(57)【要約】本発明は、ＡＴＰ結合部位にシステイン残基を含むプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、治療有効量の１種以上のプロテインキナーゼ阻害剤化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、ならびにがんおよび癌腫の処置においてこれらの組成物を使用する方法をさらに提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６５８】
2016519673.tif 000740
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｘ１は、−ＮＲ４、Ｎ、−ＣＲ４Ｒ４’、または−ＣＲ４であり；
Ｘ２は、−ＮＲ５、Ｎ、−ＣＲ５Ｒ５’、または−ＣＲ５であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり；ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｇは、Ｈ、Ｏ、ＯＲ、またはＮ（Ｒ）（Ｒ）であり；
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１は、弾頭基であり；ここでＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合しており；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｗ−Ｃｙ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｗは存在しないか、または１個もしくは１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここでＷの１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ’は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ’’は独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、または−ＯＲ’から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｃｙは、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の単環式もしくは５員〜１０員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されており；
各Ｒｘは独立して、Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか；
あるいはＲ３は、原子価により許容されない場合、存在せず；
Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、必要に応じて橋架けした３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、または必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され；
Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲａであり；
Ｒａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｔは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜６炭化水素鎖であり、ここで１個または１個より多くのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて置き換えられており；
ｑは、０〜６であり；そして
Ｒ６およびＲ７の各々は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
環Ａは、必要に応じて置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは、必要に応じて置換された、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａは、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは
【化６５９】
2016519673.tif 000741
【化６６０】
2016519673.tif 000742
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２は水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＯＭｅであるか；あるいは
【化６６１】
2016519673.tif 000743
【化６６２】
2016519673.tif 000744
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａは：
【化６６３】
2016519673.tif 000745
【化６６４】
2016519673.tif 000746
【化６６５】
2016519673.tif 000747
【化６６６】
2016519673.tif 000748
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｗ−Ｃｙ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は
【化６６７】
2016519673.tif 000749
【化６６８】
2016519673.tif 000750
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、または必要に応じて置換された環であり、該環は、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、エチル、フェニル、シクロヘキシル、
【化６６９】
2016519673.tif 000751
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、−Ｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、Ｈ、または−Ｍｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｔは共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔは、二価の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ１〜６炭化水素鎖であり、ここで１個または１個より多くのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉ−ａ：
【化６７０】
2016519673.tif 000752
の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
前記化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化６７１】
2016519673.tif 000753
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、式Ｉ−ｃ：
【化６７２】
2016519673.tif 000754
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、式Ｉ−ｄ：
【化６７３】
2016519673.tif 000755
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、式Ｉ−ｅ：
【化６７４】
2016519673.tif 000756
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、式Ｉ−ｆ：
【化６７５】
2016519673.tif 000757
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、式Ｉ−ｇ：
【化６７６】
2016519673.tif 000758
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、式Ｉ−ｈ：
【化６７７】
2016519673.tif 000759
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物は、式Ｉ−ｊ：
【化６７８】
2016519673.tif 000760
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、式Ｉ−ｋ：
【化６７９】
2016519673.tif 000761
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物は、式Ｉ−ｎ：
【化６８０】
2016519673.tif 000762
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物は、式Ｉ−ｑ：
【化６８１】
2016519673.tif 000763
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
表２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ここでＲは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙでありここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｙは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合または二価のＣ１〜６の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり；そして
Ｙは、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する飽和５員〜６員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖｉ）
【化６８２】
2016519673.tif 000764
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；
（ｘ）
【化６８３】
2016519673.tif 000765
；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｉｉ）
【化６８４】
2016519673.tif 000766
；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｉｖ）
【化６８５】
2016519673.tif 000767
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここで該環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｖｉ）
【化６８６】
2016519673.tif 000768
；
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの
から選択され；ここで
各Ｒ基は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｌは共有結合である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｙは：
【化６８７】
2016519673.tif 000769
【化６８８】
2016519673.tif 000770
【化６８９】
2016519673.tif 000771
【化６９０】
2016519673.tif 000772
から選択され、ここで各Ｒｅは独立して、ハロゲンから選択される、請求項４７、４８、または４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１は：
【化６９１】
2016519673.tif 000773
【化６９２】
2016519673.tif 000774
【化６９３】
2016519673.tif 000775
【化６９４】
2016519673.tif 000776
【化６９５】
2016519673.tif 000777
から選択され、ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１は：
【化６９６】
2016519673.tif 000778
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項５５】
ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性を、患者または生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性は、不可逆的に阻害される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性は、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ  ５５２を共有結合により修飾することによって、不可逆的に阻害される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＦＧＦＲ４により媒介される障害の処置を必要とする患者において、ＦＧＦＲ４により媒介される障害を処置する方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
前記障害は肝細胞癌である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記障害は、横紋筋肉腫、食道がん、乳がん、または頭部もしくは頚部のがんである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
式Ｉ−ｔ：
【化６９７】
2016519673.tif 000779
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ−ｔにおいて：
Ｒ２’は、二価のＲ２であり；
Ｔ１は、二価のつなぎ止め部分であり；
Ｒｔは、検出可能な部分であり、
Ｘ１は、−ＮＲ４、Ｎ、−ＣＲ４Ｒ４’、または−ＣＲ４であり；
Ｘ２は、−ＮＲ５、Ｎ、−ＣＲ５Ｒ５’、または−ＣＲ５であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり；ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｇは、Ｈ、Ｏ、ＯＲ、またはＮ（Ｒ）（Ｒ）であり；
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１は、弾頭基であり；ここでＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合しており；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｗ−Ｃｙ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｗは存在しないか、または１個もしくは１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここでＷの１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ’は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ’’は独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、または−ＯＲ’から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｃｙは、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の単環式もしくは５員〜１０員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されており；
各Ｒｘは独立して、Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか；
あるいはＲ３は、原子価により許容されない場合、存在せず；
Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、必要に応じて橋架けした３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、または必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され；
Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲａであり；
Ｒａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｔは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜６炭化水素鎖であり、ここで１個または１個より多くのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて置き換えられており；
ｑは、０〜６であり；そして
Ｒ６およびＲ７の各々はは独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６２】
Ｔ１は：
【化６９８】
2016519673.tif 000780
【化６９９】
2016519673.tif 000781
から選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒｔはビオチンである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒｔはビオチンスルホキシドである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒｔは放射性同位体である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒｔは蛍光標識である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
構造：
【化７００】
2016519673.tif 000782
を有する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６８】
式Ａ：
Ｃｙｓ５５２−モディファイア−阻害剤部分
Ａ
の結合体であって、式Ａにおいて：
該Ｃｙｓ５５２は、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ５５２であり；
該モディファイアは、弾頭基と、該ＦＧＦＲ４キナーゼのＣｙｓ５５２との共有結合から得られる、二価の基であり；
該弾頭基は、Ｃｙｓ５５２に共有結合することが可能な官能基であり；そして
該阻害剤部分は、該ＦＧＦＲ４キナーゼの結合部位において結合する部分である、
結合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６１／７９３，１１３号（２０１３年３月１５日出願）、および欧州出願番号ＥＰ１４３０５３６１（２０１４年３月１３日出願）に対する優先権を主張する。これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
【０００２】
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および前記組成物を様々な障害の治療において使用する方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
新規な治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むことによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の１つの重要な部類がプロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持していることから、プロテインキナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似した２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。
【０００５】
一般に、プロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関係するヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へのリン酸基転移に影響を及ぼすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御できる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は最終的に、様々な細胞外および他の刺激に応答して引き起こされる。このような刺激の例には、環境および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）ならびに腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼすことができる。
【０００６】
多くの疾患が、上記したようなプロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは１つより多くのプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが、現在見出されている。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2016519673.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ、Ｙ、Ｔ、およびｑの各々は、上記式に関して、本明細書中の実施形態で定義および記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基（ｗａｒｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）である。
【０００８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。
【０００９】
本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１：Ｉ−１によるＦＧＦＲ４の質量修飾。
【００１１】
【図２】図２：化合物Ｉ−６９が、ＦＧＦＲ４の再合成速度と一致して、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞におけるｐＦＧＦＲ４シグナル伝達に対して延長された作用の持続時間（ＰＤＡ）を有することを示すデータ。
【００１２】
【図３】図３：化合物Ｉ−１が、ＦＧＦＲ４の再合成速度と一致して、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞におけるｐＦＧＦＲ４シグナル伝達に対してＰＤＡを有し、一方で、その非共有結合の可逆的アナログであるＩ−２３４はＰＤＡを有さないことを示すデータ。
【００１３】
【図４】図４：ＦＧＦＲ４のアミノ酸配列（配列番号１）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４の不可逆的阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載される式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
２．化合物および定義
【００１５】
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄの元素周期表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１６】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。例示的な脂肪族基は、直鎖状もしくは分岐状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合せ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルである。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「橋架けした二環式」とは、少なくとも１個の橋を有する、飽和または部分不飽和の任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２個の橋頭を接続する、複数の原子の非分枝鎖、または１個の原子もしくは原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３個または３個より多くの骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、橋架けした二環式基は、７個〜１２個の環原子、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような橋架けした二環式基は、当該分野において周知であり、そして以下に記載される基が挙げられ、ここで各基は、その分子の残部に、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において結合する。他に特定されない限り、橋架けした二環式基は、脂肪族基について記載されたような１個または１個より多くの置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、橋架けした二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な橋架けした二環式としては：
【化２】
2016519673.tif 000003
が挙げられる。
【００１８】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
【００２０】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、またはリン（窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【００２１】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２２】
本明細書で用いる「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００２３】
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
【００２４】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
【００２５】
本明細書で用いる「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
【化３】
2016519673.tif 000004
の二価のシクロプロピル基を指す。
【００２６】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２７】
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環が３〜７環員を含む単環式および二環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いられる。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指す。例示的なアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルであり、必要に応じて、１つまたは複数の置換基を含む。本明細書で用いるような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「アリール」という用語の範囲に含まれる。
【００２８】
「ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環と縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、単環式または二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、必要に応じて置換された環を含む）と互換的に用いられる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロアリール部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）である。
【００３０】
複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてよく、その環原子のいずれかは必要に応じて置換されていてよい。このような飽和しているかまたは部分的に不飽和の複素環ラジカルの例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、必要に応じて、単環式または二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロシクリル部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。
【００３１】
本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部分は含まないものとする。
【００３２】
本明細書で記載するように、本発明の特定の化合物は「必要に応じて置換された」部分を含む。一般に、「置換（された）」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（された）」は、その構造から明白であるか明白ではないかのいずれかである、１個または１個より多くの水素に適用される。
【化４】
2016519673.tif 000005
別段の表示のない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有し、所与の任意の構造において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換される場合、その置換基はその位置毎に同じであるかまたは異なる。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で必要に応じて置換された−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で必要に応じて置換された−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で必要に応じて置換された−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は、以下に定義するように必要に応じて置換され、それは独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ○はそれらの介在原子と一緒になって、以下に定義するように必要に応じて置換された窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３４】
Ｒ○（または、２つの独立に出現するＲ○がそれらの介在原子と一緒になって、形成された環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。
【００３６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３７】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義するように必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ†はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３９】
本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に受容可能な塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に受容可能な非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００４０】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００４１】
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体が富化された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、１個または複数の重水素原子を含む。
【００４２】
本明細書で用いる「不可逆性」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可逆的な仕方で標的プロテインキナーゼと共有結合的に結合することができる阻害剤（すなわちある化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤は標的プロテインキナーゼと結合することができ（しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない）、したがって、標的プロテインキナーゼから解離されることができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合がいったん形成されたら、標的プロテインキナーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤が酵素と接触している時間と共に阻害の度合いが増大する。特定の実施形態において、不可逆的阻害剤は、一旦共有結合の形成が起こると、キナーゼに実質的に結合したままであり、そしてそのタンパク質の寿命より長い期間にわたって、結合したままである。
【００４３】
ある化合物が不可逆的阻害剤として作用するかどうかを特定する方法は当業者に公知である。このような方法には、これらに限定されないが、プロテインキナーゼ標的での化合物の阻害プロファイルの酵素動力学的解析、阻害剤化合物の存在下で修飾されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験としても公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性修飾を示すための放射性標識阻害剤などの標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。
【００４４】
当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解されよう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（システイン、リシン、ヒスチジン、または共有結合的に修飾することができる他の残基など）と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す。本明細書で定義し説明する−Ｌ−Ｙ基が、タンパク質を共有結合的かつ不可逆的に阻害するためのこのような弾頭基を提供することを理解されよう。特定の例において、「プロ弾頭基（ｐｒｏ−ｗａｒｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）」が、弾頭基の代わりに使用される。このようなプロ弾頭基は、インビボまたはインビトロで、弾頭基に転換する。
【００４５】
本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能な親和力で標的プロテインキナーゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４６】
本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（ｍｅａｓｕｒａｂｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、およびＦＧＦＲ４を含むサンプルと、前記化合物およびその組成物の非存在下でＦＧＦＲ４を含む対応するサンプルとの間のＦＧＦＲ４の活性の測定可能な変化を意味する。
【００４７】
本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、製造を可能にするために充分な安定性を有し、そして本明細書中に詳述される目的（例えば、被験体への治療用投与もしくは予防用投与）のために有用であるために充分な期間にわたってその化合物の一体性を維持する、化合物をいう。
【００４８】
本明細書中の可変物の任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙される基の任意の単一の基または組み合わせとしての、その可変物の定義を含む。本明細書中の可変物についてのある実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または他の任意の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、その実施形態を包含する。
３．例示的な化合物の説明
【００４９】
１つの局面によれば、本発明は、式Ｉ
【化５】
2016519673.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘ１は、−ＮＲ４、Ｎ、−ＣＲ４Ｒ４’、または−ＣＲ４であり；
Ｘ２は、−ＮＲ５、Ｎ、−ＣＲ５Ｒ５’、または−ＣＲ５であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨであり；ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｇは、Ｈ、Ｏ、ＯＲ、またはＮ（Ｒ）（Ｒ）であり；
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１は、弾頭基であり；ここでＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合しており；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｗ−Ｃｙ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｗは存在しないか、または１個もしくは１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここでＷの１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ’は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ’’は独立して、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、または−ＯＲ’から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｃｙは、フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の単環式もしくは５員〜１０員の二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されており；
各Ｒｘは独立して、Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか；
あるいはＲ３は、原子価により許容されない場合、存在せず；
Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、必要に応じて橋架けした３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、または必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択され；
Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲａであり；
Ｒａは、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｔは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜６炭化水素鎖であり、ここで１個または１個より多くのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて置き換えられており；
ｑは、０〜６であり；そして
Ｒ６およびＲ７の各々は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｘ１は−ＮＲ４である。特定の実施形態において、Ｘ１はＮである。特定の実施形態において、Ｘ１は−ＣＲ４Ｒ４’である。特定の実施形態において、Ｘ１は−ＣＲ４である。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｘ２は−ＮＲ５である。特定の実施形態において、Ｘ２はＮである。特定の実施形態において、Ｘ２は−ＣＲ５Ｒ５’である。特定の実施形態において、Ｘ２は−ＣＲ５である。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｘ３はＮである。特定の実施形態において、Ｘ３はＣＲ６である。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｘ４はＮである。特定の実施形態において、Ｘ４はＣＲ７である。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｘ５はＮである。特定の実施形態において、Ｘ５はＣである。特定の実施形態において、Ｘ５はＣＨである。
【００５５】
特定の実施形態において、ＧはＨである。特定の実施形態において、ＧはＯである。特定の実施形態において、ＧはＯＲである。特定の実施形態において、ＧはＮ（Ｒ）（Ｒ）である。
【００５６】
特定の実施形態において、ＧはＯＭｅである。特定の実施形態において、ＧはＮＨ２である。
【００５７】
特定の実施形態において、ＹはＯである。特定の実施形態において、ＹはＮＲａである。
【００５８】
上で一般的に定義されたように、環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。
【００５９】
特定の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
【００６０】
種々の実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【００６１】
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジン、ピリミジン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンである。
【００６２】
特定の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、シクロヘキシル、７員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される。
【００６３】
種々の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、環Ａは、本明細書中で定義されるように置換される。いくつかの実施形態において、環Ａは、１個、２個、または３個のＲ２基で置換され、これらの各々は、独立して選択される。環Ａ上の例示的な置換基としては、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、ピラゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルが挙げられる。
【００６５】
例示的な環Ａ基が、以下に記載される：
【化６】
2016519673.tif 000007
【化７】
2016519673.tif 000008
【００６６】
いくつかの実施形態において、環Ａは、特定の立体配置の、１つまたは１つより多くのキラル中心を含む。
【００６７】
特定の実施形態において、環Ａは、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の環であり、ここで環Ａの置換基−Ｔ−Ｙ−とＲ１とは、「ｃｉｓ」立体配置にある。
【００６８】
化学分野の当業者は、環Ａの置換基−Ｔ−Ｙ−およびＲ１の文脈における「ｃｉｓ」が、以下の環Ａの立体配置：
【化８】
2016519673.tif 000009
のうちのいずれかを含む化合物を意味することを理解し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ、Ｙ、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ｃｉｓ（１）：
【化９】
2016519673.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ−ｃｉｓ（１）において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ、Ｙ、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００７０】
例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である、式Ｉ−ｃｉｓ（１）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、式Ｉ−ｃｉｓ（１）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の環である、式Ｉ−ｃｉｓ（１）の化合物を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが必要に応じて置換されており、そしてシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンから選択される、式Ｉ−ｃｉｓ（１）の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、環Ａが必要に応じて置換されたテトラヒドロフランである、式Ｉ−ｃｉｓ（１）の化合物を提供する。
【００７２】
例示的な式Ｉ−ｃｉｓ（１）の化合物としては、例えば、化合物Ｉ−８２、Ｉ−９２、Ｉ−１１４、Ｉ−２４１、およびＩ−１８６などが挙げられる。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが、式Ｉ−ｃｉｓ（１）に図示される部位においてキラル中心を有することが可能な、上記および本明細書中に記載される構造のいずれかである、式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ｃｉｓ（２）：
【化１０】
2016519673.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ−ｃｉｓ（２）において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ、Ｙ、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００７５】
例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である、式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の環である、式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物を提供する。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが必要に応じて置換されており、そしてシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンから選択される、式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、環Ａが必要に応じて置換されたテトラヒドロフランである、式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物を提供する。
【００７７】
例示的な式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物としては、例えば、化合物Ｉ−６６、Ｉ−９３、Ｉ−１１９、Ｉ−２４０、およびＩ−１８５などが挙げられる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａが、式Ｉ−ｃｉｓ（２）に図示される部位においてキラル中心を有することが可能な、上記および本明細書中に記載される構造のいずれかである、式Ｉ−ｃｉｓ（２）の化合物を提供する。
【００７９】
別の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【００８０】
別の実施形態において、各Ｒ２は水素である。
【００８１】
別の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８２】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルである。
【００８３】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、または−ＯＭｅであるか；あるいは
【化１１】
2016519673.tif 000012
【化１２】
2016519673.tif 000013
から選択される。
【００８４】
特定の実施形態において、環Ａは、
【化１３】
2016519673.tif 000014
【化１４】
2016519673.tif 000015
【化１５】
2016519673.tif 000016
【化１６】
2016519673.tif 000017
から選択される。
【００８５】
種々の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００８６】
種々の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｗ−Ｃｙ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されている。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｗは存在しない（すなわち、Ｗは共有結合である）。特定の実施形態において、Ｗは、１個もしくは１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、そしてＷの１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。特定の実施形態において、Ｃｙはフェニルであり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、ＣｙはＣ３〜７シクロアルキルであり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｃｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の単環式もしくは５員〜１０員の二環式の、飽和もしくは部分不飽和の複素環式であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｃｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員の単環式もしくは５員〜１０員の二環式のヘテロアリール環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。
【００８８】
いくつかの実施形態において、各Ｒｘは独立して、Ｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはピリジン−オン−イルである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、
【化１７】
2016519673.tif 000018
【化１８】
2016519673.tif 000019
である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化１９】
2016519673.tif 000020
である。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ３は存在しない。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、水素である。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、必要に応じて置換された、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、必要に応じて置換されたフェニルまたは３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、必要に応じて置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはピリジン−オン−イルである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ４’の各々は独立して、エチル、フェニル、シクロヘキシル、
【化２０】
2016519673.tif 000021
【化２１】
2016519673.tif 000022
である。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、−Ｒである。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ５とＲ５’との両方がＨである。特定の実施形態において、Ｒ５とＲ５’とのうちの一方はＨである。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、Ｈ、または−Ｍｅである。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ５’の各々は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｔは共有結合である。別の実施形態において、Ｔは、二価の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ１〜６炭化水素鎖であり、ここで１個または１個より多くのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて置き換えられている。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｔは、二価の直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ１〜６炭化水素鎖であり、ここで１個または１個より多くのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて置き換えられている。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｔは、共有結合、または二価の直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜６炭化水素鎖である。
【０１０７】
特定の実施形態において、ｑは０である。他の実施形態において、ｑは１である。他の実施形態において、ｑは２〜６である。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａ
【化２２】
2016519673.tif 000023
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒａ、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０９】
特定の実施形態において、この化合物は、式Ｉ−ｂ：
【化２３】
2016519673.tif 000024
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ−ｂにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｃ：
【化２４】
2016519673.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１１】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｄ：
【化２５】
2016519673.tif 000026
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｄにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１２】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｅ：
【化２６】
2016519673.tif 000027
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｅにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１３】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｆ：
【化２７】
2016519673.tif 000028
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｆにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１４】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｇ：
【化２８】
2016519673.tif 000029
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｇにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１５】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｈ：
【化２９】
2016519673.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｈにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｈの化合物を提供し、式Ｉ−ｈにおいて、環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換された単環式環である。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換された単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換された単環式複素環である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換されたアリールである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換されたピリジニルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員飽和複素環式環である。
【０１２１】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、ピペリジン、ピペリジン−オン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、またはシクロブテンジオンである。
【０１２２】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロチオフェンジオキシドから選択される。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換されたテトラヒドロピランである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、非置換テトラヒドロピランである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフランである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、非置換テトラヒドロフランである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェンジオキシドである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、非置換テトラヒドロチオフェンジオキシドである。
【０１２３】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、本明細書中で定義されるように置換される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されており、これらのＲ２基の各々は、独立して選択される。環Ａ上の例示的な置換基としては、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、ピラゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルが挙げられる。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されており、これらのＲ２基の各々は、独立して選択される。環Ａ上の例示的な置換基としては、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、＝Ｏ、または必要に応じて置換された基が挙げられ、この基は、シクロアルキル、ピラゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、イミダゾリル、またはモルホリニルから選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり、ここで環Ａは、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されており、これらのＲ２基の各々は、独立して選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されたテトラヒドロピランであり、これらのＲ２基の各々は、独立して選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されたテトラヒドロフランであり、これらのＲ２基の各々は、独立して選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして環Ａは、１個、２個、または３個のＲ２基で置換されたテトラヒドロチオフェンジオキシドであり、これらのＲ２基の各々は、独立して選択される。
【０１３０】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして各Ｒ２は独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、必要に応じて置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−置換ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−アルキルピラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−メチルピラゾリルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、必要に応じて置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、非置換ピリジニルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−置換テトラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−アルキルテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−メチルテトラゾリルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−置換ピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−アルキルピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−メチルピペラジニルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、ｎ−エチルピペラジニルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は−ＯＲである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は−ＯＨである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そして各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、必要に応じて置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、必要に応じて置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ２は、非置換シクロプロピルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３は、Ｃ２〜６アルケニル、−Ｗ−Ｃｙ、またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ’、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されている。
【０１４１】
例えば、特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３はＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜３個の−ＯＨ基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３はＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜２個の−ＯＨ基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３は、１個〜３個の−ＯＨ基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３は、１個〜２個の−ＯＨ基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３は、メチル、エチル、またはプロピルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３はメチルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３はエチルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３はプロピル（例えば、イソプロピル）である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３は−Ｗ−Ｃｙである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、そしてＷは存在しない（すなわち、Ｗは共有結合である）。
