(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体、このような前記化合物を使用する、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の治療または予防法、並びにこのような前記化合物を含むキット及び組成物。2016511274.tif 000199
2016511274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016511274.tif 000171
式中、
Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａまたは−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒｄ、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または１以上のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）ＯＲｈ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆ（Ｒｇ）、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｇ、及び−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ置換基で置換されていてもよい、以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の１つであり；
（Ｒ３及びＲ４）または（Ｒ５及びＲ６）または（Ｒ７及びＲ８）が水素でない場合、括弧の対は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲＸ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき；
Ｒ９は、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｉＳ（Ｏ）ｎ−、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、Ｒｋ（Ｒｌ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｌ（Ｒｌ）ＮＳ（Ｏ）ｎ−；ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、または１以上のアミノ酸残基であり；
Ｒａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂ及びＲｃは、同一であるかまたは異なり、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、または共に結合して環状の５若しくは６員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の５若しくは６員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、１以上のＣ１−６アルキル及び／またはＣ１−６ハロアルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄ及びＲｅは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、若しくはＣ３−４シクロアルキル基であり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ及びＲｌは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル若しくはＣ３−４シクロアルキル基の１つであり、または一緒に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｉは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−アリール、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−アリール、またはＣ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｍは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｊは、ＯＲｄまたはＮ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり；
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｙ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｙであり；
Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
ｍは、数値０または１の整数であり；
ｎは、数値１または２の整数であり、
ただし、
１）Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａである場合、Ｒ２は、ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり、
２）Ｒ１が−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である場合、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅである）の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体。
【請求項２】
ａ．Ｒ１が、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；
ｂ．Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；
ｃ．Ｒ３が、Ｈ、または置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；
ｄ．Ｒ４が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｅ．Ｒ５がＨであり；
ｆ．Ｒ６が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルカンであり；
ｇ．Ｒ７がＨであり；
ｈ．Ｒ８が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｉ．Ｒ９が、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、またはＲｉＳ（Ｏ）ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａ．Ｒ１が、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；
ｂ．Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；
ｃ．Ｒ３が、Ｈまたは置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；
ｄ．Ｒ４が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｅ．Ｒ５がＨであり；
ｆ．Ｒ６が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルカンであり；
ｇ．Ｒ７がＨであり；
ｈ．Ｒ８が、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；
ｉ．Ｒ９が、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、またはＲｉＳ（Ｏ）ｎ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｂ及びＲｃがＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂ及びＲｃが結合して環状の５員環構造を形成し、または脂肪族環系と融合している、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲａがＣ１−２フルオロアルキルである、請求項１〜３、または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが−ＣＦ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが−ＣＨ２Ｆである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲａがＣ１−３アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａが−ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲｊがＯＲｄである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲｄがＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲｊがＮＨ２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＣＨ３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がＨである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が−ＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＣＨ３ＣＨ２−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、置換されているＣ１−６アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、アリール置換されたＣ１−６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４がフェニル−ＣＨ２−である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４がＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４がフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４がシクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６がＨである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６が、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６が、置換されているＣ１−６アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６が、アリール置換されたＣ１−６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６が−アルキル−フェニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６が−ＣＨ２−フェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が−ＣＨ２−ヒドロキシフェニルである、請求項４２または４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が−（ＣＨ２）２−フェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が−ＣＨ２−インドールである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が、置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６が、置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６がＣＨ３である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６が、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキルである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６がＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ６がフェニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６が、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ６がベンゾシクロペンチルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ８がＨである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ８が、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ８が、置換されていないＣ１−６アルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ８が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ８が−ＣＨ３である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ８が、置換されているＣ１−６アルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ８が、アリール置換されたＣ１−６アルキルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ８が−ＣＨ２−フェニルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ８が、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキルである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ８がＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ８が、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ８が置換されていないアリールである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ８がフェニルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ８が、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ８が置換されていないシクロアルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ８がシクロペンチルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ８がシクロプロピルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ９がＲｉＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒｉが置換されていないＣ１−１０アルキルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲｉがＣＨ３−である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒｉが、置換されているＣ１−１０アルキルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒｉがフェニル−ＣＨ２−である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ９がＲｉＣ（Ｏ）−である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒｉが、置換されているアリールである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒｉがアリール−フェニルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒｉがフェニル−フェニル−である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒｉがヘテロアリール−フェニル−である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒｉがジアジリン−フェニル−である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒｉがトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−である、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒｉがピリジン−フェニル−である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒｉがオキサジアゾール−フェニル−である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒｉがヘテロシクリル−フェニル−である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒｉがモルホリン−フェニル−である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒｉがアルキル−フェニル−である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒｉが（ＣＨ３）２ＣＨ−フェニル−である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
ＲｉがＯＨＣＨ２−フェニル−である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒｉがフルオロフェニルである、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒｉが、置換されていないアリールである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒｉがフェニルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒｉが、置換されているヘテロアリールである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒｉがアリール−ヘテロアリール−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒｉがフェニル−ヘテロアリール−である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒｉがフェニル−ピラゾール−である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒｉがフェニル−メチルピラゾール−である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒｉがフェニル−チアゾール−である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒｉがフェニル−ピリジン−である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒｉがフェニル−フラザン−である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒｉがヘテロアリール−ヘテロアリール−である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒｉがピリジン−イソチアゾール−である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒｉが、置換されていないヘテロアリールである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒｉがピリジンである、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒｉがピラジンである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒｉがインドールである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒｉが、置換されているＣ１−１０アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒｉがアリール−Ｃ１−１０アルキル−である、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒｉがフェニル−Ｃ１−１０アルキル−である、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒｉがフェニル−アルキン−である、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒｉがフェニル−ＣＨ２−である、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒｉがフルオロメトキシ−フェニル−ＣＨ２−である、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒｉがトリフルオロメトキシ−フェニル−ＣＨ２−である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒｉが４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ＣＨ２−である、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒｉがフルオロアルキル−ジアジリン−フェニル−（Ｃ１−１０アルキル）−である、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒｉがトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−ＣＨ２−である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒｉが４−［（３−トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル−である、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒｉが３−［３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル−である、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒｉが、置換されていないＣ１−１０アルキル−である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２８】
ＲｉがＣＨ３（ＣＨ２）８−である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ９がＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒｉが−ＣＨ２−である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒｍが、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒｍが−ＣＨ２−である、請求項１３２に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒｍがアリール−ＣＨ２−である、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒｍがフェニル−ＣＨ２−である、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒｍが、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒｍがフェニルである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ９がＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒｍがヘテロアリールである、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒｍがモルホリンである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒｉがアリールである、請求項１３８〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒｉがフェニルである、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ９がＲｉＳ（Ｏ）ｎ−である、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒｉが、置換されているか若しくは置換されていないアリールである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒｉが、置換されているアリールである、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒｉが、置換されているフェニルである、請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒｉがフェニル−フェニルである、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
【化２】
2016511274.tif 000172
【化３】
2016511274.tif 000173
【化４】
2016511274.tif 000174
【化５】
2016511274.tif 000175
【化６】
2016511274.tif 000176
【化７】
2016511274.tif 000177
【化８】
2016511274.tif 000178
【化９】
2016511274.tif 000179
【化１０】
2016511274.tif 000180
【化１１】
2016511274.tif 000181
【化１２】
2016511274.tif 000182
【化１３】
2016511274.tif 000183
【化１４】
2016511274.tif 000184
【化１５】
2016511274.tif 000185
【化１６】
2016511274.tif 000186
【化１７】
2016511274.tif 000187
【化１８】
2016511274.tif 000188
【化１９】
2016511274.tif 000189
【化２０】
2016511274.tif 000190
【化２１】
2016511274.tif 000191
【化２２】
2016511274.tif 000192
【化２３】
2016511274.tif 000193
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４９】
請求項１〜１４８のいずれか１項に定義された化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物。
【請求項１５０】
請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の他の化合物をさらに含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項１５１】
患者の脂質プロファイルを改善する、少なくとも１種の他の活性成分をさらに含む、請求項１４９または１５０に記載の医薬組成物。
【請求項１５２】
薬剤として許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項１５０〜１５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５３】
薬剤として使用するための、請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５４】
薬剤の製造のための、請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５５】
前記組成物が、患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためであり、
ただし、前記化合物が
【化２４】
2016511274.tif 000194
でない、請求項１５３または１５４に記載の化合物または組成物。
【請求項１５６】
前記ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項１５５に記載の化合物または組成物。
【請求項１５７】
請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の組成物の治療有効量を、予防または治療を必要とする患者に投与することを含み、ただし、前記化合物が
【化２５】
2016511274.tif 000195
でない、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療法。
【請求項１５８】
前記ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の組成物の、薬剤としての使用。
【請求項１６０】
患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のための請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の組成物の使用であって、前記化合物が
【化２６】
2016511274.tif 000196
でない、使用。
【請求項１６１】
患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の組成物の使用であって、前記化合物が
【化２７】
2016511274.tif 000197
でない、使用。
【請求項１６２】
前記ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項１５９〜１６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６３】
患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためのキットであって、
（ｉ）請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の組成物と、
（ｉ）（ａ）患者の脂質プロファイルを改善する少なくとも１種の他の活性成分；
（ｂ）請求項１〜１４８のいずれか１項に記載の少なくとも１種の他の化合物、または請求項１４９〜１５２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の他の組成物；
（ｃ）前記化合物及び／または活性成分の容器；及び／または
（ｄ）患者におけるＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療ための前記化合物の使用のための説明書とを含み、
ただし、前記化合物が
【化２８】
2016511274.tif 000198
でない、キット。
【請求項１６４】
前記ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項１６３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年３月１４日に出願され、ＰＣＴ第２１条（２）により英語で公開された、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＡ２０１４／＊の国内移行出願であり、２０１３年３月１５日に出願された、米国仮出願第６１／７９２，２４９号の利益を主張する。上記全ての文献は、本明細書に参照として組み入れられる。
【０００２】
（連邦政府資金による研究開発の記載）
該当なし
【０００３】
本発明は、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン−ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の小分子モジュレータ、及びその使用法に関する。さらに具体的には、本発明は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール関連疾患または障害の治療における、上記分子の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
心血管障害からもたらされる合併症は、世界中で主要な死因であり、年間当たり約６００万人の種々の癌疾患と比較して、年間当たり約１３００万人に影響を及ぼす。最も可能性のある心血管系危険因子の１つに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の濃度の上昇がある。心血管病の発生率は、今後２０年間で劇的に増加することが予想されている。臨床試験データは、ＬＤＬコレステロール濃度の低下が冠動脈イベントの発生率に関連することを実証した（Ｌａｗら，２００３  ＢＭＪ  ３２６：１４２３−１４２７）。血漿ＬＤＬコレステロール濃度を生涯にわたり適度に低下させると、脂質と無関連の心血管リスク因子による有病率が高い集団でさえ、冠動脈イベント発生率の有意な低下と実質的に関係することが示されている（Ｃｏｈｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４−１２７２）。したがって、ＬＤＬコレステロール濃度の管理コントロールにより得られる恩恵は多大である。重要なコレステロール低下薬の中には、スタチンがある（Ｂｒｉｅｌ，Ｍ．，Ｎｏｒｄｍａｎｎ，Ａ．Ｊ．，及びＢｕｃｈｅｒ，Ｈ．Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，１６：６０１−６０５，２００５）。大多数の患者による忍容性は良好であるが、有害な副作用が集められている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｔａｔｉｎｅｆｆｅｃｔｓ．ｃｏｍ／ｉｎｆｏ／）。スタチンと、小腸ステロールトランスポーター阻害剤であるエゼチミブとの組み合わせにより、ＬＤＬ−Ｃはさらに２０％以下低下する。
【０００５】
したがって、循環しているＬＤＬ−Ｃ濃度を減少させるための代替戦略の開発が必要とされている（Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｓ．及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１１：１７２１−１７２３，２００６、Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．，３５４：１３１０−１３１２，２００６）。
【０００６】
低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）は、血流中のＬＤＬの循環量の調節において主要な役割を担っている。ＬＤＬＲ濃度の低下は、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈疾患（工業文明における主要死因）と関連づけられる血漿コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の上昇と関連している。細胞表面でＬＤＬＲタンパク質の濃度上昇に作用する薬剤により、高コレステロール血症を患っている個人のＬＤＬ−Ｃを正常化するための手段が提供される。前駆タンパク質転換酵素であるＰＣＳＫ９は、エンドソーム／ライソゾームでの分解が促進されることで、ＬＤＬＲ濃度を低下させる。これは、健康なヒト被験者において、ＰＣＳＫ９を介したＬＤＬＲの分解がモノクローナル抗体により阻害されることでＬＤＬ−Ｃが用量依存的に減少したという多くの臨床試験で確立されている（Ｌａｍｂｅｒｔ  ら，Ｔｈｅ  ＰＣＳＫ９  Ｄｅｃａｄｅ’，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２０１２，５３（１２），２５１５−２４、及び文献で引用されている参考文献）。費用及び投薬の利便性の観点から、ＰＣＳＫ９の分泌量を減少させる経口的に利用可能な小分子の薬剤は、ＰＣＳＫ９を介したＬＤＬＲの分解を妨げるためのオーダーメイド抗体またはオリゴヌクレオチド等の生物学的製剤の静脈内または皮下送達の好ましい代替物であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌａｗら，２００３  ＢＭＪ  ３２６：１４２３−１４２７
【非特許文献２】Ｃｏｈｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４−１２７２
【非特許文献３】Ｂｒｉｅｌ，Ｍ．，Ｎｏｒｄｍａｎｎ，Ａ．Ｊ．，及びＢｕｃｈｅｒ，Ｈ．Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，１６：６０１−６０５，２００５
【非特許文献４】Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｓ．及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１１：１７２１−１７２３，２００６
【非特許文献５】Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．，３５４：１３１０−１３１２，２００６
【非特許文献６】Ｌａｍｂｅｒｔ  ら，Ｔｈｅ  ＰＣＳＫ９  Ｄｅｃａｄｅ’，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２０１２，５３（１２），２５１５−２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
より具体的には、本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2016511274.tif 000003
（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａまたは−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒｄ、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または１以上のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）ＯＲｈ−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆ（Ｒｇ）、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｇ、及び−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ置換基で置換されていてもよい、以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びヘテロアリール基の１つであり；
（Ｒ３及びＲ４）または（Ｒ５及びＲ６）または（Ｒ７及びＲ８）が水素でない場合、括弧の対は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲＸ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき；
Ｒ９は、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｉＳ（Ｏ）ｎ−、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、Ｒｋ（Ｒｌ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｌ（Ｒｌ）ＮＳ（Ｏ）ｎ−、または１以上のアミノ酸残基であり；
Ｒａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂ及びＲｃは、同一であるかまたは異なり、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、または共に結合して環状の５若しくは６員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の５若しくは６員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、１以上のＣ１−６アルキル及び／またはＣ１−６ハロアルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄ及びＲｅは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、若しくはＣ３−４シクロアルキル基であり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）− −Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ及びＲｌは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル若しくはＣ３−４シクロアルキル基の１つであり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）− −Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｉは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール基であり（Ｏ置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｊは、ＯＲｄまたはＮ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり；
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｙ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｙであり；
Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
ｍは、数値０または１の整数であり；
ｎは、数値１または２の整数であり、
ただし、
Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａである場合、Ｒ２は、ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり、
Ｒ１が−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である場合、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅである）の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
より具体的には、本発明によれば、式（Ｉ）：
【化２】
2016511274.tif 000004
（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａまたは−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒｄ、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または１以上のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）ＯＲｈ−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆ（Ｒｇ）、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｇ、及び−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ置換基で任意に置換されていてもよい、以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の１つであり；
（Ｒ３及びＲ４）または（Ｒ５及びＲ６）または（Ｒ７及びＲ８）が水素でない場合、括弧の対は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲＸ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき；
Ｒ９は、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｉＳ（Ｏ）ｎ−、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、Ｒｋ（Ｒｌ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｌ（Ｒｌ）ＮＳ（Ｏ）ｎ−；ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、または１以上のアミノ酸残基であり；
Ｒａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂ及びＲｃは、同一であるかまたは異なり、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、または共に結合して環状の５若しくは６員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の５若しくは６員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、１以上のＣ１−６アルキル及び／またはＣ１−６ハロアルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄ及びＲｅは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、若しくはＣ３−４シクロアルキル基の１つであり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）− −Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ及びＲｌは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル若しくはＣ３−４シクロアルキル基の１つであり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）− −Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｉは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−アリール、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−アリール、またはＣ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｍは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｊは、ＯＲｄまたはＮ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり；
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｙ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｙであり；
Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
ｍは、数値０または１の整数であり；
ｎは、数値１または２の整数であり、
ただし、
１）Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａである場合、Ｒ２は、ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり、
２）Ｒ１が−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である場合、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅである）の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体が提供される。
【００１０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態においては、（ｉ）Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３である場合、Ｒ９は−Ｃ（０）ＯＣＨ２−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３ではなく；（ｉｉ）Ｒ１がＢ（ＯＨ）２である場合、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−フェニル−フェニルではなく；及び／または（ｉｉｉ）Ｒ１がＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｆである場合、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）８ＣＨ３ではない。
【００１１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態においては、Ｒ１は−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、または置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ６は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキルであり；及び／またはＲ９はＲｉＯＣ（Ｏ）−またはＲｉＣ（Ｏ）−である。
【００１２】
式Ｉの化合物の他の特定の実施形態においては、Ｒ１は−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、または置換されているか若しくは置換されていないアリールであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ６は、アリールで置換されているＣ１−６アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキルであり；Ｒ９はＲｉＯＣ（Ｏ）−またはＲｉＣ（Ｏ）−である。
【００１３】
式Ｉの化合物の他の特定の実施形態においては、Ｒ１はＢ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（０）Ｒｊであり；Ｒ３はＨまたは置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ６は、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルカンであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり、；及び／またはＲ９は、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、またはＲｉＳ（Ｏ）ｎである。
【００１４】
式Ｉの化合物の他の特定の実施形態においては、Ｒ１は、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）またはＣＨ（ＯＨ）Ｒａであり；Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊであり；Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ６は、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルカンであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８は、Ｈ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキル、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルであり；Ｒ９は、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、またはＲｉＳ（Ｏ）ｎである。
【００１５】
式Ｉの化合物の他の特定の実施形態においては、Ｒ２；Ｒ３またはＲ４；Ｒ５またはＲ６；及び／またはＲ７  Ｒ８は同一であっても異なっていてもよく、ＤまたはＬ配置のプロリン以外の任意の天然アミノ酸の側鎖であってもよい。他の置換基は本明細書で定義する。さらに特定の実施形態においては、（ｉ）Ｒ２は、グルタミンまたはグリシンの側鎖であり；（ｉｉ）Ｒ３またはＲ４は、アラニン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、バリン、グルタミンまたはグリシンの側鎖であり；（ｉｉｉ）Ｒ５またはＲ６は、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、メチオニンまたはバリンの側鎖であり；（ｉｖ）Ｒ７またはＲ８は、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、グリシンまたはアラニンであり；または（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）の少なくとも２個の任意の組み合わせである。
【００１６】
