(57)【要約】  育毛を刺激する方法及び組成物が開示され、前述の組成物は式Ｉで表されるシクロペンタンヘプタン酸、２−シクロアルキル、またはアリールアルキルの化合物と浸透促進剤とを含み、式中、点線の結合はシス型またはトランス型の立体配置であり得る二重結合の存在または不存在を表し、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は、本明細書に定義される通りである。かかる組成物はヒトまたは非ヒト動物の育毛の刺激に用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的適用によって毛髪を育毛する組成物であって、
約０．３重量％〜約４重量％の量で含有される遊離型のビマトプロストまたはその薬剤的に許容できる塩と、
脂肪酸、脂肪酸アルコール、及び脂肪酸エステルより選択される少なくとも１つの第１の化合物とを含み、
皮膚に局所的投与ができるよう製剤化された、前記組成物。
【請求項２】
前記第１の化合物が脂肪酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸が飽和脂肪酸である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記脂肪酸が不飽和脂肪酸である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸がステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及びその混合物からなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１の化合物が脂肪酸エステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記脂肪酸エステルが飽和脂肪酸エステルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸エステルが不飽和脂肪酸エステルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記脂肪酸エステルが、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、及びリノール酸のエチルエステルからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が少なくとも２つの第１の化合物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記２つの第１の化合物が少なくとも１つの脂肪酸と少なくとも１つの脂肪酸エステルの混合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第１の化合物が１２〜２４の炭素原子を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びベンジルアルコールからなる群より選択される少なくとも１つの第２の化合物をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
テルペン、閉塞剤、界面活性剤、スルホキシド、環状エーテル、アミド、アミン、及びジメチルアミノプロピオン酸誘導体からなる群より選択される少なくとも１つの第３の化合物をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記テルペンがテルピノレン、リモネン、ネロール、及びシネオールからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記閉塞剤がシリコーン、ミネラルオイル、及び水不溶性ポリマーからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ＤＭＳＯ、及びドクサートナトリウムからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ジメチルアミノプロピオン酸誘導体が２−ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物がビマトプロストを約１重量％〜約４重量％の量で含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物がビマトプロストを約２．５重量％〜約３．５重量％の量で含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物がビマトプロストを約３重量％の量で含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、溶液、ゲル、軟膏、泡、膜、リニメント、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、及びエアロゾルからなる群より選択される１つの形式である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、皮膚への塗布のための塗布器をもったキットに包装される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
育毛の刺激方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のビマトプロスト組成物の有効量を患者の皮膚に投与することを含み、前記投与が育毛の増強を引き起こす、前記方法。
【請求項２５】
前記組成物が頭皮に適用される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が少なくとも１日に１回適用される、請求項２４〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、円形脱毛症、休止期脱毛、成長期脱毛、瘢痕性脱毛、瘢痕性脱毛；毛幹異常、結節性裂毛、成長期脱毛症候群、抜毛癖、牽引性脱毛；感染性毛髪障害、頭部白癬、脂漏性皮膚炎、頭皮の毛包炎、及び男性型脱毛症からなる群より選択される異常の治療のために頭皮に適用される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、化学療法、ホルモンの失調、頭皮の真菌感染症、抗凝固剤、並びに、痛風用、うつ病用、高血圧用、及び心疾患用の医薬による脱毛を経験している患者の頭皮及び眉毛の１つまたは両方に適用される、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
育毛を促進する組成物であって、前記組成物は、
少なくとも１つの浸透促進剤と；
約１〜４重量％の量で含有される遊離型のビマトプロストまたはその薬剤的に許容できる塩とを含み、
皮膚に局所的投与ができるよう製剤化された、前記組成物。
【請求項３０】
前記浸透促進剤が、アルコール、グリコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪エーテル、閉塞剤、界面活性剤、ジメチルアミノプロピオン酸誘導体、テルペン、スルホキシド、環状エーテル、アミド、及びアミンからなる群の中の１つまたは複数より選択される、請求項２９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年３月１４日出願の米国仮出願第６１／７８３，９６２号の優先権を主張し、本願はまた、２００９年１１月９日出願の米国仮出願第６１／２５９，３６８号の優先権を主張する２０１０年１１月５日出願の米国出願第１２／９４０，７１１号の継続出願である２０１４年１月２４日出願の米国出願第１４／１６３，９５４号の一部継続出願であり、これらの文献の開示内容は本項によって参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書に開示されるのは、育毛を刺激し、脱毛を起こす障害を治療するための局所用組成物と方法であり、上記組成物は式Ｉ：
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（式中、点線の結合はシス型またはトランス型の立体配置であり得る二重結合の存在または不存在を表し、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は、本明細書に定義する通りである）
で表されるシクロペンタンヘプタン酸、２−シクロアルキル、またはアリールアルキルの化合物と、浸透促進剤とを含む。かかる組成物はヒトまたは非ヒト動物の育毛を刺激するのに用いられる。
【背景技術】
【０００３】
皮膚科医は様々な多くの種類の脱毛を知っているが、その最も一般的なものは、ヒト（殆どが男性）が側頭部や頭冠の頭髪を失い始める「脱毛症」または「禿頭症」である。しかしながら、脱毛は他の多くの障害に起因する可能性がある。
【０００４】
脱毛はしばしば育毛周期の変化を伴う。全ての哺乳類の毛髪は、成長期、退行期、及び休止期を含む寿命周期を通過する。成長期は活発な育毛の期間である。頭皮において、この期間は３〜５年続く。退行期は、成長期と休止期の間の短い１〜２週間の移行期である。最後の休止期は、全ての成長が止まる「静止期」と考えられる。この期間もまた、毛髪が脱落して新しい毛髪が生え始める前に約３〜４ヶ月続く比較的短期間である。禿頭症の発症とともに、休止期に入る毛髪の部分が段々と大きくなり、それに応じるように、活発な育毛成長期に入る毛髪は少なくなっていく。
【０００５】
加えて、様々な種類の毛髪が存在し、例えば、終毛、軟毛、及び変性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）終毛等である。終毛は粗くて長い色素性の毛髪で、毛包の毛球が真皮の中深くに位置する。他方、軟毛は細かくて薄くて短い非色素性の毛髪であり、その毛球は真皮の表面に位置する。変性終毛は睫毛と眉毛に見られる。脱毛症が進行するに従い、移行が起こり、毛髪自体が終毛型から軟毛型へと変化する。それに応じて、脱毛症（禿頭症）もまた終毛の欠損を含む。
【０００６】
脱毛症に対する１つの非薬物療法は植毛である。毛髪を含む皮膚を栓のようなものとして、頭髪の中の毛髪が成長している領域から脱毛領域へと移植する。この方法は、納得できる程度に成功を収めることができるが、しかしそれは高額で時間がかかり、痛みを伴う。脱毛症を治療する他の非薬物的方法としては、紫外線放射、マッサージ、精神科的療法、及び運動療法が挙げられる。しかしながら、これらの方法のいずれもが、効果的であるとして一般に受け入れられてこなかった。血行再建手術または鍼治療のようなものも、仮にあったとしてもわずかな効果しか示していない。
