(57)【要約】  本明細書には、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与することによって、原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患を処置または寛解する方法が提供される。また、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む、原発性硬化性胆管炎を処置または寛解するための方法も提供される。【選択図】図４
2016514684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体において原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患（ＰＳＣ−ＩＢＤ）を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を個体に非全身に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
方法が、個体において血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも２０％の低下させる工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
方法が、そう痒症を寛解する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
方法が、個体においてＧＬＰ−２レベルを少なくとも１０％増加させる工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
方法が、個体において糞便中胆汁酸レベルを少なくとも２０％増加させる工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
炎症性大腸疾患が、潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＡＳＢＴＩの１０％未満が、全身に吸収されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＡＳＢＴＩが、式ＩＩの化合物であり：
【化１】
2016514684.tif 000083
式中：
ｑが、１乃至４の整数であり；
ｎは、０乃至２の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素とともに得られて、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり；または
Ｒ３およびＲ４はともに、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられている窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは、１、２、または３であり；
各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され：
ここで、
Ａ−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環はさらに、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し、および
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Ｗは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され、および
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールはさらに、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＣ（Ｏ）Ｍで置換され、
ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ３１が選択され、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素は、随意に、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、１つ以上の炭素は、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＰ（Ｏ）Ｒ９によって置換され；
ここで、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールは、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１つ以上の基で置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではないことを前提とし；
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみがＨであることを前提とし；
ｑ＝１であり、Ｒｘが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを前提とする、ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｑは、１であり；
ｎは、２であり；
Ｒｘは、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり、およびＲ４が、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり、およびＲ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択され；
ここで、ｚは、１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され：
ここで、Ａ−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し、および
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Ｗは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、ことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物が、
【化２】
2016514684.tif 000084
であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物が、
【化３】
2016514684.tif 000085
であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物が、
【化４】
2016514684.tif 000086
であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物が、
【化５】
2016514684.tif 000087
であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＳＢＴＩが、式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体であり：
【化６】
2016514684.tif 000088
式中：
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジルあるいは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり；ここで、ｚは、１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は、
【化７】
2016514684.tif 000089
から選択され、
式中、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；または
Ｒ６およびＲ７は、結合されて、基：
【化８】
2016514684.tif 000090
を形成し、
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義される通りであり、ｍは１または２であり；および
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される、ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、
【化９】
2016514684.tif 000091
であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＡＳＢＴＩが、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【化１０】
2016514684.tif 000092
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素とともに、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し；および
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、ともに得られたＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、ここで
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは、独立して、０乃至２であり；
ｎは、０乃至７であり、
Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つが、−Ｌ−Ｋであることを前提とする、ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ＡＳＢＴＩが、式ＩＶの化合物、およびその塩であり：
【化１１】
2016514684.tif 000093
式中、
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、同じであるか又は異なり、その各々が、
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１−４の整数であり、
ｎは０−３の整数であり、および
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、式：
【化１２】
2016514684.tif 000094
の基であり、
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換されてもよく、
ここで、アルキル基は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく；
Ｒ１６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；および
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ＡＳＢＴＩが、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上で形成されたアミドであり：
【化１３】
2016514684.tif 000095
式中：
Ｒｖは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、式（ＶＡ）：
【化１４】
2016514684.tif 000096
の基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１０は、式（ＶＢ）：
【化１５】
2016514684.tif 000097
の基であり、
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１４は、式（ＶＣ）：
【化１６】
2016514684.tif 000098
の基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付けられる窒素とともに、ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換されてもよく；
ｍは、１−３であり；ここで、Ｒ７の値は、同じであるか又は異なってもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択され；および
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、または二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、および酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、ここで、ヘテロシクリルは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基によって随意に置換されてもよく、環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく；および
ここで、「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり；
ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）基によって随意に置換されてもよい、ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−［Ｎー（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン、であることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＳＢＴＩが、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性アミドであり：
【化１７】
2016514684.tif 000099
式中：
ＲｖおよびＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲｘおよびＲｙの１つは、水素またはＣ１−６アルキルであり、他方は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、式（ＶＩＡ）：
【化１８】
2016514684.tif 000100
の基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１０は、式（ＶＩＢ）：
【化１９】
2016514684.tif 000101
の基であり、
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１４は、式（ＶＩＣ）：
【化２０】
2016514684.tif 000102
の基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく；
ｎは、１−３であり；ここで、Ｒ７の値は、同じであるか又は異なってもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択される、ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン、であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
剤形が、０．１乃至２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＡＳＢＴＩの投与量が、約０．５ｍｇから約５０ｍｇの間であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＳＢＴＩの投与量が、約１ｍｇから約２０ｍｇの投与量であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＳＢＴＩの投与量が、約１ｍｇから約１０ｍｇの投与量であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物であり：
【化２１】
2016514684.tif 000103
式中：
ｑは、１乃至４の整数であり；
ｎは、０乃至２の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素とともに得られて、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり；または
Ｒ３およびＲ４はともに、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられている窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは、１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され：
ここで、
Ａ−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し、および
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、
置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Ｗは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールはさらに、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＣ（Ｏ）Ｍで置換され、
ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ３１が選択され、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素は、随意に、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、１つ以上の炭素は、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＰ（Ｏ）Ｒ９によって置換され；
ここで、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールは、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１つ以上の基で置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではないことを前提とし；
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみがＨであることを前提とし；
ｑ＝１であり、Ｒｘが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを前提とする、方法。
【請求項２８】
ｑは、１であり；
ｎは、２であり；
Ｒｘは、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり、およびＲ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり、およびＲ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択され；
ここで、ｚは、１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
ここで、Ａ−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環はさらに、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し、および
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Ｗは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、ことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物が、
【化２２】
2016514684.tif 000104
であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＩの化合物が、
【化２３】
2016514684.tif 000105
であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
式ＩＩの化合物が、
【化２４】
2016514684.tif 000106
であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＩの化合物が、
【化２５】
2016514684.tif 000107
であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ＡＳＢＴＩは、式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体であり：
【化２６】
2016514684.tif 000108
式中：
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジルあるいは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり；
ここで、ｚは、１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は、
【化２７】
2016514684.tif 000109
から選択され、
式中、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；または
Ｒ６およびＲ７は、結合されて、基：
【化２８】
2016514684.tif 000110
を形成し、
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義される通りであり、ｍは１または２であり；および
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される、方法。
【請求項３４】
式Ｉの化合物が、
【化２９】
2016514684.tif 000111
であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり、
【化３０】
2016514684.tif 000112
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素とともに、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し；および
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、ともに得られたＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、ここで
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは、独立して、０乃至２であり；
ｎは、０乃至７であり；
Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つが、−Ｌ−Ｋであることを前提とする、方法。
【請求項３６】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物、およびその塩であり、
【化３１】
2016514684.tif 000113
式中、
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、同じであるか又は異なり、その各々が、
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１−４の整数であり、
ｎは０−３の整数であり、および
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、式：
【化３２】
2016514684.tif 000114
の基であり、
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換されてもよく、
ここで、アルキル基は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく；
Ｒ１６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；および
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、方法。
【請求項３７】
原発性硬化性胆管炎を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ＡＳＢＴＩは、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上で形成されたアミドであり：
【化３３】
2016514684.tif 000115
式中：
Ｒｖは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、式（ＶＡ）：
【化３４】
2016514684.tif 000116
の基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１０は、式（ＶＢ）：
【化３５】
2016514684.tif 000117
の基であり、
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１４は、式（ＶＣ）：
【化３６】
2016514684.tif 000118
の基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付けられる窒素とともに、ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換されてもよく；
ｍは、１−３であり；ここで、Ｒ７の値は、同じであるか又は異なってもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択され；および
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、または二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、および酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、ここで、ヘテロシクリルは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合されてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基によって随意に置換されてもよく、環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく；および
ここで、「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）基によって随意に置換される、方法。
【請求項３８】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または寛解するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含み、ここで、ＡＳＢＴＩは、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性アミドであり：
【化３７】
2016514684.tif 000119
式中：
ＲｖおよびＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲｘおよびＲｙの１つは、水素またはＣ１−６アルキルであり、他方は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、式（ＶＩＡ）：
【化３８】
2016514684.tif 000120
の基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１０は、式（ＶＩＢ）：
【化３９】
2016514684.tif 000121
の基であり、
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換されてもよく；またはＲ１４は、式（ＶＩＣ）：
【化４０】
2016514684.tif 000122
の基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく；
ｎは、１−３であり；ここで、Ｒ７の値は、同じであるか又は異なってもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で独立して随意に置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換されてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択される、方法。
【請求項３９】
ＡＳＢＴＩが、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを低下させる、ビリルビンを減少させる、肝酵素を減少させる、腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させる、または肝細胞の構造に対する壊死及び／又は損傷を減少させることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
方法がさらに、リポタンパク質Ｘのレベルの上昇；ＡＰ（アルカリフォスファターゼ）のレベルの上昇；ＬＡＰ（白血球アルカリフォスファターゼ）のレベルの上昇；ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）のレベルの上昇；５’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇；そう痒；抱合型ビリルビンの血清濃度の上昇；非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清濃度の上昇；および黄色腫の存在、を減少させる又は寛解する工程を含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
原発性硬化性胆管炎が、黄疸、そう痒症、肝硬変、高胆血症新生児性呼吸促迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、アノレキシア 、妙な匂い、暗色尿、光便通、脂肪便症、成長障害、および腎不全から選択される１つ以上の症状を特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
ＡＳＢＴＩの１０％未満が、全身に吸収されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、およびタウロウルソデオキシコール酸から選択される第２薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
ＡＳＢＴＩが、食物の摂取前に投与され、随意にＡＳＢＴＩが、食物の摂取の約６０分以上前に又は約３０分以上前に投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
ＡＳＢＴＩが、経口で投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
ＡＳＢＴＩが、回腸−ｐＨ感受性の放出製剤または腸溶コーティングされた製剤として投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
ビタミン補填剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
ビタミン補填剤が、脂溶性ビタミンを含むことを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
脂溶性ビタミンが、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、またはＫであることを特徴とする、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
コレスチラミン、抗ヒスタミン剤、リファンピン、ナロキソン、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、メサラジン、フェノバルビタール、ドロナビノール、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、およびコルヒチンから成る群から選択される薬剤の投与をさらに含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項５１】
部分的胆汁外瘻術（ＰＥＢＤ）の使用をさらに含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項５２】
必要としている個体は、ウルソジオールに反応しないことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項５３】
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−［Ｎー（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
から選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩をさらに含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項５４】
胆汁酸の捕捉剤または結合剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願の、米国仮特許出願第６１／７９８，６０５号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、慢性炎症を特徴とする胆管の疾患であり、結果的に胆管の硬化および瘢痕化をもたらす。ＰＳＣは、肝損傷および肝不全につながる進行性の疾患である。ＰＳＣを患う患者の亜集団は、炎症性腸疾患を進行させる（ＰＳＣ−ＩＢＤ）。ＰＳＣ−ＩＢＤは、異なる表現型を有するＩＢＤの特有の形態と考えられ、時に、直腸温存（ｒｅｃｔａｌ ｓｐａｒｉｎｇ）および逆流性回腸炎を特徴とする。結腸直腸癌を進行させるリスクは、ＰＳＣ−ＩＢＤを有する患者で増加し、肝移植後にさらに高くなることが報告されている。さらに、ＰＳＣ−ＩＢＤを有する患者は、単離型のＰＳＣを有する患者より不良な予後および生存率を有する。動的な処置および予防は限定される。現在、唯一の有効な処置は肝移植である。したがって、ＰＳＣ−ＩＢＤのための有効且つ安全な薬物治療が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患（ＰＳＣ−ＩＢＤ）を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｍｉａ）を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を，それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において胆汁酸の糞便中分泌を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収されたＡＳＢＴＩである。
【０００４】
特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤの処置に使用するための、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者におけるＧＬＰ−２レベルの増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
【０００５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者におけるＧＬＰ−２のレベルまたは濃度の増加に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
【０００６】
特定の実施形態において、本明細書には、非全身に吸収された頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される任意の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される任意の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩および第２薬剤を含む組成物が提供される。
【０００７】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０００８】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０００９】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００１０】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００１１】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前のレベル、または対照被験体と比較して、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを、少なくとも１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも１００％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも９０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも８０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも７０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも６０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも５０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも３０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも２５％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも２０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを少なくとも１５％低下させる。
【００１２】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において糞便中胆汁酸分泌を増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００１３】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前のレベル、または対照被験体と比較して、糞便中胆汁酸レベルを、少なくとも３００％、２５０％、２００％、１５０％、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも３００％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも２５０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも２００％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも１５０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも１００％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも９０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも８０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも７０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも６０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも５０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも４０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも３０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも２５％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも２０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、糞便中胆汁酸レベルを少なくとも１５％増加させる。
【００１４】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２レベルを増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＧＬＰ−２のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＧＬＰ−２レベルを増加させることによってＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解し、これは、ＰＳＣ−ＩＢＤよって引き起こされた損傷を保護するものであり、ＰＳＣ−ＩＢＤおよび症状を寛解する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸または肝細胞の構造に対する壊死及び／又は損傷を減少させる。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前のレベル、または対照被験体と比較して、ＧＬＰ−２レベルを、少なくとも１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも１００％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも９０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも８０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも７０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも６０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも５０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも４０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも３０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも２５％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも２０％増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＧＬＰレベルを少なくとも１５％増加させる。
【００１６】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において腸内細胞（ｉｎｔｒａｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）の胆汁酸／塩を減少させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００１７】
特定の実施形態において、本明細書には、必要としている個体において、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、リバーゼ、またはアルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）などの、肝酵素の血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００１８】
本明細書には、血清リポタンパク質Ｘのレベルまたは濃度を低下させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Ｘのレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Ｘのレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、後に糞便内で分泌される胆汁酸／塩の腸の（ｉｎｓｔｅｓｔｉｎａｌ）腔内の濃度を増加させることによって、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解し、それによって、それを必要としている個体において全体的な胆汁酸および血清胆汁酸または肝胆汁酸の負荷（ｌｏａｄ）を減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って腔内の胆汁酸濃度を増加することによって、ＰＳＣ−ＩＢＤによって損傷した個体の肝臓及び／又は腸の完全性の保護及び／又は制御が提供される。
【００２０】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、直腸温存、逆流性回腸炎、結腸直腸癌、黄疸、そう痒症、肝硬変、新生児性呼吸促迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、胆汁酸の血清濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振（ｌｏｓｓ ｏｆ ａｐｐｅｔｉｔｅ）、アノレキシア （ａｎｏｒｅｘｉａ）、妙な匂い、暗色尿、光便通、脂肪便症、および成長障害から選択される、ＰＳＣ−ＩＢＤの１つ以上の症状を処置または寛解する。
【００２１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者に存在する１つ以上のタイプのＩＢＤを処置または寛解する。幾つかの実施形態では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、コラーゲン蓄積大腸炎、転換大腸炎、虚血性大腸炎、またはリンパ球大腸炎、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。
【００２２】
特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてコレステロールの血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫を処置または寛解するための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、コレステロールの血清レベルまたは濃度を低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量を投与する工程を含む。
【００２３】
幾つかの実施形態では、ＰＳＣ−ＩＢＤは、小児のＰＳＣ−ＩＢＤである。幾つかの実施形態では、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者は、小児患者である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、小児のＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてそう痒症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において高胆血症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてＧＬＰ−２のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてＰＳＣ−ＩＢＤの症状を減少させる又は寛解する。
【００２４】
幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、２歳未満の乳児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、０乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、１乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、２乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、３乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、４乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、６乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、１８乃至２４か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、６乃至１２か月の年齢の幼児である。幾つかの例では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、約２乃至約１０歳の子供である。幾つかの例では、個体は、１０歳未満である。幾つかの例では、個体は、１０歳を超える年齢である。幾つかの場合では、個体は、成人である。
【００２５】
特定の実施形態において、本明細書には、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において胆汁酸の糞便中分泌を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてＧＬＰ−２レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収されたＡＳＢＴＩである。
【００２６】
特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣの処置に使用するためのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者における高胆血症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者における胆汁酸の糞便中分泌の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者におけるＧＬＰ−２のレベルまたは濃度の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者におけるＧＬＰ−２のレベルまたは濃度の増加に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
【００２７】