式Ｉの化合物の他の特定の実施形態においては、Ｒ６は、フェニル−ＣＨ２−であり；及び／またはＲ８は（ＣＨ３）２ＣＨ−である。他の特定の実施形態においては、Ｒ１はＢ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である。他の特定の実施形態においては、Ｒｂ及びＲｃはＨである。他の特定の実施形態においては、Ｒｂ及びＲｃは結合して環状の５員環構造を形成し、または脂肪族環系と融合している。他の特定の実施形態においては、Ｒ１は、２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａである。他の特定の実施形態においては、ＲａはＣ１−２フルオロアルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒａは−ＣＦ３である。他の特定の実施形態においては、Ｒａは−ＣＨ２Ｆである。他の特定の実施形態においては、ＲａはＣ１−３アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒａは−ＣＨ３である。他の特定の実施形態においては、Ｒ２はＨである。他の特定の実施形態においては、Ｒ２はＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊである。他の特定の実施形態においては、ＲｊはＯＲｄである。他の特定の実施形態においては、ＲｄはＣＨ３である。他の特定の実施形態においては、ＲｊはＮＨ２である。
【００１７】
式Ｉの化合物の他の特定の実施形態においては、Ｒ３はＨである。他の特定の実施形態においては、Ｒ３は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ３は、置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ３はＣＨ３である。
【００１８】
式Ｉの化合物の他の特定の実施形態においては、Ｒ４はＨである。他の特定の実施形態においては、Ｒ４、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は、置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は、アリール置換されているＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は−ＣＨ３である。他の特定の実施形態においては、Ｒ４はＣＨ３ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は、アリール置換されたＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ４はフェニル−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ４はＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒ４は、置換されているか若しくは置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒ４はフェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒ４はシクロアルキルである。
【００１９】
他の特定の実施形態においては、Ｒ６はＨである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は、置換されているＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は、アリール置換されたＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は−アルキル−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６はＣＨ２−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は−ＣＨ２−ヒドロキシフェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は−ＣＨ２インドールである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６はＣＨ３である。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６はＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は、置換されているか若しくは置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６はフェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６は、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ６はベンゾシクロペンチルである。
【００２０】
他の特定の実施形態においては、Ｒ８はＨである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、置換されていないＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は−ＣＨ３である．他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、置換されているＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、アリール置換されたＣ１−６アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は−ＣＨ２−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−６チオアルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８はＣＨ３Ｓ（ＣＨ２）２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、置換されているか若しくは置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８はフェニルである。他の特定の実施形態においては、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８は、置換されていないシクロアルキルである。Ｒ８はシクロペンチルである。他の特定の実施形態においては、Ｒ８はシクロプロピルである。
【００２１】
他の特定の実施形態においては、Ｒ９はＲｉＯＣ（Ｏ）−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されていないＣ１−１０アルキルである。他の特定の実施形態においては、ＲｉはＣＨ３−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているＣ１−１０アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは（ＣＨ３）３Ｃ−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−ＣＨ２−である。
【００２２】
他の特定の実施形態においては、Ｒ９はＲｉＣ（Ｏ）−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているアリール−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないアリール、または置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはアリール−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−フェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはヘテロアリール−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはジアジリン−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−フェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフルオロフェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフルオロアルキル−ジアジリン−フェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはピリジン−フェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはオキサジアゾール−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはヘテロシクリル−フェニルである。Ｒｉはモルホリン−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはアルキル−フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは（ＣＨ３）２ＣＨ−フェニルである。他の特定の実施形態においては、ＲｉはＯＨＣＨ２−フェニルである。Ｒｉフルオロフェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはアリール−ヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−ヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−ピラゾール−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−メチルピラゾール−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−チアゾール−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−ピリジン−である。Ｒｉはフェニル−フラザン−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはヘテロアリール−ヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはピリジン−イソチアゾール−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されていないヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはピリジンである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはピラジンである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはインドールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは４−［３−トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは３−［３−トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニルフェニル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているＣ１−１０アルキル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはアリール−Ｃ１−１０アルキル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−Ｃ１−１０アルキル−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−アルキン−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−ＣＨ２−である。
【００２３】
他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフルオロメトキシ−アリール−（Ｃ１−６アルキル）−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフルオロメトキシ−フェニル−ＣＨ２−である。Ｒｉはトリフルオロメトキシ−フェニル−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフルオロアルキル−ジアジリン−フェニル−（Ｃ１−１０アルキル）である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはトリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは４−［３−トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは３−［３−トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されていないＣ１−１０アルキル−である。他の特定の実施形態においては、ＲｉはＣＨ３（ＣＨ２）８−である。
【００２４】
他の特定の実施形態においては、Ｒ９はＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｍは、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−１０アルキルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｍは−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｍはアリール−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｍはフェニル−ＣＨ２−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｍは、置換されているか若しくは置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｍはフェニルである。
【００２５】
他の特定の実施形態においては、Ｒ９はＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｍはヘテロアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｍはモルホリンである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニルである。
【００２６】
他の特定の実施形態においては、Ｒ９はＲｉＳ（Ｏ）ｎ−である。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているか若しくは置換されていないアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは置換されているアリールである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉは、置換されているフェニルである。他の特定の実施形態においては、Ｒｉはフェニル−フェニルである。
【００２７】
他の特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は
【化３】
2016511274.tif 000005
【化４】
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【化５】
2016511274.tif 000007
【化６】
2016511274.tif 000008
【化７】
2016511274.tif 000009
【化８】
2016511274.tif 000010
【化９】
2016511274.tif 000011
【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
2016511274.tif 000014
【化１３】
2016511274.tif 000015
【化１４】
2016511274.tif 000016
【化１５】
2016511274.tif 000017
【化１６】
2016511274.tif 000018
【化１７】
2016511274.tif 000019
【化１８】
2016511274.tif 000020
【化１９】
2016511274.tif 000021
【化２０】
2016511274.tif 000022
【化２１】
2016511274.tif 000023
【化２２】
2016511274.tif 000024
【化２３】
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【化２４】
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である。
【００２８】
他の特定の実施形態においては、本発明の化合物は、化合物１；２；１７；２１ａ及び２１ｂの混合物；２５及び／または２６ではない。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。組成物の特定の実施形態においては、組成物は、少なくとも１種の本発明の他の化合物をさらに含む。他の特定の実施形態においては、組成物は、患者の脂質プロファイルを改善する、少なくとも１種の活性成分をさらに含む。他の特定の実施形態においては、組成物は、薬剤として許容される担体または賦形剤をさらに含む。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、薬剤として使用するための本発明の化合物または組成物が提供される。他の特定の実施形態においては、化合物または組成物は薬剤の製造のためである。他の特定の実施形態においては、薬剤は、患者におけるＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためであり、ただし、化合物は:
【化２５】
2016511274.tif 000027
ではない。
【００３１】
化合物または組成物の他の特定の実施形態においては、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害は高コレステロール血症である。
【００３２】
本発明の他の態様によれば、予防または治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物または組成物（例えば、本発明の化合物を含む組成物）を投与することを含み、ただし、化合物が
【化２６】
2016511274.tif 000028
でない、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療法が提供される。
【００３３】
方法の特定の実施形態においては、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害は高コレステロール血症である。
【００３４】
本発明の他の態様によれば、本発明の化合物または組成物の薬剤としての使用が提供される。特定の実施形態においては、本発明の化合物または組成物の使用は、患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のための本発明の化合物または組成物の使用であって、ただし化合物は、１、２、１７、２５または２６
【化２７】
2016511274.tif 000029
ではない。
【００３５】
特定の実施形態においては、使用は、患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患の予防または地用のための薬剤の製造のためであり、化合物は１、２、１７、２５または２６
【化２８】
2016511274.tif 000030
ではない。
【００３６】
使用の他の特定の実施形態においては、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害は高コレステロール血症である。
【００３７】
本発明の他の態様によれば、患者における、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療のためのキットであって、（ｉ）本発明の少なくとも１種の化合物または組成物と、（ｉｉ）（ａ）患者の脂質プロファイルを改善する少なくとも１種の他の活性成分；（ｂ）本発明の少なくとも１種の他の化合物または少なくとも１種の他の組成物；（ｃ）化合物及び／または活性成分の容器；及び／または（ｄ）患者におけるＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害の予防または治療ための化合物の使用のための説明書を含み、ただし、化合物は１、２、１７、２５または２６
【化２９】
2016511274.tif 000031
【化３０】
2016511274.tif 000032
ではない。
【００３８】
キットの特定の実施形態においては、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害は高コレステロール血症である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】最初のスクリーニングの一部としての、ＰＣＳＫ９分泌における１９種の化合物の効果を示す。ＷＴ  ＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を安定して発現するＨｅｐＧ２細胞を、培地のみ（−）、またはＤＭＳＯコントロール（ＤＭＳＯ）若しくは１００μＭの表示された化合物を含む培地中で２４時間インキュベートした。回収した培地及び細胞画分中のＰＣＳＫ９の濃度をＥＬＩＳＡで定量し、ＰＣＳＫ９（ｎｇ）／画分（ｍｌ）として表した。ＰＣＳＫ９分泌において、表示された化合物の阻害効果を、ＤＭＳＯコントロールに対する培地／細胞比の減少から推定した。星印は、阻害活性を有する化合物を同定する。
【図１Ｂ】化合物ａ〜ｆの構造を示す。
【図１Ｃ】化合物ｇ〜ｊの構造を示す。
【図２】ＰＣＳＫ９分泌における３種の化合物の用量依存的効果を示す。ＷＴ  ＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を安定して発現するＨｅｐＧ２細胞を、各表示された化合物の非存在下（ＤＭＳＯ）または次第に増加する濃度の存在下で２４時間インキュベートした。培地及び細胞を回収し、各画分中のＰＣＳＫ９の濃度をＥＬＩＳＡにより定量した。細胞中のＰＣＳＫ９の濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＤＣタンパク質アッセイにより測定した総タンパク質量に対して修正した。各濃度において、ＰＣＳＫ９分泌における表示される化合物の阻害効果を、ＤＭＳＯコントロールに対する、培地／細胞比の減少から推定した。
【図３】ＤＭＳＯコントロールに対する、５種の化合物の細胞毒性アッセイを示す。ＷＴ  ＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を安定して発現するＨｅｐＧ２細胞を、各表示された化合物の非存在下（ＤＭＳＯ）または次第に増加する濃度の存在下に２４時間インキュベートした。毒性レベルは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイにより測定した。
【図４】ＨｅｐＧ２未処理細胞の表面のＬＤＬＲの濃度についてのＰＣＳＫ９阻害性化合物の効果を示す。細胞を、化合物１９の非存在下（ＤＭＳＯ）または３３．３μＭ存在下に２０時間インキュベートした。非透過性細胞は、免疫蛍光法により分析した。ヒトＬＤＬＲ抗体を用いてＬＤＬＲを染色した（緑色の標識）。各ＤＭＳＯコントロール及び化合物１９について３つの異なる領域を示す。化合物１９によって誘導される細胞表面のＬＤＬＲの増加に注目する。
【図５Ａ】ＨｅｐＧ２未処理細胞におけるＤｉｌ−ＬＤＬ取り込みにより測定した、総ＬＤＬＲ濃度における、細胞表面のＬＤＬＲの活性におけるＰＣＳＫ９の阻害性化合物の効果を示す。陰性コントロールは化合物ｉである。内在性ＰＣＳＫ９を発現するＨｅｐＧ２未処理細胞を、Ｄｉｌ−ＬＤＬを加える前に、表示する化合物の非存在下（ＤＭＳＯ）または３３．３μＭの存在下に６時間インキュベートし、その後さらに１８時間インキュベートした。各条件について、Ｄｉｌ−ＬＤＬ取り込み（Ｄｉｌ蛍光プローブの蛍光）を、細胞総数に対して修正し（CyQuant（商標）ＧＲ染料）、ＤＭＳＯコントロールの活性％として表した。データは、３連で実施した独立した実験で２〜５の平均値を示す。
【図５Ｂ】ＨＥＫ２９３未処理細胞におけるＤｉｌ−ＬＤＬ取り込みにより測定した、総ＬＤＬＲ濃度における、細胞表面のＬＤＬＲの活性におけるＰＣＳＫ９の阻害性化合物の効果を示す。陰性コントロールは化合物ｉである。ＰＣＳＫ９を発現しないＨＥＫ２９３未処理細胞を、Ｄｉｌ−ＬＤＬを加える前に、表示する化合物の非存在下（ＤＭＳＯ）または３３．３μＭの存在下に６時間インキュベートし、その後さらに１８時間インキュベートした。各条件について、Ｄｉｌ−ＬＤＬ取り込み（Ｄｉｌ蛍光プローブの蛍光）を、細胞総数に対して修正し（CyQuant（商標）ＧＲ染料）、ＤＭＳＯコントロールの活性％として表した。データは、３連で実施した独立した実験で２〜３（Ｂ）の平均値を示す。
【図５Ｃ】ＨｅｐＧ２未処理細胞におけるウェスタンブロッティング分析により測定した、総ＬＤＬＲ濃度における、細胞表面のＬＤＬＲの活性におけるＰＣＳＫ９の阻害性化合物の効果を示す。陰性コントロールは化合物ｉである。化合物１９の非存在下（Ｃｎｔ＿０）または次第に増加する濃度の存在下に、２４時間インキュベートしたＨｅｐＧ２未処理細胞中の総ＬＤＬＲのウェスタンブロッティング分析。β−アクチンに対して補正した総ＬＤＬＲ濃度を、コントロール（Ｃｎｔ）に対する％として各条件についてプロットした。タンパク質のバンドの定量化は、Ｉｍａｇｅ  Ｊ（商標）ソフトウェアを用いて得た。
【図６】ＰＣＳＫ９のインビボにおける阻害を示す。選択した阻害剤を、「ヒト化」ＬＤＬｃプロファイルを示し（ＬＤＬｃ  ｘ  ２−３）、ＷＴ及びＬdｌｒ−／−バックグランドを有するマウスを異型交配することにより生成された異型接合型Ｌｄｌｒ＋／−マウスで試験した。これらのマウスは、正常濃度のマウスＰＣＳＫ９を発現する（Ｐｃｓｋ９＋／＋）かＰＣＳＫ９を発現せず（Ｐｃｓｋ９−／−）、及び／またはそのヒトプロモータ（ＴｇＤＹ）由来のヒトＰＣＳＫ９−Ｄ３７４Ｙをコードする導入遺伝子の１または５個のコピーを発現する。ＰＣＳＫ９のヒトＷＴ型も試験した。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
神経アポトーシス調節転換酵素１（ＮＡＲＣ−１）としても知られるＰＣＳＫ９は、ヒトにおける６９２個のアミノ酸のタンパク質分解酵素Ｋ−Ｈｋｅスブチラーゼ（ＮＰ＿７７７５９６．２）であり、シグナルペプチド（１〜３０）、続いてプロセグメント（残基３１〜１５２）、触媒ドメイン（残基１５３〜４５４）、及びＣ末端Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−リッチドメイン（ＣＨＲＤ、残基４５５〜６９２）を含む。ＰＣＳＫ９は、肝細胞、腎間葉系細胞、回腸、結腸上皮、及び胚脳の終脳ニューロン等の、増殖及び分化が可能な細胞において発現される（Ｓｅｉｄａｈら，２００３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：９２８−９３３）。
【００４１】
ＥＲにおけるトランスロケーションに続いて、ＰＣＳＫ９のプロセグメントは、ＶＦＡＱ１５２↓ＳＩＰ部位において自己触媒的に開裂される。ＰＣにおいて、プロセグメント（プロ）は、完全に活性なプロテアーゼを産生するために通常は細胞内で除去される、分子内シャペロン／阻害因子である。他のＰＣとは異なり、ＰＣＳＫ９は、安定な非共有結合性の複合体［プロ≡ＰＣＳＫ９］として分泌される。したがって、ＰＣＳＫ９に誘導されるＬＤＬＲの分解の増大は、成熟ＰＣＳＫ９型の触媒活性を必要としない。ヒト及びマウス血漿中で、完全長ＰＣＳＫ９（１５３〜６９２）及び切断型ＰＣＳＫ９−ΔＮ２１８（２１９〜６９２）の両方が検出され得る。ＬＤＬＲに対する活性を有していない後者は、フーリン及び／またはＰＣ５によって生成される可能性が高く、これは、それらがＰＣＳＫ９をＲＦＨＲ２１８↓においてエクスビボで開裂するためである。
【００４２】
本明細書に開示される研究において、本発明者らは、ヒトＰＣＳＫ９に対する阻害性化合物を生成及び同定し、これらの化合物がＰＣＳＫ９活性を阻害すること（例えば、ＰＣＳＫ９分泌、ヒト肝細胞癌に由来する細胞株、例えばＨｅｐＧ２におけるＬＤＬＲ分解の誘発）を示した。
【００４３】
化合物
本発明は、  式（Ｉ）：
【化３１】
2016511274.tif 000033
または、薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、またはその立体異性体であり、（式中、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａまたは−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ２Ｒｄ、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、または１以上のＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ）ＯＲｈ−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆ（Ｒｇ）、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）ｎＲｇ、及び−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ置換基で置換されていてもよい、以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の１つであり；
（Ｒ３及びＲ４）または（Ｒ５及びＲ６）または（Ｒ７及びＲ８）が水素でない場合、括弧の対は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲＸ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状構造を形成することもでき；
Ｒ９は、ＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｉＳ（Ｏ）ｎ−、ＲｉＯＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＣ（Ｏ）−、ＲｉＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、Ｒｋ（Ｒｌ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｌ（Ｒｌ）ＮＳ（Ｏ）ｎ−；ＲｍＯＲｉＣ（Ｏ）−、ＲｍＣ（Ｏ）ＲｉＣ（Ｏ）−、または１以上のアミノ酸残基であり；
Ｒａは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒｂ及びＲｃは、同一であるかまたは異なり、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、または共に結合して環状の５若しくは６員環構造を形成し、または追加の脂肪族若しくは芳香族環系と融合し、環状の５若しくは６員環構造または脂肪族若しくは芳香族環系は、１以上のＣ１−６アルキル及び／またはＣ１−６ハロアルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｄ及びＲｅは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、若しくはＣ３−４シクロアルキル基であり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）− −Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、若しくは−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ及びＲｌは、同一であるかまたは異なり、独立してＨまたは以下の置換基：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル若しくはＣ３−４シクロアルキル基の１つであり、または共に直接−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｘ）−ラジカルと結合して環状の３〜８員環構造を形成し；
Ｒｉは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−アリール、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル−アリール、またはＣ１−１０ヘテロアルキル−ヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｍは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基であり（置換基は、１以上のハロゲン、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基で置換されていてもよい）；
Ｒｊは、ＯＲｄまたはＮ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり；
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｙ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲｙであり；
Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−４シクロアルキルであり；
ｍは、数値０または１の整数であり；
ｎは、数値１または２の整数であり、
ただし、
１）Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａである場合、Ｒ２は、ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅであり、
２）Ｒ１が−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である場合、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨＲｄ（Ｒｅ）、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｄ）Ｒｅである）の化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはラセミ混合物、または立体異性体に関する。
【００４４】
前述したように、本発明は、Ｒ９に追加のアミノ酸残基を包含する。Ｒ９における１以上のアミノ酸残基は、細胞膜を通過する本発明の化合物の能動輸送を促進し得る（Ｋｏｒｅｎ，Ｅ．；Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，Ｖ．  Ｐ．Ｃｅｌｌ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ｂｒｅａｋｉｎｇ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｏｔｈｅｒ  Ｓｉｄｅ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１２，１８（７），３８５−９３及びそれに記載された参考文献を参照のこと）。
【００４５】
本発明の特定の化合物としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド；５、
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート；７、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート；６、
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝ホルムアミド）ブタンアミド；８ａ、
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝ホルムアミド）ブタンアミド；８ｂ、
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝アセトアミド）ブタンアミド；８ｃ、
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝アセトアミド）ブタンアミド；８ｄ、
（２Ｓ）−２−［（２−フルオロフェニル）ホルムアミド］−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］ブタンアミド；９、
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド｝ブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］メチル｝ボロン酸；３、
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−デカンアミド−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］メチル｝ボロン酸；４、
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］メチル｝ボロン酸；２、
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］メチル｝ボロン酸；１、
［（１Ｒ／Ｓ）−３−カルバモイル−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］プロピル］ボロン酸；１８、
［（１Ｒ／Ｓ）−４−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］−４−オキソブチル］ボロン酸；１７、
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｒ／Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−３−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］プロピル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバメート；１６、
メチル（４Ｒ／Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］−２−フェニルアセトアミド］−４−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］ブタノエート；１５、
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（Ｓ）−フェニル（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート；１４、
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）ブチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート；１３、
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−３−（メチルスルファニル）−１−（｛［（１  Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート；１２、
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート；１１、
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート；１０、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；１９、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；２０ａ、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；２０ｂ、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；２１ａ及び２１ｂ、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；２２ａ及び２２ｂ、
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド；２３、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；２４、
ベンジル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート；２５、
メチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート；２６、
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート；２７、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−イソプロピルベンズアミド；２８、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミド；２９、
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）アセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド；３０、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミド；３１、
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）アセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド；３２、
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）−３−メチルブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド；３３、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカルボキサミド；３４、
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−フェニルアセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド；３５、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−フェニルニコチンアミド；３６、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；３７、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；３８、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド；３９、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；４０、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−モルホリノベンズアミド；４１、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド；４２、
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−フェニルプロピオールアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド；４３、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド；４４、
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−フェノキシアセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド；４５、
４−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソプロピル−１２−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−アミド）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド；４６、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；４７、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；４８、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド；４９、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；５０、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；５１、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；５２、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；５３．
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；５４、
； ２Ｓ）−Ｎ１−（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−デカンアミド−３−メチルブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ペンタンジアミド；５５、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；  ５６．
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；５７、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；５８、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；５９、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；６０、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（３Ｒ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド；６１、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６２、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（２−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６３、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）カルバモイル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６４、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６５、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）カルバモイル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６６、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６７、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６８、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；６９、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７０、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（２−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７１、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７２、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７３、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７４、
Ｎ−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１７−アミノ−８−ベンジル−１１−メチル−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−７，１０，１３−トリアザヘプタデカン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７５．
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７６、
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７７、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７８、
Ｎ−（２−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；７９、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；８０、
Ｎ−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１７−アミノ−８−ベンジル−１１−メチル−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−７，１０，１３−トリアザヘプタデカン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；８１、
Ｎ−（（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−１７−アミノ−８−ベンジル−１１−メチル−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−７，１０，１３−トリアザヘプタデカン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；８２、
２−（（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；８３、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−カルボキサミド；８４、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；８５、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；８６、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；８７、
３−（４−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリジン−１−イウム・ホルマート；８８、
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；８９、
Ｎ−（１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；９０、
Ｎ−（１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；９１。
【００４６】
上記化合物は数字（太字）で識別する。これらの数字は、上記化合物のそれぞれがさらに説明されている具体的な例も参照される。本明細書で使用される構造及び名称に不一致があった場合、構造が優先される。
【００４７】
定義：
化学基
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、特定の範囲のいくつかの炭素原子数を有する、１価の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルのいずれかを含む。他の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。他の例として、「Ｃ１−３アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。アルキルには、アルキン（Ｒ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ）；及び／またはアルケン（Ｒ−Ｃ＝Ｃ−Ｒ）を含む、不飽和脂肪族炭化水素が含まれる。
【００４８】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（他に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと呼ばれる）を意味する。「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわちＦ、ＣＩ、Ｂｒ及び／またはＩ）で置換されている、上に定義されるアルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を含む、上に定義されるＣ１からＣ６の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味する。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限られることを除いて類似の意味を有する。適したフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアルキル」という用語は、当該技術で通常の意味が与えられ、１以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、イオウ、またはそれらの誘導体等）で置換されている、本明細書で前述したアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの例としては、アルコキシ、アルキル置換アミノ、メチオニン側鎖等のチオールが挙げられるが、これらに限定されない。最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。Ｃ２−６のような接頭辞を、ヘテロアルキル基の炭素数（この例では２−６）に言及するために使用する場合、同様のヘテロ原子を含むことを意味する。
【００５０】
「アミノアルキル」という用語は、１以上の水素または炭素原子が窒素またはアミノ誘導体と置換している、上記に定義したアルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アミノアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」は、１以上のアミノ誘導体（例えば、ＮＨ、アミド、ジアジリン等）を有する上記で定義したＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５１】