【発明の概要】
【０００７】
少なくとも１つの浸透促進剤と、式Ｉ：
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（式中、点線の結合はシス型またはトランス型の立体配置であり得る二重結合の存在または不存在を表し、Ａは２〜６の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレンラジカルであり、このラジカルは１つまたは複数のオキソラジカルに割り込まれてもよく、且つ１つまたは複数のヒドロキシ基、オキソ基、アルキルオキシ基、またはアキルカルボキシ（ａｋｙｌｃａｒｂｏｘｙ）基で置換されてもよく、ここでアルキルラジカルは１〜６の炭素原子を含み；Ｂは３〜７の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルであるか、またはアリールラジカルであり、水素と、４〜１０の炭素原子を有する低級アルキルラジカルとからなる群より選択され、そのヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウ原子からなる群より選択され；Ｘは−−Ｎ（Ｒ4）2であり、Ｒ4は水素と、１〜６の炭素原子を有する低級アルキルラジカルと、
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からなる群より選択され、Ｒ5は１〜６の炭素原子を有する低級アルキルラジカルであり；Ｚは＝Ｏであり；Ｒ1とＲ2のうちの一方が＝Ｏ、−−ＯＨ、もしくは−−Ｏ（ＣＯ）Ｒ6基であり、他方が−−ＯＨもしくは−−Ｏ（ＣＯ）Ｒ6であるか、または、Ｒ1が＝Ｏであり、Ｒ2がＨであり、ここでＲ6は１〜約２０の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−−（ＣＨ2）ｍＲ7であり、ここでｍは０または１〜１０の整数であり、Ｒ7は３〜７の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルまたはヒドロカルビルアリールラジカルもしくはヘテロアリールラジカルである）で表されるシクロペンタンヘプタン酸、２−シクロアルキル、またはアリールアルキルの化合物との有効量を局所的に適用するための組成物及び方法が本明細書に開示され、上に定義される化合物の遊離型またはその薬剤的に許容できる塩には、哺乳動物の皮膚に局所的塗布ができるよう適合のなされた具体的な製剤である浸透促進剤が伴う。
【０００８】
一実施形態では、式Ｉで表されるシクロペンタンヘプタン酸、２−シクロアルキル、またはアリールアルキルの化合物は化合物ビマトプロストである。
【０００９】
他の実施形態は、約０．００１〜１．５重量％、０．０１〜１．０重量％、０．０２〜１．０重量％、０．０３〜約１．０重量％、０．０３〜０．９重量％、０．０４〜０．８重量％、０．０５〜０．７重量％、０．０６％〜０．６重量％、０．０７％〜０．５重量％、０．０８〜０．４重量％、０．０９〜０．３重量％、０．０３％〜５重量％、０．３％〜３重量％、１％〜３重量％、０．１重量％、０．１５重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、８重量％、９重量％、及び１０重量％の濃度でビマトプロストを含む組成物を含む。好ましいビマトプロスト濃度範囲は約２〜４重量％、より好ましくは約２．５〜３．５重量％である。これらの好ましいビマトプロスト濃度範囲により、組成物の望ましい薬理的作用と望ましくない副作用との間に驚くほど良好なバランスが達成できる。育毛を刺激するためのビマトプロスト組成物は非常に低いビマトプロスト濃度を有するべきと以前は考えられていたが、驚くべきことに今やこのことはそうではないと分かっている。
【００１０】
次の賦形剤も含まれてもよい：約０．０５〜１．０重量％の濃度のカルボマー；約０．０１〜約２．０重量％の濃度の塩基；約１０〜約９０重量％の濃度のエタノール；約１．０〜約２０重量％の濃度のグリセリン；約１．０〜約５０重量％の濃度のジエチレングリコールモノエチルエーテル；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート２０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート４０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート６０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のポリソルベート８０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のＰＰＧ−５セテス−２０；約０．１〜約５．０重量％の濃度のオレイン酸；約０．１〜約１０重量％の濃度のイソステアリン酸イソステアリル；約０．１〜約１０重量％の濃度のミリスチン酸イソプロピル；約１〜約５０重量％の濃度のジプロピレングリコールジメチルエーテル；約１〜約５０重量％の濃度のジエチレングリコール；約１〜約５０重量％の濃度のジプロピレングリコール；約０．１〜約１０重量％の濃度のカプリル酸／カプリン酸；約０．１〜約２．０重量％の濃度のベンジルアルコール；約０．１〜約１０重量％の濃度のシリコーン；約０．１〜２０重量％の濃度のＰＥＧ４０ヒマシ油；約０．１〜２０重量％の濃度のＰＥＧ３５ヒマシ油；約０．１〜１０重量％の濃度のオレイルアルコール；約０．１〜１０重量％の濃度のグリセリルモノオレエート；及び／または約０〜約９０重量％の濃度の水。
【００１１】
他の実施形態は、ビマトプロストを約０．１重量％で；カルボマーを約０．１０重量％で；ＮａＯＨを約０．０３５重量％で；エタノールを約１５．０重量％で；ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約１０．０重量％で；及び水を約７４．８重量％で含む組成物を含む。
【００１２】
他の実施形態は、ビマトプロストを約０．１重量％で；カルボマーを約０．１５重量％で；トリエチルアミン（ＴＥＡ）を約０．２２重量％で；エタノールを約１５．０重量％で；ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約１０．０重量％で；ポリソルベート２０を約４．０重量％で；及び水を約７０．５重量％で含む組成物を含む。
【００１３】
他の実施形態は、ビマトプロストを約０．１重量％で；カルボマーを約０．１２５重量％で；ＴＥＡを約０．１８重量％で；エタノールを約３０．０重量％で；ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約２０．０重量％で；及び水を約４９．５９重量％で含む組成物を含む。
【００１４】
他の実施形態は、ビマトプロストを約０．１重量％で；カルボマーを約０．１０重量％で；ＴＥＡを約０．１５重量％で；エタノールを約３０．０重量％で；プロピレングリコールを約２０重量％で；及び水を約４９．７重量％で含む組成物を含む。
【００１５】
他の実施形態は、ビマトプロストを約０．１重量％で；カルボマーを約０．２０重量％で；ＴＥＡを約０．２２重量％で；エタノールを約６０．０重量％で；グリセリンを約５．０重量％で；及び水を約３４．４８重量％で含む組成物を含む。
【００１６】
他の実施形態は、ビマトプロストを約０．１重量％で；カルボマーを約０．２５重量％で；ＴＥＡを約０．３８重量％で；エタノールを約６０．０重量％で；ポリソルベート２０を約４．０重量％で；及び水を約３５．２７重量％で含む組成物を含む。
【００１７】
他の実施形態は、ビマトプロストを約０．１重量％で；カルボマーを約０．２５重量％で；ＴＥＡを約０．３８重量％で；エタノールを約５０．０重量％で；ジエチレングリコールモノエチルエーテルを約１０重量％で；ポリソルベート２０を約４．０重量％で；及び水を約３５．２７重量％で含む組成物を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、組成物は、水と、約１重量％〜約４重量％、好ましくは約２−４重量％、最も好ましくは２．５〜３．５重量％の濃度のビマトプロストと、以下とを含み、以下とは、約０．５重量％〜約１重量％の濃度のセトステアリルアルコール、約１重量％〜約３重量％、好ましくは約２重量％の濃度のグリセリルモノオレエート、約１重量％〜約３重量％、好ましくは約２重量％の濃度のオレイルアルコール、約３０重量％〜約７５重量％の濃度のエタノール、約１０重量％〜約２５重量％の濃度のプロピレングリコール、約０．５重量％〜約２重量％、好ましくは約１重量％の濃度のベンジルアルコール、約０．１５重量％の濃度のウルトレズ、約０．１６重量％の濃度のトロラミン、及び約０．５重量％〜約１０重量％、好ましくは２重量％の濃度のグリセロールからなる群より選択される１つまたは複数である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、組成物は、水と、約約１〜５重量％、好ましくは約２〜４重量％、より好ましくは約２．５〜３．５重量％、最も好ましい値としては３重量％の濃度のビマトプロストと、以下とを含み、以下とは、約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約１０重量％の濃度のトランスクトール、約１重量％〜約２５重量％の濃度のプロピレングリコール、約１重量％〜約３重量％、好ましくは約２重量％の濃度のグリセロールモノオレエート、約１重量％〜約３重量％、好ましくは約２重量％の濃度のオレイルアルコール、約３０重量％〜約７５重量％の濃度のエタノール、約１０重量％〜約２５重量％の濃度のプロピレングリコール、約０．５重量％〜約２重量％、好ましくは約１重量％の濃度のベンジルアルコール、約０．１５重量％〜約０．２重量％の濃度のカルボマーウルトレズ、約０．１６重量％の濃度のトリエタノールアミン、及び約０．５重量％〜約１０重量％、好ましくは２重量％の濃度のグリセリンからなる群より選択される１つまたは複数である。
【００２０】
