(57)【要約】  レプチン生産を増進し、かつ食欲を抑制する、ビマトプロスト及びそのプロドラッグ等のプロスタミド。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるレプチンレベルの増進方法であって、ビマトプロストを前記ヒトに投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ビマトプロストは、全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビマトプロストは、局所投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ビマトプロストは、脂肪組織におけるレプチン生産を増進させる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
プレ脂肪細胞におけるレプチン生産を増進させる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ヒトの食欲を抑制する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＩＩ型糖尿病を処置する際に有用である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
代謝性疾患、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性症候群、代謝症候群及び非アルコール性脂肪肝からなる群から選択される症状を処置するのに有用である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
体重低下をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ビマトプロストが経皮パッチによって投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ビマトプロストが皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
肥満を処置する際に有用である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ビマトプロストが、ビマトプロストプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
プレ脂肪細胞の分化を軽減する、または防止する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ビマトプロストの局所適用または皮下適用により、適用部位及び該適用部位の遠位にて脂肪が軽減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
非アルコール性脂肪肝の開始を防止し、かつ軽減する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ビマトプロスト濃度が、．１ｗ／ｗ％、．３ｗ／ｗ％、１ｗ／ｗ％、２ｗ／ｗ％及び３ｗ／ｗ％のビマトプロストからなる１つから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ビマトプロストは、経皮パッチで患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９３，１３２号の利益を主張し、この出願の全開示は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ビマトプロスト及びそのプロドラッグ等のプロスタミドの、レプチン生産の増進及び食欲抑制のための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
レプチンは、食欲を調節すること［非特許文献１］、そして食物の甘さに関する味覚を変えること［非特許文献２］が示された、脂肪組織において生産される主要なホルモンである。レプチンはまた、エネルギバランスの長期の調節メディエータでもあり、食物摂取を抑制することによって、体重低下を誘導する（非特許文献３）。
【０００４】
ビマトプロスト（ＡＧＮ  １９２０２４）は、眼内圧降下治療法に用いられている合成プロスタミド（ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）０．０３、ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）０．０１及びＧＡＮＦＯＲＴ（登録商標）等）である。ビマトプロストはまた、睫毛及び毛髪の成長を誘導することも示されており、その目的で市販品ＬＡＴＩＳＳＥ（登録商標）が売り出されている。局所適用されるビマトプロストはまた、６ヵ月の研究中に１日１回局所適用された（およそ１０％の体表面被覆率）ラットにおいて、適用部位から離れた部位にて、皮下脂肪の低下をもたらす（図１参照）ことも示された。