(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及びロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもくしはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の治療有効量を併用投与することによって、アテローム性動脈硬化症を包含する心臓血管、コレステロール、及び脂質関連の疾患を治療且つ／または予防する方法を含む。更に、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量及びロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む組成物を提供する。
2016528276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉ
【化１】
2016528276.tif 000014
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）を含む医薬組成物。
【請求項２】
５〜２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１．０〜４．０ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
２ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
４ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
４ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
４ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉ
【化２】
2016528276.tif 000015
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）の治療有効量を併用投与することを含む、コレステロール関連または脂質関連の障害を治療または予防する方法。
【請求項２３】
前記障害が心血管疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が脳血管疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が末梢血管疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害が腎血管疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記コレステロール関連または脂質関連の障害が代謝異常症である請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記障害がアテローム性動脈硬化症である請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、患者のアテローム性動脈硬化症を減少させる請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、患者のアテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、アテローム体積率及び／または総アテローム体積を減少させる請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、前記患者の主要有害血管イベントを減少させる請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が５〜２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００〜３００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が３００ｍｇである請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項２２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日１回投与する請求項２２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日２回投与する請求項２２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を１日１回投与し、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する請求項２２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に＜３９ｍｇ／ｄＬのＨＤＬを有する請求項２２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
１０〜２０ｍｇ／日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
２０ｍｇ／日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである請求２２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１〜４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００〜３００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が３００ｍｇである請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項２２〜３２または５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項２２〜３２または５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日１回投与する請求項２２〜３２または５０〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日２回投与する請求項２２〜３２または５０〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を１日１回投与し、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する請求項２２〜３２または５０〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者が、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に＜３９ｍｇ／ｄＬのＨＤＬを有する請求項２２〜３２または５０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
１〜４ｍｇ／日のピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
４ｍｇ／日のピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求２２〜３２または５０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記式Ｉの化合物が：
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド；
２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルプロピルカルバメート；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ）エチルメチルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンズアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−メチル尿素；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ２−メチルフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルシクロヘキシルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−フェニル尿素；及び
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１，１−ジメチル尿素
から選択される、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の医薬組成物または請求項２２〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
アテローム性動脈硬化症または他のコレステロール関連もしくは脂質関連の障害を治療または予防するための薬剤の製造における、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉ
【化３】
2016528276.tif 000016
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）の使用。
【請求項６９】
コレステロール関連または脂質関連の障害を治療または予防するための、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉ
【化４】
2016528276.tif 000017
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）の使用。
【請求項７０】
前記障害が心血管疾患である請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記障害が脳血管疾患である請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
前記障害が末梢血管疾患である請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
前記障害が腎血管疾患である請求項６９に記載の使用。
【請求項７４】
前記コレステロール関連または脂質関連の障害が代謝異常症である請求項６９に記載の使用。
【請求項７５】
前記障害がアテローム性動脈硬化症である請求項６９〜７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、前記患者のアテローム性動脈硬化症を軽減させる請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、前記患者のアテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる請求項７５または７６に記載の使用。
【請求項７８】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、アテローム体積率及び／または総アテローム体積を減少させる請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、前記患者の主要有害血管イベントの発生率を減少させる請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が５〜２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００〜３００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８２】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８３】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８４】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８５】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８６】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８７】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が３００ｍｇである請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８８】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項６９〜８７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８９】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項６９〜８７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９０】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日１回投与する請求項６９〜８８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日２回投与する請求項６９〜８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９２】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を１日１回投与し、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する請求項６９〜８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９３】
