(57)【要約】  本出願は、新規なアリール−およびヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2016539166.tif 000187
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1はフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
フェニル、ナフチルおよび5〜10員ヘテロアリールは、互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ベンジル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、（C1〜C6）−アルキル、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノは、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリールおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表すか、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
また、フェニル、ベンジル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールは互いに独立に、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
フェニルの2個の隣接基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員複素環を形成していてもよく、
ここで、5または6員複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
かつ、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、エチニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは4〜7員ヘテロシクリルを表す）
の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニル、ナフチル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、インドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニル、イソキノリニルまたはシンノリニルを表し、
フェニル、ナフチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、インドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニル、イソキノリニルおよびシンノリニルは、互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびテトラゾリルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、（C1〜C6）−アルキル、エチルアミノおよびジエチルアミノは、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノカルボニルオキシ、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イルおよびテトラゾリルおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシの群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表すか、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
フェニルの2個の隣接基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニルまたはジヒドロピラジニル環を形成していてもよく、
前記ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニルおよびジヒドロピラジニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびオキソからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3はメチルであり、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されており、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルである）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項1または2に記載の式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はインドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニルまたはイソキノリニルを表し、
ピロロ［2，3−b］ピリジン、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニルおよびイソキノリニルは、互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3はメチルを表し、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項1または2に記載の式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はピラゾール−4−イルを表し、
ピラゾール−4−イルは互いに独立に、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、メチルスルホニルおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表すか、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3はメチルを表し、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
［A］式（II）：
【化２】
2016539166.tif 000188
（式中、A、R3、R4、R5はそれぞれ請求項1から4のいずれかに示される意味を有し、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で式（III）：
【化３】
2016539166.tif 000189
（式中、A、R3、R4およびR5はそれぞれ請求項1から4のいずれかに示される意味を有する）
のカルボン酸に変換し、その後、これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）：
【化４】
2016539166.tif 000190
（式中、R1およびR2はそれぞれ請求項1から4のいずれかに示される意味を有する）
のアミンと反応させるか、
または
［B］式（III−B）：
【化５】
2016539166.tif 000191
（式中、R3およびR5はそれぞれ請求項1から4のいずれかに示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンによって、式（I−B）：
【化６】
2016539166.tif 000192
（式中、R1、R2、R3およびR5はそれぞれ請求項1から4のいずれかに示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、ベンジル基を当業者に既知の方法によってそこから脱離させ、得られた式（V）：
【化７】
2016539166.tif 000193
（式中、R1、R2、R3およびR5はそれぞれ請求項1から4のいずれかに示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）：
【化８】
2016539166.tif 000194
（式中、AおよびR4は請求項1から4のいずれかに示される意味を有し、かつ
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、得られた式（I）の化合物を、必要に応じて、適当な（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を、不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて含む、医薬品。
【請求項９】
請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を、有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための、請求項8または9に記載の医薬品。
【請求項１１】
有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬品を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規なアリール−およびヘテロアリール置換イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
ここ数年、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの化合物、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Muelschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）が記載されている。
【０００７】
障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1,2−a］ピリジン誘導体は、特に、欧州特許第0266890号明細書、国際公開第89／03833号パンフレット、日本国特許第01258674号明細書［Chem．Abstr．112：178986参照］、国際公開第96／34866号パンフレット、欧州特許第1277754号明細書、国際公開第2006／015737号パンフレット、国際公開第2008／008539号パンフレット、国際公開第2008／082490号パンフレット、国際公開第2008／134553号パンフレット、国際公開第2010／030538号パンフレット、国際公開第2011／113606号パンフレットおよび国際公開第2012／165399号パンフレットに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第0266890号明細書
【特許文献３】国際公開第89／03833号パンフレット
【特許文献４】日本国特許第01258674号明細書
【特許文献５】国際公開第96／34866号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第1277754号明細書
【特許文献７】国際公開第2006／015737号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2008／008539号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2008／082490号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2008／134553号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2010／030538号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2011／113606号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2012／165399号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wuら、Blood 84（1994）4226；
【非特許文献２】Muelschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681
【非特許文献３】Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279
【非特許文献４】Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307
【非特許文献５】Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587
【非特許文献６】Chem．Abstr．112：178986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2016539166.tif 000002
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、R1はフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
フェニル、ナフチルおよび5〜10員ヘテロアリールは、互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ベンジル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキル、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノは、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリールおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、ベンジル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールは互いに独立に、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
フェニルの2個の隣接基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員複素環を形成し、
5または6員複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、エチニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは4〜7員ヘテロシクリルを表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明は、一般式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、R1はフェニル、ナフチルまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
フェニル、ナフチルおよび5〜10員ヘテロアリールは、互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、ベンジル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキル、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノは、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、フェニル、4〜7員ヘテロシクリル、5員ヘテロアリールおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよびジ−（C1〜C4）−アルキルアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、ベンジル、4〜7員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールは互いに独立に、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
フェニルの2個の隣接基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員複素環を形成し、
5または6員複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、エチニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシまたは4〜7員ヘテロシクリルを表す）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施形態として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１７】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００１９】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもさらに包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を指す。
【００２２】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、イソペンチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルが挙げられる。
【００２３】
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基である。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキルカルボニルは、1〜4個の炭素原子および1位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびtert−ブチルカルボニルが挙げられる。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルキルカルボニルアミノは、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子と結合している直鎖または分岐アルキルカルボニル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、n−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノおよびtert−ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
【００２７】
本発明の文脈におけるモノアルキルアミノは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノが挙げられる。
【００２８】
本発明の文脈におけるジアルキルアミノは、それぞれ1〜4個の炭素原子を有する2個の同一のまたは異なる直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノが挙げられる。
【００２９】
本発明の文脈におけるモノアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n−ブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニルおよびn−ヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
【００３０】
本発明の文脈におけるジアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、それぞれ1〜4個の炭素原子を有する、2個の同一のまたは異なる、直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、N，N−ジメチルアミノカルボニル、N，N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−n−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−n−ペンチル−N−メチルアミノカルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００３１】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３２】
本発明の文脈における（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノは、アルキル基中に1〜4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して窒素原子と結合している直鎖または分岐アルキルスルホニル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノおよびtert−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００３３】
本発明の文脈におけるヘテロシクリルまたは複素環は、N、OおよびSからなる群の1〜3個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和または部分不飽和複素環である。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニルまたはジヒドロピラジニルが挙げられる。N、OおよびSからなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員複素環が好ましい。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００３４】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族複素環（複素芳香族）である。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、ピラゾロ［3，4−b］ピリジニルが挙げられる。好ましい例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、ピラゾロ［3，4−b］ピリジニルが挙げられる。
【００３５】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
【００３６】
本発明の文脈におけるオキソ基は、二重結合を介して炭素または硫黄原子と結合している酸素原子である。
【００３７】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００３８】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニル、ナフチル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、インドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニル、イソキノリニルまたはシンノリニルを表し、
フェニル、ナフチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、インドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニル、イソキノリニルおよびシンノリニルは、互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびテトラゾリルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキル、エチルアミノおよびジエチルアミノは、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノカルボニルオキシ、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イルおよびテトラゾリルおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシの群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
フェニルの2個の隣接基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニルまたはジヒドロピラジニル環を形成し、
ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニルおよびジヒドロピラジニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびオキソからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3はメチルを表し、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されており、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。
【００３９】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニル、ナフチル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、インドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニル、イソキノリニルまたはシンノリニルを表し、
フェニル、ナフチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−オキサゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、インドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニル、イソキノリニルおよびシンノリニルは、互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびテトラゾリルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキル、エチルアミノおよびジエチルアミノは、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノカルボニルオキシ、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イルおよびテトラゾリルおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシの群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
フェニルの2個の隣接基はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニルまたはジヒドロピラジニル環を形成し、
ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニルおよびジヒドロピラジニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびオキソからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3はメチルを表し、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されており、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。
【００４０】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
AはCH2を表し、R1はインドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニルまたはイソキノリニルを表し、
ピロロ［2，3−b］ピリジン、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニルおよびイソキノリニルは、互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3はメチルを表し、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００４１】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
AはCH2を表し、
R1はピラゾール−4−イルを表し、
ピラゾール−4−イルは互いに独立に、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、メチルスルホニルおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素を表し、
