(57)【要約】  本発明は、（水に）やや難溶な化合物の製剤及びその食品又は飼料製品又は栄養補助食品としての（又はにおける）使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
加熱溶融押出製剤であって、
（ｉ）前記押出製剤の総重量に基づくと、０．５〜５０重量％（ｗｔ−％）、好ましくは、５〜２０重量％、より好ましくは、５〜１０重量％の、低透過性及び低溶解性を有する少なくとも１種の化合物と、
（ｉｉ）前記押出製剤の総重量に基づくと、５０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９５重量％、より好ましくは９０〜９５重量％の、少なくとも１種の高分子担体材料と、
を含む、加熱溶融押出製剤。
【請求項２】
低透過性及び低溶解性を有する前記化合物が、α−カロテン、β−カロテン、８’−アポ−β−カロテナール、８’−アポ−β−カロテン酸エステル、例えば、エチルエステル、カンタキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン及びクロセチン、好ましくはβ−カロテンからなるカロテノイド類の群から選択される、請求項１に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項３】
低透過性及び低溶解性を有する前記化合物（特に、上に定義したカロテノウド）が非晶質形態である、請求項１又は２に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項４】
前記高分子担体材料が、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース系高分子、又は天然高分子の例であるアルギン酸塩、キトサン、トウモロコシ又はバレイショデンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等のコポリマーからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項５】
前記ホットメルト押出製剤が少なくとも１種の可塑剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項６】
前記少なくとも１種の可塑剤が、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール及び他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリルからなる群より選択される、請求項５に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項７】
前記加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、１０〜４０重量％の少なくとも１種の可塑剤を含む、請求項５又は６に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項８】
少なくとも１種の酸化防止剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項９】
前記少なくとも１種の酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウム並びに当業者に既知のその他化合物からなる群より選択され、他の適切な酸化防止剤として、例えば、ビタミンＣ、ＢＨＴ、ＢＨＡ、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ及びその誘導体、没食子酸プロピル又は亜硫酸塩誘導体を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項１０】
前記加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、５重量％以下の少なくとも１つの酸化防止剤を含む、請求項８又は９に記載の加熱溶融押出製剤。
【請求項１１】
食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の加熱溶融押出製剤の使用。
【請求項１２】
食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品のプレミックスにおける、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の加熱溶融押出製剤の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの加熱溶融押出製剤を含む食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの加熱溶融押出製剤を含む、食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品のプレミックス。
【請求項１５】
加熱溶融押出製剤を製造するための加熱溶融押出方法であって、
（ｉ）前記加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、０．５〜５０重量％（ｗｔ−％）、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１０重量％の、低溶解性を有する少なくとも１種の化合物と、
（ｉｉ）前記加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、５０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９５重量％、より好ましくは９０〜９５重量％の少なくとも１種の高分子担体材料と、が、
溶媒がまったくない状態で加熱溶融押出しされる、
