(57)【要約】  本発明は、ヘテロ環式化合物(例えば、式(I)で表された化合物)及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性がある状態を治療する療法におけるそれらの使用も特徴とする。本明細書に記載されたヘテロ環式化合物は、RIP1及び/又はRIP3に対する活性及び選択性の改善も実現することができる。【化１】2016514693.tif 000101【選択図】なし
2016514693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2016514693.tif 000070
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体
[式中、
mは0又は1であり、
Het1は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
L1は共有結合、-O-、-S-、置換されていてもよいC1〜C4アルキレン、置換されていてもよいC2〜C4アルケニレン、置換されていてもよいC2〜C4アルキニレン、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、又は置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリルであり、
L2は共有結合又は置換されていてもよいC1〜C4アルキレンであり、
L3は共有結合、-O-、-S-、又はNR2であり、
nは0〜4の間の整数であり、
oは0又は1であり、
pは0又は1であり、
qは0又は1であり、
rは0又は1であり、
sは0又は1であり、
R1は存在している場合それぞれ独立して、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、置換されていてもよいC3〜C9シクロアルキル、置換されていてもよいC5〜C9シクロアルケニル、置換されていてもよい3〜9員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよい5〜11員ヘテロアリール、ハロゲン、-OH、N3、NO2、-CO2H、-NC、若しくはCNであり；又は-OC(=O)R4A、-C(=O)R4A、-OR4A、-NR4AC(=O)R4B、-C(=O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-CO2R4A、-OC(=O)NR4AR4B、-NR4AC(=O)OR4B、-S(=O)2OR4A、-S(=O)2NR4AR4B、-NR4AS(=O)2R4B、及び-S(=O)2R4Aから選択された基であり、R4A及びR4Bはそれぞれ独立して、Hであり、又は置換されていてもよい基、即ちC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C9シクロアルキル、3〜9員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくは5〜11員ヘテロアリール基であり、
R2はH若しくは置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、又はR2はR3と結合して、置換されていてもよいC1〜C3アルキレン部分を形成し、
R3はH若しくは置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、又はR3はR2と結合して、置換されていてもよいC1〜C3アルキレン部分を形成し、
A1は、
(a)
【化２】
2016514693.tif 000071
(式中、
X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり、
X3はO又はNR11であり、
nは0又は1であり、
R5、R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、H、OH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、N(R12)2、CO2R12、NO2、NHC(O)R12、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又はピペリジンであり、
R9はH又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R10はH又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R11はH又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R12はそれぞれ独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルカリール、置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである)
又は、
(b)
【化３】
2016514693.tif 000072
(式中、
R13はH、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6シクロアルキル、又は置換されていてもよいアリールであり、
R14はH又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
R15及びR16はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、カルボキサミド、ニトロ、及びシアノであり、
R17は独立して、H、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルから選択され、
R18、R19、R20、R21、及びR22はそれぞれ独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択される)
から選択された断片である]。
【請求項２】
以下の構造
【化４】
2016514693.tif 000073
を有する、請求項1に記載の化合物、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３】
次式のうちの1つの構造
【化５】
2016514693.tif 000074
2016514693.tif 000075
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４】
以下の構造
【化６】
2016514693.tif 000076
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５】
次式のうちの1つの構造
【化７】
2016514693.tif 000077
を有する、請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項６】
Het1が、置換されていてもよいインドール、アザインドール、インダゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、キノリン、又はイソキノリン基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項７】
Het1が置換されておらず、あるいはハロゲン、CN、NO2、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C6アルコキシから選択された1つ又は2つの置換基を含む、請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項８】
Het1が、
【化８】
2016514693.tif 000078
又はそれらの任意の異性体からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項９】
Het1が
【化９】
2016514693.tif 000079
である、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１０】
L1が、置換されていてもよいC1〜C2アルキレン、置換されていてもよいC2アルケニレン、C2アルキニレン、又は置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１１】
L1が-CH2CH2-、-C≡C-、-CH=CH-、又は非置換シクロプロピルである、請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１２】
R1が存在している場合それはそれぞれ独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、又はCNから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１３】
nが0又は1である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１４】
oが1である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１５】
oが0である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１６】
次式のうちの1つの構造
【化１０】
2016514693.tif 000080
を有する、請求項15に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１７】
R1が存在している場合それは、置換されていてもよいC1〜C2アルキルである、請求項16に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１８】
L2が、置換されていてもよいC1〜C2アルキレンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項１９】
L2がCH2又はCH2CH2である、請求項18に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２０】
R2が存在している場合それはHである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２１】
R3がHである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２２】
R2及びR3が結合して、置換されていてもよいC1〜C3アルキレン部分を形成する、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２３】
R2及びR3が結合して、CH2CH2を形成する、請求項22に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２４】
次式のうちの1つの構造
【化１１】
2016514693.tif 000081
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２５】
L1が-CH2CH2-、-C≡C-、-CH=CH-、又は非置換シクロプロピルである、請求項24に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２６】
R1が存在している場合それは、置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項24若しくは25に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２７】
R1がCH3である、請求項26に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２８】
次式のうちの1つの構造
【化１２】
2016514693.tif 000082
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項２９】
R1が存在している場合それは、置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項28に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３０】
R1がCH3である、請求項29に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３１】
L2が、置換されていてもよいC1〜C4アルキレンである、請求項28から30のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３２】
mが0であり、以下の構造
【化１３】
2016514693.tif 000083
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３３】
L1がC2アルキニルであり、かつ/又は
oが0であり、かつ/又は
L2が、置換されていてもよいC1アルキレンであり、かつ/又は
R3がHである、
請求項32に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３４】
A1が
【化１４】
2016514693.tif 000084
である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３５】
A1が
【化１５】
2016514693.tif 000085
である、請求項34に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３６】
A1が
【化１６】
2016514693.tif 000086
である、請求項34に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３７】
nが0である、請求項34から36のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３８】
R9がH又はCH3である、請求項34から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項３９】
R10がHである、請求項34から38のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４０】
X1及びX2が両方ともOである、請求項34から39のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４１】
X3がOである、請求項34から40のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４２】
X3がNR11である、請求項34から40のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４３】
R11がHである、請求項42に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４４】
R6、R7、及びR8がそれぞれHである、請求項34から43のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４５】
R5がH、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C3アルコキシである、請求項34から44のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４６】
R5がH、Cl、OH、CH3、又はOCH3である、請求項45に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４７】
A1が
【化１７】
2016514693.tif 000087
である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４８】
A1が
【化１８】
2016514693.tif 000088
である、請求項47に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項４９】
A1が
【化１９】
2016514693.tif 000089
である、請求項47に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５０】
R13及びR15が両方ともHである、請求項47から49のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５１】
R16がCNである、請求項47から44のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５２】
R14がH又はCH3である、請求項47から51のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５３】
R17が、置換されていてもよいC1〜C3アルキルである、請求項47から52のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５４】
R17がCH3である、請求項53に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５５】
R19、R20、及びR21がそれぞれHである、請求項57から54のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５６】
R18及びR22がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項47から55のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５７】
R18がフルオロであり、R22がクロロである、請求項47から56のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項５８】
A1が、
(a)
【化２０】
2016514693.tif 000090
(式中、
X3はO又はNHであり、
R9はH又は置換されていてもよいC1アルキルであり、
R5はH、ハロゲン、OH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル、又は置換されていてもよいC1〜C3アルコキシである)
又は、
(b)
【化２１】
2016514693.tif 000091
(式中、R18及びR22はそれぞれ独立して、H、F、又はClである)
である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
A1が(a)の構造を有し、R5がH、Cl、OH、CH3、又はOCH3であり、又は
A1が(b)の構造を有し、R18がFであり、R22がClであり、又はR18がFであり、R22がHである、請求項58に記載の化合物。
【請求項６０】
次式のうちの1つの構造
【化２２】
2016514693.tif 000092
2016514693.tif 000093
を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項６１】
L2が、置換されていてもよいC1〜C4アルキレンである、請求項60に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
【請求項６２】
【表１】
2016514693.tif 000094
2016514693.tif 000095
2016514693.tif 000096
2016514693.tif 000097
2016514693.tif 000098
2016514693.tif 000099
2016514693.tif 000100
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６３】
薬学的に許容される賦形剤及び請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
対象における状態を治療する方法であって、ネクロトーシスを低減するのに十分な投与量の請求項1から63のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を前記対象に接触させるステップを含み、
前記状態が、ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性がある状態である方法。
【請求項６５】
対象における状態を治療する方法であって、RIP1及び/又はRIP3活性をモジュレートするのに十分な投与量の請求項1から63のいずれか一項に記載の化合物若しくは組成物、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を前記対象に接触させるステップを含み、
前記状態が、RIP1及び/又はRIP3タンパク質が寄与因子である状態である方法。
【請求項６６】