R3はメチルを表し、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００４２】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
AはCH2である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４３】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、R1はインドリル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニルまたはイソキノリニルを表し、ピロロ［2，3−b］ピリジン、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、キノリニルおよびイソキノリニルは、互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４４】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、R1はピラゾール−4−イルを表し、
ピラゾール−4−イルは互いに独立に、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、メチルスルホニルおよび−NR6R7基からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはそれ自体、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
または
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環はその一部について、互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４５】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R2は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４６】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R3はメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４７】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R4はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素および塩素からなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４８】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R4はフェニルを表し、
フェニルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４９】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R5は水素、塩素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５０】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R5は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５１】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R5は塩素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５２】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R5はメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５３】
指定されている基の特定の組み合わせにかかわらず、基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００５４】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００５５】
本発明はさらに、
式（II）
【化２】
2016539166.tif 000003
（式中、A、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有し、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で式（III）
【化３】
2016539166.tif 000004
（式中、A、R3、R4およびR5はそれぞれ上に定義される通りである）
のカルボン酸に変換し、その後、これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）
【化４】
2016539166.tif 000005
（式中、R1およびR2はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミンと反応させるか、
または
［B］式（III−B）
【化５】
2016539166.tif 000006
（式中、R3およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンによって、式（I−B）
【化６】
2016539166.tif 000007
（式中、R1、R2、R3およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、ベンジル基を当業者に既知の方法によってそこから脱離し、得られた式（V）
【化７】
2016539166.tif 000008
（式中、R1、R2、R3およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化８】
2016539166.tif 000009
（式中、AおよびR4は上に示される意味を有し、かつ
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、得られた式（I）の化合物を必要に応じて適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【００５６】
式（I−B）の化合物は、本発明による式（I）の化合物の亜群を形成する。
【００５７】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって例として示すことができる：
スキーム1：
【化９】
2016539166.tif 000010
［a）：LiOH、THF／メタノール／H2O、室温；b）：HATU、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温］。
【００５８】
スキーム2：
【化１０】
2016539166.tif 000011
［a）：TBTU、N−メチルモルホリン、DMF；b）：H2、Pd／C、酢酸エチル；c）：Cs2CO3、DMF］。
【００５９】
式（IV）および（VI）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。
【００６０】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
【００６１】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）におけるアミド形成に適した縮合剤は、例えば、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−およびN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。
N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
【００６２】
縮合（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００６３】
あるいは、式（III）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、これを直接または式（IV）のアミンとの別の反応で本発明の化合物に変換することができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、また場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
【００６４】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いた加水分解によって行う。
【００６５】
この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
【００６６】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
【００６７】
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
【００６８】
エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【００６９】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
【００７０】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。
【００７１】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。
【００７２】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。
【００７３】
反応ステップ（I−B）→（V）のベンジル基の除去を、ここでは、保護基の化学から既知の慣用的方法によって、好ましくは、不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム触媒、例えば、パラジウム活性炭素の存在下での水素化分解によって行う［例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、ニューヨーク、1999も参照］。
【００７４】
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（VII）
【化１１】
2016539166.tif 000012
（式中、R5は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）の化合物と反応させて、式（VIII）
【化１２】
2016539166.tif 000013
（式中、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中で式（IX）
【化１３】
2016539166.tif 000014
（式中、R3およびT1はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００７５】
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム3）によって代表的な様式で示される：
スキーム3：
【化１４】
2016539166.tif 000015
［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、80℃］。
【００７６】
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム4に示される。
【００７７】
スキーム4：
【化１５】
2016539166.tif 000016
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、80℃；b）：i）Cs2CO3、DMF、50℃］。
【００７８】
イミダゾ［1,2−a］ピリジン基本骨格を与える閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。
【００７９】
閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
【００８０】
閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で行う。反応（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、過剰の式（IX）の試薬を用いて、例えば、1〜20当量の試薬（IX）を用いて行い、この試薬の添加は一斉にまたは数回で行うことができる。
【００８１】
スキーム1〜4に示される化合物（V）、（VII）または（X）と式（VI）の化合物の反応によるR4の導入の代替として、スキーム5に示されるように、これらの中間体を光延反応の条件下で式のアルコールと反応させることも可能である。
【００８２】
スキーム5：
【化１６】
2016539166.tif 000017
フェノールとアルコールのこのような光延縮合のための典型的な反応条件は、関連文献、例えば、Hughes、D．L．Org．React．1992、42、335；Dembinski、R．Eur．J．Org．Chem．2004、2763に見出され得る。典型的には、反応を、0℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、不活性溶媒、例えば、THF、DCM、トルエンまたはDMF中、活性化剤、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）、およびホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンを用いて行う。
【００８３】
さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR1について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供するので、薬学の分野を拡大する。
【００８５】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【００８６】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【００８７】
そのため、本発明の化合物を、心血管障害、例えば、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。
【００８８】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【００８９】
さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【００９０】
本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【００９１】
本発明の化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。
【００９２】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。
本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【００９３】
さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
【００９４】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【００９５】
さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しているので、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、大脳梗塞（脳溢血）、例えば、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明の化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【００９６】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【００９７】
さらに、本発明による化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【００９８】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【００９９】
本発明の化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１００】
本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１０２】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１０３】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１０５】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１０６】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１０７】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１０８】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧活性化合物；および／または
例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる活性化合物。
【０１１０】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１１７】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１２７】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１４２】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１４３】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１４４】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１４５】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１４６】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１４７】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１４８】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１４９】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１５０】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０１５１】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１５２】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１５３】
A．実施例
【０１５４】
【表１】
2016539166.tif 000018
【０１５５】
LC／MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50mm×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分90％A→0．1分90％A→1．5分10％A→2．2分10％A；流量：0．33ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm。
【０１５６】
方法2（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１５７】
方法3（LC−MS）：
MS機器型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分100％A→3．0分10％A→4．0分10％A→4．01分100％A（流量2．5ml／分）→5．00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
【０１５８】
方法4（DCI−MS）：
機器：DSQ II；Thermo Fisher−Scientific；アンモニアを用いたDCI、流量1．1ml／分；ソース温度：200℃；イオン化エネルギー70eV；DCIフィラメント800℃に加熱；質量範囲80〜900。
【０１５９】
方法5（LCMS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１６０】
方法6（分取LCMS）：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムWaters X−Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0．05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％トリエチルアミン；勾配：0．0分95％A−0．15分95％A−8．0分5％A−9．0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2） 100A、AXIA Tech．50×21．2mm、移動相A：水＋0．05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％ギ酸；勾配：0．0分95％A−0．15分95％A−8．0分5％A−9．0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１６１】
方法7（分取HPLC）：
変形a）カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0．1％濃度ギ酸、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
変形b）カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア水、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１６２】
方法8（分取HPLC）：
カラム：Phenomenex Gemini C18；110A、AXIA、5μm、21．2×50mm 5μ；勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝10％B、2分＝10％B、6分＝90％B、7分＝90％B、7．1分＝10％B、8分＝10％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１６３】
方法9（分取HPLC）：
カラム：Axia Gemini 5μ C18 110A、50×21．5mm、P／NO：00B−4435−P0−AX、S/NO：35997−2、勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１６４】
方法10：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 30×2mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１６５】
方法11：
MS機器型：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分100％A→3．0分10％A→4．0分10％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm
【０１６６】
方法12：
機器：Thermo DFS、Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX−35、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：1．20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3．33分間維持）。
【０１６７】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１６８】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。全ての1H NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。
【０１６９】
本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０１７０】
塩は、特にアミンまたはカルボン酸の存在下、準化学量論的または超化学量論的（superstoichiometric）形態で存在し得る。さらに、本イミダゾピリジンの場合、酸性条件下では、このことが1H NMRで明らかでなくても、またそれぞれのIUPAC名および構造式におけるその特定の詳述および通知がなくても、準化学量論的量でさえ、塩が常に存在し得る。
【０１７１】
以下に記載する本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるいずれの化合物も、一般的にそれぞれの調製および／または精製法によって得られる未知の正確な化学量論的組成の塩である。そのため、より詳細に指定しない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩形成成分に関する説明的性質を有するにすぎない。
【０１７２】
対応して、合成中間体または実施例またはその塩を、記載される調製および／または精製法によって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば、水和物の形態で得た場合（これらが定義された型のものである場合）、これを適用する。
【０１７３】
一般的手順
一般的手順1：カップリング剤としてTBTUを用いたアミド形成
1当量のカップリングさせるカルボン酸（例えば、実施例3A）、1．2〜1．3当量の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（TBTU）および6当量の4−メチルモルホリンを最初にDMF（カップリングさせるカルボン酸基準で約0．1〜0．2M）に装入し、次いで、1．2〜1．5当量のカップリングさせるアミンを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１７４】
反応混合物の例示的後処理：水を反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、粗反応混合物を直接濃縮し、分取HPLCによってさらに精製した。
【０１７５】
一般的手順2：カップリング剤としてHATUを用いたアミド形成
1当量のカップリングさせるカルボン酸（例えば、実施例3A、6A、11A、16A、19A、21A、23A、25Aまたは26A）、1．2〜1．3当量のO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）および3〜4当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを最初にDMF（カップリングさせるカルボン酸基準で約0．2M）に装入し、1．2〜1．5当量のカップリングさせるアミンを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１７６】
反応混合物の例示的後処理：水を反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、粗反応混合物を、減圧下での濃縮直後または抽出後処理後に分取HPLCによってさらに精製した。
【０１７７】
一般的手順3：カルボン酸活性化のためのGhosez試薬を用いてアミド形成