いくつかの実施形態はまた、上の段落に詳述したものに加えて、１つまたは複数の追加的成分を含んでもよく、１つまたは複数の成分は、約１重量％〜約５重量％、好ましくは２重量％の濃度のリノール酸、０．１重量％〜約０．５重量％、好ましくは０．２重量％の濃度のラウリル硫酸ナトリウム、及び０．１重量％〜約０．５重量％、好ましくは０．２重量％の濃度のドクサートナトリウムからなる群より選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、組成物は、水と、約１〜５重量％、好ましくは約２〜４重量％、より好ましくは約２．５〜３．５重量％、最も好ましい値としては３重量％の濃度のビマトプロストと、以下とを含み、以下とは、約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約１０重量％の濃度のトランスクトール、約１重量％〜約２５重量％の濃度のプロピレングリコール、約１重量％〜約３重量％、好ましくは約２重量％の濃度のグリセロールモノオレエート、約１重量％〜約３重量％、好ましくは約２重量％の濃度のオレイン酸、約１重量％〜約３重量％、好ましくは約２重量％の濃度のリノール酸、約３０重量％〜約７５重量％の濃度のエタノール、約１０重量％〜約２５重量％の濃度のプロピレングリコール、約０．５重量％〜約２重量％、好ましくは約１重量％の濃度のベンジルアルコール、約０．１５重量％〜約０．２重量％の濃度のカルボマーウルトレズ、約０．１６重量％の濃度のトリエタノールアミン、約０．５重量％〜約１０重量％、好ましくは約２重量％の濃度のグリセリン、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のテルピノレン、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のリモネン、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のネロール、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のシネオール、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のサリチル酸オクチル、約０．５重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のＤＭＳＯ、約０．０１重量％〜約１重量％、好ましくは約０．２重量％の濃度のＤＤＡＢ、約０．０１重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のタウロデオキシコール酸ナトリウム、約０．０１重量％〜約１重量％、好ましくは約０．２重量％の濃度のドクサートナトリウム、約１重量％〜約３０重量％、好ましくは約２５重量％の濃度のクロダモル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＭＭ、約１重量％〜約５重量％、好ましくは約２重量％の濃度のポリソルベート８０、約４０重量％〜約８０重量％、好ましくは約７３．５重量％の濃度のダウ（Ｄｏｗ）ＳＴ−エラストマー（Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ）１０、約１重量％〜約２０重量％、好ましくは約８重量％の濃度のダウシルキーワックス（Ｄｏｗ  Ｓｉｌｋｙ  Ｗａｘ）１０、約１重量％〜約２０重量％、好ましくは約８重量％の濃度のミリスチン酸イソプロピルからなる群より選択される１つまたは複数である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、組成物は、水と；例えば、約０．３重量％〜約５重量％、好ましくは約１〜５重量％または約２〜４重量％、より好ましくは約２．５〜３．５重量％、最も好ましい値としては３重量％の濃度のビマトプロストと；以下とを含み、以下とは、例えば、０重量％〜約８９重量％の濃度のエタノール；例えば、０重量％〜約８９重量％の濃度のプロピレングリコール；例えば、０重量％〜約８９重量％の濃度のジエチレングリコールモノエチルエーテル；例えば、０重量％〜約８９重量％の濃度のベンジルアルコール；及び、例えば、０重量％〜約１０重量％の濃度の１つまたは複数の脂肪酸及び／または脂肪酸エステル賦形剤より選択される１つまたは複数である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、１つまたは複数のＣ8〜Ｃ28脂肪酸を含んでもよく、これは飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよい。いくつかの実施形態では、飽和脂肪酸はステアリン酸であってもよい。いくつかの実施形態では、一価不飽和脂肪酸はオレイン酸であってもよい。いくつかの実施形態では、多価不飽和脂肪酸はリノール酸であってもよい。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは１つまたは複数のＣ8〜Ｃ28脂肪酸を含んでもよく、これは飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよい。いくつかの実施形態では、飽和脂肪酸エステルはグリセリルモノステアレートであってもよい。いくつかの実施形態では、一価不飽和脂肪酸エステルはグリセリルモノオレエートであってもよい。いくつかの実施形態では、多価不飽和脂肪酸エステルはリノール酸のエチルエステルであってもよい。
【００２３】
好ましい組成物はビマトプロスト、オレイルアルコール、エタノール及びプロピレングリコールを含む。ビマトプロストは、約１〜５重量％、好ましくは約２〜４重量％、より好ましくは約２．５〜３．５重量％、最も好ましい値としては３重量％の量で含まれる。オレイルアルコールは、約１〜１０重量％の量で含まれる。エタノールは約５０−８０重量％の量で含まれる。プロピレングリコールは１５〜１５重量％の量で含まれる。
【００２４】
局所的適用によって毛髪を育毛する特に好ましい組成物の例は、約０．３重量％〜約４重量％の量で含有される遊離型のビマトプロスト、またはその薬剤的に許容できる塩や；皮膚への局所的投与のために製剤化された、脂肪酸、脂肪酸アルコール、及び脂肪酸エステルより選択される少なくとも１つの第１の化合物、を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、第１の化合物は脂肪酸である。脂肪酸は飽和または不飽和であってもよい。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、及びその混合物からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、第１の化合物は脂肪酸エステルである。脂肪酸エステルは飽和または不飽和であってもよい。脂肪酸エステルは、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、及びリノール酸のエチルエステルからなる群より選択してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも２つの第１の化合物を含む。組成物は、少なくとも１つの脂肪酸及び少なくとも１つの脂肪酸エステルの混合物を含んでもよい。第１の化合物は１２〜２４の炭素原子を有してもよい。組成物はさらに、エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びベンジルアルコールからなる群より選択される少なくとも１つの第２の化合物を含んでもよい。組成物はさらに、テルペン、閉塞剤、界面活性剤、スルホキシド、環状エーテル、アミド、アミン、及びジメチルアミノプロピオン酸誘導体からなる群より選択される少なくとも１つの第３の化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、テルペンは、テルピノレン、リモネン、ネロール、及びシネオールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、閉塞剤は、シリコーン、ミネラルオイル、及び水不溶性ポリマーからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ＤＭＳＯ、及びドクサートナトリウムからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ジメチルアミノプロピオン酸誘導体は２−ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステルである。組成物はビマトプロストを約１重量％〜約４重量％の量で含んでもよい。より好ましくは、組成物はビマトプロストを約２．５重量％〜約３．５重量％の量で含んでもよい。最も好ましくは、組成物はビマトプロストを約３重量％の量で含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、溶液、ゲル、軟膏、泡、膜、リニメント、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、及びエアロゾルからなる群より選択される１つの形式である。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚への塗布のための塗布器をもったキットに包装される。
【００２６】
いくつかの好適実施形態では、育毛を刺激する方法は、先に記載したいずれの実施形態にもよるビマトプロスト組成物の有効量を患者の皮膚に投与することを含み、この投与が育毛を増強させる。組成物は、頭皮に適用してもよい。組成物は、少なくとも１日に１回適用してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、円形脱毛症、休止期脱毛、成長期脱毛、瘢痕性脱毛、瘢痕性脱毛；毛幹異常、結節性裂毛、成長期脱毛症候群、抜毛癖、牽引性脱毛；感染性毛髪障害、頭部白癬、脂漏性皮膚炎、頭皮の毛包炎、及び男性型脱毛症からなる群より選択される異常の治療のために頭皮に適用される。いくつかの実施形態では、組成物は、化学療法、ホルモンの失調、頭皮の真菌感染症、抗凝固剤、痛風用・うつ病用・高血圧用・心疾患用の医薬に起因する脱毛を経験している患者の頭皮及び眉毛のうち１つまたは両方に適用される。
【００２７】
一実施形態では、育毛を促進するための組成物は、少なくとも１つの浸透促進剤と；遊離型のビマトプロストまたはその薬剤的に許容できる塩とを含み、ビマトプロストは約１〜４重量％の量で含有され、前述の組成物は皮膚への局所的投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、浸透促進剤は、アルコール、グリコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪エーテル、閉塞剤、界面活性剤、ジメチルアミノプロピオン酸誘導体、テルペン、スルホキシド、環状エーテル、アミド、及びアミンからなる群のうち１つまたは複数より選択される。