前記状態が、中枢神経系若しくは末梢神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果;脳卒中、肝疾患、膵疾患、腎不全を伴う細胞死の結果;心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳虚血傷害、臓器保存時の虚血傷害、頭部外傷、敗血症性ショック、冠動脈心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球症、筋消耗、胃腸疾患、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス性感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、アテローム性動脈硬化、慢性若しくは急性炎症状態、疼痛、又は細胞増殖、分化若しくは細胞内シグナル伝達の変化が原因因子である任意の状態、又はRIP1及び/若しくはRIP3タンパク質が寄与因子である任意の状態である、請求項64又は65に記載の方法。
【請求項６７】
前記状態が中枢神経系又は末梢神経系の神経変性疾患である、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
前記状態が、肝臓若しくは脳虚血傷害、又は臓器保存時の虚血傷害、頭部外傷、敗血症性ショック、又は冠動脈心疾患である、請求項66に記載の方法。
【請求項６９】
前記状態が脳卒中である、請求項66に記載の方法。
【請求項７０】
前記状態が心筋梗塞である、請求項66に記載の方法。
【請求項７１】
前記状態が疼痛である、請求項66に記載の方法。
【請求項７２】
前記疼痛が炎症性疼痛、糖尿病性疼痛、熱傷を伴う疼痛、又は外傷を伴う疼痛である、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
前記状態がアテローム性動脈硬化である、請求項66に記載の方法。
【請求項７４】
前記状態が慢性又は急性炎症状態である、請求項66に記載の方法。
【請求項７５】
前記慢性又は急性炎症状態が関節リウマチ、乾癬、又はスティーブンス・ジョンソン症候群である、請求項66に記載の方法。
【請求項７６】
ネクロトーシスを低減する方法であって、細胞と、請求項1から63のいずれか一項に記載の化合物又は組成物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を接触させるステップを含む方法。
【請求項７７】
(a)請求項1から63のいずれか一項に記載の化合物又は組成物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を含む薬学的に許容される組成物と、
(b)対象における状態を治療するための医薬組成物(a)の使用説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2013年3月15日出願の米国特許仮出願第61/792,891号の利益を主張する。
【０００２】
米国連邦政府助成研究に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた補助金番号R01GM084205による政府援助により達成された。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
共同研究契約の当事者
本出願に記載された本発明は、Junying Yuan、Alexei Degterev、及びGregory D. Cunyによって共同研究契約の範囲内で行われた活動の結果として達成された。
【背景技術】
【０００４】
多くの疾患において、細胞死はアポトーシス経路及び/又はネクローシス経路により媒介される。アポトーシスを制御する作用機序については多くのことが知られているが、ネクローシスの制御はそれほど理解されていない。細胞におけるネクローシスとアポトーシスの両方を調節する機序の理解は、神経変性疾患、脳卒中、冠動脈心疾患、腎臓疾患、及び肝疾患などの状態の治療を可能にするのに不可欠である。ネクローシス細胞死経路及びアポトーシス細胞死経路を十分に理解することは、AIDS及び網膜壊死などのAIDSを伴う状態の治療にとっても極めて重大である。
【０００５】
細胞死は、従来から形態学的特性に基づいてアポトーシス性又はネクローシス性に類別されてきた(Wyllieら、Int. Rev. Cytol. 68: 251 (1980))。細胞死のこれら2つの様式はまた、最初はそれぞれ調節(カスパーゼ依存性)過程及び非調節過程を介して生ずると考えられた。しかし、その後の研究によって、これら2つの表現型を生じる基本的な細胞死機序ははるかにより複雑であり、ある状況下では相互に関連していることが明らかである。さらに、ネクローシスに至る状態は調節されたカスパーゼ非依存性過程又は非調節過程によって生じ得る。
【０００６】
ネクローシスに似ている形態学的特徴をもつ1つの調節されたカスパーゼ非依存性の細胞死経路(ネクロトーシスと呼ばれる)が記載されている(Degterevら、Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005))。細胞死のこの方式は、様々な刺激(例えば、TNF-α及びFasリガンド)によって、また一連の細胞型(例えば、単球、線維芽細胞、リンパ球、マクロファージ、上皮細胞及びニューロン)において開始することができる。ネクロトーシスは、高度にエネルギー依存的なアポトーシス過程が作動しない場合に、過剰な細胞ストレス、急速なエネルギー損失、及び酸素種の大量発生を伴う病的状態下で、細胞の死滅(cellular demise)の重要な一因となり、場合によっては細胞の死滅(cellular demise)の優勢な様式を表すことがある。
【０００７】
ネクロトーシスを阻害することができる低分子量分子の同定及び最適化は、疾患の病態生理におけるネクロトーシスの役割を明らかにするのに役立つことになり、抗ネクロトーシス療法用の化合物(すなわち、ネクロスタチン)を提供することができる。カスパーゼ非依存性の細胞死(例えば、ネクローシス又はネクロトーシス)を防止する化合物を発見すれば、ネクローシスが起こる状態を治療又は予防するのに有用な治療剤を提供することにもなる。これらの化合物及び方法は、神経変性疾患、虚血性脳及び心臓傷害、並びに頭部外傷の治療に特に有用となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ネクローシス若しくはネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性がある状態又はRIP1及び/若しくはRIP3タンパク質が寄与因子である状態を治療するための新規化合物、医薬組成物、キット、及び方法を特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第1の態様において、本発明は次式の化合物
【００１０】
【化１】
2016514693.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を特徴とし、式中、
mは0又は1であり、
Het1は場合によって置換されたヘテロアリールであり、
L1は共有結合、-O-、-S-、場合によって置換されたC1〜C4アルキレン、場合によって置換されたC2〜C4アルケニレン、場合によって置換されたC2〜C4アルキニレン、場合によって置換されたC3〜C6シクロアルキル、又は場合によって置換された3〜6員ヘテロシクリルであり、
L2は共有結合又は場合によって置換されたC1〜C4アルキレンであり、
L3は-O-、-S-、又はNR2であり、
nは0〜4の間の整数であり、
oは0又は1であり、
pは0又は1であり、
qは0又は1であり、
rは0又は1であり、
sは0又は1であり、
R1が存在している場合それはそれぞれ独立して、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたC2〜C6アルケニル、場合によって置換されたC2〜C6アルキニル、場合によって置換されたC3〜C9シクロアルキル、場合によって置換されたC5〜C9シクロアルケニル、場合によって置換された3〜9員ヘテロシクリル、場合によって置換されたC6〜C10アリール、場合によって置換された5〜11員ヘテロアリール、ハロゲン、-OH、N3、NO2、-CO2H、-NC、若しくはCNであり、又は-OC(=O)R4A、-C(=O)R4A、-OR4A、-NR4AC(=O)R4B、-C(=O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-CO2R4A、-OC(=O)NR4AR4B、-NR4AC(=O)OR4B、-S(=O)2OR4A、-S(=O)2NR4AR4B、-NR4AS(=O)2R4B、及び-S(=O)2R4Aから選択された基であり、R4A及びR4Bはそれぞれ独立して、Hであり、又は場合によって置換された基、即ちC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C9シクロアルキル、3〜9員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくは5〜11員ヘテロアリール基であり、
R2はH若しくは場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、又はR2はR3と結合して、場合によって置換されたC1〜C3アルキレン部分を形成し、
R3はH若しくは場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、又はR3はR2と結合して、場合によって置換されたC1〜C3アルキレン部分を形成し、
A1は、
(a)
【００１１】
【化２】
2016514693.tif 000004
(式中、
X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり、
X3はO又はNR11であり、
nは0又は1であり、
R5、R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、H、OH、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、N(R12)2、CO2R12、NO2、NHC(O)R12、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、又はピペリジンであり、
R9はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、
R10はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、
R11はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、
R12はH、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルカリール、場合によって置換されたC2〜C6アルケニル、場合によって置換されたC2〜C6アルキニル、又は場合によって置換されたヘテロアリールを表す)
又は、
(b)
【００１２】
【化３】
2016514693.tif 000005
(式中、
R13はH、ハロゲン、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたC1〜C6シクロアルキル、又は場合によって置換されたアリールから選択され、
R14はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルから選択され、
R15及びR16は独立して、水素、ハロゲン、カルボキサミド、ニトロ、及びシアノから選択され、
R17は独立して、H、場合によって置換されたアリール、又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルから選択され、
R18、R19、R20、R21、及びR22はそれぞれ独立して、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲン、場合によって置換されたアミノ、場合によって置換されたカルボキサミド、場合によって置換されたC1〜C6アルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択される)
である断片である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、化合物は次式のうちの1つによる構造を有する。
【００１４】
【化４】
2016514693.tif 000006
2016514693.tif 000007
2016514693.tif 000008
【００１５】
いくつかの実施形態において、Het1は場合によって置換されたインドール、アザインドール、インダゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、キノリン、又はイソキノリン基である。別の実施形態において、Het1は非置換であり、又はハロゲン、CN、NO2、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、若しくは場合によって置換されたC1〜C6アルコキシから選択された1つ若しくは2つの置換基を含む。
【００１６】
他の実施形態において、Het1は
【００１７】
【化５】
2016514693.tif 000009
からなる群又はその任意の異性体から選択される。Het1への共有結合は、共有結合で置換することができる水素基を有する任意の原子において起こり得る。いくつかの実施形態において、これらのヘテロ環はいずれも、独立して場合によって置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲン、場合によって置換されたアミノ、場合によって置換されたカルボキサミド、場合によって置換されたC1〜C6アルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択された基による1つ以上の水素基の置換(例えば、1つ又は2つの水素基の置換)によって置換されていてもよい。
【００１８】
ある種の実施形態において、Het1は
【００１９】
【化６】
2016514693.tif 000010
である。
【００２０】
他の実施形態において、L1は場合によって置換されたC1〜C2アルキレン、場合によって置換されたC2アルケニレン、C2アルキニレン、又は場合によって置換されたC3〜C6シクロアルキルである(例えば、L1は-CH2CH2-、-C≡C-、-CH=CH-、又は非置換シクロプロピルである)。
【００２１】
ある種の実施形態において、R1が存在している場合それはそれぞれ独立して、ハロゲン、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたC1〜C6アルコキシ、又はCNから選択される。
【００２２】
さらに他の実施形態において、nは0又は1である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、oは0又は1である。
【００２４】
ある種の実施形態において、化合物は次式のうちの1つによる構造を有する。
【００２５】
【化７】
2016514693.tif 000011
【００２６】
いくつかの実施形態において、R1が存在している場合それは、場合によって置換されたC1〜C2アルキルである。
【００２７】
さらに他の実施形態において、L2は、場合によって置換されたC1〜C2アルキレンである(例えば、L2はCH2又はCH2CH2である)。
【００２８】
他の実施形態において、R2はHである。
【００２９】
ある種の実施形態において、R3はHである。
【００３０】
別の実施形態において、R2及びR3は結合して、場合によって置換されたC1〜C3アルキレン部分を形成する(例えば、R2及びR3は結合して、CH2CH2を形成する)。
【００３１】
別の実施形態において、化合物は次式のうちの1つによる構造を有する。
【００３２】
【化８】
2016514693.tif 000012
2016514693.tif 000013
【００３３】
いくつかの実施形態において、L1は-CH2CH2-、-C≡C-、-CH=CH-、又は非置換のシクロプロピルである。
【００３４】
他の実施形態において、R1が存在している場合それは、場合によって置換されたC1〜C6アルキル(例えば、CH3)である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、化合物は次式のうちの1つによる構造を有する。
【００３６】
【化９】
2016514693.tif 000014
2016514693.tif 000015
【００３７】
特定の実施形態において、化合物は次式のうちの1つによる構造を有する。
【００３８】
【化１０】
2016514693.tif 000016
式中、RHetは、場合によって置換されたアミドであり、ここで置換基はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C9シクロアルキル、3〜9員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又は5〜11員ヘテロアリールである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、R1が存在している場合それは、場合によって置換されたC1〜C6アルキルである(例えば、R1はCH3である)。
【００４０】
他の実施形態において、L2は、場合によって置換されたC1〜C4アルキレンである。
【００４１】
ある種の実施形態において、mは0であり、前記化合物は以下の構造を有する。
【００４２】
【化１１】
2016514693.tif 000017
【００４３】
別の実施形態において、L1はC2アルキニルである。
【００４４】
ある種の実施形態において、oは0である。
【００４５】
さらに他の実施形態において、L2は、場合によって置換されたC1アルキレン(例えば、CH2)である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、R3はHである。
【００４７】
ある種の実施形態において、A1は
【００４８】
【化１２】
2016514693.tif 000018
であり、例えばA1は
【００４９】
【化１３】
2016514693.tif 000019
である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、nは0である。
【００５１】
他の実施形態において、R9はH又はCH3である。
【００５２】
さらに他の実施形態において、R10はHである。
【００５３】
特定の実施形態において、X1及びX2は両方ともOである。
【００５４】
ある種の実施形態において、X3はOである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、X3はNR11である。
【００５６】
他の実施形態において、R11はHである。
【００５７】
さらに他の実施形態において、R6、R7、及びR8はそれぞれHである。
【００５８】
別の実施形態において、R5はH、ハロゲン、OH、場合によって置換されたC1〜C3アルキル、又は場合によって置換されたC1〜C3アルコキシである(例えば、R5はH、Cl、OH、CH3、又はOCH3である)。
【００５９】
いくつかの実施形態において、A1は
【００６０】
【化１４】
2016514693.tif 000020
であり、例えばA1は
【００６１】
【化１５】
2016514693.tif 000021
である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、R13及びR15は両方ともHである。
【００６３】
他の実施形態において、R16はCNである。
【００６４】
別の実施形態において、R14はH又はCH3である。
【００６５】
さらに他の実施形態において、R17は、場合によって置換されたC1〜C3アルキルである(例えば、R17はCH3である)。
【００６６】
ある種の実施形態において、R19、R20、及びR21はそれぞれHである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、R18及びR22はそれぞれ独立して、ハロゲンである(例えば、R18はフルオロであり、かつR22はクロロである)。
【００６８】
いくつかの実施形態において、A1は
【００６９】
【化１６】
2016514693.tif 000022
であり、式中、X3はO又はNHであり、R9はH又は場合によって置換されたC1アルキルであり、R5はH、ハロゲン、OH、場合によって置換されたC1〜C3アルキル、又は場合によって置換されたC1〜C3アルコキシである(例えば、R5はH、Cl、OH、CH3、又はOCH3である)。
【００７０】
他の実施形態において、A1は
【００７１】
【化１７】
2016514693.tif 000023
であり、式中、R18及びR22はそれぞれ独立して、H、F、又はClである(例えば、R18はFであり、かつR22はClであり、又はR18はFであり、かつR22はHである)。
【００７２】
他の実施形態において、化合物は下記の表からなる群から選択される。
【００７３】
【表１】
2016514693.tif 000024
2016514693.tif 000025
2016514693.tif 000026
2016514693.tif 000027
2016514693.tif 000028
2016514693.tif 000029
