(57)【要約】式（Ｉ）で表されるテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン誘導体、薬理学的に許容されるその塩、およびそのような化合物を含有する組成物が記載されている。これらの化合物を投与することによる過剰増殖性障害を処置するための方法もまた記載されている。テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物を作製するための１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体もまた記載されている。
2016513726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016513726.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｏ−Ｒ4であり、
Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｒ5であり、
各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ4）2、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒaは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒbは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4、またはＡｒであり、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣＯ−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、２、３、または４であり、
ｙは、０、１、２、３、または４であり、
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６である、
ことを特徴とする化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4またはＡｒであることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、および−Ｏ−Ｒ4から独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されたＡｒであることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、および−Ｏ−Ｒ4から独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されたアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、および−Ｏ−Ｒ4から独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されたヘテロアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ｘは、１または２であり、各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−ＯＲ4であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ｙは、１または２であり、各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、または−ＯＲ4であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の構造：
【化２】
2016513726.tif 000034
を有する請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ1aおよびＲ1bのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ2は、アセトアミドエチルまたはＡｒであり、ここで、Ａｒは、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、フェニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−Ｏ−Ｒ4、−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ3a、Ｒ3b、およびＲ3cのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ4）2であり、
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、
ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、
Ｒ1aおよびＲ1bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ2は、アセトアミドエチル、４−ピリミジニル、４−チアゾリル、３−ピリジニル、または水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ3a、Ｒ3b、およびＲ3cのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、メチル、またはメトキシであり、
ｙは、１または２である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物であって、Ｒ3cは、Ｈであることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項８に記載の化合物またはその塩であって、
各Ｒ1は、独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ2は、フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ピリミジニル、４−チアゾリルまたは３−ピリジニルであり、
Ｒ3aは、ヒドロキシまたはメトキシであり、
Ｒ3bは、メトキシ、メチル、またはジメチルアミノであり、
Ｒ3cは、水素である、
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１２】
乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、腎腫瘍、膵腫瘍、膠芽腫、胃腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、子宮頸部腫、および黒色腫から選択される腫瘍の少なくとも１つの細胞株に対して、１．０μＭ以下のＩＣ50を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記細胞株は、ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＰＣ３、ＨＣＴ１１６、ＯＶＣＡＲ−３、Ｃａｋｉ−１、ＰＡＮＣ−１、Ｕ２５１、ＭＫＮ−４５、Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、ＨｅＬａ、およびＳＫ−ＭＥＬ−２８から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、腎腫瘍、膵腫瘍、膠芽腫、胃腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、子宮頸部腫、および黒色腫から選択される腫瘍の少なくとも１つの細胞株に対して、０．１μＭ以下のＩＣ50を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記細胞株は、ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＰＣ３、ＨＣＴ１１６、ＯＶＣＡＲ−３、Ｃａｋｉ−１、ＰＡＮＣ−１、Ｕ２５１、ＭＫＮ−４５、Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、ＨｅＬａ、およびＳＫ−ＭＥＬ−２８から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アセトアミドフェヒル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カル
ボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンからなる群から選択されることを特徴とする化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物は、細胞特異的な標的化部分と共有結合していることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
過剰増殖性障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記過剰増殖性障害は、腫瘍を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記腫瘍は、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、腎腫瘍、膵腫瘍、膠芽腫、胃腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、子宮頸部腫、および黒色腫から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物を作製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物：
【化３】
2016513726.tif 000035
（式中、
各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｏ−Ｒ4であり、
Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｒ5であり、
各Ｒaは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒbは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4、またはＡｒであり、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣＯ−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されており、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｘは、０、１、２、３、または４であり、
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６である）を、
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化４】
2016513726.tif 000036
（式中、
各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ4）2、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
ｙは、０、１、２、３、または４である）と接触させるステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4またはＡｒであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、参照によりその全体が組み込まれている、２０１３年３月１５日に出願した米国特許出願第６１／７８８，７４０号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物および薬理学的に許容されるその塩、そのような化合物を含有する組成物、ならびにテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物を投与することによってがんを含む過剰増殖性障害を処置するための治療方法に関する。本発明はまた、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物を作製する方法、およびテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の作製において有用な１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
化学療法薬は、細胞分裂過程の様々な段階を妨害することによって腫瘍細胞を殺滅する。アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、シスプラチン）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、５−ＦＵ、ゲムシタビン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、マイトマイシン）、および植物由来物質（例えば、パクリタキセル、ビンクリスチン、エトポシド）を含む、いくつかのクラスの化学療法薬が存在する。化学療法はまた、白血病、他の血液がん、および手術不能または転移性の固形がんの一次処置として使用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４３，１４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献３】Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６
【非特許文献４】Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２
【非特許文献５】Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔａｌｏｇ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９６，ｐｐ．Ｔ１５５−Ｔ２０１
【非特許文献６】Ｓｋｅｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，８２：１１０７−１１１２（１９９０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現行の化学療法剤には、限られた効果、衰弱性の有害な副作用、および多剤耐性の発現を含むいくつかの問題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、腫瘍、例えば、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、腎腫瘍、膵腫瘍、膠芽腫、胃腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、子宮頸部腫、および黒色腫を含む過剰増殖性障害の処置に有用である。
【０００７】
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１】
2016513726.tif 000003
【０００９】
各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｏ−Ｒ4であってよい。Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｒ5であってよい。各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ4）2、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００１０】
各Ｒaは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。各Ｒbは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００１１】
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4、またはＡｒであってよい。
【００１２】
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣＯ−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００１３】
ｎは、０、１、２、または３であってよい。ｘは、０、１、２、３、または４であってよい。ｙは、０、１、２、３、または４であってよい。ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であってよい。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4またはＡｒであってよい。Ｒ2は、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、および−Ｏ−Ｒ4から独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されたＡｒであってよい。Ｒ2は、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、および−Ｏ−Ｒ4から独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されたアリールであってよい。Ｒ2は、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、および−Ｏ−Ｒ4から独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されたヘテロアリールであってよい。
【００１６】
一部の実施形態では、ｘは、１または２であってよく、各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−ＯＲ4であってよく、ｙは、１または２であってよく、各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、または−ＯＲ4である。
【００１７】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造：
【００１８】
【化２】
2016513726.tif 000004
【００１９】
を有する。
【００２０】
Ｒ1aおよびＲ1bのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであってよい。
【００２１】
Ｒ2は、アセトアミドエチルまたはＡｒであってよく、ここで、Ａｒは、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、フェニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−Ｏ−Ｒ4、−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されていてもよい。Ｒ3a、Ｒ3b、およびＲ3cのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ4）2であってよい。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ1aおよびＲ1bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルコキシであってよく、Ｒ2は、アセトアミドエチル、４−ピリミジニル、４−チアゾリル、３−ピリジニル、または水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ3、メチル、もしくはメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであってよく、Ｒ3a、Ｒ3b、およびＲ3cのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、メチル、またはメトキシであってよく、ｙは、１または２であってよい。
【００２３】
Ｒ3cは、Ｈであってよい。各Ｒ1は、独立して、水素またはハロゲンであってよく、Ｒ2は、フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ピリミジニル、４−チアゾリル、または３−ピリジニルであってよく、Ｒ3aは、ヒドロキシまたはメトキシであってよく、Ｒ3bは、メトキシ、メチル、またはジメチルアミノであってよく、Ｒ3cは、水素であってよい。
【００２４】
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。
【００２５】
一部の実施形態では、化合物は、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、腎腫瘍、膵腫瘍、膠芽腫、胃腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、子宮頸部、および黒色腫から選択される腫瘍の少なくとも１つの細胞株に対して、１．０μＭ以下または０．１μＭ以下のＩＣ50を有する。細胞株は、ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＰＣ３、ＨＣＴ１１６、ＯＶＣＡＲ−３、Ｃａｋｉ−１、ＰＡＮＣ−１、Ｕ２５１、ＭＫＮ−４５、Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、ＨｅＬａ、およびＳＫ−ＭＥＬ−２８から選択することができる。
【００２６】
別の態様では、
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−フルオロフェニル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−メトキシルフェニル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カル
ボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細胞特異的な標的化部分（ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）と共有結合していてもよく、または薬学的に許容されるその塩であってもよい。
【００２８】
別の態様では、過剰増殖性障害を処置するための方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【００２９】
一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、腫瘍を含むことができる。腫瘍は、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、腎腫瘍、膵腫瘍、膠芽腫、胃腫瘍、肺腫瘍、肝腫瘍、子宮頸部、および黒色腫から選択することができる。
【００３０】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物を作製する方法は、式（ＩＶ）の化合物：
【００３１】
【化３】
2016513726.tif 000005
【００３２】
を、下記に定義された式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させるステップを含む。
【００３３】
式（ＩＶ）の化合物中、各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｏ−Ｒ4であってよい。Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｒ5であってよい。
【００３４】
各Ｒaは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。各Ｒbは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００３５】
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4、またはＡｒであってよい。
【００３６】
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣＯ−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００３７】
ｎは、０、１、２、または３であってよい。ｘは、０、１、２、３、または４であってよい。ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であってよい。
【００３８】
（Ｒ1）xおよびＲ2は、本明細書に記載された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の実施形態を提供するのに必要な基に相当し得る。
【００３９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【００４０】
【化４】
2016513726.tif 000006
【００４１】
と接触させることができる。
【００４２】
各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ4）2、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。ｙは、０、１、２、３、または４であってよい。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4またはＡｒであってよい。
【００４４】
Ｒ3は、本明細書に記載された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の実施形態を提供するのに必要な基に相当し得る。
【００４５】
他の特徴、目的、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳腺癌細胞を皮下注射したヌードマウスにおける化合物１による腫瘍成長の阻害を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明の実施形態について下記で詳細に論述する。実施形態を説明する際には、明確にするために具体的な専門用語が用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択された具体的な専門用語に限定されることを意図していない。具体的な例示的実施形態について論述するが、これは例示目的で為されるにすぎないことを理解されたい。本発明の趣旨および範囲から離れることなく他の構成要素および構成を使用できることが、関連する技術分野の当業者には認識されよう。本明細書に引用された参考文献はすべて、それぞれが個々に組み込まれている場合と同様に参照により組み込まれる。
【００４８】
定義
「テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン」、「５−テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物」、および「テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン誘導体」という用語は、下記に定義された式（Ｉ）の化合物を意味するのに互換的に使用される。本出願において使用される科学技術用語はすべて、別段の規定がない限り、当技術分野で通常使用される意味を有する。本明細書で使用するとき、以下の語句は、規定された意味を有する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせた場合、化合物が、マスト細胞およびマクロファージの抗菌活性を増強する能力などの生物学的活性を保持することを可能にする、任意の固体または液体の物質を意味する。例としては、標準の医薬担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、油／水エマルションなどのエマルション、および様々なタイプの湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。そのような担体を含む組成物は、周知の慣用の方法によって製剤化される（例えば、非特許文献１参照）。
【００５０】
「コンジュゲート」という用語は、２つ以上の分子間の複合体として形成された化合物を意味する。より具体的には、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン誘導体を、細胞特異的な標的化部分と結合、例えば、共有結合させて、目的の細胞に薬剤を効率的かつ特異的に送達するためのコンジュゲート化合物を形成することができる。
【００５１】
「標的化部分」という句は、所望の活性のための特異的部位に式（Ｉ）の化合物を送達する働きをする分子を意味する。標的化部分としては、例えば、特定の細胞表面上の分子に特異的に結合する分子が挙げられる。そのような標的化部分としては、抗細胞表面抗原抗体が挙げられる。インターロイキンおよび顆粒球／マクロファージ刺激因子（ＧＭＣＳＦ）などの因子を含むサイトカインもまた、特異的な標的化部分であり、高レベルのそれらの受容体を発現する特定の細胞と結合することが知られている。
【００５２】
「プロドラッグ部分」という用語は、例えば薬物の細胞への進入または化合物の投与を容易にすることによって、化合物の使用を容易にする置換基である。プロドラッグ部分は、インビボで、例えば切断酵素によって、化合物から切断され得る。プロドラッグ部分の例としては、リン酸基、ペプチドリンカー、および糖が挙げられ、これらの部分は、インビボで加水分解され得る。
【００５３】
「過剰増殖性障害」という用語は、細胞の異常なまたは病的な増殖を特徴とする障害、例えば、腫瘍、がん、新生物組織、ならびに他の前悪性および非新生物性または非悪性の過剰増殖性障害を指す。
【００５４】
本明細書に開示された化合物によって処置することができる腫瘍、がん、および新生物組織の例としては、悪性障害、例えば、乳がん；骨肉腫；血管肉腫；線維肉腫および他の肉腫；白血病；リンパ腫；副鼻腔腫瘍（ｓｉｎｕｓ  ｔｕｍｏｒ）；卵巣、尿道、膀胱、前立腺および他の泌尿生殖器のがん；結腸、食道および胃のがんおよび他の消化管がん；肺がん；骨髄腫；膵がん；肝がん；腎がん；内分泌がん；皮膚がん；ならびに神経膠腫および神経芽細胞腫を含む、脳または中枢および末梢神経（ＣＮＳ）系の悪性または良性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、がんである。一部の実施形態では、過剰増殖性障害は、腫瘍である。
【００５５】
前悪性および非新生物性または非悪性の過剰増殖性障害の例としては、骨髄異形成障害；子宮頸部上皮内癌；家族性腸ポリポーシス、例えば、ガードナー症候群；口腔白板症；組織球症；ケロイド；血管腫；過剰増殖性動脈狭窄、炎症性関節炎；関節炎を含む過角化症および丘疹落屑性皮疹が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスにより誘発される過剰増殖性疾患、例えば、いぼおよびＥＢＶにより誘発される疾患（すなわち、伝染性単核球症）、瘢痕形成などもまた含まれる。本明細書に開示された処置方法は、本明細書で定義された過剰増殖性障害を保有することが既知であるかもしくは疑われる、または発症するリスクのある任意の対象に用いることができる。
【００５６】
本明細書で使用するとき、過剰増殖性障害の「処置」は、過剰増殖性細胞の本体もしくは集団の成長もしくはサイズの増加または腫瘍もしくはがんの成長を殺滅する、阻害する、または遅延させる方法、過剰増殖性細胞数を低減させる方法、または他の解剖学的部位への広がりを予防する方法、ならびに過剰増殖性成長のサイズまたは過剰増殖性細胞の数を低減させる方法を指す。本明細書で使用するとき、「処置」は、過剰増殖性成長の治癒または完全な消滅を示唆することを必ずしも意図していない。本明細書で使用するとき、処置有効量は、過剰増殖性細胞の殺滅、その成長速度の遅延、過剰増殖性細胞の本体のサイズの減少、および／または過剰増殖性細胞の数の低減をもたらすのに有効な量である。増強剤は、第１の化合物の活性を高めるのに十分な量で含まれ、２つの（またはより多くの）化合物が合わさると、（例えば、相乗的相互作用、複合毒性の低減などに起因して）単独で与えられた個々の化合物よりも大きい治療効果を有するようにする。
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノンは、式（Ｉ）の構造：
【００５７】
【化５】
2016513726.tif 000007
【００５８】
を有することができる。
【００５９】
各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｏ−Ｒ4であってよい。Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｒ5であってよい。各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ4）2、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００６０】
各Ｒaは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。各Ｒbは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００６１】
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4、またはＡｒであってよい。
【００６２】
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣＯ−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている。
【００６３】
ｎは、０、１、２、または３であってよい。ｘは、０、１、２、３、または４であってよい。ｙは、０、１、２、３、または４であってよい。ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であってよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００６５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００６６】
単独でまたはより大きな部分の一部として（すなわち、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」）使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子）を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）（ｎ−プロピル（nＰｒまたはｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（iＰｒまたはｉ−Ｐｒ））を含む、ブチル（Ｂｕ）（ｎ−ブチル（nＢｕまたはｎ−Ｂｕ）、イソブチル（iＢｕまたはｉ−Ｂｕ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（tＢｕまたはｔ−Ｂｕ）を含む）、ペンチル（Ｐｅ）（ｎ−ペンチルを含む）などが挙げられる。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１から６個の置換基で場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキルは、１から６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。
【００６７】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義されている。アルコキシ基の例としては、例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−Ｐｒなどが挙げられる。
【００６８】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合および２から１０個の炭素原子（すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子）を含有する直鎖および分岐鎖の両方、ならびに環状の非芳香族アルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。本明細書で使用するとき、アルケニル基はまた、炭素原子の総数を超えない限り、混合型の環状および直鎖状アルキル基、例えば、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニルエチル、シクロヘキセニルメチルなどを含む。炭素の総数が許容する（すなわち、炭素数４を超える）場合、アルケニル基は、共役または非共役のいずれでもよい複数の二重結合を有することができるが、芳香族構造を含まない。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、イソプレニル、ジメチルアリル、ゲラニルなどが挙げられる。アルケニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１から６個の置換基で場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合および２から６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。
