(57)【要約】本開示は、なんら顕著に有害な臨床徴候を引き起こすことなく効能を与える投薬量でノルイボガインを薬物中毒のヒト患者に投与する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１９８０ｎｇ／血清ｍｇ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１，１００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項２】
約１８００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１，０００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項３】
約１６２０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約９００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項４】
約１４４０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約８００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項５】
約１２６０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約７００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項６】
約１４００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約６００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項７】
約９００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約５００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項８】
約７２０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約４００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項９】
約５４０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約３００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項１０】
約３６０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約２００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項１１】
約１８０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項１２】
約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項１３】
患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項１８】
患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【請求項２２】
患者は、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者は、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される、請求項２１に記載の方法。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇを投与される。
【請求項２４】
約２４時間間隔で、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者における、離脱症状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬物離脱症状の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物依存からの離脱は、発汗、動悸、心悸亢進、筋肉の緊張、胸の締め付け、呼吸困難、震え、吐き気、嘔吐、下痢、大発作、心臓発作、卒中、幻覚及び振戦せん妄（ＤＴ）を含む劇的で外傷性の症状を特徴とする。このような症状を軽減しようと、多くの治療が開発されてきた。
【０００３】
イボガインは、イボガ（ｉｂｏｇａ  ｔａｂｅｒｎａｔｈｅ）の根皮からの植物性生薬として、未精製調製物及び半合成イボガインの両方として１００年以上使用されており、１９７０年頃まではフランスで上市されていた。１９７０年代の観察は、高用量でのイボガインは、中毒の治療として有用であることを示唆していた。中毒の治療としてイボガインを使用することは、高用量では幻覚を引き起こすため、論争となっていたが、顕著な効能があるという真偽が定かではない多くの報告にもかかわらず、非二重盲検のプラセボ対照試験は、離脱または中毒のための治療としてのイボガインの効能を裏付けていた。
【０００４】
米国特許第６，３４８，４５６号は、高度に精製されたノルイボガインを開示し、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの投薬量で与えるべきことを教示する。
【０００５】
もっと最近では、イボガインの薬物動態及び代謝を評価し、精神異常発現効果が、イボガインの血中濃度と相関関係があり、一方、抗中毒効果は、ヒト、イヌ、ラット及びサルにおいて見出されるイボガインの唯一の代謝物であるノルイボガインの血中濃度と相関関係があることがわかった。これらの実験は、種々の中毒モデルにおけるノルイボガインの動物実験によって追跡調査され、ノルイボガインが、薬物を求める行動を顕著に減らし、動物モデルにおける精神異常発現効果の評価になんら活性を有さないことを示した。ノルイボガインは、現在、薬物中毒の症状のための治療として開発されており、アルコール、コカイン及びアヘン依存に対する中毒の動物モデルにおいて効果的であることが示されている。
【０００６】
種々の動物種における前臨床毒性試験中、高用量のノルイボガインが、痙攣及び他のＣＮＳに関連する臨床徴候、呼吸停止及び死を引き起こすことがあることがわかっていた。ノルイボガインが示す効能の徴候が与えられるならば、なんら顕著に有害な臨床徴候を引き起こすことなく効能を与える投薬量でノルイボガインを投与する方法が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、なんら顕著に有害な臨床徴候を引き起こすことなく効能を与える投薬量でノルイボガインを薬物中毒のヒト患者に投与する方法を提供する。このような投薬量は、約１００〜２０００ｎｇ／ｍＬ（ＡＵＣ／Ｔ）の有効な平均ノルイボガイン血清濃度を維持しつつ、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のノルイボガインの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）を与える。
