(57)【要約】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの新規の結晶性多形形態およびその塩、これら結晶性多形形態およびその塩を調製する方法、これら結晶性多形形態およびその塩を含む薬学的組成物、ならびに、これら結晶性多形形態およびその塩を使用した、患者におけるCNS障害、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病、双極性障害、ジストニア疾患および遅発性ジスキネジアを治療する方法、または禁煙治療での使用のための方法を開示する。2016513676.tif 000026
2016513676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、15.8、18.0、19.4、20.2、21.1、21.5または28.8°の2θにピーク位置を有する、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項２】
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、18.0、19.4、21.1または21.5°の2θにピーク位置を有する、請求項1に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項３】
Cu-Kα照射を使用して室温で測定した場合に、実質的に図2に形態2として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項４】
約100KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約11.9Å、18.0Åおよび19.4Åであること、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約102.8°であることによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項５】
少なくとも約95％または少なくとも約97％化学的に純粋である、請求項1に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項６】
少なくとも約99％化学的に純粋である、請求項1に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項７】
純度がHPLCによって決定される、請求項5または6に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項８】
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約140〜165℃に吸熱開始点を有する、請求項1に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項９】
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約145℃に吸熱開始点を有する、請求項8に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１０】
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約185℃に吸熱開始点を有する、請求項1に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１１】
実質的に図8に示す示差走査熱量測定（DSC）プロファイルによって特徴付けられる、請求項8に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１２】
室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である、請求項8に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１３】
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約7.9、8.0、10.2、13.7、14.0、16.2、17.6、19.1、19.3、21.2または21.4°の2θにピーク位置を有する、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１４】
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約19.1、19.3、21.2または21.4°の2θにピーク位置を有する、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１５】
Cu-Kα照射を使用して室温で測定した場合に、実質的に図2に形態1として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１６】
約120KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約12.2Å、27.4Åおよび12.4Åであること、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約96.7°であることによって特徴付けられる、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１７】
少なくとも約95％または少なくとも約97％化学的に純粋である、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１８】
少なくとも約99％化学的に純粋である、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項１９】
純度がHPLCによって決定される、請求項17または18に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項２０】
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約180〜190℃に吸熱開始点を有する、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項２１】
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約185〜186℃に吸熱開始点を有する、請求項20に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項２２】
約185〜186℃の融点を有する、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項２３】
実質的に図5に示す示差走査熱量測定（DSC）プロファイルによって特徴付けられる、請求項20に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項２４】
室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である、請求項13に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
【請求項２５】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが治療有効量で存在する、請求項25に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
経口投与用に製剤化された、請求項25または26に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
単位剤形である、請求項27に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
錠剤、カプセル剤または粉末剤の形態である、請求項27に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
錠剤の形態である、請求項29に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
患者における、CNS障害、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病、双極性障害、ジストニア疾患および遅発性ジスキネジアを治療する方法、または禁煙治療での使用のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンを投与することを含む方法。
【請求項３２】
患者が哺乳動物である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
哺乳動物がヒトである、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが経口投与される、請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが1日1回または2回投与される、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが錠剤またはカプセル剤として投与される、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
統合失調症を治療するための方法である、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ハンチントン病を治療するための方法である、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/785,692号に対する優先権を主張するものであり、その全内容は参照によって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤の結晶性多形および塩の分野、より具体的には、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの新規多形形態またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
環状ホスホジエステラーゼは、環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPの加水分解を介して、Gタンパク質結合受容体のシグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして役立つこれらの一リン酸ヌクレオチドのレベルを調節する、細胞内酵素である。神経細胞では、PDEはまた、シナプス伝達およびホメオスタシスの調節に関与するタンパク質をリン酸化する、下流のcGMPおよびcAMP依存性キナーゼの調節においてもある役割を担っている。現在までに、21個の遺伝子によってコードされている、11種の異なるPDEファミリーが同定されている。PDEは、可変のN末端調節ドメインおよび高度に保存されたC末端触媒ドメインを含有し、細胞および組織コンパートメント（CNSを含む）における、それらの基質特異性、発現および局在性が異なっている。
【０００４】
1999年に3つのグループによって、新たなPDEファミリーであるPDE10の発見が同時に報告された（Soderling et al., "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076（非特許文献1）; Loughney et al., "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117（非特許文献2）; Fujishige et al., "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445（非特許文献3））。ヒトのPDE10配列は、ラット変異体とマウス変異体の両方に対して高い相同性を示し、全体で95％のアミノ酸同一性を有し、触媒領域では98％の同一性が保存されている。
【０００５】
PDE10は、主に脳（尾状核および被殻）で発現しており、基底核への主要な入力部の1つである線条体の中型有棘神経細胞中に高度に局在している。このPDE10の局在性は、共に様々な精神障害および神経変性障害の病理学において役割を担っている、ドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性経路に影響を及ぼし得るという推測を導いた。
【０００６】
PDE10は、cAMP（Km=0.05uM）とcGMP（Km=3uM）の両方を加水分解する（Soderling et al., "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076（非特許文献1））。加えて、PDE10は、cGMPに対してcAMPの5倍高いVmaxを有し、これらのインビトロ動力学データは、PDE10がインビボでcAMP阻害cGMPホスホジエステラーゼとして作用し得るという推測を導いた（Soderling and Beavo, "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179（非特許文献4））。
【０００７】
PDE10はまた、そのN末端にタンデムGAFドメインを含有する5つのホスホジエステラーゼメンバーの1つである。これは、他のGAF含有PDE（PDE2、5、6および11）がcGMPに結合する一方で、最近のデータがPDE10のGAFドメインへのcAMPの強い結合を指摘しているという事実によって区別される（Handa et al., "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub（非特許文献5））。
【０００８】
PDE10阻害剤は、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、妄想性障害、薬物誘発性精神病、強迫性障害およびパニック障害を含む、種々の神経障害および精神障害の治療に関して開示されている（米国特許出願第2003/0032579号（特許文献1））。ラットでの研究（Kostowski et al., "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17（非特許文献6））は、選択的PDE10阻害剤であるパパベリンが、アポモルフィン誘発性常同行動およびラットの脳ドーパミンレベルを低下させかつハロペリドール誘発性カタレプシーを増加させることを示した。同様の傾向が公知の販売されている抗精神病薬で認められるため、この実験は、PDE10阻害剤の抗精神病薬としての使用を支持している。
【０００９】
抗精神病薬は、現行の統合失調症の治療の主流である。ハロペリドールを典型とする従来のまたは古典的な抗精神病薬は、1950年代半ばに導入され、統合失調症の治療において過去半世紀にわたり確かな実績を有している。これらの薬物は統合失調症の陽性精神症状に対しては効果的である一方で、これらは陰性症状またはこの疾患に伴う認知障害を軽減する上でほとんど利益を示さない。加えて、ハロペリドールなどの薬物は、それらの特異的なドーパミンD2受容体相互作用に起因して、錐体外路系症状（EPS）などの極めて強い副作用を有する。また、遅発性ジスキネジアとして知られる顕著で持続性の異常な運動によって特徴付けられるさらにより重篤な状態が、持続的な古典的抗精神病薬治療によって現れ得る。
【００１０】
1990年代は、非定型抗精神病薬と称される、統合失調症のためのいくつかの新たな薬物の開発が見られ、その典型はリスペリドンおよびオランザピンであり、最も効果的にはクロザピンである。これらの非定型抗精神病薬は、一般に、統合失調症に伴う陽性症状と陰性症状の両方に対する有効性によって特徴付けられるが、認知欠損症に対してはほとんど有効性を有さず、持続性の認知障害は重大な公衆衛生上の懸念として残っている（Davis et al., "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208（非特許文献7）; Friedman et al., "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659（非特許文献8））。加えて、非定型抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状およびある程度の統合失調症の陰性症状を治療する上で効果的であるが、顕著な副作用を有する。例えば、最も臨床的に効果的な抗精神病薬の1つであるクロザピンは、患者のおよそ1.5％において顆粒球減少症を示し、この副作用による死亡が観察されている。他の非定型抗精神病薬は、それらの臨床上の有効性を損なう、代謝副作用（2型糖尿病、著しい体重増加および脂質異常症）、性機能障害、鎮静状態および潜在的な心血管副作用を含む顕著な副作用を有する。大規模な最近公開されたNIHの支援によるCATIE研究（Lieberman et al., "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43（非特許文献9））では、患者の74％が、低い耐容性または不十分な効能を含む多数の要因により18ヶ月以内にその抗精神病薬の使用を中止した。それ故、PDE10阻害剤の使用を介する可能性のある、より効果的でかつより良好な耐容性を有する抗精神病薬に対する大きな臨床的必要性が、依然として存在している。
【００１１】
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（「遊離塩基」）は、2009年12月18日に出願された米国特許第8,343,973号（特許文献2）に記載されているPDE10阻害剤であり、その内容は参照によって本明細書に組み入れられる。
【００１２】
