(57)【要約】【課題】３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの新規結晶形及びその製造方法の提供。【解決手段】本発明は、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びそれらからの製造方法を提供する。結晶形Ｉは、高温、高湿、強光及び水媒介における安定性が結晶形ＩＩより良い。本発明で提供される３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの製造方法は、簡単で、操作しやすく、工業化生産に適するものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶が斜方晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝１９．９１７５（５）Å，ｂ＝２０．８２２０（６）Å，ｃ＝１０．６８５０（３）Å，α＝β＝γ＝９０．００°であり、単位格子体積Ｖ＝４４３１．３（２）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝８であることを特徴とする３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉ。
【請求項２】
更にＣｕ−Ｋα放射線源を使用する粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝１０．２２、１５．８３、１７．０４、１７．７８、１９．１８、１９．６８、２０．１２、２６．４７、３１．３５度に特徴的なピークがあり、２θ誤差範囲が±０．２であることを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項３】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを有機溶剤に溶解する工程；（２）蒸発法で溶剤を除去する工程；（３）得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含み；前記の有機溶剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチルエーテル、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、石油エーテル及びｎ−ヘキサンから選ばれる単独溶剤又はそれらの溶剤からなる混合溶剤である請求項１又は２に記載の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項４】
工程（１）において、前記の単独溶剤がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチルエーテル、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、石油エーテルであり；前記の混合溶剤がエタノールとｎ−ヘキサンとの混合溶剤、アセトンとｎ−ヘキサンとの混合溶剤、又はアセトニトリルとｎ−ヘキサンとの混合溶剤であり、その中、エタノール、アセトン又はアセトニトリルとｎ−ヘキサンとの体積比が好ましくは４：１〜１：４であり；前記の溶解温度が１５〜４０℃であり、より好ましくは２０〜３０℃であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（２）において、前記蒸発法の蒸発温度が２５〜６０℃、好ましくは２５〜４０℃であり；前記蒸発法の蒸発圧力が０．０５〜０．１ＭＰであることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（３）において、前記真空乾燥の圧力が好ましくは６５〜１６５ｍＢａｒであることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを有機溶剤に溶解する工程；（２）そこに析出固体が析出するまで水を滴下する工程；（３）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含み；前記の有機溶剤がエタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンから選ばれる請求項１又は２に記載の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項８】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをエタノールに溶解する工程；（２）そこに固体が析出するまで石油エーテルを滴下する工程；（３）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含む請求項１又は２に記載の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項９】
３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールについて、水を添加せずに、又は水又は無水エタノールを添加して一定時間機械研磨して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含む請求項１又は２に記載の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項１０】
結晶が三方晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝２０．０５７（３）Å，ｂ＝２０．０５７（３）Å，ｃ＝３０．５７５（６）Å，α＝β＝９０．００°，γ＝１２０°であり、単位格子体積Ｖ＝１０６５２．０（３）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝１８であることを特徴とする３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩ。
【請求項１１】
