(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の選択的アデノシンＡ１受容体パーシャルアゴニスト、ならびに疾患の処置および／または予防のためのその使用、ならびに疾患、好ましくは付随性の急性および／または心疾患を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎疾患（原発性疾患および続発性疾患）を処置および／または予防するための薬剤を製造するためのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎心症候群および／または心腎症候群による随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、式（Ｉ）
【化１】
2016539986.tif 000044
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から７員の複素環を形成し、
ここで４員から７員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシよりなる群から互いに独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または式
【化２】
2016539986.tif 000045
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項２】
腎心症候群および／または心腎症候群による随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２が、各々水素であり、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から７員の複素環を形成し、
ここで４員から７員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシよりなる群から互いに独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素または式
【化３】
2016539986.tif 000046
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項３】
腎心症候群および／または心腎症候群による随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
ここで４員から６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素または式
【化４】
2016539986.tif 000047
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項４】
腎心症候群および／または心腎症候群による随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素もしくはエチルを表し、
Ｒ２が、水素もしくはエチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
Ｒ３が、水素または式
【化５】
2016539986.tif 000048
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項５】
腎心症候群および／または心腎症候群による随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１、３または４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素もしくはエチルを表し、
Ｒ２が、水素もしくはエチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素または式
【化６】
2016539986.tif 000049
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項６】
腎心症候群および／または心腎症候群による随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、下の群から選択される化合物：
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（ジエチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項７】
腎心症候群および／または心腎症候群による随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、式
【化７】
2016539986.tif 000050
の化合物である２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項８】
有効量の請求項１から７のうちの一項において定義されている式（Ｉ）の少なくとも１の化合物、または有効量の請求項１から７のうちの一項において定義されている式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を不活性、非毒性の、薬学的に好適な添加剤と組み合わせて含む医薬製品を用いる、ヒトおよび動物において腎心症候群および／または心腎症候群の結果としての随伴性の急性および／または慢性の心疾患を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害を処置および／または予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、式（Ｉ）の選択的アデノシンＡ１受容体パーシャルアゴニスト、ならびに疾患を処置および／または予防するためのその使用、ならびに疾患を処置および／または予防するための、好ましくは随伴性の急性および／または慢性心臓障害を伴うおよび伴わない急性および／または慢性の腎障害（原発性障害および続発性障害）を処置および／または予防するための薬剤を調製するためのその使用に関する。
【０００２】
さらに、本出願は、式（Ｉ）の選択的アデノシンＡ１パーシャルアゴニスト、ならびに疾患を処置および／または予防するためのその使用、ならびに疾患を処置および／または予防するための、好ましくは随伴性の急性および／または慢性心臓障害を伴うおよび伴わない慢性腎障害を処置および／または予防するための薬剤を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
腎臓は、解毒（通常尿中に排出される、クレアチニン、尿素および尿酸を含む代謝老廃物の排泄）、電解質代謝（例えばナトリウム、カルシウム、カリウムおよびリンなど）、血液ｐＨおよび体液バランスの制御、血圧の制御（容積制御によるもの、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の調節を含む）、ホルモン産生（エリスロポエチンおよびビタミンＤを含むもの）のための、および骨代謝のための体内の重要な制御システムを代表する。腎不全は、それゆえに、生物体全体に対して広く及ぶ重要性を持つ。
【０００４】
ここで、腎不全または腎疾患は、それが障害の原発型であるか続発型（共存症）であるかに依存せず、急性、可逆的な型と慢性、不可逆な型とに区別することができる。急性腎不全または急性腎疾患の誘引、持続期間および重症度に応じて、慢性腎不全または慢性腎疾患としての徴候が起こり得る。
【０００５】
急性の腎不全または腎疾患の最も一般的な誘引は腎臓の低灌流であって、これは例として急性の容積喪失（失血、液量不足を含むもの）、腎灌流圧の低減を伴う血圧低下（例として急性および／またはうっ血性の心不全との関連でのもの）および／または腎血管の閉塞（腎動脈および／または腎静脈内の狭窄および／または血栓および／または塞栓を介したものを含む）の結果としてのものである。さらに、炎症性疾患（糸球体腎炎）、高用量での投薬および／または長期の持続期間、例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）および細胞分裂阻害剤など、同様に重金属、アルコールおよびＸ線造影剤は、急性の腎損傷を導く。
【０００６】
慢性腎不全または腎疾患（何ヶ月、何年にもわたる持続性徐進行性の腎機能喪失）の最も一般的な誘引としては、急性腎不全または急性腎疾患に加えて、長期にわたる糖尿病、高血圧（動脈高血圧）、腎炎（糸球体腎炎）、反復的な腎盂の炎症（腎盂腎炎）、血液量減少、腎動脈狭窄、肝腎症候群および／または心不全が挙げられる。
【０００７】
腎臓内の最も小さい機能的単位は、糸球体／ボーマン嚢、近位尿細管、ヘンレループ、遠位尿細管および集合管からなるネフロンであり、ネフロンのこれら全てのセグメントにおいて、様々な輸送および拡散プロセスが起こり、通常尿中に排出される物質、イオンおよび水のろ過、再吸収および分泌に役立つ。ろ過は糸球体内で起こり、糸球体ろ過量（ＧＦＲ）は輸入管（糸球体の求心性細動脈）および輸出管（糸球体の遠心性細動脈）の血管抵抗（＝ろ過圧）により制御される。糸球体マトリックス内の筋原性メサンギウム細胞は糸球体基底膜と直接接触しており、その収縮および弛緩を介して糸球体の毛細血管床に、それゆえにＧＦＲに影響する。しかしながら、メサンギウム細胞は毛細血管床の制御において生理的役割を果たすだけでなく、それらの機能不全は炎症促進性因子、増殖促進性因子および線維促進性因子の放出に伴うことから、腎障害の病態生理において不可欠な役割を果たし、これは、タイプ、持続期間および程度に応じて、例えば糸球体腎炎および／または糸球体硬化症の症例などにおける機能的および／または構造的な、可逆的および／または不可逆な腎損傷の発達に対して決定的な影響力を持つことができる。
【０００８】
プリンヌクレオシドであるアデノシンは全ての細胞内に存在し、多数の生理的および病態生理的な刺激の下で放出される。アデノシンはアデノシン−５’−一リン酸（ＡＭＰ）および中間体としてのＳ−アデノシルホモシステインの分解中に細胞内に形成されるが、細胞から放出されることがあり、次いで特異的受容体への結合によりホルモン様物質または神経伝達物質として機能を発揮する。
【０００９】
アデノシンの作用は特異的受容体を介する。今までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。「アデノシン受容体選択的リガンド」は、本発明によると、１または複数のアデノシン受容体サブタイプに選択的に結合し、アデノシンの作用を模倣する物質（アデノシン受容体アゴニスト）またはその作用を遮断する物質（アデノシン受容体アンタゴニスト）を意味する。
【００１０】
これらのアデノシン受容体の効果は、メッセンジャーのｃＡＭＰにより細胞内に伝えられる。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体へのアデノシンの結合の場合、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化を介した細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加がある一方、Ａ１またはＡ３受容体へのアデノシンの結合はアデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の減少を引き起こす。
【００１１】
心血管系において、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、体血圧に影響することなく、速度依存的な心拍数の低下、陰性変力作用および虚血からの心臓の保護（「プレコンディショニング」）を導く。選択的Ａ１アゴニストは、それゆえに、なかでも狭心症および心房細動の処置のために好適であり得るものであって（総説  Ｉ．Ｇｉｏｒｇｉ，Ｐ．Ｎｉｅｒｉ，  Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００８，１８：６７７−６９１を参照されたい）、実証されている心保護特性に基づいて、急性心筋梗塞、急性冠動脈症候群、心臓不全、バイパス手術、心臓カテーテル留置および臓器移植において処置および臓器保護のために用いることができた（Ｋ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１１，１００（Ｓｕｐｐｌ．１）  Ｐ１６９２；Ｂ．Ａｌｂｒｅｃｈｔ−Ｋｕｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ２０１２，（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ９１−Ｓ９９）。
【００１２】
心臓とは別に、Ａ１受容体はそのうえ腎臓内で、とりわけ腎皮質内で、腎皮質と腎髄質との間の境界（皮髄境界）内で、および内部腎髄質内でも発現しており（Ｖｉｚｔｈｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．２００４，６５，１１８０−１１９０）、ここでそれらは糸球体前（ｐｒｅｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ）血管収縮（輸入管）、尿細管糸球体フィードバック（ＴＧＦ）、交感神経の神経終末からのレニン、エリスロポエチンおよびカテコールアミンの放出、ナトリウム再吸収ならびにアルドステロンの放出を制御する。
【００１３】
腎臓内の内因性Ａ１受容体アゴニストであるアデノシンの含量は、著しい変動または組織特異的分布にさらされ：一般にアデノシンの場合、正常酸素圧条件下で細胞外空間における遊離アデノシンの濃度は非常に低い一方、酸素供給量が低い領域のアデノシン含量はより多い。これはとりわけ腎臓において当てはまり、腎髄質は腎皮質と比較してはるかに酸素供給量が低い。それゆえに、生理的条件下でさえ、腎髄質中のアデノシン濃度はそれ自体、腎皮質中のアデノシン濃度より３〜４倍高い。
【００１４】
生理学的に（例として腎髄質内で）または病態生理学的に（例として虚血性／低酸素条件にある腎皮質内で）考えると、還流がより良好でない領域においては、一般に、細胞により実施されることになる作業（酸素消費）と灌流との間に、すなわち酸素の供給（酸素供給）／栄養分の供給と需要との間にミスマッチがある。そして実際、アデノシンの作用は、虚血条件または低酸素条件に適応するように、影響される領域への酸素供給量を増加させることまたはこれらの領域の代謝を抑制することから成り立つ。