【００２８】
上に記載の範囲はまた、本文書全体を通して、これらの範囲内に含まれるひとつひとつの値を包含することも意図されていることが当然理解されよう。例えば、１〜５０％の範囲内の特定の成分を含む製剤については、５％または４９％のパーセンテージが開示の対象であることも意図される。
【００２９】
組成物は、次の一般的な手順を用いて製造した。非水成分（例えば、ビマトプロスト、エタノール、グリコール）をビーカー中に合わせ、溶液が透き通るまで、プロペラ式オーバーヘッド混合器を用いて撹拌した。水を非水混合物に加え、続いて増粘剤を加えた。増粘剤が分散すると、塩基を加えてポリマーを中和し、溶液を増粘してゲルその他所望の組成物にした。例えば、エタノール及びビマトプロストをビーカー中に合わせ、溶液が透き通るまで、プロペラ式オーバーヘッド混合器を用いて撹拌した。次いで、この混合物を非水成分に加えて非水混合物を形成した。別の容器中で、増粘剤を水中に分散させて水性混合物を形成し、次いで、これを非水混合物に加えた。非水混合物と水性混合物を混和した後、塩基を加えてポリマーを中和し、溶液を増粘してゲルにした。
【００３０】
さらに他の実施形態では、局所的適用によって毛髪を育毛するための組成物は、オレイルアルコールを含む少なくとも１つの浸透促進剤と；遊離型のビマトプロストまたはその薬剤的に許容できる塩とを含み、前述の組成物は皮膚への局所的投与のために製剤化される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．３％〜約１０重量％、好ましくは約１〜５重量％または約２〜４重量％、より好ましくは約２．５〜３．５重量％、最も好ましい値としては３重量％のビマトプロストを含む。いくつかの実施形態では、組成物は約１重量％のビマトプロストを含む。いくつかの実施形態では、組成物は約３重量％のビマトプロストを含む。組成物は、約３重量％のビマトプロスト、約５重量％のオレイルアルコール、約６６重量％のエタノール、及び約２２重量％のプロピレングリコールを含んでもよい。組成物は、溶液、ゲル、軟膏、泡、膜、リニメント、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、及びエアロゾルからなる群より選択されるひとつの形式であってもよい。組成物は、皮膚への塗布のための塗布器をもったキットに包装してもよい。
【００３２】
他の実施形態では、育毛を刺激する方法は、本明細書に記載のビマトプロスト組成物の有効量を患者の皮膚に投与することを含み、この投与が育毛を増強させる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、組成物は頭皮に適用される。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも１日に１回適用される。組成物は、円形脱毛症、休止期脱毛、成長期脱毛、瘢痕性脱毛、瘢痕性脱毛；毛幹異常、結節性裂毛、成長期脱毛症候群、抜毛癖、牽引性脱毛；感染性毛髪障害、頭部白癬、脂漏性皮膚炎、頭皮の毛包炎、及び男性型脱毛症からなる群より選択される異常の治療のために頭皮に適用してもよい。組成物は、化学療法、ホルモンの失調、頭皮の真菌感染症、抗凝固剤、痛風用・うつ病用・高血圧用・心疾患用の医薬に起因する脱毛を経験している患者の頭皮及び眉毛のうち１つまたは両方に適用してもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ビマトプロストの局所的投与のための適切な製剤は、下の表に列記する次の成分の１つまたは複数を含んでもよい。
2016512246.tif 000006
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ビマトプロストは、育毛を刺激するために皮膚への局所的送達を意図した適度に可溶性を有する化合物である。育毛としては、以下に限定されないが、軟毛を終毛として発育するように変換することを刺激することと、終毛の発育速度を上昇させることが挙げられる。本明細書に開示される実施形態は、浸透促進剤を伴った、ビマトプロストの製剤及び類似化合物の製剤を提供する。これらの浸透促進剤は、活性成分浸透及び／またはその皮膚中作用部位での持続を促進する。本明細書に開示される製剤は、自己保存性であってもよく、ベンジルアルコール等の抗菌剤を含有していてもよい。
【００３６】
本明細書に開示される実施形態によれば、活性成分は、
2016512246.tif 000007
で表される。
【００３７】
活性成分は、浸透促進剤を含む特定の製剤中に提供される。本明細書に開示される実施形態の実行に有用な代表的な化合物のいくつかの例としては、表１に示される化合物が挙げられる。
2016512246.tif 000008
【００３８】
一実施形態では、化合物は、式ＩＩ
2016512246.tif 000009
（式中、ｙは０または１であり、ｘは０または１であり、ｘとｙはそのいずれかが１であれば他方は１でなく、Ｙはアルキル、ハロ例えばフルオロ、クロロ等のハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、アルキルラジカルが１〜６の炭素原子を含むハロ置換アルキル、その他、からなる群より選択され、ｎは０または１〜３の整数であり、Ｒ3は＝Ｏ、−−ＯＨ、または−−Ｏ（ＣＯ）Ｒ6であり、Ｒ6は上で定義された通りである）
で表されるシクロペンタンヘプタン酸、２−（フェニルアルキルまたはフェニルオキシアルキル）、またはその薬剤的に許容できる塩である。
【００３９】
他の実施形態では、化合物は式ＩＩＩ：
2016512246.tif 000010
（式中、斜線はα配置を示し、実線の三角形はβ配置を示すために用いられる）
で表される化合物である。他の実施形態では、ｙは１であり、ｘは０であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はヒドロキシである。
【００４０】
１つの例示的な活性化合物は、ビマトプロストとしても知られ、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡによってＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）の名称で販売されるシクロペンタンＮ−エチルヘプタンアミド−５−シス−２−（３α−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−３，５−ジヒドロキシ，［１α，２β，３α，５α］である。この化合物は次の構造を有する。
2016512246.tif 000011
【００４１】
上記化合物の合成は、米国特許第５，６０７，９７８号に開示されており、なお、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
【００４２】
化合物は一般的に、組成物の約１×１０-7〜約５０重量％、一実施形態では、組成物の約０．００１〜約５０重量％、他の実施形態では、組成物の約０．１〜約３０重量％の範囲である。いくつかの実施形態では、活性化合物の好ましい範囲は、約０．０３重量％〜約５％、より好ましくは約０．３重量％〜約３重量％、さらに好ましくは、約１重量％〜約３重量％であってもよい。約０．３重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％；１０〜５０重量％；約２０〜５０重量％；約３０〜４０重量％、及び約３５％の各範囲及びパーセンテージもまた含まれる。
【００４３】
本明細書に開示される医薬製剤は１つまたは複数の浸透促進剤を含むことができる。語句「浸透促進剤」とは、その作用部位への活性成分の輸送または送達を促進し、且つ／またはその作用部位で活性成分を持続させるいずれの剤をも包含する。各種の適切な浸透促進剤の非限定的な例としては、アルコール、グリコール、脂肪酸、エーテル、エステル、閉塞剤、及び界面活性剤が挙げられる。これらの種類の代表的で非限定的な例を下に挙げる。１つまたは複数の浸透促進剤またはその各種が、本明細書に開示される種々の実施形態と組み合わされてもよいということが当然理解されよう。
【００４４】
アルコールとしては、以下に限定されないが、一実施形態では、米国特許第５，７８９，２４４号に記載される通り、脂肪族及び芳香族アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、オクタノール、ベンジルアルコール、及びアセチルアルコールが挙げられ、なお、その文献の内容全体が参照により本明細書に援用される。脂肪アルコールとしては、例えば、飽和及び不飽和脂肪アルコール、例えば、Ｃ8〜Ｃ28鎖長をもったもの、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、パルミチルアルコール、及びラウリルアルコール、並びにその組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、オレイルアルコールは、約０．５重量％〜約５０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、さらに好ましくは約３重量％〜約６重量％の範囲で用いてもよい。１重量％、１．５重量％、２重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、及び１０重量％のパーセンテージもまた企図される。最も好ましくは、オレイルアルコールは約５重量％で存在してもよい。
【００４５】
グリコールとしては、以下に限定されないが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、約３００〜８０００ダルトンの分子量をもったポリエチレングリコール）、グリコール誘導体、及び、グリセロール及びチオグリセロール等の他の低分子量グリコールが挙げられる。
【００４６】
