(57)【要約】  本発明はｅｎｔ−プロゲステロンとその中間体の合成に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｅｎｔ−プロゲステロンを製造するために、式：
【化１】
2016519085.tif 000072
で表される化合物をルテニウム触媒及び酸化剤と反応させる工程を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項２】
式Ａ：
【化２】
2016519085.tif 000073
（式中、ＬＧは脱離基を表す）
で表される化合物を金属臭化物と反応させて、５−ブロモペンタ−２−インを生成する工程をさらに含む、請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項３】
式Ｄ：
【化３】
2016519085.tif 000074
で表される化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式Ｅ：
【化４】
2016519085.tif 000075
で表される化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項４】
式Ｋ：
【化５】
2016519085.tif 000076
で表される化合物を、式Ｍ：
【化６】
2016519085.tif 000077
で表される化合物と反応させて、式Ｎ：
【化７】
2016519085.tif 000078
で表される化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項５】
式Ｈ：
【化８】
2016519085.tif 000079
（式中、Ｒの各例はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４直鎖状若しくは分枝状アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である）
で表される化合物を、式Ｓ：
【化９】
2016519085.tif 000080
で表される化合物と反応させて、式Ｔ：
【化１０】
2016519085.tif 000081
で表される化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項６】
式Ｅ：
【化１１】
2016519085.tif 000082
で表される化合物を、式Ｒ：
【化１２】
2016519085.tif 000083
（式中、Ｒの各例はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４直鎖状若しくは分枝状アルキル基又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である）
で表される化合物と反応させて、式Ｔ：
【化１３】
2016519085.tif 000084
で表される化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項７】
式Ｅ：
【化１４】
2016519085.tif 000085
で表される化合物を、式Ｑ：
【化１５】
2016519085.tif 000086
で表される化合物と反応させて、式Ｔ：
【化１６】
2016519085.tif 000087
で表される化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項８】
式Ｉ：
【化１７】
2016519085.tif 000088
で表される化合物を、式Ｓ：
【化１８】
2016519085.tif 000089
で表される化合物と反応させて、式Ｔ：
【化１９】
2016519085.tif 000090
で表される化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項９】
式Ａ：
【化２０】
2016519085.tif 000091
（式中、ＬＧは脱離基を表す）
で表される化合物を金属臭化物と反応させて、５−ブロモペンタ−２−インを生成する工程を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項１０】
式Ｄ：
【化２１】
2016519085.tif 000092
で表される化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式Ｅ：
【化２２】
2016519085.tif 000093
で表される化合物を形成する工程を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項１１】
式Ｋ：
【化２３】
2016519085.tif 000094
で表される化合物を、式Ｍ：
【化２４】
2016519085.tif 000095
で表される化合と反応させて、式Ｎ：
【化２５】
2016519085.tif 000096
で表される化合物を形成する工程を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを製造する方法。
【請求項１２】
式：
【化２６】
2016519085.tif 000097
で表される化合物。
【請求項１３】
ｅｎｔ−プロゲステロンを製造するために、式：
【化２７】
2016519085.tif 000098
で表される化合物をルテニウム触媒及び酸化剤と反応させる工程を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願第６１／７９０，３６６号の利益と優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、ｅｎｔ−プロゲステロンおよびその中間体の合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロゲステロンは、ヒトおよび他の種の女性の月経周期、妊娠および胚形成に関与するＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンはプロゲストゲンと呼ばれるホルモンの種類に属し、自然に分泌される主要なヒトプロゲストゲンである。
【０００４】
【化１】
2016519085.tif 000002
【０００５】
