(57)【要約】  本出願は、モルファン及びモルフィナンの類似体、その組成物、並びに、治療が必要性な被験体に、化合物または組成物の有効量を投与することを含む、疾病または状態を治療する方法、に関する。
2016519161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2016519161.tif 000121
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロブチルであり、または
【化２】
2016519161.tif 000122
であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３またはＲ４は、その片方が、ヒドロキシルであり、または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
2016519161.tif 000123
または、その薬理学的に許容される塩から選択される、化合物。
【請求項６】
式ＩＩの化合物
【化４】
2016519161.tif 000124
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり、または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員炭素環を形成し、これは任意に、ケトン、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６基で置換され、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシル基であり、
【化５】
2016519161.tif 000125
が単結合である場合は、Ｒ４は、Ｈであり、
【化６】
2016519161.tif 000126
が二重結合である場合は、Ｒ４は、Ｏである、化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニルまたはシクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
【化７】
2016519161.tif 000127
は、単結合であり、Ｒ４はＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物
【化８】
2016519161.tif 000128
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員非置換炭素環を形成し、または、任意にヒドロキシル、ケトンまたはＮＲ５０Ｒ６０基で置換される６員炭素環を形成し、
ここで、Ｒ５０及びＲ６０は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシルであり、または、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏ基を形成し、
Ｒ６は、非置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または、１または２個の５員環または６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシルである、化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニルまたはシクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、それに結合される炭素原子と共に、６員非置換炭素環、または、ヒドロキシルまたはケトンで置換される６員炭素環を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏ基を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、１または２個の５員環または６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＶの化合物
【化９】
2016519161.tif 000129
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｘは、Ｈ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、または代わりに、Ｙ及びＺは、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはＮＨ-ＣＨ２-フェニルであり、
ここで、フェニルは置換されてもよい、化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＨまたはヒドロキシルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ及びＺがそれぞれ、独立して、Ｈまたはヒドロキシルであり、または代わりに、Ｙ及びＺが、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏを形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１０】
2016519161.tif 000130
または、その薬理学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて５％〜４５％のＥｍａｘを有するμオピオイド受容体作動薬である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｅｍａｘが、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて１５％〜３５％である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記作動薬が、オピオイド依存、オピオイド中毒及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが低い、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ラットの側座核で、ベースラインに対して１２５％〜３００％の最大ドーパミン放出量を有する、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ラットの側座核で、ベースラインに対して２００％〜３００％の最大ドーパミン放出量を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、少なくとも１ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、少なくとも３ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
薬理学的に許容されるキャリア及び請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を含む、医薬品組成物。
【請求項３０】
治療が必要な被験体において、抑うつ症状を治療する方法であって、
ＧＴＰγＳ結合アッセイで５％〜４５％のＥｍａｘを示す、有効量のμオピオイド受容体作動薬を、被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
Ｅｍａｘは、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて１５％〜３５％である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記作動薬は、オピオイド依存、オピオイド中毒及び/またはオピオイド離脱症状のリスクが低い、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
治療が必要な被験体において、抑うつ症状を治療する方法であって、
ラットの側座核で、ベースラインに対して、１２５％〜３００％の最大ドーパミン放出量を有する化合物を有効量、被験体に投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記化合物が、ラットの側座核で、ベースラインに対して、２００％〜３００％の最大ドーパミン放出量を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療が必要な被験体において、抑うつ症状を治療する方法であって、少なくとも１ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合に、齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない有効量の化合物を、被験体に投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記化合物は、少なくとも３ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療が必要な被験体において、抑うつ症状を治療する方法であって、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む方法。
【請求項３９】
前記抑うつ症状は、鬱状態の気分、喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労及び／または産後うつ病である、請求項３０〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記抑うつ症状は、精神状態に関連し、前記精神状態は、統合失調感情障害及び/または季節性感情障害である、請求項３０〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記抑うつ症状は、急性ストレス疾患、鬱状態の気分による適応障害、アスペルガー症候群、注意欠陥、死別反応、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ疾患、境界性パーソナリティ障害、循環気質及び気分変調、大鬱病性障害（ＭＤＤ）及び治療抵抗性疾患（ＴＲＤ）等のうつ病、気分変調性障害疾患、過活動性障害、衝動調節障害、混合躁病、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、妄想症、外傷後ストレス疾患、季節性感情障害、自傷行為分離、睡眠障害、物質誘発性気分疾患、トゥレット症候群及びチック疾患、及び／または抜毛癖である、請求項３０〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記抑うつ症状は、不安障害であり、前記不安障害は、広汎な不安障害、パニック、広場恐怖症、急性ストレス、及び／または心的外傷後ストレス障害である、請求項３０〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記抑うつ症状は、慢性または再発性うつ病に関連する、請求項３０〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
被験体における、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏及び薬物中毒からなる群に関連する疾病または状態を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物を、被験体に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記薬物中毒が、ヘロイン、コカイン、ニコチン、アンフェタミン及びアルコールに対する中毒から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
オピオイド受容体によって媒介される応答を変更することにより、被験体の疾病または状態を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の有効量を、オピオイド受容体に接触させることを含む、方法。
【請求項４７】
前記被験体が、ヒトである、請求項３０〜４６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年５月２４日に出願のアメリカ合衆国仮出願番号第６１／８２７,２１０号の優先権を主張するものであり、この内容は参照事項としてその全体が本願に包含される。
【背景技術】
【０００２】
うつ病（別名うつ病性障害または抑うつ症状）は、徴候及び症状の組合せによって特徴づけられる脳の一般的かつ重い疾患を含み、これは、睡眠及び/または食事パターンにおける変化と並行して、絶望感、罪の意識、役に立たないこと及び/または悲しみを含み得る。複雑なうつ病性障害は、複数の因子に起因すると考えられ、これらの疾患が神経化学的要素を一般に有することが、広く受け取られている。現行在の治療計画は、精神療法とドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリン等のニューロトランスミッターを管理する１つ以上の薬物との組合せで、しばしば構成される。
【０００３】
うつ病性障害の治療の現行の薬理学的方法は、有効となり得るものの、それらは大きな欠点をしばしば有する。多くの抗鬱薬は、２〜３週間の潜在期間を有するが、これは鬱状態である患者にとって致命的でありえる遅れとなる。この最初の期間の後、選択された治療が患者の症状に対して殆どまたは全く効果を示さない場合は、治療医師は、選択された薬剤の投薬量を増やすことにより、または、全く新しい化合物を推奨することにより、治療投薬計画を変更し得る。薬物が有効であると判明した後であっても、患者は、めまい、体重増加及び性欲の損失等の副作用を患うこともあり得る。患者は、薬剤に耐性を示す場合もあり、同様の結果を達成するためにはドーズ量を絶えず増やしていくことにつながる。また、所定の場合、薬物の依存が生じる場合もあり、これが潜在的な濫用に至ることもあり、また、突然中止した場合に、けいれん大発作及び死亡のリスクを含む主要な離脱症状が生じることもある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
うつ病性障害には、既に治療方法が存在しているが、一般的に用いられる治療の多くは、無効果、潜在期、耐性及び薬物依存等を含む大きな欠点を抱えている。したがって、単独でまたは既存の治療方法と組み合わせて用い得る、これらの疾患の治療の、新しく、且つ、改良された治療方法に対する、差し迫った必要性が、存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
モルファン及びモルフィナンの類似体、それらの医薬品組成物、並びに、疾病または状態を、治療または軽減するための、これら化合物を用いる方法が、本明細書に提供される。このような疾病は、例えば、抑うつ症状、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏及び薬物嗜癖を含む。
【０００６】
一つの態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｉの化合物、
【化１】
2016519161.tif 000003
またはその薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロブチルであり、または
【化２】
2016519161.tif 000004
であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、そして、Ｒ３及びＲ４は、独立して、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、
Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【０００７】
式Ｉの１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。他の実施形態では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、その片方が、ヒドロキシルであり、
または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏを形成する。
【０００８】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩの化合物、
【化３】
2016519161.tif 000005
またはその薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員炭素環を形成し、
これは任意に、ケトン、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６基で置換され、
Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシル基であり、
【化４】
2016519161.tif 000006
が単結合である場合は、Ｒ４は、Ｈであり、
【化５】
2016519161.tif 000007
が二重結合である場合は、Ｒ４は、Ｏである。
式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２-Ｃ６アルケニルまたはシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれメチルである。さらに別の実施形態では、
【化６】
2016519161.tif 000008
は単結合であり、Ｒ４はＨである。
【０００９】
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩＩの化合物、
【化７】
2016519161.tif 000009
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員非置換炭素環を形成し、または、任意にヒドロキシル、ケトンまたはＮＲ５０Ｒ６０基で置換される６員炭素環を形成し、
ここで、Ｒ５０及びＲ６０は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシルであり、または、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏ基を形成し、
Ｒ６は、非置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または、１または２個の五員環または六員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシルである。
【００１０】
式ＩＩＩの１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員非置換炭素環、または、ヒドロキシルまたはケトンで置換される６員炭素環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏ基を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、１または２個の五員環または六員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換ヘテロアリールである。
【００１１】
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＶの化合物、
【化８】
2016519161.tif 000010
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｘは、Ｈ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
または代わりに、Ｙ及びＺは、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはＮＨ-ＣＨ２-フェニルであり、ここで、フェニルは置換されてもよい。
【００１２】
式ＩＶの１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。別の実施形態では、Ｘは、Ｈまたはヒドロキシルである。さらに別の実施形態では、
Ｙ及びＺはそれぞれ、独立して、Ｈまたはヒドロキシルであり、
または代わりに、Ｙ及びＺは、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏを形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。
【００１３】
別の実施形態では、以下からなる基から選択される化合物が、本明細書に提供される。
【化９】
2016519161.tif 000011
または、その薬理学的に許容される塩である。
【００１４】
１つの特定の態様では、
【化１０】
2016519161.tif 000012
から選択される化合物、または、その薬理学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
【００１５】
上記の態様の所定の実施形態では、化合物は、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて５％〜４５％のＥｍａｘを有するμオピオイド受容体作動薬である。特定の実施形態では、Ｅｍａｘは、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて１５％〜３５％である。他の実施形態において、作動薬は、オピオイド依存、オピオイド中毒及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが低い。
【００１６】
上記の態様の所定の実施形態では、化合物は、ラットの側座核で、ベースラインに対して１２５％〜３００％の最大ドーパミン放出量を示す。特定の実施形態では、化合物は、ラットの側座核で、ベースラインに対して２００％〜３００％の最大ドーパミン放出量を示す。
【００１７】
上記の態様の他の実施形態では、化合物は、少なくとも１ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも３ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。他の実施形態において、化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。
【００１８】
別の態様では、薬理学的に許容されるキャリア及び上記の特徴の化合物を含む医薬品組成物が、本明細書に提供される。
【００１９】
さらに別の態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、ＧＴＰγＳ結合アッセイで５％〜４５％のＥｍａｘを示す、有効量のμオピオイド受容体作動薬を、被験体に投与することを、含む。特定の実施形態では、Ｅｍａｘは、ＧＴＰγＳ結合アッセイの１５％〜３５％である。他の実施形態において、前記作動薬は、オピオイド依存、オピオイド中毒及び/またはオピオイド離脱症状のリスクが低い。
【００２０】
別の態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、ラットの側座核においてベースラインに対して１２５％〜３００％の最大ドーパミン放出量を有する化合物を有効量、被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、化合物は、ラットの側座核で、ベースラインに対して、２００％〜３００％の最大ドーパミン放出量を有する。
【００２１】
さらに別の特徴では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、少なくとも１ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合に、齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない有効量の化合物を、被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも３ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合は、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。他の実施形態において、
化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合は、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。
【００２２】
さらに別の態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、本明細書に提供されるあらゆる化合物の１つまたはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【００２３】
本明細書に提供される方法の所定の実施形態では、抑うつ症状は、鬱状態の気分、喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労及び／または産後うつ病である。
【００２４】
他の実施形態において、抑うつ症状は、精神状態に関連し、本明細書で、その精神状態は、統合失調感情障害及び/または季節性感情障害である。
【００２５】
なお他の実施形態において、抑うつ症状は、急性ストレス疾患、鬱状態の気分による適応障害、アスペルガー症候群、注意欠陥、死別反応、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ疾患、境界性パーソナリティ障害循環気質及び気分変調、大鬱病性障害（ＭＤＤ）及び治療抵抗性疾患（ＴＲＤ）等のうつ病、気分変調性障害疾患、過活動性障害、衝動調節障害、混合躁病、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、妄想症、外傷後ストレス疾患、季節性感情障害、自傷行為分離、睡眠障害、物質誘発性気分疾患、トゥレット症候群及びチック疾患、及び／または抜毛癖である。
【００２６】
さらに他の実施形態において、抑うつ症状は、不安障害であり、この不安障害は、広汎な不安障害、パニック、広場恐怖症、急性ストレス、及び／または心的外傷後ストレス障害である。
【００２７】
特定の実施形態では、抑うつ症状は、慢性または再発性うつ病に関連する。
【００２８】
さらに、被験体の痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏及び薬物中毒からなる群に関連する疾病または状態を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、本明細書に開示される化合物のいずれか１つまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物を被験体に投与することを含む。一実施形態では、薬物中毒は、ヘロイン、コカイン、ニコチン、アンフェタミン及びアルコール中毒から選択される。
【００２９】
また、オピオイド受容体によって媒介される応答を変更することによって被験体内の疾病または状態を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、有効量の、本明細書に提供される化合物のいずれか１つを、オピオイド受容体に接触させることを含む。
【００３０】
本明細書に開示される方法の全ての好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、ラットホットプレートアッセイを用いて、化合物Ａを、単独で、またはモルヒネと組み合わせた場合の、抗侵害効果を測定する実験の結果を示す図である。
【図２】図２は、ラットホットプレートアッセイを用いて、化合物Ａまたはブプレノルフィンの抗侵害効果を測定する実験の結果を示す図である。
【図３】図３は、化合物Ａ及びブプレノルフィンによって誘発されるラット側座核における、ドーパミン放出放出量を測定するインヴィヴォマイクロダイアリシスの実験の結果を示す図である。
【図４】図４は、ラットホットプレートアッセイを用いて、モルヒネ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ及び化合物Ｅの抗侵害効果を測定する実験の結果を示す図である。
【図５】図５は、化合物Ｂの投与量を変えた場合の、誘発されるラット側坐核におけるドーパミン放出放出量を測定するインヴィヴォマイクロダイアリシスの実験の結果を示す図である。
【図６】図６は、化合物Ｃの投与量を変えた場合の、誘発されるラット側坐核におけるドーパミン放出放出量を測定するインヴィヴォマイクロダイアリシスの実験の結果を示す図である。
【図７】図７は、化合物Ｄの投与量を変えた場合の、誘発されるラット側坐核におけるドーパミン放出放出量を測定するインヴィヴォマイクロダイアリシスの実験の結果を示す図である。
【図８】図８は、化合物Ｅの投与量を変えた場合の、誘発されるラット側坐核におけるドーパミン放出を測定するインヴィヴォマイクロダイアリシス実験の結果を示す図である。
