(57)【要約】  スピロインドリン誘導体、その調製法およびその医薬組成物、疾患を治療するためのその使用、および疾患、特に男性と女性の両方の性ホルモン関連疾患、特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖（前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど）、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊、不妊症および補助生殖療法（体外受精など）からなる群から選択されるものを治療するための医薬品を製造するためのその使用。本出願は特に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体に関する。【化１】2016519104.tif 000086
2016519104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016519104.tif 000082
（式中、
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの条件で、
ｘ＝０、１または２であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2016519104.tif 000083
（式中、
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの条件で、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2016519104.tif 000084
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
【化４】
2016519104.tif 000085
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物。
【請求項５】
Ｒ１がパラまたはメタ位の単一基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラまたはメタ位の単一基であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラ位の単一基であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮからなる群から選択されるメタ位の単一基であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＣｌからなる群から選択され、Ｒ３がＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’−オキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−カルバモイルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド。
【請求項１６】
１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］環の２位の炭素原子についてのキラル配置がＳであることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド。
【請求項１８】
（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド。
【請求項１９】
医薬品として使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖（前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど）、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、不妊症、補助生殖療法（体外受精など）の治療、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療、および全身性エリテマトーデスの治療に使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
避妊薬として使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
以下の式：５−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］５−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドメチル２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレートメチル２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’−オキシドメチル１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシド２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’−オキシド１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシド
を有する化学中間体。
【請求項２４】
以下の式：（２Ｓ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］（２Ｓ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド
を有する化学中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2016519104.tif 000003
【０００２】
（式中、
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの条件で、
ｘ＝０、１または２であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、式（Ｉ）によるスピロインドリン誘導体を含む医薬組成物、および式（Ｉ）によるスピロインドリン誘導体を、障害を治療することを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することによって障害を治療する方法に言及する。
【背景技術】
【０００３】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られている、視床下部から放出されるデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは下垂体に作用して黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激する。下垂体から放出されたＬＨは、両方の性での性腺ステロイドの産生ならびに雌の哺乳動物での晩期卵胞発達および排卵を担い、ＦＳＨは雄の精子形成および雌の初期卵胞発達を調節する。したがって、ＧｎＲＨはヒト生殖で重要な役割を果たす。
【０００４】
その生物学的意義の結果として、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴニストおよびアゴニストは、特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺肥大症、補助生殖療法および早発思春期の分野でのいくつかの研究活動の中心にあった。
【０００５】
例えば、リュープロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ）などのペプチド性ＧｎＲＨアゴニストが、このような状態の治療への使用について記載されている（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２００１、３５８、１７９３〜１８０３；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏ．２０００、１６６、９〜１４）。前記アゴニストは最初に、下垂体性腺刺激細胞（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｃｅｌｌ）上のＧｎＲＨ受容体に結合することによって、性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘導する（「フレアアップ」）。しかしながら、ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与により、下垂体からの性腺刺激ホルモン放出が減少し、受容体の下方制御がもたらされ、ある治療期間後の性ステロイドホルモン産生を抑制するという結果を伴う。
【０００６】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、それどころか、最初から性腺刺激ホルモンを抑制し、いくつかの利点を提供する、特にＧｎＲＨスーパーアゴニスト治療下で見られるフレアアップに関連する副作用がないと考えられている。ヒスタミン放出の可能性が低いいくつかのペプチド性アンタゴニストが当技術分野で知られている。前記ペプチド性生成物は、その臨床利用を制限する低い経口バイオアベイラビリティを示す。
【０００７】
ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとして活性な非ペプチド性化合物が、国際公開第２０１１／０７６６８７号パンフレット、国際公開第０５／００７１６５号パンフレット、国際公開第０３／０６４４２９号パンフレットおよび国際公開第０４／０６７５３５号パンフレットに記載されている。非ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストを目指して１５年超にわたって徹底的な研究がなされてきたが、そのいずれも成功には程遠く市場に出回らなかった。
【０００８】
それにもかかわらず、有効な低分子ＧｎＲＨ受容体リガンド、特にアンタゴニストならびにこのようなＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物として活性な化合物、および例えば、性ホルモン関連状態を治療する、特に、平滑筋腫を治療するためのその使用に関連する方法が製薬分野で依然として大いに必要とされている。
【０００９】
本発明によるスピロインドリン誘導体は、このような未だ対処されていない必要を満たし、同時に先行技術に対するさらなる利点を提供することを目的とする。
【００１０】
スピロインドリン誘導体は、当技術分野で薬学的有効成分としておよび作物学の分野で殺虫剤として知られている。
【００１１】
文献国際公開第００／６６５５４号パンフレットは、潜在的なプロゲステロン受容体アンタゴニストとして一般的なインドリンを記載している。
【００１２】
文献米国特許出願公開第２００６／６３７９１号明細書は、腫瘍およびがんの治療に有用な化合物に言及し、２０頁で、酸性条件下でアルデヒドとフェニルヒドラジンを縮合し（フィッシャーのインドール合成）、その後インドレニン中間体を還元することによってニトロインドリンを合成することを記載している。
【００１３】
文献国際公開第１３／０１７６７８号パンフレットは、動物の蠕虫感染症および寄生虫症の治療に有用な化合物に言及している。前記文献の３８〜３９頁は、酸性条件下でアルデヒドまたはエノールエーテルとフェニルヒドラジンを縮合することによるフィッシャーのインドール合成、およびその後のインドレニン中間体の還元を介したスピロインドリン−ピペリジンの合成を記載している。
【００１４】
Ｌｉｕらは、ワン・ポット反応の同様の様式のスピロインドリン−テトラヒドロピランの合成を記載している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０、６６、３、５７３〜５７７）。
【００１５】
文献国際公開第１０／１５１７３７号パンフレットは、全身炎症の治療に有用な化合物に言及しており、２２４頁で、アルデヒドとフェニルヒドラジンを縮合することによる類似のフィッシャーのインドール合成でのインドレニン混合物の合成を記載している。
【００１６】
文献国際公開第０６／０９０２６１号パンフレットは、哺乳動物の異常細胞増殖を治療するのに有用な化合物に言及しており、６７〜６８頁で、フィッシャーのインドール合成およびその後のグリニャール試薬のインドレニン中間体への付加を介したスピロインドリン−ピペリジンの合成を記載している。
【００１７】
文献国際公開第０８／１５７７４１号パンフレットは、ＣＣＲ２の過剰発現に関連する疾患の治療に有用な化合物を開示しており、４１〜４２頁で、グリニャール付加およびその後の脱酸素化を介したオキシインドール前駆体から始めるスピロインドリン−ピペリジンの合成を記載している。
【００１８】
文献国際公開第９３／１５０５１号パンフレットは、潜在的バソプレッシン／オキシトシンアンタゴニストとしての一般的なオキシインドールを開示している。
【００１９】
医薬特性を有するさらなるスピロインドリン誘導体は、例えば、文献国際公開第１９９４／２９３０９号パンフレット、国際公開第１９９９／６４００２号パンフレットおよび国際公開第２００２／４７６７９号パンフレットに開示された。
【００２０】
ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとして活性なスピロインドリン誘導体は、欧州特許第２０１３／０５０６７６号明細書に初めて記載された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０７６６８７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／００７１６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０６４４２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０６７５３５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／６６５５４号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／６３７９１号明細書
【特許文献７】国際公開第１３／０１７６７８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第１０／１５１７３７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０６／０９０２６１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０８／１５７７４１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９３／１５０５１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第１９９４／２９３０９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第１９９９／６４００２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００２／４７６７９号パンフレット
【特許文献１５】欧州特許第２０１３／０５０６７６号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２００１、３５８、１７９３〜１８０３；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏ．２０００、１６６、９〜１４
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０、６６、３、５７３〜５７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニスト、その調製法、および同アンタゴニストを含む医薬組成物、ならびに子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖（前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど）、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊、不妊症、補助生殖療法（体外受精など）を治療するため、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療、および全身性エリテマトーデスの治療、および特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、良性前立腺肥大症、補助生殖療法、月経過多、月経困難および早発思春期の治療への同アンタゴニストの使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
特に、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2016519104.tif 000004
【００２５】
（式中、
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの条件で、
ｘ＝０、１または２であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物に関する。
【００２６】
本発明の特定の形態は、式（Ｉａ）
【化３】
2016519104.tif 000005
【００２７】
（式中、
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの条件で、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物に言及する。
【００２８】
本発明のさらなる特定の形態は、式（Ｉｂ）
【化４】
2016519104.tif 000006
【００２９】
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物に言及する。
【００３０】
本発明のさらなる特定の形態は、式（Ｉｃ）
【化５】
2016519104.tif 000007
【００３１】
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物に言及する。
【００３２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）によって包含され、以下で言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）によって包含され、以下で言及される式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）によって包含され、代表的な実施形態として以下で言及される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
本発明の化合物またはその塩の水和物は、例えば、半−、一−または二水和物などの化合物と水の化学量論的組成物である。
【００３４】
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論的組成物である。
【００３５】
本発明の目的にとって好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３６】
本発明の目的のための塩は、好ましくは本発明による化合物の薬学的に許容される塩である（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１〜１９参照）。
【００３７】
薬学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイヒ酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸およびグルタミン酸の塩が含まれる。
【００３８】
薬学的に許容される塩には、慣用的な塩基の塩、例えばおよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、ならびにアンモニアまたは有機アミン、例えば、実例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチル−アミン、アルギニン、リジンおよびエチレンジアミンから得られるアンモニウム塩も含まれる。
【００３９】
それ自体は医薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００４０】
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝または加水分解によって）本発明の化合物に変換され得る化合物を包含する。
【００４１】
本発明は、単一立体異性体として、または前記立体異性体、例えば、Ｒ−もしくはＳ−異性体またはＥ−もしくはＺ−異性体の任意の比の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。
【００４２】
分離された、純粋な、部分的に純粋なまたはラセミ混合物のいずれにせよ、本発明の化合物の全ての異性体が本発明の範囲に包含される。前記の異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野で既知の標準的な技術によって達成され得る。例えば、ジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー法または結晶化によって個々の異性体に分離することができ、ラセミ体をキラル相でのクロマトグラフィー法または分割によってそれぞれのエナンチオマーに分離することができる。
【００４３】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００４４】
特に明言しない限り、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される置換基および残基に適用する。特に指定される化学基および原子（例えば、フッ素、メチル、メチルオキシなど）は、本発明による化合物中のそれぞれの基についての実施形態の特定の形とみなすべきである。
【００４５】
「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、最も好ましくはフッ素を意味すると理解すべきである。
【００４６】
「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」という用語は、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基またはその異性体を意味すると理解すべきである。特に、前記基は１、２または３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」）、メチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソ−プロピルである。
【００４７】
「ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」という用語は、好ましくは「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」という用語が上に定義されるものであり、１個または複数の水素原子が同様にまたは異なって（すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子と独立している）、ハロゲン原子によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると理解すべきである。
【００４８】
特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基は特に、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００４９】
「Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ」という用語は、好ましくは「アルキル」という用語が上に定義されるものである式−Ｏ−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシもしくはｓｅｃ−ブトキシ基またはその異性体を意味すると理解すべきである。
【００５０】
「ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の１個または複数が同様にまたは異なって、ハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基を意味すると理解すべきである。
【００５１】
特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００５２】