1当量のカップリングさせるカルボン酸（例えば、実施例3A、6A、11A、16A、19A、21A、23A、25Aまたは26A）を最初にTHF（カップリングさせるカルボン酸基準で約0．1〜0．2M）に装入し、1．5当量の1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン（Ghosez試薬）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、1．2当量のアミン成分を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。場合により（例えば、変換が不完全な場合）、さらに1．5当量の1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、次いで、カップリングさせるさらなるアミンを添加し、懸濁液をもう一度室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を例えば、分取HPLCによって精製した。
【０１７８】
代表的手順4：塩化カルボニルを用いたアミド形成
1当量のカップリングさせる塩化カルボニル（例えば、実施例27A）を最初にTHF（約0．02〜0．03M）に装入し、1．2当量のカップリングさせるアミンおよび4当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を回転蒸発によって濃縮し、少量のアセトニトリルに再溶解し、水を添加した。沈殿した固体を約30分間撹拌し、濾別し、水で完全に洗浄した。あるいは、粗反応生成物を分取HPLCによってさらに精製した。
【０１７９】
出発材料および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化１７】
2016539166.tif 000019
室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1．05当量）を最初にメタノール1000mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で実質的に濃縮し、残渣をDMSO2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド197g（953mmol、1．05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに添加し、混合物を15分間撹拌し、固体を吸引により濾別した。濾過ケークを水1lおよびイソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．10（s，2H）； 5．52（br．s，2H），6．52（dd，1H）； 7．16−7．21（m，3H）； 7．49−7．56（m，2H）．
【０１８０】
実施例2A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１８】
2016539166.tif 000020
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン170g（実施例1A；719mmol、1当量）を最初にエタノール3800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å151gおよびエチル2−クロロアセトアセテート623g（3．6mol、5当量）を添加した。得られた反応混合物を24時間加熱還流し、次いで、珪藻土を通して吸引により濾別し、減圧下で濃縮した。残渣が室温での長い静置（48時間）で結晶化した。結晶スラリーを濾過し、3回、少量のイソプロパノールを用いて撹拌し、各場合で吸引により濾別し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物60．8g（理論値の23．4％）が得られた。合わせた濾過ステップからの母液を、移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけると、標記化合物さらに46．5g（理論値の18．2％；全収率：理論値の41．6％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H）；2．54（s，3H；DMSOシグナルにより不明瞭にされた）；4．36（q，2H）；5．33（s，2H）；7．11（t，1H）；7．18〜7．27（m，3H）；7．59（quint，1H）；8．88（d，1H）。
【０１８１】
実施例3A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１９】
2016539166.tif 000021
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート107g（実施例2A；300mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）2．8lに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1．5l（1．5mol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を氷浴中で1N塩酸を用いてpH3〜4に調整した。得られた固体を吸引により濾別し、水およびイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物92g（理論値の95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．62分
MS（ESpos）：m／z＝319．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；5．32（s，2H）；7．01（t，1H）；7．09（d，1H）；7．23（t，2H）；7．59（quint，1H）；9．01（d，1H）。
【０１８２】
実施例4A
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン
【化２０】
2016539166.tif 000022
水酸化ナトリウム水溶液96g（45％濃度、1081mmol、1当量）を室温で最初にメタノール1170mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン119g（1080mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で実質的に濃縮し、残渣をDMSO2900mlに溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド101g（1135mmol、1．05当量）を添加した。室温で16時間後、反応混合物を水6l中に撹拌し、水溶液をそれぞれ酢酸エチル2lで2回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水それぞれ1lで洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をペンタン500mlを用いて撹拌し、吸引により濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより130g（理論値の58．3％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．41分
MS（ESpos）：m／z＝207．1（M＋H）＋
【０１８３】
実施例5A
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２１】
2016539166.tif 000023
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン130g（実施例4A；630mmol、1当量）を最初にエタノール3950mlに装入し、エチル2−クロロアセトアセテート436ml（3．2mol、5当量）を添加した。得られた反応混合物を24時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物を、移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけると、標記化合物66．2g（理論値の33．2％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．17分
MS（ESpos）：m／z＝317．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．02−1．31（m，5H）； 1．36（t，3H）； 1．64−1．77（m，3H）； 1．79−1．90（m，3H）； 2．60（s，3H）； 3．97（d，2H）； 4．35（q，2H）； 6．95（d，1H）； 7．03（t，1H）； 8．81（d，1H）．
【０１８４】
実施例6A
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化２２】
2016539166.tif 000024
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート50g（実施例5A；158mmol、1当量）をジオキサン600mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液790ml（1．58mol、10当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。6N塩酸水溶液316mlを添加し、混合物を総体積の約1／5に濃縮した。得られた固体を吸引により濾別し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物35g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．81分
MS（ESpos）：m／z＝289．0（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．03−1．44（m，5H）； 1．64−1．78（m，3H）； 1．81−1．92（m，3H）； 2．69（s，3H）； 4．07（d，2H）； 7．30−7．36（m，2H）； 9．01（d，1H）．
【０１８５】
実施例7A
5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化２３】
2016539166.tif 000025
氷冷しながら、5−フルオロピリジン−3−オール5g（44mmol、1当量）を濃硫酸43mlに溶解し、濃硝酸2．8mlを0℃で5分間にわたって添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を氷100gに注ぎ、30分間撹拌した。結晶を吸引により濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより標記化合物5．6g（理論値の81％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．45分
MS（ESneg）：m／z＝156．9（M−H）−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝7．5（dd，1H）； 8．08（d，1H）； 12．2（br．s，1H）．
【０１８６】
実施例8A
2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール
【化２４】
2016539166.tif 000026
5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール5．6g（実施例7A；36mmol）をエタノール2lに溶解し、触媒量のパラジウム活性炭素（10％）を添加し、混合物を1気圧の水素下で16時間水素付加した。混合物を珪藻土を通して濾別し、濾液を濃縮した。濾過ケークを、濾液がもはや黄色でなくなるまで、メタノールですすいだ。濾液を濃縮すると、第2の生成物バッチが得られた。標記化合物合計4．26g（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．17分
MS（ESpos）：m／z＝128．9（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．4（br．s，2H）； 6．8（dd，1H）； 7．4（d，1H）．
【０１８７】
実施例9A
エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２５】
2016539166.tif 000027
2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール3．2g（実施例8A；25mmol、1当量）を最初にエタノール155mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å1．5gおよびエチル2−クロロアセトアセテート20．6g（125mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応溶液を濃縮し、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；SNAP Cartridge KP−Sil 50g；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配；次いで、ジクロロメタン／メタノール勾配）。粗生成物を、少量のメタノールへの初期溶解に供し、tert−ブチルメチルエーテルを添加し、結晶を吸引により濾別し、tert−ブチルメチルエーテルですすいだ。標記化合物570mgが得られた（理論値の10％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．77分
MS（ESpos）：m／z＝239．2（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．39（t，3H）； 2．64（s，3H）； 4．40（q，2H）； 7．20（br．d，1H）； 8．9（dd，1H）； 12．5（br．，1H）．
【０１８８】
実施例10A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２６】
2016539166.tif 000028
エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート560mg（実施例9A；2．4mmol、1．0当量）、炭酸セシウム1．7g（5．17mmol、2．2当量）および2，6−ジフルオロベンジルブロミド535mg（2．6mmol、1．1当量）を最初に乾燥DMF34mlに装入し、混合物を15分間50℃に加温した。水を添加し、混合物を30分間撹拌し、結晶を吸引により濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物560mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．18分
MS（ESpos）：m／z＝365．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．37（t，3H）；2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；4．38（q，2H）；5．89（s，2H）；7．23（t，2H）；7．44（dd，1H）；7．60（quint，1H）；8．90（dd，1H）。
【０１８９】
実施例11A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化２７】
2016539166.tif 000029
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート550mg（実施例10A；1．5mmol、1当量）をTHF64mlおよびメタノール12mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液7．5mlを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸8mlを添加し、混合物を濃縮した。形成した結晶を吸引により濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物429mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．90分
MS（ESpos）：m／z＝337．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；5．84（s，2H）；7．23（t，2H）；7．40（dd，1H）；7．51（quint，1H）；8．92（dd，1H）；13．28（br．s，1H）。
【０１９０】
実施例12A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化２８】
2016539166.tif 000030
氷冷しながら、5−クロロピリジン−3−オール30g（232mmol、1当量）を濃硫酸228mlに溶解し、0℃で、濃硝酸24mlをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を氷／水混合物中に撹拌し、30分間撹拌した。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、風乾した。これにより標記化合物33g（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．60分
MS（ESneg）：m／z＝172．9／174．9（M−H）−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝7．71（d，1H）； 8．10（d，1H）； 12．14（br．1H）．
【０１９１】
実施例13A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン
【化２９】
2016539166.tif 000031
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール33g（実施例12A；189mmol、1当量）および炭酸セシウム61．6g（189mmol、1当量）を最初にDMF528mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド40．4g（189mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／1N塩酸の混合物中に撹拌し、結晶を吸引により濾別し、水で洗浄し、風乾した。標記化合物54．9gが得られた（理論値の97％）。
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝5．46（s，2H）；7．22（t，2H）；7．58（quint．，1H）；8．28（d，1H）；8．47（d，1H）。
【０１９２】
実施例14A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化３０】
2016539166.tif 000032
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン59．7g（実施例13A；199mmol、1当量）を最初にエタノール600mlに装入し、鉄粉末34．4g（616mmol、3．1当量）を添加し、混合物を加熱沸騰した。濃塩酸152mlをゆっくり滴加し、混合物をさらに30分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷／水混合物中に撹拌した。得られた混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整し、結晶を吸引により濾別し、風乾し、次いで、減圧下50℃で乾燥させた。標記化合物52．7gが得られた（理論値の98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝271．1／273．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝5．14（s，2H）；5．82（br．s，2H）；7．20（t，2H）；7．35（d，1H）；7．55（quint．，1H）；7．56（d，1H）。
【０１９３】
実施例15A
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３１】
2016539166.tif 000033
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン40g（実施例14A；147．8mmol、1当量）を最初にエタノール800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å30gおよびエチル2−クロロアセトアセテート128g（739mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物44gが得られた（理論値の78％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．27分
MS（ESpos）：m／z＝381．2／383．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H）；2．54（s，3H；DMSOシグナルにより不明瞭にされた）；4．37（q，2H）；5．36（s，2H）；7．26（t，2H）；7．38（d，1H）；7．62（quint，1H）；8．92（d，1H）。
【０１９４】
実施例16A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化３２】
2016539166.tif 000034
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート44g（実施例15A；115．5mmol、1当量）をTHF550mlおよびメタノール700mlに溶解し、水酸化リチウム13．8g（水150mlに溶解；577mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸を添加し、混合物を濃縮した。形成した結晶を吸引により濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物34g（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．03分
MS（ESpos）：m／z＝353．0／355．0（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；5．36（s，2H）；7．26（t，2H）；7．34（d，1H）；7．61（quint，1H）；8．99（d，1H）；13．36（br．s，1H）。
【０１９５】
実施例17A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化３３】
2016539166.tif 000035
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン32．6g（実施例1A；138mmol、1当量）を10％濃度硫酸552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8．5ml（165mmol、1．2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分にわたって、アミノピリジンの硫酸中の氷で冷却した溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで、酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が明るい結晶として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．96分
MS（ESpos）：m／z＝315．1／317．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝5．14（s，2H）；5．83（br．s，2H）；7．20（t，2H）；7．42（d，1H）；7．54（quint．，1H）；7．62（d，1H）。
【０１９６】
実施例18A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３４】
2016539166.tif 000036
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン24g（実施例17A；76．2mmol、1当量）を最初にエタノール400mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52．7ml（380．8mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブさらに8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100ml中に30分間撹拌し、吸引により濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。標記化合物15gが得られた（理論値の45％）。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．43分
MS（ESpos）：m／z＝414．9／416．8（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H）；2．54（s，3H；DMSOシグナルにより不明瞭にされた）；4．37（q，2H）；5．36（s，2H）；7．25（t，2H）；7．42（d，1H）；7．61（quint，1H）；9．00（d，1H）。
【０１９７】
実施例19A
6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化３５】
2016539166.tif 000037
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．5g（実施例18A；3．5mmol、1当量）をTHF／メタノール5：1  72mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液17．6ml（17．6mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で6時間撹拌した。混合物を、6N塩酸を用いてpH4に調整し、濃縮した。水を形成した結晶に添加し、混合物を撹拌し、結晶を吸引により濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．24g（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝397．0／399．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；5．36（s，2H）；7．25（t，2H）；7．40（d，1H）；7．61（quint，1H）；9．06（d，1H）；13．35（br．s，1H）。
【０１９８】
実施例20A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３６】
2016539166.tif 000038
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート600mg（1．4mmol、1当量）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド／ジクロロメタン錯体230mg（0．282mmol、20mol％）をTHF25mlに溶解し、メチル亜鉛クロリドのTHF中2M溶液0．88ml（1．76mmol、1．2当量）を添加した。電子レンジ中で、反応混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four）。これにより、標記化合物225mg（理論値の38％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝361．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．38（t，3H）；2．36（s，3H）；4．35（q，2H）；5．30（s，2H）；7．10（d，1H）；7．23（t，2H）；7．59（quint，1H）；8．70（s，1H）。
【０１９９】
実施例21A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化３７】
2016539166.tif 000039
