欠乏症の状態の間ビタミンB12の補充によって、コバラミンの細胞内レベルが元に戻り、メチルコバラミンおよびデオキシアデノシルコバラミンという、2つの活性補酵素の十分なレベルが維持される。
【０００９】
B-12欠乏症の主な原因は、内因子および他の腸管因子の不足（たとえば、吸収不良）、まれな遺伝性疾患、胃の萎縮症に関連する状態、サナダムシの侵入、および摂取不足を含む。したがって、非経口、経鼻および経口といった各種の経路を通じて、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンまたはメチルコバラミンを補充することにより、B-12の欠乏症を克服する必要がある。
【００１０】
経口療法は、内因子の不足、胃の萎縮症に関連する状態、またはサナダムシの侵入している患者には適切ではない。さらに、ビタミンB-12は、経口で摂取された場合、量にかかわらず、ほとんど、血液中に吸収されるようにならないため、経口でそのような欠乏を克服することは、内因子および良好な吸収を有するそのような患者に対するものであることを考慮に入れても、極めて困難である。Berlinは、かなり広い投薬範囲にわたり、おおよそ1.2%の経口ビタミンB-12しか吸収されず、そのような吸収割合は内因子の存在とは独立していることを報告した(H. Berlin et al, Acta Med. Scand. 184 247-258, 1968（非特許文献1）, and H. Hedstrand, Acta Med. Scand. 186 535-537, 1969（非特許文献2）)。さらに、そのような少量の吸収が関係する場合においてさえ、塩酸の不足、動物タンパク質の摂取不足、または悪い吸収能力を生み出す他の胃腸の問題といった、深刻な制約があるかもしれない。
【００１１】
WIPO特許出願第2011/106378A2号（特許文献1）および第2009/1059188 A１号（特許文献2）は、ビタミンB12欠乏症患者の治療におけるビタミンB12の経口の生物学的利用能の向上のための、ビタミンB12と、「SNAC」またはN-サリシロイル-8-アミノカプリル酸ナトリウム、S-(N-サリシロイルアミノ)オクタン酸モノナトリウム、N-(サリシロイル)-8-アミノオクタン酸モノナトリウム塩、N-{8-(2フェノキシベンゾイル)アミノ}オクタン酸モノナトリウム、ETDAモノナトリウム塩またはsodium 8-[(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]オクタン酸ナトリウムとの組合せの使用を開示している。
【００１２】
WIPO特許出願第2008/099397号（特許文献3）は、ビタミンB12を含む数多くの医薬有効成分の送達を強化するためにクレームされた経粘膜送達エンハンサーとして、メチルスルフォニメタンの使用を開示している。しかしながら、ビタミンB12のための特定の態様については何ら開示していない。
【００１３】
WIPO特許出願第2006/020291A１号（特許文献4）および第2007/030108A2号（特許文献5）は、錠剤、注射物質、噴霧およびエアロゾルを含む投与の各種の投与形態および経路におけるメチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンおよびアデノシルコバラミンの混合物の使用を開示している；しかしながら、ビタミンB12のための特定の態様については何ら開示していない。
【００１４】
経口で摂取されるときのビタミンB-12の極端に制限された生物学的利用能のため、好ましい治療方法は、ビタミンB-12の形態において、筋肉（IM）注射でなければならない。しかしながら、そのような注射は、数多くの顕著な欠点を有している。第一に、注射は、それに伴う疼痛のため投与するのに好ましくない。同様の観点で、多くに対し、注射治療の考えは、本質的に好ましくなくかつ攻撃的であり、その結果、治療が進まない傾向がある。加えて、あらゆる注射治療方法にあるように、注射針膿瘍が起こるかもしれず、かつ治療方法が高価である。
【００１５】
血清コバラミン（ビタミンB12）レベルが200pg/mL未満である場合に通常定義される、新たに診断されたビタミンB12欠乏症の患者においては、体で使い尽くされたコバラミンの蓄えを補充するために、一日当たり最大1,000μg（1mg）のIM注射が毎日与えられる。神経学的症状が存在する場合、毎日の治療の後、毎月のIM注射を開始する前に、最大、毎週または隔週の注射を、6ヶ月間行うことが望ましい。いったん臨床改善が確認されたら、維持IM注射を、一生与えなければならない。
【００１６】
経鼻および経口噴霧ならびに経皮貼布を含む、ビタミンB12の他の投与経路は、IM注射の欠点および悪い経口吸収を克服するためのものと考えられてきた。しかしながら、噴霧は、作動装置の不適切な操作、薬物の吸収前の投薬の嚥下、および患者が副鼻腔うっ血あるいは鼻かぜであるときの使用制限といった固有のコンプライアンスの問題のため、より望ましくない。これは、再び不安定で不十分な生物学的利用能を招く。したがって、噴霧は、日常のビタミンB12投与のための選択経路ではない。