「チオアルキル」という用語は、１以上の水素または炭素原子がイオウ原子またはチオール誘導体と置換している、上記に定義したアルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アミノアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル」は、１以上のイオウ原子またはチオール誘導体（例えば、Ｓ、ＳＨ等）を有する上記で定義したＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５２】
アミノアルキル及びチオアルキルは、「ヘテロアルキル」という用語の特定の実施形態であり、これに含まれ、またはヘテロ原子に依存し、炭素原子または水素原子をアルキルに置換する。
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、さらなる（１〜３個）の脂肪族（シクロアルキル）または芳香環系（それぞれのさらなる環は３〜８員環からなる）と任意に融合していてもよい、飽和した３〜８員環からなる飽和脂環式炭化水素を意味する。シクロアルキルとしては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヘテロシクリル」という用語は、（i）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、４〜７員環の飽和複素環、または（ｉｉ）複素二環式化合物（例えば、ベンゾシクロペンチル）を意味する。本発明の範囲内の４〜７員環の飽和複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲内の４〜７員環の不飽和複素環としては、単結合が二重結合に置換している（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置換している）、文章に記載された飽和複素環に対応する一不飽和複素環が挙げられる。
【００５５】
「Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」という用語はスルホニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルフィニルを意味する。
【００５６】
「アリール」という用語は、さらなる（１〜３個の）脂肪族（シクロアルキル）または芳香環系（それぞれのさらなる環は３〜８員環からなる）と任意に融合していてもよい３〜８員環からなる芳香族（不飽和）化合物を意味する。特定の実施形態においては、アリールは、フェニル、ベンゾシクロペンチル、またはナフチルを意味する。特に重要なアリールはフェニルである。「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３、４、５、または６員環の芳香族複素環、または（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、及びキノキサリニルから選択される複素二環式化合物を意味する。適切な３、４、５及び６員環芳香族複素環としては、例えば、ジアジリン、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、ピロリル、ジアジン（例えば、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソ−オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。特に重要なヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）、及びキノキサリニルである。適切な複素二環式化合物としては、インドリルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、特に指定のない限り、「アルキル」、「ハロアルキル」、「アミノアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアリール」という用語、並びにこれらの特定の実施形態を示す用語（例えば、ブチル、フルオロプロピル、アミノブチル、シクロプロパン、モルホリン、フェニル、ピラゾール等）は、これらの基の置換された実施形態（すなわち、ハロアルキル及びアミノアルキルの場合、それぞれ、それらのハロゲン及び窒素置換基に加えて）及び置換されていない実施形態を含む。それ故、例えば、「フェニル」という用語は、置換されていないフェニル、並びにフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル（またはビフェニル）、トリフルオロメチル−ジアジリン−フェニル、イソプロピル−フェニル、トリフルオロヒドロキシ−フェニルを含む。同様に、ピラゾールという用語には、置換されていないピラゾール、並びにメチルピラゾールが含まれる。１以上の置換基は、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル基（等）であってもよい。
【００５８】
特定の環が、本発明において使用することのできる環についての限定ではないことが理解される。上記環は単に代表的なものである。
【００５９】
特定の状況において反対の記載がない限り、本明細書に記載のあらゆる環及び環系は、安定な化合物を生じるという条件で、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）において、化合物の残りの部分と結合することができる。
【００６０】
反対の記載がない限り、本明細書に引用される全ての範囲が包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載された芳香族複素環は、環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。本明細書に引用されたあらゆる範囲は、その範囲内に、その範囲内のサブ範囲の全てを含むことも理解される。したがって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載された複素環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、及び４個のヘテロ原子を含む複素環を含むことが意図される。
【００６１】
他の例として、「１〜４個の置換基」で置換されていてもよいと記載されたアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１〜４個の置換基、２〜４個の置換基、３〜４個の置換基、４個の置換基、１〜３個の置換基、２〜３個の置換基、３個の置換基、１〜２個の置換基、２個の置換基、及び１個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを含むことが意図される。
【００６２】
任意の変数（例えば、ＸＡまたはＸＢ）が、任意の構成要素中または式Ｉ若しくは本発明の化合物を描写及び説明する任意のその他の式中に２回以上存在する場合、各存在についてのその定義は、あらゆるその他の存在でのその定義とは独立している。また、置換基及び／または変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００６３】
反対の記載がない限り、命名された置換基による置換は、かかる環置換が化学的に許容され、かつ安定した化合物をもたらすという条件で、環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール）中のいずれの原子においても許容される。
【００６４】
塩、エステル、水和物及び溶媒和物
本発明の化合物は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩及びエステル誘導体、並びにそれらの水和物または溶媒和物、並びに参考化合物の全ての立体異性形態を含む。本発明の化合物と、本発明の化合物の薬理学的に許容されるエステルとは、必要であれば、薬理学的に許容される塩を形成することができる。
【００６５】
塩
「薬理学的の許容される塩」という用語は、本発明の化合物が変換され、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、いかなる望ましくない毒性効果を付与しない塩を意味する（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。このような塩の例としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の非毒性無機塩、並びに脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換酸アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の非毒性有機酸に由来するものが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、並びにＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等の非毒性有機アミンに由来するものが挙げられる。このような塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩及びコバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩を含む無機塩等のアミン塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機塩またはアンモニウム塩；フッ酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、またはヨウ素酸塩等ハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはエタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；生体に非毒性であるベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、経皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコンサン塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、チオシア��酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
臭化物及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル；及び、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジル及びフェネチル、及び、他の物質で四級化し得る。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照のこと。このような塩は、標準的技術を用いて当業者によって非常に容易に製造することができる。
【００６６】
本発明の化合物内に存在する酸性基と形成される塩の好ましい例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩及びリチウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、アルミニウム塩及び鉄塩等の金属塩；無機アミン塩（例えば、アンモニウム塩）及び有機アミン塩（例えば、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等のアミン塩；並びにグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００６７】
全ての塩は、本発明の範囲内の薬剤として許容される塩であることが意図され、全ての塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【００６８】
エステル
生理学的に/薬剤として許容されるエステルはまた、活性医薬として有用である。「医薬的に許容されるエステル」という用語は、本発明の化合物のエステルを含み、その中にあるヒドロキシ基(例えば、カルボン酸中の）は、対応するエステルに変換されており、温血動物の血流に吸収される場合、プロドラッグとして機能し、その医薬形態を放出しその医薬により治療上の効果を改善することができるような方法で開裂することができる。このようなエステルは、無機または有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等と形成することができ、これらは生物に無毒である。さらなる例は、例えば酢酸等の脂肪酸または芳香族酸、あるいは脂肪族アルコール(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステル等を含むアルキルエステル)または芳香族アルコール(例えば、ベンジルエステル)とのエステルである
【００６９】
エステルは、当業者に周知の種々の方法によって、例えばまず酸を酸塩化物に変換し、次にこの酸塩化物を適したアルコールと反応させることによって、その対応する酸または塩から調製することができる。エステルを製造する他の適した方法は、Ｋｅｍｐ及びＶｅｌｌａｃｃｉｏ，１９８０に記載されている。
【００７０】
本発明のエステルがアミノ基等の塩基性基を有する場合、それを酸と反応させることによって化合物は塩に変換することができ、エステルがスルホンアミド基等の酸性基を有する場合、塩基と反応させることによって化合物を塩に変換することができる。本発明の化合物は、これらの塩を包含する。
【００７１】
本発明の化合物の塩及びエステルは、容易に使用できる及び／または本願明細書中に記載される適切な出発原料または中間体化合物を採用することによる周知の方法によって製造することができる。
【００７２】
一般的に、本発明の化合物の所望の塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に原位置で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）当該技術分野で周知の手段によって調製することができる。例えば、所望の塩は、その遊離塩基または遊離酸形態の精製化合物を別々に適した有機または無機酸、または適した有機または無機塩基とそれぞれ反応させ、及びこれにより形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基化合物の場合は、例えば、遊離塩基をＴＨＦ等の適切な溶媒中で無水ＨＣｌで処理し、塩は単離により塩酸塩として得られる。酸化合物の場合は、例えば、エーテル等の適した溶媒中で遊離酸を無水アンモニアで処理し、続いて単離によりアンモニウム塩として得ることができる。これらの方法は従来のものであり、当業者は見て容易に理解できるだろう。
【００７３】
本発明の化合物は、適切な無水物、カルボン酸または酸塩化物を本発明の化合物のアルコール基と反応させることを含む種々の従来の手順によってエステル化することができる。液刹那無水物を、１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のアシル化を促進する塩基の存在下でアルコールと反応させる。または、水の除去によって脱水反応を促進するために使用されるジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド等の脱水化薬剤または他の水溶性脱水化薬剤、及び任意にはアシル化触媒の存在下で、適切なカルボン酸を、アルコールと反応させることができる。エステル化はまた、トリフルオロ無水酢酸、任意には、ピリジンの存在下で、またはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下でピリジンと共に、適したカルボン酸を使用して達成することができる。酸塩化物のアルコールとの反応は、４−ＤＭＡＰまたはピリジン等のアシル化触媒で行うことができる。
【００７４】
当業者は、アルコールのエステル化の他の周知の方法と同様にこれらを実施できるか容易に知ることができるであろう。
【００７５】
プロドラッグ及び溶媒和化合物
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和化合物もまた、本願明細書中で意図される。プロドラッグの検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換され、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物が得られる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機序（例えば、代謝または化学的過程）によって、例えば、血液中の加水分解を介して生じる。プロドラッグの使用の検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４，及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００７６】
例えば、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子の、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルフォリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基との置換によって形成されるエステルを含んでいてもよい。
【００７７】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、アルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルであり、各α−アミノアシル基が、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル）等から独立して選択される基との置換によってプロドラッグを形成することができる。
【００７８】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、アミン基の水素原子の、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、Ｒ−カルボニルが天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルフォリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）等の基との置換によってプロドラッグを形成することができる。
【００７９】
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和物形態並びに水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和物形態中に存在していてもよく、本発明は溶媒和物形態及び非溶媒和物形態いずれも含むことを意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な度合いのイオン結合及び水素結合を含む共有結合を含む。一部の例において、例えば結晶固体中の結晶格子中に１種以上の溶媒分子が取り込まれる場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」とは、液相及び単離可能な溶媒和化合物の双方を包含する。適した溶媒和化合物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８０】
溶媒和化合物の調製物は、一般的に周知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中及び水由来の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和化合物の調製物が開示されている。溶媒和化合物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４  （２００１）に開示されている。典型的、非限定的な方法は、所望の溶媒（有機または水またはそれらの混合物）の所望の量中に、室温以上で発明の化合物を溶解する工程、及び結晶を形成するのに十分なペースで溶液を冷却し、続いて標準的な方法によって単離する工程を含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法等の分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００８１】
水和物
本明細書で用いられる場合、「薬剤として許容される水和物」という用語は、水和物形態を形成する１以上の水分子で結晶化された本発明の化合物を意味する。
【００８２】
立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体
本発明の化合物は不斉炭素／キラル中心を含み、置換基及び置換基のパターンの選択の結果、さらなるキラル中心を含むことができ、その結果、立体異性体（ラセミ体）混合物、または個々のジアステレオマー、またはエナンチオマーとして存在し得る。本発明は、これらの形態全てを含む。
【００８３】
ジアステレオマー（時によると、ジアステレオ異性体と呼ぶ）は、エナンチオマーでない立体異性体である。１以上の（全てではない）同等の（関連する）立体中心において異なる立体配置を有し、お互いに鏡像でない場合、化合物の２個以上の立体異性体を発生する。２個のジアステレオマーが１個の立体中心でのみお互いに異なる場合、それらはエピマーである。各立体中心は２個の立体配置を生じ、その結果２種の異なる立体異性体を生ずる。
【００８４】
ジアステレオマーはエナンチオマーとは異なり、後者は全ての立体中心において異なる立体異性体の対であり、また互いに鏡像の関係にある。１以上の立体中心を有する化合物のエナンチオマーも、それらの鏡像ではない、その化合物の他の立体異性体のジアステレオマーである。ジアステレオマーは、エナンチオマーとは異なり、異なる物理的性質及び異なる反応性を有している。例えば、本発明のジアステレオマーとしては、トマチジン及び３アルファ−ヒドロキシ−トマチジンが挙げられる。
【００８５】
これらの化合物の全ての互変異性型は、個別にまたは混合物中にあるかどうかにかかわらず、置換基及び置換パターンが本発明の化合物中の互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）の存在を提供する程度まで、本発明の範囲内にある。芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシだけが存在する化合物、互変異性ケト型（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物、及びケト型とエノール型の両方が存在する化合物を含むものと理解される。
【００８６】
本明細書の目的として、「薬剤として許容される互変異性体」とは、本発明の任意の化合物の任意の互変異性形態を意味する。
【００８７】
本発明の化合物のエナンチオマーの精製及び異性体混合物の分離は、当該技術分野で周知の標準的な技術によって達成することができる。
【００８８】
「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、その構造及び特性が維持され、本明細書に記載の目的（例えば、患者への治療的または予防的投与）のために化合物を使用できるだけの期間にわたって実質的に変化せずに留まることができる化合物である。本発明の化合物は、式Ｉに包含される安定な化合物に限定される。
【００８９】
本発明の化合物を調製する合成方法が、以下の一般的手段、スキーム及び実施例で例示される。出発原料は、市販されているか、または当該技術で既知の方法に従って若しくは本明細書で例示されているようにして製造することができる。以下に示す特定の実施例により本発明の化合物を説明する。しかし、これらの特定の実施例は、本発明とみなされる種類のみを形成するものとして解釈されない。実施例は、さらに本発明の化合物の調製のための詳細をも説明する。当業者は、以下の調製方法の条件及び工程の公知の変形を、これらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解するであろう。
【００９０】
全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００（商標）シリーズＨＰＬＣ装置と結合したＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ（商標）ＭＳ装置において、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトル分析により測定した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ  について４００  ＭＨｚ及び１９Ｆについて３７６  ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  分光計により記録した。
【００９１】
本明細書の形式上、以下の略語は示された意味を有する：
ＡｃＯＨ              ＝  酢酸
Ａｌｋ                ＝  アルキル
Ａｒ                  ＝  アリール
ａｔｍ                ＝  気圧
ＢＩＮＡＰ            ＝  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ                ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ          ＝  ｎ−ブチルリチウム
Ｃｂｚ                ＝  カルボキシベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２            ＝  ジクロロメタン
ＤＢＵ                ＝  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ              ＝  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ            ＝  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ＝  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ                ＝  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ               ＝  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ               ＝  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ  ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ              ＝  エタノール
ｈ                    ＝  時間（複数を含む）
Ｈ２                   ＝  水素
ＨＡＴＵ             ＝  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                ＝  塩酸
ＨＰＬＣ              ＝  高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ            ＝  ２−プロパノール
ＫＦ                  ＝  フッ化カリウム
ＬＣ−ＭＳ            ＝  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＯＨ              ＝  水酸化リチウム
ＭｅＣＮ              ＝  アセトニトリル
ＭｅＭｇＢｒ          ＝  臭化メチルマグネシウム
ＭｅＯＨ              ＝  メタノール
ＭｅＴＨＦ            ＝  ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ４             ＝  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ                ＝  分（複数を含む）
ＭＳ                  ＝  質量分析
ＭＴＢＥ              ＝  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ２                   ＝  窒素
ＮａＢＨ４             ＝  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３           ＝  重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ              ＝  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            ＝  硫酸ナトリウム
ＮＨ３                 ＝  アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ             ＝  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ             ＝  水酸化アンモニウム
ＮＭＰ                ＝  Ｎ−メチル２−ピロリジノン
ＮＭＲ                ＝  核磁気共鳴分光法
Ｍｏｃ                ＝  メトキシカルボニル
Ｐ                    ＝  圧力
Ｐｄ／Ｃ              ＝  パラジウム炭素
ＰＧ                  ＝  保護基
Ｐｈ                  ＝  フェニル
Ｐｙｒ                ＝  ピリジン
ｒｂｆ                ＝  丸底フラスコ
Ｒｆ                  ＝  シリカゲルにおける保持因子
ｒｔ                  ＝  室温
ＴＢＤＭＳ            ＝  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｓ                  ＝  トルエン−４−スルホニル
ＴＦＡ               ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ             ＝  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＡ−ＮＨＳ       ＝  トリフルオロ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＴＨＦ               ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ               ＝  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ           ＝  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｔ３Ｐ               ＝  プロピルホスホン酸無水物
【００９２】
トリフルオロ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＴＦＡ−ＮＨＳ）の調製は、Ｓｏｈｎ，Ｃ．Ｈ．；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｅ．；Ｓｗｅｒｅｄｏｓｋｉ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．Ｌ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｔ．；Ｈｅｓｓ，Ｓ．；Ｃｚｅｒｗｉｅｎｉｅｃ，Ｇ．；Ｌｏｏ，Ｊ．Ａ．；Ｄｅｓｈａｉｅｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｂｅａｕｃｈａｍｐ，Ｊ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１２，１３４，２６７２−２６８０に開示されている。（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）オキサゾリジン−５−オンの調製は、文献、：Ａｕｒｅｌｉｏ，Ｌ；Ｂｒｏｗｎｌｅｅ，Ｒ．Ｔ．Ｃ；Ｈｕｇｈｅｓ，Ａ．Ｂ．；Ｓｌｅｅｂｓ，Ｂ．Ｅ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０００，５３，４２５−４３３に開示されている。（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）オキサゾリジン−５−オンは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−グルタミン酸５−ベンジルエステルから開始し、同様の方法で調製することができる。
【００９３】
医薬組成物
他の態様においては、本発明は、薬剤として許容される担体及び／または賦形剤と共に処方された本発明化合物の１種または組み合わせを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。
【００９４】
また、本発明の医薬組成物は、併用療法において、すなわち、他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。例えば、併用療法は、少なくとも１種の他のコレステロール降下薬を含んでいてもよい。併用療法で使用することができる治療薬の例は、以下により詳細に説明されている。
【００９５】
本明細書で用いられる場合、「薬剤として許容される担体」または「薬剤として許容される賦形剤」としては、生理学的に適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等が挙げられる。担体は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または上皮投与（例えば、注射または点滴による）に適するべきである。投与経路により、化合物を不活性化する可能性のある、酸の作用及び他の自然状態から化合物を保護するために、有効化合物を材料内にコーティングしてもよい。
【００９６】
担体／賦形剤
本発明の医薬組成物は、薬剤として許容される抗酸化剤を含んでもよい。薬剤として許容される抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、ピロ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、アルファ−トコフェロール等の脂溶性抗酸化剤、及びクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。
【００９７】
本発明に係る医薬組成物において使用することのできる、適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及び適切なそれらの混合物、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の点滴可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング物質の使用、分散薬で必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【００９８】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の補助剤を含んでもよい。微生物の存在の予防は、上述の殺菌処置と、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の様々な抗細菌及び抗菌製剤の包含の両方により確実とすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含有させることも望ましい。さらに、点滴可能な薬剤形態の持続的吸収は、アルミニウムモノステアリン酸塩及びゼラチン等の吸収を遅らせる製剤の包含により引き起こされ得る。
【００９９】
薬剤として許容される担体または賦形剤は、無菌性水溶液または分散液及び無菌的に点滴可能な水溶液または分散液の用時調製に用いられる無菌性粉末を含む。これらの溶剤の使用及び薬剤活性基質に用いられる製剤は、当該技術分野において公知である。従来の任意の溶剤または製剤が有効化合物と相溶的でない場合を除き、これらの溶剤または製剤を本発明の医薬組成物に使用することが意図される。補助有効化合物も、組成物と組み合わせることができる。
【０１００】
治療組成物は、通常は無菌的であり、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。組成物は、水溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高薬物濃度に適した他の所望の構造として配合することができる。担体は、例えば、水分、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物等を含む溶媒または分散溶剤としてもよい。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング物質の使用、分散薬で必要とされる粒径の整備、及び界面活性剤の使用により維持することができる。多くの場合において、例えば、糖類、マンニトールのようなポリアルコール、ソルビトール、または塩化ナトリウム等の等張製剤を当該組成物に含有させてもよい。
【０１０１】
点滴可能な組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチン等の吸収を遅らせる製剤を組成物に含ませることによりもたらすことができる。
【０１０２】
無菌的に点滴可能な水溶液は、すでに列挙された、必要な含有物の単独またはそれらの組み合わせと一緒に適当な溶媒に必要な量の有効化合物を組み込み、その後殺菌精密ろ過することで調製が可能である。一般的に、分散薬は、基本的分散溶剤と、すでに列挙した含有物とから必要とされる他の含有物を含む無菌性賦形剤に当該有効化合物を組み込むことで調製される。無菌的に点滴可能な水溶液の調製に用いられる無菌性粉末の場合、当該調製の方法は、真空乾燥及びフリーズドライ（凍結乾燥）であり、これにより有効成分の粉末が得られる。さらに、追加的な望ましい成分が、事前に無菌ろ過されたそれらの水溶液から得られる。
【０１０３】
経口投与のための医薬製剤の例としては、内服用錠剤（例えば、コーティングされていない錠剤、糖衣錠、コーティング錠剤、腸溶錠及びチュアブル錠）、口腔に投与する錠剤（例えば、バッカル剤、トローチ及び付着型錠剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｔａｂｌｅｔ））、散剤、カプセル（例えば、硬カプセル及び軟カプセル）、顆粒剤（例えば、コーティング顆粒剤、丸剤、トローチ、液剤または薬剤としてに許容される徐放医薬製剤）が挙げられる。経口投与することのできる液剤の特定の例は、内服用液剤、振盪水剤、懸濁液、エマルション、シロップ、ドライシロップ、エリキシル剤、点滴、煎じ薬、及びリモナーデ剤である。
【０１０４】
担体材料と組み合わせ、単一の剤形を形成し得る有効成分の量は、治療される患者及び投与の所定の方法に依存して変化する。担体材料と混合し、単一の剤形を生成し得る有効成分の量は、通常は治療効果を生じる組成物の量となる。一般的に、１００パーセントを除き、量は、約０．０１パーセント〜約９９パーセントの有効成分、薬剤として許容される担体と組み合わされた約０．１パーセント〜約７０パーセント、または約１パーセントから約３０パーセントの有効成分の範囲となる。
【０１０５】
用量及び投与計画
投与計画は、最適で望ましい反応（例えば、治療反応）を供与するため調節される。例えば、単回のボーラス投与もしくは、いくつかの分割量で長期間投与、治療状況の事情に従って量を比例的に減らす、または増やすことができる。特に、投与及び投与量の一貫性を容易にするため、投薬単位形態で非経口組成物を処方することが有効である。本明細書で用いられる投薬単位形態は、治療される患者に用いる単位投与量としてふさわしい、身体上個別の単位を示す。各単位は、必要な薬物担体と併用して、望ましい治療効果を生じるように計算された、所定量の有効化合物を含む。本願発明に係る投薬単位形態の規格は、有効化合物の独自の特性、達成すべき所定の治療効果、及び個人の感受性に対する治療用の有効化合物の合成技術分野に付きものの制限により、決定され、かつこれに直接的に依存する。
【０１０６】
化合物の投与において、投与量は、体重で約０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ、及びより一般的には０．０１から５ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば投与量は、体重当たり、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇまたは１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。治療投与計画の例として、１日に１回、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月毎に１回または３ヶ月から６ヶ月毎に１回の投与を伴う。
【０１０７】
いくつかの方法においては、投与された各化合物の投与量が指示された範囲に収まる場合、異なる活性を有する２種以上の化合物は、同時に投与される。化合物は通常、複数時に投与される。単回投与の間隔は、例えば、１週間毎、１月間毎、３ヶ月毎または１年毎である。間隔は、患者の化合物の血中濃度を測定することにより示されるように、不定期とすることができる。いくつかの方法においては、投与量は、約１〜１０００μｇ／ｍl、いくつかの方法においては、約２５〜３００μｇ／ｍlの血漿濃度を達成するように調整される。
【０１０８】
また、化合物は、少ない頻度の投与が必要とされる場合に、持続性放出配合剤として投与されることができる。投与量及び投与頻度は、患者における化合物半減期に依存して変化する。投与量及び投与頻度は、処置が予防であるか治療であるかによって変化し得る。予防の用途において、比較的少ない投与量が、比較的低頻度の間隔で長期間投与される。一部の患者は生涯にわたり治療を受け続ける。治療の用途において、当該疾患の進行が減速もしくは停止、または疾患の症状が部分的もしくは完全に改善されるまで、比較的短い間隔で比較的多い投与量が必要とされる場合がある。その後、患者は予防体制で投与されてもよい。
【０１０９】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者に毒性を与えずに、患者、組成物、及び投与方法について望ましい治療反応（例えば、血漿ＬＤＬ／コレステロール濃度の低下）を獲得するのに効果的な有効成分の量が得られるよう変えることができる。選択される投与量レベルは、本願発明で使用される特定の組成物、またはそれらのエステル、塩もしくはアミド等の活性を含む薬物動態因子、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の持続期間、他の薬剤、使用される特定の組成物と組み合わせて併用される化合物及び／または物質、年齢、性別、体重、容態、総合的な健康及び治療される患者の既病歴、ならびに医療分野で公知の要因等の、様々な薬物動態因子に依存する。
【０１１０】
本発明の化合物の「治療有効量」、「有効量」または「治療有効用量」は、患者におけるＬＤＬ−Ｃの低下、少なくとも１つの疾患の症状の重症度の低下（例えば、血漿ＬＤＬ−コレステロールの低下、またはＬＤＬ−コレステロール関連障害の症状の減少）、疾患症状のない期間の頻度及び時間の増加、または患者における苦痛の減少による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすことができる。
【０１１１】
投与経路
本発明の組成物は、１以上の様々な当該技術分野で公知の方法を用いて１以上の投与経路により投与することができる。当業者に理解されるように、投与経路及び／または投与方法は、望ましい結果を得ることに依存して変化する。本発明の化合物の投与経路としては、経口、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄もしくは例えば注射または点滴による他の非経口投与経路が挙げられる。本願明細書で使用される「非経口投与」の語は、経腸及び局所投与以外の投与方法を意味し、通常、注射、及び、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜内、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び点滴による方法を含むがこれらに限定されない。また、本発明の化合物は、局所、上皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下または局所等により投与することができる。
【０１１２】
有効化合物は、インプラント、経皮貼布及びマイクロカプセル化の送達システムを含む。放出制御配合剤等の、急速な放出に対して化合物を保護する担体と共に調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性で生体適合性のポリマーが使用され得る。これらの配合剤の調製に用いられる多くの方法は、特許されているか、または一般的に当業者に知られている。例えば、持続性及び制御放出ドラッグデリバリーシステム（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８）を参照されたい。治療組成物は、当該技術分野で公知の医療器具を用いて投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、インビボにおける適切な分布を確実にするように製剤化され得る。インビボにおいて適切な分布を確実にするように製剤化することができる。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高親水性化合物を排除する。本発明の治療化合物がＢＢＢを通過する（所望であれば）のを確実にするため、例えばリポソーム内に製剤化することができる。リポソームは、特定の細胞または椎間板等の組織へ選択的に移送される１以上の部分から成ることができ、したがって標的に向けた薬物送達を促進する（例えば、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ，１９８９  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照のこと）。ある実施形態では、本発明の化合物は、肝臓（すなわち、肝細胞）に送達するように製剤化することができる。
【０１１３】
化合物の機能的特徴づけ
本発明の化合物の機能的特性は、インビトロ及びインビボで試験することができる。例えば、ＰＣＳＫ９のタンパク質分解活性の阻害、ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９依存性の影響（例えば、ＬＤＬ−ＣのＬＤＬＲ媒介取り込み）、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の相互作用等のＰＣＳＫ９依存性ＬＤＬＲ分解、並びにインビボにおけるＬＤＬ−Ｃの減少について試験を行うことができる。
【０１１４】
ＬＤＬＲと結合するＰＣＳＫ９は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）を使用する）によって、ＬＤＬＲを固体支持体に固定化し、ＬＤＬＲに結合する可溶性ＰＣＳＫ９を検出することにより、検出することができる。また、ＰＣＳＫ９を固定化することができ、ＬＤＬＲ結合を検出することができる。ＰＣＳＫ−９／ＬＤＬＲ結合はまた、ＥＬＩＳＡによって（例えば、固定化されたＬＤＬＲと結合するＰＣＳＫ９を検出することによって）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）により、またはファージディスプレイにより、分析することができる。ＦＲＥＴを行うために、溶液中のＬＤＬＲと結合する蛍光標識ＰＣＳＫ９を検出することができる（例えば、ＵＳ５，６３１，１６９を参照のこと）。ＬＤＬＲに結合しているＰＣＳＫ９は、免疫共沈降によって検出されていた（Ｌａｇａｃｅら，２００６  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ．１１６（１１）：２９９５−３００５）。例えば、この方法でＰＣＳＫ９−ＬＤＬＲ結合を検討するために、ＨｅｐＧ２細胞を、ステロール欠乏培地中で１８時間培養する。精製したＰＣＳＫ９を、０．１ｍＭのクロロキンの存在下で培地に添加し、細胞を１時間インキュベートする。細胞を穏やかな界面活性剤（１％ジギトニン（ｗ／ｖｏｌ））中に溶解させる。ＰＣＳＫ９またはＬＤＬＲを細胞溶解物から免疫沈降させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、免疫ブロットして、それぞれ免疫共沈降したＬＤＬＲまたはＰＣＳＫ９の存在を検出する（上記の  Ｌａｇａｃｅら，２００６）。
【０１１５】
これらのアッセイは、ＬＤＬＲにより高い親和性で結合するＰＣＳＫ９の突然変異型と共に行われてもよい（例えば、上記のｈＰＣＳＫ９  Ｄ３７４Ｙ，Ｌａｇａｃｅら、２００６）。肝細胞は、細胞表面上にＬＤＬＲを発現する。精製したＰＣＳＫ９の、培養肝細胞（例えば、ＨｅｐＧ２細胞、ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５、ＨｕＨ７細胞、初代ヒトまたはマウス肝細胞）への添加は、用量依存的及び時間依存的にＬＤＬＲ発現の減少をもたらす（上記のＬａｇａｃｅら，２００６）。本発明の化合物を、肝細胞においてＬＤＬＲレベルを増加させる能力について試験することができる。例えば、ＨｅｐＧ２細胞を、ステロール欠乏培地（１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、及び１ｇ／１のグルコース、５％（ｖ／ｖ）新生仔ウシリポタンパク質欠乏血清（ＮＣＬＰＤＳ）、１０μＭのコンパクチンナトリウム、及び５０μＭのメバロン酸ナトリウムを添加したＤＭＥＭ）中で１８時間培養して、ＬＤＬＲ発現を誘導する。精製したＰＣＳＫ９（５μｇ／ｍｌ）を培地に添加する。ＰＣＳＫ９の添加の０、０．５、１、２、及び４時間後に回収された細胞中のＬＤＬＲレベルを決定する（上記のＬａｇａｃｅら，２００６）。ＬＤＬＲレベルは、フローサイトメトリー、ＦＲＥＴ、免疫ブロッティング、または他の手段によって決定することができる。細胞（例えば、ＨｅｐＧ２細胞、ＨｕＨ７細胞）によるＬＤＬ−Ｃ取り込みは、蛍光標識ＬＤＬ−ＣであるＤｉＩ−ＬＤＬ（３，３’−ジオクタデシルインドカルボシアニン−低密度リポタンパク質）を使用して、Ｓｔｅｐｈａｎ及びＹｕｒａｃｈｅｋ（１９９３，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３４：３２５−３３０）に記載されるように、測定することができる。手短に言えば、細胞を、培養物中でＤｉＩ−ＬＤＬ（２０〜１００μｇタンパク質／ｍｌ）と共に３７℃で２時間インキュベートする。細胞を洗浄し、溶解させ、内部移行したＤｉＩ−ＬＤＬの濃度を、分光蛍光計を使用して定量する。ＬＤＬ−Ｃ取り込みは、ＰＣＳＫ９阻害剤と接触させた細胞において測定することができる（ＤｉＩ−ＬＤＬが細胞培養液中に存在する期間の前、及び／またはその期間中）。
【０１１６】
肝臓内でヒトＰＣＳＫ９を過剰発現するトランスジェニックマウスは、非トランスジェニックマウスと比べて血漿ＬＤＬ−Ｃのレベルが増加した（上記のＬａｇａｃｅら，２００６）。また、マウスにおいてアデノウイルスベクターを使用したＰＣＳＫ９の過剰発現を記載する、Ｍａｘｗｅｌｌ及びＢｒｅｓｌｏｗ，２００４  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０１：７１００も参照のこと。ＰＣＳＫ９−／−マウスが作出された（Ｒａｓｈｉｄら，２００５  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０２（５）：５３７４−５３７９）。これらのマウスは、マウスまたはヒトのＰＣＳＫ９導入遺伝子を発現するように遺伝子改変され得る。化合物は、これらのモデルのうちの任意のものにおいて、または遺伝子改変されていない動物において、総コレステロール及び／またはＬＤＬ−Ｃを取り除くまたは低減する能力について試験することができる。
【０１１７】
血漿からのＬＤＬクリアランスの動態は、動物に［１２５Ｉ］−標識ＬＤＬを注射し、血液試料を注射の０、５、１０、１５、及び３０分後に得て、試料中の［１２５Ｉ］−ＬＤＬを定量することによって、決定することができる（上記のＲａｓｈｉｄら，２００５）。ＬＤＬクリアランスの速度は、野生型マウスと比べて、ＰＣＳＫ９−／−マウスにおいて増加する（上記のＲａｓｈｉｄら，２００５）。化合物を投与された動物において増加したＬＤＬクリアランスは、その薬剤がインビボでＰＣＳＫ９活性を阻害することを示す。
【０１１８】
化合物による処置に反応した総血漿コレステロール、血漿トリグリセリド、及び／またはＬＤＬ−Ｃの減少は、ＰＣＫＳ９活性に対する治療効果を示す。コレステロール及び脂質プロファイルは、比色分析、ガス−液体クロマトグラフィー、または酵素的な手段によって、市販のキットを使用して測定することができる。
【０１１９】
ＰＣＳＫ９活性を測定するための方法／アッセイが下に記載される。本明細書で用いられる場合、「ＰＣＳＫ９活性」及び「ＰＣＳＫ９機能」という用語は、（直接的または間接的に）検出可能な、ＰＣＳＫ９に起因する酵素的、生化学的または細胞活性を意味する。限定されないが、このような活性には、血漿ＬＤＬ−Ｃ及び／またはＰＣＳＫ９プロテイナーゼ活性自体を低下させる（例えば、ＰＣＳＫ９の分泌）ことで、細胞表面でのＬＤＬＲの濃度を低下させるＰＣＳＫ９の作用が含まれる。
【０１２０】
ＰＣＳＫ９分泌及びプロセシングのインビトロ分析。
分泌、及び／またはプロＰＣＳＫ９のＰＣＳＫ９へのプロセシングは、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはウェスタンブロットによる細胞及び培地中のＰＣＳＫ９の測定を使用した、生合成アプローチを用いて試験する。化合物の存在下でのＰＣＳＫ９分泌または応答の低下は、化合物がＰＣＳＫ９活性を阻害することを示す。統計的有意性のために、各実験を３連で行う。化合物（複数可）の「用量依存」反応を行う。
【０１２１】
ＰＣＳＫ９依存性ＬＤＬＲ分解のインビトロ分析。
化合物は、ＨｅｐＧ２またはＨｕＨ７等のマウスまたはヒトの肝細胞株で、ＰＣＳＫ９により増大したＬＤＬＲの分解の阻害能についても試験される。このアッセイとは、トランスフェクトした、野生型（ＷＴ）、突然変異体またはキメラのＰＣＳＫ９を、培養液の上清に、試験化合物の存在または非存在下で直接添加することである。化合物の「用量反応」を実施した。統計的有意性のため、各、「用量反応」実験は、４〜６つの異なる用量につき、２連または３連で行う。
