(57)【要約】  抗菌特性を有するイミノ糖、ならびにそのようなイミノ糖での細菌感染症の処置および／または予防方法を提供する。本開示は、抗菌化合物に関し、詳細には、抗菌活性を有するイミノ糖に関する。一実施形態は、細菌感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に抗菌有効量の下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法である。
2016513729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に抗菌有効量の下記式の化合物：
【化１１】
2016513729.tif 000020
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【化１２】
2016513729.tif 000021
であり、式中、
Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；
Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
細菌増殖を阻害する方法であって、細菌集団を抗菌有効量の下記式の化合物：
【化１３】
2016513729.tif 000022
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【化１４】
2016513729.tif 000023
であり、式中、
Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項３】
細菌を死滅させる方法であって、細菌集団を殺菌有効量の下記式の化合物：
【化１５】
2016513729.tif 000024
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【化１６】
2016513729.tif 000025
であり、式中、
Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；
Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含み、
前記接触後に前記細菌集団の増殖が観察されない、方法。
【請求項４】
α毒素溶血を阻害する方法であって、細菌集団を有効量の下記式の化合物：
【化１７】
2016513729.tif 000026
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【化１８】
2016513729.tif 000027
であり、式中、Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項５】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４の各々が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、１から３個の酸素原子を含有するＣ２〜Ｃ１６オキサアルキル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒが、１から２個の酸素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２オキサアルキル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記細菌感染症が、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）、枯草菌（B. subtilis）、および肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumonia）からなる群から選択される１つもしくは複数の菌株によって引き起こされる、または前記細菌集団が、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）、枯草菌（B. subtilis）、および肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumonia）からなる群から選択される１つもしくは複数の菌株を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが、
【化１９】
2016513729.tif 000028
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘ１がＮＯ２であり、Ｘ３がＮ３である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々が水素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記細菌感染症が、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）、枯草菌（B. subtilis）、および肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumonia）からなる群から選択される１つもしくは複数の菌株によって引き起こされる、または前記細菌集団が、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）、枯草菌（B. subtilis）、および肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumonia）からなる群から選択される１つもしくは複数の菌株を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮出願第６１／７９０７９７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
