(57)【要約】脂肪酸を含む経口投与可能な組成物が提供され、該脂肪酸はドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含む。本組成物は、肝臓関連の状態を含む種々の状態の処置または予防のために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物中に存在する脂肪酸の総量の少なくとも60%の量でドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含み、DPA対DHA（DPA：DHA）の比が約10：1〜約1：10である、該薬学的組成物。
【請求項２】
前記組成物中に存在する脂肪酸の総量の少なくとも75%の量でDPAおよびDHAを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物中に存在する脂肪酸の総量の少なくとも80%の量でDPAおよびDHAを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
DPA対DHA（DPA：DHA）の比が約5：1〜約1：5である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
DPA対DHA（DPA：DHA）の比が約2：1〜約10：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
DPA対DHA（DPA：DHA）の比が約2：1〜約8：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
DPA対DHA（DPA：DHA）の比が約2：1〜約5：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
DPA対DHA（DPA：DHA）の比が約3：1〜約5：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
DHA対DPA（DHA：DPA）の比が約2：1〜約10：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
DHA対DPA（DHA：DPA）の比が約2：1〜約8：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
DHA対DPA（DHA：DPA）の比が約2：1〜約5：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
DHA対DPA（DHA：DPA）の比が約3：1〜約5：1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
それを必要とする対象に請求項1に記載の組成物を投与する段階を含む、該対象における肝臓関連の疾患または状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を改善する方法。
【請求項１４】
前記肝臓関連の疾患または状態が、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、アルコール性脂肪性肝炎（ASH）、肝炎、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症、薬物誘導性の脂肪肝または後遺症、肝不全、肝臓移植、移植肝臓不全、腎不全もしくは腎疾患に、異常に高い肝酵素に、または2型糖尿病に関連する肝臓損傷からなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
それを必要とする対象に請求項1に記載の組成物を投与する段階を含む、該対象におけるHMG-CoA還元酵素の発現を減少させる方法。
【請求項１６】
それを必要とする対象に請求項1に記載の組成物を投与する段階を含む、該対象におけるHMG-CoA還元酵素のレベルを減少させる方法。
【請求項１７】
それを必要とする対象に請求項1に記載の組成物を投与する段階を含む、該対象におけるプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）の発現を減少させる方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象に請求項1に記載の組成物を投与する段階を含む、該対象におけるプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）のレベルを減少させる方法。
【請求項１９】
それを必要とする対象に、200 mg/日〜8,100 mg/日の一日用量でドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含む組成物を投与する段階を含む、該対象における肝臓関連の疾患または状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を改善する方法。
【請求項２０】
前記組成物が、300 mg/日〜6,100 mg/日の一日用量でドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含む、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/780,948号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ω3脂肪酸組成物に関し、かつ、肝臓関連の状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
魚油とも一般的に呼ばれている海産油（marine oil）は、脂質代謝を制御することがわかっている2つの主要なω3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の優れた原料である。ω3脂肪酸は、心血管疾患、特に軽度高血圧症、高トリグリセリド血症の危険因子に対して、および凝固第VII因子リン脂質複合体活性に対して有利な効果を示すことがわかっている。ω3脂肪酸は、血清トリグリセリド（TG）を低下させ、血清HDLコレステロールを増加させ、収縮期血圧および拡張期血圧ならびに脈拍数を低下させ、血液凝固第VII因子-リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω3脂肪酸は重度の副作用を生じさせることなく十分に耐容性を示すと考えられる。
【０００４】
直下の表は、最も一般的なω3脂肪酸を、それらの3文字略記号を含めて列挙している。本出願では、別途指示がない限り、いずれかの3文字略語の使用はω3脂肪酸を指すものとする（例えばDPAまたはDPA 22:5（n-3）またはDPA 22:5-n3またはDPA 22:5n3またはDPA-n3はいずれもドコサペンタエン酸のω3異性体を意味する）。
2016512544.tif 000002
【０００５】
ω3脂肪酸の一形態は、DHAエチルエステル、EPAエチルエステル、および他のω3脂肪酸のエチルエステルを含有する魚油からのω3長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物（LOVAZA（登録商標）についてUSP35に記載）であり、商標OMACOR（登録商標）およびLOVAZA（登録商標）として販売されている。そのような形態のω3脂肪酸は、その少なくとも80%がEPA+DHA（1.2：1比）である少なくとも90%のω3脂肪酸を含み、例えば米国特許第5,502,077号（特許文献1）、同第5,656,667号（特許文献2）、および同第5,698,594号（特許文献3）に記載されている。LOVAZA（登録商標）（ω3酸エチルエステル）は、TGレベル500mg/dLまたはそれ以上を有している高トリグリセリド血症患者の処置に必要である。
【０００６】
別の形態のω3脂肪酸濃縮物は脂質異常症の処置用に商標EPADEL（登録商標）として販売されている。この製品は、EPADEL（登録商標）の大規模成績調査に関して報告しているLancet （Vol.369；March 31, 2007；1090-1098（非特許文献1））において98% EPAエチルエステルとして記載されている。EPADEL（登録商標）は、1%未満のEPA以外の脂肪酸を含有することが公知である。
【０００７】
EPADEL（登録商標）と同様に、別の形態のω3脂肪酸濃縮物もほぼ完全にEPAエチルエステルからなり、開発段階名称AMR101または商品名VASCEPA（登録商標）として公知である。この製品は米国特許出願第2010/0278879号（特許文献4）に、少なくとも95%のEPA（企業のリリースおよび参照文献では通常、97%または少なくとも96%と言われる）および1%未満の任意の他の脂肪酸を含むものとして記載されている。AMR101は以前、ハンチントン病の処置に関して開発中であったが、第III相臨床開発に失敗した。続いてAMR101を高トリグリセリド血症および混合型脂質異常症に関する開発プログラムに加えた。
【０００８】
約75%のDHAおよびEPAを遊離脂肪酸として含有する魚油からのω3長鎖多価不飽和脂肪酸のさらに別の濃縮物は、開発段階名称EPANOVA（商標）として公知である。この製品は、約55%のEPAおよび20%のDHAを含むものとして記載されている。EPANOVA（商標）は以前、クローン病の処置に関して開発中であったが、第III相臨床開発に失敗した。続いて、EPANOVA（商標）を高トリグリセリド血症および混合型脂質異常症に関する開発プログラムに加えた。
【０００９】
一般に、ω3脂肪酸組成物のバイオアベイラビリティーおよび治療効果は用量依存的であり、すなわち、用量が多いほど治療効果およびバイオアベイラビリティーが高くなる。しかし、特定の各ω3脂肪酸組成物の効果は異なることがあり、したがって、所与の用量での1つの組成物の治療効果のレベルを、同一または同様の用量での他のω3脂肪酸組成物の治療効果のレベルから必ずしも推量することはできない。
【００１０】
ω3脂肪酸は、「必須脂肪酸」であることが公知である。ヒトには2系列の必須脂肪酸（EFA）がある。それらは、哺乳動物中で新規に合成できないことから「必須」と呼ばれる。ヒトにおいて、これらの脂肪酸は系列内で相互変換することができるが、ω6（n-6）系列をω3系列に変換することはできず、ω3（n-3）系列をω6系列に変換することもできない。食事中の主要EFAはω6系列のリノール酸、およびω3系列のα-リノレン酸である。しかし、これらの「親」EFAの生物学的効果の大部分を実行するには、それらを他の長鎖脂肪酸に代謝しなければならない。おそらく各脂肪酸は体内で特定の役割を有する。科学文献は、n-6系列において特に重要なのがジホモγリノレン酸（DGLA、20:3-n6）およびアラキドン酸（ARA、20:4-n6）であるが、その一方でn-3系列において特に重要なのがエイコサペンタエン酸（EPA、20:5-n3）およびドコサヘキサエン酸（DHA、22:6-n3）であることを示唆している。
【００１１】
米国特許第6,479,544号（特許文献5）に記載されている発明においては、ARAが望ましくないというよりもむしろ非常に望ましく、ARAをEPAとの組み合わせで投与することが有用であり得ることがわかっている。この特許の付与された特許請求の範囲に記載の通り、この発明は、エイコサペンタエン酸または任意の適切な誘導体（以下まとめてEPAと呼ぶ）およびアラキドン酸（ARA）を含有する、薬学的製剤を提供する。ARAはその前駆体DGLAまたはGLAのうち1つまたは複数で置き換えてもよい。この参照文献においては、EPA対ARAの比は好ましくは1：1〜20：1である。
【００１２】
特許出願PCT/GB 2004/000242（特許文献6）では、95%超のEPAおよび2%未満のDHAを含む製剤での乾癬の処置または予防が記載されている。この発明の別の態様では、EPAはDPAで置き換えられる。
【００１３】
特許出願PCT/NL 2006/050291（特許文献7）（WO/2007/058538（特許文献8）、GB 0301701.9）（特許文献9）では、腸管バリアの完全性を改善することでバリア機能を改善し、腸の成熟を刺激しかつ／または腸管バリアの透過性を減少させるための、不消化オリゴ糖とARA、EPA、DA、およびそれらの組み合わせなどの長鎖多価不飽和脂肪酸との組み合わせが記載されている。
【００１４】
Lindeborgら（Prostag Leukotr Ess, 2013, 88:313-319（非特許文献2））では、ヒトにおけるドコサペンタエン酸（DPA）およびエイコサペンタエン酸（EPA）の食後代謝を評価する試験が開示されている。
【００１５】
Holubら（Lipids, 2011, 46:399-407（非特許文献3））では、ラットの肝臓中、心臓中、および腎臓中の血清脂質および組織脂質クラスのレベルならびにそれらの脂肪酸組成に対するドコサペンタエン酸（DPA）の経口補充の効果を評価する試験が開示されている。
【００１６】
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、最もよくみられる慢性肝疾患であると考えられている。NAFLDの有病率は、世界的にみておおよそ15%〜30%に及び、複数の変数に関連している。米国における、NAFLD有病率の推定値は24%の範囲にある。ヒスパニックにおいて、この率は、ヨーロッパを起源とする人の遺伝子型をもつ個体群およびアフリカ系アメリカ人を起源とする人の遺伝子型をもつ個体群の両方ともより高い。米国での全肝臓移植の中で、その10%近くが、NAFLDの最も極度の形態である非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）という結果である。加えて、死に至った全心血管イベントの中で、NAFLD併存症は、全ての事例の24%で生じると考えられている。NAFLDおよびNASHに関連する他の併存症の要因としては、肥満症、メタボリックシンドローム、および2型糖尿病等が挙げられる。これら全病態の発生率が現在増加しているので、NAFLD、NASH、およびその予後の発生数および有病数が将来増加するであろうというのが、当業者の意見である（AASLD/IASL NAFLD Symposium, 2013, Washington, D.C.）。
【００１７】
肝臓状態、特に脂肪肝、およびさらに具体的にはNAFLDおよびそのより深刻な形態であるNASH、の分野には、まだ対処されていない高い要求がある。疾患の進行の領域では、NAFLDをNASHの前兆と考えることができる。NAFLDは、肝臓において上昇および／または蓄積する、主に、トリグリセリド、コレステロールおよび脂肪酸の形態での、脂質の異常高値を特徴としている（単純脂肪変性）。長い時間がたつにつれて、疾患進行の病態生理学は、NASHの状態を生じさせる、線維症および壊死性炎症の過程をもたらし得る。この特定の過程が続くと、炎症反応がそうなるように、正常な肝臓機能を減らすその後の線維症のレベルが増加し、これは最終的に肝硬変、肝不全および／または死をもたらし得る。NAFLD、および特にNASHに関連する肝臓がんに関して、併存症になる危険性も高い。
【００１８】
早期NAFLDの診断は、主として、ALT、ASTおよびおそらくGGT等の肝酵素の上昇を評価することに頼っている。これら肝酵素の上昇は、超音波検査およびMRI、またはFIBROTEST（登録商標）等の関連試験等が挙げられるがこれらに限定されない画像化の形態でのさらなる試験の必要性を、当業者に引き起こし得る。NASHの診断のための現在の究極の判断基準は、パンチ生検による肝臓試料の検査を行うことによる、線維症の程度の組織病理学的評価である。線維症を判定する他の非侵襲的方法としては、特異な超音波技術による肝臓硬直の測定等が挙げられ、肝臓生検の実行の代用および／または代替として評価されているところです。
【００１９】
NAFLDに関して、主要目的は、肝臓中の脂質レベルを減らすことである。治療の最初の過程は、主に食事療法および減量計画による生活様式の改善である。NASHの場合、主要目的は、線維症のさらなる発生を抑制することである。現在、NASHの処置用の治療物質の選択肢は限られている。成人において、使用可能である一次作用物質としては、ビタミンEおよびペントキシフィリン（pentoxyfiline）が挙げられる。しかしながら、これらの作用物質に限定されない。ビタミンEの場合、長期使用は、心筋梗塞および心臓死等の心血管イベントの危険性の増加に関連する。
【００２０】
肝不全の場合には、生体拒絶を起こしやすく、かつ免疫抑制剤の使用に起因して患者が日和見性の微生物感染する危険性を増加させる、肝臓移植が、唯一の実行可能な代案である。加えて、肝不全の状態にある人間が生存する可能性を下げ得る、ドナーの肝臓の使用可能性および適合性は非常に制限される。そのため、肝臓関連の状態の有効な治療の必要性がこの分野にはある。
【００２１】