【０１２２】
ＰＣＳＫ９活性の阻害は、次のものによって明らかとなる、ＬＤＬＲタンパク質発現の増加によって、及び／または細胞表面において、明らかとなる：
・総ＬＤＬＲについての細胞溶解物のウェスタンブロット分析、
・ＬＤＬＲについての細胞表面のＦＡＣＳ分析、
・ＬＤＬＲの細胞表面活性をモニターする蛍光ＤｉＩ−ＬＤＬの取り込み。
ＤｉI−ＬＤＬ蛍光取り込みアッセイは、ＬＤＬＲの内部移行を介したＤｉＩ−ＬＤＬ細胞組み込みの蛍光測定（細胞表面ＬＤＬＲ活性の測定）である。細胞を、９６ウェル形式で、異なる用量の試験化合物の存在または非存在下で２時間、次いでＤｉＩ−ＬＤＬを添加してさらに２時間、インキュベートする。ＰＣＳＫ９活性の阻害は、ＤｉＩ−ＬＤＬ蛍光の増加によって検出される。
ａ．ＷＴ  ＰＣＳＫ９。このアッセイは、試験化合物の存在または非存在下で、トランスフェクトされた細胞からの馴化培地として、または精製し、培養液の上清に添加してのいずれかで、野生型（ＷＴ）ＰＣＳＫ９の添加を行う。細胞外で添加されるＰＣＳＫ９のために日常的に選定される用量は、１uｇ／ｍＬである。
ｂ．突然変異体ＰＣＳＫ９（機能獲得型）。試験化合物が機能獲得型突然変異の機能を阻害し得るかどうかをさらに特徴付けるために、細胞を、精製した変異タンパク質と共に、異なる用量の試験化合物の存在または非存在下でインキュベートする。精製したＰＣＳＫ９突然変異体は、例えばＰＣＳＫ９−Ｄ３７４Ｙ（ＬＤＬＲに対して約２５倍高い親和性を示す）またはＳ１２７Ｒ（ＰＣＳＫ９の向上した安定性を示す）である。細胞外で添加される、ＰＣＳＫ９及びその機能獲得型自然突然変異体Ｄ３７４Ｙのために日常的に選定される用量は、１μｇ／ｍＬ及び０．２μｇ／ｍＬである。他のＰＣＳＫ９突然変異体が同様に使用される。アッセイはまた、機能獲得型ＰＣＳＫ９突然変異体でトランスフェクトされた細胞から採取された培地を使用して、行うことができる。
ｃ．キメラＰＣＳＫ９。ＰＣＳＫ９と、細胞表面アンジオテンシン変換酵素２の膜貫通及びサイトゾルドメインとを融合する、キメラタンパク質（ＰＣＳＫ９−ＡＣＥ２）を、ＰＣＳＫ９細胞外経路活性に対する試験化合物の活性を測定するために試験する。代替的に、ＰＣＳＫ９と、タンパク質をエンドソーム／リソソームへと直接輸送するＬａｍｐ−１の膜貫通及びサイトゾルドメインとを融合する、キメラタンパク質（ＰＣＳＫ９−Ｌａｍｐ１）を、ＰＣＳＫ９細胞内経路活性に対する試験化合物の活性を測定するために試験する。キメラＰＣＳＫ９−ＡＣＥ２またはＰＣＳＫ９−Ｌａｍｐ１を発現する安定した細胞が利用可能であり、それらを異なる用量の試験化合物の存在または非存在下でインキュベートする。また、キメラタンパク質は、Ｖ５タグ付きのＰＣＳＫ９をも含んでいた。
ｄ．初代ヒト肝細胞。ＰＣＳＫ９阻害化合物を、細胞表面のＬＤＬＲに対するそれらの効果を測定するために、マウス及びヒト初代肝細胞により試験する。マウス初代肝細胞を使用する利点は、それがまた、それぞれＰＣＳＫ９を発現するまたはＰＣＳＫ９を欠損している野生型またはノックアウトマウスと関連して、化合物の特異性を測定することである。ＰＣＳＫ９を内因的に（例えば、ｓｈＲＮＡノックダウン下において）もはや発現しないＨｅｐＧ２及びＨｕＨ７細胞もまた、同様の薬物特異性の用途に使用される。
【０１２３】
トランスフェクトされた細胞由来の馴化培地中に含まれるＰＣＳＫ９。ヒト野生型ＰＣＳＫ９（ＰＣＳＫ９−ＷＴ）及び機能獲得型（ＰＣＳＫ９−Ｄ３７４Ｙ）タンパク質は、ＨＥＫ２９３細胞またはＨｕｈ７細胞における過剰発現によって産生される。手短に言えば、ＨＥＫ２９３またはＨｕｈ７細胞株を、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコ変法イーグル培地中で成長させ、５％ＣＯ２下で、３７℃で維持する。製造業者のプロトコルに従って、ＨＥＫ２９３細胞を、ｊｅｔＰＲＩＭＥ（商標）（Ｐｏｌｙｐｌｕｓトランスフェクション）でトランスフェクトし、Ｈｕｈ７細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でトランスフェクトする。トランスフェクションの２４時間後、細胞を洗浄し、無血清培地中でインキュベートする。分泌されたヒトＰＣＳＫ９−Ｄ３７４ＹまたはＰＣＳＫ９−ＷＴタンパク質を含む馴化培地を、２４時間後に収集する。馴化培地中のＰＣＳＫ９タンパク質のレベルを、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって、以前に記載されたように定量する（Ｄｕｂｕｃ  Ｇ，Ｔｒｅｍｂｌａｙ  Ｍ，Ｐａｒｅ  Ｇ，Ｊａｃｑｕｅｓ  Ｈ，Ｈａｍｅｌｉｎ  Ｊ，Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ  Ｓ，Ｂｏｕｌｅｔ  Ｌ，Ｇｅｎｅｓｔ  Ｊ，Ｂｅｒｎｉｅｒ  Ｌ，Ｓｅｉｄａｈ  ＮＧ，Ｄａｖｉｇｎｏｎ  Ｊ．２０１０．Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｐｌａｓｍａ  ＰＣＳＫ９：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．５１：１４０−１４９．）。
【０１２４】
ＰＣＳＫ９を安定して発現するヒトＨｅｐＧ２細胞。Ｆｕｇｅｎｅ（商標）  ＨＤトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ）を用い、ヒトＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ，  ＨＢ−８０６５）をプラスミド構築物（Ｃ末端にＶ５でタグ化されたヒトＰＣＳＫ９）でトランスフェクトした。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を、ＨｅｐＧ２細胞のために最適化されたプロトコル、Ｆｕｇｅｎｅ（商標）ＨＤを用いて３５ｍｍの培養シャーレ中でトランスフェクトした（製造業者の説明書に従い、７uＬのＦｕｇｅｎｅ（商標）ＨＤにつきＤＮＡを２uｇ）。トランスフェクションの７２時間後、細胞をトリプシン処理し、選択培地：ＤＭＥＭ（高グルコース＋ピルビン酸ナトリウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）／１０％ＦＢＳ及び６００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｗｉｓｅｎｔ）を含む１００ｍｍのシャーレに移した。選択の１０日後、興味のある遺伝子を発現している細胞プールを得た。Ｓｅｉｄａｈ，ＮＧ，Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ，Ｓ，Ｗｉｃｋｈａｍ，Ｌ，Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｊ，Ｊａｓｍｉｎ，ＳＢ，Ｓｔｉｆａｎｉ，Ｓ，Ｂａｓｋａ，Ａ，Ｐｒａｔ，Ａ及びＣｈｒｅｔｉｅｎ，Ｍ、Ｔｈｅ  ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｎｅｕｒａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  １（ＮＡＲＣ−１）：ｌｉｖｅｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，  １００：９２８−９３３，２００３；Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ，Ｓ．，  Ｒｈａｉｎｄｓ，Ｄ．，Ｅｓｓａｌｍａｎｉ，Ｒ．，Ｍａｙｎｅ，Ｊ．，Ｗｉｃｋｈａｍ，Ｌ，Ｊｉｎ，Ｗ．，Ａｓｓｅｌｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｈａｍｅｌｉｎ，Ｊ．，ｖａｒｒｅｔ，Ｍ．，Ａｌｌａｒｄ，Ｄ．，Ｔｒｉｌｌａｒｄ，Ｍ．，Ａｂｉｆａｄｅｌ，Ｍ．，Ｔｅｂｏｎ，Ａ．，Ａｔｔｉｅ，Ａ．Ｄ．，Ｒａｄｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｂｏｉｌｅａｕ，Ｃ，Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ，Ｌ，Ｃｈｒｅｔｉｅｎ，Ｍ．，Ｐｒａｔ，Ａ．及びＳｅｉｄａｈ，Ｎ．Ｇ．ＮＡＲＣ−１／ＰＣＳＫ９  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｎａｔｕｒａｌ  ｍｕｔａｎｔｓ：ｚｙｍｏｇｅｎ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＤＬ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ＬＤＬ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：４８８６５−４８８７５，２００４；及び  Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ，Ｓ．，Ｒｈａｉｎｄｓ，Ｄ．，Ｈａｍｅｌｉｎ，Ｊ．，Ｎａｓｓｏｕｒｙ，Ｎ．及びＳｅｉｄａｈ，Ｎ．Ｇ．Ｔｈｅ  ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ＰＣＳＫ９  ｉｓ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｆｕｒｉｎ  ａｎｄ／ｏｒ  ＰＣ５／６Ａ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：３０５６１−３０５７２，２００６．も参照のこと。
【０１２５】
ＰＣＳＫ９分泌アッセイ：ＥＬＩＳＡによる分泌されたＰＣＳＫ９の検出。１２ウェルのプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＢｉｏＯｎｅ（商標））内に、ＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を安定して発現するＨｅｐＧ２細胞を完全培地中に１×１０６／ウェルの密度で播種し、３７℃で２０時間インキュベートした。細胞を、２ｍｌ／ウェルのＤ−ＰＢＳ（＋カルシウム、＋マグネシウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）で１回洗浄した後、種々の濃度（１１、３３、１００μＭ）の阻害性化合物、またはＤＭＳＯコントロール（最終０．４％）を含む０．５ｍＬ／ウェルのインキュベーション培地（＋０．０７％  ＢＳＡ）を加え、一晩（２４時間）インキュベーションした。２４時間後の培養上清を集め、１３０×ｇで５分間遠心分離して細胞片を取り除き、ＥＬＩＳＡによるＰＣＳＫ９の定量のために上清を取り除いた（１：３０希釈物を１００μＬ）。氷冷したＤ−ＰＢＳ（＋カルシウム、＋マグネシウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）で洗浄した後、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）の混合物を含む、２５０uｌ／ウェルの放射性免疫沈降法アッセイバッファー（ＲＩＰＡ）（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣl，ｐＨ  ７．８，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１％  Ｎｏｎｉｄｅｎｔ  Ｐ−４０，０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％  ＳＤＳ）により氷上で３０分間、細胞を溶解し、１１，３００×ｇ、５分でペレット化した。ＥＬＩＳＡによる細胞性ＰＣＳＫ９の定量（１：２０希釈物を１００μｌ）及びＢｉｏ−Ｒａｄ（商標）ＤＣタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）（４μｌの細胞溶解物、２連）（Ｄｕｂｕｃ  Ｇ，Ｔｒｅｍｂｌａｙ  Ｍ，Ｐａｒｅ  Ｇ，Ｊａｃｑｕｅｓ  Ｈ，Ｈａｍｅｌｉｎ  Ｊ，Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ  Ｓ，Ｂｏｕｌｅｔ  Ｌ，Ｇｅｎｅｓｔ  Ｊ，Ｂｅｒｎｉｅｒ  Ｌ，Ｓｅｉｄａｈ  ＮＧ，Ｄａｖｉｇｎｏｎ  Ｊ．２０１０．Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｐｌａｓｍａ  ＰＣＳＫ９：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．５１：１４０−１４９）のために上清を取り除いた。細胞（Ｃ）と比較した培地（Ｍ）のＰＣＳＫ９濃度の比を測定し、Ｍ／Ｃが３０％を超えて減少した化合物を活性であるとみなした。
【０１２６】
ウェスタンブロットによる検出。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で３回洗浄し、改変ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１％（ｖ／ｖ）ノニデットＰ４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び０．１％（ｖ／ｖ）ＳＤＳ）中に溶解させ、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を1回供給した。タンパク質を８％のＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離し、５％脱脂粉乳を含有するＴＢＳ−Ｔ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）中で１時間ブロッキングした、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）膜（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上にブロットする。膜を次いで、５％脱脂粉乳中で、ポリクローナルｈＰＣＳＫ９抗体（１：２５００、Ｓｉｇｍａ）及びヒトＬＤＬＲ抗体（１：１０００、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、またはウサギβ−アクチン抗体（１：２５００、Ｓｉｇｍａ）と共に３時間インキュベートする。適切な西洋ワサビペルオキシダーゼ複合二次抗体（１：１０，０００、Ｓｉｇｍａ）を、ＥＣＬ  Ｐｌｕｓキット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用した高感度化学発光による検出に使用する。
【０１２７】
細胞表面ＬＤＬＲレベルの蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）定量化。ＨｕＨ７細胞を、３７℃で４時間または１８時間、種々のＰＣＳＫ９構築物と共に、添加化合物（複数可）の存在または非存在下でインキュベートし、次いで、０．５％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）及び１ｇ／ｌのグルコースを含有するカルシウム／マグネシウム不含ダルベッコ  リン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）（溶液Ａ）で３回洗浄する。次いで、細胞を３７℃で５分間、５００μｌの１倍Ｖｅｒｓｅｎｅ（商標）溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にインキュベートし、５ｍｌの溶液Ａ上に重ねる。細胞を次いで、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ヒトＬＤＬＲに対する１：１００のモノクローナルＬＤＬＲ抗体Ｃ７（ｍＡｂ−Ｃ７、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含有する１ｍｌの溶液Ａ中に４０分間再懸濁させる。細胞を５ｍｌの溶液Ａで１回洗浄し、遠心分離し、１：２５０のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７ロバ抗マウス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する１ｍｌのＰＢＳ中で２０分間再懸濁させる。細胞を洗浄し、３００μｌのＰＢＳ  ０．２％ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）中に再懸濁させる。次いで、生存細胞（ＰＩ陰性）を、ＦＡＣＳによって、ＰＩ及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７の両方について、ＦＡＣＳ  ＢＤ  ＬＳＲ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析する。
【０１２８】
ヒトＨｕｈ７細胞中のＬＤＬＲの免疫蛍光法。ＨｅｐＧ２未処理細胞を、２４ウェルの細胞培養プレート上に配置されるポリ−Ｌ−リジンコーティング（５０uｇ／ｍＬ）円形の顕微鏡用カバーグラス（１．１２ｍｍ厚）（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ  １２ＣＩＲ  ＃１）上に蒔く。ＤＭＥＭ完全培地（１０％  ＦＢＳ）中で播種を行い、２４時間後、培地を、３３．３μＭの種々の阻害剤化合物（３００uＬ／ウェル）を含む培地（＋０．０７％  ＢＳＡ）と交換する。阻害性化合物−用量と等しい用量のＤＭＳＯも、０．０７％  ＢＳＡを含む培地で希釈し、陰性コントロールとして使用した。２０時間のインキュベーション後に、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いで３．７％パラホルムアルデヒドで１０分間固定する。ヒトＬＤＬＲの免疫蛍光法（緑色の標識）は非透過条件下で実施された。ＰＢＳでのさらなる３回の洗浄後、透過処理済または透過処理なし細胞を１％ＢＳＡで３０分間ブロッキングし、続いて４℃で一晩、一次抗体（１％ＢＳＡ中、１：２００のヤギポリクローナル抗ｈＬＤＬＲ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共にインキュベートする。ＰＢＳでの最後の３回の洗浄後、抗原−抗体複合体を、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  タグ二次抗体での室温で１時間のインキュベーションによって明らかにし、ＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に乗せる。免疫蛍光分析を共焦点顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ  ＬＳＭ−７１０）により行う。
【０１２９】
ＰＣＳＫ９活性についてのＤｉＩ−ＬＤＬ取り込み細胞ベースアッセイ。ＨｅｐＧ２未処理細胞及びＨＥＫ２９３細胞を、完全培地（ＤＭＥＭ高グルコース（ＨｅｐＧ２については＋ピルビン酸ナトリウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）＋１０％  ＦＢＳ）に、２５，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル（透明な底部を有するＣｅｌｌＢｉｎｄ黒色プレート）（Ｃｏｒｎｉｎｇ；カタログ番号３３４０）に蒔いた。２０時間後、細胞を無血清ＤＭＥＭ培地（１００μＬ／ウェル）で３０分間洗浄し、洗浄培地を取り除き、種々の濃度（１１、３３、１００μＭ）の化合物、またはＤＭＳＯコントロール（最終０．４％）を含む１００μｌ／ウェルのインキュベーション培地（高グルコースＤＭＥＭ（＋ＨｅｐＧ２についてはピルビン酸ナトリウム（Ｗｉｓｅｎｔ）＋０．０７％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））と置換した。各実験は３通り行う。３７℃で６時間インキュベートした後、Ｄｉｌ−ＬＤＬ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｔ番号ＢＴ−９０４））を５μｇ／ｍｌの最終濃度で細胞培地（５μｌ）に加え、細胞を組織培養インキュベータにさらに１８時間戻した（化合物とともに、合計２４時間のインキュベーション時間）。氷冷したＤ−ＰＢＳ（Ｗｉｓｅｎｔ）で２回洗浄（２００μｌ／ウェル）し、吸引して最終の洗浄をした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＧｅｍｉｎｉＥＭ（商標）プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によりプレートを走査した（ボトムリード）。各ウェルについて、ウェル内の３つの異なる点で、９つの読取り値の平均蛍光強度（ＲＦＵ）（ｅｘ：５２０ｎｍ／ｅｍ：５７５ｎｍ，カットオフ：５５０ｎｍ）として未処理でのＤｉｌ−ＬＤＬ取り込みを測定した。各ウェルのＤＩＬ−ＬＤＬの取り込みは、ＣｙＱｕａｎｔ（商標）細胞アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号Ｃ７０２６）を行うことにより、細胞の総数に対して補正した。すなわち、Ｄｉｌ蛍光を記録した後、プレートを、−８０℃で一晩凍結した。翌日、室温でプレートを解凍し、製造業者のプロトコルに従って細胞を溶解し、核酸と結合するＣｙＱｕａｎｔ緑色蛍光色素の蛍光（ＲＦＵ）（ｅｘ：４８５ｎｍ／ｅｍ：５３８ｎｍ，カットオフ：５１５ｎｍ）を測定することにより、細胞ウェルあたりの細胞の数を決定した。各条件について、Ｄｉｌ−ＲＦＵをＣｙＱｕａｎｔ−ＲＦＵで割り、補正したｄiI−ＬＤＬ取り込みは、ＤＭＳＯコントロールの％として報告され、３連のウェルから得た。
【０１３０】
ＰＣＳＫ９のトランスフェクション、生合成分析、免疫沈降。トランスフェクションを３×１０５のＨＥＫ２９３細胞により、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（商標）（Ｑｉａｇｅｎ）及び総計０．５μｇのｃＤＮＡを使用して行う。また、５×１０５のＨｕＨ７または６×１０５のＨｅｐＧ２細胞を、リポフェクタミン（商標）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、総計４μｇのｃＤＮＡでトランスフェクトする。トランスフェクションの２日後、ＨＥＫ２９３細胞を洗浄し、次いで２５０μＣｉ／ｍＬの［３５Ｓ］Ｍｅｔ／Ｃｙｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のいずれかと共に種々の時間でインキュベートする。細胞を改変ＲＩＰＡ緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１％  ノニデット  Ｐ−４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、及びプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）中に溶解させ、その後、溶解物及び培地を免疫沈降のために調製する。使用される抗体は、抗Ｖ５  ｍＡｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１：５００）、及び専売のウサギ抗ＰＣＳＫ９  ３１−４５４（Ａ−０３）である。免疫沈降物をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって８％トリシンゲル上で分解し、オートラジオグラフィー解析する。これらの実験を少なくとも３回反復する。定量を、Ｓｔｏｒｍ  Ｉｍａｇｅｒ（商標）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（商標）バージョン５．２ソフトウェアを使用することによって行う。生合成は、化合物が、小胞体中でプロＰＣＳＫ９のＰＣＳＫ９活性に影響し、その結果、活性なＰＣＳＫ９のそのプロセグメントとの複合体が培地中に分泌されるかどうかを試験することを可能にする、高感度な方法である。内生的かつ安定してＰＣＳＫ９（例えば、ＰＣＳＫ９−Ｖ５）野生型または変異体を発現するように遺伝子操作された細胞を化合物とインキュベートし、ヒトＰＣＳＫ９抗体を用いたウェスタンブロットにより、培地及び細胞溶解物中に存在する種々のＰＣＳＫ９形態を分析する。
【０１３１】
ＭＴＴ毒性試験。ｈＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を安定して過剰発現するＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＢｉｏＯｎｅ）中の完全ＤＭＥＭ（高グルコース＋ピルビン酸ナトリウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）＋１０％  ＦＢＳに、１×１０５細胞／ウェル（１００μｌ）の密度で蒔き、２０時間インキュベートした。細胞を、１００μｌ／ウェルの無血清ＤＭＥＭ培地で１回洗浄した後、種々の濃度（１１、３３、１００μＭ）の化合物またはＤＭＳＯ（最終０．４％）を含む１００μｌ／ウェルのＤＭＥＭ（高グルコース＋ピルビン酸ナトリウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）＋０．０７％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）培地を加え、一晩（２４時間）インキュベーションした。ＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、製造業者の説明書に従い、２０μｌ／ウェルのＭＴＴ及び３７℃での４５分間のインキュベーションからなる。吸光度を４９０ｎｍで記録し、非特異的な吸光度（６９０ｎｍ）によるバックグランドにつき補正した。
【０１３２】
化合物の使用法
ＰＣＳＫ９は、それがコレステロール生合成または取り込みにおいて特定の役割を有するようであり、コレステロール恒常性に関連付けられている。コレステロール食給餌ラットの研究において、ＰＣＳＫ９が、コレステロール生合成に関与する他の遺伝子と同様の様式で下方制御されることが報告された（Ｍａｘｗｅｌｌら，２００３  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４４：２１０９−２１１９）。ＰＣＳＫ９発現は、スタチンによって、その薬物のコレステロール低下効果に起因する様式で上方制御されることがわかっている（Ｄｕｂｕｃら，２００４，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２４：１４５４−１４５９）。ＰＣＳＫ９のアデノウイルス発現は、循環低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の時間依存的増加をもたらし（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ  ら，２００４  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５−４８８７５）、ＰＣＳＫ９遺伝子が欠失したマウスは、肝ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）濃度が上昇し、ＬＤＬ−Ｃを血漿からより急速に取り除く（上記のＲａｓｈｉｄら  ，２００５）。ＰＣＳＫ９で一過性にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞からの培地は、トランスフェクトされていないＨｅｐＧ２細胞に移されるとき、細胞表面ＬＤＬＲの量及びＬＤＬ−Ｃの内部移行を低減することがわかっている（Ｃａｍｅｒｏｎら，２００６  Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１５：１５５１−１５５８）。さらに、ＨｅｐＧ２細胞の培地に添加された精製ＰＣＳＫ９は、細胞表面ＬＤＬＲの数を、用量依存的及び時間依存的様式で低減した（上記のＬａｇａｃｅら，２００６）。
【０１３３】
遺伝子ＰＣＳＫ９におけるいくつかの突然変異は、若年性心血管不全につながる可能性のある血漿中のＬＤＬ−Ｃ粒子の顕著な亢進によって特徴付けられる遺伝性代謝障害である、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）に関連付けられてきた（例えば、Ａｂｉｆａｄｅｌら，２００３  Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３４：１５４−１５６、Ｔｉｒｎｍｓら，２００４  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １１４：３４９−３５３、Ｌｅｒｅｎ，２００４  Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５：４１９−４２２）。
【０１３４】
ＰＣＳＫ９の発現の上昇または上方制御は、ＬＤＬ−Ｃの増加した血漿中レベルに関連付けられ、ＰＣＳＫ９の発現の阻害または欠如は、低ＬＤＬ−Ｃ血漿中レベルに関連付けられる。ＰＣＳＫ９の配列変異に関連するＬＤＬ−Ｃのより低いレベルは、冠動脈心疾患からの保護作用を付与する（Ｃｏｈｅｎら，２００６  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４−１２７２）。
【０１３５】
本明細書に記載される化合物は、インビトロ及びインビボでの治療的有用性を有する。例えば、これらの分子は、ＰＣＳＫ９活性／機能に関連する多様な障害を治療、予防、または診断するために、培養中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクスビボで、または必要性のある患者において、例えば、インビボで、投与することができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、脂質障害（例えば、高脂血症、高コレステロール血症、黄色腫症）を含む、亢進したコレステロールもしくは亢進したコレステロール（例えば、ＬＤＬコレステロール）に関連する病態を有するか、またはその危険性があるヒト患者を治療するのに特に好適である。また、本発明の化合物は、動脈硬化性（ａｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）病態（例えば、アテローム性動脈硬化症）、冠動脈疾患、心血管疾患、脳卒中、虚血、末梢血管疾患を有するヒト患者を治療するために、また例えば、１つ以上の危険因子（例えば、高血圧、喫煙、糖尿病、肥満、または高ホモシステイン血症）の存在に起因して、これらの障害の危険性がある患者のために予防的にも好適でもある。
【０１３７】
本明細書で用いられる場合、「ＬＤＬコレステロール関連疾患または障害」という用語は、血流中の高レベルの循環ＬＤＬコレステロールから部分的にもたらされる疾患または病態を意味する。限定されないが、ＬＤＬコレステロール関連疾患または障害としては、高脂血症、高コレステロール血症、黄色腫症、及び動脈硬化性病態（例えば、アテローム性動脈硬化症）等の心血管疾患、冠動脈疾患、脳卒中、虚血、末梢血管疾患が挙げられる。
【０１３８】
本明細書中で用いられる場合、「治療する／治療すること／治療」及び「予防する／予防すること／予防」という用語は、所望の生物学的応答、すなわちそれぞれ治療的及び予防的作用を引き出すことを意味する。本発明によれば、治療的作用は、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患若しくは障害の進行における、または関連症候の重症度または数における減少／低減、またはＬＤＬ−コレステロール関連疾患若しくは障害、及び／または関連症候の完全治癒を包含する。本発明によれば、予防的作用は、本発明の化合物または組成物の投与後の、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患若しくは障害、または関連症候（例えば、血漿ＬＤＬ／コレステロール濃度の低下）の重症度若しくは数における遅延若しくは減少／低減を包含し得る。一実施形態では、本発明の化合物、または式（1）の化合物を含む組成物が、患者において、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患若しくは障害を治療または予防する。本明細書中に記載される方法、組成物、処方物及び使用は、ヒト及び動物（鳥類を含む）の両方に、好ましくは哺乳類に適している。
【０１３９】
併用療法
化合物が他の薬剤と共に共に投与されるとき、それらの２つは、いずれの順序で順次に、または同時に（同じ組成物中または異なる組成物中で）投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、疾患／症候を治療するのに有用な第２の薬剤（例えば、第２のコレステロール降下剤）での療法もまた受容している患者に投与される。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る活性成分の例としては、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、プラバススタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、及び他のスタチンを含む、スタチン）（スタチンは、コレステロール生合成における重要な酵素であるＨＭＧＣｏＡを阻害することによりコレステロール生合成を阻害する。）；（ｂ）スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシド（tiqueside）等のステロールグリコシド；及びエゼチミブ等のアゼチジノン等の、コレステロール吸収阻害剤；（ｃ）ＨＤＬを増加させ、ＬＤＬコレステロールを減少させるために現在臨床治験中である、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤（例えば、アナセトラピブまたはダルセトラピブ）；（ｄ）ニコチニルアルコール、ニコチンアミド、及びニコチン酸、またはそれらの塩等の、ナイアシン及び関連する化合物；ｅ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール（例えば、コレスチポール塩酸塩）、架橋結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）（胆汁酸捕捉材は、腸から肝臓への胆汁酸の再循環を妨害する。）；（ｆ）アバシミベ及びメリナミド等、ならびに選択的ＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２阻害剤ならびに２つの阻害剤を含む、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；（ｇ）クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、及びエトフィブラートを含む、ゲムフィブロジル及びフェノフィブリン酸誘導体（フィブラート）等の、ＰＰＡＲｙ作動薬；（ｈ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；（ｉ）ビタミンＣ及びＥならびにβカロテン等の、抗酸化ビタミン；（ｊ）甲状腺ホルモン模倣体；（ｋ）ＬＤＬ受容体誘導剤；（ｌ）血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン；（ｍ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；（ｎ）葉酸またはナトリウム塩及びメチルグルカミン塩等のその薬剤的に許容される塩もしくはエステル、（ｏ）阻害剤及び作動薬の両方を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド、（ｐ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤、ならびに（ｑ）回腸胆汁酸輸送体及び（登録商標）長鎖アルファ、オメガジカルボン酸等の、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
併用療法の投与計画は、相加的であり得、またはそれは、相乗的結果をもたらし得る（例えば、２種の薬剤を組み合わせた使用に対する予想を上回る、コレステロールの低減）。ある実施形態においては、化合物及びコレステロール低減剤（例えば、スタチン、フィブラート、エゼチミブ、またはそれらの組み合わせ）による併用療法は、相乗的結果（例えば、コレステロールの相乗的低減）をもたらす。一部の患者においては、これは、所望のコレステロールレベルを達成するためのコレステロール低減剤の投薬量の低減を可能にし得る。化合物は、他のコレステロール低減剤での療法に不耐性の患者に、または他のコレステロール低減剤での療法が不適当な結果をもたらした患者（例えば、スタチン療法で不十分なＬＤＬ−Ｃ低減を経験する患者）に、有用であり得る。
【０１４１】
本明細書に記載される化合物は、亢進したコレステロール（例えば、ＬＤＬコレステロール）を有する患者（例えば、２００ｍｇ／ｄｌ以上の総血漿コレステロールレベルを有するヒト患者、１６０ｍｇ／ｄｌ以上のＬＤＬ−Ｃレベルを有するヒト患者）に投与することができる。
【０１４２】
キット
本発明は、また少なくとも１種の本発明の化合物を含むキットをも包含する。例えば、キットは、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害を予防及び／または治療する１種以上の化合物を含んでいてもよい。キットは、１種以上のコントロール試料及び装置（例えば、注射器）を備えていてもよい。キットは、患者の脂質プロファイルを改善する１種以上の他の化合物を含んでいてもよい。化合物または成分は、好適な容器に包装することができる。キットは、キットを使用するための説明書（例えば、患者において、ＬＤＬ−コレステロール関連疾患または障害を予防または治療するための化合物の使用）を備えていてもよい。
【０１４３】
本発明を十分に説明したが、それは以下の実施例及び特許請求の範囲によってさらに例示され、これらは例証となるものであり、さらに限定するものとしては意図されない。当業者であれば、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される具体的な手順に対する多数の均等物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、本発明及び特許請求の範囲の範囲内にある。本明細書全体を通じて引用される、発行済み特許及び公開済み特許出願を含む全ての参考文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１４４】
本発明は、次の非限定的な実施例によってさらに詳細に例示される。
中間体１
Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）プロパノエートトリフルオロアセテート
【化３２】
2016511274.tif 000034
【０１４５】
工程１：０℃で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１２．６ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（４２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ、３．５当量）を１０分間かけて滴下して加えた後、室温まで加温した。１８時間撹拌した後、反応混合物を冷却したＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ入れ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで抽出した（２回）。一緒にした有機画分を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させて溶出するシリカゲルにより精製した。
【０１４６】
工程２：０℃で、工程１の生成物（１４．８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４１ｍＬ）撹拌溶液を、ＴＦＡ（３２．５ｍＬ、４２２ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下して処理した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、さらに３時間撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過により固体を集め、高真空下で乾燥して標題の化合物を得た。
【０１４７】
中間体２
（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパン酸
【化３３】
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【０１４８】
工程１：０℃で、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリン（１．６０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、中間体１（３．４９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＨＡＴＵ（３．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ撹拌溶液（３０ｍＬ）に、コリジン（３．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、撹拌しながら１０分間かけて滴下して加え、この温度を１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。  次いで、混合物を０℃に再度冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりとくわえた後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間激しく撹拌し、固体生成物をろ過により集め、水及びＥｔ２Ｏの別の部分で洗浄し、吸引及び減圧下に乾燥した。
【０１４９】
工程２：工程１の生成物（３．４７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合液の撹拌懸濁液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１０．６５ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下して加え、次いで数時間かけてゆっくりと室温まで加温した。次いで、容器内容物を０℃まで再度冷却し、追加の１Ｍ  ＬｉＯＨ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、０．４当量）を滴下して加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、０℃において、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。一緒にした有機画分を、水、半飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、これをさらに精製せずに使用した。
【０１５０】
中間体３
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパノエート
【化３４】
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【０１５１】
−７８℃で、中間体２（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ−ＮＨＳ（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いで、反応混合物をゆっくりと０℃まで加温し、この温度に２時間維持し、水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層を半飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮し、標題の化合物を得、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１５２】
中間体４
メチル（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパノエート塩酸塩
【化３５】
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【０１５３】
工程１：０℃で、中間体１（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（２．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＨＡＴＵ（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ撹拌溶液（３５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、３．５当量）を１０分間かけて滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、容器内容物を、氷（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）の混合液に注ぎ入れ、混合物を３０分間撹拌した。ろ過により固体生成物を集め、水、及び１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、吸引及び高真空下で乾燥した。
【０１５４】
工程２：０℃で、工程１の生成物（４．２８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２の撹拌溶液（３０ｍＬ）に、ＴＦＡ（７．３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下して加えた。次いで、反応容器内容物を室温に５時間維持した後、減圧乾燥させた。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過により固体生成物を集め、高真空下で乾燥した。
【０１５５】
工程３：工程２の生成物（４．４０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨの撹拌懸濁液（２０ｍＬ）に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、５．９当量）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏを、撹拌しながら２０分間かけて加え、ろ過により固体を集め、高真空下に乾燥し、標題の化合物を得た。
【０１５６】
中間体５
メチル（４Ｒ／Ｓ）−４−アジド−４−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］ブタノエート
【化３６】
2016511274.tif 000038
【化３７】
2016511274.tif 000039
【０１５７】
工程１：火力乾燥し、Ｎ２を流した丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。温度を−７８℃に冷却し、反応容器に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、１７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ１．０当量）を、２分間かけて滴下して加えた。次いで、反応混合物を０℃まで加温し、５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。４，４，５，５，−テトラメチル−２−フェニルスルファニルメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加え、０℃で撹拌した。この温度で１時間後、反応容器内容を−７８℃まで再冷却し、アクリル酸メチル（７．６ｍＬ、８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して導入した。−７８℃で６時間後、２００ｍＬの１０％クエン酸水溶液に反応物を注ぎ入れることにより反応を停止した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。有機層を一緒にし、半飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させて溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
【０１５８】
工程２：工程１の生成物（１．８０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、２０当量）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を、Ｎ２を流した密封管中で、一緒に５０℃で加熱した。この温度で２４時間後、容器内容物を減圧濃縮した。次の工程で残渣を直接使用した。
【０１５９】
工程３：工程２の生成物（１．８９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら、アジ化ナトリウム（０．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層を半飽和食塩水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。次の工程で残渣を直接使用した。
【０１６０】
工程４：工程３の生成物（１．４３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（１．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応容器内容物を濃縮乾燥させ、残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させて溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０１６１】
中間体６
（４Ｒ／Ｓ）−４−アジド−４−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］ブタンアミド
【化３８】
2016511274.tif 000040
【０１６２】
Ｎ２を流した密封管中、室温で、中間体５（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の７．０Ｍ  ＮＨ３（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、３０当量）とともに４２時間撹拌した。次いで、容器内容物を減圧濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨの割合を増加させて溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０１６３】
中間体７ａ
４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）安息香酸
【化３９】
2016511274.tif 000041
【０１６４】
中間体７ｂ
３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）安息香酸
【化４０】
2016511274.tif 000042
【化４１】
2016511274.tif 000043
【０１６５】
工程１：０℃で、４−ブロモベンジルアルコール（７ａを調製するため）または３−ブロモベンジルアルコール（７ｂを調製するため）（１０．００ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液（６０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（８．８６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を分割して加えた。次いで、反応容器内容物を室温で３時間加温した。水を加え、混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌した。混合物を分液ロートに移し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。一緒にした有機画分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び水で洗浄した後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、次の工程で直接使用した。
【０１６６】
工程２：−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、工程１の生成物（１５．８９ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１７５ｍＬ）に３０分間かけて滴下して加えた。反応物を、この温度で３０分間撹拌し、エチルトリフルオロアセテート（７．６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に３０分間かけて滴下して導入した。反応物を−７８℃でさらに９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機画分を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、高真空下（Ｐ＝１０  ｍｍＨｇ）、蒸留により精製し、１６０〜１７０℃の沸点の画分を集めた。
【０１６７】
工程３：工程２の生成物（８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ピリジン（１２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）の混合物中、還流して一緒に加熱した。３時間後、減圧下、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させてシリカゲルにより精製した。
【０１６８】
工程４：０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．２９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、工程３の生成物（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．１８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１０当量）ＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液（２６ｍＬ）に分割して加えた。ＴＬＣにより反応の完了を判断した後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。層を分離し、有機層を、追加の水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、精製せずに、次の工程で使用した。
【０１６９】