分野
本開示は、抗菌化合物に関し、詳細には、抗菌活性を有するイミノ糖に関する。
【０００３】
概要
一実施形態は、細菌感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に抗菌有効量の下記式の化合物：
【０００４】
【化１】
2016513729.tif 000003
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【０００５】
【化２】
2016513729.tif 000004
であり、式中、Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法である。
【０００６】
別の実施形態は、細菌増殖を阻害する方法であって、細菌集団を抗菌有効量の下記式の化合物：
【０００７】
【化３】
2016513729.tif 000005
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【０００８】
【化４】
2016513729.tif 000006
であり、式中、
Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法である。
【０００９】
さらに別の実施形態は、細菌を死滅させる方法であって、細菌集団を殺菌有効量の下記式の化合物：
【００１０】
【化５】
2016513729.tif 000007
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【００１１】
【化６】
2016513729.tif 000008
であり、式中、
Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含み、
前記接触後に前記細菌集団の増殖は観察されない、方法である。
【００１２】
そしてさらに別の実施形態は、α毒素溶血を阻害する方法であって、細菌集団を有効量の下記式の化合物：
【００１３】
【化７】
2016513729.tif 000009
（式中、
Ｒは、ａ）置換もしくは非置換オキサアルキル基であるか、または
ｂ）Ｒは、
【００１４】
【化８】
2016513729.tif 000010
であり、式中、
Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｗ１〜４は、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ハロアルキルから独立して選択される）
またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシン（ＵＶ−４Ｂ）化合物の塩酸塩についてのディスク拡散実験に関する図である。
【図２】Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン（ＵＶ−５）化合物についてのディスク拡散実験に関する図である。
【図３】黄色ブドウ球菌（S. aureus）を負荷したマウスについての生存データを提示する図である。
【図４】α毒素溶血の阻害のプロットを提示する図である。
【００１６】
詳細な記載
関連文献
以下の特許文献は、すべてそれら全体が参照により本明細書に援用されており、本開示の理解に有用であり得る：
１）米国特許第６，５４５，０２１号、同第６，８０９，８０３号、同第６，６８９，７５９号、同第６，４６５，４８７号、同第５，６２２，９７２号、同第８，４５０，３４５号、同第８，４２６，４４５号、同第７，２５６，００５号、同第７，８１６，５６０号；
２）米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号、同第２０１１／０１８４０１９号、同第２０１３／０２３７５６７号、同第２０１０／０２２２３８４号、同第２０１３／０１５０４０５号、同第２０１１／００６５７５４号、同第２０１１／００６５７５３号、同第２０１１／００６５７５２号；
３）米国仮出願第６１／８７８，２８６号（２０１３年９月１６日出願）、同第６１／９２９，７０４号（２０１４年１月２１日出願）および同第６１／９４３，９１８号（２０１４年２月２４日出願）。
【００１７】
用語の定義
別段の指定がない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１つまたは複数」を意味する。
【００１８】
用語「抗菌化合物または抗菌剤」は、細菌を死滅させるおよび／または細菌の増殖を阻害する化合物または薬剤を意味する。
【００１９】
用語「殺菌化合物または殺菌剤」は、細菌を死滅させる化合物または薬剤を意味する。
【００２０】
用語「静菌化合物または静菌剤」は、細菌の増殖を阻害および／または予防する化合物または薬剤を意味する。
【００２１】
用語「細菌感染症」は、細菌によって引き起こされる任意の感染症を指す。
【００２２】
用語「細菌感染症の処置または予防」は、細菌感染症によって引き起こされる疾患の症状の改善または緩和を意味する。処置は、感染症を引き起こす細菌を死滅させること；感染症を引き起こす細菌の増殖を予防すること；疾患、すなわち細菌感染症によって引き起こされる疾患による死亡率および／または罹患率を減少させることのうちの少なくとも１つをもたらす場合、治療的とみなされる。
【００２３】
本発明者らは、特定のイミノ糖化合物が抗菌特性を有し得る、すなわち、細菌を死滅させるおよび／または細菌の増殖を阻害することができることを発見した。
【００２４】
一部の実施形態において、抗菌特性を有するイミノ糖は、Ｎ置換デオキシノジリマイシン、例えば、式：
【００２５】
【化９】
2016513729.tif 000011