【００１７】
WIPO特許出願第86/05987号（特許文献6）および第86/05988号（特許文献7）は、送達ビタミンB12のためのエアロゾルおよび経鼻噴霧製剤を開示している。
【００１８】
WIPO特許出願第2007/022345号（特許文献8）は、ビタミンB12の送達ための経鼻投与組成物を開示している。
【００１９】
WIPO特許出願第2012/056299号（特許文献9）は、ビタミンB12の経鼻吸収を向上させる経鼻投与製剤を開示している。
【００２０】
WIPO特許出願第2008/116004A2号（特許文献10）は、ビタミンB12を投与するための経皮装置を開示している。
【００２１】
前述から、さまざまな内外の要因により、個々に経験されるビタミンB12欠乏症がもたらされることが認められるかもしれない。現在、シアノコバラミンは、悪性貧血の治療のための注射形態においておよび経鼻ゲルとしての処方により使用可能である。シアノコバラミンを含む市販薬は、しばしば、総合ビタミン剤、ビタミンB複合体、およびビタミンB12サプリメントを含むが、これらは、内因子欠乏、胃の萎縮症に関連する状態、および吸収不良の患者の治療に恩恵を与えない。現在の投与方法、特に静脈および経鼻経路を用いる方法は、あらゆる患者、特に身体障害者、高齢者および年少者に対するコンプライアンスを困難にしていることが明らかである。したがって、適切な用量で、長期間にわたる、単純で信頼性のあるビタミンB12の投与のための手段を提供することが医療分野においてが望まれる。そのような他の手段の1つは、ここに開示される舌下／口腔経路を介する投与であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】WIPO特許出願第2011/106378A2号
【特許文献２】WIPO特許出願第2009/1059188 A１号
【特許文献３】WIPO特許出願第2008/099397号
【特許文献４】WIPO特許出願第2006/020291A１号
【特許文献５】WIPO特許出願第2007/030108A2号
【特許文献６】WIPO特許出願第86/05987号
【特許文献７】WIPO特許出願第86/05988号
【特許文献８】WIPO特許出願第2007/022345号
【特許文献９】WIPO特許出願第2012/056299号
【特許文献１０】WIPO特許出願第2008/116004A2号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】H. Berlin et al, Acta Med. Scand. 184 247-258, 1968
【非特許文献２】H. Hedstrand, Acta Med. Scand. 186 535-537, 1969
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、概して、ビタミンB12欠乏症を治療する方法およびそのような治療のための医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の1つの局面は、以下の段階を含む、対象におけるビタミンB12欠乏症を治療するための方法を指向する；
(a)(1)ビタミンB12ならびに(2)少なくともプロピレングリコール、薬学的に許容される固体吸着剤および水溶性固体賦形剤を含む、舌下／口腔投与用の医薬組成物を調製する段階、
(b)医薬組成物を対象に投与して、該ビタミンB12欠乏症を効果的に治療する段階。
【００２６】
本発明の他の局面は、
(1)ビタミンB12および(2)少なくともプロピレングリコール、薬学的に許容される固体吸着剤および水溶性固体賦形剤を含み；投与形態が舌下または口腔で投与される、対象におけるビタミンB12欠乏症を治療するための医薬組成物を指向する。
【００２７】
ここで引用された特許および刊行物の内容およびこれらの特許および刊行物で引用されたこれらの文書の内容は、許容されるところで、参照によりここで本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】用量1mgのビタミンB12を含む舌下錠剤の製造を含む工程を示すフローチャートである。
【図２】舌下投与用に設計された市販のB12製品と比較した、本発明の製剤のビタミンB12の経時的透過を記載するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、ビタミンB-12、またはシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、および5-デオキシアデノシル−コバラミンを含むがこれらに限定されないコバラミンとして知られる一群のコバルト含有化合物の任意のメンバーを含む、舌下および口腔投与のための製剤を提供する。コバラミンは、プロピレングリコールと混合され、結果として得られるB-12／プロピレングリコール溶液は、薬学的に許容される固体吸着剤および水溶性固体賦形剤に添加される。投与形態の性能または処理を助ける他の賦形剤として、薬学的に許容される共溶媒またはその混合物、崩壊剤、潤滑剤またはそれらの組合せを含む。また本発明は、ビタミンB12欠乏症の治療における開示された製剤を調製する方法および投与する方法を提供する。
