(57)【要約】  本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、下記一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。    【化１】2016504376.tif 000064【選択図】なし
2016504376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016504376.tif 000060
（式中、
Ｘ５１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ５２−Ｒ５４は、Ｎ又はＣ−Ｒ５７であり、
Ｘ５３は、ＮＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ５０は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ５１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は、
Ｒ５１とＲ５２とは共に３員〜７員の炭素環又は複素環を形成するように結合されていてもよく、
Ｒ５３は−Ｒ５６、又は−Ｘ５３−Ｒ５６であり、
Ｒ５５は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ５６は、−（５〜２０の炭素原子を含有し、任意に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環を含有する、任意に置換された炭化水素基）であり、
Ｒ５７は−Ｈ、−Ｈａｌ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり、
Ｒ５９は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５８、−ＯＲ５８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５８Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５８Ｒ５９、及び−ＮＲ５８−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
前記アルキル基、アリール基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基は任意に１つ又は複数の置換基Ｒで置換されていてもよい）
（但し、以下の化合物
【化２】
2016504376.tif 000061
及び４−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ−１−イル）フェニル］メチル｝−１，４-ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートを除く）。
【請求項２】
Ｒ５３が−Ｒ５６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５３が−Ｘ５３−Ｒ５６であり、Ｘ５３がＮ（Ｒ５５）ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５１及びＲ５２が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５０が−Ｈ、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５６が、下記：
【化３】
2016504376.tif 000062
（式中、
Ｘが不在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯであり、
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＯ又はＳであり、
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物（但し、以下の化合物：
【化４】
2016504376.tif 000063
を除く）と、任意に、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｖ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を更に含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
ウイルス性疾患の治療、改善又は予防のために使用されるものであり、
請求項１において除かれる前記化合物が除かれない、化合物。
【請求項１０】
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、該方法が、それを必要とする患者に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含み、
請求項１において除かれる前記化合物が除かれない、
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１１】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項９に記載の化合物又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
一般式（Ｖ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を、一般式（Ｖ）を有する化合物と同時に、それと順次に又はそれとは別々に投与する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物又方法。
【請求項１３】
前記一般式（Ｖ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて約４０μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016504376.tif 000003
に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
近年、世界的な公衆衛生へのインフルエンザウイルス感染による深刻な脅威が、第一に高病原性Ａ型鳥インフルエンザウイルスＨ５Ｎ１株の進行中のヒトへの伝播（感染したヒトにおける６３％の死亡率、http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/）、第二に２００９年の全世界に急速に蔓延した新規の流行性インフルエンザウイルス株Ａ／Ｈ１Ｎ１の予期せぬ出現（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/）によって浮き彫りになっている。この新たなウイルス株は感染力が強いが、現在では概して比較的軽度の病気しか生じていないが、このウイルスの将来の進化は予測不可能である。はるかに深刻であるが、極めて説得力のあるシナリオでは、Ｈ５Ｎ１及び関連の高病原性鳥インフルエンザウイルスがヒト間でより容易に伝播し得るような突然変異を獲得するか、又は新たなＡ／Ｈ１Ｎ１が近年の多くの季節性Ｈ１Ｎ１株のように（非特許文献１、非特許文献２）、より病原性が強くなる場合があり、またオセルタミビル耐性を与えるには単一点突然変異のみで十分である（非特許文献３）。この場合、ワクチンの生成及び展開の遅延（Ａ／Ｈ１Ｎ１の比較的有利な場合で約６ヶ月であり、Ｈ５Ｎ１については依然として解決されていない問題である）が人々の生命に破滅的な影響をもたらし、社会的混乱を生じ得る。
【０００３】
新たなワクチンが利用可能となるまでの期間を埋めるため及び重症例を治療するため、並びにウイルス耐性の問題に対応するためには、より幅広い抗インフルエンザ薬の選択肢が必要とされることが広く認められている。したがってこの点からも、ノイラミニダーゼ阻害剤が利用可能となってから大手製薬会社の殆どが断念している新たな抗インフルエンザ薬の開発が最優先となっている。
【０００４】
抗ウイルス薬開発の格好の出発点は、必須ウイルスタンパク質の構造データである。このため、例えばインフルエンザウイルス表面抗原ノイラミニダーゼの結晶構造の決定（非特許文献４）は、ウイルス産生自体ではなく、細胞からのウイルスの放出を妨げる抗ウイルス活性を有するノイラミニダーゼ阻害剤の開発に直結した。これら及びそれらの誘導体は、その後抗インフルエンザ薬であるザナミビル（Glaxo）及びオセルタミビル（Roche）へと開発され、現在では起こり得る大流行に対する防御の第一線として多くの国々が備蓄している。しかしながら、これらの薬剤は臨床疾患の期間の短縮しかもたらさない。代替的には、他の認可された抗インフルエンザ薬群（例えばアマンタジン及びリマンタジン）が、細胞内のウイルス粒子の脱殻を妨げる、ウイルス膜中に位置するウイルスＭ２イオンチャネルタンパク質を標的としている。しかしながら、これらはその副作用及び耐性ウイルス突然変異体の急速な発生のために広くは使用されていない（非特許文献５）。加えて、リバビリン等のより非特異的な抗ウイルス薬が、インフルエンザ及び他のウイルス感染の治療に有効であることが示されている（非特許文献６）。しかしながらリバビリンは、おそらくは重い副作用のために少数の国でしか認可されていない（非特許文献７）。明らかに、好ましくは異なる標的に指向性を有する新たな抗ウイルス化合物が必要とされている。
【０００５】
インフルエンザウイルス及びトゴトウイルス及びイサウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、とりわけハンタウイルス、ナイロウイルス、オルトブニヤウイルス及びフレボウイルスを含むブニヤウイルス科と同様にマイナス鎖ＲＮＡウイルスである。それらのゲノムは分節され、（ｉ）一本鎖マイナスセンスウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のウイルスｍＲＮＡへの初期コピー（すなわち転写）及び（ｉｉ）ｖＲＮＡ複製を行う、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含むリボヌクレオタンパク質粒子となる。サブユニットＰＡ、ＰＢ１及びＰＢ２から構成される三量体複合体であるこの酵素は、ウイルスＲＮＡの複製及び転写に関与することから、ウイルスのライフサイクルの中心である。以前の研究では、ポリメラーゼの２つの主要ドメインである、ＰＢ２サブユニット中のｍＲＮＡキャップ結合ドメイン（非特許文献８）及びＰＡサブユニット中にあるエンドヌクレアーゼ活性部位（非特許文献９）の原子構造が同定され、これらの分子構造が特徴付けられた。これら２つの部位は、インフルエンザウイルス及びこの属の或る特定の他のウイルスファミリーによってウイルスｍＲＮＡを生成するために使用されるｍＲＮＡ転写を開始するのに使用される独特の「キャップスナッチング」様式に重要である。５’キャップは、メッセンジャーＲＮＡの５’末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。５’キャップ（ＲＮＡキャップ又はＲＮＡ  ｍ７Ｇキャップとも呼ばれる）は、５’−５’−三リン酸結合により第１の転写ヌクレオチドに連結された末端の７−メチルグアノシン残基からなる。ウイルスポリメラーゼは、細胞ｍＲＮＡ分子の５’ＲＮＡキャップに結合し、１０〜１５ヌクレオチドストレッチと共にそのＲＮＡキャップを切断する。その後、キャップを有するＲＮＡ断片は、ウイルスｍＲＮＡの合成に対するプライマーとして働く（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。
【０００６】
ポリメラーゼ複合体は、それがウイルスｍＲＮＡの合成及びウイルス複製に必須であり、宿主細胞タンパク質に見られるものとは顕著に異なる可能性がある幾つかの機能的活性部位を含有することから、適切な抗ウイルス薬の標的であるようである（非特許文献５）。このため、例えば、ＰＢ１中のＰＡ結合ドメインに類似した２５アミノ酸ペプチドによるポリメラーゼサブユニットの集合を妨げることが試みられている（非特許文献１４）。さらに、ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が標的とされ、一連の４−置換２，４−ジオキソブタン酸化合物がインフルエンザウイルスにおけるこの活性の選択的阻害剤として同定された（非特許文献１５）。加えて、真菌種のデリツチア・コンファータスポラ（Delitschia confertaspora）の抽出物において同定された、置換２，６−ジケトピペラジンであるフルチミドは、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼを阻害することが示されている（非特許文献１６）。さらに、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン等のヌクレオシド類似体によってウイルス転写を妨げることが試みられている（非特許文献１７）。
【０００７】
特許文献１の実施例１では、エチル４−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ−１−イル）フェニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートが合成中間体として開示されている。
【０００８】
非特許文献１８は、或る特定の複素環融合ピリドンカルボン酸Ｍ１陽性アロステリック調節物質を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０４１１４３号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041
【非特許文献２】Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956)
【非特許文献３】Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)
【非特許文献４】Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423
【非特許文献５】Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621
【非特許文献６】Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951
【非特許文献７】Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986
【非特許文献８】Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May;15(5): 500-506
【非特許文献９】Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918
【非特許文献１０】Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858
【非特許文献１１】Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556
【非特許文献１２】Leahy, M. B. et al., (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351
【非特許文献１３】Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145