本文の全体にわたって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ」または「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「Ｃ１〜Ｃ４」という用語は、１〜４の有限数の炭素原子、すなわち、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解すべきである。前記の「Ｃ１〜Ｃ４」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３；特にＣ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４；さらに特にＣ１〜Ｃ４；「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にＣ１〜Ｃ２と解釈すべきであることをさらに理解すべきである。
【００５３】
オキソは二重結合した酸素原子を表す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「１回または複数回」という用語は、「１、２、３、４または５回」、特に「１、２、３または４回」、さらに特に「１、２または３回」、一層さらに特に「１または２回」を意味すると理解される。
【００５５】
簡潔さのために、本文書の全体にわたって、単数言語の使用が複数言語よりも優先されるが、特に明言しない場合、一般的に複数言語を含むものとする。例えば、「有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、患者の疾患を治療する方法」という表現は、２つ以上の疾患の同時治療ならびに２種以上の式（Ｉ）の化合物の投与を含むことが意図される。
【００５６】
上記一般式（Ｉ）の化合物の実施形態の特定の形態を以下で示すこととする。
【００５７】
上記または以下の定義および実施形態と併せて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物は、特に、Ｒ１がパラまたはメタ位の単一基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され、さらなる特定の実施形態によると、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラまたはメタ位の単一基であり、さらに特に、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラ位の単一基またはＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮからなる群から選択されるメタ位の単一基である化合物である。
【００５８】
本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物は、実施形態の特定の形態として、Ｒ２がハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択されるもの、さらに特にＲ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択されるものをさらに含む。
【００５９】
本発明による実施形態のさらなる特定の形態は、Ｒ３がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される、さらに特にＲ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物に言及する。
【００６０】
本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物は、特に、Ｒ１がパラまたはメタ位の単一基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択される、さらに特にはＲ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＦ３である化合物である。
【００６１】
さらに、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物は、特に、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラまたはメタ位の単一基であり、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択される、さらに特にはＲ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＦ３である化合物である。
【００６２】
さらに特に、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物は、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラ位の単一基であり、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択される、さらに特にはＲ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＦ３である化合物である。
【００６３】
さらに、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物は、Ｒ１がＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮからなる群から選択されるメタ位の単一基であり、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択される、さらに特にはＲ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＦ３である化合物である。
【００６４】
本発明による化合物は、
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’−オキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−カルバモイルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド
である。
【００６５】
さらに、本発明による化合物は特に、１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］環の２位のキラル炭素原子についてキラル配置Ｓを有する化合物であり、該環上でシクロプロピル基は結合している（（２Ｓ）−２−シクロピロピル）である。
【００６６】
さらに特に、本発明による化合物は、
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
である。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物ならびに医薬品として使用するための関連する具体的な実施形態を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、ＧｎＲＨ関連障害の治療を必要とする患者のＧｎＲＨ関連障害を治療する方法であって、有効量の上に定義される本発明による化合物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６９】
さらに別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨ関連障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための上に定義される本発明による化合物の使用を提供する。
【００７０】
本文章の全体にわたって述べられる「治療する」または「治療」という用語は、慣用的に、例えば、子宮内膜症および子宮平滑筋腫（類線維腫）などの疾患または障害の状態を除去しようと努める、緩和する、低減する、軽減する、改善するための対象の管理または看護を意味するために使用される。
【００７１】
「対象」または「患者」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物などの、障害を患うことができるまたは本発明の化合物の投与から利益を得ることができるような生物を含む。好ましいヒトには、例えば、子宮内膜症および子宮平滑筋腫などの障害を患っているまたは患いやすいヒト患者が含まれる。「ヒト以外の動物」という用語は、脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯動物、例えば、マウスなどの哺乳動物、ならびにニワトリ、両生類、爬虫類などの非哺乳動物等を含む。
【００７２】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と共に本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
さらに別の態様では、本発明は、医薬組成物を調製する方法を提供する。方法は、少なくとも１種の上に定義される本発明による化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせるステップと、得られた組み合わせを適切な投与形態にするステップとを含む。
【００７４】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物を医薬品として使用する。特に、前記化合物を使用して男性と女性の両方ならびに哺乳動物全般（本明細書では「対象」とも呼ぶ）の性ホルモン関連状態を治療する。例えば、このような状態には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖（前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど）、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊、不妊症、補助生殖療法（体外受精など）、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療、および全身性エリテマトーデスの治療、および特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、良性前立腺肥大症、補助生殖療法、月経過多、月経困難および早発思春期の治療が含まれる。
【００７５】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物をさらに避妊薬として使用する。
【００７６】
本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏症および低身長を治療するため、ならびに全身性エリテマトーデスを治療するための補助剤としても有用である。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態によると、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）を治療するためおよび避妊に、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、ＳＥＲＭ、抗エストロゲン薬および抗プロゲスチン薬と組み合わせて、ならびに子宮平滑筋腫（類線維腫）を治療するためにアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤と組み合わせて有用であり使用することもできる。
【００７８】
ビスホスホネートならびにカルシウム、リン酸塩および骨代謝の異常を治療および／または予防するための他の薬剤との、およびＧｎＲＨアンタゴニストによる治療中の骨量減少または顔面潮紅などの性機能低下症状を予防または治療するためのエストロゲン、ＳＥＲＭ、プロゲスチンおよび／またはアンドロゲンと組み合わせた一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）による化合物の組み合わせも本発明の一部である。
【００７９】
本発明の方法は、有効量の、好ましくは医薬組成物の形態のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを投与を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。したがって、なおさらなる実施形態では、薬学的に許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて１種または複数の本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物が開示される。
【００８０】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかになるだろう。このために、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をさらに詳細に説明する種々の参考文献が本明細書で示され、各々がこれにより全体が参照により組み込まれる。
【００８１】
本発明の化合物は、一般的に遊離酸または遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物を酸または塩基付加塩の形態で使用してもよい。
【００８２】
したがって、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、任意のおよび全ての許容される塩型を包含することを意図している。
【００８３】
さらに、プロドラッグも本発明の文脈に含まれる。プロドラッグは、患者に投与するとインビボで一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物を放出する任意の共有結合担体である。プロドラッグは一般的に、修飾が日常的な操作によってまたはインビボで切断されて親化合物をもたらすように官能基を修飾することによって調製される。
【００８４】
プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与すると、切断してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表的な例としては、（それだけに限らないが）一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを使用してもよい。
【００８５】
立体異性体に関して、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物はキラル中心を有し得るので、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。その混合物を含む全てのこのような異性体型が本発明に含まれる。さらに、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の結晶型のいくつかは、本発明に含まれる多形として存在し得る。さらに、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も同様に本発明の範囲に含まれる。
【００８６】
化合物のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとしての有効性は、種々のアッセイ技術によって決定することができる。当分野で周知のアッセイ技術には、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９７２、９１、５６２〜５７２）、およびラット下垂体膜（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３、２３、４４〜５１）または下記のクローニング受容体を発現している細胞の膜と結合している放射性リガンドの測定が含まれる。他のアッセイ技術には、（それだけに限らないが）ＧｎＲＨ刺激カルシウム流の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および去勢動物中の性腺刺激ホルモンの循環濃度に対するＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの効果の測定が含まれる。これらの技術、放射標識リガンドの合成、放射免疫測定法への放射標識リガンドの使用、および化合物のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとしての有効性の測定の説明は以下の通りである。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、１種または複数のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物が開示される。投与するために、本発明の化合物を医薬組成物として製剤化してもよい。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストと、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む。ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストは、特定の障害を治療するのに有効な量、すなわち、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト活性を達成するのに十分であり、好ましくは患者にとって許容される毒性の量で組成物中に存在する。典型的には、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／１日投与量、より典型的には５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを含み得る。適切な濃度および投与量は当業者により容易に決定され得る。
【００８９】
本発明の化合物の治療上有効量または予防的有効量の決定は、既知の技術を使用して、類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者としての医師または獣医（「担当臨床医」）によって容易になされ得る。投与量は、担当臨床医の判断での患者の必要量、治療している状態の重症度および使用している特定の化合物に応じて変化し得る。治療上有効量または用量、および予防的有効量または用量の決定においては、それだけに限らないが、関与する具体的なＧｎＲＨ媒介障害；特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与様式および経路；治療の所望の時間経過；哺乳動物の種；その大きさ、年齢および全身の健康状態；関与する具体的な疾患；疾患の関与の程度または重症度；個々の患者の反応；投与する特定の化合物；投与様式；投与する製剤の生物学的利用能の特性；選択する投与レジメン；併用療法の種類（すなわち、本発明の化合物と他の同時投与療法の相互作用）；および他の関連する状況を含むいくつかの因子が担当臨床医によって考慮される。
【００９０】
治療は、化合物の最適用量未満の少量の投与量で開始することができる。その後、その状況下での最適効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させてもよい。便宜上、所望であれば合計１日投与量を分割し、一日の間小分けで投与してもよい。
【００９１】
薬学的に許容される担体および／または希釈剤は当業者によく知られている。溶液として製剤化された組成物については、許容される担体および／希釈剤が生理食塩水および滅菌水を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加剤を含んでもよい。組成物を、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに加えて、希釈剤、分散および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として製剤化することもできる。当業者であれば、適切に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ  １９９０に開示されているものなどの受け入れられた慣習にしたがってＧｎＲＨ受容体アンタゴニストをさらに製剤化することができる。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、上に論じられる性ホルモン関連状態を治療する方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物を、状態を治療するのに十分な量で温血動物に投与するステップを含む。本文脈中、「治療する」は予防的投与を含む。このような方法は、好ましくは上に論じられる医薬組成物の形態の本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの全身投与を含む。本明細書で使用される場合、全身投与は経口および非経口投与法を含む。経口投与については、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの適切な医薬組成物に散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの組成物は、香味剤、保存剤、懸濁化剤、増稠剤および乳化剤ならびに他の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。非経口投与については、本発明の化合物を、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤およびこのような溶液に一般的に使用されている他の添加剤を含んでもよい水性注射液に調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
以下の実施例は例示を目的として提供するものであり、限定を目的としない。要約すると、本発明のＧｎＲＨ受容体アンタゴニストを上に開示される一般的な方法によって分析することができ、以下の実施例が本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【００９４】
実験の詳細および一般的な方法
本文中で説明されない限り、以下の表がこの段落および実施例の節で使用される略語を列挙する。
【表１】
2016519104.tif 000008
2016519104.tif 000009
【００９５】
ＮＭＲピーク型をスペクトルに現れる通りに述べ、可能な高次効果を考慮しなかった。化学シフトをｐｐｍで示し、全てのスペクトルを残留溶媒ピークに較正した。積分は整数で示す。
【００９６】
超高性能液体クロマトグラフィー／液体クロマトグラフィー質量分析−方法：
「ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）」または「ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）」という用語は以下の条件を指す：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜１．６分１〜９９％Ｂ、１．６〜２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０〜４００ｎｍ；ＥＬＳＤ；または機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５体積％ギ酸（９８％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５体積％ギ酸（９８％）；勾配：０〜１．６分１〜９９％Ｂ、１．６〜２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０〜４００ｎｍ；ＥＬＳＤ；または機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜１．６分１〜９９％Ｂ、１．６〜２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０〜４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
【００９７】
エナンチオマーの分離を分取キラルＨＰＬＣによって行った。個々の実施例の説明においては、以下のリストの適用するＨＰＬＣ手順を参照する。
【００９８】
方法Ａ：Ｄｉｏｎｅｘ：Ｐｕｍｐ  Ｐ  ５８０、Ｇｉｌｓｏｎ：Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ  ２１５、Ｋｎａｕｅｒ：ＵＶ−Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｋ−２５０１；温度：室温。カラム、溶媒系、流量、注入パラメータおよび検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
【００９９】
方法Ｂ：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００；出口圧力：１５０ｂａｒ。カラム、溶媒系、流量、温度、注入パラメータおよび検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
【０１００】
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ  Ｇ１３６１Ａ、ＤＬＡ  Ｇ２２５８Ａ、ＭＷＤ  Ｇ１３６５Ｄ、Ｐｒｅｐ  ＦＣ  Ｇ１３６４Ｂ；温度：室温。カラム、溶媒系、流量、注入パラメータおよび検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
【０１０１】
エナンチオマーの分析的特性評価を分析的キラルＨＰＬＣによって行った。個々の実施例の説明においては、以下のリストの適用するＨＰＬＣ手順を参照する。