HMG-CoA還元酵素は、メバロン酸経路の律速酵素である。それは、ステロイド、イソプレノイドおよび他の脂質の合成に関与しているメバロン酸経路の重要段階を触媒する膜貫通タンパク質である。ヒトでは、HMG-CoA還元酵素は、コレステロール合成における律速段階であり、「スタチン」のようなコレステロール降下薬またはHMG-CoA還元酵素阻害物質にとっての主要な薬物標的である。
【００２２】
PCSK9としても公知のプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型は、ヒトにおいてPCSK9遺伝子によってコードされる酵素である。PCSK9は、コレステロール恒常性に作用すると考えられており、PCSK9を遮断する薬物は、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-D）等のコレステロールを低下させるのに有効であると考えられている。
【００２３】
本明細書において引用されるすべての参照文献はそれらの全体が参照により組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第5,502,077号
【特許文献２】米国特許第5,656,667号
【特許文献３】米国特許第5,698,594号
【特許文献４】米国特許出願第2010/0278879号
【特許文献５】米国特許第6,479,544号
【特許文献６】PCT/GB 2004/000242
【特許文献７】PCT/NL 2006/050291
【特許文献８】WO/2007/058538
【特許文献９】GB 0301701.9
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Lancet, Vol.369；March 31, 2007；1090-1098
【非特許文献２】Lindeborg et al. , Prostag Leukotr Ess, 2013, 88:313-319
【非特許文献３】Holub et al., Lipids, 2011, 46:399-407
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、ω3脂肪酸組成物およびこれら組成物を投与する方法を提供する。
【００２７】
本発明は、組成物中に存在する脂肪酸の総量の少なくとも60%の量でドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含み、DPA対DHA（DPA：DHA）の比が約10：1〜約1：10である、薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明は、本組成物を投与する段階を含む方法を提供する。本発明は、肝臓関連の状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を改善する方法を提供する。肝臓関連の状態の例としては、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、アルコール性脂肪性肝炎（ASH）、C型肝炎等が挙げられるがこれに限定されない肝炎、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症およびHIVの治療から生じる任意の肝臓症状、薬物誘導性の脂肪肝または後遺症（NAFLD、NASH等が挙げられるが、これらに限定されない）、肝不全、肝臓移植、移植肝臓不全、腎不全もしくは腎疾患；疾患（2型糖尿病等）に関連する異常に高い肝酵素（ALT、AST、および／またはGGT等）；または薬物誘導性の病気等が挙げられるがこれらに限定されない他の臓器系の病気に関連する肝臓損傷等が挙げられる。本発明は、HMG-CoA還元酵素の発現を減少させる方法、および／または対象におけるHMG-CoA還元酵素のレベルを減少させる方法をさらに提供する。本発明は、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）の発現を減少させる方法、および／または対象におけるPCSK9のレベルを減少させる方法をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、脂肪酸を含む経口投与可能な組成物を提供する。本発明のいくつかの態様では、本組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量の少なくとも60%の量でドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含む。いくつかの態様では、本薬学的組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量の約65%以上、または約70%以上、または約75%以上、または約80%以上、または約80%以上、または約81%以上、または約82%以上、または約83%以上、または約84%以上、または約85%以上、または約86%以上、または約87%以上、または約88%以上、または約89%以上、または約90%以上、または約91%以上、または約92%以上、または約93%以上、または約94%以上、または約95%以上、または約96%以上、または約97%以上、または約98%以上、または約99%以上の量で、DPAおよびDHAを含む。いくつかの態様では、本薬学的組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量の約70%〜約99%,、または約75%〜約99%、または約80%〜約95%の量で、DPAおよびDHAを含む。
【００３０】
いくつかの態様では、本組成物は、組成物中のDPA：DHA比が、約10：1〜1：10、または約9：1〜約1：9、または約8：1〜1：8、または約7：1〜約1：7、または約6：1〜約1：6、または約5：1〜約1：5、または約4：1〜約1：4となるように、ドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含む。
【００３１】
いくつかの態様では、本組成物は、少なくとも2：1のDPA：DHAの比でDPAおよびDHAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、約2：1〜約10：1、代替的に約2：1〜約9：1、代替的に約2：1〜約8：1、代替的に約2：1〜約7：1、代替的に約2：1〜約6：1、代替的に約2：1〜約5：1、代替的に約2：1〜約4：1、代替的に約3：1〜約5：1、または代替的に約4：1の比でDPA：DHAを含む。
【００３２】
いくつかの態様では、本組成物は、約5：1〜約1：5、または約4：1〜約1：4、または約3：1〜約1：3、または約2：1〜約1：2、または約1：1のDPA：DHAの比でDPAおよびDHAを含む。
【００３３】
いくつかの態様では、本組成物は、少なくとも約2：1のDHA：DPAの比でドコサヘキサエン酸（DHA）およびドコサペンタエン酸（DPA）を含む。いくつかの態様では、本組成物は、約2：1〜約10：1、または約2：1〜約9：1、または約2：1〜約8：1、または約2：1〜約7：1、または約2：1〜約6：1、または約2：1〜約5：1、または約2：1〜約4：1、または約3：1〜約5：1、または約4：1の比でDHA：DPAを含む。
【００３４】
他の態様では、DPAに比べて相対的に少量のDHAが存在する。これらの態様では、本発明の組成物は、15：1以下のDHA：DPA、または12：1以下のDHA：DPA、または10：1以下のDHA：DPA、または8：1以下のDHA：DPA、または5：1以下のDHA：DPA、または3：1以下のDHA：DPA、または2：1以下のDHA：DPA、または1：1以下のDHA：DPA、または1：2以下のDHA：DPA、または1：3以下のDHA：DPA、または1：4以下のDHA：DPA、または1：5以下のDHA：DPA、または1：6以下のDHA：DPA、または1：7以下のDHA：DPA、または1：8以下のDHA：DPA、または1：10以下のDHA：DPA、または1：12以下のDHA：DPA、または1：15以下のDHA：DPA、または1：20以下のDHA：DPA、または1：25以下のDHA：DPA、または1：50以下のDHA：DPA、または1：75以下のDHA：DPA、または1：90以下のDHA：DPA、または1：95以下のDHA：DPA、または1：100以下のDHA：DPAを含む。いくつかの態様では、DHA：DPAの比は好ましくは2：1未満である。
【００３５】
ドコサペンタエン酸（DPA）は、DPAを含む経口投与可能な組成物で投与され得る。いくつかの態様では、DPAを含む組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して1%〜99%の量でDPAを含むか、あるいは組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して、1%〜95%、または1%〜90%、または1%〜85%、または1%〜80%、または1%〜75%、または1%〜70%、または1%〜65%、または1%〜60%、または1%〜55%、または1%〜50%、または1%〜45%、または1%〜40%、または1%〜35%、または1%〜30%、または1%〜25%、または1%〜20%、または1%〜15%、または1%〜10%、または1%〜5%、または2%〜99%、または2%〜95%、または2%〜90%、または2%〜85%、または2%〜80%、または2%〜75%、または2%〜70%、または2%〜65%、または2%〜60%、または2%〜55%、または2%〜50%、または2%〜45%、または2%〜40%、または2%〜35%、または2%〜30%、または2%〜25%、または2%〜20%、または2%〜15%、または2%〜10%、または2%〜5%、または3%〜99%、または3%〜95%、または3%〜90%、または3%〜85%、または3%〜80%、または3%〜75%、または3%〜70%、または3%〜65%、または3%〜60%、または3%〜55%、または3%〜50%、または3%〜45%、または3%〜40%、または3%〜35%、または3%〜30%、または3%〜25%、または3%〜20%、または3%〜15%、または3%〜10%、または3%〜5%、または4%〜99%、または4%〜95%、または4%〜90%、または4%〜85%、または4%〜80%、または4%〜75%、または4%〜70%、または4%〜65%、または4%〜60%、または4%〜55%、または4%〜50%、または4%〜45%、または4%〜40%、または4%〜35%、または4%〜30%、または4%〜25%、または4%〜20%、または4%〜15%、または4%〜10%、または4%〜5%、または5%〜99%、または5%〜95%、または5%〜90%、または5%〜85%、または5%〜80%、または5%〜75%、または5%〜70%、または5%〜65%、または5%〜60%、または5%〜55%、または5%〜50%、または5%〜45%、または5%〜40%、または5%〜35%、または5%〜30%、または5%〜25%、または5%〜20%、または5%〜15%、または5%〜12%、または5%〜10%、または6%〜99%、または6%〜95%、または6%〜90%、または6%〜85%、または6%〜80%、または6%〜75%、または6%〜70%、または6%〜65%、または6%〜60%、または6%〜55%、または6%〜50%、または6%〜45%、または6%〜40%、または6%〜35%、または6%〜30%、または6%〜25%、または6%〜20%、または6%〜15%、または6%〜12%、または6%〜11%、または6%〜10%、または7%〜99%、または7%〜95%、または7%〜90%、または7%〜85%、または7%〜80%、または7%〜75%、または7%〜70%、または7%〜65%、または7%〜60%、または7%〜55%、または7%〜50%、または7%〜45%、または7%〜40%、または7%〜35%、または7%〜30%、または7%〜25%、または7%〜20%、または7%〜15%、または7%〜12%、または7%〜11%、または7%〜10%、または8%〜99%、または8%〜95%、または8%〜90%、または8%〜85%、または8%〜80%、または8%〜75%、または8%〜70%、または8%〜65%、または8%〜60%、または8%〜55%、または8%〜50%、または8%〜45%、または8%〜40%、または8%〜35%、または8%〜30%、または8%〜25%、または8%〜20%、または8%〜15%、または8%〜12%、または9%〜95%、または9%〜90%、または9%〜85%、または9%〜80%、または9%〜75%、または9%〜70%、または9%〜65%、または9%〜60%、または9%〜55%、または9%〜50%、または9%〜45%、または9%〜40%、または9%〜35%、または9%〜30%、または9%〜25%、または9%〜20%、または9%〜15%、または9%〜12%の量でDPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、少なくとも約45%のDPAの量でDPAを含む。いくつかの代替態様では、本組成物は、少なくとも45%、または少なくとも50%、または少なくとも55%、または少なくとも60%、または少なくとも65%、または少なくとも70%、または少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のDPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、少なくとも20 mgのDPAを含むか、あるいは少なくとも30 mg、または少なくとも40 mg、または少なくとも50 mg、または少なくとも60 mg、または少なくとも90 mg、または少なくとも100 mg、または少なくとも120 mg、または少なくとも150 mg、または少なくとも200 mg、または少なくとも300 mg、または少なくとも400 mgのDPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、エステルの形態または遊離脂肪酸の形態でDPAを含む。
【００３６】
本処置方法は、1日当たり少なくとも20 mgのDPA-N3、または少なくとも30 mgのDPA-N3、または少なくとも40 mgのDPA-N3、または少なくとも50 mgのDPA-N3、または少なくとも60mgのDPA-N3の用量を提供するか、あるいは1日当たり少なくとも70mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも75mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも80mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも90mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも100mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも120mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも150mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも160mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも180mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも200mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも250mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも300mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも350mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも400mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも500mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも600mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも800mgのDPA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。
【００３７】