【非特許文献１４】Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804
【非特許文献１５】Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837
【非特許文献１６】Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193
【非特許文献１７】Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458
【非特許文献１８】Scott D. Kuduk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 2533-2537
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の一目的は、ウイルス性疾患に対して有効であり、薬理学的特性が向上した更なる化合物を同定することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、第１の実施の形態では、本発明は一般式（Ｖ）を有する化合物を提供する。
【化２】
2016504376.tif 000004
【００１３】
本明細書全体を通して、「一般式（Ｖ）を有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
【００１４】
本発明の更なる実施の形態は、一般式（Ｖ）を有する化合物と、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
一般式（Ｖ）を有する化合物は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１７】
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerlandに記載のように定義される。
【００１８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語は（the word "comprise", and variations such as "comprises" and "comprising"）、提示の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を含むが、任意の他の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を除外しないことを意味するものと理解される。以下の節で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定される各々の態様は、そうではないという明白な指定のない限り、任意の他の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であることが示される任意の特徴を、好ましい又は有利であることが示される任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。
【００１９】
幾つかの文献が本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用される各々の文献（特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、使用説明書等の全てを含む）は、上記又は下記を問わず、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
【００２０】
定義
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は環状の「アルキル」を表す。「シクロアルキル」という用語は二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。特に規定のない限り、シクロアルキル基は３個〜１２個の炭素原子を有し得る。
【００２２】
「Ｈａｌ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【００２３】
「３員〜７員の炭素環又は複素環」は、環中の炭素原子が置き換わっていないか、又は環中の炭素原子の１つ若しくは複数が１個若しくは２個（３員環）、１個、２個若しくは３個（４員環）、１個、２個、３個若しくは４個（５員環）、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環）、及び１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個（７員環）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子で置き換わっている、３員、４員、５員、６員又は７員の環を表す。
【００２４】
「アリール」という用語は、好ましくは６個の炭素原子を含有する芳香族単環、１０個の炭素原子を含有する芳香族二環系又は１４個の炭素原子を含有する芳香族三環系を指す。例はフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環の１つ又は複数の炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環の場合）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環の場合）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた５員又は６員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが含まれる。
【００２６】
「５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する炭化水素基」という用語は、基が少なくとも１つの環を含有する限りにおいて５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及び２から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを有する任意の基を指す。この用語は、その二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。２つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい。環（複数の場合もあり）は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが１つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び／又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基（−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝１〜６）等）中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル、−（任意に置換されたビフェニル）、アダマンチル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−アリール、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。
【００２７】
化合物又は部分が「任意に置換された」と称される場合、それぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の指定の置換基を含み得る。
【００２８】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、ハロゲン化物アニオン、水酸化物アニオン、カルボン酸アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、硝酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン及びアリールスルホン酸アニオン等の対アニオンを用いて形成されるアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの塩）を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩の実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
【００２９】
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有し得る。溶媒は通常は薬学的に許容可能な溶媒であり、とりわけ水（水和物）又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例としては、エタノール付加物及びイソプロパノール付加物（iso-propanolates）が挙げられる。
【００３０】
「コドラッグ」という用語は、共有化学結合を介して結合した２つ以上の治療化合物を指す。詳細な定義は、例えばN. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588に見ることができる。
【００３１】
「共結晶」という用語は、純粋形態の場合に全成分が周囲条件下で固体である複合成分結晶を指す。これらの成分は、標的分子又はイオン（すなわち本発明の化合物）及び１つ又は複数の中性分子共結晶形成剤（formers）の化学量論比又は非化学量論比で共存する。詳細な論考は例えば、Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446及びD. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264に見ることができる。
【００３２】
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわちｉｎ  ｖｉｖｏで活性代謝産物へと代謝される化合物の形態でも提供され得る。好適なプロドラッグは例えばエステルである。好適な基の具体例は、とりわけ米国特許出願公開第２００７／００７２８３１号明細書の［００８２］〜［０１１８］段落に「プロドラッグ及び保護基（prodrugs and protecting groups）」という見出しで示される。プロドラッグの好ましい例としては、ＣＯＯＨがＣ（Ｏ）ＯＲ又はＣ（Ｏ）ＮＲＲに置き換わった化合物が挙げられる。（式中、ＲはＨ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）ｎ（ｎ＝１〜３０）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＣ５〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される）。
【００３３】
一般式（Ｖ）を有する化合物
本発明は、一般式（Ｖ）を有する化合物を提供する。
【化３】
2016504376.tif 000005
【００３４】
添付の特許請求の範囲では或る特定の条件が列挙される。いずれかの条件に含まれるいずれかの化合物が単独に又は他の化合物と組み合わせて、異なるカテゴリーの１つ又は複数の独立請求項において現段階で除かれていない場合であっても、そのカテゴリーの独立請求項から除外される場合もあることが理解される。除かれるもの（disclaimer）が薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物を包含することも理解される。
【００３５】
本発明は、一般式（Ｖ）を有する化合物を提供し、式中、以下の定義が適用される。
【００３６】
Ｘ５１はＣＨ又はＮである。一実施形態では、Ｘ５１はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ５１はＮである。
【００３７】
Ｘ５２−Ｒ５４はＮ又はＣ−Ｒ５７である。一実施形態では、Ｘ５２−Ｒ５４はＮである。別の実施形態では、Ｘ５２−Ｒ５４はＣ−Ｒ５７である。
【００３８】
Ｘ５３はＮＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ５５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；好ましくは、Ｘ５３はＮＲ５５又はＮ（Ｒ５５）ＳＯ２であり；より好ましくは、ＮＲ５５である。
【００３９】
Ｒ５０は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり；好ましくは、Ｒ５０は−Ｈ、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
【００４０】
Ｒ５１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ５１は−Ｈである。
【００４１】
Ｒ５２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ５２は−Ｈである。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ５１とＲ５２とを結合させ、３員〜７員の炭素環又は複素環を形成することができる。
【００４３】
Ｒ５３は−Ｒ５６、又は−Ｘ５３−Ｒ５６である。１つの実施形態では、Ｒ５３は−Ｒ５６である。代替的な実施形態では、Ｒ５３は−Ｘ５０−Ｒ５６である。
【００４４】
Ｒ５５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましい実施形態では、Ｒ５５は−Ｈ又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
【００４５】
Ｒ５６は−（５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換された炭化水素基）である。好ましくは、少なくとも１つの環がアリール環又はヘテロアリール環等の芳香環である。
【００４６】
Ｒ５６は、５個〜２０個の炭素原子と、任意に１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも２つの環を含有する炭化水素基であることがより好ましく、上記炭化水素基は任意に置換されていてもよい。上記少なくとも２つの環の少なくとも１つは、アリール又はヘテロアリール環等の芳香族であることが更に好ましい。Ｒ５６の好ましい例は、下記のものからなる群から選択することができる。
【化４】
2016504376.tif 000006
【００４７】
Ｘは存在しないか、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯである。さらに、ＹはＣＨ２である。
【００４８】
代替的な実施形態では、ＸとＹとを結合させ、飽和していても又は飽和していなくてもよい３員〜８員の縮環、炭素環又は複素環を形成することができる。Ｘ−Ｙの具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＮＨ−が挙げられる。
【００４９】
ＺはＯ又はＳである。
【００５０】
Ｒは独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００５１】
Ｒ５７は−Ｈ、−Ｈａｌ又は−Ｃ１〜６アルキルであり；好ましくは、Ｒ５７は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００５２】
