(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患、癌およびＡＩＤＳなどの疾患および状態の治療における薬剤として有用な式（Ｉ）の化合物2016539990.tif 000019［Ｒｘ、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｌ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８は、明細書痛で定義の形態のいずれかを有する。］およびそれの医薬として許容される塩を提供する。１以上の式（Ｉ）の化合物からなる医薬組成物も提供される。
2016539990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2016539990.tif 000016
［式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙ１はＮまたはＣＲｙであり、ＲｙはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり；Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個、１個もしくは２個がＮであり；
Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり；Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個、１個もしくは２個がＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｇａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、またはＮ（Ｒ１１）であり；
ＹはＯまたはＮ（Ｒ１２）であり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−は、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８を含む環に結合しており；
ｍは１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３およびＲ１４は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；Ｒ１３およびＲ１４が一体となってオキソ基であっても良く；
Ｒ１５およびＲ１６は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；Ｒ１５およびＲ１６が一体となってオキソ基であっても良く；
ＲａおよびＲｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒｃは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒｄは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｂからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｅは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｂであり；
Ｒｆは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｃであり；
Ｒｇは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｃであり；
Ｇａ、ＧｂおよびＧｃは各場合でそれぞれ独立に、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ６複素環、またはＣ５−Ｃ６ヘテロアリールであり、それらはそれぞれ１、２、３、４もしくは５個のＲｕ基で置換されていても良く；
Ｒｕは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋは各場合でそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｉは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。］
【請求項２】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
Ａ１がＮまたはＣＲ１であり、Ａ２がＮまたはＣＲ２であり、Ａ３がＮまたはＣＲ３であり、Ａ４がＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；
Ａ５がＮまたはＣＲ５であり、Ａ６がＮまたはＣＲ６であり、Ａ７がＮまたはＣＲ７であり、Ａ８がＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
ＸがＯであり；
ＹがＯである請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ａ１がＮまたはＣＲ１であり、Ａ２がＮまたはＣＲ２であり、Ａ３がＮまたはＣＲ３であり、Ａ４がＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；
Ａ５がＮまたはＣＲ５であり、Ａ６がＮまたはＣＲ６であり、Ａ７がＮまたはＣＲ７であり、Ａ８がＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；Ｗが結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが１、２もしくは３であり、ｎが１または２であり、Ｗが結合である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２であり、ｎが１であり、ＷがＯ、Ｎ（Ｒ１７）または−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２または３であり、ｎが０であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
ＸがＯであり；
ＹがＯである請求項６から９のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ａ１がＮまたはＣＲ１であり、Ａ２がＮまたはＣＲ２であり、Ａ３がＮまたはＣＲ３であり、Ａ４がＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；
Ａ５がＮまたはＣＲ５であり、Ａ６がＮまたはＣＲ６であり、Ａ７がＮまたはＣＲ７であり、Ａ８がＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、Ａ８がＣＲ８である請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、Ａ４がＮであり；
Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、Ａ８がＣＲ８である請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２】
2016539990.tif 000017
［式中、
ｎは１または２であり；Ｒｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｍは請求項１で記載の通りである。］
【請求項１６】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
ＸがＯであり；
ＹがＯであり；
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２−ＯＲａまたは−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである請求項１５に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；またはＡ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＮであり；および
Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８である請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＲａである請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２０】
ｍが３であり；
ｎが２であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２１】
ｍが２であり；
ｎが１であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２２】
ｍが１であり；
ｎが１であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２３】
ｍが３であり；
ｎが１であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２４】
Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；またはＡ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＮであり；
Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；
Ｒ７がハロゲンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；
Ｒｂが水素であり；および
ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである請求項２０から２３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２５】
Ｙ１がＮであり；
Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；
Ｒ７が水素、ハロゲンまたは−ＣＮであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；
Ｒｂが水素であり；
ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである請求項２０から２３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２６】
当該化合物が、
１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン；
３−（エチルスルホニル）−６−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキセシノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
１０−クロロ−１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１０，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド；
１６−アミノ−１０−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン；
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）−３−エチル尿素；
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）メタンスルホンアミド；
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−クロロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（シクロプロピルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−１１−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−１２−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１２−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメトキシ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］メタンスルホンアミド；
メチル１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−カルボキシレート；
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−２−メチル−１７−［（メチルスルホニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメトキシ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−カルボン酸；
１１−クロロ−１７−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１１−カルボニトリル；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］ピリド［３′，４′：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
１７−（エチルスルホニル）−２，１３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１５に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２７】
請求項１に記載の下記式（Ｉ−ｂ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化３】
2016539990.tif 000018
［式中、ＷはＯ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは請求項１に記載の通りである。］
【請求項２８】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
ｍが２または３であり；
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である請求項２７に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２９】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
ＸがＯであり；
ＹがＯである請求項２７に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３０】
Ｒｘがメチルであり；
Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；
ＸがＯであり；
ＹがＯであり；
ｍが２または３であり；
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２−ＯＲａまたは−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである請求項２７に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３１】
（Ｅ）−Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−１２−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−３，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；および
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３，９−ジオキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
からなる群から選択される請求項２７に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３２】
（Ｅ）−Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−クロロ−８−エチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１１−クロロ−２−メチル−８−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
エチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート；
１１−クロロ−Ｎ−エチル−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１１−クロロ−８−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−クロロ−８−シクロブチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
エチル（｛１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート；
Ｎ−（｛１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−イル｝スルホニル）アセトアミド；
エチル１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−１７−カルボキシレート；および
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−３（９Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３３】
医薬として許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３４】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む対象者での癌の治療方法。
【請求項３５】
前記癌が聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態がアジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性大腸炎、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵炎、心外膜炎、結節性多発性動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびヴェーゲナー肉芽腫からなる群から選択される方法。
【請求項３７】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療方法。
【請求項３８】
処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における疾患または状態を治療する方法であって、前記疾患または状態が肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、代謝症候群、肝臓脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害からなる群から選択される方法。
【請求項３９】
処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、男性対象者における避妊方法。
【請求項４０】
処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における急性腎臓疾患または状態の治療方法であって、前記急性腎臓疾患または状態が虚血再潅流誘発腎臓疾患、心臓および大手術誘発腎臓疾患、経皮冠動脈介入誘発腎臓疾患、放射線造影剤誘発腎臓疾患、敗血症誘発腎臓疾患、肺炎誘発腎臓疾患および薬物毒性誘発腎臓疾患からなる群から選択される方法。
【請求項４１】
処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における慢性腎臓疾患または状態を治療する方法であって、前記慢性腎臓疾患または状態が糖尿病性腎症、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節状糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎および管状間質性腎炎からなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ブロモドメインは、いくつかのタンパク質で認められるＮ−アセチル化リジン残基に結合している保存タンパク質の構造的フォールディングを指す。
【背景技術】
【０００２】
ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、四つの構成員（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤｔ）から構成される。ＢＥＴファミリーの各構成員は、二つのブロモドメインを用いて、主として、しかし専らではないがヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上で認められるＮ−アセチル化リジン残基を認識する。これらの相互作用は、転写因子を染色質内の特定のゲノム位置に動員することで遺伝子発現を調節する。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをプロモーターに動員し、それによって細胞周期進行に関与する遺伝子の下位集合の発現が生じる（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２８：９６７−９７６（２００８））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３も、成長促進遺伝子の転写制御因子として機能する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８））。ＢＥＴファミリー構成員は、いくつかの癌型の維持に重要であることが最近認められた（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）；Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ；Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ′ｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４，  （２０１１）；Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１））。ＢＥＴファミリー構成員は、標準ＮＦ−ＫＢ経路により急性炎症応答に介在することで（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２９：１３７５−１３８７（２００９））、サイトカイン類の産生に関連する遺伝子の上昇を生じる点でも示唆されている（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３，  （２０１０））。ＢＥＴブロモドメイン阻害薬によるサイトカイン誘発の抑制が、動物モデルでの炎症介在腎臓疾患を治療する上での有効な手法であることが明らかになっている（Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２））。ＢＲＤ２機能は、異脂肪血症もしくは脂肪生成の調節不全、炎症亢進プロファイルおよび自己免疫疾患に対する感受性向上の素因に関連付けられている（Ｄｅｎｉｓ，  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０））。ヒト免疫不全ウィルスはＢＲＤ４を利用して、安定に統合されたウィルスＤＮＡからのウィルスＲＮＡの転写を開始する（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  １９：５２３−５３４（２００５））。ＢＥＴブロモドメイン阻害薬は、潜伏Ｔ細胞感染および潜伏単球感染のモデルにおけるＨＩＶ転写を再活性化することも明らかになっている（Ｂａｎｅｒｊｅｅ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．  ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５）。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメイン阻害薬によって遮断される精子形成において重要な役割を有する（Ｍａｔｚｕｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２））。そこで、ＢＥＴファミリーブロモドメインのそれらの同種アセチル化リジンタンパク質への結合を阻害する化合物が、癌、炎症性疾患��腎臓疾患、代謝もしくは脂肪蓄積が関与する疾患、およびいくつかのウィルス感染の治療のため、さらには男性避妊方法の提供のために追求されている。従って、これらの適応症を治療する新たな薬剤を開発することが医学において現在も必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２８：９６７−９７６（２００８）．
【非特許文献２】ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８）．
【非特許文献３】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）．
【非特許文献４】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ；Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ′ｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）．
【非特許文献５】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４，  （２０１１）．
【非特許文献６】Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１））．
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２９：１３７５−１３８７（２００９）．
【非特許文献８】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３，  （２０１０）．
【非特許文献９】Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２）．
【非特許文献１０】Ｄｅｎｉｓ，  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０）．
【非特許文献１１】Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  １９：５２３−５３４（２００５）．
【非特許文献１２】Ｂａｎｅｒｊｅｅ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．  ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５．
【非特許文献１３】Ｍａｔｚｕｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２）．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を提供する。
【０００５】
【化１】
2016539990.tif 000003
式中、
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙ１はＮまたはＣＲｙであり、ＲｙはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり；Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個、１個もしくは２個がＮであり；
Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり；Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個、１個もしくは２個がＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｇａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、またはＮ（Ｒ１１）であり；
ＹはＯまたはＮ（Ｒ１２）であり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−は、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８を含む環に結合しており；
ｍは１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３およびＲ１４は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；Ｒ１３およびＲ１４が一体となってオキソ基であっても良く；
Ｒ１５およびＲ１６は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；Ｒ１５およびＲ１６が一体となってオキソ基であっても良く；
ＲａおよびＲｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒｃは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇａであり；
Ｒｄは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｂからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｅは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｂであり；
Ｒｆは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｃであり；
Ｒｇは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇｃであり；
Ｇａ、ＧｂおよびＧｃは各場合でそれぞれ独立に、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ６複素環、またはＣ５−Ｃ６ヘテロアリールであり、それらはそれぞれ１、２、３、４もしくは５個のＲｕ基で置換されていても良く；
Ｒｕは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−ＮＲｊＲｋ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｊＲｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋは各場合でそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｉは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０００６】
別の態様において本発明は、ＢＥＴの阻害によって改善される障害を治療もしくは予防する方法を提供する。そのような方法は、対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を、単独でまたは医薬として許容される担体と組み合わせて投与することを含む。
【０００７】
その方法の一部は、炎症性疾患または癌またはＡＩＤＳの治療または予防のためのものである。
【０００８】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における癌の治療方法に関する。ある種の実施形態において、前記癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。ある種の実施形態において、別の治療薬は、シタラビン、ボルテゾミブおよび５−アザシチジンからなる群から選択される。
【０００９】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者での疾患または状態の治療方法であって、前記疾患または状態がアジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性大腸炎、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵炎、心外膜炎、結節性多発性動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびヴェーゲナー肉芽腫からなる群から選択される方法に関する。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における慢性腎疾患または状態の治療方法であって、前記慢性腎臓疾患または状態が糖尿病性腎症、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節状糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化型疾患、多発性嚢胞腎および管状間質性腎炎からなる群から選択される方法に関する。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者での急性の腎臓の障害または疾患または状態の治療方法であって、前記急性腎臓障害または疾患または状態が虚血再潅流誘発、心臓および大手術誘発、経皮冠動脈介入誘発、放射線造影剤誘発、敗血症誘発、肺炎誘発および薬物毒性誘発性からなる群から選択される方法に関する。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者でのＡＩＤＳの治療方法に関する。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者における肥満、異脂肪血症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、代謝症候群、肝臓脂肪症、ＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害の治療方法に関する。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、対象者での精子形成を阻害することで妊娠を防止する方法に関する。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することを含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、医薬として許容される担体を含むまたはそれを含まない本明細書で開示の状態および障害の治療もしくは予防のための医薬製造における、単独でまたは少なくとも一つの別の治療薬と組み合わせての式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物の使用を提供する。
【００１６】
単独でまたは少なくとも一つの別の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物または医薬として許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書においては、下記式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００１８】
【化２】
2016539990.tif 000004
式中、Ｒｘ、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｌ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８は「課題を解決するための手段」において上記で、そして「発明を実施するための形態」において下記で定義されている。さらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法も開示される。
【００１９】
本明細書に開示の化合物は、本明細書におけるいずれかの置換基または式において複数個ある１以上の可変要素を含むことができる。各場合における可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義からは独立である。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物となる場合にのみ可能である。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００２０】
定義
本明細書と意図される特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「一つの」、「１個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単一の化合物だけでなく、１以上の同一もしくは異なる化合物を含み、「適宜に医薬として許容される担体」と言う場合には、単一の適宜の医薬として許容される担体ならびに１以上の医薬として許容される担体などを指す。
【００２１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合に、全く異なる形で言及されていない限り、下記の用語は示した意味を有する。
【００２２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニルの例には、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「アルケニレン」という用語は、２から６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味し、それは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケニレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素鎖基を意味する。場合により、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」（ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」とは、１から３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば１から１０個の炭素原子または１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）、または１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキレニル）または２から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）または２から６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）の直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素から誘導される二価の基を指す。アルキレンおよびアルキレニルの例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式環状アルキル、二環式シクロアルキルまたはスピロシクロアルキルである基を指す。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキルである。単環式および二環式シクロアルキルは、１個もしくは２個のアルキレン架橋を含むことができ、それらはそれぞれ１、２、３もしくは４個の炭素原子長からなり、各架橋は環系の２個の隣接しない炭素原子を連結している。二環式環系の例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］、ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。スピロシクロアルキルは、単環式シクロアルキルであって、その単環式シクロアルキル環の同一炭素原子上の２個の置換基が当該炭素原子とともに、第２の単環式シクロアルキル環を形成しているものである。前記単環式、二環式およびスピロシクロアルキル基は、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００２８】
本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
【００２９】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、単環式または二環式の炭化水素環基を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５もしくは６員環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員環系は１、２もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニル基であるか、単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式シクロアルケニル環は、１個もしくは２基のアルキレン架橋を含むことができ、その架橋はそれぞれ、１、２もしくは３個の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接しない炭素原子に連結している。二環式シクロアルケニル基の代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式および二環式シクロアルケニルは、その環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。
【００３０】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００３１】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４もしくは５個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環およびスピロ複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子も含有する３、４、５、６、７もしくは８員環である。３員もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。２個のＯ原子または１個のＯ原子と１個のＳ原子が複素環中に存在する場合、その２個のＯ原子または１個のＯ原子と１個のＳ原子は互いに直接結合していない。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。５員複素環の例には、１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを環に含むものなどがある。５員複素環基の例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニルおよび３−ピロリニルなどがある。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員複素環の例には、１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＱおよび１個のＮ；および１個のＯおよび２個のＮを環に含むものなどがある。６員複素環基の例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオオキサニルおよびトリチアニルなどがある。７員環および８員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモ���ホリニル、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式複素環および二環式複素環は１個もしくは２個のアルキレン架橋もしくはアルケニレン架橋またはそれらの混合を含むことができ、それらはそれぞれ４個以下の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接しない原子を連結している。そのような架橋複素環の例には、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルなど）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）などがあるが、これらに限定されるものではない。スピロ複素環は、単環式複素環の同一炭素原子上の２個の置換基が、その炭素原子とともに、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、単環式複素環または二環式複素環から選択される第２の環系を形成している単環式複素環である。スピロ複素環の例には、６−アザスピロ［２．５］オクト−６−イル、１′Ｈ、４Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル、１′Ｈ、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４′−ピペリジン］−１′−イルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式およびスピロ複素環は、その環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、その窒素原子は四級化されていても良い。
【００３３】
本明細書で使用される「Ｃ４−Ｃ６複素環」または「Ｃ４−Ｃ６複素環式」という用語は、上記で本明細書において定義の４、５もしくは６員単環式複素環を意味する。Ｃ４−Ｃ６複素環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式および二環式ヘテロアリール基は、環系内に含まれるいずれかの置換可能な炭素原子またはいずれかの置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリール環中の窒素原子は酸化されていても良く、四級化されていても良い。
【００３５】
本明細書で使用される「Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール」という用語は、上記で記載の５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環を意味する。Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールの例には、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００３８】
ある部分が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、その部分のいずれか置換可能な原子の水素基に代わっている。従って、例えば、置換された複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基に代わっている複素環部分である。確認しておくべき点として、部分上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００３９】
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は（１）置換されているか、（２）置換されていなくとも良い。ある部分が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、（１）置換されていないか、（２）その特定数までの非水素基または部分上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、ある部分が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが２級アミノ窒素は、１個以下のみの非水素基で置換されていても良い。