【０１４４】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、そしてＷは、１個もしくは１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここでＷの１個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、そしてＣｙはＣ３〜７シクロアルキルであり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。
【０１４５】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、そしてＣｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の単環式飽和環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、Ｗは、１個または１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、そしてＣｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の単環式飽和環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、Ｗは、１個または１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１アルキレン鎖であり、そしてＣｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の単環式飽和環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、Ｗは、１個または１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、そしてＣｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜５員の単環式飽和環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、Ｗは、１個または１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１アルキレン鎖であり、そしてＣｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員単環式飽和環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、Ｒ３は−Ｗ−Ｃｙであり、Ｗは、１個または１個より多くのＲ’’で必要に応じて置換された二価のＣ１アルキレン鎖であり、そしてＣｙは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員単環式飽和環であり、ここでＣｙは、１個〜３個のＲｘで必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は上記のとおりであり、そしてＲｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。特定の実施形態において、Ｒ３は上記のとおりであり、そしてＲｘは−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
【０１４６】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３は、
【化３０】
2016519673.tif 000031
【化３１】
2016519673.tif 000032
である。
【０１４７】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ３は：
【化３２】
2016519673.tif 000033
である。
【０１４８】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は、１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は、１個〜５個のアルコキシ基で必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は、独立してハロゲンおよびアルコキシ基から選択される１個〜５個の基で必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は、独立してクロロ、フルオロ、メトキシ、およびエトキシから選択される１個〜５個の基で必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここでこの必要に応じての置換基は、上記および本明細書中に記載されるもののいずれかである。
【０１４９】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は、エチル、フェニル、シクロヘキシル、
【化３３】
2016519673.tif 000034
【化３４】
2016519673.tif 000035
である。
【０１５０】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｈの化合物であり、そしてＲ４は
【化３５】
2016519673.tif 000036
である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−ｈの化合物は、式Ｉ−ｈ（ｃｉｓ）（１）もしくはＩ−ｈ（ｃｉｓ）（２）：
【化３６】
2016519673.tif 000037
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ−ｈ（ｃｉｓ）（１）およびＩ−ｈ（ｃｉｓ）（２）において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１５２】
特定の実施形態において、式Ｉ−ｈの化合物は、式Ｉ−ｈ（ｃｉｓ）（１）：
【化３７】
2016519673.tif 000038
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ−ｈ（ｃｉｓ）（１）において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１５３】
特定の実施形態において、式Ｉ−ｈの化合物は、式Ｉ−Ｈ（ｃｉｓ）（２）：
【化３８】
2016519673.tif 000039
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ−Ｈ（ｃｉｓ）（２）において、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｊ：
【化３９】
2016519673.tif 000040
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｊにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｋ：
【化４０】
2016519673.tif 000041
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｋにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｎ：
【化４１】
2016519673.tif 000042
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｎにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１５７】
特定の実施形態において、この化合物は、式Ｉ−ｑ：
【化４２】
2016519673.tif 000043
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉ−ｑにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明は、表１または表２から選択される化合物を提供する：
【表１−１】
2016519673.tif 000044
【表１−２】
2016519673.tif 000045
【表１−３】
2016519673.tif 000046
【表１−４】
2016519673.tif 000047
【表１−５】
2016519673.tif 000048
【表１−６】
2016519673.tif 000049
【表１−７】
2016519673.tif 000050
【表１−８】
2016519673.tif 000051
【表１−９】
2016519673.tif 000052
【表１−１０】
2016519673.tif 000053
【表１−１１】
2016519673.tif 000054
【表１−１２】
2016519673.tif 000055
【表１−１３】
2016519673.tif 000056
【表１−１４】
2016519673.tif 000057
【表１−１５】
2016519673.tif 000058
【表１−１６】
2016519673.tif 000059
【表１−１７】
2016519673.tif 000060
【表１−１８】
2016519673.tif 000061
【表１−１９】
2016519673.tif 000062
【表１−２０】
2016519673.tif 000063
【表１−２１】
2016519673.tif 000064
【表１−２２】
2016519673.tif 000065
【表１−２３】
2016519673.tif 000066
【表１−２４】
2016519673.tif 000067
【表１−２５】
2016519673.tif 000068
【表１−２６】
2016519673.tif 000069
【表１−２７】
2016519673.tif 000070
【表１−２８】
2016519673.tif 000071
【表１−２９】
2016519673.tif 000072
【表１−３０】
2016519673.tif 000073
【表１−３１】
2016519673.tif 000074
【表１−３２】
2016519673.tif 000075
【表１−３３】
2016519673.tif 000076
【０１５９】
特定の実施形態において、本発明は、表２から選択される化合物を提供する：
【表２−１】
2016519673.tif 000077
【表２−２】
2016519673.tif 000078
【表２−３】
2016519673.tif 000079
【表２−４】
2016519673.tif 000080
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明は：
【化４３】
2016519673.tif 000081
から選択される化合物を提供する。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、表３から選択される化合物を提供する
【表３−１】
2016519673.tif 000082
【表３−２】
2016519673.tif 000083
【表３−３】
2016519673.tif 000084
【表３−４】
2016519673.tif 000085
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、上に記載された化合物から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１６３】
上で一般的に定義されたように、本明細書中の式のいずれかにおけるＲ１基は、−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｌは共有結合である。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０１７０】
上記のように、特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有する。当業者は、このような二重結合が炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、このような骨格鎖に対して「エキソ」であり、従ってアルキリデン基を形成してもよいことを認識する。例として、アルキリデン分枝鎖を有するこのようなＬ基としては、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有する。例示的なＬ基としては、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられている。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１７４】
特定の実施形態において、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ここでＲは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有する。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｏ−によって置き換えられている。
【０１７７】
例示的なＬ基としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置き換えられている。例示的なＬ基としては、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が挙げられる。
【０１７９】
上で一般的に定義されたように、Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１〜４のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはＣ１〜６脂肪族から選択され、ここでＱは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＺは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１８０】
特定の実施形態において、Ｙは水素である。
【０１８１】
特定の実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＹはＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態において、ＹはＣ２〜４アルキニルである。
【０１８２】
他の実施形態において、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキルである。このようなＹ基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＮＯ２が挙げられる。
【０１８３】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する置換された３員〜６員の単環式環であり、ここでＹは、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、エポキシド環およびオキセタン環であり、ここで各環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１８５】
他の実施形態において、Ｙは、酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換された５員〜６員の複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。このような環としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられ、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化４４】
2016519673.tif 000086
であり、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｙは、飽和３員〜６員炭素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化４５】
2016519673.tif 000087
であり、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、必要に応じてハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で置換されている、シクロプロピルである。
【０１８７】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｙは、部分不飽和３員〜６員炭素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化４６】
2016519673.tif 000088
であり、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１８９】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは：
【化４７】
2016519673.tif 000089
から選択され、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１９０】
特定の実施形態において、Ｙは、０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｙは：
【化４８】
2016519673.tif 000090
から選択され、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１９２】
他の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和環もしくはアリール環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾール、およびオキサジアゾールであり、ここで各環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは：
【化４９】
2016519673.tif 000091
から選択され、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１９３】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。別の局面において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する９員〜１０員の二価の、部分不飽和もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような二環式環としては、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾールが挙げられ、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１９４】
上で一般的に定義されたように、各Ｒｅ基は独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここでＱは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＺは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１９５】
特定の実施形態において、Ｒｅは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、またはＣＮである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは共有結合であり、そしてＺは水素である（すなわち、Ｒｅは水素である）。他の実施形態において、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは、二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。他の実施形態において、Ｑは、少なくとも１個の二重結合を有する二価のＣ２〜６の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Ｒｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態において、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１９７】
特定の実施形態において、各Ｒｅは独立して、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【０１９８】
特定の実施形態において、Ｒｅは、適切な脱離基、すなわち、求核置換に供される基である。「適切な脱離」とは、入ってくる所望の化学部分（例えば、目的のシステインのチオール部分）によって容易に置き換えられる、化学基である。適切な脱離基は当該分野において周知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第５版，ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。このような脱離基としては、ハロゲン部分、アルコキシ部分、スルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルキルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルケニルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアリールスルホニルオキシ部分、アシル部分、およびジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【０１９９】
特定の実施形態において、−Ｌ−Ｙの以下の実施形態および組み合わせが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｂ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｃ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｄ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｅ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−  −ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ここでＲは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｈ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｉ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられており、そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｋ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｌ）Ｌは共有結合であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化５０】
2016519673.tif 000092
であって、各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、この環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化５１】
2016519673.tif 000093
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化５２】
2016519673.tif 000094
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化５３】
2016519673.tif 000095
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化５４】
2016519673.tif 000096
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化５５】
2016519673.tif 000097
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化５６】
2016519673.tif 000098
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化５７】
2016519673.tif 000099
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化５８】
2016519673.tif 000100
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化５９】
2016519673.tif 000101
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｎ）Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化６０】
2016519673.tif 000102
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化６１】
2016519673.tif 000103
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化６２】
2016519673.tif 000104
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化６３】
2016519673.tif 000105
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化６４】
2016519673.tif 000106
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｏ）Ｌは、二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり；そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する飽和５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化６５】
2016519673.tif 000107
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化６６】
2016519673.tif 000108
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化６７】
2016519673.tif 000109
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化６８】
2016519673.tif 000110
であって、各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されているもの、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化６９】
2016519673.tif 000111
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり；そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化７０】
2016519673.tif 000112
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化７１】
2016519673.tif 000113
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化７２】
2016519673.tif 000114
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化７３】
2016519673.tif 000115
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化７４】
2016519673.tif 000116
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される。
（ｑ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの２個もしくは３個のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
（ｒ）Ｌ−Ｙは、インビトロまたはインビボで不可逆的な弾頭に転換される「プロ弾頭」である。特定の実施形態において、Ｌ−Ｙは
【化７５】
2016519673.tif 000117
であり、ここでＬＧは脱離基である。特定の実施形態において、Ｌ−Ｙは
【化７６】
2016519673.tif 000118
である。特定の実施形態において、この「プロ弾頭」は、以下：
【化７７】
2016519673.tif 000119
に従って、不可逆的弾頭に転換する。
【０２００】
特定の実施形態において、本明細書中の式のいずれかにおけるＹ基は、表１、表２、表３、表７、または表８に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。
【０２０１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０２０２】
特定の実施形態において、Ｒ１基のＹ基、−Ｌ−Ｙは、以下の表４に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。
【表４−１】
2016519673.tif 000120
【表４−２】
2016519673.tif 000121
【表４−３】
2016519673.tif 000122
【表４−４】
2016519673.tif 000123
ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである。
【０２０３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０２０４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨ（イソプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。
【０２０５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の表５に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。
【表５−１】
2016519673.tif 000124
【表５−２】
2016519673.tif 000125
【表５−３】
2016519673.tif 000126
【表５−４】
2016519673.tif 000127
【表５−５】
2016519673.tif 000128
ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである。
【０２０６】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化７８】
2016519673.tif 000129
から選択される。
【０２０７】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化７９】
2016519673.tif 000130
から選択される。
【０２０８】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化８０】
2016519673.tif 000131
から選択される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、表１、表２、表３、表７、または表８に図示されるものから選択される。
【０２１０】
上で一般的に定義されたように、Ｒ１は弾頭基である。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、このようなＲ１基（すなわち、弾頭基）は、特定のプロテインキナーゼの結合ドメインにおける主要なシステイン残基に共有結合するのに特に適していると考えられる。結合ドメインにシステイン残基を有するプロテインキナーゼは、当業者に公知であり、そしてＦＧＦＲ４またはその変異体が挙げられる。図４は、ＦＧＦＲ４のアミノ酸配列である、配列番号１を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物がシステイン５５２残基（これは、図４において四角形で、そして以下で下線付き太字で、強調されている）：
【化８１】
2016519673.tif 000132
を標的化することを特徴とする、弾頭基を有する。
【０２１１】
従って、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がシステイン５５２残基に共有結合することが可能であり、これによってその酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴とする。このシステイン残基は、ＦＧＦＲ４またはその変異体のＣｙｓ５５２であり、ここで与えられる残基の番号付けは、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ２２４５５に従う）。
【０２１２】
当業者は、本明細書中で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適切であることを認識する。
【０２１３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｙ部分がＦＧＦＲ４のシステイン残基に共有結合することが可能であり、これによって、その酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、このシステイン残基は、Ｃｙｓ  ５５２である。
【０２１４】
当業者は、本明細書中で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適切であることを認識する。このようなＲ１基としては、本明細書中に記載され、上に図示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
特定の実施形態において、本発明は、上記いずれかの表に図示される任意の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０２１６】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４またはその変異体の、不可逆的阻害剤である。
【０２１７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ａ：
Ｃｙｓ５５２−モディファイア−阻害剤部分
Ａ
の結合体を提供し、式Ａにおいて：
このＣｙｓ５５２は、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ５５２であり；
このモディファイアは、弾頭基とＦＧＦＲ４キナーゼのＣｙｓ５５２との共有結合から生じる二価の基であり；
この弾頭基は、Ｃｙｓ５５２に共有結合することが可能である官能基であり；そして
この阻害剤部分は、ＦＧＦＲ４キナーゼの結合部位において結合する部分である。
【０２１８】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｉ：
【化８２】
2016519673.tif 000133
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ、Ｇ、Ｔ、およびｑの各々は、上で式Ｉについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１９】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ａ−ｉ：
【化８３】
2016519673.tif 000134
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ａ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ａ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒａ、Ｔ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ａについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２０】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｂ−ｉ：
【化８４】
2016519673.tif 000135
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｂ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｂ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｂについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２１】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｃ−ｉ：
【化８５】
2016519673.tif 000136
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｃ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｃ−ｉのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｃについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２２】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｄ−ｉ：
【化８６】
2016519673.tif 000137
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｄ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｄ−ｉのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｄについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２３】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｅ−ｉ：
【化８７】
2016519673.tif 000138
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｅ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｅ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｅについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２４】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｆ−ｉ：
【化８８】
2016519673.tif 000139
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｆ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｆ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｆについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２５】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｇ−ｉ：
【化８９】
2016519673.tif 000140
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｇ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｇ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｇについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２６】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｈ−ｉ：
【化９０】
2016519673.tif 000141
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｈ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｈ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｈについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２７】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｊ−ｉ：
【化９１】
2016519673.tif 000142
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｊ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｊ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｊについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２８】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｋ−ｉ：
【化９２】
2016519673.tif 000143
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｋ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｋ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｋについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２２９】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｎ−ｉ：
【化９３】
2016519673.tif 000144
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｎ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｎ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｎについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２３０】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｑ−ｉ：
【化９４】
2016519673.tif 000145
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｑ−ｉにおいて、波型結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ５５２への結合点を示し；そして式Ｉ−ｑ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｔ、およびｑの各々は、上で式Ｉ−ｑについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２３１】
特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【化９５】
2016519673.tif 000146
【化９６】
2016519673.tif 000147
【化９７】
2016519673.tif 000148
【化９８】
2016519673.tif 000149
のいずれかの結合体を提供し、ここで上記式に関して、Ｃｙｓ５５２、モディファイア、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｔ、Ｙ、Ｇおよびｑの各々は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｎ、およびＩ−ｑについて本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２３２】
他の実施形態において、上記結合体のいずれかのモディファイア部分は、以下の表６に記載されるものから選択される。例示的なモディファイアとしては、表１、表２、表３、表５、表７、または表８に見出される弾頭基と、ＦＧＦＲ４のシステイン５５２との共有結合から生じる任意の二価の基が、さらに挙げられる。以下の例示的なモディファイアは、Ｃｙｓ５５２のスルフヒドリルに結合するように示されることが理解される。
【表６−１】
2016519673.tif 000150
【表６−２】
2016519673.tif 000151
【表６−３】
2016519673.tif 000152
４．使用、製剤化および投与
薬学的に受容可能な組成物
【０２３３】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ、特にＦＧＦＲ４またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＦＧＦＲ４またはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために製剤化する。
【０２３４】
本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２３５】
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性キャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物で使用される薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０２３６】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０２３７】
本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝産物またはその残基がＦＧＦＲ４またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０２３８】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与される。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液を含む。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って製剤化される。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤である。使用される許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。
【０２３９】
この目的で、使用される任意の滅菌固定油としては、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含む。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤が、製剤化のために使用される。
【０２４０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口的に許容される任意の剤形で経口投与される。例示的な経口剤形は、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤が、必要に応じて加えられる。
【０２４１】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２４２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与される。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。
【０２４３】
下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤製剤化（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用される。
【０２４４】
局所使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示的なキャリアは、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水である。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。適切なキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０２４５】
眼での使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は必要に応じて、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を用いてかまたは用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として製剤化される。あるいは、眼での使用のために、薬学的に受容可能な組成物を、ワセリンなどの軟膏剤で製剤化される。
【０２４６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は必要に応じて、鼻エアロゾルまたは吸入により投与される。このような組成物は、製剤製剤化技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製される。
【０２４７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。このような製剤は、食物と一緒に投与されても、食物と一緒に投与されなくてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
【０２４８】
キャリア材料と必要に応じて混合して単一剤形の組成物を与える本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与されるように製剤化すべきである。
【０２４９】
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０２５０】
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、１つまたは複数の酵素のプロテインキナーゼ活性を阻害するのに有用である。
【０２５１】
薬物耐性は、標的化治療に対する有意な難題として出現する。例えば、薬物耐性は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＩｒｅｓｓａ（登録商標）、ならびに他の数種の開発中のキナーゼ阻害剤について報告されている。さらに、薬物耐性は、ｃＫｉｔおよびＰＤＧＦＲレセプターについて報告されている。不可逆的阻害剤は、プロテインキナーゼの薬物耐性形態に対して有効であり得ることが報告されている（Ｋｗａｋ，Ｅ．Ｌ．，Ｒ．Ｓｏｒｄｅｌｌａら，（２００５）．「Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍａｙ  ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ」．ＰＮＡＳ  １０２（２１）：７６６５−７６７０）。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの薬物耐性形態の有効な阻害剤である。
【０２５２】
本明細書中に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼであって、本明細書中に記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、ＦＧＦＲ４またはその変異体が挙げられる。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、他のＦＧＦＲキナーゼと比較して、ＦＧＦＲ４を選択的に阻害する。
【０２５３】
本発明において利用される化合物の、ＦＧＦＲ４キナーゼまたはその変異体の試験化合物としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞系統において、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＦＧＦＲ４またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、試験化合物がＦＧＦＲ４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、この試験化合物／ＦＧＦＲ４複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、試験化合物の活性は、既知の放射性リガンドと結合したＦＧＦＲ４と一緒に新規試験化合物がインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本発明において、ＦＧＦＲ４またはその変異体の試験化合物として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０２５４】
プロテインチロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰから、タンパク質基質上に位置するチロシン残基への、リン酸基の移動を触媒する酵素のクラスである。レセプターチロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次伝令エフェクターを活性化させることによって、細胞の外側から内側へとシグナルを伝達するように働く。種々の細胞プロセスが、これらのシグナルによって促進され、これらの細胞プロセスとしては、増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、新脈管形成、細胞増殖、および細胞生存が挙げられる。
（ａ）ＦＧＦＲファミリー
【０２５５】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）レセプターの線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、広範なアレイの生理学的機能（有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化および新脈管形成、ならびに発育が挙げられる）を調節する。正常な細胞と悪性細胞との両方の、成長および増殖が、ＦＧＦ（オートクラインおよびパラクリン因子として働く細胞外シグナル伝達分子）の局所濃度の変化の影響を受ける。オートクラインＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性がんがホルモン非依存状態に進行する際に、特に重要であり得る（Ｐｏｗｅｒｓら，（２０００）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，７，１６５−１９７）。
【０２５６】
ＦＧＦおよびそれらのレセプターは、数種の組織および細胞系統において増大したレベルで発現され、そして過剰発現は、悪性表現型に寄与すると考えられる。
【０２５７】
２つの典型的なメンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、そして現在までに、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４の番号が付けられた、４つの型の高親和性膜貫通プロテインチロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）を介して伝達される。リガンドが結合すると、これらのレセプターは二量化し、そして特定の細胞質チロシン残基を自己リン酸化またはリン酸基転移させて、細胞内シグナルを伝達し、この細胞内シグナルが最終的に、核の転写因子エフェクターを調節する。
【０２５８】
ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に新脈管形成を阻害することによって、腫瘍において、増殖を予防するか、またはアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用である。従って、これらの化合物は、がんなどの増殖性障害を処置または予防するのに有用であることが示されると予測される。特に、レセプターチロシンキナーゼの活性化変異体、またはレセプターチロシンキナーゼの上方調節を伴う腫瘍は、これらの阻害剤に対して特に感受性であり得る。
【０２５９】
種々の研究が、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性またはそのリガンドＦＧＦ  １９のいずれかを、抗体アンタゴニストで標的化することが、細胞株モデルにおいて、増殖を阻害し、そしてアポトーシスを誘導することを記載している。Ｈｏら（２００９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，５０は、ＦＧＦＲ４遺伝子に共通の多形を有する患者のうちの３分の１が、高レベルのｍＲＮＡを発現し、そしてこれらの腫瘍は、肝細胞癌マーカーであるα−フェトプロテインの高い分泌レベルに関連することを示した。
【０２６０】
特定の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性を、患者または生物学的サンプルにおいて阻害する方法を提供し、この方法は、本発明による化合物を、この患者に投与する工程、またはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。
【０２６１】
特定の実施形態において、このＦＧＦＲ４またはその変異体の活性は、不可逆的に阻害される。特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性は、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ  ５５２を共有結合により修飾することによって、不可逆的に阻害される。
【０２６２】
特定の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４により媒介される障害の処置を必要とする患者において、ＦＧＦＲ４により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、肝細胞癌の処置を必要とする患者において、肝細胞癌を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、横紋筋肉腫、食道がん、乳がん、または頭部もしくは頚部のがんの処置を必要とする患者において、横紋筋肉腫、食道がん、乳がん、または頭部もしくは頚部のがんを処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０２６５】
本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果としての薬物療法に対する薬物標的の感受性の損失を指す。
【０２６６】
本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコード化する野生型核酸配列および／または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対する阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。
【０２６７】
本明細書で用いる「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明するような疾患または障害あるいは１つまたは複数のその症状の発症を逆転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状がまだ無いうちに施される。例えば、処置は、症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に（例えば、病歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施される。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も処置が続行される。
【０２６８】
本発明の方法による化合物および組成物は、上に与えられた障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象毎に変わることになる。発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で製剤化する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的に離散した薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。
【０２６９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
【０２７０】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを必要に応じて含む。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０２７１】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって製剤化される。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤である。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
【０２７２】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０２７３】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現される。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０２７４】
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる。
【０２７５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能な不活性な賦形剤またはキャリア、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を必要に応じて含む。
【０２７６】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用られる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含み、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用られる。
【０２７７】
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤も含む。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を必要に応じて含む。それらは必要に応じて乳白剤を含み、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０２７８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物のフラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０２７９】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０２８０】
別の実施形態によれば、本発明は、ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２８１】
本明細書で用いる「生物学的サンプル」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０２８２】
生物学的サンプルにおけるＦＧＦＲ４またはその変異体の活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例は、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的サンプルの保管および生物学的アッセイを含む。
【０２８３】
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２８４】
別の実施形態によれば、本発明は、ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性を患者において阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、ＦＧＦＲ４またはその変異体の活性を患者において不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ４またはその変異体により媒介される障害の処置を必要とする患者において、ＦＧＦＲ４またはその変異体により媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０２８５】
本発明の化合物またはその医薬組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療用具をコーティングするための組成物中に必要に応じて混ぜ込まれる。例えば、再狭窄（損傷後、血管壁が再度狭まること）を克服するために血管ステントが使用される。しかし、ステントまたは他の埋め込み型用具を使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険を冒すことになる。キナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、これらの望ましくない影響が防止されるかまたはそれが緩和される。本発明の化合物でコーティングされた埋め込み型用具は本発明の別の実施形態である。
５．プローブ化合物
【０２８６】