【００６９】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合および２から１０個の炭素原子（すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子）を含有する直鎖および分岐鎖基を含む。炭素原子の総数が許容する（すなわち、炭素数４を超える）場合、アルキニル基は、共役または非共役のいずれでもよい複数の三重結合を有することができるが、芳香族構造を含まない。アルキニル基は、２種以上の多重結合を含むことができ、すなわち、アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合に加えて１または複数の二重結合を含むことができる。アルケニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニルなどが挙げられる。アルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１から６個の置換基で場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合および２から６個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方を含む。
【００７０】
「シクロアルキル」という用語は、３から１４個の環炭素および場合により１または複数の二重結合を有する、単環式、二環式、または三環式の非芳香族炭素環式環系を含む。環系は、縮合、架橋もしくはスピロ環系、またはこれらの組合せであってよい。シクロアルキル基の例としては、飽和単環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど；不飽和単環式基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。シクロアルキル基の例としてはまた、飽和二環式基、例えば、デカヒドロナフタレン、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクチルなど；不飽和二環式基、例えば、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニルなどが挙げられる。シクロアルキル基の例としてはまた、飽和三環式基、例えば、テトラデカヒドロアントラセン、テトラデカヒドロフェナントレン、ドデカヒドロ−ｓ−インダセンなどおよび不飽和三環式基が挙げられる。「シクロアルキル」という用語の範囲内にはまた、スピロ環系、例えば、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［５．５］ウンデシル、スピロ［４．６］ウンデシルなどが含まれる。「シクロアルキル」という用語の範囲内にはまた、テトラヒドロナフチルまたはインダニル基におけるように、非芳香族炭素環式環が１または複数の芳香族または非芳香族環と縮合している基が含まれ、ここで、結合基または結合点は非芳香族炭素環式環上にある。シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される１から６個の置換基で場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、シクロアルキルは、５から６個の環炭素および場合により１または複数の二重結合を有する炭素環式環系を含む。
【００７１】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式」という用語は、別段の指示がない限り、５から１４員、好ましくは５から１０員を有する、単環式、二環式、または三環式の非芳香族環系を含み、ここで、１または複数の、好ましくは１から４個の環炭素は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳでそれぞれ置き換えられている。ヘテロ環式基の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベリゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」という用語の範囲内にはまた、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルにおけるように、ヘテロ原子を含有する非芳香族環が１または複数の芳香族または非芳香族環と縮合している基が含まれ、ここで、結合基または結合点はヘテロ原子を含有する非芳香族環上にある。飽和または部分不飽和のいずれでもよい「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式」という用語はまた、場合により置換されている環を指す。
【００７２】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、５から１４員を有する、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルを指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。「アリール」はまた、芳香族環が１または複数の環と縮合している縮合多環式芳香族環系を含む。例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルが挙げられる。本明細書で使用する「アリール」という用語の範囲内にはまた、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルにおけるように、芳香族環が１または複数の非芳香族環と縮合している基が含まれ、ここで、結合基または結合点は芳香族環上にある。一部の実施形態では、アリールは、置換フェニルおよび非置換フェニルを含む。
【００７３】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５から１４員、好ましくは５から１０員を有するヘテロ芳香族環基を指し、ここで、１または複数の、好ましくは１から４個の環炭素は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳでそれぞれ置き換えられている。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語の範囲内にはまた、ヘテロ芳香族環が１または複数の芳香族または非芳香族環と縮合している基が含まれ、ここで、結合基または結合点はヘテロ芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得る。
【００７４】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、非置換（−ＮＨ2）を指す。「アルキルアミン」という用語は、一置換（−ＮＲＨ）または二置換（−ＮＲ2）アミンを指し、ここで、少なくとも１個のＲ基は、上記に定義されたアルキル置換基である。アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基の例としては、それぞれメチルアミノ（−ＮＨＣＨ3）およびジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）2）が挙げられる。
【００７５】
化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容される塩としては、無機もしくは有機酸、アルカリ金属、またはアンモニウムの薬学的に許容される塩；例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、硝酸、もしくは炭酸などの無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸との塩；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、チロシン、もしくはプロリンなどのアミノ酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、もしくはトルエンスルホン酸などのスルホン酸との塩；アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、もしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウムもしくはカルシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容される有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどとの塩が挙げられる。
【００７６】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、腫瘍などの障害を処置するための強力な治療用分子となり得る。
【００７７】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、顕著な抗腫瘍活性および非常に低い毒性を有し得る。テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン誘導体、調製方法、およびそのような化合物の抗腫瘍活性が本明細書に開示されている。
【００７８】
より詳細には、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物、および対象（例えば、ヒト患者または他の動物対象）における過剰増殖性の障害、疾患、または状態の処置におけるそれらの使用が記載されている。処置のための方法は、対象に有効量のテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物を投与するステップを含むことができる。そのような処置は、例えば、過剰増殖性状態の症状を予防、改善、および／もしくは阻害することができ、ならびに／または例えば悪性新生物などの腫瘍における、細胞の増殖もしくは成長を予防もしくは阻害することができる。処置戦略は、腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）を少なくとも測定可能な程度に減少させ、過剰増殖性状態に罹患している患者の生存率を向上させる。処置に感受性のある疾患、障害、および状態としては、新生物、より具体的には、様々な起源の腫瘍（肺、結腸、胃、平滑筋、食道、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がんなど）がある。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、腫瘍を含む広範な過剰増殖性疾患に対して非常に活性であり得、抗腫瘍剤として使用され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、卵巣の腫瘍、前立腺の腫瘍、乳房腫瘍、腎腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、および黒色腫に対して活性であり得る。非常に活性とは、化合物が、特定の腫瘍の少なくとも１つの細胞株に対して、５．０μＭ以下、２．０μＭ以下、１．０μＭ以下、０．５μＭ以下、０．２μＭ以下、または０．１μＭ以下のＩＣ50を有し得ることを意味する。
【００８０】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の一部の実施形態は、上記に列挙されているおよび／または下記の実施例において記載されている。
【００８１】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物
下記の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物を、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の調製において使用することができる。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造：
【００８２】
【化６】
2016513726.tif 000008
【００８３】
を有することができる。
【００８４】
各Ｒ3は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ4）2、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。ｙは、０、１、２、３、または４であってよい。
【００８５】
一部の場合、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造：
【００８６】
【化７】
2016513726.tif 000009
【００８７】
を有することができる。
【００８８】
式（ＩＩＩｂ）中、Ｒ3aは、−ＯＲ4または−Ｎ（Ｒ4）2であってよく、Ｒ3bは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＲ4、または−Ｎ（Ｒ4）2であってよく、各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ3bは、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3である。
【００８９】
当業者には明らかとなるように、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、本明細書に記載された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の実施形態を提供するために必要な基で適切に置換されていてもよい。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物の一部の例としては、５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、および５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００９０】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の合成
一般的に、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【００９１】
【化８】
2016513726.tif 000010
【００９２】
と連結することによって調製することができる。
【００９３】
各Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｏ−Ｒ4であってよい。Ｒ2は、−（ＣＲaＲb）z−Ｒ5であってよい。
【００９４】
各Ｒaは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。各Ｒbは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００９５】
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであってよい。Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ−Ｒ4、またはＡｒであってよい。
【００９６】
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであってよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、水素、ハロゲン、−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ4）2、ニトロ、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣＯ−Ｒ4、−Ｏ−Ｒ4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される１から５個の置換基で場合により置換されている。
【００９７】
ｎは、０、１、２、または３であってよい。ｘは、０、１、２、３、または４であってよい。ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であってよい。
【００９８】
当業者には明らかとなるように、式（ＩＶ）の化合物は、本明細書に記載された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の実施形態を提供するために必要な基で適切に置換されていてもよい。
【００９９】
一部の場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の異なる化合物から、例えば、置換基を付加、除去、または変更することによって調製することができる。１つの例では、メトキシで置換された式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシで置換された式（Ｉ）の化合物：
【０１００】
【化９】
2016513726.tif 000011
【０１０１】
に変換することができる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の異なる化合物への他の好適な変換は、当業者には明らかとなる。
【０１０３】
医薬組成物および投与
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、非毒性の薬学的に許容されるビヒクル、例えば、担体、アジュバント、および／または賦形剤と組み合わせることができ、次いで、混合物を、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤の形態で経口または非経口投与して、ヒトまたは哺乳動物の様々な種類の腫瘍を予防または処置することができる。
【０１０４】
処置における使用に必要とされるテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の量は、選択される特定の塩に応じて、また投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には、担当の医師または臨床医の裁量による。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の有効投薬量および投与経路は、慣用のものである。テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の正確な量（有効用量）は、対象ごとに、例えば、対象の種、年齢、体重、および全身状態または臨床状態、処置される任意の障害の重症度または機序、使用される特定の薬剤またはビヒクル、投与の方法およびスケジュールなどに応じて異なる。治療有効用量は、当業者に公知の慣用の手順によって経験的に決定することができる（例えば、参照によりその全体が組み込まれている、非特許文献２参照）。例えば、有効用量は、最初に、細胞培養アッセイまたは好適な動物モデルのいずれかにおいて推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用され得る。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定することができる。治療用量はまた、同等の治療剤の投薬量との類似性によって選択することもできる。
【０１０６】
特定の投与方式および投薬計画は、担当臨床医によって、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、および処置が予防的なものかどうか）を考慮して選択される。処置は、数日から数カ月、またはさらには数年の期間にわたる化合物の１日１回または１日複数回の投薬を伴うことができる。
【０１０７】
しかしながら、一般的に、好適な用量は、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０から約７５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり３から約５０ｍｇ、６から９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、または１５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．５、５、１０、２５、５０、１００、２５０、または５００ｍｇであり得る。
【０１０８】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、好都合には、単位剤形で投与することができ、例えば、単位剤形当たり５から１０００ｍｇ、１０から７５０ｍｇ、または５０から５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１０９】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、約０．５から約７５μＭ、約１から５０μＭ、または約２から約３０μＭのピーク血漿濃度を達成するように投与することができる。例示的な望ましい血漿濃度としては、少なくともまたは最大で０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００、または２００μＭが挙げられる。これは、例えば、場合により生理食塩水中の、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の０．０５から５％溶液を静脈内注射することによって達成することもでき、または約１〜１００ｍｇのテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物を含有するボーラスとして経口投与することもできる。望ましい血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時、例えば、少なくともまたは最大で０．００５、０．０１、０．１、２．５、５．０、または１０．０ｍｇ／ｋｇ／時をもたらす連続注入によって維持され得る。あるいは、そのようなレベルは、約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくともまたは最大で０．２５、０．５、１．０、５．０、１０．０、１５．０、または２５．０ｍｇ／ｋｇのテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物を含有する間欠注入によって得ることもできる。
【０１１０】
テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノンのコンジュゲートおよびテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノンの細胞への標的化
例示的実施形態では、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、処置が望まれている細胞、例えば、ヒトがん細胞に標的化することができる。化合物は、所望の細胞に特異的に結合することによってコンジュゲートした分子の投与を誘導する、標的化部分にコンジュゲートすることによって所望の細胞に標的化される。有用な標的化部分は、細胞抗原に特異的に結合するリガンドまたは細胞表面リガンド、例えば、Ｂ細胞抗原に対する抗体、ＣＤ１９（例えば、Ｂ４３）などである。
【０１１１】
コンジュゲートを形成するには、標的化部分を、テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物上の部位と共有結合させる。標的化部分は、ポリペプチドであってもよく、これをテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物と、ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨＯ、またはＣＯＯＨ基などを含む反応性部位で結合させる。特定の連結剤を使用して、化合物を接合することができる。連結剤は、標的化部分を結合させる反応性部位に応じて選択することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物に標的化部分を結合させるのに適切な連結剤および反応性部位を選択するための方法は公知であり、記載されている（例えば、それぞれ参照によりその全体が組み込まれている、非特許文献３、非特許文献４、および非特許文献５参照）。
【実施例】
【０１１３】
総論
化学物質はすべて試薬グレードであり、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）またはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）から購入した。溶媒は、使用前に常法により蒸留した。無水テトラヒドロフランは、使用前にナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留した。
【０１１４】
核磁気共鳴スペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を０ｐｐｍの内部標準として使用して、１２０−ＢＡＣＳオートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ  ＡＶＡＮＣＥ−ＩＩ分光計で記録し、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告し、ｓ、ｄ、ｔ、ｂ、およびｍという略語は、それぞれ一重線、二重線、三重線、広幅、および多重線を指す。ＬＣＭＳは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ２０１０またはＬＣＭＳ２０２０において実施した。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）において実施した。ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋ  Ｃｏ．から購入したシリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングされたプレートを使用して行った。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ、１５ｘ１９０ｍｍ）をＵＶ  ２５４ｎｍ検出器とともに使用して実施した。
【０１１５】
（実施例Ｉ）キナゾリン−４−カルボン酸誘導体の合成
Ｉ−１．「２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム１に概説した通りに４−フルオロベンゾイルクロリドおよびアニリンから調製した：
【０１１６】
【化１０】
2016513726.tif 000012
【０１１７】
１．「４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド」の合成
５０００ｍＬの４ッ口丸底フラスコ中に、アニリン（９３ｇ、１．０ｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（２０２ｇ、２．０ｍｏｌ、２．０当量）およびジクロロメタン（２，０００ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら４−フルオロベンゾイルクロリド（１７４ｇ、１．１ｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下に濃縮した。固体を濾別した。濾過ケーキをジクロロメタン１×２００ｍＬおよび水３×５００ｍＬで洗浄した。これにより４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド２００ｇ（９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１１８】
２．「エチル２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成（ステップ２および３）。
【０１１９】
５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２００ｍＬ）を入れた。混合物を還流状態で３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発乾固して、（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズイミドイルクロリドを白色固体として得た。固体をクロロベンゼン中に溶解し、ＳｎＣｌ4（３９．０ｍｍｏｌ）およびエチルシアノホルメート（３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１時間加熱し、濃縮して、黒色油状物を得た。黒色油状物を水中に加え、２０％のＮａＯＨでアルカリ性にし、ジクロロメタン２×３００ｍＬで抽出した。有機層をブライン１×１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（８．１ｇ、１１．７％、２ステップ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２０】
３．「２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成（ステップ４）
５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、エチル２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（１５ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキソラン（１５０ｍＬ）、オレイン酸リチウム（２．４ｇ、１００．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）および水（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２６℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調節した。固体を濾取し、水で洗浄した。これにより２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸１０ｇ（７４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.41 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.56-8.61 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２１】
Ｉ−２．「２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム２に概説した通りに４−メチル安息香酸およびアニリンから調製した。
【０１２２】
【化１１】
2016513726.tif 000013
【０１２３】
１．「４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、４−メチル安息香酸（２０ｇ、１４６．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（６０ｇ）中溶液を入れた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。これに続いて、０℃で撹拌しながらトリエチルアミン（２９．７ｇ、２９３．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下添加した。これに０℃で撹拌しながらアニリン（１３．６ｇ、１４６．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌しながら反応させた。得られた混合物を塩化水素（５％）３×１００ｍＬおよびＮａＯＨ（５％）２×１００ｍＬで洗浄した。混合物を水３×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド１９．３７ｇ（６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２４】
２．「エチル２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（６ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液およびＰＣｌ5（７．１３ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物をＰｈＣｌ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物に２−エトキシ−２−オキソアセトニトリル（３．３７ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＳｎＣｌ4（１２．５ｇ、１．７０当量）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中１２５℃で維持しながら、終夜撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水４×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりエチル２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート２．６４ｇ（３２％）を薄緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２５】
３．「２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
１５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、エチル２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（２．６４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、室温で撹拌しながら水酸化ナトリウム（１．８ｇ、４５．００ｍｍｏｌ、５．００当量、２０％）を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を水５０ｍＬで希釈した。塩化水素（５％）を用いてｐＨを３〜４に調節した。固体を濾取した。これにより２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸２．３０ｇ（９６％）を薄緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２６】
Ｉ−３．「２−フェニルキナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−フェニルキナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により黄色固体として得た（最終ステップでの収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１（［Ｍ＋Ｈ］+）
Ｉ−４．「２−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により薄緑色固体として得た（最終ステップでの収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２７】
Ｉ−５．「２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により白色固体として得た（最終ステップでの収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２８】
Ｉ−６．「２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム３に概説した通りに４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドおよび２−アミノベンズアミドから調製した。
【０１２９】
【化１２】
2016513726.tif 000014
【０１３０】
１．「２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−オール」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−アミノベンズアミド（１．３６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中溶液、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．４９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびスルホニリデンオキシダンナトリウム（１．６ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。得られた溶液を水１００ｍＬで希釈した。固体を濾取した。固体を水２×２０ｍＬおよび石油エーテル１×２０ｍＬで洗浄した。これにより２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−オール２．１ｇ（７９％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３１】
２．「４−（４−クロロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−オール（２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ3（２０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１４０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液２×２０ｍＬおよびブライン１×２０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより４−（４−クロロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．０ｇ（９３％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３２】
