(57)【要約】  ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の固定配合を呼吸性送達するのに適する医薬組成物、システム、並びに方法が、説明される。本明細書で説明される医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を通して呼吸性送達するために製剤化される場合がある。ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の固定配合を送達するためのＭＤＩシステム、並びに本明細書で説明される組成物及びシステムを調製し使用するための方法もまた、本明細書で説明される。【選択図】図８
2016519160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（ＬＡＭＡ）、長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）、及び吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から患者へ呼吸性送達するための懸濁組成物であって：
医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
前記懸濁媒体に実質的に不溶な前記ＬＡＢＡ活性薬剤を含む、呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
前記懸濁媒体に実質的に不溶な前記ＬＡＭＡ活性薬剤を含む、呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
前記懸濁媒体に実質的に不溶な前記ＩＣＳ活性薬剤を含む、呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；
複数の呼吸に適する懸濁粒子を含み、前記複数の懸濁粒子が前記懸濁媒体に実質的に不溶な材料から形成されており、ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り少なくとも５：１であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれる、前記懸濁組成物。
【請求項２】
前記ＬＡＢＡ活性薬剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン−若しくはインドール−を含むアダマンチル−誘導β２作動薬から選択される、請求項１に記載の懸濁組成物。
【請求項３】
前記ＬＡＢＡ活性薬剤が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、ｐ−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ｏ−及びｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、並びに３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩から選択される、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体である、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項４】
前記医薬的に許容し得るホルモテロールの塩が、フマル酸ホルモテロールである、請求項３に記載の懸濁組成物。
【請求項５】
前記ＬＡＭＡ活性薬剤が、グリコピロニウム、デキシピロニウム、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリナート、チオトロピウム、ダロトロピウム（ｄａｒｏｔｒｏｐｉｕｍ）、アクリジニウム、トロスピウム、イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）、アトロピン、ベンザトロピン、及びオキシトロピウムから選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項６】
前記ＬＡＭＡ活性薬剤が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、ｏ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩から選択される、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体である、請求項５に記載の懸濁組成物。
【請求項７】
前記医薬的に許容し得るグリコピロニウム塩が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、及びヨウ化物塩から選択される、請求項６に記載の懸濁組成物。
【請求項８】
前記医薬的に許容し得るグリコピロニウム塩が、以下の構造：
【化１】
2016519160.tif 000005
を有する、３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム臭化物塩である、請求項７に記載の懸濁組成物。
【請求項９】
前記ＩＣＳ活性薬剤が、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン、及びトリアムシノロンから選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項１０】
前記ＩＣＳ活性薬剤が、医薬的に許容し得るモメタゾン若しくはブデソニドの塩、エステル、又は異性体から選択される、請求項９に記載の懸濁組成物。
【請求項１１】
前記ＩＣＳ活性薬剤が、ブデソニドである、請求項１０に記載の懸濁組成物。
【請求項１２】
前記活性薬剤粒子の第１種、第２種、及び第３種のうち少なくとも１つが、微粉化結晶質を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項１３】
前記活性薬剤粒子の第１種が、前記ＬＡＢＡ活性薬剤の呼吸に適する結晶性粒子を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項１４】
前記活性薬剤粒子の第２種が、前記ＬＡＭＡ活性薬剤の呼吸に適する結晶性粒子を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項１５】
前記活性薬剤粒子の第３種が、前記ＩＣＳ活性薬剤の呼吸に適する結晶性粒子を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項１６】
前記活性薬剤粒子の第１種が、前記ＬＡＢＡ活性薬剤の呼吸に適する結晶性粒子を含み、前記活性薬剤粒子の第２種が、前記ＬＡＭＡ活性薬剤の呼吸に適する結晶性粒子を含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、前記ＩＣＳ活性薬剤の呼吸に適する結晶性粒子を含む、請求項１２に記載の懸濁組成物。
【請求項１７】
前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１以上から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項１８】
前記活性薬剤粒子の第１種が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、ｐ−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ｏ−及びｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩から選択される、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るモメタゾン若しくはブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含む、請求項１７に記載の懸濁組成物。
【請求項１９】
前記活性薬剤粒子の第１種が、フマル酸ホルモテロールを含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含み、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれる、請求項１８に記載の懸濁組成物。
【請求項２０】
前記活性薬剤粒子の第１種が、フマル酸ホルモテロールを含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るフランカルボン酸モメタゾンの塩、エステル、又は異性体を含み、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれる、請求項１８に記載の懸濁組成物。
【請求項２１】
前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、約５：１以上、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１以上から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項２２】
前記活性薬剤粒子の第２種が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、ｏ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩から選択される、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るモメタゾン若しくはブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含む、請求項２１に記載の懸濁組成物。
【請求項２３】
前記医薬的に許容し得るグリコピロニウム塩が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、及びヨウ化物塩から選択され、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含む、請求項２２に記載の懸濁組成物。
【請求項２４】
前記医薬的に許容し得るグリコピロニウム塩が、３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム臭化物塩であり、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含む、請求項２３に記載の懸濁組成物。
【請求項２５】
前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項２３に記載の懸濁組成物。
【請求項２６】
前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るモメタゾンの塩、エステル、又は異性体を含み、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項２２に記載の懸濁組成物。
【請求項２７】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１、第２、第３の活性薬剤粒子の全質量の比が、約０．５：１と約７５：１の間、約０．５：１と約５０：１の間、約０．５：１と約３５：１の間、約０．５：１と約２５：１の間、約０．５：１と約１５：１の間、約０．５：１と約１０：１の間、及び約０．５：１と約５：１の間から選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項２８】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１、第２、第３の活性薬剤粒子の全質量の比が、約１．５：１と約７５：１の間、約１．５：１と約５０：１の間、約１．５：１と約３５：１の間、約１．５：１と約２５：１の間、約１．５：１と約１５：１の間、約１．５：１と約１０：１の間、及び約１．５：１と約５：１の間から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項２９】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１、第２、第３の活性薬剤粒子の全質量の比が、約２．５：１と約７５：１の間、約２．５：１と約５０：１の間、約２．５：１と約３５：１の間、約２．５：１と約２５：１の間、約２．５：１と約１５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、及び約２．５：１と約５：１の間から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項３０】
前記活性薬剤粒子の第１種が、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第２種が、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含み、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれており、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項２７に記載の懸濁組成物。
【請求項３１】
前記活性薬剤粒子の第１種が、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第２種が、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含み、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれており、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている請求項２８に記載の懸濁組成物。
【請求項３２】
前記活性薬剤粒子の第１種が、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第２種が、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体を含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含み、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれており、前記ＭＤＩの作動当りの前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項２９に記載の懸濁組成物。
【請求項３３】
前記懸濁粒子が、乾性粒子状の穿孔性微細構造を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項３４】
前記懸濁粒子が、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）を含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項３５】
前記懸濁粒子が、ＤＳＰＣ及び塩化カルシウムを含む、請求項３４に記載の懸濁組成物。
【請求項３６】
前記医薬的に許容し得る噴霧剤が、ＨＦＡ噴霧剤を含む先行する請求項のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項３７】
前記懸濁媒体が、共溶媒及び可溶化剤を実質的に含まない、医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む請求項３６に記載の懸濁組成物。
【請求項３８】
長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（ＬＡＭＡ）、長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）、及び吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から患者へ呼吸性送達するための懸濁組成物であって：
医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
前記懸濁媒体に実質的に不溶な医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体を含む、呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
前記懸濁媒体に実質的に不溶な医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体を含む、呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
前記懸濁媒体に実質的に不溶な医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体を含む、呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；
複数の呼吸に適する懸濁粒子を含み、前記複数の懸濁粒子が前記懸濁媒体に実質的に不溶な材料から形成されており、ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り少なくとも５：１であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれており、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り少なくとも５：１であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている前記組成物。
【請求項３９】
前記医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体が、フマル酸ホルモテロールであり、前記医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体が、３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウム臭化物塩である、請求項３８に記載の懸濁組成物。
【請求項４０】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１、第２、第３の活性薬剤粒子の全質量の比が、約０．５：１と約７５：１の間、約０．５：１と約５０：１の間、約０．５：１と約３５：１の間、約０．５：１と約２５：１の間、約０．５：１と約１５：１の間、約０．５：１と約１０：１の間、及び約０．５：１と約５：１の間から選択される請求項３８及び請求項３９のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項４１】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１、第２、第３の活性薬剤粒子の全質量の比が、約１．５：１と約７５：１の間、約１．５：１と約５０：１の間、約１．５：１と約３５：１の間、約１．５：１と約２５：１の間、約１．５：１と約１５：１の間、約１．５：１と約１０：１の間、及び約１．５：１と約５：１の間から選択される請求項３８及び請求項３９のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項４２】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１、第２、第３の活性薬剤粒子の全質量の比が、約２．５：１と約７５：１の間、約２．５：１と約５０：１の間、約２．５：１と約３５：１の間、約２．５：１と約２５：１の間、約２．５：１と約１５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、及び約２．５：１と約５：１の間から選択される請求項３８及び請求項３９のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項４３】
前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約１０：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれており、前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り少なくとも５：１であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項３８〜請求項４２のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項４４】
