(57)【要約】  色の薄い色安定性が改良されたイソヘキシド生成物は、酸触媒による対応するヘキシトールの脱水からの未精製脱水物混合物に１種または複数種の酸化防止剤を添加することによって実現される。
2016504273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１種または複数種のヘキシトールの酸触媒による脱水からの未精製脱水物混合物であって、少なくとも１種のイソヘキシドを含む混合物と、ｂ）１種または複数種の酸化防止添加剤とを含む物質の蒸留可能な組成物。
【請求項２】
前記１種または複数種の酸化防止添加剤の少なくとも１種が、前記組成物の蒸留において少なくとも部分的に前記イソヘキシドと一緒に共蒸留されるほど十分な揮発性を有し、かつ室温条件下で前記イソヘキシド中に可溶である、請求項１に記載の蒸留可能な組成物。
【請求項３】
ワイプトフィルム蒸留装置(wiped film evapolator)を用いて、前記１種または複数種の酸化防止添加剤の少なくとも５０質量パーセントを前記イソヘキシド留出物と一緒に共蒸留させることができる、請求項２に記載の蒸留可能な組成物。
【請求項４】
前記未精製脱水生成物が、イソソルビドを作るためのソルビトールの酸触媒による脱水に由来し、前記１種または複数種の酸化防止添加剤が、１つまたは複数のメトキシル基を含み、アルキル基以外の他の官能基は含まないヒンダードフェノール類、およびこれらの任意のものの混合物、からなる群から選択される、請求項１に記載の蒸留可能な組成物。
【請求項５】
前記１種または複数種の酸化防止添加剤が、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、ブチルヒドロキシアニソール、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノール、２，６−ジメトキシフェノール、およびこれらの任意のものの混合物から選択される、請求項４に記載の蒸留可能な組成物。
【請求項６】
前記１種または複数種の酸化防止添加剤が、ブチルヒドロキシアニソールおよび２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノールの一方または両方を含む、請求項５に記載の蒸留可能な組成物。
【請求項７】
１種または複数種の酸化防止剤を含み、製造時におけるＡＳＴＭ  Ｄ１２０９による初期ＡＰＨＡ色が１００以下である、イソヘキシドを多く含む１００％溶融生成物。
【請求項８】
初期ＡＰＨＡ色が２０以下である、請求項７に記載のイソヘキシドを多く含む１００％溶融生成物。
【請求項９】
初期ＡＰＨＡ色が１５以下である、請求項８に記載のイソヘキシドを多く含む１００％溶融生成物。
【請求項１０】
初期ＡＰＨＡ色が１０以下である、請求項９に記載のイソヘキシドを多く含む１００％溶融生成物。
【請求項１１】
１種または複数種の酸化防止剤を含み、かつ製造時におけるＡＳＴＭ  Ｄ１２０９による初期ＡＰＨＡ色が１００以下である、イソヘキシドの８５％溶液生成物。
【請求項１２】
初期ＡＰＨＡ色が２０以下である、請求項１１に記載のイソヘキシドの８５％溶液生成物。
【請求項１３】
初期ＡＰＨＡ色が１５以下である、請求項１２に記載のイソヘキシドの８５％溶液生成物。
【請求項１４】
初期ＡＰＨＡ色が１０以下である、請求項１３に記載のイソヘキシドの８５％溶液生成物。
【請求項１５】
８５℃での４週間の加速エージングの後にＡＰＨＡ色が２００以下であることを示す、請求項７〜１０のいずれか一項に記載のイソヘキシドを多く含む１００％溶融生成物。
【請求項１６】
８５℃での４週間の加速エージングの後にＡＰＨＡ色が２５０以下であることを示す、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のイソヘキシドを多く含む８５％溶液生成物。
【請求項１７】
酸触媒の存在下で１種または複数種のヘキシトールを脱水して、未精製脱水物混合物を形成させるステップと、
１種または複数種の酸化防止剤を前記未精製脱水物混合物に加えるステップと、
前記１種または複数種の酸化防止剤を含んでいる前記未精製脱水物混合物を更に処理して、前記未精製脱水物混合物と比べて１種または複数種のイソヘキシドを多く含む生成物を生じさせるステップと
を含む、１種または複数種のイソヘキシドを製造するための方法。
【請求項１８】
前記更なる処理により、１種または複数種のイソヘキシドを多く含み、かつ前記未精製脱水物混合物に加えられた前記１種または複数種の酸化防止剤の少なくとも５０質量パーセントを含む生成物が生じる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記未精製脱水物混合物を、１種または複数種のイオン交換樹脂、１種または複数種のイオン排除樹脂あるいはイオン交換樹脂とイオン排除樹脂の両方と接触させることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般に、糖アルコールの分子内脱水生成物を製造するための方法、および１種または複数種のそのような物質を含む組成物に関する。本発明はまた、色が薄くかつ／または（ごく普通の貯蔵条件下での貯蔵中に）色安定性があると言うことができるそうした物質を含む組成物、ならびにそのような色が薄く貯蔵安定性のある組成物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
６炭糖から誘導される糖アルコール（あるいはヘキシトールとして知られる）（例えば、ソルビトール、マンニトール、イジトールおよびガラクチトールなど）は、昔から知られている。特に近年、商業的に重要な多数の用途において石油系物質に取って代わるそのような物質の分子内脱水生成物の潜在的用途に、大きな関心が示されてきた。イソソルビド、イソマンニドおよびイソイジドなどのジアンヒドロヘキシトール（対応するヘキシトールの元の内部構造から２個の水分子を酸触媒除去して作られるもの）が使用されてきたか、あるいはそれらを石油系モノマー（例えば、テレフタル酸など）の代わりに使用することが提案されてきた。とはいえ、特にイソソルビドの場合、相当数の更なる用途が開発済みであるか、開発中であるか、あるいはその開発が予想される。
【０００３】
しかし、米国特許第７，１２２，６６１号および米国特許第８，００８，４７７号で述べられているように、これまで一般には、そうした用途の大多数では、脱水ステップから直接生じる組成物に対して精製処理を施す必要があった。というのは、それらの組成物は、普通は、立体異性体であるイソソルビド、イソマンニドおよびイソイジドのそれぞれ、ならびにそれほど脱水されていない物質（ソルビタン、マンニタンおよびイディタンなど）、様々な酸化または劣化生成物、オリゴマーおよびポリマーの副産物、さらに様々な他の「あまり性質のはっきりしない濃色の化学種」を含むことになるからである（例えば、米国特許第８，００８，４７７号の第２欄、３５行目を参照）。
【０００４】
前述の米国特許第７，１２２，６６１号および米国特許第８，００８，４７７号に要約されているように、いろいろな理由があって、純度の高い分子内脱水生成物を得るための（また特にジアンヒドロヘキシトール（特にイソソルビドなど）を得るための）手法がこれまでに幾つも提案された。それらの手法には、ジアンヒドロヘキシトールを作る際の脱水プロセスに変更を加えることによって純度を向上させようとしたものもあれば、ジアンヒドロヘキシトール組成物を形成させた後に精製を行うものもあった。
【０００５】
