(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物に関し、これは有益な薬理学的特性を有し、詳細には、ＡＭＰＫの活性化剤であり、したがって、この受容体の活性化によって予防または治療することのできるある特定の障害の治療において有用である。この化合物は、代謝疾患、特に２型糖尿病などの、この受容体による影響を受けうる疾患の治療および予防に適する。2016525074.tif 000201【選択図】なし
2016525074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2016525074.tif 000184
（式中、
環Ａは、結合、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｂは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、ＮおよびＣＲ3からなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ8、およびＣＯＲ8からなる群から選択され、
Ｚは、結合または連結部分であり、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ3およびＲ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、および−ＮＲ9Ｒ10からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、およびＣＯＯＲ10aからなる群からそれぞれ独立に選択され、またはＲ9およびＲ10は、これらが結合している窒素原子と一緒になると、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ10aは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる群から選択される整数であり、
上文の定義内で使用した用語「置換されていてもよい」とは、限定されないが、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＣＮから独立に選択される１、２、または３つの任意の置換基を意味する）
または薬学的に許容されるその塩、Ｎ−オキシド、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚが結合であり、部分構造式（Ｉａ）の化合物となる、
【化２】
2016525074.tif 000185
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｙ、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、ＨまたはＣＯＲ8であり、Ｒ8が、Ｈ、ＯＨ、またはＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、および１〜４個のＮ原子または１個のＯもしくはＳ原子を含む５員または６員Ｃ1−Ｃ5ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ただし、Ｒ9およびＲ10の一方のみがヘテロアリール基を示す、
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ＹがＣＯＲ8であり、Ｒ8がＯＨであり、部分構造式（Ｉｂ）の化合物となる、
【化３】
2016525074.tif 000186
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ＸがＮであり、部分構造式（Ｉｃ）の化合物となる、
【化４】
2016525074.tif 000187
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ＸがＣＲ3であり、Ｒ3がＨであり、部分構造式（Ｉｄ）の化合物となる、
【化５】
2016525074.tif 000188
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、独立に、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル基、好ましくは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、またはＣ（ＣＨ3）3であり、
Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、またはＣ1−Ｃ12アルキルである、
請求項５または６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ5がＨであり、部分構造式（Ｉｅ）の化合物となる、
【化６】
2016525074.tif 000189
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
請求項５、６、または７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
環Ａが、
【化７】
2016525074.tif 000190
からなる群から選択され、
式中、Ｖ1、Ｖ2、Ｖ3、およびＶ4は、ＮおよびＣ（Ｒ11）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ11からなる群から選択され、
Ｗ1およびＷ2は、ＮおよびＣＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ111、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ111Ｒ112、ＳＯ2Ｒ111、ＳＯＮＲ111Ｒ112、ＳＯＲ111、ＣＯＲ111、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ111、ＣＯＮＲ111Ｒ112、ＮＲ111ＣＯＲ112、ＮＲ111ＣＯＯＲ112、ＮＲ111ＳＯ2Ｒ112、ＮＲ111ＣＯＮＲ112Ｒ113、ＮＲ111Ｒ112、およびアシルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ111、Ｒ112、およびＲ113は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるが、
各Ｒ11は、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、および３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルからなる群から独立に選択されることが好ましい、
請求項１から８までのいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
環Ａが、式（ＩＩ）の置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール基であり、
【化８】
2016525074.tif 000191
式中、各Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシル、およびＣ1−Ｃ12ハロアルコキシルからなる群から独立に選択されるが、
Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から独立に選択されることが好ましく、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である、
請求項１から９までのいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
環Ａが、式（ＩＩ）の部分であり、部分構造式（Ｉｆ）の化合物となる、
【化９】
2016525074.tif 000192
（式中、Ｒ11およびｍは、請求項１０のとおりに定義され、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
環Ｂが、
【化１０】
2016525074.tif 000193
からなる群から選択され、
式中、Ｖ5、Ｖ6、Ｖ7、Ｖ8、およびＶ9は、ＮおよびＣ（Ｒ12）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｗ3は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ12からなる群から選択され、
Ｗ4、Ｗ5、およびＷ6は、ＮおよびＣＲ12からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ13、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ13、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＣＯＲ15、ＮＲ14ＣＯＯＲ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、およびアシルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるが、
Ｒ12は、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、および３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルからなる群から独立に選択されることが好ましい、
請求項１から１１までのいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
環Ｂが、式（ＩＩＩ）の置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール基であり、
【化１１】
2016525074.tif 000194
式中、各Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ13、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ13、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＣＯＲ15、ＮＲ14ＣＯＯＲ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、およびアシルからなる群から独立に選択されるが、
Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から独立に選択されることが好ましく、
各Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、
好ましい実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ12は、
【化１２】
2016525074.tif 000195
からなる群から選択される置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールであり、
任意の各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＣＮからなる群から独立に選択される、
請求項１から１２までのいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
環Ｂが、請求項１３で定義したとおりの式（ＩＩＩ）の部分であり、部分構造式（Ｉｇ）の化合物となる、
【化１３】
2016525074.tif 000196
（式中、Ｒ11およびｍは、請求項１０のとおりに定義され、Ｒ12およびｐは、請求項１３のとおりに定義され、環Ｃ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
部分構造式（Ｉｇａ）の請求項１４に記載の化合物
【化１４】
2016525074.tif 000197
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
環Ｃが、
【化１５】
2016525074.tif 000198
からなる群から選択され、
式中、Ｖ10、Ｖ11、Ｖ12、およびＶ13は、ＮおよびＣ（Ｒ16）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｗ7は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ16からなる群から選択され、
Ｗ8およびＷ9は、ＮおよびＣＲ16からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ16は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ161、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ161Ｒ162、ＳＯ2Ｒ161、ＳＯＮＲ161Ｒ162、ＳＯＲ161、ＣＯＲ161、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ161、ＣＯＮＲ161Ｒ162、ＮＲ161ＣＯＲ162、ＮＲ161ＣＯＯＲ162、ＮＲ161ＳＯ2Ｒ162、ＮＲ161ＣＯＮＲ162Ｒ163、ＮＲ161Ｒ162、およびアシルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ161、Ｒ162、およびＲ163は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
任意の各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＣＮからなる群から独立に選択される、
請求項１から１５までのいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
環Ｃが、式（ＩＶ）の置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール基であり、
【化１６】
2016525074.tif 000199
式中、各Ｒ16は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ12アルキルおよびＯＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から独立に選択され、
ｑは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である、
請求項１から１６までのいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
環Ｃが、請求項１７で定義したとおりの式（ＩＶ）の部分であり、部分構造式（Ｉｈ）の化合物となる、
【化１７】
2016525074.tif 000200
（式中、Ｒ11およびｍは、請求項１０のとおりに定義され、Ｒ12およびｐは、請求項１３のとおりに定義され、Ｒ16およびｑは、請求項１７のとおりに定義され、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、請求項１のとおりに定義される）
部分構造式（Ｉｈ）の請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれかに記載の１種または複数の化合物を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒にしてもよい医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれかに記載の１種または複数の化合物と、１種または複数の追加治療薬とを含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒にしてもよい、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物と、抗糖尿病薬、過体重および／または肥満治療のための薬剤、ならびに高血圧、心不全、および／またはアテローム性動脈硬化症治療のための薬剤からなる群から選択される１種の追加治療薬とを含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒にしてもよい、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能のモジュレーションによって影響を与えることのできる疾患または状態を治療するため、特に、糖尿病、より詳細には２型真性糖尿病、ならびに、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、および異脂肪血症を含めた、この疾患と関連する状態などの代謝疾患を予防および／または治療することを必要とする患者において、該疾患または状態を予防および／または治療するための方法であって、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項２３】
医薬として使用するための、請求項１から１８までのいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能のモジュレーションによって影響を与えることのできる疾患または状態の治療において使用するため、特に、糖尿病、より詳細には２型真性糖尿病、ならびに、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、および異脂肪血症を含めた、この疾患と関連する状態などの代謝疾患の予防および／または治療において使用するための、請求項１から１８までのいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト医学における治療用途のためのヘテロ環有機化合物に関する。より詳細には、本発明は、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化能を有し、したがって、この酵素の活性化によって予防または治療することのできるある特定の障害の治療において有用である化合物に関する。加えて、本発明は、化合物、その調製方法、化合物を含有する医薬組成物、およびある特定の障害の治療におけるこうした化合物の使用に関する。本発明の化合物は、インスリン非依存性２型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、空腹時血糖異常、耐糖能異常、異脂肪血症などの脂質障害、高血圧、心血管疾患、がん、炎症、外傷などの状態、ならびに他の疾患および状態の治療に適用されることが予想される。
【背景技術】
【０００２】
環境および遺伝要因の結果として生じる代謝障害、より詳細には、２型糖尿病、肥満、心血管疾患は、世界的に、最も急速に膨らんでいる公衆衛生課題の一部と考えられている。こうした状態は、インスリン活性の低下ならびにグルコースおよび脂質代謝の障害と関連付けることができる。
脂肪酸およびグルコース恒常性の主要制御因子として広く認識されているヘテロ三量体セリン／トレオニンキナーゼであるＡＭＰＫは、全身のエネルギー代謝の調節に関与するので、こうした状態の治療の魅力的なターゲットとして浮上している。ＡＭＰＫは、細胞内のＡＴＰレベルを感知することにより、エネルギーセンサーという重要な役割を果たすだけでなく、細胞内のエネルギーバランスの維持における非常に重要な構成要素になることにより、制御因子としてもはたらく。エネルギー枯渇の条件下において、ＡＭＰＫは、脂肪酸合成、コレステロール合成、糖新生などの、ＡＴＰを消費する経路は阻害し、脂肪酸酸化や解糖などのＡＴＰ生成過程は刺激して、したがって、全体的な細胞エネルギー恒常性を回復させる。ＡＭＰＫは、グルコースおよび脂質代謝の調節におけるその中心的な役割により、代謝障害治療のための有望な分子ターゲットになってきている。さらに、ＡＭＰＫ活性化の効果は、肝臓、骨格筋、脂肪、視床下部などの、代謝に関係する主要組織において、多面的である。
【０００３】
ＡＭＰＫは、触媒（α１またはα２）サブユニットと２つの調節（β１またはβ２、およびγ１、γ２またはγ３）サブユニットとからなるヘテロ三量体酵素であり、これらサブユニットはすべて、別々の遺伝子によってコードされて、合計で１２種の複合体の形成が可能になっている（Hardie, “AMPK- the fuel gauge of the eukaryotic cell, he FASEB Journal. 2008; 22:114.1）。
細胞内のＡＭＰ／ＡＴＰ比（たとえば、低酸素、グルコース欠乏）およびカルシウム濃度を変化させる状態、ならびに種々のホルモン、サイトカイン、およびアディポカインの作用を含めた、いくつかの生理学的過程は、ＡＭＰＫを刺激することが示されている。哺乳動物細胞において、ＡＭＰＫは、アロステリック機序による細胞内ＡＭＰの増加によって、またキナーゼドメインの活性化ループにおけるＴｈｒ１７２の脱リン酸化の阻害によりＡＭＰＫリン酸化のレベルが調節されることによって、活性化される（Xiao et al, “Structural basis for AMP binding to mammalian AMP-activated Pprotein kinase”, Nature 496, Vol. 449, September 2007）。
【０００４】
活性化型のこの酵素は、種々の下流基質のリン酸化を介して代謝転換を担う。最終的な効果は、エネルギーバランスを回復させるために、局所および全身のエネルギー利用が、エネルギー消費状態からエネルギー産生状態に変化することである。こうした知見は、筋肉中のＡＭＰＫが運動に反応して活性化されるという報告と相俟って、Ｔ２ＤＭおよび肥満の潜在的な治療薬としてのＡＭＰＫ活性化剤を開発することへの強い関心を引き寄せた（Zhang, Zhou and Li, “AMPK: An emerging Drug Target for Diabetes and the Metabolic Syndrome”, Cell Metabolism 9, May 6, 2009）。
【０００５】
ＡＭＰＫを活性化することにより対処できる疾患および障害の潜在的な広いスペクトルを考えて、本発明の発明者らは、ＡＭＰＫを活性化し、したがって、特に、糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリック症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、低血糖などの代謝的状態、およびがんや炎症などの他の疾患状態の予防および治療において貢献しうる、一連のオキシインドール誘導体を提供したところである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主目的は、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化剤である化合物を提供することである。こうした化合物は、上で論じたとおりの、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼに関連した状態の治療において有用となることが予想される。
別の目的は、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化剤である化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体とを含有する医薬組成物を提供することである。
さらなる目的は、哺乳動物において５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ活性と関連する状態を予防または治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016525074.tif 000003
（式中、
環Ａは、結合、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｂは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、ＮおよびＣＲ3からなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ8、およびＣＯＲ8からなる群から選択され、
Ｚは、結合または連結部分であり、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ3、およびＲ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、および−ＮＲ9Ｒ10からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、およびＣＯＯＲ10aからなる群からそれぞれ独立に選択され、またはＲ9およびＲ10は、これらが結合している窒素原子と一緒になると、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ10aは、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる群から選択される整数である）
または薬学的に許容されるその塩、Ｎ−オキシド、もしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含有する医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物において、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ活性と関連する状態を予防または治療する方法であって、哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物において５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ活性化と関連する状態を予防または治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。
治療することのできる状態の例としては、がん、皮膚障害、呼吸器および肺系統の障害、代謝障害、炎症性疾患、および神経変性疾患が挙げられる。
【０００９】
がんの例としては、乳がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（再発または抗療性皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、肺がん、肝臓がん（肝細胞癌）、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚がん（基底細胞癌）、非小細胞肺がん、腎臓がん（進行腎細胞がん）、胃腸（胃）がん（進行気道消化管がん）、中皮腫、および非小細胞肺がんが挙げられる。
皮膚障害の例としては、皮膚炎（成体における重度の慢性手湿疹）、乾癬（重症プラーク乾癬）、乾癬（中程度から重度の乾癬）、および脱毛症が挙げられる。
呼吸器および肺系統の障害の例としては、気管支異形成および肺線維症（線維症）が挙げられる。
代謝疾患の例としては、前糖尿病、２型糖尿病、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧、異脂肪血症、肝臓疾患、ＮＡＳＨ、およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００１０】
炎症性疾患の例としては、腎線維症、肝疾患、たとえば、脂肪肝、脂肪性肝炎（アルコール性および非アルコール性）、肝線維症、および肝硬変、ならびに実験的自己免疫性脳脊髄炎が挙げられる。
神経変性障害の例は、アルツハイマー病である。
本発明のこれらおよび他の教示について、本明細書で説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書では、当該技術者によく知られているいくつかの用語を使用する。しかし、明確にするために、いくつかの用語について定義する。
【００１２】
本明細書で使用するとき、用語「非置換」とは、置換基が存在しない、または置換基が水素だけであることを意味する。
【００１３】
本明細書全体にわたって使用する用語「置換されていてもよい」とは、基が、１つまたは複数の非水素置換基でさらに置換されるか、もしくはそれと（縮合多環系を形成するように）縮合していてもよいし、またはそうでなくてもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲe、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲeＲf、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒe、Ｃ（＝ＮＲe）ＮＲfＲg、ＮＲeＲf、ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒf、ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＯＲf、ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲg、ＮＲeＣ（＝ＮＲf）ＮＲgＲh、ＮＲeＳＯ2Ｒf、−ＳＲe、ＳＯ2ＮＲeＲf、−ＯＲe、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲf、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒeおよびアシルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基であり、
Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ1−Ｃ18ヘテロアリール、およびアシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、またはＲa、Ｒb、Ｒc、およびＲdのいずれか２つ以上は、これらが結合している原子と一緒になると、３〜１２個の環原子を有するヘテロ環系を形成している。
【００１４】
一部の実施形態では、任意選択の各置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、およびアシルからなる群から独立に選択される。
特に適切な任意選択の置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＣＮが挙げられる。
【００１５】
以下のいくつかの置換基の定義には、「基は、末端基でも架橋基でもよい」ことが述べられている。これは、この用語の使用によって、基が、分子の他の２つの部分間のリンカーである状況、ならびに基が末端部分である状況が包含されるものであることを示すものである。アルキルという用語を一例として使用すると、ある刊行物は、架橋基に用語「アルキレン」を使用することになり、したがって、こうした他の刊行物では、用語「アルキル」（末端基）と「アルキレン」（架橋基）とが区別される。本出願では、そのような区別はせず、ほとんどの基は、架橋基または末端基のいずれかとなりうる。リンカー、連結部分、および架橋基という表現は、本明細書では同義で使用する。
「アシル」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、Ｒ基は、本明細書で定義するとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基でよい。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、カルボニル炭素を介して分子の残部に結合している。
【００１６】
「アシルアミノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、Ｒ基は、本明細書で定義するとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基でよい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、窒素原子を介して分子の残部に結合している。
