(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基であり；Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合によりＣＦ３によって置換されているシクロアルキル、又は場合により低級アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり；Ｒ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；Ｘは、ＣＨ又はＮであり；Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；ｎは、１又は２であり；ｏは、０、１、２又は３であり；ｍは、０、１又は２であり；そして、点線は、結合であるか又は存在しない）で表される２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。該化合物は、統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害を処置するために使用することができる。
2016525073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２０６】
2016525073.tif 000219
（式中、
Ａｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合によりＣＦ３によって置換されているシクロアルキル、又は場合により低級アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、水素であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項３】
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチノニトリル
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
である、請求項２記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項４】
Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、低級アルキルであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項５】
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，３，３，５−テトラメチル−６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
である、請求項４記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項６】
Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項７】
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン
１−（３−フルオロプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−フルオロエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−エチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，３−ジメトキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）インドリン−２−オン
である、請求項６記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項８】
Ａｒが、１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式環系であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項９】
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
である、請求項８記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、水素であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１１】
６−イミダゾール−１−イル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
である、請求項１０記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、低級アルキルであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１３】
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（３−（メトキシメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
である、請求項１２記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１５】
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
である、請求項１４記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１６】
ＸがＮであり、そして、Ｘ１がＣＨであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１７】
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
である、請求項１６記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１８】
ＸがＮであり、そして、Ｘ１がＮであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１９】
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンである、請求項１８記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２０】
点線が結合であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２１】
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
である、請求項２０記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物と、公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ。
【請求項２３】
市販されている抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、請求項２２記載の組み合わせ。
【請求項２４】
市販されている抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、請求項２２記載の組み合わせ。
【請求項２５】
市販されている抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項２２記載の組み合わせ。
【請求項２６】
市販されている気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）である、請求項２２記載の組み合わせ。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、
ａ）式２：
【化２０７】
2016525073.tif 000220
で表される化合物を、式３：
【化２０８】
2016525073.tif 000221
で表される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化２０９】
2016525073.tif 000222
（式中、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素）であり、Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり、（−Ｂ（ＯＲ’）２は、例えば、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルを表す）、そして、更なる基は、請求項１に記載の意味を有する）で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか；
又は
ｂ）式４：
【化２１０】
2016525073.tif 000223
で表される適切な前駆体を、ヘテロアリール置換基を形成するための標準的な反応シーケンスを適用することによって、式Ｉ：
【化２１１】
2016525073.tif 000224
（式中、ＰＣは、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−（ＣＯ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）であり、そして、更なる基は、請求項１に記載の意味を有する）で表される化合物に変換し、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２８】
請求項２１記載の方法によって調製される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害を処置するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物と治療活性担体とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害の処置において使用するための、式Ｉ：
【化２１２】
2016525073.tif 000225
（式中、
Ａｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合によりＣＦ３によって置換されているシクロアルキル、又は場合により低級アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項３２】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害を処置する医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物の使用。
【請求項３３】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害の処置において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
本明細書に記載する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2016525073.tif 000003
（式中、
Ａｒは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合によりＣＦ３によって置換されているシクロアルキル、又は場合により低級アルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表されるインドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン／ピリミジン−２−オン誘導体、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。
【０００２】
国際公開第９１０６５４５号には、赤血球及び血小板の両方の凝集を防ぐための、Ａｒにおいてフェニル置換イミダゾール部分を含有する非常に類似の構造が記載されている。欧州特許第２１０８６４１号及び国際公開第２００８０４６０８３号には、それぞれ、炎症性疾患及び良性前立腺肥大症を処置するための、ｐ３８窒素活性化タンパク質キナーゼの阻害剤である非常に広範な類似化合物が開示されている。
【０００３】
現在、ＣＮＳ疾患を処置するために式Ｉで表される化合物を使用できることが見出されている。記載されている化合物は、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト）誘導性の自発運動亢進を逆行させることが示されている（D. Alberati et al.によってPharmacology, Biochemistry and Behavior, 97(2010), 185-191に記載されている統合失調症の行動薬力学的マウスモデル）。著者らは、Ｌ−６８７，４１４によって誘導される自発運動亢進が、一連の公知の抗精神病薬によって阻害されると記載した。式Ｉで表される化合物は、このモデルにおいて顕著な活性を示す。これら知見から本化合物の抗精神病活性が予測されるので、本化合物は、統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害の処置に有用なものとなる。
【０００４】
結果を表１に示す。
【０００５】
上記Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進の逆行実験に加えて、複数の課題に応答する化合物で処置されたマウスの行動をデジタルビデオによって捕捉し、そして、コンピュータアルゴリズムで解析する自動化システムであるSmartCube（登録商標）において、本発明の幾つかの化合物を試験した（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4)。この方法では、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬等の主な分類の化合物との類似性によって試験化合物の神経薬理学的効果を予測することができる。実施例１３、５４、５８、７１は、非定型抗精神病薬と類似性を示す。結果を表２に示す。
【０００６】
統合失調症は、成人人口の約１％と世界中に蔓延している、典型的に青年期後期又は成人期早期に発症する複合精神障害であり、莫大な社会的及び経済的な影響を有する。統合失調症を診断するための欧州精神科医の連合（ＩＣＤ）及び米国精神医学会（ＤＳＭ）の基準は、２つ以上の特徴的な症状が存在することを必要とする：妄想、幻覚、解体した会話、ひどく解体した若しくは緊張病性の行動（陽性症状）、又は陰性症状（アロギー、感情の平板化、無気力、快感消失）。集団として、統合失調症の人々は、小児期に発症し、成人期全体を通して継続し得る機能障害を有するので、大部分の患者は、通常の雇用を維持することができなくなるか、又はそうでなければ通常の社会的機能を有することができなくなる。また、彼らは、一般集団と比べて寿命が短く、そして、抗精神病薬で処置する前に、物質乱用、強迫性症状、及び異常な不随意運動を含む広範な他の神経精神症状の高い有病率に苦しんでいる。また、統合失調症は、広範な認知障害、双極性障害、大うつ病、及び不安障害に関連しており、これらの重篤度は、精神病の症状が十分にコントロールされているときでさえも、患者の機能を制限する。統合失調症の一次処置は、抗精神病薬の投薬である。しかし、例えば、リスペリドン、オランザピン等の抗精神病薬は、陰性症状及び認知機能不全を著しく寛解させることはできない。
【０００７】
抗精神病薬は、以下の疾患の処置について臨床効果が示されている：
線維筋痛：睡眠障害、疲労、凝り、平衡障害、肉体的及び精神的な環境刺激に対する過敏性、うつ病及び不安等の様々な身体症状に関連する慢性的な全身疼痛を特徴とする症候群である（CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53)。
統合失調感情障害：精神病的及び感情的な症状を含み、この障害は、双極性障害（うつ病及び躁病のエピソード、アルコール及び薬物嗜癖、物質乱用を伴う）と統合失調症との間の範囲に位置する。J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011, 13(5), 291-302。
大うつ病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86。
治療抵抗性うつ病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16。
不安：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449。
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104, International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12, J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15。
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61。
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23: 621-627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276。
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128。
パーキンソン病：Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011。
慢性疲労症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286。
境界性人格障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(10), 1363-1365。
J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(10), 1353-1362。
関節炎における抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉで表される新規化合物、並びに統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害に関連するＣＮＳ疾患を処置するための式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用である。本発明の更なる目的は、このような新規化合物を含有する医薬、並びに式Ｉで表される化合物を調製する方法、式Ｉで表される化合物と市販の抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬との組み合わせ、及び上述のＣＮＳ障害を処置する方法である。式Ｉで表される化合物の対応するプロドラッグは本発明によって包含される。
【０００９】
統合失調症を処置するための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られている薬物分類に属する。この分類の他のメンバーは、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、及びジプラシドン（Geodon)を含む。
【００１０】
オランザピンは、精神障害の処置のため、双極性障害の長期処置のため、並びに双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置及び抵抗性うつ病の処置のためのフルオキセチンとの組み合わせについて承認されている。
【００１１】
本発明の化合物は、以下のような抗精神病薬と組み合わせてもよい：オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）、及びシアメマジン（Tercian)。
【００１２】
本発明の１つの好ましい実施態様は、該市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである組み合わせである。
【００１３】
更に、本発明の化合物は、以下のような抗うつ薬と組み合わせてもよい：選択的セロトニン再取り込み阻害剤［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral)］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil)］、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel)］、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera)］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta)］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse)］、三環系抗うつ薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil)］、四環系抗うつ薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron)］、モノアミン酸化酵素阻害剤［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol)］、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd)］、５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）、選択的セロトニン再取り込み促進剤［チアネプチン］。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様は、該市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron)である組み合わせである。
【００１５】
また、化合物は、以下のような抗不安薬と組み合わせてもよい：アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼプ酸（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar) 、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）、及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)。
【００１６】
本発明の１つの好ましい実施態様は、該市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)である組み合わせである。
【００１７】
本発明の更なる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote)等の気分安定薬との組み合わせである。
【００１８】
また、化合物は、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）、及びメマンチン（Namenda)等の認知機能改善（procognitive）化合物と組み合わせてもよい。
【００１９】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、統合失調症等の精神病である。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、上に定義した通りのアルキル基を意味する。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、アルキル残基が上に定義した通りであり、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている基を意味する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、アルコキシ残基が上に定義した通りであり、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシによって置換されている低級アルキル」は、アルキル残基が上に定義した通りであり、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている基を意味する。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を意味する。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００２７】
用語「Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル基から選択される１個若しくは２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基、シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジニルの基から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式環系、又はイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、若しくはピラゾリルである、Ｎ、Ｓ若しくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基を意味する。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がＮ又はＯによって置換されている飽和４、５又は６員炭素環、例えば、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、又はオキセタニルを意味する。
【００２９】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を包含する。
【００３０】
本発明の１つの実施態様は、Ａｒが１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が水素であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチノニトリル
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、Ａｒが１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が低級アルキルであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される更なる化合物、例えば、以下の化合物である：
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，３，３，５−テトラメチル−６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン。
【００３２】
本発明の１つの実施態様は、Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン
１−（３−フルオロプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−フルオロエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−エチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，３−ジメトキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）インドリン−２−オン。
【００３３】
本発明の１つの実施態様は、Ａｒが１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式環系であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される更なる化合物、例えば、以下の化合物である：
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン。
【００３４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が水素であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
６−イミダゾール−１−イル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン。
【００３５】
本発明の１つの実施態様は、Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が低級アルキルであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（３−（メトキシメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン。
【００３６】
本発明の１つの実施態様は、Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣＨ２）ｏ−低級アルコキシ、場合により低級アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されている低級アルキル、１個若しくは２個の低級アルコキシによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン。
【００３７】
本発明の１つの更なる実施態様は、ＸがＮであり、そして、Ｘ１がＣＨであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン。
【００３８】
本発明の１つの更なる実施態様は、ＸがＮであり、そして、Ｘ１がＮであり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。
【００３９】
本発明の１つの更なる実施態様は、点線が結合であり、そして、他の置換基が上記の通りである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
【００４０】
式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記方法によって調製することができ、該方法は、以下を含む：
ａ）式２：
【化２】
2016525073.tif 000004
で表される化合物を、式３：
【化３】
2016525073.tif 000005
で表される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化４】
2016525073.tif 000006
（式中、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素）であり、Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり、（−Ｂ（ＯＲ’）２は、例えば、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルを表す）、そして、更なる基は、上記の意味を有する）で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか；
又は
ｂ）式４：
【化５】
2016525073.tif 000007
で表される適切な前駆体を、ヘテロアリール置換基を形成するための標準的な反応シーケンスを適用することによって、式Ｉ：
【化６】
2016525073.tif 000008
（式中、ＰＣは、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−（ＣＯ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）であり、そして、更なる基は、上記の意味を有する）で表される化合物に変換し、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する。
【００４１】
本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、下記のスキームに示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、特に指定のない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
【００４２】
より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応シーケンスは、スキームに表示するものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に依存して、反応工程のシーケンスを自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似の方法によって、実施例に記載する方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００４３】
【化７】
2016525073.tif 000009
【００４４】
式中、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素）であり、Ｒ’は、水素又は低級アルキルである（−Ｂ（ＯＲ’）２は、例えば、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルを表す）。
【００４５】
式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、対応するヘテロアリールボロン酸若しくはエステル３とハロゲン化物２とのSuzukiカップリングによって、又はボロン酸若しくはエステル６とヘテロアリールハロゲン化物５とのSuzukiカップリングによって調製することができる（スキーム１を参照）。ヘテロアリールボロン酸及びエステル３は、市販されているか、又は一般的に知られている手順、例えば、パラジウム触媒の存在下でハロゲン化物５をビス（ピナコラト）ジボロンで処理する等によって、対応するハロゲン化物５から調製することができる。ボロン酸及びエステル６は、一般的に知られている手順、例えば、パラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンで処理する等によって、対応するハロゲン化物２から調製することができる。
【００４６】
Ｒ２＝Ｈである場合、この位置は、適切な塩基の存在下で、例えば、アルキルハロゲン化物又はヘテロシクロアルキルハロゲン化物を用いて修飾してよい。Ｒ２は、４−メチルモルホリンｎ−オキシド一水和物の存在下において四酸化オスミウムによりジヒドロキシ化し、そして、還元的後処理を行う等の適切な反応によって修飾し得、これは、ＮａＨ等の適切な塩基の存在下にてＭｅＩ等のアルキルハロゲン化物で更にアルキル化し得る。あるいは、Ｒ２が、例えば、４−メトキシベンジル又は２−トリメチルシリルエトキシメチル等の保護基である場合、それを一般的に知られている手順によって除去し、Ｒ２を水素にしてもよい。
【００４７】
【化８】
2016525073.tif 000010
【００４８】
式中、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、臭素又はヨウ素）であり、Ｒ’は、低級アルキル（例えば、ブチル）である。
【００４９】
あるいは、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、ヘテロアリールスタンナン７とハロゲン化物２とのパラジウム触媒Stilleカップリングによって調製することができる（スキーム２を参照）。
【００５０】
【化９】
2016525073.tif 000011
【００５１】