（式中、Ｒは、置換または非置換オキサアルキル基であり；Ｗ１〜４は、水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ハロアルキル基、置換もしくは非置換アルカノイル基、置換もしくは非置換アロイル基、または置換もしくは非置換ハロアルカノイル基から独立して選択される）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であってよい。
【００２６】
一部の実施形態において、Ｒは、１から５個または１から３個または１から２個の酸素原子を含有してよい、１から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子または８から１０個の炭素原子を含む置換もしくは非置換オキサアルキル基であってよい。用語「オキサアルキル」は、ヒドロキシを末端に持つおよびメトキシを末端に持つアルキル誘導体を含む。
【００２７】
一部の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）９−ＯＨ、−（ＣＨ２）９ＯＣＨ３から選択してよいが、これらに限定されない。
【００２８】
一部の実施形態において、Ｒは、分岐または非分岐、置換または非置換アルキル基であってよい。特定の実施形態において、アルキル基は、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ８〜Ｃ１６アルキル基、またはＣ８〜Ｃ１０アルキル基であってよい、長鎖アルキル基であってよい。一部の実施形態において、Ｒは、長鎖オキサアルキル基、すなわち、１から５個または１から３個または１から２個の酸素原子を含有してよい長鎖アルキル基であってよい。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒは、下記式を有してよい：
【００３０】
【化１０】
2016513729.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル基であり；
Ｘ１〜５は、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ３またはＮＨ２から独立して選択され；
Ｙは、存在しないか、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１−アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され；ただし、Ｚが結合である場合は、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合は、Ｙはカルボニル以外の置換または非置換Ｃ１−アルキル基である）。
【００３１】
一部の実施形態において、Ｚは、ＮＨであり、Ｒ１−Ｙは、置換または非置換アルキル基、例えば、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル基またはＣ４〜Ｃ１２アルキル基またはＣ４〜Ｃ１０アルキル基である。
【００３２】
一部の実施形態において、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３である。一部の実施形態において、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々は水素である。
【００３３】
一部の実施形態において、イミノ糖は、例えば、参照により本明細書に援用されている、米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号に開示されている、ＤＮＪ誘導体であってよい。
【００３４】
一部の実施形態において、イミノ糖は、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であってよく、薬学的に許容される塩は、例えば、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの塩酸塩であってもよい。そのような化合物の調製方法は、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２２３８３号に開示されている。
【００３５】
一部の実施形態において、イミノ糖は、Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシンまたはその薬学的に許容される塩であってよい。デオキシノジリマイシン誘導体の合成方法は、例えば、米国特許第５，６２２，９７２号、同第５，２００，５２３号、同第５，０４３，２７３号、同第４，９９４，５７２号、同第４，２４６，３４５号、同第４，２６６，０２５号、同第４，４０５，７１４号、および同第４，８０６，６５０号ならびに米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号に開示されており、これらはすべて参照により本明細書に援用されている。
【００３６】
一部の実施形態では、上に開示したものなどのイミノ糖を細菌感染症の処置および／または予防に使用してよい。
【００３７】