【０１０２】
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ＤＡＤ  ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；流量：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；注入：５．０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）。カラム、溶媒系および検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
【０１０３】
方法Ｅ：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０  ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌｅ；流量４．０ｍＬ／分；出口圧力：１００ｂａｒ；温度：３７．５℃；注入：１０．０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）。カラム、溶媒系および検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
【０１０４】
方法Ｆ：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０  ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌｅ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール６５／３５；流量：４．０ｍＬ／分；出口圧力：１５０ｂａｒ；温度：４０℃；注入：１０．０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
【０１０５】
化学名は、ＩＵＰＡＣ規則［ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  ｖｅｒ．１２．００］にしたがってまたはＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ［ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ）］で実行されるＡｕｔｏＮｏｍ２０００を用いて作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をＩＵＰＡＣ名またはＡｕｔｏＮｏｍ２０００作成名の代わりに使用した。ステレオディスクリプタ（ｓｔｅｒｅｏｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）をＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓにしたがって使用する。
【０１０６】
マイクロ波照射を使用する反応は、ロボット装置を備えていてもよいＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）電子レンジを用いて行ってもよい。マイクロ波加熱を使用する報告反応時間は、指示される反応温度に達した後の定められた反応時間として理解されることを意図している。
【０１０７】
本発明の方法により製造される化合物および中間体は精製を要し得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない。いくつかの場合、化合物を結晶化によって精製してもよい。いくつかの場合、適切な溶媒を用いて不純物をかき出してもよい。いくつかの場合、化合物を、例えば、充填済シリカゲルカートリッジ、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）またはＫＰ−ＮＨ（登録商標）をＢｉｏｔａｇｅ自動精製システム（ＳＰ４（登録商標）またはＩｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））およびヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて用いる、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。いくつかの場合、化合物を、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製装置を適切な充填済逆相カラムならびにトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含んでもよい水およびアセトニトリルの勾配などの溶離液と組み合わせて用いる、分取ＨＰＬＣによって精製してもよい。
【０１０８】
いくつかの場合、上記精製法により、塩の形態の十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩が提供され得る。この型の塩を、当業者に既知の種々の方法によって、それぞれ遊離塩基型もしくは遊離酸型に変換することができ、またはその後の生物学的アッセイに塩として使用することができる。単離されるおよび本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基等）は、必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態とは限らないことを理解すべきである。
【０１０９】
以下のスキームおよび一般的手順は本発明の一般式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路を示すものであり、限定を意図していない。スキーム１〜４に例示される変換の順序を種々の方法で修正することができることが当業者に自明である。そのため、スキーム１〜４に例示される変換の順序は限定を意図していない。さらに、例えば、残基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の置換基の相互変換を、例示される変換の前および／または後に達成することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に既知の他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適切な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。
【０１１０】
式６に相当する一般式（Ｉ）の化合物を、一般式９：
【化６】
2016519104.tif 000010
【０１１１】
の適切なアミンとの反応によって、式８の適切に官能化されたカルボン酸からスキーム１に示される手順にしたがって合成してもよい。
【０１１２】
しかしながら、アミド形成のために、ペプチド化学から当業者に知られている全ての方法を適用してもよい。一般式８の酸を、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび例えば、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミドを用いて、あるいは例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９９４、２０１〜２０３参照）などの既製試薬、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの活性化剤を用いて得ることができる活性化酸誘導体を介して、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリド−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒中、例えば、特に塩酸塩の形態の式９の適切なアミンと反応させることができる。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の添加が必要となり得る。特定の場合では、活性化酸誘導体を適切なアミンとの反応前に単離してもよいだろう。アミド形成を（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化スルフリルとの反応によってカルボン酸から形成することができる）酸ハロゲン化物、（例えば、イソブチルクロロホルメートとの反応によってカルボン酸から形成することができる）混合酸無水物、（例えば、カルボニルジイミダゾールとの反応によってカルボン酸から形成することができる）イミダゾリド、または（例えば、ジフェニルホスホリルアジドとの反応によってカルボン酸から形成することができる）アジドを介して達成することもできる。
【０１１３】
同様に、一般式８のカルボン酸を、メタノール、ＴＨＦ、水またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、０℃〜溶媒（混合物）の沸点の間の温度、典型的には室温での水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いたけん化によって式７のカルボン酸エステルから得てもよい。あるいは、一般式８のカルボン酸を、パラジウム触媒カルボニル化条件下、一般式５の臭化アリールから直接形成してもよい。したがって、式５の臭化物を、例えば、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下または１〜２０ｂａｒの間の圧力の一酸化炭素雰囲気下ならびに例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのパラジウム触媒系および酢酸カリウムなどの塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは１００℃で、例えば、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で反応させてもよい。
【０１１４】
一般式７のカルボン酸エステルを、パラジウム触媒カルボニル化条件下、適切なアルコールとの反応によって式５の臭化アリールから合成してもよい。式５の臭化物を、例えば、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下または１〜２０ｂａｒの間の圧力の一酸化炭素雰囲気下ならびにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒および例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは１００℃で、例えば、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中でメタノールなどの適切なアルコールと反応させてもよいだろう。
【０１１５】
あるいは、一般式６のアミドを、パラジウム触媒カルボニル化条件下、一般式９の適切なアミンとの反応によって式５の臭化アリールから直接合成してもよい。
【０１１６】
このカルボニル化のために、当業者に既知の全ての方法を適用してよい。式５の臭化物を、例えば、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下または１〜２０ｂａｒの間の圧力の一酸化炭素雰囲気下ならびに例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは１１０℃で、例えば、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中で例えば、塩酸塩の特定の形態の適切なアミン９と反応させることができる。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどのリガンドを混合物に添加することが必要となり得る。
【０１１７】
同様に、一般式５の臭化アリールを、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの３級アミン塩基の存在下、および任意で４−ジメチルアミノピリジンの存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には８０℃で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、一般式：
【化７】
2016519104.tif 000011
【０１１８】
の求電子試薬Ｙとの反応によって、一般式４のインドリンから形成してもよい。あるいは、一般式４のインドリンを、トリエチルアミンまたはピリジンなどの３級塩基の存在下、室温で追加の溶媒を用いずに、求電子試薬Ｙと反応させて一般式５の臭化アリールを得てもよい。上記手順で、示される求電子試薬Ｙは商業的に入手可能な既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
【０１１９】
一般式４のインドリンを、還元（３ａから４）または求核試薬付加（３ｂから４）によって、一般式３ａまたは３ｂの適切に官能化されたインドレニンから合成してもよい。還元については、インドレニン３ａを、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には室温で、例えば、メタノールなどの適切な有機溶媒中で反応させてもよい。求核試薬付加の場合、インドレニン３ｂを、例えば、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には室温で、式Ｚ：
【化８】
2016519104.tif 000012
【０１２０】
（Ｍは例えば、好ましくはリチウムまたはマグネシウムのような金属であり、最も好ましくはグリニャール試薬、例えば、ＭｇＢｒ誘導体の形態である）
の求核試薬と反応させてもよい（同様の手順については国際公開第０６／０９０２６１号パンフレット、６７〜６８頁参照）。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸を混合物に添加することが必要となり得るだろう。
【０１２１】
あるいは、３ｂを、塩化銅（Ｉ）の存在下、例えば、トルエンなどの適切な有機溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には１２０℃で、グリニャール試薬、特に、ＭｇＢｒ誘導体である求核試薬Ｚと反応させて一般式４のインドリンを得てもよい（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８８、３２４３〜３２４７参照）。
【０１２２】
一般式３ａまたは３ｂのインドレニンを、縮合によりヒドラゾン中間体を得て、その後例えば、クロロホルムまたは酢酸などの有機溶媒中および例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸などの適切な酸の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度での環化反応（フィッシャーのインドール合成）によって、一般式２ａまたは２ｂの適切に官能化されたカルボニル化合物および式１のフェニルヒドラジンから得てもよい（例えば、同様の手順についてはＬｉｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０、６６、３、５７３〜５７７または国際公開第１０／１５１７３７号パンフレット、２２４頁参照）。
【０１２３】
上記手順で、一般式２ａまたは２ｂのカルボニル化合物および一般式１のフェニル−ヒドラジンは商業的に入手可能な既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
【０１２４】
一般式４、５、６、７および８の得られたインドリンはキラルであり、例えば、キラルＨＰＬＣまたは結晶化によってそのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーに分離することができる。
【０１２５】
スキーム１
【化９】
2016519104.tif 000013
【０１２６】
スキーム１  式６に相当する一般式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的手順；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである。
【０１２７】
インドレニン合成に一般式２ｂのカルボニル化合物を使用する代わりに（スキーム１参照）、一般式１０のエノールエーテルを特定の場合に適用してスキーム２に示される一般式３ｂのインドレニンを得ることができる。反応条件は、１および２ｂからの３ｂの合成についてスキーム１に記載されているものに匹敵する。式１０のエノールエーテルは商業的に入手可能な既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
【０１２８】
スキーム２
【化１０】
2016519104.tif 000014
【０１２９】
スキーム２  一般式３ｂの化合物を調製するための一般的手順。
【０１３０】
スピロテトラヒドロチオピランの場合、硫黄原子をスキーム３に示されるように酸化してもよいだろう。一般式１３のスルホンを、過酸化物を適用する二倍酸化によって一般式１１の適切に官能化されたスピロテトラヒドロチオピランから得てもよい。したがって、式１１のスピロテトラヒドロチオピランを、トリフルオロ酢酸無水物の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温で、例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で、例えば、３−クロロ過安息香酸または過酸化尿素などの過酸化物と反応させてもよい。
【０１３１】
あるいは、式１３のスルホンを、１１からの１３の合成について記載されているのと同様の反応条件下で、一般式１２のスルホキシドから合成してもよい。
【０１３２】
スキーム３
【化１１】
2016519104.tif 000015
【０１３３】
スキーム３  一般式１２および１３の化合物を調製するための一般的手順；Ｒ１は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである。これらの手順は、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは
【化１２】
2016519104.tif 000016
【０１３４】
（式中、＊は前記基の結合点を示し、Ｒ２およびＲ３は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである）
である化合物の合成にとって好ましい。
【０１３５】
一般式１２のスルホキシドを、０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温で、例えば、過ヨウ素酸および触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）を含むアセトニトリルなどの有機溶媒中での一酸化によって一般式１１のスピロテトラヒドロチオピランから得てもよい。
【０１３６】
式２０に相当する一般式（Ｉａ）の化合物をスキーム４に示される手順にしたがって合成してもよい。式２０、２１および２２の化合物は、スキーム１の式６、７および８の化合物について記載されるのと同様に得ることができる。
【０１３７】
一般式１９のスルホンを、過酸化物による酸化によって一般式１８の化合物から合成してもよい。これらの手順は、スキーム３の１１からの１３の合成について記載されている手順と類似である。
【０１３８】
一般式１８のスルホンアミドを、スキーム１の４からの５の合成について記載されている求電子試薬Ｙとの反応によって、一般式１７の適切に官能化されたインドリンから得てもよい。
【０１３９】
一般式１７のインドリンを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には室温で、例えば、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中での、上に定義され、好ましくはグリニャール試薬、特に、ＭｇＢｒ誘導体である求核試薬Ｚとの反応によって一般式１６の適切に官能化されたインドレニンから合成してもよい。あるいは、１６を、塩化銅（Ｉ）の存在下、例えば、トルエンなどの適切な有機溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には１２０℃で、グリニャール試薬、特に、ＭｇＢｒ誘導体である求核試薬Ｚと反応させてもよい（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８８、３２４３〜３２４７参照）。
【０１４０】
一般式１６のインドレニンを、スキーム１の１および２ｂからの３ｂの合成について記載されるのと同様に縮合によって、一般式１４の適切に官能化されたカルボニル化合物および式１のフェニルヒドラジンから得てもよい。あるいは、一般式１６のインドレニンを、一般式１５の適切に官能化されたエノールエーテルおよびスキーム２に記載されている式１のフェニルヒドラジンから合成してもよい。
【０１４１】
スキーム３およびスキーム４に例示される酸化を合成の異なる段階で行って本発明の化合物を得ることができることが当業者に自明である。
【０１４２】
一般式１７、１８、１９、２０、２１および２２の得られたインドリンはキラルであり、例えば、キラルＨＰＬＣまたは結晶化によってそのエナンチオマーに分離してもよい。
【０１４３】
スキーム４
【化１３】
2016519104.tif 000017
【０１４４】
スキーム４  一般式２０の化合物を調製するための一般的手順；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである。これらの手順は、式２０に相当する一般式（Ｉａ）の化合物の合成にとって好ましい。
【０１４５】
一般的手順
後の段落で、本発明の重要中間体および化合物の合成についての詳細な一般的手順を記載する。
【０１４６】
一般的手順１（ＧＰ１）：インドレニン形成（３ａおよび３ｂ、スキーム１および２）
方法１（ＧＰ１．１）：Ｌｉｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０、６６、３、５７３〜５７７または国際公開第１０／１５１７３７号パンフレット、２２４頁と同様。
【０１４７】
１当量のヒドラジン１および１当量のカルボニル化合物２ａもしくは２ｂまたはエノールエーテル１０のクロロホルム中攪拌溶液に、０℃で３．３当量のトリフルオロ酢酸を滴加する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（１８時間）、反応混合物を５０℃に加熱し、次いで、室温に冷却する。アンモニアの水溶液（２５％）を慎重に添加して約ｐＨ８に到達させる。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
【０１４８】
方法２（ＧＰ１．２）：酢酸／塩酸水溶液中でのインドレニン形成
１当量のヒドラジン１の酢酸中攪拌溶液（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、室温で１当量の濃塩酸（水溶液）を添加する。５分間の攪拌後、１当量のカルボニル化合物２ａもしくは２ｂまたはエノールエーテル１０を室温で添加し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の（ほぼ）完全消費を示すまで（４〜２４時間）、反応混合物を１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却する。アンモニアの水溶液（２５％）を慎重に添加して約ｐＨ８に到達させる。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
【０１４９】
一般的手順２（ＧＰ２）：インドレニンの還元（３ａ→４、スキーム１）
インドレニン３ａのメタノール中攪拌溶液に、室温で４当量の水素化ホウ素ナトリウムを慎重に添加する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（１時間）、反応物を室温で攪拌し、次いで、真空中で濃縮する。残渣を水で溶解し、塩酸水溶液（１Ｍ）で約ｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１５０】
一般的手順３（ＧＰ３）：グリニャール反応（求核試薬付加、３ｂ→４、スキーム１）
国際公開第０６／０９０２６１号パンフレット、６７〜６８頁と同様。
【０１５１】
インドレニン３ｂのＴＨＦ中攪拌溶液に、０℃で１当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を滴加する。５分の攪拌後、混合物の温度を５〜１０℃に保ちながら、３当量の対応するグリニャール試薬（市販のＴＨＦ中溶液または標準的な手順にしたがってそれぞれの臭化アルキルから調製した）を滴加する。混合物を室温に加温させ、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（３時間）攪拌する。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルと水に分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製する。
【０１５２】