前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約１５：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４３に記載の懸濁組成物。
【請求項４５】
前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約２０：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４３に記載の懸濁組成物。
【請求項４６】
前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約３５：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４３に記載の懸濁組成物。
【請求項４７】
前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約５０：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４３に記載の懸濁組成物。
【請求項４８】
前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約５：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項３８〜４７のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項４９】
前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約１０：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４８に記載の懸濁組成物。
【請求項５０】
前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約１５：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４８に記載の懸濁組成物。
【請求項５１】
前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約２０：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４８に記載の懸濁組成物。
【請求項５２】
前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約３５：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている、請求項４８に記載の懸濁組成物。
【請求項５３】
前記ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比が、前記ＭＤＩの作動当り約５０：１以上であるように、前記ＩＣＳ活性薬剤及びＬＡＭＡ活性薬剤が前記懸濁組成物に含まれている請求項４８に記載の懸濁組成物。
【請求項５４】
前記活性薬剤粒子の第１種、第２種、及び第３種のうち少なくとも１つが、微粉化結晶質を含む、請求項３８〜５２のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項５５】
前記活性薬剤粒子の第１種が、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、又は異性体の呼吸に適する結晶性粒子を含み、前記活性薬剤粒子の第２種が、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、又は異性体の呼吸に適する結晶性粒子を含み、前記活性薬剤粒子の第３種が、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、又は異性体の呼吸に適する結晶性粒子を含む、請求項５３に記載の懸濁組成物。
【請求項５６】
前記懸濁粒子が、乾性粒子状の穿孔性微細構造を含む、請求項３８〜５３のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項５７】
前記懸濁粒子が、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）を含む、請求項３８〜５３のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項５８】
前記懸濁粒子が、ＤＳＰＣ及び塩化カルシウムを含む、請求項５６に記載の懸濁組成物。
【請求項５９】
前記医薬的に許容し得る噴霧剤が、ＨＦＡ噴霧剤を含む、請求項３８〜５７のいずれか１項に記載の懸濁組成物。
【請求項６０】
前記懸濁媒体が、共溶媒及び可溶化剤を実質的に含まない医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む、請求項５８に記載の懸濁組成物。
【請求項６１】
患者の肺疾患又は肺障害を治療するための方法であって：
請求項１〜５９のいずれか１項に記載の懸濁組成物を含むＭＤＩを提供すること；及び
前記ＭＤＩを作動させることによって、治療的な有効量の懸濁組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
前記肺疾患又は肺障害が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸促迫症候群、肺高血圧症、嚢胞性線維症に併発する肺炎症、及び嚢胞性線維症に併発する肺閉塞からなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記肺疾患又は肺障害が、ＣＯＰＤである請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記肺疾患又は肺障害が、喘息である請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸促迫症候群、肺高血圧症、嚢胞性線維症に併発する肺炎症、及び嚢胞性線維症に併発する肺閉塞からなる群から選択される肺疾患又は肺障害の治療において使用するための懸濁組成物であって、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の懸濁組成物を含む、前記懸濁組成物。
【請求項６６】
ＣＯＰＤの治療において使用するための請求項６５に記載の懸濁組成物。
【請求項６７】
喘息の治療において使用するための請求項６５に記載の懸濁組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、３つ以上の活性薬剤の呼吸性送達に適する組成物、方法、及びシステムに関する。特定の実施形態において、本開示は、３つの活性薬剤の呼吸性送達に適する（用の）組成物、方法、及びシステムに関し、前記活性薬剤は、長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（ＬＡＭＡ）、長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）、及び吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００２】
【図１】図１は、実施例１で説明される３つの異なる三重共懸濁組成物から送達されたフランカルボン酸モメタゾンに関するカスケードインパクションデータを与える。
【図２】図２は、実施例１で説明される３つの異なる三重共懸濁組成物から送達されたフランカルボン酸モメタゾン、グリコピロレート、及びフマル酸ホルモテロールの微粒子質量（ＦＰＭ）を示すグラフを与える。
【図３】図３は、実施例１で説明される共懸濁組成物から送達されたフランカルボン酸モメタゾン、グリコピロレート、及びフマル酸ホルモテロールに関するカスケードインパクションデータを与える。図３Ａは、ＭＤＩ作動当り１００μｇのフランカルボン酸モメタゾンの送達用量を与えるように製剤化された組成物に関するカスケードインパクションデータを与える。図３Ｂは、ＭＤＩ作動当り２００μｇのフランカルボン酸モメタゾンの送達用量を与えるように製剤化された組成物に関するカスケードインパクションデータを与える。図３Ｃは、ＭＤＩ作動当り３００μｇのフランカルボン酸モメタゾンの送達用量を与えるように製剤化された組成物に関するカスケードインパクションデータを与える。
【図４】図４は、実施例１で説明される３つの異なる三重共懸濁組成物から送達されたフランカルボン酸モメタゾン、グリコピロレート、及びフマル酸ホルモテロール活性薬剤の各々に関して用量線形性を示すカスケードインパクションデータを与える。図４Ａは、前記３つの組成物の各々から送達されたフランカルボン酸モメタゾンのカスケードインパクションデータを与える。図４Ｂは、前記３つの組成物の各々から送達されたフマル酸ホルモテロールのカスケードインパクションデータを与える。図４Ｃは、前記３つの組成物の各々から送達されたグリコピロレートのカスケードインパクションデータを与える。
【図５】図５は、実施例２で説明されるＧＦＦ、ＢＧＦ１、及びＢＧＦ２組成物から送達されたフマル酸ホルモテロールに関するカスケードインパクションプロファイル並びにエアロゾル特性を与える。
【図６】図６は、実施例２で説明されるＢＧＦ１、ＢＧＦ２、及びＢＧＦ３組成物から送達されたブデソニドに関するカスケードインパクションプロファイル並びにエアロゾル特性を与える。
【図７】図７は、実施例２で説明されるＧＦＦ、ＢＧＦ１、及びＢＧＦ２組成物から送達されたグリコピロニウムに関するカスケードインパクションプロファイル並びにエアロゾル特性を与える。
【図８】図８は、実施例２で説明されるＢＧＦ３、ＢＤモノ、及びＢＦＦから送達されたブデソニドに関するカスケードインパクションプロファイル並びにエアロゾル特性を与える。
【図９】図９は、本明細書の説明に従った三重共懸濁組成物を含む、様々な製剤を使用する臨床試験の一部として患者に投与されたブデソニドの経時的な幾何平均血漿中濃度を示すグラフを与える。
【図１０】図１０は、本明細書の説明に従った三重共懸濁組成物を含む、様々な製剤を使用する臨床試験の一部として患者に投与されたグリコピロニウムの経時的な幾何平均血漿中濃度を示すグラフを与える。
【図１１】図１１は、本明細書の説明に従った三重共懸濁組成物を含む、様々な製剤を使用する臨床試験の一部として患者に投与されたホルモテロールの経時的な幾何平均血漿中濃度を示すグラフを与える。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
詳細な説明
本開示は、ＭＤＩを介して３つ以上の活性薬剤の呼吸性送達に適する医薬組成物、システム、及び方法を提供する。特定の実施形態において、前記活性薬剤の少なくとも１つは、ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ薬剤から選択される。さらなる特定の実施形態において、本明細書で説明される医薬組成物は、ＬＡＭＡ活性薬剤、ＬＡＢＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤を含む３つの活性薬剤を含む。本明細書で説明される医薬組成物は、ＭＤＩを介した呼吸性送達のために製剤化されてもよい。また、３つ以上の活性薬剤の送達のためのＭＤＩシステム、並びに本明細書で説明される組成物及びシステムを調製するための方法も本明細書で説明される。
【０００４】
慢性閉塞性肺疾患 （「ＣＯＰＤ」）及び喘息などの肺疾患は、多くの国々において主要死因のうちの１つであり、肺疾患の有病率が増加している。肺疾患は、一般的に、肺への、及び／又は肺内部の空気の流れが制限されることにより特徴付けられ、肺疾患は、しばしば、複合疾患である。ＣＯＰＤの場合において、肺気量の減少は、一般的に進行性であり、利用可能な治療を使用しても、完全には元に戻らない。肺疾患を患っている患者は、特に進行性疾患の後期において、病状の急性増悪も経験する場合がある。このような急性憎悪は、患者の生活の質、及び日常活動に従事する能力に対して、重大でネガティブな影響を与える可能性がある。肺疾患と肺障害の影響は、日によっても変わり得る。例えば、ＣＯＰＤの患者は、重度の息切れと、それに伴う身体活動への制限を含む症状が、朝に最も問題となることを報告している。
【０００５】
活性薬剤の配合を利用する治療方法は、各々の活性薬剤の単独使用に関連した治療効果に対して、追加的な治療効果をもたらす場合がある。特に、ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ活性薬剤を利用する併用療法は、中等度から重度の肺疾患に対する改善された長期管理をもたらす場合がある。ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳの固定配合を呼吸性送達できる医薬製剤及び送達システムは、活性薬剤の３つのクラスの全てを含む治療法から、利用可能な治療効果をもたらす場合があり、患者の利便性及びコンプライアンスを増加させるように作用する場合もある。しかしながら、呼吸性送達の関連において承認される配合製品を得るために、活性薬剤を配合することによってしばしば引き起こされる薬物送達の差異に起因する交絡効果なく（すなわち、共製剤効果なく）、配合剤の潜在的な臨床成績を構成成分である活性薬剤と比べて評価できるように、固定配合製品に含まれる活性薬剤が、同じ活性薬剤から成る単独療法製品に匹敵する（例えば、カスケードインパクターの空気力学プロファイルによってインビトロで測定されるような）エアロゾル及び送達可能性プロファイルを有していることが期待されている。
【０００６】
本明細書で使用される場合、用語「固定配合」は、３つ以上の活性薬剤の各々が、医薬製剤の投与時に同時に送達されるような、単一の医薬製剤に含まれる３つ以上の活性薬剤の配合を表す。特定の実施形態において、本明細書で説明される医薬製剤は、ＬＡＭＡ活性薬剤、ＬＡＢＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤の固定配合を含む懸濁製剤であり、配合された活性薬剤を患者に定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）を介して呼吸性送達するのに適している。
【０００７】
３つ以上の活性薬剤を組み入れる医薬組成物を製剤化することは、活性薬剤間の予想不可能若しくは予想外の相互作用、又は追加の活性薬剤を組み入れることに起因する製剤の変化が原因となって、難易度が高い。このような相互作用は、一般的に、「共製剤効果」として知られている。ＭＤＩから送達される懸濁製剤の関連において、共製剤効果は、単一の活性薬剤を含む製剤と２つ以上の活性薬剤の配合を含む製剤との間の、以下に挙げる領域：製剤により与えられるエアロゾル及び／又は粒度分布特性；１つ以上の活性薬剤に関する送達用量均一性；１つ以上の活性薬剤の送達可能性又は吸収；並びに１つ以上の活性薬剤に関して観察される用量比例性のうち、１つ以上の領域における類似性からの逸脱によって例えば明らかにされる場合がある。薬物−薬物相互作用は、克服するのが特に困難であり得る共製剤効果の一種である。本明細書で使用される場合、「薬物−薬物相互作用」は、第１の薬物が１つ以上の追加の薬物と共に投与される場合の、第１の薬物の効果に対する影響を表す。薬物−薬物相互作用に起因する変化は、薬物作用の増加若しくは減少、薬物吸収速度の変化、身体に吸収される薬物量の変化、又は薬物の薬力学的若しくは薬物動態学的特性の他の変化である場合がある。
【０００８】
特定の実施形態において、本明細書で説明される共懸濁組成物は、単一の製剤内に懸濁されている３つの異なる活性薬剤材料を含む配合製剤に関連した共製剤効果を回避する。特定の実施形態において、本明細書で説明される共懸濁組成物は、（例えば、定量噴霧式吸入器の作動時に異なる用量の各活性薬剤を同時に送達することを容易にするために）送達される異なる活性薬剤の各々が、広範囲の濃度で懸濁組成物に含まれている場合であっても、共製剤効果の欠如を示すことが分かっている。本明細書で説明される組成物の実施形態は、組成物に含まれる活性薬剤の各々に対して共製剤効果を回避する。あるこのような実施形態において、本明細書で説明される組成物は、選択された活性薬剤のうち、ただ１つ若しくは２つが含まれているような、比較可能な製剤によって達成される特性から逸脱しない、微粒子画分（「ＦＰＦ」）、微粒子質量（「ＦＰＭ」）、送達用量均一性（「ＤＤＵ」）、曲線下面積（「ＡＵＣ0-12」）、及び最大血漿中濃度（「Ｃmax」）特性を与える。
【０００９】
共製剤効果の欠如は、インビボ又はインビトロで評価され得る。共製剤効果の欠如は、配合製剤から送達される活性薬剤の１つ以上の薬物動態学的特性が、単一の活性薬剤が同じ用量で製剤化されて、比較可能な製剤を使用する投与と同じ経路を通して送達されるときに達成される特性から逸脱しない場合に、選択された活性薬剤に対して証明される場合がある。追加的に又は代替的に、本発明の内容において、共製剤効果の欠如は、１つ以上の追加の活性薬剤を配合した活性薬剤を含む懸濁製剤に関する、物理的安定性、化学的安定性、及びエアロゾル特性のうち１つ以上が、活性薬剤が単一の活性製剤として同じ用量で製剤化されて、比較可能な製剤を使用する投与と同じ経路を通して送達されるときに達成される特性から逸脱しない場合に、選択された活性薬剤に対して証明される場合がある。
【００１０】
本明細書で使用される場合、語句「逸脱しない（ｄｏ  ｎｏｔ  ｄｅｖｉａｔｅ）」又は「逸脱しない（ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｄｅｖｉａｔｅ）」は、所与のパラメーターに関して、配合製剤により達成されるパフォーマンスが、配合製剤に含まれる活性薬剤のうち、ただ１つを含む比較可能な製剤により達成されるパフォーマンスの±２０％であることを表す。特定の実施形態において、配合製剤により達成されるパフォーマンスは、配合に含まれる活性薬剤のうち、ただ１つを含む比較可能な製剤により達成されるパフォーマンスと異ならない。例えば、３つ以上の活性薬剤を含む、本明細書で説明されるような共懸濁剤は、所与のパフォーマンスパラメーター（例えば、ＦＰＦ、ＦＰＭ、ＤＤＵ、ＡＵＣ0-12、Ｃmax、化学的安定性、物理的安定性、及び／又は用量比例性）に関して、配合共懸濁剤により達成される選択されたパラメーターに関するパフォーマンスが、単一の活性薬剤のみ含む比較可能な製剤により達成されるパフォーマンスの±２０％以内であるときに、共製剤効果を全く示さないと考えられている。いくつかの実施形態において、３つ以上の活性薬剤を含む共懸濁剤は、所与のパフォーマンスパラメーターに関して、配合共懸濁剤により達成される選択されたパラメーターに関するパフォーマンスが、単一の活性薬剤のみを含む比較可能な製剤により達成されるパフォーマンスの±１５％以内であるときに、共製剤効果を全く示さないと考えられている。さらなる他の実施形態において、３つ以上の活性薬剤を含む共懸濁剤は、所与のパフォーマンスパラメーターに関して、配合共懸濁剤により達成される選択されたパラメーターに関するパフォーマンスが、単一の活性薬剤のみを含む比較可能な製剤により達成されるパフォーマンスの±１０％以内であるときに、共製剤効果を全く示さないと考えられている。特定の実施形態において、所与の用量の各活性薬剤に関して、説明される配合共懸濁組成物は、ＦＰＦ、ＦＰＭ、ＤＤＵ、ＡＵＣ0-12、Ｃmax、化学的安定性、物理的安定性、及び／又は用量比例性のうち１つ以上において、配合に含まれる活性薬剤のうちただ１つを含む比較可能な製剤と統計的な有意差を全く示さない。
【００１１】
特定の実施形態において、本明細書で説明される方法は、本明細書で説明されるような共懸濁組成物の呼吸性送達により治療できる肺疾患又は肺障害を治療するための方法を含む。例えば、本明細書で説明される組成物、方法、及びシステムは、炎症性若しくは閉塞性の肺疾患又は病状を治療するために使用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物、方法、及びシステムは、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物治療に伴う気道過敏性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸促迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、及び、例えば、本明細書で説明されるようなＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、ＩＣＳ、若しくは他の活性薬剤の投与に応答し得る、あらゆる他の呼吸器疾患、病状、体質、遺伝子型、若しくは表現型から選択される、肺疾患又は肺障害を患っている患者を治療するために、単独で、若しくは他の治療と組み合わせて使用される場合がある。特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物、システム、及び方法は、嚢胞性線維症に関連した肺炎症及び肺閉塞を治療するために使用される場合がある。
