(57)【要約】  １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−インドールジメシラート一水和物の大規模製造に採用するために適した方法を提供し、この化合物はアルツハイマー病、及び注意欠陥・多動性障害、パーキンソン病、及び統合失調症などのその他の記憶及び認知に関する疾患の症状の治療を意図した選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2016539133.tif 000003
の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の大規模スケールでの製造に適した製造方法であって、以下の工程（i）〜（vii）を含む製造方法：
工程（i）：下記式１
【化２】
2016539133.tif 000004
の1-メチルピペラジンを、酢酸及び式２の水性ホルムアルデヒドの存在下で、15℃〜35℃の範囲の温度で、1.5時間〜2.5時間反応させて下記式
【化３】
2016539133.tif 000005
のマンニッヒ付加体を得る工程；
工程（ii）：前記マンニッヒ付加体を、メタノールの存在下、15℃〜40℃の範囲の温度で2.5時間〜3.5時間、下記式３
【化４】
2016539133.tif 000006
の5-メトキシインドールと反応させて、下記式４
【化５】
2016539133.tif 000007
の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る工程；
工程（iii）：式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、トルエン中で、その溶液を85℃〜95℃に1時間加熱し、次いでその溶液を10℃〜15℃に3時間冷却することによって結晶化させる工程；
工程（iv）：式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、トルエン中で、その溶液を95℃〜105℃に2時間加熱し、次いでその溶液を10℃〜15℃に3時間冷却することによって再結晶化させる工程；
工程（v）：上で得られた結晶の式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、テトラヒドロフラン及び水酸化カリウムの存在下で、20℃〜40℃の範囲の温度で、3.5時間〜4.5時間、下記式５
【化６】
2016539133.tif 000008
の2-ブロモベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、下記式６
【化７】
2016539133.tif 000009
の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る工程；
工程（vi）：式６の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、エタノール及びメタンスルホン酸の存在下、15℃〜35℃の範囲の温度で、18時間〜22時間転化して、下記式７
【化８】
2016539133.tif 000010
の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラートを得る工程；
工程（vii）：式７の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラートを、水性エタノール及びカーボンスラリーの存在下、75℃〜85℃の範囲の温度で、0.5時間〜1.5時間転化して、式（Ｉ）の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を得る工程。
【請求項２】
工程（i）で採用する温度が20℃〜30℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（i）の反応時間が2時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ii）で採用する温度が20℃〜35℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ii）の反応時間が3時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（v）で採用する温度が25℃〜35℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（v）の反応時間が4時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（vi）で採用する温度が25℃〜30℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（vi）の反応時間が24時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（vii）で採用する温度が75℃〜80℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（vii）の反応時間が45分である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の純度が99%より高い、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
実質的に実施例１を参照してここに記載した、式（Ｉ）の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の合成方法からなり、この方法は大規模生産のために採用するのに適している。