一般的手順４（ＧＰ４）：スルホンアミド形成（４→５、スキーム１）
方法１（ＧＰ４．１）：１，２−ジクロロエタン中でのスルホンアミド形成
インドリン４の１，２−ジクロロエタン中溶液に、室温で２当量の塩化スルホニルおよび５当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を８０℃で１８〜２４時間攪拌する。必要に応じて、さらに２当量の塩化スルホニルおよび３当量のトリエチルアミンを添加してもよく、混合物をさらに１８時間攪拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製する。
【０１５３】
方法２（ＧＰ４．２）：ピリジン中でのスルホンアミド形成
インドリン４、２当量の塩化スルホニルおよび６当量のピリジンの混合物を室温で１８〜２４時間攪拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製する。
【０１５４】
一般的手順５（ＧＰ５）：スルホンへの酸化（１１→１３、スキーム３）
方法１（ＧＰ５．１）：ｍＣＰＢＡによる酸化
スルフィド１１のジクロロメタン中溶液に、０℃で３当量の３−クロロ過安息香酸を添加する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（４時間）、混合物を攪拌し、次いで、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製する。
【０１５５】
方法２（ＧＰ５．２）：過酸化尿素による酸化
６当量のトリフルオロ酢酸無水物を０℃でアセトニトリルに溶解し（５〜６ｍＬ／ｍｍｏｌ）、８当量の過酸化尿素をゆっくり添加する。室温で２０分攪拌した後、１当量のスルフィド１１のアセトニトリル中溶液（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で約２時間攪拌する。変換が不完全な場合、さらに最大８当量の過酸化尿素およびそれに準じた量のトリフルオロ酢酸無水物を添加してよい。完全な変換後、混合物を水とジクロロメタンに分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望のスルホンが得られる。
【０１５６】
方法３（ＧＰ５．３）：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）による酸化
スルフィド１１のテトラヒドロフランとメタノールの混合物（１：１）中溶液に、０℃で４当量のＯｘｏｎｅ（登録商標）の水溶液（０．１５〜０．３５Ｍ）を添加する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（２時間）、混合物を０℃で攪拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製する。
【０１５７】
一般的手順６（ＧＰ６）：メチルエステルを得るためのカルボニル化（５→７、スキーム１）
臭化アリール５をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、メタノールとジメチルスルホキシドの１０：１混合物に溶解する（約３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）。０．２当量のトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび２．５当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を一酸化炭素で３回パージする。混合物を約９．５ｂａｒの一酸化炭素圧力下２０℃で３０分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約８．６ｂａｒの一酸化炭素圧力を印加し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（２２時間）、混合物を１００℃に加熱すると、約１２．２ｂａｒの最高圧力が得られる。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル／水に再溶解する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製する。
【０１５８】
一般的手順７（ＧＰ７）：エステルのけん化（７→８、スキーム１）
メチルエステル７をＴＨＦと２Ｍ水酸化リチウム水溶液の１：１混合物に溶解し（約３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（１８時間）、室温で攪拌する。混合物を、２Ｍ塩酸水溶液の添加によりｐＨ４に設定し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
【０１５９】
一般的手順８（ＧＰ８）：カルボン酸を得るためのカルボニル化（５→８、スキーム１）
臭化アリール５をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、ジメチルスルホキシドに溶解する（約２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）。５ｍｏｌ％の酢酸パラジウム（ＩＩ）、０．２当量の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび４当量の酢酸カリウムを添加し、混合物を一酸化炭素で３回パージする。混合物を約１０．５ｂａｒの一酸化炭素圧力下２０℃で３０分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約１１ｂａｒの一酸化炭素圧力を印加し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（２２時間）、混合物を１００℃に加熱すると、約１３．５ｂａｒの最高圧力が得られる。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を氷水中２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の混合物に入れる。２０分間攪拌した後、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに再溶解する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
【０１６０】
一般的手順９（ＧＰ９）：アミド形成（８→６、スキーム１）
方法１（ＧＰ９．１）：インサイツでのアミド形成
カルボン酸８をＤＭＦに溶解し、１．５当量の対応するアミン成分、１．５当量のＨＡＴＵおよび３当量のトリエチルアミンを添加する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（２〜２４時間）、反応混合物を室温で攪拌し、次いで、水を添加する。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、塩化メチレンで溶解する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。適切であれば、生成物を分取ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６１】
方法２（ＧＰ９．２）：活性エステル（ＨＯＡｔエステル）の単離後のアミド形成
カルボン酸８をＤＭＦに溶解し、１．５当量のＨＡＴＵおよび１．５当量のトリエチルアミンを添加する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（２〜３時間）、反応混合物を室温で攪拌し、次いで、水を添加する。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合物に溶解し、乾燥させ、真空中で濃縮するとＨＯＡｔエステルが得られる。
【０１６２】
ＨＯＡｔエステル、２当量の対応するアミン成分、および塩酸塩をアミン成分として使用する場合には１．５当量のトリエチルアミンを、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳがＨＯＡｔエステルの完全消費を示すまで（１〜３０時間）、アセトニトリルまたはアセトニトリルとＮ−メチル−２−ピロリドンの混合物中５５〜８０℃で攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水に分配する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。適切であれば、生成物を分取ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６３】
一般的手順１０（ＧＰ１０）：アミドを直接得るためのカルボニル化（５→６、スキーム１）
方法１（ＧＰ１０．１）：モリブデンヘキサカルボニルによるアミド形成
臭化アリール５の１，４−ジオキサン（約１％の水を含む）中溶液に、３当量の対応するアミン、１当量のモリブデンヘキサカルボニル、３当量の炭酸ナトリウム、０．１当量のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび０．１当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（１８時間）、反応混合物を１２０〜１４０℃で激しく攪拌する。あるいは、マイクロ波照射（２００Ｗ、２０分、１４０℃、１．２ｂａｒ）を適用することができる。混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルですすぐ。濾液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）、適切であれば、さらに分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１６４】
方法２（ＧＰ１０．２）：ガス状一酸化炭素によるアミド形成
臭化アリール５をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、ＴＨＦに溶解する（約３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）。３当量の対応するアミン、０．２当量のトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体および２．３５当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を一酸化炭素で３回パージする。混合物を約１３ｂａｒの一酸化炭素圧力下２０℃で３０分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約１３ｂａｒの一酸化炭素圧力を印加し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（２２時間）、混合物を１００〜１２０℃に加熱すると、約１８ｂａｒの最高圧力が得られる。追加のパラジウム触媒を添加した後にＣＯ圧力下での加熱を繰り返して反応を完了させることが必要となり得るだろう。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を濾過する。残渣をＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）、適切であれば、さらに分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１６５】
一般的手順１１（ＧＰ１１）：スルフィド→スルホキシドの酸化（１１→１２、スキーム３）
スルフィド１１のアセトニトリル中溶液に、室温で０．１３当量の塩化鉄（ＩＩＩ）を添加する。１５分攪拌した後、１．１当量の過ヨウ素酸を添加し、混合物をさらに４５分間攪拌する。混合物を水と酢酸エチルに分配する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、ｐＨを約ｐＨ１０に調整する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１６６】
重要中間体の合成
中間体Ａ．１
５−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
カルボニル化合物を介した入手：ステップ１ａ  スワーン酸化
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルバルデヒドの調製
【化１４】
2016519104.tif 000018
【０１６７】
１．４当量の塩化オキサリル（６．７２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶解し、溶液を−６５℃に冷却した。塩化メチレン３０ｍＬに溶解した２当量のジメチルスルホキシド（５．９１ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を、温度が−５０℃を超えないように１０分以内に滴加した。１５分後、塩化メチレン３０ｍＬに溶解した１当量のテトラヒドロチオピラン−４−メタノール（５．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を最高−４５℃で５分以内に滴加した。混合物を−３０℃に加温しながら１時間攪拌した。３当量のトリエチルアミン（１１．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を最高でも室温まで加温させた。１時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、粗生成物（５．７０ｇ、９８％）を次のステップに直接進めた。
【０１６８】
エノールエーテルを介した入手：ステップ１ｂ  ウィティッヒ反応（国際公開第０９／００７７４７号パンフレット、６０〜６１頁）
４−（メトキシメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランの調製
【化１５】
2016519104.tif 000019
【０１６９】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８８５ｇ、２．５８ｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１３００ｍＬ）中混合物を−５０℃に冷却し、温度を−２０℃未満に保ちながら、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液１．２９Ｌ、２．５８ｍｏｌ、１．５０当量）を滴加した。−２０℃で１５分後、深い赤色の反応混合物を−４０℃に冷却し、テトラヒドロチオピラン−４−オン（２００ｇ、１．７２ｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中溶液を滴加した。−４０℃で１５分後、混合物を室温に到達させ、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、再度濾過した。得られた濾液を蒸留（沸点６０℃、０．０２ｍｂａｒ）によって精製すると標記化合物（１２５ｇ、５０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５．
ステップ２  フィッシャーのインドール合成
５−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化１６】
2016519104.tif 000020
【０１７０】
ＧＰ１．１により、１当量の４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩（８．９６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）および１当量の３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルバルデヒド（５．８０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、あるいは１当量の４−（メトキシメチレン）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランをクロロホルム２５０ｍＬに溶解した。溶液を０℃に冷却し、３．３当量のトリフルオロ酢酸（１５．８ｇ）を滴加した。反応物を１８時間５０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。アンモニアの水溶液（２５％）を慎重に添加して約ｐＨ８に到達させた。混合物を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２／２８４（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｂ．１
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化１７】
2016519104.tif 000021
【０１７１】
ＧＰ３により、中間体Ａ．１（８．８２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルマグネシウムブロミド８１．６ｍｍｏｌ（ＴＨＦ中０．５Ｍ）および１当量（３．８６ｇ）の三フッ化ホウ素エーテラートをＴＨＦ１００ｍＬ中で反応させると中間体Ｂ．１  ３．５０ｇ（３２％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．０８−０．１９（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４／３２６（Ｂｒ同位体パターン）．
中間体Ｂ．１のラセミ物質をＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）またはヘキサン／エタノール７０：３０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
中間体Ｂ．１．１：Ｒｔ＝２．８３分（エタノール／メタノール５０：５０）または２．６０分（ヘキサン／エタノール７０．３０）；エナンチオマー１
中間体Ｂ．１．２：Ｒｔ＝３．６８分（エタノール／メタノール５０：５０）または３．５２分（ヘキサン／エタノール７０．３０）；エナンチオマー２
中間体Ｃ．１
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化１８】
2016519104.tif 000022
【０１７２】
ＧＰ４．１により、インドリンＢ．１（８．８８ｍｍｏｌ）を、８０℃で１８時間１，２−ジクロロエタン１８０ｍＬ中５当量のトリエチルアミンおよび３当量の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［３４９−８８−２］）と反応させて、８０％の変換（ＬＣＭＳによる）を得た。さらに３当量のトリエチルアミンおよび２当量の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを添加し、８０℃でさらに２４時間攪拌して反応を完了させた。単離収率：５２％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１９（ｄ，１Ｈ），０．３０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８８−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２／４８４（Ｂｒ同位体パターン）．
中間体Ｃ．１のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流量：５０ｍＬ／分；注入：０．８ｍＬ／実行、６４ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ａ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
中間体Ｃ．１．１；（２Ｓ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］：Ｒｔ＝２．２９分（エナンチオマー１）
中間体Ｃ．１．２；（２Ｒ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］：Ｒｔ＝３．２３分（エナンチオマー２）
中間体Ｃ．２
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化１９】
2016519104.tif 000023
【０１７３】
Ｃ．２を、Ｂ．１および３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［１０１３０−７４−２］）から始めて、ＧＰ４．１により中間体Ｃ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４／４９６（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｃ．３
４−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）スルホニル］ベンゾニトリルの調製
【化２０】
2016519104.tif 000024
【０１７４】
Ｃ．３を、Ｂ．１および４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［６０９５８−０６−７］）から始めて、ＧＰ４．２により調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９／４９１（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｃ．４
３−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）スルホニル］ベンゾニトリルの調製
【化２１】
2016519104.tif 000025
【０１７５】
Ｃ．４を、Ｂ．１および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［５６５４２−６７−７］）から始めて、ＧＰ４．２により調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９／４９１（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｃ．５
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化２２】
2016519104.tif 000026
【０１７６】
Ｃ．５を、Ｂ．１および３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［２２０２２７−８４−９］）から始めて、ＧＰ４．２により調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８／５５０（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｃ．６
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化２３】
2016519104.tif 000027
【０１７７】
Ｃ．６を、Ｂ．１および３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［３５１００３−３８−８］）から始めて、ＧＰ４．２により調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０／５３２．
中間体Ｃ．７
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化２４】
2016519104.tif 000028
【０１７８】
Ｃ．７を、Ｂ．１および４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［３５１００３−３４−４］）から始めて、ＧＰ４．２により調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０／５３２（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｃ．８
４−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）スルホニル］ベンズアミドの調製
【化２５】
2016519104.tif 000029
【０１７９】
Ｃ．８を、Ｂ．１および４−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［８８５５２６−８６−３］）から始めて、ＧＰ４．２により調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．０９−０．１３（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６２（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１４（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７／５０９（Ｂｒ同位体パターン）．
中間体Ｃ．９