前記患者が、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に＜３９ｍｇ／ｄＬのＨＤＬを有する請求項６９〜９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９４】
１０〜２０ｍｇ／日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
２０ｍｇ／日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項９３に記載の使用。
【請求項９６】
前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである請求６９〜９５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９７】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１〜４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００〜３００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９８】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９９】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１００】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０１】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０２】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０３】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０４】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が３００ｍｇである請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０５】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項６９〜７９または９７〜１０４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０６】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項６９〜７９または９７〜１０４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０７】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日１回投与する請求項６９〜７９または９７〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０８】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１日２回投与する請求項６９〜７９または９７〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０９】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を１日１回投与し、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する請求項６９〜７９または９７〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１０】
前記患者が、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による前記治療の開始時に＜３９ｍｇ／ｄＬのＨＤＬを有する請求項６９〜７９または９７〜１０９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１１】
１〜４ｍｇ／日のピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１２】
４ｍｇ／日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇ／日の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１３】
前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求項６９〜７９及び９７〜１１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１４】
前記式Ｉの化合物が：
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド；
２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルプロピルカルバメート；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルメチルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンズアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−メチル尿素；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ２−メチルフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルシクロヘキシルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２．６−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−フェニル尿素；及び
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１，１−ジメチル尿素
から選択される請求項６９〜１１３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／８６８，３８２号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ロスバスタチン［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］もしくはその薬学的に許容される塩、またはピタバスタチン［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］もしくはその薬学的に許容される塩、及びアポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現を上方制御する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する併用療法によってアテローム性動脈硬化症及びその関連障害を治療且つ／または防止する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
心血管疾患（ＣＶＤ）は、西洋諸国での罹病率及び死亡率の主要な原因である。ＣＶＤの根本的な原因は、アテローム性動脈硬化症、すなわち動脈にコレステロールが蓄積し、アテローム硬化性プラークを形成することによる動脈の硬化及び狭窄である。それは、限定するものではないが冠状動脈、脳及び末梢（足及び腕）を包含する身体のすべての血管床に存在する。アテローム性動脈硬化症は、疾患、例えば冠状動脈性心疾患、脳卒中、痴呆、認知障害、腎疾患、及び末梢動脈疾患を引き起こす原因である。
【０００４】
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベルがアテローム性動脈硬化症の誘起及び進行の原因である一方で高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の高い血清レベルはアテローム性動脈硬化症の防止または退縮にも関係することが十分に認められている。Ｔ．  Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  Ｆｒａｒｒｓｉｎｇｈａｍ  Ｓｔｕｄｙ”  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ６２：７０７−７１４（１９７７）；Ｇ，  Ａｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｍｕｅｎｓｔｅｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ（ＰＲＯＣＡ  ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ａｔ  ８  Ｙｅａｒｓ”Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９（Ａ）：Ａ２−Ａ１１（１９９８）。
【０００５】
現在、様々な治療の選択肢が、ＣＶＤ及びＣＶＤと関連のある病態ならびにコレステロールレベルの異常（すなわち、コレステロール異常症及び脂質関連異常症）の治療で使用されている。多くのこれらの治療の選択肢は、コレステロールレベル、特にＬＤＬレベルを低下させることによって機能する。これらの治療オプションで最も普及していて且つ有効なものは、コレステロール生合成を阻害し、動脈プラークの蓄積を予防する部類の化合物であるスタチンである。スタチンの投与により、ＬＤＬレベルは低下し、実質的に冠動脈イベントと冠動脈死を減少することが示されている。Ｔ．Ｒ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ４４４４  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ（４Ｓ）”  Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１３８３−１３８９（１９９４）。しかしながら、スタチン単独の治療は、ＣＶＤを完全に治療するには不十分であり、実質的な残存リスクが残る。Ｐ．Ｌｉｂｂｙ，“Ｔｈｅ  Ｆｏｒｇｏｔｔｅｎ  Ｍａｊｏｒｉｔｙ：Ｕｎｆｉｎｉｓｈｅｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４６（７）：１２２５−１２２８（２００５）。その結果として、より効果的な心血管イベントの減少を達成するために、現在の治療法を補う新しい治療方法を開発する必要がある。
【０００６】
最近の治療アプローチの１つは、ＨＤＬまたはＨＤＬの主要タンパク質成分であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）のレベルを上昇させてコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）を促進している。アテローム性動脈硬化症におけるＨＤＬの保護効果は、ＲＣＴや、血管ＬＤＬ蓄積、炎症、酸化、内皮損傷、及び血栓症の抑制によるもので［Ｅ．Ａ．Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ”  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ.３２：２８１３−２８２０（２０１２）］は、この残存リスクに対処するためにＨＤＬを増加させる治療法の必要性を支持している。ＨＤＬを増加させる治療オプションとしては、ナイアシン、フィブラート、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、ＣＥＴＰ阻害剤などが挙げられる。更に、ＨＤＬ粒子の機能性がＨＤＬレベルと同程度に重要であることが、次第に明らかになっている。Ａ．Ｖ．Ｋｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ｃａｐａｃｉｔｙ，  Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”  Ｎ．Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ，３６４：１２７−３５（２０１１）。結果として、ＨＤＬを増加させるが、特にＨＤＬ機能性を高めて、心血管イベントのより効果的な減少を達成させる新しい治療方法を開発する重要必要がある。
【０００７】
ＨＤＬのレベルを上昇させて、アテローム性動脈硬化症または他のコレステロールもしくは脂質関連の障害（例えば心血管疾患など）のリスクを低下させるもう一つの戦略は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）の発現を増加させることである。肝臓におけるＡＢＣＡ１発現は、ＨＤＬ形成のために必要であることが示された。マウスにおけるＡＢＣＡ１遺伝子の不活化は重篤なＨＤＬ欠乏を招き（Ａｉｅｌｌｏ，Ｒ．Ｊ．,ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（２００３）２３，９７２−９８０）、またマウス肝細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子の標的破壊は８０％まで血漿ＨＤＬレベルを低下させる（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．，Ｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｓ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２００５）１６，１９−２５）。反対に、マウス肝臓のＡＢＣＡ１の過剰発現は、血漿ＨＤＬレベルを著しく上昇させる（Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（２００３）４４，１４７０−１４８０）。ロスバスタチン（Ｓｈｉｍｉｚｕ，  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１１）１２４，Ａ１１１８１）及びピタバスタチン（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１）６６２，９−１４）は、ＡＢＣＡ１の発現を増加させることが示されている。対照的に、例えば、アトルバスタチンはＡＢＣＡ１発現を阻害するようである（Ｑｉｕ，Ｇ．，Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００８）５１，３８８−３９５）。