【００１５】
酸素供給量に関して、アデノシンの連続注入は、腎髄質付近にある皮髄境界の外層から内部領域への輸入管の血管収縮を介した皮質灌流の再分布を導くことが示されている（Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ  ＷＳ，Ｂｒｉｔｔｏｎ  ＳＬ  ａｎｄ  Ｆｉｋｓｅｎ−Ｏｌｓｅｎ  ＭＪ（１９８０）  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ４６：４４９−４５６；Ｍａｃｉａｓ  ＪＦ，Ｆｉｋｓｅｎ−Ｏｌｓｅｎ  ＭＪ，Ｒｏｍｅｒｏ  ＪＣ  ａｎｄ  Ｋｎｏｘ  ＦＧ（１９８３）  Ｉｎｔｒａｒｅｎａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２４４：Ｈ１３８−Ｈ１４１を参照されたい）。結果として生じる外部腎皮質領域の還流低減は、利尿およびナトリウム利尿の低減を、同様にこれらのパラメーターと関係したクレアチニンクリアランスの低減、すなわちＧＦＲの低減を、それゆえ名目上は腎機能の減少を伴う。しかしながら、腎臓におけるＡ１受容体の刺激はまたレニンおよびアルドステロンの放出に対する抑制効果、ならびにエリスロポエチンの放出に対する強化効果をも持つ。前者はＲＡＡＳ活性化の低減およびそれゆえに腎臓におけるアンジオテンシンＩＩを介した機能的および構造的な不適応リモデリングの減少に寄与する一方、後者は赤血球細胞の形成増加、それゆえに血液の酸素充填の改善およびそれゆえに生物体全体の酸素供給の改善を導く。この関連で、虚血性腎傷害においてＡ１アゴニストは抗炎症効果および抗線維効果を介した構造的保護作用を持ち続け、それゆえ組織損傷および結果として生じる機能撹乱から腎臓を保護することが指摘されるべきである。それゆえ、マウスにおいて、Ａ１受容体の刺激は皮髄境界に沿った外部腎髄質における虚血−再灌流誘発性の尿細管のアポトーシス、壊死および炎症から腎臓を保護する一方（Ｈ．Ｔ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００４，１５，１０２−１１１）、Ａ１受容体アンタゴニストでのＡ１受容体の遮断を介して、またはＡ１受容体ノックアウトマウスにおいて虚血−再灌流誘発性の構造的腎損傷の発生が増加することが示された（Ｍ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００９，７５，８０９−８２３）。
【００１６】
それゆえ、腎臓におけるＡ１受容体の急性刺激はネフロンの機能性（利尿、ナトリウム利尿、クレアチニンクリアランス、ＧＦＲ）を抑圧するが、Ａ１受容体の刺激はそれでもなお、酸素供給および酸素需要におけるあらゆるミスマッチを、同様に虚血誘発性の炎症促進プロセスおよび線維化促進プロセスを介した腎臓の構造的変化を妨げるまたは抑制するために必要である。
【００１７】
したがって、Ａ１受容体フルアゴニストの常習的使用（皮質灌流低減の結果としてのネフロン機能性の低減）およびＡ１受容体フルアンタゴニストの常習的使用（虚血−再灌流誘発性の炎症促進プロセスおよび線維化促進プロセスならびに構造的損傷に対する保護の欠如）はいずれも、急性および／または慢性の腎障害において制限される。
【００１８】
驚くべきことに、式（Ｉ）の選択的Ａ１受容体パーシャルアゴニストは腎機能（例えば利尿、ナトリウム利尿、クレアチニンクリアランス、ＧＦＲなど）の減少を引き起こすことなく腎臓の機能的および構造的保護を提供することが可能であることが見出された。
【００１９】
アゴニスト作用の程度は、０から１の間の値を有する内因活性として述べられる。フルアゴニストは最大内因活性が１であることにより、フルアンタゴニストは内因活性の欠如、それゆえ０であることにより特徴付けられるが、パーシャルアゴニストの内因活性は＞０から＜１の間であることができる。内因活性を有するアゴニストはほぼ全ての受容体が活性型構造であると想定されるように受容体平衡を変位させるが、内因活性が０であるフル（中性）アンタゴニストは初期の受容体平衡を変えない。対照的に、パーシャルアゴニストは、＞０から＜１の間であるその内因活性によって、受容体のいくつかを活性型構造へと変位させるだけである。パーシャルアゴニストの実際の作用プロファイルは、しかしながら、強度低減だけでなく、むしろフルアゴニストの存在下でアンタゴニストとして作用することから成り立つ。
【００２０】
それゆえに、灌流撹乱および／または虚血および／または低酸素に関連した機能的および構造的な急性および／または慢性の腎傷害がある場合、Ａ１受容体パーシャルアゴニストは腎臓に輸送されると、内因性のアデノシン濃度に応じて、弱いアゴニストとしておよび／またはアンタゴニストとして同時に振る舞うが、互いに空間的に離れている。
【００２１】
「アデノシン受容体特異的」と呼ばれる従来技術から公知であるリガンドは、主に天然のアデノシンに基づく誘導体である［Ｓ−Ａ．Ｐｏｕｌｓｅｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｑｕｉｎｎ，“Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｎｅｗ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｒｕｇｓ”，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６（１９９８），ｐａｇｅｓ  ６１９−６４１］。しかしながら、従来技術から公知であるこれらのアデノシンリガンドは、一般に、その作用が実際には受容体特異的でない、その作用が天然のアデノシンの作用より弱い、経口適用後のその作用が非常に弱い、またはそれらは中枢神経系（ＣＮＳ）に対する望ましくない副作用を持つという欠点を持つ（Ａ．Ｋ．Ｄｈａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，３，３６９−３８５；［Ｅ．Ｅｌｚｅｉｎ，Ｊ．Ｚａｂｌｏｃｋｉ，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００８，１７（１２），１９０１−１９１０）。それゆえに、これらは主に実験目的のためにのみ用いられている。臨床開発されているこの種類の化合物は、現在、静脈内適用のみに適している。
【００２２】
プロドラッグは活性物質の誘導体であり、インビボで酵素的および／または化学的な性質の一段階または他段階の生体内変換を経た後に、実際の活性物質が放出される。プロドラッグ残基は、潜在する活性物質の特性プロファイルを改善するために通例として用いられる［Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２３９３−２４０４（２００４）］。最適な作用プロファイルを達成するため、プロドラッグ残基のデザインおよび所望の放出メカニズムの両方を、個々の活性物質、適応症、作用部位および投与経路に対して非常に精密に合わせられなければならない。非常に多くの医薬製品がプロドラッグとして投与され、これらは潜在する活性物質と比べて生物学的利用能が改善しており、これは例えば物理化学的プロファイル、特に溶解性、能動的もしくは受動的な吸収特性または組織特異的分布の改善を介して達成される。プロドラッグに対する広範囲に及ぶ文献から、例えば：Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，１９８５が言及され得る。カルボン酸エステルベースのプロドラッグ誘導体およびかかる化合物の潜在的特性についての総説は、例えば、Ｋ．Ｂｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４，４６１−４８５（２００３）中に与えられている。さらに、アシクロビルのジペプチドプロドラッグは眼のヘルペス感染の処置で知られており（Ｂ．Ｓ．Ａｎａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２６，Ｎｏ．３−４，１５１−１６３（２００３））、ここでプロドラッグは角膜上のオリゴペプチドトランスポーターに向かって、眼内でのアシクロビルの生物学的利用能を向上させる。
【００２３】
ＷＯ０１／２５２１０、ＷＯ０２／０７０４８４、ＷＯ０２／０７０４８５、ＷＯ２００２／０７０５２０、ＷＯ０３／０５３４４１、ＷＯ２００８／０２８５９０、ＷＯ２００８／０６４７８９、ＷＯ２００９／１００８２７、ＷＯ２００９／０１５７７６、ＷＯ２００９／０１５８１２、ＷＯ２００９／１１２１５５およびＷＯ２００９／１４３９９２は、心血管障害の処置のためのアデノシン受容体リガンドとしての異なる置換３，５−ジシアノ−６−アミノピリジンを開示している。ＷＯ２００６／０２７１４２は置換フェニルアミノチアゾールを記述しており、ＷＯ２００８／０６４７８８は周期的置換（ｃｙｃｌｉｃａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）３，５−ジシアノピリジンを記述しており、ＷＯ２００９／０８０１９７は置換アザ二環式アデンソニン（ａｄｅｎｓｏｎｉｎｅ）受容体リガンドを開示しており、ＷＯ２００９／０１５８１１、ＷＯ２００９／０１５８１２、ＷＯ２０１０／０７２３１４およびＷＯ２０１０／０７２３１５は３，５−ジシアノ−６−アミノピリジンのアミノ酸エステルプロドラッグを記述している。ＷＯ２０１０／０８６１０１は、心血管障害の処置のためのさらなるアデノシン受容体リガンドを開示している。ＷＯ０３／０５３４４１およびＷＯ０７／０７３８５５（Ａ１）は、抗生物質誘発性の腎細胞損傷から腎細胞を保護するためのアミノグルコシドと組み合わせた２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン型の選択的Ａ１受容体アゴニストを記述している。ＷＯ２００９／０１５８１１は、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリルのプロドラッグ誘導体、ならびになかでも急性腎不全および腎症のためのその使用を開示している。ＷＯ１０／０８６１０１は、様々なアルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそれらのアミノ酸エステルプロドラッグ、ならびに心血管障害のためのそれらの主な使用に加えて、腎障害のためのそれらの使用も記述している。しかしながら、これらの文献は、それらの可能性のある活性に関する具体的な腎障害または結果のいずれも言及していない。
【００２４】
しかしながら、従来技術全体から、式（Ｉ）のパーシャルアゴニストが下に提示されるように腎機能に負の影響を与えずに急性および／または慢性の腎障害における腎臓の保護を提供することができることは知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】ＷＯ０１／２５２１０
【特許文献２】ＷＯ０２／０７０４８４
【特許文献３】ＷＯ０２／０７０４８５
【特許文献４】ＷＯ２００２／０７０５２０
【特許文献５】ＷＯ０３／０５３４４１
【特許文献６】ＷＯ２００８／０２８５９０
【特許文献７】ＷＯ２００８／０６４７８９
【特許文献８】ＷＯ２００９／１００８２７
【特許文献９】ＷＯ２００９／０１５７７６
【特許文献１０】ＷＯ２００９／０１５８１２
【特許文献１１】ＷＯ２００９／１１２１５５
【特許文献１２】ＷＯ２００９／１４３９９２
【特許文献１３】ＷＯ２００６／０２７１４２
【特許文献１４】ＷＯ２００８／０６４７８８
【特許文献１５】ＷＯ２００９／０８０１９７
【特許文献１６】ＷＯ２００９／０１５８１１
【特許文献１７】ＷＯ２０１０／０７２３１４
【特許文献１８】ＷＯ２０１０／０７２３１５
【特許文献１９】ＷＯ２０１０／０８６１０１
【特許文献２０】ＷＯ０７／０７３８５５（Ａ１）
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｉ．Ｇｉｏｒｇｉ，Ｐ．Ｎｉｅｒｉ，  Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００８，１８：６７７−６９１
【非特許文献２】Ｋ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１１，１００（Ｓｕｐｐｌ．１）  Ｐ１６９２
【非特許文献３】Ｂ．Ａｌｂｒｅｃｈｔ−Ｋｕｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ２０１２，（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ９１−Ｓ９９
【非特許文献４】Ｖｉｚｔｈｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．２００４，６５，１１８０−１１９０
【非特許文献５】Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ  ＷＳ，Ｂｒｉｔｔｏｎ  ＳＬ  ａｎｄ  Ｆｉｋｓｅｎ−Ｏｌｓｅｎ  ＭＪ（１９８０）  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ４６：４４９−４５６
【非特許文献６】Ｍａｃｉａｓ  ＪＦ，Ｆｉｋｓｅｎ−Ｏｌｓｅｎ  ＭＪ，Ｒｏｍｅｒｏ  ＪＣ  ａｎｄ  Ｋｎｏｘ  ＦＧ（１９８３）  Ｉｎｔｒａｒｅｎａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２４４：Ｈ１３８−Ｈ１４１
【非特許文献７】Ｈ．Ｔ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００４，１５，１０２−１１１
【非特許文献８】Ｍ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００９，７５，８０９−８２３
