(57)【要約】  本発明は、適切な賦形剤を含み、又は経皮送達のためのデバイスを用いる、及び/又はナノ粒子担体と組み合わせられた剤形における、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩の局所の投与に関する。本発明は、特に痛み又はてんかんの治療におけるかかる組成物又はデバイスの治療的使用にも関する。類似体は、麻酔剤(塩の形態等)と組み合わせられても、又はナノ粒子中において送達されてもよい。【選択図】図１
2016539948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む局所投与のための医薬組成物。
【請求項２】
前記ジヌクレオチドポリフォスフェート類似体が、化学式(I):
【化１】
2016539948.tif 000031
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の組成物
(式中、X、X'及びZは、
【化２】
2016539948.tif 000032
(式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又は、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルキル、C1〜4アミノアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルから選択された非置換基から独立して選択され、且つ、nは、1、2、3、4、5及び6から選択される)から独立して選択され、
各Yは、=S及び=Oから独立して選択され、
B1及びB2は、更なる5〜7員の炭素-窒素ヘテロアリール基に縮合されていなくてもよく又は縮合されてもよい5〜7員の炭素-窒素ヘテロアリール基から独立して選択され、
S1及びS2は、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン及び化学式(II):
【化３】
2016539948.tif 000033
(式中、 
- R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又は、
C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルキル、C1〜4アミノアルキル及びC1〜4ヒドロ
キシアルキルから選択された非置換基を独立して示し;
- p及びqは、独立して、0、1、2又は3、好ましくは0、1又は2を示し;
且つ、
- [リンカー]は、
(i)  -O-、-S-、-C=O-又は-NH-;
(ii)  C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン又はC2〜4アルキニレン(エー
テル(-O-)、チオエーテル(-S-)、カルボニル(-C=O-)又はアミノ(-NH-)結
合を含んでもよく、又は、これにおいて終端してもよく、且つ、水素
、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-NR5R6、又は、C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、C2〜4アルケニルオキシ、C1〜4ハロ
アルキル、C2〜4ハロアルケニル、C1〜4アミノアルキル、C1〜4ヒドロキ
シアルキル、C1〜4アシル及びC1〜4アルキル-NR5R6基から選択された
非置換基から選択された1個以上の基で置換されてもよく(式中、R5及
びR6は、同じ又は異なり、且つ水素又は非置換のC1〜2アルキルを示す
))、あるいは
(iii)  水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-NR5R6、又は、C1〜4
アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、C2〜4アルケニルオキシ
、C1〜4ハロアルキル、C2〜4ハロアルケニル、C1〜4アミノアルキル、
C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アシル及びC1〜4アルキル-NR5R6基か
ら選択された非置換基から選択された1個以上の基で置換されてもよい
、5〜7員のヘテロシクリル、カルボシクリル又はアリール基(式中、
R5及びR6は、同じ又は異なり、且つ水素又は非置換のC1〜2アルキル
を示す))
の部分から独立して選択され、
Vは、0、1、2、3、4及び5から選択され;
Uは、0、1、2、3、4及び5から選択され;
Wは、0、1、2、3、4及び5から選択され;且つ
V+U+Wは、2〜7の整数である)。
【請求項３】
前記ジヌクレオチドポリフォスフェート類似体が、化学式(I'):
【化４】
2016539948.tif 000034
(式中、Xは、-O-ではなく、V+Wは、2〜7の整数である)
の化合物である、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記ジヌクレオシド類似体が、AppCH2ppA、AppNHppA、AジオールppCH2ppAジオール、AジオールppNHppAジオール、AジオールppNHppAジオール、AppCH2ppG、AppNHppG、AジオールppCH2ppGジオール及びAジオールppNHppGジオール:
AppCH2ppA:
【化５】
2016539948.tif 000035
AppNHppA:
【化６】
2016539948.tif 000036
AジオールppCH2ppAジオール:
【化７】
2016539948.tif 000037
AジオールppNHppAジオール:
【化８】
2016539948.tif 000038
AppCH2ppG:
【化９】
2016539948.tif 000039
AppNHppG:
【化１０】
2016539948.tif 000040
AジオールppCH2ppGジオール:
【化１１】
2016539948.tif 000041
AジオールppNHppGジオール:
【化１２】
2016539948.tif 000042
からなる群の中から選ばれたAp4A又はAp4G類似体である、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、液剤、クリーム、泡、ゲル、ローション又は軟膏剤である、先行する請求項のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の医薬的に許容可能な塩、又は該類似体及び麻酔剤を含む化合物を含む、先行する請求項のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７】
前記塩の対イオンが麻酔化合物である、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
前記麻酔化合物がテトラカイン、プロカイン、もしくはベンゾカイン等のアミノエステル、及び/又はリドカイン、エチドカインもしくはチンコカイン等のアミノアミドである、請求項6又は請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは該類似体及び麻酔剤を含む化合物が、ナノ粒子担体と組み合わせられる、先行する請求項のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ナノ粒子担体が、脂質ベースのナノ粒子、ポリマーベースのナノ粒子、無機ナノ粒子及びバイオコンジュゲートから選択される、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ナノ粒子担体が、脂質ベースのナノ粒子を含む、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリマーベースのナノ粒子が、ポリエチレンイミンベースのナノ粒子、核酸/PEG-e-カプロラクトン-リンゴ酸ナノ粒子、ポリ-L-リジンベースのポリマー、ポリラクチド-co-グリコリドナノ粒子及びナノゲルから選択される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１３】
前記無機ナノ粒子は、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムナノ粒子から選択される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１４】
ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩、又は前記類似体及び麻酔剤を含む、化合物。
【請求項１５】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が、請求項2〜4のいずれか1項に規定される通りである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
前記麻酔化合物がテトラカイン又はリドカインである、請求項14又は請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む、経皮送達のためのデバイス。
【請求項１８】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が、請求項2〜4のいずれか1項に規定される通りである、請求項17に記載のデバイス。
【請求項１９】
請求項5〜13のいずれか1項に規定された組成物又は請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物を含む、請求項17又は請求項18に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記デバイスがマイクロニードルを含む、請求項17〜19のいずれか1項に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記デバイスは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の医薬的に許容可能な塩を含むイオン導入の経皮送達デバイスである、請求項17〜19のいずれか1項に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記デバイスが経皮パッチである、請求項17〜21のいずれか1項に記載のデバイス。
【請求項２３】
ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与によるヒト又は動物の体の治療における使用のための請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２４】
ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与による、ヒト又は動物の体の治療における使用のための請求項17〜22のいずれか1項に記載の経皮送達のためのデバイス。 
【請求項２５】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が、別の医薬的に活性な剤と併用して投与される、請求項23又は請求項24に記載の、使用のための組成物又はデバイス。
【請求項２６】
ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与による、ヒト又は動物の体の治療における使用のための、請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記投与がイオン導入の経皮送達デバイスによるものである、請求項26に記載の、使用のための化合物。
【請求項２８】
痛みの前記治療における使用のための、請求項23〜27のいずれか1項に記載の、使用のための組成物、デバイス又は化合物。
【請求項２９】
炎症、背痛、圧迫性神経障害、関節痛、ガン性疼痛、歯痛、子宮内膜症、出産に関連する痛み、手術後の痛み又は心的外傷のうちの1つ以上と関連する痛みの前記治療における使用のための、請求項28に記載の、使用のための組成物、デバイス又は化合物。
【請求項３０】
前記痛みが中長期の痛み又は背痛である、請求項28又は請求項29に記載の、使用のための組成物、デバイス又は化合物。
【請求項３１】
前記中長期の痛みが、炎症、背痛、関節痛、ガン性疼痛、歯痛、子宮内膜症及び手術後の痛みからなる群の中から選ばれた少なくとも1つの症状に関連する中長期の侵害受容性の痛みである、請求項30に記載の、使用のための組成物、デバイス又は化合物。
【請求項３２】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が、0.01〜10 μg/kgの量において投与される、請求項30又は請求項31に記載の、使用のための組成物、デバイス又は化合物。
【請求項３３】
前記痛みが急性の痛み又は亜急性の痛みである、請求項28又は請求項29に記載の、使用のための組成物、デバイス又は化合物。
【請求項３４】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が、10〜500 μg/kgの量において投与される、請求項33に記載の、使用のための組成物、デバイス又は化合物。
【請求項３５】
ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面へ有効量の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物又は請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、ヒト又は動物の体の治療方法。