特定の局面において、本発明の化合物は、検出可能部分につなぎ止められて、プローブ化合物を形成する。１つの局面において、本発明のプローブ化合物は、本明細書中に記載されるような任意の式の不可逆的プロテインキナーゼ阻害剤、検出可能部分、およびこの阻害剤をこの検出可能部分に結合させるつなぎ止め部分（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）を含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本発明のこのようなプローブ化合物は、検出可能部分Ｒｔに、二価のつなぎ止め部分−Ｔ１−によってつなぎ止められている、本明細書中に記載されるような任意の式の提供される化合物を含む。このつなぎ止め部分は、環Ａ、環Ｂ、またはＲ１を介して本発明の化合物に結合する。当業者は、つなぎ止め部分がＲ１に結合するとき、Ｒ１は、Ｒ１’と表される二価の弾頭基であることを理解する。特定の実施形態において、提供されるプローブ化合物は、式Ｉ−ｔ：
【化９９】
2016519673.tif 000153
のいずれかから選択され、式Ｉ−ｔにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ、Ｙ、Ｔ、およびｑの各々は、上で定義され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、Ｒ２’は、二価のＲ２であり；Ｔ１は、二価のつなぎ止め部分であり；そしてＲｔは、検出可能な部分である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｒｔは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部分である。特定の実施形態では、Ｒｔは、蛍光標識（例えば、蛍光染料またはフルオロフォア）、質量タグ（ｍａｓｓ−ｔａｇ）、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネルギー移動剤から選択される検出可能部分である。いくつかの実施形態において、Ｒｔは、ビオチン、ビオチンスルホキシド、放射性同位体、または蛍光標識である。
【０２８９】
本明細書で用いる「検出可能部分」という用語は、「標識」および「リポーター」という用語と互換的に使用され、検出することができる任意の部分、例えば一次標識および二次標識に関係する。検出可能部分の存在は、検討中の系の検出可能部分を定量化する（絶対的、概略的または相対的に）方法を用いて測定することができる。いくつかの実施形態では、このような方法は当業者に周知であり、それらには、リポーター部分（例えば、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、他の分子と共有結合的に結合するかまたは非共有結合的に相互作用する基、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識および上記の任意の組合せ）を定量化する任意の方法が含まれる。
【０２９０】
放射性同位元素（例えば、三重水素、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ）、質量タグなどの一次標識は、安定な同位元素（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎ、１９Ｆおよび１２７Ｉ）、陽電子放出同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１２４Ｉおよび１５Ｏ）および蛍光標識であり、これらは、さらに修飾することなく検出可能なシグナル発生型リポーター基である。検出可能部分は、で分析される。例示的な方法は、蛍光発光、陽電子放出型断層撮影、ＳＰＥＣＴ医用画像法、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線／可視吸光度スペクトル、質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シンチレーション計数法、ホスホイメージング法および電気化学的方法である。
【０２９１】
本明細書で用いる「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを生成するのに第２の中間体の存在を必要とするビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンについては、その二次中間体はストレプトアビジン−酵素複合体を含む。抗原標識については、二次中間体は抗体−酵素複合体を含む。非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程でエネルギーを別の基に移動させ、第２の基が検出されるシグナルを生成するので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用する。
【０２９２】
本明細書で用いる「蛍光標識」、「蛍光染料」および「フルオロフォア」という用語は、所定の励起波長で光エネルギーを吸収し、別の波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例には、これらに限定されないが：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、Ｌｙｓｏ���ｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンおよびＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰが含まれる。
【０２９３】
本明細書で用いる「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技術を用いてその質量によって独自の検出可能部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体などのエレクトロフォア（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成および有用性については、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例には、これらに限定されないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴサッカリドおよび様々な長さとモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれる。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび荷電したもの両方の多種多様の有機分子（生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用される。安定した同位元素（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１５Ｎ）も質量タグとして使用される。
【０２９４】
本明細書で用いる「化学発光基」という用語は、化学反応の結果として熱を加えることなく光を放出する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のような酸化剤と反応して励起状態の生成物（３−アミノフタレート、３−ＡＰＡ）を生成する。
【０２９５】
本明細書で用いる「発色団」という用語は、可視波長、ＵＶ波長またはＩＲ波長の光を吸収する分子を指す。
【０２９６】
本明細書で用いる「染料」という用語は、発色団を含む可溶性の着色物質を指す。
【０２９７】
本明細書で用いる「高電子密度基」という用語は、電子ビームを浴びたとき電子を散乱させる基を指す。このような基には、これらに限定されないが、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、「強い」プロテイン銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）、テトラフェニルポルフィン銀（Ｓ−ＴＰＰＳ）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが含まれる。
【０２９８】
本明細書で用いる「エネルギー移動剤」という用語は、別の分子にエネルギーを供与するかそれからエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、それによって蛍光供与体分子の励起状態エネルギーが非放射活性的に非励起受容体分子へ移動し、次いで、より長い波長で供与されたエネルギーを蛍光的に発する双極子−双極子結合過程である。
【０２９９】
本明細書で用いる「重原子を組み込んでいる部分」という用語は、一般に炭素より重い原子のイオンを組み込んでいる基を指す。いくつかの実施形態では、このようなイオンまたは原子には、これらに限定されないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが含まれる。
【０３００】
本明細書で用いる「光親和性標識」という用語は、光に曝露されると、ある分子（それに対して標識が親和力を有する）と結合を形成する基を有する標識を指す。
【０３０１】
本明細書で用いる「光ケージ部分」という用語は、特定の波長で照射すると共有結合的または非共有結合的に他のイオンまたは分子と結合する基を指す。
【０３０２】
本明細書で用いる「光異性化性部分」という用語は、光を照射すると、１つの異性体から別の異性体に変化する基を指す。
【０３０３】
本明細書で用いる「放射性部分」という用語は、その原子核が、自然発生的にα粒子、β粒子またはγ粒子などの放射線を発する基を指す；ここで、α粒子はヘリウムの原子核であり、β粒子は電子であり、γ粒子は高エネルギー光子である。
【０３０４】
本明細書で用いる「スピン標識」という用語は、いくつかの実施形態では電子スピン共鳴分光法によって検出され、他の実施形態では別の分子と結合する不対電子スピン（すなわち、安定なパラ磁性基）を示す原子または原子のグループを含む分子を指す。このようなスピン−標識分子には、これらに限定されないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシドが含まれ、いくつかの実施形態では、それらは一重スピン標識または二重スピン標識である。
【０３０５】
本明細書で用いる「量子ドット」という用語は、いくつかの実施形態では、近赤外で検出され、著しく高い量子収量を有する（すなわち、弱い照射で非常に高い輝度をもたらす）コロイド状半導体ナノ結晶を指す。
【０３０６】
当業者は、検出可能部分が適切な置換基を介して提供化合物と結合することを理解されよう。本明細書で用いる「適切な置換基」という用語は、検出可能部分と共有結合的に結合する部分を指す。このような部分は当業者に周知であり、これらには、若干挙げると、例えばカルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含む基が含まれる。このような部分は、提供化合物と直接結合していても、また、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などのつなぎ止め部分を介していてもよいことを理解されよう。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、検出可能部分は、提供化合物とクリック化学によって結合する。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下、アルキンとのアジドの１，３−付加環化によって結合する。クリック化学を用いる方法は当業界で公知であり、それらには、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、クリックレディ（ｃｌｉｃｋ  ｒｅａｄｙ）阻害剤部分が提供され、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分と反応する。本明細書で用いる「クリックレディ」という用語は、クリック化学反応で使用するためのアジドまたはアルキンを含む部分を指す。いくつかの実施形態では、クリックレディ阻害剤部分はアジドを含む。特定の実施形態では、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分は、銅を用いないクリック化学反応において使用するための歪みシクロオクチンを含む（例えば、Ｂａｓｋｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００７年、１０４巻、１６７９３〜１６７９７頁に記載されている方法を用いて）。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、その検出可能部分Ｒｔは、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体もしくは抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用する基、光ケージ部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識またはその組合せから選択される。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、Ｒｔはビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態では、Ｒｔはビオチンである。他の特定の実施形態では、Ｒｔはビオチンスルホキシドである。
【０３１０】
他の実施形態では、Ｒｔはフルオロフォアである。他の実施形態では、フルオロフォアは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰから選択される。
【０３１１】
上で一般的に述べたように、提供されるプローブ化合物は、不可逆的阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分−Ｔ−を含む。本明細書で用いる「つなぎ止める」または「つなぎ止め部分」という用語は、任意の二価の化学スペーサーを指す。例示的なつなぎ止め部分は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、必要に応じて置換されたカルバメート部分、必要に応じて置換されたヒドラゾン部分、必要に応じて置換されたヒドラジン部分、必要に応じて置換されたオキシム部分、ジスルフィド部分、必要に応じて置換されたイミン部分、必要に応じて置換されたスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部分、チオエーテル部分またはその任意の組合せである。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分は必要に応じて置換された複素環である。他の実施形態では、複素環は、アジリジン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキシレン、チアゾール、イオチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン（ｔｈｉａｐｙｒａｎｅ）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジンである。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２で必要に応じて置換されている。他の実施形態では、水溶性ポリマーはＰＥＧ基である。
【０３１３】
他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分とプロテインキナーゼ阻害剤部分との間に十分な空間的隔たりを提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分は安定である。さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分の応答に実質的に影響を及ぼさない。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、プローブ化合物に化学的安定性を提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分はプローブ化合物に十分な溶解性を提供する。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのつなぎ止め部分−Ｔ１−は一方の末端で、提供される不可逆的阻害剤と結合し、他方の末端で検出可能部分Ｒｔと結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介して結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置換基を介して結合する。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−Ｔ１−に使用するための親水性ポリマーの例には、これらに限定されないが：ポリアルキルエーテルおよびアルコキシで封鎖されたその類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレングリコール、およびメトキシまたはエトキシで封鎖されたその類似体、ポリオキシエチレングリコール、後者はポリエチレングリコールすなわちＰＥＧとしても公知である）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオキサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列；デキストランおよびデキストラン誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストランを含むポリサッカリドおよびその誘導体；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例えばキトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン；ヒアルロン酸およびその誘導体；でんぷん；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸；アルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、例えばポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトアミド；無水マレイン酸コポリマー、例えば：スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチルエーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリビニルアルコール；そのコポリマー、そのターポリマー、その混合物ならびに上記化合物の誘導体が含まれる。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、任意の構造形態である。例示的な形態は、線状、フォーク状または分岐状である。他の実施形態では、多官能性ポリマー誘導体には、これらに限定されないが、２つの末端を有し、それぞれの末端が同じかまたは異なる官能基と結合した線状ポリマーが含まれる。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）部分を含む。他の実施形態では、そのポリマーの分子量は、広い範囲にわたる。例示的な範囲は、約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａまたはそれ以上である。さらに他の実施形態では、ポリマーの分子量は、約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａおよび約１００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約５，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１０，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は分岐ポリマーである。他の実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。例示的な範囲は、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａおよび約１，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。実質的に水溶性の骨格鎖についての上記リストは決して包括的なものではなく単に例示のためであり、いくつかの実施形態では、上記した品質を有するポリマー材料は、本明細書で説明する方法および組成物で使用するのに適している。
【０３１７】
当業者は、−Ｔ１−Ｒｔが本明細書中の式の化合物にＲ２基を介して結合する場合、得られるつなぎ止め部分は、このＲ２基を含むことを理解する。
【０３１８】
特定の実施形態において、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、以下の構造：
【化１００】
2016519673.tif 000154
のうちの１つを有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、以下の構造：
【化１０１】
2016519673.tif 000155
を有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、以下の構造：
【化１０２】
2016519673.tif 000156
を有する。
【０３２１】
他の実施形態において、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、以下の構造：
【化１０３】
2016519673.tif 000157
を有する。
【０３２２】
特定の他の実施形態において、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、以下の構造：
【化１０４】
2016519673.tif 000158
を有する。
【０３２３】
なお他の実施形態において、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、以下の構造：
【化１０５】
2016519673.tif 000159
を有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、つなぎ止め部分−Ｔ１−は、以下の構造：
【化１０６】
2016519673.tif 000160
を有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、−Ｔ１−Ｒｔは、以下の構造：
【化１０７】
2016519673.tif 000161
のものである。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、−Ｔ１−Ｒｔは、以下の構造：
【化１０８】
2016519673.tif 000162
のものである。
【０３２７】
他の実施形態において、−Ｔ１−Ｒｔは、以下の構造：
【化１０９】
2016519673.tif 000163
のものである。
【０３２８】
特定の実施形態において、−Ｔ１−Ｒｔは、以下の構造：
【化１１０】
2016519673.tif 000164
のものである。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ−ｔのプローブ化合物は、本明細書中に記載される任意の化合物から誘導される。
【０３３０】
特定の実施形態では、プローブ化合物は以下の構造のうちの１つである：
【化１１１】
2016519673.tif 000165
【０３３１】
多くの−Ｔ１−Ｒｔ試薬が市販されていることを理解されよう。例えば、多くのビオチン化試薬は、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手することができ、様々なつなぎ止め部分の長さを有する。このような試薬にはＮＨＳ−ＰＥＧ４−ビオチンやＮＨＳ−ＰＥＧ１２−ビオチンが含まれる。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、上記に例示したのと類似のプローブ構造は、本明細書で説明するクリックレディ阻害剤部分およびクリックレディ−Ｔ１−Ｒｔ部分を用いて調製される。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座を共有結合的に修飾する。一態様では、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座は、プロテインキナーゼの活性形態かまたはその不活性形態である。特定の実施形態では、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座は前記キナーゼの活性形態である。特定の実施形態では、プローブ化合物は細胞透過性である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における、提供される不可逆的阻害剤（すなわち、本明細書中に与えられる式のいずれかの化合物）によるプロテインキナーゼの占有率を測定する方法であって、少なくとも１用量の前記不可逆的阻害剤の化合物を投与された患者から得られる１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと、前記組織、細胞型またはその溶解物をプローブ化合物（すなわち、式Ｉ−ｔの化合物）と接触させて前記溶解物中に存在する少なくとも１つのプロテインキナーゼを共有結合的に修飾させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に修飾された前記プロテインキナーゼの量を測定し、前記化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して判定するステップとを含む方法を提供する。特定の実施形態では、上記方法は、プロテインキナーゼの占有率が増大するように、本明細書中に与えられる式の化合物の用量を調節するステップをさらに含む。特定の他の実施形態では、上記方法は、プロテインキナーゼの占有率が減少するように、本明細書中に与えられる式の化合物の用量を調節するステップをさらに含む。
【０３３５】
本明細書で用いる「占有率」または「占有する」という用語は、プロテインキナーゼが、提供される共有結合阻害剤化合物によって修飾されたその度合いを指す。当業者は、所望のプロテインキナーゼ有効占有率が達成される最も少ない用量を投与することが望ましいことを理解されよう。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、修飾されるプロテインキナーゼはＦＧＦＲ４である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、プローブ化合物は不可逆的阻害剤（このプローブ化合物について占有率が判定される）を構成する。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の効力を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、提供されるプローブ化合物を、哺乳動物から単離された組織もしくは細胞またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を測定するステップと、その検出可能部分の活性を標準品のそれと比較するステップを含む方法を提供する。
【０３３９】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の薬物動態を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を、哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を、阻害剤の投与に続いて異なる時点で測定するステップを含む方法を提供する。
【０３４０】
さらに他の実施形態では、本発明は、前記プロテインキナーゼを本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでプロテインキナーゼを標識化する方法を提供する。一実施形態では、その接触させるステップは、プロテインキナーゼを、本明細書で提供するプローブ化合物でインキュベートするステップを含む。
【０３４１】
特定の実施形態では、本発明は、プロテインキナーゼを発現する１つまたは複数の細胞または組織あるいはその溶解物を本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでプロテインキナーゼを標識化する方法を提供する。
【０３４２】
特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明するプローブ化合物で標識化されたプロテインキナーゼを含むタンパク質を、電気泳動法により分離し、蛍光発光法によりプローブ化合物を検出することを含む、標識化されたプロテインキナーゼを検出する方法を提供する。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、インビトロで、提供される不可逆的阻害剤の薬物動態を評価する方法であって、提供される不可逆的阻害剤を標的プロテインキナーゼでインキュベートするステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を標的プロテインキナーゼに添加するステップと、プローブ化合物により修飾された標的の量を判定するステップを含む方法を提供する。
【０３４４】
特定の実施形態では、そのプローブ化合物を、アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジンまたはカプトアビジンと結合させることによって検出する。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、そのプローブをウエスタンブロット法で検出する。他の実施形態では、プローブをＥＬＩＳＡ法で検出する。特定の実施形態では、プローブをフローサイトメトリーで検出する。
【０３４６】
他の実施形態では、本発明は、カイノーム（ｋｉｎｏｍｅ）を不可逆的阻害剤でプローブする方法であって、１つまたは複数の細胞型またはその溶解物をビオチン化プローブ化合物でインキュベートしてビオチン部分で修飾されたタンパク質を産生させるステップと、タンパク質を消化するステップと、アビジンまたはその類似体で捕獲するステップと、多次元ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを実施してプローブ化合物で修飾されたプロテインキナーゼおよび前記キナーゼの付加部位を特定するステップを含む方法を提供する。
【０３４７】
特定の実施形態では、本発明は、細胞中のタンパク質合成を測定する方法であって、細胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤でインキュベートするステップと、特定の時点で細胞の溶解物を生成させるステップと、前記細胞溶解物を本発明のプローブ化合物でインキュベートして長期間にわたって遊離タンパク質の出現を測定するステップ含む方法を提供する。
【０３４８】
他の実施形態では、本発明は、標的プロテインキナーゼの占有率を最大化するために、哺乳動物における投薬スケジュールを決定するための方法であって、本明細書中に与えられる式のいずれかの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物（例えば、哺乳動物からの脾細胞、末梢Ｂ細胞、全血、リンパ、腸組織または他の組織より得られた）をアッセイするステップを含み、そのアッセイするステップが、前記１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供されるプローブ化合物と接触させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に修飾されたプロテインキナーゼの量を測定するステップ含む方法を提供する。
【実施例】
【０３４９】
例示
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従って調製する。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
【０３５０】
以下の実施例において利用される化合物番号は、上に記載される化合物番号に対応する。
【０３５１】
以下の例示的な実施例において、他に記載されない限り、反応を、１８℃〜２５℃の範囲の室温または周囲温度で行った。有機溶液を、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒のエバポレーションを、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で行った。一般に、反応の経過をＴＬＣまたはＬＣＭＳにより追跡したので、反応時間は代表的なものである。収率は、説明のみのために与えられるのであり、必ずしも、丹念なプロセス開発により得られ得るものである必要はない。１ＨＮＭＲデータは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または残留溶媒に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要な特徴的プロトンについてのδ値である。１ＨＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで決定した。溶媒の比を、体積：体積（ｖ／ｖ）に換算して与える。質量分析（ＭＳ）データを、ＬＣＭＳシステムで生成した。ここでＨＰＬＣ成分は一般に、ＡｇｉｌｅｎｔまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔのいずれかを含み、そしてＳｅｐａｘ  ＢＲ−Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ，３ｕｍ）カラムなどで、酸性溶出液で（例えば、０％〜９５％の水Ｉアセトニトリル（０．１％のギ酸またはトリフルオロ酢酸を含む）の勾配を使用して）溶出して実行した。クロマトグラムは、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）ポジティブ、ネガティブ、および／またはＵＶであった。ｍ／ｚについてのＬＣＭＳ値を全体的に一般的に与え、親質量を示すイオンのみを報告する。他に記載されない限り、示される値は、陽イオンモードについて、（Ｍ＋Ｈ）＋または（Ｍ＋１）＋である。分取ＨＰＬＣを、Ｃ１８逆相シリカで、極性が次第に低下する混合物（例えば、水と、１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルとの、極性が次第に低下する混合物）を溶出液として使用して、実施した。エナンチオ富化された中間体および最終化合物を「ａｂｓ」により表し、そしてラセミ体アナログを「ｒａｃ」により表す。エナンチオ富化された生成物および中間体を、キラルＨＰＬＣによって、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（６×１５０ｍｍ，５ｕｍ）カラムなどを使用して特徴付けた。これらは一般に、９５：５以上のエナンチオマー比を有した。他に特定されない限り、出発物質は、市販で入手したか、または公知の方法に従って合成した。
ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル
ＤＣＭ；ジクロロメタン
ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ；テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＤＭＡＰ；４−ジメチルアミノピリジン
ＮＭＯ；Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＴＢＤＰＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＮＭＰ；Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｍｓ；メシル，メタンスルホニル
ＳＦＣ；超臨界流体クロマトグラフィー
ｅｒ；エナンチオマー比
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ａｑ：水性
ｓａｔ：飽和
ＰＢＳ；リン酸緩衝化生理食塩水
ＤＴＴ；ジチオトレイトール
ＡＴＰ；アデノシン三リン酸。
【０３５２】
実施例１：共通の中間体６の合成
【化１１２】
2016519673.tif 000166
工程１：中間体１
【化１１３】
2016519673.tif 000167
【０３５３】
機械撹拌子を備え付けた１Ｌの３つ口フラスコに、ウラシル（４５．０ｇ，４０１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１４．５ｇ，４８３ｍｍｏｌ）を入れた。水酸化カリウムの溶液（０．５Ｍ，６００ｍＬ，０．３０ｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。この混合物を氷水浴中で冷却し、そしてそのｐＨを１２ＮのＨＣｌで６に調整した。生じた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、表題化合物（４６．０ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：中間体２
【化１１４】
2016519673.tif 000168
【０３５４】
機械撹拌子を備え付けた５００ｍＬの３つ口フラスコに、中間体１（２５．０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）、およびオキシ塩化リン（１２５ｍＬ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（１３０ｍＬ）を１０分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を一晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、そして得られた残渣を、冷却した（０℃）１．５ＭのＨＣｌにゆっくりと注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物（３２．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ）。
工程３：中間体３
【化１１５】
2016519673.tif 000169
【０３５５】
機械撹拌子を備え付けた５００ｍＬの３つ口フラスコに、中間体２（３２．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）、アセトン（１５０ｍＬ）、ＮａＩ（２６．５ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで３０分間加熱還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過して、生じた固体を除去した。その濾液を濃縮して、４６．０ｇの表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ）。
工程４：中間体４
【化１１６】
2016519673.tif 000170
【０３５６】
中間体３（１５．０ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（８．８０ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１４．４ｇ，１０４ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を氷水浴中で冷却し、そして濾過して、生じた固体を除去した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で摩砕し、次いで０℃で３０分間撹拌した。その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、９．４０ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
工程５：中間体５
【化１１７】
2016519673.tif 000171
【０３５７】
中間体４（９．４０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．６０ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＮＨ２ＨＣｌ（２．４０ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液を密封チューブ内６０℃で一晩撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（９．６０ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジオキサン（６０ｍＬ）中のトリホスゲン（９．３０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、その後、これを７０℃で３時間加熱した。この溶液を濃縮し、水を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生じた固体を濾過により集め、次いでＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解させ、そして１０分間加熱還流し、その後、この溶液を氷水浴中で冷却し、そして生じた固体を濾過により集め、冷ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ：１８／２）で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（５．８０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ）。
工程６：共通の中間体６
【化１１８】
2016519673.tif 000172
【０３５８】
中間体５（５．５０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（４．７０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、これを飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてその有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、６．００ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２：共通の中間体８の合成
【化１１９】
2016519673.tif 000173
工程１：中間体２
【化１２０】
2016519673.tif 000174
【０３５９】
中間体２を、文献の手順に従って、中間体１から調製した（ＥＰ２１１２１５０  Ａ１，２００９）。
工程２：中間体３
【化１２１】
2016519673.tif 000175
【０３６０】
中間体２（２．１０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の、１４０ｍＬの１，４−ジオキサン中の懸濁物に、３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（２．４９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２２ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９５℃で２４時間撹拌した。さらなる３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供した（ヘプタン中５０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）。次いで、得られた残渣をＥｔＯＡｃで摩砕して、２．０５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１１  （１Ｈ，  ｔ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｄ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｄ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ）。
工程３：中間体４
【化１２２】
2016519673.tif 000176
【０３６１】
中間体３（２．１０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）の、１４０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、酸化マンガン（８．０２ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、１．８５ｇの表題化合物を得、これを精製せずに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：９．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｔ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．４８  （３Ｈ，  ｓ）。
工程４：中間体５
【化１２３】
2016519673.tif 000177
【０３６２】
中間体４（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の、９ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、３，５−ジメトキシアニリン（２２９ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および酢酸（９４．１μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２×２３８ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を、間に１５分間の間隔を開けて２回に分けて添加した。この反応物を周囲温度で１７時間撹拌し、過剰なトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７６ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに６時間撹拌した。この反応を１０ｍＬの１ＭのＮａＯＨでクエンチし（これは、気体の激しい発生を引き起こした）、その後、この混合物を１５分間撹拌した。その水層をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供し（ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、これにより、５９１ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体６
【化１２４】
2016519673.tif 000178
【０３６３】
中間体５（５９１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の、６ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の溶液に、トリホスゲン（４３７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（５７８μＬ，４．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で１時間、次いで７０℃で１．５時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）の１：１の混合物でクエンチし、そして生じた固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液の層を分離し、そしてその水性物質をＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、シリカゲルでの乾式フラッシュクロマトグラフィーに供した（ヘプタン中５０％〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）。次いで、得られた残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、３９８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．０  （ＥＳ＋，  Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｔ），  ６．４７  （２Ｈ，  ｄ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｔ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５２  （３Ｈ，  ｓ）。
工程６：中間体７
【化１２５】
2016519673.tif 000179
【０３６４】
中間体６（３９６ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）の、７ｍＬのＭｅＣＮおよび１５ｍＬのＤＣＭ中の冷（０℃）溶液に、塩化スルフリル（１３７μＬ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてその水性物質をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４５２ｍｇの表題生成物を得、これを精製せずに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６．０  （Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：８．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｔ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．４９  （３Ｈ，  ｓ）。
工程７：中間体８
【化１２６】
2016519673.tif 000180
【０３６５】
中間体７（４５１ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２２８ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３および４ｍＬの２Ｍのチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、そしてその水性物質をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４６８ｍｇの表題生成物を得、これを精製せずに直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．０  Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３：Ｉ−１の合成
【化１２７】
2016519673.tif 000181
工程１：中間体２
【化１２８】
2016519673.tif 000182
【０３６６】
実施例２から得た中間体８（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（８８．１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２３．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下１００℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を添加し、そして得られた懸濁物を濾過して、１４５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９６．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体３
【化１２９】
2016519673.tif 000183
【０３６７】
中間体２（１４５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（９８．０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を添加し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、１２１ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９６−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０４−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ）。
工程３：中間体４
【化１３０】
2016519673.tif 000184
【０３６８】
中間体３（１１２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の、エタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（５４．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣に水を添加し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１０４．４ｍｇの表題化合物を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：中間体５
【化１３１】
2016519673.tif 000185
【０３６９】
中間体４（９８．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１６．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（５７．３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、７４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：７２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：中間体６
【化１３２】
2016519673.tif 000186
【０３７０】
中間体５（７４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣に水を添加し、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、７９ｍｇの表題化合物を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：Ｉ−１
【化１３３】
2016519673.tif 000187
【０３７１】
中間体６（７９．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、塩化アクリロイル（１３．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、３４．３ｍｇの表題化合物にした。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０８  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６８−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４０−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例４：Ｉ−２の合成
【化１３４】
2016519673.tif 000188
工程１：中間体２
【化１３５】
2016519673.tif 000189
【０３７２】
中間体１（実施例２に記載されるように、工程２においてメチルアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用して調製した（１０６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ））、ベンゼン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（２１．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の混合物を窒素下で１６時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（６９．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７０−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：Ｉ−２
【化１３６】
2016519673.tif 000190
【０３７３】
中間体２（６９．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、塩化アクリロイル（１５．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｉ−２（２３．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０８−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例５：Ｉ−３の合成
【化１３７】
2016519673.tif 000191
工程１：中間体２
【化１３８】
2016519673.tif 000192
【０３７４】
中間体１（実施例１に記載されるように、工程４においてベンジルアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した（５４．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ））の混合物に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジアミン（２４．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１滴のＴＦＡを添加した。この反応混合物を密封チューブ内で１６時間加熱還流し、その後、これを周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、表題化合物（３４．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｉ−３
【化１３９】
2016519673.tif 000193
【０３７５】
中間体２（１４．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、塩化アクリロイル（１．９ｕＬ，０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、これを逆相ＨＰＬＣ（水中０％〜９０％のＭｅＣＮの勾配で溶出）により精製した。合わせた画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３と一緒に撹拌し、ＤＣＭで抽出し、そしてその有機層を濃縮して、１０．６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：Ｉ−４の合成
【化１４０】
2016519673.tif 000194
【０３７６】
表題化合物を、実施例３に概説されるように、工程１において３−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （６Ｈ，  ｓ），  ２．３４  （２Ｈ，  ｑ），  １．８９  （３Ｈ，  ｔ）。
実施例７：Ｉ−５の合成
【化１４１】
2016519673.tif 000195
工程１：中間体２
【化１４２】
2016519673.tif 000196
【０３７７】
実施例１から得た中間体５（３０．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（１９．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の混合物に、１滴のＴＦＡを添加した。この反応混合物を密封チューブ内で１６時間加熱還流し、その後、これを周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、表題化合物（１６．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｉ−５
【化１４３】
2016519673.tif 000197
【０３７８】
中間体２（１４．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、塩化アクリロイル（２．８ｕＬ，０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌した。その後、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む水中０％〜９０％のＭｅＣＮの勾配で溶出）により精製した。合わせた画分を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と一緒に撹拌し、ＤＣＭで抽出し、そしてその有機層を濃縮して、１４．６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５６−６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例８：Ｉ−６の合成
【化１４４】
2016519673.tif 000198
【０３７９】
化合物Ｉ−６を、実施例５に記載されるように、工程１において（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：Ｉ−７，（ラセミ体）の合成
【化１４５】
2016519673.tif 000199
工程１：中間体２
【化１４６】
2016519673.tif 000200
【０３８０】
実施例２から得た中間体８（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートにより乾固させた。この粗製物質をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（クロロメタン中６．６％のメタノール）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体３
【化１４７】
2016519673.tif 000201
【０３８１】
中間体２（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させて、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：７０２．３  （Ｍ＋Ｈ）  ＋。
工程３：中間体４
【化１４８】
2016519673.tif 000202
【０３８２】
中間体３（１３０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）の、エタノール（１５ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）中の懸濁物に、Ｆｅ粉（８３．０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２時間加熱還流し、その後、これをＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、その有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させて、表題生成物（１２０ｍｇ）を得た。
工程４：中間体５
【化１４９】
2016519673.tif 000203
【０３８３】
中間体４（１１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１８．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、そしてＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させた。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：７２８．４  （Ｍ＋Ｈ）  ＋。
工程５：Ｉ−７
【化１５０】
2016519673.tif 000204
【０３８４】
中間体５（８０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、その後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、これを濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解させ、そしてｐＨ＝７が達成されるまでＤＩＰＥＡを添加した。この溶液を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（１５．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ，２６％，２工程）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６８２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１．０２−１．１１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１６−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４６−５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１−  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１０：Ｉ−８，（ラセミ体）の合成
【化１５１】
2016519673.tif 000205
工程１：中間体２
【化１５２】
2016519673.tif 000206
【０３８５】
実施例２から得た中間体８（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９３．０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（２３．４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６４ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：中間体３
【化１５３】
2016519673.tif 000207
【０３８６】
中間体２（１６４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（８２．６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３１−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７−８．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
工程３：中間体４
【化１５４】
2016519673.tif 000208
【０３８７】
中間体３（１５３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ粉（７２．０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７０．０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣に水を添加し、そしてこの水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９６．７ｍｇ）を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７２．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体５