【背景技術】
【０００２】
5-HT6受容体は、向知性薬を開発するための有望な治療標的の一つである。5-HT6受容体は、中枢神経系中、学習及び記憶にとって重要な領域にもっぱら局在している。近年、いくつかの研究が、いくつかの動物モデルにおいて5-HT6受容体アンタゴニストが認知に対して有利な効果を示すことを明らかにしている。いくつかの5-HT6アンタゴニストが臨床へと進んでいる。
【０００３】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物は、有望な薬剤であり、これはアルツハイマー病、並びに注意欠陥・多動性障害、パーキンソン病、及び統合失調症などのその他の記憶及び認知に関する疾患の症状の治療を意図した選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである。
【０００４】
現在、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジン-1-イル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物は、その有効性を確かめるために設計された臨床試験を受けている。薬物としての1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物に対する需要は、その臨床試験の到来とともに大いに増大している。1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の将来の商業化によって、さらに多量の将来の需要が予想される。
【０００５】
当業者にとって、実験室に倣った合成手段と比較した場合、大規模スケールでの化合物の製造時には、様々なパラメータが変わることは周知の事実である。したがって、大規模製造法を確立し、最適化する必要がある。1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール及びその医薬として許容可能な塩、並びにそれらの合成は、国際公開第２００４／０４８３３０号においてラマクリシュナ（Ramakrishna）らによって開示されている。そこに開示された1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の調製のための方法は、大規模製造に適用するためには不満足であることが証明された。したがって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の製造方法を確立することが大いに求められるようになった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４８３３０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、我々は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の大規模合成に適した1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の製造方法を確立し、最適化した。
【０００８】
本発明の主な目的は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の大規模（大スケール）で、良く最適化された製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、実質的に純粋な1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を得るための方法を提供することである。
【００１０】
この発明の別の目的は、標準的な大スケールの化学反応装置を使用して、大スケールで1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を製造するために、この方法が適合していることを示すことである。
【００１１】
本発明のなお別の目的は、大スケールで1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を製造するための商業的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の式（Ｉ）の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の調製のための大スケール製造方法は、以下に示すスキーム-１で表される：
【化１】
2016539133.tif 000002
【００１３】
工程（i）：酢酸及び式２の水性のホルムアルデヒドの存在下で、式１の1-メチルピペラジンを転化してマンニッヒ付加体を得る。反応温度は15℃〜35℃の範囲であってよく、好ましくは20℃〜30℃の範囲の温度である。反応時間は、1.5時間〜2.5時間、好ましくは2時間であってよい。
【００１４】
工程（ii）：上で得たマンニッヒ付加体を、メタノールの存在下で式３の5-メトキシインドールと反応させて、工業用グレードのマンニッヒ塩基（technical Mannich base）である式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る。この反応の温度は15℃〜40℃の範囲であり、好ましくは20℃〜35℃の範囲の温度であってよい。反応時間は、2.5時間〜3.5時間の範囲、好ましくは3時間であってよい。
【００１５】
工程（iii）：上で得た工業用グレードのマンニッヒ塩基である式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、その溶液を85℃〜95℃に1時間のあいだ加熱し、次いでその溶液を10℃〜15℃に3時間のあいだ冷却することによってトルエン中で結晶化させた。