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート220mg（実施例20A；0．524mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2．6ml（2．6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、1N塩酸を用いて酸性化した。形成した結晶を撹拌し、吸引により濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝333．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．34（s，3H）；5．28（s，2H）；7．09（s，1H）；7．23（t，2H）；7．58（quint，1H）；8．76（s，1H）；13．1（br．s，1H）。
【０２００】
実施例22A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３８】
2016539166.tif 000040
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート500mg（1．18mmol、1当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム43mg（0．047mmol、4mol％）、ナトリウムtert−ブトキシド158mg（1．65mmol、1．4当量）、XPHOS67mg（0．141mmol、12mol％）およびピロリジン294μl（3．5mmol、3当量）を乾燥トルエン30mlに溶解し、100℃に予熱した油浴中で反応させた。この温度で16時間後、反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、濃縮し、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）。標記化合物100mgが得られた（理論値の19％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．08分
MS（ESpos）：m／z＝416．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．34（t，3H）；1．95〜2．04（m，4H）；2．55（s，3H；DMSOシグナルにより不明瞭にされた）；3．21〜3．29（m，4H）；4．31（q，2H）；5．38（s，2H）；6．80（s，1H）；7．22（t，2H）；7．58（quint，1H）；8．13（s，1H）。
【０２０１】
実施例23A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化３９】
2016539166.tif 000041
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート90mg（実施例22A；0．217mmol、1当量）をTHF／メタノール（5：1）6mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1．1ml（1．1mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で20時間撹拌した。混合物を冷却し、6N塩酸を用いてpH4に酸性化し、濃縮した。水を形成した結晶に添加し、混合物を撹拌し、結晶を吸引により濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物87mg（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．83分
MS（ESpos）：m／z＝388．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．00〜2．08（m，4H）；2．60（s，3H）；3．30〜3．38（m，4H）；5．52（s，2H）；7．24（s，1H）；7．25（t，2H）；7．60（quint，1H）；8．30（s，1H）。
【０２０２】
実施例24A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（モルホリン−4−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４０】
2016539166.tif 000042
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート500mg（1．18mmol、1当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム43mg（0．047mmol、4mol％）、ナトリウムtert−ブトキシド158mg（1．65mmol、1．4当量）、XPHOS67mg（0．141mmol、12mol％）およびモルホリン307μl（3．5mmol、3当量）を乾燥トルエン30mlに溶解し、100℃に予熱した油浴中で反応させた。この温度で16時間後、反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、濃縮し、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）。標記化合物352mgが得られた（理論値の63％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝432．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H）；2．55（s，3H；DMSOシグナルにより不明瞭にされた）；3．08〜3．13（m，4H）；3．75〜3．80（m，4H）；4．31（q，2H）；5．30（s，2H）；7．20（s，1H）；7．23（t，2H）；7．59（quint，1H）；8．40（s，1H）。
【０２０３】
実施例25A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（モルホリン−4−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４１】
2016539166.tif 000043
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−6−（ピロリジン−1−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート400mg（実施例24A；0．927mmol、1当量）をTHF／メタノール（5：1）24mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液4．6ml（4．6mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で4時間撹拌した。混合物を冷却し、6N塩酸を用いてpH4に酸性化し、濃縮した。水を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標記化合物145mgが得られ（理論値の35％）、これをさらに精製することなくさらに変換した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．72分
MS（ESpos）：m／z＝404．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；3．10〜3．20（m，4H）；3．75〜3．82（m，4H）；5．38（s，2H）；7．23（t，2H）；7．25（s，1H）；7．58（quint，1H）；8．48（s，1H）。
【０２０４】
実施例26A
6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４２】
2016539166.tif 000044
ステップa）：2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オール
実施例14Aの調製と類似の5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール（実施例12A）のニトロ還元によって2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オールを得た；収率84％（33％の脱塩素生成物を含有していた）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．20分
MS（ESpos）：m／z＝144．9／146．9（M＋H）＋
ステップb）：5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
DMF中での2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オールと1．1当量の2，3−ジフルオロベンジルブロミドおよび2．2当量の炭酸セシウムの反応（50℃で15分）、水性後処理、酢酸エチルによる抽出およびその後の有機残渣のクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル8：1から純酢酸エチル）によって5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミンを得た；収率10％。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．94分
MS（ESpos）：m／z＝271．0／273．0（M＋H）＋
ステップc）：エチル6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
エチル6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレートに環化（実施例15Aの調製と類似）した；収率48％。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．25分
MS（ESpos）：m／z＝381．1／383．0（M＋H）＋
ステップd）：6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
6−クロロ−8−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸にエステル加水分解（実施例16Aの調製と類似）した；収率67％。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．87分
MS（ESpos）：m／z＝353．1／355．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；5．41（s，2H）；7．27（s，1H）；7．25〜7．31（m，1H）；7．43〜7．55（m，2H）；8．99（s，1H）；13．39（br．s，1H）。
【０２０５】
実施例27A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩
【化４３】
2016539166.tif 000045
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸2．0g（6．28mmol）を最初に無水THFに装入し、DMF4滴を添加し、塩化オキサリル3．19g（25．14mmol）を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。塩化オキサリルさらに0．80g（6．29mmol）を添加し、反応物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、3回トルエンと蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。標的化合物2．43gが得られた（理論値の103％）。
DCI−MS（方法4）：MS（ESpos）：m／z＝437（M−HCl＋H）＋
【０２０６】
実施例28A
tert−ブチル3−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
【化４４】
2016539166.tif 000046
1H−インダゾール−3−アミン150mg（1．13mmol）を最初にTHF3mlに装入し、次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート320mg（1．46mmol）、トリエチルアミン137mg（1．35mmol）およびジメチルアミノピリジン48mg（0．39mmol）を添加し、混合物を室温で1．5時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル3／1→1／1）によって精製した。これにより、標的化合物126mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．88分
MS（ESpos）：m／z＝234（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．58（s，9H），6．30（s，2H），7．25（t，1H），7．50（t，1H），7．82（d，1H），7．94（d，1H）．
【０２０７】
実施例29A
tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−インダゾール−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化４５】
2016539166.tif 000047
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩100mg（0．27mmol）を最初に無水THFに装入懸濁し、tert−ブチル3−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート75mg（0．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン139mg（1．07mmol）を添加し、混合物を60℃で4日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をわずかに濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物74mg（理論値の43％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．38分
MS（ESpos）：m／z＝534（M−TFA＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．65（s，9H），2．69（s，3H），5．40（s，2H），7．19−7．29（m，3H），7．32−7．40（m，2H），7．58−7．68（m，2H），7．88（d，1H），8．15（d，1H），8．70（d，1H），11．28（br s，1H）．
【０２０８】
実施例30A
メチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
【化４６】
2016539166.tif 000048
メチル4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート300mg（1．9mmol、1当量）を乾燥テトラヒドロフラン8mlに溶解し、クロロギ酸ベンジル0．3ml（2．12mmol、1．1当量）、ジイソプロピルエチルアミン1．01ml（5．8mmol、3当量）およびN，N−ジメチルアミノピリジン47mg（0．387mmol、0．2当量）を連続して添加し、混合物を室温で撹拌した。溶解度を改善するために、ジメチルホルムアミドさらに2mlを30分後に添加した。室温で合計3．5時間後、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。残渣（491mg、純度81％、理論値の73％）をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．22分
MS（ESpos）：m／z＝290．1（M＋H）＋
【０２０９】
実施例31A
ベンジル［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］カルバメート
【化４７】
2016539166.tif 000049
メチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート493mg（純度81％、1．39mmol、1当量）を最初に乾燥テトラヒドロフラン4mlに装入し、−78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン中1M溶液5．5ml（5．5mmol、4当量）を添加した。30分間にわたって、混合物を室温に加温し、この温度でさらに2時間撹拌した。次いで、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフにかけると（(Biotage Isolera；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配6：1から純酢酸エチル）、標記化合物293mg（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．69分
MS（ESpos）：m／z＝262．1（M＋H）＋
【０２１０】
実施例32A
（4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール
【化４８】
2016539166.tif 000050
ベンジル［3−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル］カルバメート290mg（1．1mmol、1当量）を最初にエタノール50mlに装入し、ヘラ先端のパラジウム（活性炭素上10％）を添加し、混合物を1気圧の水素下室温で2時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物164mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．16分
MS（ESpos）：m／z＝128．0（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝3．70（s，3H）； 4．40（d，2H）； 4．81（t，1H）； 6．80（s，1H）．
【０２１１】
実施例33A
2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルメタンスルホネート
【化４９】
2016539166.tif 000051
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例22）1．3g（3．1mmol）をジクロロメタン7mlに溶解し、トリエチルアミン0．86ml（6．14mmol）およびメタンスルホニルクロリド1．48ml（3．7mmol）を氷冷しながら添加した。得られた混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。メタンスルホニルクロリド0．74ml（1．85mmol）を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくさらに反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79分
MS（ESpos）：m／z＝506．3（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．30（s，3H）； 2．62（s，3H），3．05−3．15（m，2H），4．45−4．55（m，2H），5．43（s，2H）； 7．23（t，2H）； 7．40（br．t，1H），7．55−7．65（m，2H）； 7．65（s，1H）； 8．14（s，1H）； 8．70（d，1H）； 10．55（s，1H）．
【０２１２】
実施例34A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛1−［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化５０】
2016539166.tif 000052
フタルイミド312mg（2．1mmol）を1−メチル−2−ピロリドン（NMP）18mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン中0．6Mナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液7．4ml（4．4mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルメタンスルホネート（実施例33A）894mg（3．1mmol）およびヨウ化ナトリウム662mg（4．4mmol）を添加した。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで4回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（Biotage Isolera、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物355mg（理論値の35％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．83分
MS（ESpos）：m／z＝557．3（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）、3．95（t，2H）、4．38（t，2H）、5．31（s，2H）；6．95（t，1H）、7．05（d，1H）、7．23（t，2H）；7．48（s，1H）、7．60（quint，1H）、7．80〜7．90（m，4H）、8．06（s，1H）、8．55（d，1H）、9．92（s，1H）。
表1Aに示される実施例は、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミン（1〜3当量）、HATU（1〜2．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜4当量）と室温で反応させることによって、実施例48と同様に調製した。反応時間は1〜3日間であった。精製を場合により分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を用いるアセトニトリル／水勾配）またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２１３】
【表２】
2016539166.tif 000053
【０２１４】
実施例37A
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化５１】
2016539166.tif 000054
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸65mg（0．21mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）82mg（0．22mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン106mg（0．82mmol）を最初にDMF0．9mlに装入し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸塩としてのtert−ブチル（2−アミノ−5−フルオロベンジル）カルバメート［M．Munsonら米国特許出願公開第2004／180896号パンフレット］80mg（0．23mmol）を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0．11mmol）をDMF0．47mlに溶解し、別の反応フラスコ中室温で15分間O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）41mg（0．11mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン53mg（0．41mmol）と撹拌した。次いで、この溶液を反応混合物に添加し、混合物を60℃で11時間撹拌した。 反応溶液を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物44mg（理論値の30％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．10分
MS（ESpos）：m／z＝541（M＋H）＋
【０２１５】
実施例38A
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート
【化５２】
2016539166.tif 000055
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0．47mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）358mg（0．94mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン152mg（1．18mmol）を最初にDMF3mlに装入し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert−ブチル（2−アミノベンジル）カルバメート157mg（0．71mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を最初に40℃で一晩、次いで、60℃で一晩撹拌した。水約24mlを添加し、得られた沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄した。標的化合物265mgが得られた（理論値の88％、純度約82％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．04分
MS（ESpos）：m／z＝523（M＋H）＋
【０２１６】
実施例39A
tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化５３】
2016539166.tif 000056
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0．43mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）323mg（0．85mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン137mg（1．06mmol）を最初にDMF2．7mlに装入し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert−ブチル（2−アミノベンジル）カルバメート142mg（0．64mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。水約22mlを反応溶液に添加し、得られた沈殿を30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝100／1）によって精製した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって再度精製した。標的化合物153mg（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．26分
MS（ESpos）：m／z＝557（M＋H）＋
【０２１７】
実施例40A
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化５４】
2016539166.tif 000057
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0．45mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）429mg（1．13mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン146mg（1．13mmol）を最初にDMF2．9mlに装入し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、tert−ブチル（2−アミノベンジル）カルバメート151mg（0．68mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。tert−ブチル（2−アミノベンジル）カルバメートさらに50mg（0．23mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。水約40mlを反応溶液に添加し、得られた沈殿を30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物112mg（理論値の38％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝537（M＋H）＋