【請求項３６】
前記組成物が経皮送達のためのデバイスを用いて投与される、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
中長期の痛み又は背痛の前記治療のための請求項35又は請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与によるヒト又は動物の体の治療のための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物又は請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
前記組成物が経皮送達のためのデバイスを用いて投与される、請求項38に記載の使用。
【請求項４０】
中長期の痛み又は背痛の前記治療のための、請求項38又は請求項39に記載の使用。
【請求項４１】
ナノ粒子担体と組み合わされた、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩、あるいはナノ粒子担体と組み合わされた前記類似体及び麻酔剤を含む化合物、並びに、医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４２】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が、請求項2〜4のいずれか1項に規定された通りである、請求項41に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ナノ粒子担体が、請求項10〜13のいずれか1項に規定された通りである、請求項41又は請求項42に記載の組成物。
【請求項４４】
ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の医薬的に許容可能な塩を含み、好ましくは対イオンが麻酔化合物である、請求項41〜43のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項４５】
ヒト又は動物の体の治療における使用のための、請求項41〜44のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項４６】
痛みの前記治療における使用のための、請求項45に記載の、使用のための組成物。
【請求項４７】
炎症、背痛、圧迫性神経障害、関節痛、ガン性疼痛、歯痛、子宮内膜症、出産に関連する痛み、手術後の痛み又は心的外傷のうちの1以上に関連する痛みの前記治療における使用のための、請求項46に記載の、使用のための組成物。
【請求項４８】
前記痛みが中長期の痛み又は背痛である、請求項46又は請求項47に記載の、使用のための組成物。
【請求項４９】
前記中長期の痛みが、炎症、背痛、関節痛、ガン性疼痛、歯痛、子宮内膜症及び手術後の痛みからなる群の中から選ばれた少なくとも1の症状に関連する中長期の侵害受容性の痛みである、請求項47に記載の、使用のための組成物。
【請求項５０】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が0.01〜10 μg/kgの量において投与される、請求項48又は請求項49に記載の、使用のための組成物。
【請求項５１】
前記痛みが急性の痛み又は亜急性の痛みである、請求項46又は請求項47に記載の、使用のための組成物。
【請求項５２】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が10〜500 μg/kgの量において投与される、請求項51に記載の、使用のための組成物。
【請求項５３】
前記ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体が、別の医薬的に活性な剤と併用して投与される、請求項45〜52のいずれか1項に記載の、使用のための組成物。
【請求項５４】
前記組成物が経口又は非経口で投与される、請求項45〜53のいずれか1項に記載の、使用のための組成物。
【請求項５５】
前記組成物が注射により投与される、請求項54に記載の、使用のための組成物。
【請求項５６】
ナノ粒子担体と組み合わされたジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を(それを必要とする)患者へ投与することを含む、ヒト又は動物の体の治療方法。
【請求項５７】
前記組成物が請求項5〜13又は42〜44のいずれか1項に規定された通りである、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
中長期の痛み又は背痛の前記治療のための請求項56又は請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
ヒト又は動物の体の治療のための医薬の製造においてナノ粒子担体と組み合わせられたジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用。
【請求項６０】
前記組成物が、請求項5〜13又は42〜44のいずれか1項に規定された通りである、請求項59に記載の使用。
【請求項６１】
中長期の痛み又は背痛の治療のための請求項59又は請求項60に記載の使用。
【請求項６２】
実質的に本明細書中に記載された通りのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む局所投与のための医薬組成物。
【請求項６３】
実質的に本明細書中に記載された通りの、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む経皮送達のためのデバイス。
【請求項６４】
実質的に本明細書中に記載された通りのナノ粒子担体と組み合わされた、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩である化合物、又は前記類似体及び麻酔剤を含む化合物。
【請求項６５】
実施例のいずれか1を参照して実質的に本明細書中に記載された通りの、ナノ粒子担体と組み合わされたジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは、ナノ粒子担体と組み合わされた前記類似体及び麻酔剤を含む化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮送達のためのデバイスを用いる、及び/又はナノ粒子担体及び/又は麻酔剤(anaesthetic)と組み合わせた、(適切な賦形剤を含む)剤形において局所的又は経皮的な、あるいは徐放性(slow)及び/又は持続性放出(sustained release)可能な、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体(dinucleoside polyphosphate analogue)、又はその医薬的に許容可能な塩の投与に関する。また本発明は、特に痛みの治療におけるかかる組成物又はデバイスの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で2億7千万を超える人々が、主にオピオイド及び非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)によりいまだに治療される慢性の痛みを患う。これらの両方の分野において小さな向上があったが、彼らはいまだに重大な有害な副作用および依存の問題に苦しんでいる。
【０００３】
P2X3受容体が炎症性及びガン性疼痛(cancer-associated pain)等の慢性の痛みの様々な状態に関与することが示唆されている。先の研究は、P2X3アンタゴニスト又は遺伝子欠失が炎症性及び神経障害性疼痛モデル(neuropathic pain model)に鎮痛作用をもたらし得ることを示した。P2X3の強力且つ選択的な非競合的アンタゴニストでもある、AF-353、細菌性DHFR阻害剤(bacterial DHFR inhibitor)等のいくつかの非ヌクレオチドアンタゴニストは、P2X3受容体の活性を阻害し得る (Gever et al, 2010)。それは、α,β-meATPの競合的アンタゴニストではないが、核酸のP2X3との相互作用をアロステリックに調節することが示された。A-317491は、P2X3及びP2X 2/3の競合的アンタゴニストであり、ミクロモルの範囲内の濃度でP2X3受容体に結合する(Jarvis et al, 2002)。A-317491の全身投与は、炎症性及び神経障害性疼痛モデルにおいて痛覚を効果的に減少させた(Jarvis et al., 2002; McGaraughty et al., 2003)。A-317491は、ホルマリン及び酢酸誘発性腹部収縮(abdominal constriction)テストにおいて持続痛(persistent pain)も効果的に阻止したが急性の侵害刺激(noxious stimulation)のモデルにおいて通例不活性であった。A-317491は、末梢神経系よりも髄腔内に注射された場合に、より効果的であり(Jarvis et al. 2002)、このことは中枢神経系内部での活性を示す。P2X3受容体の非競合的アンタゴニストであるRO-3は、動物モデルにおいて痛覚抑制を誘導することが見出された(Gever et al., 2006)。クモ毒ペプチド性毒素(spider venom peptidic toxin)であるプロトキシン-1は、P2X3に結合し、P2X3受容体に選択的阻害活性を及ぼすが(Grishin et al., 2010)、その結合機構はよく分かっていない。
【０００４】
しかしながら、妥当なバイオアベイラビリティを有する強力なP2X3-選択的リガンドの研究はまだほとんどない。今まで、どの選択的P2X3受容体アンタゴニストも臨床において慢性の侵害受容性又は神経障害性疼痛の軽減について成功裏に評価されていない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の概要
本発明は、標的に対してジヌクレオシドポリフォスフェース(polyphosphase)類似体の、送達を増進し、バイオアベイラビリティを最適化し得る組成物、デバイス及び方法に関する。
【０００６】
従って、1態様において本発明は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体、又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む、局所投与、又は徐放性もしくは持続性放出のための(に適合した)医薬組成物を提供する。組成物が、適切に、液剤、クリーム、泡(foam)、ゲル、ローション又は軟膏剤の剤形であってもよい。
【０００７】
本発明は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体(の塩)であり、及び又は麻酔剤(麻酔化合物)と組み合わせられた化合物も提供する。従って、化合物は、適切な対イオン(counter ion)と組み合わせられ、又は適切な対イオンを含んでもよい。
【０００８】
本発明は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む、経皮(又は局所)送達のためのデバイスを更に提供する。
【０００９】
1つの態様では、本発明は、液剤、クリーム、泡、ゲル、ローション又は軟膏剤の形態における投与、あるいは、経皮送達のためのデバイスによる投与などのヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与によるヒト又は動物の体の治療における使用のための、上述の通りの、経皮送達のための組成物、化合物又はデバイスを提供する。具体的には、組成物、化合物又はデバイスは、抗痙攣剤(anticonvulsant)及び/又は発作抑制剤(seizure suppressant)としての、痛みの治療における使用のためのものである。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含み、且つ/又はナノ粒子担体及び医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせられた医薬組成物を提供する。本発明は、ヒト又は動物の体の治療における使用のための、具体的には、抗痙攣剤及び/又は発作抑制剤としての痛みの治療のためのかかる組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明
本発明は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類、ポリフォスフェートブリッジ(polyphosphate bridge)で結合された2つのヌクレオシド部分を含む化合物のファミリーを使用する。それらは、NpnNで表され得る(式中、Nは、ヌクレオシド部分を表し、pは、リン酸基を表し、nは、リン酸基の数である(例えば2〜7))。ジヌクレオシドポリフォスフェートの類似体は、ジヌクレオシドポリフォスフェートの構造をベースとする構造を有する化合物(通常は合成される)であり、構造の1以上の部分が改変されている。例えば核酸塩基、糖及び/又はリン酸骨格が、別の適切な部分により、修飾され、又は部分的もしくは完全に置換されてもよい。
【００１２】