【００１６】
工程（iv）：上で得られた結晶化した式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、その溶液を95℃〜105℃に2時間のあいだ加熱し、次いでその溶液を10℃〜15℃に3時間のあいだ冷却することによってトルエン中で再結晶させた。
【００１７】
工程（v）：上で得られた結晶の式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、テトラヒドロフラン中で、水酸化カリウムの存在下で、式５の2-ブロモベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式６の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る。この反応の温度は20℃〜40℃の範囲、好ましくは25℃〜35℃の範囲の温度であってよい。反応の時間は、3.5時間〜4.5時間の範囲であってよく、好ましくは4時間であってよい。
【００１８】
工程（vi）：上で得られた式６の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、エタノール及びメタンスルホン酸の存在下で、式７の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラートに変換する。この反応の温度は、15℃〜35℃の範囲、好ましくは25℃〜30℃の範囲の温度であってよい。この反応の時間は、18時間〜22時間好ましくは24時間であってよい。
【００１９】
工程（vii）：上で得られた式７の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラートを、水性エタノール及びカーボンスラリーの存在下で転化して、式（Ｉ）の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を得る。この反応の温度は、75℃〜85℃の範囲、好ましくは75℃〜80℃の範囲であってよい。反応時間は、0.5時間〜1.5時間、好ましくは45分であってよい。
【００２０】
本発明の詳細を下に提供する実施例において示す。全ての工程操作は窒素雰囲気下で実施した。
【００２１】
例１：1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の調製
【００２２】
工程（i）及び（ii）：5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル-1H-インドールの調製
【００２３】
工程（i）：
1-メチルピペラジン（15 kg, 0.15kgモル）を反応器に仕込んだ。この物質を5℃〜10℃に冷やした。脱塩水（12 kg）を上記物質にゆっくり添加し、その物質温度を30分間にわたって10℃〜20℃に保った。次に酢酸（6.16 kg, 0.103 kgモル）を上記物質に30分かけて添加し、物質温度を10℃〜20℃に保った。その物質を10℃〜20℃でさらに15〜20分間撹拌し、ホルムアルデヒド水溶液（15.67 kg, 30% w/v, 0.1567 kgモル）を15℃〜20℃に保ちながら60分かけて添加した。その結果生じた粘性の赤色反応物を20℃〜30℃でさらに2時間撹拌して、マンニッヒ付加体を得た。
【００２４】
工程（ii）：同時に別の反応器に125 kgのメタノールを25℃〜35℃で仕込んだ。5-メトキシインドール（20 kg, 0.1359 kgモル）を添加し、その物質を撹拌して透明な溶液を得た。その物質を、反応器のジャケットにブラインを循環させることによって1.5時間で8℃〜10℃に冷やした。上で調製したマンニッヒ塩基を、5-メトキシインドールの冷却したメタノール溶液を含む反応器に、添加タンクから、50〜60分間にわたって仕込み、その間、反応物質の温度を8℃〜16℃に保った。添加の完了後、物質の温度が20℃〜35℃に上昇するようにさせておいた。次に、反応物質をさらに20℃〜35℃で3時間撹拌した。反応の完了後（薄層クロマトグラフィーによる）、反応物質をきれいな乾燥した容器に取り出した。
【００２５】
別の反応器に400 Lの脱塩水を仕込み、次に20℃〜35℃で20 kgの苛性アルカリ溶液を添加した。内容物を撹拌下で10℃〜15℃に冷やした。物質温度を10℃〜15℃に保ちながら30〜40分間で、先の容器中の上記反応物質をその反応器に添加した。必要であればさらにいくらかの苛性アルカリ溶液を添加することによって、その溶液の最終pHを9〜12に調節した。次に、全操作の間その物質温度を10℃〜15℃に保ちながら、生成物を酢酸エチル（1×260 L及び4×160 L）で抽出した。各抽出の前に、水層のpHを9〜12に調節した。
【００２６】
一緒にした有機層を20℃〜35℃で、ブライン溶液で（2×170 kg）で洗った（このブライン溶液は、245 kgの脱塩水に95 kgのバキュームソルト（vacuum salt）を添加することによって調製した）。ブライン洗浄後に得られた全有機抽出液を、20℃〜35℃で30分間、撹拌下で35 kgの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
【００２７】
有機層を濾過し、別のきれいな反応器に仕込んだ。溶媒を20℃〜45℃で500〜600 mmHgの減圧下で完全に除去した。
【００２８】