３．「メチル２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
１Ｌ圧力タンク反応器中に、４−（４−クロロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４４０ｍｇ、０．１０当量）およびトリエチルアミン（７ｍＬ、３．００当量）を入れた。上記にＣＯ（気体、１０ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を油浴中６０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりメチル２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボキシレート１．８ｇ（７６％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３３】
４．「２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボキシレート（２．０２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液およびＮａＯＨ（１．３２ｇ、３３．００ｍｍｏｌ、５．００当量）の水（２０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を油浴中５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を真空下に濃縮した。残留物を水２０ｍＬに溶解した。溶液のｐＨ値を酢酸で５〜６に調節した。固体を濾取した。これにより２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸８００ｍｇ（４１％）を赤色固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３４】
Ｉ−７．「２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により薄黄色固体として得た（最終ステップでの収率６５％）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３５】
Ｉ−８．「２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により白色固体として得た（最終ステップでの収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３６】
Ｉ−９．「２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により薄黄色固体として得た（最終ステップでの収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３７】
Ｉ−１０．「２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により白色固体として得た（最終ステップでの収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３８】
Ｉ−１１．「２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により薄黄色固体として得た（最終ステップでの収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｉ−１２．２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の合成
２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム４に概説した通りに４−ニトロ安息香酸およびアニリンから調製した。
【０１３９】
【化１３】
2016513726.tif 000015
【０１４０】
１．「４−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、４−ニトロ安息香酸（１６７ｇ、９９９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液およびＣｌＣＯＣＯＣｌ（３１７．５ｇ、２．５０当量）を入れた。これに続いて、撹拌しながらΝ，Ν−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物に０℃で撹拌しながらＰｈＮＨ2（９３ｇ、１．００当量）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液、トリエチルアミン（４１５ｍＬ、３．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１０％）２×５００ｍＬおよびブライン１×５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝５：ｌ（５００ｍＬ）で希釈した。固体を濾取した。これにより４−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド２０５ｇ（８５％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.16-8.21 (m, 2H), 8.36-8.42 (m, 2H), 10.58 (s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４１】
２．「２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、４−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２００ｇ、８２５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰｈＣＨ3（１Ｌ）中溶液およびＰＣｌ5（２０８ｇ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。これにＰｈＣｌ（１Ｌ）を加えた。混合物にＣＮＣＯ2Ｅｔ（１６３ｇ、２．００当量）およびＳｎＣｌ4（３６４ｇ、１．７０当量）を加えた。混合物を１２５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン５００ｍＬで希釈した。得られた混合物をＨ2Ｏ（２×５００ｍＬ）、ブライン２×５００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。固体を濾取した。これによりエチル２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート２００ｇ（７５％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (t, 3H), 4.57-4.64 (q, 2H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 8.42-8.46 (m, 3H), 8.73-8.78 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４２】
３．「エチル２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、エチル２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）および次亜硫酸ナトリウム（１．３ｇ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾過ケーキをエタノール１×５０ｍＬで洗浄した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりエチル２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート０．８ｇ（７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４３】
４．「２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、エチル２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（８５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。これに酢酸１２２．４ｍｇを加えた。得られた溶液を真空下に濃縮した。これにより２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸２５．３ｍｇ（９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４４】
５．「２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸（２５．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸アセチル（１８．３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、水酸化カリウム（５．０７ｍｇ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸２０ｍｇ（６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４５】
Ｉ−１３．「２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム５に概説した通りにエチル２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレートから調製した。
【０１４６】
【化１４】
2016513726.tif 000016
【０１４７】
２Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、エチル２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（１００ｇ、３０９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１Ｌ）中溶液を入れた。これに続いて、室温で撹拌しながらオレイン酸ナトリウム（６２ｇ、１．５５ｍｏｌ、５．００当量）のＨ2Ｏ（３５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を油浴中５５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（５ｍｏｌ／Ｌ）で２に調節した。固体を濾取した。これにより２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸８０ｇ（８８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.89 (m, 1H), 8.11-8.21 (m, 2H), 8.40-8.45 (m, 3H), 8.75-8.78 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１４８】
Ｉ−１４．「２−［４−（アセトアミドメチルフェニル］キナゾリン−４−カルボン酸）」の合成
２−［４−（アセトアミドメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム６に概説した通りに４−（アミノメチル）安息香酸から調製した。
【０１４９】
【化１５】
2016513726.tif 000017
【０１５０】
１．「４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］安息香酸」の合成
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、炭酸ナトリウム（３．７ｇ、３４．９１ｍｍｏｌ、０．５４当量）、水（６６ｍＬ）、４−（アミノメチル）安息香酸（９．７ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１４．６ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ、１．０４当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調節した。固体を濾取した。濾過ケーキを水１×１００ｍＬで洗浄した。これにより４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］安息香酸１５．７ｇ（８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１５１】
２．「４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾイルクロリド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］安息香酸（１５．７ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、シュウ酸ジクロリド（１０．５６ｇ、８３．２０ｍｍｏｌ、１．４９当量）およびジメチルホルムアミド（触媒）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾイルクロリド１６．７ｇ（粗製物）を白色固体として得た。Ｒｆ０．３０（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５中）。
【０１５２】
３．「４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−Ｎ−フェニルベンズアミド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、アニリン（５．７３ｇ、６１．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１．３ｇ、１１１．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾイルクロリド（１６．７ｇ、５５．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた溶液をヘキサン１００ｍＬで希釈した。固体を濾取した。濾過ケーキをＨＣｌ（１Ｍ）２×５０ｍＬ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液２×５０ｍＬおよび水２×１００ｍＬで洗浄した。これにより４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−Ｎ−フェニルベンズアミド１４ｇ（７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（［Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５３】
４．「エチル２−［４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−Ｎ−フェニルベンズアミド（１４ｇ、３９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＯＣｌ3（１４０ｍＬ）およびＰＣｌ5（８．９６ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中６５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をクロロベンゼン（３００ｍＬ）で希釈した。これに２−エトキシ−２−オキソアセトニトリル（７．７ｍＬ、２．００当量）、テトラクロロスタンナン（１５ｍＬ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中１２０℃で維持しながら、撹拌しながら更に２時間反応させた。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル：テトラヒドロフラン（３０：６：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりエチル２−［４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシレート４ｇ（２３％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１５４】
５．「２−［４−（アミノメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル２−［４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル］キナゾリン−４−カルボキシレート（４ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（４０ｍＬ）および１Ｎ  ＫＯＨ（７０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を酢酸で７に調節した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより２−［４−（アミノメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸２．６ｇ（粗製物）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１５５】
６．「２−［４−（アセトアミドメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−［４−（アミノメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸（２．６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキソラン（２００ｍＬ）および酢酸アセチル（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０：１〜５：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより２−［４−（アセトアミドメチル）フェニル］キナゾリン−４−カルボン酸５００ｍｇ（１７％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１５６】
Ｉ−１５．「２−（ピリミジン−４−イル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（ピリミジン−４−イル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム７に概説した通りに（Ｅ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチリデン）ヒドロキシルアミンおよびｌ−（２−ブロモフェニル）エタン−１−オンから調製した。
【０１５７】
【化１６】
2016513726.tif 000018
【０１５８】
１．「ピリミジン−４−カルボニトリル」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、（Ｅ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチリデン）ヒドロキシルアミン（２６ｇ、２１１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のクロロホルム（２００ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、ＰＯＣｌ3（１２８ｇ、８３４．８０ｍｍｏｌ、３．９５当量）を加えた。得られた溶液を油浴中１２０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を水／氷１００ｍＬを加えることによりクエンチした。溶液のｐＨ値を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で８に調節した。得られた溶液を酢酸エチル３×３００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりピリミジン−４−カルボニトリル１０ｇ（４５％）を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．２９（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１中）。
【０１５９】
２．「ピリミジン−４−カルボキシイミドアミド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、Ｎａ（０．１１ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を入れた。混合物を１０分間撹拌した。これに続いて、ピリミジン−４−カルボニトリル（１０ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。これにＮＨ4Ｃｌ（１１ｇ、２０５．６５ｍｍｏｌ、２．１６当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をエタノール１００ｍＬに溶解した。混合物を還流下１０分間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下に濃縮した。固体を濾取した。これによりピリミジン−４−カルボキシイミドアミド塩酸塩５ｇ（３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２３（［Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６０】
３．「２−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ酢酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、ｌ−（２−ブロモフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ、５０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（８０ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、ＳｅＯ2（２２ｇ、１９８．２７ｍｍｏｌ、３．９５当量）を加えた。得られた溶液を油浴中１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を水１００ｍＬに溶解した。得られた混合物を酢酸エチル２×５０ｍＬで洗浄した。水層のｐＨ値を塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ）で１〜２に調節した。得られた溶液を酢酸エチル３×８０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより２−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ酢酸１０ｇ（８７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１６１】
４．「エチル２−（２−ブロモフェニル）−２−オキソアセテート」の合成
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ酢酸（１０ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、撹拌しながら塩化チオニル（２０ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を油浴中８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。得られた混合物を水２×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりエチル２−（２−ブロモフェニル）−２−オキソアセテート９ｇ（８０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１６２】
５．「２−（ピリミジン−４−イル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、エチル２−（２−ブロモフェニル）−２−オキソアセテート（９ｇ、３５．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、ピリミジン−４−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５．５３ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ、１．２９当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１１．３８ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０分間撹拌した。これにＬ−プロリン（８５０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、０．２１当量）およびＣｕＩ（６７０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を水５０ｍＬに溶解した。固体を濾別した。濾液を酢酸エチル２×５０ｍＬで洗浄した。水層のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で５に調節した。得られた混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュにより精製した。これにより２−（ピリミジン−４−イル）キナゾリン−４−カルボン酸０．５ｇ（６％）を暗茶褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１６３】
Ｉ−１６．「２−（２−アミノエチル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（２−アミノエチル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム８に概説した通りに３−アミノプロパン酸および１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオンから調製した。
【０１６４】
【化１７】
2016513726.tif 000019
【０１６５】
１．「３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの４ッ口丸底フラスコ中に、３−アミノプロパン酸（２０ｇ、２２４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（３３．２８ｇ、２２４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（１，２００ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、０℃で酢酸カリウム（６６．０ｇ、６７２．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を油浴中８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。次いで反応物を水１５０ｍＬを加えることによりクエンチした。固体を濾取した。これにより３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン酸４０ｇ（８１％）を白色固体として得た。Ｒｆ０．１５（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１中）。
【０１６６】
２．「３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの４ッ口丸底フラスコ中に、３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン酸（４０ｇ、１８２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（２５０ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、アニリン（１７ｇ、１８２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。これに炭酸ナトリウム（９．６ｇ、９０．５７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で５〜６に調節した。固体を濾取した。濾過ケーキを水１×２００ｍＬで洗浄した。これにより３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド４０ｇ（７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１６７】
３．「エチル２−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０００ｍＬの４ッ口丸底フラスコ中に、３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド（４０ｇ、１３５．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ3（３００ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、ＰＣｌ5（３０ｇ、１４４．０６ｍｍｏｌ、１．０６当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をクロロベンゼン（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。これに撹拌しながらＳｎＣｌ4（５３ｇ）および２−エトキシ−２−オキソアセトニトリル（２６ｇ、２６２．３９ｍｍｏｌ、１．９３当量）を滴下添加した。得られた溶液を油浴中１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりエチル２−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］キナゾリン−４−カルボキシレート７．０ｇ（１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１６８】
４．「２−（２−アミノエチル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２５０ｍＬの４ッ口丸底フラスコ中に、エチル２−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］キナゾリン−４−カルボキシレート（７ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに続いて、撹拌しながら水（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（２０．９ｇ、３７２．５１ｍｍｏｌ、１９．９８当量）を滴下添加した。得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌した。次いで反応物を水２５０ｍＬ中に注ぎ入れた。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で７に調節した。得られた溶液を酢酸エチル５×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより２−（２−アミノエチル）キナゾリン−４−カルボン酸３．２ｇ（７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１６９】
５．「２−（２−アセトアミドエチル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの４ッ口丸底フラスコ中に、２−（２−アミノエチル）キナゾリン−４−カルボン酸（３．２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、室温で撹拌しながら酢酸アセチル（３２ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで反応物を水５０ｍＬを加えることによりクエンチした。混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュにより精製した。これにより２−（２−アセトアミドエチル）キナゾリン−４−カルボン酸９００ｍｇ（２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１７０】
Ｉ−１７．「２−（１，３−チアゾール−４−イルキナゾリン−４−カルボン酸）の合成
２−（１，３−チアゾール−４−イル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により白色固体として得た（最終ステップでの収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１７１】
Ｉ−１８．「２−（ピリジン−３−イルキナゾリン−４−カルボン酸）の合成
２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により薄黄色固体として得た（最終ステップでの収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１７２】
Ｉ−１９．「２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム９に概説した通りに２−アミノベンゾニトリルおよび３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドから調製した。
【０１７３】
【化１８】
2016513726.tif 000020
【０１７４】
１．「Ｎ−（２−シアノフェニル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド」の合成
１Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、２−アミノベンゾニトリル（２０ｇ、１６９．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（５００ｍＬ）および炭酸カリウム（７５ｇ、５４２．６５ｍｍｏｌ、３．２１当量）を入れた。これに続いて、還流状態で３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（４０ｇ、１７３．４３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を数回に分けて加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。得られた溶液を室温に冷却した。次いで反応物を水５００ｍＬを加えることによりクエンチした。固体を濾取した。これによりＮ−（２−シアノフェニル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド２２ｇ（４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（［Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７５】
２．「２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール」の合成
１Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、Ｎ−（２−シアノフェニル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド（２２ｇ、７０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液、Ｈ2Ｏ2（２００ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２００ｍＬ、２０％）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。次いで反応物を水５００ｍＬを加えることによりクエンチした。固体を濾取した。これにより２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール１２ｇ（５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１７６】
３．「４−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン」の合成
１Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール（１２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら（ＣＯＣｌ）2（１５ｇ）を滴下添加した。得られた溶液を油浴中１時間加熱還流した。次いで反応物を重炭酸ナトリウム（飽和）５０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル（１：１：４）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより４−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン１０ｇ（７８．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（［Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７７】