【００３０】
本発明のある実施の態様にしたがって、組成物は、シリカ、微結晶セルロース、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、粘土、タルク、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸二カルシウム、炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物から選ばれる薬学的に許容される吸着剤を含む。好ましい態様において、薬学的に許容される吸着剤は、コロイド状二酸化ケイ素ともよばれる、シリカである。
【００３１】
本発明にしたがう水溶性固体賦形剤は、以下の1つまたは複数である：糖、ポリオール、サッカライド、ポリサッカライド、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリスリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、イソマルト（isomalts）、ソルビトール、スクロース、およびキシリトール。1つの態様において、水溶性固体賦形剤は、マンニトールである。
【００３２】
本発明のある態様においては、ビタミンB12はプロピレングリコールと混合される。他の適切な共溶媒としては、ポリエチレングリコール（PEG）、たとえば、PEG400、PEG200、PEG300、PEG600、またはPEGの他の分子量グレード、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換ポリエチレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、ジメチルイソソルビド、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン溶液、および／またはグリセリド、およびこれら溶媒の組合せを含む。1つの態様において、共溶媒のエタノールが用いられる。
【００３３】
性能を促進する可能性がある、あるいは製剤の加工性、形態、機能、安定性または見た目を高めるための他の適切な賦形剤が、本発明の組成物に含有されうる。本発明の他の賦形剤は、緩衝剤（たとえば、リン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、およびマレイン酸塩緩衝剤）、着色剤、調味料、被覆剤、結合剤、希釈剤、担体、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、乳白剤、保湿剤、造粒剤、ゲル化剤、研磨剤、懸濁化剤、甘味剤、抗付着剤、防腐剤、乳化剤、酸化防止剤、キレート剤、可塑剤、界面活性剤、等張化剤、粘性剤、腸溶剤およびコーティング、制御放出剤およびコーティング、ワックス、湿潤剤、増粘剤、坐剤の基剤、硬化剤（stiffing agent）、安定剤、可溶化剤、金属イオン封鎖剤、粘膜付着剤（mucoadhesive）、軟膏基剤、油性媒体（oleaginous vehicle）、塗膜形成剤、精油、軟化剤、溶解増強剤、分散剤、および／または抗凍結剤、またはこれらの組合せである。
【００３４】
1つの態様において、対象発明の医薬組成物は、口腔または舌下投与のための経口投与形態、たとえば、薄膜、トローチ剤、丸剤、および錠剤、として提供される。以下の実施態様において、経口投与形態は、錠剤として提供される。1つの態様において、対象発明の医薬組成物は、舌下または口腔投与のための経口投与形態、たとえば、薄膜、トローチ剤、丸剤、および錠剤、として提供される。以下の実施態様において、経口投与形態は、錠剤として提供される。以下の実施態様において、治療は、存在する経口ビタミンB12治療に対して反応しなかった、または現在IM注射もしくは鼻腔用スプレーによりビタミンB12を投与されている対象を対象とし、経口吸収および生物学的利用能が増加している一方、ビタミンB12作用の発現の短縮が与えられている。
【００３５】
用語「約」の使用は、医薬産業で通常受け入れられている範囲内のとおりの範囲を含むことを当業者は理解している。米国薬局方は、大部分の固体投与形態における有効成分のアッセイにおいては、プラス・マイナス10%の範囲を許容する。食品医薬品局（FDA）は、製剤の品質および性能に関していかなる検出可能な影響がありそうもないと考えられる、通常の賦形剤クラスのレベルの変化のためのガイダンスを刊行している(Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Post approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation)。このガイダンスの下では、水溶性固体賦形剤では許容される変化は＋5％であり、崩壊剤では＋1％であり、潤滑剤では＋1％である。ガイダンスは、補完的な親油性種、共溶媒、または吸着剤については具体的ではないが、活性剤の範囲が＋10％であることを考慮すると、製剤におけるこれらの使用は活性剤のレベルに直接依存するので、これらの賦形剤の値は活性剤と相違はないはずである。