例えば、英国特許第６１３，４４４号は、水／キシレン媒体中で脱水し、その後、アルコール／エーテルの混合物からの蒸留および再結晶を行ってイソソルビド組成物を製造することを記載している。
【０００６】
国際公開第００／１４０８１号は、不活性雰囲気における水素化ホウ素ナトリウムの存在下での低級脂肪族アルコールからの蒸留および再結晶（または蒸留のみ）について記載している。
【０００７】
米国特許第４，４０８，０６１号では、気体状のフッ化水素または液体状のフッ化水素脱水触媒をカルボン酸共触媒と一緒に使用し、その後、こうして得られた未精製イソソルビドまたはイソマンニド組成物を蒸留する。
【０００８】
米国特許第４，５６４，６９２号は、「イオン交換体及び／または活性炭」で予備精製し、その後、蒸発による濃縮および所望のイソヘキシドの結晶の種入れの後に、水からの結晶化を行うことについて簡単に述べている。
【０００９】
上記の文献の場合のように、従来の酸触媒脱水法を変更したり、あるいは種々の（多くの場合に高価な）技法を用いたりして、そうした方法の直接生成物をきれいにする代わりに、水素の存在下である特定の二元金属触媒によってジアンヒドロヘキシトールを生じさせることも提案されてきた。例えば、欧州特許第３８０，４０２号は、圧力下において、銅と貴金属（または金）との組合せをベースにした特定の触媒の存在下で、糖アルコールと水素を反応させることによってジアンヒドロヘキシトールを合成することが記載されている。
【００１０】
しかし、米国特許第６，０１３，８１２号は、そうした触媒はかなり急速に活性を失う傾向があることに注目しており、従来の酸触媒による脱水（脱水ステップの間に、酸安定性のあるＲｕ、Ｒｈ、Ｐｄ及び／またはＰｔをベースにした水素化触媒および水素を使用する）に改良を加えることを提案している。
【００１１】
米国特許第７，１２２，６６１号の場合、比較的高価で収率の低い溶媒媒体からの結晶化ステップを必ずしも含まず、イオン交換ステップとその後の脱色処理ステップによって、純度が９９．５％以上であり貯蔵安定性が改良されたイソヘキシド組成物を得るための方法を記載している。さらに詳細には、蒸留されたイソヘキシド組成物に対して、少なくとも１つのイオン交換手段による処理を施すと記載されており、その手段は、陰イオン樹脂とカチオン樹脂との混床あるいはカチオン樹脂と陰イオン樹脂とを並べたものであってよく、その後に少なくとも１つの「脱色手段」で処理される。脱色手段は、粒状形態または粉末形態の活性炭であってよい。ある特定の実施形態では、脱色手段による第２処理は、イオン交換処理ステップの前に行われることが企図される。改良された安定イソソルビド組成物は、その方法で製造されるとされていたが、その同じステップ（イオン交換処理とその後の脱色手段処理）を、逆の順序で実施すると、意外なことに不安定にする効果があるとされていた。
【００１２】
’６６１特許の発明者の一人が単独の発明者としてその名前が挙げられている（’６６１特許と同じ所有者に譲渡された）米国特許第８，００８，４７７号は、安定性のあるイソソルビド組成物の代替の製造方法を記載している。’４７７特許によれば、イソヘキシド組成物の安定性は、必ずしもその純度と相関関係がなく、脱水または蒸留ステップにおいて不活性雰囲気中及び／または水素化ホウ素ナトリウムの存在下で製造した場合も同様に、そうした組成物の安定性が著しく改良されることはなかった（第３欄、５８〜６７行目）。むしろ、蒸留ステップの後に気体状ではない特定の安定剤を使用すること「だけ」が、適度な周囲温度におけるイソヘキシド組成物の貯蔵安定性を改良するのに役立っていた（第４欄、１〜１４行目）。好適な「安定剤」は、還元剤、酸化防止剤、脱酸素剤、光安定剤、抗酸剤、金属不活性化剤、およびこうした物質の少なくとも任意の２種類の混合物を含む群から選択される（第４欄、４８〜５３行目）。ある特定の実施形態では、蒸留の後に任意選択の更なる「精製ステップ」が教示されており、その例は、先の’６６１特許に記載されたタイプのイオン交換と脱色手段の両方を使用するものである。
【００１３】
特開２００６／３１０２５号の場合、時間のたったイソソルビド試料での劣化／分解生成物の形成は、１，４−ソルビタン（モノアンヒドロヘキシトール副産物）の自動酸化と関係すること、さらに溶媒（水および有機溶媒（キシレンおよびトルエン）など）が関与する、ソルビトールの脱水によるイソソルビドの製造の際の不定の「副反応」と関係することを以前に指摘していた。特開’０２５文献は、溶媒の非存在下において温度を徐々に上昇させながら未精製イソソルビドの多重蒸留を行い、かつ／または少なくとも１つのそのような無溶媒蒸留の後にイソソルビドの熱処理を行ってイソソルビド生成物の１，４−ソルビタン分を減少させることを定めており、それぞれの場合に、イオン交換樹脂および活性炭吸着によるイソソルビド生成物の脱色を含んでいる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、特開’０２５文献は、劣化および色の形成が１，４−ソルビタン（モノアンヒドロヘキシトール副産物）から生じうることを確かに認めているが、特開’０２５文献も’４７７特許も、我々が見出したほど劣化経路が広範であること、あるいは我々が見出したほど対応する劣化生成物および不安定な中間体化学種が膨大であることを理解していないように思われる。驚くべきことではないが、実施された手法および’４７７特許および特開’０２５文献が提案した是正手段はそれゆえに不完全であり、さらには逆効果でさえあることを我々は見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の態様の幾つかについて基本的な理解が得られるように、以下に本発明の簡単な要約を示す。この要約は本発明の広範囲にわたる概要ではなく、本発明の重要な要素または不可欠な要素を明らかにしようとするものでも、その範囲を詳しく説明しようとするものでもない。この要約の目的はただ、後で示すさらに詳細な説明の前置きとして本発明の幾つかの概念を簡単な形で示そうとするものである。
【００１６】
したがって、本発明は、一つには、’４７７特許の教示とは反対に、好適な「安定剤」として提案されている（ただし、その中に例示されてはいない）幾種類もの物質が、本当は、実際に試した場合、色の薄い色安定性のあるイソヘキシド組成物を提供するのにそれほど効果的ではないという発見と関係している。蒸留ステップの前に酸化防止剤を加えると、色の薄い安定性のあるイソヘキシド生成物が生じうることを我々は更に見出したが、これも’４７７特許の教示とは正反対である。さらに、蒸留ステップの前に酸化防止剤を使用すると、より積極的な条件下での蒸留およびイソヘキシドとの共蒸留の過程で普通は生じるであろう変化しやすい色体を減少させることができるという点で、そのような色の薄い安定性のあるイソヘキシド生成物を高い収率で得ることが可能になる。結果として、いっそう積極的な蒸留条件を使用でき、取り除かなければならない（または作用を受ける）であろうそれに応じた色体の増大を招くことなく、高い収率を蒸留によって達成して、色が薄く安定性のある所望のイソヘキシド生成物が最終的にもたらされる。
【００１７】
したがって、１つの態様では、本発明は、１種または複数種のヘキシトールの酸触媒による脱水からの未精製脱水物混合物と、１種または複数種の酸化防止添加剤とを含む蒸留可能な物質組成物に関する。
【００１８】