【０００８】
本開示の一実施形態は、約１９８０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１，１００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法を提供する。
【０００９】
一実施形態では、約１８００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１０００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１０】
一実施形態では、約１６２０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約９００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１１】
一実施形態では、約１４４０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約８００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１２】
一実施形態では、約１２６０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約７００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１３】
一実施形態では、約１４００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約６００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１４】
一実施形態では、約９００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約５００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１５】
一実施形態では、約７２０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約４００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１６】
一実施形態では、約５４０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約３００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１７】
一実施形態では、約３６０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約２００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１８】
一実施形態では、約１８０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００１９】
一実施形態では、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００２０】
ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。
【００２１】
一実施形態では、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００２２】
ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。
【００２３】
一実施形態では、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【００２４】
ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。ある実施形態では、患者は、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの投薬量のノルイボガインを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇを投与される。
【００２５】
一実施形態では、約２４時間間隔で、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの投薬量のノルイボガインを患者に投与することを含む、物質に対する中毒からの離脱に苦しむ患者において、離脱症状を治療するための方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの投薬量を１回経口投薬した後、平均的なノルイボガインの濃度−時間プロフィールを表す。挿入図：１０ｍｇ投薬から０〜１２時間後の個々の濃度−時間プロフィール。
【図２】図２は、３０ｍｇまたは６０ｍｇの投薬量を１回経口投薬した後、平均的なノルイボガイングルクロニドの濃度−時間プロフィールを表す。
【図３】図３は、６０ｍｇの投薬量のノルイボガインを１回経口投与した後のアヘン中毒患者における平均的なノルイボガインの濃度−時間プロフィールを表す（灰色ひし形）。１２０ｍｇの投薬量のノルイボガインを１回経口投与した後のアヘン中毒患者における平均的なノルイボガインの濃度−時間プロフィール（黒色四角）は、６０ｍｇの投薬を受けた患者の値に基づいて概算された。
【図４Ａ】図４Ａは、治療を受けていない患者（明灰色の棒）、またはノルイボガインまたはプラセボを１回投薬された患者（６０ｍｇ、暗灰色の棒；１２０ｍｇ、黒色の棒）におけるアヘン代替治療の再開までの時間を表す。エラーバーは、標準偏差を表す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、６０ｍｇの投薬量のノルイボガインの１回経口投与を受けた患者（灰色のひし形）または１２０ｍｇの投薬量のノルイボガインの１回経口投与を受けた患者（黒色四角）におけるアヘン代替治療（ＯＳＴ）の再開時での、ｎｇ／ｍＬ単位での概算された血清ノルイボガイン濃度を表す。
【図５Ａ】図５Ａは、治療を受けていない患者（明灰色の棒）、または１２０ｍｇの投薬量のノルイボガインを１回投薬された患者（黒色の棒）におけるアヘン代替治療の再開までの時間を表す。エラーバーは、標準偏差を表す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、１２０ｍｇの投薬量のノルイボガインの１回経口投与を受けた患者（黒色四角）におけるアヘン代替治療（ＯＳＴ）の再開時での、ｎｇ／ｍＬ単位での概算された血清ノルイボガイン濃度を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示は、なんら顕著に有害な臨床徴候を引き起こすことなく効能を与える投薬量でノルイボガインを薬物中毒のヒト患者に投与する方法を提供する。このような投薬量は、約１００〜１１００ｎｇ／ｍＬ（ＡＵＣ／２４ｈｒ）の有効な平均ノルイボガイン血清濃度を維持しつつ、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のノルイボガインの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）を与える。