活性薬剤としての製剤化および投与のための許容される溶解度およびバイオアベイラビリティ特性を有する、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの新たな塩および多形を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願第2003/0032579号
【特許文献２】米国特許第8,343,973号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Soderling et al., "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076
【非特許文献２】Loughney et al., "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117
【非特許文献３】Fujishige et al., "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445
【非特許文献４】Soderling and Beavo, "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179
【非特許文献５】Handa et al., "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub
【非特許文献６】Kostowski et al., "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17
【非特許文献７】Davis et al., "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208
【非特許文献８】Friedman et al., "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659
【非特許文献９】Lieberman et al., "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、部分的には4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの特定の結晶性多形および／または塩が、ヒトの治療用薬物としての製剤化および投与のための望ましい物理的および化学的特性を有するという驚くべき発見に基づく。
【００１６】
本文が特に指示しない限り、以下に記載する態様のいずれかを任意の所望の方法で組み合わせることができ、かついずれかの態様または態様の組み合わせを以下に記載する局面の各々に適用できることが理解される。
【００１７】
本発明のこれらのおよび他の局面および態様は、以下の発明の詳細な説明に基づいて当業者に明らかとなろう。
【００１８】
1つの局面において、本発明は、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、15.8、18.0、19.4、20.2、21.1、21.5または28.8°（2θ）にピーク位置を有する、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンを提供する。
【００１９】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、18.0、19.4、21.1または21.5°（2θ）にピーク位置を有する。
【００２０】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、Cu-Kα照射を使用して室温で測定した場合に、実質的に図2に形態2として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる。
【００２１】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、約100KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約11.9Å、18.0Åおよび19.4Åであり、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約102.8°であることよって特徴付けられる。
【００２２】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、少なくとも約95％化学的に純粋である。
【００２３】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、少なくとも約97％化学的に純粋である。
【００２４】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、少なくとも約99％化学的に純粋である。
【００２５】
いくつかの態様において4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性純度は、HPLCによって決定される。
【００２６】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて、約140〜165℃に吸熱開始点を有する。
【００２７】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて、約145℃に吸熱開始点を有する。
【００２８】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて、約185℃に吸熱開始点を有する。
【００２９】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、実質的に図8に示すような示差走査熱量測定（DSC）プロファイルによって特徴付けられる。
【００３０】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である。
【００３１】
別の局面において、本発明は、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約7.9、8.0、10.2、13.7、14.0、16.2、17.6、19.1、19.3、21.2または21.4°（2θ）にピーク位置を有する、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンを提供する。
【００３２】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約19.1、19.3、21.2または21.4°（2θ）にピーク位置を有する。
【００３３】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、Cu-Kα照射を使用して室温で測定した場合に、実質的に図2に形態1として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる。
【００３４】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、約120KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約12.2Å、27.4Åおよび12.4Åであり、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約96.7°であることによって特徴付けられる。
【００３５】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、少なくとも約95％化学的に純粋である。
【００３６】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、少なくとも約97％化学的に純粋である。
【００３７】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、少なくとも約99％化学的に純粋である。
【００３８】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの純度は、HPLCによって決定される。
【００３９】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて、約180〜190℃に吸熱開始点を有する。
【００４０】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて、約185〜186℃に吸熱開始点を有する。
【００４１】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、約185〜186℃の融点を有する。
【００４２】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、約185℃の融点を有する。
【００４３】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、実質的に図5に示すような示差走査熱量測定（DSC）プロファイルによって特徴付けられる。
【００４４】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である。
【００４５】
さらに別の局面において、本発明は、本明細書に記載した態様のいずれか1つの結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００４６】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンを治療有効量で含む。
【００４７】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、経口投与用に製剤化される。
【００４８】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、単位剤形である。
【００４９】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤または粉末剤の形態である。
【００５０】
いくつかの態様において、薬学的組成物は、錠剤の形態である。
【００５１】
さらに別の局面において、本発明は、患者における、CNS障害、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病、双極性障害、ジストニア疾患および遅発性ジスキネジアを治療する方法、または禁煙治療での使用のための方法であって、それを必要とする患者に本明細書に記載した態様のいずれか１つの有効量の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンを投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
いくつかの態様において、患者は哺乳動物である。
【００５３】
いくつかの態様において、哺乳動物はヒトである。
【００５４】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、経口投与される。
【００５５】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、1日1回または2回投与される。
【００５６】
いくつかの態様において、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、錠剤またはカプセル剤として投与される。
【００５７】
いくつかの態様において、本方法は、ハンチントン病を治療するための方法である。
【００５８】
いくつかの態様において、本方法は、統合失調症を治療するための方法である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】塩基性窒素原子のN1とN2が同一である4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの化学構造を示す。
【図２】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態1および形態2のX線粉末回折図のグラフ表示である。
【図３】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態1の分子配置のモデル表示である。
【図４】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態1の結晶充填のモデル表示である。
【図５】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態1のDSCサーモグラム（上のパネル）およびTGAサーモグラム（下のパネル）のグラフ表示である。
【図６】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態2の分子配置のモデル表示である。
【図７】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態2の結晶充填のモデル表示である。
【図８】大気またはN2下、10℃/分での加熱を使用した4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態2のTGAおよびDSCサーモグラムのグラフ表示である。
【図９】4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態2のVT-XRPDのグラフ表示である。
【図１０】遊離塩基の結晶性形態2の単結晶と比較した、遊離塩基の結晶性形態2のTGAおよびDSCサーモグラムのグラフ表示である。
【図１１】遊離塩基の結晶性形態2の高温顕微鏡観察に対応する光学画像を示す。
【図１２】トルエン溶液から徐冷によって得られた、遊離塩基の結晶性形態1の光学画像を示す。
【図１３】X線粉末回折図によってモニタリングされた、高湿度で24時間後の非晶質の遊離塩基の安定性を示す。
【図１４】非晶質の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの成熟から得られた結晶性固体のX線粉末回折図のグラフ表示である。
【図１５】競合的スラリーから得られた結晶性固体のX線粉末回折図のグラフ表示である。
【図１６】遊離塩基の結晶性形態2の単結晶の光学画像を示す。
【図１７Ａ】HPLCによって決定された遊離塩基の結晶性形態1の化学純度を示す。
【図１７Ｂ】HPLCによって決定された遊離塩基の結晶性形態2の化学純度を示す。
【図１８】遊離塩基の結晶性形態1のGVS分析を示す（動力学プロット）。
【図１９】遊離塩基の結晶性形態1のGVS分析を示す（等温線プロット）。
【図２０】1当量の酸を使用した、THF中の遊離塩基の対イオンスクリーニングから単離された固体のX線粉末回折図を示す。
【図２１】1当量の酸を使用した、MeOH中の遊離塩基の対イオンスクリーニングから単離された固体のX線粉末回折図を示す。
【図２２】2当量の酸を使用した、遊離塩基の対イオンスクリーニングから単離された固体のX線粉末回折図を示す。
【図２３】遊離塩基のビス−HBr塩のX線粉末回折図を示す。
【図２４】遊離塩基のビス−トシラート塩のX線粉末回折図を示す。
【図２５】遊離塩基のモノ−フマル酸塩のX線粉末回折図を示す。
【図２６】様々な遊離塩基塩のX線粉末回折図による安定性研究を示す。
【図２７】遊離塩基ビス−トシラート塩のX線粉末回折図による安定性研究を示す。
【図２８】遊離塩基ビス−メシラート塩のX線粉末回折図を示す。
【図２９】様々な溶媒から単離された遊離塩基ビス−トシラート塩のX線粉末回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
発明の詳細な説明
1. 参考文献および定義
本明細書において参照される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立する。本明細書において引用される、発行済み米国特許、許可された米国出願、公開米国出願、公開外国出願、外国特許および参考文献（データベースエントリを含む）は、各々が参照によって組み入れられることを具体的にかつ個別に示されたかのように同程度に、参照によって本明細書に組み入れられる。
【００６１】
本明細書において使用される場合、用語「多形」は、同じ化合物の異なる多形形態を指し、同じ化合物の溶媒和生成物および非晶質形態を含む他の固体状態の分子形態を含むが、これらに限定されない。用語「多形」は、いずれか１つのそのような形態を指す。所与の化合物の異なる多形は、溶解度および解離、真密度、結晶形状、圧密挙動、流動性、および／または固体状態の安定性などの1つまたは複数の物理的特性に関して互いに異なり得る。不安定な多形は、一般に、所与の温度で十分な時間が経過した後、熱力学的により安定な形態に変換する。準安定な形態は、安定な形態にゆっくり変換する不安定な多形である。準安定な薬学的固体形態は、環境条件、プロセシングまたは経時的な変化に応じて、結晶構造を変化させるかまたは溶媒和／脱溶媒和することができる。一般に、安定な形態は、最も高い融点および最大の化学的安定性を示すが、しかしながら、準安定な形態はまた、これらを薬学的に許容可能にするのに十分な化学的および物理的安定性を有し得る。「化学的安定性」は、熱安定性、光安定性および湿度安定性などの化学的特性での安定性を指す。
【００６２】
値の範囲の前の「約」の列挙は、その範囲の両端を修飾することを意図しており、例えば、「約83〜89℃」は、「約83℃〜約89℃」と等価である。
【００６３】
