(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は明細書に記載されるとおりである。式（Ｉ）の化合物は医薬として使用できる。2016504988.tif 000031
2016504988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４】
2016504988.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ又はエチニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル又はｔ−ブチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ２’が、互いに独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、−ＣＦ３又はメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２又はＲ２’の一方が、水素であり、そして、他方が、臭素、塩素、フッ素、−ＣＦ３又はメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ３’が、互いに独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ又はエチニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素であり、そして、他方が、臭素、塩素、フッ素、シアノ又はエチニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物：
６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル；
tert−ブチル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン；
［８−ブロモ−６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
tert−ブチル−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エチル−アミン；
［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［２−（３−ブロモ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；及び
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；及び
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の製造のためのプロセスであって、式（Ａ）：
【化２５】
2016504988.tif 000028
で表される化合物を、式（Ｂ）：
【化２６】
2016504988.tif 000029
で表される化合物、式（Ｃ）：
【化２７】
2016504988.tif 000030
［式中、Ｒ１〜Ｒ３’は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義されるとおりである］
で表される化合物及び酸の存在下で、反応させることを含む、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２のプロセスに従って製造される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
呼吸器障害の処置における治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
呼吸器障害の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、置換イミダゾピリジン化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネル拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2016504988.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ又はエチニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０００３】
ＴＲＰチャネルは、種々のヒト（及び他の動物）細胞タイプの細胞膜に見いだされるイオンチャネルのクラスである。少なくとも２８個の公知のヒトＴＲＰチャネルがあり、これらは、配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムの流動を介して膜電位を調節する、非選択的カチオン透過チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現されることが知られている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、多数の反応性化合物（例えば、アクロレイン、アリルイソチオシアネート、オゾン）ならびに非反応性化合物（例えば、ニコチン及びメントール）によって活性化され、従って、「化学センサー」として作用すると考えられている。公知のＴＲＰＡ１作動薬の多くは、ヒト及び他の動物において、疼痛、刺激及び神経性炎症を引き起こす刺激物である。そのため、ＴＲＰＡ１チャネル活性化因子の生物学的効果を遮断するＴＲＰＡ１拮抗薬又は薬剤は、喘息及びその増悪、慢性咳嗽ならびに関連疾病のような疾患の処置において有用であろうし、さらには急性及び慢性疼痛の処置にも有用であろうと期待されている。最近では、組織損傷及び酸化ストレスの産物、例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物が、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することも知られている。この知見は、組織損傷、酸化ストレス及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息及びウイルス誘導性肺炎症の処置における、小分子ＴＲＰＡ１拮抗薬の有用性についてのさらなる理論的根拠を提供する。
【０００４】
本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法及び当該化合物を調製する方法を提供する。
【０００５】
特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、次のように定義される：
【０００６】
用語「部分」は、別の原子又は分子に１個又は複数の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、ある原子又は化学的に結合された原子群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変部Ｒ１〜Ｒ３’は、式（Ｉ）の核構造に共有結合によって連結された部分を指す。
【０００７】
１個又は複数の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が別の置換基又は部分に置き換わっていることを指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義される）の１個又は複数の水素原子が１個又は複数のハロゲン原子に置き換わっていることを指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【０００８】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【０００９】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが含まれる。特定の低級アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１０】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用され得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。特定のハロゲンは、フルオロ、クロロ及びブロモである。