５−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］の調製
【化２６】
2016519104.tif 000030
【０１８０】
Ｃ．９を、Ｂ．１（３．０ｇ）と１．５当量の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ番号［９８−６０−２］）および９当量のピリジンから始めて、ＧＰ４．２をわずかに修正して調製した。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物を水−氷混合物（３５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間攪拌し、沈殿を濾別し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を塩化メチレンで溶解し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると所望のスルホンアミドが得られた。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８／５００（Ｂｒ／Ｃｌ同位体パターン）
中間体Ｄ．１
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドの調製
【化２７】
2016519104.tif 000031
【０１８１】
ＧＰ５．２により、中間体Ｃ．１  ８．８４ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を過酸化尿素１３．８ｇ（８当量）／トリフルオロ酢酸無水物２３ｇ（６当量）で酸化すると所望のスルホン９．２５ｇ（９８％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１３−０．２２（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｔ，１Ｈ），２．３４−２．５８（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４／５１６（Ｂｒ同位体パターン）．
あるいは、中間体Ｃ．１  ８ｍｍｏｌ（３．８６ｇ）を、０℃で４時間、３当量（４．１９ｇ）の３−クロロ過安息香酸でＧＰ５．１により酸化すると所望のスルホン（ＵＰＬＣ−ＭＳでのＲｔにより同一）２．３ｇ（５６％）が得られた。
【０１８２】
中間体Ｄ．１のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流量：５０ｍＬ／分；注入：０．４ｍＬ／実行、８３ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ａ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
中間体Ｄ．１．１；（２Ｓ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝３．５０分（エナンチオマー１）
中間体Ｄ．１．２；（２Ｒ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝４．４０分（エナンチオマー２）
あるいは、中間体Ｄ．１．１を、８当量のトリフルオロ酢酸無水物および１０当量の過酸化尿素による室温で３０分間の酸化によって、ＧＰ５．２により中間体Ｃ．１．１から得た。得られた生成物は、分析的キラルＨＰＬＣ（上記方法Ｄ）によって上で得られたエナンチオマー１と同一であった：
中間体Ｄ．１．１：Ｒｔ＝３．５７分（エナンチオマー１）
あるいは、中間体Ｄ．１．２を、８当量のトリフルオロ酢酸無水物および１０当量の過酸化尿素による室温で３０分間の酸化によって、ＧＰ５．２により中間体Ｃ．１．２から得た。得られた生成物は、分析的キラルＨＰＬＣ（上記方法Ｄ）によって上で得られたエナンチオマー２と同一であった：
中間体Ｄ．１．２：Ｒｔ＝４．４２分（エナンチオマー２）
中間体Ｄ．２
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドの調製
【化２８】
2016519104.tif 000032
【０１８３】
Ｄ．２を、Ｃ．２から始めてＧＰ５．２により中間体Ｄ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６／５２８（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｄ．３
４−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）スルホニル］ベンゾニトリルの調製
【化２９】
2016519104.tif 000033
【０１８４】
Ｄ．３を、Ｃ．３から始めてＧＰ５．２により中間体Ｄ．１と同様に調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．０８（ｄ，１Ｈ），０．３３−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２／５２４（Ｂｒ同位体パターン）．
中間体Ｄ．４
３−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）スルホニル］ベンゾニトリルの調製
【化３０】
2016519104.tif 000034
【０１８５】
Ｄ．４を、Ｃ．４から始めてＧＰ５．２により中間体Ｄ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２／５２４（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｄ．５
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドの調製
【化３１】
2016519104.tif 000035
【０１８６】
Ｄ．５を、Ｃ．５から始めてＧＰ５．２により中間体Ｄ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０／５８２（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｄ．６
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドの調製
【化３２】
2016519104.tif 000036
【０１８７】
Ｄ．６を、Ｃ．６から始めてＧＰ５．２により中間体Ｄ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２／５６４（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｄ．７
５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドの調製
【化３３】
2016519104.tif 000037
【０１８８】
Ｄ．７を、Ｃ．７から始めてＧＰ５．２により中間体Ｄ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２／５６４（Ｂｒ同位体パターン）
中間体Ｄ．８
４−［（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１’，１’−ジオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−イル）スルホニル］ベンズアミドの調製
【化３４】
2016519104.tif 000038
【０１８９】
Ｄ．８を、Ｃ．８から始めてＧＰ５．２を修正して調製した。ＧＰ５．２から逸脱して、反応混合物を完了したら濾過して、得られた残渣をアセトニトリルで洗浄して生成物の第１の収穫物を得た。濾液をＧＰ５．２に記載されるように後処理して第２の収穫物を得た。両物質を合わせ、さらに精製することなく次のステップに入れた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．０８−０．１３（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄｔ，１Ｈ），２．３９−２．５６（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｔ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６０（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．１２（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９／５４１（Ｂｒ同位体パターン）．
中間体Ｄ．９
５−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドの調製
【化３５】
2016519104.tif 000039
【０１９０】
Ｄ．９を、Ｃ．９から始めてＧＰ５．２により中間体Ｄ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０／５３２（Ｂｒ／Ｃｌ同位体パターン）
中間体Ｅ．１
メチル２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシドの調製
【化３６】
2016519104.tif 000040
【０１９１】
ＧＰ６により、中間体Ｄ．１  ４．２ｍｍｏｌを、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド６００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の存在下、メタノール１２０ｍＬ、ＤＭＳＯ１２ｍＬおよびトリエチルアミン１．４ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）の混合物中でカルボニル化した。８．５９ｂａｒの一酸化炭素圧力を２０℃で印加し、次いで、オートクレーブを１００℃内部温度に加熱して１２．２ｂａｒの圧力に到達させた。２２時間後に反応が完了した。収率：所望のメチルエステル１．８０ｇ（８２％）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．
中間体Ｅ．２
メチル２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレートの調製
【化３７】
2016519104.tif 000041
【０１９２】
ＧＰ６により、中間体Ｃ．１  ４．２ｍｍｏｌを、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド５９４ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の存在下、メタノール９５ｍＬ、ＤＭＳＯ９．４ｍＬおよびトリエチルアミン１．４ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）の混合物中でカルボニル化した。１３．８ｂａｒの一酸化炭素圧力を２０℃で印加し、排気後、１０ｂａｒの一酸化炭素圧力を印加し、オートクレーブを１００℃内部温度に加熱して１３．８ｂａｒの圧力に到達させた。２３時間後に反応を停止した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル；８８８ｍｇ）によって得られた生成物をＥｔＯＡｃから再結晶すると所望のメチルエステル５２６ｍｇ（２６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．３０−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．
中間体Ｅ．３
メチル２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’−オキシドの調製
【化３８】
2016519104.tif 000042
【０１９３】
ＧＰ１１と同様に、中間体Ｅ．２  １．０４ｍｍｏｌのアセトニトリル２５ｍＬ中溶液（超音波による短時間の音波処理によって調製）を、塩化鉄（ＩＩＩ）２２ｍｇ（０．１３当量）および過ヨウ素酸２６１ｍｇ（１．１当量）で酸化すると所望の生成物６１０ｍｇがスルホキシドジアステレオマーの２：１混合物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝−０．１２（ｄ，１Ｈ），０．２７−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．００（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｔ，１Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：７．６４（ｄ，１Ｈ）］，７．６８（ｄ，１Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：７．７５（ｄ，１Ｈ）］，７．８３−７．９９（ｍ，３Ｈ）．）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．
中間体Ｅ．４
メチル２−シクロプロピル−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシドの調製
【化３９】
2016519104.tif 000043
【０１９４】
Ｅ．４を、Ｄ．２から始めてＧＰ６により中間体Ｅ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．
中間体Ｅ．５
メチル２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシドの調製
【化４０】
2016519104.tif 000044
【０１９５】
Ｅ．５を、Ｄ．５から始めてＧＰ６により中間体Ｅ．１と同様に調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１９（ｄ，１Ｈ），０．３２−０．６２（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．９６（ｍ，７Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．
中間体Ｅ．６
メチル２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシドの調製
【化４１】
2016519104.tif 000045
【０１９６】
Ｅ．６を、Ｄ．６から始めてＧＰ６により中間体Ｅ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．
中間体Ｅ．７
メチル２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシドの調製
【化４２】
2016519104.tif 000046
【０１９７】
Ｅ．７を、Ｄ．７から始めてＧＰ６により中間体Ｅ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．
中間体Ｅ．８
メチル１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシドの調製
【化４３】
2016519104.tif 000047
【０１９８】
Ｅ．８を、Ｄ．９（５．２ｇ）から始めてＧＰ６をわずかに修正して調製した。粗反応混合物を真空中で濃縮した後、水（５００ｍＬ）を添加し、形成した沈殿を濾別し、水（８０ｍＬ）で洗浄する。得られた固体を塩化メチレン（２００ｍＬ）で溶解し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶すると所望のエステル（４．２ｇ）が得られた。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０／５１２（Ｃｌ同位体パターン）
中間体Ｆ．１
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化４４】
2016519104.tif 000048
【０１９９】
ＧＰ７により、中間体Ｅ．１  １．９０ｇを、ＴＨＦと２Ｍ水酸化リチウム水溶液の１：１混合物１３０ｍＬ中で加水分解すると所望のカルボン酸１．５０ｇ（７７％）が得られた。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝４７８．
中間体Ｆ．２
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’−オキシドの調製
【化４５】
2016519104.tif 000049
【０２００】
ＧＰ７をわずかに修正して、中間体Ｅ．３  ６００ｍｇを、ＴＨＦ７ｍＬおよび水３ｍＬ中水酸化リチウム（４３３ｍｇ、１５当量）で加水分解すると所望のカルボン酸５３０ｍｇ（８５％）がスルホキシドジアステレオマーの２：１混合物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝−０．１４（ｄ，１Ｈ），０．３０−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：７．６１（ｄ，１Ｈ）］，７．６６（ｄ，１Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：７．７２（ｄ，１Ｈ）］，７．８３−７．９７（ｍ，３Ｈ），１２．８８（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．
中間体Ｆ．３
２−シクロプロピル−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化４６】
2016519104.tif 000050
【０２０１】
Ｆ．３を、Ｅ．４から始めてＧＰ７により中間体Ｆ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝４９０．
中間体Ｆ．４
２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化４７】
2016519104.tif 000051
【０２０２】
Ｆ．４を、Ｅ．５から始めてＧＰ７により中間体Ｆ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝５４４．
中間体Ｆ．５
２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化４８】
2016519104.tif 000052
【０２０３】
Ｆ．５を、Ｅ．６から始めてＧＰ７により中間体Ｆ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝５２６．
中間体Ｆ．６
２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化４９】
2016519104.tif 000053
【０２０４】
Ｆ．６を、Ｅ．７から始めてＧＰ７により中間体Ｆ．１と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝５２６．
中間体Ｆ．７
１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化５０】
2016519104.tif 000054
【０２０５】
Ｆ．７を、Ｄ．３から始めてＧＰ８により調製した。臭化アリールＤ．３（１ｇ）をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（ＩＩ）２５ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２５０ｍｇおよび酢酸カリウム７５０ｍｇを添加し、混合物を一酸化炭素で３回パージした。混合物を約１１．３ｂａｒの一酸化炭素圧力下２０℃で３０分間攪拌した。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約１２．６９ｂａｒの一酸化炭素圧力を印加し、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが出発材料の完全消費を示すまで（２４時間）、混合物を１００℃に加熱すると、約１４．９ｂａｒの最高圧力が得られた。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を氷水中２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の混合物に入れた。２０分間攪拌した後、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝４８５．
中間体Ｆ．８
１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化５１】
2016519104.tif 000055
【０２０６】
Ｆ．８を、Ｄ．４から始めてＧＰ８により中間体Ｆ．７と同様に調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝４８５．
中間体Ｆ．９
１−［（４−カルバモイルフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化５２】
2016519104.tif 000056
【０２０７】
Ｆ．９を、Ｄ．８から始めてＧＰ８を修正して調製した。ＧＰ８から逸脱して、水性後処理で得られた沈殿を酢酸エチルに再溶解した。これをＧＰ８に記載されるようにさらに処理した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１６−０．２１（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，５Ｈ），８．１１（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．９３（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝５０３．
中間体Ｆ．１０
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシドの調製
【化５３】
2016519104.tif 000057
【０２０８】
ＧＰ７をわずかに修正して、中間体Ｅ．８  ４．２ｇを、ＴＨＦ４７ｍＬおよび水２０ｍＬ中水酸化リチウム（２．９ｇ、１５当量）で２日間加水分解すると所望のカルボン酸４．３ｇが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］−＝４９４／４９６（Ｃｌ同位体パターン）
中間体Ｆ．１１
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸の調製
【化５４】
2016519104.tif 000058
【０２０９】
Ｆ．１１をエステル中間体Ｅ．２（１．０８ｇ）から始めてＧＰ７により調製し、これを２Ｍ水酸化リチウム水溶液（６８ｍＬ）中で４日間加水分解すると所望のカルボン酸１．１ｇが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２９−０．５２（ｍ，３Ｈ），０．５７−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，３Ｈ），１２．８６（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．
あるいは、中間体Ｃ．１（４．１５ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を１６ｂａｒ（最高圧力）の一酸化炭素圧力下、１００℃で一晩ＧＰ８によりカルボニル化すると、所望のカルボン酸（ＵＰＬＣ−ＭＳでのＲｔにより同一）２．６ｇ（定量）が得られ、これをさらには精製しなかった。
【０２１０】
本発明による化合物：
［実施例１］
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化５５】
2016519104.tif 000059
【０２１１】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．１  １００ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩８３．５ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ３．５ｍＬ中トリエチルアミン１３１μＬ（０．９３８ｍｍｏｌ、４．５当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１１９ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させると所望のアミド１２２ｍｇ（８９％）が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２１−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．６６（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ）  ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，４Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