特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者におけるそう痒症の処置に使用するためのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者におけるそう痒症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者におけるそう痒症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤から本質的に成り、該ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。
【００２８】
本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００２９】
一態様において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を予防または処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。一態様において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を予防または処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。一態様において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００３０】
本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００３１】
本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸のレベルまたは濃度あるいは肝胆汁酸のレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００３２】
本明細書には、ＰＳＣを患う患者において糞便中胆汁酸分泌を増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００３３】
本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてＧＬＰ−２レベルを増加させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、ＧＬＰ−２のレベルまたは濃度を増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＧＬＰ−２レベルを増加させることによってＰＳＣを処置または寛解し、これは、ＰＳＣよって引き起こされた損傷を保護するものであり、ＰＳＣおよび症状を寛解する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸または肝細胞の構造に対する壊死及び／又は損傷を減少させる。
【００３４】
本明細書には、ＰＳＣを患う患者において腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００３５】
特定の実施形態において、本明細書には、必要としている個体において、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、リバーゼ、またはアルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）などの、肝酵素の血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたは薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００３６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、黄疸、そう痒症、肝硬変、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、胆汁酸の血清濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、アノレキシア 、妙な匂い、暗色尿、光便通、脂肪便症、および成長障害から選択される１つ以上の症状を処置または寛解する。
【００３７】
特定の実施形態では、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてコレステロールの血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫を処置または寛解するための組成物および方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、コレステロールの血清レベルまたは濃度を低下させる工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００３８】
幾つかの実施形態では、ＰＳＣは、小児のＰＳＣである。幾つかの実施形態では、ＰＳＣを患う患者は、小児患者である。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、小児のＰＳＣを処置または寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてそう痒症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において高胆血症を減少させる又は寛解する。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体において糞便中胆汁酸のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれかは、必要としている小児の個体においてＧＬＰ−２のレベルまたは濃度を増加させる。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法または組成物のいずれか、必要としている小児の個体においてＰＳＣの症状を減少させる又は寛解する。
【００３９】
幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、２歳未満の乳児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、０乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、１乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、２乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、３乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、４乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、６乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、１８乃至２４か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、６乃至１２か月の年齢の幼児である。幾つかの例では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、約２乃至約１０歳の子供である。幾つかの例では、個体は、１０歳未満である。幾つかの例では、個体は、１０歳を超える年齢である。幾つかの場合では、個体は、成人である。
【００４０】
特定の実施形態では、方法は、非全身性のＡＳＢＴＩまたは遠位の胃腸管に達するように製剤されたＡＳＢＴＩを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、空腸、回腸、結腸、または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、回腸、結腸、または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、空腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、回腸である。
【００４１】
特定の例において、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管中の胆汁酸塩の再循環を減少させる又は阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞の胆汁酸／塩及び／又はＰＳＣによって引き起こされた回腸または肝細胞の構造に対する損傷を減少させる、及び／又は腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性の化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身に送達された全身性の化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、全身性の化合物である。
【００４２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される使用のための方法および組成物は、閉塞性胆汁うっ滞、非閉塞性胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞、肝臓内胆汁うっ滞、原発性肝臓内胆汁うっ滞、二次肝臓内胆汁うっ滞、進行性家族性肝臓内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣタイプ１、ＰＦＩＣタイプ２、ＰＦＩＣタイプ３、良性再発性肝臓内胆汁うっ滞（ＢＲＩＣ）、ＢＲＩＣタイプ１、ＢＲＩＣタイプ２、ＢＲＩＣタイプ３、完全非経口栄養に関係する胆汁うっ滞、腫瘍随伴性胆汁うっ滞、シュタウファー症候群、妊娠の肝臓内胆汁うっ滞、避妊に関係する胆汁うっ滞、薬物に関係する胆汁うっ滞、感染に関係する胆汁うっ滞、デュビン‐ジョンソン症候群、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆石症、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆道閉鎖症（葛西手術後）（ｐｏｓｔ−ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｂｉｌｉａｒｙ ａｔｒｅｓｉａ）、ポスト肝移植胆道閉鎖症、肝移植後胆汁うっ滞、肝移植後に関係する肝臓病、腸不全に関係する肝臓病、胆汁酸媒介性の肝臓損傷、ＭＲＰ２欠乏症候群、新生児硬化性胆管炎、または自己免疫性肝炎、から選択される更なる疾病を処置または寛解する。
【００４３】
本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。本明細書に記載される方法および使用の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＶＩまたは式ＶＩＤの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００４５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態においては、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００４８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００４９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００５０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００５１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００５２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００５３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００５４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００５５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において高胆血症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体においてＧＬＰ−２のレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣを患う個体において糞便中胆汁酸レベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００５６】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、個体の胃腸管において胆汁酸／塩の再循環を阻害する、本明細書に記載される任意の化合物である。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩ、またはその任意の他の塩またはアナログは、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（「化合物１００Ａ」）である。前述の実施形態の何れかの特定のものにおいて、ＡＳＢＴＩ、またはその任意の他の塩またはアナログは、１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ（ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタンメタンスルフォナート塩（「化合物１００Ｂ」）である。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミド−ジカルボニミディック（ｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ）ジアミド（「化合物１００Ｃ」）またはその任意の塩またはアナログである。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、限定されないが、ＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、Ａ−３３０９、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、−、ＢＡＲＩ−１７４１、ＨＭＲ−１４５３、ＴＡ−７５５２、Ｒ−１４６２２４、またはＳＣ−４３５を含む、任意の市販のＡＳＢＴＩである。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−［Ｎー（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール；または
カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）スルファートエタノラート，水和物である。
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、２６４Ｗ９４（Ｇｌａｘｏ）、ＳＡＲ５４８３０４（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＣ−４３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＤ−５６１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＡ３３０９（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）である。
【００５７】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ、またはその薬学的に許容可能な塩は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−［Ｎー（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン、ではない。
【００５８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、ウルソジオール、ＵＤＣＡ、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン）、リファンピン、ナロキソン（ｎａｌａｘｏｎｅ）、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、ＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、またはＫから選択される第２薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、および胆汁酸またはそのアナログを吸収するための樹脂または捕捉剤とともに投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、減少した毒性を有する胆汁酸または塩、またはウルソジオール、ノルウルソジオール（ｎｏｒｕｒｓｏｄｉｏｌ）、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、またはタウロウルソデオキシコール酸などの、親水性の胆汁酸から選択された第２薬剤を投与する工程を含む。
【００５９】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１μｇ／ｋｇ／日と約１０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約５μｇ／ｋｇ／日と約１ｍｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約３００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約２８０μｇ／ｋｇ／日の任意の用量である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約１４０μｇ／ｋｇ／日の任意の用量である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約５μｇ／ｋｇ／日と約２００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約２００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１７５μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１５０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約２５μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約５０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約７０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３５μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、５０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、６０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、７０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、８０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、９０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１００μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１１０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１２０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１３０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１４０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１５０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１７５μｇ／ｋｇ／日である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、１４μｇ／ｋｇ／日と１４０μｇ／ｋｇ／日の間、または１４μｇ／ｋｇ／日と２８０μｇ／ｋｇ／日の間のＡＳＢＴＩの投与量が提供される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約０．５ｍｇ／日と約５０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約０．５ｍｇ／日と約４０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約０．５ｍｇ／日と約３０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１ｍｇ／日と約２０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１ｍｇ／日と約１０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１ｍｇ／日と約５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と４．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と４ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と３．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と３ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と２．５ｍｇ／日の間にある。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と２ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と１．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と１ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と４．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と４ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と３．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と３ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と２．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と２ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される小児用量は、投与される合計の組成物の用量である。
【００６２】
幾つかの実施では、剤形は、０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施では、剤形は、１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施では、剤形は、２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施では、剤形は、５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施では、剤形は、１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施では、剤形は、２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。
【００６３】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日１回（ｑ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、午前に１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、正午に１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、夕方または夜に１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、午前中と正午に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、午前中と夕方に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、午前中と夜に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、正午および夕方に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、正午および夜に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日３回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日４回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４時間おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４時間おきに（ｑ．ｑ．ｈ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、一日おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、一日おきに（ｑ．ｏ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、週３回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、週３回（ｔ．ｉ．ｗ）与えられる。
【００６４】
幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に１日１回与えられる０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に１日１回与えられる０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に１日２回を与えられる０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に１日１回与えられる１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に１日１回与えられる１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に１日２回与えられる１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に１日１回与えられる２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に１日１回与えられる２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に１日２回与えられる２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に１日１回与えられる５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に１日１回与えられる５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に１日２回与えられる５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に１日１回与えられる１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に１日１回与えられる１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に１日２回与えられる１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前中に１日１回与えられる２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午後に１日１回与えられる２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は、午前および午後に１日２回与えられる２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。
【００６５】
特定の実施形態において本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを患う患者において、高胆血症及び／又はそう痒症の処置に使用するための、または血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸のレベルの低下に使用するための、方法および剤形（例えば、経口または直腸の剤形）が提供され、該剤形は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ、またはその薬学的に許容可能な塩、および担体を含む。幾つかの実施形態において、方法は、治療上有効な量の最小に吸収されたＡＳＢＴＩ、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に経口投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、治療上有効な量の最小に吸収されたＡＳＢＴＩ、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に直腸に投与する工程を含む。具体的な実施形態では、剤形は、腸溶性の製剤、回腸−ｐＨ感受性の放出製剤、あるいは坐剤または他の適切な形態である。
【００６６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような使用のための組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、吸収阻害剤を含む。幾つかの場合において、吸収阻害剤は、粘膜付着性薬剤（例えば、粘膜付着性ポリマー）である。特定の実施形態において、粘膜付着性薬剤は、メチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤は、吸収阻害剤に共有結合される。特定の実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような使用のための組成物は、担体を含む。特定の実施形態では、担体は、直腸で適切な担体である。特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、坐剤、浣腸溶液、直腸フォーム（ｒｅｃｔａｌ ｆｏａｍ）、または直腸ゲルとして製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、経口で適切な担体を含む。
【００６７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＡＳＢＴＩの非全身性の回腸、直腸、または結腸の送達のために製剤された医薬組成物が提供される。
【００６８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法はさらに、ウルソジオール、ノルウルソジオール、ＵＤＣＡ、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコラン酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン）、リファンピン、ナロキソン、プレドニゾン、アザチオプリン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、メサラジン、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、ＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、ＥまたはＫから選択される第２薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤とともに投与する工程を含む。
【００６９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩおよびウルソジオールを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、本明細書に記載される方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩおよび胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤、それを必要としている個体に投与する工程を含む、本明細書に記載される方法が提供される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、ウルソジオール、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ＵＤＣＡ、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン）、リファンピン、ナロキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、ＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、ＥまたはＫから成る群から選択される１つ以上の薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤とともに併用して投与される。
【００７０】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、経口投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、個体の遠位の回腸、結腸及び／又は直腸にＡＳＢＴＩを送達する回腸−ｐＨ感受性の放出製剤として投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、腸溶コーティングされた製剤として投与される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩの経口送達は、当該技術分野に周知のように、任意の数の機構によって胃腸管に薬物の遅延した又は持続した送達を提供するための製剤を含むことができる。これらは、限定されないが、小腸の変化するｐＨに基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルのゆっくりとした浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、胃管の粘膜内層への剤形の生物接着、あるいは剤型からの活性薬物の酵素放出を含む。意図される効果は、活性薬物分子が剤形の操作によって作用部位（回腸）に送達される時間を拡大することである。故に、腸溶コーティングした及び腸溶コーティング制御した放出製剤は、本発明の範囲内にある。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマーを含む。
【００７１】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、食物の摂取前に投与される。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、食物の摂取とともに又はその後に投与される。
【００７２】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、本明細書に記載される疾病を有する個体において、ビタミン、特に脂溶性ビタミンの減少した消化を補うためのビタミン補填剤の投与を含む。幾つかの実施形態では、ビタミン補填剤は、脂溶性ビタミンを含む。幾つかの実施形態では、脂溶性ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、またはＫである。
【００７３】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物はさらに、胃腸の副作用を低減するための、胆汁酸の捕捉剤または結合剤の投与を含む。幾つかの実施形態では、方法は、不安定な胆汁酸の捕捉剤を投与する工程を含み、ここで、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、少なくとも１つの胆汁酸に対して個体の結腸または直腸中に低い親和性を有している。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ヒトの結腸または直腸中で胆汁酸を放出する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、糞便中の分泌または除去のために胆汁酸を捕捉しない。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、非全身性の不安定な胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、非全身性の不安定な胆汁酸の捕捉剤は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％未満、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ポリカチオン性ポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、１つ以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１つ以上のアルケニル・アミン残基；コレスチラミン、コレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）またはコレセベラム（ｃｈｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）、またはそれらの組み合わせを含む、ポリマーまたはコポリマーである。
【００７４】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、部分的胆汁外瘻術（ＰＥＢＤ）を含む。
【００７５】
本明細書には、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物（例えば、直腸投与用に製剤された医薬組成物）を含むキット、および直腸または結腸内の局所的な送達用のデバイスが提供される。特定の実施形態において、デバイスは、シリンジ、バッグ、または加圧容器である。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】２６４Ｗ９４の経口投与後のＺＤＦラットにおける糞便中胆汁酸分泌の変化を例証する。
【図２】２６４Ｗ９４またはＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿胆汁酸濃度の変化を例証する。
【図３Ａ】イヌにおける血清胆汁酸上のコレスチラミンと比較したＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図３Ｂ】イヌにおける血清胆汁酸上のコレスチラミンと比較したＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図４】ラットにおける糞便中胆汁酸上のＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図５】無作為化、二重盲検、プラセボ比較の試験における、漸増する複数回の経口量のＬＵＭ００１の投与後の健康な被験体の血清胆汁酸（ＳＢＡ）の分析を例証する。
【図６】無作為化、二重盲検、プラセボ比較の試験における、漸増する複数回の経口量のＬＵＭ００１の投与後の健康な被験体の糞便中胆汁酸の分析を例証する。
【図７】ＬＵＭ００１を投与された（１日１回（ＱＤ））１２歳未満の子供における空腹時の血清胆汁酸のレベルおよび朝食後のピークを例証する。
【図８】ハムスターにおける糞便中胆汁酸上のＬＵＭ００２の経口量に関する動物有効性研究を例証する。
【図９Ａ】ＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおける２４時間の糞便中胆汁酸濃度を例証する。
【図９Ｂ】ＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける２４時間の糞便中胆汁酸濃度を例証する。
【図１０Ａ】ＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿の合計の血清胆汁酸を例証する。
【図１０Ｂ】ＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿の合計の血清胆汁酸を例証する。
【図１１Ａ】ＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおけるＡＬＰの変化を例証する。
【図１１Ｂ】ＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおけるＡＬＰの変化を例証する。
【図１２Ａ】ＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおけるＡＳＡＴの変化を例証する。
【図１２Ｂ】ＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおけるＡＳＡＴの変化を例証する。
【図１３】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおけるＡＬＡＴの変化を例証する。
【図１４】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿トリグリセリドのレベルを例証する。
【図１５Ａ】ＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおけるベースライン補正したパーセントのヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）のレベルを例証する。
【図１５Ｂ】ＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおけるベースライン補正したパーセントのヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）のレベルを例証する。
【図１６Ａ】ＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿中のＧＬＰ−２のレベルを例証する。
【図１６Ｂ】ＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿中のＧＬＰ−２のレベルを例証する。
【図１７】ＬＵＭ００２またはＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿リパーゼのレベルを例証する。
【図１８Ａ】ＬＵＭ００２の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿アミラーゼのレベルを例証する。
【図１８Ｂ】ＳＣ−４３５の経口投与後のＺＤＦラットにおける血漿アミラーゼのレベルを例証する。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
胆汁酸／塩は、消化酵素の活性化および脂肪および脂溶性ビタミンの可溶化に重大な役割を果たし、肝臓、胆管、および腸の疾患に関係する。胆汁酸は、多段階の、複数の細胞小器官（ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎｅｌｌｅ）の経路によって肝臓中で合成される。水酸基はステロイド構造上の特定部位に加えられ、コレステロールＢ環の二重結合は減少させられ、および炭化水素鎖は３つの炭素原子によって短くされて、結果的に鎖の末端でカルボキシル基をもたらす。最も一般的な胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸（「一次胆汁酸」）である。肝細胞を出て胆汁を形成する前に、胆汁酸は、（グリココール酸またはグリコケノデオキシコール酸を生成するために）グリシンに抱合されるか又は（タウロコール酸またはタウロケノデオキシコール酸を生成するために）タウリンに抱合される。抱合された胆汁酸は、胆汁酸塩と呼ばれ、それらの両親媒性の性質によって、胆汁酸よりも効果的な洗浄剤になる。胆汁酸ではなく胆汁酸塩が、胆汁において見られる。
【００７８】
胆汁酸塩は、肝細胞によって細管へと分泌され、胆汁を形成する。細管は、右肝管および左肝管へ流出し、胆汁は、胆嚢に流れる。胆汁は、胆嚢から放出され、十二指腸に移動し、ここで脂肪の代謝および分解に寄与する。胆汁酸塩は、末端回腸において再吸収され、門静脈を介して肝臓に戻される。胆汁酸塩は、糞便によって分泌される前に、複数の腸肝循環をしばしば受ける。僅かな割合の胆汁酸塩が、受動性または担体媒介性の輸送プロセスのいずれかによって、近位の腸管において再吸収され得る。大半の胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）と称される、ナトリウム依存性の頂端側に位置する胆汁酸輸送体によって遠位の回腸において再利用される。腸細胞の基底外側の表面で、先端を切られたバージョンのＡＳＢＴは、門脈循環への胆汁酸／塩のベクトル移動に関係する。腸肝循環の完了は、ナトリウム依存性の胆汁酸輸送体によって主に媒介される輸送プロセスによって、肝細胞の基底外側の表面で起こる。腸の胆汁酸輸送は、胆汁酸塩の腸肝循環に重要な役割を果たす。このプロセスの分子分析は、最近、腸の胆汁酸輸送の生態学、生理学および病態生理学についての我々の理解の重要な発展につながった。
【００７９】
腸管腔内で、胆汁酸の濃度は、遠位の腸に生じる大量の再取込みに応じて様々である。胆汁酸／塩は、腸内の細菌叢の成長を変更する。本明細書には、腸管腔において胆汁酸濃度を制御する特定の組成物および方法が記載され、それによって、肝臓中の胆汁酸蓄積によって引き起こされた肝細胞損傷が制御される。
【００８０】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。ＰＳＣの炎症では、大および中サイズの肝内および肝外の小管の線維症および閉塞症が顕著である。ＰＳＣの患者の亜集団は、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を進行させる。結果として生じる疾患、ＰＳＣ−ＩＢＤは、異なる表現型を有するＩＢＤの特有の形態と考えられる。例えば、ＰＳＣ−ＩＢＤは、直腸温存および逆流性回腸炎の高い罹患率を特徴とし、これは、単離型のＰＳＣにおいては存在しない。結腸直腸癌は、ＰＳＣ−ＩＢＤを有するかなりの割合の患者において進行する。さらに、ＰＳＣ−ＩＢＤを有する患者は、単離型のＰＳＣを有する患者より悪い予後および生存を有している。
【００８１】
別の態様では、本明細書で提供される組成物および方法は、腸内の胆汁酸濃度を増加させる。胆汁酸／塩の濃度の増加によって、ＰＳＣ−ＩＢＤによって損傷を受けたときの腸の完全性を保護且つ制御する因子の続く分泌が刺激される。
【００８２】
さらに別の態様において、本明細書に記載される組成物および方法は、全身に吸収される薬剤よりも利点を有している。本明細書に記載される組成物および方法は、全身に吸収されないＡＳＢＴ阻害剤を利用する。したがって、組成物は、腸管内腔を出ることなく効果的であり、それによって、体内吸収に関係するあらゆる毒性及び／又は副作用が減少される。
【００８３】
さらなる態様では、本明細書に記載される組成物および方法は、ＧＬＰ−２または他の腸内分泌ホルモン（例えば、ＰＹＹ、ＧＬＰ−１）の放出を刺激する。ＧＬＰ−２の分泌の増加によって、適応プロセスを制御すること、腸障害を低減すること、細菌移行を減少させること、遊離ラジカル酸素の放出を阻害すること、炎症誘発性サイトカインの産生を阻害すること、またはそれらの任意の組み合わせによる、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳの予防または処置が可能となる。
【００８４】
本明細書には、必要としている個体においてＰＳＣ−ＩＢＤを処置または寛解するための、胃腸（ＧＩ）管において活性であるＡＳＢＴまたは任意の回復力のある（ｒｅｃｕｐｅｒａｔｉｖｅ）胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態では、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者においてそう痒症を処置または寛解するための、胃腸（ＧＩ）管において活性であるＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態では、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを患う患者において血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための、胃腸（ＧＩ）管において活性であるＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。
【００８５】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の体内吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態において、化合物上で荷電された部分または基は、化合物が胃腸管を出ることを予防、減少、または阻害し、体内吸収による副作用の危険性を減少させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。
【００８６】
幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の体内吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態において、化合物上で荷電された部分または基は、化合物が胃腸管を出ることを予防、減少、または阻害し、体内吸収による副作用の危険性を減少させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。
【００８７】