【図９】図９は、化合物Ａ、ＢまたはＣの投与量を変えた場合の、誘発されるラットにおける静止低下を測定するインヴィヴォ強制水泳試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の化合物
本開示は、疾病または状態の治療に使用するための、モルファン及びモルフィナン類似物並びにその医薬品組成物に関する。鬱状態の気分、喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労、及び／または産後うつ病等の、抑うつ症状を治療するために有用な、化合物及びその組成物が、本明細書に提供される。また、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏及びまたは薬物中毒の治療に有用である化合物及びその組成物が、本明細書に提供される。１つの特定の実施形態では、うつ病を治療するために有用な化合物及びその組成物が、本明細書に提供される。
【００３３】
一つの特徴では、本明細書に提供されるのは、式Ｉの化合物、
【化１１】
2016519161.tif 000013
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロブチルであり、または
【化１２】
2016519161.tif 000014
であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメトキシであり、そして、Ｒ３及びＲ４は、独立して、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００３４】
式Ｉの１つの実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義される。
【化１３】
2016519161.tif 000015
Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００３５】
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。
【００３６】
式Ｉの他の実施形態で、Ｒ２は、メトキシである。別の実施形態では、
Ｒ２は、Ｈである。さらに別の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、その片方が、ヒドロキシルであり、または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏを形成する。
【００３７】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｉａの化合物、
【化１４】
2016519161.tif 000016
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、または、
【化１５】
2016519161.tif 000017
であり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、そして、Ｒ３及びＲ４は、独立して、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００３８】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチル、
【化１６】
2016519161.tif 000018
である。
【００３９】
式Ｉａの１つの実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義される。
【化１７】
2016519161.tif 000019
Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００４０】
式Ｉａの１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。
【００４１】
式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００４２】
式Ｉａのさらに別の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、その片方が、ヒドロキシルであり、
または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏを形成する。
【００４３】
一つの態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｉｂの化合物、
【化１８】
2016519161.tif 000020
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
【化１９】
2016519161.tif 000021
であり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシルであり、
Ｒ４はヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００４４】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルであり、または
【化２０】
2016519161.tif 000022
である。
【００４５】
式Ｉｂの１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。
【００４６】
式Ｉｂの他の実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。他の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００４７】
式Ｉｂの他の実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義される。
【化２１】
2016519161.tif 000023
Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００４８】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４はヒドロキシルであり、または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００４９】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｉｃの化合物、
【化２２】
2016519161.tif 000024
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、
【化２３】
2016519161.tif 000025
であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、置換アシルは以下の通りであり、
【化２４】
2016519161.tif 000026
ここで、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６の直鎖または分枝アルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５０】
式Ｉｃの１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【００５１】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩの化合物、
【化２５】
2016519161.tif 000027
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり、または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員炭素環を形成し、ここで、炭素環は任意に、ケトン、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６基で置換され、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
【化２６】
2016519161.tif 000028
が単結合である場合は、Ｒ４は、Ｈであり、
【化２７】
2016519161.tif 000029
が二重結合である場合は、Ｒ４は、Ｏである。
【００５２】
式ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。
【００５３】
式ＩＩの他の実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義される。
【化２８】
2016519161.tif 000030
Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００５４】
式（ＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれメチルである。
【００５５】
式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、
【化２９】
2016519161.tif 000031
は、単結合であり、Ｒ４はＨである。
【００５６】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩａの化合物、
【化３０】
2016519161.tif 000032
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、
Ｒ１ａは、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれＣ１〜Ｃ４アルキルであり、または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員炭素環を形成し、ここで炭素環は、ケトン、またはヒドロキシル、またはＮＲ５Ｒ６基で置換され、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
【化３１】
2016519161.tif 000033
が単結合である場合は、Ｒ４は、Ｈであり、  
【化３２】
2016519161.tif 000034
が二重結合である場合は、Ｒ４は、Ｏである。
【００５７】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、
【化３３】
2016519161.tif 000035
である。
【００５８】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義され、
【化３４】
2016519161.tif 000036
ここで、Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００５９】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は
【化３５】
2016519161.tif 000037
である。
【００６０】
式（ＩＩａ）の１つの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれメチルである。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員炭素環を形成し、ここで炭素環は、ケトン、またはヒドロキシル、またはＮＲ５Ｒ６基で置換される。
【００６１】
別の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈである。
【００６２】
式（ＩＩａ）のさらに別の実施形態では、
【化３６】
2016519161.tif 000038
は、単結合であり、Ｒ４はＨである。
【００６３】
式（ＩＩａ）のまたさらに別の実施形態では、
【化３７】
2016519161.tif 000039
は、二重結合であり、そして、Ｒ４はＯである。
【００６４】
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＩＩの化合物、
【化３８】
2016519161.tif 000040
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
または代わりに、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員非置換炭素環を形成し、または、任意にヒドロキシル、ケトンまたはＮＲ５０Ｒ６０基で置換される６員炭素環を形成し、ここで、Ｒ５０及びＲ６０は、それぞれ独立してＨ、アルキルまたは置換アシルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシルであり、または、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏ基を形成し、
Ｒ６は、非置換または置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または、１または２個の５員環または６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈまたはヒドロキシルである。
【００６５】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルであってもよい。
【００６６】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨ、メチルまたはエチルである。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それに結合される炭素原子と共に、６員非置換炭素環、または、ヒドロキシルまたはケトンで置換される６員炭素環を形成する。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義され、
【化３９】
2016519161.tif 000041
ここで、Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=Ｏ基を形成する。
【００７０】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、独立して、それぞれＨまたはヒドロキシルである。
【００７１】
式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ６は、１または２個の５員環または６員環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換ヘテロアリールである。
【００７２】
式（ＩＩＩ）のまたさらに別の実施形態では、Ｒ６は、非置換または置換のＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【００７３】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＶの化合物、
【化４０】
2016519161.tif 000042
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｘは、Ｈ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、または代わりに、Ｙ及びＺは、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはＮＨ-ＣＨ２-フェニルであり、ここで、フェニルは置換されてもよい。
【００７４】
式ＩＶの１つの実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義され、
【化４１】
2016519161.tif 000043
ここで、Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００７５】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００７６】
式（ＩＶ）の他の実施形態では、ＸはＨまたはヒドロキシルである。
【００７７】
式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｙ及びＺはそれぞれ、独立して、Ｈまたはヒドロキシルであり、または代わりに、Ｙ及びＺは、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００７８】
式（ＩＶ）の他の実施形態では、Ｒ２は、-ＮＨ-ＣＨ２-フェニルであり、ここで、フェニルは置換されてもよい。特定の実施形態では、-ＮＨ-ＣＨ２-フェニルのフェニルは、ヒドロキシル、アルキル及びアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基を有することができる。
【００７９】
式（ＩＶ）のまたさらに別の実施形態では、Ｒ２は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。
【００８０】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、式ＩＶａの化合物、
【化４２】
2016519161.tif 000044
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ３またはＣ５〜Ｃ１０のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル）であり、
Ｒ１ａは、Ｈまたはメチルであり、
Ｘは、Ｈ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、または代わりに、Ｙ及びＺは、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｒ２は-ＮＨ-ＣＨ２-フェニルであり、ここで、フェニルはさらに置換されてもよい。
【００８１】
式（ＩＶａ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００８２】
式（ＩＶａ）の１つの実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義され、
【化４３】
2016519161.tif 000045
ここで、Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００８３】
式（ＩＶａ）の他の実施形態では、ＸはＨまたはヒドロキシルである。
【００８４】
式（ＩＶａ）のさらに別の実施形態では、Ｙ及びＺは共にＨであり、または代わりに、Ｙ及びＺは、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００８５】
式（ＩＶａ）の他の実施形態では、ＹはＨであり、ＺはヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６である。
【００８６】
式（ＩＶａ）の他の実施形態では、-ＮＨ-ＣＨ２-フェニルのフェニルは、ヒドロキシル、アルキル及びアルコキシから成る群より独立して選択された１〜３個の置換基を有することができる。
【００８７】
式（ＩＶａ）のさらに別の実施形態では、Ｒ１ａはＨである。
【００８８】
さらに別の態様では、
【化４４】
2016519161.tif 000046
から選択される化合物が、本明細書に提供される。
【００８９】
さらに別の態様では、本明細書に提供されるのは、式Ｖの化合物、
【化４５】
2016519161.tif 000047
または、その薬理学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、シクロブチル、シクロプロピル、
【化４６】
2016519161.tif 000048
であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはメトキシであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立してそれぞれＨ、アルキルまたは置換アシルであり、または代わりに、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００９０】
式Ｖの１つの実施形態では、置換アシルは、以下の通りに定義され、
【化４７】
2016519161.tif 000049
ここで、Ｒ１１は直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルまたはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールである。
【００９１】
式Ｖの１つの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それに結合される炭素原子と共に、Ｃ=ＯまたはＣ=ＣＨ２を形成する。
【００９２】
式Ｖの他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はヒドロキシルまたはＮＲ５Ｒ６である。
【００９３】
式Ｖのひとつの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４はヒドロキシルである。
【００９４】
別の実施形態では、表Ａで示される化合物、または、その薬理学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
【００９５】
【表１】
2016519161.tif 000050
2016519161.tif 000051
2016519161.tif 000052
【００９６】
別の実施形態では、表Ｂで示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
【００９７】
【表２】
2016519161.tif 000053
2016519161.tif 000054
2016519161.tif 000055
【００９８】
別の実施形態では、表Ｃで示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
【００９９】
【表３】
2016519161.tif 000056
2016519161.tif 000057
2016519161.tif 000058
【０１００】
さらに別の実施形態では、表Ｅで示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩が、に提供される。
【０１０１】
【表４】
2016519161.tif 000059
2016519161.tif 000060
【０１０２】
本発明の化合物は、オピオイド受容体の応答を変更することによって疾病または状態を治療するために有用である。ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、５％〜４５％（例えば、１５％〜３５％）のＥｍａｘを有している化合物が、抑うつ症状を治療するために、特に適切であることが、見出された。この化合物は、オピオイド依存、オピオイド中毒及びまたはオピオイド離脱症状のリスクが低いという点で、特に有利である。
【０１０３】
従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または(Ｖ)の所定の実施形態では、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、５％〜４５％（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５％）のＥｍａｘを有するμオピオイド受容体作動薬である化合物が、本明細書に提供される。一実施形態では、作動薬は、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、１５％〜３５％のＥｍａｘを示す。他の実施形態において、前記作動薬は、オピオイド依存、オピオイド中毒及び/またはオピオイド離脱症状のリスクが低い。
【０１０４】
また、ラットの側座核で、ベースラインに対して１２５％〜３００％の最大ドーパミン放出量を引き起こす化合物が、特に抑うつ症状を治療するために適切であることが見出された。これらの化合物は、オピオイド依存、オピオイド中毒、及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが低い点で、特に有利である。
【０１０５】
従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または(Ｖ)の所定の実施形態で、ラットの側座核で、ベースラインに対して１２５％〜３００％（例えば、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５または３００％）の最大ドーパミン放出量を示す化合物が、本明細書に提供される。一実施形態では、ラットの側座核の最大ドーパミン放出量は、ベースラインに対して２００％〜３００％である。
【０１０６】
少なくとも１ｍｇ/ｋｇの投与量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｍｇ/ｋｇ）で投与される場合に、齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない化合物が、特に抑うつ症状の治療のために適切であることが、さらに見出された。これらの化合物は、オピオイド依存、オピオイド中毒、及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが低い点で、特に有利である。
【０１０７】
従って、式(Ｉ)（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または(Ｖ)の所定の実施形態で、少なくとも１ｍｇ/ｋｇ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ/ｋｇ）の投与量で投与される場合に、齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない化合物が、本明細書に提供される。一実施形態では、１-１０ｍｇ/ｋｇ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ/ｋｇ）の投与量で投与される場合に、化合物は齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない。一実施形態では、化合物は、少なくとも３ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合は、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。他の実施形態において、化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。これらの化合物は、オピオイド依存、オピオイド中毒、及び／またはオピオイド禁断症状のリスクが低い点で、特に有利である。
【０１０８】
治療の方法
本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または(Ｖ)の化合物は、抑うつ症状を治療するために、特に適切である。抑うつ症状は、鬱状態の気分、喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労や産後うつ病であり得る。抑うつ症状は、精神状態に関連し得るものであり、本明細書で、その精神状態は、統合失調感情障害及び/または季節性感情障害であり得る。
【０１０９】
抑うつ症状は、急性ストレス疾患、鬱状態の気分による適応障害、アスペルガー症候群、注意欠陥、死別反応、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ疾患、境界性パーソナリティ障害循環気質及び気分変調、大鬱病性障害（ＭＤＤ）及び治療抵抗性疾患（ＴＲＤ）等のうつ病、気分変調性障害疾患、過活動性障害、衝動調節障害、混合躁病、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、妄想症、外傷後ストレス疾患、季節性感情障害、自傷行為分離、睡眠障害、物質誘発性気分疾患、トゥレット症候群及びチック疾患、及び／または抜毛癖となり得る。
【０１１０】
また、抑うつ症状は、不安障害であり得、この不安障害は、広汎な不安障害、パニック、広場恐怖症、急性ストレス、及び／または心的外傷後ストレス障害であり得る。
【０１１１】
抑うつ症状は、慢性または再発性うつ病に関連し得る。
従って、一つの態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、若しくは(Ｖ)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１２】
一実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１３】
別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１４】