別の態様では、１種または複数種のヘキシトールの酸触媒による脱水によって未精製脱水物混合物を得、１種または複数種の酸化防止添加剤を未精製脱水物混合物に加え、次いで、添加剤で改質された未精製脱水物混合物をさらに処理して、未精製脱水物混合物と比べて少なくとも１種のイソヘキシドが多くなった生成物を生じさせることを含む、色の薄い安定性のあるイソヘキシドの製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】米国特許第７，４３９．３５２号にしたがってソルビトールからイソソルビドを製造するための方法の概略図である。
【図２】１種または複数種の酸化防止添加剤を未精製脱水物混合物に添加することを組み込むように本発明にしたがって変更された、図１の方法の概略図である。
【図３】未精製脱水物の、液体クロマトグラフィー／質量分析法、ガスクロマトグラフィー／質量分析およびイオンクロマトグラフィーによって得られる情報に基づいた、ソルビトールを硫酸で触媒して脱水する場合の提案されている脱水および劣化反応の経路を表す。
【図４】イソソルビドを自動酸化させてフルフラールとギ酸を生じさせる場合の提案経路を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
すぐ上で述べた第１の態様では、本発明は、１種または複数種のヘキシトールの酸触媒による脱水からの未精製脱水物混合物へ加える酸化防止添加剤、およびその結果得られる蒸留可能な物質組成物に関する。
【００２１】
’４７７特許は、イソヘキシド組成物の色安定性は「必ずしも」その純度とは関係しないことを示しているが、我々は、未精製脱水物混合物中に存在するかまたは存在しうる幾種類もの物質を実際に特定し、そうした不純物が確かに、従来の１００パーセントの最終溶融イソヘキシド生成物中での、または従来の８５重量パーセント溶液生成物中での色の形成と（直接または間接的に）関係することを確認した。
【００２２】
酸触媒による脱水によってソルビトールからイソソルビドを製造する場合、そうした物質として、有機塩および無機塩、酸（例えば、ギ酸およびレブリン酸）、酸エステル（例えば、硫酸触媒による脱水ステップからの硫酸エステル、リン酸触媒による脱水からのリン酸エステル、および一般に、所与の酸素酸触媒による脱水ステップからの酸エステル）およびそれらの共役塩基、フラニクス（例えば、２−アセチルフラン、５−メチルフルフラールおよび様々な５炭素フラニクス）、オリゴマーおよびポリマー物質（例えば、未精製イソソルビド生成物中の様々なエーテル官能基化不純物の酸触媒による縮合からのもの）を挙げることができる。
【００２３】
さらに詳細には、いかなる意味においても、束縛されるわけでも本発明を限定するわけでもないが、図３は、市販のソルビトール製品の硫酸触媒による脱水によって生じる未精製脱水物混合物中に存在することが確認されたかまたは存在すると考えられる多数の物質を表しており、こうした物質が形成されるだろう経路を仮定している。こうしたことは、ガスクロマトグラフィー／質量分析によって示された（明確に同定された硫酸エステルに関しては、液体クロマトグラフィー／質量分析法によって示された）特定分子量の化合物の存在の確認に基づいており、さらにソルビトールの脱水についての以前の経験に基づいている。
【００２４】
例示された仮定の経路の複雑さを考慮するなら、当業者にとって明白なことであるが、未精製脱水物混合物中に存在するすべての物質を図３に関して特定したわけでも、さらには特定しようとしたり定量しようとしたりしたわけではない。硫酸を用いる以外の他のプロセスまたは手段によるほかのヘキシトールの脱水では、種々の（ただし、一般的に類似している）化学種が予想されうる。そのうえ、こうした性質の未精製脱水物混合物を蒸留すると（または他の更なる処理を行うと）、例えば、使用する特定の蒸留条件によって、程度の差はあってもさらに別の化合物が生じることが予想されうる。
【００２５】
さらに、イソヘキシド生成物を製造および完成させる方法全体における特定の時点に未精製脱水物混合物中に存在する物質が、受け入れがたい色をもたらすことはないであろうし、かつ／または、蒸留ステップでその後に形成される化合物の一部が、更なる処理中かまたは貯蔵してある時間が過ぎた後であっても、受け入れがたい色になることないであろう。その一方で、貯蔵条件下である期間にわたって特定の最終イソヘキシド生成物に生じる持続的な化学変化（生成物に起こると予想されうるもの）は、それでもやはり受け入れがたい色を最終イソヘキシド生成物にもたらしうることを当業者なら理解するであろう。特に本発明に関しては、ソルビタン（特開’０２５文献で問題視される１，４−ソルビタンのほかに、他の様々なソルビタンを含む）で考えられるよりも多くのギ酸および他の有機酸が形成されること、またいったん形成されたそうした酸が、その後、色の付いた様々な不安定なフラン化学種を生じる連鎖的な脱水反応を触媒するであろうことがさらに理解された。いかなる意味においても本発明を限定するものではないが、自動酸化メカニズムによってこれらの少なくとも一部が生じると仮定される。提案されている経路を図４に示すが、その中では、空気中で酸素にしばらくさらすと、イソソルビドが分解してフルフラールおよびギ酸が形成されうる。
【００２６】
いずれにしても、イソソルビド生成物に色が生じる場合の原因および経路はそれぞれ、特開’０２５文献あるいは’４７７または’６６１特許でこれまでに示されてきたよりも確かに広範囲にわたり、もっと多い。
【００２７】
こうした複雑さすべてにかかわらず、それでも我々は、ある特定の手段が、所与の最終イソヘキシド生成物の色を薄くしかつ／または色安定性を向上させるのに有効であると考えており、さらに、特定の最終イソヘキシド生成物のある程度の色の低減及び／または貯蔵の際の色安定性の向上を実現するために、本明細書に記載の指針に基づいて、また特に以下の実施例に基づいて、当業者が適切にこうした添加剤を使用することができ、かつ以下および本出願の姉妹出願に記載されている更なるステップを所望により行うことができるであろうと期待する。
【００２８】
’４７７特許は、幾種類もの異なるタイプの「安定剤」を企図しているが、色形成の原因および仕組みについてはほとんど説明しておらず、以下のような異なる安定剤タイプの例またはその中からの例を多くは含んでいない：水素化ホウ素ナトリウム（「還元剤」の項に記載）、モルホリン（「酸化防止剤」の項に記載）、ＢＨＴ（「酸化防止剤」の項に記載）、ビタミンＣ（「酸化防止剤」の項に記載）、ＮａＯＨ（「抗酸剤」の項に記載）、ＮａＢＯ２（「抗酸剤」の項に記載）およびＮａ２ＨＰ０４（「抗酸剤」の項に記載）。これらは、「安定性がある」と思われる組成物（ギ酸含有量が５ｐｐｍ未満であり、モノアンヒドロヘキソース（monoanhydrohexoses）の全含有量が５０ｐｐｍ未満であるもの。含有量は、組成物全体の乾燥重量を基準にした乾燥重量で表されたものである）をもたらす例示された添加剤のすべてを含む。
【００２９】
’４７７特許では、特許請求されている添加安定剤は、イソヘキシドを多く含む留出物に作用する場合に、安定性のある組成物を実現できることを確かに企図しているが（例えば、第４欄、２３〜２４行目を参照）、留出物に対して精製ステップｂ）（少なくとも１種の活性炭または吸着樹脂（第７欄、４３〜４５行目）またはイオン交換樹脂（第７欄、５２〜５４行目）で処理することを含む）も実施することが有利であることが示されており、さらに留出物に対してそのような精製ステップを実施し、次いで安定剤で処理して、留出物中の主要なイソヘキシドの乾燥重量に対してギ酸含有量が２０ｐｐｍ未満であり、モノアンヒドロヘキソースが２００ｐｐｍ未満であるように前もってする（第８欄、１４〜２２行目）のが「特に有利には」であることが示されている。特許請求されている添加安定剤は、有利には、液状媒体の形で、少なくとも留出物中の主要なイソヘキシド生成物の軟化温度または溶融温度に等しい温度（ただし、１４０℃未満）で使用される（第８欄、３５〜４０行目）。’４７７特許の譲受人はさらに、「前記改良剤は、水中、及び／または所望の分子内脱水物中での溶解度が最小であるのが有利でありうると考えていると」述べている（第８欄、４７〜５０行目）。