2016514693.tif 000030
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、本明細書に記載される化合物のうちのいずれか(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの立体異性体も特徴とする。
【００７５】
第2の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤及び本明細書に記載される化合物のいずれか(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７６】
第3の態様において、本発明は、対象における状態を治療する方法であって、方法はネクロトーシスを低減するのに十分な投与量の本明細書に記載される化合物若しくは組成物のいずれか(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を対象に接触させるステップを含み、
状態は、ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性がある状態である
方法を特徴とする。
【００７７】
別の態様において、本発明は、対象における状態を治療する方法であって、前記方法は、RIP1及び/又はRIP3活性をモジュレートするのに十分な投与量の本明細書に記載される化合物若しくは組成物のいずれか(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を前記対象に接触させるステップを含み、前記状態は、RIP1及び/又はRIP3タンパク質が寄与因子である状態である方法を特徴とする。
【００７８】
例えば、本発明の方法は、本明細書に記載される化合物若しくは組成物のいずれか(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を対象に投与することを含むことができる。
【００７９】
いくつかの実施形態において、状態が中枢神経系若しくは末梢神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果;脳卒中、肝疾患、膵疾患、腎不全を伴う細胞死の結果;心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳虚血傷害、臓器保存時の虚血傷害、頭部外傷、敗血症性ショック、冠動脈心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球症、筋消耗、胃腸疾患、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス性感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、アテローム性動脈硬化、慢性若しくは急性炎症状態、疼痛、又は細胞増殖、分化若しくは細胞内シグナル伝達の変化が原因因子である任意の状態、又はRIP1及び/若しくはRIP3タンパク質が寄与因子である任意の状態である。
【００８０】
さらに他の実施形態において、状態は中枢神経系又は末梢神経系の神経変性疾患である。
【００８１】
ある種の実施形態において、状態は、肝臓若しくは脳虚血傷害、又は臓器保存時の虚血傷害、頭部外傷、敗血症性ショック、又は冠動脈心疾患である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、状態は脳卒中である。
【００８３】
他の実施形態において、状態は心筋梗塞である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、状態は疼痛(例えば、炎症性疼痛、糖尿病性疼痛、熱傷を伴う疼痛、又は外傷を伴う疼痛)である。
【００８５】
他の実施形態において、状態はアテローム性動脈硬化である。
【００８６】
さらに他の実施形態において、状態は慢性又は急性炎症状態(例えば、関節リウマチ、乾癬、又はスティーブンス・ジョンソン症候群)である。
【００８７】
第4の態様において、本発明は、ネクロトーシスを低減する方法であって、細胞と、本明細書に記載される化合物若しくは組成物のいずれか、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を接触させるステップを含む方法を特徴とする。
【００８８】
第5の態様において、本発明は
(a)本明細書に記載される化合物若しくは組成物のいずれか(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を含む薬学的に許容される組成物と、
(b)対象における状態を治療するための医薬組成物(a)の使用説明書と
を含むキットを特徴とする。
【００８９】
第5の態様において、本発明は
(a)本明細書に記載される組成物若しくは化合物のいずれか、又は任意のその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を含む薬学的に許容される組成物と、
(c)対象における状態を治療するための医薬組成物(a)の使用説明書と
を含むキットを特徴とする。
【００９０】
「C1〜4アルカリール」は、場合によって置換されたアリール又は場合によって置換されたヘテロアリールが炭素鎖の任意の位置に存在しているC1〜4アルキル基を意味する。C1〜4アルキル基は直鎖状でも、分枝状でもよく、また追加で例えば1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの本明細書に記載された置換基で置換されていてもよい。
【００９１】
「アルコキシ」は構造-O(場合によって置換されたC1〜C6アルキル)を有する基を意味し、ここで場合によって置換されたC1〜C6アルキルは分枝状でも、直鎖状でも、環式でもよい。C1〜C6アルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換C1〜C6アルキルは、任意の位置に存在している例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基を有することができる。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「C2〜C6アルケニル」又は「アルケニル」は、1個以上の炭素-炭素二重結合を有する、場合によって置換された不飽和C2〜C6炭化水素基を意味する。例示的なC2〜C6アルケニル基としては、-CH=CH(エテニル)、プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。C2〜C6アルケニルは直鎖状でも、分枝状でもよく、また置換されていなくても置換されていてもよい。置換C2〜C6アルケニルは、任意の位置に存在している例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基を有することがある。
【００９３】
「C1〜C6アルキル」又は「アルキル」は場合によって置換されたC1〜C6飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖状でも、分枝状でも、環式でもよい(「シクロアルキル」)。アルキル基の例としては、1つ以上の置換基を有することがあるメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、sec-ペンチル、iso-ペンチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキル基は、任意の位置に存在している例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基を有することがある。例示的な置換アルキル基としては、場合によって置換されたC1〜4アルカリール基が挙げられるが、これに限定されない。
【００９４】
「C2〜C6アルキニル」又は「アルキニル」は、1個以上の炭素-炭素三重結合を有する、場合によって置換された不飽和C2〜C6炭化水素基を意味する。例示的なC2〜C6アルキニル基としては、エチニル、1-プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書では「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語又は接頭辞「アルク(alk)」は、指定されたサイズの2価又は3価の基、典型的には飽和基の場合C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C6、又はC1〜C8(例えば、アルキレン又はアルク)及び不飽和基の場合C2〜C3、C2〜C4、C2〜C6、又はC2〜C8(例えば、アルケニレン又はアルキニレン)を指す。これらの基は、非置換の場合CとHしか含まない直鎖、分枝鎖、及び環式の形、並びにこれらの組合せを包含する。これらは2価の基であるので、本明細書に記載される化合物においてXで例示される分子の2つの部分を結合させることができる。例はメチレン、エチレン、プロピレン、シクロプロパン-1,1-ジイル、エチリデン、2-ブテン-1,4-ジイルなどである。これらの基は、本明細書に記載されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基に代わる置換基として典型的に適した基で置換することができる。したがって、C=Oは例えば=Oで置換されたC1アルキレンである。例えば、本明細書では「アルカリール」という用語は、本明細書に定義するアルキレン基を介して親分子団に結合している本明細書に定義するアリール基を表し、「アルクヘテロアリール(alkheteroaryl)」という用語は、本明細書に定義するアルキレン基を介して親分子団に結合している本明細書に定義するヘテロアリール基を指す。アルキレン及びアリール又はヘテロアリール基はそれぞれ、本明細書に記載されたように場合によって置換されている。
【００９６】
「アミノ」は構造-NR'R"を有する基を意味し、ここでR'及びR"はそれぞれ独立して、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールからから選択され、又はR'及びR"は結合して、場合によって置換されたヘテロシクリルを形成する。R'がHでない、又はR"がHでない場合、R'及びR"は置換されていなくてもよく、又は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つの置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
「アリール」は、[4n+2]個のπ電子(ここで、nは1、2、又は3である)が共役している場合によって置換されたC6〜C14環式基を意味する。アリールは限定されるものではないが、例えばヘテロアリール並びに例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びフェナントレンなどが挙げられる。アリールは、非芳香族飽和又は部分不飽和炭素環式環(例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル)がベンゼン又はナフタレンなどの芳香族環に縮合している二環式及び三環式の環系も包含する。非芳香族環に縮合しているアリールとしては、例えばインダニル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。本明細書に定義するアリールはいずれも、置換されていなくても置換されていてもよい。置換アリールは、環の任意の位置に存在している例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００９８】
「アリールオキシ」は構造-O(場合によって置換されたアリール)を有する基を意味し、ここでアリールは本明細書に定義する通りである。
【００９９】
「アジド」は構造-N3を有する基を意味する。
【０１００】
「カルバマート」又は「カルバモイル」は構造-OCONR'R"又は-NR'CO2R"を有する基を意味し、ここでR'及びR"はそれぞれ独立して、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールから選択され、又はR'及びR"は結合して、場合によって置換されたヘテロシクリルを形成する。R'がHでない、又は、R"がHでない場合、R'及びR"は置換されていなくてもよく、又は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つの置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
「カーボナート」は構造-OCO2R'を有する基を意味し、ここでR'はH、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、又は場合によって置換されたヘテロアリールから選択される。R'がHでない場合、Rは置換されていなくてもよく、又は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つの置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
「カルボキサミド」又は「アミド」は構造-CONR'R"又は-NR'C(=O)R"を有する基を意味し、ここでR'及びR"はそれぞれ独立して、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールから選択され、又はR'及びR"は結合して、場合によって置換されたヘテロシクリルを形成する。R'がHでない、又は、R"がHでない場合、R'及びR"は置換されていなくてもよく、又は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つの置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
「カルボキシル基」は構造-CO2R'を有する基を意味し、ここでR'は、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、又は場合によって置換されたヘテロアリールから選択される。R'がHでない場合、Rは置換されていなくてもよく、又は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つの置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
「シアノ」は構造-CNを有する基を意味する。
【０１０５】
「C3〜10シクロアルキル」又は「シクロアルキル」は、場合によっては置換された飽和又は部分不飽和の3〜10員単環式又は多環式(例えば、二環式又は三環式)炭化水素環系を意味する。シクロアルキルが多環式である場合、構成要素のシクロアルキル環は縮合し、スピロ環式構造を形成することができ、又は多環式シクロアルキルは架橋シクロアルキル(例えば、アダマンチル又はノルボナニル(norbonanyl))とすることができる。例示的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルは置換されていなくても置換されていてもよい。置換シクロアルキルは例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基を有することができる。
【０１０６】
「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、場合によって置換された3〜10員非芳香族単環式又は二環式炭化水素環系を意味する。例えば、シクロアルケニルは1又は2個の炭素-炭素二重結合を有することができる。シクロアルケニルは置換されていなくても置換されていてもよい。置換シクロアルケニルは例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基を有することができる。例示的なシクロアルケニルとしては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書では物質の「有効量」又は「治療上有効量」は、臨床結果などの有益な結果又は所望の結果をもたらすのに十分な量であり、したがって有効量は適用される状況に依存する。例えば、ネクロトーシスの阻害剤である物質を投与する状況において、物質の有効量は、例えば物質を投与することなく得られた応答に比べてネクロトーシスの低減を実現するのに十分な量である。
【０１０８】
「エステル」は、-OCOR'から選択された構造を有する基を意味し、ここでR'は、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、又は場合によって置換されたヘテロアリールから選択される。R'がHでない場合、Rは置換されていなくてもよく、又は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つの置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
「ハロゲン」又は「ハロ」はフッ素(-F)、塩素(-Cl)、臭素(-Br)、又はヨウ素(-I)を意味する。
【０１１０】
「ヘテロアリール」は、環式骨格に1、2、又は3個のヘテロ原子を含むアリール基を意味する。例示的なヘテロアリールとしては、フラン、チオフェン、ピロール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール又は1,2,4-チアジアゾール)、オキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール又は1,2,5-オキサジアゾール)、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール(例えば、1,2,4-トリアゾール又は1,2,3-トリアゾール)、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、トリアジン(例えば、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、又は1,3,5-トリアジン)インドール、1,2,4,5-テトラジン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、及びベンゾイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに他のヘテロアリールとしては、本明細書に記載されるインドール、アザインドール、インダゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、キノリン、又はイソキノリン基が挙げられる。ヘテロアリールは置換されていなくても置換されていてもよい。置換ヘテロアリールは例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基を有することができる。
【０１１１】
「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」は場合によって置換された部分不飽和又は完全飽和3〜10員非芳香族環系を意味し、この環系としては、サイズが3〜8個の原子の単環、及び非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル)に縮合しているアリール基(例えば、フェニル又はナフチル)又はヘテロアリール基を含むことがある多環式環系(例えば、二環式及び三環式の環系)が挙げられ、環系には少なくとも1個のヘテロ原子が含まれている。ヘテロ環式環としては、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロ環式環が挙げられ、ここで窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化又は置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロ環式(heterocylic)という用語は5員、6員、又は7員非芳香族単環式環を指し、ここで少なくとも1個の環原子はO、S、及びNから選択されたヘテロ原子であり(ここで、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよい)、残りの環原子は炭素であり、この基は環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロ環が多環式である場合、構成環は共に縮合し、スピロ環式構造を形成することができ、又は多環式ヘテロ環は架橋ヘテロ環(例えば、キヌクリジル(quinuclidyl)とすることができる。例示的なヘテロ環式としては、アジリジニル、アゼチジニル(azetindinyl)、1,3-ジアザチジニル(diazatidinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チラニル(thiranyl)、チエタニル(thietanyl)、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラノニル(pyranonyl)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、クロメニル、2H-クロメン-2-オニル、クロマニル、ジオキサニル(例えば、1,3-ジオキサニル又は1,4-ジオキサニル)、1,4-ベンゾジオキサニル、オキサジニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、キヌクリジニル、さらにはヘテロ環式がアリール(例えば、ベンゼン環)又はヘテロアリール(例えば、ピリジン又はピリミジン)基に縮合している前記例示的なヘテロ環式の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるヘテロ環基はいずれも、置換されていなくても置換されていてもよい。置換ヘテロ環は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基を有することができる。