この適用はまた、経時的に体重を軽減させた（図２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈａｌａａｓ  ＪＬ，Ｇａｊｉｗａｌａ  ＫＳ，Ｍａｆｆｅｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｗｅｉｇｈｔ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎｃｏｄｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｏｂｅｓｅ  ｇｅｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５；２６９（５２２３）：５４３−５４６ｒ
【非特許文献２】Ｋａｗａｉ  Ｋ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｋ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｋ，Ｍｉｕｒａ  Ｈ，Ｎｉｎｏｍｉｙａ  Ｙ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０００  Ｓｅｐ  ２６；９７（２０）：１１０４４−９
【非特許文献３】Ｋｌｏｋ，「Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｅｐｔｉｎ  ａｎｄ  Ｇｈｒｅｌｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ．」Ｏｂｅｓ．Ｒｅｖ．２００７，Ｊａｎ；８（１）：２１−３４
【発明の概要】
【０００６】
他の治療用途に加えて、ビマトプロストは、体重低下を媒介することができ、かつ食欲抑制ホルモンであるレプチンの変調を通じて利益を得ることができることが、本明細書に提唱される。付加的な利益として、非肥満個体において体重制御を維持する（すなわち、正常な体重の個体において食欲を抑制する）ことができ、またはダイエットと併せて、もしくはダイエットなしに、肥満手術、胃緊縛術（Ｌａｐ−ｂａｎｄ）、または体重制御が適切であろう他の方法（例えば、禁煙プログラム中の食過ぎ、または糖分が高い食物の摂取を和らげるための、長期間にわたる全身性ステロイド使用）に対する補助的手段として用いることができることがある。さらに、本願に記載のビマトプロストの使用は、広範囲にわたる病気（代謝性疾患、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性症候群及び非アルコール性脂肪肝等）に適用され得る。ビマトプロストの送達は、局所的、経口、全身性（皮膚パッチによるもの等）、皮下、舌下及び坐薬によるものであってよく、化合物の全身暴露が得られる。
【０００７】
用語「プロドラッグ」は、その明白な通常の意味に従って用いられており、薬理効果をもたらす前に、生体内で活性のある親薬物を放出するための化学的トランスフォーメーションまたは酵素的トランスフォーメーションを必要とする化合物を意味することを意図するものである。
【０００８】
「医薬的に許容可能なキャリア」または「医薬的に許容可能な賦形剤」は、概して安全であり、非毒性であり、そして生物学的にもそうでない場合も不所望でない医薬組成物を調製する際に有用であるキャリアまたは賦形剤を意味し、獣医学的使用及び人間の医薬的使用に許容可能であるキャリアまたは賦形剤が挙げられる。明細書及び特許請求の範囲において用いられる「医薬的に許容可能なキャリア／賦形剤」は、そのような賦形剤を１つ以上含む。
【０００９】
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、傷害、病状または症状の処置における成功または改善のあらゆる証（ｉｎｄｉｃｉａ）を指し、任意の客観的パラメータまたは主観的パラメータ（減退；鎮静；徴候の減弱化（すなわち、傷害、病状または症状を、患者に対してより忍容性とすること）；退化または衰退の速度の減速；退化の最終点の衰弱の低減化；患者の物理的健康または精神的健康の向上等）が挙げられる。徴候の処置または改善は、客観的パラメータに基づいても主観的パラメータに基づいてもよい（身体検査、神経精神病学的検査及び／または精神医学的評価の結果が挙げられる）。例えば、本明細書中に提示されるある種の方法は、癌の成長を阻害する、そして／または癌の寛解をもたらす中で、癌の発生率を下げることによって、癌を首尾よく処置する。
【００１０】
化合物の「有効な量」とは、疾患の１つまたは複数の徴候の処置、防止または軽減に寄与するのに十分な量である。疾患の処置に関連して記載される場合、「有効な量」はまた、「治療的に有効な量」と呼ばれてもよい。１つまたは複数の徴候（そして、このフレーズの文法上の等価物）の「軽減」とは、徴候の重篤度または頻度の低下、または徴候の消失を意味する。薬物の「予防的に有効な量」とは、対象に投与された場合に、意図する予防効果（例えば、疾患、病気もしくは症状の開始（または再発生）を防止するか遅らせる、または疾患、病気もしくは症状もしくはそれらの徴候の開始（または再発生）の見込みを軽減する）を有することとなる薬物の量である。完全な予防効果は、１用量の投与によって必ずしも起こるわけでなく、一連の用量の投与後にのみ起こるかもしれない。したがって、予防的に有効な量が、１回または複数回の投与で投与されてよい。