【００３６】
例示するとおり、錠剤は治療に用いられ、そのような錠剤は、約0.05mg〜約2mgのビタミンB12、約1mg〜約50mgのプロピレングリコール、特定の製剤に含まれる場合にシリカが例示されるがこれに限定されるものではない、約0.1mg〜約50mgの固体吸着剤、および、噴霧乾燥マンニトールが例示されるがこれに限定されるものではない、約25mg〜約500mgの水溶性固体賦形剤を含む。いくつかの例示において、水溶性固体賦形剤は、噴霧乾燥マンニトールが例示されるがこれに限定されるものではなく、唯一の固体吸着剤としておよび特定の製剤における水溶性固体賦形剤として機能してもよい。ある製剤の場合において、粘膜を通した有効成分の移動を強化するために、有効な量の共溶媒を必要としてもよい。そのような例においては、エタノールが例示されるが、これに限定されるものではなく、錠剤当たり最大25mgが、そのような移動を促進するのに有効な量であると考えられる。
【００３７】
例示した実施態様において、錠剤は、少なくとも1つの崩壊剤および少なくとも1つの潤滑剤をさらに含む。崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウムが、表1、2および3において製剤中に例証されているが、例示されるクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、微結晶セルロース、およびこれらの混合物、しかしこれらに限定されない、任意の機能的に等価の崩壊剤に置き換えることもなお、本発明の範囲内である。崩壊剤の含有量は、約0.5mg〜約50mgである。
【００３８】
例示した実施態様において、錠剤は、少なくとも1つの潤滑剤をさらに含む。潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムが、表1、2および3において製剤中に例証されているが、例示されるステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、およびこれらの混合物、しかしこれらに限定されない、任意の機能的に等価の潤滑剤に置き換えることもなお本発明の範囲内である。潤滑剤の含有量は、約0.1mg〜約15mgである。
【００３９】
本発明は、舌下または口腔組織を介した薬物吸収の速度および程度における予測できない増加を提供する。臨床状況においては、これは経口生物学的利用能の増加となり、薬物作用の発現を短縮する。本発明の1つの態様は、共溶媒とともにまたは共溶媒なしで、ビタミンB12をプロピレングリコール中に溶解し、かつこの薬物溶液を、許容される薬学的吸着剤、たとえば、シリカおよびケイ化微結晶セルロール上に吸着することにより調製することである。当該液体を含んだ吸着剤は、その後、水溶性錠剤希釈剤、崩壊剤、および潤滑剤と混合され、それから舌下／口腔投与のための錠剤に加工される。
【００４０】
本発明において、ビタミンB12は溶液中にあり、この薬物溶液は吸着剤と混合され、その後舌下または口腔投与のための錠剤に圧縮される。本発明の1つの態様において、プロピレングリコール溶液中にあり、かつシリカに吸着されているビタミンB12の組合せであり、これにより、予想外にも、舌下粘膜を横切って、著しく大きな速度で運ばれた、著しく大量の薬物が提供される。栄養補助食品として、ビタミンB12は市販されている。本発明で教示されるようにビタミンB12が溶液中にあるのとは対照的に、これら市販の製品においては、ビタミンB12はその固体状態にあり、また経口または舌下投与のための錠剤を作るため他の成分と混合されている。これらの従来技術の錠剤では、十分な透過性が不足し、これは生物学的利用能の損失となり、作用の発現を遅らせ、それに由来する作用の全体の程度を減少させる。
【００４１】
有効成分、たとえばビタミンB12を溶解し、有効成分含有溶液を形成し、続いて、有効成分含有溶液を固体吸収／吸着担体に接触させ、それによって該有効成分含有溶液が該担体上に被覆、吸収、または吸着されるという工程は、本発明の特有のものであり、該工程を実施することにより、口腔または舌下経路を介して新規の固体投与形態の投与における有効成分の作用の発現を短縮しつつ、経口吸収および生物学的利用能の増加を可能とする、特有の固体投与形態の形成が許容されるものとなる。
【実施例】
【００４２】
本発明の向上したビタミンB12舌下透過性を裏付けるため以下の実験を実施した。
【００４３】
薬物透過性の研究は、Epioral（商標）（ウエブサイトwww.mattek.comを参照）、関連する生物学的組織として十分に分化した、培養経口粘膜を用いて実施した。以下のグラフは、GNCの1mgビタミンB12舌下錠剤と、本発明に従って調製された1mgビタミンB12舌下錠剤の2種類の製剤とを比較した舌下透過性研究から得られた結果である。製剤F1は、ビタミンB12を溶解するためにプロピレングリコールだけを用いる本発明により調製され、製剤F2は、共溶媒のエタノールとともにプロピレングリコールを用いている。製剤F1およびF2の組成を下記の表１に示す。