【０１１２】
「炎症状態」という用語は、炎症が原因因子であり、又は炎症が結果である医学的障害(例えば、関節リウマチを伴う炎症性疼痛、乾癬性関節炎、乾癬性関節炎、狼瘡、又は組織損傷を伴う他の疾患)を指す。炎症状態は慢性でも、急性でもよく、炎症状態の非限定的な原因としては、病原体(例えば、細菌性病原体又はウイルス性感染症)、組織傷害、遺残異物、及び自己免疫応答が挙げられる。本明細書に記載されたように、炎症をネクローシス又はネクロトーシスと関係付けることができ、あるいは炎症とネクローシス若しくはネクロトーシスとは無関係であり得る。
【０１１３】
「ケトン」又は「アシル」は構造-COR'を有する基を意味し、ここでR'は、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたアリール、又は場合によって置換されたヘテロアリールから選択される。R'がHでない場合、Rは置換されていなくてもよく、又は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つの置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
「ニトロ」は構造-NO2を有する基を意味する。
【０１１５】
本明細書では「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載される化合物以外の任意の材料(例えば、活性化合物を懸濁する又は溶解することができ、患者において無毒性及び非炎症性である特性を示すことができるビヒクル)を指す。賦形剤としては、例えば固結防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素(着色剤)、軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、塗膜形成剤若しくはコーティング剤、着香剤、香料、流動化剤(流動促進剤)、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤若しくは分散剤、甘味剤、又は水和の水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書では「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19に詳細に記述している。塩は本発明の化合物の最終の単離及び精製においてその場で調製することができ、又は別個に遊離塩基基と適当な有機酸を反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられ、無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンとしては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書では「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、固体状態において残留溶媒分子への非共有結合性会合を保持している化合物を指す。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、又はそれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶、又は沈澱によって調製することができる。溶媒和物としては、再結晶後に結晶格子中に溶媒分子を含む化合物が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和の分子化学量論は、例えば1:1溶媒:化合物から10:1溶媒:化合物まで様々であり得る。これらの比は関連している溶媒分子の混合物を含むことができる。本発明の化合物と溶媒和物を形成することができる例示的な溶媒は限定されるものではないが、例えば水(例えば、一水和物、二水和物、及び三水和物)、N-メチルピロリジノン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N'-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N'-ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMEU)、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン(DMPU)、アセトニトリル(ACN)、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、2-ピロリドン、安息香酸ベンジル、又はそれらの任意の組合せなどが挙げられる。
【０１１８】
「医薬組成物」は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、哺乳類における疾患の治療の治療レジメンの一部分として政府規制庁(governmental regulatory agency)の認可を得て製造又は販売された、本発明の化合物を含む組成物を意味する。DMSOからなる賦形剤は特に排除される。医薬組成物は、例えば単位剤形(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、又はシロップ剤)で経口投与用に、局所投与用に(例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、又は軟膏剤)、静脈内投与用に(例えば、静脈内使用に適した溶媒系において粒子塞栓を含まない滅菌溶液として)製剤化することができ、又は本明細書に記載される任意の他の製剤とすることができる。
【０１１９】
「立体異性体」は化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、又はエピマーを意味する。化合物におけるキラル中心はS-立体配置をとっても、R-立体配置をとってもよい。エナンチオマーは、偏光を回転させる方向(すなわち、(+)又は(-))で記述することもある。化合物のジアステレオマーは、キラル中心の全部ではなく一部が反対の立体配置をとる立体異性体、及び置換基の空間における配向が異なっている(例えば、trans対cis)化合物を含む。
【０１２０】
基が置換されている場合、基は1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基で置換されていてもよい。それ自体が置換されていてもよいオプションの置換基としては、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C9シクロアルキル、C5〜C9シクロアルケニル、3〜9員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜11員ヘテロアリール、ハロゲン;アジド(-N3)、ニトロ(-NO2)、シアノ(-CN)、アシルオキシ(-OC(=O)R')、アシル(-C(=O)R')、アルコキシ(-OR')、アミド(-NR'C(=O)R"又は-C(=O)NRR')、アミノ(-NRR')、カルボン酸(-CO2H)、カルボン酸エステル(-CO2R')、カルバモイル(-OC(=O)NR'R"又は-NRC(=O)OR')、ヒドロキシ(-OH)、イソシアノ(-NC)、スルホナート(-S(=O)2OR)、スルホンアミド(-S(=O)2NRR'又は-NRS(=O)2R')、又はスルホニル(-S(=O)2R)が挙げられる(ここでR、R'、及びR"はそれぞれ独立して、H、又は場合によって置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C9シクロアルキル、3〜9員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくは5〜11員ヘテロアリール基から選択される)が、これらに限定されない。置換された基は例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つの置換基を有することができる。いくつかの実施形態において、基の各水素を置換基(例えば、-CF3若しくは-CF2CF3などのペルハロアルキル基又は-C6F5などのペルハロアリール)で置換することができる。他の実施形態において、置換基はそれ自体さらに置換されていてもよく、前記置換基の水素が本明細書に記載される置換基などの別の置換基で置換されている。置換基は、例えば本明細書に定義する1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基でさらに置換されていてもよい。例えば、低級C1〜C6アルキル又はアリール置換基(例えば、ヘテロアリール、フェニル、又はナフチル)は本明細書に記載された1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つの置換基でさらに置換されていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】DMSO-d6中における化合物1の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図２】DMSO-d6中における化合物2の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図３】DMSO-d6中における化合物3の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図４】DMSO-d6中における化合物8の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図５】DMSO-d6中における化合物28の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図６】CDCl3中における化合物29の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図７】CDCl3中における化合物30の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図８】DMSO-d6中における化合物31の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図９】CDCl3中における化合物32の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１０】DMSO-d6中における化合物33の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１１】DMSO-d6中における化合物34の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１２】DMSO-d6中における化合物35の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１３】d4-メタノール中における化合物36の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１４】DMSO-d6中における化合物37の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１５】DMSO-d6中における化合物38の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１６】DMSO-d6中における化合物40の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【図１７】DMSO-d6中における化合物41の1H NMRスペクトルを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
本明細書には、腫瘍壊死因子α(TNF-α)誘導ネクロトーシスを阻害することができる一連のヘテロ環誘導体が記載されている。本発明のヘテロ環式化合物は例えば式(I)〜(XXXII)のいずれかで示され、化合物(1)〜(41)を含み、ヒトジャーカットT細胞のFADD欠損バリアントにおいてTNF-α誘導ネクロトーシスを阻害することができる。本発明の化合物を含む医薬組成物も記載されている。本発明は、本発明の化合物及び組成物を特徴とするキット及び治療方法も特徴とする。
【０１２３】
本発明は、一連の状態、例えば細胞又は組織ネクローシスが原因因子又は結果である状態、増殖能の損失が原因因子又は結果である状態、TNFαファミリーのサイトカインが原因因子又は結果である状態、並びにRIP1及び/若しくはRIP3タンパク質が寄与因子である状態を治療するための化合物、医薬組成物、キット、及び方法を特徴とする。本発明の化合物(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)を、例えば所望の細胞においてネクローシスを低減し、細胞増殖を増強し、免疫応答を刺激し、又は炎症及び関連状態をモジュレートするための治療薬として使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)を使用して、例えば、本明細書に記載された状態を含むがこれらに限定されない、ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性がある状態を治療することもできる。
【０１２４】
本発明の化合物が治療にとって有用であり得る例示的な状態としては、中枢神経系若しくは末梢神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果、脳卒中、肝疾患、膵疾患、腎不全を伴う細胞死の結果、心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳虚血傷害、臓器保存時の虚血傷害、頭部外傷、敗血症性ショック、冠動脈心疾患、心筋症、無血管性骨壊死、鎌状赤血球症、筋消耗、胃腸疾患、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス性感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、アテローム性動脈硬化、疼痛(例えば、炎症性疼痛、糖尿病性疼痛、又は外傷若しくは熱傷から関連付けられる疼痛)、関節リウマチなどの慢性若しくは急性炎症状態、乾癬、及びスティーブンス・ジョンソン症候群、細胞若しくは組織ネクローシスが原因因子若しくは結果である任意の状態、細胞増殖、分化若しくは細胞内シグナル伝達の変化が原因因子である任意の状態、並びにRIP1及び/若しくはRIP3タンパク質が寄与因子である任意の状態が挙げられるが、これらに限定されない。他の状態が本明細書に記載されている。
【０１２５】
本発明は、一般的に式(I)によって記述することができる化合物
【０１２６】
【化１８】
2016514693.tif 000031
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体を特徴とし、式中、
mは0又は1であり、
Het1は場合によって置換されたヘテロアリールであり、
L1は共有結合、-O-、-S-、場合によって置換されたC1〜C4アルキレン、場合によって置換されたC2〜C4アルケニレン、場合によって置換されたC2〜C4アルキニレン、場合によって置換されたC3〜C6シクロアルキル、又は場合によって置換された3〜6員ヘテロシクリルであり、
L2は共有結合又は場合によって置換されたC1〜C4アルキレンであり、
L3は-O-、-S-又はNR2であり、
nは0〜4の間の整数であり、
oは0又は1であり、
pは0又は1であり、
qは0又は1であり、
rは0又は1であり、
sは0又は1であり、
R1は存在している場合それぞれ独立して、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたC2〜C6アルケニル、場合によって置換されたC2〜C6アルキニル、場合によって置換されたC3〜C9シクロアルキル、場合によって置換されたC5〜C9シクロアルケニル、場合によって置換された3〜9員ヘテロシクリル、場合によって置換されたC6〜C10アリール、場合によって置換された5〜11員ヘテロアリール、ハロゲン、-OH、N3、NO2、-CO2H、-NC、若しくはCNであり、又は-OC(=O)R4A、-C(=O)R4A、-OR4A、-NR4AC(=O)R4B、-C(=O)NR4AR4B、-NR4AR4B、-CO2R4A、-OC(=O)NR4AR4B、-NR4AC(=O)OR4B、-S(=O)2OR4A、-S(=O)2NR4AR4B、-NR4AS(=O)2R4B、及び-S(=O)2R4Aから選択された基であり、R4A及びR4Bはそれぞれ独立して、Hであり、又は場合によって置換された基、即ちC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C9シクロアルキル、3〜9員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、若しくは5〜11員ヘテロアリール基であり、
R2はH若しくは場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、又はR2はR3と結合して、場合によって置換されたC1〜C3アルキレン部分を形成し、
R3はH若しくは場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、又はR3はR2と結合して、場合によって置換されたC1〜C3アルキレン部分を形成し、
A1は、
(a)
【０１２７】
【化１９】
2016514693.tif 000032
(式中、
X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり、
X3はO又はNR11であり、
nは0又は1であり、
R5、R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、H、OH、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたC1〜C6アルコキシ、ハロゲン、N(R12)2、CO2R12、NO2、NHC(O)R12、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、又はピペリジンであり、
R9はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、
R10はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、
R11はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルであり、
R12はH、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルカリール、場合によって置換されたC2〜C6アルケニル、場合によって置換されたC2〜C6アルキニル、又は場合によって置換されたヘテロアリールを表す)
又は、
(b)
【０１２８】
【化２０】
2016514693.tif 000033
であり、式中、
R13はH、ハロゲン、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、場合によって置換されたC1〜C6シクロアルキル、又は場合によって置換されたアリールから選択され、
R14はH又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルから選択され、
R15及びR16は独立して、水素、ハロゲン、カルボキサミド、ニトロ、及びシアノから選択され、
R17は独立して、H、場合によって置換されたアリール、又は場合によって置換されたC1〜C6アルキルから選択され、
R18、R19、R20、R21、及びR22はそれぞれ独立して、H、場合によって置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲン、場合によって置換されたアミノ、場合によって置換されたカルボキサミド、場合によって置換されたC1〜C6アルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択される)
である断片である。
【０１２９】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体は次式のうちの1つによって記述することもできる。
【０１３０】
【化２１】