基または基の一部としての「アルケニル」は、直鎖中に、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有することが好ましい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、直鎖状でも分枝状でもよい、脂肪族炭化水素基を意味する。この基は、直鎖中に複数の二重結合を含んでいてよく、それぞれについての配向は、独立して、ＥまたはＺである。アルケニル基は、１−アルケニル基であることが好ましい。例となるアルケニル基として、限定はしないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、およびノネニルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００１７】
「アルケニルオキシ」とは、アルケニル−Ｏ−基を指し、アルケニルは、本明細書で定義するとおりである。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ1−Ｃ6アルケニルオキシ基である。基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
基または基の一部としての「アルキル」とは、別段指摘しない限り、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル、より好ましくはＣ1−Ｃ10アルキル、最も好ましくはＣ1−Ｃ6を指す。適切な直鎖状および分枝状Ｃ1−Ｃ6アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００１８】
「アルキルアミノ」は、指定しない限り、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を包含する。「モノアルキルアミノ」とは、アルキル−ＮＨ−基を意味し、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。「ジアルキルアミノ」とは、（アルキル）2Ｎ−基を意味し、各アルキルは、同じでも異なってもよく、それぞれ、本明細書でアルキルについて定義するとおりである。アルキル基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であることが好ましい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、窒素原子を介して分子の残部に結合している。
「アルキルアミノカルボニル」とは、式（アルキル）x（Ｈ）yＮＣ（＝Ｏ）−の基を指し、アルキルは、本明細書で定義するとおりであり、ｘは、１または２であり、Ｘ＋Ｙの合計は、２である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、カルボニル炭素を介して分子の残部に結合している。
【００１９】
「アルキルオキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を指し、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。アルキルオキシは、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシであることが好ましい。例としては、限定はしないが、メトキシおよびエトキシが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
「アルキルオキシアルキル」とは、アルキルオキシ−アルキル−基を指し、アルキルオキシおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルキル基を介して分子の残部に結合している。
「アルキルオキシアリール」とは、アルキルオキシ−アリール−基を指し、アルキルオキシおよびアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アリール基を介して分子の残部に結合している。
【００２０】
「アルキルオキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であることが好ましい。例としては、限定はしないが、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、カルボニル炭素を介して分子の残部に結合している。
「アルキルオキシシクロアルキル」とは、アルキルオキシ−シクロアルキル−基を指し、アルキルオキシおよびシクロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、シクロアルキル基を介して分子の残部に結合している。
「アルキルオキシヘテロアリール」とは、アルキルオキシ−ヘテロアリール−基を指し、アルキルオキシおよびヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、ヘテロアリール基を介して分子の残部に結合している。
【００２１】
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」とは、アルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を指し、アルキルオキシおよびヘテロシクロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、ヘテロシクロアルキル基を介して分子の残部に結合している。
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を意味し、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であることが好ましい。例となるアルキルスルフィニル基として、限定はしないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残部に結合している。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−基を指し、アルキルは、本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であることが好ましい。例としては、限定はしないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残部に結合している。
【００２２】
基または基の一部としての「アルキニル」とは、直鎖中に２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有することが好ましい、炭素−炭素三重結合を含んでおり、直鎖状でも分枝状でもよい、脂肪族炭化水素基を意味する。例となる構造として、限定はしないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
「アルキニルオキシ」とは、アルキニル−Ｏ−基を指し、アルキニルは、本明細書で定義するとおりである。好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ1−Ｃ6アルキニルオキシ基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
【００２３】
「アミノアルキル」とは、ＮＨ2−アルキル−基を意味し、アルキル基は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルキル基を介して分子の残部に結合している。
「アミノスルホニル」とは、ＮＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−基を意味する。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残部に結合している。
基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）環あたり５〜１２個の原子を有することが好ましい、置換されていてもよい単環式または縮合多環式の芳香族炭素環（環原子がすべて炭素である環構造）−アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ｉｉ）フェニルとＣ5-7シクロアルキルまたはＣ5-7シクロアルケニル基が縮合して環構造を形成している、置換されていてもよい、部分的に飽和の二環式芳香族炭素環部分、たとえば、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルを意味する。この基は、末端基でも架橋基でもよい。通常、アリール基は、Ｃ6−Ｃ18アリール基である。
【００２４】
「アリールアルケニル」とは、アリール−アルケニル−基を意味し、アリールおよびアルケニルは、本明細書で定義するとおりである。例となるアリールアルケニル基として、フェニルアリルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残部に結合している。
「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル−基を意味し、アリールおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ1-5アルキル部分を含んでいる。例となるアリールアルキル基として、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチル、および２−ナフタレンメチルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルキル基を介して分子の残部に結合している。
【００２５】
「アリールアルキルオキシ」とは、アリール−アルキル−Ｏ−基を指し、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
「アリールアミノ」は、指定しない限り、モノアリールアミノおよびジアリールアミノの両方を包含する。モノアリールアミノとは、式アリールＮＨ−の基を意味し、アリールは、本明細書で定義するとおりである。ジアリールアミノとは、式（アリール）2Ｎ−の基を意味し、各アリールは、同じでも異なってもよく、それぞれ、本明細書でアリールについて定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、窒素原子を介して分子の残部に結合している。
「アリールヘテロアルキル」とは、アリール−ヘテロアルキル−基を意味し、アリールおよびヘテロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残部に結合している。
【００２６】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を指し、アリールは、本明細書で定義するとおりである。アリールオキシは、Ｃ6−Ｃ18アリールオキシ、より好ましくはＣ6−Ｃ10アリールオキシであることが好ましい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（＝Ｏ）2−基を意味し、アリール基は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残部に結合している。
【００２７】
「結合」とは、化合物または分子中の原子間の連結部である。結合は、単結合、二重結合、または三重結合の場合がある。
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、環あたり５〜１０個の炭素原子を有することが好ましい、非芳香族の単環系または多環系を意味する。例となる単環式シクロアルケニル環として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、通常、Ｃ3−Ｃ12アルケニル基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
「シクロアルキル」とは、別段指定しない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、環あたり３〜９個の炭素を含んでいることが好ましい、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の飽和炭素環を指す。これには、シクロプロピルやシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、およびアダマンタンなどの多環系が含まれる。シクロアルキル基は、通常、Ｃ3−Ｃ12アルキル基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００２８】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、シクロアルキルおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。例となるモノシクロアルキルアルキル基として、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘプチルメチルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルキル基を介して分子の残部に結合している。
「シクロアルキルアルケニル」とは、シクロアルキル−アルケニル−基を意味し、シクロアルキルおよびアルケニル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残部に結合している。
「シクロアルキルヘテロアルキル」とは、シクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、シクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残部に結合している。
【００２９】
「シクロアルキルオキシ」とは、シクロアルキル−Ｏ−基を指し、シクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。シクロアルキルオキシは、Ｃ1−Ｃ6シクロアルキルオキシであることが好ましい。例としては、限定はしないが、シクロプロパンオキシおよびシクロブタンオキシが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
「シクロアルケニルオキシ」とは、シクロアルケニル−Ｏ−基を指し、シクロアルケニルは、本明細書で定義したとおりである。シクロアルケニルオキシは、Ｃ1−Ｃ6シクロアルケニルオキシであることが好ましい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
【００３０】
「ハロアルキル」とは、水素原子の１個または複数が、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義するとおりのアルキル基を指す。ハロアルキル基は、通常、式ＣnＨ(2n+1-m)Ｘmを有し、各Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立に選択される。このタイプの基において、ｎは、通常は１〜１０、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは、通常は１〜６、より好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロアルケニル」とは、水素原子の１個または複数が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立に選択されるハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義するとおりのアルケニル基を指す。
【００３１】
「ハロアルキニル」とは、水素原子の１個または複数が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立に選択されるハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義するとおりのアルキニル基を指す。
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００３２】
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子の１個または複数（および関連する水素原子）が、Ｓ、Ｏ、Ｐ、およびＮＲ’（Ｒ’は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される）から選択されるヘテロ原子基でそれぞれ独立に置き換えられている、鎖中に２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜６個の炭素を有することが好ましい、直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。例となるヘテロアルキルとして、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。ヘテロアルキルの例として、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、およびジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルも挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
「ヘテロアルキルオキシ」とは、ヘテロアルキル−Ｏ−基を指し、ヘテロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロアルキルオキシは、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアルキルオキシであることが好ましい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００３３】
単独または基の一部としての「ヘテロアリール」とは、芳香環中に１個または複数のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残りが炭素原子である芳香環（好ましくは、５または６員芳香環）を含んでいる基を指す。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。この基は、単環式または二環式のヘテロアリール基でよい。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリニル  １−、２−または３−インドリル、および２−または３−チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、通常、Ｃ1−Ｃ18ヘテロアリール基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００３４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含んでいる。例となるヘテロアリールアルキル基として、ピリジルメチルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルキル基を介して分子の残部に結合している。
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ヘテロアリールおよびアルケニル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残部に結合している。
【００３５】
「ヘテロアリールヘテロアルキル」とは、ヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残部に結合している。
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロアリールオキシは、Ｃ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシであることが好ましい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
「ヘテロ環」とは、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含んでいる、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環、二環、または多環系を指す。ヘテロ環部分の例としては、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロアリールが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロシクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含んでいることを除き、本明細書で定義するとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は、通常、Ｃ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの環に、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含んでいる飽和単環、二環、または多環を指す。各環は、３〜１０員、より好ましくは４〜７員であることが好ましい。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、および１，４−オキサチアパンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、通常、Ｃ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指し、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。例となるヘテロ−シクロアルキルアルキル基として、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルキル基を介して分子の残部に結合している。
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」とは、ヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を指し、ヘテロシクロアルキルおよびアルケニル部分は、本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、アルケニル基を介して分子の残部に結合している。
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、ヘテロアルキル基を介して分子の残部に結合している。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を指し、ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ1−Ｃ6ヘテロシクロアルキルオキシであることが好ましい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」とは、ヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を指し、ヘテロシクロアルケニルは、本明細書で定義するとおりである。ヘテロシクロアルケニルオキシは、Ｃ1−Ｃ6ヘテロシクロアルケニルオキシであることが好ましい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基であるとき、酸素原子を介して分子の残部に結合している。
【００３９】
「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子の１個または複数がＯＨ基で置き換えられている、本明細書で定義するとおりのアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基は、通常、式ＣnＨ(2n+1-x)（ＯＨ）xを有する。このタイプの基において、ｎは、通常は１〜１０、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｘは、通常は１〜６、より好ましくは１〜３である。
「スルフィニル」とは、Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味し、Ｒ基は、ＯＨ、本明細書で定義するとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基でよい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残部に結合している。
【００４０】
「スルフィニルアミノ」とは、Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、Ｒ基は、ＯＨ、本明細書で定義するとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基でよい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、窒素原子を介して分子の残部に結合している。
「スルホニル」とは、Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）2−基を意味し、Ｒ基は、ＯＨ、本明細書で定義するとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基でよい。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、硫黄原子を介して分子の残部に結合している。
「スルホニルアミノ」とは、Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−基を意味する。この基は、末端基でも架橋基でもよい。この基は、末端基である場合、窒素原子を介して分子の残部に結合している。
【００４１】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」とは、（ｉ）不活性形態を使用可能もしくは活性形態に変換する体内での代謝過程の後に効果を発揮する、不活性形態の薬物、または（ｉｉ）それ自体は活性がないとしても、薬理活性のある代謝産物を生じさせる物質（すなわち、不活性前駆体）を指す。用語「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」とは、その薬理効果を示す前に少なくとも多少の生体内変換を受ける、親化合物または活性原体の、共有結合している誘導体、担体、または前駆体を意味する。このようなプロドラッグは、代謝によって切断可能またはそうでなく変換可能な基を有し、たとえば、血中での加水分解、またはチオエーテル基の場合のような酸化による活性化によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換されて、親化合物を生じる。最も一般的なプロドラッグとしては、親化合物のエステルおよびアミド類似体が挙げられる。プロドラッグは、化学的安定性の向上、患者の受容および服薬遵守の改善、生物学的利用能の向上、作用持続期間の延長、臓器選択性の向上、製剤の改善（たとえば、水溶解性の増大）、および／または副作用（たとえば、毒性）の軽減を目的として製剤化される。一般に、プロドラッグそれ自体は、生物学的活性が弱いまたは生物学的活性をもたず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特にChapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”、Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985、Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998、Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982、Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975、Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されている方法などの、当業界で知られている方法を使用して、親化合物から容易に調製することができ、これら参照文献はそれぞれ、その全体を参照により本明細書に援用する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のファミリーには、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体、ならびに「Ｅ」もしくは「Ｚ」配置異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物としての幾何異性体を含めて、異性体型が含まれると理解される。ジアステレオ異性体、鏡像異性体、幾何異性体などの一部の異性体型は、物理的および／または化学的方法によって、また当業者の手で分離できることも理解される。幾何異性である可能性のある化合物について、出願人らは、他方の異性体が正しい構造の割当てになりうると理解されるとしても、本化合物がそれであると考えられる異性体を表記した。構造異性体が知られていない場合、または化合物が２種の異性体の混合物であると考えられる場合では、二重結合への接続を波線として示す。
【００４３】
開示する実施形態の化合物の一部は、単一の立体異性体、ラセミ体、および／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物として存在する場合がある。このような、単一の立体異性体、ラセミ体、およびその混合物はすべて、記載および特許請求がなされる主題の範囲内にあるものとする。
加えて、式（Ｉ）は、当てはまる場合では、化合物の溶媒和した形態ならびに溶媒和していない形態もカバーするものとする。したがって、各式は、水和物した形態ならびに水和していない形態を含めて、示された構造を有する化合物を包含する。
【００４４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、上で明らかにした化合物の所望の生物学的活性を保持する塩を指し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族系酸、環状脂肪族系酸、芳香族酸、ヘテロ環式カルボン酸およびスルホン酸の部類の有機酸から選択されるものでよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。同じように、塩基付加塩も、有機または無機塩基を使用して、当業界でよく知られている方法によって調製することができる。適切な有機塩基の例としては、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミンなどの単純アミンが挙げられる。適切な無機塩基の例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどが挙げられる。薬学的に許容される塩についての追加情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995において見ることができる。固体である薬剤の場合において、本発明の化合物、薬剤、および塩が、異なる結晶または多形の形態で存在しうることは当業者に理解されており、それらすべてが、本発明および指定の式の範囲内にあるものとする。
用語「治療有効量」または「有効量」とは、有益なまたは所望の臨床結果を得るのに十分な量である。有効量は、１回または複数の投与で投与されるものでよい。有効量は、通常、病状を緩和し、寛解させ、安定化し、逆転させ、その進行を緩め、もしくは遅らせるのに十分である。
上述のとおり、本発明の化合物は、式：
【００４５】
【化２】
2016525074.tif 000004
を有する。
【００４６】
特定の有用性を有する構造上同類のいずれかの化合物群のように、式（Ｉ）の化合物の可変要素の、ある特定の実施形態は、その最終使用用途において特に有用である。