【００２８】
「ノルイボガイン」という用語は、本明細書で使用する場合、ノルイボガイン及びその医薬的に許容され得る塩を指す。ある実施形態では、本開示の方法は、望ましい最大血清濃度及び有効な平均ノルイボガイン血清濃度を与えるノルイボガインのプロドラッグの投与を伴う。ノルイボガインのプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏでノルイボガインへと代謝する化合物を指す。ある実施形態では、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏでノルイボガインが生成するように、開裂可能な連結部分によって、またはノルイボガインに結合するプロドラッグ部分の開裂によって容易に開裂可能なように選択される。好ましい一実施形態では、プロドラッグ部分は、血液脳関門を通る通過を促進することによって、またはμ受容体及び／またはκ受容体以外の脳受容体を標的とすることによって、脳内のμ受容体及び／またはκ受容体への結合を促進するように選択される。ノルイボガインのプロドラッグの例は、米国特許出願第１３／１６５６２６号に与えられ、その内容は、参考として本明細書に組み込まれる。
【００２９】
ノルイボガインＨＣｌ／空腹の患者の１回投薬から、以下の範囲が得られる。
【００３０】
特定の実施形態では、投与される投薬量は、約１９８０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１，１００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約１８００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１０００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約１６２０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約９００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約１４４０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約８００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約１２６０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約７００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約１４００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約６００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約９００ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約５００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約７２０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約４００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約５４０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約３００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約３６０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約２００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。特定の実施形態では、投与される投薬量は、約１８０ｎｇ／血清ｍＬ未満のノルイボガインのＣｍａｘ及び約１００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ／２４ｈｒを与える。
【００３１】
ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約２００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約３００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約４００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約５００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約６００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約７００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約８００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約９００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約１，０００ｍｇ〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。
【００３２】
ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約１，１００ｍｇを投与することによって得られる。ある実施形態では、このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約１，０００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約９００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約８００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約７００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約６００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約５００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約４００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約３００ｍｇを投与することによって得られる。このような濃度は、約２４時間間隔で約１００〜約２００ｍｇを投与することによって得られる。