工程５：１０℃で、濃ＮＨ４ＯＨ（６８ｍＬ）を、厚肉のガラスチューブ中の工程４の生成物（６．８５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液（６８ｍＬ）に加えた。チューブに蓋をし、内容物を室温で４８時間撹拌した。次いで、水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、一緒にした有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させてシリカゲルにより精製した。
【０１７０】
工程６：工程５の生成物（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（５４ｍＬ）を、室温でＡｇ２Ｏ（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２当量）と撹拌した。４時間後、第２の部分のＡｇ２Ｏを加え（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２当量）、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、混合物をシリカゲルパッドでろ過した。パッドを９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した。
【０１７１】
工程７：０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、工程６の生成物（１．７０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に滴下して加えた後、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、一緒にした有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させてシリカゲルにより精製した。
【０１７２】
工程８：ジョーンズ試薬（２．５Ｍ、０．５６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、工程６の生成物（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（７．０ｍＬ）に０℃で1時間撹拌しながら加えた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液ロート中で、水層の色が見えなくなるまで水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標題の化合物を得た。
【０１７３】
中間体７ｃ
２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）酢酸
【化４２】
2016511274.tif 000044
【０１７４】
中間体７ｄ
２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）酢酸
【化４３】
2016511274.tif 000045
【化４４】
2016511274.tif 000046
【０１７５】
工程１：０℃で、ＭｓＣｌ（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、中間体７ａまたは７ｂの調製における工程７のパラ−またはメタ−生成物（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、２当量）のＥｔ２Ｏ溶液（１９ｍＬ）に滴下して加え、この温度で１５分、その後、室温で１５分間撹拌した。２時間後、混合物をろ過し、固体の物質をエーテルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７６】
工程２：工程１の生成物（５３５ｍｇ、１．８２ｍｍｏＬ）及びＮａＣＮ（１３４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、一緒に室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水及びＥｔ２Ｏで分配し、層を分離した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、１／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７７】
工程３：工程２の生成物（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中１Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ、５当量）と、６５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を水及びＥｔ２Ｏで分配した。層を分離し、水層を追加のＥｔ２Ｏで抽出した（２回）。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、１％  ＡｃＯＨを含む１／９のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１７８】
中間体８
４−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩
【化４５】
2016511274.tif 000047
【化４６】
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【０１７９】
工程１：トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（９０％、１５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、１．８当量）、メチル４−ニトロブチレート（８．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３．６５ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）を、密封した反応容器に入れ、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と、５％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液及び食塩水（３００ｍＬ）との１：１混合物で分配し、層を分離した。有機層を追加の食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、浴温を２０℃に維持しながらロータリーエバポレーターにより減圧濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８０】
工程２：工程１の生成物（１３．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、１．３当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ）の混合物を、減圧下に隔壁で蓋をした丸底フラスコに入れ、脱気したＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をシリンジで導入した。次いで、混合物をＨ２雰囲気下、ラテックスバルーンを通して入れ、反応容器を超音波浴中で２分間超音波処理し、次いで内容物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を判断した後、容器にＮ２を流し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液をセライトパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンの１：４混合物で処理した。４時間静置した後、固形静止物を吸引ろ過で集め、少量のＥｔ２Ｏ／ヘプタンの１：４混合物で洗浄し、所望のジアステレオマーを、１０：１を超えるジアステレオマー純度で得た。
【０１８１】
工程３：
０℃で、Ｎ２雰囲気下、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７．０Ｍ、３０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、２０当量）を、肉厚ガラスチューブ中の工程２の生成物（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に加え、入り口をテフロン（登録商標）スクリューキャップで密封し、内容物を３５℃で５日間加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏと一晩撹拌した。固形生成物を吸引ろ過により集め、高真空下に乾燥した。
【０１８２】
工程４：０℃で、１，４−ジオキサン（４Ｍ、１．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量）のＨＣｌ溶液を、工程３の生成物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）中のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（２ｍＬ）に滴下して加えた後、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで室温で撹拌した（３時間）。次いで、反応混合物を減圧濃縮乾燥し、標題の化合物を得た。物質をＮ２雰囲気下、−１５℃に貯蔵し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８３】
中間体９
（４Ｓ）−４−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩
【化４７】
2016511274.tif 000049
【化４８】
2016511274.tif 000050
【０１８４】
工程１：Ｎ２雰囲気下、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）オキサゾリジン−５−オン（４．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、ＣＦ３ＴＭＳ（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓＦ（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理した。次いで、反応容器を、超音波浴中で超音波処理、反応の進行をＴＬＣにより監視した。１時間後、水（２．５ｍＬ）を加え、ＴＬＣにより中間体シリルエーテルの加水分解が完了したと判断されるまで超音波処理を継続した（３０分）。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水及び食塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残渣を次の工程で直接使用した。
【０１８５】
工程２：ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、工程１の生成物（５．２８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、内部温度が３０℃未満を維持するのに十分な速度で滴下して加えた。ＴＬＣにより反応が完了したと判断された後（５分）、反応容器を０℃まで冷却し、氷水を加えることにより反応を停止した。  反応容器の内容物をＥｔＯＡｃ及び水で分配し、層を分離した。水層を、追加のＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、過剰のＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、生成物を、２．２：１のジアステレオマー混合物として得た。これらを、トルエン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させて（０〜３０％）溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを繰り返すことにより分離した。所望のジアステレオマーは、より極性の化合物に対応しており、反応中に生成した微量の異性体であった。
【０１８６】
工程３：０℃で、Ｎ２雰囲気下、肉厚のガラスチューブ中、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７．０Ｍ、１５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１１０当量）を、工程２の生成物（０．３８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に加え、入り口をテフロンスクリューキャップで密封した後、内容物を４５℃で４８時間加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテル／ヘプタンで共沸し（２回）、Ｅｔ２Ｏで１時間粉砕した。固形の生成物を吸引ろ過により集め、高真空下で乾燥した。
【０１８７】
工程４：０℃で、１，４−ジオキサンのＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．７０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２８当量）を、工程３の生成物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（０．７ｍＬ）に滴下して加え、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで室温で撹拌した（２時間）。次いで、反応混合物を減圧濃縮乾燥し、標題の化合物を得た。物質は、さらに精製することなく、すぐに次の反応に使用した。
【０１８８】
順序は、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）オキサゾリジン−５−オンから（４Ｒ，５Ｓ）−及び（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸を調製するためにも使用することができる。
【０１８９】
中間体１０
４−アミノ−６−フルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド塩酸塩
【化４９】
2016511274.tif 000051
【化５０】
2016511274.tif 000052
【０１９０】
工程１：−７８℃で、ＤＭＳＯ（８．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、３当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）を、塩化オキサリル（４．２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１．２当量）  のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと加え、この温度で３０分間撹拌した。次いで、２−フルオロエタノール（２．４ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）  のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を滴下して導入し、混合物を１時間かけて−４０℃まで加温し、再度−７８℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２８．５ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ、５当量）を滴下して加えた。不溶性物質の形成は、均一性が維持されることを確保するために、添加の過程の間、反応容器を手で振盪することを必要とした。次いで、懸濁液を室温まで加温し、室温でさらに１．５時間撹拌した後、水浴を室温に冷却しながら、反応容器にメチル４−ニトロブチレート（４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、０．７７当量）を加えた。混合物を−１５℃に一晩静置した後、室温で２．５時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１０％クエン酸及び食塩水から調製した水溶液との混合物で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、過剰のＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、浴温を２０℃に維持しながらロータリーエバポレーターにより減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させて（０〜５０％）溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供し、生成物をジアステレオマー混合物として得た。
【０１９１】
工程２：工程１の生成物（４．０１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．２３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を、減圧下に隔壁で蓋をした丸底フラスコに入れ、脱気したＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をシリンジで導入した。次いで、混合物をＨ２雰囲気下、ラテックスバルーンを通して入れ、反応容器の内容物を２分間超音波処理し、次いで内容物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応容器内容物の超音波処理をさらに２分間繰り返し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと判断した後、容器にＮ２を流し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。懸濁液はセライトパッドを通してろ過し、パッドを、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させて（１０〜５０％）溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主要なジアステレオマーは最初に溶出し（低い極性）、微量のジアステレオマーは次に溶出する（より極性）。両方のジアステレオマーを、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕することによりさらに精製し、精製物を、１Ｈ  ＮＭＲにより決定したように、１０：１を超えるジアステレオマー純度で得た。
【０１９２】
工程３：０℃で、肉厚のガラスチューブ中、Ｎ２雰囲気下、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（７．０Ｍ、６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、３０当量）を、工程２で分離した生成物（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に加え、入り口をテフロンスクリューキャップで密封し、内容物を４０℃で３日間加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮乾燥し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。固形の生成物を吸引ろ過により集め、減圧乾燥した。
【０１９３】
工程４：０℃で、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１４当量）を、工程３の生成物（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（１ｍＬ）に滴下して加え、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで室温で撹拌した（２時間）。次いで、反応混合物を減圧濃縮乾燥し、標題の化合物を得、これを、さらに精製することなく、すぐに次の反応に使用した。
【０１９４】
中間体１１
４−アミノ−５−ヒドロキシヘキサンアミド
【化５１】
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【化５２】
2016511274.tif 000054
【０１９５】
工程１：０℃で、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−グルタミン酸（１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に連続して加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応容器内容物を、冷却した０．５Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層を、冷却した０．５Ｍ  ＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄した。一緒にした有機層を過剰のＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。パッドを、追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮乾燥した。残渣を、次の工程で直接使用した。
【０１９６】
工程２：−７８℃で、３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（３４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、３．０当量）を、工程１の精製物（１２．９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、この温度で、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで撹拌した（２時間）。次いで、反応容器内容物を冷却した０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層を、冷却した０．５Ｍ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した後、過剰のＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮乾燥した。ケトン生成物を、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃの割合を増加させて（２５〜５０％）溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
【０１９７】
工程３：−３０℃で、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、５．４当量）を、工程２の生成物（８．０８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液（２ｍＬ）に滴下して加えた。次いで、反応容器内容物をゆっくりと室温まで加温し、この温度で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。生成物を含む残渣をトルエンで共沸し（３回）、高真空下に乾燥し、次の工程で直接使用した。
【０１９８】
工程４：−７８℃で、ＮａＢＨ４（１７０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、工程３の生成物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に連続して加え、０℃まで加温し、この温度で撹拌しながら、４５分間０℃に加温した。次いで、反応容器内容物を１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃで分配し、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ）で処理し、２０℃の浴温でロータリーエバポレーターにより濃縮した。０℃で、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＨＡＴＵ（８１７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、６  当量）及びＮＨ４Ｃｌ（４８１ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、５当量）で処理した後室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、濃ＮＨ４ＯＨ（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１４当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌し続けた。次いで、反応容器内容物を食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾燥し、残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの混合物で粉砕した。固形の生成物を吸引ろ過により集め、高真空下に乾燥した。
【０１９９】
工程５：工程４の生成物（０．２７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、高真空下に隔壁で蓋をした丸底フラスコに入れた。次いで、脱気したＭｅＯＨ（５ｍＬ）はシリンジを通して加え、混合物を、ラテックスバルーンを供給してＮ２雰囲気下に置いた。反応容器を超音波浴に浸け、２分間超音波処理した。ラテックスバルーンによりＨ２を送ることによりＮ２雰囲気をパージし、混合物を室温で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断した。Ｈ２雰囲気をＮ２で置換し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、懸濁液はセライトパッドを通してろ過し、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物で洗浄した。真空下でろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨで残渣を粉砕し、標題の化合物を得た。
【０２００】
中間体１２〜１４の調製
【化５３】
2016511274.tif 000055
【０２０１】
中間体１２
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−デカンアミド−３−メチルブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパン酸
【化５４】
2016511274.tif 000056
【０２０２】
工程１：０℃で、デカノイルクロライド（０．７３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３．５当量）を、中間体４（１．２５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１５ｍＬ）に連続して加え、ゆっくりと室温まで加温した。一晩撹拌した後、追加のＴＨＦ（７０〜８０ｍＬ）を加え、混合物の撹拌を促進し、第２の部分のデカノイルクロライド（０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで室温で撹拌し続けた（２４時間）。次いで、反応容器内容物を０．５Ｍ  ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの冷却混合物に注ぎ入れた。ろ過により固形の生成物を集め、水及び１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、高真空下に乾燥した。
【０２０３】
工程２：０℃で、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ、３当量）を、工程１の生成物（１．４７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＴＨＦ（１８ｍＬ）の撹拌溶液に加え、室温まで加温した。４時間後、追加のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、２４時間後に反応が完了していないことが示された。混合物を再度０℃まで冷却し、追加部分の１Ｍ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、室温でさらに２４時間撹拌した。この時点で、反応媒体中の出発エステルの低溶解度のために、いまだに反応は完了していなかった。第３の部分のＭｅＯＨ及び１Ｍ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１当量）の添加は、反応を完了させるために必要であった。次いで、混合物をろ過して固体を取り除き、１Ｍ  ＨＣｌを用いてろ液をｐＨ１まで酸性化し、濃縮乾燥した。固体の残渣を水に懸濁し、吸引ろ過により集め、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。吸引及び高真空下で固体を乾燥し、標題の化合物を得た。
【０２０４】
中間体１３
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパン酸
【化５５】
2016511274.tif 000057
【０２０５】
工程１：０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、３．５当量）を、中間体４（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、１０分間かけて滴下して加え、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応容器内容物をＥｔ２Ｏで希釈し、氷及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注ぎ入れた。この混合物を、氷が溶けるまで３０分間撹拌し、固形の生成物を吸引ろ過により集め、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥した。
【０２０６】
工程２：０℃で、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、４当量）を、工程１の生成物（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の速やかに撹拌した懸濁液に加えた。この温度で１５分後、反応容器を室温まで加温し、反応の進行をＬＣ−ＭＳにより監視した。２時間後、混合物を０℃まで冷却し、０．０５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりｐＨ１まで酸性化し、室温でさらに１時間撹拌した。固形の生成物を吸引ろ過により集め、水で洗浄し、吸引及び高真空下に乾燥し、標題の化合物を得た。
【０２０７】
中間体１４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミドカルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパン酸
【化５６】
2016511274.tif 000058
【０２０８】
工程１：０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４２  ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を、中間体４（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ビフェニル−４−カルボン酸（１４５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、１．２  当量）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に１０分間かけて滴下して加え、室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で撹拌しながら氷及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物に注ぎ入れ、氷が溶けるまで撹拌した（約３０分）。固形生成物を吸引ろ過により集め、水及びＥｔＯＡｃで連続的に洗浄し、吸引及び高真空下に乾燥した。
【０２０９】
工程２：０℃で、１Ｍ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）水溶液を、工程１の生成物  （０．３３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液に加え、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで室温で急速に撹拌した（３時間）。次いで、反応容器内容物を再度０℃まで冷却し、０．０５ＭＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることにより酸性化し、室温で１時間撹拌した。固形生成物を吸引ろ過により集め、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、吸引及び高真空下に乾燥し、標題の化合物を得た。
【０２１０】
【化５７】
2016511274.tif 000059
【０２１１】
工程１（ＲＣＯ２Ｈに対して）：０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）を、中間体４（０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２当量）及び適切な酸（１．１当量）のＤＭＦ撹拌懸濁液（３．０ｍＬ）に加え、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、固形生成物を吸引ろ過により集め、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥した。
【０２１２】
工程１（ＲＣ（Ｏ）Ｃｌに対して）：０℃で、適切な酸塩化物（１．１当量）を、中間体４（１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌懸濁液（１３ｍＬ）に分割して加え、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。反応容器に追加のＣＨ２Ｃｌ２及び水を加え、固形生成物を吸引ろ過により分離し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で洗浄し、高真空下で乾燥した。
【０２１３】
工程２：０℃で、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（４当量）を、工程１の生成物（０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の撹拌懸濁液に滴下して加えた。１５分後、反応物を室温まで加温し、さらに３時間撹拌した。次いで、粉砕した氷を加え、１Ｍ  ＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化した。さらに１時間撹拌した後、固形生成物を吸引ろ過により分離し、高真空下で乾燥した。上記条件下に沈殿しなかった類似体を、ＥｔＯＡｃによる抽出処理（３回）により分離した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、残渣を次の工程で直接使用した。
【０２１４】
工程３：０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を、工程２の生成物（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１当量）と、アミノメチルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（１．１当量）またはボロ−Ｇｌｙ−（＋）−ピナンジオール塩酸塩（１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌懸濁液に加え、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、混合物を超音波浴中で１時間撹拌した。固形生成物を吸引ろ過により分離し、高真空乾燥した。
【０２１５】
【化５８】
2016511274.tif 000060
【０２１６】
工程１：０℃で、ＤＩＰＥＡ（３８ｍｍｏｌ、３．５当量）を、中間体１（１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリン誘導体（１２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＨＡＴＵ（１３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ溶液（３５ｍＬ）に１０分間かけて滴下して加えた後、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を、粉砕した氷（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、氷が溶けるまで３０分間撹拌した。固形生成物を吸引ろ過により集め、水及び１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥した。
【０２１７】
工程２：０℃で、工程１の生成物（３．３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中に懸濁し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を再度０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、残渣を次の工程で直接使用した。
【０２１８】
工程３：０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、工程２の生成物（０．９０ｍｍｏｌ）、ボロ−Ｇｌｙ−（＋）−ピナンジオール塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦの撹拌懸濁液（４．５ｍＬ）に滴下して加えた後、ゆっくりと室温まで加温した。一晩撹拌した後、混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした有機層を半飽和食塩水で洗浄し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと撹拌し、固形物質を吸引ろ過により集め、高真空下に乾燥し、最終生成物を得た。
【０２１９】
【化５９】
2016511274.tif 000061
【０２２０】
工程１：０℃で、Ｒ＝Ｂｏｃである一般的順序２の最終生成物（０．５１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（２０ｍｍｏｌ、４０当量）と処理し、この温度で１８時間処理した後、減圧濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した。
【０２２１】
工程２（ＲＣＯ２Ｈに対して）：０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、工程１の生成物（０．０８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）及び適切なカルボン酸（１．１当量）のＤＭＦの撹拌懸濁液（０．８９ｍＬ）に滴下して加えた後、ゆっくりと室温まで加温した。一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、固形生成物を吸引ろ過により集め、水で洗浄し、高真空下に乾燥した。
【０２２２】
工程２（ＲＣＯＣｌに対して）：０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、工程１の生成物（０．０４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２の撹拌懸濁液（０．４ｍＬ）に加えた後、適切な酸塩化物（０．０６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を分割して導入した。反応物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、一緒にした有機層を半飽和食塩水で洗浄し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固形生成物をろ過により分離し、高真空下に乾燥した。
【０２２３】
【化６０】
2016511274.tif 000062
【０２２４】
工程１：０℃で、ＨＡＴＵ（１１．９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１４．９ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６．１５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に加えた後、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残渣を次の工程で直接使用した。
【０２２５】
工程２：０℃で、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を、工程１の生成物（９．５８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物で粉砕し、固形生成物を吸引ろ過により集め、高真空下で乾燥した。
【０２２６】
工程３：０℃で、ＨＡＴＵ  （１．１２ｍｍｏｌ、１．２  当量）及びＤＩＰＥＡ（３．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、工程２の生成物（０．９３ｍｍｏｌ）及び適切な保護アミノ酸（０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌混合物（５ｍＬ）に連続して加えた後、ゆっくりと室温まで加温し、この温度で３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及び１０％  ＨＣｌ水溶液で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの割合を増加させて溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２７】
工程４：０℃で、工程３の生成物（０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌懸濁液（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、ゆっくりと室温まで加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物を、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏの混合物で粉砕し、固形生成物を吸引ろ過により分離し、高真空乾燥した。
【０２２８】
工程５：０℃で、工程４の生成物（０．１１ｍｍｏｌ）及びボロ−Ｇｌｙ−（＋）−ピナンジオール塩酸塩（０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ撹拌懸濁液（１ｍＬ）を、ＨＡＴＵ（０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理した後、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応容器内容物をＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を水で粉砕し、固形生成物を吸引ろ過により分離し、高真空乾燥した。
【０２２９】
【化６１】
2016511274.tif 000063
【０２３０】
０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）を、適切なカルボン酸（中間体１２、１３または１４）、適切なアミン（中間体８、９、１０または１１、１．２〜１．４当量）及びＨＡＴＵ（１．２〜１．３当量）のＤＭＦ撹拌懸濁液（０．１Ｍ）に滴下して加えた後、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷した半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と撹拌した。固体のアミド生成物をろ過により分離し、ＥｔＯＡｃ及び水で洗浄した後、吸引及び高真空下で乾燥した。生成物がＥｔＯＡｃに溶解する場合、層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を５％  ＬｉＣｌ及び飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、固形生成物をろ過により集め、高真空下で乾燥した。
【０２３１】
実施例１〜２４に記載の化合物は実施例の番号で識別する。それ故、実施例１に記載の化合物は化合物１と命名される。
【０２３２】
実施例１（１）
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド］メチル｝ボロン酸
【化６２】
2016511274.tif 000064
【０２３３】
０℃で、２，４，６−コリジン（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を、中間体２（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９４ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びアミノメチルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（０．０９９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（２．９ｍＬ）に滴下して加え、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、容器内容物を、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／水の混合物で粉砕し、超音波浴中で１時間撹拌した。固形物質を吸引ろ過により集め、高真空乾燥し、標題の化合物を得た。
【０２３４】
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ ７．３１−７．１８ （５ Ｈ），４．６３（１Ｈ），４．５０（１Ｈ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．６４（３Ｈ），３．２０（１Ｈ），２．９４（１Ｈ），２．３４（２Ｈ），１．９２（１Ｈ），１．４２（３Ｈ），０．８３−０．７５（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：４７３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３５】
実施例２〜５は、一般的順序１を使用して調製した。
【０２３６】
実施例２（２）
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［（４−フェニルフェニル）ホルムアミド］ブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］メチル｝ボロン酸
【化６３】
2016511274.tif 000065
【０２３７】
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ７．８９（２Ｈ），７．７３（２Ｈ），７．６８（２Ｈ），７．４７（２Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．２８−７．２２（２Ｈ），７．２１−７．１３（２Ｈ），７．０９（１Ｈ），４．６９（１Ｈ），４．３９（１Ｈ），４．３２（１Ｈ），３．２３（１Ｈ），２．９３（１Ｈ），２．３５−２．２２（２Ｈ），２．１３（１Ｈ），１．４１−１．３１（３Ｈ），１．００−０．８８（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：５９５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３８】
実施例３（３）
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２［（２Ｓ）−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド］ブタンアミド］の３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド｝メチル｝ボロン酸
【化６４】
2016511274.tif 000066
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（１Ｈ），８．１６（１Ｈ），８．２０−８．１２（２Ｈ）７．３８−７．３２（２Ｈ），７．３０−７．１２（７Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．３０（１Ｈ），４．１０（１Ｈ），３．５５（１Ｈ），３．４５（１Ｈ），３．０４（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．２７（１Ｈ），１．８９（１Ｈ），１．２２−１．１８（３Ｈ），０．７４−０．７２（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６１７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２４０】
実施例４（４）
｛［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２［（２Ｓ）−２−デカンアミド−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］メチル｝ボロン酸
【化６５】
2016511274.tif 000067
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ７．２９−７．１６（５Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．４８（１Ｈ），４．０４（１Ｈ），３．１５（１Ｈ），２．９４（１Ｈ），２．３３（２Ｈ），２．２６−２．１４（２Ｈ），１．９５（１Ｈ），１．５６（２Ｈ），１．４０（３Ｈ），１．３５−１．２０（１２Ｈ），０．９１−０．８１（９Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：５６９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２４２】
実施例５（５）
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（フェニルホルムアミド）ブタンアミド
【化６６】
2016511274.tif 000068
【０２４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２−８．１６（２Ｈ），８．１１−８．０３（２Ｈ），７．８４（２Ｈ），７．５５（１Ｈ），７．５０−７．４５（２Ｈ），７．２６−７．０９（５Ｈ），４．５７（１Ｈ），４．２９（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），３．０５（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．３７（２Ｈ），２．２２（１Ｈ），２．１０−１．９９（２Ｈ），１．８６（１Ｈ），１．８０（１Ｈ），１．６７（１Ｈ），１．２８−１．１７（１０Ｈ），０．８３（３Ｈ），０．７９（３Ｈ），０．７５（３Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６５３．５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２４４】
実施例６及び７は、一般的順序２を使用して調製した。
【０２４５】
実施例６（６）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−［［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
【化６７】
2016511274.tif 000069
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（１Ｈ），８．０８（１Ｈ），７．８７（１Ｈ），７．１９−７．１６（５Ｈ），６．６４（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２９（１Ｈ），４．１９（１Ｈ），３．６８（１Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７４（１Ｈ），２．３８（２Ｈ），２．２２（１Ｈ），２．０６（１Ｈ），１．８７（１Ｈ），１．８４−１．７３（２Ｈ），１．６８（１Ｈ），１．３６（９Ｈ），１．３１−１．１４（１０Ｈ），０．７９（３Ｈ），０．７３−０．６１（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
実施例７（７）
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル）プロピル］カルバメート
【化６８】
2016511274.tif 000070
【０２４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），７．９８（１Ｈ），７．４０−７．２９（５Ｈ），７．２７−７．１２（６Ｈ），５．０２（２Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．２９（１Ｈ），４．１９（１Ｈ），３．８０（１Ｈ），３．０４（１Ｈ），２．７６（１Ｈ），２．３８（２Ｈ），２．２２（１Ｈ），２．０６（１Ｈ），１．８９−１．７６（３Ｈ），１．６８（１Ｈ），１．３０−１．１５（１０Ｈ），０．７９（３Ｈ），０．７２（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６８３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２４９】
実施例８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ及び９は、一般的順序３を使用して調製した。
【０２５０】
実施例８ａ（８ａ）