【００１１】
本明細書中に記載される方法との関連での用語「局所的な」は、通常の意味で、適切な医薬キャリア中に組み込まれて、対象の局所的な処置部位に投与される化合物または医薬組成物の投与に関する。したがって、用語「局所的な医薬組成物」として、化合物が、局所的な処置部位（例えば、皮膚）との直接的な接触によって外部から投与される医薬形態が挙げられる。用語「局所的な表皮医薬組成物」は、皮膚（例えば、瞼、眉（ｓｕｐｅｒｃｉｌｉｕｍ）、頭皮または体）の表皮層を対象として投与するのに適した医薬組成物を指す。用語「局所的な投与」は、局所的な処置部位との直接的な接触によって外部から投与することを指す。用語「局所的な表皮投与」は、表皮との直接的な接触によって外部から投与することを指す。
【００１２】
本発明の一部の実施形態が、続く段落中に含まれる：
１）ヒトにおけるレプチンレベルの増進方法であって、ビマトプロストをヒトに投与することを含む方法。
２）ビマトプロストは、全身投与される、段落１の方法。
３）ビマトプロストは、局所投与される、段落１の方法。
４）ビマトプロストは、脂肪組織におけるレプチン生産を増進させる、段落１から段落３の方法。
５）プレ脂肪細胞におけるレプチン生産を増進させる、段落２から段落４の方法。
６）ヒトの食欲を抑制する、段落１から段落５の方法。
７）ＩＩ型糖尿病を処置する際に有用である、段落１及び段落２の方法。
８）代謝性疾患、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性症候群、代謝症候群及び非アルコール性脂肪肝からなる群から選択される症状を処置するのに有用である、段落１及び段落２の方法。
９）ビマトプロストが経口投与される、段落１及び段落２の方法。
１０）ビマトプロストが経皮パッチによって投与される、段落３の方法。
１１）ビマトプロストが皮下投与される、段落２の方法。
１２）肥満を処置する際に有用である、段落１から段落６の方法。
１３）ビマトプロストが、ビマトプロストプロドラッグの形態である、段落１から段落６の方法。
１４）プレ脂肪細胞の分化を、ビマトプロストが投与されなければ起こったであろう分化よりも軽減する、または防止する、段落１の方法。
１５）ビマトプロストの局所適用または皮下適用により、適用部位及び適用部位の遠位にて脂肪が軽減する、段落１の方法。
１６）ビマトプロストを患者に投与することを含む、体重の減量方法または全身性体重減量方法。
１７）ビマトプロストが局所的に適用される、段落１６の方法。
１８）ビマトプロストは、０．１から３ｗ／ｖ％である、段落１から段落１７の方法。
１９）非アルコール性脂肪肝の開始を防止する、段落１の方法。
２０）ビマトプロスト濃度が、．１ｗ／ｗ％、．３ｗ／ｗ％、１ｗ／ｗ％、２ｗ／ｗ％及び３ｗ／ｗ％のビマトプロストからなる１つから選択される、段落１及び段落１６の方法。
２１）ビマトプロストは、経皮パッチで患者に投与される、段落１の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ビークルとのビマトプロストの適用部位の遠位部位での皮下脂肪の軽減を示し、３ｗ／ｖ％のビマトプロストが適用された。
【図２】図２は、ビマトプロストによる処置後の体重の軽減を示す。ラットが、図２に示される用量のビマトプロストにより局所的に処置された。
【図３】図３は、ビマトプロストにより、ヒトのプレ脂肪細胞においてレプチン生産が増大することを示す。ビークルはＤＭＳＯであり、ビマトプロスト処置は１μＭである。ビマトプロスト処置による８日にわたるレプチンの刺激である。
【図４】図４は、ビマトプロストにより、カフェテリアダイエット中のラットのレプチンレベルが高くなることを示す。
【図５】図５は、ビマトプロストにより、用量依存的に、カフェテリアダイエット誘導脂肪肝の変化が減少することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、ビマトプロスト（他の知られているプロスタミドが挙げられる）、ならびにビマトプロスト及びそのプロドラッグの構造類似体（非限定的な例として、アシル、アシルエステル、アミノ酸及びホスフェート、ならびに米国特許第５，６８８，８１９号（この出願は、参照によって本明細書中に組み込まれる）に開示されるプロスタミドが挙げられる）の新規な使用を包含する。ビマトプロストが、脂肪組織から放出されるホルモンに及ぼす影響について調査された。
【００１５】
