(57)【要約】本発明は、式Ａ：2016528267.tif 000268［式中、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＤ３またはハロゲンからなる群から独立して選択され；Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル及び（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、フェニル、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ５及びＲ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｘ及びＹは、独立してＣＨ及びＮからなる群から選択される］で示される新規ＮＫ１受容体拮抗薬に関するものである。本発明は、さらに、前記化合物の調製のための中間体、治療にこれを使用すること、及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。
2016528267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ａ：
【化１】
2016528267.tif 000265
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＤ３またはハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル及び（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、フェニル、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールからなる群から選択され、該フェニル及び６員ヘテロアリールは、Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、該５員ヘテロアリールは、Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ１−４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、２つの隣接した（Ｃ１−４）アルキルは、それらが結合するフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールとともに、４〜７員脂肪族環を形成してもよく；
Ｘ及びＹは、ＣＨ及びＮからなる群から独立して選択される；
ただし、Ｘ及びＹがともにＣＨである場合、Ｒ４は、２−メチルフェニルではない］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２】
一般式Ａ（ｉ）：
【化２】
2016528267.tif 000266
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹは、請求項１に示したものと同じである；ただし、Ｘ及びＹがともにＣＨである場合、Ｒ４は、２−メチルフェニルではない］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物。
【請求項３】
一般式Ａ（ｉｉ）：
【化３】
2016528267.tif 000267
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹは、請求項１に示したものと同じである；ただし、Ｘ及びＹがともにＣＨである場合、Ｒ４は、２−メチルフェニルではない］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−４）ハロアルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（Ｃ１−４）ハロアルキルを表し、Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素及び（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が、水素及び（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、ハロゲン及び（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ及びＹが、ＣＨを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がフェニルであり、該フェニルが、Ｒ７から独立して選択される２つの置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物：
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−エチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−エチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
２５Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド。
【請求項１２】
治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
掻痒性皮膚状態の予防、治療または改善に使用するための請求項１〜１１に記載の化合物であって、前記掻痒性皮膚状態が、例えば、すべての状態での急性掻痒；病的皮膚の慢性掻痒、例えば、炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬剤反応、妊娠時皮膚病及び皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水泡性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、じんま疹及び薬剤誘発性掻痒；内分泌及び代謝異常、感染、血液学的及びリンパ球増殖性疾患、固体新生物及び薬剤誘発性掻痒を含む、全身的、神経学的または精神身体的／精神医学的原因による非病的皮膚の掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒；慢性掻破続発性病変による掻痒、例えば、結節性痒疹、及び全種類の痒疹；または掻痒を特徴とする他の皮膚の疾患または状態である、化合物。
【請求項１４】
前記掻痒性皮膚状態が、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、じんま疹、肥満細胞症及び慢性掻破続発性病変による掻痒から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
治療的に有効な成分として、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び医薬上許容されるキャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１６】
１つ以上の他の治療的に有効な化合物を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
局所投与に好適な、請求項１５〜１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
皮膚の掻痒を含む状態を予防、治療または改善する方法であって、該予防、治療または改善が必要な患者の皮膚に、医薬上許容されるキャリアまたは１つ以上の賦形剤とともにであってもよく、他の治療的に有効な化合物と組み合わせてでもよい、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の適用を含む、方法。
【請求項１９】
前記状態が、すべての状態での急性掻痒；病的皮膚の慢性掻痒、例えば、炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬剤反応、妊娠時皮膚病及び皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水泡性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、じんま疹及び薬剤誘発性掻痒；内分泌及び代謝異常、感染、血液学的及びリンパ球増殖性疾患、固体新生物及び薬剤誘発性掻痒を含む、全身的、神経学的または精神身体的／精神医学的原因による非病的皮膚の掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒；慢性掻破続発性病変による掻痒、例えば、結節性痒疹、及び全種類の痒疹；または掻痒を特徴とする他の皮膚の疾患または状態からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
掻痒性皮膚状態の予防、治療または改善に使用するための医薬品の製造における請求項１〜１１に記載の化合物の使用であって、前記掻痒性皮膚状態が、例えば、すべての状態での急性掻痒；病的皮膚の慢性掻痒、例えば、炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬剤反応、妊娠時皮膚病及び皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水泡性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、じんま疹及び薬剤誘発性掻痒；内分泌及び代謝異常、感染、血液学的及びリンパ球増殖性疾患、固体新生物及び薬剤誘発性掻痒を含む、全身的、神経学的または精神身体的／精神医学的原因による非病的皮膚の掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒；慢性掻破続発性病変による掻痒、例えば、結節性痒疹、及び全種類の痒疹；または掻痒を特徴とする他の皮膚の疾患または状態である、前記化合物の使用。
【請求項２１】
１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（チアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、
１−（２−エチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−ビニルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
からなるリストから選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン１受容体拮抗薬である新規複素環化合物、前記化合物の調製のための中間体、掻痒性皮膚疾患または状態の予防または治療などの治療にこれを使用すること、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
掻痒は、皮膚疾患のよくみられる症状ならびに潜在的な全身疾患の徴候である。掻痒は、かきたい欲求を引き起こし、虫刺されに対する反応などの急性（持続時間が短い）または多くの炎症性皮膚疾患などの慢性（６週間以上持続する）のものとなる可能性がある、皮膚の不快感である。炎症性皮膚疾患の患者は、著しく生活の質を落とすような掻痒を感じることがよく知られている。
【０００３】
掻痒は、表皮の無髄Ｃ型神経線維の自由神経終末により媒介される。これらがニューロペプチドを発現させることがわかり、表皮角質細胞は、ニューロペプチド、ニューロペプチドの受容体、神経成長因子、バニロイド受容体受容体プロテアーゼ活性化受容体２型（ＰＡＲ２）及び電位依存性ＡＴＰチャネルを生成する（非特許文献１）。サブスタンスＰなどのニューロペプチドは、培養した角質細胞からの神経成長因子の産生及び放出を増加させることが示されており、免疫系及び神経系間の相互作用が、掻痒を含む炎症の発現で重要なものであることを示唆している。アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬及びじんま疹などの炎症性皮膚疾患が、掻痒を悪化させる可能性があるサイトカイン、ニューロトロフィン及びニューロペプチドの産生の増加に関与している（非特許文献２）。サブスタンスＰなどのニューロペプチドがアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の発生機序にとって非常に重要なものとは考えられていないが、例えば、かくとアトピー性皮膚炎の炎症性症状を悪化させるという、かゆみ−かきの循環を引き起こすことによって、ニューロペプチドが状態の発現及び重症度で重要な役割を演じている（非特許文献３）。さらに、皮膚神経の増加及びニューロペプチドの受容体、例えば、ニューロキニン１受容体の増加作用が、掻痒がない乾癬患者の皮膚とは対照的に、掻痒がある乾癬患者の皮膚でみられている（非特許文献４）。
【０００４】
他の細胞型の皮膚に常在するものが掻痒の伝達物質を放出することもみられている。一例として、肥満細胞は、細胞の活性化に基づいて放出され、神経終末のヒスタミンＨ１受容体を標的とすることによって掻痒を誘発する大量のヒスタミンを含有する。アトピー性皮膚炎、じんま疹及び接触性皮膚炎の炎症の皮膚に浸透する好酸球が神経成長因子などのニューロトロフィンを産生及び放出する。
【０００５】
現在実施されている掻痒の治療的処置は、局所及び全身用医薬品の両者を含む。局所処置は、皮膚の保護機能を改善することによって機能すると考えられている皮膚軟化剤及び保護クリーム、それ自体に止痒性があるとは思われないが、付随的皮膚炎症を軽減することによって機能すると思われる副腎皮質ステロイドを含む。これは、アトピー性皮膚炎患者の掻痒を減少させると示されているタクロリムスなどのカルシニューリン抑制剤の場合でもあると思われる。ヒスタミンＨ１拮抗薬もアトピー性皮膚炎患者の掻痒に対する効果を示すが、有意な数の患者に眠気の形で全身的有害反応がみられる。リドカインなどの局所麻酔薬が、抗掻痒性特性を示すことがわかっている（非特許文献５）。
【０００６】
掻痒の全身的治療は、経口抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、精神遮断薬及びシクロスポリンなどの免疫抑制剤を含む。化学療法または手術後によって引き起こされる吐き気及び嘔吐を抑制するために用いるために経口抗嘔吐薬として開発された、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、アプレピタントは、経口投与によりセザリー症候群を患っている患者（非特許文献６）及びアトピー性素因、結節性痒疹及び全身掻痒がある患者（非特許文献７）の掻痒を軽減することがわかった。
【０００７】
特許文献１では、サブスタンスＰ及び他のニューロキニンを含む、タキキニンの拮抗薬であるピペラジン誘導体が開示されている。
【０００８】
特許文献２では、サブスタンスＰ及び他のニューロキニンを含む、タキキニンの拮抗薬であるピペリジン誘導体が開示されている。
【０００９】
特許文献３では、調製のための１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸誘導体工程及びタキキニン拮抗薬としてのこれの使用が開示されている。
特許文献４では、６．５  ピロロピペリジンタキキニン受容体拮抗薬が開示されている。
特許文献５では、新規ニューロキニン１受容体拮抗薬が開示されている。
【００１０】
現時点で利用可能な鎮痒薬治療の多くは、この使用を制限する可能性がある有害反応があり、多くの皮膚の状態は、特にその状態が軽度ないし中等度である場合、局所医薬品で優先的に治療されるため、局所適用でかゆみの治療に効果的であるが、中枢神経系での全身作用を減少させたニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）拮抗薬を引き続き開発することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０１／２５２１９号
【特許文献２】国際公開第０２／３２８６７号
【特許文献３】国際公開第０２／０８１４５７号
【特許文献４】国際公開第２００９００２７７０号
【特許文献５】国際公開第２０１３１２４２８６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＭＷ  Ｇｒｅａｖｅｓ，Ｃｕｒｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ．１０，２０１０，ｐｐ．２３６−２４２
【非特許文献２】Ｕ．Ｒａａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１，２０１１，ｐｐ．４２０−４２７
【非特許文献３】Ｊ．Ｓａｌｏｍｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｂａｒａｎ，ＪＥＡＤＶ  ２２，２００８，ｐｐ．２２３−２２８
【非特許文献４】Ｓ−Ｅ．Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５６，２００７，ｐｐ．１２７２−１２７７
【非特許文献５】Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１１（１０），２０１０，１６７３−１６８２
【非特許文献６】Ｄｕｖａｌ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｒｔｒｅｔ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６１，２００９，ｐｐ．１４１５−１４１６
【非特許文献７】Ｓ．Ｓｔａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ，２０１０，ｐ．５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
１つの態様では、本発明は、一般式Ａの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物であって、
【化１】
2016528267.tif 000003
式中、
Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＤ３またはハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ハロアルキル及び（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、フェニル、５員ヘテロアリール及び６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニル及び６員ヘテロアリールは、Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、前記５員ヘテロアリールは、Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ１−４）ハロアルキルまたは（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、２つの隣接した（Ｃ１−４）アルキルが、それらが結合する、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールとともに、任意で４〜７員脂肪族環を形成することができ；
Ｘ及びＹが、ＣＨ及びＮからなる群から独立して選択され；
Ｘ及びＹがともにＣＨである場合、Ｒ４が、２−メチルフェニルではない、という条件付きである、
一般式Ａの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物に関する。
【００１４】
もう１つの態様では、本発明は、治療に使用するための一般式Ａに従った化合物に関する。
【００１５】
もう１つの態様では、本発明は、掻痒性皮膚状態の予防、治療または改善に使用するための一般式Ａに従った化合物に関する。掻痒性皮膚状態は、例えば、すべての状態での急性掻痒；病的皮膚の慢性掻痒、例えば、炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬剤反応、妊娠時皮膚病及び皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水泡性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、じんま疹及び薬剤誘発性掻痒；内分泌及び代謝異常、感染、血液学的及びリンパ球増殖性疾患、固体新生物及び薬剤誘発性掻痒を含む、全身的、神経学的または精神身体的／精神医学的原因による非病的皮膚の掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒；慢性掻破続発性病変による掻痒、例えば、結節性痒疹、及び全種類の痒疹；または掻痒を特徴とする他の皮膚の疾患または状態である。
【００１６】
もう１つの態様では、本発明は、治療的有効成分として一般式Ａに従った化合物及び医薬上許容されるキャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
もう１つの態様では、本発明は、以下からなるリストから選択される、一般式Ａに従った化合物の調製のための中間体に関する。
１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（チアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、
１−（２−エチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−ビニルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン。
【００１８】
式Ａの化合物は、ＮＫ１Ｒの強力な拮抗薬として機能することがわかり、そのため、サブスタンスＰが疾患病理に関与している疾患または状態の治療、特に掻痒性皮膚疾患または状態の予防、治療または改善に有用である可能性がある。
【００１９】
驚くべきことに、いくつかの式Ａの化合物が、高代謝クリアランスを示すこと、すなわち、全身投与すると急速に分解され、これにより、好ましい安全プロフィールを伴い、局所適用に比類なく好適なものとなることがわかった。
【００２０】
驚くべきことに、一般式Ａのいくつかの化合物が、化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性及び化合物の代謝生成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性間で好ましい比率を示し、このため、化合物の好ましい安全プロフィールをもたらされることがわかった。
【００２１】
驚くべきことに、一般式Ａのいくつかの化合物が、競合的で、打ち勝つことできない拮抗現象を示す作用機序を示し、これは遅解離性拮抗薬−受容体複合体を示唆していることがわかった。
【００２２】
驚くべきことに、一般式Ａのいくつかの化合物が、競合的で、打ち勝つことできない拮抗現象を示す作用機序、ならびに、化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性及び化合物の代謝生成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性間で好ましい比率をともに示すことがわかった。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
用語「アルキル」は、１つの水素原子が炭化水素から除去されるときに得られる基を示すことを意図している。前記アルキルは、分岐鎖または直鎖とすることができ、１〜６、例えば、１〜４炭素原子、例えば、１〜３炭素原子、例えば、１〜２炭素原子、例えば、２〜３炭素原子を含むことができる。当該用語は、サブクラスである直鎖アルキル（ｎ−アルキル）、第二級及び第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。
【００２４】
用語「（Ｃ１−４）アルキル」は、１つの水素原子が炭化水素から除去されるときに得られる基を示すことを意図している。前記アルキルは、分岐鎖または直鎖とすることができ、１〜４、例えば、１〜３炭素原子、例えば、１〜２炭素原子、例えば、２〜３炭素原子を含むことができる。当該用語は、サブクラスである直鎖アルキル（ｎ−アルキル）、第二級及び第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、及びｔｅｒｔ．−ブチルを含む。
【００２５】
用語「アリール」は、６〜１０炭素原子、例えば、６炭素原子を含む芳香族炭素環の基を示すことを意図している。アリールの代表例としては、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、周期表の第７族典型元素、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからの置換基を示すことを意図している。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、前記で定義したアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルまたはトリフルオロエチルを示すことを意図している。
【００２８】
用語「（Ｃ１−４）ハロアルキル」は、前記で定義したアルキル基であって、アルキル基が１〜４炭素原子からなり、アルキル基が１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルまたはトリフルオロエチルを示すことを意図している。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、１〜５炭素原子及び酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４ヘテロ原子を含有する、５または６員環を含む、単環式ヘテロ芳香族環の基を示すことを意図している。ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内のどこかに含有される炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。５員ヘテロアリール基の代表例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員ヘテロアリール基の代表例としては、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル基で置換された、前記で定義したアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことを意図している。
【００３１】
用語「（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル」は、前記で定義したアルキル基であって、アルキル基が１〜４炭素原子からなり、アルキル基が１つ以上のヒドロキシル基で置換されるアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことを意図している。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ’の基であって、式中、Ｒ’が前記に記載したアルキルである基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、などを示すことを意図している。
【００３３】
用語「（Ｃ１−４）アルコキシ」は、式−ＯＲ’の基であって、式中、Ｒ’が前記に記載したアルキルであり、アルキル基が１〜４炭素原子からなる基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを示すことを意図している。
【００３４】
用語「脂肪族環」は、非芳香族環を示すことを意図している。脂肪族環は、不飽和結合を含有することができる。
【００３５】
用語「２−メチルフェニル」は、以下の式の基を示すことを意図している。
【化２】
2016528267.tif 000004
【００３６】
用語「オキソ」は、二重結合によって炭素原子に結合する酸素原子であって、これにより、それが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成する酸素原子を示すことを意図している。
【００３７】
用語「医薬上許容される塩」は、式ＡまたはＢの化合物と好適な無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１、２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製される塩を示すことを意図している。
【００３８】
用語「溶媒化合物」は、固体形態にあり、化合物間、例えば、式Ａの化合物及び溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水の相互作用によって形成される化学種を示すことを意図している。水が溶媒である場合、前記化学種は水和物を指している。
【００３９】
用語「非競合的（ｎｏｎ−ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）拮抗薬」または「非競合的（ｉｎｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）拮抗薬」は、拮抗薬の濃度を増加させると、アゴニストに対する最大反応を抑制して、アゴニスト濃度−反応曲線を右にシフトさせる拮抗薬を示すことを意図している（参照．Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（２００６），３１９，ｐ．７１０−７２３）。
【００４０】
用語「競合的（ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）拮抗薬」は、拮抗薬の濃度を増加させると、アゴニストに対する最大反応の減少を伴わないで、アゴニスト濃度−反応曲線を右にシフトさせる拮抗薬を示すことを意図している（参照．Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，（２００６），３１９，ｐ．７１０−７２３）。
【００４１】
病的皮膚の慢性掻痒は、炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬剤反応、妊娠皮膚病及び皮膚リンパ腫などのかゆみを伴う皮膚疾患の掻痒を示すことを意図している。
【００４２】
遺伝性皮膚症は、ダリエー病、家族性良性慢性天疱瘡、魚鱗癬、シェーグレン−ラルソン症候群、掻痒性表皮水疱症を含むことを意図している。
【００４３】
妊娠時皮膚病は、妊娠時の多形性発疹、妊娠性類天疱瘡、妊娠性痒疹を含むことを意図している。
【００４４】
皮膚リンパ腫は、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫を含むことを意図している。
【００４５】
全身的原因の掻痒性疾患は、皮膚以外の器官の疾患、例えば、肝臓、例えば、一次胆汁性肝硬変；腎臓、例えば、慢性の腎不全；血液、例えば、ホジキン病；及びある特定の多要因、例えば、代謝状態または薬剤に起因する疾患を含むことを意図している。
【００４６】
掻痒性全身的内分泌及び代謝疾患は、慢性の腎不全、胆汁うっ滞を伴う、または伴わない肝臓疾患、甲状腺機能亢進症、吸収不全、閉経周辺期の掻痒を含むことを意図している。
【００４７】
掻痒性全身的感染性疾患は、ＨＩＶ−感染、蠕虫病（ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｉｓ）、寄生虫症を含むことを意図している。
【００４８】
掻痒性全身的血液学的及びリンパ球増殖性疾患は、鉄欠乏症、真性赤血球増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫を含むことを意図している。
【００４９】
慢性掻破続発性病変は、慢性的な掻破によって誘発された続発性の後天性病変、例えば、慢性単純性苔癬、ビダール苔癬、苔癬アミロイド症、斑状アミロイド症、及び結節性痒疹を示すことを意図している。
【００５０】
本発明の実施形態
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａ（ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物であって、
【化３】
2016528267.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹが、前記に記載したとおりであり、
Ｘ及びＹがともにＣＨである場合、Ｒ４が、２−メチルフェニルではないという条件付きである、一般式Ａ（ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物に関する。
【００５１】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａ（ｉｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物であって、
【化４】
2016528267.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹが、前記に記載したとおりであり、
Ｘ及びＹがともにＣＨである場合、Ｒ４が、２−メチルフェニルではないという条件付きである、一般式Ａ（ｉｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物に関する。
【００５２】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、（Ｃ１−４）ハロアルキルを表す。
【００５３】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ１が、（Ｃ１−４）ハロアルキルを表し、Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【００５４】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ３が、水素及び（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択される。
【００５５】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ５及びＲ６が、水素及び（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される。
【００５６】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ７が、ハロゲン及び（Ｃ１−４）アルキルからなる群から選択される。
