(57)【要約】  本発明はメグルミンと、活性成分としてのフィマサルタン（ｆｉｍａｓａｒｔａｎ）およびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）を含む薬学的複合製剤に関するものである。本発明の複合製剤は、崩壊および溶出を向上させて薬物の生体利用率を向上させ、安全性を高めることにより、心血管系疾患の治療に優れた効果を示す。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；およびメグルミンを含む薬学的複合製剤。
【請求項２】
フィマサルタンの薬学的に許容される塩がフィマサルタンカリウムである、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項３】
前記水和物がフィマサルタンカリウム三水和物である、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項４】
前記フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物を単位剤形中に５．０ｍｇ乃至２４０．０ｍｇ含む、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項５】
ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物の薬学的に許容される塩がロスバスタチンカルシウムである、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項６】
ロスバスタチン成分を単位剤形中に５．０ｍｇ乃至２０．０ｍｇ含む、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項７】
前記メグルミンを複合製剤の総重量に対して１．０乃至３０重量％含む、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項８】
前記薬学的複合製剤が心血管系疾患の治療用である、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項９】
前記心血管系疾患が、高血圧、糖尿病、肥満症、高脂血症、冠状動脈疾患、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、一時的虚血発作、うっ血性心不全、インスリン耐性、耐糖能異常、予備糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性腎症、脂質異常症、認知機能の低下、認知症、およびこれらの組み合わせから選択される疾患である、請求項８に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１０】
安定化剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤の中から選択される少なくとも一つをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１１】
前記安定化剤を複合製剤の総重量に対して１．０乃至５０．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１２】
前記結合剤を複合製剤の総重量に対して０．２乃至５．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１３】
前記崩壊剤を複合製剤の総重量に対して２．０乃至３０．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１４】
前記滑沢剤を複合製剤の総重量に対して０．２乃至５．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１５】
前記希釈剤を複合製剤の総重量に対して１５．０乃至９０．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１６】
複合製剤が錠剤形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１７】
複合製剤が、外部にコーティング層をさらに含むコーティング錠の形態である、請求項１６に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合製剤を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合製剤の治療学的に有効な量の投与を含む、心血管系疾患の治療方法
【請求項２０】
前記心血管系疾患が、高血圧、糖尿病、肥満症、高脂血症、冠状動脈疾患、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、一時的虚血発作、うっ血性心不全、インスリン耐性、耐糖能異常、予備糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性腎症、脂質異常症、認知機能の低下、認知症、およびこれらの組み合わせから選択される疾患である、請求項１９に記載の心血管系疾患の治療方法。
【請求項２１】
心血管系疾患治療用薬剤の製造のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合製剤の使用。
【請求項２２】
心血管系疾患の治療のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィマサルタン（ｆｉｍａｓａｒｔａｎ）とロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）を含む、溶出が改善された薬学的複合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は、血圧そのものを治療するよりも、血圧を正常範囲に維持させることにより、生命を脅かす脳卒中、心不全、心筋梗塞などの冠状動脈疾患、腎不全などの心血管系の合併症を予防することが重要であるため、引き続き一定圧以下に血圧を調節することが重要である。血圧治療薬は、長期服用することが要求されるので、治療薬物の選択にも慎重を期さなければならない。したがって、長期にわたる一定の血圧の維持のために、一つの薬物を選択するよりは、異なるメカニズムを持つ薬物を併用し、併用投与によって単一薬物の使用量を減らすことにより、薬物の長期服用により発生する可能性のある副作用を減少させる必要がある。