Ｒ１＝ピリミジルであり、そして、Ｒ’Ｒ''Ｎ（Ｒ’及びＲ''は、互いに独立して、水素又は低級アルキルを表す）によって置換されている、式Ｉａで表される化合物（スキーム３を参照）は、メチルチオエーテルを、例えば、ｍＣＰＢＡで酸化し、次いで、メチルスルホンをアミンＲ’Ｒ''ＮＨで置換することによって、化合物８（スキーム１に従って調製）から得ることができる。
【００５２】
【化１０】
2016525073.tif 000012
【００５３】
あるいは、式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、ヘテロアリール置換基を形成するための標準的な反応シーケンス（スキーム４を参照）を適用することによって、そして、以下のスキームに例示する通り、適切な前駆体４（ＰＣは、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−（ＣＯ）Ｒ’（Ｒ’＝低級アルキル）である）から調製することができる。あるいは、式Ｉで表される化合物は、例えば、触媒条件（パラジウム又は銅触媒等）下における、ハロゲン化物２（Ｙは、例えば、臭素又はヨウ素等のハロゲン化物である）のヘテロアリール化合物１０（例えば、１Ｈ−イミダゾール等）による置換反応によって調製することができる。
【００５４】
【化１１】
2016525073.tif 000013
【００５５】
式Ｉｂで表される１，２，４−オキサジアゾールは、例えば、ＣＤＩの存在下における、酸１１とＮ−ヒドロキシアミジンＲ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２との縮合によって調製することができる（スキーム５を参照）。
【００５６】
【化１２】
2016525073.tif 000014
【００５７】
式Ｉｃで表されるイミダゾールは、グリオキサール、ホルムアルデヒド、及び酢酸アンモニウムとアニリン１２との縮合によって調製することができる（スキーム６を参照）。
【００５８】
【化１３】
2016525073.tif 000015
【００５９】
式Ｉｄで表されるイミダゾールは、パラジウム触媒の存在下における、ハロゲン化物２のシアン化物、例えば、シアン化亜鉛による置換で出発して調製することができる。ＬｉＨＭＤＳをニトリルに添加し、続いて、酸性加水分解により、アミジン１４を与え、これを塩基の存在下でα−ハロメチルケトンＲ１’−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｙ（Ｙは、臭素、塩素等のハロゲンであり、そして、Ｒ１’は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）と縮合させて、イミダゾールＩｄを与えることができる（スキーム７を参照）。
【００６０】
【化１４】
2016525073.tif 000016
【００６１】
式Ｉｅで表されるイミダゾールは、カルボン酸１１から出発して調製することができる。Weinrebアミド１５に変換し、そして、メチルグリニャール試薬と反応させて、メチルケトン１６を与え、これを、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミドで臭素化させてよい。アミジンＲ１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２と縮合させてイミダゾールＩｅ（Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）を生成し、化合物１７をホルムアミド等のアミドと縮合させてイミダゾール（式中、Ｒ１は、水素又は低級アルキルである）を与えることもできる。Ｉｅは、更に、例えば、Chan Lam条件下で、適切な塩基又はボロン酸及び銅（II）源の存在下にて、アルキルハロゲン化物を用いることによって、式Ｉｍ（式中、Ｒ１は、低級アルキルである）で表されるイミダゾールに転換することができる（スキーム８を参照）。
【００６２】
【化１５】
2016525073.tif 000017
【００６３】
式Ｉｆで表されるオキサゾールは、臭化物１７をアジ化ナトリウムで置換し、続いて、トリフェニルホスフィンの存在下で酸塩化物Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌと反応させることによって調製することができる（Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）。Ｒ１がアセトキシによって置換されている低級アルキルである場合、それを、一般的に知られている方法を用いて本エステルを切断することによって更に修飾して、Ｒ１がヒドロキシによって置換されている低級アルキルにしてもよい（スキーム９を参照）。
【００６４】
【化１６】
2016525073.tif 000018
【００６５】
式Ｉｇで表されるオキサゾールは、還元（例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体による）−酸化（例えば、二酸化マンガンによる）シーケンスにおいて、カルボン酸１１をアルデヒド２０に変換することによって調製することができる。アルデヒドをＴＯＳＭＩＣ（トシルメチルイソシアニド）と反応させて、オキサゾールＩｇを生成する。この化合物は、ホルムアミド等のアミドと反応させることによって式Ｉｅで表される化合物（式中、Ｒ１は、水素又は低級アルキルである）に転換し、次いで、スキーム８に既に記載した通り式Ｉｍで表される化合物に転換することができる（スキーム１０を参照）。
【００６６】
【化１７】
2016525073.tif 000019
【００６７】
メチルケトン１６と酢酸タリウム及びトリフルオロメタンスルホン酸とを反応させて、式Ｉｈで表されるオキサゾールを与える（スキーム１１を参照）。
【００６８】
【化１８】
2016525073.tif 000020
【００６９】
Ａｒ＝Ｒ’Ｒ''Ｎ（Ｒ’及びＲ''は、互いに独立して、水素又は低級アルキルを表す）によって置換されているオキサゾリルである式Ｉｋで表される化合物は、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基で脱プロトン化した後に、オキサゾールＩｇ（Ｙ＝ハロゲン）を、例えば、ヘキサクロロエタンでハロゲン化し、続いて、従来の条件又はマイクロ波条件下で加熱しながら、アミンＲ’Ｒ''ＮＨで置換することによって調製することができる（スキーム１２を参照）。
【００７０】
【化１９】
2016525073.tif 000021
【００７１】
式Ｉｌで表されるオキサゾールは、α−ブロモケトン１７とアミドＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）とを縮合させることによって調製することができる（スキーム１３を参照）。
【００７２】
【化２０】
2016525073.tif 000022
【００７３】
Ｒ２がメチルである場合、一般式２で表される化合物は、例えば、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、６−ハロ−オキシインドール２１をＭｅ−ＬＧ（ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシル酸塩等の脱離基である）でトリメチル化することによって調製することができ（スキーム１４を参照）、そして、式中、Ｙは、ハロゲンである。
【００７４】
Ｒ２がメチルではない場合、一般式２で表される化合物は、例えば、カリウムtert−ブトキシド等の塩基の存在下、及び、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体の存在下で、６−ハロ−オキシインドール２１をＭｅ−ＬＧ（ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシル酸塩等の脱離基である）でジメチル化することによって調製することができる。次いで、水素化ナトリウム若しくは炭酸セシウム等の塩基の存在下にて、Ｒ２−ＬＧでアルキル化することによって、又は金属触媒（例えば、パラジウム（０）又は銅（II）触媒等）下で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくは炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で、ボロン酸Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２若しくはエステルＲ２−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、Ｒ２−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）とカップリングさせることによって、ジアルキル化生成物２ａを化合物２に変換することができる。
【００７５】
Ｒ2が３−（シクロプロピルチオ）プロピルであり、そして、ＬＧが臭化物である場合、Ｒ２−ＬＧは、塩基の存在下で、３−メルカプトプロパン−１−オールとブロモシクロプロパンとを反応させ、続いて、例えば、テトラブロモ−メタン及びトリフェニルホスフィン等を用いてアルコールを臭化物に変換することによって調製することができる。
【００７６】
【化２１】
2016525073.tif 000023
【００７７】
ＹがＩであり、Ｒ３’がＨ又はＦであり、そして、Ｒ３''がＦである場合、一般式２ｂで表される化合物は、例えば、スキーム１４と同様にオキシインドール２２をアルキル化し、続いて、ＬＤＡ及びトリメチルシリルクロリドで処理することによってオルトシリル化し、次いで、シリル基を一塩化ヨウ素のヨウ化物と交換することによって調製することができる（スキーム１５を参照）。
【００７８】
【化２２】
2016525073.tif 000024
【００７９】
一般式２１で表される化合物は、例えば、イサチン誘導体２５を、例えば、ヒドラジンで還元することによって調製することができ、式中、Ｙは、ハロゲンである（スキーム１６を参照）。
【００８０】
【化２３】
2016525073.tif 000025
【００８１】
あるいは、一般式２１ａで表される化合物（Ｙ＝Ｂｒ）は、例えば、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、フッ素をマロン酸エステルで求核置換することによって、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン誘導体２６から出発して調製することができる（スキーム１７を参照）。例えば、塩酸の存在下で加熱することによってエステル加水分解及び脱炭酸を行って、酸２８を与えることができる。例えば、酢酸中の鉄によるニトロ還元の後に、ラクタム２１ａへ環化させる。
【００８２】
【化２４】
2016525073.tif 000026
【００８３】
中間体ヒドラジド２９は、エステル３０から調製することができる。メタノール中においてヒドラジン水和物によりヒドラジド３１に転換させ、次いで、ＴＢＴＵカップリング等の方法によってＲ１−ＣＯＯＨと反応させることによって、ヒドラジド２９に転換することを介する。あるいは、化合物３０を酸１１に鹸化し、次いで、ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩカップリング等の方法によってＲ１−ヒドラジドと反応させることによる。次いで、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることによって、中間体２９を式Ｉｎで表される化合物に転換することができる（スキーム１８を参照）。
【００８４】
【化２５】
2016525073.tif 000027
【００８５】
式２１ｂで表される化合物は、強塩基の存在下で、二臭化エチレンと反応させることによって、スピロ環中間体３１に転換することができる。この化合物は、更に、スキーム１４に記載の通り修飾して、中間体３２を得ることができ、これは、式２で表される化合物のように使用することができる（スキーム１９を参照）。Ｙは、例えば、臭素又はヨウ素等のハロゲン化物である。
【００８６】
【化２６】
2016525073.tif 000028
【００８７】
式Ｉｏ及びＩｐで表される化合物（式中、Ｒ１は、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はこれらの組み合わせである）は、Ullmann条件下で、式２で表される中間体を式３３で表されるイミダゾールと反応させることによって調製することができ、この場合、例えば、ＴＢＭＤＳ保護ヒドロキシ基を有する位置Ｒ１を後で脱保護してＲ１を与えてもよい。式３３で表される化合物は、市販されているか、又は、例えば、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタールと反応させ、続いて、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ヒドロキシ官能基をＴＢＤＭＳ−Ｃｌで保護することによって、イミダゾールから調製することができる（スキーム２０を参照）。
【００８８】
【化２７】
2016525073.tif 000029
【００８９】
式Ｉｑで表される化合物（式中、Ｒ１＝低級アルキル又はアルコキシアルキル）は、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下でケトン１６をＲ１−エステルと反応させて１，３−ジケトン３４を与えることによって調製することができ、これは、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて環化させることができる（スキーム２１を参照）。
【００９０】
【化２８】
2016525073.tif 000030
【００９１】
式Ｉｇで表される化合物は、スキーム１０に代えて、酢酸パラジウム（II）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル、ピバル酸、及び炭酸カリウムの存在下で、ハロゲン化物２をオキサゾールと反応させることによって調製することができる。これは、更に、ボランテトラヒドロフラン錯体及びｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下で、アルキルハロゲン化物と反応させることによって、式Ｉｒで表される化合物（式中、Ｒ１は、低級アルキルである）に転換することができる（スキーム２２を参照）。
【００９２】
【化２９】
2016525073.tif 000031
【００９３】
式Ｉｓで表される化合物は、以下の通り調製することができる。ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でエチル２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）アセタートをＲ２−ＮＨ２と反応させて、構造３５で表される中間体を与える。これは、炭酸セシウム等の塩基の存在下でヨウ化メチルと反応させることによって、ジメチル化及び環化して化合物３６にすることができる。この化合物は、更に、スキーム１に既に記載した手段によって、化合物３７に官能化することができる。最後に、パラジウム炭の存在下で水素化することによって式Ｉｓで表される化合物が得られる（スキーム２３を参照）。
【００９４】
実験部
以下の実施例は、本発明を説明するために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、その代表例であるとみなすべきである。
【００９５】
略称：
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル；
ＣＢｒ４、テトラブロモメタン；
ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム；
ＣＤＩ、１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロメタン；
ＣＯ、一酸化炭素；
Ｃｓ２ＣＯ３、炭酸セシウム；
ＣｕＩ、ヨウ化銅（Ｉ）；
ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣＩ、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩；
ＥＳＩ、イオンスプレーイオン化；
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；
Ｈ２Ｏ、水；
ＨＡＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＣｌ、塩酸；
ＨＯＢｔ、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール；
ＨＰＬＣ、高性能液体クロマトグラフィー；
ＫＯＨ、水酸化カリウム；
ＬｉＢＨ４、水素化ホウ素リチウム；
ＬｉＨＭＤＳ、リチウムヘキサメチルジシラジド；
ｍＣＰＢＡ、３−クロロ過安息香酸；
ＭｅＩ、ヨウ化メチル；
ＭｅＯＨ、メタノール；
ＭＳ、質量スペクトル；
Ｎａ２ＣＯ３、炭酸ナトリウム；
Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；
ＮａＨ、水素化ナトリウム；
ＮａＨＣＯ３、重炭酸ナトリウム；
ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；
ＮａＯｔＢｕ、ナトリウムtert.−ブトキシド；
ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム；
ＮＭＰ、１−メチル−２−ピロリドン；
ＮＭＲ、核磁気共鳴スペクトル；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；
Ｐｄ２ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体；
ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー；
ＴＢＡＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、tert−ブチルジメチルクロロシラン；
ＴＢＭＥ、tert.−ブチルメチルエーテル；
ＴＢＴＵ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ｔ−ＢｕＯＨ、tert−ブタノール；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；
ＴＰＰＯ、トリフェニルホスフィンオキシド；
キサントホス、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【００９６】
概要：シリカゲルクロマトグラフィーは、Teledyne Isco CombiFlash（登録商標）Rf 200等のシステムにおける、例えば、SiliCycle（登録商標）SiliaSep（商標）OT シリカゲル４０〜６３μm若しくはSiliCycle（登録商標）SiliaSep（商標）OT アミンシリカゲル４０〜６３μm等のプレパックカートリッジ、又はシリカゲル６０ ４０〜６３μmを含むセルフパックガラスカラムのいずれかを用いて実施した。ＭＳは、Waters ACQUITY-SQD等の装置において測定した。NMRスペクトルは、Bruker Avance I 300等の装置において測定した。
【００９７】
実施例１
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化３０】
2016525073.tif 000032
【００９８】
ａ）６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中６０％、７．３２ｇ、１８３mmol）を乾燥ＴＨＦ（４５mL）に懸濁させた。温度を２７℃未満に維持しながら、１０分間かけて６−ブロモインドリン−２−オン（１０ｇ、４５．７mmol）の乾燥ＴＨＦ（１０８mL）懸濁液を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃に加熱し、そして、内部温度を慎重に２４〜２７℃に維持しながら、１時間かけてＭｅＩ（１１．４mL、１８３mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）を１０〜１５℃で慎重に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、合わせ、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い赤色の固体（７．０ｇ）として標題化合物を得た。混合画分を分取ＨＰＬＣによって再度精製し、更に標題化合物 ３．１ｇを生成した。
MS ESI (m/z): 254.1, 256.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.19 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
【００９９】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２５０mg、９８４μmol）及びピリジン−４−ボロン酸（１２１mg、９８４μmol）のジオキサン（３．１７mL） 溶液に、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０６mL）を添加した。反応容器を排気し、そして、アルゴンで４回フラッシングし、そして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３６．０mg、４９．２μmol）を添加した。次いで、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。黄色の固体（１３８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 8.64 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
【０１００】
実施例２
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化３１】
2016525073.tif 000033
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）及び２−メチルピリジン-４-ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１０１】
実施例３
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化３２】
2016525073.tif 000034
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）及びピリジン−３−ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１０２】
実施例４
１，３，３−トリメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３３】
2016525073.tif 000035
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）及びピリミジン−５−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０１０３】
実施例５
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
【化３４】
2016525073.tif 000036
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、１５０mg、５９０μmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を３回排気し、そして、アルゴンでフラッシングした。２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２６６mg、２３１μL、６４９μmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２１．１mg、２９．５μmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５．６２mg、２９．５μmol）を添加し、そして、混合物を加熱還流した。３時間後、再度２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２６６mg、２３１μL、６４９μmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２１．１mg、２９．５μmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５．６２mg、２９．５μmol）を添加し、そして、混合物を還流させながら６０時間撹拌した。該混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（３８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
【０１０４】
実施例６
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化３５】
2016525073.tif 000037
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及びピリジン−３−ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 239.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.92 (br s, 1H), 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.86 (td, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).
【０１０５】
実施例７
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化３６】
2016525073.tif 000038
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及びピリジン−４−ボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 239.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.41 (br. s., 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).
【０１０６】
実施例８
３，３−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３７】
2016525073.tif 000039
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及びピリミジン−５−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 240.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.61 (br. s, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (s, 6H).
【０１０７】
実施例９
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化３８】
2016525073.tif 000040
【０１０８】
ａ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、０．１５ｇ、５９０μmol）及び２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸（１５５mg、８８５μmol）のジオキサン（１．９mL）懸濁液に、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６３３μL）を添加した。反応容器を４回排気し、そして、アルゴンでパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２１．６mg、２９．５μmol）を添加し、排気及びパージを繰り返し、そして、混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで希釈し、スプーン２杯分のシリカゲルを添加し、そして、懸濁液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（１５８mg）として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 300.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.80 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=1.6, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
【０１０９】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（０．０９ｇ、３０１μmol）のジクロロメタン（３．０１mL）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１６８mg、７５２μmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２、Ｈ２Ｏ、及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして、有機層を１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。黄色の固体（１０９mg、純度９２％）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の工程で用いた。
MS ESI (m/z): 332.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.11 (s, 2H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０１１０】
ｃ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（０．１０７ｇ、２９７μmol、純度９２％）のピロリジン（８６０mg、１mL、１２．０mmol）懸濁液を加熱還流した。３０分間後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、有機層を１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の固体（８１mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 323.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.40 (s, 6H).
【０１１１】
実施例１０
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化３９】
2016525073.tif 000041
１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例９ｂ）及び水酸化アンモニウムから実施例９ｃと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 269.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.54 (s, 2H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０１１２】
実施例１１
６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化４０】
2016525073.tif 000042
１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例９ｂ）及びエタノール中ジメチルアミンから実施例９ｃと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 297.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.4, 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 9H), 1.40 (s, 6H).
【０１１３】
実施例１２
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化４１】
2016525073.tif 000043
１，３，３−トリメチル−６−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例９ｂ、０．１５ｇ、４３０μmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２．２mL）懸濁液を０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３M、２８７μL、８６０μmol）を滴下し、冷却浴を除去し、そして、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２、Ｈ２Ｏ及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そして、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／エタノールを用いるChiralpak ADカラムによる分取ＨＰＬＣによって精製した。薄い赤色の固体（５２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１１４】
実施例１３
１，３，３−トリメチル−６−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化４２】
2016525073.tif 000044
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ、２９７mg、７７９μmol）、３−ブロモ−ピリダジン臭化水素酸塩（２８６mg、１．１７mmol）のジオキサン（３．９mL）及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．３mL）懸濁液を３回排気し、そして、アルゴンでフラッシングした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２８．５mg、３９．０μmol）を添加し、混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、溶離剤として水／ギ酸／メタノールを用いるGemini NX 3u C18 110Aカラムの分取ＨＰＬＣによって再度精製した。白色の固体（１３６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.18 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０１１５】
実施例１４
６−（４−エチルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化４３】
2016525073.tif 000045
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び５−ブロモ−４−エチルピリミジンから実施例１３と同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H).