脂肪酸、エステル、及びエーテルとしては、以下に限定されないが、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和のＣ8〜Ｃ28脂肪酸及び脂肪酸エステル、例えば、Ｃ4〜Ｃ20飽和モノカルボン酸及びジカルボン酸、直鎖脂肪酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミトレイン酸、オクタン酸及びデカン酸、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、ポリエチレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリセロールジラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、リノール酸のエチルエステル、ｎ−デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、クロダモルＭＭ、ミリスチン酸イソプロピル、並びに、Ｃ2〜Ｃ4アルカンジオールまたはトリオールが１つまたは２つの脂肪エーテル置換基で置換された化合物が挙げられる。
【００４７】
閉塞剤としては、以下に限定されないが、シリコーン（例えば、ダウＳＴ−エラストマー１０、ダウシルキーワックス１０）、ミネラルのオイル及びグリース、長鎖酸（ｌｏｎｇ  ｃｈａｉｎ  ａｃｉｄ）、動物性の脂肪及びグリース、植物性の脂肪及びグリース、水不溶性ポリマー、パラフィン、パラフィンオイル、液体パラフィン、ワセリン、液体ワセリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、微結晶性ワックス、並びにセレシンが挙げられる。
【００４８】
界面活性剤としては、以下に限定されないが、非イオン性、アニオン性及びカチオン性の剤、並びにその組合せ、例えば、ポリソルベート２０、４０、６０、及び８０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）（２０、４０、６０、８０）並びに任意でそれに相当するＳＰＡＮシリーズ（２０、４０、６０、８０）、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）（２３１、１８２、１８４）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１５ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、ポリビニルカプロラクタム−酢酸ポリビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、レシチン、リゾレシチン、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール４００、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリコールエーテル界面活性剤、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルトリメチル臭化アンモニウム、ドクサートナトリウム、並びに塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
【００４９】
有用であり得る他の浸透促進剤としては、２−ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステル（ＤＤＡＩＰ）等のジメチルアミノプロピオン酸誘導体；テルペン、例えば、テルピノレン、リモネン、ネロール、シネオール；ＤＭＳＯ等のスルホキシド；環状エーテル；臭化ジデシルジメチルアンモニウム（ＤＤＡＢ）、タウロデオキシコール酸ナトリウム、トリエチルアミン等のアミド及びアミン；サリチル酸オクチル、並びにその組合せが挙げられる。
【００５０】
追加的な浸透促進剤は、局所的薬物送達の技術分野における当業者には既知であり、且つ／または関連図書及び文献に記載されている。
【００５１】
本明細書に開示される実施形態はまた、粘度を上げる剤も含む。適切な剤としては、以下に限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリルアミド／ナトリウムアクリロイルジメチルタウレートコポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、並びに硫酸コンドロイチンが挙げられる。
【００５２】
本明細書に開示される所定の実施形態は、保存剤を含むことができ、例えば、以下に限定されないが、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチル−、プロピル−、またはブチル−パラヒドロキシ安息香酸、フェニル水銀塩、例えば、以下に限定されないが、硝酸塩、塩化物、酢酸、及びホウ酸塩等のフェニル水銀塩、並びにベタインが挙げられる。
【００５３】
種々の他の添加剤を、上に特定したものに加えて、本発明の組成物に含めてもよい。これらとしては、以下に限定されないが、抗酸化剤、収斂薬、香料、軟化剤、色素、染料、湿潤剤、噴霧剤、及び日焼け防止剤、並びに、あれば美容、医学、または他の面で望ましいと思われる他の種類の材料が挙げられる。組成物及び製剤はまた、ミノキシジル及びプロペシアと併せて取り入れてもよい。
【００５４】
組成物はまた、活性成分の活性が治療と治療の間、より長期間に亘って持続するように、「緩効性」製剤として製剤化することができる。
【００５５】
本明細書に開示される具体的な実施形態は上に詳述される成分のそれぞれを含むことができるが、一方、他の具体的な実施形態では、種々の組合せにおいてこれらの成分の１つまたは複数が「実質的にない」ことを要求できる。「実質的にない」とは、本明細書で使用される場合、成分が製剤に添加されず、約１重量％を超える量で存在し得ないということを意味する。
【００５６】
前の段落の明示的除外範囲を限定しないが、本明細書に開示される具体的な実施形態には、ビマトプロスト、カルボマー、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、エタノール、グリセリン、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＰＰＧ−５セテス−２０、オレイン酸、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸、ベンジルアルコール、シリコーン、及び水の１つまたは複数が実質的になくてもよい。
【００５７】
本明細書に記載される製剤の全ての成分は、皮膚科学的に許容できる量で含めることができる。本明細書で使用される場合、「皮膚科学的に許容できる」とは、その組成物または成分は、不適切な毒性、不適合性、不安定性、アレルギー応答、及び同種のものを起こさず、ヒトの皮膚に接触させて使用するのに適切であるということを意味する。用語「約」とは、本明細書で活性剤及び賦形剤への適用に対して使用される場合、生物学的同等性であると考えられる濃度の変動を指す。
【００５８】
本明細書に開示される実施形態は、ヒトと動物の両方を含む哺乳類種に用途が見い出される。ヒトにおいては、本明細書に開示される実施形態の化合物は、以下に限定されないが、頭皮、顔、顎髭、頭、恥部、上唇、眉毛、及び眼瞼に適用することができる。本発明の組成物は、以下のような、但しそれらに限定されない種々の脱毛障害を治療するために用いてもよく、以下とは、円形脱毛、休止期脱毛、成長期脱毛、瘢痕性脱毛、及び瘢痕性脱毛；結節性裂毛、成長期脱毛症候群、抜毛癖、及び牽引性脱毛等、毛幹異常；頭部白癬、脂漏性皮膚炎、及び、頭皮の毛包炎等、感染性毛髪障害；男性型脱毛症等の遺伝性障害、並びに、脱毛を経験する患者であって、化学療法、ホルモンの失調（例えば、甲状腺機能低下及び甲状腺機能亢進等の甲状腺疾患、妊娠、出生、経口避妊薬の中断、及び月経周期の変化）、白癬等の頭皮の真菌感染症、医薬であって、抗凝固剤、痛風用・うつ病用・高血圧用医薬、及び所定の心臓薬等、脱毛を起こす医薬、に起因する脱毛を経験する患者、である。本発明の製剤は、糖尿病、ループス、並びに、手術、疾病、及び高熱等に起因する栄養不足、精神的ストレス、及び肉体的ストレス等、他の疾患に関連する脱毛を治療するために用いてもよい。毛髪処理（染色、着色、及び脱色）で用いられる環境要因及び化学薬品。
【００５９】
ミンク等、毛皮を得るために飼育する動物では、商業上の理由から毛皮全体を改良するために、その身体の表面全体に製剤を適用してもよい。本方法はまた、動物の外見を理由として用いることができ、例えば、ある程度の脱毛症を起こす疥癬または他の疾患が原因で脱毛部分を有するイヌやネコの皮膚に適用できる。
【００６０】
本発明の組成物及び方法は、脱毛に罹っている患者、または単に身体のどこかの部分に育毛を増進させたいと思う健康な患者に適用してもよい。
【００６１】
本明細書に開示される組成物は局所的投与のために製剤化される。用語「局所的投与」は、本明細書で使用される場合、外側の皮膚または毛髪に対して製剤を本明細書に記載されるように適用することを含む。適用は一般的に、所望の育毛領域かその近くで行われる。
【００６２】
以上に応じて、適切な製剤または組成物の様式としては、以下に限定されないが、溶液、ゲル、軟膏、泡、膜、リニメント、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、及びエアロゾルが挙げられる。かかる製剤様式は、治療対象の身体の状態や部分により、包帯、膏薬、塗布器にいれるか、または浸透性被覆材を使用して適用することができる。
【００６３】
典型的には、本明細書に記載される製剤は、身体の治療対象部分に対して、ある期間持続的に繰り返し適用される。具体的な実施形態では、本明細書に開示される製剤は、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも１年、または治療が所望の結果を達成したか、達成して維持するまでの治療期間の間、１日に１回または複数回の適用、１週間に１回または複数回の適用、１ヶ月に１回または複数回の適用、または１年に１回または複数回の適用を行うことを伴うことができる。
【００６４】
本明細書に記載される製剤は、安全な有効量で投与される。本明細書で使用される場合、「安全な有効量」は、いずれの薬物治療方法にも伴う妥当なリスク・ベネフィット比で所望の育毛刺激効果を組成物が提供するような十分な量を包含する。健全な医学的判断の範囲内で、活性成分の使用量を以下に応じて変えることが可能で、以下とは、治療対象の具体的異常、異常の重症度、異常の原因、治療の期間、使用する具体的な活性成分、その濃度、利用する具体的な賦形剤、患者の健康全般、投与の種々の影響に対する患者の耐性、患者に投与されている他の薬物、並びに、患者または主治医の具体的な知識及び専門知識内の類似要因、である。