本発明のある特定の実施形態では、Ｚは、結合である。これにより、式（Ｉａ）の化合物
【００４７】
【化３】
2016525074.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｙ、およびｎは、上で定義したとおりである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｙは、ＣＯＲ8である。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ8は、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ8は、ＮＲ9Ｒ10である。ある特定の実施形態では、Ｒ8は、ＯＨである。
本発明のある特定の実施形態では、Ｚは、結合であり、Ｙは、ＣＯＲ8であり、Ｒ8は、ＯＨである。これにより、式（Ｉｂ）の化合物
【００４９】
【化４】
2016525074.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、上で定義したとおりである。
【００５０】
本発明の一部の実施形態では、Ｘは、Ｎである。本発明の一部の実施形態では、Ｘは、ＣＲ3である。
上述のとおり、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ3は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ3は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＮＯ2である。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＳＨである。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＣＦ3である。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＣＯ2Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＣＯＮＨ2である。一部の実施形態では、Ｒ3は、ＯＣＦ3である。一部の実施形態では、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ12アルキルである。
一部の実施形態では、Ｚは、結合であり、Ｙは、ＣＯＲ8であり、Ｒ8は、ＯＨであり、Ｘは、Ｎである。これにより、式（Ｉｃ）の化合物
【００５１】
【化５】
2016525074.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、上で定義したとおりである。
一部の実施形態では、Ｚは、結合であり、Ｙは、ＣＯＲ8であり、Ｒ8は、ＯＨであり、Ｘは、ＣＲ3であり、Ｒ3は、Ｈである。これにより、式（Ｉｄ）の化合物
【００５２】
【化６】
2016525074.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、上で定義したとおりである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ1は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ1は、ＣＨ3である。一部の実施形態では、Ｒ1は、ＣＨ2ＣＨ3である。一部の実施形態では、Ｒ1は、ＣＨ（ＣＨ3）2である。一部の実施形態では、Ｒ1は、Ｃ（ＣＨ3）3である。
一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ2は、ＣＨ3である。一部の実施形態では、Ｒ2は、ＣＨ2ＣＨ3である。一部の実施形態では、Ｒ2は、ＣＨ（ＣＨ3）2である。一部の実施形態では、Ｒ2は、Ｃ（ＣＨ3）3である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ5は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ5は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＮＯ2である。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＳＨである。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＣＦ3である。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＣＯ2Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＣＯＮＨ2である。一部の実施形態では、Ｒ5は、ＯＣＦ3である。一部の実施形態では、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ12アルキルである。
一部の実施形態では、Ｚは、結合であり、Ｙは、ＣＯＲ8であり、Ｒ8は、ＯＨであり、Ｘは、ＣＲ3であり、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ5は、Ｈである。これにより、式（Ｉｅ）の化合物：
【００５５】
【化７】
2016525074.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびｎは、上で定義したとおりである。
【００５６】
本発明の化合物において、環Ａは、結合、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、環Ａは、結合である。ある特定の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールである。ある特定の実施形態では、環Ａは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールである。環Ａは、単環式、二環式、または多環式部分である場合がある。ある特定の実施形態では、環Ａは、単環式部分である。ある特定の実施形態では、環Ａは、二環式部分である。
ある特定の実施形態では、環Ａは、
【００５７】
【化８】
2016525074.tif 000010
からなる群から選択され、
式中、Ｖ1、Ｖ2、Ｖ3、およびＶ4は、ＮおよびＣ（Ｒ11）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ11からなる群から選択され、
Ｗ1およびＷ2は、ＮおよびＣＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル  置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ111、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ111Ｒ112、ＳＯ2Ｒ111、ＳＯＮＲ111Ｒ112、ＳＯＲ111、ＣＯＲ111、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ111、ＣＯＮＲ111Ｒ112、ＮＲ111ＣＯＲ112、ＮＲ111ＣＯＯＲ112、ＮＲ111ＳＯ2Ｒ112、ＮＲ111ＣＯＮＲ112Ｒ113、ＮＲ111Ｒ112、およびアシルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ111、Ｒ112、およびＲ113は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００５８】
Ｒ11の特定の値の例としては、限定はしないが、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、および３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルが挙げられる。
ある特定の実施形態では、環Ａは、式（ＩＩ）の置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール基：
【００５９】
【化９】
2016525074.tif 000011
であり、
式中、各Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシル、およびＣ1−Ｃ12ハロアルコキシルからなる群から独立に選択され、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である。
ある特定の実施形態では、各Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から独立に選択される。
本発明の化合物において、ｍは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｚは、結合であり、Ｙは、ＣＯＲ8であり、Ｒ8は、ＯＨであり、Ｘは、ＣＲ3であり、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ5は、Ｈであり、環Ａは、式（ＩＩ）の化合物である。これにより、式（Ｉｆ）の化合物
【００６１】
【化１０】
2016525074.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、ｎ、およびｍは、上で定義したとおりである。
【００６２】
本発明の化合物において、環Ｂは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、環Ｂは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールである。環Ｂは、単環式、二環式、または多環式部分である場合がある。ある特定の実施形態では、環Ｂは、単環式部分である。ある特定の実施形態では、環Ｂは、二環式部分である。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、
【００６３】
【化１１】
2016525074.tif 000013
からなる群から選択され、
式中、Ｖ5、Ｖ6、Ｖ7、Ｖ8、およびＶ9は、ＮおよびＣ（Ｒ12）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｗ3は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ12からなる群から選択され、
Ｗ4、Ｗ5、およびＷ6は、ＮおよびＣＲ12からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル  置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ13、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ13、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＣＯＲ15、ＮＲ14ＣＯＯＲ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、およびアシルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００６４】
Ｒ12の詳細な意味の例としては、限定はしないが、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、および３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルが挙げられる。
ある特定の実施形態では、環Ｂは、式（ＩＩＩ）の置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール基：
【００６５】
【化１２】
2016525074.tif 000014
であり、
式中、各Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル  置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ13、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ13、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ13、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14ＣＯＲ15、ＮＲ14ＣＯＯＲ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、およびアシルからなる群から独立に選択され、
Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、
任意選択の各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2およびＣＮからなる群から独立に選択される。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｚは、結合であり、Ｙは、ＣＯＲ8であり、Ｒ8は、ＯＨであり、Ｘは、ＣＲ3であり、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ5は、Ｈであり、環Ａは、式（ＩＩ）の化合物であり、環Ｂは、式（ＩＩＩ）の化合物である。これにより、式（Ｉｇ）の化合物
【００６７】
【化１３】
2016525074.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、環Ｃ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎ、およびｐは、上で定義したとおりである。
【００６８】
本発明の化合物において、ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、３である。一部の実施形態では、ｐは、４である。一部の実施形態では、Ｐは、５である。
ある特定の実施形態では、各Ｒ12は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から独立に選択される。
ｐが１である実施形態では、Ｒ12基は、芳香環の周囲のどの位置にあってもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ12基は、Ａ環への接続点に対してオルトの位置にある。ある特定の実施形態では、Ｒ12基は、Ａ環への接続点に対してメタの位置にある。ある特定の実施形態では、Ｒ12基は、Ａ環への接続点に対してパラの位置にある。
【００６９】
ある特定の実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ12は、ＯＨである。ｐが１であり、Ｒ12がＯＨである、ある特定の実施形態において、ＯＨ基は、オルト位に位置する。これにより、式（Ｉｇａ）の化合物：
【００７０】
【化１４】
2016525074.tif 000016
が得られる。
式中、環Ｃ、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、およびｎは、上で定義したとおりである。
ある特定の実施形態では、ｐは、１であり、Ｒ12は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ12は、
【００７１】
【化１５】
2016525074.tif 000017
からなる群から選択される、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールである。
【００７２】
本発明の化合物において、環Ｃは、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、環Ｃは、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールである。ある特定の実施形態では、環Ｃは、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールである。環Ｃは、単環式、二環式、または多環式部分である場合がある。ある特定の実施形態では、環Ｃは、単環式部分である。ある特定の実施形態では、環Ｃはそれぞれ、二環式部分である。
ある特定の実施形態では、環Ｃは、
【００７３】
【化１６】
2016525074.tif 000018
からなる群から選択され、
式中、Ｖ10、Ｖ11、Ｖ12、およびＶ13は、ＮおよびＣ（Ｒ16）からなる群からそれぞれ独立に選択され、
【００７４】
Ｗ7は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ16からなる群から選択され、
Ｗ8およびＷ9は、ＮおよびＣＲ16からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ16は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルケニル  置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ハロアルキニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ161、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ161Ｒ162、ＳＯ2Ｒ161、ＳＯＮＲ161Ｒ162、ＳＯＲ161、ＣＯＲ161、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ161、ＣＯＮＲ161Ｒ162、ＮＲ161ＣＯＲ162、ＮＲ161ＣＯＯＲ162、ＮＲ161ＳＯ2Ｒ162、ＮＲ161ＣＯＮＲ162Ｒ163、ＮＲ161Ｒ162、およびアシルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ161、Ｒ162、およびＲ163は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ10ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、および置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
ある特定の実施形態では、環Ｃは、式（ＩＶ）の置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール基：
【００７５】
【化１７】
2016525074.tif 000019
であり、
式中、各Ｒ16は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＨ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ12アルキルおよびＯ  Ｃ1−Ｃ12アルキルからなる群から独立に選択され、
ｑは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である。
【００７６】
本発明の化合物において、ｑは、０、１、２、３、および４からなる群から選択される整数である。一部の実施形態では、ｑは、０である。一部の実施形態では、ｑは、１である。一部の実施形態では、ｑは、２である。一部の実施形態では、ｑは、３である。一部の実施形態では、ｑは、４である。
一部の実施形態では、Ｚは、結合であり、Ｙは、ＣＯＲ8であり、Ｒ8は、ＯＨであり、Ｘは、ＣＲ3であり、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ5は、Ｈであり、環Ａは、式（ＩＩ）の化合物であり、環Ｂは、式（ＩＩＩ）の化合物であり、環Ｃは、式（ＩＶ）の化合物である。これにより、式（Ｉｈ）の化合物
【００７７】
【化１８】
2016525074.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩となる。
式中、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、上で定義したとおりである。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの部分構造（substructure）としての式Ｉ．Ｉの化合物
【００７８】
【化１９】
2016525074.tif 000021
（式中、環ＣとＣ（＝Ｏ）ＮＲ1部分は、シクロプロパン環の同じ面に位置し（シスの関係）、他のすべての可変要素は、上文で式Ｉにおいて言及したとおりに定義される）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、特に、無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのその生理的に許容される塩、またはこれらの組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの部分構造としての式Ｉ．ＩＩの化合物
【００７９】
【化２０】
2016525074.tif 000022
（式中、環ＣとＣ（＝Ｏ）ＮＲ1部分は、シクロプロパン環の反対の面に位置し（トランスの関係）、他のすべての可変要素は、上文で式Ｉにおいて言及したとおりに定義される）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、特に、無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのその生理的に許容される塩、またはこれらの組合せに関する。
【００８０】
このシスの関係およびトランスの関係は、本明細書において式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｇａ、およびＩｈによって定義される部分構造のいずれにもしかるべく適用される。
本発明の化合物において、ｎは、０、１、および２からなる群から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。
【００８１】
本発明の化合物において、Ｒ6およびＲ7は、Ｈおよび置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。一部の実施形態では、Ｒ6は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ6は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ7は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ7は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、両方ともＨである。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、両方ともＣ1−Ｃ6アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ6およびＲ7の一方は、Ｈであり、他方は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００８２】
本発明の化合物において、Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ4は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ4は、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ4は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ4は、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ4は、Ｉである。
【００８３】
上で論じた可変要素のすべてではなくとも多くは、置換されていてもよい。可変要素が置換されていてもよい場合、一部の実施形態において、任意選択の各置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロ−アルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロ−シクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲe、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲeＲf、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒe、Ｃ（＝ＮＲe）ＮＲfＲg、ＮＲeＲf、ＮＲeＣ（＝Ｏ）Ｒf、ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＯＲf、ＮＲeＣ（＝Ｏ）ＮＲfＲg、ＮＲeＣ（＝ＮＲf）ＮＲgＲh、ＮＲeＳＯ2Ｒf、−ＳＲe、ＳＯ2ＮＲeＲf、−ＯＲe、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲeＲf、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒeおよびアシルからなる群から独立に選択され、
Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、Ｃ1−Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、Ｃ6−Ｃ18アリール、Ｃ1−Ｃ18ヘテロアリール、およびアシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、またはＲa、Ｒb、Ｒc、およびＲdのいずれか２つ以上は、これらが結合している原子と一緒になると、３〜１２個の環原子を有するヘテロ環系を形成している。
【００８４】
一部の実施形態では、任意選択の各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、ＣＯＯＨ、ＳＨ、およびアシルからなる群から独立に選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、任意選択の各置換基は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮメチル、トリフルオロ−メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ2、−ＮＯ2、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロ−メトキシ、エトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から独立に選択される。
【００８６】
一部の実施形態では、任意選択の各置換基は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）3ＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、およびＯＣＦ3からなる群から独立に選択される。
【００８７】
別法として、同じ部分上の任意選択の２つの置換基は、一緒になると、つながって、置換されていてもよい部分に結合した縮合環置換基を形成していてもよい。したがって、置換されていてもよいという用語は、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環などの、縮合した環も包含する。
開示する実施形態は、式Ｉの化合物に加えて、そのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に許容されるプロドラッグ、および薬学的に活性のある代謝産物、ならびにそのような代謝産物の薬学的に許容される塩も対象とする。
【００８８】
本発明はまた、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の詳細な化合物としては、以下のもの：
【００８９】
【化２１】
2016525074.tif 000023
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2016525074.tif 000037
またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９０】
本発明はまた、本発明による化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物に関する。一変形形態では、組成物は、経口投与に適した固体製剤である。別の変形形態では、組成物は、経口投与に適した液体製剤である。さらに別の変形形態では、組成物は、錠剤である。さらに別の変形形態では、組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
【００９１】
本発明の一態様では、上記化合物のいずれか１種に従う化合物を含み、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬側、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、（たとえば、カテーテルまたはステントによる）局所送達、皮下、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適している、医薬組成物が提供される。
【００９２】
別の態様では、上記化合物のいずれか１種または複数と、化合物を投与すべき病状、化合物の貯蔵情報、投薬情報、および化合物の投与方法に関する指示を示すことからなる群から選択される、１つまたは複数の形の情報を含む説明書とを含むキットが提供される。一態様では、キットは、多用量の形態で化合物を含む。
【００９３】
さらに別の態様では、上記化合物のいずれか１種または複数と、包装材料とを含む製品が提供される。一変形形態では、包装材料は、化合物を収容する容器を含む。特定の一変形形態では、容器は、化合物を投与すべき病状、貯蔵情報、投薬情報、および／または組成物の投与方法に関する指示からなる群の１つまたは複数の事項を表示するラベルを含む。別の変形形態では、製品は、多用量の形態で化合物を含む。
【００９４】
化合物は、ＡＭＰＫ活性化能を有する。受容体を活性化しうる能力は、化合物が、受容体に直接かつ単独で作用して、生物学的活性をモジュレート／強化する結果として生じるといえる。しかし、化合物は、受容体の活性と関連する他の要素にも少なくとも部分的に作用しうると理解される。
エネルギーレベルを調節することは、生きているあらゆる生物体において、また細胞レベルでも、基本的な過程である。ＡＴＰは、不可欠な代謝過程の動因となるために、ＡＤＰ濃度の１０倍に維持されなければならない。ＡＭＰＫ、すなわちＡＭＰ活性化プロテインキナーゼは、エネルギーバランスの総合的な調節における立役者として浮上している。ＡＭＰＫは、ＡＴＰ枯渇およびＡＭＰ／ＡＴＰ比の増大によって活性化される。
【００９５】
ＡＭＰＫは、触媒サブユニットαと、調節サブユニットβおよびγとからなるヘテロ三量体複合体である。ヘテロ三量体は、α１、α２、β１、β２、β３、γ１、γ２、およびγ３サブユニットのうちから組み立てられる。αサブユニットは、Ｎ末端においてセリントレオニンプロテインキナーゼ活性を有する。βサブユニットは、αおよびγ両方のサブユニットを結合し、またα１−４結合したグルカンにおけるα１−６枝分かれ部位を代謝するＮ−イソアミラーゼドメインとの配列類似性を有する。γサブユニットは、ＡＭＰを結合することが報告されている。
ＡＭＰが結合されると、αサブユニットは、トレオニン１７２においてＬＫＢ１（ＳＴＫ１１）によるリン酸化を受け、活性化したＡＭＰＫが、下流の標的タンパク質をリン酸化する。ＡＭＰＫの活性化の生理学的効果は、ＡＭＰＫが活性化される組織／臓器に応じて、極めて多岐にわたると見られる。視床下部におけるＡＭＰＫの活性化は、神経ペプチドＹの発現の増進による食物摂取の増加につながり、ＡＭＰＫを（レプチンによって）阻害すると、食物摂取は減少する。筋肉では、ＡＭＰＫ活性化によって、ベータ酸化およびエネルギー消費が増進される。
【００９６】
