(57)【要約】  本発明は、肥満および過体重ならびに関連障害の新規の処置を提供する。本発明は、一部では、これらの病態において、イノシトールトリピロリン酸（ＩＴＰＰ）を含む処置法、またはその使用を提供する。肥満は、例えば、長期間にわたるエネルギー消費を上回る高いエネルギー摂取の結果として、脂肪組織（体脂肪）が全身的に蓄積している医学的状態を指す。肥満は、動脈硬化症などの様々な関連疾患をもたらし得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のイノシトールトリピロホスフェート（ＩＴＰＰ）を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満を処置または予防するための方法。
【請求項２】
それを必要とする患者において、体重減少を誘発し、かつ／または体重増加を予防するために有効な量のＩＴＰＰを投与することを含む、体重管理のための方法。
【請求項３】
前記ＩＴＰＰ投与が、脂肪組織の成長を予防または低減する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が肥満している、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記患者が約３０超の肥満指数を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が過体重である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記患者が約２５〜２９．９の肥満指数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、４０インチ超のウエスト周囲を有する男性である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、３５インチ超のウエスト周囲を有する女性である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、さらなる体重増加の危険性を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
体重減少を誘発するか、または体重増加を予防するための方法であって、有効量のＩＴＰＰを、
消化系の外科手術を受けているか、もしくは受ける予定があるか；
約８０〜１００ポンド超の過体重であるか；
約３５超のＢＭＩを有するか；または
肥満に関連する健康問題を有する
患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記消化系の外科手術が、ＩＣＤ−９−ＣＭ［４２〜５４］に分類されるものの１つまたは複数である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記消化系の外科手術が、制限的外科手術および吸収不全術の１つまたは複数である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記制限的外科手術および／または吸収不全術が、垂直遮断胃形成（ＶＢＧ）；胃緊縛術；スリーブ状胃切除術；胃バイパス手術、胆すい消化回避術；および美容手術の１つまたは複数である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記胃緊縛術がＬＡＰ−ＢＡＮＤおよびＲＥＡＬＩＺＥである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＢＧが胃ステープリングである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記胃バイパス手術がＲｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ胃バイパスである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記美容手術が脂肪吸引である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記脂肪吸引が、吸引補助脂肪吸引（ＳＡＬ）；超音波補助脂肪吸引（ＵＡＬ）；動力補助脂肪吸引（ＰＡＬ）；ツインカニューレ（補助）脂肪吸引（ＴＣＡＬまたはＴＣＬ）；外部超音波補助脂肪吸引（ＸＵＡＬまたはＥＵＡＬ）；水補助脂肪吸引（ＷＡＬ）；レーザー補助脂肪吸引；腫脹性脂肪吸引；および冷凍脂肪分解のうちの１つまたは複数である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
肥満に関連する前記健康問題が、心疾患、睡眠無呼吸、および高コレステロールから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、１００ポンド超の過体重であり、かつ／または４０インチ超のウエスト周囲を有する、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が８０ポンド超の過体重であり、かつ／または３５インチ超のウエスト周囲を有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
有効量のＩＴＰＰを、それを必要とする患者に投与することを含む、体重減少を誘発するか、または体重増加を予防するための方法であって、前記患者がカロリー摂取を実質的に変化させない方法。
【請求項２４】
前記患者のカロリー摂取が、処置の開始時での前記患者のカロリー摂取に対して約２０％を超えて、または約１０％を超えて、または約５％を超えて制限されることはない、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者のカロリー摂取が、約２４００カロリー／日超である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、経口、静脈内、または非経口のいずれか１つである、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記有効量が、経口投与の場合には、約０．２から約２０ｇ／Ｌの間である、請求項１〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記有効量が、静脈内投与の場合には、約４ｇ／ｍＬである、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願第６１／７９２，３６７号に対する優先権の利益を請求するものである。
【０００２】
発明分野
本発明は、体重関連疾患（肥満および過体重を含む）の処置および予防に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
肥満および過体重ならびに関連疾患は、現代世界における主要な健康問題である。
【０００４】
肥満は、例えば、長期間にわたるエネルギー消費を上回るエネルギー摂取の結果として、脂肪組織（体脂肪）が全身的に蓄積している医学的状態を指す。肥満は、動脈硬化症などの様々な関連疾患をもたらし得る。
【０００５】
肥満を予防するためのいくつかの治療方法が試みられているが、これらの方法は、不十分であることが証明されている。例えば、ホルモンまたは代謝促進剤を使用する一部の薬物療法は、脂肪と共にタンパク質が非選択的に分解される欠点を持つ。加えて、食欲抑制剤および消化酵素阻害物質は、神経症状および下痢などの副作用の問題という欠点を持つ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、肥満および関連疾患を処置するより有効かつアクセス可能な方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の概要
したがって、本発明は、イノシトールトリピロホスフェート（ＩＴＰＰ、およびＩＴＰＰ関連化合物）を含む、肥満および関連疾患を処置および／または予防するための新たな方法および使用を提供する。
【０００８】
一部の態様では、本発明は、肥満および過体重ならびに関連状態について、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）を投与することを含む処置法、および／またはそれらを処置するか、もしくはそれらのための医薬品を製造する際のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の使用を提供する。例えば、一部の実施形態では、本発明は、例えば、脂肪組織に影響を及ぼすことによって、体重減少を誘発し、かつ／または体重増加を予防するＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の使用を提供する。一部の態様では、本発明は、消化系の外科手術を受けているか、もしくは受ける予定があるか；約８０〜１００ポンド超の過体重であるか；約３５超のＢＭＩを有するか；または肥満に関連する健康問題を有する患者において、体重減少を誘発するか、または体重増加を予防するために、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）を投与することを含む処置方法、かつ／またはＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の使用を提供する。例えば、一部の実施形態では、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、肥満および過体重の一次処置であり、他の実施形態では、例えば、制限的外科手術および脂肪吸引を含めた他の標準的な処置に対する補助薬である。一部の態様では、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、カロリー摂取を実質的に変化させない患者においてさえ、体重減少を誘発するか、体重増加を予防する。例えば、患者が、約２４００カロリー／日以上を消費しても、体重は減るか、または体重は増えない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】体重増加の予防におけるＩＴＰＰの効果を示すグラフである。３０匹のマウス（各群マウス１０匹）を使用した。ＨＦＤ（高脂肪食、ひし形）およびＩＴＰＰ溶液は、忍容性が良好であった（四角はＨＦＤ＋ＩＴＰＰである）。実験の開始から７０日後に、ＨＦＤ摂食動物は、１動物当たり約１０ｇ、体重が増加し（マウス１匹当たり約４０ｇの体重まで）、これは、この年齢のＩＴＰＰ処置群および対照動物（マウス１匹当たり約３０ｇの体重）と比較して、約三分の一多い。対照（通常食）は、三角で示されている。Ｙ軸は、Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重（ｇ）であり、Ｘ軸は、日数での時間である。