いくつかの態様では、本処置方法は、少なくとも約少なくとも20 mgのDPAの一日量を提供するか、あるいは少なくとも30 mg、または少なくとも40 mg、または少なくとも50 mg、または少なくとも60 mg、または少なくとも90 mg、または少なくとも100 mg、または少なくとも120 mg、または少なくとも150 mg、または少なくとも200 mg、または少なくとも300mg、または少なくとも400 mgのDPAの一日量を提供する。いくつかの態様では、本処置方法は、1日当たり少なくとも約1,000 mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも約1,500 mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも約2,000 mgのDPA-N3 、または1日当たり少なくとも約2,500 mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも約3,000 mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも約3,500 mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも約3,750 mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも約4,000 mgのDPA-N3、または1日当たり少なくとも約4,250 mgのDPA-N3の一日量を提供する。
【００３８】
いくつかの態様では、本処置方法は、少なくとも、1日当たり約1 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約2 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約3 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約4 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約6 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約8 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約10 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約20 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約30 mg/kgのDPA-N3、ならびにあるいは1日当たり約40 mg/kgもしくは約50 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約75 mg/kgのDPA-N3、およびまたは約100 mg/kgの用量を提供する。
【００３９】
いくつかの態様では、本処置方法は、1日当たり約0 mg/kg〜1 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約1 mg/kg〜2 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約2 mg/kg〜3 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約3 mg/kg〜4 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約4 mg/kg〜6 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約6 mg/kg〜8 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約8 mg/kg〜10 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約10 mg/kg〜20 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約20 mg/kg〜30 mg/kgのDPA-N3、ならびにあるいは1日当たり約30 mg/kg〜40 mg/kgもしくは約40 mg/kg〜50 mg/kgのDPA-N3、または1日当たり約50 mg/kg〜75 mg/kgのDPA-N3、およびまたは約75 mg/kg〜100 mg/kgの用量を提供する。
【００４０】
ドコサヘキサエン酸（DHA）は、DHAを含む経口投与可能な組成物で投与され得る。いくつかの態様では、本組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して1%〜99%の量でDHAを含むか、あるいは組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して1%〜95%、または1%〜90%、または1%〜85%、または1%〜80%、または1%〜75%、または1%〜70%、または1%〜65%、または1%〜60%、または1%〜55%、または1%〜50%、または1%〜45%、または1%〜40%、または1%〜35%、または1%〜30%、または1%〜25%、または1%〜20%、または1%〜15%、または1%〜10%、または1%〜5%、または2%〜99%、または2%〜95%、または2%〜90%、または2%〜85%、または2%〜80%、または2%〜75%、または2%〜70%、または2%〜65%、または2%〜60%、または2%〜55%、または2%〜50%、または2%〜45%、または2%〜40%、または2%〜35%、または2%〜30%、または2%〜25%、または2%〜20%、または2%〜15%、または2%〜10%、または2%〜5%、または3%〜99%、または3%〜95%、または3%〜90%、または3%〜85%、または3%〜80%、または3%〜75%、または3%〜70%、または3%〜65%、または3%〜60%、または3%〜55%、または3%〜50%、または3%〜45%、または3%〜40%、または3%〜35%、または3%〜30%、または3%〜25%、または3%〜20%、または3%〜15%、または3%〜10%、または3%〜5%、または4%〜99%、または4%〜95%、または4%〜90%、または4%〜85%、または4%〜80%、または4%〜75%、または4%〜70%、または4%〜65%、または4%〜60%、または4%〜55%、または4%〜50%、または4%〜45%、または4%〜40%、または4%〜35%、または4%〜30%、または4%〜25%、または4%〜20%、または4%〜15%、または4%〜10%、または4%〜5%、または5%〜99%、または5%〜95%、または5%〜90%、または5%〜85%、または5%〜80%、または5%〜75%、または5%〜70%、または5%〜65%、または5%〜60%、または5%〜55%、または5%〜50%、または5%〜45%、または5%〜40%、または5%〜35%、または5%〜30%、または5%〜25%、または5%〜20%、または5%〜15%、または5%〜12%、または5%〜10%、または6%〜99%、または6%〜95%、または6%〜90%、または6%〜85%、または6%〜80%、または6%〜75%、または6%〜70%、または6%〜65%、または6%〜60%、または6%〜55%、または6%〜50%、または6%〜45%、または6%〜40%、または6%〜35%、または6%〜30%、または6%〜25%、または6%〜20%、または6%〜15%、または6%〜12%、または6%〜11%、または6%〜10%、または7%〜99%、または7%〜95%、または7%〜90%、または7%〜85%、または7%〜80%、または7%〜75%、または7%〜70%、または7%〜65%、または7%〜60%、または7%〜55%、または7%〜50%、または7%〜45%、または7%〜40%、または7%〜35%、または7%〜30%、または7%〜25%、または7%〜20%、または7%〜15%、または7%〜12%、または7%〜11%、または7%〜10%、または8%〜99%、または8%〜95%、または8%〜90%、または8%〜85%、または8%〜80%、または8%〜75%、または8%〜70%、または8%〜65%、または8%〜60%、または8%〜55%、または8%〜50%、または8%〜45%、または8%〜40%、または8%〜35%、または8%〜30%、または8%〜25%、または8%〜20%、または8%〜15%、または8%〜12%、または9%〜95%、または9%〜90%、または9%〜85%、または9%〜80%、または9%〜75%、または9%〜70%、または9%〜65%、または9%〜60%、または9%〜55%、または9%〜50%、または9%〜45%、または9%〜40%、または9%〜35%、または9%〜30%、または9%〜25%、または9%〜20%、または9%〜15%、または9%〜12%の量でDHAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、少なくとも約45%のDHAの量でDHAを含む。いくつかの代替態様では、本組成物は、少なくとも45%、または少なくとも50%、または少なくとも55%、または少なくとも60%、または少なくとも65%、または少なくとも70%、または少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のDHAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、少なくとも20 mgのDHAを含むか、あるいは少なくとも30 mg、または少なくとも40 mg、または少なくとも50 mg、または少なくとも60 mg、または少なくとも90 mg、または少なくとも100 mg、または少なくとも120 mg、または少なくとも150 mg、または少なくとも200 mg、または少なくとも300mg、または少なくとも400 mgのDHAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、エステルの形態または遊離脂肪酸の形態でDHAを含む。
【００４１】
本処置方法は、1日当たり少なくとも20 mgのDHA-N3、または少なくとも30 mgのDHA-N3、または少なくとも40 mgのDHA-N3、または少なくとも50 mgのDHA-N3、または少なくとも60mgのDHA-N3の用量を提供するか、あるいは1日当たり少なくとも70mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも75mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも80mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも90mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも100mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも120mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも150mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも160mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも180mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも200mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも250mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも300mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも350mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも400mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも500mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも600mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも800mgのDHA-N3またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供する。
【００４２】
いくつかの態様では、本処置方法は、少なくとも約少なくとも20 mgのDHAの一日量を提供するか、あるいは少なくとも30 mg、または少なくとも40 mg、または少なくとも50 mg、または少なくとも60 mg、または少なくとも90 mg、または少なくとも100 mg、または少なくとも120 mg、または少なくとも150 mg、または少なくとも200 mg、または少なくとも300mg、または少なくとも400 mgのDHAの一日量を提供する。いくつかの態様では、本処置方法は、1日当たり少なくとも約1,000 mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも約1,500 mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも約2,000 mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも約2,500 mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも約3,000 mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも約3,500 mg のDHA-N3、または1日当たり少なくとも約3,750 mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも約4,000 mgのDHA-N3、または1日当たり少なくとも約4,250 mg DHA-N3の一日量を提供する。
【００４３】
いくつかの態様では、本処置方法は、少なくとも1日当たり約1 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約2 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約3 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約4 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約6 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約8 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約10 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約20 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約30 mg/kgのDHA-N3、ならびにあるいは1日当たり約40 mg/kgまたは約50 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約75 mg/kgもしくは約100 mg/kgのDHA-N3の用量を提供する。
【００４４】
いくつかの態様では、本処置方法は、1日当たり約0 mg/kg〜1 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約1 mg/kg〜2 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約2 mg/kg〜3 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約3 mg/kg〜4 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約4 mg/kg〜6 mg/kg of DHA-N3のDHA-N3、または1日当たり約6 mg/kg〜8 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約8 mg/kg〜10 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約10 mg/kg〜20 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約20 mg/kg〜30 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約30 mg/kg〜40 mg/kgもしくは約40 mg/kg〜50 mg/kgのDHA-N3、または1日当たり約50 mg/kg〜75 mg/kgのDHA-N3、およびまたは約75 mg/kg〜100 mg/kgの用量を提供する。
【００４５】
