(57)【要約】  本発明は、一般に式Ｉの化合物に関し、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための組成物および方法を含む。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。2016512558.tif 000139
2016512558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式II
【化１】
2016512558.tif 000138
〔式中、
Ｒ１は−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であるか；
またはＲ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３はシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素またはアルキルであり；
Ｒ７はＡｒ１または(Ａｒ１)アルキルであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ａｒ１はフェニルまたはピリジニルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ１は−ＣＯＮＨ−であるか；
またはＸ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｘ２はフェニルまたはベンジルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ３はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であるか；
またはＲ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２が水素またはアルキルであり；
Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ６が水素またはアルキルであり；
Ｒ７がＡｒ１または(Ａｒ１)アルキルであり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ａｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｘ２がハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換され得るベンジルであり；
Ｘ３がＯであるかまたは存在せず；
Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；
Ｘ６がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であるか；
またはＲ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２が水素；
Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ６が水素；
Ｒ７が(Ａｒ１)アルキル；
Ｒ８が水素であり；
Ａｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている；
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているピペリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
式IIである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているベンジルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ６が０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているピペリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(１０−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−１６−フルオロ−４,２５−ジメチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,６,１１,３０−テトラアザペンタシクロ[２３.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]トリアコンタ−２,４,７,９(３０),１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,６,１１,３３−テトラアザヘキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,７,９(３３),１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−４,１７,２２,２９−テトラメチル−２１,２８−ジオキサ−１,６,３５−トリアザヘキサシクロ[２７.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]ペンタトリアコンタ−２,４,７,９(３５),１０(３４),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ)−４,１７,２２,２９−テトラメチル−２１,２８−ジオキサ−１,６,３５−トリアザヘキサシクロ[２７.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]ペンタトリアコンタ−２,４,７,９(３５),１０(３４),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｓ)−４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｒ)−４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１６−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−フルオロ−４,２２,２７−トリメチル−２１,２６−ジオキサ−１,６,３３−トリアザヘキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,７,９(３３),１０(３２),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１６−フルオロ−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ)−１６−フルオロ−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[２−(３−{２−フルオロ−３−メチル−６−[(２Ｓ)−ペンタン−２−イルオキシ]フェニル}フェニル)−６−メチル−４−(４−メチル−４−プロポキシピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−シアノ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸；および
(Ｓ)−２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の処置に有用な組成物。
【請求項１３】
さらに治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法。
【請求項１５】
治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤をさらに投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日出願の米国特許仮出願番号６１／７８１,７６４に基づく優先権を主張し、これは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための化合物、組成物および方法に関する。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法に関する。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の制圧不能により特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の病原因子とされている。最近の統計では、世界中で３３３０万もの多数の人々がこのウイルスに感染しているとされている(UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010)。既感染者の数の多さに加えて、本ウイルスは拡散し続けている。１９９８年の推計では、単年度の新規感染者が６００万に近づいている。同年のＨＩＶおよびＡＩＤＳに関係する死者は約２５０万に達した。
【０００４】
現在、この感染に対して使用できる多数の抗ウイルス剤がある。これらの薬物は、標的とするウイルスタンパク質または作用機序に基づき、複数群に分類できる。具体的に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノフォビルおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止させる基質模倣物として作用するヌクレオシ(チ)ド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的(または不競合的)機構によりウイルスｃＤＮＡ合成を阻害する。エンフュービルタイドおよびマラビロクは、宿主細胞へのウイルス進入を阻害する。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル(MK-0518、Isentress(登録商標))は、処置経験患者に対する使用が承認されており、このクラスの阻害剤群は、種々のＨＩＶ阻害剤群を含む組み合わせレジメンの一部として極めて有効であることは明らかである。
【０００５】
これらの薬剤は、単独使用でもウイルス複製の低減に有効である。しかしながら、ウイルスが、単剤療法で使用された全ての既知薬物に対して容易に耐性を獲得するため、効果は一時的である。他方、組み合わせ治療は、多くの患者でウイルスの低減および耐性の出現の抑制の両方に極めて有効であることが証明されている。米国において、組み合わせ治療は広く利用可能であり、ＨＩＶによる死者数は劇的に減少している(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
不運なことに、全ての患者がこの治療に応答する訳ではなく、多くが失敗している。事実、初期の試験では、有効な組合せの少なくとも１個の薬物が約３０〜５０％の患者で最終的に失敗している。処置失敗のほとんどの症例で、ウイルス耐性出現が原因である。他方、ウイルス耐性は、ウイルスポリメラーゼに関係する相対的に高いウイルス変異率と組み合わさった感染経過におけるＨＩＶ−１複製速度およびＨＩＶ感染個体による処方薬の服用順守の欠如が原因である。明らかに、新規抗ウイルス剤、特に既承認薬物に既に耐性であるウイルスに対して活性を有するものに対する需要がある。他の重要な要素は、多くの既承認薬物よりも改善された安全性とより容易な服用レジメンを含む。
【０００７】
ＨＩＶ複製を阻害する化合物は開示されている。ＷＯ２００７１３１３５０、ＷＯ２００９０６２２８５、ＷＯ２００９０６２２８８、ＷＯ２００９０６２２８９、ＷＯ２００９０６２３０８、ＷＯ２０１０１３００３４、ＷＯ２０１０１３０８４２、ＷＯ２０１１０１５６４１、ＷＯ２０１１０７６７６５、ＷＯ２０１２００３４９７、ＷＯ２０１２００３４９８、ＷＯ２０１２０３３７３５、ＷＯ２０１２０６５９６３およびＷＯ２０１２０６６４４２参照。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、技術的利点を提供し、例えば、化合物は新規であり、ＨＩＶの処置に有用である。さらに、本化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１個以上に関して、医薬使用上の利点をもたらす。
【０００９】
発明の記載
本発明は、その薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物、その医薬組成物およびＨＩＶインテグラーゼの阻害およびＨＩＶ感染者またはＡＩＤＳの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１０】
本発明の一つの面は、式Ｉ
【化１】
2016512558.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であるか；
またはＲ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３はシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素またはアルキルであり；
Ｒ７はＡｒ１または(Ａｒ１)アルキルであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ａｒ１はフェニルまたはピリジニルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ１は−ＣＯＮＨ−であるか；
またはＸ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｘ２はフェニルまたはベンジルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ３はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の他の面は、
Ｒ１は−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であるか；
またはＲ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２が水素またはアルキルであり；
Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ６が水素またはアルキルであり；
Ｒ７がＡｒ１または(Ａｒ１)アルキルであり；
Ｒ８が水素またはアルキルであり；
Ａｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり；
Ｘ２がハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換され得るベンジルであり；
Ｘ３がＯであるかまたは存在せず；
Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；
Ｘ６がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の他の面は、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の他の面は、
Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であるか；
またはＲ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２が水素；
Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ｒ６が水素；
Ｒ７が(Ａｒ１)アルキル；
Ｒ８が水素であり；
Ａｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の他の面は、Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)である、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の他の面は、Ｒ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の他の面は、Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の他の面は、Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているピペリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の他の面は、Ｒ３が０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているピペリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の他の面は、Ｒ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の他の面は、Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているクロマニルである、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の他の面は、Ｒ３が０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているクロマニルである、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の他の面は、式IIの化合物である。
【００２３】
本発明の他の面は、Ｘ１が−ＣＯＮＨ−である、式IIの化合物である。
【００２４】
本発明の他の面は、Ｘ１がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフェニルである、式IIの化合物である。
【００２５】
本発明の他の面は、Ｘ２がシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式IIの化合物である。
【００２６】
本発明の他の面は、Ｘ２シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているベンジルである、式IIの化合物である。
【００２７】
本発明の他の面は、Ｘ６が０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているピペリジニルである、式IIの化合物である。
【００２８】
式Ｉの化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６を含む可変置換基の任意のそれぞれの場合の範囲は、他の場合の可変置換基の範囲如何と関わりなく使用できる。そのようなものとして、本発明は、多様な面の組み合わせを含む。
【００２９】
特に断らない限り、これらの用語は次の意味を有する。“アルキル”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。“アルケニル”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。“アルキレン”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖二価アルキル基を意味する。“アルケニレン”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖二価アルケン基を意味する。“シクロアルキル”は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。“ヒドロキシアルキル”、“アルコキシ”および置換アルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分について１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖異性体を意味する。“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。“ハロ”は、ハロで、例えば、“ハロアルキル”および“ハロアルコキシ”、“ハロフェニル”、“ハロフェノキシ”で定義した置換基でモノハロ置換から過ハロ置換された全てのハロゲン化異性体を含む。“アリール”は、炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基を含む。複数環系(例えば二環式環系)上の種々の位置に結合することが化学式で示されている置換基は、結合することが示される環に結合することを意図する。確固に入れたおよび多数の確固に入れた用語は、当業者に結合関係を明示することを意図する。例えば、((Ｒ)アルキル)のような用語は、さらに置換基Ｒで置換されているアルキル置換基を意味する。
【００３０】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩形態を含む。薬学的に許容される塩は、カウンターイオンが、化合物の生理学的活性または毒性に顕著に寄与せず、薬理学的等価物として機能するようなものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて、通常の有機技術に従い製造できる。いくつかのアニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイ酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩を含む。いくつかのカチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛を含む。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかは、立体異性形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体の製造法および分割法は当分野で知られる。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
【００３２】
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準じた方法により、他の点で用いた非標識反応材に変えて、適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。このような化合物は、例えば生物学的活性の測定における標準および反応材として、多様な潜在的用途を有し得る。安定な同位体の場合、このような化合は生物学的、薬理学的または薬物動態特性を好都合に修飾する可能性を有し得る。
【００３３】
生物学的方法
ＨＩＶ複製の阻害。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスを、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの２個のプラスミドの同時トランスフェクションにより製造した。ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕII部位でｐＵＣ１８にクローン化されたＮＬ−Ｒｌｕｃ  ＤＮＡを含み、一方ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターに結合したＶＳＶ  Ｇタンパク質のための遺伝子を含む。トランスフェクションを、２９３Ｔ細胞中、１：３比のｐＮＬＲＬｕｃ対ｐＶＳＶｅｎｖで、Invitrogen(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSキットを製造者の指示に従い使用して実施し、作製した偽型ウイルスをＭＴ−２細胞で力価測定した。感受性分析のために、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でＭＴ−２細胞を感染させ、５日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。これは、ウイルス増殖の、その結果、試験化合物の抗ウイルス活性の定量のための単純かつ容易な方法を提供する。ルシフェラーゼを、Promega(Madison, WI)からのDual Luciferaseキットを使用して定量した。
【００３４】
化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈下のインキュベーションにより決定した。５０％有効濃度(ＥＣ５０)を、半有効等式からの外挿形を使用して使用して計算し、これは、(Ｆａ)＝１／[１＋(ＥＤ５０／薬物濃度)ｍ](Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)であった。化合物の抗ウイルス活性を１０％ＦＢＳ、１５mg／ml  ヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳまたは４０％ヒト血清／５％ＦＢＳの３血清条件下で評価し、少なくとも２回の実験をＥＣ５０値の計算に使用した。結果を表１に示す。
【表１】
2016512558.tif 000004
【００３５】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害する。従って、本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００３６】
本発明の他の面は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００３７】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤の投与を含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００３８】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００３９】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
【００４０】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、方法である。
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、方法である。
【００４１】
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００４２】
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００４３】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、方法である。
【００４４】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００４５】
本発明の他の面は、薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００４６】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、方法である。
【００４７】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００４８】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶトランスクリプターゼ阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４９】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
【００５０】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００５１】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００５２】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００５３】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、組成物である。
【００５４】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００５５】
本発明の他の面は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００５６】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、組成物である。
【００５７】
式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤の投与をいう“組み合わせ”、“共投与”、“併用”および類似の用語は、これらの成分が、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される組み合わせ抗レトロウイルス剤療法または高活性抗レトロウイルス剤療法(ＨＡＡＲＴ)の一部であることを意味する。
【００５８】
“治療的有効”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される、意味のある患者利益を提供するために必要な薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス負荷の減少、免疫機能の回復および保存、クオリティ・オブ・ライフ改善およびＨＩＶ関連罹病率および死亡率低下である。