ＡＭＰＫは、筋肉において、両方とも運動中に起こる、ＡＭＰ：ＡＴＰ比の増大およびホスホクレアチニン含有量の減少によって活性化される。長期間の運動および筋肉中でのＡＭＰＫの活性化によって、ＮＲＦ−１が活性化され、ＡＬＡＳ−１やシトクロムＣのような、ミトコンドリアバイオジェネシスに関与する遺伝子が転写される。筋肉において、ＡＭＰＫは、Ｃａ２+／カルモジュリン活性化プロテインキナーゼＩＶ（ＣＡＭＫ４）の発現に必要となる。次に、ＣＡＭＫ４がＰＰＡＲＧＣ−１の発現を誘発する。ＰＰＡＲＧＣ−１は、増大したミトコンドリアバイオジェネシスの転写のために、ＮＲＦ１の発現を誘発するだけでなく、同時活性化し、その結果、脂肪酸酸化が増強される。ＡＭＰＫは、ＡＣＡＣＢをリン酸化し、それによって、ＣＰＴ１および脂肪酸酸化を活性化する。ＡＭＰＫは、ＧＬＵＴ４の転写を増強し、グルコース取り込みを増加させる。ＡＭＰＫは、グルコキナーゼの発現を増強し、リン酸化によってＰＫ２を活性化する。ＰＦＫ２は、６ホスホフルクトキナーゼの生理的活性化因子であるフルクトース２，６−二リン酸の産生を刺激する。
【００９７】
ＡＭＰＫがいくつもの方法で糖新生を制御することは、明記されている。ＡＭＰＫは、ＰＰＡＲＧＣ１の発現に必要となるＣＲＥＢの活性化補助因子であるＴＯＲＣ２をリン酸化し、細胞質中にこれを隔離する。ＰＰＡＲＧＣ１は、ＰＣＫおよびＧ６ＰＣ遺伝子の転写に絶対的に必要となる。活性化したＡＭＰＫは、ＰＣＫ遺伝子の他の２つの転写因子である、ＦＯＸＯ１タンパク質の分解ならびにＭＬＬＴ７のリン酸化および不活化を引き起こすことも報告されている。加えて、活性化したＡＭＰＫは、ＨＮＦ４αをリン酸化および阻害し、したがって、肝臓における糖新生のプログラムを遮断する。ＨＮＦ４αがリン酸化されると、ＡｐｏＢおよびＡｐｏＣＩＩＩの転写も減少し、その結果、ｉｎ  ｖｉｖｏで血漿中のトリグリセリド濃度が低下する。
【００９８】
コレステロール合成は、ＡＭＰＫによって、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼのリン酸化および不活化により阻害される。ＡＭＰＫは、ＳＲＥＢＰ１の転写、ＷＢＳＣＲ１４のリン酸化および阻害、ならびにＡＣＡＣＡのリン酸化を弱めることにより、脂質合成も阻害する。ＡＭＰＫは、ＧＰＡＴのリン酸化によって、トリアシルグリセロール生成も阻害する。ＡＭＰＫは、ＧＣＫ、ＡＬＤＯＢ、ＰＫＬＲ、およびＳＬＣ２Ａ２のｍＲＮＡレベルを低下させ、したがって、グルコース取り込みおよび代謝を低下させることも知られている。グリコーゲン合成酵素も、活性化したＡＭＰＫによってリン酸化され、阻害される。したがって、活性化したＡＭＰＫは、ＡＴＰを利用する合成経路のスイッチをオフにする。
同時に、活性化したＡＭＰＫは、ＡＣＡＣＢをリン酸化および阻害し（メラノイルＣｏＡ（ｍｅｌａｎｏｙｌ  ＣｏＡ）産生を減少させ）、（メラノイルＣｏＡを代謝する）ＭＹＣＬＤもリン酸化および活性化し、その結果、ＣＰＴ１が活性化される。ＣＰＴ１（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１）は、脂肪酸が酸化されるためにミトコンドリアに入るのを制御する。
【００９９】
ＡＭＰＫは、タンパク質合成の開始および伸長をターゲットとすることにより、タンパク質合成を制御する。ＡＭＰＫは、伸長因子２（ｅＥＦ２）をリン酸化および不活化する真核伸長因子２キナーゼ（ｅＥＦ２キナーゼ）をリン酸化および活性化する。同時に、ＡＭＰＫは、結節性硬化症複合体２（ＴＳＣ２）をリン酸化および活性化する。次に、ＴＳＣ２が、ＦＲＡＰ１（ｍＴＯＲ）活性化を妨げ、その結果、ＥＩＦ４ＥＢＰ１が、リン酸化されず、活性のあるままとなり、それによって、翻訳開始が阻害される。活性化したＴＳＣ２によって、ＲＰＳ６ＫＢ１も阻害される結果となり、したがって、タンパク質合成が阻害される。肝臓においてＡＭＰＫの活性化が持続すると、カスパーゼ３（ＣＡＳＰ３）およびｃ−ＪＵＮの活性化の増大により、アポトーシスが増強される結果となる。
さらに、脂肪組織では、ＡＭＰＫの活性化によって、脂肪酸のベータ酸化が増進される結果となり、またトリアシルグリセロール蓄積が減少し、これにより、臓器のインスリン感受性が高まる。
【０１００】
活性化したＡＭＰＫによって、脂質生成に直接影響を及ぼし、脂肪細胞におけるトリアシルグリセロールの蓄積を減少させる、ＰＰＡＲγの転写およびＣ／ＥＢＰα  ｍＲＮＡレベルの低下が引き起こされる。同時に、ＡＭＰＫはまた、ｅＩＦ２α、ＡＧＰＡＴ、およびＤＧＡＴをリン酸化し、トリアシルグリセロール合成を弱める。肝臓でのように、ＡＭＰＫは、ＡＣＡＣＡをリン酸化および不活化し（メラノイルＣｏＡ産生を減少させ）、ＭＬＹＣＤをリン酸化および活性化して（それによって、メラノイルＣｏＡ代謝を増進させて）、メラノイル濃度を有効に低下させるが、これは、ＣＰＴ１およびミトコンドリア脂肪酸酸化の活性化に不可欠である。ベータ酸化を増進させるその役割と調和して、ＡＭＰＫは、ホルモン感受性リパーゼＬＩＰＥをリン酸化および不活化し、脂肪分解を阻害し、循環中の遊離脂肪酸を減少させる。ＡＭＰＫはまた、ＧＬＵＴ４  ｍＲＮＡを増加させ、グルコース取り込みを増進させる。ＡＭＰＫは、誘導性一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ２Ａ）タンパク質レベルを転写後に阻害し、またＩＬ６、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、およびＴＮＦＲＳ１Ｂの分泌を減少させることにより、脂肪細胞における炎症過程を弱める。
【０１０１】
ＡＭＰＫの活性化は、当業界でよく知られているいくつかの方法のいずれかにおいて実施することができる。たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性化が所望される場合、ＡＭＰＫを含有する溶液に、適切な量の化合物を加えることができる。哺乳動物においてＡＭＰＫを活性化することが所望される状況では、ＡＭＰＫの活性化は、通常、ＡＭＰＫタンパク質を産生することのできる哺乳動物に、化合物を投与するものである。
したがって、化合物には、上で言及したタイプのそのＡＭＰＫ活性化能を利用することのできる、いくつもの用途がある。
【０１０２】
さらなる態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物において、５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ活性と関連する状態を予防または治療する方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物において５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ活性と関連する状態を予防または治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物における５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ活性と関連する状態の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
したがって、本発明の化合物は、特に、糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリック症候群  Ｘ、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、低血糖などの代謝的状態に関して、有用な治療特性を有することが予想される。
【０１０３】
本発明の化合物は、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、心血管疾患、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎障害、性機能不全、皮膚障害、消化不良症、がん、および浮腫の治療においても有用となりうる。そのため、この作用様式の化合物の開発にかなりの関心が集まっている。
一部の実施形態では、状態は、糖尿病である。一部の実施形態では、状態は、ＩＩ型糖尿病である。
式（Ｉ）の範囲内にある化合物のヒトへの投与は、経口や直腸などの、経腸投与のための受け入れられている方式のいずれか、または皮下、筋肉内、静脈内、皮内経路などの非経口投与によるものでよい。注射は、急速投与、または一定もしくは断続的な注入でよい。活性化合物は、通常、薬学的に許容される担体または希釈剤中に、治療に有効な用量を患者に送達するのに十分な量で含まれる。種々の実施形態において、活性化剤化合物は、選択的に毒性である場合もあり、または急速に増殖する細胞、たとえば、がん性腫瘍に対して、正常細胞よりも毒性が高い場合もある。
【０１０４】
本発明の化合物は、使用する際、化合物が生物にとって利用可能になる、どんな形態または方式で投与してもよい。製剤を調製する業者なら、選択された化合物の特定の特徴、治療する状態、治療する状態の段階、および関係のある他の事情に応じて、適正な投与形態および方式を容易に選択することができる。これ以上の情報については、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)を参照されたい。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体でも有効であるが、通常、一般的により安定であり、より容易に結晶化し、溶解性が向上している、薬学的に許容されるその塩の形で製剤化され、投与される。
しかし、化合物は、所望の投与方式に応じて製剤化された、医薬組成物の形で使用するのが一般的である。そのため、一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。組成物は、当業界でよく知られている要領で調製される。
【０１０５】
本発明は、他の実施形態において、本発明の医薬組成物の成分の１つまたは複数で満たされた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。このようなパックまたはキットの中に、単位投与量の薬剤を含む容器を提供することができる。キットは、有効薬を、使用前にさらに希釈することのできる濃縮物（凍結乾燥した組成物を含める）として含み、または使用の濃度で提供してもよい、組成物を含むものでよく、バイアルは、１回または複数の投薬量を含む場合がある。キットにおいて、好都合なことには、医師がバイアルをそのまま用いることができるように、滅菌バイアル中に単一の投薬量を提供することができ、バイアルは、所望の量および濃度の薬剤を含むことになる。このような容器には、使用説明書や、医薬もしくは生物学的製剤の製造、使用、または販売を取り締まる行政機関が定める形での、製造、使用、または販売の機関によってヒトへの投与について認可されたことを反映する通知などの、種々の資料を添えることができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、言及した障害／疾患を治療するための１種または複数の追加薬物と組み合わせて使用または投与することができる。化合物は、同じ製剤として投与しても、別個の製剤として投与してもよい。別個の製剤として投与する場合、本発明の化合物は、他方の薬物と順次または同時に投与することができる。
１種または複数の追加薬物と組み合わせて投与できることに加え、本発明の化合物は、併用療法の中で使用してもよい。これを行うとき、化合物は通常、互いと組み合わせて投与される。すなわち、本発明の化合物の１種または複数を、所望の効果を得るために、（一体化された調製物として）同時に、または順次投与することができる。この使用は、各化合物の治療プロファイルが異なる結果、２種の薬物の合体した効果によって、治療結果が改善される場合において、特に望ましい。
【０１０７】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される、水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に注射用滅菌溶液または分散液に入れて復元するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびに注射可能な有機エステル、たとえば、オレイン酸エチルが挙げられる。適正な流動度は、たとえば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合では必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
こうした組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの佐剤も含有してよい。種々の抗菌剤および抗かび剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸などを含めることにより、微生物の活動を確実に防止することもできる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤を含めることにより、注射用医薬形態の吸収を長引かせることもできる。
【０１０８】
化合物は、所望であれば、またより有効に分布させるため、ポリマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェアなどの徐放または標的化送達系に組み込むこともできる。
注射用製剤は、たとえば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒質に溶解もしくは分散させることのできる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を混ぜることによって、滅菌することができる。
【０１０９】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤または担体、たとえば、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤剤もしくは増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア、ｃ）保水剤、たとえば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、たとえば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸着剤、たとえば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ）滑沢剤たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含むこともある。
【０１１０】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の中に充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤といった固体剤形は、腸溶コーティングや、製薬業界でよく知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外皮を付けて調製することができる。これらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、また活性成分を、腸管のある特定の部分だけで、またはそこで優先的に、任意選択で遅らせる要領で、放出させる組成のものにすることもできる。使用することのできる包埋用組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０１１１】
活性化合物は、適切な場合、上で言及した賦形剤の１種または複数を用い、マイクロカプセル化された形態にすることもできる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有する場合がある。
【０１１２】
経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、風味料、香料などの佐剤も含んでよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有してよい。
直腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤または担体、たとえば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することにより調製できる、坐剤であることが好ましい。
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、粉末、パッチ、スプレー、軟膏、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要ないずれかの保存剤、緩衝剤、または必要となる場合もある噴射剤と混合される。
【０１１３】
投与された化合物の量によって、状態が治療され、軽減または緩和されることが好ましい。治療有効量は、担当診断医が、従来の技術を使用し、類似の状況で得られた結果を観察することにより、容易に決定できる。治療有効量を決定する際、限定はしないが、動物の種、その大きさ、年齢、および全般的健康状態、関係する詳細な状態、状態の重症度、治療に対する患者の応答、投与される特定の化合物、投与方式、投与される調製物の生物学的利用能、選択された用量レジメン、他の薬物療法の使用、および関係する他の事情を含めて、いくつかの要素が考慮に入れられる。
【０１１４】
好ましい投薬量は、体重１キログラムあたり１日約０．０１〜３００ｍｇの範囲となる。より好ましい投薬量は、体重１キログラムあたり１日０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは体重１キログラムあたり１日０．２〜８０ｍｇ、さらに好ましくは体重１キログラムあたり１日０．２〜５０ｍｇの範囲となる。適切な用量を、１日あたり複数回の部分用量で投与してもよい。
【実施例】
【０１１５】
本発明の化合物の合成
種々の実施形態の薬剤は、当業界で利用可能な技術を用い、容易に入手可能な出発材料を使用しながら、以下に記載するとおりの反応経路および合成スキームを使用して調製することができる。
【０１１６】
諸実施形態の特定の化合物の調製を次の例において詳細に記載するが、当業者なら、記載された化学反応が、種々の実施形態の他のいくつかの薬剤の調製に容易に適合しうることを認識されよう。たとえば、例示されない化合物の合成は、当業者には明白な改変によって、たとえば、妨げとなる基を適切に保護する、当業界で知られている適切な他の試薬に変更する、または反応条件の型通りの加減を行うことによって首尾よく実施することができる。有機合成における適切な保護基のリストは、T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991において見ることができる。あるいは、本明細書で開示するまたは当業界で知られている他の反応が、種々の実施形態の他の化合物の調製への適応可能性を有すると認識される。
化合物の合成に有用な試薬は、当業界で知られている技術に従って取得または調製することができる。
方法、スキーム、および例における記号、略語、および規則は、現代科学文献において使用されるものと一致する。詳細ではあるが限定する意味なしに、例の中、および明細書全体で、次の略語を使用する場合がある。
【０１１７】
・ｇ（グラム）
・Ｌ（リットル）
・Ｈｚ（ヘルツ）
・ｍｏｌ（モル）
・ＲＴ（室温）
・ｍｉｎ（分）
・ＭｅＯＨ（メタノール）
・ＣＨＣｌ3（クロロホルム）
・ＤＣＭ（ジクロロメタン）
・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
・ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
・ｍｇ（ミリグラム）
・ｍＬ（ミリリットル）
・ｐｓｉ（質量ポンド毎平方インチ）
・ｍＭ（ミリモル濃度）
・ＭＨｚ（メガヘルツ）
・ｈ（時間）
・ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
・ＥｔＯＨ（エタノール）
・ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）
・ＨＣｌ（塩酸）
・ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
・Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）
・Ｎａ2ＳＯ4（硫酸ナトリウム）
・ＲＭ（反応混合物）
・ｔR（ＨＰＬＣでの保持時間）
【０１１８】
別段指摘しない限り、温度はすべて、℃（セ氏温度）で示す。反応はすべて、別段言及しない限り室温で実施した。
使用した溶媒および試薬はすべて、市販品として入手可能であり、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ａｖｒａ、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒａｎｋｅｍ、およびＬｅｏｎｉｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で示す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度について述べ、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂｒ（ブロード）として示す。
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの単四重極６１２０  ＬＣＭＳにおいて、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）もしくはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを使用して、またはこれら２種の供給源を組み合わせて取得した。
試料はすべて、ＬＣ−２０  ＡＤポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａダイオードアレイ検出器、ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラーを備えたＳＨＩＭＡＤＺＵシステムに送った。
合成スキーム
ある種の本発明の化合物を作製するスキームを以下のスキーム１に示している。
【０１１９】
中間体１：５−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化２２】
2016525074.tif 000038
【０１２０】
【化２３】
2016525074.tif 000039
【０１２１】
中間体１ａ：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
３−フルオロアニリン（１００．０ｇ、９００．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、０℃で２０％ＮａＯＨ溶液（６００ｍＬ）、次いで塩化クロロアセチル（１２１．９ｇ、１０８０．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、次いで水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。粗生成物をｎ−ヘキサンを用いて結晶化することにより精製すると、表題化合物（１４０．０ｇ、９３．０％）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.51(s, 1H), 7.56-7.60 (d, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 6.93-6.96 (d, 1H), 4.27 (s, 2H).
【０１２２】
中間体１ｂ：６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（７０．０ｇ、３７３．１ｍｍｏｌ）を投入した１ＬのＲＢＦに、ＡｌＣｌ3（２４８．７ｇ、１８５９．９ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃で３日間、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、セライトにより濾過した。生成物を酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（３７．０ｇ、６５．６１％）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.51(s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 3.45 (s, 2H).
【０１２３】
中間体１：５−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
窒素雰囲気下、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）に、０℃でＮＢＳ（４．２４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、−１０℃で１時間、維持した。これを室温で５時間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。溶媒を真空下で除去すると粗生成物が得られ、これをｎ−ヘキサンにより粉末にすると表題化合物（３．５ｇ、７６．７６％）が淡黄色固体として得られた。
【０１２４】
中間体２：（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ボロン酸
【化２４】
2016525074.tif 000040
【０１２５】
【化２５】
2016525074.tif 000041
中間体２ａ：４’−ブロモ−２−メトキシビフェニル
５００ｍＬの封管に（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（６．４４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、およびトルエンとエタノールとの混合物（３００ｍＬ）を投入した。上の撹拌溶液に、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液（３０ｍＬ）を加え、窒素により３０分間、脱気した。窒素による脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．４９ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１２時間、加熱した。次に、この反応混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、こうして形成した合わせた有機層を水およびブライン溶液により洗浄した。この溶媒を真空下で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（７．０ｇ、６２．７％）が黄色結晶性固体として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.44-7.47 (d, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
【０１２６】
中間体２ｂ：（２’−メトキシビフェニル−４−イル）ボロン酸
４’−ブロモ−２−メトキシビフェニル（７．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２．８ｍＬ）を加え、−４０℃で１時間、維持した。上記の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（ｔｒｉｉｓｐｒｏｐｒｙｌｂｏｒａｔｅ）（１０．０１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下して加え、温度を２時間かけて、０℃まで上昇させた。この反応混合物を飽和ＡｌＣｌ3溶液およびＮａＯＨ溶液によりクエンチした。これをエーテルにより洗浄して１Ｎ  ＨＣｌ溶液により酸性にし、酢酸エチルにより、水およびブライン溶液により抽出した。溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して真空下で除去し、ｎ−ヘキサンにより洗浄すると、表題生成物（４．８ｇ、８０．０％）が茶色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=227.0
中間体２：（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ボロン酸
（２’−メトキシビフェニル−４−イル）ボロン酸（４．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ3（２．６ｍＬ）を滴下して加え、同じ温度で３０分間維持し、室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した。メタノールを冷却した反応混合物に加え、前記混合物を室温で１５分間、撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブライン溶液により洗浄した。溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮すると、表題生成物（２．７ｇ、７０．１０％）が茶色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=213.1
【０１２７】
中間体Ａ：６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化２６】
2016525074.tif 000042
【０１２８】
【化２７】
2016525074.tif 000043
アルゴン雰囲気下、中間体１（０．９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および中間体２（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の第三リン酸カリウム（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０）（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩、加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルにより粉末にすることによって精製すると、表題生成物（０．４ｇ、３１．３％）がベージュ色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=318.1
【０１２９】
中間体３：５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化２８】
2016525074.tif 000044
【０１３０】
６−クロロオキシインドール（５．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＮＢＳ（５．８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。この反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。この反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を水により洗浄して無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧（ｒｅｄｕｃｅｄ）下で濃縮し、ｎ−ヘキサンを用いて粉末にすることにより精製すると、表題化合物（７．０ｇ、９５．８％）が茶色固体として得られた。LCMS: (M-H)+ = 244.9; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.61(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.98(s, 1H), 3.51(s, 2H).