表2Aに示される実施例は、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミン（1〜3当量）、HATU（1〜2．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（4当量）と反応させることによって、実施例40Aと同様に調製した。反応時間は1〜3日間であった。精製を場合により分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を用いるアセトニトリル／水勾配）および／またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノールもしくは酢酸エチル／シクロヘキサン）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２１８】
【表３Ａ】
2016539166.tif 000058
【表３Ｂ】
2016539166.tif 000059
【０２１９】
実施例44A
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化５５】
2016539166.tif 000060
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）120mg（0．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン156mg（1．20mmol）を最初にDMF1．4mlに装入し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、tert−ブチル（2−アミノ−5−フルオロベンジル）カルバメート117mg（0．33mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）さらに120mg（0．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン78mg（0．60mmol）、ならびに10分後に、tert−ブチル（2−アミノ−5−フルオロベンジル）カルバメートトリフルオロアセテート117mg（0．33mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸を反応溶液に添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって迅速に精製した。標的化合物103mg（理論値の50％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．07分
MS（ESpos）：m／z＝555（M＋H）＋
表3Aに示される実施例は、適当なアミンをジ−tert−ブチルジカルボネート（1．2〜2．1当量）および4−ジメチルアミノピリジン（0．2当量）と室温で反応させることによって、実施例28Aと同様に調製した。反応時間は1〜3時間であった。精製をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：酢酸エチル／シクロヘキサン）によって行った。
【０２２０】
【表４】
2016539166.tif 000061
【０２２１】
表4Aに示される実施例は、THF中60℃でカルボニルクロリドを適当なアミン（1当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（4当量）と反応させることによって、実施例29Aと同様に調製した。反応時間は4〜6日間であった。精製を場合により分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を用いるアセトニトリル／水勾配）および／またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２２２】
【表５】
2016539166.tif 000062
【０２２３】
実施例49A
2−（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル）プロパン−2−オール
【化５６】
2016539166.tif 000063
メチル5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート［ドイツ特許第1945430号明細書、Minnesota Mining and Manufacturing Co．に記載されている］2．23g（12．05mmol）を最初に乾燥テトラヒドロフラン89mlに装入した。−50℃で、メチルリチウム（ジエチルエーテル中1．6M）26．35ml（42．16mmol）を滴加し、混合物をゆっくり0℃に加温させた。反応混合物をもう一度−50℃に冷却し、メチルリチウム（ジエチルエーテル中1．6M）7．52ml（12．04mmol）を添加し、混合物をゆっくり0℃に加温させた。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝50／1）によって精製した。標的化合物640mg（理論値の29％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt＝0．60分
MS（ESpos）：m／z＝186（M＋H）＋
【０２２４】
実施例50A
2−（4−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）プロパン−2−オールトリフルオロアセテート
【化５７】
2016539166.tif 000064
実施例49Aからの2−（5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル）プロパン−2−オール175mg（0．95mmol）を最初にエタノール／酢酸エチル20mlに装入し、ギ酸アンモニウム596mg（9．45mmol）およびパラジウム（活性炭素上10％）75mgを添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノール／酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物179mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法11）：Rt＝0．32分
MS（ESpos）：m／z＝156（M＋H）＋
【０２２５】
実施例51A
エチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート
【化５８】
2016539166.tif 000065
塩化スルフリル3．1ml（38．2mmol、1．05当量）を最初にジクロロメタン21mlに装入し、エチル3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート5．68g（36．4mmol）を水浴で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、混合物を水、5％濃度重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（6．8g）をさらに精製することなくさらに使用した。
【０２２６】
実施例52A
エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５９】
2016539166.tif 000066
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン1．69g（実施例1A；7．13mmol、1当量）を最初にエタノール44．4mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ（3Å）425gおよびエチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート6．8g（実施例51Aからの粗生成物）を添加した。得られた反応混合物を48時間加熱還流し、次いで、濃縮し、残渣をクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル）。生成物含有分画を合わせ、濃縮した。こうして得られた残渣をメタノール、ジメチルスルホキシドおよび水に溶解し、形成した固体を濾別し、乾燥させた。これにより、標記化合物410mg（理論値の15．4％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．22分
MS（ESpos）：m／z＝373．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝0．95〜1．05（m，4H）；1．39（t，3H）；2．36（s，3H）；2．70〜2．80（m，1H）；4．39（q，2H）；5．30（s，2H）；7．08（t，1H）；7．15（d，1H）；7．20（t，2H）；7．59（quint，1H）；8．88（d，1H）。
【０２２７】
実施例53A
2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６０】
2016539166.tif 000067
エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート410mg（実施例52A、1．1mmol、1当量）を最初にメタノール／テトラヒドロフラン（1：1）15mlに装入し、1N水酸化リチウム水溶液5．5ml（5．5mmol、5当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、完全な変換は達成されなかった。1N水酸化リチウム水溶液さらに5．5mlを添加し、混合物を室温でさらに一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、1N塩酸水溶液を用いて酸性化した。沈殿した生成物を濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物293mgが得られた（理論値の77％）。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分
MS（ESpos）：m／z＝345．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝0．95〜1．02（m，4H）；2．80（quint．，1H）；5．30（s，2H）；7．02（t，1H）；7．15（d，1H）；7．22（t，2H）；7．59（quint，1H）；8．92（s，1H）；13．3（br．s，1H）。
【０２２８】
実施例54A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
【化６１】
2016539166.tif 000068
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、0℃で臭素62ml（1．2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分にわたって添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液約4lでクエンチした。有機相を取り出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．16（s，2H），5．94−6．00（m，2H），7．26−7．29（m，1H），7．31−7．36（m，1H），7．37−7．43（m，2H），7．47−7．52（m，2H），7．57−7．59（m，1H）．
【０２２９】
実施例55A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６２】
2016539166.tif 000069
アルゴン下で、3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0．72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3．58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、懸濁液を還流で72時間沸騰させた。反応混合物をシリカゲルを通して吸引により濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H），2．58（s，3H），4．32−4．41（m，2H），5．33（s，2H），7．28−7．32（m，1H），7．36−7．47（m，3H），7．49−7．54（m，2H），8．98（d，1H）．
【０２３０】
実施例56A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６３】
2016539166.tif 000070
アルゴン下で、実施例55Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4．2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135．4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31．2g（27mmol）および炭酸カリウム78．3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間撹拌した。室温に冷却した反応混合物の沈殿をシリカゲル上吸引による濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84．6％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt＝1．06分
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．34（br．s，3H），2．56（s，3H），4．31−4．38（m，2H），5．28（br．s，2H），6．99−7．01（m，1H），7．35−7．47（m，3H），7．49−7．54（m，2H），8．68−8．70（m，1H）．
【０２３１】
実施例57A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６４】
2016539166.tif 000071
実施例56Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％濃度パラジウム活性炭素20．1g（水で湿らせた、50％）をアルゴン下で添加し、混合物を室温および標準圧力下で一晩水素付加した。反応混合物をシリカゲルを通して吸引により濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50．4g（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法4）（ESpos）：m／z＝235．2（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．27（s，3H），2．58（s，3H），4．30−4．38（m，2H），6．65（d，1H），8．59（s，1H），10．57（br．s，1H）．
【０２３２】
実施例58A
エチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６５】
2016539166.tif 000072
実施例57Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．89g（8．07mmol）を最初にDMF60mlに装入し、炭酸セシウム7．89g（24．2mmol）および4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブチルブロミド2．30g（8．88mmol）を添加し、反応混合物を室温で90分間撹拌した。水60mlを反応混合物に添加し、形成した固体を濾別し、濾過残渣を水100mlで、およびMTBE20mlで2回洗浄した。濾液からの沈殿を濾別し、母液で洗浄した。2つの濾過残渣を酢酸エチル50mlに溶解し、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物2．25g（理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．16分
MS（ESpos）：m／z＝413（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H），2．34（s，3H），2．32−2．38（m，2H），2．58（s，3H），4．18−4．30（m，1H），4．31−4．38（m，4H），6．93（s，1H），8．71（s，1H）．
【０２３３】
実施例59A
2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６６】
2016539166.tif 000073
実施例58Aからのエチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．95g（4．73mmol）を最初にメタノール30mlに装入し、水酸化バリウム八水和物3．28g（10．4mmol）を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。懸濁液を水30mlで希釈し、1M塩酸水溶液を用いてpH6に調整した。固体を濾別し、水50mlで洗浄し、減圧下70℃で2時間乾燥させた。標的化合物1．64gが得られた（理論値の81％、純度90％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．78分
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．29（s，3H），2．28−2．37（m，2H），2．56（s，3H），4．22−4．35（m，3H），6．74（s，1H），8．99（s，1H）．
【０２３４】
実施例60A
（3，3−ジフルオロシクロブチル）メチルメタンスルホネート
【化６７】
2016539166.tif 000074
（3，3−ジフルオロシクロブチル）メタノール1．35g（11．06mmol）を最初に無水ジクロロメタン41．8mlに装入し、トリエチルアミン3．08ml（22．11mmol）およびメタンスルホニルクロリド1．03ml（13．27mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物2．37g（定量的収率）が得られた。
DCI−MS（方法12）：Rt＝4．18分。m／z＝218（M＋NH4）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．34−2．59（m，3H），2．62−2．74（m，2H），3．21（s，3H），4．26（d，2H）．
【０２３５】
実施例61A
エチル8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６８】
2016539166.tif 000075
実施例57Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．85g（7．89mmol）および実施例60Aからの（3，3−ジフルオロシクロブチル）メチルメタンスルホネート2．37g（9．47mmol）を最初にDMF104．4mlに装入し、炭酸セシウム10．28g（31．56mmol）を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、水約150mlを残渣に添加した。形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．51g（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．00分
MS（ESpos）：m／z＝339（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．32（s，3H），2．42−2．60（m，5H），2．62−2．84（m，3H），4．22（d，2H），4．33（q，2H），6．90（s，1H），8．68（s，1H）．
【０２３６】
実施例62A
8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６９】
2016539166.tif 000076
実施例61Aからのエチル8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．39g（7．06mmol）をTHF／メタノール（5／1）151mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液35．3ml（35．3mmol）を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を、1N塩酸溶液を用いてpH4に酸性化し、次いで、濃縮した。固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．63g（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．63分
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝2．32（s，3H），2．42−2．60（m，5H），2．62−2．82（m，3H），4．22（d，2H），6．87（s，1H），8．71（s，1H），12．93（br．s，1H）．
【実施例】
【０２３７】
実施例1
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７０】
2016539166.tif 000077
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0．24mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（TBTU）91mg（0．28mmol）および4−メチルモルホリン143mg（1．41mmol）を最初にDMF1．5mlに装入し、次いで、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−アミン塩酸塩63mg（0．35mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水約12mlを反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄した。沈殿をアセトニトリル1．5mlを用いて撹拌し、吸引により濾過し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物71mg（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．83分
MS（ESpos）：m／z＝434（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．66（s，3H），5．33（s，2H），6．88（t，1H），6．99（t，1H），7．08（d，1H），7．18−7．28（m，3H），7．60（quint，1H），7．78（d，1H），8．32（s，1H），8．62（t，2H），9．98（s，1H）．
実施例1と同様に、表1に示される実施例を、代表的手順1に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【表６Ａ】
2016539166.tif 000078
【表６Ｂ】
2016539166.tif 000079
【表６Ｃ】
2016539166.tif 000080
【表６Ｄ】
2016539166.tif 000081
【表６Ｅ】
2016539166.tif 000082
【表６Ｆ】
2016539166.tif 000083
【表６Ｇ】
2016539166.tif 000084
【表６Ｈ】
2016539166.tif 000085
【表６Ｉ】
2016539166.tif 000086
【表６Ｊ】
2016539166.tif 000087
【０２３８】
実施例22
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７１】
2016539166.tif 000088
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（実施例3A；0．22mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート109mg（HATU；0．286mmol、1．3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン153μl（DIPEA；0．880mmol、4当量）を最初にDMF1mlに装入し、2−（4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル）エタン−1−オール塩酸塩54mg（0．33mmol、1．5当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに5分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。標記化合物70mgが得られた（理論値の75％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．64分
MS（ESpos）：m／z＝428．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．56（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）；3．72（q，2H）；4．13（t，2H）；4．90（t，1H）；5．32（s，2H）；6．96（t，1H）；7．04（d，1H）；7．24（t，2H）；7．59（quint，1H）；7．60（s，1H）；8．04（s，1H）；8．57（d，1H）；9．97（s，1H）。
実施22と同様に、表2に示される実施例を、代表的手順2に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２３９】
【表７Ａ】
2016539166.tif 000089
【表７Ｂ】
2016539166.tif 000090
【表７Ｃ】
2016539166.tif 000091
【表７Ｄ】
2016539166.tif 000092
【表７Ｅ】
2016539166.tif 000093
【表７Ｆ】
2016539166.tif 000094
【表７Ｇ】
2016539166.tif 000095
【表７Ｈ】
2016539166.tif 000096
【０２４０】
実施例38
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1−エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７２】
2016539166.tif 000097
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0．16mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）149mg（0．39mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン51mg（0．39mmol）を最初にDMF1mlに装入し、混合物を20分間撹拌し、次いで、1−エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン44mg（0．31mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、1−エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンさらに11mg（0．08mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。水約8mlを添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。次いで、生成物含有分画を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝15：1）によって精製した。標的化合物25mg（理論値の36％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．80分
MS（ESpos）：m／z＝440（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．29（t，3H）、2．05（s，3H）、2．16（s，3H）、2．62（s，3H）、3．99（q，2H）、5．32（s，2H）、6．96（t，1H）、7．04（d，1H）、7．24（t，2H）、7．59（quint，1H）、8．56（d，1H）、8．97（s，1H）。