【０００８】
動脈壁イメージングは、血管系疾患を治療する療法のための臨床開発計画にますます組み込まれてきている。血管内超音波法（ＩＶＵＳ）の開発は、高周波数超音波振動子による冠状動脈及び他の動脈内のイメージングを可能にしている。これにより、動脈壁の全厚に関する高分解能イメージが生成され、全範囲のアテローム性動脈硬化症の視覚化が可能になる。その結果として、ＩＶＵＳにより、アテローム性動脈硬化のプラーク面積を正確に定量化することが可能となり、したがって、治療の前後に、アテローム体積率（ＰＡＶ）または総アテローム体積（ＴＡＶ）を測定することによって疾患進行に関する薬物療法の影響を評価する機会が提供される。Ｓ．Ｂｒｕｇａｌｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＮＩＲＳ  ａｎｄ  ＩＶＵＳ  ｆｏｒ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ”  ＪＡＣＣ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ４（６）：６４７−６５５（２０１１）。ＩＶＵＳを使用する治験では、冠状動脈のアテロームに対する療法の有益な効果（予防または退縮）を明らかにすることができる。Ｓ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ，“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｂｕｒｄｅｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４７（１０）：１９６７−１９７５（２００６）。更に最近では、連続ＩＶＵＳイメージングを使用した治験からの知見により、スタチン療法及びＨＤＬ療法の利点への重要な洞察が得られている。
【０００９】
プラバスタチン４０ｍｇ、アトルバスタチン８０ｍｇ、エナラプリル２０ｍｇ、アムロピピン（ａｍｌｏｐｉｐｉｎｅ）１０ｍｇ、パクチミブ１００ｍｇまたはロスバスタチン４０ｍｇで治療された４地域でのＩＶＵＳ治験の１４５５例のＣＶＤ患者の事後解析では、プラーク進行に関するスタチンの有益な効果を示した。この治験では、ＰＡＶの年間の自然な進行率が平均して約０．６％であることを示した。Ｓ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔａｔｉｎｓ，Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”  ＪＡＭＡ  ２９７（５）：４９９−５０８（２００７）。一治験（ＲＥＶＥＲＳＡＬ）では、高用量のプラバスタチン（１日４０ｍｇ）による２年の治療を、最大用量のアトルバスタチン（１日８０ｍｇ）と比較した。その結果は、プラバスタチン（ＰＡＶの中央値変化＝＋１．６％）及びアトルバスタチンの両方ともアテローム性動脈硬化症を退縮させない（ＰＡＶの中央値変化＝＋０．２％）ことを示した。Ｓ．Ｅ．Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｌｉｐｉｄ−Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ”ＪＡＭＡ  ２９１（９）：１０７１−１０８０（２００４）．
【００１０】
別の治験（ＳＡＴＵＲＮ）では、高用量のロスバスタチン（１日４０ｍｇ）による２年の治療を、最高用量のアトルバスタチン（１日８０ｍｇ）と比較した。両方の治療計画は、アテローム性動脈硬化症を退縮させることを示した（それぞれのＰＡＶの中央値変化は−１．２２％及び−０．９９％）。Ｓ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｏｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ”Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３６５：２０７８−２０８７  （２０１１）。
【００１１】
別の治験（ＡＳＴＥＲＯＩＤ）では、極量のロスバスタチン（１日４０ｍｇ）による２年の治療により、アテローム性動脈硬化症は全体的な退縮を示した（ＰＡＶの中央値変化＝−０．７９％）。低ＨＤＬの患者、最も心血管イベントのリスクのある患者、及び治療中の平均ＨＤＬ−Ｃが４０ｍｇ／ｄＬ未満と定義される患者のサブグループにおいて、ロスバスタチンによる治療は、ベースラインからＰＡＶの中央値を−１．３％低下させた。Ｓ．Ｅ．Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｖｅｒｙ  Ｈｉｇｈ−Ｉｎｔｅｎｓｉｆｙ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｔｈｅ  ＡＳＴＥＲＯＩＤ  Ｔｒｉａｌ”  ＪＡＭＡ  ２９５（１３）：１５５６−１５６３（２００６）。極量のスタチンは、長期間（２年以上）にわたって、アテローム性動脈硬化症を防止且つ退縮させた。しかしながら、これらの用量は、しばしば、患者によっては忍容性ではなく、ミオパチー及び腎イベントを含むいくつかの副作用を引き起こす。Ｖ．Ｍ．Ａｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋｓ  ａｎｄ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”  Ｄｒｕｇｓ  ７３（１０）：１０２５−１０５４（２０１３）。したがって、短期間でアテローム性動脈硬化症を退縮しながら、より低用量且つより忍容性の良好な用量で患者を治療する必要がある。
【００１２】
ＭＩＬＡＮＯ治験では、リン脂質とともに製剤化されたＡｐｏＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏを１５及び４５ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で１週間に一回注射する６週間の治療により、ベースラインから合算して−１．０６％のＰＡＶ退縮を示した。Ｓ．Ｅ．Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＡｐｏＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏ  ｏｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ”  ＪＡＭＡ  ２９０（１７）：２２９２−２３００（２００３）。ＥＲＡＳＥ治験では、野生型ＡｐｏＡ−Ｉ／リン脂質粒子が６週の間、週に１回注射され、同様な結果が見出された。Ｊ．Ｃ．Ｔａｒｄｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ”ＪＡＭＡ  ２９７（１５）：１６１５−１６８２（２００７）。この治験では、ＨＤＬ療法がスタチンに比べ、アテローム性動脈硬化症の減少に潜在的に強い効果を有し、そして作用発現が速いことを示した。この後者の作用は、二次予防で特に重要である。なぜならば、２回目の心血管イベントは、ＣＶＤの患者では、最初の心血管イベントの直後に起こることが知られているからである。
【００１３】
この背景を考えると、アテローム性動脈硬化症と血管の、特に心臓血管のイベントと間の関連には疑いの余地もない。結果として、アテローム性動脈硬化症を退縮させる治療は、高リスク患者においてコレステロール及び／または脂質関連の障害と関係するＣＶＤ及び他の血管イベントを予防する観点から大変興味深い。このように、アテローム性動脈硬化症を退縮させる治療に関する継続したニーズが存在するのは、それらの治療がコレステロール及び脂質に関連する疾患及び障害を予防するのに重要だからである。
【００１４】
スタチン剤の投与量を減らすことで最大限の有益性を得ることができる、アテローム性動脈硬化症及びコレステロール関連または脂質関連の障害を治療且つ／または防止するニーズも存在する。すべてのスタチンは、いくつかの望ましくない副作用、例えば、筋肉痛及び／または筋力低下、筋損傷（横紋筋融解症（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｏｙｓｉｓ））、消化器疾患（例えば悪心、ガス、下痢、便秘、腹痛）、頭痛、記憶喪失または錯乱、２型糖尿病を発症するリスクの増大、肝障害、そして場合によっては、腎不全と関連がある。これらの副作用のいずれかを招くリスクは、スタチン用量の増加と共に増大する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、ロスバスタチン［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］もしくはその薬学的に許容される塩、またはピタバスタチン［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］もしくはその薬学的に許容される塩、及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、ならびにアテローム性動脈硬化症の退縮を促進し且つ／またはスタチンの有益性を最大にする、それらの組成物、及び／またはロスバスタチン（もしくはその薬学的に許容される塩）と、式Ｉの化合物（もしくはその薬学的に許容される塩）との組み合わせによる治療方法を提供して、投与されるスタチン投与量をより少なくし、その結果としてスタチン療法の望ましくない副作用を最小限に抑えることによって、これらのニーズの両方を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
式Ｉの化合物
ＡｐｏＡ−Ｉの内因性合成を増加させる治療戦略は、ＨＤＬ機能及びＲＣＴを促進するための新規の療法の開発において、依然として関心が持たれている。式Ｉの化合物は、転写の上方制御によってＡｐｏＡ−Ｉレベルを増加させる新規の部類の小分子に属している。ＡｐｏＡ−Ｉを増加させる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩での治療により、ＨＤＬ及びＲＣＴは増加し、アテローム性動脈硬化プラークが動脈から転送され、肝臓により身体から除去される生来のプロセスを介して、アテローム性動脈硬化プラークを除去することが可能である。
【発明の効果】
【００１７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、式Ｉのある種の化合物は、ＡｐｏＡ−Ｉ及びＨＤＬ、及びＨＤＬの機能性粒子、例えばプレベータＨＤＬ及びアルファ−ＨＤＬ粒子の血漿レベルを増加させることが示された。Ｄ．  Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“ＲＶＸ−２０８：ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｈａｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ−I  ａｎｄ  ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．５５（２３）：２５８１−２５８９（２０１０）。これらのデータは、式Ｉの化合物が、心血管疾患の治療で有用性を有し得る「機能性ＨＤＬ」を誘導できることを示している。
【００１８】
式Ｉの化合物は、参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ８，０５３，４４０で既に記載されている。式Ｉの化合物は：
【化１】
2016528276.tif 000003
式Ｉ
（式中、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１である；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）を包含する。
【００１９】
例示的な実施形態では、式Ｉの化合物はＲＶＸ−２０８であり、化学名［２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン］及び以下の構造式を有する：
【化２】
2016528276.tif 000004
ＲＶＸ−２０８の実験式はＣ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５であり、分子量は３７０．４１である。
【００２０】
ロスバスタチン
ロスバスタチンのカルシウム塩（ロスバスタチンカルシウム、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として市販されている）は、経口的投与用の合成脂質低下剤である。ロスバスタチンカルシウムの化学名は、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］カルシウム塩である。ロスバスタチンカルシウムの構造は：
【化３】
2016528276.tif 000005
である。ロスバスタチンカルシウムの実験式は（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏ６Ｓ）２Ｃａであり、分子量は１００１．１４である。
【００２１】
ロスバスタチン、及びその薬学的に許容される塩、特にそのカルシウム塩は、３―ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａをコレステロール前駆体であるメバロネートへと変換する律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の選択的阻害剤である。ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究は、ロスバスタチン、特にロスバスタチンカルシウムが、細胞表面上の肝臓ＬＤＬ受容体の数を増加させてＬＤＬの取り込み及び異化を増強することによって、その脂質修飾効果を生み出すことを示した。