【００３３】
特に好ましい実施形態は、以下の投薬範囲を含む。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約５００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇを投与される。ある実施形態では、それぞれの患者は、約２４時間間隔で、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇを投与される。
【００３４】
ある実施形態では、患者は、ノルイボガインまたはそのプロドラッグを周期的に、例えば、１日に１回、２回、３回、４回または５回投与される。ある実施形態では、投与は、１日に１回、または１日おきに１回、２日おきに１回、１週間に３回、１週間に２回、または１週間に１回である。投薬量及び投与頻度は、限定されないが、投与経路、組成物の内容物、患者の年齢及び体重、患者の状態に依存する。本発明の技術に適した投薬量及び頻度の決定は、資格のある医師なら簡単に行うことができる。
【００３５】
これらの投薬範囲は、ノルイボガインまたはそのプロドラッグの経口投与によって達成され、錠剤、カプレット、液体またはカプセルの形態で簡便に与えられるだろう。特定の実施形態では、ノルイボガインは、ノルイボガインＨＣｌとして与えられ、投薬量は、遊離塩基のノルイボガインの量として報告される。ある実施形態では、ノルイボガインＨＣｌは、ノルイボガインＨＣｌのみを含有し、賦形剤を含まない硬質ゼラチンカプセルで与えられる。
【００３６】
理論によって束縛されることを望まないが、ノルイボガインは、α３β４ニコチン性受容体及び５−ＨＴトランスポーター上で作用するセロトオニン再取り込み遮断薬の両方として作用することによって、その離脱症状抑制効果を与えると考えられる。
【００３７】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態をさらに示すことを意図しており、その範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）
（ラットにおける１回投薬毒性）
この試験の目的は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて１回経口投与（強制経管）した後のノルイボガインＨＣｌの毒性及び毒物動態のプロフィールを決定することであった。１００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ及び８００ｍｇ／ｋｇの１回投与（最大投薬製剤濃度の制限があるため、３時間±３０分の間隔をあけて４００ｍｇ／ｋｇの投薬量で達成される）。５匹の雄のラット／群を使用した。２回目の投薬量の４００ｍｇ／ｋｇを投与してから約２〜３時間後、８００ｍｇ／ｋｇ群のすべての雄のラットにおいて大量死が発生した。活動低下、啼鳴、咀嚼運動、呼吸／姿勢の変化、唾液分泌、刺激への感受性、震え、ひきつり及び陰茎勃起が死亡前に起こった。活動低下、啼鳴、唾液分泌、刺激への感受性、下肢機能の喪失及びケージ床への横たわりが、処置日に発生し、３００ｍｇ／ｋｇを与えたラット５匹のうち３匹で２日目まで続いた。１００ｍｇ・ｋｇで処置した低用量のラットは、処置に関連する徴候をなんら示さなかった。ＮＯＡＥＬは、１００ｍｇ／ｋｇであると決定された。
【００３９】
（実施例２）
（イヌにおける１回投薬毒性）
イヌにおける急性経口毒性／ＴＫ試験において、５（ｎ＝２）ｍｇ／ｋｇまたは１０（ｎ＝２）ｍｇ／ｋｇの投薬量では死亡はなかった。痙攣や、ひきつり、唾液分泌、啼鳴、協調運動不能及び機能低下を含む他のＣＮＳに関連する臨床徴候は、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で発生し、投薬してから２０分後に始まり、投与後３時間４０分まで続いた。５ｍｇ／ｋｇの投薬量は、この投薬量で、１匹のイヌにおいて餌摂取量の一時的な低下のみが起こったため、ＮＯＡＥＬであると考えられた。
【００４０】
（実施例３）
（カニクイザルにおける１回投薬毒性）
この試験の目的は、カニクイザルにおいて経口投与（強制経管）した後のノルイボガインの毒性及び毒物動態のプロフィールを決定することであった。試験物を表１で以下に示すように投与した。
【表１】
2016514679.tif 000002
【００４１】
この試験で監視したパラメータは、死亡率、臨床徴候及び体重が含まれていた。ＴＫ評価のために血液サンプルを集めた。１６０ｍｇ／ｋｇを含め、この量までの投薬量で、死亡率または処置に関連する臨床徴候は示されなかった。１回投薬の最大耐量（ＭＴＤ）は、試験中に監視されたパラメータに基づき、１６０ｍｇ／ｋｇより大きいと決定された。
【００４２】
（実施例４）
（ラットにおける１４日の繰り返し投薬の毒性及び毒物動態）
この試験を行い、以下の表２に従って１４日間、ラットに経口投与（強制経管）した後のノルイボガインＨＣｌの毒性プロフィールを評価した。
【表２】
2016514679.tif 000003
【００４３】
雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１０匹／性別／群）に、０、２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇのノルイボガインＨＣｌを１４日間、１日に１回、単回経口強制経管投与した。２８日の回復期間、０（コントロール）群及び１００ｍｇ／ｋｇ群のさらに５匹／性別／群を保持し、その間、薬物を投与しなかった。ノルイボガイン−ＨＣｌ血中濃度の分析のために、６匹のラット／性別／群（３匹のラット／性別のコントロール）を、試験１日目及び１４日目に同様に投薬し、サンプリングした。死亡率、臨床徴候、体重、餌摂取量、眼科学（投薬前、２週間の間、回復終了時）、血液学、凝固、臨床化学、検尿、肉眼検死、臓器の重量及び組織病理学（全組織パネル、ＧＦＡＰ及びカルビンジンの染色によって、脳及び脊髄の５試験片の免疫組織化学）についてラットを観察した。死亡率（１匹もなかった）、臨床徴候、眼底検査、血液学、凝固パラメータ、臨床化学、検尿、肉眼検死または組織病理学について、試験物に関連する影響はなかった。餌摂取量及び体重は、高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）群でわずかに減少した（餌摂取量：雄及び雌において、−４．７％；体重：雄において−５．５％、雌において−２．６％）。中用量群及び高用量群において肝臓の重量のわずかな増加は、組織学的変化と相関関係はなく、偶発的なものであると考えられる。脳において、ＧＦＡＰまたはカルビンジンで染色した試験片において、処置に関連する差はみられなかった。
【００４４】
この試験のＮＯＡＥＬ投薬量は、この試験で試験した最も高い投薬量である１００ｍｇ／ｋｇであると解釈された。
【００４５】
（実施例５）
（イヌにおける１４日の繰り返し投薬の毒性及び毒物動態）