【図２】体重増加の予防におけるＩＴＰＰの効果を示すグラフである。３０匹のマウス（３０日目において各群マウス１０匹）を使用した。ＨＦＤおよびＩＴＰＰは、忍容性が非常に良好であった。実験の開始から７０日後に、ＨＦＤを摂食し、水を飲んでいた動物は、約３０％程度、マウス１匹当たり約４０ｇの体重まで体重増加した（ひし形、一番上の曲線）。対照マウス（ひし形、で一番下の曲線）およびＨＦＤ／ＩＴＰＰ消費マウス（三角、３０日目で中央の曲線）は、有意に体重増加せず、約３０ｇ未満の体重を維持し、ＨＦＤ／水。Ｙ軸は、Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重（ｇ）であり、Ｘ軸は、日数での時間である。
【図３】純水（四角）または１リットル当たりＩＴＰＰ１０ｇを含む水（ひし形）のいずれかを摂取した過体重Ｂａｌｂ／ｃマウス（各群５匹、第２の実験から採用した）の効果を示すグラフである。両群に、通常のマウス餌を与えた。ＩＴＰＰ処置マウスは、未処置群よりも、かなり体重が減少した。Ｙ軸は、Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重（ｇ）であり、Ｘ軸は、日数での時間である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、一部では、ＩＴＰＰが、肥満または過体重の処置において有用であるという発見に基づく。例えば、一部の態様では、本発明は、ＩＴＰＰが、カロリーの低減を伴うことなく、体重増加を予防して、体重減少を引き起こすか、または体重増加の位相軌道をかなり低減する。
【００１１】
一部の態様では、本発明は、肥満および過体重ならびに関連状態について、ＩＴＰＰを投与することを含む処置方法、および／またはそれらを処置するか、もしくはそれらのための医薬品を製造する際のＩＴＰＰの使用を提供する。
【００１２】
ＩＴＰＰ（「イノシトールトリピロホスフェート」または「イノシトールヘキサホスフェートトリスピロホスフェート」または「ＩＨＰトリピロホスフェート」または「オキシ１１１Ａ」）は、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１７８，５１４号に記載されているとおりの、３個の内部ピロリン酸環を有するイノシトールヘキサホスフェートを指す。様々な実施形態で、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の酸および塩を使用する。一部の実施形態では、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、アニオンである。ＩＴＰＰの対応種は対イオンであり、ＩＴＰＰと対イオンとの組み合わせは、酸または塩である。ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）対イオンには、これらだけに限定されないが、プロトンを含む陽イオン性水素種；リチウム、ナトリウム、およびカリウムを含む一価無機カチオン；マグネシウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、銅、および鉄を含む二価無機カチオン；鉄を含む多価無機カチオン；アンモニウム、シクロヘプチルアンモニウム、シクロオクチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアンモニウム、および他の有機アンモニウムカチオンを含む第４級窒素種；トリエチルスルホニウムおよび他の有機スルホニウム化合物を含むスルホニウム種；ピリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、キヌクリジニウム、ピロリウム、トリピペラジニウム、および他の有機カチオンを含む有機カチオン；オリゴマー、ポリマー、ペプチド、タンパク質、正の電荷をもつイオノマー、およびポリマーの懸垂基、鎖末端、および／または主鎖にスルホニウム、第四級窒素、および／または電荷を有する有機金属種を有する他の高分子種を含むポリマーカチオンが含まれ得る。ＩＴＰＰ塩の例は、ＩＴＰＰの一カルシウム四ナトリウム塩、または１５〜２５ｍｏｌ％カルシウムおよび７５〜８５モル％ナトリウムを含有するナトリウムＩＴＰＰおよびカルシウムＩＴＰＰの混合物である。
【００１３】
本発明は、純粋にイオン性である対形成に限られず、実際には、対形成したイオンが、その対の２つの構成要素間に特徴的な多少の程度の共有結合または配位結合を証明し得ることは当技術分野で周知である。本発明の組成物のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）酸および塩は、単一種の対イオンを含むこともできるし、混合対イオンを含むこともでき、場合により、ＩＴＰＰがその１つであるアニオンの混合物を含有することもできる。上記組成物は、場合により、クラウンエーテル、クリプタンド、および対イオンとキレート形成するか、または別段に錯形成することができる他の種を含むことができる。組成物も同様に、場合により、酸性マクロ環、または水素結合もしくは他の分子引力によってＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）と錯形成することができる他の種を含むことができる。
【００１４】
ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、様々な実施形態で、様々な異性体で存在し得る。一部の実施形態では、ＩＴＰＰは、ミオイノシトール（ｃｉｓ−１，２，３，５−ｔｒａｎｓ−４，６−シクロヘキサンヘキシル）であるが、本発明はまた、ＩＴＰＰにおけるあらゆるイノシトール異性体（例えば、天然に存在するｓｃｙｌｌｏ−、ｃｈｉｒｏ−、ｍｕｃｏ−、およびｎｅｏ−イノシトール異性体のトリピロホスフェート、さらには、ａｌｌｏ、ｅｐｉ−、およびｃｉｓ−イノシトール異性体のトリピロホスフェート）を提供する。
【００１５】
ＩＴＰＰの酸および塩を製造する方法は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０８４，１１５号に記載されている。また、ＩＴＰＰは、エステル（アルキルエステルなど）の酵素的切断によって、またはトリルスルホニル基などの脱離基の除去によって、プロドラッグからｉｎ  ｖｉｖｏで形成され得る。
【００１６】
また、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）のナトリウムおよびカルシウム塩、および薬学的に許容されるそのアジュバント、希釈剤、担体、または添加剤を混合することによる、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の医薬組成物を製造する方法を提供する。一部の実施形態では、ＩＴＰＰのナトリウムおよびカルシウム塩の混合物は、ミオイノシトールトリピロリン酸−ナトリウム塩をＣａＣｌ２と混合することによって得られる。
【００１７】
一部の実施形態では、本発明は、また、上記で言及したとおりのＩＴＰＰの関連化合物についての本明細書に記載の処置法および使用を包含する。例えば、一部の実施形態では、本発明は、構造式：ｎＣ＋Ａｎ−［式中、Ｃ＋は、存在する毎に独立に、アルカリ金属カチオン（例えば、ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオンなど）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、マグネシウムイオンまたはカルシウムイオン）、またはアンモニウムカチオンを表し；Ａは、陰イオン性部分（例えば、リン酸化イノシトール；そのＩＨＰの２個のホスフェート基が１個の内部ピロホスフェート環を形成しているＩＨＰ；そのＩＨＰの４個のホスフェート基が２個の内部ピロホスフェート環を形成しているＩＨＰ；そのＩＨＰの６個のホスフェート基が３個の内部ピロホスフェート環を形成しているＩＨＰ）を表し；ｎが、両端を含めて１〜１０の範囲の整数（例えば、１、または２、または３、または４、または５、または６、または７、または８、または９、または１０）である］によって表される化合物を含む医薬組成物を含む処置法および使用を提供する。様々な実施形態において、Ｃ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−はリン酸化イノシトールであるか；またはＣ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−は、１個の内部ピロホスフェート環を有するリン酸化イノシトールであるか；またはＣ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−は、２個の内部ピロホスフェート環を有するリン酸化イノシトールであるか；またはＣ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−は、３個の内部ピロホスフェート環を有するリン酸化イノシトールであるか；またはＣ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−はＩＨＰであるか；またはＣ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−は、そのＩＨＰの２個のホスフェート基が内部ピロホスフェート環を形成しているＩＨＰであるか；またはＣ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−は、そのＩＨＰの４個のホスフェート基が２個の内部ピロホスフェート環を形成しているＩＨＰであるか；またはＣ＋はナトリウムイオンであり、Ａｎ−は、そのＩＨＰの６個のホスフェート基が３個の内部ピロホスフェート環を形成しているＩＨＰである。
【００１８】
なお他の実施形態では、ＩＴＰＰの関連化合物は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０２００４３７号、国際特許公開ＷＯ２０１２／０４５００９、および米国特許出願第１３／８９７，１１３号に挙げられているものである。例えば、一部の実施形態では、ＩＴＰＰの関連化合物は、ＩＴＰＰに基づき、以下のうちの１個または複数個を有するように改変されている：誘導体化ホスフェート基ヒドロキシル（例えば、アルコキシ（−ＯＲ）またはアシルオキシ（−ＯＣＯＲ）から選択され、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、アシル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、炭素環、アミノ、アシルアミノ、アミド、アルキルチオ、スルホネート、アルコキシル、スルホニル、もしくはスルホキシド、または塩誘導体から選択される）；様々な立体配座のイノシトール（例えば、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、（＋）ｃｈｉｒｏ−イノシトール、または（−）ｃｈｉｒｏ−イノシトールなど）；別の部分でのイノシトールの置換（例えば、ピラノースまたはフラノース単位（例えば、グルコース、マンノース、またはガラクトース、スクロースまたはラクトース）を含有するモノ−、ジ−、またはオリゴ糖のポリホスフェートまたはピロホスフェート誘導体である化合物）；または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、アノマー、溶媒和物、および水和物。