【００４０】
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
【００４１】
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。
【００４２】
「治療上有効量」という表現は、特定の対象者もしくは対象者群における治療のために単独でまたは別の医薬と組み合わせて投与した場合に、治療対象の状態または障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な化合物または医薬として許容される塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効量は、研究室または臨床設定で実験的に求めることができるか、特定の疾患および治療される対象について、米国食品・医薬品局または同等の外国機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００４３】
「対象者」という用語は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を指すものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
【００４４】
化合物
本発明の化合物は上記の一般式（Ｉ）を有する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の形態は下記の通りである。そのような形態は、適切な場合に、前記または下記で定義の他の形態、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかで用いることができる。
【００４６】
ＲｘはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４７】
ある種の実施形態において、Ｒｘはメチルである。
【００４８】
Ｙ１はＮまたはＣＲｙである。
【００４９】
ある種の実施形態において、Ｙ１はＮまたはＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【００５０】
ある種の実施形態において、Ｙ１はＮである。
【００５１】
ある種の実施形態において、Ｙ１はＣＲｙである。いくつかのそのような実施形態において、ＲｙはＨである。
【００５２】
Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり、Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個、１個もしくは２個がＮである。
【００５３】
ある種の実施形態において、Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり、Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮである。
【００５４】
ある種の実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；またはＡ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮである。
【００５５】
ある種の実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４である。
【００５６】
ある種の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮである。
【００５７】
ある種の実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮである。
【００５８】
Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個、１個もしくは２個がＮである。
【００５９】
ある種の実施形態において、Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである。
【００６０】
ある種の実施形態において、Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＮであり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＣＲ５であり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【００６１】
ある種の実施形態において、Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【００６２】
ある種の実施形態において、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの１個がＮである。
【００６３】
ある種の実施形態において、Ａ５はＮであり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【００６４】
ある種の実施形態において、Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【００６５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｇａ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【００６６】
ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００６７】
ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は各場合でそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。
【００６８】
ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は水素である。
【００６９】
ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００７０】
ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は各場合でそれぞれ独立に、水素またはハロゲンである。
【００７１】
ある種の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ８は水素である。
【００７２】
ある種の実施形態において、Ｒ５は水素またはハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【００７３】
ある種の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００７４】
ある種の実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
【００７５】
ある種の実施形態において、Ｒ６は水素またはハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦまたはＣｌである。
【００７６】
ある種の実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００７７】
ある種の実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦまたはＣｌである。
【００７８】
ある種の実施形態において、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００７９】
ある種の実施形態において、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＲａである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、ＲａはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、ＲａはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒａは−ＣＦ３である。
【００８０】
ある種の実施形態において、Ｒ７は水素、ハロゲン、または−ＣＮである。
【００８１】
ある種の実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦまたはＣｌである。いくつかのそのような実施形態において、前記ハロゲンはＦである。いくつかのそのような実施形態において、前記ハロゲンはＣｌである。
【００８２】
ある種の実施形態において、Ｒ２は水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【００８３】
ある種の実施形態において、Ｒ２は水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２−ＯＲａ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８４】
ある種の実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＲｃはＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていないシクロプロピルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｂは水素であり、Ｒｃはメチルまたはエチルである。
【００８５】
ある種の実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒｂは水素であり、Ｒｃはメチルまたはエチルである。
【００８６】
ＸはＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、またはＮ（Ｒ１１）である。
【００８７】
ある種の実施形態において、ＸはＣＲ９Ｒ１０である。
【００８８】
ある種の実施形態において、ＸはＯである。
【００８９】
ある種の実施形態において、ＸはＮ（Ｒ１１）である。
【００９０】
ＹはＯまたはＮ（Ｒ１２）である。
【００９１】
ある種の実施形態において、ＹはＯである。
【００９２】
ある種の実施形態において、ＹはＮ（Ｒ１２）である。
【００９３】
Ｌ１は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−は、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８を含む環に結合しており；ｍは１、２もしくは３であり；ｎは０、１、２もしくは３であり；Ｗは結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００９４】
ある種の実施形態において、Ｗは結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９５】
ある種の実施形態において、ＷはＯ、Ｎ（Ｒ１７）、または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００９６】
ある種の実施形態において、ＷはＯまたはＮ（Ｒ１７）である。
【００９７】
ある種の実施形態において、ＷはＯである。
【００９８】
ある種の実施形態において、ＷはＮ（Ｒ１７）である。
【００９９】
ある種の実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１００】
ある種の実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１０１】
ある種の実施形態において、Ｗは−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０２】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｗは結合である。そのような化合物は、下記式（Ｉ−ａ）によって表すことができる。
【０１０３】
【化３】
2016539990.tif 000005
式中、ｎは１または２であり、Ｒｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｍは、「課題を解決するための手段」および上記および下記での本明細書における実施形態に開示の通りである。
【０１０４】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、ｍは３であり、ｎは２である。
【０１０５】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、ｍは３であり、ｎは１である。
【０１０６】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、ｍは２であり、ｎは１である。
【０１０７】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）のある種の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１である。
【０１０８】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは１、２もしくは３であり、ｎは１または２であり、Ｗは結合である。
【０１０９】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは３であり、ｎは２であり、Ｗは結合である。
【０１１０】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ｗは結合である。
【０１１１】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｗは結合である。
【０１１２】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｗは結合である。
【０１１３】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは２であり、ｎは１であり、ＷはＯ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかのそのような実施形態において、ＷはＯ、Ｎ（Ｒ１７）、または−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかのそのような実施形態において、ＷはＯまたはＮ（Ｒ１７）である。いくつかのそのような実施形態において、ＷはＯである。いくつかのそのような実施形態において、ＷはＮ（Ｒ１７）である。いくつかのそのような実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１１４】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｎは０である。そのような化合物は、下記式（Ｉ−ｂ）によって表すことができる。
【０１１５】
【化４】
2016539990.tif 000006
式中、ＷはＯ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｗ、Ｒ１３、Ｒ１４およびｍは、「課題を解決するための手段」および上記および下記での本明細書における実施形態に開示の形態を有する。
【０１１６】
式（Ｉ−ｂ）のある種の実施形態において、ｍは２または３である。いくつかのそのような実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかのそのような実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかのそのような実施形態において、Ｗは−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１７】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは２または３であり、ｎは０である。
【０１１８】
式（Ｉ）のある種の実施形態において、ｍは２または３であり、ｎは０であり、ＷはＯ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかのそのような実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかのそのような実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかのそのような実施形態において、Ｗは−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１９】
Ｒ１３およびＲ１４は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；Ｒ１３およびＲ１４が一体となってオキソ基であっても良い。
【０１２０】
ある種の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【０１２１】
ある種の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
ある種の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は水素である。
【０１２３】
Ｒ１５およびＲ１６は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；Ｒ１５およびＲ１６が一体となってオキソ基であっても良い。
【０１２４】
ある種の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【０１２５】
ある種の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２６】
ある種の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は水素である。
【０１２７】
Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１２８】
ある種の実施形態において、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは１個のＧｃ基で置換されていても良い。いくつかのそのような実施形態において、Ｇｃは置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｇｃは置換されていないシクロプロピルである。いくつかのそのような実施形態において、ＲｆおよびＲｇは各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２９】
ある種の実施形態において、Ｒ１７は水素または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３０】
ある種の実施形態において、Ｒ１７は置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３１】
Ｒ１８は水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇｃ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＲｃおよびＧｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１３２】
ある種の実施形態において、Ｒ１８は水素である。
【０１３３】
置換基Ｒｘ、Ｘ、Ｙ、Ｙ１、Ｌ１、Ｗ、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の各種実施形態について、上記で説明した。これらの置換基の実施形態を組み合わせて、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の各種実施形態を形成することができる。上記で記載の置換基の実施形態を組み合わせることで形成される式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の全ての実施形態が、本願人の発明の範囲に含まれるものであり、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の例示的な実施形態をいくつか、下記で提供する。
【０１３４】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ａ１がＮまたはＣＲ１であり、Ａ２がＮまたはＣＲ２であり、Ａ３がＮまたはＣＲ３であり、Ａ４がＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；Ａ５がＮまたはＣＲ５であり、Ａ６がＮまたはＣＲ６であり、Ａ７がＮまたはＣＲ７であり、Ａ８がＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１３５】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１３６】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１３７】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＮまたはＣＲ１であり、Ａ２がＮまたはＣＲ２であり、Ａ３がＮまたはＣＲ３であり、Ａ４がＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；Ａ５がＮまたはＣＲ５であり、Ａ６がＮまたはＣＲ６であり、Ａ７がＮまたはＣＲ７であり、Ａ８がＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１３８】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；Ｗが結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１３９】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが１、２もしくは３であり；ｎが１または２であり；Ｗが結合である式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１４０】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２であり、ｎが１であり、ＷがＯ、Ｎ（Ｒ１７）、または−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１４１】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２または３であり、ｎが０であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１４２】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；Ｗが結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−であり、ＸがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり、Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；またはＡ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＮであり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＣＲ５であり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【０１４３】
１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが１、２もしくは３であり；ｎが１または２であり；Ｗが結合であり、ＸがＯであり、ＹがＯである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり、Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；またはＡ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＮであり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＣＲ５であり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【０１４４】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２であり、ｎが１であり、ＷがＯ、Ｎ（Ｒ１７）、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＸがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり、Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；またはＡ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＮであり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＣＲ５であり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【０１４５】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２または３であり、ｎが０であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−であり、ＸがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、Ａ２はＮまたはＣＲ２であり、Ａ３はＮまたはＣＲ３であり、Ａ４はＮまたはＣＲ４であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０個もしくは１個がＮであり；Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、Ａ８はＮまたはＣＲ８であり；Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうちの０個もしくは１個がＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；またはＡ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＮであり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８であり；またはＡ５はＣＲ５であり、Ａ６はＮであり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＣＲ４であり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。いくつかのそのような実施形態において、Ａ１はＣＲ１であり、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣＲ３であり、Ａ４はＮであり；Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【０１４６】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；Ｗが結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−であり、ＸがＯであり、ＹがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１４７】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが１、２もしくは３であり；ｎが１または２であり；Ｗが結合であり、ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１４８】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２であり、ｎが１であり、ＷがＯ、Ｎ（Ｒ１７）、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１４９】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり、Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり；ｍが２または３であり、ｎが０であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−であり、ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、または置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＯＲａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１５０】
１実施形態において、本発明は、ｎが１または２であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２−ＯＲａまたは−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１５１】
１実施形態において、本発明は、ｎが１または２であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２−ＯＲａまたは−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；またはＡ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＮであり；およびＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８である式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１５２】
１実施形態において、本発明は、ｎが１または２であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２−ＯＲａまたは−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１５３】
１実施形態において、本発明は、ｎが１または２であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＲａである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１５４】
１実施形態において、本発明は、ｍが３であり；ｎが２であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＲａであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１５５】
１実施形態において、本発明は、ｍが３であり；ｎが２であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；またはＡ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＮであり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７がハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；およびＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５６】
１実施形態において、本発明は、ｍが３であり；ｎが２であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、Ａ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；およびＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５７】
１実施形態において、本発明は、ｍが２であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＲａであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１５８】
１実施形態において、本発明は、ｍが２であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；またはＡ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＮであり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７がハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１５９】
１実施形態において、本発明は、ｍが２であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１６０】
１実施形態において、本発明は、ｍが１であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＲａであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１６１】
１実施形態において、本発明は、ｍが１であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；またはＡ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＮであり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７がハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１６２】
１実施形態において、本発明は、ｍが１であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１６３】
１実施形態において、本発明は、ｍが３であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮまたはＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＲａであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が各場合でそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｙ１はＣＲｙであり、ＲｙはＨである。
【０１６４】
１実施形態において、本発明は、ｍが３であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；またはＡ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＮであり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が水素であり；Ｒ７がハロゲンであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１６５】
１実施形態において、本発明は、ｍが３であり；ｎが１であり；Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＮであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、およびＡ４がＣＲ４であり；Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；またはＡ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ７がＣＲ７であり、およびＡ８がＣＲ８であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ７が水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり；Ｒｂが水素であり；ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ−ａ）の化合物に関するものである。
【０１６６】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ｍが２または３であり；Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。
【０１６７】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＷがＯ、Ｎ（Ｒ１７）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｓ（Ｏ）２−であり；ＸがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。
【０１６８】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり、ＹがＯであり；ｍが２または３であり；Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＨ２−ＯＲａ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである式（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒｂは水素であり；ＲｃはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１６９】
１実施形態において、本発明は、Ｒｘがメチルであり；Ｙ１がＣＲｙであり、ＲｙがＨであり；ＸがＯであり、ＹがＯであり；ｍが２または３であり；Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、または−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；Ｒｂが水素であり；ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１８が水素であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に水素またはハロゲンである式（Ｉ−ｂ）の化合物に関するものである。
【０１７０】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、１以上の不斉置換原子を含むことができる。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）およびそれらの混合物としても存在できる。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の原料から合成的に、またはラセミ混合物の製造とその後の当業者に公知の方法を用いる個々の立体異性体の分割によって製造することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）エナンチオマーの混合物のキラル補助基への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離とそれに続く光学的に純粋な生成物の遊離；または（ｉｉ）キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物の分離である。
【０１７１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物も含むことができる。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置のものであると称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置のものであると称される。
【０１７２】
本発明内において、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物は、互変異性の現象を示す場合があり、全ての互変異異性体が本発明の範囲に含まれる。
【０１７３】
従って、本明細書内の式の図は、可能な互変異体、幾何異性体または立体異性体のうちの一つのみを表すことができる。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異体、幾何異性体または立体異性体およびそれらの混合物を包含し、式の図内で使用されるいずれか一つの互変異体型、幾何異性体型または立体異性体型のみに限定されるものではない。
【０１７４】
本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０を用いて命名される。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の例には、
１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン；
３−（エチルスルホニル）−６−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキセシノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン；
１０−クロロ−１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１０，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド；
１６−アミノ−１０−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン；
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）−３−エチル尿素；
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）メタンスルホンアミド；
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−クロロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（シクロプロピルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−１１−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−１２−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１２−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメトキシ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］メタンスルホンアミド；
メチル１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−カルボキシレート；
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−２−メチル−１７−［（メチルスルホニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメトキシ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−カルボン酸；
１１−クロロ−１７−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１１−カルボニトリル；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］ピリド［３'，４'：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１７−（エチルスルホニル）−２，１３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（１１−クロロ−８−エチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）アセトアミド；
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−３，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３，９−ジオキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１１−クロロ−２−メチル−８−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
エチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート；
１１−クロロ−Ｎ−エチル−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１１−クロロ−８−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１１−クロロ−８−シクロブチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド；
エチル（｛１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート；
Ｎ−（｛１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−イル｝スルホニル）アセトアミド；
エチル１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−１７−カルボキシレート；および
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−３（９Ｈ）−オン
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、医薬として許容される塩の形態で用いることができる。「医薬として許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０１７７】
医薬として許容される塩は、バージらの報告に記載されている（Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６：１−１９）。
【０１７８】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、塩基性官能基もしくは酸性官能基、またはその両方を含むことができ、所望の場合、好適な酸もしくは塩基を用いることで医薬として許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで製造することができる。
【０１７９】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１８０】
カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩など（これらに限定されるものではない）の好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１８１】
本明細書で用いられる「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１８２】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物を想到するものである。
【０１８３】