薬物のクラスとしての非全身性のＡＳＢＴＩおよび典型的な種が、当該技術分野に記載されている。例えば、Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １３：９９７−１０１６は、様々な典型的な種を含む、そのような非全身性／非吸収性のＡＳＢＴＩ（別名、ＢＡＲＩ）を記載している。非全身性のＡＳＢＴＩは、特定の構造に限定されず、構造が多様である。ＡＳＢＴＩの非体内吸収特性は、Ｌｉｐｉｎｓｋｉの「５の法則（Ｒｕｌｅ ｏｆ ５）」によって予測でき、これは、分子特性に基づいて化合物の非体内吸収を測定するための薬化学における原理である。Ｌｉｐｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． ４６：３−２６は、非体内吸収が、以下の１つ以上の因子から結果的に生じることを記載している：（１）５を超えるＨ結合ドナーが存在する；（２）分子量が５００を超える；（３）Ｌｏｇ Ｐが５を超える；（４）１０を超えるＨ結合アクセプターが存在する；（５）生物学的輸送体用の基質である化合物クラスが、法則の例外である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満は、全身に吸収される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸及び／又は直腸）において、回復力のある胆汁酸塩輸送体によって、胆汁酸塩の除去を阻害する。
【００８９】
幾つかの例では、胆汁酸塩の再循環の阻害は、結果的に、遠位の胃腸管またはその部分（例えば、遠位の小腸及び／又は結腸及び／又は直腸）の内腔においてより高い濃度の胆汁酸塩をもたらす。本明細書で使用されるように、遠位の胃腸管は、遠位の回腸から肛門までの領域を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腸内細胞の胆汁酸／塩またはその蓄積を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣに関係する肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させる。
【００９０】
哺乳類のミクロビオーム、胆汁酸プールおよび代謝の相互作用
腸管腔における胆汁酸プールの統合された代謝は、宿主とミクロビオームの共生生物間の複雑な生化学的相互作用に向いている。
【００９１】
胆汁酸／塩は、多酵素で調整された（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ）プロセスによって肝臓においてコレステロールから合成され、腸内の食事脂肪および脂溶性ビタミンの吸収にとって重要である。胆汁酸／塩は、腸の細菌の過成長および移行の他に、腸内細菌による基礎となる組織の侵入を防ぐ、腸管バリア機能を維持する役割を果たす。
【００９２】
正常条件下では（すなわち、個体が、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを患っていないときに）、共生の腸微生物（ミクロビオーム）は、宿主の代謝と密接に相互作用し、健康の重要な決定因子である。腸内の多くの細菌種は、胆汁酸／塩を修飾する且つ代謝することができ、腸内細菌叢は、代謝および炎症などの全身性のプロセスに影響を与える。
【００９３】
胆汁酸／塩は、強い抗菌および抗ウイルス効果を有し、その欠乏は、細菌の過成長および脱抱合の増加につながり、回腸吸収がより少なくなる。動物において、抱合された胆汁酸の供給は、細菌の過成長を排除し、リンパ節への細菌移行を減少させ、および内毒血症を減少させる。
【００９４】
したがって、本明細書に記載される方法および組成物は、胃腸管の異なる領域への、胆汁酸／塩の置換、転置、及び／又は転送（ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）を可能にし、これによって、ＰＳＣ−ＩＢＤに関係する感染を引き起こし得る微生物の成長に影響を与える（例えば、その成長を阻害するか又は遅らせる）。
【００９５】
本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度及び／又はＧＬＰ−２濃度を増加させる工程を含む。
【００９６】
胆汁酸のレベルの増加、およびＡＰ（アルカリフォスファターゼ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ＬＡＰ（白血球アルカリフォスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ）、および５’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇は、ＰＳＣ−ＩＢＤの生化学的な特徴である。したがって、本明細書には、高胆血症、およびＡＰ（アルカリフォスファターゼ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ＬＡＰ（白血球アルカリフォスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはＧＧＴ）、及び／又は５’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高胆血症、およびＡＰ（アルカリフォスファターゼ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ＬＡＰ（白血球アルカリフォスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）、および５’−ヌクレオチダーゼのレベルの上昇を減少させるための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することよって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００９７】
そう痒症は、しばしばＰＳＣ−ＩＢＤに関係する。そう痒症が、末梢の痛みの求心性神経に作用する胆汁酸塩から結果的に生じることが示唆されてきた。そう痒症の程度は、個体によって様々である（すなわち、胆汁酸／塩のレベルの上昇に対してより感受性のある個体もいる）。血清胆汁酸濃度を減少させる薬剤の投与が、特定の個体においてそう痒症を減少させることが示された。したがって、本明細書には、そう痒症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、そう痒症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００９８】
ＰＳＣ−ＩＢＤの別の症状は、抱合型ビリルビンの血清濃度の増加である。抱合型ビリルビンの血清濃度の上昇は、結果的に、黄疸および暗色尿につながる。抱合型ビリルビンの血清レベルとＰＳＣ−ＩＢＤの重症度との間の関連性が確立されていないため、上昇の規模は診断上重要ではない。抱合型ビリルビン濃度は、３０ｍｇ／ｄＬをめったに超えない。したがって、本明細書には、上昇した血清濃度の抱合型ビリルビンを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、上昇した血清濃度の抱合型ビリルビンを処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００９９】
非抱合型ビリルビンの血清濃度の増加はまた、ＰＳＣ−ＩＢＤの症候であると考えられる。血清ビリルビンの部分は、アルブミンに共有結合される（デルタビリルビンまたはビリタンパク質）。この部分は、黄疸を有する患者において総ビリルビンの大部分を占め得る。大量のデルタビリルビンの存在は、長期にわたるＰＳＣ−ＩＢＤを示している。新生児の臍帯血または血液中のデルタビリルビンは、出産前に起こるＰＳＣ−ＩＢＤの兆候である。したがって、本明細書には、上昇した血清濃度の非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、上昇した血清濃度の抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンを処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【０１００】
ＰＳＣ−ＩＢＤは、肝細胞が胆汁酸塩を保持する高胆血症を結果的にもたらす。胆汁酸塩は、肝細胞から血清へと逆流し、これは結果的に、末梢循環における胆汁酸塩の濃度の増加をもたらす。さらに、門静脈血液において肝臓に入る胆汁酸塩の吸収は、非効率的であり、これは結果的に、末梢循環への胆汁酸塩の溢流をもたらす。したがって、本明細書には、高胆血症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高胆血症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【０１０１】
血清コレステロールは、コレステロールの代謝および分解に起因する胆汁酸塩の循環の減少が原因で、ＰＳＣ−ＩＢＤにおいて上昇する。コレステロールの保持は、膜コレステロール含有量の増加、および膜流動性および膜機能の低下に関係する。さらに、胆汁酸塩が、コレステロールの代謝産物であるため、コレステロール代謝の低下は、結果的に、胆汁酸／塩の合成の減少をもたらす。ＰＳＣ−ＩＢＤを有する子供において観察される血清コレステロールは、約１，０００ｍｇ／ｄＬと約４，０００ｍｇ／ｄＬの間の範囲に及ぶ。したがって、本明細書には、高脂血症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高脂血症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【０１０２】
ＰＳＣ−ＩＢＤを有する個体では、黄色腫は、真皮へと過剰に循環するコレステロールの堆積から進行し得る。扁平黄色腫が、最初に目のまわりで生じ、その後、手のひらと足の裏のひだに生じ、続いて、首に生じる。結節状黄色腫は、慢性および長期的なＰＳＣＩＢＤに関係する。コレステロール低下の効果はまた、黄色腫のサイズおよび数を減少させる。本明細書には、黄色腫を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。さらに本明細書には、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、全体的な血清コレステロールを減少させる工程を含む。
【０１０３】
慣性的なＰＳＣ−ＩＢＤを有する子供において、主要な結果の１つは、成長障害である。成長障害は、脂肪の非効率的な消化および吸収に起因する、腸への胆汁酸塩の送達の減少、およびビタミン（ビタミンＥ、Ｄ、Ｋ、およびＡはすべて、ＰＳＣ−ＩＢＤにおいて吸収不良をきたす）の吸収の減少の結果である。さらに、結腸への脂肪の送達は、結果的に、結腸の分泌および下痢をもたらしかねない。成長障害の処置は、長鎖中性脂肪、中鎖脂肪、およびビタミンによる食事の代用および補給を含んでいる。ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを処置するために使用される、ウルソデオキシコール酸は、混合ミセルを形成せず、脂肪吸収に効果がない。したがって、本明細書には、成長障害を有する個体（例えば、子供）における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応プロセスの増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、成長障害を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便中で胆汁酸を分泌することによって全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【０１０４】
ＰＳＣ−ＩＢＤの症状は、胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌｓ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンで処置されてきた。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法はさらに、以下から選択される追加の活性薬剤の投与を含む：胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせ。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせでの処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤での処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、ウルソジオールでの処置に反応しない個体を処置するために使用される。
【０１０５】
過敏性大腸症候群
ＩＢＤは、結腸および小腸の炎症性の疾病の群である。ＩＢＤの典型的なタイプは、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、コラーゲン蓄積大腸炎、転換大腸炎、虚血性大腸炎、およびリンパ球大腸炎である。ＰＳＣ−ＩＢＤにおける主要なＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。
【０１０６】
黄色腫
黄色腫は、皮膚状態に関係する胆汁うっ滞性肝疾患であり、ここで、特定の脂肪が皮膚の表面下に蓄積する。ＰＳＣ−ＩＢＤは、リポタンパク質Ｘと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の幾つかの妨害を結果的にもたらす。リポタンパク質Ｘは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なＬＤＬのように、身体の全体にわたって細胞にコレステロールを送達するためにＬＤＬ受容体に結合することはない。リポタンパク質Ｘは、肝臓のコレステロール生成を５倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を遮断する。
【０１０７】
化合物
幾つかの実施形態において、本明細書には、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸を含む、遠位の胃腸（ＧＩ）管における胆汁酸の再循環を減少させる又は阻害するＡＳＢＴ阻害剤が提供される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、非全身性となるように（例えば、−Ｌ−Ｋ基または他の非全身性の部分で）修飾または置換される。特定の実施形態において、任意のＡＳＢＴ阻害剤は、１つ以上の荷電された基（例えば、Ｋ）および随意に、１つ以上のリンカー（例えば、Ｌ）で修飾または置換され、ここで、ＬおよびＫは、本明細書に定義される通りである。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体であり：
【０１０９】
【化１】
2016514684.tif 000003
式中：
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジルあるいは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり；ここで、ｚは１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここでＷは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ３１は以下から選択され；
【０１１０】
【化２】
2016514684.tif 000004
式中、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；または
Ｒ６およびＲ７は、結合されて、以下の基を形成し、
【０１１１】
【化３】
2016514684.tif 000005
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義される通りであり、ｍは１または２であり；および
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１２】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４が、随意に置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７が、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＨＮＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され；
ここで、ｎ、ｐ、およびＲ１２乃至Ｒ１５が、上に定義される通りであり；
但し、Ｒ５乃至Ｒ８の少なくとも２つが、水素ではないことを前提とする、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
【０１１３】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４が、非置換のフェニルであり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ８が、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７が、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐが１−４の整数であり、ｎが０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
【０１１４】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、メチル、エチル、またはｎ−プロピルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｎ−ペンチルであり；
Ｒ３が、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４が、非置換のフェニルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６およびＲ８が、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７が、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐが１−４の整数であり、ｎが０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
【０１１５】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、メチル、エチル、またはｎ−プロピルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｎ−ペンチルであり；
Ｒ３が、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４が、非置換のフェニルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
Ｒ７が、ＯＲ１５であり、ここでＲ１５が、水素または随意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ９およびＲ１０が、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される、
化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体である。
【０１１６】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−オール １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルバルデヒド−１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール−１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−オール １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−チオール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド；
３，３ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル 硫酸水素塩；
または３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル 硫酸水素塩、である。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下である：
【０１１８】
【化４−１】
2016514684.tif 000006
【０１１９】
【化４−２】
2016514684.tif 000007
【０１２０】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下である：
【０１２１】
【化５】
2016514684.tif 000008
【０１２２】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のように示される構造ではなく：
【０１２３】
【化６】
2016514684.tif 000009
式中、ｍは、１または２の整数を表わし、および互いに異なり得るＲ３およびＲ４は各々、１乃至５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり：
【０１２５】
【化７】
2016514684.tif 000010
式中：
ｑは、１乃至４の整数であり、
ｎは、０乃至２の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素とともに得られて、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり；または
Ｒ３およびＲ４はともに、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが付けられている窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは、１、２、または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され：
Ａ−は、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環はさらに、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し、および
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、およびＷは、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の基で随意に置換され、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；および
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールはさらに、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＣ（Ｏ）Ｍで置換され、およびここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素は、随意に、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって置換され、ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物において、１つ以上の炭素は、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＰ（Ｏ）Ｒ９によって置換され；ここで、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールは、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１つ以上の基で置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではないことを前提とし；
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみがＨであることを前提とし；
ｑ＝１であり、Ｒｘが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを前提とする。
【０１２６】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
ｑが、１乃至４の整数であり；
ｎが、２であり；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、およびアリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、およびＳＯ２Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０が、上に定義される通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０が、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚが、１または２であり；各Ｌが、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋが、体内吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環が、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、およびＣＲ１３から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで：
Ａ−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍが、薬学的に許容可能なカチオンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、および第四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、随意に、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１つ以上の基で置換され；または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；および
Ｒ７およびＲ８が、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および
１つ以上のＲｘが、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、およびＣＯＲ１３から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではないことを前提とし；
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみがＨであることを前提とし；
ｑ＝１であり、Ｒｘが、スチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを前提とする、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
ｑが、１であり；
ｎが、２であり；
Ｒｘが、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２が、アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈであり、およびＲ４が、ＯＨであり；
Ｒ５が、Ｈであり、およびＲ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択され；
ここで、ｚが、１、２、または３であり；各Ｌが、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋが、体内吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され：
ここで、Ａ−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環が、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し、および
Ｇ、ＴおよびＶが、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Ｗが、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および
Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０が、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の基で置換され、ここで、Ｒ１６およびＲ１７が、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
ｑが、１であり；
ｎが、２であり；
Ｒｘが、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈであり、およびＲ４が、ＯＨであり；
Ｒ５が、Ｈであり、およびＲ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、Ａ−が、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭが、薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、ヘテロ環がさらに、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、および−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し、および
Ｇ、ＴおよびＶが、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロ環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および
Ｗが、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、第四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および
Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０が、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし、または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７が、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが付けられる窒素原子とともに、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【０１２９】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、アリール、ヘテロ環、第四級ヘテロ環、および第四級ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環および第四級ヘテロアリールが、随意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択される１つ以上の基で置換される、化合物である。
【０１３０】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５またはＲ６が、−Ａｒ−（Ｒｙ）ｔであり、
ｔが、０乃至５の整数であり；
Ａｒが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルから成る群から選択され；および
１つ以上のＲｙが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−および−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環がさらに、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８、及び／又はフェニレンから成る群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロ環が、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって置換される１つ以上の炭素を有する、
化合物である。
【０１３１】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５またはＲ６が以下である、化合物である：
【０１３２】
【化８】
2016514684.tif 000011
【０１３３】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが１または２である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｃ１−７アルキルが、独立して、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＯＲ９である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨである、化合物である。
【０１３４】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが、式ＩＩのベンゾ環の７−、８−または９−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒｘが、式ＩＩのベンゾ環の７−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが、ＯＲ１３およびＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、化合物である。
【０１３５】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
ｑが、１または２であり；
ｎが、２であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々、アルキルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ６が、水素であり；
Ｒ５が、以下の式を有し：
【０１３６】
【化９】
2016514684.tif 000012
式中、
ｔが、０乃至５の整数であり；
１つ以上のＲｙが、ＯＲ１３またはＯＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、および第四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され；
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、およびポリアルキル基が、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって置換される１つ以上の炭素を有し；
Ｒ１３およびＲ１４が、随意に、スルホアルキル、第四級ヘテロ環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
ここで、Ａが、薬学的に許容可能なアニオンであり、およびＭが、薬学的に許容可能なカチオンであり、Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０が、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを前提とし；または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが付けられる窒素原子または炭素原子とともに、環式の環を形成し；および
Ｒ１６およびＲ１７が、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８が、水素であり；および
１つ以上のＲｘが、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノおよび−Ｗ−Ｒ３１から成る群から独立して選択され、ここで、Ｗが、ＯまたはＮＨであり、Ｒ３１が、
【０１３７】
【化１０】
2016514684.tif 000013
から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【０１３８】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下などである：
【０１３９】
【化１１】
2016514684.tif 000014
【０１４０】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４１】
【化１２】
2016514684.tif 000015
【０１４２】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４３】
【化１３】
2016514684.tif 000016
【０１４４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、化合物１００Ｃの非全身性のアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、荷電された基を含むように修飾または置換された、化合物１００Ｃのアナログである。具体的な実施形態において、化合物１００Ｃのアナログは、アンモニウム基（例えば、環式ａｒの非環式アンモニウム基）である、荷電された基で修飾または置換される。特定の実施形態において、アンモニウム基は、第四級窒素を含有する、非プロトン性アンモニウム基である。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４６】
【化１４】
2016514684.tif 000017
【０１４７】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトールまたはＳＡ ＨＭＲ１７４１（別名、ＢＡＲＩ−１７４１）である。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４９】
【化１５】
2016514684.tif 000018
【０１５０】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）スルファートエタノラート、水和物、またはＳＡＲ５４８３０４Ｂ（別名、ＳＡＲ−５４８３０４）である。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【０１５２】
【化１６】
2016514684.tif 000019
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；またはＲ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素とともに、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し；
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、ともに得られたＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、ここで
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは、独立して、０乃至２であり；
ｎは、０乃至７であり、
Ｋは、体内吸収を予防する部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つが、−Ｌ−Ｋであることを前提とする。
【０１５３】
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｌ−Ｋである。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の少なくとも１つは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、またはヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７はともに、単結合を形成する。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、アルキル、またはＯ−アルキルである。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素とともに、３−８員環を形成し、環は、−Ｌ−Ｋで置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されるアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されるアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されるアルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されるヘテロアルキルである。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｌは、ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ｋは、非プロトン性の荷電基である。幾つかの具体的な実施形態において、各Ｋは、アンモニウム基である。幾つかの実施形態において、各Ｋは、環式の非プロトン性アンモニウム基である。幾つかの実施形態において、各Ｋは、非環式の非プロトン性アンモニウム基である。
【０１５８】
特定の実施形態において、各Ｋは、以下の構造の環式の非プロトン性アンモニウム基である：
【０１５９】
【化１７】
2016514684.tif 000020
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｋは、以下の構造の非環式の非プロトン性アンモニウム基であり：
【０１６１】
【化１８】
2016514684.tif 000021
式中、ｐ、ｑ、Ｒ９、Ｒ１０、およびＺは、上に定義される通りである。特定の実施形態において、ｐは、１である。他の実施形態において、ｐは、２である。さらなる実施形態において、ｐは、３である。幾つかの実施形態において、ｑは、０である。他の実施形態において、ｑは、１である。幾つかの他の実施形態では、ｑは、２である。
【０１６２】
化合物はさらに、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｒ１１ＳＯ３−、（ＳＯ３−‐Ｒ１１−ＳＯ３−）、Ｒ１１ＣＯ２−、（ＣＯ２−‐Ｒ１１−ＣＯ２−）、（Ｒ１１）２（Ｐ＝Ｏ）Ｏ−、および（Ｒ１１）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ２２−から選択される、１、２、３、または４のアニオン性カウンターイオンを含み、ここで、Ｒ１１は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態において、カウンターイオンは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ２−、ＣＨ３ＳＯ３−、またはＣ６Ｈ５ＳＯ３−またはＣＯ２−−（ＣＨ２）２−ＣＯ２−である。幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基および１つのカウンターイオンを有する。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基を有し、式ＩＩＩの化合物の２つの分子は、１つのカウンターイオンを有する。また他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２つのＫ基および２つのカウンターイオンを有する。幾つかの他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２つのアンモニウム基および２つのカウンターイオンを含む、１つのＫ基を有する。
【０１６３】
本明細書にはまた、以下の式ＩＩＩＡを有する化合物が記載され：
【０１６４】
【化１９】
2016514684.tif 000022
式中：
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素とともに、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＬおよびＫは、上に定義される通りである。
【０１６５】
式ＩＩＩＡの化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは、Ａｎであり、ここで、各Ａは、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアルキルであり、ｎは、０−７である。式ＩＩＩＡの化合物の特定の具体的な実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。式ＩＩＩＡの幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素とともに、−Ｌ−Ｋで随意に置換される３−８員環を形成する。
【０１６６】
本明細書にはまた、以下の式ＩＩＩＢを有する化合物が記載され：
【０１６７】
【化２０】
2016514684.tif 000023
式中：
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、または−Ｌ−Ｋであり；および
Ｒ１、Ｒ２、ＬおよびＫは、上に定義される通りである。
【０１６８】
式ＩＩＩＢの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、１つ又は２つの−Ｌ−Ｋ基を含む、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリールである。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩＩＣの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり：
【０１７０】
【化２１】
2016514684.tif 000024
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素とともに、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し；および
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；または、ともに得られたＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは、独立して、０乃至２であり；
ｎは、０乃至７であり、
Ｋは、体内吸収を予防する部分である。
【０１７１】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの幾つかの具体的な実施形態において、Ｋは、以下から選択される：
【０１７２】
【化２２】
2016514684.tif 000025
【０１７３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＶの化合物、およびその塩であり：
【０１７４】
【化２３】
2016514684.tif 000026
式中、
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、あるいはＲ１１が、水素、随意に置換されたＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基である、基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、同じであるか又は異なり、その各々が、
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、以下の式：
【０１７５】
【化２４】
2016514684.tif 000027
の基であり、
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換され得、ここで、アルキル基は、１つ以上のヒドロキシル基で置換され得；
Ｒ１６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり；および
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、その各々は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶＡまたは式ＩＶＢの構造を有する：
【０１７７】
【化２５】
2016514684.tif 000028
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶＣの構造を有する：
【０１７８】
【化２６】
2016514684.tif 000029
【０１７９】
式ＩＶの幾つかの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ７は、以下から選択される：
【０１８０】
【化２７】
2016514684.tif 000030
【０１８１】
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下である：
【０１８２】
【化２８】
2016514684.tif 000031
【０１８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上で形成されたアミドであり：
【０１８４】
【化２９】
2016514684.tif 000032
式中：
Ｒｖは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＡ）：
【０１８５】
【化３０】
2016514684.tif 000033
の基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され得；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され得；またはＲ１０は、以下の式（ＶＢ）：
【０１８６】
【化３１】
2016514684.tif 000034
の基であり、
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換され得；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され得；またはＲ１４は、以下の式（ＶＣ）：
【０１８７】
【化３２】
2016514684.tif 000035
の基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付けられる窒素とともに、ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され得；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換され得；