【００５７】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｘ及びＹが、ＣＨを表す。
【００５８】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ４が、フェニルであり、前記フェニルは、Ｒ７から独立して選択される２つの置換基で置換される。
【００５９】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
以下からなる群から選択される。
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−エチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−エチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、または、その医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物。
【００６０】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
以下からなる群から選択される。
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、または、その医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物。
【００６１】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
以下からなる群から選択される。
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−エチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−エチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
１Ｒ，（８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド、または、その医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物。
【００６２】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル及びクロロからなる群から独立して選択される。
【００６３】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ１が、トリフルオロメチルを表し、式中、Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル及びクロロからなる群から選択される。
【００６４】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ３が、水素及びメチルからなる群から選択される。
【００６５】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ４が、フェニル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択される。
【００６６】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ５及びＲ６が、水素及び２−ヒドロキシエチルからなる群から独立して選択される。
【００６７】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ７が、メチル、フルオロ、メトキシ、ベンジルオキシ及びヒドロキシからなる群から選択される。
【００６８】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｘ及びＹが、ＣＨを表す。
【００６９】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｘが、Ｎを表し、Ｙが、ＣＨを表す。
【００７０】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ４が、Ｒ７から独立して選択される２つの置換基で置換される。
【００７１】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、
式中、Ｒ４が、（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される２つの隣接した置換基で置換され、前記置換基が、それらが結合するフェニル、５員または６員ヘテロアリールとともに４〜７員脂肪族環を形成する。かかるニ環式Ｒ４の代表例としては、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａ（ｉｉｉ）の化合物または、その医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物であって、
【化５】
2016528267.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹが、前記に記載したとおりであり、
Ｘ及びＹがともにＣＨである場合、Ｒ４が、２−メチルフェニルではないという条件付きである、一般式Ａ（ｉｉｉ）の化合物または、その医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物に関する。
【００７３】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００７４】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００７５】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００７６】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００７７】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００７８】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００７９】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００８０】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、または（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００８１】
ある実施形態では、本発明は、一般式Ａの化合物に関するものであり、当該化合物は、（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒化合物から選択される。
【００８２】
式Ａの化合物は、直接、有機溶媒からの濃縮、または有機溶媒もしくは前記溶媒の混合物、及び有機または無機、例えば、水とすることができる共溶媒からの結晶化または再結晶化のいずれかによって、結晶形態で得ることができる。結晶は、本質的に溶媒を含まない形態に、または溶媒化合物、例えば、水和物として分離することができる。本発明は、全結晶変態及び形態ならびにこれらの混合物にも及ぶ。
【００８３】
式Ａの化合物は、異性形態、例えば、光学異性体及びあるいはジアステレオマーの存在のもととなる非対称置換（キラル）炭素原子を含むことができる。本発明は、純粋形態またはこの混合物（例えば、ラセミ体）のいずれかの全異性体に関する。当技術分野に公知の方法の適用によって、本発明の化合物及び中間体の純粋立体異性体形態を得ることができる。物理的分離方法、例えば、選択的結晶化及びクロマトフラフィー技術、例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーによって、さまざまな異性形態を分離することができる。光学的活性酸によるジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、光学異性体を互いに分離することができる。あるいは、キラル固定相を用いるクロマトフラフィー技術によって、光学異性体を分離することができる。前記純粋立体異性体形態は、反応が立体選択的にまたは立体特異的に起きるという条件で、好適な出発材料の対応する純粋立体異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的立体異性体が好ましい場合、立体選択的または立体特異的調製方法によって、前記化合物は、合成される。これらの方法は、有利にもキラル純粋出発材料を用いる。
【００８４】
ある実施形態では、本発明は、以下からなるリストから選択される、一般式Ａに従った化合物の調製のための中間体に関する。
１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（４−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（３−メチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（チアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン。
【００８５】
ある実施形態では、本発明は、以下からなるリストから選択される、一般式Ａに従った化合物の調製のための中間体に関する。
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−エチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−ビニルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン。
【００８６】
本発明のある実施形態は、掻痒性皮膚状態の予防、治療または改善に使用するための一般式Ａに従った化合物であり、当該掻痒性皮膚状態は、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、じんま疹、肥満細胞症及び慢性掻破続発性病変による掻痒から選択される。
【００８７】
本発明のある実施形態は、治療的有効成分として、１つ以上の他の治療的に有効な化合物（単数及び複数）とともに一般式Ａに従った化合物及び医薬上許容されるキャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物である。
【００８８】
本発明のある実施形態は、治療的有効成分として、１つ以上の他の治療的に有効な化合物（単数及び複数）とともに一般式Ａに従った化合物及び医薬上許容されるキャリアまたはビヒクルを含む、局所投与に好適な医薬組成物である。
【００８９】
本発明のある実施形態は、皮膚の掻痒を含む状態を予防、治療または改善する方法であり、当該方法は、任意で医薬上許容されるキャリアまたは１つ以上の賦形剤とともに、任意で他の治療的に有効な化合物と組み合わせて、治療的に有効な量の一般式Ａに従った化合物をこれらが必要な患者の皮膚に適用することを含み、当該状態は、すべての状態での急性掻痒；病的皮膚の慢性掻痒、例えば、炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬剤反応、妊娠時皮膚病及び皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水泡性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、じんま疹及び薬剤誘発性掻痒；内分泌及び代謝異常、感染、血液学的及びリンパ球増殖性疾患、固体新生物及び薬剤誘発性掻痒を含む、全身的、神経学的または精神身体的／精神医学的原因による非病的皮膚の掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒；慢性掻破続発性病変による掻痒、例えば、結節性痒疹、及び全種類の痒疹；または掻痒を特徴とする他の皮膚の疾患または状態からなる群から選択される。
【００９０】
本発明のある実施形態は、掻痒性皮膚状態の予防、治療または改善のための医薬品の製造に一般式Ａに従った化合物を使用することに関するものであり、掻痒性皮膚状態は、例えば、すべての状態での急性掻痒；病的皮膚の慢性掻痒、例えば、炎症性、感染性または自己免疫性皮膚疾患、遺伝性皮膚症、薬剤反応、妊娠時皮膚病及び皮膚リンパ腫、痒疹、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、単純性苔癬、乾癬、セザリー症候群、皮膚リンパ腫、水泡性類天疱瘡、円形脱毛症、疥癬、白斑、じんま疹及び薬剤誘発性掻痒；内分泌及び代謝異常、感染、血液学的及びリンパ球増殖性疾患、固体新生物及び薬剤誘発性掻痒を含む、全身的、神経学的または精神身体的／精神医学的原因による非病的皮膚の掻痒性疾患；肥満細胞症；原因不明の掻痒；慢性掻破続発性病変による掻痒、例えば、結節性痒疹、及び全種類の痒疹；または掻痒を特徴とする他の皮膚の疾患または状態である。
【００９１】
本発明のある実施形態は、治療的に有効な成分として、一般式Ａに従った化合物及び医薬上許容されるキャリアまたはビヒクルを含む医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明のある実施形態は、治療的に有効な成分として、一般式Ａに従った化合物及び医薬上許容されるキャリアまたはビヒクルを含む局所投与に好適な医薬組成物に関する。
【００９３】
本発明のある実施形態は、皮膚の掻痒を含む状態を予防、治療または改善する、方法に関するものであり、当該方法は、これらが必要な患者の皮膚に、治療的に有効な量の一般式Ａに従った化合物を適用することを含む。
【００９４】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明の化合物は、哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、及びネコを含む動物の動物治療にも有用である可能性がある。
【００９５】
本発明の医薬組成物
【００９６】
治療に使用するためには、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態である。このため、本発明は、任意で１つ以上の他の治療的に有効な化合物（単数及び複数）とともに、医薬上許容される賦形剤またはビヒクルとともに、式Ａの化合物を含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分に適合し、これのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００９７】
好都合なことには、有効成分は、製剤の０．０５〜９９．９重量％を含む。
【００９８】
投与単位の形態では、化合物は、１日当たり１回以上しかるべき間隔で投与することができるが、通常、患者の状態に応じて、医師による処方に従って投与することができる。好都合なことには、製剤の投与単位は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、５〜５０ｍｇの式Ａの化合物を含有する。
本発明の化合物の好適な用量は、特に、患者の年齢及び状態、治療する疾患の重症度及び医師に公知の他の因子に依存する。化合物は、さまざまな投与スケジュール、例えば、毎日または１週間間隔に従って、経口で、非経口でまたは局所的に投与することができる。一般的に、単一用量は、０．０１〜４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。化合物は、ボーラス（すなわち、１日分の用量を１回で投与する）として、または１日当たり２回以上に分けた投与で投与することができる。
【００９９】
局所治療という状況では、それ自体として有効な材料または固体または液体製剤希釈剤またはキャリアとのその混合物のいずれかを含む、物理的及び化学的に安定した単位用量としてとどまっており、患者に投与することができ、容易に取り扱い、詰めることができる単一用量を示す「使用量単位」に言及することの方が適切である可能性がある。
【０１００】
局所使用に関連する用語「使用量単位」は、単位の用量、すなわち、感染部位の平方センチメートル当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇ及び好ましくは０．２ｍｇ〜１ｍｇの当該有効成分の適用で、局所的に患者に投与することができる単一用量を意味する。
【０１０１】
ある特定の治療計画では、時間間隔が長い投与、例えば、隔日、毎週、またはさらに時間間隔が長い投与が、有益である可能性があることも予想される。
【０１０２】
治療が別の治療的に有効な化合物の投与に関与している場合、前記化合物の有用な用量について、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（Ｅｄｓ．），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９５を参照することを推奨する。
【０１０３】
１つ以上の他の有効な化合物と本発明の化合物を同時にまたは逐次的に投与することができる。
【０１０４】
製剤は、例えば、経口（徐放性または持効性を含む）、直腸、非経口（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内及び静脈内を含む）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、点眼、局所、経皮（ｄｅｒｍａｌ）、経鼻、口腔または皮内投与に好適な形態の製剤を含む。特許請求した製剤の局所投与が特に好ましい。
【０１０５】
好都合なことには、製剤は、投与単位形態で提供することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ及び  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００に開示されたように、調剤の当技術分野で公知のいずれの方法によって、調製することができる。全方法は、１つ以上の補助成分を構成するキャリアに有効成分を入れるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を均一及び緊密に液体キャリアまたは微粉固体キャリアまたは両者に入れ、その後、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１０６】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含有するカプセル、サシェ、錠剤またはロゼンジのような分離した単位の形態；粉末または顆粒の形態；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液、例えば、エタノールまたはグリセロールの形態；あるいは水中油滴型エマルジョンまたは油中水滴型エマルジョンの形態とすることができる。かかる油は、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油とすることができる。好適な水性懸濁液の分散剤または懸濁化剤としては、合成または天然ゴム、例えば、トラガカント、アルギナート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー及びポリビニルピロリドンが挙げられる。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストの形態で投与することもできる。
【０１０７】
任意で１つ以上の補助成分とともに有効成分を圧縮または成形することによって錠剤を作製することができる。圧縮錠剤は、任意で、結合剤、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等；潤滑剤、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等；崩壊剤、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン等または分散剤、例えば、ポリソルベート８０によって混合した、流動性形態、例えば、粉末または顆粒の有効成分（単数及び複数）を好適な機械で圧縮することによって、調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末有効成分及び好適なキャリアの混合物を、好適な機械で成形することによって作製することができる。
【０１０８】
直腸投与のための製剤は、パルミチン酸ミリスチルを用いてエリキシル剤を調製することもできるが、本発明の化合物が低融水溶性または水不溶性固形物、例えば、カカオバター、硬化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エスエルと混合されている座薬の形態とすることができる。
【０１０９】
好都合なことには、非経口投与に好適な製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張である、有効成分の滅菌油性または水性調剤、例えば、等張生理食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液を含む。好都合なことには、製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤への放射線照射または製剤の加熱によって滅菌することができる。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．９，１９９４に開示されたように、リポソーム製剤も非経口投与に好適である。
【０１１０】
あるいは、式Ａの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する、滅菌の固体調剤、例えば、凍結乾燥粉末として提供することができる。
【０１１１】
経皮製剤は、硬膏剤、パッチ、マイクロニードル、リポソームまたはナノ粒子送達系または皮膚に適用される他の皮膚製剤の形態とすることができる。
【０１１２】
点眼投与に好適な製剤は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液の形態とすることができる、有効成分の滅菌水性調剤の形態とすることができる。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２，１９８９に開示されたように、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を用いて、点眼投与のための有効成分を提供することができる。
【０１１３】
局所、例えば、皮膚、皮膚内または点眼投与に好適な製剤は、液体または半液体調剤、例えば、リニメント、ローション、ゲル、スプレー、マイクロまたはナノ−エマルジョン、水中油滴型または油中水滴型エマルジョン、例えば、クリーム、軟膏、ペ−スト、アプリカント（ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ）、泡沫、塗膜形成系またはマイクロニードル；または溶液または懸濁液、例えば、点滴剤を含む。点眼治療のための組成物は、好ましくはさらにシクロデキストリンを含有することができる。
【０１１４】
局所投与では、式Ａの化合物は、典型的には組成物の０．０１〜２０重量％、例えば、０．１％〜約１０％の量で存在することができるが、組成物の最大約５０％の量で存在することもできる。
【０１１５】
経鼻または口腔投与に好適な製剤は、粉末、自動噴霧及びスプレー製剤、例えば、エアゾール及びアトマイザーを含む。かかる製剤は、さらに詳細が、例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ（Ｅｄｓ．），ｐａｇｅ  ４２７−４３２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３ｔｈ  ｅｄ．，Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ（Ｅｄｓ．），６１８−６１９頁及び７１８−７２１頁，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ_Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０，Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ（Ｅｄｓ），１９１−２２１頁，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに開示されている。
【０１１６】
前記の成分に加えて、式Ａの化合物の製剤は、１つ以上の追加成分、例えば、希釈剤、緩衝液、着香料、着色剤、表面活性剤、増粘剤、防腐剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤等を含むことができる。
【０１１７】
医薬上許容される非毒性酸と塩の形態で有効成分を投与する場合、好ましい塩は、特定及び好適な吸収速度を得るために、例えば、容易に水溶性またはわずかに水に可溶性のものである。
【０１１８】
医薬組成物は、さらに皮膚の疾患または状態の治療に従来から用いられる、例えば、グルココルチコイド、ビタミンＤ及びビタミンＤ類似体、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）抑制剤、ＪＡＫ抑制剤、メチルキサンチン、β−アドレナリン作用薬、ＣＯＸ−２抑制剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、レチノイド、亜鉛塩、サルチルアゾサルファピリジン及びカルシニューリン抑制剤からなる群から選択される、１つ以上の他の有効成分を含むことができる。
【０１１９】
本明細書で用いられる用語「式Ａの化合物」は、式Ａ（ｉ）、式Ａ（ｉｉ）及び式Ａ（ｉｉｉ）の化合物を含むことを意図している。
【０１２０】
本発明は、さらに特許請求した本発明の範囲を制限する意図が何らない添付の実施例に記載されている。
【０１２１】
調製方法
【０１２２】
本発明の化合物は、合成の当業者に公知の多くの方法で調製することができる。式Ａの化合物は、例えば、合成有機化学の技術分野に公知の方法、または当業者によって理解されるようなその変形とともに、以下に示した反応及び技術を用いて調製することができる。好ましい方法は、以下に記載したものが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、行われる変換に用いられ、好適である試薬及び材料に好適な溶媒で実施される。また、以下に記載した合成方法では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間及びワークアップ手順を含む提案した全反応条件が、有機合成の当業者によって容易に理解されるはずであるその反応の標準条件となるように選択されると理解しなければならない。所与のクラスに分類される全化合物が、いくつかの記載した方法に必要であるいくつかの反応条件に適合するとは限らない可能性がある。反応条件に適合するという置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、別の方法を用いることができる。
【０１２３】
一般式ＩＩの出発材料は、有機合成の当業者である化学者に公知の標準手順に従って調製される。式Ｉのアルデヒドは、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、好適な条件（例えば、０℃〜ＲＴ）下で、好適な時間（例えば、５〜１０時間）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及びＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４で処理され、一般式ＩＩの化合物を形成する。
【化６】
2016528267.tif 000008
【０１２４】
一般式ＩＩＩの化合物は、スキーム２に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な条件（例えば、−５０℃〜ＲＴ）下で、好適な時間（例えば、２〜５時間）、メチルマグネシウムブロミドで式ＩＩのスルフィンアミド誘導体を処理して、化合物ＩＩＩを形成する。
【化７】
2016528267.tif 000009
【０１２５】
一般式ＩＶの化合物は、スキーム３に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、好適な条件（例えば、−７０℃〜ＲＴ）下で、好適な時間（例えば、１時間）、好適な塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）で一般式ＩＩＩのスルフィンアミド誘導体を処理し、続いて、好適な時間（例えば、１２時間）、ヨードメタンを添加して、一般式ＩＶの化合物を形成する。
【化８】
2016528267.tif 000010
【０１２６】
一般式Ｖの化合物は、スキーム４に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中で、好適な時間（例えば、１時間）、好適な温度（例えば、ＲＴ）で、塩化水素で一般式ＩＶの化合物を処理して、一般式Ｖの化合物を形成する。
【化９】
2016528267.tif 000011
【０１２７】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム５に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な条件（例えば、０℃〜ＲＴ）下で、好適な時間（例えば、３時間）、好適なアシル化剤（例えば、ベンジルクロロホルメート）で一般式ＶＩのジアミン誘導体を処理し、一般式ＶＩＩの化合物を形成し、引き続いて、好適なカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な条件（例えば、０℃〜ＲＴ）下で、好適な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、好適な時間（例えば、１２時間）、ペンチン酸で処理して、一般式ＶＩＩＩの化合物を形成する。
【化１０】
2016528267.tif 000012
【０１２８】
一般式ＩＸの化合物は、スキーム６に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、好適な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、好適なカップリング条件（例えば、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）下で、好適な時間（例えば、３時間）、好適な温度（例えば、ＲＴ）で、２−ヨードトルエンで一般式ＶＩＩＩの化合物を処理して、一般式ＩＸの化合物を形成する。
【化１１】
2016528267.tif 000013
【０１２９】
一般式Ｘの化合物は、スキーム７に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＴＦＥＡ）中で、好適な時間（例えば、３時間）、好適な温度（例えば、０℃〜ＲＴ）で、好適な酸化剤（例えば、ＰＩＦＡ）で一般式ＩＸの化合物を処理して、一般式Ｘの化合物を形成する。
【化１２】
2016528267.tif 000014
一般式ＸＩの化合物は、スキーム８に記載のとおり調製することができる。好適な水素化条件（例えば、５Ａｔｍ  Ｈ２）下で、好適な酸性媒質（例えば、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ）中で、好適な時間（例えば、２４時間）及び好適な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ５％）の存在下で、一般式Ｘの化合物を処理すると、一般式ＸＩの化合物が生じる。
【化１３】
2016528267.tif 000015
【０１３０】
式ＸＩＩＩの光学異性純粋化合物は、スキーム９に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、好適な時間（例えば、０．５〜１時間）、一般式ＸＩＩの化合物を好適な塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）で処理し、続いて、好適な時間（例えば、１〜２時間）、好適な試薬（例えば、２−ブロモアセトニトリル）を添加すると、一般式ＸＩＩＩの化合物が生じる。
【化１４】
2016528267.tif 000016
【０１３１】
一般式ＸＩＶの光学異性純粋化合物は、スキーム１０に記載のとおり調製することができる。好適な水素化条件（例えば、４Ａｔｍ  Ｈ２）下で、好適な塩基性媒質（例えば、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）中で、好適な時間（例えば、２４時間）及び好適な触媒（例えば、ラネーＮｉ）の存在下で、一般式ＸＩＩＩの化合物を処理すると、一般式ＸＩＶの化合物が生じる。
【化１５】
2016528267.tif 000017
【０１３２】
一般式ＸＶの光学異性純粋化合物は、スキーム１１に記載のとおり調製することができる。好適な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な温度（例えば、ＲＴ）で、好適な時間（例えば、１２時間）、好適な試薬（例えば、Ｂｏｃ無水物）で一般式ＸＩＶの化合物を処理すると、式ＸＶの化合物が得られる。
【化１６】
2016528267.tif 000018
【０１３３】
一般式ＸＶＩの光学異性純粋化合物は、スキーム１２に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、好適な温度（例えば、−７０℃）で、好適な時間（例えば、５〜１０分）、好適な試薬（例えば、リチウム試薬）で一般式ＸＶの化合物を処理すると、式ＸＶＩ化合物が得られる。
【化１７】
2016528267.tif 000019
【０１３４】
一般式ＸＶＩＩの光学異性純粋化合物は、スキーム１３に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、好適な温度（例えば、ＲＴ）で、好適な時間（例えば、１．５時間）、好適な還元試薬（例えば、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ３）Ｈ）で一般式ＸＶＩの化合物を処理すると、式ＸＶＩＩの化合物が得られる。
【化１８】
2016528267.tif 000020
【０１３５】
一般式ＸＶＩＩＩの光学異性純粋化合物は、スキーム１４に記載のとおり調製することができる。好適な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な温度（例えば、ＲＴ）で、好適な時間（例えば、２０時間）、好適な試薬（例えば、メタンスルホニルクロリド）で一般式ＸＶＩＩの化合物を処理すると、式ＸＶＩＩＩの化合物が得られる。