【００３０】
’４７７特許の背景およびＪＰ’０２５文献の教示とは反対に、我々は、イソソルビド（１００％溶融）を幾種類もの異なる添加剤（酸化防止剤（ＢＨＴ、ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシキノン（ＴＢＨＱ））、また他の物質（Ｋ２ＣＯ３、ＣａＯ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣａＯＨ２、安息香酸アンモニウム、Ｃａ（Ｈ３ＰＯ４）２、ＮａＨ２ＰＯ４）を含む）と混ぜてから、その混合物を２００℃で１〜２時間加熱した。一般にどんなイオン性添加剤であっても（緩衝剤、酸、または塩基であっても）、加速エージング試験で示されるようにイソソルビドの色安定性を減少させる傾向があることを我々は見出した。さらに、添加安定剤の官能基は性能に大きな影響を与えた。アミンまたはキノン官能基を含んでいる安定剤（例えば、ｔ−ブチル−ヒドロキシキノン（ＣＡＳ１９４８−３３−０）、メチルヒドロキノン（ＣＡＳ９５−７１−６）、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−アミルヒドロキノン（ＣＡＳ７９−７４−３）、４，４’−ビス（α，α−ジメチルベンジル）ジフェニルアミン（ＣＡＳ１００８１−６７−１）、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＣＡＳ８８−５８−４））は、最初は薄い色を示すことが多いが、経時的に色は安定せず、場合によっては室温でさえ安定しなかった。カルボン酸官能化安定剤（例えば、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（ＣＡＳ５３１８８−０７−１）、２−エチルヘキシルサリチレート（ＣＡＳ１１８−６０−５））は、従来の８５％溶液生成物では良好な溶解度を示したが、色形成を促進し、安定化されていない対照よりも速く発色するように思われた。かさばったアルキル置換基を有する添加安定化剤（例えば、α−トコフェロール（ＣＡＳ１０１９１−４１−０）および４，４’−ブチリデンビス（６−ｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）（ＣＡＳ８５−６０−９））は、最初は期待通りであったが、時間の経過とともに、従来の８５％溶液生成物から離れてゆく傾向があった。酸化防止剤以外の安定剤（酸掃去剤としてのイソソルビドジグリシドールエーテルまたはホウ酸塩緩衝剤）は、酸化防止剤の非存在下では効果がなかった。
【００３１】
決して本発明を限定するわけではないが、かくして我々は、イソソルビドにおける色形成の第１ステップは自動酸化ステップである可能性があり、また（図３及び／または図４に示す仮定された経路によるか、または他の経路による）ギ酸の形成が、色の形成を速やかに引き起こすもとになり、急速な脱水によってさらに色の濃い分解生成物の誘導体群が生じると考える。
【００３２】
したがって、この第１の自動酸化ステップが行われるにつれ、また有機酸（ギ酸など）が形成されるにつれ、（例えば、特開’０２５文献で提案されている熱処理の場合のように）時間をかけてさらに熱にさらすと逆効果になるであろうことを理解したので、本発明によれば、第１の広義の態様では、未精製脱水物混合物の蒸留（’４７７特許の方法のステップ（ａ））の前に、１種または複数種の酸化防止添加剤を、１種または複数種のヘキシトールの酸触媒による脱水からの未精製脱水物混合物と一緒にして、所望のイソヘキシド生成物を多く含む留出物を得る。好ましくは、’４７７特許に示されている好ましい条件とは異なり、本発明で使用する酸化防止剤は、少なくとも一部はイソヘキシドと共蒸留されるほど十分に揮発性があり、室温条件下でイソヘキシド中に十分に溶解するので、その結果、最終的なイソヘキシド生成物は、蒸留の後に酸化防止剤成分を保持して、貯蔵されたイソヘキシド生成物の自動酸化および更なる劣化から保護するのに役立つ。好ましくは、従来の１００％溶融生成物の形態でも８５％溶液生成物においても、本明細書で明記した色安定性のある組成物をもたらすほど十分な１種または複数種の酸化防止剤が保持される。
【００３３】
色安定化イソソルビド用の好ましい酸化防止剤は、１つまたは複数のメトキシル基を含み、アルキル基以外の他の官能基を含まないヒンダードフェノール類であった。従来の１００％溶融および８５％溶液の色安定化イソソルビド生成物用の好ましい酸化防止剤の例としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（またはＤＴＭＰ、ＣＡＳ１２８−３７−０）、ブチルヒドロキシアニソール（２−および３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物であるＢＨＡ、ＣＡＳ２５０１３−１６−５）、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノール（ＤＭＭＰ、ＣＡＳ６６３８−０５−７）および２，６−ジメトキシフェノール（ＤＭＰ、ＣＡＳ９１−１０−１）がある。これらのうち最も好ましいのは、ＢＨＡおよびＤＭＭＰである。
【００３４】
更なる説明として、少なくとも５０％（それぞれ５０％、６３％、８４％および６４％）の収率で留出物において回収され得るまでイソソルビドと共に共蒸留されたこれらの各々により、ＡＳＴＭ  Ｄ１２０９による初期ＡＰＨＡ色値が２０以下（純留出物で、それぞれ１５．６、１４．１、１３および１８．７）である透明な留出物（曇っておらず、固体も含まない）が得られた。また８５％溶液生成物中への溶解度は、初期の場合も時間がたった場合も引き続き良好であった。こうした添加剤を含んでいる純イソソルビド留出物のＡＰＨＡ色は、好ましくは、８５℃での４週間の加速エージングの後に２００未満であり、留出物の８５％溶液では、そのような条件下での加速エージングの後に２５０未満であるべきと、我々はさらに考えた。ＢＨＡおよびＤＭＭＰを含むイソソルビド留出物は、そうした基準が満たされる程度まで色安定性があったが、ＤＴＭＰおよびＤＭＰを含むイソソルビド留出物は、純留出物または８５％溶液生成物のどちらかについては基準を満たしたが、両方について基準を満たすことはなかった。
【００３５】
上記の指針および続く実施例を考慮すれば、他の酸化防止剤または酸化防止剤の組合せも、イソソルビドにとって、あるいは特定のイソヘキシドまたはイソヘキシドの組合せにとって有用であることは当業者にとって明らかであろう（より一般的には、１００％溶融生成物または８５％溶液生成物の用途の初期色および色安定性の要件によって異なる）。しかし、一般に、好ましくは、全体として酸化防止剤（１種または複数種）の少なくとも５０％が留出物と共に残る程度まで、酸化防止剤（１種または複数種）を、特定のイソヘキシドまたはイソヘキシドの組合せと一緒に共蒸留すべきであると我々は考えている。その一方で、初期色および加速エージング色値ならびに短期的および経時的な８５％溶液中への溶解度は、たった今示したとおり考慮中の最終生成物および用途によって変わりうる。そうではあっても、所与の最終生成物および用途の要件にどの酸化防止剤がもっともうまく合うかを、当業者は十分に決めることができるであろう。