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０１８４】
一般合成
一般式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物および具体例を含む本明細書に記載の化合物は、例えば図式１から６に描いた反応経路によって製造することができる。下記の図式で使用される可変要素Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｙ１、ＲｘおよびＲ１７は、別段の断りがない限り、「課題を解決するための手段」および「発明を実施するための形態」のセクションに記載の意味を有する。
【０１８５】
図式および具体例の説明で使用される略称は、次の意味を有する。すなわちＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーである。
【０１８６】
ＸおよびＹがＯであり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり、ｎが１または２であり、ｍが１、２もしくは３である一般式（Ｉ−ａ）の化合物は、図式１に記載の一般手順を用いて製造することができる。
【０１８７】
【化５】
2016539990.tif 000007
式（３）の化合物は、スズキカップリング条件下に式（１）の化合物を式（２）のボロン酸もしくはそれの誘導体（例えば、ボロン酸エステル）で処理することで製造することができる（Ｎ．  Ｍｉｙａｍａ  ａｎｄ  Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５：２４５７−２４８３，  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ５７６：１４７−１４８）。概して、その変換は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）もしくは酢酸パラジウム（ＩＩ）など（これらに限定されるものではない）のパラジウム触媒、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）もしくは１，１′−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンなど（これらに限定されるものではない）の適宜の配位子、ならびにナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩、酢酸塩もしくはリン酸塩など（これらに限定されるものではない）の塩基；またはフッ化セシウムによって促進することができる。その反応は通常、好適な溶媒中、約５０℃から約１２０℃の範囲の温度で行う。好適な溶媒の例には、メタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。式（５）の化合物は、塩基性条件下に、式（３）の化合物をＸ１０１がＩ、Ｂｒ、もしくはＣｌである式（４）の化合物で処理することで製造することができる。式（３）のフッ素原子の式（４）のアルコールによる置き換えは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、セシウム、カリウムもしくはナトリウムの炭酸塩など（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、そして約４０℃から約１２０℃の温度で行うことができる。式（７）の化合物は、ソノガシラカップリング条件下に式（５）の化合物を、式（６）のアルキン（ｒは１、２もしくは３である。）で処理することで製造することができる（Ｒ．  Ｃｈｉｎｃｉｌｌａ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｎａｊｅｒａ，  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２０１１，  ４０，  ５０８４−５１２１）．概して、その変換は、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは塩化銅（Ｉ）など（これらに限定されるものではない）の銅触媒とともにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）もしくは酢酸パラジウム（ＩＩ）など（これらに限定されるものではない）のパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩、酢酸塩もしくはリン酸塩；またはフッ化セシウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基によって促進することができる。その反応は通常、好適な溶媒中、約５０℃から約１２０℃の範囲の温度で行う。好適な溶媒の例には、メタノール、エタノール��アセトニトリル、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。式（８）の化合物は、水素圧下に、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、式（７）の化合物を白金／炭素など（これらに限定されるものではない）の触媒で処理することで製造することができる。式（９）の化合物は、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約２５℃から約１００℃の温度で、式（８）の化合物を水素化ナトリウムなど（これに限定されるものではない）の塩基で処理することで製造することができる。
【０１８８】
ＸおよびＹがＯであり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり、ｎが１もしくは２であり、ｍが１、２もしくは３である式（Ｉ−ａ）の化合物は、図式２に示した方法に従って製造することができる。
【０１８９】
【化６】
2016539990.tif 000008
図式１における（３）から（５）への変換について記載の条件を用いて、式（３）の化合物を式（６−ａ）のアルコール（ｔは１、２、３、または４である。）で処理して、式（８−ａ）の化合物を得ることができる。化合物（８−ａ）の（９−ａ）への変換は、（８）から（９）への変換について図式１に記載の反応条件を用いることで行うことができる。
【０１９０】
あるいは、式（９）の化合物は、図式３に示した方法に従って製造することができる。
【０１９１】
【化７】
2016539990.tif 000009
式（１１）の化合物（Ｒ１０１は水素、メチル、または好適な保護基（例えば、ベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル）である。）は、図式１に示したように、ソノガシラカップリング条件下に、式（１０）の化合物（Ｘ１０１はＩ、Ｂｒ、またはＣｌである。）を式（６）のアルキンで処理することで製造することができる（Ｒ．  Ｃｈｉｎｃｉｌｌａ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｎａｊｅｒａ，  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２０１１，  ４０，  ５０８４−５１２１）。化合物（１２）は、例えば、図式１に記載の方法に従って水素および触媒の存在下に（１１）を行い、次に保護基またはメチル基を除去することで合成することができる。
【０１９２】
ベンジル保護基の除去は、水素の存在下にパラジウム触媒作用下、接触水素化分解することで行うことができる。２，４−ジメトキシベンジル保護基の除去は、ジクロロメタンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約０℃から環境温度など（これに限定されるものではない）の温度で、トリフルオロ酢酸など（これに限定されるものではない）の酸との反応によって行うことができる。
【０１９３】
メチル基の除去は、ジクロロメタンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、約−７８℃から環境温度の範囲の温度で、ボロントリブロモボランで処理することで行うことができる。
【０１９４】
水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは２−メチルテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約０℃から約１５０℃の範囲の温度でクロロピリドン（１）を好適なアルコール（Ｒ１０２ＯＨ）で置き換えることで、式（１３）の化合物（Ｒ１０２はベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルなど（これらに限定されるものではない）の好適な保護基である。）が得られる。化合物（１３）の式（２）のボロン酸もしくはそれの誘導体（例えばボロン酸エステル）とのスズキカップリングによって、一般式（１４）の化合物が得られる。一般式（１４）のフッ素原子を式（１２）のアルコールで置き換えることで、一般式（１５）の化合物が得られる。保護基Ｒ１０２の除去により、化合物（１６）が得られる。式（１６）の化合物は、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液など（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式（８）の化合物を加水分解することで製造することもできる。式（９）の化合物の生成は、化合物（１６）のミツノブ反応（Ｓｗａｍｙ，  Ｋ．  Ｃ．；  Ｋｕｍａｒ，  Ｎ．  Ｎ．；  Ｂａｌａｒａｍａｎ，  Ｅ．；  Ｋｕｍａｒ，  Ｋ．  Ｖ．  （２００９）．  ″Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ″．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １０９  （６）：  ２５５１−２６５１）によって行うことができる。その反応は通常、シアノメチレントリブチルホスホランなど（これに限定されるものではない）の試薬の存在下に、ジオキサンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、約５０℃から約１００℃の範囲の温度で行う。
【０１９５】
図式４に、一般式（９）の化合物の別途合成経路を示した。
【０１９６】
【化８】
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式（９）の化合物は、図式４に従っても製造可能である。クロロピリドン（１）を式（１２−ａ）（Ｒ１０３はメチル、ベンジルもしくは２，４−ジメトキシベンジルなど（これらに限定されるものではない）の好適な保護基である。）の好適なアルコールで置き換えることで、式（１７）の化合物が得られる。化合物（１７）の式（２）のボロン酸もしくはそれの誘導体（例えばボロン酸エステル）とのスズキカップリングによって、式（１８）の化合物が得られる。式（１８）の化合物脱保護によって、化合物（１９）が得られる。アセトニトリルもしくはジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約５０℃から約１５０℃の範囲の温度での炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基との反応によって、化合物（１９）のフッ素原子の分子内置き換えを行うことで、式（９）の化合物が得られる。
【０１９７】
ＸおよびＹがＯであり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、ｍが２または３である一般式（Ｉ−ｂ）の化合物は、下記図式５に示した一般手順に従って製造することができる。
【０１９８】
【化９】
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式（２０）（ｐは１または２である。）の好適なアルコールによるクロロピリドン（５）の置き換えによって、式（２１）の化合物が得られる。式（２１）の化合物の生成は、（ａ）式（２０）（ｐは１または２である。）の好適なアルコールによるクロロピリドン（１）の置き換え、（ｂ）式（２）のボロン酸もしくはそれの誘導体（例えばボロン酸エステル）との化合物（２２）のスズキカップリング反応、および（ｃ）式（４）のアルコールによる化合物（２３）からのフッ素の置き換えによって行うこともできる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）またはジアセトキシパラジウムなど（これらに限定されるものではない）の触媒の存在下に、トリエチルアミンなど（これに限定されるものではない）の塩基を用いまたは用いずに、化合物（２１）の分子内ヘック反応を行うことで、式（２４）の化合物が得られる。その反応は通常、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約５０℃から約１５０℃の範囲の温度で行われる。白金／炭素またはパラジウム／炭素など（これらに限定されるものではない）の触媒存在下、約０．１７２から約０．６８９ＭＰａ（２５から１００ｐｓｉ）の圧力の水素雰囲気下、テトラヒドロフランなど（それに限定されるものではない）の溶媒中にて、式（２４）の化合物を除去することで、ＸおよびＹがＯであり、ｎが１または２であり、ｍが３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素である一般式（Ｉ−ａ）の化合物が得られる。
【０１９９】
ＸおよびＹがＯであり、Ｌ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ−Ｗ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ−であり、ｍが２または３であり、ｎが１であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素であり、ＷがＮ（Ｒ１７）である一般式（Ｉ）の化合物は、図式６に示した一般手順に従って製造することができる。
【０２００】
【化１０】
2016539990.tif 000012
式（２５）（ｕは１または２であり、Ｒ１０４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など（これに限定されるものではない）の好適な窒素保護基である。）の好適なアルコールによるクロロピリドン（５）の置き換えによって、式（２６）の化合物が得られる。化合物（２６）と式（２）のボロン酸もしくはそれの誘導体（例えばボロン酸エステル）とのスズキカップリングによって、式（２７）の化合物が得られる。式（２７）の化合物の脱保護によって、式（２８）の化合物が得られる。従って、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの好適な窒素保護基は、ジオキサンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、約０℃から環境温度の範囲の温度で塩酸もしくはトリフルオロ酢酸など（それに限定されるものではない）の酸と反応させることで除去することができる。式（３０）の化合物は、酢酸など（それに限定されるものではない）の酸の存在下に、テトラヒドロフランなど（それに限定されるものではない）の溶媒中、環境温度から約５０℃の範囲の温度でアミン（２８）を式（２９）のアルデヒドと反応させ、次にテトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、環境温度から約５０℃の範囲の温度で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムもしくは水素化ホウ素シアノナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の還元剤と反応させることで製造することができる。化合物（３０）のフッ素の分子内置き換えによって、式（３１）の化合物が得られる。トリエチルアミンなど（それに限定されるものではない）の塩基の存在下に、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、約０℃から約５０℃の範囲の温度で、アルキルハライド、スルホニルクロライド、アシルクロライド、クロルギ酸アルキルもしくはイソシアネートなどの試薬と式（３１）の化合物を反応させることで、一般式（３２）の化合物が得られる。
【０２０１】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を合成例の部に提供している。反応は、従来の方法でさらに処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０２０２】
反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０２０３】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０２０４】
光学活性型の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
【０２０５】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを製造することができる。
【０２０６】
医薬組成物
本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的および獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
【０２０７】
単独でまたは第２の治療薬と組み合わせて式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
【０２０８】
本明細書で使用される「医薬として許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０２０９】
非経口注射用の医薬組成物には、医薬として許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２１０】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０２１１】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
【０２１２】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０２１３】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０２１４】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。ある種の実施形態において、固体製剤は１重量％から９５重量％の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を含むことができる。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、５重量％から７０重量％の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な医薬として許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０２１５】
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であることができ、またはそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途および活性成分の効力に従って０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１重量％から９５重量％の単位用量に調節することができる。所望に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
【０２１６】
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力および対象者の状態、ならびに治療される対象者の体重または体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者での特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および範囲によっても決まる。治療される障害の治療または予防で投与される化合物の有効量を決定するにおいて、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性および／または疾患の進行などの要素を評価することができる。化合物の用量当量は、代表的な対象者において約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【０２１７】
投与において、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、対象者の体重および全体的な健康状態に適用させた化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤および各種濃度での化合物の副作用など（これらに限定されるものではない）であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量または分割用量によって行うことができる。
【０２１８】
本発明の医薬的方法で使用される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期用量で投与することができる。ある種の実施形態において、１日用量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、用量は対象者の要求、治療される状態の重度および使用される化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。治療は最初は、その化合物の至適用量未満である相対的に小さい用量で行うことができる。その後、状況下での至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させる。簡便のため、所望に応じて、総１日用量を分割し、その日の間に小分けして投与することができる。
【０２１９】
ラクトースもしくは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０２２０】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、適宜に不透明化剤を含有してもよく、適宜に遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
【０２２１】
活性化合物は、適切であれば、上記担体の１以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
【０２２２】
経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
【０２２３】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
【０２２４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０２２５】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２２６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２７】
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．，  （１９７６），  ｐ．３３以降）を参照する。
【０２２８】
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤もしくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０２２９】
使用方法
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩および式Ｉの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン介在障害もしくは状態を患う対象者に投与することができる。「投与」という用語は、化合物を対象者と接触させる方法を指す。従って、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与または腹腔内投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に、および移植を介して投与することができる。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、アンジアリー（ａｎｄｉａｌｌｙ）投与または吹き込みによって投与することもできる。ブロモドメイン介在の障害および状態は、障害または状態の性質に応じて、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を用いて予防的、急性的および慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主または対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物投与の恩恵を受けることが可能である。
【０２３０】
「ブロモドメイン介在障害または状態」は、障害もしくは状態の開始、１以上の症状もしくは疾患のマーカーの出現、重度または進行における１以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与を特徴とする。
【０２３１】
従って、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を用いて、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍など（これらに限定されるものではない）の癌を治療するのに用いることができる。
【０２３２】
さらに、本発明の化合物は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性大腸炎、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵炎、心外膜炎、結節性多発性動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、血管炎およびヴェーゲナー肉芽腫など（これらに限定されるものではない）の炎症性疾患、炎症状態および自己免疫疾患を治療するのに用いることができる。
【０２３３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩は、ＡＩＤＳを治療するのに用いることができる。
【０２３４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、同一医薬組成物または別個の医薬組成物での組み合わせによって対象者に投与される２以上の異なる治療薬または治療（例えば、放射線治療）の投与を意味する。従って、併用投与には、２以上の治療薬を含む単一の医薬組成物の同時投与または同時もしくは異なる時点での２以上の異なる組成物の同一対象者への投与が関与する。
【０２３５】
本発明の化合物は、治療上有効量の１以上の薬剤を併用投与して癌を治療することができ、その薬剤の例には、例えば放射線、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウィルス薬、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞結びつけ）抗体、抗体−薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ＤＶＤ類（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウィルス癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害薬の阻害薬、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Ｊａｋ２阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害薬、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害薬、プロテオソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄｓ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、ならびにこれら薬剤の１以上の組み合わせなどがある。
【０２３６】
ＢｉＴＥ抗体は、同時にＴ細胞と癌細胞の二つと結合することでＴ細胞に癌細胞を攻撃するようし向ける二重特異的抗体である。次に、Ｔ細胞は標的の癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などがある。理論に拘束されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つが、パーフォリンおよびグランザイムＢなどの細胞傷害性顆粒成分の開口分泌によるものである。これに関しては、Ｂｃｌ−２はパーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシス誘発を弱めることが明らかになっている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害によって、癌細胞を標的とした場合にＴ細胞によって誘発される細胞傷害性が高められる可能性があることを示唆している（Ｖ．  Ｒ．  Ｓｕｔｔｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．  Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．  Ａ．  Ｔｒａｐａｎｉ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  １５８（１２），  ５７８３）。
【０２３７】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。その修飾によって細胞活性は消滅せず、むしろ安定性向上および／または細胞効力上昇をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２′−デオキシヌクレオチド、２′−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２′−Ｆ−リボヌクレオチド、２′−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどがある。ｓｉＲＮＡは多様な長さ（例えば、１０から２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、膨らみ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞で処理されて活性遺伝子サイレンシングを提供する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または不斉末端（張り出し）上で同じ数のヌクレオチドを有することができる。１から２個のヌクレオチドの張り出しが、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在する可能性があり、所定の鎖の５′末端および／または３′末端上に存在する可能性がある。
【０２３８】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、それは通常は天然抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２以上の関連するか関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する４価または多価の結合タンパク質結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１種類の抗原に結合することができる）または多特異的（すなわち、２以上の抗原に結合することができる）であることができる。二つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと称される。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位当たり抗原結合に関与する合計６個のＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤには、ＤＬＬ４とＶＥＧＦまたはＣ−ｍｅｔとＥＦＧＲまたはＥｒｂＢ３とＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質などがある。
【０２３９】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ；Ｒ）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレアンダ（Ｒ）（ベンダムスチン）、トレオサルファン、ロフォスファミドなどがある。
【０２４０】
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。
【０２４１】
代謝拮抗剤には、アリムタ（Ｒ）（ペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ゼローダ（Ｒ）（カペシタビン）、カルモフール、ロイスタット（ＬＥＵＳＴＡＴ；Ｒ）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル単剤またはロイコボリンとの併用、ジェムザール（Ｒ）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、アルケラン（Ｒ）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド、オクフォセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０２４２】
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
【０２４３】
オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害薬、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害薬およびｐａｎ−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
【０２４４】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬には、ＡＢＴ−１９９、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ジェナセンス（Ｒ）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などがある。
【０２４５】
Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ダサチニブ（Ｒ）（ＢＭＳ−３５４８２５）グリーベック（Ｒ）（イマチニブ）などがある。
【０２４６】
ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【０２４７】
ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、アルコキシア（Ｒ）（エトリコキシブ）、ベクストラ（Ｒ）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、セレブレックス（商標名）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、デラマクス（ＤＥＲＡＭＡＸＸ；Ｒ）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、バイオックス（Ｒ）（ロフェコキシブ）などがある。
【０２４８】
ＥＧＦＲ阻害薬には、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、エルビタックス（Ｒ）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、イレッサ（Ｒ）（ゲフィチニブ）、タルセバ（Ｒ）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、タイカーブ（Ｒ）（ラパチニブ）などがある。
【０２４９】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ハーセプチン（Ｒ）（トラスツズマブ）、タイケルブ（Ｒ）（ラパチニブ）、オムニターグ（Ｒ）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
【０２５０】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
【０２５１】
ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ミコグラブ（ＭＹＣＯＧＲＡＢ；Ｒ）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などがある。
【０２５２】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害薬には、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などがある。
【０２５３】
抗体−薬剤複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭＩ、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
【０２５４】
死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、抗体またはアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなどのＴＲＡＩＬもしくは死受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤などがある。
【０２５５】
キネシン阻害薬には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害薬；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害薬などがある。
【０２５６】
ＪＡＫ−２阻害薬には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬＯ１９およびＩＮＣＢＯ１８４２４などがある。
【０２５７】
ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０２５８】
ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害薬（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ１など）などがある。
【０２５９】
非ステロイド系抗炎症薬には、アミゲスシック（ＡＭＩＧＥＳＩＣ；Ｒ）（サルサラート）、ドロビッド（Ｒ）（ジフルニサル）、モトリン（Ｒ）（イブプロフェン）、オルヂス（Ｒ）（ケトプロフェン）、レラフェン（Ｒ）（ナブメトン）、フェルデン（Ｒ）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、アリーブ（Ｒ）（ナプロキセン）およびナプロシン（Ｒ）（ナプロキセン）、ボルタレン（Ｒ）（ジクロフェナク）、インドシン（ＩＮＤＯＣＩＮ；Ｒ）（インドメタシン）、クリノリル（Ｒ）（スリンダク）、トレクチン（Ｒ）（トルメチン）、ロジン（ＬＯＤＩＮＥ；Ｒ）（エトドラク）、トラドール（Ｒ）（ケトロラク）、ダイプロ（ＤＡＹＰＲＯ；Ｒ）（オキサプロジン）などがある。
【０２６０】
ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。
【０２６１】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、エロキサチン（Ｒ）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、パラプラチン（Ｒ）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
【０２６２】
ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。
【０２６３】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬には、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などがある。
【０２６４】
トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。
【０２６５】
ＶＥＧＦＲ阻害薬には、アバスチン（Ｒ）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、アンギオザイム（ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ；商標名）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ネクサバール（Ｒ）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、スーテント（Ｒ）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ザクチマ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異抗体、ＢＳＧ２特異抗体、ＤＬＬ４特異抗体およびＣ−ｍｅｔ特異抗体などがある。
【０２６６】
抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ブレノキサン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ；Ｒ）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ケリックス（Ｒ）またはマイオセト（ＭＹＯＣＥＴ；Ｒ）（リポソームドキソルビシン）、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ザベドス（Ｒ）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ヴァルスター（Ｒ）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０２６７】
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、カンプトサー（Ｒ）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、カルジオキサン（ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ；Ｒ）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エレンス（ＥＬＬＥＮＣＥ；Ｒ）またはファルモルビシン（Ｒ）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどがある。
【０２６８】
抗体には、アバスチン（Ｒ）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エルビタックス（Ｒ）（セテュキマブ）、ヒューマックス−ＣＤ４（Ｒ）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ−特異抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、パノレクス（ＰＡＮＯＲＥＸ；Ｒ）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、レンカレクス（ＲＥＮＣＡＲＥＸ；Ｒ）（ＷＸＧ２５０）、リツキサン（Ｒ）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型などがある。
【０２６９】
ホルモン療法薬には、アリミデックス（Ｒ）（アナストロゾール）、アロマシン（Ｒ）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、カソデックス（Ｒ）（ビカルタミド）、セトロタイド（Ｒ）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デソパン（Ｒ）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ドロゲニル（Ｒ）（フルタミド）、エビスタ（Ｒ）（ラロキシフェン）、アフェマ（商標名）（ファドロゾール）、フェアストン（Ｒ）（トレミフェン）、ファスロデックス（Ｒ）（フルベストラント）、フェマーラ（Ｒ）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ヘクトロール（Ｒ）（ドキセルカルシフェロール）、リナジェル（Ｒ）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、メゲース（Ｒ）（メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ミフェプレックス（Ｒ）（ミフェプリストーン）、ニランドロン（商標名）（ニルタミド）、ノルバデックス（Ｒ）（クエン酸タモキシフェン）、プレナキス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ；商標名）（アバレリクス）、プレドニゾン、プロペシア（Ｒ）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、スプレファクト（Ｒ）（ブセレリン）、トレルスター（Ｒ）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、バンタス（ＶＡＮＴＡＳ；Ｒ）（ヒストレリン埋込物）、ベトリール（Ｒ）、（トリロスタンまたはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ゾラデックス（Ｒ）（フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などがある。
【０２７０】
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、パンレチン（Ｒ）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、アトラゲン（ＡＴＲＡＧＥＮ；Ｒ）（リポソームトレチノイン）、タルグレチン（Ｒ）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
【０２７１】
ＰＡＲＰ阻害薬には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などがある。
【０２７２】
植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７３】
プロテアソーム阻害薬には、ベルケイド（Ｒ）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０２７４】