別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１５】
別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１６】
別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式(ＩＩ)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１７】
別の実施形態では、別の態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式(ＩＩＩ)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を被験体に投与することを含む。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２１】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式(Ｖ)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２２】
別の態様では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉ）（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、若しくは(Ｖ)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２３】
一実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２４】
別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２５】
別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２６】
別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２７】
別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２８】
別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１２９】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１３０】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１３１】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（ＩＶａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、式（Ｖ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１３３】
１つの特別な実施形態では、治療が必要な被験体のうつ病及び/または抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、以下の化合物、
【化４８】
2016519161.tif 000061
または、その薬理学的に許容される塩を、被験体に投与することを含む。
【０１３４】
抑うつ症状の治療用のμオピオイド受容体作動薬を選択するために、ＧＴＰγＳ結合アッセイのＥｍａｘ値を用いることができることが、見出された。特に、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、Ｅｍａｘが５％〜４５％である化合物が、抑うつ症状を治療するためには、特に適切であることが、見出された。したがって、別の態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、５％〜４５％（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５％）のＥｍａｘを示すμオピオイド受容体作動薬を有効量、被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、作動薬のＥｍａｘは、ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、１５％〜３５％である。別の実施形態では、この作動薬は、オピオイド依存、オピオイド中毒、及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが低い。このようなμオピオイド受容体作動薬の非限定的な例としては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び(Ｖ)の化合物が挙げられる。
【０１３５】
また、ラットの側座核で、ベースラインに対して１２５％〜３００％の最大ドーパミン放出量を示す化合物が、抑うつ症状を治療するためには特に適切であることが見出された。したがって、別の態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、ラットの側座核において、ベースラインに対して１２５％〜３００％（例えば、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５または３００％）の最大ドーパミン放出量を示す化合物を有効量、被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、ラットの側座核の最大ドーパミン放出量は、ベースラインに対して２００％〜３００％である。このような化合物の非限定的な例は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び(Ｖ)の化合物である。
【０１３６】
さらに別の態様では、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、少なくとも１ｍｇ/ｋｇ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ/ｋｇ）の投与量で投与される場合に、齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない化合物を有効量、被験体に投与することを含む。一実施形態では、１-１０ｍｇ/ｋｇ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ/ｋｇ）の投与量で投与される場合に、化合物は齧歯動物ホットプレートモデルで熱痛を軽減しない。一実施形態では、化合物は、少なくとも３ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合は、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。他の実施形態において、化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの投与量で投与される場合、齧歯動物ホットプレートモデルにおいて熱痛を軽減しない。このようなμオピオイド受容体作動薬の非限定的な例としては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び(Ｖ)の化合物が挙げられる。
【０１３７】
上記の方法の所定の実施形態では、抑うつ症状は、鬱状態の気分、喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労及び／または産後うつ病である。
【０１３８】
他の実施形態において、抑うつ症状は、精神状態に関連し、本明細書で、その精神状態は、統合失調感情障害及び/または季節性感情障害である。
【０１３９】
なお他の実施形態において、抑うつ症状は、急性ストレス疾患、鬱状態の気分による適応障害、アスペルガー症候群、注意欠陥、死別反応、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ疾患、境界性パーソナリティ障害循環気質及び気分変調、大鬱病性障害（ＭＤＤ）及び治療抵抗性疾患（ＴＲＤ）等のうつ病、気分変調性障害疾患、過活動性障害、衝動調節障害、混合躁病、強迫性人格障害（ＯＣＤ）、妄想症、外傷後ストレス疾患、季節性感情障害、自傷行為分離、睡眠障害、物質誘発性気分疾患、トゥレット症候群及びチック疾患、及び／または抜毛癖である。
【０１４０】
さらに他の実施形態において、抑うつ症状は、不安障害であり、この不安障害は、広汎な不安障害、パニック、広場恐怖症、急性ストレス、及び／または心的外傷後ストレス障害である。他の実施形態では、抑うつ症状は、慢性または再発性うつ病に関連する。
【０１４１】
別の態様では、被験体における、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏及び薬物中毒からなる群に関連する疾病または状態を治療する方法が、本明細書に提供され、この方法は、上記に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）若しくは(Ｖ)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物を、被験体に投与することを含む。
【０１４２】
一実施形態では、薬物中毒は、ヘロイン、コカイン、ニコチン、アンフェタミン及びアルコール中毒から選択される。
【０１４３】
更なる態様では、本発明は、オピオイド受容体によって媒介される応答を変更することにより、被験体の疾病または状態を治療する方法であり、この方法は、上記に定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または(Ｖ)の化合物の有効量を、オピオイド受容体に接触させることを含む。
【０１４４】
上記の方法の好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
【０１４５】
定義
用語「治療する」、「治療された」、「治療している」、または、「治療」は、治療しようとする状態、疾患または疾病に関連するまたはこれらによって生じる少なくとも１つの症状を、減少または緩和することを含む。特定の実施形態では、治療は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）または(ＩＶ)（ＩＶａ）または(Ｖ)の化合物等のμオピオイド受容体作動薬を、有効量、オピオイド受容体に接触させることを含む。
【０１４６】
用語「被験体」は、哺乳類であると意図される。被験体の例は、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及び移植遺伝子の非ヒト動物を含む。好ましい実施形態において、被験体はヒトであり、例えば、抑うつ症状、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏または薬物中毒に罹患したヒト等である。
【０１４７】
本明細書に用いられる場合、用語「ＧＴＰγＳ結合アッセイ」は、本明細書における実施例Ｂ１に記載されるＧＴＰγＳ結合アッセイのことをいう。このＧＴＰγＳ結合アッセイは、このアッセイにおいてブプレノルフィン（ＣＡＳ# ５２４８５-７９-７）に対して観測されたＥｍａｘ値が、ベースラインと比較して少なくとも５０％であるような状況下で、実行される。
【０１４８】
本明細書に用いられる場合、用語「Ｅｍａｘ」は、化合物の最大観測効果のことをいう。特定の実施形態では、Ｅｍａｘは、作動薬によって誘発される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の、薬剤が無い場合における基底［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合と比較した、最大パーセンテージ増加である。
【０１４９】
本明細書に用いられる場合、用語「ＥＣ５０」は、Ｅｍａｘの５０％の効果を達成するために必要とされる化合物の濃度のことをいう。
【０１５０】
本明細書に用いられる場合、用語「齧歯動物ホットプレートモデル」は、本明細書における実施例Ｂ２で記載される熱痛アッセイのことをいう。
【０１５１】
本明細書に用いられる場合において、用語「オピオイド依存、オピオイド中毒及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが低い」とは、「乱用傾向」が低いことをいう。薬剤の「乱用傾向」とは、ヒトにおける物理的及び／または精神的な依存に関連する傾向、または、意図された医学的状態から娯楽的な使用への転用の可能性に関連した傾向のことをいう。薬剤の乱用傾向を評価するために用いることができる様々な動物モデルが、存在する。一般に、これらのモデルは、既知の濫用可能性がより高い対照薬を用いる。化合物のオピオイド類に対して、最も一般的な対照薬は、モルヒネである。モルヒネは、濫用の可能性がより高いことが、臨床的に示されている。モルヒネは、薬剤が反復して投与されるときは、「ドラッグハイ」依存症を引き起こし、そして、薬物使用が急に停止されるときには離脱症状を引き起こす。これらの特質のそれぞれは、所定の実験の薬剤に対して、動物モデルで評価を行って、モルヒネと比較してその相対的リスクを決定することができる。例えば、側坐核ドーパミンの放出量は、薬剤の投与後の高揚感または幸福感の予測因子として評価されることができる。ドーパミン放出量の最大観測可能な増加分が低下することが、幸福感の顕著な低下及び、薬剤嗜好に関連する乱用傾向の低下と相関している。同様に、依存及び離脱症状の可能性を、標準動物モデルで決定することができ、本明細書では、薬剤を1日当たり１〜３回投与し、または、５〜１４日間の継続的な点滴によって投与すれば、その後に突然の離脱症状が続く。習慣性のオピオイドに対して、薬剤の投与の突然の停止は、過剰な利尿及び排便に関係した体重損失、震え挙動の増大、「ジャンピング」活動性の増大、及び体温の低下等の特質によって特徴づけられる離脱症状を引き起こす。これらは、モルヒネと比較して、依存症の相対的なリスクを評価するために用いることが可能な、定量的な指標である。オピオイド依存患者における離脱症状を誘発する薬剤の能力は、薬剤の転用に関係した乱用傾向の低下にも至るだろう。この特徴は、動物を用いて、モルヒネまたは他のオピオイド作動薬に対して、動物を依存性にさせた後に、薬剤の投与による離脱症状を引き起こすことにより、直接評価することもできる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ブプレノルフィンよりも低い乱用傾向（例えば、オピオイド依存、オピオイド中毒、及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが低い）を有する。
【０１５２】
本明細書に用いられる場合において、用語「アルキル」は、完全飽和分枝または非分枝炭化水素部分のことをいう。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子を含み、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素、または、１〜３個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３-ジメチルペンチル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、ｎ-ノニル、ｎ-デシル等が非限定的に含まれる。さらに、「Ｃｘ-Ｃｙ-アルキル」の表現において、ｘは１〜５及びｙは２〜１０である場合、特定範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルとの表現は非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソブチルを含む。
【０１５３】
「アルケニル」という用語は、単独であるいは組み合わせで、少なくとも１つのオレフィン結合及び指定された数の炭素原子を備える直鎖、環状または分枝の炭化水素残基のことをいう。好ましいアルケニル基は、多くとも８個、好ましくは多くとも６個、特に好ましくは多くとも４個の、炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル、１-プロペニル、２-プロペニル、イソプロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、イソブテニル、１-シクロヘキセニル、１-シクロペンテニルである。
【０１５４】
本明細書に用いられる場合において、「シクロアルキル」または「炭素環式」という用語は、炭素原子が３〜１２個、好ましくは炭素原子が３〜９個、または３〜７個の、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素基のことをいう。典型的な単環式炭化水素基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及び、シクロヘキセニル等が挙げられる。典型的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル、ヘキサハイドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカハイドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられる。典型的な三環式炭化水素基は、アダマンチル等を含む。
【０１５５】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒｉ−ＯＲｉｉを有する基のことをいい、ここで、Ｒｉは、上記に定義されるアルキル基であり、ＯＲｉｉは、下記で定義されるアルコキシ基である。
【０１５６】
「アルコキシ」は、１〜１０個の炭素原子を有し、酸素原子を介して分子の残部に結合されたアルキル基のことをいう。１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基が、好ましい。アルコキシのアルキル部分は、直鎖、環状、若しくは分枝、またはその組合せであってもよい。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシ等が挙げられる。アルコキシ基は、以下の式によって表すこともできる。−ＯＲｉ、ここで、Ｒｉは、はアルコキシ基の「アルキル部分」である。
【０１５７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、式−Ｒｉｉｉ−ＯＨを有する基のことをいい、ここで、Ｒｉｉｉは上記に定義されるアルキル基である。
【０１５８】
用語「アリール」は、単環式または多環式芳香族を含み、これは例えば、水素及び炭素のみから成り、かつ、６〜１９個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を含む、三環式、二環式、炭化水素環構造であり、ここで、環構造は、部分的に飽和してもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、アントリル、ナフチル及びフェナントリル等の基が挙げられる。アリール基は多環（例えばテトラリン）を形成するように、芳香族ではない脂環式環またはヘテロシクロ環と結合または架橋することもできる。
【０１５９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、それぞれの環内には多くとも７個の原子を含む安定した単環式または二環式環を表し、ここで、少なくとも１つの環は、芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群より選択されたヘテロ原子を１〜４個含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基の非限定的な例としては、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」が、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことも、理解されよう。ヘテロアリール置換基が二環式であり、その１つの環が非芳香族である、または、ヘテロ原子を含まない場合、結合は、芳香環を介して、またはヘテロ原子含有環を介して、それぞれなされることが、理解されよう。
【０１６０】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、ＳまたはＮ等のヘテロ原子を少なくとも１つ含む、５員〜１０員の、完全飽和または部分的に不飽和の非芳香族複素環式基のことをいう。その最も頻度が高い例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピラジニルである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介してまたはヘテロ原子を介して形成することが可能である。
【０１６１】
更に、上に記載されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及び複素環式基は、「非置換」または「置換」されることができる。  用語「置換」とは、分子の１つ以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素を置換する置換基を有する部分を記載するように意図される。そのような置換基は、例えば、直鎖または分枝アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、複素環式化合物、炭素環式化合物、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル及びアリールカルボニルまたは同様のアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＮＲ´Ｒ"（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＣＯＮＲ´Ｒ"、（ＣＲ´Ｒ"）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ´Ｒ"、（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ´Ｒ"、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｏ（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｈ、（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ´（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｏ（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ３）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｓ（ＣＲ´Ｒ"）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨ及び−ＳＣＨ３）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＣＯＲ´、（ＣＲ´Ｒ"）０−３（置換または非置換のフェニル）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＣＯ２Ｒ´（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、若しくは（ＣＲ´Ｒ"）０−３ＯＲ´基、またはあらゆる天然に存在するアミノ酸の側鎖、の１つ以上を独立して含むことができ、ここで、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルまたはアリール基である。
【０１６２】
本明細書に用いられる場合において、用語「アシル」は、カルボニルに結合される有機ラジカルのことをいう。
【０１６３】
また、本発明は、本明細書に記載される化合物の薬理学的に許容される塩を含む。本明細書に用いられる場合において、「薬理学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体のことをいい、本明細書で、親化合物は、既存の酸またはベース部分をその塩形態に変換することによって変成される。薬理学的に許容される塩の非限定的な例としては、アミン等の基本的な残基の無機または有機酸性塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の薬理学的に許容される塩は、たとえば、非毒性無機または有機酸から生成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬理学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中若しくは有機溶剤中またはこれら２つの混合物中で反応させて、調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５， ｐ． １４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６， ２ (１９７７)に見出され、これらの各々は、参照事項としてその全体が本願に包含される。
【０１６４】
本開示の記載は、化学結合の法則及び原理と一致するように、解釈されるべきである。例えば、任意の所定の場所に置換基を収容するために、水素原子を除去することが必要な場合がある。さらに、変数（すなわち「Ｒ基」）の定義、ならびに本発明の一般式（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａまたはＶ）の結合位置は、技術分野において知られている化学結合の法則をと調和することが理解されるべきである。また、上記に記載される本発明の化合物の全ては、必要に応じて、隣接する原子及び／または水素間の結合を更に含むことにより、各々の原子の原子価を満たすことが、理解されるべきである。すなわち、結合及び／または水素原子を加えることにより、以下の原子の種類それぞれに対して、以下に示す全結合数を、提供する。炭素：４つの結合、窒素：３つの結合、酸素：２つの結合、及び硫黄：２つ〜６つの結合。
【０１６５】
この発明の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、このような非対称から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物）は、この発明の範囲内に含まれることが、理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術により、及び、立体化学的に制御された合成により、ほぼ純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願で議論される構造並びにその他の化合物及び部分も、その全ての互変異性体を含む。本明細書に記載される化合物は、当該技術分野で認識された合成ストラテジーにより得ることができる。
【０１６６】
また、この発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むことにも留意されたい。従って、特に明記しない限り、特定の置換基の構造異性体は、この発明の範囲内に含まれることが、理解されるべきである。例えば、用語「テトラゾール」は、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾール及び５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１６７】
医薬品組成物
本発明の化合物は、例えば鬱状態の気分、喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労、若しくは産後うつ病、またはその組合せ等の、抑うつ症状を治療するために特に有効な医薬品組成物における活性薬剤として適している。また、本発明の化合物は、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏及び／または薬物中毒を治療するために特に有効な医薬品組成物における活性薬剤にも適している。様々な実施形態における医薬品組成物は、他の薬理学的に許容される賦形剤、キャリア、フィラー、希釈剤等に加えて本活性薬剤を、薬学的有効量で有している。
【０１６８】
化合物の言語「薬学的に有効量」または「薬理学的に許容される量」は、対応する疾病または状態を治療するために必要なまたは十分な量のことであり、この治療とは例えば、治療が必要な被験体の抑うつ症状を治療すること、または、治療が必要な被験体の、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏、若しくは薬物中毒、またはこれらの組合せに関連する疾病または状態を治療すること等である。一例では、本発明の化合物の有効量は、被験体におけるオピオイド受容体の応答を変更するために十分な量である。有効量は、被験体のサイズ及び重量、疾患の種類または本発明の特定の化合物等の因子によって変えることができる。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者は、本明細書に含まれる因子を調査することができ、そして、過度の実験を行わずとも、本発明の化合物の有効量を決定することができる。