【００１１】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特には１〜５個のハロゲン、特には１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１２】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環を有する、一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキル部分は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてよい。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれ、その部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む。特定のシクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００１３】
特に言及のない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、Ｈ２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。
【００１４】
特に言及のない限り、用語「式の化合物（a compound of the formula）」又は「式の化合物（a compound of formula）」又は「式の化合物（compounds of the formula）」又は「式の化合物（compounds of formula）」は、その式によって定義される化合物の属（genus）から選択される任意の化合物（特に言及のない場合は、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む）を指す。
【００１５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸である無機酸、及び例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどである有機酸と形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩としては、特に限定されないが、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式（Ｉ）の酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又はすなわち当初無水であった式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。
【００１７】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物は「異性体」と呼ばれ、これは本発明の範囲内である。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１つ又は複数のキラル中心に反対の立体配置を有する立体異性体であるが、エナンチオマーではない。互いに鏡像であるが重ね合わせることができない、１つ又は複数の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心（１つ又は複数）の絶対配置によって特徴付けられ得、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって又はその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）−異性体又は（−）−異性体として）表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
化合物の用語「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和又は改善するために、あるいは処置される被検体の生存期間を延長するために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野において公知の方法で決定され得る。そのような投与量は、投与される具体的な化合物（複数）、投与経路、処置される病態及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に調整されるだろう。一般に、およそ７０Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの一日投与量が適切であり得るが、必要であればその下限及び上限を超えてもよい。一日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与され得るか、又は非経口投与の場合には、点滴として与えられ得る。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌及び抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤を含む、薬剤の投与と適合性のある任意の及び全ての材料、ならびに薬剤の投与と適合性のある他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の慣用の媒体又は薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。また、補助活性化合物を当該組成物中に組み込むこともできる。
【００２０】
本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得；従って、当該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが、特に（血液と等張である場合）注射用液剤のための好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分（複数）を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分（複数）の無菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。当該組成物には、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤が付与され得る。好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへ適切に投与するための適切な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を好適な担体と共に含有するだろう。
【００２１】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の通常の許容し得る方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。従って、当該化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、錠剤及び懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の投与剤形で投与され得る。投与は、適宜、単回の単位投与剤形の持続的治療で、又は単回投与治療で実施され得る。当該治療組成物はまた、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。
【００２２】
本発明はさらに、特に、以下に関する：
【００２３】
Ｒ２及びＲ２’が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００２４】
Ｒ１が、低級アルキルである、式（Ｉ）に係る化合物；
【００２５】
Ｒ１が、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はシクロプロピルである、式（Ｉ）に係る化合物；
【００２６】
Ｒ１が、エチル又はｔ−ブチルである、式（Ｉ）に係る化合物；
【００２７】
Ｒ１が、シクロアルキルである、式（Ｉ）に係る化合物；
【００２８】
Ｒ１が、シクロプロピルである、式（Ｉ）に係る化合物；
【００２９】
Ｒ２及びＲ２’が、互いに独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、−ＣＦ３又はメチルである、式（Ｉ）に係る化合物；
【００３０】
Ｒ２又はＲ２’の一方が、水素であり、そして、他方が、臭素、塩素、フッ素、−ＣＦ３又はメチルである、式（Ｉ）に係る化合物；
【００３１】
Ｒ３及びＲ３’が、互いに独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ又はエチニルである、式（Ｉ）に係る化合物；及び