細菌感染症としては、セレウス菌（Bacillus cereus）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、ジフテリア菌（Corynebacteria diphtheriae）、腸球菌（Enterococcus）（Ｄ群連鎖球菌（Streptococcus D））、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、肺炎球菌（Pneumoccoccal）感染症（肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae））、ブドウ球菌（Staphylococcal）感染症および連鎖球菌（Streptococcal）感染症；バクテロイデス属（Bacteroides）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、ブルセラ属（Brucella）、カンピロバクター（Campylobacter）感染症、腸管出血性大腸菌（enterohaemorrhagic Escherichia coli）（ＥＨＥＣ／大腸菌（E. coli）０１５７：Ｈ７）腸管組織侵入性大腸菌（enteroinvasive Escherichia coli）（ＥＩＥＣ）、毒素原性大腸菌（enterotoxigenic Escherichia coli）（ＥＴＥＣ）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、レジオネラ属種（Legionella spp.）、カタル球菌（Moraxella catarrhalis）、淋菌（Neisseria gonnorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、プロテウス属種（Proteus spp.）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、サルモネラ属種（Salmonella spp.）、赤痢菌属種（Shigella spp.）、コレラ菌（Vibrio cholera）およびエルシニア属（Yersinia）を含む、グラム陰性菌；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium avium-intracellulare）、ヨーネ菌（Myobacterium johnei）、ハンセン菌（Mycobacterium leprae）、を含む抗酸菌；非定型細菌、クラミジア属（Chlamydia）、マイコプラズマ属（Mycoplasma）、リケッチア属（Rickettsia）、スピロヘータ目（Spirochetes）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）、ライム病ボレリア（Borrelia burgdorfii）および黄疸出血病レプトスピラ（Leptospira icterohemorrhagiae）；ならびに放線菌属（Actinomyces）およびノカルジア属（Nocardia）を含む、他の多岐にわたる細菌によって引き起こされる感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
一部の実施形態において、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、大腸菌（E. coli）、緑膿菌（P. aeruginosa）緑膿菌（P. aeruginosa）、枯草菌（B. subtilis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）またはこれらの任意の組合せによって引き起こされることがある。一部の実施形態において、細菌感染症は、次の菌株から選択される１つまたは複数の菌株によって引き起こされることがある：黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＵＳＡ３００）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）（Ｃｏｌ）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）（８３２４−５）、大腸菌（E. coli）（ＷＴ）、大腸菌（E. coli）（Ｋ１２）、緑膿菌（P. aeruginosa）４８５８、緑膿菌（P. aeruginosa）４９６１、緑膿菌（P. aeruginosa）４９９０、枯草菌（B. subtilis）、および肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）。一部の実施形態において、イミノ糖は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＵＳＡ３００）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）（Ｃｏｌ）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）（８３２４−５）、大腸菌（E. coli）（ＷＴ）、大腸菌（E. coli）（Ｋ１２）、緑膿菌（P. aeruginosa）４８５８、緑膿菌（P. aeruginosa）４９６１、緑膿菌（P. aeruginosa）４９９０、枯草菌（B. subtilis）、および肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）の各々によって引き起こされる細菌感染症の処置に有用であり得る。
【００３９】
一部の実施形態では、細菌集団の増殖を阻害するためにイミノ糖を使用してもよい。さらに一部の実施形態では、細菌を死滅させるためにイミノ糖を使用してもよい。一部の実施形態では、黄色ブドウ球菌α毒素の溶血などのα毒素溶血を阻害するためにイミノ糖を使用してもよい。
【００４０】
一部の実施形態では、イミノ糖を対象に投与してよく、対象は、ヒトなどの哺乳動物であってよい。
【００４１】
一部の実施形態では、イミノ糖を組成物の一部として使用してもよく、組成物は、薬学的に許容される担体および／または組成物の動物への送達に有用な成分をさらに含み、動物は、哺乳動物、例えばヒトであってよい。ヒトへの組成物の送達に有用な多数の薬学的に許容される担体およびウシなどの他の動物への組成物の送達に有用な成分が当該技術分野において公知である。本発明の組成物へのそのような担体および成分の添加は、十分に当業者のレベルの範囲内である。