【０１６９】
投与計画は、薬学的有効量を構成することに影響を及ぼし得る。本発明の化合物は、本明細書に提示される疾病または状態の発症の前または後のいずれにおいて、被験体に投与することができる。さらに、投薬量を数回に分割し、ならびに、投薬量を互い違いとして、毎日または順次、投与を行うことができ、または、投与量を連続的に注入することができ、または、急速静注法としてもよい。さらに、本発明の化合物の投薬量は、治療または予防状況の緊急性によって示された場合は、比例して増減することができる。
【０１７０】
１つの非限定的な実施形態において、「薬学的有効量」というフレーズは、それが被験体に投与されたとき、（１）オピオイド受容体により媒介される状態、または疾患若しくは疾病を、少なくとも部分的に、軽減、抑制、予防及び／または改善すること、または、（２）オピオイド受容体の応答を変更すること、に対して、有効である、本発明の化合物の量のことをいう。他の非限定的な実施形態において、「薬学的有効量」というフレーズは、それが被験体に投与されたとき、鬱状態の気分、喜びの喪失、食欲不振、睡眠障害、精神運動の変化、疲労、及び／または産後うつ病等の抑うつ症状を、少なくとも部分的に軽減、抑制、予防及び/または改善することに対して有効である、本発明の化合物の量のことをいう。さらに別の非限定的な実施形態において、用語「薬学的有効量」は、それが被験体に投与されたとき、痛み、掻痒、下痢、過敏性腸症候群、消化管運動性疾患、肥満、呼吸抑制、痙攣、せき、痛覚過敏及び／または薬物中毒から成る群に関連する疾病または状態を、少なくとも部分的に軽減、抑制、予防及び/または改善する、本発明の化合物の量のことをいう。
【０１７１】
上記有効量は、被験体のサイズ及び重量、疾患の種類または特定の有機化合物等の因子によって変えることができる。例えば、有機化合物の選択は、「有効量」を構成することに影響を及ぼし得る。
当業者は、前記の因子を調査することができ、そして、過度の実験を行わずとも、本発明の化合物の許容可能な量を決定することができる。
【０１７２】
本発明の化合物は、本明細書に記載される状態、疾患または疾病の治療に用いることができ、または、これらの疾病の治療に用いられる医薬品組成物の製造に用いることができる。
【０１７３】
「医薬品組成物」との言葉は、哺乳類、例えば、ヒトに対しての投与に適する製剤を含む。本発明の化合物が哺乳類、例えば、ヒトへ医薬として投与されるとき、それらは、それ自体として、または、例えば、活性成分を０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）含む医薬品組成物として、薬理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、与えることができる。
【０１７４】
「薬理学的に許容されるキャリア」というフレーズは当該技術分野で認識されており、哺乳類に本発明の化合物を投与することに適する薬理学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、１つの器官または身体の部分から、他の器官または身体の部分へと、被験体薬剤を輸送または移送することに関与する、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性を有するという意味で、「許容可能で」なければならず、また、患者に有害であってはならない。薬理学的に許容される担体としての機能を果たすことができる材料のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖及び蔗糖等の糖類、コーンスターチ及びジャガイモ澱粉等のデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等の、セルロース及びその誘導体、粉末トラガカンタ、モルト、ゼラチン、タルク、カカオ脂及び坐薬ワックス等の賦形剤、落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、とうもろこし油及びダイズ油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール、オレイン酸エチル及びエチルラウリン酸塩等のエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等のバッファ剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、及び医薬組成物において用いられる他の非毒性適合性のある物質等が挙げられる。
【０１７５】
湿潤剤、乳化剤及び潤滑油、例えばドデシル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等、ならびに、着色剤、離型剤、コーティング薬剤、甘味料、香料及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤が、組成物内に存在していてもよい。
【０１７６】
薬理学的に許容される抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、異性重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルオキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、並びに、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート化剤が挙げられる。
【０１７７】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所、経頬、舌下、直腸、経膣及び／または、非経口による投与に適する製剤を含む。製剤は、単位剤形で提供できることが好都合であり、そして、薬学の分野において周知の技術であるあらゆる方法によって調製することができる。キャリア材料と組み合わせて単位剤形を形成し得る活性成分の量は、一般に、治療効果を奏する化合物の量となるだろう。一般に、１００パーセントの中から、この量は、活性成分の約１パーセント〜約９９のパーセンテージの範囲内であり、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントである。
【０１７８】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、キャリアに、及び、任意に１つ以上の補助的成分に、関連させるステップを含む。一般に、本発明の化合物を、液体キャリア、若しくは微粉固体キャリア、またはこれら両方に、均一かつ密接に関連させ、次いで、必要に応じて、製品を賦形することにより、この製剤は調製される。
【０１７９】
経口薬投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、錠剤、錠剤、トローチ剤（風味をつけたベース、通常蔗糖及びアラビアゴムまたはトラガカンタを用いる）、粉体、顆粒、または溶液の形態、または水性または非含水液体における懸濁液として、または水中油若しくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリクシルまたはシロップとして、またはトローチとして（ゼラチン及びグリセリンまたは蔗糖及びアラビアゴム等の不活性ベースを用いる）及び／または洗口剤等として、与えられても良く、これらはそれぞれ、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、大型丸薬、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１８０】
経口薬投与のための本発明の固体の投薬量形態（カプセル、錠剤、錠剤、ドラゼー、粉体、顆粒等）において、活性成分は、１つ以上の薬理学的に許容されるキャリアと混合されるが、この薬理学的に許容されるキャリアは、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または、以下のいずれかを含む。デンプン、ラクトース、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及び／またはケイ酸等のフィラーまたは増量剤、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、及び／またはアラビアゴム等のバインダー、グリセリン等の保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、所定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、パラフィン等の溶解防止剤、第四級アンモニウム化合物等の吸収アクセラレータ、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、カオリン及びベントナイトクレー等の吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物等の潤滑剤、ならびに、着色剤。カプセル、錠剤及び錠剤の場合、医薬品組成物は、バッファ剤も備え得る。類似したタイプの固体の組成物は、高分子量のポリエチレングリコール等に加えて、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤を用いた、柔らかい及び堅い充填ゼラチンカプセル内で、フィラーとして用いられてもよい。
【０１８１】
１つ以上の補助的成分を任意に含む錠剤を、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、バインダー（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（たとえばナトリウムデンプングリコール酸塩または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散薬剤を用いて、調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈液でウェットにした粉末状の化合物の混合物を、適切な機械内で成形することにより、調製してもよい。
【０１８２】
錠剤、及び、ドラゼー、カプセル、錠剤及び顆粒等の本発明の医薬品組成物の他の固体の投薬量形態は、腸溶性コーティング、及び、医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティング等の、コーティング及びシェルを用いて、任意に収めまたは調製することができる。また、その中の活性成分の放出を遅くするか、または放出放出を調節できるように、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを、比率を変えて用いることにより、製剤化することにより、所望のリリースプロファイル、その他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／または小球体を提供する。これらの滅菌は、例えばバクテリア保持フィルタを通した濾過により、または、使用の直前に滅菌水中または他の無菌の注射可能な媒体中に溶解可能な無菌固体組成物の形態で、滅菌剤を取り入れることにより、可能となる。また、これらの組成物は、乳白剤を任意に含み得るとともに、それらは、活性成分のみを放出する組成物、または、消化管路の所定の部分において優先して任意に遅延性の方法で活性成分を放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。活性成分は、マイクロカプセル化された形態とすることができ、適切であるならば上記の賦形剤の１つ以上を含む。
【０１８３】
本発明の化合物の経口投与のための液体投薬形態は、薬理学的に許容されるエマルジョン類、マイクロエマルジョン類、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクシルを含む。活性成分に加えて、液体投薬形態は、当該技術分野において共通して用いられる不活性希釈剤を含んでもよく、これは例えば、水またはその他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の可溶化剤及び乳化剤、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油及び胡麻油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び、ソルビタンの脂肪酸エステル、並びに、これらの混合物が挙げられる。
【０１８４】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態は、粉体、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、薬理学的に許容されるキャリア、及びあらゆる防腐剤、バッファまたは必要ならば噴霧剤と共に、無菌条件下で混合されてもよい。
【０１８５】
非経口投与に適するこの発明の医薬品組成物は、本発明の１つ以上の化合物を、１つ以上の薬理学的に許容される無菌の等張水性または非水系の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または無菌の粉体と組み合わせて備え、これらは、使用の直前に再組成して無菌の注射可能な溶液または分散液とすることが可能であり、抗酸化剤、バッファ、細菌発育阻止因子、対象となる受容者の血液と等張性を有する製剤を提供する溶質、または、懸濁若しくは増粘剤を含み得る。
【０１８６】
本発明の医薬品組成物における用いることができる適切な水性及び非水系のキャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びこれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、並びに、注射可能な、オレイン酸エチル等の有機エステルが挙げられる。妥当な流動性の保持は、例えば、レシチン等のコーティング材料を用いて、また、分散の場合における必要な粒子サイズの維持により、及び、界面活性剤を用いて、可能になる。
【０１８７】
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の補助剤を含み得る。様々な抗細菌性及び抗かび剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を、包含することにより、微生物の作用を確実に予防することができる。糖、塩化ナトリウム等の等張化剤を、組成物に含むことが、望ましい場合もある。さらに、注射可能な剤型の長期にわたる吸収が、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等、吸収を遅らせる薬剤の包含により、もたらされ得る。
【０１８８】
ある場合、薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を減速させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を用いて達成可能である。薬剤の吸収速度は薬剤の溶解速度に依存し、溶解速度は結晶のサイズ及び結晶形に依存する。代わりに、非経口的に投与される薬剤形態の遅延吸収は、油ビヒクル内に薬剤を溶解または懸濁することによって達成される。
【０１８９】
ポリ乳酸−ポリグリコール糖等の生分解性高分子内に被験体化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生成することにより、注射可能な貯蔵形態が実現される。薬剤とポリマーとの比、及び、用いる特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性高分子の例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬剤を取り込むことにより、貯蔵注射可能な製剤が調製される。
【０１９０】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所または経直腸で与えることができる。それらは、もちろん投与ルートごとに、適切な形態によって与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、洗眼剤、軟膏、坐薬等により、注射、点滴または吸入により、ローションまたは軟膏によって局所的に、及び、坐薬によって経直腸で、投与される。経口及び／または静注投与が、好ましい。
【０１９１】
本明細書に用いられる場合において、フレーズ「非経口投与」及び「非経口的に投与する」は、経腸及び局所投与以外の投与の方法、通常注射による方法、を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び点滴を、非限定的に含む。
【０１９２】
本明細書に用いられる場合において、フレーズ「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」とは、中枢神経系へ直接ではない、化合物、薬剤またはその他の材料の投与により、患者の身体内へ進入して代謝系に委ねられるような投与、及び、たとえば皮下投与等のその他の類似のプロセスの投与、を意味する。
【０１９３】
これらの化合物は、経口、経鼻を含む投与のあらゆる適切なルートにより、例えば、スプレーとして、直腸、膣内、非経口、嚢内及び局所的に、粉体、軟膏またはドロップとして、頬側の及び舌下的な投与を含む投与により、治療用にヒト及びその他の動物に投与してもよい。
【０１９４】
選択される投与のルートに関係なく、適切な水和形態で用いることができる本発明の化合物、及び／または、本発明の医薬品組成物は、当該技術分野における通常の知識を有する者に知られている従来法によって、薬理学的に許容される投薬形態に調製される。
【０１９５】
本発明の医薬品組成物における活性成分の実際の投薬量レベルを変えることにより、特定の患者に対して、有毒にならずに、所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量、組成物、及び投与の方法を得ることができる。
【０１９６】
選択された投薬量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、または、そのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与のルート、投与の時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療、他の薬剤、化合物、及び／または使用される特定の化合物と組み合わせて用いられる材料の持続時間、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、公衆衛生及び前病歴、並びに、医学分野で周知の同様の因子等を含む、様々な因子に依存するだろう。
【０１９７】
当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる医薬品組成物の有効量を、容易に決定及び処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために、医薬品組成物に使用される本発明の化合物の投与量を、必要とするより低いレベルで開始し、そして、徐々に、所望の効果が達成されるまで、投薬量を増大させることができる。
【０１９８】
一般に、本発明の化合物の適切な毎日の投与量は、治療効果の発生に有効な最も低い投与量である、化合物の量となるだろう。このような有効投与量は、一般に、上記の因子に依存する。一般に、本発明の化合物の患者に対する静脈及び皮下投与量は、指示された鎮痛性効果に用いられる場合は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日となり、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらに好ましくは約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日となるだろう。有効量とは、プロテインキナーゼに関連した疾患を治療する量である。
【０１９９】
所望の場合、活性化合物の有効な毎日の投与量を、２回、３回、４回、５回、６回または、それ以上の分割用量として、一日を通して適切な間隔で、任意に、単位剤形で、別々に投与してもよい。
【０２００】
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬品組成物としてこの化合物を投与することが好ましい。
【実施例】
【０２０１】
本発明の例証
本発明は、以下の実施例でさらに例示されるが、これらは、さらに限定するように解釈されてはならない。本発明の実施は、特に明記しない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、移植遺伝子の生物学、微生物学及び免疫学の従来の技術を使用するものであり、それは当該技術分野の技術範囲内である。
【０２０２】
パートＡ．合成手順
本発明の化合物の製剤のための合成手順は、当業者が容易に利用できるものである。例えば、米国特許第７,２６２,２９８号及びＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／０８８４９４号は、モルフィナンの類似体である式（Ｉ）（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物のための合成法を例示し、
米国特許第８,２５２,９２９号は、モルファンの類似体である式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物の合成法を提供し、
米国特許第８,０２６,２５２号は、フェニルに結合した大型の置換基を有するモルファン及びモルフィナンの類似体である式（ＩＩＩ）の化合物の合成法を提供し、
Ｎｅｕｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ｐ３８７８）は、モルフィナンの類似体であり、フェニル上に−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル置換基を有し得る式（ＩＶ）及び（Ｉｖａ）の化合物の典型的な合成法を示し、   
米国特許第８,２５２,９２９号は、モルヒネの類似体である式（Ｖ）の化合物の合成法を提供する。
上記の特許及び文献の全ては、それらの全体が、参照事項として本明細書に包含される。
【０２０３】
ＮＨコア化合物を合成する一般的な手順
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２'−［１，３］ジオキソラン］−９−オルの合成
【化４９】
2016519161.tif 000062
ヒドロモルホンＨＣｌ（１５．０ｇ、４６．７ｍモル）に、エチレングリコール（８０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、これを氷／ＮＨ３（ａｑ）（〜３５０ｍｌ）中に注いだ。ジクロロメタンで生成物を抽出し、濃縮の前に減圧下で、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２' ― ［１，３］ジオキソラン］−９−オルを得た（１９ｇ、９９．９％ＬＣＭＳ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．５。精製せずに、次のステップへと移行した。
【０２０４】
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４、１２−メタノベンゾフロ［３、２−ｅ］イソキノリン−７，２' −［１、３］ジオキソラン］−９−イルトリフルオロメタンスルフォネートの合成
【化５０】
2016519161.tif 000063
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４、１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２' ― ［１，３］ジオキソラン］−９−オル（２１．５４ｇ、４６．７３ｍモル）とトリエチルアミン（２０ｍｌ、１４０．２ｍモル）とのジクロロメタン（６００ｍｌ）中での混合物に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンサルホンアミド）（１７．５３ｇ、４９．０ｍモル）を加え、この混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル（１Ｌ）中２０％のヘキサンに取り、水（ｘ５）で洗浄した。有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒の除去を行い、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４、１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２' −［１，３］ジオキソラン］−９−イルトリフルオロメタンスルフォネートを得た（２０．７７ｇ、純度９６％ＬＣＭＳ）；［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．１。
【０２０５】
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２' ― ［１，３］ジオキソラン］−９−カルボニトリルの合成
【化５１】
2016519161.tif 000064
脱ガスされたジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２'−［１，３］ジオキソラン］−９−イルトリフルオロメタンスルフォネート（２０．７７ｇ、４５．０ｍモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２１ｇ、４．５０ｍモル）を加えた。４０℃に加熱の後、シアン化亜鉛（３．１８ｇ、２７．０ｍモル）を加え、反応混合物を、１１０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして、セライトのパッドを通して濾過を行った。濾液を酢酸エチルでさらに希釈し、水（３×５００ｍｌ）で洗浄した。水相を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで再抽出し、混合有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濾過し濃縮した。シリカクロマトグラフィ（１００％のジクロロメタンをジクロロメタン中５％のＮＨ３／メタノールに）により精製を行い、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２'−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボニトリルを得た（１０．０ｇ、純度９１％ＬＣＭＳ、３段階で歩留まり６３％）［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１。
【０２０６】
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２´−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボニトリルの合成
【化５２】
2016519161.tif 000065
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２´−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボニトリル（５．０ｇ、１７．８ｍモル）の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．４ｍｌ、２７．５ｍモル）を加えた。出発原料が消費されるまで、反応物を５５℃で３時間加熱した。反応物に、ジメドン（５．８ｇ、４１．４ｍモル）及びメタノール（１．７５ｍｌ、５４．８ｍモル）を加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物は室温に冷却され０．５ＭのＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍｌ）へ注がれた。水相を、ジエチルエーテル：酢酸エチル（３：１）で洗浄した。有機相を、０．５ＭのＨＣｌ（ａｑ）で抽出し戻し、２ＭのＮａＯＨでｐＨ９になるまで塩基性化する前に、酸性相を加えた。酢酸エチル（ｘ３）で、水相を抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する前に、混合有機相を、水／塩水（ｘ３）で洗浄した。残留物は、シリカクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノールをジクロロメタン中５％のＮＨ３／メタノールに）によって精製し、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２´−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボニトリルを、淡黄色の固体として得た（３．９０ｇ、純度９５％ＬＣＭＳ、収率８１％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．１。