【０１１６】
実施例１５
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化４４】
2016525073.tif 000046
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び２−アミノ−５−ブロモピリジンから実施例１３と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０１１７】
実施例１６
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化４５】
2016525073.tif 000047
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから実施例２４ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 255.3 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
【０１１８】
実施例１７
３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化４６】
2016525073.tif 000048
【０１１９】
ａ）３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）から実施例２９ａと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 288.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.94 (br s, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
【０１２０】
ｂ）３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩から実施例２９ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 240.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.64 (dd, J=2.4, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)
【０１２１】
実施例１８
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化４７】
2016525073.tif 000049
３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１７ａ）及び２−アミノ−５−ブロモピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 10.35 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.05 (br. s, 2H), 1.26 (s, 6H)
【０１２２】
実施例１９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化４８】
2016525073.tif 000050
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び２−メチルピリジン−３−イルボロン酸から実施例２４ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.51 (dd, J=1.7, 4.7 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.51 (dd, J=1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
【０１２３】
実施例２０
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化４９】
2016525073.tif 000051
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び３−メチルピリジン−４−イルボロン酸から実施例２４ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
【０１２４】
実施例２１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化５０】
2016525073.tif 000052
６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び２−メチルピリミジン−５−イルボロン酸から実施例２４ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 8.27 (br s, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
【０１２５】
実施例２２
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化５１】
2016525073.tif 000053
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−６−メチルピリダジンから実施例２９ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１２６】
実施例２３
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化５２】
2016525073.tif 000054
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 293.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.20 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H).
【０１２７】
実施例２４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化５３】
2016525073.tif 000055
【０１２８】
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下における０℃のカリウムtert−ブチラート（１２．８ｇ、１１４mmol）の乾燥ＴＨＦ（８０mL）懸濁液に、６−ブロモインドリン−２−オン（５．０ｇ、２２．９mmol）、続いて、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（４７０mg、２．２９mmol）を少しずつ添加した。内部温度を８℃未満に維持しながら、ＭｅＩ（６．８２ｇ、３．００mL、４８．０mmol）を４５分間以内に滴下した。反応混合物を室温に温め、そして、この温度に１６時間維持した。反応混合物を再度０℃に冷却し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（５．１７ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 240.0/ 242.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.12 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 1.39 (s, 6H).
【０１２９】
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１２０mg、５００μmol）及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１０５mg、７５０μmol）のジオキサン（２mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２M、６６７μL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８．３mg、２５．０μmol）を添加した。反応混合物を加熱還流し、そして、この温度で１２時間アルゴン雰囲気下にて撹拌した。
【０１３０】
混合物を酢酸エチル及び２M 炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトの泡状物（６０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
【０１３１】
実施例２５
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化５４】
2016525073.tif 000056
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０１３２】
実施例２６
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化５５】
2016525073.tif 000057
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.56 (br s, 1H), 1.42 (s, 6H).
【０１３３】
実施例２７
６−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化５６】
2016525073.tif 000058
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び５−ブロモピリジン−３−アミンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
【０１３４】
実施例２８
６−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン ギ酸塩
【化５７】
2016525073.tif 000059
４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン（５００mg、２．６９mmol）の乾燥ＴＨＦ（２０mL）溶液を排気し、そして、アルゴンでパージした。炭酸セシウム（１０５１mg、３．２２mmol）、続いて、１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ、９７２mg、３．２２mmol）を添加した。１５分間アルゴンでパージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４９mg、０．２１mmol）を添加した。再度、容器を１５分間アルゴンでパージし、そして、反応混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celiteの床で濾過し、更なる酢酸エチルで洗浄し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。最後に、得られた物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体（３４４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 281 [(M+H)+].
【０１３５】
実施例２９
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化５８】
2016525073.tif 000060
【０１３６】
ａ）１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、５００mg、１．９７mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５７mg、２．９５mmol）、及び酢酸カリウム（３９０mg、３．９４mmol）のＤＭＳＯ（１０mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（７２mg、９８．４μmol）を添加し、そして、アルゴンを再度５分間バブリングした。反応混合物を５時間１１０℃に加熱した。水を添加し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色の固体（６０７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 302.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.57 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 12H)
【０１３７】
ｂ）６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（３００mg、８９６μmol）、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（F.P. Marmsater et al., 国際公開第２００８／１２１６８７号；２１２mg、１．０８mmol）及びＮａ２ＣＯ３（２M、８９６μL、１．７９mmol）のジオキサン（４mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３２．８mg、４４．８μmol）を添加し、そして、アルゴンを再度５分間バブリングした。反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン及びジクロロメタン／メタノール／アンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い赤色の固体（２４４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 292.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.20 (dd, J=0.8, 7.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１３８】
実施例３０
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化５９】
2016525073.tif 000061
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（M. Yamanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(6), 1556 - 1567)から実施例２９と同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 292.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.33 (dd, J=1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.43 (dd, J=1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１３９】
実施例３１
６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６０】
2016525073.tif 000062
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282 [(M+H)+].
【０１４０】
実施例３２
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６１】
2016525073.tif 000063
１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ）及び３−ブロモ−２，４−ジメチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 281 [(M+H)+].
【０１４１】
実施例３３
５−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチノニトリル
【化６２】
2016525073.tif 000064
３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１７ａ）及び５−ブロモニコチノニトリルから実施例２９ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 264.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.11 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).
【０１４２】
実施例３４
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化６３】
2016525073.tif 000065
【０１４３】
ａ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ＮａＨ（８．７９ｇ、２２０mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）懸濁液に、７−フルオロインドリン−２−オン（８．３０ｇ、５４．９mmol）を２０分間以内に少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（３１．２ｇ、１３．７mL、２２０mmol）を１．５時間以内に２４〜２７℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０〜１５℃の飽和塩化アンモニウム水溶液 ２０mLで非常に慎重にクエンチし、次いで、tert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。橙色の結晶（９．９１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 194.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.99-6.97 (m, 3H), 3.43 (d, J=2.62 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H).
【０１４４】
ｂ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下におけるジイソプロピルアミン（５．４ｇ、７．６mL、５２．８mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２３mL）溶液を−４０℃に冷却し、そして、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６M、３１．６mL、５０．５mmol）を滴下した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７５℃の７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（８．８７５ｇ、４５．９mmol）及びトリメチルシリルクロリド（５．４９ｇ、６．４６mL、５０．５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（６９mL）溶液に添加した。反応混合物を１６時間以内に室温に温めた。反応混合物を水（２mL）で慎重にクエンチし、そして、酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の油状物（８．５５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 266.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.44 (d, J=3.03 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 0.33 (s, 9H).
【０１４５】
ｃ）７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
０℃の７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン（９．９ｇ、３７．３mmol）のジクロロメタン（５００mL）溶液に、一塩化ヨウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１M、３７．３mL、３７．３mmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして、１６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を反応混合物に添加し、そして、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトの結晶（９．８２ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 320.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.43-7.39 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.42 (d, J=3.23 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).
【０１４６】
ｄ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びピリジン−３−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.63 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (qd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=0.9, 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 3.48 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１４７】
実施例３５
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６４】
2016525073.tif 000066
３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１７ａ）及び３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267 [(M+H)+].
【０１４８】
実施例３６
１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化６５】
2016525073.tif 000067
【０１４９】
ａ）６−ブロモ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（G.W. Rewcastle et al., J.Med.Chem. 1991, 34(1), 217-222；７．６５ｇ、３１．９mmol）及びヒドラジン一水和物（３５．９ｇ、３５mL、７１８mmol）の混合物を３時間１３０℃に加熱し、次いで、１０℃に冷却した。３７％ ＨＣｌ（７２．２ｇ、６０．２mL、７３３mmol）をゆっくり添加した。沈殿を焼結ガラスで濾過し、過剰の水で洗浄し、次いで、少量のヘプタンで洗浄し、そして、高真空下で乾燥させた。黄色の結晶として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の反応で用いた。
【０１５０】
ｂ）６−ブロモ−１，３，３，７−テトラメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例１ａと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.1, 270.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (s, 6H).
【０１５１】
ｃ）１，３，３，７−テトラメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１，３，３，７−テトラメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 316.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (s, 6H).
【０１５２】
ｄ）１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３，７−テトラメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び３−ブロモピリジンから実施例２９ｂと同様に調製した。粘性の茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.61 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J=0.9, 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
【０１５３】
実施例３７
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化６６】
2016525073.tif 000068
【０１５４】
ａ）２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル／２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％、２０．２ｇ、５０４mmol）のジオキサン（２３３mL）懸濁液を１１℃に冷却した。１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（５０ｇ、２６．５mL、２１０mmol）及びマロン酸ジメチル（３３．３ｇ、２８．９mL、２４２mmol）のジオキサン（４６７mL）溶液を４５分間以内に１１〜１４℃で慎重に添加した（ガス発生）。添加の完了後、反応混合物を１２℃で更に１時間維持し、次いで、室温に温めた。１６時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液 １００mLを添加した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。２．６：１混合物として黄色の液体（５３．７ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の反応で用いた。
MS ESI (m/z): 348.1/ 350.3 [(M-H)-].
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルの1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.36  (s, 1H), 3.82 (s, 6H).
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルの1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.76 (s, 6H).
【０１５５】
ｂ）（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−酢酸／（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル／２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（２．６：１混合物、５３．７ｇ、１５３mmol）及び６M 塩酸水溶液（７６７mL）の混合物を７時間加熱還流し、次いで、５℃に冷却した。沈殿を濾過し、水及びｎ−ペンタンで洗浄し、次いで、トルエンと３回同時蒸発させて、白色の固体として標題化合物の混合物 ２５．９ｇを与えた。母液を酢酸エチルで抽出し、そして、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ペンタンで粉砕し、次いで、トルエンと同時蒸発させて、オフホワイトの固体として標題化合物の混合物 １１．４２ｇを与えた。この物質を最初の生成物と合わせて、２．６：１混合物として標題化合物 合計３７．３２ｇを与え、これを更に精製することなく次の反応で用いた。
MS ESI (m/z): 232.0/ 233.9 [(M-CO2-H)-].
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）酢酸の1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.50-8.47 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H).
（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸の1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 3.87 (s, 2H).
【０１５６】
ｃ）６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン
（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−酢酸／（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸（２．６：１混合物、３７．３ｇ、１３４mmol）及び鉄（３０．０ｇ、５３７mmol）の酢酸（６７１mL）懸濁液を７時間１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。残りの元素鉄を磁性ロッドで除去した。反応混合物に氷水（９００mL）を添加した。沈殿を濾取し、水で４回洗浄し、次いで、２５％ ＨＣｌ（３００mL）及び濃ＨＣｌ（５０mL）の氷冷水溶液に懸濁させた。１０分間撹拌した後、沈殿を濾取し、そして、水で４回洗浄した。
【０１５７】
沈殿を１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４００mL）及び０．１M ＮａＯＨ（１００mL）の混合物に懸濁させ、そして、４０分間撹拌した。沈殿を濾取し、そして、０．１M ＮａＯＨ水溶液で４回、水で３回、及びジイソプロピルエーテルで１回洗浄して、薄い灰色の固体（２０．５ｇ）として標題化合物を与えた。
MS ESI (m/z): 228.0/ 230.0 [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.47 (bs, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.49 (s, 2H).
【０１５８】
ｄ）６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ＮａＨ（５．０４ｇ、１２６mmol）のテトラヒドロフラン（１０５mL）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン（７．２４ｇ、３１．５mmol）を少しずつ添加した。ガス発生が停止した後、反応混合物の温度を２４℃〜２６℃に維持しながら、シリンジポンプを用いて５０分間以内にヨウ化メチル（１７．９ｇ、７．８８mL、１２６mmol）を滴下した（発熱反応）。反応混合物を室温に４時間維持し、次いで、塩化アンモニウム水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル、水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をヘプタンで粉砕して、薄い茶色の固体（７．８７ｇ）として標題化合物を与えた。
MS ESI (m/z): 272.1, 274.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.02-6.97 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
【０１５９】
ｅ）５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びピリジン−３−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.88 (qd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１６０】
実施例３８
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化６７】
2016525073.tif 000069
６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例３７ｄ）及びピリジン−４−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.71 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１６１】
実施例３９
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６８】
2016525073.tif 000070
７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例３４ｃ）及びピリジン−４−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271 [(M+H)+].
【０１６２】
実施例４０
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化６９】
2016525073.tif 000071
６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例３７ｄ）及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 285.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
【０１６３】
実施例４１
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化７０】
2016525073.tif 000072
【０１６４】
ａ）６−ブロモ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１．０ｇ、４．１６mmol）のＤＭＦ（１８mL）懸濁液に、２−ブロモプロパン（１．２８ｇ、９７８μL、１０．４mmol）及び炭酸セシウム（２．９９ｇ、９．１６mmol）を添加した。反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液で処理し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。橙色の固体（８２４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 281.1/ 282.9 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 4.60 (spt, J=7.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H)
【０１６５】
ｂ）１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−イソプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（４００mg、１．４２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２０mg、２．８４mmol）、及び酢酸カリウム（３４８mg、３．５４mmol）のＤＭＳＯ（６．５mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（５７．９mg、７０．９μmol）を添加し、そして、再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を２２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を水で処理し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（６６０mg、純度６５％）として標題化合物を得、これを、更に精製することなく次の工程で用いた。
MS ESI (m/z): 330.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.53 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.61 (spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.34 (s, 6H).
【０１６６】
ｃ）１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２２０mg、６６８μmol）、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１３９mg、８０２μmol）、及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６６８μL、１．３４mmol）のジオキサン（３．０mL）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（２７．３mg、３３．４μmol）を添加し、そして、再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を２０時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるアミノシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトの固体（１１５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.69 (spt, J=7.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.39 (s, 6H).
【０１６７】
実施例４２
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７１】
2016525073.tif 000073
【０１６８】
ａ）５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから実施例３４ａ〜ｃと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338 [(M+H)+].
【０１６９】
ｂ）５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及びピリジン−３−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 289.2 [(M+H)+].
【０１７０】
実施例４３
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７２】
2016525073.tif 000074
５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例４２ａ）及びピリミジン−５−イルボロン酸から実施例１ｂと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 290.0 [(M+H)+].
【０１７１】
実施例４４
１，３，３，５−テトラメチル−６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７３】
2016525073.tif 000075
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸から実施例３７ａ〜ｅと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 289 [(M+H)+].
【０１７２】
実施例４５
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化７４】
2016525073.tif 000076
【０１７３】
ａ）６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン（実施例３７ｃ）から実施例２４ａと同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 258.0, 259.9 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.52 (br s, 1H), 7.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H).
【０１７４】
ｂ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１０．５ｇ、４０．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（６．９９ｇ、８１．４mmol）、ＤＭＡＰ（１４．９ｇ、１２２mmol）、及び酢酸銅（II）（１１．１ｇ、６１．０mmol）のテトラヒドロフラン（８１０mL）懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中４０％、２１．３mL、４２．７mmol）を添加した。混合物に乾燥空気をバブリングしながら、反応物を１５時間６０℃に加熱した。反応混合物をＴＢＭＥ及び水で希釈し、次いで、１M ＨＣｌ水溶液 ４００mLを添加した。水相をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機相を１M ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。
黄色の固体（８．８４ｇ）として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 298.1, 300.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.23 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H).
【０１７５】
ｃ）１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.34 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (s, 6H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H).
【０１７６】
ｄ）１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.84 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H).
【０１７７】
実施例４６
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７５】
2016525073.tif 000077
５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン（２４７mg、１．４２mmol）の乾燥ＤＭＳＯ（５mL）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（４５２mg、１．７８mmol）及び酢酸カリウム（２３３mg、２．３７mmol）を添加した。次いで、１時間アルゴンをバブリングしながら、反応混合物を超音波浴中で撹拌した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４４mg、０．０５９mmol）を添加し、更に１５分間アルゴンでパージし、次いで、５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例４２ａ、４００mg、１．１８mmol）を添加し、そして、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル、０．１M 塩酸水溶液、及び水で希釈し、celiteの床で濾過し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、そして、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、アミノシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固体（７２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 304.2 [(M+H)+].