ｍは、１−３であり；ここで、Ｒ７の値は、同じであるか又は異なり得；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で独立して随意に置換され得；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択され；および
ここで、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、および酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、または二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合され得；
ここで、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、および酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、ここで、ヘテロシクリルは、別段の定めのない限り、炭素結合または窒素結合され得、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基によって随意に置換され得、環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、Ｓ−オキシドを形成し得；および
ここで、「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）基によって随意に置換され得る。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｓ−ＣＨ３及び／又は
【０１８９】
【化３３】
2016514684.tif 000036
ではなく、ここで、Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシルであり；およびＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。
【０１９０】
幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−［Ｎー（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン、ではない。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、式Ｖの化合物は、
【０１９２】
【化３４】
2016514684.tif 000037
ではない。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性エステル、あるいは利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性アミドであり：
【０１９４】
【化３５】
2016514684.tif 000038
式中：
ＲｖおよびＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲｘおよびＲｙの１つは、水素またはＣ１−６アルキルであり、他方は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）：
【０１９５】
【化３６】
2016514684.tif 000039
の基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され得；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され得；またはＲ１０は、以下の式（ＶＩＢ）：
【０１９６】
【化３７】
2016514684.tif 000040
の基であり、
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ２５から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換され得；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され得；またはＲ１４は、以下の式（ＶＩＣ）：
【０１９７】
【化３８】
2016514684.tif 000041
の基であり、
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択される１つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得；
ｎは、１−３であり；ここで、Ｒ７の値は、同じであるか又は異なり得；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、またはＲ３１は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で独立して随意に置換され得；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルフォニルから独立して選択される。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、以下の式ＶＩＤの構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し：
【０１９９】
【化３９】
2016514684.tif 000042
式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＥ）：
【０２００】
【化４０】
2016514684.tif 000043
の基であり、
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１つ以上のＲ１４によって炭素上で随意に置換され得；
Ｒ７は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）、またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
またはＲ７は、以下の式（ＶＩＦ）：
【０２０１】
【化４１】
2016514684.tif 000044
の基であり、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、または飽和した環状の基であり、またはＲ８およびＲ９はともに、Ｃ２−６アルキレンを形成し；ここで、Ｒ８およびＲ９またはＲ８およびＲ９はともに、Ｒ１５から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で独立して随意に置換され得；およびここで、前記飽和した環状の基が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１つ以上のＲ２０によって随意に置換され得；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２４から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１１は、Ｒ１６から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１つ以上のＲ２１によって随意に置換され得；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ１２は、Ｒ１７から選択される１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１つ以上のＲ２２によって随意に置換され得；
Ｒ１３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｃ）、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
ｍは、１−３であり；ここで、Ｒ８およびＲ９の値は、同じであるか又は異なり得；
ｎは、１−３であり；ここで、Ｒ１１の値は、同じであるか又は異なり得；
ｐは、１−３であり；ここで、Ｒ１２の値は、同じであるか又は異なり得；
Ｒ１４およびＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここで、Ｒ１４およびＲ１６は、１つ以上のＲ１８によって炭素上で独立して随意に置換され得；
Ｒ１５およびＲ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）から独立して選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ１５およびＲ１７は、１つ以上のＲ１９によって炭素上で独立して随意に置換され得；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１つ以上のＲ２３によって随意に置換され得；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２５は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立して選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２６は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルフォニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルフォニル、およびフェニルであり；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ２４は、１つ以上のＲ２５によって炭素上で独立して随意に置換され得；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１以上のＲ２６によって随意に置換され得；
ここで、任意の飽和した環状の基は、０−４の原子が、窒素、硫黄、または酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、完全に又は部分的に飽和した、単環式または二環式の環であり、炭素結合または窒素結合され得；
ここで、任意のヘテロシクリルは、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、または酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の環であり、炭素結合または窒素結合され得、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって随意に置換され得るか、または環状の硫黄原子は、随意に酸化されて、Ｓ−オキシドを形成し得；および
ここで、任意のカルボシクリルは、３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって随意に置換され得る。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物、またはその塩は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン、である。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の化合物は、任意の適切な方法を使用して、胆汁酸に共有結合される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、シクロデキストリンまたは生分解性ポリマー（例えば、多糖類）に共有結合される。
【０２０４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、全身に吸収されない。さらに、本明細書には、個体の胃腸管において胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、腸管内腔から輸送されないかもしれず、及び／又はＡＳＢＴと相互に作用しない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、脂質の消化及び／又は吸収に影響しないか、または最小限の影響しか与えない。特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物の投与は、個体における胃腸障害または乳酸性アシドーシスを結果的にもたらさない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、遠位回腸中で放出される。本明細書に記載される方法に適合するＡＳＢＴＩは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の直接阻害剤、アロステリック阻害剤、または部分的阻害剤であり得る。
【０２０５】
特定の実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＥＰ１８１０６８９、米国特許第６，４５８，８５１号、第７４１３５３６号、第７５１４４２１号、米国特許出願公開番号２００２／０１４７１８４、２００３／０１１９８０９、２００３／０１４９０１０、２００４／００１４８０６、２００４／００９２５００、２００４／０１８０８６１、２００４／０１８０８６０、２００５／００３１６５１、２００６／００６９０８０、２００６／０１９９７９７、２００６／０２４１１２１、２００７／００６５４２８、２００７／００６６６４４、２００７／０１６１５７８、２００７／０１９７６２８、２００７／０２０３１８３、２００７／０２５４９５２、２００８／００７０８８８、２００８／００７０８９２、２００８／００７０８８９、２００８／００７０９８４、２００８／００８９８５８、２００８／００９６９２１、２００８／０１６１４００、２００８／０１６７３５６、２００８／０１９４５９８、２００８／０２５５２０２、２００８／０２６１９９０、ＷＯ２００２／５００２７、ＷＯ２００５／０４６７９７、ＷＯ２００６／０１７２５７、ＷＯ２００６／１０５９１３、ＷＯ２００６／１０５９１２、ＷＯ２００６／１１６４９９、ＷＯ２００６／１１７０７６、ＷＯ２００６／１２１８６１、ＷＯ２００６／１２２１８６、ＷＯ２００６／１２４７１３、ＷＯ２００７／０５０６２８、ＷＯ２００７／１０１５３１、ＷＯ２００７／１３４８６２、ＷＯ２００７／１４０９３４、ＷＯ２００７／１４０８９４、ＷＯ２００８／０２８５９０、ＷＯ２００８／０３３４３１、ＷＯ２００８／０３３４６４、ＷＯ２００８／０３１５０１、ＷＯ２００８／０３１５００、ＷＯ２００８／０３３４６５、ＷＯ２００８／０３４５３４、ＷＯ２００８／０３９８２９、ＷＯ２００８／０６４７８８、ＷＯ２００８／０６４７８９、ＷＯ２００８／０８８８３６、ＷＯ２００８／１０４３０６、ＷＯ２００８／１２４５０５、およびＷＯ２００８／１３０６１６、に記載される化合物であり；回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、それらに記載される化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２０６】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を有するそれらの化合物を含む）、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ０８６４５８２（例えば（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ−チアゼピン−８−イル（β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６１、ＪＰ１００７２３７１、米国特許第５，９１０，４９４号；第５，７２３，４５８号；第５，８１７，６５２号；第５，６６３，１６５号；第５，９９８，４００号；第６，４６５，４５１号、第５，９９４，３９１号；第６，１０７，４９４号；第６，３８７，９２４号；第６，７８４，２０１号；第６，８７５，８７７号；第６，７４０，６６３号；第６，８５２，７５３号；第５，０７０，１０３号、第６，１１４，３２２号、第６，０２０，３３０号、第７，１７９，７９２号、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９−４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３、ＷＯ０４／００５２４７に記載される化合物、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２４，４２５−４３０（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４８，  ５８３７−５８５２，  （２００５）およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １３，  ９９７−１０１６，（２００６）において、ＩＢＡＴ活性を有するものとして開示される化合物であり；回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、それらに記載される化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン（１，２−ベンゾチアゼピン；１，４−ベンゾチアゼピン；１，５−ベンゾチアゼピン；及び／又は１，２，５−ベンゾチアゼピンを含む）である。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、限定されないが、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７、ＷＯ９３／０８１５５に開示される）、ＷＯ９６／０５１８８に開示される２６４Ｗ９４（ＧＳＫ）；ＳＣ−４３５（１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（メタンスルホン酸塩）、ＳＣ−６３５（Ｓｅａｒｌｅ）；２１６４Ｕ９０（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン（１，１−ジオキシド）；ＢＡＲＩ−１７４１（Ａｖｅｎｔｉｓ ＳＡ）、ＡＺＤ ７５０８（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；バリキシバト（１１−（Ｄ−グルコンアミド）−Ｎ−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（２−ピリジル）−１−（２−ピリジルアミノ）プロピル］フェニル｝ウンデカンアミド）など、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、以下である：
【０２０８】
【化４２】
2016514684.tif 000045
【０２０９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有する。そのため、すべての立体異性体が、本明細書において想定される。様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本発明の化合物が、本明細書に記載される治療上有用な特性を持つ、ラセミ形態、光学活性形態、位置異性体形態、および立体異性体形態、またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。光学活性形態の調製は、限定しない例として、再結晶技術によるラセミ形態の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離を含む、任意の適切な方法で達成される。幾つかの実施形態において、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される治療上の化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物のエナンチオ選択的合成及び／又は分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、限定しない例として、化学プロセス、酵素法、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどを含む、任意の手段によって達成される。
【０２１０】
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される、および例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらすべては、このような開示のための引用によって組み込まれる）に記載されるような、技術および物質を使用して合成される。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供されるような式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件を用いて修正される。参考として、以下の合成法が利用される。
【０２１１】
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合連鎖の形成
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を用いて修飾され、新たな官能基または置換基を形成する。表Ａ（表題「共有結合連鎖とその前駆体の実施例」）には、共有結合連鎖と、共有結合連鎖をもたらす前駆体の、選択された非限定的な例が記載される。表Ａは、共有結合連鎖を提供する、利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
【０２１２】
【表１】
2016514684.tif 000046
【０２１３】
保護基の使用
記載される反応において、反応性の官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護することが必要とされ、これらは、反応への望ましくない関与を回避するために、最終生成物において所望される。保護基は、反応部分の幾つか又はすべてを遮断するために、および保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを防ぐために使用される。幾つかの実施形態において、各保護基は、異なる手段によって除去可能であると熟考される。全く別々の反応条件下で開裂される保護基は、差次的な（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）除去の要件を満たす。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能であるＣｂｚ基、および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基により保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定性の基により、または酸安定性および塩基安定性の両方であるが、加水分解的に除去可能なカルバメートにより遮断されたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基不安定性の基によって遮断される。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基によって遮断される一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性の基によって遮断される。カルボン酸反応部分は、本明細書において例証されるような単純なエステル化合物への変換により保護され、それらは、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基によって遮断される一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性のシリルカルバメートによって遮断される。
【０２１６】
アリル遮断基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、これは前者が、安定しており、続いて金属またはπ酸の触媒によって除去可能であるからである。例えば、アリル遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間物が付けられる樹脂である。残基が樹脂に付けられる限り、その官能基は、遮断され、反応しない。一旦樹脂から解放されると、官能基は、反応することができる。
【０２１７】
典型的に、遮断基／保護基は、以下から選択される：
【０２１８】
【化４３】
2016514684.tif 000047
【０２１９】
他の保護基は、保護基の産生およびその除去に適応可能な技術の詳細な記載に加え、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４」に記載され、これらは、このような開示のため引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、例えば、ＷＯ ９６／０５１８８、米国特許第５，９９４，３９１号；第７，２３８，６８４号；第６，９０６，０５８号；第６，０２０，３３０号；および第６，１１４，３２２号に記載されるように合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、商業的供給源から利用可能な、または本明細書において概説される手順を使用して調製される、化合物から始めて合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図１に明記されるプロセスに従って調製される：
【０２２１】
【化４４】
2016514684.tif 000048
【０２２２】
特定の実施形態において、合成は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと、４−ヨード−１−クロロブタンとの反応で始まり、構造１−Ｉの化合物を提供する。そのような化合物は、例えば、Ｔｒｅｍｏｎｔ， Ｓ． Ｊ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８， ５８３７−５８５２に明記されるような任意の適切な方法で調製される。その後、構造１−Ｉの化合物は、フェネチルアミンとの反応にさらされ、構造１−ＩＩの化合物を提供する。その後、構造１−Ｉの化合物は、ジシアノジアミドと反応させられ、式Ｉの化合物を提供する。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの第１化合物は、さらなる反応にさらされ、以下の模式図２において示されるような式ＩＩＩの第２化合物を提供する。
【０２２４】
【化４５】
2016514684.tif 000049
【０２２５】
式ＩＩＩ、１−ＩＡの第１化合物は、ヨードメタンでアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＢの第２化合物を提供する。構造２−ＩＩの化合物での１−ＩＢのアルキル化は、式ＩＩＩ、ＩＣのさらなる化合物を提供する。代替的な実施形態において、式ＩＩＩ、１−ＩＡの第１化合物は、構造２−Ｉの化合物でアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＣの第２化合物を提供する。
【０２２６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の模式図３に明記されるプロセスに従って調製される：
【０２２７】
【化４６】
2016514684.tif 000050
【０２２８】
【化４７】
2016514684.tif 000051
【０２２９】
一般的な定義
用語「胆汁酸」は、本明細書で使用されるように、限定しない例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸塩、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂ−メチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩などを含む、動物（例えば、ヒト）の胆汁において見られる、ステロイド酸（及び／又はそのカルボン酸塩カチオン）、およびその塩を含む。タウロコール酸及び／又はタウロコール酸塩は、本明細書においてＴＣＡと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸、１つ及び１つのみの胆汁酸、１つ以上の胆汁酸、または少なくとも１つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、「胆汁酸／塩」、「胆汁酸（複数）」、「胆汁酸塩（複数）」、および「胆汁酸／塩（複数）」は、別段の定めのない限り、本明細書において交換可能に利用される。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸またはその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸（例えば、グリシンまたはタウリン）に抱合された胆汁酸／塩として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換または非置換のアルキルエステル、置換または非置換のヘテロアルキルエステル、置換または非置換のアリールエステル、置換または非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されたコール酸：それぞれ、グリココール酸塩およびタウロコール酸塩（およびその塩）を含む。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、自然にまたは合成的に調製される同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分（胆汁酸、またはその他）へのあらゆる単数の言及が、そのような成分の１つ及び１つのみ、１つ以上、または少なくとも１つへの言及を含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書で使用される成分へのあらゆる複数の言及が、別段の定めのない限り、そのような成分の１つ及び１つのみ、１つ以上、または少なくとも１つへの言及を含むことが理解されるべきである。
【０２３０】
用語「被験体」、「患者」、または「個体」は、本明細書において交換可能に使用され、例えば、本明細書に記載される障害を患う哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスのメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０２３１】
用語「約」は、本明細書で使用されるように、記載される値の１０％以内にある値を含む。
【０２３２】
用語「〜の間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」は、本明細書で使用されるように、範囲の上下の数値を包含する。
【０２３３】
用語「結腸」は、本明細書で使用されるように、盲腸、上行結腸、右結腸曲、左結腸曲、下行結腸、およびＳ字結腸を含む。
【０２３４】
用語「組成物」は、本明細書で使用されるように、組成物と、本明細書に記載されるような方法で投与される組成物の両方の開示を含む。さらに、幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載されるような経口剤形または直腸剤形などの「製剤」であるか、またはそれを含む。
【０２３５】
用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」、および文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の症状を緩和すること、その重症度を減らす又は阻害すること、阻害すること、その発生を減らすこと、その再発を減らす又は阻害すること、その発症を遅らせること、その再発を遅らせること、それを弱める又は寛解すること、その根底にある原因を寛解すること、それを阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を止めること、それを和らげること、その後退を引き起こすこと、それによって生じる状態を和らげること、またはその症状を止めることを含む。用語はさらに、治療効果を達成することも含む。治療効果は、改善が患者において観察されるような、処置されている根本的な障害の根絶または寛解、及び／又は根本的な疾患に関連する生理学的な症状の１つ以上の根絶または寛解を意味する。
【０２３６】
用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」、およびその他の文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病のさらなる症状の予防、その根本的な原因の予防、その阻害、例えば、その進行を止めることを含み、予防法を含むように意図される。用語はさらに、予防効果を達成することも含む。予防効果のために、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者、疾患の１つ以上の生理的な症状を報告する患者、または疾患の再発の危険のある患者に、随意に投与される。
【０２３７】
併用処置または予防法が熟考される場合、本明細書に記載される薬剤が、併用の特定の性質によって限定されるようには意図されない。例えば、本明細書に記載される薬剤は、化学的な混合と同様に、単純な混合物としての組み合わせで随意に投与される。後者の例は、薬剤が、標的とする担体または活性な薬剤に共有結合される場所である。共有結合は、限定されないが、市販の架橋剤の使用などの多くの方法で達成することができる。さらに、併用処置は、別々に又は付随的に、随意に投与される。
【０２３８】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「追加の治療を施すこと（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）」、「追加の治療剤を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」などは、１より多くの活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる薬学的な治療を指し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、および少なくとも１つの助剤の両方が、単一の実体または用量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、および少なくとも１つの助剤の両方が、変わり得る介入する時間制限と同時に、平行して、または連続しての何れかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体に効果的なレベルの２つ以上の薬剤を提供する。幾つかの例において、助剤は、一度または一定期間投与され、その後、薬剤が一度または一定期間投与される。他の例において、助剤は、一定期間投与され、その後、助剤と薬剤の両方の投与に関与する治療が施される。また別の実施形態において、薬剤は、一度または一定期間投与され、その後、助剤が一度または一定期間投与される。これらはまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２３９】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「組み合わせて投与される」、およびそれらの文法上の同等物は、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含するようを意図され、同じ又は異なる投与経路、あるいは同じ又は異なる投与時間によって薬剤が投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤は、他の薬剤とともに同時投与される。これらの用語は、薬剤及び／又はその代謝物質の両方が同時に動物中に存在するように、２つ以上の薬剤の動物への投与を包含する。それらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、単一の組成物において投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、組成物中で混合される。
【０２４０】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の結果（例えば、処置されている疾患または疾病の１つ以上の症状をある程度和らげること）を達成する、投与されている少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。特定の例において、その結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少及び／又は軽減、あるいは生物系の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患を臨床的に有意に減少させるのに必要とされる、本明細書で明記されるような薬剤を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合において適切で「有効な」量は、用量漸増試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２４１】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤および方法とともに随意に利用される投与技術は、供給源、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ、において見られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤および組成物は、経口投与される。
【０２４２】
本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物学的な活性または特性を抑止しない、および比較的無毒である（即ち、物質の毒性が、物質の効果を著しく上回る）物質を指す。幾つかの例において、薬学的に許容可能な物質は、著しく望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、またはその中に含まれる組成物の構成成分のいずれかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２４３】
本明細書で使用されるような用語「担体」は、特定の例において細胞または組織への薬剤の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学薬剤を指す。
【０２４４】
本明細書で使用されるような用語「非全身性の」または「最小限に吸収される」は、投与した化合物の低い全身性のバイオアベイラビリティ及び／又は吸収を指す。幾つかの例において、非全身性の化合物は、十分に全身に吸収されていない化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩ組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、および非全身に（例えば、ＡＳＢＴＩの大部分は、全身に吸収されない）ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量（ｗｔ．％またはｍｏｌ％）の＜０．１％、＜０．３％、＜０．５％、＜０．６％、＜０．７％、＜０．８％、＜０．９％、＜１％、＜１．５％、＜２％、＜３％、または＜５％である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の＜１０％である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の＜１５％である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の＜２５％である。代替的な方法において、非全身性のＡＳＢＴＩは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身バイオアベイラビリティと比べて、より低い全身性のバイオアベイラビリティを有する化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される非全身性のＡＳＢＴＩのバイオアベイラビリティは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のバイオアベイラビリティの＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％、または＜７０％である。
【０２４５】
別の代替的な方法において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜１０％を全身に送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜２０％を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜３０％を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜４０％を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜５０％を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜６０％を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜７０％を全身に送達するように製剤される。幾つかの実施形態において、体内吸収は、合計の循環量、投与後に明らかとなった（ｃｌｅａｒｅｄ）量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０２４６】
用語「ＡＳＢＴ阻害剤」は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体または任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を指す。用語「頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）」は、用語「回腸の胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）」と交換可能に使用される。
【０２４７】
用語「腸内分泌ペプチドの分泌の増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」は、例えば、本明細書に記載される疾患または障害を処置するための、腸内分泌ペプチド薬剤のレベルの十分な増加を指す。幾つかの実施形態において、増強された腸内分泌ペプチド分泌は、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣの症状を逆転する又は緩和する。
【０２４８】
様々な実施形態において、本明細書に記載される薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスファート、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アンモニア化物（ａｍｓｏｎａｔｅ）、パモエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などを含む。さらに、薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存またはカリウム）、アンモニウム塩などを含む。
【０２４９】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照の基が１つ以上の追加の基で置換されることを意味する。特定の実施形態において、１つ以上の追加の基は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから個々に及び独立して選択される。
【０２５０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和したアルキル」及び／又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、または環状の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、およびヘキシルを含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のいずれか１つを、付けられる水素原子の適切な数を有するヘテロ原子と置換する（例えば、ＣＨ２基をＮＨ基またはＯ基に）。
【０２５１】
用語「アルキレン」は、単価アルキルラジカルを指す。上に言及された単価アルキル基はいずれかが、アルキルからの第２水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。一態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである。別の態様において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２５２】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りである。
【０２５３】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、ｘおよびｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２のときに、付けられる窒素とともに得られる、アルキル基は、環式の環系を随意に形成する。
【０２５４】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、およびヘテロ脂環（環炭素を通じて結合される）から選択される。
【０２５５】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学部分を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環から成る群から選択される。
【０２５６】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を表す。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、またはそれより多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は、随意に置換される。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、およびナフタレニルを含む。
【０２５７】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは、整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０、またはそれより多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）およびヘテロ環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。
該用語は、単環式、または縮合環の多環式（即ち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
【０２５８】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は、炭素原子である。様々な実施形態において、シクロアルキルは、飽和されるか、または部分的に不飽和である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香環と融合される。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例証的な例は、限定されないが、以下の部分などを含む：
【０２５９】
【化４８】
2016514684.tif 000052
単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
【０２６０】
用語「ヘテロシクロ」は、各々がＯ、ＳおよびＮから選択される１乃至４の環状のヘテロ原子を含む、ヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式の基を指す。特定の例において、各ヘテロ環基は、その環系内に４乃至１０の原子を有するが、前記基の環が、２つの隣接したＯまたはＳ原子を含まないことを条件とする。非芳香族ヘテロ環基は、その環系内に３つの原子を有する基を含むが、芳香族ヘテロ環式基は、その環系内に少なくとも５つの原子を有していなければならない。ヘテロ環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員ヘテロ環基の例は、アジリジニル（アジリジン由来）である。４員ヘテロ環基の例は、（アゼチジンに由来する）アゼチジニルである。５員ヘテロ環基の例は、チアゾリルである。６員ヘテロ環基の例は、ピリジルであり、１０員ヘテロ環基の例は、キノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルノリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【０２６１】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。ヘテロアリール基の例は、以下の部分などを含む：
【０２６２】
【化４９】
2016514684.tif 000053
【０２６３】
「ヘテロ脂環」基または「ヘテロシクロ」基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環状原子は、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子である。様々な実施形態において、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールを伴う。非芳香族ヘテロ環としても呼ばれる、ヘテロシクロ基の実例は、以下などを含む：
【０２６４】
【化５０】
2016514684.tif 000054
用語「ヘテロ脂環」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形状を含む。
【０２６５】
用語「ハロ」、または代替的に、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０２６６】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキルおよびアルコキシの構造を含む。実施形態において、１より多くのハロゲンが基に含まれる場合、ハロゲンは同じであるか又は異なる。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロアルキルおよびハロアルコキシの基を含み、その中でハロはフッ素である。
【０２６７】
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせ）から選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、随意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルのラジカルを含む。特定の実施形態において、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれる。例は、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。幾つかの実施形態において、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続している。