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、アクティミューン（Ｒ）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、アルファフェロン（ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ；Ｒ）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ベロムン（ＢＥＲＯＭＵＮ；Ｒ）（タソネルミン）、ベキサール（Ｒ）（トシツモマブ）、キャンパス（Ｒ）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、グラノサイト（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ；Ｒ）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、マイロターグ（商標名）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ノイポジン（Ｒ）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、オバレクス（ＯＶＡＲＥＸ；Ｒ）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（Ｒ）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、テラシス（ＴＨＥＲＡＣＹＳ；Ｒ）（バチルスカルメットゲラン）、ウベニメクス、ビルリジン（Ｒ）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキサイド（ＴＣＤＯ））、プロリュウキン（Ｒ）（アルデスロイキン）、ザダキシン（Ｒ）（チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ））、ゼナパックス（Ｒ）（ダクリズマブ）、ゼバリン（Ｒ）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
【０２７５】
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
【０２７６】
ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、フルダラ（Ｒ）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ジェムザール（Ｒ）（ゲムシタビン）、トミュデックス（Ｒ）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、トロキサチル（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ））などがある。
【０２７７】
プリン類縁体には、ランビス（ＬＡＮＶＩＳ；Ｒ）（チオグアニン）およびプリネトール（Ｒ）（メルカプトプリン）などがある。
【０２７８】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、タキソテール（Ｒ）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０２７９】
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのＭＤＭ２阻害薬、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害薬などがある。
【０２８０】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることもできる。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などがある。
【０２８１】
さらに、本発明の化合物は、アブラキサン（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、アドベキシン（ＡＤＶＥＸＩＮ；Ｒ）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、アルトコール（ＡＬＴＯＣＯＲ；Ｒ）またはメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；Ｒ）（ロバスタチン）、アンプリジェン（Ｒ）（ポリＬポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、アプトシン（商標名）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、アレディア（Ｒ）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、アバージ（ＡＢＡＧＥ；Ｒ）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、セアバック（ＣＥＡＶＡＣ；Ｒ）（癌ワクチン）、セロイク（Ｒ）（セルモロイキン）、セプレン（Ｒ）（ヒスタミン・２塩酸塩）、セルバリックス（Ｒ）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｒ）（Ｃ：シトキサン（Ｒ）（シクロホスファミド）；Ｈ：アドリアマイシン（Ｒ）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（オンコビン（Ｒ））；Ｐ：プレドニゾン）、シパット（ＣＹＰＡＴ；商標名）（シプロテロン酢酸）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａ連結基を介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転移ドメイン）またはトランスミド（ＴｒａｎｓＭＩＤ）−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、エビゾン（ＥＶＩＺＯＮ；商標名）（乳酸スクアラミン）、ジメリシン（ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ；Ｒ）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ガーダシル（Ｒ）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ガストリミューン（Ｒ）、ジーナセンス（Ｒ）、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（Ｒ）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ジュノバン（商標名）またはメパクト（商標名）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ネオバスタット（Ｒ）（ＡＥ−９４１）、ニュートレキシン（ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ；Ｒ）（グルコン酸トリメトレキサート）、ニペント（ＮＩＰＥＮＴ；Ｒ）（ペントスタチン）、オンコナーゼ（Ｒ）（リボヌクレアーゼ酵素）、オンコファージ（Ｒ）（メラノーマワクチ��処理）、ＯＮＣＯＶＡＸ（Ｒ）（ＩＬ−２ワクチン）、オラテシン（ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ；商標名）（ルビテカン）、オシデム（ＯＳＩＤＥＭ；Ｒ）（抗体系細胞薬）、オバデクス（ＯＶＡＲＥＸ；Ｒ）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（ｐａｄｉｔａｘｅｌ）、パンジメクス（ＰＡＮＤＩＭＥＸ；商標名）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、パンバック（ＰＡＮＶＡＣ；Ｒ）−ＶＦ（治験中の癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、レモバブ（ＲＥＭＯＶＡＢ；Ｒ）（カツマクソマブ）、レブリミド（Ｒ）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ソマチュリン（Ｒ）ＬＡ（ランレオチド）、ソリアタン（Ｒ）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、タルグレチン（Ｒ）（ベキサロテン）、タクサオプレキシン（Ｒ）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、テルシタ（ＴＥＬＣＹＴＡ；Ｒ）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テモダール（Ｒ）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、テラトープ（Ｒ）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、トラクリア（Ｒ）またはザベスカ（Ｒ）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、トリセノックス（Ｒ）（三酸化ヒ素）、ビルリジン（Ｒ）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗α，β３抗体）、クサイトリン（ＸＣＹＴＲＩＮ；Ｒ）（モテクサフィンガドリニウム）、キシンレイ（ＸＩＮＬＡＹ；商標名）（アトラセンタン）、ジオタックス（商標名）（パクリタキセル・ポリグルメクス）、ヨンデリス（Ｒ）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ザインカード（Ｒ）（デクスラゾキサン）、ゾメタ（Ｒ）（ゾレドロン（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ）酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
【０２８２】
本発明の化合物は、炎症性疾患もしくは状態または自己免疫疾患を治療するための治療上有効量の１以上の薬剤と併用投与することもでき、その薬剤の例には、例えばメトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸（筋肉投与および経口投与）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド類（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレナリン受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン類（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリク酸、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ類、例えばイブプロフェン、コルチコステロイド類、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作動薬、抗血栓性薬剤、補体阻害薬、アドレナリン作動薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、スルファサラジン、６−メルカプトプリン類、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症サイトカイン類（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロン・アセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミン・サルフェイト／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作動薬（ＦＴ���７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害薬（ルボキシスタウリンまたはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどがある。ある種の実施形態において、組み合わせには、メトトレキセートまたはレフルノミドおよび中等度もしくは重度の関節リウマチの場合、シクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【０２８３】
本発明の化合物を併用投与できる炎症性腸疾患の治療薬の例には、ブデノシド；上皮細胞成長因子；コルチコステロイド類；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチル酸類；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害薬；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害薬；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害薬；ピリジニル−イミダゾール化合物類；他のヒトサイトカイン類もしくは増殖因子に対する抗体もしくはそれらの拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ類、例えばイブプロフェン；コルチコステロイド類、例えばプレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害薬；アデノシン作動薬；抗血栓性薬剤；補体阻害薬；アドレナリン作動薬；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼ阻害薬）；ＩＬ−１β変換酵素阻害薬；ＴＮＦα変換酵素阻害薬；Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬；メタロプロテイナーゼ阻害薬；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン類；アンギオテンシン変換酵素阻害薬；可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症サイトカイン類（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を組み合わせることができるクローン病の治療薬の好ましい例には、ＴＮＦ拮抗薬、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標名））阻害薬およびＰＤＥ４阻害薬などがある。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、コルチコステロイド類、例えばブデノシドおよびデクサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；およびＩＬ−１などの炎症性サイトカインの合成および作用を妨害する薬剤、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐサルフェート；ロペラミド塩酸塩；メトトレキセート；オメプラゾール；葉酸塩；シプロフロキサシン／ブドウ糖−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；テトラサイクリン塩酸塩；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／ショ糖；シプロフロキサシン塩酸塩；硫酸ヒヨスチアミン；メペリジン塩酸塩；ミダゾラム塩酸塩；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；プロメタジン塩酸塩；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；総合ビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと組み合わせ得る。
【０２８４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を併用投与することができる多発性硬化症の治療薬の非限定的な例には、以下：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（Ｒ）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロンβ１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（Ｒ）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（ＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＳｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（Ｒ）；ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびこれらの受容体に対する抗体またはそれらの拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦが含まれる。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１作動薬、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、コルチコステロイド（プレドニゾロンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦαやＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達に干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル阻害剤（キナーゼ阻害剤など）、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【０２８５】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギＸ．ＭＳ（ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ）、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作動薬）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマ拮抗薬およびＩＬ−４作動薬などの薬剤と併用投与することもできる。
【０２８６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を併用投与することができる強直性脊椎炎の治療薬の非限定的な例には、以下：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（Ｒ））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（Ｒ））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（Ｒ））が含まれる。
【０２８７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を併用投与することができる喘息の治療薬の非限定的な例には、以下：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射剤、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノールが含まれる。
【０２８８】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を併用投与することができるＣＯＰＤの治療薬の非限定的な例には、以下：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストが含まれる。
【０２８９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を併用投与することができる乾癬の治療薬の非限定的な例には、以下：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン二プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、エモリエント、フルオシノニド／エモリエント、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａｌａｃｔ）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、プソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）が含まれる。
【０２９０】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を併用投与することができる乾癬性関節炎の治療薬の非限定的な例には、以下：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン二プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）およびエファリズマブが含まれる。
【０２９１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物を併用投与することができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例には、以下：ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン）；ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ）；抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン）；細胞傷害剤（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート）；ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（Ｒ））が含まれる。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（Ｒ）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤）などの薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｔ細胞信号伝達阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗−Ｂ７ファミリー抗体、抗−ＰＤ−１ファミリー抗体）とともに用いることもできる。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＩＬ−１１もしくは抗サイトカイン抗体（例えば、フォノトリズマブ（抗−ＩＦＮｇ抗体）、または抗−受容体受容体抗体（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体）と組み合わせ得る。式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または失活させる薬剤（例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦ拮抗薬（例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））とともに用いることもできる。
【０２９２】
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの予防または治療で用いられる治療上有効量の１以上の薬剤と併用投与することもでき、その薬剤の例には、ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、免疫調節剤および他のレトロウィルス薬などがある。逆転写酵素阻害薬の例には、アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ジピボキシル、デラビルジン、エファビレンツ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、ザルシタビンおよびジドブジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。プロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９３】
下記の実施例は、説明を目的として使用することができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【実施例】
【０２９４】
実施例Ａ−１
１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ａ
５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−オール
５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（２．０１ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を７５％（体積比）硫酸（４０．２ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）に溶かし、氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．２１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の水（２０．１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を氷／水浴温度で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、アンモニア水（１５ｍＬ）を滴下した。得られた白色沈澱を真空濾過によって回収し、フィルターケーキを冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で２４時間乾燥させて、標題化合物１．９４ｇ（９５％）を得た。
【０２９５】
実施例Ａ−１ｂ
５−ブロモ−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
撹拌バーを入れた１リットル丸底フラスコに実施例Ａ−１ａ（２７．４５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１．５３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３２５ｍＬ）を入れた。その懸濁液にヨウ化メチル（１０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。混合物を１：１飽和塩化ナトリウム水溶液：水（１０００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘプタン１００ｍＬで磨砕した。固体を回収し、真空乾燥して、生成物２０．７６ｇを得た。濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、さらなる生成物１．０６ｇを得た。合計：２１．８２ｇ（７４．５％）。
【０２９６】
実施例Ａ−１ｃ
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（エチル）スルファン
３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（３．８９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および５．０Ｍ水酸化ナトリウム（３．９５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を０℃で１０分間撹拌した。この溶液に、ヨードエタン（１．８０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で６時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４．３５ｇ、収率９８％）。
【０２９７】
実施例Ａ−１ｄ
２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）−１−フルオロベンゼン
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の実施例Ａ−１ｃ（４．４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を３−クロロ過安息香酸（１０．２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で６時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４．４ｇ、収率８８％）。
【０２９８】
実施例Ａ−１ｅ
２−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３．３１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−１ｄ（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．３５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８２２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で合わせ、窒素ガスを３０分間吹き込み、９０℃で窒素下に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、セライト層で濾過して、パラジウム元素を除去した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、メルカプトプロピルシリカゲルで１５分間処理し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（４：１）から再結晶して、標題化合物を得た（８．０ｇ、収率６３％）。
【０２９９】
実施例Ａ−１ｆ
４−クロロ−５−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂ（１．１１２ｇ、５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−１ｅ（１．５７１ｇ、５ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．１７１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．６５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素を数回逆充填した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．７２ｇ、収率４４％）。
【０３００】
実施例Ａ−１ｇ
４−クロロ−５−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−ヨードフェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｆ（０．４６ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）、２−ヨードフェノール（０．３０７ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４５４ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を分離し、追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．４６ｇ、収率６２％）。
【０３０１】
実施例Ａ−１ｈ
４−クロロ−５−｛５−（エチルスルホニル）−２−［２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ］フェニル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｇ（０．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（０．０２１ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０５５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率６３．６％）。
【０３０２】
実施例Ａ−１ｉ
４−クロロ−５−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈ（０．０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を５０ｍＬ圧力瓶中の５％Ｐｔ／Ｃ（含水品、１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に加え、Ｈ２雰囲気中、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で、原料が全て消費されるまで撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率６０％）。
【０３０３】
実施例Ａ−１ｊ
１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｉ（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（４．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を８５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た（０．００８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６６（Ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例Ａ−２
３−（エチルスルホニル）−６−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキセシノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−２ａ
４−クロロ−５−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ヨードフェノールに代えて２−（２−ヒドロキシエチル）フェノールを用い、実施例Ａ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３０５】
実施例Ａ−２ｂ
３−（エチルスルホニル）−６−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキセシノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｉに代えて実施例Ａ−２ｂを用い、実施例Ａ−１ｊの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２ｂを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６６（Ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例Ａ−３
１０−クロロ−１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−３ａ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ａ−１ｆ（０．５ｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ヨードフェノール（０．３８６ｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４９４ｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た（０．０５５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率６．４３％）。
【０３０７】
実施例Ａ−３ｂ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−３ａを用い、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３０８】
実施例Ａ−３ｃ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−３ｂを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３０９】
実施例Ａ−３ｄ
１０−クロロ−１６−（エチルスルホニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｉに代えて実施例Ａ−３ｃを用い、実施例Ａ−１ｊの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３ｄを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１４１．６１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例Ａ−４
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４ａ
４−クロロ−５−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
プロパ−２−イン−１−オールに代えてブタ−３−イン−１−オールを用い、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３１１】
実施例Ａ−４ｂ
４−クロロ−５−（５−（エチルスルホニル）−２−（２−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−４ａを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３１２】
実施例Ａ−４ｃ
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｉに代えて実施例Ａ−４ｂを用い、実施例Ａ−１ｊの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４ｃを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例Ａ−５
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ａ
４−クロロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ａ−１ｂ（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（２．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４．５６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中混合物について、真空および窒素ガスサイクルを数回行った。反応混合物を４５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：６アセトン／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（２．２ｇ、収率７９％）。
【０３１４】
実施例Ａ−５ｂ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ａ（２．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ヨードフェノール（３．４６ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．４３ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．８５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率７４．５％）。
【０３１５】
実施例Ａ−５ｃ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−５ｂを用い、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３１６】
実施例Ａ−５ｄ
５−（５−アミノ−２−（４−クロロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−５ｃを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０３１７】
実施例Ａ−５ｅ
１６−アミノ−１０−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の実施例Ａ−５ｄ（０．２１ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（０．１２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、８：１酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０８０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率４１．７％）。
【０３１８】
実施例Ａ−５ｆ
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅ（０．０８０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０６７ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０６ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を環境温度で２時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をジオキサン（３ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、２ｍＬ）で処理した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液）によって精製して、標題化合物を得た（０．０６９ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率６９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例Ａ−６
Ｎ−（１０，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−６ａ
４−クロロ−５−（２−（２，４−ジフルオロ−６−ヨードフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−２−ヨードフェノールに代えて２，４−ジフルオロ−６−ヨードフェノールを用い、実施例Ａ−５ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３２０】
実施例Ａ−６ｂ
４−クロロ−５−（２−（２，４−ジフルオロ−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−６ａを用い、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３２１】
実施例Ａ−６ｃ
５−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−６ｂを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３２２】
実施例Ａ−６ｄ
１６−アミノ−１０，１２−ジフルオロ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｄに代えて実施例Ａ−６ｃを用い、実施例Ａ−５ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０３２３】
実施例Ａ−６ｅ
Ｎ−（１０，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−６ｄを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６ｅを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．３４−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例Ａ−７
１６−アミノ−１０−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（６Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によってさらに精製して、分析的に純粋な標題化合物をＴＦＡ塩で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例Ａ−８
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−８ａ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、プロパ−２−イン−１−オールに代えてブタ−３−イン−１−オールを用い、実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−５ｂを用いて、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−８ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３２６】
実施例Ａ−８ｂ
５−（５−アミノ−２−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−８ａを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−８ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３２７】
実施例Ａ−８ｃ
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｄに代えて実施例Ａ−８ｂを用い、実施例Ａ−５ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−８ｃを製造して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．３５−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例Ａ−９
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−８ｃを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−９を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．４３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例Ａ−１０
１−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）−３−エチル尿素
実施例Ａ−７（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、イソシアナトエタン（８．３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２４ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を４５℃で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た（０．０１２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率６７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例Ａ−１１