【００３２】
Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素であり、そして、他方が、臭素、塩素、フッ素、シアノ又はエチニルである、式（Ｉ）に係る化合物。
【００３３】
本発明はさらに、特に、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル；
tert−ブチル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン；
［８−ブロモ−６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
tert−ブチル−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エチル−アミン；
［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［２−（３−ブロモ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；又は
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル。
【００３４】
本発明はまた、特に、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；及び
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン。
【００３５】
本発明はまた、以下に関する：
【００３６】
治療有効量の式（Ｉ）に係る化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物；
【００３７】
治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）に係る化合物；
【００３８】
呼吸器障害の治療又は予防における治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）に係る化合物；
【００３９】
呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用；
【００４０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の式（Ｉ）に係る化合物を投与する工程を含む、方法。
【００４１】
呼吸器障害の例は、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣である。
【００４２】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者（例えば、Aldrich Chemical Co.）から市販されているか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 のような参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【００４３】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変形を行うことができ、これらは当業者であれば本出願に含まれる開示を参考に示唆されるであろう。
【００４４】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けられ得る。
【００４５】
特に指定のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施され得る。
【００４６】
本発明の化合物は、多数の慣用の手段のいずれかによって製造され得る。例えば、これらは、スキーム１に概説されるプロセスに従って製造され得る。
【００４７】
【化２】
2016504988.tif 000004
【００４８】
スキーム１に示すように、所望のイミダゾロピリジンは、Groebke-Blackburn-Bienayme反応条件下で調製され得る。ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下での、置換２−アミノピリジン（１）、置換ベンズアルデヒド（２）及びアルキルイソシアニド（３）の間の多成分反応（ＭＣＲ）は、所望のイミダゾロピリジン類似体（４）を与え得る。
【００４９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造のためのプロセスであって、式（Ａ）：
【化３】
2016504988.tif 000005
で表される化合物を、式（Ｂ）：
【化４】
2016504988.tif 000006
で表される化合物、式（Ｃ）：
【化５】
2016504988.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ３’は、上記に定義されるとおりである］
で表される化合物及び酸の存在下で、反応させることを含む、プロセスに関する。
【００５０】
上記プロセスの酸は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸であり得る。前記酸は、例えば、触媒量で使用され得る。
【００５１】
本発明はまた、本発明のプロセスに従って製造される、式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００５２】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００５３】
実施例
本明細書においては、特定の例示的実施態様を記述及び記載しているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載される方法に従って、かつ／又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。
【００５４】
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかによって精製した。特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25 Cartridgeモジュール（Biotage AB 社製）、（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc. 社製）、又は（３）Analogix（登録商標）IntelliFlash280（商標）クロマトグラフィー装置（Varian Inc. の子会社であるAnalogix Inc. 社製）を使用して実施した。特に断りのない限り、使用したシリカゲルの種類及び孔径は以下であった：（１）KP-SIL（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB 社製）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロン；又は（３）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd 社製）、細孔径：２００〜３００メッシュ若しくは３００〜４００メッシュ。逆相分取ＨＰＬＣは、Waters Corporation 社製のWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000HPLCシステムを使用し、以下のカラムの１つ又は複数を使用して実施した：Varian, Inc. 社製のVarian Pursuit（登録商標）C-18カラム（１０μm、２０×１５０mm）、Waters Corporation 社製のXbridge（商標）Prep C18カラム（５μm、OBD（商標）２０×１００mm）、又はWaters Corporation 社製のSunFire（商標）Prep C18カラム（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）。
【００５５】