【００５９】
“患者”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者により理解されるＨＩＶウイルスに感染し、治療に適する人を意味する。
【００６０】
“処置”、“治療”、“レジメン”、“ＨＩＶ感染”、“ＡＲＣ”、“ＡＩＤＳ”および関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解されるとおり使用する。
【００６１】
本発明の化合物は、一般に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され、慣用の添加物を含み得る。治療有効量は、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する慣用的に知られる担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤および散剤ならびに液体懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤を含む、全ての一般的固体および液体形態を含む。組成物は、慣用的製剤技術を使用して製造し、慣用的添加物(例えば結合剤および湿潤剤)および媒体(例えば水およびアルコール類)を一般に組成物のために使用する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)参照。
【００６２】
固体組成物は通常投与単位で製剤され、投与量あたり約１〜１０００mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１mg、１０mg、１００mg、２５０mg、５００mgおよび１０００mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは０.２５〜１０００mg／単位である。
【００６３】
液体組成物は、通常投与単位範囲である。一般に、液体組成物は１〜１００mg／mLの単位投与量範囲である。投与量のいくつかの例は１mg／mL、１０mg／mL、２５mg／mL、５０mg／mLおよび１００mg／mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは１〜１００mg／mLである。
【００６４】
本発明は、全ての慣用の投与方法を含み、経口および非経腸方法が好ましい。一般に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。典型的に、１日投与量は、１日１〜１００mg／kg体重である。一般に、経口で多くの化合物が必要であり、非経腸では少ない。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【００６５】
本発明は、化合物を組み合わせ治療で与える方法も包含する。すなわち、化合物を、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の処置に有用な他の薬剤と一緒に、しかし、別々に、使用できる。これらの薬剤のいくつかは、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤および抗感染剤を含む。これらの組み合わせ方法において、式Ｉの化合物は、一般に１日１〜１００mg／kg体重の１日量で、他の薬剤と共に投与する。他の薬剤は、一般に治療的に使用される量で投与する。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【実施例】
【００６６】
合成方法
本発明の化合物は、次のスキームおよび具体的態様の章に示すものを含む、当分野で知られる種々の方法により製造できる。合成スキームにおいて示す構造番号付けおよび可変基番号付けは、特許請求の範囲または明細書の他の部分の構造または可変基番号付けと異なり、混乱してはならない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかをどのように製造するかを説明することのみを意図する。本発明は先の説明的例に限定されず、例はあらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすべきであり、先の例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【００６７】
スキームおよび実施例で使用する略語は、一般に当分野での慣例に従う。本明細書および実施例で使用する化学的略語は次の通りである。“ＫＨＭＤＳ”はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり；“ＤＭＦ”はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；“ＨＡＴＵ”はＯ−(ｔ−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、“ＭｅＯＨ”はメタノールであり；“Ａｒ”はアリールであり；“ＴＦＡ”はリフルオロ酢酸であり、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドであり；“ｈ”は時間であり；“ｒｔ”は室温または保持時間(文脈により決定される)であり；“ｍｉｎ”は分であり；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルであり；“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランであり；“Ｅｔ２Ｏ”はジエチルエーテルであり；“ＤＭＡＰ”は４−ジメチルアミノピリジンであり；“ＤＣＥ”は１,２−ジクロロエタンであり；“ＡＣＮ”はアセトニトリルであり；“ＤＭＥ”は１,２−ジメトキシエタンであり；“ＨＯＢｔ”は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；“ＤＩＥＡ”はジイソプロピルエチルアミンである。
【００６８】
ここで使用する略語は、次のとおり定義する。“１×”は１回、“２×”は２回、“３×”は３回、“℃”は摂氏度、“eq”は当量、“ｇ”はグラム、“mg”はミリグラム、“Ｌ”はリットル、“mL”はミリリットル、“μL”はマイクロリットル、“Ｎ”は規定、“Ｍ”はモル濃度、“mmol”はミリモル濃度、“atm”は雰囲気、“psi”は平方インチあたりのポンド、“濃”は濃縮、“sat”または“sat'ｄ”は飽和、“ＭＷ”は分子量、“mp”は融点、“ee”はエナンチオマー過剰、“ＭＳ”または“Mass Spec”はマススペクトロメトリー、“ＥＳＩ”はエレクトロスプレーイオン化質量分析、“ＨＲ”は高解像度、“ＨＲＭＳ”は高解像度マススペクトロメトリー、“ＬＣＭＳ”は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、“ＨＰＬＣ”は高速液体クロマトグラフィー、“ＲＰ  ＨＰＬＣ”は逆相ＨＰＬＣ、“ＴＬＣ”または“ｔｌｃ”は薄層クロマトグラフィー、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴スペクトロスコピー、“１Ｈ”はプロトン、“δ”はデルタ、“ｓ”は一重項、“ｄ”は二重項、“ｔ”は三重項、“ｑ”は四重項、“ｍ”は多重項、“ｂｒ”は幅広、“Hz”はヘルツおよび“α”、“β”、“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”および“Ｚ”は、当業者に周知の立体化学記号である。
【００６９】
本発明のある化合物は、適当に置換されたヘテロ環Ｉ−１からスキームＩに従い合成でき、化合物Ｉ−１、Ｉ−IIおよびＩ−３は市販されているかまたは当分野で周知の反応により合成される。中間体Ｉ−４は当分野で周知の方法によりまたは下の実施例に示すとおり化合物Ｉ−１、Ｉ−２および化合物Ｉ−３を使用して製造できる。中間体Ｉ−４は、当業者に周知の条件を使用して、中間体Ｉ−５を経て中間体Ｉ−６に好都合に変換される。中間体Ｉ−６は、スルホニウム塩Ｉ−７の使用を含むが、これに限定されない周知の条件により、ケトエステル中間体Ｉ−８に変換される。中間体Ｉ−８は、キラルルイス酸の存在下、周知の条件を使用して、キラル中間体Ｉ−９に還元される。中間体Ｉ−９は、酢酸３級ブチルおよび過塩素酸を含む、周知の条件により、中間体Ｉ−１０に変換される。中間体Ｉ−１０は、中間体Ｉ−１０とＲ２−Ｂ(ＯＲ)２の鈴木カップリングを含む、周知の条件を使用して、中間体Ｉ−１１に好都合に変換される。ボロナートまたはボロン酸カップリング剤は市販されているかまたは当分野で知られる反応により製造される(例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ２００９０６６２２８５参照)。ジエステル中間体Ｉ−１１は、当分野で周知の方法により、モノカルボン酸中間体Ｉ−１２に位置選択的に変換される。中間体Ｉ−１２は、ＨＡＴＵを含むが、これに限定されない、当業者に周知の条件により、中間体Ｉ−１３に変換される。中間体Ｉ−１３を、文献において周知の条件により、最終化合物Ｉ−１４に変換した。
【００７０】
【化２】
2016512558.tif 000005
【００７１】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIIに略記する方法により製造できる。
【化３】
2016512558.tif 000006
【００７２】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIIIに略記する方法により製造できる。
【化４】
2016512558.tif 000007
【００７３】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIVに略記する方法により製造できる。
【化５】
2016512558.tif 000008
【００７４】
本発明の化合物のいくつかは、スキームＶに略記する方法により製造できる。
【化６】
2016512558.tif 000009
【００７５】
本発明の化合物のいくつかは、スキームVIに略記する方法により製造できる。
【化７】
2016512558.tif 000010
【００７６】
本発明の化合物のいくつかは、スキームVIIに略記する方法により製造できる。
【化８】
2016512558.tif 000011
【００７７】
本発明の化合物のいくつかは、スキームVIIIに略記する方法により製造できる。
【化９】
2016512558.tif 000012
【００７８】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIXに略記する方法により製造できる。
【化１０】
2016512558.tif 000013
【００７９】
本発明の化合物のいくつかは、スキームＸに略記する方法により製造できる。
【化１１】
2016512558.tif 000014
【００８０】
本発明の化合物のいくつかは、スキームXIに略記する方法により製造できる。
【化１２】
2016512558.tif 000015
【００８１】
本発明の化合物のいくつかは、スキームXIIに略記する方法により製造できる。
【化１３】
2016512558.tif 000016
【００８２】
ここに開示する化合物は、適当な溶媒系を使用する順相カラムシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより、当業者に知られる方法で精製した。この実験の章に記載する分取ＨＰＬＣ精製は、移動相Ａ：９５：５  Ｈ２Ｏ／アセトニトリルと１０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：Ａ：９５：５  アセトニトリル／Ｈ２Ｏと：１０mM  ＮＨ４ＯＡｃまたは相Ａ：９５：５  Ｈ２Ｏ／アセトニトリルと０.１％ＴＦＡおよび移動相Ｂ：Ａ：９５：５  アセトニトリル／Ｈ２Ｏと：０.１％ＴＦＡまたは移動相Ａ：９５：５  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを使用して、Ｃ１８分取カラム(５μm)上の勾配溶出により行った。
【００８３】
中間体１
【化１４】
2016512558.tif 000017
５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート：撹拌中の１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジカルボン酸ジメチル(１０ｇ、５４.３mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の無色溶液に、ＫＯｔＢｕ(６.４０ｇ、５７.０mmol)を一度に添加した。注：反応液は淡黄色となり、触れられる程度に発熱した。２０分後、反応混合物を冷水浴(２０℃)に入れ、１−クロロプロパン−２−オン(４.７６ml、５９.７mmol)を１０分かけて滴下した。１時間後、エチル２−(ジエトキシホスホリル)アセテート(１３.０４ml、６２.４mmol)を一度に添加し、続いてＫＯｔＢｕ(１２.８０ｇ、１１４mmol)を、温度を１５〜２０℃に維持しながら５分かけて添加した。得られた暗褐色反応混合物を２.５時間、ｒｔで撹拌し、エーテル(３００mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(７５mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色スラリーを得て、これを濾過し、乾燥して、５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート(６.６４５ｇ、２１.６９mmol、３９.９％収率)を黄色固体として得た。濾液を濃縮し、各１リットルの５％、１０％、１５％および２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、さらに５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート(１.７５ｇ、５.７１mmol、１０.５２％収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.47 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.66 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.3, 162.3, 157.4, 143.3, 133.5, 122.7, 119.3, 104.5, 102.2, 84.5, 61.0, 51.9, 28.0, 27.8, 20.6. LCMS (M+H) = 307.2
【００８４】
中間体２
【化１５】
2016512558.tif 000018
５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート：撹拌中の５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート(１.７５ｇ、５.７１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中の黄色溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.９９５mL、７.１４mmol)を−７８℃で添加した。得られた反応混合物に１Ｍ  Ｔｆ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２(６.２８mL、６.２８mmol)を５分かけて添加した。３０分後、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)で反応停止させ、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、固体を濾過し、乾燥して、５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート(２ｇ、４.５６mmol、８０％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.46 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.66 (s, 9H). LCMS (M+H) = 439.3
【００８５】
中間体３
【化１６】
2016512558.tif 000019
２−(メトキシカルボニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボン酸：撹拌中の５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２,５−ジカルボキシレート(２ｇ、４.５６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、ＴＦＡ(８.７９ml、１１４mmol)をｒｔで添加した。５時間後、反応混合物を濃縮して、粗製のメチル５−(クロロカルボニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレートを褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 - 8.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.55 (d, J=1.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 383.2
【００８６】
中間体４
【化１７】
2016512558.tif 000020
メチル５−(クロロカルボニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：２−(メトキシカルボニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボン酸(１.５ｇ、３.９２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL、触媒量のＤＭＦ含有)溶液に２Ｍ  塩化オキサリル(２.９４mL、５.８９mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、高減圧下に乾燥して、メチル５−(クロロカルボニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレートを得て、次工程で使用した。
【００８７】
中間体５
【化１８】
2016512558.tif 000021
メチル５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル５−(クロロカルボニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.５ｇ、３.７４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)溶液に、臭化１−(シアノメチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウム塩(１.１６９ｇ、５.６１mmol)、続いてＤＩＥＡ(１.９６１mL、１１.２３mmol)をｒｔで添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)、水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、中間体((M+H) = 492.2)を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。撹拌中の上記中間体のＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、オキソン(６.９０ｇ、１１.２３mmol)の水(３０mL)溶液をｒｔで添加した。得られた懸濁液をｒｔで撹拌した。６時間後、ＬＣＭＳは約３０％の所望の生成物を示した。混合物を一夜冷蔵庫に入れ、室温で６時間再撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水層を分離し、有機層を水(２×５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、バイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、メチル５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.３ｇ、２.４５１mmol、６５.５％収率)を黄色固体として得た。不純物がＮＭＲで存在した(スルホン)。さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 425.05
【００８８】
中間体６
【化１９】
2016512558.tif 000022
(Ｓ)−メチル５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、２.２６３mmol)の無水トルエン(５０mL)中の黄色溶液に、１Ｍ  (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール／トルエン(０.９０５mL、０.９０５mmol)を添加した。混合物を−３５℃に冷却し、カテコボラン／トルエン溶液(０.７７６mL、３.１７mmol)を５分かけて添加した。３０分後、反応混合物を−１５℃までゆっくり温め、さらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(５０mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−メチル５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(３００mg、０.７０４mmol、３１.１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.26 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J=1.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 427.2
【００８９】
中間体７
【化２０】
2016512558.tif 000023
(Ｓ)−メチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−メチル５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２５０mg、０.５８６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および酢酸ｔ−ブチル(７.００mL)溶液に、ｒｔで、過塩素酸(０.１５１mL、１.７５９mmol)を添加した。３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)で注意深く反応停止させ、有機層を分離し、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色液体を得た。これをシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、所望の(Ｓ)−メチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.４１５mmol、７０.７％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.43 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+H) = 483.3
【００９０】
中間体８
【化２１】
2016512558.tif 000024
５−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン：表題化合物を参考文献ＷＯ２００９／０６２２８５に記載の既知方法により製造した。
【００９１】
中間体９
【化２２】
2016512558.tif 000025
メチル５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−メチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１００mg、０.２０７mmol),(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)ボロン酸(８７mg、０.４１５mmol；ＷＯ２００９０６２２８５の方法に従い製造)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.２０７mL、０.４１５mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を１０分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２３.９５mg、０.０２１mmol)を添加し、５分脱気し、バイオタージマイクロ波を使用して、１１０℃で２時間加熱した。冷却し、エーテル(２５mL)で希釈し、水および塩水(各１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗製物を得て、これをバイオタージ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、メチル５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(４２mg、０.０８４mmol、４０.６％収率)をアトロプ異性体の分離不能な混合物(約７：１)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 0.85H), 8.30 (s, 0.15H), 7.83 (s, 0.15H), 7.74 (d, J=12.0 Hz, 0.85H), 7.03 (d, J=11.0 Hz, 0.15H), 6.79 (d, J=11.0 Hz, 0.85H), 5.19 (s, 0.15H), 5.11 (s, 0.85H), 4.34 (dd, J=5.8, 4.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 0.4H), 3.97 (s, 2.6H), 3.74 (s, 0.4H), 3.67 (s, 2.6H), 2.76 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.17 (s, 7.8H), 1.04 (s, 1.2H). LCMS (M+H) = 499.4
【００９２】
中間体１０
【化２３】
2016512558.tif 000026
５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸：メチル５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(４２mg、０.０８４mmol)のＭｅＯＨ(１mL)およびＴＨＦ(１mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０８４mL、０.０８４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(１０mL)で抽出した。エーテル層を廃棄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２０mg、０.０４１mmol、４９.０％収率)を固いペースト状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 0.15H), 8.35 (s, 0.85H), 6.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=0.8 Hz, 0.15H), 6.55 (d, J=0.8 Hz, 0.85H), 5.17 (s, 0.15H), 5.12 (s, 0.85H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 3.78 (s, 0.4H), 3.67 (s, 2.6H), 2.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (dd, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.17 (s, 8H), 1.04 (s, 1H). LCMS (M+H) = 485.3
【００９３】
実施例１
【化２４】
2016512558.tif 000027