【００４２】
一部の実施形態において、イミノ糖は、無機または有機酸から誘導される塩の形態であってよい。薬学的に許容される塩および塩形態の調製方法は、例えばBerge et al. (J. Pharm. Sci. 66:1-18, 1977) に開示されている。適切な塩の例としては、次の塩が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
【００４３】
一部の実施形態において、医薬組成物はイミノ糖から本質的になってよく、これは、イミノ糖が組成物中の唯一の活性成分であることを意味し得る。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｎ−置換デオキシノジリマイシンなどのイミノ糖をリポソーム組成物、例えば、米国特許出願公開第２００８／０１３８３５１号、同第２００９／０２５２７８５号および同第２０１０／０２６６６７８号明細書に開示されているものなどにおいて使用してもよい。
【００４５】
本発明の方法への動物に投与されるイミノ糖の量は、細菌を死滅させるおよび／または細菌の増殖を阻害するのに有効な量であり得る。本明細書において用いる用語「阻害する」は、イミノ糖が不在の状態で呈示される生物活性の検出可能な低減および／または排除を指し得る。用語「有効量」は、示されている効果を達成するために必要なイミノ糖の量を指し得る。本明細書において用いる用語「処置」は、対象の症状の軽減もしくは緩和、症状の悪化もしくは進行の防止、原因因子の阻害もしくは排除、または細菌によって引き起こされる感染症もしくは障害の、当該感染症もしくは障害がない対象における予防を指し得る。
【００４６】
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者について所望される治療応答を達成するのに有効である量の活性化合物（複数可）を投与するために、様々であってよい。一部の実施形態では、１日１、２または３回与える１ｍｇから１０００ｍｇの投薬量。
【００４７】
選択される用量レベルは、イミノ糖の活性、投与経路、処置される状態の重症度、ならびに処置される患者の状態および以前の病歴に依存し得る。しかし、所望の治療効果を達成するために要するより低いレベルの化合物（複数可）用量で開始し、所望の効果が達成されるまでその投薬量を徐々に増加させることは、当業者の範囲内である。必要に応じて、有効１日用量を投与のために複数回分、例えば、１日当たり２から４回分に分割してもよい。しかし、任意の特定の患者についての具体的な用量レベルが、体重、全般的健康、食事、投与時間および経路、他の治療薬との組合せ、ならびに処置される状態または疾患の重症度をはじめとする、様々な因子に依存し得ることは、理解されるであろう。成人の１日の投薬量は、体重１０ｋｇ当たりイミノ糖約１マイクログラムから約１グラムの間、または約１０ｍｇから１００ｍｇの間の範囲であってよい。一部の実施形態において、全１日用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重または１ｍｇ／ｋｇ体重から６０ｍｇ／ｋｇ体重または２ｍｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重または３ｍｇ／ｋｇ体重から３０ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。１日用量を１日の間に１回または複数回の投与イベントを用いて投与してよい。例えば、一部の実施形態では、１日用量を１日当たり２回（ＢＩＤ）の投与イベント、１日当たり３回（ＴＩＤ）の投与イベントまたは４回（ＱＩＤ）の投与イベントを用いて投与してよい。特定の実施形態では、１ｍｇ／ｋｇ体重から１０または２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の単回投与イベントを、２ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重または３ｍｇ／ｋｇ体重から３０ｍｇ／ｋｇ体重の全１日用量になるようにＢＩＤまたはＴＩＤでヒトに投与してもよい。もちろん、動物に投与すべきイミノ糖の量は、当業者によって十分に理解されている多数の因子、例えば、イミノ糖の分子量および投与経路などに依存し得る。
【００４８】
本発明の方法において有用である医薬組成物を経口固体製剤で全身投与してもよいし、眼科用、坐剤、エアロゾル、局所または他の同様の製剤で投与してもよい。例えば、医薬組成物は、粉末、錠剤、カプセル、ロゼンジ、ゲル、溶液、懸濁液、シロップなどの物理的形態であってもよい。イミノ糖に加えて、そのような医薬組成物は、薬学的に許容される担体ならびに薬の投与を増進および容易にすることが公知の他の成分を含有してもよい。他の可能な製剤、例えば、ナノ粒子、リポソーム再封入赤血球（liposomes resealed erythrocytes）、および免疫ベースの系も、前記イミノ糖の投与に使用してよい。そのような医薬組成物をいくつかの経路によって投与してよい。本明細書において用いる用語「非経口」は、限定ではないが、皮下、静脈内、動脈内、クモ膜下、ならびに注射および注入法を含む。例として、医薬組成物を経口投与、局所投与、非経口投与、全身投与、または肺経路により投与してよい。
【００４９】
一部の実施形態では、抗菌特性を有するイミノ糖を適切な液体担体に溶解もしくは分散させてもよく、またはそのような担体と混合してもよい。一部の実施形態では、抗菌特性を有するイミノ糖を適切な粉末担体に吸着させてもよい。場合によっては、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤または安定剤を添加してもよく、それによって、抗菌特性を有するイミノ糖をエマルション、水分散性粉末、粉末または錠剤などの製剤にする。抗菌特性を有するイミノ糖を食品、化粧品および抗菌製剤に使用してもよい。また、抗菌特性を有するイミノ糖を、他の公知の抗菌剤または抗菌活性を有すると考えられる公知の化合物と併用してもよい。