【００４４】
（表１）1mgビタミンB12舌下／口腔錠剤製剤
2016513694.tif 000003
【００４５】
GNCにより市販されている1mg製品は、存在する先行技術を意味する。この製品は、舌の下に位置するように設計され、飲み込む前に溶解するようにされた、すなわち舌下投与の錠剤である。さらに、GNC錠剤製剤における主成分の1つは、マンニトールであり、これは、本発明で用いられる錠剤希釈剤と同じである。したがって、比較は、共溶媒の有無および吸着剤シリカの使用下で、ビタミンB12を、プロピレングリコールに溶解する独創的工程を除き、類似の製剤によるものである。
【００４６】
この研究は、Epioral（商標）組織をフランツセル（Franz cell）にのせて実施され、薬物濃度が、受取溶液において経時的に測定された。錠剤は、フランツセルの供給側に置かれ、受取側で用いられたのと同じ緩衝液である、pH6.8リン酸緩衝生理食塩水1mlで湿らせた。試料は、図2のグラフに記載の時点で、フランツセルの受取側から取り出した。
【００４７】
各製剤は三つ組みで、すなわち3つのフランツセルで実施され、試料の標準偏差を示すのに用いられているバーを伴い平均値としてプロットした。透過速度は下記のとおり計算される。
30および120分時点の間の透過速度は以下のとおり計算される：
発明F1＝10.21mcg - 1.27mcg/90分 = 0.100mcg/分
発明F2＝13.32mcg - 2.05mcg/90分 = 0.125mcg/分
GNC＝4.24mcg - 0.58mcg/90分 = 0.041mcg/分
GNCの速度に対する発明F1の比＝0.1/0.41 = 2.44
GNCの速度に対する発明F2の比＝0.125/0.41 = 3.05
【００４８】
結論として、データは、本発明ではGNC製品に対し、2.5〜3倍の量のビタミンB12が舌下組織を透過し、速度が2.5〜3倍大きかったことを示している。これは、臨床的には、GNCのビタミンB12舌下錠剤に対して、本発明では著しく大きい生物学的利用能になるとともに、口内の滞留時間がこの投与経路では制限されているため、舌下送達に重要なより迅速な発現になる。
【００４９】
したがって、本発明に開示されたとおりの錠剤の調製は、共溶媒とともにまたは共溶媒なしで、ビタミンB12をプロピレングリコール中に溶解し、およびこの薬物溶液を許容される薬学的吸着剤、たとえば、シリカおよびケイ化微結晶セルロール上に吸着させ、および当該液体を含んだ吸着剤を、水溶性の錠剤希釈剤、崩壊剤、および潤滑剤に添加し、それから舌下投与のための錠剤に加工することによる。本発明は、溶液中にあり、かつシリカに吸着されているビタミンB12の組合せであり、これにより、予想外にも、舌下粘膜を横切って、著しく大きな速度で運ばれた、著しく大量の薬物が提供される。請求項に記載の発明の方法により調製されたこの組成物は、その結果、より大きいビタミンB12透過性を予想外に生み出し、臨床的にはより大きい生物学的利用能になる。
【００５０】
実施例２
1つの態様において、本発明は、合計の錠剤重量が約150mgである、1mg濃度のビタミンB12舌下／口腔錠剤を提供し、錠剤は、薬物、シリカといった固体担体；マンニトールといった水溶性固体賦形剤；デンプングリコール酸ナトリウムといった崩壊剤；およびフマル酸ステアリルナトリウムといった潤滑剤を含む。このような態様においては、ビタミンB12をプロピレングリコールと混合する。記載されたこの態様の製剤にしたがう例示的製剤を、下記の表２に示す。
【００５１】
（表２）1mgビタミンB12舌下／口腔錠剤製剤
2016513694.tif 000004
【００５２】
実施例３
1つの態様において、本発明は、合計の錠剤重量が約150mgである、1mg濃度のビタミンB12舌下／口腔錠剤を提供する。この例示的態様においては、ビタミンB12をプロピレングリコールおよび共溶媒のエタノールと混合する。対象発明にしたがうこの態様のために製造される例示的製剤を、下記の表３に示す。
【００５３】
（表３）1mgビタミンB12舌下／口腔錠剤製剤
2016513694.tif 000005
【００５４】
実施例４
1つの態様において、本発明は、合計の錠剤重量が約160mgである、0.1mg濃度のビタミンB12舌下錠剤を提供する。この例示的態様においては、ビタミンB12をプロピレングリコールと混合し、水溶性固体賦形剤および固体吸着剤として機能する、噴霧乾燥マンニトールに添加する。対象発明にしたがうこの態様のために製造される例示的製剤を、下記の表4に示す。
【００５５】
（表４）0.1mgビタミンB12舌下錠剤製剤
2016513694.tif 000006
【００５６】
実施例5