【０２０７】
脱酸素されたコア化合物を合成する一般的な手順
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−９−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン７（７ａＨ）−オンの合成
【化５３】
2016519161.tif 000066
ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中のヒドロモルホンＨＣｌ（５０．０ｇ、１５５．３ｍモル）に、水素化ナトリウム（１４．３０ｇ、３５７．４ｍモル）を、部分的に冷却しながら加えた。付加反応を、２５分間行った。冷却しながら１０分以上塩化ベンジル（１７．８８ｍｌ、３５７．４ｍモル）を付加させる前に、反応物を、室温で１．５時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、４０時間撹拌した。反応が不完全だったため、追加の塩化ベンジル（１．７９ｍｌ、１５．５ｍモル）を加えた。４時間後に、反応物を水（６０ｍｌ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、８００ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル／ジエチルエーテル（３：１）（２×８００ｍｌ）で洗浄した。水相を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、８００ｍｌ）で塩基性化し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。有機相を混合し、水／塩水（１：１）（２×８００ｍｌ）で洗浄し、そして、減圧下での濃縮の前に、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。残留物を酢酸エチルに加え、水／塩水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下での濃縮の前に、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−９−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン７（７ａＨ）−オンを得た（４７．９ｇ、ＮＭＲによる純度９５％、収率８２％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．２。精製せずに、次のステップへと移行した。
【０２０８】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンの合成
【化５４】
2016519161.tif 000067
エタノール（１．５５Ｌ）中の（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−９−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７（７ａＨ）−オン（５８．３２ｇ、０．１６モル）に、塩化アンモニウム（１２４．６５ｇ、２．３３モル）及び亜鉛粉末（１０１．５９ｇ、１．５５モル）を加えた。反応物を加熱して還流させ、ＴＬＣによってモニタした。完了した後、反応物を冷却させて、セライトのパッドを通して濾過した。エタノール（１Ｌ）及びメタノール（１Ｌ）で、パッドを完全に洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。生成物をジクロロメタン（３×７００ｍｌ）で抽出する前に、残留物を、ジクロロメタン及びアンモニア水（〜１５％、１Ｌ）中に加えた。ジクロロメタン相を混合し、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮する前に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。残留物を、シリカクロマトグラフィにより精製し、１０％のメタノール、ジクロロメタン中５％のＥｔ３Ｎに溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンを得た（５０．４ｇ、純度７４．３％ＬＣＭＳ、収率６４％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．２。
【０２０９】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−イルトリフルオロメタンスルフォネートの合成
【化５５】
2016519161.tif 000068
テトラヒドロフラン中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（２８．２ｇ、７４．７ｍモル）の溶液に対して、０℃のアルゴンの雰囲気下で、部分的に、水素化ナトリウム（４．４８ｇ、１１２．１ｍモル）を加えた。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（４０．０３ｇ、１１２．１ｍモル）を加える前に、反応物を３０分間撹拌した。反応物を、終夜室温に加温した。反応物を０℃に冷却し、先ずＩＰＡ（イソプロピルアルコール）で、次に水で、クエンチした。溶液を、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で希釈しアンモニア水（３０％、４００ｍｌ）を加えた。相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する前に、有機相をアンモニア水（１５％）で２回洗浄した。残留物を、シリカクロマトグラフィによって精製し、２．５〜１０％のメタノール／ジクロロメタンに勾配をつけて溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−イルトリフルオロメタンスルフォネートを得た（３１．６ｇ、純度８１％ＬＣＭＳ、収率６７％）；［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．２。
【０２１０】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンの合成
【化５６】
2016519161.tif 000069
脱ガスジメチルホルムアミド（３２０ｍｌ）中（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−イルトリフルオロメタンスルフォネート（３１．９ｇ、６２．６ｍモル）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４０５ｇ、６．６ｍモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．５８ｇ、６．３ｍモル）及びトリエチルシラン（１００ｍｌ、６２６．０ｍモル）を加えた。反応物を、アルゴン下で８６℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２ＭのＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテル：酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機相を、２ＭのＨＣｌで洗浄した。酸性相を混合し、ジエチルエーテル：酢酸エチル（１：１）（ｘ３）で洗浄した。水相を２ＭのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機相は、ＭｇＳＯ４上で乾燥する前に、先ず水（ｘ３）で、その後塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンを得た（２０．２ｇ、純度８５％ＬＣＭＳ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．３。精製せずに、次のステップへと移行した。
【０２１１】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２' ― ［１，３］ジオキソラン］の合成
【化５７】
2016519161.tif 000070
エチレングリコール（２８０ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（２０．２ｇ、５５．９ｍモル）の懸濁液に、メタンスルホン酸（１４．５ｍｌ、２２３．５ｍモル）を加えた。反応物を溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応物を、アンモニア水／氷へ注ぎ、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機物を混合し、水／塩水（ｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］を得た（１８．６ｇ、純度８４％ＵＰＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．３。精製せずに、次のステップへと移行した。
【０２１２】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６,２' ― ［１、３］ジオキソラン］−３−オルの合成
【化５８】
2016519161.tif 000071
エタノール（５４５ｍｌ）中（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］（２１．８ｇ、５３．８ｍモル）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（２．２ｇ、０．１重量ｅｑ）を加え、水素の雰囲気下で反応させた。反応物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２' ― ［１，３］ジオキソラン］−３−オルを得た（１６．９ｇ、純度７３％ＬＣＭＳ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．２。精製せずに、次のステップへと移行した。
【０２１３】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−イルトリフルオロメタンスルフォネートの合成
【化５９】
2016519161.tif 000072
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２' −［１，３］ジオキソラン］−３−オル（１６．９５ｇ、５３．７ｍモル）及びトリエチルアミン（２２．５ｍｌ、１６１．２ｍモル）の混合物に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンサルホンアミド）（１９．７７ｇ、５５．４ｍモル）を加え、混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に加えた。有機相を、塩水で洗浄する前に、アンモニア水／水（１：１ｘ３）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−イルトリフルオロメタンスルフォネートを得た（１８．７ｇ、純度７６．８％ＬＣＭＳ、４ステップで５７．７％）；［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．２。
【０２１４】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルの合成
【化６０】
2016519161.tif 000073
脱ガスジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−イルトリフルオロメタンスルフォネート（１８．７ｇ、４１．８ｍモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．８３ｇ、４．２ｍモル）を加えた。４０℃に加熱した後、シアン化亜鉛（２．９４ｇ、２５．０ｍモル）を加え、反応混合物を１３０℃で２４時間加熱した。反応が不完全だったため、室温に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．８３ｇ、４．２ｍモル）を加えて、反応物を１３５℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。相を分離し、生成物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機相を混合し、水／塩水（ｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィ（１００％のジクロロメタンをジクロロメタン中５％のＮＨ３／メタノールに）で精製を行い、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルを得た（８．２６ｇ、純度８９％ＬＣＭＳ）。［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．２。
【０２１５】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２´−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルの合成
【化６１】
2016519161.tif 000074
ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−メチル−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル（８．２６ｇ、２５．５ｍモル）の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９．３２ｍｌ、４７．４ｍモル）を加えた。出発原料が消費されるまで、反応物は４時間５５℃に加熱された。反応物に、ジメドン（９．９９ｇ、７１．３ｍモル）及びメタノール（３．１ｍｌ、９４．２ｍモル）を加え、反応物を、６０℃で３時間加熱した。反応物は、終夜室温に冷却した。反応物を、０．５ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２５０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル：酢酸エチル（３：１）で洗浄した。有機相を、０．５ＭのＨＣｌ（ａｑ）（２５０ｍｌ）で抽出し戻し、２ＭのＮａＯＨでｐＨ９になるまで塩基性化する前に、酸性相を加えた。酢酸エチル（ｘ３）で、水相を抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する前に、混合有機相を、水／塩水（ｘ３）で洗浄した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（１００％のジクロロメタンをジクロロメタン中１０％のＮＨ３／メタノールに）で精製を行い、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６、２´−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルを得た（５．９５ｇ、２ステップで収率４２％、純度９２％ＬＣＭＳ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．２。
【０２１６】
Ａ１．化合物Ａ及びその塩酸塩のための実験の手順：
【化６２】
2016519161.tif 000075
【０２１７】
２−シクロブタンカルバルデヒド
【化６３】
2016519161.tif 000076
ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中ピリジニウム塩化クロム（４１．３ｇ、１９１．６ｍモル）の混合物に、シクロブタンメタノール（７．５ｇ、８７．１ｍモル）を加えた。混合物を、１．５時間撹拌し、次いで、シリカのパッドを通して濾過し、さらにジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、２−シクロブチルカルバルデヒド（１０．０ｇ、残留のジクロロメタンを含む）を得て、これは、さらなる精製無しで用いられた。
【０２１８】
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ，９−ジヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−4，12−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７（７ａＨ）−オン
【化６４】
2016519161.tif 000077
メタノール（２５０ｍｌ）中ノルオキシモルフォン（８．８ｇ、３０．６ｍモル）の混合物に対し、２０分間脱ガスを行った。２−シクロブタンカルバルデヒド（７．７ｇ、９１．５ｍモル）を加え、混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を、周囲温度まで冷却した。別のフラスコ内で、メタノール（４０ｍｌ）中トリエチルアミン（１２．４ｇ、１２３ｍモル）の溶液に、ギ酸（１４．０ｇ、３０６ｍモル）をゆっくり加えた。ギ酸溶液は、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（５３ｍｇ）とともにノルオキシモルフォンを含有する溶液に加えられる前に、５分間撹拌された。反応物を、更に２．５時間加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分けた。さらに酢酸エチルを用いて水相を抽出した後、有機層を加えて、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ，９−ジヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７（７ａＨ）−オンを得た（１０．２ｇ、収率９４％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．２。
【０２１９】
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イルトリフルオロメタンスルフォネート
【化６５】
2016519161.tif 000078
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ，９−ジヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７（７ａＨ）−オン（１０．２ｇ、２８．７ｍモル）及びトリエチルアミン（１２．２ｍｌ、８８．３ｍモル）の溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１１．０ｇ、３０．９ｍモル）を加え、混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル（５００ｍｌ）中２０％のヘキサンと水（３００ｍｌ）とに分割した。有機層を水でさらに２回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イルトリフルオロメタンスルフォネートを得た（１４．３ｇ、収率１００％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．１。
【０２２０】
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミド
【化６６】
2016519161.tif 000079
脱ガスジメチルスルホキシド（１８５ｍｌ）中（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−イルトリフルオロメタンスルフォネート（１４．３ｇ、２９．３ｍモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６．８ｇ、５８．７ｍモル）、パラジウムアセテート（０．６６ｇ、２．９３ｍモル）、トリエチルアミン（８．２ｍｌ、５８．７ｍモル）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．７ｇ、２．９３ｍモル）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素（１気圧）と共に、７５℃で終夜加熱した。反応混合物を、雰囲気温度まで冷却し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（４．９ｇ、２９．３ｍモル）を加えた。水（２Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）に分ける前に、混合物を１時間撹拌した。水相を、酢酸エチルでさらに２回抽出した。混合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、シリカクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％メタノール）により精製して、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミドを得た（１４．４ｇ、収率５５％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．３。
【０２２１】
（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミド
【化６７】
2016519161.tif 000080
トリフルオロ酢酸中の（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミド（１４．４ｇ、２７．０ｍモル）の混合物を、雰囲気温度で２時間撹拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、３００ｍｌの水酸化アンモニウム（６％）で残留物をクエンチした。生成物を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で２回抽出し、有機相を混合して乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミドを得た（９．０ｇ、収率８７％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２。
【０２２２】
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（化合物Ａ）
【化６８】
2016519161.tif 000081
酢酸（１３５ｍｌ）中の（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミド（４．５ｇ、１１．８ｍモル）及び亜鉛粉末（２９．０ｇ、４４４ｍモル）の混合物に、濃塩酸（２５．５ｍｌ）を加えた。混合物を、１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を、雰囲気温度まで冷却し、氷／水酸化アンモニウム溶液（１Ｌ、２８％）内でクエンチした。生成物をジクロロメタン（１Ｌ）中で抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、粗材料を得て、この粗材料を、シリカクロマトグラフィ（ＤＣＭ中７．５％メタノール／アンモニア）によって精製した後、メタノールから再結晶させて、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドを得た（２．１ｇ、収率４６％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２。
【０２２３】
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
【化６９】
2016519161.tif 000082
酢酸エチル（１００ｍｌ）中（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（２．１ｇ、５．４６ｍモル）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ／エーテル（６ｍｌ、１２ｍモル）加え、混合物を４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、乾燥（５５℃）して、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドを得た（２．２５ｇ、収率９８％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２。1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.98 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.45 (br s, 1H), 3.29 (br s, 3H + H2O), 3.15-2.91 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.40-2.10 (m, 2H), 2.12-1.55 (m, 10H).
【０２２４】
Ａ２．化合物Ｄ及びその塩酸塩のための実験の手順
【化７０】
2016519161.tif 000083
【０２２５】
（４ｂＲ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（化合物Ｄ）
【化７１】
2016519161.tif 000084
０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中ホルムアミジンスルフィン酸（１．１２ｇ、１０．４ｍモル、４．００ｅｑ．）の溶液を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（３０ｍｌ）中の（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドの撹拌された溶液（１．００ｇ、２．６０ｍモル、１．００のｅｑ．）に、アルゴン下雰囲気温度で１０分にわたって滴下により加えた。混合物を、アルゴン下で８０℃１２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。析出した固体を濾過で収集し、次いで水（２×１０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。メタノール中で固体を再結晶させた後、５０℃３時間真空下で乾燥し、無色の結晶として（４ｂＲ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドが残った（４００ｍｇ、収率４０％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２６。
【０２２６】
（４ｂＲ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
【化７２】
2016519161.tif 000085
塩酸（０．４０ｍｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）の溶液を、酢酸エチル（４ｍｌ）中の（４ｂＲ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０３ｍモル、１．００ｅｑ．）の撹拌された溶液に、アルゴン下雰囲気温度で５分にわたって滴下により加えた。混合物を、アルゴン下雰囲気温度で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。固体を真空下で５０℃１時間乾燥した後、凍結乾燥することにより、無色の固体として、（４ｂＲ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドが残った（３７９ｍｇ、８７％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２６。1H NMR (300 MHz, CDCl3, 614-181-1_1H-1.jdf): 14.43 (s, 1H), 8.80 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.31-3.08 (m, 6H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.67-1.31 (m, 6H).