【化１９】
2016528267.tif 000021
【０１３６】
一般式ＸＩＸの光学異性純粋化合物は、スキーム１５に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な酸（例えば、ＴＦＡ）で一般式ＸＶＩＩＩの化合物を処理すると、一般式ＸＩＸの化合物が生じる。
【化２０】
2016528267.tif 000022
【０１３７】
一般式ＸＸの化合物は、スキーム１６に記載のとおり調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中で、一般式Ｖの化合物及び好適な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で、好適な温度（例えば、０℃〜ＲＴ）で、好適な時間（例えば、３時間）、好適なアシル化剤（例えば、トリホスゲン）で一般式ＸＩまたはＸＩＸの化合物を処理すると、一般式ＸＸの化合物が生じる。
【化２１】
2016528267.tif 000023
【０１３８】
一般式ＸＸＩＩの化合物は、スキーム１７に記載のとおり調製することができる。好適な塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、好適な温度（例えば、−７８℃〜０℃）で、好適な時間（例えば、３時間）、好適なアシル化剤またはアルキル化剤（メチルクロロホルメート（続いてＭｅＩも可能）、臭化アリル）で一般式ＸＸＩまたはＸＶＩＩＩの化合物を処理する。引き続いて、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な酸（例えば、ＴＦＡ）で得られた化合物（ＸＸＩＩ、Ｒ＝Ｂｏｃ）を処理すると、一般式ＸＸＩＩ（Ｒ＝Ｈ）の化合物が生じさせることができる。
【化２２】
2016528267.tif 000024
【０１３９】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、スキーム１８に記載のとおり調製することができる。一般式ＸＩの化合物について記載したとおり、一般式ＸＸＩＩの化合物を処理すると、一般式ＸＸの尿素誘導体が得られる。さらにＶ、Ｖ’の残基の生成により、文献に十分に記載され、当業者によく知られた標準的方法（例えば、対応するアルデヒドを形成するアリル二重結合の開裂及びそれに続く対応するアルコールを形成するアルデヒドの還元、メシレートを形成するアルコールの誘導体化）を用いて、一般式ＸＸＩＩＩにも示したさらなる誘導体にさらに導くことができる。
【化２３】
2016528267.tif 000025
【実施例】
【０１４０】
Ｂｒｕｋｅｒ社の測定器で、４００ＭＨｚスペクトロメーターで２５℃でプロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録した。内部標準として残留溶媒ラインを用いてｐｐｍ（δ）で化学シフトを報告した。以下のとおり、ピーク多重度を表す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロードな一重項。
【０１４１】
陽性及び／または陰性エレクトロスプレーイオン化法で作動するＬＣＭＳ２０２０質量分析装置を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ２０２０システムで、ピークに関連したＭＳ及びＵＶスペクトルとともに全イオン電流（ＴＩＣ）及びＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフトレースを記録した。［ＬＣ／ＭＳ／ＥＳＩ（＋／−）：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  Ｃ１８カラム（５０ｘ４．６ｍｍ、２μｍ粒径）、カラム温度３５℃、移動相：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ＝１０／９０／０．０５及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＦＡ＝９０／１０／０．０５、流速：３．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０．８分  ２０％Ｂ、ｔ＝３．５分  ９５％Ｂ、ｔ＝４．３分  ９５％Ｂ、ｔ＝４．４分  ２０％Ｂを用いて実施した分析。
【０１４２】
以下のクロマトグラフィー条件下で作動したＳＨＩＭＡＤＺＵ６Ａシステムを用いて、アキラル精製を実施した。移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ及びＢ＝ＭｅＣＮ、流速１２ｍｌ／分及びカラムＳｈｉｍａｐａｃｋ−ＯＤＳ（Ｈ）キット（２５０＊２１．２ｍｍ、１０ｕｍ）、室温で。
【０１４３】
キラル分離及びキラル品質管理では、２つの異なる技術を用いた。１）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）：ＢｅｒｇｅｒＳＦＣＡｎａｌｙｔｉｘで分析的クロマトグラフィーを実施し、一方、分取ＳＦＣでは、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステムを用いた。２）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：Ｗａｔｅｒｓ６００ＨＰＬＣシステム及びＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００装置を用いて、キラル分取ＨＰＬＣを実施し、一方、分析的クロマトグラフィーでは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０１０Ａ  ＨＰＬＣを用いた。
【０１４４】
略語：
【０１４５】
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＣＢｚ：カルボキシベンジル
ＣＨ：シクロヘキサン
Ｃｙ：シクロヘキサン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ：ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
Ｍｓ：メシル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ：石油エーテル
ｉＰｒ：イソプロピル
ＰＩＦＡ（（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン
ＲＴ：室温
ｅｅ：エナンチオマー過剰率
Ｒｔ：保持時間
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥＡ：２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
【０１４６】
本発明の化合物のニ環式コア構造は、以下のとおり、番号が振られている。
【化２４】
2016528267.tif 000026
【０１４７】
中間体１
ベンジル２−（５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタ−４−イナミド）エチルカルバメート
【化２５】
2016528267.tif 000027
Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中のベンジル２−ペンタ−４−イナミドエチルカルバメート（７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン（６．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１２時間、得られた混合物を撹拌し、濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で残留物を溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液及び塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３〜１／１０）によって残留物を精製し、表題の化合物（６．１ｇ、６３％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
中間体２
ベンジル２−（２−（２，４−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化２６】
2016528267.tif 000028
ＴＦＥＡ（２５０ｍＬ）中のベンジル２−（５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタ−４−イナミド）エチルカルバメート（６．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し、０℃で撹拌し、その後、ＴＦＥＡ（１５０ｍＬ）中のＰＩＦＡ（１２．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。０℃で２時間、反応物を撹拌し、その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１０）によって残留物を精製し、表題の化合物（５ｇ、７９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
中間体３
１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物）
【化２７】
2016528267.tif 000029
８０ＭＬのＭｅＯＨ中のベンジル２−（２−（２，４−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ５％（１ｇ）を添加した。Ｈ２（５ａｔｍ）雰囲気下で１２時間、反応物を撹拌した。セライトパッドで反応混合物をろ過し、高真空で濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で残留物を溶解し、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間、室温で反応物を撹拌し、ろ過した。高真空でろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／２）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．３ｇ、５３％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（トランスの混合物）
【化２８】
2016528267.tif 000030
０℃で、１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物、１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、２５℃で反応混合物を撹拌し、その後、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５ｍｌ）を添加し、２５℃で、８時間、混合物を撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）を添加した。硫酸ナトリウム上で合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、表題の化合物（２ｇ、９５％）が得られ、さらに精製しないで次のステップで用いた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（トランスの混合物）
【化２９】
2016528267.tif 000031
Ｎ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（トランスの混合物、２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．０５ｍＬ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．５２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で、３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温し、その後、この温度で、さらに２時間、撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２ｇ、収率：８１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
中間体６
７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物）
【化３０】
2016528267.tif 000032
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（トランスの混合物、２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。室温で３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＤＣＭを除去し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に残留物を調節した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１．２ｇ、収率：７９％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
中間体７及び８
７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化３１】
2016528267.tif 000033
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（２０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物、５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（５４３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で得られた混合物を抽出し；塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の中間体７（２００ｍｇ、収率：２０％）及び８（１８０ｍｇ、収率：１８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
中間体９
７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランスの混合物）
【化３２】
2016528267.tif 000034
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（２０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物、５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で得られた混合物を抽出し；塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１６０ｍｇ、収率：１６％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
中間体１０
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物）
【化３３】
2016528267.tif 000035
中間体６の同じ手順を用いて中間体１０を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
中間体１１
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランスの混合物）
【化３４】
2016528267.tif 000036
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１０（トランスの混合物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４８時間、反応物を撹拌し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６６ｍｇ、収率：３３％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
中間体１２
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランスの混合物）
【化３５】
2016528267.tif 000037
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１０（トランスの混合物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４８時間、反応物を撹拌し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１００ｍｇ、収率：５１％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
中間体１３
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランスの混合物）
【化３６】
2016528267.tif 000038
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体１０（トランスの混合物、３２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（４０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４８時間、反応物を撹拌し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２００ｍｇ、収率：３２％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
中間体１４
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物）
【化３７】
2016528267.tif 000039
中間体３の手順を用いて中間体１４を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
中間体１５
ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（トランスの混合物）
【化３８】
2016528267.tif 000040
調製するための中間体３の手順を用いて中間体１５を調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体１６
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランスの混合物）
【化３９】
2016528267.tif 000041
調製するための中間体６の手順を用いて中間体１６を調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
中間体１７
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランスの混合物）
【化４０】
2016528267.tif 000042
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１５（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６５ｍｇ、収率：３１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
中間体１８
（Ｓ）−メチル１−（シアノメチル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート
【化４１】
2016528267.tif 000043
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％）（２７．９ｇ、０．７ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（１００．０ｇ、０．７ｍｏｌ）を滴下添加した。この温度で３０分間、反応物を撹拌し、続いて、０℃で、ブロモアセトニトリル（４８．４ｍｌ，０．７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃に加温し、１時間、撹拌し、その後、注意深く氷水（２００ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）の混合物に注入した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で（２ｘ１００ｍＬ）洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６５ｇ、収率：５１％、ｅｅ＝９６．９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
中間体１９
（Ｓ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４２】
2016528267.tif 000044
Ｎ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体１（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５．０ｇ）を添加し、続いて、ＮＨ４ＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。Ｈ２雰囲気（４ａｔｍ）下で、２４時間、室温で、反応混合物を撹拌した。セライトパッドでラネーＮｉをろ過し、ろ液を高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８．３ｇ、収率：５２％、ｅｅ＝９４．２％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
中間体２０
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化４３】
2016528267.tif 000045
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体２（１４．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３９．４ｇ、１８２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２６．２ｍＬ、１８２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３時間、反応物を撹拌し、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／３）によって残留物を精製し、表題の化合物（１７．０ｇ、収率：７４％、ｅｅ＝９２．９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
中間体２１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化４４】
2016528267.tif 000046
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（２．３４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、７．５２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（４．２ｇ、収率：６０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化４５】
2016528267.tif 000047
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ３）Ｈ（３．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１．５時間２０℃で、混合物を撹拌し、その後、水でクエンチした。セライトパッドで得られた混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でろ液を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．１ｇ、収率：９０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
中間体２３
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化４６】
2016528267.tif 000048
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（３．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．５４ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７００ｍｇ、収率：２０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
中間体２４
（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化４７】
2016528267.tif 000049
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．４ｍＬ）を添加した。１５分間、この温度で反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（８９５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（３１６．５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温し、その後、この温度でさらに２時間、撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６５０ｍｇ、収率：８１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
中間体２５
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化４８】
2016528267.tif 000050
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１８０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
中間体２６
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化４９】
2016528267.tif 000051
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ，５ｍＬ）を添加した。室温で３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（６５０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
中間体２７
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化５０】
2016528267.tif 000052
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率：３９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
中間体２８
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化５１】
2016528267.tif 000053
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１１０ｍｇ、収率：３７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
中間体２９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−メトキシ−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化５２】
2016528267.tif 000054
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、７．５２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この温度で３０分間、反応物を撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、得られた溶液を添加した。−７０℃で５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．３ｇ、収率：６０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
中間体３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化５３】
2016528267.tif 000055
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−メトキシ−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ３）Ｈ（３．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１．５時間２０℃で、混合物を撹拌し、その後、水でクエンチした。セライトパッドで得られた混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でろ液を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．３ｇ、収率：９９．７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
中間体３１
（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化５４】
2016528267.tif 000056
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．５４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１．５ｍｇ、収率：６７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
中間体３２
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化５５】
2016528267.tif 000057
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。室温で３時間、反応物を撹拌し、その後、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に塩基性にした。ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（０．４ｇ、収率：１００％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
中間体３３
（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化５６】
2016528267.tif 000058
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１３．５ｍＬ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（１．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（１．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温した。この温度でさらに２時間、混合物を撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１．１ｇ、収率：９２．６％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
中間体３４
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化５７】
2016528267.tif 000059
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。室温で３時間、反応物を撹拌し、その後、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（８１１ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
中間体３５
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化５８】
2016528267.tif 000060
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
中間体３６
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化５９】
2016528267.tif 000061
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８２ｍｇ、収率：４０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
中間体３７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化６０】
2016528267.tif 000062