加熱溶融押出方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（水に）やや難溶な化合物の製剤及びその食品又は飼料製品又は栄養補助食品としての（又はにおける）使用に関する。
【０００２】
加熱溶融押出は医薬製剤を調製する方法としてすでに開示されている。
【０００３】
多くの研究者は加熱溶融押出法を用いて種々の形態の医薬品を製造してきた。
【０００４】
そのような製剤の重要性のため、食品、飼料及び栄養補助食品の分野においても新たな及び改良された製剤へのニーズが常にある。
【０００５】
したがって、本発明は、
（ｉ）加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、０．５〜５０重量％（ｗｔ−％）、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１０重量％の、低透過性及び低溶解性を有する少なくとも１種の化合物、及び
（ｉｉ）加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、５０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９５重量％、より好ましくは９０〜９５重量％の、少なくとも１種の高分子担体材料、
を含む加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ）に関する。
【０００６】
記載され、開示されるすべての加熱溶融押出製剤においては、重量％は合計すると常に１００％になる。
【０００７】
このような加熱溶融押出製剤は（例えば）以下の利点を有する。
（ｉ）（特に水に）低透過性及び低溶解性を有する化合物がこの製剤によって生体利用可能にされる、及び
（ｉｉ）このような製剤は食品及び飼料製品並びに栄養補助食品中において安定性がある、及び
（ｉｉｉ）製造プロセスは連続的な手法で実施される、及び
（ｉｖ）製造プロセスはいかなる溶媒なしに運ばれる、及び
（ｖ）このような製剤はカロテノイドでは知られていない。
【０００８】
用語「低溶解性を有する化合物」は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ：Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）の類推においてクラスＩＶの化合物であると理解される。ＢＣＳは薬物に関するものであるが、同じ性質を有し、薬物とは定義されない特にカロテノイドなどの化合物も含めたい。
【０００９】
以下、ＢＣＳについて更に説明する。
生物薬剤学分類システムは、薬物をその溶解性及び透過性に基づき区別するためのシステムである。
【００１０】
このシステムでは、溶解性及び腸管透過性のパラメータを用いた予測を制限する。溶解性分類は米国薬局方（ＵＳＰ）による開口（ａｐｅｒｔｕｒｅ）に基づくものである。腸管透過性分類は静脈内注射との比較に基づくものである。米国及び欧州で最も販売されている薬物の８５％が経口投与されるため、これらすべての要素は非常に重要である。ＢＣＳには４つのクラス（クラスＩ〜ＩＶ）がある。
【００１１】
ＢＣＳによれば、薬物物質は以下のように分類される。
クラスＩ−高透過性、高溶解性
クラスＩＩ−高透過性、低溶解性
クラスＩＩＩ−低透過性、高溶解性
クラスＩＶ−低透過性、低溶解性
例：ヒドロクロロチアジド
ＢＣＳにおいて、この薬物は以下のパラメータに基づいて分類される。
１．溶解性
２．透過性
３．溶出性
【００１２】
この分類システムは先行技術において周知であり、広く使用されている。
【００１３】
ＢＣＳによる低透過性及び低溶解性を有する好ましい化合物はカロテノイドである。
【００１４】
したがって、本発明は、また、低溶解性を有する化合物がカロテノイドである、（ＨＥＦ）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ１）に関する。
【００１５】
６００種類を超える既知のカロテノイドがあり、これらは２つのクラス、キサントフィル類（酸素を含有する）及びカロテン類（純粋に炭化水素であり、酸素を含有しない）に分類されている。すべてのカロテノイドはテトラテルペノイドである。これは、これらが８個のイソプレン分子から生成され、４０個の炭素原子を含むことを意味する。
【００１６】
用語「カロテノイド」は、本明細書で使用する場合、機能性健康素材又は食品用着色料として使用することができる天然若しくは合成カロテン又は構造的に関連するポリエン化合物、例えば、α−又はβ−カロテン、８’−アポ−β−カロテナール、８’−アポ−β−カロテン酸エステル、例えば、エチルエステル、カンタキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン若しくはクロセチン、又はこれらの混合物を含む。好ましいカロテノイドは、β−カロテン、８’−アポ−β−カロテナール、リコペン及びルテイン、並びにこれらの混合物であり、特にβ−カロテンである。
【００１７】
したがって、本発明の好適な実施形態は、低透過性及び低溶解性を有する化合物が、α−カロテン、β−カロテン、８’−アポ−β−カロテナール、８’−アポ−β−カロテン酸エステル、例えば、エチルエステル、カンタキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン及びクロセチン、好ましくはβ−カロテンからなるカロテノイド類の群から選択される、上述の加熱溶融押出製剤に関する。
【００１８】
したがって、本発明は、また、低透過性及び低溶解性を有する化合物が、α−カロテン、β−カロテン、８’−アポ−β−カロテナール、８’−アポ−β−カロテン酸エステル、例えば、エチルエステル、カンタキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン及びクロセチン、好ましくはβ−カロテンからなるカロテノイド類の群から選択される、（ＨＥＦ）又は（ＨＥＦ１）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ２）に関する。