【００１２】
本明細書で一般的に説明されるような実施形態は、例示的なものであることが容易に理解されるだろう。様々な実施形態に関する下記のより詳細な説明は、本開示の範囲を制限することを意図するものではなく、様々な実施形態を単に代表するものである。このように、本明細書は、独立して特許性を有する内容を含む可能性がある。さらに、本明細書で開示される実施形態と関連して説明される方法のステップ又は作用の順番は、本開示の範囲からの逸脱なく、当業者によって変更されてもよい。言い換えると、ステップ若しくは作用の特定の順序が、実施形態の適切な実施のために必要ではない場合、特定のステップ若しくは作用の順序又は使用は変更されてもよい。
【００１３】
Ｉ．定義
他に特別に定義されていない限り、技術用語は、本明細書で使用される場合、当技術分野で理解されているような通常の意味を有する。下記の用語は、明確化の目的で特別に定義される。
【００１４】
用語「活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は、治療用、医薬用、薬理学用、診断用、化粧用、及び予防用の薬剤並びに免疫調節剤を含む、あらゆる目的のためにヒト若しくは動物に使用若しくは投与されてもよい、あらゆる薬剤、薬物、化合物、組成物、又は他の原料を包含するように使用される。用語「活性薬剤」は、用語「薬物」、「医薬品」、「医薬」、「製剤原料」又は「治療」という用語と置き換えて使える。本明細書で使用される場合、「活性薬剤」は、一般的に治療に役立つと考えられていない天然物又はホメオパシー剤も含む場合がある。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「喘息」は、内因性の（非アレルギー性の）喘息、及び外因性の（アレルギー性の）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支炎性の喘息、運動誘発性の喘息、職業性の喘息、並びに細菌感染後の誘発性の喘息を含む、あらゆる種類又は発生の喘息を意味する。また、喘息は、喘鳴をきたす乳幼児症候群を含むものとしても理解されている。
【００１６】
用語「会合する（ａｓｓｏｃｉａｔｅ）」「と会合する（ａｓｓｏｃｉａｔｅ  ｗｉｔｈ）」、又は「会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」は、他の化学成分、化学組成、若しくは化学構造の表面などの表面に近接した状態下の化学成分、化学組成、若しくは化学構造間の相互作用、又は関係性を意味する。前記会合は、例えば、接着、静電引力、ファンデルワールス力、及び極性相互作用を含む。本明細書で使用される場合、「接着する」、又は「接着」は、会合の一形態であり、粒子又は集団が表面に引きつけられるようにする傾向を有する全ての力に対する総称として使用される。また、「接着する」は、通常の条件下で、噴霧剤中の異なる浮力に起因する粒子間の可視的な分離が実質的に存在しないように、粒子を互いに接触させて維持することも意味する。ある実施形態において、表面に付着、又は結合する粒子は、用語「接着する」に含まれる。通常の条件は、室温での保存、又は重力に起因する加速力下での保存を含む場合がある。本明細書で説明される場合、活性薬剤粒子は、共懸濁剤を形成するように、懸濁粒子と会合してもよく、この場合、噴霧剤中の浮力の差異に起因する、懸濁粒子と、活性薬剤粒子若しくはその凝集塊との間の可視的な分離が実質的に存在しない。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ0-12」は、投与後最初の１２時間の血漿中濃度対時間曲線下面積（「ＡＵＣ」）を意味する。ＡＵＣ0-12は、薬物暴露の尺度として、当技術分野で広く使用されている。ＡＵＣ0-12を含むＡＵＣという尺度は、生物学的同等性及び／又は生物学的利用可能性の研究などにおける製剤の比較のための一般に認められている尺度である。
【００１８】
用語「化学的に安定」及び「化学的安定性」は、活性薬剤の個々の分解生成物が、ヒトの使用のための生成物の有効期間の間、規制上の要件により規定された限度（例えば、ＩＣＨガイダンスＱ３Ｂ（Ｒ２）当り全クロマトグラフピーク面積の１％）を下回った状態を維持しており、（例えば、ＩＣＨガイダンスＱ１Ｅに定義されているように）活性薬剤アッセイと全分解生成物との間に認可され得る物質収支があるような共懸濁製剤に関する。
【００１９】
用語「Ｃmax」は、選択された活性薬剤の投与後の血漿中濃度の最大値又はピークを意味する。Ｃmaxは、薬物暴露及び製剤比較性の尺度として当技術分野で広く使用されている。例えば、Ｃmaxは、活性薬剤の生物学的利用可能性、及び異なる製剤の生物学的同等性を比べるときに測定される標準的なパラメーターである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＯＰＤ」及び「慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）」は、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（「ＣＯＬＤ」）、慢性閉塞性気道疾患（「ＣＯＡＤ」）、慢性気流制限（「ＣＡＬ」）、及び慢性閉塞性呼吸器疾患（「ＣＯＲＤ」）を含み、慢性気管支炎、気管支拡張症、及び肺気腫を含む。
【００２１】
用語「共懸濁剤」は、懸濁媒体中に異なる組成物を有する２種類以上の粒子の懸濁剤を意味し、ある種類の粒子は、少なくとも部分的に、１つ以上の他の粒子の種類と会合している。会合は、懸濁媒体で懸濁されている個々の粒子の種類のうちの少なくとも１つ以上が有する１つ以上の特性における観察可能な変化を引き起こす。会合によって変わる特性は、例えば、凝集速度若しくは凝結速度、分離（すなわち、沈降若しくはクリーミング）の速度及び性質、クリーム層若しくは沈降層の密度、容器壁への接着、弁の構成部分への接着、並びに攪拌時の分散の速度とレベルのうち１つ以上を含む場合がある。
【００２２】
本明細書で説明される組成物などの、呼吸に適する凝集塊、粒子、液滴等を含む、又は与える組成物の関連において、用語「微粒子質量」若しくは「ＦＰＭ」は、呼吸に適する範囲内にある、基準用量若しくは定量の全量又は小部分のどちらかにおける用量を意味する。呼吸に適する範囲内にある用量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて沈殿する用量、すなわち、３０リットル／分の流速で作動する次世代インパクターでフィルターを通りステージ３で送達された総用量であるようにインビトロで測定される。
【００２３】
本明細書で説明される組成物などの、呼吸に適する凝集塊、粒子、液滴等を含む、又は与える組成物の関連において、用語「微粒子画分」又は「ＦＰＦ」は、送達材料対呼吸に適する範囲内にある送達用量（すなわち、ＭＤＩなどの、送達装置のアクチュエーターを出る量）の比を意味する。呼吸に適する範囲内の送達材料の量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて沈殿する材料の量、例えば、３０リットル／分の流速で作動する次世代インパクターでフィルターを通りステージ３で送達された材料の総用量としてインビトロで測定される。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「抑制する」は、現象、兆候、若しくは状態が起こる傾向、又は現象、兆候、若しくは状態が起こるような程度が測定可能に減少することを意味する。用語「抑制する」又は任意のその語形は、幅広い意味で使用され、最小化する、妨げる、減らす、抑える、抑える、抑える、制限する、制限する、及び進行を遅くするなどを含む。
【００２５】
「空気力学的質量中央径」又は「ＭＭＡＤ」は、本明細書で使用される場合、エアロゾルの空気力学的直径を意味し、エアロゾルの集団のうち５０％が、前記ＭＭＡＤより小さい空気力学的直径を有する粒子から成り、前記ＭＭＡＤは米国薬局方（「ＵＳＰ」）のモノグラフ６０１に従って計算されている。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「光学粒径」は、乾燥粉末ディスペンサーを備えたレーザ回折粒度分析器（例えば、ドイツのクラウスタール−ツェラーフェルトのシンパテック社（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ））を使用するフラウンホーファー回折法により測定されるような粒径を示す。
【００２７】
用語、溶液媒介相転移は、固体材料の可溶性のより高い形態（すなわち、小さな曲率半径（オストワルド成長に対する駆動力）を有する粒子、若しくは非晶質材料）が、溶解して、飽和した噴霧溶液と平衡状態を保って共存し得る、より安定な結晶形態へと再結晶する現象を意味する。
【００２８】
「患者」は、本明細書で説明されているような活性薬剤の配合が治療効果を有する可能性のある動物を意味する。ある実施形態において、患者はヒトである。
【００２９】
「穿孔性微細構造」は、周囲の懸濁媒体が、微細構造を貫通する、充填する、若しくは充満することを可能にする空隙、孔、欠け、凹み、空間、間隙、開口、穿孔、若しくは穴を呈する、規定する、又は構成する構造マトリックスを含む懸濁粒子を意味し、Ｗｅｅｒｓらへの米国特許第６，３０９，６２３号で説明されている材料及び製品などがある。穿孔性微細構造の主要な形態は、一般的なものであり、必須ではなく、所望の製剤特性を与えるような、あらゆる全ての形態が本明細書において意図される。従って、ある実施形態において、穿孔性微細構造は、凹みがあり、懸濁する、噴霧乾燥された微細球などの、略球状の形状を含む場合がある。しかしながら、任意の基本的形態若しくは縦横比のつぶれた、波状のしわのついた、変形した、又は破砕された粒子もまた意図される場合がある。
【００３０】
本明細書で説明される懸濁粒子に当てはまるように、穿孔性微細構造は、選択された懸濁媒体において、実質的に、分解しない、又は溶解しないような任意の生体適合性の材料から形成されてもよい。粒子を形成するために、幅広い種類の材料が使用されてもよいが、いくつかの実施形態において、構造マトリックスは、リン脂質若しくはフッ素化界面活性剤などの界面活性剤と会合する、又はこれらを含む。必須ではないが、穿孔性微細構造、若しくはより一般的に懸濁粒子において適合性の界面活性剤を取り込むことは、呼吸性分散の安定性を改善し、肺沈着を増加し、懸濁剤の調製を促進する場合がある。
【００３１】
本明細書で説明されている共懸濁組成物に言及するために使用される場合、用語「物理的安定性」及び「物理的に安定」は、溶液媒介相転移に起因する凝集、凝結、及び粒度変化のうち１つ以上に対して抵抗性があり、懸濁粒子のＭＭＡＤ及び微粒子質量を実質的に維持することができる組成物に関する。ある実施形態において、物理的安定性は、本明細書で説明されているような温度サイクルなどによって、組成物を、分解を促進する条件に付すことを通して評価される場合がある。
【００３２】
用語「呼吸に適する（吸入用の）」は、一般的に、吸入されて肺の気道に到達することができるような大きさの粒子、凝集塊、液滴などに関する。
【００３３】
用語「実質的に不溶」は、組成物が、特定の溶媒に完全に不溶であるか、又は前記特定の溶媒にほとんど不溶であるかのいずれかを意味する。用語「実質的に不溶」は、特定の溶質が、１００部の溶媒当り１部より少ない溶解性を有することを意味する。用語「実質的に不溶」は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの表１６−１に与えられているように、「わずかに可溶」（１部の溶質当り１００から１０００部の溶媒）、「極わずかに可溶」（１部の溶質当り１０００から１０,０００部の溶媒）、及び「ほとんど不溶」（１部の溶質当り１０,０００部以上の溶媒）を含む：The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p. 212。
【００３４】
用語「界面活性剤」は、本明細書で使用される場合、水と有機重合体溶液の間の界面、水／空気の界面、若しくは有機溶媒／空気の界面などの２つの不混和相の間の界面に特に吸収される任意の薬剤を意味する。界面活性剤は、一般的に、親水性部分と新油性部分を有し、微粒子に吸収される際に、同様に被覆された粒子を引き付けない連続層に部分を表出させる傾向があり、そのため粒子の凝塊形成を減少させる。
【００３５】
「懸濁粒子」は、呼吸性送達用に適する材料、又は材料の配合を意味し、活性薬剤粒子のための媒体として作用する。懸濁粒子は、活性薬剤粒子と相互作用し、送達の標的部位、すなわち、気道への活性薬剤の繰り返し可能な投薬、送達、又は輸送を促進する。本明細書で説明される懸濁粒子は、噴霧剤又は噴霧システムを含む懸濁媒体中に分散し、所望の懸濁安定性、若しくは活性薬剤の送達パフォーマンスを達成することに適する任意の形状、大きさ、又は表面特性に従って構成され得る。例示的な懸濁粒子は、活性薬剤の呼吸性送達を促進する粒度を呈し、本明細書で説明されるような安定化された懸濁剤の製剤化及び送達に適する物理的構成を有する粒子を含む。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「懸濁媒体」は、活性薬剤粒子及び懸濁粒子が、共懸濁製剤を与えるように、その中で分散され得る連続層を与える原料を意味する。本明細書で説明される共懸濁製剤において使用される懸濁媒体は、噴霧剤を含む。本明細書で使用される場合、用語「噴霧剤」は、ＭＤＩの定量弁の作動時に、薬剤をＭＤＩのキャニスターから患者に噴霧するために、通常の室温で十分に高い蒸気圧を呈する、１つ以上の薬理学的に不活性な原料を意味する。従って、「噴霧剤」は、単一の噴霧剤、及び「噴霧システム」を形成する２つ以上の異なる噴霧剤の配合の両方を意味する。
【００３７】
用語「懸濁安定性」及び「安定な懸濁剤」は、活性薬剤粒子、及び懸濁粒子の共懸濁剤の特性を一定期間維持することが可能であるような懸濁製剤に関する。ある実施形態において、懸濁安定性は、本明細書で説明されている共懸濁組成物により達成される送達用量均一性を通して測定される場合がある。
【００３８】
「治療的な有効量」は、患者の疾患若しくは障害を抑制することによって、又は疾患若しくは障害の発症を予防的に抑制若しくは防止することによって治療効果を達成する化合物の量を意味する。治療的な有効量は、患者の疾患若しくは障害の１つ以上の兆候をある程度まで軽減する；疾患若しくは障害の関連である、若しくは原因である、１つ以上の生理学的若しくは生化学的なパラメーターを、部分的又は完全のいずれかに、通常状態まで回復させる；及び／又は重症な障害の発症の可能性を低減する量であってもよい。
【００３９】
ＩＩ．組成物
活性薬剤が、単一の製剤中に含まれている固定配合へと配合される場合、異なる活性薬剤の性質は、製剤化、安定性、及び送達可能性の課題を導く共製剤効果をもたらし得る。単一の活性薬剤のみを含む製剤に比べて、単一製剤中に複数の活性薬剤を配合することは、以下のうち１つ以上に対する望ましくない課題をもたらす場合がある：（ｉ）１つ以上の活性薬剤を含む製剤の構成成分の物理的若しくは化学的安定性；（ｉｉ）１つ以上の活性薬剤の送達可能性若しくは生物学的利用性；（ｉｉｉ）１つ以上の活性薬剤の代謝；及び（ｉｖ）１つ以上の活性薬剤の薬物動態学的プロファイル。望ましくない共製剤効果の潜在性は、予想不可能であり、配合される活性薬剤の数が増加するのに従って、活性薬剤の異なるクラスが結合される場合に、及び配合製剤から送達されるように配合された活性薬剤の用量が著しい差異を呈する場合に、共製剤の課題の潜在性が増加する。さらに、低用量の強力な活性薬剤の呼吸性送達の関連において、存続能力のある配合製剤を達成することは、特に困難である可能性がある。薬物利用性若しくは安定性、又は吸入用に作製されたエアロゾルの１つ以上の特性に対して小さな課題しかもたらさないような共製剤効果が、吸入製品の治療パフォーマンスに対して重大な影響を有する可能性がある。
【００４０】
本明細書で説明される組成物は、懸濁媒体中の懸濁粒子と共懸濁させられる３つ以上の活性薬剤を含む共懸濁剤である。活性薬剤は、活性薬剤粒子として与えられ、懸濁粒子は、活性粒子とは別に形成され、活性粒子とは異なる。特定の実施形態において、３つ以上の活性薬剤の各々は、別々の粒子状の成分又は種として与えられる。このような実施形態において、共懸濁剤は、活性薬剤粒子の第１種、活性薬剤粒子の第２種、活性薬剤粒子の第３種、及び懸濁粒子を含み、これら全ては、互いに別々に形成され、懸濁媒体中で共懸濁される。このような実施形態において、３つ以上の活性薬剤は、３つの異なる粒子の種として与えられ、活性薬剤粒子の第１種は、長時間作用性β２刺激薬（「ＬＡＢＡ」）を含み、活性薬剤粒子の第２種は、長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（「ＬＡＭＡ」）を含み、活性薬剤粒子の第３種は、吸入コルチコステロイド薬（「ＩＣＳ」）を含む場合がある。当然ながら、必要に応じて、本明細書で説明される組成物は、１つ以上の追加の成分を含んでもよい。さらに、本明細書で説明される組成物の変種及び組み合わせが使用されてもよい。
【００４１】
ＭＤＩから送達される場合、本明細書で説明される組成物は、複数の活性薬剤を含む製剤と共にもたらされることが多い共製剤効果を除去、又は実質的に回避する。例えば、本明細書で詳説される特定の実施形態によって例示されるように、複数のクラスの活性薬剤が配合され、異なる活性薬剤の送達用量が、幅広く変化している場合でさえ、本明細書で説明される配合製剤は、個別に製剤化され送達される場合の、同一の活性薬剤の送達特性に匹敵するような、各活性薬剤の送達特性をインビトロ及びインビボで与える。
【００４２】
本明細書で説明される組成物は、ＭＤＩからの送達に適し、本明細書で説明される組成物の実施形態は、ＬＡＭＡ活性薬剤、ＬＡＢＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤を含む。このような実施形態において、活性薬剤の送達用量は、高度に変化可能である場合がある。活性薬剤の相対的な送達用量に関して本明細書で使用される場合、用語「高度に変化可能」、「幅広く変化する」、及び「著しい差異」は、固定配合として共製剤化された別の活性薬剤の送達用量より少なくとも５倍高い、第１の活性薬剤の送達用量に関する。ＩＣＳ活性薬剤は、しばしば、ＬＡＭＡ及びＬＡＢＡ活性薬剤より著しく高い用量で投与され、特定の実施形態において、本明細書で説明されている組成物は、ＬＡＭＡ活性薬剤の送達用量より少なくとも５倍大きい（すなわち、ＭＤＩの作動当りのＬＡＭＡの送達用量に対するＩＣＳの送達用量の比が、５より大きい、又は５に等しい）ＩＣＳの送達用量を与えるように製剤化される場合がある。他の実施形態において、本明細書で説明されている組成物は、ＬＡＢＡ活性薬剤の送達用量より少なくとも５倍大きい（すなわち、ＭＤＩの作動当りのＬＡＢＡの送達用量に対するＩＣＳの送達用量の比が、５より大きい、又は等しい）ＩＣＳの送達用量を与えるように製剤化される場合がある。またさらなる実施形態において、本明細書で説明される組成物は、ＬＡＢＡ活性薬剤の送達用量、及びＬＡＭＡ活性薬剤の送達用量の両方より少なくとも５倍大きい、ＩＣＳの送達用量を与えるように製剤化される場合がある。
【００４３】
本明細書で説明される組成物は、高度に変化可能な用量で送達される、ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の固定配合を与えるように製剤化される場合であっても、望ましい用量比例性、ＦＰＦ、ＦＰＭ、及びＤＤＵ特性を呈する。例えば、本明細書で説明される組成物の実施形態は、組成物に含まれる３つ以上の活性薬剤の各々に関して、±３０％、又はそれよりよいＤＤＵを達成し得る。あるこのような実施形態において、本明細書で説明される組成物は、組成物に含まれる３つ以上の活性薬剤の各々に関して、±２５％、又はそれよりよいＤＤＵを達成する。別のこのような実施形態において、本明細書で説明される組成物は、組成物に含まれる３つ以上の活性薬剤の各々に関して、±２０％、又はそれよりよいＤＤＵを達成する。さらに、本明細書の説明に従った共懸濁組成物は、分解を促進する条件に付された後でさえも、ＭＤＩキャニスターを空にする間中、ＦＰＦ及びＦＰＭパフォーマンスを実質的に保持するのに役立つ。例えば、本明細書の説明に従った組成物は、分解を促進する条件に付された後でさえも、元のＦＰＦ及びＦＰＭパフォーマンスの８０％、９０％、９５％、又はそれ以上をも維持する。