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）アセトアミド
実施例Ａ−７（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、アセチルクロライド（６．１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２４ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を環境温度で２時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た（０．０１３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例Ａ−１２
Ｎ−（１０−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロウンデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１６−イル）メタンスルホンアミド
それぞれ、実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−７を用い、エタンスルホニルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いて、実施例Ａ−１２を製造して、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例Ａ−１３
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１３ａ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、プロパ−２−イン−１−オールに代えてブタ−３−イン−１−オールを用い、実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−３ａを用いて、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１３ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３３３】
実施例Ａ−１３ｂ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−１３ａを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１３ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３３４】
実施例Ａ−１３ｃ
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｉに代えて実施例Ａ−１３ｂを用い、実施例Ａ−１ｊの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１３ｃを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例Ａ−１４
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１４ａ
４−クロロ−５−（２−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、プロパ−２−イン−１−オールに代えてブタ−３−イン−１−オールを用い、実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−６ａを用いて、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１４ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３３６】
実施例Ａ−１４ｂ
５−（５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−１４ａを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１４ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３３７】
実施例Ａ−１４ｃ
１７−アミノ−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｄに代えて実施例Ａ−１４ｂを用い、実施例Ａ−５ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１４ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３３８】
実施例Ａ−１４ｄ
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−１４ｃを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１４ｄを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５６（ｍ、２Ｈ）、（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例Ａ−１５
（Ｅ）−Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１５ａ
５−（５−アミノ−２−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｂ（０．８ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．４３２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および塩酸アンモニウム（０．１６６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、セライトで濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで数回洗った。得られた濾液の合わせたものを水に投入した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を９：１酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．７４ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０３４０】
実施例Ａ−１５ｂ
５−（５−アミノ−２−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−１−メチル−４−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ａ（０．１１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ペンタ−４−エン−１−オール（０．０４９ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を９５℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２％メタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０３４１】
実施例Ａ−１５ｃ
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−３−（１−メチル−６−オキソ−４−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−１５ｂを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１５ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３４２】
実施例Ａ−１５ｄ
（Ｅ）−Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１５ｃ（０．０６２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素を数回逆充填した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２％メタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。この取得物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によってさらに精製して、標題化合物を得た（０．０１３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．２６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例Ａ−１６
（Ｅ）−Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド
標題化合物を、実施例Ａ−１５ｄの製造における第２の生成物として単離し、逆相分取ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））での分画として溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３−６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．０６−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例Ａ−１７
Ｎ−（１１−クロロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１７ａ
Ｎ−（３−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−１５ａを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１７ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３４５】
実施例Ａ−１７ｂ
Ｎ−（３−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド
それぞれ、プロパ−２−イン−１−オールに代えてペンタ−４−イン−２−オールを用い、実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−１７ａを用いて、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１７ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３４６】
実施例Ａ−１７ｃ
Ｎ−（３−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシペンチル）フェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−１７ｂを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１７ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３４７】
実施例Ａ−１７ｄ
Ｎ−（１１−クロロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｄに代えて実施例Ａ−１７ｃを用い、実施例Ａ−５ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１７ｄを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５１−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．２７（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例Ａ−１８
（Ｅ）−Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１８ａ
Ｎ−（３−（４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）エタンスルホンアミド
それぞれ、実施例Ａ−１５ａに代えて実施例Ａ−１７ａを用い、ペンタ−４−エン−１−オールに代えてブタ−３−エン−１−オールを用いて、実施例Ａ−１５ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１８ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３４９】
実施例Ａ−１８ｂ
（Ｅ）−Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−１８ａを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１８ｂを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．７５、Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、５．６６−５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例Ａ−１９
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロトリデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１８−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−１６を用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−１９を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７５、Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．４６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例Ａ−２０
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ａ
４−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
２−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（０．８４４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３９ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５．０４ｍＬ）中で合わせ、１０分間脱気し、窒素下に放置した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１５ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４８ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を一緒に加え、さらに５分間脱気した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水およびジクロロメタンに投入した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から７５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（１．６７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、収率９６％）。
【０３５２】
実施例Ａ−２０ｂ
２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノール
実施例Ａ−２０ａ（７．５４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３１ｍＬ）に溶かし、溶液を５００ｍＬ圧力瓶中の２０％ＰｄＯＨ２（１．８３６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に加え、環境温度で１６時間にわたり約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）（Ｈ２）で撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を得た（５．１８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０３５３】
実施例Ａ−２０ｃ
４−（２−（２−ブロモ−４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オール
実施例Ａ−２０ｂ（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および実施例Ａ−１ｄ（１．４５３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で合わせた。炭酸セシウム（２．４１７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に投入し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（１．８９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率８５％）。
【０３５４】
実施例Ａ−２０ｄ
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ベンジルアルコール（９３μＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）を窒素下に２−メチルテトラヒドロフラン（２２４８μＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、８９９μＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。実施例Ａ−１ｂ（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液を滴下した。溶液を０℃でさらに２０分間撹拌し、昇温させて環境温度とした。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。得られた水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をメタノールから再結晶して、標題化合物を得た（５５ｍｇ）。再結晶からの濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１００％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ）。合計収率：７０％。
【０３５５】
実施例Ａ−２０ｅ
４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ｄ（９．３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、乾燥機乾燥した酢酸カリウム（７．１４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．０４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をフラスコ中で合わせ、窒素を１０分間吹き込んだ。ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．５０７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７２４ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を吹き込んだ。ジオキサン（１０１ｍＬ）を１０分間脱気し、反応混合物に加えた。反応混合物を８０℃で７時間撹拌し、冷却して環境温度とし、シリカゲルを加えた。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮した。反応混合物を負荷した乾燥シリカをシリカゲル床に乗せ、全ての色が排出されるまで酢酸エチルを流した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を冷ジエチルエーテルからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（７ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、収率６４．９％）。
【０３５６】
実施例Ａ−２０ｆ
４−（ベンジルオキシ）−５−（２−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ｅ（２５２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−２０ｃ（２２１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２６１ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（２０．１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．３７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で合わせ、窒素を３０分間吹き込んだ。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を窒素で２０分間脱気した。溶媒混合物を注射器によって加え、反応混合物をマイクロ波リアクター中にて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、セライトで濾過した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって（シリカゲル、０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）精製して、標題化合物を得た（２４２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、収率８４％）。
【０３５７】
実施例Ａ−２０ｇ
５−（２−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ｆ（３６０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（６５．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、窒素下に丸底フラスコ中で合わせた。エタノール（６．１７ｍＬ）を加え、水素風船を針／セプタムによって取り付けた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を得た。
【０３５８】
実施例Ａ−２０ｈ
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ｇ（２８９ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を、環境温度でトルエン（５３ｍＬ）に取った。２−（トリメチルホスホラニリデン）アセトニトリルの溶液（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２．９３ｍＬ、１．４６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱して７５℃とし、２時間撹拌し、次に冷却して環境温度とした。反応混合物を濃縮し、残留物を最小量のジクロロメタンに取り、それを直接シリカゲル上に負荷し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（１５２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、２段階で収率５４．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例Ａ−２１
１７−（シクロプロピルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２１ａ
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピル）スルファン
ヨードエタンに代えてヨードシクロプロパンを用い、実施例Ａ−１ｃの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２１ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３６０】
実施例Ａ−２１ｂ
２−ブロモ−４−（シクロプロピルスルホニル）−１−フルオロベンゼン
実施例Ａ−１ｃに代えて実施例Ａ−２１ａを用い、実施例Ａ−１ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２１ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３６１】
実施例Ａ−２１ｃ
４−（２−（２−ブロモ−４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オール
実施例Ａ−１ｄに代えて実施例Ａ−２１ｂを用い、実施例Ａ−２０ｃの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２１ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３６２】
実施例Ａ−２１ｄ
４−（ベンジルオキシ）−５−（５−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ｃに代えて実施例Ａ−２１ｃを用い、実施例Ａ−２０ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２１ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０３６３】
実施例Ａ−２１ｅ
５−（５−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ｆに代えて実施例Ａ−２１ｄを用い、実施例Ａ−２０ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２１ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０３６４】
実施例Ａ−２１ｆ
１７−（シクロプロピルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２０ｇに代えて実施例Ａ−２１ｅを用い、実施例Ａ−２０ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２１ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｄｄ、Ｊ＝３１．０、６．０Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例Ａ−２２
１７−（エチルスルホニル）−１１−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２２ａ
５−ブロモ−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ａ−１ｂ（１．００９ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（１．００９ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６８３ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を外し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。得られた固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、１：４ヘプタン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、収率６９．７％）。
【０３６６】
実施例Ａ−２２ｂ
４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−５−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−２２ａを用い、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ２２ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３６７】
実施例Ａ−２２ｃ
４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−５−（５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｆに代えて実施例Ａ−２２ｂを用い、２−ヨードフェノールに代えて４−フルオロ−２−ヨードフェノールを用いて、実施例Ａ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２２ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３６８】
実施例Ａ−２２ｄ
（Ｅ）−１７−（エチルスルホニル）−１１−フルオロ−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−２２ｃを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２２ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０３６９】
実施例Ａ−２２ｅ
１７−（エチルスルホニル）−１１−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−２２ｄを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２２ｅを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例Ａ−２３
１７−（エチルスルホニル）−１２−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２３ａ
４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−５−（５−（エチルスルホニル）−２−（５−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｆに代えて実施例Ａ−２２ｂを用い、２−ヨードフェノールに代えて５−フルオロ−２−ヨードフェノールを用いて、実施例Ａ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２３ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３７１】
実施例Ａ−２３ｂ
（Ｅ）−１７−（エチルスルホニル）−１２−フルオロ−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−２３ａを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２３ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３７２】
実施例Ａ−２３ｃ
１７−（エチルスルホニル）−１２−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−２３ｂを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２３ｃを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例Ａ−２４
（Ｅ）−１２−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２４ａ
４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−５−（２−（５−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−５−（エチルスルホニル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｆに代えて実施例Ａ−２２ｂを用い、２−ヨードフェノールに代えて５−クロロ−２−ヨードフェノールを用いて、実施例Ａ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２４ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３７４】
実施例Ａ−２４ｂ
（Ｅ）−１２−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−２４ａを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２４ｂを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、５．６０−５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例Ａ−２５
１２−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−２４ｂを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２５を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例Ａ−２６
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−２６ａ
４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ブタ−３−イン−１−オール
それぞれ、プロパ−２−イン−１−オールに代えてブタ−３−イン−１−オールを用い、実施例Ａ−１ｇに代えて４−ブロモ−３−メトキシピリジンを用いて、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２６ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３７７】
実施例Ａ−２６ｂ
４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ブタン−１−オール
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−２６ａを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２６ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３７８】
実施例Ａ−２６ｃ
５−ブロモ−４−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ブタ−３−エン−１−オールに代えて実施例Ａ−２６ｂを用い、実施例Ａ−２２ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２６ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０３７９】
実施例Ａ−２６ｄ
５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−２６ｂを用い、実施例Ａ−１ｅに代えて２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２６ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０３８０】
実施例Ａ−２６ｅ
５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（４−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄ（０．２５ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を冷却して−７８℃とした。この溶液に１．０Ｎトリブロモボラン／ジクロロメタン（２．９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を外し、反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくり加え、２０分間撹拌した。有機相を分離し、水層を追加のジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％メタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２２ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、収率９１％）。
【０３８１】
実施例Ａ−２６ｆ
２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅ（０．２２ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２０８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜加熱した。減圧下に溶媒留去し、残留物を、１０％メタノール／酢酸エチルで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率４７．８％）。
【０３８２】
実施例Ａ−２６ｇ
１７−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｂに代えて実施例Ａ−２６ｆを用い、実施例Ａ−１５ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２６ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０３８３】
実施例Ａ−２６ｈ
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代え実施例Ａ−２６ｇを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って標題化合物のＴＦＡ塩を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５３−６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例Ａ−２７
１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２７ａ
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼン（１５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２９０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．９１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のピロリジン（３５ｍＬ）中溶液を窒素で脱気した。ブタ−３−イン−１−オール（９．４９ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をカニューレを介して加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（３００ｍＬで３回）との間で分配した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０％から４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって、標題化合物を得た（１２．５ｇ、８８％）。
【０３８５】
実施例Ａ−２７ｂ
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブタン−１−オール
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の実施例Ａ−２７ａからの生成物（８．３８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬステンレス圧力瓶に入った５％Ｐｔ／Ｃ（８．０ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ  ＃Ｂ１０３０３２−５、含水率５８．９％）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に環境温度で２４時間振盪した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（８．５２ｇ、９９％）。
【０３８６】
実施例Ａ−２７ｃ
５−ブロモ−４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２７ｂからの生成物（１０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）（トルエンと２回共沸させて、外来の水を除去）および実施例Ａ−１ｂ（１２．４３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン（２００ｍＬ）中で合わせ、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｎテトラヒドロフラン中溶液、６０．６ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、水（７００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で磨砕して、標題化合物を得た（１４．１ｇ、収率７５％）。
【０３８７】
実施例Ａ−２７ｄ
２′−クロロ−４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−１−メチル−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
（２−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１９６ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−２７ｃ（０．２５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０３１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６２４ｍＬ、１．２４８ｍｍｏｌ）を脱水１，２−ジメトキシエタン（３．１２ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを１０分間吹き込み、マイクロ波リアクター中１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで２０分間処理し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって、標題化合物を得た（０．１５５ｇ、５７％）。
【０３８８】
実施例Ａ−２７ｅ
２′−クロロ−４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−１−メチル−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２７ｄ（０．１５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．４６ｍＬ）中溶液に窒素下に−７８℃で、１．０Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン（１．７３１ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて０℃とし、１５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和してｐＨ１０とした。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．１４１ｇ、９７％）。
【０３８９】
実施例Ａ−２７ｆ
１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２７ｅ（０．０５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０９７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、封管中窒素下にアセトニトリル（８．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）の混合物中で合わせ、マイクロ波リアクター中にて１５０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））による精製によって、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．００１５ｇ、３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．８８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．４４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例Ａ−２８
１７−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｇの合成において記載のように標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によってさらに精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例Ａ−２９
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］エタンスルホンアミド
実施例Ａ−２９ａ
４−クロロ−５−（２−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−２−ヨードフェノールに代えて４−トリフルオロメチル−２−ヨードフェノールを用い、実施例Ａ−５ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２９ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３９２】
実施例Ａ−２９ｂ
５−（５−アミノ−２−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｂに代えて実施例Ａ−２６ｆを用い、実施例Ａ−１５ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２９ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３９３】
実施例Ａ−２９ｃ