Ｒ５８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり；好ましくは、Ｒ５８は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００５３】
Ｒ５９は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００５４】
Ｒは独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５８、−ＯＲ５８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５８Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５８Ｒ５９、及び−ＮＲ５８−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。好ましくは、Ｒは−Ｈａｌ、−ＣＦ３、又は−ＣＮ；より好ましくは−Ｈａｌ、又は−ＣＦ３である。
【００５５】
ｑは０〜４である。
【００５６】
ｒは１〜３である。
【００５７】
アルキル基、アリ−ル基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５７、−ＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５７Ｒ５８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５７Ｒ５８、及び−ＮＲ５７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルを含む、１つ又は複数の置換基Ｒからなる群から選択される。アリ−ル基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＯＣＨ３又は−ＣＮであることが好ましい。アルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５８Ｒ５８（式中、Ｒ５８は各々互いに独立して選択される）、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されることが好ましい。アルキル基の置換基は−ハロゲン、より好ましくはＦであることが好ましい。
【００５８】
本発明者らは、驚いたことに、嵩高い部分Ｒ５３を有する本発明の化合物は、それよりも小さい部分Ｒ５３を有する対応する化合物と比べて改良された薬理学的特性を有することを見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、ウイルスポリメラーゼタンパク質は、結合のためのポケットを有し、本発明の化合物の嵩高い部分Ｒ５３がこのポケットの大部分を満たすと推測される。より大きな部分Ｒ５３は、メチル等のより小さい部分よりも、より疎水性の上記ポケットとの相互作用を与えることができると更に推測される。
【００５９】
本発明の化合物は、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を含み得る医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、胃内投与、頭蓋内投与及び非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、並びに類似の投与経路を含む様々な既知の経路で投与することができる。経口投与、鼻腔内投与及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて異なる医薬配合物が必要とされ、その一部で本発明の化合物の例えば消化管における分解を防ぐ保護コーティングを薬物配合物に施す必要がある場合がある。
【００６１】
このため、本発明の化合物はシロップ、輸液若しくは注射液、噴霧剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、リポソーム、坐剤、硬膏、絆創膏、徐放性カプセル（retard capsule）、粉末又は持続放出配合物として配合するのが好ましい。希釈剤は好ましくは水、緩衝液、緩衝塩溶液又は塩溶液であり、担体は好ましくはココアバター及びビテベソール（vitebesole）からなる群から選択される。
【００６２】
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬品形態は注射用途に好適な形態であり、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。いかなる場合も、最終の溶液又は分散液形態は滅菌され、流体でなくてはならない。通常は、かかる溶液又は分散液としては、例えば水緩衝水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、それらの好適な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒が挙げられる。本発明の化合物は、特に非経口投与用のリポソームへと配合することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較して増大した循環血液中での半減期、及び封入された薬物の持続した、より均一な放出という利点をもたらす。
【００６３】
輸液又は注射液の滅菌は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールのような防腐剤の添加を含むが、これに限定されない任意の回数の当該技術分野で認められている技法によって行うことができる。さらに、糖又は塩等の等張剤、特に塩化ナトリウムを輸液又は注射液に加えてもよい。
【００６４】
１つ又は幾つかの本発明の化合物を含有する滅菌注射液の作製は、適切な溶媒中の所要量のそれぞれの化合物と、必要に応じて上に列挙した様々な成分とを組み合わせた後、滅菌することによって行われる。滅菌粉末を得るために、上記の溶液を必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥させる。好ましい本発明の希釈剤は水、生理学的に許容可能な緩衝液、生理学的に許容可能な緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体はココアバター及びビテベソールである。本発明の化合物の様々な医薬形態で使用することができる添加剤は、以下の非限定的なリストから選ぶことができる：
ａ）ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ｂ）ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
ｃ）デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
【００６５】
一実施形態では、配合物は経口投与用であり、以下の成分の１つ若しくは複数又は全てを含む：α化デンプン、タルク、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香料、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
【００６６】
本発明の化合物を鼻腔内投与する場合、好ましい実施形態では、化合物は乾燥粉末吸入剤又はエアゾール噴霧剤の形態で加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））等のハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は別の好適な気体を用いて投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いて本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
【００６７】
他の好適な添加剤は、American Pharmaceutical Association から出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に見ることができる。
【００６８】
障害の重症度及び本発明の化合物の１つを用いて治療可能な特定のタイプ、並びに治療対象のそれぞれの患者、例えば患者の全身健康状態等に応じて、治療効果又は予防効果を発揮するのに異なる用量のそれぞれの化合物が必要とされることを理解されたい。適切な用量の決定は主治医の裁量による。本発明の治療用途又は予防用途における本発明の化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇの活性成分（すなわち本発明の化合物）という範囲内にあると考えられる。しかしながら、本発明の好ましい用途では、本発明の化合物は、それを必要とする被験体に１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で投与される。本発明の化合物による治療期間は、治療対象の疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び特異的な応答に応じて異なる。予防用途又は治療用途の好ましい一実施形態では、疾患の重症度及び／又は保菌者との接触の程度に応じて、１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇの化合物を成人に経口投与する。
【００６９】
当該技術分野で既知のように、所与の組成物の薬学的有効量も投与経路によって異なる。概して、投与が胃腸管を介する、例えば坐剤、直腸プローブ又は胃内プローブによるものである場合に所要量はより多く、投与経路が非経口経路、例えば静脈内経路である場合に所要量はより少ない。通常、本発明の化合物は、直腸投与又は胃内投与が用いられる場合に５０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与され、非経口投与が用いられる場合に１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与される。鼻腔内投与については、１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）が想定される。
【００７０】
個体が本発明の化合物を用いて治療可能な疾患を発症するリスクがあることが知られる場合、生物学的に活性な血清又は本発明による医薬組成物の予防的投与が可能であり得る。これらの場合、それぞれの本発明の化合物を上に概説した好ましい用量及び特定の好ましい用量で毎日投与するのが好ましい。１日１回０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）が好ましい。この投与は、それぞれのウイルス障害を発症するリスクが減少するまで継続することができる。しかしながら、殆どの場合、本発明の化合物は疾患／障害が診断されてから投与される。これらの場合、初回用量の本発明の化合物を１日１回、２回、３回又は４回投与することが好ましい。
【００７１】
本発明の化合物はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。ウイルス性疾患のタイプは特に限定されない。起こり得るウイルス性疾患の例としては、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レトロウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科のウイルス及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患、より好ましくはオルトミクソウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患である。
【００７２】
様々なウイルスの例を以下の表に示す。
【００７３】
【表１】
2016504376.tif 000007
2016504376.tif 000008
【００７４】
本発明の化合物はインフルエンザの治療に利用されるのが好ましい。本発明は、オルトミクソウイルス科に属する全てのウイルス属、具体的にはＡ型、Ｂ型、及びＣ型のインフルエンザウイルス、イサウイルス、及びソトゴウイルスを含む。本発明において、「インフルエンザ」の用語は、それらの様々な系統及び分離株を含むＡ型、Ｂ型及びＣ型のインフルエンザウイルス等の任意のインフルエンザウイルスによって引き起こされるインフルエンザを包含し、また、鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザと一般的に呼ばれるＡ型インフルエンザウイルス株を含む。治療される被験体は、特に限定されず、鳥類及び哺乳動物（ヒトを含む）等の任意の脊椎動物であってもよい。
【００７５】
理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性、とりわけインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することができると推測される。より具体的には、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性を持ち、インフルエンザウイルスの複製に必須のインフルエンザウイルスＰＡタンパク質のＮ末端部分に直接干渉すると推測される。インフルエンザウイルスの複製は、細胞内の核内で起こる。そのため、ＰＡエンドヌクレアーゼ活性を阻害するように設計された化合物は、細胞膜及び核膜の両方を越えなければならず、その特性は、上記化合物のデザインされた物理化学的特性に強く依存する。本発明は、特許請求の範囲に記載される化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏエンドヌクレアーゼ阻害活性を有し、細胞系アッセイにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗ウイルス活性を有することを示す。
【００７６】
上記式（Ｖ）を有する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエンドヌクレアーゼ阻害活性の可能性のある測定は、本明細書で開示されるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づくエンドヌクレアーゼ活性アッセイである。上記化合物は、ＦＲＥＴアッセイにおいて２５μＭで少なくとも約５０％の％減少を呈する。これに関連して、％減少は、非処理のサンプルと比較した、化合物処理によるインフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼサブユニット（ＰＡ−Ｎｔｅｒ）によって切断された二重標識化ＲＮＡ基質の蛍光発光の増加として計測される初期反応速度（ｖ０）の％減少である。上記化合物は、このアッセイにおいて好ましくは約４０μＭ未満、より好ましくは約２０μＭ未満のＩＣ５０を呈する。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的又は生化学的な機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出された。
【００７７】