この試験の目的は、以下の表３に従って１４日間、イヌに経口投与（強制経管）した後のノルイボガインＨＣｌの毒性プロフィールを決定することであった。
【表３】
2016514679.tif 000004
【００４６】
０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日及び５．０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で、１４日間、１日に１回、単回経口強制経管することによって、ノルイボガインＨＣｌを４匹の雄イヌ及び４匹の雌イヌに投与した。４匹の雄イヌ及び４匹の雌イヌのさらなる群は、１４日間、ビヒクルコントロールまたは５．０ｍｇ／ｋｇ／日を受け、起こり得る薬物によって誘発される変化からの回復を評価するために、投薬を中止してからさらに２８日間、保持した。この試験は、ＧＬＰガイドラインの下で行われ、試験中、適切な間隔での臨床徴候、体重、臨床病理学パラメータ、眼科検査、ＥＣＧ記録及び薬物量の生化学分析による測定のための血漿分析の総括的な検査を含んでいた。投薬期間終了時及び回復期間終了時に、すべてのイヌについて、主要な臓器の肉眼検査及び広範囲の組織リストの組織学的検査を含めた完全な死後検査を行った。大脳、小脳、脳幹及び脊髄から、さらなる脳試験片を得て、組織学的に試験し、脳の組織病理学に対する潜在的な影響を評価した。それに加え、これらの試験片について、神経膠症の立証のためのＧＦＡＰの免疫組織化学的染色及び脳のプルキンエ細胞のもっと総括的な試験のためのカルビンジンの免疫組織化学的染色を行った。投薬期間中または回復期間中の任意の処置群からのイヌにおいて、臨床的な観察、体重、臨床的な病因パラメータ、眼底検査、ＥＣＧ記録または検死での肉眼病変について有害な影響の証拠は観察されなかった。試験１日目及び１４日目での血漿薬物量の測定結果を、以下の表４及び表５に示す。投薬から０．５時間後及び０．９時間後にノルイボガイン−ＨＣｌ最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達し、その後、血漿濃度は、雄イヌ群及び第４群の雌イヌ群を除き、２４時間までの期間をかけて徐々に減少し、１日目及び１４日目の両方で、投薬から２４時間たっても、顕著な量のノルイボガインがまだ検出された。
【００４７】
この試験で特定された唯一の標的組織は、５ｍｇ／ｋｇ／日を受けたイヌの涙腺であった。涙腺の変化は、軽度から中度の萎縮、褐色／黄色顔料の軽度から中度の蓄積を伴う腺房細胞の変性、単核細胞の浸潤によって特徴づけられる。この用量群の罹患したイヌの排出する下顎骨のリンパ節における関連する単核の浸潤が存在した。この高用量群において、眼科検査での数匹のイヌにおいて単離された眼の異常の外観にもかかわらず、これらの眼の徴候と、涙腺の変化の外観との明確な関係は存在せず、このことは、これらの形態学的変化が、眼の外部構造に物理的な変化を生じるのに十分な涙腺の機能異常を引き起こさなかったことを示唆している。これらの高用量のイヌにおいて、薬物処置に関連する局所的な刺激の明確な証拠はなかった。従来の組織病理学または免疫組織化学を用いて評価される広範囲の脳試験片を含めた他の組織において、薬物によって誘発される影響の証拠は、観察されなかった。回復群の動物の評価は、この涙腺の変化の再生の明確な証拠を示した。薬物投与から２８日後に、涙腺の腺房細胞において、わずかな萎縮がまだ存在したが、継続し、進行する変性の証拠はなく、細胞の浸潤も観察されなかった。この試験のＮＯＡＥＬは、５ｍｇ／ｋｇ／日での涙腺の変化に基づき、１ｍｇ／ｋｇ／日であった。結果を表４及び表５にまとめている。
【表４】
2016514679.tif 000005
【表５】
2016514679.tif 000006
【００４８】
（実施例６）
（ヒトの薬物動態試験）
二重盲検試験において、健康な空腹の志願者（コホートあたり６人）を、ノルイボガインＨＣｌ錠剤を用い、経口で１回治療した。段階的に増えていくコホートにおいて、志願者は、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇのノルイボガインを摂取した。結果を以下に与える。すべてのパラメータは線形であり、この治験において、臨床的に関連する有害な影響は観察されなかった。
【００４９】
空腹状態で３ｍｇのノルイボガイン遊離塩基を１回投薬した後、経時による被験者のノルイボガイン遊離塩基の平均血清量をプロットした。投与から１．９時間後、５．２ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが観察され、一方、３．１ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４ｈｒが得られた。
【００５０】
空腹状態で１０ｍｇのノルイボガイン遊離塩基を１回投薬した後、被験者のノルイボガイン遊離塩基の平均血清量をプロットした。投与から２．９時間後、１４．５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが観察され、一方、１０．６ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４ｈｒが得られた。
【００５１】
空腹状態で３０ｍｇのノルイボガイン遊離塩基を１回投薬した後、経時による被験者のノルイボガイン遊離塩基の平均血清量をプロットした。投与から１．７５時間後、５５．９ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが観察され、一方、２９．２ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４が得られた。
【００５２】
空腹状態で６０ｍｇのノルイボガイン遊離塩基を１回投薬した後、被験者のノルイボガイン遊離塩基の平均血清量をプロットした。投与から１．７５時間後、１１６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘが観察され、一方、６１ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ／２４が得られた。
【００５３】
すべての４コホートについて、経時による被験者のノルイボガイン遊離塩基の平均血清量をプロットした。約５．２ｎｇ／ｍｌ〜約１９８０ｎｇ／ｍｌの範囲のＣｍａｘ及び約３．１ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌの範囲のＡＵＣ／２４ｈｒを得るのに必要なノルイボガイン遊離塩基の外挿した投薬量を決定した。
【００５４】
（実施例７）
（ヒトにおけるノルイボガインの薬物動態及び薬力学）