実施例１のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流量：３０ｍＬ／分；注入：０．４ｍＬ／実行、８９ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ａ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１．１；（２Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝３．０６分（エナンチオマー１）
実施例１．２；（２Ｒ）−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝３．７０分（エナンチオマー２）
［実施例２］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’−オキシド
【化５６】
2016519104.tif 000060
【０２１２】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．２（スルホキシドジアステレオマーの２：１混合物）５２０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）４１６ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ６ｍＬ中トリエチルアミン４６９μＬ（３．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ６４０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で溶解し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると所望のアミド５１２ｍｇ（６６％）がスルホキシドジアステレオマーの２：１混合物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝−０．１４（ｄ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６９−３．０４（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：４．１４（ｄ，１Ｈ）］，４．６７−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：７．７８（ｄ，１Ｈ）］，７．８４−７．８９（ｍ，４Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：７．９１−７．９５（ｍ，２Ｈ）］，８．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９−８．９０（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｔ，１Ｈ）［ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ：９．００（ｔ，１Ｈ）］．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６／６５８（Ｃｌ同位体パターン）．
［実施例３］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
【化５７】
2016519104.tif 000061
【０２１３】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．１  １００ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）７７．３ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ２ｍＬ中トリエチルアミン８７μＬ（０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１１９ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に直接供すると所望のアミド７０ｍｇ（５０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２６−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｔ，１Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．６８−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２／６７４（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例３のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流量：３５ｍＬ／分；注入：１．０ｍＬ／実行、３９ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ａ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）および比旋光度によって分析的に特徴付けた：
実施例３．１；（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１ ’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝２．６３分；［α］Ｄ２０＝−１０１．９°＋／−０．１３°（Ｃ＝１０．０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）
実施例３．２；（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝３．４８分；［α］Ｄ２０＝＋９３．０°＋／−０．２５°（Ｃ＝１０．０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）
カルボニル化を介した代替調製
ＧＰ１０．２により、中間体Ｄ．１  ２．５０ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１２６ｍＬ中１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）３．７１ｇ（１４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体７９４ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびトリエチルアミン１．５９ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ、２．３５当量）の存在下、１１．５ｂａｒの一酸化炭素出発圧力下で、１０５℃で２２時間カルボニル化すると約１６ｂａｒの最高圧力が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると所望のアミド２．１ｇ（６３％）が得られ、これは１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＰＬＣ−ＭＳにより実施例３と同一であった。
【０２１４】
同様に、ＧＰ１０．２により、中間体Ｄ．１．１  ２８０ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５ｍＬ中１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）４０２ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体８９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびトリエチルアミン１７８μＬ（１．２８ｍｍｏｌ、２．３５当量）の存在下、１４ｂａｒの一酸化炭素出発圧力下で、１００℃で２２時間カルボニル化すると約１８ｂａｒの最高圧力が得られた。カルボニル化手順を、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体８９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を都度添加した後、１００℃で２２時間２回繰り返して反応を完了させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）、引き続いて分取ＨＰＬＣによって精製すると所望のアミド２５ｍｇ（７％）が得られ、これは分析的キラルＨＰＬＣ（上記方法Ｄ）および旋光度によって実施例３．１と同一であった。
【０２１５】
実施例３．１：Ｒｔ＝２．５６分；［α］Ｄ２０＝−１０１．９°＋／−０．１６°（Ｃ＝９．４ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）
同様に、ＧＰ１０．２により、中間体Ｄ．１．２  ２５０ｍｇ（０．４８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５ｍＬ中１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）３７０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）、トランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体７９ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびトリエチルアミン１５９μＬ（１．１４ｍｍｏｌ、２．３５当量）の存在下、１３ｂａｒの一酸化炭素出発圧力下で、１２０℃で一晩カルボニル化すると約１７ｂａｒの最高圧力が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）、引き続いて分取ＨＰＬＣによって精製すると所望のアミド９６ｍｇ（２７％）が得られ、これは分析的キラルＨＰＬＣ（上記方法Ｄ）および旋光度によって実施例３．２と同一であった。
【０２１６】
実施例３．２：Ｒｔ＝３．５１分；［α］Ｄ２０＝＋９０．９°＋／−０．３１°（Ｃ＝１０．０ｍｇ／ｍＬ、クロロホルム）
［実施例４］
Ｎ−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
【化５８】
2016519104.tif 000062
【０２１７】
ＧＰ９．２により、中間体Ｆ．１  ５３０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍＬ中トリエチルアミン２３１μＬ（１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下、室温で１時間、ＨＡＴＵ６３０ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。その後、得られたＨＯＡｔエステル（３７０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２０ｍＬ中トリエチルアミン１１５μＬ（０．８２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下、５５℃で１８時間、１−［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩２７２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）と反応させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると所望のアミド２７０ｍｇ（３６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２４−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．６４（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．６３−４．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２／６７４（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例４のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール６５／３５；流量：８０ｍＬ／分；温度：４０℃；注入：０．２または１．１ｍＬ／実行、１８０ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３  ２：１；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって分析的に特徴付けた：
実施例４．１：Ｒｔ＝１．９８分（エナンチオマー１）
実施例４．２：Ｒｔ＝４．３４分（エナンチオマー２）
［実施例５］
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化５９】
2016519104.tif 000063
【０２１８】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．１  １３５ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）および１−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン１０９ｍｇ（０．４２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ１．５ｍＬ中トリエチルアミン５９μＬ（０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１６１ｍｇ（０．４２２ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製すると所望のアミド６１ｍｇ（３３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２７−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，３Ｈ），３．２３（Ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．４７−４．６１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，４Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），９．００（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．
実施例５のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール６９／３１；流量：６０ｍＬ／分；温度：４０℃；注入：０．１〜０．２ｍＬ／実行、１００ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＦ；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール６９／３１；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｅ）によって分析的に特徴付けた：
実施例５．１：Ｒｔ＝１．２４分（エナンチオマー１）
実施例５．２：Ｒｔ＝５．１４分（エナンチオマー２）
［実施例６］
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６０】
2016519104.tif 000064
【０２１９】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．３  １００ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩８１．５ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ３．５ｍＬ中トリエチルアミン１２８μＬ（０．９１５ｍｍｏｌ、４．５当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１１６ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させると所望のアミド１１７ｍｇ（８６％）が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１２−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．６６（ｍ，３Ｈ），０．８１−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｔ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ）  ７．１８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｔ，１Ｈ）．）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．
実施例６のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流量：４０ｍＬ／分；注入：０．８ｍＬ／実行、６６ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ａ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例６．１：Ｒｔ＝９．６８分（エナンチオマー１）
実施例６．２：Ｒｔ＝１６．００分（エナンチオマー２）
［実施例７］
１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６１】
2016519104.tif 000065
【０２２０】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．７  １００ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩８２．３ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ２．７ｍＬ中トリエチルアミン８６μＬ（０．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１１７ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。さらに１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩２５ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ、０．４５当量）およびトリエチルアミン２９μＬ（０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温での攪拌を２２時間続けた。ＧＰ９．１による後処理後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると所望のアミド６３ｍｇ（４６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１０−０．２２（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８２−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．
実施例７のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：メタノール／エタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流量：５０ｍＬ／分；注入：０．２ｍＬ／実行、４６ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＳＯ；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｃ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：メタノール／エタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例７．１：Ｒｔ＝２．９３分（エナンチオマー１）
実施例７．２：Ｒｔ＝６．１５分（エナンチオマー２）
［実施例８］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
【化６２】
2016519104.tif 000066
【０２２１】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．７  １００ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）６４．９ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ２ｍＬ中トリエチルアミン８６μＬ（０．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で１４時間、ＨＡＴＵ１１７ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると所望のアミド９７ｍｇ（７０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１３−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ）  ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８４−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９／６８１（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例８のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流量：４０ｍＬ／分；注入：１．０ｍＬ／実行、４４ｍｇ／ｍＬ  ＴＨＦ；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ａ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例８．１；（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝３．８７分（エナンチオマー１）
実施例８．２；（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝８．３１分（エナンチオマー２）
［実施例９］
１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６３】
2016519104.tif 000067
【０２２２】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．８  １１５ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩８０．８ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ、１．２８当量）を、ＤＭＦ３ｍＬ中トリエチルアミン９９μＬ（０．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で１８時間、ＨＡＴＵ１３５ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。さらに１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩２８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．４５当量）およびトリエチルアミン３３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温での攪拌を２２時間続けた。ＧＰ９．１による後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると所望のアミド８２ｍｇ（５２％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．０９−０．１５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，１Ｈ），３．６９（ｄｔ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．
実施例９のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流量：３０ｍＬ／分；注入：０．２ｍＬ／実行、４７ｍｇ／ｍＬメタノール／アセトニトリル／ＤＭＦ１：１：０．５；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ｃ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例９．１：Ｒｔ＝７．３０分（エナンチオマー１）