そうして得られた残った物質を室温に冷やし、60 Lのトルエンを仕込み、内容物を20℃〜45℃で15分間撹拌した。溶媒を減圧下（500〜700 mm Hgの真空度）で、45℃〜65℃で留去した。この操作を、60 Lのトルエンの添加と、内容物を20℃〜45℃において15分間撹拌することによって再び繰り返した。溶媒を減圧下（500〜700 mmHgの真空度）で、45℃〜65℃で再び留去して、再結晶工程におけるロスを避けるために、酢酸エチルの完全な除去を確実にした。そうして得られた、後に残った工業用グレードの生成物である5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、以下に示す詳細の通り、２回再結晶して、所望の純度の生成物を得た。
【００２９】
工程（iii）：5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの結晶化
上記工業用グレード生成物である5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを含む上記反応器に61 kgのトルエンを仕込んだ。内容物を85℃〜95℃に加熱し、85℃〜95℃に一時間保った。そうして得られた透明な溶液を、反応器のジャケットに室温の水を循環させることによって30℃〜40℃に冷えるようにした。その物質をさらに10℃〜15℃に冷やし、同温度に3時間保った。その結晶性固形物を、ヌッチェを通して濾過し、ヌッチェ上の固体を18 Lの冷やしたトルエン（10℃〜15℃）で洗い、十分に吸引した。その物質を20 Lのn-ヘキサンでさらに洗い、乾燥するまで吸引して22.7 kgの結晶性物質を得た。
【００３０】
工程（iv）：5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの再結晶化
反応器に40 kgのトルエンを仕込み、次に撹拌しながら、先の最初の結晶化工程で得た5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール（22.7 kg）を添加した。内容物を95℃〜105℃に加熱し、2時間保って、透明な溶液を得た。ジャケットに室温の水を循環させることにより、その物質を35℃〜40℃に冷えるようにした。それをさらに10℃〜15℃に冷やし、10℃〜15℃に3時間保った。その結晶性固体物質を、ヌッチェを通して濾過し、ヌッチェ上の固体を8 Lの冷やしたトルエン（10℃〜15℃）で洗い、十分に吸引した。その物質を15 Lのn-ヘキサンでさらに洗い、吸引して乾燥させた。その物質をトレイ乾燥機中、20℃〜25℃でさらに乾燥させて標題の生成物を灰白色結晶粉末として得た。
結晶化した物質の質量：19.95 kg；
収率（仕込んだ5-メトキシインドールを基準にして）：56.6 %；
HPLC純度：99.74 %；
総不純物：0.26 %；
分析値（assay）：100.6 %；
水分量：0.24 %；
融点（℃）：139〜140.6；
IRスペクトル (cm-1): 3125, 2951, 1875, 1622, 1585, 1492, 1351, 1288, 1215, 1059, 930, 654；
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 2.30 (3H, s), 2.5 (8H, bs), 3.71 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.81, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.06 Hz), 7.18 - 7.20 (2H, m), 8.91 (1H, s)；
13C-NMR (CDCl3, δ ppm): 45.89, 52.79, 53.39, 55.11, 55.83, 101.3, 111.39, 111.75, 111.81, 124.88, 128.45, 131.48, 153.77；
質量スペクトル（mass）[M+H]+: 260.3。
【００３１】
工程（v）：1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの調製
テトラヒドロフラン（85.78 kg）を20℃〜35℃で反応器に仕込んだ。次に、上記の結晶化した5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール（21.5 kg, 0.0829 Kgモル）をその反応器に20℃〜35℃で仕込み、その物質を良く撹拌した。その物質を、ジャケット中の冷却水で10℃〜20℃に冷やした。10℃〜20℃において撹拌下10分でその懸濁液に粉末水酸化カリウム（16.11 kg）を仕込んだ。わずかな発熱が認められた。物質の温度が15.1℃から16.3℃に上昇した。この物質を60分間、10℃〜20℃でさらに撹拌した。41.72 kgのテトラヒドロフラン中の2-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（27.71 kg, 0.1084 kgモル）の溶液を、添加タンクから一定速度で60分かけて10℃〜30℃で添加した。この反応は発熱反応であり、物質の温度は16℃から30℃へ上昇した。次に、ジャケットから冷たい水を除去し、その物質を3時間、25℃〜35℃で撹拌した。反応が進むにつれて、塩化カリウムの形成によって、物質が粘稠になった。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによって観察した（溶離システム：クロロホルム及びメタノール（8:2比）、生成物は比較的非極性である）。薄層クロマトグラフィーが出発物質（5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール）の存在を示すので、13.71 kgのテトラヒドロフラン中に溶かした2-ブロモベンゼンスルホニルクロリドのさらなるロット（4.5 kg, 0.0176 kgモル）を30℃において25分で反応物に添加した。発熱は観測されなかった。反応物を60分間、30℃〜35℃においてさらに撹拌した。出発物質が薄層クロマトグラフィーで存在しなかったので、それをさらなる処理にかけた。