質量分析（ＭＳ）又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Waters（登録商標）ZQ（商標）4000（Waters Corporation 社製）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API（Waters Corporation 社製）、Micromass（登録商標）Platform II（Waters Corporationの一事業部であるMicromass 社製）、４．７テスラ磁石を備えたBruker（登録商標）Apex（登録商標）II FTICR（Bruker Corporation 社製）、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation 社製）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc. 社製）を使用して実施した。質量スペクトルデータは、一般に、特に指定のない限り親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、示される特定の中間体又は化合物について提供される。
【００５６】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、共にVarian Inc. 社製である、Varian（登録商標）Mercury 300 NMR分光計（1H NMRスペクトルについては、300MHzで取得される）及びVarian（登録商標）Inova 400 NMR分光計（1H NMRスペクトルについては、400MHzで取得される）を使用して実施した。ＮＭＲデータは、示される特定の中間体又は化合物について提供される。
【００５７】
空気感受性の試薬が関与する反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に断りのない限り、販売業者から入手したものをそのまま使用した。
【００５８】
絶対立体化学は、帰属される場合、生物学的効力ならびに／又はシリカゲルＴＬＣ及びクロマトグラフィー上での相対保持時間を公知の絶対配置のキラルな部分構造から調製される類似体と比較することに基づく。
【００５９】
実施例１
６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン
【化６】
2016504988.tif 000008
５−ブロモピリジン−２−アミン（３４０mg、１．９７mmol）、３−クロロベンズアルデヒド（２９０mg、２．０６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０mg、０．５８mmol）を３mLのメタノール中で合わせた。この溶液に、２−イソシアノプロパン（１４０mg、２．０３mmol）を加えた。得られた緑色の溶液（清澄）を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を脱水メタノールで３回すすいで、６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン（３１８mg、４４．４％）としてのオフホワイトの固体を与えた。MS: 365.8 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 4.91 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.04 (d, 6H)。
【００６０】
実施例２
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン
【化７】
2016504988.tif 000009
５−クロロピリジン−２−アミン（１３０mg、１．０１mmol）、３−クロロベンズアルデヒド（１７１mg、１．２１mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７７mg、０．４０mmol）を２mLのメタノール中で合わせて、清澄な溶液を得た。この溶液に、２−イソシアノプロパン（７８mg、１．１３mmol）を加え、得られた清澄な溶液を室温で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、白色の固体をメタノールで３回すすいだ。白色の固体を乾燥させて、［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン（４８mg、１５％）を与えた。MS: 320.0 及び 322.0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.04 (d, 6H)。
【００６１】
実施例３
［６−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
【化８】
2016504988.tif 000010
５−フルオロピリジン−２−アミン（２００mg、１．７８mmol、Ｅｑ：１．００）、３−フルオロベンズアルデヒド（２４０mg、２０５μL、１．８７mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０２mg、５３５μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（２．５mL）に溶解し、黄色の溶液を１０分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ酢酸メチル（１８２mg、１６７μL、１．７８mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する褐色の溶液を９０分間撹拌した。ヘキサン（２mL）を加え、溶媒を除去して、ベージュ色のゴム状残渣を与えた。この残渣に、ＭｅＯＨ（２mL）を加え、沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨ（４mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（１７２mg、３０．４％）として与えた。MS: 318.2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m,1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (m, 1H)。
【００６２】
実施例４
tert−ブチル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン
【化９】
2016504988.tif 000011
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００mg、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）、３−フルオロベンズアルデヒド（１６１mg、１３７μL、１．３mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０．４mg、３７０μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（２．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を２０分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（１０３mg、１４０μL、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する明黄色の溶液を９０分間撹拌した。溶媒を除去して、残留固体をＭｅＯＨで処理し、沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨ（２mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を白色の固体（４２mg、９．７％）として与えた。MS: 352.2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.67-7.53 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (dd,1H), 6.98 (ddd, 1H), 3.06 (s, 1H), 1.01 (s, 9H)。
【００６３】
実施例５
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化１０】
2016504988.tif 000012