【００１９】
一部の実施形態では、上記ＩＴＰＰ関連化合物は、１，６：３，４−ビス−［Ｏ−（２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル）］−２，５−ジ−Ｏ−メチル−ミオイノシトール；２，５−ジ−Ｏ−メチル−ミオイノシトール；オクタベンジル１，３，４，６−（２，５−ジ−Ｏ−メチル−ミオイノシチル）テトラキスホスフェート；１，３，４，６−（２，５−ジ−Ｏ−メチル−ミオイノシチル）テトラキスリン酸四ナトリウム；１，６：３，４−ビス−［Ｏ−（２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル）］−２，５−ジ−Ｏ−エチル−ミオイノシトール；２，５−ジ−Ｏ−エチル−ミオイノシトール；オクタベンジル１，３，４，６−（２，５−ジ−Ｏ−エチル−ミオイノシチル）テトラキスホスフェート；１，３，４，６−（２，５−ジ−Ｏ−エチル−ミオイノシチル）テトラキスリン酸四ナトリウム；１，６：３，４−ビス−［Ｏ−（２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル）］−２，５−ジ−Ｏ−ブチル−ミオイノシトール；２，５−ジ−Ｏ−ブチル−ミオイノシトール；オクタベンジル１，３，４，６−（２，５−ジ−Ｏ−ブチル−ミオイノシチル）テトラキスホスフェート；１，３，４，６−（２，５−ジ−Ｏ−ブチル−ミオイノシチル）テトラキスリン酸四ナトリウム；２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，６：３，４−ビス−［Ｏ−（２，３−ジメトキシブタン−２，３−ジイル）］−ミオイノシトール；２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−ミオイノシトール；オクタベンジル１，３，４，６−（２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−ミオイノシチル）テトラキスホスフェート；１，３，４，６−ミオイノシチルテトラキスリン酸四ナトリウム；ヘキサベンジル１，３，５−（２，４，６−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオイノシチル）トリスホスフェート；ヘキサナトリウム１，３，５−（２，４，６−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオイノシチル）トリスホスフェート；ミオイノシトール２，４，６−トリス（ジベンジルホスフェート）のオルトホルメート；ヘキサナトリウムミオイノシトール２，４，６−トリスホスフェートのオルトホルメート；ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールヘキサキス（ジベンジルホスフェート）；ヘキサトリエチルアンモニウムｓｃｙｌｌｏ−イノシトールヘキサキスホスフェート；ヘキサトリエチルアンモニウムｓｃｙｌｌｏ−イノシトール１，２：３，４：５，６−トリスピロホスフェート；またはヘキサナトリウムｓｃｙｌｌｏ−イノシトール１，２：３，４：５，６−トリスピロホスフェートである。
【００２０】
一部の実施形態では、ＩＴＰＰ関連化合物は、１−Ｏ−メチル−α−グルコース２，３，４−トリスホスフェート、１−Ｏ−メチル−α−マンノース２，３，４−トリスホスフェート、α−グルコース１，２，３，４−テトラキスホスフェート、β−グルコース１，２，３，４−テトラキスホスフェート、α−マンノース１，２，３，４−テトラキスホスフェート、β−マンノース１，２，３，４−テトラキスホスフェート、α−ガラクトース１，２，３，４−テトラキスホスフェート、β−ガラクトース１，２，３，４−テトラキスホスフェート、１−Ｏ−メチル−α−グルコーステトラキスホスフェート、１−Ｏ−メチル−α−マンノーステトラキスホスフェート、α−グルコースペンタキスホスフェート、α−マンノースペンタキスホスフェート、α−ガラクトースペンタキスホスフェート、ラクトースオクタキスホスフェート、スクロースオクタキスホスフェート、または１−Ｏ−メチル−α−グルコースビスピロホスフェート）である。
【００２１】
一部の実施形態では、ＩＴＰＰ関連化合物は、ジエチル−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸四ナトリウムおよび二ナトリウム塩；ジブチル−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸四ナトリウム塩およびジブチル−シクロ−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩；２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸六ナトリウム塩；ジメチル−メソ−ガラクタレート−２，３，４，５−テトラキスリン酸四ナトリウムおよびそのビスピロリン酸塩；メソ−エリトリトール−１，２，３，４−テトラキスリン酸四ナトリウムおよびそのビスピロリン酸塩；ペンタエリトリトール−２，３，４，５−テトラキスリン酸四ナトリウムおよびそのビスピロリン酸塩；２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール−１，３，４，６−テトラキスリン酸四ナトリウムおよびそのビスピロリン酸塩；ジエチル−２，３−ビス（ジベンジルホスホ）−Ｌ−タルタレート；ジエチル−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸四ナトリウム塩；ジエチル−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩；ジブチル−２，３−ビス（ジベンジルホスホ）−Ｌ−タルタレート；ジブチル−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸四ナトリウム塩；ジブチル−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸塩ジトリエチルアンモニウム塩；ジブチル−シクロ−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸ジトリエチルアンモニウム塩；ジブチル−シクロ−２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸二ナトリウム塩；ジベンジル−２，３−ビス（ジベンジルホスホ）−Ｌ−タルトレート；２，３−ビスホスホ−Ｌ−酒石酸六ナトリウム塩；ジメチル−２，３，４，５−テトラキス（ジベンジルホスホ）−メソ−ガラクタレート；ジメチル−メソ−ガラクタレート−２，３，４，５−テトラキスリン酸四ナトリウム；ジメチル−メソ−ガラクタレートビスピロリン酸四ナトリウム；１，２，３，４−テトラキス（ジベンジルホスホ）−メソ−エリトリトール；１，２，３，４−テトラキスホスホ−メソ−エリトリトール四ナトリウム塩；メソ−エリトリトールリン酸四ナトリウム；１，３，４，５−テトラキス（ジベンジルホスホ）ペンタエリトリトール；ペンタエリトリトール１，３，４，５−テトラキスリン酸四ナトリウム；ペンタエリトリトール（１，３）：（４，５）−ビスピロリン酸四ナトリウム；１，３，４，６−テトラキス（ジベンジルホスホ）２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール；２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール１，３，４，６−テトラキスリン酸四ナトリウム；および２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトールビスピロリン酸四ナトリウムから選択される。
【００２２】
一部の態様では、本発明は、肥満および過体重ならびに関連状態について、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）を投与することを含む処置法、および／またはそれを処置するか、もしくはそのための医薬品を製造する際のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の使用を提供する。一部の態様では、本発明は、有効量のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）をそれを必要とする患者に投与することを含む、肥満を処置または予防する方法を提供する。一部の態様では、本発明は、それを必要とする患者において体重減少を誘発し、かつ／または体重増加を予防するために有効量のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）を投与することを含む、体重管理のための方法を提供する。
【００２３】
一部の態様では、本発明は、有効量のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）を、消化系の外科手術を受けているか、もしくは受ける予定があるか；約８０〜１００ポンド超の過体重であるか；約３５超のＢＭＩを有するか；または肥満に関連する健康問題を有する患者に投与することを含む、体重減少を誘発するか、または体重増加を予防する（またはカロリー摂取を実質的に変化させない患者において、肥満を処置もしくは予防するか、または体重減少を誘発するか、または体重増加を予防する）ための方法に関する。
【００２４】
様々な実施形態で、消化系の外科手術は、ＩＣＤ−９−ＣＭ［４２〜５４］：消化系に対する手術に分類されているもののうちの１つまたは複数であり、したがって、［４２］食道の手術；［４３］胃の切開および切除；［４４］他の胃の手術；［４５］小腸の切開、切除、および吻合；［４６］他の小腸の手術；［４７］虫垂の手術；［４８］直腸、直腸Ｓ状部および直腸周囲組織の手術；［４９］肛門の手術；［５０］肝臓の手術；［５１］胆嚢および胆管の手術；［５２］膵臓の手術；［５３］ヘルニアの修復；ならびに［５４］他の腹部領域の手術が含まれ得る。
【００２５】