【非特許文献９】Ｓ−Ａ．Ｐｏｕｌｓｅｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｑｕｉｎｎ，“Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｎｅｗ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｒｕｇｓ”，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６（１９９８），ｐａｇｅｓ  ６１９−６４１
【非特許文献１０】Ａ．Ｋ．Ｄｈａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，３，３６９−３８５
【非特許文献１１】Ｅ．Ｅｌｚｅｉｎ，Ｊ．Ｚａｂｌｏｃｋｉ，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００８，１７（１２），１９０１−１９１０
【非特許文献１２】Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２３９３−２４０４（２００４）
【非特許文献１３】Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，１９８５
【非特許文献１４】Ｋ．Ｂｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４，４６１−４８５（２００３）
【非特許文献１５】Ｂ．Ｓ．Ａｎａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２６，Ｎｏ．３−４，１５１−１６３（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
したがって、本発明の１つの目的は、有利な治療的および／または薬理学的な二重の作用プロファイルを持ち、それ自体が急性の機能的および／または構造的な腎障害（原発性障害および続発性障害）を処置および／または予防するのに適している強力な選択的Ａ１受容体パーシャルアゴニストの提供および標的化選択である。
【００２８】
したがって、本発明のさらなる目的は、有利な治療的および／または薬理学的な二重の作用プロファイルを持ち、それ自体が慢性の機能的および／または構造的な腎障害（原発性障害および続発性障害）を処置および／または予防するのに適している強力な選択的Ａ１受容体パーシャルアゴニストの提供および標的化選択である。
【００２９】
本発明の目的のため、急性腎障害の処置および／または予防に適しているとは、とりわけ急性腎機能不全および急性腎不全（原発性障害および続発性障害）の処置および／または予防に適していることを意味するものと理解されるものである。
【００３０】
本発明の目的のため、慢性腎障害の処置および／または予防に適しているとは、とりわけ慢性腎機能不全および慢性腎不全（原発性障害および続発性障害）の処置および／または予防に適していることを意味するものと理解されるものである。
【００３１】
本発明との関連で、用語「急性腎機能不全」は、透析の必要があるおよび透析の必要がない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の急性徴候、ならびにまた潜在するまたは関連する腎障害、例えば腎低灌流、透析低血圧、容積不足（例として脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血管の異変（動脈または静脈の血栓症または塞栓症）、コレステロール塞栓症、形質細胞腫のイベントにおける急性ベンス・ジョーンズ腎臓、急性小胞上（ｓｕｐｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）もしくは小胞下（ｓｕｂｖｅｓｉｃｕｌａｒ）流出閉塞、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害、尿細管拡張、高リン血症ならびに／または透析の必要があることにより特徴付けられる急性腎障害を包含する。そのうえ、腎臓の部分切除、強制利尿を介した脱水、悪性高血圧を伴う非管理血圧上昇、尿路閉塞ならびに糸球体の関与を伴う感染症およびアミロイドーシスおよび全身性疾患、例えばリウマチ免疫学的全身性疾患など、例えばエリテマトーデスにおけるもの、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管アシドーシス、ならびにＸ線造影剤誘発性および薬物誘発性の急性間質性腎障害がある。
【００３２】
本発明との関連で、用語「慢性腎機能不全」は、透析の必要があるおよび透析の必要がない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の慢性徴候、ならびにまた潜在するまたは関連する腎障害、例えば腎低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路障害、糸球体症、糸球体性および尿細管性タンパク尿症、腎浮腫、血尿、原発性、続発性および慢性の糸球体腎炎、膜性および膜性増殖性の糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化症、尿細管間質性障害、腎障害性障害、例えば原発性および先天性の腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害、糖尿病性および非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症ならびにネフローゼ症候群を包含し、これらは例えばクレアチニンおよび／もしくは水排泄の異常低減、尿素、窒素、カリウムおよび／もしくはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性変化、尿モル浸透圧濃度もしくは尿量の変化、微量アルブミン尿の上昇、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン血症ならびに／または透析の必要性により診断的に特徴付けることができる。そのうえ、腎細胞癌における、腎臓の部分切除後の、強制利尿を介した脱水、悪性高血圧を伴う非管理血圧上昇、尿路閉塞ならびに糸球体の関与を伴う感染症およびアミロイドーシスおよび全身性疾患、例えばリウマチ免疫学的全身性障害など、例えばエリテマトーデスにおける慢性腎機能不全、ならびに腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管アシドーシスが包含される。加えて、Ｘ線造影剤誘発性および薬剤誘発性の慢性間質性腎障害、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症のための慢性腎機能不全がある。本発明はまた、腎機能不全の後遺症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
【００３３】
本発明の目的のため、心血管系の障害つまり心血管障害は、例えば次の障害を意味すると理解されるものである：高血圧、末梢血管障害および心血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄など、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群、非ＳＴ上昇型急性冠動脈症候群、安定狭心症および不安定狭心症、心筋不全、プリンズメタル狭心症、持続性虚血性機能障害（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能障害（「気絶心筋」）、心不全、頻拍、心房性頻拍、不整脈、心房細動および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、左室機能正常型の心房細動、左室機能減弱型の心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流撹乱、フィブリノーゲンレベルおよび低密度ＬＤＬレベルの上昇、ならびにプラスミノーゲン活性化抑制因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇。
【００３４】
本発明の目的のため、用語心不全は、急性および慢性両方の心不全の徴候、同様により特異的なまたは関連するタイプの疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的な不全（ｇｌｏｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の貯蔵障害、拡張性心不全および収縮性心不全（すなわち駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）および駆出率が低減した心不全（ＨＦｒＥＦ））を含む。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2016539986.tif 000002
【００３６】
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から７員の複素環を形成し、
ここで４員から７員の複素環は、フッ素、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシよりなる群から互いに独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または式
【化２】
2016539986.tif 000003
【００３７】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の、随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用を提供する。
【００３８】
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）
【化３】
2016539986.tif 000004
【００３９】
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルよりなる群から互いに独立して選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、各々水素であり、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から７員の複素環を形成し、
ここで４員から７員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシよりなる群から互いに独立して選択される１から２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または式
【化４】
2016539986.tif 000005
【００４０】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素または天然のα−アミノ酸もしくはそのホモログもしくは異性体の側鎖を表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の、随伴性の（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性および／または慢性の腎障害の処置および／または予防のための方法における使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の化合物は、式（Ｉ）により包含され下に言及されている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され下に言及されている式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され実施形態として下に言及されている化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明は、それゆえに、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な構成成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することが可能である。
【００４３】
本発明による化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
【００４４】
本発明との関連で好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は医薬用途に不適であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製のために用いることができる塩も包含される。
【００４５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩としてはまた、慣用的な塩基の塩、例としておよび好ましくはアルカリ金属塩（例としてナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例としてカルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または１から１６個の炭素原子を持つ有機アミン、例としておよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンが挙げられる。
【００４７】
本発明との関連で溶媒和物と指定されるものは、溶媒分子の配位により固体または液体状態の錯体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。本発明との関連で好ましい溶媒和物は水和物である。
【００４８】
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それに関しては生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、その体内滞留時間のうちに（例えば代謝または加水分解により）本発明による化合物へと変換される化合物を包含する。
【００４９】
本発明との関連で、特に指定がないかぎり、置換基は次のように定義される：