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００mg、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）、３−ホルミルベンゾニトリル（１７０mg、１．３mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０．４mg、３７０μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（２．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を２０分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（１０３mg、１４０μL、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を１時間撹拌すると、白色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨ（４mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（１２０mg、２７．１％）として与えた。MS: 359.2 [M+H]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.03 (s, 1H), 1.03 (s, 9H)。
【００６４】
実施例６
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化１１】
2016504988.tif 000013
５−クロロピリジン−２−アミン（２００mg、１．５６mmol、Ｅｑ：１．００）、３−ホルミルベンゾニトリル（２１４mg、１．６３mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８８．８mg、４６７μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（２．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を１０分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（１２９mg、１７７μL、１．５６mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を８０分間撹拌すると、白色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨ（４mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を白色の固体（３５１mg、６９．５％）として与えた。MS: 325.2 [M+H]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.59 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.88 (s, 1H), 1.02 (s, 9H)。
【００６５】
実施例７
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン
【化１２】
2016504988.tif 000014
５−クロロピリジン−２−アミン（１００mg、７７８μmol、Ｅｑ：１．００）、３−クロロベンズアルデヒド（１１５mg、９３．０μl、８１７μmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４．４mg、２３３μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を１０分間撹拌した。この黄色の溶液に、イソシアノシクロプロパン（５２．２mg、４７．４μL、７７８μmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を２時間撹拌した。溶媒を除去し、暗赤色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）によって２回精製して、生成物を黄色の固体（４５mg、１８．２％）として与えた。LC/MS (酸性の極性): 318.1 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 4H)。
【００６６】
実施例８
［８−ブロモ−６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン
【化１３】
2016504988.tif 000015
３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２００mg、９６４μmol、Ｅｑ：１．００）、３−クロロベンズアルデヒド（１４２mg、１１５μl、１．０１mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５５．０mg、２８９μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．５mL）に溶解し、強い黄色の溶液を５分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（８０．１mg、１１０μL、９６４μmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を３時間撹拌した。溶媒を除去して、油性の残渣をジクロロメタンで処理し、カートリッジで濾過した。２つのフラクションを取った。フラクション１から、生成物がＤＭＳＯ−ｄ６で処理した後に結晶化された。結晶を濾別して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物（４８mg、１２．１％）を生成した。LC/MS (酸性の極性): 413.0 [M]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 1.03 (s, 9H)。
【００６７】
実施例９
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン
【化１４】
2016504988.tif 000016
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（２００mg、１．０７mmol、Ｅｑ：１．００）、３−クロロベンズアルデヒド（１５８mg、１２８μL、１．１２mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１．０mg、３２１μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．５mL）に溶解し、強い黄色の溶液を５分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（８８．９mg、１２２μL、１．０７mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を３時間撹拌した。反応溶液に水を滴下すると、乳白色の懸濁液がもたらされた（油状物の生成物が生じた）。水／ＭｅＯＨ相を除去し、油性の残渣をＭｅＯＨ（１mL）で処理し、水を滴下した。再度、乳白色の懸濁液が生成し、油状物の生成物が生じた。１時間静置すると、油相から結晶が生成した。結晶を濾別して、水及びＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物（１４８mg、３５．２％）を生成した。MS: 394.1 [M+H]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。
【００６８】
実施例１０
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン
【化１５】
2016504988.tif 000017
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（２００mg、１．０７mmol、Ｅｑ：１．００）、３−クロロベンズアルデヒド（１５８mg、１２８μL、１．１２mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１．０mg、３２１μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．５mL）に溶解し、強い黄色の溶液を５分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（８８．９mg、１２２μL、１．０７mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ（４mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を白色の固体（１３０mg、３１．０％）として与えた。MS: 394.1 [M+H]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。