一部の実施形態では、消化系の外科手術は、例えば、垂直遮断胃形成（ＶＢＧ、例えば、胃ステープリング）；胃緊縛術（例えば、ＬＡＰ−ＢANDおよびＲＥＡＬＩＺＥ）；スリーブ状胃切除術；胃バイパス手術（例えば、Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ胃バイパス）、胆すい消化回避術および美容手術（例えば、例えば吸引補助脂肪吸引（ＳＡＬ）；超音波補助脂肪吸引（ＵＡＬ）；動力補助脂肪吸引（ＰＡＬ）；ツインカニューレ（補助）脂肪吸引（ＴＣＡＬまたはＴＣＬ）；外部超音波補助脂肪吸引（ＸＵＡＬまたはＥＵＡＬ）；水補助脂肪吸引（ＷＡＬ）；レーザー補助脂肪吸引；腫脹性脂肪吸引；および冷凍脂肪分解などの脂肪吸引）を含めた、制限的外科手術および／または吸収不全処置のうちの１つまたは複数である。
【００２６】
一部の実施形態では、肥満に関連する健康問題は、心臓血管疾患（例えば、高コレステロール、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＨＤＬ、高血圧、冠動脈疾患、心不全）、睡眠無呼吸（閉塞性睡眠無呼吸を含む）、変形性関節症、甲状腺問題、認知症、通風、喘息、胃食道逆流性疾患、および慢性腎不全から選択される。一部の実施形態では、肥満に関連する健康問題は、心疾患、睡眠無呼吸、または高コレステロールである。
【００２７】
一部の態様では、本発明は、有効量のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）をそれを必要とする患者に投与することを含む、体重減少を誘発するか、または体重増加を予防するための使用および方法であって、上記患者が、カロリー摂取を実質的に変化させない方法を提供する。一部の実施形態では、カロリー摂取は、ＵＳＤＡの表などのガイドラインよりも高い。一部の実施形態では、患者のカロリー摂取は、２０００〜１００００カロリー／日、または約２０００カロリー／日、または約２２００カロリー／日、または約２４００カロリー／日、または約２６００カロリー／日、または約２８００カロリー／日、または約３０００カロリー／日、または約３２００カロリー／日、または約３４００カロリー／日、または約３６００カロリー／日、または約３８００カロリー／日、または約４０００カロリー／日、または約５０００カロリー／日、または約６０００カロリー／日よりも多い。様々な実施形態で、患者は、高カロリーを摂取し、体重が増加しないか、体重が低減しさえする。したがって、本発明は、患者の支持を低下させること（例えば、ダイエットの失敗）が多い生活スタイルの変化を伴うことなく、効果を提供する。一部の実施形態では、患者のカロリー摂取は、処置の開始時点での患者のカロリー摂取に対して約２０％を超えて、または約１０％を超えて、または約５％を超えて制限されることはない。一部の実施形態では、患者のカロリー摂取のうちの高い割合が、「エンプティカロリー」、すなわち、固形脂肪および／または添加された糖に由来するカロリーである。一部の実施形態では、患者のカロリー摂取の約１５％、または２０％、または２５％、または３０％、または３５％、または５０％超が、エンプティカロリーである。これらの実施形態ではさらに、患者は、体重が増加し得ないか、または体重を低減することさえあり得る。
【００２８】
様々な実施形態で、本発明の患者は、過体重または肥満である。一部の実施形態では、本発明の患者は、中心性肥満を患っている。一部の実施形態では、肥満は、単純性肥満（食事性肥満；通常、身体が利用し得るよりも多いカロリーを消費すると生じる）、二次的肥満（通常、例えば、クッシング症候群および多嚢胞性卵巣症候群などの根底にある医学的状態から生じる）、および小児期肥満のいずれかである。一部の実施形態では、肥満は、クラスＩ（３０から３４．９９の間のＢＭＩを含む）；クラスＩＩ（３５〜３９．９９のＢＭＩを含む）；およびクラスＩＩＩ（４０超のＢＭＩを含む）として分類される。さらに、本発明は、クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ（重度、病的、および過肥満とさらに分類される）のいずれの肥満にも提供する。一部の実施形態では、上記患者は、例えば、日々のカロリー摂取から推定して、さらなる体重増加の危険性を有する。
【００２９】
様々な実施形態で、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の体重管理／体重減少／抗肥満効果は、様々な技術および指数を使用して評価することができる。様々な実施形態で、処置の前、その間、およびその後の評価を行う。一部の実施形態では、身長を考慮した個人の体重の測定である肥満指数（ＢＭＩ）を使用することができる。様々な実施形態で、本明細書に記載の患者は、「過体重」に分類されるＢＭＩ、すなわち、２５〜２９．９、例えば、約２５、または約２５．５、または約２６、または約２６．５、または約２７、または約２７．５、または約２８、または約２８．５、または約２９、または約２９．５などのＢＭＩを有する。様々な実施形態で、本明細書に記載の患者は、「肥満」に分類されるＢＭＩ、すなわち、３０超、例えば、約３０、または約３１、または約３２、または約３３、または約３４、または約３５、または約３６、または約３７、または約３８、または約３９、または約４０、または約５０などのＢＭＩを有する。一部の実施形態では、ボディ体積指数（ＢＶＩ）を使用する。ＢＶＩは、３Ｄソフトウェアを使用して、個人の３Ｄイメージを作成するので、ＢＶＩは、同じＢＭＩ評価を有するが、異なる体型および異なる体重分布を有するヒトを識別することができる。ＢＶＩは、全重量または全脂肪含有率ではなく、個人の体重および脂肪が身体上のどこに位置しているかを測定し、中心性肥満として一般に知られている腹部の周囲についている重量を強調する。一部の実施形態では、全身空気置換プレチスモグラフィー（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ：ＡＤＰ）を使用して、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の体重管理／体重減少／抗肥満効果を評価する。一部の実施形態では、単純な秤量を本発明で使用する。一部の実施形態では、皮下脂肪キャリパーまたは「ピンチテスト」、生体導電性インピーダンス分析、静水力学的計量法、または二重エネルギーＸ線吸光光度分析法（ＤＥＸＡ）を使用することができる。
【００３０】
一部の実施形態では、身体の単純な周囲測定を使用することができる。一部の実施形態では、本発明の患者は、約３５インチ、または約３６インチ、または約３７インチ、または約３８インチ、または約３９インチ、または約４０インチ、または約４１インチ、または約４２インチ、または約４３インチ、または約４４インチ、または約４５インチ、または約４６インチ、または約４７インチ、または約４８インチ、または約５０インチ、または約５５インチ、または約６０インチ超のウエスト周囲を有する。一部の実施形態では、患者は、４０インチ超のウエスト外周を有する男性である。一部の実施形態では、患者は、３５インチ超のウエスト周囲を有する女性である。
【００３１】
本発明の方法を使用して、推奨される体脂肪率を超える、すなわち、少なくとも「過体重」範囲、または少なくとも「肥満」範囲の体脂肪率を有する人を処置することができる。体脂肪率は、女性と男性とで異なる。特に、女性では、本発明の方法を使用して、少なくとも約２５％、２５％超、少なくとも約３２％、または３２％超の体脂肪率を有する女性を処置することができる。男性では、本発明の方法を使用して、少なくとも約１４％、１４％超、少なくとも約１８％、１８％超、少なくとも約２５％、または２５％超の体脂肪率を有する男性を処置することができる。体脂肪率は、例えば、近赤外線相互作用、二重エネルギーＸ線吸収測定法、身体密度測定、生体導電性インピーダンス分析などを含めた当技術分野で認められた任意の方法を使用して評価することができる。
【００３２】
本発明の方法を使用して、１００ポンド超の過体重および／または４０インチ超のウエスト周囲を有する男性である患者を処置することができる。本発明の方法を使用して、８０ポンド超の過体重および／または３５インチ超のウエスト周囲を有する女性である患者を処置することができる。
【００３３】
一部の実施形態では、本発明は、過体重に関連する特定の障害を処置および／または予防するために使用することができるＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）を提供する。例えば、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、心臓血管疾患（例えば、高コレステロール、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＨＤＬ、高血圧、冠動脈疾患、心不全）、睡眠無呼吸（閉塞性睡眠無呼吸を含めた）、変形性関節症、甲状腺問題、認知症、通風、喘息、胃食道逆流性疾患、および慢性腎不全において使用される。
【００３４】
様々な実施形態で、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）の投与および／または使用によって、脂肪組織の増殖が予防または低減される。一部の実施形態では、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、例えば、内臓脂肪組織（ＶＡＴ）、腹部皮下脂肪組織（ＡＳＡＴ）、または異所性脂肪を含めた白色脂肪組織（ＷＡＴ）および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の１種または複数種に作用する。そのような作用は、例えば、本明細書に記載の任意の技術（例えば、ＢＭＩ、体重−身長指数、皮脂圧測定、導電性生体インピーダンス分析など）、さらに、コンピュータ断層撮影[法]（ＣＴ）、磁気共鳴画像診断（横断ボディスキャンを含むＭＲＩ）、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を含む様々な画像診断技術を使用することによって評価することができる。
【００３５】
ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）はまた、食事療法、行動療法、身体療法、運動、および体重減少手術、またはそのような療法の２種以上の組み合わせと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、対象は、カロリー制限食を取る。一部の実施形態では、対象は、身体運動または身体療法レジメンに参加しているか、参加することとする。一部の実施形態では、対象は、体重減少手術を受けているか、または受けることとする。一部の実施形態では、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、追加の薬剤と組み合わされていてよいか、または様々な薬剤で処置を受けている患者に投与することができる。
【００３６】