５−（５−アミノ−２−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ナトリウム（０．０８８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をブタ−３−エン−１−オール（６．９２ｇ、９６ｍｍｏｌ）に加えた。ナトリウムが全量溶解した後、実施例Ａ−２９ｂ（１ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で終夜撹拌した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、収率４９．９％）。
【０３９４】
実施例Ａ−２９ｄ
（Ｅ）−１７−アミノ−２−メチル−１１−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−２９ｃを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２６ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０３９５】
実施例Ａ−２９ｅ
１７−アミノ−２−メチル−１１−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−２９ｄを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２９ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０３９６】
実施例Ａ−２９ｆ
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−２９ｅを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−２９ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例Ａ−３０
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメトキシ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］メタンスルホンアミド
実施例Ａ−３０ａ
４−クロロ−５−（２−（２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−２−ヨードフェノールに代えて４−トリフルオロメトキシ−２−ヨードフェノールを用い、実施例Ａ−５ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３０ａを製造して、標題化合物を得た。
【０３９８】
実施例Ａ−３０ｂ
実施例Ａ−５ｂに代えて実施例Ａ−３０ａを用い、実施例Ａ−１５ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３０ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０３９９】
実施例Ａ−３０ｃ
５−（５−アミノ−２−（２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−３０ｂを用い、実施例Ａ−２２ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３０ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０４００】
実施例Ａ−３０ｄ
（Ｅ）−１７−アミノ−２−メチル−１１−（トリフルオロメトキシ）−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−３０ｃを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３０ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０４０１】
実施例Ａ−３０ｅ
１７−アミノ−２−メチル−１１−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−３０ｄを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３０ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０４０２】
実施例Ａ−３０ｆ
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメトキシ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］メタンスルホンアミド
それぞれ、実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−３０ｅを用い、エタンスルホニルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いて、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３０ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例Ａ−３１
メチル１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−カルボキシレート
実施例Ａ−３１ａ
メチル２−クロロ−４′−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−１′−メチル−６′−オキソ−１′，６′−ジヒドロ−［３，３′−ビピリジン］−５−カルボキシレート
実施例Ａ−３２ａ（０．８８ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（０．５４１ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０４０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．８９６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１９．６５ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを１０分間吹き込み、６５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配し、セライトで濾過して、元素状パラジウムを除去した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％から６０％の３：１［酢酸エチル／エタノール］／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（０．７１ｇ、７４％）。
【０４０４】
実施例Ａ−３１ｂ
メチル２−クロロ−４′−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−１′−メチル−６′−オキソ−１′，６′−ジヒドロ−［３，３′−ビピリジン］−５−カルボキシレート
実施例Ａ−３１ａ（０．７１ｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４．５ｍＬ）中溶液に−７８℃で窒素下に、１．０Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン（７．２２ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４時間かけてゆっくり昇温させて０℃とし、次に冷却して−７８℃とし、メタノール（５ｍＬ）を滴下することで注意深く処理した。混合物を昇温させて０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで注意深く中和してｐＨ７とした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。得られた固体を９：１ヘプタン／酢酸エチル中で磨砕し、濾過によって回収して、標題化合物を得た（０．６１ｇ、８８％）。
【０４０５】
実施例Ａ−３１ｃ
メチル１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−カルボキシレート
実施例Ａ−３１ｂからの生成物（０．６ｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４９１ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下にアセトニトリル（８０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で合わせ、８５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、ほとんどのアセトニトリルを除去した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配し、メタノール約１０ｍＬを加えて、固体を完全に溶解させた。水層を分離し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって、標題化合物を得た（０．５ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例Ａ−３２
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３２ａ
４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．２９７ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４０８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４３ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−２７ｃ（２．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９０１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン（３１．２ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを２０分間吹き込んだ。混合物を窒素下に８０℃で７時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、２５％から５０％の３：１［酢酸エチル／エタノール］／ヘプタン）によって、標題化合物を得た（１．９ｇ、６１％）。
【０４０７】
実施例Ａ−３２ｂ
２′−クロロ−４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−１−メチル−５′−ニトロ−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．１０８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−３２ａ（１．９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．１２４ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．１５ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンを１５分間吹き込んだ。一方、４：１ジオキサン／水の溶液（４．５ｍＬ）に窒素を１５分間吹き込み、注射器によりアルゴン下に反応容器中に移し入れた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで２０分間処理し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０．５％から２．５％メタノール／ジクロロメタン）によって、標題化合物を得た（０．７９ｇ、３５％）。
【０４０８】
実施例Ａ−３２ｃ
２′−クロロ−４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−１−メチル−５′−ニトロ−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−３２ｂ（０．７９ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．５２ｍＬ）中溶液に−７８℃で窒素下に、１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン（８．２６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて０℃とし、４５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和してｐＨ１０とした。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって、標題化合物を得た（０．６５ｇ、８５％）。
【０４０９】
実施例Ａ−３２ｄ
１１−クロロ−２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３２ｃ（０．６５ｇ、１．４００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５４７ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にアセトニトリル（８７ｍＬ）中で合わせ、７５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３０％から５０％３：１［酢酸エチル／エタノール］／ヘプタン）によって、標題化合物を得た（０．４６ｇ、７７％）。
【０４１０】
実施例Ａ−３２ｅ
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３２ｄ（０．４ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、鉄（０．２６１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびアンモニア塩酸塩（０．１００ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０２ｍＬ）、エタノール（１０．０２ｍＬ）および水（３．３４ｍＬ）中で合わせ、９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、テトラヒドロフランおよびメタノールで希釈し、セライトで濾過して固体を除去した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．３５ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．０１−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例Ａ−３３
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−３２ｅ（０．３ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．２９１ｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３１ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０５ｍＬ）中で合わせ、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで共沸させた。残留物をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、８０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ９に調節しながら、酢酸エチルと水で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．２９４ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
実施例Ａ−３４
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３４ａ
３−ブロモ−２−クロロ−５−（エチルスルホニル）ピリジン
亜硫酸ナトリウム（４．９４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．４６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中で合わせ、加熱して７５℃とし、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロライド（６．０ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ４５分間かけて加えた。得られた溶液を７５℃でさらに１時間加熱し、冷却し、濃縮乾固させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）中で撹拌し、炭酸水素ナトリウム（３．４６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．６６６ｍＬ、２０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で２時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５：１ヘキサン／酢酸エチルによる精製からの再結晶によって標題化合物を得た（１．３４ｇ、２３％）。
【０４１３】
実施例Ａ−３４ｂ
２′−クロロ−４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−５′−（エチルスルホニル）−１−メチル−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−３２ａ（０．８１８ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−３４ａ（０．４ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０２９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．６４１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（１４．０６ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを１０分間吹き込み、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水とに分配し、セライトで濾過した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカで処理し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３０％から６０％の３：１［酢酸エチル／エタノール］／ヘプタン）によって標題化合物を得た（０．３６ｇ、４９％）。
【０４１４】
実施例Ａ−３４ｃ
２′−クロロ−４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−５′−（エチルスルホニル）−１−メチル−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−３４ｂ（０．３６ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．８５ｍＬ）中溶液に−７８℃で窒素下に、１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて０℃とし、４５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く中和してｐＨ９とした。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、濾過して、標題化合物を白色固体として得て、それを恒量となるまで乾燥させた（０．２９ｇ、８３％）。
【０４１５】
実施例Ａ−３４ｄ
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３４ｃ（０．２９ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）／ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で合わせ、９５℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．２３７ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．３１、４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例Ａ−３５
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−３５ａ
４−（２−（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オール
実施例Ａ−２０ｂ（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．４７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中混合物を窒素下に、６５℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、２０％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって標題化合物を得た（０．７４ｇ、９３％）。
【０４１７】
実施例Ａ−３５ｂ
２′−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−５′−ニトロ−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−３５ａ（０．７４ｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−３６ｈ（０．８１０ｇ、２．０１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０３７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．８３６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（９．２ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを１０分間吹き込み、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、セライトで濾過した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．４１ｇ、３７％）。
【０４１８】
実施例Ａ−３５ｃ
２′−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−５′−ニトロ−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−３５ｂ（０．４１ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５２９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して一定のｐＨ８とした。混合物を濾過して白色固体を除去した。濾液層を分離し、水層をジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．３２４ｇ、定量的収率）。
【０４１９】
実施例Ａ−３５ｄ
１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３５ｃ（０．３２ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のトルエン（７１．５ｍＬ）中混合物をアルゴン下に、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．５６３ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から３％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．１０ｇ、３３％）。
【０４２０】
実施例Ａ−３５ｅ
１７−アミノ−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３５ｄ（０．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０６５ｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）およびアンモニア塩酸塩（０．０２５ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、エタノール（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中で合わせ、９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、テトラヒドロフランおよびメタノールで希釈し、セライトで濾過して固体を除去した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．０７５ｍｇ、８１％）。
【０４２１】
実施例Ａ−３５ｆ
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−３５ｅ（０．０７５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０７２ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５０ｍＬ）中で合わせ、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで共沸させた。残留物をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）で処理し、８０℃で１．５時間加熱し、冷却し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨを８に調節しながら酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．０６２ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例Ａ−３６
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３６ａ
３−ブロモ−４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．０１５ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ヨードフェノール（１．２７２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６２９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、３：７酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．０５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０４２３】
実施例Ａ−３６ｂ
（３−ブロモ−４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）メタノール
実施例Ａ−３６ａ（２．０１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびナトリウムテトラヒドロボレート（０．０８７ｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で反応停止した。減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０４２４】
実施例Ａ−３６ｃ
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）ベンゼン
実施例Ａ−３６ｂ（２．１２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．４６１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。この溶液にトリブロモホスフィン（０．５００ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１０酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、収率９１％）。
【０４２５】
実施例Ａ−３６ｄ
２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン
実施例Ａ−３６ｃ（２．１２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびメタン亜硫酸ナトリウム（０．６４６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を６５℃で３時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．０５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率９７％）。
【０４２６】
実施例Ａ−３６ｅ
４−（２−（２−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）フェノキシ）−５−クロロフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
それぞれ、プロパ−２−イン−１−オールに代えてブタ−３−イン−１−オールを用い、実施例Ａ−１ｇに代えて実施例Ａ−３６ｄを用いて、実施例Ａ−１ｈの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３６ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０４２７】
実施例Ａ−３６ｆ
４−（２−（２−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）フェノキシ）−５−クロロフェニル）ブタン−１−オール
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−３６ｅを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３６ｆを製造して、標題化合物を得た。
【０４２８】
実施例Ａ−３６ｇ
ブタ−３−エン−１−オールに代えて（２，４−ジメトキシフェニル）メタノールを用い、実施例Ａ−２２ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３６ｇを製造して、標題化合物を得た。
【０４２９】
実施例Ａ−３６ｈ
４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２５０ｍＬフラスコに、実施例Ａ−３６ｇ（８．４１６ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．０５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．１３３ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０℃で１８時間真空乾燥、５．３６ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５４４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を入れた。固体にアルゴンを５分間吹き込み、アルゴンによって１５分間脱気したジオキサン（８０ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、窒素下に８０℃で終夜加熱した。反応混合物をシリカゲル（２００ｇ）で濃縮した。この取得物をシリカゲルの漏斗層（７００ｍＬ）に乗せ、０％から１０％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶離を行った。標題化合物を含む分画を合わせ、濃縮した。得られた取得物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で磨砕し、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（５．７１ｇ、収率６０％）。
【０４３０】
実施例Ａ−３６ｉ
５−（２−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−３６ｆを用い、実施例Ａ−１ｅに代えて実施例Ａ−３６ｈを用いて、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３６ｉを製造して、標題化合物を得た。
【０４３１】
実施例Ａ−３６ｊ
５−（２−（４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−３６ｉ（０．３７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．７８ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（０．１６ｇ、収率５６％）。
【０４３２】
実施例Ａ−３６ｋ
１１−クロロ−２−メチル−１７−［（メチルスルホニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
トルエン（２５ｍＬ）中の実施例Ａ−３６ｊ（０．１６ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（１．６２６ｍＬ、０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．８１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコにキャプを施し、６０℃で終夜加熱した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および追加のシアノメチレントリメチルホスホラン（３．２５ｍＬ、０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で６時間加熱した。減圧下に溶媒留去し、残留物を１０％メタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物約０．０４ｇを得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によってさらに精製して、標題化合物を得た（０．０３０ｇ、収率１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
実施例Ａ−３７
Ｎ−［２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメトキシ）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル］エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−３０ｅを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−３７を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例Ａ−３８
１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−１７−カルボン酸
実施例Ａ−３１ｃからの生成物（０．６ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．３２６ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶媒混合物中で合わせ、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨを注意深く調節してｐＨ３とした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、最小体積の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．５５ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
実施例Ａ−３９
１１−クロロ−１７−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３８（０．３ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．１ｍＬ）中溶液に窒素下に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、冷却し、発泡が静まるまでメタノールで注意深く反応停止し、５０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．１２ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ，）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝５．３４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
実施例Ａ−４０
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４０ａ
１７−（ブロモメチル）−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３９（０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．８４ｍＬ）中溶液に三臭化リン（０．０２３ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、氷水で希釈した。反応混合物のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で９に調節した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．０７７ｇ、６７％）。
【０４３７】
実施例Ａ−４０ｂ
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４０ａ（０．０７７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．８０９ｍＬ）中溶液にメタン亜硫酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、次に環境温度で１８時間撹拌した。混合物を水２０ｍＬで希釈し、得られた白色固体を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０８１ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１５（ｍ、２Ｈ，）３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．４４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
実施例Ａ−４１
Ｎ−（３−クロロ−１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−４１ａ
４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
乾燥機乾燥したフラスコ中、実施例Ａ−２２ａ（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（７１６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（８８０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素気流下に１２分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素を溶液に１０分間吹き込んだ。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素を溶液にさらに６分間吹き込んだ。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって（シリカゲル、酢酸エチルの勾配２０％から１００％を含むヘプタンで溶離）精製して、標題化合物を得た。
【０４３９】
実施例Ａ−４１ｂ
４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−５−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ、２Ｍ、２．４００ｍｍｏｌ）を実施例Ａ−４１ａ（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、高撹拌しながらＨＣｌ（２５ｍＬ、０．５Ｎ）をゆっくり加えた。混合物を２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗い、乾燥した（真空乾燥）。粗生成物を１：１ジエチルエーテル／ヘプタンの溶液２５ｍＬで磨砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。
【０４４０】
実施例Ａ−４１ｃ
５−（２−（（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−５−ニトロフェニル）−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
封管中、実施例Ａ−４１ｂ（１２１ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロピリジン（１６２ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）の溶液を８５℃で１８時間、次に９５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ（１５ｍＬ０．５Ｎ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって（シリカゲル、酢酸エチル勾配２０％から１００％を含むヘプタンで溶離）精製して、標題化合物を得た。
【０４４１】
実施例Ａ−４１ｄ
５−（５−アミノ−２−（（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−４１ｃ（２１０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、鉄粉（１１２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、アンモニア塩酸塩（２２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、エタノール（１１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）および水（２．７ｍＬ）の懸濁液を８５℃で２時間撹拌した。追加の鉄粉６０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。温反応混合物をセライトで濾過した。フィルター層をエタノールと次にテトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒留去し、標題化合物を得た。
【０４４２】
実施例Ａ−４１ｅ
１５−アミノ−３−クロロ−１２−メチル−７，８−ジヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１１（１２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４１ｄ（２００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（７．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１２．４ｍＬ）の溶液を、窒素を溶液に吹き込むことで脱気した。次に、溶液をマイクロ波リアクターにおいて１５０℃で１５分間加熱した。溶媒留去し、水／酢酸エチルを残留物に加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって（シリカゲル、メタノール勾配０％から９％を含むジクロロメタンで溶離）精製して、標題化合物をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。
【０４４３】
実施例Ａ−４１ｆ
１５−アミノ−３−クロロ−１２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１１（１２Ｈ）−オン
５０ｍＬ圧力瓶中、実施例Ａ−４１ｅ（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を５％Ｐｔ／Ｃ（含水品）（４２．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）水素で室温にて４５分間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１酢酸エチル：エタノール溶液の勾配２０％から９０％を含むヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。
【０４４４】
実施例Ａ−４１ｇ
Ｎ−（３−クロロ−１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｆについて記載の手順を用い、実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−４１ｆを用いて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝７．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１８−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例Ａ−４２
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４２ａ
５−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−２６ｂを用い、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４２ａを製造して、標題化合物を得た。
【０４４６】
実施例Ａ−４２ｂ
５−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４−（４−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄに代えて実施例Ａ−４２ａを用い、実施例Ａ−２６ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４２ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０４４７】
実施例Ａ−４２ｃ
