(57)【要約】  シアノ置換スルフィルイミンが、約８から約１２までのｐＨを維持しながらニトリル溶媒の存在下にシアナミドおよび次亜塩素酸塩の溶液に硫化物を添加することにより、対応する硫化物、シアナミドおよび次亜塩素酸塩から効率的かつ高収率で製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2016504304.tif 000006
ここでＸはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ4ハロアルキルを表し、
の硫化物を、約８から約１２までのｐＨを維持しながらニトリル溶媒の存在下で約−２０℃から約１０℃までの温度でシアナミドおよび次亜塩素酸塩の水性溶液と混合することを含んでなる、式（Ｉ）
【化２】
2016504304.tif 000007
ここでＸは以前に定義されたとおりであり、
のスルフィルイミンの製造方法。
【請求項２】
ＸがＣＦ3を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ニトリル溶媒がアセトニトリルである、請求項１若しくは２に記載の方法。
【請求項４】
温度が約−１５℃から約−５℃までである、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
ｐＨが約９から約１１までである、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
次亜塩素酸塩および硫化物が同時にシアナミドに添加されるが、但し、次亜塩素酸塩の約１０〜３０％が硫化物の添加を開始する前にシアナミドに添加され、かつ、硫化物に対する次亜塩素酸塩の初期の過剰が同時の添加を通じて維持される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
約１０パーセントないし約１３パーセントの次亜塩素酸ナトリウムが次亜塩素酸塩として使用される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
ｐＨが水酸化ナトリウムの水性溶液で維持される、先行する請求項のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の交差引用］
本出願は、２０１２年１２月１１日に出願された米国仮出願第６１／７３５５７３号の利益、および２０１２年１２月１１日に出願された米国仮出願第６１／７３５６１２号の利益（それらの開示全体は双方とも引用することによりここに組み込まれる）を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明はある種のシアノ置換スルフィルイミンの改良された製造方法に関する。
【０００３】
シアノ置換スルフィルイミンはある種の新たな殺虫剤スルホキシイミンの製造のための有用な中間体であり；例えば、特許文献１および特許文献２を参照されたい。特許文献３は、適する有機溶媒中のシアナミドおよび次亜塩素酸塩溶液との対応する硫化物の反応による置換スルフィルイミンの製造を記述する。特許文献３の次亜塩素酸塩の方法は特許文献１および特許文献２に記述されるヨードベンゼンジアセテートの方法より好ましい一方、それは硫化物出発原料由来のかなりのレベルの競合する副生成物により苦しめられる。置換スルフィルイミンを対応する硫化物から次亜塩素酸塩経路により効率的かつより高収率で製造することが有利であるとみられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，６７８，９２０  Ｂ２号明細書
【特許文献２】米国特許第７，６８７，６３４  Ｂ２号明細書
【特許文献３】米国特許第７，８６８，０２７  Ｂ２号明細書
【発明の概要】
【０００５】
従って、本発明は、式（ＩＩ）
【０００６】
【化１】
2016504304.tif 000002
【０００７】
ここでＸはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ4ハロアルキルを表し、
の硫化物を、約８から約１２までのｐＨを維持しながらニトリル溶媒の存在下に約−２０℃から約１０℃までの温度でシアナミドおよび次亜塩素酸塩の水性溶液と混合することを含んでなる、（Ｉ）
【０００８】
【化２】
2016504304.tif 000003
【０００９】
ここでＸは以前に定義されたとおりであり、
の一般構造を有するある種の置換スルフィルイミンの製造方法に関する。
【００１０】
［発明の詳細な記述］
本文書を通じ、全部の温度はセルシウス度で示され、また、全部のパーセンテージは別の方法で述べられない限り重量パーセンテージである。
【００１１】
本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語ならびに「ハロアルキル」のような派生する用語は、それらの範囲内に直鎖、分枝状鎖および環状部分を包含する。従って、典型的アルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチルおよびシクロプロピルである。「ハロアルキル」という用語は、１から最大の可能な数までのハロゲン原子で置換されているアルキル基を包含し、ハロゲンの全部の組合せが包含される。「ハロゲン」若しくは「ハロ」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、フッ素が好ましい。