例えば、これだけに限定されないが、肥満および／または体重の減少／低下に関する実施形態を含めて、追加の薬剤には、オルリスタット（例えば、ＡＬＬＩ、ＸＥＮＩＣＡＬ）、ロラカゼリン（ｌｏｒａｃａｓｅｒｉｎ）（例えば、ＢＥＬＶＩＱ）、フェンテルミン−トピラマート（例えば、ＱＳＹＭＩＡ）、シブトラミン（例えば、ＲＥＤＵＣＴＩＬまたはＭＥＲＩＤＩＡ）、リモナバン（ＡＣＯＭＰＬＩＡ）、エクセナチド（例えば、ＢＹＥＴＴＡ）、プラムリンチド（例えば、ＳＹＭＬＩＮ）フェンテルミン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ブプロピオン、およびメトホルミンの１種または複数種が含まれる。
【００３７】
食物中の特定の栄養素を吸収する身体の能力に干渉する薬剤は、追加の薬剤のうちに入り、例えば、オルリスタット（例えば、ＡＬＬＩ、ＸＥＮＩＣＡＬ）、グルコマンナン、およびガーゴムである。食欲を抑制する薬剤も、追加の薬剤のうちに入り、例えば、カテコールアミンおよびその誘導体（フェンテルミンおよび他のアンフェタミンベースの薬物など）、様々な抗うつ薬および気分安定剤（例えば、ブプロピオンおよびトピラマート）、食欲抑制剤（例えば、デキセドリン、ジゴキシン）である。身体の代謝を増大させる薬剤も、追加の薬剤のうちに入る。
【００３８】
一部の実施形態では、追加の薬剤は、食欲抑制薬、神経伝達物質再取り込み阻害物質、ドーパミン作動性アゴニスト、セロトニン作動性アゴニスト、ＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変調薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害物質、サブスタンスＰ（ＮＫｌ）受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リパーゼ阻害物質、脂肪九州の阻害物質、エネルギー摂取または代謝の調節薬、カンナビノイド受容体変調薬、中毒を処置するための薬剤、代謝症候群を処置するための薬剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）変調薬；ジぺプチジル（ｄｉｐｃｐｔｉｄｙｌ）ぺプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）アンタゴニスト、心臓血管疾患を処置するための薬剤、トリグリセリドレベルの上昇を処置するための薬剤、低ＨＤＬを処置するための薬剤、高コレステロール血症を処置するための薬剤、および高血圧を処置するための薬剤のなかから選択することができる。心臓血管疾患のための一部の薬剤には、スタチン（例えば、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン ）およびオメガ−３薬剤（例えば、ＬＯＶＡＺＡ、ＥＰＡＮＯＶＡ、ＶＡＳＣＥＰＡ、エステル化オメガ−３、一般に、魚油、クリル油、藻油）が含まれる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアニド、ベータ遮断薬、λＣＥ阻害物質、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、フェンレルミン（ｐｈｅｎｌｅｒｍｉｎｅ）、シブトラミン、ロルカセリン、セチリスタット、リモナバン、タラナバン（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、トピラマート、ガバペンチン、バルプロエート、ビガバトリン、ブプロピオン、チアガビン、セルトラリン、フルオキセチン、トラゾドン、ゾニサミド、メチルフェニデート、バレニクリン、ナルトレキソン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、レバクリニド（ｒｃｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド、グリメピリド、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリラゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｌａｚｏｎｅ）、およびシタグリプチンのなかから選択することができる。
【００３９】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）には、任意の種類の分子が組成物に共有結合することによって、ただし、その共有結合が組成物の活性を妨害しないように改変されている誘導体が含まれる。例えば、限定ではないが、誘導体には、特に、糖鎖形成、脂質付加、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知のプロテクチン／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって改変されている組成物が含まれる。多数の化学的改変のいずれも、これだけに限定されないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツリカマイシン（ｔｕｒｉｃａｍｙｃｉｎ）の代謝合成などを含めた公知の技術によって実施することができる。加えて、誘導体は、１個または複数個の非古典的アミノ酸を含有することができる。
【００４０】
なお他の実施形態では、本明細書に記載のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物）は、化学的リンカーなどのエフェクター部分、例えば、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、および化学発光部分などの検出可能な部分、または例えば、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞傷害性薬物、および放射性物質などの機能性部分を加えるように改変されていてもよい。
【００４１】
本明細書に記載のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）は、無機または有機酸と反応し得る十分に塩基性の官能基、または無機または有機塩基と反応して薬学的に許容される塩を形成し得るカルボキシル基を有し得る。薬学的に許容される酸付加塩は、当技術分野で周知のように、薬学的に許容される酸から形成される。そのような塩には、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２〜１９（１９７７）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｐ．  Ｈ．  ＳｔａｈｌおよびＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｖｅｒｌａｇ，  Ｚｕｒｉｃｈ  （スイス）２００２に列挙されている薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４２】
薬学的に許容される塩には、非限定的例として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、ホスフェート、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボキシラート、ヘキシン−１，４−ジカルボキシラート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヒプル酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、および酒石酸塩が含まれる。
【００４３】
用語「薬学的に許容される塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する本発明の組成物および塩基の塩を指す。適切な塩基には、これらだけに限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属のヒドロキシド；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属のヒドロキシド；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属のヒドロキシド；非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアンモニアおよび有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−；ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）−アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが含まれる。
【００４４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容される塩の形態のものである。
【００４５】
さらに、本明細書に記載のいずれのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）も、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として、対象に投与することができる。そのような組成物は、場合により、適正な投与のための形態を提供するために適した量の薬学的に許容される添加剤を含む。
【００４６】
医薬品添加剤は、水、およびラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物性、または合成由来のものを含めた油などの液体であってよい。医薬品添加剤は、例えば、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を使用することができる。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、対象に投与される場合に、無菌である。本明細書にいずれかの任意の薬剤を静脈内投与する場合、水が有用な添加剤である。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、液体添加剤として、特に、注射用液剤のために使用することができる。適切な医薬品添加剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。本明細書に記載のいずれの薬剤も、所望の場合には、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むことができる。
【００４７】