【００６９】
実施例１１
tert−ブチル−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン
【化１６】
2016504988.tif 000018
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００mg、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（２２７mg、１．３mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０．４mg、３７０μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．５mL）に溶解した。得られた無色の溶液を室温で撹拌した。この溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（１０３mg、１４０μL、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を２時間撹拌した。黄色の清澄な溶液に、混合物が混濁するまで水を滴下した。さらに数分間撹拌した後、生成物が沈殿した。固体を濾別し、ＭｅＯＨ／水（１：１）及びヘキサンで洗浄し、結晶を真空下で乾燥させて、白色の固体（２３１mg、４６．５％）を生成した。MS: 402 [M]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 1.07 (s, 9H)。
【００７０】
実施例１２
tert−ブチル−［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン
【化１７】
2016504988.tif 000019
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００mg、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）、３−エチニルベンズアルデヒド（８４．３mg、６４８μmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．２mg、１８５μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を５分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（５１．３mg、７０．２μL、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を２時間撹拌した。水を加え、油状物を水／ＭｅＯＨ相から分離し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００）によって精製して、黄色の固体（１２０mg、５４．４％）を生成した。MS: 357.0 [M]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 1.04 (s, 9H)。
【００７１】
実施例１３
tert−ブチル−［２−（３−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン
【化１８】
2016504988.tif 000020
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００mg、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）、３−クロロベンズアルデヒド（１８２mg、１４７μl、１．３mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０．４mg、３７０μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（２．００mL）に溶解した。得られた無色の溶液を室温で撹拌した。この溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（１０３mg、１４０μL、１．２３mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を２時間撹拌した。黄色の清澄な溶液に、混合物が混濁するまで水を滴下すると、ＭｅＯＨ／水混合物から生成物が沈殿した。固体を濾別し、ＭｅＯＨ／水（１：１）及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体（２３８mg、５２．５％）を与えた。MS: 367.0 [M]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.63 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 1.04 (s, 9H)。
【００７２】
実施例１４
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エチル−アミン
【化１９】
2016504988.tif 000021
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００mg、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）、３−クロロベンズアルデヒド（９１．０mg、７３．７μl、６４８μmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．２mg、１８５μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（２．００mL）に溶解した。得られた無色の溶液を室温で撹拌した。この溶液に、イソシアノエタン（３４．０mg、４５．９μl、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を２時間撹拌した。黄色の清澄な溶液に、混合物が混濁するまで水を滴下すると、ＭｅＯＨ／水混合物から生成物が沈殿した。固体を濾別し、ＭｅＯＨ／水（１：１）及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体（１１１mg、５３．０％）を与えた。MS: 339.0 [M]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.17 (t, 1H), 3.02 (m, 2H), 1.12 (t, 3H)。
【００７３】
実施例１５
［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン
【化２０】
2016504988.tif 000022
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００mg、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）、３−エチニルベンズアルデヒド（８４．３mg、６４８μmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．２mg、１８５μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を５分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノプロパン（４２．６mg、５８．２μL、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を２時間撹拌した。水を加えると、黄色の沈殿物が生じた。固体を濾別して、ＭｅＯＨ／水（１：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を黄色の固体（１５３mg、７２．２％）として生成した。MS: 344.0 [M+H]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.08 (d, 6H)。
【００７４】
実施例１６
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン
【化２１】
2016504988.tif 000023