【０１３１】
中間体Ｂ：６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化２９】
2016525074.tif 000045
中間体Ｂは、中間体Ａ）において記載されているものと同様の手順に従うことにより、中間体２（２．６ｇ、１．０当量）および中間体３（３．０ｇ、１．０当量）を使用することによって合成した。中間体Ｂは、淡白色固体２．６ｇ、６．７４％）として得られた。
【０１３２】
中間体Ｂ４：６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシベンジル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化３０】
2016525074.tif 000046
【０１３３】
【化３１】
2016525074.tif 000047
【０１３４】
中間体：１−（４−ブロモベンジル）−２−メトキシベンゼン
化合物１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ／トルエン／Ｈ2Ｏ（３／３／１ｍＬ）溶液に、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．６１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１．２７ｇ、１２．０当量）を加え、窒素ガスにより１５分間、脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を水により、次に、飽和ブライン溶液により連続して洗浄した。これを無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、次に、濃縮すると粗生成物が得られ、これを精製すると、表題化合物（０．３ｇ、２７％）が無色油状物として得られた。
【０１３５】
中間体：６−クロロ−５−［４−（２−メトキシベンジル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
化合物１−（４−ブロモベンジル）−２−メトキシベンゼン（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ（０．３／０．１ｍＬ）溶液に、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１５８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および第三Ｋ3ＰＯ4（０．３４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにより１５分間、脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を水、次に、飽和ブライン溶液により連続して洗浄した。これを無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、次に、濃縮すると粗生成物が得られ、これを精製すると、表題化合物（０．１５ｇ、７６％）が淡黄色固体として得られた。LCMS:(M+H)+=364
【０１３６】
中間体Ｂ４：６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシベンジル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−クロロ−５−［４−（２−メトキシベンジル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ3（０．２１ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて、滴下して加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を０℃で滴下して加え、次に、室温で１０分間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブライン溶液により連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、次に、粗生成物へと濃縮し、これをＥｔＯＡｃおよび石油エーテルを使用して再結晶化すると、表題化合物（０．１１ｇ、７８％）が茶色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 350 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.54 (s, 1H), 7.263(m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.01-7.12(m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81-6.84(d, 1H), 6.71-6.76(t, 1H), 3.90(s, 2H), 3.5(s, 2H).
【０１３７】
【表１】
2016525074.tif 000048
【０１３８】
中間体Ｃ：６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
５−ブロモ−６−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンとビフェニルボロン酸とのカップリングにより、中間体Ｃが得られた。
【０１３９】
【化３２】
2016525074.tif 000049
【０１４０】
中間体４：５−ホルミル−２−メチル安息香酸メチル
【化３３】
2016525074.tif 000050
【０１４１】
【化３４】
2016525074.tif 000051
【０１４２】
中間体４ａ：３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド
４−メチルベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＡｌＣｌ3（２６．５ｇ、１９８．７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。次に、これを４０℃で３０分間、加熱した。次に、反応混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢｒ2（３１．９ｇ、１９９．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を水およびブライン溶液により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２０ｇ、６０．３６％）が黄色油状物として得られた。
【０１４３】
中間体４ｂ：（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタノール
３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥メタノール（６０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ4（２．３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブライン溶液により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（５．０ｇ、４９．６０％）が黄色油状物として得られた。
【０１４４】
中間体４ｃ：５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル安息香酸
（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタノール（５．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ［（１８．６ｇ、２．５当量（２．５Ｍ溶液））を加え、同じ温度で３０分間、撹拌した。次に、ＣＯ2ガスを約１０分間、パージ（ドライアイスから発生させた）した。こうして得られた反応混合物を塩化アンモニウムによりクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌにより酸性にして酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、ブライン溶液により洗浄した。次に、この反応混合物を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサンにより洗浄すると、表題化合物（４．０ｇ、８７．８５％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS : 165.0 (M-H)+; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 12.67 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.23-7.25 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
中間体４ｄ：５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル安息香酸メチル
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル安息香酸（４．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の撹拌したメタノール（４０ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホン酸（２．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３時間、加熱した。冷却後、この溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物（３．５ｇ、８０．５０％）が黄色油状物として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.39-7.42 (d, 1H), 7.23-7.26 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
【０１４５】
中間体４：５−ホルミル−２−メチル安息香酸メチル
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル安息香酸メチル（３．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でデスマーチンペリヨージナン（１２．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、同じ温度で１０分間撹拌し、室温で１時間、継続した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブライン溶液により連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、濾過して濃縮した。これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（２．６５ｇ、７６．８０％）が白色固体として得られた。LCMS: 179.1(M+H)+; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 10.01(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91-7.93 (d, 1H), 7.42-7.44 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
【０１４６】
中間体５：（５−ホルミル−２−メチルフェニル）酢酸エチル
【化３５】
2016525074.tif 000052
【０１４７】
【化３６】
2016525074.tif 000053
【０１４８】
中間体５ａ：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
中間体４ａ（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４ジオキサン（ｄｉｏｘｏｎｅ）（３０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト（ｐｉｎｏｃｏｌａｔｅ））ジボロン（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたものを窒素により２０分間、脱気した。次に、ここにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．６２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを９０℃で一晩、加熱した。この反応混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブライン溶液により洗浄し、次に、濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（３．４ｇ、９１．３９％）が黄色半固体として得られた。LCMS: (M+H)+  =247.2; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 9.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82-7.85 (dd, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
【０１４９】
中間体５：（５−ホルミル−２−メチルフェニル）酢酸エチル
５００ｍＬの封管に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．３８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）（０．３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．３８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３４ｍＬ）を投入した。次に、これを窒素により約２０分間、脱気した。次に上の混合物にブロモ酢酸エチル（３．４６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。こうして得られた反応混合物を６０℃で一晩、加熱した。次に、得られたものを水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、ブラインにより洗浄し、次に、濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（１．１ｇ、３８．４１％）が黄色液体として得られた。LCMS: (M+H)+  =207.1; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 9.89 (s, 1H), 7.63-7.65 (d, 2H), 7.27-7.30 (d, 1H), 4.07-4.1 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.17-1.217 (t, 3H).
【０１５０】
中間体６：（４−ホルミルフェニル）酢酸メチル
【化３７】
2016525074.tif 000054
【０１５１】
【化３８】
2016525074.tif 000055
アセトニトリル（１５ｍＬ）およびトルエン（７．５ｍＬ）中の［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この残留物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（０．３ｇ、４１．５％）６ａが白色固体として得られた。中間体４ｄに関して記載したとおり、メタノールおよびメタンスルホン酸を使用して中間体６ａをエステル化した。
【０１５２】
中間体７：（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル
【化３９】
2016525074.tif 000056
【化４０】
2016525074.tif 000057
【０１５３】
中間体７ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
５００ｍＬの封管に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（９．２５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｄｉｂｏｒａｎ）（１５．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を投入し、窒素により１５分間、脱気した。次に、この得られたものにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．８２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩、加熱した。この反応混合物をセライトにより濾過し、この濾液を水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、溶媒蒸発させた。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物（１１．５ｇ、９９．１０２％）が無色液体として得られた。LCMS: (M+H)+ =233.2; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.06 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.01-8.04 (d, 1H), 7.96-7.99 (d, 1H), 7.61-7.66 (t, 1H), 1.33 (s, 12H).
【０１５４】
中間体７：（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル
５００ｍＬの封管に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８．７ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）（１．３７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．１４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．３７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を投入し、窒素雰囲気下、１０分間、脱気した。得られたものにＴＨＦ（５０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（１２．４ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を６０℃で一晩、撹拌した。得られた反応混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物（５．２ｇ、５４．５４％）が淡黄色液体として得られた。LCMS: (M+H)+ =192.1; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.01(s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 2H), 4.06-4.13 (q, 2H), 3.81(s, 2H), 1.17-1.22 (t, 3H).
【０１５５】
中間体８：（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸エチル
【化４１】
2016525074.tif 000058
【０１５６】
【化４２】
2016525074.tif 000059
【０１５７】
中間体８ａ：３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド
ＤＣＥ（３００ｍＬ）にとった４−メトキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ、２２０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で臭素（３８．７ｇ、２４２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを６０℃で一晩、加熱した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム、水およびブライン溶液により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物（２０．０ｇ、４２．１％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０１５８】
中間体８ｂ：４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
１，４ジオキサン（９０ｍＬ）にとった中間体８ａ（９．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト（ｐｉｎｏｃａｌａｔｏ））ジボロン（１２．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．２８ｇ、２．０当量）を加え、窒素を使用して脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．７ｇ、０．０５当量）を加え、この得られたものを９０℃で一晩、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（９．０ｇ、７３．７６％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 263.2; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 9.83(s, 1H), 8.13-8.14 (d, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 1 6.89-6.92 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
【０１５９】
中間体８：（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸エチル
５００ｍＬの封管に、乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体８ｂ（９．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を投入した。ここに、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０）（０．９４ｇ、０．０３当量）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）（０．９４ｇ、０．０９当量）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．７８ｇ、０．１当量）およびフッ化カリウム（５．９８ｇ、３．０当量）を加え、得られたものを窒素により脱気した。次に、ブロモ酢酸エチル（８．６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られものをさらに１０分間、脱気した。次に、こうして得られた、得られたものを６０℃で一晩、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（３．５ｇ、４５．７７％）が黄色液体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 223.1; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 9.80 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 6.90-6.93 (d, 1H), 4.06-4.13 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.16-1.21 (t, 3H).
【０１６０】
中間体９：２−エチル−５−ホルミル安息香酸メチル
【化４３】
2016525074.tif 000060
中間体４について採用した方法と同様に調製した中間体９。
【０１６１】
中間体１０：５−ホルミル−２−（プロパン−２−イル）安息香酸メチル
【化４４】
2016525074.tif 000061
中間体４について採用した方法と同様に調製した中間体１０。
【０１６２】
中間体１１：４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化４５】
2016525074.tif 000062
【化４６】
2016525074.tif 000063
【０１６３】
中間体１１ａ：４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（４．２ｇ、５７．５２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ3（５．５ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で３０分間、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウム溶液によりクエンチして酢酸エチルを使用して抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。生成物の粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物の極性スポット（０．５３ｇ、４８．１８％）が淡黄色固体として得られた。LCMS: (M-H)+ = 152.1; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.73 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82-7.83 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
中間体１１：４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．０４７ｇ（９５％）、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間、撹拌した。次に、ここにヨウ化メチル（０．２０８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を水によりクエンチして酢酸エチルを使用して抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮すると、表題化合物（０．１６ｇ、９５．７２％）が淡茶色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 168.1; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.71(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.22-7.23 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
【０１６４】
中間体１２：５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化４７】
2016525074.tif 000064
【０１６５】
【化４８】
2016525074.tif 000065
中間体１２ａ：５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルが、１１ａと一緒に形成した。１１ａおよび１２ａを分離すると、淡黄色固体として得られた中間体１２ａ（０．５ｇ、４５．４５％）。LCMS:(M-H)+=152.1
【０１６６】
中間体１２：５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．０４７ｇ（９５％）、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１５分間、撹拌した。上記の溶液に、ヨウ化メチル（０．２０８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し濃縮すると、表題化合物（０．１６ｇ、９５．７２％）が淡黄色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 168.1; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.76 (s, 1H), 7.05-7.06 (d, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０１６７】
中間体１３：５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化４９】
2016525074.tif 000066
メタノール（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）との溶媒混合物中の中間体１２ａ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。塩をジエチルエーテルにより洗浄して不純物を除去した。これを１Ｎ  ＨＣｌにより酸性にし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を乾燥して溶媒蒸発させると、表題生成物（０．０８０ｇ、８８．０％）がベージュ色固体として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 13.08(s, 1H), 12.89(s, 1H), 9.69(s, 1H), 6.94(s 1H), 6.84(s 1H).
【０１６８】
中間体１４：１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
【化５０】
2016525074.tif 000067
【化５１】
2016525074.tif 000068
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（０．０３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（０．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間、撹拌した。次に、上記の溶液にヨウ化メチル（０．４６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮した。この粗生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（０．０４ｇ、３５．０％）が無色油状物として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 9.66 (s, 1H), 7.18-7.21(m, 1H), 6.56-6.57 (s, 2H), 3.65 (s 3H).
【０１６９】
中間体１５：３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【化５２】
2016525074.tif 000069
【０１７０】
【化５３】
2016525074.tif 000070
【０１７１】
中間体１５ａ：５，５−ジメトキシ−２，４−ジオキソペンタン酸エチル
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびジエチルエタン−ジオエート（１．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール溶液に、新しく調製したエタノール中のナトリウムエトキシド溶液を室温で加え、２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた表題生成物（４．０ｇ、８１．０％）をこのまま次のステップに使用した。
中間体１５ｂ：３−（ジメトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
５，５−ジメトキシ−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、０℃でメチルヒドラジン（０．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルにより希釈して濾過し、続いて、エーテルにより洗浄して濃縮した。粗生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（１．０ｇ、２３．０％）が淡茶色油状物として得られた。
【０１７２】
中間体１５：３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３−（ジメトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の５０％水性酢酸（２ｍＬ）溶液を６０℃で１時間、加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．０４ｇ、５０．１３％）が白色固体として得られた。LCMS:(M+H)+=183.1
【０１７３】
中間体１６：（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ボロン酸
【化５４】
2016525074.tif 000071
【０１７４】
【化５５】
2016525074.tif 000072
中間体１６ａ：３’−ブロモ−２−メトキシビフェニル
５００ｍＬの封管に、２−メトキシボロン酸（５．０ｇ、１．０当量）および１，３−ジブロモベンゼン（７．７６ｇ、１．０当量）を投入した。この撹拌溶液に、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液（１５３．０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）との混合物を加え、窒素により約３０分間、脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．９ｇ、０．０５当量）を加え、得られたものを再度、窒素により脱気し、得られた混合物を８０℃で一晩、還流した。この反応混合物をセライトにより濾過し、得られた粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（５．０ｇ、５７．７６％）がゴム状ゲル塊として得られた。
【０１７５】
中間体１６ｂ：（２’−メトキシビフェニル−３−イル）ボロン酸
窒素雰囲気下、３’−ブロモ−２−メトキシビフェニル（３．０ｇ、１．０当量）の撹拌した乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ  １５．２ｍＬ（２．５Ｍ、２．０当量）を滴下して加え、同じ温度で１時間、撹拌した。次に、ホウ酸トリイソプロピルの溶液（８．８ｍＬ、２．０当量）を滴下して加え、室温で１時間、撹拌を継続した。この反応混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、濃縮すると表題生成物（３．０ｇ、６９．２４％）がオフホワイトの固体として得られ、これをこのまま次のステップに持ち込んだ。
【０１７６】
中間体１６：（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ボロン酸
磁気撹拌器を装備した１００ｍＬの２つ口ＲＢフラスコ中で、窒素雰囲気下、（２’−メトキシビフェニル−３−イル）ボロン酸（０．７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の−５℃の冷却溶液に、ＢＢｒ3（０．４５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を約２０分間、加えた。この反応混合物をメタノールと共に撹拌して濃縮し、粗製物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層をブライン溶液により洗浄して乾燥した。この有機層を減圧下で濃縮した。ヘキサンを用いてこれを結晶化することにより精製すると表題生成物（０．２８４ｇ、４２．８０％）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体１７ａ：４−ブロモビフェニル
この中間体は、中間体２ａに関するものと同様の手順に従うことにより、１，４−ジブロモベンゼン（５．０ｇ、１．０当量）およびフェニルボロン酸（２．６、１．０当量）から合成した。この中間体が、白色固体として得られた（３．３ｇ、６７．３％）。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.47-7.51(m, 4H), 7.37-7.40(d, 3H), 7.29-7.35(m, 2H).
【０１７７】
中間体１７：ビフェニル−４−イルボロン酸
この中間体は、中間体２ｂに関するものと同様の手順に従うことにより、１，４−ジブロモベンゼン（３．３ｇ、１．０当量）およびホウ酸トリイソプロピル（２．０当量）から合成した。この中間体が、白色固体として得られた（１．３ｇ、４６．５９％）。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.08 (br, 2H), 7.87-7.89 (d, 2H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.62-7.65 (d, 2H), 7.45-7.50 (t, 2H), 7.35-7.39 (t, 1H).
【０１７８】
中間体１８：５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化５６】
2016525074.tif 000073
この中間体は、中間体Ａに関するものと同様の手順に従うことにより、中間体３（０．３ｇ、１．０当量）および中間体１７（０．２５ｇ、１．２当量）から合成した。この中間体が、ベージュ色固体として得られた（０．３２ｇ、８３．５５％）。LCMS: (M+H)+ = 320.1; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 10.29 (s, 1H), 7.62-7.65 (d, 4H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.48 (s, 2H).
【０１７９】
中間体１９：６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化５７】
2016525074.tif 000074
中間体１９は、中間体Ｂを作製するために使用したものと同じ方法を使用して、中間体３と１６をカップリングして調製した。
【０１８０】
中間体２０：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルベンズアルデヒド
【化５８】
2016525074.tif 000075
【０１８１】
【化５９】
2016525074.tif 000076
中間体２０は、中間体４ｄに過剰のＣＨ3ＭｇＢｒを処理し、その後のデス−マーチン酸化により調製した。
【０１８２】
中間体２１：１−エチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化６０】
2016525074.tif 000077
この中間体は、中間体１１ｂに関して記載したものと同様の手順を使用することにより、中間体１１ａ（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＣ2Ｈ5Ｉ（１．５２ｍＬ、１．５当量）から合成した。この中間体は、赤色固体として得られた（０．８ｇ、６７．６９％）。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 9.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30(s, 1H), 4.31-4.38 (q, 2H), 3.78(s, 3H), 1.36-1.41 (t, 3H).