本発明は、様々な製剤での上記のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）を含む。本明細書に記載のいずれのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）も、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ってよい。一実施形態では、上記組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。適切な医薬品添加剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７〜１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。
【００４８】
必要な場合には、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）は、可溶化剤も含み得る。また、上記薬剤を、当技術分野で公知のとおりの適切なビヒクルまたは送達デバイスを用いて送達することができる。本明細書において概説されている併用療法は、単一の送達ビヒクルまたは送達デバイスで同時送達することができる。投与のための組成物は、場合により、注射部位での疼痛を軽減するために、例えば、リグノカインなどの局所麻酔薬を含んでよい。
【００４９】
本発明のＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）を含む製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。そのような方法は、一般に、治療薬を、１種または複数種の補助成分を構成する担体と混合するステップを含む。典型的には、製剤を、治療薬を液体担体、微粉固体担体、または両方と均一かつ緊密に混合し、次いで、必要な場合には、生成物を所望の製剤の剤形に成形すること（例えば、湿式または乾式造粒、粉末ブレンドなど、続いて、当技術分野で公知の従来の方法を使用して製錠すること）によって調製する。
【００５０】
一実施形態では、本明細書に記載のいずれのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）も、日常的な手順に従って、本明細書に記載の投与様式に適合させた組成物として製剤化する。
【００５１】
一部の実施形態では、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）のいずれの投与も、経口、静脈内、および非経口のいずれか１つである。他の実施形態では、投与経路には、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または特に、耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が含まれる。一部の実施形態では、投与は、経口か、または非経口注射によって行う。投与様式は、実施者の裁量に任せることができ、一部では、医学的状態の部位に左右される。最も多いケースでは、投与は、本明細書に記載の任意の薬剤の血流中への放出をもたらす。
【００５２】
本明細書に記載のいずれのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）も、経口投与することができる。そのようなＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）は、任意の他の簡便な経路によって、例えば、静脈内注入または大量注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、経口粘膜、直腸および腸管粘膜など）を介しての吸収によって投与することもでき、別の生物学的活性薬剤と一緒に投与することもできる。投与は、全身また局所であってよい。様々な送達系が公知であり、例えば、リポソームへの封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル剤、カプセル剤などであり、投与のために使用することができる。
【００５３】
特定の実施形態では、処置を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい。
【００５４】
一実施形態では、本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）を、日常的な手順に従って、ヒトに経口投与するために適合させた組成物として製剤化する。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってよい。経口投与される組成物は、１種または複数種の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーン油、またはチェリー油などの香味剤；および薬学的に許容される製剤を提供するための防腐剤を含んでよい。さらに、錠剤または丸剤の形態では、組成物は、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させて、それによって、長期間にわたる持続作用をもたらすように、コーティングされていてよい。浸透活性駆動性の本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）を取り囲む選択透過性の膜も、経口投与組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセル剤の周囲の環境からの流体が、駆動性化合物によって吸収され、その駆動性化合物が膨潤して、開口部から、上記薬剤または薬剤組成物を放出する。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイクされたプロファイルとは逆に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質も有用であり得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な添加剤を含み得る。一実施形態では、添加剤は、医薬品グレードのものである。懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルなどの懸濁化剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントなど、およびそれらの混合物を含有することができる。
【００５５】
非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、および関節内注射および注入）に適した剤形には、例えば、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤などが含まれる。これらは、使用直前に滅菌注射可能媒体に溶解または懸濁させることができる滅菌固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態で製造することもできる。これらは、例えば、当技術分野で周知の懸濁化剤または分散剤を含有することができる。
【００５６】
本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の投薬量、さらには、投与スケジュールは、これだけに限定されないが、処置される疾患、対象の全身健康、および投与する医師の裁量を含めた様々なパラメーターに左右され得る。本明細書に記載のいずれかの薬剤を、それを必要とする対象に、追加の治療薬の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前に）、それと同時に、、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。様々な実施形態で、本明細書に記載のいずれかの薬剤を、１分空けて、１０分空けて、３０分空けて、１時間空けて、１時間空けて、１時間から２時間空けて、２時間から３時間空けて、３時間から４時間空けて、４時間から５時間空けて、５時間から６時間空けて、６時間から７時間空けて、７時間から８時間空けて、８時間から９時間空けて、９時間から１０時間空けて、１０時間から１１時間空けて、１１時間から１２時間空けて、２４時間以下空けて、または４８時間以下空けて投与する。
【００５７】
単一投薬量を生産するために担体材料と混合される本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の量は、処置される対象および特定の投与様式に依存して変動し得る。最適な投薬量範囲の同定に役立てるために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用することができる。
【００５８】
一般に、有用な用量は、当業者に公知である。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、６６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ；２０１２  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２７、２０１１年１２月２７日）を参照して、用量を決定することができる。一部の実施形態では、本発明は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅを参照して決定された用量を上回る用量で患者に投与することができる。
【００５９】
本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の投薬量は、状態の重症度、状態を処置するのか予防するのか、および処置される対象の年齢、体重、および健康を含めたいくつかの因子に依存し得る。加えて、特定の対象についての薬理ゲノミクス（治療薬の薬物動態、薬力学的、または有効性プロファイルに対する遺伝子型の作用）情報が、使用される投薬量に影響を及ぼし得る。さらに、正確な個々の投薬量を、投与される薬剤の特定の組み合わせ、投与時間、投与経路、製剤の性質、排泄速度、処置される特定の疾患、障害の重症度、および障害の解剖学的位置を含めた様々な因子に応じて多少調整することができる。投薬量の多少の変化が予測され得る。
【００６０】
特定の実施形態では、投薬量は、過体重で、かつ／または肥満していることによって影響を受け、この個体群への投与についての懸念（例えば、脂質可溶性薬物の分布容積の増大、グルクロン酸抱合およびスルホン化が薬物クリアランスの増大を増強および惹起し得るための第ＩＩ相代謝の改変、ならびに糸球体濾過によって主に除去される薬物の腎臓クリアランスの増大）を考慮して調整する。
【００６１】