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００mg、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）、３−クロロベンズアルデヒド（８６．７mg、７０．２μl、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．２mg、１８５μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（１．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を５分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノプロパン（４２．６mg、５８．２μL、６１７μmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を９０分間撹拌した。黄色の溶液に水を滴下すると、油状物が生じた。水／ＭｅＯＨを油状物から分離し、黄色の油性の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００：０〜０：１００）によって精製して、黄色の固体（１７８mg、７８．３％）を生成した。MS: 354.0 [M+H]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 5.13 (d, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.08 (d, 6H)。
【００７５】
実施例１７
［２−（３−ブロモ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン
【化２２】
2016504988.tif 000024
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．５ｇ、３．０８mmol、Ｅｑ：１．００）、３−ブロモベンズアルデヒド（５９９mg、３７８μL、３．２４mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７６mg、９２５μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（４mL）に溶解し、強い黄色の溶液を１０分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（２５６mg、３５１μL、３．０８mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を１４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０〜０／１００）によって精製して、明黄色の固体（８６５mg、６８．０％）を生成した。MS: 414.0 [M+H]+; 1H-NMR (D6-DMSO): δ 8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 1.05 (s, 9H)。
【００７６】
実施例１８
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化２３】
2016504988.tif 000025
５−フルオロピリジン−２−アミン（２００mg、１．７８mmol、Ｅｑ：１．００）、３−ホルミルベンゾニトリル（２４６mg、１．８７mmol、Ｅｑ：１．０５）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０２mg、５３５μmol、Ｅｑ：０．３）をＭｅＯＨ（２．００mL）に溶解し、強い黄色の溶液を２０分間撹拌した。この黄色の溶液に、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（１４８mg、２０３μL、１．７８mmol、Ｅｑ：１．００）を滴下し、対応する黄色の溶液を１時間撹拌すると、白色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨ（４mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（３２３mg、５８．７％）として与えた。MS: 308.0 [M]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.13 (ddd, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.10 (s, 9H)。
【００７７】
実施例１９
例示化合物のＩＣ５０の決定
用量反応アッセイ：ChanTest hTRPA1-CHOが安定的にトランスフェクトされた細胞株
細胞培養及びアッセイ試薬：
Ham's F12（GIBCO #11765-047）
テトラサイクリン不含ウシ胎仔血清（ClonTech#631106, Lot A301097018）
ブラストサイジン（原液１０mg/ml）（GIBCO #A11139-02）
ゼオシン（原液１００mg/ml）（GIBCO #R250-01）
ドキシサイクリン（SIGMA #D9891）
ペニシリン−スプレプトマイシン（Spreptomycin）溶液（１００×）（GIBCO #15140-122）
GlutaMAX（１００×）（GIBCO #35050）
トリプシン−ＥＤＴＡ（GIBCO #25200-056）
ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウム不含）（GIBCO #14190）
ＨＢＳＳ（GIBCO #14025）
Ｈｅｐｅｓ（GIBCO #15630）
ＢＳＡ（脂肪酸不含、低エンドトキシン）（SIGMA #A8806-5G）
ＤＭＳＯ（SIGMA #D2650）
ＡＰ−１８（SIGMA #A7232）
シンナムアルデヒド（SIGMA #W228613）
ＡＴＰ（SIGMA #A-6419）
ジフェニルボリン酸２−アミノエチル（SIGMA #D9754）
メントール（Sigma #M2772）
ＦＬＩＰＲカルシウム３アッセイキット（Molecular Devices #R8108）
プロベネシド（INVITROGEN #36400）
プレート（BD#35-3962）
【００７８】
CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 Clone 20
発現誘導性のチャイニーズハムスター卵巣細胞
２６代継代されたクローン＃２０
この細胞株におけるチャネル発現は、少なくとも８０継代にわたり安定であることが示されている
マイコアラートキット（MycoAlert Kit）でマイコプラズマフリーであることが証明されている
細胞株は増殖及び保存されている
【００７９】
成長条件：
CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 Clone 20用の成長培地
１０％テトラサイクリン不含ＦＢＳを含有するHam's F-12 
１×ペニシリン−ストレプトマイシン
１×glutamax
０．０１mg/mlブラストサイジン
０．４０mg/mlゼオシン
【００８０】
細胞株の倍加速度は、約１５時間であった。培養プレートは、８０％コンフルエントを超えなかった。
【００８１】
発現を誘導するために、テトラサイクリンを、１ug/mlの最終濃度でブラストサイジン／ゼオシン不含培地に加えた。誘導の２４時間後に実験を実行した。
【００８２】
ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞のプレーティング条件：
０．０２５％トリプシン／ＥＤＴＡで細胞を回収した。
【００８３】
抗生物質セレクションを行わずに細胞を成長培地中に再懸濁した。
【００８４】
細胞密度を測定し、１ug/mlドキシサイクリンを含有する培地中に２．４×１０５細胞/mlに希釈し、３８４ウェル黒色／透明組織培養処理プレートに２５ul/ウェルでプレーティングした。
【００８５】
３７℃で一晩インキュベートした。
【００８６】
カルシウム流動アッセイ：
アッセイ日：
試薬：
交換緩衝液：ハンクス平衡塩溶液（２０mM ＨＥＰＥＳと共に０．００５％ＢＳＡ及び２×プロベネシドを含有する）
色素充填緩衝液：１バイアルの内容物を２０mM ＨＥＰＥＳを含有するハンクス平衡塩溶液５００mlに溶解することによって、Ｃａｌ−３ＮＷカルシウム色素を調製した。
【００８７】
ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＡ１細胞用の対照化合物：
ＡＰ−１８（原液１０mM）から、化合物緩衝液（ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ）中に最終濃度１０uMで３．５×化合物希釈物を調製した。