４．「メチル２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
２５０ｍＬ圧力タンク反応器（２０ａｔｍ）中に、４−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン（１．７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２００ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１．９２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０８当量）を入れた。上記にＣＯ（２０ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を水５０ｍｌで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル（１：１：３）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりメチル２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート１．０ｇ（５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１７８】
５．「２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、メチル２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（１．７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２０％、１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７５℃で３０分間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で２に調節した。得られた溶液をジクロロメタン２×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸０．８ｇ（４９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (s, 3H), 4.06 (s, 6H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.84 (s, 2H), 8.03-8.07 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.41 (d, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１７９】
Ｉ−２０．「６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により黄色固体として得た（最終ステップでの収率９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.44 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.92-8.04 (m, 2H), 8.13-8.25 (m, 2H), 8.36-8.39 (d, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１８０】
Ｉ−２１．「６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム１０に概説した通りに５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸から調製した。
【０１８１】
【化１９】
2016513726.tif 000021
【０１８２】
１．「５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド」の合成
１Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（２５ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｇ）を入れた。これに続いて、０〜１０℃で撹拌しながら（ＣＯＣｌ）2（３０ｇ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。これに０〜１０℃で撹拌しながらアンモニア（４００ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾取した。これにより５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド２０ｇ（８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H).
２．「２−アミノ−５−フルオロベンズアミド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド（１７．５ｇ、９５．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびパラジウム炭素（１０％）（１．７５ｇ、０．１０当量）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物を入れた。上記にＨ2（充分量）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより２−アミノ−５−フルオロベンズアミド１２．０ｇ（８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１８３】
３．「６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール」の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（１３．０２ｇ、８４．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中溶液、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１７．９７ｇ、９１．５９ｍｍｏｌ、１．０８当量）およびＮａＨＳＯ3（８．８５ｇ）を入れた。得られた溶液を油浴中１４０℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水／氷４００ｍＬを加えることによりクエンチした。固体を濾取した。これにより６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール２８ｇ（粗製物）を茶褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１８４】
４．「４−クロロ−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン」の合成
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール（８．０ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を入れた。これに続いて、撹拌しながら（ＣＯＣｌ）2（２３．７４ｇ）を滴下添加した。得られた溶液を油浴中４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン１００ｍＬに溶解した。得られた混合物をＮａＨＣＯ3（飽和）２×１００ｍＬおよびブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を（１：５）の比での酢酸エチル：石油エーテルにより精製した。これにより４−クロロ−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン５ｇ（５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１８５】
５．「メチル６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
２５０ｍＬの圧力タンク反応器（２０ａｔｍ）中に、４−クロロ−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン（４．５ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５０ｍｌ）、トリエチルアミン（３．３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．４ｇ、０．２１当量）を入れた。上記にＣＯ（２０ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これによりメチル６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート２．０ｇ（４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１８６】
６．「６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２０％）を入れた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン１００ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２０％）で２に調節した。固体を濾取した。これにより６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸０．６ｇ（６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75-3.80 (m, 3H), 3.91-3.96 (m, 6H), 7.89 (s, 2H), 8.02-8.07 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１８７】
Ｉ−２２．「６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸の調製と同様の方法により黄色固体として得た（最終ステップでの収率９０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.55-8.60 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１８８】
Ｉ−２３．「６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を、スキーム１１に概説した通りに２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸から調製した。
【０１８９】
【化２０】
2016513726.tif 000022
【０１９０】
１．「２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド」の合成
１Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（２０ｇ、１０１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３９ｇ、２０３．４４ｍｍｏｌ、２．０１当量）およびＨＯＢｔ（２７．５ｇ、２０３．５２ｍｍｏｌ、２．０１当量）を入れた。これに続いて、５〜１０℃で撹拌しながら４−メチルモルホリン（２０．６ｇ、２０３．９６ｍｍｏｌ、２．０１当量）を滴下添加した。５〜１０℃で撹拌しながら、これにアンモニア（３０ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。得られた混合物をブライン１×３００ｍＬで洗浄した。水層を酢酸エチル５×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド１２ｇ（粗製物、収率６１．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚｌ９７［Ｍ＋Ｈ］+
２．「６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール」の合成
５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアミド（１２ｇ、６１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１２ｇ，６１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨＳＯ3（９．５５ｇ、９１．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１３９℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた溶液を水８００ｍＬで希釈した。固体を濾取した。濾過ケーキを水１×１００ｍｌ、ジエチルエーテル１００ｍｌおよびメタノール１００ｍＬで洗浄した。これにより６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール１２ｇ（５３％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３［Ｍ＋Ｈ］+
３．「４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン」の合成
１Ｌの３ッ口丸底フラスコ中に、６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−オール（１２ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびＤＭＦ（触媒）（０．１ｇ）を入れた。これに続いて、０〜１０℃で撹拌しながら（ＣＯＣｌ）2（４０ｇ、３１５．２１ｍｍｏｌ、９．７８当量）を滴下添加した。得られた溶液を５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン４００ｍＬに溶解した。得られた混合物をＮａＨＣＯ3（飽和）２×２００ｍＬおよびブライン１×２００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン５ｇ（４０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］+
４．「メチル６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート」の合成
窒素ガスの不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの圧力タンク反応器（２０ａｔｍ）中に、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン（５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、１．９３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れた。上記にＣＯ（気体）を導入した。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりメチル６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート２ｇ（３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
５．「６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸」の合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボキシレート（２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。これに続いて、撹拌しながら水酸化ナトリウム（１ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、５．１８当量）の水（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液を水１００ｍＬで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン２×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。溶液のｐＨ値を塩化水素（１Ｍ）で５に調節した。得られた溶液をジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出した。固体を濾別した。混合物を真空下に濃縮した。これにより６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸１ｇ（５２％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H), 3.93-3.95 (d, 9H), 4.04 (d, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (s, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１９１】
（実施例ＩＩ）「１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体」の合成
ＩＩ−１．「５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、スキーム１２に概説した通りに２−（２−アミノエチル）−６−メトキシフェノール塩酸塩から調製した。
【０１９２】
【化２１】
2016513726.tif 000023
【０１９３】
１．「２−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル］−６−メトキシフェニルエチルカルボネート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−（２−アミノエチル）−６−メトキシフェノール塩酸塩（２０ｇ、９８．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５００ｇ、５．８９ｍｏｌ、５９．９５当量）およびトリエチルアミン（４９．５ｇ，４８９．１８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で１０分撹拌しながらクロロギ酸エチル（３０ｇ、２７６．４４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水３×３００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラム上に適用して、２−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル］−６−メトキシフェニルエチルカルボネート２０ｇ（６５％）を茶褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１９４】
２．「エチル６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルカルボネート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、ポリリン酸（ＰＰＡ、１５０ｇ）を入れた。これに続いて、１４５℃で２−［２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル］−６−メトキシフェニルエチルカルボネート（２０ｇ、６４．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を１４０〜１４５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で室温に冷却した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬおよび水５００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水３×３００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりエチル６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルカルボネート１．５ｇ（９％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１９５】
３．「５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン」の合成
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、エチル６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルカルボネート（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（２．３４ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００％）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン０．７ｇ（６４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.63-6.66 (2s, 1H), 6.88-6.91 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１９６】
４．「５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（７００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．３６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）および（ブロモメチル）ベンゼン（７４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を１時間加熱還流した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン１ｇ（９７％）を灰色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.70-2.75 (t, 2H), 3.19-3.23 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.70 (S, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１９７】
５．「５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキソラン（２０ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ4（４００ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を水／氷浴で０℃に冷却した。次いで反応物を水０．４ｍＬを加えることによりクエンチした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．８ｇ（粗製物）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１９８】
６．「５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、パラジウム炭素（１０％）（２００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記にＨ2（充分量）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液をテトラヒドロフラン１２ｍＬで希釈した。これにＨＣｌ（気体）（充分量）を導入した。得られた混合物を真空下に濃縮した。固体を濾取した。濾過ケーキをジクロロメタン２×２０ｍＬで洗浄した。これにより５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩０．５ｇ（粗製物）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.88-3.92 (t, 2H), 3.40-3.44 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.68-6.70 (d, 1H), 6.88-6.91 (d, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１９９】
ＩＩ−２．「５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＢＢｒ3（１８７ｍｇ）を滴下添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩１００ｍｇ（粗製物）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６６（［Ｍ＋Ｈ−ＨＢｒ］+）。
【０２００】
ＩＩ−３．「５，６−ジメトキシ−１，２，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、スキーム１３に概説した通りに５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから調製した。
【０２０１】
【化２２】
2016513726.tif 000024
【０２０２】
１．「ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．８ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液およびＴＥＡ（６．３８ｇ、５５．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で（Ｂｏｃ）2Ｏ（６．１０ｇ、２７．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３０ｍＬで希釈した。得られた混合物を水３×３０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これによりｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート４．５ｇ（８６％）を薄茶褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０（［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｏｃ］+）；酢酸エチル：石油エーテル＝１：１中Ｒｆ０．１１（出発物）および０．５２（生成物）。
【０２０３】
２．「ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート」の合成
５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（５．５ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、１，００当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液およびＰｄ／Ｃ（０．５５ｇ）を入れた。上記にＨ2（充分量、気体）を導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これによりｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート３．６ｇ（８７％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４（［Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル］+）；酢酸エチル：石油エーテル＝１：５中Ｒｆ０．１５（出発物）および０．３２（生成物）。
【０２０４】
３．「ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液および水素化ナトリウム（１２．９ｍｇ、１．５０当量）を入れた。これに続いて、ＣＨ3Ｉ（２５４．２ｍｇ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を水１００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これによりｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート８５ｍｇ（８１％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｏｃ］+）；酢酸エチル：石油エーテル＝１：３中Ｒｆ０．２８（出発物）および０．４３（生成物）。
【０２０５】
４．「５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩」の合成
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液および塩化水素（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を水５ｍＬで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出し、水層を合わせた。混合物を真空下に濃縮した。これにより５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩５００ｍｇ（８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２０６】
ＩＩ−４．「５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、スキーム１４に概説した通りにメチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾエートから調製した。
【０２０７】
【化２３】
2016513726.tif 000025
【０２０８】
１．「メチル２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゾエート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの４ッ口丸底フラスコ中に、フェニルメタノール（１０．７ｇ、９８．９５ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液を入れた。これに続いて、０℃で水素化ナトリウム（３．９ｇ、１６２．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量、７０％）を数回に分けて加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌した。これに０℃で撹拌しながらメチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１８．８ｇ、９４．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のΝ，Ν−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル７００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水３×８００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりメチル２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゾエート２０ｇ（７４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２０９】
２．「メチル３−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾエート」の合成
５００ｍＬの４ッ口丸底フラスコ中に、メチル２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンゾエート（２０ｇ、６９．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびＮＨ4Ｃｌ（１１．１ｇ、２０７．５２ｍｍｏｌ、２．９８当量）を入れた。これに続いて、Ｆｅ（１９．５ｇ）を少しずつ加えた。混合物に塩化水素（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中８５℃で５時間撹拌した。固体を濾別した。濾過ケーキをエタノール３×５０ｍＬで洗浄した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル１０００ｍＬに溶解した。得られた混合物を水３×８００ｍＬで洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これによりメチル３−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾエート１７ｇ（９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１０】
３．「メチル２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、メチル３−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾエート（１７ｇ、６６．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（３６０ｍＬ）および（ＣＨＯ）ｎ（１１．９１ｇ、６．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でＮａＢＨ3ＣＮ（２５ｇ、６．００当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム（冷却）（１ｍｏｌ／Ｌ）で７に調節した。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これによりメチル２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート１６ｇ（８５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１１】
４．「（２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）フェニル）メタノール」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、メチル２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（９．１ｇ、３１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオキソラン（１８０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＬｉＢＨ4（３．３１ｇ、１５２．１０ｍｍｏｌ、４．７７当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を油浴中５７℃で８時間撹拌した。反応物を水／氷４００ｍＬ中に注ぎ入れた。得られた溶液を酢酸エチル２×５００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより［２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）フェニル］メタノール４．５ｇ（５５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１２】
５．「２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、［２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）フェニル］メタノール（３．６ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、２−ヨードキシ安息香酸（４．３１ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水４×５０ｍＬで洗浄した。固体を濾別した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド３．４ｇ（９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１３】
６．「２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（Ｚ）−２−ニトロエテニル］アニリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（５ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（４０ｍＬ）、酢酸アミン（７５０ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、０．５０当量）およびニトロメタン（１１．９６ｇ、１９５．９４ｍｍｏｌ、１０．０１当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１０５℃で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。混合物をｐＨ＝７になるまでＮａＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（Ｚ）−２−ニトロエテニル］アニリン３．５ｇ（６０％）を暗赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１４】