さらに、Ｃｕ−Ｋα放射線源を使用する粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝５．８４、７．６８、８．７８、１１．７１、１３．７６、１７．７７度に特徴的なピークがあり、２θ誤差範囲が±０．２であることを特徴とする請求項１０に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項１２】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをｎ−ヘプタンに置き懸濁・攪拌する工程；（２）濾過で未溶解の原料を除去する工程；（３）濾液を低温下に置き固体を析出させて、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む請求項１０又は１１に記載の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項１３】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解する工程；（２）溶剤をゆっくりと蒸発除去する工程；（３）得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む請求項１０又は１１に記載の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項１４】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをアセトニトリルに溶解する工程；（２）そこに固体が析出するまで石油エーテルを滴下する工程；（３）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む請求項１０又は１１に記載の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項１５】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの一定比率の混合溶剤に溶解する工程；（２）溶剤をゆっくりと蒸発除去する工程；（３）得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む請求項１０又は１１に記載の結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項１６】
結晶が三斜晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝９．３４５（２）Å，ｂ＝９．５００（２）Å，ｃ＝９．７９８（２）Å，α＝６１．５１（３）°，β＝８２．４９（３）°，γ＝６２．２５（３）°であり、単位格子体積Ｖ＝６７１．９（２）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝２であることを特徴とする３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩＩ。
【請求項１７】
（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを１，４−ジオキサンに溶解する工程；（２）そこに５〜７倍の体積の有機溶剤を滴下する工程；（３）固体が析出するまで静置する工程；（４）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩＩを得る工程を含み、有機溶剤がｎ−ヘキサン及び石油エーテルから選ばれる、請求項１６に記載の結晶形ＩＩＩの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉと結晶形ＩＩと結晶形ＩＩＩとの三つの新規結晶形及びそれらの製造方法に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
癲癇が、脳の神経細胞の突然の異常な放電による一時脳機能障害という慢性疾患である。統計によれば、癲癇患者が、世界人口の約０．５％〜約１％を占めているが、目下使用されている薬物がただ、癲癇患者の病状を部分的に緩和できるものである。３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールは、ＧＡＢＡアゴニストプロポフォールの誘導体であり、構造式が式Ｉで示される。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
研究により、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールはＧＡＧＡ受容体に対して強い親和力を有し、ＧＡＢＡアゴニスト作用を有し、さらに、ＮＭＤＡ受容体を拮抗でき、遅いＣａ２＋チャネルのＣａ２＋流入を調節でき、さらに、カイニン酸による興奮毒性に対して保護作用を有し［１］、その抗酸化作用がプロポフォールより著しく強く、強い脳保護作用を有すること［２］が発見された。しかも、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールは、患者の意識消失を招くことはなく、各種異なる類型の癲癇患者の治療に対して重要的な臨床的応用価値を有し、非常に有望的な薬物である。
【０００５】
目下では、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールに対する研究が、主に化合物の合成面及び薬理活性面に注目しており、文献[２，３]には、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの合成方法が報道されているが、結晶形の課題が言及されていない；特許文献１には、主に、それの癲癇薬物の製造における応用及び相応の薬物組成物について陳述されているが、結晶形について、相応的に研究されていない。
【０００６】
本発明は、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの無水物、一水和物及び１，４−ジオキサン溶媒和物の新規結晶形を含む。結晶多形とは、同一薬物分子でありながら結晶配列及び充填仕方によって異なる結晶形式で存在する現象である。同一薬物の溶解度、溶出速度、バイオアベイラビリティ、安定性、流動性、抗圧縮性等の機械性能等の物理的及び化学的性質が、異なる結晶多形の間に著しい相違があるので、固体薬物の結晶多形の研究は、薬物の研究開発中において無視できない重要な研究内容の一つとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許出願公開第２０１０１０１６００３４．９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする技術課題は、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの３種の新規結晶形、即ち結晶形Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを提供することにある。本発明の結晶形Ｉは、光、湿度、熱に対する安定性及びその水における安定性が結晶形ＩＩより良い。本発明は、さらに３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩのそれぞれの製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを提供する。該結晶形Ｉは、斜方晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝１９．９１７５（５）Å，ｂ＝２０．８２２０（６）Å，ｃ＝１０．６８５０（３）Å，α＝β＝γ＝９０．００°であり、単位格子体積Ｖ＝４４３１．３（２）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝８である。
【００１０】