【０１８３】
中間体２２：（２’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ビフェニル−４−イル）ボロン酸
【化６１】
2016525074.tif 000078
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３３５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ボロン酸（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−（クロロメトキシ）エチル］−（トリメチル）シラン（２．３２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃から室温まで１時間、撹拌した。この反応混合物を氷によりクエンチし、酢酸エチルを使用することにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。この有機層を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（０．５５ｇ、２９．０９％）が無色液体として得られた。
【０１８４】
中間体２３：６−クロロ−５−（２’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ビフェニル−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化６２】
2016525074.tif 000079
１００ｍＬの封管に、中間体３（０．３６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、中間体２２（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（０．８９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシ−エタン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）を投入した。この反応混合物を、窒素により１５分間、脱気した。得られた混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０９ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２日間、加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、酢酸エチルを使用することにより抽出した。合わせた有機層を乾燥して濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（０．４６ｇ、６２．５％）が淡白色固体として得られた。
【０１８５】
中間体２６：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化６３】
2016525074.tif 000080
ＮａＨ（１．５４ｇ、１．２当量）の撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）スラリー溶液に、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、１．０当量）を滴下して加え、約１５分間、撹拌した。次に、ＣＨ3Ｉ（２．４ｍｌ、１．２当量）を滴下して加え、得られた混合物を同じ温度で約１５分間、撹拌し、この混合物の温度を室温までゆっくりと上げた。この混合物をさらに３０分間、継続して撹拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液および水により洗浄して乾燥し、濃縮すると表題生成物（５．１ｇ、９５．２９％）が茶色の油状塊として得られた。
【０１８６】
中間体２７：（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸
【化６４】
2016525074.tif 000081
【０１８７】
窒素雰囲気下、中間体２７ａ（１．０ｇ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、２．０当量）を滴下して加えた。１５分後、ホウ酸トリｎ−ブチル（２．７ｍＬ、２．０当量）を加え、０℃でさらに３０分間、撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンを用いて結晶化すると、表題化合物（０．２８ｇ、３３．３３％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０１８８】
中間体Ｄ：６’−フルオロ−１−メチル−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−５，５’−ビインドール−２’−オン
【化６５】
2016525074.tif 000082
１００ｍＬの封管に、中間体１（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を投入した。この撹拌溶液に、中間体２７（０．１７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを３０分間、パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で約１２時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を水により洗浄し、ブラインにより洗浄（ｗａｓｈ＆ｂｒｉｎｅ）し、乾燥して濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンを用いて結晶化すると、表題化合物（０．０１７ｇ、６０．７％）が黄色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 281.1; 1H NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.53 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.50 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 6.70-6.73 (d, 1H), 6.45-6.46 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (s, 2H).
【０１８９】
中間体Ｅ：６’−クロロ−１−メチル−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−５，５’−ビインドール−２’−オン
【化６６】
2016525074.tif 000083
【０１９０】
１００ｍＬの封管に、中間体３（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、中間体２７（０．０１７ｇ）および１，４−ジオキサンを投入した。この撹拌溶液に、フッ化カリウム（０．０７１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素により３０分間、脱気した。次に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．００５５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．００１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブライン溶液により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．０８５ｇ、７０．８３％）が茶色固体として得られた。
【０１９１】
同様に、市販のボロン酸とオキシインドールとのカップリングから合成した以下の中間体。
【表２】
2016525074.tif 000084
【０１９２】
中間体２８：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
【化６７】
2016525074.tif 000085
【化６８】
2016525074.tif 000086
【０１９３】
中間体２８ａ：（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．３７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、同じ温度で３０分間、撹拌し、室温で３０分間、撹拌した。次に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（０．８ｇ、１．１当量）をゆっくりと加え、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。有機層を真空下で濃縮すると、表題化合物（２．７ｇ、１００．０％）が黄色ガム状物質として得られた。
【０１９４】
中間体２８：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したＬＡＨ（０．６７ｇ、３．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２８ａ（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。有機層を真空下で濃縮すると、表題化合物（０．７５ｇ、５１．６６％）が黄色ガム状物質として得られた。
中間体２９：２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノール
この中間体は、中間体５ａの合成に関して記載されているものと同様の手順に従うことにより、中間体２８ｂから合成した。この中間体は、黄色ガム状物質として得られた（０．２７ｇ、５２．９４％）。
【０１９５】
中間体Ｆ：６’−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−５，５’−ビインドール−２’−オン
【化６９】
2016525074.tif 000087
【０１９６】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の中間体３（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および中間体２８（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（０．６４ｇ、３．０当量）を加えた。窒素による脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、４０分間、マイクロ波下で照射した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。この有機層を真空下で濃縮した。この粗生成物を精製すると、表題化合物（０．０５ｇ、１５．２０％）が無色油状物として得られた。LCMS: (M+H)+ = 327.0 ; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.52 (s, 1H), 7.50-7.52 (d, 2H), 7.39-7.40 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.13 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.44-6.45 (d, 1H), 4.89-4.92 (t, 1H), 4.22-4.26 (t, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H).
【０１９７】
中間体３０：５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化７０】
2016525074.tif 000088
【化７１】
2016525074.tif 000089
【０１９８】
中間体３０ａ：Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
３−フルオロアニリン（７．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の撹拌した酢酸（３０．０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（８．１ｇ、１．１当量）を加え、１０５℃で３時間、加熱した。この反応混合物を氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液により洗浄した。この溶媒を真空下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１４．０ｇ、１００．０％）が茶色油状物として得られた。
【０１９９】
中間体３０ｂ：Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（７．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８．１３ｇ、１．０当量）を加え、６０℃で２４時間、加熱した。この反応混合物を水、ＤＣＭにより希釈し、水およびブライン溶液により洗浄した。この溶媒を真空下で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（４．０ｇ、３７．７３％）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.28(s, 1H), 7.73-7.78 (dd, 1H), 7.57-7.63 (t, 1H), 7.24-7.28 (dd, 1H), 2.07 (s, 3H).
中間体３０ｃ：４−ブロモ−３−フルオロアニリン
エタノール（３０ｍＬ）に溶解したＮ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトアミド（１２．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間、還流した。この反応混合物を氷水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を水およびブライン溶液により洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（２．４５ｇ、１００．０％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０２００】
中間体３０ｄ：４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン
酢酸（２５ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．７ｇ、１４．２ｍｍ）の撹拌溶液に、０℃でＮＩＳ（３．８ｇ、１．２当量）を小分けにして加えた。反応の完了後、酢酸を真空下で除去し、残留物を水に溶解して酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を水およびブライン溶液により洗浄した。この溶媒を真空下で除去した。この生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（１．０ｇ、６２．５％）が茶色固体として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.74-7.77 (d, 1H), 6.68-6.71 (d, 1H), 5.68 (s, 2H).
【０２０１】
中間体３０ｅ：４−ブロモ−５−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン
アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌したトリエチルアミン溶液に、ヨウ化銅（０．０３ｇ、０．０５当量）を加え、次いで０℃でトリメチルシリルアセチレン（０．３７ｇ、１．２当量）を加えた。次に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１１ｇ、０．０５当量）を加え、一晩、撹拌した。この反応混合物をセライトに通し、酢酸エチルにより抽出した。次に、合わせた有機層を水およびブライン溶液により洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（１．４ｇ、１００．０％）が得られた。
【０２０２】
中間体３０ｆ：５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−５−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１．８６ｇ、２．０当量）を加え、１００℃で２時間、加熱した。次に、この反応物を氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を水、チオ硫酸ナトリウムおよび５Ｎ  ＮａＯＨ溶液により洗浄した。この溶媒を真空下で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．２ｇ、２６．７３％）がピンク色固体として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.52-7.55 (d, 1H), 6.62-6.66 (d, 1H), 6.18 (s, 2H).
中間体３０：５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、砕いたＫＯＨペレット（０．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で一晩、撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機層を水により洗浄して乾燥し、溶媒蒸発させた。得られた粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（０．２３ｇ、５６．０９％）が白色結晶性固体として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.67-7.69 (d, 1H), 6.99-7.02 (d, 1H), 6.97-6.98 (d, 1H), 6.33-6.34 (d, 1H), 3.67 (s, 3H).
【０２０３】
中間体３１：６−フルオロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化７２】
2016525074.tif 000090
この中間体は、類似中間体５ａに関して記載されているものと同様の手順に従うことにより、中間体３０から合成した。この中間体は、白色固体として得られた（０．０９ｇ、３２．７％）。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.93-7.95 (d, 1H), 6.93-6.94 (d, 1H), 6.87-6.90 (d, 1H), 6.39-6.40 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
【０２０４】
中間体３２：５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
【化７３】
2016525074.tif 000091
【０２０５】
【化７４】
2016525074.tif 000092
【０２０６】
中間体３２ａ：５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン
濃Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）を投入した２５０ｍＬの３つ口ＲＫフラスコに、０℃で５−クロロピリジン−２−アミン（１２．５ｇ）を小分けにして加え、１時間撹拌し、５０℃で加熱して、出発原料を完全に溶解させた。次に、滴下漏斗により、濃ＨＮＯ3（８ｍＬ）を滴下して加えた。この反応を１０分ごとにモニタリングした。完了後、４０％水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝６〜７）を加え、この生成物を酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。溶媒を真空下で除去すると、生成物（１１．０ｇ、５１．０％）が淡緑色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=172.9
【０２０７】
中間体３２ｂ：２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン
中間体３２ａ（１０．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＨＢｒ［（３１．０ｍＬ（１００％）、２８６．４ｍｍｏｌ）］溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１３．８ｇ、１９９．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この撹拌溶液に、水中のＢｒ2（１０．０ｍＬ、１９７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液により塩基性にし（ｐＨ＝７）、酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。溶媒を真空下で除去すると、表題生成物（１０．０ｇ、７３．０％）が黄色固体として得られた。
中間体３２ｃ：（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）プロパン二酸ジエチル
水素化ナトリウム［１．５２ｇ、６３．１７ｍｍｏｌ（９５％）］のＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃でマロン酸ジエチル（１０．１１ｇ、６３．１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間、還流を維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、得られた溶液にＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体３２ｂ（１０．０ｇ、４２．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃で３時間、還流した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、酢酸エチルを使用することにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。溶媒を真空下で除去すると、表題化合物（１０．０ｇ、７５．００％）が茶色の油状生成物として得られた。LCMS:(M-H)+=315.0
【０２０８】
中間体３２ｄ：（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）酢酸エチル
中間体３２ｃ（１０．０ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（４．０２ｇ、９４．９３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、１００℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、酢酸エチルを使用することにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。この溶媒を真空下で除去した。粗生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（５．２ｇ、６７．２６％）が淡オレンジ色固体として得られた。LCMS: (M-H)+ =243.0; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 8.68-8.69 (d, 1H), 8.36-8.37 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.09-4.16 (s, 2H), 1.17-1.24 (t, 3H).
【０２０９】
中間体３２ｅ：６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
中間体３２ｄ（５．０ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール／水［２０ｍＬ、（４：１）混合物］溶液に、塩化アンモニウム（８．７ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（６．７ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２日間、撹拌した。この反応混合物を濾過して濃縮した。この化合物を酢酸エチルにより抽出し、水、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4により脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．８ｇ、５２．０％）が得られた。LCMS:(M+H)+=169.0
【０２１０】
中間体３２ｆ：３，３，５−トリブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
中間体３２ｅ（１．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液に、０oで飽和ＮａＨＣＯ3  Ｃ溶液を加え、１０分間、撹拌した。この反応混合物に、Ｂｒ2（１０．２７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチし、酢酸エチルを使用することにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。溶媒を真空下で除去すると、表題生成物（４．３３ｇ、１００．０％）がオレンジ色固体として得られた。
中間体３２：５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
中間体３２ｆ（０．４ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（３ｍＬ）および亜鉛粉末（０．６４５ｇ）を加え、室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．１５ｇ、６０．６％）が淡黄色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=246.7
【０２１１】
中間体Ｇ：６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
【化７５】
2016525074.tif 000093
この中間体は、中間体Ｅに関して記載したものと同様の手順に従うことにより、中間体３２（０．１０ｇ、１．０）および２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ボロン酸（０．０８６ｇ、１．０当量）から合成した。この中間体は、黄色固体として得られた（０．０５３ｇ、３９．３５％）。LCMS:(M-H)+=335.0
【０２１２】
中間体３３：２−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン
【化７６】
2016525074.tif 000094
【０２１３】
【化７７】
2016525074.tif 000095
中間体３３ａ：２−ブロモ−５−ヨードピリジン
５−ヨードピリジン−２−アミン（０．７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＨＢｒ［（１．２６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ（水中４８％）］溶液に、０℃で水中の亜硝酸ナトリウム（０．７４６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで臭素（１．７１ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間維持した。この反応混合物をＮａＯＨ溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。この溶媒を真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．６ｇ、６５．２３％）が白色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 284; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.64-8.65 (d, 1H), 8.09-8.12 (dd, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H).
【０２１４】
中間体３３：２−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン
（２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．４７１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−５−ヨードピリジン（１．１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２．４６ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。窒素下、この反応混合物を１０分間、脱気した後、ここにＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２２４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。有機層を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．７２ｇ、８７．０９％）が無色液体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 264-266; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 8.43-8.44 (d, 1H), 7.65-7.68 (dd, 1H), 7.42-7.45 (d, 1H), 7.29-7.34 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.99-7.01 (d, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 3.75 (s, 3H).
【０２１５】
中間体３４：６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化７８】
2016525074.tif 000096
この中間体は、中間体５ａに関して使用したものと同様の手順を使用し、中間体３から合成した。この中間体は、淡黄色固体として得られた（０．５３ｇ、９０．２８％）。LCMS:(M-H)+=292.0
【０２１６】
中間体３５：６−クロロ−５−［５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化７９】
2016525074.tif 000097
【０２１７】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３３（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および中間体３４（０．３３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．０８２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間、脱気した後、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、次に、１００℃で一晩、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。有機層を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．１８ｇ、４５．４５％）が淡茶色固体として得られた。LCMS: (M-H)+ = 349.0; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.64(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86-8.00 (dd, 1H), 7.68-7.71(d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.16-7.19 (d, 1H), 7.06-7.11 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 2H).
【０２１８】
中間体Ｈ：６−クロロ−５−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化８０】
2016525074.tif 000098
【０２１９】
この中間体は、中間体２に関して使用したものと同様の手順を使用し、中間体３５から合成した。この中間体は、淡茶色固体（０．１３５ｇ、１００．０％）として得られた。LCMS: (M+H)+ = 337.0; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.63 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.81-8.82 (d, 1H), 8.02-8.06 (dd, 1H), 7.68-7.70 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.40 (d, 1H), 7.21-7.26 (t, 1H), 6.98-7.01 (d, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 3.56 (s, 2H).
【０２２０】
これらの中間体を合成するため、以下のバリエーションに類似の方法を用いた。
【表３】
2016525074.tif 000099
【０２２１】
中間体Ｉ：６−クロロ−５−［６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化８１】
2016525074.tif 000100
【化８２】
2016525074.tif 000101
【０２２２】
中間体３６ａ：５−ブロモピリジン−２−アミン
ピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、−３０℃でＮＢＳ（１８．９ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−３０℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物を氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。有機層を真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１０．０ｇ、５４．３７％）が黄色固体として得られた。LCMS:(M+2)+=175.0
【０２２３】
中間体３６ｂ：２，５−ジブロモピリジン
臭化水素（５０．０ｍＬ、４６％）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１５．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）水溶液を０℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を同じ温度で１０分間、撹拌した。この反応混合物に、０℃でＢｒ2（３７．２ｍＬ、２３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃で１５分間、撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウムにより塩基性にし、酢酸エチルにより抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液、水およびブライン溶液により洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体の表題化合物（４．０ｇ、５８．０％）が得られた。LCMS: (M+H)+ = 237.9;1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.57-8.58 (d, 1H), 8.00- 8.04 (dd, 1H), 7.64- 7.67(d, 1H).
【０２２４】
中間体３６ｃ：５−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン
この中間体は、中間体２ａに関するものと同様の手順に従うことにより、中間体３６ｂおよび中間体（２−メトキシフェニル）ボロン酸から合成した。淡黄色油状物として得られた表題化合物（１．８ｇ、８１．０％）。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.77-8.78 (d, 1H), 8.05-8.08 (dd, 1H), 7.82- 7.85 (d, 1H), 7.72-7.75 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), ), 7.15-7.18 (d, 1H), 7.05- 7.10 (t, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０２２５】
中間体３６ｄ：［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
この中間体は、中間体２７に関して記載されている手順に従うことにより、中間体３６ｃから合成した。この中間体が、淡黄色固体として得られた（０．０５ｇ、２７．０％）。LCMS:(M+H)+=230.1
中間体３６：６−クロロ−５−［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この中間体は、中間体Ｅに関するものと同様の手順に従うことにより、中間体３６ｄおよび中間体３から合成した。この中間体は、淡茶色固体（０．１ｇ、２８．０％）として得られた。LCMS:(M+H)+=351.0
中間体Ｉ：６−クロロ−５−［６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この中間体は、中間体２に関して記載されているものと同様の手順に従うことにより、中間体３６から合成した。この中間体は、淡茶色固体として得られた（０．０４ｇ、４０．０％）。
【０２２６】
中間体Ｊ：６−クロロ−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化８３】
2016525074.tif 000102
【０２２７】
【化８４】
2016525074.tif 000103
中間体３７ａ：４−（４−ブロモフェニル）ピリジン
５００ｍＬの封管にピリジン−４−イルボロン酸（１．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（３．０７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５ｍＬ、２Ｍ溶液）、およびトルエン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物を投入した。この反応混合物にアルゴンを３０分間、パージした。次に、この反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．７５ｇ、０．０５当量）を加え、前記混合物を９０℃で約１２時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。有機層を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．８ｇ、２６．２６％）が白色固体としてとして得られた。LCMS: (M+2)+ = 236.0; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.64-8.66 (d, 2H), 7.71- 7.80 (m, 6H).