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸：５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２０mg、０.０４１mmol)および(４−フルオロ−３−メチルフェニル)メタンアミン(１１.４９mg、０.０８３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０３６mL、０.２０６mmol)、続いてＨＡＴＵ(３１.４mg、０.０８３mmol)およびＤＭＡＰ(０.５０４mg、４.１３μmol)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×１０mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２０６mL、０.２０６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液で７０℃で１６時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸(１２.４mg、０.０２１mmol、５０.８％収率)をアトロプ異性体の分離不能な混合物(約７：１)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 0.88H), 8.44 (s, 0.12H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.84 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.26 (s, 0.12H), 6.19 (s, 0.88H), 4.92 (s, 0.12H), 4.86 (s, 0.88H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 2.7H), 2.39 (s, 0.3H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 1.81 (s, 2.7H), 1.79 (s, 0.3H), 1.05 (s, 8H), 0.92 (s, 1H). LCMS (M+H) = 592.7
【００９４】
中間体１１
【化２５】
2016512558.tif 000028
メチル５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−メチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２５０mg、０.５１８mmol),(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)ボロン酸(２２３mg、１.０３６mmol、参考ＷＯ２００９／０６２２８５)およびＫ２ＣＯ３(１４３mg、１.０３６mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を１０分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５９.９mg、０.０５２mmol)を添加し、５分脱気し、バイオタージマイクロ波を使用して、１２０℃で２時間加熱した。冷却し、エーテル(２５mL)で希釈し、水および塩水(各１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、メチル５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２０mg、０.０４０mmol、７.６６％収率)をアトロプ異性体の約２：１混合物として得た。LCMS (M+H) = 504.3
【００９５】
中間体１２
【化２６】
2016512558.tif 000029
５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸：メチル５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１２mg、０.０２４mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０２９mL、０.０２９mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(８mg、０.０１６mmol、６８.６％収率)をアトロプ異性体の約２：１混合物として得た。次工程でそのまま使用した。LCMS (M+H) = 490.2
【００９６】
実施例２
【化２７】
2016512558.tif 000030
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸：５−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(７mg、０.０１４mmol)および(４−フルオロ−３−メチルフェニル)メタンアミン(３.９８mg、０.０２９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０１２mL、０.０７１mmol)、続いてＨＡＴＵ(１０.８７mg、０.０２９mmol)およびＤＭＡＰ(０.１７５mg、１.４３０μmol)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水(５mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１５mL)で抽出し、塩水(５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０７１mL、０.０７１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液で、７５℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２個のアトロプ異性体を得た。最初に溶出する主アトロプ異性体：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (br. s., 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.52 (br. s., 2H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91 (s, 9H). LCMS (M+H) = 597.4および二番目に溶出する副アトロプ異性体：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 3H), 4.34 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.91 (s, 9H). LCMS (M+H) = 597.4
【００９７】
中間体１３
【化２８】
2016512558.tif 000031
メチル４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２.５ｇ、４.７１mmol)およびＤＩＥＡ(１.６４６mL、９.４３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、０℃で、４,４−ジメチルピペリジン(０.８００ｇ、７.０７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)を添加し、得られた混合物を０℃で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、水(４×２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、バイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、メチル４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、３.１０mmol、６５.７％収率)を明固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.15 (br. s., 4H), 2.32 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.48 (t, J=5.7 Hz, 4H), 1.07 (s, 6H). LCMS (M+H) = 388.4
【００９８】
中間体１４
【化２９】
2016512558.tif 000032
(Ｓ)−メチル４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、３.１０mmol)の無水トルエン(３０mL)中の黄色溶液に、１Ｍ  (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール／トルエン(１.５４９mL、１.５４９mmol)を添加した。混合物を−３５℃に冷却し、カテコボラン／トルエン溶液(１.５１８mL、６.１９mmol)を５分かけて添加した。３０分後、反応混合物を冷凍庫に５日間静置した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３(５０mL)を添加した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−メチル４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(３３０mg、０.８４７mmol、２７.４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.21 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.43 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). LCMS (M+H) = 390.4
【００９９】
中間体１５
【化３０】
2016512558.tif 000033
(Ｓ)−メチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−メチル４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(３２０mg、０.８２２mmol)のフルオロベンゼン(８mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホンイミド(４６.２mg、０.１６４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液を添加し、混合物を４０℃で加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデート(３５９１mg、１６.４３mmol)のフルオロベンゼン(２mL)溶液を添加し、フラスコを密閉し、４０℃で１６時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは約６０％の変換を示し、２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデートおよび２０mgのトリフルオロメタンスルホンイミドを添加し、再びフラスコを密閉し、４０℃で１６時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をヘキサン(５０mL)で希釈し、固体を濾取し、ヘキサンで洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−メチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(３００mg、０.６７３mmol、８２％収率)をトリクロロアセトアミドが混入した粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.26 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.32 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M+H) = 446.4
【０１００】
中間体１６
【化３１】
2016512558.tif 000034
(Ｓ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−メチル５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(３００mg、０.６７３mmol)のＭｅＯＨ(６mL)およびＴＨＦ(６mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.７４１mL、０.７４１mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(１０mL)で抽出した。エーテル層を廃棄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２８０mg、０.６４９mmol、９６％収率)を白色泡状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (br. s., 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.42 (br. s., 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (br. s., 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.00 (br. s., 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.41 (s, 3H), 1.73 (br. s., 1H), 1.75-1.44 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.17 (br. s., 3H), 1.09 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 432.4
【０１０１】
実施例３
【化３２】
2016512558.tif 000035
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸：(Ｓ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(３０mg、０.０７０mmol)および(４−フルオロ−３−メチルフェニル)メタンアミン(１９.３５mg、０.１３９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６１mL、０.３４８mmol)、続いてＨＡＴＵ(５２.９mg、０.１３９mmol)およびＤＭＡＰ(０.８４９mg、６.９５μmol)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×１０mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をＮａＯＨ(０.３４８mL、０.３４８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で１６時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸を得た(２０mg、０.０３７mmol、５３.４％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.42 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.09 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.62 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). LCMS (M+H) = 539.5
【０１０２】
中間体１７
【化３３】
2016512558.tif 000036
(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセテート：(Ｓ)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２７０mg、０.６２６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、塩化オキサリル(０.０６０mL、０.６８８mmol)と数滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(１９１mg、０.９３９mmol)およびＤＩＥＡ(０.６５６mL、３.７５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５.００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンａｓ  溶離剤)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセテート(２００mg、０.３４４mmol、５５.０％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.69 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.31 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.37 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LCMS (M+H) = 582.5
【０１０３】
実施例４
【化３４】
2016512558.tif 000037
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセテート(５０mg、０.０８６mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(３８.３mg、０.０９５mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２５８mL、０.２５８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸を得た(３５mg、０.０６２mmol、７２.０％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.08 (br. s., 2H), 2.27 (s, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). LCMS (M+H) = 565.4
【０１０４】
実施例５
【化３５】
2016512558.tif 000038
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセテート(５０mg、０.０８６mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、バージェス試薬(６１.６mg、０.２５８mmol)を添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２５８mL、０.２５８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸を得た(３０mg、０.０５５mmol、６３.５％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.39 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). LCMS 4(M+H) = 549.5
【０１０５】
次の実施例は、上記実施例の方法に従い製造できた。
【０１０６】
実施例６
【化３６】
2016512558.tif 000039
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１０７】
実施例７
【化３７】
2016512558.tif 000040
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１０８】
実施例８
【化３８】
2016512558.tif 000041
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１０９】
実施例９
【化３９】
2016512558.tif 000042
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１１０】
実施例１０
【化４０】
2016512558.tif 000043
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１１１】
実施例１１
【化４１】
2016512558.tif 000044
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１１２】
実施例１２
【化４２】
2016512558.tif 000045
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１１３】
中間体１８
【化４３】
2016512558.tif 000046
メチル３−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート。冷却した(０℃)１−(３−ブロモフェニル)エタノン(１５.２３ｇ、７５mmol)およびジメチルオキサレート(８.８６ｇ、７５mmol)の乾燥ＤＭＦ(２５mL)溶液を水素化ナトリウム、６０％油中分散(３.６０ｇ、９０mmol)で、３０分かけて少しずつ処理した。反応物をさらにＤＭＦ(５０mL)で希釈し、２０分撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応物を氷酢酸(１０.３mL、１８０mmol)をゆっくり添加して処理し、５分撹拌した。混合物をヒドラジン一水和物(４.０９mL、８３mmol)で処理し、３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)、水(２００mL)および塩水で希釈した。混合物を濾過して固体を除去し、二層の濾液を分離した。有機層を濃縮し、４℃で１６時間保存した。粗製の反応混合物を水で希釈し、３０分激しく撹拌し、傾捨し、得られた固体をさらに水で洗浄し、真空濾過により取得した。固体をアセトニトリルと１５分撹拌し、真空濾過により取得し、数回少量のアセトニトリルで洗浄した。黄褐色粉末を１６時間真空ポンプ下に乾燥し、期待した生成物を得た(９.７４ｇ、３４.６mmol、４６.２％収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.98 (s, 3H). LCMS (M+H) = 281/283
【０１１４】
中間体１９
【化４４】
2016512558.tif 000047
メチル３−(３−ブロモフェニル)−１−(２−オキソプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：撹拌中のメチル３−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(４.４５ｇ、１５.８３mmol)のＤＭＦ(４５mL)懸濁液に、ＫＯｔＢｕ(１.８６５ｇ、１６.６２mmol)を一度に添加した。２０分後、反応混合物を冷水浴(２０℃)に入れ、１−クロロプロパン−２−オン(１.３８９mL、１７.４１mmol)を１分かけて添加した。反応物を４時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ(１５０mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌ(７５mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られたスラリーを濾過により取得し、乾燥して、期待した生成物(２.０９ｇ、６.２mmol、３９.２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LCMS (M+H) = 339.1
【０１１５】
中間体２０
【化４５】
2016512558.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモフェニル)−４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボキシレート：冷却した(０℃)メチル３−(３−ブロモフェニル)−１−(２−オキソプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(２.０９ｇ、６.２０mmol)の乾燥ＤＭＦ(１２.４０ml)溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−(ジエトキシホスホリル)アセテート(１.６７４ml、７.１３mmol)、続いてＫＯｔＢｕ(１.４６１ｇ、１３.０２mmol)で数分かけて処理した。反応物を５分撹拌し、室温に温めた。反応物を３時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ(７５mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌ(７５mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(１２０ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜５０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、所望の生成物(１.９８ｇ、４.９１mmol、７９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.88 (s, 1H), 8.13 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 (dq, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=0.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.67 (s, 9H). LCMS (M+H) = 405.2
【０１１６】
中間体２１
【化４６】
2016512558.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボキシレート。冷却した(−７８℃ドライアイス／アセトン浴)撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモフェニル)−４−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボキシレート(４.５０ｇ、１１.１６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(２.０ml、１４.３５mmol)、続いて１.０Ｍ  トリフリン酸無水物のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２.０７４ml、１２.２７mmol)を５分かけて添加した。反応物を３０分撹拌し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)で反応停止させた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、固体を濾過し、乾燥して、２個の収集物を合わせて所望の生成物(５.４５０ｇ、１０.１８mmol、９１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (t, J=0.9 Hz, 1H), 8.11 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.87 (dq, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.43 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.65 (s, 9H). LCMS (M+H) = 537.2
【０１１７】
中間体２２
【化４７】
2016512558.tif 000050
２−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボン酸：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボキシレート(５.４５ｇ、１０.１８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)溶液に、ＴＦＡ(４０mL)を室温で添加した。反応物を５.５時間撹拌し、濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、真空濾過により取得し、ヘキサンで濯いで、所望の生成物(４.８５ｇ、１０.１２mmol、９９％収率)を白色粉末状固体として得た。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 14.53 (br. s., 1H), 8.93 - 8.89 (m, 1H), 8.26 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.64 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.39 (d, J=1.1 Hz, 3H). LC/MS (M+H) = 481.1