実施例９．２：Ｒｔ＝１１．３０分（エナンチオマー２）
［実施例１０］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
【化６４】
2016519104.tif 000068
【０２２３】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．８  １１５ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）７４．７ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ３ｍＬ中トリエチルアミン９９μＬ（０．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で１８時間、ＨＡＴＵ１３５ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。さらに１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、０．５０当量）およびトリエチルアミン３３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温での攪拌を２２時間続けた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に直接供すると所望のアミド７４ｍｇ（４６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１０−０．１７（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９／６８１（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例１０のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流量：３５ｍＬ／分；注入：１．３ｍＬ／実行、２５ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ａ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１０．１；（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝３．１９分（エナンチオマー１）
実施例１０．２；（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド：Ｒｔ＝４．０９分（エナンチオマー２）
［実施例１１］
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６５】
2016519104.tif 000069
【０２２４】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．４  １００ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩７３．４ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ１．６ｍＬ中トリエチルアミン７７μＬ（０．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で２２時間、ＨＡＴＵ１０５ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させると所望のアミド１３６ｍｇ（定量）が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１８−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．９７（ｍ，７Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２．
実施例１１のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７５／２５；流量：８０ｍＬ／分；温度：３０℃；注入：０．３３ｍＬ／実行、３２ｍｇ／ｍＬアセトニトリル；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７５／２５；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｅ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１１．１：Ｒｔ＝１．９３分（エナンチオマー１）
実施例１１．２：Ｒｔ＝３．１６分（エナンチオマー２）
［実施例１２］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６６】
2016519104.tif 000070
【０２２５】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．４  １００ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）６７．９ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ１．６ｍＬ中トリエチルアミン７７μＬ（０．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で２２時間、ＨＡＴＵ１０５ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させると所望のアミド９０ｍｇ（６７％）が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２０−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｔ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．９８（ｍ，７Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８／７４０（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例１２のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７５／２５；流量：８０ｍＬ／分；温度：３０℃；注入：０．２ｍＬ／実行、３９ｍｇ／ｍＬアセトニトリル／ＤＭＳＯ１０：１；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７５／２５；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｅ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１２．１：Ｒｔ＝２．２９分（エナンチオマー１）
実施例１２．２：Ｒｔ＝２．９１分（エナンチオマー２）
［実施例１３］
２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６７】
2016519104.tif 000071
【０２２６】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．５  １００ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩７５．９ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ１．６ｍＬ中トリエチルアミン７９μＬ（０．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で２２時間、ＨＡＴＵ１０８ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させると所望のアミド９９ｍｇ（７４％）が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１８−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔｒ，１Ｈ），７．４６−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．
実施例１３のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７０／３０；流量：８０ｍＬ／分；温度：３０℃；注入：０．５ｍＬ／実行、３７ｍｇ／ｍＬメタノール／ＤＭＳＯ４：１；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７０／３０；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｅ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１３．１：Ｒｔ＝１．９６分（エナンチオマー１）
実施例１３．２：Ｒｔ＝３．５５分（エナンチオマー２）
［実施例１４］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６８】
2016519104.tif 000072
【０２２７】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．５  １００ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）７０．２ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ１．６ｍＬ中トリエチルアミン７９μＬ（０．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で２２時間、ＨＡＴＵ１０８ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させると所望のアミド１１９ｍｇ（８７％）が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１９−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０／７２２（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例１４のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７５／２５；流量：６０ｍＬ／分；温度：４０℃；注入：０．５ｍＬ／実行、４６ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣＨ３  １：１；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７５／２５；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｅ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１４．１：Ｒｔ＝３．５３分（エナンチオマー１）
実施例１４．２：Ｒｔ＝４．８７分（エナンチオマー２）
［実施例１５］
２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化６９】
2016519104.tif 000073
【０２２８】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．６  １２０ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩９１．１ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ２．２ｍＬ中トリエチルアミン１４３μＬ（１．０２ｍｍｏｌ、４．５当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１３０ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に直接供すると所望のアミド１００ｍｇ（６２％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１３−０．２５（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．６６（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４．
実施例１５のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール６５／３５；流量：８０ｍＬ／分；温度：４０℃；注入：０．２または０．４ｍＬ／実行、６０ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３／ＤＭＦ  ２：１：１；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１５．１：Ｒｔ＝１．１３分（エナンチオマー１）
実施例１５．２：Ｒｔ＝２．２８分（エナンチオマー２）
［実施例１６］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化７０】
2016519104.tif 000074
【０２２９】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．６  １２０ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）８４．３ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ２．２ｍＬ中トリエチルアミン９５μＬ（０．６８２ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１３０ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に直接供すると所望のアミド１００ｍｇ（６１％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１５−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，４Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０／７２２（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例１６のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７０／３０；流量：８０ｍＬ／分；温度：４０℃；注入：０．１ｍＬ／実行、８９ｍｇ／ｍＬアセトン／酢酸エチル１：１；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｂ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール７０／３０；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｅ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１６．１：Ｒｔ＝２．２２分（エナンチオマー１）
実施例１６．２：Ｒｔ＝３．３９分（エナンチオマー２）
［実施例１７］
１−［（４−カルバモイルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
【化７１】
2016519104.tif 000075
【０２３０】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．９  ８６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０．４ｍＬに溶解し、ＨＡＴＵ７８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ０．２ｍＬ中溶液、トリエチルアミン８８μＬ（０．６３ｍｍｏｌ、３．７当量）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）５１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ０．４ｍＬ中溶液で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製すると所望のアミド６８ｍｇ（５７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．１４−０．１９（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｔ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，５Ｈ），８．１１（Ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７／６９９（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例１７のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：メタノール；流量：３０ｍＬ／分；注入：５０〜７５μＬ／実行、４７ｍｇ／ｍＬメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ１：１：１；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｃ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：メタノール；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１７．１：Ｒｔ＝２．６０分（エナンチオマー１）
実施例１７．２：Ｒｔ＝２．９０分（エナンチオマー２）
［実施例１８］
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
【化７２】
2016519104.tif 000076
【０２３１】
ＧＰ９．１をわずかに修正して、中間体Ｆ．１０  １３０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩１０５ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ２．５ｍＬ中トリエチルアミン１６４μＬ（１．１８ｍｍｏｌ、４．５当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１４９ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に直接供すると所望のアミド１２０ｍｇ（６８％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２８−０．６６（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２／６７４（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例１８のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流量：３０ｍＬ／分；注入：１．３ｍＬ／実行、２９ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ｃ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：エタノール／メタノール５０：５０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１８．１：Ｒｔ＝２．３８分（エナンチオマー１）
実施例１８．２：Ｒｔ＝２．７８分（エナンチオマー２）
［実施例１９］
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
【化７３】
2016519104.tif 000077
【０２３２】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．１０  １３０ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）９７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ２．５ｍＬ中トリエチルアミン１１０μＬ（０．７８６ｍｍｏｌ、３．０当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ１４９ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製に直接供すると所望のアミド１２０ｍｇ（６６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２９−０．６６（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄｔ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８／６９０（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例１９のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流量：４５ｍＬ／分；注入：０．５ｍＬ／実行、７５ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２；検出：ＵＶ２８０ｎｍを用いる方法Ｃ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２８０ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例１９．１：Ｒｔ＝５．２４分（エナンチオマー１）
実施例１９．２：Ｒｔ＝６．１６分（エナンチオマー２）
［実施例２０］
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド
【化７４】
2016519104.tif 000078
【０２３３】
ＧＰ９．１により、中間体Ｆ．１１  ２００ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）および１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号［１７５２７７−７４−４］）１６６ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ５ｍＬ中トリエチルアミン１８７μＬ（１．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）の存在下、室温で一晩、ＨＡＴＵ２５５ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。ＧＰ９．１から逸脱して、粗反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製すると所望のアミド８６ｍｇ（３０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｓｈｉｆｔ［ｐｐｍ］＝０．２９−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．９３−１．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｔ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０／６４２（Ｃｌ同位体パターン）．
実施例２０のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流量：２０ｍＬ／分；注入：０．５ｍＬ／実行、３４ｍｇ／ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；検出：ＵＶ２５４ｎｍを用いる方法Ｃ）によって分離し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍを用いる方法Ｄ）によって分析的に特徴付けた：
実施例２０．１：Ｒｔ＝４．２０分（エナンチオマー１）
実施例２０．２：Ｒｔ＝４．９４分（エナンチオマー２）
生物学的アッセイ
１．材料