プロゲステロンは哺乳類の卵巣によって自然に生成されるが、一部の植物および酵母によっても生成されることができる。ヤムイモから単離された植物ステロイド・ジオスゲニン由来のプロゲステロンの経済的な半合成は、パーク・デービス製薬会社のために、１９４０年にラッセル・マーカーによって開発された［Ｍａｒｋｅｒ  ＲＥ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｊ  （１９４０）．「Ｓｔｅｒｏｌｓ．ＣＸＩＩ．Ｓａｐｏｇｅｎｉｎｓ．ＸＬＩ．  Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒｉｌｌｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６２（１２）：３３４９−３３５０］。この合成は、マーカー分解として知られている。種々のステロイドから出発して、さらなるプロゲステロンの半合成も、報告されている。その例として、クロロホルムに溶解したヨードトリメチルシランによる処置によって、コルチゾンをＣ−１７とＣ−２１位で同時に脱酸素化して、１１−ケト−プロゲステロン（ケトゲスチン）を生成することができ、これを次に１１位で還元してプロゲステロンを得ることができる［Ｎｕｍａｚａｗａ  Ｍ，Ｎａｇａｏｋａ  Ｍ，Ｋｕｎｉｔａｍａ  Ｙ（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９８６）．  「Ｒｅｇｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｎｅ  ｍｏｉｅｔｙ  ａｔ  Ｃ−１７  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｗｉｔｈ  ｉｏｄｏｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ」．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（９）：３７２２−６］。
【０００６】
プロゲステロンの全合成は、Ｗ．Ｓ．ジョンソンによって１９７１年に報告された［Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＷＳ，Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ  ＭＢ，ＭｃＣａｒｒｙ  ＢＥ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７１）．「Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ  ｂｏｎｄ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ−ｌｉｋｅ  ｏｌｅｆｉｎｉｃ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｓ．ＩＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｌ−ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ９３（１７）：  ４３３２−４］。
【０００７】
緊急状況の対処、および自然のプロゲステロンレベルの長期的減少の対処の両目的で、プロゲステロンおよびその類似体は多くの医療用途を有している。プロゲステロンの他の用途としては、早産の予防、無排卵性出血の抑制、皮膚弾力性と骨強度の増加、および多発性硬化症の治療が挙げられる。
【０００８】
プロゲステロンは、外傷性脳損傷の治療にも有用であり、炎症性因子（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β）を阻害し、続いて脳浮腫を減少させることによって損傷後の不良転帰を軽減する（Ｐａｎ，Ｄ．，ら（２００７），Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｓｃｉ  ２０，４３２−４３８；Ｊｉａｎｇ，Ｃ．，ら（２００９），Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ  ５８，６１９−６２４）。損傷後、プロゲステロン処置したラットは、神経学的重症度スコア（運動機能と認知機能の評価）で著しい改善を示した（Ｒｏｏｆ，Ｒ．Ｌ．，ら（１９９２），Ｒｅｓｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ４，４２５−４２７）。プロゲステロンは、損傷後、雄雌を含む２５匹の齧歯動物において浮腫を効果的に減少させた（Ｄｊｅｂａｉｌｉ，Ｍ．，ら（２００５），Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２２，１０６−１１８）。損傷後、プロゲステロンまたはその誘導体アロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）を投与することによっても細胞死（カスパーゼ−３）因子および神経膠症（ＧＦＡＰ）因子の存在を減少させる結果をもたらす（Ｃｕｔｌｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ら（２００７），Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２４，１４７５−１４８６）（ＶａｎＬａｎｄｉｎｇｈａｍ，Ｊ．Ｗ．，ら（２００７），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ４２５，９４−９８；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｄ．Ｗ．，ら（２００７），Ａｎｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  ４９，３９１−４０２，４０２  ｅ３９１−３９２）。また、Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  （ＰｒｏＴＥＣＴ  ＩＩＩ），ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００８２２９００；Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ（ＳｙＮＡＰＳｅ），ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１１４３０６４；Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｌｕｎｔ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ，ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０００４８６４６；およびＢｌｏｏｄ  Ｔｅｓｔｓ  ｔｏ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ（ＢｉｏＰｒｏＴＥＣＴ），ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１７３０４４３も参照されたい。さらに、 ｈｔｔｐ：／／ｓｉｔｅｍａｋｅｒ．ｕｍｉｃｈ．ｅｄｕ／ｐｒｏｔｅｃｔ／ｈｏｍｅでＰｒｏＴＥＣＴ（登録商標）ＩＩＩ，Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄａｉｌｙ．ｃｏｍ／ｒｅｌｅａｓｅｓ／２０１０／０２／１００２１９２０４４０７．ｈｔｍでＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｆｏｒ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｔｅｓｔｅｄ  ｉｎ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ；    ｈｔｔｐ：／／���ｉｎａｎｃｅ．ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｂｈｒ−ｐｈａｒｍａ−ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ−ｂｒａｉｎ−１５１６００９４８．ｈｔｍｌでＢＨＲ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｃｅｉｖｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ；およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ−ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｂｈｒ−ｐｈａｒｍａ−ｓｙｎａｐｓｅ−ｔｒｉａｌ−ｄｓｍｂ−ｄａｔａ−ａｎａｌｙｓｅｓ−ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ−ｎｏ−ｓａｆｅｔｙ−ｉｓｓｕｅｓ−ｓｔｕｄｙ−ｓｈｏｕｌｄ−ｃｏｎｔｉｎｕｅ−ｔｏ−ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ−１８７２７７８７１．ｈｔｍｌでＢＨＲ  Ｐｈａｒｍａ  ＳｙＮＡＰＳｅ（登録商標）Ｔｒｉａｌ  ＤＳＭＢ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｎｏ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｉｓｓｕｅｓ；Ｓｔｕｄｙ  Ｓｈｏｕｌｄ  Ｃｏｎｔｉｎｕｅ  ｔｏ  Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎを参照されたい。
【０００９】
プロゲステロンは、ｅｎｔ−プロゲステロンとして知られている非天然のエナンチオマー型に存在する。
【００１０】
【化２】
2016519085.tif 000003
【００１１】
ｅｎｔ−プロゲステロンは、細胞死、脳腫脹および炎症の減少においてラセミ体プロゲステロンと同様の効果を有することを示しているが、抗酸化活性においてこのエナンチオマーは、ラセミ体プロゲステロンのそれの３倍の効果を有する。同様に、ｅｎｔ−プロゲステロンは、性的な副作用、例えば、精子形成の抑制、テストステロンのジヒドロテストステロンへの転換の抑制、精巣、精巣上体とライディッヒ細胞の大きさの縮小が少なく、およびラセミ体プロゲステロンで見られることがある凝固亢進はないことが分かっている。加えて、ｅｎｔ−プロゲステロンに関する有用性は、２０１２年１０月５日出願、表題「軽度の外傷脳損傷の治療におけるプロゲステロンおよび／またはそのエナンチオマーの予防的使用および急性後使用のための経鼻送達機序」の米国特許出願第１３／６４５，８８１号、２０１２年１０月１２日出願、表題「脳震盪に関連する良好な転帰へのプロゲステロンおよびそのエナンチオマーの予防的使用および急性後使用」の米国特許出願第１３／６４５，８５４号、および２０１２年１０月１２日出願、表題「外傷脳損傷の治療においてプロゲステロンとそのエナンチオマーとの組み合わせでの予防的使用および急性後使用」の米国特許出願第６１３／６４５，９２５号に記述されており、これら特許出願それぞれの全内容および開示は、その全体を参照により本明細書に取り込む。また、ＶａｎＬａｎｄｉｎｇｈａｍら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｏｆ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  ａｆｔｅｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，２００６，５１，１０７８−１０８５も参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それでも、ｅｎｔ−プロゲステロンを合成することは困難であった。ｅｎｔ−プロゲステロンを合成する以前の試みは、諸問題点、例えば低い収率、危険な条件、危険な反応ステップ、多数の反応ステップおよび高コストの反応ステップに悩まされていた。ｅｎｔ−プロゲステロンを合成する際のこれらの問題点により、ｅｎｔ−プロゲステロンの商用利用およびｅｎｔ−プロゲステロン生産のスケールアップは実現不可能であった。
【００１３】
したがって、ｅｎｔ−プロゲステロンの効果的な合成の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様において、本発明は、式：
【００１５】
【化３】
2016519085.tif 000004
【００１６】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。特定の実施形態において、この反応は、ジクロロエタンを含むがこれに限定されない溶媒の存在下で行われる。他の実施形態において、ルテニウム触媒は、塩化ルテニウムＩＩＩである。さらに他の実施形態において、酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウムを含むがこれに限定されない、金属過ヨウ素酸塩である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式Ａ：
【００１８】
【化４】
2016519085.tif 000005
【００１９】
（式中：ＬＧは脱離基を表す）の化合物を金属臭化物と反応させて、５−ブロモペント−２−インを生成するステップを含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。特定の実施形態において、脱離基はトシラート基である。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｄ：
【００２１】
【化５】
2016519085.tif 000006
【００２２】
の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式Ｅ：
【００２３】
【化６】
2016519085.tif 000007
【００２４】
の化合物を形成するステップを含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｋ：