本発明との関連でアルキルは、１から６個または１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルである。好ましい例として以下が挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００５０】
本発明との関連でアルケニルは、２から４個の炭素原子および１個の二重結合を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルラジカルである。好ましい例として以下が挙げられる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。
【００５１】
本発明との関連でアルキニルは、２から４個の炭素原子および１個の三重結合を持つ直鎖または分岐鎖のアルキニルラジカルである。好ましい例として以下が挙げられる：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。
【００５２】
本発明との関連でアルカンジイルは、２から６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖の二価アルキルラジカルである。好ましい例として以下が挙げられる：メチレン、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，３−ジイルまたはブタン−３，４−ジイル。
【００５３】
本発明との関連でシクロアルキルは、３から７個または５から６個の環炭素原子を持つ単環式の飽和炭素環である。好ましい例として以下が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００５４】
本発明との関連でアルコキシは、１から６個、１から４個または２から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシラジカルである。好ましいのは、１から４個または２から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシラジカルである。好ましい例として以下が挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００５５】
本発明との関連でシクロアルコキシは、３から７個の炭素原子を持ち、酸素原子を介して結合している単環式の飽和炭素環である。好ましい例として以下が挙げられる：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。
【００５６】
本発明との関連でアルキルスルファニルは、１から４個の炭素原子を持ち、スルファニル基を介して付着している直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルである。好ましい例として以下が挙げられる：メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルファニル。
【００５７】
本発明との関連でアルキルスルホニルは、１から４個の炭素原子を持ち、スルホニル基を介して付着している直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルである。好ましい例として以下が挙げられる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００５８】
本発明との関連で複素環は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１または２個の環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して、または任意選択で環窒素原子を介して付着している合計４から７個の環原子を持つ飽和複素環である。例として以下が挙げられる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニルおよびアゼパニル。好ましいのは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルフォリニルである。とりわけ好ましいのは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルフォリニルである。
【００５９】
Ｒ３の意味におけるα−アミノ酸の側鎖は、天然に存在するα−アミノ酸（ｎａｔｕｒａｌｌｙ  α−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）の側鎖ならびにこれらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖の両方を包含する。ここで、α−アミノ酸はＬ配置またはＤ配置のいずれかで、あるいはＬ型およびＤ型の混合物として存在してもよい。側鎖の例として以下が挙げられる：メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）。Ｒ３の意味における好ましいα−アミノ酸側鎖は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）である。各々の場合において、好ましいのはＬ配置である。
【００６０】
本発明との関連でオキソ基は、二重結合を介して炭素原子に付着している酸素原子である。
【００６１】
本発明の化合物内のラジカルが置換されているとき、特に指定がないかぎり、ラジカルは一置換されていても多置換されていてもよい。本発明との関連で、１回より多く出現する全てのラジカルは、互いに独立して定義される。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１または２個の同一または異なる置換基による置換が大いにとりわけ好ましい。
【００６２】
本発明との関連で、好ましいのは式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
ここで４員から６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または式
【化５】
2016539986.tif 000006
【００６３】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００６４】
本発明との関連で、好ましいのは、さらに、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、各々水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
ここで４員から６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメトキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または式
【化６】
2016539986.tif 000007
【００６５】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００６６】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくはエチルを表し、
Ｒ２は、水素もしくはエチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
Ｒ３は、水素または式
【化７】
2016539986.tif 000008
【００６７】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００６８】
本発明との関連で、好ましいのは、さらに、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、エチルを表し、
Ｒ２は、エチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、各々水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
Ｒ３は、水素または式
【化８】
2016539986.tif 000009
【００６９】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００７０】
本発明との関連で、好ましいのは、さらに、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくはエチルを表し、
Ｒ２は、水素もしくはエチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または式
【化９】
2016539986.tif 000010
【００７１】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００７２】
本発明との関連で、好ましいのは、さらに、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、エチルを表し、
Ｒ２は、エチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素または式
【化１０】
2016539986.tif 000011
【００７３】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００７４】
本発明との関連で、好ましいのは、さらに、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ３は、式
【化１１】
2016539986.tif 000012
【００７５】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００７６】
本発明との関連で、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくはエチルを表し、
Ｒ２は、水素もしくはエチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、式
【化１２】
2016539986.tif 000013
【００７７】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００７８】
本発明との関連で、好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、エチルを表し、
Ｒ２は、エチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、式
【化１３】
2016539986.tif 000014
【００７９】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００８０】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくはエチルを表し、
Ｒ２は、水素もしくはエチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、式
【化１４】
2016539986.tif 000015
【００８１】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００８２】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、エチルを表し、
Ｒ２は、エチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、式
【化１５】
2016539986.tif 000016
【００８３】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００８４】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくはエチルを表し、
Ｒ２は、水素もしくはエチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００８５】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、エチルを表し、
Ｒ２は、エチルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００８６】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３は水素を表す化合物、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００８７】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ３は、水素または式
【化１６】
2016539986.tif 000017
【００８８】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ４は、３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００８９】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ３は、水素または式
【化１７】
2016539986.tif 000018
【００９０】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、水素またはメチルを表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９１】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
ここで４員から６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９２】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し、
ここで（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１およびＲ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群からの１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４員から６員の複素環を形成し、