例えば、1個以上のポリフォスフェート鎖オキソブリッジ(oxo-bridge)が異なるブリッジに置換されて、化合物のインビボ(in vivo)での生物学的半減期を増加させ得る。かかる類似体が、安定性及び/又は生体適合性をもたらすように設計され得る。これを達成するため、類似体は、生体系によるインビボでの分解に耐性である必要がある。例えば、類似体は、加水分解安定性、すなわち、(例えば1以上の種類のヌクレオチダーゼによる)特異的な酵素分解(enzyme cleavage)及び/又は非特異的な加水分解による分子の分解に対する抵抗性を向上させていてもよい。 
【００１３】
好ましくは、化合物(又はそれらの塩)は、各リボース環の5`-位置に接続された(attached)2個以上のリン酸残基の鎖によって架橋された2個のアデノシン部分からなる天然に存在するプリン作動性リガンド(purinergic ligand)等のジアデノシンポリフォスフェートであり(例えば、ApnA型のもの;式中、nは、2〜7である)。具体的には、P1,P4-ジアデノシンテトラフォスフェート(Ap4A)及びP1, P5-ジアデノシンペンタフォスフェート(Ap5A)が予期される。クロム親和性細胞(chromaffin cell)の分泌顆粒(secretory granule)及びラット脳シナプス終末において内生的に(endogenously)高濃度に存在する。脱分極の状態では、ApnAは、Ca2+依存性の様式において放出され、神経伝達物質としてのその潜在的な役割が提案されている。しかしながら、長年よく知られているにもかかわらず、ApnAの純粋な機能は、特異的な酵素分解及び非特異的な加水分解の両方のために、明確にすることが困難であった。ApnA類似体は、特異的な酵素性分解及び非特異的加水分解の両方に関して、天然に存在するジアデノシンポリフォスフェートよりも安定であり得る。 
【００１４】
好ましい化合物
好ましくは、本発明における使用のための(NPn N 型の)ジヌクレオシドポリフォスフェート(その塩を含む)は、化学式(I)の化合物:
【００１５】
【化１】
2016539948.tif 000003
【００１６】
又はその医薬的に許容可能な塩である、
式中、X、X'及びZは、
【００１７】
【化２】
2016539948.tif 000004
【００１８】
(式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又は、C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルキル、C1〜4アミノアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルから選択された非置換基から独立して選択され、且つ、nは、1、2、3、4、5及び6から選択される)から独立して選択され;
各Yは、=S及び=Oから独立して選択され;
B1及びB2は、更なる5〜7員の炭素-窒素ヘテロアリール基に縮合されていなくてもよく又は縮合されてもよい5〜7員の炭素-窒素ヘテロアリール基から独立して選択され、
S1及びS2は、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン及び化学式(II)の部分:
【００１９】
【化３】
2016539948.tif 000005
【００２０】
(式中、 
- R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は
C1〜3ハロアルキル、C1〜3アルキル、C1〜4アミノアルキル及びC1〜4ヒド
ロキシアルキルから選択された非置換基を独立して示し;
- p及びqは、独立して、0、1、2又は3、好ましくは0、1又は2を示
し;且つ、
- [リンカー]は、
(i)  -O-、-S-、-C=O-又は-NH-;
(ii)  C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン又はC2〜4アルキニレン(エー
テル(-O-)、チオエーテル(-S-)、カルボニル(-C=O-)又はアミノ(-NH-)結
合を含んでもよく、又は、これにおいて終端してもよく、且つ、水素
、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-NR5R6又はC1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、C2〜4アルケニルオキシ、C1〜4ハロ
アルキル、C2〜4ハロアルケニル、C1〜4アミノアルキル、C1〜4ヒドロキ
シアルキル、C1〜4アシル及びC1〜4アルキル-NR5R6基から選択された
非置換基から選択された1以上の基で置換されてもよく(式中、R5及
びR6は、同じ又は異なり、且つ水素又は非置換のC1〜2アルキルを示
す))、あるいは
(iii)  水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-NR5R6又はC1〜4アル
キル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、C2〜4アルケニルオキシ、
C1〜4ハロアルキル、C2〜4ハロアルケニル、C1〜4アミノアルキル、C1〜4
ヒドロキシアルキル、C1〜4アシル及びC1〜4アルキル-NR5R6基から選択
された非置換基から選択された1以上の基で置換されてもよい、5〜7
員のヘテロシクリル、カルボシクリル又はアリール基(式中、R5及び
R6は、同じ又は異なり、且つ水素又は非置換C1〜2アルキルを示す))
から独立して選択され;
Vは、0、1、2、3、4及び5から選択され;
Uは、0、1、2、3、4及び5から選択され;
Wは、0、1、2、3、4及び5から選択され;且つ
V+U+Wは、2〜7の整数である。
【００２１】
本明細書中で使用する場合、C1〜4アルキル基又は部分は、1〜4の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基又は部分である。C1〜4アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルが挙げられる。  
【００２２】
本明細書中で使用される場合、C2〜4アルケニル基又は部分は、-CH=CH2又は-CH2-CH=CH2、-CH2-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH3及び-CH2-C(CH3)=CH2などの、適用可能な場合にはE又はZ立体化学(stereochemistry)のいずれかの少なくともひとつの2重結合を有し、且つ、2〜4の炭素原子を含む、直鎖もしくは分岐アルケニル基又は部分である。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、C1〜6アルキレン基又は部分は、直鎖又は分岐アルキレン基又は部分、例えば、C1〜4アルキレン基又は部分である。例としては、メチレン、n-エチレン、n-プロピレン及び-C(CH3)2-基及び部分が挙げられる。  
【００２４】
本明細書中で使用される場合、C2〜6アルケニレン基又は部分は、直鎖又は分岐アルケニレン基又は部分、例えばC2〜4アルケニレン基又は部分である。例としては、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-及び-CH=CH-CH=CH-が挙げられる。  
【００２５】
本明細書中で使用される場合、C2〜6アルキニレン基又は部分は、直鎖又は分岐アルキニレン基又は部分、例えばC2〜4アルキニレン基又は部分である。例としては、-C≡C-、-C≡C-CH2-及び-CH2-C≡C-が挙げられる。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、C1〜4アルコキシ基又はC2〜4アルケニルオキシ基は、通常、それぞれ酸素原子に結合した前記C1〜4アルキル基又は前記C2〜4 アルケニル基である。  
【００２８】
ハロアルキル又はハロアルケニル基は、通常、1以上の前記ハロゲン原子によってそれぞれ置換された前記アルキル又はアルケニル基である。通常、1、2又は3個の前記ハロゲン原子によって置換される。好ましいハロアルキル基としては、-CX3(式中、Xは、前記ハロゲン原子、例えば塩素又はフッ素である)等のペルハロアルキル(perhaloalkyl)基が挙げられる。  
【００２９】
好ましくは、本明細書中に使用される場合のC1〜4又はC1〜3ハロアルキル基は、C1〜3フルオロアルキル又はC1〜3クロロアルキル基、より好ましくはC1〜3フルオロアルキル基である。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、C1〜4アミノアルキル基は、1個以上のアミノ基によって置換されたC1〜4アルキル基である。通常、それは1、2又は3個のアミノ基によって置換される。好ましくは、それはただ1つのアミノ基によって置換される。  
【００３１】
本明細書中で使用される場合、C1〜4ヒドロキシアルキル基は、1個以上のヒドロキシ基によって置換されたC1〜4アルキル基である。通常、それは、1、2又は3個のヒドロキシ基によって置換される。好ましくは、それはただ1つのヒドロキシ基によって置換される。  
【００３２】
本明細書中で使用される場合、C1〜4アシル基は、-C(=O)R基である(式中、Rは、前記C1〜4アルキル基である)。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、5〜7員のヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基を含み、その非芳香族の意味(non-aromatic meaning)において5、6又は7個の環原子を有し、且つ、1個以上の、例えば1又は2個の、S、N及びOから選択された、好ましくはOであるヘテロ原子を含む飽和又は非飽和の非芳香族部分に関する。かかる部分の実例は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。例えば、複素環は、フラノース又はピラノース環であってもよい。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、5〜7員の炭素‐窒素(carbon-nitrogen)ヘテロアリール基は、少なくとも1個の窒素原子、例えば1、2、3又は4の窒素原子を含む、5又は6員環等の単環(monocyclic)の5〜7員の芳香環である。5〜7員の炭素‐窒素ヘテロアリール基は、別の5〜7員の炭素‐窒素ヘテロアリール基に縮合されてもよい。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、5〜7員のカルボシクリル(carbocyclyl)基は、5〜7の炭素原子を有する非芳香族の飽和又は非飽和炭化水素環である。好ましくは、それは、5〜7の炭素原子を有する飽和又は一価不飽和(mono-unsaturated)炭化水素環(すなわち、シクロアルキル部分又はシクロアルケニル部分)である。例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書中に使用される場合、5〜7員のアリール基は、5〜7個の炭素原子、例えばフェニルを有する、単環の5〜7員の芳香族炭化水素環である。
【００３７】
1つの態様では、X及びX'は、独立して、
【００３８】
【化４】
2016539948.tif 000006
【００３９】
である。
1つの態様では、X及びX'は、独立して、
【００４０】
【化５】
2016539948.tif 000007
【００４１】
である。
1つの態様では、X及びX'は、独立して、
【００４２】
【化６】
2016539948.tif 000008
【００４３】
である
(式中、R1及びR2のうちの少なくとも1つが、H、Cl、Br又はFである。
好ましくはR1及びR2の両方がHである。
好ましくはnは1、2又は3、好ましくは1又は2である)。
好ましくはX及びX'のうちの少なくとも1つは-O-ではない、すなわち、X及びX'の全てが-O-であるわけではない。
好ましくはX及びX'は、NH及び
【００４４】
【化７】
2016539948.tif 000009
【００４５】
(式中、R1及びR2は、両方ともHであり、且つnは1又は2である)
から独立して選択される。
【００４６】
1つの態様では、少なくとも1つのYが=Sである。
1つの態様では、各Y基が=Sである。
1つの態様では、少なくとも1つのYが=Oである。
好ましくは各Y基が=Oである。
【００４７】
1つの態様では、少なくとも1つのZは、
【００４８】
【化８】
2016539948.tif 000010
【００４９】
である。
【００５０】
1つの態様では、各Zが 
【００５１】
【化９】
2016539948.tif 000011
【００５２】
である(式中、R1及びR2のうちの少なくとも1つがH、Cl、Br又はFである。
好ましくはR1及びR2の両方がHである)。従って、1つの態様では、Zが
【００５３】
【化１０】
2016539948.tif 000012
【００５４】
であり、且つR1及びR2が両方ともHである。  
好ましくはnは、1、2又は3であり、好ましくは1又は2である。
1つの態様では、少なくとも1つのZが-NH-である。
1つの態様では、各Zが-NH-である。
1つの態様では、少なくとも1つのZが-O-である。
好ましくは各Zが-O-である。
【００５５】