【００２６】
【化７】
2016519085.tif 000008
【００２７】
の化合物を式Ｍ：
【００２８】
【化８】
2016519085.tif 000009
【００２９】
の化合と反応させて、式Ｎ：
【００３０】
【化９】
2016519085.tif 000010
【００３１】
の化合物を形成するステップを含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００３２】
特定の実施形態において、ＫとＭの反応は、リチウム化合物の存在下で行われる。他の実施形態において、KとMの反応は、溶媒の存在下で行われる。特定の他の実施形態において、溶媒は、ジメチル−２−イミダゾリジノンもしくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンもしくはヘキサメチルホスホルアミドまたはそれらの混合物である。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、式：
【００３４】
【化１０】
2016519085.tif 000011
【００３５】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させて、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含み、次いで式Ａ：
【００３６】
【化１１】
2016519085.tif 000012
【００３７】
（式中：ＬＧは脱離基を表す）の化合物を金属臭化物と反応させて、５−ブロモペント−２−インを生成するステップをさらに含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。特定の実施形態において、脱離基はトシラート基である。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００３９】
【化１２】
2016519085.tif 000013
【００４０】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させて、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含み、次いで式Ｄ：
【００４１】
【化１３】
2016519085.tif 000014
【００４２】
の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式Ｅ：
【００４３】
【化１４】
2016519085.tif 000015
【００４４】
の化合物を形成するステップをさらに含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００４５】
さらに別の実施形態において、本発明は、式：
【００４６】
【化１５】
2016519085.tif 000016
【００４７】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させて、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含み、さらに式Ｋ：
【００４８】
【化１６】
2016519085.tif 000017
【００４９】
の化合物を式Ｍ：
【００５０】
【化１７】
2016519085.tif 000018
【００５１】
の化合物と反応させて式Ｎ：
【００５２】
【化１８】
2016519085.tif 000019
【００５３】
の化合物を形成するステップをさらに含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００５４】
さらに別の実施形態において、本発明は、式：
【００５５】
【化１９】
2016519085.tif 000020
【００５６】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させて、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含み、さらに式Ｈ：
【００５７】
【化２０】
2016519085.tif 000021
【００５８】
（式中：Ｒの各例はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝状アルキル基またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である）の化合物を式Ｓ：
【００５９】
【化２１】
2016519085.tif 000022
【００６０】
の化合物と反応させて式Ｔ：
【００６１】
【化２２】
2016519085.tif 000023
【００６２】
の化合物を形成するステップをさらに含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００６３】
さらなる実施形態において、本発明は、式：
【００６４】
【化２３】
2016519085.tif 000024
【００６５】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させて、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含み、さらに式Ｅ：
【００６６】
【化２４】
2016519085.tif 000025
【００６７】
の化合物を式Ｒ：
【００６８】
【化２５】
2016519085.tif 000026
【００６９】
（式中：Ｒの各例はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝状アルキル基またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である）の化合物と反応させて式Ｔ：
【００７０】
【化２６】
2016519085.tif 000027
【００７１】
の化合物を形成するステップをさらに含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００７２】
別のさらなる実施形態において、本発明は、式：
【００７３】
【化２７】
2016519085.tif 000028
【００７４】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させて、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含み、さらに式Ｅ：
【００７５】
【化２８】
2016519085.tif 000029
【００７６】
の化合物を式Ｑ：
【００７７】
【化２９】
2016519085.tif 000030
【００７８】
の化合物と反応させて式Ｔ：
【００７９】
【化３０】
2016519085.tif 000031