本明細書において使用される場合、変数についての数値範囲の列挙は、本発明がその範囲内の値のいずれかに等しい変数を伴って実践され得ることを伝えることを意図している。したがって、本質的に別々である変数について、その変数は、その範囲の両端を含めた数値範囲内の任意の整数値に等しいものであることができる。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の両端を含めた数値範囲内の任意の真値に等しいものであることができる。例として、かつ限定されないが、0〜2の間の値を有すると記載される変数は、その変数が本質的に別々であるのであれば、0、1または2の値をとることができ、その変数が本質的に連続しているのであれば、0.0、0.1、0.01、0.001の値または≧0かつ≦2の任意の他の真値をとることができる。
【００６４】
本明細書において使用される場合、特に具体的に示さない限り、語「または」は、「および／または」の包括的意味で使用され、「いずれか／または」の排他的意味で使用されない。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「遊離塩基」は、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンを指す。本明細書において使用される場合、語句「結晶性遊離塩基またはその塩」は、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態1および形態2、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの非晶質塩、ならびに4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶塩を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
略語：XRDはX線回折であり、XRPDはX線粉末回折であり、SCXRDは単結晶X線回折であり、DSCは示差走査熱量測定であり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、IPAはイソプロピルアルコールであり、FASSIFは絶食下人工腸液（Fasted State Simulated Intestinal Fluid）であり、FESSIFは栄養下人工腸液（Fed State Simulated Intestinal Fluid）であり、eeは鏡像体過剰率であり、GVSは重量蒸気収着（Gravimetric Vapor Sorption）であり、n-BuOAcはn-ブチルアセタート、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、i-PrOAcはイソ−プロピルアセタートであり、i-PrOHはイソプロピルアルコールであり、MeCNはアセトニトリルであり、MEKはメチルエチルケトンであり、MeOHはメタノールであり、MIBKはメチルイソブチルケトンであり、n-BuOHはn-ブタノールであり、n-PrOHはn-プロパノールであり、PTFEはポリテトラフルオロエテンであり、RHは相対湿度であり、RMは反応混合物であり、RTは室温であり、TBMEはt-ブチルメチルエーテルであり、t-BuOHはt-ブタノールであり、THFはテトラヒドロフランである。
【００６７】
本明細書に4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態（遊離塩基の結晶性形態）が開示されている。いくつかの態様において、これらの結晶性形態は、溶媒和されていない結晶性物質である。遊離塩基の結晶性形態の2つのタイプである形態Iおよび形態IIが開示される。
【００６８】
2. 4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン、結晶性形態1
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態1は、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約7.9、8.0、10.2、13.7、14.0、16.2、17.6、19.1、19.3、21.2または21.4°（2θ）にピーク位置を有する。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約19.1、19.3、21.2または21.4°（2θ）にピーク位置を有する。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態の結晶性形態1は、実質的に図2に形態1として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる。いくつかの態様において、結晶性遊離塩基の形態1は、約120KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約12.2Å、27.4Åおよび12.4Åであり、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約96.7°であることによって特徴付けられることができる。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態1はまた、X線回折研究によって説明される単結晶構造によって特徴付けられることができる。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、表1に提供される1つまたは複数の単結晶X線回折パラメーターによって特徴付けられることができる。
【００６９】
（表１）遊離塩基の単結晶構造、形態1
2016513676.tif 000003
【００７０】
ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、実質的に図3に示すような分子的確証（molecular confirmation）を有すると特徴付けられることができる。特定の態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、実質的に図4に示すような結晶充填を有すると特徴付けられることができる。
【００７１】
遊離塩基の結晶性形態1は、高い化学純度で単離される。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、少なくとも約90％、95％、97％、98％または99％化学的に純粋である。結晶性形態1の化学純度は、HPLCまたは当技術分野において公知の任意の他の方法によって決定されることができる。
【００７２】
遊離塩基の結晶性形態1が高度に安定であることが発見された。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である。遊離塩基の結晶性形態1はまた、高い温度および／または湿度でも同様に安定である。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、40℃または60℃で少なくとも4、6、8または10週間安定である。特定の態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、60％、75％または96％の湿度、25℃、40℃または60℃で、少なくとも4、6、8または10週間安定である。
【００７３】
ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、約180℃〜約190℃の融点を有する。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態1は、約184℃〜約186℃、または約185℃の融点を有する。
【００７４】
遊離塩基の結晶性形態1はまた、示差走査熱量測定（DSC）サーモグラムによって特徴付けられることができる。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態1のDSCサーモグラムは、約180〜190℃に吸熱開始点を有する。吸熱開始点は、約185〜186℃、または約185℃であることができる。遊離塩基の結晶性形態1は、実質的に図5に示すような示差走査熱量測定（DSC）サーモグラムによって特徴付けられることができる。
【００７５】
遊離塩基の結晶性形態1は、脱イオン水に可溶性である。遊離塩基の結晶性形態1の熱力学水溶解度は、pH7.67で約0.06mg/mlである。
【００７６】
3. 4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン、結晶性形態2
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの結晶性形態2は、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、15.8、18.0、19.4、20.2、21.1、21.5または28.8°（2θ）にピーク位置を有する。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、18.0、19.4、21.1または21.5°（2θ）にピーク位置を有する。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、実質的に図2に形態2として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、約100KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約11.9Å、18.0Åおよび19.4Åであり、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約102.8°であることによって特徴付けられることができる。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態2はまた、X線回折研究によって説明される単結晶構造によって特徴付けられることができる。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、表2に提供される1つまたは複数の単結晶X線回折パラメーターによって特徴付けられることができる。
【００７７】
（表２）遊離塩基の単結晶構造、形態2
2016513676.tif 000004
【００７８】
ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、実質的に図6に示すような分子的確証を有すると特徴付けられることができる。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、実質的に図7に示すような結晶充填を有すると特徴付けられることができる。
【００７９】
遊離塩基の結晶性形態2は、高い化学純度で単離される。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、少なくとも約90％、95％、97％、98％または99％化学的に純粋である。遊離塩基の結晶性形態2の化学純度は、HPLCまたは当技術分野において公知の任意の他の方法によって決定されることができる。
【００８０】
遊離塩基の結晶性形態2が高度に安定であることも発見された。いくつかの態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である。遊離塩基の結晶性形態2はまた、高い温度および／または湿度でも同様に安定である。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、40℃または60℃で少なくとも4、6、8または10週間安定である。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、60％、75％または96％の湿度、25℃、40℃または60℃で、少なくとも4、6、8または10週間安定である。
【００８１】
遊離塩基の結晶性形態2はまた、示差走査熱量測定（DSC）サーモグラムによって特徴付けられることができる。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、DSCプロファイルにおいて、約140〜165℃に吸熱開始点を有する。吸熱開始点は、約145℃であることができる。遊離塩基の結晶性形態1が、加熱すると、約140〜165℃または約145℃で、遊離塩基の結晶性形態1に変換できることが発見されている。遊離塩基の結晶性形態2は、実質的に図8に示すような示差走査熱量測定（DSC）サーモグラムによって特徴付けられることができ、ここで、約140〜165℃での吸熱開始点は、遊離塩基の結晶性形態1が、約185℃に吸熱開始点を有する遊離塩基の結晶性形態1に変換されることを示している。
【００８２】
遊離塩基の結晶性形態2は、脱イオン水に可溶性である。遊離塩基の結晶性形態2の熱力学的水溶解度は、pH7.23で約0.04mg/mlである。
【００８３】
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの合成は、2009年12月18日に出願された米国特許第8,343,973号に記載されていて、これは参照によって本明細書に組み入れられる。
【００８４】
4. 4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン塩
また、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩も本明細書に開示されている。4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、非晶質または結晶性であり得る。
【００８５】
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンは、図1に示されるように、2つの塩基性窒素：Ｎ１およびＮ２を有し、その両方が酸によって塩を形成することができる。いくつかの態様において、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、モノ塩であり、すなわち、塩中の酸：4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンのモル比は、約1：1である。モノ塩は、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンのN1またはN2と酸によって形成されることができる。他の態様において、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、ビス塩であり、すなわち、酸：4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンのモル比は、2：1である。これらの態様において、ビス塩はまた、混合塩であることができ、ここで、2つの異なるタイプの酸が使用されてビス塩が形成され、塩中の2つの酸：4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの全体の比は、2：1である。
【００８６】
いくつかの態様において、塩を形成するために使用される酸は、有機酸である。他の態様において、塩を形成するために使用される酸は、無機酸である。さらに他の態様において、有機酸と無機酸の混合物が使用され、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンのビス塩を形成する。
【００８７】
いくつかの態様において、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩を形成するために使用される酸は、HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、HNO3、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロパン酸、トシン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、L-アスパラギン酸または任意の他のタイプのアミノ酸、マレイン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マロン酸（malnoic acid）、L-酒石酸、クエン酸およびL-リンゴ酸からなる群より選択される。当技術分野において公知の任意の他の好適な酸を使用して、遊離塩基との塩を形成することができる。4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンのモノ塩またはビス塩は、これらの酸の1つ以上と形成されることができる。
【００８８】
いくつかの態様において、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、1当量の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンと1当量のHCl、HBr、HF、HI、H2SO4、H3PO4、HNO3、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロパン酸、トシン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、L-アスパラギン酸または任意の他のタイプのアミノ酸、マレイン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マロン酸、L-酒石酸、クエン酸またはL-リンゴ酸によって形成されるモノ塩である。
【００８９】
いくつかの態様において、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、ビス塩である。特定の態様において、ビス塩は、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンのビス−シュウ酸塩、ビス−MsOH塩、ビス−HCl塩、ビス−HBrまたはビス−トシラート塩である。