【００１９】
したがって、本発明は、また、低透過性及び低溶解性を有する化合物がβ−カロテンである、（ＨＥＦ）又は（ＨＥＦ１）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ３）に関する。
【００２０】
加熱溶融押出加工後、低透過性及び低溶解性を有する化合物（特に、上で定義したカロテノイド類）は非晶質形態にある。
【００２１】
したがって、本発明は、また、加熱溶融押出加工後、低溶解性を有する化合物が非晶質形態にある、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）又は（ＨＥＦ３）である、加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ４）に関する。
【００２２】
加熱溶融押出製剤は高分子担体材料を含む。この担体材料は天然及び合成とされ得る。
【００２３】
適切な高分子担体材料は、ポリエチレンオキシド；ポリビニルピロリドンポリプロピレンオキシド；ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル；アクリル酸−メタクリル酸コポリマー；ポリエチレン；ポリカプロラクトン；ポリエチレン−コ−ポリプロピレン；アルキルセルロース類、例えばメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース類、例えば、ヒドロキシメチル−セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；デンプン、ペクチン；多糖類、例えば、トラガント、アラビアゴム、グアーガム、シュークロース脂肪酸エステル、キサンタンガム、脂質、ろう、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、セチルアルコール、ステリルアルコール、パラフィルムワックス等、水素化植物及びヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、キシリトール、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）及びソルビトールを含むポリオレフィン類、クエン酸及び酒石酸、エジピン酸（ｅｄｉｐｉｃ  ａｃｉｄ）、メレアイン酸（ｍｅｌｅａｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸、クエン酸を含むαヒドロキシ酸類；ＣＡＰ、ＨＰＭＣ  ＡＳ、セラックなどの腸溶性高分子、並びにこれらの組み合わせである。
【００２４】
したがって、本発明は、また、高分子担体材料が、ポリエチレンオキシド；ポリビニルピロリドンポリプロピレンオキシド；ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル；アクリル酸−メタクリル酸コポリマー；ポリエチレン；ポリカプロラクトン；ポリエチレン−コ−ポリプロピレン；アルキルセルロース類、例えば、メチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース類、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；デンプン、ペクチン；多糖類、例えば、トラガント、アラビアゴム、グアーガム、シュークロース脂肪酸エステル、キサンタンガム、脂質、ろう、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、セチルアルコール、ステリルアルコール、パラフィルムワックス等、水素化植物及びヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール、キシリトール、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）及びソルビトールを含むポリオレフィン類、クエン酸及び酒石酸、エジピン酸（ｅｄｉｐｉｃ  ａｃｉｄ）、メレアイン酸（ｍｅｌｅａｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸、クエン酸を含むαヒドロキシ酸類；ＣＡＰ、ＨＰＭＣ  ＡＳ、セラックなどの腸溶性高分子、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）又は（ＨＥＦ４）である、加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ５）に関する。
【００２５】
本発明の文脈において好ましい高分子担体材料は、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース系高分子、又は、天然高分子の例であるアルギン酸塩、キトサン、トウモロコシ又はバレイショデンプンである。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（エボニックインダストリーズ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標））及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＢＡＳＦのソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））等のコポリマーが合成ポリマーとして一般に用いられる。
【００２６】