2016514693.tif 000034
2016514693.tif 000035
2016514693.tif 000036
式中、RHetは、場合によって置換されたアミドであり、ここで置換基はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C9シクロアルキル、3〜9員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、又は5〜11員ヘテロアリールである。
【０１３１】
本発明の化合物(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)は、当技術分野において公知である方法に従って、又は本明細書に記載される方法によって合成することができる。本明細書に記載される戦略を用いて、合成で使用される出発材料及び建築ブロックを変えることによって、本発明により特許請求された化合物を調製することができる。例えば、部分構造A1は次式で記述することができる。
【０１３２】
【化２２】
2016514693.tif 000037
式中、RYはメチル、メトキシ、Cl、Br、又はFを表し、XはO又はSである。いくつかの実施形態において、部分構造A1は、以下のエナンチオマーのうちの一方である。
【０１３３】
【化２３】
2016514693.tif 000038
これらの化合物は当技術分野における方法に従って調製することができる(例えば、米国特許第7,491,743号、第8,143,300号、及び第8,324,262号、米国特許出願公開第2012/0149702号、並びに米国特許出願第13/665,263号を参照のこと。それらはそれぞれ、参照により全体として本明細書に組み込まれる)。
【０１３４】
表1に、例えば当技術分野において公知である方法を適応させることによって調製することができる例示的な部分構造A1も記載する。
【０１３５】
【表２】
2016514693.tif 000039
【０１３６】
部分構造A1を特徴とすることができるさらに他の化合物を表2に記載する。これらの化合物は、例えば米国特許第8,278,344号及び米国特許出願公開第2012/0309795号に記載されている方法(それらはそれぞれ参照により組み込まれる)など、親化合物ピロールの合成で当技術分野において公知である方法を適応させることによって調製することができる。
【０１３７】
【表３】
2016514693.tif 000040
【０１３８】
RIP1
RIP1は死ドメインを含むユニークなキナーゼであり、Fas及びTNFR1と相互作用することがわかっている。RIP1は、Ser/Thrキナーゼ及びチロシンキナーゼの両キナーゼと相同性のあるN末端キナーゼドメイン、C末端死ドメイン、並びに中間ドメイン(IM)を含む。そのキナーゼ活性は、RIPの中間ドメイン(IM)によって調節されるDR誘導アポトーシスにもNFκB活性化にも必要とされない。RIPは、サイトカイン、例えばTNFα及びIL-1β、並びにToll様受容体3及び4によって媒介されるNFkB誘導を含む広範囲の細胞調節パラダイムに寄与する。
【０１３９】
RIP1のキナーゼ活性は、本発明者らによってその後ネクロトーシスと称された、FasL、TNFα及びTRAILによって媒介される代替のネクローシス細胞死経路に不可欠である(例えば、米国特許第8,324,262号及びそこに引用された参考文献を参照のこと。それらはそれぞれ、参照により組み込まれる)。RIPの欠如のためこの経路に普通なら感受性を示さないジャーカット細胞のRIP欠損クローンにおいて死受容体誘導ネクロトーシスに必要とされたRIPのドメインの分析が行われた。これらの研究において、Fasリガンド(FasL)/シクロヘキサミド及びzVAD.fmkによって引き起こされたネクロトーシスを媒介するのに、RIPのキナーゼドメインが必要とされただけでなく、分子の死ドメインも必要とされる。さらに、二量化によるRIP1キナーゼの活性化は、Nec-1によって阻害可能なネクロトーシスを誘導するのに十分であることが明らかになった。したがって、RIP1のキナーゼ活性は、ネクロトーシスにおいて必須の上流シグナル伝達ステップを表す。
【０１４０】
したがって、RIP1を標的として利用し、候補化合物をRIP1に結合する又はその他の方法でRIP1を阻害する能力についてアッセイするスクリーニングアッセイを行うことができる。例えば、RIP1の自己リン酸化の阻害を測定するアッセイを用いることができる。あるいは、候補化合物のRIP1への結合を測定するアッセイは、本発明の方法において有用である。結合アッセイの他の変形は多くが当技術分野において公知であり、利用することができる。RIP1結合アッセイは例えば米国特許第6,211,337号に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
RIP1に選択的又は特異的な化合物を同定するために、複数の標的を使用してスクリーニングアッセイを行うことができる。例えば、所与の候補化合物について、標的活性の結合、自己リン酸化、又は他の尺度をRIP1とRIP2の両方又はRIP1とRIP3の両方についてアッセイし、結果を比較することができる。RIP2、RIP3、又はこのために選択された別の同族体若しくは他の分子よりRIP1に大きな影響を及ぼす候補化合物はRIP1に特異的であると考えられ、本発明の方法において特に望ましいことがある。他のアッセイが当技術分野において公知であり、タンパク質相互作用又は標的分子(例えば、RIP1)の活性の阻害を測定する方法であればいずれを利用してもよい。そのような方法としては、蛍光偏光アッセイ、質量分析(Nelson及びKrone、J. Mol. Recognit., 12:77-93, 1999)、表面プラズモン共鳴法(Spigaら、FEBS Lett., 511:33-35, 2002;Rich及びMizka、J. Mol. Recognit., 14:223-228, 2001;Abrantesら、Anal. Chem., 73:2828-2835, 2001)、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)(Baderら、J. Biomol. Screen, 6:255-264, 2001;Songら、Anal. Biochem. 291:133-41, 2001;Brockhoffら、Cytometry, 44:338-248, 2001)、生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)(Angersら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:3684-3689, 2000;Xuら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:151-156, 1999)、蛍光消光(Engelborghs、Spectrochim. Acta A. Mol. Biomol. Spectrosc., 57:2255-2270, 1999;Geogheganら、Bioconjug. Chem., 11:71-77, 2000)、蛍光活性化細胞走査/選別(Barthら、J. Mol. Biol., 301:751-757, 2000)、ELISA、及びラジオイムノアッセイ(RIA)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
さらに、ネクロトーシス又はネクローシス阻害することができる化合物とRIP1との間の相互作用は、実施例に記載する方法などのインシリコ法を用いて調査することもできる。
【０１４３】
医薬組成物
本発明の化合物(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)を、インビボでの投与に適した生物学的に適合した形でヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。適切な製剤の選択及び調製のための通常の手順及び材料は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(2003-第20版)及び1999年に刊行された米国薬局方:米国国民医薬品集(USP 24 NF19)に記載されている。
【０１４４】
本発明の化合物(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)は遊離塩基の形、塩の形、溶媒和物の形で、またプロドラッグとして使用することができる。すべての形が本発明の範囲内である。本発明の方法によれば、記載された化合物又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、当業者によって理解されるように、選択された投与経路に応じて種々の形で患者に投与することができる。本発明の化合物は、例えば経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与することができ、それに応じて医薬組成物を製剤化することができる。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、及び局所の投与方法が挙げられる。非経口投与は選択された時間にわたって連続注入することによって行うことができる。
【０１４５】
薬学的に許容される賦形剤
薬学的に許容される賦形剤としては、例えば固結防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素(着色剤)、軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、塗膜形成剤若しくはコーティング剤、着香剤、香料、流動化剤(流動促進剤)、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤若しくは分散剤、甘味剤、又は水和の水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
経口投与
本発明の化合物は、例えば不活性な希釈剤若しくは同化可能な食用担体と共に経口投与することができ、又は硬殻若しくは軟殻ゼラチンカプセルに封入することができ、又は圧縮して、錠剤にすることができ、又は食事の食品に直接組み込むことができる。治療的経口投与では、本発明の化合物を賦形剤に組み込み、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース剤などの形で使用することができる。
【０１４７】
非経口投与
本発明の化合物は非経口投与することもできる。注射用に適した医薬の形態としては、無菌水溶液又は分散系、及び無菌注射液又は分散系の即時調製用の無菌粉末が挙げられる。いずれの場合にも、形態は無菌でなければならず、そして注射器で容易に投与できるほど流体でなければならない。
【０１４８】
経鼻投与
経鼻投与用の組成物はエアロゾル剤、ドロップ剤、ゲル剤、及び散剤として製剤化できることが好都合である。エアロゾル製剤としては、典型的には生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液が挙げられ、通常は単回投与量又は複数回投与量が無菌の形で、噴霧装置で使用するためのカートリッジ又はリフィルの形をとることができるシール容器中に提供されている。あるいは、シール容器はシングルドーズの鼻吸入器などの一体型投薬装置(unitary dispensing device)でもよく、使用後に廃棄するものとする、絞り弁を備えたエアロゾルディスペンサーでもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それには噴射剤が含まれ、噴射剤は圧縮空気などの圧縮ガス又はフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤とすることができる。エアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形をとることもできる。
【０１４９】
頬側又は舌下投与
頬側又は舌下投与に適した組成物としては、活性成分が糖、アカシア、トラガカント、又はゼラチン及びグリセリンなどの担体と共に製剤化された錠剤、ロゼンジ、及び香錠が挙げられる。直腸投与用の組成物はカカオバターなどの通常の坐剤基剤を含む坐剤の形をしていることが好都合である。
【０１５０】
本発明の化合物は、動物に単独投与することができ、又は上記に指摘した薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができ、その割合は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準薬務によって決まる。
【０１５１】
投与量
本発明の組成物中の活性成分の量は様々であり得る。個々の正確な投与量は、投与されるタンパク質、投与時期、投与経路、製剤の性質、排泄速度、対象の状態の性質、並びに患者の年齢、体重、健康状態、及び性別を含めて、種々の要因に応じていくぶん調整できることを当業者は理解するであろう。一般に、0.1μg/体重1kgから100mg/体重1kgの間の投与量レベルを毎日単回投与として投与し、又は分割して複数回投与する。一般的な投与量の範囲は1日当たり250μg/体重1kgから5.0mg/体重1kgの間であることが望ましい。種々の投与経路の効率が異なることから見て、必要とされる投与量の差異が幅広いものと予想される。例えば、経口投与は一般に静脈内注射による投与より高い投与量レベルを必要とするものと予想される。これらの投与量レベルの差異は、当技術分野において周知である最適化のための標準的な経験的慣例を用いて調整することができる。一般に、正確な治療上有効な投与量は、担当医が上記の特定された要因を考慮して決定する。
【０１５２】
治療的使用
細胞死は、従来から形態学的特性に基づいてアポトーシス性又はネクローシス性に類別されてきた(Wyllieら、Int. Rev. Cytol. 68: 251(1980))。細胞死のこれら2つの様式はまた、最初はそれぞれ調節(カスパーゼ依存性)過程及び非調節過程を介して生ずると考えられた。しかし、その後の研究によって、これら2つの表現型が生じる基本的な細胞死機序ははるかにより複雑であり、ある状況下では相互に関連していることが明らかである。さらに、ネクローシスに至る状態は調節されたカスパーゼ非依存性過程又は非調節過程によって生ずることができる。
【０１５３】
ネクローシスに似ている形態学的特徴をもつ1つの調節されたカスパーゼ非依存性の細胞死経路(ネクロトーシスと呼ばれる)が記載されている(Degterevら、Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005))。細胞死のこの方式は、様々な刺激(例えば、TNF-α及びFasリガンド)によって、また一連の細胞型(例えば、単球、線維芽細胞、リンパ球、マクロファージ、上皮細胞及びニューロン)において開始することができる。ネクロトーシスは、高度にエネルギー依存的なアポトーシス過程が作動しない場合に、過剰な細胞ストレス、急速なエネルギー損失、及び酸素種の大量発生を伴う病的状態下で、細胞の死滅の重要な一因となり、場合によっては細胞の死滅の優勢な様式を表すことがある。
【０１５４】
ネクロトーシスを阻害することができる低分子量分子の同定及び最適化は、疾患の病態生理におけるネクロトーシスの役割を明らかにするのに役立つことになり、抗ネクロトーシス療法用の化合物(すなわち、ネクロスタチン)を提供することができる。カスパーゼ非依存性の細胞死(例えば、ネクローシス又はネクロトーシス)を防止する化合物を発見すれば、ネクローシスが起こる状態を治療又は予防するのに有用な治療剤を提供することにもなる。例えば、ネクロスタチンは、受容体共役タンパク質1(RIP1)活性を特異的に阻害することによってネクロトーシスを抑制することができる(例えば、Xieら、Structure, 21(3):493-499, 2013)。RIP1ファミリーメンバーであるRIP3もネクロトーシスに関与していた(例えば、Christoffersonら、Curr. Opin. Cell Biol. 22(2):263-268, 2010を参照のこと)。したがって、RIP1及び/又はRIP3活性をモジュレートすることができる方法は、RIP1及び/又はRIP3タンパク質が寄与因子である状態の治療にも有用であり得る。
【０１５５】
これらの化合物及び方法は、神経変性疾患、虚血性脳及び心臓傷害、並びに頭部外傷の治療に特に有用となる。ネクローシス及びネクロトーシスの阻害剤を同定する例示的なアッセイを本明細書の実施例に記載する。
【０１５６】
したがって、本明細書に開示される化合物及び組成物を使用して、ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性があり、又はRIP1及び/若しくはRIP3タンパク質が寄与因子である障害を治療することができる。本明細書に記載される方法を用いて治療することができる例示的な状態としては、脳虚血、外傷性脳損傷(Gennarelliら、Textbook of Traumatic Brain Injury、Silverら編、American Psychiatric Publishing Inc.: Washington DC, 2005, p 37)、中枢神経系若しくは末梢神経系の神経変性疾患 (Martinら、Brain Res. Bull. 1998, 46, 281)、網膜神経細胞死の結果、心筋細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果；脳卒中などの臓器虚血(Loら、Nat. Rev. Neurosci. 2003, 4, 399)、心筋梗塞 (McCullyら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, 286, H1923)、又は網膜虚血(Osborneら、Prog. Retin. Eye Res. 2004, 23, 91)、肝疾患 (Kaplowitz、J. Hepatol. 2000, 32 (1 Suppl.), 39、Malhiら、Hepatology 2006, 43 (2 Suppl. 1), S31、及びFerrellら、Pathology of the Liver, 第4版、MacSweenら編、Churchill Livingstone:London, 2002, p 314)、膵疾患、腎不全を伴う細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳虚血傷害、臓器保存時の虚血傷害、頭部外傷、敗血症性ショック、冠動脈心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球症、筋消耗、胃腸疾患、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス性感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又は細胞増殖、分化若しくは細胞内シグナル伝達の変化が原因因子である任意の状態、癌化学療法/放射線療法によって誘導されるネクローシス(Giglioら、Neurologist 2003, 9, 180、Rameshら、Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003, 285, F610、及びMiyaguchiら、J. Laryngol. Otol. 1997, 111, 763)、急性壊死性膵炎 (Rosai、Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology、第9版、Mosby: New York, 2004、Vol. 1, p 1063、Wrobleskiら、J. AACN Clin. Issues 1999, 10, 464、及びMareninovaら、J Biol Chem. 2006, 281, 3370)、アテローム性動脈硬化(例えば、Linら、Cell Reports, 3:200-210, 2013)、及び炎症状態(例えば、Wallachら、Trends in Immunology, 32(11):505-509, 2011、Kangら、Immunity, 38:27-40, 2013、及びChan、Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 1-12, 2012)が挙げられる。ネクロトーシスの標的を同定し、ネクロトーシスのさらなる阻害剤を同定するためのスクリーニング方法において、またアッセイ開発において、本発明の化合物を使用することもできる。
【０１５７】
本明細書に開示される化合物(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)及び組成物の薬理学的特性を疾患の動物モデルにおいて評価することができる。ネクローシス若しくはネクロトーシスを低減することが確認された化合物を構造的に改変し、引き続いて使用して、ネクローシス若しくはネクロトーシスを低減し、又はネクローシス若しくはネクロトーシスが起こる状態の対象を治療することができる。ネクローシス又はネクロトーシスを低減する低分子の構造誘導体をもたらすために使用される方法は、有機化学及び医薬品化学の分野における技術者に容易にわかる。
【０１５８】