【０００３】
ところが、すべての薬物は、２種以上の成分を服用するとき、個々の薬物の吸収、代謝、分布、薬効発現および排泄に関与する薬物輸送体（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、薬物代謝酵素（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅ）、遺伝子などの作用特性が異なることから、薬物配合により薬効が落ちたり副作用が発生したりするなどの問題点が発生している。たとえば、薬物が第１次段階として腸壁を通過するとき、第２次段階として肝に流入するとき、第３次段階として肝細胞内で代謝されて活性化されるとき、および第４次段階として胆道などを介して肝細胞の外へ抜け出るときなど、各段階ごとに薬物があちこちで吸収、代謝、排泄などにおける問題を引き起こすおそれがある。特に、ｐＨによる活性成分の崩壊および溶出パターンは、複合治療の際に薬物の効用性に多くの問題をもたらす。
【０００４】
アンジオテンシンII受容体遮断剤は、血管収縮を引き起こす根源物質の一つであるアンジオテンシンIIがアンジオテンシン受容体のうちＡＴ１受容体と結合することを遮断することにより、心筋の収縮期と拡張期の両方において血圧降下効果を発揮する薬物であって、現在まで一連の化合物群が薬学的に活用可能な塩を含めて１０余種に達している。また、これらは、高血圧に関連する諸症状における軽度から中等度までの患者に、単独で、或いは、類似の機序で降圧効果を示すアンジオテンシン変換酵素阻害剤などと一緒に使用されている［Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  II  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．５７（１３）：１２３１−１２３８、２０００］。
【０００５】
アンジオテンシンII受容体遮断剤（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  II  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ、ＡＲＢ）の一つであるフィマサルタンは、２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノチオカルボニルメチル−６−メチル−３−[［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル]ピリミジン−４（３Ｈ）−オン｛２−ｎ−ｂｕｔｙｌ−５−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｅｔｈｙｌ−３−［［２−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４（３Ｈ）−ｏｎｅ｝であって、下記化学式１の構造を有し、現在、カナーブ（ＫＡＮＡＲＢ（登録商標））の名前で品目許可を受けて市販されている（韓国登録特許第１０−１０５８２８４号）。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡが還元されてメバロナート（ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ）になることを防止して血中脂質濃度およびコレステロールを低下させる効果があり、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症などに使用される。
【０００８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤の一つであるロスバスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロフィル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ、５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸であって、下記化学式２の構造を有し、コレステロール合成経路を調節し、現在、クレストール（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））の名前で品目許可を受けて市販されている（韓国登録特許第１０−０１０５４３２号）。
【０００９】
【化２】
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【００１０】
互いに異なる作用メカニズムを持つフィマサルタンおよびロスバスタチン複合製剤が高血圧の治療に有用に使用できるが、これらの複合製剤は、それぞれに対する相互干渉により各活性成分の崩壊および溶出に影響を与えるという問題がある。すなわち、フィマサルタンは、精製水、ｐＨ６．８などの比較的高いｐＨでは非常に良好な溶解パターンを示すが、低いｐＨ（例えば、ｐＨ１．０乃至ｐＨ４．０）では溶解度が低下するという問題点を有し、現在市販中のフィマサルタン製剤であるカナーブ（ＫＡＮＡＲＢ（登録商標））も同じ溶解パターンを示す。
【００１１】
前述したようなフィマサルタンの特性により、ロスバスタチンと複合製剤を製造する場合、フィマサルタンとロスバスタチンが互いに干渉して崩壊および溶出が低下するおそれがあるという問題が生じる。特に、低いｐＨで溶出率が低下する問題点は、経口製剤服用の際に最初に製剤の崩壊および溶出が起こる胃腸での生体利用率に大きな影響を及ぼすおそれがある。
【００１２】