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ：７，８−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅに代えて実施例Ａ−４２ｂを用い、実施例Ａ−２６ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４２ｃを製造して、標題化合物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によってさらに精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２−８．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例Ａ−４３
１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４３ａ
メチル５−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）ニコチノエート
実施例Ａ−２０ｂ（３．４０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチル（４．２１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（５．０８ｇ、７３％）。
【０４４９】
実施例Ａ−４３ｂ
メチル５−ブロモ−６−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）ニコチノエート
実施例Ａ−４３ａ（４．８０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．０８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（５．４３ｇ、８９％）。
【０４５０】
実施例Ａ−４３ｃ
（５−ブロモ−６−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール
実施例Ａ−４３ｂ（５．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を０℃で、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、冷却して０℃とし、追加の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、冷却して０℃とし、追加の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を再度加えた。得られた反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒留去によって溶媒体積を半量まで減じた。得られた反応混合物を冷却して０℃とし、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で反応停止し、１時間高撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（４．４１ｇ、８８％）。
【０４５１】
実施例Ａ−４３ｄ
３−ブロモ−２−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン
実施例Ａ−４３ｃ（３．７０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．６３１ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２８７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を再度加えた。得られた反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この反応混合物に、メタン亜硫酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から４０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（２．３１ｇ、５６％）。
【０４５２】
実施例Ａ−４３ｅ
２′−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４，６−ジフルオロフェノキシ）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−５′−（（メチルスルホニル）メチル）−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−４３ｄ（２．２０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、実施例Ａ−３６ｈ（２．８１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．１０３ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素を１５分間吹き込んだ。ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物に窒素を１５分間吹き込み、反応容器に移した。反応混合物を６０℃で８時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（２．２１ｇ、７５％）。
【０４５３】
実施例Ａ−４３ｆ
２′−（２，４−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−５′−（（メチルスルホニル）メチル）−［３，３′−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−４３ｅ（２．１６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．１０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることでｐＨを注意深く調節して７とした。混合物を濾過し、水層をジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（０．９２９ｇ、６６％）。
【０４５４】
実施例Ａ−４３ｇ
１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１１，１２］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ′］ジピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４３ｆ（８６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．３７ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１７０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．４５７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を８０℃でさらに２時間加熱し、冷却して環境温度とし、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、得られた生成物をジクロロメタンでの磨砕によってさらに精製して、標題化合物を得た（０．４３６ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．６２−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例Ａ−４４
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド
実施例Ａ−４４ａ
４−クロロ−５−（２−（５−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−２−ヨードフェノールに代えて５−クロロ−２−ヨードフェノールを用い、実施例Ａ−５ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４４ａを製造して、標題化合物を得た。
【０４５６】
実施例Ａ−４４ｂ
５−（５−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｂに代えて実施例Ａ−４４ａを用い、実施例Ａ−１５ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４４ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０４５７】
実施例Ａ−４４ｃ
５−（５−アミノ−２−（５−クロロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−４４ｂを用い、実施例Ａ−２２ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４４ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０４５８】
実施例Ａ−４４ｄ
（Ｅ）−１７−アミノ−１２−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−４４ｃを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４４ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０４５９】
実施例Ａ−４４ｅ
１７−アミノ−１２−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−４４ｄを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４４ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０４６０】
実施例Ａ−４４ｆ
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド
それぞれ、実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−４４ｅを用い、エタンスルホニルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いて、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４４ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例Ａ−４５
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−９（１８０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、カリウムヘキサシアノフェレート（ＩＩ）・３水和物（３９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．８５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８．７７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクターにおいて密閉し、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５％から５５％アセトニトリル／０．１Ｎ  ＮＨ４ＣＯ３水）によって精製して、標題化合物を得た（８９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率５０．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例Ａ−４６
Ｎ−（１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−４６ａ
１５−アミノ−１２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１１（１２Ｈ）−オン
実施例Ａ−４１ｆ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、５０ｍＬ圧力瓶中、５％Ｐｄ／Ｃ（含水品、６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で４８時間にわたり約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素ガス下に撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、標題化合物を得た。
【０４６３】
実施例Ａ−４６ｂ
Ｎ−（１２−メチル−１１−オキソ−５，６，７，８，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［７，８−ｂ：３，２−ｃ′］ジピリジン−１５−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−４６ａを用い、実施例Ａ−５ｆについて記載の手順を用いて、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１４３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６２２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝３３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、１Ｈ）、１．２７１．２０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例Ａ−４７
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド
実施例Ａ−４７ａ
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド
それぞれ、実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−８ｃを用い、エタンスルホニルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いて、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４７ａを製造して、標題化合物を得た。
【０４６５】
実施例Ａ−４７ｂ
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド
実施例Ａ−９に代えて実施例Ａ−４７ａを用い、実施例Ａ−４５の製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４７ｂを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例Ａ−４８
Ｎ−（１１，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−４８ａ
４−クロロ−５−（２−（４，５−ジフルオロ−２−ヨードフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−２−ヨードフェノールに代えて４，５−ジフルオロ−２−ヨードフェノールを用い、実施例Ａ−５ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４８ａを製造して、標題化合物を得た。
【０４６７】
実施例Ａ−４８ｂ
５−（５−アミノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｂに代えて実施例Ａ−４８ａを用い、実施例Ａ−１５ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４８ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０４６８】
実施例Ａ−４８ｃ
５−（５−アミノ−２−（４，５−ジフルオロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−４８ｂを用い、実施例Ａ−２２ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４８ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０４６９】
実施例Ａ−４８ｄ
（Ｅ）−１７−アミノ−１１，１２−ジフルオロ−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−４８ｃを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４８ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０４７０】
実施例Ａ−４８ｅ
１７−アミノ−１１，１２−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−４８ｄを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４８ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０４７１】
実施例Ａ−４８ｆ
Ｎ−（１１，１２−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−４８ｅを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４８ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例Ａ−４９
Ｎ−（１１−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−４９ａ
４−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−２−ヨードフェノールに代えて４−フルオロ−２−ヨードフェノールを用い、実施例Ａ−５ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４９ａを製造して、標題化合物を得た。
【０４７３】
実施例Ａ−４９ｂ
５−（５−アミノ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ｂに代えて実施例Ａ−４９ａを用い、実施例Ａ−１５ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４９ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０４７４】
実施例Ａ−４９ｃ
５−（５−アミノ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）フェニル）−４−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−４９ｂを用い、実施例Ａ−２２ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４９ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０４７５】
実施例Ａ−４９ｄ
（Ｅ）−１７−アミノ−１１−フルオロ−２−メチル−６，７−ジヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１５ｃに代えて実施例Ａ−４９ｃを用い、実施例Ａ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４９ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０４７６】
実施例Ａ−４９ｅ
１７−アミノ−１１−フルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｈに代えて実施例Ａ−４９ｄを用い、実施例Ａ−１ｉの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４９ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０４７７】
実施例Ａ−４９ｆ
Ｎ−（１１−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−４９ｅを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−４９ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例Ａ−５０
Ｎ−（１１−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド
それぞれ、実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−４９ｅを用い、エタンスルホニルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いて、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５０を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例Ａ−５１
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−１１−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）メタンスルホンアミド
それぞれ、実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−２９ｅを用い、エタンスルホニルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いて、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５１を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例Ａ−５２
Ｎ−（１２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ａ−４４ｅを用い、実施例Ａ−５ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５２を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例Ａ−５３
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−５３ａ
５，６−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
酢酸（４５ｍＬ）中の３，４，６−トリクロロピリダジン（１２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を１３０℃で２時間加熱した。冷却して環境温度とした後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に投入した。固体を濾過によって回収して、標題化合物３．７ｇを得た。
【０４８２】
実施例Ａ−５３ｂ
５，６−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ａに代えて実施例Ａ−５３ａを用い、実施例Ａ−１ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５３ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０４８３】
実施例Ａ−５３ｃ
６−クロロ−５−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５３ｂを用い、実施例Ａ−２７ｃの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５３ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０４８４】
実施例Ａ−５３ｄ
５−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−６−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５３ｃを用い、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５３ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０４８５】
実施例Ａ−５３ｅ
５−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−６−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄに代えて実施例Ａ−５３ｄを用い、実施例Ａ−２６ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５３ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０４８６】
実施例Ａ−５３ｆ
１１−クロロ−１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅに代えて実施例Ａ−５３ｅを用い、実施例Ａ−２６ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５３ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例Ａ−５４
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１１−カルボニトリル
実施例Ａ−９に代えて実施例Ａ−５３ｆを用い、実施例Ａ−４５の製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５４を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
実施例Ａ−５５
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５５ａ
５−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５３ｃを用い、実施例Ａ−１ｅに代えて２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５５ａを製造して、標題化合物を得た。
【０４８９】
実施例Ａ−５５ｂ
５−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄに代えて実施例Ａ−５５ａを用い、実施例Ａ−２６ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５５ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０４９０】
実施例Ａ−５５ｃ
１１−クロロ−２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅに代えて実施例Ａ−５５ｂを用い、実施例Ａ−２６ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５５ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０４９１】
実施例Ａ−５５ｄ
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３２ｄに代えて実施例Ａ−５５ｃを用い、実施例Ａ−３２ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５５ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０４９２】
実施例Ａ−５５ｅ
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−３２ｅに代えて実施例Ａ−５５ｄを用い、実施例Ａ−３３の製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５５ｅを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
実施例Ａ−５６
Ｎ−（１１−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−９に代えて実施例Ａ−５５ｅを用い、実施例Ａ−４５の製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５６を製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
実施例Ａ−５７
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−５７ａ
４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼンに代えて１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゼンを用い、実施例Ａ−２７ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５７ａを製造して、標題化合物を得た。
【０４９５】
実施例Ａ−５７ｂ
４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ブタン−１−オール
実施例Ａ−２７ａに代えて実施例Ａ−５７ａを用い、実施例Ａ−２７ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５７ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０４９６】
実施例Ａ−５７ｃ
６−クロロ−５−（４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５３ｂを用い、実施例Ａ−２７ｂに代えて実施例Ａ−５７ｂを用いて、実施例Ａ−２７ｃの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５７ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０４９７】
実施例Ａ−５７ｄ
５−（４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−６−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５７ｃを用い、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５７ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０４９８】
実施例Ａ−５７ｅ
５−（４−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−６−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄに代えて実施例Ａ−５７ｄを用い、実施例Ａ−２６ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５７ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０４９９】
実施例Ａ−５７ｆ
１７−（エチルスルホニル）−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅに代えて実施例Ａ−５７ｅを用い、実施例Ａ−２６ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５７ｆを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．２２−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
実施例Ａ−５８
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５８ａ
５−（４−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ブトキシ）−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５７ｃを用い、実施例Ａ−１ｅに代えて２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５８ａを製造して、標題化合物を得た。
【０５０１】
実施例Ａ−５８ｂ
５−（４−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブトキシ）−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄに代えて実施例Ａ−５８ａを用い、実施例Ａ−２６ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５８ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０５０２】
実施例Ａ−５８ｃ
１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅに代えて実施例Ａ−５８ｂを用い、実施例Ａ−２６ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５８ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０５０３】
実施例Ａ−５８ｄ
１７−アミノ−１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−３２ｄに代えて実施例Ａ−５８ｃを用い、実施例Ａ−３２ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５８ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０５０４】
実施例Ａ−５８ｅ
Ｎ−（１１，１３−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−３２ｅに代えて実施例Ａ−５８ｄを用い、実施例Ａ−３３の製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５８ｅを製造して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例Ａ−５９
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］ピリド［３′，４′：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−５９ａ
６−クロロ−５−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
それぞれ、実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５３ｂを用い、実施例Ａ−２７ｂに代えて実施例Ａ−２６ｂを用いて、実施例Ａ−２７ｃの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５９ａを製造して、標題化合物を得た。
【０５０６】
実施例Ａ−５９ｂ
６−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−５−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−５９ａを用い、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５９ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０５０７】
実施例Ａ−５９ｃ
６−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）ブトキシ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄに代えて実施例Ａ−５９ｂを用い、実施例Ａ−２６ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５９ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０５０８】
実施例Ａ−５９ｄ
１７−（エチルスルホニル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［４，５］ピリド［３′，４′：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅに代えて実施例Ａ−５９ｃを用い、実施例Ａ−２６ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−５９ｄを製造して、粗化合物を得た。この取得物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例Ａ−６０
１７−（エチルスルホニル）−２，１３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−６０ａ
４−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
１−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（０．６９７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のピロロリジン（ｐｙｒｒｏｌｏｌｉｄｉｎｅ）（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘプタン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（０．４９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率５１．８％）。
【０５１０】
実施例Ａ−６０ｂ
４−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）ブタン−１−オール
実施例Ａ−２７ａに代えて実施例Ａ−６０ａを用い、実施例Ａ−２７ｂの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６０ｂを製造して、標題化合物を得た。
【０５１１】
実施例Ａ−６０ｃ
５−ブロモ−４−（４−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ブタ−３−エン−１−オールに代えて実施例Ａ−６０ｂを用い、実施例Ａ−２２ａの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６０ｃを製造して、標題化合物を得た。
【０５１２】
実施例Ａ−６０ｄ
５−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−１ｂに代えて実施例Ａ−６０ｃを用い、実施例Ａ−１ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６０ｄを製造して、標題化合物を得た。
【０５１３】
実施例Ａ−６０ｅ
５−（５−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｄに代えて実施例Ａ−６０ｄを用い、実施例Ａ−２６ｅの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６０ｅを製造して、標題化合物を得た。
【０５１４】
実施例Ａ−６０ｆ
１７−（エチルスルホニル）−２，１３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［４，５：７，８］［１，６］ジオキサシクロドデシノ［３，２−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ａ−２６ｅに代えて実施例Ａ−６０ｅを用い、実施例Ａ−２６ｆの製造について用いた手順に従って実施例Ａ−６０ｆを製造して、粗化合物を得た。この取得物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％から７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例Ｂ−１
Ｎ−（１１−クロロ−８−エチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート（４．８４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／２−メチル−２−プロパノール（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。この反応混合物に実施例Ａ−１ｂ（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％から１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標題化合物を得た（９１５ｍｇ、５３％）。
【０５１６】
実施例Ｂ−１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ）エチル）カーバメート
実施例Ｂ−１ａ（５９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（３７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２９．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７７５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物に窒素を１５分間吹き込み、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（５９８ｍｇ、８６％）。
【０５１７】
実施例Ｂ−１ｃ
４−（２−アミノエトキシ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｂ（６８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として定量的収率で得た。
【０５１８】
実施例Ｂ−１ｄ
４−（２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ）エトキシ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｃ（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４１６ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６１７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物に追加の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６１７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和炭酸ナトリウムを加えることでｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（５１５ｍｇ、７９％）。
【０５１９】
実施例Ｂ−１ｅ
１１−クロロ−２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｄ（４９３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を１時間還流し、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（４０２ｍｇ、８５％）。
【０５２０】
実施例Ｂ−１ｆ
１１−クロロ−８−エチル−２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｅ（４７．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０１３０ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を還流下に４時間加熱した。この反応混合物にヨードエタン（０．０１３０ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物を還流下にさらに２０時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、濃縮した。この得られた残留物に水を加え、混合物を５分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４７ｍｇ、９４％）。
【０５２１】
実施例Ｂ−１ｇ
１７−アミノ−１１−クロロ−８−エチル−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｆ（４６．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、鉄粉（５６．３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７．０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、１００％）。
【０５２２】
実施例Ｂ−１ｈ
Ｎ−（１１−クロロ−８−エチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−１ｇ（４１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却し、次に水を加えた。１Ｍ  ＨＣｌを加えることで、反応混合物のｐＨを７に調節し、次に酢酸エチルによって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例Ｂ−２
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）アセトアミド
実施例Ｂ−２ａ
４−クロロ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノール
２−アミノエタノール（１．２３ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０．０ｍＬ）中混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却して５から１０℃とし、ナトリウムテトラヒドロボレート（１．１３５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）少量ずつで処理し、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、注意深く６Ｍ  ＨＣｌでｐＨを３として反応停止して、重い沈澱を得た。得られた粘稠混合物を２時間撹拌し、５０％ＮａＯＨで注意深く処理してｐＨを１１とした。懸濁液を濃縮し、残留物を酢酸エチル４０ｍＬ中で磨砕し、濾過して固体を除去した。酢酸エチル濾液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、２％から１０％メタノール／ジクロロメタン、０．１％アンモニア）によって、標題化合物を白色固体として得た（１．９４ｇ、４８％）。
【０５２４】