７．「３−（２−アミノエチル）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１０００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、オキソラン（１５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃でアルマネリチウム（５．６ｇ、１６５．０８ｍｍｏｌ、３．３５当量）を数回に分けて加えた。混合物に０〜１０℃で撹拌しながら２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（Ｚ）−２−ニトロエテニル］アニリン（１４．７ｇ、４９．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却した。次いで反応物を水６ｍＬ、ＮａＯＨ（１０％）１８ｍＬおよび水６ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×５００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１：５０〜１：２０）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより３−（２−アミノエチル）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン６．４ｇ（４８％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１５】
８．「５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−（２−アミノエチル）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ギ酸（１０ｍＬ）および（ＣＨＯＨ）ｎ（８９ｍｇ）を入れた。得られた溶液を油浴中５５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液を水１０ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム（１０ｍｏｌ／Ｌ）で１０に調節した。得られた溶液を酢酸エチル１×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水２×２０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン１ｇ（９６％）を茶褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１６】
９．「ベンジル５−（ベンジルオキシ）−６−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびベンジルオキシカルボニルＮ−スクシンイミド（０．８９３ｇ）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水２×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュ−分取−ＨＰＬＣにより精製した。これによりベンジル５−（ベンジルオキシ）−６−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート１ｇ（６４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１７】
１０．「５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、メタノール（４０ｍＬ）、パラジウム炭素（４００ｍｇ）およびベンジル５−（ベンジルオキシ）−６−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記にＨ2気体を導入した。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下に濃縮した。これにより５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１ｇ（粗製物）を茶褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２１８】
ＩＩ−５．「５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、スキーム１５に概説した通りに２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸から調製した。
【０２１９】
【化２４】
2016513726.tif 000026
【０２２０】
１．「メチル２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの４ッ口丸底フラスコ中に、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（５０ｇ、３２８．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメタノール（８００ｍＬ）を入れた。これに続いて、撹拌しながら塩化チオニル（２０ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル１０００ｍＬで希釈した。得られた混合物をＮａＯＨ（冷却）（２×８００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を水２×５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これによりメチル２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート２５ｇ（４６％）を茶褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 10.87 (b, 1H)。
【０２２１】
２．「メチル２−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゾエート」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、メチル２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（２５ｇ、１５０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）およびＣｓ2ＣＯ3（１０３ｇ、３１６．１３ｍｍｏｌ、２．１０当量）を入れた。これに続いて、（ブロモメチル）ベンゼン（３１ｇ、１８１．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１．２Ｌで希釈した。得られた混合物を水３×８００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これによりメチル２−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゾエート４０ｇ（粗製物）を茶褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２２２】
３．「（２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）メタノール」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、メチル２−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンゾエート（４０ｇ、１５６．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を入れた。これに続いて、撹拌しながらＬｉＢＨ4（１５．６ｇ、５．００当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を６０℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水／氷１．５Ｌを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×８００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ2Ｏ（２×１０００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。これにより［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］メタノール３０ｇ（８４％）を薄茶褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 4.55-4.57 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.05-5.09 (m, 1H), 7.02-7.51 (m, 8H)。
【０２２３】
４．「２−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンズアルデヒド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］メタノール（３０ｇ、１３１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＭＳＯ（３００ｍＬ）を入れた。これに続いて、２−ヨードキシ安息香酸（４１ｇ、１４６．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１．５Ｌで希釈した。得られた混合物をブライン３×８００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。これにより２−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンズアルデヒド３０ｇ（粗製物）をオレンジ色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２２４】
５．「（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］プロパ−２−エン酸」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−（ベンジルオキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（２０ｇ、８８．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン二酸（２７．６ｇ、２６５．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピペリジン（１．５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびピリジン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中２時間加熱還流した。次いで反応物を水／氷１．５Ｌを加えることによりクエンチした。溶液のｐＨ値を塩化水素で２〜３に調節した。固体を濾取した。濾過ケーキを水２×５００ｍＬおよびヘキサン２×５００ｍＬで洗浄した。これにより（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］プロパ−２−エン酸２１ｇ（８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９（［Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２５】
６．「（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］プロパ−２−エノイルアジド」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］プロパ−２−エン酸（２０ｇ、７４．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３００ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（２５ｇ、９０．８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。これに続いて、０〜１０℃で撹拌しながらＤＢＵ（１４ｇ、９１．９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下添加した。得られた溶液を水／氷浴中０〜１０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１Ｌで希釈した。得られた混合物を水２×８００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］プロパ−２−エノイルアジド１３ｇ（５９％）を白色固体として得た。Ｒｆ０．４４（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５中）。
【０２２６】
７．「５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、フェノキシベンゼン（８０ｍＬ）、トリブチルアミン（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、２４０℃で（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］プロパ−２−エノイルアジド（２．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を２４０℃で２０分間撹拌した。混合物を室温に冷却した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン６００ｍｇ（２７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.60-7.91 (m, 9H), 11.21 (b, 1H)。
【０２２７】
８．「５−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−６−メチルイソキノリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中３時間加熱還流した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル２５０ｍＬで希釈した。得られた混合物を水２×１５０ｍＬおよびブライン２×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラム上に適用した。これにより５−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−６−メチルイソキノリン７０ｍｇ（９６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２２８】
９．「５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン」の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、エタノール（２０ｍＬ）を入れた。上記に塩化水素（充分量、気体）を導入した。これに続いて、１−クロロ−６−メチルイソキノリン−５−オール（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。上記に水素（充分量、気体）を導入した。得られた溶液をＨ2（気体）の不活性雰囲気で室温にて終夜撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた混合物をエーテル１×１０ｍＬで洗浄した。これにより５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩５０ｍｇ（６９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 2.72および2.16 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.06 (d, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２２９】
（実施例ＩＩＩ）「テトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物」の合成
化合物２、１３、１８、２８、３３、３８、４３、５３、５８、６６、７１、７５、８０および８５を化合物２の調製にて使用した方法（以下に記載）により合成した以外は、スキーム１６において概説した通りに、表１中の化合物１から１２０を合成し特性評価した。
【０２３０】
【化２５】
2016513726.tif 000027
【０２３１】
【表１−１】
2016513726.tif 000028
【０２３２】
【表１−２】
2016513726.tif 000029
【０２３３】
【表１−３】
2016513726.tif 000030
【０２３４】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１）の調製−窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中に、２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、オキソラン（１０ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（２４１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１×１００ｍＬ、アンモニア（５％）１×１００ｍＬおよびブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：１）を用いるシリカゲルカラム上に適用し、または以下の条件（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ）を用いる分取−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｃ１８  ５ｕｍ  １５＊１９０ｍｍ；移動相、Ａ：ＨＣＯＯＨ  Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３０ｍｇ（１９％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.90 (2t, 2H), 3.48および4.03 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.39および4.92 (2s, 2H), 6.30-6.33 (m, 0.4H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 0.6H), 7.36-7.44 (m, 2.7H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.86-7.97 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 8.53-8.61 (m, 2H), 8.69および8.73 (2s, 1H); 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -110.2;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２３５】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２）の調製−窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、化合物１（２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃でＢＢｒ3（０．１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応物をメタノール／水＝ｌ：１（１．５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値をトリエチルアミンで８〜９に調節した。得られた混合物を真空下に濃縮した。粗生成物を以下の条件（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ）を用いる分取−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｃ１８  ５μｍ  １５＊１９０ｍｍ；移動相、Ａ：ＨＣＯＯＨ  Ｂ：ＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより化合物２（１１．３ｍｇ、収率３３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61および2.89 (2t, 2H), 3.47および4.02 (2t, 2H), 4.34および4.87 (2s, 2H), 6.16および6.62 (2d, 1H), 6.51および6.72 (2d, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.86-7.97 (2d, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 8.39 (b, 1H), 8.53-8.62 (m, 2H), 9.12 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２３６】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３（収率１０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72および2.98 (2t, 2H), 3.49および4.03 (2t, 2H), 3.68および3.75 (2s, 3H), 3.76および3.81 (2s, 3H), 4.42および4.93 (2s, 2H), 6.63および7.01 (2d, 1H), 6.81および7.08 (2d, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.89-7.99 (2d, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 8.53-8.62 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２３７】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４（収率５％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71および3.17 (2d, 6H), 2.85および3.09 (2t, 2H), 3.58および4.21 (2t, 2H), 4.48および5.09 (2s, 2H), 6.36および6.84 (2d, 1H), 6.96-7.25 (m, 3H), 7.57-8.15 (m, 5H), 8.62-8.69 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２３８】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５（収率９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13および2.17 (2s, 3H), 2.65および2.92 (2t, 2H), 3.50および4.05 (2t, 2H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.29-7.00 (4d, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.86-7.98 (2d, 1H), 8.06-8.18 (m, 2H), 8.37および8.44 (2s, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２３９】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６（収率２３．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79および3.05 (2t, 2H), 3.56および4.21 (2t, 2H), 3.84および3.89 (2s, 3H), 4.52および5.13 (2s, 2H), 6.41-6.43 (m, 0.3H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 0.7H), 7.10 (m, 0.3H), 7.19-7.30 (m, 2.7H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.93-7.98 (m, 1.3H), 8.02-8.04 (m, 0.7H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.63-8.71 (m, 2H); 19F (376 MHz, CDCl3) δ -110.0;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４０】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７（収率２３．５％）を得た：]H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.87および3.11 (2t, 2H), 3.58および4.19 (2t, 2H), 3.81および3.84 (2s, 3H), 4.47および5.08 (2s, 2H), 6.68-6.90 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.57-7.66 (m, 1H), 7.93-8.06 (m, 2H), 8.19-8.21 (d, 1H), 8.65-8.71 (m, 2H); 19F (282 MHz, CDCl3) δ -109.5;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４１】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８（収率２３．５％）を得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70および3.00 (2m, 2H), 3.48および4.03 (2m, 2H), 3.74および3.75 (m, 3H), 3.46および3.87 (s, 3H), 4.24および4.78 (2s, 2H), 6.33-6.51 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 8.52-8.62 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４２】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９（収率２４．２％）を得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60および2.87 (2t, 2H), 3.51および4.07 (2t, 2H), 4.45および4.96 (2s, 2H), 6.32-6.79 (m, 2H), 6.88および7.08 (2t, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 1H), 7.88-7.99 (2d, 1H), 8.07-8.18 (m, 2H), 8.53-8.62 (m, 2H), 9.50および9.55 (2s, 1H); 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -110.0;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４３】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０（収率２７．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88および3.13 (2t, 2H), 3.64および4.24 (2t, 2H), 4.58および5.14 (2s, 2H), 6.68-7.33 (m, 5H), 7.65-7.77 (m, 1H), 7.94-8.10 (m, 2H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.57-8.67 (m, 2H); 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -112.0, -121.0;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４４】
２−［［２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１）の調製−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１（収率２４．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.90および3.13 (2t, 2H), 3.59および4.20 (2t, 2H), 4.51および5.10 (2s, 2H), 6.79-7.27 (m, 5H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.63-8.69 (m, 2H); 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -109.7, -115.1, -115.6;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４５】
２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１２）の調製−２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１２（収率３６％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 2.63および2.90 (2t, 2H), 3.47および4.03 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.38および4.92 (2s, 2H), 6.32および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.84-7.95 (2d, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 8.39-8.45 (m, 2H), 8.68および8.72 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４６】
２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１３）の調製−２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物１２から得た（収率４３％、白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 2.79および3.02 (2t, 2H), 3.55および4.16 (2t, 2H), 4.41および5.01 (2s, 2H), 5.58 (b, 1H), 5.90 (b, 1H), 6.17および6.63 (2d, 1H), 6.57および6.77 (2d, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.88-8.00 (m, 2H), 8.14-8.16 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４７】
２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１４）の調製−２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１４（収率１７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 2.73および2.98 (2t, 2H), 3.48および4.03 (2t, 2H), 3.69および3.75 (2s, 3H), 3.76および3.82 (2s, 3H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.62および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.08 (2d, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.86-7.98 (2d, 1H), 8.04-8.16 (m, 2H), 8.40-8.43 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４８】
２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１５）の調製−２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１５（収率１３％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 2.67および3.18 (2d, 6H), 2.84および3.08 (2t, 2H), 3.59および4.21 (2t, 2H), 4.49および5.09 (2s, 2H), 6.33および6.82 (2d, 1H), 6.96および7.15 (2d, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.55-8.15 (m, 5H), 8.51-8.56 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２４９】
２−［［２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１６）の調製−２−（４−メチルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１６（収率３０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25および2.28 (2s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.81および3.05 (2t, 2H), 3.60および4.23 (2t, 2H), 4.50および5.09 (2s, 2H), 6.36-6.92 (m, 2H), 7.08 (2d, 1H), 7.37-7.64 (m, 3H), 7.97-8.06 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 8.60 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５０】
２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１７）の調製−２−フェニルキナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１７（収率１８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63および2.90 (2t, 2H), 3.49および4.04 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.39および4.92 (2s, 2H), 6.32および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.86-7.98 (2d, 1H), 8.06-8.18 (m, 2H), 8.50-8.56 (m, 2H), 8.68および8.72 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５１】
２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１８）の調製−２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物１７から得た（収率１５％、薄黄色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.82および3.06 (2t, 2H), 3.57および4.19 (2t, 2H), 4.43および5.03 (2s, 2H), 5.58 (b, 1H), 5.90 (b, 1H), 6.21および6.69 (2d, 1H), 6.62および6.82 (2d, 1H), 7.55-7.80 (m, 4H), 8.01-8.11 (m, 2H), 8.70-8.85 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５２】