ブセレリンをＩＰ−Ｏｎｅ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイのためにＷｅｌｄｉｎｇ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ、ドイツ）またはＵＳｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ（＃Ｂ８９９５、Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ、米国）から、またＬＨＲＨをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）（Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）から購入した。Ｔａｇ−ｌｉｔｅ（登録商標）結合アッセイのために標識細胞、Ｔａｇ−Ｌｉｔｅ緩衝液、標識および未標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドをＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ（Ｂａｇｎｏｌｓ−ｓｕｒ−Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ、フランス）から購入した。［１２５Ｉ］モノヨード−ブセレリンをもたらす［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）を用いるヨードゲン法によってＢａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ（ベルリン、ドイツ）の同位体化学部門で放射性標識を行った。１ｍＬ／分の流量の３９ｍＭトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水（３４：６６）による溶出による、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  ＯＤＳ  ＩＩカラム（２５０×４ｍｍ、粒径３μｍ）での逆相ＨＰＬＣによって放射性トレーサーを精製した。
【０２３４】
［１２５Ｉ］モノヨード−ブセレリンの保持時間は約１７分であった。他の全ての化学物質は、入手可能な最高純度のグレードで商業的供給源から得た。
【０２３５】
２．方法
２．１．放射性標識ブセレリンを用いた受容体結合アッセイ
競合曲線のための結合試験を９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、米国）で３連試料で行った。１アッセイ試料は、ヒトＧｎＲＨ受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞について３０００００個の細胞７０μｌ、１２５Ｉ標識ブセレリン（競合曲線のための１試料当たり１０００００ｃｐｍ）２０μｌおよびアッセイ緩衝液または試験化合物溶液１０μｌを含んでいた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した。セトロレリックスを０．１Ｍ塩酸に溶解した。段階希釈（５×１０−６Ｍ〜５×１０−１２Ｍ）をアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭまたはＤＭＥＭ／ＨａｍのＦ１２培地、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．５、０．５％ＢＳＡ）に調製した。過剰の未標識ブセレリン（１０−５Ｍ）の存在下で、非特異的結合を測定した。試験試料を室温で６０分間インキュベートした。結合リガンドおよび遊離リガンドを、陰圧を印加し、０．０２Ｍ  トリス／塩酸、ｐＨ７．４  ２００ｍＬで２回洗浄することによって、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタマイクロタイタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＣＴ、米国）に濾過して分離した。非特異的結合を減少させるために、フィルタプレートを使用前に３０分間０．３％ポリエチレンイミン（Ｓｅｒｖａ；Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）に浸漬した。２０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０シンチレータカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＣＴ、米国）を用いて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  ＨＴＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＣＴ、米国）でフィルタによって保持される放射活性を測定した。社内ソフトウェアを用いて、測定された放射活性をそれぞれの試験化合物濃度に対してプロットすることによって、競合曲線を得た。
【０２３６】
２．２．ＴＡＧ−ＬＩＴＥ（登録商標）受容体結合アッセイ
この結合アッセイは、蛍光ドナー標識ヒトＧｎＲＨＲと緑色標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドとの間の蛍光共鳴エネルギー移動に基づく。ヒトＧｎＲＨＲのリガンド結合側と干渉する化合物が、標識ペプチドに置き換わって、シグナル低下をもたらす。アッセイ原理はＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ（Ｂａｇｎｏｌｓ−ｓｕｒ−Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ、フランス）によって確立されており、さらなる詳細はそのホームページで入手可能である。
【０２３７】
アッセイ手順を、アッセイ量を減少させて、社内で使用するためにさらに最適化した。ヒトＧｎＲＨＲで一過的にトランスフェクトされた凍結Ｈｅｋ２９３細胞および受容体のテルビウム標識、ならびにＴａｇ−Ｌｉｔｅ緩衝液および緑色標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドはＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓによって供給された。細胞を解凍し、冷Ｔａｇ−Ｌｉｔｅ緩衝液に移した。この細胞懸濁液の８μｌ体積を、白色小容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）のウェル内に予め分配した（ｐｒｅ−ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ）、試験化合物のＤＭＳＯ中１６０倍濃縮溶液１００ｎｌに添加した。混合物を室温で５分間インキュベートした。次のステップで、Ｔａｇ−Ｌｉｔｅ緩衝液４μｌまたは対照としてＴａｇ−Ｌｉｔｅ緩衝液中過剰量の未標識結合ペプチド４μｌを混合物に移した。緑色標識ＧｎＲＨＲ結合ペプチドを、ＥＣ５０で最後のステップでＴａｇ−Ｌｉｔｅ緩衝液４μｌ体積に添加した。室温で１時間のインキュベーション後、プレートを特異的光学モジュールを用いて、マイクロプレートリーダー、例えば、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）で測定した。
【０２３８】
５２０ｎｍ（緑色蛍光）および４９０ｎｍ（テルビウム標識ＧｎＲＨＲの背景シグナル）での蛍光発光の比を計算し、データを正規化した（試験化合物を用いない反応＝緑色標識ペプチドの結合の０％阻害；過剰量の未標識結合ペプチドとの試験化合物を用いない反応＝緑色標識ペプチドの結合の１００％阻害）。同じマイクロタイタープレートで、化合物を１２．５μＭ〜０．６４ｎＭの範囲の１０の異なる濃度（１２．５μＭ、４．２μＭ、１．４μＭ、０．４６μＭ、０．１５μＭ、５１ｎＭ、１７ｎＭ、５．７ｎＭ、１．９ｎＭおよび０．６４ｎＭ；段階希釈を、１００％ＤＭＳＯへの段階１：３希釈によって１６０倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した）で各濃度について２連の値で試験した。社内ソフトウェアを用いて、ＩＣ５０値を４パラメータ当てはめによって計算した。
【表２】
2016519104.tif 000079
【０２３９】
２．３．ＩＰ−ＯＮＥ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ
均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ）を用いて、ＧｎＲＨ−Ｒシグナル伝達カスケードの１成分の発生を測定することができる。ＥＣ８０のＧｎＲＨアゴニストブセレリンによってヒトＧｎＲＨ受容体を安定に発現しているＣＨＯ細胞（Ｔｈｏｍａｓ  Ｇｕｄｅｒｍａｎｎ教授、現在Ｍａｒｂｕｒｇ大学、ドイツによって確立された；Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツによって凍結細胞アリコートとして供給された）を刺激した後、Ｇｑタンパク質共役受容体シグナル伝達カスケードが活性化され、ＰＩＰ２のイノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）およびジアシルグリセロールへのＰＬＣ依存性切断がもたらされる。２次メッセンジャーＩＰ３は細胞内でミオイノシトールに分解される。塩化リチウムの添加によるイノシトール−１−リン酸（ＩＰ１）からミオイノシトールへの最終分解ステップの阻害により、ＩＰ１の細胞内での蓄積がもたらされる。細胞溶解物中で、抗体に基づくＨＴＲＦ検出技術を介してＩＰ１を検出することができ、ここではＩＰ１が、ドナーとしてのテルビウム標識抗ＩＰ１抗体による結合からＦＲＥＴアクセプターＩＰ１−ｄ２を立ち退かせてシグナル低下をもたらすことができる。化合物を、ブセレリンによるＧｎＲＨ−Ｒ活性化を阻害するその能力について試験した。
【０２４０】
全てのＩＰ−ＯＮＥ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイについて、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ（ＩＰ−Ｏｎｅ  Ｔｂ  Ｊｕｍｂｏ  ｋｉｔ、＃６２ＩＰＡＰＥＪ；Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂａｇｎｏｌｓ  ｓｕｒ  Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ、フランス）の試薬を使用した。
【０２４１】
アッセイのために、凍結細胞アリコートを解凍し、ＩＰ１−ｄ２（希釈１：４０）を含む細胞懸濁液（３．３３×１０６個細胞／ｍＬ）を調製し、３７℃でインキュベートした。１時間後、細胞懸濁液３μｌを、白色小容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）のウェル内に予め分配した、試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液５０ｎｌに添加した。混合物を２２℃で２０分間インキュベートして、試験化合物とＧｎＲＨ−Ｒの予備結合を可能にした。刺激緩衝液（蒸留水中、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．２ｍＭ  ＫＣｌ、１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、５．５ｍＭ  α−Ｄ−グルコース、０．０５％ＢＳＡ、１２５ｍＭ  ＬｉＣｌ（最終アッセイ濃度５０ｍＭ））中２μｌブセレリンまたはＬＨＲＨ（ＥＣ５０またはＥＣ８０）を添加することによって、受容体シグナル伝達カスケードを刺激した。キットで供給されるＣｏｎｊｕｇａｔｅ＆Ｌｙｓｉｓ緩衝液に希釈したテルビウム標識抗ＩＰ１抗体（１：４０）３μｌを添加することによって細胞を溶解する前に、プレートを３７℃および５％二酸化炭素で１時間インキュベートした。２２℃で１時間インキュベートして完全な細胞溶解および抗体と遊離ＩＰ１またはＩＰ１−ｄ２の結合を可能にした後、プレートをＨＴＲＦリーダー、例えば、ＲＵＢＹｓｔａｒ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ともにＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ、Ｒｏｄｇａｕ−Ｊｕｇｅｓｈｅｉｍ、ドイツ）で測定した。
【０２４２】
６６５ｎｍ（ＦＲＥＴ）および６２０ｎｍ（テルビウム抗体の背景シグナル）での蛍光発光から、比（６６５ｎｍでの発光÷６２０ｎｍでの発光）を計算し、データを正規化した（試験化合物を用いない反応＝０％阻害；アゴニストを除く他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。同じマイクロタイタープレートで、化合物を２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０の異なる濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ；段階希釈を、１００％ＤＭＳＯへの段階１：３希釈によって１００倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した）で各濃度について２連の値で試験した。社内ソフトウェアを用いて、ＩＣ５０値を４パラメータ当てはめによって計算した。
【０２４３】
データは、本発明の化合物がヒトＧｎＲＨ受容体に対するアンタゴニスト活性を有することを明らかにしている。
【０２４４】
本発明の意味において、アンタゴニスト活性は、本発明の化合物が、背景レベルに対する標準偏差の少なくとも３倍、ＩＰ−ＯＮＥ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイでヒトＧｎＲＨ受容体刺激に拮抗する能力によって反映される。
【表３】
2016519104.tif 000080
【０２４５】
２．４ラットでのインビボ薬物動態
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を雄Ｗｉｓｔａｒラットに、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に、および耐容量のＰＥＧ４００またはＳｏｌｕｔｏｌなどの可溶化剤を用いて液剤として製剤化した２ｍｇ／ｋｇの用量で胃内に投与した。
【０２４６】
静脈内投与後の薬物動態のために、試験化合物を静脈内ボーラスとして与え、血液試料を投与２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、７時間および２４時間後に採取した。予想される半減期に応じて、追加の試料を後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。胃内投与後の薬物動態のために、試験化合物を絶食ラットに胃内で与え、血液試料を投与８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、７時間および２４時間後に採取した。予想される半減期に応じて、追加の試料を後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。血液をリチウム−ヘパリン管（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に回収し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清（血漿）からの１００μｌ分割量を取り、冷アセトニトリル４００μＬを添加して沈殿させ、−２０℃で一晩凍結した。その後、試料を解凍し、３０００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心分離した。上清の分割量を、ＬＣ／ＭＳ検出とともにＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣシステムを用いる分析試験のために取った。ＰＫ計算ソフトウェアを用いたノンコンパートメント解析によってＰＫパラメータを計算した。
【０２４７】
静脈内投与後の濃度−時間プロファイルから得られるＰＫパラメータ：ＣＬ血漿：試験化合物の全血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／時間）；ＣＬ血液：試験化合物の全血液クリアランス；ＣＬ血漿＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／時間）、Ｃｐ／Ｃｂは血漿中濃度と血中濃度の比である。胃内投与後の濃度時間プロファイルから計算されるＰＫパラメータ：Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度（ｍｇ／Ｌ）；Ｃｍａｘｎｏｒｍ：Ｃｍａｘ÷投与用量（ｋｇ／Ｌ）；Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが観察された時点（時間）。静脈内投与と胃内投与の両方の濃度−時間プロファイルから計算されるパラメータ：ＡＵＣｎｏｒｍ：ｔ＝０時間から無限大（推定）までの濃度−時間曲線下の面積÷投与用量（ｋｇ＊時間／Ｌ）；ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：ｔ＝０から血漿中濃度を測定することができた最後の時点までの濃度−時間曲線下の面積÷投与用量（ｋｇ＊時間／Ｌ）；ｔ１／２：終末相半減期（時間）；Ｆ：経口バイオアベイラビリティ：胃内投与後のＡＵＣｎｏｒｍ÷静脈内投与後のＡＵＣｎｏｒｍ（％）。
【表４】
2016519104.tif 000081
【０２４８】
２．５．卵巣切除ラットにおけるＬＨ抑制
卵巣切除ラットにおけるＬＨ抑制試験によって、ＧｎＲＨアンタゴニストのインビボ効力を定量化することができる。ＧｎＲＨは、ＧｎＲＨ受容体によって媒介される下垂体からのＬＨ放出を誘因する。成体雌ラットの卵巣摘出によって、性腺ステロイドによる負のフィードバックの欠如により循環ＬＨのレベルが上昇する。ＧｎＲＨアンタゴニストはＬＨの放出を抑制するので、ＬＨレベルの抑制を用いてＧｎＲＨアンタゴニストのインビボ効力を定量化することができる。
【０２４９】
雌成体ラットを外科的に卵巣切除し、少なくとも１週間回復させた。これらの動物に１経口投与当たり１回０．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの実施例３．１を受けさせた。比較のために、ビヒクル対照および陽性対照、０．１ｍｇ／ｋｇのセトロレリックス（腹腔内）を１回与えた。化合物投与０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間後、血清ＬＨおよび血清化合物レベルを測定するために血液を後眼窩静脈叢から採取した（採血１回当たりｎ＝６）。
【０２５０】
卵巣切除ラットへの実施例３．１の経口投与によって、投与８時間後に１９％（０．５ｍｇ／ｋｇ）、４８％（３ｍｇ／ｋｇ）および９０％（１０ｍｇ／ｋｇ）のＬＨ抑制が得られた（図１参照）。同様に、陽性対照０．１ｍｇ／ｋｇセトレリックス（腹腔内）は、８時間でＬＨレベルを約９０％抑制した。
【０２５１】
結論として、実施例３．１はインビボでの経口活性ＧｎＲＨアンタゴニストである。
【図面の簡単な説明】
【０２５２】
【図１】本発明による化合物の拘束力のない説明的な例として、卵巣切除成体ラットへの実施例３．１による化合物の投与後のＬＨレベルを表す図である。［黒丸：ビヒクル；丸、黒い点線：セトロレリックス（０．１ｍｇ／ｋｇ）；三角形：実施例３．１（０．５ｍｇ／ｋｇ）；逆三角形：実施例３．１（３ｍｇ／ｋｇ）；菱形：実施例３．１（１０ｍｇ／ｋｇ）］。値を平均値＋標準偏差（ｎ＝６）として示す。
【図１】
2016519104.tif 000087
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月20日(2015.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016519104.tif 000088
（式中、
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの条件で、
ｘ＝０、１または２であり；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2016519104.tif 000089
（式中、
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの条件で、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2016519104.tif 000090
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
【化４】
2016519104.tif 000091
（式中、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮからなる群から選択される）
による請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がパラまたはメタ位の単一基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラまたはメタ位の単一基であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択されるパラ位の単一基であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮからなる群から選択されるメタ位の単一基であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ３がＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＣｌからなる群から選択され、Ｒ３がＣＦ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−カルバモイルフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド
【請求項１６】
１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］環の２位の炭素原子についてのキラル配置がＳであることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（２Ｓ）−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１，１’−ジオキシド（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシド（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの式の請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
（２Ｓ）−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキサミド１’，１’−ジオキシドの式の請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
医薬品として使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖（前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど）、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、不妊症、補助生殖療法（体外受精など）の治療、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療、および全身性エリテマトーデスの治療に使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
避妊薬として使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
以下の式：５−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］５−ブロモ−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドメチル２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレートメチル２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’−オキシドメチル１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボキシレート１’，１’−ジオキシド２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’−オキシド１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−シクロプロピル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−５−カルボン酸１’，１’−ジオキシド
を有する化学中間体。
【請求項２４】
以下の式：（２Ｓ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］（２Ｓ）−５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド
を有する化学中間体。
【国際調査報告】
2016519104.tif 000092
2016519104.tif 000093