【００１２】
式ＩＩの硫化物出発原料若しくはそれらの製造方法は、米国特許第７，６７８，９２０
Ｂ２号および同第７，６８７，６３４  Ｂ２号明細書に開示されている。最も好ましい硫化物は３−［１−（メチルチオ）エチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉ、Ｘ＝ＣＦ3）である。
【００１３】
シアナミドは固体として若しくは好ましくは水性溶液として使用し得る。水中のシアナミドの５０重量パーセント溶液の使用がしばしば好ましい。化学量論的量のシアナミドの量が必要とされるが、しかし硫化物の量に基づき約１．５から約３．０モル当量までを使用することが好ましい。シアナミドはまた、好ましくは次亜塩素酸塩に関して過剰であるべきでもある。次亜塩素酸塩の量に基づき約１．０１から約３．０モル当量までのシアナミドを使用することがしばしば便宜的である。
【００１４】
次亜塩素酸塩により、次亜塩素酸の金属塩の水性溶液を意味している。該金属塩は第１族アルカリ金属塩若しくは第２族アルカリ土類金属塩であり得る。好ましい次亜塩素酸塩は次亜塩素酸ナトリウム若しくは次亜塩素酸カルシウムである。水性次亜塩素酸塩溶液は通常約５パーセントから約２０パーセントまでの次亜塩素酸塩、最も好ましくは約１０パーセントから約１３パーセントまでの次亜塩素酸塩を含有する。シアナミドに関して化学量論的量の次亜塩素酸塩が理論上必要とされるが、しかし、シアナミドの量に基づき約０．３３から約０．９９モル当量までの次亜塩素酸塩を使用することがしばしば好ましい。次亜塩素酸塩はまた、好ましくは硫化物に関して過剰であるべきでもある。硫化物の量に基づき約１．４から約２．７モル当量までの次亜塩素酸塩を使用することがしばしば便宜的である。
【００１５】
該反応はニトリル溶媒の存在下で実施され、アセトニトリルが好ましい。ニトリル溶媒は硫化物と混合する前に次亜塩素酸塩およびシアナミドの水性混合物に添加し得、この場合、硫化物は希釈せず（ｎｅａｔ）添加しても若しくは追加のニトリル溶媒に溶解してもよい。逆に、ニトリル溶媒に溶解された硫化物を次亜塩素酸塩およびシアナミドの水性混
合物に添加してもよい。ニトリル溶媒は、典型的に、総反応混合物の約２５ｗｔ％から約７５ｗｔ％までを含んでなる。
【００１６】
該反応は、不要な副生成物形成およびより低い収率を妨害するため約１０℃より下で実施すべきである。より低い温度が有益である一方、次亜塩素酸塩中の水の存在ならびに凍結することおよび／若しくは塩の沈殿の付随する可能性のため、最も実際的な反応温度は約−２０℃から約５℃までの範囲にわたることができる。好ましい範囲は約−１５℃ないし約−５℃である。
【００１７】
不要な副生成物形成を最少にしかつ収率を最大にするために、次亜塩素酸塩／シアナミド混合物は、次亜塩素酸塩／シアナミドを混合した後可能な限りすぐに硫化物と混合すべきである。
【００１８】
ｐＨは次亜塩素酸塩とシアナミドの混合物について約８から約１２まで制御し、約９ないし約１１が最も好ましい。これは、水酸化ナトリウムの水性溶液のような塩基の添加により、若しくはＫ3ＰＯ4のような緩衝剤の使用により達成し得、そのいずれも反応前若しくは反応中または双方に添加し得る。
【００１９】
ｐＨ制御に加え、硫化物を、シアナミドが次亜塩素酸塩に対し過剰である次亜塩素酸塩およびシアナミドの混合物と反応させることが重要である。これは、次亜塩素酸塩およびシアナミドを好ましくはアセトニトリル中で前混合すること、次いで結果として生じる混合物を場合によってはまたアセトニトリル中で硫化物と混合することにより便宜的に達成される。あるいは、次亜塩素酸塩および硫化物を同時にシアナミドに添加し得るが、但し、次亜塩素酸塩の一部分を硫化物の添加を開始する前にシアナミドに添加し、そして次亜塩素酸塩のこの初期の過剰を同時の添加を通じて維持する。硫化物の添加前にシアナミドに添加される次亜塩素酸塩の部分は５〜９５％からの範囲にわたることができ、１０〜３０％からの範囲が好ましい。
【００２０】
当業者により認識されるとおり、反応器の設計は最適収率を達成するために重要である。反応器は最適な温度制御、滞留時間制御および混合を達成するように設計される必要がある。潜在的に有用な反応器の設計の例は、ＣＳＴＲ（連続攪拌式タンク反応器）、プラグ流反応器、ならびに多様な組合せおよび形状の静的ミキサー、ならびに効率的な熱除去を包含する。
【００２１】
反応の終了時に、過剰の酸化体を、典型的には次の段階に進行する前にＮａＨＳＯ3若しくはＳＯ2で還元する。水層を有機スルフィルイミン層から分離する。スルフィルイミンの有機溶液を殺虫性スルホキシイミンへのその後の酸化で直接使用し得るか、若しくはスルフィルイミンを慣用技術により単離かつ精製し得る。
【００２２】
以下の実施例は本発明を具体的に説明するために提示される。
【実施例】
【００２３】
