(57)【要約】  本発明は、本明細書において記述および定義される一般式Iの置換ピラゾロピリミジニルアミノ−インダゾール化合物、上記化合物を製造する方法、上記化合物の製造に有用な中間化合物、上記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、ならびに疾患、特に、過剰増殖および／または血管新生障害の治療または予防のための医薬組成物を製造するための、唯一の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせての上記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
【化１】
2016506944.tif 000037
（式中、
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じであるか、または異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−、および（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；ここで、前記C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
Xは、結合、または、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは、同じであるか、または異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；または、
R3は、R3aまたはR3bと共に、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−または4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じであるか、または異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1−C6−アルキル−またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；あるいは、
R5aとR5b、
またはR5aとR5c、
またはR5bとR5cは、一緒になってC2−C6−アルキレン基を形成してもよく、ここで、1個のメチレンは、任意選択により、−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1−C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す。）
の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
R2が、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−から選択される基を表し、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、および4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基は、任意選択により、1個、2個または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項３】
R1aが、ハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し；
R1bが、水素原子またはハロゲン原子を表し；
R1cが、水素原子またはハロゲン原子を表し；
R1dが、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す、請求項１または２に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項４】
Xが、結合、または、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3が、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；ここで、前記C1−C3−アルキル−および4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよく；
R3aは、水素原子、またはC1−C3−アルキル−基を表し；ここで、前記C1−C3−アルキル−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよく；
R3aは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；
pは0または1の整数を表し；
qは0または1の整数を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項５】
R1aが、水素原子、またはハロゲン原子、またはC1−C3−アルコキシ−基を表し；
R1bが、水素原子を表し；
R1cが、水素原子を表し；
R1dが、水素原子を表し；
R2が、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、アリール、ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、前記アリールおよびヘテロアリール基は、任意選択により、1個、2個または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R4が、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bから選択される基を表し；
R5が、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表し；
R5aが、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表し；
R5bが、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表し；
R5cが、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項６】
N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
3−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
3−ブロモ−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
3−ブロモ−N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
3−（4−フルオロフェニル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
3−（4−フルオロフェニル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（4−フルオロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
3−ブロモ−N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
3−（4−フルオロフェニル）−N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項７】
一般式III
【化２】
2016506944.tif 000038
（式中、
R1a、R1b、R1c、およびR1dは、請求項１から６のいずれか一項に記載の通りであり、PG2は、水素原子または保護基を表す。）
の中間化合物を、
一般式II
【化３】
2016506944.tif 000039
（式中、
R2は、請求項１から６のいずれか一項に記載の通りであり、
LGは、脱離基を表し、PG1は、水素原子または保護基を表す。）
の中間化合物と反応させ、、
必要な場合には、前記保護基PG1および／またはPG2の切断後に、
一般式I
【化４】
2016506944.tif 000040
（式中、
R1a、R1b、R1c、R1d、およびR2は、請求項１から６のいずれか一項に記載の通りである。）
の化合物をもたらす、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物を製造する方法。
【請求項８】
疾患の治療または予防に用いるための請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物、および医薬として許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物から選択される1つまたは複数の第１の活性成分と、
化学療法抗癌剤から選択される1つまたは複数の第２の活性成分と
を含む医薬組み合わせ物。
【請求項１１】
疾患の予防または治療のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患の予防または治療のための医薬を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患であり、特に、ここで、前記制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応はMKNK-1経路によって媒介され、とりわけ、ここで、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の前記疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移である、請求項８、１１または１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書において記述および定義される一般式Iの置換ピラゾロピリミジニルアミノ−インダゾール化合物、上記化合物を調製する方法、上記化合物の調製に有用な中間化合物、上記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患、特に、過剰増殖および／または血管新生障害の治療または予防法のための医薬組成物を製造するための、唯一の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせての上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼ相互作用キナーゼ、Mnk1としても知られる。）および／またはMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼ相互作用キナーゼ、Mnk2としても知られる）を阻害する化合物に関する。
【０００３】
ヒトMKNKは、選択的スプライシングによって、2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によりコードされる4つのタンパク質の群を含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠いている。MKNK1とMKNK2の触媒ドメインは非常に類似しており、サブドメインVIIに独特のDFD（Asp-Phe-Asp）モチーフを含むが、これは、他のプロテインキナーゼでは通常DFG（Asp-Phe-Gly）であり、ATP結合を変化させることが示唆された［Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005およびJauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006］。MKNK1aは、JNK1によって活性化されるのではなく、ERKおよびp38 MAPキナーゼに結合して、これらによって活性化される。MKNK2aは、ERKに結合して、これのみによって活性化される。MKNK1bは、あらゆる条件下で活性が低く、MKNK2bは、ERKまたはp38 MAPキナーゼとは無関係の基礎活性を有する［Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008］。
【０００４】
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008］。
【０００５】
eIF4Eは、KOマウスの研究によって示される通り、多くの癌において増幅され、もっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される癌遺伝子である［Konicek et al., Cell Cycle 7：16, 2466-2471, 2008； Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を持っている。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、eIF4GおよびeIF4Aを同様に含むeIF4F複合体の一部として、それらをリボソームに運ぶ。キャッピングされたすべてのmRNAが、翻訳のためにeIF4Eを必要とするが、mRNAのプールは、翻訳に関するeIF4Eの高活性に例外的に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は、その長くて複雑な5’UTR領域のために、通常はあまり効率的に翻訳されず、これらは、VEGF、FGF-2、c-Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL-2、MCL-1、MMP-9、ヘパラナーゼなどを含む悪性腫瘍のあらゆる局面で重要な役割を果たすタンパク質をコードするeIF4Eの発現および機能は、ヒトの多重癌において高められ、疾患の進行に直接関係している［Konicek et al., Cell Cycle 7：16, 2466-2471, 2008］。
【０００６】
MKNK1およびMKNK2は、eIF4EをSer209でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度は、eIF4Eリン酸化に影響されないが、eIF4Eリン酸化が、最終的には、より効率的な「弱いmRNA」の翻訳を可能にするポリソーム（すなわち、単一のmRNA上の複数のリボソーム）の形成に寄与することが示唆されている［Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化によって、開始コドンの位置を特定するために、48S複合体が「弱いmRNA」に沿って移動できるように、5’キャップからのeIF4Eの放出が容易になる可能性がある［Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol.8（5）：280-91, 2011］。したがって、eIF4Eリン酸化の増大によって、非小細胞肺癌患者の予後不良が予測される［Yoshizawa et al., Clin Cancer Res.16（1）：240-8, 2010］。別のデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を示唆しており、それは、マウス胚線維芽細胞において、キナーゼ活性欠失型（kinase-dead）MKNK1ではなく、恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を促進するためである［Chrestensen C.A.et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化の増大および活性亢進は、乳癌においてHER2の過剰発現と相関する［Chrestensen, C.A.et al., J.Biol.Chem.282, 4243-4252, 2007］。また、キナーゼ活性欠失型ではなく、恒常的活性型MKNK1が、マウスで腫瘍を生じさせるEμ−Myc遺伝子導入造血幹細胞を用いたモデルにおいて腫瘍成長を促進した。S209D変異を保有するeIF4Eを分析したときに、同等の結果が得られた。S209D変異は、MKNK1リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。一方、リン酸化が不可能なeIF4Eの形態は、腫瘍成長を遅らせた［Wendel HG, et al., Genes Dev.21（24）：3232-7, 2007］。eIF4Eリン酸化をブロックする選択的MKNK阻害剤は、アポトーシスを誘発し、インビトロでの癌細胞の増殖および軟寒天増殖を抑制する。また、この阻害剤は、体重に影響を与えることなく、実験的B16黒色腫肺転移の増殖および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicek et al., Cancer Res.71（5）：1849-57, 2011］。免疫組織化学的検査による膵管腺癌患者のコホートのスクリーニングによって、eIF4Eリン酸化が、疾患のグレード、疾患の早期発症および予後の悪化と相関することが示された。加えて、前臨床のインビトロでの知見に基づいて、MNK／eIF4E経路が、化学療法的治療（例えば、ゲムシタビン）に抵抗する膵管腺癌細胞によって利用される回避経路となることが示唆された［Adesso L, et al., Oncogene.2012 Jul 16］。さらに、ラパマイシンが、MKNK依存性機序によって、複数の骨髄腫細胞株および主要な検体においてMKNK1キナーゼ活性を活性化することが観察された。MKNK活性の薬理学的阻害またはMKNK1の遺伝子サイレンシングにより、rapalogによって誘導されるc-myc IRES活性の上昇が妨げられる。単独で使用されるラパマイシンは、mycタンパク質の発現にほとんど影響を及ぼさないが、MKNK阻害剤と組み合わせられるとき、mycタンパク質の発現が抑止される。これらのデータは、mTOR阻害剤と組み合わせた治療のために、MKNKキナーゼを治療的に標的にする理論的根拠となる［Shi Y et al., Oncogene.2012 Feb 27］。要約すると、MKNKタンパク質活性によるeIF4Eリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができて、悪性形質転換にとって極めて重要である。MKNK活性の阻害によって、扱いやすい癌治療手段が提供されてもよい。
【０００７】
国際公開第2006／136402（A1）号パンフレットおよび国際公開第2007／059905（A2）号パンフレット（Develogen AG）には、Mnk1および／またはMnk2のキナーゼ活性の阻害によって影響され得るチエノピリミジン−4−アミン類、ならびに疾患の予防法および／または治療のためのその使用が開示されている。
【０００８】
国際公開第2010／023181（A1）号パンフレット、国際公開第2011／104334（A1）号パンフレット、国際公開第2011／104337（A1）号パンフレット、国際公開第2011／104338（A1）号パンフレットおよび国際公開第2011／104340（A1）号パンフレット（Boehringer Ingelheim）は、Mnk1および／またはMnk2のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る、疾患の予防法および／または治療のためのチエノピリミジン−4−アミン類に関する。
【０００９】
国際公開第1996／040142（A1）号パンフレットには、複素環縮合ピリミジン誘導体が、上皮増殖因子受容体（EGFR）などの発癌および癌原遺伝子タンパク質チロシンキナーゼのerbBファミリーの阻害剤として開示されている。一般式Iは、概して、ピラゾロピリミジニルアミノ−インダゾール類を対象に含む。しかし、国際公開第1996／040142（A1）号パンフレットに開示されている特定の化合物は、ピロロピリミジン類、トリアゾロピリミジン類、ピリドピリミジン類、ピリドピリミドン類およびプリン類であり、ピラゾロピリミジン類は開示されていない。
【００１０】
国際公開第2004／065392（A1）号パンフレットには、縮合ピリジン類およびピリミジン類、ならびにALK-5受容体リガンドとしてのそれらの使用が開示されている。一般式Iは、概して、ピラゾロピリミジニルアミノ−インダゾール類を対象に含む。しかし、国際公開第2004／065392（A1）号パンフレットには、どのようなピラゾロピリミジンも具体的には開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第2006／136402（A1）号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007／059905（A2）号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2010／023181（A1）号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2011／104334（A1）号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2011／104337（A1）号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2011／104338（A1）号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2011／104340（A1）号パンフレット
【特許文献８】国際公開第1996／040142（A1）号パンフレット
【特許文献９】国際公開第1996／040142（A1）号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2004／065392（A1）号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2004／065392（A1）号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005
【非特許文献２】Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006
【非特許文献３】Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008
【非特許文献４】Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008
【非特許文献５】Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004
【非特許文献６】Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol.8(5):280-91, 2011
【非特許文献７】Yoshizawa et al., Clin Cancer Res.16(1):240-8, 2010
【非特許文献８】Chrestensen C.A.et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007
【非特許文献９】Chrestensen, C.A.et al., J.Biol.Chem.282, 4243-4252, 2007
【非特許文献１０】Wendel HG, et al., Genes Dev.21(24):3232-7, 2007
【非特許文献１１】Konicek et al., Cancer Res.71(5):1849-57, 2011
【非特許文献１２】Adesso L, et al., Oncogene.2012 Jul 16
【非特許文献１３】Shi Y et al., Oncogene.2012 Feb 27
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、上述の最先端技術には、本明細書において定義される本発明の一般式（I）のピラゾロピリミジン−4−アミン化合物、あるいは、本明細書において記述および定義され、以下で「本発明の化合物」と呼ぶその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬理活性は記述されていない。
【００１４】
今回、本発明の上記化合物は、驚くべき有利な特性を有することが明らかになり、これは本発明の基礎をなす。
【００１５】
特に、本発明の上記化合物は、驚いたことに、MKNK1キナーゼを効果的に阻害することが明らかになっており、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK1キナーゼによって媒介される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移の治療または予防法のために使用されてもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般式I
【化１】
2016506944.tif 000002
（式中、
R1a、R1b、R1c、R1dは、同じであるか、または異なり、独立にR1から選択され；
R1は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、および（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
Xは、結合、または、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3a、R3bは、同じであるか、または異なり、独立にR3から選択され；
R3は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；または、
R3は、R3aまたはR3bと共に、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−または4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5a、R5b、R5cは、同じであるか、または異なり、独立にR5から選択され；
R5は、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；あるいは、
R5aとR5b、
またはR5aとR5c、
またはR5bとR5cは、一緒になってC2−C6−アルキレン基を形成してもよく、ここで、1個のメチレンは、任意選択により、−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1−C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す。）
の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００１７】
さらに、本発明は、一般式Iの化合物を製造する方法、上記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための上記化合物の使用、ならびに上記化合物の製造において有用な中間化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書で述べられる用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−（halo−）」または「ハロ−（Hal−）」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素原子を意味すると理解されるべきである。
【００１９】