【化１５５】
2016519673.tif 000209
【０３８８】
中間体４（９６．７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、プロピオン酸（１６．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０９．５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＤＩＰＥＡ（５５．７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、表題化合物（９８．０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：７２８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体６
【化１５６】
2016519673.tif 000210
【０３８９】
中間体５（９８．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８８．３ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２８．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：Ｉ−８
【化１５７】
2016519673.tif 000211
【０３９０】
中間体６（８８．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６．１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の、４ｍＬのＴＨＦ中の冷（０℃）溶液に、塩化アクリロイル（１５．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、表題化合物（５５．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６８２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０７  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２２−１．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２８  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０４−５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｄｄ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２２−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９１−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１１：Ｉ−９の合成
【化１５８】
2016519673.tif 000212
【０３９１】
表題化合物を、実施例１７（下記）に記載されるように、工程２において１−（２−メトキシエチル）ピペラジンをＮ−エチルピペリジンの代わりに使用し、そして実施例２において中間体６について記載されたような方法で調製した中間体（これを、実施例２に記載されるように、ｍＣＰＢＡを使用して酸化した）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：７５０．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （２Ｈ，  ｑ），  １．６２  （３Ｈ，  ｔ）。
実施例１２：Ｉ−１０の合成
【化１５９】
2016519673.tif 000213
【０３９２】
化合物Ｉ−１０を、実施例５に記載されるように、工程１において（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３：Ｉ−１１の合成
【化１６０】
2016519673.tif 000214
【０３９３】
化合物Ｉ−１１を、実施例５に記載されるように、工程１において４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４：Ｉ−１２の合成
【化１６１】
2016519673.tif 000215
【０３９４】
化合物Ｉ−１２を、実施例５に記載されるように、工程１において（３−フルオロフェニル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５：Ｉ−１３の合成
【化１６２】
2016519673.tif 000216
【０３９５】
表題化合物を、実施例１７（下記）に概説されるように、工程２において２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンをＮ−エチルピペリジンの代わりに使用し、そして工程４において、実施例１から得られた中間体５の誘導体（工程５においてベンジルアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した）を中間体４の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２４．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１  （６Ｈ，  ｍ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｔ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０６  （３Ｈ，  ｔ）。
実施例１６：Ｉ−１４の合成
【化１６３】
2016519673.tif 000217
【０３９６】
化合物Ｉ−１４を、実施例１７に記載されるように、工程２において２−メトキシ−１−エタノールをＮ−エチルピペリジンの代わりに使用し、そして工程４において、実施例１から得られた中間体５の誘導体（工程５においてベンジルアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した）を中間体４の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７：Ｉ−１５の合成
【化１６４】
2016519673.tif 000218
【化１６５】
2016519673.tif 000219
工程１：中間体２
【化１６６】
2016519673.tif 000220
【０３９７】
中間体１（２．３４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．６０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６００ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下でＤＭＦを除去した後に、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
【化１６７】
2016519673.tif 000221
【０３９８】
中間体２（３００ｍｇ，０８４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペリジン（０．３０ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合した。この混合物を１１０℃で３．０時間加熱した。次いで、この反応物を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３３０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１．３  （Ｍ＋Ｈ）  ＋。
工程３：中間体３
【化１６８】
2016519673.tif 000222
【０３９９】
工程２から得た生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２バルーン下周囲温度で４．５時間撹拌した。この反応混合物をセライトのショートプラグで濾過し、そして減圧中で濃縮して、２７５ｍｇの表題化合物を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：中間体５
【化１６９】
2016519673.tif 000223
【０４００】
中間体３（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、中間体６（実施例１から得られた）（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５．０μＬ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１９．８  （Ｍ＋Ｈ）  ＋。
工程４：Ｉ−１５
【化１７０】
2016519673.tif 000224
【０４０１】
中間体５を周囲温度で２０％のＴＦＡ／ＤＣＭに溶解させ、そして３．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、そしてシリカ担持カーボネートで処理し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、そして−１０℃まで冷却し、その後、塩化アクリロイル（７．０μＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応物を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：８．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｍ），  １．３９  （３Ｈ，  ｔ）。
実施例１８：Ｉ−１６の合成
【化１７１】
2016519673.tif 000225
【０４０２】
化合物Ｉ−１６を、実施例５に記載されるように、出発物質を調製するために（４−メトキシフェニル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９：Ｉ−１７の合成
【化１７２】
2016519673.tif 000226
【０４０３】
表題化合物を、実施例１７に記載されるように、工程２においてモルホリンをＮ−エチルピペリジンの代わりに使用し、そして工程４において、実施例１から得られた中間体５を中間体６の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （４Ｈ，  ｔ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２１  （４Ｈ，  ｔ）。
実施例２０：Ｉ−１８（ラセミ体）の合成
【化１７３】
2016519673.tif 000227
【０４０４】
化合物Ｉ−１８を、実施例２１に記載されるように、工程１においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して調製した（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１：Ｉ−１９，（ラセミ体）の合成
【化１７４】
2016519673.tif 000228
工程１：中間体２
【化１７５】
2016519673.tif 000229
【０４０５】
中間体１（実施例２に記載されるように、工程２においてメチルアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した）（２５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化スルフリル（０．１２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてその水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１９２ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：中間体３
【化１７６】
2016519673.tif 000230
【０４０６】
中間体２（６０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４７．７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１２．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１０５℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７３．９ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３  （Ｍ＋１）＋。
工程３：Ｉ−１９
【化１７７】
2016519673.tif 000231
【０４０７】
中間体３（７３．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９．７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化アクリロイル（１６．７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４０．７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．３  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５−１．８４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１１−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５０−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９−６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５２−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−８．１４  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例２２：Ｉ−２０の合成
【化１７８】
2016519673.tif 000232
【０４０８】
表題化合物を、実施例１７に記載されるように、工程２において１−（２−メトキシエチル）ピペラジンをＮ−エチルピペリジンの代わりに使用し、そして工程４において中間体５（実施例１から得られた）を中間体６の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４４  （５Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例２３：Ｉ−２１の合成
【化１７９】
2016519673.tif 000233
【０４０９】
表題化合物を、実施例１７に記載されるように、工程２において２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンをＮ−エチルピペリジンの代わりに使用し、そして工程４において中間体５（実施例１から得られた）を中間体６の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０６  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例２４：Ｉ−２２（ラセミ体）の合成
【化１８０】
2016519673.tif 000234
【０４１０】
化合物Ｉ−２２を、実施例２１に記載されるように、工程２においてｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンをｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５：Ｉ−２３の合成
【化１８１】
2016519673.tif 000235
工程１：中間体２
【化１８２】
2016519673.tif 000236
【０４１１】
中間体１（７５０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）のシクロプロパンアミン（５ｍＬ）中の溶液を周囲温度で一晩撹拌し、その後、この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで摩砕し、そして濾過して、７００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体３
【化１８３】
2016519673.tif 000237
【０４１２】
中間体２（７００ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、酸化マンガン（２．３０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、５５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体４
【化１８４】
2016519673.tif 000238
【０４１３】
中間体３（５５０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、３，５−ジメトキシアニリン（４８０ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５５ｇ×２，５．１９ｍｍｏｌ）を、１５分間の間隔で２回に分けて添加した。この反応物を周囲温度で１７時間撹拌し、その後、これを１ＭのＮａＯＨでクエンチし、そして１５分間撹拌した。その水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃ）に供して、０．８３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体５
【化１８５】
2016519673.tif 000239
【０４１４】
中間体４（８３０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（８９０ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１．２０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで３時間還流した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏの１：１の混合物（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をヘキサンで洗浄して、５００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体６
【化１８５Ａ】
2016519673.tif 000240
【０４１５】
中間体５（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化スルフリル（１０８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてその水性物質をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製物質をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、６０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．２  （Ｍ＋Ｈ）  ＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６２−０．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６０−４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
工程６：中間体７
【化１８６】
2016519673.tif 000241
【０４１６】
中間体６（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（４３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴＳＡ（２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）により精製して、３０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４７−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）。
工程７：Ｉ−２３
【化１８７】
2016519673.tif 000242
【０４１７】
中間体７（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃まで冷却した。この反応混合物に、塩化アクリロイル（６．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。その後、これを飽和水ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃縮した。この粗製物質をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中３％〜４％のＭｅＯＨ）により精製して、２０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．５５−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２６：Ｉ−２４の合成
【化１８８】
2016519673.tif 000243
【０４１８】
化合物Ｉ−２４を、実施例２５に記載されるように、工程２において（４−クロロ−３−メトキシフェニル）メタンアミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７：Ｉ−２５の合成
【化１８９】
2016519673.tif 000244
【０４１９】
化合物Ｉ−２５を、実施例２５に記載されるように、工程２において（４−フルオロフェニル）メタンアミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８：Ｉ−２６の合成
【化１９０】
2016519673.tif 000245
【０４２０】
化合物Ｉ−２６を、実施例３からの種々の工程に記載されるように、ただし、以下の順序：工程１、工程６、工程３で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９：Ｉ−２７の合成
【化１９１】
2016519673.tif 000246
工程：中間体２
【化１９２】
2016519673.tif 000247
【０４２１】
中間体１（４６６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５１５ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４８０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２  中間体４
【化１９３】
2016519673.tif 000248
【０４２２】
中間体２（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、中間体３（１２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．２ｍＬ）中で合わせた。この混合物を１１０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供して、４７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３  中間体４
【化１９４】
2016519673.tif 000249
【０４２３】
中間体４（４７．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、これに、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２バルーン下周囲温度で３．５時間撹拌した。この反応物をセライトのショートプラグで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（定量的）を得、これを直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｉ−２７
【化１９５】
2016519673.tif 000250
【０４２４】
表題化合物を、実施例５に概説されるように、実施例１から得られた共通の中間体５を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （６Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｍ）。
実施例３０：Ｉ−２８の合成
【化１９６】
2016519673.tif 000251
【０４２５】
化合物Ｉ−２８を、実施例５に記載されるように調製した。その出発物質を、（３−メトキシフェニル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５４．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１：Ｉ−２９の合成
【化１９７】
2016519673.tif 000252
工程１：中間体２
【化１９８】
2016519673.tif 000253
【０４２６】
中間体１（３．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のメタンアミン（エタノール溶液，３０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、その後、揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣にＮａＨＣＯ３の水溶液（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、３．５３ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：δ  ３．０３  （ｄ，  ３Ｈ），  ６．６３−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  １Ｈ）。
工程２：中間体３
【化１９９】
2016519673.tif 000254
【０４２７】
中間体３（５００ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９００ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（ａｃｒｙｌｏｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．９２ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％のＭｅＯＨで溶出）に供して、５８３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７．２  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：δ  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８２−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，１Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ）。
工程３：中間体４
【化２００】
2016519673.tif 000255
【０４２８】
中間体３（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２７２ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の、水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間撹拌した。固体を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、１０５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７７．２  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ：δ  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７４−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），７．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
工程４：Ｉ−２９
【化２０１】
2016519673.tif 000256
【０４２９】
実施例１から得られた中間体６（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、中間体４（４４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４３．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下９５℃で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）に供して、２９．８ｍｇｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．３  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３４−５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８−６．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３２：Ｉ−３０の合成
【化２０２】
2016519673.tif 000257
【０４３０】
化合物Ｉ−３０を、実施例１７に記載されるように、中間体５（実施例１から得られた）を中間体６の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３：Ｉ−３１の合成
【化２０３】
2016519673.tif 000258
工程１：中間体２
【化２０４】
2016519673.tif 000259
【０４３１】
中間体１（２．３４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．６０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６００ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、そして表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：中間体３
【化２０５】
2016519673.tif 000260
【０４３２】
中間体２（６６０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．６５ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で合わせた。この反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６６０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：中間体４
【化２０６】
2016519673.tif 000261
【０４３３】
中間体３（６６０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、これに、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この反応物をＨ２バルーン下で４．５時間撹拌した。この反応物をセライトのショートプラグで濾過し、そして減圧中で濃縮した。精製せずに、この粗製生成物（ｑｕａｎｔ．）を次の工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ−３１
【化２０７】
2016519673.tif 000262
【０４３４】
表題化合物を、中間体４および中間体５（実施例１から得られた）から、実施例５に記載されるような手順を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：８．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４１  （５Ｈ，  ｍ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．００  （４Ｈ，  ｍ），  １．６７  （２Ｈ，  ｍ）。
実施例３４：Ｉ−３２の合成
【化２０８】
2016519673.tif 000263
【０４３５】
化合物Ｉ−３２を、実施例２５に記載されるように、工程１においてアリルアミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用し、そして工程５においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して調製した（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５：Ｉ−３３の合成
【化２０９】
2016519673.tif 000264
【０４３６】
化合物Ｉ−３３を、実施例２５に記載されるように、工程１において３−アミノプロパン−１，２−ジオールをシクロプロパンアミンの代わりに使用し、そして工程５においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して調製した（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６：Ｉ−３４の合成
【化２１０】
2016519673.tif 000265
【０４３７】
化合物Ｉ−３４を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてシクロプロパンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７：Ｉ−３５（ラセミ体）の合成
【化２１１】
2016519673.tif 000266
【０４３８】
化合物Ｉ−３５を、実施例２１に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２においてピリジン−３−イルメタンアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８：Ｉ−３６の合成
【化２１２】
2016519673.tif 000267
【０４３９】
化合物Ｉ−３６を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２において３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３０．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９：Ｉ−３７の合成
【化２１３】
2016519673.tif 000268
【０４４０】
化合物Ｉ−３７を、実施例５に記載されるように、工程１において（２−アミノフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１，２−ベンゼンジアミンの代わりに使用して調製した。ＢＯＣ脱保護を、工程２の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０：Ｉ−３８の合成
【化２１４】
2016519673.tif 000269
【０４４１】
化合物Ｉ−３８を、実施例５３に記載されるように、工程１においてアニリンをシクロプロパンアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１：Ｉ−３９（ラセミ体）の合成
【化２１５】
2016519673.tif 000270
【０４４２】
化合物Ｉ−３９を、実施例２１に記載されるように、工程１においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）、そして工程２において（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＢＯＣ脱保護を、工程３の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２：Ｉ−４０の合成
【化２１６】
2016519673.tif 000271
【０４４３】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２において４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：８．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｄ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｔ），  １．９２  （１Ｈ，  ｍ），  １．６８  （２Ｈ，  ｍ），  １．３０  （２Ｈ，  ｑ）。
実施例４３：Ｉ−４１の合成
【化２１７】
2016519673.tif 000272
【０４４４】
化合物Ｉ−４１を、実施例７に記載されるように、工程１において（２−アミノ−５−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１，２−ベンゼンジアミンの代わりに使用して調製した。ＢＯＣ脱保護を、工程２の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４：Ｉ−４２の合成
【化２１８】
2016519673.tif 000273
【０４４５】
化合物Ｉ−４２を、実施例７に記載されるように、工程１において（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１，２−ベンゼンジアミンの代わりに使用して調製した。ＢＯＣ脱保護を、工程２の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５：Ｉ−４３の合成
【化２１９】
2016519673.tif 000274
【０４４６】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２において３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：７．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．６８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７０  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８８  （２Ｈ，  ｍ）。
実施例４６：Ｉ−４４の合成
【化２２０】
2016519673.tif 000275
【０４４７】
表題化合物を、実施例５に概説されるように調製した。中間体１を、実施例１に記載されるように、工程５においてピリジン−３−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：８．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｄｄ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ）。
実施例４７：Ｉ−４５（ラセミ体）の合成
【化２２１】
2016519673.tif 000276
【０４４８】
化合物Ｉ−４５を、実施例１０に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２において３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８：Ｉ−４６（ラセミ体）
【化２２２】
2016519673.tif 000277
【０４４９】
表題化合物を、実施例２１に記載されるように、工程１においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して調製した（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２において３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９６  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  （６Ｈ，  ｍ），  １．５４  （２Ｈ，  ｍ）。
実施例４９：Ｉ−４７，（ラセミ体）
【化２２３】
2016519673.tif 000278
【０４５０】
表題化合物を、実施例２１に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２において２−アミノアセトニトリルを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （６Ｈ，  ｓ），  １．７９  （６Ｈ，  ｍ），  １．５５  （２Ｈ，  ｍ）。
実施例５０：Ｉ−４８，
【化２２４】
2016519673.tif 000279
【０４５１】
表題化合物を、実施例４に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２において２−アミノアセトニトリルを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，ｓ）。
実施例５１：Ｉ−４９の合成
【化２２５】
2016519673.tif 000280
【０４５２】
化合物Ｉ−４９を、実施例７に記載されるように、工程１において（２−アミノ−５−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１，２−ベンゼンジアミンの代わりに使用して調製した。ＢＯＣ脱保護を、工程２の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２：Ｉ−５０の合成
【化２２６】
2016519673.tif 000281
【０４５３】
化合物Ｉ−５０を、実施例７に記載されるように、工程１において（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１，２−ベンゼンジアミンの代わりに使用して調製した。ＢＯＣ脱保護を、工程２の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３：Ｉ−５１
【化２２７】
2016519673.tif 000282
工程１：中間体１
【化２２８】
2016519673.tif 000283
【０４５４】
２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（１．７０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、水性ＮａＯＨ（１．５ｍＬ  ５．８８ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）／トルエン（６ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（５８０ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、５４０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８．２  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：δ  ０．４０−０．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：中間体２
【化２２９】
2016519673.tif 000284
【０４５５】
中間体１（５４０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のメタンアミン（エタノール溶液，１０ｍＬ）中の溶液を０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、３５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１３．３  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：δ  ０．２９〜０．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４５−０．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ）。
工程３：中間体３
【化２３０】
2016519673.tif 000285
【０４５６】
中間体２（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（８３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、６０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９．３  （Ｍ＋１）＋。
工程４：中間体４
【化２３１】
2016519673.tif 000286
【０４５７】
中間体３（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（３２．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４３．７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下９０℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、３９ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．３  （Ｍ＋１）＋。
工程５：Ｉ−５１
【化２３２】
2016519673.tif 000287
【０４５８】
中間体４（３９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で塩化アクリロイル（１３．６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、９．３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５．４  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６３−０．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例５４：Ｉ−５２の合成
【化２３３】
2016519673.tif 000288
【０４５９】
化合物Ｉ−５２を、実施例５３に記載されるように、工程１においてシクロヘキサンアミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５：Ｉ−５３の合成
【化２３４】
2016519673.tif 000289
【０４６０】
化合物Ｉ−５３を、実施例２１に記載されるように、工程２において（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＢＯＣ脱保護を、工程３の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６：Ｉ−５４の合成
【化２３５】
2016519673.tif 000290
【０４６１】
化合物Ｉ−５４を、実施例１７に記載されるように、（２−アミノ−５−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを中間体３の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７：Ｉ−５５の合成
【化２３６】
2016519673.tif 000291
【０４６２】
化合物Ｉ−５５を、実施例１７に記載されるように、（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを中間体３の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８：Ｉ−５６の合成
【化２３７】
2016519673.tif 000292
【０４６３】
化合物Ｉ−５６を、実施例１７に記載されるように、（２−アミノ−５−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを中間体３の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９：Ｉ−５７の合成
【化２３８】
2016519673.tif 000293
【０４６４】
化合物Ｉ−５７を、実施例２５に記載されるように、工程１においてブタ−３−エン−１−アミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用し、そして工程５においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して調製した（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０：Ｉ−５８の合成
【化２３９】
2016519673.tif 000294
【０４６５】
化合物Ｉ−５８を、実施例２５に記載されるように、工程１において４−アミノブタン−１，２−ジオールをシクロプロパンアミンの代わりに使用し、そして工程５においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して調製した（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６１：Ｉ−５９
【化２４０】
2016519673.tif 000295
【０４６６】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２−メトキシエタンアミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２５  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例６２：Ｉ−６０の合成
【化２４１】
2016519673.tif 000296
【０４６７】
化合物Ｉ−６０を、実施例２５に記載されるように、工程１において４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをシクロプロパンアミンの代わりに使用し、そして工程５においてｍＣＰＢＡをＳＯ２Ｃｌ２の代わりに使用して調製した（ｍＣＰＢＡ酸化は、実施例２の工程７に記載されている）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４４．７  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３：Ｉ−６１，（ラセミ体）
【化２４２】
2016519673.tif 000297
【０４６８】
表題化合物を、実施例１１６に概説されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２−メトキシエタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．６３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．３７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４８（２Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （３Ｈ，  ｓ），  １．７６  （６Ｈ，  ｍ）。
実施例６４：Ｉ−６２の合成
【化２４３】
2016519673.tif 000298
【０４６９】
化合物Ｉ−６２を、実施例１７に記載されるように、工程２においてピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−エチルピペリジンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５：Ｉ−６３（ラセミ体）の合成
【化２４４】
2016519673.tif 000299
【０４７０】
化合物Ｉ−６３を、実施例２１に記載されるように調製した。中間体１を、実施例２に記載されるように、工程２においてベンジルアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６：Ｉ−６４の合成
【化２４５】
2016519673.tif 000300
【０４７１】
化合物Ｉ−６４を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてチアゾール−４−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７：Ｉ−６５
【化２４６】
2016519673.tif 000301
工程１：中間体２
【化２４７】
2016519673.tif 000302
【０４７２】
実施例１から得られた中間体６（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェノール（５１．７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却した。水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、５２．５ｍｇの表題化合物を得た。
工程２：中間体３
【化２４８】
2016519673.tif 000303
【０４７３】
中間体２（５２．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３４．５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３３．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の、エタノール（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７．１ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．３  （Ｍ＋１）＋。
工程３：Ｉ−６５
【化２４９】
2016519673.tif 000304
【０４７４】
中間体３（７．１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、塩化アクリロイル（１．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．４  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ）。
実施例６８：Ｉ−６６
【化２５０】
2016519673.tif 000305
【０４７５】
表題化合物（４０ｍｇ）を、実施例８４に記載されるように、工程３において（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：７．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （６Ｈ，  ｓ），  １．２−１．８  （８Ｈ，  ｍ）。
実施例６９：Ｉ−６７
【化２５１】
2016519673.tif 000306
工程１：中間体２
【化２５２】
2016519673.tif 000307
【０４７６】
実施例１から得られた中間体５（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（４８．５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１．０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（５１．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却した。水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８８．５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．４  （Ｍ＋１）＋。
工程２：Ｉ−６７
【化２５３】
2016519673.tif 000308
【０４７７】
中間体２（８８．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８７．８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（３５．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０℃で６時間加熱した。水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８．８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．４  （Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−  ７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７０：Ｉ−６８（ラセミ体）の合成
【化２５４】
2016519673.tif 000309
【０４７８】
化合物Ｉ−６８を、実施例２１に記載されるように、実施例２５から得られた中間体６を中間体２の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１：Ｉ−６９（ラセミ体）の合成
【化２５５】
2016519673.tif 000310
【０４７９】
化合物Ｉ−６９を、実施例２１に記載されるように、実施例１１６から得られた中間体１を中間体２の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１８．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２：Ｉ−７０（ラセミ体）の合成
【化２５６】
2016519673.tif 000311
【０４８０】
化合物Ｉ−７０を、実施例２１に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２においてシクロブチルアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３：Ｉ−７１（ラセミ体）の合成
【化２５７】
2016519673.tif 000312
【０４８１】
化合物Ｉ−７１を、実施例１０に記載されるように、工程１において７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを中間体８の代わりに使用し（実施例２に記載されるように、１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノンを中間体２の代わりに使用し、工程２においてメチルアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した）、そして工程２〜５を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４：Ｉ−７２（ラセミ体）の合成
【化２５８】
2016519673.tif 000313
【０４８２】
化合物Ｉ−７２を、実施例４に記載されるように、工程１において７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを中間体１の代わりに使用して（実施例２に記載されるように、１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノンを中間体２の代わりに使用し、工程２においてメチルアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した）調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５：Ｉ−７３（ラセミ体）の合成
【化２５９】
2016519673.tif 000314
【０４８３】
化合物Ｉ−７３を、実施例２１に記載されるように調製した。その出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２においてアンモニアを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６：Ｉ−７４
【化２６０】
2016519673.tif 000315
【０４８４】
表題化合物を、実施例２９に記載されるように、実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０９．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：８．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （６Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例７７：Ｉ−７５の合成
【化２６１】
2016519673.tif 000316
【０４８５】
化合物Ｉ−７５を、実施例１０２に記載されるように、工程５においてメチルアミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８：Ｉ−７６（ラセミ体）の合成
【化２６２】
2016519673.tif 000317
【０４８６】
化合物Ｉ−７６を、実施例２１に記載されるように調製した。出発物質を、実施例２に記載されるように、工程２においてメチルアミンを３−ニトロベンジルアミンの代わりに使用し、工程４において２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程６を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９；Ｉ−７７
【化２６３】
2016519673.tif 000318
【０４８７】
表題化合物を、実施例２９に記載されるように、工程１において５−ブロモ−２−ニトロアニリンを中間体１の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例８０：Ｉ−７８
【化２６４】
2016519673.tif 000319
【０４８８】
表題化合物を、実施例２９に概説されるように、工程２において２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールを中間体３の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：９．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５４  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７２  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２６  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例８１：Ｉ−７９の合成
【化２６５】
2016519673.tif 000320
【０４８９】
化合物Ｉ−７９を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において１−メチルピペリジン−４−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２：Ｉ−８０の合成
【化２６６】
2016519673.tif 000321
【０４９０】
化合物Ｉ−８０を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において１−エチルピペリジン−４−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５８．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８３：Ｉ−８１の合成
【化２６７】
2016519673.tif 000322
【０４９１】
化合物Ｉ−８１を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護を（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８４：Ｉ−８２の合成
【化２６８】
2016519673.tif 000323
工程１：中間体２
【化２６９】
2016519673.tif 000324
【０４９２】
表題化合物を、実施例１に記載されるように、工程５においてベンジルアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。
工程２：中間体３
【化２７０】
2016519673.tif 000325
【０４９３】
表題化合物を、文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０，１７，２８５−２９５）に記載されるように調製した。中間体２（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７８ｍｇ，０．５１ｍｍｏＬ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解させ、そして９０分間撹拌した。アンモニア（３．８ｍＬ，ジオキサン中０．５Ｎ，１．９ｍｍｏＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその反応混合物を水、ブラインおよびクロロホルムで分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去して、３００ｍｇの表題化合物を得、これをそのまま次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：中間体４
【化２７１】
2016519673.tif 000326
【０４９４】
中間体３（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｍｇ，１ｍｍｏＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７０ｕＬ，１．５６ｍｍｏＬ）の、４ｍＬのＤＭＦ中の溶液を７０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水、ブラインおよびＥｔＯＡｃで分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に供し、これにより、５７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：中間体５
【化２７２】
2016519673.tif 000327
【０４９５】
中間体４（５７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５００ｕＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、これにより、７７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：Ｉ−８２
【化２７３】