【００６５】
毎日の投与の場合、適切な用量としては、以下に限定されないが、１日当り約０．１ｎｇ〜約１００ｍｇ、約１ｎｇ〜約１０ｍｇ、または、他の実施形態では、１日当り約１０ｎｇ〜約１ｍｇが挙げられる。
【００６６】
いくつかの成分とその適切な濃度範囲及び機能の非限定的な例を下の表１Ａ及びＢに示す。非限定的な製剤または組成物の具体的な例を表２に示す。
2016512246.tif 000012
2016512246.tif 000013
2016512246.tif 000014
【実施例】
【００６７】
実施例１：ビマトプロスト発毛ゲル組成物の調製
エチルアルコールを混合用に具備された適切な培養液瓶へ計量し、その後ビマトプロストをエチルアルコールに加え、適度な速度でビマトプロストが溶解するまで撹拌する。別々の混合タンクへ、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びプロピレングリコールを加え、溶媒が分散するまで混合する。そして、エチルアルコール／ビマトプロスト溶液を非水溶液へ加え、成分が均一に混ざるまで混合する（約５分の混合）。上の混合物へ、事前に水中へ分散したカルボマー増粘剤を加え、十分に分散するまで混合し、分散したら基剤をゲルに加えて、溶液を増粘する。上の方法によって作られる代表的な製剤を、以下の表３に示す。
2016512246.tif 000015
【００６８】
実施例２：インビボ治療
表３の通りビマトプロストゲル製剤を投与された頭皮及び眉の毛髪の出現を系統的に評価するために、試験を開始する。試験には、１０人の対象、うち男性５人、女性５人、平均年齢７０歳（５０〜９４歳の幅）が関与する。各対象は、ビマトプロストを表３にある０．３重量％ビマトプロスト製剤によって局所投与することで連日治療される。
【００６９】
試験はビマトプロストを３ヶ月超投与されている対象に限定される。対照と試験群の眼との間で髪または眉毛の成長パラメータを評価する前の、０．３重量％ビマトプロストゲル製剤に対する曝露の平均期間は、１２９日間（９０〜２５４日間）である。高倍率の細隙灯生体顕微鏡で観察をする。対照と治療部位との差異は、細隙灯生体顕微鏡との使用に特に適合するカメラを用いて記述する。
【００７０】
観察結果は以下の通りとなる：
【００７１】
髪及び眉毛の長さ：両群における毛髪の長さの増加を定期的に観察する。長さの差はおよそ１０％〜３０％ほどに渡る。
【００７２】
髪及び眉毛の本数：毛髪数の増加が各患者の頭皮及び眉において観察される。髪及び眉毛の本数の差はおよそ５％〜３０％ほどに渡る。統計学的に有意であるか否かにかかわらず、浸透促進剤を伴うビマトプロストは浸透促進剤を伴わないビマトプロストよりもより良い及び／またはより早い結果を提供する。
【００７３】
前述の観察は、０．０３重量％ビマトプロスト組成物が皮膚に浸透し、毛髪を育てることを証明する。
【００７４】
実施例３：塗薬
０．２重量％ビマトプロスト塗薬を以下の通りに調製する：テガシド（Ｔｅｇａｃｉｄ）及び鯨蝋を一緒に７０〜８０℃の温度で融解する。メチルパラベンを約５００ｇｍの水中に溶解し、７５〜８０℃の温度を維持しながらプロピレングリコール、ポリソルベート８０、ビマトプロスト、及び浸透促進剤を順番に加える。メチルパラベン混合物を一定に撹拌しながら、ゆっくりとテガシド及び鯨蝋融解物へ加える。温度が４０〜４５℃まで下がるまで、添加を少なくとも３０分間さらに撹拌しながら続ける。最後に、十分な水を加えて最終重量を１０００ｇｍにし、冷却及び凝結するまで調製物を撹拌して均一性を維持する。
【００７５】
実施例４：塗薬
０．１重量％ビマトプロスト塗薬を以下の通りに調製する：テガシド及び鯨蝋を一緒に７０〜８０℃の温度で融解する。メチルパラベンを水中に溶解し、７５〜８０℃の温度を維持しながらプロピレングリコール、ポリソルベート８０、ビマトプロスト、及び浸透促進剤を順番に加える。メチルパラベン混合物を、テガシド及び鯨蝋溶融物へ撹拌しながらゆっくりと加える。温度が４０〜４５℃まで下がるまで、添加を少なくとも３０分間さらに撹拌しながら続ける。最後に、十分な水を加えて最終重量を１０００ｇｍにし、冷却及び凝結するまで調製物を撹拌して均一性を維持する。
【００７６】
実施例５：局所軟膏
２．０重量％ビマトプロストを含有する軟膏を以下の通りに調製する：
【００７７】
白色ワセリン及び羊毛脂を融解して漉し、流動ワセリンをそこへ加える。ビマトプロスト、浸透促進剤、酸化亜鉛、及びカラミンを残りの流動ワセリンへ加え、混合物を、粉末が微粉化し均一に分散るまで摩砕する。混合物を撹拌し白色ワセリンへ注いで融解し、軟膏が凝結するまで撹拌しながら冷却する。他の変形例においては、酸化亜鉛及び／またはカラミンを省略して、製剤が実質的に酸化亜鉛またはカラミンを含まないようにすることができる。
【００７８】
実施例６：軟膏
５重量％ビマトプロスト及び浸透促進剤を含有する軟膏を、活性化合物を軽流動ワセリンへ加えることで調製する。白色ワセリンを羊毛脂と一緒に融解して漉し、温度を４５〜５０℃まで調節する。流動ワセリンのスラリーを加え、軟膏を凝結するまで撹拌する。軟膏は３０ｇｍチューブに包装することができる。
【００７９】
実施例７：スプレー製剤
０．０３重量％ビマトプロスト及び浸透促進剤を含有するスプレー製剤を以下の通りに調製する。ビマトプロスト及び浸透促進剤を水中に溶解し、得られた溶液をろ過することで滅菌する。溶液を、滅菌容器頭頂部適応用のスプレーノズルを用いて中へ無菌的に充填する。製剤を以下の表４Ａに示す。別の製剤はまた、表４Ｂに記載する。
2016512246.tif 000016
2016512246.tif 000017
【００８０】
実施例８：ローション剤
ビマトプロスト及び浸透促進剤の試料をＮ−メチルピロリドン及びプロピレングリコールの媒体に溶解して、頭皮または発毛させる身体の他の部位に適用するための０．５重量％ビマトプロストローション剤を作る。
【００８１】
実施例９：エアロゾル
およそ０．１重量％のビマトプロスト及び浸透促進剤を含有するエアロゾルを、ビマトプロスト及び浸透促進剤を無水アルコール中に溶解することで調製する。得られた溶液をろ過して、粒子及びリントを取り除く。この溶液を約−３０℃まで冷却する。その後、ジクロロジフルオロメタンとジクロロテトラフルオロエタンとの冷却した混合物を溶液へ加える。１３ｍｌのプラスチックコート褐色瓶に得られた溶液の各１１．５ｇｍを充填し、蓋をすることができる。エアロゾルを頭皮または発毛させる身体の他の部分にスプレーしてもよい。
【００８２】
実施例１０：局所フォーム製剤
０．１重量％ビマトプロスト局所フォーム製剤を以下の通りに調製する：メチルパラベンを約５００ｇｍの水中に溶解し、７５〜８０℃の温度を維持しながらプロピレングリコール、ポリソルベート８０、ビマトプロスト、及び浸透促進剤を順番に加える。メチルパラベン混合物をテガシド及び鯨蝋へ一定に撹拌しながらゆっくりと加える。温度が４０〜４５℃まで下がるまで、添加を少なくとも３０分間さらに撹拌しながら続ける。最後に、十分な水を加えて最終重量を１０００ｇｍにし、冷却及び凝結するまで調製物を撹拌して均一性を維持する。
【００８３】
実施例１０にて教示される同様の方法で調製された別のフォーム配合物を、以下の表５Ａ〜Ｂに記載する。
2016512246.tif 000018
2016512246.tif 000019
【００８４】
実施例１１：粉剤
ビマトプロスト及び浸透促進剤の粉末を、乾燥形態でタルカムパウダーと１：１：１０の重量／重量比で混合することで調製する。
【００８５】
実施例１２：関連する化合物
先の実施例の手順に従い、組成物を先の実施例にて開示されたビマトプロストの代わりに表１Ａの等モル量の化合物を用いて同様に調製する。
【００８６】
別段示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲にて使用されている、成分の量を表す全ての数、分子量、反応条件などの特性は、「約」という用語により全ての例が修飾されていると理解されるべきである。「約」は、ＦＤＡ及び他の規制当局により生物学的同等性があると見なされている、賦形剤濃度及び賦形剤タイプの変形を指す。
【００８７】
実施例１３
円形脱毛症により脱毛に見舞われた４４歳の白人男性が、表３の０．１重量％ビマトプロスト組成物を就寝前に１日１回６ヶ月間適用する。適用の３ヶ月後、対象は、それまでは何もなく古い毛髪の毛包の黒ずみがあった部分で新たな発毛があることに気付くであろう。新たな発毛を、高倍率の細隙灯生体顕微鏡及びコンピューター支援での画像解析により観察する。対照部分と治療部分との差異を、細隙灯生体顕微鏡との使用に特に適合するカメラを用いて記述する。
【００８８】
実施例１４
アンドロゲン性脱毛症による男性型脱毛症に罹患している３７歳のヒスパニック系男性が、表３の０．２重量％ビマトプロスト組成物を毛髪が著しくまばらな部分に１日２回適用する。適用の６３日後に、高倍率の細隙灯生体顕微鏡及びコンピューター支援での画像解析により測定すると新たな発毛があることから、発毛増加に気付くであろう。十分な量の発毛が観察された後、患者は０．２重量％ビマトプロスト組成物を１週間に２回だけ適用する。
【００８９】
実施例１５
２９歳の健常な白人女性が、医師により疾患または脱毛状態が診断されなくとも、より多くの毛髪及びより多くの発毛を有することを希望している。患者は、表３の０．３重量％ビマトプロスト組成物を、使用のおよそ３ヶ月後により多くの発毛が観察されるまで、１日１回適用する。患者は組成物を１週間に１回継続して適用し、発毛増加を維持する。
【００９０】
実施例１６
毛包変性症候群及び関連の脱毛と診断された３５歳のアフリカ系アメリカ人男性が、表３の０．０３重量％ビマトプロスト組成物を適用する。組成物を午前のシャワー後に１回と夕方に１回の１日２回適用する。適用の４６日後、発毛の増加が発見され、毛包変性症候群の症状が緩和するであろう。患者はさらに６ヶ月間適用を継続する。
【００９１】
ビマトプロストを含有する製剤のさらなる例の可能性もまたあり、さらに発毛促進に使用してもよい。いくつかの実施形態において、いくつかの製剤は頭皮の発毛促進に特に有益であってもよい。
【００９２】
実施例１７：オレイルアルコールを有するビマトプロスト溶液製剤