本発明は、脂肪酸を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）、ドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）、およびドコサヘキサエン酸（DHA；C22:6-n3）を含み、DHA対EPA（DHA：EPA）の比が1：20未満であり、かつDHA対DPA（DHA：DPA）の比が2：1未満である、投与可能な組成物を提供する。
【００４６】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量の、少なくとも50%、または少なくとも55%、または少なくとも60%、または少なくとも65%、または少なくとも70%、または少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも95%のω3脂肪酸、最も好ましくは少なくとも90%のω3脂肪酸を含む。
【００４７】
他の態様では、EPAおよびDPAは合わせて、本発明の組成物中に総脂肪酸の約55%〜約100%で存在するか、あるいは脂肪酸の総量の60%〜100%、または65%〜100%、または70%〜100%、または75%〜100%、または80%〜100%、または85%〜95%、または85%〜97%、または88%〜95%、または88%〜97%、または90%〜95%、または90%〜97%で存在する。
【００４８】
他の態様では、EPAおよびDHAは合わせて、本発明の組成物中に総脂肪酸の約55%〜約100%で存在するか、あるいは脂肪酸の総量の60%〜100%、または65%〜100%、または70%〜100%、または75%〜100%、または80%〜100%、または85%〜95%、または85%〜97%、または88%〜95%、または88%〜97%、または90%〜95%、または90%〜97%で存在する。
【００４９】
EPA、DHA、およびDPAなどの脂肪酸は、遊離脂肪酸形態で、または塩、エステル、もしくは誘導体として存在し得る。脂肪酸は好ましくは、トリグリセリド、エステル（エチルエステルなど）、または遊離脂肪酸として構成される。有用であり得る脂肪酸の他の形態としては、脂肪酸（EPA、DHA、および／もしくはDPAなど）の代謝、または体液中、組織中、もしくは臓器中への脂肪酸（EPAおよび／もしくはDPAなど）の取り込みを生じさせ得る、任意の種類の塩、任意の種類のエステル、アミド、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、リン脂質、または任意の他の形態が挙げられる。
【００５０】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも0.01%のHPA、または少なくとも0.05%のHPA、または少なくとも0.10%のHPA、または少なくとも0.15%のHPA、または少なくとも0.2%のHPA、または少なくとも0.3%のHPA、または少なくとも0.4%のHPA、または少なくとも0.5%のHPA、または少なくとも0.75%のHPA、または少なくとも1%のHPA、または少なくとも1.5%のHPA、または少なくとも2%のHPA、または少なくとも2.5%のHPA、または少なくとも3%のHPA、または少なくとも3.5%のHPA、または少なくとも4%のHPA、または少なくとも4.5%のHPA、または少なくとも5%のHPA、または少なくとも6%のHPA、または少なくとも7%のHPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも9%のHPAを含む。
【００５１】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の20%以下のHPA、または15%以下のHPA、または12%以下のHPA、または10%以下のHPA、または8%以下のHPA、または7%以下のHPA、または6%以下のHPA、または5%以下のHPA、または4%以下のHPA、または3%以下のHPA、または2%以下のHPA、または1.5%以下のHPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも1%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の1%〜20%のHPAを含む。
【００５２】
本発明の態様では、本組成物は、EPAおよびDPAを99：1〜1：99のEPA：DPA、または90：1〜1：90、または60：1〜1：60、または60：1〜1：20、または60：1〜1：4、または40：1〜1：20、または30：1〜1：20、または30：1〜1：10、または30：1〜1：5、または40：1〜1：4、または30：1〜1：4、または30：1〜1：2、または30：1〜1：1、または30：1〜2：1、または30：1〜5：1、または20：1〜1：20、または20：1〜1：10、または20：1〜1：5、または20：1〜1：2、または20：1〜1：1、または20：1〜2：1、または20：1〜5：1、または20：1〜10：1、または20：1〜10：1、または30：1〜10：1、または60：1〜10：1のEPA：DPA比で含むか、あるいはEPAおよびDPAを40：1〜10：1のEPA：DPA比で含む。いくつかの態様では、EPA：DPAの比は1：1を上回り、好ましくは2：1を上回り、より好ましくは5：1を上回る。いくつかの態様では、EPA：DPAの比は、1：1〜25：1、好ましくは5：1〜20：1、より好ましくは8：1〜15：1、さらに好ましくは9：1〜13：1、いっそう好ましくは約10：1〜11：1、最も好ましくは約10：1である。
【００５３】
本発明の態様では、本組成物は、EPAおよびDHAを99：1 〜1：99のEPA：DHA、または90：1〜1：90、または60：1〜1：60、または60：1〜1：20、または60：1〜1：4、または40：1〜1：20、または30：1〜1：20、または30：1〜1：10、または30：1〜1：5、または40：1〜1：4、または30：1〜1：4、または30：1〜1：2、または30：1〜1：1、または30：1〜2：1、または30：1〜5：1、または20：1〜1：20、または20：1〜1：10、または20：1〜1：5、または20：1〜1：2、または20：1〜1：1、または20：1〜2：1、または20：1〜5：1、または20：1〜10：1、または20：1〜10：1、または30：1〜10：1、または60：1〜10：1のEPA：DHA比で含むか、あるいはEPAおよびDHAを40：1〜10：1のEPA：DHA比で含む。いくつかの態様では、EPA：DHAの比は1：1を上回り、好ましくは2：1を上回り、より好ましくは5：1を上回る。いくつかの態様では、EPA：DHAの比は、1：1〜25：1、好ましくは5：1〜20：1、より好ましくは8：1〜15：1、さらに好ましくは9：1〜13：1、いっそう好ましくは約10：1〜11：1、最も好ましくは約10：1である。
【００５４】
いくつかの態様では、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のDHAが存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して20%以下のDHA、または15%以下のDHA、または12%以下のDHA、または10%以下のDHA、または8%以下のDHA、または7%以下のDHA、または6%以下のDHA、または5%以下のDHA、または4%以下のDHA、または3%以下のDHA、または2%以下のDHA、または1%以下のDHAを含む。
【００５５】
いくつかの態様では、DPA：HPAの比は、約250：1〜1：1、または200：1〜2：1、または150：1〜3：1、または100：1〜4：1、または50：1〜5：1、または25：1〜6：1、または10：1〜7：1である。いくつかの好ましい態様では、DPA：HPAの比は約8：1である。いくつかの態様では、DPA：HPAの比は約3：0である。
【００５６】
いくつかの態様では、DHA：HPAの比は、約250：1〜1：1、または200：1〜2：1、または150：1〜3：1、または100：1〜4：1、または50：1〜5：1、または25：1〜6：1、または10：1〜7：1である。いくつかの好ましい態様では、DHA：HPAの比は約8：1である。いくつかの態様では、DHA：HPAの比は約3：0である。
【００５７】
さらに他の態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量に対して10%以下のω6脂肪酸、または本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のω6脂肪酸を含む。
【００５８】
ω6脂肪酸としてはリノール酸（LA；C18:2-n6）；γ-リノレン酸（GLA；C18:3-n6）；エイコサジエン酸（C20:2-n6）；ジホモγ-リノレン酸（DGLA；C20:3-n6）；アラキドン酸（ARA；C20:4-n6）；およびω6ドコサペンタエン酸（DPA；C22：5-n6）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
さらなる態様では、本発明の組成物は、ω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して10%以下のω6脂肪酸、または本発明の組成物が含むω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のω6脂肪酸を含む。
【００６０】
さらに他の態様では、本発明の組成物は、ω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して8%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、または本発明の組成物が含むω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）を含む。
【００６１】
いくつかの態様では、EPA、ETA、HPA、およびDPA以外の総計で（あるいは非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸の総計として示す）、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のω3脂肪酸が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して総計で、20%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または15%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または12%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または10%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または8%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または7%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または6%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または5%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または4%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または3%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または2%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または1%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸を含む。
【００６２】
いくつかの態様では、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のALA、SDA、およびDHAの合計が存在すると同時に、大量のEPA、DPA-n3、HPA、およびETAの合計が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して20%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または15%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または12%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または10%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または8%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または7%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または6%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または5%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または4%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または3%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または2%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または1%以下のALA、SDA、およびDHAの合計を含むと同時に、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して40%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または50%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または60%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または70%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または75%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または95%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜97%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜95%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計を含有する。
【００６３】
さらなる態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量に対して8%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、または本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）を含む。
【００６４】
いくつかの態様では、本発明の組成物はTPAを少なくとも0.05%の濃度でさらに含む。いくつかの態様では、TPA濃度は約0.01%〜約5%、または約0.05%〜約2%、または約0.1%〜約1%、または約0.2%〜約0.8%、または約0.4%〜約0.6%、または約0.5%である。
【００６５】
他の態様では、本発明の組成物は、本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して2.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、0.4%以下のω6-ドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n6）、および0.2%以下のγ-リノレン酸（GLA；C18:3-n6）を含む。
【００６６】
さらなる態様は、本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して2.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、0.3%以下のω6ドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n6）、および0.1%以下のγ-リノレン酸（GLA；C18:3-n6）を含む脂肪酸組成物を提供する。
【００６７】