2016519673.tif 000328
【０４９６】
中間体５（７７ｍｇ，０．１３ｍｍｏＬ）およびアクリル酸（９ｕｌ，０．１３ｍｍｏＬ）の、５００ｕＬのＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１４ｕＬ，０．６５ｍｍｏＬ）およびＨＡＴＵ（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜７０％のアセトンの勾配で溶出）により直接精製し、これにより、１６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：７．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （６Ｈ，  ｓ），  １．２−１．８  （８Ｈ，  ｍ）。
実施例８５：Ｉ−８３の合成
【化２７４】
2016519673.tif 000329
工程１：中間体２
【化２７５】
2016519673.tif 000330
【０４９７】
表題化合物を、中間体１から、文献の手順（ＷＯ  ０１／２９０４２；ＰＣＴ／ＥＰ００／１００８８）に従って調製した。
工程２：中間体３
【化２７６】
2016519673.tif 000331
【０４９８】
中間体２（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびフェニレンジアミン（７４ｍｇ，０．６９ｍｍｏＬ）を、ニートでマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に供して、３０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：Ｉ−８３
【化２７７】
2016519673.tif 000332
【０４９９】
中間体３（３０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏＬ）の、５００ｕＬのＴＨＦ中の冷（−１０℃）溶液に、塩化アクリロイル（６．１μＬ，０．０７６ｍｍｏＬ）を添加した。この反応物を−１０℃で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１４ｕＬ，０．０７９ｍｍｏＬ）で処理し、そしてさらに５分間撹拌した。この反応混合物を水とブラインとの間で分配し、そしてその有機層を分離し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）を使用して精製し、これにより、２５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：８．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｔ），  ７．２  （１Ｈ，  ｔ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｔ），  ６．５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２５  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例８６：Ｉ−８４の合成
【化２７８】
2016519673.tif 000333
【０５００】
化合物Ｉ−８４を、実施例３１に記載されるように、工程２において２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールを中間体３の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８７：Ｉ−８５の合成
【化２７９】
2016519673.tif 000334
【０５０１】
化合物Ｉ−８５を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護を（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８８：Ｉ−８６の合成
【化２８０】
2016519673.tif 000335
【０５０２】
化合物Ｉ−８６を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてチアゾール−４−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８９：Ｉ−８７の合成
【化２８１】
2016519673.tif 000336
【０５０３】
化合物Ｉ−８７を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９０：Ｉ−８８の合成
【化２８２】
2016519673.tif 000337
【０５０４】
化合物Ｉ−８８を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてオキセタン−３−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９１：Ｉ−８９（ラセミ体）の合成
【化２８３】
2016519673.tif 000338
【０５０５】
化合物Ｉ−８９を、実施例２１に記載されるように調製した。Ｎ−（３−（（７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミドを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５においてＮ−（３−（アミノメチル）フェニル）メタンスルホンアミドをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：７０４．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９２：Ｉ−９０の合成
【化２８４】
2016519673.tif 000339
【０５０６】
化合物Ｉ−９０を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において３−（アミノメチル）ベンゾニトリルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６２．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９３：Ｉ−９１
【化２８５】
2016519673.tif 000340
【０５０７】
表題化合物を、実施例５に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてチアゾール−２−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１２．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ：８．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （６Ｈ，  ｓ）。
実施例９４：Ｉ−９２
【化２８６】
2016519673.tif 000341
【０５０８】
表題化合物を、実施例１１６に概説されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてチアゾール−２−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５６  （２Ｈ，  ｂｒ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （６Ｈ，  ｓ），  １．６９  （６Ｈ，  ｂｒ），  １．５１  （２Ｈ，  ｂｒ）。
実施例９５：Ｉ−９３の合成
【化２８７】
2016519673.tif 000342
【０５０９】
化合物Ｉ−９３を、実施例１１６に記載されるように、工程２において（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバメートを（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバメートの代わりに使用して調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてチアゾール−２−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１８．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９６：Ｉ−９４の合成
【化２８８】
2016519673.tif 000343
【０５１０】
化合物Ｉ−９４を、実施例１１６に記載されるように、工程２において（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバメートを（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバメートの代わりに使用して調製した。その出発物質は、実施例１から得られた中間体６であった。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９７：Ｉ−９５の合成
【化２８９】
2016519673.tif 000344
工程１：中間体２
【化２９０】
2016519673.tif 000345
【０５１１】
表題化合物（６４５ｍｇ，ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、中間体６（実施例１）から、工程２において実施例８４に記載されるように、６−ＣＦ３−ＨＯＢＴをＨＯＢＴの代わりに使用して調製した。
工程２：中間体３
【化２９１】
2016519673.tif 000346
【０５１２】
表題化合物（４４０ｍｇ，ＭＳ  ｍ／ｚ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、中間体２から、実施例８４の工程３に記載されるように調製した。
工程３：中間体４
【化２９２】
2016519673.tif 000347
【０５１３】
中間体３（４４０ｍｇ，０．７６ｍｍｏＬ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１０ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をその後の反応で直接使用した。
工程４：Ｉ−９５
【化２９３】
2016519673.tif 000348
【０５１４】
表題化合物（１９０ｍｇ）を、実施例８４の工程５に記載されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２２  （３Ｈ，  ｓ），  １．３７−１．７６  （８Ｈ，  ｍ）。
実施例９８：Ｉ−９６の合成
【化２９４】
2016519673.tif 000349
【０５１５】
化合物Ｉ−９６を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９９：Ｉ−９７の合成
【化２９５】
2016519673.tif 000350
【０５１６】
化合物Ｉ−９７を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において３−（アミノメチル）ベンズアミドをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００：Ｉ−９８の合成
【化２９６】
2016519673.tif 000351
【０５１７】
化合物Ｉ−９８を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてシクロプロピルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０１：Ｉ−９９の合成
【化２９７】
2016519673.tif 000352
【０５１８】
化合物Ｉ−９９を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０２：Ｉ−１００
【化２９８】
2016519673.tif 000353
工程１：中間体２
【化２９９】
2016519673.tif 000354
【０５１９】
１２５ｍＬの密封チューブ内で、３，５−ジメトキシアニリン（２．００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）に添加した。無水酢酸（１．３６ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加すると、沈殿物が形成された。この反応物を４５℃で３０分間加熱し、次いで、この反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、この反応物をヘキサンで希釈し、そして濾過し、さらなるヘキサンですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、２．５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体３
【化３００】
2016519673.tif 000355
【０５２０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（３．２０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却した。２５ｍＬのＤＣＭ中のＮ−クロロスクシンイミド（２．３０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてヘキサン−ＥｔＯＡｃの１−１の混合物に溶解させた。生じた沈殿物を濾過し、その濾液を濃縮し、１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃに溶解させ、そして固体を濾過して、２番目の収穫物の固体を得た。集めた沈殿物を合わせ、そしてシリカゲル（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、１．５０ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体４
【化３０１】
2016519673.tif 000356
【０５２１】
１２５ｍＬの密封フラスコに、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ，８５６ｍｍｏｌ）中の中間体３（１．９０ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１０ｍＬの水中の水酸化カリウム（２．３２ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９５℃で１６時間撹拌し、その後、これを冷却し、そして濃縮した。得られた油状物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１．００ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体５の合成
【化３０２】
2016519673.tif 000357
【０５２２】
密封容器内に、ＤＭＡ（５ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）中の中間体４（１．５０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（８２０μｌ，８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、そして実施例１から得られた２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（２．３１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で７．５時間撹拌し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてトルエンと一緒に数回共沸した。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてその有機層をブラインで洗浄した（３回）。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１．７５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体６の合成
【化３０３】
2016519673.tif 000358
【０５２３】
中間体５（１．５０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。シクロプロピルメタンアミン（６１２ｍｇ，８．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３５℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、そしてその有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルを通すクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）で分離して、１．１７ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：中間体７
【化３０４】
2016519673.tif 000359
【０５２４】
中間体６（１．１６ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。トリホスゲン（８７３ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この黄色溶液は部分的に曇り、次いで溶液に戻った。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．１１ｍＬ，１５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で１８時間撹拌した。クロロホルメート中間体の形成が観察された（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５ｍ／ｚ）。この懸濁物を耐圧容器に移し、そして５０℃でさらに４８時間撹拌した。この混合物を冷却し、そしてその有機相を水（２０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルを通すクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％のＥｔＯＡｃ）で分離して、１．０４ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：中間体８
【化３０５】
2016519673.tif 000360
【０５２５】
中間体７を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、そしてベンゼン−１，２−ジアミン（５２．８５ｍｇ，４８９μｍｏｌ）およびＴＦＡ（２４４μｍｏｌ）を添加した。この溶液を９５℃で２０時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルを通すクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により分離して、１００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：Ｉ−１００
【化３０６】
2016519673.tif 000361
【０５２６】
中間体８（９８．０ｍｇ，２０４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（５６．８μｌ，４０８μｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アクリロイル（１９．９μｌ，２４５μｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨを添加し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、次いでメタノール中１ＮのＮＨ３で予め溶出した）によりクロマトグラフィーで分離した。シリカゲルを通してのその後のクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）により、２１．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．６  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７８−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１４−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１−０．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４８  −  ０．１０  （ｍ，  ４Ｈ）。
実施例１０３：Ｉ−１０１
【化３０７】
2016519673.tif 000362
工程１：中間体２
【化３０８】
2016519673.tif 000363
【０５２７】
実施例１０２から得られた中間体７（１００ｍｇ，２４４μｍｏｌ）をｃｉｓ  シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６９．７５ｍｇ，６１０．８５μｍｏｌ）と合わせ、そして１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を９５℃で２０時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルを通すクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中３％の１ＮのＮＨ３）で分離して、９０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｉ−１０１
【化３０９】
2016519673.tif 000364
【０５２８】
中間体２（９０ｍｇ，１８５μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（５１．５μｌ，３７０μｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アクリロイル（１８．０μｌ，２２２μｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、これをＭｅＯＨでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、逆相ＨＰＬＣ、次いでシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１．６  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８０  （３，  ７Ｈ），  １．８４−１．０３  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９２−０．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１−０．３（ｍ，  ４Ｈ）。
実施例１０４：Ｉ−１０２の合成
【化３１０】
2016519673.tif 000365
【０５２９】
化合物Ｉ−１０２を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２−フルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５：Ｉ−１０３の合成
【化３１１】
2016519673.tif 000366
【０５３０】
化合物Ｉ−１０３を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０６：Ｉ−１０４の合成
【化３１２】
2016519673.tif 000367
【０５３１】
化合物Ｉ−１０４を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程４において２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０７：Ｉ−１０５（ラセミ体）の合成
【化３１３】
2016519673.tif 000368
【０５３２】
化合物Ｉ−１０５を、実施例２１に記載されるように調製した。７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５において２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８：Ｉ−１０６（ラセミ体）の合成
【化３１４】
2016519673.tif 000369
【０５３３】
化合物Ｉ−１０６を、実施例２１に記載されるように調製した。７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５において２−フルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０９：Ｉ−１０７（ラセミ体）の合成
【化３１５】
2016519673.tif 000370
【０５３４】
化合物Ｉ−１０７を、実施例２１に記載されるように調製した。７−クロロ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５において２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程４において２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０：Ｉ−１０８の合成
【化３１６】
2016519673.tif 000371
工程１：中間体１
【化３１７】
2016519673.tif 000372
【０５３５】
１２５ｍＬの密封チューブに、トルエン（５０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（２．００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。無水酢酸（１．３６ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加すると、沈殿物が形成し始めた。この反応物を４５℃で３０分間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物をヘキサンで希釈し、そして濾過した。この固体をさらなるヘキサンですすぎ、そしてその濾液を減圧下で乾燥させて、２．５０ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２
【化３１８】
2016519673.tif 000373
【０５３６】
１２５ｍＬの丸底フラスコに、セレクトフルオル（５．９９ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４０ｍＬ）を添加し、そして０℃まで冷却した。１０ｍＬのＭｅＣＮ中の中間体１（３．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応物を撹拌し、そして１６時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加し、そしてその有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。２回目の精製（ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨで溶出）により、８００ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ．  ＭＳ  ｍ／ｚ：２１４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３
【化３１９】
2016519673.tif 000374
【０５３７】
１２５ｍＬの丸底に、ＥｔＯＨ（９．６ｍＬ）中の中間体２（７００ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）および４ｍＬのＨ２Ｏ中の水酸化カリウム（９１８ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応系を密封し、そして９０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加し、そしてその有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生じた固体をシリカゲル（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、４５０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ．  ＭＳ  ｍ／ｚ：１７２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４
【化３２０】
2016519673.tif 000375
【０５３８】
密封容器に、中間体３（２．３８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２７．８ｍｍｏｌ，２．５９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（４．０２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、その後、これを周囲温度まで冷却し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を集め、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でさらに１回抽出した。その有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出）による精製により、４．０７ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５
【化３２１】
2016519673.tif 000376
【０５３９】
中間体４（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ，７．５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（４．５２ｍＬ，９．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。さらなるメチルアミン（９．０３ｍｍｏｌ，４．５２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、５７０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：中間体６
【化３２２】
2016519673.tif 000377
【０５４０】
中間体５（５７０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、周囲温度でトリホスゲン（１．９２ｍｍｏｌ，５６９ｍｇ）を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（０．７４ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくりと添加し、その後、１０のｐＨが達成されるまで飽和水性ＮａＨ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。
【０５４１】
この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、そしてその固体を濾過して、４９０ｍｇの表題化合物を得た。その濾液を濃縮して、さらに１００ｍｇの表題化合物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、さらに２０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：中間体７
【化３２３】
2016519673.tif 000378
【０５４２】
中間体６（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、周囲温度で１，２−フェニルジアミン（２３０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２滴のＴＦＡを添加した。この反応混合物を９５℃で１６時間加熱し、その後、これを周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１６３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：Ｉ−１０８
【化３２４】
2016519673.tif 000379
【０５４３】
中間体７（１６３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル（３４．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで３０分間かけて周囲温度まで温めた。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＭＣ中６０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、３２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１１１：Ｉ−１０９の合成
【化３２５】
2016519673.tif 000380
【０５４４】
化合物Ｉ−１０９を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてシクロプロピルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程４において２−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２：Ｉ−１１０の合成
【化３２６】
2016519673.tif 000381
【０５４５】
化合物Ｉ−１１０を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において２−フルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程４において２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３：Ｉ−１１１（ラセミ体）の合成
【化３２７】
2016519673.tif 000382
【０５４６】
化合物Ｉ−１１１を、実施例２１に記載されるように調製した。７−クロロ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５において２−フルオロプロパン−１−アミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程４において２−クロロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１４：Ｉ−１１２（ラセミ体）の合成
【化３２８】
2016519673.tif 000383
【０５４７】
化合物Ｉ−１１２を、実施例２１に記載されるように、工程２においてｃｉｓ−シクロペンタン−１，２−ジアミンをｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１５：Ｉ−１１３（ラセミ体）の合成
【化３２９】
2016519673.tif 000384
【０５４８】
化合物Ｉ−１１３を、実施例２１に記載されるように、工程２においてｃｉｓ−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジアミンをｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１６：Ｉ−１１４の合成
【化３３０】
2016519673.tif 000385
工程１：中間体２
【化３３１】
2016519673.tif 000386
【０５４９】
表題化合物を、中間体１から、文献の手順（ＷＯ  ２００９；ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２４０１）に従って調製した。中間体１を、実施例１に概説されるように、工程５においてチアゾール−４−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。中間体１（５４０ｍｇ，１．１１ｍｍｏＬ）、ＨＯＢＴ（３４０ｍｇ，２．２３ｍｍｏＬ）およびＮＭＰ（７３５ｕＬ，６．６８ｍｍｏＬ）を１２ｍＬのジオキサンに入れ；１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして水を添加して沈殿を引き起こし、得られた固体を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮して、６７２ｍｇの表題化合物を得、これを次の反応で直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：中間体３
【化３３２】
2016519673.tif 000387
【０５５０】
中間体２（６７２ｍｇ，１．１５ｍｍｏＬ）、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９２ｍｇ，２．３ｍｍｏＬ）、およびＮＭＰ（４００ｕＬ，３．６７ｍｍｏＬ）の、１２ｍＬのＤＭＦ／１．２ｍＬのＮＭＰ中の溶液を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に供し、これにより、６５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６４．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：中間体４
【化３３３】
2016519673.tif 000388
【０５５１】
中間体３（６５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏＬ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１０ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：Ｉ−１１４
【化３３４】
2016519673.tif 000389
【０５５２】
中間体４（５５２ｍｇ，０．９８ｍｍｏＬ）の、３ｍＬのＤＭＦ中の溶液を氷水／メタノール浴中で冷却し、そしてアクリル酸（６２ｕｌ，０．９８ｍｍｏＬ）を添加した。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，５．９ｍｍｏＬ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（３４５ｍｇ，０．９８ｍｍｏＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で１５分間撹拌し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％のアセトンの勾配で溶出）により直接精製し、これにより、５１５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１７：Ｉ−１１５の合成
【化３３５】
2016519673.tif 000390
工程１：中間体１
【化３３６】
2016519673.tif 000391
【０５５３】
１０００ｍＬの丸底フラスコに、セレクトフルオル（１３．５ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４００ｍＬ）を添加した。この懸濁物を０℃まで冷却し、そして最小量のＭｅＣＮ中の３，５−ジメトキシ安息香酸メチル（５．００ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を撹拌し、そして２日間かけて室温まで温め、その後、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌し、そしてＭｅＣＮを減圧下で除去した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、そしてその有機層をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した（３回）。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮により乾燥させ、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー：（ＤＣＭ中３０％から５０％のヘキサンで溶出）により精製して、１．０ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：中間体２の合成
【化３３７】
2016519673.tif 000392
【０５５４】
１２５ｍＬの密封チューブに、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル中間体１（１．００ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５０７ｍｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で２０時間加熱した。、次いで冷却し、そして濃縮した。水を添加し、そして得られた溶液をｐＨ＜３が達成されるまで１ＮのＨＣｌで処理した。白色沈殿物が形成され、これを濾過して水ですすいだ。この固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその有機濾液を濃縮して、６００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：中間体３
【化３３８】
2016519673.tif 000393
【０５５５】
１２５ｍＬの丸底チューブに、トルエン（５ｍＬ）中の中間体２（０．６２ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホロアジデート（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄａｔｅ）（６４７μｌ，２．９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１６μｌ，２．９８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（２９９μｌ，３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封し、そして７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてトルエンを減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてその有機相を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２回）および飽和水性ＮａＣｌ（２回）で順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲル（１００％のＤＣＭで溶出）で精製して、５００ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
工程４：中間体４
【化３３９】
2016519673.tif 000394
【０５５６】
１２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体３（５００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（８．６４ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後、これを濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ６Ｈ）。
工程５：中間体５
【化３４０】
2016519673.tif 000395
【０５５７】
１２５ｍＬのチューブに、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の中間体４（３６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（４６１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４８μｌ，４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。このチューブを密封し、そしてこの反応混合物を６５℃まで、撹拌しながら４時間加熱し、その後、これを冷却し、濃縮し、そしてトルエンと一緒に数回共エバポレートした。残留油状物をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、３５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：中間体６
【化３４１】
2016519673.tif 000396
【０５５８】
中間体５（１２８ｍｇ，３６５．５６μｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタンアミン（５９．３ｍｇ，７３１μｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１３１μｌ，７３１μｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を４５℃で５時間、次いで４０℃で２日間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１０５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７：中間体７
【化３４２】
2016519673.tif 000397
【０５５９】
中間体６（１０３ｍｇ，２６１μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリホスゲン（８５．２ｍｇ，２８７μｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１８２μｌ，１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液をさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体６の消失および塩化カルバミン酸中間体の形成を示した。この反応混合物を５０℃で７２時間加熱し、その後、これを周囲温度まで冷却し、そして水（２ｍＬ）を添加し、その後、飽和水性重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、そしてその有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）により精製して、８０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程８：中間体８
【化３４３】
2016519673.tif 000398
【０５６０】
中間体７（３２．０ｍｇ，７６．１μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１．７ｍｇ，１９０μｍｏｌ）を添加した。この溶液を密封チューブ内９０℃で１８時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、３３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程９：Ｉ−１１５
【化３４４】
2016519673.tif 000399
【０５６１】
中間体８（３０ｍｇ，６０．２μｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（１６．８μｌ，１２０μｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アクリロイル（４．８７μｌ，６０．２μｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を０℃で４５分間撹拌した。メタノールを添加し、そして得られた溶液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルを通すクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６０％のＥｔＯＡｃで溶出）で分離して、２０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．００−６．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８−６．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８６−１．２４  （ｍ，  ８Ｈ）。
実施例１１８：Ｉ−１１６の合成
【化３４５】
2016519673.tif 000400
工程１：中間体２
【化３４６】
2016519673.tif 000401
【０５６２】
実施例１１７から得られた中間体７を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてベンゼン−１，２−ジアミン（１６．５ｍｇ，１５２μｍｏｌ）および２滴のＴＦＡを添加した。この容器を密封し、そしてこの溶液を９０℃で１８時間撹拌し、その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２１．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：Ｉ−１１６
【化３４７】
2016519673.tif 000402
【０５６３】
中間体２（２０．０ｍｇ，４０．６μｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１１．３μｌ，８１．２μｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アクリロイル（３．２１μｌ，４０．６μｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、メタノールを添加し、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１１．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４０−６．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ６Ｈ）。
実施例１１９；Ｉ−１１７の合成
【化３４８】
2016519673.tif 000403
工程１：中間体２
【化３４９】
2016519673.tif 000404
【０５６４】
１０ｍＬのチューブに、ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍｌ，６２．７ｍｍｏｌ）中の実施例１から得られた中間体６（１４０ｍｇ，３４７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔ  Ｐｈｏｓ（１６．２ｍｇ，１７．３μｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジアミン二塩酸塩（６４．２ｍｇ，３４７μｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封し、そして窒素でパージした。この混合物を１１０℃で８時間加熱し、その後、これを周囲温度まで冷却し、そして水を添加した。得られた沈殿物を濾過により集めた。そしてその濾液をＤＣＭで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。合わせた固体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４８．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲは、単一の異性体と一致したが、２Ｄ  ＮＭＲ相間は、いずれの異性体が形成されたかを確認しなかった。物質を、Ｎ−メチルピラゾールアミンの推定された低下した求電子性に基づいて、中間体２の位置化学的帰属に帰属し、そして物質を次の工程に持ち越した。
工程２：Ｉ−１１７
【化３５０】
2016519673.tif 000405
【０５６５】
中間体２（４８．０ｍｇ，１００μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させた。この懸濁物を０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２７．９μｌ，２００μｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アクリロイル（７．９２μｌ，１００μｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を０℃で９０分間撹拌した。メタノールを添加し、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中３０％のＤＣＭ）により精製して、３０．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．５  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１２０：Ｉ−１１９
【化３５１】
2016519673.tif 000406
【０５６６】
表題化合物を、実施例１１６に概説されるように、工程２において（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：９．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．０５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｂｓ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （４Ｈ，  ｍ），  １．９  （４Ｈ，  ｍ）。
実施例１２１：Ｉ−１２０の合成
【化３５２】
2016519673.tif 000407
【０５６７】
化合物Ｉ−１２０を、実施例５３に記載されるように、エチルアミンを工程１においてシクロプロパンアミンの代わりに使用し、そして工程２においてメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２２：Ｉ−１２１の合成
【化３５３】
2016519673.tif 000408
【０５６８】
化合物Ｉ−１２１を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２３；Ｉ−１２２の合成
【化３５４】
2016519673.tif 000409
工程１、中間体２
【化３５５】
2016519673.tif 000410
【０５６９】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体１（５７．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）およびＰＭＢ−ＮＨ２（０．１３ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を１１０℃で４時間加熱した。ＤＭＦを減圧中で除去し、そして得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、その後、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ，７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてその有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、８０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：中間体３
【化３５６】
2016519673.tif 000411
【０５７０】
中間体２（８０．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中２０％（ｖ／ｖ）のＴＦＡで周囲温度で処理し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をシリカ担持カーボネートで処理し、濾過し、そして濃縮して、定量的収率の表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３、中間体４
【化３５７】
2016519673.tif 000412
【０５７１】
中間体３（５６．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した（９８．０ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４、中間体５
【化３５８】
2016519673.tif 000413
【０５７２】
中間体４（９８．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮｉＣｌ２−６Ｈ２ＯおよびＮａＢＨ４を添加した。３０分後、この反応を水の添加によりクエンチし、セライトで濾過し、そして濃縮して、６２．０ｍｇの表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：Ｉ−１２２
【化３５９】
2016519673.tif 000414
【０５７３】
表題化合物を、実施例５に記載されるように、実施例１から得られた中間体５を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （４Ｈ，  ｄ）  ３．３０  （４Ｈ，  ｄ）  ３．１９  （２Ｈ，  ｑ），  １．３２  （３Ｈ，  ｔ）。
実施例１２４：Ｉ−１２３の合成
【化３６０】
2016519673.tif 000415
【０５７４】
化合物Ｉ−１２３を、実施例１２８に記載されるように、工程２においてコハク酸をＮ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２５：Ｉ−１２４の合成
【化３６１】
2016519673.tif 000416
【０５７５】
化合物Ｉ−１２４を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２６：Ｉ−１２５の合成
【化３６２】
2016519673.tif 000417
【０５７６】
化合物Ｉ−１２５を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてアンモニア（ａｍｏｎｉａ）をメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２７：Ｉ−１２６の合成
【化３６３】
2016519673.tif 000418
工程１：中間体２
【化３６４】
2016519673.tif 000419
【０５７７】
中間体１（２．００ｇ，２８．５３ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の溶液に、ＮＭＯ（１０ｇ，５０％水溶液，４２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（２１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（８．０ｇ）を添加し、そして得られた混合物を１０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートにより乾固させて、２．５０ｇの表題化合物を得た。
工程２：中間体３
【化３６５】
2016519673.tif 000420
【０５７８】
中間体２（２．５０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３．８ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、そしてこの反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製固体をエタノールで再結晶して、４．８３ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．９８−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８−５．２１  （ｍ，  ２Ｈ）。
工程３：中間体４
【化３６６】
2016519673.tif 000421
【０５７９】
中間体３（４．８３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、１５−クラウン−５（０．４０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６．０３ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下１００℃で一晩加熱した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させて、２．６０ｇの表題化合物を得た。
工程４：中間体５
【化３６７】
2016519673.tif 000422
【０５８０】
中間体４（２．６０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，ｗ／ｗ，０．７８ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、１．４５ｇの表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
工程５：中間体６
【化３６８】
2016519673.tif 000423
【０５８１】
中間体５（０．９０ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）および実施例１から得られた中間体６（１．４２ｇ，０．４０  ｅｑ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、水を添加し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）による精製により、１６２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：Ｉ−１２６
【化３６９】
2016519673.tif 000424
【０５８２】
中間体６（１６２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７．５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化アクリロイル（４１．９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製して、１１２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．４  （Ｍ＋Ｈ）  ＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１７−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６２−５．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２−６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１２８：Ｉ−１２７の合成
【化３７０】
2016519673.tif 000425
【０５８３】
Ｉ−６２（３０．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２００ｕＬのＴＦＡを添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を３００ｕｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｎ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ．ＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３０ｕＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％の水性ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中１０％〜９０％のＭｅＣＮの勾配で溶出）により精製し、これにより、２２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１１５５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：９．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１−３．０  （３１Ｈ，  ｍ），  ２．８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （５Ｈ，  ｔｔ），  １．７３  （３Ｈ，  ｍ），  １．６  （６Ｈ，  ｍ），  １．５−１．２  （８Ｈ，  ｍ）。
実施例１２９：Ｉ−１２８の合成
【化３７１】
2016519673.tif 000426
工程１：中間体２
【化３７２】
2016519673.tif 000427
【０５８４】
表題化合物を、中間体１から、文献の手順（ＷＯ  ０１／１９８２５；ＰＣＴ／ＵＳ００／１７０３７；ＷＯ  ２００８／０５１８２０；ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８１８９９）に従って調製した。
工程２：中間体３
【化３７３】
2016519673.tif 000428
【０５８５】
中間体２（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびモノ−ＢＯＣフェニレンジアミン（４５０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の、９ｍＬの１：２  ＴＨＦ／ＩＰＡ中の溶液を１００℃で１時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてこの反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に供し、これにより、１５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：中間体４
【化３７４】
2016519673.tif 000429
【０５８６】
中間体３（２５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の、６ｍＬのジオキサン中の溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウムの溶液（１２ｍＬの水中１．５ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）および５００ｕｌの濃水酸化アンモニウムを添加した。固体が形成され、これを、溶液が達成されるまで超音波処理した。この溶液を濃縮し、そしてブラインおよびＥｔＯＡｃで分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、２６０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：中間体５
【化３７５】
2016519673.tif 000430
【０５８７】