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝ホルムアミド）ブタンアミド
【化６９】
2016511274.tif 000071
【０２５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（１Ｈ），８．１６（１Ｈ），８．１０−８．０４（２Ｈ），７．９３（２Ｈ），７．３８（２Ｈ），７．２４−７．０５（５Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．３２−４．１４（３Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７６（１Ｈ），２．３６（２Ｈ），２．２０（１Ｈ），２．０８−１．９６（２Ｈ），１．８６（１Ｈ），１．７８（１Ｈ），１．６６（１Ｈ），１．２９−１．１３（１０Ｈ），０．８４−０．７２（９Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ：７３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例８ｂ（８ｂ）
（２Ｓ）−３−メチルＮ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝ホルムアミド）ブタンアミド
【化７０】
2016511274.tif 000072
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（１Ｈ），８．１６−８．０５（３Ｈ），８．００（１Ｈ），７．６５−７．６０（２Ｈ），７．５５（１Ｈ），７．２４−７．１９（２Ｈ），７．１７−７．０５（３Ｈ），４．５４（１Ｈ），４．３１−４．１５（３Ｈ），３．０４（１Ｈ），２．７６（１Ｈ），２．３９−２．３４（２Ｈ），２．２０（１Ｈ），２．０９−１．９７（２Ｈ），１．８６（１Ｈ），１．７９（１Ｈ），１．６７（１Ｈ），１．３０−１．１１（１０Ｈ），０．８６−０．７４（９Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：７３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
実施例８ｃ（８ｃ）
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝アセトアミド）ブタンアミド
【化７１】
2016511274.tif 000073
【０２５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４−８．０４（３Ｈ），７．３９−７．３３（２Ｈ，）７．２４−７．１０（８Ｈ），４．５１（１Ｈ），４．２８（１Ｈ），４．１８（１Ｈ）４．０９（１Ｈ），３．６０−３．４４（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．７５（１Ｈ），２．３８−２．３４（２Ｈ），２．２１（１Ｈ），２．０５（１Ｈ），１．９２−１．８３（２Ｈ），１．７９（１Ｈ），１．６６（１Ｈ），１．２９−１．０９（１０Ｈ），０．８１−０．６５（９Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：７５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
実施例８ｄ（８ｄ）
（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］−２−（２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル］フェニル｝アセタミド）ブタンアミド
【化７２】
2016511274.tif 000074
【０２５７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５−８．０３（３Ｈ），７．４４−７．３６（２Ｈ），７．２３−７．０９（８Ｈ），４．５６−４．４２（２Ｈ），４．３０−４．０７（２Ｈ），３．６３−３．３９（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７６（１Ｈ），２．３８−２．３３（２Ｈ），２．２０（１Ｈ），２．０４（１Ｈ），１．９３−１．８２（２Ｈ），１．７８（１Ｈ），１．６６（１Ｈ），１．２８−１．０９（１０Ｈ），０．８０−０．７５（３Ｈ），０．７５−０．６７（６  Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ： ７５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
実施例９（９）
（２Ｓ）−２−［（２−フルオロフェニル）ホルムアミド−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］ブタンアミド
【化７３】
2016511274.tif 000075
【０２５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（１Ｈ），８．１４−８．０８（２Ｈ），８．０３（１Ｈ），７．６４−７．５１（２Ｈ），７．３３−７．１１（７Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．３０（２Ｈ），４．１８（１Ｈ），３．０５（１Ｈ），２．７５（１Ｈ），２．３８（２Ｈ），２．２０（１Ｈ），２．１０−１．９３（２Ｈ），１．８７（１Ｈ），１．７９（１Ｈ），１．６７（１Ｈ），１．２９−１．１８（１０Ｈ），０．８２−０．７４（９Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
実施例１０〜１４は、一般的順序４を使用して調製した。
【０２６１】
実施例１０（１０）
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１  Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート
【化７４】
2016511274.tif 000076
【０２６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１−８．０４（２Ｈ），７．９８（１Ｈ），７．２７−７．２１（４Ｈ），７．１７（１Ｈ），７．０５（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２２−４．１４（２Ｈ），３．７７（１Ｈ），３．５２（３Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．３７（２Ｈ），２．２２（１Ｈ），２．０６（１Ｈ），１．８９−１．７７（３Ｈ），１．７１−１．６１（２Ｈ），１．５２（１Ｈ），１．３１−１．２４（４Ｈ），１．２３−１．２０（３Ｈ），０．８５−０．７７（６Ｈ），０．７４−０．６９（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
実施例１１（１１）
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−［［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート
【化７５】
2016511274.tif 000077
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），７．８８（１Ｈ），７．２９−７．１２（１０Ｈ），７．０３（１Ｈ），４．５９−４．４５（２Ｈ），４．２４（１Ｈ），３．７６（１Ｈ），３．５３（３Ｈ），３．００−２．６８（４Ｈ），２．３９（２Ｈ），２．２４（１Ｈ），２．０９（１Ｈ），１．９０（１Ｈ），１．８６−１．７８（２Ｈ），１．７１（１Ｈ），１．３４−１．２６（４Ｈ），１．２５−１．２０（３Ｈ），０．８１（３Ｈ），０．７７−０．６２（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
実施例１２（１２）
メチルＮ-［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−３−（メチルスルファニル）−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）プロピル］カルバモイル｝２−フェニルエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート
【化７６】
2016511274.tif 000078
【０２６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），７．９５（１Ｈ），７．２７−７．１５（５Ｈ），７．０６（１Ｈ），４．５４（１Ｈ），４．３４（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），３．７７（１Ｈ），３．５２（３Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７９（１Ｈ），２．４７−２．３２（４Ｈ），２．２２（１Ｈ），２．０６（１Ｈ），２．０１（３Ｈ），１．９３−１．７４（５Ｈ），１．６９（１Ｈ），１．３０−１．２１（７Ｈ），０．７９（３Ｈ），０．７２（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
実施例１３（１３）
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）ブチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート
【化７７】
2016511274.tif 000079
【０２６８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ），７．２６−７．１４（５Ｈ），７．０４（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．３１（１Ｈ），４．１８（１Ｈ），３．７９（１Ｈ），３．５２（３Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．３０−２．３６（２Ｈ），２．２１（１Ｈ），２．０５（１Ｈ），１．８９−１．７６（３Ｈ），１．６８（１Ｈ），１．５６（１Ｈ），１．４８−１．３９（２Ｈ），１．３０−１．２４（４Ｈ），１．２２（３Ｈ），０．８６（３Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７６（３Ｈ），０．７２（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
実施例１４（１４）
メチルＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（Ｓ）−フェニル−１−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］メチル｝カルバモイル）メチル］カルバモイル｝エチル］カルバモイル｝プロピル］カルバメート
【化７８】
2016511274.tif 000080
【０２７０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（０．５Ｈ），８．５３（０．５Ｈ），８．４４（０．５Ｈ），８．３２（０．５Ｈ），８．０５（０．５Ｈ Ｈ），７．９７（０．５Ｈ），７．９２（１Ｈ），７．４２−７．００（１０Ｈ），５．４７（１Ｈ），４．６８（１Ｈ），４．２７（１Ｈ），３．７７（１Ｈ），３．５２（３Ｈ），２．９５（１Ｈ），２．７６（１Ｈ），２．５８−２．４２（２Ｈ 重複），２．２３（１Ｈ），２．０７（１Ｈ），１．９４−１．７７（３Ｈ），１．６５（１Ｈ），１．３２−１．１９（７Ｈ），０．７９（３Ｈ），０．７５−０．６３（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
実施例１５（１５）
メチル（４Ｒ／Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］−２−フェニルアセトアミド］−４−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］ブタノエート
【化７９】
2016511274.tif 000081
【０２７２】
中間体５（０．０２７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、中間体３（０．０６２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酸化白金（０．００２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）を丸底フラスコに入れ、隔壁で密封した。フラスコをパージし（真空、Ｎ２）、脱気したＴＨＦ（２．５ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を、ラテックスバルーンを通して供給されるＨ２雰囲気下（Ｐ＝１気圧）に撹拌した。１８時間後、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加させて溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ７．８９（０．５Ｈ），７．７７（０．５Ｈ），７．６１−７．５１（２Ｈ），７．３１−７．１７（５Ｈ），６．５２（０．５Ｈ），６．４８（０．５Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．４５（１Ｈ），４．１７（１Ｈ），３．８７（１Ｈ），３．６１−３．５５（６Ｈ），３．２１（２Ｈ），２．９７（１Ｈ），２．６８（１Ｈ），２．５６−２．３２（２Ｈ），２．３１−２．１７（２Ｈ），１．９４−１．６９（５Ｈ），１．４４（１Ｈ），１．３４−１．２３（９Ｈ），０．８６−０．８１（９Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ：６７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
実施例１６（１６）
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｒ／Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−３−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン−４−イル］プロピル｝カルバモイル）エチル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバメート
【化８０】
2016511274.tif 000082
【０２７５】
中間体６（０．１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、中間体３（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．６当量）及び酸化白金（０．００９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を丸底フラスコに入れ、隔壁で密封した。フラスコをパージし（真空、Ｎ２）、脱気したＴＨＦ（２．５ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を、ラテックスバルーンを通して供給されるＨ２雰囲気下（Ｐ＝１気圧）に撹拌した。１８時間後、反応容器にメタノール及びシリカゲルを加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を、予めＥｔＯＡｃを充填したシリカゲルカラムに注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨの割合を増加させて溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、所望の物質を含む画分の濃縮、ＥｔＯＡｃによる残渣の粉砕、吸引ろ過による固体生成物の収集、高真空乾燥により、標題の化合物がジアステレオマー混合物として得られた。
【０２７６】
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ７．３０−７．１８（５Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．４９（１Ｈ），４．１８（１Ｈ），３．７７（１Ｈ），３．６３（３Ｈ），３．２０（１Ｈ），２．９５（１Ｈ），２．６４（１Ｈ），２．３７−２．１０（４  Ｈ），１．９７−１．７０（６Ｈ），１．４２（３Ｈ），１．３７−１．３１（４Ｈ），１．２７（３Ｈ），０．８６（３Ｈ），０．８２−０．７７（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：６５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
実施例１７（１７）
［（１Ｒ／Ｓ）−４−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］−４−オキソブチル］ボロン酸
【化８１】
2016511274.tif 000083
【０２７８】
実施例１５（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ポリマー担持ベンゼンボロン酸（３ｍｍｏｌ／ｇ添加、０．０５８ｇ）とともに、１ｍＬの１：１アセトニトリル／水中、室温で１８時間撹拌した。ろ過により樹脂を取り除き、水及びアセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し、追加部分のポリマー担持ベンゼンボロン酸（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．０５８ｇ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。第２の部分の樹脂をろ過により取り除き、水及びアセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、アセトニトリルを除去し、残渣の水溶液を凍結乾燥し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、標題の化合物を得た。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．３１−７．１７（５Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．４７（１Ｈ），３．８０（１Ｈ），３．６７−３．６１（６Ｈ），３．１９（１Ｈ），２．９５（１Ｈ），２．５８（１Ｈ），２．４６−２．３９（２Ｈ），１．９３（１Ｈ），１．８６−１．６５（２Ｈ），１．４３（３Ｈ），０．８４−０．７６（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：５５９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２８０】
実施例１８（１８）
［（１Ｒ／Ｓ）−３−カルバモイル−１−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−３−フェニルプロパンアミド］プロパンアミド］プロピル］ボロン酸
【化８２】
2016511274.tif 000084
【０２８１】
実施例１６の最終生成物の試料（０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）、ｗａｔｅｒ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）の混合物に懸濁した。フェニルボロン酸（０．０３６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（５回）、集めた有機物を廃棄した。水層を凍結乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、標題の化合物を得た。
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋５％ Ｈ２０）：δ８．０８−７．９６（２Ｈ），７．６５（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．２８−７．１２（５Ｈ），７．０４（１Ｈ），６．６９（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．３０（１Ｈ），３．７５（１Ｈ），３．５１（３Ｈ），２．９９（１Ｈ），２．７５（１Ｈ），２．５６（１Ｈ），２．０２−１．９５（２Ｈ），１．７９（１Ｈ），１．６９−１．４０（２Ｈ），１．２０−１．１２（３Ｈ），０．６８（６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ：５４４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２８３】
以下の実施例は、一般的順序５により調製した。
【０２８４】
実施例１９（１９）
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化８３】
2016511274.tif 000085
【０２８５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、中間体１２（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体８（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、３．５当量）からジアステレオマー混合物として調製した。
【０２８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２−７．８７（３Ｈ），７．７１（１Ｈ），７．２５−７．１２（６Ｈ），６．７１（１Ｈ），４．５２（１Ｈ），４．２１（１Ｈ），４．０７（１Ｈ），３．９７−３．７７（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．２０−１．９３（４Ｈ），１．９３−１．８１（２Ｈ），１．６４（１Ｈ），１．４９−１．３８（２Ｈ），１．２９−１．１５（１５Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７３（６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６５，−７４．７２．ＥＳＩ−ＭＳ：６７２．５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２８７】
実施例２０ａ（２０ａ）
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化８４】
2016511274.tif 000086
【０２８８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、中間体１２（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、中間体９（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３．５当量）から調製した。固形生成物を、活性炭で処理した熱ＥｔＯＨに溶解し、活性炭で処理し、セライトバッドでろ過することにより精製した。パッドを追加の熱ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、標題の化合物を固体として得、これを数滴のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで粉砕した。
【０２８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（１Ｈ），７．９８（１Ｈ），７．９２（１Ｈ），７．７２（１Ｈ），７．２５−７．１２（６Ｈ），６．７１（１Ｈ），６．５３（１Ｈ），４．５２（１Ｈ），４．２１（１Ｈ），４．０７（１Ｈ），３．９３（１Ｈ），３．８２（１Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．１９−１．９７（４Ｈ），１．９７−１．８１（２Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．４９−１．３９（２Ｈ），１．２９−１．１６（１２Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７３（６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６５．ＥＳＩ−ＭＳ：６７２．５［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２９０】
実施例２０ｂ（２０ｂ）
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化８５】
2016511274.tif 000087
【０２９１】
中間体１２及びｅｎｔ−中間体９から２０ａの場合と同様に調製した。
【０２９２】
実施例２１ａ（２１ａ）、２１ｂ（２１ｂ）
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化８６】
2016511274.tif 000088
【０２９３】
化合物２１ａを、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、中間体１２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体１０の微量のジアステレオマー（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、３．５当量）から調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの割合を増加させて（５％〜１０％）溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより２種のジアステレオマーの混合物として標題の化合物を分離した。化合物２１ｂは、中間体１０の多いジアステレオマーを使用して類似の方法により調製した。
【０２９４】
化合物ｂ（図１を参照のこと）は、化合物２１ａ及び２１ｂの混合物である。
２１ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１−７．９３（２Ｈ），７．７４−７．６２（２Ｈ），７．２４−７．１３（６Ｈ），６．６９（１Ｈ），５．２８（１Ｈ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．０３（４Ｈ），３．６６−３．４６（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７９（１Ｈ），２．１９−１．８２（６Ｈ），１．５９−１．３８（３Ｈ），１．３０−１．１６（１５Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７４（６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８４，３．１８．ＥＳＩ−ＭＳ：６３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２１ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４−７．９５（２Ｈ），７．７４−７．６７（１Ｈ），７．５５（０．５Ｈ），７．４８（０．５Ｈ），７．２６−７．１２（６Ｈ），６．７１（１Ｈ），４．５２（１Ｈ），４．３７−４．０４（４Ｈ），３．８０−３．６７（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．２０−１．９２（４Ｈ），１．８７（１Ｈ），１．７６−１．５８（２Ｈ），１．５０−１．４０（２Ｈ），１．２９−１．１７（１５Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７７−０．７０（６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：６３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
実施例２２ａ（２２ａ）及び２２ｂ（２２ｂ）
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（−１−（（６−アミノ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【０２９６】
【化８７】
2016511274.tif 000089
【０２９７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、中間体１２（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、中間体１１（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９  ｍｍｏｌ、３．５当量）から調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの割合を増加させて（５％〜１０％）溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、２種のジアステレオマー生成物を分離しした。化合物２２ａは、最初に溶出する（極性が低い）ジアステレオマーであり、化合物２２ｂは２番目に溶出する（極性が高い）ジアステレオマーである。両方の生成物を固体として分離した後、適切な画分を濃縮し、残渣を水及びＥｔ２Ｏで粉砕した。
【０２９８】
２２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（１Ｈ），７．９６（１Ｈ），７．７３（１Ｈ），７．４５（１Ｈ），７．２６−７．１４（６Ｈ），６．６９（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．４０（１Ｈ），４．１６（１Ｈ），４．１０（１Ｈ），３．５０−３．４１（２Ｈ），２．９５（１Ｈ），２．８４（１Ｈ），２．２０−２．０２（２Ｈ），２．０２−１．８２（４Ｈ），１．５６−１．４０（３Ｈ），１．３０−１．１７（１２Ｈ），１．０７（３Ｈ），０．９９（３Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７６４（３Ｈ），０．７４８（３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：６１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（１Ｈ），７．９３（１Ｈ），７．７１（１Ｈ），７．５２（１Ｈ），７．２５−７．１２（６Ｈ），６．６８（１Ｈ），４．６３（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．２１（１Ｈ），４．０７（１Ｈ），３．５２−３．３９（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．１９−１．８１（６Ｈ），１．５１−１．３９（３Ｈ），１．２９−１．１８（１５Ｈ），０．９８（３Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７４（６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：６１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９９】
実施例２３（２３）
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ブタンアミド）の３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド
【化８８】
2016511274.tif 000090
【０３００】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、中間体１３（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体８（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）  ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、３．５当量）から調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの割合を増加させて（５％〜１０％）溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによりジアステレオマー混合物として標題の生成物を分離し、水とＥｔ２Ｏで粉砕した。
【０３０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１−８．０５（２Ｈ），７．９９（０．４Ｈ），７．９２−７．９０（１．６Ｈ），７．３６（２Ｈ），７．２７（２Ｈ），７．２４−７．１１（６Ｈ），６．７２（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），４．１０（１Ｈ），３．９６−３．７８（２Ｈ），３．５７（１Ｈ），３．４６（１Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１０−１．８２（４Ｈ），１．６４（１Ｈ），１．２０（１．８Ｈ），１．１６（１．２Ｈ），０．７３（６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５７．２（両方のジアステレオマー），−７４．６（一方のジアステレオマー），−７４．７１  （他方のジアステレオマー）．ＥＳＩ−ＭＳ：７２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０３０２】
実施例２４（２４）
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化８９】
2016511274.tif 000091
【０３０３】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中、中間体１４（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体８（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、３．５当量）から、ジアステレオマー混合物として調製した。
【０３０４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（１Ｈ），８．１１−８．００（２Ｈ），７．９７−７．８６（３Ｈ），７．７８（２Ｈ），７．７４（２Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４２（１Ｈ），７．２６−７．０９（６Ｈ），６．７１（１Ｈ），  ６．５２（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２６−４．１９（２Ｈ），３．９８−３．７７（２Ｈ），３．０５（１Ｈ），２．７９（１Ｈ），２．１２−１．８２（４Ｈ），１．６３（１Ｈ），１．２３（１．５Ｈ），１．１９（１．５Ｈ），０．８４（３Ｈ，ｄ），０．７６２（１．５Ｈ），０．７５２（１．５Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９．ＥＳＩ−ＭＳ：６９８．４［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０３０５】
スキーム１〜９及び以下のテキストは、化合物実施例２５〜９１を調製するために使用された実験手順を示す。湿気、空気中の酸素及び／または二酸化炭素に敏感な全ての反応は、無水窒素雰囲気下、モレキュラーシーブ上で予め乾燥し、高真空下に数回の凍結融解サイクルにより脱気した溶媒中で実施した。必要であれば、記載された手段に対する修飾は、それらが適用される具体的な実施例の記載に含まれている。最終化合物は、ベージュ色から無色の粉末として分離された。特に示さない限り、中間体８から調製された化合物は、通常、ジアステレオマーの１：１混合物として分離される。
【０３０６】
ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡを用いる、アミンのカルボン酸へのカップリングのための一般的手順
−２０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）を、適切なアミン（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）及び適切なカルボン酸（２Ｍの濃度）のＤＭＦ撹拌混合物に滴下して加えた後、ゆっくりと０℃まで加温し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応容器内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷した半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と撹拌した。固形のアミド生成物をろ過により分離し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、吸引及び高真空下に乾燥した。生成物がＥｔＯＡｃに溶解する場合、層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を５〜１０％  ＬｉＣｌ水溶液または１：１の飽和食塩水／水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層をろ過し、減圧濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃを含むエーテルで粉砕した。固形生成物をろ過により集め、高真空乾燥した。粉砕による精製が、９０〜９５％を超える最終濃度に到達するのに十分でない場合、分離した物質を、再結晶、またはＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨの割合を増加して溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供した。
【０３０７】
イソブチルクロロホルメートを用いる、アミンのカルボン酸へのカップリングのための一般的手順：
（Ｓｈｉｅｈ，Ｗｅｎ−Ｃｈｕｎｇ；Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ａ．；Ｓｈｏｒｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｅ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，  ７１６７−７０．）
０℃で、イソブチルクロロホルメート（１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦの０．３５Ｍ溶液を、適切なアミン塩酸塩（１．１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２．２当量）、及び適切なカルボン酸（０．１Ｍの濃度）のＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦの混合物に、１時間かけてゆっくりと加えた。この温度で撹拌をさらに１５分続け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃを加えることにより反応を停止した。固形のアミド生成物を吸引ろ過により集め、水、ＥｔＯＡｃ及びエーテルで連続して洗浄した。吸引及び高真空乾燥により、通常は、所望の化合物が無色からベージュ色の粉末で得られた。可溶性生成物を、抽出処理工程（ＥｔＯＡｃ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ洗浄、有機層のＮａ２ＳＯ４による乾燥、ろ過、減圧濃縮）により分離した。粉砕による精製（通常、エーテル、または１：１のＥｔＯＡｃ／エーテル）が、９０〜９５％を超える最終濃度に到達するのに十分でない場合、生成物を、再結晶（特定の溶媒混合物）、またはＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ若しくはＭｅＯＨ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの割合を増加して溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０８】
水酸化リチウムを用いる、エステルけん化のための一般的手順
０℃で、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．５〜２当量）を、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの２：１混合物中の０．１Ｍ濃度のメチル若しくはエチルエステルに滴下して加えた。この温度で１５分後、反応物を室温まで加温し、ＬＣＭＳまたはＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで撹拌した。次いで、粉砕した氷を加え、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に混合物を酸性化した。さらに１時間撹拌した後、固形生成物を吸引ろ過により集め、高真空乾燥した。これらの条件下で沈殿したかった生成物は、ＥｔＯＡｃで抽出して（２回）分離した後、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、残渣を次の工程で直接使用した。
【０３０９】
ジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌを用いるＢｏｃ脱保護のための一般的手順：
０℃で、４Ｍの１，４−ジオキサン（１０〜２０当量）のＨＣｌ溶液を、０．５Ｍ濃度適切なＢｏｃ−保護アミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液にゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳまたはＴＬＣにより監視した。必要であれば、ジオキサン中の追加のＨＣｌを加え、反応の完了を推進した。次いで、反応混合物を減圧濃縮乾燥し、所望の脱保護アミン塩酸塩を得、これを、さらに精製することなる次の反応で直接使用した。
【０３１０】
水素化分解による、ベンジルエステルまたはＣｂｚ−脱保護のための一般的手順
減圧下、隔壁で蓋をした丸底フラスコ内の適切なＣｂｚ−保護したアミンまたはベンジルエステル、及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（３０ｗｔ％）に、０．１〜０．２Ｍの基質濃度を達成するための、測定した容量の脱酸素化ＭｅＯＨを、カニューレを通して加えた。次いで、反応容器内容物をラテックスバルーンを通してＨ２雰囲気下に置き、反応容器を超音波浴中で２分間撹拌した。ＬＣＭＳまたはＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで混合物を室温で撹拌し、容器にＮ２を流し、反応混合物を等量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。懸濁液をセライトパッドを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物を通して洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空乾燥し、残渣を次の工程で直接使用した。
【０３１１】
アシルまたはスルホニルクロリドを用いる、Ｒ９導入のための一般的手順：
０℃で、適切な、アシルまたはスルホニルクロリド（１．１等量）を、０．１〜０．２Ｍ濃度のＤＩＰＥＡ（２．２等量）若しくはΕｔ３Ν（２．２等量）と適切なアミン若しくはアミン塩酸塩のＣＨ２Ｃｌ２撹拌混合物に分割して加えた後、ゆっくりと室温まで加温し、ＬＣＭＳまたはＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで撹拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２及び希釈したＨＣｌ水溶液を反応容器に加え、固形生成物を吸引ろ過により分離し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で洗浄し、高真空乾燥した。非固体または可溶性生成物を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃを用いた抽出処理により分離した後、一緒にした抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏで残渣を粉砕することにより、通常、固形生成物が得られ、これをろ過により分離し、高真空乾燥した。
【０３１２】
Ｎ−アシルアミノ酸の調製のための一般的手順：
室温で、適切な塩化アシル（１等量）を、適切なアミン酸を含む、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２等量）、ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏの３：２：６混合物に一部加えた後、急速に一晩撹拌した。アシル化生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、１０％ＨＣｌ水溶液を用いて混合物をｐＨ２〜３に調整した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから残渣を再結晶し、所望のＮ−アシルアミノ酸を、次の反応で使用するための適切な純度で得た。
【０３１３】
【化９０】
2016511274.tif 000092
【０３１４】
ａ試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温ｂ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；ｃ）中間体８、９またはｅｎｔ−９、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温；ｄ）４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液、または２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液；０℃〜室温で）Ｈ２（１気圧）、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｆ）適切なアシルまたはスルホニルクロリド、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ、ＴＨＦまたはＤＭＦ、０℃〜室温、または適切なカルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温。
【０３１５】
スキーム１により調製される化合物の実施例：
実施例２５
ベンジル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化９１】
2016511274.tif 000093
【０３１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（０．５Ｈ），８．００（１．５Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．４０−７．０８（１２Ｈ），６．７２（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），５．００（２Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），３．９９−２．６５（３Ｈ），３．００（１Ｈ），２．７２（１Ｈ），２．１２−１．７５（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．７０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６５，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
実施例２６
メチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化９２】
2016511274.tif 000094
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（０．５Ｈ），８．０５（０．５Ｈ）；７．９４（１Ｈ）；７．６３（０．５Ｈ），７．５１（０．５Ｈ）；７．３５−７．１２（６Ｈ），７．０３（１Ｈ），６．７２（１Ｈ），６．５６（０．５Ｈ），６．５２（０．５Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．２８（１Ｈ），４．１５−３．９８（２Ｈ），３．７３（１Ｈ），３．５０（３Ｈ），３．００（１Ｈ），２．７５（１Ｈ），２．０４（２Ｈ），１．８２（１Ｈ），１．８５−１．６２（２Ｈ），１．２０（１．５Ｈ），１．１７（１．５Ｈ），０．７２（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７５．２５，−７５．３７；ＭＳ ＥＳＩ：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化９３】
2016511274.tif 000095
【０３２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（０．５Ｈ），８．０４（０．５Ｈ），７．８６（２Ｈ），７．２４−７．０８（６Ｈ），６．６９（１Ｈ），６．６２（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），３．９６−３．７５（２Ｈ），３．６６（１Ｈ），３．００（１Ｈ），２．７３（１Ｈ），２．１０−１．８０（３Ｈ），１．７７（１Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．３８（９Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．６４（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６６，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
実施例２８
Ｎ-((2S)-1-(((2S)-1-(((2S)-1-((6-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-6-オキソヘキサン−3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-イソプロピルベンズアミド
【化９４】
2016511274.tif 000096
【０３２２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４−７．９３（３Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．７５（２Ｈ），７．３０（２Ｈ），７．２５−７．０１（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４６（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２５−４．１２（２Ｈ），３．９８−３．７２（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．９３（１Ｈ），２．７４（１Ｈ），２．１１−１．７８（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２０（９Ｈ），０．８０（３Ｈ），０．７０（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６５，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ：６６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】
実施例２９
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミド
【化９５】
2016511274.tif 000097
【０３２４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（１Ｈ），８．１０−７．８０（５Ｈ），７．３７（２Ｈ），７．２４−７．０２（６Ｈ），６．６７（１Ｈ），６．４５（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），３．９７−３．７２（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１２−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（３Ｈ），０．７５（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６４．９０，−７４．６６，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ：７３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
実施例３０
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）アセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド
【化９６】
2016511274.tif 000098
【０３２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（２Ｈ），７．８６（２Ｈ），７．３７（２Ｈ），７．３０−７．０２（８Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．４４（１Ｈ），４．５０（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），４．１０（１Ｈ），３．９８−３．７５（２Ｈ），３．３６（１Ｈ），３．２４（１Ｈ），３．００（１Ｈ），２．７３（１Ｈ），２．１２−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．６８（６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ：７４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
実施例３１
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミド
【化９７】
2016511274.tif 000099