オレイルアルコールを含む、０．３重量％ビマトプロスト及び浸透促進剤を含有するビマトプロスト溶液の製剤は以下の通りに調製してもよい。以下の表７の成分を計量し、混合用に具備された適切な培養液瓶中へ分配する。好ましくは、ビマトプロストをエタノール中に溶解し、その後オレイルアルコール、プロピレングリコール、及び水と合わせる。様々な成分を均一に混ざるまで一緒に混合する。表７に記載の製剤は非限定的であり、その他の製剤が当然可能であって考えられることが理解されよう。以下のビマトプロスト溶液は、オレイルアルコールに対して０．０６の比率のビマトプロスト、エタノールに対して０．００５の比率のビマトプロスト、及びエタノールに対して０．０８３の比率のオレイルアルコールを有した。
2016512246.tif 000020
【００９３】
実施例１８：オレイルアルコールを有しないビマトプロスト溶液製剤
当然、上の実施例は浸透促進剤として働くと考えられるオレイルアルコールを含むが、一方いくつかの組成物はこの化合物を含まなくてもよい。以下の表８はそのような製剤のさらなる非限定的な例を説明している。以下のビマトプロスト溶液８Ａ及び８Ｂはエタノールに対して０．００５の比率のビマトプロストを有した。
2016512246.tif 000021
【００９４】
前述及び全体において、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されている製品を指し、これはジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
【００９５】
実施例１９：オレイルアルコールを有しないビマトプロストゲル製剤
上の実施例１に記載のゲル製剤に加えて、０．３重量％ビマトプロストを含むゲル配合物はまた、以下の表９に記載される成分を用いて作ることもできる。
【００９６】
表９の成分を、以下の手順によってゲルに製剤化する。まず、アスコルビン酸及びＥＤＴＡを水全体のうち一部に溶解する。その後、カーボポール９７４Ｐをこの溶液へ加えて分散し、カーボポールを湿らせる。次に、ポロクサマー４０７を水全体のうち別個の容器中の別の部分へ加え、混合して分散する。そして、カーボポール部分をこの部分へ加え、混合する。次に、ポリソルベート８０、ヘキシレングリコール、及びＰＥＧ４００を別の容器中で合わせ、均一になるまで混合する。ＢＨＡ、ＢＨＴ、及びビマトプロストを別の容器へ計量し、続いてベンジルアルコールを加える。成分を均一になるまで一緒に混合する。その後、この部分をポリソルベート８０部分へ加え、混合する。全ての部分を一緒に混合し、続いて残りの水及びトロメタミン（事前に一緒に混合されていた）中で混合して、ゲルを中和する。
2016512246.tif 000022
【００９７】
実施例２０：インビトロ試験
上の表７、８、及び９に記載される製剤を、１．０ｃｍ2フランツ型拡散セルを含むインビトロシステムで試験した。この試験の間、フランツセルには、体液を刺激するように構成された受容体流体溶液を充填してある拡散セルを覆う真皮化（ｄｅｒｍａｔｏｍｉｚｅｄ）した、エキソビボヒト死体後躯幹皮膚の試料が含まれる。
【００９８】
試験製剤を、拡散セルを覆う皮膚試料に塗布した。２体のドナー死体を使用し、最初に４３歳黒人男性から、次に５９歳白人男性から使用した。試験は各ドナー及び試験した製剤について３回実施した。１０μｌの試験した溶液を平方センチメートル毎に皮膚へ塗布した。２、４、７、２４、及び４８時間の間隔で、受容体流体溶液を各時点において集め、ビマトプロストの量を定量化した。累積的な受容体溶液濃度を得るために、上の各時間間隔で算出したビマトプロストの量を一緒に加えた。皮膚角質層及び真皮に対する分析及びビマトプロスト定量化を、４８時間の終了点で実施した。
2016512246.tif 000023
【００９９】
上の表１０に示したように、表３に記載の０．３％ビマトプロスト製剤を表７、８、及び９に記載の新しい製剤と比較した。新しい製剤（全て０．３％ビマトプロストを含有する）は全て、皮膚試料を通じて、最小の皮膚浸透を示したゲル製剤を除き、受容体溶液中へ浸透するビマトプロストのより大きな累積的な量を示した。予想外に、皮膚貫通性オレイルアルコールを含有していた表７からの製剤は、驚くべきことに他の試験製剤と比べてより高い皮膚浸透（角質層／表皮及び真皮濃度）、並びにより大きな累積的な受容体流体溶液濃度を示した。
【０１００】
実施例２１：さらなる１％及び３％ビマトプロスト製剤
さらなる製剤を、すでに記載した方法と同様の方法で調製した。表１１はそのような製剤の例を説明し、製剤がオレイルアルコールを含んでいる必要はないことを示している。以下のビマトプロスト溶液Ａは、エタノールに対して０．０３の比率のビマトプロストを有した。ビマトプロスト溶液Ｂは、エタノールに対して０．０１の比率のビマトプロストを有した。ビマトプロスト溶液Ｃは、エタノールに対して０．００５の比率のビマトプロストを有した。ビマトプロスト溶液Ｄは、エタノールに対して０．０１６７の比率のビマトプロストを有した。ビマトプロスト溶液Ｅは、エタノールに対して０．０５の比率のビマトプロストを有した。
2016512246.tif 000024
【０１０１】
実施例２２：インビトロ試験
表１１の製剤を、表３のビマトプロスト０．３％溶液製剤と比較した。上の実施例２０と同一の装置及び一般的な設定を用いて試験を実施した。ここでは、しかしながら、死体皮膚試料は、４４歳白人男性、及び６０歳白人女性に由来した。
2016512246.tif 000025
【０１０２】
上の結果は、より高い相対性のエタノール及びプロピレングリコール含有量を有するビマトプロスト製剤、すなわち、表１０からの溶液Ｃ、Ｄ、及びＥが他の製剤と比べてより高い受容体溶液及び真皮濃度を示したことを表す。
【０１０３】
実施例２３：さらなるビマトプロスト製剤
さらなる製剤をまた、前述の技術と同一の製造技術を用いて調製した。ここでは、以下の表１３に記載の製剤はオレイルアルコールを皮膚浸透剤として含んで製造された。表１３において、ビマトプロスト溶液Ａはオレイルアルコールに対して０．６の割合のビマトプロスト、エタノールに対して０．０４５の割合のビマトプロスト、及びエタノールに対して０．０７６の割合のオレイルアルコールを有した。ビマトプロスト溶液Ｂは、オレイルアルコールに対して０．６の割合のビマトプロスト、エタノールに対して０．０５の割合のビマトプロスト、及びエタノールに対して０．０８３の割合のオレイルアルコールを有した。ビマトプロスト溶液Ｃは、オレイルアルコールに対して０．６の割合のビマトプロスト、エタノールに対して０．０５の割合のビマトプロスト、及びエタノールに対して０．０８３の割合のオレイルアルコールを有した。
2016512246.tif 000026
【０１０４】
実施例２４：さらなるビマトプロストゲル製剤
１０重量％ビマトプロストを含有するさらなるゲル製剤をまた、前述の技術と同一の製造技術を用いて調製した。以下のビマトプロストゲル製剤はエタノールに対して０．３３の割合のビマトプロストを有した。以下の表１４にはこの配合物を含む特異的な成分を記載する。
2016512246.tif 000027
【０１０５】
実施例２５：インビトロ試験
表１３及び１４の製剤を、表３のビマトプロスト０．０３％溶液製剤と比較した。上の実施例２０及び２２と同一の装置及び一般的な設定を使用して、試験を実施した。ここでは、死体皮膚試料は３体のドナー死体−５４歳白人男性、４２歳黒人男性、及び２６歳白人男性に由来した。
2016512246.tif 000028
【０１０６】
表３の対照製剤と比べて、オレイルアルコールを含有する３％ビマトプロスト溶液は高い皮膚浸透及び受容体溶液への浸透を示した。溶液Ａは、他のオレイルアルコール製剤と比べて特に高い受容体液濃度を示した。
【０１０７】
そのうえ、オレイルアルコールを一切含まない表１４の１０重量％ビマトプロストゲル製剤は高い真皮濃度を示したが、３重量％ビマトプロスト溶液と同程度の受容体溶液への浸透を示すことはなかった。にもかかわらず、４つ全ての新しい製剤の試験した特性は元の対照製剤と比べて優れていた。
【０１０８】
実施例２６：さらなるビマトプロスト製剤
ビマトプロスト及び１つ以上の浸透促進剤を含有する製剤の例は以下の表１６にあり得、これらを前述の技術によって製造した。
2016512246.tif 000029
【０１０９】
実施例２７：さらなるインビトロ試験
上の表１６の製剤をインビトロ皮膚浸透試験法で試験した。上の実施例２０及び２２で使用したものと同一の装置及び一般的な設定を用いて試験を実施した。
2016512246.tif 000030
【０１１０】
製剤Ｆ−７と比べて、製剤Ｆ−２〜Ｆ−６はそれと匹敵するほどの、またはより高い受容体流体へのビマトプロスト浸透を示すことが分かった。また、製剤Ｆ−２〜Ｆ−６は真皮中により多くの量のビマトプロストを有することも示された。製剤Ｆ−６は、オレイルアルコールを含有しており、最も高いビマトプロスト濃度を真皮及び受容体溶液中に各々有していた。
【０１１１】
実施例２８：さらなるビマトプロスト製剤
ビマトプロスト及び１つ以上の浸透促進剤を含有している製剤の例は以下の表１８中にあり得、これらを前述の技術によって製造した。製剤Ｆ−１及びＦ−２は表１１に示したものと同一であることに留意されたい。
2016512246.tif 000031
【０１１２】
実施例２９：さらなるインビトロ試験
上の表１８の製剤をインビトロ皮膚浸透試験法で試験した。上の実施例２０及び２２にて使用したものと同一の装置及び一般的な設定を用いて試験を実施した。
2016512246.tif 000032
【０１１３】
製剤Ｆ−１（３％ビマトプロスト濃度を有する）と比べて、製剤Ｆ−３〜Ｆ−１０はそれとはそれと匹敵するほどの、またはより高い受容体流体へのビマトプロスト浸透を有するが、一方で濃度１％のビマトプロストを含有する。そのうえ、製剤Ｆ−３、及びＦ−５〜Ｆ−１０は製剤Ｆ−１よりも多い量のビマトプロストを真皮中にて示している。この試験は、製剤Ｆ−１及びＦ−２と比べて、インビトロ試験でのグリセロールモノオレエート及びオレイン酸が各々、皮膚中への、及び皮膚を通過するビマトプロストの浸透を促進するのに有用であり得ることを示している。
【０１１４】
実施例３０：さらなるビマトプロスト製剤
ビマトプロスト及び１つ以上の浸透促進剤を含有している製剤の例は以下の表２０にあり得、これらを前述の技術によって製造した。製剤Ｆ−１及びＦ−２は表１１に示したものと同一であることに留意されたい。
2016512246.tif 000033
【０１１５】
実施例３１：さらなるインビトロ試験
上の表２０の製剤をインビトロ皮膚浸透試験法で試験した。上の実施例２０及び２２にて使用したものと同一の装置及び一般的な設定を用いて試験を実施した。