用語「C1−C6−アルキル」は、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルまたは1，2−ジメチルブチル基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、上記基は、1個、2個、3個、または4個の炭素原子（「C1−C4−アルキル」）（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）を有し、とりわけ、1個、2個、または3個の炭素原子（「C1−C3−アルキル」）（例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソプロピル基）を有する。
【００２０】
用語「C2−C6−アルキレン」は、好ましくは、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の飽和炭化水素基、例えば、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、2−メチルブチレン、n−ヘキシレン、3−メチルペンチレン基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、上記基は直鎖状であり、2個、3個、4個、または5個の炭素原子（「C2−C5−アルキレン」）（例えば、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン基）を有し、とりわけ、3個または4個の炭素原子（「C3−C4−アルキレン」）（例えば、n−プロピレンまたはn−ブチレン基）を有する。
【００２１】
用語「ハロ−C1−C6−アルキル」は、好ましくは、用語「C1−C6−アルキル」が上で定義され、1個または複数個の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように、すなわち、1個のハロゲン原子が他から独立して置き換えられた直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、上記ハロゲン原子はFである。上記ハロ−C1−C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、または−CH2CF3である。
【００２２】
用語「C1−C6−アルコキシ」は、好ましくは、用語「C1−C6−アルキル」が上で定義された、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、またはn−ヘキソキシ基、あるいはその異性体である、式−O−（C1−C6−アルキル）の直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。
【００２３】
用語「ハロ−C1−C6−アルコキシ」は、好ましくは、1個または複数個の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられた上で定義された直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C6−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、上記ハロゲン原子はFである。上記ハロ−C1−C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２４】
用語「C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル」は、好ましくは、1個または複数個の水素原子が、上で定義されたC1−C6−アルコキシ基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、あるいはその異性体によって同一に、または異なるように置き換えられた、上で定義された直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C6−アルキル基を意味すると理解されるべきである。
【００２５】
用語「ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル」は、好ましくは、1個または複数個の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられた、上で定義された直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、ハロゲン原子はFである。ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3、または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２６】
用語「C2−C6−アルケニル」は、好ましくは、1つまたは複数の二重結合を含み、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子、特に、2個または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基（「C2−C3−アルケニル」）を意味すると理解されるべきであり、アルケニル基が、1つを超える二重結合を含む場合は、二重結合は、互いに隔てられていても、共役していてもよいと理解される。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エ���ルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、この基はビニルまたはアリルである。
【００２７】
用語「C2−C6−アルキニル」は、好ましくは、1つまたは複数の三重結合を含み、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子、特に、2個または3個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基（「C2−C3−アルキニル」）を意味すると理解されるべきである。C2−C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチル−ペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチル−ペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチル−ブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２８】
用語「C3−C10−シクロアルキル」は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子を含む一価の単環式または二環式飽和炭化水素環（「C3−C10−シクロアルキル」）を意味すると理解されるべきである。C3−C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、またはシクロデシル、あるいは二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンまたはデカリン環である。特に、環は、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を含む（「C3−C6−シクロアルキル」）。
【００２９】
用語「C3−C6−シクロアルキルオキシ」は、「C3−C6−シクロアルキル」が本明細書において定義される（C3−C6−シクロアルキル）−O−基を指す。例には、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「C4−C10−シクロアルケニル」は、好ましくは、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個の炭素原子、およびシクロアルケニル環のサイズによって可能になる共役または非共役の1つ、2つ、3つ、または4つの二重結合を含む一価の単環式または二環式非芳香族炭化水素環を意味すると理解されるべきである。C4−C10−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニル、あるいは二環式炭化水素、例えば、
【化２】
2016506944.tif 000003
である。
【００３１】
用語「3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル」は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、または9個の炭素原子、およびC（＝O）、O、S、−S（＝O）、−S（＝O）2、NRa（式中、Raは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表す。）から選択される1つまたは複数のヘテロ原子含有基を含む一価の単環式または二環式飽和炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。
【００３２】
特に、上記3員環〜10員環ヘテロシクロアルキルは、2個、3個、4個、または5個の炭素原子、および1つまたは複数の前述のヘテロ原子含有基を含むことができ（「3員環〜6員環ヘテロシクロアルキル」）、とりわけ、ヘテロシクロアルキルは、4個または5個の炭素原子、および1つまたは複数の前述のヘテロ原子含有基を含むことができる（「5員環〜6員環ヘテロシクロアルキル」）。
【００３３】
特に、これらに限定されることなく、上記ヘテロシクロアルキルは、例えば、アゼチジニル、オキセタニルなどの4員環、またはテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなどの5員環、またはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはトリチアニルなどの6員環、またはジアゼパニル環などの7員環にすることができる。
【００３４】
上記ヘテロシクロアルキルは、これらに限定されることなく、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール−2（1H）−イル環、または二環式の5，6員環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環などの二環式にすることができる。
【００３５】
用語「4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル」は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、または9個の炭素原子、およびC（＝O）、O、S、−S（＝O）、−S（＝O）2、NRa（式中、Raは、水素原子またはC1−C6−アルキル基を表す。）から選択される1つまたは複数のヘテロ原子含有基を含む一価の単環式または二環式非芳香族不飽和炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；ヘテロシクロアルケニル基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。ヘテロシクロアルケニルの例は、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリル、または4H−［1，4］チアジニル基である。
【００３６】
用語「アリール」は、好ましくは、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、または14個の炭素原子を有する一価の芳香族または部分的に芳香族の単環式または二環式または三環式炭化水素環（「C6−C14−アリール」基）、特に、6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；またはビフェニル基、または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルまたはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチル、またはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味すると理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、または14個の環原子、特に、5個または6個または9個または10個の原子を有し、同一でも異なっていてもよい少なくとも1つのヘテロ原子を含む一価の単環式、二環式、または三環式の芳香族環構造（「5員環〜14員環ヘテロアリール」基）を意味すると理解され、上記ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄などであり、加えて、それぞれの場合において、ベンゾ縮合することができる。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；または、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；または、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。
【００３８】
通常、特段の記載がない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基には、すべての可能なその異性体の形態、例えば、その位置異性体が含まれる。したがって、いくつかの非制限的で例示的な例について、用語ピリジニルまたはピリジニレンには、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イル、およびピリジン−4−イレンが含まれ；あるいは、用語チエニルまたはチエニレンには、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イル、およびチエン−3−イレンが含まれる。
【００３９】
本明細書全体にわたって用いられる用語「C1−C6」は、例えば、「C1−C6−アルキル」、「C1−C6−ハロアルキル」、「C1−C6−アルコキシ」または「C1−C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈において、1個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、用語「C1−C6」は、その中に含まれる任意の部分的範囲、例えば、C1−C6、C2−C5、C3−C4、C1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5；特に、C1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5、C1−C6；とりわけ、C1−C4；「C1−C6−ハロアルキル」または「C1−C6−ハロアルコキシ」の場合は、さらにとりわけ、C1−C2と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００４０】
同様に、本明細書において用いられるとき、本明細書全体にわたって用いられる用語「C2−C6」は、例えば、「C2−C6−アルケニル」および「C2−C6−アルキニル」の定義の文脈において、2個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、用語「C2−C6」は、その中に含まれる任意の部分的範囲、例えば、C2−C6、C3−C5、C3−C4、C2−C3、C2−C4、C2−C5；特に、C2−C3と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００４１】
さらに、本明細書において用いられるとき、本明細書全体にわたって用いられる用語「C3−C6」は、例えば、「C3−C6−シクロアルキル」の定義の文脈において、3個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、用語「C3−C6」は、その中に含まれる任意の部分的範囲、例えば、C3−C6、C4−C5、C3−C5、C3−C4、C4−C6、C5−C6；特に、C3−C6と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００４２】
用語「置換される（substituted）」は、指定された原子上の1個または複数個の水素が、示した群から選択されたもので置き換えられることを意味する。ただし、現状での指定された原子の通常の結合価を超えず、置換によって安定な化合物になるものとする。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物になる場合にのみ許容される。
【００４３】
用語「任意選択で置換されていてもよい（optionally substituted）」は、指定された基（group、radical）または部分（moiety）で任意選択によって場合により置換されていることを意味する。
【００４４】
本明細書において用いられるとき、用語「脱離基」は、結合電子をもつ安定化学種として化学反応において置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特に、クロロ、ブロモ、またはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ、（4−イソプロピルベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリイソプロピルベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチルベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tert−ブチルベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、および（4−メトキシベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００４５】
本明細書において用いられるとき、用語「保護基」は、一般式Iの化合物の調製のために用いられる中間体の窒素原子に結合される保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基のための保護基は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999に記載されている。さらに具体的には、上記基は、メタンスルホニル−、p−トルエンスルホニル−、フェニルスルホニル−、もしくはtert−ブチルオキシカルボニル−基などの置換スルホニル基、または、ベンゾイルもしくはアセチルなどのアシル−基、または、tert−ブトキシカルボニル（Boc）などのカルバメートに基づく基から選択することができ、あるいは、例えば、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）中のように、ケイ素を含むことができる。
【００４６】
本明細書において用いられるとき、用語「1つまたは複数（one or more）」は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「1つ、2つ、3つ、4つ、または5つ、特に、1つ、2つ、3つ、または4つ、とりわけ、1つ、2つ、または3つ、さらにとりわけ、1つまたは2つ」を意味すると理解される。
【００４７】
また、本発明には、本発明の化合物のすべての適した同位体の変形形態が含まれる。本発明の化合物の同位体の変形形態は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられた化合物と定義される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、2H（デューテリウム）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が含まれる。本発明の化合物のある特定の同位体の変形形態、例えば、3Hまたは14Cなど、1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変形形態は、薬剤および／または基質組織の分布調査において有用である。トリチウム標識した同位体および炭素14、すなわち、14Cの同位体は、それらの調製および検出性を容易にするために特に好ましい。さらに、デューテリウムなどの同位体での置換によって、より大きな代謝安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増大、または必要用量の低減がもたらされることがあり、したがって、場合によっては好ましいこともある。本発明の化合物の同位体の変形形態は、概して、例示の方法によって、または、以下の実施例に記載されている調製によってなど、適した試薬の適切な同位体の変形形態を用いて、当業者に既知の従来の手順により調製することができる。
【００４８】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が本明細書で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
【００４９】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な程度の純度までの反応混合物からの単離、および効果的な治療薬への処方に耐える十分に堅牢な化合物を意味する。
【００５０】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および特性に応じて、1つまたは複数の不斉中心を含んでもよい。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在してもよく、不斉中心が単一の場合はラセミ混合物、不斉中心が複数の場合はジアステレオマー混合物を生じる。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換芳香族環を結合する中心結合まわりの回転が制限されることにより、非対称性が存在してもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、例えば、＊が、分子の残りの部分が結合することができる原子を示す構造
【化３】
2016506944.tif 000004
の不斉スルホキシドまたはスルホキシミン基などの不斉硫黄原子を含んでもよい。
【００５２】
また、環上の置換基は、シス形またはトランス形のいずれかで存在してもよい。すべてのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。）が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５３】
好ましい化合物は、望ましい生物活性をもたらす化合物である。本発明の化合物の分離された純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野において既知の標準的な技術によって実現することができる。
【００５４】
純粋な立体異性体は、慣用法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオ異性体塩の生成、あるいは共有結合性ジアステレオマーの生成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的な違いに基づいて、当技術分野において既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための異なる方法は、慣用される誘導体化あり又はなしで、エナンチオマーどうしを最大限に分離するために最も適切に選ばれたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）を使用するものである。適したキラルHPLCカラムはダイセル社により製造されており、例えば、数あるなかで、Chiracel ODおよびChiracel OJがすべて日常的に選択可能である。酵素分離もまた、誘導体化あり又はなしで有用である。さらに、本発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発材料を用いるキラル合成によっても得ることができる。
【００５５】
異なるタイプの異性体を互いに特定するために、IUPAC規則セクションEを参照する（Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976）。
【００５６】
本発明には、単一の立体異性体として、またはそのような立体異性体（複数）、例えば、任意の比のR−またはS−異性体、あるいはE−またはZ−異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体が含まれる。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適した最先端の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどによって実現されてもよい。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または任意の量の2つの互変異性体の混合物としても存在することができ、あるいは、トリアゾール基は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体、もしくは4H互変異性体、または任意の量の上記1H、2H、および4H互変異性体、すなわち、
【化４】
2016506944.tif 000005
の混合物としても存在することができる。
【００５８】
本発明には、単一の互変異性体として、または任意の比の上記互変異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体が含まれる。
【００５９】
さらに、本発明の化合物はN−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも1つの窒素が酸化されているものと定義される。本発明には、このようなすべての可能なN−オキシドが含まれる。
【００６０】
また、本発明は、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈物など、本明細書に開示されている化合物の有用な形態に関する。
【００６１】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができ、その場合、本発明の化合物は、極性溶媒、特に、水、メタノールまたはエタノールを、例えば、化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒（特に水）の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することができる。化学量論的な溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明には、すべてのこのような水和物または溶媒和物が含まれる。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または双性イオンとして存在することができ、あるいは、塩の形態で存在することができる。塩は、有機または無機付加塩の任意の塩、特に、慣用的に薬学で使用される、医薬として許容される任意の有機または無機付加塩であることができる。
【００６３】
用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機または有機酸の付加塩を指す。例えば、S.M.Berge, et al.「Pharmaceutical Salts,」 J.Pharm.Sci.1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００６４】