３６人の健康な薬物を摂取していない１８〜５５歳の男性志願者がこの試験に登録し、試験を完結した。この試験は、単一用量漸増により、プラセボ対照を用いる無作為二重盲検の群間比較試験であった。平均（標準偏差）年齢は、２２．０（３．３）際であり、平均（標準偏差）身長は、１．８２（０．０８）ｍであり、平均（標準偏差）体重は７８．０（９．２）ｋｇであった。２６人の被験者は、白色人種であり、３人はアジア系人種であり、１人はマオリ人、１人は太平洋諸島民、その他の人種が５人であった。この試験のプロトコルは、Ｌｏｗｅｒ  Ｓｏｕｔｈ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＬＲＳ／１２／０６／０１５）によって承認されており、この試験は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＡＣＴＲＮ１２６１２０００８２１８９７）で登録された。すべての被験者は、登録前にインフォームドコンセントに署名し、病歴、身体検査、実験室での安全性試験、バイタルサイン及びＥＣＧの観点に基づき、参加に適していると評価された。
【００５５】
コンピュータによって作成したランダムコードに基づき、各投薬レベルに６人の参加者をランダムに分け、これらの参加者はノルイボガインを摂取し、３人はプラセボを摂取した。最も低い用量のノルイボガインから投薬を始め、次のコホートは、終了したコホートの盲検による薬物動態をまとめ、独立したＤａｔａ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｂｏａｒｄによって安全性、耐薬性、用量の上昇が承認された後、次に高い用量を摂取した。盲検試験の薬物は、少なくとも１０時間絶食させた一晩後、水２４０ｍｌを用いてカプセルとして投与した。参加者は、投薬後少なくとも５時間は食餌をとらなかった。参加者は、薬物投与の１２時間前、投薬後７２時間までに試験場所を確認し、その後、投薬から２１６時間後まで患者を評価した。
【００５６】
投薬前の薬物動態評価のために血液を得て、次いで、投薬から０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１．０時間後、１．２５時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、３．５時間後、４時間後、４．５時間後、５時間後、５．５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１８時間後、２４時間後、３０時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後、１６８時間後及び２１６時間に血液を得た。サンプルを遠心分離処理し、分析するまで血漿を−７０℃で保存した。３０ｍｇコホート及び６０ｍｇコホートに試験薬物を投与した後、ブロックした２４時間尿を得た。分割したものを分析まで−２０℃で凍結させた。
【００５７】
ＧＥ  Ｃａｒｅｓｃａｐｅ  Ｂ６５０モニタリングを用い、パルスオキシメトリー及びカプノグラフィーのデータを投薬２時間前から投薬６時間後まで連続的に集め、その後、投薬から１２時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後に集めた。さらなるオキシメトリーデータを１２０時間、１６８時間及び２１６時間に集めた。瞳孔測定によって、瞳孔収縮を評価した。標準的な光強度（５ルクス未満）で、投薬前及び投薬から２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１２０時間後、１６８及び２１６時間後に、Ｎｅｕｒｏｐｔｉｃｓ  ＰＬＲ−２００瞳孔測定機を用い、暗順応時の瞳孔の直径を３回ずつ測定した。
【００５８】
較正した高感度ＬＣＭＳＭＳ方法を用い、３ｍｇ投薬群及び１０ｍｇ投薬群において、血漿ノルイボガイン濃度を決定した。サンプルの調製は、塩基化した血漿サンプルのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いた二重抽出、窒素流下でのサンプルの乾燥、及び０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する、アセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（５：９５、ｖ／ｖ）を用いたサンプルの再構築を含んでいた。この化合物を、１５０×２．０ｍｍ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を用いた三重極−四重極型のＡＰＩ  ４０００または５０００質量分光計を用いて測定した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として使用した。ノルイボガインについての前駆体−生成物イオンのトランジション値は、ｍ／ｚ  ２９７．６→１２２．３であり、内部標準について、ノルイボガイン−ｄ４  ｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ獲得及び処理のためにＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウエアを用いた。内部標準であるノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガインのピーク面積比を、較正及び未知の濃度のノルイボガインの測定のために用いた。定量の下限（ＬＬＯＱ）は、ノルイボガイン０．０２５ｎｇ／ｍｌであった。較正曲線は、ノルイボガインの０．０２５〜２５．６００ｎｇ／ｍｌであった。移動相Ａは、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する、アセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（５：９５、ｖ／ｖ）であり、移動相Ｂは、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する、アセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（９５：５、ｖ／ｖ）であった。合計操作時間は６分であった。二成分の流量：初期濃度は、移動相Ｂが８％であり、移動相Ｂを８％に０．５分間維持し、１．５分かけて、移動相Ｂが９０％になるまで線形に挙げていき、移動相Ｂを９０％に１分間維持し、次いで、０．０１分間かけて、移動相Ｂを８％まで下げた。３分かけて系を平衡状態にする。合計操作時間は６分であった。１日の中及び各日間のアッセイの精度は９％未満であり、１日の中及び各日間のアッセイの正確性は９％未満であった。
【００５９】