【０２４１】
実施例39
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（3，5−ジメチル−1，2−オキサゾール−4−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７３】
2016539166.tif 000098
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸60mg（実施例16A；0．17mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート84mg（HATU；0．221mmol、1．3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン84μl（DIPEA；0．51mmol、3当量）を最初にDMF0．5mlに装入し、4−アミノ−3，5−ジメチルイソオキサゾール27mg（0．24mmol、1．4当量）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水を反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに5分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物63mg（理論値の79％）がベージュ色結晶として得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．29分
MS（ESpos）：m／z＝447．0／449．0（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．16（s，3H）；2．33（s，3H）；2．62（s，3H）；5．32（s，2H）；7．22（t，2H）；7．23（s，1H）；7．59（quint，1H）；8．70（s，1H）；9．25（s，1H）。
実施39と同様に、表3に示される実施例を、代表的手順2に記載される反応条件下で、6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例16A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２４２】
【表８Ａ】
2016539166.tif 000099
【表８Ｂ】
2016539166.tif 000100
【表８Ｃ】
2016539166.tif 000101
【表８Ｄ】
2016539166.tif 000102
【０２４３】
実施例48
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７４】
2016539166.tif 000103
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（実施例11A；0．24mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート118mg（HATU；0．31mmol、1．3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン118μl（DIPEA；0．714mmol、3当量）を最初にDMF0．75mlに装入し、3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン37mg（0．33mmol、1．4当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応溶液を吸引により濾別し、生成物を水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物97g（理論値の93％）がわずかにベージュ色の結晶として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．80分
MS（ESpos）：m／z＝430．1（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．05（br．s，3H）；2．12（br．s，3H）；2．60（s，3H）；5．32（s，2H）；7．23（t，2H）；7．30（d，1H）；7．61（quint，1H）；8．62（d，1H）；8．96（s，1H）；12．20（s，1H）。
表4に示される実施例を、代表的手順2に記載される反応条件下で、それぞれのカルボン酸（例えば、実施例6A、21A、23A、25Aまたは26A）をそれぞれ3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミンと反応させることによって、実施例48と同様に調製した。
【０２４４】
【表９Ａ】
2016539166.tif 000104
【表９Ｂ】
2016539166.tif 000105
【表９Ｃ】
2016539166.tif 000106
【０２４５】
実施例54
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（6−フルオロキノリン−4−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７５】
2016539166.tif 000107
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸150mg（0．47mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）448mg（1．18mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン152mg（1．18mmol）を最初にDMF3mlに装入し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、6−フルオロキノリン−4−アミン153mg（0．94mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。6−フルオロキノリン−4−アミンさらに38mg（0．24mmol）を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。水約100mlを反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝50：1）によって精製した。得られた粗生成物をアセトニトリルを用いて撹拌し、濾別した。これにより、標的化合物80mg（理論値の37％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．91分
MS（ESpos）：m／z＝463（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．72（s，3H）、5．36（s，2H）、7．05（t，1H）、7．12（d，1H）、7．25（t，2H）、7．60（quint，1H）、7．69〜7．76（m，1H）、8．06〜8．20（m，3H）、8．68（d，1H）、8．88（d，1H）、10．22（s，1H）。
【０２４６】
実施例55
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（5−メチル−3−フェニル−1，2−オキサゾール−4−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７６】
2016539166.tif 000108
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0．24mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）179mg（0．47mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン76mg（0．59mmol）を最初にDMF1．5mlに装入し、混合物を10分間撹拌し、5−メチル−3−フェニル−1，2−オキサゾール−4−アミン63mg（0．35mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を40℃で一晩、その後、60℃で一晩撹拌した。水約24mlを反応溶液に添加し、形成した沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物26mg（理論値の22％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．97分
MS（ESpos）：m／z＝475（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．43（s，3H）、2．60（s，3H）、5．32（s，2H）、6．95（t，1H）、7．08（d，1H）、7．23（t，2H）、7．45〜7．52（m，3H）、7．59（quint，1H）、7．70〜7．80（m，2H）、8．59（br s，1H）、9．42（s，1H）。
実施55と同様に、表5に示される実施例を、一般的手順1に記載される条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２４７】
【表１０】
2016539166.tif 000109
【０２４８】
実施例57
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（1，3，5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル ）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７７】
2016539166.tif 000110
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0．16mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）149mg（0．39mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン51mg（0．39mmol）を最初にDMF1mlに装入し、混合物を20分間撹拌し、1，3，5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−アミン39mg（0．31mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。水約20mlを反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄した。これにより、標的化合物46mg（理論値の65％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．87分
MS（ESpos）：m／z＝426（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．06（s，3H）、2．14（s，3H）、2．66（s，3H）、3．68（s，3H）、5．39（s，2H）、7．09〜7．39（m，4H）、7．60（quint，1H）、8．61（d，1H）、9．23（br s，1H）。
実施57と同様に、表6に示される実施例を、一般的手順に記載される条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。場合により、生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２４９】
【表１１】
2016539166.tif 000111
【０２５０】
実施例60
N−（8−クロロナフタレン−1−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化７８】
2016539166.tif 000112
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0．22mmol）を最初にTHF3mlに装入し、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン44mg（0．33mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、8−クロロナフタレン−1−アミン47mg（0．26mmol）を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンさらに44mg（0．33mmol）を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。標的化合物81mg（理論値の62％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．03分
MS（ESpos）：m／z＝478（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．79（s，3H），5．43（s，2H），7．19−7．28（m，3H），7．37−7．45（m，1H），7．52（t，1H），7．56−7．69（m，4H），8．03−8．07（m，2H），8．76（d，1H），10．21（br s，1H）．
実施60と同様に、表7に示される実施例を、一般的手順3に記載される条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２５１】
【表１２Ａ】
2016539166.tif 000113
【表１２Ｂ】
2016539166.tif 000114
【表１２Ｃ】
2016539166.tif 000115
【表１２Ｄ】
2016539166.tif 000116
【表１２Ｅ】
2016539166.tif 000117
【表１２Ｆ】
2016539166.tif 000118
【表１２Ｇ】
2016539166.tif 000119
【表１２Ｈ】
2016539166.tif 000120
【０２５２】
実施例76
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７９】
2016539166.tif 000121
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩384mg（1．03mmol）を最初に無水THF37mlに装入し、5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−アミン204mg（1．24mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン532mg（4．12mmol）の無水THF5．4ml中溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、少量のアセトニトリルに再溶解し、水を添加した。沈殿した固体を約30分間撹拌し、濾別し、水で完全に洗浄した。標的化合物428mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．81分
MS（ESpos）：m／z＝466（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．22（s，3H）、2．62（s，3H）、5．32（s，2H）、6．98（t，1H）、7．08（d，1H）、7．23（t，2H）、7．59（quint，1H）、8．54（d，1H）、9．22（s，1H）、13．48（s，1H）。
【０２５３】
実施例77
N−（7−クロロキノリン−4−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８０】
2016539166.tif 000122
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩70mg（0．19mmol）を最初に無水THF7mlに装入し、次いで、7−クロロキノリン−4−アミン40mg（0．23mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン97mg（0．75mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝40：1均一濃度）によって精製した。標的化合物34mg（理論値の37％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．99分
MS（ESpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．72（s，3H）、5．38（s，2H）、7．06（t，1H）、7．12（d，1H）、7．25（t，2H）、7．60（quint，1H）、7．69（dd，1H）、8．10（d，1H）、8．14〜8．20（m，1H）、8．31（d，1H）、8．68（d，1H）、8．90（d，1H）、10．35（s，1H）。
実施76および77と同様に、表8に示される実施例を、一般的手順4に記載される条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例27A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２５４】
【表１３】
2016539166.tif 000123
【０２５５】
実施例80
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1H−インダゾール−3−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８１】
2016539166.tif 000124
塩化水素のジエチルエーテル中1M溶液1．7mlをtert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−インダゾール−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート110mg（0．17mmol）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。同量の塩化水素のジオキサン中1M溶液を添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。同量の塩化水素のジオキサン中1M溶液を再度添加し、混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。標的化合物60mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．84分
MS（ESpos）：m／z＝434（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．63（s，3H）、5．33（s，2H）、6．99（t，1H）、7．15〜7．11（m，2H）、7．25（t，2H）、7．38（t，1H）、7．49（d，1H）、7．60（quint，1H）、7．78（d，1H）、8．62（d，1H）、10．38（s，1H）、12．80（1H）。
【０２５６】
実施例81
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1H−インダゾール−3−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８２】
2016539166.tif 000125
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（実施例3A；0．22mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート109mg（HATU；0．286mmol、1．3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン109μl（DIPEA；0．66mmol、3当量）を最初にDMF0．7mlに装入し、（4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノール39mg（実施例30A；0．31mmol、1．4当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに5分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。得られた粗生成物をHPLC（カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleodur C18 Gravity、5μm カタログ番号：762103．210、シリアル番号：E9051009、バッチ37508074、50×21mm、勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア水、B＝メタノール、0分＝30%B、2分＝30%B、6分＝100%B、7分＝100%B、7．1分＝30%B、8分＝30%B、流量25ml／分、波長220nm）によってさらに精製すると、標記化合物21．5mg（理論値の22％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．66分
MS（ESpos）：m／z＝428．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．60（s，3H）；3．82（s，3H）；4．60（d，2H）；5．30（t，1H）；5．32（s，2H）；6．96（t，1H）；7．04（d，1H）；7．24（t，2H）；7．59（quint，1H）；7．74（s，1H）；8．69（d，1H）；9．38（s，1H）。
表9に示される実施例は、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミン（1〜3当量）、TBTU（1〜2．5当量）および4−メチルモルホリン（4〜5当量）と反応させることによって、実施例1と同様に調製した。反応時間は1〜3日間であった。場合により、精製を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）および／またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２５７】
【表１４Ａ】
2016539166.tif 000126
【表１４Ｂ】
2016539166.tif 000127
【０２５８】
表10に示される実施例は、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミン（1〜3当量）、HATU（1〜2．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（4〜6当量）と室温で反応させることによって、実施例48と同様に調製した。反応時間は1〜3日間であった。場合により、精製を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）および／またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２５９】
【表１５Ａ】
2016539166.tif 000128
【表１５Ｂ】
2016539166.tif 000129
【表１５Ｃ】
2016539166.tif 000130
【表１５Ｄ】
2016539166.tif 000131
【０２６０】
実施例91
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（6−フルオロキノリン−4−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８３】
2016539166.tif 000132
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例21A）100mg（0．30mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）73mg（0．45mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン97mg（0．75mmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、混合物を20分間撹拌し、次いで、6−フルオロキノリン−4−アミン73mg（0．45mmol）を添加し、混合物を60℃で2日間撹拌した。水約40mlを反応溶液に添加し、得られた沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引により濾別し、水で完全に洗浄した。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリルを用いて撹拌し、固体を濾別した。標的化合物16mg（理論値の11％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．91分
MS（ESpos）：m／z＝477（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．36（s，3H）、2．70（s，3H）、5．32（s，2H）、7．04（s，1H）、7．24（t，2H）、7．60（quint，1H）、7．68〜7．75（m，1H）、8．05〜8．15（m，2H）、8．19（d，1H）、8．48（s，1H）、8．87（d，1H）、10．21（s，1H）。
表11に示される実施例は、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミン（1〜3当量）、HATU（1〜2．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（4当量）と反応させることによって、実施例91と同様に調製した。反応時間は1〜3日間であった。場合により、精製を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）および／またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２６１】
【表１６Ａ】
2016539166.tif 000133
【表１６Ｂ】
2016539166.tif 000134
【表１６Ｃ】
2016539166.tif 000135
【表１６Ｄ】
2016539166.tif 000136
【表１６Ｅ】
2016539166.tif 000137
【０２６２】
表12に示される実施例は、適当なカルボニルクロリドを適当な商業的に入手可能なアミン（0．3〜2当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（2〜4当量）と反応させることによって、実施例76および77と同様に調製した。反応時間は1〜5日間であった。場合により、精製を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
【０２６３】
【表１７Ａ】
2016539166.tif 000138
【表１７Ｂ】
2016539166.tif 000139
【０２６４】
実施例103
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール−3−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８４】
2016539166.tif 000140
1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール−3−アミン82mg（0．22mmol）をTHF7．1mlに懸濁し、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩（実施例27A）47mg（0．22mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．15mlのTHF1．1ml中溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を40℃で一晩撹拌した。1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール−3−アミン82mg（0．22mmol）を反応溶液に添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。次いで、1−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール−3−アミン82mg（0．22mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．038mlを反応溶液に添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。反応溶液をわずかに濃縮し、TFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これに引き続いて別のクロマトグラフィー分離を行った［XBridge C18、5μm、100×30mm；移動相：水／アセトニトリル／水中1%濃度TFA＝65／30／5）；流量：25ml／分、波長：210nm］。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。標的化合物45mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．29分