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−メチルベンゼン（３．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７．７ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で、３０分間、反応物を撹拌し、４０ｍｌ  ＴＨＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に添加した。５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．０ｇ、収率：３８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
中間体３８
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化６１】
2016528267.tif 000063
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ３）Ｈ（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１．５時間２０℃で、混合物を撹拌し、その後、水でクエンチした。セライトパッドで得られた混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でろ液を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１．８５ｇ、収率：９２．４％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
中間体３９
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６２】
2016528267.tif 000064
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（１．８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（８６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１．２ｇ、収率：６９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
中間体４０
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化６３】
2016528267.tif 000065
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２ｍＬ）を添加した。室温で３時間、反応物を撹拌し、その後、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１００ｍｇ、収率：６５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
中間体４１
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化６４】
2016528267.tif 000066
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び（１５１．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率：３９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体４２
（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化６５】
2016528267.tif 000067
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、５．４９ｍＬ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（８７０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（４００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温した。この温度でさらに２時間、反応物を撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６００ｍｇ、収率：８５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
中間体４３
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化６６】
2016528267.tif 000068
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（４００ｍｇ、収率：８３％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
中間体４４
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化６７】
2016528267.tif 000069
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１４７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１１０ｍｇ、収率：４２％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
中間体４５
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化６８】
2016528267.tif 000070
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（１０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭで得られた混合物を抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（５０ｍｇ、収率：５０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．７，１１．７，６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１１．９，５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体４６
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化６９】
2016528267.tif 000071
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（５３．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０９．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０９．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１００ｍｇ、収率：４１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
中間体４７
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化７０】
2016528267.tif 000072
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭで得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（５０ｍｇ、収率：５０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体４８
２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化７１】
2016528267.tif 000073
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジによって、５分にわたり、０℃で、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中の１．０Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、室温で１２時間、反応物を撹拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、トルエン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次のステップに、直接、残留物を用いた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
中間体４９
２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
【化７２】
2016528267.tif 000074
トルエン（２００ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２２．２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下で、２４時間、反応混合物を還流し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（５．５ｇ、収率：２２％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体５０
２−メチル−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
【化７３】
2016528267.tif 000075
Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド（６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙硝酸（２３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、Ｎ２雰囲気下で、得られた溶液を還流した。氷水で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６ｇ、収率：８０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２２［Ｍ＋Ｈ］
【０１９５】
中間体５１
４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
【化７４】
2016528267.tif 000076
８時間、ＣＨ３ＣＯＢｒ（２０ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド（６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、氷水に注入した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（３．８ｇ、収率：５５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５７［Ｍ＋Ｈ］
【０１９６】
中間体５２
４−エチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
【化７５】
2016528267.tif 000077
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド（２．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＺｎＥｔ２（トルエン中の１．０Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間、室温で、Ｎ２雰囲気下で、得られた溶液を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１ｇ、収率：５４％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
中間体５３
（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアセテート
【化７６】
2016528267.tif 000078
１１０℃で、８時間、Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４−エチル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。得られた溶液を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７００ｍｇ、収率：５７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４８［Ｍ＋Ｈ］
【０１９８】
中間体５４
（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化７７】
2016528267.tif 000079
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチルアセテート（９５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。４時間、反応混合物を撹拌した。得られた溶液を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８００ｍｇ、収率：１００％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２０６［Ｍ＋Ｈ］
【０１９９】
中間体５５
４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【化７８】
2016528267.tif 000080
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（７８０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間、反応物を撹拌した。得られた溶液を氷水に注入し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６４０ｍｇ、収率：８３％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
中間体５６
（Ｓ）−Ｎ−（（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化７９】
2016528267.tif 000081
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（６４０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。６時間、室温で、撹拌後、激しく撹拌しながら、反応混合物を水（２０ｍＬ）中のケイ藻土の懸濁液に注入した。沈殿物を濾しとり、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）でろ液を抽出した。塩水（１０ｍＬ）で合わせた有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６００ｍｇ、収率：６２％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
中間体５７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化８０】
2016528267.tif 000082
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で、メチルマグネシウムブロミド（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、反応物を室温に加熱し、２時間、撹拌した。その後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。塩水（２ｘ１０ｍＬ）で合わせた有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（５５０ｍｇ、収率：８８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
中間体５８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化８１】
2016528267.tif 000083
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−６０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＭｅＩ（４５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温で、さらに１時間、反応混合物を撹拌し、水で、０℃で、クエンチした。その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（５００ｍｇ、収率：８７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体５９
（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン
【化８２】
2016528267.tif 000084
１５分間、Ｎ２雰囲気下で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨで反応物をｐＨ＝１０〜１１に塩基性にし、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、濃縮し、表題の化合物（３８０ｍｇ、収率：１１０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体６０
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８３】
2016528267.tif 000085
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（９０ｍｇ、収率：５２．１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
中間体６１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２，４−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化８４】
2016528267.tif 000086
中間体６１の手順を用いて、中間体２１を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
中間体６２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（２，４−ジメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化８５】
2016528267.tif 000087
中間体２２の手順を用いて、中間体６２を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
中間体６３
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化８６】
2016528267.tif 000088
８０ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ｓ）−ベンジル２−（２−（２，４−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ５％（１ｇ）を添加した。Ｈ２（５ａｔｍ）雰囲気下で１２時間、反応物を撹拌した。セライトパッドで反応混合物をろ過し、高真空で濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で残留物を溶解し、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間、室温で反応物を撹拌し、ろ過した。高真空でろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／２）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．３ｇ、５３％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
中間体６４
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化８７】
2016528267.tif 000089
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、２５℃で、反応混合物を撹拌し、続いて、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５ｍＬ）を添加した。２５℃で、８時間、混合物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、高真空で濃縮し、表題の化合物（２ｇ、９５％）が得られ、さらに精製しないで次のステップでを用いた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体６５
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化８８】
2016528267.tif 000090
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．０５ｍＬ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．５２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で、３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温し、その後、この温度で、さらに２時間、撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２ｇ、収率：８１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体６６
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化８９】
2016528267.tif 000091
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１．２ｇ、収率：７９％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
中間体６７
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９０】
2016528267.tif 000092
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（２０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８０ｍｇ、収率：９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
中間体６８
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９１】
2016528267.tif 000093
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６５．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，４−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１２６．５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率：４７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体６９
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ジアリル−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９２】
2016528267.tif 000094
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６５．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１３９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１３０．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（４５ｍｇ、収率：１７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体７０
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２，５−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化９３】
2016528267.tif 000095
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，４−ジメチル−ベンゼン（１．７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、５分にわたり、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．５２ｍＬ，１２．０３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．５ｇ、収率：５５．６％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
中間体７１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（２，５−ジメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化９４】
2016528267.tif 000096
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２，５−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（３．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その後、室温で、２時間、混合物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入した。セライトパッドで得られた懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でろ液を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．５ｇ、収率：９８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
中間体７２
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（２，５−ジメチルフェニル）メチルメタンスルホネート
【化９５】
2016528267.tif 000097
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（２，５−ジメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．５４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８００ｍｇ、収率：２７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体７３
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化９６】
2016528267.tif 000098
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％，１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（２，５−ジメチルフェニル）メチルメタンスルホネート（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で、２０時間、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（５００ｍｇ、収率：９１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
中間体７４
（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化９７】
2016528267.tif 000099
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．４ｍＬ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（８９５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（３１６．５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で、３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温し、その後、この温度で、さらに２時間、撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６００ｍｇ、収率：７０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
中間体７５
（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化９８】
2016528267.tif 000100
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１８０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
中間体７６
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９９】
2016528267.tif 000101
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率：３９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体７７
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１００】
2016528267.tif 000102
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（９１．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１００ｍｇ、収率：５６．１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
中間体７８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２，３−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１０１】
2016528267.tif 000103
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（２．２８ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、７．５２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．５ｇ、収率：５９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体７９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（２，３−ジメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１０２】
2016528267.tif 000104
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２，３−ジメチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（３．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その後、室温で、２時間、混合物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。セライトパッドで得られた懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でろ液を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２．５ｇ、収率：９９．７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体８０
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メチルメタンスルホネート
【化１０３】
2016528267.tif 000105
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（２，３−ジメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．５４ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８００ｍｇ、収率：２７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体８１