【０２２７】
Ａ３．化合物Ｃ及びその塩酸塩のための実験の手順：
【化７３】
2016519161.tif 000086
【０２２８】
（４ｂＲ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（化合物Ｃ）
【化７４】
2016519161.tif 000087
Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商品名）の溶液（７．８０ｍｌ、７．８０ｍモル、３．００ｅｑ．テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．６０ｍモル、１．００ｅｑ．）の撹拌された溶液に、アルゴン下０℃で１５分にわたって滴下により加えた。混合物を、アルゴン下、２時間０℃で撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）を、１５分間滴下で慎重に加えた。混合物に２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を加えて、ｐＨ７に中和した。混合物を、減圧下で濃縮し、固体の残留物を、メタノール中で再結晶させた。固体を、メタノール（４ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した後、真空下５０℃で３時間乾燥して、無色の結晶として（４ｂＲ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドが残った（７５０ｍｇ、７４％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．３。
【０２２９】
（４ｂＲ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
【化７５】
2016519161.tif 000088
塩酸（０．７５ｍｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）の溶液を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中（４ｂＲ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（７５０ｍｇ、１．９４ｍモル）の撹拌された溶液に、アルゴン下雰囲気温度で５分にわたって滴下により加えた。混合物を、アルゴン下雰囲気温度で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で固体を粉末化し、真空下で５０℃１時間乾燥し、凍結乾燥して、無色の固体として（４ｂＲ，６Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６，８ａ−トリヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドが残った（６９５ｍｇ、収率８５％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 14.26 (s, 1H), 8.82 (br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 4H), 2.97-2.80 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.14-1.70 (m, 9H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H).
【０２３０】
Ａ４．下記化合物の実験の手順
【化７６】
2016519161.tif 000089
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−２、６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
【化７７】
2016519161.tif 000090
ジクロロメタン（１７０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）、メタノール（８５ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）中の、（−）−ノルメタゾシン（５．０ｇ、２３．０ｍモル）、ジ第三級ブチルジカーボネート（７．５３ｇ、３４．５ｍモル）及び炭酸水素ナトリウム（５．８０ｇ、６９．０ｍモル）の混合物を、終夜雰囲気温度で撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍｌ）で２回洗浄した。混合した有機相を、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、油が得られ、これは工業用メタノール変性アルコール（２５０ｍｌ）中に溶解され、イミダゾール（３．０ｇ、４４．１ｍモル）と共に１時間撹拌された。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（２５０ｍｌ）に分けた。有機相を更に酸（２５０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−1,２，５，６−テトラヒドロ−２、６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレートを得た（３．９ｇ、収率５３％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．５。
【０２３１】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル−６，１１−ジメチル−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロ−２、６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
【化７８】
2016519161.tif 000091
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−２、６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（３．９ｇ、１２．３ｍモル）及びトリエチルアミン（５．１ｍｌ、３６．９ｍモル）の溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンサルホンアミド）（４．６１ｇ、１２．９ｍモル）を加え、混合物を雰囲気温度で４時間撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中２０％のヘキサンと水（４００ｍｌ）とに分けた。有機層を、水でさらに４回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル６，１１−ジメチル−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロ−２、６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレートを得た（５．３２ｇ、収率９６％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．４。
【０２３２】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル８−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−２、６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
【化７９】
2016519161.tif 000092
脱ガスジメチルスルホン（５０ｍｌ）中（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル６，１１−ジメチル−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロ−２、６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（５．３２ｇ、１１．８ｍモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．７３ｇ、２３．７ｍモル）、パラジウムアセテート（２６５ｍｇ、１．１８ｍモル）、トリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．７ｍモル）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６８３ｍｇ、１．１８ｍモル）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素（１気圧）と共に、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を、雰囲気温度まで冷却し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．１７ｍｇ、１３．０ｍモル）を加えた。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機溶液を、水（８００ｍｌ）、塩水（３００ｍｌ）で２回洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、シリカクロマトグラフィ（酢酸エチル（１）：ヘプタン（１））によって精製された粗材料を得て、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル８−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレートを得た（４．０ｇ、収率６８％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．３。
【０２３３】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミドハイドロクロライド
【化８０】
2016519161.tif 000093
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−第三級ブチル８−（（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（４．００ｇ、８．０９ｍモル）の混合物を、雰囲気温度で終夜撹拌した。大部分の溶媒を、別の容器に移し、残留物を、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミドハイドロクロライドを得た（３．３５ｇ、収率９６％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．５。
【０２３４】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド
【化８１】
2016519161.tif 000094
アセトニトリル（１５ｍｌ）中（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミドハイドロクロライド（４００ｍｇ、０．９３ｍモル）、炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７８ｍモル）、及びブロモエチルメチルエーテル（１４２ｍｇ、１．０２ｍモル）の混合物を、６５℃で終夜加熱した。さらにブロモエチルメチルエーテルを加え（７０ｍｇ、０．５０ｍモル）、反応物を６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分ける前に、雰囲気温度に戻した。有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミドを得た（３６０ｍｇ、収率８６％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２。
【０２３５】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド
【化８２】
2016519161.tif 000095
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．８０ｍモル）の混合物を、雰囲気温度で２時間撹拌した。氷／水酸化アンモニウム（２８％）（２５ｍｌ）によるクエンチングの前に、混合物を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いて、粗生成物を２回抽出し、有機層を混合して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、粗生成物が与えられ、これを分取ＨＰＬＣにより精製することにより、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミドを得た（１３０ｍｇ、収率５４％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．２。
【０２３６】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミドハイドロクロライド
【化８３】
2016519161.tif 000096
酢酸エチル（１０ｍｌ）中（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４３ｍモル）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ／エーテル（３２０μＬ（０．６４ｍモル））を加え、混合物を１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、凍結乾燥して、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボキサミドハイドロクロライドを得た（１３１ｍｇ、収率９０％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．２２。
1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 10.59-10.44 (br d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.84-3.49 (m, 3H), 3.49-2.95 (6H + H2O), 2.43-2.20 (m, 2H), 2.16-1.97 (m, 2H), 1.54-1.23 (m, 2H), 0.87-0.66 (m, 3H).
【０２３７】
Ａ５．化合物１のための実験の手順
（４ｂＳ，９Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（Ａ）及び（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−オル（Ｂ）
【化８４】
2016519161.tif 000097
酢酸（２×１Ｌ）中ヒドロコドン（２×２２ｇ（２バッチ）、１４７ｍモル）及び亜鉛粉末（２×１１５ｇ、３．４６モル）混合物に、濃塩酸（２×５０ｍｌ）を加えた。反応物を、１２５℃で３時間加熱した。両方の反応物を混合し、濾過した。工業用メタノール変性アルコール（１Ｌ）及びジクロロメタン（１Ｌ）で、亜鉛を洗浄した。有機洗浄及び酢酸溶液を、減圧下で濃縮し、残留物を、氷／水酸化アンモニウム（２８％）で塩基性化した。ジクロロメタンで粗生成物を抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、粗生成物を与え、これをシリカクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％のメタノール／アンモニア）により精製して、純度を変えた３つのバッチを得た（２．４ｇ（Ｂ）；２０．５ｇ、５０％（Ａ）、５０％（Ｂ）；１２．５ｇ、６５％（Ａ）、１０％（Ｂ））；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．１（Ａ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．２（Ｂ）。
【０２３８】
（４ｂＳ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−イルトリフルオロメタンスルフォネート（Ｃ）及び（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−イルトリフルオロメタンスルフォネート（Ｄ）
【化８５】
2016519161.tif 000098
テトラヒドロフラン中（４ｂＳ，９Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（Ａ）及び（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−オル（Ｂ）（１：１）混合物を含む溶液（２０．５ｇ、６９．４ｍモル）に、アルゴン雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム（４．１８ｇ、鉱油中６０％、１０４．５ｍモル）を加えた。３０分後にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンサルホンアミド）（３７．３ｇ、１０４．４ｍモル）を加え、混合物をゆっくり雰囲気温度に戻す。反応物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、粗生成物を与え、これをシリカクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２．５％のメタノール／アンモニア）により精製して、純度を変えた２つのバッチを得た（１１．０ｇ（Ｄ）；１５．１ｇ、６２％（Ｃ）、３３％（Ｄ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１（Ｃ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．１（Ｄ）。
【０２３９】
（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン
【化８６】
2016519161.tif 000099
ジメチルホルムアミド（脱ガス）中、（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−イルトリフルオロメタンスルフォネート（Ｄ）（１１．０ｇ、２６．２ｍモル）、パラジウムアセテート（５９０ｍｇ、２．６３ｍモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．０８ｇ、２．６１ｍモル）及びトリエチルシラン（１０．０ｍｌ、６２．６ｍモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下６０℃で終夜加熱した。反応混合物を、雰囲気温度まで冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）と水（１Ｌ）とに分けた。有機相を、水（２×５００ｍｌ）で、さらに２回洗浄した。混合した水相を、ジクロロメタン（計２Ｌ）を用いて抽出した。ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドを含む有機相を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％のメタノール／アンモニア）で精製した。
【０２４０】
同じ手順を、１５．１ｇのバッチ（６２％（Ｃ）、３３％（Ｄ））に対しても遂行した。材料を、上に述べたように精製して、（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレンを得た（８．６ｇ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２．０。
【０２４１】
（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン
【化８７】
2016519161.tif 000100
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中、（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン（５．０ｇ、１８．４４ｍモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＣＮＢｒ（１７ｍｌ、５１ｍモル、ジクロロメタン中３Ｎ）の溶液を加えた。混合物を、終夜加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物に、ジエチレングリコール（１００ｍｌ）及びＫＯＨ（１６．６ｇ、２９６ｍモル）を加えた。反応混合物を、１６０℃で２時間加熱し、雰囲気温度に戻し、次いで、ジクロロメタン（６００ｍｌ）と水（１Ｌ）とに分けた。水相をジクロロメタンでさらに２回洗浄し、混合した有機部分を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、粗生成物を与え、これをシリカクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％のメタノール／アンモニア）により精製して、（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレンを得た（４．０２ｇ、収率８５％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．５。
【０２４２】
（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−３−メトキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン
【化８８】
2016519161.tif 000101
（４ｂＲ，９Ｒ）−３−メトキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン（１．４１ｇ）、メチルシクロプロピルケトン（１７ｍｌ、１７２ｍモル）、及び酢酸の混合物を、７０℃で１時間加熱した。ナトリウムシアノボロハイドライドを加え（８３０ｍｇ、１３．２ｍモル）、その混合物を、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）とに分けた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、粗生成物を与え、これをシリカクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％のメタノール／アンモニア）により精製して、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−３−メトキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレンを得た（０．７５ｇ、収率４２％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．１。
【０２４３】
（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−オル
【化８９】
2016519161.tif 000102
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−３−メトキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン（０．７５ｇ、２．３１ｍモル）の氷で冷却した溶液に対して、アルゴン雰囲気下で、ＢＢｒ３（０．９ｍｌ、９．２３ｍモル）を滴下により加えた。反応物を３時間撹拌し、次いで、アンモニア／メタノールでクエンチした。減圧下で溶媒を除去し、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−オルを得た（０．７５ｇ、収率１００％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．１。
【０２４４】
（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−イルトリフルオロメタンスルフォネート
【化９０】
2016519161.tif 000103
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−オル（０．７５ｇ、２．４１ｍモル）及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．２３ｍモル）の溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンサルホンアミド）（０．９５ｇ、２．６５ｍモル）を加え、混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル（３００ｍｌ）中２０％のヘキサンと水（１５０ｍｌ）とに分けた。有機層を水でさらに４回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−イルトリフルオロメタンスルフォネートを得た（０．７８ｇ、収率７３％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１。
【０２４５】
（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド
【化９１】
2016519161.tif 000104
脱ガスジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−イルトリフルオロメタンスルフォネート（０．７８ｇ、１．７６ｍモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４０５ｍｇ、３．５２ｍモル）、パラジウムアセテート（７９ｍｇ、０．３５２ｍモル）、トリエチルアミン（４９０μＬ、３．５２ｍモル）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０３ｍｇ、０．３５２ｍモル）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素（１気圧）と共に、７５℃で終夜加熱した。反応混合物を、雰囲気温度まで冷却し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２９４ｍｇ、１．７６ｍモル）を加えた。水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）とに分ける前に、混合物を１時間撹拌した。水相を、酢酸エチルでさらに２回抽出した。混合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、シリカクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３％のメタノール）により精製し、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドを得た（１．０ｇ、不純物を含む−次のステップで直接用いられる）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．１。
【０２４６】
（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド
【化９２】
2016519161.tif 000105
トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（１−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．０５ｍモル）の混合物を、室温で２時間撹拌した。氷／水酸化アンモニウム（２８％）（５０ｍｌ）によるクエンチングの前に、混合物を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）を用いて、粗生成物を２回抽出し、有機層を混合して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濾過及び溶媒除去を行うことにより、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣを用いてこれを精製し、（Ｓ）−ジアステレオマーから分離して、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドを得た（６４ｍｇ、収率１０％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．３。
【０２４７】
（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
【化９３】
2016519161.tif 000106
酢酸エチル（１５ｍｌ）中（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１９ｍモル）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ／エーテル（１４０μＬ（０．２８ｍモル））を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、凍結乾燥して、（４ｂＲ，９Ｒ）−１１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドを得た（７１ｍｇ、収率１００％）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．３。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 10.41 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.57-3.03 (m, 3H + H2O), 2.95 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.37-2.16 (m, 2H), 2.08-1.87 (m, 1H), 2.68-0.51 (m, 15H), 0.20 (s, 1H).