【０２６８】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【０２６９】
「イソシアノ」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２７０】
「チオシアナート」基は、−ＣＮＳ基を指す。
【０２７１】
「イソチオシアナート」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２７２】
「アルコイルオキシ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０２７３】
「アルコイル」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０２７４】
用語「調整する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本明細書で使用されるように、幾らかの影響を与える（例えば、特定のレベルを増加、増強、または維持する）ことを指す。
【０２７５】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照の基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロ脂環、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルアミノを含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される、１つ以上の追加の基で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり得、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；および各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６へテロアルキルから独立して選択される。随意に置換された非芳香族基は、１つ以上のオキソ（＝Ｏ）で置換され得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどの引用文献において見られ得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基は、２つの隣接した炭素原子に接続されるＯで随意に置換される（即ち、エポキシドを形成する）。
【０２７６】
本明細書で使用されるような用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、被験体または個体に所望の効果を提供するための活性薬剤の治療上十分な量を指す。幾つかの実施形態では、「治療上有効な量」または「有効な量」の「ＡＳＢＴＩ」は、被験体または個体においてＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを処置するための十分な量のＡＳＢＴＩを指す。
【０２７７】
Ｌ細胞
発明者は、腸内分泌Ｌ細胞が修復に役割を果たすことを発見した。上皮性関門は、宿主防御において重要な要素でもある。さらなるプログルカゴン前駆体のスプライシング生成物（ｐｒｅ−ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ  ｓｐｌｉｃｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、ＧＬＰ−２は、遠位の小腸における腸内分泌Ｌ細胞によって分泌され、ＴＧＦ−Ｂ（抗炎症性サイトカインＴＧＦ−Ｂ）における腸の創傷治癒、媒介プロセス、大腸よりも優れた小腸の反応を改善すると示された。ＧＬＰ−２はまた、実験的ストレスおよび食物アレルギーによって誘発されるバリア機能障害を寛解すると示された。また、Ｌ細胞は、管腔の栄養素によって活性化され、ＴＰＮにおいて観察された障壁損傷（ｂａｒｒｉｅｒ  ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）は、腸内の刺激が無い状態のその分泌不全を部分的に反映し得る。さらに、ＧＬＰ−２はまた、少なくとも部分的に、短い腸のモデルにおいて観察される成長および適応の原因でもある。故に、異常な腸内分泌細胞（ＥＥＣ）の機能は、ＧＩ炎症性障害にかかりやすく、根本的な栄養素−ＥＥＣ迷走神経経路は、本実施形態において熟考されるような、損傷した腸管における標的である。
【０２７８】
Ｌ細胞は、十二指腸から直腸までの腸管の上皮層の全体にわたって散乱し、回腸、結腸、および直腸において最も多い数が生じる。それらは、開放型の細胞（ｏｐｅｎ−ｃｅｌｌ）の形態を特徴とし、先端の微絨毛は、基底側細胞膜に隣接して位置する腸管内腔および分泌小胞に面しており、それ故、腸管腔中の栄養素との直接的な接触状態にある。さらに、Ｌ細胞は、腸のニューロンおよび微小血管系の両方のごく近くに位置し、それにより、Ｌ細胞が神経およびホルモンのシグナルによって影響を受けることが可能となる。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）と同様に、Ｌ細胞はまた、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、およびグルタミン酸塩を分泌する。細胞は、グレリン、ＧＩＰ、コレシストキニン、ソマトスタチン、およびセクレチンを含む、様々なホルモンを分泌する腸内分泌細胞の非常に大きなファミリーの単に１つのメンバーであり、それらは、サイトカイン放出の制御においてより広い役割を果たすこと及び／又は適応プロセスを制御すること、腸障害を低減すること、細菌移行を減少させること、遊離ラジカル酸素の放出を阻害すること、またはそれらの任意の組み合わせと同様に、腸管生理機能の局所調整に関係している。Ｌ細胞は、胃腸管の遠位部（例えば、遠位の回腸、結腸、および直腸）において、より高濃度で胃腸管中に不均等に分配される。
【０２７９】
胆汁酸
胆汁は、水、電解液、および胆汁酸、コレステロール、リン脂質およびビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆汁は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、および胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸／塩は、小腸中の脂肪および脂溶性ビタミンの消化および吸収にとって重要である。成人は、一日に４００乃至８００ｍＬの胆汁を作り出す。胆汁の分泌は、２つの段階で生じると考えられ得る。最初は、肝細胞が、胆汁を小管へと分泌し、そこから胆汁は、胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロールおよび他の有機分子を含有する。その後、胆汁は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から、水分の多い、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆汁は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に５倍濃縮される。
【０２８０】
胆汁の流れは、絶食中に最も少なく、その大多数は、濃縮のために胆嚢へと移される。摂取された食事からの粥状液が、小腸に入るときに、酸および部分的に消化された脂肪およびタンパク質は、コレシストキニンおよびセクレチンの分泌を刺激し、これら両方は、胆汁の分泌および流れにとって重要である。コレシストキニン（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏ＝胆嚢、およびｋｉｎｉｎ＝移動）は、胆嚢および総胆管の収縮を刺激するホルモンであり、結果として、胆液は腸へと送達される。コレシストキニンの放出のための最も強力な刺激は、十二指腸中の脂肪の存在である。セクレチンは、十二指腸中の酸に反応して分泌されたホルモンであり、胆管細胞を刺激することで、重炭酸塩および水を分泌し、それによって、胆汁の量を増やし、腸への流れを増加させる。
【０２８１】
胆汁酸／塩は、コレステロールの誘導体である。食事の一部として摂取された、あるいは肝臓の合成に由来する、コレステロールは、肝細胞中の胆汁酸／塩に変えられる。このような胆汁酸／塩の例は、コール酸およびケノデオキシコール酸を含み、これらは、その後、アミノ酸（グリシンまたはタウリンなど）に抱合されて、細管へと活発に分泌される抱合された形態をもたらす。ヒトにおける最も豊富な胆汁酸塩は、コール酸塩およびデオキシコール酸塩であり、それらは、通常、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されて、それぞれ、グリココール酸塩またはタウロコール酸塩をもたらす。
【０２８２】
遊離コレステロールは、水溶液中で実質的には不溶性であるが、胆汁中では、胆汁酸／塩および脂質の存在によって可溶性になる。胆汁酸／塩の肝臓での合成は、身体中の大多数のコレステロール分解の原因である。ヒトにおいて、毎日、およそ５００ｍｇのコレステロールが、胆汁酸／塩に変えられ、胆汁中で除去される。それ故、胆汁への分泌は、コレステロールの除去のための主要な経路である。大量の胆汁酸／塩は、毎日、腸へと分泌されるが、比較的少量のみが身体から失われる。これは、十二指腸に送達された胆汁酸／塩のおよそ９５％が、「腸肝再循環」として知られているプロセスによって、回腸内の血液へと吸収されて戻されるからである。
【０２８３】
回腸からの静脈血は、門脈へと真っすぐに、故に肝臓の洞様血管を通って進む。肝細胞は、類洞内血液から胆汁酸／塩を非常に効率的に抽出し、健康な肝臓から逃げて全身循環することはほとんどない。その後、胆汁酸／塩は、肝細胞に沿って運ばれ、細管へと再分泌される。この腸肝再循環の正味の影響は、各胆汁酸塩分子が、約２０回、しばしば、１回の消化段階の間に２回または３回再使用されることである。胆汁の生合成は、コレステロールの主要な代謝経路を表わし、これは、平均的な成人が代謝プロセス中に使い果たすおよそ８００ｍｇ／日のコレステロールの半分以上を占めている。それに比べて、ステロイドホルモンの生合成は、１日当たり約５０ｍｇのコレステロールしか消費しない。４００ｍｇよりさらに多くの胆汁酸塩が、１日当たり必要とされる且つ腸管へと分泌され、これは、胆汁酸塩を再循環させることによって達成される。小腸の上部領域へと分泌された胆汁酸塩のほとんどは、食物脂質とともに吸収され、それらは、小腸の下端で乳化される。それらは、食物脂質から分離され、再利用のために肝臓に戻される。したがって、再循環によって、毎日、２０−３０ｇの胆汁酸塩を小腸へと分泌することができる。
【０２８４】
胆汁酸／塩は、両親媒性であり、コレステロール由来の部分は、疎水性（脂溶性）および極生（親水性）両方の部分を含有しているが、一方で、アミノ酸抱合体は、一般に、極性且つ親水性である。この両親媒性の性質によって、胆汁酸／塩は、２つの重要な機能：水性環境における、脂質凝集の乳化と、脂質の溶解化および輸送を実行することができる。胆汁酸／塩は、脂肪球を分解または乳化させる食事脂肪の分子に対する清浄作用を有している。乳化は、脂質滴の内側にアクセスできないリパーゼによる消化に利用可能な、脂肪の表面積を大幅に拡大するため重要である。さらに、胆汁酸／塩は、脂質担体であり、ミセルを形成することによって多くの脂質を可溶性にすることができ、脂溶性ビタミンの輸送および吸収に重要である。
【０２８５】
医薬組成物および使用の方法
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体または個体に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸、及び／又は結腸の送達のために製剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、Ｓ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるべきである。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、経口で投与される。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体内でＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣの症状を緩和するための、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、および随意に、薬学的に許容可能な担体を含む、組成物が提供される。
【０２８７】
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および吸収阻害剤を含む。具体的な実施形態では、吸収阻害剤は、組み合わされる具体的な腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（またはその少なくとも１つ）の吸収を阻害する阻害剤である。幾つかの実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、および担体（例えば、意図した投与の様式に依存する、経口的に適切な担体または直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤の１つ以上を含む。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又はＳ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸を含む結腸に対する、胆汁酸塩の活性成分の非全身の又は局所的な送達のために経口で投与される。具体的な実施形態では、経口投与のために調剤された組成物は、限定しない例として、錠剤及び／又はカプセル剤などの、腸溶にコーティングされた又は製剤された経口剤形である。用語「被験体」および「個体」が、本明細書で交換可能に利用され、例えば、処置を必要としている、ヒトおよびヒト患者を含むことが理解されるべきである。
【０２８８】
吸収阻害剤
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの非全身性の送達のために製剤されているものとして本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸／塩の吸収を阻害する、薬剤または薬剤の群を含む。
【０２８９】
（吸収阻害薬剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）としても本明細書に記載される）適切な胆汁酸の吸収阻害剤は、限定しない例として、アニオンの交換マトリックス、ポリアミン、第四級アミンを含有しているポリマー、第四級アンモニウム塩、ポリアリルアミンポリマーおよびコポリマー、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ（（クロロメチル）オキシラン，２−プロペン−１−アミンおよびＮ−２−プロペニル−１−デカンアミン塩酸塩を有する、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−（２−プロペニルアミノ）−１−ヘキサンアミニウム塩化ポリマー）、シクロデキストリン、キトサン、キトサン誘導体、胆汁酸を結合する炭水化物、胆汁酸を結合する脂質、胆汁酸を結合するタンパク質およびタンパク質物質、および胆汁酸を結合する抗体およびアルブミンを含む。適切なシクロデキストリンは、限定しない例として、β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの、胆汁酸／塩を結合するものを含む。適切なタンパク質は、限定しない例として、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、カゼイン、α−酸性糖タンパク質、ゼラチン、大豆タンパク質、ピーナッツタンパク質、アーモンドタンパク質、および小麦植物タンパク質などの、胆汁酸／塩を結合するものを含む。
【０２９０】
特定の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチラミンである。具体的な実施形態では、コレスチラミンは、胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチラミンは、ジビニルベンゼンによって交差結合された第四級アンモニウム基を含有しているスチレンポリマーである。他の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチポールである。具体的な実施形態では、コレスチポールは、胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチポールは、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマーである。
【０２９１】
本明細書に記載される組成物および方法の特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、吸収阻害剤に連結され、一方、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩおよび吸収阻害剤は、個別の分子実体である。
【０２９２】
コレステロールの吸収阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ（ＳＣＨ ５８２３５）、エゼチミベアナログ、ＡＣＴ阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン、植物ステロール、フィトスタノール調剤物 ＦＭ−ＶＰ４、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−ＣｏＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、ＳＣＨ ４８４６１、ＳＣＨ ５８０５３などを含む。適切なＡＣＴ阻害剤は、限定しない例として、Ｃｌ−９７６、３−［デシルジメチルシリル］−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、（３Ｒ−４Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンなどを含む。
【０２９３】
ペプチダーゼ阻害剤
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、および変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４）は、限定しない例として、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉ）、２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、シタグリプチン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ｄ ｉｅｎ−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、サクサグリプチン、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラートおよびエカドトリル（Ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）を含む。
【０２９４】
展着剤／湿潤剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び／又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ）セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ）グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−ｎ−オクチルエーテル、Ｃｅｔｉｏｌ（商標）ＯＥ、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Ａｅｔｈｏｘａｌ（商標）Ｂ）、２−エチルヘキシルパルミタート、Ｃｅｇｅｓｏｆｔ（商標）Ｃ ２４）、およびイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
【０２９５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、湿潤剤を含む。幾つかの実施形態では、湿潤剤は、結腸および直腸中の組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤は、限定しない例として、界面活性剤を含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、限定しない例として、ポリソルベート（例えば、２０または８０）、ヘプタン酸ステアリル（ｓｔｅａｒｙｌ  ｈｅｔａｎｏａｔｅ）、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和した脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン脂肪酸エステル、イソステアリルジグリセリンイソステアリン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、およびイソプロピルミリステート／イソプロピルステアリン酸塩／イソプロピルパルミタート混合物から選択される。
【０２９６】
ビタミン
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
【０２９７】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
【０２９８】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの、脂溶性のビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性のビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコール琥珀酸塩（ＴＰＧＳ）である。
【０２９９】
胆汁酸の捕捉剤／結合剤
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態において、酵素は、細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度と比べて、ヒトの結腸または直腸において高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラで活性化された系の例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏ ヒドロゲル及び／又はグリコシドの抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、β−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
【０３００】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０秒間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または約１５、２０、２５、３０、３５、４５、５０または５５分間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、捕不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間の捕捉後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２または３日間の捕捉後に分解される。
【０３０１】
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸に対して高い親和性および二次胆汁酸に対して低い親和性を有する。
【０３０２】
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ｐＨ依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および６より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および６．５より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．１以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．１より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．２以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．２より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．３以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．３より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．４以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．４より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．５より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．６以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．６より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．７以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．７より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．８以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．８より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６．５より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．１より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．２より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．３より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．４より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．５より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．６より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．７より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．８より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．９より高いｐＨで分解する。
【０３０３】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ポリカチオン性ポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、１つ以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１つ以上のアルケニル−アミン残基；またはそれらの組み合わせを含む、ポリマーまたはコポリマーである。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチラミン、および例えば、米国特許第３，３８３，２８１号；第３，３０８，０２０号；第３，７６９，３９９号；第３，８４６，５４１号；第３，９７４，２７２号；第４，１７２，１２０号；第４，２５２，７９０号；第４，３４０，５８５号；第４，８１４，３５４号；第４，８７４，７４４号；第４，８９５，７２３号；第５，６９５，７４９号；および第６，０６６，３３６号に記載される、コレスチラミンを含む様々な組成物である。幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチポールまたはコレセベラムである。
【０３０５】
方法
本明細書には、特定の実施形態において、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを非全身に投与する工程を含む。本明細書には、特定の実施形態において、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置するための方法が提供され、該方法は、必要としている個体において胃腸管をＡＳＢＴＩと接触させる工程を含む。本明細書にはまた、個体の腸内細胞の胆汁酸を減少させる、ＰＳＣ−ＩＢＤによって引き起こされた肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０３０６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、個体においてＰＳＣを処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されている治療上有効な量の任意のＡＳＢＴＩを投与する工程を含む。本明細書には、ＰＳＣからの肝細胞または腸の構造または細胞に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０３０７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを非全身に投与する工程から本質的に構成される。本明細書には、特定の実施形態において、ＰＳＣ−ＩＢＤを処置する方法が提供され、該方法は、必要としている個体の胃腸管をＡＳＢＴＩと接触させる工程から本質的に構成される。本明細書にはまた、個体の腸内細胞の胆汁酸を減少させる、ＰＳＣ−ＩＢＤによって引き起こされた肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体に投与する工程から本質的に構成される。
【０３０８】
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体においてＰＳＣを処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の任意のＡＳＢＴＩを投与する工程から本質的に構成される。本明細書には、ＰＳＣからの肝細胞または腸の構造または細胞に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを投与する工程から本質的に構成される。特定の実施形態では、本明細書には、腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体に投与する工程から本質的に構成される。
【０３０９】
幾つかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物のいずれかの個体への投与後に胆汁酸塩の再循環を阻害する工程を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、投与後に全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書のＡＳＢＴＩは、個体に経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、個体の遠位の胃腸管において送達及び／又は放出される。
【０３１０】
特定の例では、個体の遠位の回腸の、ＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）との接触は、胆汁酸の再取込みを阻害し、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸中のＬ細胞の近くにおける胆汁酸／塩の濃度を増加させ、それによって、腸内細胞の胆汁酸を減少させ、血清胆汁酸レベル及び／又は肝胆汁酸レベルを減少させ、全体的な胆汁酸の負荷を減少させ、及び／又はＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣによって引き起こされた、回腸の構造に対する損傷を減少させる。特定の理論に限定されることなく、血清胆汁酸レベル及び／又は肝胆汁酸レベルを減少させることによって、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣが寛解される。
【０３１１】
本明細書に記載される化合物の投与は、限定しない例として、経口、腸管、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む、任意の適切な方法で達成される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するのに適切な方法または製剤で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するために経口製剤（例えば、固体または液体）で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、食物の摂取前に、食物と一緒に、または食物の摂取後に投与される。
【０３１２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含む組成物は、予防的な及び／又は治療的な処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患または疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または疾病を患う個体に投与される。様々な例では、この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態、体重、薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３１３】
予防上の適用において、本明細書に記載される化合物または化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすい、またはその危険にさらされている個体に投与される。この使用の特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、個体の健康状態、体重などに依存する。さらに、幾つかの例では、本明細書に記載される化合物または組成物が個体に投与されるときに、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態および薬への反応、および処置を行う医師の判断に依存する。
【０３１４】
特定の例では、本明細書に記載される選択された量の化合物または組成物の投与後に、個体の疾病が改善しない場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、個体の疾患、障害、または疾病の症状を寛解するあるいは制御または制限するために、慢性的に、即ち、個体の寿命期間を含む長期間、随意に投与される。
【０３１５】
特定の実施形態では、有効な量の与えられる薬剤は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の素性（例えば、体重）などの、多くの要因の１つ以上によって変わり、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って決定される。幾つかの実施形態では、投与される用量は、最大の耐容量までの用量を含む。幾つかの実施形態では、投与される用量は、新生児または幼児による最大の耐容量までの用量を含む。
【０３１６】
特定の実施形態では、１日当たり約０．００１−５０００ｍｇ、１日当たり約０．００１−１５００ｍｇ、約０．００１−約１００ｍｇ／日、約０．００１−約５０ｍｇ／日、または約０．００１−約３０ｍｇ／日、あるいは約０．００１−約１０ｍｇ／日の本明細書に記載される化合物が、それを必要としている個体に投与される。様々な実施形態では、望ましい用量は、単回用量で、または例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量として、同時に（もしくは短期間）あるいは適切な間隔で投与される、分割用量で好適に提供される。様々な実施形態では、単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約５００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、単回用量は、約０．００１、０．０１、０．１、１、または１０ｍｇ／ｋｇから約１０、５０、１００、または２５０ｍｇ／ｋｇまでである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約１０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、６時間ごと、１２時間ごと、２４時間ごと、４８時間ごと、７２時間ごと、９６時間ごと、５日ごと、６日ごとに、または週１回投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの合計の単回投与は、本明細書に記載される範囲内にある。
【０３１７】
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、ＡＳＢＴＩは、随意に、継続的に与えられる。代替的に、投与されている薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされるか、または一時的に中止される（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日から１年の間で随意に変わる。休薬期間の間の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、１０％乃至１００％を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの合計の単回投与は、本明細書に記載される範囲内にある。
【０３１８】
一旦患者の症状が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。次に、投与の用量または頻度、あるいはその両方が、症状に応じて、改善した疾患、障害または疾病が維持されるレベルまで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状のいかなる再発後にも長期的に間欠的処置を必要とする。
【０３１９】
特定の例では、個々の処置レジメンに関しては多くが変わりやすく、これらの推奨された値からの相当な逸脱が、本明細書に記載される範囲内で考慮される。本明細書に記載される投与量は、限定しない例として、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断などの、多くの変動によって随意に変更される。
【０３２０】
このような治療レジメンの毒性および治療の効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％の致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の決定を含む、細胞培養物または実験動物における薬学的手順によって随意に決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトに使用するための投与量の範囲を定める（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）際に使用される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で随意に変わる。
【０３２１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、ＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、ＳＣ−４３５）の全身暴露は、治療上有効な量の任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身暴露と比較すると減少している。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、ＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、ＳＣ−４３５）のＡＵＣは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のＡＵＣと比較すると、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少している。
【０３２２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、ＬＵＭ００１、ＬＵＭ００２、ＳＣ−４３５）のＣｍａｘは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ）のＣｍａｘと比較すると、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％減少している。
【０３２３】
特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上有効な量の、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤および担体（例えば、意図される投与の様式による、経口で適切な担体または直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、使用される又は投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤の１つ以上を含む。
【０３２４】
特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上有効な量の、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤および担体（例えば、意図される投与の様式による、経口で適切な担体または直腸で適切な担体）から本質的に成る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび担体から本質的に成る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるようなＡＳＢＴＩおよび担体から本質的に成る。
【０３２５】
別の具体的な実施形態では、経口剤形を調製するために使用される又は経口で投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、経口で適切な担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、および随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、経口で投与された組成物は、肛門直腸の反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸の反応は、結腸及び／又は直腸における細胞（例えば、結腸及び／又は直腸の上皮層におけるＬ細胞）による１以上の腸内分泌の増加である。幾つかの実施形態では、肛門直腸の反応は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間持続する。他の実施形態では、肛門直腸の反応は、２４時間から４８時間の間で持続し、一方で他の実施形態では、肛門直腸の反応は、４８時間を超える間持続する。
【０３２６】
投与の経路および投与量
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および本明細書に記載される方法で投与される組成物は、胆汁酸再取込みを阻害するか又は血清胆汁酸レベルまたは肝胆汁酸レベルを低下させるために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、経口投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又は結腸（Ｓ状結腸、横行結腸、または上行結腸）に対する組成物の局所送達のためのデバイスと併用される。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の起泡剤、直腸のエアロゾル剤、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、経口投与および結腸に対する腸内送達のために製剤される。
【０３２７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または方法は、非全身性である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、胃腸管に及び非全身に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の大部分が全身に吸収されない）ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口組成物は、ＡＳＢＴＩを胃腸管に非全身に送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸組成物は、ＡＳＢＴＩを空腸、回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの４０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの３０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。幾つかの実施形態において、体内吸収は、合計の循環量、投与後に明らかとなった量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０３２８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤は、少なくとも１日１回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日に少なくとも２回投与され、一方、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日に少なくとも３回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日５回まで投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩを含有している組成物の投与レジメンが、患者の年齢、性別、および食事などの、様々な因子を考慮することによって決定されることが理解されるべきである。
【０３２９】
本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約１Ｍの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約７５０ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態で、本明細書に記載される製剤中で投与される濃度は、約２５ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５０ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１００ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約２００ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。
【０３３０】
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、（例えば、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを処置するために）治療上有効な量のウルソジオールを含む。幾つかの実施形態では、ウルソジオールは、任意の他の治療上の胆汁酸または塩に取って代わってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、０．０１ｍｇ乃至約１０ｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。様々な実施形態では、特定の胆汁酸／塩は、異なる効能を有し、それにしたがって、投薬が随意に調節される。
【０３３１】
特定の実施形態では、遠位の胃腸管（例えば、回腸、結腸、及び／又は直腸）を標的とすることによって、本明細書に記載される組成物および方法は、（例えば、遠位の胃腸管を標的としない経口量と比較して）減少した用量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤による（例えば、微生物生育を減少させる及び／又はＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣの症状を緩和することの）効力を提供する。
【０３３２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中の液体担体ビヒクルまたは共溶媒は、限定しない例として、純水、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリエチレングリコール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−３−オール（アリルアルコール）、プロピレングリコール、グリセロール、２−メチル−２−プロパノール、ホルムアミド、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、炭酸プロピレン、１，２−ブチレンカーボネート、２，３−ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピルビン酸アルデヒド、ジメチルアセタール、ジメチルイソソルビド、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３３３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される安定剤は、限定されないが、ポリオキシエチレン系の飽和脂肪酸の部分グリセリドを含む。