MS（ESpos）：m／z＝516（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．64（s，3H）、4．07（s，3H）、5．35（s，2H）、7．00（t，1H）、7．10（d，1H）、7．25（t，2H）、7．59（quint，1H）、7．70（d，1H）、7．86（d，1H）、8．32（s，1H）、8．63（d，1H）、10．67（s，1H）。
【０２６５】
実施例104
N−［2−（アミノメチル）フェニル］−6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８５】
2016539166.tif 000141
tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート（実施例39A）151mg（0．27mmol）をジエチルエーテル1．4mlに懸濁し、塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液1．35ml（2．7mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。標的化合物92mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．76分
MS（ESpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．69（s，3H）、3．89（s，2H）、5．37（s，2H）、5．80〜5．25（br s，2H）、7．09（t，1H）、7．21〜7．32（m，5H）、7．61（quint，1H）、8．10（d，1H）、8．89（s，1H）。
表13に示される実施例は、適当な保護アミンを塩酸（10〜15当量；ジエチルエーテル中1Mまたは2M）と反応させることによって、実施例104と同様に調製した。反応時間は5時間〜3日間であった。場合により、精製を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）および／またはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール）によって行った。生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
場合により、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾別し、酢酸エチルまたはジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を高真空下で濃縮し乾燥させた。
【０２６６】
【表１８Ａ】
2016539166.tif 000142
【表１８Ｂ】
2016539166.tif 000143
【表１８Ｃ】
2016539166.tif 000144
【０２６７】
実施例110
N−［2−（アミノエチル）−4−フルオロフェニル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８６】
2016539166.tif 000145
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート（実施例37A）58mg（0．09mmol）をジエチルエーテル2．5mlに懸濁し、塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液0．44ml（0．89mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液さらに0．88mlを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、塩化水素のジオキサン中4N溶液2mlを添加し、混合物を40℃で6時間撹拌した。反応混合物を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。残渣を、少量のメタノールを含むジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物25mg（理論値の59％、純度92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．60分
MS（ESpos）：m／z＝442（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．69（s，3H）、3．86（s，2H）、5．31（s，2H）、4．80〜5．70（br s，2H）、7．00（t，1H）、7．06〜7．29（m，5H）、7．60（quint，1H）、8．02（dd，1H）、8．78（s，1H）。
【０２６８】
実施例111
N−［2−（アミノメチル）フェニル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８７】
2016539166.tif 000146
塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液2．54ml（5．07mmol）をtert−ブチル｛2［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（実施例38A）265mg（0．51mmol）に添加し、混合物を室温で5．5時間撹拌した。沈殿を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール40：1→20：1）によって精製した。次いで、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物含有分画を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物89mg（理論値の39％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．64分
MS（ESpos）：m／z＝423（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．70（s，3H）、3．88（s，2H）、5．32（s，2H）、5．85〜4．80（br s，2H）、7．00（t，1H）、7．06〜7．10（m，2H）、7．20〜7．31（m，4H）、7．59（quint，1H）、8．12（d，1H）、8．79（d，1H）。
【０２６９】
実施例112
N−［2−（アミノメチル）フェニル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８８】
2016539166.tif 000147
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート（実施例40A）110mg（0．17mmol）をジエチルエーテル4mlに懸濁し、塩化水素のジエチルエーテル中1M溶液3．38ml（3．38mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液3mlを添加し、反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。沈殿を吸引しながら濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。標的化合物61mg（理論値の83％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．65分
MS（ESpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．32（s，3H）、2．68（s，3H）、3．88（s，2H）、5．32（s，2H）、6．00〜4．90（br s，2H）、6．99（s，1H）、7．07（t，1H）、7．20〜7．31（m，4H）、7．60（quint，1H）、8．12（d，1H）、8．63（s，1H）。
【０２７０】
実施例113
N−［2−（アミノメチル）−4−フルオロフェニル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化８９】
2016539166.tif 000148
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロベンジル｝カルバメートトリフルオロアセテート（実施例44A）100mg（0．15mmol）をジエチルエーテル0．7mlに懸濁し、塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液0．75ml（1．50mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジオキサン2mlに溶解し、塩化水素のジオキサン中4N溶液0．19mlを添加し、混合物を40℃で4時間撹拌した。塩化水素のジオキサン中4N溶液さらに1mlを添加し、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。標的化合物55mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt＝0．62分
MS（ESpos）：m／z＝455（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．32（s，3H）、2．66（s，3H）、3．84（s，2H）、5．30（s，2H）、6．20〜4．80（br s，2H）、6．99（s，1H）、7．09〜7．30（m，4H）、7．60（quint，1H）、8．02（dd，1H）、8．60（s，1H）。
【０２７１】
実施例114
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［5−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール−3−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９０】
2016539166.tif 000149
tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−（トリフルオロメチル）−1H−インダゾール−1−カルボキシレート（実施例47A）47mg（0．07mmol）をジエチルエーテル0．3mlに懸濁し、塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液0．33ml（0．66mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジオキサン2mlに溶解し、塩化水素のジオキサン中4N溶液0．08mlを添加し、混合物を40℃で4時間撹拌した。塩化水素のジオキサン中4N溶液1mlを添加し、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。塩化水素のジオキサン中4N溶液さらに1mlを添加し、反応混合物を40℃で5時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標的化合物25mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．98分
MS（ESpos）：m／z＝502（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．66（s，3H）、5．34（s，2H）、6．99（t，1H）、7．09（d，1H）、7．24（t，2H）、7．60（quint，1H）、7．63（d，1H）、7．70（d，1H）、8．31（s，1H）、8．64（d，1H）、10．63（s，1H）、13．23（s，1H）。
【０２７２】
実施例115
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９１】
2016539166.tif 000150
tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート（実施例48A）26mg（0．05mmol）をジエチルエーテル0．2mlに懸濁し、塩化水素のジエチルエーテル中2M溶液0．24ml（0．47mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、凍結乾燥した。粗生成物を濃縮し、酢酸エチルにもう一度溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、凍結乾燥した。粗生成物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で2回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、凍結乾燥した。これにより、標的化合物16mg（理論値の71％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．87分
MS（ESpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．64（s，3H），5．33（s，2H），6．98（t，1H），7．08（d，1H），7．22−7．29（m，3H），7．50−7．65（m，3H），8．63（d，1H），10．42（s，1H），12．96（s，1H）．
【０２７３】
実施例116
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−ヒドロキシエチル）−5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９２】
2016539166.tif 000151
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［5−メチル−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例76）20mg（0．043mmol）を最初にDMF0．24mlに装入し、次いで、炭酸セシウム36．4mg（0．112mmol）、ヨウ化カリウム0．7mg（0．004mmol）およびブロモエタノール7mg（0．056mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を70℃で一晩撹拌した。水約20mlを反応溶液に添加した。沈殿した固体を約30分間撹拌し、濾別し、水で完全に洗浄した。標的化合物10．5mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79分
MS（ESpos）：m／z＝510（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．18（s，3H）、2．66（s，3H）、3．76（t，2H）、4．21（t，2H）、5．40（s，2H）、7．20〜7．34（m，3H）、7．49（br s，1H）、7．60（quint，1H）、8．61（d，1H）、9．69（br s，1H）。
表14に示される実施例は、実施例116と同様に調製した。
【０２７４】
【表１９Ａ】
2016539166.tif 000152
【表１９Ｂ】
2016539166.tif 000153
【０２７５】
実施例1と同様に、表15に示される実施例を、代表的手順1に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２７６】
【表２０】
2016539166.tif 000154
【０２７７】
実施22と同様に、表16に示される実施例を、代表的手順2に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２７８】
【表２１Ａ】
2016539166.tif 000155
【表２１Ｂ】
2016539166.tif 000156
【０２７９】
実施22と同様に、表17に示される実施例を、代表的手順2に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した、変換が低かったため、大過剰のアミン成分を使用し、反応温度を66℃に上昇させた。
【０２８０】
【表２２】
2016539166.tif 000157
【０２８１】
実施例48と同様に、表18に示される実施例を、代表的手順2に記載される反応条件下で、それぞれのカルボン酸をそれぞれ商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２８２】
【表２３】
2016539166.tif 000158
【０２８３】
実施例126
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4−メチルピリミジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９３】
2016539166.tif 000159
室温およびアルゴン保護ガス下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A）50mg（0．157mmol）を最初に装入し、塩化チオニル200μlを添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を高真空下で濃縮乾固し、残渣を乾燥THF300μlに溶解した。第2のフラスコ中、2−アミノ−4−メチルピリミジン21mg（0．189mmol）を最初に乾燥THF200μlに装入し、2．6M n−ブチルリチウム溶液79μl（トルエン中；0．2mmol）を氷冷しながら添加し、混合物をさらに15分間撹拌した。得られた溶液を酸塩化物の氷冷溶液に滴加し、得られた混合物を室温に加温し、さらに16時間撹拌した。水性後処理後、生成物をHPLC（方法9）によって精製した。これにより16．6mg（理論値の24％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．49分
MS（ESpos）：m／z＝410．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．40（s，3H）、2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）、5．31（s，2H）、6．98（t，1H）、7．07〜7．12（m，2H）、7．23（t，2H）、7．59（quint，1H）、8．50（d，1H）、8．62（d，1H）、10．52（s，1H）。
【０２８４】
実施例127
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛1−［2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９４】
2016539166.tif 000160
2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルメタンスルホネート（実施例33A）100mg（0．198mmol）をテトラヒドロフラン2mlに溶解し、4，4−ジフルオロピペリジン119mg（1mmol）、ジイソプロピルエチルアミン69μl（0．396mmol）、ヨウ化ナトリウム59mg（0．396mmol）、トリエチルアミン83μl（0．593mmol）および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを連続して添加し、混合物を16時間加熱還流した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、HPLC（方法7）によって精製した。これにより、所望の生成物28mg（理論値の26％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．73分
MS（ESpos）：m／z＝531．3（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．88〜1．95（m，4H）、2．57（s，3H；DMSOシグナルが部分的に重ね合わさっている）、2．78（t，2H）、4．20（t，2H）、5．31（s，2H）、6．92（t，1H）、7．02（d，1H）、7．23（t，2H）、7．53（s，1H）、7．55（quint．，1H）、8．02（s，1H）、8．55（d，1H）、9．92（s，1H）。［さらなるシグナルがDMSOおよび水溶媒シグナルの下に隠れている］。
上記実施例と同様に、以下の表19に列挙される実施例化合物を、2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルメタンスルホネート（実施例33A）を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２８５】
【表２４Ａ】
2016539166.tif 000161
【表２４Ｂ】
2016539166.tif 000162
【表２４Ｃ】
2016539166.tif 000163
【表２４Ｄ】
2016539166.tif 000164
【０２８６】
実施例135
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−｛1−［2−（メチルスルホニル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９５】
2016539166.tif 000165
2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルメタンスルホネート（実施例33A）100mg（0．198mmol）をジメチルホルムアミド2mlに溶解し、ナトリウムメチルスルフィネート201mg（2mmol）およびヨウ化ナトリウム297mg（2mmol）を連続して添加し、混合物を100℃で4時間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera SP4、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配）。これにより、標的化合物45mg（理論値の47％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝490．3（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．57（s，3H；DMSOシグナルが部分的に重ね合わさっている）、2．90（s，3H）、3．70（t，2H）、4．55（t，2H）、5．31（s，2H）、6．92（t，1H）、7．04（d，1H）、7．23（t，2H）、7．60（quint，1H）、7．65（s，1H）、8．15（s，1H）、8．55（d，1H）、10．01（s，1H）。
【０２８７】
実施例136
N−［1−（2−アミノエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９６】
2016539166.tif 000166
40％メチルアミン水溶液1mlを、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛1−［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］−1H−ピラゾール−4−イル｝−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例34A）335mg（0．6mmol）に添加し、混合物を60℃の圧力容器中で16時間撹拌した。固体を吸引しながら濾別し、少量の水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物195mgが得られた（理論値の76％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．54分
MS（ESpos）：m／z＝427．3（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．60（br．s，2H）、2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）、2．90（t，2H）、4．03（t，2H）、5．30（s，2H）；6．95（t，1H）、7．03（d，1H）、7．23（t，2H）；7．51〜7．61（m，2H）、8．04（s，1H）、8．55（d，1H）、9．95（s，1H）。
【０２８８】
実施例137
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（1−｛2−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝−1H−ピラゾール−4−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９７】
2016539166.tif 000167
N−［1−（2−アミノエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド32mg（0．075mmol）を最初にTHF150μlおよびピリジン150μlに装入し、エチルスルホニルクロリド7．8μl（0．08mmol）を氷冷しながら添加した。反応物を室温で撹拌した。エチルスルホニルクロリドさらに17．8μl（0．187mmol）を一度に少量ずつ添加し、混合物を室温で合計48時間撹拌した。次いで、少量のN−メチルピペラジンを添加し、混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、HPLC（方法7）によって精製した。これにより、標記化合物8．4mg（理論値の22％）が無色結晶として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．69分
MS（ESpos）：m／z＝519．2（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．12（t，3H）、2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）、2．92（q，2H）、3．30（q，2H；水シグナルが部分的に重ね合わさっている）、4．15（t，2H）、5．30（s，2H）、6．95（t，1H）、7．03（d，1H）、7．23（t，2H）、7．57（quint，1H）、7．61（s，1H）、8．09（s，1H）、8．55（d，1H）、9．95（s，1H）。
【０２８９】
実施例138
2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルカルバメート
【化９８】
2016539166.tif 000168
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例22）100mg（0．234mmol）をジクロロメタン24mlに溶解し、クロロスルホニルイソシアネート41μl（0．468mmol）を氷冷しながら添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌し、次いで、HPLC（方法7）によって精製した。こうして得られた粗生成物を第2のHPLC精製（Sunfire C 18．5μM、250×20mm、25ml／分、均一濃度65％水、30％アセトニトリル、水中1％TFA）によって標的化合物と以下に示される微量成分実施例39に分離した。これにより、標的化合物12mg（理論値の11％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．71分
MS（ESpos）：m／z＝471．3（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．60（s，3H）、4．25〜4．35（m，4H）、5．40（s，2H）、6．40〜6．70（br．m，2H）、7．20〜7．25（m，3H）、7．40（br．s，1H）、7．58（quint．，1H）、7．61（s，1H）、8．09（s，1H）、8．61（d，1H）、10．32（br．s，1H）。
【０２９０】
実施例139
2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルスルファメートトリフルオロアセテート
【化９９】
2016539166.tif 000169