【０１７８】
実施例４７
１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化７６】
2016525073.tif 000078
（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して実施例４８と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H),  1.42 (s, 6H), 1.23 - 1.07 (m, 1H), 0.61 - 0.32 (m, 4H).
【０１７９】
実施例４８
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化７７】
2016525073.tif 000079
【０１８０】
ａ）６−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、５００mg、２．０８mmol）のＤＭＦ（１７mL）溶液に、（ブロモメチル）シクロブタン（６２１mg、４６８μL、４．１６mmol）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６mmol）を添加した。反応混合物を１時間８０℃に加熱し、次いで、１M ＨＣｌ水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。
MS ESI (m/z): 308.4/ 310.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.16 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.74 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.71 (m, 6H), 1.34 (s, 6H).
【０１８１】
ｂ）１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１４５mg、４７０μmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３９mg、９４１μmol）、及び酢酸カリウム（１１５mg、１．１８mmol）のＤＭＳＯ（４mL）溶液に、５分間アルゴンをバブリングし、そして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１９．２mg、２３．５μmol）を添加した。反応混合物を５時間１２０℃に加熱した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（２００mg、純度約８０％）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく次の反応で用いた。
MS ESI (m/z): 356.6 [(M+H)+].
【０１８２】
ｃ）１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２００mg、５６３μmol）、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１４６mg、８４４μmol）、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５６３μL、１．１３mmol）、及びジオキサン（５mL）の混合物に、５分間アルゴンをバブリングし、そして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（２５．５mg、２８．１μmol）を添加した。反応混合物を４時間１２０℃に加熱し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるＮＨ２−シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の固体（１０５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 322.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.80  (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 6H), 1.40 (s, 6H).
【０１８３】
実施例４９
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７８】
2016525073.tif 000080
【０１８４】
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下における６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、５００mg、２．０８mmol）のＤＭＦ（６．６mL）溶液に、３−ブロモオキセタン（５３５mg、２９８μL、３．７５mmol）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６mmol）を添加した。反応混合物を１８時間６０℃に加熱し、次いで、１M 塩化アンモニウム水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。橙色の油状物（５４５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.5/ 298.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.56 (tt, J=6.0, 7.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 4H), 1.36 (s, 6H).
【０１８５】
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンから実施例４８ｂ〜ｃと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.87 (s, 2H), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 5.63 (tt, J=5.8, 7.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１８６】
実施例５０
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化７９】
2016525073.tif 000081
【０１８７】
ａ）６−ブロモ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１．３４ｇ、５．５８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３．６４ｇ、１１．２mmol）のＤＭＦ（１０mL）懸濁液に、（３−ブロモプロポキシ）シクロプロパン（２．００ｇ、１１．２mmol）のＤＭＦ（２．５mL）溶液を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、そして、この温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の油状物（１．４４ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338.4, 340.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.17 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.92 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.61 - 0.40 (m, 4H).
【０１８８】
ｂ）１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 386.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.54 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 12H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), 0.47 - 0.37 (m, 2H).
【０１８９】
ｃ）１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。薄い黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 352.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.96 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.58 - 0.36 (m, 4H).
【０１９０】
実施例５１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
【化８０】
2016525073.tif 000082
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン（実施例４９ａ、１３０mg、４３９μmol）及び２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１８mg、５２７μmol）のジオキサン（３．８mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（２１９μL、４３９μmol）懸濁液に５分間アルゴンをバブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）−ジクロロメタン錯体（１：１）（１７．９mg、２１．９μmol）を添加し、そして、再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を２時間１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤として１％ アンモニアを含むジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによって残渣を精製した。白色の固体（７５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 309.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.65 (tt, J=5.9, 8.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.05 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１９１】
実施例５２
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化８１】
2016525073.tif 000083
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して実施例５１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 295.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 5.64 (tt, J=5.8, 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 4H), 1.43 (s, 6H).
【０１９２】
実施例５３
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８２】
2016525073.tif 000084
３−クロロ−６−メチルピリダジンを使用して実施例４９と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.60 (tt, J=6.1, 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.02 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０１９３】
実施例５４
１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化８３】
2016525073.tif 000085
【０１９４】
ａ）３−（シクロプロピルチオ）プロパン−１−オール
３−メルカプトプロパン−１−オール（１．１５ｇ、１．０８mL、１２．５mmol）、カリウムtert−ブトキシド（１．４ｇ、１２．５mmol）、及びブロモシクロプロパン（１．５１ｇ、１mL、１２．５mmol）のＤＭＳＯ（３０mL）溶液を１５時間８０℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液 ７５mLに注ぎ、そして、ジエチルエーテルで抽出し、そして、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。赤色の液体（１．２４ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 3.78 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 0.95 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H).
【０１９５】
ｂ）（３−ブロモプロピル）（シクロプロピル）スルファン
３−（シクロプロピルチオ）プロパン−１−オール（１．６８ｇ、１２．７mmol）及びＣＢｒ４（５．０６ｇ、１５．２mmol）のペンタン（１３mL）懸濁液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン（４．００ｇ、１５．２mmol）を少しずつ添加した。非常に粘性の高い懸濁液にジクロロメタン（７mL）を添加し、そして、懸濁液を４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、ペンタンで洗浄した。得られた溶液を真空中で濃縮した。茶色の半固体（６．６６ｇ）として、ＴＰＰＯとの混合物として標題化合物を得た。この物質を更に精製することなく用いた。
【０１９６】
ｃ）６−ブロモ−１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び（３−ブロモプロピル）（シクロプロピル）スルファンから実施例５０ａと同様に調製した。黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 354.4, 356.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.18 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H).
【０１９７】
ｄ）１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例２９ａと同様に調製した。薄い黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 402.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.55 (dd, J=0.9, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.05 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 (tt, J=4.4, 7.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H).
【０１９８】
ｅ）１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから実施例２９ｂと同様に調製した。赤色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 368.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.90 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 0.91 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 2H).
【０１９９】
ｆ）１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１４７mg、３４０μmol）のメタノール（１．５mL）溶液に、オキソン（３１４mg、５１０μmol）の水（１．５mL）溶液を添加し、そして、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液 ２０mLに注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（３５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 400.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.86 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H).
【０２００】
実施例５５
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化８４】
2016525073.tif 000086
（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル)ジメチルシランを使用して実施例５６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 298.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０２０１】
実施例５６
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化８５】
2016525073.tif 000087
【０２０２】
ａ）１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下における３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１４０mg、５５３μmol）のＤＭＦ（２．５mL）溶液に、（３−ブロモプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（２８０mg、２５６μL、１．１１mmol）及び炭酸セシウム（３６０mg、１．１１mmol）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い茶色の液体（２５０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 426.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.82 (s, 2H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
【０２０３】
ｂ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（２５０mg、５８７μmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液を０℃に冷却し、そして、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１M、５８７μL、５８７μmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして、３時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤として１０％ 濃縮アンモニア水溶液を含むジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。オフホワイトのワックス状の固体（１４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 312.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.84 (s, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
【０２０４】
実施例５７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）インドリン−２−オン
【化８６】
2016525073.tif 000088
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１００mg、３９５μmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に、メチルスルホニルエテン（５０．３mg、４４．９μL、４７４μmol）及び炭酸セシウム（１５４mg、４７４μmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤として１０％ アンモニアを含むジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色の固体（１２６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 360.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０２０５】
実施例５８
６−イミダゾール−１−イル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８７】
2016525073.tif 000089
１Ｈ−イミダゾールを使用して実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 228.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.46 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H).
【０２０６】
実施例５９
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化８８】
2016525073.tif 000090
【０２０７】
ａ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
ＮａＨ（鉱油中６０％、１２．６ｇ、３１４mmol）の乾燥ＴＨＦ（２６０mL）懸濁液に、メチル２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（１５ｇ、７８．５mmol）を３０分間かけて少しずつ添加した。ガス発生が停止した後、温度を２４℃〜２８℃に慎重に維持しながら、８０分間かけてシリンジポンプを用いてＭｅＩ（４４．５ｇ、１９．６mL、３１４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５．６５mL、３１４mmol）、次いで、３２％ ＮａＯＨ水溶液（１９．６ｇ、１４．５mL、１５７mmol）を非常に慎重に添加することによってクエンチした。得られた混合物をＴＢＭＥ １００mLに注ぎ、層を分離させ、そして、有機層を水で抽出した。合わせた水層を２５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）で酸性化した。得られた懸濁液を濾過した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。得られた固体を濾過した固体と合わせて、薄い赤色の固体（１７．７ｇ）として標題化合物を与えた。
MS ESI (m/z): 220.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ= 12.98 (br. s, 1H), 7.69 (dd, J=1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
【０２０８】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（２００mg、９１２μmol）及びＣＤＩ（２２９mg、１．３７mmol）の乾燥ＴＨＦ（９．０３mL）懸濁液をアルゴン下で２時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（６７．６mg、９１２μmol）を添加し、そして、反応物をアルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた残渣を酢酸（１３．４ｇ、１２．７mL、２２３mmol）に溶解させた。次いで、反応物を３時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた残渣を酢酸エチル及び１M 炭酸ナトリウム水溶液に溶解させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
MS ESI (m/z): 258.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.86 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０２０９】
実施例６０
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化８９】
2016525073.tif 000091
【０２１０】
ａ）メチル３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
ＭｅＩ（７．４２ｇ、３．２７mL、５２．３mmol）のＤＭＦ（７５．０mL）溶液に、メチル２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（５ｇ、２６．２mmol）を添加した。全て溶解したら、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０５ｇ、２６．２mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、再度ＮａＨ（鉱油中６０％、５２３mg、１３．１mmol）を添加し、そして、更に１時間撹拌を続けた。再度ＮａＨ（鉱油中６０％、５２３mg、１３．１mmol）を添加し、そして、１５時間撹拌を続けた。反応物を１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、そして、回収した固体を乾燥させた。赤色の固体（４．６１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 220.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.98 (br s, 1H), 7.78 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０２１１】
ｂ）３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
メチル３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（２ｇ、９．１２mmol）の２５％ ＨＣｌ水溶液（５５．１mL、４２３mmol）懸濁液を１８時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そして、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、水及びヘプタンで洗浄し、そして、回収した固体を乾燥させた。赤色の固体（１．５１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 204.1 [(M-H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 12.90 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
【０２１２】
ｃ）３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸を用いて実施例５９ｂと同様に調製した。紫色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 244.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
【０２１３】
実施例６１
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化９０】
2016525073.tif 000092
グリオキサール（水中４０％、４５８mg、３６０μL、３．１５mmol）及びホルムアルデヒド（水中３６％、６５８mg、６０３μL、７．８８mmol）のメタノール（１．５８mL）溶液に、６−アミノ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン（３００mg、１．５８mmol）のメタノール（１．５８mL）及び酢酸アンモニウム（２４８mg、３．１５mmol）溶液を添加し、そして、反応混合物を加熱還流した。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液 １０mLでクエンチした。混合物をＴＢＭＥで抽出し、そして、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を、Gemini C18 5μカラム及び溶離剤としてメタノール／水／トリエチルアミンを用いる分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。白色の固体（１６９mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.85 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (dd, J=1.9, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).
【０２１４】
実施例６２
１，３，３−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化９１】
2016525073.tif 000093
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを用いて実施例５９ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 311 [M+]
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.94 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０２１５】
実施例６３
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
【化９２】
2016525073.tif 000094
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、２００mg、８３３μmol）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４２mg、４．１６mmol）、炭酸カリウム（１２１mg、８７５μmol）、及び２−アセチルシクロヘキサノン（２９．２mg、２７．１μL、２０８μmol）のＮＭＰ（１．６mL）懸濁液に、５分間アルゴンをバブリングし、塩化銅（Ｉ）（８．２５mg、８３．３μmol）を添加し、そして、該懸濁液に再度５分間アルゴンをバブリングした。反応混合物を１６時間１３０℃に加熱した。反応混合物に、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４２mg、４．１６mmol）、炭酸カリウム（１２１mg、８７５μmol）、２−アセチルシクロヘキサノン（２９．２mg、２７．１μL、２０８μmol）、及び塩化銅（Ｉ）（８．２５mg、８３．３μmol）を添加し、そして、更に２４時間１３０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるＮＨ２−シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色の固体（５６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０２１６】
実施例６４
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
【化９３】
2016525073.tif 000095
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）を用いて実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=1.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０２１７】
実施例６５
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
【化９４】
2016525073.tif 000096
実施例６４において副異性体として形成された。橙色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.9, 7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.20 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 6H).
【０２１８】
実施例６６
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化９５】
2016525073.tif 000097
【０２１９】
ａ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、５００mg、１．９７mmol）、シアン化亜鉛（２７７mg、２．３６mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２７mg、１９７μmol）のＤＭＦ（１３．０mL）懸濁液をアルゴン雰囲気下で１７時間８０℃に加熱した。反応混合物を水で処理し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（３７１mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 201.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.40 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
【０２２０】
ｂ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド
アルゴン雰囲気下における０℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１M）（３．２１mL、３．２１mmol）の乾燥ジエチルエーテル（６mL）溶液に、１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル（３１４mg、１．５７mmol）を３回に分けて添加した。５分後、冷却浴を除去し、そして、室温で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、そして、ＨＣｌ水溶液（６M、１．５７mL、９．４１mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、そして、１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈し、そして、固体ＮａＯＨを用いて慎重にpH １４に塩基性化した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。白色の固体（３２５mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 218.3 [(M+H)+].
【０２２１】
ｃ）１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド（５５０mg、２．５３mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、１M 重炭酸ナトリウム水溶液（５．０６mL、５．０６mmol）、続いて、クロロアセトン（２３４mg、２０２μL、２．５３mmol）を添加した。反応混合物を加熱還流し、そして、５時間撹拌した。更に、クロロアセトン（２０μL）及び重炭酸ナトリウム水溶液（５００μL）を添加し、そして、更に３時間還流させながら撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール（１０％ 濃縮アンモニア溶液を含む）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製した。白色の固体（２００mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 256.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
【０２２２】
ｄ）６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン（１９５mg、７６４μmol）及び炭酸セシウム（２４９mg、７６４μmol）の乾燥ＤＭＦ（４mL）懸濁液に、ヨードメタン（９７．６mg、４３．０μL、６８７μmol）の乾燥ＤＭＦ（４mL）溶液をゆっくり添加し、そして、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。ＳＦＣ（ＣＯ２を用いる超臨界流体クロマトグラフィー）によって粗物質を精製して、薄い黄色の固体として６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン ６０mgを生成した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０％ 濃縮アンモニア水溶液を含む）を用いるアミノシリカゲルクロマトグラフィーによって、混合画分を再度精製した。薄い黄色の固体（３３mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 270.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, J=1.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０２２３】
実施例６７
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化９６】
2016525073.tif 000098
アセトイミドアミド塩酸塩（７５７mg、７．７７mmol）のＴＨＦ（３２４mL）懸濁液に、１M 重炭酸ナトリウム水溶液（１４．０mL、１４．０mmol）を添加した。２０分後、６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、４６０mg、１．５５mmol）のＴＨＦ（２３mL）溶液をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、水を添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（１０％ 濃縮アンモニア水溶液を含む）を用いるＮＨ２−シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて、分取逆相ＨＰＬＣによって、粗物質を精製した。白色の泡状物（１４３mg）として標題化合物を得た。
ESI (m/z): 256.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 6H).
【０２２４】
実施例６８
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化９７】
2016525073.tif 000099
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６９ｃ、３００mg、１．２４mmol）のホルムアミド（１１mL）溶液を密封管において１８０℃に加熱し、そして、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。茶色の粘性の油状物（２６８mg）として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 242.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.73 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
【０２２５】
実施例６９
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化９８】
2016525073.tif 000100
【０２２６】
ａ）６−（ヒドロキシメチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ、１５０mg、６８４μmol）のテトラヒドロフラン（１mL）懸濁液に、０℃のボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１M、１mL、１．００mmol）を滴下した。冷却浴を除去し、そして、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 １０mLに注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。薄い黄色の泡状物（１４０mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 206.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
【０２２７】
ｂ）１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルバルデヒド
６−（ヒドロキシメチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１４０mg、６８２μmol）及び二酸化マンガン（２９６mg、３．４１mmol）のジクロロメタン（２mL）懸濁液を３０℃で１５時間撹拌した。再度二酸化マンガン（２９６mg、３．４１mmol）を添加し、そして、反応混合物を還流させながら２時間撹拌した。反応混合物をグラスファイバーフィルタで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い茶色の固体（１１０mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 204.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.99 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).