【００９０】
様々な溶媒を塩の形成に使用することができる。好適な溶媒の非限定例は、水、EtOH、MeOH、THF、EtOAc、CH3CN、DMF、DMSO、プロパノール、CH2Cl2およびトルエンを含む。
【００９１】
いくつかの態様において、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、1またはそれ以上の当量の水分子を含む水和物であり得る。
【００９２】
本明細書に開示される4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、結晶性であり得、特徴的なXRPD回折パターンおよび／または明確に画定されたDSCサーモグラムによって特徴付けられることができる。他の態様において、本明細書に開示される塩は、非晶質である。
【００９３】
いくつかの態様において、結晶塩または非晶質塩の化学純度は、HPLCによって、例えば、塩を表すピーク下面積を測定し、それを非溶媒ピークの面積と比較することによって決定される。当技術分野において周知の他の方法、例えば、NMRもまた、塩の化学純度を決定するために使用され得る。
【００９４】
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩は、実施例に記載のように、調製および特性決定されることができる。当技術分野において公知の任意の他の方法をこれらの塩の調製に使用することができる。
【００９５】
5. 結晶性遊離塩基またはその塩を含む薬学的組成物およびその投与
その活性により、結晶性遊離塩基またはその塩は、好都合に、ヒト医療において有用である。上に記載したように、結晶性遊離塩基またはその塩は、CNS障害、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病、双極性障害、ジストニア疾患および遅発性ジスキネジアを治療するためにまたは禁煙治療での使用のために有用である。
【００９６】
結晶性遊離塩基またはその塩は、神経障害（例えば、統合失調症またはハンチントン病）を治療または予防するのに効果的である量で、それを必要とする対象に投与されることができる。
【００９７】
1つの態様において、本開示の結晶性遊離塩基またはその塩によるCNS障害および病態の治療は、ハンチントン病、統合失調症および統合失調感情病、妄想性障害、薬物誘発性精神病、パニック障害および強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、加齢関連認知低下、注意欠陥多動性障害、双極性障害、妄想型人格障害、統合失調型人格障害、アルコール、アンフェタミン、フェンシクリジン、オピオイド、幻覚剤によって誘発される精神病または他の薬物誘発性精神病、ジスキネジアまたは舞踏病（ドーパミン作動薬、ドーパミン作動性治療によって誘発されるジスキネジアを含む）、パーキンソン病に伴う精神病、他の神経変性障害に伴う精神症状（アルツハイマー病を含む）、ジストニア疾患（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、捻転性ジストニアおよび遅発性ジスキネジアなど）、気分障害（大鬱病エピソード 、脳卒中後鬱、小鬱病性障害、月経前不快気分障害を含む）、認知症（多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症および神経変性認知症を含むが、それらに限定されない）を含むことができる。
【００９８】
別の態様において、本開示の結晶性遊離塩基またはその塩は、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害の治療ならびに禁煙治療において使用され得る。
【００９９】
さらなる態様において、本開示の結晶性遊離塩基またはその塩は、肥満、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病、ジストニア疾患および遅発性ジスキネジアの治療に使用され得る。
【０１００】
別の態様において、本開示の結晶性遊離塩基またはその塩は、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病および肥満の治療に使用され得る。
【０１０１】
さらなる態様において、本開示の結晶性遊離塩基またはその塩は、統合失調症および／または統合失調感情病の治療に使用され得る。
【０１０２】
追加の態様において、本開示の結晶性遊離塩基またはその塩は、ハンチントン病の治療に使用され得る。
【０１０３】
別の態様において、本開示の結晶性遊離塩基またはその塩は、肥満およびメタボリックシンドロームの治療に使用され得る。
【０１０４】
本開示の結晶性遊離塩基またはその塩はまた、哺乳動物およびヒトにおいて、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、アリピプラゾール、セルチンドールおよびクエチアピンを非限定的に含む従来の抗精神病薬と併せて使用され得る。式（I）の化合物と治療量以下の前述の従来の抗精神病薬との併用は、改善された副作用プロファイルおよびより低い投与必要量を含む特定の治療優位性を与え得る。
【０１０５】
対象に投与される場合、結晶性遊離塩基またはその塩は、生理学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与されることができる。結晶性遊離塩基またはその塩を含む本組成物は、経口投与されることができる。結晶性遊離塩基またはその塩はまた、任意の他の簡便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または皮膚粘膜層（例えば、口、直腸または腸粘膜）を介した吸収によって投与されることができ、単独の活性薬学的成分としてまたは別の生理活性物質と一緒に投与されることができる。結晶性遊離塩基またはその塩の投与は、全身的または局所的であることができる。様々な送達系が公知である（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセルおよびカプセル中へのカプセル封入）。
【０１０６】
結晶性遊離塩基またはその塩の投与の例示的方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による、または局所（具体的には、耳、鼻、眼または皮膚への）を含むが、これらに限定されない。いくつかの例では、投与は、血流への結晶性遊離塩基またはその塩の放出をもたらす。
【０１０７】
1つの態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、経口投与される。他の態様において、結晶性遊離塩基またはその塩を局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例としてかつ限定されないが、外科手術の間の局所注入によって、局所適用（例えば、外科手術後の創傷包帯と併せて）、注射によって、カテーテルによって、坐剤もしくは浣腸によって、またはインプラントによって達成されることができ、前記インプラントは、シラスティック膜（sialastic membrane）などの膜または繊維を含む、多孔質物質、非多孔質物質またはゲル状物質である。
【０１０８】
ある一定の態様において、心室内、髄腔内および硬膜外注射ならびに浣腸を含む任意の好適な経路によって、結晶性遊離塩基またはその塩を中枢神経系または消化管に導入することが望ましくあり得る。心室内注射は、心室内カテーテル（例えば、オマヤリザーバーなどのリザーバーに取り付けられた）によって促進されることができる。
【０１０９】
また、肺内投与を、例えば、噴霧器の吸入器およびエアロゾル化剤との製剤の使用によって、またはフルオロカーボンオール、合成肺界面活性剤中での灌流を介して用いることができる。ある一定の態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤および賦形剤と共に坐剤として製剤化されることができる。
【０１１０】
別の態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、ベシクル、具体的にはリポソームで送達されることができる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990) and Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York (1989) を参照）。
【０１１１】
さらに別の態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、制御放出系または持続放出系（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) を参照）で送達されることができる。Langer, Science 249:1527-1533 (1990) による概説において考察されている他の制御または持続放出系を使用することができる。1つの態様において、ポンプを使用することができる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); and Saudek et a1., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)）。別の態様において、ポリマー材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); and Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989) を参照）。
【０１１２】
さらに別の態様において、制御または持続放出系を、結晶性遊離塩基またはその塩の標的の近傍、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺または消化管に配置することができ、したがって、全身用量の一部だけしか必要としない。
【０１１３】
1つの態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、対象の中枢神経系への、例えば対象の脳脊髄液中への導入によって投与されることができる。投与のための製剤は、通常、薬学的に許容される担体中に溶解した結晶性遊離塩基またはその塩の溶液を含むだろう。ある一定の局面において、結晶性遊離塩基またはその塩は、髄腔内に、例えば脳室、腰部または大槽中に導入される。別の局面において、結晶性遊離塩基またはその塩は、眼内に導入され、それによって網膜神経節細胞と接触する。
【０１１４】
1つの態様において、結晶性遊離塩基またはその塩を含む薬学的組成物は、対象に髄腔内投与される。本明細書において使用される場合、用語「髄腔内投与」は、結晶性遊離塩基またはその塩を含む薬学的組成物を、穿頭孔または大槽もしくは腰椎穿刺などを介した側脳室注射を含む技術によって、対象の脳脊髄液中に直接送達することを含むことを意図している（Lazorthes et al., Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 および Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179 に記載されている）。用語「腰部」は、第3腰椎と第4腰椎（下背）との間の領域を含むことを意図している。用語「大槽」は、後頭部の頭蓋骨の終わりから脊髄の始まる領域を含むことを意図している。用語「脳室」は、脊髄の中心管とつながっている脳中の空洞を含むことを意図している。上に挙げた部位のいずれかへの結晶性遊離塩基またはその塩の投与は、結晶性遊離塩基またはその塩を含む薬学的組成物の直接注射によってまたは注入ポンプの使用によって達成されることができる。注射について、薬学的組成物は、液体溶液中、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に適合性の緩衝液中に製剤化されることができる。加えて、薬学的組成物は、固体形態で製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁され得る。凍結乾燥形態もまた含まれる。注射は、例えば、薬学的組成物のボーラス注射または連続注入（例えば、注入ポンプを使用して）の形態であることができる。
【０１１５】
1つの態様において、結晶性遊離塩基またはその塩を含む薬学的組成物は、対象の脳への側脳室注射によって投与される。注射は、例えば、対象の頭蓋骨中に作られた穿頭孔を介して行われることができる。別の態様において、カプセル封入された治療薬が、外科的に挿入されたシャントを介して対象の脳室中に投与される。例えば、注射は、より大きな側脳室中へ行われることができるが、第3および第4のより小さい脳室中への注射も行うことができる。
【０１１６】
さらに別の態様において、結晶性遊離塩基またはその塩を含む薬学的組成物は、対象の大槽または腰部中への注射によって投与される。
【０１１７】
本組成物は、対象への適切な投与のための形態を提供するために、好適な量の1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を場合により含む。
【０１１８】
そのような薬学的賦形剤は、液体、例えば水および油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源の油を含む）であることができる。薬学的賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであることができる。加えて、補助剤、安定化剤、増稠剤、平滑剤および着色剤を使用することができる。1つの態様において、薬学的に許容される賦形剤は、対象に投与される場合に無菌である。結晶性遊離塩基またはその塩が静脈内投与される場合に、水は有用な賦形剤であることができる。生理食塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液体賦形剤として、具体的には注射溶液のために用いることができる。好適な薬学的賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。本組成物はまた、所望であれば、少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を含有することができる。
【０１１９】
本組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、エマルジョン剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態をとることができる。1つの態様において、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第5,698,155号を参照）。好適な薬学的賦形剤の他の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676（Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995）に記載されている。
【０１２０】
1つの態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、ルーチンの手順に従って、ヒトへの経口投与に適合した組成物として製剤化される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、粉末剤、エマルジョン剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であることができる。経口投与される組成物は、1つまたは複数の薬剤、例えば、甘味料（フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど）；香味料（ペパーミント、ウインターグリーン油またはサクランボなど）；着色剤；および保存料を含有して、薬学的に口当たりの良い調製物を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態では、消化管中での崩壊および吸収を遅らせるように組成物をコーティングし、それによって、長期間にわたって持続作用を提供することができる。また、結晶性遊離塩基またはその塩を取り囲みかつ浸透活性を推進する選択透過性膜も経口投与される組成物に好適である。これらの後者のプラットホームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体がその推進化合物によって吸収され、これが膨張することで、開口部を通って薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤の急上昇するプロファイルとは対照的に、本質的に零次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料もまた有用であることができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。1つの態様において、賦形剤は、薬学的等級の賦形剤である。
【０１２１】
経口使用のための薬学的調製物は、結晶性遊離塩基またはその塩を固体賦形剤と組み合わせて、任意に、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を好適な追加の化合物を加えた後に加工して得ることができ、所望であれば、錠剤または糖衣錠コア（dragee core）を得ることができる。先に挙げた賦形剤以外の好適な固体賦形剤は、炭水化物またはタンパク質充填剤であり、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む）；デンプン（トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモまたは他の植物由来）；セルロース（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；およびゴム（アラビアゴムおよびトラガカントゴムを含む）；ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲンなど）を含むが、これらに限定されない。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤または可溶化剤を加え得る。