【０３２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（１Ｈ），８．１６（１Ｈ），８．００（１Ｈ），７．９８−７．８４（２Ｈ），７．６０（２Ｈ），７．５２（１Ｈ），７．２７−７．０２（６Ｈ），６．６９（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．２１（２Ｈ），３．９７−３．７５（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１２−１．８０（４Ｈ），１．６４（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．８０（６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ：７３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
実施例３２
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）アセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド
【化９８】
2016511274.tif 000100
【０３３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０−８．０５（２Ｈ），８．００−７．９０（２Ｈ），７．４０（２Ｈ），７．２６−７．０８（８Ｈ），６．７１（１Ｈ），６．５９（１Ｈ），４．５１（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），４．０９（１Ｈ），３．９８−３．７５（２Ｈ），３．６０（１Ｈ），３．４２（１Ｈ），３．００（１Ｈ），２．７５（１Ｈ），２．１０−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．７０（６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ：７４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
実施例３３
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）−３−メチルブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド
【化９９】
2016511274.tif 000101
【０３３２】
最終工程における中処置処理は、有機層として９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いて実施し、最終精製は、２〜６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。
【０３３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（１Ｈ），７．９５（１Ｈ），７．９０−７．７５（２Ｈ），７．７２−７．６０（６Ｈ），７．４７（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２３−７．０７（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４６（１Ｈ），４．３０（１Ｈ），４．１８（１Ｈ），３．９５−３．７５（２Ｈ），３．５３（１Ｈ），２．８９（１Ｈ），２．６３（１Ｈ），２．０６−１．７１（４Ｈ），１．５８（１Ｈ），１．１３（３Ｈ），０．７０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６６，−７４．７１；ＭＳ ＥＳＩ：７３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
実施例３４
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１００】
2016511274.tif 000102
【０３３５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（１Ｈ），８．１０−７．９５（２Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．８２（１Ｈ），７．６０−７．４０（５Ｈ），７．２４−７．０５（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５４（１Ｈ），４．５７（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），３．９８−３．７６（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．４７（３Ｈ），２．１３−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：７０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３６】
実施例３５
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−フェニルアセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド
【化１０１】
2016511274.tif 000103
【０３３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（１Ｈ），８．００−７．８２（３Ｈ），７．３０−７．０８（１１Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），４．１０（１Ｈ），３．９７−３．７６（２Ｈ），３．５３（１Ｈ），３．４０（１Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１０−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．７２（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３８】
実施例３６
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−フェニルニコチンアミド
【化１０２】
2016511274.tif 000104
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（１Ｈ），８．６２（１Ｈ），８．２６（１Ｈ），８．２０−７．９７（５Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．５８−７．４２（３Ｈ），７．２５−７．０２（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．６０（１Ｈ），４．５７（１Ｈ），４．２２（２Ｈ），３．９９−３．７５（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．１２−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ：６９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
実施例３７
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１０３】
2016511274.tif 000105
【０３４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（２Ｈ），８．４９（１Ｈ），８．３８（１Ｈ），８．１５−７．８２（５Ｈ），７．１１−７．００（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．３３（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），３．９７−３．７４（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１５−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６６；ＭＳ ＥＳＩ：７０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
実施例３８
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１０４】
2016511274.tif 000106
【０３４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（１Ｈ），８．６０（１Ｈ），８．３１（１Ｈ），８．２０−７．７０（８Ｈ），７．５０（１Ｈ），７．１２−７．００（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２２（２Ｈ），４．０７−３．７１（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．７９（１Ｈ），２．１７−１．７８（４Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．７９（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６５；ＭＳ ＥＳＩ：６９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
実施例３９
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
【化１０５】
2016511274.tif 000107
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ），８．０８（１．５Ｈ），８．０（０．５Ｈ），７．８６（１Ｈ），７．８０（２Ｈ），７．４０（２Ｈ），７．２４−７．０４（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），５．３０（１Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．５６（２Ｈ），４．２０（２Ｈ），３．９７−３．７６（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７５（１Ｈ），２．１０−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．１９（３Ｈ），０．８０（３Ｈ），０．７０（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ  ＥＳＩ：６５２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
実施例４０
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−  オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１０６】
2016511274.tif 000108
【０３４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０４（１Ｈ），８．１９（１Ｈ），８．１６（１Ｈ），８．００−７．８３（３Ｈ），７．８２（２Ｈ），７．５４（２Ｈ），７．３８（１Ｈ），７．２３−７．０２（６Ｈ），６．７１（１Ｈ），６．５１（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．２３−４．１８（２Ｈ），３．９８−３．７７（２Ｈ），３．０４（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．１４−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６５，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ：６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
実施例４１
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパンプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−モルホリンベンズアミド
【化１０７】
2016511274.tif 000109
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８−７．９８（２Ｈ），７．９８−７．８２（２Ｈ），７．７６（２Ｈ），７．２６−７．０６（６Ｈ），６．９７（２Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５５（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．２５−４．０８（２Ｈ），３．９８−３．７８（２Ｈ），３．７２（４Ｈ），３．２０（４Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１４−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（３Ｈ），０．７０（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６５；ＭＳ  ＥＳＩ：７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
実施例４２
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド
【化１０８】
2016511274.tif 000110
【０３５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（１Ｈ），８．１５−８．１０（１．５Ｈ），８．０１（０．５Ｈ），７．９７−７．８２（３Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．２７−７．０４（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５２（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），４．００−３．７７（２Ｈ），３．７５−３．４２（８Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．１５−１．８０（４Ｈ），１．６３（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８３（３Ｈ），０．７７（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：７３５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
実施例４３
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−フェニルプロピオールアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド
【化１０９】
2016511274.tif 000111
【０３５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），８．０６（０．５Ｈ），８．００（０．５Ｈ），７．９２（１Ｈ），７．５９（２Ｈ），７．５４−７．４０（３Ｈ），７．２７−７．１７（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５２（１Ｈ），４．６６（１Ｈ），４．３１−４．１１（２Ｈ），３．９８−３．７２（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．１２−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．７８（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
実施例４４
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド
【化１１０】
2016511274.tif 000112
【０３５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（１Ｈ），８．７０（１Ｈ），８．４７（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），８．０１（０．５Ｈ），７．９８（０．５Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．５０（１Ｈ），７．２４−７．０２（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４８（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），３．９７−３．７５（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．１２−１．８０（４Ｈ），１．６３（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７７（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −７４．６２，−７４．６８；ＭＳ ＥＳＩ：６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
実施例４５
６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−フェノキシアセトアミド）ブタンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）ヘキサンアミド
【化１１１】
2016511274.tif 000113
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（１Ｈ），８．０３（０．５Ｈ），７．９８（０．５Ｈ），７．９２（１Ｈ），７．７２（１Ｈ），７．３０−７．０６（８Ｈ），６．９９−６．８４（３Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．５３（１Ｈ），４．６０−４．４５（３Ｈ），４．２７−４．１３（２Ｈ），３．９８−３．７６（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７６（１Ｈ），２．１５−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．７０（６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  −７４．６０，−７４．６６；ＭＳ  ＥＳＩ：６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
実施例４６
４−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−９−ベンジル−６−イソプロピル−１２−メチル−４，７，１０−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−アミド）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサンアミド
【化１１２】
2016511274.tif 000114
【０３５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（１Ｈ），８．０７（０．５Ｈ），８．００（０．５Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．４２−７．０２（１２Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．５０（２Ｈ），４．２６−４．１１（２Ｈ），３．９９−３．７２（４Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７２（１Ｈ），２．１２−１．９０（４Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．７２（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ ６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
実施例４７
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドカルボキサミド
【化１１３】
2016511274.tif 000115
【０３６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３１（１Ｈ），８．１７−７．９５（４Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．６０（１Ｈ），７．４０（２Ｈ），７．１４−７．０１（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５８−６．４０（２Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２４−４．１０（２Ｈ），３．９８−３．７２（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．６８（１Ｈ），２．１５−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７０（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６２】
実施例４８
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドカルボキサミド
【化１１４】
2016511274.tif 000116
【０３６３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（１Ｈ），８．３１（１Ｈ），８．１５−８．００（３Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．７０−７．５２（３Ｈ），７．２７−６．９８（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４６（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２３（２Ｈ），３．９８−３．７２（２Ｈ），３．０４（１Ｈ），２．７３（１Ｈ），２．１４−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１，２０（３Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７３（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６７，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ：６９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
実施例４９
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１１５】
2016511274.tif 000117
【０３６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（１Ｈ），８．４３（１Ｈ），８．１８−７．９５（５．５Ｈ），７．９６−７．８０（１．５Ｈ），７．２７−７．００（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２７−４．１４（２Ｈ），３．９８−３．７５（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７９（１Ｈ），２．１４−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７６（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３，−７４．６８；ＭＳ ＥＳＩ：６９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
実施例５０
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１１６】
2016511274.tif 000118
【０３６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（１Ｈ），８．３２（１Ｈ），８．１０（０．５Ｈ），８．０５（０．５Ｈ），８．００（３Ｈ），７．９２（１Ｈ），７．６０−７．５０（３Ｈ），７．２３（２Ｈ），７．１５（３Ｈ），７．０５（１Ｈ），６．６９（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４，５３（１Ｈ），４．２１（１Ｈ），３．９７−３．７２（２Ｈ），３．０４（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１４−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６８；ＭＳ ＥＳＩ：７０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
実施例５１
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１１７】
2016511274.tif 000119
【０３６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（１Ｈ），８．１３−７．９３（８Ｈ），７．９２−７．８０（３Ｈ），７．２７−７．０４（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４８（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２２（２Ｈ），３．９８−３．７７（２Ｈ），３．２５（３Ｈ），３．０４（１Ｈ），２．７７（１Ｈ），２．１２−１．８０（４Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７７（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：７７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７０】
実施例５２
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルｌ）アミノ）−１  −  オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１  −オキソブタン−２−イル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１１８】
2016511274.tif 000120
【０３７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（１Ｈ），８．１４−８．００（２Ｈ），７．９９−７．８２（３Ｈ），７．８０−７．６８（４Ｈ），７．３０（２Ｈ），７．２６−７．０２（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．３０−４．１０（２Ｈ），３．９９−３．７２（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．１６−１．７７（４Ｈ），１．６３（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（３Ｈ），０．７０（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９，−１１５．０；ＭＳ ＥＳＩ：７１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
【化１１９】
2016511274.tif 000121
【０３７３】
ａ試薬及び条件：ａ）適切なアシル若しくはスルホニルクロライド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０℃〜室温、または適切なカルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温；ｂ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；ｃ）中間体８、９またはｅｎｔ−９、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温。
【０３７４】
スキーム２に従って調製される化合物の実施例
実施例５３
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドカルボキサミド
【化１２０】
2016511274.tif 000122
【０３７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（１Ｈ），８．９０（１Ｈ），８．７３（１Ｈ），８．４５−８．３５（２Ｈ），８．１３（０．５Ｈ），８．０３（０．５Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．２７−７．１０（５Ｈ），７．０５（１Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．３５（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），３．９８−３．７２（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．７１（１Ｈ），２．１４−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．７７（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６８；ＭＳ ＥＳI:６２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
実施例５４
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【化１２１】
2016511274.tif 000123
【０３７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（１Ｈ），８．０７（１．５Ｈ），８．００（０．５Ｈ），７．８８（１Ｈ），７．８０（２Ｈ），７．５０（１Ｈ），７．４５（２Ｈ），７．２３−７．０２（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．２４−４．１２（２Ｈ），３．９６−３．７６（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．１０−１．８０（４Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．８０（３Ｈ），０．７２（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６５，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ:６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
【化１２２】
2016511274.tif 000124
【０３７９】
ａ試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温；ｂ）ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２中の４Ｍ  ＨＣＬ、０℃〜室温；ｃ）デカノイルクロリドまたは４−フェニルベンゾイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０℃〜室温；ｄ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；ｅ）Ｈ２（１気圧）、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｆ）中間体８、９またはｅｎｔ−９、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温；ｇ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）、０℃〜室温。
【０３８０】
スキーム３に従って調製される化合物の実施例
実施例５５
(2S)-Ｎ’-(6-アミノ-１，１，１-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-6-オキソヘキサン-3-イル)-2-((S)-2-((S)-2-デカンアミド-3-メチルブタンアミド)−３−フェニルプロパンアミド)ペンタンジアミド
【化１２３】
2016511274.tif 000125
【０３８１】
化合物は、エタノール／水から再結晶し、活性炭を使用して脱色することにより精製した。
【０３８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０１−７．８６（３Ｈ），７．７１（１Ｈ），７．２６−７．０５（７Ｈ），６．８０−６．６４（２Ｈ），６．４４（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），４．０３（１Ｈ），３．９８−３．８０（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．２０−１．９４（６Ｈ），１．９４−１．５５（５Ｈ），１．５０−１．３０（２Ｈ），１．３０−１．１０（１２Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７５（６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）：δ−７４．６１  ，−７４．７０；ＭＳ  ＥＳＩ：７２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８３】
実施例５６
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化１２４】
2016511274.tif 000126
【０３８４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０−７．８２（３Ｈ），７．７５（１Ｈ），７．２３−７．０８（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５２（１Ｈ），４．３０（１Ｈ），４．０４（１Ｈ），３．９８−３．８０（２Ｈ），３．００（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．４４−２．３０（２Ｈ），２．２０−１．５５（９Ｈ），２．００（３Ｈ），１．５２−１．３０（２Ｈ），１．３０−１．１０（１２Ｈ），０．８１（３Ｈ），０．７３（６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ：７３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８５】
実施例５７
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化１２５】
2016511274.tif 000127
【０３８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９８（１Ｈ），７．９５（０．５Ｈ），７．８３（１．５Ｈ），７．７３（１Ｈ），７．２３−７．０６（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．４４（１Ｈ），４．０５（１Ｈ），３．９６−３．７８（２Ｈ），３．００（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．２０−１．８０（６Ｈ），１．７０−１．３３（６Ｈ），１．３０−１．１０（１２Ｈ），０．８３（９Ｈ），０．７３（６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ：７１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
実施例５８
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化１２６】
2016511274.tif 000128
【０３８８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４−７．８７（２Ｈ），７．７９−７．７０（２Ｈ），７．２３−７．０４（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４４（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．１９−４．０１（２Ｈ），３．９０（１Ｈ），３．８０（１Ｈ），２．９８（１Ｈ），２．７８（１Ｈ），２．２０−１．７６（７Ｈ），１．６３（１Ｈ），１．５０−１．３２（２Ｈ），１．３０−１．１３（１２Ｈ），０．８０（９Ｈ），０．７５（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６１，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：７００．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
実施例５９
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化１２７】
2016511274.tif 000129
【０３９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（１Ｈ），８．００（１Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．７０（１Ｈ），７．３０−７．０７（１１Ｈ），６．７２（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），４．６０−４．４２（２Ｈ），４．０５（１Ｈ），４．００−３．７４（２Ｈ），３．００−２．８２（２Ｈ），２．８０−２．６２（２Ｈ），２．２０−１．９７（３Ｈ），１．９７−１．７３（３Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．５２−１．３２（２Ｈ），１．３０−１．１５（１２Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７０（６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ：７４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９１】
実施例６０
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化１２８】
2016511274.tif 000130
【０３９２】
単一のジアステレオマー：中間体９を使用して調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（１Ｈ），７．９５（１Ｈ），７．７８（１Ｈ），７．７０（１Ｈ），７．２５−７．１０（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４０（１Ｈ），４．４３（１Ｈ），４．１７（１Ｈ），４．０９（１Ｈ），３．９６−３．７９（２Ｈ），２．９４（１Ｈ），２．８１（１Ｈ），２．２０−１．８０（６Ｈ），１．６８（１Ｈ），１．５１−１．３８（２Ｈ），１．３０−１．１４（１２Ｈ），１．０５（３Ｈ），０．８３（３Ｈ），０．７４（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６７；ＭＳ ＥＳＩ：６７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
実施例６１
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（３Ｒ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンアミド
【化１２９】
2016511274.tif 000131
【０３９４】
単一のジアステレオマー：中間体ｅｎｔ−９を使用して調製；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨからゆっくりと再結晶。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（１Ｈ），７．９７（１Ｈ），７．８１（１Ｈ），７．６４（１Ｈ），７．２５−７．１０（６Ｈ），６．６６（１Ｈ），６．４３（１Ｈ），４．４２（１Ｈ），４．１８（１Ｈ），４．１０（１Ｈ），３．９６−３．７７（２Ｈ），２．９５（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．２０−１．８０（６Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．４４−１．３６（２Ｈ），１．３０−１．１４（１２Ｈ），１．０２（３Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７４（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２；ＭＳ ＥＳＩ：６７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
実施例６２
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３０】
2016511274.tif 000132
【０３９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２−８．１６（２Ｈ），８．０３（１Ｈ），７．９９−７．８９（２Ｈ），７．８３−７．６２（５Ｈ），７．５５−７．４３（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２４−７．０１（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４２（１Ｈ），４．５０（１Ｈ），４．３２−４．１２（２Ｈ），３．９９−３．７７（２Ｈ），２．９６（１Ｈ），２．８１（１Ｈ），２．２７−１．７８（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．０３（３Ｈ），０．８１（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６６，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：６９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９７】
実施例６３
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（２−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３１】
2016511274.tif 000133
【０３９８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０−８．２０（２Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．９１（２Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．８０−７．６４（４Ｈ），７．４７（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２５−７．０１（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２３（１Ｈ），４．００−３．８０（２Ｈ），３．７９−３．５９（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．８１（１Ｈ），２．１６−１．７９（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），０．８３（３Ｈ），０．７８（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３，−７４．６８；ＭＳ ＥＳＩ：６８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
実施例６４
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）カルバモイル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３２】
2016511274.tif 000134
【０４００】
ジアステレオマーの２．４：１混合物として分離。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（０．７Ｈ），８．１５（０．３Ｈ），８．１０（０．３Ｈ），８．００（０．７Ｈ），７．９８（０．３Ｈ），７．９０（０．７Ｈ），７．７０−７．５８（２Ｈ），７．５０−７．３６（４Ｈ），７．１８（２Ｈ），７．１０（２Ｈ），６．９７−６．７５（６Ｈ），６．４０（０．３Ｈ），６．３８（０．７Ｈ），６．００（１Ｈ），４．００（１Ｈ），３．９０（１Ｈ），３．６７−３．５０（２Ｈ），２．７０−２．５０（２Ｈ），１．８６−１．３０（５Ｈ），０．９４−０．７２（１．７Ｈ），０．７２−０．４８（６．３Ｈ），０．３０（０．７Ｈ），０．１３（０．３Ｈ），０．０２（１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２（微量のジアステレオマー），−７４．８４（主要なジアステレオマー）；ＭＳ ＥＳＩ：７１０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
実施例６５
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３３】
2016511274.tif 000135
【０４０２】
単一のジアステレオマー：中間体９を使用して調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（１Ｈ），８．２０（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），７．９７（２Ｈ），７．８１（１Ｈ），７．７６−７．６８（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２４−７．０５（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４０（１Ｈ），４．５０（１Ｈ），４．３３−４．１６（２Ｈ），３．９７−３．７９（２Ｈ），２，９５（１Ｈ），２．８２（１Ｈ），２．１０−１．７８（４Ｈ），１．７０（１Ｈ），１．０５（３Ｈ），０．８２（３Ｈ），０．７８（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６６；ＭＳ ＥＳＩ：６９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
実施例６６
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（１−（（（３Ｓ）−６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）カルバモイルイル）シクロブチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３４】
2016511274.tif 000136
【０４０４】
単一のジアステレオマー：中間体９を使用して調製。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（１Ｈ），８．３５（２Ｈ），７．９７（２Ｈ），７．７３（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．３０−７．１２（６Ｈ），７．０６（１Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．３６（１Ｈ），４．４３（１Ｈ），４．２３（１Ｈ），３．９２（１Ｈ），３．８１（１Ｈ），３．０６−２．８８（２Ｈ），２．５２（１Ｈ），２．２４（１Ｈ），２．１３−１．５３（９Ｈ），０．９０（３Ｈ），０．８４（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２；ＭＳ ＥＳＩ：７２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
実施例６７
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３５】
2016511274.tif 000137
【０４０６】
ＥｔＯＡｃ中０〜４％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１−８．１８（２Ｈ），７．９９−７．８８（３Ｈ），７．８０−７．６４（４Ｈ），７．４７（２Ｈ），７．４２−７．２７（２Ｈ），７．２５−７．００（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．３６（１Ｈ），４．４６（１Ｈ），４．２４（１Ｈ），３．９８−３．８０（２Ｈ），３．０１（１Ｈ），２．８２（１Ｈ），２．１８−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．３２−１．２０（６Ｈ），０．９５−０．７５（６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．５７，−７４．６７；ＭＳ  ＥＳＩ：７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
実施例６８
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３６】
2016511274.tif 000138
【０４０８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２７（１Ｈ），８．１３（２Ｈ），８．００（１Ｈ），７．９４（２Ｈ），７．７６（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４２（１Ｈ），７．２８−７．０２（１１Ｈ），６．７２（１Ｈ），６．５５（１Ｈ），４．６２−４．４６（２Ｈ），４．２３（１Ｈ），３．９９−３．７７（２Ｈ），３．０５−２．８８（２Ｈ），２．８６−２．６３（２Ｈ），２．１３−１．７４（４Ｈ），１．６５（１Ｈ），０．８３（３Ｈ），０．７４（３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６９，−７４．７２；ＭＳ  ＥＳＩ：７７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
【化１３７】
2016511274.tif 000139
【０４１０】
ａ試薬及び条件：ａ）適切なアシルクロリド、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、０℃〜室温；ｂ）Ｎ−メチルモルホリン、ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、またはＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温；ｃ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；ｄ）中間体８、９またはｅｎｔ−９、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温。
【０４１１】
スキーム４に従って調製される化合物の実施例
実施例６９
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１３８】
2016511274.tif 000140
【０４１２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（１Ｈ），８．３０（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），７．９５（２Ｈ），７．８０（０．５Ｈ），７．７３（４．５Ｈ），７．４６（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２４（２Ｈ），７．２０−７．０５（４Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４５（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），４．１７（１Ｈ），３．９７−３．７４（２Ｈ），３．１２（１Ｈ），２．６８（１Ｈ），２．１０−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．３５−１．２０（３Ｈ），０．７５（３Ｈ），０．５８（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３，−７４．７５；ＭＳ ＥＳＩ：６９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１３】
【化１３９】
2016511274.tif 000141
【０４１４】
ａ試薬及び条件：ａ）適切なアシルクロリド、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、０℃〜室温；ｂ）Ｎ−メチルモルホリン、ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、またはＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温；ｃ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；ｄ）中間体８、９またはｅｎｔ−９、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温；ｅ）Ｈ２（１気圧）、１０％  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｆ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温。
【０４１５】