本発明の化合物の医薬として許容される適した塩は、例えば、鎖内または環内に、十分に塩基性である窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩でもよく、例えば、これは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、リン酸または硝酸など）との酸付加塩、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホナート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸など）との酸付加塩であることができる。
【００６５】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の医薬として適切に許容される別の塩はアルカリ金属塩であり、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、あるいは生理学的に許容される陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソヴァーク塩基（sovak-base）、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールとの塩、あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウムまたはN−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウムなどの四級アンモニウム塩との塩である。
【００６６】
さらに、本発明の化合物の酸付加塩は、いくつかの既知の方法のいずれかによって適切な無機酸または有機酸と上記化合物との反応によって調製してもよいことを当業者は理解されよう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、様々な既知の方法によって、適切な塩基と本発明の化合物を反応させることによって調製される。
【００６７】
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な塩を、単一の塩として、または塩（複数）の任意の比の任意の混合物として包含する。
【００６８】
本明細書において用いられるとき、用語「インビボで加水分解性のエステル」は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、元の酸またはアルコールを生成する医薬として許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシに適した医薬として許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキル、および、任意選択で置換されていてもよいフェニルアルキル、特に、ベンジルエステル、C1−C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1−C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−C8シクロアルコキシカルボニルオキシ−C1−C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；および、C1−C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成されてもよい。
【００６９】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステルには、リン酸エステルなどの無機エステル、およびエステルのインビボでの加水分解の結果、分解して元のヒドロキシ基を与える、α−アシルオキシアルキルエーテル及びそれに関連する化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに対する、インビボで加水分解性のエステル生成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は、このようなエステルすべてを対象に含む。
【００７０】
さらに、本発明には、本発明の化合物のすべての可能な結晶形または多形が、単一の多形として、または任意の比の1つを超える多形の混合物として含まれる。
【００７１】
第1の態様によれば、本発明は、一般式I
【化５】
2016506944.tif 000006
（式中、
R1aは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、および（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R1bは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、および（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R1cは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、および（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、および（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
Xは、結合、または、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3aは、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3bは、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；または、
R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−または4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5は、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5aは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5cは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5cは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；あるいは、
R5aとR5b、
またはR5aとR5c、
またはR5bとR5cは、一緒になってC2−C6−アルキレン基を形成してもよく、ここで、1個のメチレンは、任意選択により、−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1−C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００７２】
好ましい実施形態において、R1aは、水素原子、ハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキルオキシ−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表す。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、R1aは、ハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキルオキシ−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表す。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、R1aは、水素原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NR5aR5b、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、R1aは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NR5aR5b、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、R1aは、水素原子、ハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NR5aR5b、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、R1aは、ハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、−NR5aR5b、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００７８】
別の好ましい実施形態において、R1aは、水素原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、R1aは、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００８０】
別の好ましい実施形態において、R1aは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、シアノ−、またはC1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００８１】
別の好ましい実施形態において、R1aは、ハロゲン原子、あるいは、シアノ−、またはC1−C3−アルコキシ基を表す。
【００８２】
別の好ましい実施形態において、R1aは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、R1aは、水素原子、またはフッ素原子、あるいは、メトキシ−またはイソプロポキシ−基を表す。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、R1aは、C1−C3−アルコキシ−基；好ましくはメトキシ−またはイソプロポキシ−基を表す。
【００８５】
別の好ましい実施形態において、R1aは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を表す。
【００８６】
別の好ましい実施形態において、R1aは、水素原子を表す。
【００８７】
別の好ましい実施形態において、R1bは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００８８】
別の好ましい実施形態において、R1bは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、シアノ−またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【００８９】
別の好ましい実施形態において、R1bは、水素原子またはハロゲン原子を表す。
【００９０】
別の好ましい実施形態において、R1bは、水素原子を表す。
【００９１】
別の好ましい実施形態において、R1cは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００９２】
別の好ましい実施形態において、R1cは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、シアノ−またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【００９３】
別の好ましい実施形態において、R1cは、水素原子またはハロゲン原子を表す。
【００９４】
別の好ましい実施形態において、R1cは、水素原子を表す。
【００９５】
別の好ましい実施形態において、R1dは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、R1dは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００９７】
別の好ましい実施形態において、R1dは、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表す。
【００９８】
別の好ましい実施形態において、R1dは、ハロ−C1−C3−アルキル−基を表す。
【００９９】
別の好ましい実施形態において、R1dは、水素原子を表す。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、R1aは、ハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキルオキシ−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−SCF3、または−SF5基を表し；各R1b、R1c、およびR1dは、水素原子を表す。好ましくは、R1aは、C1−C6−アルコキシ−基、より好ましくはC1−C3−アルコキシ−基を表す。
【０１０１】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいはアリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；ここで、前記のアリール−およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。アリール−基は、好ましくはフェニル基であり；ヘテロアリール基は、好ましくはピリジル基である。
【０１０２】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C6−シクロアルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3、ハロ−C1−C3−アルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、シアノ−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−および4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基は、任意選択により、1個、2個または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C6−シクロアルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3、ハロ−C1−C3−アルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルケニル−、シアノ−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−および4員環〜6員環ヘテロシクロアルケニル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１０４】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、C2−C3−アルキニル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−およびC2−C3−アルキニル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１０５】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、アリール−、ヘテロアリール−、C1−C3−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のアリール−、ヘテロアリール−およびC1−C3−アルキル−基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、アリール、ヘテロアリール、C1−C3−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のアリール−、ヘテロアリール−、およびC1−C3−アルキル−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１０７】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１０８】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表す。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいはアリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；ここで、前記のアリール−およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１１０】
別の好ましい実施形態において、Xは、結合を表す。
【０１１１】
別の好ましい実施形態において、Xは、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−から選択される二価の基を表す。
【０１１２】
別の好ましい実施形態において、Xは、−O−を表す。
【０１１３】
別の好ましい実施形態において、Xは、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−から選択される二価の基を表す。
【０１１４】
別の好ましい実施形態において、Xは、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−から選択される二価の基を表す。
【０１１５】
別の好ましい実施形態において、Xは、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−から選択される二価の基を表す。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、Xは、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−から選択される二価の基を表す。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、Xは、−（NR3a）−を表す。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表す。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表す。ただし、Xが−C（＝O）−であり、かつpとqの両方が0の場合は、R3はアリール−基ではないことを条件とする。
【０１２０】
別の好ましい実施形態において、Xは、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表す。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−から選択される二価の基を表す。
【０１２２】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−から選択される二価の基を表す。ただし、Xが−C（＝O）−であり、かつpとqの両方が0の場合は、R3はアリール−基ではないことを条件とする。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−（NR3a）−から選択される二価の基を表す。
【０１２４】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−を表す。
【０１２５】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−O−を表す。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、Xは、−C（＝O）−（NR3a）−を表す。
【０１２７】
別の好ましい実施形態において、Xは、−（NR3a）−C（＝O）−を表す。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、R3は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１２９】
別の好ましい実施形態において、R3は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、および3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３０】
別の好ましい実施形態において、R3は、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、および4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３１】
別の好ましい実施形態において、R3は、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−および4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３２】
別の好ましい実施形態において、R3は、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−および4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３３】
別の好ましい実施形態において、R3aは、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３４】
別の好ましい実施形態において、R3aは、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、および4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３５】
別の好ましい実施形態において、R3aは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３６】
別の好ましい実施形態において、R3aは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３７】
別の好ましい実施形態において、R3aは、水素原子またはC1−C3−アルキル基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル基は、任意選択で、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１３８】
別の好ましい実施形態において、R3aは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、R3aは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、および4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１４２】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−基は、任意選択により、1個、2個、または3個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１４４】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよい。
【０１４５】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；ここで、前記のC1−C3−アルキル−基は、任意選択により、1個のR4基で置換されていてもよい。
【０１４６】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【０１４７】
別の好ましい実施形態において、R3bは、水素原子を表す。
【０１４８】
別の好ましい実施形態において、R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−または4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよい。
【０１４９】
別の好ましい実施形態において、R3は、R3aと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−または4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５０】
別の好ましい実施形態において、R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５１】
別の好ましい実施形態において、R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５２】
別の好ましい実施形態において、R3は、R3aと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよい。
【０１５３】
別の好ましい実施形態において、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、またはハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−を表す。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1−C3−アルキル−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−を表す。
【０１５５】
別の好ましい実施形態において、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−を表す。
【０１５６】
別の好ましい実施形態において、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C2−C3−アルケニル−、C2−C3−アルキニル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルキル−を表す。
【０１５７】
別の好ましい実施形態において、R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−を表す。
【０１５８】
別の好ましい実施形態において、R4は、ハロ−、C1−C3−アルキル−、トリフルオロメチル−、C1−C3−アルコキシ−、またはトリフルオロメトキシ−を表す。
【０１５９】
別の好ましい実施形態において、R4は、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、メチル−、またはメトキシ−を表す。
【０１６０】
別の好ましい実施形態において、R4は、フルオロ−を表す。
【０１６１】
別の好ましい実施形態において、R4は、C1−C3−アルキル−を表す。
【０１６２】
別の好ましい実施形態において、R4は、ヒドロキシ−を表す。
【０１６３】
別の好ましい実施形態において、R4は、R5−O−、−C（＝O）−R5、−O−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表す。
【０１６４】
別の好ましい実施形態において、R4は、R5−O−、−C（＝O）−R5、−O−C（＝O）−R5、または−C（＝O）−O−R5を表す。
【０１６５】