ここで４員から６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９３】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ３は、式
【化１８】
2016539986.tif 000019
【００９４】
の基を表し、式中、
＃は、酸素原子への付着点を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、２−アミノエタ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イルまたはイミダゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９５】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成し、
ここでアゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシよりなる群から互いに独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９６】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環もしくはピペリジニル環を形成する化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９７】
本発明との関連で、好ましいのはまた、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着している窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する化合物
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９８】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのは、次の化合物：
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（ジエチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【００９９】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのは、さらに、次の化合物：
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（ジエチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１００】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのは、さらに、次の化合物：
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−オルニチネート  ビス（トリフルオロアセテート）または
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−オルニチネート二塩酸塩
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０１】
本発明との関連で、特に好ましいのは、次の化合物：
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，４−ジアミノブタノイル］  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，４−ジアミノブタノイル］  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アラニル  Ｌ−アラニネート塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−ヒスチジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−ヒスチジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０２】
本発明との関連で、特に好ましいのは、次の化合物：
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，４−ジアミノブタノイル］  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アラニル  Ｌ−アラニネート塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−ヒスチジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０３】
本発明との関連で、特に好ましいのは、次の化合物：
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，４−ジアミノブタノイル］  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−ヒスチジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０４】
本発明との関連で、特に好ましいのは、次の化合物：
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０５】
本発明との関連で、特に好ましいのは、さらに、次の化合物：
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０６】
本発明との関連で、特に好ましいのは、さらに、次の化合物：
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アラニル  Ｌ−アラニネート塩酸塩
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０７】
本発明との関連で、特に好ましいのは、さらに、次の化合物：
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物の使用である。
【０１０８】
驚くべきことに、本発明による化合物は、予測できない有用な薬理学的作用スペクトルを呈示し、それゆえに障害、とりわけ急性および／または慢性の腎障害の予防および／または処置にとりわけ適している。
【０１０９】
本発明による化合物は、有利な治療的および／または薬理学的活性スペクトルを示す。
【０１１０】
「アデノシンＡ１受容体に対する選択的リガンド」は、本発明との関連で、作用の選択性についての試験方法（方法Ｂ−１を参照されたい）を参照して、一方でＡ１アデノシン受容体サブタイプに対する明確な作用が観察され、他方でＡ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプに対する作用がないまたは著しく弱い（１０倍またはそれより弱い）と観察されるアデノシン受容体リガンドを表示する。
【０１１１】
本発明による化合物は、そのそれぞれの構造に応じて、アデノシン受容体のフルアゴニストまたはパーシャルアゴニストとして機能することができる。アデノシン受容体パーシャルアゴニストは、本明細書中で、アデノシン受容体に対する機能的応答の引き金となる受容体リガンドであって、この応答がフルアゴニスト（例えばアデノシン自体）より小さい受容体リガンドとして定義される。パーシャルアゴニストは、その結果として、受容体活性化に関する効力がフルアゴニストより弱い。
【０１１２】
アデノシンＡ１パーシャルアゴニストは、例として心血管系の他の障害に関連するときであっても、腎障害において用いることができる。
【０１１３】
本発明によるＡ１パーシャルアゴニストは、随伴性の急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない急性腎障害を予防または処置するのに適している。
【０１１４】
本発明によるＡ１パーシャルアゴニストは、随伴性の急性および／または慢性の心臓障害を伴うまたは伴わない慢性腎障害を予防または処置するのに適している。
【０１１５】
本発明は、さらには、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１６】
本発明は、さらには、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための薬剤を製造するためのＡ１パーシャルアゴニストの使用を提供する。
【０１１７】
本発明は、さらには、有効量の少なくとも１のＡ１パーシャルアゴニストを用いた、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のためのプロセスを提供する。
【０１１８】
本発明は、さらには、急性腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のためのＡ１パーシャルアゴニストを提供する。
【０１１９】
本発明は、さらには、慢性腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のためのＡ１パーシャルアゴニストを提供する。
【０１２０】
本発明は、さらには、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動と組み合わされた急性腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のためのＡ１パーシャルアゴニストを提供する。
【０１２１】
本発明は、さらには、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動と組み合わされた慢性腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のためのＡ１パーシャルアゴニストを提供する。
【０１２２】
本発明は、さらには、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症と組み合わされた慢性腎障害の処置および／または予防のための方法における使用のためのＡ１パーシャルアゴニストを提供する。
【０１２３】
Ａ１パーシャルアゴニストは、単独で、または必要な場合は他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらには、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための、少なくとも１の本発明の化合物および１または複数のさらなる活性化合物を含む薬剤を提供する。
【０１２４】
組み合わせに適した活性化合物は、例としておよび好ましくは：脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病剤、降圧剤、灌流増強剤および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下剤、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎剤（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４受容体アンタゴニスト）、鎮痛剤、例えばアスピリン、抗うつ剤および他の向精神剤である。
【０１２５】
本発明は、とりわけ、少なくとも１のＡ１パーシャルアゴニストならびに少なくとも１の脂質代謝調節性活性化合物、抗糖尿病剤、降圧活性化合物および／または抗血栓作用を持つ剤の組み合わせを提供する。
【０１２６】
・脂質代謝調節性活性化合物、例としておよび好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／もしくはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／もしくは甲状腺模倣物（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストならびに抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーの群からのもの；
・Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００４／ＩＩ，ｃｈａｐｔｅｒ  １２中で言及されている抗糖尿病剤、ならびにまた、例としておよび好ましくは、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／もしくはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターならびにまたカリウムチャネル開口剤、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１中に開示されているものなどの群からのもの、
・降圧活性化合物、例としておよび好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩＡＴＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体ブロッカー、アルファ受容体ブロッカー、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの、
・抗血栓作用を有する剤、例としておよび好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進物質、第Ｘａ因子阻害剤ならびにビタミンＫアンタゴニストの群からのもの、
・抗炎症作用を有する剤、例としておよび好ましくはグルココルチコステロイド、非ステロイド性消炎剤もしくは非ステロイド性抗リウマチ剤の群からのもの、
・利尿剤、例としておよび好ましくはループ利尿剤、チアジド、カリウム保持性利尿剤もしくは炭酸脱水酵素阻害剤、