【０２２８】
ｃ）１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルバルデヒド（１１０mg、５４１μmol）及び炭酸カリウム（９７．２mg、７０４μmol）のメタノール（２mL）懸濁液に、トシルメチルイソシアニド（１０６mg、５４１μmol）を添加し、そして、反応混合物を１．５時間８０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。茶色の泡状物（１２３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 243.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
【０２２９】
実施例７０
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化９９】
2016525073.tif 000101
【０２３０】
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，３，３−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ、０．２ｇ、９１２μmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５６mL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５０μL、３．６５mmol）を添加し、そして、混合物を２分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３４７mg、９１２μmol）を添加し、そして、更に１５分間撹拌を続けた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８２mg、１．８２mmol）を添加し、そして、更に１５時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル、水、及び１M ＨＣｌ水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を１M ＨＣｌ水溶液及び１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。薄い茶色の粘性の油状物（２３７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 263.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.40 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
【０２３１】
ｂ）６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１，３，３−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド（５．８ｇ、２１．０mmol）のテトラヒドロフラン（２３．５mL）懸濁液を０℃に冷却した。温度を８℃未満に維持しながらメチルマグネシウムブロミド（２−メチルテトラヒドロフラン中３．２M、１３．１mL、４２．０mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を１．２５M ＨＣｌエタノール溶液（４７mL）で慎重にクエンチし、そして、酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた固体を再度酢酸エチル及び１M ＨＣｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、そして、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。赤色の固体（２．８５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 218.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.69 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０２３２】
ｃ）６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１ｇ、４．６mmol）のＴＨＦ（３３．３mL）及びメタノール（２２．２mL）溶液に、ＴＨＦ（１１．１mL）中テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（２．２６ｇ、４．６mmol）を添加した。反応混合物を３時間５０℃に加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。オフホワイトの固体（１．０８ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.4, 298.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.71 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０２３３】
ｄ）１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
圧力管において、６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１．０５ｇ、３．５５mmol）をホルムアミド（１２．７mL、３１９mmol）で処理し、該管を密封し、そして、反応混合物を１１０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル、水、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
MS ESI (m/z): 243.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
【０２３４】
実施例７１
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化１００】
2016525073.tif 000102
酢酸タリウム（２６３mg、６９０μmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１８４μL、２．０７mmol）のアセトニトリル（２mL）溶液を１０分間撹拌した。次いで、６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｂ、１００mg、４６０μmol）を添加し、そして、反応混合物を４時間９０℃に加熱した。再度酢酸タリウム（２６３mg、６９０μmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１８４μL、２．０７mmol）を添加し、そして、９０℃で１５時間撹拌を続けた。反応混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。薄い茶色の固体（５０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.32 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.05 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
【０２３５】
実施例７２
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
【化１０１】
2016525073.tif 000103
圧力管において、１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２９ａ、０．１ｇ、３３２μmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（７１．３mg、３９８μmol）をジオキサン（２．６６mL）に懸濁させ、そして、２M 炭酸ナトリウム水溶液（６６４μL）を添加した。混合物に５分間アルゴンをバブリングし、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２３．８mg、３３．２μmol）を添加し、管を密封し、そして、反応混合物を２．５時間１１５℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及びメタノールで希釈し、スプーン２杯分のシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって物質を精製した。薄い茶色の固体（８７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 247.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
【０２３６】
実施例７３
１，３，３−トリメチル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
【化１０２】
2016525073.tif 000104
２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールを用いて実施例７２と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.12 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０２３７】
実施例７４
６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１０３】
2016525073.tif 000105
【０２３８】
ａ）６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、２００mg、６７５μmol）及びアジ化ナトリウム（８７．８mg、１．３５mmol）のアセトン（２mL）懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水 ５０mLに注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。薄い茶色の固体（１６９mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 259.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.58 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
【０２３９】
ｂ）６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１６５mg、６３９μmol）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（５８．０μL、６３９μmol）のトルエン（２mL）懸濁液に、トリフェニルホスフィン（２８５mg、１．０９mmol）を添加し、そして、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、トルエンで洗浄した。得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（５７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 283.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.29 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.18 - 1.06 (m, 4H).
【０２４０】
実施例７５
１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化１０４】
2016525073.tif 000106
【０２４１】
ａ）６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
−７０℃〜−６８℃の１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６９、３１０mg、１．２８mmol）のテトラヒドロフラン（４．５mL）懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．５４mL、１．５４mmol）を滴下した。１０分間０℃に温めた後、反応混合物を−７０℃〜−６４℃に冷却し、そして、ヘキサクロロエタン（３２１mg、１．３４mmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして、この温度で５時間維持した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 ５０mLに注いだ。水相をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の結晶（２７１mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 277.4/ 279.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
【０２４２】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（０．０６２ｇ、２２４μmol）のＤＭＦ（２．２mL）溶液に、１−メチルピペラジン（２４．９mg、２７．６μL、２４６μmol）及びＤＩＰＥＡ（５７．９mg、７８．３μL、４４８μmol）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間１５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの泡状物（６７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 341.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
【０２４３】
実施例７６
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１０５】
2016525073.tif 000107
６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、１００mg、３３８μmol）及びアセトアミド（３００mg、２５９μL、５．０８mmol）の混合物を密封管において１６時間１７４℃に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ ２０mLに注ぎ、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の結晶（２６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
【０２４４】
実施例７７
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
【化１０６】
2016525073.tif 000108
５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリミジン及び反応時間４時間を用いて、実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.2 [(M+H)+].
【０２４５】
実施例７８
１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化１０７】
2016525073.tif 000109
【０２４６】
ａ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１０ｇ、４１．６mmol）、シクロプロピルボロン酸（７．１６ｇ、８３．３mmol）、ＤＭＡＰ（１５．６ｇ、１２５mmol）、及び酢酸銅（II）（７．９４ｇ、４３．７mmol）の乾燥トルエン（５５５mL）懸濁液に、ＴＨＦ中２M ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１．９mL、４３．７mmol）を添加した。反応混合物に乾燥空気をバブリングしながら、１５時間９５℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をＴＢＭＥで希釈し、水でクエンチし、そして、２M ＨＣｌ水溶液（約１５０mL）で酸性化した。混合物をＴＢＭＥで抽出し、そして、有機層を１M ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い茶色の固体（１０．３２２ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 280.3, 282.3 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H)
【０２４７】
ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンを用いて実施例２９ａと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 328.2 [(M+H)+].
【０２４８】
ｃ）１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリミジン、並びに反応時間４時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。無色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 320.3 [(M+H)+].
【０２４９】
実施例７９
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
【化１０８】
2016525073.tif 000110
３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリダジン及び反応時間４時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.0 [(M+H)+].
【０２５０】
実施例８０
１−シクロプロピル−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化１０９】
2016525073.tif 000111
３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリダジン及び反応時間４時間を用いて実施例７８ｃと同様に調製した。薄い桃色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 320.0 [(M+H)+].
【０２５１】
実施例８１
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
【化１１０】
2016525073.tif 000112
【０２５２】
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
アルゴン下における６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、１．５ｇ、６．２５mmol）のＤＭＦ（２０．０mL）溶液に、３−ブロモオキセタン（１．６ｇ、８９５μL、１１．２mmol）及び炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．５mmol）を添加し、そして、反応混合物を１７．５時間６０℃に加熱した。再度、３−ブロモオキセタン（２５０μL）及び炭酸セシウム（２ｇ）を添加し、そして、６０℃で３．５時間撹拌を続けた。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液 ５０mLで処理し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（１．４９ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.3, 298.3 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 4H), 1.36 (s, 6H)
【０２５３】
ｂ）３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを用いて実施例２９ａと同様に調製した。蒼白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 344.2 [(M+H)+].
【０２５４】
ｃ）６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３−ブロモ−６−シクロプロピル−ピリダジン及び反応時間４時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 335.8 [(M+H)+].
【０２５５】
実施例８２
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化１１１】
2016525073.tif 000113
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（実施例２４ａ）及び反応時間２．５時間を用いて実施例２９ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.1 [(M+H)+].
【０２５６】
実施例８３
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１１２】
2016525073.tif 000114
【０２５７】
ａ）６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、１１．８６mmol）のＴＨＦ（１５mL）撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．９ｇ、４７．４５mmol）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで、２５℃で２０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．０mL、４７．４５mmol）を０℃の反応混合物にゆっくり添加し、次いで、２５℃で２時間撹拌した。０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を添加することによって反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（１．５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 210.9 [(M+H)+].
【０２５８】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
圧力管において、６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（０．１２ｇ、０．５７mmol）及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸（０．０９３ｇ、０．６８mmol）を２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．５mL）及びジオキサン（４mL）に懸濁させた。反応混合物を１５分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４２ｇ、０．０５７mmol）を添加し、そして、１５分間パージを続けた。該管を密封し、そして、反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（５５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.8 [(M+H)+].
【０２５９】
実施例８４
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１１３】
2016525073.tif 000115
【０２６０】
ａ）６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンから実施例２４ａと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 197.0 [(M+H)+].
【０２６１】
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンから８３ｂと同様にこの化合物を調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.8 [(M+H)+].
【０２６２】
実施例８５
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１１４】
2016525073.tif 000116
圧力管における６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、７５mg、２９５μmol）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５．０mg、４４３μmol）の１，２−ジメトキシエタン（３．４mL）溶液に、２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．７mL）及びトリフェニルホスフィン（１８．６mg、７０．８μmol）を添加した。混合物に５分間アルゴンをバブリングした。次いで、酢酸パラジウム（II）（９．５４mg、４２．５μmol）を添加し、そして、再度反応混合物に５分間アルゴンをバブリングした。該管を密封し、そして、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を再度真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって再度精製した。白色の固体（４３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.5 [(M+H)+].
【０２６３】
実施例８６
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１１５】
2016525073.tif 000117
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）を用いて実施例８５と同様に調製した。薄い黄色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.6 [(M+H)+].
【０２６４】
実施例８７
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１１６】
2016525073.tif 000118
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ）を用いて実施例８５と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.6 [(M+H)+].
【０２６５】
実施例８８
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化１１７】
2016525073.tif 000119
反応時間４時間で５−ブロモ−２−シクロプロピル-ピリミジンを用いて実施例２４ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 280.3 [(M+H)+].
【０２６６】
実施例８９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１１８】
2016525073.tif 000120
【０２６７】
ａ）６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８４ａ）から実施例７８ａと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 237.1 [(M+H)+].
【０２６８】
ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンから実施例８３ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.6 [(M+H)+].
【０２６９】
実施例９０
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
【化１１９】
2016525073.tif 000121
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.1 [(M+H)+].
【０２７０】
実施例９１
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
【化１２０】
2016525073.tif 000122
実施例９０への反応においてオフホワイトの泡状物として標題化合物を単離した。
MS ESI (m/z): 282.1 [(M+H)+].
【０２７１】
実施例９２
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１２１】
2016525073.tif 000123
２−メチル−ピリミジン−５−ボロン酸及び反応時間６時間を用いて実施例８４ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 255.0 [(M+H)+].
【０２７２】
実施例９３
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
【化１２２】
2016525073.tif 000124
【０２７３】
ａ）Ｎ’−アセチル−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド
アルゴン下における１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例５９ａ、１２０mg、５４７μmol）のジクロロメタン（６mL）溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ、１１８mg、８７６μmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ、１６８mg、８７６μmol）、トリエチルアミン（１３８mg、１９１μL、１．３７mmol）、及びＤＭＦ（１mL）を添加した。次いで、アセトヒドラジド（４０．５mg、５４７μmol）を添加した。反応混合物を密封管において室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。今もなおＨＯＢｔを含有する白色の泡状物（１３５mg）として標題化合物を得た。この物質を更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 276.1 [(M+H)+].
【０２７４】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
Ｎ’−アセチル−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド（１２９．５mg、４７０μmol）のアセトニトリル（６mL）溶液に、トリエチルアミン（１４３mg、１９７μL、１．４１mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３７mg、７０６μmol）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 １５mLで処理し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（８８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 258.2 [(M+H)+].
【０２７５】
実施例９４
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１２３】
2016525073.tif 000125
シクロプロパンカルボヒドラジドを用いて実施例９３と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 284.2 [(M+H)+].
【０２７６】
実施例９５
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１２４】
2016525073.tif 000126
シクロプロパンカルボヒドラジドを用いて３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例６０ｂ）から実施例９３と同様に調製した。薄い赤色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.2 [(M+H)+].
【０２７７】
実施例９６
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１２５】
2016525073.tif 000127
４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例６３と同様に調製した。黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)+].
【０２７８】
実施例９７
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１２６】
2016525073.tif 000128
実施例９６への反応において白色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)+].
【０２７９】
実施例９８
１−シクロプロピル−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１２７】
2016525073.tif 000129
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例９６と同様に調製した。薄い黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.3 [(M+H)+].
【０２８０】
実施例９９
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１２８】
2016525073.tif 000130
実施例９８への反応において薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.3 [(M+H)+].
【０２８１】
実施例１００
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１２９】
2016525073.tif 000131
【０２８２】
ａ）１，３，３−トリメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
マイクロ波バイアルにおいて、６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、２００mg、７８７μmol）及びtert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２３２mg、７８７μmol）をジオキサン（４．５mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（７８７μL、１．５７mmol）と合わせた。混合物を５分間アルゴンでスパージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３２．１mg、３９．４μmol）を添加し、そして、更に５分間アルゴンによるスパージを続けた。次いで、バイアルを密封し、そして、マイクロ波照射下で３０分間１２０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。茶色の粘性の油状物（１１５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.5 [(M+H)+].
【０２８３】
ｂ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オンから実施例１０４と同様に調製した。薄い黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)+].
【０２８４】
実施例１０１
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１３０】
2016525073.tif 000132
４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.1 [(M+H)+].
【０２８５】
実施例１０２
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１３１】
2016525073.tif 000133
【０２８６】
ａ）メチル１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
反応器に６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例７８ａ、４ｇ、１４．３mmol）及びトリエチルアミン（４．００mL、２８．６mmol）を入れ、次いで、酢酸エチル（５０mL）及びメタノール（５０mL）を添加し、そして、該反応器をアルゴン下に置いた。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物（１．１７ｇ、１．４３mmol）を添加し、そして、反応器をＣＯでフラッシングし、そして、圧力を５０barに調整した。反応混合物を１００℃に加熱し、そして、ＣＯ下にてこの温度で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（３．６ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.5 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.79 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 2H)
【０２８７】
ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
メチル１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（３．６ｇ、１３．９mmol）のメタノール（５５．５mL）懸濁液に、１M ＮａＯＨ水溶液（５５．５mL、５５．５mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥ及び水で希釈した。層を分離させ、そして、有機層を０．１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、そして、水層をＴＢＭＥで洗浄した。合わせた水層を２５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。薄い黄色の固体（３．３３ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 246.5 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.89 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H)
【０２８８】
ｃ）１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
シクロプロパンカルボヒドラジドを用いて１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸により実施例９３と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.1 [(M+H)+].
【０２８９】
実施例１０３
１，３，３−トリメチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化１３２】
2016525073.tif 000134
６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸及び反応時間３時間を用いて実施例１と同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338.2 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
【０２９０】
実施例１０４
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１３３】
2016525073.tif 000135
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８、１２０mg、４９７μmol）、シクロプロピルボロン酸（１０７mg、１．２４mmol）、及び炭酸ナトリウム（１３２mg、１．２４mmol）の１，２−ジクロロエタン（６mL）懸濁液に、酢酸銅（II）（１１１mg、５９７μmol）及び２，２ジピリジル（９４．２mg、５９７μmol）の１，２−ジクロロエタン（９mL）溶液（これは、７０℃で調製した）を４分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、アミンシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の泡状物（９７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)+].
【０２９１】
実施例１０５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
【化１３４】
2016525073.tif 000136
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例１０２ｂ）から実施例９３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 284.1 [(M+H)+].
【０２９２】
実施例１０６
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
【化１３５】
2016525073.tif 000137
３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例６０ｂ）から実施例９３と同様に調製した。薄い赤色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 262.1 [(M+H)+].
【０２９３】
実施例１０７
１−シクロプロピル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１３６】
2016525073.tif 000138
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例１００と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 308.6 [(M+H)+].
【０２９４】
実施例１０８
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１３７】
2016525073.tif 000139
マイクロ波容器において、ジオキサン（２．０mL）中６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８３ａ）（０．１ｇ、０．４７５mmol）、２−メチルピリミジン−５−ボロン酸（０．０７８ｇ、０．５７mmol）、及びＮａＯｔＢｕ（０．０６８ｇ、０．７１２mmol）の混合物を、１５分間アルゴンでスパージした。次いで、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．０１９、０．０２４mmol）を反応混合物に添加し、そして、スパージを１５分間続けた。バイアルを密封し、そして、反応混合物を１１０℃に１時間照射した。反応混合物をceliteで濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。溶離剤としてアセトニトリル／５mM 酢酸アンモニウム水溶液を用いるX Terra Prep RPC18 250×19 mm 10 μカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（３０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.8 [(M+H)+].