別の好ましい実施形態において、R4は、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、または−C（＝O）−NR5aR5bを表す。
【０１６６】
別の好ましい実施形態において、R4は、R5−S−、R5−S（＝O）−、またはR5−S（＝O）2−を表す。
【０１６７】
別の好ましい実施形態において、R4は、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表す。
【０１６８】
別の好ましい実施形態において、R4は、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−C（＝O）−R5、−O−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−NR5aR5b、または−C（＝O）−NR5aR5bを表す。
【０１６９】
別の好ましい実施形態において、R5は、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表す。
【０１７０】
別の好ましい実施形態において、R5は、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【０１７１】
別の好ましい実施形態において、R5aは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表す。
【０１７２】
別の好ましい実施形態において、R5aは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【０１７３】
別の好ましい実施形態において、R5bは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表す。
【０１７４】
別の好ましい実施形態において、R5bは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【０１７５】
別の好ましい実施形態において、R5cは、水素原子またはC1−C6−アルキル−基を表す。
【０１７６】
別の好ましい実施形態において、R5cは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表す。
【０１７７】
別の好ましい実施形態において、R5aとR5b、またはR5aとR5c、またはR5bとR5cは、一緒にC2−C6−アルキレン基を形成し、ここで、1個のメチレンは、任意選択により、−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1−C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよい。
【０１７８】
別の好ましい実施形態において、R5aとR5bは、一緒にC3−C4−アルキレン基を形成する。
【０１７９】
別の好ましい実施形態において、R5aとR5cは、一緒にC3−C4−アルキレン基を形成する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態において、R5bとR5cは、一緒にC3−C4−アルキレン基を形成する。
【０１８１】
別の好ましい実施形態において、pは0、1または2の整数を表す。
【０１８２】
別の好ましい実施形態において、pは0の整数を表す。
【０１８３】
別の好ましい実施形態において、pは1の整数を表す。
【０１８４】
別の好ましい実施形態において、pは2の整数を表す。
【０１８５】
別の好ましい実施形態において、qは0、1、または2の整数を表す。
【０１８６】
別の好ましい実施形態において、qは0の整数を表す。
【０１８７】
別の好ましい実施形態において、qは1の整数を表す。
【０１８８】
別の好ましい実施形態において、qは2の整数を表す。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、pは0の整数を表し、qは1の整数を表す。
【０１９０】
別の好ましい実施形態において、pは1の整数を表し、qは0の整数を表す。
【０１９１】
別の好ましい実施形態において、pは0の整数を表し、qは0の整数を表す。
【０１９２】
別の好ましい実施形態において、pは1の整数を表し、qは1の整数を表す。
【０１９３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式Iの化合物の立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物の形態の化合物に関する。
【０１９４】
また、本発明は、上述の好ましい実施形態の任意の組み合わせに関すると理解されるべきである。
【０１９５】
組み合わせのいくつかの例が以下に記載されている。しかし、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１９６】
好ましい実施形態において、本発明は、式I
【化６】
2016506944.tif 000007
（式中、
R1aは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R1bは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R1cは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−、−NR5aR5b、−SCF3、または−SF5基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−、C3−C6−シクロアルキルオキシ−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基は、任意選択で、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、またはヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
Xは、結合、または、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3aは、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3bは、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、またはヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；または、
R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−または4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5は、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5aは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5cは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5cは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；あるいは、
R5aとR5b、
またはR5aとR5c、
またはR5bとR5cは、一緒になってC2−C6−アルキレン基を形成してもよく、ここで、任意選択でにより、1個のメチレンは、−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1−C4−アルキル）−によって置き換えることができ；
pは0、1、2、または3の整数を表し；
qは0、1、2、または3の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１９７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式I
【化７】
2016506944.tif 000008
（式中、
R1aは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキルオキシ−、−NR5aR5b、または（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基を表し；
R1bは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキルオキシ−、または（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基を表し；
R1cは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキルオキシ−、または（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基を表し；
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキルオキシ−、または（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）−O−基を表し；
R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−C1−C3−アルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3から選択される基を表し；ここで、前記のC1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、およびヘテロアリール−基は、任意選択により、1個、2個、3個、4個、または5個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
Xは、結合、または、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3は、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；前記の基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3aは、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；前記の基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3bは、水素原子、または、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；前記の基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；または、
R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−または4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5は、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5aは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5cは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；
R5cは、水素原子、C1−C6−アルキル−、またはC3−C6−シクロアルキル−基を表し；あるいは、
R5aとR5b、
またはR5aとR5c、
またはR5bとR5cは、一緒になってC2−C6−アルキレン基を形成し、ここで、1個のメチレンは、任意選択により、−O−、−C（＝O）−、−NH−、または−N（C1−C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
pは0、1、または2の整数を表し；
qは0、1、または2の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１９８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式I
【化８】
2016506944.tif 000009
（式中、
R1aは、ハロゲン原子、あるいは、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し；
R1bは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
R1cは、水素原子またはハロゲン原子を表し；
R1dは、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、C1−C3−アルキル−、ハロ−C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、またはハロ−C1−C3−アルコキシ−基を表し；
R2は、水素原子、またはハロゲン原子、あるいは、アリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R3、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−から選択される基を表し；ここで、前記のアリール、ヘテロアリール、C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−および4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル−は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
Xは、結合、または、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−（NR3a）−、−（NR3a）−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−（NR3a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−、−（NR3a）−C（＝O）−（NR3b）−、−O−C（＝O）−（NR3a）−、−（NR3a）−C（＝O）−O−から選択される二価の基を表し；
R3は、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、4員環〜7員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；前記の基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3aは、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、4員環〜7員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；前記の基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；
R3bは、水素原子、または、C1−C3−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル、4員環〜7員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し；前記の基は、任意選択により、1個または2個のR4基で同一に、または異なるように置換されていてもよく；または
R3は、R3aまたはR3bと一緒になって、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキルまたは4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル基を表し、これは、任意選択により、ハロ−、ヒドロキシル−またはシアノ−で同一に、または異なるように1回または複数回置換されていてもよく；
R4は、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5b、または−N＝S（＝O）（R5a）R5bを表し；
R5は、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；
R5aは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；
R5cは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；
R5cは、水素原子またはC1−C3−アルキル−基を表し；あるいは、
R5aとR5b、
またはR5aとR5c、
またはR5bとR5cは、一緒になってC2−C3−アルキレン基を形成し、ここで、1個のメチレンは、任意選択により、−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1−C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
pは0または1の整数を表し；
qは0または1の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１９９】
本発明は、上述の一般式Iの本発明の化合物の任意の実施形態または態様における任意のサブコンビネーションに関すると理解されるべきである。
【０２００】
さらにとりわけ、本発明は、本明細書の以下の実施例の部に開示されている一般式Iの化合物を対象に含む。
【０２０１】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を対象に含み、その方法は、本明細書の実験の部に記載のステップを含む。
【０２０２】
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式Iの化合物を製造する方法に関し、その方法においては、一般式II
【化９】
2016506944.tif 000010
（式中、
R2は、上述した一般式Iの化合物のために定義した通りであり、
LGは、例えば、ハロゲン原子、あるいは、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、
PG1は、水素原子、あるいは、メタンスルホニル−、p−トルエンスルホニル−、フェニルスルホニル−、tert−ブチルオキシカルボニル−、またはアシル−基などの保護基を表す。）の中間化合物が、一般式III
【化１０】
2016506944.tif 000011
（式中、
R1a、R1b、R1c、およびR1dは、上述した一般式Iの化合物のために定義した通りであり、
PG2は、水素原子、あるいは、メタンスルホニル−、p−トルエンスルホニル−、フェニルスルホニル−、tert−ブチルオキシカルボニル−、またはアシル−基などの保護基を表す。）の中間化合物と反応させられ、
必要な場合は、保護基PG1および／またはPG2の切断後、一般式Iの化合物
【化１１】
2016506944.tif 000012
を得る、上述した一般式Iの化合物を製造する方法に関する。
【０２０３】
［本発明の一般式Iの化合物の合成］
一般式I’、II、IIa、およびIII（式中、R1a、R1b、R1c、R1d、およびR2は、上記一般式Iについて記載した意味を有し、LGは、脱離基を表し、PG1およびPG2は、保護基PGまたは水素原子を表す。）の化合物は、スキーム1に示す手順にしたがって合成することができる。
【化１２】
2016506944.tif 000013
スキーム1は、合成のさまざまな段階で、R2についての変化および修飾を可能にする1つの経路を例示している。しかし、同様に、有機合成の当業者の通常の一般的な知識にしたがい、他の経路を用いて目的化合物を合成してもよい。したがって、スキームに例示した変換の順序は、限定するためのものではない。さらに、置換基R1a、R1b、R1c、R1d、R2のいずれかの相互変換は、例示した変換の前および／または後に実現することができる。
【０２０４】
これらの修飾は、例えば、PG1および／またはPG2などの保護基（PG）の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化反応、置換、あるいは当業者に既知のその他の反応などであることができる。
【０２０５】
これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適切な保護基およびその導入および切断は、当業者に周知である（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい）。具体例を以下の段落で説明する。さらに、2つ以上の連続するステップが、当業者に周知の通り、そのステップの間に実施される処理を行わずに、例えば、「ワンポット」反応で実施されてもよい可能性がある。
【０２０６】
式II、IIa、またはIIIの化合物は市販されていることがあり、あるいは、当業者に既知の手順にしたがって合成することができる。
【０２０７】
式II（式中、LGは、例えば、塩素または臭素原子等のハロゲン原子などの脱離基を表す。）の化合物は市販されていることがあり、または、例えば、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度の、例えば、トルエンなどの別の不活性溶媒あり又はなしで、アルコールと、例えば、三塩化リンまたは三臭化リンなどのハロゲン化剤とを反応させることによって、式IIaの化合物から得られる。
【０２０８】
式II（式中、LGは、例えば、メタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートまたは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホナートなどのアルキルスルホナート、あるいは、例えば、ベンゼンスルホナートまたは4−メチルベンゼンスルホナートなどのアリールスルホナートなどの脱離基を表す。）の化合物は、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、任意選択により場合によっては、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンまたはN，N−ジメチルピリジン−4−アミンなどの適した塩基の存在下で、例えば、−40℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で、アルコールと、例えば、メタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホニルクロリドまたは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリドなどの好適なハロゲン化アルキルスルホニルとを反応させることによって、または、アルコールと、例えば、ベンゼンスルホニルクロリドまたは4−メチルベンゼンスルホニルクロリドなどの好適なハロゲン化アリールスルホニルとを反応させることによって、式IIaの化合物から得られる。
【０２０９】
式I’またはIの化合物は、式IIの化合物と、一般式Iに対して定義したR1a、R1b、R1c、R1dをもつ一般式IIIの化合物とを反応させることによって合成することができる。任意選択で置換されていてもよい5−アミノ−1H−インダゾールIIIは、一般式IIの化合物中のLGと置き換わって、一般式I’またはIのアミンを生成する。
【０２１０】
一般式IIの化合物を、例えば、エタノールまたは1，4−ジオキサンなどの不活性溶媒中で、任意選択により場合によっては、例えば、塩酸などの酸の存在下で、例えば、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、式III（式中、PGは、保護基または水素原子を表す。）のアミンと反応させて、一般式I’またはIの化合物を与えることができる。
【０２１１】
また、一般式I’またはIの化合物は、一般式IIの化合物から出発して、例えば、二酢酸銅（II）または塩化銅（I）などの銅ベースの触媒など、適した触媒の存在下で、適した塩基、例えば、炭酸セシウムなどの存在下で、ウルマン型カップリング反応によって作ることもできる。任意選択で、N，N−ジメチルグリシンまたはピロリジン−2−イルホスホン酸水素フェニルなど、適したリガンドを添加してもよい。反応は、例えば、−40℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で実施することができる。同様の方法で、パラジウムによって触媒されるアミノ化反応を利用して、式IIおよびIIIの化合物から一般式I’またはIの化合物を生成することができる。このようなアミノ化に関する最近の総説については、例えば、David S. Surry and Stephen L Buchwald, Chem.Sci. 2011, 2, 27、および、その中で引用されている文献を参照されたい。
【０２１２】
一般式I、I’、II、IIa、およびIII（式中、R1a、R1b、R1c、R1d、および／またはR2は、例えば、塩素、臭素、またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）の化合物は、例えば、ウルマン型、根岸型、鈴木型、または薗頭型カップリング反応などのカップリング反応によってさらに修飾することができる。
【０２１３】
上記カップリング反応は、例えば、銅またはパラジウムベースの触媒など、例えば、二酢酸銅（II）、塩化銅（I）、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドまたは（1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）などの適した触媒、および任意選択により場合によっては、例えば、ホスフィンなど、例えば、P（o-Tol）3またはトリフェニルホスフィンなどの適切な添加剤の存在下で、および任意選択により場合によっては、例えば、炭酸カリウム、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート、テトラブチルアンモニウムフルオリド、または第三リン酸カリウムなどの適した塩基を用いて、例えば、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中で実施される。
【０２１４】
このようなカップリング反応の例は、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, Armin de Meijere （Editor）, Francois Diederich （Editor）September 2004, Wiley Interscience ISBN：978-3-527-30518-6と題する教科書にみることができる。
【０２１５】
また、一般式I、I’、II、IIa、およびIII（式中、R1a、R1b、R1c、R1d、またはR2は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）の化合物は、置換反応によってさらに修飾することもできる。R1a、R1b、R1c、R1d、および／またはR2中のハロゲン原子を、一級または二級アミン、アルコキシド、チオラート、あるいは炭素アニオン含有基などの求核試薬で置換して、二級または三級アミン、エーテル、チオエーテル、あるいは炭素が結合した基を追加することができる。反応は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で実施される。
【０２１６】