【００８８】
シンナムアルデヒドの調製（作動薬添加）：
ＦＷ＝１３２．１６
比重＝１．０４６gm/cc
１．３２gm/１．０４６gm/cc＝１．２６mlの原液
１．７４mlのＤＭＳＯの添加＝３．３Ｍの原液
４．５×溶液の作製（化合物緩衝液：ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ中の最終１００uM）
【００８９】
化合物希釈物を、５又は１０mM原液（１００％ＤＭＳＯ）で調製した：
【００９０】
滴定時点に容量及び濃度の調整を行って、所望の最終アッセイ濃度を反映した。
【００９１】
２０μM（３倍希釈系列、１１段階）又は３０μM（２倍希釈系列、１１段階）のいずれかで化合物を試験した。
【００９２】
３μlの希釈化合物を、Weidmann３８４ウェルプレートに２連で並べて移した。
【００９３】
化合物プレートを、１００ulのＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡ緩衝液（化合物緩衝液）で再懸濁した：
カラム１Ａ−Ｈ：緩衝液／ＤＭＳＯ（ｂｋ）
カラム２Ａ−Ｈ：ＡＰ−１８（ＣＨＯＫ１  ＴＲＰＡ１細胞用の対照拮抗薬）
カラム１Ｉ−Ｐ：ＡＴＰ（ＣＨＯＫ１  ｔｅｔｏｎ細胞用の対照）
カラム２Ｉ−Ｐ：２ＡＰＢ（ＣＨＯＫ１／ＴＲＰＭ８細胞用の対照拮抗薬）。
【００９４】
成長培地を細胞プレートから除去し（２０ul）、２０ulの交換緩衝液を加え、続いて、２５ulの希釈色素を添加した。３つの工程は全て、PlateWasher BioTek 407を使用して実施した。次に、プレートを室温で３０秒間インキュベートした。
【００９５】
インキュベート後、細胞プレートと化合物プレートの両方をＦＬＩＰＲに運び、２０ulの希釈化合物／拮抗薬／ｂｋをＦＬＩＰＲによって細胞プレートに移した。次に、プレートを室温で３０秒間インキュベートした。３０秒間のインキュベート後、プレートをＦＬＩＰＲに戻し、２０ulの４．５×シンナムアルデヒドを細胞プレートに加えた。化合物添加ならびに作動薬添加の間、細胞プレートの３８４ウェル全てからの蛍光読み取りを１．５秒毎に同時に行った。５回の読み取りを行って、安定ベースラインを確立し、次に、細胞プレートの各ウェルに、２０ulの試料を迅速（３０ul／秒）かつ同時に加えた。試料／作動薬添加の前、間及び後の蛍光を、１００秒（化合物添加）及び１２０秒（作動薬添加）の総経過時間にわたって継続的にモニタリングした。作動薬添加後の各ウェル中の応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激の前の各ウェルからの初期蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答を、以下の表１に示すように、阻害薬対照に対する阻害％として表した：
【００９６】
【表１】
2016504988.tif 000026
【００９７】
本発明において特定の実施態様の変更を行ってもよく、これが依然として添付の特許請求の範囲の範囲内にあることから、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月26日(2014.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２４】
2016504988.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ２及びＲ２’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ３及びＲ３’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ又はエチニルであり、
ここで低級アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル又はtert-ブチルであり、そしてシクロアルキルは、シクロプロピルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル又はｔ−ブチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ２’が、互いに独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、−ＣＦ３又はメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２又はＲ２’の一方が、水素であり、そして、他方が、臭素、塩素、フッ素、−ＣＦ３又はメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ３’が、互いに独立して、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ又はエチニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３又はＲ３’の一方が、水素であり、そして、他方が、臭素、塩素、フッ素、シアノ又はエチニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物：
６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸メチルエステル；
tert−ブチル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン；
［８−ブロモ−６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；
tert−ブチル−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エチル−アミン；
［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［２−（３−ブロモ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−tert−ブチル−アミン；及び
３−（３−tert−ブチルアミノ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
６−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
［６−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−アミン；
［２−（３−エチニル−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン；及び
［２−（３−クロロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−アミン。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の製造のためのプロセスであって、式（Ａ）：
【化２５】
2016504988.tif 000033
で表される化合物を、式（Ｂ）：
【化２６】
2016504988.tif 000034
で表される化合物、式（Ｃ）：
【化２７】
2016504988.tif 000035
［式中、Ｒ１〜Ｒ３’は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義されるとおりである］
で表される化合物及び酸の存在下で、反応させることを含む、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２のプロセスに従って製造される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
呼吸器障害の処置における治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
呼吸器障害の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
呼吸器障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎及び気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
本明細書に記載される発明。
【国際調査報告】
2016504988.tif 000036
2016504988.tif 000037
2016504988.tif 000038
2016504988.tif 000039