２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１９）の調製−２−フェニルキナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１９（収率１１％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73および2.99 (2t, 2H), 3.49および4.04 (2t, 2H), 3.69および3.75 (2s, 3H), 3.76および3.81 (2s, 3H), 4.42および4.94 (2s, 2H), 6.63および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.08 (2d, 1H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.89-8.00 (2d, 1H), 8.07-8.19 (m, 2H), 8.50-8.57 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５３】
２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２０）の調製−２−フェニルキナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２０（収率９％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66および3.18 (2d, 6H), 2.85および3.09 (2t, 2H), 3.60および4.21 (2t, 2H), 4.50および5.09 (2s, 2H), 6.35および6.82 (2d, 1H), 6.96および7.15 (2d, 1H), 7.53-7.64 (m, 4H), 7.92-8.18 (m, 3H), 8.62-8.68 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５４】
２−［［２−フェニルキナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２１）の調製−２−フェニルキナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２１（収率１４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13および2.17 (2s, 3H), 2.66および2.92 (2t, 2H), 3.50および4.05 (2t, 2H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.29-7.00 (4d, 2H), 7.56-7.80 (m, 4H), 7.86-7.98 (2d, 1H), 8.10-8.19 (m, 2H), 8.37および8.44 (2s, 1H), 8.49-8.57 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５５】
２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２２）の調製−２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２２（収率１６％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65および2.89 (2t, 2H), 3.47および4.03 (2t, 2H), 3,74-3.87 (3s, 6H), 4.38および4.91 (2s, 2H), 6.32および6,77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.81-7,93 (2d, 1H), 8.02-8.12 (m, 2H), 8.44-8.51 (m, 2H), 8.68および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５６】
２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２３）の調製−２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩と反応させて、化合物２３（収率９％）を茶褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.88 (2t, 2H), 3.46および4.01 (2t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.33および4.87 (2s, 2H), 6.16および6.62 (2d, 1H), 6.51および6.72 (2d, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 1H), 7.80-7.92 (2d, 1H), 8.02-8.12 (m, 2H), 8.44-8.51 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５７】
２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２４）の調製−２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２４（収率１３％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72および2.98 (2t, 2H), 3.48および4.03 (2t, 2H), 3.69-3.87 (5s, 9H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.63および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.08 (2d, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.83-7.95 (2d, 1H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.45-8.51 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５８】
２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２５）の調製−２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２５（収率１４％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64および2.69 (d, 6H), 2.85および3.09 (2t, 2H), 3.59および4.20 (2t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.49および5.09 (2s, 2H), 6.33および6.82 (2d, 1H), 6.96および7.15 (2d, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.86-8.01 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H), 8.57-8.63 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２５９】
２−［［２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２６）の調製−２−（４−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２６（収率２２％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25および2.28 (2s, 3H), 2.81および3.04 (2t, 2H), 3.60および4.22 (2t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.49および5.09 (2s, 2H), 6.34-6.93 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 3H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 8.32-8.33 (m, 1H), 8.64-8.70 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６０】
２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２７）の調製−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２７（収率１１％）を灰白色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.90 (2t, 2H), 3.48および4.03 (2t, 2H), 3.74-3.80 (2s, 3H), 4.39および4.92 (2s, 2H), 6.31および6.77 (2d, 1H), 6.71および6.91 (2d, 1H), 7.62-7.81 (m, 3H), 7.87-7.98 (2d, 1H), 8.07-8.19 (m, 2H), 8.50-8.56 (m, 2H), 8.67および8.72 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６１】
２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２８）の調製−２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物２７から得た（収率１８％、白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.82および3.06 (2t, 2H), 3.57および4.20 (2t, 2H), 4.43および5.05 (2s, 2H), 5.43 (b, 1H), 6.23および6.71 (2d, 1H), 6.63および6.81 (2d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.57-8.63 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６２】
２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物２９）の調製−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物２９（収率１０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71および2.98 (2t, 2H), 3.49および4.03 (2t, 2H), 3.68-3.81 (4s, 6H), 4.42および4.93 (2s, 2H), 6.62および7.01 (2d, 1H), 6.81および7.08 (2d, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.89-8.00 (2d, 1H), 8.08-8.16 (m, 2H), 8.50-8.57 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６３】
２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３０）の調製−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３０（収率８％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.74-3.10 (m, 8H), 3.58および4.21 (2t, 2H), 4.48および5.10 (2s, 2H), 6.34および6.88 (2d, 1H), 6.96および7.17 (2d, 1H), 7.48-8.16 (m, 7H), 8.57-8.62 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６４】
２−［［２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３１）の調製−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３１（収率２９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22および2.25 (2s, 3H), 2.78および3.03 (2t, 2H), 3.54および4.17 (2t, 2H), 4.43および5.05 (2s, 2H), 6.27-6.75 (m, 2H), 6.85-7.03 (m, 3H), 7.45-7.63 (m, 3H), 7.90-8.01 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６５】
２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３２）の調製−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３２（収率２０％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64および2.89 (2t, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.47および4.02 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.37および4.90 (2s, 2H), 6.31-6.92 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.74-7.86 (2d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.32-8.38 (m, 2H), 8.68および8.71 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６６】
２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３３）の調製−２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物３２から得た（収率１６％、黄色固体）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.88 (2t, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.46および4.01 (2t, 2H), 4.32および4.86 (2s, 2H), 6.17および6.62 (2d, 1H), 6.50および6.70 (2d, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.57-8.01 (m, 4H), 8.30-8.40 (m, 3H), 9.17 (b, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６７】
２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３４）の調製−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３４（収率１１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73および2.97 (2t, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.47および4.02 (2t, 2H), 3.69-3.81 (4s, 6H), 4.40および4.92 (2s, 2H), 6.63および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.07 (2d, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.77-7.88 (2d, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.32-8.38 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６８】
２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３５）の調製−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３５（収率１０％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56および2.60 (2s, 6H), 2.73および2.89 (2t, 2H), 3.03および3.04 (2s, 6H), 3.47および4.03 (2t, 2H), 4.38および4.91 (2s, 2H), 6.76-7.02 (m, 4H), 7.56-8.01 (m, 5H), 8.31-8.39 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２６９】
２−［［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３６）の調製−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３６（収率３９％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25および2.28 (2s, 3H), 2.81および3.03 (2t, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.61および4.21 (2t, 2H), 4.50および5.08 (2s, 2H), 4.69および4.77 (2s, 1H), 6.36-7.09 (m, 4H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.56-8.61 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７０】
２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３７）の調製−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３７（収率１５％）を灰白色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.91 (2t, 2H), 3.50および4.04 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.40および4.93 (2s, 2H), 6.31および6.77 (2d, 1H), 6.71および6.91 (2d, 1H), 7.26-7.84 (m, 1H), 7.90-8.02 (m, 3H), 8.11-8.24 (m, 2H), 8.68-8.76 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７１】
２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３８）の調製−２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物３７から得た（収率４１％、薄黄色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.83および3.07 (2t, 2H), 3.57および4.21 (2t, 2H), 4.44および5.06 (2s, 2H), 5.43 (b, 1H), 6.23および7.01 (2d, 1H), 6.20および6.81 (2d, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.94-8.07 (m, 2H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.73-8.80 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７２】
２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３９）の調製−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物３９（収率１３％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72および2.99 (2t, 2H), 3.50および4.04 (2t, 2H), 3.68-3.82 (4s, 6H), 4.43および4.94 (2s, 2H), 6.62および7.01 (2d, 1H), 6.81および7.08 (2d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.93-8.04 (m, 3H), 8.12-8.24 (m, 2H), 8.70-8.76 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７３】
２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４０）の調製−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４０（収率１５％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56および2.70 (2s, 6H), 2.85および3.10 (2t, 2H), 3.58および4.22 (2t, 2H), 4.48および5.10 (2s, 2H), 6.33および6.83 (2d, 1H), 6.97および7.16 (2d, 1H), 7.62-8.55 (m, 7H), 8.74-8.80 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７４】
２−［［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４１）の調製−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４１（収率２１％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13および2.17 (2s, 3H), 2.65および2.93 (2t, 2H), 3.51および4.06 (2t, 2H), 4.42および4.94 (2s, 2H), 6.29および6.75 (2d, 1H), 6.80および7.00 (2dm, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.91-8.03 (m, 3H), 8.11-8.24 (m, 2H), 8.36および8.45 (2s, 1H), 8.69-8.74 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７５】
２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４２）の調製−２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４２（収率２４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63および2.90 (2t, 2H), 3.50および4.04 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.40および4.92 (2s, 2H), 6.32および6.77 (2d, 1H), 6.71および6.91 (2d, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.61-7.82 (m, 2H), 7.89-8.00 (2d, 1H), 8.08-8.26 (m, 3H), 8.31-8.41 (m, 1H);, 8.68-8.72 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７６】
２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４３）の調製−２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物４２から得た（収率４％、薄黄色固体）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.79および3.06 (2t, 2H), 3.55および4.15 (2t, 2H), 4.40および4.99 (2s, 2H), 6.15および6.66 (2d, 1H), 6.55および6.76 (2d, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.66-7.77 (m, 1H), 7.89-8.09 (m, 2H), 8.15-8.20 (t, 1H), 8.29-8.46 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７７】
２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４４）の調製−２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４４（収率１１％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.90および3.13 (2t, 2H), 3.56および4.17 (2t, 2H), 3.83-3.91 (4s, 6H), 4.47および5.07 (2s, 2H), 6.52および6.91 (2d, 1H), 6.72および7.02 (2d, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.49-7.65 (m, 2H), 7.94-8.18 (m, 3H), 8.33-8.47 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７８】
２−［［２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４５）の調製−２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４５（収率１１％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66および3.15 (2d, 6H), 2.85および3.07 (2t, 2H), 3.58および4.21 (2t, 2H), 4.49および5.09 (2s, 2H), 6.34および6.82 (2d, 1H), 6.97および7.15 (2d, 1H), 7.19-8.06 (m, 6H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.34-8.47 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２７９】
２−［［２−（３−フルオロフェニル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４６）の調製−２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４６（収率６％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13および2.17 (2s, 3H), 2.65および2.93 (2t, 2H), 3.51および4.05 (2t, 2H), 4.42および4.93 (2s, 2H), 6.29および6.75 (2d, 1H), 6.80および7.00 (2d, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.61-7.82 (m, 2H), 7.89-8.01 (2d, 1H), 8.12および8.44 (m, 5H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８０】
２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４７）の調製−２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４７（収率１７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67および2.90 (2t, 2H), 3.50および4.04 (2t, 2H), 3.74-3.88 (4s, 6H), 4.39および4.92 (2s, 2H), 6.32および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.77-8.19 (m, 6H), 8.68-8.72 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８１】
２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４８）の調製−２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩と反応させて、化合物４８（収率９％）を茶褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.83および3.05 (2t, 2H), 3.55および4.14 (2t, 2H), 3.87-3.92 (2s, 3H), 4.40および4.98 (2s, 2H), 6.15および6.64 (2d, 1H), 6.54および6.75 (2d, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.88-8.21 (m, 5H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８２】
２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物４９）の調製−２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物４９（収率１１％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92および3.15 (2t, 2H), 3.57および4.17 (2t, 2H), 3.82-3.98 (m, 9H), 4.47および5.07 (2s, 2H), 6.53および6.91 (2d, 1H), 6.72および7.02 (2d, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.44-7.50 (t, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.98-8.09 (m, 2H), 8.29-8.38 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８３】
２−［［２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５０）の調製−２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５０（収率１０％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64および2.68 (2s, 6H), 2.87および3.09 (2t, 2H), 3.60および4.21 (2t, 2H), 3.94および3.97 (2s, 3H), 4.50および5.09 (2s, 2H), 6.34および6.82 (2d, 1H), 6.95-7.16 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.90-8.06 (m, 2H), 8.13-8.29 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８４】
２−［［２−（３−メトキシルフェニル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５１）の調製−２−（３−メトキシルフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５１（収率３１％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25および2.28 (2s, 3H), 2.83および3.05 (2t, 2H), 3.62および4.23 (2t, 2H), 3.96および3.99 (2s, 3H), 4.50および5.10 (2s, 2H), 6.36および6.82 (2d, 1H), 6.91および7.08 (2d, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 8.01-8.11 (m, 2H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.41-8.45 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８５】
２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５２）の調製−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５２（収率１８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63および2.91 (2t, 2H), 3.51および4.04 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.40および4.93 (2s, 2H), 6.31および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.74-8.01 (m, 4H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 8.67および8.72 (2s, 1H), 8.73-8.85 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８６】
２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５３）の調製−２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物５２から得た（収率１７％、白色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.83および3.07 (2t, 2H), 3.58および4.21 (2t, 2H), 4.43および5.06 (2s, 2H), 6.23および6.71 (2d, 1H), 6.62および6.81 (2d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.94-8.06 (m, 2H), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.81-8.96 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８７】
２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５４）の調製−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５４（収率１２％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74および2.99 (2t, 2H), 3.52および4.04 (2t, 2H), 3.68-3.82 (4s, 6H), 4.43および4.95 (2s, 2H), 6.62および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.08 (2d, 1H), 7.75-7.88 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 2H), 8.11-8.17 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.74-8.85 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８８】