【０１２２】
経口使用のためのカプセル剤は、活性成分が固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤および活性成分が水または油（ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油など）と混合された軟ゼラチンカプセル剤を含む。
【０１２３】
糖衣錠コアは、好適なコーティングを備えている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを任意に含有し得る濃縮糖液、ラッカー液ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物が使用され得る。識別のためにまたは活性化合物用量の異なる組み合わせを決定するために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料が加えられ得る。
【０１２４】
別の態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、静脈内投与のために製剤化されることができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性緩衝液を含む。必要な場合、組成物はまた可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物は、注射部位の痛みを軽減するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を任意に含むことができる。一般に、成分は、別々にまたは単位剤形中に一緒に混合されるかのいずれかで、例えば、活性剤の量を表示するアンプルまたはサシェ（sachette）などの気密容器中の凍結乾燥粉末（dry lyophilized powder）または水不含濃縮物として供給される。結晶性遊離塩基またはその塩が注入によって投与される場合、これらは、例えば、無菌の薬学的等級の水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて分散させることができる。結晶性遊離塩基またはその塩が注射によって投与される場合は、投与の前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１２５】
結晶性遊離塩基またはその塩は、当業者に周知の制御放出もしくは持続放出手段によってまたは送達デバイスによって投与されることができる。例は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；および第5,733,556号（その各々は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されているものを含むが、それらに限定されない。そのような剤形は、種々の比率で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組み合わせを使用して、1つまたは複数の活性成分の制御または持続放出を提供するのに有用であることができる。本発明の活性成分と共に使用するために、本明細書に記載したものを含む当業者に公知の好適な制御または持続放出製剤を容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御または持続放出に適合した、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップおよびカプレットなどの経口投与に好適な単一の単位剤形を包含するが、これらに限定されない。
【０１２６】
1つの態様において、制御または持続放出組成物は、一定期間にわたって、患者における、CNS障害、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病、双極性障害、ジストニア疾患および遅発性ジスキネジアを治療するための、または禁煙治療での使用のための、最小量の結晶性遊離塩基またはその塩を含む。制御または持続放出組成物の利点は、薬物の長期の活性、低下された投薬頻度および増加した対象コンプライアンスを含む。加えて、制御または持続放出組成物は、作用の発現時期または他の特性（結晶性遊離塩基またはその塩の血液レベルなど）に好影響を及ぼすことができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０１２７】
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を迅速に生成する量の結晶性遊離塩基またはその塩を最初に放出し、残りの結晶性遊離塩基またはその塩を徐々にかつ断続的に放出することで、長期間にわたってこの治療または予防効果のレベルを維持することができる。体内で一定レベルの結晶性遊離塩基またはその塩を維持するために、代謝されかつ体内から排出される量の結晶性遊離塩基またはその塩と置き換わる速度で、結晶性遊離塩基またはその塩が剤形から放出されることができる。活性成分の制御または持続放出は、pH変化、温度変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激を受けることができるが、これらに限定されない。
【０１２８】
油性懸濁剤は、結晶性遊離塩基またはその塩を植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油など）、または鉱油（液体パラフィンなど）；またはこれらの混合物中に懸濁することによって製剤化されることができる。油性懸濁剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増稠剤を含有することができる。口当たりの良い経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味料を加えることができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。注射用油性ビヒクルの例として、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102 (1997) を参照されたい。結晶性遊離塩基またはその塩の薬学的製剤はまた、水中油エマルジョンの形態であることもできる。油相は、上に記載した植物油または鉱油、またはこれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は、天然ゴム（アカシアゴムおよびトラガカントゴムなど）、天然リン脂質（大豆レシチンなど）、脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（モノオレイン酸ソルビタンなど）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）を含む。エマルジョン剤はまた、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤と同様に、甘味料および香味料を含有することもできる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤または着色剤を含有することができる。
【０１２９】
先に記載した製剤に加えて、結晶性遊離塩基またはその塩はまた、デポー製剤として製剤化され得る。そのような長期作用製剤は、インプラントまたは経皮送達（例えば、皮下的にまたは筋肉内に）、筋肉内注射または経皮パッチによって投与され得る。したがって、例えば、結晶性遊離塩基またはその塩は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
【０１３０】
吸入による投与については、結晶性遊離塩基またはその塩は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態で簡便に送達されることができる。加圧エアロゾルの場合では、用量単位は、定量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。結晶性遊離塩基またはその塩とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または噴霧器で使用するためのカプセル剤およびカートリッジ剤が製剤化され得る。
【０１３１】
CNS障害の治療または予防に効果的である結晶性遊離塩基またはその塩の量は、標準的な臨床技術によって決定されることができる。加えて、最適な用量範囲の同定を助けるのに、インビトロまたはインビボアッセイを任意に用いることができる。また、用いるべき正確な用量は、投与の経路および治療されている状態の重症度に左右されることができ、例えば公開されている臨床研究に照らして開業医の判断および各対象の状況に応じて決定されることができる。しかしながら、好適な有効投与量は、約4時間ごとに約10マイクログラム〜約5グラムの範囲であるが、これらは、典型的には、4時間ごとに約500mg以下である。1つの態様において、有効投与量は、4時間ごとに約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1.6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8gおよび約5.0gである。等価な用量を、約2時間ごと、約6時間ごと、約8時間ごと、約12時間ごと、約24時間ごと、約36時間ごと、約48時間ごと、約72時間ごと、ほぼ毎週、約2週間ごと、約3週間ごと、ほぼ毎月および約2ヶ月ごとを含む、様々な期間にわたって投与することができるが、これらに限定されない。本明細書に記載した有効投与量は、投与される総量を指し；すなわち、2つ以上の遊離塩基の塩、または遊離塩基およびその塩が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０１３２】
結晶性遊離塩基またはその塩の組成物は、それぞれ、従来の混合法、粉砕法またはコーティング法に従って調製されることができ、本組成物は、1つの態様において、重量または体積で、結晶性遊離塩基またはその塩の約0.1％〜約99％；別の態様において、約1％〜約70％を含有することができる。
【０１３３】
結晶性遊離塩基またはその塩を利用する投与計画は、対象のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；治療されるべき状態の重症度；投与の経路；対象の腎機能または肝機能；および用いられる特定の結晶性遊離塩基またはその塩を含む種々の要因に従って選択されることができる。当業者であれば、アルツハイマー病を治療または予防するために有用な薬物の有効量を容易に決定することができる。
【０１３４】
結晶性遊離塩基またはその塩は、単一の一日用量で投与されることができるか、または総一日用量を、1日に2、3または4回の分割用量で投与することができる。さらに、結晶性遊離塩基またはその塩は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介した鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用して経皮経路を介して投与されることができる。経皮送達系の形態で投与するために、その用量投与は、投与計画を通して間欠的よりはむしろ連続的であることができる。他の例示的な局所調製物は、クリーム剤、軟膏、ローション剤、エアロゾルスプレー剤およびゲル剤を含み、結晶性遊離塩基またはその塩の濃度は、約0.1％〜約15％（w/wまたはw/v）の範囲である。
【０１３５】
結晶性遊離塩基またはその塩は、ヒトでの使用の前に、所望の治療または予防活性についてインビトロまたはインビボでアッセイされることができる。動物モデル系を使用して、安全性および効能を実証することができる。
【０１３６】
それを必要とする対象におけるCNS障害（例えば、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病）を治療または予防するための本方法は、結晶性遊離塩基またはその塩が投与される対象に別の予防または治療薬を投与することをさらに含むことができる。1つの態様において、他の予防または治療薬は、有効量で投与される。他の予防または治療薬は、抗炎症薬、抗腎不全薬、抗糖尿病薬、および抗心血管病薬、鎮吐薬、造血コロニー刺激因子、抗不安薬、および鎮痛薬を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
1つの態様において、他の予防または治療薬は、結晶性遊離塩基またはその塩の任意の潜在的副作用を低下させるのに有用な薬剤である。そのような潜在的副作用は、吐き気、嘔吐、頭痛、低白血球数、低赤血球数、低血小板数、頭痛、発熱、嗜眠（lethargy）、筋肉痛、全身痛、骨痛、注射部位における痛み、下痢、神経症、心因性掻痒症、口内炎、脱毛症、不安症または鬱病を含むが、これらに限定されない。1つの態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、抗炎症薬の投与の前に、同時にまたは後に、または同日に、またはそれぞれの投与の1時間、2時間、12時間、24時間、48時間もしくは72時間以内に投与されることができる。
【０１３８】
他の予防または治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の予防または治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、当業者の技能の十分に範囲内である。本発明の1つの態様において、別の予防または治療薬が対象に投与される場合、結晶性遊離塩基またはその塩の有効量は、他の予防または治療薬が投与されない場合の有効量より低い。この場合、理論によって束縛されることはないが、結晶性遊離塩基またはその塩および他の予防または治療薬が相乗的に作用して、CNS障害を治療または予防すると考えられる。
【０１３９】
5. キット
本発明は、結晶性遊離塩基またはその塩の対象への投与を簡素化することができるキットを提供する。本発明の典型的なキットは、結晶性遊離塩基またはその塩の単位剤形を含む。
【０１４０】
1つの態様において、単位剤形は、有効量の結晶性遊離塩基またはその塩および生理学的に許容される担体またはビヒクルを含有する、無菌であることができる容器である。キットは、ハンチントン病および統合失調症などのCNS障害を治療または予防するための結晶性遊離塩基またはその塩の使用を説明するラベルまたはプリントされた説明書をさらに含むことができる。キットはまた、別の予防または治療薬の単位剤形、例えば、有効量の他の予防または治療薬を含有する容器をさらに含むことができる。1つの態様において、キットは、ハンチントン病を治療するための有効量および有効量の別の予防または治療薬を含有する容器を含む。1つの態様において、キットは、統合失調症を治療するための有効量および有効量の別の予防または治療薬を含有する容器を含む。他の予防または治療薬の例は、上に列挙したものを含むが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１４１】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これは限定するものとして解釈されるべきではない。当業者は、本明細書に記載した特定の物質および手順に対する多数の等価物を、わずかなルーチン実験を使用して認識するかまたは確認できるであろう。そのような等価物は、以下の実施例に続く特許請求の範囲に包含されるものと意図される。
【０１４２】
X線粉末回折（XRPD）法
いくつかのX線粉末回折パターンを、Cu-Kα照射（40kV、40mA）、自動XYZステージ、自動試料配置用レーザービデオ顕微鏡およびHiStar二次元領域検出器を使用して、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集した。X線光学は、0.3mmのピンホールコリメーターに接続された単一のゲーベル（Gobel）多層膜ミラーで構成される。
【０１４３】
ビーム発散度、すなわち、試料上のX線ビームの有効サイズは、およそ4mmであった。20cmの試料−検出器の距離で、θ-θ連続走査モードを用いて、3.2°〜29.7°の有効2θ範囲が得られた。典型的には、試料は、X線ビームに120秒間曝露される。データ収集に使用したソフトウェアはWNT用のGADDS（GADDS for WNT）であり、Diffrac Plus EVAを使用してデータを分析および提示した。
【０１４４】
周囲条件下で実験が行われる試料は、入手したままの粉体を粉砕せずに使用し、平板検体として調製した。試料のおよそ1〜2mgをガラススライド上に軽く押し付け、平らな表面を得た。
【０１４５】
いくつかのX線粉末回折パターンを、Cu-Kα照射（40kV、40mA）、θ-2θゴニオメーター、ならびにV4の発散および受光スリット、GeモノクロメーターおよびLynxeye検出器を使用して、Bruker D8回折計で収集した。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commanderであり、Diffrac Plus EVAを使用してデータを分析および提示した。試料を、入手したままの粉体を使用して平板検体として、周囲条件下で実験を行った。試料のおよそ10mgを、研磨したゼロバックグラウンド（510）シリコンウェハにカットした空洞に静かに詰めた。分析の間、試料をそれ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は以下である：角度範囲：2〜42°（2θ）；ステップサイズ：0.05°（2θ）；および収集時間：0.5秒/ステップ。