【０１１８】
中間体２３
【化４８】
2016512558.tif 000051
２−(３−ブロモフェニル)−５−{２−シアノ−２−[(１Ｅ)−１λ4−チオラン−１−イリデン]アセチル}−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート；２−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−カルボン酸(４.８５ｇ、１０.１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)懸濁液に、塩化オキサリル(１.３２９mL、１５.１８mmol)、続いて数滴のＤＭＦを添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、濃縮して、黄色粉末状固体を得て、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。溶液を臭化１−(シアノメチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウム塩(３.１６ｇ、１５.１８mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(５.３０ml、３０.４mmol)で室温で処理した。反応物を９０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(７５mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)、水(５０mL)、次いで塩水(５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、琥珀色半固体を得て、これを次工程に直ぐに使用した。LCMS (M+H) = 590.1
【０１１９】
中間体２４
【化４９】
2016512558.tif 000052
メチル２−(２−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−オキソアセテート。撹拌中の２−(３−ブロモフェニル)−５−{２−シアノ−２−[(１Ｅ)−１λ4−チオラン−１−イリデン]アセチル}−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート(５.９５ｇ、１０.１２mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)およびＤＭＦ(５０mL)溶液に、オキソン(１２.４４ｇ、２０.２４mmol)の水(１００mL)溶液を室温で添加した。得られた懸濁液を室温で４０時間撹拌した。反応物をさらにオキソン(６.２５ｇ、１０.１７mmol)で処理し、４.５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２５０mL)で希釈し、層を分離し、有機層を水(２×１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、橙色油状物を得て、これを静置により固化させた。これをＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)およびＭｅＯＨ(１５mL)に溶解し、２.０Ｍ  ＴＭＳ−ジアゾメタンのヘキサン溶液(２.０mL、４.００mmol)で処理し、３０分、室温で撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣をバイオタージ(３３０ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜５０％(１５ＣＶ)、５０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物(４.１８ｇ、８.０２mmol、７９％収率)を黄色固体として得た。LC/MS (M+H) = 523.1
【０１２０】
実施例１３〜２０は、メチル２−(２−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−オキソアセテートを使用し、実施例１〜１２の方法または当分野で周知の条件に従い、製造できた。
【０１２１】
実施例１３
【化５０】
2016512558.tif 000053
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２２】
実施例１４
【化５１】
2016512558.tif 000054
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２３】
実施例１５
【化５２】
2016512558.tif 000055
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２４】
実施例１６
【化５３】
2016512558.tif 000056
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２５】
実施例１７
【化５４】
2016512558.tif 000057
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２６】
実施例１８
【化５５】
2016512558.tif 000058
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２７】
実施例１９
【化５６】
2016512558.tif 000059
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(２’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２８】
実施例２０
【化５７】
2016512558.tif 000060
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１２９】
実施例２１
【化５８】
2016512558.tif 000061
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１３０】
実施例２２
【化５９】
2016512558.tif 000062
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(２,３−ジヒドロピラノ[４,３,２−ｄｅ]キノリン−７−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１３１】
実施例２３
【化６０】
2016512558.tif 000063
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１３２】
実施例２４
【化６１】
2016512558.tif 000064
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(４−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)酢酸
【０１３３】
中間体２５
【化６２】
2016512558.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−カルボキシレート：撹拌中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル(１０ｇ、５６.８mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、ＫＯｔＢｕ(６.６９ｇ、５９.６mmol)をｒｔで滴下した。４５分後、反応混合物を水浴(１５℃)で冷却し、１−クロロプロパン−２−オン(４.９８ml、６２.４mmol)を３分かけて添加した。注：クロロアセトンの添加中、灰色反応混合物が暗褐色〜赤ワイン色(赤銅色)〜明褐色に変わった。１時間後、ｔｅｒｔ−ブチル２−(ジエトキシホスホリル)アセテート(１６.００ml、６８.１mmol)を一度に添加し、続いてＫＯｔＢｕ(１４.０１ｇ、１２５mmol)を２分かけて添加した。３０分後、水浴を離し、２時間、ｒｔで撹拌し、エーテル(１５０mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(７０mL)、水(３×５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得て、これを１０％および１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、不純物が混入したｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−カルボキシレート(０.９７ｇ)を得た。LCMS (M+H) = 299.15
【０１３４】
中間体２６
【化６３】
2016512558.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−カルボキシレート：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−カルボキシレート(０.９７ｇ)およびＥｔ３Ｎ(０.８３６ml、６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、Ｔｆ２Ｏ(０.６７６ml、４mmol)を−７８℃で添加した。２時間後、反応混合物をエーテル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、１Ｍ  ＨＣｌ(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、１０％および１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−カルボキシレート(０.４６６ｇ、１.０８３mmol、２工程で１.９０７％収率)を淡黄色固体として得て、不純物が混入していた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (td, J=0.8, 8.7 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.37 (ddd, J=0.8, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.68 (s, 9H). LCMS (M+H) = 431.1
【０１３５】
中間体２７
【化６４】
2016512558.tif 000067
メチル２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)−２−オキソアセテート：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−カルボキシレート(０.４６ｇ、１.０６９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、ＴＦＡ(２.５mL)をｒｔで添加した。８時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (M+H) = 375.05
撹拌中の上記粗製のカルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)(触媒量のＤＭＦ含有)溶液に、２Ｍ  塩化オキサリル／ＣＨ２Ｃｌ２(１.０６９ml、２.１３８mmol)をｒｔで添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた暗色残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
撹拌中の粗製の酸クロライド(０.４２０ｇ、１.０６９mmol)および臭化１−(シアノメチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウム塩(０.３３４ｇ、１.６０４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の暗色溶液に、ＤＩＥＡ(０.５６０ml、３.２１mmol)を一度にｒｔで添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(５mL)、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、１−(１−シアノ−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)−２−オキソエチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムを橙色固体として得た。LCMS (M+H) = 484.2
撹拌中の上記粗製の１−(１−シアノ−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)−２−オキソエチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムのＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、オキソン(１.３１４ｇ、２.１３８mmol)の水(１０mL)溶液をｒｔで添加した。６時間後、反応混合物をエーテル(１００mL)で希釈し、水層を分離し、有機層を水(２×１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、各々５００mLの１５％、２０％、２５％および３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)−２−オキソアセテート(０.１６５ｇ、０.３９６mmol、３７.１％収率)を黄色固体として得た。LCMS (M+H) = 417.2
【０１３６】
中間体２８
【化６５】
2016512558.tif 000068
(Ｓ)−メチル２−ヒドロキシ−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテート：撹拌中のメチル２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)−２−オキソアセテート(０.１６５ｇ、０.３９６mmol)および１Ｍ  (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール／トルエン(０.０７９ml、０.０７９mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、５０ｗｔ％カテコールボラン(０.１０６ml、０.４９５mmol)を−３０℃で添加した。反応物を１時間かけて−１５℃にゆっくり温め、１.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(５mL)で希釈し、ｒｔで３０分激しく撹拌した。水層を分離し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(５mL)および塩水(５mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗製の(Ｓ)−メチル２−ヒドロキシ−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテートを褐色物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (M+H) = 419.2
【０１３７】
中間体２９
【化６６】
2016512558.tif 000069
(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテート：撹拌中の粗製の(Ｓ)−メチル２−ヒドロキシ−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテートのＣＨ２Ｃｌ２(５mL)および酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.６８ml、１９.８２mmol)溶液に、７０％過塩素酸(０.１０２ml、１.１８９mmol)をｒｔで添加し、隔膜で密閉した。３時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ(５０mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３(３×１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテート(０.０１６２ｇ、０.０３４mmol、２工程で８.６２％収率)を明褐色固体として得た。LCMS (M+H) = 475.3
【０１３８】
中間体３０
【化６７】
2016512558.tif 000070
(２Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(１０−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(８−メチル−１０−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテート(０.０１６ｇ、０.０３４mmol),(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)ボロン酸(０.０１４ｇ、０.０６７mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.０３４ml、０.０６７mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を１０分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３.９０mg、３.３７μmol)を添加し、５分脱気し、バイオタージマイクロ波を使用して、１１０℃で２時間加熱した。冷却し、エーテル(２５mL)で希釈し、水および塩水(各１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗製の(２Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(１０−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテートを得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS (M+H) = 491.4
【０１３９】
実施例２５
【化６８】
2016512558.tif 000071
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(１０−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)酢酸：上記粗製の(２Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(１０−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)アセテートに、ＭｅＯＨ(１mL)および１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３３７ml、０.３３７mmol)を添加し、１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは、この時点で未反応エステルおよび所望の生成物の存在を示した。したがってさらに１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３３７ml、０.３３７mmol)を添加し、２４時間還流した。冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(１０−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−８−メチルピリド[１,２−ｂ]インダゾール−９−イル)酢酸(０.００３５ｇ、７.２７μmol、２工程で２１.５６％収率)を灰白色固体として得て、アトロプ異性体の５：１混合物であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 6.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.34-4.41 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.23 (s, 9H). LCMS (M+H) = 477.4
【０１４０】
中間体３１
【化６９】
2016512558.tif 000072
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−(ブト−３−エン−１−イル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート：ジイソプロピルアミン(１７.５７mL、１２３mmol)およびＴＨＦ(３００mL)の混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(７７mL、１２３mmol)をゆっくり添加した。混合物を１５分撹拌し、０℃で２０分温め、−７８℃に再冷却した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１,４−ジカルボキシレート(２５ｇ、１０３mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液を滴下し、混合物を４０分撹拌した。ＨＭＰＡ(１７.８８mL、１０３mmol)および４−ブロモブト−１−エン(２７.７ｇ、２０６mmol)の混合物を添加し、混合物を１時間撹拌し、室温に温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をエーテル(２×５００mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム)で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−(ブト−３−エン−１−イル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート(２２ｇ、７４.０mmol、７２.０％収率)を明黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.76 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.13 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 - 1.32 (m, 2H). LCMS (M+H) = 298.2
【０１４１】
中間体３２
【化７０】
2016512558.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−(ブト−３−エン−１−イル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート(２１.２ｇ、７１.３mmol)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、０℃で、２Ｍ  ＬＡＨ／ＴＨＦ(３５.６mL、７１.３mmol)を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、水(２.７mL)、１Ｎ  ＮａＯＨ(２.７mL)および水(８.２mL)を連続的に添加し、混合物を５分撹拌した。固体を濾取し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し(２×５０mL)、塩水(１００mL)、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１６.５ｇ、６１.３mmol、８６％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.90 - 5.78 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 14H)
【０１４２】
中間体３３
【化７１】
2016512558.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：Ｍｓ−Ｃｌ(５.５９mL、７１.７mmol)を、０℃で、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１６.１ｇ、５９.８mmol)、ＴＥＡ(１６.６６mL、１２０mmol)およびＤＭＡＰ(０.３６５ｇ、２.９９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３００mL)溶液に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を塩化メチレン(１００mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１８ｇ、５１.８mmol、８７％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.88 - 5.75 (m, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
【０１４３】
中間体３４
【化７２】
2016512558.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１７ｇ、４８.９mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液に、ＴＨＦ中水素化トリエチルホウ素リチウム(Superhydride)の１Ｍ溶液(９８mL、９８mmol)を添加し、得られた混合物を３時間還流した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をエーテル(２×２００mL)で抽出し、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た(３.５ｇ、１３.８１mmol、２８.２％収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.88-5.80 (m, 1H), 5.03 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.96 (ddt, J=10.2, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.23 (ddd, J=13.4, 9.3, 3.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 0.96 (s, 3H). LCMS (M+H) = 254.2。８ｇの出発物質も回収した。
【０１４４】
中間体３５
【化７３】
2016512558.tif 000076
４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３.５ｇ、１３.８１mmol)および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(１７.２７ml、６９.１mmol)の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、高減圧下に乾燥して、４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ(２.６ｇ、１３.７０mmol、９９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.83 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.05 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 5H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 0.95 (s,3H). LCMS (M+H) = 154.1
【０１４５】
中間体３６
【化７４】
2016512558.tif 000077
メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.５ｇ、２.８３mmol)およびＤＩＥＡ(１.４８２mL、８.４８mmol)のＮＭＰ(５mL)溶液に、４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン、ＨＣｌ(０.８０５ｇ、４.２４mmol)をｒｔで添加した。２時間後、ＬＣＭＳは反応が完了しており、主生成物がフェノールであり、少量の生成物が所望の生成物であることを示した。反応混合物をエーテル(１００mL)で希釈し、水(４×２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、バイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１８０mg、０.４２１mmol、１４.８９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.32 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 5.00 (dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.32 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.06 (s, 3H). LCMS (M+H) = 428.4
【０１４６】
中間体３７
【化７５】
2016512558.tif 000078
(Ｓ)−メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１８０mg、０.４２１mmol)の無水トルエン(５mL)中の黄色溶液に、１Ｍ  (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール／トルエン(０.１６８mL、０.１６８mmol)を添加した。混合物を−３５℃に冷却し、５０％カテコボラン／トルエン(０.１４４mL、０.５８９mmol)溶液を５分かけて添加した。３０分後、反応混合物を−１５℃までゆっくり温め、さらに３時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは約４０％の変換を示した。さらに０.１mLの５０％カテコボランを添加し、混合物を１６時間冷凍庫に静置した。この時点でＬＣＭＳは約６０％の変換を示した。さらに０.１mLの５０％カテコボランを添加し、混合物を再び２日間冷凍庫に静置した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(２５mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(７０mg、０.１６３mmol、３８.７％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.21 (s, 0.75H), 7.18 (s, 0.25H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 1H), 4.99 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.16 (s, 2H), 1.05 (s, 1H). LCMS (M+H) = 430.4
【０１４７】
中間体３８
【化７６】
2016512558.tif 000079
(Ｓ)−メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(６５mg、０.１５１mmol)のフルオロベンゼン(２mL)溶液に、トリフルオロスルホンアミド(２.２５６mg、０.０１５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(０.２mL)溶液を添加し、混合物を４０℃で加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデート(３３１mg、１.５１３mmol)のフルオロベンゼン(０.５mL)溶液を添加し、混合物を４０℃で４時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは約６０％の変換を示し、したがってさらに５当量のｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデートを添加し、混合物を１６時間加熱した。室温に冷却し、水を添加し、混合物をエーテル(２５mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(４５mg、０.０９３mmol、６１.２％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.29 (s, 0.7H), 7.24 (s, 0.3H), 6.43 (s, 0.7H), 6.40 (s, 0.3H), 6.01 - 5.83 (m, 1H), 5.17 - 4.93 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.38 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (s, 2H), 1.04 (s, 1H). LCMS (M+H) = 486.4
【０１４８】
中間体３９
【化７７】
2016512558.tif 000080
(Ｓ)−４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−メチル４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(４５mg、０.０９３mmol)のＭｅＯＨ(１mL)およびＴＨＦ(１mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.１０２mL、０.１０２mmol)を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(１０mL)で抽出した。エーテル層を廃棄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４０mg、０.０８５mmol、９２％収率)を固いペースト状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s., 1H), 7.36 (s, 0.7H), 7.32 (s, 0.3H), 6.42 (s, 0.7H), 6.39 (s, 0.3H), 6.03 - 5.85 (m, 1H), 5.18 - 4.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.35 (br. s., 1H), 3.01 (br. s., 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.17 (s, 2H), 1.05 (s, 1H). LCMS (M+H) = 472.4
【０１４９】
中間体４０
【化７８】
2016512558.tif 000081
２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンゾニトリル：撹拌中のＮａＨ(６０％、７,６ｇ、１９０mmol)のトルエン(３００mL)懸濁液に、室温で、アリルアルコール(１２.９５mL、１９０mmol)を添加した。３０分後、２,４−ジフルオロベンゾニトリル(２７.８２ｇ、１９０mmol)を一度に添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物をエーテル(３００mL)で希釈し、水で洗浄し(１００mL)、塩水(１００mL)、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、白色スラリーを得て、これを９：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、続いて７：３  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製して、２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンゾニトリル(２２ｇ、６７％)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 6.02 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 5.47 (dq, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.35 (dq, J=10.6, 1.4 Hz, 1H), 4.64 (dt, J=5.0, 1.6 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 178.14
【０１５０】
中間体４１
【化７９】
2016512558.tif 000082
(２−(アリルオキシ)−４−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩：氷冷した１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ(７９mL、７９mmol)溶液に、２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンゾニトリル(１４ｇ、７９mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液を１時間かけて滴下した。添加フラスコをＴＨＦ(１５mL)で濯ぎ、反応混合物に添加した。反応物を３時間撹拌し、その間、０℃まで温めた。反応混合物を氷浴で冷却し、水(３mL)、１５％ＮａＯＨ水溶液(３ml)および水(８mL)で注意深く反応停止させた。反応混合物をさらに１時間、室温で撹拌し、得られた固体を濾過により取った。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、合わせた濾液を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得て、これをシリカゲル(５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、(２−(アリルオキシ)−４−フルオロフェニル)メタンアミンを得た(２ｇ、１４％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 5.31 - 5.28 (m, 1H), 4.53 (dt, J=4.9, 1.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 1.94 (br. s., 2H). これを１：１無水エーテル／ヘキサン(３０mL)に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ(５.５２ml、１１mmol)で処理した。得られた黄色沈殿を濾過し、乾燥して、(２−(アリルオキシ)−４−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩(２.１g、９５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=11.3, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.14 - 6.04 (m, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 5.30 (dd, J=10.7, 1.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 2H), 3.95 (d, J=4.6 Hz, 2H)
【０１５１】
中間体４２
【化８０】
2016512558.tif 000083
(Ｓ)−メチル２−(２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４０mg、０.０８５mmol)および(２−(アリルオキシ)−４−フルオロフェニル)メタンアミン、ＨＣｌ(３６.９mg、０.１７０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０７４mL、０.４２４mmol)、続いてＨＡＴＵ(６４.５mg、０.１７０mmol)およびＤＭＡＰ(１.０３６mg、８.４８μmol)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×１０mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３４mg、０.０５４mmol、６３.１％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.53 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 0.7H), 7.23 (s, 0.3H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 6.44 (s, 0.7H), 6.42 (s, 0.3H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 2H), 4.67 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.62 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.38 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.79 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.13 (s, 2H), 1.03 (s, 1H). LCMS (M+H) = 635.6
【０１５２】
実施例２６
【化８１】
2016512558.tif 000084
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−１６−フルオロ−４,２５−ジメチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,６,１１,３０−テトラアザペンタシクロ[２３.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]トリアコンタ−２,４,７,９(３０),１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−メチル２−(２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−４−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３０mg、０.０４７mmol)のＤＣＥ(３０mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(２.９７mg、４.７３μmol)を添加した。２時間、７０℃の後、混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望のエステルを得て、これを１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２３６mL、０.２３６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシ(１６−フルオロ−４,２５−ジメチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,６,１１,３０−テトラアザペンタシクロ[２３.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]トリアコンタ−２,４,７,９(３０),１３,１５,１７,２１−オクタエン−３−イル)酢酸を得た(１５mg、０.０２５mmol、５３.５％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.09 - 5.93 (m, 2H), 4.81 - 4.68 (m, 2H), 4.34 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.87 (br. s., 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 0.98 (s, 3H). LCMS (M+H) = 593.5
【０１５３】
中間体４３
【化８２】
2016512558.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：Ｎ２雰囲気下、臭化メチルマグネシウムの３Ｎエーテル溶液(１.６７mL、５.０２mmol)を、冷却した(−２５℃)ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４ｇ、２０.０８mmol)のエーテル(２０mL)溶液に滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させた。さらに２０mLのエーテルを添加し、混合物を分液漏斗で分液した。有機層を取っておき、水層をさらに２０mLのエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得て、これを０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、１８.０mmol、９０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H)
【０１５４】
中間体４４
【化８３】
2016512558.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、２０.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物に、０℃で、ＮａＨ(６０ｗｔ％)(１.６０ｇ、３９.９mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。この時点で臭化アリル(８.６４mL、１００mmol)を５分かけてゆっくり添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状物を得て、これを０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、３.１ｇ(６１％)のｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H)
【０１５５】
中間体４５
【化８４】
2016512558.tif 000087
４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３.１０ｇ、１２.１mmol)および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(１５mL、６０.０mmol)の混合物を、ｒｔで３時間撹拌した。減圧下で濃縮して、２.２ｇ(９５％)の４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩を明褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 2.06 (dd, J=15.3, 2.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H)。遊離アミンを、アミン・ＨＣｌ塩のＤＣＭ溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液と撹拌することにより得る。
【０１５６】
中間体４６
【化８５】
2016512558.tif 000088
メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２.５ｇ、４.７１mmol)およびＤＩＥＡ(１.６４６mL、９.４３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、０℃で、４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン(１.０９８ｇ、７.０７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、水(４×２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、バイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.５ｇ、３.４９mmol、７４.１％収率)を明固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.34 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.03 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.25 (dq, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.87 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.33 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.90 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (s, 3H). LCMS (M+H) = 430.3
【０１５７】
中間体４７
【化８６】
2016512558.tif 000089
(Ｓ)−メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のメチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.４ｇ、３.２６mmol)の無水トルエン(５０mL)中の黄色溶液に、１Ｍ  (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール／トルエン(３.２６mL、３.２６mmol)を添加した。混合物を−３５℃に冷却し、５０％カテコボラン／トルエン溶液(１.５９７mL、６.５２mmol)を５分かけて添加した。３０分後、反応混合物を５日間冷凍庫(約−１０℃)に静置した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ(２００mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(１００mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(７００mg、１.６２２mmol、４９.８％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.26 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.12 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 2H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (dt, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 2.81 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.32 (s, 3H). LCMS (M+H) = 432.3
【０１５８】
中間体４８
【化８７】
2016512558.tif 000090
(Ｓ)−メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(７００mg、１.６２２mmol)のフルオロベンゼン(１０mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホンイミド(４５.６mg、０.１６２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)を添加し、混合物を４０℃で加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデート(３５４５mg、１６.２２mmol)のフルオロベンゼン(２mL)溶液を添加し、混合物を４時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは約５０％の変換を示し、したがって２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデートのフルオロベンゼン溶液(３mL)を添加し、フラスコを密閉し、４０℃でさらに１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をヘキサン(５０mL)で希釈し、固体を濾取し、ヘキサンで洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(７２０mg、１.４７７mmol、９１％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.17 - 6.05 (m, 1H), 5.49 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.86 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.72 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.38 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 488.3
【０１５９】
中間体４９
【化８８】
2016512558.tif 000091
(Ｓ)−４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−メチル４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(７２０mg、１.４７７mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１.６２４mL、１.６２４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(１０mL)で抽出した。エーテル層を廃棄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(６８０mg、１.４３６mmol、９７％収率)を固いペースト状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 1H), 5.48 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.92 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 2.00 (t, J=14.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LCMS (M+H) = 475.5
【０１６０】
中間体５０
【化８９】
2016512558.tif 000092
２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール：冷却した(０℃)２−(２−ヒドロキシフェニル)酢酸(１０ｇ、６５.７mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１０.０８mL、７２.３mmol)、続いてクロロギ酸エチル(６.３１mL、６５.７mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を冷却した(０℃)５０％ＴＨＦ水溶液中のＮａＢＨ４(３.７３ｇ、９９mmol)溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間。溶媒を減圧下除去し、残渣を水(２００mL)およびエーテル(５００mL)で消化させた。エーテル層を分離し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、水、１Ｍ  クエン酸および水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(７ｇ、５０.７mmol、７７％収率)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=5.8, 5.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H)
【０１６１】
中間体５１
【化９０】