【０３３４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される界面活性剤／乳化剤は、限定しない例として、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）とポリオキシエチレン系の脂肪酸によってエステル化されたソルビタンとの混合物、ポリオキシエチレン系の脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン系の脂肪酸エステル、脂肪酸、硫酸化脂肪酸、リン酸化脂肪酸、スルホサクシネート、両性界面活性剤、非イオン性ポロクサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス−４、ＰＥＧ−２ジラウレート、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ココアンホプロピオン酸、ポロクサマー１８８、メロキサポール２５８、トリエタノールアミン、ジメチコーン、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３３５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される非イオン性界面活性剤は、限定しない例として、リン脂質、アルキルポリ（酸化エチレン）、ポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８）、ポリソルベート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ（商標）−３０（ラウレス−４）、Ｂｒｉｊ（商標）−５８（Ｃｅｔｅｔｈ−２０）およびＢｒｉｊ（商標）−７８（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、Ｂｒｉｊ（商標）−７２１（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−１（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−２（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−３（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ４５（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）Ｍｙｒｊ−５２（ＰＥＧ−４０Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｍｙｒｊ−５３（ＰＥＧ−５０Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ７７（ＰｏｌｏｘａｍｅＲ２１７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ８７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ９８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６２（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６４（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８４）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ８１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ９２（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１０１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３３）、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１０８  ＮＦ（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８）、およびＰｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１２７ ＮＦ（ＰｏｌｏｘａｍｅＲ４０７）およびそれらの組み合わせを含む。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）のポリマーは、ＢＡＳＦ、米国およびドイツから市販で購入可能である。
【０３３６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される陰イオン性界面活性剤は、限定しない例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、硫酸アルキル塩、アルキルベンゼンスルフォナート、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３３７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される陽イオン性界面活性剤は、限定しない例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジウム、ポリエトキシル化した獣脂、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３３８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される増粘剤は、限定しない例として、天然多糖類、半合成ポリマー、合成ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。天然多糖類は、限定しない例として、アラビアゴム、寒天、アルギナート、カラギーナン、グアー、アラビアアカシア、トラガカントゴム、ペクチン、デキストラン、ジェラン、およびキサンタンガムを含む。半合成ポリマーは、限定しない例として、セルロースエステル、加工デンプン、加工セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。合成ポリマーは、限定しない例として、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、およびポロクサマーを含む。他の増粘剤は、限定しない例として、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、セチルアルコール、イソステアリン酸ポリグリコール３００、プロピレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、および脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など）を含む。
【０３３９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用されるキレート剤は、限定しない例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、リン酸塩およびそれらの組み合わせを含む。
【０３４０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤中で使用されるキレート剤の濃度は、適切な濃度、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ）である。
【０３４１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される防腐剤は、限定しない例として、パラベン、パルミチン酸アスコルビル、安息香酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、モノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、カリウムソルビトール、クロルブタノール、フェノキシエタノール、塩化セチルピリジウム、硝酸フェニル水銀、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３４２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される抗酸化剤は、限定しない例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酸素、キノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、エリソルビン酸、オリーブ（オリーブの木）油、ペンテト酸５ナトリウム（ｐｅｎｔａｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｅｔｅｔａｔｅ）、ペンテト酸、トコフェリル、酢酸トコフェリル、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３４３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤中で使用される抗酸化剤の濃度は、所望の結果を達成するのに十分な濃度である（例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ））。
【０３４４】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される平滑剤は、限定しない例として、天然または合成の脂肪または油（例えば、トリス脂肪酸グリセリン酸塩など）を含む。幾つかの実施形態では、平滑剤は、限定しない例として、グリセリン（グリセリン、グリセロール、１，２，３−プロパントリオール、およびトリヒドロキシプロパンとも呼ばれる）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリイソブテン、ポリエチレンオキシド、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、ポリジメチルシロキサン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３４５】
特定の実施形態では、粘膜付着性ポリマー及び／又は生体付着性ポリマーは、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害するための薬剤として本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される。生体付着性ポリマーまたは粘膜付着性ポリマーは、限定しない例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシドホモポリマー、ポリビニルエーテル−マレイン酸コポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カーボポール、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレン、ポリプロピレン、レクチン、キサンタンガム、アルギナート、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、キトサン、ヒアルロン酸およびそのエステル誘導体、酢酸ビニルホモポリマー、カルシウムポリカルボフィル、ゼラチン、天然ゴム、カラヤ、トラガカント、アルギン、キトサン、スターチ、ペクチン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３４６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される緩衝剤／ｐＨ調節薬剤は、限定しない例として、リン酸、一塩基性ナトリウムまたはリン酸カリウム、トリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＥＳ、Ｔｒｉｚｍａ、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、炭酸塩、重炭酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、無水物、クエン酸ナトリウム二水和物、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、酸または塩基は、ｐＨを調節するために加えられる。適切な酸または塩基は、限定しない例として、ＨＣＬ、ＮａＯＨおよびＫＯＨを含む。
【０３４７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤中で使用される緩衝剤の濃度は、生理学的に望ましいｐＨを達成または維持するのに十分な濃度である（例えば、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、０．９％、または１．０％（ｗ／ｗ））。
【０３４８】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される浸透圧調節剤は、限定しない例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールまたはグルコースを含む。
【０３４９】
製剤
特定の態様では、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含有している組成物または製剤は、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載される化合物を、作用の胃腸部位に局所送達するために経口投与される。そのような組成物の単位剤形は、腸内送達に製剤された、丸剤、錠剤またはカプセル剤を含む。特定の実施形態では、そのような丸剤、錠剤またはカプセル剤は、ミクロスフェアに封入された又は組み込まれた、本明細書に記載される組成物を含有している。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、限定しない例として、キトサンマイクロコア（ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｃｏｒｅｓ）ＨＰＭＣのカプセル剤および酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）のミクロスフェアを含む。特定の実施形態では、経口剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の従来の方法を使用して調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤の加工手順および機器を使用して製造される。錠剤を形成するための典型的な方法は、単独での又は１つ以上の担体、添加剤などと組み合わせた、活性剤を含有している、粉末状、結晶状、または粒状の組成物の直接的な圧縮によるものである。代替的な実施形態では、錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法のプロセスを使用して調製される。幾つかの実施形態では、錠剤は、圧縮されるよりもむしろ成型され、湿性の物質又はそうでなければ扱いやすい（ｔｒａｃｔａｂｌｅ）物質で始める。
【０３５０】
特定の実施形態では、経口投与のために調製された錠剤は、限定しない例として、結合剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、芳香剤などを含む、様々な賦形剤を含有している。幾つかの実施形態では、結合剤は、密着性の質を錠剤に与えるために使用され、これは、錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確かなものとする。適切な結合材料（ｂｉｎｄｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）は、限定しない例として、スターチ（コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、砂糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、および天然ゴムと合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、Ｖｅｅｇｕｍ、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、希釈剤は、実際のサイズの錠剤が提供されるように大量の錠剤を増加させるために利用される。適切な希釈剤は、限定しない例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥したスターチ、粉糖およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、錠剤の製造を促進するために使用され；適切な潤滑剤の例は、限定しない例として、ピーナッツ油、綿実油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、およびカカオの油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、およびそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、限定しない例として、スターチ、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、架橋ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。充填剤は、限定しない例として、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースなどの物質の他に、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの可溶性の物質も含む。特定の実施形態では、安定剤は、一例として、酸化反応を含む、薬物の分解反応を阻害するか又は遅らせるために使用される。特定の実施形態では、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性の界面活性剤である。
【０３５１】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載される他の化合物は、遠位の胃腸管（例えば、空腸、回腸、結腸、及び／又は直腸）に対する送達に適した担体と関連して経口投与される。
【０３５２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、回腸及び／又は結腸の遠位部分で活性剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ヒプロメロース（ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ）を含むマトリックス）と関連して、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載される他の化合物を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、ｐＨ感受性であり（例えば、Ｃｏｓｍｏ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）、回腸の遠位部での活性剤の制御放出を可能にする、ポリマーを含む。制御放出に適したこのようなｐＨ感受性ポリマーの例は、限定されないが、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含み、腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７乃至約８のｐＨ）で膨張する、ポリアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸及び／又はメタクリル酸エステルの陰イオンポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）を含む。幾つかの実施形態では、遠位の回腸での制御放出に適している組成物は、微粒子の活性剤（例えば、微粒子化した活性剤）を含む。幾つかの実施形態では、非酵素的に分解するポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）コアは、遠位の回腸に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）の送達に適している。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含む剤形は、遠位の回腸及び／又は結腸に対する部位特異的な送達のために、腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステルなどの陰イオンポリマー）でコーティングされる。幾つかの実施形態では、細菌的に活性化された系は、回腸の遠位部に対する標的とされた送達に適している。ミクロフローラで活性化された系の例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏヒドロゲル及び／又はグリコシドの抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、β−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
【０３５３】
本明細書に記載される医薬組成物は、随意に、本明細書に記載される治療上の化合物、および適合性のある（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。幾つかの態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるような、標準的なコーティング手順を使用して、膜コーティングが、式Ｉの化合物の製剤のまわりに提供される。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべては、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０３５４】
さらなる実施形態では、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物を含む、錠剤またはカプセル剤は、胃腸管内の標的とされた部位に対する送達のために膜コーティングされる。腸溶性フィルムのコーティングの例は、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、疑似（ｐｓｅｕｄｏ）エチルセルロース、アミロペクチンなどを含む。
【０３５５】
胆汁酸の捕捉剤
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の方法に使用するための経口製剤は、例えば、不安定な胆汁酸の捕捉剤に関連するＡＳＢＴＩである。不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸に対する不安定な親和性を有する胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸、及び／又はその塩を捕捉する（例えば、吸収またはそれらが充填する）薬剤である。
【０３５６】
具体的な実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸、及び／又はその塩を捕捉する（例えば、吸収またはそれらが充填する）、および遠位の胃腸管（例えば、結腸、上行結腸、Ｓ状結腸、遠位の結腸、直腸、またはそれらの任意の組み合わせ）中で、少なくとも一部の吸収された又は充填された胆汁酸、及び／又はその塩を放出する、薬剤である。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。具体的な実施形態では、酵素は細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度に比べて、ヒトの結腸または直腸において高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラで活性化された系の例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏヒドロゲル及び／又はグリコシドの抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、β−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤である（すなわち、胆汁酸は、胆汁酸及び／又はその塩を捕捉し、しばらくして、少なくとも一部の胆汁酸及び／又はその塩を放出する）。幾つかの実施形態では、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤は、経時的に水性環境で分解する薬剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸及び／又はその塩に対する低い親和性を有する胆汁酸の捕捉剤であり、それによって、胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸／塩及び／又はその塩が高濃度で存在する環境（ｅｎｖｉｒｏｎ）で、胆汁酸塩及び／又はその塩を捕捉し、胆汁酸／塩及び／又はその塩がより低い相対濃度で存在する環境で、それらを放出し続けることが可能となる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸に対しては高親和性および二次胆汁酸に対しては低親和性を有し、それによって、胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸またはその塩を捕捉し、続いて、一次胆汁酸またはその塩が二次胆汁酸またはその塩に変えられる（例えば、代謝される）と、二次胆汁酸またはその塩を放出することが可能となる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ｐＨ依存性の胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸の捕捉剤は、６以下のｐＨで胆汁酸に対する高親和性および６を超えるｐＨで胆汁酸に対する低親和性を有している。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸の捕捉剤は、６を超えるｐＨで分解する。
【０３５７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、任意の適切な機構を介して胆汁酸／塩及び／又はその塩を捕捉することができる、任意の化合物、例えば、マクロ構造化した化合物を含む。例えば、特定の実施形態では、胆汁酸の捕捉剤は、イオン相互作用、極性相互作用、静的相互作用、疎水的相互作用、親油性相互作用、親水性相互作用、立体相互作用などを介して胆汁酸／塩及び／又はその塩を捕捉する。特定の実施形態では、マクロ構造化した化合物は、マクロ構造化した化合物のポケット中に胆汁酸／塩及び／又はその塩を閉じ込めることによって、および随意に、本明細書に記載されるような他の相互作用によって、胆汁酸／塩及び／又は捕捉剤を捕捉する。幾つかの実施形態では、胆汁酸の捕捉剤（例えば、不安定な胆汁酸の捕捉剤）は、限定しない例として、リグニン、加工リグニン、ポリマー、ポリカチオン性ポリマーおよびコポリマー、Ｎ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１つ以上のアルケニル−アミン残基の１つ以上、またはそれらの組み合わせを含むポリマー及び／又はコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３５８】
薬物の担体との共有結合
幾つかの実施形態では、結腸を標的とした送達に使用される方策は、限定しない例として、担体に対するＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物の共有結合、結腸のｐＨ環境に達した後の送達のためのｐＨ感受性ポリマーでの剤形のコーティング、酸化還元反応の感受性ポリマーの使用、持続放出製剤の使用、結腸の細菌によって特異的に分解されるコーティングの利用、生体付着性の系の使用、およびオスモル濃度を制御した薬物送達系の使用を含む。
【０３５９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物を含有している組成物のこのような経口投与には、担体への共有結合が伴い、経口投与後に、結合した部分は、胃および小腸において無傷のままである。結腸に入ると、共有結合は、ｐＨの変化、酵素、及び／又は腸内のミクロフローラによる分解によって壊される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩと担体との間の共有結合は、限定しない例として、アゾ結合、グリコシド結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、グルクロニド結合、シクロデキストリン結合、デキストラン結合、およびアミノ酸結合（担体アミノ酸の高親水性および長鎖の長さ）を含む。
【０３６０】
ポリマーでのコーティング：ｐＨ感受性ポリマー
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口剤形は、腸溶コーティングによってコーティングされて、結腸及び／又は直腸に対するＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物の送達を促進する。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、胃のｐＨ低下の環境において無傷のままであるが、具体的なコーティングの最適な溶解のｐＨが達成されるときに容易に溶解される腸溶コーティングであり、これは、腸溶コーティングの化学成分に依存する。コーティングの厚さは、コーティング材の溶解性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるそのような製剤中で使用されるコーティング厚さは、約２５μｍ乃至約２００μｍの範囲である。
【０３６１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または製剤は、組成物または製剤のＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物が、腸の上部での吸収なしに、結腸及び／又は直腸に送達されるようにコーティングされる。具体的な実施形態では、結腸及び／又は直腸への具体的な送達は、結腸のｐＨ環境でのみ分解するポリマーでの剤形のコーティングによって達成される。代替的な実施形態では、組成物は、腸のｐＨで溶解する腸溶コーティング、および腸内でゆっくり腐食する外側層のマトリックスでコーティングされる。そのような実施形態の幾つかでは、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（および、幾つかの実施形態では、薬剤の吸収阻害剤）を含むコア組成物のみが残されて、コアが結腸及び／又は直腸に送達されるまで、マトリックスはゆっくり腐食する。
【０３６２】
特定の実施形態では、ｐＨ依存性の系は、胃（消化中に４まで増加するｐＨ１−２）から、消化の部位での小腸（ｐＨ６−７）および遠位の回腸における７−８まで、ヒトの胃腸管（ＧＩＴ）に沿って、累増するｐＨを活用する。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の経口投与のための剤形は、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングされることで、遅延放出を提供し、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を胃液から保護する。特定の実施形態では、そのようなポリマーは、胃、および小腸の近位部のより低いｐＨ値に耐えることができるが、末端の回腸及び／又は回盲部の中性またはわずかにアルカリ性のｐＨで崩壊する。したがって、特定の実施形態において、本明細書には、コーティングを含む経口剤形が提供され、該コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーを含む。幾つかの実施形態では、結腸及び／又は直腸を標的とするために使用されるポリマーは、限定しない例として、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピメチルセルロース ５０、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５５、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３６３】
特定の実施形態では、結腸及び／又は直腸に対する送達に適したる経口剤形は、結腸内でミクロフローラ（細菌）によって分解される、生分解性ポリマー及び／又は細菌分解性ポリマーを有するコーティングを含む。そのような生分解性の系では、適切なポリマーは、限定しない例として、アゾポリマー、アゾ基を含有している線形型のセグメント化ポリウレタン、ポリガラクトマンナン、ペクチン、グルタルアルデヒドと交差結合したデキストラン、多糖類、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、ローカストビーンガム、硫酸コンドロイチン、キトサン、ポリ（−カプロラクトン）、ポリ乳酸、およびポリ（乳−ｃｏ−グリコール酸）を含む。
【０３６４】
本明細書に記載される１つ以上のＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物を含有している組成物のそのような経口投与の特定の実施形態では、組成物は、結腸中のミクロフローラ（細菌）によって分解される酸化還元反応の感受性ポリマーでの剤形のコーティングにより、腸の上部での吸収なしに結腸に送達される。そのような生分解性の系では、このようなポリマーは、限定しない例として、骨格中のアゾ及び／又はジスルフィドの結合を含有している酸化還元反応の感受性ポリマーを含む。
【０３６５】
幾つかの実施形態では、結腸及び／又は直腸に対する送達のために製剤された組成物は、持続放出のために製剤される。幾つかの実施形態では、持続放出製剤は、胃の酸性環境に耐性があり、それによって、剤形が結腸及び／又は直腸に入るまで、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の放出を遅らせる。
【０３６６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される持続放出製剤は、ヒドロゲルプラグを備える（腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および随意の吸収阻害剤を含む）カプセル剤を含む。
特定の実施形態では、カプセルおよびヒドロゲルプラグは、水溶性キャップによって覆われ、全体のユニットは、腸溶性ポリマーでコーティングされる。カプセルが小腸に入るときに、腸溶コーティングは溶解し、しばらくするとヒドロゲルプラグは膨張し、カプセルから取り外され（ｄｉｓｌｏｄｇｅｓ）、組成物は、カプセルから放出される。ヒドロゲルの量は、内容物を放出する時間を調節するために使用される。
【０３６７】
幾つかの実施形態では、本明細書には、多層のコーティングを含む経口剤形が提供され、ここで、該コーティングは、異なるｐＨ感受性を有するポリマーの異なる層を含む。コーティングされた剤形がＧＩＴに沿って移動するとともに、異なる層が、遭遇したｐＨに依存して溶解する。そのような製剤中で使用されるポリマーは、限定しない例として、適切なｐＨ溶解特性を有するポリメタクリレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（内部層）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（外側層）を含む。他の実施形態では、剤形は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）の外側シェルを有する腸溶剤である。
【０３６８】
幾つかの実施形態では、本明細書には、フタル酸セルロースブチラート、フタル酸水素セルロース、フタル酸セルロースプロピオネート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジオキシプロピルメチルセルローススクシナート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシナート、アクリル酸、メタクリル酸、およびその組み合わせから形成されたポリマーおよびコポリマー、でのコーティングを含む経口剤形が提供される。
【０３６９】
脂溶性ビタミンとの併用療法
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
【０３７０】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
【０３７１】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの、脂溶性のビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性のビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート（ＴＰＧＳ）である。
【０３７２】
部分的胆汁外瘻術（ＰＥＢＤ）との併用療法
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、まだ肝硬変を進行させていない患者のための処置として部分的胆汁外瘻術を使用する工程を含む。この処置は、多くの患者において合併症を減少する且つ早期移植の必要性を防ぐために肝臓中の胆汁酸／塩の循環を減少させる助けとなる。
【０３７３】
この外科技術には、胆汁の導管（胆汁の通路のためのチャネル）として使用するための長さ１０ｃｍの腸の切片を、腸の残りから単離することが伴う。導管の一端は、胆嚢に付けられ、他端は、小孔（廃棄物を通過させるための外科的に構築された開口部）を形成するために皮膚に引き出される。部分的胆汁外瘻術は、すべての薬物療法反応がない患者、特により高齢の、大きな患者に使用され得る。この手順は、幼児などの若い患者を助けるものではないかもしれない。部分的胆汁外瘻術は、かゆみの強度および血液中の異常に低レベルのコレステロールを減少させ得る。
【０３７４】
ＡＳＢＴＩおよびウルソジオールでの併用療法
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、ウルソジオールまたはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸と併用して投与される。幾つかの例では、遠位の腸内での胆汁酸／塩の濃度の増加は、腸の再生、腸障害の緩和、細菌移行の減少、遊離基酸素の放出の阻害、炎症誘発性サイトカインの産生の阻害、またはそれらの任意の組み合わせを誘発する。
【０３７５】
ＡＳＢＴＩおよび第２活性成分は、その組み合わせが、治療上有効な量で存在するように使用される。その治療上有効な量は、ＡＳＢＴＩおよび他の活性成分（例えば、ウルソジオール）の組み合わせの使用から生じ、その各々は、治療上有効な量で、または組み合わせた使用から生じる相加効果または相乗効果によって使用され、その各々はまた、無症候性の治療上有効な量、すなわち、もし単独で使用されると、本明細書で留意される治療目的のための有効性の減少を提供する量で使用され得るが、これは、組み合わせた使用が治療上有効であることを条件とする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるようなＡＳＢＴＩおよび任意の他の活性成分の組み合わせの使用は、ＡＳＢＴＩまたは他の活性成分が、治療上有効な量で存在し、もう１つの活性成分が、無症候性の治療上有効な量で存在する場合の組み合わせを包含するが、これは、組み合わせの使用が、それらの相加効果または相乗効果のために治療上有効であることを条件とする。本明細書で使用されるように、用語「相加効果」は、単独で与えられた各薬剤の効果の和と等しい、２つの（または２つ以上の）薬学的に活性な薬剤の併用効果を記載する。相乗効果は、２つの（または２つ以上の）薬学的に活性な薬剤の組み合わせた効果が、単独で与えられた各薬剤の効果の和より大きい効果である。前述の他の活性成分の１つ以上、および随意に１つ以上の他の薬理学的に活性な物質とのＡＳＢＩＴの任意の適切な組み合わせは、本明細書に記載される方法の範囲内にあると熟慮される。
【０３７６】
幾つかの実施形態では、化合物の具体的な選択は、主治医の診断および個体の状態の判断および適切な処置プロトコルに依存する。化合物は、随意に、疾患、障害、または疾病の性質、個体の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、同時発生的に（例えば、同時に、ほぼ同時に、または同じ処置プロトコル内で）または連続して投与される。特定の例では、投与の順番、および処置プロトコル中の各治療剤の投与の繰り返しの回数の決定は、処置されている疾患および個体の状態の評価に基づいている。
【０３７７】
幾つかの実施形態では、治療上有効な投与量は、薬物が処置の併用に使用されるときに変わる。併用処置レジメンにおいて使用するための、治療上有効な投与量の薬物および他の薬剤を試験的に決定するための方法が、文献に記載される。
【０３７８】
本明細書に記載される併用療法の幾つかの実施形態では、同時投与した化合物の投与量は、共に利用される薬物の種類、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって異なる。さらに、１つ以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与されるときに、本明細書で提供される化合物は、随意に、生理学的に活性な薬剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。特定の例では、もし連続して投与されると、主治医は、追加の治療剤と併用して本明細書に記載される治療上の化合物の適切な配列を決定する。
【０３７９】
複数の治療剤（その少なくとも１つは、本明細書に記載される治療上の化合物である）は、随意に、任意の順番で、または同時にも投与される。もし同時であれば、複数の治療剤は、随意に、単一の、統一された形態で、または複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸剤または２つの別々の丸剤のどちらかとして）提供される。特定の例では、治療剤の１つは、随意に、複数回投与で与えられる。他の例では、その両方が、随意に、複数回投与として与えられる。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、任意の適切な期間、例えば、０週間以上４週間未満である。さらに、併用の方法、組成物および製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されない。複数の治療上の組み合わせの使用も想定される（本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む）。
【０３８０】
特定の実施形態では、緩和が求められる疾病を処置、予防、または寛解するための投与レジメンが、様々な要因に従って変更される。これらの因子は、被験体の年齢、体重、性別、食事および病状と同様に、被検体が患う障害も含む。したがって、様々な実施形態では、実際に利用される投与レジメンは様々であり、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される併用療法を構築する薬剤は、略同時の投与を意図した、組み合わせた剤形、または別々の剤形で提供される。特定の実施形態では、併用療法を構築する薬剤は、連続して投与され、いずれかの治療上の化合物が、２段階の投与を必要とするレジメンによって投与される。幾つかの実施形態では、２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与または別々の活性薬剤の間隔があいた投与を必要とする。特定の実施形態では、複数の投与工程の間の期間は、薬剤の、効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、および動的特性などの、各薬剤の特性に依存して、限定しない例として、数分から数時間の間で変わる。
【０３８１】
特定の実施形態において、本明細書には、併用療法が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、追加の治療剤を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、追加の治療剤を含む第２剤形の投与を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の併用療法は、レジメンの一部として施される。それ故、追加の治療剤及び／又は追加の薬学的剤形は、本明細書に記載される組成物および製剤とともに、直接的または間接的に、および付随的にまたは連続して患者に適用され得る。
【０３８２】
キット
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される医薬組成物を予め充填した、直腸投与のためのデバイスを含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、経口投与用のデバイスおよび本明細書に記載されるような医薬組成物を包含している。特定の実施形態では、キットは、経口適用のための予め充填されたサッシェまたはボトルを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたバッグを含む。特定の実施形態では、キットは、経口の浣腸剤の投与のための予め充填されたシリンジを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたシリンジを含む。特定の実施形態では、キットは、直腸の起泡剤の投与のための予め充填された加圧缶を含む。
【０３８３】
医薬組成物
本明細書には、特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物を含む医薬組成物が提供される。特定の例では、医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）を含む。特定の例では、医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）から本質的に成る。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、薬学的な使用に適している調剤への活性化合物の処理を促進する賦形剤および補助剤を含む、１つ以上の生理的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で製剤される。特定の実施形態では、適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見られる。
【０３８４】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の例では、医薬組成物は、個体または細胞への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置または使用の方法を実施する特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置されるべき疾患、障害、または疾病を有する個体に医薬組成物中で投与される。具体的な実施形態では、個体はヒトである。本明細書で議論されるように、本明細書に記載される化合物は、単独でまたは１つ以上の追加の治療剤と併用して利用される。
【０３８５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、限定しない例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路などの、複数の投与経路の１つ以上を含む、任意の方法で、個体に投与される。
【０３８６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基の形態で、または薬学的に許容可能な塩形態で、活性成分として本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシドとして、または結晶性または非晶質の形態（すなわち多形体）で利用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。すべての互変異性体が、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和または溶媒和の形態で存在し、ここで、溶媒和形態は、任意の薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に記載されるべきと考えられる。
【０３８７】
「担体」は、幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、式Ｉ−ＶＩのいずれかの化合物などの、本明細書に記載される化合物との適合性、および所望される剤形の放出特性に基づいて選択される。典型的な担体材料は、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などを含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。
【０３８８】
その上、特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、剤形として製剤される。このように、幾つかの実施形態において、本明細書には、個体に対する投与に適した、本明細書に記載される化合物を含む剤形が提供される。特定の実施形態では、適切な剤形は、限定しない例として、水溶性の経口分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体の経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、即時融解型製剤、発泡性の製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス状の放出製剤、多粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤を混合した製剤を含む。本明細書に記載される薬学的に固体の剤形は、随意に、本明細書に記載される追加の治療上の化合物、および適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。幾つかの態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載される手順などの、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、式Ｉ−ＶＩの化合物の製剤のまわりに提供される。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべては、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０３８９】
ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物）は、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣの予防的な及び／又は治療上の処置のための薬剤の調製に使用される。本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを、そのような処置を必要とする個体において処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つのＡＳＢＴ阻害剤を含有する医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で前記個体に投与する工程を含む。