図１において、ビマトプロストが、６ヵ月間１日１回、ラットに局所適用された。ラットの処置により、実質的な局所的皮下脂肪の軽減、ならびに付随部位及び遠位部位での軽減がもたらされた。図２は、ビマトプロストの全身暴露（局所適用された）を、処置後の化合物の血液レベルを測定することによって記載する。ビマトプロストの作用の主要なターゲットは、プレ脂肪細胞であり、分化を阻害するその活性によって判定される。同時に、ヒトプレ脂肪細胞の処置により、レプチンの生産が増す。また、ビマトプロストの、成熟した脂肪細胞ではなくプレ脂肪細胞への適用により、試験管内でのレプチン（食欲を抑制することが知られている蛋白質）レベルが増すことも発見された（図３）。ビマトプロストの生体内での作用は、おそらく、食物の摂取を阻害し、かつ正常なターンオーバー中の脂肪細胞の補充（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｍｅｎｔ）を抑制する二重の機構である。図４は、カフェテリアダイエット（ＣＡＦ）中の雄ラットが、毎日、局所的なビマトプロスト（ＢＳＨＧ製剤（０．３％、１％または３％）中）またはビークルで治療されたことを示す（図２参照）。血液が２週毎に引き抜かれて、血清が、レプチンレベルについてｌｕｍｉｎｅｘアッセイによって分析された。０．３％のビマトプロストを服用させた雄ラットは、レプチンレベルの上昇（ｐ＜０．０１、二元配置ＡＮＯＶＡ）を示した。カフェテリアダイエットは、典型的な「ジャンクフード」による高糖かつ高脂肪の食事である：
【００１６】
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【００１７】
図５は、０．３％及び１％のビマトプロスト製剤を受けたラットが、コントロールと比較して、リピドーシスを軽減したことを示す。ビマトプロストの局所的な投与が、カフェテリアダイエット誘導脂肪肝疾患を阻害した。ラットは、１０週間のカフェテリアダイエットを供給され、そして毎日、ビマトプロストを投与された。１０週終了後、肝臓が切除されて、組織学的に調査された。この結果は、ビマトプロストが、カフェテリアダイエットからの脂肪及び糖の過剰な食事由来摂取による肝臓での脂質小滴沈着（ｌｉｐｉｄ  ｄｒｏｐｌｅｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を阻害し得ることを示す。この結果は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の潜在的な処置において、重要である。
【００１８】
本明細書中に開示される化合物及び医薬組成物は、様々な形態（皮膚パッチすなわち経皮パッチ、経皮インプラント、クリーム、ローション、シャンプー、溶液、エマルジョン、ゲル、コロイド、またはフォームが挙げられる）で調製かつ投与されてよい。したがって、本明細書中で意図される医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、及び本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物を含む。
【００１９】
本明細書中で意図される医薬組成物は、ビマトプロストまたは別のプロスタミドの治療的に有効な量を、１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせることによって、調製されてよい。本発明の使用に適した医薬混合物として、例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９（これらの双方の教示は、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されるものが挙げられる。
【００２０】
本発明の組成物は、徐放及び／または快適さを実現するための成分を付加的に含んでよい。そのような成分として、高分子量の、陰イオン性粘液擬態（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類、及び微細に分割された薬物キャリア基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；第５，４０３，８４１号；第５，２１２，１６２号；及び第４，８６１，７６０号においてより詳細に議論される。これらの特許の全体の内容は、全ての目的について、それらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００２１】
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【００２２】
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【００２３】