実施例Ｂ−２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２９５ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ−２ａ（０．９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５．７ｍＬ）中で合わせ、重炭酸ナトリウム（１．８７５ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の水（８．９３ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を環境温度で２４時間撹拌し、濾過し、回収固体を酢酸エチルで洗った。濾液層を分離した。水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせ、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。２：１ヘプタン／ジクロロメタン５０ｍＬ中での磨砕による精製によって、標題化合物を得た（１．１９ｇ、８８％）。
【０５２５】
実施例Ｂ−２ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−（２−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−ニトロフェノキシ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート
実施例Ａ−５ａ（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ−２ｂ（０．３４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．３ｍＬ）中で合わせ、５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０％から１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、標題化合物を得た（０．５１４ｇ、８６％）。
【０５２６】
実施例Ｂ−２ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェノキシ）−５−クロロベンジル（２−ヒドロキシエチル）カーバメート
実施例Ｂ−２ｃ（０．３ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．１４８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびアンモニア塩酸塩（０．０５７ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）、エタノール（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で合わせ、９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、テトラヒドロフランおよびメタノールで希釈し、セライトで濾過して固体を除去した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中で磨砕し、濾過して、無機固体を除去した。酢酸エチル濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．２８８ｇ、１００％）。
【０５２７】
実施例Ｂ−２ｅ
５−（５−アミノ−２−（４−クロロ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）
ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中の実施例Ｂ−２ｄ（０．２５ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）で処理し、環境温度で２時間撹拌し、濃縮し、トルエンで共沸させて（２０ｍＬで３回）、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た（０．３２ｇ、１００％）。
【０５２８】
実施例Ｂ−２ｆ
５−（５−アミノ−２−（４−クロロ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例Ｂ−２ｅ（０．３３ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８６ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）をアセチルクロライド（０．１２４ｍＬ、１．７４４ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で１８時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０％から１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、標題化合物を得た（０．０３８ｇ、１５％）。
【０５２９】
実施例Ｂ−２ｇ
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）アセトアミド
実施例Ｂ−２ｆ（０．１ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中溶液を５℃で窒素下に、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８６ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０．５％から１０％メタノール／ジクロロメタン）によって標題化合物を得た（０．００３５ｇ、３．８％）。％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例Ｂ−３
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−３，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例Ｂ−３ａ
メチル２−（２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−ニトロフェノキシ）−５−クロロベンゾエート
実施例Ｂ−１ｂ（５５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、メチル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２７７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、冷却して環境温度とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（６８０ｍｇ、８８％）。
【０５３１】
実施例Ｂ−３ｂ
２−（２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−ニトロフェノキシ）−５−クロロ安息香酸
実施例Ｂ−３ａ（６８９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１４４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを４に調節した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（６４０ｍｇ、９５％）。
【０５３２】
実施例Ｂ−３ｃ
２−（２−（４−（２−アミノエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−ニトロフェノキシ）−５−クロロ安息香酸
実施例Ｂ−３ｂ（６１６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として定量的収率で得た。
【０５３３】
実施例Ｂ−３ｄ
１１−クロロ−２−メチル−１７−ニトロ−７，８−ジヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例Ｂ−３ｃ（５４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７６７ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中で合わせた。このスラリー混合物に、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（１９０ｍｇ、３９％）。
【０５３４】
実施例Ｂ−３ｅ
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−７，８−ジヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−３，９（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
実施例Ｂ−１ｆに代えて実施例Ｂ−３ｄを用い、実施例Ｂ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−３ｅを製造した。磨砕（３０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、標題化合物を得た（３７ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例Ｂ−４
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３，９−ジオキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−３ｅ（２８．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０２０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却して環境温度とし、水を加えた。１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を３０％酢酸エチル／ヘプタンで磨砕して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例Ｂ−５
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−５ａ
４−クロロ−２−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェノール
中溶液４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＳ５３３０−３８−１、２．０ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（１０ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２４０ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０５３７】
実施例Ｂ−５ｂ
４−クロロ−５−（２−（４−クロロ−２−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−５ａ（１．６９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ−５ａ（１．２１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を、０℃で０．５Ｎ  ＨＣｌ  ３００ｍＬに撹拌しながら加えた。０℃で３０分間撹拌後、得られた固体を濾過し、水で洗い、脱水して（減圧下に）、白色固体２．３９ｇを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール勾配１％から８％を含むジクロロメタンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５３８】
実施例Ｂ−５ｃ
５−（５−アミノ−２−（４−クロロ−２−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェノキシ）フェニル）−４−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例Ａ−４１ｃに代えて実施例Ｂ−５ｂを用い、実施例Ａ−４１ｄについて記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
【０５３９】
実施例Ｂ−５ｄ
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−３（９Ｈ）−オン
実施例Ｂ−５ｃ（５４４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）中溶液を窒素で脱気し、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品、３０８ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を再度脱気し、ゆっくり加熱して８５℃とした。反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール勾配１％から８％を含むジクロロメタンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５４０】
実施例Ｂ−５ｅ
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ａ−５ｅに代えて実施例Ｂ−５ｄを用い、実施例Ａ−５ｆについて記載の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例Ｂ−６
Ｎ−［１１−クロロ−２−メチル−８−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−６ａ
１１−クロロ−２−メチル−８−（メチルスルホニル）−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｅ（４７．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物に水を加えた。混合物を５分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、６８％）。
【０５４２】
実施例Ｂ−６ｂ
１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−８−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｆに代えて実施例Ｂ−６ａを用い、実施例Ｂ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−６ｂを製造して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、９７％）。
【０５４３】
実施例Ｂ−６ｃ
Ｎ−［１１−クロロ−２−メチル−８−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−６ｂ（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０１９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で８時間加熱し、冷却して環境温度とした。水を加え、１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調節し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例Ｂ−７
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−７ａ
８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−１７−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｅ（４７．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、アセチルクロライド（０．０１６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物に水を加え、混合物を５分間撹拌し、濾過し、得られた固体を乾燥させて、標題化合物を得た（４９ｍｇ、９５％）。
【０５４５】
実施例Ｂ−７ｂ
８−アセチル−１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−３（２Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１ｆに代えて実施例Ｂ−７ａを用い、実施例Ｂ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−７ｂを製造して、標題化合物を得た（４４ｍｇ、９８％）。
【０５４６】
実施例Ｂ−７ｃ
Ｎ−（８−アセチル−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−７ｂ（４２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却して環境温度とした。水を加え、１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、９０℃）δｐｐｍ９．３１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
実施例Ｂ−８
エチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−８ａ
エチル１１−クロロ−２−メチル−１７−ニトロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−１ｅ（４７．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、クロルギ酸エチル（０．０２１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残留物に水を加え、混合物を５分間撹拌し、濾過し、得られた固体を乾燥させて、標題化合物を得た（５２ｍｇ、９５％）。
【０５４８】
実施例Ｂ−８ｂ
エチル１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−１ｆに代えて実施例Ｂ−８ａを用い、実施例Ｂ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−８ｂを製造して、標題化合物を得た（４７ｍｇ、９８％）。
【０５４９】
実施例Ｂ−８ｃ
エチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−８ｂ（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、冷却して環境温度とした。水を加え、１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、４．１７−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例Ｂ−９
１１−クロロ−Ｎ−エチル−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキサミド
実施例Ｂ−９ａ
１１−クロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−１７−ニトロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキサミド
実施例Ｂ−１ｅ（４７．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残留物に水を加え、混合物を５分間撹拌し、濾過し、得られた固体を乾燥させて、標題化合物を得た（５１ｍｇ、９３％）。
【０５５１】
実施例Ｂ−９ｂ
１７−アミノ−１１−クロロ−Ｎ−エチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキサミド
実施例Ｂ−１ｆに代えて実施例Ｂ−９ａを用い、実施例Ｂ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−９ｂを製造して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、９８％）。
【０５５２】
実施例Ｂ−９ｃ
１１−クロロ−Ｎ−エチル−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキサミド
実施例Ｂ−９ｂ（４４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却して環境温度とした。水を加え、１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６６−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１４−２．９６（ｍ、５Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
実施例Ｂ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−１０ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１１−クロロ−２−メチル−１７−ニトロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−１ｅ（１８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物に水を加えた。混合物を５分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（２１１ｍｇ、９５％）。
【０５５４】
実施例Ｂ−１０ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル１７−アミノ−１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−１ｆに代えて実施例Ｂ−１０ａを用い、実施例Ｂ−１ｇの製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−１０ｂを製造して、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、９３％）。
【０５５５】
実施例Ｂ−１０ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−１０ｂ（１８０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．１０３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（６ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水を加え、１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（１９４ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例Ｂ−１１
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−１０ｃ（１６５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物に水を加え、飽和重炭酸ナトリウムを加えることでｐＨを７に調節した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１０８ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
実施例Ｂ−１２
Ｎ−［１１−クロロ−８−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−１１（３９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（０．０１２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却して室温とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物に水を加え、飽和重炭酸ナトリウムを加えることでｐＨを７に調節した。得られた固体を濾過によって単離し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．５７−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．１８−０．０８（ｍ、１Ｈ）、０．０７−０（ｍ、１Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例Ｂ−１３
Ｎ−［１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル］エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−１１（３９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０１４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却して室温とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。この反応混合物に３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０１４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温でさらに６時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物に水を加え、飽和重炭酸ナトリウムを加えることでｐＨを７に調節した。得られた固体を濾過によって単離し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（３７ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝２７．７、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
実施例Ｂ−１４
Ｎ−（１１−クロロ−８−シクロブチル−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−１７−イル）エタンスルホンアミド
シクロプロパンカルボアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例Ｂ−１２の製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−１４を製造して、標題化合物を得た（３１ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１０−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．１０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
実施例Ｂ−１５
エチル（｛１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート
実施例Ｂ−１５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１１−クロロ−１７−（Ｎ−（エチルスルホニル）エチルスルホンアミド）−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
実施例Ｂ−１０ｂ（４６２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロライド（０．３５３ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７６ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（５８４ｍｇ、９２％）。
【０５６１】
実施例Ｂ−１５ｂ
Ｎ−（１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキサアザシクロドデシン−１７−イル）−Ｎ−（エチルスルホニル）エタンスルホンアミド
実施例Ｂ−１５ａ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物に水を加え、飽和重炭酸ナトリウムを加えることでｐＨを７に調節し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（８６ｍｇ、７２％）。
【０５６２】
実施例Ｂ−１５ｃ
（（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−イル）スルホニル）（エトキシカルボニル）アミド
エタノール（１．６１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で１５分間かけてクロロスルホニルイソシアネート（２．４０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．９０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３回）および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５．５０ｇ、７３％）。
【０５６３】
実施例Ｂ−１５ｄ
エチル（｛１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート
実施例Ｂ−１５ｂ（４０．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ−１５ｃ（２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。この得られた残留物にジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水を加え、１Ｍ  ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
実施例Ｂ−１６
Ｎ−（｛１１−クロロ−１７−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロジベンゾ［ｆ，ｉ］ピリド［３，４−ｋ］［１，８，４］ジオキソアザシクロドデシン−８（９Ｈ）−イル｝スルホニル）アセトアミド
実施例Ｂ−１５ｃに代えてアセチルスルファモイルクロライドを用い、実施例Ｂ−１５ｄの製造について用いた手順に従って実施例Ｂ−１６を製造して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．５１−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
実施例Ｂ−１７
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−３（９Ｈ）−オン
実施例Ｂ−１７ａ
５−ブロモ−４−（２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）オキシ）エトキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ブタ−３−エン−１−オールに代えて実施例Ｂ−５ａを用い、実施例Ａ−２２ａについて記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
【０５６６】
実施例Ｂ−１７ｂ
エチル３−（４−（２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）オキシ）エトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゾエート
実施例Ａ−２２ａに代えて実施例Ｂ−１７ａを用い、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸に代えて（５−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ８７４２１９−６０−０）を用い、実施例Ａ−４１ａについて記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
【０５６７】
実施例Ｂ−１７ｃ
エチル１１−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，６，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−１７−カルボキシレート
マイクロ波リアクター中、実施例Ｂ−１７ｂ（２５０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１２．５ｍＬ）の溶液を１３０℃で９０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１酢酸エチル：エタノール溶液の勾配１５％から６０％を含むヘプタンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４２−４．２２（ｍ、６Ｈ）、４．０６（ｄｔ、Ｊ＝５．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、４Ｈ）。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
実施例Ｂ−１７ｄ
１１−クロロ−１７−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−３（９Ｈ）−オン
水素化リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）（１７．４８ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｂ−１７ｃ（２１０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を環境温度で３時間、次に還流下に３時間撹拌した。追加の水素化リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）（３６ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、水５４μＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液５４μＬ、および水１６０μＬの順で加えた。得られたスラリーを環境温度で１時間撹拌した。そのスラリーをセライトで濾過した。固体を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノールの勾配２％から１０％を含むジクロロメタンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５６９】
実施例Ｂ−１７ｅ
１７−（ブロモメチル）−１１−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−３（９Ｈ）−オン
実施例Ａ−３６ｂに代えて実施例Ｂ−１７ｄを用い、実施例Ａ−３６ｃについて記載の手順を用いて、標題化合物を得た。
【０５７０】
実施例Ｂ−１７ｆ
１１−クロロ−２−メチル−１７−（（メチルスルホニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［６，７：９，１０］［１，４，８］トリオキサシクロドデシノ［１１，１２−ｃ］ピリジン−３（９Ｈ）−オン
実施例Ａ−３６ｃに代えて実施例Ｂ−１７ｅを用い、実施例Ａ−３６ｄについて記載の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２７（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
生物学的な実施例
ブロモドメインドメイン結合アッセイ
時間分割蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて、ブロモドメインＢＲＤ４のタンデムドメインに対する表１に挙げた実施例の化合物のアフィニティを求めた。ＢＲＤ４のＨｉｓ標識（ＢＤＩ−ＢＤＩＩ：アミノ酸Ｋ５７−Ｋ５５０）ブロモドメインを発現させ、精製した。Ａｌｅｘａ６４７標識ＢＥＴ阻害薬を、当該アッセイにおける蛍光プローブとして用いた。
【０５７２】
Ａｌｅｘａ６４７標識ブロモドメイン阻害薬化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸。２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸メチル（ＷＯ２００６１２９６２３）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに懸濁させ、それに調製したばかりの水酸化リチウム・１水和物溶液（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で３時間振盪した。メタノールを留去し、塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）でｐＨを調節し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を得て、それを直接次の反応で用いた。
【０５７３】
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド・ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および２，２′−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、脱水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中で合わせた。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ，  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ；３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で１６時間振盪した。反応混合物をジメチルスルホキシド：水（９：１、体積比）で希釈して６ｍＬとし、０．１％トリフルオロ酢酸（体積比）／水およびアセトニトリルの勾配を溶離を行う時間回収（ｔｉｍｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムを用いて２回の注入で精製した。二つの精製生成物を含む分画を凍結乾燥して、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）−］および（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ′−（２，２′−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］を得た。
【０５７４】
Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）。Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシニミジルエステル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ；３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミンを含む（１％体積比）脱水ジメチルスルホキシド１ｍＬ中で合わせ、環境温度で１６時間振盪した。反応混合物をジメチルスルホキシド：水（９：１、体積比）で希釈して３ｍＬとし、０．１％トリフルオロ酢酸（体積比）／水およびアセトニトリルの勾配で溶離を行う時間収集（ｔｉｍｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｃｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムで１回注入で精製した。精製生成物を含む分画を凍結乾燥して、暗青色粉末としてＮ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳｍ／ｚ＝１３７１．１、１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
【０５７５】
アッセイ
Ｌａｂｃｙｔｅ  ＡｃｃｅｓｓおよびＴｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ＣｏｍｂｉｎＬロボット工学と組み合わせてＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを用い、直接白色低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４  Ｐｌｕｓ＃６００８２８０）への０．０４７ｍＭから０．７８ｎＭの約３倍連続希釈によって、化合物連続希釈液をＤＭＳＯ溶液で調製した。次に、化合物を、Ｈｉｓ標識ブロモドメイン、ユーロピウム結合抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９６）およびＡｌｅｘａ−６４７結合プローブを含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸・２ナトリウム塩・２水和物、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール）８マイクロリットル（μＬ）に懸濁させた。１倍アッセイ緩衝液の最終濃度液は、２％ＤＭＳＯ、３ｎＭ  Ｈｉｓ標識ブロモドメイン、１ｎＭユーロピウム結合抗Ｈｉｓ標識抗体および３０ｎＭプローブおよび０．９２μＭから１５ｐＭの範囲の化合物濃度を含む。
【０５７６】
室温で１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多標識プレート読取装置（Ｅｘ３４０、Ｅｍ４９５／５２０）を用いてＴＲ−ＦＲＥＴ比を求めた。
【０５７７】
ＴＲ−ＦＲＥＴデータを、２４個の化合物を含まない対照（「高」）および８個の１μＭ非標識プローブを含む対照（「低」）の平均に正規化した。阻害パーセントを化合物濃度の関数としてプロットし、データを４パラメータロジスティック方程式に適合させてＩＣ５０を得た。ＩＣ５０、プローブＫｄおよびプローブ濃度から阻害定数（Ｋｉ）を計算した。代表的なＺ′値は０．６５から０．７５であった。最小有意比を求めて、アッセイ再現性を評価した（Ｅａｓｔｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００６）  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，  １１：２５３−２６１）。ＭＳＲは２．４６であり、移動ＭＳＲ（経時的に最終６回のＭＳＲ）は代表的には＜３であった。表１にＫｉ値を報告している。
【０５７８】
ＭＸ−１細胞系増殖アッセイ
癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を、３日間増殖アッセイで乳癌細胞系ＭＸ−１（ＡＴＣＣ）を用いて求め、データは表１に報告している。ＭＸ−１細胞を、３７℃および５％ＣＯ２雰囲気で１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ）中で維持した。化合物を調べるため、９６ウェル黒色底プレート中、培地９０μＬ中５０００細胞／ウェルの密度でＭＸ−１細胞を蒔き、３７℃で終夜インキュベートして、細胞接着および拡散させた。３ｍＭから０．１  Ｍの３倍連続希釈により、ＤＭＳＯで化合物連続希釈液を調製した。次に、ＤＭＳＯ連続希釈液をリン酸緩衝生理食塩水で１：１００希釈し、得られた溶液１０  ＬをＭＸ−１細胞プレートの適切なウェルに加えた。ウェル中の最終化合物濃度は３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３および０．０００１μＭ、または１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３、０．０００１および０．００００３μＭであった。化合物を加えた後、細胞をさらに７２時間インキュベートし、製造者提案のプロトコールに従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて生存細胞の量を求めた。
【０５７９】
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイからの発光読取値を、ＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化し、Ｓ字曲線適合を用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて解析してＥＣ５０を得た。最小有意比（ＭＳＲ）を求めて、アッセイ再現性を評価した（Ｅａｓｔｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００６）  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，  １１：２５３−２６１）。全体ＭＳＲは２．１であると決定され、移動ＭＳＲ（経時的に最終６回のＭＳＲ）は＜２であった。
【０５８０】
【表１】
2016539990.tif 000013
2016539990.tif 000014
【０５８１】
ＬＰＳ（リポ多糖）誘発ＩＬ−６産生マウスアッセイ
表２に挙げた実施例の化合物について、マウスでのＬＰＳ（リポ多糖）誘発ＩＬ−６（インターロイキン−６）産生を阻害する能力のアッセイを行った。化合物の経口投与から１時間後、Ｆｏｘ  ＣｈａｓｅＳＣＩＤ（登録商標）雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｓ、群当たり８匹）またはＣＤ１雌マウスに対して、リポ多糖の腹腔内負荷を行った（２．５ｍｇ／ｋｇ、Ｌ２６３０大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）０１１１：Ｂ４）。リポ多糖注射から２時間後にマウスを屠殺し、心穿刺によって採血を行い、次に血液検体から回収した血清を−８０℃で凍結した。アッセイ当日、血清サンプルを室温とし、２％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水で１：２０希釈した。製造者のプロトコールに従って、マウス血清分析のためのＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ）からのサイトカインアッセイを用いてインターロイキン−６測定を行い、ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ）装置で読み取った。ダネット一元配置ＡＮＯＶＡを組み込んだＰｒｉｓｍソフトウェア（バージョン５．０）を用いて、統計解析を行った。媒体処理動物の群のＩＬ−６平均および標準偏差を、薬剤で処理した群のＩＬ−６平均および標準偏差と比較した。ｐ値＜０．０５は、二つの群における平均値が等しいと確率が５％未満であることを意味する。表２における阻害％値はいずれも、０．０５未満のｐ値を示した。
【０５８２】
【表２】
2016539990.tif 000015
【０５８３】
前述の詳細な説明および付随の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものとみなすべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことができる。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、参照により、本明細書において全体が組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
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