その内、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線源を使用する粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝１０．２２、１５．８３、１７．０４、１７．７８、１９．１８、１９．６８、２０．１２、２６．４７及び３１．３５度に特徴的なピークがあり、２θ誤差範囲が±０．２である。
【００１１】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを有機溶剤に溶解する工程；（２）蒸発法で溶剤を除去する工程；（３）得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉの製造方法を提供する。その中、前記の有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチルエーテル、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、石油エーテル及びｎ−ヘキサンから選ばれる単独溶剤又は、それらから選ばれる溶剤からなる混合溶剤である。
【００１２】
工程（１）において、前記３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールは、本分野における各種形式の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールでよく、該原料は、市販から購入できるものである。
【００１３】
工程（１）において、前記有機溶剤の使用量は特に限定されるものではないが、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを完全に溶解できればよい。
【００１４】
工程（１）において、前記の有機溶剤が混合溶剤である場合、該混合溶剤は、好ましくは２種溶剤からなり、２種溶剤の体積比が好ましくは１：４〜４：１である。
【００１５】
工程（１）において、前記の単独溶剤は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチルエーテル、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、石油エーテルである；前記の混合溶剤は、好ましくは、エタノールとｎ−ヘキサンとの混合溶剤、アセトンとｎ−ヘキサンとの混合溶剤、又はアセトニトリルとｎ−ヘキサンとの混合溶剤であり、その中、エタノール、アセトン又はアセトニトリルとｎ−ヘキサンとの体積比が好ましくは４：１〜１：４であり、前記の溶解温度が１５〜４０℃であり、より好ましくは２０〜３０℃である。
【００１６】
工程（２）において、前記蒸発法の蒸発温度が好ましくは２５〜６０℃であり、より好ましくは２５〜４０℃である。
【００１７】
工程（２）において、前記蒸発法の蒸発圧力が０．０５〜０．１ＭＰである。
【００１８】
工程（３）において、前記真空乾燥の圧力が好ましくは６５〜１６５ｍＢａｒである。
【００１９】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを有機溶剤に溶解する工程；（２）そこに析出固体が析出するまで水を滴下する工程；（３）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉの製造方法を提供する。有機溶剤は、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンから選ばれるものである。
【００２０】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをエタノールに溶解する工程；（２）そこに固体が析出するまで石油エーテルを滴下する工程；（３）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉのもう一種の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明は、さらに、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを、水を添加せずに、又は水又は無水エタノールを添加して一定時間機械研磨して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉのもう一種の製造方法を提供する。
【００２２】
本発明は、さらに３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩを提供する。該結晶形ＩＩは、三方晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝２０．０５７（３）Å，ｂ＝２０．０５７（３）Å，ｃ＝３０．５７５（６）Å，α＝β＝９０．００°，γ＝１２０°であり、単位格子体積Ｖ＝１０６５２．０（３）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝１８である。
【００２３】
その内、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線源を使用する粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝５．８４、７．６８、８．７８、１１．７１、１３．７６、１７．７７度に特徴的なピークがあり、２θ誤差範囲が±０．２である。
【００２４】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをｎ−ヘプタンに置き懸濁・攪拌する工程；（２）濾過して未溶解の原料を除去する工程；（３）濾液を低温下に置き固体を析出させて、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩの製造方法を提供する。
【００２５】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解する工程；（２）溶剤をゆっくりと蒸発除去する工程；（３）得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩの製造方法を提供する。
【００２６】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールをアセトニトリルに溶解する工程；（２）そこに固体が析出するまで石油エーテルを滴下する工程；（３）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩのもう一種の製造方法を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの一定比率の混合溶剤に溶解する工程；（２）溶剤をゆっくりと蒸発除去する工程；（３）得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩのもう一種の製造方法を提供する。
【００２８】