舌下／口腔投与のための対象発明の態様にしたがう錠剤の製造方法は、共溶媒が存在するまたは存在しないビタミンB12プロピレングリコール混合物の製造前錠剤への添加、不活性充填剤および結合剤と一緒の冷間圧縮、直接錠剤圧縮調合、直接粉末調合、湿式または乾式造粒、成形、凍結乾燥、マイクロカプセル化、フリーズ・ドライ、噴霧凝固、噴霧乾燥、共溶解(co-melt)、球形化、粉末化（triturates）、トローチ化（troching）、粉末層化、ペレット化、カプセル化を含むが、これに限定されない、公知のいずれかの適切な方法を用いてもよい。
【００５７】
実施例１に記載される製剤の直接圧縮錠剤の例示的な製造方法について、以下に概略を説明するとともに、図１に模式的に図示し、当該工程を以下に概説する：
態様１
工程1：ビタミンB12とプロピレングリコールを混合する。
工程2：工程1からのビタミンB12およびプロピレングリコール混合物を、均一になるまでシリカと調合し、シリカ吸着剤調合物を形成する。
工程3：工程2からのシリカ吸着剤調合物に、マンニトールおよびデンプングリコール酸ナトリウムを添加し、均一になるまで混合して更なる調合物を形成する。
工程4：工程3からの更なる調合物にフマル酸ステアリルナトリウムを添加し、よく潤滑するまで調合し、潤滑調合物を形成する。
工程5：工程4からの潤滑調合物を、1/4インチ円形工具を用いて150mgの錠剤に圧縮する。
【００５８】
包装方法
舌下／口腔錠剤は、安定性を維持するのに役立つような方法で包装されてもよい。包装方法および包装材料は、ブリスター包装のためのホイル／ホイル、ホイル／アクリロニトリル、ホイル／ポリクロロトリフルオロエチレンラミネートにおけるブリスター包装、またはガラスおよびプラスチック瓶を含んでもよいが、これらに限定されない。
【００５９】
使用方法
ある態様において、本発明のビタミンB12口腔／舌下錠剤製剤は、ビタミンB12欠乏症により引き起こされた悪性貧血および他の状態の治療に有用である。典型的な治療レジメンは、ビタミンB12錠剤を舌の下に置くことにより開始し、約5〜15分間それをそのままにする。この態様の用量範囲は、治療ニーズに応じて、0.05〜2.0mgの間で変化してよい。
【００６０】
本発明は、各種の特定のおよび好ましい態様および技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の精神と範囲内のままで、多くの変化および変更がなされてもよいことが理解されるべきである。
【図１】
2016513694.tif 000008
【図２】
2016513694.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月5日(2016.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コバラミン；
前記コバラミンが溶媒和したプロピレングリコール；および
前記溶媒和したコバラミンが吸着した固体吸着剤
を含む、口腔または舌下送達用の固体投与形態の、コバラミンを含む医薬組成物であって、
前記コバラミンは、医薬組成物の固体投与形態中の溶液中に存在する、医薬組成物。
【請求項２】
共溶媒をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
共溶媒が、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換ポリエチレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、ポリエチレングリコール、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン溶液、グリセリド、またはそれらの混合物を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
固体水溶性賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
コバラミンが、ビタミンB12、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、または5-デオキシアデノシル−コバラミンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
コバラミンが、ビタミンB12、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、または5-デオキシアデノシル−コバラミンを含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項７】
コバラミンが、ビタミンB12、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、または5-デオキシアデノシル−コバラミンを含む、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項８】
固体吸着剤が、微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース、シリカ、粘土、タルク、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、またはそれらの混合物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項９】