【００３６】
使用する酸化防止剤の量も、同様に、最終の生成物および用途（または最終用途）によって変わりうる。しかし、一般的な目安として、使用する酸化防止剤の量は、残ったもののわずか１０重量百万分率から始まる範囲ということもありうることが予想される。他の実施形態では、酸化防止剤の量は、１００重量百万分率からということもありうる。さらに別の実施形態では、酸化防止剤の量は、残ったものの３００重量百万分率からということがあり得る。一般に、加える量は、他の従来のイソヘキシド製造方法との関連において単独で用いる場合であっても、あるいは一般譲渡された米国特許出願第６１／７２０，４５３号（「糖アルコールの分子内脱水物を製造する改良方法（IMPROVED METHOD OF MAKING INTERNAL DEHYDRATION PRODUCTS OF SUGAR ALCOHOLS）」として２０１２年１０月３１日に出願）、および一般譲渡された米国特許出願第６１／７２０，４５７号（「改良された色及び／または色安定性のイソヘキシド生成物の水素化（HYDROGENATION OF ISOHEXIDB PRODUCTS FOR IMPROVED COLOR AND/OR COLOR STABILITY）」として２０１２年１０月３１日に出願）の一方または両方と組み合わせて使用する場合であっても、所与の最終用途および所与のイソヘキシドに必要とされる色および色安定性を向上させるのにちょうど十分なものであろう。こうした任意選択の補足的手段については以下に説明するとおりである。
【００３７】
特定の色要件は、すぐ上で述べたように変わりうるが、一般に、本発明の手段によって少なくとも一部が作られる最終の１００％溶融イソヘキシド生成物および８５％溶液イソヘキシド生成物は、ＡＳＴＭ  Ｄ１２０９にしたがって測定した場合の初期ＡＰＨＡ色が２０以下、好ましくは１５以下、特に１０以下となることを示すであろうことが期待される。好ましくは、こうした組成物の色安定性は、上述のように、８５℃での４週間の加速エージングの後でも、１００％溶融生成物のＡＰＨＡ色は、依然として２００未満であり、８５％溶液生成物の場合、依然として２５０未満となるようになる。
【００３８】
本発明（任意選択的に、一般譲渡された出願の一方または両方に記載されている手段を含む）を使用できる方法は、イソヘキシドを製造するための周知の方法を参照することにより、最もよく説明できるであろう。上述のように、対応する糖アルコール（及び／またはモノ無水糖アルコール）よりイソヘキシドを製造するための方法が幾つも開発されたり、提案されたりしてきた。ソルビトールからのイソソルビドの製造は、特に関心が持たれてきた。上で参照した特許に記載された方法に加えて、一般譲渡された米国特許第６，８４９，７４８号、米国特許第７，４２０，０６７号、および米国特許第７，４３９，３５２号は、ソルビトールからイソソルビドを製造するために開発された方法の例であり、本発明を説明するための有用な非限定的背景を示している。
【００３９】
ここで図１を参照すると、元々は’３５２特許に記載されているプロセス１０において、参照番号１２で示されているようにソルビトールは、反応器１４に供給される。ソルビトール１２は、最初、溶融状態になるまで加熱され、次いで、イソソルビドにするための脱水を促進するために反応器１４内において触媒の存在下で脱水され、水流出液１６および脱水物混合物１８（イソソルビドを含む）が生み出される。次いで、脱水物混合物１８に対して第１蒸留装置２０で第１蒸留を実施して、第１イソソルビド留出物２２および第１留出物下部物質２４を生じさせる。その後、第１イソソルビド留出物２２に対して第２蒸留装置２６で第２蒸留を実施して、精製されたイソソルビド生成物２８および第２留出物下部物質３０を生じさせる。
【００４０】
さらに詳細には、図１のプロセス１０の第１ステップにおいて、当該技術分野において知られている標準的な方法でソルビトールを溶融させる。例えば、攪拌機、温度プローブ、および真空ラインを備えた三つ口丸底フラスコに入れて、ソルビトールを溶融させることができる。好ましくは、ソルビトールを少なくとも１００℃〜２００℃まで加熱する。ソルビトール粉末の場合、具体的な例を挙げれば、好ましい溶融温度は９８℃〜１０５℃であり、さらにより好ましい溶融温度は９８℃〜１００℃である。溶融したなら、ソルビトールを撹拌する。
【００４１】
次いで、ソルビトールの脱水を促進する触媒を溶融出発物質に加える。典型的には、酸触媒が、ソルビトールなどの糖アルコールの脱水を促進するのに使用されてきた（それには、例えば、可溶性の酸、酸性イオン交換樹脂、および無機イオン交換物質がある）。硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびｐ−メタンスルホン酸を、使用してよい好ましい可溶性の酸の例として示すが、当業者なら、同様の特性を持つ他の可能性の酸も同様に有用であろうことを理解するであろう。
【００４２】
ゼオライト粉末は、使用し得る無機イオン交換物質の例である。具体的には、酸性ゼオライト粉末（ＺＳＭ−５タイプのアンモニウム形態のゼオライト粉末など）を使用してよい。有用であるとされているゼオライト粉末の例としては、ＣＢＶ３０２４またはＣＢＶ５５３４Ｇ（どちらもZeolyst internationalから入手可能）、及び／またはＴ−２６６５またはＴ−４４８０（どちらもUnited Catalysis, Inc.から入手可能）があるが、これらに限定されない。具体的にここに列挙されていなくても、当業者なら、同様の特性を有する他のゼオライト粉末も有用であり得ることを理解するであろう。
【００４３】
スルホン化ジビニルベンゼン／スチレンコポリマー酸性イオン交換樹脂は、可能な酸性イオン交換樹脂触媒の一例である。例としては、AG50W−X 12 （BioRad Laboratories）、Amberlyst 15またはAmberlyst 35（Rohm & Haas）、RCP21H（三菱化学株式会社）およびDowex 50Wx5（Dow Chemical Co.）があるが、これらに限定されない。スルホン化ジビニルベンゼン／スチレンコポリマー酸性イオン交換樹脂であるAmberlyst 35は、ソルビトールからイソソルビドを製造するのに特に好ましい樹脂として示されている。当業者は、使用できるであろう同様の特性を有する他の酸性イオン交換樹脂も知っているであろう。
【００４４】
使用する触媒の量は、一般には０．０１〜０．１５重量当量の程度であることが示されている。好ましい触媒量は、０．１重量当量である。
【００４５】
’３５２特許での脱水は、反応混合物を撹拌しながら、真空下において高温で実施できる。真空は、０．０５トル〜４０トルの圧力の範囲であってよく、好ましい圧力は１トル〜１０トルである。具体的な例として、ソルビトールを脱水してイソソルビドにする場合の好ましい圧力は、１トル〜１０トルである。脱水の温度は、９０℃〜１４０℃であってよい。ある特定の実施形態では、脱水温度は、９８℃〜１３０℃、特に１２０℃〜１３０℃であってよい。脱水は、そのような温度で、およそ２時間の間にわたって実施できる。１トル〜１０トルの真空下で、ソルビトール／触媒の溶融混合物から水を抜き取ることができる。脱水反応は、好ましくは、バッチ式または連続式で操作できる反応容器内で行われる。酸触媒が固体酸触媒（例えば、酸性イオン交換樹脂）である実施形態では、反応器は、好ましくは、固体酸触媒を加えることのできるかごを保持するか、または収容できる。
【００４６】