２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５５）の調製−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５５（収率５％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71および2.77 (2s, 6H), 2.85および3.11 (2t, 2H), 3.59および4.22 (2t, 2H), 4.49および5.11 (2s, 2H), 6.36および6.86 (2d, 1H), 6.99-7.17 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.96-8.07 (m, 2H), 8.16-8.21 (m, 1H), 8.82-8.96 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２８９】
２−［［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５６）の調製−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５６（収率１４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25および2.28 (2s, 3H), 2.82および3.06 (2t, 2H), 3.61および4.25 (2t, 2H), 4.48および5.11 (2s, 2H), 6.34および6.83 (2d, 1H), 6.90および7.09 (2d, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.98-8.09 (m, 2H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.88-8.97 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９０】
２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５７）の調製−２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５７（収率１１％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62および2.88 (2t, 2H), 3.49および4.01 (2t, 2H), 3.74および3.79 (2s, 3H), 4.39および4.90 (2s, 2H), 6.34および6.76 (2d, 1H), 6.72および6.90 (2d, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.89および7.99 (2s, 1H), 8.09-8.26 (m, 3H), 8.68および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９１】
２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５８）の調製−２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物５７から得た（収率２０％、薄黄色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.83および3.04 (2t, 2H), 3.61および4.18 (2t, 2H), 4.48および5.02 (2s, 2H), 6.28および6.69 (2d, 1H), 6.64および6.79 (2d, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.99-8.10 (m, 2H), 8.18-8.29 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９２】
２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５９）の調製−２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物５９（収率１２％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72および2.97 (2t, 2H), 3.50および4.01 (2t, 2H), 3.68-3.81 (m, 6H), 4.42および4.92 (2s, 2H), 6.64および7.00 (2d, 1H), 6.82および7.07 (2d, 1H), 7.28-7.49 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.93-8.10 (m, 1H), 8.13-8.26 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９３】
２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６０）の調製−２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６０（収率８％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64および2.70 (2s, 6H), 2.85および3.08 (2t, 2H), 3.62および4.19 (2t, 2H), 4.53および5.07 (2s, 2H), 6.38および6.81 (2d, 1H), 6.96-7.15 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.96-8.09 (m, 2H), 8.14-8.26 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９４】
２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６１）の調製−２−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６１（収率２２％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25および2.28 (2s, 3H), 2.82および3.04 (2t, 2H), 3.65および4.21 (2t, 2H), 4.54および5.08 (2s, 2H), 6.39および6.81 (2d, 1H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.99-8.11 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９５】
２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６２）の調製−２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６２（収率９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 2.63および2.89 (2t, 2H), 3.47および4.03 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.38および4.91 (2s, 2H), 6.32および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.64-7.93 (m, 4H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.41-8.49 (m, 2H), 8.69および8.74 (2s, 1H), 10.23 (s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９６】
２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６３）の調製−２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６３（収率７％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 2.73および2.98 (2t, 2H), 3.49および4.02 (2t, 2H), 3.68-3.81 (4s, 6H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.63および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.08 (2d, 1H), 7.65-7.80 (m, 3H), 7.84-7.95 (2d, 1H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.41-8.49 (m, 2H), 10.23 (s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９７】
２−［［２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６４）の調製−２−（４−アセトアミドフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６４（収率８％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.17 (m, 6H), 2.66および2.92 (2t, 2H), 3.49および4.06 (2t, 2H), 4.40および4.93 (2s, 2H), 6.30および6.74 (2d, 1H), 6.79および7.00 (2d, 1H), 7.64-7.95 (m, 4H), 8.02-8.13 (m, 2H), 8.39-8.50 (m, 3H), 10.22-10.24 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９８】
２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６５）の調製−２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６５（収率１５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 2.63および2.90 (2t, 2H), 3.48および4.03 (2t, 2Η), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.38および4.92 (2s, 2H), 6.31および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.85-7.97 (2d, 1H), 8.02-8.17 (m, 2H), 8.42-8.50 (m, 3H), 8.68および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０２９９】
２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６６）の調製−２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物６５から得た（収率１０％、灰色固体）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 2.64および2.89 (2t, 2H), 3.46および4.02 (2t, 2H), 4.34-4.35 (m, 2H), 4.37および4.87 (2s, 2H), 6.16および6.62 (2d, 1H), 6.50および6.72 (2d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.68-8.23 (m, 5H), 8.38-8.51 (m, 3H), 9.10-9.20 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３００】
２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６７）の調製−２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６７（収率５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 2.73および2.98 (2t, 2H), 3.48および4.03 (2t, 2H), 3.69-3.82 (4s, 6H), 4.34-4.36 (m, 2H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.62および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.08 (2d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.75-8.17 (m, 4H), 8.44-8.51 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０１】
２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６８）の調製−２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６８（収率５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 2.56および2.60 (2s, 6H), 2.63および2.90 (2t, 2H), 3.48および4.04 (2t, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.39および4.92 (2s, 2H), 6.31-7.02 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.66-7.78 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), 8.02-8.17 (m, 2H), 8.43-8.51 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０２】
２−［［２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６９）の調製−２−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物６９（収率１３％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 2.13および2.17 (2s, 3H), 2.66および2.92 (2t, 2H), 3.49および4.05 (2t, 2H), 4.35-4.37 (m, 2H), 4.40および4.93 (2s, 2H), 6.29および6.74 (2d, 1H), 6.79および7.00 (2d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.68-8.11 (m, 5H), 8.43-8.46 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０３】
２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７０）の調製−２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７０（収率１３％）を薄茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61および2.90 (2t, 2H), 3.49および4.04 (2t, 2H), 3.73および3.80 (2s, 3H), 4.38および4.92 (2s, 2H), 6.30および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.90-8.31 (m, 4H), 8.48-8.54 (m, 1H), 8.68-8.74 (2s, 1H), 9.06-9.43 (m, 1H), 9.44 (s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０４】
２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７１）の調製−２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物７０から得た（収率１２％、薄黄色固体）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.80および3.08 (2t, 2H), 3.55および4.16 (2t, 2H), 4.39および4.99 (2s, 2H), 6.15および6.67 (2d, 1H), 6.54および6.76 (2d, 1H), 7.83-8.03 (m, 2H), 8.12-8.22 (m, 2H), 8.33-8.38 (m, 1H), 8.65-8.75 (m, 1H), 9.05-9.10 (m, 1H), 9.42 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０５】
２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７２）の調製−２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７２（収率１７％）を茶褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.86および3.13 (2t, 2H), 3.54および4.17 (2t, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 4.43および5.06 (2s, 2H), 6.51および6.91 (2d, 1H), 6.71および7.01 (2d, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.39-8.41 (2s, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H), 9.04-9.06 (m, 1H), 9.57 (s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０６】
２−［［２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７３）の調製−２−（４−ピリミジニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７３（収率１５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25-2.28 (m, 3H), 2.78および3.05 (2t, 2H), 3.56および4.21 (2t, 2H), 4.46および5.09 (2s, 2H), 6.30-7.07 (m, 2H), 7.74-7.82 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.65-8.75 (m, 1H), 9.02-9.10 (m, 1H), 9.55-9.60 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０７】
２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７４）の調製−２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７４（収率３０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (d, 3H), 2.60および2.86 (2t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.44および3.98 (2t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.73および3.79 (2s, 3H), 4.33および4.87 (2s, 2H), 6.32-6.91 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０８】
２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７５）の調製−２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物７４から得た（収率２５％、茶褐色固体）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86-1.88 (m, 3H), 2.76および3.03 (2t, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.52および4.11 (2t, 2H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.35および4.94 (2s, 2H), 6.18-6.75 (m, 2H), 7.23-7.89 (m, 2H), 7.98-8.07 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３０９】
２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７６）の調製−２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７６（収率１７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.75 (m, 3H), 2.69および2.95 (2t, 2H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.45および3.99 (2t, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.74-3.80 (3s, 6H), 4.36および4.89 (2s, 2H), 6.64および6.99 (2d, 1H), 6.82および7.05 (2d, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１０】
２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７７）の調製−２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７７（収率９％）を茶褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86および1.88 (2s, 3H), 2.62および2.66 (2s, 6H), 2.79および3.03 (2t, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.54および4.14 (2t, 2H), 3.73-3.82 (m, 2H), 4.41および4.99 (2s, 2H), 6.35および6.79 (2d, 1H), 6.91および7.10 (2d, 1H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.88-8,07 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１１】
２−［［２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７８）の調製−２−（２−（アセトアミド）エチル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７８（収率７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74および1.76 (2s, 3H), 2.12および2.16 (2s, 3H), 2.62および2.88 (2t, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.48および4.00 (2t, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 4.35および4.88 (2s, 2H), 6.31および6.72 (2d, 1H), 6.80および6.98 (2d, 1H), 7.72-7.92 (m, 3H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.34および8.42 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１２】
２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７９）の調製−２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物７９（収率９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.89 (2t, 2H), 3.47および4.02 (2t, 2H), 3.73および3.80 (2s, 3H), 4.37および4.91 (2s, 2H), 6.31および6.77 (2d, 1H), 6.70および6.91 (2d, 1H), 7.70-7.97 (m, 2H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.66-8.72 (m, 2H), 9.27-9.29 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１３】
２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８０）の調製−２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物７９から得た（収率２４％、薄黄色固体）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.79および3.00 (2t, 2H), 3.51および4.16 (2t, 2H), 4.39および4.98 (2s, 2H), 6.19-6.88 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.28-8.31 (2s, 1H), 8.56および8.64 (2s, 1H), 9.05-9.08 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１４】
２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８１）の調製−２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８１（収率１５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.86および3.12 (2t, 2H), 3.54および4.16 (2t, 2H), 3.81-3.90 (m, 6H), 4.43および5.05 (2s, 2H), 6.51および6.90 (2d, 1H), 6.71および7.01 (2d, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.53-8.57 (2s, 1H), 9.02-9.03 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１５】
２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８２）の調製−２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８２（収率３９％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.63および2.67 (2s, 6H), 2.82および3.06 (2m, 2H), 3.58および4.17 (2t, 2H), 4.46および5.03 (2s, 2H), 6.31および6.81 (2d, 1H), 6.91および7.12 (2d, 1H), 7.69-7.95 (m, 2H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.63-8.73 (2s, 1H), 9.21-9.23 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１６】
２−［［２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８３）の調製−２−（４−チアゾリル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８３（収率４０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25および2.28 (2s, 3H), 2.79および3.04 (2t, 2H), 3.59および4.22 (2t, 2H), 4.47および5.09 (2s, 2H), 6.32および6.82 (2d, 1H), 6.89および7.08 (2d, 1H), 7.58-7.69 (m, 1H), 7.93-8.05 (m, 2H), 8.31-8.35 (m, 1H), 8.56および8.61 (2s, 1H), 9.04 (s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１７】
２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８４）の調製−２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８４（収率１６％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.82および3.08 (2t, 2H), 3.58および4.17 (2t, 2H), 3.83および3.89 (2s, 3H), 4.45および5.03 (2s, 2H), 6.29および6.79 (2d, 1H), 6.71および6.92 (2d, 1H), 7.60-8.25 (m, 5H), 8.71-8.72 (m, 1H), 8.92-9.05 (m, 1H), 9.68および9.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１８】
２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８５）の調製−２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、化合物２の調製と同様の方法により化合物８４から得た（収率２０％、灰色固体）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.81および3.09 (2t, 2H), 3.58および4.17 (2t, 2H), 4.41および5.00 (2s, 2H), 6.17および6.67 (2d, 1H), 6.55および6.76 (2d, 1H), 7.64-8.26 (m, 5H), 8.69-8.73 (m, 1H), 8.93-9.03 (m, 1H), 9.68および9.74 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３１９】
２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８６）の調製−２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８６（収率７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.73および2.99 (2t, 2H), 3.51および4.03 (2t, 2H), 3.68-3.81 (4s, 6H), 4.44および4.94 (2s, 2H), 6.62および7.01 (2d, 1H), 6.80および7.08 (2d, 1H), 7.59-8.22 (m, 5H), 8.76-8.83 (m, 2H), 9.61-9.66 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２０】
２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８７）の調製−２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８７（収率７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.77および2.80 (2s, 6H), 2.84および3.07 (2t, 2H), 3.60および4.20 (2t, 2H), 4.50および5.06 (2s, 2H), 6.39および6.88 (2d, 1H), 7.01および7.22 (2d, 1H), 7.62-7.82 (m, 2H), 7.96-8.25 (m, 3H), 8.71 (m, 1H), 8.92-9.02 (2d, 1H), 9.65および9.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２１】
２−［［２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８８）の調製−２−（３−ピリジニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８８（収率１３％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13および2.17 (2s, 3H), 2.66および2.92 (2t, 2H), 3.52および4.05 (2t, 2H), 4.43および4.94 (2s, 2H), 6.30および6.75 (2d, 1H), 6.80および7.00 (2d, 1H), 7.61-8.23 (m, 5H), 8.39-8.45 (2s, 1H), 8.75-8.83 (m, 2H), 9.60および9.65 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２２】
２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物８９）の調製−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物８９（収率１８．９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77および2.90 (2t, 2H), 3.52および4.05 (2t, 2H), 3.74-3.80 (m, 6H), 3.87および3.92 (2s, 6H), 4.40および4.92 (2s, 2H), 6.31-6.92 (m, 2H), 7.67-8.17 (m, 6H), 8.70および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２３】
２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９０）の調製−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９０（収率３６．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79および2.90 (2t, 2H), 3.56および4.08 (2t, 2H), 3.76-3.81 (m, 6H), 3.86および3.92 (2s, 6H), 4.50および4.99 (2s, 2H), 6.49-7.28 (m, 3H), 7.67-8.18 (m, 6H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２４】
２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９１）の調製−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９１（収率５７．１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86および3.03 (2t, 2H), 3.51および4.04 (2t, 2H), 3.72-3.78 (m, 6H), 3.87および3.92 (2s, 6H), 4.43および4.94 (2s, 2H), 6.65-7.27 (m, 3H), 7.68-8.18 (m, 6H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２５】
２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９２）の調製−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９２（収率３３．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81および2.99 (2t, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.49および4.04 (2t, 2H), 3.73-3.77 (m, 6H), 3.86および3.92 (m, 8H), 4.24および4.79 (2s, 2H), 6.33-6.50 (m, 2H), 7.72-8.17 (m, 6H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２６】