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、および吸入性ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／もしくは環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／もしくは５の阻害剤、例としてシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびミルリノンなど；
・陽性変力作用を有する剤、例えばジギトキシン、ジゴキシン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドブタミンおよびドーパミン、
・抗増殖作用を有する剤、例えば多種キナーゼ阻害剤ならびに好ましくはソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ
・陽性変力活性を有する化合物；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドもしくは脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン；
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えばイロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・レラキシン受容体−１（ＲＸＦＰ−１）のアゴニスト、例えばセレラキシン
・Ｉｆ（ファニーチャネル（ｆｕｎｎｙ  ｃｈａｎｎｅｌ））チャネルの阻害剤、例えばイバブラジン；
・カルシウム増感剤、例としておよび好ましくはレボシメンダン；
・カリウム補助剤；
・グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えば特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１中に記載されている化合物など；
・グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性およびヘム非依存性活性化剤、例えば特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０中に記載されている化合物など；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えばシベレスタットおよびＤＸ−８９０（Ｒｅｌｔｒａｎ）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；ならびに／または
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えばエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンおよびトリメタジジン。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはダルセトラピブ、ＢＡＹ  ６０−５５２１、アナセトラピブ、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ  ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチンの分類からのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくはロバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４、ＲＰＲ  １０７３９３またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例としておよび好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ、レシミビド、ＣＰ−１１３８１８またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＣＰ−３４６０８６、ＡＥＧＲ−７３３、ＬＡＢ６７８またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例としておよび好ましくはピオグリタゾン、シグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例としておよび好ましくはＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくはエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドまたはコレセベラムと組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例としておよび好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、レルカニジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ラシジピン、イスラジピン、ニソルジピン、ニルバジピン、マニジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アルファ−１受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ならびに第一世代の非選択的ブロッカーであるフェントラミンおよびフェノキシベンザミンと組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ベータ受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ピンドロール、レビブノロール（ｌｅｖｉｂｕｎｏｌｏｌ）またはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＴ−１受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンまたはエンブルサルタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、スピラプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例としておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例としておよび好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００、ＳＰＰ−８００、ＳＰＰ−１１４８、ＶＴＰ−２７９９９またはＭＫ−８１４１と組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ループ利尿剤、例としておよび好ましくはブメタニド、エタクリン酸、トラセミドもしくはフロセミドと組み合わせて；チアジド、例としておよび好ましくはクロルチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチクロチアジド、メトラゾンもしくはポリチアジドと組み合わせて；カリウム保持性利尿剤、例としておよび好ましくはアミロライド、エプレレノン、スピロノラクトンもしくはトリアムテレンと組み合わせて、ならびに／または炭酸脱水酵素阻害剤、例としておよび好ましくはアセタゾラミド、ジクロフェナミドもしくはメタゾラミドと組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはトルバプタンと組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チロフィバンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、アルガトロバン、ビバリルジン、ヒルジン、レピルジン、デシルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例としておよび好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、第Ｘａ因子阻害剤、例としておよび好ましくはリバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、エドキサバン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンと、または低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例としておよび好ましくはワルファリン、クマリン、アセノクマロール、フェンプロクモンまたはジクマロールと組み合わせて投与される。
【０１５６】
本発明は、さらには、本発明の少なくとも１の化合物を典型的に１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な賦形剤と共に含む薬剤、および前述の目的のためのその使用を提供する。
【０１５７】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のため、これらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５８】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５９】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って働いて本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で放出する、本発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有するものであって、例えば錠剤（非コーティング錠、または本発明の化合物の放出をコントロールする、例えば胃液抵抗性もしくは遅延溶解性もしくは不溶性のコーティングを有するコーティング錠）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【０１６０】
非経口投与は、再吸収ステップを回避して（例えば静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内経路により）または再吸収を含めて（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路により）行うことができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態である注射および注入のための調合剤が挙げられる。
【０１６１】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤形態（散剤吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の調合剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振とう混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤、インプラントまたはステントである。
【０１６２】
経口投与および非経口投与が、特に経口投与および静脈内投与が好ましい。
【０１６３】
本発明の化合物は、言及されている投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例として無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
【０１６４】
一般的に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが見出されている。経口投与の場合、投薬量は約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１６５】
それにもかかわらず、いくつかの場合において、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、調合剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。それゆえ、上述の最少量より少ない量が十分であり得る場合もあれば、言及されている上限を超えなければならない場合もある。より多くの量を投与する場合、これらを１日かけて数回の個別用量に分けることが賢明であり得る。
【０１６６】
以下の実施例は本発明を説明するものである。本発明はこの例に限定されるものではない。
【０１６７】
本発明による式（Ｉ）の全ての化合物は、従来技術中に、例えばＷＯ０３／０５３４４１およびＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているプロセスにより調製することができる。
【０１６８】
［実施例］
Ａ． 実施例
実施例１
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【化１９】
2016539986.tif 000020
【０１６９】
化合物は、ＷＯ０３／０５３４４１中に記載されているように調製した。
【０１７０】
実施例２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（ジエチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【化２０】
2016539986.tif 000021
【０１７１】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１７２】
実施例３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【化２１】
2016539986.tif 000022
【０１７３】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１７４】
実施例４
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【化２２】
2016539986.tif 000023