B1及びB2は、好ましくは、プリン及びピリミジン核酸塩基、好ましくはアデニン、グアニン、チミン、シトシン、ウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、1-メチルアデニン、7-メチルグアニン、2-N,N-ジメチルグアニン、5-メチルシトシン又は5,6-ジヒドロウラシルから独立して選択される。ウラシルは、N(すなわち、ウリジン構造)又はC (すなわち、プソイドウリジン構造)を介してS1又はS2に結合してもよい。
好ましくは、B1及びB2は、アデニン、グアニン、及びウラシルから独立して選択される。
好ましくはB1及びB2のうちの少なくとも1つはアデニンである。
従って、例えば、B1及びB2のうちの少なくとも一方がアデニンであり、且つB1及びB2のうちの他方がグアニンであってもよく、あるいは、B1及びB2のうちの少なくとも一方がアデニンであり、且つB1及びB2のうちの他方がウラシルであってもよい。
好ましくは、B1及びB2は両方ともアデニンであり、あるいは、B1及びB2の一方がアデニンであり、且つ他方がグアニンである。
【００５６】
S1及びS2は、好ましくは、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン及び化学式(III)又は (IV):
【００５７】
【化１１】
2016539948.tif 000013
【００５８】
(式中、
-R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又は、
C1-3ハロアルキル、C1〜3アルキル、C1〜4アミノアルキル及びC1〜4ヒドロ
キシアルキルから選択された非置換基を独立して示し、
-p及びqは、0又は1を独立して示し、
-Qは、-O-、-S-、-C=O-、-NH-又はCH2を示し、且つ、
-A及びBは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、又は、C1〜4アルコキシ、
C1〜4アミノアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アシル及び-NR5R6
基(式中、R5及びR6は、同じ又は異なり、水素又は非置換のC1〜2アルキ
ルを示す)から選択された非置換基を独立して示す); 
【００５９】
【化１２】
2016539948.tif 000014
【００６０】
(式中、
-R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、シアノ、又は、C1〜3ハロアルキ
ル、C1〜3アルキル、C1〜4アミノアルキル及びC1〜4ヒドロキシアルキルか
ら選択された非置換基を独立して示し;
-Qは、-O-、-S-、-C=O-、-NH-又はCH2を示し、且つ、
-R7及びR8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、-NR5R6、ある
いは、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、C2〜4アルケニ
ルオキシ、C1〜4ハロアルキル、C2〜4ハロアルケニル(haloalkenyl)、C1〜4
アミノアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アシル及びC1〜4アルキ
ル-NR5R6基(式中、R5及びR6は、同じ又は異なり、水素又は非置換の
C1〜2アルキルを示す) から選択された非置換基を独立して示し ;且つ
-p、q、r及びsは、0又は1を独立して示す)
の部分から独立して選択される。
【００６１】
S1及びS2は、好ましくは、上記に提示された通りの化学式(III)又は(IV)の部分から独立して選択される(該式中、好ましくは、
-R1、R2、R3及びR4は、水素、フルオロ、クロル、又は非置換の
C1-3アルキル、より好ましくは水素を独立して示し;
-Qは-O-を示し;
-A及びBは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロル、メトキシ、ホル
ミル又はNH2、より好ましくは水素又はヒドロキシルを独立して示し;且つ
-R7及びR8は、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロル、又はC1-4アル
キル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル及びC1-4アルキル-NH2
から選択される非置換基、より好ましくは水素、ヒドロキシルあるいは
非置換のメチル、エチル、-CH2OH又は-CH2CH2OHを独立して示す)。
【００６２】
S1及びS2は、好ましくは、D-リボフラノース、2´-デオキシ-D-リボフラノース、3´-デオキシ-D-リボフラノース、L-アラビノフラノース(arabinofuranose)(化学式(III)の部分に相当)、及びその開環構造(ring opened form)(化学式(IV)の部分に相当)から独立して選択されてもよい。
【００６３】
1つの好ましい実施態様では、S1及びS2のうちの少なくとも1つが、D-リボフラノース、すなわち、化学式(III´)の部分(該式中、R1及びR2が水素であり、pが1であり、qは0であり、Qは-O-であり、且つA及びBはヒドロキシルである):
【００６４】
【化１３】
2016539948.tif 000015
【００６５】
である。
【００６６】
S1及び/又はS2が開環構造である場合、開環は、好ましくはD-リボフラノース、2´-デオキシ-D-リボフラノース、3´-デオキシ-D-リボフラノース又はL-アラビノフラノース環の2´及び3´位置の間である。
【００６７】
1つの好ましい実施態様では、S1及びS2のうちの少なくとも1つは、D-リボフラノースの開環構造、例えば、化学式(IV)の部分である(該式中、R1及びR2は、水素であり、pは1であり、qは0であり、Qは-O-であり、rは1であり、sは1であり、且つR7及びR8は、それぞれ-CH2OHである)。
【００６８】
好ましくは、S1及びS2は同じである。従って、好ましくは、S1及びS2は、上述のように、両方ともD-リボフラノースであり、あるいは、両方ともD-リボフラノースの開環構造である。
【００６９】
V、U及びWの合計は、2、3、4、5、6又は7であってもよい。 
好ましくは、V + U + Wは、4又は5である。 
好ましくは、Uは、0、1又は2である。
好ましくは、Vは、2である。
好ましくは、Wは、2である。
【００７０】
好ましい実施態様では、Uは0である。従って、本発明中における使用のためのジヌクレオシドポリフォスフェートは、好ましくは、化学式(I'):
【００７１】
【化１４】
2016539948.tif 000016
【００７２】
(式中、全ての記号は上述の通りであり、Xは-O-ではなく、且つV + Wは2〜7の整数である)
の化合物である。
【００７３】
従って、化学式(I')中におけるV及びWの合計は、2、3、4、5、6又は7であってもよい。好ましくは、V + Wは4又は5である。好ましくは、Vは2であり、及び/又はWは2である。
【００７４】
好ましい実施態様では、各Yは、=Oであり、且つ各Zは-O-である。
【００７５】
より好ましい実施態様では、各Yは=Oであり、各Zは-O-であり、且つ、S1及びS2の両方が、上記に提示した通りの化学式(III)又は(IV)の部分である。好ましくは、S1及びS2の両方が同じであり、且つ両方とも、D-リボフラノース又はD-リボフラノースの開環構造である。従って、本発明のジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、好ましくは、化学式(IA)又は(IB):
【００７６】
【化１５】
2016539948.tif 000017
【００７７】
【化１６】
2016539948.tif 000018
【００７８】
の化合物である。
【００７９】
好ましくは、本発明のジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、化学式(IA)又は(IB)の化合物である(式中、V + Wは4又は5である)。より好ましくは、本発明のジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、化学式(IA)又は(IB)の化合物である(式中、B1及びB2の少なくとも1つは、アデニンであり、あるいは、B1及びB2の一方がアデニンであり且つ他方がグアニンである)。
【００８０】
従って、より好ましい実施態様では、各Yは=Oであり且つ各Zは-O-であり、S1及びS2の両方が同じであり、且つ、両方ともD-リボフラノース又は両方ともD-リボフラノースの開環構造であり、且つ、B1及びB2は両方ともアデニンであり、あるいは、B1及びB2のうちの一方がアデニンであり且つ他方がグアニンである。従って、本発明のジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、好ましくは化学式(IC)〜(IF):
【００８１】
【化１７】
2016539948.tif 000019
【００８２】
【化１８】
2016539948.tif 000020
【００８３】
【化１９】
2016539948.tif 000021
【００８４】
【化２０】
2016539948.tif 000022
【００８５】
のジヌクレオシドポリフォスフェート化合物である。
【００８６】
好ましくは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、化学式(IC)〜(IF)の化合物である(式中、V + Wは、4又は5である)。従って、本発明の好ましい態様では、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、Ap4A類似体、Ap5A類似体、Ap4G類似体及びAp5G類似体からなる群の中から選ばれる。
【００８７】
好ましい実施態様では、V及びWは同じである。従って、化学式(I')及び(IA)〜(IF)の上記化合物では、V及びWは、好ましくはそれぞれ2である。更なる好ましい実施態様では、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、対称(symmetrical)である。
【００８８】
本発明の好ましい態様では、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、AppCH2ppA、AppNHppA、AジオールppCH2ppAジオール、AジオールppNHppAジオール、AppCH2ppG、AppNHppG、AジオールppCH2ppGジオール及びAジオールppNHppGジオール: 
【００８９】
AppCH2ppA:
【００９０】
【化２１】
2016539948.tif 000023
【００９１】
AppNHppA:
【００９２】
【化２２】
2016539948.tif 000024
【００９３】
AジオールppCH2ppAジオール:
【００９４】
【化２３】
2016539948.tif 000025
【００９５】
AジオールppNHppAジオール:
【００９６】
【化２４】
2016539948.tif 000026
【００９７】
AppCH2ppG:
【００９８】
【化２５】
2016539948.tif 000027
【００９９】
AppNHppG:
【０１００】
【化２６】
2016539948.tif 000028
【０１０１】
AジオールppCH2ppGジオール:
【０１０２】
【化２７】
2016539948.tif 000029
【０１０３】
AジオールppNHppGジオール:
【０１０４】
【化２８】
2016539948.tif 000030
【０１０５】
からなる群の中から選ばれる。
【０１０６】
本明細書中に記載されたジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、脱感作の増進によりP2X3受容体を強く阻害又は下方制御し、炎症性疼痛(inflammatory pain)のインビボでの動物モデルに強い抗侵害受容作用(antinociceptive activity)を及ぼすことが見出されている(PCT/GB2013/051377)。従って、これらの化合物は、痛み、特に中長期の痛み及び/又は背痛の治療において特に有効であることが見出されている。
【０１０７】
一般式(I)のジヌクレオシドポリフォスフェート及びそれらの調製法は、国際公開第WO 2006/082397号に記載されている。
【０１０８】
塩及び麻酔剤
1つの実施態様では、本発明による(局所投与のための)化合物は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の医薬的に許容可能な塩を含む。好ましくは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、上述の通りである。
【０１０９】
ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体に対する対イオンは、いかなる医薬的に許容可能な対イオンであってもよい。好ましい実施態様では、対イオンは、麻酔剤(麻酔化合物(anaesthetic compound))であり、又はこれを含む。例えば、組成物は、本明細書中に記載された通りのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の塩を、局部麻酔剤(local anaesthetic) (限定されるものではないが、テトラカイン、プロカイン、及びベンゾカイン等のアミノエステル、又はリドカイン、エチドカイン(etidocaine)及びチンコカイン(chinchocaine)等のアミノアミド(aminoamide)等)、及び/又は限定されるものではないが、コキシブ  エトリコキシブ(Coxib Etoricoxib)等のNSAIDSから選択された麻酔化合物とともに含んでもよい。