脱水手順の後、得られた脱水物混合物１８を精製する。１つの実施形態では、例えば、外部凝縮器を有するワイプトフィルム蒸留装置(wiped film evapolator)を用いるか、または内部凝縮器を含んでいる短経路蒸留装置を用いて、真空蒸留を行う。ワイプトフィルム蒸留装置の一例は、垂直撹拌式薄膜処理装置である。ワイプトフィルム蒸留装置を用いる利点としては、粘稠な溶液の取り扱い性、生成物の純度の向上、および滞留時間の短さ（これにより、生成物の劣化の低減または解消がもたらされる）がある。特に、ソルビトールからのイソソルビドの製造に関して、ワイプトフィルム蒸留装置を使用すると、蒸留での収率はおよそ８０％であり、蒸留の間の水の損失はほとんどなく（これにより、重合が減少する）、さらに、残留物からのイソソルビドおよびソルビタンのさらなる回収を行えるとされた。蒸留プロセスにより、第１イソソルビド留出物２２が得られる。
【００４７】
第１蒸留装置２０に使用されるポット温度および真空は、変えることができるが、蒸気温度は１４０℃〜１９０℃が好ましいことが示されている。より好ましい蒸気温度は１６０℃〜１７０℃、特に１６５℃〜１７０℃である。真空圧は、０．０５トル〜４０トルにすることができ、好ましくは１トル〜１０トルである。イソソルビドの真空蒸留の場合、真空圧は１トル〜１０トル、ポット温度は１８０℃、そして蒸気温度は１６０℃〜１７０℃であることがもっとも好ましいとされている。濾過または活性炭添加とその後の結晶化などの代替の精製方法も有用であると述べられている。
【００４８】
次いで、第１イソソルビド留出物２２に対して、好ましくは、第２蒸留装置２６において（例えば、第２ワイプトフィルム蒸留装置によって）第２真空蒸留を行う。第２ワイプトフィルム蒸留装置は、第１ワイプトフィルム蒸留装置と同じタイプであっても、それとは異なっていてもよい。第２真空蒸留の条件（例えば、真空圧および温度）は、第１真空蒸留の条件と同じであっても異なっていてもよく、それらのパラメータは上述されている。２つの薄膜蒸発器を使用すると、有害であるおそれのある有機溶媒を使用しなくても、イソソルビドを製造および精製できると言われている。
【００４９】
’３５２特許に記載されている他の実施形態では、第１イソソルビド留出物２２を溶融結晶化させており、その溶融結晶化では、第１イソソルビド留出物２２を溶融するまで（イソソルビドの融点は約６５℃）加熱し、結晶化点に達するまで時間をかけて冷やすが、物質が固化するまでは冷やさなかった。実際、スラリーのような粘稠度が好ましく、その結果として物質を遠心分離させることができる。本明細書で使用される「スラリーのような粘稠度」という用語は、液体といくらかの微粒子との混合物である物質を表す。物質の固化を避けるため、また不純物と一緒に所望のイソソルビド生成物が取り除かれるのを避けるためにも、比較的短い時間の間、比較的高速で遠心分離を実施する。例えば、遠心分離は３０００〜４０００ｒｐｍで５分間実施できるが、遠心分離の継続時間は、理論的に言えば、精製する物質の量によってさまざまであることを当業者なら理解するであろう。どんな場合にも、得られたイソソルビドは少なくとも純度９８％であり、大抵の場合、純度９９％より高いことが示されている（「スラリー」の固体状態によって異なる）。
【００５０】
あるいはまた、’３５２特許は、第１イソソルビド留出物２２は溶媒による再結晶を行うことができることも企図している。有用であると述べられている溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、および低分子量のアルコール（エタノールおよびメタノールなど）があるが、これらに限定されない。
【００５１】
’３５２特許に述べられているさらに別の実施形態では、第１イソソルビド留出物２２の更なる精製は、第１留出物２２を溶媒洗浄し、その後で濾過を行うことを含みうる。好ましくは、溶媒は冷たい（例えば、温度が０℃〜２３℃である）。既述の溶媒は、アセトン、酢酸エチル、および低分子量のアルコール（エタノールおよびメタノールなど）を含んでいた。濾過は、当該技術分野において周知である手段で行われると説明されていた。
【００５２】
本発明による方法の１つの実施形態では、米国特許第７，４３９，３５２号に記載の前述の実施形態のいずれかに記載の方法が、１種または複数種の酸化防止剤を未精製脱水物混合物へ添加すること含むように変更されるが、その添加は、更なる処理によって（例えば、図１に示すような連続蒸留ステップによって）未精製脱水物混合物と比べて少なくとも１種のイソヘキシドを多く含む生成物を生じさせる前に行われる。
【００５３】
ここで図２を参照すると、そのような変更されたプロセス３２の例が模式的に示されており、その中では、酸化防止添加剤の添加ステップ３４が任意選択の未精製イソソルビド不純物除去システム３８と一緒に組み込まれており、プロセス３２の他の要素は、図１に関して前に述べたとおりである（同じ参照番号を用いて示されている）。任意選択の未精製イソソルビド不純物除去システム３８を省略する場合には必ず、酸化防止添加剤を未精製脱水物混合物１８に加えるが、好ましくは、酸化防止添加剤を添加する前に、イソソルビド不純物除去システム３８を用いてイオン種４０を未精製脱水物混合物１８から除去する。
【００５４】
イソソルビド不純物除去システム３８は、基本的に、上述した（図３と関連した）不純物を除去するために、イオン交換法、イオン排除法、あるいはイオン交換法とイオン排除法の両方を、未精製脱水物混合物１８に施すことを含みうる。不純物とは、溶解した有機塩および無機塩、ギ酸およびレブリン酸、ギ酸エステルおよびレブリン酸エステル、ならびに酸素酸によって触媒される脱水ステップからの他の酸エステル、およびそれらの共役塩基、フラニクス、オリゴマーおよびポリマー物質および関連した劣化中間体または前駆体（一般譲渡された米国特許出願第６１／７２０，４５３号（「糖アルコールの分子内脱水生成物の改良された製造方法（IMPROVED METHOD OF MAKING INTERNAL DEHYDRATION PRODUCTS OF SUGAR ALCOHOLS）」として２０１２年１０月３１日に出願）に十分に記載されている）である。好ましくは、そのような手段および任意選択の更なる手段によって（イオン交換、イオン排除またはイオン交換／排除手段の後の活性炭吸着または樹脂吸着など）、未精製脱水物混合物１８からの少なくともイオン種の実質上すべて、より好ましくは貯蔵されている状態で最終イソヘキシド生成物に色形成を生じさせる傾向のある前述の化学種またはそのような化学種の前駆体の実質上すべてを除去する。
【００５５】
次いで、未精製脱水物混合物１８（不純物４０を除いたもの）を濾過して、システム３８から持ち越されうるシステム３８からの樹脂および炭素（類）すべてを除去し、次いで、添加ステップ３４において１種または複数種の酸化防止添加剤（３６で示される）が加えられ、その後、さらに処理されて、最終的に最終イソソルビド生成物（図２の２８’）を得る。その生成物は、未精製脱水物混合物１８と比べて所望のイソソルビド物質を多く含む。図２に略図で示されている特定の例示的実施形態では、最初に、脱水ステップで水が除去される。共蒸留する酸化防止添加剤を本発明の方法に組み込むことにより、さらに効果的な蒸留条件を用いることができ、’４７７特許の教示にしたがった場合に可能であろうよりも多くの所望のイソヘキシドを回収できるが、それにもかかわらず、こうしたイソヘキシドの製造および精製における熱履歴の増大にともなって発色がいっそう容易に起こるので、好ましくは、脱水ならびにその後の精製では、もっと低い温度およびさらに高度な真空を必要とする。したがって、脱水ステップ後のイソソルビドの濃縮は、知られている精製方法のいずれかによって、通常、達成できる。例えば、第１および第２蒸留装置２０および２６それぞれの連続蒸留によって行うことができる。とはいえ、第１および２蒸留装置２０および２６では、好ましくは、図１の場合のような薄膜蒸発またはワイプトフィルム蒸発を利用して、所望のイソソルビド生成物２８’における熱履歴をさらに最小化する。