【００２２】
ピタバスタチン
ピタバスタチン（別名ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））は、ロスバスタチンのように、典型的にはカルシウム塩として投与される別の合成ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。ピタバスタチンの化学名は、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸である。ピタバスタチンは、以下の構造式：
【化４】
2016528276.tif 000006
を有する。
【００２３】
ピタバスタチンの実験式はＣ２５Ｈ２４ＦＮＯ４であり、分子量は４２１．４６１である。
【００２４】
ＲＶＸ−２０８及び標準治療薬剤、例えば２種のスタチンの１種、すなわちロスバスタチンまたはアトルバスタチンで治療された冠動脈疾患の既往歴を有する患者における６ヵ月の介入研究は、血管内超音波（ＩＶＵＳ）によって評価されるように、試験参加者の冠状動脈におけるアテローム性動脈硬化症の統計的に有意な改善を示した。また、本研究は、主要な有害な血管（例えば心臓血管）イベントの発生率の低下も示した。ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンによる治療の効果は、ロスバスタチンもしくはアトルバスタチン単独による治療効果、またはＲＶＸ−２０８とアトルバスタチンによる治療効果に比べて、驚異的且つ有意により良好であった。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】中央値未満のＨＤＬ値（レーン１）または中央値超のＨＤＬ値（レーン３）で治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与された患者；及び中央値未満のＨＤＬ値（レーン２）または中央値超のＨＤＬ値（レーン４）で治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬ中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ、Ｎは患者数である。ロスバスタチン投与量＝５、１０、または２０ｍｇ。アトルバスタチン投与量＝１０、２０、または４０ｍｇ。
【図２】ＲＶＸ−２０８＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意の濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者（治験開始時のＨＤＬ値は問わない）（レーン２及び３）；及び中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者（レーン４及び５）におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図３】ＲＶＸ−２０８＋任意の濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意の濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者（治験開始時のＨＤＬ値は問わない）（レーン２及び３）；及び中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者における総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図４】ＲＶＸ−２０８＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；プラセボ＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びプラセボ＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン２）；ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（治験開始時のＨＤＬ値は問わない）（レーン３〜６）；及び中央値未満のＨＤＬ値を有し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン７〜１２）におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図５】ＲＶＸ−２０８＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；プラセボ＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びプラセボ＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン２）；ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（治験開始時のＨＤＬ値は問わない）（レーン３〜６）；及び中央値未満のＨＤＬを有し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン７〜１２）における総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図６】図６Ａはロスバスタチンのみを投与された患者と、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者の主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の割合を比較した図を示す。図６Ｂはアトルバスタチンのみを投与された患者と、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与された患者の主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の割合を比較した図を示す。ロスバスタチン投与量＝５、１０、または２０ｍｇ。アトルバスタチン投与量＝１０、２０、または４０ｍｇ。
【図７】ロスバスタチンのみを投与された患者及びアトルバスタチンのみを投与された患者（レーン１）；  ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与された患者（レーン２）；中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン３）；及び中央値未満のＨＤＬ値で研究を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者における主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の割合を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。ロスバスタチン投与量＝５、１０、または２０ｍｇ。アトルバスタチン投与量＝１０、２０、または４０ｍｇ。
【図８】中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン１）；または種々の用量でＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン２〜４）におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値の変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式Ｉの化合物であるＲＶＸ−２０８、及び標準的な治療薬、すなわちロスバスタチンまたはアトルバスタチンによる６ヵ月の介入研究を行った。治験の選択基準は、男性でベースライン時のＨＤＬ値＜４０、女性でベースライン時のＨＤＬ値＜４５であり、両値ともに治験ガイドラインによると低いとみなされる。本治験は、式Ｉの化合物ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンの投与によって、ＩＶＵＳを用いた冠状動脈のアテローム測定値で統計的に有意に改善することを示す。また、本治験では、主要有害血管イベントの発生率の低下も示す。驚くべきことに、式Ｉの化合物であるＲＶＸ−２０８とロスバスタチンの組み合わせで治療された患者では、アテローム性動脈硬化症がより明白かつ早急に（６ヵ月）退縮することが見出された。
【００２７】
ＲＶＸ−２０８とロスバスタチンの６ヵ月の効果を、総アテローム体積（ＴＡＶ）及びアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値についてＩＶＵＳを使用して定量化した。その併用療法は、アテローム性動脈硬化症の進行を止めるだけでなく、有意な退縮ももたらした。ＲＶＸ−２０８（２００ｍｇ）＋ロスバスタチン（２０ｍｇ）を併用量で投与したときに、最大量の退縮が観察され、ＴＡＶは−１５．９４ｍｍ３及びＰＡＶは−２．０４％（ｎ＝１６）となった。
【００２８】
６ヵ月の治療期間にＲＶＸ−２０８とロスバスタチンで治療されたすべての患者、特にベースライン時のＨＤＬ＜３９ｍｇ／ｄＬの患者において、ＩＶＵＳによるアテローム性動脈硬化症負荷の指標（ＰＡＶ及びＴＡＶ）に対する、この相乗的な退縮効果は、予想外で驚くべきものだった。同様の効果が、ＲＶＸ−２０８とアトルバスタチンとの組み合わせでは見られなかったという事実を考慮すると、更に驚くべきことである。ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンの両方で治療される場合、ベースライン時のＨＤＬが低い患者（ＨＤＬ＜４０の男性及びＨＤＬ＜４５の女性）でＣＶＤイベントの減少も観察されたことは、アテローム性動脈硬化症の強い退縮が見られたことと合致している。
【００２９】
したがって、本発明は、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン、またはロスバスタチンもくしはピタバスタチンの薬学的に許容される塩と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されるその塩の治療有効量を同時投与することによって、アテローム性動脈硬化症及び他のコレステロール関連または脂質関連の障害を治療且つ／または予防する方法を提供する。ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］及び（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸は、通常はカルシウム塩として処方されるが、本発明の組成物と併用療法で使用するために他の塩形態が企図される。
【００３０】
アテローム性動脈硬化症及びコレステロールまたは脂質関連の他の障害に関する言及は、ＬＤＬもしくはＨＤＬの異常値より影響されるまたはそれに関連する疾患及び障害、または血管内のプラーク蓄積により生じる疾患及び障害を包含することが意図される。これらの疾患及び障害は、循環器系に影響を及ぼし、例えば心血管疾患、末梢血管疾患（または末梢動脈疾患）、腎血管疾患、及び脳血管疾患が挙げられる。本発明の組成物及び組み合わせで治療され得る疾患及び障害としては、例えば、急性冠症候群、アンギーナ、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、頸動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈プラーク安定化（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｐｌａｑｕｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅａｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、家族性複合型高脂血症、低アルファリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血再灌流障害、虚血性心疾患、心臓虚血、メタボリックシンドローム、多発脳梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再灌流障害、再狭窄、腎動脈アテローム硬化症、リウマチ性心疾患、脳卒中、血栓性障害、一過性脳虚血発作、及びアルツハイマー病、肥満、糖尿病、シンドロームＸ、勃起障害、多発性硬化症、パーキンソン病及び炎症性疾患と関連のあるリポ蛋白異常が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される「治療」または「治療すること」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を指す。一実施形態では、「治療」または「治療すること」は、必ずしも対象によって識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体指標の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の進行を抑制することを指し、身体的には例えば識別可能な症状の安定化、生理的には例えば身体指標の安定化、またはその両方を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。例えば、コレステロール疾患を治療することに、血中コレステロールレベルを低下させることを含んでよい。
【００３２】
本明細書で使用される「予防」または「予防すること」は、特定の疾患もしくは障害、またはそのような疾患もしくは障害の症状が発症するリスクの低下を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「患者」は、治療、観察、または試験の対象であった、または対象になり得る動物、たとえば哺乳動物を指す。本明細書に記載する方法は、ヒトの療法及び動物への適用の両方に有用であり得る。一実施形態では、その対象はヒトである。
【００３４】