ビマトプロストまたは別のプロスタミドは、本明細書中に開示される実施形態の組成物中に、組成物の０．０００１から１５％（ｗ／ｖ）、０．０００１から１０％（ｗ／ｖ）、０．０００１から５％（ｗ／ｖ）、０．０００５から３％（ｗ／ｖ）、０．０００７５から２％（ｗ／ｖ）、０．００１から１．０％（ｗ／ｖ）、０．００１から０．１（ｗ／ｖ）、０．００５から．０５％（ｗ／ｖ）、または０．０１％（ｗ／ｖ）の量で含まれてよい。一部の実施形態において、活性のある化合物（ビマトプロストまたは別のプロスタミド等）の量は、０．０１ｗ／ｗ％、０．０２ｗ／ｗ％、０．０３ｗ／ｗ％、０．０４ｗ／ｗ％、０．０５ｗ／ｗ％、０．０６ｗ／ｗ％、０．０７ｗ／ｗ％、０．０８ｗ／ｗ％、０．０９ｗ／ｗ％、０．１ｗ／ｗ％、０．２ｗ／ｗ％、０．３ｗ／ｗ％、０．４ｗ／ｗ％、０．５ｗ／ｗ％、０．６ｗ／ｗ％、０．７ｗ／ｗ％、０．８ｗ／ｗ％、０．９ｗ／ｗ％、１．０ｗ／ｗ％、１．１ｗ／ｗ％、１．２ｗ／ｗ％、１．３ｗ／ｗ％、１．４ｗ／ｗ％、１．５ｗ／ｗ％、１．６ｗ／ｗ％、１．７ｗ／ｗ％、１．８ｗ／ｗ％、１．９ｗ／ｗ％、２．０ｗ／ｗ％、２．５ｗ／ｗ％、３．０ｗ／ｗ％、３．５ｗ／ｗ％、４．０ｗ／ｗ％、４．５ｗ／ｗ％、５．０ｗ／ｗ％、５．５ｗ／ｗ％、６．０ｗ／ｗ％、６．５ｗ／ｗ％、７．０ｗ／ｗ％、７．５ｗ／ｗ％、８．０ｗ／ｗ％、９ｗ／ｗ％及び１０ｗ／ｗ％である。
【００２４】
一部の実施形態において、医薬組成物中の活性のある化合物の有効な量（例えば、治療的に有効な量）は、約１×１０-7から５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１から５０％（ｗ／ｗ）、約０．０１から５０％（ｗ／ｗ）、約０．１から５０％（ｗ／ｗ）、または約１から５０％（ｗ／ｗ）の濃度で与えられる。一部の実施形態において、医薬組成物中の活性のある化合物（ビマトプロストまたは別のプロスタミド等）の治療的に有効な量は、０．０１ｗ／ｗ％、０．０２ｗ／ｗ％、０．０３ｗ／ｗ％、０．０４ｗ／ｗ％、０．０５ｗ／ｗ％、０．０６ｗ／ｗ％、０．０７ｗ／ｗ％、０．０８ｗ／ｗ％、０．０９ｗ／ｗ％、０．１ｗ／ｗ％、０．２ｗ／ｗ％、０．３ｗ／ｗ％、０．４ｗ／ｗ％、０．５ｗ／ｗ％、０．６ｗ／ｗ％、０．７ｗ／ｗ％、０．８ｗ／ｗ％、０．９ｗ／ｗ％、１．０ｗ／ｗ％、１．１ｗ／ｗ％、１．２ｗ／ｗ％、１．３ｗ／ｗ％、１．４ｗ／ｗ％、１．５ｗ／ｗ％、１．６ｗ／ｗ％、１．７ｗ／ｗ％、１．８ｗ／ｗ％、１．９ｗ／ｗ％、２．０ｗ／ｗ％、３．０ｗ／ｗ％、４．０ｗ／ｗ％及び５．０ｗ／ｗ％である。
【実施例１】
【００２５】
レプチン生産及び体重低下を増進するためのビマトプロストパッチの使用。
【００２６】
病的に肥満である５１歳のコーカソイド系の男性の腕に、ビマトプロスト経皮パッチを適用する。これは、３０日の期間にわたって、５ｗ／ｗ％のビマトプロスト製剤を一様に放出する。３０日の期間中に、患者のレプチンレベルは増大して、食欲抑制及び体重低下が導かれる。患者は６ポンド体重を減らし、これは、彼が普通ならビマトプロスト経皮パッチを用いずに減らしたであろう重さを超える。
【実施例２】
【００２７】
体重を維持するための局所的なビマトプロストの使用。
【００２８】
４３歳のヒスパニック系の女性の皮膚に、１日１回３ｗ／ｗ％のビマトプロストゲルを塗布する。数日後、４３歳のヒスパニック系の女性は、レプチンレベルの上昇を経験し、食欲が抑制される。６０日間にわたって、患者は食欲抑制によって体重を維持する。
【実施例３】
【００２９】
糖尿病前症患者においてグルコースレベルを制御するためのビマトプロストパッチの使用。
【００３０】
血圧が高い６１歳のアフリカ系アメリカ人の男性は、医者が糖尿病前症であると判断している。低脂肪低糖のダイエット中であることに加えて、患者は、経皮ビマトプロストパッチを用いており、これは、真皮を通して血流中に３ｗ／ｗ％のビマトプロスト製剤を放出する。患者は、ビマトプロストパッチを用いる間、血液レプチンレベルの即時の増大及び食欲の軽減を経験し、そして体重低下を経験する。
【実施例４】
【００３１】
非アルコール性脂肪肝を処置するための局所的に送達されるビマトプロストの使用。
【００３２】
７０歳のコーカソイド系の男性は、非アルコール性脂肪肝と診断されている。患者は、経皮ビマトプロストパッチを適用し、これは、２ｗ／ｗ％のビマトプロスト製剤を放出する。患者は、（ビマトプロストが投与されなければ起こったであろう）肝臓のリピドーシスの軽減を経験する。
【実施例５】
【００３３】
ダイエットの際に局所的に送達されるビマトプロストの使用。
【００３４】
体重を減らす努力中の健康な２７歳のコーカソイド系の女性は、低脂肪ダイエット中である。食欲を抑制するために、２７歳のコーカソイド系の女性は、ビマトプロスト経皮パッチを適用し、これは、３０日間、１ｗ／ｗ％のビマトプロストを絶えず放出する。結果として、レプチンレベルは上がり、彼女は、ビマトプロストの経皮パッチを適用しなかった場合と比較して、食欲の抑制、及びより大きな体重低下を経験する。
【図２】
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【図３】
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【図４】
2016513647.tif 000008
【図１】
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【図５】
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【国際調査報告】
2016513647.tif 000011
2016513647.tif 000012
2016513647.tif 000013