【００５６】
本発明を、以下の実施例を用いてさらに説明する。
【実施例】
【００５７】
実施例１
テフロン撹拌子を備えた５００ｍＬ煮沸フラスコに、イオン交換され（強酸陽イオン／強塩基陰イオン交換され）、脱水された溶融イソソルビド１００ｇを充填した。撹拌しながら、４０．０２ｍｇの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（ＤＴＭＰ）（前もって２ｍＬの無水エタノール中に溶かしたもの）をピペットで加えた。マトリックス中のＤＴＭＰ濃度が４００ｐｐｍであることを示した。次いで、フラスコに、スチルヘッド、凝縮器、および受器を装着し、２トル未満の真空下に置き、デジタル制御式油浴に入れた。真空を維持しながら、浴を徐々に１９０℃まで加熱した。およそ１５５度の浴温度で、イソソルビドの蒸留が始まった（蒸気温度は１５０℃）。およそ３０分間、連続蒸留を行った。４５．６グラムの無色透明なイソソルビドを回収した。そのＡＰＨＡ色を測定すると６であった。ＵＰＬＣによる定量分析で測定すると、蒸留されたイソソルビド中のＤＴＭＰ濃度は、５０３ｐｐｍであった。
【００５８】
イソソルビド留出物の約１１グラムの試料をガラス管に加え、セプタムでふたをした。次いでガラス管を、空気中において２００℃の油浴中に１時間沈めた。その後、およそ０．５ｇの加熱留出物試料を２ｍＬの水で希釈し、ＵＶ／ｖｉｓで分析して、ＡＰＨＡ色値を得た。ＤＴＭＰ添加剤を含まない留出物試料のＡＰＨＡ値（目盛りの範囲外（＞５００））に対して、およそ２５０のＡＰＨＡ色が観察された。
【００５９】
長期間にわたる熱エージングによって、色の貯蔵安定性に関してＤＴＭＰ安定化留出物をさらに試験した。これは具体的には、通常は、純留出物および水中に留出物を含む８５％溶液（分量が０．５グラムの試料）のそれぞれについて、上部にすき間のある１０ｍＬの５つのバイアルを用意して行った。純留出物または８５％溶液の、５つからなるセットのうちの１つのバイアルを、「時間ゼロ」データポイントとして取り分けた。時間ゼロの試料を２ｍＬの水で希釈し、分析した。
【００６０】
純留出物の場合、時間ゼロの試料のＡＰＨＡ色は、ＵＶ／ｖｉｓによると２０未満であった。他の分解生成物はすべて５ｐｐｍ未満であった。次いで、純留出物の他の４つのバイアルを、空気中において８５℃のオーブンに入れ、１つのバイアルを、７日間で取り出し、もう一つを１４日間で、もう一つを２１日間で、そして４つのうちの最後のものを２８日間で取り出した。オーブンから取り出したなら、各試料を室温になるまで放冷し、２ｍＬの水で希釈した。次いで、試料を、ＵＶ／ｖｉｓ、ＵＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、およびＧＣで分析した。２８日後に、ＡＰＨＡ色（２０％溶液で測定したもの）はほんの２８であった。フルフラールおよびギ酸を測定すると、それぞれ１８ｐｐｍおよび３９ｐｐｍであった。
【００６１】
安定化されていないイソソルビドの試料を同様に調製し、対照として観測した。最初、対照試料は、５ｐｐｍ未満の分析対象分解生成物を含んでおり、ＡＰＨＡ色は２０未満だった。
２８日間エージングされた安定化されていない試料は、フルフラールおよびギ酸の濃度がそれぞれ６９ｐｐｍおよび１２，２５３ｐｐｍであることを示し、ＡＰＨＡ色値はこの場合も目盛りの範囲外（＞５００）であった。
【００６２】
８５％溶液の場合、比べてみると、時間ゼロおよび２８日目の最終希釈（２０％）ＤＴＭＰ安定化溶液のＡＰＨＡ色値は、それぞれ０および１５０であった。安定剤を含まない同様に希釈した（２０％）対照は、最初はＡＰＨＡが０であったが、２８日後には目盛りの範囲外（＞５００）であった。フルフラール濃度はすべての試料で最初は５ｐｐｍ未満であり、最終ＤＴＭＰ安定化試料では８８ｐｐｍであり、安定化されていない最終試料では３２３ｐｐｍであった。最終試料のギ酸濃度は、ＤＴＭＰ安定化８５％イソソルビドでは２５０ｐｐｍであり、安定化されていない８５％イソソルビドでは４，１１９ｐｐｍであった。
【００６３】
８５％イソソルビド溶液は、純溶液よりももっとすみやかに劣化し、色を形成するように思われた。５−ヒドロキシメチルフルフラール（ＨＭＦ）の形成という点で、分解生成物の注目すべき違いが観察された。安定化されていない純溶液では、この化合物が非常に低いレベル（＜２０ｐｐｍ）で形成されたが、安定化されていない８５％溶液では、ＨＭＦの形成は最大で６００ｐｐｍであった。ＤＴＭＰ安定化純試料とＤＴＭＰ安定化８５％試料の両方で、ＨＭＦ形成は大幅に抑制された（＜５ｐｐｍ）。
【００６４】
実施例２
ここでは、続く実施例の場合のように、ある量の評価対象の酸化防止剤を、１〜２ｍＬの無水エタノールに溶かし、その後、ピペットで未精製イソソルビド混合物（前もって処理してイオン化学種が除去されたもの）に加えた。量は、未精製イソソルビド混合物中の酸化防止剤の濃度が、２５０〜９００重量ｐｐｍの範囲となるようにした。次いで、安定化された未精製イソソルビド混合物を、今度は、ＰＴＦＥ磁気攪拌子を含んでいる２５０ｃｃの三つ口煮沸フラスコから構成される短経路ジャケット付蒸留装置で蒸留した。そのフラスコでは、その１つの首にはゴムのセプタムが取り付けられており、中央の首から蒸留される混合物の中に熱電対が挿入されており、３番目の首には、８０℃に維持された煮沸フラスコ受け器につながっている短経路ヘッドが装着されていた。煮沸フラスコを１８５〜１９５℃に維持された油浴中に沈めた。２トル未満の真空圧で蒸留を行った。
【００６５】
この特定の実施例では、４，４’−ブチリデンビス（６−ｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）（ＢＢＴＣ）を１〜２ｍＬの無水エタノール中に溶かし、ピペットで未精製イソソルビド生成物混合物に加えた。ＵＰＬＣ分析により、ＢＢＴＣの約８３パーセントが留出物のイソソルビドと一緒に蒸留されたことが分かった。その留出物は透明無色であり、ＡＰＨＡ（純）は１０であった。
【００６６】
イソソルビド留出物の約１１グラムの試料をガラス管に加え、セプタムでふたをした。次いで、ガラス管を、空気中において２００℃の油浴中に１時間沈めた。その後、およそ０．５ｇの加熱留出物試料を２ｍＬの水で希釈し、ＵＶ／ｖｉｓで分析すると、ＡＰＨＡ色値は目盛りの範囲外であった。
【００６７】
長期間にわたる熱エージングによって、色の貯蔵安定性に関してＢＢＴＣ安定化留出物をさらに試験した。これは具体的には、通常は、純留出物および水中に留出物を含む８５％溶液（分量が０．５グラムの試料）のそれぞれについて、上部にすき間のある１０ｍＬの５つのバイアルを用意して行った。純留出物または８５％溶液の、５つからなるセットのうちの１つのバイアルを、「時間ゼロ」データポイントとして取り分けた。時間ゼロの試料を２ｍＬの水で希釈し、分析した。
【００６８】