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，３−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１０４】
2016528267.tif 000106
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％，１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メチルメタンスルホネート（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で、２０時間、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（５００ｍｇ、収率：９１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
中間体８２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１０５】
2016528267.tif 000107
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，３−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．４ｍＬ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（８９５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（３１６．５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で、３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温し、その後、この温度で、さらに２時間、撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２５０ｍｇ、収率：７０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体８３
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１０６】
2016528267.tif 000108
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１８０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体８４
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１０７】
2016528267.tif 000109
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率：３９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体８５
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１０８】
2016528267.tif 000110
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，３−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（３００ｍｇ、収率：８４％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体８６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−メチルピコリノイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１０９】
2016528267.tif 000111
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、７．５２ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７００ｍｇ、収率：２８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（混合物）
【化１１０】
2016528267.tif 000112
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−メチルピコリノイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、２時間、混合物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。セライトパッドで得られた懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（４００ｍｇ、収率：５７．１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
中間体８８
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（混合物）
【化１１１】
2016528267.tif 000113
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（３．５４ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（３８０ｍｇ、収率：９５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体８９
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（混合物）
【化１１２】
2016528267.tif 000114
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で、２０時間、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２００ｍｇ、収率：５３％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体９０
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（混合物）
【化１１３】
2016528267.tif 000115
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ，５ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１８０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体９０の手順を用いて、中間体９１〜９３を調製した。
【０２３６】
中間体９１
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１１４】
2016528267.tif 000116
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体９２
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−メチルピリジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１１５】
2016528267.tif 000117
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
中間体９３
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−メチルピリジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１１６】
2016528267.tif 000118
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体９４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−メチルチオフェン−３−カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１１７】
2016528267.tif 000119
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルチオフェン（１．２５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−３５℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（２．８ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で、３０分間、反応物を撹拌し、１０ｍｌのＴＨＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に添加した。５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８００ｍｇ、収率：３８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体９５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−メチルチオフェン−３−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１１８】
2016528267.tif 000120
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−メチルチオフェン−３−カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ３）Ｈ（８６６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、２時間、混合物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。セライトパッドで得られた懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７３０ｍｇ、収率：９１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体９６
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（４−メチルチオフェン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【化１１９】
2016528267.tif 000121
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−メチルチオフェン−３−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５７ｍｌ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（０．３１ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７５０ｍｇ、収率：８８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体９７
（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１２０】
2016528267.tif 000122
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、５５６ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（４−メチルチオフェン−３−イル）メチルメタンスルホネート（７５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５０℃で２０時間、混合物を撹拌し、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで得られた混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（３００ｍｇ、収率：５１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
中間体９８
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１２１】
2016528267.tif 000123
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で、３時間、反応物を撹拌し、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１５０ｍｇ、収率：７２％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体９８の手順を用いて、中間体９９〜１０３を調製した。
【０２４５】
中間体９９
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１２２】
2016528267.tif 000124
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体１００
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１２３】
2016528267.tif 000125
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体１０１
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１２４】
2016528267.tif 000126
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体１０２
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（２−メチルチアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１２５】
2016528267.tif 000127
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体１０３
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（チアゾール−５−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１２６】
2016528267.tif 000128
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体１０４
１−ベンジル−４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１２７】
2016528267.tif 000129
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、２．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、１００ｍｌのＴＨＦ中の４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。同じ温度で、３０分間、撹拌後、０℃で、ＢｎＢｒ（４．４ｍｌ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で、１時間、反応混合物を撹拌し、氷水で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水（２ｘ１００ｍＬ）で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（６ｇ、収率：６０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体１０５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１２８】
2016528267.tif 000130
ＴＨＦ中（１０ｍＬ）の１−ベンジル−４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５分にわたり、−４０℃で、アルゴン下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＭｅＩ（０．０５ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１０ｍｇ）及びＭｇ（２．８ｇ  １２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。その後、３０分間、得られた溶液を撹拌し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートが消費されるまで、反応混合物を室温に加温し、撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、４：１）上のカラムクロマトグラフィーによって、粗残留物を精製し、アルコール化合物（１．６ｇ、３０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体１０６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１２９】
2016528267.tif 000131
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ３）Ｈ（３．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、２時間、混合物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。セライトパッドで得られた懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１．２ｇ、収率：８０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体１０７
メタンスルホン酸（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］−メチルエステル
【化１３０】
2016528267.tif 000132
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エチルカルバメート（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５７ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１．１ｇ、収率：８９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体１０８
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１３１】
2016528267.tif 000133
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］−メチルエステル（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５０℃で２０時間、混合物を撹拌し、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１．２ｇ、収率：９１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
中間体１０９
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１３２】
2016528267.tif 000134
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４０２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。中間体６が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（１６０ｍｇ、収率：５１％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
中間体１１０
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１３３】
2016528267.tif 000135
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体１１１
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１３４】
2016528267.tif 000136
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体１１２
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１３５】
2016528267.tif 000137
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．４ｍＬ）を添加した。１５分間、反応物を撹拌し、続いて、ＤＭＰＵ（８９５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（３１６．５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で、３０分間、反応混合物を撹拌し、−３０℃に加温し、その後、この温度で、さらに２時間、撹拌した。−７８℃で、水でクエンチした後、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（５５０ｍｇ、収率：４６％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体１１３
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１３６】
2016528267.tif 000138
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で３時間、反応物を撹拌し、その後、１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（３６０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体１１４
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１３７】
2016528267.tif 000139
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（５３．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０９．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０９．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（８０ｍｇ、収率：５７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
中間体１１５
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１３８】
2016528267.tif 000140
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭで得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（４０ｍｇ、収率：５０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体１１６
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１３９】
2016528267.tif 000141
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（９０ｍｇ、収率：４６％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体１１７
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１４０】
2016528267.tif 000142
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（１０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭで得られた混合物を抽出した。塩水で有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（４０ｍｇ、収率：４５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体１１８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−クロロ−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート
【化１４１】
2016528267.tif 000143
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゼン（２．７４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．７５ｍＬ，１２．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（３．６ｇ、収率：８０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体１１９
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２Ｓ）−２−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジ−１−イル）エチル）カルバメート
【化１４２】
2016528267.tif 000144
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１１８（３．６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（３．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、混合物を撹拌した。２時間後、中間体２が完全に消費された。酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液に全溶液を注入した。３０分後、セライトパッドで懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって、数回、洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２．９ｇ、収率：８０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
中間体１２０
（（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチルメタンスルホネート
【化１４３】
2016528267.tif 000145
ＤＣＭ中の中間体１１９（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．５４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２．７ｇ、収率：７７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体１２１
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１４４】
2016528267.tif 000146
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４６８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１２０（２．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、２０時間、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（６００ｍｇ、収率：２９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
中間体１２２
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
【化１４５】
2016528267.tif 000147
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１２１（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。出発材料が完全に消費されるまで、室温で、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（３０５ｍｇ、収率：７０％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体１２３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−エチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１４６】
2016528267.tif 000148
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−エチルベンゼン（２．２９ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．５２ｍＬ，１２．０３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、１０分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１．３ｇ、収率：３０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体１２４
（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−５−（２−エチルベンゾイル）ピロリジン−２−オン
【化１４７】
2016528267.tif 000149
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２３（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に対して、１０分間、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液で、滴下処理し、その後、室温で、２４時間、撹拌した。減圧下で、溶媒を蒸発させ、及びＥｔ２Ｏで残留物を洗浄し、さらに精製しないで次のステップに用いた（３６１ｍｇ、収率：１００％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体１２５
１−（２−エチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランス−異性体の混合物）
【化１４８】
2016528267.tif 000150
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の中間体１２４（３６１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に対して、０℃で、触媒ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ３（６２７ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにし、１６時間、維持した。終了後、減圧下で、溶媒を除去した；残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２００ｍｇ、収率：５９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体１２６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１４９】
2016528267.tif 000151
トルエン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロベンゼン（２．３８ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．５２ｍＬ，１２．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で２０分間、反応物を撹拌した。その後、トルエン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、１０分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１ｇ、収率：２３％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体１２７
（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−５−（２−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−オン
【化１５０】
2016528267.tif 000152
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２６（７２８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に対して、１０分間、ジオキサン中のＨＣｌの飽和溶液で、滴下処理し、その後、室温で、２４時間、撹拌した。減圧下で、溶媒を蒸発させ、及びＥｔ２Ｏで残留物を洗浄し、さらに精製しないで次のステップに用いた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体１２８（トランス−異性体の混合物）