【００４４】
本明細書の説明に従った組成物において、活性薬剤粒子は、活性薬剤粒子及び懸濁粒子が、懸濁媒体中で同じ場所に配置するように、懸濁粒子との会合を呈する。一般的に、異なる種の粒子間における密度の差異と、それらの粒子が懸濁されている媒体（例えば、噴霧剤、若しくは噴霧システム）とに起因して、浮力は、噴霧剤より低密度の粒子のクリーミングと、噴霧剤よりも高密度の粒子の沈降とを引き起こす。従って、異なる密度、若しくは異なる凝結傾向を有する、異なる種類の粒子の混合から成る懸濁剤において、沈降又はクリーミングの性質は、異なる粒子の種類の各々に対して特有であることが想定され、懸濁媒体中の異なる粒子の種類の分離を引き起こすことが想定される。本明細書で説明される噴霧剤、活性薬剤粒子、及び懸濁粒子の配合は、３つ以上の活性薬剤の配合を含む共懸濁剤を与え、前記活性薬剤粒子及び懸濁粒子は、前記噴霧剤中で同じ場所に配置する（すなわち、クリーム層若しくは沈降層を形成するのに十分な時間が経過した後でさえも、差次的な沈降若しくはクリーミングなどによって、前記懸濁粒子及び活性薬剤粒子が、互いに対して実質的な分離を呈さないように、前記活性薬剤粒子が、前記懸濁粒子と会合する）。
【００４５】
本明細書の説明に従った活性薬剤粒子及び懸濁粒子の配合共懸濁剤は、所望の化学的安定性、懸濁安定性、及び活性薬剤送達特性を与える。例えば、特定の実施形態において、本明細書で説明されているような共懸濁剤は、ＭＤＩキャニスター中に存在する場合、以下のうち１つ以上を抑制し得る：活性薬剤粒子及び懸濁粒子の差次的な沈降若しくはクリーミング；活性薬剤材料の溶液媒介相転移；活性薬剤材料を含む製剤成分の化学的分解；及び容器閉鎖システム、特に定量弁の構成部分の表面での活性薬剤の減少。このような特性は、組成物がＭＤＩから送達されるときに、エアロゾルパフォーマンスを達成し保持するように作用し、このため、所望のＦＰＦ、ＦＰＭ、及びＤＤＵ特性が達成され、共懸濁製剤が含まれているＭＤＩキャニスターが空になる間中、実質的に維持される。また、本明細書の説明に従った共懸濁剤は、このような活性薬剤が、著しい差異のある用量で送達される場合でさえも、例えば、共溶媒、逆溶剤、可溶化剤、若しくは補助薬を加えることによる変更を必要としないＨＦＡ懸濁媒体を利用する間、３つ以上の活性薬剤の一貫した用量特性を与える物理的及び化学的に安定な製剤を与え得る。
【００４６】
本明細書で説明される共懸濁組成物は、非−ＣＦＣ噴霧剤を使用して製剤化されるときに、このようなパフォーマンスを達成することの相加効果をもたらす。特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、１つ以上の非−ＣＦＣ噴霧剤のみを含む懸濁媒体と共に、例えば１つ以上の共溶媒、逆溶剤、可溶化剤、補助薬、若しくは噴霧剤の他の改質材料を加えることなどによって、非−ＣＦＣ噴霧剤の特性を変える必要なく製剤化されるときに、目的のＤＤＵ、ＦＰＦ、若しくはＦＰＭのうち１つ以上を達成する。
【００４７】
（ｉ）懸濁媒体
本明細書で説明される組成物に含まれる懸濁媒体は、１つ以上の噴霧剤を含む。一般に、懸濁媒体としての使用に適する噴霧剤は、室温で圧力をかけると液体化することができ、吸入若しくは局所使用時に、安全で毒物学的に無毒である噴霧ガスである。また、選択される噴霧剤は、懸濁粒子及び活性薬剤粒子と、比較的に非−反応性であることが望まれる。例示的で適合性の噴霧剤は、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、ペルフルオロ化合物（ＰＦＣ）、及びクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）を含む。
【００４８】
本明細書で開示される共懸濁剤の懸濁媒体を形成するために使用される場合があるような噴霧剤の特定の実施例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ3ＣＨ2Ｆ）（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ3ＣＨＦＣＦ3）（ＨＦＡ−２２７）、ペルフルオロエタン、モノクロロ−フルオロメタン、１，１ジフルオロエタン、及びこれらの配合を含む。そしてさらに、適当な噴霧剤は、例えば、以下を含む：短鎖炭化水素；ＣＨ2ＣｌＦ、ＣＣｌ2ＦＣＨＣｌＦ、ＣＦ3ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ2ＣＣｌＦ2、ＣＨＣｌＦＣＨＦ2、ＣＦ3ＣＨ2Ｃｌ、及びＣＣｌＦ2ＣＨ3などのＣ1-4水素含有クロロフルオロカーボン；ＣＨＦ2ＣＨＦ2、ＣＦ3ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2ＣＨ3、及びＣＦ3ＣＨＦＣＦ3などのＣ1-4水素含有フルオロカーボン（例えば、ＨＦＡ）；並びにＣＦ3ＣＦ3、及びＣＦ3ＣＦ2ＣＦ3などのパーフルオロカーボン。
【００４９】
懸濁媒体として使用される場合がある、特定のフルオロカーボン、又はフッ素化化合物は、フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロメチルシクロヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロペンタン、フルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロジメチル−シクロペンタン類、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシクロブタン、フルオロトリメチル−シクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロブタン、フルオロプロパン、フルオロエーテル類、フルオロポリエーテル類、及びフルオロトリエチルアミン類を含むが、これらに限定はされない。これらの化合物は、単独で使用される、又はより揮発性の高い噴霧剤との配合で使用される場合がある。
【００５０】
上記のフルオロカーボン及びヒドロフルオロアルカンに加えて、様々な例示的なクロロフルオロカーボン、及び置換されたフッ素化化合物が、懸濁媒体として使用されてもよい。この点において、ＦＣ−１１（ＣＣｌ3Ｆ）、ＦＣ−１１Ｂ１（ＣＢｒＣｌ2Ｆ）、ＦＣ−１１Ｂ２（ＣＢｒ2ＣｌＦ）、ＦＣ１２Ｂ２（ＣＦ2Ｂｒ2）、ＦＣ２１（ＣＨＣｌ2Ｆ）、ＦＣ２１Ｂ１（ＣＨＢｒＣｌＦ）、ＦＣ−２１Ｂ２（ＣＨＢｒ2Ｆ）、ＦＣ−３１Ｂ１（ＣＨ2ＢｒＦ）、ＦＣ１１３Ａ（ＣＣｌ3ＣＦ3）、ＦＣ−１２２（ＣＣｌＦ2ＣＨＣｌ2）、ＦＣ−１２３（ＣＦ3ＣＨＣｌ2）、ＦＣ−１３２（ＣＨＣｌＦＣＨＣｌＦ）、ＦＣ−１３３（ＣＨＣｌＦＣＨＦ2）、ＦＣ−１４１（ＣＨ2ＣｌＣＨＣｌＦ）、ＦＣ−１４１Ｂ（ＣＣｌ2ＦＣＨ3）、ＦＣ−１４２（ＣＨＦ2ＣＨ2Ｃｌ）、ＦＣ−１５１（ＣＨ2ＦＣＨ2Ｃｌ）、ＦＣ−１５２（ＣＨ2ＦＣＨ2Ｆ）、ＦＣ−１１１２（ＣＣｌＦ＝ＣＣｌＦ）、ＦＣ−１１２１（ＣＨＣｌ＝ＣＦＣｌ）、及びＦＣ−１１３１（ＣＨＣｌ＝ＣＨＦ）もまた、伴い得る環境の関心事を認識した上で使用されてもよい。このように、これらの化合物の各々は、本明細書で開示される安定化された懸濁剤を形成するために、単独で、又は他の化合物（すなわち、より揮発性の低いフルオロカーボン）との配合で使用されてもよい。
【００５１】
懸濁媒体は、単一の噴霧剤から形成されてもよい。他の実施形態において、噴霧剤の組合せが、懸濁媒体を形成するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、比較的揮発性である化合物は、安定性を高めるため、又は分散した活性薬剤の送達可能性及び／又は生物学的利用性を高めるために選択された特定の物理的特性を有するような懸濁媒体を与えるために、低い蒸気圧の化合物と混合されてもよい。いくつかの実施形態において、低い蒸気圧の化合物は、約２５℃より高い沸点を有するフッ素化化合物（例えば、フルオロカーボン）を含むであろう。いくつかの実施形態において、懸濁媒体中で使用するための低い蒸気圧のフッ素化化合物は、パーフルオロオクチルブロマイドＣ8Ｆ17Ｂｒ（ＰＦＯＢ若しくはパーフルブロン）、ジクロロフルオロオクタンＣ8Ｆ16Ｃｌ2、パーフルオロオクチルエタンＣ8Ｆ17Ｃ2Ｈ5（ＰＦＯＥ）、パーフルオロデシルブロマイドＣ10Ｆ21Ｂｒ（ＰＦＤＢ）、又はパーフルオロブチルエタンＣ4Ｆ9Ｃ2Ｈ5を含む場合がある。ある実施形態において、これらの低い蒸気圧の化合物は、比較的低いレベルで存在する。このような化合物は、懸濁媒体に直接加えられてもよく、又は懸濁粒子と会合されてもよい。
【００５２】
本明細書で説明されるような組成物に含まれる懸濁媒体は、例えば、逆溶剤、可溶化剤、共溶媒、若しくは補助剤などの、追加の材料を実質的に含まないような噴霧剤、又は噴霧システムから形成されていてもよい。例えば、懸濁媒体は、追加の材料を実質的に含まないようなＨＦＡ噴霧剤若しくは噴霧システムなどの非−ＣＦＣ噴霧剤又は噴霧システムから形成されてもよい。このような実施形態は、共懸濁組成物に含まれる複数の活性薬剤の呼吸性送達に適する医薬組成物の製剤化及び製造を容易化する。
【００５３】
（ｉｉ）活性薬剤粒子
本明細書で説明される共懸濁剤に含まれる活性薬剤粒子は、懸濁媒体中に分散され懸濁されることが可能な材料から形成される呼吸に適する粒子であり、呼吸に適する粒子を共懸濁剤から送達するのを容易にするような大きさである。ある実施形態において、従って、活性薬剤粒子は、微粉化材料として与えられ、前記活性薬剤粒子のうち少なくとも９０体積％は、約７μｍ以下の光学粒径を呈する。他の実施形態において、活性薬剤粒子は、微粉化材料として与えられ、前記活性薬剤粒子のうち少なくとも９０体積％が、約７μｍから約１μｍ、約５μｍから約２μｍ、及び約３μmから約２μmの範囲から選択される光学粒径を呈する。他の実施形態において、活性薬剤粒子は、微粉化材料として与えられ、前記活性薬剤粒子のうち少なくとも９０体積％が、６μｍ以下、５μｍ以下、４μｍ以下、若しくは３μm以下から範囲から選択される光学粒径を呈する。別の実施形態において、活性薬剤粒子は、微粉化材料として与えられ、前記活性薬剤粒子のうち少なくとも５０体積％が、約４μm以下の光学粒径を呈する。さらなる実施形態において、活性薬剤粒子は、微粉化材料として与えられ、前記活性薬剤粒子のうち少なくとも５０体積％が、約３μｍ以下、約２μｍ以下、約１．５μｍ以下、若しくは約１μm以下から範囲から選択される光学粒径を呈する。またさらなる実施形態において、活性薬剤粒子は、微粉化材料として与えられ、前記活性薬剤粒子のうち少なくとも５０体積％が、約４μｍから約１μｍ、約３μｍから約１μｍ、約２μmから約１μm、約１．３μm、及び約１．９μmの範囲から選択される光学粒径を呈する。
【００５４】
特定の実施形態において、異なる種の活性薬剤粒子の各々は、完全に、若しくは実質的に結晶である活性薬剤材料から形成されている、すなわち、活性薬剤分子の大部分が、外側の平面の長い範囲にわたって、規則的な繰り返しパターンで配列されている。別の実施形態において、活性薬剤粒子の異なる種の１つ以上が、結晶性態と非晶質状態の両方で存在する活性薬剤を含む場合がある。さらに別の実施形態において、活性薬剤粒子の異なる種の１つ以上が、実質的に非晶質の状態で存在する活性薬剤を含む、すなわち、活性薬剤分子が、全体的に自然状態で非晶性であり、長い範囲にわたって維持されている規則的な繰り返し配列を持たない場合がある。本明細書で説明される組成物に含まれる活性薬剤は、懸濁媒体に実質的に不溶である。特定の実施形態において、例えば、各活性薬剤は、懸濁媒体に実質的に不溶であり、１つ以上のこのような活性薬剤は、懸濁媒体に極わずかに可溶である。さらなる実施形態において、各活性薬剤は、懸濁媒体に実質的に不溶であり、１つ以上のこのような活性薬剤は、懸濁媒体にほとんど不溶である。
【００５５】
任意の適当なプロセスが、本明細書で説明される活性薬剤粒子としての使用のための、又は前記活性薬剤粒子中の含有物としての、微粉化された活性薬剤材料を達成するために使用されてもよい。このようなプロセスは、ミリング若しくは粉砕による微粉化プロセス、結晶若しくは再結晶プロセス、及び超臨界若しくは近超臨界溶媒からの沈殿、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、又は凍結乾燥を使用するプロセスを含むが、これらに限定されるものではない。微粉化された活性薬剤粒子を得るための適当な方法を教示するような特許の引例は、例えば、米国特許第６，０６３，１３８号、米国特許第５，８５８，４１０号、米国特許第５，８５１，４５３号、米国特許第５，８３３，８９１号、米国特許第５，７０７，６３４号、及び国際公開第２００７／００９１６４号において説明されている。
【００５６】
様々な治療用又は予防用薬剤が、本明細書で開示される組成物において活性薬剤として使用され得る。例示的な活性薬剤は、エアロゾル化された医薬の形態で投与される場合がある薬剤を含む。本明細書で説明されている組成物における使用に適する活性薬剤は、選択された懸濁媒体中で分散可能であり（例えば、共懸濁製剤を実質的に維持する懸濁媒体に実質的に不溶であり、若しくは溶解性を呈し）、懸濁粒子と共に共懸濁剤を形成することができ、生理学的な有効量で呼吸に適する摂取の対象になる形態で存在する、若しくはそのような形態で製剤化される場合がある薬剤を含む。本明細書で説明される活性薬剤粒子を形成する際に利用される場合がある活性薬剤は、多様な生物活性を有する可能性がある。
【００５７】
本明細書の説明に従った組成物に含まれる場合ある特定の活性薬剤の実施例は、例えば、短時間作用性ベータ作動薬、例えば、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリン（イソプロテレノール）、レボサルブタモール、オルシプレナリン（メタプロテレノール）、ピルブテロール、プロカテロール、リミテロール、サルブタモール（アルブテロール）、テルブタリン、ツロブテロール、レプロテロール、イプラトロピウム、及びエピネフリン；長時間作用性β２アドレナリン受容体作動薬（ＬＡＢＡ）、例えば、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール；超長時間作用性β２アドレナリン受容体作動薬、例えば、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン−若しくはインドール−を含むアダマンチル−誘導β２作動薬；コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン；抗炎症薬、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン（ｔｒｉｐｅｄａｎｅ）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、若しくはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン；長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（ＬＡＭＡ）を含むムスカリン受容体拮抗薬、例えば、グリコピロニウム、デキシピロニウム、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリナート、チオトロピウム、ダロトロピウム（ｄａｒｏｔｒｏｐｉｕｍ）、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンザトロピン、若しくはオキシトロピウム；並びに抗感染薬であってもよい。
【００５８】
適切な場合には、本明細書で明確に説明される組成物を含むが限定はされない組成物において与えられる活性薬剤は、塩の形態で（例えば、アルカリ金属、若しくはアミン塩、若しくは酸付加塩として）、又はエステル、溶媒和物（水和物）、誘導体、若しくは遊離塩基として使用されてもよい。また、活性薬剤は、任意の結晶形態、又は異性体、若しくは異性体の混合物であってもよく、例えば、純エナンチオマー、エナンチオマーの混合物として、ラセミ体として、若しくはラセミ混合物として存在してもよい。この点において、活性薬剤の形態は、活性薬剤の活性及び／又は安定性を最適化するために、及び／又は懸濁媒体中の活性薬剤の溶解性を最小化するために、選択されてもよい。
【００５９】
本明細書で説明されている組成物は、ＬＡＭＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤を配合したＬＡＢＡ活性薬剤を含む。ＬＡＢＡ活性薬剤は、例えば、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニン−若しくはインドール−を含むアダマンチル−誘導β２作動薬、並びに任意の医薬的に許容し得る、これらの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物から選択され得る。特定のこのような実施形態において、活性薬剤は、ホルモテロール、及び医薬的に許容し得る、ホルモテロールの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物から選択される。
【００６０】
ホルモテロールは、例えば、本明細書で説明される疾患及び障害などのような、炎症性若しくは閉塞性の肺疾患及び障害を治療するために使用され得る。ホルモテロールは、（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドという化学名を持ち、一般的に、ラセミ体フマル酸塩二水和物塩として医薬組成物中で使用されている。適切な場合には、ホルモテロールは、塩の形態で（例えば、アルカリ金属、若しくはアミン塩、若しくは酸付加塩として）、又はエステルとして、若しくは溶媒和物（水和物）として使用されてもよい。また、ホルモテロールは、任意の結晶形態、又は異性体、若しくは異性体の混合物であってもよく、例えば、純エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、若しくはラセミ混合物として存在してもよい。この点において、ホルモテロールの形態は、ホルモテロールの活性及び／又は安定性を最適化するために、及び／又は懸濁媒体中のホルモテロールの溶解性を最小化するために、選択されてもよい。医薬的に許容し得るホルモテロールの塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸の塩、並びにフマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、サリチル酸、ｏ−及びｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン及び３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸などの有機酸の塩を含む。ホルモテロールの水和物は、例えば、米国特許第３，９９４，９７４号、及び米国特許第５，６８４，１９９号において説明されている。特定の結晶形態は、例えば、国際公開第９５／０５８０５号において説明されており、特定のホルモテロールの異性体は、米国特許第６，０４０，３４４号において説明されている。
【００６１】
特定の実施形態において、ホルモテロール粒子を形成するために利用されるホルモテロール材料は、フマル酸ホルモテロールであり、あるこのような実施形態において、フマル酸ホルモテロールは、二水和物の形態で存在している。本明細書で説明される組成物がホルモテロールを含む場合、特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、約０．１μｇと約３０μｇの間、約０．１μｇと約１μｇの間、約１μｇと約１０μｇの間、約２μｇと約５μｇの間、約２μｇと約１０μｇの間、約５μｇと約１０μｇの間、及び３μｇと約３０μｇの間から選択される、ＭＤＩ作動当りの送達用量を達成するような濃度でホルモテロールを含む場合がある。他の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、約３０μｇを上限とする、約１０μｇを上限とする、約５μｇを上限とする、約２．５μｇを上限とする、約２μｇを上限とする、又は約１．５μｇを上限とする送達用量から選択される、ＭＤＩ作動当りの送達用量を与えるのに十分な量でホルモテロールを含む場合がある。
【００６２】