さらに、式I、I’、II、IIa、およびIIIの化合物中の基は、任意選択により、例えば、酸化、還元、置換、または脱離反応、および有機合成の当業者に周知の条件を用いて、修飾することができる。例えば、チオエーテルは、ジクロロメタンまたはアセトンなどの不活性溶媒中で、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、オキソン（Oxone）、またはジメチルジオキシランなどの酸化試薬を用いて酸化することができる。酸化試薬と上述の化合物の化学量論比に応じて、スルホキシドまたはスルホン、あるいはそれらの混合物が得られることになる。
【０２１７】
さらに、本発明の式Iの化合物は、当業者に既知の任意の方法によって、本明細書に記載した任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式Iの化合物の任意の塩は、当業者に既知の任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０２１８】
本発明の方法にしたがって製造される化合物および中間体は、精製が必要であることもある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製する方法がいくつかあることもある。場合によっては、精製が必要でないこともある。場合によっては、化合物は、結晶化によって精製されてもよい。場合によっては、不純物は、適した溶媒を用いて撹拌によって除去されてもよい。場合によっては、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって、例えば、Separtis社のあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）Flashシリカゲル、または、Isolute（登録商標）Flash NH2シリカゲルなどを用い、Isoleraシステム（Biotage）などの適したクロマトグラフシステム、および、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、またはジクロロメタン／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて精製されてもよい。場合によっては、化合物は、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンライン・エレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を用いて、あらかじめ充填された適した逆相カラム、および、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、またはアンモニア水などの添加剤を含んでいてもよい水およびアセトニトリルの勾配などの溶離液と組み合わせて、分取HPLCにより精製してもよい。
【実施例】
【０２１９】
実施例および中間体の化学的命名は、ACD／LABSによるACDソフトウェアを用いて行った（Name Batchバージョン12.01.）。
【実施例１】
【０２２０】
N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化１３】
2016506944.tif 000014
250mg（1.57mmol）の4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（CAS-No：5399-92-8）、292mgの1H−インダゾール−5−アミン、10.9mLのエタノール、および78μLの塩酸（4M、ジオキサン中）を含む混合物を150℃でマイクロ波照射下、4時間反応させた。混合物を水に注いで中和し、沈殿物を濾過して乾燥し、368mg（92％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.53 (1H), 7.58 (1H), 7.87-8.21 (1H), 8.05 (1H), 8.24 (1H), 8.32 (1H), 9.95 (1H), 13.01 (1H), 13.52 (1H) ppm。
【実施例２】
【０２２１】
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化１４】
2016506944.tif 000015
200mg（1.29mmol）の4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（CAS-No：5399-92-8）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS-No：749223-61-8）を用いて実施例1と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、140mg（39％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.78 (3H), 7.06 (1H), 7.58 (1H), 7.87 (1H), 7.95 (1H), 8.18 (1H), 9.40 (1H), 12.90 (1H), 13.40 (1H) ppm。
【実施例３】
【０２２２】
N−［6−（プロパン−2−イルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化１５】
2016506944.tif 000016
60mg（388μmol）の4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（CAS-No： 5399-92-8）を、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換（例えば、国際公開第2013／174744号パンフレットの実施例69bを参照されたい）し、ワークアップおよび精製の後に、塩酸塩として単離された95.2mg（67％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.12 (6H), 4.64 (1H), 7.16 (1H), 7.84 (1H), 8.03 (1H), 8.35 (1H), 11.45 (1H), 13.02 (1H) ppm。
【実施例４】
【０２２３】
3−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化１６】
2016506944.tif 000017
450mg（1.93mmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（CAS-No：90914-41-3）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、365mg（50％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 4.01 (3H), 7.09 (1H), 8.00 (1H), 8.49 (1H), 8.81 (1H), 8.95 (1H), 12.85 (1H), 14.05 (1H) ppm。
【実施例５】
【０２２４】
3−ブロモ−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化１７】
2016506944.tif 000018
450mg（1.93mmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（CAS-No：90914-41-3）を、6−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS-No：709046-14-0）を用いて実施例1と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、301mg（43％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.46 (1H), 8.10 (1H), 8.25 (1H), 8.29 (1H), 8.60 (1H), 13.14 (1H), 14.01 (1H) ppm。
【実施例６】
【０２２５】
3−ブロモ−N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化１８】
2016506944.tif 000019
450mg（1.93mmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（CAS-No：90914-41-3）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、247mg（37％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.49-7.55 (2H), 8.05 (1H), 8.08 (1H), 8.30 (1H), 8.58 (1H), 13.04 (1H), 13.95 (1H) ppm。
【実施例７】
【０２２６】
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化１９】
2016506944.tif 000020
88mg（244μmol）の3−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例4にしたがって調製した）、4.0mLのジオキサン、149mgのフェニルボロン酸、28.2mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、および610μLの炭酸ナトリウム（2M水溶液）を含む混合物を150℃でマイクロ波照射下、1.5時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、13.7mg（15％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.67 (3H), 6.96 (1H), 7.57-7.68 (3H), 7.69-7.77 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.54 (1H), 9.10 (1H), 12.78 (1H), 13.81 (1H) ppm。
【実施例８】
【０２２７】
N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２０】
2016506944.tif 000021
77mg（221μmol）の3−ブロモ−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例5にしたがって調製した）を実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、33.3mg（41％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.39 (1H), 7.48 (1H), 7.55 (2H), 7.77 (2H), 7.95 (1H), 8.07 (1H), 8.41 (1H), 8.49 (1H), 13.08 (1H), 13.87 (1H) ppm。
【実施例９】
【０２２８】
N−（1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２１】
2016506944.tif 000022
59mg（179μmol）の3−ブロモ−N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例6にしたがって調製した）を、ピリジン−3−イルボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、29.3mg（45％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.41 (1H), 7.45-7.55 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 8.38 (1H), 8.61 (1H), 8.68 (1H), 8.93 (1H), 13.00 (1H), 13.91 (1H) ppm。
【実施例１０】
【０２２９】
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２２】
2016506944.tif 000023
88mg（244μmol）の3−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例4にしたがって調製した）を、ピリジン−3−イルボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、17.0mg（18％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.75 (3H), 7.00 (1H), 7.69 (1H), 7.99 (2H), 8.20 (1H), 8.57 (1H), 8.82 (1H), 8.98 (1H), 9.04 (1H), 12.84 (1H), 14.06 (1H) ppm。
【実施例１１】
【０２３０】
N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２３】
2016506944.tif 000024
77mg（221μmol）の3−ブロモ−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例5にしたがって調製した）を、ピリジン−3−イルボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、17.8mg（22％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.41 (1H), 7.53 (1H), 8.08 (1H), 8.10 (1H), 8.14 (1H), 8.37 (1H), 8.47 (1H), 8.64 (1H), 8.94 (1H), 13.10 (1H), 13.98 (1H) ppm。
【実施例１２】
【０２３１】
3−（4−フルオロフェニル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２４】
2016506944.tif 000025
59mg（179μmol）の3−ブロモ−N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例6にしたがって調製した）を、（4−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、27.7mg（43％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.36 (2H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 7.80 (2H), 7.99-8.09 (2H), 8.29 (1H), 8.37 (1H), 12.99 (1H), 13.78 (1H) ppm。
【実施例１３】
【０２３２】
3−（4−フルオロフェニル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２５】
2016506944.tif 000026
89mg（247μmol）の3−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例4にしたがって調製した）を、（4−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、36.6mg（37％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.72 (3H), 7.00 (1H), 7.50 (2H), 7.80 (2H), 7.95 (1H), 7.99 (1H), 8.56 (1H), 9.09 (1H), 12.81 (1H), 13.86 (1H) ppm。
【実施例１４】
【０２３３】
N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（4−フルオロフェニル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２６】
2016506944.tif 000027
60mg（172μmol）の3−ブロモ−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例5にしたがって調製した）を、（4−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、34.8mg（53％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.34-7.46 (3H), 7.81 (2H), 8.08 (2H), 8.35 (1H), 8.39 (1H), 13.10 (1H), 13.80 (1H) ppm。
【実施例１５】
【０２３４】
N−（1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２７】
2016506944.tif 000028
59mg（179μmol）の3−ブロモ−N−（1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例6にしたがって調製した）を実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、11.1mg（18％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7.37 (1H), 7.46-7.51 (2H), 7.57 (2H), 7.80 (2H), 8.03 (1H), 8.09 (1H), 8.12 (1H), 8.39 (1H), 13.04 (1H), 13.83 (1H) ppm。
【実施例１６】
【０２３５】
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２８】
2016506944.tif 000029
88mg（244μmol）の3−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン（実施例4にしたがって調製した）を、ピリジン−4−イルボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、3.2mg（3％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.75 (3H), 7.02 (1H), 7.80 (2H), 8.00 (1H), 8.04 (1H), 8.57 (1H), 8.84 (2H), 9.04 (1H), 12.86 (1H), 14.03 (1H) ppm。
【実施例１７】
【０２３６】
3−ブロモ−N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化２９】
2016506944.tif 000030
300mg（1.29mmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（CAS-No.90914-41-3）を、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に塩酸からの塩として259mg（52％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) of free Base: δ = 1.42 (6H), 4.89 (1H), 7.15 (1H), 8.01 (1H), 8.51 (1H), 8.78 (1H), 9.10 (1H), 12.82 (1H) ppm。
【実施例１８】
【０２３７】
N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−フェニル−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化３０】
2016506944.tif 000031
50mg（118μmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（実施例17にしたがって調製した）を、フェニルボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、18.6mg（40％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.94 (6H), 4.56 (1H), 7.00 (1H), 7.54-7.65 (3H), 7.71-7.79 (2H), 7.90 (1H), 8.00 (1H), 8.52 (1H), 8.93 (1H), 12.73 (1H), 13.90 (1H) ppm。
【実施例１９】
【０２３８】
3−（4−フルオロフェニル）−N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化３１】
2016506944.tif 000032
50mg（118μmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（実施例17にしたがって調製した）を、（4−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、22.4mg（45％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.97 (6H), 4.60 (1H), 7.01 (1H), 7.45 (2H), 7.76-7.88 (3H), 8.00 (1H), 8.53 (1H), 8.96 (1H), 12.74 (1H), 13.88 (1H) ppm。
【実施例２０】
【０２３９】
N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−3−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化３２】
2016506944.tif 000033
50mg（118μmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（実施例17にしたがって調製した）を、ピリジン−3−イルボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、17.6mg（37％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.97 (6H), 4.61 (1H), 7.01 (1H), 7.64 (1H), 7.85 (1H), 8.00 (1H), 8.18 (1H), 8.55 (1H), 8.77 (1H), 8.88 (1H), 8.97 (1H), 12.77 (1H), 14.09 (1H) ppm。
【実施例２１】
【０２４０】
N−（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）−3−（ピリジン−4−イル）−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン−4−アミン
【化３３】
2016506944.tif 000034
50mg（118μmol）の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ［3，4−d］ピリミジン（実施例17にしたがって調製した）を、ピリジン−4−イルボロン酸を用いて実施例7と同様に変換し、ワークアップおよび精製の後に、2.8mg（6％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.95 (6H), 4.60 (1H), 7.02 (1H), 7.75-7.83 (2H), 7.92 (1H), 8.00 (1H), 8.55 (1H), 8.75-8.83 (2H), 8.92 (1H), 12.76 (1H), 13.75 (1H) ppm。
【０２４１】
さらに、本発明の式Iの化合物は、当業者に既知の任意の方法によって、本明細書に記載の任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式Iの化合物の任意の塩は、当業者に既知の任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０２４２】
［本発明の化合物の医薬組成物］
また、本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を用いて、それを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理効果を得ることができる。本発明において、患者は、特定の状態または疾患のための治療を必要とするヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、医薬として許容される担体および医薬として有効な量の本発明の化合物またはその塩を含んでなる医薬組成物を包含する。医薬として許容される担体は、好ましくは、担体に起因し得るどのような副作用も、活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対して比較的毒性がなく、無害な担体である。医薬として有効な量の化合物は、好ましくは、治療される特定の状態に対して結果を生じ又は影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当技術分野において周知の医薬として許容される担体と共に、即時、遅延、および時限放出型製剤を含めた任意の効果的な慣用される投与単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、点眼で、経耳的に、舌下に、経直腸で、経腟的になどで、投与することができる。
【０２４３】
経口投与については、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶解物、粉末、溶液、懸濁液、または乳剤などの固体または液体製剤に処方することができ、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の方法にしたがって調製することができる。固体の単位投与形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、ならびに、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどの不活性充填剤を含む、通常のハードシェルまたはソフトシェルゼラチンタイプであることができるカプセル剤にすることができる。
