(57)【要約】  本発明は、以下の式（Ｉ）：2016511761.tif 000026の４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール及びその医薬的に許容可能な塩の合成方法、並びに新規な中間体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート：2016511761.tif 000027に関する。
2016511761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）： 
【化１】
2016511761.tif 000022
に対応する４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール及びその塩の合成方法であって、一般式（１０）：
【化２】
2016511761.tif 000023
に対応する化合物を、極性溶媒中、パラジウム系触媒の存在下で最初に水素と反応させ、その後無機酸又は有機酸と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記一般式（１０）に対応する化合物は、レゾルシノールを、極性溶媒中、塩基の存在下で、式（９）：
【化３】
2016511761.tif 000024
のアザシクロアルカノンと反応させることによって得られることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記極性溶媒が、アルコール、好ましくはメタノール、カルボン酸、好ましくは酢酸、エステル、好ましくは酢酸エチル、エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン、水、及び前記溶媒の混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールを含む群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記極性溶媒が、水並びにアルコール、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、金属アルコラート、好ましくはナトリウムメタノラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート又はリチウムｔｅｒｔ−ブチラートを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記パラジウム系触媒が、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム及び酢酸パラジウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
適用される前記水素圧が、１ｂａｒから１０ｂａｒの間であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記レゾルシノール及び前記アザシクロアルカノン（９）が、レゾルシノール／アザシクロアルカノンのモル比  １から８の間で使用されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
式（１０）：
【化４】
2016511761.tif 000025
のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2016511761.tif 000003
【０００３】
の４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール及びその医薬的に許容可能な塩の合成方法に関する。
【０００４】
本発明はまた、式（１０）：
【０００５】
【化２】
2016511761.tif 000004
【０００６】
の化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートにも関する。
【背景技術】
【０００７】
上の化合物（Ｉ）に類似し、以下の一般式：
【０００８】
【化３】
2016511761.tif 000005
（式中、Ｒは水素原子または−ＣＯＲ１基である）
【０００９】
に対応する化合物の合成は、国際公開第２０１０／０６３７７４号に記載されている。前記合成は、６つの工程で行われる（図１）。
【００１０】
前記方法の第１の工程において（図１）、２，４−ジベンジルオキシブロモベンゼン（１）［Ｘ＝Ｂｒ；Ｙ＝Ｈ］：
【００１１】
【化４】
2016511761.tif 000006
【００１２】
を、ブチルリチウムの存在下で一般式（２）のアザシクロアルカノンと反応させて、一般式（３）：
【００１３】
【化５】
2016511761.tif 000007
【００１４】
の対応するベンジル型アルコールを得る。
【００１５】
その後、化合物（３）のアルコール官能基を還元工程で除去するが、これらの還元条件はフェノール官能基の脱保護をも引き起こし（ベンジル保護基の除去）、化合物（４）：
【００１６】
【化６】
2016511761.tif 000008
【００１７】
をもたらす。
【００１８】
前記還元工程は、化合物（４）のフェノール官能基を以下の工程で再保護して、化合物（５）：
【００１９】
【化７】
2016511761.tif 000009
【００２０】
を得た後に、化合物（５）の窒素上のカルバメート保護基を特異的に取り除き、化合物（６）：
【００２１】
【化８】
2016511761.tif 000010
を得なければならないため、前記合成における欠点である。
【００２２】
前記化合物（６）から、窒素上にアシル基（−ＣＯＲ１）を付加して、化合物（７）：
【００２３】
【化９】
2016511761.tif 000011
【００２４】
を得る。
【００２５】
最後に、フェノール官能基の最終脱保護工程（脱ベンジル化）により、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化１０】
2016511761.tif 000012
【００２７】
の化合物を得る。
【００２８】
合計して、前記合成は２つのフェノール官能基の脱保護工程（工程２及び６）、１つの窒素官能基の脱保護工程（工程４）、及び１つのフェノール官能基の保護工程（工程３）を必要として、式（Ｉ）の化合物を得る。したがって、この保護及び脱保護工程の連続は、国際公開第２０１０／０６３７７４号に記載された合成の主な欠点を構成し、前記欠点によりこの合成は工業規模に適応できない。
【００２９】
国際公開第２０１１／０７００８０号はまた、上の化合物（Ｉ）と類似する化合物の合成を記載しており、この化合物は、以下の一般式：
【００３０】
【化１１】
2016511761.tif 000013
（式中、Ｒは水素原子または−ＳＯ２Ｒ１基である）
【００３１】
に対応する。前記合成は、４つの工程で行われる（図２）。
【００３２】
国際公開第２０１１／０７００８０号に記載された方法の第１工程において（図２）、２，４−ジベンジルオキシブロモベンゼン（１）［Ｘ＝Ｂｒ；Ｙ＝Ｈ］：
【００３３】
【化１２】
2016511761.tif 000014
【００３４】
を、ブチルリチウムの存在下で一般式（２）のアザシクロアルカノンと反応させて、一般式（３）：
【００３５】
【化１３】