本明細書で説明される組成物は、長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（ＬＡＭＡ）活性薬剤を含む。本明細書で説明される組成物において使用されてもよいＬＡＭＡ活性薬剤の実施例は、例えば、グリコピロニウム、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウム（ｄａｒｏｔｒｏｐｉｕｍ）（任意の医薬的に許容し得る、これらの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物を含む）を含む。グリコピロニウムは、塩として（例えば、アルカリ金属、若しくはアミン塩、若しくは酸付加塩として）、エステルとして、又は溶媒和物（水和物）として与えられてもよい。グリコピロニウムの適当な対イオンは、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸若しくはトリフェニル酢酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書で説明されている組成物は、（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）という名のグリコピロニウムの臭化物塩を含む。グリコピロニウムの臭化物塩は、一般的にグリコピロレートと呼ばれる。グリコピロレートは、市販されており、参照によって本明細書にその内容が組み込まれる米国特許第２，９５６，０６２号において説明されている手順に従って調製され得る。臭化グリコピロニウムの構造を以下に示す：
【化１】
2016519160.tif 000003
【００６３】
本明細書で説明される組成物が、グリコピロレートを含む場合、特定の実施形態において、組成物は、約１μｇと約１００μｇ、約１５μｇと約１００μｇ、約５μｇと約８０μｇ、及び約２μｇと約４０μｇの間から選択される、ＭＤＩ作動当りの送達用量を与えるのに十分なグリコピロレートを含む場合がある。他のこのような実施形態において、製剤は、作動当り約１００μｇを上限とする、約８０μｇを上限とする、約４０μｇを上限とする、約２０μｇを上限とする、約１０μｇを上限とする、ＭＤＩの約５μｇを上限とする送達用量から選択される、送達用量を与えるのに十分なグリコピロレートを含む。またさらなる実施形態において、製剤は、約２μｇ、５μｇ、９μｇ、１８μｇ、３６μｇ、及び７２μｇから選択される、ＭＤＩ作動当りの送達用量を与えるのに十分なグリコピロレートを含む。
【００６４】
本明細書で説明される組成物は、ＩＣＳを含む。ＩＣＳは、例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン（任意の医薬的に許容し得る、これらの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物を含む）から選択され得る。特定の実施形態において、ＩＣＳ活性薬剤は、モメタゾン及びブデソニドから選択される。
【００６５】
モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾンなどの医薬的に許容し得るモメタゾンの塩、及びこのような材料の調製は、よく知られており、例えば、米国特許第４，４７２，３９３号、米国特許第５，８８６，２００号、及び米国特許第６，１７７，５６０号において説明されている。モメタゾンは、本明細書で説明されている疾患若しくは障害などのような、肺炎症又は肺閉塞に関連した疾患又は障害の治療において使用するのに適している（例えば、米国特許第５，８８９，０１５号、米国特許第６，０５７，３０７号、米国特許第６，０５７，５８１号、米国特許第６，６７７，３２２号、米国特許第６，６７７，３２３号、及び米国特許第６，３６５，５８１号を参照）。
【００６６】
本明細書で説明される組成物が、ＩＣＳとしてモメタゾンを含む場合、特定の実施形態において、組成物は、医薬的に許容し得る、モメタゾンの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物を、約２０μｇと約４００μｇの間、約２０μｇと約２００μｇの間、約５０μｇと約２００μｇの間、約１００μｇと約２００μｇの間、約２０μｇと約１００μｇの間、及び約５０μｇと約１００μｇの間から選択される、ＭＤＩ作動当りの目的の送達用量を与えるのに十分な量で含む。さらなる他の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、モメタゾンを含む場合があり、任意の医薬的に許容し得る、モメタゾンの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物を、約４００μｇを上限とする、約３００を上限とする、約２００μｇを上限とする、約１００μｇを上限とする、約２００μｇを上限とする、及び約２５μｇを上限とする送達用量から選択される、ＭＤＩ作動当りの目的の送達用量を与えるのに十分な量で含む場合がある。
【００６７】
ブデソニドもまた、とてもよく知られており、例えば、米国特許第３，９２９，７６８号で説明されている。特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、任意の医薬的に許容し得る、ブデソニドの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物を、約５μｇと約８０μｇの間、約５μｇと約４０μｇとの間、約５μｇと約８０μｇの間、約２０μｇと約４０μｇの間、約４０μｇと約８０μｇとの間、約８０μｇと約１６０μｇの間、約８０μｇと約２００μｇの間、及び約１００μｇと約２４０μｇの間から選択される、ＭＤＩ作動当りの目的の送達用量を与えるのに十分な量で含む場合がある。さらなる他の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、ブデソニドを含む場合があり、任意の医薬的に許容し得る、ブデソニドの塩、エステル、異性体、若しくは溶媒和物を、約２０μｇを上限とする、約４０μｇを上限とする、約８０μｇを上限とする、約１００μｇを上限とする、約１６０μｇを上限とする、約２００μｇを上限とする、及び約２４０μｇを上限とする送達用量から選択される、ＭＤＩ作動当りの目的の送達用量を与えるのに十分な量で含む場合がある。
【００６８】
ブデソニドが、ＩＣＳとして選択される場合、本明細書の説明に従った組成物は、ＬＡＢＡ活性薬剤としてのホルモテロール、ＬＡＭＡ活性薬剤としてのグリコピロニウム、及びＩＣＳ活性薬剤としてのブデソニドから成る配合を含むように製剤化されてもよい。このような実施形態において、組成物は、作動当り約１０μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約４０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約２４０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約１０μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約２０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約１６０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約１０μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約２０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約８０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。さらなる別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約５μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約４０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約２４０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。さらなる別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約５μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約２０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約１６０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。さらなる別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約５μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約１０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約８０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。さらなる別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約２．５μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約１０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約１６０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。さらなる別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約２．５μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約１０μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約８０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。さらなる別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約２．５μｇまでのホルモテロールの送達用量、作動当り約７．５μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約４０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約５．０μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約７．５μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約１６０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約５．０μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約７．５μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約８０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。別のこのような実施形態において、組成物は、作動当り約５．０μｇを上限とするホルモテロールの送達用量、作動当り約７．５μｇを上限とするグリコピロニウムの送達用量、及び作動当り約４０μｇを上限とするブデソニドの送達用量を与えるように製剤化され得る。
【００６９】
（ｉｉｉ）懸濁粒子
懸濁粒子の様々な形態が使用されてもよいが、懸濁粒子は、一般的に、吸入用に許容し得るような、乾性粒子状で薬理学的に不活性な材料から形成され、選択された噴霧剤に実質的に不溶である。特定の実施形態において、懸濁粒子は、懸濁媒体に極わずかに可溶である。さらなる実施形態において、懸濁粒子は、懸濁媒体にほとんど不溶である。本明細書で説明される組成物において使用するのに適する懸濁粒子は、呼吸に適する範囲内で粒度分布を呈するように調製される（すなわち、呼吸に適する懸濁粒子）。従って、特定の実施形態において、懸濁粒子のＭＭＡＤは、約１０μｍを越えないであろうが、約５００ｎｍより小さくはない。代替的な実施形態において、懸濁粒子のＭＭＡＤは、約５μｍと約７５０ｎｍの間である。さらなる別の実施形態において、懸濁粒子のＭＭＡＤは、約１μｍと約３μｍの間である。ＭＤＩから経鼻送達するための実施形態において使用される場合、懸濁粒子のＭＭＡＤは、１０μｍと５０μｍの間である。
【００７０】
説明されているＭＭＡＤの範囲内にある呼吸に適する懸濁粒子を達成するために、懸濁粒子は、一般的に、約０．２μｍと約５０μｍの間の体積基準中央光学粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を呈するであろう。ある実施形態において、懸濁粒子は、約２５μｍを超えない体積基準中央光学粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を呈する。別の実施形態において、懸濁粒子は、約０．５μｍと約１５μｍの間、約１．５μｍと約１０μｍの間、及び約２μｍと約５μｍから選択される体積基準中央光学粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を呈する。
【００７１】
活性薬剤粒子に対する懸濁粒子の相対的な量は、本明細書で検討されているような共懸濁剤を達成するために選択される。ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の配合を含む、本明細書で開示されるような組成物に関して、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量は、１：１以下から１：１よりもはるかに高い比までに亘る場合があることが分かっている。特定の実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約７５：１の間、約０．５：１と約５０：１の間、約０．５：１と約３５：１の間、約０．５：１と約２５：１の間、約０．５：１と約１５：１の間、約０．５：１と約１０：１の間、及び約０．５：１と約５：１の間から選択される場合がある。さらなる実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約１．５：１と約７５：１の間、約１．５：１と約５０：１の間、約１．５：１と約３５：１の間、約１．５：１と約２５：１の間、約１．５：１と約１５：１の間、約１．５：１と約１０：１の間、及び約１．５：１と約５：１の間から選択される場合がある。他の実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約２．５：１と約７５：１の間、約２．５：１と約５０：１の間、約２．５：１と約３５：１の間、約２．５：１と約２５：１の間、約２．５：１と約１５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、及び約２．５：１と約５：１の間から選択される場合がある。またさらなる実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約５：１と約７５：１の間、約５：１と約５０：１の間、約５：１と約３５：１の間、約５：１と約２５：１の間、約５：１と約１５：１の間、及び約５：１と約１０：１の間から選択される場合がある。
【００７２】
天然源と合成材料の源の両方からのリン脂質が、本明細書で説明される組成物において使用するのに適する懸濁粒子を調製する際に使用されてもよい。特定の実施形態において、選択されたリン脂質は、約４０℃よりも高い、ゲルから液晶への相転移を有するであろう。例示的なリン脂質は、比較的長い鎖（すなわち、Ｃ16−Ｃ22）の飽和脂質であり、１６Ｃ若しくは１８Ｃ（パルミトイル及びステアロイル）というアシル鎖の長さを有する飽和ホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含んでもよい。例示的なリン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ｄｉａｒａｃｈｉｄｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ｄｉｂｅｈｅｎｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール、及び長鎖飽和ホスファチジルイノシトールなどのホスホグリセリドを含む。特定の実施形態において、懸濁粒子は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）をリン脂質材料として使用して形成される。このような実施形態において、ＤＰＳＣ懸濁粒子は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）もまた含んでもよい。ＤＳＰＣを使用する本明細書で説明されているような懸濁粒子を調整するのに適する方法は、例えば、米国特許８，３２４，２６６号、及びCosuspensions of microcrystals and engineered microparticles for uniform and efficient deliｖery of respiratory therapeutics from pressurized metered dose inhalers, Ｖehring, R, Lechuga-Ballesteros, D, Joshi, Ｖ, Noga, B, Dwiｖedi, SK: Langmuir 2012, 28(42):15015-23において説明されている。別の賦形剤は、国際出願公開ＷＯ９６／３２１４９号、並びに米国特許６，３５８，５３０号、６，３７２，２５８号、及び６，５１８，２３９号において開示されている。
【００７３】
例えば１つ以上のリン脂質を使用して形成される懸濁粒子などの本明細書で説明される懸濁粒子は、所望の表面のしわ（粗さ）を呈するように形成されることができ、粒子−粒子の相互作用のために利用可能な表面領域を減らすことにより、粒子間の相互作用をさらに低減し、エアロゾル化を改善することができる。さらなる実施形態において、適当であれば、肺で自然に生じるリン脂質が、懸濁粒子を形成する際に使用される場合がある。
【００７４】
別の態様において、本明細書で説明される組成物中で利用される懸濁粒子は、国際出願公開ＷＯ２００５／０００２６７号において開示されているものと同様に、選択された活性薬剤の保存性を高めるように選択される場合がある。例えば、ある実施形態において、懸濁粒子は、少なくとも５５℃、少なくとも７５℃、又は少なくとも１００℃のＴｇを有する、医薬的に許容し得るガラス安定化賦形剤を含む場合がある。本明細書で説明される組成物において使用するのに適するガラス形成剤は、トリロイシン（ｔｒｉｌｅｕｃｉｎｅ）、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アスコルビン酸、イヌリン、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトース、及びプロリンのうち１つ以上を含むが、これらに限定はされない。別のガラス形成賦形剤の実施例は、米国特許ＲＥ３７，８７２号、５，９２８，４６９号、６，２５８，３４１号、及び６，３０９，６７１号において開示されている。
【００７５】