一般式（Ｖ）を有する化合物を、１つ又は複数の他の薬剤と組合せて使用することができる。他の薬剤の種類は特に限定されないが、治療される障害に依存する。他の薬剤は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤であることが好ましく、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされたインフルエンザ、及びウイルス性肺炎又は二次細菌性肺炎等のこのウイルス感染と関連する状態の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤、並びに悪寒、発熱、のどの痛み、筋肉痛、激しい頭痛、咳、脱力感及び疲労等の症状を治療する薬剤であることがより好ましい。さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物を抗炎症剤と組合せて使用することができる。
【００７８】
以下の組合せの薬剤がとりわけ好適であると予想される。
（ｉ）エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤（とりわけインフルエンザを標的とする）との組合せ。エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、とりわけ、任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であってもよい。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、米国特許出願第６１／５５００４５号明細書（２０１１年１０月２１日付出願）、同第６１／６５０７１３号明細書（２０１２年５月２３日付出願）、同第６１／６５０７２５号明細書（２０１２年５月２３日付出願）及び同第６１／６７９９６８号明細書（２０１２年８月６日付出願）に規定のものである。これらの出願の完全な開示は、引用することにより本明細書の一部をなす。とりわけ、これらの米国出願による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００７９】
より好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、本出願と同日に出願され、それらの完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなす、代理人事件整理番号Ｕ２７９７ＵＳによる同時係属中の出願に規定の一般式（Ｉ）を有する化合物、及び代理人事件整理番号Ｕ２７９８ＵＳによる同時係属出願に規定の一般式（ＩＩ）を有する化合物である。特に、これらの化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、また上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。これらの化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。
【００８０】
キャップ結合阻害剤は特に限定されず、任意のキャップ結合阻害剤、特に任意のウイルスキャップ結合阻害剤であり得る。好ましいキャップ結合阻害剤は、米国特許出願第６１／５５００５７号明細書（２０１１年１０月２１日付出願）に規定の一般式（ＩＩ）を有するもの及び／又は国際公開第２０１１／０００５６６号（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示される化合物である。特に、米国特許出願第６１／５５００５７号明細書又は国際公開第２０１１／０００５６６号による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８１】
認可されたインフルエンザ抗ウイルス剤（Ｍ２イオンチャネル阻害剤（アダマンタン）及びノイラミニダーゼ阻害剤（例えばオセルタミビル））の両方のクラスに対する幅広い耐性が、流行性ウイルス及び新たに出現する季節性インフルエンザ株の両方で生じており、これらの薬物の治療法における効用が限定されている。Ｍ２イオンチャネル阻害剤については、ウイルスの耐性頻度は２００３年から増え続けており、季節性インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２については、アダマンタンは現在無効であるとみなされている。ほぼ全ての２００９  Ｈ１Ｎ１株及び季節性Ｈ３Ｎ２株がアダマンタン（リマンタジン及びアマンタジン）に対して耐性を有し、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）であるオセルタミビルについては、ＷＨＯは、２００７年／２００８年のインフルエンザ流行期並びに南半球においては２００８年の第２四半期及び第３四半期に端を発するインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１の耐性の重大な出現について報告している。更により深刻な数が２００８年の第４四半期（北半球）に公表されており、試験した全分離株の９５％がオセルタミビル感受性を示さなかった。現在、大半の国の政府がインフルエンザ大流行に対する対策計画の一環としてＮＡＩを備蓄していることを考えると、新たな有効な薬物に対する需要が著しく増大していることが明らかである。より有効な療法の必要性に取り組むために、作用機構の異なる抗ウイルス薬の二剤併用又は更には三剤併用を用いた予備研究が行われている。アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤の組合せがｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで分析され、極めて相乗的に作用することが見出されている。しかしながら、どちらのタイプの抗ウイルス剤についても耐性ウイルスが相当急速に出現し、この問題がこれらの確立された抗ウイルス薬を組み合わせることによっては対処できないことが知られている。
【００８２】
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。これら２つの標的はポリメラーゼ複合体の異なるサブユニット内に位置するため、独自の薬物標的である。どちらの機能もウイルス転写に必須のいわゆる「キャップスナッチング」機構に必要とされることから、両方の機能の同時阻害が極めて相乗的に作用することが期待される。この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。
【００８３】
いずれの活性部位も全てのＡ型インフルエンザ株（例えば、鳥類及びヒト）の間で、またＢ型インフルエンザウイルスの間でも高度に保存され、したがって、この高度な配列保存が、これらの標的が急速な耐性ウイルス株の出現を引き起こす可能性が低いという知見を支持する。さらに、宿主タンパク質との密接な相互作用は、これらのウイルスタンパク質に突然変異を起こしにくくする。このため、エンドヌクレアーゼ阻害剤及びキャップ結合阻害剤は単独及び組合せで、ウイルス株に関わらず、季節性インフルエンザ及び流行性インフルエンザの両方に対抗するのに理想的な薬物候補である。
【００８４】
エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤との組合せ、又はエンドヌクレアーゼ活性部位及びキャップ結合ドメインの両方を標的とする二重特異性ポリメラーゼ阻害剤は、アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルス株に有効であり、さらに耐性株が出現しにくい点と、広範なウイルス株に対する活性という利点を組み合わせたものであり得る。
【００８５】
（ｉｉ）二剤併用療法又は多剤併用療法としての（好ましくはインフルエンザウイルス）ポリメラーゼ阻害剤との組合せに焦点を合わせた種々の抗ウイルス標的の阻害剤（特にインフルエンザウイルスを標的とする）の組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼに対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００８６】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００８７】
通常は、ポリメラーゼ阻害剤の第１の群（例えばキャップ結合阻害剤及びエンドヌクレアーゼ阻害剤）から選択される少なくとも１つの化合物と、ポリメラーゼ阻害剤の第２の群から選択される少なくとも１つの化合物とを組み合わせる。
【００８８】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第１の群としては、式（Ｖ）を有する化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【００８９】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第２の群としては、２０１１年１０月２１日に出願された米国特許出願第６１／５５００４５号明細書に規定の一般式（Ｉ）を有する化合物、２０１１年１０月２１日に出願された米国特許出願第６１／５５００５７号明細書に規定の一般式（ＩＩ）を有する化合物、国際公開第２０１１／０００５６６号、国際公開第２０１０／１１０２３１号、国際公開第２０１０／１１０４０９号、国際公開第２００６／０３０８０７号又は米国特許第５，４７５，１０９号明細書に開示の化合物、並びにフルチミド及び類似体、ファビピラビル及び類似体、没食子酸エピガロカテキン及び類似体、並びにリバビリン等のヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
（ｉｉｉ）ポリメラーゼ阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ（例えばウイルス）ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９１】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９２】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【００９３】
ノイラミニダーゼ阻害剤（特にインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ＫＤＮ、ＤＡＮＡ、ＦＡＮＡ及びシクロペンタン誘導体が挙げられる。
【００９４】
（ｉｖ）ポリメラーゼ阻害剤とＭ２チャネル阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスＭ２イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９５】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９６】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤とを組み合わせる。
【００９７】
Ｍ２チャネル阻害剤（特にインフルエンザＭ２チャネル阻害剤）は特に限定されない。例としては、アマンタジン及びリマンタジンが挙げられる。
【００９８】
（ｖ）ポリメラーゼ阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の宿主細胞標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９９】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、ウイルスの複製と相互作用する細胞標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１００】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【０１０１】
αグルコシダーゼ阻害剤は特に限定されない。例としては、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34に記載の化合物が挙げられる。
【０１０２】
（ｖｉ）ポリメラーゼ阻害剤と他のインフルエンザ標的のリガンドとの組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【０１０３】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０４】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドとを組み合わせる。
【０１０５】
別のインフルエンザ標的のリガンドは特に限定されない。例としては、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物（例えばＦｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１）、ｓｉＲＮＡ及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド）、シグナル伝達阻害剤（例えば、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ、Ａｂｌキナーゼファミリー、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫシグナリングのＰＫＣａ媒介活性化）、及びインターフェロン（誘導因子）が挙げられる。
【０１０６】
（ｖｉｉ）（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物（抗生物質、ＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤）のような抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド（特にＥＰ４リガンド）、ブラジキニンリガンド及び／又はカンナビノイドリガンド（例えばＣＢ２アゴニスト））との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの薬物が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すため、この組合せは相乗的に作用することが期待される。
【０１０７】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０８】
本発明の様々な変更形態及び変形形態が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して記載されるが、特許請求される本発明は、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、関連分野の当業者に明らかな記載の発明を実施する上での形態の様々な変更形態が、本発明に包含されることが意図される。
【０１０９】
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
【実施例】
【０１１０】
ＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイ
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するＡ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）ＰＡ−Ｎｔｅｒ断片（アミノ酸１〜２０９）を、非特許文献９に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、アリコートを−２０℃で保管した。