2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルスルファメートを、2−｛4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−1H−ピラゾール−1−イル｝エチルカルバメートの上記調製からの副産物として単離した。25mg（理論値の21％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝507．3（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．60（s，3H）、4．33（t，2H）、4．43（t，2H）、5．40（s，2H）、7．14（br．s，1H）、7．23（t，2H）、7．25（br．s，1H）、7．60（s，2H）、7．61（quint，1H）、7．64（s，1H）、8．12（s，1H）、8．61（d，1H）、10．26（br．s，1H）。
【０２９１】
実施例140
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−フルオロエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１００】
2016539166.tif 000170
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例22）100mg（0．234mmol）をジクロロメタン1mlに溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）83μl（0．632mmol）を−78℃で添加した。混合物を室温に徐々に加温した。3時間後、DASTさらに46μl（0．35mmol）を滴加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をIsoluteにアプライし、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera、勾配シクロヘキサン／酢酸エチル）。標記化合物11．5mgが得られた（理論値の12％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．73分
MS（ESpos）：m／z＝430．3（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．55（s，3H；DMSOシグナルが重ね合わさっている）、4．41（dt，2H）、4．75（dt，2H）、5．30（s，2H）、6．95（t，1H）、7．03（d，1H）、7．21（t，2H）、7．57（quint，1H）、7．62（s，1H）、8．10（s，1H）、8．58（d，1H）、10．01（s，1H）。
上記の実施例と同様に、以下の表20に列挙される代表的化合物を、6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例46）の反応によって調製した。
【０２９２】
【表２５】
2016539166.tif 000171
【０２９３】
実施例142
2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０１】
2016539166.tif 000172
実施例53Aの2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0．20mmol）を最初にDMF0．93mlに装入し、2−（4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル）エタノール39mg（0．31mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）100mg（0．26mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン79mg（0．61mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、得られた沈殿を吸引により濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標的化合物30mg（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．77分
MS（ESpos）：m／z＝454（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝0．91−1．04（m，4H），2．30−2．41（m，1H），3．72（q，2H），4．13（t，2H），4．90（t，1H），5．31（s，2H），6．93（t，1H），7．02（d，1H），7．24（t，2H），7．53−5．64（m，2H），8．06（s，1H），8．52（d，1H），10．25（s，1H）．
【０２９４】
実施例143
N−（2−アミノ−3，5−ジフルオロフェニル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０２】
2016539166.tif 000173
3，5−ジフルオロベンゼン−1，2−ジアミン17mg（0．12mmol）を最初に装入し、実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸32mg（0．10mmol）のDMF0．4ml中溶液、TBTU42mg（0．13mmol）のDMF0．2ml中溶液、次いで、4−メチルモルホリン20mg（0．20mmol）を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。標的化合物を分取HPLC（方法6）によって単離した。3mg（理論値の5％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．99分
MS（ESpos）：m／z＝445（M＋H）＋
実施143と同様に、表21に示される実施例化合物を、記載される条件下で、実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２９５】
【表２６Ａ】
2016539166.tif 000174
【表２６Ｂ】
2016539166.tif 000175
【０２９６】
実施例147
N−（1−エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０３】
2016539166.tif 000176
1−エチル−3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−アミン11mg（0．08mmol）を最初に装入し、実施例59Aからの2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸31mg（0．08mmol）のDMF0．3ml中溶液、HATU40mg（0．104mmol）のDMF0．3ml中溶液、次いで、4−メチルモルホリン16mg（0．16mmol）を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。標的化合物を分取HPLC（方法6）によって単離した。2．3mg（理論値の6％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝506（M＋H）＋
実施147と同様に、表22に示される実施例化合物を、記載される条件下で、2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって調製した。
【０２９７】
【表２７】
2016539166.tif 000177
【０２９８】
実施例150
3−［3−（｛［8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
【化１０４】
2016539166.tif 000178
エチル3−（3−アミノフェニル）プロパノエート19mg（0．1mmol、1．0当量、Strawn，Laurie M．；Martell，Robert E．；Simpson，Robert U．；Leach，Karen L．；Counsell，Raymond E．；Journal of Medicinal Chemistry、1989、第32巻、2104〜2110頁により可能な調製）を最初に装入し、DMSO0．3ml中8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸29mg（実施例6A；0．1mmol、1当量）、DMSO0．3ml中（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート41．7mg（TBTU、0．13mmol、1．3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン26mg（0．2mmol、2当量）を連続して添加した。混合物を室温で一晩振盪し、次いで、2N水酸化ナトリウム水溶液0．4mlを添加し、混合物をもう一度室温で一晩振盪した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC（方法6）によって精製した。標記化合物31mgが得られた（理論値の72％）。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．00分
MS（ESpos）：m／z＝436．0（M＋H）＋
【０２９９】
実施例151
8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチル−N−［3−メチル−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０５】
2016539166.tif 000179
8−［（3，3−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例62A）100mg（0．322mmol）およびHATU135mg（0．354mmol）を最初にDMF2mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．97mmol）および5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン64mg（0．387mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。さらにHATU135mg（0．354mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．97mmol）を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を用いてpHをpH6に調整し、反応混合物を分取RP−HPLC（0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、完全に濃縮した。これにより、標的化合物55mg（理論値の36％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．81分
MS（ESpos）：m／z＝458．2（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．22（s，3H），2．30（s，3H），2．31−2．35（m，1H），2．62（s，3H），2．65−2．83（m，4H），4．26（d，2H），6．86（br．s，1H），8．35（s，1H），9．23（br．s，1H），13．46（s，1H）．
【０３００】
実施例152
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［3−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０６】
2016539166.tif 000180
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例21A）75mg（0．23mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）112mg（0．29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）248μl（1．42mmol）を最初にDMF0．8mlに装入した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、3−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩61mg（0．29mmol）を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、水／TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、分取厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝50／1）によってもう一度精製した。これにより、標記化合物2．5mg（理論値の2％；純度90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．85分
MS（ESpos）：m／z＝486（M＋H）＋
【０３０１】
実施例153
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−｛3−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０７】
2016539166.tif 000181
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例21A）75mg（0．23mmol）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）112mg（0．29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）197μl（1．13mmol）を最初にDMF0．8mlに装入した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、N−（3−アミノフェニル）メタンスルホンアミド55mg（0．29mmol）を添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、水／TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、分取厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝70／1）によってもう一度精製した。これにより、標記化合物3．4mg（理論値の3％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．80分
MS（ESpos）：m／z＝501（M＋H）＋
【０３０２】
実施例154
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［3，5−ジメチル−1−（メチルスルホニル）−1H−ピラゾール−4−イル］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０８】
2016539166.tif 000182
実施例29からの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（3，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド40mg（0．10mmol）を最初にジクロロメタン0．8mlに装入し、トリエチルアミン43μl（0．31mmol）、次いで、メタンスルホニルクロリド11μl（0．15mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタンスルホニルクロリドさらに2μl（0．02mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物46mg（理論値の94％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．80分
MS（ESpos）：m／z＝490（M＋H）＋
【０３０３】
B．薬理学的有効性の評価
以下の略語を使用する：
【０３０４】
【表２８】
2016539166.tif 000183
【０３０５】
本発明の化合物の薬理作用を以下のアッセイで証明することができる：
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。アッセイで生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。
【０３０６】
試験手順
試験を行うために、酵素溶液29μl（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Hoenickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに装入し、刺激溶液1μl（DMSO中0〜10μM  3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。その後、検出混合物20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中1．2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy、Arch．Biochem．Biophys．72（1957）358により調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM  ATP（Sigma）および0．4mM  DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中1．25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始し、ルミノメータで連続的に分析した。
【０３０７】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明の化合物の細胞作用を、F．Wunderら、Anal．Biochem．339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
【０３０８】
本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表に示す：
【０３０９】
【表２９Ａ】
2016539166.tif 000184
【表２９Ｂ】
2016539166.tif 000185
【表２９Ｃ】
2016539166.tif 000186
【０３１０】
B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1．5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0．1％に相当する。
【０３１１】
B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr．J．Pharmacol．2002；135：344〜355）。
【０３１２】
B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０３１３】
システムは3つの主要部品からなる：
埋込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
と多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続されている受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０３１４】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０３１５】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０３１６】
送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０３１７】
実験室の昼／夜リズムは、午前6．00時と午後7．00時に室内照明によって変化させる。
【０３１８】
送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０３１９】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０３２０】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel COMP Bayer 1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０３２１】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0．5％チロースに懸濁する。
【０３２２】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０３２３】
実験概要
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０３２４】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。
【０３２５】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest（商標）A．R．T．、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０３２６】
標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。
【０３２７】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０３２８】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０３２９】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST TM A．R．T．TM ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値は投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０３３０】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。
【０３３１】
文献：
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Muessig、Georg ErtlおよびBjoern Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783〜787、1994。
【０３３２】
B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明による化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、さらなる処理まで−20℃で保管することができる。
【０３３３】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的溶離液混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０３３４】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０３３５】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
【０３３６】
B−7．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０３３７】
本発明の化合物を約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7．4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０３３８】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変性溶離液混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０３３９】
B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．(1991）．Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3）、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。
【０３４０】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether−a−go−go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
【０３４１】
ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
【０３４２】
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0．1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
【０３４３】
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される上向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、試験物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC50が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。
【０３４４】
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ．Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches．Pfluegers Arch 1981；391：85〜100。
【０３４５】
Himmel HM．Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential．J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145〜158。
【０３４６】
Scheel O、Himmel H、Rascher−Eggstein G、Knott T．Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data．Assay Drug Dev Technol 2011；9：600〜607。
【０３４７】
Zhou ZF、Gong Q、Ye B、Fan Z、Makielski JC、Robertson GA、January CT．Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature．Biophys J 1998；74：230〜241。
【０３４８】
C．医薬組成物についての実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
【０３４９】
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０３５０】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０３５１】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
【０３５２】
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３５３】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了する前に、混合物を約6時間撹拌する。
【０３５４】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400  97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３５５】
製造：
本発明の化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０３５６】
静脈内溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
2016539166.tif 000195
2016539166.tif 000196
2016539166.tif 000197
2016539166.tif 000198