2016512246.tif 000034
【０１１６】
製剤Ｆ−１と比べて、製剤Ｆ−３〜Ｆ−９はそれと匹敵するほどの、またはより高い受容体流体へのビマトプロスト浸透を有するが、一方で比較的低い比率のビマトプロスト（１％対３％）を用いる。ＧＭＯとオレイン酸（製剤Ｆ−４）及びリノール酸（製剤Ｆ−９）との組合せは、最も高い受容体溶液中へのビマトプロストの浸透を示した。
【０１１７】
実施例３２：さらなるビマトプロスト製剤
ビマトプロスト及び１つ以上の浸透促進剤を含有している製剤の例は以下の表２２にあり得、これらを前述の技術によって製造した。製剤Ｆ−１は表１１に示したものと同一であることに留意されたい。
2016512246.tif 000035
【０１１８】
実施例３３：さらなるインビトロ試験
上の表２２の製剤をインビトロ皮膚浸透試験法で試験した。上の実施例２０及び２２にて使用したものと同一の装置及び一般的な設定を用いて試験を実施した。
2016512246.tif 000036
【０１１９】
製剤Ｆ−１と比べて、製剤Ｆ−２〜Ｆ−９は全体的に低濃度のビマトプロストを有するものの、製剤Ｆ−１と匹敵するほどの、またはより高い受容体溶液へ及び真皮中へのビマトプロスト浸透を有する。
【０１２０】
実施例３４：さらなるビマトプロスト製剤
ビマトプロスト及び１つ以上の浸透促進剤を含有している製剤の例は以下の表２４にあり得、これらを上記の技術によって製造した。製剤Ｆ−１は表１１に示したものと同一であることに留意されたい。
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【０１２１】
実施例３５：さらなるビマトプロスト製剤
いくつかの実施形態において、優れた皮膚浸透が可能であるいくつかの可能性のある配合物を以下の２つの表に説明の通りに製造することができる。表２５に説明のある基本製剤を使用して、１つ以上の脂肪酸または脂肪酸エステル（表２６で解説）の混合物をそこに加えてもよい。好ましくは、表２５の基本製剤を表２６の少なくとも２つの成分と組み合わせる。さらにより好ましくは、表２６の少なくとも２つの成分とは１つの脂肪酸及び１つの脂肪酸エステルである。もちろん、これらの製剤はいかなる特定の製造順序も仮定しておらず、理解を容易にするために示された方法であるのみであるということを理解されたい。基本製剤はあらゆる適切なビマトプロスト濃度で調製してもよいが、一方でこの濃度は、好ましくは約０．３重量％〜約５重量％、より好ましくは約１重量％〜約３重量％、及びさらにより好ましくは約３重量％である。
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【０１２２】
実施例３５：男性ホルモン性脱毛症に罹患している男性における頭髪育成を増加させるための１日１回の外用ビマトプロスト溶液の有効性及び安全性を評価する臨床試験
フェーズ２の多施設治験において、軽度〜中程度の男性ホルモン性脱毛症（ＡＧＡ）に罹患する１８〜４９歳の男性を１：１：１：１：１の割合でランダム化して、頭頂部へ６ヶ月間、二重盲検法で０．３％、０．１％、０．０３％のビマトプロスト（ＢＩＭ）、もしくは媒体を１日１回適用させるか、または非盲検で一般用医薬品のミノキシジル５％溶液（ＭＩＮ）を１日に２回適用させた。対象を、治療期間中は２ヶ月毎に、治療終了後は２ヶ月の時点で評価した。この試験で使用したＢＩＭ製剤は上の表３に記載されている通りであった。
【０１２３】
専用確認ソフトウェア：終毛／ｃｍ2で測定したＴａｒｇｅｔ  Ａｒｅａ  Ｈａｉｒ  Ｃｏｕｎｔ（ＴＡＨＣ）；ｍｍ／ｃｍ2で測定したＴａｒｇｅｔ  Ａｒｅａ  Ｈａｉｒ  Ｗｉｄｔｈ（ＴＡＨＷ）；及び、輝度単位（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｕｎｉｔｓ）で測定したＴａｒｇｅｔ  Ａｒｅａ  Ｈａｉｒ  Ｄａｒｋｎｅｓｓ（ＴＡＨＤ）；を用いて、デジタル画像分析（ＤＩＡ；マイクロドットタトゥーにより同定された頭頂部の薄い部分の前方再前部での所定の１ｃｍ2の円形部の拡大写真）により以下のアセスメントを実施した。
【０１２４】
他のアセスメントとして、３人の皮膚科医の独立した研究員による、Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｓｅｌｆ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＳＳＡ）、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）、及びＧｌｏｂａｌ  Ｐａｎｅｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（ＧＰＲ）が挙げられるが、一方で頭皮の標準化包括的写真を、ベースライン（１日目）で、及びその時点での来診で観察する（またはＩＧＡの場合はその時点での来診におけるライブアセスメント）。頭皮の発毛の変化を−３（大きく減少）〜＋３（大きく増加）の７点の順序尺度で測定した。
【０１２５】
測定された共主要有効性評価項目には、ＴＡＨＣにおけるベースラインからの変化、及び頭皮の発毛における変化のＳＳＡが含まれた。第２の有効性評価項目には、ＴＡＨＷ及びＴＡＨＤにおけるベースラインからの変化、並びに頭皮の発毛における変化のＩＧＡ／ＧＰＲが含まれた。
【０１２６】
安全対策には、有害事象監視、局所的耐用性アセスメント、臨床検査室試験、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及び理学的検査が含まれる。
【０１２７】
統計学的な有効性分析を、試験治療を受けた全てのランダム化対象が含まれる修飾包括解析集合に実施し、ベースライン測定を実施した。共主要有効性分析を６ヶ月の時点で行った。ＴＡＨＣ、ＴＡＨＷ、及びＴＡＨＤにおけるベースラインからの増減比を、ウィルコクソン順位和検定を用いて解析した。ＳＳＡ、ＩＧＡ、及びＧＰＲスコアの度数分布を、年齢群（１８〜３４歳対３５〜４９歳）に層別したコクラン・マンテル・ヘンツェル試験を用いて解析し、欠測データを６ヶ月目へと最終観測値延長法で補完した。安全対策を、試験薬を使用した対象全てにおいて評価した；有害事象発生率の群間及び対比較を、カイ二乗またはフィッシャーの正確検定を用いて実施した。
【０１２８】
結果
ＡＧＡに罹患した合計３０７人の男性が、試験治療を受け、有効性及び安全性解析に含まれた。治療群は人口統計的及びベースライン特性に対して一般的によく均衡がとれていた。
【０１２９】
デジタル画像解析（ＤＩＡ）は、ビマトプロスト０．３％が、媒体と比べてＴＡＨＣにおいて６ヶ月目へとベースラインから有意に大きな平均変化率を作ったことを示した（１１．１％対３．３％；Ｐ＝０．００８）。ＤＩＡはまた、６ヶ月の時点での媒体と比較して、ビマトプロスト０．３％によるＴＡＨＷにおいて有意な改善を示したが、ＴＡＨＤにおいては示さなかった；優位な改善はまた、ＴＡＨＷについて４ヶ月目にも見られた。治療中止の２ヶ月後、ＴＡＨＣ及びＴＡＨＷにおけるビマトプロストによる変化に媒体との有意な差はなかった。
【０１３０】
ＳＳＡスコアの６ヶ月時点での分布は、ビマトプロストと媒体との間で変わらなかった。ＩＧＡアセスメントではなく、６ヶ月目のＧＰＲアセスメントは、１グレード以上の改善（すなわち、スコア＋３、＋２、または＋１）があった対象の割合は、媒体と比べてビマトプロスト０．３％で有意に大きかったことを示した（２１．１％対８．９％；Ｐ＝０．０３０）。ビマトプロスト０．３％に対するＧＰＲアセスメントの改善は治療後２ヶ月目に維持された（１６．４％対０％；Ｐ＝０．０１７）。
【０１３１】
１日２回適用の非盲検ミノキシジル５％治療群において、治療により、ＴＡＨＣにおいてベースラインから１８．４％の増加が６ヶ月目に生じた。これは、報告書にあるＴＡＨＣにおける治療の４及び１２ヶ月後のほぼ１３％の増加よりも高かった。ミノキシジル５％の対象の大半（６７．３％）は、発毛において１グレード以上の改善を示した。試験した用量において、あらゆるビマトプロスト群の有効性はＭＩＮ群の有効性を下回っていた。
【０１３２】
以下の表２７に関して、治療関連有害事象の発生率は媒体と比べるとビマトプロストではわずかに高かったが、ミノキシジルでの割合よりは低かった。
2016512246.tif 000040
【０１３３】
以下の表２８に関して、最もよく見られた真皮耐用性症状は、対象の報告に基づくかゆみ及び乾燥／皮膚科医の報告に基づく鱗片であった；どちらもミノキシジルと比べて、ビマトプロスト０．３％での頻度は低下した。しかしながら、皮膚科医の報告では、毛包炎はミノキシジルよりもビマトプロスト０．３％でより多く見られた。
2016512246.tif 000041
【０１３４】
ビマトプロストの臨床検査室パラメータ、バイタルサイン、ＥＣＧ、または理学的検査には臨床的に有意な、または用量依存的な変化は見られなかった。
【０１３５】
結論
研究は、１日１回適用された外用ビマトプロスト０．３％が、媒体と比べて軽度から中程度のＡＧＡに罹患している対象において有意に頭皮の発毛を増加することを示した。非盲検の方法で１日２回適用された外用ミノキシジル５％は、試験したいかなるビマトプロスト用量よりも高い有効性を示した。外用ビマトプロストは、頭皮の発毛用の確立された膏薬治療のものと一致した安全性及び耐用性プロファイルを示した。
【０１３６】
上の詳細な説明は様々な実施形態に適用された新規の特徴を示し、説明し、指摘しているが、説明された装置並びに方法の形式及び詳細について様々な省略、置換え、及び変更が、本開示の趣旨から逸脱することなくなされ得ることが理解されよう。加えて、上記の様々な特徴及び方法は互いに独立して使用され得るか、または様々な方法と組み合わされ得る。全ての可能性のある組合せ及び副組合せは、本開示の範囲内であるように意図される。上記の実施形態の多くは同様の成分を含み、且つそのようなものとして、これらの同様の成分は異なる実施形態において交換することができる。本発明はある特定の実施形態及び実施例の文脈において開示されているが、本発明は特に開示された実施形態だけでなく、他の代替的な実施形態及び／または使用、並びにその明らかな修正及び等価物にまで及ぶということを、当業者は理解されたい。したがって、本発明は、本明細書における好ましい実施形態の特定の開示によって制限されることを意図しないものである。
【国際調査報告】
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