したがって、本発明は、また、高分子担体材料が、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース系高分子、又は天然高分子の例であるアルギン酸塩、キトサン、トウモロコシ又はバレイショデンプン；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（エボニックインダストリーズ）のオイドラギット（登録商標））及びポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＢＡＳＦのソルプラス（登録商標））等のコポリマーからなる群より選択される、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）又は（ＨＥＦ５）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ６）に関する。
【００２７】
これら担体材料はすべて市販されている。
【００２８】
更に、加熱溶融押出製剤は、任意選択的に、少なくとも１種の可塑剤を含み得る。
【００２９】
したがって、本発明は、また、加熱溶融押出製剤が、少なくとも１種の可塑剤を更に含む、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）又は（ＨＥＦ６）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ７）に関する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「可塑剤」は、本発明の高分子担体を可塑化できるすべての化合物を含む。
【００３１】
可塑剤は、また、一般に、高分子溶融体の粘性を低下させることによって、加熱溶融押出時の加工温度及び押出機のトルクを低下させる。
【００３２】
本発明において有用な可塑剤は、例として、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小有機分子、脂肪族ヒドロキシル基を有する低分子量ポリオール、エステル系可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル系可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコール及びグリセリンを含むことができ、これらに限定されない。
【００３３】
そのような可塑剤は、また、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール及び他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート（ｓｏｒｂｉｔｏｌ  ｌａｃｔａｔｅ）、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリルとされ得る。そのような可塑剤はすべてアルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）又はシグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）などの供給元から市販されている。
【００３４】
したがって、本発明は、また、加熱溶融押出製剤が、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール及び他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジ−エチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート（ｓｏｒｂｉｔｏｌ  ｌａｃｔａｔｅ）、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリルからなる群より選択される少なくとも１種の可塑剤を更に含む、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）又は（ＨＥＦ７）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ８）に関する。
【００３５】
加熱溶融押出製剤中に使用される可塑剤の量は、その組成、物性、加熱溶融押出製剤に対する効果、加熱溶融押出製剤の他の成分との相互作用、及び他のそういった理由に依存する。概して、加熱溶融押出製剤の総重量に基づく可塑剤含有量は約４０重量％を超えない。
【００３６】
したがって、本発明は、また、加熱溶融押出製剤が、加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと１０〜４０重量％の少なくとも１種の可塑剤を含む、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）又は（ＨＥＦ８）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ９）に関する。
【００３７】
更に、加熱溶融押出製剤は、例えば、色素、矯味矯臭薬、結合剤、充填剤、潤滑剤、フロー剤等のような他の原料を含み得る。そのような化合物の使用は、通常、最終市場製品（食品、飼料及び栄養補助食品製品）の特性を向上させるために必要である（又は所望される）。加熱溶融押出製剤に使用され得る更なる原料クラスは酸化防止剤である。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「酸化防止剤」は、酸化を抑制する薬剤を意味するものであり、したがって、組成物中の酸素フリーラジカル又は遊離金属の存在に起因する酸化による調合製剤の劣化を防ぐために用いられる。そのような化合物としては、例として、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸（ｈｙｐｏｐｈｏｐｈｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム（又は他の亜硫酸塩誘導体）、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体又は没食子酸プロピル、並びに当業者に既知のその他化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