純留出物の場合、時間ゼロの試料のＡＰＨＡ色は、ＵＶ／ｖｉｓでは１未満であった。時間ゼロの試料のギ酸濃度は５ｐｐｍ未満であったが、フルフラール濃度は１ｐｐｍ未満であった。次いで、純留出物の他の４つのバイアルを、空気中において８５℃のオーブンに入れ、１つのバイアルを７日間で取り出し、もう一つを１４日間で、もう一つを２１日間で、そして４つのうちの最後のものを２８日間で取り出した。オーブンから取り出したなら、各試料を室温になるまで放冷し、２ｍＬの水で希釈した。次いで、各試料を、ＵＶ／ｖｉｓ、ＵＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、およびＧＣで分析した。２８日後に、２０％溶液で測定したＡＰＨＡ色は１９１であった。フルフラールおよびギ酸を測定すると、それぞれ２９８ｐｐｍおよび６，１０２ｐｐｍであった。
【００６９】
８５％溶液の場合、比べてみると、時間ゼロおよび２８日目の最終希釈（２０％）ＢＢＴＣ安定化溶液のＡＰＨＡ色値は、それぞれ１未満および目盛りの範囲外（５００を超える）であった。フルフラール濃度は、最初は１ｐｐｍ未満であり、最終試料では２９８ｐｐｍであった。ギ酸濃度は、最初は５ｐｐｍ未満であったが、最終試料では４２６４ｐｐｍに増大した。
【００７０】
ＢＢＴＣは、イソソルビドのバルクから出て行き、バイアルの壁の近くの上部に層を形成するように思われた。安定剤の溶解度が非常に低かったため、このことは特に８５％溶液での問題であった。
【００７１】
実施例３
この実施例では、もっと水溶性である添加剤の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（Hoffman−LaRoche（Nutley, NJ）がTrolox（商標）という商標で販売しているビタミンＥ誘導体）を、未精製イソソルビド生成物混合物の蒸留の前に、その混合物に添加した。ＵＰＬＣ分析により、Trolox（商標）添加剤の約２６パーセントが、留出物のイソソルビドと一緒に蒸留されたことが分かった。その留出物は、無色透明であり、ＡＰＨＡ（純）が１５であった。
【００７２】
実施例１および２の場合のように長時間にわたる熱エージングによって、色の貯蔵安定性について、Trolox（商標）安定化留出物を試験した。純留出物の場合、時間ゼロの試料のＡＰＨＡ色は、ＵＶ／ｖｉｓでは１５であった。時間ゼロの試料のギ酸濃度は、５ｐｐｍ未満であり、フルフラール濃度は１ｐｐｍ未満であった。２８日後に、２０％溶液で測定したＡＰＨＡ色は５００を超えていた（目盛りの範囲外）。フルフラールおよびギ酸を測定すると、それぞれ４６０ｐｐｍおよび３２９１ｐｐｍであった。
【００７３】
８５％溶液の場合、比べてみると、時間ゼロおよび２８日目の最終希釈（２０％）Trolox（商標）安定化溶液のＡＰＨＡ色値は、それぞれ５および（この場合も）５００超であった。フルフラール濃度は、最初は１ｐｐｍ未満であり、最終試料では５１２ｐｐｍであった。ギ酸濃度は、最初は５ｐｐｍ未満であったが、最終試料では３３６０ｐｐｍに増大した。
【００７４】
安定化試料での色形成の速度を、留出物のみを含む一組の対照バイアルと比較した。すると、安定化試料は、Trolox（商標）安定剤の非存在下の場合よりも、もっと速やかに発色することが見出された。
【００７５】
実施例４
この実施例では、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）を、蒸留する未精製イソソルビド生成物混合物に加えた。実質的に定量的な添加剤の回収が、留出物において実現されたことが、ＵＰＬＣ分析により分かった。その留出物は無色透明であった。
【００７６】
前の各実施例の場合のように長時間にわたる熱エージングによって、色の貯蔵安定性に関してＴＢＨＱ安定化留出物を試験した。純留出物の場合、時間ゼロの試料のＡＰＨＡ色は、ＵＶ／ｖｉｓでは１１０であった。時間ゼロの試料のギ酸濃度は、５ｐｐｍ未満であり、フルフラール濃度は１ｐｐｍ未満であった。２８日後に、２０％溶液で測定したＡＰＨＡ色は２３３であった。フルフラールおよびギ酸を測定すると、それぞれ１８２ｐｐｍおよび３４５８ｐｐｍであった。
【００７７】
８５％溶液の場合、比べてみると、時間ゼロおよび２８日目の最終希釈（２０％）ＴＢＨＱ安定化溶液のＡＰＨＡ色値は、それぞれ１未満および５００超（目盛りの範囲外）であった。フルフラール濃度は、最初は１ｐｐｍ未満であり、最終試料では２５７ｐｐｍであった。ギ酸濃度は、最初は５ｐｐｍ未満であったが、最終試料では７７０ｐｐｍに増大した。
【００７８】
実施例５
この実施例では、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノール（ＤＭＭＰ）を、蒸留を行う未精製イソソルビド生成物混合物に添加した。ＵＰＬＣ分析により、添加剤の約８４パーセントが、留出物において回収されたことが分かった。その留出物は無色透明であり、ＡＰＨＡ（純）が１３であった。
【００７９】
イソソルビド留出物の約１１グラムの試料をガラス管に加え、セプタムでふたをした。次いで、ガラス管を空気中において２００℃の油浴中に１時間沈めた。その後、およそ０．５ｇの加熱留出物試料を２ｍＬの水で希釈し、ＵＶ／ｖｉｓで分析すると、ＡＰＨＡ色値が２０５であった。
【００８０】
次いで、前の各実施例の場合のように長時間にわたる熱エージングによって、色の貯蔵安定性に関してＤＭＭＰ安定化留出物をさらに試験した。純留出物の場合、時間ゼロの試料のＡＰＨＡ色は、ＵＶ／ｖｉｓでは１５未満であった。時間ゼロの試料のギ酸濃度は、５ｐｐｍ未満であったが、フルフラール濃度は測定しなかった。２８日後に、２０％溶液で測定したＡＰＨＡ色は１７であった。ギ酸を測定すると、７４ｐｐｍであった。
【００８１】
８５％溶液の場合、比べてみると、時間ゼロおよび２８日目の最終希釈（２０％）ＤＭＭＰ安定化溶液のＡＰＨＡ色値は、それぞれ５および５０であった。フルフラール濃度は測定しなかった。ギ酸濃度は、最初は５ｐｐｍ未満であったが、最終試料では６３ｐｐｍに増大した。
【００８２】
実施例６
この実施例では、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を、希釈する未精製イソソルビド生成物混合物に加えた。ＵＰＬＣ分析により、添加剤の約６３パーセントが、留出物において回収されたことが分かった。その留出物は無色透明であり、ＡＰＨＡ（純）が１４であった。
【００８３】
イソソルビド留出物の約１１グラムの試料をガラス管に加え、セプタムでふたをした。次いで、ガラス管を空気中において２００℃の油浴中に１時間沈めた。その後、およそ０．５ｇの加熱留出物試料を２ｍＬの水で希釈し、ＵＶ／ｖｉｓで分析すると、ＢＨＡ添加剤を含まない留出物での目盛りの範囲外の値と比べて、ＡＰＨＡ色値が２２２であった。
【００８４】
次いで、前の各実施例の場合のように長時間にわたる熱エージングによって、色の貯蔵安定性に関してＢＨＡ安定化留出物をさらに試験した。純留出物の場合、時間ゼロの試料のＡＰＨＡ色は、ＵＶ／ｖｉｓでは１５未満であった。時間ゼロの試料のギ酸濃度は、５ｐｐｍ未満であったが、フルフラール濃度は測定しなかった。２８日後に、２０％溶液で測定したＡＰＨＡ色は４０であった。ギ酸を測定すると、２１ｐｐｍであった。
【００８５】
８５％溶液の場合、比べてみると、時間ゼロおよび２８日目の最終希釈（２０％）ＢＨＡ安定化溶液のＡＰＨＡ色値は、それぞれ１未満および３０であった。フルフラール濃度は測定しなかった。ギ酸濃度は、最初は５ｐｐｍ未満であったが、最終試料では４４ｐｐｍに増大した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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