さらに他の態様では、本発明の製剤の有効成分は、DPAおよびDHAまたはそれらの前駆体（エチルエステル、トリグリセリド、または任意の他の薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体）から本質的に完全になる。その場合、大量ではない量（好ましくは15%未満、または12%未満、または10%未満、または9%未満、または8%未満、または7%未満、または6%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.25%未満）の任意の他の脂肪酸が存在する。
【００６８】
脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸に関して重量/重量、モル/モル、またはクロマトグラフィー面積パーセント基準で決定され、ω3脂肪酸濃縮物に関する欧州薬局方モノグラフ、ω3酸エチルエステル90%に関する欧州薬局方モノグラフ、もしくは欧州薬局方モノグラフ方法2.4.29、魚油栄養補助食品に関するUSPモノグラフ、USP 35ω3酸エチルエステル（LOVAZA（登録商標））モノグラフに開示されるなどの方法、または任意の本質的に等価の方法によって（ガスクロマトグラフィーによってであろうと、HPLCによってであろうと、FPLCによってであろうと、もしくは任意の他のクロマトグラフィー方法によってであろうと）決定される。
【００６９】
いくつかの態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類の脂肪酸エチルエステルとして、組成物中に存在するすべての脂肪酸エチルエステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えば遊離脂肪酸；モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７０】
他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類の遊離脂肪酸として、組成物中に存在するすべての遊離脂肪酸の百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えば脂肪酸エチルエステル；モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７１】
さらに他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類のグリセリン脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリン脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から例えば脂肪酸エチルエステル；遊離脂肪酸；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７２】
さらなる態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、グリセリンとのジ脂肪酸またはトリ脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリンジおよびトリ脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えばグリセリンモノ脂肪酸エステル；脂肪酸エチルエステル；遊離脂肪酸；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７３】
さらに他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、グリセリンとのトリ脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリントリ脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えばグリセリンのモノおよびジ脂肪酸エステル；脂肪酸エチルエステル；遊離脂肪酸；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７４】
EPA、HPA、DPA、DHA、またはω3-ペンタエン酸は、植物種子油、藻類由来もしくは真菌由来の微生物油、または魚由来もしくは他の海洋動物由来の海産油を含む任意の適切な原料から得られ得る。特定の種は、DPAを含有する油、例えばアザラシ油の特に優れた原料である。それらは、本発明に求められる純度要件に適合する場合は天然油の形態で使用してもよいか、または、本発明の脂肪酸組成物を含有する生成物を生じさせるように精製してもよい。
【００７５】
本発明の組成物は一連の方法によって生成することができる。そのような方法としては、ショートパス蒸留を含む蒸留；尿素析出；酵素変換濃縮；通常のクロマトグラフィー；HPLC/FPLC；超臨界二酸化炭素抽出；超臨界二酸化炭素クロマトグラフィー；擬似移動床式クロマトグラフィー；超臨界二酸化炭素疑似移動床式クロマトグラフィー；またはヨードラクトン化などの化学変換法を挙げることができる。そのような方法は、ω3脂肪酸を精製および単離する技術分野の当業者に一般に公知である。
【００７６】
通常、原料油の天然トリグリセリド分子中で一緒に共有結合した他の脂肪酸からω3脂肪酸を分離するために、ω3脂肪酸濃縮／精製過程を、海産油原料（粗魚油など）が含む脂肪酸をエタノールでエステル化する（これにより脂肪酸エチルエステルを形成する）ことによって開始する。続いて、この材料を1回または数回蒸留することで60%〜70%超のω3酸エチルエステル濃度を得ることができる。あるいは、酵素濃縮、尿素析出、または超臨界抽出を単独でまたは蒸留との組み合わせで使用することで70%〜90%超のω3レベルに到達することができる。単一のω3脂肪酸の高度に純粋な濃縮物を調製するためには、通常はクロマトグラフィー、超臨界クロマトグラフィー、疑似移動床式クロマトグラフィー、超臨界疑似移動床式クロマトグラフィー、またはヨードラクトン化などの化学変換法などの方法が、ETA、EPA、HPA、DPA、TPA、またはDHAなどの単一のω3脂肪酸の50%超、または60%超、または70%超、または80%超、または90%超、または95%超のレベルに到達する上で最も実用的である。
【００７７】
当業者であれば、上記の方法に基づいて所望に応じて特定のω3脂肪酸組成物を調製するのに適した過程を設計することができるであろう。そのような過程は、入手可能な魚油原料および他の海産油中の天然に発生する長鎖C18、C20、C21、およびC22脂肪酸の間の相対比率に影響し得るほど柔軟性がある。それによって、個々のω3脂肪酸の濃縮が提供されるだけでなく、それらの間の比も、自然界における変動が引き起こす変動のパターン内にとどまる。しかし、好適な方法は、天然に変動し得る時々の極端な変動を補正する。したがって、当業者は、一定かつ所定の組成を有する生成物を作製することができるであろう。
【００７８】
EPAは、魚油または他の海産油中で相対的に豊富であり、そのような魚油または海産油から濃縮技術および精製技術の適用によって相対的に容易に得ることができる。DPAおよびHPAははるかに低い濃度で存在する。本発明の組成物を調製するために、DPAまたはHPAを魚油または他の海産油から、上記で言及した方法に従って、単独でまたはDPAとEPAおよび／もしくはHPAとの組み合わせで濃縮および精製することができる。あるいは、DPAまたはHPAを高純度EPA濃縮物から、分子のカルボキシル側での2個または1個の水素飽和炭素によるEPA脂肪酸鎖の伸長（C2伸長またはC1伸長）（例えばKuklev DV〜Smith WL in Chem Phys Lipids, 2006；144（2）: 172-177に記載の方法と同様の方法、または同等の結果を伴う代替方法による）によって化学的に調製することができる。別の代替アプローチでは、高純度EPA濃縮物を、上記の方法と同様のEPAのC2伸長（またはC1伸長）のための方法を使用してDPA（またはHPA）に部分変換することで、本発明の組成物またはその中間体を直接得ることができる。
【００７９】
一度、1つまたは複数の所望の脂肪酸を含有する油を得て必要に応じて精製すると、これらの油を所望の相対量のEPA、DPA、HPA、DHA、TPA、他のω3脂肪酸、およびω6脂肪酸が得られるようにブレンドすることで、上記で詳述した本発明の組成物を得ることができる。
【００８０】
魚油は農薬、塩素化または臭素化炭化水素、重金属、コレステロール、およびビタミンなどの副生成物および混入物を含有することもある。濃縮物の生成中に、これらの成分の濃度は未処理魚油に比べて有意に減少する。そのような減少は、いくつかのまたは特定のω3脂肪酸を濃縮することで他の化合物を除去するための精製方法の性質およびそれらの能力に固有のものである。
【００８１】
いくつかの態様では、組成物中に60%超のω3脂肪酸を含むか、あるいは組成物中に70%超、または80%超、または90%超のω3脂肪酸を含むトリグリセリドは、エチルエステルおよびグリセリンから、周知の、公開の、または代替の化学合成手法または酵素手法によって生成させることができる。組成物中に60%超のω3脂肪酸を含むか、あるいは組成物中に70%超、または80%超、または90%超のω3脂肪酸を含むジグリセリド（1,2-ジグリセリド、1,3-ジグリセリド、それらの混合物）は、エチルエステルおよびグリセリンから、周知の、公開の、または代替の化学合成手法または酵素手法によって生成させることができる。組成物中に60%超のω3脂肪酸を含むか、あるいは組成物中に70%超、または80%超、または90%超のω3脂肪酸を含むモノグリセリドは、エチルエステルおよびグリセリンから、周知の、公開の、または代替の化学合成手法または酵素手法によって生成させることができる。遊離酸は、エチルエステルから周知の加水分解手法またはけん化手法によって生成することができる。エチルエステルをトリグリセリド、遊離脂肪酸、および脂肪酸を含む他の分子形態に変換するための方法は、一般に、ω3脂肪酸を1つの形態から別の形態に化学的または酵素的に変換する技術分野の当業者に公知である。
【００８２】
本発明の組成物は、それを必要とする対象、例えば、疾患もしくは状態に罹患しやすいかもしくは罹患した対象、または疾患もしくは状態の処置を必要とする対象に、有効量のそのような組成物を投与することにより患者の処置に使用することができる。本発明の組成物は、それを必要とする対象、例えば、疾患もしくは状態に罹患しやすいかもしくは罹患した対象、または疾患もしくは状態の処置を必要とする対象に、有効量のそのような組成物を投与することにより患者の処置に使用することができる。本発明は、本発明の組成物のいずれかを投与する段階を含む、疾患または状態に関連する症状、病変、またはイベントを処置し、該症状、該病変、または該イベントを予防し、かつ該症状、該病変、または該イベントを減少させる方法を提供する。本発明は、肝臓関連の疾患または状態に関連する症状、病変、またはイベントを処置し、該症状、該病変、または該イベントを予防し、かつ該症状、該病変、または該イベントを減少させる方法を提供する。肝臓関連の疾患または状態の例としては、以下が挙げられるがそれに限定されない：脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、アルコール性脂肪性肝炎（ASH）、C型肝炎等が挙げられるがこれに限定されない肝炎、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症およびHIVの治療から生じる任意の肝臓症状、薬物誘導性の脂肪肝または後遺症（NAFLD、NASH等が挙げられるが、これらに限定されない）、肝不全、肝臓移植、移植肝臓不全、および肝臓損傷。肝臓損傷としては、腎不全もしくは腎疾患および糖尿病等の他の臓器系の病気に関連する損傷、ならびに薬物に起因するかまたは誘導される損傷等が挙げられる。本方法は、異常に高い肝酵素（ALT、AST、および／またはGGT等）に関連する状態の処置にも有用であり得る。
【００８３】
本発明の組成物の有効性は、酸化に対する、産生および蓄積の状態から減少した産生および除去の状態までの肝臓の脂質代謝を含めた脂質代謝の調節におけるその活性に一部起因し得る。また、本組成物は、TNF-αまたはTGF-β等の、炎症誘発性メディエーターまたは前線維性メディエーター（pro-fibrotic mediator）のレベルを減少させることができ、かつIL-10およびアルギナーゼ等の抗炎症性メディエーターのレベルを上げることができる、種々の機構を介して抗炎症作用を引き起こすこともできる。本組成物は、脂質、具体的には、蓄えられたトリグリセリドのレベルを減少させるのに、および線維化機構に関連する炎症誘発性メディエーターを減らすのにも有用であり得る。
【００８４】
本発明は、HMG-CoA還元酵素の発現を減少させる方法、および／または対象におけるHMG-CoA還元酵素のレベルを減少させる方法をさらに提供する。本発明は、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）の発現を減少させる方法、および／または対象におけるPCSK9のレベルを減少させる方法をさらに提供する。発現またはレベルは、遺伝子発現を測定するためのmRNAレベル、タンパク質レベルを測定するためのELISA法、または当業者に公知である他の技術等の、分子生物学的手法または生化学分析によって測定され得る。
【００８５】
本発明は、本発明の組成物を投与する段階を含む、疾患または状態に関連する症状を処置し、予防し、かつ減少させる方法を提供する。例示的な疾患または状態としては以下が挙げられるがそれに限定されない：高トリグリセリド血症（例えば、通常は空腹時トリグリセリド（TG）レベルを評価することで当業者が証明する）；TG 500mg/dL以上の高トリグリセリド血症（VHTG）；TG 200〜499mg/dLの高トリグリセリド血症；スタチン処置中のTG 200〜499mg/dLの高トリグリセリド血症(HTG)；高コレステロール血症；混合型脂質異常症；冠動脈心疾患(CHD)；血管疾患; 動脈硬化性疾患および関連状態；心不全;心不整脈；心不整脈に関連する血液凝固状態；高血圧症；手術後深部静脈血栓症または他の高リスクの血栓症状態を含む凝固関連障害；腎症；腎疾患または尿路疾患；網膜症；統合失調症、うつ病、双極性障害、ならびに任意の形態の認知症(虚血性認知症および血管性認知症を含む)を含むがそれらに限定されない、認知障害、精神障害、神経障害、および他のCNS障害；自己免疫疾患；炎症性疾患；喘息、COPD、または他の呼吸器疾患；皮膚科疾患；メタボリックシンドローム；糖尿病または他の形態の代謝疾患；脂肪肝疾患を含む肝疾患；視覚および聴覚に影響する疾患を含む、感覚に影響する疾患；胃腸管疾患；男性生殖器系もしくは女性生殖器系または関連二次生殖器の疾患；リンパ腫、骨髄腫、および固形腫瘍がんを含む任意の種類のがん；ウイルス、細菌、真菌、原虫、または他の生物が引き起こす任意の感染症。本発明はまた、心イベントおよび/または心血管イベントおよび/または血管イベントおよび/または症状の処置および/または予防を提供する。本発明はまた、そのようなイベントの数の減少、およびそのようなイベントに関連する症状の減少または寛解を提供する。
【００８６】
本発明の組成物は、併存症を有する対象および併存症を有さない対象を含む任意の対象に有用であり得る。いくつかの態様では、対象は、本発明の組成物で処置された対象または本発明の組成物を投与された対象は、特定の併存症の存在に基づいて選択される。いくつかの態様では、本発明の組成物での処置は、このような併存症の臨床改善をもたらす。いくつかの態様では、本発明の組成物での投与は、臨床改善を達成するためおよび／または治療目標に達するために必要な時間を削減し得る。いくつかの態様では、本発明の組成物での投与は、肝酵素およびバイオマーカー等の臨床的指標における臨床改善をもたらす。NAFLDおよび／またはANSH等の肝臓状態に関する臨床改善は、当業者に公知である多数の手法を用いて評価することができる。線維症に関する肝生検の病理組織学的評価（scoring）および肝臓硬直の超音波計測値、肝酵素およびこれに限定されないFIBROTEST（登録商標）等の任意の別のバイオマーカーにおけるベースラインでの測定値、および／またはより高い点数が疾患の重症度が増すことを示している、脂肪変性（0〜3の段階で）、小葉炎症（0〜3の段階で）および肝細胞の気球状変性（0〜3の段階で）に関する標準評点方式に基づく非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）活動性スコアを、臨床的評価のために用いることができる。
【００８７】
NASHにおける使用に関して記載される本発明の組成物は、経口、静脈内、局所的、直腸および作用部位への直接注射等を含む多数の投与経路によって投与され得る。
【００８８】