【０２４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤と組み合わせた、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの従来の錠剤基剤、バレイショデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム、トラガカントゴム、アカシアなどの投与後に錠剤の崩壊および溶解を助けるための崩壊剤、錠剤の造粒の流動を改善し、錠剤の型および抜き型の表面に錠剤物質が付着しないようにするための滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸、あるいはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的質を高め、患者により受け入れられやすくするためのペパーミント、冬緑油、またはサクランボ香味料などの色素、着色剤、および香味料を用いて錠剤にしてもよい。経口液体剤形での使用に適した賦形剤には、二リン酸カルシウム、ならびに、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールなどの希釈剤が、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤の添加あり又はなしで含まれる。その他の種々の物質が、コーティングとして、または、そうでなければ、投与単位の物理的な形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、セラック、砂糖、またはその両方でコーティングしてもよい。
【０２４５】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。これらは、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つまたは複数の保存料との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述のものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、上述した甘味剤、香味料、および着色剤が存在してもよい。
【０２４６】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、液体パラフィンなどの植物油、または植物油の混合物でもよい。適した乳化剤は、（1）アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然のガム、（2）大豆およびレシチンなどの天然のリン脂質、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、（4）上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでもよい。また、エマルションは、甘味剤および香味料を含んでもよい。
【０２４７】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油に、あるいは液体パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって配合されてもよい。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、硬パラフィン、またはセチルアルコールなどの粘稠化剤を含んでもよい。また、懸濁液は、1つまたは複数の保存料、例えば、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾアート、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の香味料、および、スクロースまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味剤を含んでいてもよい。
【０２４８】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤と共に配合されてもよい。また、このような配合物は、粘滑剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンなどの保存料、ならびに香味料および着色剤を含んでいてもよい。
【０２４９】
また、本発明の化合物は、石けんまたは洗浄剤などの医薬として許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、あるいは、乳化剤および他の医薬アジュバントの添加あり又はなしで、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖の溶液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなどのグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）400などのエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドなどの滅菌した液体又は液体混合物であることができる医薬担体を用いて、好ましくは、生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な化合物の調剤として、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑膜内に、筋肉内に、または腹腔内に投与されてもよい。
【０２５０】
本発明の非経口製剤中に用いることができる油の実例は、石油、動物、野菜または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、および鉱油である。適した脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えば、エチルオレアートおよびイソプロピルミリスタートである。適した石けんには、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗浄剤には、カチオン性洗浄剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセタート、アニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホナート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドスルファートならびにスルホサクシネート、非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー、両性洗浄剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオナートおよび2−アルキルイミダゾリンの四級アンモニウム塩、ならびに混合物が含まれる。
【０２５１】
本発明の非経口組成物は、通常、溶液中に重量で約0.5％から約25％の活性成分を含むことになる。また、保存料および緩衝液は、有利に用いられてもよい。注入部位での刺激を最小限に抑えるため又は除くために、このような組成物は、好ましくは約12から約17の親水性・親油性バランス（HLB）を有する非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。このような配合物中の界面活性剤の量は、好ましくは、重量で約5％から約15％の範囲である。界面活性剤は、上述のHLBを有する単一の構成成分にすることも、または、所望のHLBを有する2つ以上の構成成分の混合物にすることもできる。
【０２５２】
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、ソルビタンモノオレアート、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって生成される、エチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０２５３】
医薬組成物は、注射可能な滅菌水性懸濁液の形態であってもよい。このような懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム；レシチンなどの天然のリン脂質、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物でもよい分散剤または湿潤剤、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の方法によって配合されてもよい。
【０２５４】
また、注射可能な滅菌製剤は、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液でもよい。用いられる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液でもよい。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の固定油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において用いることができる。
【０２５５】
また、本発明の組成物は、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体だが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で溶けて薬剤を放出する適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２５６】
本発明の方法において用いられる別の配合物では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、本発明の化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入してもよい。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野において周知である（例えば、米国特許第5023252号明細書（1991年6月11日発行）（参照により本明細書に組み込まれる。）を参照されたい）。このようなパッチは、医薬品の連続的送達、パルス状送達、またはオンデマンド送達のために構成されてもよい。
【０２５７】
非経口投与のための制御放出配合物には、当技術分野において既知のリポソーム、ポリマー微小球、およびポリマーゲル配合物が含まれる。
【０２５８】
機械的な送達デバイスを介して医薬組成物を患者に導入することが望ましいか、または必要なことがある。医薬品を送達するための機械的な送達デバイスの構成および使用は、当技術分野において周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与する直接法は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系に薬剤送達カテーテルを留置するものである。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に用いられるこのような埋め込み型送達システムの1つが、米国特許第5011472号明細書（1991年4月30日発行）に記載されている。
【０２５９】
また、本発明の組成物は、必要に応じて、または所望により、一般に担体または希釈剤と呼ばれる医薬として許容されるその他の従来の配合成分を含むことができる。適切な剤形中のこのような組成物を調製するための従来の手順を利用することができる。
【０２６０】
このような成分および手順には、以下の参考文献に記載されているものが含まれる。Powell, M.F. et al., 「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52（5）, 238-311； Strickley, R.G 「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States （1999）−Part-1」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53（6）, 324-349； and Nema, S. et al., 「Excipients and Their Use in Injectable Products」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51（4）, 166-171（これらの開示はそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２６１】
組成物をその所期の投与経路のために処方する目的で適宜用いることができる一般に用いられる医薬成分には、以下が含まれる。
酸性化剤（例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれるが、これらに限定されない。）；
アルカリ化剤（例には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれるが、これらに限定されない。）；
吸着剤（例には、粉末セルロースおよび活性炭が含まれるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴霧剤（例には、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2、およびCClF3が含まれるが、これらに限定されない。）
空気置換剤（例には、窒素およびアルゴンが含まれるが、これらに限定されない。）；
抗真菌保存料（例には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。）；
抗菌保存料（例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびチメロサールが含まれるが、これらに限定されない。）；
酸化防止剤（例には、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガラート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。）；
結合物質（例には、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。）；
緩衝剤（例には、メタリン酸カリウム、リン酸ジカリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない。）
運搬剤（例には、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液、および静菌性注射用水が含まれるが、これらに限定されない。）
キレート剤（例には、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれるが、これらに限定されない。）
着色料（例には、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび弁柄が含まれるが、これらに限定されない。）；
清澄剤（例には、ベントナイトが含まれるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例には、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、レシチン、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン50モノステアラートが含まれるが、これらに限定されない。）；
封入剤（例には、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。）
香味料（例には、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが含まれるが、これらに限定されない。）；
湿潤剤（例には、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。）；
研和剤（例には、鉱油およびグリセリンが含まれるが、これらに限定されない。）；
油（例には、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が含まれるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例には、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が含まれるが、これらに限定されない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例には、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪族アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、および尿素が含まれるが、これらに限定されない。）
可塑剤（例には、ジエチルフタラートおよびグリセロールが含まれるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例には、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、滅菌注射用水、および滅菌灌注用水が含まれるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例には、セチルアルコール、セチルエステルワックス、ミクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ろう、および黄ろうが含まれるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例には、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が含まれるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例には、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノパルミタートが含まれるが、これらに限定されない。）；
懸濁剤（例には、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント、およびビーガム（veegum）が含まれるが、これらに限定されない。）；
甘味剤（例には、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、およびスクロースが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤抗付着剤（例には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例には、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、およびデンプンが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例には、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、第二リン酸カルシウムが含まれるが、これに限定されない。）；
錠剤崩壊剤（例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑剤（例には、コロイド状シリカ、コーンスターチ、およびタルクが含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑沢剤（例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例には、二酸化チタンが含まれるが、これに限定されない。）；
錠剤艶出し剤（例には、カルナウバろうおよび白ろうが含まれるが、これらに限定されない。）；
粘稠化剤（例には、蜜ろう、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例には、デキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例には、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、およびトラガントが含まれるが、これらに限定されない。）；および
湿潤剤（例には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、およびポリオキシエチレンステアラートが含まれるが、これらに限定されない）。
【０２６２】
本発明による医薬組成物は、以下の通り説明することができる。
滅菌静脈注射用溶液：所望の本発明の化合物の5mg／mL溶液は、注射可能な滅菌水を用いて作ることができ、必要であればpHを調整する。溶液を、投与のために、滅菌5％デキストロースで1〜2mg／mLに希釈し、静脈内注入で約60分にわたって投与する。
【０２６３】
静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（i）凍結乾燥粉末として100〜1000mgの所望の本発明の化合物、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウム、および（iii）300〜3000mgのデキストラン40を用いて調製することができる。配合物は、注射可能な滅菌食塩水または5％デキストロースを用いて10〜20mg／mLの濃度に再構成し、これを、食塩水または5％デキストロースを用いて0.2〜0.4mg／mLまでさらに希釈して、急速静注により、または静脈内注入により15〜60分にわたって投与する。
【０２６４】
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁液を、筋肉内注射用に調製することができる。
50mg／mLの所望の本発明の非水溶性化合物
5mg／mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール
【０２６５】
ハードシェルカプセル剤：標準的なツーピースハードゼラチンカプセルそれぞれに、100mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロース、および6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより多数の単位カプセルを調製する。
【０２６６】
ソフトゼラチンカプセル剤：大豆油、綿実油、またはオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプにより溶融したゼラチンに注入して、100mgの活性成分を含むソフトゼラチンカプセル剤を形成する。カプセルを洗浄して乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン、およびソルビトールの混合物に溶解して、水混和性医薬混合物を調製することができる。
【０２６７】
錠剤：多数の錠剤を、従来の手順によって、投与単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのデンプン、および98.8mgのラクトースとなるように調製する。適切な水性および非水性コーティングを適用して、嗜好性を高め、見栄え（elegance）および安定性を改善し、または吸収を遅延させてもよい。
【０２６８】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、従来および新規の工程によって作られる固体経口剤形である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達のために、経口的に水なしで服用される。活性成分は、砂糖、ゼラチン、ペクチン、および甘味料などの成分を含む液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固体錠剤またはカプレットに固化される。薬剤化合物を、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマー、または発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを作り出してもよい。
【０２６９】
［組み合わせ治療法］
本発明において、用語「組み合わせ」は、当業者に既知の通り用いられ、固定化された組み合わせ、固定化されない組み合わせ、またはパーツのキットとして存在してもよい。
【０２７０】
本発明において、「固定化された組み合わせ」は、当業者に既知の通り用いられ、第1の活性成分および第2の活性成分が、1つの単位投与または単一のもの（entity）中に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定化された組み合わせ」の1つの例は、第1の活性成分および第2の活性成分が、配合物中など、同時投与のための混合物中に存在する医薬組成物である。「固定化された組み合わせ」の別の例は、第1の活性成分および第2の活性成分が、混合物中に存在せずに、1つの単位中に存在する医薬組み合わせ物である。
【０２７１】
本発明において、固定化されない組み合わせ、または「パーツのキット」は、当業者に既知の通り用いられ、第1の活性成分および第2の活性成分が、1つを超える単位中に存在する組み合わせと定義される。固定化されない組み合わせ、またはパーツのキットの1つの例は、第1の活性成分および第2の活性成分が別々に存在する組み合わせである。固定化されない組み合わせ、またはパーツのキットの構成成分は、別々に、順次、同時に、並行して、または時間をずらして投与してもよい。
【０２７２】
本発明の化合物は、唯一の医薬品として、または、組み合わせによって容認できない副作用が引き起こされない場合は1つまたは複数の他の医薬品と組み合わせて投与することができる。本発明は、また、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過剰増殖剤または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、生物学的反応修飾剤、または抗ホルモン剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７３】
用語「化学療法剤」および「抗癌剤」には、131I-chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセタート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I-125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ（refametinib）、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスマイクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７４】
好ましい実施形態において、本明細書において定義される一般式（I）の化合物は、PI3K-AKT-mTOR経路の1つまたは複数の阻害剤と組み合わせて投与される。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）の阻害剤の例は、アフィニトール、Votubia（エベロリムス）である。
【０２７５】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞傷害性薬剤および／または細胞分裂阻害剤の使用は、次の働きをする。
（1）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖の抑制において、より良い効果をもたらし、または、さらには腫瘍を消失させる、
（2）投与される化学療法剤の量がより少ない投与を可能にする、
（3）単一薬剤の化学療法および特定の他の組み合わせ治療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法治療を可能にする、
（4）哺乳動物、特にヒトにおいてより広範囲の様々な癌のタイプの治療を可能にする、