【０１４６】
可変温度XRPD（VT-XRPD）
非周囲条件で実験が行われる試料を、熱伝導化合物を有するシリコンウェハ上に載せた。次いで、試料を20℃/分で適切な温度に加熱し、その後、データ収集を開始する前に1分間等温に保持した。
【０１４７】
示差走査熱量測定（DSC）法
DSCデータを、50ポジションオートサンプラーを装備したTA Instruments Q2000で収集した。サファイアを使用して熱容量についての較正を行い、認定インジウムを使用してエネルギーおよび温度についての較正を行った。典型的には、各試料の0.5〜3mgを、ピンホール付きアルミニウムパン中で、10℃/分で25℃から300℃に加熱した。50ml/分での乾燥窒素のパージを試料全体にわたって維持した。変調温度DSCを、2℃/分の基礎加熱速度および60秒間（期間）毎に±1.272℃（振幅）の温度変調パラメーターを使用して、行った。装置制御ソフトウェアは、Advantage for Q Series and Thermal Advantageであり、Universal Analysisを使用してデータを分析した。
【０１４８】
単結晶X線回折（SCXRD）法
データを、Oxford Cryosystems Cobra冷却デバイスを装備したOxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD回折計で収集した。Cu-Kα照射を使用してデータを収集した。構造は、典型的には、SHELXSプログラムまたはSHELXDプログラムのいずれかを使用して解明し、Bruker AXS SHELXTL suiteの一部としてのSHELXLプログラムで精密化した。特に記載のない限り、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置して、これをライディング等方性変位パラメーターで精密化することができた。ヘテロ原子に結合した水素原子を差フーリエ合成で配置して、これを等方性変位パラメーターで自由に精密化することができた。
【０１４９】
熱重量分析（TGA）
TGAデータを、16ポジションオートサンプラーを装備したTA Instruments Q500 TGAで収集した。認定アルメルおよびニッケルを使用して装置を温度較正した。典型的には、各試料の5〜10mgを事前に風袋重量を量ったアルミニウムDSCパン上にロードし、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。60ml/分での窒素パージを試料全体にわたって維持した。装置制御ソフトウェアは、Advantage for Q Series and Thermal Advantageであり、Universal Analysisを使用してデータを分析した。
【０１５０】
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による化学純度決定
純度分析を、ダイオードアレイ検出器を装備したAgilent HP1100シリーズシステムでかつChemStationソフトウェアを使用し、表3に詳述する方法を使用して実施した。ピーク面積によって純度を決定した。
【０１５１】
（表３）化学純度決定に関するHPLC法パラメーター
2016513676.tif 000005
【０１５２】
偏光顕微鏡法（PLM）
試料を、画像取得用のデジタルビデオカメラを備えたLeica LM/DM偏光顕微鏡で研究した。少量の各試料をガラススライド上に置き、油浸オイル中で固定し、ガラススリップで覆い、個々の粒子を可能な限り分離した。試料を適切な倍率およびλ偽色フィルターに接続した部分偏光で観察した。
【０１５３】
高温顕微鏡観察（HSM）
Mettler-Toledo MTFP82HTホットステージおよび画像取得用のデジタルビデオカメラと組み合わせたLeica LM/DM偏光顕微鏡を使用して、高温顕微鏡観察を行った。少量の各試料をガラススライド上に置き、個々の粒子を可能な限り分離した。試料を適切な倍率およびλ偽色フィルターに接続した部分偏光で、典型的には10℃/分で周囲温度から加熱しながら観察した。
【０１５４】
重量蒸気収着（GVS）
DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.0.30によって制御されたSMS DVS Intrinsic水分収着分析計を使用して、収着等温線を得た。測定器の制御によって試料温度を25℃に維持した。乾燥および湿潤窒素流を200ml/分の総流速で混合することによって、湿度を制御した。試料の近くに位置する較正したRotronicプローブ（1.0〜100％RHのダイナミックレンジ）によって、相対湿度を測定した。％RHの関数としての試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±0.005mg）によって常時モニタリングした。
【０１５５】
典型的には、試料5〜30mgを、周囲条件下、風袋重量を量ったメッシュステンレス鋼バスケット中に置いた。試料を、40％相対湿度（RH）および25℃（典型的な室温条件）でロードおよびアンロードした。以下の表4に概説するように水分収着等温線法を実施した（2回のスキャンで1回の完全サイクルを与える）。標準等温線法を、25℃で、0〜90％RH範囲にわたって10％RHの間隔で実施した。DVS Analysis Suiteを使用してMicrosoft Excelでデータ分析に着手した。等温線法およびXRPDによる再分析の完了後、試料を回収した。
【０１５６】
（表４）SMS DVS Intrinsic実験に関する方法パラメーター
2016513676.tif 000006
【０１５７】
熱力学水溶解度
化合物の親遊離形態の最大終濃度≧30mg/mlを与えるのに十分な化合物を水または水性緩衝液中に懸濁することによって、水溶解度を決定した。懸濁液を25℃で24時間平衡化し、次いで、pHを測定して、それが標的pHから0.3単位より多く逸脱した場合にはHClまたはNaOHのいずれかで調整した。次いで、懸濁液をガラスファイバーCフィルターに通して濾過した。次いで、濾液を適切な倍率、例えば101倍に希釈した。表5にまとめた方法を使用し、DMSO中のおよそ0.25mg/ml標準溶液を参照として、HPLCによって定量を行った。異なる容量の標準試料溶液、希釈した試料溶液および希釈していない試料溶液を注入した。標準注入における主要ピークと同じ保持時間で見出されたピークの積分によって決定したピーク面積を使用して、溶解度を計算した。
【０１５８】
ダイオードアレイ検出器を装備したAgilent HP1100シリーズシステムで、ChemStationソフトウェアを使用して分析を実施した。以下の緩衝液を調製して、溶解度分析を行った：
pH1.2−0.2M HCl(aq)85.0mLを0.2M KCl(aq)50mLに加え、200mLにすることによって作製した。
pH4.5−NaC2H3O2・3H2O 2.99gを2N AcOH(aq)14.0mLに加え、1000mLにすることによって作製した。
pH7.4−0.2M NaOH(aq)39.1mLを0.2M KH2PO4 50.0mLに加え、200mLにすることによって作製した。
【０１５９】
（表５）溶解度測定に関するHPLC法パラメーター
2016513676.tif 000007
【０１６０】
核磁気共鳴（1H-NMR）
オートサンプラーを装備しかつDRX400コンソールによって制御されるBruker 400 MHz装置で1H-NMRスペクトルを収集した。標準的なBrukerロード実験を使用してTopspinで行われるICON-NMRを使用して自動化実験を獲得した。非ルーチンの分光学については、Topspinを単独で使用してデータを取得した。特に記載のない限り、試料をDMSO-d6中に調製した。ACD SpecManagerを使用してオフライン分析を行った。
【０１６１】
イオンクロマトグラフィー（IC）
IC Netソフトウェアを使用してMetrohm 861 Advanced Compact ICでデータを収集した。正確に量り取った試料を適切な溶解溶液中のストック溶液として調製し、試験する前に適切に希釈した。分析する公知の濃度のイオンの標準溶液との比較によって定量化を達成した。方法を以下にまとめることができる。
2016513676.tif 000008
【０１６２】
pKaの決定および予測
D-PASアタッチメントを備えたSirius GlpKa装置でデータを収集した。25℃にて、水溶液中でUVによっておよびメタノール水混合物中で電位差測定によって、測定を行った。0.15M KCl（aq）で滴定媒体のイオン強度を調整した（ISA）。メタノール水混合物中で見出された値を、Yasuda-Shedlovsky外挿法を介して0％共溶媒に対して補正した。Refinement Proソフトウェアv2.2を使用して、データを精密化した。pKa値の予測をACD/Labsソフトウェアを使用して行った。
【０１６３】
Log Pの決定および予測
3つの比のオクタノール：イオン強度を調整した（ISA）水を使用して、Sirius GlpKa装置で電位差滴定によってデータを収集し、Log P、Log Pion、およびLog D値を生成した。Refinement Proソフトウェアを使用して、データを精密化した。Log P値の予測をACD/Labsソフトウェアを使用して行った。
【０１６４】
高湿度での保存
試料をガラススライド上に置き、密閉プラスチック容器中に密閉し（飽和塩水溶液の開放ビーカーと共に）、公知の調節された温度で保存した。NaClの飽和溶液を使用して、40℃で75％の相対湿度を得たが、一方で硝酸カリウムの飽和溶液を使用して、25℃で92％RHを提供した。
【０１６５】
実施例1. 結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの特性決定
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの2つの結晶性形態、形態1および2をXRPDによって測定した（図2を参照）。構造および高い化学純度が1H-NMRおよびHPLC分析によって確認された。
【０１６６】
結晶性形態1のTGAおよびDSCサーモグラムを図5に示す。
【０１６７】
結晶性形態2の特性を表6にまとめる。形態2の熱分析を実施したところ、吸熱に伴う約1.3％（w/w）の重量損失を示したが、これは水が失われる間の相変化である可能性が高い（図8）。275℃で始まる分解の前に、185℃で急激な溶融吸熱が観察された。20％（v/v）O2を含有した圧縮空気流下で実験を繰り返した。熱伝導プロットが変化しなかったという事実に基づいて、酸化が起きていないと結論付けた。
【０１６８】
（表６）遊離塩基の結晶性形態2の特性決定
2016513676.tif 000009
【０１６９】
VT-XRPDを実施したところ、形態2が170℃超の加熱で形態1に変化し、後者は室温に冷却してもそのままであったことが示された。VT-XPRDスペクトルを図9に示す。
【０１７０】
実施例2. 熱力学的溶解度
脱イオン水およびpH1.2、4.5および7.4の緩衝液中で、形態1と形態2の両方について熱力学的溶解度を決定した。両方の形態は、酸性条件で溶解度を示した（pH1.2で30〜40mg/mL）。結果を表7にまとめる。脱イオン（DI）水、pH4.5および7.4の緩衝液中での実験で極めて低い溶解度が観察された。
【０１７１】
（表７）遊離塩基の形態1および2の熱力学的溶解度
2016513676.tif 000010
【０１７２】
初期スクリーニング中の塩形成は、ヘキサン500μlを容器に加えた後であっても、固体を生成しなかった。すべての反応物を-18℃に冷却しても、固体物質を全く生成させることができなかった。したがって、容器を蒸発乾固させた。生成した任意の固体をXRPDによって分析した。
【０１７３】
実施例2. 安定性研究
遊離塩基の形態1と形態2の両方について、高湿度および空気酸化に対する安定性を調査した。両方の物質の試料を、40℃/75％RH、25℃/96％RH、大気と接触させて60℃および周囲条件（大気と接触させて25℃）で6週間保存し、XRPD、HPLCおよび1H-NＭR（酸化研究については試料のみ）による分析を毎週行った。適用した技術のいずれによっても、いずれの結晶性形態についても顕著な変化は観察されなかった。XRPD分析は、おそらくは試料調製が原因の結晶度のわずかな差を示した。結果を表8〜11にまとめる。
【０１７４】
（表８）高湿度条件での形態2についての安定性研究の結果（99％の面積％純度）
2016513676.tif 000011
* 溶液で24時間後に実験を行った5週目の試料の純度
【０１７５】
（表９）高湿度条件での形態1についての安定性研究の結果（97％の面積％純度）
2016513676.tif 000012
* 溶液で24時間後に実験を行った5週目の試料の純度
【０１７６】
（表１０）60℃および室内条件で保存した形態2についての安定性研究の結果（99％の面積％純度）
2016513676.tif 000013
* 溶液で24時間後に実験を行った5週目の試料の純度
【０１７７】
（表１１）60℃および室内条件で保存した形態1についての安定性研究の結果（97％の面積％純度）
2016513676.tif 000014
* 溶液で24時間後に実験を行った5週目の試料の純度
【０１７８】
形態1の試料は、60℃で4週間保存した後に顕著な変化を示さず、6週間保存した後の1H-NMRまたはHPLCによっても顕著な変化は観察されなかった。
【０１７９】
実施例3. 多形研究
徐冷および蒸発実験
4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン（形態2または形態1；1回の実験あたり約10mg）をバイアルに量り取り、50℃で少しずつ増加させながら記載の溶媒を加えた。添加毎に、バイアルを約20分間振盪させた。観察された任意の溶液を室温に放冷した。溶液として残った実験は、ピンホールを開け（pin-holed）、溶媒をゆっくり蒸発させた。観察された任意の懸濁液を、室温と50℃との間の加熱／冷却サイクルに、条件毎に4時間供した。
【０１８０】
形態2
実験のほとんどでプリズム形状の結晶が観察された。ほとんどの結晶が十分なサイズおよび品質を示し、選択した試料を単結晶構造決定に供したところ、この結晶性形態の溶媒和されない性質を確認した。また、XRPD分析を行うために結晶を粉砕したところ、分析したすべての結晶が形態2であったことを確認した。懸濁液として残った実験については、XRPD分析をサイクルの24時間後に行った。形態2として残ったすべてで変化は観察されなかった。これらの結果を表12にまとめる。
【０１８１】
再結晶した形態2でTGAおよびDSC分析を行って、結晶構造の一部ではないバッチ中に観察される水の存在を回避した。TGAによれば分解の前に重量の損失がなかったが、DSCは依然として、149℃で生じる有意ではあるが極めて幅広い弱い事象としての相変化吸熱を示す。結果を図10に示す。
【０１８２】
（表１２）遊離塩基の結晶性形態2の徐冷および蒸発実験
2016513676.tif 000015
【０１８３】
高温顕微鏡観察
また、形態2の単結晶で高温顕微鏡観察を実施した。低温で微量の溶媒の蒸発を観察することができ、より多くの結晶が出現した。次いで、試料が相変化を受けたが、これは120〜170℃の間での結晶の色の変化によって示され、続いて、184℃から溶融した。試料は冷却しても再結晶化しなかった。色変化は、形態2から形態1への形態変化の指標となる（図11を参照）。この実験に基づいて、形態2の単結晶を175℃に加熱することによって形態1の単結晶を調製することに成功し、その構造が決定された。
【０１８４】
実験のほとんどでプリズム形状の結晶が観察された。XRPD分析を行うためにこれらを粉砕した。結果は、すべての結晶化した固体が形態2であったことを確認した。トルエンからの実験だけが、徐冷によって形態1のより小さい針状結晶を生成した。懸濁液のままであった表13に示す「徐冷」実験については、室温と50℃との間の24時間のサイクルの後にXRPD分析を行った。形態1として残ったすべての試料で変化は観察されなかった。XRPDディフラクトグラムで、大きな結晶および好ましい配向の存在によりわずかな差が観察された。トルエン溶液から徐冷によって得られた遊離塩基の結晶性形態1の光学画像を図12に示す。
【０１８５】
（表１３）遊離塩基の結晶性形態1の徐冷および蒸発実験
2016513676.tif 000016
【０１８６】
溶融およびクエンチ冷却
溶融およびクエンチ冷却による非晶質物質の調製の可能性を評価するために、DSC実験を実施した。形態1の試料（約1mg）を溶融するまで200℃に加熱し、次いで、-80℃に急速に冷却して、10℃/分で再加熱した。44℃で弱いガラス転移が観察され、それに続いて、82℃で形態1への発熱結晶化が観察された。次いで、結晶性形態1が184℃で溶融した。この再加熱挙動は、非晶質物質の調製が成功したことを示した。
【０１８７】
TGA装置にてより大きいスケール（約60mgのバッチ）で実験を繰り返し、得られたガラスを成熟実験のインプット材料として使用した。非晶質物質は、図13に示すように、室内条件（典型的には、25℃、40％RH）で静置により形態1に変換した。また、24時間後XRPDによる再分析のために試料を高湿度条件で保存した。すべての固体は、形態1を示した。
【０１８８】
成熟実験
非晶質物質（1回の実験あたり約10mg）をバイアルに量り取り、徐冷実験の間に形態1と形態2のいずれも溶解しなかった溶媒中に懸濁した。また、MEKも使用した。懸濁液を、2日間、室温と50℃との間の加熱／冷却サイクルに、各条件に4時間供した。