「主要有害血管イベント」（ＭＡＶＥ）は、心血管疾患、脳血管性疾患、腎床血管疾患及び／または末梢血管系に一般的に影響を及ぼす疾患の過程で引き起こされる有害事象を指す。これらのイベントとしては、死、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術の介入処置（例えば、ステントの移植）、重症虚血肢、急性冠症候群、心不全、及び血管関連入院加療が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
用語「薬学的に許容される塩」は、その生物学的特性を保持し、薬剤の使用に有毒ではない、または望ましい、式Ｉの化合物、ロスバスタチン、またはピタバスタチンの任意の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で公知の種々の有機及び無機対イオンから誘導することができ、例えば：（１）有機酸または無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及び同様な酸で形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウム、アンモニアによって置換される際に形成されるか、または（ｂ）有機塩基、例えば脂肪族アミン、脂環式アミン、もしくは芳香族有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ν、Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに配位結合する際に形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩には、わずかな例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、そして化合物が塩基性官能基を含有する場合には、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが更に含まれる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「併用投与」及びその同族語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン、またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩を、単一剤形（例えば、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）と、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の両方を含む組成物）の一部分として、または別々の複数の剤形として一緒に投与することを指す。あるいは、式Ｉ（またはその薬学的に許容される塩）の化合物を、ロスバスタチンまたはピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の投与前に、投与に続けて、または投与後に、投与することができる。そのような併用療法治療では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンまたはピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）は、従来法によって投与される。式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）とロスバスタチンまたはピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の患者に対する併用投与は、どちらかの治療剤、任意の他の治療剤を、治療過程中の別の時間に、患者に対して別々に投与することを排除しない。
【００３７】
而して、本発明の１つの態様は、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤と一緒に、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）と、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の両方を含む組成物を提供する。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の別々の剤形を提供し、ここで、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）は互いに組み合わされる。本明細書で使用される用語「互いに組み合わされる」は、別々の剤形が、一緒に市販され、そして（互いに２４時間未満の時間内に逐次または同時に）投与されることが意図されていることが容易に明らかであるように、別々の剤形が一緒に包装されているか、または互いに結合されている、ことを意味している。本発明の別の態様では、療法で使用するために、特にアテローム性動脈硬化症の治療のために、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）に加えて、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
医薬組成物
ある実施形態では、経口投与のために、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を、ともにまたは個別に製剤化する。経口投与に適した製剤は、粉末または顆粒剤として；溶液または水性もしくは非水性溶剤の懸濁液として；または水中油もしくは油中水のエマルジョンとして所定量の本開示化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、内服用錠剤（ｃａｃｈｅｔ）、口腔用錠剤、錠剤、または貼付錠のような個別の単位で提供することができる。そのような製剤は、活性化合物として本開示の少なくとも１種の化合物と、（１種以上の補助成分を構成し得る）担体または賦形剤とを組み合わせる工程を包含する薬学の任意の適切な方法によって調製することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容できるものでなければならず、且つ服用者に有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体、またはその両方であってもよく、活性化合物として本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物と共に１回服用量の製剤に製剤化することができ、例えば、約０．０５％〜約９５重量％の少なくとも１種の活性化合物を含有することができる錠剤に製剤化することができる。他の化合物を包含する他の薬理活性物質も存在することができる。本開示の製剤は、本質的に成分を混合することから成る薬学の公知の技術のいずれかによって製造することができる。
【００３９】
固体組成物のために、従来の無毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、及び炭酸マグネシウムなどを包含する。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば本明細書に記載されている少なくとも１種の本開示の活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、賦形剤中で、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、及びエタノールなどの中で溶解または分散させ、それによって溶液、軟膏、または懸濁液を形成させることにより調製することができる。一般的に、適切な製剤は、少なくとも１種の本開示の活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一且つ密接に混合し、次いで、必要であれば、その生成物を成形することによって、製造することができる。例えば、錠剤は、１種以上の補助的な成分と任意に併用できる本開示の少なくとも１種の化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／または界面活性剤／分散剤と任意に混合できる自由流動形態（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ  ｆｏｒｍ）、例えば粉末または顆粒の形態の本開示の少なくとも１種の化合物を、適切な機械で圧縮することによって、調製することができる。成形錠剤は、本開示の少なくとも１種の化合物の粉末形態を不活性液体希釈剤で湿潤させる適切な機械で成形することによって、作製することができる。
【００４０】
頬側（舌下）投与に適切な製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカント中に本開示の少なくとも１種の化合物を含むバッカル錠、ならびに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアラビアゴム中に前記の少なくとも１種の化合物を含む舌下錠が挙げられる。
【００４１】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与様式、及び処方する医師の判断によって左右され得る。例えば、投薬スケジュールは、ロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）５．０〜２０ｍｇまたはピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）１．０〜４．０ｍｇと一緒に、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）を約１００〜３００ｍｇの投与量でカプセル化した化合物（１種または複数種）を、１日１回または１日２回投与することを含むことができる。
【００４２】
別の実施形態では、例えば月単位または年単位で、カプセル化化合物の１用量の間欠投与を用いることができる。カプセル化は、作用部位への接近を促進し、活性成分の併用投与を可能にし、理論的には相乗効果を生む。標準的な投与計画にしたがって、医師は容易に最適投与量を決定し、そのような投与量を達成するための投与を容易に変更できるであろう。
【００４３】
本明細書開示の化合物または組成物の治療有効量は、化合物の治療有効性によって判断することができる。しかしながら、投与量は、患者の必要量、治療される状態の重症度、及び使用される化合物により変えることができ、一実施形態では、開示化合物の治療有効量は最大血漿濃度を達成するのに十分である。予備用量は、例えば動物試験にしたがって決定され、ヒト投与のための投与量のスケーリングは当該技術分野の慣例にしたがって行われる。
【００４４】
本発明の特定の実施形態は、１００〜３００ｍｇ／日の式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５〜２０ｍｇ／日のロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）または０．５〜４ｍｇ／日のピタバスタチン（またはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を併用投与することを含む。式Ｉの化合物及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）のこれらの投与量を、単一の組成物として１日１回または１日２回に分けて投与することができる。あるいは、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の１日投与量を、別々の組成物として１日１回または１日２回に分けてもよい。そのような場合は、組成物は、同時にまたは逐次投与することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）の１日投与量を１日２回で投与しながら、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を１日１回で投与してもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）の投与量は１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇ／日であり、そしてロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）の投与量は５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇ／日であるか、またはピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）の投与量は、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、または４．０ｍｇ／日である。
【００４５】
本発明の特定の実施形態は、１００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を含む医薬組成物を提供する。本発明の代替の実施形態では、１００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇのロスバスタチンは別々の組成物中に存在する。ある実施形態では、その医薬組成物は、２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及び５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を含む。代替の実施形態では、２００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、もしくは１０ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）は別々の組成物中に存在する。
【００４６】