【０２９５】
実施例１０９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１３８】
2016525073.tif 000140
【０２９６】
ａ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（実施例１０２ｂ）から実施例６９と同様に調製した。茶色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 269.5 [(M+H)+].
【０２９７】
ｂ）１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン及び反応時間１５時間から実施例６８と同様に調製した。薄い茶色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.5 [(M+H)+].
【０２９８】
ｃ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例１１０と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.16 [(M+H)+].
【０２９９】
実施例１１０
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１３９】
2016525073.tif 000141
０℃の６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８、１００mg、４１４μmol）のＤＭＦ（５mL）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６７．８mg、１．７mmol）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８８．２mg、３８．７μL、６２２μmol）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で水を滴下し、次いで、混合物を食塩水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた物質を、溶離剤として二酸化炭素／メタノール／ジエチルアミンを用いるAD-H 20×250 mm 5μmカラムの分取超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。オフホワイトの固体（４７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.2 [(M+H)+].
【０３００】
実施例１１１
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１４０】
2016525073.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを用いて６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８９ａ）からJ. Med. Chem. 2008, vol 51, no 20, pp 6571-6580, supporting information page S24/25と同様に調製した。白色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 269.2 [(M+H)+].
【０３０１】
実施例１１２
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１４１】
2016525073.tif 000143
【０３０２】
ａ）６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
圧力管において、６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２４ａ、２５０mg、１．０４mmol）のＤＭＦ（８mL）溶液を５分間アルゴンでスパージした。次いで、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２０９mg、１．０４mmol）及び炭酸セシウム（６７９mg、２．０８mmol）を添加し、そして、アルゴンによるスパージを５分間続けた。バイアルを密封し、そして、反応混合物を８０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を水で処理し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。赤色の液体（３４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 360.5, 362.5 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
【０３０３】
ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
圧力管において、１，２−ジメトキシエタン（２０mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（４mL）中６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（７５０mg、２．０８mmol）及びtert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（９４７mg、３．１２mmol）の混合物に、トリフェニルホスフィン（１３５mg、５００μmol）を添加した。混合物を５分間アルゴンでスパージし、次いで、酢酸パラジウム（II）（６７．３mg、３００μmol）を添加し、そして、更に５分間アルゴンによるスパージを続けた。バイアルを密封し、そして、反応物を１６時間１００℃に加熱した。反応混合物にシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の泡状物（５７３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 348.2 [(M+H)+].
【０３０４】
ｃ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オンから実施例１０４と同様に調製した。薄い黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 388.3 [(M+H)+].
【０３０５】
ｄ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
密封管において、６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１１７mg、３０２μmol）のＴＦＡ（２mL）溶液を１１０℃で１７時間撹拌した。再度ＴＦＡ（０．５mL）を添加し、そして、反応混合物を１１０℃で更に２２時間撹拌した。反応混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、アミンシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いる分取シリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の泡状物（７５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)+].
【０３０６】
実施例１１３
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１４２】
2016525073.tif 000144
【０３０７】
ａ）メチル１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ）を用いて実施例１０２ａと同様に調製した。黄色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 340.5 [(M+H)+].
【０３０８】
ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
５０℃で１６時間、メチル１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラートを用いて実施例１０２ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 326.6 [(M+H)+].
【０３０９】
ｃ）Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸を用いて実施例７０ａと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 369.5 [(M+H)+].
【０３１０】
ｄ）６−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミドを用いて実施例７０ｂと同様に調製した。橙色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.5 [(M+H)+].
【０３１１】
ｅ）６−（２−ブロモアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを用いて実施例７０ｃと同様に調製した。薄い黄色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 402.2, 404.2 [(M+H)+].
【０３１２】
ｆ）６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
密封圧力管において、６−（２−ブロモアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（７１８mg、１．７８mmol）のホルムアミド（１５mL）懸濁液を３．５時間１８０℃に加熱した。加熱を止め、そして、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、アミンシリカゲルを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。今もなおホルムアミドを含有する茶色の粘性の油状物（６１３mg）として標題化合物を得た。この物質を更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 348.2 [(M+H)+].
【０３１３】
ｇ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び反応時間４．５時間を用いて実施例１０４と同様に調製した。薄い赤色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 388.3 [(M+H)+].
【０３１４】
ｈ）６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを用いて実施例１１２ｄと同様に調製した。橙色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)+].
【０３１５】
実施例１１４
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化１４３】
2016525073.tif 000145
【０３１６】
ａ）エチル２−（２，４−ジクロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）アセタート
圧力管において、エチル２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）アセタート（１．６ｇ、５．９４mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９．６mL）に溶解させた。次いで、シクロプロピルアミン（３８０mg、４６２μL、６．５３mmol）及びＤＩＰＥＡ（９２１mg、１．２４mL、７．１２mmol）を添加し、該管を密封し、そして、混合物を１．５時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル、水、及び食塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水、１M ＨＣｌ水溶液、及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い茶色の固体（１．３６３ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 290.0, 292.0, 294.0 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.14 (br. s., 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H)
【０３１７】
ｂ）２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
圧力管において、ＭｅＩ（１．２４ｇ、５４８μL、８．７６mmol）を、エチル２−（２，４−ジクロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）アセタート（１．２４ｇ、４．２７mmol）及び炭酸セシウム（６．９６ｇ、２１．４mmol）の乾燥ＤＭＦ（４２．７mL）懸濁液に添加した。該管を密封し、そして、反応混合物を２時間６０℃に加熱した。再度ＭｅＩ（１２１mg、５３．４μL、８５５μmol）を添加し、そして、６０℃で更に１．５時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（７２５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 272.1, 274.1, 276.1 [(M+H)+]
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 2.90 - 2.77 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 4H)
【０３１８】
ｃ）４−クロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
２−メチルピリジン−４−ボロン酸及び反応時間２．５時間を用いて、２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンから実施例１ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 329.2, 331.2 [(M+H)+]
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.21 - 1.10 (m, 4H)
【０３１９】
ｄ）７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
４−クロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．０７３ｇ、２２２μmol）のメタノール（２．２２mL）懸濁液を含有するフラスコを４回排気し（泡立ち）、そして、アルゴンでフラッシングした。次いで、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３．６mg、２２．２μmol）を添加し、そして、脱気を繰り返した。次いで、装置を再度４回排気し（泡立ち）、そして、水素でフラッシングした。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。再度メタノール（２．２２mL）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３．６mg、２２．２μmol）を添加し、脱気及び水素によるフラッシングを繰り返し、そして、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をdicaliteで濾過し、そして、水及び酢酸エチルで洗浄した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（４１mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 295.2 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.66 (dd, J=0.6, 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 4H)
【０３２０】
実施例１１５
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
【化１４４】
2016525073.tif 000146
４−ブロモ−６−メチルピリミジンを用いて実施例１７と同様に調製した。茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
【０３２１】
実施例１１６
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１４５】
2016525073.tif 000147
２−メチル−ピリジン−４−ボロン酸を用いて６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８４ａ）から実施例８３ｂと同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)
【０３２２】
実施例１１７
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１４６】
2016525073.tif 000148
圧力管において、６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８９ａ、０．２０ｇ、０．８４５mmol）及び２−メチルピリジン−５−ボロン酸（０．１３９ｇ、１．０１４mmol）及び炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．６９mmol）のジオキサン（４mL）懸濁液を１５分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（０．０８５ｇ、０．０８４mmol）及びキサントホス（０．０９８ｇ、０．１７mmol）を添加し、そして、１５分間パージを続けた。該管を密封し、そして、反応混合物を１２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を、水、続いて、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の固体（４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.0 [(M+H)+].
【０３２３】
実施例１１８
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１４７】
2016525073.tif 000149
６−クロロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８４ａ）から実施例１１７と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.8 [(M+H)+].
【０３２４】
実施例１１９
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１４８】
2016525073.tif 000150
４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて実施例６３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.3 [(M+H)+].
【０３２５】
実施例１２０
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１４９】
2016525073.tif 000151
４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例６３と同様に調製した。薄い茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 284.2 [(M+H)+].
【０３２６】
実施例１２１
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化１５０】
2016525073.tif 000152
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１００mg、３９５μmol）及び炭酸セシウム（２５７mg、７９０μmol）のＤＭＦ（１．５mL）懸濁液をブロモエタン（６４．５mg、５９２μmol）で処理し、そして、該懸濁液を６０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。−２０℃で酢酸エチル／ヘプタン １：５から残渣を結晶化させた。オフホワイトの固体（８８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 282.2 [(M+H)+].
【０３２７】
実施例１２２
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１５１】
2016525073.tif 000153
３−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８９ａ）から実施例８３ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.0 [(M+H)+].
【０３２８】
実施例１２３
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１５２】
2016525073.tif 000154
３−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて実施例８３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.8 [(M+H)+].
【０３２９】
実施例１２４
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１５３】
2016525073.tif 000155
２−メチルピリジン−５−ボロン酸を用いて実施例８３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 267.8 [(M+H)+].
【０３３０】
実施例１２５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１５４】
2016525073.tif 000156
【０３３１】
ａ）２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリミジン
圧力管において、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（５００mg、２．８９mmol）及びヘキサメチル二スズ（２．９ｇ、１．８５mL、８．６７mmol）をジオキサン（２４mL）と合わせた。混合物を２分間アルゴンでスパージし、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２０３mg、２８９μmol）を添加し、そして、該管を密封した。反応混合物を５時間９０℃に加熱した。反応混合物を１M フッ化カリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を１M フッ化カリウム水溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の粘性の油状物（５９０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 259.0 [(M+H)+](メインピーク、Ｓｎ特異的同位体パターン)
【０３３２】
ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
圧力管において、６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例８９ａ、１００mg、４２２μmol）及び２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリミジン（１３０mg、５０７μmol）を乾燥ＤＭＦ（２mL）と合わせた。混合物を５分間アルゴンでスパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．８mg、４２．２μmol）を添加し、該管を密封し、そして、反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル、水、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質をジイソプロピルエーテルで粉砕した。黄色の固体（７５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 295.2 [(M+H)+].
【０３３３】
実施例１２６
１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化１５５】
2016525073.tif 000157
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、１００mg、３９５μmol）のＤＭＦ（３mL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２０．７mg、４７４μmol）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で撹拌した。室温で３０分間後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７１．３mg、４８．２μL、５１３μmol）を滴下し、そして、反応物を室温で更に３時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、−２０℃でジエチルエーテル／ヘプタン １：２から結晶化させた。白色の固体（５８mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 312.2 [(M+H)+].
【０３３４】
実施例１２７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−２−オン
【化１５６】
2016525073.tif 000158
２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン及び反応時間４時間を用いて実施例１２１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 336.2 [(M+H)+].
【０３３５】
実施例１２８
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）インドリン−２−オン
【化１５７】
2016525073.tif 000159
室温にて反応時間３時間で、１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタンを用いて実施例１２１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.2 [(M+H)+].
【０３３６】
実施例１２９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドリン−２−オン
【化１５８】
2016525073.tif 000160
３−（ブロモメチル）オキセタンを用いて実施例１２６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.3 [(M+H)+].
【０３３７】
実施例１３０
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン
【化１５９】
2016525073.tif 000161
１００℃にて反応時間２時間で、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを用いて実施例１２１と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.2 [(M+H)+].
【０３３８】
実施例１３１
１−（３−フルオロプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化１６０】
2016525073.tif 000162
１−ブロモ−３−フルオロプロパンを用いて実施例１２６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 314.2 [(M+H)+].
【０３３９】
実施例１３２
１−（２−フルオロエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化１６１】
2016525073.tif 000163
１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いて実施例１２６と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 300.2 [(M+H)+].
【０３４０】
実施例１３３
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１６２】
2016525073.tif 000164
臭化エチル及び反応時間２０時間を用いて、６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８）から実施例１２６と同様に調製した。薄い茶色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.2 [(M+H)+].
【０３４１】
実施例１３４
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１６３】
2016525073.tif 000165
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを用いて、６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例６８）から実施例１２６と同様に調製した。薄い茶色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.2 [(M+H)+].
【０３４２】
実施例１３５
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１６４】
2016525073.tif 000166
６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８３ａ、２００mg，０．９５０mmol）のジオキサン（１０mL）及び水（２．５mL）溶液に、炭酸ナトリウム（１７９．６mg、１．６９５mmol）及び２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（３１８mg、１．４２９mmol）を添加した。装置を３回排気し、そして、窒素でフラッシングした。混合物を１０分間窒素でスパージし、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．１mg、０．０１mmol）を添加し、そして、１０分間窒素によるスパージを続けた。反応混合物を、激しく撹拌しながら１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（５０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 271.7 [(M+H)+].
【０３４３】
実施例１３６
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１６５】
2016525073.tif 000167
【０３４４】
ａ）６−クロロスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（２．０ｇ、１１．９０５mmol）及びジイソプロピルアミン（３．５５３mL、２５．０mmol）のＴＨＦ（６０．０mL）撹拌溶液に、アルゴン下で−３０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（トルエン中２．１M、２２．７mL、４７．６１９mmol）を添加した。次いで、反応混合物を３０分間撹拌し、ここで、温度は０℃に達した。この温度で、ＴＨＦ（５．０mL）中二臭化エチレン（３．０９２mL、３５．７１４）を添加した。添加後、冷却浴を除去し、そして、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 ３０mLでクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。粗物質をヘキサンで粉砕し、濾過し、そして、乾燥させた。茶色の固体（１．７ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 195.6 [(M+H)+].
【０３４５】
ｂ）６’−クロロ−１’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン
６−クロロスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（３．８ｇ、１９．５２２mmol）の乾燥ＴＨＦ（１２０mL）撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．９３６ｇ、２３．４２７mmol）をアルゴン下で０℃にて少しずつ添加した。次いで、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、２０分間２５℃に昇温した。次いで、ＭｅＩ（１．４６５mL、２３．４２７mmol）を０℃で反応混合物にゆっくり添加し、そして、２５℃で更に４時間撹拌を続けた。次いで、反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の固体（１．８５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 209.6 [(M+H)+].
【０３４６】
ｃ）１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オンから実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 266.2 [(M+H)+].
【０３４７】
実施例１３７
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
【化１６６】
2016525073.tif 000168
プロパンヒドラジドを用いて実施例９３と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 272.1 [(M+H)+].
【０３４８】
実施例１３８
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１６７】
2016525073.tif 000169
ピリジン−３−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン（実施例１３６ｂ）から実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 252.1 [(M+H)+].
【０３４９】
実施例１３９
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１６８】
2016525073.tif 000170
【０３５０】
ａ）６’−クロロ−１’−シクロプロピル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン
６−クロロスピロ［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（実施例１３６ａ）から実施例７８ａと同様に調製した。淡黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 234.7 [(M+H)+].
【０３５１】
ｂ）１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２−メチルピリジン−４−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−シクロプロピル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オンから実施例１ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 292.1 [(M+H)+].
【０３５２】
実施例１４０
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化１６９】
2016525073.tif 000171
ピリジン−３−ボロン酸を用いて６’−クロロ−１’−シクロプロピル−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−オン（実施例１３９ａ）から実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 278.1 [(M+H)+].
【０３５３】
実施例１４１
３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
【化１７０】
2016525073.tif 000172
【０３５４】
ａ）メチル３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート
化合物６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ、４ｇ、１６．６６mmol）のＭｅＯＨ（４０mL）及びＤＭＦ（４mL）溶液を１０分間アルゴンでスパージした。次いで、ＤＩＰＥＡ（２９．５mL、１６６．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３６ｇ、１．６７mmol）を添加し、そして、更に１５分間スパージを続けた。次いで、反応混合物をＣＯガス下で１０．３barにて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、そして、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして、有機層を、水、続いて、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の固体（２．８ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 220.2 [(M+H)+].
【０３５５】
ｂ）３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド
メチル３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．５ｇ、２．２８mmol）のメタノール（７mL）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．１mL、２２．８mmol）を添加し、そして、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。３回トルエンを添加し、そして、混合物を真空中で濃縮した。茶色の固体（０．４８ｇ）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 220.2 [(M+H)+].