具体的な実施形態では、いずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の投薬量は、経口で投与する場合は、約０．２〜約２０ｇ／Ｌまたは静脈内投与する場合は、約４ｇ／ｍＬである。より一般に、哺乳動物に経口投与する場合は、本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の投薬量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。ヒトに経口投与する場合は、本明細書に記載のいずれかの薬剤の投薬量は通常、1日当たり０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１日当たり１ｍｇ〜６００ｍｇ、または１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇである。非経口注射による本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の投与では、投薬量は通常、１日当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、１日当たり１ｍｇ〜２０ｍｇ、または１日当たり３ｍｇ〜５ｍｇである。注射剤は、１日４回まで投与することができる。一般に、経口または非経口投与する場合は、本明細書に記載のいずれかの薬剤の投薬量は、通常、１日当たり０．１ｍｇ〜１５００ｍｇ、または１日当たり０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、または１日当たり０．５ｍｇ〜５ｍｇである。１日当たり３０００ｍｇまでの投薬量を投与することができる。
【００６２】
別の実施形態では、送達は、ベシクル、特に、リポソームにおいてであってよい（Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３；Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  前記Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ．  ３５３〜３６５（１９８９）を参照されたい。
【００６３】
本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例には、これらだけに限定されないが、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５５６号に記載されているものが含まれる。そのような剤形は、例えば、様々な割合で所望の放出プロファイルを得るためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して、１種または複数種の活性成分の制御放出または持続放出を得るために有用であり得る。本明細書に記載のものを含めた当業者に知られている適切な制御放出または持続放出製剤は、本明細書に記載の薬剤の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、これだけに限定されないが、制御放出または持続放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレット剤などの経口投与に適した単一の単位剤形を提供する。
【００６４】
活性成分の制御放出または持続放出は、これだけに限定されないが、ｐＨの変化、温度の変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度もしくは利用性、水の濃度もしくは利用性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含めた様々な条件によって刺激され得る。
【００６５】
別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ、１９８３、Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２３：６１を参照されたい；Ｌｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ７１：１０５も参照されたい)。
【００６６】
別の実施形態では、制御放出システムを、処置すべきターゲット領域の近接において、全身用量の数分の一のみが必要であるようにすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．  ２、ｐｐ．１１５〜１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３による総説において論及されている他の制御放出システムを使用することもできる。
【００６７】
本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の投与は、独立に、１日１回または月に１〜４回または１年に１〜６回または２年、３年、４年、もしくは５年に１回であってよい。投与は、１日、１か月、２カ月、３カ月、６ヶ月、１年、２年、３年の期間にわたってよく、対象の一生にわたってもよい。連用長期投与が、多くの場合に意図されるであろう。投薬量を、単回用量として投与することもできるし、複数回の用量に分割することもできる。一般に、所望の投薬量は、設定の間隔で、長期間にわたって、通常、少なくとも数週間または数か月にわたって投与すべきであるが、数か月または数年以上のより長い投与期間が必要とされ得る。
【００６８】
対象の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態；処置する状態の重症度；投与経路；対象の腎臓または肝機能；個体の薬理ゲノミクスの性質；ならびに使用される具体的な本発明の化合物を含めた様々な因子に従って、本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）を利用する投与計画を選択することができる。本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）は、単一の１日用量で投与することができるか、または全１日投薬量を、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本明細書に記載のいずれかのＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）は、投与計画を通して間欠的ではなく、連続的に投与することができる。
【００６９】
一部の実施形態では、用語「患者」および「対象」は、互換的に使用される。一部の実施形態では、対象および／または動物は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、またはサル、チンパンジー、もしくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。他の実施形態では、対象および／または動物は、例えば、ゼブラフィッシュなどの非哺乳動物である。一部の実施形態では、対象および／または動物は、蛍光標識された細胞（例えば、ＧＦＰを有する）を含んでよい。一部の実施形態では、対象および／または動物は、蛍光細胞を含むトランスジェニック動物である。
【００７０】
一部の実施形態では、対象および／または動物は、ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは小児である。他の実施形態では、ヒトは成人である。他の実施形態では、ヒトは高齢者である。他の実施形態では、ヒトは患者と言及されることがある。
【００７１】
ある種の実施形態では、上記ヒトは、約６〜約１８か月齢、約１８〜約３６カ月齢、約１〜約５歳齢、約５〜約１０歳齢、約１０〜約１５歳齢、約１５〜約２０歳齢、約２０〜約２５歳齢、約２５〜約３０歳齢、約３０〜約３５歳齢、約３５〜約４０歳齢、約４０〜約４５歳齢、約４５〜約５０歳齢、約５０〜約５５歳齢、約５５〜約６０歳齢、約６０〜約６５歳齢、約６５〜約７０歳齢、約７０〜約７５歳齢、約７５〜約８０歳齢、約８０〜約８５歳齢、約８５〜約９０歳齢、約９０〜約９５歳齢、または約９５〜約１００歳齢の範囲の年齢を有する。
【００７２】
他の実施形態では、対象は非ヒト動物であり、したがって、本発明は、獣医学使用に関する。特定の実施形態では、非ヒト動物は家庭用ペットである。別の特定の実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。
【００７３】
本発明は、本明細書に記載のいずれかの薬剤の投与を簡略化することができるキットを提供する。本発明の例示的なキットは、本明細書に記載のいずれかの組成物を単位剤形で含む。一実施形態では、単位剤形は、滅菌されていてよく、本明細書に記載のいずれかの薬剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤、添加剤、またはビヒクルを含むプレフィルドシリンジなどの容器である。キットはさらに、本明細書に記載のいずれかの薬剤の使用を説明するラベルまたは印刷した説明書を含んでよい。キットは、開瞼器、局所麻酔薬、および投与位置のための洗浄薬を含んでもよい。キットは、本明細書に記載の１種または複数種の追加の薬剤をさらに含んでもよい。一実施形態では、キットは、有効量の本発明の組成物、および本明細書に記載のものなどの有効量の別の組成物を含有する容器を含む。
【００７４】
本発明を、次の非限定的実施例によってさらに例示する。
【００７５】
実施例
実施例１：ＩＴＰＰの抗肥満効果
実験を、類似の方法で行った。初めに、３０匹のＢａｌｂ／ｃマウス（各群に１０匹のマウス）を評価した。群Ｉは対照群であり；マウスに、全実験期間（１２０日間）にわたって、通常のマウス用食物および水を給餌した。群ＩＩは、１０匹のマウスに、高脂肪食（ＨＦＤ；ＳＡＦＥ、Ａｕｇｙ、Ｆｒａｎｃｅから入手した）、加えて、通常食および水（高脂肪食に加えて与えられる通常マウス用食物は、この長期間にわたって、動物をより健康に維持することが、先行実験によって示された。したがって、本発明者らは、各実験において、ＨＦＤと共に、通常マウス用食物を追加で提供した）を与えた群であった。群ＩＩＩは高脂肪食、正常食を給餌され、通常の水の代わりに、動物は、（ＩＴＰＰ）の実験期間にわたって、ＩＴＰＰ溶液を摂取した。その濃度は、カルシウム塩を含有せず、ｐＨ約６．８〜７．２で、水１リットル当たりＩＴＰＰ１０ｇであった。
【００７６】
ＨＦＤは、２３５ＨＦ（Ｕ８９５５  バージョン９）カゼイン２０％、トウモロコシデンプン１３％、スクロース２４．３％、セルロース５％、モルトデキストリン２．２％、ラード２５％、大豆油２．５％、ミネラル２０５Ｂ  ＳＡＦＥ７％、およびビタミン２００  ＳＡＦＥ１％であった。
【表１】
2016513725.tif 000003
【００７７】
すべての食物、水、およびＩＴＰＰが自由に与えられた。５日間隔で、各動物の体重を記録した。
【００７８】
第２の研究を、同じ方法で行い（再び、３０匹のＢａｌｂ／ｃマウス）、実験の５０〜７０日目の間に体重増加の平坦域が達成されたので、実験期間をより短くした（７０日間）。前の実験と同様に、５日間隔で、Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重を測定した。