したがって、本発明は、また、加熱溶融押出製剤が少なくとも１種の酸化防止剤を更に含む、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）又は（ＨＥＦ９）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ１０）に関する。
【００４０】
したがって、本発明は、また、加熱溶融押出製剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸（ｈｙｐｏｐｈｏｐｈｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム（又は他の亜硫酸塩誘導体）、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、並びに没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１種の酸化防止剤を更に含む、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）、（ＨＥＦ９）又は（ＨＥＦ１０）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ１１）に関する。
【００４１】
この量は、通常、加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、５重量％を超えない。
【００４２】
したがって、本発明は、また、加熱溶融押出製剤が、加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと５重量％以下の少なくとも１種の酸化防止剤を含む、（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）、（ＨＥＦ９）、（ＨＥＦ１０）又は（ＨＥＦ１１）である加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ１２）に関する。
【００４３】
１種以上の高分子担体中に細かくかつ均一に分散させた活性化合物からなる医薬製剤を、固体分散体、ガラス溶液、分子分散体及び固溶体として記載してきた。本発明のホルトメット押出製剤（ｈｏｌｔ−ｍｅｔ  ｅｘｔｒｕｄｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に用いられる化合物についても同じである。固体分散体という用語は、不活性な賦形剤担体中に活性化合物を粗大から微細に及ぶサイズで分散させた製剤を説明する一般用語として使用されている。ガラス溶液、分子分散体及び固溶体は、特に、加熱溶融押出プロセス中に結晶性活性化合物の非晶質形態をその場で形成し、ポリマーマトリックス内に分散させた調合製剤を意味する。
【００４４】
本発明による製剤は、加熱溶融押出法によって生成される。上記の好みはすべてこれら製剤の製造にも明らかに有効である。
【００４５】
したがって、本発明は、
（ｉ）加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、０．５〜５０重量％（ｗｔ−％）、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１０重量％の、低透過性及び低溶解性を有する少なくとも１種の化合物と、
（ｉｉ）加熱溶融押出製剤の総重量に基づくと、５０〜９９．５重量％、好ましくは８０〜９５重量％、より好ましくは９０〜９５重量％の、少なくとも１種の高分子担体材料と、が、
溶媒がまったくない状態で加熱溶融押出しされる、加熱溶融押出製剤の製造のための加熱溶融押出プロセス（ＨＥＰ）に関する。
【００４６】
すべての上記加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）、（ＨＥＦ９）、（ＨＥＦ１０）、（ＨＥＦ１１）及び（ＨＥＦ１２）はプロセス（ＨＥＰ）によって生成される。
【００４７】
加熱溶融押出プロセスは先行技術から既知である。
【００４８】
本明細書において用語「加熱溶融押出」は、賦形剤ブレンドを溶融状態まで加熱し、続いて、オリフィスから押し出し、押出された製品をその最終形状へと形成し、それが冷却すると固化するプロセスを説明するために使用される。ブレンドは種々の加熱領域内を、通常、スクリュー機構によって搬送される。スクリュー又はスクリュー（複数）は、円筒状バレル内の可変速モータによって回転し、スクリューの外径とバレルの内径との間にはわずかな隙間しかない。この形態において、バレル壁において、及びスクリューファイト（ｓｃｒｅｗ  ｆｉｇｈｔ）間に高い剪断力が生成され、これにより、粉末ブレンドの種々の成分が十分に混合され、非凝集化される。加熱溶融押出機器は、通常、単軸スクリュー又は２軸スクリュー式装置であるが、２つを超えるスクリュー要素を含み得る。一般的な加熱溶融押出装置は、混合／搬送領域、加熱／溶融領域及びオリフィスまで続くポンピング領域を含む。混合／搬送領域において、粉末ブレンドが混合され、凝集体がスクリュー要素とバレルとの間の剪断力によって一次粒子に分解される。加熱／溶融領域において、搬送固体がこの領域を通過するにつれて溶融するように、温度は、ブレンド中の高分子担体の融点又はガラス転移温度であるかそれを上回る。高分子担体は、活性物質若しくは活性物質（複数）及び機能性成分を分散させたマトリックス、又は出口オリフィスにおいて連続的な複合物が形成されるように活性物質若しくは活性物質（複数）及び機能性成分を結合させる接着剤として機能する。溶融状態になると、均質化されたブレンドは、ブレンドの溶融状態を維持する別の加熱領域を通過してオリフィスへと押し出される。オリフィスにおいて、溶融ブレンドは、ストランド、シリンダ又はフィルムへと形成され得る。出る押出成形物は、その後、通常、空冷プロセスによって固化させる。固化すると、押出成形物は、その後、更に加工されて、ペレット、球体、細粉、錠剤等を形成してもよい。