２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９３）の調製−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９３（収率１８．８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.74および2.87 (2t, 2H), 3.54および4.05 (2t, 2H), 3.76-3.78 (2s, 3H), 3.86および3.92 (2s, 6H), 4.46および4.96 (2s, 2H), 6.30-7.08 (m, 3H), 7.64-8.17 (m, 6H), 9.50および9.53 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（［Ｍ＋Ｈ］+）。２−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９４）の調製−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９４（収率６３．４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.88および3.07 (2t, 2H), 3.54および4.05 (2t, 2H), 3.76-3.78 (2s, 3H), 3.87および3.92 (2s, 6H), 4.50および5.00 (2s, 2H), 6.93-7.14 (m, 2H), 7.38-7.91 (m, 4H), 7.99-8.18 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２７】
２−［［２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９５）の調製−２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９５（収率９９．５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.91 (2t, 2H), 3.50および4.04 (2t, 2H), 3.74-3.80 (2s, 3H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.31および6.78 (2d, 1H), 6.71および6.91 (2d, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.87-8.03 (2d, 1H), 8.16-8.26 (m, 2H), 8.41-8.46 (m, 2H), 8.72-8.79 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２８】
２−［［２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９６）の調製−窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの丸底フラスコ中に、２−［［２−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）、Ｆｅ（２．５ｇ、２．３０当量）およびＮＨ4Ｃｌ（２．４ｇ、４４．８７ｍｍｏｌ、２．３０当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で終夜撹拌した。固体を濾取した。残留物をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解した。固体を濾別した。得られた溶液をＨ2Ｏ（３Ｌ）で希釈した。固体を濾取した。濾過ケーキを水１×１Ｌで洗浄した。これにより２−［［２−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−オール２．５ｇ（３０％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.88 (2t, 2H), 3.45および4.01 (2t, 2H), 3.74-3.80 (2s, 3H), 4.36および4.89 (2s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.31-6.92 (m, 4H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.73-7.84 (2d, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.68- 8.74 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（［Ｍ＋Ｈ］+）。２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９７）の調製−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９７（収率２９．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66および2.91 (2t, 2H), 3.52および4.02 (2t, 2H), 3.74および3.80 (2s, 3H), 4.44および4.90 (2s, 2H), 6.32-6.92 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 1H), 8.15-8.38 (m, 3H), 8.69および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３２９】
２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９８）の調製−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９８（収率１３．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83および3.05 (2t, 2H), 3.61および4.20 (2t, 2H), 3.85および3.89 (2s, 3H), 4.57および5.12 (2s, 2H), 6.44-6.93 (m, 2H), 7.10-7.27 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.69- 7.76 (m, 2H), 8.18- 8.21 (m, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３０】
２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物９９）の調製−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物９９（収率５０．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80および3.03 (2t, 2H), 3.54および4.02 (2t, 2H), 3.72および3.74 (2s, 3H), 4.47および4.92 (2s, 2H), 6.65-7.27 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.62-7.82 (m, 2H), 8.05- 8.10 (m, 1H), 8.20-8.39 (m, 3H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３１】
２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１００）の調製−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１００（収率４２．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76および3.00 (2t, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.52および4.04 (2t, 2H), 3.74-3.75 (2s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.32および4.78 (2s, 2H), 6.36-6.50 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.64-7.81 (2m, 2H), 8.03-8.39 (m, 4H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３２】
２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０１）の調製−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０１（収率２２．８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62および2.88 (2t, 2H), 3.54および4.05 (2t, 2H), 4.49および4.95 (2s, 2H), 6.35-6.79 (m, 2H), 6.85-7.07 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.64-7.80 (m, 2H), 8.04-8.10 (m 1H), 8.15-8.39 (m, 3H), 9.49および9.53 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３３】
２−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０２）の調製−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０２（収率２６．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.95および3.13 (2t, 2H), 3.64および4.20 (2t, 2H), 4.56および5.09 (2s, 2H), 6.82-7.28 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.28-8.35 (m 1H), 8.40-8.44 (m, 1H); 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.2, -112.8, -115.0, -115.6;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３４】
２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０３）の調製−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０３（収率１８．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82および2.91 (2t, 2H), 3.56および4.02 (2t, 2H), 3.74-3.80 (m, 6H), 3.86および3.91 (2s, 6H), 4.45および4.90 (2s, 2H), 6.33-6.91 (m, 2H), 7.62-7.86 (m, 3H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 8.70および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３５】
２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０４）の調製−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０４（収率４１．１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.88および3.03 (2t, 2H), 3.55および4.02 (2t, 2H), 3.72-3.3.77 (m, 6H), 3.86および3.92 (2s, 6H), 4.48および4.92 (2s, 2H), 6.63-7.27 (m, 3H), 7.62-7.85 (m, 3H), 7.98-8.07 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３６】
２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０５）の調製−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０５（収率５３．８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84および2.90 (2t, 2H), 3.60および4.06 (2t, 2H), 3.76-3.3.81 (m, 6H), 3.85および3.92 (2s, 6H), 4.55および4.98 (2s, 2H), 6.50-7.27 (m, 3H), 7.62-7.86 (m, 3H), 7.98-8.07 (m, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３７】
２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０６）の調製−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０６（収率３４．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84および2.99 (2t, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.53および4.03 (2t, 2H), 3.69-3.3.81 (m, 6H), 3.86-3.92 (m, 8H), 4.31および4.77 (2s, 2H), 6.35-6.50 (m, 2H), 7.66-7.85 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３８】
２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０７）の調製−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０７（収率１５．４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.80および2.89 (2t, 2H), 3.59および4.07 (2t, 2H), 3.77-3.3.80 (m, 3H), 3.87および3.92 (2s, 6H), 4.51および4.95 (2s, 2H), 6.35-6.79 (m, 2H), 6.89-7.11 (m, 1H), 7.64-7.85 (m, 3H), 8.00-8.09 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 9.51および9.53 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３３９】
２−［［６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０８）の調製−６−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０８（収率５４．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.92および3.07 (2t, 2H), 3.58および4.04 (2t, 2H), 3.76-3.3.77 (d, 3H), 3.86および3.91 (2s, 6H), 4.55および4.98 (2s, 2H), 6.95-7.41 (m, 3H), 7.65-7.85 (m, 3H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４０】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０９）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ｉ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１０９（収率１８．０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67および2.92 (2t, 2H), 3.45-4.06 (m, 11H), 4.37および4.90 (2s, 2H), 6.27-7.11 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 2H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 8.68および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４１】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１０）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１０（収率２０．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.67および2.92 (2t, 2H), 3.51-4.09 (m, 11H), 4.47および4.98 (2s, 2H), 6.47-7.28 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.51-7.55 (2s, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.30-8.35 (m, 1H); 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -113.0;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４２】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１１）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１１（収率１９．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81および3.05 (2t, 2H), 3.48-4.06 (m, 11H), 4.41および4.93 (2s, 2H), 6.66-6.92 (m, 3H), 7.14-7.27 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.51および7.54 (2s, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H); 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -113.0;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４３】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１２）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１２（収率４９．２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76および3.02 (2t, 2H), 3.45-4.08 (m, 14H), 4.24および4.78 (2s, 2H), 6.34-6.52 (m, 2H), 6.96および7.14 (2s, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 8.11-8.21 (m, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４４】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１３）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１３（収率２７．４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64および2.89 (2t, 2H), 3.47-4.09 (m, 8H), 4.42および4.94 (2s, 2H), 6.29-6.78 (m, 2H), 6.85-7.12 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 2H), 8.12-8.21 (m, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 9.48および9.54 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４５】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１４）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１４（収率１７．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84および3.09 (2t, 2H), 3.50-4.06 (m, 8H), 4.47および4.98 (2s, 2H), 6.94-7.43 (m, 5H), 7.52-7.55 (2s, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 8.13-8.21 (m, 1H), 8.30-8.35 (m, 1H); 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -113.0, -116.1, -116.3;ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４６】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１５）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１５（収率１３．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83および2.90 (2t, 2H), 3.49-4.05 (m, 20H), 4.37および4.90 (2s, 2H), 6.27-7.16 (m, 3H), 7.46および7.50 (2s, 1H), 7.78および7.84 (2s, 2H), 8.70および8.73 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４７】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１６）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１６（収率４１．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84および2.90 (2t, 2H), 3.52-4.09 (m, 20H), 4.45および4.96 (2s, 2H), 6.45-7.26 (m, 4H), 7.45および7.49 (2s, 1H), 7.76および7.82 (2s, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４８】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１７）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１７（収率３２．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.89および3.05 (2t, 2H), 3.48-4.05 (m, 20H), 4.40および4.92 (2s, 2H), 6.65-7.26 (m, 4H), 7.47および7.50 (2s, 1H), 7.78および7.83 (2s, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３４９】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１８）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１８（収率４５．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86および3.01 (2t, 2H), 3.45-4.05 (m, 23H), 4.23および4.77 (2s, 2H), 6.33-6.49 (m, 2H), 6.90および7.15 (2s, 1H), 7.48および7.50 (2s, 1H), 7.78および7.83 (2s, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７６（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３５０】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１１９）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１１９（収率９．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.80および2.90 (2t, 2H), 3.52-4.07 (m, 17H), 4.42および4.94 (2s, 2H), 6.29-7.17 (m, 4H), 7.48および7.51 (2s, 1H), 7.78および7.84 (2s, 2H), 9.50および9.52 (2s, 1H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３５１】
２−［［６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−イル］カルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１２０）の調製−６，７−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キナゾリン−４−カルボン酸を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させて、化合物１２０（収率５６．２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93および3.09 (2t, 2H), 3.51-4.05 (m, 17H), 4.47および4.98 (2s, 2H), 6.91-7.42 (m, 4H), 7.48および7.51 (2s, 1H), 7.78および7.83 (2s, 2H);ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０３５２】
医薬製剤
例えばヒトにおける、治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する代表的な医薬剤形を以下に例示する。製剤は、製薬の技術分野で周知の慣用の手順によって得ることができ、代表的な医薬剤形に限定されない。
【０３５３】
錠剤（直接圧縮）
篩過した化合物（５．０ｍｇ）を、ラクトース（１４．１ｍｇ）、クロスポビドンＵＳＮＦ（０．８ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（０．１ｍｇ）と混合する。混合物を圧縮して錠剤とする。
【０３５４】
錠剤（湿式造粒）
篩過した化合物（５．０ｍｇ）を、ラクトース（１６．０ｍｇ）、デンプン（４．０ｍｇ）、およびポリソルベート８０（０．３ｍｇ）と混合する。混合物に純水を添加し、混合物を溶解する。混合物を粒子に形成し、粒子を乾燥し、篩過し、コロイド状二酸化ケイ素（２．７ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．０ｍｇ）と混合する。粒子を圧縮して錠剤とする。
【０３５５】
散剤およびカプセル剤
篩過した化合物（５．０ｍｇ）を、ラクトース（１４．８ｍｇ）、ポリビニルピロリドン（１０．０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（０．２ｍｇ）と混合する。好適な装置を使用して、混合物をＮｏ．５ゼラチンカプセルに充填する。
【０３５６】
注射剤
化合物（１００ｍｇ）、マンニトール（１８０ｍｇ）、およびＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ（２６ｍｇ）を、蒸留水約２９７４ｍｌに溶解する。
【０３５７】
生物学的試験
１）がん細胞株の成長
本研究においてテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の作用を決定するのに使用されるがん細胞は、以下の供給元から得られた：ヒトＯＶＣＡＲ−３（卵巣）、ＳＫ−ＭＥＬ−２８（黒色腫）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）、ＨｅＬａ（子宮頸部）、ＰＣ３（前立腺）、ＨｅｐＧ２（肝臓）、Ａ５４９（肺）、Ｃａｋｉ−１（腎臓）、ＨＣＴ１１６（結腸）、およびＰＡＮＣ−１（膵臓）はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から；Ｕ２５１（脳）は理研（日本）から；ＭＫＮ−４５（胃）はＤＳＭＺ（ドイツ）から。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６、Ｃａｋｉ−１、およびＰＡＮＣ−１を除くすべての細胞株は、１０％ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ならびに１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（「Ｐ／Ｓ」）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６、Ｃａｋｉ−１、およびＰＡＮＣ−１細胞は、１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（「ＤＭＥＭ」、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で維持した。すべての細胞を、加湿した５％ＣＯ2下にて３７℃でインキュベートした。
【０３５８】
２）ヒト腫瘍細胞株に対するインビトロ細胞増殖アッセイ
多様なヒト腫瘍細胞に対するテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の成長阻害を評価して、化合物上の特定の置換基の相対的重要性を研究した。上記のように調製したテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物を、ＤＭＳＯを対照として試験した。
【０３５９】
ヒト腫瘍細胞株に対する代表的なテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン誘導体の成長阻害アッセイを、スルホローダミンＢ（「ＳＲＢ」）法を使用して実施した（例えば、非特許文献６参照）。簡潔に述べると、指数関数的に成長している腫瘍細胞を、２〜３ｘ１０3個の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、翌日にテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物で処理した。各処理について３連のウェルを使用した。細胞を、様々な化合物とともに、加湿した５％ＣＯ2雰囲気中にて３７℃で９６時間インキュベートした。９６時間インキュベートした後、細胞を１０％トリクロロ酢酸（「ＴＣＡ」）で固定し、４℃で１時間インキュベートし、水道水で３回洗浄した。その後、細胞を１％酢酸中の０．４％スルホローダミンＢで３０分間染色し、１％酢酸で４回洗浄し、再度風乾した。１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ溶液中で５分間撹拌した後、各ウェルの吸光度を、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して５３０ｎｍで測定した。
【０３６０】
ＯＤ530値を各ウェル中の生細胞の数に換算するため、ＯＤ530値を、各細胞株について生成された標準のＯＤ530対細胞数曲線上の値と比較した。次の式を使用して生存パーセントを算出した：
生存％＝生細胞数［試験］／生細胞数［対照］ｘ１００
非線形回帰分析によってＩＣ50値を算出した。
【０３６１】
化合物を、およそ１μＭの濃度で、少なくともＰＡＮＣ−１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６、およびＣａｋｉ−１を含むがん細胞株に対してスクリーニングした。一部のテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物の細胞成長の阻害（ＩＣ50、μＭ）を表２に示す。
【０３６２】
【表２−１】
2016513726.tif 000031
【０３６３】
【表２−２】
2016513726.tif 000032
【０３６４】
表２に示したテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物は、広範な腫瘍細胞株に対して活性である。化合物の多くは、ＩＣ50値によって決定して、１μＭまたは０．５μＭまたはさらには０．１μＭを有意に下回る活性を有する。表２から分かるように、試験されたその他の化合物の多くは、いくつかの細胞株に対してＩＣ50＜１μＭを示し、いくつかではＩＣ50＜０．３μＭであった。２．０μＭ、１．５μＭ、１．０μＭ、または０．５μＭ以下のＩＣ50の値は、有意な治療活性を反映し得る。したがって、表２の化合物のＩＣ50は、有意な治療活性を反映する。
【０３６５】
３）異種移植片研究
化合物１を用いてヌードマウスのエキソビボ異種移植片研究を実施することによって、動物モデルにおけるテトラヒドロイソキノリン−２−イル−（キナゾリン−４−イル）メタノン化合物による腫瘍成長阻害を行った。好適なヒトがん細胞株は、がん細胞成長の阻害について以前に試験されたものである。化合物１の抗腫瘍効果を、ヌードマウスにおいて皮下注射した腫瘍異種移植片に対して評価した。化合物１で処理した後に腫瘍体積を測定した。
【０３６６】
０日目に、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の懸濁液（０％Ｍａｒｉｇｅｌ中５ｘ１０6個の細胞）を、ＣＲ雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹に皮下注射した。十分な数のマウスにＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞懸濁液（０．２ｍｌ／匹）を注射し、処置開始日に可能な限り狭い体積範囲の腫瘍が試験のために選択されるようにした。適正なサイズ範囲（１００〜１５０ｍｍ3）の腫瘍を有する動物を、様々な処置群に割り当てた。化合物１を、水中の１５％ジメチルアセトアミドおよび３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５の混合物に溶解した。溶媒単独を対照として利用した。化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ）を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の接種後１５日目から開始して週に３回、腹腔内注射によって与えた。腫瘍成長を定量化するため、３つの直交する腫瘍直径を３〜４日ごとにキャリパーで測定し、マウスの体重を毒性についてモニタリングした。次の式を使用して腫瘍体積を算出した：腫瘍体積（ｍｍ3）＝（幅）ｘ（長さ）ｘ（高さ）ｘπ／６。結果を図１に示す。
【０３６７】
本明細書において例示および論述した実施形態は、本発明を実施および使用するための本発明者らが知っている最良の様式を当業者に教示することを意図したものにすぎない。本明細書におけるいかなるものも、本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。提示した例はすべて代表的なものであり、限定するものではない。本発明の上記の実施形態は、上記教示に照らして当業者には理解されるように、本発明から逸脱することなく改変または変更することができる。したがって、特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内で、本発明を具体的に記載された以外の様式で実施してもよいことを理解されたい。
【図１】
2016513726.tif 000037
【国際調査報告】
2016513726.tif 000038
2016513726.tif 000039
2016513726.tif 000040