懸濁粒子は、所望の安定性、及び活性薬剤の送達特性を与えるために望まれているようなデザイン、大きさ、並びに形状である場合がある。ある例示的な実施形態において、懸濁粒子は、本明細書で説明されるような穿孔性微細構造を含む。穿孔性微細構造は、本明細書で説明される組成物において懸濁粒子として使用される場合、本明細書で説明されるような１つ以上の賦形剤を使用して形成されてもよい。例えば、特定の実施形態において、穿孔性微細構造は、以下のうち少なくとも１つを含む場合がある：脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロック共重合体、イオン性界面活性剤、生体適合性フッ素化界面活性剤、及びこれらの組合せ、特に肺での使用が認可されているこれらのもの。穿孔性微細構造の調整において使用されてもよい特定の界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、及びポロキサマー３３８を含む。他の特定の界面活性剤は、オレイン酸、又はそのアルカリ塩を含む。ある実施形態において、穿孔性微細構造は、約１０％ｗ／ｗより高い界面活性剤を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、懸濁粒子は、長鎖飽和リン脂質などの界面活性剤を使用して乳化される場合があるフルオロカーボンオイル（例えば、臭化パーフルオロオクチル、パーフルオロデカリン）を使用して水中油エマルションを形成することにより調整される場合がある。水エマルション中に生じたパーフルオロカーボンは、その後、油滴粒度を減らすために、高圧ホモジナイザーを使用して加工される場合がある。パーフルオロカーボンエマルションは、噴霧乾燥器に送り込まれてもよく、穿孔性微細構造のマトリックス中に活性薬剤を含むことが望まれる場合には、任意で活性薬剤溶液と共に送り込まれてもよい。よく知られているように、噴霧乾燥器は、液体飼料を乾性粒子状形態に変換するような１ステップのプロセスである。噴霧乾燥器は、吸入を含む様々な投与経路用の粉状の製薬材料を与えるために使用されてきた。噴霧乾燥器の操作条件（入口及び出口温度、送り速度、噴霧圧力、乾燥空気の流速、並びにノズル配置など）は、懸濁粒子として機能するような生成される乾性粒子状の微細構造について、所望の粒度、及び収率を生成するように調節され得る。例示的な穿孔性微細構造を作製するこのような方法は、例えば、Ｗｅｅｒｓらへの米国特許６，３０９，６２３において開示されている。また、本明細書で説明されるような懸濁粒子を調整するのに適する方法は、Cosuspensions of microcrystals and engineered microparticles for uniform and efficient deliｖery of respiratory therapeutics from pressurized metered dose inhalers, Ｖehring, R, Lechuga-Ballesteros, D, Joshi, Ｖ, Noga, B, Dwiｖedi, SK: Langmuir 2012, 28(42):15015-23においても説明されている。
【００７７】
さらに、本明細書で説明されるような懸濁粒子は、重合体粒子などの充填剤を含んでもよい。重合体は、生体適合性及び／又は生物分解性の重合体、共重合体、又は混合物から形成されてもよい。ある実施形態において、官能性ポリエステルのグラフト共重合体、及び生物分解性のポリ酸無水物などの、空気力学的に軽い粒子を形成することができる重合体が使用される場合がある。例えば、ポリ（ヒドロキシ酸）を含む、ポリエステルがベースとなっている、バルクの腐食性重合体が使用され得る。ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、又はこれらの共重合体が、懸濁粒子を形成するために使用されてもよい。ポリエステルは、アミノ酸などの、荷電群、又は官能基化できる群を含んでもよい。例えば、懸濁粒子は、ＤＰＰＣなどの界面活性剤を取り込むような、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、及び／又はポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成されてもよい。
【００７８】
本明細書で説明される医薬組成物は、ＭＤＩを介した３つ以上の活性薬剤の同時性の呼吸性送達に適している。特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、３つ以上の活性薬剤の各々の目的の送達用量が高度に変化可能であっても、配合に含まれる各活性薬剤に対して所望のＤＤＵを達成するような形態で、ＭＤＩを介した、ＬＡＢＡ活性薬剤、ＬＡＭＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤の同時性の呼吸性送達を与える。１つ以上の活性薬剤（例えば、ＬＡＭＡ活性薬剤及びＬＡＢＡ活性薬剤のうち１つ若しくは両方）をかなり低い容量で送達し、含まれているその他の活性薬剤のうち１つ以上（例えば、ＩＣＳ活性薬剤）を相対的にかなり高い用量で送達する場合でさえ、本明細書で説明されている組成物は、ＭＤＩキャニスターを空にするまでの間中、ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の各々に関して、±３０％、若しくはそれよりよいＤＤＵを達成し得る。あるこのような実施形態において、本明細書で説明される組成物は、ＭＤＩキャニスターを空にするまでの間中、ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の各々に関して、±２５％、若しくはそれよりよいＤＤＵを達成する。さらに別のこのような実施形態において、本明細書で説明されている組成物は、ＭＤＩキャニスターを空にするまでの間中、ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の各々に関して、±２０％、若しくはそれよりよい活性薬剤に関するＤＤＵを達成する。
【００７９】
また、本明細書で説明される医薬組成物は、分解を促進する条件に付された後でさえも、ＭＤＩキャニスターを空にするまでの間中、ＦＰＦ及びＦＰＭパフォーマンスを実質的に維持するように機能する。例えば、本明細書の説明に従った組成物は、分解を促進する条件に付された後でさえも、ＭＤＩキャニスターを空にするまでの間中、元のＦＰＦ及びＦＰＭパフォーマンスの８０％、９０％、９５％、若しくはそれ以上をも維持する。また、本明細書で説明される組成物は、非−ＣＦＣ噴霧剤を使用して製剤化されて、３つ以上の活性薬剤を組み入れる組成物と共にもたらされることが多い医薬的効果を除去、又は実質的に回避する一方で、このようなパフォーマンスを達成する場合もある。特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、１つ以上の非−ＣＦＣ噴霧剤のみを含む懸濁媒体と共に、例えば１つ以上の共溶媒、逆溶剤、可溶化剤、補助剤、若しくは改質材である他の噴霧剤を加えることなどによって、非−ＣＦＣ噴霧剤の特性を変える必要なく製剤化される間、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、及びＩＣＳ活性薬剤の各々に関して目的のＤＤＵ、ＦＰＦ、若しくはＦＰＭのうち所望の１つ又は全てを達成する。
【００８０】
本明細書で説明されるようなＬＡＢＡ活性薬剤、ＬＡＭＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤の配合を含む組成物は、より少ない活性薬剤を含む組成物と比べて、共製剤効果を呈さない。共製剤効果の欠如は、インビボ又はインビトロのパフォーマンス特性により評価されることができ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、及びＩＣＳを含む組成物が、同じ送達用量の評価されている活性薬剤を与えるように製剤化された同様の組成物によって呈される特性から逸脱していない、１つ以上のＦＰＦ、ＦＰＭ、ＤＤＵ、ＡＵＣ0-12、及び／又はＣmax特性を呈するときに立証される。
【００８１】
本明細書で説明される組成物の特定の実施形態において、ＩＣＳ：ＬＡＢＡの送達用量比（すなわち、ＭＤＩ作動当りのＬＡＢＡ送達用量に対するＩＣＳ送達用量の比）は、約５：１以上である。例えば、ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：以上、及び約５０：１以上から選択されてもよい。さらなる実施形態において、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比（すなわち、ＭＤＩ作動当りのＬＡＭＡ送達用量に対するＩＣＳ送達用量の比）は、約５：１以上である。例えば、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、約１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：以上、及び約５０：１以上から選択されてもよい。またさらなる実施形態において、本明細書で説明されるような組成物は、約５：１以上、１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるＩＣＳ：ＬＡＢＡの送達用量比と、約５：１以上、１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択されるＩＣＳ：ＬＡＭＡの送達用量比とを与えるように製剤化される。
【００８２】
特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、ホルモテロールを含む活性薬剤粒子の第１種、グリコピロニウムを含む活性薬剤粒子の第２種、モメタゾンを含む活性薬剤粒子の第３種、リン脂質材料を使用して形成される懸濁粒子、及びＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体を含み、活性薬剤粒子の種と懸濁粒子の各々は、懸濁媒体に実質的に不溶である。このような実施形態に従った組成物は、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比及び／又はＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択される場合でさえ、本明細書で説明されるような共製剤効果を全く呈さないように製剤化される場合がある。このような実施形態において、組成物は、作動当り１０μｇ未満の送達用量を与えるのに十分なグリコピロニウム、及び作動当り５μｇ未満の送達用量を与えるのに十分なホルモテロールを含む場合がある。このような実施形態において、グリコピロニウムは、グリコピロレートである場合があり、ホルモテロールは、フマル酸ホルモテロールである場合があり、モメタゾンは、フランカルボン酸モメタゾンである場合がある。またさらなる特定の実施形態において、１つ、２つ、又は３つ全ての活性薬剤は、微粉化結晶質として与えられる場合があり、懸濁粒子は、ＤＳＰＣなどのリン脂質を使用して形成される、呼吸に適する穿孔性微細構造である場合がある。そしてさらに、この段落で説明されているような組成物は、約０．５：１と約７５：１の間、約０．５：１と約５０：１の間、約０．５：１と約３５：１の間、約０．５：１と約２５：１の間、約０．５：１と約１５：１の間、約０．５：１と約１０：１の間、及び約０．５：１と約５：１の間から選択される、懸濁粒子対活性薬剤粒子の比を含むように製剤化される場合がある。代替的なこのような実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約１．５：１と約７５：１の間、約１．５：１と約５０：１の間、約１．５：１と約３５：１の間、約１．５：１と約２５：１の間、約１．５：１と約１５：１の間、約１．５：１と約１０：１の間、及び約１．５：１と約５：１の間から選択される場合がある。さらなるこのような実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約２．５：１と約７５：１の間、約２．５：１と約５０：１の間、約２．５：１と約３５：１の間、約２．５：１と約２５：１の間、約２．５：１と約１５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、及び約２．５：１と約５：１の間から選択される場合がある。
【００８３】
他の特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、ホルモテロールを含む活性薬剤粒子の第１種、グリコピロニウムを含む活性薬剤粒子の第２種、ブデソニドを含む活性薬剤粒子の第３種、リン脂質材料を使用して形成される懸濁粒子、及びＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体を含み、活性薬剤粒子の種と懸濁粒子の各々は、懸濁媒体に実質的に不溶である。このような実施形態に従った組成物は、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比及び／又はＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比が、約５：１以上、１０：１以上、約１５：１以上、約２０：１以上、約３５：１以上、及び約５０：１から選択される場合でさえ、本明細書で説明されるような共製剤効果を全く呈さないように製剤化される場合がある。このような実施形態において、組成物は、作動当り１０μｇ未満の送達用量を与えるのに十分なグリコピロニウム、及び作動当り５μｇ未満の送達用量を与えるのに十分なホルモテロールを含む場合がある。このような実施形態において、グリコピロニウムは、グリコピロレートである場合があり、ホルモテロールは、フマル酸ホルモテロールである場合がある。またさらなる特定の実施形態において、１つ、２つ、又は３つ全ての活性薬剤は、微粉化結晶質として与えられる場合があり、懸濁粒子は、ＤＳＰＣなどのリン脂質を使用して形成される、呼吸に適する穿孔性微細構造である場合がある。そしてさらに、この段落で説明されているような組成物は、約０．５：１と約７５：１の間、約０．５：１と約５０：１の間、約０．５：１と約３５：１の間、約０．５：１と約２５：１の間、約０．５：１と約１５：１の間、約０．５：１と約１０：１の間、及び約０．５：１と約５：１の間から選択される、懸濁粒子対活性薬剤粒子の比を含むように製剤化される場合がある。代替的なこのような実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約１．５：１と約７５：１の間、約１．５：１と約５０：１の間、約１．５：１と約３５：１の間、約１．５：１と約２５：１の間、約１．５：１と約１５：１の間、約１．５：１と約１０：１の間、及び約１．５：１と約５：１の間から選択される場合がある。さらなるこのような実施形態において、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約２．５：１と約７５：１の間、約２．５：１と約５０：１の間、約２．５：１と約３５：１の間、約２．５：１と約２５：１の間、約２．５：１と約１５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、及び約２．５：１と約５：１の間から選択される場合がある。
【００８４】
（ｉｖ）三重配合組成物の例
ＬＡＢＡ活性薬剤、ＬＡＭＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤の固定配合を、ＭＤＩから経口吸入を介して呼吸性送達するのに適した共懸濁組成物の例が与えられる。
【００８５】
第１の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り１０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも５：１である。
【００８６】
第２の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り１０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも７．５：１である。
【００８７】
第３の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り１０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１０：１である。
【００８８】
第４の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り１０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１５：１である。
【００８９】
第５の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り１０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１である。
【００９０】
第６の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り１０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも３０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１である。
【００９１】
第７の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも５：１である。
【００９２】
第８の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも７．５：１である。
【００９３】
第９の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１０：１である。
【００９４】
第１０の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許
容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１５：１である。
【００９５】
第１１の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１である。
【００９６】
第１２の例において、組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得る噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を含む呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される異なる複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下の送達用量の、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも３０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１である。
【００９７】
上記１２の例示組成物に従った組成物を含む、本明細書で説明される組成物各々において、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体は、フマル酸ホルモテロールである場合があり、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体は、（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）という名のグリコピロニウムの臭化物塩である場合がある。
【００９８】
上記１２の例示組成物に従った組成物を含む、本明細書で説明される組成物は、所望の懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比を与えるような懸濁粒子の量を伴って与えられる。例えば、本明細書で説明される例示組成物が、少なくとも２０：１のＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比、及び少なくとも１５：１のＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比を与えるように製剤化される場合、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約３：１の間、約０．５：１と約２：１の間、約０．７５：１と約５：１の間、約０．７５：１と約３：１の間、及び約０．７５：１と約２：１の間などのような、約０．５：１と約５：１の間から選択されてもよい。あるいは、上記例示組成物が、少なくとも１５：１のＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比、及び少なくとも１０：１のＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比を与えるように製剤化される場合、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、及び約２．５：１と約５：１の間などのような、約１：１と約１０：１の間から選択されてもよい。さらに、例示組成物が、少なくとも５：１のＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比、及び少なくとも５：１のＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比を与えるように製剤化される場合、懸濁粒子の全質量対活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、及び約２．５：１と約５：１の間などのような、約２：１と約１５：１の間から選択されてもよい。