【０３５６】
ｃ）Ｎ’−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジド
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０７ｇ、０．４５mmol）のＤＭＦ（２mL）撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（０．２２ｇ、０．６８mmol）、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５mL、１．３mmol）を添加し、そして、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（０．１ｇ、０．７３mmol）を添加し、そして、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、そして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（９０mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 356.2 [(M+H)+].
【０３５７】
ｄ）３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
Ｎ’−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジドから実施例９３ｂと同様に調製した。淡黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 337.8 [(M+H)+].
【０３５８】
実施例１４２
６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１７１】
2016525073.tif 000173
【０３５９】
ａ）１−シクロプロピル−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｂ、３２６mg、１．５mmol）及びメチルシクロプロパンカルボキシラート（１５０mg、１５３μL、１．５mmol）のＴＨＦ（８mL）溶液に、不活性雰囲気下で２２℃にて、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１３７mg、３．１５mmol）を一度に添加した。懸濁液を２２℃で３９時間撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、そして、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。無色の固体（２４３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 286.1 [(M+H)+].
【０３６０】
ｂ）６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
圧力管において、１−シクロプロピル−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン（２２０mg、７７１μmol）のエタノール（４．６mL）溶液に、アルゴン下で２２℃にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３．６mg、７７１μmol）を添加した。該管を密封し、そして、反応混合物を８５℃に１５時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。粗物質を、溶離剤として二酸化炭素／メタノールを用いるAD-H 20×250 mm 5μmカラムの分取超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。薄い赤色の油状物（６５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 283.1 [(M+H)+].
【０３６１】
実施例１４３
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化１７２】
2016525073.tif 000174
酢酸メチルを用いて実施例１４２と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.1 [(M+H)+].
【０３６２】
実施例１４４
６−（３−（メトキシメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１７３】
2016525073.tif 000175
メチル２−メトキシアセタートを用いて実施例１４２と同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 290.1 [(M+H)+].
【０３６３】
実施例１４５
１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化１７４】
2016525073.tif 000176
【０３６４】
ａ）６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例７０ｃ、１．７５ｇ、５．９mmol）のアセトン（１７．５mL）溶液に、不活性雰囲気下で２２℃にて、アジ化ナトリウム（７６７mg、１１．８mmol）を添加し、そして、２２℃で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い黄色の固体（１．５１ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 259.1 [(M+H)+].
【０３６５】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
トリフェニルホスフィン（３４５mg、１．３２mmol）のトルエン（２．５mL）無色溶液に、不活性雰囲気下で２２℃にて、６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２００mg、７７４μmol）を添加し、続いて、２分後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１１５mg、７７４μmol）を添加した。反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。得られた物質を、溶離剤として水／アセトニトリル／ギ酸を用いるYMC Actus Triart C18 100×30 mm 5 μm 12nmカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって再度精製した。無色の油状物（４５mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 327.2 [(M+H)+].
【０３６６】
実施例１４６
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
【化１７５】
2016525073.tif 000177
６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例８３ａ、２５０mg、１．１９mmol）のジオキサン（１２．５mL）及び水（３．１mL）溶液に、炭酸カリウム（３２９mg、２．３８１mmol）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリダジン（３６７mg，１．７８６mmol）を添加した。装置を３回排気し、そして、窒素を再充填した。次いで、混合物を１０分間窒素でスパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加し、そして、混合物を再度１０分間窒素でスパージした。反応混合物を、激しく撹拌しながら１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（３０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.8 [(M+H)+].
【０３６７】
実施例１４７
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
【化１７６】
2016525073.tif 000178
【０３６８】
ａ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例１４１ａ〜ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.2 [(M+H)+].
【０３６９】
ｂ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ’−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（０．２ｇ、０．７７mmol）のＴＨＦ（５mL）撹拌溶液に、０℃のトリフルオロ酢酸無水物（０．３３mL、２．３１mmol）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。白色の泡状物（０．２２ｇ）として標題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。LC-MS: 356.2 (M+H).
MS ESI (m/z): 356.2 [(M+H)+].
【０３７０】
ｃ）１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ’−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジドから実施例９３ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 338.3 [(M+H)+].
【０３７１】
実施例１４８
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化１７７】
2016525073.tif 000179
６−メチルピリジン−３−ボロン酸を用いて６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ）から実施例１ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 253.3 [(M+H)+].
【０３７２】
実施例１４９
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１７８】
2016525073.tif 000180
４−フルオロピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いて６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４ａ）から実施例１ｂと同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 257.2 [(M+H)+].
【０３７３】
実施例１５０
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化１７９】
2016525073.tif 000181
【０３７４】
ａ）Ｎ’−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］プロパンヒドラジド
３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（実施例１４１ｂ、０．３ｇ、１．３７mmol）のＤＭＦ／ジクロロメタン １：３（４mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４７mL、３．４２mmol）、続いて、塩化プロピオニル（０．１５mL、１．６４mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い茶色の固体（１９５mg）として標題化合物を得、そして、更に精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 276.2 [(M+H)+].
【０３７５】
ｂ）６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
溶媒としてアセトニトリル／ＤＭＦ ４：１を用いて実施例９３ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 258.2 [(M+H)+].
【０３７６】
実施例１５１
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【化１８０】
2016525073.tif 000182
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い茶色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.2 [(M+H)+].
【０３７７】
実施例１５２
１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
【化１８１】
2016525073.tif 000183
【０３７８】
ａ）メチル１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例１４１ａと同様に調製した。黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 234.1 [(M+H)+].
【０３７９】
ｂ）１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
オキセタン−３−カルボン酸を用いてメチル１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラートから実施例１４１と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 300.2 [(M+H)+].
【０３８０】
実施例１５３
１，３，３−トリメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
【化１８２】
2016525073.tif 000184
マイクロ波管において、６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ、２５．０mg、０．０９８mmol）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２０．０９４mg、０．１４８mmol）、及び炭酸カリウム（４０．８mg、０．２９５mmol）のアセトニトリル（２．０mL）懸濁液を５分間アルゴンでスパージした。次いで、ＣｕＩ（３．７４９mg、０．０２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．００４０mL、０．０３４mmol）を添加し、そして、脱気を繰り返した。該管を密封し、そして、反応混合物をマイクロ波照射下で９０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、そして、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの固体（１０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
【０３８１】
実施例１５４
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
【化１８３】
2016525073.tif 000185
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）から実施例１５３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 336.0 [(M+H)+].
【０３８２】
実施例１５５
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
【化１８４】
2016525073.tif 000186
２−ブロモ−５−メチルピラジンを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.1 [(M+H)+].
【０３８３】
実施例１５６
６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１８５】
2016525073.tif 000187
４−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジンを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 268.2 [(M+H)+].
【０３８４】
実施例１５７
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
【化１８６】
2016525073.tif 000188
３−ブロモ−６−メチルピリダジンを用いて実施例１７と同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 254.1 [(M+H)+].
【０３８５】
実施例１５８
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
【化１８７】
2016525073.tif 000189
オキセタン−３−カルボン酸を用いて１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（実施例１４７ａ）から実施例１４１と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 326.3 [(M+H)+].
【０３８６】
実施例１５９
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１８８】
2016525073.tif 000190
４−エチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例６３と同様に調製した。無色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 270.1 [(M+H)+].
【０３８７】
実施例１６０
３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
【化１８９】
2016525073.tif 000191
オキセタン−３−カルボン酸を用いて実施例１４１と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 286.2 [(M+H)+].
【０３８８】
実施例１６１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
【化１９０】
2016525073.tif 000192
【０３８９】
ａ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
反応管に、６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ、１４４mg、４００μmol）、酢酸パラジウム（II）（４．４９mg、２０．０μmol）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（１９．２mg、４０．０μmol）、ピバル酸（１６．３mg、１８．６μL、１６０μmol）、及び炭酸カリウム（１６６mg、１．２mmol）を入れた。バイアルに蓋をし、３回排気し、そして、窒素を再充填した。乾燥ＤＭＡ（１．５mL）をシリンジによって添加し、続いて、オキサゾール（５５．２mg、８００μmol）を添加し、そして、反応混合物を２４時間１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって反応混合物を直接精製した。得られた物質をジクロロメタンに溶解させ、そして、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。薄い黄色の油状物（５７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 349.2 [(M+H)+].
【０３９０】
ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（２００mg、５７４μmol）のＴＨＦ（４mL）溶液に、２２℃で、ＴＨＦ中１M ボランテトラヒドロフラン錯体（６８９μL、６８９μmol）を添加し、その間に若干のガス発生がみられた。３０分間後、溶液を−７８℃に冷却し、続いて、ヘキサン中１．６M ｎ−ブチルリチウム（４３１μL、６８９μmol）を添加した。−７８℃で１５分後、ヨードメタン（９７．８mg、４３．０μL、６８９μmol）をシリンジによって添加し、そして、混合物を−２０℃に温まるに任せ、そして、この温度で４時間撹拌した。混合物をエタノール中５％ 酢酸（v/v）（１０．３ｇ、９．８６mL、８．６１mmol）でクエンチし、そして、２２℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い黄色の油状物（３６mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 363.2 [(M+H)+].
【０３９１】
ｃ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
管において、１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（３５mg、９６．６μmol）をトリフルオロ酢酸（６６１mg、４４６μL、５．７９mmol）に溶解させた。該管をアルゴン下にセットし、密封し、そして、反応混合物をマイクロ波照射下で１時間１４０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。薄い茶色の固体（１５．９mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 243.1 [(M+H)+].
【０３９２】
実施例１６２
６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化１９１】
2016525073.tif 000193
【０３９３】
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン
ＮａＨ（６０％、０．１８ｇ、４．５８mmol）のＴＨＦ（５mL）懸濁液に、０℃で６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例２４ａ、１．０ｇ、４．１６mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を添加し、そして、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（０．８２mL、４．５８mmol）をこの混合物に添加し、そして、２５℃で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解させ、そして、有機層を水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。赤色の液体（１．３ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 370.2 [(M+H)+].
【０３９４】
ｂ）６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン
４−エチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オンから実施例６３と同様に調製した。黄色のガム状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 385.9 [(M+H)+].
【０３９５】
ｃ）６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（０．１６ｇ、０．４２mmol）のジクロロメタン（５mL）撹拌溶液に、０℃のＴＦＡ（２．８mL、３７．３４mmol）を添加し、そして、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をジクロロメタン／メタノールの４：１混合物（５mL）に溶解させた。次いで、エチレンジアミン（２．８mL、４１．４９mmol）を該混合物に添加し、そして、それを２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の粘着性の固体（３０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.0 [(M+H)+].
【０３９６】
実施例１６３
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１９２】
2016525073.tif 000194
【０３９７】
ａ）１−（１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ブタン−１，３−ジオン
酢酸メチルを用いて６−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１３ｄ）から実施例１４２ａと同様に調製した。黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.2 [(M+H)+].
【０３９８】
ｂ）６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
反応管において、１−（１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ブタン−１，３−ジオン（１３５mg、３６９μmol）のＴＨＦ（１．４mL）溶液に、２２℃で、メチルヒドラジン（８５．１mg、９７．３μL、１．８５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．５１mg、１８．５μmol）を添加した。該管をアルゴンでフラッシングし、密封し、そして、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルに吸着させ、蒸発させ、そして、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を、Reprosil Chiral-NRカラム、及び溶離剤としてヘプタン／エタノール ６０：４０を用いる分取順相ＨＰＬＣによって更に精製した。無色の油状物（７３mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 376.2 [(M+H)+].
【０３９９】
ｃ）６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから実施例１６１ｃと同様に調製した。無色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 256.1 [(M+H)+].
【０４００】
実施例１６４
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
【化１９３】
2016525073.tif 000195
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例１７と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 242.1 [(M+H)+].
【０４０１】
実施例１６５
６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
【化１９４】
2016525073.tif 000196
【０４０２】
ａ）（５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）オキサゾール−２−イル）メチルアセタート
２−クロロ−２−オキソエチルアセタートを用いて実施例１４５と同様に調製した。黄色の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 315.2 [(M+H)+].
【０４０３】
ｂ）６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
（５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）オキサゾール−２−イル）メチルアセタート（３４mg、１０８μmol）のＭｅＯＨ（０．７mL）溶液に、炭酸カリウム（１７．９mg、１３０μmol）を添加し、そして、混合物を２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。得られた物質を、溶離剤として水／アセトニトリル／ギ酸を用いるYMC Actus Triart C18 100×30 mm 5 μm 12nmカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。無色の油状物（１２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 273.1 [(M+H)+].
【０４０４】
実施例１６６
６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【化１９５】
2016525073.tif 000197
【０４０５】
ａ）エチル２−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソ−アセタート
３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボヒドラジド（実施例１４１ｂ、０．２ｇ、０．９１mmol）のＤＭＦ：ジクロロメタン １：３（４mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３２mL、２．２８mmol）、続いて、エチルオキサリルクロリド（０．１２mL、１．０９mmol）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の固体（７０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 318.2 [(M+H)+].
【０４０６】
ｂ）エチル５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート
溶媒としてアセトニトリル／ＤＭＦ ４：１を用いて、エチル２−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボニル）ヒドラジノ］−２−オキソ−アセタートから実施例９３ｂと同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 302.0 [(M+H)+].
【０４０７】
ｃ）６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
エチル５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート（０．３５ｇ、１．１６mmol）のＴＨＦ（５mL）撹拌溶液に、２５℃でＬｉＢＨ４（０．１２７ｇ、５．８１mmol）を添加し、そして、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応物を２０％ ＫＯＨ水溶液でクエンチし、そして、残渣を濾取し、そして、ジクロロメタン／メタノール ９：１で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。得られた物質を、Synergi 4μ Max-RP 80A°カラム、及び溶離剤としてアセトニトリル／水／ギ酸を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。無色の固体（２９mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 260.1 [(M+H)+].
【０４０８】
実施例１６７
３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
【化１９６】
2016525073.tif 000198
【０４０９】
ａ）１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ）から実施例１５３と同様に調製した。白色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 416.3 [(M+H)+].
【０４１０】
ｂ）３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
密封管において、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン（０．１５ｇ、０．３６mmol）及びＴＦＡ（５mL）の混合物を７２時間１２０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。茶色の固体（７７mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 296.0 [(M+H)+].
【０４１１】
実施例１６８
３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
【化１９７】
2016525073.tif 000199
【０４１２】
ａ）２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノール
イミダゾール（４．０ｇ、５８．７５mmol）及びトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（３．８２ｇ、２９．３７mmol）の混合物を１５０℃で２時間アルゴン下にて加熱還流したところ、混合物は均質になり、そして、発生したメタノールを還流させた。反応混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の半固体（１．５ｇ）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 166.8 [(M+H)+].
【０４１３】
ｂ）tert−ブチル−ジメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］シラン
２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノール（３００．０mg、１．８０７mmol）のジクロロメタン（６mL）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．５０７mL、１８．０７２mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃ（８１７．０４８mg、５．４２２mmol）を添加し、そして、１６時間撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、そして、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の半固体（１５０．０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 280.8 [(M+H)+].
【０４１４】
ｃ）６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］イミダゾール−１−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１１２ａ）及びtert−ブチル−ジメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］シランから実施例１５３と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 559.6 [(M+H)+].
【０４１５】
ｄ）３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチル］イミダゾール−１−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンから実施例１６７ｂと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 326.1 [(M+H)+].
【０４１６】
実施例１６９
１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化１９８】
2016525073.tif 000200
【０４１７】
ａ）tert−ブチル−［１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］−ジメチル−シラン
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノールを用いて実施例１６８ｂと同様に調製した。無色の液体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 227.0 [(M+H)+].
【０４１８】
ｂ）６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例７８ａ）及びtert−ブチル−［１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］−ジメチル−シランから実施例１５３と同様に調製した。薄い茶色の半固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 426.6 [(M+H)+].
【０４１９】
ｃ）１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（０．０９ｇ、０．２１２mmol）のメタノール（８mL）溶液に、０℃の１２M ＨＣｌ水溶液（０．５mL）を添加し、そして、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、そして、１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。オフホワイトの半固体（４０mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 312.2 [(M+H)+].
【０４２０】
実施例１７０
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
【化１９９】
2016525073.tif 000201
tert−ブチル−ジメチル−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］シラン（実施例１６８ｂ）を用いて実施例１６９ｂ〜ｃと同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 366.0 [(M+H)+].
【０４２１】
実施例１７１
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
【化２００】
2016525073.tif 000202
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１ａ）から実施例１６９と同様に調製した。オフホワイトの固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 286.2 [(M+H)+].
【０４２２】
実施例１７２
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
【化２０１】
2016525073.tif 000203
【０４２３】
ａ）６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オン（実施例１６２ａ）及びtert−ブチル−［１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エトキシ］−ジメチル−シラン（実施例１６９ａ）から実施例１５３と同様に調製した。黄色の粘着性の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 516.1 [(M+H)+].