【０３９０】
スクリーニングプロセス
特定の実施形態において、本明細書には、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを処置するのに適した化合物を識別するためのプロセスおよびキットが提供される。特定の実施形態において、本明細書には、
ａ．腸の細胞のモデルである細胞を提供する；
ｂ．細胞を化合物（例えば、本明細書に記載されるような化合物）と接触させること；
ｃ．ＡＳＢＴ活性の阻害に対する化合物の効果の検知または測定する、
ことによって、ＡＳＢＴを選択的に阻害する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
【０３９１】
特定の実施形態において、本明細書には、
ａ．腸の透過性のモデル（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞）である細胞を提供すること；
ｂ．マルチウェル培養プレートのウェルへと合わせられる半透過性のプラスチック支持体上の単層として細胞を培養すること；
ｃ．細胞の先端面または側底面を、化合物（例えば、本明細書に記載されるような化合物）と接触させ、適切な時間、インキュベートすること；
ｄ．液体−クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって単層の両側の化合物の濃度の検知または測定し、化合物の腸の透過性を計算すること、
によって、非全身性の化合物である化合物を識別するためのアッセイが提供される。
【０３９２】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、適切な平行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）によって識別される。
【０３９３】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、分離された血管灌流した腸の調剤の使用によって識別される。
【０３９４】
特定の実施形態では、本明細書には、
ａ．先端の胆汁酸輸送体を有する腸の細胞のモデルである細胞（例えば、ＢＨＫ細胞、ＣＨＯ細胞）を提供すること；
ｂ．適切な時間、化合物（例えば、本明細書に記載されるような化合物）及び／又は放射標識された胆汁酸（例えば、１４Ｃタウロコール酸塩）で細胞をインキュベートすること；
ｃ．適切な緩衝剤（例えば、リン酸緩衝食塩水）によって細胞を洗浄すること；
ｄ．細胞において放射標識された胆汁酸の残留濃度を検知または測定すること、
によって、胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
【実施例】
【０３９５】
実施例１：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ化物塩の合成
【０３９６】
【化５１】
2016514684.tif 000055
【０３９７】
工程１：５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
【０３９８】
【化５２】
2016514684.tif 000056
【０３９９】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、ＴＨＦ中で懸濁する。ジヨードペンタンを滴下で加え、混合物を一晩還流させる。反応混合物をろ過する。
【０４００】
工程２：Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
【０４０１】
【化５３】
2016514684.tif 000057
【０４０２】
５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩を、アセトニトリル中で懸濁する。フェネチルアミンを滴下で加え、混合物を一晩還流させる。反応混合物をろ過する。
【０４０３】
工程３：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ化物塩の合成
【０４０４】
Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩を、４時間、ｎ−ブタノール中でジシアノジアミドとともに加熱する。反応混合物を、減圧下で濃縮する。
【０４０５】
以下の化合物を、本明細書に記載されるような方法を使用して、および適切な出発物質を使用して調製する。
【０４０６】
【表２−１】
2016514684.tif 000058
【０４０７】
【表２−２】
2016514684.tif 000059
【０４０８】
実施例２：ＡＳＢＴ媒介性の胆汁酸取込みの阻害のためのインビトロアッセイ
ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞を、ヒトＡＳＢＴのｃＤＮＡによって形質移入する（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）。細胞を、６０，０００細胞／ウェルで、９６ウェルの組織培養プレート中で播種する。アッセイを播種の２４時間以内に実行する。
【０４０９】
アッセイの日に、細胞単層を、１００ｍＬのアッセイ緩衝剤で洗浄する。試験化合物を、アッセイ緩衝剤中で、６ｍＭ［１４Ｃ］のタウロコール酸塩とともに、各ウェルに加える（各ウェル中で３ｍＭ［１４Ｃ］のタウロコール酸塩の終末濃度）。細胞培養物を、３７℃で２時間インキュベートする。ウェルをＰＢＳで洗浄する。シンチレーション計数の流体（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ）を、各ウェルに加え、細胞を、各ウェル中の放射能の量を測定する前に、３０分間振動する。有意なＡＳＢＴ阻害活性を有する試験化合物は、低レベルの放射能が細胞中で観察されるアッセイを提供する。
【０４１０】
実施例３：ＧＬＰ−２の分泌のためのインビトロアッセイ
ヒトＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を、Ｌ細胞に対するモデルとして使用する。各アッセイ実験の２日前に、細胞を、細胞接着を誘発するためにＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）でコーティングされた１２ウェルの培養プレート中で播種する。アッセイの日に、細胞を緩衝剤で洗浄する。細胞を、培地単独でまたは試験化合物とともに、２時間インキュベートする。細胞外培地を、ＧＬＰ−２の存在の有無のためにアッセイする。培地中のペプチドを、逆相吸着によって集め、抽出液をアッセイするまで保存する。ＧＬＰ−２の存在の有無を、ＥＬＩＳＡを使用してアッセイする。試験化合物を含有しているウェル中の増加したレベルのＧＬＰ−２の検出によって、試験化合物を、Ｌ細胞からのＧＬＰ−２分泌を増強することができる化合物として識別する。
【０４１１】
実施例４：インビボでのバイオアベイラビリティアッセイ
試験化合物を、生理食塩水中で可溶性にする。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、静脈内（ｉｖ）および経口の投与によって２−１０ｍｇ／ｋｇの重量で投薬する。末梢血サンプルを、８時間までの選択された時間で大腿動脈から得る。化合物の血漿濃度を、定量ＨＰＬＣ及び／又は質量分析法によって測定する。クリアランス値およびＡＵＣ値を、化合物に対して測定する。
【０４１２】
経口投与のために、バイオアベイラビリティを、門静脈から血漿サンプルを引き出すことによっても計算する。カニューレを、大腿動脈および肝門静脈に挿入して、肝臓中の初回通過クリアランスなしで薬物の全吸収の推定値を得る。吸収したフラクション（ｆｒａｃｔｉｏｎ）（Ｆ）を、以下の式によって計算する：
Ｆ＝ＡＵＣ ｐｏ／ＡＵＣｉｖ
【０４１３】
実施例５：回腸の腸内細胞および管腔の胆汁酸レベルを測定するためのアッセイ。
ＳＤラット中の回腸の管腔の胆汁酸レベルを、無菌の冷たいＰＢＳによって遠位の回腸の３ｃｍの部分を洗い流す（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）ことによって測定する。追加のＰＢＳによって洗い流した後に、回腸の同じ部分を、計量し、その後、腸内細胞の胆汁酸値の測定のために新鮮なＰＢＳ中で均質化する。コール酸、ＤＣＡ、ＬＣＡ、ケノデオキシコール酸、およびウルソデオキシコール酸のレベルを評価するために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムを使用する。
【０４１４】
実施例６：ＰＳＣ−ＩＢＤに対する治療の効果を測定するための動物
Ｍｄｒ２ノックアウトマウスのモデルまたは（四塩化炭素／フェノバルビタールによる）ＰＳＣ−ＩＢＤ誘発性のラットを、本明細書に記載される組成物を試験するために使用する。動物に、ＡＳＢＴＩを含む組成物を経口投与する。
【０４１５】
ＰＳＣ−ＩＢＤは、プラセボを投与された対照マウス／ラットにおける合計の胆汁酸およびビリルビンと比較した血清におけるそれらによって定量される。血清胆汁酸／塩を、コール酸およびＣＣＤＣＡに対する特異抗体を用いてＥＬＩＳＡによって測定する。血清ビリルビンレベルを、自動化したルーチン分析によって測定する。代替的に、マウスの肝臓を、採取し、肝細胞損傷の病状を測定することができる。
【０４１６】
実施例７：正常なラットにおける血漿ＧＬＰ−２レベルに対する、経口送達したＬＵＭ００１および１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルフォナート（化合物１００Ｂ）の検査
【０４１７】
１２週齢の雄のＨＳＤラットを、１６時間絶食させ、水中のバリン−ピロリジンの混合物における、０、３、３０、１００ｍｇ／ｋｇのＡＳＢＴＩｓ ＬＵＭ００１または１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルフォナート（Ｎａｎｏｓｙｎ  Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡによって合成された）の経口量を与えた（１つの基当たりｎ＝５）。各時間点に対して０．６ｍｌの容積中の血液サンプルを、化合物の投与の０、１、３および５時間後に、ヘパリン処理した毛細血管を有する尾静脈から得て、血漿ＧＬＰ−２レベルを測定する。アプロチニンおよび１ｍｌの血液の当たり１０μｌのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、１０分間の遠心分離中の血液サンプルの保護のために、および−７０℃以下での保存のために使用する。ＧＬＰ−２（活性ｐＭ）を、任意の市販のＥＬＩＳＡキットによって試験する。
【０４１８】
実施例８：錠剤の製剤
１０ｋｇの式Ｉ−ＶＩの化合物を、最初に、適切なスクリーンを介してスクリーニングする（例えば、５００ミクロン）。その後、２５ｋｇのラクトース一水和物、８ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、式Ｉ−ＶＩＩのスクリーニングした化合物および５ｋｇのリン酸水素カルシウム（無水）を、適切なブレンダー（例えば、タンブルミキサー）に加え、混合する。混合物を、適切なスクリーンを介してスクリーニングし（例えば、５００ミクロン）再び混合する。潤滑剤の約５０％（２．５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）を、スクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。残りの潤滑剤（２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）を、スクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。果粒剤をスクリーニングして（例えば、２００ミクロン）、所望のサイズの顆粒粒子を得る。幾つかの実施形態では、果粒剤を、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはメタクリル酸コポリマーなどの、薬物放出を制御するポリマーで随意にコーティングし、徐放製剤を提供する。果粒剤を、ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０４１９】
実施例９：小児製剤
崩壊錠の製剤：以下の例は、式Ｉ−ＶＩのＡＳＢＴＩ化合物（例えば、ＬＵＭ−００１またはＬＵＭ−００２）の大規模な調剤（１００ｋｇ）を記載する。
【０４２０】
【表３】
2016514684.tif 000060
【０４２１】
ＡＳＢＴＩ（２．５ｋｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（４７．５ｋｇ）、アルファ化デンプンＮＦ（１８ｋｇ）、微結晶性セルロースＮＦ（１７ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（６．５ｋｇ）およびポビドンＫ２９／３２ ＵＳＰ（８．５ｋｇ）を、＃１０メッシュスクリーンに通す。クリーニングした物質を６００ Ｃｏｌｌｅｔｔｅミキサーに加える。チョッパーなしで低速度で６分間混合する。以前の工程からの直接的な混合した混合物を２０立方フィートのＶシェルＰＫブレンダー（Ｍｏｄｅｌ Ｃ２６６２００）に加える。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（０．５乃至１ｋｇ）を１０メッシュスクリーンを介して適切に調製されたる容器に通す。ＰＫブレンダーの両側におよそ半分のステアリン酸マグネシウムを加えて、５分間混合する。以前の工程からの混合した混合物を、錠剤への圧縮のためにＫｉｋｕｓｕｉの打錠機に加える。５０ｍｇの錠剤、７５ｍｇの錠剤および１００ｍｇの錠剤を処理する（ｍａｋｅ ｔｏｏｌｉｎｇ）ために、圧縮装置が備えつけられ得る。
【０４２２】
実施例１０：咀嚼錠
エタノール中のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００の４０％（ｗ／ｗ）の溶液を、混合しながら活性成分に加え、果粒剤が形成されるまで混合した。
結果として生じる果粒剤を、乾燥させ、１６メッシュスクリーンに通してふるいにかけた。
【０４２３】
【表４】
2016514684.tif 000061
【０４２４】
活性成分の果粒剤および追加粒状の（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤を、コーンブレンダーに入れ、徹底的に混合した。結果として生じる混合物を、ブレンダーから放出し、適切なパンチが備え付けられた適切な回転式の打錠機上で圧縮した。
【０４２５】
実施例１１：動物試験
動物の準備：雄のＺｕｃｋｅｒの糖尿病性脂肪のラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ （Ｒａｌｅｉｇｈ， ＮＣ）から購入し、げっ歯類を自由に入手できる制御条件（１２：１２の明暗サイクル、２４℃および５０％の相対湿度）下で収容した（Ｐｕｒｉｎａ ５００８， Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）。すべてのラットが、７週齢で到着した（±３日）。１週間の順化期間の後、イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＩＬ）でラットに麻酔をかけ、尾静脈の血液サンプルを、絶食なしで午前９時に採取した。血中グルコースレベルを、血糖計（Ｂａｙｅｒ， Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定した。バランスのとれた処置群を確かなものとするために、ＺＤＦラットを、以下のベースラインのグルコースに基づいて６つの処置群に割り当てた：ビヒクル（０．５％のＨＰＭＣ、０．１％のＴｗｅｅｎ８０）および２６４Ｗ９４の５回の投与量（０．００１、０．０１、０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ）。すべての処置を、１日２回、経口の胃管栄養法を介して行い、続いて、動物に対して２週間、絶食なしで毎週の終わりの午前９に尾静脈から血液サンプルを採取した。糞便のサンプルを、処置の第２週の間に２４時間採取した。
【０４２６】
臨床化学パラメーターの測定：非エステル化した脂肪酸（ＮＥＦＡ）、胆汁酸、および糞便の抽出における胆汁酸を、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ６４０の臨床化学アナライザー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｉｒｖｉｎｇ， ＴＸ）を使用して測定した。
【０４２７】
糞便中胆汁酸分泌および血漿胆汁酸濃度の変化：糞便中の２６４Ｗ９４の用量依存的に増加した胆汁酸の経口投与。糞便中胆汁酸濃度は、ビヒクルで処置したラットと比較したときに、０．１７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０によって６．５倍まで上昇した。糞便中のＮＥＦＡもまた、２６４Ｗ９４で処置したラットにおいてわずかに増加した。対照的に、血漿胆汁酸濃度は、２６４Ｗ９４で処置したラットにおいて用量依存的に減少した。図１を参照。
【０４２８】
漸増用量のＳＣ−４３５およびＬＵＭ００２の投与後のＺＤＦラットの血漿胆汁酸のレベル：雄のＺＤＦラット（ｎ＝４）に、２週間１日２回、経口の胃管栄養法によって、ビヒクル、ＳＣ−４３５（１、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）またはＬＵＭ００２（０．３、１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。血漿胆汁酸レベルを、第２週の終わりに測定した。血漿胆汁酸レベルは、ＳＣ−４３５およびＬＵＭ００２のすべての用量に対して減少した。データを、平均値±ＳＥＭとして表わす。図２を参照。
【０４２９】
実施例１２
ビーグル犬中の食後の合計の血清胆汁酸に対する単一の経口量のＬＵＭ００１のＡＳＢＴＩ活性の作用持続期間およびその開始まで時間に関する動物試験
【０４３０】
試験化合物：ＬＵＭ００１−形態Ｉ
【０４３１】
投与量の調製および投与：ＬＵＭ００１を、０．２ｍｌ／ｋｇの溶液の投与に必要とされた濃度で水に溶解した。溶液を、ゼラチンカプセル剤に入れ（Ｔｏｒｐａｃ Ｉｎｃ．， ｓｉｚｅ １３ Ｂａｔｃｈ ５９４， Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ ＮＪ）、経口投与した。
【０４３２】
犬：雄のビーグル犬を、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ ＶＡ ｏｒ Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ．， Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｓｅ ＮＹから得た。１乃至５歳の６．８乃至１５．６ｋｇの体重の犬を合計２０匹、これらの実験で使用した。犬を、１２時間の明／暗サイクルの条件下におき、餌の提供を１日当たり午前７時から８時までの１時間に制限した（Ｒｉｃｈｍａｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｃａｎｉｎｅ Ｄｉｅｔ ＃５００７， ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）。特別な餌を提供されたときに２０分以内に速やかに摂取するように、犬を訓練した（５０ｇの風味の強いチェダーチーズと混合した、１ ｃａｎ． ３９７ｇ， Ｅｖａｎｇｅｒ'ｓ １００％ Ｂｅｅｆ ｆｏｒ Ｄｏｇｓ， Ｅｖａｎｇｅｒ'ｓ Ｄｏｇ ａｎｄ Ｃａｔ Ｆｏｏｄ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｗｈｅｅｌｉｎｇ ＩＬ）。
【０４３３】
血清の合計胆汁酸（ＳＢＡ）測定：ＳＢＡを、酵素アッセイによって測定した。ＳＢＡ値を、血清の合計胆汁酸／ｍｌのｍｇとして表わした。
【０４３４】
全身性の血清胆汁酸の上昇およびその持続時間を推測する対照実験：以前の研究では、ビーグル犬のＳＢＡが、本明細書に記載される餌を供給した１時間後にピークレベルに高まり、４時間プラトーを維持し、その後低下したことが実証された。このプラトーの詳細を推測するために、６匹の犬に試験食を与え、ＳＢＡ測定用の血液サンプルを、それを与えた−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４４０分後に採取した。残りのすべての餌を、犬に最初に提供した２０分後に除去した。ＳＢＡの上昇したプラトーを拡張するための方法を確立するために、６匹の犬に、０時間目に餌を与え、最初の食事の４時間後にまた、さらに１／２のサイズの餌を与えた。０、１、２、３、４、４．５、６、７、および８時間で、血液サンプルを採取した。これらの実験で得られたＳＢＡレベル対時間の曲線を、ＬＵＭ００１を用いる実験において血液サンプリング時間を測定するための参照として使用した。試験化合物の実験において、可能な実験計画法が許容される場合はいつも、それぞれの犬は、自身の同時の対照として機能し、平均の１時間のＳＢＡ値は、すべての他の平均値が比較される参照として機能した。
【０４３５】
ＬＵＭ００１の活性の開始までの時間を測定する実験：ＬＵＭ００１を、標準の実験的な食事を供給した１時間後に、犬に対して経口で（ｐ．ｏ．）、０、０．０１、０．０５、０．２および１ｍｇ／ｋｇ投与した（ｎ＝６）。ＳＢＡ測定用の血液サンプルを、摂食の時間から−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０  １８０および分後に採取した。それぞれの犬は、自身の同一の対照として機能し、平均のＳＢＡレベルを、６０分での平均のＳＢＡレベルと比較した。
【０４３６】
【表５】
2016514684.tif 000062
【０４３７】
ＬＵＭ００１の作用持続時間を測定する実験：犬において、単一の実験的な食事は、摂取の１時間後にピークに上昇するＳＢＡの食後の上昇をもたらし、これは、さらに３時間一定していた。以前の実験（２）は、ＬＵＭ００１が４．５時間を超える間、活性なままでことを示している。食後のＳＢＡレベルを使用してＡＳＢＴ阻害剤の作用持続時間を測定するには、抑制状況において、ＳＢＡレベルが、高められたままである且つ化合物の作用の時間全体にわたって一定である必要がる、または化合物が、食後の上昇が生じるかなり前に投与される且つ摂食前に長期間にわたって空の消化系において活性なままである必要がある。したがって、２つの代替的な方法を、ＡＳＢＴ阻害剤の作用持続時間を測定するために使用され得る一定のＳＢＡ上昇のウインドウ（ｗｉｎｄｏｗ）を提供するために使用した。
【０４３８】
方法１：拡大したＳＢＡ上昇のための２回の食事：ＬＵＭ００１を、６匹の犬に対して、摂食の１時間後に、経口で０．０５および０．２ｍｇ／ｋｇ投与した。食事が供給された４時間後に、第１の食事の１／２のサイズの第２の食事を供給した。それは、第１食事と同じくらい速やかにおよび完全に消費され、拡大した、一定のＳＢＡプラトーを提供した。ＳＢＡ測定用の血液サンプルを、第１の食事の供給の時間から０、１、１．５、２、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５および８時間後に採取した。平均のＳＢＡレベルを、１時間での平均のＳＢＡレベルと比較し、それぞれの犬は、自身の対照として機能した。活性は、平均のＳＢＡ価値が１時間での平均値よりそれほど低くない時点で終了すると考えられる。
【０４３９】
【表６】
2016514684.tif 000063
【０４４０】
すべての動物に、０時間で十分な食事を与え、１時間で化合物を経口投与し、その後、４時間でさらなる２分の１の食事を与えた。両側の対の２サンプルｔ検定（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ ｐａｉｒｅｄ ｔｗｏ−ｓａｍｐｌｅ ｔ−ｔｅｓｔ）によって１時間での同じ曲線における平均値と比較して、＊＝ｐ＜０．０５。
【０４４１】
方法２：１回の食事および投薬と摂取との間の拡大した間隔：
代替的に、６匹の犬に、水またはＬＵＭ００１を、摂食の１．５時間前に経口で０．０５ｍｇ／ｋｇ、あるいは摂食の２時間に０．０５または０．２ｍｇ／ｋｇ与えた。これによって、上昇したＳＢＡプラトーは、投与時点からそれた。ＳＢＡ測定用の血液サンプルを、投与直前に（０または０．５時間）、摂食時に（２時間）、摂取の２．５、３、４および５時間後に、採取した。これによって、犬に２回目の食事を与えることなく、投与後の５．５および６時間までの活性の検出が可能となった。平均のＳＢＡレベルを、水で処置した対照における対応する平均のＳＢＡレベルと比較した。活性は、平均のＳＢＡ値が、対応する対照の平均値よりそれほど低くない、初回時点で終了すると考えられる。
【０４４２】
【表７】
2016514684.tif 000064
【０４４３】
結論：犬のＳＢＡモデルにおいて、摂食の１時間後に経口投与されたＥＤ５０用量（０．２ｍｇ／ｋｇ）のＬＵＭ００１は、投与の３０分以内に血清胆汁酸レベルを著しく低下させ、これらのレベルは、少なくとも６時間の間、著しく低下したままであった。比較によって、０．０５ｍｇ／ｋｇの閾値量は、ＳＢＡレベルを投与のおよそ１乃至２時間以内に著しく低下させたが、その著しい減少は、投与後３時間を超えて持続することはなかった。ＥＤ５０のレベルを超える１ｍｇ／ｋｇへの投与量の増加によって、著しいＳＢＡ低下の開始時間が短縮することはなく、投与後２時間の間、最大の抑制がまだ保持されていた。ＬＵＭ００１を摂食の２時間前に投与したときに、摂食後少なくとも２−３時間持続する有意な効果をもたらすために、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量を必要とした。これらの試験からの結果は、恐らく小腸中の薬物の滞留時間を変更することによって、ＧＩ管における食物の存在が、ＡＳＢＴ阻害剤の薬力学的活性に大きな影響を有することを示している。
【０４４４】
実施例１３
犬における血清胆汁酸に対するコレスチラミンと比較したＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性試験
【０４４５】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４４６】
投与量の調製および投与：ＬＵＭ００１を、試験される各用量での体重の０．２ｍｌの投与量の溶液／ｋｇの投与が必要とされる濃度で、０．２％のＴｗｅｅｎ８０中に溶解した。コレスチラミンを、２．５ｍｌ／ｋｇ（５００ｍｇ／ｋｇ）および１ｍｌ／ｋｇ（２００ｍｇ／ｋｇ）の投与を必要とする濃度で水中に懸濁した。各動物に対する溶液製剤の適切な量を、ゼラチンカプセル剤、Ｔｏｒｐａｃ  Ｉｎｃ．，  ｓｉｚｅ  １３，  Ｂａｔｃｈ  ５９４，  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，  ＮＪに入れ、経口で（ｏｓ）投与した。
【０４４７】
ＳＢＡの食後上昇の阻害を測定する実験：試験化合物を、様々な用量で単一の経口量として１群当たり３乃至９匹の犬の群に投与した。ＬＵＭ００１を、０、０．０２、０．０５、０．２、０．６、２、５または１５ｍｇ／ｋｇを与えた。コレスチラミンを、２００または５００ｍｇ／ｋｇで投与した。食後のＳＢＡ ＡＵＣ（０−２４０分）を測定した。犬は、１回を超える化合物の投与を受けなかった。
【０４４８】
血清の合計胆汁酸測定：ＳＢＡを、酵素アッセイによって測定した。ＳＢＡ値を、血清の合計胆汁酸／ｍｌのｍｇとして表わす。
【０４４９】
結果：ＬＵＭ００１は、血清胆汁酸を著しく減少させた。ＬＵＭ００１は、コレスチラミンの阻害と比較して、より低い投与量で、食後の血清胆汁酸のＡＵＣの優れた阻害を示した（それぞれ、図３Ａおよび図３Ｂ。注：データは平均±ＳＥＭ、ｎ＝３−９、＊＝ｐ＜０．０５ ｖｓ．ビヒクル群）。
【０４５０】
実施例１４
ハムスターにおける糞便中胆汁酸に対するＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性試験
【０４５１】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４５２】
動物の扱い、投与およびサンプル採取：雄のゴールデンシリアンハムスター（１２６−１４７ｇｍ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得て、１２時間の明暗サイクルを交互に行いながら、恒温環境で単独で収容した。実験研究が始まる前の２週間、ハムスターにＴｅｋｌａｄ ７００１のげっ歯類の餌は自由に与え、２８日間の実験の１日目に、０．２４％のコレステロールを補足したＴｅｋｌａｄ ７００１のげっ歯類の餌に切り替えた。動物は、水を継続的に利用可能であった。ハムスターを、前処置の体重によって各基を正常化する方法で群に割り当てた。ＳＤ−５６１３を、０．２％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０の水溶液中に溶解し、１日１回、可撓性の栄養管を備え付けたシリンジを使用して、午前９時と１０時の間に胃内の胃管栄養法によって投与した。血液サンプルを、眼窩静脈叢および心臓穿刺によって、それぞれ、１４日目および２８日目の処置期間の後に採取した。ハムスターに麻酔をかけたが、血液採取前に絶食させなかった。糞便のサンプルを、１４日目および２８日目の終わりの４８時間の間（すなわち、１３−１４日目および２７−２８日目）に採取した。ハムスターを、二酸化炭素窒息を使用して屠殺し、以下の組織サンプルを得た：肝臓、腎臓、結腸および盲腸。
【０４５３】
糞便中胆汁酸の測定：糞便のサンプルを、各動物に対する糞便中胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を測定するために採取した。各ハムスターからの別々の採取したものを、計量し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎの組織処理装置（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって蒸留水で均質化して、均質なスラリーを生成した。糞便のホモジネート（１．４グラム）を、３７℃の水中で４５分間、２：０．６の比率の三級ブタノール：蒸留水を含有している２．６ｍＬの溶液で抽出し［５０％（ｖ／ｖ）の三級ブタノールの終末濃度］、２０００のｘｇで１３分間遠心分離にさらした。９６ウェルの酵素アッセイ系（６、７）を使用して、胆汁酸の濃度（μｍｏｌｅｓ／グラムのホモジネート）を測定した。糞便の抽出液の分割量（２０μｌ）を、９６ウェルのアッセイプレート中で２セットの三重のウェル（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ  ｗｅｌｌｓ）に加えた。（事前にプールされたサンプルから作られ、その胆汁酸濃度のために特徴づけられた）標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液および標準化された糞便の抽出液も、アッセイの精度管理のために分析した。９０ｍＭのタウロコール酸ナトリウムの分割量（２０μｌ）を、連続的に希釈して、３０−５４０ｎｍｏｌｅｓ／ウェルを含有している標準曲線を生成した。１Ｍのヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含有している２３０μＬの反応混合物の分割量を、各ウェルに加えた。続いて、３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（ＨＳＤ；０．８ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）またはアッセイ緩衝液（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかの５０μｌの分割量を、その後、２セットの三重のウェルの各々に加えた。室温での６０分間のインキュベーション後に、３４０ｎｍでの光学密度を測定し、三重のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±ＨＳＤ酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づく各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出液の胆汁酸濃度（μｍｏｌｅｓ／グラムのホモジネート）、糞便のホモジネートの総重量（グラム）およびハムスターの体重（ｇ）を用いて、各動物に対するμｍｏｌｅｓ／日／ｋｇ体重での対応するＦＢＡ濃度を計算した。アッセイに使用される試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ  （ＨＳＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｈ−１５０６；  ＮＡＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｎ１６３６；タウロコール酸ナトリウム−  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｔ−４００９）から得た。
【０４５４】
血清胆汁酸の測定：血液を、絶食させなかったハムスターから１４日目および２８日目に採取し、血清セパレーターチューブに入れた。血液細胞を、２０分間間２０００ｘｇで遠心分離によって血清から分離し、血清をデカントした（ｄｅｃａｎｔｅｄ）。Ｃｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  Ｃｌａｓｓｉｃの臨床化学分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）を使用して、総コレステロールを測定した。この分析器では、コレステロール酸化酵素反応を使用して、過酸化水素を生成し、これを、比色測定した。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、添付文書に従って再構成した。試薬を、Ｒｏｃｈｅ Ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ Ｓｅｒｕｍを使用して較正した。市販の２レベルの精度管理用物質（ｂｉ−ｌｅｖｅｌ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）を、較正および試薬性能を確証するために分析した（ＱＣ１， ＱＣ２ − Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｒｖｉｎｅ， ＣＡ）。３μｌのサンプルを１５０μｌのコレステロール試薬および４０μｌの水と混合することによって、各サンプルのコレステロール含有量を、較正された分析器において５００ｎｍおよび３７℃で測定した。
【０４５５】
Ｕｎｉｍａｔｅ ＨＤＬ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌのアッセイ（ＤＨＤＬ， Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）は、リポタンパク質の表面への合成ポリマーおよびポリアニオンの吸収度に基づいていた。ポリマー、ポリアニオンおよび洗浄剤の組み合わさった作用によって、ＨＤＬからのコレステロールは可溶性になるが、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、およびキロミクロンは、洗浄耐性の形態に変わる。可溶性にしたコレステロールを、コレステロールエステラーゼおよびコレステロールオキシダーゼの連続する酵素作用によって酸化させた。この反応で生成されたＨ２Ｏ２を、クロモゲンと反応させて、有色染料を形成した。５５０ｎｍでの吸光度の増加は、サンプルのＨＤＬコレステロール濃度に正比例した。その試験を、Ｃｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  Ｃｌａｓｓｉｃの臨床化学分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して行った。ＤＨＤＬ試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、添付文書に従って再構成した。試薬を、Ｒｏｃｈｅ ＨＤＬ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃａｌｉｂｒａｔｏｒを使用して較正した。市販の２レベルの精度管理用物質を、較正および試薬性能を確証するために分析した（Ｌｉｑｕｉｃｈｅｋ Ｌｉｐｉｄｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ， Ｌｅｖｅｌ １ ＆ ２， Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｒｖｉｎｅ， ＣＡ）。血清の２．４μｌの分割量を、３７℃および５５０ｎｍの波長で、２４０μｌ試薬１、８０μｌの試薬２および５μｌの水の存在下で分析した。トリグリセリドを、リポタンパク質リパーゼによってグリセロールおよび脂肪酸に加水分解した。その後、グリセロールを、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）によって触媒された反応において、アデノシン５−三リン酸（ＡＴＰ）によってグリセロール−３−リン酸塩にリン酸化した。グリセロール−３−リン酸塩の酸化を、グリセリンリン酸オキシダーゼ（ＧＰＯ）によって触媒して、ジヒドロキシアセトンリン酸塩および過酸化水素を形成した。過酸化水素は、ペルオキシダーゼの存在下で４−クロロフェノールおよび４−アミノフェナゾンと反応して、キノンイミン複合体を形成し、これを４９０−５５０ｎｍで読み取った。吸光度の増加は、サンプル中のトリグリセリドの濃度に比例した。その試験を、Ｃｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  Ｃｌａｓｓｉｃの臨床化学分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して行った。トリグリセリド試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、添付文書に従って再構成した。４μｌのサンプルを３００μｌのトリグリセリド試薬および４０μｌの水と混合することによって、各サンプルのトリグリセリド試薬含有量を、較正された分析器において５００ｎｍおよび３７℃で測定した。
【０４５６】
ミクロソームの調製：３グラムの肝臓組織サンプルのホモジネートを、２５ｍｌの均質化用緩衝液［０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２、０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＮａＦ、５ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、および１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有］中で調製した。ミクロソーム分画を、１０分間１０，０００ｘｇで遠心分離によって調製した。上清を、２時間１０５，０００ｘｇで遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、５０ｍＭのＮａＦ、および１ｍＭのＥＤＴＡを有する、０．１ＭのＮａ テトラピロ−リン酸緩衝液（Ｎａ ｔｅｔｒａｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ１０）中で再懸濁し、１０５，０００ｘｇで１時間遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、均質化用緩衝液中で再懸濁し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｌｕｓ Ａｓｓａｙの試薬によってタンパク質含有量のためにアッセイした。
【０４５７】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素活性アッセイ：ミクロソーム（２００μｇ）を、０．１Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのイミダゾール、５ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＮＡＤＰ、１２ｍＭのグルコース−６−フォスフェートおよび１ユニットのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（カタログ番号Ｇ４１３４、Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ）を含有している、２２５μｌの緩衝液の全容積中で３７℃で１５分間、予めインキュベートした。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素アッセイを、９ｎｍｏｌｅｓ（０．５μＣｉ）加えることによって開始した。ＤＬ−［−３１４Ｃ］−ＨＭＧ−ＣｏＡ（最終的なアッセイ容積はＤＬ−３−［１４Ｃ］−２５０μｌであった）。混合物を、３７℃で６０分間インキュベートし、その後、アッセイを６ＮのＨＣｌ、２５μｌとともに止めた。不完全な回復を修正するための内標準として使用される、［３Ｈ］メバロン酸（０．１μＣｉ）を、３ｍｇの標識化されていないメバロン酸ラクトンとともに反応混合物に加えた。その後、混合物を、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。両方のインキュベーション中にメバロン酸ラクトンへと形成且つ変換された［１４Ｃ］メバロン酸塩を、薄層クロマトグラフィーによって分離した。各レーン（ｌａｎｅ）を、３ｍｌのＩｎｓｔａＧｅｌ ＸＦ（Ｐａｃｋａｒｄ， Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）へと削り落とし（ｓｃｒａｐｅｄ）、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ上で読み取った。他に言及されない限り、試薬を、Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯから得た。同位体を、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡから得た。
【０４５８】
コレステロール７−αヒドロキシラーゼ活性アッセイ：肝臓ミクロソーム（１ｍｇ）または７−α−ヒドロキシコレステロール標準液を、５００μｌの５Ｘ緩衝液、１．７ｍｌの水、および過剰な基質としての５０μｌの０．１％（ｗ／ｖ）コレステロールととともに、振動する水浴中に３７℃で５分間、予めインキュベートした。５Ｘ緩衝液は、０．４２ＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．２５ｍＭのＮａＦ、０．０８ＭのＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＤＴＴから成る。反応チューブを、アッセイプロトコルの残りの全体にわたって振動する水浴中に３７℃でインキュベートし、振動の中断は、溶液を加えるために必要とされる期間の間だけであった。予めのインキュベーション期間後に、２５０μｌの１０ｍＭ ＮＡＤＰＨを加えて、５分間インキュベートし、内因性の７−α−ヒドロキシラーゼによる７−α−ヒドロキシコレステロールへのコレステロール基質の酵素変換を可能にした。７５μｌの２０％ ナトリウムコール酸塩を加えることによって、反応を停止した。４分後に、２５μｌの１００μＭ ２０−α−ヒドロキシコレステロールを、内部の回復標準（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ）として各チューブに加えた。チューブを、水浴中で簡潔に振動させて混合し、その後、４０μｌの２５Ｕ／ｍｌ コレステロール酸化酵素を加え、チューブを、１０分間インキュベートして、７−α−ヒドロキシコレステロールおよび２０−α−ヒドロキシコレステロールを、それらのケトン形態、７−α−ヒドロキシコレステン−３−オンおよび２０−α−ヒドロキシコレステン−３−オンに変換した。酵素反応が完了した後、ケトン生成物を、２０、１０、１０、および１０ｍｌの石油エーテル中で、それぞれ、４回の連続する抽出によって分離した。収集した容量を、５０℃に設定されたヒートブロックを使用して、各抽出工程の間に窒素ガスの流れの下で蒸発乾固した。最終的な乾燥サンプルを、逆相ＨＰＬＣによる分析のために７０：３０のアセトニトリル／メタノールから成る１２５μｌの移動相溶液中で再懸濁した。クロマトグラフィーを、移動相溶液中で４．６×２５０ｍｍのＢｅｃｈｍａｎ  Ｕｌｔｒｏｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳの逆相カラム上で行った。分析物、７−α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンを、抽出効率の制御のために、内標準２０−α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンを使用して２５４ｎｍでの吸収によって定量化する。
【０４５９】
【表８】
2016514684.tif 000065
【０４６０】
実施例１５
ラット中の糞便中胆汁酸に対するＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性試験
【０４６１】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４６２】
動物の扱い、投与およびサンプル採取：重さ２７５−３００グラムの雄のウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、１２時間の明暗サイクルを交互に行いながら、恒温環境で単独で収容した。動物はすべて、水と同様に市販のげっ歯類の食事を連続して利用することができた。各研究において、ラットを、ビヒクル群または処置群のいずれかに無作為に割り当て、水性の０．２％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０（２ｍｌ／ｋｇ体重）に溶解した薬物の胃内の用量を投与した。動物への投与を、４日連続して午前中の午前９時と午前１０時の間に行った。糞便のサンプルを、研究の最後の４８時間の期間に各ケージの下の紙上で採取し、胆汁酸内容物に関して分析した。
【０４６３】
糞便中胆汁酸測定：４８時間の糞便のサンプルを含有しているケージの紙を、最終日のおよそ午前９時に集め、各動物に対する個々の糞便中胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を測定するために使用した。各ラットからの糞便のサンプルを計量し、糞便の総重量の２倍と等しい蒸留水（１グラム／ｍＬ）の重量を、各サンプル容器に加えた（例えば、１０グラムの糞便に対して２０ｍＬの水）。容器を、４℃で一晩保存した。各サンプルを、小さな食品処理装置を使用して、およそ４５秒間均質化して、均質なスラリーを得た。１．４グラムのホモジネートを、１６×１００のポリプロピレンチューブへと計量し、２．６ｍＬの三級ブタノール／蒸留水（２：０．６）を加え、水中での５０％（ｖ／ｖ）の三級ブタノールの終末濃度をもたらした。サンプルを、３７℃の水浴中で４５分間インキュベーションによって抽出し、１３分間３０００ｘｇで遠心分離にさらし、上清抽出液を収集した。９６ウェルの酵素アッセイ系（４、５）を使用して、
【０４６４】
抽出液中の胆汁酸の濃度（ｍｍｏｌｅｓ／日）を測定した。各ブタノール抽出液の２０ｍｌ分割量を、９６ウェルのアッセイプレートにおいて２セットの三重のウェルに加えた（プレートの各半分上に１セット）。標準化したタウロコール酸ナトリウム溶液（０．２および０．９ｍＭ）および（対照ラットおよび薬物処置したラットから採取したプールされた糞便のサンプルから事前に作られた）標準化した糞便の抽出液を、それぞれ、胆汁酸の標準曲線および内部精度管理のサンプルを提供するために、平行して分析した。タウロコール酸ナトリウムの標準の２０ｍｌ分割量を、連続希釈して標準曲線を生成し、２つの別々のセットの三重のウェルに加えた。
【０４６５】
各ウェルに、１Ｍのヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含有している２３０ｍｌの反応混合物を加えた。反応を開始させるために、３Ａ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（ＨＳＤ；０．８ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）またはアッセイ緩衝液（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかの５０ｍｌの分割量を、それぞれ、各サンプルに対して１セットの三重のウェルに加え、アッセイ緩衝液を含有する該セットは、反応ブランク（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｌａｎｋ）として機能した。試薬をすべて、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯから得た。室温での６０分のインキュベーション後に、３４０ｎｍでの光学密度を測定し、各セットの三重のウェルの平均を計算した。ＨＳＤ酵素を含有している対応する井ウェルとアッセイ緩衝液を含有しているウェルとの間の光学密度の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線との比較により、各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出液の胆汁酸濃度および糞便のホモジネートの重量（グラム）を用いて、各動物に対するｍｍｏｌｅｓ／日でのＦＢＡ濃度を計算した。ビヒクル群の平均ＦＢＡ濃度（ｍｍｏｌｅｓ／日）を、処置群における個々のラットのＦＢＡ濃度から減算して、その動物に対する薬物処置によるＦＢＡ濃度の増加をもたらした。各群に対するＦＢＡの増加のための平均値を測定し、使用されるビヒクル群と比較して、化合物の投与の有効性を決定した。
【０４６６】
統計分析：ＦＢＡレベルに比例した変動の増加が原因で、用量応答モデルを適合させる前に対数変換を使用した。非線形最小二乗を使用して、４パラメーターのロジスティック曲線をフィットさせ、報告されたＥＣ５０およその標準誤差は、最小二乗フィットからのものであった。
【０４６７】
結果：ＬＵＭ００１は、すべての投与量に対して糞便中胆汁酸を有意に増加させた（図４）。
【０４６８】
【表９】
2016514684.tif 000066
【０４６９】
実施例１６
犬における糞便中胆汁酸に対するＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性試験
【０４７０】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４７１】
動物の扱い、投与およびサンプル採取：８乃至１０か月の年齢の健康な雌および雄のビーグル犬を使用した。動物を、投与前に少なくとも４週間順応された。１つの用量群（群２−５）当たり４匹の雌および４匹の雄の犬を、１３日間、１、４、１２および３０ｍｇの遊離型（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）／ｋｇで単一の毎日の投与量のＬＵＭ００１を与えた。
すべての用量群を同じく処置するために、対照群（群１）における動物に、群５の動物と同じ数の空のカプセル剤を与えた。
【０４７２】