本発明の組成物は、1種または複数の他の治療物質と共投与され得る。いくつかの態様では、本発明の組成物の対象への投与または処置がもたらす臨床的利点は、他の治療物質との同時使用または併用で改善され得る。共投与は、相乗的で、より強力かつ有効な処置の経過をもたらす。加えて、それらを単独で用いた場合にともなう副作用の数および重症度を軽減し得る、相乗効果を引き出すこれらの治療物質のより低い用量を使用することが可能であり得る。このよう同時処置または配合剤としての併用処置（fixed combination treatment）の例としては、以下の1種または複数での同時投与が挙げられ得る：PPARγ作用物質（ピオグリタゾン等）、α/β受容体に作用するPPAR作用物質等の混合PPAR作用物質、胆汁酸誘導体、ビタミンE、ペントキシフィリン（pentoxyfiline）、肝炎ウイルスの抗ウイルス剤、臓器移植にともなう免疫抑制剤、抗血小板剤、抗高血圧症薬、利尿薬、抗炎症剤、抗線維化剤、抗細胞死剤、抗細胞壊死剤、およびモノクローナル抗体もしくは可溶性受容体等の生物学的作用物質。
【００８９】
本発明の組成物による処置の恩恵を受け得る心血管イベントおよび／または心イベントとしては、心筋梗塞、心虚血発作、虚血発作、急性狭心症、急性狭心症による入院、脳卒中、一過性脳虚血発作、心血行再建、ステント留置による心血行再建、頸動脈血行再建、ステント留置による頸動脈血行再建、末梢動脈血行再建、ステント留置による末梢動脈血行再建、プラーク破綻、心血管イベントによる死亡、および心血管イベントによる入院を挙げることができるが、それらに限定されない。血管イベントおよび/または心イベントとしては、当業者がそのような分類に入ると見なす他のイベントを挙げることもできる。
【００９０】
いくつかの態様では、本発明の組成物の改善されたプロファイルは、対象の処置時に、血小板およびその断片（血小板マイクロパーティクルとしても公知である）の間の比率を差次的に改変することで実証され得る。そのような断片は全体として評価してもよく、断片の下位分類として調査および記述してもよい。
【００９１】
他の態様では、本発明の組成物の改善されたプロファイルは、対象の処置時に、血小板およびその断片の表面電荷を静止状態（非活性化血小板）または活性化状態で差次的に改変することで実証され得る。
【００９２】
さらなる態様では、本発明の組成物での処置は、アテローム生成疾患に応答して血管治癒過程を改善する。そのような治癒は、血管内超音波（IVUS）法、X線撮影法、放射線医学的方法、非侵襲的超音波法、断層撮影法、磁気共鳴干渉（MRI）法、または他の許容される方法によって決定される、狭窄および／または再狭窄の経時的な減少、動脈壁の内中膜複合体厚（IMT）の減少またはより小さい増加、狭窄または血餅発達を伴う血管部位における管腔径の拡大および／または血管径の拡大によって実証され得る。他の態様では、そのような治癒改善は血管壁における泡沫細胞の存在の減少または原線維組織の減少などの血管壁組成によって実証され得る。さらに他の態様では、そのような血管治癒の改善は、血管壁における炎症マーカーの改善によって実証される。他の態様では、このような治癒改善は、肝臓または他の臓器もしくは組織における線維化過程の遅延、治癒または後退によって実証され得る。
【００９３】
本発明の組成物での処置によって得られる改善されたプロファイルは、哺乳動物における血中／血清／血漿脂質およびリポタンパク質レベルに対する差異化された効果によっても実証され得、これらとしてはトリグリセリド（TG）、総コレステロール、非HDLコレステロール、LDLコレステロール、VLDLコレステロール、アポリポタンパク質B、アポリポタンパク質A、アポリポタンパク質C-III、HDL-コレステロール、およびLp-PLA2が挙げられるがそれらに限定されない。本発明の組成物は、以下のうち1つまたは複数に対する有益な影響を与えるように使用することもできる: アポリポタンパク質A-I（apo A-I）、アポリポタンパク質B（apo B）、apo A-I/apo B比、リポタンパク質(a)（Lp[a]）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2（Lp-PLA2）、低密度リポタンパク質（LDL）の粒子数および粒径、酸化LDL、C反応性タンパク質（CRP）、高感度C反応性タンパク質（HSCRP）、細胞内接着分子1（ICAM-1）、E-セレクチン、P-セレクチン、血管細胞接着分子1（VCAM-1）または表面抗原分類106（CD106）、インターロイキン1β（IL-1β）、インターロイキン2（IL-2）、インターロイキン6（IL-6）、インターロイキン8（IL-8）、インターロイキン10（IL-10）、インターロイキン12（IL-12）、インターロイキン15（IL-15）、インターロイキン18（IL-18）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、腫瘍壊死因子β（TNF-β）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1（PAI-1）、ホモシステイン、トロンボキサンB2（TXB2）、トロンボキサンA2（TXA2）、2,3-ジノルトロンボキサンB2、遊離脂肪酸（FFA）、血清アミロイドA1、血清アミロイドA2、血清アミロイドA3、血清アミロイドA4、チオバルビツール酸（TBA）反応性物質、アディポネクチン（GBP-28）、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、フィブリノーゲン、フィブリンD二量体、血小板由来マイクロパーティクル、平均血小板容積（MPV）、血小板亜集団、心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧、活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー（NF-κβ）、アデノシン二リン酸誘発性血小板凝集、血小板内皮細胞接着分子（PECAM-1）、ビトロネクチン受容体（αvβv）、ならびに糖タンパク質IIb/IIIa（gpIIIb/IIIa）。本発明の組成物は、上記に関連する状態に関連する症状を治療し、予防し、かつ減少させる方法において使用することもできる。
【００９４】
本発明の組成物は一般的な栄養補助食品として摂取してもよい。
【００９５】
本発明の組成物は、EPA+DPA一日量基準で好ましくは100mg〜10,100mg/日、または200mg〜8,100mg/日、または300mg〜6,100mg/日、または400mg〜5,100mg/日、または500mg〜4,100mg/日の用量で提供される。
【００９６】
本発明の組成物は、EPA+HPA+DPA一日量基準で好ましくは100mg〜10,100mg/日、または200mg〜8,100mg/日、または300mg〜6,100mg/日、または400mg〜5,100mg/日、または500mg〜4,100mg/日の用量で提供される。
【００９７】
本発明の組成物は、DPA+DHA一日量基準で好ましくは100mg〜10,100mg/日、または200mg〜8,100mg/日、または300mg〜6,100mg/日、または400mg〜5,100mg/日、または500mg〜4,100mg/日の用量で提供される。
【００９８】
製剤は、上記摂取量を1回の用量で与えるための単一の一日量調製物であってもよく、好都合な分割用量、例えば、それぞれが300〜1500mgのEPA+DPA、またはEPA+DPA+HPA、またはDPA+DHAを本発明において具現化される任意の形態で含有する、2個〜4個の軟ゼラチンまたは他の剤形で形成される一日量であってもよい。
【００９９】
例えば調製物を口当たりの良いものにするために、香味料または乳化剤が含まれてもよい。他の従来の添加剤、希釈剤、および賦形剤が存在してもよい。経口摂取用調製物は、カプセル剤、乾燥散剤、錠剤、溶液剤、油剤、乳剤の形態、または任意の他の適切な形態であり得る。カプセル剤は、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、寒天カプセル剤、または任意の他の適切なカプセル剤であり得る。
【０１００】
上記で言及したものを含む任意の疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造における本発明の製剤の使用が本明細書に含まれる。
【０１０１】
ω3脂肪酸組成物は、純粋な形態で投与されるかまたは大豆油中もしくはトウモロコシ油中などの植物油に懸濁されている、αトコフェロールなどの化学抗酸化物質を含んでもよい。
【０１０２】
次に混合脂肪酸組成物を経口投与経路、経腸投与経路、非経口投与経路、直腸投与経路、膣内投与経路、経皮投与経路、または他の投与経路のための任意の適切な剤形に組み込むことができる。軟もしくは硬ゼラチンカプセル、香味付き混合油、乳化剤または他の液体形態、およびマイクロカプセル化粉末または他の乾燥形態ビヒクルはいずれも、生成物を投与する適切な方法である。
【０１０３】
当技術分野において公知の通り、ω3脂肪酸組成物を含有する製剤化された最終薬物製造物は、それを必要とする哺乳動物または患者に、カプセル剤で、錠剤で、飲料中に分散可能な散剤で、または、別の固体経口剤形で、液剤で、軟ゲルカプセル剤で、もしくはカプセル中の経口液剤などの他の好都合な剤形で投与することができる。いくつかの態様では、カプセル剤は硬ゼラチンを含む。組み合わせ生成物は、注射または注入に好適な液体に含まれてもよい。
【０１０４】
例示的な薬学グレードの完成した剤形: (a) 遊離脂肪酸としてのDHA 20部と遊離脂肪酸としてのDPA 1部との混合物500mgまたは1000mgをそれぞれ含有する軟または硬ゼラチンカプセル剤; (b) DHAおよびDPA遊離脂肪酸がエチルエステルなどの任意の他の適切な生体同化性(bioassimilable)形態の脂肪酸で置き換えられているが、(a)と同様; (c) 材料が、散剤として使用可能または錠剤に圧縮可能なマイクロカプセル化粉末の形態であるが、(a)〜(b)と同様。そのような散剤は当業者に公知の種々の技術によって調製することができる。(d) 製剤が、口当たりの良い経口投与のために適切に香味を付けられた液剤または乳剤であるが、(a)〜(b)と同様; (e) 材料が、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用に適した薬学的に許容されるビヒクルに製剤化されるが、(a)〜(b)と同様。
【０１０５】
本発明のω3組成物は、1つまたは複数の薬学的非有効成分(本明細書においては「賦形剤」としても一般的に公知である)の組み合わせと共に投与してもよい。非有効成分は、例えば有効成分を、可溶化するのに、懸濁させるのに、増粘するのに、希釈するのに、乳化するのに、安定化するのに、保存するのに、保護するのに、着色するのに、香味付けするのに、かつ、使用のために安全であり、好都合であり、そうでなければ許容される、適用可能かつ有効な調製物にするのに役立つ。したがって、非有効成分としてはコロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムを挙げることができる。
【０１０６】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は以下のうちいずれかを含む: 第1のAPIおよび任意的な他の成分が可溶化剤(例えば薬学的に許容される溶媒もしくは溶媒混合物)に完全に溶解している、室温近くで透明な液体形態のままである溶液; 懸濁液; 油; または第1のAPIおよび任意的な他の成分が可溶化剤(乳濁液、クリームなど)に完全にもしくは部分的に溶解している、半固体。
【０１０７】
本明細書において使用される「薬学グレードの完成した剤形」は、例えばヒト対象または動物対象への投与に好適であり、かつ規制当局に許容される内容物の均一性を有する、単位剤形として解釈することができる。例えば、内容物の均一性に関するUSPの要件に基づけば、薬学グレードの完成した剤形は所望の用量の85%〜115%の範囲内のAPIの量、および6.0%未満または6.0%のRSDを有するべきである。さらに、薬学グレードの完成した剤形は、室温(約23℃〜27℃、好ましくは約25℃)および相対湿度60%で保管される際に薬学的に許容される期間、好ましくは少なくとも6ヶ月間、または少なくとも1年間、または少なくとも2年間安定でなければならない(すなわち「有効期間」を有さなければならない)。通常、安定性は、成分の物理的外観および/または化学的改質によって、ICHガイドラインにおいて文書化された基準を含む薬学分野において周知の基準に従って判定される。
【０１０８】
ω3脂肪酸剤形は、αトコフェロールなどの化学抗酸化物質、大豆油および部分硬化植物油などの油、ならびにヤシ油、レシチン、およびその混合物などの潤滑剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１０９】
実施例1
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を98：2の比で混合および均質化することで、本予防による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表1に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 89.10%、DPA 1.95%、HPA 0.19%、ω3-ペンタエン酸 91.24%、DHA 0.01%未満、ω3-ペンタエン酸 91.24%、全ω3脂肪酸 93.09%、ARA 3.15%、およびω6脂肪酸 3.57%（すべて面積%）を含む。
【０１１０】
（表１）実施例1による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016512544.tif 000003
【０１１１】
実施例2
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を96：4の比で混合および均質化することで、本予防による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表2に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 87.28%、DPA 3.89%、HPA 0.18%、ω3-ペンタエン酸91.35%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸93.17%、およびω6脂肪酸3.49%（すべて面積%）を含む。
【０１１２】
（表２）実施例2による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016512544.tif 000004
【０１１３】
実施例3
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を94：6の比で混合および均質化することで、本予防による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表3に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 85.46%、DPA 5.84%、HPA 0.18%、ω3-ペンタエン酸91.48%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸93.26%、ARA 3.02%、およびω6脂肪酸3.42%（すべて面積%）を含む。
【０１１４】
（表３）実施例3による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016512544.tif 000005
【０１１５】
実施例4
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を75：25の比で混合および均質化することで、本予防による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表4に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 68.10%、DPA 24.32%、HPA 0.19%、ω3-ペンタエン酸92.65%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸94.07%、ARA 2.41%、およびω6脂肪酸2.73%（すべて面積%）を含む。
【０１１６】
（表４）実施例4による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016512544.tif 000006
【０１１７】
実施例5
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PharmaKD-PUR 900EEおよびMAXOMEGA DPA95 FFAを60：40の比で混合および均質化することで、本予防による組成物を調製する。これらの中間体はドイツのKD-Pharma（KD-Pharma）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表5に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 55.74%、DPA 39.26%、HPA 2.39%、ω3-ペンタエン酸97.44%、および全ω3脂肪酸98.06%（すべて面積%）を含む。