このような背景の下に、フィマサルタンとロスバスタチンの複合製剤が、正常な胃内のｐＨ変動による崩壊および溶出率の差を示さないように維持する方案についての研究が求められる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、メグルミンを含有するフィマサルタンおよびロスバスタチンの薬学的複合製剤であって、向上した崩壊および溶出率を示し、薬物相互作用を防止するうえ、単回投与で服用を容易にする優れた複合製剤を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；およびメグルミンを含む、薬学的複合製剤を提供する。
【００１５】
本発明の薬学的複合製剤は、大幅に向上した崩壊および溶出率を示し、薬物相互作用を防止し、単回投与で服用を容易にする優れた複合製剤であって、生体利用率に非常に優れるという利点を有する。
本発明の薬学的複合製剤は、薬理学的活性成分として、フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物を含む。本発明において、異性体は、光学異性体、部分立体異性体およびそれらの混合物を含む。
【００１６】
フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物は、単位剤形中に５．０ｍｇ乃至２４０．０ｍｇ、好ましくは５．０ｍｇ乃至１２０．０ｍｇ、より好ましくは３０．０ｍｇ乃至１２０．０ｍｇで含まれ、ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物は、単位剤形中に５．０ｍｇ乃至２０．０ｍｇで含みうる。薬理学的活性成分として、フィマサルタンの薬学的に許容される塩であるフィマサルタンカリウム、好ましくは、フィマサルタンカリウム三水和物と、ロスバスタチンの薬学的に許容される塩であるロスバスタチンカルシウムを使用することが望ましい。
【００１７】
本発明のメグルミンは、ソルビトールに由来するアミノ糖であって、下記化学式３の構造を持つ。メグルミンは、フィマサルタンとロスバスタチンの干渉による崩壊および溶出率の減少を抑制するための本発明の賦形剤であって、活性成分の干渉抑制効果と、崩壊および溶出率の上昇効果を示す。このようなメグルミンは、複合製剤の総重量に対して、１．０乃至３０．０重量％で含まれ、好ましくは２．０乃至１５．０重量％、より好ましくは２．０乃至１０．０重量％で含みうる。
【００１８】
【化３】
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【００１９】
本発明の薬学的製剤は、心血管系疾患の予防または治療のためのものであり、心血管系疾患は、高血圧、または糖尿病、肥満症、高脂血症、冠状動脈疾患などが複合的に現れる、いわゆる代謝症候群を持つ者の高血圧と合併症などをすべて含み、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞症、一時的虚血発作、うっ血性心不全、インスリン耐性、耐糖能異常、２型真性糖尿病、糖尿病性腎症、脂質異常症、認知機能の低下および認知症などを含む。
【００２０】
本発明の複合製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができ、例えば、本発明の効果を損なわない範囲内で、薬学的に許容される安定化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、界面活性剤などの添加剤を含んで製剤化できる。
【００２１】
前記安定化剤は、二塩基または三塩基性のカルシウムリン酸塩、三塩基性のマグネシウムリン酸塩、三塩基性のアルミニウムリン酸塩などを使用することができる。安定化剤は、複合製剤の総重量に対して、１．０乃至５０．０重量％で含まれ、好ましくは２．０乃至３０．０重量％、より好ましくは２．０乃至１０．０重量％の量で含みうる。
【００２２】
前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、グルコースシロップ、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール６０００、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物などを使用することができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンよりなる群から選択される少なくとも１種の物質を含むことができる。また、結合剤は、複合製剤の総重量に対して、０．２乃至５．０重量％、好ましくは０．５乃至４．０重量％の量で含まれることが好ましい。
【００２３】
前記崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはプレゼラチン化澱粉などの澱粉または変性澱粉；ベントナイト、モンモリロナイト、またはビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などの粘土；微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどの架橋セルロース類；グアーガム、キサンタンガムなどのガム類；クロスポビドンなどの架橋重合体；重炭酸ナトリウム、クエン酸などの発泡性製剤、またはこれらの混合物を使用することができる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンの混合物を使用することができる。また、崩壊剤は、複合製剤の総重量に対して、２．０乃至３０．０重量％、好ましくは５．０乃至２０．０重量％の量で含まれる。
【００２４】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、 フマル酸ナトリウムステアレート、ポリエチレングリコールまたは二酸化ケイ素などを使用することができる。滑沢剤は、複合製剤の総重量に対して、０．２乃至５．０重量％、好ましくは０．５乃至３．０重量％の量で含まれることが好ましい。
【００２５】