2016512558.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン：２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(６ｇ、４３.４mmol)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、０℃で、イミダゾール(８.８７ｇ、１３０mmol)、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(１９.６４ｇ、１３０mmol)を添加し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×２００mL)で抽出した。エーテル層を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン(１０.４ｇ、２８.４mmol、６５.３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.28 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)
【０１６２】
中間体５２
【化９１】
2016512558.tif 000094
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン(８.８７ｇ、２４.１９mmol)のエタノール(１００mL)溶液に、ＰＰＴＳ(０.６０８ｇ、２.４１９mmol)を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール(４.４ｇ、１７.４３mmol、７２.１％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.62 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.28 (s, 6H)
【０１６３】
中間体５３
【化９２】
2016512558.tif 000095
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド：２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール(４.３ｇ、１７.０３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１２０mL)溶液に、０℃で、デス・マーチンペルヨージナン(１０.８４ｇ、２５.６mmol)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド(３.４ｇ、１３.５８mmol、８０％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.72 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J=2.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.29(s, 6H)
【０１６４】
中間体５４
【化９３】
2016512558.tif 000096
１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール：ＴＭＳ−ＣＮ(２.００２mL、１４.９４mmol)を、乾燥丸底フラスコ中、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド(３.４ｇ、１３.５８mmol)およびＺｎＩ２(０.２１７ｇ、０.６７９mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製のシアノヒドリンエーテルをエーテル(５mL)に溶解し、２Ｍ  ＬＡＨ  ２Ｍ／ＴＨＦ(７.４７mL、１４.９４mmol)のエーテル(２０mL)溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。水(１mL)、続いて１５％ＮａＯＨ(１mL)、水(２mL)を滴下した。混合物を１５分撹拌した(顆粒状黄色沈殿が形成した)。濾過、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮により、１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール(２.２ｇ、７.８２mmol、５７.６％収率)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.62 (dd, J=12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)
【０１６５】
中間体５５
【化９４】
2016512558.tif 000097
(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(３３０mg、０.６９７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL)溶液に、塩化オキサリル(０.３８３mL、０.７６７mmol)を添加した。１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール・ＨＣｌ(３３２mg、１.０４５mmol)およびＤＩＥＡ(０.６０９mL、３.４８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７.００mL)溶液に０℃で添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を１Ｍ  ＴＢＡＦ(０.６９７mL、０.６９７mmol)のＴＨＦ(７.００mL)溶液で室温で１時間処理した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２２０mg、０.３５３mmol、５０.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 6.14 - 5.92 (m, 1H), 5.45 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 3H), 2.72 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+H) = 623.5
【０１６６】
中間体５６
【化９５】
2016512558.tif 000098
(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２００mg、０.３２１mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４４.４mg、０.３２１mmol)を添加し、混合物を７０℃で１０分加熱した。混合物を室温に冷却し、３−ブロモプロプ−１−エン(０.０３３mL、０.３８５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１８０mg、０.２７２mmol、８５％収率)を固いペースト状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 6.17 - 5.95 (m, 2H), 5.45 (dd, J=17.3, 1.3 Hz, 2H), 5.37 - 5.26 (m, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.14 (dd, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.77 (tdd, J=10.1, 6.3, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 663.6
【０１６７】
中間体５７
【化９６】
2016512558.tif 000099
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[１３−ヒドロキシ−４,２７−ジメチル−１０−オキソ−２１,２６−ジオキサ−１,６,１１,３２−テトラアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,７,９(３２),１５(２０),１６,１８,２３−オクタエン−３−イル]アセテート：(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１８０mg、０.２７２mmol)のＤＣＥ(１５０mL)溶液に、７０℃で第二世代ホベイダ・グラブス触媒(１３.６１mg、０.０２２mmol)を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは出発物質の消費と、主生成物としての所望の生成物を示した。混合物を冷却し、減圧下濃縮し、バイオタージ(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２４ｇカラム)で精製して、メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[１３−ヒドロキシ−４,２７−ジメチル−１０−オキソ−２１,２６−ジオキサ−１,６,１１,３２−テトラアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,７,９(３２),１５(２０),１６,１８,２３−オクタエン−３−イル]アセテート(１００mg、０.１５８mmol、５８.０％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 6.46 (d, J=17.7 Hz, 1H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 6.21 - 6.10 (m, 1H), 4.61 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 3H), 3.13 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.28(s, 9H). LCMS (M+H) = 635.6
【０１６８】
中間体５８
【化９７】
2016512558.tif 000100
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,６,１１,３２−テトラアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,７,９(３２),１５(２０),１６,１８,２３−オクタエン−３−イル]アセテート：反応物１(１００mg、０.１５８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液に、粉砕４Ａシーブ(３００mg)およびＮＭＯ(２７.７mg、０.２３６mmol)を添加した。混合物を１０分撹拌後、ＴＰＡＰ(５.５４mg、０.０１６mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは約５０％の変換を示し、したがってさらに１００mgのＮＭＯおよび４Ａシーブ(３００mg)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮し、バイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,６,１１,３２−テトラアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,７,９(３２),１５(２０),１６,１８,２３−オクタエン−３−イル]アセテート(２０mg、０.０３２mmol、２０.０６％収率)を固いペースト状物として得た。ＮＭＲは不純物を示した。さらに精製せずに次工程で使用した。LCMS (M+H) = 633.5
【０１６９】
実施例２７
【化９８】
2016512558.tif 000101
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,６,１１,３３−テトラアザヘキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,７,９(３３),１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,６,１１,３２−テトラアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,７,９(３２),１５(２０),１６,１８,２３−オクタエン−３−イル]アセテート(２０mg、０.０３２mmol)のトルエン(１mL)溶液に、ローソン試薬(１５.３４mg、０.０３８mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、粗製物を、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０９５mL、０.０９５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,６,１１,３３−テトラアザヘキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,７,９(３３),１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸を得た(３.１mg、５.０３μmol、１５.９０％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.23 - 6.18 (m, 1H), 6.18 - 6.05 (m, 1H), 4.90 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.07 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.66 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 617.5
【０１７０】
中間体５９
【化９９】
2016512558.tif 000102
メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−オキソアセテート：冷却した(０℃)メチル２−(２−(３−ブロモフェニル)−６−メチル−４−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−オキソアセテート(２.２２４ｇ、４.２７mmol)およびヒューニッヒ塩基(１.５０ml、８.５９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０ml)溶液を、４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン(１.０２０ｇ、６.５７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)溶液で処理し、反応物を４.５時間撹拌し、５℃で１６時間保存した。最後に、反応物を室温で４時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をバイオタージ(８０ｇ  ＳｉＯ２、０％(１ＣＶ)、０〜５０％(１０ＣＶ)、５０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物(１.５２１ｇ、２.７４mmol、６４.３％収率)を黄色粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.09 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J=17.2, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 3.98 (dt, J=5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (t, J=11.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J=10.1 Hz, 2H), 2.32 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.91 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 3H). LC/MS(M+H) = 526.2, 528.2
【０１７１】
中間体６０
【化１００】
2016512558.tif 000103
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−ヒドロキシアセテート：メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−オキソアセテート(５.２０ｇ、９.８８mmol)および(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール(１.０９５ｇ、３.９５mmol)の乾燥トルエン(２００ml)溶液を冷却し(−４０℃、ドライアイス／アセトニトリル)、トルエン中５０ｗｔ％のカテコールボラン(７.２６ml、２９.６mmol)で処理した。反応停止させ、−４０℃の冷凍庫に６０時間入れた。反応物をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３(１５０mL)で洗浄した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×５０mL)、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(２２０ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜５０％(１０ＣＶ)、５０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物(３.９０ｇ、７.３８mmol、７４.７％収率)を粘性透明油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.07 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=0.5 Hz, 1H), 6.16 (ddt, J=17.2, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (dq, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.41 (dq, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 2.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.41 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (td, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 1.77 (td, J=13.3, 4.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H). LCMS (M+H) = 530.3
【０１７２】
中間体６１
【化１０１】
2016512558.tif 000104
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：７５mL耐圧容器に(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−ヒドロキシアセテート(３.９０ｇ、７.３８mmol)のフルオロベンゼン(３０ml)を添加し、トリフルオロメタンスルホンイミド(０.２０７ｇ、０.７３８mmol)で処理し、温めた(４０℃油浴)。混合物にｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデート(１６.１３ｇ、７３.８mmol)を添加し、反応を直ぐに停止させ、加熱しながら一夜撹拌した。反応物を濾過して固体を除去し、数回大量のヘキサンで洗浄した。濾液を再び濾過して、２回目の固体を取り、濾液を濃縮して、明黄色油状物を得て、これをバイオタージ(２２０ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１０ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物(２.５３８ｇ、４.３４mmol、５８.８％収率)を、Ｅｔ２Ｏから２回乾燥後、白色ガラス状固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.15 (ddt, J=17.2, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.03 (dt, J=5.0, 1.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.36 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.69 (td, J=13.0, 4.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 586.4
【０１７３】
実施例２８
【化１０２】
2016512558.tif 000105
(Ｓ)−２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０１５ｇ、０.０２６mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液を１.０Ｎ  ＮａＯＨ(０.１２８mL、０.１２８mmol)で処理し、１０時間加熱した(７０℃加熱ブロック)。反応物を冷却し、水(５mL)および１.０Ｎ  ＨＣｌ(３mL)で希釈した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、所望の生成物(０.０１０２ｇ、０.０１８mmol、６３％収率)をガラス状白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=0.5 Hz, 1H), 6.16 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.68 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.75 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.81 (td, J=13.4, 4.3 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 10H). LCMS (M+H) = 572.4
【０１７４】
中間体６２
【化１０３】
2016512558.tif 000106
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−ヒドロキシ−５’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：((Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.５２１ｇ、０.８９１mmol)、(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)ボロン酸(０.２７１ｇ、１.７８３mmol)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１.３３７ml、２.６７mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液を窒素で１０分通気し、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０７２ｇ、０.０６２mmol)で処理し、５分通気した。反応物を密閉し、５時間加熱しながら(８５℃油浴)撹拌した。この反応物に、さらなる反応からの粗製の反応混合物(０.０８１mg規模)を添加した。反応物を冷却し、水(２０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×５０mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(４０ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮し、Ｅｔ２Ｏから１回乾燥し、真空ポンプ下に一夜乾燥して、所望の生成物(０.５１１ｇ、０.８３５mmol、９４％収率)を淡黄色黄色ガラス状固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.08 (ddt, J=17.0, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 2H), 4.00 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 6H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.68 (td, J=13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 612.5
【０１７５】
中間体６３
【化１０４】
2016512558.tif 000107
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(５’−メチル−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−ヒドロキシ−５’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１２０ｇ、０.１９６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液を、(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(０.０５０ｇ、０.５８１mmol)、Ｐｈ３Ｐ(０.１５５ｇ、０.５９１mmol)およびＤＥＡＤ(０.１０ml、０.６３２mmol)で連続的に処理し、反応物を２０時間、全て窒素下に撹拌した。反応物を水(１０mL)で希釈し、抽出し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(４ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物(０.１５４ｇ、０.１８０mmol、９２％収率)を琥珀色粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.06 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.07 (ddt, J=17.0, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.46 - 5.43 (m, 1H), 5.14 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 6H), 2.24 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.76 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.68 (td, J=13.0, 4.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 681.7
【０１７６】
中間体６４
【化１０５】
2016512558.tif 000108
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(５’−メチル−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１３５ｇ、０.１９８mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０３８ｇ、０.１９８mmol)のＤＣＥ(１００mL)溶液を温め(７０℃油浴)、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(８.６８mg、０.０１４mmol)で処理し、反応物を３.５時間撹拌し、高温(８５℃)で温め、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物をさらに第二世代ホベイダ・グラブス触媒(８.６８mg、０.０１４mmol)で処理し、撹拌を２時間続け、減圧下濃縮し、残渣を４℃で１６時間保存した。残渣をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(０.０１８ｇ、０.０１７mmol)および水素ガス(バルーン)で処理し、３時間撹拌した。反応物をさらに１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(０.０１８ｇ、０.０１７mmol)で処理し、Ｈ２(ｇ)を再充填し、３時間撹拌した。反応混合物を濾過し(０.４５μmシリンジチップフィルター)、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物フラクションを集め、濃縮し、直ぐに次工程で使用した。LCMS (M+H) = 654.45
【０１７７】
実施例２９
【化１０６】
2016512558.tif 000109