【０１１８】
（表５）実施例5による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016512544.tif 000007
【０１１９】
実施例6
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PUR 900EE KD-PharmaおよびMAXOMEGA DPA95 FFAを96：4の比で混合および均質化することで、本予防による組成物を調製する。これらの中間体はドイツのKD-Pharma（KD-Pharma）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表6に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 89.27%、DPA 4.45%、HPA 3.82%、ω3-ペンタエン酸97.54%、および全ω3脂肪酸98.54%（すべて面積%）を含む。
【０１２０】
（表６）実施例6による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016512544.tif 000008
【０１２１】
実施例7
実施例4のエチルエステル組成物は、以下の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換することができる。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１２２】
EEからFFAへの変換方法
1. 脂肪酸エチルエステル（FAEE GMP、約3mmol/g）油を窒素雰囲気下の密閉式の加熱/冷却された反応室（好ましくは圧力制御付き）に入れ、攪拌下で50〜60℃に加熱する。
2. 2M NaOH水溶液をしっかりと攪拌しながら添加することで相混合を確実にし（推定2〜3×FAEE w/w）、エチルエステルが存在しなくなるまで攪拌する（推定2〜4時間）。エチルエステルの存在をTLC（ヘキサン/EtOAc 9：1）およびEP GC法によって実験室規模で/製造中に試験して、GMP下での反応完了を確認する。
3. 冷却下で（混合物を70℃未満に維持）、わずかに酸性（pH約3〜4）になるまで6M HCl水溶液を添加する（推定1時間未満）。過剰な発泡を防ぐために圧力を制御することが必要であり得る。次に攪拌を停止し、時間をおくことで相を分離させ、水相を下部から除去する（油を酸素から保護したまま維持し、窒素雰囲気ブランケットを適用する）。
4. 脱塩水（推定2〜3×FAEE w/w）を添加し、しっかりと攪拌しながらNaClおよびエタノールを油から洗い流す（推定約1時間）。攪拌を停止し、時間をおくことで相を分離させ、水相を下部から除去する（油を酸素から保護したまま維持し、窒素雰囲気ブランケットを適用する）。
5. 工程4を数回（約2回）繰り返してエタノールおよびNaClを除去する。
6. 水および残留エタノールを除去し[製造過程の制御を決定]、真空圧10〜50mbarを印加しながら油を攪拌することによるUSP残留溶媒法（目標値： エタノール100ppm未満）（溶媒トラップを用いる）によってGMP下で確認し、水/エタノール目標値を達成するまで油を加熱する（70〜80℃）（推定2〜4時間）。
7. 抗酸化物質（すなわちα-D-トコフェロール、USP、目標値4mg/g）および/または他の賦形剤を添加する。
8. すべての試薬および賦形剤はUSPグレードである。
【０１２３】
実施例8
実施例3のエチルエステル組成物は、上記の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換される。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１２４】
実施例9
実施例6のエチルエステル組成物は、上記の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換される。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１２５】
実施例10
実施例4の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、カナダのAccucapsによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.08グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸エチルエステルの用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１２６】
実施例11
実施例8の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、ノースカロライナ州ハイポイントのBannerによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.09グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸の用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１２７】
実施例12
実施例5の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、フロリダ州セントピーターズバーグによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.05グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸エチルエステルの用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１２８】
実施例13
実施例9の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、ノースカロライナ州ハイポイントのBannerによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は1.06グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸の用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１２９】
実施例14
以下は一例の製剤である。
2016512544.tif 000009
【０１３０】
組成物1において、EPA:HPA比は13〜190であり、EPA:DPA比は8〜15であり、HPA:DPA比は0.05〜1であり、DPA:DHA比は2.4超、好ましくは4超、より好ましくは6超、最も好ましくは10超であり、EPA:DHA比は、32超、好ましくは38超、より好ましくは80超、最も好ましくは95超である。EPA、HPA、DPA、およびDHAは、グリセリド（トリグリセリドなど）、エステル（エチルエステルなど）、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０１３１】
実施例15
以下は一例の製剤である。
2016512544.tif 000010
【０１３２】
組成物2において、EPA:HPA比は0.25〜12であり、DPA:EPA比は13〜63であり、DPA:HPA比は13〜190であり、DPA:DHA比は、32超、好ましくは38超、より好ましくは80超、最も好ましくは95超であり、EPA:DHA比は、00.6超、好ましくは1.5超、より好ましくは2.4超、最も好ましくは6超である。EPA、HPA、DPA、およびDHAは、グリセリド(トリグリセリドなど)、エステル(エチルエステルなど)、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０１３３】
実施例16
以下は一例の製剤である。
2016512544.tif 000011
【０１３４】
DPAは、グリセリド（トリグリセリドなど）、エステル（エチルエステルなど）、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０１３５】
実施例17
以下は一例の製剤である。
2016512544.tif 000012
【０１３６】
実施例18
以下は一例の製剤である。
2016512544.tif 000013
【０１３７】
実施例19
以下は一例の製剤である。
2016512544.tif 000014
【０１３８】
実施例20
患者はNAFLDと診断されている。そこで、患者に対して実施例10、11、12、もしくは13、または化合物1、2、3、4、5、もしくは6によるカプセル化組成物のうち1つによる毎日の処置を開始することができる。処置によって、肝酵素レベルの減少等を含む有意な臨床改善がもたらされる。
【０１３９】
実施例21
以下では、本発明の組成物の効果を判定するための試験を説明する。本試験は、約90%のDPAおよびDHAを含む調製物のZuckerラットへの効果を試験する。ラットは、以下の5つの実薬処置群（active treatment group）に分けられる：(1) 200 mg/kgでの高DPA/低DHA調製物（約4：1のDPA：DHA比）、(2) 200 mg/kgでの低DPA/高DHA調製物（約1：4のDPA：DHA比）、(3) 50 mg/kg でのDPA/DHA調製物、(4) 200 mg/kgでのDPA/DHA調製物、および(5) 600 mg/kgでのDPA/DHA調製物。これらの処置群での効果を、無作用対照群（inactive control）（水）ならびに実薬対照の胆汁酸およびピオグリタゾンと比較する。試験終了時に動物を犠牲にした最終出血および全身解剖をともなう処置期間は8〜12週である。肝臓および選択して他の組織を凍結させる。肝臓の一部を組織学のために調製する。脂肪肝疾患に関連する遺伝子の調整への処置の効果を試験するために、ｍNRAプローブによる遺伝子発現への作用を用いる。試験は、有益な効果を示している。
【０１４０】
態様の説明
1. 少なくとも50%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
2. 少なくとも60%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22：5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
3. 少なくとも70%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
4. 少なくとも75%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
5. 少なくとも80%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
6. 少なくとも85%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
7. 少なくとも90%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
8. 少なくとも95%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
9. 少なくとも2%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
10. 少なくとも4%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
11. 少なくとも5%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
12. 少なくとも6%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
13. 少なくとも7%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
14. 少なくとも8%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
15. 少なくとも10%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
16. 少なくとも12%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
17. 少なくとも15%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
18. 95%以下のEPAを含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
19. 10%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
20. 7%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
21. 5%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
22. 3%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
23. 5%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
24. 4%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
25. 3%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
26. 2%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
27. 1%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
28. ヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）も含む、好ましい態様1〜27の一つに記載の組成物。
29. 少なくとも0.01%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
30. 少なくとも0.1%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
31. 少なくとも0.3%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
32. 少なくとも0.5%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
33. 少なくとも1%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
34. 少なくとも2%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
35. 少なくとも3%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
36. 少なくとも4%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
37. 少なくとも5%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の一つに記載の組成物。
38. ω3ペンタエン酸ではない5%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の一つに記載の組成物。
39. ω3ペンタエン酸ではない4%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
40. ω3ペンタエン酸ではない3%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
41. ω3ペンタエン酸ではない2%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
42. ω3ペンタエン酸ではない1.5%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
43. ω3ペンタエン酸ではない1.25%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
44. ω3ペンタエン酸ではない1%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