糞便中胆汁酸の測定：糞便のサンプルを、各動物に対する糞便中の合計胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を測定するために採取した。糞便の採取を、投与および給餌前に、各日の午前９時から１０時の間に、２４時間の期間を３回続けて、最後の７２時間の試験の間に行った。各犬からの別々の毎日の採取したものを計量し、組み合わせ、食品処理装置において蒸留水で均質化して、均質なスラリーを生成した。ホモジネート（１．４ｇ）を、３７℃に水浴中で４５分間、２：０．６の５０％（ｖ／ｖ）の三級ブタノール／蒸留水の終末濃度比率で抽出し、２０００ｘｇで１３分間遠心分離にさらした。９６ウェルの酵素アッセイ系を使用して、胆汁酸の濃度（ｍｍｏｌｅｓ／グラムのホモジネート）を測定した。糞便の抽出液の分割量（２０ｍｌ）を、９６ウェルのアッセイプレートにおいて２セットの三重のウェルに加えた。（事前にプールされたサンプルから作られ、その胆汁酸濃度のために特徴づけられた）標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液および標準化された糞便の抽出液も、アッセイの精度管理のために分析した。タウロコール酸ナトリウムの分割量（２０ｍｌ）を、連続的に希釈して、３０−５４０ｎｍｏｌｅｓ／ウェルを含有している標準曲線を生成した。１Ｍのヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含有している反応混合物の２３０ｍｌの分割量を、各ウェルに加えた。続いて、３ａ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（ＨＳＤ；０．８ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）またはアッセイ緩衝液（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかの５０ｍｌの分割量を、２セットの三重のウェルの各々に加えた。室温での６０分間のインキュベーション後、３４０ｎｍでの光学密度を測定し、三重のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±ＨＳＤ酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づき各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出液の胆汁酸濃度（ｍｍｏｌｅｓ／グラムのホモジネート）、糞便のホモジネートの総重量（グラム）および犬の体重（ｋｇ）を用いて、各動物に対するｍｍｏｌｅｓ／ｋｇ／日の対応するＦＢＡ濃度を計算した。アッセイに使用される試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ  （ＨＳＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｈ−１５０６；  ＮＡＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｎ１６３６；タウロコール酸ナトリウム−  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｔ−４００９）から得た。片側の対のＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用して、測定ために使用された、前処置の値と比較した及び処置群間の処置された動物におけるＦＢＡ濃度の変化の統計的有意性を測定した。
【０４７３】
肝臓ミクロソームの調製：試験の終わりに、動物に麻酔をかけ、それらの肝臓を除去し、急速冷凍し、−８０℃で保存した。３グラムの肝臓組織サンプルのホモジネートを、２５ｍｌの均質化緩衝液中で調製した［０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２、０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＮａＦ、５ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、および１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有］。ミクロソーム分画を、１０分間１０，０００ｘｇで遠心分離によって調製した。上清を、２時間１０５，０００ｘｇで遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、５０ｍＭのＮａＦ、および１ｍＭのＥＤＴＡを有する、０．１ＭのＮａ テトラピロ−リン酸緩衝液（ｐＨ１０）中で再懸濁し、１０５，０００ｘｇで１時間遠心分離にさらした。ミクロソーム分画を、均質化用緩衝液中で再懸濁し、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｌｕｓ Ａｓｓａｙの試薬によってタンパク質含有量のためにアッセイした。
【０４７４】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素活性アッセイ：ミクロソーム（２００ｍｇ）を、０．１Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのイミダゾール、５ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＮＡＤＰ、１２ｍＭのグルコース−６−フォスフェートおよび１ユニットのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（カタログ番号Ｇ４１３４、Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ）を含有している、２２５μｌの緩衝液の全容積中で３７℃で１５分間、予めインキュベートした。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素アッセイを、９ｎｍｏｌｅｓ（０．５μＣｉ）加えることによって開始した。ＤＬ−［−３１４Ｃ］−ＨＭＧ−ＣｏＡ（最終的なアッセイ容積はＤＬ−３−［１４Ｃ］−２５０μｌであった）。混合物を、３７℃で６０分間インキュベートし、その後、アッセイを６ＮのＨＣｌ、２５μｌとともに止めた。不完全な回復を修正するための内標準として使用される、［３Ｈ］メバロン酸（０．１μＣｉ）を、３ｍｇの標識化されていないメバロン酸ラクトンとともに反応混合物に加えた。その後、混合物を、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。両方のインキュベーション中にメバロン酸ラクトンへと形成且つ変換された［１４Ｃ］メバロン酸塩を、薄層クロマトグラフィーによって分離した。各レーンを、３ｍｌのＩｎｓｔａＧｅｌ ＸＦ（Ｐａｃｋａｒｄ， Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ）へと削り落とし、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ上で読み取った。他に言及されない限り、試薬を、Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯから得た。同位体を、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡから得た。
【０４７５】
コレステロール７−αヒドロキシラーゼ活性アッセイ：肝臓ミクロソーム（１ｍｇ）または７−α−ヒドロキシコレステロール標準液を、５００ｍｌの５Ｘ緩衝液、１．７ｍｌの水、および過剰な基質としての５０ｍｌの０．１％（ｗ／ｖ）コレステロールととともに、振動する水浴中に３７℃で５分間、予めインキュベートした。５Ｘ緩衝液は、０．４２ＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．２５ｍＭのＮａＦ、０．０８ＭのＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＤＴＴから成る。反応チューブを、アッセイプロトコルの残りの全体にわたって振動する水浴中に３７℃でインキュベートし、振動の中断は、溶液を加えるために必要とされる期間の間だけであった。予めのインキュベーション期間後に、２５０ｍｌの１０ｍＭ ＮＡＤＰＨを加えて、５分間インキュベートし、内因性の７−α−ヒドロキシラーゼによる７−α−ヒドロキシコレステロールへのコレステロール基質の酵素変換を可能にした。７５ｍｌの２０％ ナトリウムコール酸塩を加えることによって、反応を停止した。
【０４７６】
４分後に、２５ｍｌの１００μＭ ２０−α−ヒドロキシコレステロールを、内部の回復標準として各チューブに加えた。チューブを、水浴中で簡潔に振動させて混合し、その後、４０ｍｌの２５Ｕ／ｍｌ コレステロール酸化酵素を加え、チューブを、１０分間インキュベートして、７−α−ヒドロキシコレステロールおよび２０−α−ヒドロキシコレステロールを、それらのケトン形態、７−α−ヒドロキシコレステン−３−オンおよび２０−α−ヒドロキシコレステン−３−オンに変換した。酵素反応が完了した後、ケトン生成物を、２０、１０、１０、および１０ｍｌの石油エーテル中で、それぞれ、４回の連続する抽出によって分離した。収集した容量を、５０℃に設定されたヒートブロックを使用して、各抽出工程の間に窒素ガスの流れの下で蒸発乾固した。最終的な乾燥サンプルを、逆相ＨＰＬＣによる分析のために７０：３０のアセトニトリル／メタノールから成る１２５ｍｌの移動相溶液中で再懸濁した。クロマトグラフィーを、移動相溶液中で４．６×２５０ｍｍのＢｅｃｈｍａｎ  Ｕｌｔｒｏｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳの逆相カラム上で行った。分析物、７−α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンを、抽出効率の制御のために、内標準２０−α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンを使用して２５４ｎｍでの吸収によって定量化する。
【０４７７】
【表１０】
2016514684.tif 000067
【０４７８】
実施例１７
サルにおける糞便中胆汁酸に対するＬＵＭ００１の経口量に関する動物有効性試験
【０４７９】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４８０】
動物の扱い、投与およびサンプル採取：１５匹の実験的に未処置の雄のアカゲザルを、この試験で利用した。これらの動物は、２．１〜４．２歳であり、処置の開始の前日に２．８乃至４．３ｋｇを計量した。ＨＡＲＬＡＮ ＴＥＫＬＡＤ ＰＲＩＭＡＴＥ ＤＩＥＴ（登録商標）（証明された）を、動物の大きさ及び年齢に適切な量で毎日提供した。食事には、週に２−３回果実または野菜を補足した。少量の果実、穀物または他のご馳走を、投与後に及び施設の環境エンリッチメントプログラムの一部として定期的に動物に与えた。処置開始に先立って、脂肪を含まないご馳走のみを、動物に提供した（例えば、ピーナッツバター、向日葵の種、ベビーフード、ナッツ、プリン、およびミミズを含む標準的な霊長類のご馳走、具体的には許可されなかった）された。水道水は、自動灌水装置を介して自由に利用可能であった。各動物に、１４日連続して毎日１回、ゼラチンカプセル剤または管理品（ｃｏｎｔｒｏｌ ａｒｔｉｃｌｅ）（空のゼラチンカプセル剤）内に含有されたＬＵＭ００１の用量を投与した。胆汁酸内容物の測定のための糞便のサンプルを、処理開始前に３日間開始し、１５日目の投与のスケジュールの終わりまで継続する、およそ２４時間の期間にわたって採取した。サンプルを、分析するまで−７０℃で保存しる。
【０４８１】
糞便中胆汁酸の測定：糞便のサンプルを、各動物に対する糞便中の合計胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を測定するために採取した。糞便の採取を、投与および給餌前に、各日の午前９時から１０時の間に、２４時間の期間を３回続けて、最後の７２時間の試験の間に行った。
各犬からの別々の毎日の採取したものを計量し、組み合わせ、食品処理装置において蒸留水で均質化して、均質なスラリーを生成した。ホモジネート（１．４ｇ）を、３７℃に水浴中で４５分間、２：０．６の５０％（ｖ／ｖ）の三級ブタノール／蒸留水の終末濃度比率で抽出し、２０００ｘｇで１３分間遠心分離にさらした。９６ウェルの酵素アッセイ系を使用して、胆汁酸の濃度（ｍｍｏｌｅｓ／グラムのホモジネート）を測定した。糞便の抽出液の分割量（２０ｍｌ）を、９６ウェルのアッセイプレートにおいて２セットの三重のウェルに加えた。（事前にプールされたサンプルから作られ、その胆汁酸濃度のために特徴づけられた）標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液および標準化された糞便の抽出液も、アッセイの精度管理のために分析した。タウロコール酸ナトリウムの分割量（２０ｍｌ）を、連続的に希釈して、３０−５４０ｎｍｏｌｅｓ／ウェルを含有している標準曲線を生成した。１Ｍのヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩および０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含有している反応混合物の２３０ｍｌの分割量を、各ウェルに加えた。続いて、３ａ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（ＨＳＤ；０．８ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）またはアッセイ緩衝液（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）のいずれかの５０ｍｌの分割量を、２セットの三重のウェルの各々に加えた。室温での６０分間のインキュベーション後、３４０ｎｍでの光学密度を測定し、三重のサンプルの各セットの平均を計算した。光学密度±ＨＳＤ酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づき各サンプルの胆汁酸濃度（ｍＭ）を測定した。抽出液の胆汁酸濃度（ｍｍｏｌｅｓ／グラムのホモジネート）、糞便のホモジネートの総重量（グラム）および犬の体重（ｋｇ）を用いて、各動物に対するｍｍｏｌｅｓ／ｋｇ／日の対応するＦＢＡ濃度を計算した。アッセイに使用される試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ  （ＨＳＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｈ−１５０６；  ＮＡＤ  −  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｎ１６３６；タウロコール酸ナトリウム−  ｃａｔａｌｏｇ  ＃  Ｔ−４００９）から得た。片側の対のＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用して、測定ために使用された、前処置の値と比較した及び処置群間の処置された動物におけるＦＢＡ濃度の変化の統計的有意性を測定した。
【０４８２】
【表１１】
2016514684.tif 000068
【０４８３】
実施例１８
ラットおよび犬におけるＬＵＭ００１の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
【０４８４】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４８５】
動物の扱い、投与およびサンプル採取：絶食させたＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの群（ｎ＝６／性別／群）に、１、５または３０ｍｇのＬＵＭ００１の遊離型／ｋｇのいずれかの単一の経口溶液の用量としてＬＵＭ００１を投与した。５ｍｇのＬＵＭ００１ ｆｒｅｅの遊離型／ｋｇの用量も、給餌状態のラットに投与し、ＬＵＭ００１の遊離型の血漿濃度に対する食物の効果を評価した。ＬＵＭ００１が塩化物であるため、ＬＵＭ００１の量の１０５％は、遊離型の明示された用量を送達することが必要とされる。経口量を、Ｔｗｅｅｎ８０／ミリＱ水（０．２％のＴｗｅｅｎ（ｖ／ｖ））においてラットに送達し、投与の日に調製した。
【０４８６】
薬物動態測定：およそ１ｍＬの血液サンプル（ｎ＝２／性別／時点／処置群）を、０（投与前）、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、５および８時間の時点に、ヘパリンを含有している冷却したチューブへの後眼窩の出血によって採取した。血漿サンプルを、サンプル採取後の３０分以内に血液の遠心分離によって調製した。経口溶液の投与後のＬＵＭ００１の遊離型の相対的な露出を研究する分析まで、サンプルをすべて、−２０℃±５℃で保存した。血漿中のＬＵＭ００１の遊離型の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。アッセイ感度は、２．３８ｎｇ／ｍＬであった。
【０４８７】
平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を、各時点で血漿濃度に対して計算した。平均値は、３桁まで有意であり、ＳＥＭ値は、対応する平均と同じ小数位まで有意である。アッセイ感度未満の濃度値（２．３８ｎｇのＬＵＭ００１の遊離型／ｍＬ）は、ゼロとして報告された。血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（１）における非コンパートメントモデルを使用して、０〜８時間の時間から計算した。ＬＵＭ００１の経口投与後のＬＵＭ００１のバイオアベイラビリティ（％ＢＡ）を、以下の方程式に従って計算した：
【０４８８】
％ＢＡ＝［ＡＵＣ経口（０−８）／ＡＵＣ ＩＶ（０−８）/／用量経口／用量ＩＶ］Ｘ１００。
【０４８９】
【表１２】
2016514684.tif 000069
【０４９０】
３匹の絶食させた雌のビーグル犬に、１または７．５ｍｇのＬＵＭ００１の遊離型／ｋｇの用量の経口溶液として、またはクロスオーバーデザインでの７．５ｍｇのＬＵＭ００１の遊離型／ｋｇの用量の経口のカプセル剤で、ＬＵＭ００１を投与した。ＬＵＭ００１の血漿濃度に対する食物の効果を評価するために、７．５ｍｇのＬＵＭ００１の遊離型／ｋｇの用量も、給餌されたビーグル犬に対する経口溶液として投与した。
【０４９１】
およそ３ｍＬの血液サンプルを、以下の時点で、ヘパリンを含有している冷却したチューブへの、静脈穿刺または留置カテーテルによって採取した：０（投与前）、０．５、１、１．５、２、３、５、６、８、１０、および２４時間。血漿サンプルを、サンプル採取後の３０分以内に血液の遠心分離によって調製した。カプセル剤での又は経口溶液の投与後のＬＵＭ００１の遊離型の相対的な露出を研究する分析まで、サンプルをすべて、−２０℃±５℃で保存した。
【０４９２】
【表１３】
2016514684.tif 000070
【０４９３】
実施例１９
ラットおよび犬におけるＬＵＭ００１の毒物動態的に実証する非全身性の吸収
【０４９４】
試験化合物：ＬＵＭ００１
【０４９５】
動物の扱い、投与およびサンプル採取：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＣＤ ＩＧＳラットを、処置群（９／性別／毒素動態群）に割り当て、０、５、３０、７５、および１５０ｍｇ／ｋｇ（雄）または０、５、３０、１５０、および５００ｍｇ／ｋｇ（雌）の日用量を投与した。ＬＵＭ００１を、蒸留水中で毎日１回の経口の胃管栄養によって投与し、新鮮な投与溶液を毎週調製した。すべての動物に、最近測定された体重に基づいて１０ｍＬ／ｋｇ／日を投与した。１日目および１２週目の間に、およそ１ｍＬの静脈血を、後眼窩の静脈叢からヘパリン処理したチューブにおいて採取した。動物にＣＯ２−Ｏ２で麻酔をかけ、血液サンプルを、投与の１、２、３、５、８、および２４時間後に採取した。
生存可能であれば、最初の３つの動物／性別／用量の群を、投与の１時間および５時間後に採血し、第２の３つの動物／性別／用量の群を、投与の２時間および８時間後に採血し、および最後の３つの動物／性別／用量の群を、投与の３時間および２４時間後に採血した。採血のチューブを、採血期間の間、氷上で維持し、その後、遠心分離にかけ、血漿を採血のおよそ６０分以内に採取した。分析されるまで、血漿サンプルを、およそ−２０℃以下で保存した。
【０４９６】
薬物動態測定：血漿中のＬＵＭ００１の遊離型の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。アッセイ感度は、４．７５ｎｇ／ｍＬであった。平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を、各時点で血漿濃度に対して計算した。平均値は、３桁まで有意であり、ＳＥＭ値は、対応する平均と同じ小数位まで有意である。アッセイ感度未満の濃度値（４．７５ｎｇのＬＵＭ００１の遊離型／ｍＬ）は、ゼロとして報告された。ＴＯＸＡＵＣコンピュータープログラム（１）によって、ＬＵＭ００１の遊離型の観察されたピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、および血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を計算した。計算のために、０時間での血漿濃度を、１日目にゼロに及び７８日目に投与の２４時間後での濃度に設定した。ＴＫパラメーターを、ラットの各群に対する平均のデータから計算した。ＬＵＭ００１の経口投与後のＬＵＭ００１のバイオアベイラビリティ（％ＢＡ）を、以下の方程式に従って計算した：
【０４９７】
％ＢＡ＝［ＡＵＣ経口（０−８）／ＡＵＣ ＩＶ（０−８）/／用量経口／用量ＩＶ］Ｘ１００。
【０４９８】
【表１４−１】
2016514684.tif 000071
【０４９９】
【表１４−２】
2016514684.tif 000072
【０５００】
１３週間連続した０、５、２０または１００ｍｇ／ｋｇでのカプセル剤を介する経口による４．９−９．５ｋｇの体重の６乃至７か月の年齢のビーグル犬（４／性別／群）。ＬＵＭ００１（遊離型）の血漿レベルを、１日目および９１日目に評価した。ＬＵＭ００１を、毎日１回、経口のゼラチンカプセル剤で投与した。ＬＵＭ００１が塩化物であるため、投与のための適正量の化合物を提供するために、１０５％の明示された投与量が与えられる。試験の１日目および９１日目に、およそ２ｍＬの静脈血を、投与の１、２、３、５、８、および２４時間後に、各動物の橈側皮静脈からヘパリン処理したチューブにおいて採取した。採血チューブを混合し、採血期間の間、氷上に置き、その後、遠心分離にかけ、血漿を採血のおよそ６０分以内にクライオチューブにおいて採取した。分析されるまで、血漿サンプルを、およそ−７０℃以下で保存した。
【０５０１】
血漿中のＬＵＭ００１の遊離型の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。アッセイ感度は、１００のｍＬのサンプルに対して５．００ｎｇ／ｍＬであった。
【０５０２】
【表１５−１】
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【０５０３】
【表１５−２】
2016514684.tif 000074
【０５０４】
実施例２０
健康な成人の被験体におけるＬＵＭ００１の上昇する複数回の経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の、安全性の、耐性の、薬物動態学的、および薬力学的な試験
この第１相試験は、健康な成人の被験体におけるＬＵＭ００１の上昇する複数回の経口量の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の試験であった。この試験を、単一のセンターで行った。１３のＬＵＭ００１の投与パネルがあった：１０、２０、６０、１００、および２０ｍｇで毎日午前中に（ｑＡＭ）（２）（すなわち、レジメンを、研究で２回試験した）、５ｍｇで毎日午後に（ｑＰＭ）、０．５、１、２．５、５、２．５（２）、５（２）、および０．５乃至５ｍｇでのｑＡＭ用量滴定。ほとんどの投与パネルは、一致するプラセボで処置した被験体を含んだ。１つを超える投与パネルに参加する被験体はいなかった。被験体を、投与パネルによって試験へと無作為化し、投与パネル内の被験体はすべて、毎日およそ同時に試験薬剤を受けた。次のパネルを開始する前に、安全性を各パネルに対して確認した。合計で１６７の被験体を、２８日間、１４７をＬＵＭ００１で、および２０をプラセボで処置した。
【０５０５】
前処置のスクリーニング期間の間（−３１日目から４日目まで）、登録基準に基づいて試験資格を決定するために、被験体を外来患者ベースで確かめた。−３日目に、適格な被験体が、午前中に研究施設に入ることを認められた。被験体を、−３日目から３０日目まで研究施設に収容した。研究施設への収容の全期間に、被験体は、３５％の脂肪の摂取、１５％のタンパク質の摂取、および５０％の炭水化物の摂取から成る試験の食事を受けた。（被験体の重量に基づいた）毎日の合計の摂取を、固定し、３つの等カロリーの等しく脂肪を含有している食事に分けた。食事の固定した脂肪組成物およびカロリー含量を、血清の合計胆汁酸（ＳＢＡ）およびＦＢＡ、脂質パラメーターおよび脂肪吸収パラメーターの被験体間および被験体内の変動を減少させるように設定した。
【０５０６】
処置期間の１日目に、登録に適格である被験体を、研究施設に入ることを認められた順に無作為化した。同じ日に、被験体は試験薬剤を受け始めた。続く分析は、ＰＫ、ＰＤ、および脂質のパラメーターの臨床的および研究所での安全性の評価およびプロファイルを含んだ。ＬＵＭ００１の安全性および耐性を、身体検査、有害な徴候および症状の確認、および臨床検査室試験によって評価した。血液および尿のサンプルを、続くＰＫ分析用のＬＵＭ００１の血漿、全血および尿の濃度の測定のために得た。有効性反応は、ＦＢＡを腸の胆汁酸輸送の阻害のための代理マーカーとして測定することを含んだ。ｑＡＭの投与パネルに関して、ＬＵＭ００１またはプラセボを、処置期間（２８日）の各日に、およそ午前８時での朝食の直前および必要な血液検査が行われた後に投与した。
【０５０７】
血清胆汁酸（ＳＢＡ）の分析：−１日目に、朝食の約３０分前および約３０分後に、および昼食および夕食の約３０分後に、ベースラインＳＢＡのために血液を採取した。処置期間に、サンプルを、１４日目に、分析のための３回の毎日の食事の各々の、−３０、３０、６０、１２０、および２４０分後に得た（図５；プラセボと比較して、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１）。各サンプルに対して、およそ３ｍＬの静脈血を、静脈穿刺または生理食塩水ロックによって採取した。
【０５０８】
ＳＢＡを、各時点で採取された血清サンプルのルーチン臨床分析の一部として分析した。
【０５０９】
糞便中胆汁酸の分析：糞便のサンプルを、９日目から１４日目に、および２３日目から２８日目に、用量滴定パネル、２．５（２）および５ｍｇ（２）以外のすべてのパネルに対して採取した（図６に示されるデータ；プラセボと比較して、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１）。２４時間のＦＢＡ分泌物を、９日目から１４日目に、および２３日目から２８日目に、Ｐｈａｒｍａｃｉａによって定量化した。糞便を、午前８時から始まり２４時間後に終了する、２４時間の回収容器中に採取した。この手順は、９日目から１４日目、および２３日目から２８日目に続き、各々の２４時間の期間の間に新しい回収容器が提供された。各２４時間の採取した糞便の重量を、ＣＲＦ上に記録した。検体を、２４時間の容器に保存し、分析前におよそ−８０℃で冷凍した。
【０５１０】
２３日目から２８日目に採取した各２４時間の糞便のサンプルの分割量を、組み合わせ、均質化し、ＡＮＡＰＨＡＲＭによって胆汁酸種の濃度のために分析した。評価した糞便中胆汁酸種は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、およびリトコール酸を含む。
【０５１１】
【表１６】
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【０５１２】
結論：結果は、血清胆汁酸の有意な減少および糞便中胆汁酸の有意な増加を示した。
【０５１３】
実施例２１
血清胆汁酸を低下させることのＡＳＢＴＩの有効性を試験するヒト研究
【０５１４】
ＬＵＭ００１を、１８歳未満の４０人の患者に投与した。下記の表は、ＬＵＭ００１を受けた５人の患者の典型的な特徴を示す。薬物を、１４日間午前中に１日１回（ＱＤ）投与した。ＬＵＭ００１の全身暴露のレベルを、８日目に測定し、薬物が患者に最小限に吸収されることを確認した。これらの投与量は、ＰＳＣ−ＩＢＤまたはＰＳＣを有する患者を処置するために使用する投与量に類似している。
【０５１５】
【表１７】
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【０５１６】
ＬＵＭ００１の有効性を、１８歳未満の子供および若者において８日間の投与後に合計の血清胆汁酸を測定することによって決定した。次の薬物投与の３０分前の、およそ午前８時に、血清胆汁酸レベルを測定した。子供は、このサンプル前の１２時間の間食事を控え、したがって、血清胆汁酸の絶食レベルをもたらした。朝食後に、血清胆汁酸を、次の４時間まで（午前８時から１２時まで）測定し、ピークの血清胆汁酸濃度を留意した。ＬＵＭ００１は、一般に、血清胆汁酸の空腹時および食後のピークレベルの両方を低下させると示された（表を参照）。以下の表において、プラセボ患者は、８．６μｍｏｌ／Ｌの平均の空腹時の血清胆汁酸レベルおよび１１．９μｍｏｌ／Ｌの食後のピークの血清胆汁酸レベルを有した。ＬＵＭ００１で処置した患者に関して、値は、６．５μｍｏｌ／Ｌおよび９．２μｍｏｌ／Ｌであって、それぞれ、２４％および２３％の減少を示した（図７参照）。
【０５１７】
【表１８】
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【０５１８】
実施例２２
ＬＵＭ００１の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
【０５１９】
これは、［１４Ｃ］ＬＵＭ００１の経口溶液の非盲検の、一周期の、単回投与の試験であった。８の健康な雄の被験体は、（１投与当たりおよそ１００Ｃｉを含有している）５ｍｇの［１４Ｃ］ＬＵＭ００１の経口溶液を受けた。血液サンプルを、投与前および７２時間の投与後に採取し、尿サンプルを、投薬前および１６８時間の投与後に採取し、および糞便を、投薬前および２１６時間の投与後に採取した。血漿、全血、尿および糞便のサンプルを、全放射能のために分析し、選択した糞便のサンプルを、ＬＵＭ００１および関連する代謝物質の濃度のために分析した。さらに、選択した糞便のサンプル中の代謝プロフィールを、高速液体ラジオクロマトグラフィー（ＨＰＬＲＣ）を使用して得た。
【０５２０】
毒物動態的結果：放射線量の１％未満を、血漿、全血または尿で検出した。合計の放射線量の７２パーセント（７２％）を、糞便中で検出した。
【０５２１】
糞便の分析物の特徴は、糞便の放射能の９４％が、不変の遊離型のＬＵＭ００１に関係していることを示した。３つの糞便の代謝物質を特定した（Ｍ１、Ｍ３およびＭ４）。
糞便の放射能の３％未満は、これらの代謝物質に関係していた。
【０５２２】
【表１９】
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【０５２３】
【表２０】
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【０５２４】
実施例２３
ハムスターにおける糞便中胆汁酸に対するＬＵＭ００２の経口量に関する動物有効性試験
【０５２５】
試験化合物：ＬＵＭ００２
【０５２６】
動物の扱い、投与およびサンプル採取：インビボでのシリアンハムスターにおける［１４Ｃ］タウロコール酸（ＴＣＡ）の糞便の分泌に対するＬＵＭ００２の効果を試験するために、［１４Ｃ］ＴＣＡを、試験化合物を投与する１時間前に腹腔内に投与した。各動物に、１ｍＣｉの［１４Ｃ］ＴＣＡを投与した。ＬＵＭ００２を、０．５％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）または０．５％のＨＥＣのいずれかを単独で有する５％（ｖ／ｖ）のＳｏｌｕｔｏｌにおいて、経口の胃管栄養法（１投与当たり５ｍＬ／ｋｇ）によって投与した。試験化合物／ビヒクルの半分の用量を、［１４Ｃ］ＴＣＡの注入の１時間後に与え、その後、残りの半分を、試験化合物／ビヒクルの最初の投与の７時間後に与えた。糞便を、［１４Ｃ］ＴＣＡの投与の２４時間後に採取し、糞便からの分割量を、［１４Ｃ］の分泌の決定のために消費した。
【０５２７】
糞便中胆汁酸の測定：ＥＤ２００（９５％の信頼区間を含む、用量応答曲線からの対照に対する［１４Ｃ］ラベルの糞便の分泌の２倍の用量）を、用量応答曲線から計算した。
【０５２８】
結果：ＬＵＭ００２は、胆汁酸の糞便の分泌を有意に増加させた。（図８；平均±ＳＥＭ；ｎ＝４（１群当たりの絶食されていないゴールデンシリアンハムスター））。
【０５２９】
実施例２４
ラットにおけるＬＵＭ００２の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
各ラットに対して、単一の経口（ＰＯ；２０ｍｇ／ｋｇの遊離酸）または単一の静脈内（ＩＶ；２ｍｇ／ｋｇの遊離酸）の用量の［１４Ｃ］ＬＵＭ００２のいずれかを投与した。ＰＯおよびＩＶ投与のために、被験物質を、適量の水で調製して、およそ４ｍｇ／ｇ（ＰＯ）および１ｍｇ／ｇ（ＩＶ）の濃度を有する溶液をもたらした。経口投与は、胃管を使用する胃管栄養法であり、ＩＶ投与は、尾静脈へのボーラス注入法であった。動物に投与される正確な用量を、シリンジの重量に従って計算した。実際に投与した放射能の量を、動物の処理前後に基準を使用することによって測定した。血液− 動物に、血液サンプリング（３匹の動物／時点）のために麻酔をかけ（イソフルラン）、その後、脳転位によって安楽死させた。血液サンプル（各動物からの最大の容積、およそ８ｍＬ）を、腹大動脈から小量のリチウムヘパリンを含んでいる容器へと採取した。サンプルを、１５４０ｇで２分間遠心分離にかけた。血液の分割量（１００μＬ）を、ヘマトクリット測定に使用した。対照群（雄及び／又は雌）に対する動物を、未処置の生体サンプル（雄の対照動物のみからの、血液および血漿または肝臓、心筋、腎臓）のサンプリングのための投薬前の動物として使用した。血漿− 血漿を得るために、血液サンプルを、１０分間遠心分離機にかけ、最終的な分割前に冷却保存した。
【０５３０】
生物分析− ５０μＬの血漿サンプルを、１．５ｍＬの反応チューブに入れた。５μＬのメタノールを、各サンプルに加えた。タンパク質沈殿のために、１００μＬの内標準使用液（アセトニトリル中に１００ｎｇ／ｍＬのベンジル−１３Ｃ６−ＬＵＭ００２）および５０μＬのアセトニトリルを加えた。ダブルブランクのサンプル（ｄｏｕｂｌｅ ｂｌａｎｋ ｓａｍｐｌｅｓ）の場合には、純粋なアセトニトリルを加えた。チューブを、密封して、１０秒間徹底的に混合した。チューブを、≧３０００ｇで５分間遠心分離にかけた。５０μＬの透明の上清を、自動注入装置のバイアルに移し、５０μＬの脱イオン水で希釈した。サンプルの分析を、ＬＵＭ００２に対して１ｎ／ｍＬのアッセイにおける定量化の下限とともにＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（注入容積５０−７５μＬ）を利用することによって行った。
【０５３１】
薬物動態的結果：ＬＵＭ００２用量の２％未満は、全身に吸収された。
【０５３２】
【表２１】
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【０５３３】
実施例２５
ヒトにおけるＬＵＭ００２の薬物動態的に実証する非全身性の吸収
１８歳から４５歳までの健康な男性の被験体に、絶食条件下でＬＵＭ００２の単一の経口の溶液用量（１００ｍＬ中に１００ｍｇ）を与えた。ＬＵＭ００２の血漿濃度の測定のための血液サンプルを、投与前に及び処置投与の０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、および４８時間後に採取した。血漿を、遠心分離によって得て、１５０ｍＬをタンパク質沈澱のために処理し、再び遠心分離機にかけて、沈澱物を除去し、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために調製した。０．１ｎｇ／ｍＬの定量化の下限（ＬＬＯＱ）とともに、確証された液体クロマトグラフィーのタンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して、ＬＵＭ００２の血漿濃度を測定した。ＬＵＭ００２の血漿濃度を用いて、標準的な非コンパートメント技術を使用する以下の薬物動態パラメーターを測定した：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＬＵＭ００２の低吸収性の特徴により適用可能である場合、ＡＵＣ、ＡＵＣ０−２４およびｔ１／２ｚも。
【０５３４】
薬物動態的結果：ＬＵＭ００２用量の１％未満が全身に吸収された。
【０５３５】
【表２２】
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【０５３６】
実施例２６
ＺＤＦラットにおけるＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５の効果に関する動物有効性試験
【０５３７】
試験化合物：ＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５
【０５３８】
投与量の調製および投与：３週間の処置後のＺＤＦラットモデルにおける２つ非吸収性のＡＳＢＴｉ化合物の効果を決定するために、この試験を行った。Ｕ．Ｓ． ＦＤＡ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ ２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ ５８ Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ（およびすべての改正、１９７９年６月２０日より有効）に従って、この試験を行った。
【０５３９】
動物：
８０匹の雄の肥大したＺＤＦラット（Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪質（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ （Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）。動物を、単独で収容し、Ｐｕｒｉｎａ＃５００８の食事を自由に与えた。動物を、到着後５−７日間順応させた。試験を、以下の２セットで行った：各セットには、処置群当たり４匹の動物を有した。第２のセットの試験を、第１の試験の終了後に開始した。試験化合物製剤を、１日おきに調製し、４℃で保存した。血中グルコース、ＨｂＡ１Ｃ、ｔＧＬＰ−１およびｔＧＬＰ−２を、絶食させていない動物に対して、試験の開始時および１週目および２週目に試験した。被験物質の投与の開始後１０日目に、糞便中胆汁酸のレベルを評価するために、糞便を採取した（２４時間）。糞便の抽出における胆汁酸を、キット（Ｄｉａｚｙｍｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）によって測定した。３週目の処置後に、血液サンプルを、血液化学分析のために絶食させた動物から心臓穿刺によって採取した：ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ、ＧＧＴ、アルカリフォスファターゼおよび合計の胆汁酸。試験を、契約臨床検査室（Ｌｉｖｅｒ Ｐｒｏｆｉｌｅ ＳＡ３２０， Ａｎｔｅｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， Ｏｒａｎｇｅ Ｃｏｕｎｔｒｙ， ＣＡ）において行った。
【０５４０】
経口の胃管栄養法によって毎日２回投与された化合物（ｎ／群）：水、ビヒクル対照（８）；ＳＡＲ ５４８３０４（ＬＵＭ００１）−０．０１（６）、０．１（６）、０．３（３）、１（７）、３（４）、１０（８）、３０（３）ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ−４３５−０．１（６）、１（６）、１０（７）および３０（３）ｍｇ／ｋｇ。
【０５４１】
重要な有効性、代謝性および肝機能のパラメーターを評価した：合計の２４時間の糞便および合計の血清胆汁酸の濃度；血漿ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＢＵＮ、クレアチニン；空腹時のグルコースおよびインスリンの濃度、グルコース／インスリン比率、血液パーセントＨｂＡ１ｃおよび経口的ブドウ糖負荷試験（グルコースエクスカーション、インスリン、ＧＬＰ−１）；血漿ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２およびＦＧＦ２１の濃度。
【０５４２】
雄のＺＤＦラットに、３週間、経口の胃管栄養法によって毎日２回、水、ビヒクル、ＳＡＲ ５４８３０４（０．０１、０．１、０．３、１、３、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇ）またはＳＣ−４３５（０．１、１、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。第１相の用量：ＬＵＭ００２＝０．１、１、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ−４３５＝１、１０、３０ｍｇ／ｋｇ。第２相の用量：ＬＵＭ００２＝０．０１、０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ；ＳＣ−４３５＝０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ。血液を、血清試験のために心臓穿刺によって、毎週および３週間の処置後に、尾静脈出血によって採取した。各群に対するデータを、平均値±ＳＥＭとして示す。ｔ検定による統計的評価：ビヒクル群に対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【０５４３】
結果：
２４時間の糞便中胆汁酸濃度−１０日目：
ＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５は、（ビヒクルで処置したラットと比較して４倍まで）２４時間の合計の糞便のＢＡ濃度を統計的に有意に増加させた（図９Ａおよび９Ｂ）。
【０５４４】
血漿の合計の血清胆汁酸濃度−３週目：ＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５の両方は、ＳＢＡの統計的に有意な減少を引き起こした（図１０Ａおよび１０Ｂ）。
【０５４５】
肝機能：血漿アルカリフォスファターゼ−３週目：ＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５の両方は、ＡＬＰの有意な減少を引き起こした（図１１Ａおよび１１Ｂ）。
【０５４６】
肝機能：血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ−３週目：ＬＵＭ００２は、ＡＳＡＴの統計的に有意な減少を引き起こし（図１２Ａおよび１２Ｂ）。
【０５４７】
肝機能：血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ−３週目：ＬＵＭ００２もＳＣ−４３５も、血漿ＡＬＡＴの統計的に有意な減少を引き起こさなかった（図１３）。
【０５４８】
血漿トリグリセリド−３週目：（反応における動物変動などが原因で）用量相関性反応がなかったが、ＬＵＭ００２およびＳＣ４３５は、空腹時の血漿トリグリセリドの統計的に有意な上昇を引き起こした（図１４）。
【０５４９】
ベースライン補正したパーセントヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）：ＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５の両方は、ベースライン補正したＨｂＡ１ｃの有意な用量依存性の減少を引き起こす（図１５Ａおよび１５Ｂ；ビヒクル群に対して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【０５５０】
２週間の処置での絶食させなかったＺＤＦラットの血漿中のＧＬＰ−２：ＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５の両方は、より高い用量でＧＬＰ２の有意な上昇を引き起こす（図１６Ａおよび１６Ｂ）。
【０５５１】
外分泌膵機能：血漿リパーゼ−３週目：ＬＵＭ００２およびＳＣ−４３５は、より高い用量で血漿リパーゼの統計的に有意な減少を引き起こす（図１７）。
【０５５２】
外分泌膵機能：血漿アミラーゼ−３週目：ＬＵＭ００２もＳＣ−４３５も、血漿アミラーゼの統計的に有意な変化を引き起こさない（図１８Ａおよび図１８Ｂ）。
【０５５３】
実施例２７
部分的胆管結紮（ｐＢＤＬ）の手順
ラットに、イソフルランで麻酔をかけ、総胆管を、正中開腹によって暴露し、短い長さのＰＥ−１０チュービングを、胆管と平行に置いた。４−０の絹縫合の結紮糸を、胆管およびチュービングのまわりにしっかりとくくりつけ、その後、チュービングを、取り除き、結果として、完全閉塞のない胆管内腔の圧縮をもたらした。ＳＣ−４３５を、ｐＢＤＬの手術の前日に開始して毎日１回の経口の胃管栄養法（１０ｍｇ／ｋｇ）によって、試験群に投与した。
【０５５４】
動物をすべて、１４日目に安楽死させた。肝臓を、すべての動物から収集し、１０％のホルマリン中で保存した。すべての動物からの保存した肝臓を、処理し、パラフィンに埋め込み、切断して、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。結果として生じるスライドを評価した。顕微鏡的所見（存在するとき）を、変化の強度および程度による０乃至４のスケールで主観的に類別し、ここで０＝所見が存在しない；１＝最小（ｍｉｎｉｍａｌ）；２＝軽度（ｍｉｌｄ）；３＝適度（ｍｏｄｅｒａｔｅ ａｎｄ）および４＝顕著（ｍａｒｋｅｄ）、である。さらに、胆管細胞（胆管上皮細胞）の有系分裂核の定量化を、５０の無作為に選択した高性能の（４０ｘ物体（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ））フィールドにおいて有糸分裂細胞の数および胆管細胞の総数を数えることによって達成した。
【０５５５】
ＡＳＢＴｉ（ＳＣ−４３５）処置は、部分的胆管結紮によって誘発された、肝臓損傷に関係する胆汁うっ滞の形態学的特徴を寛解または阻害するようであった。１４日目に明らかである未処置のラットにおける胆管結紮後の形態学的特徴は、適度な胆管上皮増殖、胆管上皮の最小の有糸分裂像、胆管上皮の最小の単細胞壊死、軽度の組み合わさった炎症性細胞浸潤、軽度の肝細胞壊死、および最小の紡錘細胞増殖を含んだ。ＡＳＢＴｉで処置したラットにおける肝臓変化は、胆管増殖、組み合わさった炎症性細胞浸潤、および紡錘細胞増殖を含んだが、未処置のラットの肝臓と比較して、発病および強度が減少したものであった。肝細胞壊死は、この後者の時点でＡＳＢＴｉで処置した肝臓中には存在しなかった。１４日目の胆管細胞の有糸分裂像の定量化に関して、観察される各有糸分裂像に対して数えられた胆管細胞の平均数は、未処置のラットに対して９３個であったが、一方でＡＳＢＴｉで処置したラットにおいてはいずも観察される胆管細胞の有糸分裂像はなかった。データを表１９に示す。
【０５５６】
【表２３】
2016514684.tif 000082
【０５５７】
結論：最小の胆管損傷を示す手術の１４日後までに、ＳＣ−４３５で処置した動物からの肝臓において、有糸分裂像は観察されなかった。ＳＣ−４３５で処置した動物からの肝臓は、１４日まで肝臓壊死および炎症性細胞浸潤をそれほど有していなかった。
【０５５８】
実施例２８
ＰＳＣ−ＩＢＤの症状の処置及び／又は緩和におけるＡＳＢＴＩの有効性を試験する臨床試験
この研究は、ＰＳＣ−ＩＢＤを患う患者におけるＡＳＢＴＩ処置の有効性を決定する。
【０５５９】
ＰＳＣ−ＩＢＤと臨床的に診断された１８歳以上の被験体を登録する。被験体は、黄疸、慣性的なそう痒症、合計の血清胆汁酸／ビリルビンの上昇、直腸温、逆流性回腸炎、及び／又は結腸直腸腫瘍などの症状と診断されるかもしれない。
【０５６０】
死の危険のある腎臓病、循環器疾患、または先天異常を有する被験体を除外する。
【０５６１】
被験体は、遠位の回腸中の放出のために製剤されたＬＵＭ００１の毎日の経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが、臨床試験の主題となり得る：ＳＣ−４３５；２６４Ｗ９４；１００Ｂ；ＬＵＭ００２；ＳＡ ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０５６２】
主要評価項目は、ベースラインの徴候および症状、例えば、黄疸、胆汁酸／塩の血清レベル及び／又はビリルビン、そう痒症の分解または改善を示す被験体の割合である。
【０５６３】
実施例２９
ＰＳＣの症状の処置及び／又は緩和におけるＡＳＢＴＩの有効性を試験する臨床試験
この研究は、ＰＳＣを患う患者における処置のためのＡＳＢＴＩの有効性を決定する。
【０５６４】
ＰＳＣと臨床的に診断された１８歳以上の被験体を登録する。黄疸、慣性的なそう痒症、合計の血清胆汁酸／ビリルビンの上昇などの症状と診断され得る被験体が、登録に適格である。
【０５６５】
被験体は、遠位の回腸中の放出のために製剤されたＬＵＭ００１の毎日の経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが、臨床試験の主題となり得る：ＳＣ−４３５；２６４Ｗ９４；ＬＵＭ００２；ＳＡ ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０５６６】
段階１は、患者の最小の耐性用量を決定する４週の用量漸増試験となる。用量１：７日間１４ｕｇ／ｋｇ／日；用量２：７日間３５ｕｇ／ｋｇ／日；用量３：７日間７０ｕｇ／ｋｇ／日；用量４：７日間１４０ｕｇ／ｋｇ／日。
【０５６７】
段階２は、二重盲検のプラセボ対照の交差研究となる。被験体を、８週間、最大の耐性用量またはプラセボに無作為化し、２週の休薬期間が続いた後、交差研究して、被験体は、８週間の代替的なレジメンを受ける。
【０５６８】
主要評価項目は、ベースラインの徴候および症状、例えば、黄疸、胆汁酸／塩の血清レベル及び／又はビリルビン、そう痒症の分解または改善を示す被験体の割合である。
【０５６９】
実施例３０
高胆血症の症状の処置及び／又は緩和におけるＡＳＢＴＩの有効性を試験する臨床試験
この研究の目的は、高胆血症を処置する際の非全身性のＡＳＢＴＩ懸濁液の有効性を測定することである。ＡＳＢＴＩの腸溶性の回腸のｐＨ放出懸濁液も、１日１回被験体に投与され得る。
【０５７０】
高胆血症および関係する症状であると臨床的に診断された患者が登録される。
【０５７１】
被験体は、遠位の回腸中の放出のために製剤された化合物ＬＵＭ００１の毎日の経口量を投与される。代替的に、以下の化合物のいずれかが、臨床試験の主題となり得る：２６４Ｗ９４；ＬＵＭ００２；ＳＡ ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。主要評価項目は、ベースラインの徴候および症状、例えば、黄疸、胆汁酸／塩の血清レベル及び／又はビリルビン、そう痒症の分解または改善を示す被験体の割合である。
【０５７２】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【国際調査報告】
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