中間体４（２６０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２２０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の、４００ｕｌの酢酸を含む１０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液を１６時間還流した。固体が形成され、これを濾過して、１５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：Ｉ−１２８
【化３７６】
2016519673.tif 000431
【０５８８】
中間体５（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２ｍＬのＴＦＡを添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして冷（０℃）飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとで分配した。形成した固体を濾過して、１２２ｍｇの遊離アミン中間体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。次いで、この固体を５ｍＬのＴＨＦおよび５００ｕＬのＤＭＦに懸濁させ、そしてこの溶液を氷水／メタノール浴中で冷却した。塩化アクリロイル（２０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を−１０℃で５分間撹拌し、その後、これをＤＩＰＥＡ（５０ｕＬ，０．２７６ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で３０分間撹拌した。その溶媒の体積を減少させ、そしてその粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に供した。表題化合物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％の水性ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中１０％〜９０％のアセトニトリルの勾配で溶出）により精製し、これにより、１０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ：９．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６４９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４０８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ３．８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （３Ｈ，  ｓ）。
実施例１３０：Ｉ−１２９（ラセミ体）の合成
【化３７７】
2016519673.tif 000432
【０５８９】
化合物Ｉ−１２９を、実施例２１に記載されるように調製した。７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５においてシクロプロピルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３１：Ｉ−１３０の合成
【化３７８】
2016519673.tif 000433
【０５９０】
化合物Ｉ−１３０を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５においてシクロプロピルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３２：Ｉ−１３１の合成
【化３７９】
2016519673.tif 000434
【０５９１】
化合物Ｉ−１３１を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３３：Ｉ−１３２の合成
【化３８０】
2016519673.tif 000435
工程１：中間体３
【化３８１】
2016519673.tif 000436
【０５９２】
実施例１から得られた中間体４（３８０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、中間体２（ＵＳ  ７７１３９９４に記載されるように調製した）（２５１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４２μｌ，３．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で合わせた。この反応容器を密封し、そして５０℃で１６時間加熱し、その後、これを濃縮し、そして得られた残渣をＤＣＭに溶解させた。固体を濾過し、そしてその濾液をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、２０％の位置異性体不純物を含む１６０ｍｇの表題化合物を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：中間体４
【化３８２】
2016519673.tif 000437
【０５９３】
中間体３（１６０ｍｇ，３８５μｍｏｌ）およびトリホスゲン（１２０ｍｇ，４０４μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせ、そして３０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１５４μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で１６時間加熱し、その後、これを周囲温度まで冷却し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、６０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：中間体５
【化３８３】
2016519673.tif 000438
【０５９４】
中間体４（５６ｍｇ，１２７μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、そして二塩化スルフリル（２０．６μｌ，２５４μｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水を添加し、その後、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を周囲温度でさらに２０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーでの分離（ＤＣＭ中３０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：中間体６
【化３８４】
2016519673.tif 000439
【０５９５】
中間体５（１６．０ｍｇ，３１．３μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁させ、そして（ｃｉｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．１５ｍｇ，６２．３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３．１μｌ，９４．０μｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を９５℃で６時間撹拌し、その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、１５．０ｍｇの表題化合物を得た。
工程７：Ｉ−１３２
【化３８５】
2016519673.tif 000440
【０５９６】
中間体６（１５．０ｍｇ，２５．５μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＥｔ３Ｎ（７．１１μｌ，５１．０μｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル（１．６０μｌ，２５．５μｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。この溶液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４２．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  −  ６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  −  ５．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５４  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ５Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８７  −  １．１１  （ｍ，  ８Ｈ）。
実施例１３４：Ｉ−１３３の合成
【化３８６】
2016519673.tif 000441
【０５９７】
化合物Ｉ−１３３を、実施例２１に記載されるように調製した。１−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）−７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５において４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３５：Ｉ−１３４の合成
【化３８７】
2016519673.tif 000442
【０５９８】
化合物Ｉ−１３４を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３６：Ｉ−１３５の合成
【化３８８】
2016519673.tif 000443
【０５９９】
化合物Ｉ−１３５を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３７：Ｉ−１３６の合成
【化３８９】
2016519673.tif 000444
【０６００】
化合物Ｉ−１３６を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３８：Ｉ−１３７の合成
【化３９０】
2016519673.tif 000445
【０６０１】
化合物Ｉ−１３７を、実施例２１に記載されるように調製した。７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、中間体２の代わりに使用し、そしてこれを、実施例１に記載されるように、工程５において（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３２．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３９：Ｉ−１３８（ラセミ体）の合成
【化３９１】
2016519673.tif 000446
【０６０２】
化合物Ｉ−１３８を、実施例２１に記載されるように、工程２においてｃｉｓ−１−メチルピロリジン−３，４−ジアミンをｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４０：Ｉ−１３９（ラセミ体）の合成
【化３９２】
2016519673.tif 000447
【０６０３】
化合物Ｉ−１３９を、実施例２１に記載されるように、工程２においてｃｉｓ−１−（３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）エタノンをｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４１：Ｉ−１４０の合成
【化３９３】
2016519673.tif 000448
【０６０４】
表題化合物（２ｍｇ）を、実施例８４に記載されるように、工程３において（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバメートの代わりに使用し、そして実施例１から得られた中間体６の誘導体（工程５においてベンジルアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した）で出発して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４２：Ｉ−１４１の合成
【化３９４】
2016519673.tif 000449
【０６０５】
化合物Ｉ−１４１を、実施例２９に記載されるように、工程２において１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを中間体３の代わりに使用し、そして工程４において共通の実施例１から得られた中間体６を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４３：Ｉ−１４２の合成
【化３９５】
2016519673.tif 000450
工程１：Ｉ−１４２
【化３９６】
2016519673.tif 000451
【０６０６】
実施例４から得られた中間体２（４３．０ｍｇ，９０．５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させ、そしてＥｔ３Ｎ（３７．８μｌ，２７２μｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を０℃まで冷却し、塩化メタクリロイル（９．８１μｌ，９９．５μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、メタノールを０℃で添加し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３．４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例１４４：Ｉ−１４３
【化３９７】
2016519673.tif 000452
【０６０７】
表題化合物を、実施例８４に記載されるように、工程２から出発して調製した。中間体２を、実施例１１７に記載されるように、工程６において中間体７のメチルアミンを２，２−ジフルオロエタンアミンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ：７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｔ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．９２  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４２  （３Ｈ，  ｓ），  １．７８  （６Ｈ，  ｂｒ），  １．５６  （２Ｈ，  ｂｒ）。
実施例１４５：Ｉ−１４４の合成
【化３９８】
2016519673.tif 000453
【０６０８】
化合物Ｉ−１４４を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４６：Ｉ−１４５の合成
【化３９９】
2016519673.tif 000454
【０６０９】
化合物Ｉ−１４５を、実施例１７に記載されるように、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ニトロアニリン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（１８），４９９７−５００１；２００８）を中間体１の代わりに使用し、そして工程２を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４７：Ｉ−１４６の合成
【化４００】
2016519673.tif 000455
【０６１０】
化合物Ｉ−１４６を、実施例１７に記載されるように、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ニトロアニリン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（１８））を中間体１の代わりに使用し、実施例１から得られた中間体５を使用し、そして工程２を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４８：Ｉ−１４７の合成
【化４０１】
2016519673.tif 000456
【０６１１】
化合物Ｉ−１４７を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４９：Ｉ−１４８の合成
【化４０２】
2016519673.tif 000457
【０６１２】
化合物Ｉ−１４８を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０５．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５０：Ｉ−１４９の合成
【化４０３】
2016519673.tif 000458
【０６１３】
化合物Ｉ−１４９を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５１：Ｉ−１５０の合成
【化４０４】
2016519673.tif 000459
【０６１４】
化合物Ｉ−１５０を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、（２−アミノ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５２：Ｉ−１５１の合成
【化４０５】
2016519673.tif 000460
【０６１５】
化合物Ｉ−１５１を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、（２−アミノ−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）カルバモイル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５３：Ｉ−１５２の合成
【化４０６】
2016519673.tif 000461
【０６１６】
化合物Ｉ−１５２を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５４：Ｉ−１５３の合成
【化４０７】
2016519673.tif 000462
【０６１７】
化合物Ｉ−１５４を、実施例１７に記載されるように、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ニトロアニリン（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００７０６６２０１，２００７年６月１４日に記載されるように調製した）を中間体１の代わりに使用し、そして工程２を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５５：Ｉ−１５４（ラセミ体）の合成
【化４０８】
2016519673.tif 000463
【０６１８】
化合物Ｉ−１５５を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、ｃｉｓ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジアミンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５６：Ｉ−１５５
【化４０９】
2016519673.tif 000464
中間体７
【化４１０】
2016519673.tif 000465
【０６１９】
表題化合物を、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４６２８−４６５３）に従って、上記スキームに概説されるように調製した。
【化４１１】
2016519673.tif 000466
【０６２０】
表題化合物を、中間体７から、実施例７の工程２に概説されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ．９．９２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．５１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．７６−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６４−６．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．２８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄｄ）。
実施例１５７：Ｉ−１５６の合成
【化４１２】
2016519673.tif 000467
【０６２１】
化合物Ｉ−１５６を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において３−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５８：Ｉ−１５７の合成
【化４１３】
2016519673.tif 000468
【０６２２】
化合物Ｉ−１５７を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において５−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５９：Ｉ−１５８の合成
【化４１４】
2016519673.tif 000469
【０６２３】
化合物Ｉ−１５８を、実施例１７に記載されるように、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ニトロアニリン（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００７０６６２０１，２００７年６月１４日に記載されるように調製した）を中間体１の代わりに使用し、実施例１から得られた中間体５を中間体６の代わりに使用し、そして工程２を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６０：Ｉ−１５９（ラセミ体）の合成
【化４１５】
2016519673.tif 000470
【０６２４】
化合物Ｉ−１５９を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、ｃｉｓ−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２２．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６１：Ｉ−１６０（ラセミ体）の合成
【化４１６】
2016519673.tif 000471
【０６２５】
化合物Ｉ−１６０を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、（２−（（ｃｉｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６２：Ｉ−１６１（ラセミ体）の合成
【化４１７】
2016519673.tif 000472
【０６２６】
化合物Ｉ−１６１を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、１−（（ｃｉｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６３：Ｉ−１６２の合成
【化４１８】
2016519673.tif 000473
【０６２７】
化合物Ｉ−１６２を、実施例１１６に記載されるように、工程２において（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用し、そして実施例１から得られた中間体６で出発して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６４：Ｉ−１６３の合成
【化４１９】
2016519673.tif 000474
【０６２８】
化合物Ｉ−１６３を、実施例７に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において５−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６５：Ｉ−１６４の合成
【化４２０】
2016519673.tif 000475
【０６２９】
化合物Ｉ−１６４を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、（（ｃｉｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６６：Ｉ−１６５の合成
【化４２１】
2016519673.tif 000476
【化４２２】
2016519673.tif 000477
【０６３０】
実施例１７８から得られた中間体１０（８６．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏＬ）の、２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、２００ｕＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、そしてこの反応物を室温で３０分間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、そのアミン塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。塩およびアクリル酸（１０ｕＬ，０．１３ｍｍｏＬ）の、５００ｕＬのＤＭＦ中の溶液を、氷水／メタノール浴中で冷却した。この混合物に、ＤＩＥＡ（１３０ｕＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜７０％のアセトンの勾配で溶出）により直接精製し、これにより、３６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６７：Ｉ−１６６（ラセミ体）の合成
【化４２３】
2016519673.tif 000478
【０６３１】
化合物Ｉ−１６６を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において（（ｃｉｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６８：Ｉ−１６７（ラセミ体）の合成
【化４２４】
2016519673.tif 000479
【０６３２】
化合物Ｉ−１６７を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、（（ｃｉｓ）−３，４−ジアミノピロリジン−１−イル）（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６９：Ｉ−１６８の合成
【化４２５】
2016519673.tif 000480
【０６３３】
実施例１６６から得られたＩ−１６５（３４．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏＬ）の、５００ｕｌずつのＩＰＡ、ＴＨＦ、および水中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（７．５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を２滴の３ＮのＨＣｌで処理して、沈殿を引き起こした。その沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、１４．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７０：Ｉ−１６９の合成
【化４２６】
2016519673.tif 000481
【０６３４】
化合物Ｉ−１６９を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７１：Ｉ−１７０（ラセミ体）の合成
【化４２７】
2016519673.tif 000482
【０６３５】
化合物Ｉ−１７０を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、（ｃｉｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３，４−ジアミンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７２：Ｉ−１７１の合成
【化４２８】
2016519673.tif 000483
【０６３６】
化合物Ｉ−１７１を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において５−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをメチルアミンの代わりに使用して調製した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７３：Ｉ−１７２（ラセミ体）の合成
【化４２９】
2016519673.tif 000484
【０６３７】
化合物Ｉ−１７２を、実施例１７４に記載されるように、工程４を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７４：Ｉ−１７３の合成
【化４３０】
2016519673.tif 000485
工程１〜２：中間体２
【化４３１】
2016519673.tif 000486
【０６３８】
中間体１（ＷＯ  ２００９１５３３１３）（１０２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．２０ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして周囲温度で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２０ｇ）で処理し、次いで一晩撹拌した。次いで、この粗製反応物を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：中間体３
【化４３２】
2016519673.tif 000487
【０６３９】
中間体２（５０．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６０．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）および２．０Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ）中で合わせた。この混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４〜５：中間体４
【化４３３】
2016519673.tif 000488
【０６４０】
中間体３（４０．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。０℃で、ＳＯ２Ｃｌ２（１３μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を０℃で２．５時間維持した。溶媒を除去した後に、この粗製混合物を２０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４．０ｍＬ）で室温で３０分間処理した。全ての揮発性物質を蒸発させた後に、その残渣をＤＣＭに溶解させ、そしてシリカ担持カーボネートで処理して、その塩基性アミンを遊離させた。濾過および濃縮後、定量的な量の生成物が得られ、この粗製物質をそのまま次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：Ｉ−１７３
【化４３４】
2016519673.tif 000489
【０６４１】
中間体４（４０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、そして−１０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（７．２μＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：９．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  １．８６  （６Ｈ，  ｍ），  １．６０  （２Ｈ，  ｍ）。
実施例１７５：Ｉ−１７４（ラセミ体）の合成
【化４３５】
2016519673.tif 000490
【０６４２】
化合物Ｉ−１７４を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノ−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。最後のＢＯＣ脱保護工程を、実施例３の工程５に記載されるように実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７６：Ｉ−１７５の合成
【化４３６】
2016519673.tif 000491
【０６４３】
表題化合物を、実施例１０２に概説されるように調製した。ここでそのクロロピリミジン環状尿素中間体（実施例１０２の中間体７に相当）を、実施例１０２に記載されるように、２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを中間体４の代わりに使用し、工程５においてメチルアミンをシクロプロピルメタンアミンの代わりに使用し、そして工程７において（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１，２−ベンゼンジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  −  １．００  （ｍ，  ９Ｈ）。
実施例１７７：Ｉ−１７６の合成
【化４３７】
2016519673.tif 000492
【０６４４】
化合物Ｉ−１７６を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において４−メトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７８：Ｉ−１７７の合成
【化４３８】
2016519673.tif 000493
【化４３９】
2016519673.tif 000494
工程１：中間体１０
【化４４０】
2016519673.tif 000495
【０６４５】
表題化合物を、文献に従って、上記スキームに概説されるように調製した。中間体８（ＵＳ  ２００５／００２０６４５  Ａ１；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１７，１１９３−１２０６）（４５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏＬ）、中間体９（実施例１１６に記載されるような様式で、実施例１から得られた中間体６を使用して調製した）（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏＬ）、ＮＭＭ（２６ｕＬ，０．２４ｍｍｏＬ）の、１ｍＬのジオキサンおよび１００ｕＬのＮＭＰ中の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製し、これにより、４０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：中間体１１
【化４４１】
2016519673.tif 000496
【０６４６】
中間体１０（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏＬ）の、１ｍＬのＴＨＦおよび５００ｕＬの水中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２０．０ｍｇ，０．４６ｍｍｏＬ）を添加し、そしてこの反応物を６０℃で２時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を５滴の３ＮのＨＣｌで処理して、沈殿を引き起こした。その沈殿物を濾過し、そして乾燥させ、これにより、５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２５．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：中間体１２
【化４４２】
2016519673.tif 000497
【０６４７】
中間体１１（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏＬ）の、５００ｕＬのＴＨＦ中の溶液に、ＨＡＴＵ（３０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏＬ）、ＮＭＭ（２６ｕＬ，０．２４ｍｍｏＬ）および過剰なエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で５日間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％のアセトンの勾配で溶出）により精製し、これにより、２５．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５２．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４および５：Ｉ−１７７
【化４４３】
2016519673.tif 000498
【０６４８】
中間体１２（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏＬ）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去して、中間体１２のアミン塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。これを５００ｕＬのＤＭＦに溶解させ、そしてアクリル酸（２．４ｕｌ，０．０４ｍｍｏＬ）を添加した。この反応混合物を氷水／メタノール浴中で冷却し、そしてＤＩＰＥＡ（４０ｕＬ，０．２１ｍｍｏＬ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１４．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（１０％〜９０％の、０．１％ＴＦＡを含む水およびＭｅＣＮの勾配で溶出）により精製し、これにより、７．０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８０：Ｉ−１７９の合成
【化４４４】
2016519673.tif 000499
【０６４９】
表題化合物を、実施例３に記載されるように調製した。工程１において、３−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、そして工程２のＢｏｃ保護を省略した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８１：Ｉ−１８０の合成
【化４４５】
2016519673.tif 000500
【０６５０】
表題化合物を、実施例３に記載されるように調製した。工程１において、３−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。ＢＯＣ脱保護を、工程２の前に（実施例３の工程５に記載されるように）実施した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８２：Ｉ−１８１の合成
【化４４６】
2016519673.tif 000501
【０６５１】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、３−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＢＯＣ脱保護を、工程２の前に実施した（Ｂｏｃ脱保護は、実施例３の工程５に記載されている）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８３：Ｉ−１８２（ラセミ体）の合成
【化４４７】
2016519673.tif 000502
【０６５２】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、４，５−ジメトキシシクロヘキサン−ｃｉｓ−１，２−ジアミンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８４：Ｉ−１８３（ラセミ体）の合成
【化４４８】
2016519673.tif 000503
【０６５３】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、ｃｉｓ−１−（ピリダジン−３−イル）ピロリジン−３，４−ジアミンを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６００．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８５：Ｉ−１８４（ラセミ体）の合成
【化４４９】
2016519673.tif 000504
【０６５４】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８６：Ｉ−１８５およびＩ−１８６のキラル分離
【化４５０】
2016519673.tif 000505
【０６５５】
Ｉ−１２６のキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ，５ミクロン，０．４ｍＬ／ｍｉｎ，ＥｔＯＨ中３０％のヘプタン）は、Ｒｔ＝２３分および３１分の２つのエナンチオマーを与えた。これらを、それぞれＩ−１８６およびＩ−１８５の絶対立体配置に帰属した（＞９８％  ｅｅ）。絶対立体配置を、酵素および細胞効力に基づいて、Ｉ−９４およびＩ−９５に対する類似性により帰属した。
【０６５６】
Ｉ−１８５，：ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．５  （Ｍ＋Ｈ＋），［α］Ｄ  ＝  −２０  （Ｃ  ＝  １．００  ｍｇ／ｍＬ，  ＣＨ２Ｃｌ２，  ２３℃），  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１７−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６２−５．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２−６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６５７】
Ｉ−１８６：ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．５  （Ｍ＋Ｈ＋），［α］Ｄ  ＝  ＋３８  （Ｃ  ＝  １．００  ｍｇ／ｍＬ，  ＣＨ２Ｃｌ２，  ２３℃），  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１７−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６２−５．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２−６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６５８】
Ｉ−１８６の絶対立体配置を、以下のスキームに従うエナンチオ選択的合成によって、確認した。Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミドを、文献（ＪＡＣＳ，１９９５，１１７，５８９７−５８９８）に従って、実施例２２６に記載されるように、そして実施例１２７においてｃｉｓ−テトラヒドロフラン−３，４−ジアミンの代わりに使用して調製した。
Ｉ−１８６の立体化学の証明およびエナンチオ選択的合成
【化４５１】
2016519673.tif 000506
【０６５９】
中間体７（上記スキーム）を、実施例２２６に記載される手順に従って合成した。中間体７を使用して、実施例１２７から得られた中間体６とカップリングさせ、その後、Ｂｏｃ脱保護およびアクリルアミド形成を、実施例１２７に記載される手順を使用して行うことにより、Ｉ−１８６を作製した。Ｉ−１８６：ＭＳ  ｍ／ｚ：５２３．５  （Ｍ＋Ｈ＋），  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１７−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１８７：合成
【０６６０】
本明細書中に記載される技術を使用して、以下の化合物を調製し得る。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製される化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
化合物Ｉ−１８７
【化４５２】
2016519673.tif 000507
【０６６１】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−オールを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
化合物Ｉ−１８８
【化４５３】
2016519673.tif 000508
【０６６２】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−オールを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、工程５においてベンジルアミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
化合物Ｉ−１８９
【化４５４】
2016519673.tif 000509
【０６６３】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−オールを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、工程５においてシクロプロパンアミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
化合物Ｉ−１９０
【化４５５】
2016519673.tif 000510
【０６６４】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程５において３−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドをメチルアミンの代わりに使用して調製する。
化合物Ｉ−１９１
【化４５６】
2016519673.tif 000511
【０６６５】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメートをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用し、そして実施例３の工程５に記載されるような最後のＢＯＣ脱保護工程を追加して調製する。
化合物Ｉ−１９３
【化４５７】
2016519673.tif 000512
【０６６６】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において（（ｃｉｓ）−５−アミノ−２−オキソピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用し、そして実施例３の工程５に記載されるような最後のＢＯＣ脱保護工程を追加して調製する。
化合物Ｉ−１９４
【化４５８】
2016519673.tif 000513
【０６６７】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において（（ｃｉｓ）−４−アミノ−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用し、そして実施例３の工程５に記載されるような最後のＢＯＣ脱保護工程を追加して調製する。
化合物Ｉ−１９５
【化４５９】
2016519673.tif 000514
【０６６８】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において（（ｔｒａｎｓ）−５−アミノ−２−オキソピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用し、そして実施例３の工程５に記載されるような最後のＢＯＣ脱保護工程を追加して調製する。
実施例１８８：Ｉ−１９６の合成
【化４６０】
2016519673.tif 000515
【０６６９】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノ−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用し、そして実施例３の工程５に記載されるような最後のＢＯＣ脱保護工程を追加して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８９：合成
【０６７０】
本明細書中に記載される技術を使用して、以下の化合物を調製し得る。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製される化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
化合物Ｉ−１９７
【化４６１】
2016519673.tif 000516
【０６７１】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製する。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において３，５−ジメトキシ−２，６−ジメチルアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
化合物Ｉ−１９８
【化４６２】
2016519673.tif 000517
【０６７２】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｉ−１９９
【化４６３】
2016519673.tif 000518
【０６７３】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
化合物Ｉ−２００
【化４６４】
2016519673.tif 000519
【０６７４】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように、２，５−ジヒドロチオフェンを中間体２の代わりに使用し、そして硫黄の酸化を文献（ＪＯＣ，２０１０，７５，４６２９−４６３１）に記載されるように実施して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｉ−２０１
【化４６５】
2016519673.tif 000520
【０６７５】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１においてｃｉｓ）−１−（ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジアミンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、そして実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用して調製した。（ＭＳ  ｍ／ｚ：６００．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９０：Ｉ−２０２の合成
【化４６６】
2016519673.tif 000521
【０６７６】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において（ｃｉｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３，４−ジアミンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、そして実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９１：合成
【０６７７】
本明細書中に記載される技術を使用して、以下の化合物を調製し得る。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製される化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
化合物Ｉ−２０３
【化４６７】
2016519673.tif 000522
【０６７８】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において（ｃｉｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３，４−ジアミンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、そして実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用して調製する。
実施例１９２：Ｉ−２０４の合成
【化４６８】
2016519673.tif 000523
【０６７９】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において（ｃｉｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−３，４−ジアミンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、そして実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９３：Ｉ−２０５の合成
【化４６９】
2016519673.tif 000524
【０６８０】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において３，５−ジエトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９４：Ｉ−２０６の合成
【化４７０】
2016519673.tif 000525
【０６８１】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９５：Ｉ−２０７の合成
【化４７１】
2016519673.tif 000526
【０６８２】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において３，４，５−トリメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９６：Ｉ−２０８の合成
【化４７２】
2016519673.tif 000527
【０６８３】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において３，４，５−トリメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９７：Ｉ−２０９の合成
【化４７３】
2016519673.tif 000528
【０６８４】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において４−メトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９８：Ｉ−２１０の合成
【化４７４】
2016519673.tif 000529
【０６８５】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程５においてチアゾール−４−イルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９９：Ｉ−２１２の合成
【化４７５】
2016519673.tif 000530
【０６８６】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程５においてシクロプロピルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２００：Ｉ−２１３の合成
【化４７６】
2016519673.tif 000531
【０６８７】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程５において（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０１：Ｉ−２１４の合成
【化４７７】
2016519673.tif 000532
【０６８８】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程５において（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製する。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０２：Ｉ−２１５の合成
【化４７８】
2016519673.tif 000533
【０６８９】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程５において（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製する。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０３：Ｉ−２１６の合成
【化４７９】
2016519673.tif 000534
【０６９０】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程５において（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製する。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０４：Ｉ−２１７の合成
【化４８０】
2016519673.tif 000535
【０６９１】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製した。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程５においてエチルアミンをメチルアミンの代わりに使用して調製する。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０５：Ｉ−２１８の合成
【化４８１】
2016519673.tif 000536
【０６９２】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように、（実施例３１の工程１に記載されるような）メチル化工程を工程５の前に用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０６：Ｉ−２１９の合成
【化４８２】
2016519673.tif 000537
【０６９３】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において３，５−ジエトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０７：Ｉ−２２０の合成
【化４８３】
2016519673.tif 000538
【０６９４】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において３，４，５  トリメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０８：合成
【０６９５】
本明細書中に記載される技術を使用して、以下の化合物を調製し得る。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製される化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
化合物Ｉ−２２１
【化４８４】
2016519673.tif 000539
【０６９６】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において３，４，５  トリメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０９：Ｉ−２２２の合成
【化４８５】
2016519673.tif 000540
【０６９７】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において４−メトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１０：Ｉ−２２３の合成
【化４８６】
2016519673.tif 000541
【０６９８】
表題化合物を、実施例２２４に記載されるように、工程１において（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−テトラヒドロフラン−３，４−ジアミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：１．５０−１．７８  （ｍ  ，  ８Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９９−６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１１：合成
【０６９９】
本明細書中に記載される技術を使用して、以下の化合物を調製し得る。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製される化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
化合物Ｉ−２２４
【化４８７】
2016519673.tif 000542
【０７００】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）アニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製する。
化合物Ｉ−２２５
【化４８８】
2016519673.tif 000543
【０７０１】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように調製する。クロロ環状尿素誘導体を、実施例１に記載されるように、工程４において３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）アニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製する。
化合物Ｉ−２２６
【化４８９】
2016519673.tif 000544
【０７０２】
表題化合物を、実施例７に記載されるように、工程１において３，４−ジアミノシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用し、そして実施例１から得られた中間体６を中間体５の代わりに使用して調製する。
化合物Ｉ−２２７
【化４９０】
2016519673.tif 000545
【０７０３】
表題化合物を、実施例７に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２−ブロモ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、工程５においてシクロプロピルメタンアミンをメチルアミンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
実施例２１２：Ｉ−２２８の合成
【化４９１】
2016519673.tif 000546
【０７０４】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製した。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２−ブロモ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１３：合成
【０７０５】
本明細書中に記載される技術を使用して、以下の化合物を調製し得る。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製される化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
化合物Ｉ−２２９
【化４９２】
2016519673.tif 000547
【０７０６】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２，４，６−トリフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
化合物３６３  Ｉ−２３０
【化４９３】
2016519673.tif 000548
【０７０７】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２−シクロプロピル−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
化合物Ｉ−２３１
【化４９４】
2016519673.tif 000549
【０７０８】
表題化合物を、実施例１１６に記載されるように調製する。出発物質を、実施例１に記載されるように、工程４において２−シクロプロピル−６−クロロ−３，５−ジメトキシアニリンを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用し、そして工程７を省略して調製する。
実施例２１４：Ｉ−１１８の合成
【化４９５】
2016519673.tif 000550
【０７０９】
化合物Ｉ−１１８を、実施例１１６に記載されるように、工程４においてプロピオン酸をアクリル酸の代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１５：Ｉ−２３２の合成
【化４９６】
2016519673.tif 000551
【０７１０】
化合物Ｉ−２３２を、実施例３に記載されるように調製した。工程１において、（３−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１６：Ｉ−２３３の合成
【化４９７】
2016519673.tif 000552
【０７１１】
化合物Ｉ−２３３を、実施例３に記載されるように調製した。工程１において、（４−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１７：Ｉ−２３４の合成
【化４９８】
2016519673.tif 000553
【０７１２】
化合物Ｉ−２３４を、実施例３に記載されるように調製した。工程６において、塩化プロピオニルを、塩化アクリロイルの代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７８．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１８：Ｉ−２３５の合成
【化４９９】
2016519673.tif 000554
【０７１３】
化合物Ｉ−２３５を、実施例７に記載されるように調製した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。工程２において、塩化プロピオニルを塩化アクリロイルの代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．０  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１９：Ｉ−２３６の合成
【化５００】
2016519673.tif 000555
【０７１４】
化合物Ｉ−２３６を、実施例５に記載されるように調製した。工程２において、塩化プロピオニルを塩化アクリロイルの代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０７．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２０：Ｉ−２３７の合成
【化５０１】
2016519673.tif 000556
【０７１５】