2016511761.tif 000015
【００３６】
の対応するベンジル型アルコールを得る。
【００３７】
その後の工程の間に、適用される還元条件によりアルコール官能基が還元され、フェノール官能基が脱保護されて化合物（４）：
【００３８】
【化１４】
2016511761.tif 000016
【００３９】
を得る。
【００４０】
前記合成は、化合物（４）の後に２つのさらなる工程を必要として、式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化１５】
2016511761.tif 000017
【００４２】
の化合物を得る。
【００４３】
式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の開発の状況において、上で述べた欠点を避ける一方、安全な条件下で２、３の工程により、式（Ｉ）の４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオールを調製する簡易かつ経済的な方法の要求が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０６３７７４号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０７００８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４５】
したがって、本発明は、工業規模に容易に適用される、式（Ｉ）の４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール又はその塩の２工程での合成方法を提案することにより、上記の問題を解決することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）： 
【００４７】
【化１６】
2016511761.tif 000018
【００４８】
に対応する４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール及びその塩の合成方法であって、一般式（１０）：
【００４９】
【化１７】
2016511761.tif 000019
【００５０】
に対応する化合物を、極性溶媒中、パラジウム系触媒の存在下で最初に水素と反応させ、その後無機酸又は有機酸と反応させることを特徴とする方法に関する。
【００５１】
好ましくは、極性溶媒は、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノールなどのアルコール、例えば酢酸などのカルボン酸、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル、水、並びに前記溶媒の混合物を含む群から選択される。有利には、極性溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択されるアルコールである。
【００５２】
好ましくは、パラジウム系触媒は、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム及び酢酸パラジウムからなる群から選択される。
【００５３】
好ましくは、本発明の方法において適用される水素圧は、１ｂａｒから１０ｂａｒの間である。
【００５４】
特定の実施形態において、一般式（１０）に対応する化合物は、レゾルシノールを、極性溶媒中、塩基の存在下で、式（９）：
【００５５】
【化１８】
2016511761.tif 000020
【００５６】
のアザシクロアルカノンと反応させることによって得られる。
【００５７】
好ましくは、極性溶媒は、水並びにアルコール、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールを含む群から選択される。
【００５８】
好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、金属アルコラート、好ましくはナトリウムメタノラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート又はリチウムｔｅｒｔ−ブチラートを含む群から選択される。
【００５９】
好ましくは、レゾルシノール及びアザシクロアルカノン（９）は、１から８の間のレゾルシノール／アザシクロアルカノンのモル比で使用される。
【００６０】
本発明の別の主題は、式（１０）：
【００６１】
【化１９】
2016511761.tif 000021
【００６２】
のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートに関する。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】国際公開第２０１０／０６３７７４号で記載された式（ＩＩ）の化合物の調製を示す。
【図２】国際公開第２０１１／０７００８０号で記載された式（ＩＩＩ）の化合物の調製を示す。
【図３】本発明の式（Ｉ）の化合物及びその塩の調製方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
図３に例示するとおり、本発明の主題である４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（Ｉ）の新規な合成方法は、２つの工程を含む短い合成である。
【００６５】
この新規な合成経路は、国際公開第２０１０／０６３７７４号及び国際公開第２０１１／０７００８０号で記載された合成で使用される２，４−ジヒドロキシブロモベンゼン（１）の価格と比較して、非常に経済的に有利なレゾルシノール（８）を出発物質として使用する。
【００６６】
この新規な合成経路の第１の工程は、レゾルシノール（８）を、塩基の存在下で、アザシクロアルカノン（９）とカップリングさせる初めての工程である。使用される塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及び例えばナトリウムメタノラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート又はリチウムｔｅｒｔ−ブチラートなどの金属アルコラートを含む群から選択される。前記工程は、極性溶媒中、好ましくは水中若しくはアルコール中、又は前記溶媒の混合物中で行われ、直接化合物（１０）を生成する。アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールを含む群から好ましくは選択される。
【００６７】
前記第１工程の間、過剰のレゾルシノール（８）を好ましくは使用して、アザシクロアルカノン（９）を反応させる。より具体的には、レゾルシノール（８）／アザシクロアルカノン（９）のモル比は、１から８の間、好ましくは２から４の間である。
【００６８】
前記カップリング工程が行われる温度は、この新規な合成経路の別の利点である。実際、前記第１工程は、水中又はアルコール中で室温で行われ、国際公開第２０１０／０６３７７４号及び国際公開第２０１１／０７００８０号で記載された方法の低温の工程（−７８℃）を避けることができる。さらに、前記第１工程の反応中間体（１０）は結晶形で得られるため、さらなる精製工程の必要性を避けることができる。したがって、中間体（１０）を単離するためのクロマトグラフィーカラム上の分離技術は必要なく、これは前記方法を工業規模に適応させるための別の利点である。