【０１１１】
５’−ＦＡＭフルオロフォア及び３’−ＢＨＱ１クエンチャーを有する２０塩基の二重標識ＲＮＡオリゴを、ＰＡ−Ｎｔｅｒのエンドヌクレアーゼ活性によって切断される基質として使用した。ＲＮＡ基質の切断はフルオロフォアをクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの増大をもたらす。
【０１１２】
全てのアッセイ成分を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ＰＡ−Ｎｔｅｒの最終濃度は０．５μＭであり、ＲＮＡ基質は１．６μＭであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２つの濃度又は０．５％の最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度をもたらす濃度系列で試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを可溶性の最も高い濃度で試験した。
【０１１３】
５μｌの各化合物の希釈物を、白色の３８４ウェルマイクロタイタープレート（PerkinElmer）のウェルに８連で準備した。ＰＡ−Ｎｔｅｒ希釈物を添加した後、プレートを密閉し、室温で３０分間インキュベートし、続いてアッセイ緩衝液で希釈した１．６μＭ  ＲＮＡ基質を添加した。続いて、切断されたＲＮＡの蛍光シグナルの増大を、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ、Biotek）において励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３５ｎｍで測定した。反応速度読み取り間隔は感度３５で３５秒であった。２０分間にわたる蛍光シグナルデータを用いて、基質切断の初期速度（ｖ０）を算出した。最終の読み取りは非処理サンプルと比較した化合物で処理したサンプルのｖ０の減少％であった。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
【０１１４】
【表２】
2016504376.tif 000009
2016504376.tif 000010
【０１１５】
【化５】
2016504376.tif 000011
【０１１６】
実験：
（３）の調製：
【化６】
2016504376.tif 000012
３−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のマロン酸エチルカリウム（２）（４５２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｇＣｌ２（２０２ｍｇ、２．１３ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で４時間撹拌した後、室温まで冷却した。別のフラスコにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１）（２５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を取り、１０℃でＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）（４８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を上記懸濁液に添加して、室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール：ジクロロメタンを使用する）を使用して精製し、粘着性の液体として３−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３）（１５０ｍｇ、４０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２１２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
（４）の調製：
【化７】
2016504376.tif 000013
３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３）（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温でジメチルホルムアミドジエチルアセタール（０．０８５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、真空下で溶媒を蒸発させ、褐色の粘着性の液体として粗３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル（４）（１８ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６７．４（Ｍ＋Ｈ）。その粗化合物を精製せずに次の工程で使用した。
【０１１８】
（６）の調製：
【化８】
2016504376.tif 000014
１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル（４）（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温でＫ３ＰＯ４（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｃ−ビフェニル−２−イル−メチルアミン（５）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール：ジクロロメタン）を使用して精製し、粘着性の固体として１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６）（９ｍｇ、３５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３８５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
（７）の調製：
【化９】
2016504376.tif 000015
１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６）（８５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１００．２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応物から溶媒を留去し、水で希釈した。その水性部分を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイト色の固体として１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（７）（８８ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
【化１０】
2016504376.tif 000016
【０１２１】
（８）の調製：
【化１１】
2016504376.tif 000017
Ｃ−（１−フェニル−シクロペンチル）−メチルアミン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７０ｍｌ、７０．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、その反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で０℃にて徐々にクエンチした。その後、それを濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機部分を濃縮して液体としてＣ−（１−フェニル−シクロペンチル）−メチルアミン（８）（２．５ｇ、粗製物）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
（９）の調製：
【化１２】
2016504376.tif 000018
４−オキソ−１−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４−オキソ−１−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９）（１４０ｍｇ、４９．４６％）を、１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６）について記載された手法に従って、２００ｍｇの３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル（４）から粘着性の液体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
（１０）の調製：
【化１３】
2016504376.tif 000019
４−オキソ−１−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
４−オキソ−１−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（１０）（３１０ｍｇ、３３．４６％）を、１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（７）について記載された手法に従って、１ｇの４−オキソ−１−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
【化１４】
2016504376.tif 000020
【０１２５】
（１２）の調製：
【化１５】
2016504376.tif 000021
３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１２）（２ｇ、３９．５４％）を、３−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３）について記載された手法に従って、３．５ｇの３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（１１）及び５．６４ｇのマロン酸エチルカリウム（２）から黄色の液体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：２２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
（１３）の調製：
【化１６】
2016504376.tif 000022
２−（３−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル
２−（３−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１３）（１．２ｇ、粗製物）を、３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル（４）について記載された手法に従って、１ｇの３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１２）から粘着性の液体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：２８４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
（１４）の調製：
【化１７】
2016504376.tif 000023
５−ビフェニル−２−イルメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル
５−ビフェニル−２−イルメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル（１４）（０．６００ｇ、３６．７１％）を、１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６）について記載された手法に従って、１．２ｇの２−（３−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１３）から褐色の粘着性固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
（１５）の調製：
【化１８】
2016504376.tif 000024
５−ビフェニル−２−イルメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
５−ビフェニル−２−イルメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１５）（３００ｍｇ、５４％）を、１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（７）について記載された手法に従って、６００ｍｇの５−ビフェニル−２−イルメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル（１４）から淡黄色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３５８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
【化１９】
2016504376.tif 000025
【０１３０】
（１６）の調製：
【化２０】
2016504376.tif 000026
８−オキソ−５−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル
８−オキソ−５−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル（１６）（６００ｍｇ、３０％）を、１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６）について記載された手法に従って、１．５ｇの２−（３−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１３）から褐色の粘着性液体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
（１７）の調製：
【化２１】
2016504376.tif 000027
８−オキソ−５−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸
８−オキソ−５−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１７）（７０ｍｇ、１４％）を、１−ビフェニル−２−イルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（７）について記載された手法に従って、５５０ｍｇの８−オキソ−５−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルエステル（１６）から黄色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３５０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
以下の遊離体（educts）（置換４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体）を文献に従って合成した：
基準物質１：JCS, Perkin Trans 1: 1980, 1347-1351.