【０１８９】
すべての実験から結晶性固体を得た。MEK中での実験は形態2を生成したが、残りの実験は形態1を生成した。XRPDディフラクトグラムを図14に示す。
【０１９０】
実施例4. 関連する多形の安定性
転移温度の決定
競合スラリー実験によって、2つの結晶性形態についての転移温度を調査した。形態1と形態2の両方の機械的混合物（mechanical mixture）を調製し、参照のためにXRPDによって分析した。両方の形態が多少の溶解度を示したがそれほど高くないこと、また適度な沸点を有するので、関心対象の温度範囲に好適であることを考慮して、実験のために選択した溶媒はIPAであった。混合物（約20mg）をIPA中に懸濁し、30〜70℃の間の範囲の異なる温度で48時間成熟させた。図15に示すように、得られた固体をXRPDによって分析した。
【０１９１】
50℃未満の温度ではその成熟時間の間に完了に達しなかった。しかしながら、この温度未満で形態2の富化が観察され、一方で60℃以上では形態1が観察された。したがって、50〜60℃の間の転移温度が確立され、形態2はこの温度未満で安定であり、形態1はそれ以上で安定である。
【０１９２】
実施例5. 単結晶実験
多数の試料を、表14に示すように、単結晶X線回折研究に供した。形態1および2についての結果を、それぞれ表1および2に示す。
【０１９３】
（表１４）単結晶X線回折研究に供した試料
2016513676.tif 000017
【０１９４】
形態1
構造解を、直接法、加重w-1=σ(Fo2)+(0.0520P)2+(0.0000P)（式中、P=(Fo2+2Fc2)/3）、異方性変位パラメーターで、F2の完全行列最小二乗法による精密化によって得た。球面調和関数を使用した経験的吸収補正をSCALE3 ABSPACKスケーリングアルゴリズムで実行した。すべてのデータについての最終wR2={Σ[w(Fo2-Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]1/2=0.1403、Fo>4σ(Fo)である4810の反射数のF値に対する従来のR1=0.058、すべてのデータについてのS=1.004および563のパラメーター。最終Δ/σ(最大)0.000、Δ/σ（平均）、0.000。+0.204〜-0.266eÅ-3の最終差分マップ。
【０１９５】
図3は、結晶構造からの非対称単位における形態1の2つの分子の図形を示す。非水素原子に関する異方性原子変位楕円体は、50％の確率レベルで示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。図4は、単位セル中の形態1の結晶充填の一部の図形を示しており、単位セルの［1,0,1］の方向におおむね下がっているように見える。明確にするために、O-HおよびN-H以外のすべての水素原子を取り除いた。
【０１９６】
形態2
構造解を、直接法、加重w-1=σ(Fo2)+(0.0500P)2+(0.6900P)（式中、P=(Fo2+2Fc2)/3）、異方性変位パラメーターで、F2の完全行列最小二乗法による精密化によって得た。球面調和関数を使用した経験的吸収補正をSCALE3 ABSPACKスケーリングアルゴリズムで実行した。すべてのデータについての最終wR2={Σ[w(Fo2-Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]1/2=0.0944、Fo>4σ(Fo)である5913の反射数のF値に対する従来のR1=0.0357、すべてのデータについてのS=1.005および563のパラメーター。最終Δ/σ(最大)0.000、Δ/σ（平均）、0.000。+0.207〜-0.262eÅ-３の間の最終差分マップ。
【０１９７】
図6は、結晶構造からの非対称単位における形態2の2つの分子の図形を示す。非水素原子に関する異方性原子変位楕円体は、50％の確率レベルで示される。水素原子は、任意に小さな半径で表示される。図7は、単位セル中の形態2の結晶充填の一部の図形を示しており、単位セルの［1,0,1］の方向におおむね下がっているように見える。明確にするために、O-HおよびN-H以外のすべての水素原子を取り除いた。図16は、遊離塩基の結晶性形態2の単結晶の光学画像を示す。
【０１９８】
多形研究を行った。この研究の間、形態1および形態2の2つのエナンチオトロピックな溶媒和されていない結晶性形態が同定された。各多形について単結晶構造が得られ、したがって、両方の結晶性形態の溶媒和されない性質を確認した。この研究の結果を表15に示す。
【０１９９】
（表１５）遊離塩基の結晶性形態1および形態2の特性のまとめ
2016513676.tif 000018
【０２００】
また、多形の形態1／形態2ペアの相対熱力学安定性を調査した。形態2についての熱分析データは、約145℃で吸熱的相変化を示したが、このことは系がエナンチオトロピックであることを示唆している。IPA中、異なる温度での形態1と形態2の機械的混合物の競合的スラリーによって、50〜60℃の転移温度を確立した。形態2は、転移温度未満で最も安定な形態であったが、それ以上では形態1は熱力学的に安定な形態であった。両方の結晶性形態について6週間の安定性研究を実施した。形態1と形態2の両方の試料を40℃/75％RH、25℃/96％RH、60℃および周囲条件（25℃/40％RH）で保存し、6週間の間にXRPDおよびHPLCによって分析したところ、両方の物質は、これらの条件のいずれで保存した後も顕著な変性を示さなかった。室温では形態2に比べて形態1の安定性が比較的低いにも関わらず、固体状態での形態1の形態2への変換が観察されなかった。種晶の存在だけで（2つの形態の混合物をスラリー化する間）、室温で形態1が形態2に変換した。形態2は、周囲条件でまたは高い湿度での保存の際に固体状態で形態1に変換しなかった。この変換は、相変化温度（145℃）を超えて加熱した際にだけ起こった。
【０２０１】
実施例6. 遊離塩基の塩スクリーニング
HPLCによる形態1の化学純度
遊離塩基の結晶性形態1の化学純度をHPLCによって決定した（図17）。
【０２０２】
遊離塩基の結晶性形態1のGVS分析を図18（動力学プロット）および19（等温線プロット）に示す。GVS分析は、その物質がわずかに吸湿性であることを示しており、RHを0％から90％に上昇させた際には水中でその質量は0.9％を占める。このプロセスの間、XRPDによって形態変化が認められなかった。25℃/92％RHおよび40℃/75％RHで7日間のその物質の試料の保存は、XRPDパターンの顕著な変化を生じさせず、このことも形態変化が起こらなかったことを示している。
【０２０３】
遊離塩基は、それぞれのpKa値が3.70および2.90である2つの塩基性中心を有する。これらは、予測値よりも有意に低く、その後の対イオンスクリーニングで選択された酸のセットに影響を与える。本化合物についてのlogPは3.00と決定されたが、このことは2.90の予測値と良好な一致を示している。遊離塩基中の2つの塩基性窒素についての予測pKa値および測定pKa値を以下のスキーム1に示す。
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【０２０４】
塩選択研究
溶媒適合性評価
遊離塩基を24個のHPLCバイアルの各々に量り取り、清澄な溶液が得られるかまたは合計1.0mLの溶媒が加えられるかのいずれかまで関連する溶媒を少しずつ加えた。次いで、1,4-ジオキサン中の4M溶液（HClの場合）またはTHF中の1M溶液（エタンスルホン酸の場合）のいずれかとして関連する酸を加えた（1.0当量）。任意の沈殿が認められ、バイアルをインキュベーターに入れ、4時間ごとに周囲と50℃との間でサイクルさせた。17時間のインキュベーション後、存在する任意の固体を濾別し、XRPDによって分析した。これらの結果を表16にまとめる。
【０２０５】
（表１６）溶媒適合性評価からの観察
2016513676.tif 000020
【０２０６】
表16から明らかであるように、遊離塩基は、より極性の高い溶媒中で良好な溶解度を示したが、いくつかのより極性の低い溶媒の100容量中には完全に溶解しなかった。新規XRPDパターンを示す部分的に結晶性の固体がHClセットとEtSO3Hセットの両方でのいくつかの実験から単離されたが、このことは、これらの強酸で塩形成が容易に起こることを示唆している。APIが好適に可溶性であった極性溶媒の中で、MeOHおよびTHFがスクリーニングのために選択された。
【０２０７】
1当量の酸を用いた対イオンスクリーニング
実験で決定されたAPIのpKa値が予測よりも低い塩基性であることが証明されたため、塩形成の機会を高めるために、スクリーニングのために選択された酸のセットを低い第一pKaを有するものに傾けた。遊離塩基（約50mg）を34個の反応チューブの各々に正確に量り取り、関連する溶媒（THFまたはMeOH）1.5mLを各容器に加えた。チューブを撹拌しながら60℃に加熱し、次いで、1.0当量の関連する酸を以下の表17および18に示す形態で加えた。任意の沈殿が認められ、次に、チューブを約10℃/時間で5℃に冷却し、次に、5℃で一晩撹拌した。存在する任意の固体を濾別し、XRPDによって分析した。固体を含有しない任意のチューブに、混濁を引き起こすのに十分なTBMEを加えた；得られた混合物を5℃で一晩撹拌した後、存在する任意の固体を濾過し、XRPDによって分析した。XPRDの結果を図20および21に示す。
【０２０８】
（表１７）THF中の遊離塩基と1当量の酸を使用した対イオンスクリーニング
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【０２０９】
（表１８）MeOH中の遊離塩基と1当量の酸を使用した対イオンスクリーニング
2016513676.tif 000022
【０２１０】
部分的に結晶性の推定上の臭化水素酸塩、塩酸塩、トシラート塩およびメシラート塩が、高度に結晶性の推定上のシュウ酸塩およびフマル酸塩と一緒に、THF中での実験から単離された。これらの固体すべての1H NMR分析は、シュウ酸塩およびフマル酸塩を除き、塩形成の指標となる共鳴のシフトを示した。これらの2つの固体は実際に塩であるが、DMSO中での溶解時に容易に溶解することが可能である。これは、スペクトル中に1.0当量のフマル酸をはっきりと見ることができる観察によって裏付けられる。興味深いことに、わずか1当量の酸を加えたにもかかわらず、p-トルエンスルホン酸を用いた実験は、遊離塩基1分子あたり2つの酸分子を有する固体を明らかに生成した。メタンスルホン酸実験から単離した固体は、1.7当量の対イオンが存在することを示す。MeOHを溶媒として使用した実験は、より低い結晶性のHCl塩およびHBr塩が唯一の単離された新しい固体であるという2つの適評を与えた。1H-NMR分析もまた、遊離塩基に比べて共鳴の顕著なシフトによって、塩形成が起こったという証拠を提供した。4つの単離したHClおよびHBr塩はすべて、類似のXRPDパターンを表示しており、このことは、塩酸塩および臭化水素酸塩が同形であり得ることを示唆している。
【０２１１】
2当量の酸を用いた対イオンスクリーニング
ビス塩を形成する最良の機会を得るために、初期スクリーニングセット中の7つの最も強い酸を単離した。遊離塩基（約50mg）を34個の反応チューブの各々に正確に量り取り、関連する溶媒（THFまたはMeOH)1.5mLを各々に加えた。チューブを撹拌しながら60℃に加熱し、次いで、2.0当量の関連する酸を以下の19表に示す形態で加えた。任意の沈殿が認められ、次に、チューブを約10℃/時間で5℃に冷却し、次に、5℃で一晩撹拌した。存在する任意の固体を濾別し、XRPDによって分析した。固体を含有しない任意のチューブに、混濁を引き起こすのに十分なTBMEを加えた；得られた混合物を5℃で一晩撹拌した後、存在する任意の固体を濾過し、XRPDによって分析した（図22）。
【０２１２】
（表１９）2当量の酸を使用した遊離塩基の対イオンスクリーニングの結果
2016513676.tif 000023
【０２１３】
7つの単離した固体はすべて、1当量の酸を用いたスクリーニングで単離されたそれらの対応物と同じ回折パターンを示したが、このことから、その特定のスクリーニングがビス塩を形成する傾向を有していたことを確認した。興味深いことに、モノスクリーニングで観察されたトシラート塩は、この実験のセットの間には形成されなかった。
【０２１４】
遊離塩基の塩の大スケール合成
特定の遊離塩基の塩を大スケールで合成した。これらの塩の特性を調査した。
【０２１５】
以下のような一般手順に従ってこれらの塩の合成を行った：遊離塩基（約100mg）を5つのガラスバイアルの各々に量り取った。次いで、EtOAc（2.0ml）を各バイアルに加え、続いて、2.1当量の関連する酸をスクリーニングで使用したものと同じ形態で加えた（フマル酸塩はモノ塩であることが公知であるため、1当量だけ加えた）。バイアルに、スクリーニングから単離した約2mgの固体を各々播種した。次いで、バイアルをインキュベーターに入れ、周囲と50℃との間で72時間サイクルさせた。次いで、固体を濾過によって単離し、真空下で一晩乾燥させ、以下のセクションに詳述するように特性決定した。
【０２１６】
遊離塩基のビス−HBr塩のXRPDスペクトルを図23に示す。遊離塩基のビス−トシラート塩のXRPDスペクトルを図24に示す。遊離塩基のモノ−フマル酸塩のXRPDスペクトルを図25に示す。ビス−HCl塩およびビス−メシラート塩などの他の塩も同様に合成した。
【０２１７】
XRPDを使用することによって、形成された様々な塩の安定性を調査した。結果を図26に示す。メシラートは、40℃/75％RHで2日間保存した後に潮解したことが観察され、そのためXRPD分析を実施しなかった。
【０２１８】
調査した5つの塩（ビス−HBr塩、ビス−トシラート塩、モノ−フマル酸塩、ビス−HCl塩およびビス−メシラート塩）はすべて、スクリーニングの間に同定された同じ結晶性形態の物質を生成し、単離した塩のいずれのHPLCトレースにおいても分解は認められなかった。メシラート塩は、高いRHで保存した際に潮解することが観察された。ビス−臭化水素酸塩は、その1H-NMRスペクトルによって明らかなように約0.2当量のTHFを含有するが、これは高温度で乾燥させることによって容易に除去され得るようにも見える。ビス−トシラート塩は、明らかなビス化学量論を示し、一水和物形態として存在するようである；TGAにおける2.46％の質量損失は水1当量に相当し、先の1.18％の損失は表面に結合した水が原因の可能性が高い。メシラート塩は、低い結晶性であり、1分子のAPI当たり2.2当量の酸を含有するようであり、ビス−トシラートのように、一水和物形態で存在するようである。単離した固体の中で、モノ−フマル酸塩は、高度に結晶性でありかつ明らかなモノ化学量論および優れた熱安定性を示し、最良の固体形態特性を表す。
【０２１９】
塩の溶解度
次に、形成された塩の溶解度を調査した。遊離塩基ビス−トシラート塩の溶解度を表20に示す。遊離塩基ビス−トシラート塩の安定性を図27に示す。
【０２２０】
（表２０）遊離塩基ビス−トシラートの溶解度プロファイルおよび遊離塩基との比較
2016513676.tif 000024
【０２２１】
遊離塩基ビス−トシラート塩は、一水和物のビス-p-トルエンスルホン酸塩として確認される。その物質は、高い結晶度を示し、一般的なHPLC法を使用して99.0％純粋であると評価されるが、このことは、塩形成プロセスがその純度を遊離塩基で観察された97.0％超に改善したことを意味する。40℃/75％RHで1週間の保存は、形態変化をもたらさなかった。その塩は、開始の119℃で吸熱を示す。これは、溶融物を表すこともでき、または脱水と関連付けることもできる。この温度未満では、VT-XRPDは、水が構造から失われたにもかかわらず形態変化を示さなかった。このことは、この結晶性形態がチャネル水和物に相当し得ること、すなわち、水和の水が緩く結合しており、結晶格子を崩壊させることなく除去および置換できることを示唆している。この仮説は、形態変化を伴うことなく0％〜90％RH範囲にわたって完全に可逆な3.1％の水の取り込みを示す、GVSデータによって裏付けられる。水溶解度は、遊離塩基に対して大いに改善されるが、緩衝液中では予想されるように顕著な差は観察されない。ビス−トシラートは主に水溶液のpHを低下させるが遊離塩基はそうしないので、ビス−トシラートは遊離塩基よりも可溶性である可能性が高い。両方の種は、低いpHでは有意により可溶性である。溶解速度実験は、この点で遊離塩基に勝るビス−トシラートの利点に対する良好な理解（better handle）を提供する可能性が高いであろう。
【０２２２】
また、遊離塩基のビス−メシラート塩も合成したが、これは低い結晶度を有することが示された（図28）。
【０２２３】
単離されたビス−メシラート塩は、低い結晶度の塩であり、DSCサーモグラムにおいて、開始温度が加熱速度と共に変化しないような溶融物として仮に同定される2つの吸熱体の存在から判断して、2つの形態の混合物として存在する。
【０２２４】
塩の多形研究
単離されたビスメシラート塩およびビス−トシラート塩をさらに調査した。これらの2つの塩は、各々の試料を溶融するまで180℃に加熱し、次いで、5℃に急速に冷却することによって非晶質状態に変換され、各々の場合にガラス状の非晶質固体を生成した。遊離塩基約500mgをDCM 10mLに溶解させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を急速に除去することによって、大部分が非晶質の遊離塩基が生成された。
【０２２５】
関連する非晶質固体（約10mg）を36個のHPLCバイアルの各々に量り取り、関連する溶媒100μLを各々に加えた。バイアルをインキュベーターに17時間入れ、4時間ごとに周囲と50℃との間の温度でサイクルさせた。次いで、存在する固体を濾別し、XRPDによって分析した（図28）。多形評価の結果を表21にまとめる。ここで、「新しいパターン（2）」は、上に記載したような結晶性形態2である。