【００５０】
抗菌特性を有するイミノ糖を添加および配合してよい物質の例として、食品、芳香製品、基礎化粧品、毛髪用化粧品、トイレタリー製品、入浴剤、ボディーケア製品、洗剤／仕上げ剤、香りのよい消臭剤および薬物を与えることができるが、本発明はこれらの物質に限定されない。
【００５１】
上記食品の例としては、ドリンク、例えば非果汁ドリンク、果汁含有ドリンク、乳酸飲料および粉末ドリンク、冷凍菓子、例えばアイスクリーム、シャーベットおよび氷菓子、デザート、例えばプディング、ゼリー、ババロアおよびヨーグルト、菓子、例えばグミおよび飴、ならびに煮た魚のすり身で作られた海産物を挙げることができる。
【００５２】
芳香製品の例としては、香水、化粧水、コロンおよびシャワーコロンを挙げることができる。
【００５３】
上記基礎化粧品の例としては、スキンクリーム、クレンジングクリーム、スキンローション、アフターシェーブローション、ファンデーション、口紅およびタルカムパウダーを挙げることができる。
【００５４】
上記毛髪用化粧品の例としては、洗髪剤、例えばシャンプー、リンス、コンディショナー、リンス・イン・シャンプーおよびトリートメント、整髪剤、例えばポマード、ヘアトニック、ヘアリキッドおよびヘアジェル、育毛剤、ヘアドライ用剤およびコールドウェーブ用剤を挙げることができる。
【００５５】
上記トイレタリー製品の例としては、化粧せっけん、浴用せっけんおよび透明せっけんを挙げることができる。
【００５６】
上記入浴剤の例としては、粉末状浴用剤、固形浴用剤、固形発泡浴用剤、バスオイルおよび泡立て浴剤を挙げることができる。
【００５７】
上記洗剤の例としては、衣類用粉末洗剤、衣類用液体洗剤、柔軟および仕上げ剤、台所用洗剤、洗面所用洗剤、浴室用洗剤、ガラスクリーナーおよびカビ取り剤を挙げることができる。
【００５８】
上記エアケア消臭剤の例としては、ゲル状エアケア消臭剤、液体エアケア消臭剤、含浸型エアゾールエアケア消臭剤およびミストタイプのエアケア消臭剤を挙げることができる。
【００５９】
上記薬物の例としては、錠剤、液剤、カプセル型薬物および顆粒状薬物を挙げることができる。
【００６０】
本明細書に記載する実施形態を以下の作業実施例によってさらに例証するが、決してこれらの実施例に限定されない。
【実施例１】
【００６１】
表１は、試験した細菌株の説明を提供するものである。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
ディスク拡散
異なる濃度の抗菌ディスクを被定義量の化合物の組み込みにより作製し、冷蔵庫（４℃）で保管した。プレートに試験細菌を綿棒で３方向に塗って、０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ接種材料とともに均一に増殖させた。接種後１５分より短時間だができる限り速やかに、抗菌ディスクをプレートにあてがった。プレートを３７℃で１８時間インキュベートした。ディスク周囲の増殖阻害ゾーンを測定した。
【００６４】
図１は、ＵＶ−４Ｂ化合物についてのディスク拡散結果を提示するものであり、その一方で図２および表２は、ＵＶ−５化合物についてのディスク拡散結果を要約したものである。
【００６５】
【表２】
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【００６６】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）
ＭＩＣアッセイは、可視細菌増殖を阻害するために必要な特定の抗生物質の最低濃度を決定するために用いられる技法である。この方法で、２倍系列希釈の化合物をブロス培地で調製した。一晩細菌培養物の接種材料を同じブロス培地で調製することになる。系列希釈物チューブに０．０２５ｍＬの未希釈一晩培養物（１：１００）、１ｘ１０−２希釈（１：１０，０００）、または１ｘ１０−４希釈（１：１，０００，０００）の細菌懸濁液を接種することになる。振盪せずに３５℃で２４時間インキュベートした後にＯＤ６００を測定することにより結果を記録した。増殖が見られない最低化合物濃度によってＭＩＣを決定する。
【００６７】
表３は、様々な菌株に対するＵＶ４ＢのＭＩＣを提示するものである。ＵＳＡ３００に対するエリスロマイシンＭＩＣを実験対照として使用した。
【００６８】
【表３】
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【００６９】
【表４】
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【００７０】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）
ＭＢＣは、生物を死滅させるために要する化合物の最低濃度である。ＭＢＣ決定のために、ＭＩＣアッセイから可視増殖のない培養物をＢＨＩ寒天プレートに再接種し、３５℃で２４または４８時間のインキュベーション後にコロニー形成単位（ＣＦＵ）を定量した。小コロニー変異型の場合、４８時間より早くには増殖が生じないこともあった。０．１％の原接種材料を有するコロニー数（９９．９％低減）がＭＢＳを表すと考えられる。
【００７１】
表５は、様々な菌株に対するＵＶ４ＢのＭＢＣを提示するものである。
【００７２】
【表５】
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【００７３】
表６は、様々な菌株に対するＵＶ５のＭＢＣを表すものである。
【００７４】
【表６】
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【００７５】
結論