基準物質２：Bioorg. Med. Chem. Lett; 2010, 20, 2533-2537.
【０１３３】
【化２２】
2016504376.tif 000028
【０１３４】
（１９）の調製：
１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１９）
【化２３】
2016504376.tif 000029
【０１３５】
工程１
エチル１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１８）
【化２４】
2016504376.tif 000030
２０ｍＬ容のバイアル中のエチル７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ビフェニル（９１．５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５．５９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。窒素ラインを反応混合物から除き、淡褐色の懸濁液を室温で３日間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は所望の質量の存在を示した。その後、それを約１０ｍＬの水で希釈し、得られた濁った溶液をおよそ１００ｍＬの水に注いだ。得られた固体を濾過により回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、オフホワイト色の固体として１１６ｍｇのエチル１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１８）（収率７４％）を単離した。
Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４６３．３２、実測値４６５．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１３６】
工程２
１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１９）
【化２５】
2016504376.tif 000031
メタノール（５ｍＬ）中のエチル１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１８）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無色の溶液に固体の水酸化リチウム一水和物（２２．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた無色の溶液を室温で１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、その混合物を水で希釈し、そのメタノールを真空下で除去した。得られた塩基性の水溶液を水（約５０ｍＬ）及び１．０Ｎ  ＮａＯＨ（約１０ｍＬ）で希釈した後、１．０Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られたオフホワイト色の固体を濾過により回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、オフホワイト色の固体として３２ｍｇの１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１９）（収率６７％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．９（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．４８（ｍ，９Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）。
Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４３５．２７、実測値４３７．１［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１３７】
（２１）の調製：
１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２１）
【化２６】
2016504376.tif 000032
【０１３８】
工程１
エチル１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２０）
【化２７】
2016504376.tif 000033
５０ｍＬ容の丸底フラスコにおいて固体の塩化亜鉛（４０９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を高真空下において、ヒートガンで１０分間加熱することにより溶融した。その後、それを室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。
【０１３９】
別の二口の２５ｍＬ容の丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（１．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）をニート（neat）テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を−７０℃まで冷却した後、上記で調製した塩化亜鉛溶液を添加した。その結果、白色の沈殿が形成され、その後、これをおよそ０℃まで１０分間温めた。得られた白色の懸濁液を直接使用した。
【０１４０】
別の二口の５０ｍＬ容の丸底フラスコに、窒素雰囲気下、室温で酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れた。その後、それをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。５分後にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（６９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、上記で調製したテトラヒドロフラン中の塩化メチル亜鉛マグネシウム（methylzincchloride magnesium）の白色の懸濁液を添加した。得られた褐色の撹拌液を５５℃まで加熱し、１５時間撹拌すると、その撹拌液は黒色の溶液になり、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機化合物を酢酸エチル中へと抽出（７０ｍＬで３回）した。合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により粗生成物（１．２ｇ）を得て、これをヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）の後１０％メタノール及びジクロロメタンで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を合わせて、溶媒を真空下で除去し、黄色の固体としてエチル１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２０）（８０ｍｇ、収率１３．４％）を得た。
Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値３９８．４、実測値３９９．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１４１】
工程２
１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２１）
【化２８】
2016504376.tif 000034
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２０）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で固体の水酸化リチウム一水和物（１６８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。それにより、３０分以内に透明な溶液を得て、この淡黄色の溶液を１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、それを水で希釈し、そのメタノールを真空下で除去した。塩基性の水層を水で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出してあらゆる中性の不純物を除去した。その後、塩基性の水層を１．０Ｎ  ＨＣｌで中和した。その後、その酸を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により黄色の固体を得て、これをアセトニトリル及び水に溶解した。その混合物を凍結した後、高真空下で凍結乾燥して淡黄色の固体として１−（ビフェニル−２−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２１）（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．４８（ｍ，９Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値３７０．４、実測値３７１．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１４２】
（２３）の調製：
７−ブロモ−４−オキソ−１−（２−フェノキシベンジル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２３）
【化２９】
2016504376.tif 000035
【０１４３】
工程１
エチル７−ブロモ−４−オキソ−１−（２−フェノキシベンジル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２２）
【化３０】
2016504376.tif 000036
２０ｍＬ容のバイアル中のエチル７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−フェノキシベンゼン（１２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（９２．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物から窒素ラインを除き、淡褐色の懸濁液を室温で２日間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は所望の質量の存在を示した。その後、およそ１０ｍＬの水を添加し、得られた濁った溶液をおよそ１００ｍＬの水にスパチュラで振盪しながら注いだ。得られた白色の固体を酢酸エチル中に抽出（５０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により褐色の油としてエチル７−ブロモ−４−オキソ−１−（２−フェノキシベンジル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２２）（２３２ｍｇ、収率９６％）を得た。
Ｃ２４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４７９．３２、実測値４８１．１［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１４４】
工程２
７−ブロモ−４−オキソ−１−（２−フェノキシベンジル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２３）
【化３１】
2016504376.tif 000037
メタノール（２０ｍＬ）中のエチル７−ブロモ−４−オキソ−１−（２−フェノキシベンジル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２２）（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の淡褐色の溶液に固体の水酸化リチウム一水和物（４３８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた淡褐色の溶液を室温で１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、それを水で希釈し、そのメタノールを真空下で除去した。得られた褐色のペーストは１．０Ｎ  ＮａＯＨ及び水に難溶であった。その後、中性の不純物を酢酸エチル中に抽出し、塩基性の水層を水（約１００ｍＬ）で希釈した。その後、塩基性の水溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過により回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、オフホワイト色の固体として４０ｍｇの７−ブロモ−４−オキソ−１−（２−フェノキシベンジル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２３）（収率１７％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．９（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．９６〜７．２（ｍ，６Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）。
Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４５１．２７、実測値４５３．１［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１４５】
【化３２】
2016504376.tif 000038
【０１４６】
（２７）の調製：
１−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２７）
【化３３】
2016504376.tif 000039
【０１４７】
工程１
ジエチル２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロネート（２４）
【化３４】
2016504376.tif 000040
ピリジン−３−アミン（９．４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（２１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容のねじ蓋付容器で合わせ、この混合物を８０℃で予熱した油浴におき、得られた淡褐色の溶液を１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は新たなスポットの存在を示した。その後、淡褐色の溶液を室温まで冷却し、その結果、一部固体を形成し始めた。その混合物を室温に２時間おいた。その固体は壊れにくかったが、濾過により大きな塊を回収してヘキサンで洗浄した。風乾後、白色の固体として２５．１８ｇのジエチル２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロネート（２４）（収率９５．３％）を単離した。
Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値２６４．２８、実測値２６５．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１４８】
工程２
エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２５）
【化３５】
2016504376.tif 000041
ジフェニルエーテル（１００ｍＬ）の熱く（２４８℃、マントル及び温度計を使用した）、無色の溶液にジフェニルエーテル（４ｍＬ、溶解するまで加熱した）中のジエチル  ２−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロネート（２４）（３ｇ、１１．４  ｍｍｏｌ）の淡褐色の溶液を２４８℃で１０分間に亘り滴加した。添加中、その反応混合物は褐色の溶液となり、その後、暗褐色の溶液となった。得られた褐色の反応混合物を１時間還流した（内部温度は２４５℃〜２４８℃であった）。その後、加熱を停止し、それをおよそ８０℃まで冷却した際、一部の固体は沈殿し始め、その後、マントルを取り外した。得られた懸濁液をおよそ３００ｍＬのヘキサンに注ぎ、褐色の固体を濾過により回収してヘキサンで洗浄した。この固体の１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳ分析は、およそ４：１の比率で２つの位置異性体の存在を示した。その後、その２つのピークをＨＰＬＣ法により分離し、褐色の固体として所望のエチル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２５）（１．２５ｇ、収率５０％）を単離した。
Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値２１８．２１、実測値２１９．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１４９】
工程３
エチル１−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２６）
【化３６】
2016504376.tif 000042
２０ｍＬ容のバイアル中のエチル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−（クロロメチル）フェニル）（４−クロロフェニル）スルファン（２５）（２９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物から窒素ラインを除き、淡褐色の懸濁液を室温で１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は所望の質量の存在を示した。その後、およそ１０ｍＬの水を添加し、有機化合物を酢酸エチル中に抽出（１００ｍＬで２回）した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により褐色のペーストの粗製物を得て、これをヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）の後ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、淡褐色の油としてエチル１−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２６）（２０８ｍｇ、収率４６％）を得た。
Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４５０．９４、実測値４５１．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１５０】
工程４
１−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２７）
【化３７】
2016504376.tif 000043
メタノール（２０ｍＬ）中のエチル１−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２６）（２０３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の淡褐色の溶液に固体の水酸化リチウム一水和物（１８９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた淡褐色の溶液を室温で１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、それを水で希釈し、メタノールを真空下で除去した。得られた淡褐色の固体は１．０Ｎ  ＮａＯＨ及び水に難溶であったが、ジメチルホルムアミド（およそ１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を水（およそ１００ｍＬ）で希釈した。その後、得られた塩基性の水溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過により回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、オフホワイト色の固体として１０２ｍｇの１−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２７）（収率５３．６％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、５．９（ｓ，２Ｈ）。
Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４２２．８８、実測値４２３．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１５１】
（２９）の調製：
１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２９）
【化３８】
2016504376.tif 000044
【０１５２】
工程１
エチル１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２８）
【化３９】
2016504376.tif 000045
２０ｍＬ容のバイアル中のエチル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２５）（２３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４’−クロロ−２−（クロロメチル）ビフェニル（２８１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を添加した。その反応混合物から窒素ラインを除き、淡褐色の懸濁液を室温で３日間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は所望の質量の存在を示した。その後、およそ１０ｍＬの水を添加すると、上記懸濁液は濁った溶液となり、その後、これをおよそ１００ｍＬの水にスパチュラで振盪しながら注いだ。その結果、大量のオフホワイト色の固体が形成されたが、それらは良好な固体ではなかった。その後、有機化合物を酢酸エチル中に抽出（１００ｍＬで２回）し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により淡褐色の固体の粗製物を得て、これをヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）の後、ジクロロメタン中５％→１０％メタノールで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、淡褐色の固体として所望のエチル１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２８）（２５７ｍｇ、収率５７％）を得た。
Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４１８．８７、実測値４２１．０［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１５３】
工程２
１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２９）
【化４０】
2016504376.tif 000046
メタノール（１５ｍＬ）中のエチル１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２８）（２５７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温で固体の水酸化リチウム一水和物（５１５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。それにより３０分以内に透明な溶液を得て、得られた暗褐色の溶液を１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、その混合物を水で希釈し、メタノールを真空下で除去した。塩基性の水層を水で希釈し、褐色の固体を、濾紙を使用して濾過して除いた。その後、濾過物を１．０Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿したオフホワイト色の固体を濾過により回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、オフホワイト色の固体として１６５ｍｇの１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２９）（収率６８．８％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．５（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）。
Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４２２．８８、実測値４２３．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１５４】
（３３）の調製：
【化４１】
2016504376.tif 000047
【０１５５】
１−オキソ−１−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３３）
【化４２】
2016504376.tif 000048
【０１５６】
工程１
３−フルオロピコリノイルクロリド（３０）
【化４３】
2016504376.tif 000049
３−フルオロピコリン酸（４．２３ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びチオニルクロリド（３５．７ｇ、２１．９ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５時間に亘って加熱して還流した際、その懸濁液は暗褐色の溶液になった。その後、加熱を停止し、その反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈した。その後、溶媒及び過剰量のチオニルクロリドを真空下で除去した。残渣をもう一度トルエンと共沸し（azeotrophed）、得られた褐色の残渣を高真空下で乾燥して褐色のペーストとして３−フルオロピコリノイルクロリド（３０）（４．７０ｇ、収率９８．２％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１５７】
工程２
（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロピコリノイル）アクリレート（３１）
【化４４】
2016504376.tif 000050
トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（ジメチルアミノ）アクリレート（５．１５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の淡黄色の溶液にトリエチルアミン（３．６４ｇ、５．０２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これにトルエン（５０ｍＬ、溶解するまで加熱したが、完全には溶解しなかった）中の３−フルオロピコリノイルクロリド（３０）（４．７９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の暗褐色の懸濁液を、漏斗を使用して一部添加した。その後、得られた暗褐色の溶液を８３℃まで加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。この期間中、上記溶液は暗褐色の溶液となり、ＴＬＣ分析は新たなスポットの存在を示した。その後、加熱を停止し、暗褐色の混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、褐色の溶液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により褐色の粗製混合物を得て、これをヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）の後ジクロロメタン中５％→２０％で溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して暗褐色のペーストとして（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロピコリノイル）アクリレート（３１）（１．３３ｇ、収率１５％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値２６６．２７、実測値２６７．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１５８】
工程３
エチル１−オキソ−１−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３２）
【化４５】
2016504376.tif 000051
２０ｍＬ容のバイアル中のＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）（８ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロピコリノイル）アクリレート（３１）（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温でリン酸三カリウムの固体粉末（３９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メタンアミン（２０８ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色の懸濁液を７４℃まで加熱し、１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、その懸濁液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）にゆっくりと注いだが、固体は沈殿しなかった。その後、有機化合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により褐色の粗製油を得て、これをヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）の後、ジクロロメタン中５％→１０％メタノールで溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して淡褐色の固体としてエチル４−オキソ−１−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３２）（１２６ｍｇ、収率３７％）を得た。
Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４５２．４３、実測値４５３．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１５９】
工程４
１−オキソ−１−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３３）
【化４６】
2016504376.tif 000052
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル４−オキソ−１−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３２）（１１４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の淡褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温で固体の水酸化リチウム一水和物（２１１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色の溶液を１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、その反応混合物を水で希釈し、メタノールを真空下で除去した。その塩基性の水溶液は、一部固体を含有し、この固体は５ｍＬのジメチルホルムアミドの添加により溶解し、その後、それを１．０Ｎ  ＨＣｌで中和した。その後、有機化合物を酢酸エチル中に抽出（５０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により粗製油（一部ジメチルホルムアミドを含有する場合がある）を得て、これをアセトニトリル及び水で希釈した。その後、それを凍結し、３日間に亘って凍結乾燥して淡褐色の固体として４−オキソ−１−（（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３３）（５９ｍｇ、収率５５％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．８（ｍ，５Ｈ）、７．３〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４２４．３７、実測値４２５．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１６０】