他の特定の実施形態では、本発明は、１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、もしくは４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）を含む医薬組成物を提供する。代替の実施形態では、１００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、もしくは４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）は別々の組成物中に存在する。ある実施形態では、その医薬組成物は、２００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、または４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を含む。代替の実施形態では、２００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、または４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）は別々の組成物中に存在する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇのロスバスタチン、例えばロスバスタチンカルシウム、またはその薬学的に許容される塩、及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、以下に記載の本発明方法のいずれかについて説明しているように、上記の本発明の組成物または組成物の組み合わせのいずれかを使用して、アテローム性動脈硬化症または他のコレステロール関連もしくは脂質関連の疾患もしくは障害を治療または予防することができる。
【００６４】
治療法
本発明は、本明細書に記載のように、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもくしはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の治療有効量を併用投与することによって、アテローム性動脈硬化症及び他のコレステロール関連または脂質関連の疾患を治療且つ／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を併用投与することによって、患者において、アテローム性動脈硬化症を減少させる方法、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる方法、ＭＡＶＥを減少または予防する方法、アテローム体積率を低下させる方法；及び／または総アテローム体積を減少させる方法を包含する。ある実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を併用投与して、ロスバスタチンもしくはロスバスタチンカルシウム、またはピタバスタチンもしくはピタバスタチンカルシウム単独の投与に比べて、より効果的にアテローム性動脈硬化症の進行を停止させることができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の併用投与は、患者においてアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらす。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法で治療または予防することができる障害としては、心血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、及び脳血管疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法で治療または予防することができる障害としては、冠状動脈粥状硬化症及び動脈プラークの蓄積と関連のある代謝性疾患が挙げられる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物の１日２回投与、及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン（またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の１日１回投与を含む。
【００６７】
ある実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を、単一製剤で、１日１回または２回投与することを含む。代替の実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を、発明の方法で別々に投与する。そのような実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）は、同時にまたは逐次投与することができる。
【００６８】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、もしくは４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）は、単一の製剤で、１日に１回または２回投与する。代替の実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、もしくは４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）は、本発明の方法で別々に投与する。そのような実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、もしくは４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）は、同時にまたは逐次投与することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５、１０、１５、２０ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を含む単一組成物を、１日１回または２回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５、１０、１５、または２０ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を含む別々の組成物を投与することを含む。より特定の実施形態では、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症を治療するために、１日１回、例えば単一の組成物として、または別々の組成物として、２００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び５、１０、１５、または２０ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を投与することを含む。代替の実施形態では、本発明の方法は、１００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）を１日２回投与すること、そして５、１０、１５、または２０ｍｇのロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を１日１回投与することを含む。
【００７０】
本発明の方法のいくつかの実施形態では、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシ）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、または４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）を含む単一組成物を、１日１回または１日２回投与する。本発明の方法のいくつかの実施形態では、別々の組成物、すなわち、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）を含む組成物及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、または４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）を含む組成物を、投与する。本発明方法のより特定の実施形態では、２００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、または４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）を、アテローム性動脈硬化症を治療するために、１日１回、単一の組成物として、または別々の組成物として、投与する。代替の実施形態では、本方法は、１００ｍｇの式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）の１日２回投与、及び１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、または４．０ｍｇのピタバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム）の１日１回投与を含む。
【００７１】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００７２】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００７３】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は１０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００７４】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は１０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００７５】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は１５ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００７６】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。
【００７７】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は３００ｍｇである。
【００７８】
上記の各実施形態を包含するいくつかの実施形態では、本発明の方法は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与することを含む。上記の実施形態のいずれかを包含するいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００７９】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、１ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００８０】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、１ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００８１】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、２ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００８２】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、２ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００８３】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００８４】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。
【００８５】
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は３００ｍｇである。
【００８６】
上記の各実施形態を包含するいくつかの実施形態では、本発明の方法は、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与することを含む。上記の実施形態のいずれかを包含するいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【実施例】
【００８７】
実施例１
ＡｐｏＡ−Ｉを上方制御する式Ｉの化合物の能力を示すために、ＡｐｏＡ−ＩをコードするｍＲＮＡを、組織培養細胞中で数量化して、式Ｉの化合物で治療したときのＡｐｏＡ−Ｉの転写の上方制御を測定した。目的の化合物を添加する２４時間前に、〜４００μＬの０．５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ添加ＭＥＭの入った２４ウェルプレートに、ＨｅｐＧ２細胞（〜２×１０５／ウェル）を添加した。回収時に、ＨｅｐＧ２細胞から使用済みの培地を取り出し、ＡｐｏＡ−Ｉ及びアルブミンのＥＬＩＳＡ分析用に氷上（直ちに使用する場合）または−８０℃（今後使用する場合）に直ちに置いた。プレートのウェル中に残留している細胞を２００μＬのＰＢＳですすいだ。緩く結合した細胞が除去されるのを防止するためにＰＢＳを注意深く除去した。
【００８８】
ＰＢＳを除去したら、８５μＬの細胞溶解溶液を各ウェルの細胞に加え、室温で５〜１０分間培養して、細胞を完全に溶解及び剥離させた。次いで、供給業者のプロトコールにしたがってＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」を使用してｍＲＮＡを調製した。最後の洗浄後、ウェルを乾燥させずにできるだけ多くの洗浄用バッファーを吸引した。次いで、溶出用緩衝液（Ｅ３、８０μＬ）を各ウェルに加えた。次に、ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを溶出用緩衝液と６８℃で５分間インキュベーションしてｍＲＮＡを溶出し、次いで速やかに氷上に置いた。
【００８９】