１−（２−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１５１】
2016528267.tif 000153
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中の中間体１２７（７２８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に対して、０℃で、触媒ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ３（８６０ｍｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにし、１６時間、維持した。終了後、減圧下で、溶媒を除去した；残留物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１２５ｍｇ、収率：１８％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体１２９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−５−（２−ビニルベンゾイル）ピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１５２】
2016528267.tif 000154
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−ビニルベンゼン（４．０３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（１４．４５ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、前記溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。−４０℃で、１５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（５．６ｇ、収率：７１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
中間体１３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシ（２−ビニルフェニル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１５３】
2016528267.tif 000155
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１２９（５．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（５．９７ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、溶液を室温にゆっくり加温した。２時間後、出発材料が完全に消費され；飽和ＮＨ４Ｃｌに全溶液を注入し、セライトパッドで懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）でろ液を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（３．８６ｇ、収率：６８．５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
中間体１３１
（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（２−ビニルフェニル）メチルメタンスルホネート
【化１５４】
2016528267.tif 000156
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１３０（３．８６ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．４１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、その後、０℃に混合物を冷却した。前記溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（１．８４２ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。一晩、３０℃で、反応物を撹拌した。ほとんどの出発材料が消費された後，飽和ＮＨ４Ｃｌで反応物をクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（３．１ｇ、収率：６６％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体１３２
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−１−（２−ビニルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１５５】
2016528267.tif 000157
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１２８ｍｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３１（３．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で、一晩、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（６１７ｍｇ、収率：２６％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体１３３
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２−ビニルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１５６】
2016528267.tif 000158
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１３２（６１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。出発材料が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（５００ｍｇ、収率：９０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
中間体１３４
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（２−ビニルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１５７】
2016528267.tif 000159
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４８９ｍｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（９０４ｍｇ、３．３２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．０３３２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８４０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１３３（６７０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８４０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（４５０ｍｇ、収率：３１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体１３５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１５８】
2016528267.tif 000160
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジメチルチオフェン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ＬＤＡ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．５２ｍＬ，１２．０３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１．５ｇ、収率：２０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
中間体１３６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１５９】
2016528267.tif 000161
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１３５（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、混合物を撹拌した。２時間後、出発材料が完全に消費され；飽和ＮＨ４Ｃｌに全溶液を注入し、セライトパッドで懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１ｇ、収率：１００％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
中間体１３７
（８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１６０】
2016528267.tif 000162
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１３６（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、その後、Ｅｔ３Ｎ（７０７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（４００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（９８０ｍｇ、収率：１０３％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体１３８
（８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１６１】
2016528267.tif 000163
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１３７（９８０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。中間体６が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（６００ｍｇ、収率：９０％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
中間体１３９
ブロモ−３−メトキシ−２−メチルベンゼン
【化１６２】
2016528267.tif 000164
３−メトキシ−２−メチルアニリン（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、水（６ｍＬ）及び臭化水素酸の４８％水溶液（２．４ｍＬ）を添加した。これに、水（１．２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、０℃で、１０分間、滴下添加した。反応混合物にアセトン（２４ｍＬ）を添加後、０℃で、臭化銅（５．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間、撹拌した。室温まで反応混合物を加温し、濃縮した。ジクロロメタンで残留物を希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム及び水性アンモニアの混合物で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ろ液を濃縮し、表題の化合物（２．５ｇ、収率：６２％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
中間体１４０
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１６３】
2016528267.tif 000165
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１３９（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２ｇ、収率：４５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体１４１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１６４】
2016528267.tif 000166
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１４０（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、混合物を撹拌した。２時間後、出発材料が完全に消費され；飽和ＮＨ４Ｃｌに全溶液を注入し、セライトパッドで懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でろ液を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２ｇ、収率：１００％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
中間体１４２
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１６５】
2016528267.tif 000167
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１４１（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、その後、Ｅｔ３Ｎ（３．５４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１．５ｇ、収率：６７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体１４３
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１６６】
2016528267.tif 000168
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１４２（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。中間体６が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（８１１ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体１４４
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【化１６７】
2016528267.tif 000169
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡを添加し、その後、−２０℃に冷却した。Ｅｔ３ＳｉＨ（１５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｎ、１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間、ＲＴで、撹拌後、水性ＮＨ４Ｃｌに反応混合物を注入し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出し、塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、ＦＣによって精製し、化合物（１．７ｇ、収率：８５％）が生じた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
中間体１４５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１６８】
2016528267.tif 000170
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１４４（１．７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．５２ｍＬ、１２．０３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１．６ｇ、収率：４１％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
中間体１４６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１６９】
2016528267.tif 000171
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１４５（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、混合物を撹拌した。２時間後、出発材料が完全に消費された。飽和ＮＨ４Ｃｌに全溶液を注入し、セライトパッドで懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１．５ｇ、収率：９５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体１４７
（Ｒ）−（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化１７０】
2016528267.tif 000172
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１４６（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、その後、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（０．９４ｇ、８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（６００ｍｇ、収率：４０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体１４８
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１７１】
2016528267.tif 000173
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１４７（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、２０時間、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（４００ｍｇ、収率：６６．７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
中間体１４９
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１７２】
2016528267.tif 000174
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１４８（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。中間体６が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（２５０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体１５０
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１７３】
2016528267.tif 000175
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−３−メチルベンゼン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（６．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．０７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で、５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２．２ｇ、収率：４０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体１５１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１７４】
2016528267.tif 000176
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１５０（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（４．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、混合物を撹拌した。２時間後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメートが完全に消費され；飽和ＮＨ４Ｃｌに全溶液を注入し、セライトパッドで懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（０．９ｇ、収率：４５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
中間体１５２
（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（２−フルオロ−６−メチルフェニル）メチルメタンスルホネート
【化１７５】
2016528267.tif 000177
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１５１（０．９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、その後、Ｅｔ３Ｎ（７４６ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（４２１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（３００ｍｇ、収率：２７．４％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体１５３
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１７６】
2016528267.tif 000178
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１５２（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、２０時間、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１５０ｍｇ、収率：６３．５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
中間体１５４
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ジアリル−１−（２，３−ジメチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１７７】
2016528267.tif 000179
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１５３（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。中間体５が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（４５ｍｇ、収率：９０％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
中間体１５５
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１７８】
2016528267.tif 000180
トルエン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（７．５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（８５０．０ｍｇ、収率：２０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体１５６
（Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−５−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−オン
【化１７９】
2016528267.tif 000181
ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体１５５（９００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ジオキサン（６Ｍ，１０ｍＬ）を添加した。中間体２が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下で、ジオキサンを除去し、さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（６２１．０ｍｇ、収率：９５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
中間体１５７
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トランス−異性体の混合物）
【化１８０】
2016528267.tif 000182
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で、中間体１５６（６２１．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、前記溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７７．０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１ｄ）を添加した。ＲＴで、２０時間、混合物を撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（８４ｍｇ、収率：１４％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
中間体１５８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−フルオロベンゾイル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１８１】
2016528267.tif 000183
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、シリンジによってフラスコの壁に沿って、５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）（６．９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この温度で３０分間、反応物を撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に得られた溶液を添加した。−７０℃で５分間、撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（９６０．０ｍｇ、収率：２７％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
中間体１５９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ）−２−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
【化１８２】
2016528267.tif 000184
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１５８（９６０．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、室温で、混合物を撹拌した。２時間後，中間体２が完全に消費され；飽和ＮＨ４Ｃｌに全溶液を注入した。セライトパッドで懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）でろ液を抽出し、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（７７０．０ｍｇ、収率：７８．０％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
中間体１６０
（（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）（４−フルオロフェニル）メチルメタンスルホネート
【化１８３】
2016528267.tif 000185
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で中間体１５９（７７０．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下で、前記溶液にＭｓＣｌ（３７４．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間、室温で、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（８６０．０ｍｇ、収率：９１％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
中間体１６１
（１Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化１８４】
2016528267.tif 000186
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１６０．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１６０（８６０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで、２０時間、混合物を撹拌し、その後、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１００．０ｍｇ、収率：１５％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
中間体１６２
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
【化１８５】
2016528267.tif 000187
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１６１（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）を添加した。中間体５が完全に消費されるまで、室温で、３時間、反応物を撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に中和した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに精製しないで次のステップで、直接、残留物を用いた（５０．０ｍｇ、収率：７１％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１＆２：化合物１＆２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（立体配置不明の単一トランス異性体）
【化１８６】
2016528267.tif 000188
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体３（トランスの混合物、１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（２６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物１（１０ｍｇ、４％）及び化合物２（１０ｍｇ、４％）が得られた。
化合物１：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１３．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．５，１３．２，９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例３：化合物３
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランス異性体の混合物）
【化１８７】
2016528267.tif 000189
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体３（トランスの混合物、１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０９μＬ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２５１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物３（１０ｍｇ、４％）が得られた  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