【００３２】
その一方で、360 Lの脱塩水を別の反応器に仕込み、内容物を10℃〜15℃に冷やした。上述した反応物を冷水中、60分で失活させた（物質の温度は12.1℃だった）。反応物のpHを、水酸化カリウムの水溶液で約9.5に調節した。物質温度を10℃〜15℃に保ちながら、酢酸エチル（4×155 L）で生成物を抽出した。水層のpHを、各抽出の前に約9.5に調節した。一緒にした有機層を、酢酸水溶液への生成物の抽出にかけた。
【００３３】
酢酸（8.69 kg, 0.1448 kgモル）を137 Lの脱塩水に溶かし、それを10℃〜15℃に冷やした。上記の有機抽出液をその中に仕込み、30分間10℃〜15℃において撹拌した。そのものを20分間静置させておき、生成物を含む底側の酢酸水抽出液を、使用前のきれいな反応器中へ分離した。
【００３４】
さらに、上述したものと同様に手順にしたがい、物質の温度を10℃〜15℃に保ちながら、3×145 kgの酢酸水溶液（25.74 kg, 0.429 kgモルの酢酸を412 Lの脱塩水に溶かして調製したもの）を用いて、新鮮な酢酸水溶液を用いる抽出及び分離工程を3回繰り返した。一緒にした酢酸水抽出液（生成物を含む）を反応器に入れた。それを44 Lの酢酸エチルで、物質を10℃〜15℃に15分間撹拌することによって洗い、次に15分間沈降させた。その水性の生成物層を分離した。その水溶液のpHは4.5であることがわかった。その物質を10℃〜15℃に冷やし、その溶液のpHを、冷却した苛性アルカリ溶液（31 kg）で約9.5に調節した。物質温度を10℃〜15℃に保ちながら、生成物を（4×155 L）の酢酸エチルで抽出した。水層のpHを各抽出の前に約9.5に調節した。
【００３５】
有機層を10℃〜15℃において（2×112 kg）のブライン溶液（51.6 kgのバキュームソルト（vacuum salt）及び175 Lの水から調製した）で洗った。その有機層を32 kgの無水硫酸ナトリウム上で20℃〜35℃にて乾燥させ、別のきれいな反応器へ濾過した。その反応器のジャケットに50℃〜55℃の水を循環させることによって、500〜600 mmHgで溶媒を除去した。
【００３６】
溶媒を除去した後の反応器中の残留物質に、36 Lのメタノールを仕込み、次に72 Lのイソプロパノールを仕込んだ。その反応物質を還流温度（65℃〜75℃）に加熱した。物質の温度約70℃において、透明な溶液が得られた。反応器のジャケット中の室温水循環により、その物質を35〜45℃に冷やすようにした。さらに、ジャケットにブラインを循環させることによってそれを15℃〜20℃に冷やし、撹拌下、15℃〜20℃に2時間保った。ヌッチェを通して固体を濾過し、減圧下で良く吸引した。そのケーキを36 Lのイソプロパノール（15℃〜20℃）で洗い、良く吸引した。その湿った固体物質（37.76 kg）をトレイ乾燥機に入れ、25℃〜35℃で60分間空気乾燥させた。さらに、それを40℃〜45℃で6時間乾燥させて、32.64 kgの標題化合物を得た。
全収率：82.3 %（仕込んだマンニッヒ塩基に基づいて）;
HPLC純度：99.36 %;
単一の主不純物：0.29 %；
総不純物：0.64 %；
分析値（assay）：100.5 %；
105℃での乾燥による損失：0.21 %；
融点（℃）：128.1〜129.2；
IRスペクトル (cm-1): 2931, 2786, 1607, 1474, 1369, 1222, 1178, 1032, 737, 597；
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 2.29 (3H, s), 2.32 - 2.50 (8H, bs), 3.62 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.83 - 6.86 (1H, dd, J = 8.98, 2.46 Hz), 7.19 - 7.20 (1H, d, J = 2.42 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, dt, J = 7.68, 1.56 Hz), 7.45 - 7.47 (1H, t, J = 7.50 Hz), 7.53 - 7.55 (1H, d, J = 9.00, Hz), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.03 - 8.05 (1H, dd, J = 7.89, 1.54 Hz)；
13C-NMR (CDCl3, δ ppm): 45.94, 53.07, 53.33, 55.17, 55.60, 103.28, 113.20, 113.69, 117.83, 120.42, 127.05, 127.69, 129.57, 131.16, 131.57, 134.48, 135.90, 138.09, 156.12；
質量スペクトル（mass）[M+H]+: 478.1, 480.1。
【００３７】
工程（vi）：1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラートの調製
【００３８】