【００９９】
特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り１０μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも５：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、又は約２．５：１と約５：１の間などのような約２：１と約１５：１の間から選択されてもよい。
【０１００】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り１０μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも７．５：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、又は約２．５：１と約５：１の間などのような約２：１と約１５：１の間から選択されてもよい。
【０１０１】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り１０μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１０：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、又は約２．５：１と約５：１の間などのような、約１：１と約１０：１の間から選択されてもよい。
【０１０２】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り１０μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１５：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約３：１の間、約０．５：１と約２：１の間、約０．７５：１と約５：１の間、約０．７５：１と約３：１の間、又は約０．７５：１と約２：１の間などのような約０．５：１と約５：１の間から選択されてもよい。
【０１０３】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り１０μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約３：１の間、約０．５：１と約２：１の間、約０．７５：１と約５：１の間、約０．７５：１と約３：１の間、又は約０．７５：１と約２：１の間などのような約０．５：１と約５：１の間から選択されてもよい。
【０１０４】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り１０μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも３０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約３：１の間、約０．５：１と約２：１の間、約０．７５：１と約５：１の間、約０．７５：１と約３：１の間、又は約０．７５：１と約２：１の間などのような約０．５：１と約５：１の間から選択されてもよい。
【０１０５】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り１０μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも５：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、又は約２．５：１と約５：１の間などのような約２：１と約１５：１の間から選択されてもよい。
【０１０６】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも７．５：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、又は約２．５：１と５：１の間などのような約２：１と約１５：１の間から選択されてもよい。
【０１０７】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも１５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１０：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約１：１と約７．５：１の間、約１：１と約５：１の間、約１：１と約２．５：１の間、約２．５：１と約１０：１の間、約２．５：１と約７．５：１の間、又は約２．５：１と５：１の間などのような約１：１と約１０：１の間から選択されてもよい。
【０１０８】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも１５：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約３：１の間、約０．５：１と約２：１の間、約０．７５：１と約５：１の間、約０．７５：１と約３：１の間、又は約０．７５：１と約２：１などのような約０．５：１と約５：１の間から選択されてもよい。
【０１０９】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも２５：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約３：１の間、約０．５：１と約２：１の間、約０．７５：１と約５：１の間、約０．７５：１と約３：１の間、又は約０．７５：１と約２：１の間などのような約０．５：１と約５：１の間から選択されてもよい。
【０１１０】
別の特定の例において、本明細書の説明に従った組成物は：
（ｉ）医薬的に許容し得るＨＦＡ噴霧剤を含む懸濁媒体；
（ｉｉ）フマル酸ホルモテロールを使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第１種；
（ｉｉｉ）（３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチル−，ブロマイド）を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第２種；
（ｉｖ）医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体を使用して形成される呼吸に適する活性薬剤粒子の第３種；及び
（ｖ）異なる種の活性薬剤粒子の各々とは別に形成される複数のリン脂質懸濁粒子を含み、
前記組成物は、ＭＤＩ作動当り５．０μｇ以下である、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量、及びＭＤＩ作動当り７．５μｇ以下である、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体の送達用量を与えるように製剤化され、
ＩＣＳ：ＬＡＢＡ送達用量比は、少なくとも３０：１であり、ＩＣＳ：ＬＡＭＡ送達用量比は、少なくとも２０：１であり、
前記懸濁粒子の全質量対前記活性薬剤粒子の全質量の比は、約０．５：１と約３：１の間、約０．５：１と約２：１の間、約０．７５：１と約５：１の間、約０．７５：１と約３：１の間、又は約０．７５：１と約２：１の間などのような約０．５：１と約５：１の間から選択されてもよい。
【０１１１】
上記１２の例示組成物の各々において、及び本明細書で列挙される上記特定の例により与えられる組成物の各々において、組成物は、ホルモテロール、グリコピロニウム、及びブデソニド活性薬剤の所望の送達用量を与えるように製剤化され得る。例えば、上記１２の例示、及び本明細書で列挙されるその他の上記特定の例に従った組成物は、例えば、前述の段落［０００７８］（［００６８］）において定義されている配合から選択される送達用量の配合を含む、ＩＣＳ活性薬剤としてブデソニドを含む組成物に関して本明細書で定義されている送達用量の配合から選択される、ホルモテロール、グリコピロニウム、及びブデソニドの送達用量を与えるように製剤化される。
【０１１２】
上記１２の例示組成物の各々において、及び本明細書で列挙される上記特定の例により与えられる組成物の各々においてを含む、本明細書で説明される組成物の各々において、懸濁粒子は、本明細書で説明される、任意のリン脂質材料、及び関連の方法により与えられる、又はこれらを使用して形成される場合があり、３種の活性薬剤粒子において利用されているホルモテロール、グリコピロニウム、及びブデソニド活性薬剤は、本明細書で説明される任意のホルモテロール、グリコピロニウム、及びブデソニド材料（任意のこれらの配合を含む）から選択されてもよい。さらに、本明細書で説明される組成物の各々において、活性薬剤粒子の種、及び懸濁粒子の各々は、懸濁媒体に実質的に不溶であるように選択される、及び／又は製剤化される場合がある。必要に応じて、３つの異なる種の活性薬剤粒子及び懸濁粒子のうち１つ、２つ以上、又は全てを形成する材料は、本明細書で定義されているように実質的に不溶、わずかに可溶、極わずかに可溶、又はほとんど不溶である材料から選択されてもよい。
【０１１３】
上記１２の例示組成物の各々において、及び本明細書で列挙される上記特定の例により与えられる組成物の各々においてを含む、本明細書で説明される組成物の各々において、呼吸に適する懸濁粒子は、ＤＳＰＣなどの乾性粒子状のリン脂質材料を使用して形成される場合がある。さらに、ＤＳＰＣを使用して形成される懸濁粒子などの懸濁粒子は、本明細書で説明されるような穿孔性微細構造として与えられる場合がある。ＤＳＰＣが、呼吸に適する懸濁粒子を形成するための材料として使用される場合、呼吸に適する懸濁粒子は、ＤＳＰＣ及びＣａＣｌ2の配合から形成されてもよい。
【０１１４】
上記１２の例示組成物の各々において、及び本明細書で列挙される上記特定の例により与えられる組成物の各々においてを含む、本明細書で説明される組成物の各々において、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体、及び医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体のうち１つ、２つ、又は全ては、微粉化結晶質として与えられる場合がある。例えば、上記１２の例示組成物の各々において、及び本明細書で列挙される上記特定の例により与えられる組成物の各々において、活性薬剤粒子の第１種が、呼吸に適する微粉化結晶質として与えられる、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体である場合があり、活性薬剤粒子の第２種が、呼吸に適する微粉化結晶質として与えられる、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体である場合があり、又は活性薬剤粒子の第３種が、呼吸に適する微粉化結晶質として与えられる、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体である場合がある。さらに、上記１２の例示組成物の各々において、及び本明細書で列挙される上記特定の例により与えられる組成物の各々において、３種の活性薬剤粒子の全てが、呼吸に適する微粉化結晶質として与えられる場合がある（すなわち、活性薬剤粒子の第１種が、呼吸に適する微粉化結晶質として与えられる、医薬的に許容し得るホルモテロールの塩、エステル、若しくは異性体であり、活性薬剤粒子の第２種が、呼吸に適する微粉化結晶質として与えられる、医薬的に許容し得るグリコピロニウムの塩、エステル、若しくは異性体であり、活性薬剤粒子の第３種が、呼吸に適する微粉化結晶質として与えられる、医薬的に許容し得るブデソニドの塩、エステル、若しくは異性体である場合がある）。
【０１１５】
上記１２の例示組成物の各々において、及び本明細書で列挙される上記特定の例により与えられる組成物の各々においてを含む、本明細書で説明される組成物の各々において、医薬的に許容し得る噴霧剤は、本明細書で説明される任意のＨＦＡ噴霧剤から選択されるＨＦＡ噴霧剤である場合がある。さらに、上記１２の例示のうち任意の例、又は本明細書で説明される組成物のその他の特定の例のうち任意の例の懸濁媒体に含まれる噴霧剤は、共溶媒、又は可溶化剤を実質的に含まない場合がある。
【０１１６】
ＩＩＩ．定量噴霧式吸入器システム
本明細書で与えられる方法に関連して説明されるように、本明細書で開示される共懸濁組成物は、ＭＤＩシステムにおいて使用される場合がある。ＭＤＩは、特定量の薬物をエアロゾル形態で送達するように構成されている。ある実施形態において、ＭＤＩシステムは、マウスピースを伴って形成されたアクチュエーター内に配置された、加圧された液相の製剤で充填されたキャニスターを含む。本明細書の説明に従ったＭＤＩシステムは、懸濁媒体、３つ以上の活性薬剤の各々を与える活性薬剤粒子、及び少なくとも１種の懸濁粒子を含む、本明細書で説明されるような組成物を含む場合がある。ＭＤＩで使用されるキャニスターは、任意の適当な構成から成るものであってもよく、ある例示的な実施形態において、キャニスターは、例えば、１９ｍＬの容積を有するキャニスターなどのように、約５ｍＬから約２５ｍＬの範囲の容積を有してもよい。装置を振った後、マウスピースは、患者の唇と歯の間の口腔に挿入される。患者は、一般的に、肺を空にするように深く息を吐き、その後ＭＤＩを作動させながら、ゆっくりと深く息を吸う。
【０１１７】
一般的に、ＭＤＩは、決められた量（例えば、６３μｌ、又は市販されている定量弁で利用できる任意の他の適当な体積）のエアロゾル化される組成物を保持できる定量チャンバを有する定量弁を含む。組成物は、ＭＤＩが作動しているときに、定量チャンバから弁棒の遠位末端にある膨張チャンバへ放出される。ＭＤＩのアクチュエーターは、組成物を含むキャニスターを保持するように形成される場合があり、定量弁の弁棒を収容するためのアクチュエーターノズルを有するポートも含む場合がある。作動されたとき、エアロゾル化される特定の体積の組成物は、膨張チャンバへ移動し、アクチュエーターノズルを出て、高速噴霧に入り、患者の肺に吸い込まれる。
【０１１８】
ＩＶ．方法
ＬＡＢＡ活性薬剤、ＬＡＭＡ活性薬剤、及びＩＣＳ活性薬剤の固定配合を呼吸性送達するための医薬組成物を製剤化する方法が、本明細書で与えられる。ある実施形態において、前記方法は、本明細書で説明されるような懸濁媒体を提供するステップ、活性薬剤粒子の各種が別の活性薬剤を提供する３種以上の活性薬剤粒子、及び１種以上の懸濁粒子を提供するステップ、並びに本明細書で説明されるような共懸濁剤が形成されるように、異なる種の活性薬剤粒子が、懸濁粒子と会合し、懸濁媒体中で懸濁粒子と同じ場所に配置する懸濁組成物を形成するために、このような成分を配合するステップを含む。あるこのような実施形態において、異なる種の活性薬剤粒子と懸濁粒子の会合とは、噴霧剤中で異なる浮力に起因して分離することがないというようなことである。ある実施形態において、活性薬剤粒子は、基本的に活性薬剤材料から成り、追加の賦形剤、補助薬、安定剤などを含まない。特定の実施形態において、本明細書で説明されるような共懸濁組成物を調製するための方法は、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、及びＩＣＳの固定配合をＭＤＩから送達するのに適し、共製剤効果を呈さない組成物を与える。
【０１１９】
本明細書で説明される組成物から３つ以上の活性薬剤を呼吸性送達するためのＭＤＩを調製する方法もまた、開示される。特定の実施形態において、このような方法は、ＭＤＩなどの吸入器で使用するのに適したキャニスターに、本明細書の説明に従った組成物を装入することを含む。アクチュエーター弁は、キャニスターの末端に取り付けられ、キャニスターは密閉され得る。アクチュエーター弁は、ＭＤＩの作動当り定量の組成物（及び、結果的に、定量の各活性薬剤）を調剤するのに適している場合がある。
【０１２０】
炎症性若しくは閉塞性の肺疾患又は病状を患っている患者を治療するための方法が、本明細書で与えられる。特定の実施形態において、このような方法は、本明細書で説明されるような医薬組成物の肺送達を含み、特定のこのような実施形態において、医薬組成物の肺投与は、ＭＤＩを使用する組成物の送達によって達成される。治療される疾患又は病状は、例えば、送達される組成物に含まれるＬＡＢＡ活性薬剤、ＬＡＭＡ活性薬剤、若しくはＩＣＳ活性薬剤のうち少なくとも１つの投与に応答する、任意の炎症性若しくは閉塞性の肺疾患又は病状から選択され得る。特定の実施形態において、本明細書で説明される医薬組成物は、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物治療に伴う気道過敏性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸促迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、肺気腫、及び本明細書で説明される活性薬剤の配合の投与に応答し得る、あらゆる他の呼吸器疾患、病状、体質、遺伝子型、若しくは表現型から選択される、疾患又は障害の治療において使用される場合がある。特定の実施形態において、本明細書で説明される医薬組成物は、嚢胞性線維症に関連した肺炎症及び肺閉塞の治療において使用される場合がある。
【０１２１】
本明細書に含まれる特定の実施例は、ただ例示的な目的のためのものであり、本開示に制限するようなものではない。さらに、本明細書で開示される組成物、システム、及び方法は、それらの特定の実施形態に関連して説明されており、多くの詳細が、例示の目的で説明されている。本発明が、さらなる実施形態を受け入れること、及び本明細書で説明される詳細のいくつかが、本発明の基本的な原則から逸脱することなく変更されてもよいことが、当業者にとって明らかとなるであろう。以下の実施例で使用される任意の活性薬剤と試薬は、市販されているか、又は有機合成分野における当業者によって、模範的な文献の手順に従って調製され得るかのどちらかである。本明細書で参照される全ての文献、特許、及び特許出願の全内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１２２】
実施例１
ＣＯＰＤと診断された患者は、３つの異なるクラスの吸入薬：ベータ−作動薬；ムスカリン受容体拮抗薬，及び吸入コルチコステロイド薬を同時に処方されてもよい。この実施例において、ＬＡＢＡとしてのフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）、ＬＡＭＡとしてのグリコピロレート（ＧＰＢｒ）、及びＩＣＳとしてのフランカルボン酸モメタゾン（ＭＦ）の配合を呼吸性送達するための３つの異なる三重共懸濁組成物を調製し、評価した。これらの組成物は、他の活性成分の存在とは関係がないように観察された３つの異なる活性薬剤の各々に対して、用量比例の薬物送達を与えた。
【０１２３】
ＦＦ、ＧＰＢｒ、及びＭＦ材料を、別種の活性薬剤粒子として与え、各活性薬剤を、微粉化結晶質として与えた。共懸濁組成物を、圧力をかけられた定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」又は「ＭＤＩｓ」）内に与え、各製剤を、ＦＦ、及びＧＰＢｒそれぞれについて、４．８μｇ／作動、及び１８μｇ／作動の送達用量を与えるように調製した。しかしながら、３つの異なる組成物に含まれるＭＦの量は、変化させ、組成物は、１００μｇ／作動、２００μｇ／作動、及び３００μｇ／作動のうち１つから選択されるＭＦの送達用量を与えるように調製した。
【０１２４】
この共懸濁剤で使用される懸濁粒子は、リン脂質材料（ＤＳＰＣ）を使用して本明細書で説明されるように調製される穿孔性微細構造であった。ＧＰＢｒの薬物結晶（バージニア州ピターズバーグのベーリンガーインゲルハイム社）を、受け取った後に、空気ジェット製粉により微粉化（メジアン径、Ｘ50、〜１．６μｍ）したが、ＦＦ（スペイン、バルセロナのＩｎｋｅ社；Ｘ50〜１．４μｍ）、及びＭＦ（ポルトガル、ロウレスのＨｏｖｉｏｎｅ社；Ｘ50〜１．６μｍ）薬物結晶は、受け取ったまま使用した。共懸濁製剤を、ＨＦＡ１３４ａの噴霧剤（メキシコ、トラネパントラのＭｅｘｉｃｈｅｍ社）中で調製し、１４ｍＬのフッ化エチレン重合体で被服されたアルミニウムキャニスター（イギリス、ブラックバーンのＰｒｅｓｓｐａｒｔ社）の中に充填し、５０μｌ弁で包装し、開口サイズが０．３ｍｍのアクチュエーター（イギリス、キングズ・リンのベスパック社）を使用して送達した。空気力学的粒度分布（ａＰＳＤ）を、３０±１ＬＰＭ（ｎ＝３）に流速を設定して、次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して得た。薬物含量は、ＵＶ検出を用いたイオン交換ＨＰＬＣを使用してＦＦ及びＧＰに関して測定、又はＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣを使用してＭＦに関して測定した。