３０ｍｇ投薬群及び６０ｍｇ投薬群について、較正された高感度ＬＣＭＳＭＳを用い、血漿ノルイボガイン濃度を決定した。サンプルの調製は、アセトニトリルを用いた血漿サンプルのタンパク質除去、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を用いたサンプルの希釈を含んでいた。この化合物を１５０×２．０ｍｍ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードで、複数の反応モニタリングを用い、エレクトロスプレーイオン化を用いた三重極−四重極型のＡＰＩ  ４０００または５０００質量分光計を用いて測定した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として使用した。ノルイボガインについての前駆体−生成物イオンのトランジション値は、ｍ／ｚ  ２９７．６→１２２．３であり、内部標準について、ノルイボガイン−ｄ４  ｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ獲得及び処理のためにＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウエアを用いた。内部標準であるノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガインのピーク面積比を、較正及び未知の濃度のノルイボガインの測定のために用いた。ＬＬＯＱは、ノルイボガイン０．５０ｎｇ／ｍｌであった。較正曲線は、ノルイボガインの０．５０〜２５６．００ｎｇ／ｍｌであった。移動相は、方法Ａと同じであり、二成分の流量も方法Ａと同じであった。１日の中及び各日間のアッセイの精度は９％未満であり、１日の中及び各日間のアッセイの正確性は９％未満であった。
【００６０】
較正された高感度ＬＣＭＳＭＳを用い、３０ｍｇ投薬群及び６０ｍｇ投薬群において、血漿ノルイボガイングルクロニド濃度を決定した。サンプルの調製は、アセトニトリルを用いた血漿サンプルのタンパク質除去、窒素流下でのサンプルの乾燥、及び０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する、アセトニトリル：Ｂ．Ｐ．水（５：９５、ｖ／ｖ）を用いたサンプルの再構築を含んでいた。この化合物を、１５０×２．０ｍｍ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を用いた三重極−四重極型のＡＰＩ  ４０００または５０００質量分光計を用いて測定した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として使用した。ノルイボガイングルクロニドについての前駆体−生成物イオンのトランジション値は、ｍ／ｚ  ４７２．８→２９７．３であり、内部標準について、ノルイボガイン−ｄ４  ｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ獲得及び処理のためにＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウエアを用いた。内部標準であるノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガイングルクロニドのピーク面積比を、較正及び未知の濃度のノルイボガイングルクロニドの測定のために用いた。ＬＬＯＱは、ノルイボガイングルクロニド０．０５０ｎｇ／ｍｌであった。較正曲線は、ノルイボガイングルクロニドの０．０５０〜６．４００ｎｇ／ｍｌであった。移動相は、方法Ａと同じであり、二成分の流量：初期濃度は、移動相Ｂが６％であり、移動相Ｂを６％に０．５分間維持し、２分かけて、移動相Ｂが９０％になるまで線形に挙げていき、移動相Ｂを９０％に１分間維持し、次いで、０．０１分間かけて、移動相Ｂを６％まで下げた。３分かけて系を平衡状態にする。合計操作時間は７分であった。１日の中及び各日間のアッセイの精度は１１％未満であり、１日の中及び各日間のアッセイの正確性は１０％未満であった。
【００６１】
較正された高感度ＬＣＭＳＭＳを用い、３０ｍｇ投薬群及び６０ｍｇ投薬群において、尿ノルイボガイン及びノルイボガイングルクロニドの濃度を決定した。サンプルの調製は、アセトニトリルを用いた尿サンプルのタンパク質除去、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を用いたサンプルの希釈を含んでいた。この化合物を１５０×２．０ｍｍ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８カラムによって分離し、ポジティブモードで、複数の反応モニタリングを用い、エレクトロスプレーイオン化を用いた三重極−四重極型のＡＰＩ  ５０００質量分光計を用いて測定した。ノルイボガイン−ｄ４を内部標準として使用した。ノルイボガインについての前駆体−生成物イオンのトランジション値は、ｍ／ｚ  ２９７．６→１２２．３であり、ノルイボガイングルクロニドは、ｍ／ｚ  ４７２．８→２９７．３であり、内部標準について、ノルイボガイン−ｄ４  ｍ／ｚ  ３０１．１→１２２．２であった。データ獲得及び処理のためにＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウエアを用いた。内部標準であるノルイボガイン−ｄ４に対するノルイボガイン及びノルイボガイングルクロニドのピーク面積比を、較正及び未知の濃度のノルイボガイン及びそのグルクロニドの測定のために用いた。Ａｓｓａｙ  ＬＬＯＱは、ノルイボガインについて２０．０ｎｇ／ｍｌであり、ノルイボガイングルクロニドについて２．０ｎｇ／ｍｌであった。較正曲線は、ノルイボガインの２０．０〜５１２０．０ｎｇ／ｍｌ、ノルイボガイングルクロニドの２．０〜５１２．０ｎｇ／ｍｌであった。移動相は、方法Ａに記載したとおりであり、二成分の流量は、方法Ｃに記載したとおりである。１日の中及び各日間のアッセイの精度は１３％未満であり、１日の中及び各日間のアッセイの正確性は１２％未満であった。
【００６２】
定量限界より上のノルイボガイン濃度及びノルイボガイングルクロニド濃度を用い、モデルに独立した方法を用い、薬物動態パラメータを計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び最大血漿濃度に対する時間（Ｔｍａｘ）は、観察された値であった。血漿濃度−時間のプロットの後分布段階での血漿濃度データを、式ｌｎＣ＝ｌｎ  Ｃｏ−ｔ．Ｋｅｌに対する線形回帰を用いてフィッティングし、ここで、Ｃｏは、外挿された停止段階のゼロ時の切片であり、Ｋｅｌは、最終消失速度定数であった。半減期（ｔ１／２）を、式ｔ１／２＝０．６９３／Ｋｅｌを用いて決定した。ゼロ時から後分布段階における最後に決定された濃度−時間点（ｔｆ）までの濃度−時間曲線より下の面積（ＡＵＣ）を、台形規則を用いて計算した。後分布段階における最後の濃度−時間点から無限時間までのこの曲線より下の面積（Ｃｔｆ）を、ＡＵＣｔ−∞＝Ｃｔｆ／Ｋｅｌを用いて計算した。Ｃｔｆのために使用された濃度を、この時間点でのＬＬＯＱより上の最後に決定された値であった。ＡＵＣｔｆとＡＵＣｔ−∞を足し算することによって、合計ＡＵＣ０−∞を得た。ノルイボガインの見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）を、式ＣＬ／Ｆ＝投薬量／ＡＵＣ０−∞×１０００を用いて決定し、見かけの分布体積（Ｖｄ／Ｆ）を、式Ｖｄ／Ｆ＝（ＣＬ／Ｆ）／Ｋｅｌを用いて決定した。合計尿ノルイボガインは、両方の分析の合計であった。
【００６３】