反応器中へ20℃〜35℃にて182.5 kgの無水エタノールを仕込んだ。次に撹拌下、単一ロットの1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール（上記工程で得られたもの、32.02 kg, 0.067 kgモル）を20℃〜35℃（物質温度）で仕込み、メタンスルホン酸（13.9 kg, 0.1446 kgモル）を貯蔵タンクから60分でその反応物質にゆっくり添加し、物質温度を20℃〜35℃に保った。どの段階でも透明な溶液は得られなかった。物質は粘稠になったが、撹拌可能だった。物質温度を25℃〜30℃のあいだの温度に保ちながら、その反応物質を24時間撹拌した。その物質を窒素雰囲気下でヌッチェを通して濾過し、それを良く吸引した。そのようにして得られたケーキを48 Lのエチルアルコールで徹底的に洗い（スラリー洗浄）、良く吸引し、そのケーキを18 Lのエチルアルコールで再度洗い（スプレー洗浄）、次にn-ヘキサン（27 L）で洗った。それを吸引して乾燥させて70.23 kgの湿ったケーキを得た。この湿ったケーキをトレイ乾燥機にとり、20℃〜35℃で10時間乾燥させて49.43 kgの生成物（LOD：約9.57 %）を得た。
乾燥物基準の生成物の質量：44.65 kg
塩の収率：定量的（仕込んだ1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを基準にして）；
HPLC純度：99.69 %；
総不純物：0.31 %；
塩含有量：27.39 %。
【００３９】
工程（vii）：1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の調製
【００４０】
反応器に415 kgの水性エタノール（95 %エタノール及び5 %水）を仕込み、次に20℃〜35℃で1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート（44.65 kg, 0.0666 kgモル,先の工程で得られたもの）を添加した。その一方で、6.7 kgのカーボン粉末を18 kgの水性エタノール（95 %エタノール及び5 %水）中に添加することにより、別途カーボンスラリーを調製した。次にこのカーボンスラリーを上記反応器に移し、反応物質を、反応器のジャケットに80℃〜90℃の熱水を循環させることによって45分間75℃〜80℃に加熱した。その物質を別の清浄な反応器に熱濾過し、そのカーボンベッドを75℃〜80℃で54.25 kgの水性エタノール（95%エタノール及び5%水）で洗った。反応器の内容物を還流温度（76℃〜78℃）にて30分間加熱して、透明な溶液を得た。その物質を、反応器のジャケットに圧縮空気を適用することによって10時間で45℃に自然に冷えるようにした。それを、ジャケットに循環する冷却水で10℃〜15℃にさらに冷やし、撹拌下で3時間保った。結晶物質を遠心分離機によって濾過し、遠心分離機上の物質を18.6 kgの水性エタノール（95%エタノール及び5%水）（10℃〜15℃）で洗い、スピン乾燥させた。全ての物質をトレイ乾燥機中で14時間、20℃〜35℃で空気乾燥させた。その物質を粉砕し、ふるいにかけ、ポリバッグに集めて、37.7 kgの標題化合物を得た。均一な物質を分析のためにサンプリングした。
乾燥生成物の質量：37.7 kg
塩の収率：82.2 %；
HPLC純度：99.7 %；
単一不純物：0.3 %；
検定値（assay）：99.9 %；
水分含有量：2.61 %；
塩含有量（ジメシラート）：27.56 %；
溶融範囲（℃）：218.0〜220.0；
IRスペクトル (cm-1): 3148, 3012, 1611, 1590, 1471, 1446, 1439, 1382, 1220, 1194, 1180, 1045, 775, 596；
1H-NMR (D2O, δ ppm): 2.65 (6H, s), 2.89 (3H, s), 3.52 (8H, bs), 3.70 (3H, s), 4.46 (2H, s),  6.75 - 6.78 (1H, dd, J = 9.07, 2.02 Hz), 7.10 - 7.11 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.56 (1H, dd, J = 7.79 Hz), 8.04 (1H, s), 8.14 - 8.16 (1H, d, J = 7.94 Hz)；
13C-NMR (δ ppm): 38.42, 42.79, 48.19, 50.35, 55.80, 102.57, 108.20, 113.72, 114.07, 119.62, 128.25, 128.56, 130.17, 131.80, 132.15, 135.28, 135.95, 156.21；
質量スペクトル（Mass）[M+H]+: 478, 480。
【００４１】
利点：
１．本願には、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を製造するための安定しかつ良く最適化された方法が開示されている。この方法は、試行錯誤なしに1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を大きな規模で製造するのに適している。
２．1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール塩基の医薬として許容可能なジメシラート塩が、市販されかつ経済的に実施可能な原材料を用いて製造された。
３．ここでの方法は、酢酸水処理と、それに続くメタノール及びイソプロパノール混合物からの再結晶により、密接に関連した望ましくない不純物を除去することによる、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール塩基の精製法を提供する。