【０１２５】
３つの三重組成物に関するＭＦのカスケードインパクションプロファイルが、図１に表されている。また、異なる三重組成物に関する、ＦＦ、グリコピロニウム（ＧＰ）、及びＭＦの各々についてのカスケードインパクションプロファイルは、図３及び図４に表されている。用量比例性は、インパクターの全ての領域で観察され、複数の強度に関して、空気力学的粒度の独立したパフォーマンスを示した。３つの異なる三重組成物中の３つの薬物に関する微粒子質量（ＭＯＣを通してステージ３から沈殿する薬物質量の総量に等しいＦＰＭ）は、図２に表されている。ＭＦのＦＰＭは、ほぼ理想的な用量比例性（ｒ2＝０．９９、及び０．４８の傾き）を示した。ＦＦ及びＧＰに関するＦＰＭの値は、ＭＦの強度が変化したときに、実質的に変化がないままであった。特定の理論に拘束されることなく、ＭＦの強度を増加させたときの、様々な製品に関するエアロゾルステージの沈殿における類似性は、リン脂質懸濁粒子の存在、及び懸濁粒子と会合した活性薬剤粒子のような粒子集団の形成に少なくとも部分的に起因するものであったと考えられている。
【０１２６】
現在、ＭＦの利用可能な製品は、吸入粉末を介した吸入当り１１０μｇ及び２２０μｇ、又はＭＤＩを介した１００μｇ及び２００μｇ／作動、を含む製剤を有する。本実施例で調製される共懸濁製剤は、５０％広い範囲の製剤強度に亘って用量比例性を示す。本明細書で説明されるように調製される共懸濁組成物のエアロゾル特性及び送達可能性特性は、全ての成分が、概して、カスケードインパクターにおいて同様の沈殿パターンで送達されるＭＤＩからの送達のための溶液組成から想定される特性と類似していた。しかしながら、溶液ベースのＭＤＩ製剤とは異なり、本明細書で説明される共懸濁組成物は、基本的な組成を変える必要なく、溶解性を高めるような共溶媒の量を使用する、又は高めることなどによって、高い用量の活性剤の製剤化を容易にする。
【０１２７】
実施例２
ＭＤＩから送達可能な例示的な三重共懸濁組成物を、本明細書の説明に従って調製した。前記組成物は、ブデソニド（ＢＤ）、グリコピロレート（ＧＰＢｒ）、及びフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）の配合を含み、それぞれは、微粉化結晶質として与えられた。微粉化されたＢＤ、ＧＰＢｒ、及びＦＦ材料を、ＨＦＡ噴霧剤中で懸濁粒子（ＳＰ）と共懸濁した。各ＭＤＩ共懸濁製剤において使用されるＳＰは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）及び塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）から形成された噴霧乾燥された多孔性粒子であった。
【０１２８】
３つの異なる三重共懸濁組成物を調製し、各組成物を、ＭＤＩ作動当り９μｇのＧＰＢｒ、及びＭＤＩ作動当り４．８μｇのＦＦの送達用量を与えるように調製した。９μｇのＧＰＢｒの送達用量は、ＭＤＩ作動当り７．２μｇのグリコピロニウム（ＧＰ）の送達用量を与えた。ＢＦＧ１、及びＢＧＦ２とラベルされた、三重共懸濁剤のうち２つを、ＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量を与えるように製剤化した。３番目の三重共懸濁組成物を、ＭＤＩ作動当り４０μｇのＢＤの送達用量を与えるように製剤化した。３つの三重共懸濁組成物の各々におけるＨＦＡ噴霧剤中で共懸濁された材料に関する情報は、表１に与えられている。
【０１２９】
例示的な三重共懸濁組成物に加えて、活性薬剤としてＢＤのみを含む単一共懸濁組成物（ＢＤモノ）、ＧＰＢｒ及びＦＦの配合を含む二重共懸濁剤（ＧＦＦ、）並びにＢＤ及びＦＦの配合を含む二重共懸濁剤（ＢＦＦ）を、調製した。ＢＤモノ、ＧＦＦ、及びＢＦＦ組成物に関するＨＦＡ噴霧剤中で共懸濁された材料に関する情報は、表１で与えられている。ＢＤモノ組成物を、ＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量を与えるように製剤化した。ＧＦＦ組成物を、ＭＤＩ作動当り７．２μｇのＧＰの送達用量、及びＭＤＩ作動当り４．８μｇのＦＦの送達用量を与えるように製剤化した。ＢＦＦ組成物を、ＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量、及びＭＤＩ作動当り４．８μｇのＦＦの送達用量を与えるように製剤化した。
【０１３０】
【表１】
2016519160.tif 000004
【０１３１】
ＭＤＩの製造用に、薬物添加容器（ＤＡＶ）を、以下の方法で懸濁剤を充填するために調製した。最初に半量のＳＰを添加し、次に微結晶性の活性薬剤材料を充填し、最後に残っている半量のＳＰを上部に添加することによって、＜５％ＲＨに制御されているような窒素パージされたグローブボックス内の薬物添加容器（ＤＡＶ）へと、全ての粉末を秤量して入れた。ＤＡＶを、封入し、グローブボックスから除去し、懸濁容器に接続した。粉末を、ＨＦＡを用いて容器内へとすすぎ落とした。懸濁剤を攪拌して、ＭＤＩの充填が開始される前に、６０分以上の間再循環した。製品を、１０．８±０．５ｇ／キャニスターの目的の充填重量へと製剤化した。懸濁容器内の温度を、バッチ生産の間、１５−１７℃で維持した。再循環の後３０分間、共懸濁組成物を、市販の定量弁（イギリス、キングズ・リンのベスパック社）を通して、１４ｍＬのフッ化エチレン重合体（ＦＥＰ）で被覆されたアルミニウムキャニスター（イギリス、ブラックバーンのＰｒｅｓｓｐａｒｔ社）の中に充填した。次に、試料キャニスターを、目的の製剤が達成されていることを確かめるための全キャニスターの分析用に充填された各バッチから選択した。
【０１３２】
三重共懸濁組成物の各々のエアロゾルパフォーマンスを、評価し、ＧＦＦ、ＢＦＦ、及びＢＤモノ共懸濁剤によって与えられるエアロゾルパフォーマンスと比較した。エアロゾルパフォーマンス、及び空気力学的粒度分布を、３０±１ＬＰＭ（ｎ＝３）に流速を設定して、次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して得た。図５〜図８は、評価及び比較の結果を表している。
【０１３３】
図５は、ＢＧＦ１、ＢＧＦ２、及びＧＦＦ共懸濁組成物によって与えられるＦＦに関するカスケードインパクションプロファイルを与える。ＢＧＦ１に含まれる微粉化結晶性ＢＤ材料の粒度分布は、ＢＦＧ２に含まれるＢＤ材料の粒度分布（シンパテック社により測定されるような一次粒度に基づいて、２．９９μｍのＸ９０）と比較した場合、相対的に粗かった（シンパテック社により測定されるような一次粒度に基づいて、３．３４μｍのＸ９０）。ＢＧＦ１、及びＢＧＦ２に含まれるＳＰ濃度は、３．０ｍｇ／ｍｌであったが、ＧＦＦ共懸濁剤のＳＰ濃度は、５．８５ｍｇ／ｍｌであり、ＧＦＦ共懸濁剤は、ＢＤを全く含まず、一方でＢＧＦ１及びＢＧＦ２組成物を、両方ともＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量を与えるように製剤化した。ＢＤの粒度分布における差異、並びに異なる共懸濁組成物に含まれるＢＤ濃度及びＳＰ濃度の両方における著しい差異にも関わらず、例示的な三重共懸濁剤中で製剤化された場合に、ＦＦに関して、全く共製剤効果が観察されなかった。図５の参照により理解され得るように、ＦＦに関するカスケードインパクションファイル、並びにＦＦに関するＦＰＭ、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦは、ＢＧＦ１、ＢＧＦ２、及びＧＦＦ組成物の各々に関して、ほぼ同一であった。
【０１３４】
図６は、ＢＧＦ１、ＢＧＦ２、及びＢＦＧ３共懸濁剤により与えられるＢＤに関するカスケードインパクションプロファイルを与える。また、ＢＧＦ１に含まれる微粉化結晶性ＢＤ材料の粒度分布は、ＢＦＧ２に含まれる結晶性ＢＤ材料の粒度分布と比べて、相対的に粗かった。ＢＧＦ１及びＢＧＦ２に含まれるＳＰ濃度は、３．０ｍｇ／ｍｌであったが、ＢＧＦ３共懸濁剤のＳＰ濃度は、５．８５ｍｇ／ｍｌであった。さらに、ＢＧＦ１及びＢＦＧ２組成物は、ＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量を与えたが、ＢＧＦ３は、ＭＤＩ作動当り４０μｇのＢＤの送達用量を与えた。組成物間のこのような差異にも関わらず、例示的な三重共懸濁剤中で製剤化された場合に、ＢＤに関して全く共製剤効果が観察されなかった。図６の参照により理解され得るように、ＢＤに関するカスケードインパクションプロファイル、並びにＢＤに関するＦＰＭ、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦは、ＢＧＦ１、ＢＧＦ２、及びＢＧＦ３組成物の各々に関して、ほぼ同一であった。
【０１３５】
図７は、ＢＧＦ１、ＢＧＦ２、及びＧＦＦ共懸濁剤により与えられるＧＰに関するカスケードインパクションプロファイルを与える。また、ＢＧＦ１に含まれる微粉化結晶性ＢＤ材料の粒度分布は、ＢＦＧ２に含まれる結晶性ＢＤ材料の粒度分布に比べて、相対的に粗かった。ＢＧＦ１及びＢＧＦ２に含まれるＳＰ濃度は、３．０ｍｇ／ｍｌであったが、ＧＦＦ共懸濁剤のＳＰ濃度は、５．８５ｍｇ／ｍｌであった。さらに、ＢＧＦ１及びＢＦＧ２は、ＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量を与えたが、ＧＦＦ組成物は、全くＢＤを含まなかった。組成物間のこのような差異にも関わらず、例示的な三重共懸濁剤中で製剤化された場合に、ＧＰに関して全く共製剤効果が観察されなかった。図７の参照により理解され得るように、ＧＰに関するカスケードインパクションプロファイル、並びにＧＰに関するＦＰＭ、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦは、ＢＧＦ１、ＢＧＦ２、及びＧＦＦ組成物の各々に関して、ほぼ同一であった。
【０１３６】
図８は、ＢＧＦ３、ＢＤモノ、及びＢＦＦ共懸濁剤により与えられるＢＤに関するカスケードインパクションプロファイルを与える。ＢＧＦ３及びＢＤモノに含まれるＳＰ濃度は、５．８５ｍｇ／ｍｌであったが、ＢＦＦ共懸濁剤のＳＰ濃度は、４．５ｍｇ／ｍｌであった。ＢＤモノ及びＢＦＦ組成物は、ＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量を与えたが、ＢＧＦ３は、ＭＤＩ作動当り４０μｇのＢＤの送達用量を与えた。さらに、ＢＧＦ３は、ＧＰＢｒ及びＦＦを含んだが、ＢＦＦは、ＧＰＢｒを含まず、ＢＤモノは、ＧＰＢｒもＦＦも含まなかった。組成物間の差異にも関わらず、例示的な三重共懸濁剤中で製剤化された場合に、ＢＤに関して全く共製剤効果が観察されなかった。図８の参照により理解され得るように、ＢＤに関するカスケードインパクションプロファイル、並びにＢＤに関するＦＰＭ、ＭＭＡＤ、及びＦＰＦは、ＢＤモノ、ＢＦＦ、及びＢＧＦ３組成物の各々に関して、ほぼ同一であった。
【０１３７】
実施例３
健常成人ボランティアにおける二重盲検の、４つの期間の、６つの治療の、単回投与の、クロスオーバー臨床試験を、本明細書の説明に従って調製された３つの異なる三重共懸濁組成物を評価するために実施した。特に、例示的な三重共懸濁剤の薬物動態学的（ＰＫ）パフォーマンス、及び安全性を評価した。
【０１３８】
ＢＤ、ＧＰＢｒ及びＦＦを含む３つの異なる三重共懸濁組成物を調製した。各活性薬剤を、微粉化結晶質として与え、微粉化ＢＤ、ＧＰＢｒ、及びＦＦ材料を、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴霧剤中で、懸濁粒子（ＳＰ）と共に共懸濁した。使用したＨＦＡ噴霧剤は、ＨＦＡ１３４ａであり、各ＭＤＩ共懸濁製剤中で使用したＳＰは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）及び塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）から形成された噴霧乾燥された多孔性粒子であった。三重共懸濁組成物（最終産物中で約１０．８ｇ）を、１４ｍＬのフッ化エチレン重合体（ＦＥＰ）で被覆されたアルミニウムキャニスター（イギリス、ブラックバーンのＰｒｅｓｓｐａｒｔ社）の中に、市販の定量弁（イギリス、キングズ・リンのベスパック社）を通して、充填した。
【０１３９】
３つの三重共懸濁組成物の各々は、５．８５ｇ／ｍｌの濃度でＳＰを含んだ。さらに、３つの組成物の各々を、ＭＤＩ作動当り７．２μｇのＧＰの送達用量、及びＭＤＩ作動当り４．８μｇのＦＦの送達用量を与えるように、製剤化した。しかしながら、三重共懸濁組成物の各々に含まれるＢＤの量は、異なる強度のＢＤを与える組成物を与えるように調整した。第１の三重共懸濁剤（ＢＧＦ１６０）において、組成物を、ＭＤＩ作動当り１６０μｇのＢＤの送達用量を与えるように製剤化した。第２の三重共懸濁剤（ＢＧＦ８０）において、組成物を、ＭＤＩ作動当り８０μｇの送達用量を与えるように製剤化し、第３の共懸濁剤（ＢＧＦ４０）において、組成物を、ＭＤＩ作動当り４０μｇのＢＤの送達用量を与えるように製剤化した。
【０１４０】
ＢＧＦ  ＭＤＩ組成物を、経口吸入による一日に２度（ＢＩＤ）２回吸入として投与した。三重懸濁剤の各強度に関して対応するＧＰ及びＦＦの用量は、それぞれ、投与当り１４．４μｇ及び９．６μｇであり、１日当りの総用量は、ＧＰが２８．８μｇ、及びＦＦが１９．２μｇであった。調製された三重共懸濁剤の各々に関して対応するＢＤの用量は、投与当り３２０μｇ（ＢＧＦ１６０）、１６０μｇ（ＢＧＦ８０）、及び８０μｇ（ＢＧＦ４０）であり、１日当りの総用量は、６４０μｇ（ＢＧＦ１６０）、３２０μｇ（ＢＧＦ８０）、及び１６０μｇ（ＢＧＦ４０）であった。
【０１４１】
準備刺激後、各キャニスターは、アクチュエーターから作動当り７．２μｇ／４．８μｇのＧＰ／ＦＦ（送達用量）、及び弁から作動当り８．３μｇ／５．５μｇのＧＰ／ＦＦ（定量）を送達する。ＢＤに関して対応する送達は、アクチュエーターから作動当り１６０μｇ（ＢＧＦ１６０）、８０μｇ（ＢＧＦ８０）、及び４０μｇ（ＢＧＦ４０）、並びに弁から作動当り１８５．０μｇ（ＢＧＦ１６０）、９２．５μｇ（ＢＧＦ８０）、及び４６．２μｇ（ＢＧＦ４０）である。注目すべきは、アクチュエーター外の４.８μｇのＦＦは、５．０μｇのアクチュエーター外のフマル酸ホルモテロール二水和物に相当することである。３つの活性な成分に加えて、三重共懸濁組成物を含むＭＤＩの各作動は、約２６２μｇのＳＰ、及び６３ｍｇのＨＦＡ−１３４ａをアクチュエーターから送達した。
【０１４２】
ＧＦＦの二重共懸濁組成物を、ＢＤを全く含まないＧＦＦ組成物を除いて、三重共懸濁組成物と同様に調製した。微粉化結晶性ＧＰＢｒ及びＦＦを、ＨＦＡ１３４ａ中で、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）及び塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）からＳＰとして形成されて噴霧乾燥された多孔性粒子と共に共懸濁した。ＧＦＦ組成物は、ＳＰを５．８５ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでいた。ＧＦＦ組成物を、ＭＤＩ作動当り７．２μｇのＧＰの送達用量、及びＭＤＩ作動当り４．８μｇのＦＦの送達用量を与えるように、製剤化した。ＧＦＦ組成物を、経口吸入による一日に２度（ＢＩＤ）２回吸入として投与した。ＧＰ及びＦＦの対応する用量は、それぞれ、投与当り１４．４μｇ及び９．６μｇであり、１日当りの総用量は、ＧＰが２８．８μｇ、ＦＦが１９．２μｇであった。
【０１４３】
試験の適格性を決定後、８４の対象を、期間及び一次持ち越し効果に関して均衡が保たれている１２の治療順序のうちの１つにランダム化した。試験は、米国の１つの臨床研究センターで実施した。ＰＫ測定及び安全性評価は、投薬前、及び投薬後１２時間実施した。
【０１４４】
幾何平均比（ＧＭＲ）に関する９０％ＣＩを、ＢＤ及びＦＦに関する８０％から１２５％の上下限と比較することによって、生物学的同等性を決定した。ＧＰの高い変動性に起因して、生物学的同等性を評価する目的で、６７％から１５０％の上下限を、ＧＭＲの点推定値が８０％及び１２５％の間に位置するという条件と組み合わせて使用した。
【０１４５】
図９は、臨床試験で健常ボランティアに単回投与した後の治療による、ＢＤの幾何平均血漿中濃度−時間のプロファイルを与える。図９で示されているように、ＢＧＦ  ＭＤＩ用量と全身暴露との間には、ほぼ直線的な関係があった。
【０１４６】
図１０は、臨床試験において単回投与した後の治療による、ＧＰの幾何平均血漿中濃度−時間のプロファイルを与える。ＧＰの用量は、全治療にわたって同一であり、血漿中濃度プロファイルは、一貫した結果を示す。ＧＦＦを用いた三重共懸濁剤の治療の比較に基づいて、組成物中のＢＤの存在は、ＧＰの全身暴露に重要な影響を与えないことが結論付けられた。ＢＧＦ１６０に関して、ＡＵＣ0-12及びＣmaxの比較の両方が、事前に特定した生物学的同等性の６７％から１５０％の上下限を、８０％から１２５％内の点推定値に合わせた。ＡＵＣ0-12に関して、ＧＭＲに関する９０％ＣＩが、８０％から１２５％の従来の生物学的同等性の上下限内に入ったことは、注目に値する。
【０１４７】
図１１は、臨床試験で健常ボランティアに単回投与した後の治療による、ＦＦの幾何平均血漿中濃度−時間のプロファイルを与える。ＦＦの全身暴露は、全ての三重共懸濁治療に関して、互いに比較して、及びＧＦＦと比較して、類似していた。
【０１４８】
三重懸濁剤の治療とＧＦＦの比較に基づいて、組成物中のＢＤの存在は、ＦＦの暴露レベルに重要な影響を与えないことが結論付けられた。三重共懸濁剤の３つの全強度に関して、ＡＵＣ0-12及びＣmaxの比較の両方が、ＧＦＦと比較して生物学的同等性を達成した。例えば、ＧＦＦと比較したＢＧＦ１６０に関するＧＭＲは、ＡＵＣ0-12に関して１．０４（０．９７、１．１１）であり、Ｃmaxに関して１．１１（１．０１、１．２２）であった。また、生物学的同等性は、ＢＧＦ１６０投与後のＧＰ及びＦＦに関して、ＧＦＦ投与後の全身暴露と比較して達成された。これらの結果は、三重共懸濁組成物におけるＢＤのＧＦＦへの添加は、ＢＤの暴露レベルに重要な影響を与えず、共製剤効果を生じなかったことを支持する。全治療群は、低頻度の有害事象に対して高い耐用性を示し、不都合な安全信号は、全く観察されなかった。
【０１４９】
上記で説明されている様々な実施形態は、さらなる実施形態を与えるために、組み合わされ得る。２０１３年５月２２日に申請された、米国仮特許出願６１／８２６，４２４号、は、参照によって本明細書に全体を組み込まれる。上述の詳細な説明を踏まえて、これらの、及び他の変更が、実施形態になされ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、明細書及び特許請求の範囲において開示されている特定の実施形態に特許請求の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないが、このような特許請求の範囲が権利を与えられる同等物の全範囲に従った、全ての可能な実施形態を含むものとして解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示によって制限はされない。
【図１】
2016519160.tif 000006
【図２】
2016519160.tif 000007
【図３Ａ】
2016519160.tif 000008
【図３Ｂ】
2016519160.tif 000009
【図３Ｃ】
2016519160.tif 000010
【図４】
2016519160.tif 000011
【図５】
2016519160.tif 000012
【図６】
2016519160.tif 000013
【図７】
2016519160.tif 000014
【図８】
2016519160.tif 000015
【図９】
2016519160.tif 000016
【図１０】
2016519160.tif 000017
【図１１】
2016519160.tif 000018
【国際調査報告】
2016519160.tif 000019
2016519160.tif 000020
2016519160.tif 000021