【００７９】
第３の研究では、体重が増加（約３０％）した１０匹のマウスの群を、２群（１ケージ当たり５匹の動物）に分けた。観察の日まで、１か月にわたって、一方の群は水を飲み、他方の群は、約３０日間にわたってＩＴＰＰ溶液（１０ｇ／Ｌ）を飲んだ。食物は、以前と同じく通常マウス用食物であった（ＳＡＦＥ、Ｆｒａｎｃｅ製のペレット）。マウスの体重を、最終日までに４回測定した。
【００８０】
高脂肪食および経口供給ＩＴＰＰ溶液は、動物によって非常によく容認された。これら２つのかなり長期間（１２０日間および７０日間）にわたる実験の間、動物が死亡したり、苦しんだりすることはなかった。対象の毛並みは良好で健康に見え、眼は澄んでおり、すべての動物の活力は正常であった。
【００８１】
水（対照動物）を与えられたＨＦＤ摂食マウスと、ＨＦＤを給餌され、ＩＰＴＴ（水中）で処置されたＨＦＤ摂食マウスとの体重における有意な差を、追加で、経時的に観察した。早くも実験の１０日目に、有意な差が観察された。ＩＴＰＰ摂取群の動物は、まったく体重が増加せず、実験の全期間の間、対象群からの体重と変わらないままであった。
【００８２】
Ｂａｌｂ／ｃマウスに経口適用されたＩＴＰＰは、図１および２に示されているとおり、個体の役に立っただけでなく、体重が増えなかった。また、図３に示されているとおり、体重減少に役立った。
【００８３】
具体的には、図１は、体重増加の予防に対するＩＴＰＰの効果を示している。３０匹のマウス（各群１０匹のマウス）を使用した。ＨＦＤ（高脂肪食、ひし形）およびＩＴＰＰ溶液は忍容性が良好であった（四角は、ＨＦＤ＋ＩＴＰＰ）。実験の開始から７０日後に、ＨＦＤ摂食動物は、１動物当たり約１０ｇ、体重が増加し（マウス１匹当たり約４０ｇの体重まで）、これは、この年齢のＩＴＰＰ処置群および対照動物（マウス１匹当たり約３０ｇの体重）と比較して、約三分の一増している。対照（通常食）は、三角で示されている。Ｙ軸は、Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重（ｇ）であり、Ｘ軸は、日数での時間である。
【００８４】
図２も、体重増加の予防におけるＩＴＰＰの効果を示している。３０匹のマウス（各群マウス１０匹）を使用した。ＨＦＤおよびＩＴＰＰは、忍容性が非常に良好であった。実験の開始から７０日後に、ＨＦＤを摂食し、水を飲んでいた動物は、約３０％程度で、マウス１匹当たり約４０ｇの体重まで体重増加した（ひし形、一番上の曲線）。対照マウス（ひし形、３０日目で一番下の曲線）およびＨＦＤ／ＩＴＰＰ消費マウス（三角、３０日目で中央の曲線）は、有意に体重増加せず、約３０ｇ未満の体重を維持し、ＨＦＤ／水。Ｙ軸は、Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重（ｇ）であり、Ｘ軸は、日数での時間である。
【００８５】
図３は、純水（四角）または１リットル当たりＩＴＰＰ１０ｇを含む水（ひし形）のいずれかを摂取した過体重Ｂａｌｂ／ｃマウス（各群５匹、第２の実験から採用した）の効果を示している。両群に、通常のマウス餌を与えた。ＩＴＰＰ処置マウスは、未処置群よりも、かなり体重が減少した。Ｙ軸は、Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重（ｇ）であり、Ｘ軸は、日数での時間である。
【００８６】
定義
次の定義を、本明細書において開示する発明に関係して使用する。別段に定義しない限り、本明細書において使用するすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１つまたは複数を意味する。
【００８８】
さらに、用語「約」は、言及されている数値表示において使用されている場合、言及されている数値表示に対して最大１０％プラスまたは最大１０％マイナスした言及されている数値表示を意味する。例えば、言葉「約５０」は、４５〜５５の範囲に及ぶ。
【００８９】
「有効量」は、医学的使用に関連して使用されている場合、該当する疾患の測定可能な処置、予防、または病因の速度の減速をもたらすために有効な量である。
【００９０】
本明細書において言及する場合、すべての組成パーセンテージは、別段の指定がない限り、全組成物の重量に対するものである。本明細書で使用する場合、単語「含む」およびその変異型は、非限定的であることが意図されており、リストにおける項目の言及は、この技術の組成物および方法において同様に有用であり得る他の同様の項目を排除するものではない。同様に、用語「〜できる」および「〜得る」ならびにその変異型は、非限定的であることが意図されており、ある実施形態がある種の要素または特徴を含むことができる、または含み得るという言及は、それらの要素また特徴を含有しない本技術の他の実施形態を排除するものではない。
【００９１】
前記開放式の用語「含む」は、包含する、含有する、または有するなどのこの用語の同意語と同様に、本明細書では、本発明を記載および請求するために使用されているが、本発明またはその実施形態は、「〜からなる」または「主に〜からなる」などの代替用語を使用して記載することもできる。
【００９２】
本明細書で使用する場合、単語「好ましい」および「好ましくは」は、ある種の状況下で、ある種の利益をもたらす技術の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態も、同じまたは他の状況下で好ましいことがある。さらに、１つまたは複数の好ましい実施形態の言及は、他の実施形態が有用ではないことを示唆するものではなく、技術範囲の他の実施形態を排除することを意図したものでもない。
【００９３】
治療効果を達成するために必要とされる本明細書に記載の組成物の量は、特定の目的のための従来の手順に従って経験的に決定することができる。一般に、治療目的での治療薬（例えば、ＩＴＰＰ（およびＩＴＰＰの関連化合物および／または追加の薬剤）の投与では、治療薬は、薬理学的に有効な用量で投与される。「薬理学的有効量」、「薬理学的に有効な用量」、「治療有効量」、または「有効量」は、所望の生理学的効果をもたらすために十分な量、または特に、障害または疾患の処置について所望の結果を達成することができる量を指す。本明細書で使用する場合、有効量は、例えば、障害または疾患の症状の発生を遅延させ、障害または疾患の症状の経過を改変し（例えば、疾患の症状の進行を減速させる）、障害または疾患の１種または複数種の症状または症状発現を低減または除去し、障害または疾患の症状を反転させるために十分な量を含むであろう。例えば、肥満または過体重を患っている患者への治療薬の投与は、根底にある状態が根絶または寛解される場合だけでなく、患者が、疾患に関連した症状の重症度また期間の減少を報告した場合にも治療効果を提供する。治療効果には、改善が実現されているかに関わらず、根底にある疾患または障害の進行の停止また減速も含まれる。
【００９４】
有効量、毒性、および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（個体群の約５０％に対して致命的な用量）およびＥＤ５０（個体群の約５０％において治療上有効な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって決定することができる。投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて変動し得る。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。一部の実施形態では、大きな治療指数を示す組成物および方法が好ましい。治療上有効な用量は、例えば、細胞培養アッセイを含めたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから最初は推定することができる。また、細胞培養において、または適切な動物モデルにおいて決定されるとおりのＩＣ５０を含む循環血漿中濃度範囲を達成するために、用量を動物モデルにおいて処方することができる。血漿における記載の組成物のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。任意の特定の投薬量の効果を、適切なバイオアッセイによってモニターすることができる。投薬量は、医師が決定することができ、必要ならば、観察された処置効果に合わせて調整することができる。
【００９５】
ある種の実施形態では、効果は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約９０％の定量可能な変化をもたらす。一部の実施形態では、効果は、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％、またはなお約９０％以上の定量可能な変化をもたらす。ある種の実施形態では、効果は、２倍、または３倍、または４倍、または５倍、または１０倍の定量可能な変化をもたらす。治療効果にはまた、改善が実現されたかには関わらず、根底にある疾患もしくは障害の進行の停止もしくは減速、または毒性の低減が含まれる。
【００９６】
同等物
本発明を、その具体的な実施形態に関連して記載したが、さらなる変更形態が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従っている本発明の任意の変形形態、使用、または適応に及び、本発明が関係する技術分野で公知か、または慣用の実施内であり、かつ本明細書において上記で記載した必須の特徴に適用可能であり、かつ添付の特許請求の範囲に従っているような本開示からの逸脱を含むことが意図されていることは理解されるであろう。
【００９７】
当業者であれば、日常的に過ぎない実験を使用して、本明細書において具体的に記載した具体的な実施形態に対する複数の同等物を理解するか、確認することができるであろう。そのような同等物は、次の請求項の範囲に包含されることが意図されている。
【００９８】
参照による組み込み
本明細書において参照されたすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
本明細書において論及された刊行物は、本出願の出願日前に、それらが開示されたために単に提示されたものである。本明細書におけるいずれも、先行発明によって、本発明が、そのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものであると解釈されるべきではない。
【０１００】
本明細書で使用する場合、すべての見出しは、単なる構成のためのものであり、本開示を制限することは何ら意図されていない。任意の個々のセクションの内容は、すべてのセクションに等しく適用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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