本発明は、さらに３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩＩを提供する。該結晶形ＩＩＩは、三斜晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝９．３４５（２）Å，ｂ＝９．５００（２）Å，ｃ＝９．７９８（２）Å，α＝６１．５１（３）°，β＝８２．４９（３）°，γ＝６２．２５（３）°であり、単位格子体積Ｖ＝６７１．９（２）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝２である。
【００２９】
本発明は、さらに、（１）３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを１，４−ジオキサンに溶解する工程；（２）そこに５〜７倍の体積の有機溶剤を滴下する工程；（３）固体が析出するまで静置する工程；（３）濾過し、得られた固体を真空乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩＩを得る工程を含む、前記の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩＩの製造方法を提供する。有機溶剤は、ｎ−ヘキサン及び石油エーテルから選ばれる。
【００３０】
本発明では、本分野の常識に合致した上で前記の好ましい条件を任意的に組み合わせることにより、本発明の好ましい各実施例が得られる。
【００３１】
本発明の積極的な有利効果が次のとおりである：
同一種薬物でも、結晶形により、その溶解性、溶出速度が異なる可能性があり、薬物のバイオアベイラビリティに影響する；同時に、安定性、流動性、可圧縮性のような薬物の物理的及び化学的性質も異なる可能性がある。それらの相違により、最終的に薬物の適用に影響する。本願では、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの三種の結晶形を示し、その内、結晶形Ｉは、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール無水物の結晶形であり、結晶形ＩＩは、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール一水和物の結晶形であり、結晶形ＩＩＩは、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール１，４−ジオキサン溶媒和物の結晶形である。溶媒和物と比べれば、無水物及び水和物は、薬用結晶形としてより好適に適用する。結晶形Ｉは、高温、高湿、強光及び水媒介中において安定性が最も良い。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトル
【図２】３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩのＤＳＣスペクトル
【図３】３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトル
【図４】３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩ（実施例１５）のＤＳＣスペクトル
【図５】３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトル
【図６】３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩＩのＤＳＣスペクトル
【発明を実施するための形態】
【００３３】
前記の説明及び以下の実施例は、単に例を挙げ、説明するもののみであり、その保護範囲がそれに限定されるものではない。
【００３４】
以下において、実施例により、本発明をより詳しく説明するが、本発明は、それに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１〜１４  ３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉの製造
【００３６】
実施例１
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１００ｍＬの石油エーテルに溶解し、２５°Ｃで攪拌・溶解し、濾過し、濾液を取り、２５°Ｃ、常圧で溶剤を蒸発除去し、２５°Ｃの環境下に置き、ゆっくりと揮発して、無色透明細針状結晶である３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉの単結晶を得た。
【００３７】
実施例２
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤を蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００３８】
実施例３
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で５０ｍＬのエチルエーテルに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤を蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００３９】
実施例４
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１０ｍＬのアセトンに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤を蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４０】
実施例５
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤を蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４１】
実施例６
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤を蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４２】
実施例７
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１０ｍＬのニトロメタンに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤を蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４３】
実施例８
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１０ｍＬエタノールと４０ｍＬ  ｎ−ヘキサンに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤をゆっくりと蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４４】
実施例９