（5）治療した患者の中でより高い奏効率を可能にする、
（6）標準的な化学療法治療と比較して、治療した患者の中でより長い生存期間を可能にする、
（7）腫瘍進行の時間がより長くなる、および／または
（8）他の癌薬剤と組み合わせると拮抗作用を生じる既知の例と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同様の効果および認容性の結果が得られる。
【０２７６】
［放射線に対して細胞を感作する方法］
本発明の異なる実施形態において、本発明の化合物を用いて、放射線に対して細胞を感作してもよい。すなわち、細胞の放射線処理前に本発明の化合物を用いて細胞を処理することにより、本発明の化合物を用いた処理を何も行わなかった細胞よりも、細胞がDNA損傷を受けやすくなったり、細胞死に至りやすくなる。1つの態様において、細胞は、少なくとも1つの本発明の化合物を用いて処理される。
【０２７７】
したがって、本発明は、細胞を死滅させる方法も提供し、ここで、細胞には、1つまたは複数の本発明の化合物が、従来の放射線療法と組み合わせて投与される。
【０２７８】
また、本発明は、細胞がより細胞死に至りやすくなる方法も提供し、ここで、細胞は、細胞死を引き起こすか、または誘発するための細胞の処理の前に、1つまたは複数の本発明の化合物を用いて処理される。1つの態様において、細胞が1つまたは複数の本発明の化合物を用いて処理された後、正常細胞の機能を阻害する目的で、または細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞は、少なくとも1つの化合物、または少なくとも1つの方法、またはその組み合わせを用いて処理される。
【０２７９】
1つの実施形態では、細胞は、少なくとも1つのDNA損傷剤を用いて細胞を処理することによって死滅させる。すなわち、細胞死に対して細胞を感作する1つまたは複数の本発明の化合物を用いて細胞を処理した後、細胞は、細胞を死滅させる少なくとも1つのDNA損傷剤を用いて処理される。本発明において有用なDNA損傷剤には、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌剤および突然変異誘発剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８０】
別の実施形態では、細胞は、DNA損傷を引き起こすか、または誘発する少なくとも1つの方法を用いて細胞を処理することによって死滅させる。このような方法には、その経路が活性化されたときにDNA損傷につながる細胞シグナル伝達経路の活性化、その経路が阻害されたときにDNA損傷につながる細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘発であって、その変化がDNA損傷につながる誘発が含まれるが、これらに限定されない。非限定的な例として、細胞におけるDNA修復経路を阻害でき、それによって、DNA損傷の修復を妨げ、細胞におけるDNA損傷の異常蓄積をもたらす。
【０２８１】
本発明の1つの態様において、本発明の化合物は、放射、または細胞におけるDNA損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射、または細胞におけるDNA損傷の他の誘発と同時に細胞に投与される。本発明のさらに別の態様において、本発明の化合物は、放射、または細胞におけるDNA損傷の他の誘発の開始直後に細胞に投与される。
【０２８２】
別の態様において、細胞はインビトロである。別の実施形態では、細胞はインビボである。
【０２８３】
上述の通り、本発明の化合物は、驚いたことに、MKNK-1を効果的に阻害することが明らかになっており、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK-1によって媒介される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移の治療または予防のために使用されてもよい。
【０２８４】
したがって、別の態様によれば、本発明は、上述の通り、疾患の治療または予防における使用のための、本明細書において記述および定義される一般式Iの化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【０２８５】
したがって、本発明の別の特定の態様は、上述の一般式Iの化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の、疾患の予防または治療のための使用である。
【０２８６】
したがって、本発明の別の特定の態様は、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための、上述の一般式Iの化合物の使用である。
【０２８７】
前の2つの段落において言及した疾患は、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK-1によって媒介される疾患、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移など、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移である。
【０２８８】
用語「不適切な」は、本発明の文脈の範囲内において、特に「不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応」の文脈において、本明細書において用いられるとき、好ましくは、正常よりも低く、または高く、かつ、上記疾患の病態に関連するか、上記疾患の病態の原因となるか、または上記疾患の病態につながる応答を意味すると理解されるべきである。
【０２８９】
好ましくは、使用は、疾患の治療または予防におけるものであり、ここで、疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０２９０】
［過剰増殖障害の治療法］
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療する目的で本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、ブロック、減少、低下などに、かつ／またはアポトーシスを生じるのに利用することができる。この方法は、これらを必要とするヒトを含む哺乳動物に、障害の治療に効果的である量の本発明の化合物、あるいは、その医薬として許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、またはエステルなどを投与するステップを含む。過剰増殖障害には、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（BPH）、固形腫瘍、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移などが含まれるが、これらに限定されない。また、それらの障害には、リンパ腫、肉腫および白血病が含まれる。
【０２９１】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９２】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９３】
脳癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９４】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９５】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９６】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９７】
眼癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９８】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞・胆管細胞癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０３００】
頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭の癌、口唇および口腔の癌ならびに扁平細胞が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０１】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０２】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０３】
これらの障害は、ヒトにおいてはっきりと特徴づけられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０３０４】
この文書全体にわたって記載した用語「を治療する」または「治療」は、慣習的に用いられ、例えば、癌などの疾患または障害の状態の抑制、緩和、縮小、軽減、改善などを目的とする対象の管理または看護である。
【０３０５】
［キナーゼ障害を治療する方法］
本発明は、また、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害の治療のための方法も提供する。
【０３０６】
上の背景技術のセクションで述べた疾患（例えば、癌）を含めて、本発明の化合物の有効量をこのような障害の治療に適用することができる。とはいえ、作用機序、および／またはキナーゼと障害との関係に関わらず、本発明の化合物を用いて、このような癌および他の疾患を治療することができる。
【０３０７】
語句「異常なキナーゼ活性」または「異常なセリン・スレオニンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子、またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例には、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性な、または亢進したキナーゼ活性を生じる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３０８】
本発明は、また、有効量の本発明の化合物（その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、およびこれらのジアステレオ異性体の形態を含む。）を投与するステップを含む、キナーゼ活性、特に、マイトジェン細胞外キナーゼを阻害する方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞（例えば、インビトロ）において、または、哺乳類の対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞において阻害することができる。
【０３０９】
［用量および投与］
過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価する既知の標準的な実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、および、哺乳動物における上で明らかにした状態の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、および、これらの結果と、これらの状態を治療するのに用いられる既知の医薬の結果との比較によって、本発明の化合物の効果的な投与量を、所望の適応症それぞれの治療のために容易に決定することができる。これらの状態のうちの1つの治療において投与される活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などを考慮して、大幅に変わり得る。
【０３１０】
投与される活性成分の総量は、概して、約0.001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg／kg〜約20mg／kg体重／日の範囲になる。臨床的に有用な投与スケジュールは、1日に1〜3回の投与から、4週間毎に1回の投与の範囲になる。さらに、ある一定の期間薬剤を患者に投与しない「休薬期間」が、薬理効果と認容性の全体的なバランスのために有益なことがある。単位投与は、約0.5mg〜約1500mgの活性成分を含んでもよく、1日に1回または複数回、または1日に1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を含む注射および点滴法の使用による投与の平均1日投与量は、好ましくは、全体重の0.01〜200mg／kgになる。直腸経由の平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0.01〜200mg／kgになる。膣経由の平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0.01〜200mg／kgになる。局所の平均1日投与計画は、好ましくは、1日に1〜4回の間で0.1〜200mg投与されることになる。経皮濃度は、好ましくは、0.01〜200mg／kgの一日量を維持するのに必要なものになる。吸入による平均1日投与計画は、好ましくは、全体重の0.01〜100mg／kgになる。
【０３１１】
もちろん、各患者についての初期および継続的な特定の投与計画は、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬剤の排泄速度、薬剤の組み合わせなどによって変わることになる。所望の治療法、および本発明の化合物、または医薬として許容される塩またはエステルまたはその組成物の投与回数は、当業者によって従来の治療試験を用いて確認することができる。
【０３１２】
好ましくは、上記方法の疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０３１３】
本発明の化合物は、腫瘍の増殖および転移、特に、すべての適応症および段階の固形腫瘍において、腫瘍の増殖の前治療あり又はなしで、治療および防止、すなわち予防において特に用いることができる。
【０３１４】
特定の薬理学的性質または医薬としての特性の試験方法は当業者に周知である。
【０３１５】
本明細書に記述される実験を行う実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されない。
【０３１６】
［生物学的アッセイ］
実施例は、選択した生物学的アッセイにおいて1回または複数回試験した。1回を超えて試験するとき、データは、平均値または中央値のいずれかで報告し、ここで、平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で割った値であり、中央値は、昇順または降順で並べたときの値の群の中位の数値である。データセットの値の数が奇数の場合は、中央値は中位の値である。データセットの値の数が偶数の場合は、中央値は中位の2つの値の算術平均である。
【０３１７】
実施例は1回または複数回合成した。1回を超えて合成するとき、生物学的アッセイからのデータは、1回または複数回の合成バッチの試験から得られるデータセットを利用して計算される平均値または中央値である。
【０３１８】
［MKNK1キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のMKNK1阻害活性は、以下の段落に記載のMKNK1のTR-FRETアッセイを用いて定量化した。
【０３１９】
バキュロウイルス遺伝子発現系を用いて昆虫細胞内で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424およびT344D、受入番号BAA 19885.1）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciencesから購入（製品番号02-145）し、酵素として使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx-IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を用いた。これは、例えば、Biosyntan社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０３２０】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のMKNK1の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（0.1μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は0.06μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間45分でインキュベートした。MKNK1の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な濃度は、0.05μg／mlの範囲内であった。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7.5）中の100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のTR-FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス］および1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）抗体（Invitrogen製［＃44921G］）および1nM LANCE EU-W1024標識タンパク質G［Perkin Elmer、製品番号AD0071］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３２１】
生じた混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。続いて、Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲の11種類の異なる濃度（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで1：3.4系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列）で、各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を計算した。
【０３２２】
［MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ］
MKNK1と共にプレインキュベーションした後、高ATPでの本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載したTR-FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを用いて定量化した。
【０３２３】
バキュロウイルス遺伝子発現系を用いて昆虫細胞内で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424およびT344D、受入番号BAA 19885.1）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciencesから購入（製品番号02-145）し、酵素として使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx-IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を用いた。これは、例えば、Biosyntan社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０３２４】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のMKNK1の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、3.3mM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は2mM）および基質（0.1μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は0.06μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間30分でインキュベートした。MKNK1の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な濃度は、0.003μg／mLの範囲内であった。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7.5）中の100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のTR-FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス］および1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）抗体（Invitrogen製［＃44921G］）および1nM LANCE EU-W1024標識タンパク質G［Perkin Elmer、製品番号AD0071］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３２５】
生じた混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。続いて、Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲の11種類の異なる濃度（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列。厳密な濃度は、使用されるピペッターに応じて変わりうる。）で、各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を計算した。データを表1に示す。
【０３２６】
【表１】
2016506944.tif 000035
【０３２７】
［MKNK2キナーゼ高ATPアッセイ］
MKNK2と共にプレインキュベーションした後、高ATPでの本発明の化合物のMKNK2阻害活性を、以下の段落に記載したTR-FRETベースのMKNK2高ATPアッセイを用いて定量化した。
【０３２８】
バキュロウイルス遺伝子発現系を用いて昆虫細胞内で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製され、MAPK12でインビトロにて活性化させた、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N末端）およびヒト全長MKNK2（Genbank受入番号NP＿060042.2）の組換え融合タンパク質を、Invitrogenから購入（製品番号PV5608）し、酵素として使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx-IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を用いた。これは、例えば、Biosyntan社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０３２９】
アッセイのために、50nlのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μlの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）ノニデット−P40（G-Biosciences、米国セントルイス）］中のMKNK2の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μlのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、3.3mM→5μlのアッセイ容積中の最終濃度は2mM）および基質（0.1μM→5μlのアッセイ容積中の最終濃度は0.06μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間30分でインキュベートした。MKNK2の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な濃度は、0.0045μg／mlの範囲内であった。5μlのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7.5）中の100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のTR-FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス］および1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）抗体（Invitrogen製［＃44921G］）および1nM LANCE EU-W1024標識タンパク質G［Perkin Elmer、製品番号AD0071］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３３０】
生じた混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。続いて、Euキレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲の11種類の異なる濃度（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列。厳密な濃度は、使用されるピペッターに応じて変わりうる。）で、各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を計算した。
【０３３１】
［EGFRキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のEGFR阻害活性は、以下の段落に記載したTR-FRETベースのEGFRアッセイを用いて定量化することができる。
【０３３２】
ヒト癌A431細胞（Sigma-Aldrich、＃E3641）から親和性精製した上皮増殖因子受容体（EGFR）をキナーゼとして使用する。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx-AEEEEYFELVAKKK（アミド型のC末端）を用いる。これは、例えば、Biosynthan GmbH社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０３３３】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ［50mM Hepes／HCl pH7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、0.5mM活性化オルトバナジン酸ナトリウム、0.005％（v／v）ツイーン−20］中のEGFRの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（1.67μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間30分でインキュベートする。EGFRの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選ぶ。典型的な濃度は、3U／mlの範囲内である。5μlのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7.5）中の80mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（0.1μMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66-Tbキレート、テルビウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（Cis Biointernational製）［PT66-Tbキレートの代わりに、PT66-Euクリプタート（Perkin Elmer製）を使用することができる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止させる。