【０２２８】
中間体３７：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピリジン
１００ｍＬの封管に、４−（４−ブロモフェニル）ピリジン（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ｐｏｔａｓｉｕｍ）（０．７４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１−４ジオキサン（１０ｍＬ）を投入した。この反応混合物にアルゴンを３０分間、パージした。次に、この反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．７５ｇ、０．０５当量）を加え、この混合物を１００℃で一晩、加熱した。この反応混合物を冷却後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水により洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水した。有機層を真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（１．０ｇ、１００．０％）が得られた。LCMS:(M+H)+=282.1
【０２２９】
中間体Ｊ：６−クロロ−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１００ｍＬの封管に、中間体３７（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、中間体３（０．８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を投入し、窒素により１５分間、脱気した。上の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２ｇ、０．０５当量）を加え、１００℃で一晩、加熱した。この反応混合物を冷却後、水により希釈し、酢酸エチルを使用することにより抽出した。合わせた有機層を乾燥して濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（０．２ｇ、１８．１％）が茶色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 321.0; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.61(s, 1H), 8.66- 8.67(d, 2H), 7.88-7.91(d, 2H), 7.77- 7.78 (d, 2H), 7.53-7.56 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.54 (s, 2H).
【０２３０】
中間体Ｋ：６−フルオロ−５−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化８５】
2016525074.tif 000104
【０２３１】
マイクロ波用バイアルに、中間体１（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、中間体３７（０．２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ：１，４−ジオキサン：水（２ｍＬ：０．５ｍＬ：０．５ｍＬ）の混合物を投入した。上の溶液に、リン酸カリウム（第三）（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、脱気して、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５ｇ、０．０３当量）を加えて１５０℃で３０分間、加熱した。この反応混合物を冷却後、水により希釈し、酢酸エチルを使用することにより抽出した。合わせた有機層を乾燥して濃縮した。生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．０７５ｇ、２７．０％）が茶色固体として得られた。LCMS:(M+H)+=305.1
【０２３２】
中間体Ｌ：６−クロロ−５−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化８６】
2016525074.tif 000105
【化８７】
2016525074.tif 000106
【０２３３】
中間体３８ａ：５−ブロモ−２−クロロピリミジン
窒素雰囲気下、５−ブロモピリミジン−２−オール（１．０ｇ、１．０当量）の撹拌したＰＯＣｌ3（１ｍＬ）溶液に、ジメチルアニリン（０．２１ｇ、０．３当量）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で３時間、還流した。この反応混合物を冷却後、飽和炭酸ナトリウム溶液により塩基性にして、酢酸エチルにより抽出した。次に、有機層を分離してＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮すると粗製物が得られ、次に、これにｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇシリカ）を施し、表題生成物をオフホワイトの固体（０．６７ｇ、６１．４１％）として単離した。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.00-9.01(d, 2H).
【０２３４】
中間体３８ｂ：２−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
この中間体は、中間体３３に関して記載されているものと同様の手順に従うことにより、中間体３８ａから合成した。この中間体が、白色固体として（０．８ｇ、６８．７％）得られた。
【０２３５】
中間体３８：６−クロロ−５−［５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの１，４−ジオキサン／水（３／１）溶液に、中間体３８ｂおよび炭酸ナトリウムを加え、２０分間、脱気した。窒素雰囲気下、この溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2を加えた。得られた混合物を一晩、９０℃に加熱した。反応の完了後、酢酸エチルにより抽出して、水、ブラインにより洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物（０．１６ｇ、２２．０％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 352.0; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.68 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58( s, 2H).
【０２３６】
中間体Ｌ：６−クロロ−５−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
中間体３８（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ3（２．０８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出して、水およびブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、表題生成物（０．１ｇ、５９．０％）が淡茶色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 338.0; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.68 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.50 (d, 1H), 7.27-7.31 (t, 1H), 6.99-7.04 (m, 3H), 3.58 (s, 2H).
【０２３７】
中間体３９：２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化８８】
2016525074.tif 000107
【０２３８】
【化８９】
2016525074.tif 000108
中間体３９ａ：２−メチル−２−フェニルプロパンニトリル
フェニルアセトニトリル（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０度で水素化ナトリウム（２．５６ｇ、２．５当量）を小分けにして加え、３０分間、撹拌した。次に、ヨウ化メチル（５．８５ｍＬ、２．２当量）を加え、１２時間、撹拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出し、水およびブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた粗製物をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（２．０ｇ、３３．３２％）が無色液体として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.40-7.42(d 2H), 7.30-7.35 (t, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 1.66 (s, 6H).
【０２３９】
中間体３９ｂ：２−メチル−２−フェニルプロパン酸
３９ａ（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のエタノール：水（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４．６３ｇ、６．０当量）を加え、１１０℃で一晩、加熱した。反応混合物を冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）により酸性にして酢酸エチルにより抽出し、水により洗浄して乾燥し、濃縮すると表題化合物（１．６ｇ）が白色固体として得られた。LCMS: (M-H)+ = 163.0; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.31(s, 1H), 7.33-7.34 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 1H), 1.47 (s, 6H).
中間体３９ｃ：２−メチル−２−フェニルプロパン酸メチル
１００ｍＬの封管に、中間体３９ｂ（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を投入した。上の撹拌溶液に、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ（１．６ｍＬ）を滴下して加え、２時間、還流した。この反応混合物を濃縮し、氷水より希釈してＮａＨＣＯ3,により中和し、酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、乾燥した。この生成物は真空下で濃縮することにより得られ、これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによりさらに精製すると、表題化合物（１．０ｇ）が無色液体として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.25-7.27(d, 4H) 7.17-7.20 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.51(s, 6H).
【０２４０】
中間体３９：２−（４−ホルミルフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル
中間体３９ｃ（１．０ｇ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＴｉＣｌ4（５．３ｇ、５．０当量）を加え、室温で３０分間、撹拌した。次に、ジクロロメチル−メチルエーテル（３．２２ｇ、５．０当量）を冷却下で加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝３）によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、乾燥した。真空下で濃縮することにより、生成物が得られた。この生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（０．１ｇ）が無色液体として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 9.93(d, 4H) 7.77-7.80 (d, 2H), 7.42-7.45 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
【０２４１】
中間体４０：５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル
【化９０】
2016525074.tif 000109
【０２４２】
中間体４０ａ：５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸
２−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の水溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｅ）（４．０５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間、還流した。この反応混合物を冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝３）により酸性にし、酢酸エチルにより抽出して水により洗浄し、乾燥した。真空下で濃縮することにより、生成物が得られ、表題化合物（２．２ｇ）が黄色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=165.1
【０２４３】
中間体４０：５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル
１００ｍＬの封管に、５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（２．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入した。上の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ3Ｉ（５．６３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で一晩、加熱した。この反応混合物を水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、水により洗浄して乾燥した。真空下で濃縮することにより、生成物が得られた。この生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題化合物（０．１６０ｇ、６．２４％）が淡黄色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 195.1; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.92 (s, 1H), 8.20-8.21 (d, 1H), 8.08-8.11 (dd, 1H),7.37-7.39 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
【０２４４】
例１〜１６１を調製するための一般的方法
【化９１】
2016525074.tif 000110
中間体Ａ１〜Ｇ１：エタノール（１５ｖ）およびＤＭＦ（３ｖ）中のオキシインドール（１ｍｍｏｌ、中間体Ａ〜Ｇ）の撹拌溶液に、４０℃で、対応するアルデヒド（１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１ＭのピロリジンのＥｔＯＨ（２ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。この混合物を５０℃で１２時間、加熱し、氷水に注ぎ入れ、黄色固体を濾別した。この粗製固体を水、次いでｎ−ヘキサンにより洗浄し、こうして得られた中間体Ａ１〜Ｇ１を、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０２４５】
中間体Ａ２〜Ｇ２：窒素雰囲気下、２つ口ＲＢフラスコに、２５℃で、ＮａＨ９５％（２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｖ）を連続して投入した。上の撹拌溶液に、さらに１５分、撹拌を継続しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて小分けにして加えた。この溶液に、ＤＭＳＯ（１０ｖ）中の中間体Ａ１〜Ｇ１（１ｍｍｏｌ）を３５℃で滴下して加えた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。出発原料が完了すると、この混合物に氷を加え、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水、ブライン溶液により連続して洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水して、次に濃縮乾固した。ＥｔＯＡＣ／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノールを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムを使用して残留物を精製すると、中間体Ａ２〜Ｇ２が得られた。２種のジアステレオマーが分離される場合はほとんどなく、次のステップを施した。
【０２４６】
（例１〜１６１）
中間体Ａ２−Ｇ２（１ｍｍｏｌ）の撹拌したＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１５ｖ〜８ｖ）溶液に、３５℃で１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同じ温度で３〜８時間、撹拌し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝６まで中和した。スピロアリール酸がオフホワイトの固体として沈殿し、水、ｎ−ヘキサンにより洗浄して、ＥｔＯＡＣ／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノールにより溶出したｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４７】
生成物（例）の同定に使用した分析用ＨＰＬＣパラメータ；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＦＡはギ酸を意味する：
【表４】
2016525074.tif 000111
2016525074.tif 000112
2016525074.tif 000113
2016525074.tif 000114
2016525074.tif 000115
2016525074.tif 000116
【０２４８】
以下の表中の例は、２種のジアステレオマーの混合物として特徴付け、両ジアステレオマーの保持時間（ｔR）を報告しているか、またはクロマトグラフィー分離後の純粋な異性体として報告している。
【表５】
2016525074.tif 000117
2016525074.tif 000118
2016525074.tif 000119
2016525074.tif 000120
2016525074.tif 000121
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2016525074.tif 000123
2016525074.tif 000124
【０２４９】
中間体Ｍ：６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化９２】
2016525074.tif 000125
【０２５０】
【化９３】
2016525074.tif 000126
【０２５１】
中間体４２ａ：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
封管に１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．７５ｇ、１．１当量）および氷酢酸（１０ｍＬ）を投入した。窒素雰囲気下、この撹拌溶液に、１５℃でＢｒ2（１．２ｍＬ、１．０当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１５分間、撹拌し、５５℃まで徐々に昇温し、さらに４８時間、同一を維持した。この反応混合物を氷水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブライン溶液により洗浄し、次に、乾燥して濃縮した。得られた生成物をｎ−ヘキサンにより粉末にすると、表題化合物（３．３４ｇ、７５．１４％）が淡黄色固体として得られた。
【０２５２】
中間体４２ｂ：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
Ｒａｄｌｅｙ撹拌器を装備した、磁気撹拌器を有する３０ｍＬ管に、中間体４２ａ（３．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５ｍＬ）を投入した。窒素雰囲気下、この撹拌溶液に、０℃でＳＯＣｌ2（２．４ｇ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応混合物を８０℃で２時間、還流した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗製物質を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水、ブライン溶液により洗浄して乾燥し、濃縮すると表題生成物（２．５ｇ、６７．５９％）が黄色油状塊として得られた。1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 7.48-7.51(d, 2H), 7.28-7.31(d, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.18 -1.21(m, 2H).
【０２５３】
中間体４２：［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
中間体４２ｂ（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＬＡＨ（０．５ｇ、１．２当量）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、ブライン溶液により洗浄し、乾燥した。最後に、真空下で濃縮すると所望の生成物が茶色油状塊（１．７２ｇ、９７．１％）として得られ、これをこのまま次のステップに持ち込んだ。
【０２５４】
中間体Ｍ：６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この中間体は、中間体２３に関して記載されているものと同様の手順に従うことによって、中間体３４（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および中間体４２（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から合成し、所望の生成物（０．８５ｇ、８７．３％）が淡オレンジ色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=312.1
【０２５５】
同様に、以下のバリエーションを合成した。
【表６】
2016525074.tif 000127
【０２５６】
中間体Ｆ、Ｍ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５に一般手順を施し、以下の化合物を得た。
【表７】
2016525074.tif 000128
2016525074.tif 000129
【０２５７】
中間体Ｎ：６−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化９４】
2016525074.tif 000130
【０２５８】
中間体４３ａ：４−（４−ブロモフェニル）モルホリン
【化９５】
2016525074.tif 000131
【０２５９】
封管中のモルホリン（２．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（１９．４ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（２２．４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンにより脱気した。上の溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、ブライン溶液により洗浄し、乾燥した。最後に、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物（１．５ｇ、２６．９６％）が黄色固体として得られた。LCMS: (M+2)+ =244.0; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.34-7.37 (d, 2H), 6.76-6.79 (d, 2H), 3.84-3.87 (t, 4H), 3.10-3.13 (t, 4H).
【０２６０】
中間体４３：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン
【化９６】
2016525074.tif 000132
この中間体は、中間体５ａに関して記載したものと同様の手順に従うことによって、中間体４３ａから合成し、所望の化合物（０．７ｇ、４５．１６％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+H)+ =290.2; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.64-7.67 (d, 2H), 6.80-6.83 (d, 2H), 3.77-3.80 (t, 4H), 3.14-3.17 (t, 4H), 1.26 (s, 12H).
【０２６１】
中間体Ｎ：６−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１００ｍＬの封管に、中間体４３（０．１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、中間体３（０．０７１ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を投入した。上の溶液に、第三リン酸カリウム（０．１８ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、アルゴンにより脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物に１２０℃で６０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を冷却後、水により希釈して酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、ブライン溶液により洗浄して乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物（０．０４ｇ、３３．３％）が得られた。LCMS:(M+H)+=329.0
【０２６２】
同様に、以下の中間体を合成した。
【表８】
2016525074.tif 000133
【０２６３】
中間体Ｏ：６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化９７】
2016525074.tif 000134
【０２６４】
【化９８】
2016525074.tif 000135
中間体４４ａ：４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
この中間体は、中間体５ａに関して記載したものと同様の手順に従うことによって、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．３５ｇ、１．０当量）から合成し、所望の化合物（１．２ｇ、６１．０４％）が白色固体として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.87-7.91(m, 4H), 2.98 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
【０２６５】
中間体４４ｂ：４’−ブロモビフェニル−４−イルメチルスルホン
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．１ｇ、１．０当量）および中間体４４ａ（１．２ｇ、１．１当量）、リン酸カリウム（２．４７ｇ、３．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０４３ｇ、０．０５当量）の溶液を封管にとり、窒素により脱気して、１００℃で一晩加熱した。この反応塊を冷却後、水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、濃縮した。この生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、表題生成物（０．７ｇ、５７．８５％）が薄ピンク色固体として得られた。1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.92-7.98 (d, 2H), 7.64-7.71(d, 2H), 7.53-7.58 (d, 2H), 7.36-7.40 (d, 2H), 2.99 (s, 3H).
【０２６６】
中間体４４：４，４，５，５−テトラメチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン
この中間体は、中間体５ａに関して記載したものと同様の手順に従うことによって、中間体４ｂから合成し、所望の化合物（０．４５ｇ、６６．２０％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 359.3; 1H NMR: (CDCl3, 300MHz) δ 7.93-7.96 (m, 2H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 3.03(s, 3H), 1.30 (s, 12H).
中間体Ｏ：６−クロロ−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この中間体は、中間体４４ｂに関して記載したものと同様の手順に従うことによって、中間体４４および中間体３から合成し、所望の化合物（０．３ｇ、６６．７０％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M-H)+=396.1
【０２６７】
中間体Ｏ１：６−クロロ−５−［２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  上の手順に従い、合成した中間体Ｏ１。
【化９９】
2016525074.tif 000136
【０２６８】
以下の一般スキームに従い、化合物４４〜８７を調製した。
【表９】
2016525074.tif 000137
2016525074.tif 000138
2016525074.tif 000139
2016525074.tif 000140
2016525074.tif 000141
2016525074.tif 000142
2016525074.tif 000143
2016525074.tif 000144
【０２６９】
Ｎ−置換スピロアリール化合物の合成に関する一般スキーム
【化１００】
2016525074.tif 000145
【０２７０】
中間体Ａ２〜Ｇ２は、ＤＭＦ中のＲ１−Ｘ、ＣｓＣＯ３によりＮ−アルキル化すると中間体Ａ３〜Ｇ３が得られ、これらを加水分解して９９〜１１３にした。
【表１０】
2016525074.tif 000146
2016525074.tif 000147
2016525074.tif 000148
【０２７１】
中間体Ｐ：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１０１】
2016525074.tif 000149
【０２７２】
【化１０２】
2016525074.tif 000150
中間体４５ａ：４，４’−ジブロモビフェニル
アルゴン雰囲気下、化合物１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（８０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５８．５ｇ、１２．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．３９６ｇ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．７５ｇ、６．８１％）が白色固体として得られた。
【０２７３】
中間体４５：１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
マイクロ波用管に中間体４５ａ（０．１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．０１ｇ、０．５当量）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を投入した。この撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（０．２１ｇ、２．０当量）を加え、アルゴンガスにより１５分間、脱気した。次に、臭化銅（１．０ｍｇ、０．０２当量）を加え、１２０ｗで４０分間、照射した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．０５ｇ、５２．１９％）が白色固体として得られた。LCMS:(M-2)+=301.1
【０２７４】
中間体Ｐ：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
この中間体は、中間体Ａに関して記載したものと同様の手順に従うことによって、中間体４５および中間体３４から合成し、所望の化合物（０．３ｇ、粗生成物）が茶色固体として得られた。LCMS:(M+H)+=386.2
同様の方法を使用して、中間体Ｐの類似体を調製した。
【０２７５】
中間体Ｐ２：６−フルオロ−５−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１０３】
2016525074.tif 000151
【０２７６】
ステップ−１：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
化合物１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、０．０８３３ｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（２５．３ｇ、１．２当量）およびＫＯＡＣ（２４．５ｇ、３．０当量）を加え、窒素ガスにより１５分間、脱気した。次に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（３．４ｇ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。この反応混合物をセライトにより濾過して、酢酸エチルにより洗浄した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮し、カラム−クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２３ｇ、７９％）が白色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 347.0 ; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.589-8.581(d, 1H), 7.976-7.947(d, 2H), 7.853-7.824(d, 2H), 7.784-7.768(m,4H), 7.76-7.733(d, 1H), 6.585-6.572(t, 1H),1.319(s, 12H).