溶出したｍＲＮＡを、単離し、次いで、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマープローブ混合物と一緒にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔのコンポーネントを使用して、一段階リアルタイム室温ＰＣＲ反応で使用した。リアルタイムＰＣＲデータを、Ｃｔ値を使用して分析し、対照に対する（すなわち、各独立したＤＭＳＯ濃度の対照に対する）各未知試料の増幅値（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を決定した。
【００９０】
このアッセイでは以下の式Ｉの化合物を評価した。活性化合物は、１００μＭ以下の濃度でＡｐｏＡ−Ｉ  ｍＲＮＡの＞１５％の増加をもたらす化合物である。
【表１】
2016528276.tif 000007
2016528276.tif 000008
2016528276.tif 000009
2016528276.tif 000010
2016528276.tif 000011
2016528276.tif 000012
2016528276.tif 000013
【００９１】
実施例２
ＡＳＳＵＲＥ Ｉ（冠動脈アテローム退縮評価のためのＡｐｏＡ−Ｉ合成刺激及び血管内超音波）治験は、血管内超音波診断法によって決定される、ＲＶＸ−２０８による冠状動脈のプラーク変化を評価するための第二相多施設共同無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照比較試験であった。
【００９２】
その治験は、臨床徴候のために冠動脈造影が必要な低ＨＤＬ−ｃレベルの患者に１日量２００ｍｇのＲＶＸ−２０８または対応するプラセボを毎日投与する、治療期間が２６週（または６ヵ月）のプラセボ対照二重盲検２群並行群間（割り付け比３：１）試験であった。全部で３２４例の患者が参加した。
【００９３】
ＡＳＳＵＲＥ Ｉ治験は、スタチンを包含するがこれに限定されない標準的な背景療法に加えて、血管内超音波法（ＩＶＵＳ）を使用して評価した場合に、冠動脈疾患且つ低ＨＤＬ−ｃレベルを有する患者に投与した際の冠動脈アテローム性動脈硬化症に関するＲＶＸ−２０８によるＡｐｏＡ−Ｉ合成の早期効果を特徴づけるために設計された。
【００９４】
その目的は、低レベルのＨＤＬ−ｃを有し且つ臨床徴候のために血管造影を必要としている冠動脈疾患の患者のアテローム体積率（ＰＡＶ）及び総アテローム体積（ＴＡＶ）を測定することにより、冠状動脈粥状硬化巣の量変化に関するＲＶＸ−２０８の効果を評価することであった。ＡＳＳＵＲＥ治験のための選択基準は、男性でベースラインＨＤＬ＜４０、女性でベースラインＨＤＬ＜４５であり、その双方共に臨床ガイドラインによると低いと考えられる。すべての患者の中央値ベースラインＨＤＬは３９ｍｇ／ｄＬであった。
【００９５】
ベースライン時のＨＤＬが中央値未満（＜３９ｍｇ／ｄＬ）の患者及びＨＤＬが中央値超（＞３９ｍｇ／ｄＬ）の患者において、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療された患者と比較した場合のＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療された患者のアテローム体積率（ＰＡＶ）変化を測定した。図１は、中央値未満のＨＤＬで治験開始した患者では、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療された患者でＰＡＶが０．１９％増加したのに対して、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療された患者ではＰＡＶが１．４３％減少したことを示している。中央値超のＨＤＬで治験を開始した患者では、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療された患者でＰＡＶが０．１４％増加したのに対して、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療された患者ではＰＡＶが０．２７％減少したことを示している。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンによる治療は、ベースライン時のＨＤＬレベルとは無関係に、冠状動脈のアテローム性硬化症（図１）に関して、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンによる治療を超える優れた効果を示した。
【００９６】
アテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（２）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者のみ（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）、及び（３）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した中央値未満のＨＤＬで治験開始した患者のみにおいて、測定した。（図２）最も劇的な効果は、中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療した患者群で観察された（ＰＡＶが１．６４％減少）。
【００９７】
総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（２）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者のみ（ＨＤＬの中央値は考慮していない）、及び（３）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者のみ、において測定した（図３）。最も劇的な効果は、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した中央値未満のＨＤＬの患者群で観察された（ＴＡＶが１３．３５％減少）。
【００９８】
アテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者；（２）プラセボ＋ロスバスタチンまたはプラセボ＋アトルバスタチンを投与した患者；（３）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（４）プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（５）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者；及び（６）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者、で測定した（図４）。最も劇的な効果は、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与したベースライン時のＨＤＬが中央値未満の患者群で観察された（ＰＡＶが２．０４％減少）。
【００９９】
総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者；（２）プラセボ＋ロスバスタチンまたはプラセボ＋アトルバスタチンを投与した患者；（３）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（４）プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（５）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者；及び（６）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者で測定した（図５）。最も劇的な効果は、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与したベースライン時のＨＤＬが中央値未満の患者群で観察された（ＴＡＶが１５．９５％減少）。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンは、冠動脈アテローム性硬化症に関して改善効果を示し（図４及び５）、それはロスバスタチン単独では観測されなかった。
【０１００】
（１）ロスバスタチン単独と比較するＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者、及び（２）アトルバスタチン単独と比較するＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与した患者で主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の％を測定した。図６は、ＭＡＶＥの割合が、ロスバスタチン単独に比べてＲＶＸ−２０８で＋ロスバスタチンを投与した患者では低下し、またアトルバスタチン単独に比べてＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与した患者でも低下した、ことを示している。
【０１０１】
ＭＡＶＥの割合を、（１）ロスバスタチン単独またはアトルバスタチン単独を投与した患者；（２）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与した患者（ベースラインＨＤＬ値は考慮していない）；（３）中央値未満のＨＤＬで研究を開始し、ロスバスタチン＋プラセボを投与した患者；及び（４）中央値未満のＨＤＬで研究を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者で測定した。図７は、ロスバスタチン単独またはアトルバスタチン単独で治療した患者におけるＭＡＶＥの頻度が１３．８％であり、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療した患者におけるＭＡＶＥの頻度が７．４％であった、ことを示している。ベースラインＨＤＬが３９ｍｇ／ｄＬ未満である患者では、ＭＡＶＥの頻度は、ロスバスタチン単独及びアトルバスタチン単独で治療した患者では１７．４％であり、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療した患者では１．６％であった。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンによる治療は、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンに比べて有害血管イベントも減少させ（図６）、そしてこの効果は、中央値ベースライン未満のＨＤＬ−ｃ集団では一層顕著であった（図７）。
【０１０２】
アテローム体積率（ＰＡＶ）における中央値変化を、（１）ロスバスタチンのみを投与した患者及び（２）ＲＶＸ−２０８＋様々な投与量のロスバスタチンを投与した患者で測定した。図８は、ＲＶＸ−２０８を併用せずに４０ｍｇのロスバスタチンを投与した患者の１０４週後のＰＡＶが１．３０％減少したことを示している。ＲＶＸ−２０８＋すべての投与量のロスバスタチン（５＋１０＋２０ｍｇ）を投与した患者は、２６週後にＰＡＶの１．４３％の減少を経験した。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン（１０ｍｇ）を投与した患者では、ＰＡＶは２６週後に１．４３％減少した。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン（２０ｍｇ）を投与した患者では、ＰＡＶは２６週後に２．０４％減少した。
【０１０３】
これらのデータは、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンによる治療が、ベースライン時に中央値未満（＜３９ｍｇ／ｄＬ）のＨＤＬ−ｃ集団における冠動脈粥状硬化症に関して最も有効であり、ロスバスタチン単独では効果が不十分であった、ことを示している。初期のＩＶＵＳの治験（ＡＳＴＥＲＯＩＤ）と比較して、ベースライン時のＨＤＬ−ｃが中央値未満の集団におけるＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンの組み合わせは、より短期間（６ヵ月）で且つ低用量（２０ｍｇ）のロスバスタチンで、冠動脈アテローム性硬化症を減少させるのに更に効果的だった（図８）。
【０１０４】
本明細書に引用されるすべての文書、刊行物、マニュアル、論文、特許、摘要書、文献及び他の資料は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。本発明の他の実施形態は、本明細書で開示される本発明の明細及び実施例を考慮すれば当業者には明らかだろう。その明細及び実施例は、例示のみであると考えられ、本発明の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【図１】
2016528276.tif 000018
【図２】
2016528276.tif 000019
【図３】
2016528276.tif 000020
【図４】
2016528276.tif 000021
【図５】
2016528276.tif 000022
【図６】
2016528276.tif 000023
【図７】
2016528276.tif 000024
【図８】
2016528276.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月26日(2016.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉ
【化１】
2016528276.tif 000026
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）を含む医薬組成物
（ただし前記医薬組成物がロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む場合、式Ｉの化合物は２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンではない）。
【請求項２】