実験室での安全性試験データ、ＥＣＧ及び薬物動態パラメータ及び薬力学変数について、それぞれの投薬群の要約統計量（平均、標準偏差及び変動係数）を決定した。計数及び百分率を用いてカテゴリー変数を分析した。ＡＵＣ及びＣｍａｘの用量−比例を、線形回帰を用いて評価した。経時による薬力学的パラメータ値に対する投薬量の影響を、二要素分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて評価した。プラセボに対する各投薬群間の一対比較（Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ調整を用いる）を、ＳＡＳ  Ｐｒｏｃ  Ｍｉｘｅｄ（ＳＡＳ  ｖｅｒ  ６．０）を用い、ＡＮＯＶＡから得られる最小自乗概算法を用いてそれぞれの時間点で行った。
【００６４】
（結果）
薬物動態：ノルイボガインの平均血漿濃度−時間プロットは図１に示され、平均薬物動態パラメータは表６に示される。
【表６】
2016514679.tif 000007
【００６５】
ノルイボガインは、迅速に吸収され、ピーク濃度は、経口投薬から２〜３時間後に生じた。個々の分布段階の濃度−時間プロフィールの変動は、腸肝循環の可能性を示唆するだろう（図１の挿入図において、強調されている個々の４〜８時間のプロフィールを参照）。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、両方とも投薬量に伴って線形に増加した（表６、上側のパネル）。ノルイボガイン投薬群において、２８〜５０時間の平均半減期の概算値が測定された。分布体積は、広範囲にわたっていた（投薬群全体にわたって、１４１７〜３０８６Ｌ）。
【００６６】
３０ｍｇ投薬群及び６０ｍｇ投薬群の平均血漿ノルイボガイングルクロニド濃度−時間プロットを図２に示し、平均薬物動態パラメータを表６の下側のパネルに示す。ノルイボガイングルクロニドは、すべての被験者において０．７５時間まで検出され、ピーク濃度は、ノルイボガイン投薬から３〜４時間後に生じた。血漿ノルイボガイングルクロニドについて、２１〜２３時間の平均半減期が概算された。ノルイボガインに対するノルイボガイングルクロニドのＣｍａｘ及びＡＵＣの比率は、両投薬群で３〜４％であった。合計尿ノルイボガイン排泄量は、３０ｍｇ投薬群及び６０ｍｇ投薬群について、それぞれ１．１６ｍｇ及び０．８２ｍｇであり、投与された投薬量の３．９％及び１．４％を表す。
【００６７】
薬力学：ノルイボガインを投薬した被験者において、瞳孔収縮の証拠はなかった。経時による瞳孔の直径の投薬群間の差も検出されなかった。ベースライン差を調節した後、各投薬群とプラセボとをＡＮＯＶＡによって比較し、統計的に有意な差（ｐ＞０．９）は示されなかった。
【００６８】
ノルイボガイン処置は、寒冷昇圧試験において、鎮痛効果を示さなかった。鎮痛効果は、氷水に手を浸す継続時間、水浴から手を取りだしたときの視覚的評価スケール（ＶＡＳ）疼痛スコアに基づいて評価した。手を浸す継続時間について、ベースライン差を調節した後、各投薬群とプラセボとをＡＮＯＶＡによって比較し、統計的に有意な差（ｐ＞０．９）は示されなかった。同様に、ＶＡＳ疼痛スコアについて、ベースライン差を調節した後、各投薬群とプラセボとをＡＮＯＶＡによって比較し、統計的に有意な差は示されなかった（ｐ＝０．１７）。
【００６９】
（実施例８）
（ヒトにおけるノルイボガインの安全性及び耐薬性）
ノルイボガインの安全性及び耐薬性を、実施例１からの志願者群で試験した。寒冷昇圧試験を、Ｍｉｔｃｈｅｌｌらの方法（Ｊ  Ｐａｉｎ  ５：２３３−２３７、２００４）に従って、１℃の水中、投薬前、投薬してから６時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後及び２１６時間アドに行った。安全性の評価は、臨床モニタリング、有害事象（ＡＥ）の記録、実験室での安全性試験、バイタルサイン、投薬２時間前から投薬６時間後までのＥＣＧ遠隔測定法及び投薬してから２１６時間後までの１２−誘導心電図（ＥＣＧ）を含んでいた。
【００７０】
（結果）
合計１３の有害事象が、７人の参加者によって報告された（表７）。６の有害事象は、プラセボ群の３人の参加者によって報告され、５の有害事象が、３ｍｇ投薬群の２人の被験者によって報告され、１の有害事象が、それぞれ１０ｍｇ投薬群及び３０ｍｇ投薬群の１人の被験者によって報告された。最も一般的な有害事象は、頭痛（４つの報告）及び鼻血（２つの報告）であった。すべての有害事象は、中度から軽度のものであり、試験終了までにすべてが解決した。バイタルサインの変化はなく、実験室での安全性試験の注釈はなかった。特に、オキシメトリー及びカプノグラフィーの変化はなく、または、呼吸数の変化はなかった。任意の時間で、５００ｍｓｅｃを超えるＱＴｃＦ値はなかった。１０ｍｇのノルイボガインを投薬した１人の被験者は、投薬してから２４時間後に、ＱＴｃＦのみが６０ｍｓｅｃより大きな値まで上昇した。
【表７】
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【００７１】
（実施例９）
（ヒトにおけるノルイボガインの効能）
ヒトにおけるノルイボガインの効能を、プラセボ対照を用いる無作為二重盲検試験のアヘン依存のない参加者において評価した。第１のコホートにおいて、６人の患者に、６０ｍｇのノルイボガインを１回経口投与し、３人の患者は、プラセボを摂取した。第２のコホートにおいて、５人の患者に、１２０ｍｇのノルイボガインを１回経口投与し、３人の患者は、プラセボを摂取した。最後のモルヒネ投薬から２時間後に治療薬を投与し、モルヒネの再開までの時間（アヘン代替治療、ＯＳＴ）を決定した。幻覚の影響がないことを含め、いずれの参加者においてもノルイボガインの有害な影響は観察されなかった。
【００７２】
図３は、経時による血清ノルイボガイン濃度を示す。１２０ｍｇ投薬の血清濃度（黒色四角）は、６０ｍｇ投薬（灰色ひし形）からのデータに基づいて概算される。
【００７３】
（盲検試験の結果）
第１のコホートの患者は、６０ｍｇのノルイボガインまたはプラセボで治療した後、約８．７時間のアヘン再開までの平均時間を示し、これは、同様の試験における未治療の患者について報告されている時間よりほぼ２時間長い。第２のコホートの患者は、１２０ｍｇのノルイボガインまたはプラセボで治療した後、約２３時間のアヘン再開までの平均時間を示した。図４Ａは、コントロール（未治療、明灰色の棒）、第１のコホート（暗灰色の棒）及び第２のコホート（黒色の棒）のモルフィネ再開までの平均時間を示す。ＱＴ期間の平均的な延長は、第１のコホートの患者では１０ｍｓ未満であり、第２のコホートの患者では４０ｍｓ未満であった。
【００７４】
図４Ｂは、それぞれの患者について、モルフィネの再開時間での概算されたノルイボガイン濃度を示す（図３からのデータに基づく）。
【００７５】
この試験は盲検試験であったが、プラセボを摂取した第２のコホートの患者は、これらの患者がＱＴ期間の延長を示さないと解釈された。残りの５人の患者についてＯＳＴ再開までの平均時間は、図５Ａ（黒色の棒）で示されるように、約２６．８時間であると決定された。図５Ｂは、それぞれの（推定される）ノルイボガイン治療された患者について、モルフィネ再開時の概算されたノルイボガイン濃度を示す（図３からのデータに基づく）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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