前記希釈剤は、セルロース、ラクトース、デンプン、微結晶セルロース、乳糖水和物、グルコース、マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、粘土、ポリエチレングリコール、 第二リン酸カルシウム、またはこれらの混合物などを使用することができる。希釈剤は、複合製剤の総重量に対して、約１５．０乃至約９０．０重量％、好ましくは約３０．０乃至約７０．０重量％、より好ましくは３５．０乃至６５．０重量％で使用できる。
【００２６】
前記コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、酸化鉄などや商品名オパドライ（登録商標）（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））を使用することができる。コーティング剤は、例えば、錠剤組成物の０．５乃至１０．０重量％、好ましくは１．０乃至６．０重量％、より好ましくは２．０乃至５．０重量％で含みうる。錠剤のコーティングは、特に製剤の光分解生成物の形成速度を低減し、水分および熱による製品の保管安定性を向上させるために好ましい。
【００２７】
前記ｐＨ調整剤は、沈降炭酸カルシウム、アンモニア水などの塩基性化剤などを使用することができる。
【００２８】
前記溶解補助剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ドキュセートナトリウムなどを使用することができる。
【００２９】
前記界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、クレモフォール、ポロキサマー、ドキュセート、および薬学的に許容されるドキュセート塩などを使用することができる。
【００３０】
この他にも、着色剤および香料の中から選択される、薬学的に許容される様々な添加剤を用いて、本発明の製剤を製剤化することができ、本発明で使用可能な添加剤は、前述した添加剤に限定されるものではない。前記添加剤は、選択によって通常の範囲の用量を含有して製剤化できる。
【００３１】
本発明の薬学的複合製剤は、裸錠、コーティング錠、多層錠、または有核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤、またはカプセル剤などの経口投与用製剤に剤形化することができる。
【００３２】
たとえば、本発明の薬学的製剤は、フィマサルタン顆粒部およびロスバスタチン混合部を混合した後、打錠して製造された裸錠形態であってもよい。フィマサルタン顆粒部は、乾式顆粒法、湿式顆粒法により製造でき、好ましくは湿式顆粒法により製造される。
【００３３】
また、本発明の薬学的製剤は、フィマサルタン顆粒部およびロスバスタチン混合部の外側にさらにコーティング層を含むコーティング錠の形態であってもよい。コーティング層を形成する方法は、錠剤層の表面にフィルム状のコーティング層を形成することが可能な方法の中から当業者の選択によって適切に選択することができ、流動層コーティング法、パンコーティング法、ドライコーティング法などの方法を適用することができる。
【００３４】
また、本発明の薬学的製剤は、フィマサルタン顆粒部からなる内核と、内核の外面を取り囲んでいるロスバスタチン混合部からなる外層を含んでなる有核錠の形態であってもよい。
【００３５】
本発明による製剤の人体投与量は、体内における活性成分の吸収度、不活性化率および排泄速度、患者の年齢、性別および状態などに応じて適宜選択されるが、通常、大人の場合、フィマサルタンは１日３０．０〜１２０．０ｍｇ、ロスバスタチンは１日５．０〜２０．０ｍｇを投与して心血管系疾患の予防および治療作用を発揮するようにすることができる。
【００３６】
また、本発明は、前記複合製剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、心血管系疾患の予防および治療に顕著な効果を示す。
また、本発明は、フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；およびメグルミンを含む複合製剤の治療学的に有効な量の投与を含む、心血管系疾患の治療方法を提供する。
【００３７】
本発明の複合製剤を用いた心血管系疾患の治療方法は、本発明の複合製剤の治療学的に有効な量の投与を含む。本発明で使用される「治療学的に有効な量」という用語は、心血管系疾患の予防または治療に有効な本発明の複合製剤の量を示す。心血管系疾患は、高血圧、または糖尿病、肥満症、高脂血症、冠状動脈疾患などが複合的に現れる、いわゆる代謝症候群を持つ者の高血圧や合併症などをすべて含み、慢性安定狭心症、 血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、一時的虚血発作、うっ血性心不全、インスリン耐性、耐糖能異常、２型真性糖尿病、糖尿病性腎症、脂質異常症、認知機能の低下および認知症などを含む。本発明の複合製剤は、さらに１以上の治療薬などと組み合わせて治療方法に利用できる。
【００３８】
また、本発明は、心血管系疾患治療用薬剤の製造のためのフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；およびメグルミンを含む複合製剤の使用を提供する。薬剤の製造のための本発明の複合製剤は、前記言及された許容される添加剤などを混合することができ、例えば、本発明の効果を損なわない範囲内で、薬学的に許容される安定化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、界面活性剤などの添加剤を含んで製造できる。
【００３９】
また、本発明は、フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；およびメグルミンを含む複合製剤を用いた心血管疾患の治療のための使用を提供する。