【０１１０】
好ましくは、組成物は、AppCH2ppA、AppNHppA、AジオールppCH2ppAジオール、AジオールppNHppAジオール、AジオールppNHppAジオール、AppCH2ppG、AppNHppG、AジオールppCH2ppGジオール及びAジオールppNHppGジオールから選択されたジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の塩を、局部麻酔剤(限定されるものではないが、アミノエステルのテトラカイン、プロカイン、及びベンゾカイン、又はアミノアミドのリドカイン、エチドカイン及びチンコカイン等)、及び/又は限定されるものではないが、コキシブ  エトリコキシブ等のNSAIDSから選択された麻酔化合物とともに、含む。
【０１１１】
従って、1つの実施態様では、本発明は、上述の通りの、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩である化合物、すなわち、類似体及び麻酔剤を含む化合物にも関する。
【０１１２】
1つの実施態様では、本発明は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔剤を含む化合物に関する。これは、上述の通りの、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩であってもよく、又はジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物が、例えば水素結合(複数可)により結合されていてもよい。これは、化合物の環境によって決まってもよく、例えば、それは液剤中の塩であってもよいが、(例えば)クリームとして製剤化されている場合には、水素結合化合物(hydrogen-bonded compound)の剤形のものであってもよい。該化合物の好ましいジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物は上述の通りである。
【０１１３】
局所投与
本明細書中に記載された医薬組成物は、局所投与のためのものである。本明細書中に使用される場合、局所投与は、体表への適用のことをいう。従って、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体(又はその一部)が対応する(relevant)皮膚又は上皮細胞バリア(epithelial cell barrier)を超え得るように、組成物が皮膚又は上皮細胞表面へ投与されてもよい。組成物は、局所的又は全身的作用を有してもよい。
【０１１４】
適切に、組成物は、液剤、クリーム、泡、ゲル、ローション又は軟膏剤(ointment)の剤形である。好ましくは、組成物は、液剤、クリーム又はゲルである。
【０１１５】
好ましくは、液剤は水溶液である。
【０１１６】
塗り薬(topical cream)による送達は、核酸の送達に効果的であることが示されており、それゆえ、本発明のジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の送達について有利な経路であることが予期されるだろう。例えば、ジーンクリーム(GeneCream)は、角質層に浸透し、siRNA等の核酸を、表皮、真皮、及びそれほどではないにせよ皮下組織に沈着(deposit)させることが報告されている。siRNAクリームを、コラーゲン抗体誘導性RAマウスモデルの皮膚に局所に塗布した場合に、報告によれば骨及び軟骨への重大で回復不能な障害の、発生を減少させた。従って、siRNAクリームは、RA等の様々な疾病の治療用のsiRNAの送達のためのプラットフォーム技術を示し得る(Takanashi et al, 2009)。別の可能性は、siRNAを含むキトサンのナノ粒子と混合され、その後マウスの皮膚に塗布されたイミキモド(Imiquimod)クリームである。経皮性のsiRNAの抗炎症活性を、OVAに感作させたマウスにおいて気道過敏性、好酸球増多、肺の組織変化(lung histopathology)及び前炎症性サイトカイン(pro-inflammatory cytokine)を測定することにより、試験した。マウスぜんそくモデルでは、siRNA-キトサンナノ粒子を含むイミキモドクリームを用いて処理されたBALB/cマウスは、コントロールと比較して気道過敏性、好酸球増多、肺の組織変化及び肺ホモジネート中の前炎症性サイトカインIL-4及びIL-5の有意な減少をもたらした。これらの結果は、イミキモド及びsiRNAナノ粒子を含む塗り薬は、抗炎症作用を発揮し、ぜんそくのための新規且つ簡単な治療をもたらし得ることを実例で示した(Wang et al, 2008)。
【０１１７】
経皮送達デバイス
別の態様では、本発明は、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む、経皮送達のためのデバイスに関する。かかる身体的送達デバイスは、皮膚バリア(skin barrier)への又は皮膚バリアを越える対象の化合物の輸送を促進し得る。
【０１１８】
デバイスは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体を含み、医薬的に許容可能な賦形剤を含んでもよいパッチ(patch)の剤形であってもよい。ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、例えば、ゲル及び/又は接着性担体(adhesive carrier)中にパッチ上において溶解されてもよい。適切なパッチ設計は、例えば米国特許第5,602,176号、米国特許第6,316,023号又は米国特許第6,335,031号に記載された通り周知であり、該文献は、参照することにより本明細書中に完全に組み込まれる。典型的なパッチは、マトリックス(例えば、アクリルマトリックス(acrylic matrix))中の製剤に加えて、支持フィルム(backing film)、及び/又は  及び接着性(例えば、シリコーン)マトリックス、及び/又は剥離ライナー(release liner) (使用時に取り除かれる)を含む層を含んでもよい。製剤内部の賦形剤としては、例えば、アクリル共重合体、ポリ(ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート)、柔軟性を有するポリマー支持フィルムに塗布されたシリコーン接着剤、シリコーン油、及び/又はビタミンEが挙げられ得る。
【０１１９】
好ましくは、デバイス、好ましくは、パッチは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩である化合物、あるいは該類似体及び麻酔剤を含む化合物を含み、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物が好ましくは上述の通りである。
【０１２０】
別の方法として、(パッチであってもよく、又はパッチでなくてもよい)デバイスは、マイクロニードルを例えば配列して含んでもよい。マイクロニードルは、通常、大きさが1ミクロンしかなく、それらは、例えば、神経に達することなく、皮膚の上層を貫き得る。従って、マイクロニードルの使用は、皮膚バリアを越える巨大分子(macromolecule)の輸送を促進し得る。マイクロニードルは、皮膚の外層を容易に貫くのに十分な程とがっていて且つロバスト(robust)であってもよい。それらが皮膚層の内部でより深い神経細胞を刺激しない可能性があるその長さに起因して、治療剤の送達は無痛であり得る。更に、送達される化合物は時間をかけて徐々に放出されるため、マイクロニードルの使用は、該化合物の徐放性をもたらし得る。
【０１２１】
好ましくは、マイクロニードルを含むデバイスは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩である化合物、又は該類似体及び麻酔剤を含む化合物を含み、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物が好ましくは上述の通りである。
【０１２２】
別の実施態様では、デバイスは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の医薬的に許容可能な塩を含むイオン導入の(経皮)送達デバイス(又はパッチ)である。かかるデバイスは、イオン導入(iontophoresis)及び/又は電動薬物投与(electromotive drug administration, EMDA)を利用して、皮膚を通って又は皮膚内へジヌクレオシドポリフォスフェート類似体(及び任意の他の対象の化合物)を移動させ又は送達し得る。かかるデバイスは、皮膚を通って又は皮膚内への効率的な、対象の化合物の非侵襲の送達を可能にする。従って、それは、例えば、電界によって駆動される場合に、化合物を拡散的に(皮膚内へ又は皮膚を通って)流れさせ得る。デバイスは、例えば、Zecuity (商標)パッチマシーン(patch machine)(片頭痛のために使用されるが本発明の化合物を含んでもよい)と同様に、携帯用のものであってもよく、且つ/又は皮膚又は体に取り付け可能なものであってもよい。
【０１２３】
イオン導入の経皮送達デバイスにおける使用のためのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の好ましい塩は、上述の通りである。
【０１２４】
上述の通りのいずれかのデバイスにおいて使用されるための活性薬剤(すなわち、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩、あるいはジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩である化合物、又は該類似体及び麻酔剤を含む化合物)の量は、医薬組成物の薬剤放出特性(agent release characteristic)、インビトロ(in vitro)及びインビボの試験において観察された活性薬剤の浸透速度(penetration rate)、活性薬剤の力価(potency)、皮膚接触面積の大きさ、ユニットが貼られる体の部分、及び必要な作用の持続時間等の多数の因子によって変わるだろう。当業者は、例えば、所定のバイオアベイラビリティの試験により、適切な量を決定する(determe determine)ことができるだろう。
【０１２５】
経口投与のための活性薬剤の所定の1日用量、本発明によるデバイスに組み込むための適切な量の活性薬剤の選択は、初回通過効果;所定の塗布面積について及び所定の時間において問題のマトリックスから皮膚を通って吸収され得る活性薬剤の量;及び組成物が塗布されるための時間等の活性薬剤の薬物速度論的特性(pharmacokinetic property)に依存するだろう。従って、初回通過効果が回避されるであろうことから、高い初回通過効果を有する活性薬剤は、経口の1日用量と比較した場合に、経皮送達のためのデバイスにおいて比較的少量を必要としてもよい。他方、通例、マトリックス中において最大で約50%だけの薬剤が、皮膚を通って3日間で放出される。
【０１２６】
本発明の活性薬剤の適切な用量(すなわち、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩、又はジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物の塩である化合物、もしくは該類似体及び麻酔剤を含む化合物)が以下に提供される。同等の用量がいかなるヒト被験体にも適用され、例えば、体重60kg、70kg又は80kgのヒト被験体に適用される。当業者が、本情報及び日常の実験に基づいて、経皮送達のためのデバイスへの組み込み(incorporation)のための適切な量を決定することができるだろう。
【０１２７】
治療
上述のように、1つの態様では、本発明の経皮送達のための組成物及びデバイスは、局所投与、すなわち、ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への局所投与による、ヒト又は動物の体の治療における使用のためのものである。上述の効果を考慮して、組成物又はデバイスは、好ましくは、痛み(又は抗痙攣剤及び/又は発作抑制剤としてのてんかん)の治療における使用のためのものである。
【０１２８】
痛みは、異なる種類に分類され得る。侵害受容性疼痛は、ケガ、疾患又は炎症に応答する疼痛受容体(pain receptor)によって媒介される。神経障害性疼痛は、末梢から脳への疼痛伝達系(pain transmission system)に対する損傷によって引き起こされる神経障害である。心因性疼痛は、実際の精神障害(mental disorder)に関連する疼痛である。
【０１２９】
痛みは、その持続時間に応じて慢性又は急性であってもよい。慢性の痛みは、長い間、例えば、予期された回復の期間を超えて、続く痛みとして通例言い表され得る。通常、慢性の痛みは、3ヵ月以上続く痛みである。30日間以上続かない痛みが急性の痛みとして分類され得、中間的な持続時間(intermediate duration)の痛みが中期(moderate)又は亜急性の痛み(subacute pain)として記載され得る。