【０２４８】
Ａ６．化合物Ｅ及びその塩酸塩のための実験の手順
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７、２´−［１、３］ジオキソラン］−９−カルボニトリルの合成
【化９４】
2016519161.tif 000107
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のシクロブタンカルボキサルデヒド（１９．４５ｇ、２３１．２ｍモル）の溶液に、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，２´−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボニトリル（２５ｇ、７７．１ｍモル）を加えた。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（３２．７ｇ、１５４．０ｍモル）を２０分間にわたって少量ずつ加える前に、反応物を、６０分間室温で撹拌した。１時間後、反応物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。ジクロロメタン相を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残留物を、シリカクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタンで溶出し、ジクロロメタン中７％のメタノールに溶出させて、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７、２´−［１、３］ジオキソラン］−９−カルボニトリルを得た（３１．１ｇ、純度９８％ＬＣＭＳ、任意量を仮定）；［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１。
【０２４９】
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボニトリルの合成
【化９５】
2016519161.tif 000108
６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（２５０ｍｌ）中の（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７ａ−オクタハイドロスピロ［４、１２−メタノベンゾフロ［３、２−ｅ］イソキノリン−７、２´−［１、３］ジオキソラン］−９−カルボニトリル（３１．１ｇ、７９．２ｍモル）の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。さらに６Ｍ ＨＣｌを加え（２５ｍｌ）、さらに２４時間撹拌した。反応物を氷／ＮＨ３（ａｑ）の上に注ぎ、３０分間撹拌し、吸引濾過により固体を収集し、水で洗浄した。固体をジクロロメタン中に溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボニトリルを得た（２６．１ｇ、純度９６％ＬＣＭＳ、収率９５％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２。
【０２５０】
（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４、１２−メタノベンゾフロ［３、２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミドの合成
【化９６】
2016519161.tif 000109
第三級ブタノール（２４０ｍｌ）中、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボニトリル（２４ｇ、６８．９ｍモル）の溶液に、ＫＯＨ（２．１ｇ、３７．１ｍモル）を加えた。反応物を、１００℃まで１５分間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、５０％の容積まで濃縮した。水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を混合し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残留物を、シリカクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン中４％のメタノールに溶出させて、（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４、１２−メタノベンゾフロ［３、２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミドを得た（１４．２ｇ、純度８９％ＬＣＭＳ、収率５６％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２。
【０２５１】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（化合物Ｅ）の合成
【化９７】
2016519161.tif 000110
エタノール（５００ｍｌ）中の（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロブチルメチル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−カルボキサミド（１４．２ｇ、３８．７５ｍモル）の溶液に、塩化アンモニウム（３１．１ｇ、５８１ｍモル）を加えた後、亜鉛粉末（２５．３ｇ、３８８ｍモル）を加えた。反応物を、２．５時間加熱還流させた。反応物を、〜５０℃に冷却し、セライトのパッドを通して濾過を行った。セライトを、エタノール／メタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとＮＨ３（ａｑ）／Ｈ２Ｏ（１：１）とに分け、水相をジクロロメタンで再抽出した。混合したジクロロメタン相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン中３．５％のＮＨ３／メタノールに溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドを得た（９．７ｇ、純度９８．５％ＬＣＭＳ、収率６８％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．２。
【０２５２】
（４ｂＳ，６Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドの合成
【化９８】
2016519161.tif 000111
テトラヒドロフラン（４９．９ｍｌ）中１ＭのＫ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅを、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（９．２ｇ、２５．０ｍモル）の溶液に加えて、氷浴中で冷却した。３０分後に塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、反応混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。混合した有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、２ＭのＨＣｌ水溶液中に加え、酢酸エチルで洗浄した。水相を、２ＭのＮａＯＨで、ｐＨ７まで塩基性化し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水溶液を、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中３０〜５０％のアセトニトリル、ｐＨ１０バッファ）により精製し、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドを得た（４．７ｇ、９９．７６％の純度ＬＣＭＳ、収率５１％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．１９。
【０２５３】
酢酸エチル（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（４．６ｇ、１２．４ｍモル）の溶液に、ジエチルエーテル（７．４５ｍｌ、１４．９ｍモル）中２Ｍ ＨＣｌを加えた。２時間後に、水剤を減圧の下で除去し、残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、吸引濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、９：１の水／メタノール中に溶解し、凍結乾燥させて、（４ｂＳ，６Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，６−ジヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドを得（４．７ｇ、純度９９．８１％ＬＣＭＳ、収率９３％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．１９。
1H NMR (300MHz, D2O) 7.37 (1H, d), 6.62 (1H, d), 3.99 (1H, br s), 3.66 (1H, br d), 3.51 (1H, br s), 2.91 - 3.27 (5H, m), 2.44−2.62 (2H, m), 1.23−2.05 (14H, m).
【０２５４】
Ａ７．化合物Ｂ及びその塩酸塩のための実験の手順
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルの合成
【化９９】
2016519161.tif 000112
ジクロロメタン（１１５ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６、２´−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル（３．５８ｇ、１１．５ｍモル）の溶液に、シクロプロピルカルボキサルデヒド（２．５５ｍｌ、３４．６ｍモル）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．９０ｇ、２３．１ｍモル）を少量ずつ加える前に、反応物を、室温で６０分間撹拌した。１時間後、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。ジクロロメタン相を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタンでジクロロメタン中５％のメタノールに溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルを得た（３．５９ｇ、純度９８．５％ＬＣＭＳ、収率８６％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．２。
【０２５５】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミドの合成
【化１００】
2016519161.tif 000113
ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル（３．９５ｇ、９．９ｍモル）の溶液に、炭酸カリウム（４．０９ｇ、２９．６ｍモル）を加えた。反応物を、１５℃に冷却し、過酸化水素（１２ｍｌ、３５％水溶液）を少量ずつ加え、温度を１５〜２０℃の間に保持した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温した。反応物を０℃まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機物を混合し、水（ｘ３）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン中１００％のジクロロメタンから１０％のＮＨ３／メタノールまで勾配をつけて溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミドを得た（２．７６ｇ、純度９８．３％ＬＣＭＳ、収率７３％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２。
【０２５６】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドの合成
【化１０１】
2016519161.tif 000114
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミド（２．７６ｇ、７．２ｍモル）に、６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（６０ｍｌ）を、冷却しながら加えた。１時間後に、反応物を氷／ＮＨ３（ａｑ）の上に注ぎ、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。ジクロロメタン相を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィにより精製し、１００％のジクロロメタンでジクロロメタン中１０％のＮＨ３／メタノールに溶出させて、化合物Ｂ：（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドを得た（２．４１ｇ、純度９７．５％ＬＣＭＳ、収率９６％）。
【０２５７】
酢酸エチル（６０ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（２．３９ｇ、７．１ｍモル）に、ジエチルエーテル（３．８７ｍｌ、７．８ｍモル）中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液から生成物を析出させ、濾過によって収集した。固体を、真空下で乾燥する前に、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄した。生成物を水に溶解させ、凍結乾燥して、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドを得た（２．６２ｇ、９９．９％ＬＣＭＳ、収率９９％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．３。
1H NMR (300MHz, D2O) 7.60 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.07 (0.8H, d), 3.97 (0.2H, d), 2.34−3.44 (10H, m), 1.74−2.18 (3H, m), 1.60 (0.8H, d), 1.44 (0.2H, d), 1.27 (1H, dq), 0.96 (1H, m), 0.59 (2H, d), 0.25 (2H, m).
【０２５８】
Ａ８．（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルの合成のための実験の手順：
【化１０２】
2016519161.tif 000115
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中シクロブチルメタノール（３．７０ｇ、４２．９ｍモル）の溶液に、シリカ（２５ｇ）を加えた後、ピリジニウム塩化クロム（１８．５２ｇ、８５．９ｍモル）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌し、シリカのプラグによって濾過し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で溶出させた。得られた溶液を、約７５ｍｌまで濃縮し、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル（０．４０ｇ、０．１３ｍモル）を加えた後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．７１ｇ、０．３４ｍモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び蒸発の後、シリカカラムクロマトグラフィにより残留物をさらに精製し、５〜１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させて、
所望の生成物（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルを、黄色の油として得た（０．４８ｇ、純度５６％ＬＣＭＳ）；［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．３。これは、さらに精製を行わずに、次の反応で用いた。
【０２５９】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2016519161.tif 000116
ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル（０．４８ｇ、１．３ｍモル）に、炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８ｍモル）を加えた。反応物を、１５℃に冷却し、過酸化水素（２．０ｍｌ、３５％水溶液）を少量ずつ加え、温度を１５〜２０℃の間に保持した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温した。反応物を０℃まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機物を混合し、水（ｘ３）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン中１０％のメタノールからジクロロメタン中５％のＮＨ３／メタノールまで勾配をつけて溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミドを得た（０．２７ｇ、純度９４％ＬＣＭＳ、２ステップでの収率５４％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．３。
【０２６０】
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドの合成
【化１０４】
2016519161.tif 000117
（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−５，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサハイドロスピロ［９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６，２'−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミド（２７４ｍｇ、０．６９ｍモル）に、６ＭのＨＣｌ（ａｑ）（１２ｍｌ）を加えた。完了するまで、反応物を２４時間撹拌した。反応物を、氷／ＮＨ３（水溶液）の上に注ぎ、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。ジクロロメタン相を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン中５〜１０％のＮＨ３／メタノールで溶出させて、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドを得た（２２５ｍｇ、純度９９．２％ＬＣＭＳ、収率９３％）。
【０２６１】
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．６４ｍモル）に、ジエチルエーテル（０．３５ｍｌ、０．７０ｍモル）中の２ＭのＨＣｌを加えた。溶液から生成物を析出させ、水剤を真空下で濃縮した。固体を、真空下で乾燥する前に、ジエチルエーテルで粉末化した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドを得た（２３７ｍｇ、９９．３％ＬＣＭＳ、収率８９％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２。
1H NMR (300MHz, D2O) 7.69 (1H, s), 7.59 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 3.84 (1H, s), 2.48−3.55 (11H, m), 1.31−2.31 (11H, m).
【０２６２】
Ａ９．（４ｂＳ，６Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライドの合成のための実験の手順
【化１０５】
2016519161.tif 000118
メタノール（４ｍｌ）中の（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．２４ｍモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４８ｍモル）を室温で加えた。反応物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチングする前に、１時間撹拌した。水相を、２ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（ｘ４）で抽出した。ジクロロメタン相を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン中１０％のＮＨ３／メタノールで溶出させて、ジアステレオ異性体を分離する。主なジアステレオ異性体は、所望の（４ｂＳ，６Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドであった（５０ｍｇ、純度９８．１％ＬＣＭＳ、収率５９％）。
【０２６３】
酢酸エチル（４ｍｌ）中の（４ｂＳ，６Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍモル）に、ジエチルエーテル（０．０７ｍｌ、０．７０ｍモル）中の２ＭのＨＣｌを加えた。溶媒を、水から、凍結乾燥の前に真空下で除去し、（４ｂＳ，６Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（を得た５５ｍｇ、純度９９．０％ＬＣＭＳ、収率１００％）；［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．３。
1H NMR (300MHz, D2O) 7.76 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.16 (1H, d), 4.02 (1H, s), 3.58 (1H, s), 2.88−3.44 (5H, m), 2.70 (1H, d), 2.55 (1H, m), 2.35 (1H, dt), 0.99−2.16 (14H, m).
【０２６４】
パートＢ．バイオアッセイ
Ｂ１．インビトロキャラクタリゼーション
表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ及び表Ｅに記載された化合物のインヴィトロでの速度特性及び薬理学的特性を、以下のアッセイを用いて検証した。
【０２６５】
オピオイド受容体結合アッセイ