【０４２４】
ｂ）６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−［４−［１−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドリン−２−オンから実施例１６２ｃと同様に調製した。薄い黄色の固体として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 272.0 [(M+H)+].
【０４２５】
実施例１７３
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２０２】
2016525073.tif 000204
【０４２６】
ａ）１−アリル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
臭化アリルを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１）から実施例１２６と同様に調製した。無色の粘性の油状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 294.1 [(M+H)+].
【０４２７】
ｂ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
圧力管において、１−アリル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１１０mg、３７５μmol）、４−メチルモルホリンｎ−オキシド一水和物（７６．０mg、５６２μmol）、及び四酸化オスミウム（５９６mg、５９６μL、９３．７μmol）をＴＨＦ（２mL）及びｔ−ＢｕＯＨ（２００μL）と合わせた。該管を密封し、そして、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるアミンシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。白色の泡状物（９４mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 328.2 [(M+H)+].
【０４２８】
実施例１７４
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２０３】
2016525073.tif 000205
【０４２９】
ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−２−（（４−メチルベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾアート
アルゴン下における３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、０．１ｇ、３９５μmol）のアセトニトリル（１０．５mL）懸濁液に、鉱油中ＮａＨ（６０％、１９．７mg、４９３μmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、３，５−ジ−ｏ−（ｐ−トルイル）−２−デオキシ−ｄ−リボフラノシルクロリド（２５６mg、５９２μmol）の乾燥ＴＨＦ（２．６３mL）懸濁液を添加し、そして、室温で１６時間撹拌を続けた。次いで、スプーン２杯分のシリカゲルを反応物に添加し、そして、懸濁液を真空中で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。黄色の非晶質の固体（１３２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 606.3 [(M+H)+].
【０４３０】
ｂ）１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
（２Ｒ，３Ｓ）−５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−２−（（４−メチルベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾアート（０．１３ｇ、２１５μmol）に、メタノール中７M アンモニア（１．３mL、９．１mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。再度メタノール中７M アンモニア（１．３mL、９．１mmol）を添加し、そして、室温で更に２２時間撹拌を続けた。次いで、反応物を３時間４０℃に加熱し、次いで、３時間５０℃に加熱した。次いで、加熱を止め、そして、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。α及びβの２：１混合物である白色の泡状物として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 370.2 [(M+H)+].
【０４３１】
実施例１７５
１−（２，３−ジメトキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
【化２０４】
2016525073.tif 000206
ＤＭＦ（２．５mL）中１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１７３、７２mg、２２０μmol）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１９．４mg、４８４μmol）を添加し、そして、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（７８．０mg、３４．４μL、５５０μmol）を添加し、そして、室温で１６時間撹拌を続けた。次いで、再度ＮａＨ（鉱油中６０％、１９．４mg、４８４μmol）及びＭｅＩ（７８．０mg、３４．４μL、５５０μmol）を添加し、そして、１．５時間撹拌を続けた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製した。薄い黄色の粘性の油状物（５２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 356.2 [(M+H)+].
【０４３２】
実施例１７６
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）インドリン−２−オン
【化２０５】
2016525073.tif 000207
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２１、５０mg、１９７μmol）、３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）及び炭酸セシウム（１２９mg、３９５μmol）のＤＭＦ（８００μL）懸濁液を室温で６４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、そして、ＮａＨ（鉱油中６０％、９．４７mg、２３７μmol）を添加し、冷却浴を除去し、そして、１０分間撹拌した。次いで、室温で再度３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）を添加し、そして、２時間撹拌を続けた。次いで、反応物を８５℃に加熱し、そして、この温度で１６時間撹拌した。再度ＮａＨ（鉱油中６０％、９．４７mg、２３７μmol）及び３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）を添加し、そして、８５℃で２４時間撹拌を続けた。再度ＮａＨ（鉱油中６０％、９．４７mg、２３７μmol）及び３−クロロテトラヒドロフラン（４２．１mg、３７．１μL、３９５μmol）を添加し、そして、２４時間撹拌を続けた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、反応混合物を直接精製した。得られた物質を、溶離剤としてアセトニトリル／水／ギ酸を用いるPhenomenex Gemini NX 5μ C18 110Aカラムの分取逆相ＨＰＬＣによって更に精製した。白色の固体（２２mg）として標題化合物を得た。
MS ESI (m/z): 324.2 [(M+H)+].
【０４３３】
生物学的アッセイ及びデータ
現在、ＣＮＳ疾患を処置するために式Ｉで表される化合物を使用できることが見出されている。
【０４３４】
記載した式Ｉで表される化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進を低減する。これを、自発運動活性を定量するためのコンピュータ化されたDigiscan 16 Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio)を用いることによって評価した。動物を１２ｈ明／暗サイクル下で維持し、そして、明期間中に実験を行った。各活性モニタリングチャンバは、目に見えない縦横の赤外線センサビームによって取り囲まれている、床におがくずが敷かれているPlexiglasボックス（４１×４１×２８cm；Ｗ×Ｌ×Ｈ)からなっていた。試験ボックスをPlexiglasによって十字に分割して、２０×２０ｃｍの移動スペースを各マウスに与えた。ビームステータス情報を絶えず収集するコンピュータに連結しているDigiscan Analyzerにケージを接続した。実験セッション期間中５分間毎に個々の動物についてフォトセルビームの遮断の記録をとり、そして、最初の６期間の合計を最終パラメータとして用いた。化合物は、５０mg/kg Ｌ−６８７，４１４の皮下注射の１５分前に経口投与したか、又は５０mg/kg Ｌ−６８７，４１４の皮下注射と同時に腹腔内投与した。次いで、マウスをホームケージから記録チャンバに移し、１５分間の馴化期間を設けて新しい環境を自由に探索させた。次いで、３０分間水平活動を記録した。Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進の阻害率（％）を以下の式に従って計算した：
（（ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４水平活動−薬物＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）／ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）×１００。
【０４３５】
Excelベースのコンピュータフィッティングプログラムを用いて用量応答データの線形回帰解析によって、Ｌ−６８７，４１４誘導性の自発運動亢進を５０％阻害する各化合物の用量として定義されるＩＤ５０値を計算した。
【０４３６】
データが正規分布していると仮定しなかったので、試験化合物で処置した群を、片側Mann Whitney U検定を用いて対照（ビヒクル処置）群と統計的に比較した。統計学では、Mann-Whitney U検定（Mann-Whitney-Wilcoxon（MWW)又はWilcoxon順位和検定とも呼ばれる）は、独立観察の２つのサンプルのうちの一方が他方よりも大きな値を有する傾向があるかどうかを評価するためのノンパラメトリックな統計的仮説検定である。これは、最も周知のノンパラメトリックな有意性検定のうちの１つである。ｐ値は、２つの群が互いに有意に異なる可能性を示し、＜０．０５という値が、一般的に、基準として許容されており、２つの群が真に互いに異なる可能性が＞９５％あることを示す。表１に記載するＰ値は、片側であるが、その理由は、自発運動の減少のみが予測され、それについて試験したためである（Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18(1), 50-60)。
【０４３７】
【表１】
2016525073.tif 000208
2016525073.tif 000209
2016525073.tif 000210
2016525073.tif 000211
2016525073.tif 000212
2016525073.tif 000213
2016525073.tif 000214
【０４３８】
上述の通り、PsychoGenics Inc.によって開発された解析システムであるSmartCube（登録商標）において幾つかの化合物が試験されている。
【０４３９】
SmartCube（登録商標）を用いて、適応症毎にグループ化された、臨床的に承認されている多数の関連作用薬から得られた行動サイン（behavioral signatures）のデータベースと試験化合物の行動サインとを比較した。この方法では、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬等の主な分類の化合物との類似性によって試験化合物の神経薬理学的効果を予測することができる。このアプローチは、これまでに知られていない神経薬理学を有する既存の薬物又は薬物候補のコレクションをスクリーニングするのに理想的に適しており、精神障害の新規な、そして、予期せぬ処置の開発を促進することができる。
【０４４０】
試験の１５分前に、本発明の幾つかの化合物を様々な用量で腹腔内注射した。各処置群において少なくとも８頭のマウスを用いた。被験体のデジタルビデオをコンピュータビジョンアルゴリズムで処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び期間を含む２０００を超える従属測定値を抽出した。分類の結果を各化合物及び用量（mg/kg）について棒グラフとして表し、Ｙ軸は、特定のＣＮＳ適応症において試験化合物が効果を示す相対的可能性を示す。
【０４４１】
２５mg/kgの用量の実施例の化合物１３、５４、５８、及び７１の棒グラフを図１に示す。比較のために、非定型抗精神病薬であるオランザピン及びリスペリドンの行動サインを図２に示す。本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と同様のサインを示す。分類されていないデータに対して独立解析を実施して、公知の非定型抗精神病薬の活性用量に対する実施例の化合物の類似性を判定した。この解析のために、本発明者らは、２つの薬物間の分離可能性、すなわち、ある薬物と別の薬物との「区別可能性」の尺度として識別率を用いる。５０％（又は０．５）に等しい率は、区別可能性ゼロに相当する。経験的なデータは、信頼できる分離の閾値率が７０％を超える、すなわち、７０％以下の識別率を示す２つの薬物は、類似であるとみなされることを示しているが、一方、７０％よりも高い識別率は、２つの薬物が異なることを示す。以下の表は、本発明の選択された化合物と幾つかの非定型抗精神病薬との類似性解析を示す。ほとんどの場合、実施例の化合物は、０．７０以下の識別率でリスペリドン、クロザピン、及びオランザピンに対する類似性を示す。
【０４４２】
表２：SmartCube（登録商標）において効果を示す式Ｉで表される化合物（２５mg/kg）の類似性解析
【表２】
2016525073.tif 000215
【０４４３】
したがって、本化合物は、公知の非定型抗精神病薬と類似の効果を有すると推測することができる。
【図面の簡単な説明】
【０４４４】
【図１】化合物１３、５４、５８、及び７１（２５mg/kg）のSmartCube（登録商標）サイン−非定型抗精神病薬と類似。
【図２】非定型抗精神病薬であるオランザピン及びリスペリドン（各２用量）のSmartCube（登録商標）サイン。
【０４４５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液剤の形態で非経口投与してもよい。
【０４４６】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工してよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、活性物質の性質に依存して、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を製造するための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を、式（Ｉ）で表される化合物の水溶性塩の水性注射液剤に用いることができるが、一般に、必須ではない。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０４４７】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有してよい。また、該医薬製剤は、更に他の治療上価値のある物質を含有してもよい。
【０４４８】
上述の通り、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、式Ｉで表される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、必要に応じて、１つ以上の他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレノ剤形（galenical dosage form）にすることを含む、このような医薬を製造する方法も本発明の目的である。また、活性化合物は、そのプロドラッグの形態で用いてもよい。
【０４４９】
更に上述した通り、上記疾患の予防及び／又は処置に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）で表される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０４５０】
用量は、広い限度範囲内で変えることができ、そして、無論、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与又は非経口投与についての有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、上記適応症の全てについて０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人の１日用量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日である。
【０４５１】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を、常法で製造する：
【０４５２】
【表３】
2016525073.tif 000216
【０４５３】
製造手順
１．  成分１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて顆粒化する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  顆粒を適切な粉砕機に通す。
４．  成分５を添加し、そして、３分間混合し；適切なプレス機で圧縮する。
【０４５４】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【０４５５】
【表４】
2016525073.tif 000217
【０４５６】
製造手順
１．  成分１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０４５７】
式Ｉで表される化合物、乳糖、及びトウモロコシデンプンを、まずミキサーで混合し、次いで、粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに添加し、そして、十分混合する。混合物を機械によって適切なカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）に充填する。
【０４５８】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【０４５９】
【表５】
2016525073.tif 000218
【０４６０】
製造手順
式Ｉで表される化合物を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によってｐＨを５．０に調整する。残量の水を添加することによって、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量（overage）を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。
【図１】
2016525073.tif 000226
【図２】
2016525073.tif 000227
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月3日(2016.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２０６】
2016525073.tif 000228
（式中、
Ａｒは、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニル基である、１個若しくは２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基、又は、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、若しくはピラゾリルである、Ｎ，Ｓ若しくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７-アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されているＣ１−７-アルキル、ヒドロキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、場合によりＣＦ３によって置換されているシクロアルキル、又は場合によりＣ１−７-アルキルによって置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７-アルキル、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、場合によりＣ１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ１−７-アルコキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７-アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン又はＣ１−７-アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、水素であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項３】
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチノニトリル
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
である、請求項２記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項４】
Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、Ｃ１−７-アルキルであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項５】
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（３，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３，７−テトラメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−イソプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−ピリミジン−５−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，３，３，５−テトラメチル−６−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
である、請求項４記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項６】
Ａｒが、１個又は２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、場合によりＣ１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ１−７-アルコキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７-アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項７】
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン
１−（３−フルオロプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−フルオロエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，３−ジメトキシプロピル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）インドリン−２−オン
である、請求項６記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項８】
Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、水素であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項９】
６−イミダゾール−１−イル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（４−エチルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
である、請求項８記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、Ｃ１−７-アルキルであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１１】
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
６−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−（３−（メトキシメチル）イソキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン、又は
６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
である、請求項１０記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、そして、Ｒ２が、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、場合によりＣ１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ１−７-アルコキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７-アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１３】
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［５−（オキセタン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−［４−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール−１−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
である、請求項１２記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１４】
ＸがＮであり、そして、Ｘ１がＣＨであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１５】
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−メチル−４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（６−メチル−３−ピリジル）ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
６−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，３，３−トリメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１，３，３−トリメチル−６−ピリダジン−４−イル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
である、請求項１４記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１６】
ＸがＮであり、そして、Ｘ１がＮであり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１７】
７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンである、請求項１６記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１８】
点線が結合であり、そして、他の置換基が、請求項１に記載の通りである、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１９】
１’−メチル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−メチル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−シクロプロピル−６’−（２−メチルピリジン−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、又は
１’−シクロプロピル−６’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
である、請求項１８記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物と、公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ。
【請求項２１】
市販されている抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２２】
市販されている抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２３】
市販されている抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２４】
市販されている気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）である、請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、
ａ）式２：
【化２０７】
2016525073.tif 000229
で表される化合物を、式３：
【化２０８】
2016525073.tif 000230
で表される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化２０９】
2016525073.tif 000231
（式中、Ｙは、臭素又はヨウ素であり、Ｒ’は、水素又はＣ１−７-アルキルであり、（−Ｂ（ＯＲ’）２は、例えば、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルを表す）、そして、更なる基は、請求項１に記載の意味を有する）で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか；
又は
ｂ）式４：
【化２１０】
2016525073.tif 000232
で表される適切な前駆体を、ヘテロアリール置換基を形成するための標準的な反応シーケンスを適用することによって、式Ｉ：
【化２１１】
2016525073.tif 000233
（式中、ＰＣは、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−（ＣＯ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−７-アルキルである）であり、そして、更なる基は、請求項１に記載の意味を有する）で表される化合物に変換し、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２６】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害の処置において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物と治療活性担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害の処置において使用するための、式Ｉ：
【化２１２】
2016525073.tif 000234
（式中、
Ａｒは、ピリジニル、ピリミジニル、若しくはピリダジニル基である、１個若しくは２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール基、又は、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、若しくはピラゾリルである、Ｎ，Ｓ若しくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７-アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲンによって置換されているＣ１−７-アルキル、ヒドロキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、場合によりＣＦ３によって置換されているシクロアルキル、又は場合によりＣ１−７-アルキルによって置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７-アルキル、（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、ハロゲンによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−Ｃ１−７-アルコキシ、場合によりＣ１−７-アルキルによって置換されている（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、若しくはオキセタニルから選択される）、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、１個若しくは２個のヒドロキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、１個若しくは２個のＣ１−７-アルコキシによって置換されているＣ１−７-アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７-アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７-アルキル、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン又はＣ１−７-アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２であり；
ｏは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
そして、点線は、結合であるか又は存在しない）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項２９】
統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害である特定の中枢神経系障害を処置する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉで表される新規化合物、並びに統合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物の嗜癖、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用、並びに平衡障害に関連するＣＮＳ疾患を処置するための式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用である。本発明の更なる目的は、このような新規化合物を含有する医薬、並びに式Ｉで表される化合物を調製する方法、式Ｉで表される化合物と市販の抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬との組み合わせ、及び上述のＣＮＳ障害を処置する方法である。
【国際調査報告】
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