【０１３０】
本発明により治療される痛みは、例えば、(例えば、ガン、関節炎又は心的外傷から生じる) 1以上の炎症に関連する症状、背痛(back pain) (坐骨神経痛による背痛(sciatic back pain)を含む)、圧迫性神経障害(trapped nerve)、関節痛、ガン性疼痛(cancer-related pain)、歯痛、子宮内膜症、(例えば、分娩前及び/又は分娩後の)出産に関連する痛み(birthing-related pain)、手術後の痛み(post-surgical pain)又は心的外傷に関連していてもよい。
【０１３１】
上述のように、本明細書に記載されたジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、P2X3受容体(特にホモメリック(homomeric)P2X3受容体)に対して特に活性であり、この点において国際出願第PCT/GB2013/051377号は、参照することにより、その全体において本明細書に組み込まれる。それらは、それゆえ痛みの治療のための既知の剤と比べて、少量で投与されてもよい。
【０１３２】
従って、痛みの治療(予防及び/又は軽減を含む)のため、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、好ましくは、約0.01〜1000 nmol/kg、好ましくは0.1〜 500 nmol/kg、例えば0.01〜500 μg/kg、好ましくは0.1〜250 μg/kgの量において投与される。1つの実施態様では、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、0.01〜10 μg/kg、好ましくは0.05〜5 μg/kg、より好ましくは0.1〜 2 μg/kg (すなわち、70 kgのヒトについて0.7〜140 μgの用量)の量において好ましくは投与される。
【０１３３】
本発明のジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、好ましくは、約10〜500 nmol/kg、好ましくは12〜75 nmol/kg、より好ましくは25〜50 nmol/kgの量において投与される。従って、例えば化合物は、6〜100 μg/kg、好ましくは10 〜75 μg/kg、より好ましくは12〜50 μg/kg (すなわち、70 kg のヒトについて0.84〜3.5 mg の用量)の量において投与されてもよい。
【０１３４】
本発明の1つの好ましい実施態様では、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体を含む組成物又はデバイスは、皮膚又は上皮細胞表面への投与による、中長期(moderate to chronic)の痛みの治療における使用のためのものである。中長期の痛みは、侵害受容(nociceptive)及び/又は神経障害性の機構によって媒介され得る。好ましくは、中長期の痛みは、侵害受容性、例えば、(例えば、ガン又は関節炎から生じる)炎症、背痛、関節痛、ガン性疼痛、歯痛、子宮内膜症及び手術後の痛みからなる群から選ばれた少なくとも1つの症状に関連する侵害受容性であってもよい。具体的には、中長期の痛みは、炎症、背痛、関節炎又はガン性疼痛、特に炎症又はガン性疼痛に関連するものであってもよい。
【０１３５】
従って、本発明は、ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与による中長期の痛みの治療における使用のための、(本明細書中に記載された)ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物又はデバイスにも関する。特に、痛みは、中長期の神経障害性疼痛又は中長期の侵害受容性の痛み、例えば、(例えば、ガン又は関節炎から生じる)炎症、背痛、関節痛、ガン性疼痛、歯痛、子宮内膜症及び手術後の痛みからなる群の中から選ばれた少なくとも1つの症状と関連する中長期の侵害受容性の痛みであってもよい。特に、中長期の痛みは、炎症、背痛、関節炎又はガン性疼痛、特に炎症又はガン性疼痛と関連するものであってもよい。
【０１３６】
本発明は、中長期の痛みを治療する方法にも関し、該方法は、ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与により、(本明細書中に記載された)ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を投与することを含む、また、本発明は、ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与による中長期の痛みの治療のための医薬の製造における、(本明細書中に記載された通りの)ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用にも関する。特に、中長期の痛みは、中長期の神経障害性疼痛又は中長期の侵害受容性の痛み、例えば、(例えば、ガン又は関節炎から生じる)炎症、背痛、関節痛、ガン性疼痛、歯痛、子宮内膜症及び手術後の痛みからなる群の中から選ばれた症状のうちの少なくとも1つと関連する中長期の侵害受容性の痛みである。特に、中長期の痛みは、炎症、背痛、関節炎又はガン性疼痛、特に炎症又はガン性疼痛に関連するものであってもよい。
【０１３７】
中長期の痛みの治療のため、本発明における使用のためのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、好ましくは約0.01〜100 nmol/kg、好ましくは0.1〜10 nmol/kgの量において投与される。従って、化合物は、0.01〜10 μg/kg、好ましくは 0.05〜5 μg/kg、より好ましくは0.1〜2 μg/kgの量において投与されてもよい。
【０１３８】
好ましくは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、上述された好ましい類似体のうちの1つである。特に、本発明は、ヒト又は動物被験体の皮膚又は上皮細胞表面への投与による中長期の痛みの治療における使用のためのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体を含む組成物に関し、好ましくはジヌクレオシドポリフォスフェート類似体がAppCH2ppA、AppNHppA、AジオールppCH2ppAジオール、AジオールppNHppAジオール、AppCH2ppG、AppNHppG、AジオールppCH2ppGジオール及びAジオールppNHppGジオールからなる群の中から選ばれる。
【０１３９】
例えば、典型的な約70 kgのヒトについて、投与される化合物の量は、約1及び約100 nmolの間、より好ましくは約10及び約100 nmolの間、更により好ましくは約10及び約50 nmolの間であってもよい。
【０１４０】
別の実施態様では、本発明のジヌクレオシドポリフォスフェート類似体を含む組成物又はデバイスは、皮膚又は上皮細胞表面への投与による急性の痛み又は亜急性の痛みの治療における使用のためのものである。従って、本発明は、急性の痛み又は亜急性の痛みを治療する方法にも関し、該方法は、皮膚又は上皮細胞表面への投与により(本明細書中に記載された通りの)ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む有効量の組成物を投与することを含み、本発明は、皮膚又は上皮細胞表面への投与による急性の痛み又は亜急性の痛みの治療のための医薬の製造における(本明細書に記載された通りの)ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用にも関する。 
【０１４１】
急性の痛み又は亜急性の痛みは、好ましくは、手術後の痛み、歯痛、出産に関連する痛み、心的外傷又は(例えば、心的外傷から生じる)炎症に関連するものであってもよい。
【０１４２】
急性の痛み又は亜急性の痛みの治療のために、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、好ましくは、約50〜1000 nmol/kg、好ましくは50〜500 nmol/kg、より好ましくは75〜300 nmol/kgの量において投与される。従って、化合物は、約10〜500 μg/kg、好ましくは50〜250 μg/kgの量において投与されてもよい。
【０１４３】
好ましくは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、上述された好ましい類似体のうちの1つである。特に、本発明は、皮膚又は上皮細胞表面への投与による急性の痛み又は亜急性の痛みの治療における使用のためのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体を含む組成物に関し、好ましくは、ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体がAppCH2ppA、AppNHppA、AジオールppCH2ppAジオール、AジオールppNHppAジオール、AppCH2ppG、AppNHppG、AジオールppCH2ppGジオール及びAジオールppNHppGジオールからなる群の中から選ばれ、好ましくは上述された量において投与される。
【０１４４】
ナノ粒子(複数可)
別の態様では、本発明は、ナノ粒子担体と組み合わされた(例えば、ナノ粒子担体に結合され、ナノ粒子担体の内部にあり、ナノ粒子担体を含み、ナノ粒子担体と会合(associated)し又はナノ粒子担体とともに製剤化され又はナノ粒子担体内に封入(encapsulate)された)ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な賦形剤、あるいはかかる類似体(又は塩)を含む(ナノ)粒子を含む医薬組成物に関する。ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体又はその医薬的に許容可能な塩は、好ましくは上述の通りである。
【０１４５】
本発明は、ナノ粒子担体と組み合わされた(例えば、ナノ粒子担体に結合され、ナノ粒子担体の内部にあり、ナノ粒子担体を含み、ナノ粒子担体と会合し又はナノ粒子担体とともに製剤化され又はナノ粒子担体内に封入された)ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔剤、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む化合物、あるいはかかる化合物を含む(ナノ)粒子を含む医薬組成物にも関する。ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体及び麻酔化合物は、好ましくは上述の通りである。
【０１４６】
適切な例となるナノ粒子担体システムは、脂質ベースの(又は脂質を含む)ナノ粒子、ポリマー‐ベースの(又はポリマーを含む)ナノ粒子、無機ナノ粒子及びバイオコンジュゲート(bioconjugate)である。化合物は、中心部(core)/中心(centre)に又は概ね球状であってもよい脂質(二重)層(複数可)の内側に配置されてもよい。粒子は、例えば、脂質及び/又はポリマーを含む多数の(例えば、同心(concentric)の及び/又は球状の)層を有してもよい。粒子は、自己組織化(self-assemble)可能であってもよい。これらは以下により詳細に考察する。
【０１４７】
1.1脂質‐ベースの、合成ABC及びABCDのナノ粒子。生物薬剤(biopharmaceutical agent)の送達のための安全な、効率的に合成されるナノ粒子が使用されてもよい。非ウイルス性(non-viral)遺伝子治療における背景(background)1-4から、合成の、自己組織化するABC及びABCDのナノ粒子が、低分子干渉RNA (siRNA)又はプラスミドDNA (pDNA)1等の医薬品有効成分(API)のインビボでの実用的な送達を特に媒介するように構成された(図1)。オーダーメードの、目的に合うように設計されたABC及びABCDのナノ粒子(直径100nm未満、単分散(monodisperse))のモジュール式の(「レゴ‐モデルの」)自己組織化を調整するために、過去数年間にわたって、化学成分の特許(proprietary)ツールキットが開発された5-13。ABCのナノ粒子は、スマートな活性化又はトリガー能力(triggerability)を調整する(すなわち、ナノ粒子は、生体液(biological fluid)中において安定であるが、pH、高度に相互作用する環境(interactive environment)におけるt1/2、レドックス状態(redox state)、局所酵素レベル(local enzyme level)等の内因性の(endogenous) (又は体外から適用された(exogenously applied))局所状態の変化に応答してAPIの制御放出(controlled release)を媒介することができる)14-18。例えば、トリガーのある(triggered)ABCのナノ粒子が、pDNAの肺への、siRNAの肝臓への、及び、siRNAの腫瘍へのインビボでの実用的な送達を媒介するために、作り出され、使用されている14-16。ABCDのナノ粒子は、標的指向性(targeting)について設計されてもよい(活性なD-成分)12,13,19,20。これらは、スマートな活性化又はトリガー能力の可能性とともに必要に応じてゆくゆくは改良されるだろう。