ＵＶ−４Ｂは、抗菌および殺菌特性を呈示する。ＵＶ−４Ｂは、外毒素生産を阻害することができ、これは、進行中の感染症が存在する場合でさえ疾患を制限することができる、病原性因子生産を抑制する、可能性のある作用機序を示唆している。ＵＶ−４Ｂは、抗生物質耐性の症例に有用であり得る。
【００７６】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）負荷マウスモデルにおけるＵＶ−４ＢおよびＵＶ−５のインビボ効力
研究設計：この研究は、腹腔内（ＩＰ）経路による黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＵＳＡ３００（ＵＳＡ３００）感染中に（負荷の３日前から７日後まで）１０日間マウスに経口送達したＵＶ−４ＢおよびＵＶ−５の防御効力を判定することを目的とした。負荷接種材料は、２４〜７２時間以内に菌血症／敗血症を引き起こす、６．１３ｘ１０４ｃｆｕ  ＵＳＡ３００＋３％ブタムチンを含んだ。処置計画は、細菌負荷の３日前に開始して２００ｍｇ／ｋｇのＵＶ−４Ｂを１日３回（ＴＩＤ）送達し、１００ｍｇ／ｋｇのＵＶ−５を１日２回（ＢＩＤ）送達する、以前の毒性および効力研究に基づいた。使用したマウスは、１０匹の群での６〜８週齢メスＢＡＬＢ／ｃマウスであった。３％ブタムチンの潜在的毒性を検査するためにマウス５匹の１群も検査に含めた。エンドポイントは、感染後第１０日、死亡、または安楽死であった。３０％超の体重減少、極度の嗜眠、または麻痺によって判定して重度の疾病を示した動物は、安楽死させた。観察は、投与開始とともに始めて負荷の１０日後までの毎日の体重、健康チェックおよび温度を含んだ。
【００７７】
【表７】
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【００７８】
図３は、黄色ブドウ球菌（S. aureus）を負荷したマウスについての生存データを提示するものである。水の対照処置を受けなかったマウス（ｎ＝５）は、すべて、感染２４時間以内に死亡し、平均の死亡までの時間（ＭＴＤ）は４日であった。水ＴＩＤで処置したマウスは、３０％生存および６日のＭＴＤを示した。ＵＶ−４ＢまたはＵＶ−５で処置したマウスは、１３日超のＭＴＤとそれぞれ８０および７０％生存を示した。水対照群とＵＶ−４Ｂを投与した群との間で生存の有意性（ｐ＜０．０５）が見てとれる。感染日に（細菌負荷なしで）ブタムチン（３％）を与えたマウスは、１００％生存を示した（データを図４に示していない）。
【００７９】
結論
ＵＳＡ３００で感染させたがビヒクル処置も化合物処置も一切受けなかったマウスは、すべて、ＩＰ感染１日以内に死亡した。ビヒクル処置として水を受けたマウスは、４日（無処置対照）から６日に延長された平均の死亡までの時間と、０％から３０％への生存増加を有した。２００ｍｇ／ｋｇのＵＶ−４Ｂ（ＵＶ−４遊離塩基濃度で算出）を受けた群は、８０％の生存率増加を有し、その一方でＵＶ−５を投与した群は、７０％生存を有した。ＵＶ−４ＢおよびＵＶ−５処置マウスにおける平均の死亡までの時間は、負荷後１３日超に増加した。０．０５未満のｐ値で水投与群とＵＶ−４Ｂを投与した群との間で有意性が観察される。水処置マウスとＵＶ−５処置マウスとの間で統計的に有意な生存増加は観察されなかった（それぞれ、３０％および７０％）が、ＵＶ−５の用量／投薬計画で多少の毒性が観察され、これは、この群で観察された一部の罹患率および死亡率の一因になった可能性がある。
【００８０】
α毒素溶血の阻害
１．ＵＳＡ３００をＭＨＡプレートＯ／Ｎにおいて増殖させる
２．プレートから細菌培養物を綿棒で採取し、２ｍＬ  ＰＢＳに再懸濁させる
３．回転させ、上清を廃棄する。
４．２ｍＬのＰＢＳで洗浄する。
５．２ｍＬ  ＬＢに再懸濁させる。
６．ＬＢブロス中の異なる濃度のＵＶ−４Ｂを作る。
７．接種材料を添加する（ＬＢ中２つの異なる接種材料サイズ：１および１：１０にする）。α毒素の生産は個体数依存性の現象であるので、低接種材料はα毒素を一切生産しないことがあるため（結果図参照：低接種材料はα毒素を生産しない）、このステップは、非常に重要である。
８．培地対照およびＵＶ−４ｂのみの対照以外のすべてのウェルに５０ｕＬの接種材料を添加する。
９．増殖ＯＤ６００（Ｔ０）を読み取る（このデータについてはＺ／：でＤＢファイルを参照されたい）。
１０．３７℃で３時間インキュベートする
１１．増殖ＯＤ６００（Ｔ３）を読み取る。
１２．２％ウサギＲＢＣを使用することによりα溶血アッセイを行う。ＯＤ４１６ｎｍ（Ｔ３溶血）を読み取る
【００８１】
図４は、ＵＶ４Ｂについてのα毒素溶血の阻害のデータを提示するものである。高（青色）、低（赤色）は、異なる濃度のＵＶ４Ｂとともに９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに添加した黄色ブドウ球菌（S. aureus）ＵＳＡ３００の接種材料サイズであった。細菌なしのＵＶ−４（緑色）−対照。プレートを３時間インキュベートし（Ｔ３）、増殖ＯＤ６００および溶血（２％ウサギ血液中）ＯＤ４１６ｎｍを、図４に示すとおり分析した。
【００８２】
図４に提示するデータに基づき、ＵＶ−４Ｂは、２．５ｍｇ／ｍＬより高い濃度でα毒素生産の阻害を可能にし得る、非常に重要な特性を有し得る。
【００８３】
上述の事項は特定の好ましい実施形態に関するが、本発明がそのように限定されないことは理解されるであろう。様々な修飾を本開示実施形態に施してよいこと、およびそのような修飾が本発明の範囲内であることが意図されることは、当業者には思い当たるであろう。
【００８４】
本明細書に引用したすべての出版物、特許出願および特許は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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