本発明の複合製剤、組成物、治療方法および使用で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の薬学的複合製剤は、メグルミンを用いて低いｐＨでフィマサルタンとロスバスタチンの干渉の影響により崩壊および溶出が遅延する問題を解決することにより、心血管系疾患の予防または治療用薬学的複合製剤として優れた効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】メグルミンと、活性成分としてのフィマサルタン（ｆｉｍａｓａｒｔａｎ）およびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）を含む薬学的複合製剤の溶出パターンを分析した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、本発明を製造例および試験例によってさらに詳細に説明する。しかし、これらの製造例および実施例は、本発明を例示するためのもので、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【００４３】
［実施例］メグルミンを含む複合錠剤の製造
【００４４】
【表１】
2016512234.tif 000006
【００４５】
１．実施例１
（１）フィマサルタン顆粒部の製造
単位剤形当たり、前記表１のような重量となるように実施例１のフィマサルタン顆粒部を製造した。まず、フィマサルタンカリウム三水和物を一部の微結晶セルロースに入れ、約２分間混合した。その後、３０メッシュのふるいを通し２回篩過して分離した。篩過した混合物、残りの微結晶セルロースおよび一部のクロスカルメロースナトリウムを高速攪拌機（Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｅｄ  Ｍｉｘｅｒ）に入れ、約３分間混合した。
これとは別に、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水６５ｍLに溶かして結合液を製造した。
【００４６】
製造された結合液を高速攪拌機に入れて混合液と一緒に湿式顆粒化した後、２０メッシュのふるいを通して乾燥させた。乾燥したフィマサルタン顆粒部に残りのクロスカルメロースナトリウムを入れてダブルコーンミキサーで約５分間混合した後、ここにステアリン酸マグネシウムを入れ、約５分間追加混合してフィマサルタン顆粒を製造した。
【００４７】
（２）ロスバスタチン混合部の製造
単位剤形当たり、前記表１のような重量となるように実施例１のロスバスタチン混合部を製造した。まず、ロスバスタチンカルシウムにメグルミンと一部のラクトースを入れて約２分間混合した。その後、３０メッシュのふるいを通して２回篩過した。篩過した混合物、残りのラクトース、微結晶セルロースおよびクロスポビドンをダブルコーンミキサーに入れて約３分間混合した。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを入れて約５分間追加混合した。
【００４８】
（３）打錠
前記フィマサルタン顆粒部とロスバスタチン混合部を、錠剤１錠の重量が２４９〜２５１ｍｇ（理論重量２５０．０ｍｇ）、硬度が９〜１０ｋｐとなるように、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ  ＤＣ、ＲＩＶＡ）を用いて、約２０ｋＮの打錠圧で打錠して複合錠剤を製造した。こうして得られた錠剤に対して磨損度測定器を用いて（２５ｒｐｍ、１００回自由落下）磨損度を測定した。磨損度は０．１％以下であって、錠剤の強度は良好であった。
【００４９】
２．実施例２
メグルミンの含量を５．０ｍｇに変更し、実施例１と同様の方法で表１の含量に基づいて錠剤を製造した。
【００５０】
３．実施例３
メグルミンの含量を２０．０ｍｇに変更し、実施例１と同様の方法で表１の含量に基づいて錠剤を製造した。
【００５１】
［比較例］メグルミンを含まない複合錠剤の製造
【００５２】
【表２】
2016512234.tif 000007
【００５３】
１．比較例１
（１）フィマサルタン顆粒部の製造
単位剤形当たり、前記表２のような重量となるように比較例１のフィマサルタン顆粒部を製造した。まず、フィマサルタンカリウム三水和物を一部の微結晶セルロースに入れて約２分間混合した。その後、３０メッシュのふるいを通し２回篩過した。篩過した混合物、残りの微結晶セルロースおよび一部のクロスカルメロースナトリウムを高速攪拌機（Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｅｄ  Ｍｉｘｅｒ）に入れて約３分間混合した。これとは別に、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かして結合液を製造した。製造された結合液を高速攪拌機に入れて混合液と一緒に湿式顆粒化した後、２０メッシュのふるいで整粒して乾燥させた。乾燥したフィマサルタン顆粒部に残りのクロスカルメロースナトリウムを入れてダブルコーンミキサーで約５分間混合した後、ここにステアリン酸マグネシウムを入れ、約５分間追加混合することにより、フィマサルタン顆粒を製造した。
【００５４】
（２）ロスバスタチン混合部の製造
単位剤形当たり、前記表２のような重量となるように比較例の錠剤を製造した。まず、ロスバスタチンカルシウムに一部のラクトースを入れて約２分間混合した。その後、３０メッシュのふるいに入れて２回篩い掛けして篩過した。篩過した混合物、残りのラクトース、微結晶セルロースおよびクロスポビドン（比較例１）をダブルコーンミキサーに入れて約３分間混合した。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを入れて約５分間追加混合した。
【００５５】
（３）打錠
フィマサルタン顆粒部とロスバスタチン混合部を、錠剤１錠の重量が２４９〜２５１ｍｇ（理論重量２５０．０ｍｇ）、硬度が９〜１０ｋｐとなるように、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ  ＤＣ、ＲＩＶＡ）を用いて約２０ｋＮの打錠圧で打錠して複合錠剤を製造した。こうして得られた錠剤に対して摩損度測定器を用いて（２５ｒｐｍ、１００回自由落下）摩損度を測定した。摩損度は０．１％以下であって、錠剤の強度は良好であった。