【００４９】
上記に類似する単軸スクリュー式装置の例は、Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｍｉｃｒｏｔｒｕｄｅｒ、型式ＲＣＰ−０７５０である。
【００５０】
２軸スクリュー式装置の例は、Ｘｐｌｏｒｅ  ５ｃｃ円錐型又はサーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）Ｈａａｋｅ  Ｐｏｌｙｌａｂ  ＯＳ  Ｒｈｅｏｄｒｉｖｅ７、Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｅｘ  ＯＳ  ＰＴＷ  １６である。
【００５１】
温度は、提案される発明において考慮すべき重要なプロセス因子である。
【００５２】
好ましくは用いられる加熱溶融押出プロセスは、高温で行われる。すなわち、押出機の加熱領域は室温（約２０℃）を超える。加工中における化合物の劣化又は分解を最小限にする動作温度範囲を選択することが重要である。動作温度範囲は、概して、約５０℃〜約３００℃の範囲であり、押出機の加熱領域の設定によって決定される。加熱溶融押出中の混合物の温度は３００℃を超えず、好ましくは、２５０℃を超えない。
【００５３】
したがって、本発明は、また、押出機の加熱領域の動作温度範囲が、概して、約５０℃〜約３００℃の範囲であり、好ましくは、加熱溶融押出中の混合物の温度が３００℃を超えず、より好ましくは、２５０℃を超えない、（ＨＥＰ）である加熱溶融押出プロセス（ＨＥＰ１）に関する。
【００５４】
使用されるすべての原料は乾燥状態（溶媒なし）であり、ミキサー又はホッパーに入れられ、完全に混合されるまで撹拌される（ブレンドされる）。この混合物は、その後、高分子担体材料を溶融又は軟化させるのに十分な速度及び温度で加熱溶融押出しされ、成分の劣化を最小限にするとともに、後に適切な粒子へと粉砕されるか細断される押出成形物を形成する。
【００５５】
製剤の成分を押出機に供給する手法について考慮すべきである。いくつかの実施形態においては、すべての製剤成分はともにブレンドされ、押出機に供給される前にブレンド済み混合物を形成する。これは任意の従来の混合又はブレンド技術によって行うことができる。あるいは、同時に行う場合、及び押出機の混合／搬送領域において製剤成分の適切な混合が行われる場合、製剤成分は個々に供給してもよい。
【００５６】
通常、及び好ましくは、加熱溶融押出において溶媒は使用されない。
【００５７】
本発明の実施において用いられる押出機は、乾燥飼料を処理するように装備され、固体搬送領域、１つ又は複数の加熱領域及び押出ダイを有する任意の市販のモデルとされ得る。ブラベンダー社（ＢＲＡＢＥＮＤＥＲ）又はＫＩＬＬＩＯＮにより製造されるような二段単軸スクリュー式押出機はそのような２つの装置である。押出機が複数の別個の温度制御可能な加熱領域を有すると有利とされ得る。
【００５８】
特に有利な製剤を得るために、押出プロセス時に条件の多くを変更することができる。そのような条件としては、例として、製剤組成、供給速度、動作温度、押出機スクリュー毎分回転数、滞留時間、ダイ構成、加熱領域長さ及び押出機トルク及び／又は圧力が挙げられる。そのような条件を最適化するための方法については当業者に既知である。
【００５９】
製剤に可塑剤、及び任意選択的に、酸化防止剤を含めることによって、加工温度、圧力及び／又はトルクを低下させてもよい。可塑剤（及び酸化防止剤）は本発明の実施に必須ではない。それらの製剤への添加は本発明の範囲内であると考えられる。
【００６０】
上記の加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）、（ＨＥＦ９）、（ＨＥＦ１０）、（ＨＥＦ１１）及び（ＨＥＦ１２）を、食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品として、又は食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品において使用することができる。
【００６１】
そのような製剤はプレミックスを使用することも可能である。プレミックスは、その後、最終製品を作製するために使用される。
【００６２】
したがって、本発明は、また、食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品における少なくとも１つの加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）、（ＨＥＦ９）、（ＨＥＦ１０）、（ＨＥＦ１１）及び／又は（ＨＥＦ１２）の使用に関する。
【００６３】
したがって、本発明は、また、食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品のプレミックスにおける、上に記載及び開示した加熱溶融押出製剤の使用に関する。
【００６４】
したがって、本発明は、また、少なくとも１つの加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）、（ＨＥＦ９）、（ＨＥＦ１０）、（ＨＥＦ１１）又は（ＨＥＦ１２）を含む食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品に関する。
【００６５】
したがって、本発明は、また、少なくとも１つの加熱溶融押出製剤（ＨＥＦ）、（ＨＥＦ１）、（ＨＥＦ２）、（ＨＥＦ３）、（ＨＥＦ４）、（ＨＥＦ５）、（ＨＥＦ６）、（ＨＥＦ７）、（ＨＥＦ８）、（ＨＥＦ９）、（ＨＥＦ１０）、（ＨＥＦ１１）又は（ＨＥＦ１２）を含む食品製品、飼料製品及び／又は栄養補助食品のプレミックスに関する。
【００６６】
本発明を以下の実施例によって説明する。すべての温度は℃で表し、すべての部及び百分率は重量に関する。
【００６７】
［実施例］
［実施例１］