【０１４８】
開発中の他のシステムを超えるこのLNPナノテクノロジーの利点は、
‐いかなる望ましい対象部位に特異的に標的にし得る最適なオーダーメ
ードのナノ粒子の原則における製剤化を可能にするナノ粒子組織化
(nanoparticle assembly)への、超柔軟な(Hyperflexible)、モジュール式の、
測定可能な(scalable)取り組み方であること。 
‐通常の状況下ではナノ粒子を安定にすることができるが、望ましい
対象部位で分解し、積み荷(A-成分)を放出するようにトリガーされること
を可能にするトリガー能力のナノ粒子への組み込み(pH、t1/2、レドックス
、酵素、及び熱的にトリガーされる放出(thermal triggered release)システ
ムは、今まで開発された主な技術である)。
‐ステルス性(stealth)/生体適合性(biocompatibility)ポリマー(C-成分)及
び所望により標的指向性リガンド(targeting ligand) (D-成分)を高度に制
御され且つ再現可能な方法において組み込んで、非常に一様な組成及び
寸法のナノ粒子をもたらそうとする柔軟な後結合(post-coupling)の化学。
であってもよい。
【０１４９】
ABCDのナノ粒子は、ゆくゆくは臨床用途に適しているはずであるが、対象の疾患に関連する標的指向性リガンドの正しい選択が不可欠だろう。今までのデータ22,23は、標的指向性リガンドが、ナノ粒子の生体内分布(biodistribution)及びAPIの薬物動態(pharmacokinetics)を制御しないが、薬力学の向上を促進することを示す。最新のナノ粒子送達システムは、臨床用途のために薬力学において少なくとも100倍の向上を必要とする。このことが、ナノ粒子プラットフォーム及び標的指向性リガンドの適用の賢明な選択があれば見出され得るということが予想される。このことは、次の数年間にわたって我々の尽力の主要な焦点であろう。 
【０１５０】
1.2.別のLNPシステム。LNPシステムは、インビボでの様々な基本的な生物学的障壁、例えば、血液成分、細網内皮系(reticuloendothelial system, RES)の取り込み、細胞外基質成分、及び細胞間バリア(intracellular barrier)を乗り越えるために、通例、インビボでの好結果の核酸の実用的な送達のために100 nm以下である必要がある。核酸含有LNPの直径及び封入効率(encapsulation efficiency)に影響を及ぼす主要な因子としては、脂質組成、脂質に対する核酸の比率及び製剤方法が挙げられる。LNPは、しばしば、分離法(dialysis method)を用いて、水-界面活性剤(aqueous-detergent)又は水-有機溶媒混合液(aqueous-organic solvent mixture)のいずれかから調製される。別の乾燥-加水(dehydration-rehydration)、続いての超音波処理(sonication)及びボルテックス混合が代表的(represent)であり、別の方法(alternative method)でもよい。それにもかかわらず、結果として生じるLNPは、直径約100 nm及び>80%の核酸封入効率を有する。LNPは、通常、粒子の薬物動態学的挙動を改善するためにPEG表面層(surface coat)を必要とし、標的細胞認識(target-cell recognition)を促進するために標的指向性リガンドを必要とし、及びある場合には、核酸放出及び細胞内輸送(intracellular trafficking)を増進するために生体反応性の脂質(bioresponsive lipid)又はpHによりトリガーされるポリマーを必要とする(Li & Szoka, 2007)。インビボでの核酸送達のためにはほとんど研究されていないLNPの小集団(subset)は、ミセルを形成する両親媒性物質(amphiphile)と水中油型混合物との組み合わせによって従来調製されるマイクロエマルション(microemulsion)のナノ粒子に相当する(Wu et al, 2001a; Wu et al, 2001b)。これは、siRNA及びより小さなヌクレオチドの皮膚への送達についての将来的な開発のための有益な領域であり得る。 
【０１５１】
2.ポリマー-ベースのナノ粒子(PNP)。 
あるいはsiRNA等の核酸の実用的な送達は、ポリマー-ベースのナノ粒子(PNP)を用いて補助されてもよい。PNPは、siRNAを伴うポリカチオンの自己組織化によって形成され、siRNAの治療可能性を向上させるための方策として、部位特異的送達、細胞取り込み及び細胞内輸送のために使用されてもよい。このことは、インビボでの投与の全身経路及び粘膜経路に特に当てはまる。siRNAの細胞内輸送を促進する生体応答性又は刺激応答性システムの開発に特に関心が持たれている( (Kim & Kim, 2009) (De Rosa & La Rotonda, 2009; Fattal & Barratt, 2009)。
【０１５２】
2.1.ポリエチレンイミン(PEI)-ベースのナノ粒子。これらは、核酸担体として、インビトロ及びインビボの両方で広く研究されている。しかしながら、関心は、近頃、分解性(degradable)ポリマーシステムに持たれている。分解性ポリマーの長所は、そのインビボでの細胞毒性が低いことであり、このことは細胞及び体からそれが容易に除去されることの結果である。分解性ポリマーは、効率的な遺伝子発現又はサイレンシングのためのDNA又は低分子干渉RNA (siRNA)のトランスフェクションもそれぞれ増進させる(Jere et al, 2009b) (Jere et al, 2009a)。 
【０１５３】
2.2.別のPNPとしては、核酸/PEG-ε-カプロラクトン-リンゴ酸(PEG-PCL/MA)ナノ粒子を含む。これらのPNPの静脈注射がsiRNA送達に基づいて腫瘍増殖を制御するために使用されている(Bouclier et al, 2008)。次に、周知のポリ-L-リジン(poly-L-lysine)をベースとするポリマーが今日ではL-ヒスチジン残基を含めることで増進(enhance)されている。概念実証(Proof of concept)は、部分的にL-ヒスチジン残基で置換されたポリ-L-リジンが、それによってポリ-L-リジンコントロールに対して、3〜4.5桁の送達の有効性(efficacy)の劇的な増加を促進することで示された。更に、いくつかの他のヒスチジン-リッチポリマー及びペプチドがインビトロ及びインビボでの核酸の送達のための効率的な担体であると報告されている。かかるヒスチジル化担体は、しばしば、親分子(parent molecule)とは対照的に弱い細胞毒性だけがある(Midoux et al, 2009)。最後に、ごく最近には、特にsiRNAのインビボでの送達を媒介するための、キトサン(chitosan)の使用に関心が持たれている(Andersen et al, 2009)。
【０１５４】
2.3.還元感受性生分解性ポリマー。これらは可能であれば将来的には好ましい方法であるとみられている。還元感受性(reduction-sensitive)ポリマー及び複合体(conjugate)の設計原理は、通常、ジスルフィド結合(複数可)の主鎖、側鎖、又は架橋結合(cross-linker)への組み込みを含む。還元感受性ポリマーは、血行(circulation)及び細胞外液(extracellular fluid)中における優れた安定性を特徴とし、一方、それらは、細胞質及び細胞核等の細胞内区画に存在する還元環境下では迅速に分解する傾向がある。この特性は、還元感受性ポリマーを、その非加水分解的に分解性の同等のもの(counterpart)と異なった状態とし、核酸等の多様な生物活性分子の制御された細胞質送達について極めて興味をそそる。還元感受性生分解性(biodegradable)ポリマー及び複合体が非常に有望な機能性生体材料であり得ることははっきりしている(Meng et al, 2009)。
【０１５５】
2.4.ポリラクチド-co-グリコリド(PLGA)ナノ粒子。これらは非常に長い時間、生分解性ナノ担体システムとして既知であった。それにもかかわらず、核酸送達への適用は、調製方法における近頃のイノベーションまでは制限されていた(Braden et al, 2009) (Cun et al, 2010) (Khan et al, 2004)。別の方法としてPEI等のカチオン性ポリマーは、自発的改変乳化拡散法(spontaneous modified emulsification diffusion method)によりPLGA粒子に組み込まれてもよい。これらのハイブリッドナノ粒子は、完全にsiRNAを結合し、ヌクレアーゼ分解に対するsiRNAの保護をもたらし、且つPEI-媒介性送達と競合的なsiRNAの実用的な送達を媒介し得る(Katas et al, 2009) (Patil & Panyam, 2009)。また、アミンで修飾されたポリビニルアルコール(PVA)-PLGA/siRNAナノ粒子が、報告されている。これらのPNPは、マウス肺への噴霧(nebulization)後でさえ、たった5 pmolの抗luc siRNAだけでルシフェラーゼレポーター遺伝子の80〜90%のノックダウンを達成した(Nguyen et al, 2008)。他のイノベーションでは、PLGAナノ粒子は、エマルション溶媒拡散(emulsion solvent diffusion, ESD)法を用いて、核酸送達のためにキトサンで表面にコーティングされてもよい。本方法の長所は温和な条件(mild condition)下での、超音波処理をすることがない簡単な工程である。PLGAナノ粒子を、キトサンを用いてコーティングすることにより、核酸の積載効率(loading efficiency)は、有意に増加した(Tahara et al, 2008)。同様の方法において、カチオン性脂質(cationic lipid) (DOTAP, DOTMA、DC-Chol又はCTAB等)も、核酸の積載効率を増進させるために、提示されてもよい(Takashima et al, 2007) (Tahara et al, 2008)。
【０１５６】
2.5.ナノゲル。これらは、親水性又は両親媒性ポリマー鎖からなる膨らんだ(swollen)ナノサイズのネットワークである。それらは薬剤の輸送のための担体として開発され、塩結合(salt bond)、水素結合、又は疎水性相互作用の形成によって生物活性分子を自然に(spontaneously)組み込むように設計されてもよい。高分子電解質(Polyelectrolyte)ナノゲルは、逆荷電した低分子量薬剤や、オリゴ及びポリヌクレオチド(siRNA, DNA)並びにタンパク質等の生体高分子を容易に組み込み得る。ゲスト分子(guest molecule)は、静電的にゲルのイオン性ポリマー鎖と相互作用し、限界のある(finite)ナノゲル内部に拘束される(bound)ようになる。多数の化学的官能性(chemical functionality)が、ナノゲル中で用いられて、イメージング標識(imaging label)を導入し、標的指向性を有する薬剤送達を可能にする。後者は、例えば、分解性又は開裂可能な架橋結合(cleavable cross-link)を用いて達成され得る。近頃の研究は、ナノゲルが生物医学的応用において非常に有望な将来性を有することを示唆する(Kabanov & Vinogradov, 2009)。ナノゲル内部に含められる(numbered)のは、巨視的な(macroscopic)、分解性生体材料の3つの異なる種類(カルシウム架橋アルギネート(calcium crosslinked alginate)、光架橋アルギネートphotocrosslinked alginate)、及びコラーゲン)から調製されたヒドロゲルによる足場(hydrogel scaffold)である。これらの生体高分子ヒドロゲルは、核酸を閉じ込めてもよく、注射可能であり、それゆえ、最小限に侵襲性の方法において送達され得、それらは核酸及び移植細胞集団(transplanted cell population)の両方のための送達ビヒクル(delivery vehicle)として役立ち得る(Krebs et al, 2009)。
【０１５７】
3.無機ナノ粒子システム
3.1.炭酸カルシウム(CaCO3)ナノ粒子。これらは、例えば、58 nmの平均直径を有して調製されてもよい。DNA及びsiRNAの両方がこれらのナノ粒子と複合し、皮下異種移植(subcutaneous xenograft)において投与後に腫瘍性リンパ管新生(tumor lymphangiogenesis)、腫瘍増殖及び局所リンパ節転移を劇的に抑制することが示されている(He et al, 2008) (He et al, 2009)。例えば、ブロックアニオマ(block aniomer)、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(メタクリル酸)の、核酸を封入する(encapsulate)リン酸カルシウム結晶(calcium phosphate crystal)を伴う自己組織化に基づく有機-無機ハイブリッド-ナノ担体(Kakizawa et al, 2006)が使用されてもよい。
【０１５８】