スキーム５に従って調製される化合物の実施例
実施例７０
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４０】
2016511274.tif 000142
【０４１６】
ジアステレオマーの４：１混合物として分離。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（１Ｈ），８．３６（１Ｈ），８．０５（１Ｈ），７．９７（２Ｈ），７．８８（１Ｈ），７．７６（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２３（２Ｈ），７．２０−７．０６（４Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５３（１Ｈ），４．５２（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），４．１７（１Ｈ），３．９６（１Ｈ），３．８３（１Ｈ），３．０５（１Ｈ），２．７６（１Ｈ），２．１８−１．８２（４Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．７８（３Ｈ），０．５７（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３；ＭＳ ＥＳＩ：６９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１７】
実施例７１
Ｎ-((2S)-1-((2-(((2S)-1-((6-アミノ-１，１，１-トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキサミドカルボキサミド
【化１４１】
2016511274.tif 000143
【０４１８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４−８．３０（２Ｈ），８．００（２Ｈ），７．９０（２Ｈ），７．７６（４Ｈ），７．４８（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．１８（１Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．５３（１Ｈ），４．２３（２Ｈ），３．９９−３．８０（２Ｈ），３．７６（２Ｈ），２．２０−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．９７（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４．−７４．６６；ＭＳ ＥＳＩ：６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
実施例７２
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４２】
2016511274.tif 000144
【０４２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），８．００−７．８０（４Ｈ），７．７２（４Ｈ），７．４８（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．１７（１Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．５６（１Ｈ），４．３０（２Ｈ），４．２０（１Ｈ），３．９８−３．７３（２Ｈ），２．２０−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２５−１．１０（６Ｈ），０．９３（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．５３，−７４．５４；ＭＳ ＥＳＩ：６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２１】
実施例７３
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４３】
2016511274.tif 000145
【０４２２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（１Ｈ），８．１６（１Ｈ），８．００−７．８５（４Ｈ），７．７５（４Ｈ），７．４７（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．１９（０．５Ｈ），７．１１（０．５Ｈ），６．７０（１Ｈ），４．３８（１Ｈ），４．３０−４．１４（２Ｈ），３．９６−３．７６（２Ｈ），２．４２（２Ｈ），２．２０−１．７２（６Ｈ），２．００（３Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．９４（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：６８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２３】
実施例７４
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４４】
2016511274.tif 000146
【０４２４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（１Ｈ），８．０３−７．８０（５  Ｈ），７．７４（４Ｈ），７．４６（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２０（０．５Ｈ），７．０６（０．５Ｈ），６．６５（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），４．３３（１Ｈ），４．３０−４．１０（２Ｈ），３．９５−３．７２（２Ｈ），２．２１−１．７９（５Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２３−１．１０（３Ｈ），０．９２（６Ｈ），０．８３（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６６，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ：６５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
実施例７５
Ｎ−（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−１７−アミノ−８−ベンジル−１１−メチル−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−７，１０，１３−トリアザヘプタデカン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４５】
2016511274.tif 000147
【０４２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（１Ｈ），８．０３（２Ｈ），７．９８（２Ｈ），７．８９（１Ｈ），７．７５（４Ｈ），７．４８（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２３−７．０５（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４８（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），４．００−３．７６（２Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．４０（２Ｈ），２．１５−１．８０（５Ｈ），２．０２（３Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２１（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６６；ＭＳ ＥＳＩ：７３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
実施例７６
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４６】
2016511274.tif 000148
【０４２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（１Ｈ），８．３１（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），７．９５（２Ｈ），７．８７（０．５Ｈ），７．８０（０．５Ｈ），７．７７（４Ｈ），７．４４（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２４（２Ｈ），７．２０−７．０７（４Ｈ），６．７０（１Ｈ），４．５７（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），４．１８（１Ｈ），３．９６−３．７５（２Ｈ），３．１３（１Ｈ），２．７３（１Ｈ），２．１０−１．８０（４Ｈ），１．６０（１Ｈ），１．２５（３Ｈ），０．７７（３Ｈ），０．５８（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３，−７４．７５；ＭＳ ＥＳＩ：６９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
実施例７７
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−  オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４７】
2016511274.tif 000149
【０４３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（１Ｈ），８．４１（１Ｈ），８．１０−７．９２（３Ｈ），７．８６（１Ｈ），７．７５（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．３８−７．００（１１Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４８（１Ｈ），５．６３（１Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），３．９８−３．７８（２Ｈ），３．０９（１Ｈ），２．８２（１Ｈ），２．１７−１．８０（３Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．２０（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６７；ＭＳ ＥＳＩ：７３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
実施例７８
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４８】
2016511274.tif 000150
【０４３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（１Ｈ），８．１７（２Ｈ），７．９０（１Ｈ），７．８４（２Ｈ），７．７２（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．３３−７．０９（１１Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４９（１Ｈ），４．６３（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），４．００−３．７８（２  Ｈ），３．０３（２Ｈ），２．９５（１Ｈ），２．８２（１Ｈ），２．１８−１．８０（３Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．２１（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６５；ＭＳ ＥＳＩ：７４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
実施例７９
Ｎ−（２−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−［１，１  ’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１４９】
2016511274.tif 000151
【０４３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（１Ｈ），８．２１−８．１２（２Ｈ），７．９４（２Ｈ），７．８７−７．６３（５Ｈ），７．４５（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２６−７．０７（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），４．５７（１Ｈ），４．２１（１Ｈ），４．００−３．７０（３Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．１５−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２１（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６８；ＭＳ ＥＳＩ：６５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
実施例８０
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１５０】
2016511274.tif 000152
【０４３６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（１Ｈ），８．０３−７．９５（４Ｈ），７．８２（１Ｈ），７．７７（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２２−７．０５（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５０（１Ｈ），４．４０（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），４．００−３．７７（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．８１（１Ｈ），２．１６−１．８０（３Ｈ），１．６１（１Ｈ），２．２２（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６５，−７４．６８；ＭＳ ＥＳＩ： ６７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
実施例８１
Ｎ−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−１７−アミノ−８−ベンジル−１１−メチル−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−７，１０，１３−トリアザヘプタデカン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１５１】
2016511274.tif 000153
【０４３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（１Ｈ），８．３５（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），７．９６（２Ｈ），７．９０（０．５Ｈ），７．７２（４．５Ｈ），７．４８（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２４−７．０４（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．５１（１Ｈ），４．２１（１Ｈ），３．９８−３．７８（２Ｈ），３．１０（１Ｈ），２．７３（１Ｈ），２．３８−２．１５（２Ｈ），２．１２−１．８０（３Ｈ），２，００（３Ｈ），１．８０−１．４８（３Ｈ），１．２４（３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．７２；ＭＳ  ＥＳＩ：７３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
実施例８２
Ｎ−（（５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−１７−アミノ−８−ベンジル−１１−メチル−６，９，１２，１７−テトラオキソ−１４−（２，２，２−トリフルオロ−１  −ヒドロキシエチル）−２−チア−７，１０，１３−トリアザヘプタデカン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド
【化１５２】
2016511274.tif 000154
【０４４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（０．５Ｈ），８．５６（０．５Ｈ），８．１８−８．０５（２Ｈ），７．９８（２Ｈ），７．８５（０．５Ｈ），７．７５（４．５Ｈ），７．４８（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２３−７．１１（６Ｈ），６．７７（０．５Ｈ），６．６７（０．５Ｈ），６．４５（１Ｈ），４．５０（２Ｈ），４．２０（１Ｈ），３．９９−３．７８（２Ｈ），２．９８（１Ｈ），２．８４（１Ｈ），２．４４（２Ｈ），２．１５−１．５２（６Ｈ），２．００（３Ｈ），１．１１（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６５；ＭＳ ＥＳＩ：７３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
【化１５３】
2016511274.tif 000155
【０４４２】
ａ試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温；ｂ）４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜室温；ｃ）適切なアシルまたはスルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０℃〜室温、または適切なカルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温；ｄ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；ｅ）中間体８、９またはｅｎｔ−９、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温。
【０４４３】
スキーム６に従って調製される化合物の実施例
実施例８３
２−（（Ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドカルボキサミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミドカルボキサミド
【化１５４】
2016511274.tif 000156
【０４４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（１Ｈ），８．４８（１Ｈ），７．９９（２Ｈ），７．７５（５Ｈ），７．５０（３Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２２−７．００（５Ｈ），６．７０（０．５Ｈ），６．６３（０．５Ｈ），６．４５（１Ｈ），４．１６（１Ｈ），４．０１（１Ｈ），３．９８−３．７３（２Ｈ），３．５８（１Ｈ），３．３９（１Ｈ），３．２４（２Ｈ），２．１８−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．１８（３Ｈ），０．９４（３Ｈ），０．７７（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６０，−７４．６６；ＭＳ ＥＳＩ：７１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
実施例８４
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１５５】
2016511274.tif 000157
【０４４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（３Ｈ），７．９６（２Ｈ），７．８５（０．５Ｈ），７．７６（４．５Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（３Ｈ），７．３６−７．２０（３Ｈ），７．１５（０．５Ｈ），７．０４（０．５Ｈ），６．６９（０．５Ｈ），６．６３（０．５Ｈ），６．４８（１Ｈ），５．５８（１Ｈ），４．４０（１Ｈ），４．２２（１Ｈ），３．８５（１Ｈ），３．７５（１Ｈ），２．１７（１Ｈ），２．０５−１．７５（３Ｈ），１．５７（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．９０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６７，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ：６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
実施例８５
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１５６】
2016511274.tif 000158
【０４４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），８．０３−７．８６（４Ｈ），７．７６（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２８−７．０７（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．６０（１Ｈ），４．４０−４．１５（３Ｈ），４．０６−３．７２（２Ｈ），２．６０（２Ｈ），２．２０（１Ｈ），２．１５−１．７６（５Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．９７（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．７１；ＭＳ ＥＳＩ：７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４９】
実施例８６
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１５７】
2016511274.tif 000159
【０４５０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７−８．４２（２Ｈ），８．００（２Ｈ），７．９３（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．７４（４Ｈ），７．４９（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２５（２Ｈ），７．１６（４Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．４８（１Ｈ），４．２２（３Ｈ），３．９８−３．７５（２Ｈ），２．６１（１Ｈ），２．５１（１Ｈ），２．２１−１．７２（６Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），１．００（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３，−７４．６５；ＭＳ ＥＳＩ：７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５１】
実施例８７
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１５８】
2016511274.tif 000160
【０４５２】
ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１２  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸；Ａ中１８〜５８％Ｂの勾配；実行時間＝２０分。
【０４５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（１Ｈ），８．２９（１Ｈ），８．０６−７．８２（５Ｈ），７．７５（４Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．２０（１Ｈ），７．００（２Ｈ），６．６９（１Ｈ），６．６２−６．４４（３Ｈ），４．５０（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），４．００−３．７８（２Ｈ），２．９２（１Ｈ），２．６７（１Ｈ），２．１８−１．８０（４Ｈ），１．６２（１Ｈ），１．２０（３Ｈ），０．８０（６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．６９；ＭＳ ＥＳＩ：７１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５４】
実施例８８
３−（４−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ピリジン−１−イウムホルメート
【化１５９】
2016511274.tif 000161
【０４５５】
ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１２  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８Ａ  ５０ｘ２０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸；Ａ中１２〜５２％Ｂの勾配；実行時間＝２０分。
【０４５６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（１Ｈ），８．９４（１Ｈ），８．６０（１Ｈ），８．５０（１Ｈ），８．３８（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），８．０８−７．８７（５Ｈ），７．８３（２Ｈ），７．５１（１Ｈ），７．１９（０．５Ｈ），７．１５（０．５Ｈ），７．００（２Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．６２（１Ｈ），６．６６（２Ｈ），４．４８（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），３．９６−３．７４（２Ｈ），２．９１（１Ｈ），２．５７（１Ｈ），２．１１−１．８０（４Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．１９（３Ｈ），０．８５（３Ｈ），０．７７（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６４，−７４．７０；ＭＳ ＥＳＩ：７１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５７】
実施例８９
Ｎ−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１６０】
2016511274.tif 000162
【０４５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７９（１Ｈ），８．２８（１Ｈ），８．１３（１Ｈ），８．０５−７．８０（４Ｈ），７．７５（４Ｈ），７．５８（１Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．３０（１Ｈ），７．１８（２Ｈ），７．０４（１Ｈ），６．９５（１Ｈ），６．７３（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．６１（１Ｈ），４．３０−４．１５（２Ｈ），３．９９−３．７７（２Ｈ），３．１４（１Ｈ），２．９８（１Ｈ），２．１５−１．８０（４Ｈ），１．６５（１Ｈ），１．３０−１．１０（３Ｈ），０．８７（３Ｈ），０．８０（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６５；ＭＳ ＥＳＩ：７３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１２  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８Ａ  ５０ｘ２０ｍｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸；Ａ中２０〜６０％Ｂの勾配；実行時間＝２０分。
【０４６０】
【化１６１】
2016511274.tif 000163
【０４６１】
ａ試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、−２０℃〜室温；ｂ）ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温；ｃ）中間体８、９またはｅｎｔ−９、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温；ｄ）４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜室温；ｅ）適切なアシルまたはスルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０℃〜室温、または適切なカルボン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、０℃〜室温。
【０４６２】
スキーム７に従って調製される化合物の実施例
実施例９０
Ｎ−（１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１６２】
2016511274.tif 000164
【０４６３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（０．５Ｈ），８．６１（０．５Ｈ），８．００（２Ｈ），７．８６−７．６０（６Ｈ），７．５８−７．３６（４Ｈ），７．１３（６Ｈ），６．６８（１Ｈ），６．４５（１Ｈ），４．４４（１Ｈ），４．１５（１Ｈ），３．９９−３．７８（２Ｈ），３．１０（１Ｈ），２．８７（１Ｈ），２．２５（１Ｈ），２．１７−１．７４（５Ｈ），１．７３−１．４０（６Ｈ），１．２３（３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６２，−７４．６７；ＭＳ ＥＳＩ：７１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６４】
実施例９１
Ｎ−（１−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（６−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−オキソヘキサン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１６３】
2016511274.tif 000165
【０４６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（１Ｈ），８．０２−７．９０（３Ｈ），７．８５−７．６６（６Ｈ），７．５０（２Ｈ），７．４０（１Ｈ），７．１２（６Ｈ），６．７０（１Ｈ），６．５０（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．２０（１Ｈ），４．００−３．７８（２Ｈ），３．０２（１Ｈ），２．９０（１Ｈ），２．１８−１．７９（３Ｈ），１．６１（１Ｈ），１．４０−１．１５（５Ｈ），１．０３（１Ｈ），０．９３（１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６３，−７４．７１；ＭＳ ＥＳＩ：６８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６６】
次いで、本発明の化合物を、ＰＣＳＫ９−を用いる生物学的アッセイを使用してスクリーニングした。
【０４６７】
実施例９２
最初のスクリーニング
野生型ＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を安定して発現しているＨｅｐＧ２細胞を、試験化合物の非存在下（ＤＭＳＯ）、または、１０μＭ、１００μＭ若しくは次第に増加する濃度（１１、３３、１００μＭ）の存在下、一晩（２４時間）インキュベートした。２４時間後、馴化培地を集め、遠心分離し、上清を取り出し、ＥＬＩＳＡによってＰＣＳＫ９の定量を行った（１：３０希釈物を１００μＬ）。プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）の混合物を含む、２５０μＬ／ウェルの放射性免疫沈降法緩衝液（ＲＩＰＡ）（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ  ７．８，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１％  Ｎｏｎｉｄｅｎｔ  Ｐ−４０，０．５％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％  ＳＤＳ）によって細胞を溶解し、１１，３００×ｇで５分間でペレット化した。上清を取り出し、ＥＬＩＳＡ（１：２０の希釈物を１００μＬ）により細胞性ＰＣＳＫ９を定量し、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＤＣ  Ｐｒｏｔｅｉｎアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）（Ｄｕｂｕｃ  Ｇ，Ｔｒｅｍｂｌａｙ  Ｍ，Ｐａｒｅ  Ｇ，Ｊａｃｑｕｅｓ  Ｈ，Ｈａｍｅｌｉｎ  Ｊ，Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ  Ｓ，Ｂｏｕｌｅｔ  Ｌ，Ｇｅｎｅｓｔ  Ｊ，Ｂｅｒｎｉｅｒ  Ｌ，Ｓｅｉｄａｈ  ＮＧ，Ｄａｖｉｇｎｏｎ  Ｊ．２０１０．Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｐｌａｓｍａ  ＰＣＳＫ９：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．５１：１４０−１４９）により総タンパク質を定量した。１６５種以上の化合物を、ＰＣＳＫ９分泌アッセイにより１００μＭで最初のアッセイに供した。
【０４６８】
本アッセイでＤＭＳＯコントロールに対して少なくとも３０％の比で（３０％阻害）ＰＣＳＫ９−培地／細胞を減少されることが確認された特定の化合物を、用量依存的方法でＰＣＳＫ９分泌を阻害する能力についてさらに試験した。用量依存的な様式で、少なくとも２４種の化合物がＰＣＳＫ９分泌を阻害することが確認された（実施例１〜２４に記載の化合物）。
【０４６９】
図１及び表Ｉは、試験を行った化合物の選択を示す。図２は、３３．３μＭの用量で、ＤＭＳＯコントロールに対し、３０％〜５０％のＰＣＳＫ９−培地／細胞を減少させる、試験を行なった化合物、すなわち、１９、２２ａ及び２３の選択のための、ＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を安定して発現しているＨｅｐＧ２細胞におけるＰＣＳＫ９分泌の用量依存的阻害を示す。
【０４７０】
【表１】
2016511274.tif 000166
【０４７１】
活性の割合は、以下の式を使用して計算した：
【数１】
2016511274.tif 000167
【０４７２】
実施例９３
細胞毒性アッセイ
最初のアッセイに続き、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）のプロトコルに従ったＭＴＴ毒性アッセイ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド）（図３を参照のこと）、または細胞生存判別試験（表ＩＩを参照のこと）のいずれかを使用して試験を行った。
【０４７３】
ＭＴＴ毒性アッセイのために、野生型ＰＣＳＫ９（＋Ｖ５）を過剰発現しているＨｅｐＧ２安定細胞を９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＢｉｏＯｎｅ）に播種し、２０時間インキュベートした。手短に洗浄した後、細胞を、次第に増加する濃度（１１、３３、１００μＭ）の化合物の存在下、またはＤＭＳＯの存在下（コントロール）に、一晩（２４時間）インキュベートした。ＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、製造業者の説明書に従い、２０μＬ／ウェルのＭＴＴ試薬の添加、及び３７℃での４５分間のインキュベーションからなる。４９０ｎｍにおける吸光度を記録し、非特異的吸収のため、バックグラウンドについて補正した（６９０ｎｍ）。化合物１９、２２ａ、２３、４及び１７については、図３に例示するように、３３．３μＭ以下での低毒性の化合物を選択した。
【０４７４】
細胞生存判別試験については、実施例９２に記載したＰＣＳＫ９分泌アッセイの間、３３μＭの化合物の存在下、またはＤＭＳＯの存在下（コントロール）におけるＨｅｐＧ２細胞の細胞密度を測定した以下の表ＩＩは、３３．３μＭ以下の低毒性を有する化合物を示す。
【０４７５】
【表２】
2016511274.tif 000168
【０４７６】
ＰＣＳＫ９における、選択されたＰＣＳＫ９阻害性化合物の活性を、ウェスタンブロット分析、及びＰＣＳＫ９オートプロセシング及び分泌における効果のための生合成分析等の種々のアッセイを使用してさらに特徴づけた。選択されたＰＣＳＫ９阻害性化合物のＬＤＬＲ分解及び活性における効果は、免疫蛍光アッセイ、Ｄｉｌ−ＬＤＬ取り込みアッセイ、及び細胞表面ＬＤＬＲについてのＦＡＣＳ分析、総ＬＤＬＲについてのウェスタンブロット分析等の一連のアッセイを使用して特徴づけた。
【０４７７】
実施例９４
免疫蛍光アッセイ
ＰＣＳＫ９阻害性化合物は、細胞表面ＬＤＬＲ、及びコントロールとしてのＨｅｐＧ２未処理細胞におけるヒトトランスフェリン受容体についての免疫蛍光法により特徴づけた。２４ウェル細胞培養プレートに配置した、ポリ−Ｌ−リジンをコーティングした（５０uｇ／ｍＬ）、１．１２ｍｍ厚の円形の顕微鏡用カバーグラス（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ  １２ＣＩＲ  ＃１）に細胞を蒔いた。播種２４時間後、細胞を３３．３．μｍＭのＰＣＳＫ９阻害剤の非存在下（ＤＭＳＯ）または存在下にインキュベートした。インキュベーション時間の２０時間後、細胞を３．７％パラホルムアルデヒドを用いて固定した。ヒトＬＤＬＲ（緑色標識）の免疫蛍光法を、非浸透条件下に実施した。細胞を１％  ＢＳＡでブロッキングした後、一次抗体（１：２００のヤギポリクローナル抗−ｈＬＤＬＲ、１％  ＢＳＡ中、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と、４℃で一晩インキュベートした。抗原−抗体複合体は、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒタグ化二次抗体を用い、ＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で開始することにより１時間で示された。免疫蛍光分析は、共焦点顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ  ＬＳＭ−７１０）を用いて実施した。ＤＡＰＩ（青色標識）を用いて細胞核を染色した。ＬＤＬＲは、抗ＬＤＬＲ抗体（緑色標識）を用いて染色した。ＬＤＬＲ分解におけるＰＣＳＫ９活性の阻害は、化合物１９について図４に例示するように、細胞表面におけるＬＤＬＲの増加により検出された。
【０４７８】
実施例９５
Ｄｉｌ−ＬＤＬアッセイ
ＰＣＳＫ９阻害性化合物は、また、Ｐｏｉｒｉｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：２８８５６−２８８６４，２００９に記載されたような、Ｄｉｌ−ＬＤＬ蛍光取込みアッセイを使用して特徴づけた。この方法は、化合物の存在下または非存在下における、ＨｕＨ７またはＨｅｐＧ２株化細胞由来のヒト肝細胞、またはＨＥＫ２９３細胞内のＬＤＬＲ内在化を介したＤｉｌ−ＬＤＬ細胞取込みの蛍光測定（細胞表面ＬＤＬＲ活性の測定）を伴う。
【０４７９】
ＨｅｐＧ２未処理細胞及びＨＥＫ２９３未処理細胞を、９６ウェルプレート（透明な底を有する黒色プレート（ＣｅｌｌＢｉｎｄ（商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ；カタログ番号３３４０））に播種した。播種の２０時間後、細胞を、化合物の非存在下（ＤＭＳＯまたは陰性コントロール）、または種々の濃度の化合物の存在か、インキュベートした。各条件は、３つずつ調整した。インキュベーションの６時間後、Ｄｉｌ−ＬＤＬ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｔ番号ＢＴ−９０４））を培地に加え、細胞を、組織培養インキュベータにさらに１８時間戻した。プレートを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＧｅｍｉｎｉＥＭ（商標）プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で走査した（底を読み取る）。各ウェルについて、ウェル中の３つの異なるポイントにおける９個の読取りの平均蛍光強度（ＲＦＵ）（励起波長（ｅｘ）：５２０ｎｍ／蛍光波長（ｅｍ）：５７５ｎｍ，カットオフ：５５０ｎｍ）として、未加工のＤｉｌ−ＬＤＬ取込みを測定した。各ウェルにおけるＤｉｌ−ＬＤＬ取込みは、製造業者の説明書に従い、ＣｙＱｕａｎｔ（商標）細胞アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号Ｃ７０２６）を実施することにより、全細胞数に対して補正した。補正したＤｉｌ−ＬＤＬ取込みを、ＤＭＳＯコントロールの割合として報告し、３つのウェルから得た。ＬＤＬＲ分解におけるＰＣＳＫ９活性の阻害は、Ｄｉｌ−ＬＤＬ取込みの増加によって検出される（ＨｅｐＧ２未処理細胞における、化合物１９、２２ａ、２３、２４、２１ａ、２１ｂについて、図５Ａに例示する）。陰性コントロールとして化合物ｉを選択し、ＨｅｐＧ２細胞における本アッセイでは、化合物１、１７及び２は測定可能な活性を示さなかった。ＰＣＳＫ９についての化合物の特異性は、ＰＣＳＫ９の発現を欠くことが知られているＨＥＫ２９３細胞において、化合物の同じセットがＤｉｌ−ＬＤＬの取り込みに影響を及ぼさないことを示し、図５Ｂに例示されている。
【０４８０】
【表３】
2016511274.tif 000169
【０４８１】
これらの化合物がまたＰＣＳＫ９の機能獲得型突然変異体Ｄ３７４Ｙの機能を阻害し得るかどうかをさらに試験するために、ＰＣＳＫ９−Ｄ３７４Ｙを発現する細胞を、Ｄｉｌ−ＬＤＬ蛍光取り込みアッセイを使用することによって分析した。化合物の阻害効果は、また、Ｄｉｌ−ＬＤＬ取込みアッセイにおいて、肝臓由来マウス株化細胞ＦＬ−８３Ｂ  （ＡＴＣＣ，  ＣＲＬ−２３９０）を使用して特徴づけた。
【０４８２】
実施例９６
ウェスタンブロット
化合物を、ヒト肝細胞株ＨｅｐＧ２におけるＰＣＳＫ９の分解を増強するＬＤＬＲを阻害する能力について試験した。細胞を、試験されるＰＣＳＫ９阻害性化合物の非存在下または存在下に２４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をＲＩＰＡ内で溶解した。タンパク質をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離し、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）膜（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にブロットした。次いで、膜をヒトＬＤＬＲ抗体（１：１０００、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びβ−アクチン抗体（１：２５００、Ｓｉｇｍａ）の存在下にインキュベートした。適切な西洋ワサビペルオキシダーゼ複合二次抗体（１：１０，０００、Ｓｉｇｍａ）を、ＥＣＬ    Ｐｌｕｓキット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用した高感度化学発光による検出に使用した。上記アッセイにおけるＰＣＳＫ９機能の阻害は、ウェスタンブロット分析により測定されるように、全ＬＤＬＲ／β−アクチンの比の増加により検出された。タンパク質バンドの定量は、Ｉｍａｇｅ  Ｊ（商標）ソフトウェアを使用して得られた。図５Ｃは、化合物の非存在下（Ｃｎｔ＿０）、または次第に増加する濃度の化合物１９の存在下で２４時間インキュベートしたＨｅｐＧ２未処理細胞内の総ＬＤＬＲのウェスタンブロット分析を例示する。β−アクチンに対して補正した総ＬＤＬＲ濃度は、各条件について％コントロール（Ｃｎｔ）としてプロットする。
【０４８３】
実施例９７
ＦＡＣＳアッセイ
また、細胞表面でのＬＤＬＲのＰＣＳＫ９の活性を防止するためのＰＣＳＫ９阻害性化合物の能力を、Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ  Ｓ．ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：４０９６５−４０９７８，２０１０に記載された、フローサイトメトリー分析を使用することにより測定した。ＨｅｐＧ２細胞表面におけるＬＤＬＲの濃度は、抗ヒトＬＤＬＲ抗体（１：１００、ｍＡｂ−Ｃ７，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７ロバ抗マウス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）抗体を使用することにより測定した。次いで、生存可能な細胞（ＰＩ−陰性）を、ＦＡＣＳ  ＢＤ  ＬＳＲ  （ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、ＰＩ及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７の両方についてＦＡＣＳで分析した。細胞表面のＬＤＬＲは、コントロール（未処置細胞）と比較して報告した。このアッセイにおけるＰＣＳＫ９機能の阻害は、細胞表面におけるＬＤＬＲの発現増大と関連する陽性細胞の数の増加によって検出された。
【０４８４】
より具体的には、１２ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＢｉｏＯｎｅ）の完全培地中に、ヒト肝芽腫ＨｅｐＧ２細胞（４×１０５細胞／ウェル）を播種し、３７℃で２０時間培養した後、３７℃で、無血清培地中で１時間洗浄した。次いで、洗浄した培地を取り除き、細胞を、１０μＭの化合物またはＤＭＳＯコントロール（最終０．４％）を含む、０．９ｍＬ／ウェルのインキュベーション培地と一晩（２４時間）インキュベートした。緩衝液Ａで１回洗浄し、ＥＤＴＡ溶液（２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ−２Ｎａ）でさらに洗浄し、新鮮なＥＤＴＡ溶液（１ｍＬ）の存在下、３７℃で２０分間インキュベーションすることにより、細胞を剥離した。細胞剥離後の全ての工程は氷上または４℃で実施した。剥離を終結させるため、３ｍＬの緩衝液Ａを含む１５ｍＬの試験管に細胞を移し、すぐに９００ｒｐｍ（１００ｇ）で５分間遠心分離した（４℃）。次いで、細胞を１：２５０のヒトＬＤＬＲ抗体を含む５００μＬの緩衝液Ａに再懸濁し、氷上で１０分間インキュベートした。細胞を５ｍＬの緩衝液Ａで１回洗浄し、５分間遠心分離し、１：５００のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７二次抗体を含む５００μＬの緩衝液Ａに再懸濁し、氷上で５分間インキュベートした。染色後、細胞を５ｍＬの緩衝液Ａで１回洗浄し、５分間遠心分離し、１．６７ｕｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムを含む３００μＬの緩衝液Ａに再懸濁した。次いで、固定された生存細胞の数（２，０００細胞）（ヨウ化プロピジウム陰性）を、ＦＡＣＳ−ＣｙＡｎ  ＡＤＰフローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  （ＤＡＫＯ））およびＳｕｍｍｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用してＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７（細胞表面ＬＤＬＲ）についてＦＡＣＳにより分析した。
【０４８５】
材料
ヒトＨｅｐＧ２株化細胞：ＡＴＣＣ、ＨＢ−８０６５
播種培地：完全培地−ＥＭＥＭ（高グルコース＋ピルビン酸ナトリウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）＋１０％  ＦＢＳ
洗浄培地：無血清培地−ＥＭＥＭ（高グルコース＋ピルビン酸ナトリウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）
化合物を含むインキュベーション培地：ＥＭＥＭ（高グルコース＋ピルビン酸ナトリウム）（Ｗｉｓｅｎｔ）＋０．０７％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）  
緩衝液Ａ：カルシウム及びマグネシウムを含まない、１倍のＤ−ＰＢＳ（Ｗｉｓｅｎｔ  ３１１−４２５−ＣＬ）＋０．５％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７４０９−５０ｍｌ）＋１ｕｇ／Ｌ  グルコース（Ｗｉｓｅｎｔ  ６０９−０３６−ＥＬ）
一次抗体：ヒトＬＤＬＲ抗体、モノクローナルマウスＩｇＧ１クローン＃４７２４１３（ＭＡＢ２１４８，Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）
二次抗体：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）＊２  ｍｇ／ｍＬ＊（Ａ２１２３５，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）
ヨウ化プロピジウム：１ｍｇ／ｍｌ溶液（Ｐ４８６４，Ｓｉｇｍａ）
【０４８６】
結果を表ＩＶに示す。
【０４８７】
【表４】
2016511274.tif 000170
【０４８８】
ＰＣＳＫ９阻害性化合物は、細胞表面ＬＤＬＲの影響を測定するために、マウス及びヒト初代培養肝細胞についても試験した。マウス初代肝細胞を使用する利点は、それぞれ、発現またはＰＣＳＫ９を欠く野生型またはノックアウトマウスとの関連で化合物の特異性の測定を可能にすることである。
【０４８９】
実施例９８
動物モデルにおける、ＰＣＳＫ９誘発性ＬＤＬＲ分解の阻害の特徴づけ
次いで、インビボにおいて血漿コレステロール濃度を低下させる能力を評価するために、ヒトＰＣＳＫ９を発現するマウスモデルにおいて、候補となるＰＣＳＫ９阻害性化合物を使用した。
【０４９０】
ヒトＰＣＳＫ９を過剰発現するマウスにおいて化合物の試験を行った。それ自体のプロモータ由来の、ヒトＰＣＳＫ９（野生型，低Ｄ３７４Ｙまたは高Ｄ３７４Ｙ）を発現するヒトゲノムＤＮＡの−１９０ｋｂを有する遺伝子導入系（Ｈｅｒｂｅｒｔ，Ｂ．ら（２０１０  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３０（７）：１３３３−１３３９）を構築する。さらなる交雑により、Ｐｃｓｋ９−／−  Ｌｄｌｒ＋／−バックグラウンド（Ｌｄｌｒヘテロ接合体）においてヒトＰＣＳＫ９の導入遺伝子を発現するマウス株が作製される。これは、マウスＰＣＳＫ９遺伝子の内因性発現を介して干渉を排除し、そのＬＤＬＣレベルを増加させる（図６）。多数の戻し交配により、これらのモデルマウスは分析の均一性及び再現性のために、純粋なＣ５７ＢＬ／６バックグラウンドにおいて得られる。特異性のコントロールとして、Ｌｄｌｒ−／−バックグラウンドにおける導入遺伝子の効果を試験する。
【０４９１】
マウスへの注射：化合物は、６匹のマウス／遺伝子型で、野生型、Ｐｃｓｋ９−／−、Ｌｄｌｒ−／−、及びＰｃｓｋ９−Ｔｇマウスに、化合物を静脈注射する（図６）。総コレステロール（ＴＣ）、ＬＤＬｃ及びＰＣＳＫ９濃度を、最初の１週間は毎日、次の２週間は３日毎に測定する。血漿中に残存する複合体を形成していないＰＣＳＫ９の濃度も、既に開示された抗体（Ｚａｉｄ，Ａ．ら（２００８）．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４８（２）：６４６−６５）を使用する免疫沈降法により測定する。別のセットの実験では、ＬＤＬｃが最も低い時点（注射４〜７日後）で、６匹のマウスを屠殺し、そのＦＰＬＣ血漿脂質プロファイル並びに肝臓ＬＤＬＲタンパク質を分析する。あらゆる明確な毒性及び／または病的状態の効果も慎重に監視する。Ｐｃｓｋ９−／−、Ｌｄｌｒ−／−マウスのコントロールは、観察される効果がＰＣＳＫ９に依存的であることを確認することを可能にする。
【０４９２】
スタチン＋ＰＣＳＫ９阻害効果の影響：スタチンがＰＣＳＫ９の発現を増大させるが、ＬＤＬＲの発現を低下させるので、アトルバスタチン及び阻害性化合物の組み合わせを評価し（Ｄｕｂｕｃ，Ｇ．ら．（２００４）．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４（８）：１４５４−１４５９；Ｌａｋｏｓｋｉ，Ｓ．Ｇ．ら（２００９）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，９４（７）：２５３７−２５４３）、スタチン類が、Ｐｃｓｋ９−／−マウスＬＤＬｃを減少させることがわかった（Ｒａｓｈｉｄ，Ｓ．ら（２００５）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２（１５）：５３７４−５３７９）。
【図１Ａ】
2016511274.tif 000200
【図１Ｂ】
2016511274.tif 000201
【図１Ｃ】
2016511274.tif 000202
【図２】
2016511274.tif 000203
【図３】
2016511274.tif 000204
【図４】
2016511274.tif 000205
【図５Ａ】
2016511274.tif 000206
【図５Ｂ】
2016511274.tif 000207
【図５Ｃ】
2016511274.tif 000208
【図６】
2016511274.tif 000209
【国際調査報告】
2016511274.tif 000210
2016511274.tif 000211
2016511274.tif 000212
2016511274.tif 000213
2016511274.tif 000214
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