本発明による治療は単独で行ってもよく、又は別の治療と一緒に、例えばアポトーシス阻害剤と組み合わせて行ってもよく、また家庭、診察室、診療所、病院の外来診療部門、若しくは病院で施すことができる。治療は一般に、医師が治療効果を綿密に観察し、必要とされる調整を行うことができるように病院で始まる。治療期間は、患者の年齢及び状態、並びに患者が治療にどのように応答するかに依存する。さらに、状態を発症するリスクがより高いヒトは、予防的治療を受けて、疾患の症状を抑制又は遅延させることができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)〜(VIII)のうちのいずれかによる構造を有する化合物又は化合物(1)〜(20)のうちのいずれか)及び組成物を用いて、ネクロトーシスが実質的な役割を果たす可能性が高い以下の障害のいずれかを治療することができる。中枢神経系若しくは末梢神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、膵疾患、腎不全を伴う細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳虚血傷害、臓器保存時の虚血傷害、頭部外傷、敗血症性ショック、冠動脈心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球症、筋消耗、胃腸疾患、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス性感染症、細菌性感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、及び細胞増殖、分化若しくは細胞内シグナル伝達の変化が原因因子である任意の状態。
【０１６０】
細胞増殖、分化、又は細胞内シグナル伝達の変化によって引き起こされた状態
細胞増殖、分化、又は細胞内シグナル伝達の変化が原因因子である状態として、癌、及び例えばウイルス(例えば、急性、潜在性、及び持続性)、細菌、真菌、又は他の微生物による感染が挙げられる。
【０１６１】
例示的なウイルスはヒト免疫不全ウイルス(HIV)、エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)5、ヒトヘルペスウイルス(HHV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)5、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、麻疹ウイルス、パポーバウイルス(JC及びBK)、肝炎ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、及びヒトパピローマウイルスである。ウイルス性感染によって引き起こされる例示的な疾患としては、水痘、サイトメガロウイルス感染症、陰部ヘルペス、B型及びC型肝炎、インフルエンザ、及び帯状疱疹が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
例示的な細菌としては、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、エンテロバクター(Enterobacter)種、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、大腸菌(Escherichia coli)(例えば、E. coli O157:H7)、A群レンサ球菌(Group A streptococci)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、リステリア(Listeria)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎レンサ球菌(S. pneumoniae)、サルモネラ(Salmonella)、シゲラ(Shigella)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、及び表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)が挙げられるが、これらに限定されない。細菌感染により引き起こされる例示的な疾患としては、炭疽病、コレラ、ジフテリア、食品由来疾患、ハンセン病、髄膜炎、消化性潰瘍疾患、肺炎、敗血症、破傷風、結核、腸チフス熱及び尿路感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
神経変性疾患
例示的な神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、HIV関連認知症、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、レビー小体病、メンケス病、ウイルソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ファール病、及び進行性核上性麻痺である。例示的な筋ジストロフィー又は関連疾患は、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ランドゥジー-デジェリン筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(スタイナート病)、先天性筋緊張症、トムゼン病、及びポンペ病である。筋消耗は、癌、AIDS、うっ血性心不全、及び慢性閉塞性肺疾患を伴うことがあり、集中治療の壊死性筋症を含むことがある。
【０１６４】
例示的な神経変性状態は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、HIV関連認知症、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、レビー小体病、メンケス病、ウイルソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ファール病、及び進行性核上性麻痺である。
【０１６５】
例示的な筋ジストロフィー又は関連疾患は、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ランドゥジー-デジェリン筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(スタイナート病)、先天性筋緊張症、トムゼン病、及びポンペ病である。
【０１６６】
筋消耗は、癌、AIDS、うっ血性心不全、及び慢性閉塞性肺疾患を伴うことがあり、集中治療の壊死性筋症を含むことがある。
【０１６７】
治療中の患者が免疫無防備状態であるか否かにかかわらず、本明細書に記載される化合物及び組成物をさらに使用して、免疫系を強化することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、例えばアジュバントとして機能することによって、又はアジュバントと組み合わせることによって、免疫時に免疫系を強化する方法で使用することができる。
【０１６８】
本明細書に記載される化合物及び組成物を使用して、例えば慢性でも急性でもよい炎症状態を治療することもできる。例示的な炎症状態としては、強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、関節炎(例えば、変形性関節症、関節リウマチ(RA)、及び乾癬性関節炎)、喘息、アテローム性動脈硬化、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛、肝炎、過敏性腸症候群(IBS)、乾癬、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematous)(SLE)、腎炎、及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。さらに他の炎症状態としては、尋常性座瘡などの免疫炎症性障害、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性眼内炎症性疾患、ANCA関連小血管血管炎、強直性脊椎炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、ベル麻痺、水疱性類天疱瘡、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、コーガン症候群、接触性皮膚炎、COPD、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、糖尿病、円板状エリテマトーデス、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、剥離性皮膚炎、線維筋痛、巣状糸球体硬化症、巨細胞性動脈炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、手湿疹、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、多毛、突発性角膜強膜炎(idiopathic cerato-scleritis)、特発性肺線維症、突発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸又は胃腸障害、炎症性皮膚疾患、扁平苔癬、ループス腎炎、リンパ腫性気管気管支炎(lymphomatous tracheobronchitis)、黄斑浮腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、変形性関節症、膵炎、妊娠性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、陰嚢掻痒症、掻痒症/炎症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシスによって引き起こされた酒さ、強皮症によって引き起こされた酒さ、スイート症候群によって引き起こされた酒さ、全身性エリテマトーデスによって引き起こされた酒さ、蕁麻疹によって引き起こされた酒さ、帯状疱疹関連痛によって引き起こされた酒さ、サルコイドーシス、強皮症、分節性糸球体硬化症、敗血症性ショック症候群、肩腱炎又は滑液包炎、シェーグレン症候群、スチル病、脳卒中誘導性脳細胞死、スイート病、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、高安動脈炎、側頭動脈炎、中毒性表皮壊死症、結核、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、及びヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１６９】
さらに、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、機能性疼痛及び神経因性疼痛(すべて急性でも、慢性でもよい)を含めて、疼痛の治療又は予防においても、本明細書に記載される化合物及び組成物を使用することができる。例えば、治療中の対象(例えば、ヒト)は、糖尿病性末梢神経障害、圧迫性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛又は舌咽神経痛、外傷後又は術後神経損傷、腰部又は頸部神経根症、AIDS神経障害、代謝性神経障害、薬物誘発性神経障害、複合性局所疼痛症候群、クモ膜炎、脊髄損傷、骨又は関節損傷、組織傷害、乾癬、強皮症、掻痒症、癌(例えば、前立腺、結腸、乳房、皮膚、肝臓、又は腎臓)、心血管疾患(例えば、心筋梗塞、アンギナ、虚血性又は血栓性心血管疾患、末梢血管閉塞症、又は末梢動脈閉塞症)、鎌状赤血球貧血、偏頭痛、群発頭痛又は緊張型頭痛、皮膚、筋肉、又は関節の炎症状態、線維筋痛症、過敏性腸症候群、非心臓性胸痛、膀胱炎、膵炎、又は骨盤痛であると診断されることがある。あるいは、疼痛は、外傷(例えば、外傷性障害)、糖尿病、手術、(熱的刺激、化学的刺激、又は放射線刺激によって引き起こされた)皮膚組織の熱傷、若しくは日焼けの結果である可能性があり、又はそれらに関連する可能性がある。
【０１７０】
本明細書に記載される化合物を使用して治療することができる追加の状態としては、例えば米国特許第6,756,394号、第7,253,201号、第7,491,743号、第8,143,300号、第8,278,344号、及び第8,324,262号、米国特許出願公開第20100087453号、第2012/0309795号、及び第20120122889号、並びに国際公開第2011/133964号及び第2012/061045号(それらはそれぞれ、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されている状態が挙げられる。
【０１７１】
併用療法
望むなら、本明細書に記載される化合物及び組成物を用いた治療は、本明細書に記載される状態のいずれかの治療のための治療剤と組み合わせることができる。そのような治療としては、手術、放射線療法、化学療法、又は1つ以上の追加の化合物の投与が挙げられる。Nec化合物との併用療法に適した例示的な化合物を下記に示す。
【０１７２】
本明細書に記載される化合物及び組成物をアポトーシス阻害剤である化合物、すなわちアポトーシスを阻害する化合物と組み合わせて投与することができる。アポトーシスを阻害する化合物としては、可逆的及び非可逆的カスパーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。アポトーシス阻害剤の例としては、zVAD、IETD、YVAD、DEVD、及びLEHDが挙げられる。
【０１７３】
場合によっては、本発明の化合物はPARPポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。PARP阻害剤は限定されるものではないが、例えば6(5H)-フェナントリジノン、4-アミノ-1,8-ナフタルイミド、1,5-イソキノリンジオール、及び3-アミノベンズアミドが挙げられる。
【０１７４】
本発明の化合物をSrc阻害剤と組み合わせて投与することもできる。Srcタンパク質は、シグナル伝達において広範な役割を果たす哺乳類の細胞質チロシンキナーゼである。Src阻害剤の例としては、PP1(1-(1,1-ジメチルエチル)-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、PP2(3-(4-クロロフェニル)-1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、ダムナカンタール(3-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-アントラ-キノンカルボアルデヒド)、及びSU-5565が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
いくつかの態様において、本発明の方法は、細胞ネクローシスの阻害剤である化合物(例えば、ヘテロ環式チオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソ-オキサゾリジノン、ピリミジノン、又はオキサジナノン化合物、又はそれらの組合せ)と心血管系障害の治療剤との組合せを含む。そのような作用剤としては、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、脂質低下剤、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤、細胞接着分子に結合し、白血球がそのような分子と結合す能力を抑制する作用剤(例えば、抗細胞接着分子抗体)、カルシウムチャネルブロッカー、β-アドレナリン受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、アンジオテンシン系阻害剤、及びそれらの任意の組合せが挙げられる。1つの好ましい作用剤はアスピリンである。
【０１７６】
抗炎症剤としては、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ロフェミゾール塩酸塩、ロモキシカム(lomoxicam)、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリソン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニソロン、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラニリン塩酸塩、多硫酸ペントサンナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサラート、サリシラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、グルココルチコイド、及びゾメピラクナトリウ��が挙げられる。
【０１７７】
抗血栓剤及び線維素溶解剤としては、プラスミノーゲン(プレカリクレイン、キニノーゲン、第XII因子、第XIIIa因子、プラスミノーゲン  プロアクチベーター、及び組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)の相互作用を介してプラスミンとなる)ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ:アニソイル化プラスミノーゲン-ストレプトキナーゼアクチベーター複合体、プロウロキナーゼ(pro-UK)、rTPA(アルテプラーゼ又はアクチベース)、rPro-UK、アボキナーゼ、エミナーゼ、スレプターゼアナグレリド塩酸塩、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ダゾキシベン塩酸塩、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レタプラーゼ、トリフェナグレル、ワルファリン、及びデキストランが挙げられる。
【０１７８】
抗血小板剤としては、クロピドグレル、スルフィンピラゾン、アスピリン、ジピリダモール、クロフィブラート、ピリジノールカルバメート、PGE、グルカゴン、抗セロトニン薬、カフェイン、テオフィリン、ペントキシフィリン、チクロピジン、及びアナグレリドが挙げられる。
【０１７９】
脂質低下剤としては、ゲンフィブロジル、コリスチラミン(cholystyramine)、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコール、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、及びシリバスタチン(cirivastatin)が挙げられる。
【０１８０】
直接トロンビン阻害剤としては、ヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アガトロバン(agatroban)、PPACK、及びトロンビンアプタマーが挙げられる。
【０１８１】
糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤としては抗体と非抗体とを含み、ReoPro(アブシキサマブ(abcixamab))、ラミフィバン、及びチロフィバンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
カルシウムチャネルブロッカーは、高血圧、アンギナ、及び心不整脈など、いくつかの心血管系障害を含む様々な疾患の制御において重要な治療価値を有する化学的に多様なクラスの化合物である(Fleckenstein、Cir. Res. 52:13-16 (1983)、Fleckenstein、Experimental Facts and Therapeutic Prospects, John Wiley, New York (1983)、McCall, D., Curr. Pract. Cardiol. 10:1-11 (1985))。カルシウムチャネルブロッカーは、細胞のカルシウムチャネルを調節することによって、カルシウムの細胞への進入を阻止又は遅延させる異質な一群の薬物である(Remington、The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, Pa., p. 963 (1995))。現在利用可能で、本発明によれば有用なカルシウムチャネルブロッカーの大部分は、主要な化学的に3群の薬物、すなわちニフェジピンなどのジヒドロピリジン、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン、及びジルチアゼムなどのベンゾチアゼピンのいずれか1群に属する。本発明によれば有用な他のカルシウムチャネルブロッカーとしては、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルへキシレン(perhexylene)、ガロパミル、チアパミル及びチアパミル類似体(1993RO-11-2933など)、フェニルロイン(phenyloin)、バルビツレート、並びにペプチドであるダイノルフィン、ω-コノトキシン、及びω-アガトキシン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