実施例４＆５：化合物４＆５
１−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１８８】
2016528267.tif 000190
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体３（トランスの混合物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２５１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物４（７６ｍｇ、収率：３８％）及び化合物５（６２ｍｇ、収率：２８％）が得られた。
化合物４：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例６＆７：化合物６＆７
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１８９】
2016528267.tif 000191
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体７（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物６（１５ｍｇ、７％）及び化合物７（１２ｍｇ、６％）が得られた。
化合物６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝２９．０，２３．０，８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝３９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１１．７，６．０Ｈｚ，５Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例８：化合物８
１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランス異性体の混合物）
【化１９０】
2016528267.tif 000192
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体８（トランスの混合物、１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（２２ｍｇ、１２％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝２２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例９：化合物９
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（トランス異性体の混合物）
【化１９１】
2016528267.tif 000193
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体９（トランスの混合物、１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（６０ｍｇ、３０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１０及び１１：化合物１０及び１１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９２】
2016528267.tif 000194
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１１（トランス混合物、６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。水で反応物をクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物１０（２０ｍｇ、収率：３０％）及び化合物１１（１７ｍｇ、収率：２３％）が得られた。
化合物１０）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１２及び１３：化合物１２及び１３
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９３】
2016528267.tif 000195
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１２（トランスの混合物、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。水で反応物をクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物１２（１６ｍｇ、収率：１６％）及び化合物１３（１４ｍｇ、収率：１５％）が得られた。
化合物１２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，１３．２，６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１４及び１５：化合物１４及び１５
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９４】
2016528267.tif 000196
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１３（トランスの混合物、２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（２４３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物１４（１０ｍｇ、収率：４．９％）及び化合物１５（１０ｍｇ、収率：４．９％）が得られた。
化合物１４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４４．３，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝４１．１，２７．５Ｈｚ，７Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．６７（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝３７．９，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３７．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６６．８Ｈｚ，７Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝６０．９，１２．４Ｈｚ，７Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１６：化合物１６
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９５】
2016528267.tif 000197
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１６（トランスの混合物、６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１２ｍｇ、２０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１７：化合物１７
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９６】
2016528267.tif 000198
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１６（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（３３．０ｍｇ、収率：４０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１８＆１９：化合物１８＆１９
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９７】
2016528267.tif 000199
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１７（トランスの混合物、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４８時間、反応物を撹拌し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで得られた混合物を抽出した。塩水で有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、化合物１８（３４ｍｇ、収率：２０％）及び化合物１９（７４ｍｇ、収率：３７％）が得られた。
化合物１８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５０−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．９，１７．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例２０：化合物２０
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９８】
2016528267.tif 000200
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体２５（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（３０ｍｇ、収率：２３％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例２１：化合物２１
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１９９】
2016528267.tif 000201
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体２５（４０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４８時間、反応物を撹拌し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜７５／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：１３％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例２２：化合物２２
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２００】
2016528267.tif 000202
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体２５（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜７５／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率：３９％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４５．２，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．５，１２．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例２３：化合物２３
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０１】
2016528267.tif 000203
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体２５（４９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（５５．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：１０％）が得られた。；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．４９−５．４７（ｑ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｄｄ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２７−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例２４：化合物２４
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０２】
2016528267.tif 000204
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２７（１２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応混合物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（６０ｍｇ、収率：５０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｔｄ，Ｊ＝２３．６，１１．７，５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例２５：化合物２５
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０３】
2016528267.tif 000205
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２８（１１０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（６０ｍｇ、収率：５０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１２．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０，１１．４，５．５Ｈｚ，５Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例２６：化合物２６
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０４】
2016528267.tif 000206
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体４０（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（９０ｍｇ、収率：４７％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例２７：化合物２７
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０５】
2016528267.tif 000207
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２６（９０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％、１００ｍｇ）を添加した。Ｈ２（４ａｔｍ）下で、１２時間、反応物を撹拌した。セライトパッドで触媒をろ過し、真空で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：２６％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．１，１５．３，９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例２８：化合物２８
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０６】
2016528267.tif 000208
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４１（５０ｍｇ、０．０７３ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％，３０ｍｇ）を添加した。Ｈ２（４ａｔｍ）下で、１２時間、反応物を撹拌した。セライトパッドで触媒をろ過し、真空で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、収率：３０％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例２９：化合物２９
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０７】
2016528267.tif 000209
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３５（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、７％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例３０：化合物３０
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０８】
2016528267.tif 000210
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体４５（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ５％（１００ｍｇ）を添加した。Ｈ２（４ａｔｍ）下で、１２時間、反応物を撹拌した。セライトパッドで触媒をろ過し、真空で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：５８％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例３１：化合物３１
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２０９】
2016528267.tif 000211
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体４７（５０ｍｇ、０．０７３ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。Ｈ２（４ａｔｍ）下で、１２時間、反応物を撹拌した。セライトパッドで触媒をろ過し、真空で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、収率：３０％）が得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｑ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｄ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．６（ｍ，５Ｈ），３．２６−−２．９（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．６（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例３２：化合物３２
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１０】
2016528267.tif 000212
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例３３：化合物３３
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−ｏ−トリルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１１】
2016528267.tif 000213
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６０（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（１２７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：２１．８％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例３４：化合物３４
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１２】
2016528267.tif 000214
薄青色が持続するまで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６７（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、Ｏ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（０．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、１９％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．
【０３３６】
実施例３５：化合物３５
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１３】
2016528267.tif 000215
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６８（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、化合物１（２０ｍｇ、収率：１７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．５０−５．４９（ｑ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｄ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５９−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．６（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例３６：化合物３６
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１４】
2016528267.tif 000216
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６９（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、化合物（１５ｍｇ、収率：３４％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．５７（ｑ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例３７：化合物３７
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１５】
2016528267.tif 000217
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体７６（１２０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、化合物（６０ｍｇ、収率：５０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例３８：化合物３８
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１６】
2016528267.tif 000218
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体７７（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（６４．３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭで得られた混合物を抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、化合物（２０ｍｇ、収率：２０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，４Ｈ），５．５０−５．４８（ｑ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｑ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９−１．６（ｍ，６Ｈ），１．５−１．４０（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例３９：化合物３９
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１７】
2016528267.tif 000219
薄青色が持続するまで、−７８°Ｃで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体８４（１２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２で反応物をパージし、過剰のＯ３を除去し、続いて、ＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、化合物（６０ｍｇ、収率：５０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．５６−５．５４（ｑ，１Ｈ），４．１３（ｔ，３Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９−１．６（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例４０：化合物４０
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１８】
2016528267.tif 000220
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体８５（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（８３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：９％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例４１：化合物４１
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２１９】
2016528267.tif 000221
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体８５（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（８３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：１０％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
実施例４２：化合物４２
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２０】
2016528267.tif 000222
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体８５（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（８３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：９％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例４３＆４４：化合物４３＆４４
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（実施例４３）．
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド（実施例４４）
【化２２１】
2016528267.tif 000223
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体８２（１１５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物４３（１２０ｍｇ、収率：３９％）及び化合物４
４（２５ｍｇ、収率：８％）が得られた。
化合物４３：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｑ，１Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例４５：化合物４５
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２２】
2016528267.tif 000224
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９１（１１５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、収率：３９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝２８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例４６：化合物４６
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２３】
2016528267.tif 000225
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９２（１２６．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，８ａＳ）−１−（３−メチルピリジン−４−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：１０％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．５６−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例４７：化合物４７
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２４】
2016528267.tif 000226
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９３（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（１３９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：１０％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝２０．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，６Ｈ），２．５１−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例４８：化合物４８
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−エチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２５】
2016528267.tif 000227
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリホスゲン（３４．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９８（７０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、混合物を撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１１２．５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：１３％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例４９：化合物４９
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２６】
2016528267.tif 000228
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９８（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（３０ｍｇ、収率：１４％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例５０：化合物５０
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−エチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２７】
2016528267.tif 000229
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９９（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（３０ｍｇ、収率：１３％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例５１：化合物５１
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２８】
2016528267.tif 000230