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で２５ｍＬアセトンと２５ｍＬ  ｎ−ヘキサンに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤をゆっくりと蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４５】
実施例１０
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で４０ｍＬアセトニトリルと１０ｍＬ  ｎ−ヘキサンに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤をゆっくりと蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４６】
実施例１１
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で２５ｍＬアセトニトリルと２５ｍＬ  ｎ−ヘキサンに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤をゆっくりと蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４７】
実施例１２
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１０ｍＬエタノールに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃでそこにさらにゆっくりと３３ｍＬ水を添加し、濾過して固体を得て、３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱で乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４８】
実施例１３
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１０ｍＬエタノールに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃでそこにさらにゆっくりと６６ｍＬ石油エーテルを添加し、濾過して固体を得て、３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱で乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００４９】
実施例１４
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを乳鉢に置き、５００μＬ無水エタノールを添加し、５分間研磨した後、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを得た。
【００５０】
実施例１５〜１８  ３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩの製造
【００５１】
実施例１５
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で１２０ｍＬ  ｎ−ヘプタンに置き、懸濁・攪拌し、濾過し、濾液を取り、−２０°Ｃの条件下に１２ｈ置いて、無色透明四角結晶である３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩの単結晶を得た。
【００５２】
実施例１６
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で５０ｍＬのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、２５°Ｃで攪拌・溶解し、澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤をゆっくりと蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩを得た。
【００５３】
実施例１７
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で５ｍＬアセトニトリルと６７ｍＬ石油エーテルに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤をゆっくりと蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩを得た。
【００５４】
実施例１８
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で４０ｍＬ  ｎ−ヘキサンと１０ｍＬ酢酸エチルに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃ、常圧で溶剤をゆっくりと蒸発除去し、産物を３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱に入れ乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩを得た。
【００５５】
実施例１９〜２０  ３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩＩの製造
【００５６】
実施例１９
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で５ｍＬ  １，４−ジオキサンに置き、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、そこにさらにゆっくりと３０ｍＬ石油エーテルを添加し、１ｈ静置した後、固体が析出して、無色透明細針状結晶である３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩＩの単結晶を得た。
【００５７】
実施例２０
１ｇの３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを室温下で５ｍＬ  １，４−ジオキサンに溶解し、迅速的に溶解するように、２５°Ｃで攪拌して澄明な溶液を得て、２５°Ｃで攪拌しながらそこにさらにゆっくりと３０ｍＬ  ｎ−ヘキサンを添加し、１ｈ静置した後、固体が析出し、濾過し固体を得て、３０°Ｃ、０．１ＭＰの真空乾燥箱で乾燥して、３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩＩを得た。
【００５８】
結晶形Ｉに対する測定分析
【００５９】
効果実施例１  ３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形Ｉ
単結晶Ｘ線回折測定法により実施例１で得られた結晶形Ｉ単結晶の分析を行ったところ、該結晶形Ｉ単結晶は、斜方晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝１９．９１７５（５）Å，ｂ＝２０．８２２０（６）Å，ｃ＝１０．６８５０（３）Å，α＝β＝γ＝９０．００°であり、単位格子体積Ｖ＝４４３１．３（２）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝８である。