【０２２６】
（表２１）遊離塩基ビス−トシラート塩、ビス−メシラート塩および遊離塩基に対する多形評価の結果
2016513676.tif 000025
【０２２７】
ビス−トシラート塩は、多形のいくつかの証拠を示し、MEKおよびTBMEから単離された物質について異なるXRPDパターンが観察された。これらのパターンは、インプット材料と同じ多くのピークを示すようであるが、余分なピークも加わっており、したがって、その物質が形態の混合物として存在することを示唆している。より長く成熟させたままにした場合に、別の形態への完全な変換が起こり得る可能性がある。概して、最初の単離された形態に加えて、2つの多形形態の存在についての証拠が得られた。メシラートの成熟は、任意の結晶度を有する唯一の固体を生成した。これは、MeCN+1％水の実験から単離され、インプット材料と同じパターンを示している一方で、結晶度は著しく改善された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2016513676.tif 000039
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
2016513676.tif 000053
【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年12月3日(2015.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
いくつかの態様において、本方法は、統合失調症を治療するための方法である。
[本発明1001]
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、15.8、18.0、19.4、20.2、21.1、21.5または28.8°の2θにピーク位置を有する、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1002]
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約6.7、10.8、18.0、19.4、21.1または21.5°の2θにピーク位置を有する、本発明1001の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1003]
Cu-Kα照射を使用して室温で測定した場合に、実質的に図2に形態2として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる、本発明1001の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1004]
約100KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約11.9Å、18.0Åおよび19.4Åであること、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約102.8°であることによって特徴付けられる、本発明1001の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1005]
少なくとも約95％または少なくとも約97％化学的に純粋である、本発明1001の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1006]
少なくとも約99％化学的に純粋である、本発明1001の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1007]
純度がHPLCによって決定される、本発明1005または1006の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1008]
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約140〜165℃に吸熱開始点を有する、本発明1001の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1009]
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約145℃に吸熱開始点を有する、本発明1008の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1010]
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約185℃に吸熱開始点を有する、本発明1001の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1011]
実質的に図8に示す示差走査熱量測定（DSC）プロファイルによって特徴付けられる、本発明1008の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1012]
室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である、本発明1008の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1013]
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約7.9、8.0、10.2、13.7、14.0、16.2、17.6、19.1、19.3、21.2または21.4°の2θにピーク位置を有する、結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1014]
Cu-Kα照射を使用して得られたX線粉末回折パターンにおいて、約19.1、19.3、21.2または21.4°の2θにピーク位置を有する、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1015]
Cu-Kα照射を使用して室温で測定した場合に、実質的に図2に形態1として示すX線粉末回折図によって特徴付けられる、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1016]
約120KでCu-Kα照射を用いて測定した場合に、各格子定数a、bおよびcがそれぞれ約12.2Å、27.4Åおよび12.4Åであること、かつ単斜晶系P21空間群におけるβが約96.7°であることによって特徴付けられる、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1017]
少なくとも約95％または少なくとも約97％化学的に純粋である、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1018]
少なくとも約99％化学的に純粋である、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1019]
純度がHPLCによって決定される、本発明1017または1018の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1020]
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約180〜190℃に吸熱開始点を有する、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1021]
示差走査熱量測定（DSC）プロファイルにおいて約185〜186℃に吸熱開始点を有する、本発明1020の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1022]
約185〜186℃の融点を有する、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1023]
実質的に図5に示す示差走査熱量測定（DSC）プロファイルによって特徴付けられる、本発明1020の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1024]
室温、大気下で、少なくとも約4、6、8、10、12または20週間安定である、本発明1013の結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン。
[本発明1025]
本発明1001〜1023のいずれかの結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1026]
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが治療有効量で存在する、本発明1025の薬学的組成物。
[本発明1027]
経口投与用に製剤化された、本発明1025または1026の薬学的組成物。
[本発明1028]
単位剤形である、本発明1027の薬学的組成物。
[本発明1029]
錠剤、カプセル剤または粉末剤の形態である、本発明1027の薬学的組成物。
[本発明1030]
錠剤の形態である、本発明1029の薬学的組成物。
[本発明1031]
患者における、CNS障害、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドローム、統合失調症、統合失調感情病、ハンチントン病、双極性障害、ジストニア疾患および遅発性ジスキネジアを治療する方法、または禁煙治療での使用のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の本発明1001〜1024のいずれかの結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンを投与することを含む方法。
[本発明1032]
患者が哺乳動物である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
哺乳動物がヒトである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが経口投与される、本発明1031〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが1日1回または2回投与される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
結晶性の4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンが錠剤またはカプセル剤として投与される、本発明1031〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
統合失調症を治療するための方法である、本発明1031〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
ハンチントン病を治療するための方法である、本発明1031〜1036のいずれかの方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
遊離塩基の結晶性形態2はまた、示差走査熱量測定（DSC）サーモグラムによって特徴付けられることができる。ある一定の態様において、遊離塩基の結晶性形態2は、DSCプロファイルにおいて、約140〜165℃に吸熱開始点を有する。吸熱開始点は、約145℃であることができる。遊離塩基の結晶性形態2が、加熱すると、約140〜165℃または約145℃で、遊離塩基の結晶性形態1に変換できることが発見されている。遊離塩基の結晶性形態2は、実質的に図8に示すような示差走査熱量測定（DSC）サーモグラムによって特徴付けられることができ、ここで、約140〜165℃での吸熱開始点は、遊離塩基の結晶性形態2が、約185℃に吸熱開始点を有する遊離塩基の結晶性形態1に変換されることを示している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
いくつかの態様において、4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンの塩を形成するために使用される酸は、HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、HNO3、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロパン酸、トシン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、L-アスパラギン酸または任意の他のタイプのアミノ酸、マレイン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、マロン酸、L-酒石酸、クエン酸およびL-リンゴ酸からなる群より選択される。当技術分野において公知の任意の他の好適な酸を使用して、遊離塩基との塩を形成することができる。4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オンのモノ塩またはビス塩は、これらの酸の1つ以上と形成されることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
また、肺内投与を、例えば、噴霧器の吸入器およびエアロゾル化剤との製剤の使用によって、またはフルオロカーボンもしくは合成肺界面活性剤中での灌流を介して用いることができる。ある一定の態様において、結晶性遊離塩基またはその塩は、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤および賦形剤と共に坐剤として製剤化されることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
結晶性遊離塩基またはその塩は、当業者に周知の制御放出もしくは持続放出手段によってまたは送達デバイスによって投与されることができる。例は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；および第5,733,556号（その各々は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されているものを含むが、それらに限定されない。そのような剤形は、種々の比率で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組み合わせを使用して、1つまたは複数の活性成分の制御または持続放出を提供するのに有用であることができる。本発明の活性成分と共に使用するために、本明細書に記載したものを含む当業者に公知の好適な制御または持続放出製剤を容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御または持続放出に適合した、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップおよびカプレットなどの経口投与に好適な単一の単位剤形を包含するが、これらに限定されない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
（表５）溶解度測定に関するHPLC法パラメーター
2016513676.tif 000057
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
VT-XRPDを実施したところ、形態2が170℃超の加熱で形態1に変化し、後者は室温に冷却してもそのままであったことが示された。VT-XRPDスペクトルを図9に示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
1当量の酸を用いた対イオンスクリーニング
実験で決定されたAPIのpKa値が予測よりも低い塩基性であることが証明されたため、塩形成の機会を高めるために、スクリーニングのために選択された酸のセットを低い第一pKaを有するものに傾けた。遊離塩基（約50mg）を34個の反応チューブの各々に正確に量り取り、関連する溶媒（THFまたはMeOH）1.5mLを各容器に加えた。チューブを撹拌しながら60℃に加熱し、次いで、1.0当量の関連する酸を以下の表17および18に示す形態で加えた。任意の沈殿が認められ、次に、チューブを約10℃/時間で5℃に冷却し、次に、5℃で一晩撹拌した。存在する任意の固体を濾別し、XRPDによって分析した。固体を含有しない任意のチューブに、混濁を引き起こすのに十分なTBMEを加えた；得られた混合物を5℃で一晩撹拌した後、存在する任意の固体を濾過し、XRPDによって分析した。XRPDの結果を図20および21に示す。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
（表２１）遊離塩基ビス−トシラート塩、ビス−メシラート塩および遊離塩基に対する多形評価の結果
2016513676.tif 000058
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１７Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１７Ａ】
2016513676.tif 000059
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１７Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１７Ｂ】
2016513676.tif 000060
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１８】
2016513676.tif 000061
【国際調査報告】
2016513676.tif 000062
2016513676.tif 000063