固体水溶性賦形剤が、糖、ポリオール、サッカライド、ポリサッカライド、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリスリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、またはそれらの混合物を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、微結晶セルロース、またはそれらの混合物を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、またはそれらの混合物を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記コバラミンが、約0.05mg〜約2mgの量で存在し；
前記プロピレングリコールが、約1mg〜約50mgの量で存在し；および
前記固体吸着剤が、約50mg以下の量で存在する、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
共溶媒が、約25mg以下の量で存在する、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
固体水溶性賦形剤が、約25mg〜約500mgの量で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
崩壊剤が、約0.5mg〜約50mgの量で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
潤滑剤が、約0.1mg〜約15mgの量で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1に記載の医薬組成物を含む、それが必要な患者における、低B12レベル、悪性貧血、および／またはビタミンB12が有効な療法である他の疾患状態を治療するための、経口、口腔、または舌下投与用の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項2に記載の医薬組成物を含む、それが必要な患者における、低B12レベル、悪性貧血、および／またはビタミンB12が有効な療法である他の疾患状態を治療するための、経口、口腔、または舌下投与用の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項3に記載の医薬組成物を含む、それが必要な患者における、低B12レベル、悪性貧血、および／またはビタミンB12が有効な療法である他の疾患状態を治療するための、経口、口腔、または舌下投与用の医薬組成物。
【請求項２０】
下記工程を含む、錠剤中の溶液中のコバラミンを含む医薬組成物を製造する方法であって、コバラミンは錠剤中の溶液中に存在している、方法；
コバラミンをプロピレングリコールと混合して、コバラミン溶液を形成する工程；
コバラミン溶液を固体吸着剤に吸着させる工程；および
コバラミン溶液／固体吸着剤を錠剤に圧縮する工程。
【請求項２１】
圧縮工程の前に、崩壊剤、固体水溶性賦形剤、潤滑剤、またはこれらの混合物を、コバラミン溶液／固体吸着剤に添加する工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
ここで引用された特許および刊行物の内容およびこれらの特許および刊行物で引用されたこれらの文書の内容は、許容されるところで、参照によりここで本明細書に組み入れられる。
[本発明1001]
約0.05mg〜約2mgの量のビタミンB12；
約1mg〜約50mgの量のプロピレングリコール；
約50mg以下の量の固体吸着剤；
約25mg〜約500mgの量の固体水溶性賦形剤；
約0.5mg〜約50mgの量の崩壊剤；および
約0.1mg〜約15mgの量の潤滑剤
を含む、口腔または舌下送達用の固体投与形態のビタミンB12を含む医薬組成物。
[本発明1002]
約25mg以下の量の共溶媒をさらに含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1003]
適切な共溶媒が、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、置換ポリエチレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、ポリエチレングリコール、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン溶液、グリセリド、およびそれらの混合物を含む、本発明1002の医薬組成物。
[本発明1004]
固体吸着剤が、微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース、シリカ、粘土、タルク、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1005]