実験は、手動およびｉＣｏｎｔｒｏｌソフトウェア制御およびデータ収集を伴うＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＥａｓｙＭａｘTM反応器装置で実施した。ＥａｓｙＭａｘ装置は、電気頭上攪拌（４枚羽根ピッチダウン（４−ｂｌａｄｅ  ｐｉｔｃｈｅｄ  ｄｏｗｎ）ＨＣ−２２攪拌機）、サーモウェル、窒素パッドおよびＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄ投与ユニット（ｄｏｓｉｎｇ  ｕｎｉｔ）（Ｔｅｆｌｏｎフィード管を伴うガラス製シリンジポンプ）を装備された１５０ミリリットル（ｍＬ）ガラス反応器フラスコを利用した。
【００２４】
ＨＰＬＣ条件は後に続くとおりである。すなわち
・カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｐｈｅｎｙｌ  １５０×４．６（５ミクロン）；注入量＝１０マイクロリットル
・検出器：２６０ｎｍのＵＶ
・流速：１．２５ｍＬ／ｍｉｎ
・溶出液：１５ｍｉｎで８５：１５  ９０％水／１０％ＭｅＯＨないし１００％アセトニトリル；６ｍｉｎ  ６０：４０；残りの９ｍｉｎ  ８５：１５（３０分の総分析時間）；若しくは
・溶出液：液貯めＡ：９０％水、１０％アセトニトリル、液貯めＢ：１００％アセトニトリル。１５ｍｉｎ  ８５／１５  Ａ／Ｂ、その後５ｍｉｎにわたり６０／４０  Ａ／Ｂに傾斜し、その後６０／４０  Ａ／Ｂで６ｍｉｎ；その後４ｍｉｎにわたり８５／１５  Ａ／Ｂに傾斜する。
定量分析：
・試料調製：１．５ｍＬのアセトニトリル／水（５０：５０）中へ０．２ｍＬの反応混合物（４〜５滴）；定量分析：
試料調製：およそ３０ｍｇの正確に秤量された内部標準（フタルイミド）を、５．０ｍＬのアセトニトリルおよび５滴の水中におよそ２００ｍｇの正確に秤量された反応混合物（４〜５滴）と組み合わせた。この混合物６滴をその後１．０ｍＬのアセトニトリル／水（５０：５０）に添加し、そして５ミクロンループで注入した（スルフィルイミンの標準等級試料を用いＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアで較正曲線／応答係数を生成。
【実施例１】
【００２５】
（１−｛６−［トリフルオロメチル］ピリジン−３−イル｝エチル）−（メチル）−λ4−スルファニリデンシアナミドの製造
【００２６】
【化３】
2016504304.tif 000004
【００２７】
反応器に４１．０ｇのアセトニトリル（９９８．８ｍｍｏｌ）および１．０ｇの４０％Ｋ3ＰＯ4溶液（２．４ｍｍｏｌ）を充填した。攪拌を開始し（５００ｒｐｍ）そして反応器を−５．０℃に冷却し、次いで６．３ｇの５０％シアナミド溶液（７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３６．０ｍＬの１３％漂白剤（７４．８ｍｍｏｌ次亜塩素酸塩）の７時間（ｈｒ）の一滴ずつの添加を開始した。およそ１０％（４２分（ｍｉｎ））の漂白剤への添加、１０．０ｍＬの９３％純３−［１−（メチルチオ）エチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１．６ｍｍｏｌ）を同時に７ｈｒにわたり一滴ずつ添加した（漂白剤添加はピリジン硫化物添加のおよそ４２ｍｉｎ前に完了した）。反応は、ピリジン硫化物添加の完了後、周囲温度に加温する前におよそ３０ｍｉｎ混合させ、この時に層が分離した。有機および水両方の層をＨＰＬＣにより分析した。定量分析（上述されたところの）は分析された試料の重量パーセントをもたらし、これを、単離された有機層の総重量を使用して逆外挿して（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｅｄ）、９４．３％のスルフィルイミン収率を生じた。
【実施例２】
【００２８】
（１−｛６−［トリフルオロメチル］ピリジン−３−イル｝−エチル）（メチル）−λ4−スルファニリデンシアナミドの製造
【００２９】
【化４】
2016504304.tif 000005
【００３０】
反応器に、３８．０ｇの漂白剤（６６．４ｍｍｏｌ）および２１．０ｇのアセトニトリル（５１１．６ｍｍｏｌ）を充填した。攪拌を開始し（５００ｒｐｍ）そして反応器を−５．０℃に冷却し、次いで６．３ｇの５０％シアナミド溶液（７５．０ｍｍｏｌ）をピペットを介しおよそ１ｍｉｎにわたり添加し、これは温度の上昇に至った。温度が−５．０℃に戻った後に、５．０ｍＬの９３％３−［１−（メチルチオ）エチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５．８ｍｍｏｌ）の６ｈｒの一滴ずつの添加を開始した。ｐＨを、１０．３〜１０．６の範囲にｐＨを維持するため、６ｈｒにわたり一滴ずつ添加される合計１．５１ｇの２５％ＮａＯＨ（９．４ｍｍｏｌ）を用い手動で制御した。反応を、ピリジン硫化物添加の完了後、周囲温度に加温する前におよそ３０ｍｉｎ混合させ、その時に層が分離した。有機および水両方の層をＨＰＬＣにより分析した。定量分析（上述されたところの）は分析された試料の重量パーセントをもたらし、これを、単離された有機層の総重量を使用して逆外挿してほぼ定量的なスルフィルイミン収率を生じた。
【国際調査報告】
2016504304.tif 000008
2016504304.tif 000009