【００６９】
この新規な合成経路の第二工程は、４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（Ｉ）を得るための中間体（１０）の水素化反応である。
【００７０】
中間体（１０）の水素化は、極性溶媒中で行われる。好ましい極性溶媒は、例えばメタノールなどのアルコール、例えば酢酸などのカルボン酸、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル、水、及び前記溶媒の混合物を含む群から選択される。アルコールは、メタノール、エタノール及びイソプロパノールを含む群から好ましくは選択される。水素化は、パラジウム系触媒の存在下で行われる。好ましい触媒は、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム又は当業者に知られている任意の他の還元触媒からなる群から選択される。適用される水素圧は、１ｂａｒから１０ｂａｒの間、好ましくは３ｂａｒから７ｂａｒの間である。
【００７１】
前記工程は、反応媒体に無機酸又は有機酸を加えた後、塩として４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（Ｉ）を生成するという利点を有する。化合物（１０）の窒素を保護するｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基を、無機酸又は有機酸によりｉｎ  ｓｉｔｕで開裂させて、塩として４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（Ｉ）を得る。
【００７２】
４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（Ｉ）の塩を得るために使用される無機酸は、例えば塩酸及び硫酸を含む群から選択される。
【００７３】
４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（Ｉ）の塩を得るために使用される有機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸を含む群から選択される。
【００７４】
したがって、前記方法は、４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール（Ｉ）又はその塩を、最大で２つの反応工程でもたらすという利点を有し、それゆえ、先行技術の方法よりも工業規模への適応が容易である。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例を、上記の方法を例示するために示す。本発明を例示するこの実施例は、限定するものではない。
【００７６】
実施例１：４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオールの塩酸塩
工程１：
４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
機械攪拌機及び温度計を備えた４リットルの反応器に、レゾルシノール（３７１．２５ｇ）を、室温でｔｅｒｔ−ブタノール（２Ｌ）中に入れる。その後、この不均一な混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（３７８．０ｇ）を５分にわたって加える。温度を５５℃に上げ、反応混合物を黒色にする。反応物を３０分間撹拌し、混合物を３８℃に冷却する。次に、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（１６７．９ｇ）を、２〜３分にわたって反応混合物に加える。この添加は吸熱性であり、温度を３５℃まで下げる。その後、反応物を室温に達するまで１時間撹拌する。その後、反応混合物を、水中（５Ｌ）のＮａＨ２ＰＯ４（７００ｇ）の溶液に加え、その後水性相を、４リットルの酢酸エチル／ヘプタン（１：１）混合物で抽出する。有機相を分離し、水で洗浄する（１０×５Ｌ）。この操作を、水性相のレゾルシノールが完全に消えるまで行う（ＴＬＣで確認）。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて２６３ｇの残渣を得る。この残渣を最小量のジクロロメタン中に溶解し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）混合物を使用して、シリカゲルパッチで濾過する。溶媒を蒸発させた後（濃縮）、固体がゆっくりと結晶化し始める。３０分後、１１７ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートを得る（収率＝４５％）。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【００７８】
工程２：
４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩
１リットルの水素化反応器中に、７０ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２６モル）を、４ｇの１０％炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を有する５００ｍＬの氷酢酸中に溶解し、混合物を５ｂａｒ、３５℃で３時間水素化する。水素化の間、温度は６５℃まで上がる。３時間後、５００ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加え、溶液をセライト上で濾過する。その後、濾液に、酢酸エチル中に溶解したＨＣｌの４Ｍ溶液１５０ｍＬを滴下で加え、形成した沈殿物を２時間撹拌した後、３６ｇの４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩を白色の結晶として得る。収率＝６９％。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．８０（ｍ，４Ｈ）；２．９２（ｍ，３Ｈ）；３．２８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）．
【００８０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６，１００ＭＨｚ）：２８．３；３２．４；４３．８；１０２．５；１０６．１；１２１．１；１２６．５；１５５．３；１５６．５．
【図１】
2016511761.tif 000028
【図２】
2016511761.tif 000029
【図３】
2016511761.tif 000030
【国際調査報告】
2016511761.tif 000031
2016511761.tif 000032
2016511761.tif 000033
2016511761.tif 000034
2016511761.tif 000035
2016511761.tif 000036
2016511761.tif 000037
2016511761.tif 000038
2016511761.tif 000039
2016511761.tif 000040