固体水溶性賦形剤が、糖、ポリオール、サッカライド、ポリサッカライド、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリスリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1006]
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、微結晶セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1007]
潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1008]
固体吸着剤が、微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース、シリカ、粘土、タルク、澱粉、アルファ化澱粉、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1002の医薬組成物。
[本発明1009]
固体水溶性賦形剤が、糖、ポリオール、サッカライド、ポリサッカライド、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリスリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1002の医薬組成物。
[本発明1010]
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、微結晶セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1002の医薬組成物。
[本発明1011]
潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、本発明1002の医薬組成物。
[本発明1012]
約1mgのビタミンB12を与える量のビタミンB12；
約11mgの量のプロピレングリコール；
約9mgの量のシリカ；
約121mgの量のマンニトール；
約4.5mgの量のデンプングリコール酸ナトリウム；および
約3mgの量のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、本発明1001の医薬組成物。
[本発明1013]
約1mgのビタミンB12を与える量のビタミンB12；
約11mgの量のプロピレングリコール；
約2mgの量のエタノール；
約12mgの量のシリカ；
約118.5mgの量のマンニトール；
約4.5mgの量のデンプングリコール酸ナトリウム；および
約3mgの量のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、口腔または舌下送達用の固体投与形態のビタミンB12を含む本発明1002の医薬組成物。
[本発明1014]
約0.1mgのビタミンB12を与える量のビタミンB12；
約1.5mgの量のプロピレングリコール；
約150.9mgの量の噴霧乾燥マンニトール；
約4.5mgの量のデンプングリコール酸ナトリウム；および
約3mgの量のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、口腔または舌下送達用の固体投与形態のビタミンB12を含む本発明1001の医薬組成物。
[本発明1015]
約0.05mg〜約2mgの量のビタミンB12を提供する段階；
約1mg〜約50mgの量のプロピレングリコールを提供する段階；
約50mg以下の量の固体吸着剤を提供する段階；
約25mg以下の量の共溶媒を提供する段階；
約25mg〜約500mgの量の固体水溶性賦形剤を提供する段階；
約0.5mg〜約50mgの量の崩壊剤を提供する段階；
約0.1mg〜約15mgの量の潤滑剤を提供する段階；および
増加した経口吸収および生物学的利用能と、ビタミンB12の作用の発現の短縮とを有する、口腔または舌下投与用の固体経口投薬を形成する段階
を含む、経口固体投与形態でビタミンB12の作用の発現を短縮しながら経口吸収および生物学的利用能を増加させるための方法。
[本発明1016]
それが必要な患者における、低B12レベル、悪性貧血、およびビタミンB12が有効な療法である他の疾患状態を治療するための方法であって、
本発明1001のビタミンB12を含む医薬組成物を、舌の下に配置する段階；および
約5〜15分間それをそのままにする段階
を含み、それによって治療上有効な量のビタミンB12が、舌下または口腔投与により投与される、方法。
[本発明1017]
それが必要な患者における、低B12レベル、悪性貧血、およびビタミンB12が有効な療法である他の疾患状態を治療するための方法であって、
本発明1002のビタミンB12を含む医薬組成物を、舌の下に配置する段階；および
約5〜15分間それをそのままにする段階
を含み、それによって治療上有効な量のビタミンB12が、舌下または口腔投与により投与される、方法。
【国際調査報告】
2016513694.tif 000010
2016513694.tif 000011