【０３３４】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XL665およびPT66-Euキレートに結合させる。続いて、PT66-Euキレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価する。したがって、337nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とする。データを規格化する（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲の11種類の異なる濃度（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列。厳密な濃度は、使用されるピペッターに応じて変わりうる。）で、各濃度につき二つ組の値で試験する。
【０３３５】
［CDK2／CycEキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性は、以下の段落に記載したCDK2／CycE TR-FRETアッセイを用いて定量化することができる。
【０３３６】
昆虫細胞（Sf9）内で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、GSTおよびヒトCDK2ならびにGSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH（フライブルク、ドイツ）から購入することができる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds-YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）を用いることができる。これは、例えば、JERINI peptide technologies社（ベルリン、ドイツ）から購入することができる。
【０３３７】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mM トリス／HCl pH8.0、10mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、0.01％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のCDK2／CycEの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させる。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（1.25μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は0.75μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間25分でインキュベートする。CDK2／CycEの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選ぶ。典型的な濃度は、130ng／mlの範囲内である。5μLのEDTA水溶液（100mM HEPES／NaOH（pH7.0）中の100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のTR-FRET検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス］および1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体（BD Pharmingen製［＃558389］）および1.2nM LANCE EU-W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin-Elmer、製品番号AD0077。代替として、テルビウムクリプタート標識抗マウスIgG抗体（Cisbio Bioassays製）を使用することができる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止させる。
【０３３８】
生じた混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させる。続いて、Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価する。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とする。データを規格化する（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜0.1nMの範囲の11種類の異なる濃度（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中の100倍濃縮溶液のレベルで1：3.4系列希釈によりアッセイ前に別々に調製される希釈系列）で試験する。
【０３３９】
［PDGFRβキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性は、以下の段落に記載のPDGFRβ HTRFアッセイを用いて定量化することができる。
【０３４０】
キナーゼとして、ヒトPDGFRβのC末端断片を含むGST-His融合タンパク質（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］内で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製。Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入。）を用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu，Tyr（4：1）コポリマー（＃61GT0BLA）（Cis Biointernational（マルクール、フランス）製）を用いる。
【０３４１】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7.5、10mM MgCl2、2.5mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）Triton-X100（Sigma）］中のPDGFRβの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（2.27μg／ml→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1.36μg／ml［〜30nM］）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間25分でインキュベートする。アッセイ中のPDGFRβの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選ぶ。典型的な酵素濃度は約125pg／μLの範囲である（5μLのアッセイ容積中の最終濃度）。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES／NaOH（pH7.5）中の100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1.4nM PT66-Euキレート、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer製）［PT66-Euキレートの代わりに、PT66-Tbクリプタート（Cis Biointernational製）を使用することができる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止させる。
【０３４２】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XLentおよびPT66-Euキレートに結合させる。続いて、PT66-Euキレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価する。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とする。データを規格化する（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で試験する。
【０３４３】
［Fynキナーゼアッセイ］
バキュロウイルス感染昆虫細胞内で発現させたヒトT-FynのC末端His6タグ付きヒト組換えキナーゼドメイン（Invitrogenから購入、P3042）をキナーゼとして用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）を用いる。これは、例えば、Biosynthan GmbH社（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入することができる。
【０３４４】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［25mMトリス／HCl pH7.2、25mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0.03％（v／v）ノニデット−P40（Sigma）］中のT-Fynの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させる。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（2μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1.2μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間60分でインキュベートする。Fynの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選ぶ。典型的な濃度は、0.13nMであった。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES／NaOH（pH7.0）中の125mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、コドレ、フランス）および0.66nM PT66-Euキレート、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer製）［PT66-Euキレートの代わりに、PT66-Tbクリプタート（Cisbio Bioassays製）を使用することができる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止させる。
【０３４５】
生じた混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XLおよびPT66-Euキレートに結合させる。続いて、PT66-Euキレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価する。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とする。データを規格化する（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で試験する。
【０３４６】
［Flt4キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のFlt4阻害活性は、以下の段落に記載のFlt4 TR-FRETアッセイを用いて定量化することができる。
【０３４７】
キナーゼとして、ヒトFlt4のC末端断片を含むGST-His融合タンパク質（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］内で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製。Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入。）を用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx-GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端。Biosyntan（ベルリン−ブーフ、ドイツ）から購入。）を用いる。
【０３４８】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）Triton-X100（Sigma）、0.5mM EGTAおよび5mM β−ホスホ−グリセロール］中のFlt4の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させる。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（1.67μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間45分でインキュベートする。アッセイ中のFlt4の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な酵素濃度は約120pg／μLの範囲である（5μLのアッセイ容積中の最終濃度）。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES（pH7.5）中の50mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66-Tbクリプタート、テルビウムクリプタート標識抗ホスホチロシン抗体（Cisbio Bioassays（コドレ、フランス）製））の溶液を添加することによって、反応を停止させる。
【０３４９】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XL665およびPT66-Tbクリプタートに結合させる。続いて、PT66-Tbクリプタートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価する。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とする。データを規格化する（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で試験する。
【０３５０】
［TrkAキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のTrkA阻害活性は、以下の段落に記載したTrkA HTRFアッセイを用いて定量化することができる。
【０３５１】
キナーゼとして、ヒトTrkAのC末端断片を含むGST-His融合タンパク質（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］内で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製。Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入。）を用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu，Tyr（4：1）コポリマー（＃61GT0BLA）（Cis Biointernational（マルクール、フランス）製）を用いる。
【０３５２】
アッセイのために、50nLのDMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、2μLの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7.0、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）NP-40（Sigma）、0.2mM EDTA］中のTrkAの溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に事前に結合させた。次いで、3μLのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）および基質（2.27μg／ml→5μLのアッセイ容積中の最終濃度は1.36μg／ml［〜30nM］）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃にて反応時間60分でインキュベートする。アッセイ中のTrkAの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選ぶ。典型的な酵素濃度は約20pg／μLの範囲である（5μLのアッセイ容積中の最終濃度）。5μLのEDTA水溶液（50mM HEPES／NaOH（pH7.5）中の100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン）中のHTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1.4nM PT66-Euキレート、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体（Perkin Elmer製）［PT66-Euキレートの代わりに、PT66-Tbクリプタート（Cis Biointernational製）を使用することができる。］）の溶液を添加することによって、反応を停止させる。
【０３５３】
生じた混合物を22℃で1時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−XL665およびPT66-Euキレートに結合させる。続いて、PT66-Euキレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価する。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、オッフェンブルク、ドイツ）またはViewlux（Perkin-Elmer）で測定する。665nmでの発光と622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の測定値とする。データを規格化する（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外のすべてのアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で試験する。
【０３５４】
［AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ］
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを用いて、細胞可溶化物中の内在性eIF4Eのリン酸化を測定することができる。AlphaScreen SureFire技術により、細胞可溶化物中のリン酸化タンパク質を検出することができる。このアッセイにおいて、サンドイッチ抗体複合体は、分析物（p-eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるが、これらがAlphaScreenドナービーズおよびアクセプタービーズにより捕捉されて近づけられる。ドナービーズの励起が、アクセプタービーズにおいてエネルギー転移のカスケードを引き起こす一重項酸素分子の放出を誘発し、520〜620nmの光を発する。
【０３５５】
［20％FCS刺激によるA549細胞におけるSurefire eIF4E AlphaScreen］
アッセイのために、AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10K アッセイポイント用）（いずれもPerkin Elmer製）を用いる。
【０３５６】
1日目に、50.000 A549細胞を、96ウェルプレートで100μL／ウェルの増殖培地（安定なグルタミン、10％FCSを含むDMEM／Hams’ F12）に播種し、37℃でインキュベートする。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0.1％FCS、グルコースなし、グルタミンあり、5g／Lマルトースを追加。）に交換する。2日目に、試験化合物を50μLの飢餓培地に最終的なDMSO濃度1％で連続的に希釈し、テストプレート内のA549細胞に、試験する化合物の活性に応じて最終的に10μMの高濃度から10nMの低濃度までの濃度範囲で加える。処理した細胞を37℃で2時間インキュベートする。37μlのFCSをウェルに20分間加える（＝最終的なFCS濃度20％）。次いで、培地を除いて、50μLの溶解緩衝液を加えることで細胞を溶解する。次いで、プレートをプレートシェーカーで10分間振盪する。10分の溶解時間の後、4μLの可溶化物を384ウェルプレート（Perkin Elmer製Proxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μLの反応緩衝液に活性化緩衝液を加えた混合物を加える。プレートをTopSeal-A粘着性フィルムでシールし、プレートシェーカーで2時間、室温で穏やかに振盪する。後から、AlphaScreenドナービーズを含む2μLの希釈緩衝液を柔らかい光の下で加え、プレートをTopSeal-A粘着性フィルムで再びシールしてホイルで覆う。さらに2時間、室温で穏やかに撹拌するために、インキュベーションを行う。次いで、プレートを、EnVisionリーダー（Perkin Elmer）でAlphaScreenプログラムを用いて測定する。各データポイント（化合物の希釈物）を三つ組で測定する。
【０３５７】
［増殖アッセイ］
本発明の化合物の試験に使用することができる腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega（登録商標）によって開発された、細胞増殖の阻害を測定するCell Titer-Glow（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayと呼ばれる読み取りを行うものである（B. A. Cunning-ham, 「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth」, The Scientist 2001, 15（13）, 26；S.P. Crouch et al., 「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」, Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88）。発光シグナルの発生は、存在するATPの量に対応し、この量は、代謝的に活性のある（増殖性）細胞の数に正比例する。
【０３５８】
［インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：］
培養腫瘍細胞（MOLM-13（DSMZ ＃ ACC 554から得られるヒト急性骨髄性白血病細胞）、JJN-3（DSMZ ＃ ACC 541から得られるヒト形質細胞白血病細胞）、Ramos（RA1）（ATCC ＃ CRL-159から得られるヒトバーキットリンパ腫細胞））を、2,500細胞／ウェル（JJN-3）、3,000細胞／ウェル（MOLM-13）、4,000細胞／ウェル（Ramos（RA1））の密度、96ウェルマルチタイタープレート（Costar 3603 黒色／透明底）で、10％ウシ胎児血清を追加した100μLのそれぞれの増殖培地に播種する。24時間後、1つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞の生存率を測定する。したがって、70μL／ウェルのCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））をゼロ点プレートに加える。プレートをオービタルシェーカーで2分間混合し、確実に細胞を溶解させ、暗所において室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定化させる。サンプルをVICTOR 3プレートリーダーで読み取る。並行して、連続的に試験化合物を増殖培地で希釈し、50μLの3倍希釈液／ウェルをテストプレートにピペットで入れる（最終濃度：0μM、ならびに0.001〜30μMの範囲）。溶媒のジメチルスルホキシドの最終濃度は0.3〜0.4％である。細胞を試験物質の存在下で3日間インキュベートする。105μL／ウェルのCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を試験ウェルに加える。プレートをオービタルシェーカーで2分間混合し、確実に細胞を溶解させ、暗所にて室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定化させる。サンプルをVICTOR 3プレートリーダーで読み取る。ゼロ点プレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μM）細胞（＝100％）の吸光度に対して測定値を規格化することによって、細胞数の変化をパーセントで計算する。
【０３５９】
【表２】
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【０３６０】
［キナーゼ選択性プロファイリング］
しばしば、キナーゼ阻害剤は、様々なキナーゼに対して阻害作用を示す。望ましくない副作用を防ぐために、キナーゼ阻害剤の選択性は高くあるべきである。選択性は、例えば、様々なキナーゼに対する化合物の選択性を、例えば、Merck MilliporeによるKinaseProfilerと呼ばれるサービスにおいて試験する標的プロファイリングによって判定することができる。
【０３６１】
本発明の化合物は、MKNKに対する高い選択性によって特徴づけられる。
【０３６２】
したがって、本発明の化合物は、MKNK1および／またはMKNK2を効果的に阻害し、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、MKNK1および／またはMKNK2によって媒介される疾患、とりわけ、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移である疾患の治療または予防に適している。
【国際調査報告】
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