3.2.リン酸カルシウム(Ca3(PO4)2)ナノ粒子。他の報告された無機ハイブリッド担体としては、硝酸カルシウム及びリン酸水素二アンモニウムの水溶液の迅速な混合から形成された単殻(single-shell)のリン酸カルシウムナノ粒子が挙げられる。例えば、エンドヌクレアーゼによる細胞内分解から核酸を保護するためのリン酸カルシウムの付加層(added layer)を用いる、多殻(Multi-shell)ナノ粒子の変形(variant)が可能である。(動的光散乱及び電子顕微鏡法による)これらのナノ粒子のサイズは最大100 nmであった(Kovtun et al, 2009)。脂質被覆リン酸カルシウム(LCP)ナノ粒子(NP)システムも使用されてもよく、例えば、低分子干渉RNA (siRNA)等の核酸の、静脈内投与による異種移植腫瘍モデルへの効率的な送達のために開発される。LCP-NPでは、リン酸カルシウムの中心部(calcium phosphate core)は、表面脂質層及び追加の(supplementary)PEG及び標的指向性のリガンド層によって覆われた核酸を濃縮(condense)してもよい。リガンド修飾LCP-NPが、使用されてもよく、核酸の、異種移植モデルへの効率の良い実用的な送達を媒介し得る(Li et al, 2010)。
【０１５９】
4.バイオコンジュゲーション
活性生物学的製剤(siRNA等)及び化合物を、様々な生物活性分子、脂質、及びペプチドに化学的に結合させて(conjugate)、それらの薬物動態学的挙動、細胞取り込み(cellular uptake)、標的特異性、及び安全性を増進させようと試みてもよい。効率的にsiRNAを標的細胞及び組織に送達するため、多くの異なるsiRNAバイオコンジュゲート(bioconjugate)が合成され、評価されている(Jeong et al, 2009)。バイオコンジュゲーション(bioconjugation)を用いた結果は、通例、ナノ粒子により媒介される送達の方法論がより広く適用可能であるべきことを示唆する。
【０１６０】
ナノ粒子担体を含む組成物は、上述されたものと同じ医学的用途に適している。
【０１６１】
送達
1つの態様では、ナノ粒子担体を含む組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液剤、分散性粉剤又は顆粒剤として経口で投与してもよい。組成物は、例えば、皮下に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に(intrasternally)、又は点滴(infusion)技術により、あるいは坐剤として、非経口で投与されてもよい。特に、組成物は、皮下注射により投与されてもよい。
【０１６２】
組成物の剤形は、まさにその剤(exact agent)の性質、医薬的又は獣医学的用途が意図されているか等の因子によって決まるだろう。本発明における使用のための剤は、同時に行われる、別々の又は逐次の使用(sequential use)のために製剤化されてもよい。 
【０１６３】
ナノ粒子(担体)を含む組成物は、化合物及びリン酸カルシウム及び/又は炭酸カルシウム(Ca carbonate)を含んでもよく、通常、本発明における投与のために、医薬的に許容可能な賦形剤(担体又は希釈剤等)とともに製剤化される。医薬担体又は希釈剤は、例えば、等張液であってもよい。例えば、固形経口剤形(solid oral form)は、活性化合物とともに、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ)、滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び/又はポリエチレングリコール)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン)、凝集阻害剤(disaggregating agent)(例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネート(alginate)又はデンプングリコール酸ナトリウム)、飽和剤(effervescing mixture)、染料、甘味料、湿潤剤(レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルファート(laurylsulphate))、及び、通例、医薬製剤に使用される非毒性且つ薬理学的に不活性の物質を含んでもよい。かかる医薬品は、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣がけ、又はフィルムコーティング工程により、既知の方法において製造してもよい。
【０１６４】
経口投与のための分散液(Liquid dispersion)は、シロップ、エマルション又は懸濁液剤であってもよい。シロップは、担体として、例えば、サッカロース、あるいは、グリセリン及び/又はマンニトール及び/又はソルビトールを含むサッカロースでもよい。
【０１６５】
懸濁液剤及びエマルションは、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含んでもよい。筋肉注射のための懸濁液剤又は液剤は、活性化合物とともに、医薬的に許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、及び必要に応じて、適当量の塩酸リドカインを含んでもよい。
【０１６６】
経口投与のための剤形は、制御放出剤形として製剤化されてもよく、例えば、それらは、大腸における制御放出のために製剤化されてもよい。
【０１６７】
静脈内投与又は点滴のための液剤は、担体として、例えば、滅菌水を含んでもよく、又は好ましくはそれらは、無菌性の、水性の、等張食塩水液(isotonic saline solution)の剤形であってもよい。
【０１６８】
別の態様では、ナノ粒子担体を含む組成物は、局所に投与されてもよい。従って、組成物は、上述のように、例えば、液剤、クリーム、泡、ゲル、ローション又は軟膏剤として、局所投与のために製剤化されてもよい。 
【０１６９】
あるいは、ナノ粒子担体を含む組成物は、パッチ又はマイクロニードルアレイ等の経皮送達のデバイス、あるいはイオン導入等の最小限の侵襲性技術の他の剤形を使用して投与されてもよい(Elsabahy M, Foldvari M: Needle-free gene delivery through the skin: an overview of recent strategies. Current Pharma Design, (2013) Mar 12, manuscript in press)。
【０１７０】
ジヌクレオシドポリフォスフェート類似体の用量は、様々なパラメータ、特に、使用される物質、治療される予定の患者の年齢、体重及び状態、投与経路、並びに必要な投薬計画に従って、決定されてもよい。  
【０１７１】
また一方、医師は、いかなる個別の患者のためにも必要な投与経路及び用量を決定することができるだろう。通常の1日用量は、治療される予定の個体の年齢、体重及び状態、(例えば、痛みの)状態の種類及び重症度並びに投与の頻度及び経路に従って、体重1kg当たり約0.01〜1000 μgである。1日用量レベルは、例えば、0.01〜500 μg/kgであってもよい。中長期の痛みの治療では、適切な1日用量レベルは、約0.01〜20μg/kg、好ましくは0.05〜15 μg/kg、好ましくは0.1〜10 μg/kgであってもよい。急性の痛み又は亜急性の痛みの治療では、適切な1日用量レベルは、約10〜1000 μg/kg、好ましくは50〜500 μg/kgであってもよい。
【０１７２】
本明細書中に記載された通りのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、単独で又は併用して投与されてもよい。それらは、痛みの治療のための別の剤(例えば、オピオイド、非オピオイド又はNSAID)等の別の薬理活性薬剤との併用において投与されてもよい。例えば、本発明による使用のためのジヌクレオシドポリフォスフェート類似体は、オキシコドン(例えば、オキシコンチン(登録商標);制御放出オキシコドンHCl; Purdue Pharma L.P.)等のオピオイドと組み合わせられ得る。剤の組み合わせは、同時に行われる、別々の又は逐次の使用のために製剤化されてもよい(may be may)。 
【０１７３】
本明細書中に挙げられた全ての刊行物及び特許出願は、本発明が関連する分野における当業者のレベルを示す。全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が参照することにより具体的且つ個別に組み込まれるとした場合と同程度に、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０１７４】
上述の発明は、理解のための説明及び例示の目的で少し詳しく説明されているが、若干の変更及び改良が、添付された特許請求の範囲の範囲内において実行されてもよいことは、当業者には明らかだろう。
【０１７５】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０１７６】
実施例1
AppCH2ppA及びAppNHppAは、両方とも4酸(tetraacidic)であり、それでテトラカイン等の一塩基性のアミノエステル(monobasic aminoester)局所麻酔剤、及び/又はリドカイン等の一塩基性のアミノアミド(monobasic aminoamide)局所麻酔剤と組み合わせて医薬的に許容可能な塩を形成し得る(図1)。これらの塩は、直接注射により、パッチにより又はイオン導入又はマイクロニードル等の最小限に侵襲性の技術と組み合わせて、投与され得る(Elsabahy M, Foldvari M: Needle-free gene delivery through the skin: an overview of recent strategies. Current Pharma Design, (2013) Mar 12, manuscript in press)。
【０１７７】
実施例2
AppCH2ppA及びAppNHppA両方とも4酸であり、経皮送達のためのABC/ABCDの脂質ベースのナノ粒子システム(LNP)において(上述の塩の形態において又は遊離酸として)組み合わせ得る。適切な剤形は、低分子干渉RNA (siRNA)及び他のRNA干渉(RNAi)エフェクター又はDNAのABC/ABCDのLNPへの製剤化についてのいくつかの最近の文献を参照して取得され得る(Miller AD (2013) Delivery of RNAi therapeutics: work in progress. Expert Rev. Med. Devices 10: 781-811) (図2)。これらのLNP剤形は、直接注射により、パッチにより又はイオン導入又はマイクロニードル等の最小限に侵襲性の技術と組み合わせて、その後、経皮的に送達され得る(Elsabahy M, Foldvari M: Needle-free gene delivery through the skin: an overview of recent strategies. Current Pharma Design, (2013) Mar 12, manuscript in press; Rodriguez-Cruz IM, et al. Polymeric nanospheres as strategy to increase the amount of triclosan retained in the skin: passive diffusion vs. iontophoresis, J Microencap (2013) 30, 72)。
【０１７８】
実施例3
面積10cm2のパッチを:
(a)実施例1に記載された通りの0.2〜2 mgの化合物(該化合物は、組成物
の20重量%を構成する)、 
(b)30重量%の親水性ポリマー、例えば、Eudragit E 100(商標)、 
(c)44重量%の非膨潤性(non swellable)アクリレート重合体、例えば、
Durotack 280-2416(商標)、及び
(d) 6重量%の可塑剤、例えば、Brij 97(商標)。
を含む組成物を調製することにより、調製する。
【０１７９】
これらの成分を、アセトン又はエタノール又は別の適切な揮発性有機溶剤に加え、混合して結果として粘性の塊(viscous mass)を得る。塊をアルミニウム処理された(aluminised)ポリエステル箔(厚さ23ミクロン)の上に従来の器具を用いて広げ、湿っていると厚さ0.2 mmのフィルムを作り出す。フィルムを、室温で4〜6時間にわたって乾燥させる。アルミ箔を、その後、面積約10平方cmのパッチに切る。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】AppCH2ppA及びAppNHppAの、テトラカイン及びリドカインとの医薬的に許容可能な塩の説明である。
【図２】ABCDのLNPでは、医薬品有効成分(API、例えば、ジヌクレオシドポリフォスフェート) (A)は、細胞への送達及び細胞内輸送(B成分 - 脂質)、生物学的安定性(C  ステルス性/生体適合性成分-通常はポリエチレングリコール[PEG])及び標的細胞への生物学的標的指向性(D  生物学的標的指向性リガンド成分)のために設計された化学成分の機能的な同心の層内部に濃縮される。
【０１８１】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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