化合物Ｉ−２３７を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、アニリンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２１：Ｉ−２３８の合成
【化５０２】
2016519673.tif 000557
【０７１６】
化合物Ｉ−２３８を、実施例７に記載されるように調製した。工程１において、アニリンをベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用した。実施例１から得られた中間体６を、中間体５の代わりに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２２：Ｉ−２３９の合成
【化５０３】
2016519673.tif 000558
【０７１７】
中間体Ｉ−１８６（３．８０ｍｇ，０．００７ｍｍｏＬ）の、５００ｕＬのＴＨＦ中の溶液に、触媒量の１０％のＰｄ／Ｃを添加した。１ａｔｍのＨ２をバルーンを介して導入し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、３．７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２３：共通の中間体８の合成
【化５０４】
2016519673.tif 000559
工程１：中間体２
【化５０５】
2016519673.tif 000560
【０７１８】
中間体１（１．３５ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の混合物に、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（４滴）を添加した。この反応混合物を８５℃で１６時間加熱し、その後、これを周囲温度まで冷却し、そして濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物（２．８５ｇ，１００％）を黄色固体として得た。
工程２：中間体４
【化５０６】
2016519673.tif 000561
【０７１９】
ＥｔＯＨ中のメチルアミン（３３％，１７．５ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を、中間体３（１０．０ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）の、１２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、０℃でゆっくりと添加した。この溶液を３０分間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を分離し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（９．７７ｇ，１００％）を白色固体として得た。
工程３：中間体５
【化５０７】
2016519673.tif 000562
【０７２０】
ＬＡＨ（２．４５ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、０℃で、中間体４（９．７７ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。水（１８ｍＬ）を滴下により注意深く添加した。この混合物を３０分間撹拌した。水性ＮａＯＨ溶液（１５％，８．５ｍＬ）を滴下により添加し、その後、水（２６ｍＬ）を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で１７時間撹拌し、その後、この反応混合物を濾過し、そしてその後、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液とを濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ：２：１，２００ｍＬ）に懸濁させた。固体を濾過により集めて、表題化合物を黄色固体として得た（４．２３ｇ，５３％）。
工程４：中間体６
【化５０８】
2016519673.tif 000563
【０７２１】
化合物５（４．２３ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、そして撹拌しながら二酸化マンガン（１８．０ｇ，２０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物を２４時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機層を濃縮して、表題化合物（３．００ｇ，７５％）を得た。
工程５：中間体７
【化５０９】
2016519673.tif 000564
【０７２２】
中間体２（１．２９ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、中間体６（１．００ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を１１０℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、濾過し、そしてその固体を乾燥させて、表題化合物（１．２０ｇ，６３％）を白色固体として得た。
工程６：中間体８
【化５１０】
2016519673.tif 000565
【０７２３】
中間体７（１．３３ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（２．１０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、これを濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×４）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機層を濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ，８７％）を白色固体として得た。得られた固体を酢酸エチルで再結晶して、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．２０ｇ，７０％）。
実施例２２４：Ｉ−２１１の合成
【化５１１】
2016519673.tif 000566
工程１：中間体１
【化５１２】
2016519673.tif 000567
【０７２４】
実施例２２３から得られた共通の中間体８（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−３，４−ジアミン（２０４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして得られた残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３７ｍｇ，４４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：Ｉ−２１１
【化５１３】
2016519673.tif 000568
【０７２５】
中間体１（３．５０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ，１５ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で塩化アクリロイル（６８０ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、その後、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９０ｇ，７４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ  （４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）：３．６８−３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１６−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２５：Ｉ−２４０およびＩ−２４１を得るためのＩ−２１１のキラル分離
【化５１４】
2016519673.tif 000569
【０７２６】
Ｉ−２１１のキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−３，１５０×４．６ｍｍ，５ミクロン，２．４ｍＬ／ｍｉｎ，ＣＯ２中０．０５％のＤＥＡを含む４０％のＭｅＯＨ）は、Ｒｔ＝３．４６分および４．８９分を有する２つのエナンチオマーを与えた。これらを、それぞれＩ−２４０およびＩ−２４１の絶対立体配置に帰属した（＞９８％  ｅｅ）。絶対立体配置を、酵素および細胞効力に基づいて、Ｉ−９４およびＩ−９５に対する類似性により帰属した。
【０７２７】
Ｉ−２４１：ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．４  （Ｍ＋Ｈ＋），［α］Ｄ  ＝  ＋７５  （Ｃ  ＝  ４．００  ｍｇ／ｍＬ，  ＣＨ２Ｃｌ２，  ２３℃），  １ＨＮＭＲ  （４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）：３．６８−３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１６−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７２８】
Ｉ−２４０：ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．４  （Ｍ＋Ｈ＋），［α］Ｄ  ＝  −６５  （Ｃ  ＝  ４．００  ｍｇ／ｍＬ，  ＣＨ２Ｃｌ２，  ２３℃），１ＨＮＭＲ  （４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）：３．６８−３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１６−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０７２９】
Ｉ−２４１の絶対立体配置を、以下のスキームに従うエナンチオ選択的合成によって、確認した。Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アクリルアミドを、文献（ＪＡＣＳ，１９９５，１１７，５８９７−５８９８）に従って、実施例２２６に記載されるように調製し、そして実施例２２４において、ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−３，４−ジアミンの代わりに使用した。
実施例２２６：Ｉ−２４１の立体化学の証明およびエナンチオ選択的合成
【化５１５】
2016519673.tif 000570
工程１：中間体２、（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）トリメチルシラン
【０７３０】
撹拌棒を備え付けたフラスコに、（Ｒ，Ｒ）−Ｓａｌｅｎ触媒（６００ｍｇ，０．０２  ｅｑｕｉｖ，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ５３１９４４，ＣＡＳ＃  １６４９３１−８３−３）を入れ、そしてＮ２でフラッシュした。シクロペンテンオキシド（４．３０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮ３（６．００ｇ，１．０５  ｅｑｕｉｖ）を周囲温度で順番に添加した。この反応混合物を１２時間撹拌し、この時点で、過剰なＴＭＳＮ３を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（７．８０ｇ，７８％，９１％  ｅｅ，ＪＡＣＳ，１９９５，１１７，５８９７−５８９８）。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：δ  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．４６−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄｄ，  ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１１  （ｍ，  １Ｈ）。
工程２：中間体３、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール
【０７３１】
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）トリメチルシラン（７．８０ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．０ｍｇ，０．００２  ｅｑｕｉｖ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液をＰｄ／Ｃ（１．９０ｇ，２５ｗｔ％）で処理し、そしてＨ２雰囲気下周囲温度で４０時間撹拌した。この反応溶液をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：δ  ３．３８−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００−４．０３  （ｍ，  １Ｈ）。
工程３：中間体４、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７３２】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（１．００ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．７０ｇ，１．３０  ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．２０ｇ，６１％）。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６０−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．７１  （１Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）。
工程４：中間体５、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート
【０７３３】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８９ｇ，１．５０  ｅｑ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．８８ｇ，１．３０  ｅｑ）を窒素雰囲気下０℃で数回に分けて添加した。この混合物をゆっくりと室温まで温め、そして１時間撹拌した。得られた溶液を水、１ＮのＨＣｌ、および飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ，９６％）を得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  １Ｈ）。
工程５、中間体６、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【０７３４】
メタンスルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル（１．６０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（０．９２ｇ，２．５０  ｅｑ）を添加した。この混合物を９５℃で５時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（６２０ｍｇ，４８％）を得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：δ  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３６−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）。
工程６：中間体７、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル  カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７３５】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１７０ｍｇ）を添加した。この混合物を周囲温度水素下で一晩水素化し（３ａｔｍ）、その後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ，６３％，９１％  ｅｅ）を得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：δ  １．２６  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）。
【０７３６】
中間体７を使用して、実施例２２４から得られた中間体８とカップリングさせ、その後、実施例２２４に記載される手順を使用するＢｏｃ脱保護およびアクリルアミド形成を行うことによって、Ｉ−２４１を作製した。Ｉ−２４１：ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．４  （Ｍ＋Ｈ＋），  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：３．６８−３．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１６−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２７：Ｉ−２４２の合成
【化５１６】
2016519673.tif 000571
工程１：中間体１
【化５１７】
2016519673.tif 000572
【０７３７】
４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１７０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％，４２．０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、これを１００℃で０．５時間加熱し、その後、実施例２２３から得られた共通の中間体８（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、その後、これを室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ，５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：中間体２
【化５１８】
2016519673.tif 000573
【０７３８】
中間体１（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１３０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１３０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１時間加熱還流した。生じた固体を濾過により除去し、そしてその濾液をＤＣＭで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８０ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：Ｉ−２４２
【化５１９】
2016519673.tif 000574
【０７３９】
中間体２（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。１０分後、この反応混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間で分配し、そしてその有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ，３０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ  （４００Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｑ，  ６Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｑ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｂｒ，  １Ｈ）。
実施例２２８：Ｉ−２４３の合成
【化５２０】
2016519673.tif 000575
【０７４０】
表題化合物を、実施例２２７に記載されるように、工程１において４−メチル−２−ニトロアニリンを４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０．５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２９：Ｉ−２４４の合成
【化５２１】
2016519673.tif 000576
【０７４１】
表題化合物を、実施例２２７に記載されるように、工程１において２−ニトロアニリンを４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３０：Ｉ−２４５の合成
【化５２２】
2016519673.tif 000577
【０７４２】
表題化合物を、実施例２２７に記載されるように、工程１において４−フルオロ−２−ニトロアニリンを４−メトキシ−２−ニトロアニリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３１：Ｉ−２４６の合成
【化５２３】
2016519673.tif 000578
【０７４３】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように、工程５において、４−クロロ−３−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを中間体６の代わりに使用して（これを、実施例１に記載されるように、工程４において３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）ベンズアミドを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した）調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３２：Ｉ−２４７の合成
【化５２４】
2016519673.tif 000579
【０７４４】
表題化合物を、実施例１２７に記載されるように、工程５において、Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−クロロ−３−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミドを中間体６の代わりに使用して（これを、実施例１に記載されるように、工程４において３−アミノ−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−クロロベンズアミドを３，５−ジメトキシアニリンの代わりに使用して調製した）調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４．６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３３：共通の中間体２
【化５２５】
2016519673.tif 000580
工程１：中間体１
【０７４５】
ＫＯＨ（１．３０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を、実施例２２３から得られた共通の中間体８（３．５０ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０／５０ｍＬ）中の混合物に、０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、その後、これを濃縮し、そしてそのｐＨを２に調整した。得られた沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、表題化合物（２．５０ｇ，８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８２．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ  ，  ６Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：共通の中間体２
【０７４６】
ＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）を、中間体１（２．５０ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を９０℃で６時間撹拌し、その後、これを濃縮し、そして水に溶解させた。その沈殿物を濾過し、そして乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、表題化合物（２．５０ｇ，９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４００．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ  ，  ６Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３４：Ｉ−２４８
【化５２６】
2016519673.tif 000581
工程１：中間体２
【化５２７】
2016519673.tif 000582
【０７４７】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパ−１−エン（５．２５ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％，１．７３ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて室温で添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして冷却しながら水を滴下により添加することによって注意深くクエンチした。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製生成物を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．０７ｇ，５４％）を黄色油状物として得た。
工程２：中間体３
【化５２８】
2016519673.tif 000583
【０７４８】
中間体２（１．００ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（５０ｍｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下９５℃で１６時間撹拌し、その後、これを室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ，１５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１５０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６−５．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ）。
工程３：中間体４
【化５２９】
2016519673.tif 000584
【０７４９】
中間体３（１３０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４  ２Ｈ２Ｏ（３８．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、５０％のＮＭＯ（３０６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物をさらに３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして得られた残渣を、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ，６０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：１８４．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２７−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ）。
工程４：中間体５
【化５３０】
2016519673.tif 000585
【０７５０】
中間体４（４５６ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７５４ｍｇ，７．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１１５ｍｇ，７．４３ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物（１０３ｇ）を薄黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：３４０．２［Ｍ＋１］＋。
工程５：中間体６
【化５３１】
2016519673.tif 000586
【０７５１】
中間体５（１０３ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（６０１ｍｇ，９．２５ｍｍｏｌ）、および１５−クラウン−５（１０２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）中で合わせ、そして得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物（９０５ｍｇ）を薄黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：２３４．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３８−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ）。
工程６：中間体７
【化５３２】
2016519673.tif 000587
【０７５２】
中間体６（９０５ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁物を減圧下で脱気し、そしてＨ２でパージした。この混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。この懸濁物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させて、表題化合物（６８２ｍｇ，９７％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ：１８２．２［Ｍ＋１。
工程７：中間体８
【化５３３】
2016519673.tif 000588
【０７５３】
中間体７（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、実施例２３３から得られた共通の中間体２（１４８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、そしてＮ２でパージした。得られた反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水に注いだ。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、粗製生成物を得、これを、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４５．６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２７−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６７−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
工程８：Ｉ−２４８
【化５３４】
2016519673.tif 000589
【０７５４】
中間体８（１９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０．０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（３１．６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ，４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５９９．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３８−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．７６  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８１−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．９１−４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３５：Ｉ−２５２
【化５３５】
2016519673.tif 000590
工程１：中間体１
【化５３６】
2016519673.tif 000591
【０７５５】
実施例２３３から得られた共通の中間体２（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−３，４−ジアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１６．ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中の混合物をＮ２下８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、表題化合物（２７０ｍｇ，９１％）を黄色固体として得た。
工程２：中間体２
【化５３７】
2016519673.tif 000592
【０７５６】
アクリロイル化を、上記スキームに従って、先に記載されたように行って、表題化合物を得た。
工程３：中間体３
【化５３８】
2016519673.tif 000593
【０７５７】
Ｂｏｃ脱保護を、上記スキームに従って、先に記載されたように行って、表題化合物を得た。
工程３：中間体４
【化５３９】
2016519673.tif 000594
【０７５８】
中間体３（２０７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、２−クロロピリジン（３７．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ，０．８０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をＮ２下９５℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＤＣＭと水との間で分配した。その有機相を分離し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）に供して、表題化合物（３５．０ｍｇ，１５％）を得た。ＬＣＭＳ：５９６．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．９６−４．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６１−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３６：Ｉ−２５３
【化５４０】
2016519673.tif 000595
工程１：中間体２
【０７５９】
実施例２２３から得られた共通の中間体８（９６．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，１．００ｎｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中１１０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，９７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５４１】
2016519673.tif 000596
工程２：中間体３
【０７６０】
中間体２（１２０ｍｇ）を４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンに室温で溶解させ、そして２時間撹拌し、その後、この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【化５４２】
2016519673.tif 000597
工程３：Ｉ−２５３
【０７６１】
中間体３（２３．０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００ｕＬ）および３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（８ｕＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７：Ｉ−２５５
【化５４３】
2016519673.tif 000598
工程１：中間体２
【化５４４】
2016519673.tif 000599
【０７６２】
中間体１を、実施例２２３に記載されるように、工程６において３当量のＳＯ２Ｃｌ２を使用して調製した。中間体１（１３９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（これを、実施例２２６に記載されるように調製した）（１１２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９５．０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解させ、そして８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ，４９％）を得た。ＬＣＭＳ：４９８．６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：１．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．００−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．２３−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．７６−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：中間体３
【化５４５】
2016519673.tif 000600
【０７６３】
中間体２（７０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９８．４［Ｍ＋１］＋。
工程３：Ｉ−２５５
【化５４６】
2016519673.tif 000601
【０７６４】
中間体２およびＤＩＰＥＡ（３９．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（１４．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により−７８℃で添加した。この反応物を１０分間撹拌し、その後、これをＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ，７４％）を得た。ＬＣＭＳ：４５２．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．７９  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．１８−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．９８−６．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８１（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３８：Ｉ−２５６
【化５４７】
2016519673.tif 000602
工程１：中間体２
【化５４８】
2016519673.tif 000603
【０７６５】
中間体１（１２０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８９．０ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌し、その後、これを濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：６１４．５［Ｍ＋１］＋。
工程２：中間体３
【化５４９】
2016519673.tif 000604
【０７６６】
中間体２（４０．０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
工程３：Ｉ−２５６
【化５５０】
2016519673.tif 000605
【０７６７】
中間体３（３３．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で塩化アクリロイル（６．４８ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、その後、これを水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１３．５ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５６８．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４２−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．００−５．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６０−５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９−６．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３９：Ｉ−２５７
【化５５１】
2016519673.tif 000606
工程１：中間体１
【化５５２】
2016519673.tif 000607
【０７６８】
実施例２３３から得られた共通の中間体２（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４８．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（４３．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％〜２％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ，１８％）を得た。ＬＣＭＳ：５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程２：Ｉ−２５７
【化５５３】
2016519673.tif 000608
【０７６９】
塩化アクリロイル（５．３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、中間体１（３０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に０℃で添加し、そして得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてその水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２．１ｍｇ，４２％）。ＬＣＭＳ：５６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｑ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２４０：Ｉ−２５８
【化５５４】
2016519673.tif 000609
工程１：中間体１
【化５５５】
2016519673.tif 000610
【０７７０】
２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５．４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。実施例２２３から得られた共通の中間体８（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ，７８％）を黄色固体として得た。
工程２：中間体２
【化５５６】
2016519673.tif 000611
【０７７１】
中間体１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５９．０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５７．０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の混合物を１時間還流した。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ，１１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｉ−２５８
【化５５７】
2016519673.tif 000612
【０７７２】
中間体２（１０．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．７０ｍｇ，０．０４ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で撹拌した。塩化アクリロイル（２．００ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４．６０ｍｇ，４２％）。ＬＣＭＳ：５９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５−６．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２４１：Ｉ−２５９
【化５５８】
2016519673.tif 000613
工程１：中間体１
【化５５９】
2016519673.tif 000614
【０７７３】
実施例２３３から得られた共通の中間体２（５０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ニトロアニリン（２３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（２０．０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（９６．０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（２ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＤＣＭと水との間で分配した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ：５２０．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：中間体２
【化５６０】
2016519673.tif 000615
【０７７４】
中間体１（２０．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１３．０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８０．０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１０ｍｌ）中の混合物を８０℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。その懸濁物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、生成物（１０．０ｍｇ，５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９０．４［Ｍ＋１］＋。
工程３：Ｉ−２５９
【化５６１】
2016519673.tif 000616
【０７７５】
中間体２のアクリロイル化を、先の実施例に記載されるように行って、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５４４．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．６４−５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３３−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４２：Ｉ−２６５
【化５６２】
2016519673.tif 000617
工程１：中間体１
【化５６３】
2016519673.tif 000618
【０７７６】
４−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（４．００ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，４．３０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ，０．５８ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の混合物を４時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％〜５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ，４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程２：中間体２
【化５６４】
2016519673.tif 000619
【０７７７】
中間体１（１．００ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（０．５６ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７８６ｍｇ，５．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（５９０ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ）。
工程３：中間体３
【化５６５】
2016519673.tif 000620
【０７７８】
中間体２（９２０ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８まで塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９１０ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程４：中間体４
【化５６６】
2016519673.tif 000621
【０７７９】
中間体３（２７０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２０４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０７ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１１０℃で４時間撹拌し、その後、水を添加し、そして沈殿物を濾過により集めて、表題化合物（３２０ｍｇ，７７％）を得た。ＬＣＭＳ：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：中間体５
【化５６７】
2016519673.tif 000622
【０７８０】
中間体４（３２０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、５ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、その後、これを１ＭのＨＣｌでｐＨ＝６まで塩基性にし、そしてその固体を濾過により集めて、表題化合物（１５０ｍｇ，４９％）を得た。
工程６：中間体６
【化５６８】
2016519673.tif 000623
【０７８１】
中間体５（１８０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（６７．４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。この混合物を４０℃で４時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ，４１％）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：４９３．５［Ｍ＋１］＋。
工程７：中間体７
【化５６９】
2016519673.tif 000624
【０７８２】
中間体６（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ，７５％）を黄色粉末として得た。
工程８：中間体８
【化５７０】
2016519673.tif 000625
【０７８３】
中間体７（８０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２６に記載されるように調製した）（６１．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中の溶液を脱気し、そしてＮ２でパージした。この混合物を８０℃で１時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ：６４７．７［Ｍ＋１］＋。
工程９：Ｉ−２６５
【化５７１】
2016519673.tif 000626
【０７８４】
中間体８（３０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてそのｐＨを、ＤＩＰＥＡで７より高く調整した。この混合物に、塩化アクリロイル（４．２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物をさらに１０分間撹拌し、その後、これを飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％〜１０％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（７．５０ｍｇ，２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｑ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０４−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）。
実施例２４３：Ｉ−２６９
【化５７２】
2016519673.tif 000627
工程１：中間体１
【化５７３】
2016519673.tif 000628
【０７８５】
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（１．６０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６５ｇ，１１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに通して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．４０ｇ，４４％）。
工程２：中間体２
【化５７４】
2016519673.tif 000629
【０７８６】
塩化アクリロイル（８６７ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を、中間体１（４００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０６ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の混合物に滴下により添加した。この反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、中間体２を黄色油状物として得た（４００ｍｇ，粗製）。ＬＣＭＳ：３０５．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０３  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８４−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ）。
工程３：中間体３
【化５７５】
2016519673.tif 000630
【０７８７】
先の工程から得られた中間体２、Ｆｅ（１．１６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させ、そして７５℃で２時間撹拌し、その後、この反応混合物を冷却し、濾過し、そしてその沈殿物をＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃとａｑ．ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝４００：８：４）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ，２２％）。ＬＣＭＳ：２７５．４［Ｍ＋１］＋。
工程４：Ｉ−２６９
【化５７６】
2016519673.tif 000631
【０７８８】
中間体３（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、実施例２３３から得られた共通の中間体２（２９０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６２．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとａｑ．ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２９．２ｍｇ，６％）。ＬＣＭＳ：６３８．６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３  （ｔ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９８  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３７−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４４：Ｉ−２７４
【化５７７】
2016519673.tif 000632
工程１：中間体１
【化５７８】
2016519673.tif 000633
【０７８９】
３，５−ジメトキシ安息香酸メチル（２．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジテトラフルオロホウ酸１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（セレクトフルオルＴＭ，５．４０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、その後、これを水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ，３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  １Ｈ）。
工程２：中間体２
【化５７９】
2016519673.tif 000634
【０７９０】
中間体１（８００ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３０ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで水をこの混合物にゆっくりと添加し、そして生じた固体を濾過により除去した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を油状物として得（６１０ｍｇ，８７．９％）、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．４５−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４９−６．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
工程３：中間体３
【化５８０】
2016519673.tif 000635
【０７９１】
中間体２（６１０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＢｒ３（１．０６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３をこの反応混合物に添加し、そしてこれを水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６４０ｍｇ，７９％）。
工程４：中間体４
【化５８１】
2016519673.tif 000636
【０７９２】
中間体３（６４０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＮ（５１０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０９ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で一晩撹拌し、その後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５４ｍｇ，９０％）。
工程５：中間体５
【化５８２】
2016519673.tif 000637
【０７９３】
中間体４（４５４ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加した。この反応物を９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ，５９％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６：中間体６
【化５８３】
2016519673.tif 000638
【０７９４】
中間体５（４００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３０２．６ｍｇ．１．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてその沈殿物を濾過により集めて、表題化合物（５００ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６２．４［Ｍ＋１］＋。
【０７９５】
工程７：中間体７
【化５８４】
2016519673.tif 000639
【０７９６】
中間体６（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５９４ｍｇ．３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、その後、これを濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：４０／１）により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（２１０ｍｇ，３０％）。ＬＣＭＳ：３９４．３［Ｍ＋１］＋。
工程８：中間体８
【化５８５】
2016519673.tif 000640
【０７９７】
中間体７（５０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．５ｍｇ．０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で１時間撹拌し、その後、これを室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６０．０ｍｇ，９２％）。ＬＣＭＳ：５１６．６［Ｍ＋１］＋。
工程９：中間体９
【化５８６】
2016519673.tif 000641
【０７９８】
中間体８（６０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、その溶媒を減圧中でエバポレートして、表題化合物（５２．０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程１０：Ｉ−２７４
【化５８７】
2016519673.tif 000642
【０７９９】
中間体９（５２．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（９．００ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を、撹拌しながら３０分間で室温まで温めた。この反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（７．１０ｍｇ，１２％）。ＬＣＭＳ：４７０．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８０−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４５：Ｉ−２７６
【化５８８】
2016519673.tif 000643
工程１：中間体１
【化５８９】
2016519673.tif 000644
【０８００】
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ニトロアニリン（３０．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１１．３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。実施例２３３から得られた共通の中間体２（５０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４７．０ｍｇ，７３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体２
【化５９０】
2016519673.tif 000645
【０８０１】
中間体１（４７．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２７．０ｍｇ，０．４８ｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２６．０ｍｇ，０．４８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１時間還流した。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ，６８％）を黄色固体として得た。
工程３：Ｉ−２７６
【化５９１】
2016519673.tif 000646
【０８０２】
中間体２（３０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を２５℃で撹拌した。塩化アクリロイル（５．００ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜５％のＭｅＯＨで溶出）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３．６０ｍｇ，１２％）。ＬＣＭＳ：６０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２４６、Ｉ−２７８