【００５６】
２．比較例２
崩壊剤としてクロスポビドンをクロスカルメロースナトリウムに変更した以外は、表２の組成で比較例１の製造方法と同様にして比較例２を製造した。
【００５７】
［実験例］フィマサルタンおよびロスバスタチン複合錠剤におけるロスバスタチン溶出試験
実施例１および比較例１〜２で得られたフィマサルタンカリウム三水和物およびロスバスタチンカルシウムの複合錠剤と、現在市販中のクレストール（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））に対して下記表３の条件で溶出試験を実施し、その結果を図１に示した。
【００５８】
【表３】
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【００５９】
図１に示すように、実施例１は、他の製剤に比べてフィマサルタンとロスバスタチンの干渉の影響が著しく少なくて崩壊および溶出が大幅向上したことを確認することができ、その効果は、単一剤として販売されているクレストール（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））とほぼ同じレベルの結果であることを確認することができた。これに対し、メグルミンを含まない比較例は、干渉現象によって崩壊および溶出率が非常に低いことを確認することができた。
【００６０】
上記の結果より、メグルミンを含むフィマサルタンとロスバスタチンの複合製剤が優れた生体利用率を有することが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明に係る複合製剤は、安全かつ効果的に心血管系疾患を予防または治療することに利用できる。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年9月14日(2015.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物；およびメグルミンを含む薬学的複合製剤。
【請求項２】
フィマサルタンの薬学的に許容される塩がフィマサルタンカリウムである、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項３】
前記水和物がフィマサルタンカリウム三水和物である、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項４】
前記フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物を単位剤形中に５．０ｍｇ乃至２４０．０ｍｇ含む、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項５】
ロスバスタチン、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの水和物または溶媒和物の薬学的に許容される塩がロスバスタチンカルシウムである、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項６】
ロスバスタチン成分を単位剤形中に５．０ｍｇ乃至２０．０ｍｇ含む、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項７】
前記メグルミンを複合製剤の総重量に対して１．０乃至３０重量％含む、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項８】
前記薬学的複合製剤が心血管系疾患の治療用である、請求項１に記載の薬学的複合製剤。
【請求項９】
前記心血管系疾患が、高血圧、糖尿病、肥満症、高脂血症、冠状動脈疾患、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、一時的虚血発作、うっ血性心不全、インスリン耐性、耐糖能異常、予備糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性腎症、脂質異常症、認知機能の低下、認知症、およびこれらの組み合わせから選択される疾患である、請求項８に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１０】
安定化剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤の中から選択される少なくとも一つをさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１１】
前記安定化剤を複合製剤の総重量に対して１．０乃至５０．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１２】
前記結合剤を複合製剤の総重量に対して０．２乃至５．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１３】
前記崩壊剤を複合製剤の総重量に対して２．０乃至３０．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１４】
前記滑沢剤を複合製剤の総重量に対して０．２乃至５．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１５】
前記希釈剤を複合製剤の総重量に対して１５．０乃至９０．０重量％含む、請求項１０に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１６】
複合製剤が錠剤形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１７】
複合製剤が、外部にコーティング層をさらに含むコーティング錠の形態である、請求項１６に記載の薬学的複合製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合製剤を含む薬学的組成物。
【国際調査報告】
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