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]アセテート(０.０７１ｇ、０.１０９mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を１.０Ｍ  ＮａＯＨ(０.５４３mL、０.５４３mmol)で処理した。塩基の添加は不溶性ガムをもたらし、したがってＴＨＦ(１mL)を添加し、反応物を３.５時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)および１.０Ｎ  ＨＣｌ(５mL)および水(５mL)で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質を分取ＬＣＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発で乾燥して、所望の生成物を得た(０.０５０ｇ、０.０７８mmol、７２.０％収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 2H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.67 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 3.20 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 5H), 1.70 - 1.51 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 640.6
【０１７８】
中間体６５
【化１０７】
2016512558.tif 000110
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[２−(３−{２−[(２Ｓ)−ヘキシ−５−エン−２−イルオキシ]−５−メチルフェニル}フェニル)−６−メチル−４−[４−メチル−４−(プロプ−２−エン−１−イルオキシ)ピペリジン−１−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−ヒドロキシ−５’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１２５ｇ、０.２０４mmol)の乾燥ＴＨＦ(２.０ml)溶液を、(Ｒ)−ヘキシ−５−エン−２−オール(０.０６３ｇ、０.６１３mmol)、Ｐｈ３Ｐ(０.１６１ｇ、０.６１３mmol)およびＤＥＡＤ(０.０９７ml、０.６１３mmol)で連続的に処理し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ(１０mL)に溶解し、水(２×１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をバイオタージ(４０ｇ  ＳｉＯ２、０〜５０％(２５ＣＶ)、５０％(４ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.０６９ｇ、０.０９９mmol、４８.７％収率)を透明薄膜状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 6.14 - 5.94 (m, 1H), 5.73 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.51 - 5.31 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.1 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 694.5
【０１７９】
実施例３０
【化１０８】
2016512558.tif 000111
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−４,１７,２２,２９−テトラメチル−２１,２８−ジオキサ−１,６,３５−トリアザヘキサシクロ[２７.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]ペンタトリアコンタ−２,４,７,９(３５),１０(３４),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[２−(３−{２−[(２Ｓ)−ヘキシ−５−エン−２−イルオキシ]−５−メチルフェニル}フェニル)−６−メチル−４−[４−メチル−４−(プロプ−２−エン−１−イルオキシ)ピペリジン−１−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]アセテート(０.０４５ｇ、０.０６５mmol)のジクロロエタン(３５mL)溶液を加熱し(８５℃油浴)、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(５mg、７.９８μmol)で処理し、反応物を３時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(１.０mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(６.９２mg、６.５０μmol)およびＨ２ガス(バルーン)で処理した。反応物を２時間撹拌し、濾過した(０.４５μmシリンジチップフィルター)。濾液をＴＨＦ(１.０mL)で希釈し、ＮａＯＨ(０.０６５mL、０.０６５mmol)で処理し、反応物を３時間加熱した(７５℃油浴)。反応物を冷却し、１.０Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで２個の異性体に分離した；(０.０１７６ｇ、０.０２６mmol、４０.６％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.99 (br. s., 1H), 2.66 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 10H), 1.21 - 1.11 (m, 12H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 654.8
【０１８０】
実施例３１
【化１０９】
2016512558.tif 000112
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ)−４,１７,２２,２９−テトラメチル−２１,２８−ジオキサ−１,６,３５−トリアザヘキサシクロ[２７.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]ペンタトリアコンタ−２,４,７,９(３５),１０(３４),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：先の実施例から、速く溶出した異性体(０.００５３ｇ、７.９４μmol、１２.２２％収率)を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 3.84 - 3.64 (m, 1H), 3.00 (br. s., 1H), 2.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 7H), 2.00 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.40 (m, 11H), 1.35 (s, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 12H). LCMS (M+H) = 654.8
【０１８１】
中間体６６
【化１１０】
2016512558.tif 000113
(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(５’−メチル−２’−((２−メチルブト−３−エン−１−イル)オキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−ヒドロキシ−５’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１５０ｇ、０.２４５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２.４５２ml)溶液を、２−メチルブト−３−エン−１−オール(０.０６３ｇ、０.７３６mmol)、Ｐｈ３Ｐ(０.１９３ｇ、０.７３６mmol)およびＤＥＡＤ(０.１１６ml、０.７３６mmol)で連続的に処理し、反応物を窒素下、１６時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ(１０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をバイオタージ(４０ｇ  ＳｉＯ２、０〜５０％(２５ＣＶ)、５０％(４ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.１４８ｇ、０.２１８mmol、８９％収率)を透明粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.07 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J=17.4, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 1H), 5.12 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.96 (dt, J=10.4, 1.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 6H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.68 (td, J=13.0, 4.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS (M+H)= 682.6
【０１８２】
中間体６７
【化１１１】
2016512558.tif 000114
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８,２４−ウンデカエン−３−イル}アセテート：(２Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチル−２−(５’−メチル−２’−((２−メチルブト−３−エン−１−イル)オキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１４５ｇ、０.２１３mmol)の乾燥ＤＣＥ(１００mL)溶液を加熱し(８５℃油浴)、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(０.０２０ｇ、０.０３２mmol)で処理した。反応２時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.１１４ｇ、０.１７５mmol、８２％収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.23 - 8.10 (m, 2H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.22 - 6.14 (m, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.67 (d, J=2.4 Hz, 3H), 3.63 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.98 (dd, J=10.9, 2.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (d, J=1.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 11H), 1.05 - 0.94 (m, 3H)。注：複雑なスペクトルは、巨環シンカーにおける(Ｒ)−および(Ｓ)−メチル配置恐らくｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−オレフィン配置によるものである。ピペリジンプロトンシグナルは部分的に幅広となり、その完全な総数に統合されない。LCMS (M+H) = 652.45
【０１８３】
中間体６８
【化１１２】
2016512558.tif 000115
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル}アセテート：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８,２４−ウンデカエン−３−イル}アセテート(０.１１４ｇ、０.１７５mmol)のＭｅＯＨ(２.５ml)溶液を１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(０.０１９ｇ、０.０１７mmol)で処理し、３回排気し、水素ガス(バルーン)を充填した。反応物を６時間撹拌し、濾過し(０.４５μmシリンジチップフィルター)、濾液を減圧下濃縮した。残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.０７８ｇ、０.１１９mmol、６８.２％収率)を粘性緑色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=16.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (dd, J=17.7, 7.8 Hz, 1H), 7.51 (td, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (dd, J=6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.60 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 6H), 2.11 (dd, J=8.1, 4.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 5H), 1.28 - 1.24 (m, 12H), 0.95 - 0.85 (m, 3H)。注：スペクトルは、本生成物がジアステレオ異性体の対として存在することを示す。LCMS (M+H) = 654.45
【０１８４】
実施例３２
【化１１３】
2016512558.tif 000116
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｓ)−４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル}アセテート(０.０７８ｇ、０.１１９mmol)のＭｅＯＨ(１.０mL)溶液を１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(０.５９６mL、０.５９６mmol)で処理し、ＬＣＭＳで反応の完了をモニターしながら撹拌した。粗製の反応混合物を分取ＬＣＭＳで精製し、最初にＴＦＡ含有移動相を使用してジアステレオ異性体を分割し、最後に酢酸アンモニウム条件を使用して各生成物を精製した。分割した生成物フラクションを遠心蒸発で乾燥して、所望の分割した生成物を得た。速く溶出するジアステレオ異性体(０.０１３２ｇ、０.０２１mmol、１７.３％収率)を副産物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=13.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.0, 3.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 2H), 3.29 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (d, J=13.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 640.5
【０１８５】
実施例３３
【化１１４】
2016512558.tif 000117
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｒ)−４,１７,２３,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：先の実施例からこの遅く溶出するジアステレオ異性体(０.０１２８ｇ、０.０２０mmol、１６.８％収率)を副産物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=9.3, 5.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.33 (br. s., 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.99 (d, J=13.2 Hz, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.28 (s, 4H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 640.5
【０１８６】
中間体６９
【化１１５】
2016512558.tif 000118
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：((Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１０２ｇ、０.１７４mmol)、(２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(０.０５４ｇ、０.３４９mmol)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.２６２ml、０.５２３mmol)のＤＭＦ(１.７４５ml)溶液を窒素で１０分通気し、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０１４ｇ、０.０１２mmol)で処理し、５分通気した。反応物を２時間加熱しながら(８５℃油浴)撹拌した。反応物を１.０Ｎ  ＨＣｌ(５mL)および水(５mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×１０mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.０８２ｇ、０.１３３mmol、７６％収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS (M+H) = 617.6
【０１８７】
中間体７０
【化１１６】
2016512558.tif 000119
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[２−(３−{２−フルオロ−６−[(２Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ]フェニル}フェニル)−６−メチル−４−[４−メチル−４−(プロプ−２−エン−１−イルオキシ)ピペリジン−１−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０７０ｇ、０.１１４mmol)のＴＨＦ(１.２mL)溶液を、(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(０.０４９ｇ、０.５６８mmol)、Ｐｈ３Ｐ(０.１４９ｇ、０.５６８mmol)、ＤＥＡＤ(０.０９０mL、０.５６８mmol)で連続的に処理した。反応物をＮ２雰囲気下、３時間撹拌し、反応物をＥｔ２Ｏ(１０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄し、濃縮し、残渣をバイオタージ(２４ｇ  ＳｉＯ２、０〜４０％(２０ＣＶ)、４０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.０３５ｇ、０.０５１mmol、４５％収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS (M+H) = 684.45
【０１８８】
実施例３４
【化１１７】
2016512558.tif 000120
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１６−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−フルオロ−６’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０５５ｇ、０.０８０mmol)のＤＣＥ(４０ml)溶液を加熱し(８５℃油浴)、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(３.５３mg、５.６３μmol)で処理した。反応物を２時間撹拌し、濃縮した。ＭｅＯＨ(１.０mL)中の粗製の混合物を１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(８.５１mg、８.００μmol)で処理し、フラスコを３回排気し、Ｈ２ガス(バルーン)で充填した。反応物を３時間撹拌し、濾過し(０.４５μmシリンジチップフィルター)、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(１.０mL)およびＴＨＦ(１.０mL)に溶解し、１.０Ｎ  ＮａＯＨ(０.４００mL、０.４００mmol)で処理し、混合物を５時間加熱した(７５℃油浴)。反応物を濾過し(０.４５μmシリンジチップフィルター)、粗製の物質を分取ＬＣＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発で乾燥して、所望の生成物を得た(０.０１０５ｇ、０.０１６mmol、１９.５７％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 3.80 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.98 (br. s., 1H), 2.56 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 6H), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 1.16 (s, 15H), 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 644.7
【０１８９】
実施例３５
【化１１８】
2016512558.tif 000121
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[２−(３−{２−フルオロ−６−[(２Ｓ)−ペンタン−２−イルオキシ]フェニル}フェニル)−４−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]酢酸：この物質を、先の実施例から副産物として単離した(０.０２６３ｇ、０.０４１mmol、５１.５％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br. s., 1H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 4.67 - 4.33 (m, 2H), 3.89 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.67 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.82 - 1.25 (m, 8H), 1.21 (s, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 12H), 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 632.6
【０１９０】
中間体７１
【化１１９】
2016512558.tif 000122
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：((Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.２０３ｇ、０.３４７mmol)、(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(０.１１５ｇ、０.７１５mmol)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.５５ml、１.１００mmol)のＤＭＦ(３.４７ml)溶液を窒素で１０分通気し、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０３０ｇ、０.０２６mmol)で処理し、５分通気した。反応物を加熱しながら(８５℃油浴)、６時間撹拌し、水(１５mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×１５mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.１６５ｇ、０.２５５mmol、７３.５％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.09 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.47 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.00 (dt, J=3.4, 1.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.34 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 617.6
【０１９１】
中間体７２
【化１２０】
2016512558.tif 000123
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−フルオロ−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０６６５ｇ、０.１０８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１.０８０ml)溶液を(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(０.０２８ｇ、０.３２４mmol)、Ｐｈ３Ｐ(０.０８５ｇ、０.３２４mmol)およびＤＥＡＤ(０.０５１ml、０.３２４mmol)で連続的に処理し、反応物を２時間撹拌した。反応物を水(１０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(１０mL)で抽出した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(２４ｇ  ＳｉＯ２、０〜６０％(２０ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して、所望の生成物を得た(０.０５５ｇ、０.０８０mmol、７４.５％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.06 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 6.52 - 6.39 (m, 1H), 6.16 - 5.93 (m, 1H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.53 - 5.31 (m, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.93 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 3.60 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 5H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.77 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.69 (td, J=13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 684.6
【０１９２】
実施例３６
【化１２１】
2016512558.tif 000124