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９９（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（３０ｍｇ、収率：１５．７％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２２（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．３Ｈｚ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例５２：化合物５２
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２２９】
2016528267.tif 000231
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体９９（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（１１５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（３０ｍｇ、収率：１６．２％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，８Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例５３：化合物５３
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３０】
2016528267.tif 000232
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１００（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９５．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１０２．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９５．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：１２．２％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例５４：化合物５４
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３１】
2016528267.tif 000233
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１００（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９５．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（８７．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９５．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：１３．２％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例５５：化合物５５
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３２】
2016528267.tif 000234
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１０１（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例５６：化合物５６
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３３】
2016528267.tif 000235
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１０１（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例５７：化合物５７
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチオフェン−３−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３４】
2016528267.tif 000236
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１０１（４９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（５４．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：１０％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５８】
実施例５８：化合物５８（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（２−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３５】
2016528267.tif 000237
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１０２（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（４０ｍｇ、収率：１７．７％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例５９：化合物５９
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−１−（チアゾール−５−イル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３６】
2016528267.tif 000238
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（３３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１０３（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（９１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、収率：９％）が得られた；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄｔ，Ｊ＝２０．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝２２．８，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２７．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６０】
実施例６０：化合物６０
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３７】
2016528267.tif 000239
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１１０（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気（４ａｔｍ）下で、２４時間、室温で、反応混合物を撹拌した。セライトパッドでＰｄ／Ｃを濾しとり、ろ液を高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、収率：２９％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例６１：化合物６１
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３８】
2016528267.tif 000240
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１１１（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気（４ａｔｍ）下で、２４時間、室温で、反応混合物を撹拌した。セライトパッドでＰｄ／Ｃを濾しとり、ろ液を高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（２２ｍｇ、収率：４６％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例６２：化合物６２
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２３９】
2016528267.tif 000241
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１１５（４０ｍｇ、０．０５７ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気（４ａｔｍ）下で、２４時間、室温で、反応混合物を撹拌した。セライトパッドでＰｄ／Ｃを濾しとり、ろ液を高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、収率：３０％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３６３】
実施例６３：化合物６３
（１Ｓ，８ａＳ）−７，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４０】
2016528267.tif 000242
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１１７（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ５％（１００ｍｇ）を添加した。Ｈ２（５ａｔｍ）下で、１２時間、反応物を撹拌した。セライトパッドで触媒をろ過し、真空で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：５８％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．１，１１．６，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝３３．５，１３．５Ｈｚ，５Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６４】
実施例６４：化合物６４
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４１】
2016528267.tif 000243
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（６０％）（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５９（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。同じ温度で、３０分間、撹拌後、反応混合物に、０℃で、ＭｅＩ（０．１ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で、１時間、反応混合物を撹拌し、濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）を含有した氷水（２００ｍＬ）に注意深く注入した。３０ｍｌのＥｔＯＡｃで得られた混合物を抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機層を乾燥させ、その後、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：２５％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３３．３，２１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１１．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１２．７Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例６５：化合物６５
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４２】
2016528267.tif 000244
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体８５１１５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、室温で、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で、４８時間、反応物を撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。塩水で合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、収率：６％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，３Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例６６：化合物６６
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４３】
2016528267.tif 000245
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２４４．３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１２２（３０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５０．５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（３７７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２５０ｍｇ、収率：３９％）が得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例６８＆６９：化合物６８＆６９（トランス−異性体）
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４４】
2016528267.tif 000246
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１２５（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物６８（４０ｍｇ、収率：１５％）及び化合物６９（４０ｍｇ、収率：１５％）が得られた。
化合物６８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ）２．５１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６９：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例７０＆７１：化合物７０＆７１（トランス−異性体）
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４５】
2016528267.tif 000247
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１２５（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１３８．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物７０（４０ｍｇ、収率：１６％）及び化合物７１（４０ｍｇ、収率：１６％）が得られた。
化合物７０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例７２＆７３：化合物７２＆７３（トランス−異性体）
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４６】
2016528267.tif 000248
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（７３．４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１２８（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５１．６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物７２（２０ｍｇ、収率：８％）及び化合物７３（２０ｍｇ、収率：８％）が得られた。
化合物７２：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７３：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例７４：化合物７４
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４７】
2016528267.tif 000249
薄青色が持続するまで、−７８℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１３４（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液にＯ２中のＯ３の遅い流れを通した。Ｎ２バブリングによって過剰のＯ３をパージし、その後、ＮａＢＨ４（１０５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃に至らせ、４８時間、撹拌した。真空で溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣによって粗材料を精製、白色固体として表題の化合物（５０ｍｇ、収率：３３％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ），７．５５（ｓ），７．３８（ｓ），７．２８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．２Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１１．３Ｈｚ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．１４（ｓ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ），２．７２（ｓ），２．５２−２．２７（ｍ），１．８６−１．６７（ｍ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例７５：化合物７５
（１Ｒ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４８】
2016528267.tif 000250
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１３８（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例７６：化合物７６
（１Ｒ，８ａＳ）−１−（３，４−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２４９】
2016528267.tif 000251
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１３８（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２Ｈｚ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例７７：化合物７７
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５０】
2016528267.tif 000252
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１４３（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．２３（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１０．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例７８：化合物７８
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５１】
2016528267.tif 000253
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１４３（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、収率：３１％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．１４（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例７９：化合物７９
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５２】
2016528267.tif 000254
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１４９（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、収率：１５％）が得られた；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例８０：化合物８０
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５３】
2016528267.tif 000255
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１４９（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１８ｍｇ、収率：１４．９％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ，３Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例８１：化合物８１
（１Ｓ，８ａＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５４】
2016528267.tif 000256
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体３３（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１５ｍｇ、収率：１４％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例８２：化合物８２
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５５】
2016528267.tif 000257
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１５４（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４８時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題の化合物（１２ｍｇ、収率：１１％）が得られた；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．３８（ｑ，１Ｈ），３．３８−３６（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例８３＆８４：化合物８３＆８４（トランス−異性体）
Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５６】
2016528267.tif 000258
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１５７（９４．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０６．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１３３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０６．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で、１６時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、高真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、化合物８３（１０．３ｍｇ、収率：５％）及び化合物８４（４．３ｍｇ、収率：２％）が得られた。
化合物８３：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８４：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例８５：化合物８５
（１Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化２５７】
2016528267.tif 000259
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１６２（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１．５時間、ＲＴで、混合物を撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（８０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６４．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で、１６時間、反応物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥＴＯＡＣで得られた混合物を抽出し；１Ｍ水性ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（７．６ｍｇ、収率：７％）が得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例１００
ＦＬＩＰＲを用いたＵ２５１ＭＧ細胞中のＮＫ１受容体媒介細胞内［Ｃａ２＋］移動の測定
黒色壁クリアボトム３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ  ＧｍｂＨ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に、５０μｌの培養培地に、１５，０００細胞／ウェルの密度で、Ｕ２５１ＭＧ細胞を播種し、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで、一晩、培養した。その後、６０分間、５％ＣＯ２の加湿した雰囲気中で、細胞に０．０４％プルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２．５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する緩衝液中１μＭで、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ−４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた。その後、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭのプロベネシドｐＨ７．３を含有する洗浄緩衝液中で３回、細胞を洗浄した。その後、２％ジメチルスルホキシド（細胞プレート中の最終濃度が０．５％ＤＭＳＯである）及び／またはアゴニストを含有するアッセイ緩衝液中の試験化合物の段階希釈液を自動的に各試験ウェルにピペットで移し、ＦＬＩＰＲ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって、約５分間、ピーク蛍光強度を記録した（ｌｅｘ，４８８ｎｍ；ｌｅｍ，５４０ｎｍ）。拮抗薬の効力を測定するために，最初に、試験化合物と細胞プレートをインキュベートし、試験化合物のアゴニスト作用の可能性を確認するため、５分間、細胞内蛍光を記録した。ＦＬＩＰＲ装置から速やかに細胞プレートを除去し、サブスタンスＰ（ＥＣ８０）添加のためにＦＬＩＰＲ装置に戻す前に、さらに１０分間、３７℃で、インキュベートした。アゴニスト添加後に、ピーク相対蛍光変化として反応を測定した。
【０３８２】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン５）を用いた非線形回帰、またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）用のＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ、ＵＫ）の４パラメータロジスティックモデルによって測定した、サブスタンスＰのＥＣ８０及び拮抗薬の効力の存在下で、１００ｎＭアプレピタントによって引き起こされた最大反応に、化合物の相対％−効果を正規化した。ＩＣ５０値は、フィットしたトップとボトムの間の中間の反応を起こす試験化合物のモル濃度と定義する。ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇＩＣ５０
【０３８３】
以下のとおり、式を示す：
フィット（計算した効果％）＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／Ｘ）^Ｄ））））
Ａ：ボトム値
Ｂ：トップ値
Ｃ：試験化合物濃度
Ｘ：相対ＩＣ５０
Ｄ：ヒル係数
【０３８４】
参照：ＳｕｌｌｉｖａｎＥ，ＴｕｃｋｅｒＥＭ，ａｎｄ  ＤａｌｅＩＬ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ［Ｃａ２＋］ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：１２５１３３，１９９９。
【０３８５】
実施例１００に従って、本発明の化合物を試験した。
表１に結果を報告する。
【０３８６】
実施例１０１
ヒト肝臓ミクロソームで培養後の肝代謝固有クリアランスによる肝除去率
一般的な手順は、自動培養システム及びヒト肝臓ミクロソームによるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析からなる。３７℃の水浴で、ヒト肝臓ミクロソームを急速解凍、使用するまで氷上に維持する。５０ｍＭの亜リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４で、ヒト肝臓ミクロソームを希釈し、タンパク質濃度０．５５ｍｇ／ｍＬとする。
濃度５０μＭにさらに希釈される５ｍＭ溶液を得るために、メタノール（必要であれば、または他の好適な溶媒）に、試験化合物及び陽性対照（それぞれ、ベラパミル及びデキストロメトルファン、ＣＹＰ２Ｄ６イソ型のためのＣＹＰ３Ａ４の陽性対照）を溶解する。試験前に直ちに原溶液を調製する。
【０３８７】
４４５μＬの０．５５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液及び培養混合物に、５μＬの５０μＭ試験化合物及び対照を添加し、３７℃で、５分間、予加熱する。５０μＬの予加熱したＮＡＤＰＨ再生系を培養混合物に添加することによって、培養反応を開始する。０，３，６，９，１５及び３０分の時点で、培養混合物から５０μＬのアリコットを摂取し、一般的な内部標準（ＩＳ）として用いたロリプラムを含有するＡＣＮ１００μＬを添加することによって、反応を停止させる。その後、１２０μＬのミリＱ水で試料を希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析前に、３０００ｒｐｍで、１０分間、遠心分離する。
【０３８８】
代謝固有クリアランス
それぞれのＩＳのピーク面積によって、選択した時点の試験化合物の統合ピーク面積を割り、親残留の百分率は、０分時点のＩＳに対する親のピーク面積比を標準化することによって、計算する。培養の時間に対する親残留百分率の自然対数グラフの線の傾きを測定することによって、親分解の見かけの速度定数（ｋｏｂｓ）を計算する。消耗率（毎分）及び培養量（ｍＬ）から、クリアランスを推定した。これは、全種に対して、完全な肝臓のタンパク質に対する培養中のタンパク質で調整される（ｍＬ／分／ｇ肝臓）。
【０３８９】
【数１】
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【０３９０】
ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｃｌｉｎｔの値は、ｍＬ／分／ｇ肝臓で示される。
【０３９１】
肝臓重量２５．７ｇ／ｋｇ及び肝臓血流２０．７ｍＬ／分／ｋｇであるとすると、肝除去率、Ｅｈは、ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｃｌｉｎｔから導き出すことができる。
【０３９２】
【数２】
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【０３９３】
例えば、２．４ｍＬ／分／ｇ肝臓のヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｃｌｉｎｔは、肝除去率７５％に一致する。
実施例１０１に従って、本発明のいくつかの化合物を試験した。
表１に結果を報告する。
【０３９４】
表１
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【国際調査報告】
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