【００６０】
効果実施例２
粉末Ｘ線回折により実施例６で得られた３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを測定した際、放射線源がＣｕ−Ｋαであり、スペクトルを図１に示し、具体的な特徴的なピーク値を表１に示す。
【００６１】
【表１】
2016511248.tif 000004
【００６２】
他の実施例（１〜５、７〜１４）に得られた結晶形Ｉは、Ｘ線回折スペクトル及び特徴的なピーク値が実施例６と同じであった。
【００６３】
効果実施例３
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法で実施例６の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形Ｉを測定した際、３０℃から１０℃／ｍｉｎの速率で１５０℃に昇温したところ、該結晶形Ｉは、１１１±２℃に吸熱ピークがあり、具体的には、図２に示す。他の実施例（１〜５、７〜１４）のＤＳＣ図は、該実施例と同じであった。
【００６４】
結晶形ＩＩの測定分析
【００６５】
効果実施例４  ３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩ
単結晶Ｘ線回折測定法により実施例１５で得られた結晶形ＩＩ単結晶を分析したところ、該結晶形ＩＩ単結晶は、三斜晶系に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝２０．０５７（３）Å，ｂ＝２０．０５７（３）Å，ｃ＝３０．５７５（６）Å，α＝β＝９０．００°，γ＝１２０°であり、単位格子体積Ｖ＝１０６５２．０（３）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝１８である。
【００６６】
効果実施例５
粉末Ｘ線回折により実施例１５で得られた３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩを測定した際、放射線源がＣｕ−Ｋαであり、スペクトルを図３に示し、具体的な特徴的なピークを表２に示す。
【００６７】
【表２−１】
2016511248.tif 000005
【００６８】
【表２−２】
2016511248.tif 000006
【００６９】
実施例１６〜１８に得られた結晶形ＩＩは、Ｘ線回折スペクトル及び特徴的なピーク値が、該実施例と同じであった。
【００７０】
効果実施例６
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法で実施例１５の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩを測定した際、３０℃から１０℃／ｍｉｎの速率で１５０℃に昇温したところ、該結晶形ＩＩは、１１９±２℃に吸熱ピークがあり、具体的には図４に示す。
【００７１】
結晶形ＩＩＩの測定分析
【００７２】
効果実施例７  ３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール結晶形ＩＩＩ
単結晶Ｘ線回折測定法により実施例１９で得られた結晶形ＩＩＩ単結晶を分析したところ、該結晶形ＩＩＩ単結晶は、三斜晶系結晶に属するものであり、単位格子パラメータがａ＝９．３４５（２）Å，ｂ＝９．５００（２）Å，ｃ＝９．７９８（２）Å，α＝６１．５１（３）°，β＝８２．４９（３）°，γ＝６２．２５（３）°であり、単位格子体積Ｖ＝６７１．９（２）Å３であり、単位格子内における非対称単位数Ｚ＝２であった。
【００７３】
効果実施例８
粉末Ｘ線回折により実施例２０で得られた３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩＩを測定した際、放射線源がＣｕ−Ｋαであり、スペクトルを図５に示し、具体的な特徴的なピーク値を表３に示す。
【００７４】
【表３】
2016511248.tif 000007
【００７５】
実施例１９のスペクトルおよび特徴的なピーク値は、該実施例と同じであった。
【００７６】
効果実施例９
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法で実施例２０の３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの結晶形ＩＩＩを測定した際、３０℃から１０℃／ｍｉｎの速率で１５０℃に昇温したところ、該結晶形ＩＩＩは、９６±２℃に吸熱ピークがあり、具体的には図６に示す。
【００７７】
実施例１９のＤＳＣ図は、該実施例と同じであった。
【００７８】
効果実施例１０
溶媒和物と比べれば、無水物および水和物は、薬用結晶形としてより好適に適用する。結晶形の相対安定性が薬物結晶多形の研究において考察する必要が有る一つの重要な指標であるので、結晶形Ｉ、ＩＩの高熱、高湿、強光及び水中における相対安定性を考察した。結果から示されるように、結晶形Ｉは、高温、高湿、強光及び水媒介中における安定性が最も良かった。
【００７９】
１、高温
実施例６及び１５で製造された結晶形Ｉ、ＩＩをそれぞれ８０°Ｃの換気乾燥オーブに置き、７日間後同定を行った結果を表４に示す。表から示されるように、高温条件下では、結晶形ＩＩは、結晶形Ｉへ転化する傾向があった。
【００８０】
２、高湿
実施例６及び１５で製造された結晶形Ｉ、ＩＩをそれぞれ４０°Ｃ、相対湿度７５％ＲＨの恒温恒湿器に置き、７日間後同定を行った結果を表４に示す。表から示されるように、高湿条件下では、結晶形ＩＩは、結晶形Ｉへ転化する傾向があった。
【００８１】
３、強光
実施例６及び１５で製造された結晶形Ｉ、ＩＩをそれぞれ照度４５００ｌｕｘの光安定性試験器に置き、７日間後同定を行った結果を表４に示す。表から示されるように、強光条件下では、結晶形Ｉ、ＩＩは、安定性がいずれもよく、互いに転化する現象がなかった。
【００８２】
４、水
実施例６及び１５で製造された結晶形Ｉ、ＩＩをそれぞれ水中、２５°Ｃの条件下に置き、７日間懸濁した後、同定を行った結果を表４に示す。表から示されるように、水媒介中において、結晶形ＩＩは、結晶形Ｉへ転化する傾向があった。
【００８３】
【表４】
2016511248.tif 000008
【図１】
2016511248.tif 000009
【図２】
2016511248.tif 000010
【図３】
2016511248.tif 000011
【図４】
2016511248.tif 000012
【図５】
2016511248.tif 000013
【図６】
2016511248.tif 000014
【国際調査報告】
2016511248.tif 000015
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2016511248.tif 000017
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