45. 前記EPA：DPA比が99：1〜1：99である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
46. 前記EPA：DPA比が60：1〜1：60である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
47. 前記EPA：DPA比が50：1〜1：10である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
48. 前記EPA：DPA比が40：1〜1：3である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
49. 前記EPA：DPA比が40：1〜1：2である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
50. 前記EPA：DPA比が40：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
51. 前記EPA：DPA比が30：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
52. 前記EPA：DPA比が20：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
53. 前記EPA：DPA比が10：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
54. 前記EPA：DPA比が5：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
55. 前記EPA：DPA比が10：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
56. 前記EPA：DPA比が20：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
57. 前記EPA：DPA比が30：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
58. 前記EPA：DPA比が40：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
59. 前記EPA：DPA比が50：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
60. 前記EPA：DPA比が10：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
61. 前記EPA：DPA比が20：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
62. 前記EPA：DPA比が30：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
63. 前記EPA：DPA比が40：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
64. 前記EPA：DPA比が50：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
65. 前記EPA：DPA比が60：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
66. 前記EPA：DPA比が10：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
67. 前記EPA：DPA比が20：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
68. 前記EPA：DPA比が30：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
69. 前記EPA：DPA比が40：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
70. 前記EPA：DPA比が50：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
71. 前記EPA：DPA比が60：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
72. 前記EPA：DPA比が20：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
73. 前記EPA：DPA比が30：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
74. 前記EPA：DPA比が40：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
75. 前記EPA：DPA比が50：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
76. 前記EPA：DPA比が60：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
77. 前記EPA：DPA比が100：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
78. 55%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
79. 60%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
80. 65%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
81. 70%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
82. 75%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
83. 80%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
84. 85%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
85. 90%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
86. 1%〜3%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
87. 1%〜5%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
88. 2%〜10%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
89. 3%〜20%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
90. 3%〜30%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
91. 3%〜50%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
92. 3%〜75%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
93. 3%〜90%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
94. 脂肪酸がエチルエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
95. 脂肪酸が遊離脂肪酸として存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
96. 脂肪酸が、ジグリセリド形態のエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
97. 脂肪酸が、トリグリセリド形態のエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
98. 前記組成物の脂肪酸を酸化から保護するのに十分な濃度で好適な抗酸化物質も含む、好ましい態様94〜97の1つに記載の脂肪酸組成物。
99. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が100〜10,000mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤。
100. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が250〜1,250mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
101. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が500〜1,100mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
102. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が100〜10,000mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
103. 一日量100〜10,000mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
104. 一日量500〜5,000mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
105. 一日量1,500〜4,100mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
106. 前記対象が、非常に高いトリグリセリドを有している（500mg/dLまたは500mg/dL超）と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
107. 前記対象が、高いトリグリセリドを有している（200mg/dLまたは200mg/dL超、但し500mg/dL未満）と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
108. 前記対象が、スタチンでの処置を既に受けておりその後に高いトリグリセリドを有している（200mg/dLまたは200mg/dL超、但し500mg/dL未満）と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
109. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 190mg/dLまたは190mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
110. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 190mg/dLまたは190mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
111. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 200mg/dLまたは200mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
112. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 200mg/dLまたは200mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
113. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
114. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
115. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
116. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
117. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
118. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
119. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
120. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
121. 前記対象が、心血管イベントの危険性が実質的に増大していると診断/評価された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
122. 前記対象が、糖尿病と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
123. 前記対象が、前糖尿病またはメタボリックシンドロームと診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
124. 処置によって血中、血清、または血漿のトリグリセリドレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
125. 処置によって血中、血清、または血漿のトリグリセリドレベルの有意な減少が生じるが、血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルが有意に増加しない、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
126. 処置によって血中、血清、または血漿の総コレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
127. 処置によって血中、血清、または血漿の非HDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
128. 処置によって血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
129. 処置によって血中、血清、または血漿のVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
130. 処置によって血中、血清、または血漿のVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じるが、血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルが有意に増加しない、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
131. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-Bレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
132. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-C-IIIレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
133. 処置によって血中、血清、または血漿のLP-PLA2レベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
134. 処置によって血中、血清、または血漿のhs-CRPレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
135. 処置によって血中、血清、または血漿のHDLコレステロールレベルの有意な増加が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
136. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-Aレベルの有意な増加が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
137. 処置によって、特定の心血管イベントに罹患する危険性の有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
【国際調査報告】
2016512544.tif 000015
2016512544.tif 000016
2016512544.tif 000017