β-アドレナリン受容体遮断剤は、狭心症、高血圧、及び心不整脈においてカテコールアミンの心血管系への影響に拮抗するクラスの薬物である。これらの化合物は異性体混合物として、又はそれぞれの左旋性若しくは右旋性の形で使用することができる。β-アドレナリン受容体遮断剤としては、アテノロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、ヘドロキサロール、インデノロール、ラベタロール、ラボブノロール、メピンドロール、メチプラノール(methypranol)、メチンドール(metindol)、メトプロロール、メトリゾラノロール(metrizoranolol)、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロールナドール(sotalolnadolol)、チプレノロール、トマロロール(tomalolol)、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール(trimepranol)、2-(3-(1,1-ジメチルエチル)-アミノ-2-ヒドロキシプロピル)-3-ピリジンカルボニトリルHCl、1-ブチルアミノ-3-(2,5-ジクロロフェノキシ-)-2-プロパノール、1-イソプロピルアミノ-3-(4-(2-シクロプロピルメトキシエチル)フェノキシ)-2-プロパノール、3-イソプロピルアミノ-1-(7-メチルインダン-4-イルオキシ)-2-ブタノール、2-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピルチオ)-4-(5-カルバモイル-2-チエニル)チアゾール、-7-(2-ヒドロキシ-3-t-ブチルアミンプロポキシ)フタリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)は、アラキドン酸から様々なプロスタグランジン及びトロンボキサンを生成する、大部分の組織中に存在する酵素複合体である。いくつかの選択的COX-2阻害剤は当技術分野において公知である。これら阻害剤としては、米国特許第5,474,995号、第5,521,213号、第5,536,752号、第5,550,142号、第5,552,422号、第5,604,253号、第5,604,260号、第5,639,780号、第5,677,318号、第5,691,374号、第5,698,584号、第5,710,140号、第5,733,909号、第5,789,413号、第5,817,700号、第5,849,943号、第5,861,419号、第5,922,742号、第5,925,631号、及び第5,643,933号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。上記の特定COX-2阻害剤のいくつかは選択的COX-2  阻害剤のプロドラッグであり、活性で選択的なCOX-2阻害剤にin vivo変換することによってそれらの作用を及ぼす。上記の特定COX-2阻害剤プロドラッグから生成された活性で選択的なCOX-2阻害剤については、PCT国際公開第95/00501号、第95/18799号、及び米国特許第5,474,995号に詳細に記載されている。米国特許第5,543,297号の教示を考慮して、当業者なら、作用剤が選択的COX-2阻害剤であるかそれともCOX-2阻害剤の前駆体であるかを決定することができる。
【０１８５】
アンジオテンシン系阻害剤は、アンジオテンシンIIの機能、合成、又は異化に干渉することができる。これらの作用剤としては、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンIIの異化を活性化する作用剤、及びアンジオテンシンIIが最終的に誘導されるアンジオテンシンIの合成を妨害する作用剤が挙げられるが、これらに限定されない。レニン-アンジオテンシン系は血行動態及び水と電解質のバランスの調節に関与する。血液量、腎灌流圧、又は血漿中Na+濃度を低下させる要因は系を活性化させる傾向があるが、これらのパラメータを上昇させる要因はその機能を抑制する傾向がある。
【０１８６】
アンジオテンシンI及びアンジオテンシンIIは、酵素レニン-アンジオテンシン経路によって合成される。合成プロセスは、酵素レニンが血漿中のプソイドグロブリンであるアンジオテンシノーゲンに作用するとき開始され、デカペプチドアンジオテンシンIが生成される。アンジオテンシンIは、アンジオテンシン変換酵素(ACE)によってアンジオテンシンII(アンジオテンシン-[1-8]オクタペプチド)に変換される。後者は、様々な哺乳動物種、例えばヒトにおいていくつかの形態の高血圧で病原因子として関与した活性昇圧物質である。
【０１８７】
アンジオテンシン(レニン-アンジオテンシン)系阻害剤は、アンジオテンシンIIのアンジオテンシノーゲン若しくはアンジオテンシンIからの生成に干渉するように、又はアンジオテンシンIIの活性に干渉するように作用する化合物である。そのような阻害剤は当業者に周知であり、レニン及びACEを含めて、アンジオテンシンIIの最終的な生成に関与する酵素を阻害するように作用する化合物が挙げられる。これら阻害剤としては、かつて生成されたアンジオテンシンIIの活性に干渉する化合物も挙げられる。そのような化合物クラスの例としては、抗体(例えば、レニンに対する抗体)、アミノ酸及びその類似体(より大きい分子に抱合されているものを含む)、ペプチド(アンジオテンシン及びアンジオテンシンIのペプチド類似体を含む)、プロレニン関連類似体などが挙げられる。最も強力で有用なレニン-アンジオテンシン系阻害剤の中には、レニン阻害剤、ACE阻害剤、及びアンジオテンシンIIアンタゴニストがある。本発明の好ましい実施形態において、レニン-アンジオテンシン系阻害剤はレニン阻害剤、ACE阻害剤、及びアンジオテンシンIIアンタゴニストである。
【０１８８】
アンジオテンシンIIアンタゴニストは、アンジオテンシンII受容体に結合し、その活性に干渉することによって、アンジオテンシンIIの活性に干渉する化合物である。アンジオテンシンIIアンタゴニストは周知のものであり、これらとしては、ペプチド化合物及び非ペプチド化合物が挙げられる。大部分のアンジオテンシンIIアンタゴニストは、わずかに改変された同族体である。これらの同族体では、8位のフェニルアラニンが何らかの他のアミノ酸で置換されていることによって、アゴニスト活性が減弱され、in vivo変性を遅延させる他の置換によって、安定性を向上させることができる。アンジオテンシンIIアンタゴニストの例としては、ペプチド性化合物(例えば、サララシン、[(San1)(Val5)(Ala8)]アンジオテンシン-(1-8)オクタペプチド及び関連類似体)、N置換イミダゾール-2-オン(米国特許第5,087,634号)、2-N-ブチル-4-クロロ-1-(2-クロロベンジル(chlorobenzile))イミダゾール-5-酢酸を含めて、イミダゾール酢酸誘導体(Longら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1)、1-7(1988)を参照のこと)、4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸及び類似体誘導体(米国特許第4,816,463号)、N2-テトラゾールβ-グルクロニド類似体(米国特許第5,085,992号)、置換ピロール、ピラゾール、及びトリアゾール(tryazole)(米国特許第5,081,127号)、1,3-イミダゾールなどのフェニル及びヘテロ環誘導体(米国特許第5,073,566号)、イミダゾ縮合7員環ヘテロ環(米国特許第5,064,825号)、ペプチド(例えば、米国特許第4,772,684号)、アンジオテンシンIIに対する抗体(例えば、米国特許第4,302,386号)、及びビフェニル-メチル置換イミダゾールなどのアラルキルイミダゾール化合物(例えば、欧州特許第253,310号、Jan. 20, 1988);ES8891(N-モルホリノアセチル-(1-ナフチル)-L-アラニル-(4-チアゾリル)-L-アラニル(3S, 4S)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-シクロヘキサペンタノイル-N-ヘキシルアミド、三共株式会社(Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan))、SKF 108566 (E-α-2-[2-ブチル-1-(カルボキシフェニル)メチル]1H-イミダゾール-5-イル[メチラン]-2-チオフェンプロパン酸(E-alpha-2-[2-butyl-1-(carboxy phenyl) methyl]1H-imidazole-5-yl[methylane]-2-thiophenepropanoic acid)、Smith Kline Beecham Pharmaceuticals社、PA)、ロサルタン(DUP753/MK954、DuPont Merck Pharmaceutical Company社)、レミキリン(Remikirin) (RO42-5892、F. Hoffman LaRoche AG社)、A2アゴニスト(Marion Merrill Dow社)及びいくつかの非ペプチドヘテロ環(G.D.Searle and Company社)が挙げられる。
【０１８９】
アンジオテンシン変換酵素(ACE)は、アンジオテンシンIのアンジオテンシンIIへの変換を触媒する酵素である。ACE阻害剤としては、アミノ酸及びそれらの誘導体、ジペプチド及びトリペプチドを含めて、ペプチド、並びにACEの活性を抑制し、それによって昇圧物質アンジオテンシンIIの生成を低減又はなくすことによってレニン-アンジオテンシン系に介入する、ACEに対する抗体が挙げられる。ACE阻害剤は、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、及び腎疾患を治療するために医療上使用されてきた。ACE阻害剤として有用であることが知られている化合物クラスとしては、カプトプリル(米国特許第4,105,776号)やゾフェノプリル(米国特許第4,316,906号)などのアシルメルカプト及びメルカプトアルカノイルプロリン、エナラプリル(米国特許第4,374,829号)、リシノプリル(米国特許第4,374,829号)、キナプリル(米国特許第4,344,949号)、ラミプリル(米国特許第4,587,258号)、及びペリンドプリル(米国特許第4,508,729号)などのカルボキシアルキルジペプチド、シラザプリル(米国特許第4,512,924号)やベナザプリル(benazapril)(米国特許第4,410,520号)などのカルボキシアルキルジペプチドミミック、ホシノプリルなどのホスフィニルアルカノイルプロリン(米国特許第4,337,201号)及びトランドロプリル(trandolopril)が挙げられる。
【０１９０】
レニン阻害剤はレニンの活性に干渉する化合物である。レニン阻害剤としては、アミノ酸及びそれらの誘導体、ペプチド及びそれらの誘導体、及びレニンに対する抗体が挙げられる。米国特許の対象であるレニン阻害剤の例は以下の通りである。ペプチドの尿素誘導体(米国特許第5,116,835号)、非ペプチド結合で連結されたアミノ酸(米国特許第5,114,937号)、ジペプチド及びトリペプチド誘導体(米国特許第5,106,835号)、アミノ酸及びそれらの誘導体(米国特許第5,104,869号及び第5,095,119号)、ジオールスルホンアミド及びスルフィニル(米国特許第5,098,924号)、修飾ペプチド(米国特許第5,095,006号)、ペプチジルβ-アミノアシルアミノジオールカルバマート(米国特許第5,089,471号)、ピロールイミダゾロン(pyrolimidazolone)(米国特許第5,075,451号)、フッ素及び塩素スタチン又はスタトン含有ペプチド(米国特許第5,066,643号)、ペプチジルアミノジオール(米国特許第5,063,208号及び第4,845,079号)、N-モルホリノ誘導体(米国特許第5,055,466号)、ペプスタチン誘導体(米国特許第4,980,283号)、N-ヘテロ環式アルコール(米国特許第4,885,292号)、レニンに対するモノクローナル抗体(米国特許第4,780,401号)、並びに種々の他のペプチド及びそれらの類似体(米国特許第5,071,837号、第5,064,965号、第5,063,207号、第5,036,054号、第5,036,053号、第5,034,512号、及び第4,894,437号)。
【０１９１】
細胞接着分子に結合し、このような分子と結合する白血球の能力を抑制する作用剤としては、ポリペプチド剤が挙げられる。そのようなポリペプチドとしては、通常の方法に従って調製されたポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体が挙げられる。そのような抗体は当技術分野においてすでに公知であり、抗ICAM 1抗体及び他のそのような抗体が挙げられる。当技術分野で周知であるように、抗体分子のわずかな部分であるパラトープ(paratrope)しか、抗体とそのエピトープの結合に関与しないことは重要である(一般に、Clark, W. R. (1986) The Experimental Foundations of Modern Immunology, Wiley & Sons, Inc., New York、Roitt, I. (1991) Essential Immunology, 7th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxfordを参照のこと)。例えば、pFc’及びFc領域は補体活性化経路のエフェクターであるが、抗原結合には関与しない。pFc'領域が酵素によって切断され、又はpFc'領域なしに生成されたF(ab')2断片と呼ばれる抗体は、インタクトな抗体の抗原結合部位の両方を保持する。同様に、Fc領域が酵素によって切断され、又はFc領域なしに生成されたFab断片と呼ばれる抗体は、インタクトな抗体分子の抗原結合部位の一方を保持する。さらに進行すると、Fab断片は、共有結合した抗体軽鎖と、Fdで示される抗体重鎖の一部分からなる。Fd断片は抗体特異性の主要な決定要因であり(単一Fd断片は、抗体特異性を変更することなく、異なる軽鎖10本までと結合することができる)、Fd断片は単離においてエピトープ結合能力を保持する。
【０１９２】
抗体の抗原結合部分内には、当技術分野において周知であるように、抗原のエピトープと直接相互作用する相補性決定領域(CDR)及びパラトープの三次構造を維持するフレームワーク領域(Fr)が存在する(一般に、Clar、1986、Roitt、1991を参照のこと)。IgG免疫グロブリンの重鎖Fd断片と軽鎖の両方には、3つの相補性決定領域(CDR1からCDR3)でそれぞれ分離された4つのフレームワーク領域(FR1からFR4)が存在する。CDR、特にCDR3領域、さらに詳細には重鎖CDR3は、抗体特異性を主として担う。
【０１９３】
現在、当技術分野では、哺乳類の抗体の非CDR領域を、元の抗体のエピトープ特異性を保持しながら、同種又は異種特異性抗体の同様な領域で置換できることが十分確立している。これは、非ヒトCDRがヒトFR及び/又はFc/pFc’領域に共有結合して、機能的抗体を産生する「ヒト化」抗体の開発及び使用において最も明確に顕在化している。したがって、例えばPCT国際公開第92/04381号には、マウスFR領域の少なくとも一部分がヒト起源のFR領域で置換されたヒト化マウスRSV抗体の産生及び使用が教示されている。そのような抗体は、抗原結合能力を有するインタクトな抗体の断片を含めて、「キメラ」抗体と呼ばれることが多い。
【０１９４】
したがって、当業者には明らかであるように、本発明は、F(ab’)2、Fab、Fv及びFd断片、Fc及び/又はFr及び/又はCDR1及び/又はCDR2及び/又は軽鎖CDR3領域が相同ヒト又は非ヒト配列で置換されたキメラ抗体、FR及び/又はCDR1及び/又はCDR2及び/又は軽鎖CDR3領域が相同ヒト又は非ヒト配列で置換されたキメラF(ab’)2断片抗体、FR及び/又はCDR1及び/又はCDR2及び/又は軽鎖CDR3領域が相同ヒト又は非ヒト配列で置換されたキメラFab断片抗体、並びにFR及び/又はCDR1及び/又はCDR2領域が相同ヒト又は非ヒト配列で置換されたキメラFd断片抗体も提供する。本発明はいわゆる一本鎖抗体も含む。
【０１９５】
したがって、本発明は、細胞接着分子と特異的に結合する、多数のサイズ及びタイプのポリペプチドを含む。これらのポリペプチドは、抗体技術を除く供給源に由来するものであってもよい。例えば、このようなポリペプチド結合剤は、溶液、固定化した形で容易に調製することができる縮重ペプチドライブラリーにより、又はファージディスプレイライブラリーとして提供することができる。1つ以上のアミノ酸を含有するペプチドのコンビナトリアルライブラリーも合成することができる。さらに、ペプトイド及び非ペプチド合成部分のライブラリーを合成することができる。
【０１９６】
ファージディスプレイは、本発明によれば有用な結合ペプチドを同定する際に特に有効となり得る。簡潔に言えば、通常の手順を用いて4〜約80個のアミノ酸残基のインサートをディスプレイするファージライブラリーを(例えば、m13、fd、又はλファージを使用して)調製する。インサートは、例えば完全に縮重した又は偏ったアレイを表すことがある。次いで、細胞接着分子に結合する、ファージを有するインサートを選択することができる。このプロセスは、細胞接着分子に結合する、ファージの再選択を数サイクル行うことにより繰り返すことができる。この一連の操作を繰り返すことで、特定の配列を有するファージが濃縮される。DNA配列分析を実施して、発現されたポリペプチドの配列を同定することができる。細胞接着分子に結合する配列の最小の線状部分を決定することができる。この手順は、最小直線部分の一部又は全部に、その上流又は下流に存在する1つ以上の追加の縮重残渣を加えて含むインサートを含む偏ったライブラリーを使用して繰り返すことができる。酵母ツーハイブリッドスクリーニング法を使用して、細胞接着分子に結合するポリペプチドを同定することもできる。したがって、細胞接着分子又はそれらの断片を使用して、ファージディスプレイライブラリーを含めてペプチドライブラリーをスクリーニングして、細胞接着分子のペプチド結合相手を同定及び選択することができる。
【０１９７】
キット
本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)〜(XXXII)のうちのいずれかによる化合物又は化合物(1)〜(41)のうちのいずれか)又は本発明の医薬組成物のいずれかを1組の指示書と一緒に使用して、すなわちキットを形成することができる。キットには、本発明の化合物をスクリーニング法において又は本明細書に記載された治療として使用するための指示書を含むことができる。
【０１９８】
以下の非限定的な実施例は本発明を例示するものである。
【０１９９】
[実施例]
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、スキーム1に示す調製方法を含めて、当技術分野において周知である方法で調製することができる。
【０２００】
【化２４】
2016514693.tif 000041
スキーム1に示すように、標準クロスカップリング法を使用して、ヘテロアリール-アリール中間体Dを構築することができる。例えば、ヘテロアリールブロミドAなどの適当な求電子性化合物を、例えば薗頭カップリング条件下でTMS-C≡CHなどのアルキンを用いて対応するアルキンB1に変換することができる。次いで、二置換アルキン生成物Dを生成するために、中間体B1をフェニルヨージドCなどの求電子性化合物で処理することができる。化合物Dのメチルエステル部分は、化合物Eに示すようにアミド部分の導入など、化合物のさらなる改変にとって有用なハンドルとなることができ、化合物Eでは、トシルオキシ基を化合物Fなどの断片A1前駆体で求核置換することができる。このように、化合物(3)などの化合物を調製することができる。
【０２０１】
上記のスキーム1は、本発明の特許請求の範囲に包含される様々な化合物を生成するために容易に改変することができる。例えば、他のヘテロアリールハライド又はスルホナートを化合物Aとして使用することができる。同様の変化が化合物Dなどの他の中間体のために可能であり、様々なフェニルハライド又はフェニルスルホナートを使用することができる。中間体Fを本明細書に示す他のA1断片前駆体で置換することができる。一般合成スキームへの例示的な改変はスキーム2〜6に記載されている。
【０２０２】
【化２５】
2016514693.tif 000042
【０２０３】
スキーム2において、アルキンB1とフェニルヨージドC2の薗頭型カップリングによって、カルボン酸中間体D2を生成し、次いで、化合物Fなどの様々な部分構造A1前駆体とカップリングさせて、所望の生成物を得ることができる。
【０２０４】
【化２６】
2016514693.tif 000043
【０２０５】
スキーム3において、化合物Aなどのヘテロアリールハライドとスチレン誘導体C3のオレフィンクロスカップリング反応を用いて、二置換オレフィン中間体D3を形成する。化合物D3を直接使用することができ、又は標準技法を用いてシクロプロパン化して、中間体D3’を生成することができる。
【０２０６】
スキーム4から、例えば様々なL1リンカー基を含む本発明のさらに他の化合物を生成するためにアルキン中間体Dをさらに操作できることが明らかである。
【０２０７】
【化２７】
2016514693.tif 000044