【０１７５】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１７６】
実施例５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【化２３】
2016539986.tif 000024
【０１７７】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１７８】
実施例６
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−オルニチネート  ビス（トリフルオロアセテート）
【化２４】
2016539986.tif 000025
【０１７９】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１８０】
実施例７
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル  Ｌ−オルニチネート二塩酸塩
【化２５】
2016539986.tif 000026
【０１８１】
化合物は、ＷＯ２００９／０１５８１２中に記載されているように調製した。
【０１８２】
実施例８
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，４−ジアミノブタノイル］  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化２６】
2016539986.tif 000027
【０１８３】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１８４】
実施例９
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，４−ジアミノブタノイル］  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化２７】
2016539986.tif 000028
【０１８５】
化合物は、ＷＯ２００９／０１５８１１中に記載されているように調製した。
【０１８６】
実施例１０
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化２８】
2016539986.tif 000029
【０１８７】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１８８】
実施例１１
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化２９】
2016539986.tif 000030
【０１８９】
化合物は、ＷＯ２００９／０１５８１１中に記載されているように調製した。
【０１９０】
実施例１２
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アラニル  Ｌ−アラニネート塩酸塩
【化３０】
2016539986.tif 000031
【０１９１】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１９２】
実施例１３
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化３１】
2016539986.tif 000032
【０１９３】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１９４】
実施例１４
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化３２】
2016539986.tif 000033
【０１９５】
化合物は、ＷＯ２００９／０１５８１１中に記載されているように調製した。
【０１９６】
実施例１５
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−ヒスチジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化３３】
2016539986.tif 000034
【０１９７】
化合物は、ＷＯ２０１０／０８６１０１中に記載されているように調製した。
【０１９８】
実施例１６
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−ヒスチジル  Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化３４】
2016539986.tif 000035
【０１９９】
化合物は、ＷＯ２００９／０１５８１１中に記載されているように調製した。
【０２００】
Ｂ． 薬理学的および生理学的効力の評価
本発明の化合物の薬理学的および生理学的効力は、次のアッセイにおいて実証することができる：
Ｂ−１． 遺伝子発現を介したアデノシンアゴニスト作用の間接的決定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）永久株の細胞にアデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトする。アデノシンＡ１受容体はＧｉタンパク質を介して、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体はＧｓタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役している。対応して、細胞内でのｃＡＭＰ形成は阻害または刺激される。ｃＡＭＰ依存的プロモーターを使って、ルシフェラーゼの発現を次いで調節する。高い感度および再現性、低いばらつきならびにロボット系上で行うための良好な適合性の目的で、ルシフェラーゼアッセイをいくつかの試験パラメーター、例として細胞密度、初代培養および試験インキュベーションの持続時間、フォルスコリン濃度ならびに培地の組成を変えることにより最適化する。次のアッセイプロトコールを、細胞の薬理学的性質決定およびロボット支援の物質スクリーニングのために用いる：
ストック培養液を１０％  ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、３７℃および５％  ＣＯ２において増殖させ、各々の場合において２〜３日後に１：１０に分ける。試験培養液を３８４ウェルプレート内に２０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で約４８時間培養する。次いで培地を生理的食塩水（１３０ｍＭ  塩化ナトリウム、５ｍＭ  塩化カリウム、２ｍＭ  塩化カルシウム、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  塩化マグネシウム６水和物、５ｍＭ  炭酸水素ナトリウム、ｐＨ７．４）で置き換える。ＤＭＳＯ中に溶解した試験物質を、ピペットにより、５×１０−１１Ｍから３×１０−６Ｍ（終濃度）の段階希釈で試験培養液に加える（アッセイ調製物中の最大ＤＭＳＯ終濃度：０．５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１細胞に加え、次いで全ての培養液を３７℃で４時間インキュベートする。次いで、５０％の溶解試薬（３０ｍＭ  リン酸水素二ナトリウム、１０％  グリセロール、３％  ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７．８）および５０％のルシフェラーゼ基質溶液（２．５ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ルシフェリン、０．１ｍＭ  コエンザイムＡ、１０ｍＭ  トリシン、１．３５ｍＭ  硫酸マグネシウム、１５ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．８）からなる溶液３５μｌを試験培養液に加え、約１分間振とうし、ルシフェラーゼ活性をカメラシステムで測定する。ＥＣ５０値、すなわちＡ１細胞の場合はルシフェラーゼ応答の５０％が阻害される濃度、またはＡ２ｂ細胞およびＡ２ａ細胞の場合は対応する物質を使用した刺激に対する最大能力の５０％に達する濃度を決定する。これらの実験において用いられる基準化合物はアデノシンアナログのＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）であり、これは全てのアデノシン受容体サブタイプに対して高いアフィニティーで結合し、アゴニスト作用を保有する［Ｋｌｏｔｚ，Ｋ．Ｎ．，Ｈｅｓｓｌｉｎｇ，Ｊ．，Ｈｅｇｌｅｒ，Ｊ．，Ｏｗｍａｎ，Ｃ．，Ｋｕｌｌ，Ｂ．，Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．，Ｌｏｈｓｅ，Ｍ．Ｊ．，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ”，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５７，１−９（１９９８）］。
【０２０１】
受容体選択性および部分性は、対応するｃＤＮＡでの安定的トランスフェクション後にそれぞれの受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の作用から決定することができる（Ｍ．Ｅ．Ｏｌａｈ，Ｈ．Ｒｅｎ，Ｊ．Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ，Ｋ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．Ｓｔｉｌｅｓ，“Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｑｕｅ  ｂｏｖｉｎｅ  Ａ１  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｂｙ  ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２６７（１９９２），ｐａｇｅｓ  １０７６４−１０７７０による研究を参照されたく、この開示はここにその全体が参照により含まれる）。
【０２０２】
これらの細胞株に対する物質の作用は、細胞内メッセンジャーのｃＡＭＰの生化学的測定により検出することができる（Ｋ．Ｎ．Ｋｌｏｔｚ，Ｊ．Ｈｅｓｓｌｉｎｇ，Ｊ．Ｈｅｇｌｅｒ，Ｃ．Ｏｗｍａｎ，Ｂ．Ｋｕｌｌ，Ｂ．Ｂ．Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｍ．Ｊ．Ｌｏｈｓｅ，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ”，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５７（１９９８），ｐａｇｅｓ  １−９による研究を参照されたく、この開示はここにその全体が参照により含まれる）。
【０２０３】
Ｂ−２． グリセロール（ｇｌｙｅｒｉｏｌ）ラットにおけるＡ１パーシャルアゴニストによる急性腎臓保護（溶血性尿毒症症候群；急性腎障害の例）
ラットにおけるグリセロール誘発性溶血は、個々のネフロンろ液の減少ならびに通常尿中に排出される物質、例えばクレアチニンおよび尿素などの急速な増加を伴う溶血誘発性の急性腎不全を調査するための確立された動物モデルである。溶血性尿毒症は、タンパク質沈着（「管腔の尿円柱」）を介した尿細管の急性閉塞、最終的には尿細管の変性／壊死を導く。現在、構造的な腎傷害の治療法、すなわち抗変性治療は知られていない。
【０２０４】
手法：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄性Ｗｉｓｔａｒ：ＷＵラット（２００〜２２０ｇ）に、１４〜１８時間の絶水後、５０％グリセロール溶液（８ｍｌ／ｋｇ体重）または０．９％  ＮａＣｌ（対照）の単回皮下注射を受けさせた。次の群を調査した：
群１  対照；ｎ＝１０
群２  グリセロール＋プラセボ（６０ｇ  グリセロール＋１００ｇ  水＋９６９ｇ  ＰＥＧ−４００）；ｎ＝１２
群３  グリセロール＋１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ  Ａ１パーシャルアゴニスト実施例１、プラセボにおいてはｐ．ｏ．、グリセロール注射の８時間および１９時間後；ｎ＝８
プロトコールの終了時（＝グリセロール中毒の２４時間後）、次の試料を得た／測定を行った：水投与を伴う４時間の尿回収（１０ｍｌ水／ｋｇ体重、ｐ．ｏ．）、および右腎の腎皮質中の腎傷害マーカーについてのＴａｑＭａｎ分析、および腎損傷の程度を「管腔の尿円柱＋尿細管壊死／変性」の強度から決定することによる左腎中の「腎傷害スコア」の組織学的評価。
【０２０５】
表３：グリセロール−ラットモデルにおける機能的および構造的機能障害に対するＡ１パーシャルアゴニスト実施例１の効果
【表１】
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2016539986.tif 000037
【０２０６】
示されている値は平均値±標準偏差である。統計解析はＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多変量解析を使用した一元配置ＡＮＯＶＡを含み、群２に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０）。
【０２０７】
Ｂ−３． ５／６腎摘出ラットにおける腎臓および心臓の機能に対するＡ１パーシャルアゴニストの効果（慢性腎障害についての実施例１）