（３８）の調製：
【化４７】
2016504376.tif 000053
【０１６１】
１−オキソ−１−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３８）
【化４８】
2016504376.tif 000054
【０１６２】
工程１
３−クロロピコリノイルクロリド（３４）
【化４９】
2016504376.tif 000055
トルエン（６ｍＬ）中の３−クロロピコリン酸（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で過剰量のチオニルクロリド（９．５２ｇ、５．８４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１２０℃（油浴温度）まで加熱し、２０時間撹拌した。その後、溶媒及び過剰量のチオニルクロリドを真空下で除去し、残渣をもう一度トルエンに溶解し、再度溶媒を除去した。得られた残渣を高真空下で乾燥し、次の工程で使用した。
【０１６３】
工程２
（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−クロロピコリノイル）アクリレート（３５）
【化５０】
2016504376.tif 000056
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（ジメチルアミノ）アクリレート（１．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の淡黄色の溶液にトリエチルアミン（１．２１ｇ、１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これにトルエン（５ｍＬ、溶解するまで加熱した）中の３−クロロピコリノイルクロリド（３４）（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その後、得られた暗褐色の溶液を８３℃まで加熱し、この温度で１２時間撹拌した。この期間中、上記溶液は暗褐色の溶液となった。その後、加熱を停止し、暗褐色の混合物を濾過して除き、固体を酢酸エチルで洗浄した。褐色の酢酸エチル溶液を水で洗浄し、これを１．０Ｎ  ＨＣｌを希釈した。酸性の水層をもう一度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮によりわずか１．６ｇの褐色の粗混合物を得た。その後、酸性の水層をジクロロメタンで抽出（１００ｍＬで２回）した後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、その後もう一度ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により、更に１．２ｇの暗褐色の油を得て、これを第１の褐色の残渣と合わせ、その混合物をヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）の後ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムを使用して精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して、暗褐色の油として（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−クロロピコリノイル）アクリレート（３５）（１．１６ｇ、収率４１％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値２８２．７２、実測値２８３．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１６４】
工程３
エチル１−（２−ブロモベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３６）
【化５１】
2016504376.tif 000057
ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）（５０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル２−（３−クロロピコリノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（３５）（８５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温で固体粉末のリン酸三カリウム（１．４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、（２−ブロモフェニル）メタンアミン（６１５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色の懸濁液を７４℃まで加熱し、１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、それを室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に徐々に注いだ。その後、有機化合物をジクロロメタン中に抽出（２００ｍＬで２回）した。合わせた抽出物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により褐色の粗製油を得て、これをヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）の後ジクロロメタン中５％→１０％で溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムを使用して精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して淡褐色の固体としてエチル１−（２−ブロモベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３６）（５７４ｍｇ、収率４６．８％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値３８７．２３、実測値３８９．１［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１６５】
工程４
エチル１−オキソ−１−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリデン−３−カルボン酸（３７）
【化５２】
2016504376.tif 000058
２０ｍＬ容のバイアル中のエチル１−（２−ブロモベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５７．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で予め脱気したトルエン（４．５ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１００℃まで加熱し、１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、黒色の反応混合物を室温まで冷却し、水及びブライン溶液の混合物に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル中に抽出（１００ｍＬで２回）した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により褐色の粗製油を得て、これをヘキサン中酢酸エチル（０％→１００％）及びジクロロメタン中１０％→２０％メタノールで溶離するＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して褐色の固体としてエチル４−オキソ−１−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３７）（１２ｍｇ、収率７．６％）を得た。
Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４５２．４３、実測値４５３．２［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０１６６】
工程５
１−オキソ−１−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３８）
【化５３】
2016504376.tif 000059
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のエチル４−オキソ−１−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３７）（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で固体の水酸化リチウム一水和物（５１．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。それにより３０分以内に透明な溶液を得て、この淡黄色の溶液を１５時間撹拌した際、ＬＣＭＳ分析は開始材料がないことを示した。その後、その混合物を水で希釈し、メタノールを真空下で除去した。塩基性の水層を水で希釈した後、１．０Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた酸を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により褐色の残渣を得て、これをアセトニトリル及び水に溶解した。それを凍結した後、高真空下で凍結乾燥して淡黄色の固体として４−オキソ−１−（（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（３８）（４．４ｍｇ、収率４２．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４２４．３７、実測値４２５．１［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月11日(2014.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016504376.tif 000065
（式中、
Ｘ５１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ５２−Ｒ５４は、Ｎ又はＣ−Ｒ５７であり、
Ｘ５３は、ＮＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ５０は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ５１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ５２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は、
Ｒ５１とＲ５２とは共に３員〜７員の炭素環又は複素環を形成するように結合されていてもよく、
Ｒ５３は−Ｒ５６、又は−Ｘ５３−Ｒ５６であり、
Ｒ５５は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ５６は、−（５〜２０の炭素原子を含有し、任意に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環を含有する、任意に置換された炭化水素基）であり、
Ｒ５７は−Ｈ、−Ｈａｌ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり、
Ｒ５９は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５８、−ＯＲ５８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５８Ｒ５９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５８Ｒ５９、及び−ＮＲ５８−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
前記アルキル基、アリール基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基は任意に１つ又は複数の置換基Ｒで置換されていてもよい）
であって、
前記プロドラッグは、ＣＯＯＨがＣ（Ｏ）ＯＲに置換されている化合物である（式中、ＲはＨ、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）ｎ（ｎ＝１〜３０）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＣ５〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される）、化合物
（但し、以下の化合物
【化２】
2016504376.tif 000066
及び４−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ−１−イル）フェニル］メチル｝−１，４-ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートを除く）。
【請求項２】
Ｒ５３が−Ｒ５６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５３が−Ｘ５３−Ｒ５６であり、Ｘ５３がＮ（Ｒ５５）ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５１及びＲ５２が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５０が−Ｈ、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５６が、下記：
【化３】
2016504376.tif 000067
（式中、
Ｘが不在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯであり、
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＯ又はＳであり、
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物（但し、以下の化合物：
【化４】
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を除く）と、任意に、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｖ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を更に含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
ウイルス性疾患の治療、改善又は予防のために使用されるものであり、
請求項１において除かれる前記化合物が除かれない、化合物。
【請求項１０】
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、該方法が、それを必要とする患者に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｖ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含み、
請求項１において除かれる前記化合物が除かれない、
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１１】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項９に記載の化合物又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
一般式（Ｖ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を、一般式（Ｖ）を有する化合物と同時に、それと順次に又はそれとは別々に投与する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物又方法。
【請求項１３】
前記一般式（Ｖ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて約４０μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【国際調査報告】
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