Ｘｐｌｏｒｅ  ５ｃｃ円錐型同時回転２軸スクリュー式マイクロコンパウンダーを用いてβ−カロテンの加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスを実施した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ダウケミカル社（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５又はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１９）、ポリエチレングリコール（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）のＰＥＧ２００）及び結晶β−カロテン（ＤＳＭニュートリショナルプロダクツリミテッド（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．））を、それぞれ５９．４／３９．６／１重量％の割合で、手動で予め混合した。プレミックスを、水平ピストンを用いて、窒素パージした押出機に供給した。すべてのバレルの温度を１６０℃に設定した。２５０ｒｐｍの初期スクリュー速度を２分間選択し、続いて、４００ｒｐｍを８分間選択した。押出成形物を、その後、押出機の底部にあるバルブを開くことによって、１５０ｒｐｍの低下したスクリュー速度で回収した。押出成形物を水中に溶解させ、β−カロテンの分散粒度は、レーザー回折（マルバーンインスツルメンツ社（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）マスターサイザー３０００（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００））により決定した。得られた分散粒度分布は単峰性であり、平均粒度ｄ１０＝０．４５７μｍ、ｄ５０＝０．６３７μｍ及びｄ９０＝０．９０１μｍであった。
【００６８】
［実施例２］
Ｘｐｌｏｒｅ  ５ｃｃ円錐型同時回転２軸スクリュー式マイクロコンパウンダーを用いてβ−カロテンの加熱溶融押出（ＨＭＥ）プロセスを実施した。ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＢＡＳＦ社のソルプラス）と結晶β−カロテン（ＤＳＭニュートリショナルプロダクツリミテッド）とを手動で予め混合した。β−カロテン含有量は１重量％であった。プレミックスを、水平ピストンを用いて、窒素パージした押出機に供給した。すべてのバレルの温度を１６０℃に設定した。２５０ｒｐｍのスクリュー速度を選択し、５分間混合を行った。スクリュー速度を、その後、５０ｒｐｍに低下し、バルブを回すことによって底部開口部から混合物を押し出した。押出されたストランドを室温まで冷却した。押出成形物を水中に溶解させ、β−カロテンの分散粒度を光相関分光法（ベックマンコールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）Ｄｅｌｓａ  Ｎａｎｏ  Ｓ粒子分析器）によって測定した。細かい単峰性の分布が得られ、平均粒度ｄ１０＝４３．９ｎｍ、ｄ５０＝６２．８ｎｍ及びｄ９０＝９１．１ｎｍであった。２重量％のβ−カロテンを含有する押出成形物の分散粒度は、ｄ１０＝５０．１ｎｍ、ｄ５０＝５７．５ｎｍ及びｄ９０＝６６．１ｎｍであり、類似していた。ＨＭＥ前及びＨＭＥ後のβ−カロテンの結晶化度を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定した。試料を蓋に穴のある５０μＬの密閉アルミニウム皿に入れて量り、５℃／分で２０℃から１９５℃に加熱した。純粋結晶β−カロテンのＤＳＣ溶解ピークは１８２℃以下であった。β−カロテン溶解ピークはＨＭＥ後にもはや視認できず、ＨＭＥによる結晶化度の喪失を示した。
【００６９】
［実施例３］
β−カロテンの連続的な加熱溶融押出（ＨＭＥ）を同時回転２軸スクリュー式押出機（サーモサイエンティフィック社のＨａａｋｅ  Ｐｏｌｙｌａｂ  ＯＳ  Ｒｈｅｏｄｒｉｖｅ７、Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｍｅｘ  ＯＳ  ＰＴＷ１６）で実施した。β−カロテンとＨＰＭＣ（ダウケミカル社のＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１９）とのプレミックスをふるいにかけた粉末を２０分間窒素下でブレンドすることによって調製した。このプレミックスを、押出機の第１のバレルに重量測定フィーダ（ブラベンダーテクノロジー社（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ））を用いて５０２ｇ／ｈで加えた。ＰＥＧ２００（シグマアルドリッチ社）を、液体ポンプ（ＨＮＰ  Ｍｉｋｒｏｓｙｓｔｅｍ）により３２９ｇ／ｈで下流の次のバレルに供給した。押出成形物の組成は、したがって、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ２００及びβ−カロテンがそれぞれ、５９．４／３９．６／１重量％であった。全バレルを１６０℃まで加熱し、４５０ｒｐｍのスクリュー速度を選択した。直径１ｍｍのダイを押出機のヘッドに取り付け、押出成形物のストランドをコンベヤベルト上で室温まで冷却させた。β−カロテンの分散粒度を実施例１に記載したレーザー回折によって決定した。単峰性の粒度分布が得られ、平均粒度ｄ１０＝０．４０７μｍ、ｄ５０＝０．５４８μｍ及びｄ９０＝０．７３４μｍであった。連続的なＨＭＥの前及び後のβ−カロテンの結晶化度を実施例２に記載したＤＳＣによって測定した。β−カロテンの吸熱溶解ピークは押出成形物のＤＳＣ曲線において検出されなかった。
【国際調査報告】
2016539637.tif 000002
2016539637.tif 000003
2016539637.tif 000004