【０２７７】
ステップ−２：６−フルオロ−５−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、中間体Ｐ２
１，４−ジオキサン  水（１２．０ｍｌ）中の化合物１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８４２ｇ、０．００２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．４ｇ、１．０当量）および第三Ｋ3ＰＯ4（１．０８ｇ、３．０当量）を加え、窒素ガスにより１５分間、脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）4（０．９８ｇ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を水および酢酸エチルにより希釈すると固体が得られた。この固体を濾過して再度水により洗浄し、乾燥するとオフホワイトの純粋な固体（０．５ｇ、５５．７％）が得られた。LCMS: (M+H)+ = 370; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.61(s, 1H), 8.58-8.59(d, 1H), 7.95-7.98(d, 2H), 7.79-7.88(m, 4H), 7.59-7.62(d, 2H), 7.40-7.43(d, 1H), 6.74-6.78(d, 1H), 6.58-6.59(d, 1H), 3.53(s, 2H).
【０２７８】
中間体Ｐ３：６−フルオロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１０４】
2016525074.tif 000152
【０２７９】
ステップ−１：６−フルオロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、中間体Ｐ３
封管に、ジオキサン  水（２５．０ｍｌ）中の化合物５−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０ｇ、０．００４３４ｍｏｌ）および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−トリアゾール（２．１ｇ、１．４当量）および第三Ｋ3ＰＯ4（２．７ｇ、３．０当量）を投入し、窒素ガスにより１５分間、脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２５ｇ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を水および酢酸エチルにより希釈すると固体が得られた。この固体を濾過して再度、水により洗浄し、乾燥するとオフホワイトの純粋な固体（１．０ｇ、６２．５％）が得られた。LCMS: (M+H)+ = 371; 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.62(s, 1H), 9.38(s 1H), 8.28(s, 1H), 7.92-8.0(m, 4H), 7.83-7.85(d, 2H), 7.61-7.63(d, 2H), 7.41-7.44(d, 1H), 6.75-6.79(d, 1H), 3.54(s, 2H).
【０２８０】
中間体Ｐ４ａ：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
【化１０５】
2016525074.tif 000153
【０２８１】
ステップ−１：１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
窒素雰囲気下、化合物４，４’−ジブロモビフェニル（５０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（５００．０ｍＬ）溶液に、ピラゾール（１７．４ｇ、２５６．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５６．６ｇ、４８０．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９．１ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間、脱気し、次に、１２０℃で４８時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２１ｇ、４３％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+2)+=301
【０２８２】
ステップ−２：１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール
化合物１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５．３ｇ、９９．９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（３．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。これを１６時間、９０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、次に、セライト床により濾過した。濾液を水、次に飽和ブライン溶液により連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、次に、濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２３．０ｇ、収率：７９％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+H)+=347.0
【０２８３】
ステップ−３：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、中間体Ｐ４ａ
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（０．４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール（０．６７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（０．６８６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０９３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。これを１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、次に、セライト床により濾過した。濾液を水、次に飽和ブライン溶液により連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、次に、濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．４１ｇ、収率：６５％）が茶色固体として得られた。LCMS:(M+H)+=387.1。
【０２８４】
中間体Ｐ４：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
【化１０６】
2016525074.tif 000154
【０２８５】
ステップ−１：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、中間体Ｐ４
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（０．３００ｇ、１当量）の撹拌溶液に、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−トリアゾール（０．４２１ｇ、１当量）および第三リン酸カリウム（０．７６９ｇ、３当量）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６９ｇ、０．０５当量）を添加した。これを１６時間、１００℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０×３ｍｌ）により抽出した。有機層を水およびブライン溶液により洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、次に、濃縮（ｃｅｎｔｒａｔｅｄ）すると粗生成物が得られ、これをジエチルエーテル／酢酸エチル／ヘキサン（５：２：３）により洗浄すると、表題化合物（０．３５０ｇ、収率：７４％）が茶色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 388, 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.79(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.28(s, 1H),7.93-8.01(m, 4H), 7.84(d, 2H), 7.74(d, 2H), 7.33(s,1H), 3.68(s, 2H).
【０２８６】
中間体Ｐ５：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１０７】
2016525074.tif 000155
【０２８７】
ステップ−１：１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
窒素雰囲気下、化合物４，４’−ジブロモビフェニル（２０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（２００．０ｍＬ）溶液に、１，２，３−トリアゾール（５．９ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間、脱気し、次に、１２０℃で４８時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（３ｇ、１５％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+2)+ = 302
1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.60(s, 1H), 8.92(s, 1H), 7.96-8.06(m, 4H), 7.83-7.86(d, 2H), 7.73-7.76(d, 1H), 7.51-7.54(d, 2H), 7.31(s, 1H), 6.97(s, 1H), 3.54(s, 2H).
【０２８８】
ステップ−２：６−クロロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、中間体Ｐ５：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．０６７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（０．１４６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。これを１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を冷却後、水により希釈して、ブフナー漏斗により濾過した。固体を過剰の水、次にＥｔＯＡＣ（５ｍＬ）により徹底的に洗浄した。これを真空下で十分に乾燥すると、表題化合物（０．０５ｇ、収率：５６％）が淡茶色固体として得られた。
【０２８９】
中間体Ｐ６：６−クロロ−５−［２−フルオロ−４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１０８】
2016525074.tif 000156
【０２９０】
ステップ−１：１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３９０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）。この撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（６．９ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスにより１５分間、脱気した。次に、ヨウ化銅（０．４０４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．２ｇ、７５．７５％）が淡茶色固体として得られた。LCMS: (M+H) + = 224-226.0. 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.33(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.77(d, 2H).
【０２９１】
ステップ−２：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン（ｄｉｏｘｏｂｏｒａｌｏｎ）−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｔｒｉｚｏｌｅ）：アルゴン雰囲気下、化合物１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．８８０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．３６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン（ｏｒｇａｎ）下、この反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０７２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、再度、５分間、脱気した。反応混合物を８５℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．２ｇ、９９．１６％）が淡オレンジ色固体として得られた。LCMS: (M+H) + = 272.0. 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.39(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.84(d, 2H),1.32(s, 12H).
【０２９２】
ステップ−３  １−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
化合物１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｔｒｉｚｏｌｅ）（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン／水（１０．０／３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気により脱気した４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（０．８８７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（１．８８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン下、この反応混合物にテトラキス（０．１７０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、再度、５分間、脱気した。反応混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．７６ｇ、８０．９６％）が淡黄色固体として得られた。LCMS: (M-H) + = 320.0 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.38(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.76(d, 2H),7.69(s, 1H)7.57 (d, 2H).
【０２９３】
ステップ−４：６−クロロ−５−［２−フルオロ−４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、中間体Ｐ６
化合物１−（４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン／水（６．０／２．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気により脱気した第三Ｋ3ＰＯ4（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン下、この反応混合物にテトラキス（０．０９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、再度、５分間、脱気した。反応混合物を１００℃で４時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．５３０ｇ、８３．３０％）が淡茶色固体として得られた。LCMS: (M-H)+ = 403.0. 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.65(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.0-8.03(d, 2H), 7.8-7.83(d, 2H), 7.66-7.71(t, 1H), 7.34-7.41(m, 3H) 6.98(s, 1H), 3.55(s, 2H).
【０２９４】
中間体Ｐ９：６−クロロ−５−［４’−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１０９】
2016525074.tif 000157
【０２９５】
ステップ−１：１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
化合物４，４’−ジブロモビフェニル（５．０ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１．３１ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．４ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＣｕＢｒ（０．１８３ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を添加した。これを１６時間、１２０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、次に、セライト床により濾過した。濾液を水、次に飽和ブライン溶液により連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、次に、濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（４．９ｇ、収率：６０％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+2)+=315.2
【０２９６】
ステップ−２：６−クロロ−５−［４’−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、中間体Ｐ９
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．６７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（１．２２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。これを１６時間、１００℃に加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、次に、セライト床により濾過した。濾液を水、次に飽和ブライン溶液により連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、次に、濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体Ｐ９（０．３ｇ、収率：４２％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M-1)-=398.0
【０２９７】
中間体Ｐ１０：６，７−ジクロロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１１０】
2016525074.tif 000158
【０２９８】
ステップ−１：２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）アセトアミド
化合物２，３−ジクロロアニリン（８．０ｇ、４９．０３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液に、０℃で２０％Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８０．０ｍｌ）を加え、同じ温度で１０分間、撹拌し、次に、この反応混合物に、冷却条件下、塩化クロロアセチル（４．７２ｍｌ、５９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１０．０ｇ、３４．９１％）が白色固体として得られた。LCMS:(M-H)+=236.2。
【０２９９】
ステップ−２：６，７−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）アセトアミド（１０．０ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（２７．９３ｇ、２０９．６０ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で７２時間、撹拌した。この反応混合物を冷却後、冷却下、６Ｎ  ＨＣｌを滴下してクエンチし、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（８．０ｇ、９４．５０％）が白色固体として得られた。LCMS:(M+H)+=203.0。
【０３００】
ステップ−３：５−ブロモ−６，７−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
化合物６，７−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、−１０℃下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）小分けにして加えた。次に、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を氷水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．１４０ｇ、４０．２７％）が茶色固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 278.2. 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 11.08(s, 1H), 7.59(s, 1H), 3.63(s, 2H).
【０３０１】
ステップ−４：１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
４，４’−ジブロモビフェニル（６．０ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．９０ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０．０ｍＬ）撹拌溶液。この撹拌溶液にＣｓ2ＣＯ3（１８．７ｇ、３７．６７当量）を加え、アルゴンガスにより１５分間、脱気した。次に、臭化銅（１．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７２時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．７ｇ、２９．３５％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+H) + = 301.0. 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.97(d, 2H).7.88(d, 2H),7.69(m, 4H).
【０３０２】
ステップ−５：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
アルゴン雰囲気下、１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（５．９ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６．０ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン下、この反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2  ＤＣＭ錯体（０．８１６ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を加え、再度、５分間、脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（５．０ｇ、７２．４１％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+H) + = 348.0. 1H NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.98(d, 2H).7.89(d, 2H),7.83(m, 4H), 1.32(s,12H).
【０３０３】
ステップ−６：６，７−ジクロロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、中間体Ｐ１０
アルゴン雰囲気下、化合物１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１４０ｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン／水（１０．０／１ｍＬ）溶液に、中間体−Ｐ（０．１７３ｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）および第三Ｋ3ＰＯ4（０．３１７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン下、この反応混合物にテトラキスを加え、再度、５分間、脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．０７５ｇ、２８．７５％）が暗茶色固体として得られた。LCMS: (M-H) + = 418.0. 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 11.06(s, 1H), 9.38-9.40(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93-8.01(m, 4H), 7.82-7.785(d, 2H), 7.50-7.56(d, 2H), 7.28(s, 1H), 3.67(s, 2H).
【０３０４】
中間体Ｐ１５：６−フルオロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１１１】
2016525074.tif 000159
【０３０５】
ステップ−１：１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
窒素雰囲気下、化合物４，４’−ジブロモビフェニル（２０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（２００．０ｍＬ）溶液に、１，２，３−トリアゾール（５．９ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．６ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間、脱気し、次に、１２０℃で４８時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、水によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（３ｇ、１５％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+2)+=302
【０３０６】
ステップ−２：１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
化合物１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．８ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（０．９６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。これを１６時間、９０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、次に、セライトパッドにより濾過した。濾液を水、次に飽和ブライン溶液により連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、次に、濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（４．９ｇ、収率：６０％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+H)+=348.3
【０３０７】
ステップ−３：６−フルオロ−５−［４’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物１−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．３７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、第三リン酸カリウム（１．２８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素により１５分間、脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。これを２４時間、１００℃に加熱した。反応混合物を冷却後、水により希釈して、ブフナー漏斗により濾過した。固体を過剰の水、次にＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）により徹底的に洗浄した。これを真空下で十分に乾燥すると、表題化合物（０．７ｇ、収率：３３％）である中間体Ｐ１５が淡茶色固体として得られた。
【０３０８】
中間体−Ｐ１８：６−フルオロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化１１２】
2016525074.tif 000160
【０３０９】
ステップ−１：５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
化合物５−アミノ−１Ｈ−インダゾールの疑わしい（ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ）水溶液２０ｍｌを０℃に冷却し、次に、この反応混合物に濃ＨＣｌを加え、−５℃に冷却し、この反応混合物に同じ温度で水中のＮａＮＯ2を加え、反応混合物を同じ温度で１５分間、撹拌し、次に、この反応混合物にＫＩの水溶液を加え、反応混合物を、２５時間、９０℃に加熱した。反応混合物を冷却後、Ｋ2ＣＯ3溶液により塩基性にし、酢酸エチルにより抽出して、水、ブラインにより洗浄し、減圧下、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥すると、表題化合物（０．９００ｇ、２５％がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+H)+=245.0
【０３１０】
ステップ−２：５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
ＮａＨの（０．２２０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液を０℃に冷却し、次に、この反応混合物に、冷却下、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の化合物５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．９００ｇ、３．６８８ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で、反応混合物を２０分間、撹拌した。この反応混合物に、０℃でＭｅＩ（１．０ｇ、７．３９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．６００ｇ、５２．１９％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+2)+=259
【０３１１】
ステップ−３：５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
化合物５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．１００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（０．０７７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン／水（８．０／２．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気により脱気した第三Ｋ3ＰＯ4（０．２４６ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン下、この反応混合物にテトラキス（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、再度、５分間、脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．０４０ｇ、３６％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+H)+=289.0
【０３１２】
ステップ−４：１−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
アルゴン雰囲気下、化合物５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．２２０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．１５６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．２３３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン（ｏｒｇａｎ）下、この反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2  ＤＣＭ錯体（０．０３１ｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加え、再度、５分間、脱気した。この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水し、減圧下で濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．２３０ｇ、８９％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS:(M+H)+=335.0
【０３１３】
ステップ−５：６−フルオロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、中間体−Ｐ１８
化合物５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．０９０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（０．１４４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン／水（８．０／２．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気により脱気した第三Ｋ3ＰＯ4（０．２４８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アルゴン（ｏｒｇａｎ）下、この反応混合物にテトラキス（０．０２２ｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を加え、再度、５分間、脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を冷却後、氷によりクエンチして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により脱水して減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．０８ｇ、５７％）がオフホワイトの固体として得られた。LCMS: (M+H)+ = 358.0. 1H NMR: (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.60(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.82-7.76(m, 5H), 7.58(d, 2H), 7.41(d, 1H), 6.75(d, 1H), 4.08(s, 3H),3.55(s, 2H).
【０３１４】
【表１１】
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【０３１５】
【表１２】
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【０３１６】
１７９〜１９２のカルボン酸類似体は、中間体Ａ〜Ｐと市販の中間体とから調製した。
【表１３】
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【０３１７】
ＡＭＰＫの生物学的活性
種々の化合物によるＡＭＰＫの活性化を、９６ウェルプレートにおいて成長させたＨｅｐＧ２細胞（肝臓）および完全に分化した筋管（Ｃ２Ｃ１２細胞）において、ホスホ−ＡＣＣ（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ１）用のｉｎ−ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡを使用して測定した。細胞は、無血清ＤＭＥＭ培地において、１μＭ、３μＭ、または１０μＭの分子（例）で２時間処理した。メタノール固定後、細胞をＢＳＡでブロックしてから、抗ホスホＡＣＣ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびＨＲＰ結合二次抗体を加えた。４５０ｎｍで計測した吸光度の値を、総ＤＮＡ（Ｈｏｅｃｈｅｓｔ染色）で正規化した。結果は、媒体対照に対する活性化百分率として示した。
【０３１８】
本発明による化合物についての１、３または１０μＭの化合物（例）濃度での活性化百分率を、次の表に示す。化合物の番号は、実験の部における例（Ｅｘ）の番号に対応する。
【０３１９】
【表１４】
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【０３２０】
前述の詳細な説明および付属の例は、単に実例に過ぎず、本発明の範囲の限定とはみなされないと理解される。開示した態様に対する種々の変更および改変が、当業者には明白となろう。限定はせず、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤化、および／または使用方法に関するものを含めて、そのような変更および改変は、その真意および範囲から逸脱することなく行ってよい。
【国際調査報告】
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