ラットにおける５／６腎摘出は、１個の腎臓および２個目の腎臓の腎皮質（＝機能的腎組織の５／６）を外科的に摘出するものであり、間質性腎線維症および慢性腎機能不全の確立された動物モデルである［Ｃ．Ｆｌｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ５／６  ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ（５／６ＮＸ）  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ−Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｘ，  ｓｔｒａｉｎ，  ａｎｄ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ”，Ｅｘｐ．Ｔｏｘ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００６，５７，１９５−２０５］。このモデルは、進行性タンパク尿、尿細管電解質輸送の撹乱、糸球体ろ過量の低減、尿産出量の増加、反応的に生じるリンパ球浸潤を伴う間質性線維症、糸球体硬化および尿細管萎縮により特徴付けられる。タンパク尿のレベルは腎機能予後の特異的指標である：タンパク尿が高くなると機能的および構造的腎傷害が大きくなり、それゆえに末期腎機能不全（尿毒症）への慢性の進行が進む。例としてＡＣＥ阻害剤エナラプリルでの治療のモニタリングの際、タンパク尿の経過は、治療に対する機能的および構造的応答についての、それゆえ腎機能予後についての情報を提供する。腎機能不全および尿毒素の蓄積の結果として、動物において、高血圧に関連した重症度に応じた尿毒症性心筋症の二次的な発症、心拍数増加、副交感性緊張の低減、心筋、左室肥大および線維症の低減、拡張機能障害ならびに不整脈罹患率の増加がある［Ｓｖｉｌｅｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｓ  ５９：Ｓ８１−Ｓ８８）。
【０２０８】
手法：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄性Ｗｉｓｔａｒ：ＷＵラット（２１０〜２５０ｇ）は、左腎および右腎の腎皮質を一回で切除された（＝ＳＮＸ）；偽手術ラットを対照群（＝ＳＯＰ）とした。１群あたり各々１２匹のラットを有する次の群を調査した：
群１  ＳＯＰ
群２  ＳＮＸ＋プラセボ（６０ｇ  グリセロール＋１００ｇ  水＋９６９ｇ  ＰＥＧ−４００）
群３  ＳＮＸ＋１０ｍｇ／ｋｇ体重／日  エナラプリル（基準治療、飲料水中）
群４  ＳＮＸ＋０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日  Ａ１パーシャルアゴニスト実施例１、プラセボにおいてはｐ．ｏ．
群５  ＳＮＸ＋１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日  Ａ１パーシャルアゴニスト実施例１、プラセボにおいてはｐ．ｏ．
群６  ＳＮＸ＋０．３ｍｇ／ｋｇ体重／日  Ａ１パーシャルアゴニスト実施例４、プラセボにおいてはｐ．ｏ．
群７  ＳＮＸ＋３．０ｍｇ／ｋｇ体重／日  Ａ１パーシャルアゴニスト実施例４、プラセボにおいてはｐ．ｏ．
５／６腎摘出から３週間後、ラットは顕性タンパク尿症を発症し、この時点からラットをさらに４週間、上述の群に対応して処置した。プロトコールの終了時、次の試料を得た／測定を行った：ＥＬＩＳＡ（ラット／マウス  ｈ−ＦＡＢＰ  ＥＬＩＳＡ、Ｈｙｃｕｌｔｂｉｏｔｅｃｈ）による、最終的な臓器損傷マーカーとしての尿中ｈＦＡＢＰ濃度の決定を伴う８時間の尿回収、収縮期および拡張期の左室機能のイソプレナリン誘発性向上（累積的に１２．５ｎｇ〜２５０ｎｇ／ｋｇイソプレナリン、ｉ．ｖ．）についての侵襲的測定、ならびに腎皮質中の腎傷害マーカーについてのＴａｑＭａｎ分析。
【０２０９】
結果：
表１：基準治療としてのエナラプリルと比較した５／６腎摘出ラットモデルにおける機能的および構造的腎機能障害に対するＡ１パーシャルアゴニスト実施例１および実施例４の効果
【表２】
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2016539986.tif 000039
【０２１０】
示されている値は１０〜１２個の測定値からの平均値±標準偏差である。統計解析はＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多変量解析を使用した一元配置ＡＮＯＶＡを行い、群２に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０）。
【０２１１】
表２：基準治療としてのエナラプリルと比較した、５／６腎摘出ラットモデルにおいてイソプレナリン注入［ｎｇ／ｋｇ体重］の結果としての時間の関数としての応答亢進性左室圧減少（ｍｍＨｇ／ｓで表す）として測定された左室拡張機能障害に対するＡ１パーシャルアゴニスト実施例１および実施例４の効果
【表３】
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【０２１２】
示されている値は平均値±標準偏差である。統計解析はＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多変量解析を使用した一元配置ＡＮＯＶＡを含み、変数イソプレナリン用量ｖｓ．治療は群２に対して用量−効果曲線全体にわたり＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０）。
【０２１３】
Ｂ−４． 一側性腎摘出自然発症高血圧ラットにおける腎臓および心臓の機能に対するＡ１パーシャルアゴニストの効果（慢性腎障害についての実施例２）
一側性腎摘出された自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）は、残った腎臓内にある糸球体の高血圧損傷の発症および進行を調査するための確立された動物モデルである［Ｈ．Ｋｉｎｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｕｎｉｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ  ｏｎ  ｒｅｎａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ”，Ｃｌｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００５，３２，１７３−１７８］。この損傷は、糸球体ろ過量の同時低減を伴う糸球体内圧および糸球体内流量の増加により特徴付けられる。さらに、通常尿中に排出される物質、例えばクレアチニンおよび尿素などの腎臓排泄は低減され、電解質代謝は撹乱され、後者は保持容量に関連する。
【０２１４】
手法：Ｔａｃｏｎｉｃからの雄性ＳＨＲラット（１８０〜２２０ｇ）は、左腎を一回で切除された（＝ＵＮＸ）；Ｔａｃｏｎｉｃからの正常圧のＷｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏラット（ＷＫＹ）を対照群（＝ＳＯＰ）とした。１群あたり各々１２匹のラットを有する次の群を調査した：
群１  ＷＫＹ
群２  ＵＮＸ＋プラセボ（６０ｇ  グリセロール＋１００ｇ  水＋９６９ｇ  ＰＥＧ−４００）
群３  ＵＮＸ＋１０ｍｇ／ｋｇ体重／日  エナラプリル（基準治療、飲料水中）
群４  ＳＮＸ＋１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日  Ａ１パーシャルアゴニスト実施例１、プラセボにおいてはｐ．ｏ．
群５  ＳＮＸ＋３．０ｍｇ／ｋｇ体重／日  Ａ１パーシャルアゴニスト実施例４、プラセボにおいてはｐ．ｏ．
一側性腎摘出から３週間後、ＳＨＲは残った腎臓内にある糸球体の顕性高血圧損傷を発症し、この時点からラットをさらに４週間、上記の群に対応して処置した。プロトコールの終了時、次の試料を得た／測定を行った：８時間の尿回収、収縮期および拡張期の左室機能についての侵襲的測定、ならびに腎皮質中の腎傷害マーカーについてのＴａｑＭａｎ分析。
【０２１５】
表４：基準治療としてのエナラプリルと比較した一側性腎摘出ＳＨＲにおける機能的および構造的腎機能障害に対するＡ１パーシャルアゴニスト実施例１および実施例４の効果
【表４】
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2016539986.tif 000042
【０２１６】
示されている値は平均値±標準偏差である。統計解析はＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多変量解析を使用した一元配置ＡＮＯＶＡを含み、群２に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０）。
【０２１７】
表５：基準治療としてのエナラプリルと比較した一側性腎摘出ＳＨＲにおける機能的および構造的心筋機能障害に対するＡ１パーシャルアゴニスト実施例１および実施例４の効果
【表５】
2016539986.tif 000043
【０２１８】
示されている値は平均値±標準偏差である。統計解析はＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多変量解析を使用した一元配置ＡＮＯＶＡを含み、群２に対して＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．０１および＊＊＊ｐ＜０．００１である（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０）。
【０２１９】
Ｂ−５． 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの決定
試験物質を動物（例としてマウス、ラット、イヌ）に溶液として静脈内投与し；溶液または懸濁液として胃管により経口投与する。物質の投与後、決まった時点で動物から血液を得る。これをヘパリン処理し、次いで遠心分離によりこれから血漿を得る。血漿中の物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。このように決定された血漿濃度−時間曲線から、薬物動態学的パラメーター、例えばＡＵＣ（濃度−時間曲線下面積）、Ｃｍａｘ（ピーク血漿濃度）、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などをバリデートされた薬物動態学的コンピュータープログラムを使って算出する。
【０２２０】
Ｂ−６． Ｔｒａｎｓｉｌを使った血漿遊離画分の決定
一方で水と表面担持された卵レシチン膜（Ｔｒａｎｓｉｌ）との間の化合物分布（ＭＡバッファー）を、他方で血漿と表面担持された卵レシチン膜（Ｔｒａｎｓｉｌ）との間の化合物分布（ＭＡ血漿）を測定する。
【０２２１】
溶解された試験物質をピペットによりＴｒａｎｓｉｌ／バッファーの懸濁液およびＴｒａｎｓｉｌ／血漿の懸濁液に加える。これらのインキュベーション後、それぞれの相からＴｒａｎｓｉｌを１８００ｇでの遠心分離により分離する。遠心分離前および遠心分離後の上清中の物質の濃度を決定する。遊離画分を、血漿中の膜アフィニティー（ＭＡ血漿）とバッファー中の膜アフィニティー（ＭＡバッファー）との比として算出する。
【０２２２】
Ｂ−７． 物質のＣＮＳ効果
挙動パラメーター、運動活性（「オープンフィールド試験」）および体温に対する試験物質の単回経口投与の潜在的効果をラットにおいて調査する。投与量を増加させながら試験物質を経口投与する。対照動物に媒体（エタノール／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水（１０：４０：５０、ｖ／ｖ／ｖ）のみを受けさせる。各処置群は６匹の雄性ラットからなる。０．５、１、２および７時間後の挙動変化および体温の変化について動物を調べる。約０．５および７時間後、「オープンフィールド試験」（ケージ内の自由運動）におけるそれらの運動活性の潜在的な物質依存的変化についても動物を調べる。サテライト群において試験物質の血漿濃度を決定する。
【０２２３】
Ｃ． 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明の化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（未変性）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０２２４】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２２５】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物を、５％  ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）を使用して造粒する。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的打錠機内で圧縮する（錠剤の形式については上を参照されたい）。押圧のために用いられるガイド値は、１５ｋＮの押圧力である。
【０２２６】
経口投与のための懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（キサンタンガム、ＦＭＣより、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、米国）および９９ｇの水。
【０２２７】
１０ｍｌの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【０２２８】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し；本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２２９】
経口投与のための溶液
組成：
５００ｍｇの本発明の化合物、２．５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【０２３０】
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで撹拌操作を続ける。
【０２３１】
ｉ．ｖ．溶液：
本発明の化合物を、飽和溶解度を下回る濃度で生理学的に許容される溶媒（例として等張食塩水溶液、５％ブドウ糖液および／またはＰＥＧ４００  ３０％溶液）中に溶解する。溶液を滅菌ろ過に供し、滅菌されたパイロジェンフリーの注射容器内に分注する。
【国際調査報告】
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