４．本願に記載した方法は、いかなる段階においてもカラム精製を含まない。純粋な生成物を得るために各段階で結晶化法を開発し、それによって物質を取り扱う上での問題点を排除した。
５．ここでの方法は、全ての個々の中間段階において結晶性生成物が関わる。それにより、ここで開示した方法は、トン単位のレベルまでさらにスケールアップするために適している。
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月1日(2016.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2016539133.tif 000011
の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の大規模スケールでの製造に適した製造方法であって、以下の工程（i）〜（vii）を含む製造方法：
工程（i）：下記式１
【化２】
2016539133.tif 000012
の1-メチルピペラジンを、酢酸及び水性ホルムアルデヒドの存在下で、15℃〜35℃の範囲の温度で、1.5時間〜2.5時間反応させて下記式
【化３】
2016539133.tif 000013
のマンニッヒ付加体を得る工程；
工程（ii）：前記マンニッヒ付加体を、メタノールの存在下、15℃〜40℃の範囲の温度で2.5時間〜3.5時間、下記式３
【化４】
2016539133.tif 000014
の5-メトキシインドールと反応させて、下記式４
【化５】
2016539133.tif 000015
の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る工程；
工程（iii）：式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、トルエン中で、その溶液を85℃〜95℃に1時間加熱し、次いでその溶液を10℃〜15℃に3時間冷却することによって結晶化させる工程；
工程（iv）：式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、トルエン中で、その溶液を95℃〜105℃に2時間加熱し、次いでその溶液を10℃〜15℃に3時間冷却することによって再結晶化させる工程；
工程（v）：上で得られた結晶の式４の5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、テトラヒドロフラン及び水酸化カリウムの存在下で、20℃〜40℃の範囲の温度で、3.5時間〜4.5時間、下記式５
【化６】
2016539133.tif 000016
の2-ブロモベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、下記式６
【化７】
2016539133.tif 000017
の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを得る工程；
工程（vi）：式６の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールを、エタノール及びメタンスルホン酸の存在下、15℃〜35℃の範囲の温度で、18時間〜24時間転化して、下記式７
【化８】
2016539133.tif 000018
の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラートを得る工程；
工程（vii）：式７の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラートを、水性エタノール及びカーボンスラリーの存在下、75℃〜85℃の範囲の温度で、0.5時間〜1.5時間転化して、式（Ｉ）の1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物を得る工程。
【請求項２】
工程（i）で採用する温度が20℃〜30℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（i）の反応時間が2時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ii）で採用する温度が20℃〜35℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ii）の反応時間が3時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（v）で採用する温度が25℃〜35℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（v）の反応時間が4時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（vi）で採用する温度が25℃〜30℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（vi）の反応時間が24時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（vii）で採用する温度が75℃〜80℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（vii）の反応時間が45分である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシラート一水和物の純度が99%より高い、請求項１に記載の製造方法。
【国際調査報告】
2016539133.tif 000019
2016539133.tif 000020