μオピオイド受容体のためのＫｉ（結合親和力）は、Ｎｅｕｍｅｙｅｒ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１２， ｐ３８７８）に記載の通り、競合置換アッセイを用いて測定され、この文献の全体が、参照事項としてここに包含される。簡潔にいうと、クローンヒトμオピオイド受容体を安定して発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスターの卵巣）細胞からの膜タンパクを、０．２５ｎｍ［３Ｈ］のＤＡＭＧＯの存在下、本明細書に述べた化合物の１２の異なる濃度で、２５℃ｐＨ ７．５の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌの最終的な容量１ｍｌ中で、培養した（Ｔｉｂｅｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８８， Ｖｏｌ． ６６， ｐ１３６８を参照。この文献の全体が、参照事項として本明細書に包含される）。６０分の培養時間を、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯに用いた（Ｇｕｌａｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． １９９０， Vol. ４７， p１５９，を参照。その全体が、参照事項として本明細書に包含される）。１０μＭナロキソンの包含により、非特異的な結合を測定した。Ｂｒａｎｄｅｌ ４８ウェル細胞ハーベスターを用いて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ.３２ガラス繊維フィルタを通してサンプルを濾過することにより、結合を終了させた。３ｍｌの低温の５０ｍｍのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で、フィルタを続けて３回洗浄し、２ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ Ａシンチレーション流体中で、計数した。対数関数−プロビット法に最小自乗法をフィットさせて、ＩＣ５０値を計算した。式Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／１＋Ｓから未標識の化合物のＫｉ値を計算し、本明細書で、Ｓ＝（ラジオリガンドの濃度）／（ラジオリガンドのＫｄ）である（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ， １９７３）。検証される化合物に対するＩＣ５０及びＫｉ値の計算値を、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ及び表Ｅに示す。
【０２６６】
機能アッセイ（ＧＴＰγＳ結合）
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、μオピオイド受容体に対するＥＣ５０及びＩｍａｘを決定した。このアッセイでは、安定的にトランスフェクトされた細胞を用いた検討において、作動薬結合の後のＧタンパク質活性化のレベルを定量化することにより、化合物の機能的特性を測定し、これは、化合物の有効性の基準であると考えられる。クローンヒトミューオピオイド受容体を安定的に発現したＣＨＯ（チャイニーズハムスターの卵巣）細胞からの膜を、実験に用いた。具体的に、０．５ｍｌの最終容量中、ヒトμオピオイド受容体を安定的に発現したＣＨＯ細胞膜７．５μｇを用い、テスト化合物をそれぞれ１２種類の異なる濃度で、培養を行った。アッセイバッファは、５０ｍｍ トリス−ＨＣｌｐＨ７．４、３ｍｍ ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、３μＭ ＧＤＰ及び１００ｍｍ ＮａＣｌから成るものを用いた。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの最終濃度は、０．０８０ｎｍであった。１０μＭ ＧＴＰγＳの包含により、非特異的な結合を測定した。膜の付加により、結合を開始した。３０℃で６０分の培養の後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ.３２ガラス繊維フィルタを通してサンプルを濾過した。低温の５０ｍｍのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）でフィルタを３回洗浄し、２ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔシンチレーション流体中で計数を行った。データは、平均Ｅｍａｘ及びＥＣ５０値＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｅｍａｘ値の計算に対して、基礎［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を０％に設定し、１００％［３５Ｓ］のＧＴＰγＳ結合レベルを、ＤＡＭＧＯで達成される最大結合量に設定した。μオピオイド受容体での化合物の拮抗剤活性を決定するため、μ作動薬ＤＡＭＧＯの２００ｎｍの存在下、１２種類の化合物の異なる濃度で、μオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を培養した。Ｅｍａｘ値は、テスト化合物により誘発される［３５ｓ］ＧＴＰγＳ結合の、薬剤がない場合の基礎［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合と比べた、増加分の最大パーセンテージである。拮抗剤のためのデータは、平均Ｉｍａｘ及びＩＣ５０値＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。検証される化合物に対して計算されたＥＣ５０及びＩｍａｘ値を、本明細書に表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ及び表Ｅに示す。
上記に記載されるＧＴＰγＳ結合アッセイは、このアッセイでブプレノルフィンについて観測したＥｍａｘ値が、ベースラインと比較して少なくとも５０％である状態の下で実行されることに、留意する必要がある。
【０２６７】
【表５】
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2016519161.tif 000120
【０２６８】
Ｂ２．熱痛アッセイ
本明細書に開示される化合物の抗侵害受容作用が、齧歯動物ホットプレートモデルを用いて決定される。このモデルでは、下記のように、ラットにおける急性熱痛に対する応答を検証する。
【０２６９】
オスのスプラーグドーリーラット（２７５〜４２５ｇ）を、全ての研究に用いる。ラットは、ケージ毎に２匹収容し、自由に食品及び水が与えられる。試験を開始する前に体重を測定し、番号を示すためにラットの尾にマークをした。ホットプレート装置（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）が、急性熱痛に対する抗侵害刺激を測定するために用いられた。
【０２７０】
ラットを、ホットプレート装置（表面温度は５２．５℃であり、それぞれ検討の初めに赤外温度計で確認される）の上に個々に置き、いずれかの後足を舐める応答潜伏期を記録した。長い曝露時間に関連する潜在的熱外傷を回避するために、最大の応答潜伏期（ＭＲＬ）を６０秒に設定する。テスト化合物の皮下注射の直前に、ラットのベースラインホットプレート応答（一方の後足を舐める）を検証する。３０秒によりも長いベースライン応答潜伏期を示す全てラットを、研究から除去する。投与の３０分後に測定したときに最大の応答潜伏期が６０秒であったモルヒネ（７．５ｍｇ／ｋｇ、皮下）の投与量と、後足を舐める潜伏期を比較する。テスト化合物の投与後、ラットを、ホットプレート上で、３０、６０、９０、１２０及び２４０分後に検証する。一方の後足を舐める時間が、それぞれラットのための応答潜伏期として記録される。
【０２７１】
ホットプレートに曝露後に一方の後足を舐めるまでの時間（秒）が、生データとして報告される。各実験グループに対して応答潜伏期の平均及びＳＥＭを計算し、平均ホットプレート潜伏期、対、時間を示す線グラフを、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムを用いて作成する。テスト化合物投与の後のベースラインを上回る平均応答潜伏期における増加は、抗侵害受容作用を示す。
【０２７２】
１つの検討では、化合物Ａの抗侵害受容作用を、単独でまたはモルヒネと組み合わせて、上記のホットプレートアッセイを用いて決定した。具体的に、ラットには以下の通りで投与された。１）５ｍｇ／ｋｇのモルヒネ。２）１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ。３）５ｍｇ／ｋｇのモルヒネ及び０．０１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ。４）５ｍｇ／ｋｇのモルヒネ及び０．１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ。または５）５ｍｇ／ｋｇのモルヒネ及び１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ。図１に示すように、これらの結果では、化合物Ａは、投与量０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇでモルヒネ痛覚欠如を抑制するものの、化合物Ａ単独で１ｍｇ／ｋｇの投与量では、抗侵害受容作用を有しないことが示される。
【０２７３】
他の検討では、化合物Ａ及びブプレノルフィンの抗侵害受容作用が、上記のホットプレートアッセイを用いて比較された。具体的に、ラットは、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、または１ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンのいずれかが投与された。図２に示される結果では、ブプレノルフィンは、１ｍｇ／ｋｇの投与量でラットの熱痛を抑制するが、化合物Ａは、１０ｍｇ／ｋｇの投与量では抗侵害受容作用を有しないことが示される。
【０２７４】
他の検討では、モルヒネ並びに化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの抗侵害受容作用は、別々に、上記に記載されるホットプレートアッセイを用いて決定された。具体的に、ラットには以下の通りで投与された。１）７．５ｍｇ／ｋｇのモルヒネ。２）１０．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ。３）１０．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ。４）１０．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ。または５）１０．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｅ。図４で示された結果では、モルヒネは、７．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、熱痛を抑制し、化合物Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、１０．０ｍｇ／ｋｇの投与量では、抗侵害受容作用を有しないことが、示された。
【０２７５】
Ｂ３．インヴィヴォドーパミン放出量アッセイ
本明細書に開示される化合物の神経化学的応答は、覚醒しているラットにおけるインヴィヴォマイクロダイアリシスにより、決定される。ラットにおける頭蓋内マイクロダイアリシスは、特殊な脳関心部分からの細胞外脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプリング、並びに、ニューロトランスミッター、ニューロペプチド及び薬剤濃度の測定及び定量化を可能にすることに加えて、その後のバイオ分析化学技術によるサンプリングされた透析物の分析を可能にする。この技術により、試験化合物が基底ニューロトランスミッターレベルに至ることに応じた、ニューロトランスミッター放出の測定及び比較が可能となる。側坐核シェルは、食品、交配行動及び薬剤の濫用を含む様々な刺激の報酬効果を理解する上できわめて重要な、脳領域である。報酬刺激は、複数の経路に作用して中脳辺縁系のドーパミン系を変調させ、全身投与または自己投与の後に、側坐核シェル内で細胞外ＤＡ（ＤＡｅｘｔ）における急性増加を最終的に引き起こすことが示されている。これらの研究では、下記のように電気化学検出方式と組み合わせたＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ−ＥＣ）によって、ＮＡｃ−ｓｈにおける埋め込まれるプローブから収集されるマイクロ透析物を、ドーパミンコンテンツのために分析する。
【０２７６】
雄のウィスターラット（２７５〜４２５ｇ）が、全ての研究に用いられる。ラットは、ケージ毎に２匹で収容され、自由に食糧及び水が与えられる。動物設備への到着のおよそ３〜４日後に、ラットは、マイクロダイアリシスプローブの挿入をガイドするマイクロダイアリシスガイドカニューレの外科移植を受けた。ラットは、ケタミン／キシラジン（８０／６ｍｇ／ｋｇのＩＰ）の混合液で麻酔され、脳定位固定装置内に置かれる。目の潤滑石油ベースの軟膏を、必要に応じて目に塗布する。外科領域を、ベータダインスクラブでシェーブ及び準備し、アルコールで拭き取った。頭蓋を露出させ、ガイドカニューレが通ると共に頭蓋に取付けねじを結合さるための、小さなバーホールを開けた。ガイドカニューレ（ＣＭＡ−１２、ＣＭＡ−マイクロダイアリシス、ＳＷＥ）を、ＮＡｃ−ｓｈに、向けて定位に埋め込む（最終的なマイクロダイアリシスの座標配置を、前頂部に対して与える：Ａ／Ｐ＋１．７０；Ｍ／Ｌ＋／−０．８０；頭蓋の最上部からのＤ／Ｖ−５．９０）（Ｐａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ， "Ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ"， ６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００８）．それぞれのガイドカニューレは、３、１／８ｈ頭蓋ネジ（米国Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ社）及び頭蓋プラスチックセメント（ＧＣ Ｆｕｊｉ Ｐｌｕｓ Ｃａｐｓｕｌｅ； 米国Ｈｅｎｒｙ Ｓｃｈｅｉｎ社）で固定される。３〜４日の回復の後、２ｍｍの活性膜長を有するマイクロダイアリシスプローブ（ＣＭＡ−１２、ＣＭＡ−マイクロダイアリシス、ＳＷＥ）を、ガイドカニューレを通して挿入し、ラットはＣＭＡ１２０マイクロダイアリシスシステム（ＣＭＡ−マイクロダイアリシス、ＳＷＥ）に、個々につながれる。ラットは、０．２μｌ／分のシリンジポンプによって、無菌の人工の脳脊髄液（ａＣＳＦ）が終夜連続的に注入される（ＣＭＡ ＣＮＳパーフュージョン溶液；ＣＭＡ−マイクロダイアリシス、ＳＷＥ）。翌朝、ａＣＳＦの連続パーフュージョンを、２．０μｌ／分まで上昇させ、流量を、実験の少なくとも２時間前に平衡させた。
【０２７７】
マイクロダイアリシスは、プローブ挿入の次の日に行った。マイクロダイアリシス標本は、冷却したマイクロフラクションコレクターによって１５分の間隔で合計６．０時間、自動的に収集される。平衡に続いて、ニューロトランスミッターレベルの１．５時間のベースライン測定値（６フラクション）が、収集される。ベースライン測定に続いて、ラットには、テスト化合物の濃度を様々に変えて、別々に投与する。ドーパミン濃度を決定するために、フラクションを、ＨＰＬＣ−ＥＣで分析した。
【０２７８】
マイクロダイアリシスフラクションを、アレクセイモノアミンアナライザ（Ａｎｔｅｃ Ｌｅｙｄｅｎ、ＮＬＤ）を用いてＨＰＬＣ−ＥＣで分析し、または、アレクセイニューロトランスミッターアナライザを用いてＵＨＰＬＣ−ＥＣで分析する。ＨＰＬＣ−ＥＣ検出では、それぞれフラクション（１０μｌ）の均等量を、1μｍ逆相Ｃ１８カラム（ＨＳＳ−Ｔ３、ウォーターズ社、米国マサチューセッツ州ミルフォード）上に注入する。５０ｍＭのリン酸、８ｍＭのＫＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、６．５％のアセトニトリル及び１２００ｍｇ／Ｌのオクタンスルホン酸からなる移動相（ｐＨ６．０）を用いて、ＤＡを溶出させる。ＤｅｃａｄｅＩＩアンペロメトリック検出器（Ａｎｔｅｃ Ｌｅｙｄｅｎ）を用いて、塩架橋基準電極に対して約０．４６０Ｖに保持したグラッシーカーボン電極でＤＡを検出する。ＵＨＰＬＣ−ＥＣ検出では、それぞれフラクション（１０μｌ）の均等量を、1μｍ逆相Ｃ１８カラム（ＨＳＳ−Ｔ３、ウォーターズ社、米国マサチューセッツ州ミルフォード）上に注入する。５０ｍＭのリン酸、８ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのクエン酸、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、６．５％のアセトニトリル及び６００ｍｇ／Ｌのオクタンスルホン酸からなる移動相（ｐＨ  ４．００）を用いて、ＤＡを溶出させる。ＤｅｃａｄｅＩＩアンペロメトリック検出器（Ａｎｔｅｃ Ｌｅｙｄｅｎ）を用いて、Ａｇ／ＡｇＣｌ基準電極に対して約０．５５Ｖに保持したグラッシーカーボン電極でＤＡを検出する。
【０２７９】
Ｃｌａｒｉｔｙ３．０ソフトウェアパッケージ（Ｄａｔａ Ａｐｅｘ、チェコ共和国）を用いて、全てのデータを記録し、分析物のレベルを定量化した。６点標準曲線（０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０及び８．０ ｐｇ ＤＡ／１０μｌ注入）を、毎日、ニューロトランスミッター分析前に行った。標準曲線を直線近似し、マイクロ透析物サンプルにおけるニューロトランスミッターコンテンツを、対応する標準曲線に基づいて、定量化する。カラム上への注入サンプル１０μｌ毎の「カラム上」のドーパミンまたは代謝生成物の量を、分析物のピコグラムで定量化する。生データは、１０μｌサンプル当たりのドーパミンのピコグラムとして報告され、６つのベースラインマイクロダイアリシスサンプルの平均として定義されるように、（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて）それぞれ動物に対して、プレドラッグベースラインのパーセンテージに変換される。次いで、ベースラインからのパーセンテージ変化対時間が、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ５．０を用いて、グラフで示される。研究の完了に続いて、全ての動物を、組織学的方法によって分析し、側坐核シェルの適切なプローブ配置を確保する。プローブ配置が側坐核シェルの外側にある動物は、最終的なデータ解析から除外される。
【０２８０】
プローブ配置を確認するために、ラットは、マイクロダイアリシスの直後に５０％Ｅｕｔｈａｓｏｌ（Ｖｉｒｂａｃ、ＡＨ社、米国テキサス州フォートワース）腹腔内注射を行い安楽死させる。脳を迅速に解剖し、ドライアイス上で凍結させ−８０℃に保存する。次いで側座核のレベルで冠状切断（約６０μｍ）をスライスし、アーカイブの目的のためにデジタル写真を撮る。プローブ配置が確認された動物からのデータのみ、データ解析に含まれる。
【０２８１】
１つの研究においては、化合物Ａによって誘発されるドーパミン放出の量及びラット側座核におけるブプレノルフィンが、マイクロダイアリシスアッセイを用いて本明細書に決定された。具体的に、ラットは、化合物Ａ（０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで）またはブプレノルフィン（０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで）が別々に投与され、マイクロ透析物が、４．５時間（１８フラクション）サンプリングされた。これらの実験の結果を、図３に示す。これらのデータは、化合物Ａが、ラット側座核内のドーパミン放出量における用量依存的増加を誘発したことを示し、化合物Ａが０．１ｍｇ／ｋｇで、ベースラインから約３００％の最大ドーパミン放出量が達成された。また、ブプレノルフィンも、ドーパミン放出量における用量依存的増加を誘発した。ブプレノルフィンに対する最大のドーパミン放出量レベルは決定されなかったものの、ブプレノルフィンによって誘発される最大のドーパミン放出量は、化合物Ａを用いて得られるよりも明らかに著しく高い。化合物Ａが示すドーパミン放出量の上昇限度レベルが、ブプレノルフィンと比較して低いことにより、化合物Ａは、ブプレノルフィンと比較して、オピオイド依存、オピオイド中毒及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが、おそらく低いだろうことを示している。
【０２８２】
他の研究では、ラット側座核中で化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥによって誘発されるドーパミン放出の量を本明細書におけるマイクロダイアリシスアッセイを用いて、決定した。具体的に、ラットは、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、化合物Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥで別々に（Ｔ＝０の皮下注射を通して）投与され、マイクロ透析物は、４．５時間連続的にサンプリングされた。これらの実験の結果は、図５〜８に示される。化合物Ｂは、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ベースライン上約１５０％〜約２００％の最大のドーパミン放出量を示した。化合物Ｃは、３つの投与レベルにおいて、ベースライン上約１２５％〜約２００％の最大のドーパミン放出量を示した。化合物Ｄ及びＥは、３つの投与レベルにおいて、ベースライン上約１２５％〜約２５０％の最大のドーパミン放出量を示した。これらのドーパミン放出量の上昇限度レベル低いことは、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、オピオイド依存、オピオイド中毒及び／またはオピオイド離脱症状のリスクが、おそらく低いだろうことを示している。
【０２８３】
Ｂ４．インヴィヴォ強制水泳試験
強制水泳試験は、ラットにおけるテスト化合物の抗うつ効果を評価するために用いられる古典的な臨床前モデルである。逃れられないシリンダー内を泳ぐように強制されたラットは、活発な水泳の期間の後、特徴的な静止した態度をとる。最も臨床的に有効な抗鬱薬によって、静止が短くなることが示された。さらに、このパラダイムは、活性を測定する他の行動パラダイム（オープンフィールド）から、または気分とは無関係な一般的な自発運動量に対する用量依存性効果を有し得る他の化合物から、見込みのある抗うつ化合物を識別することができる利益を有する。
【０２８４】
雄のウィスターキョートラットは、１５分のプレテストスイムのために、割り当てられた透明な水（２３〜２５℃）のプレキシガラスシリンダー内に置かれる。次いで、ドーズスケジュールの後、化合物を、皮下（サブＱ）注射によって、ラットに投与する。サブＱ投薬スケジュールでは、プレテストスイムの後０．５時間に１回注入、テストスイムの前５時間に１回注入、及び、テストスイム前１時間に１回注入を含む。それぞれのテストスイムは、６分続き、このテストスイムは、プレテストスイムの後２４時間以内に遂行される。テストスイムを、デジタルビデオ録音方式を用いて記録し、続いて静止挙動をマニュアルで分析する。
【０２８５】
１つの研究では、化合物Ａ、Ｂ及びＣの異なるドーズによって誘発されるラットの静止持続時間の低下を、強制水泳試験を用いて本明細書に決定した。具体的に、ラットには、ビヒクル（食塩水）、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃを、０〜１０ｍｇ／ｋｇのドーズ範囲で投与し、静止の持続時間を記録した。これらの実験の結果を、図９に示す。化合物Ａ、Ｂ及びＣの強制水泳試験における最大効果が、図９（ａ）、９（ｂ）および９（ｃ）にそれぞれ、示される。塩水処理したコントロールと比較して、化合物Ａ、Ｂ及びＣは、強制水泳試験における静止時間を顕著に（ｐ＜０．０５）減少させた。静止性の低下は、化合物Ａ、Ｂ及びＣがおそらくうつ様行動を増大させていることを示す。
【０２８６】
等価物
当業者は、ルーチンの実験だけを用いて、本明細書に記載される具体的な実施形態及び方法に対する多くの等価物を認識または確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に記載された範囲に包含される対象となる。
【０２８７】
参照事項としての包含
本明細書に引用される全ての特許、公表された特許出願及び他の参照文献の全体の内容は、参照事項として、それらの全体が、本明細書にに明示的に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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