スキーム4において、アルキンから対応するアルカンへの完全な還元によって、中間体D4を生成する。部分水素化によって、同様にL1基としてC2アルケニレンを含んだ化合物を生成することができる。
【０２０８】
例えば様々なL2リンカー基を含む本発明のさらに他の化合物は、スキーム5に示すように、アミド合成ステップで使用されるアミン出発材料を変化させることで調製することができる。
【０２０９】
【化２８】
2016514693.tif 000045
【０２１０】
部分構造A1としてピロールを含む部分を特徴とする本発明により特許請求された化合物を調製するための補足的な戦略をスキーム6に示す。
【０２１１】
【化２９】
2016514693.tif 000046
スキーム6において、出発材料のピロールカルボン酸エステルをホルミル化して、中間体I1を生成することができ、ホルミル基を標準条件下でニトリルに変換して、生成物J1を得ることができる。次いで、加水分解及びN-アルキル化により、化合物K1を得ることができる。アミド形成条件下においてベンジルアミンL1で処理すると、所望の部分構造A1前駆体M1を得ることができ、脱保護し、化合物Dなどの中間体とカップリングすることができる。
【０２１２】
スキーム7に、中間体M2及びM3をそれぞれ生成するために、化合物K1などのカルボン酸中間体を化合物L2及びL3などの様々なベンジルアミン試薬で処理することによって、本発明の化合物を調製するさらに多くの方法を示す。
【０２１３】
【化３０】
2016514693.tif 000047
【０２１４】
以下の2つのスキームは、N-アルキル化剤の変化によって様々なリンカーを導入できることを示す。
【０２１５】
【化３１】
2016514693.tif 000048
スキーム8において、ピロール化合物J1とBr(CH2)3NHBocの組合せによって、中間体K2を生成することができ、次いでアミド結合形成条件下において適当なベンジルアミンで処理することによって対応するカルボキサミドM4に変換させることができる。
【０２１６】
【化３２】
2016514693.tif 000049
同様に、スキーム9から、適切なアルキル化剤の使用によってヘテロ環基を本発明の化合物に導入することもできることが明らかである。
【０２１７】
さらに別の類似体をスキーム10に示すように調製することができる。
【０２１８】
【化３３】
2016514693.tif 000050
【０２１９】
化合物Aなどのヘテロアリールハライドを化合物Bなどのホモプロパルギルハライドに変換することができ、これは次に化合物(21)を生成するために化合物Fと組み合わせるときにアルキル化剤として使用することができる。
【０２２０】
本発明の化合物の合成の具体例を以下のスキームに示す。化合物(1)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム11に示すように調製した。1H NMRを図1に示す。LCMS(ES-API)により[M+H]+ 566.2。
【０２２１】
【化３４】
2016514693.tif 000051
【０２２２】
化合物(2)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム12に示すように調製した。1H NMRを図2に示す。LCMS(ES-API)により[M+H]+ 565.2。
【０２２３】
【化３５】
2016514693.tif 000052
【０２２４】
化合物(3)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム13に示すように調製した。1H NMRを図3に示す。LCMS(ES-API)により[M+H]+ 552.2。
【０２２５】
【化３６】
2016514693.tif 000053
【０２２６】
化合物(8)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム14に示すように調製した。1H NMRを図4に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 570.2。
【０２２７】
【化３７】
2016514693.tif 000054
【０２２８】
化合物(28)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム15に示すように調製した。1H NMRを図5に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 580.2。
【０２２９】
【化３８】
2016514693.tif 000055
【０２３０】
化合物(29)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム16に示すように調製した。1H NMRを図6に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 551.2。
【０２３１】
【化３９】
2016514693.tif 000056
【０２３２】
化合物(30)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム17に示すように調製した。1H NMRを図7に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 555.2。
【０２３３】
【化４０】
2016514693.tif 000057
【０２３４】
化合物(31)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム18に示すように調製した。1H NMRを図8に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.1%トリフルオロ酢酸)グラジエント)により[M+H]+523.2。
【０２３５】
【化４１】
2016514693.tif 000058
【０２３６】
化合物(32)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム19に示すように調製した。1H NMRを図9に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 539.2。
【０２３７】
【化４２】
2016514693.tif 000059
【０２３８】
化合物(33)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム20に示すように調製した。1H NMRを図10に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 537.2。
【０２３９】
【化４３】
2016514693.tif 000060
【０２４０】
化合物(34)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム21に示すように調製した。1H NMRを図11に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 565.2。
【０２４１】
【化４４】
2016514693.tif 000061
【０２４２】
化合物(35)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム22に示すように調製した。1H NMRを図12に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 551.1。
【０２４３】
【化４５】
2016514693.tif 000062
【０２４４】
化合物(36)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム23に示すように調製した。1H NMRを図13に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 579.1。
【０２４５】
【化４６】
2016514693.tif 000063
【０２４６】
化合物(37)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム24に示すように調製した。1H NMRを図14に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 550.1。
【０２４７】
【化４７】
2016514693.tif 000064
【０２４８】
化合物(38)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム25に示すように調製した。1H NMRを図15に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 551.1。
【０２４９】
【化４８】
2016514693.tif 000065
【０２５０】
化合物(40)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム26に示すように調製した。1H NMRを図16に示す。LCMS(ES-API、カラム:c18、4.6×50mm、移動相(B:MeCN及びA:0.02%NH4OAc)グラジエント)により[M+H]+ 594.2。
【０２５１】
【化４９】
2016514693.tif 000066
【０２５２】
化合物(41)を当業者に公知の標準手順に従ってスキーム27に示すように調製した。1H NMRを図17に示す。LCMS(ES-API)により[M+H]+ 433.1。
【０２５３】
【化５０】
2016514693.tif 000067
【０２５４】
ネクローシス及びネクロトーシスの阻害剤を同定するアッセイ
先に記載されたTNF-αで処理されたヒトジャーカットT細胞のFADD欠損バリアントを使用して、ネクロトーシス阻害活性の評価を行うことができる(Degterevら、Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005)及びJagtapら、J. Med. Chem. 50: 1886 (2007))。EC50値決定では、細胞を被験化合物濃度の増加の下に10ng/mLのヒトTNF-αで24時間処理した後、ATPに基づく生存率評価を行うことができる。
【０２５５】
ATPに基づく生存率評価：簡潔に言えば、TNF-αで処理されたヒトジャーカットT細胞のFADD欠損バリアントを使用して、ネクロトーシス活性を行うことができる。EC50値決定では、細胞(500,000細胞/mL、96ウェルプレートで1ウェル当たり100μL)を、37℃、5%CO2で加湿したインキュベータ中、被験化合物濃度の増加の下に10ng/mLのヒトTNF-αで24時間処理した後、ATPに基づく生存率評価を行うことができる。DMSOでストック溶液(30mM)を調製し、次いでDMSOで希釈して、試験用溶液を得ることができ、それらを各試験ウェルに添加した。最終のDMSO濃度は0.5%とすることができる。11の化合物試験濃度(0.030〜100μM)を使用することができ、各濃度を2回繰り返して行うことができる。
【０２５６】
製造業者の指示書に従って、市販のATPに基づく発光アッセイキット(CellTiter-Glo, Promega社、Madison, WI)を使用して、細胞の生存率評価を行うことができる。簡潔に言えば、40μLの細胞溶解/ATP検出試薬を各ウェルに添加することができる。ロッキングプラットフォーム上で、プレートを室温で10分間インキュベートすることができ、Wallac Victor 3プレート-リーダー(Perkin Elmer社、Wellesley, MA)を使用して、発光を測定した。細胞の生存率は、非特異的毒性を確認するために、TNF-α及び化合物で処理したウェルのシグナルと化合物単独で処理したウェルのシグナルの比として表すことができる。EC50値は、log[I]対生存率値のプロットによるS字状の用量-応答(可変傾斜)曲線の非線形回帰分析を行って算出することができる。
【０２５７】
当技術分野において公知であるさらに他の手順で活性を示すこともできる(例えば、Tengら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett., 15: 5039 (2005)及びJagtapら、J.  Med.  Chem.  50: 1886(2007)を参照のこと)。
【０２５８】
表3は本発明の化合物のネクロトーシスアッセイの結果を示す。
【０２５９】
【表４】
2016514693.tif 000068
【０２６０】
ネクロトーシスアッセイでは、FADD欠損ジャーカット細胞を10ng/mlのヒトTNFαで24時間処理した後、CellTiter-Glo生存率アッセイ(Promega社)を行った。GraphPad Prismソフトウェアで非線形回帰を用いて、EC50値を算出した。各化合物につき11の濃度を試験して、用量応答曲線を作製した。
【０２６１】
肝ミクロソーム安定性アッセイ
ミクロソーム安定性をプールされたマウス肝ミクロソームで決定することができる。被験化合物(最終濃度3μM)を0.5mg/mLのミクロソームタンパク質及び1mM NADPHと共に、0、5、15、30及び60分間インキュベートすることができる。NADPHの非存在下における被験化合物及びミクロソームのインキュベーションは、負の対照として機能することができる。試料をメタノールでクエンチし、2500rpmで20分間遠心して、タンパク質を沈澱させることができる。試料上澄液をLC/MSにより分析することができる(N=3)。lnピーク面積比(化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)を時間に対してプロットし、線の勾配を決定して、消失速度定数[k=(-1)(勾配)]を得ることができる。半減期(t1/2(分))及びインビトロ固有クリアランス(CLint(μL/分/タンパク質1mg))は、次式に従って算出することができ、式中、V=インキュベーション体積(μL)/タンパク質(mg)である。
【０２６２】
【数１】
2016514693.tif 000069
【０２６３】
相同性モデリング及びリガンドドッキング
残基17-285間のRIP1キナーゼドメインは、MODELLERを使用してモデル化した(Eswarら、Nucleic Acids Res 2003, 31(13):3375-3380、Piperら、Nucleic Acids Res 2004, 32(Database版):D217-222、Sanchezら、Proteins 1997, Suppl 1:50-58)。簡潔に言えば、相同性モデリングの主な基準はテンプレート選択及び標的とテンプレートとの間の配列アラインメントであった。オーロラキナーゼの構造(同一性>30%)を相同性モデリングに使用した。というのは、この酵素はRIP1に対する活性部位領域の周りに他のキナーゼより高い配列保存性を有するからである。モデル及びテンプレート結晶構造のCαRMSD及び主鎖RMSD偏差はそれぞれ<1.0Å及び<1.2Åであった。PROCHECKを使用して、最良のモデルを幾何学的評価(Laskowskiら、J Biomol NMR 1996, 8(4):477-486)にかけ、総G値-0.05であった。ラマチャンドランプロットは、残基の>93%がマップの許容領域にあることを示した(Laskowskiら、J Biomol NMR 1996, 8(4):477-486、及びPotteronら、Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2003, 59(Pt 7):1131-1137)。WHAT IFを使用して、モデルの標準の結合の長さ及び結合角を決定し(Hooftら、Nature 1996, 381(6580):272)、RMS-Zスコア0.8及び0.9であり、モデルは高品質であることが示唆された(Vaguineら、Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1999, 55(Pt 1):191-205)。
【０２６４】
誘導適合ドッキング
Glide 4.5 (Shermanら、J Med Chem 2006, 49(2):534-553、Friesnerら、J Med Chem 2004, 47(7):1739-1749、及びHalgrenら、J Med Chem 2004, 47(7):1750-1759)を使用して、RIP1のDLG-in構造とDLG-out構造の両方のすべてのドッキング計算を行った。軟化潜在性ドッキングで誘導適合ドッキングプロトコルを行って、20個の初期ポーズをもたらした。軟化潜在性ドッキングは、アラニン置換が導入された場合を除いてファンデルワールス半径を0.5単位でスケーリングし、アラニン置換導入の場合には受容体のスケーリングを0.7に設定した。この場合、Lys 24、Val 55及びLeu 136をアラニンに変異させて、正しい回答に近い、初期ドッキングにおけるポーズのヒット率を向上させ、Glide水素結合エネルギーカットオフフィルターを-0.05kcal/molに下げた。これによって、保持されたポーズはすべて、Met 74の主鎖アミドを含む受容体と少なくとも弱い水素結合を有することが確実になる。次に、Glide Coulomb-vdWエネルギーカットオフフィルターを10kcal/molに上げると、通常のドッキングランの場合より立体的な衝突を許容可能になった。保持されたリガンドポーズの多様性を高めるために、RMSDが0.5Å未満であり、最大原子変位が1.2Å未満であるポーズを余剰であるとして除去した。10Åの内側格子箱を使用して、リガンド中心を取り付け、外側箱サイズは20Åを用いた。
【０２６５】
初期の軟化潜在性ドッキングステップからの(GlideScoreに関して)上位20ポーズそれぞれについて、タンパク質精製サイクルを完全に行った。PrimeはOPLS-AAパラメータ及び表面Generalized Born陰溶媒モデルを使用する。まず、20リガンドポーズのいずれかにおいて原子の5Å内に少なくとも1つの原子を有するすべての残基からなるリストを作成した。リストの側鎖はすべて、立体配座検索及び最小化を受けた。初期のドッキング段階においてアラニンに変異させた3つの残基を、検索より前に元のアイデンティティに戻した。低エネルギー溶液に収束させた後、追加の最小化を行って、リストの残基すべて(主鎖及び側鎖)及びリガンドが緩和できた。複合体をPrimeエネルギー(分子力学+溶媒和)でランク付けし、最小エネルギー構造が30kcal/mol以内のものをGlideドッキング及びスコア付けの最終ラウンドに通した。
【０２６６】
タンパク質精製ステップで生成した10個の受容体構造それぞれに初期設定を用いてGlideを使用して、最初のドッキングステップで使用された最小化されたリガンドを再ドッキングさせる。タンパク質/リガンド相互作用エネルギー(GlideScore)(Friesnerら、J Med Chem 2004, 47(7):1739-1749、及びHalgrenら、J Med Chem 2004, 47(7):1750-1759))及び系の全エネルギー(Primeエネルギー)を明らかにする複合スコアを、次式:(GlideScore)+(0.05×Primeエネルギー)を用いて算出する。
【０２６７】
本明細書に記載されたすべての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ、参照により組み込まれるように具体的かつ個別に指示されたのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２６８】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、さらなる改変が可能であり、また本出願は一般に本発明の原理に従って、本発明が関係する当技術分野内で公知の又は慣習的な慣行の範囲に入るような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、若しくは適応を包含するものとし、本明細書の先に記載された本質的な特徴に適用することができ、特許請求の範囲に入ることが理解されよう。
【０２６９】
他の実施形態は特許請求の範囲内にある。
【図１】
2016514693.tif 000102
【図２】
2016514693.tif 000103
【図３】
2016514693.tif 000104
【図４】
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【図５】
2016514693.tif 000106
【図６】
2016514693.tif 000107
【図７】
2016514693.tif 000108
【図８】
2016514693.tif 000109
【図９】
2016514693.tif 000110
【図１０】
2016514693.tif 000111
【図１１】
2016514693.tif 000112
【図１２】
2016514693.tif 000113
【図１３】
2016514693.tif 000114
【図１４】
2016514693.tif 000115
【図１５】
2016514693.tif 000116
【図１６】
2016514693.tif 000117
【図１７】
2016514693.tif 000118
【国際調査報告】
2016514693.tif 000119
2016514693.tif 000120