５〜２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩がロスバスタチンカルシウムである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１．０〜４．０ｍｇのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩がピタバスタチンカルシウムである、請求項１または４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者のコレステロール関連または脂質関連の障害を治療または予防するための薬剤であって、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の治療有効量及び式Ｉ
【化２】
2016528276.tif 000027
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）の治療有効量の組み合わせを含む薬剤
（ただし前記薬剤がロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む場合、式Ｉの化合物は２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンではない）。
【請求項７】
前記障害が心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、および代謝異常症から選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
前記障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項９】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の治療有効量及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の組み合わせが、患者のアテローム性動脈硬化症を減少させ、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させ、アテローム体積率を減少させ、総アテローム体積を減少させ、および／または主要有害血管イベントの発生率を減少させる、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が５〜２０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００〜３００ｍｇである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が単一組成物として製剤化されたものである、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１２】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が別々の組成物として製剤化されたものである、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１３】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与する、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１４】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１５】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を１日１回投与し、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する、請求項６〜１０または１２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記患者が、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に＜３９ｍｇ／ｄＬのＨＤＬを有する、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１７】
前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩がロスバスタチンカルシウムである、請求項６〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１〜４ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００〜３００ｍｇである、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１９】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が単一組成物として製剤化されたものである、請求項６または１８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２０】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が別々の組成物として製剤化されたものである、請求項６または１８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２１】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与する、請求項６または１８〜２０のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２２】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する、請求項６または１８〜２０のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２３】
ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を１日１回投与し、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する、請求項６、１８、または２０のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記患者が、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に＜３９ｍｇ／ｄＬのＨＤＬを有する、請求項６または１８〜２３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２５】
前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩がピタバスタチンカルシウムである、請求項６または１８〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が：
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド；
２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルプロピルカルバメート；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ）エチルメチルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンズアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−メチル尿素；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ２−メチルフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルシクロヘキシルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−フェニル尿素；及び
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１，１−ジメチル尿素
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項６〜２５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２７】
アテローム性動脈硬化症または他のコレステロール関連もしくは脂質関連の障害を治療または予防するための組み合わせ薬剤の製造における、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉ
【化３】
2016528276.tif 000028
式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＣＯであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され；
Ｒ６及びＲ８は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ９は、それぞれ水素であり；
Ｒ７は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され；
Ｒ１０は、水素であり；
各Ｗは、Ｃ及びＮから独立に選択され、ここでＷがＮである場合ｐは０または１であり、ＷがＣである場合ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ１０）ｐについて、ＷはＮであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ７）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり；
Ｗ−（Ｒ４）ｐについて、ＷはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ４はＨであり、またはＷはＮであり、そしてｐは０であり；
（Ｒ１）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ２）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ３）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ６）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ８）ｐについて、ｐは１であり；
（Ｒ９）ｐについて、ｐは１であり；
Ｚ１は二重結合であり、そしてＺ２及びＺ３はそれぞれ単結合であり；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３はアルコキシであり；
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ１はアミノ及びアルコキシから選択され；
ただし、Ｒ７がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、Ｒ６及びＲ８の少なくとも１つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される）の使用
（ただし前記薬剤がロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む場合、式Ｉの化合物は２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンではない）。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が：
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｅ）−Ｎ’−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド；
２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルプロピルカルバメート；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルメチルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンズアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−メチル尿素；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）酢酸；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ２−メチルフタルアミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルシクロヘキシルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソブチルアミド；
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−３−フェニル尿素；及び
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１，１−ジメチル尿素
から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が４０ｍｇであり、そして式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００〜３００ｍｇである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項３０】
ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が同時にまたは逐次的に投与される、請求項６に記載の薬剤。
【国際調査報告】
2016528276.tif 000029
2016528276.tif 000030
2016528276.tif 000031