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−フルオロ−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０７６ｇ、０.１１１mmol)のＤＣＥ(５５ml)溶液を加熱し(８５℃油浴)、温まったら第二世代ホベイダ・グラブス触媒(４.８７mg、７.７８μmol)で処理した。混合物を２時間撹拌し、反応物を減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ(２mL)中の残渣を１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(０.０１２ｇ、０.０１１mmol)で処理し、２回排気し、Ｈ２(バルーン)で充填した。反応物を３時間撹拌し、反応固体を濾過し(０.４５μmシリンジチップフィルター)、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発して、粘性油状物を得た。ＭｅＯＨ(１.５mL)中の粗製の残渣おｗ１.０Ｎ  ＮａＯＨ(０.５５５mL、０.５５５mmol)で処理し、混合物を２時間加熱した(８５℃油浴)。ＴＨＦ(１.５mL)を添加し、反応２時間撹拌し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌ(５mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質を分取ＬＣＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発で乾燥して、所望の生成物を得た(０.０１６６ｇ、０.０２６mmol、２３.２％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 1H), 6.30 - 6.05 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 3.79 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 2.54 (s, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 6H), 1.53 (br. s., 2H), 1.20 - 1.12 (m, 12H), 1.12 - 1.08 (m, 3H), 1.07 (d, J=5.8 Hz, 2H). LCMS (M+H) = 644.35
【０１９３】
実施例３７
【化１２２】
2016512558.tif 000125
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−フルオロ−４,２２,２７−トリメチル−２１,２６−ジオキサ−１,６,３３−トリアザヘキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,７,９(３３),１０(３２),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：この物質を、先の実施例から副産物として単離し、メチレンが短い生成物を得た(０.００１７ｇ、２.２１４μmol、２.０％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.16 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.01 (br. s., 2H), 2.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (d, J=17.7 Hz, 3H), 1.72 - 1.50 (m, 4H), 1.24 - 1.11 (m, 15H). LCMS (M+H) = 630.30
【０１９４】
中間体７３
【化１２３】
2016512558.tif 000126
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：((Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.２０３ｇ、０.３４７mmol)、(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(０.１０９ｇ、０.６８５mmol)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.５５ml、１.１００mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を窒素で１０分通気し、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０２８ｇ、０.０２４mmol)で処理し、５分通気した。反応物を加熱しながら(８５℃油浴)６時間撹拌し、水(１５mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×１５mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを貯留し、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.１５０ｇ、０.２４４mmol、７０.１％収率)を灰白色ガラス状固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.48 - 6.36 (m, 1H), 6.08 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.75 - 5.67 (m, 1H), 5.51 - 5.30 (m, 1H), 5.14 (dd, J=10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 617.7
【０１９５】
中間体７４
【化１２４】
2016512558.tif 000127
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４’−フルオロ−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０９５８ｇ、０.１５６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１.５５６ml)溶液を、(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(０.０４０ｇ、０.４６７mmol)、Ｐｈ３Ｐ(０.１２２ｇ、０.４６７mmol)およびＤＥＡＤ(０.０７４ml、０.４６７mmol)で連続的に処理し、反応物を２時間撹拌した。反応物を水(１０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(１０mL)で抽出した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、濃縮して、(０.０４６ｇ、０.０６７mmol、４３.２％収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.79 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 2H), 4.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 2.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.78 (td, J=13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.70 (td, J=13.0, 4.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.27 (s, 1H). LCMS (M+H) = 684.4
【０１９６】
実施例３８
【化１２５】
2016512558.tif 000128
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４’−フルオロ−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０７５ｇ、０.１１０mmol)の乾燥ＤＣＥ(７０mL)を加熱し(８５℃油浴)、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(０.０６９ｇ、０.１１０mmol)で処理し、２時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、ＭｅＯＨ(１.５mL)中の残渣を１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(０.０１２ｇ、０.１１０mmol)で処理し、３回排気し、Ｈ２ガス(バルーン)で充填した。反応物を３.５時間撹拌し、濾過し(０.４５μmシリンジチップフィルター)、濾液を濃縮した。新鮮ＭｅＯＨ(１.５mL)および１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(０.０１２ｇ、０.１１０mmol)を使用して、反応を再開させた。反応物を４.５時間撹拌し、濾過した(０.４５μmシリンジチップフィルター)。濾液を１.０Ｎ  ＮａＯＨ(０.３０４ml、０.３０４mmol)で処理し、混合物を５時間加熱し(７５℃油浴)、温度を下げ(５０℃)、１６時間撹拌した。反応温度を上げ(７５℃)、２時間撹拌した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)で希釈し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(１５mL)、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳで精製し。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発で乾燥して、生成物を得た(０.０２０３ｇ、０.０３０mmol、４９.８％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 1H), 6.84 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.11 (m, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.78 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.54 (s, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 6H), 1.52 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.23 - 1.03 (m, 15H)。注：ピペリジンプロトンシグナルは部分的に幅広となり、その完全な総数に統合されない。LCMS (M+H) = 644.4
【０１９７】
中間体７５
【化１２６】
2016512558.tif 000129
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−３’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：((Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１０５ｇ、０.１８０mmol)、(２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メチルフェニル)ボロン酸(０.０５２ｇ、０.３０６mmol)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.２６９ml、０.５３９mmol)のＤＭＦ(１.７９６ml)溶液を窒素で１０分通気し、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０１５ｇ、０.０１３mmol)で処理し、５分通気した。反応物を加熱しながら(８５℃油浴)３時間撹拌し、冷却し、水(１５mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×１５mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、所望の生成物を得た(０.０７１ｇ、０.１１３mmol、６２.８％収率)を透明薄膜状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.00 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.07 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.45 (dq, J=17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.25 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.26 - 1.25 (m, 9H). LCMS (M+H) = 630.6
【０１９８】
中間体７６
【化１２７】
2016512558.tif 000130
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−フルオロ−３’−メチル−６’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−３’−メチル−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０７１ｇ、０.１１３mmol)、(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(０.０２９ｇ、０.３３８mmol)およびＰｈ３Ｐ(０.０８９ｇ、０.３３８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１.１２７ml)溶液をＤＥＡＤ(０.０５４ml、０.３３８mmol)で処理し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を水(１０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(１０mL)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳで精製した。生成物フラクションを合わせ、遠心蒸発で乾燥して、所望の生成物を得た(０.０５０ｇ、０.０７２mmol、６３.８％収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.06 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.76 - 5.62 (m, 1H), 5.44 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.96 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.59 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 2H), 2.36 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.27 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 698.7
【０１９９】
実施例３９
【化１２８】
2016512558.tif 000131
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１６−フルオロ−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(２’−フルオロ−３’−メチル−６’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０５０２ｇ、０.０７２mmol)の乾燥ＤＣＥ(３６.０ml)溶液を加熱し(８０℃油浴)、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(３.１６mg、５.０４μmol)で処理した。反応物を４時間撹拌し、冷却し、濃縮した。ＭｅＯＨ(２.０mL)中の残渣を１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(８mg、７.５２μmol)で処理し、３回排気し、水素ガスで充填した。反応物を３時間撹拌し、濾過した(０.４５μmシリンジチップフィルター)、濃縮した。ＴＨＦ(２mL)中の残渣を１.０Ｎ  ＮａＯＨ(０.３６０mL、０.３６０mmol)で処理し、加熱しながら(７０℃油浴)２時間撹拌し、粗製の物質を分取ＬＣＭＳで精製した。生成物フラクションを合わせ、遠心蒸発で乾燥して、所望の生成物を得た(０.００５２ｇ、０.００８mmol、１１％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.78 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.40 (m, 8H), 1.16 (s, 12H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3H)。注：ピペリジンプロトンシグナルは部分的に幅広となり、その完全な総数に統合されない。LCMS (M+H) = 658.6
【０２００】
実施例４０
【化１２９】
2016512558.tif 000132
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ)−１６−フルオロ−４,１７,２２,２８−テトラメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：この物質を、先の実施例から副産物として単離し、逆のジアステレオ異性体生成物を得た(０.００３７ｇ、５.６３μmol、７.８％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (br. s., 4H), 1.73 - 1.55 (m, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 1.19 (s, 9H), 1.17 (br. s., 3H), 1.09 (d, J=5.8 Hz, 3H)。注：ピペリジンプロトンシグナルは部分的に幅広となり、その完全な総数に統合されない。LCMS (M+H) = 658.6
【０２０１】
実施例４１
【化１３０】
2016512558.tif 000133
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[２−(３−{２−フルオロ−３−メチル−６−[(２Ｓ)−ペンタン−２−イルオキシ]フェニル}フェニル)−６−メチル−４−(４−メチル−４−プロポキシピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル]酢酸：この物質を、先の実施例から副産物として単離し、非大環状生成物を得た(０.０１０１ｇ、０.１４７mmol、２０.４％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.78 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.88 (br. s., 1H), 2.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 4H), 2.21 (s, 4H), 1.93 - 1.21 (m, 11H), 1.17 (s, 12H), 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.76 - 0.70 (m, 3H). LCMS (M+H) = 688.8
【０２０２】
中間体７７
【化１３１】
2016512558.tif 000134
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−シアノ−２’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：((Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(３−ブロモフェニル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.２０４ｇ、０.３４９mmol)、(５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(０.１１７ｇ、０.６８９mmol)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.５５ml、１.１００mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を窒素で１０分通気し、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.０２９ｇ、０.０２５mmol)で処理し、５分通気した。反応物を加熱しながら(８５℃油浴)６時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を水(１５mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(２×１５mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物(０.１５３ｇ、０.２４６mmol、７０.４％収率)を灰白色ガラス状固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.09 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 6.45 (s, 1H), 6.10 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 5.17 (dd, J=10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (t, J=10.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.34 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (td, J=13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.69 (td, J=13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 9H). LCMS (M+H) = 623.5
【０２０３】
中間体７８
【化１３２】
2016512558.tif 000135
(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−シアノ−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−シアノ−２’−ヒドロキシ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０９５４ｇ、０.１５３mmol)の乾燥ＴＨＦ(１.５３２ml)溶液を、(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(０.０４０ｇ、０.４６０mmol)、Ｐｈ３Ｐ(０.１２１ｇ、０.４６０mmol)およびＤＥＡＤ(０.０７３ml、０.４６０mmol)で連続的に処理し、反応物を２時間撹拌した。反応物を水(１０mL)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(１０mL)で抽出した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をバイオタージ(４０ｇ  ＳｉＯ２、０〜４０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、生成物を得た(０.１０１ｇ、０.１４６mmol、９５％収率)を透明油状物として得た。LCMS (M+H) = 693.6
【０２０４】
中間体７９
【化１３３】
2016512558.tif 000136
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−シアノ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８,２４−ウンデカエン−３−イル]アセテート：(Ｓ)−メチル２−(４−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５’−シアノ−２’−((Ｓ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１０４ｇ、０.１５１mmol)のＤＣＥ(１００mL)溶液を温め(８５℃油浴)、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(９.４mg、０.０１５mmol)で処理した。反応物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をバイオタージ(１２ｇ  ＳｉＯ２、０％(３ＣＶ)、０〜６０％(１５ＣＶ)、６０％(２ＣＶ)、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。生成物フラクションを集め、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た(０.０８２ｇ、０.１２４mmol、８２％収率)。LCMS (M+H) = 663.35
【０２０５】
実施例４２
【化１３４】
2016512558.tif 000137
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−シアノ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８−デカエン−３−イル]酢酸：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｓ)−１７−シアノ−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−１,６,３４−トリアザヘキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,14.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,７,９(３４),１０(３３),１１,１３,１５(２０),１６,１８,２４−ウンデカエン−３−イル]アセテート(０.０８２ｇ、０.１２４mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液を１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ(０.０１３ｇ、０.０１２mmol)で処理し、３回排気し、Ｈ２ガス(バルーン)で充填した。反応２時間撹拌し、濾過し(０.４５μmシリンジチップフィルター)、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(０.７５mL)およびＴＨＦ(０.７５mL)に再溶解し、５.０Ｎ  ＮａＯＨ(０.０８３mL、０.４１４mmol)で処理し、混合物を９０分加熱し(７５℃油浴)、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)で希釈した。懸濁液を１.０Ｎ  ＨＣｌ(５mL)、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製の物質を分取ＬＣＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発で乾燥して、所望の生成物を得た(０.０１３５ｇ、０.０２１mmol、１７％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.21 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 1H), 3.76 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 6H), 1.51 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 11H), 1.13 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 651.7
【０２０６】
当業者には、本願発明が前述の説明的実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、先の実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【国際調査報告】
2016512558.tif 000140
2016512558.tif 000141