【化５９２】
2016519673.tif 000647
工程１：中間体１
【化５９３】
2016519673.tif 000648
【０８０３】
６−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびＰｔ／Ｃ（２５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、黄色固体（３００ｍｇ，収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ：１２４．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：中間体２
【化５９４】
2016519673.tif 000649
【０８０４】
中間体１（５６．０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、実施例２３３から得られた共通の中間体２（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３２．０ｍｇ，収率１７％）。ＬＣＭＳ：４８７．４［Ｍ＋１］＋。
工程３：Ｉ−２７８
【化５９５】
2016519673.tif 000650
【０８０５】
中間体２（３２．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、塩化アクリロイル（６．００ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、これを水の添加によりクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０．０ｍｇ，５６％）。ＬＣＭＳ：５４１．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４９−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５０  （ｂｒ，  １Ｈ）。
実施例２４７：Ｉ−２７９
【化５９６】
2016519673.tif 000651
工程１：中間体１
【化５９７】
2016519673.tif 000652
【０８０６】
６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例２４４に記載されるように調製した）（１６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（５５．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で３０分間撹拌した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてその有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６２ｍｇ，９４％）を得た。
工程２：中間体２
【化５９８】
2016519673.tif 000653
【０８０７】
中間体１（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２６に記載されるように調製した）（９７．０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物をＮ２下８５℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）に供して、表題化合物（９０．０ｍｇ，４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５５０．５［Ｍ＋１］＋。
工程３：Ｉ−２７９
【化５９９】
2016519673.tif 000654
【０８０８】
アクリロイル化を先に記載されたように行って、表題化合物（３４％）を得た。キラルＨＰＬＣは、アトロプ異性体の１：１の混合物を示し、これらを、ＭＧ  ＩＩ分取ＳＦＣクロマトグラフィーによって、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用して、エタノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中６０％のＣＯ２の移動相および５０ｍＬ／分の流量を用いて分離した。純粋な画分を単離し、そして室温で静置すると、混合物に平衡化したので、Ｉ−２７９をアトロプ異性体の混合物として与えた。ＬＣＭＳ：５０４．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  ６Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），４．２２−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４８：Ｉ−２８１
【化６００】
2016519673.tif 000655
工程１：中間体１
【化６０１】
2016519673.tif 000656
【０８０９】
３，５−ジメトキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の溶液に、ジテトラフルオロホウ酸１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（セレクトフルオルＴＭ，１．８０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ，４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７３  （ｔ，  １Ｈ）。
工程２：中間体２
【化６０２】
2016519673.tif 000657
【０８１０】
中間体１（２４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の氷冷溶液に、ＬＡＨ（６０．０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ，４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．９３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｔ，  １Ｈ）。
工程３：中間体３
【化６０３】
2016519673.tif 000658
【０８１１】
中間体２（６７０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６６０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＭｓＣｌ（８３．０ｇ，３１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させて、表題化合物（９２０ｍｇ，９９％）を得た。
工程４：中間体４
【化６０４】
2016519673.tif 000659
【０８１２】
中間体３（０．９２ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（６５０ｍｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９７ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下８０℃で一晩撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させて、表題化合物を褐色油状物として得、これは静置すると固化した（０．６０ｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．６５  （ｔ，  １Ｈ）。
工程５：中間体５
【化６０５】
2016519673.tif 000660
【０８１３】
中間体４（６００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を１６時間加熱還流した。この混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、そのｐＨを７より高く調整した。その水層を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させて、表題化合物（６００ｍｇ，８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６  （ｔ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｔ，  １Ｈ）。
工程６：中間体６
【化６０６】
2016519673.tif 000661
【０８１４】
４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３４９ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、中間体５（５００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３０ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そしてエタノールから再結晶して、表題化合物を黄色固体として得た（２５０ｍｇ，３４％）。ＬＣＭＳ：３８０．２［Ｍ＋１］＋。
工程７：中間体７
【化６０７】
2016519673.tif 000662
【０８１５】
中間体６（２１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ，９７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９６．２［Ｍ＋１］＋。
工程８：中間体８
【化６０８】
2016519673.tif 000663
【０８１６】
中間体７（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２６に記載されるように調製した）（７７．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物をＮ２下８５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）に供して、表題生成物（１０６ｍｇ，７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５３４．５［Ｍ＋１］＋。
工程９：Ｉ−２８１
【化６０９】
2016519673.tif 000664
【０８１７】
アクリロイル化を、上記スキームに従って、先に記載されたように行って、表題化合物（５４．０ｍｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ：４８８．５［Ｍ＋１］＋。
【０８１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），３．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  １Ｈ），６．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４９：Ｉ−２８６
【化６１０】
2016519673.tif 000665
工程１：中間体１
【化６１１】
2016519673.tif 000666
【０８１９】
化合物シクロペンタ−３−エノール（１．５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液を０℃まで冷却し、そしてこの混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（７．３５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．６ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物をＮ２下２８℃で一晩撹拌し、その後、これを飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させた。（５．０ｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ１．０８  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３２−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５４−４．５９  （ｍ，  １Ｈ）  ５．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  ４Ｈ）。
工程２：中間体５
【化６１２】
2016519673.tif 000667
【０８２０】
中間体１を、上記スキームに従って、実施例２２６に記載されるプロトコルを使用して、中間体５に転換した。
工程６：中間体６
【化６１３】
2016519673.tif 000668
【０８２１】
中間体５（２３３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、実施例２３３から得られた共通の中間体２（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ，１５％）を得た。ＬＣＭＳ：８１８．７［Ｍ＋１］＋。
工程７：中間体７
【化６１４】
2016519673.tif 000669
【０８２２】
中間体６（５００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０４ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０℃で２時間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＳＯ４（１０％）、ｓａｔ．ＮａＣｌ（ｓａｔ．ａｑ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ，７１％）を得た。ＬＣＭＳ：８１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：中間体８
【化６１５】
2016519673.tif 000670
【０８２３】
中間体７（３００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、８ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＴＢＡＦ（３１１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させて、表題化合物を得た。（１６０ｍｇ，７４％）。ＬＣＭＳ：５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：中間体９
【化６１６】
2016519673.tif 000671
【０８２４】
中間体８（１６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、６ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２３４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートにより乾固させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物を得た。（１２０ｍｇ，７６％）。ＬＣＭＳ：５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０：中間体１０
【化６１７】
2016519673.tif 000672
【０８２５】
中間体９（５０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧中で除去して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
工程１１：Ｉ−２８６
【化６１８】
2016519673.tif 000673
【０８２６】
中間体１０のアクリロイル化を、上記スキームに従って、先に記載されたように行って、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ２．４７−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  ６Ｈ），  ４．８１−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２５０：Ｉ−２８８
【化６１９】
2016519673.tif 000674
工程１：中間体２
【化６２０】
2016519673.tif 000675
【０８２７】
実施例２４９から得られた中間体１（６０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液を０℃まで冷却し、そしてジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（８ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣＭＳ：６００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｉ−２８８
【化６２１】
2016519673.tif 000676
【０８２８】
Ｉ−２８８を、中間体２から、先に記載されたように調製した。ＬＣＭＳ：５５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．７４−４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），５．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄｄ，  ２Ｈ），６．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２５１：Ｉ−２９０
【化６２２】
2016519673.tif 000677
工程１：中間体１
【化６２３】
2016519673.tif 000678
【０８２９】
（９．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．２ｇ，８４ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加し、その後、この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏをこの混合物に添加し、その後、濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（７．５５ｇ）。ＬＣＭＳ：１７２．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８  （ｄｄ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３４  （ｑ，  ２Ｈ），  ５．６２−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：中間体２
【化６２４】
2016519673.tif 000679
【０８３０】
中間体１（７．５ｇ，４４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（５５ｇ，６３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た（３．８５ｇ，５２％）。ＬＣＭＳ：１７０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ）。
工程３：中間体３
【化６２５】
2016519673.tif 000680
【０８３１】
中間体２（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で一晩加熱した。この混合物を水で希釈し、そして得られた懸濁物を濾過した。その沈殿物を水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（８３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３３０．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），１２．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
工程４：中間体４
【化６２６】
2016519673.tif 000681
【０８３２】
中間体３（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（６２０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下により添加し、そして得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、その沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（７７０ｍｇ，１００％）。ＬＣＭＳ：４３０．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４５−３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ６Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ）。
工程５：中間体５
【化６２７】
2016519673.tif 000682
【０８３３】
中間体４（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および実施例２２６から得られた（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ２雰囲気下８５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２１４ｍｇ，８５％）。ＬＣＭＳ：５５２．５［Ｍ＋１］＋。
工程６：中間体６
【化６２８】
2016519673.tif 000683
【０８３４】
ＴＦＡ（４ｍｌ）を、中間体５（２１４ｍｇ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡを減圧中で除去し、その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た（１７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４５２．４［Ｍ＋１］＋。
工程７：Ｉ−２９０
【化６２９】
2016519673.tif 000684
【０８３５】
中間体６のアクリロイル化を先に記載されたように行って、表題化合物（５０ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０６．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７２−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  ８Ｈ），  ４．８３−４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４６−５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０７−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５−８．７７  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例２５２：Ｉ−２９２、Ｉ−２９３
【化６３０】
2016519673.tif 000685
工程１〜１０：中間体１０
【化６３１】
2016519673.tif 000686
【０８３６】
中間体１０を、上記スキームに従って、Ｉ−２４８について記載されたように調製した。ＬＣＭＳ：５８５．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２８−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．７０−４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４９−５．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８−６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７３  （ｂｒ，  １Ｈ）。
工程１１：Ｉ−２９２、Ｉ−２９３
【化６３２】
2016519673.tif 000687
【０８３７】
中間体１０を分取ＳＦＣクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を９８％より高いｅｒ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム，２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ，移動相ＭＥＯＨ（０．１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中６０％のＣＯ２，流量＝５０ｍｌ／分，３８℃）で得た。絶対立体配置を、酵素および細胞効力に基づいて、Ｉ−９４／Ｉ−９５およびＩ−２４０／Ｉ−２４１に対する類似性により帰属した。
実施例２５３：Ｉ−２９４
【化６３３】
2016519673.tif 000688
工程１：中間体１
【化６３４】
2016519673.tif 000689
【０８３８】
窒素雰囲気下で、２５０ｍｌの３つ口フラスコ内で、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（３．５ｇ）をＤＭＦに溶解させ、そして−２０℃まで冷却した。その反応温度を５℃未満に維持しながら、ＰＯＣｌ３（４．８ｇ）を添加漏斗により滴下により添加した。次いで、この反応混合物を９０℃まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣（５．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）を次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８８  （ｄ，  ６Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
工程２：中間体２
【化６３５】
2016519673.tif 000690
【０８３９】
中間体２（５．０ｇ，０．０２１ｍｏｌ）のエチレングリコール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（３．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２．１ｇ，４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３７８  （ｄ，  ６Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ）。
工程３：中間体３
【化６３６】
2016519673.tif 000691
【０８４０】
中間体３の合成の手順は、中間体１についてと同じであった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  ６Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３８  （ｓ，  １Ｈ）。
工程４：中間体４
【化６３７】
2016519673.tif 000692
【０８４１】
中間体４の合成の手順は、中間体２についてと同じであった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  ６Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ）。
工程５：中間体５
【化６３８】
2016519673.tif 000693
【０８４２】
中間体４（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。３０分後、トリメチルボレート（０．９ｇ，８．２ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩温めた。この混合物を１０％のＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ）。
工程６：中間体６
【化６３９】
2016519673.tif 000694
【０８４３】
カルバミン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−ブロモ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の溶液に、中間体５（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９５℃で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ，４５％）を得た。ＬＣＭＳ：５２６．３［Ｍ＋１］＋。
工程７：Ｉ−２９４
【化６４０】
2016519673.tif 000695
【０８４４】
中間体６（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。ｐＨ＞７になるまでＤＩＰＥＡを添加し、この混合物を０℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル（１４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、その後、これをＤＣＭと水との間で分配した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４ｍｇ，３４％）を得た。ＬＣＭＳ：４８０．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．９０  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  ７Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８１  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２５４：Ｉ−２９６
【化６４１】
2016519673.tif 000696
工程１：中間体１
【化６４２】
2016519673.tif 000697
【０８４５】
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（２．５ｇ，４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして得られた懸濁物を濾過し、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２．５％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４．９ｇ，９８％）。ＬＣＭＳ：２５６．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：中間体２
【化６４３】
2016519673.tif 000698
【０８４６】
中間体１（４．９ｇ，１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．４ｇ，３９ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏを滴下により添加した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４．２３ｇ，１００％）。ＬＣＭＳ：２１４．３［Ｍ＋１］＋。
工程３：中間体３
【化６４４】
2016519673.tif 000699
【０８４７】
中間体２（４．２ｇ，１９ｍｍｌ）およびＭｎＯ２（１８ｇ，２１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物を褐色固体として得た（３．０ｇ，７５％）。ＬＣＭＳ：２１２．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：中間体４
【化６４５】
2016519673.tif 000700
【０８４８】
２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸エチル（５９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）および中間体３（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍｌ）中の混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物をブラインに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ：３１２．４［Ｍ＋１］＋。
工程５：中間体５
【化６４６】
2016519673.tif 000701
【０８４９】
中間体４（８８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（６４０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を滴下により−１０℃で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８６０ｍｇ，７９％）。ＬＣＭＳ：４５６．１［Ｍ＋１］＋。
工程６：中間体６
【化６４７】
2016519673.tif 000702
【０８５０】
中間体５（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および実施例２２６から得られた（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中で合わせ、そしてＮ２雰囲気下８５℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ，７３％）。ＬＣＭＳ：５９４．２［Ｍ＋１］＋。
工程７：中間体７
【化６４８】
2016519673.tif 000703
【０８５１】
中間体６のＢｏｃ脱保護を先に記載されたように行って、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  −３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  ３Ｈ），  ４．２３−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．５５  （ｍ，  １Ｈ）  ，５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ）。
工程８：Ｉ−２９６
【化６４９】
2016519673.tif 000704
【０８５２】
中間体７のアクリロイル化を先に記載されたように行って、表題化合物（４０ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４８．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．６１  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ）  ，４．２３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．７８−４．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２５５：Ｉ−３０７
【化６５０】
2016519673.tif 000705
工程１：中間体２
【化６５１】
2016519673.tif 000706
【０８５３】
実施例２５１から得られた中間体１（６５４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３２ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２０：１）により精製して、表題生成物（１．０ｇ，９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５１３．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：中間体３
【化６５２】
2016519673.tif 000707
【０８５４】
中間体２（１．００ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液のｐＨを９に調整し、ＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝３００：１０：４）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ，７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４１３．３［Ｍ＋１］＋。
工程３：中間体４
【化６５３】
2016519673.tif 000708
【０８５５】
Ａｃ２Ｏ（１７８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、中間体３（６００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に０℃で滴下により添加した。この混合物を０．５時間撹拌し、その後、これを１Ｎ・ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ，９１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：４５５．３［Ｍ＋１］＋。
工程４：中間体５
【化６５４】
2016519673.tif 000709
【０８５６】
中間体４（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（１４８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加し、次いでこの混合物を０℃で３０分間撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、表題生成物（２７０ｍｇ）を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：６７７．３［Ｍ＋１］＋。
工程５：中間体６
【化６５５】
2016519673.tif 000710
【０８５７】
中間体５（２７０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、表題生成物（２００ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
工程６：中間体７
【化６５６】
2016519673.tif 000711
【０８５８】
中間体６（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、そして得られた残渣を次の工程で直接使用した（１００％の収率を仮定）。ＬＣＭＳ：５７７．２［Ｍ＋１］＋。
工程７：Ｉ−３０７
【化６５７】
2016519673.tif 000712
【０８５９】
中間体７およびＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（１３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を氷ブライン浴中で滴下により添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、その後、これをＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてその粗製生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：６３１．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８６−２．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９４−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．９８  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．１３−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８−６．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２５６：さらなる化合物
【０８６０】
表７および表８において以下に提示する化合物を、先の実施例に記載されるように合成および特徴付けした。
【表７−１】
2016519673.tif 000713
【表７−２】
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【表７−３】
2016519673.tif 000715
【表７−４】
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【表７−５】
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【表７−６】
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【表７−７】
2016519673.tif 000719
【表７−８】
2016519673.tif 000720
【表７−９】
2016519673.tif 000721
【表８−１】
2016519673.tif 000722
【表８−２】
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【表８−３】
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実施例２５７：タンパク質質量修飾アッセイ
【０８６１】
ＦＧＦＲ４インタクトタンパク質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（表９の方法ａ）またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（表９の方法ｂ）のいずれかから）および本発明の化合物（タンパク質に対して１０倍過剰の化合物）を６０分間インキュベートした。インキュベーション後、これらのサンプルの５μＬのアリコートを、１５μＬの０．２％  ＴＦＡで希釈し、その後、マイクロＣ４  ＺｉｐＴｉｐプロトコルを使用して脱塩処理し、これを、シナピン酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル  ５０：５０，ｖ／ｖ中１０ｍｇ／ｍＬ）を吸着マトリックスとして使用して、ＭＡＬＤＩ標的に直接添加した。コントロールサンプル中のＦＧＦＲ４の質量中心の質量を、本発明の化合物と一緒にインキュベートしたＦＧＦＲ４の質量中心の質量と比較した。処理されていないＦＧＦＲ４と比較した、処理されたＦＧＦＲ４の質量中心の質量のシフトを、本発明の化合物の分子量で割った。この計算は、１時間のインキュベーション後の修飾タンパク質の百分率を与える。このアッセイは、ＦＧＦＲ４標的が試験化合物に共有結合するか否か（すなわち、このタンパク質の質量が修飾されるか否か）を確認する。
【０８６２】
例えば、ＦＧＦＲ４のＩ−１での質量修飾を評価するために、インタクトなＦＧＦＲ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号：Ｐ３０５４）を、単独でと、Ｉ−１（タンパク質に対して１０倍過剰のＩ−１）と一緒にとで、インキュベートした。６０分後、これらのタンパク質サンプルを、上記のように希釈および調製した。このタンパク質の質量中心の質量（ｍ／ｚ：４２７６１．７；図１のパネルＡに示される）を、処理したタンパク質の質量中心の質量（ｍ／ｚ：４３３５０．２；図１のパネルＢに示される）と比較した。５８９Ｄａ（８７％）の質量中心の質量シフトは、ＦＧＦＲ４のＩ−１による完全な修飾を示した。他の化合物もまた、この様式で試験した。これらの実験の結果を表９に示す。
【０８６３】
表９、表１０、および表１１は、種々のＦＧＦＲアッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示す。表９、表１０、および表１１における化合物番号は、上記化合物番号に対応する。
【０８６４】
「Ａ」で表される活性を有する化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた；「Ｂ」で表される活性を有する化合物は、１０１ｎＭ〜５００ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた；「Ｃ」で表される活性を有する化合物は、５０１ｎＭ〜９９９ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた；「Ｄ」で表される活性を有する化合物は、１０００ｎＭ以上のＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた。
【０８６５】
「Ｅ」で表される活性を有する化合物は、７０％以上の質量修飾を与えた；「Ｆ」で表される活性を有する化合物は、３１％〜６９％の質量修飾を与えた；「Ｇ」で表される活性を有する化合物は、３０％以下の質量修飾を与えた。
【表９−１】
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【表９−２】
2016519673.tif 000726
実施例２５７：ＦＧＦＲ４酵素に対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル：
【０８６６】
表１０の方法ａに対応するＦＧＦＲ４−ＷＴ（ＰＲ４３８０ＣまたはＰ３０５４）、（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ製）の１０倍ストック溶液を、以下に記載されるように調製した。あるいは、表１０の方法ｂに対応するＦＧＦＲ４−ＷＴ（Ｆ０１−１１Ｇ）、（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＢＣ製）の１０倍ストック溶液を、以下に記載されるように調製した。１．４倍ＡＴＰ（ＡＳ００１Ａ）および５倍Ｔｙｒ−Ｓｏｘ結合ペプチド基質（ＫＮＺ３１０１）の溶液を、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５％のグリセロール（１０倍ストック，ＫＢ００２Ａ）および０．２ｍＭのＤＴＴ（ＤＳ００１Ａ）を含む１倍キナーゼ反応バッファ中で調製した。５μＬのＦＧＦＲ４を、０．５μＬの体積の１００％  ＤＭＳＯを含むＣｏｒｎｉｎｇ（＃３５７４）の３８４ウェルの、白色非結合表面マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）にピペットで入れた。連続希釈した化合物を、Ｔｅｃａｎ  ＥＶＯ１００で調製した。１０μｌのＴｙｒ−Ｓｏｘ  ＦＧＦＲ４基質の２回目の添加物を各ウェルに添加し、そして３５μＬの１．４倍ＡＴＰの添加によって、キナーゼ反応を開始させた。これらの反応を、２４０分間にわたって７１秒ごとに、λｅｘ３６０／λｅｍ４８５で、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）製のＳｙｎｅｒｇｙプレートリーダーで監視した。各アッセイの終了において、各ウェルから得られた進行曲線を、線形反応速度論について試験し、そして統計学（Ｒ２，９５％信頼区間，絶対平方和（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ））に当てはめた。各反応からの初期速度（０分〜６０分）を、時間（秒）に対する相対蛍光単位のプロットの傾斜から決定し、次いで阻害剤濃度に対してプロットして、ＩＣ５０を、ｌｏｇ［阻害剤］対応答から推定した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）製のＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍのＶａｒｉａｂｌｅ  Ｓｌｏｐｅモデル）。
方法：
ａ）［ＦＧＦＲ４−ＷＴ］＝１０ｎＭ、［ＡＴＰ］＝３００ｕＭ、［Ｙ１０−Ｓｏｘ］＝１０ｕＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ約３００ｕＭ）、
ｂ）［ＦＧＦＲ４−ＷＴ］＝２．５ｎＭ、［ＡＴＰ］＝２５０ｕＭ、［Ｙ１０−Ｓｏｘ］＝１０ｕＭ（ＡＴＰ  ＫＭａｐｐ約２５０ｕＭ）、
ｔｏｏｌｓ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｓｆｓ／ｍａｎｕａｌｓ／ｏｍｎｉａ＿ｋｉｎａｓｅ＿ａｓｓａｙ＿ｍａｎ．ｐｄｆ。
【０８６７】
これらの実験の、ＩＣ５０として報告される結果は、本発明の化合物がＦＧＦＲ酵素活性を阻害する能力を示す。これらの結果を表１０に示す。
【表１０−１】
2016519673.tif 000727
【表１０−２】
2016519673.tif 000728
【表１０−３】
2016519673.tif 000729
【表１０−４】
2016519673.tif 000730
【表１０−５】
2016519673.tif 000731
【表１０−６】
2016519673.tif 000732
【表１０−７】
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実施例２５８：ＦＧＦＲ４シグナル伝達
【０８６８】
細胞の準備：ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（乳癌）細胞およびＨｕｈ７（肝細胞癌）細胞を使用した。Ｈｕｈ７細胞を、１０％のＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１％のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ，Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で増殖させた。ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のＰ／Ｓを補充した完全ＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。全ての細胞を、単層培養物として、３７℃で、加湿５％  ＣＯ２インキュベーター内で維持して成長させた。
【０８６９】
ＭＳＤアッセイおよびＥＬＩＳＡアッセイのために、総ＦＧＦＲ４抗体をＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から入手し、そして１：５００で使用した。免疫ブロッティング（ウェスタンブロッティング）アッセイのために、総ＦＧＦＲ４抗体をＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）から入手し、そして１：１０００で使用した。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦＲ抗体をＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）またはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手し、そして１：１０００で使用した。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ製のｐｈｏｐｈｏ−ＦＧＦＲ抗体を免疫ブロッティングのために使用し、一方で、Ｒ＆Ｄ製のｐｈｏｐｈｏ−ＦＧＦＲ抗体をＭＳＤアッセイおよびＥＬＩＳＡアッセイのために使用した。二次抗体を、１：１０，０００で使用した。ヤギ抗マウスＩｇＧ  ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ抗体をＬｉＣｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）から入手し、そしてヤギ抗ウサギＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。抗ウサギＳｕｌｆｏタグ抗体および抗ストレプトアビジンＳｕｌｆｏタグ抗体をＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から入手し、そしてそれぞれ、１：１０００および１：５０００で使用した。
免疫ブロッティング（ウェスタンブロッティング，ＷＢ）−方法Ａ（ＭＤＡ−ＭＢ−４５３についてのみ）
【０８７０】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞シグナル伝達のために、細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）内で９０％コンフルエンスまで増殖させ、次いで低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で１６〜１８時間インキュベートした。次いで、これらの細胞を、低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中５μＭ、１．２５μＭ、０．３１μＭ、０．０７８μＭ、０．０２０μＭまたは０．００５μＭの試験化合物で１時間処理した。処理後、これらの細胞を冷ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で洗浄し、そして完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）およびＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ（Ｒｏｃｈｅ）ホスファターゼ阻害剤を補充した３２μＬの冷細胞抽出バッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内で３回の凍結／解凍によって即座に溶解した。
【０８７１】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３タンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）により決定した。各溶解物の５０〜１００μｇのサンプルを、４〜１２％の勾配（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により分離し、ニトロセルロース膜（Ｂｉｏｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）に移し、そして特異的抗体でプローブした。ｐｈｏｓｐｈｏ−タンパク質シグナルを、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外画像化（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して定量した。
【０８７２】
ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦＲシグナル伝達を評価するために、これらのブロットを抗Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦＲ（Ｙ６５３／Ｙ６５４）および総抗ＦＧＦＲ抗体でプローブした。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦＲシグナルを、各サンプルについて、総ＦＧＦＲ発現に対して標準化した。これらの結果をＤＭＳＯコントロールの％として示す。標準化したデータをＳ字曲線分析プログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５）を使用して可変Ｈｉｌｌ傾斜に当てはめて、ＥＣ５０値を決定した。その結果を表１１において、「シグナル伝達ＥＣ５０（ｎＭ）」との表題の欄の下に与える。
メソスケールアッセイ（ＭＳＤ）−方法Ｂ（ＭＤＡ−ＭＢ−４５３とＨｕｈ７との両方について）
【０８７３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞およびＨｕｈ７細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）内で９０％コンフルエンスまで増殖させた。次いで、これらの細胞を低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で１６〜１８時間インキュベートし、次いで低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中５μＭ、１．６７μＭ、０．５６μＭ、０．１８５μＭ、０．０６８μＭ、０．０２１μＭまたは０．００７μＭの試験化合物で１時間処理した。処理後、これらの細胞を冷ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で洗浄し、そして完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ（Ｒｏｃｈｅ）ホスファターゼ阻害剤を補充した３２μＬの冷細胞抽出バッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内で３回の凍結／解凍によって即座に溶解した。
【０８７４】
ＭＳＤプレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を総ＦＧＦＲ−４抗体で４℃で一晩コーティングした。溶解物（２５μＬ）をこのＭＳＤプレートに４℃で一晩添加した。ＭＳＤシグナルを、ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦＲ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および抗ウサギｓｕｌｆｏタグ抗体（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）と一緒に室温で２時間インキュベートすることによって得た。これらの結果をＤＭＳＯコントロールの％として示す。これらのデータをＳ字曲線分析プログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５）を使用して可変Ｈｉｌｌ傾斜に当てはめて、ＥＣ５０値を決定した。その結果を表１１において、「シグナル伝達ＥＣ５０（ｎＭ）」との表題の欄の下に与える。
ＥＬＩＳＡ−−方法Ｃ（ＭＤＡ−ＭＢ−４５３についてのみ）
【０８７５】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）内で９０％コンフルエンスまで増殖させた。次いで、これらの細胞を低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で１６〜１８時間インキュベートした。次いで、これらのＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中５μＭ、１．６７μＭ、０．５６μＭ、０．１８５μＭ、０．０６８μＭ、０．０２１μＭまたは０．００７μＭの試験化合物で１時間処理した。処理後、これらのＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を冷ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で洗浄し、そして完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈｏＳＴＯＰ（Ｒｏｃｈｅ）ホスファターゼ阻害剤を補充した３２μＬの冷細胞抽出バッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内で３回の凍結／解凍によって即座に溶解した。
【０８７６】
Ｎｕｎｃ−イムノプレート（９６ウェル；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を総ＦＧＦＲ−４抗体で４℃で一晩コーティングした。溶解物（２５μＬ）をこのプレートに室温で２時間添加した。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦＲ検出抗体（１００μＬ）を１ウェルあたり室温で２時間添加し、その後、ヤギ抗ウサギＨＲＰ抗体（１００μＬ）を４５分間添加した。これらの結果をＤＭＳＯコントロールの％として示す。これらのデータをＳ字曲線分析プログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５）を使用して可変Ｈｉｌｌ傾斜に当てはめて、ＥＣ５０値を決定した。
【０８７７】
これらの実験の結果は、本発明の化合物が、細胞におけるＦＧＦＲ４のリンシグナル伝達を阻害する能力を示す。これらの結果を、表１１において、「シグナル伝達ＥＣ５０（ｎＭ）」との表題の欄の下に示す。ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の結果は、ヘッダ「ｐＦＧＦＲ４（ＭＤＡ）」の下であり、そしてＨｕｈ７の結果は、ヘッダ「ｐＦＧＦＲ４（Ｈｕｈ）」の下である。
実施例２５９：細胞増殖
【０８７８】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞およびＨｕｈ７細胞を、５％のＦＢＳおよび１％のＰ／Ｓを補充した適切な増殖培地中で、９６ウェルの組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内で、表１１に示されるようにプレートした。ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞とＨｕｈ７細胞との両方について、出発密度は、１ウェルあたり５０００個の細胞であった。これらの細胞を４時間沈降させ、次いで、５μＭ、１．２５μＭ、０．３１μＭ、０．０７８μＭ、０．０２０μＭまたは０．００５μＭの試験化合物で、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞については９６時間、そしてＨｕｈ７細胞については１２０時間処理した。細胞生存性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）により決定し、そしてそれらの結果を、標準曲線を使用して細胞数に転換した。増殖阻害（ＧＩ５０）値を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍにより決定した。
【０８７９】
これらの実験の結果は、化合物が、ＦＧＦＲ依存細胞系統において細胞増殖を阻害する能力を示し、これらの結果を、表１１において、「細胞増殖ＧＩ５０（ｎＭ）」との表題の欄に示す。ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞の結果は、ヘッダ「ＭＤＡ」の下であり、そしてＨｕｈ７細胞の結果は、ヘッダ「Ｈｕｈ」の下である。
実施例２６０：標的占有率アッセイ
【０８８０】
遊離ＦＧＦＲ４タンパク質を評価する目的で、ビオチン化共有結合プローブを利用した。実施例２３５の方法Ｂに記載されるように、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を試験化合物で処理し、洗浄し、そして溶解した。各溶解物（２５μＬ）を９６ウェルプレートに添加し、そして２μＭのビオチン化共有結合プローブ（Ｉ−１２７）を添加した。この反応物を室温で２時間インキュベートした。これらのサンプルとプローブとの混合物を、ＦＧＦＲ４でコーティングしたＭＳＤプレートに室温で２時間移した。ＭＳＤシグナルを、抗ストレプトアビジンＳｕｌｆｏタグ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）抗体を用いて、室温で１時間得た。これらの結果をＤＭＳＯコントロールの％として示す。標準化したデータをＳ字曲線分析プログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５）を使用して可変Ｈｉｌｌ傾斜に当てはめて、ＥＣ５０値を決定した。
【０８８１】
これらの実験の結果は、遊離ＦＧＦＲ４タンパク質の量を評価することによって、本発明の化合物が、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞において、ＦＧＦＲ４を共有結合により修飾する能力を示す。化合物がＦＧＦＲ４を完全に（１００％）共有結合により修飾する場合、ビオチン化プローブによる共有結合修飾、ならびにその後のストレプトアビジンへの結合および検出のために、遊離ＦＧＦＲ４は利用可能ではないはずである。結果を、表１１において、「ＦＧＦＲ４占有率ＥＣ５０（ｎＭ）」との表題の欄に示す。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【表１１−４】
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【表１１−５】
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【表１１−６】
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実施例２６１：ウォッシュアウト実験
【０８８２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のＰ／Ｓを補充した適切な増殖培地中で、９０％コンフルエンスまで、１２ウェルまたは９６ウェルのいずれかの組織培養プレートでプレートした。これらの細胞を４時間沈降させ、次いで低血清（０．１％のＦＢＳ）培地中で一晩維持した。
【０８８３】
翌朝、その培地を除去し、そしてこれらの細胞を、低血清培地中１０００〜２０００ｎＭの試験化合物で１時間処理した。ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、これらの細胞から試験化合物を完全に洗い落とした（３回）。１セットの細胞を０時間の時点として、上記のように即座に溶解させた。残りの細胞を、適切な完全増殖培地（１０〜２０％のＦＢＳ）と一緒に１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間（特定の状況において）および２４時間インキュベートした。ＤＭＳＯ（０．５％）コントロールを、全ての時点で集めた。
【０８８４】
代表的なデータを、図２および図３に示す。図２のデータは、代表的な化合物であるＩ−６９が、細胞が洗浄された後のリン酸化ＦＧＦＲ４（ｐＦＧＦＲ４）の検出によって評価される、ＦＧＦＲ４の自己リン酸化の長期の阻害を提供する。図２のグラフは、ｐＦＧＦＲ４の阻害が、試験された細胞におけるＦＧＦＲ４の再合成速度（Ｔ１／２約４〜８時間）と矛盾しないことを示す。図３のデータは、共有結合により修飾する（不可逆的）化合物Ｉ−１と、その対応する非共有結合修飾する（可逆的）アナログであるＩ−２３４との作用の持続時間を比較する。ＦＧＦＲ４を共有結合により修飾するＩ−１は、細胞におけるＦＧＦＲ４の再合成速度と矛盾しない作用の長期の持続時間を有し、一方で、Ｉ−２３４は、洗浄後に作用の長期の持続時間を示さない。
【０８８５】
本発明の多数の実施形態が本明細書中に記載されたが、その基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する、他の実施形態を提供するように変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施例によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが、理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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