【００８０】
の化合物を形成するステップをさらに含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００８１】
さらに別の実施形態において、本発明は、式：
【００８２】
【化３１】
2016519085.tif 000032
【００８３】
の化合物をルテニウム触媒および酸化剤と反応させて、ｅｎｔ−プロゲステロンのトリエノン前駆体を調製するステップを含み、さらに式Ｉ：
【００８４】
【化３２】
2016519085.tif 000033
【００８５】
の化合物を式Ｓ：
【００８６】
【化３３】
2016519085.tif 000034
【００８７】
の化合物と反応させて式Ｔ：
【００８８】
【化３４】
2016519085.tif 000035
【００８９】
の化合物を形成するステップをさらに含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明は、上記ステップのうちの２つ以上を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、上記ステップのうちの３つ以上を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、上記ステップのうちの４つ以上を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。特定の実施形態において、上記ステップのうちの５つ以上を含む、ｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
【００９１】
本発明の方法に従って、エナンチオマー濃縮ｅｎｔ−プロゲステロンは、ラセミ中間体またはラセミ体プロゲステロンのいずれかのエナンチオマーの分離によって得ることができる。このように、本発明はさらに、ラミセ体プロゲステロンからｅｎｔ−プロゲステロンを単離することによってｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を可能とみなす。また、本発明は、エナンチオマー濃縮中間体、例えば本明細書に開示する中間体Ｕを反応させることによってｅｎｔ−プロゲステロンを調製し、１または複数の反応ステップを介してエナンチオマー濃縮中間体を変換させてｅｎｔ−プロゲステロンをもたらすことを可能とみなす。
【００９２】
別の態様において、本発明は、本発明の合成方法の１または複数の中間体を提供する。特定の態様において、該中間体は、以下の式のうちの１つを有する化合物である。
【００９３】
【化３５】
2016519085.tif 000036
【００９４】
本発明の上記概要は開示した各実施形態または本発明のあらゆる実施を説明することを意図していないことをさらに理解されたい。該説明はさらに、例示的な実施形態を例示する。明細書の全体を通していくつかの箇所では、諸例を通してガイダンスを提供し、該諸例は種々の組み合わせで用いることができる。それぞれの例において、諸例は代表的なグループとしてのみ役立ち、排他的な例として解釈されてはならない。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
本発明とその付随する多くの利点のより完全な認識を例示し、提供することによって、本発明のｅｎｔ−プロゲステロンを生成する新規の総合的な合成、該総合的な合成での個々の新規ステップ、および該新規の総合的な合成中に形成される個々の新規中間体に関する、発明を実施するための形態および実施例を示す。
【００９６】
本発明の説明および添付の特許請求の範囲で用いる場合、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、互いに交換できるように用いられ、複数形も含み、各意味の範囲に入ることを意図する。また、本明細書で用いる場合、「および／または」は、リストした項目のうちの１または複数の任意およびすべての可能な組み合わせを指し、および包含し、ならびに選択肢（「または」）で説明された場合、組み合わせがないことを指す。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「少なくとも１つ」とは、リストされた要素のうちの「１または複数」を意味することを意図する。
【００９８】
「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、例えば例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）の単結合によって、残りの分子に結合している、直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを指す。
【００９９】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３〜１２炭素原子の非芳香族単環系または多環系を意味し、多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基およびノルボルニル基架橋環式基またはスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられる。
【０１００】
本明細書で用いる場合、「脱離基」または「ＬＧ」という用語は、その基を含む化学反応の過程で離れるいずれの基を指し、例えば、ハロゲン基、ブロシラート基、メシラート基、トシラート基、トリフラート基、ｐ−ニトロベンゾアート基、ホスホナート基を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
明示的に別段の定めをした場合を除き、単数の語形は複数の語形を含むことを意図し、同様に、各意味を充当し、各意味の範囲に入る場合、本明細書では互いに交換できるように用いられる。
【０１０２】
さもなければ注記がある場合を除き、用語の大文字表記または非大文字表記は、その用語の意味の範囲に入る。
【０１０３】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられているすべての量、比率を表す数値および成分、反応条件の数値的特性などは、すべての場合「約」という用語によって修飾されることができると見なしていることを理解されたい。
【０１０４】
特に明記しない限り、本明細書での部、パーセンテージ、比率などのすべては、重量による。
【０１０５】
一般的な調製方法
本発明のこの実施形態で使用する化合物の調製で利用される特定の方法は、所望の特定の化合物に依存する。特定の置換基の選択のような要素は、本発明の特定の化合物の調製において従うべき過程で役割を果たす。それらの要素は、当業者によって容易に認識される。
【０１０６】
本発明の化合物は、既知の化学的反応および手法を用いて調製することができる。それでも、読者が本発明の化合物を合成する際の手助けとなるように、以下の一般的な調製方法を提供するとともに、例示的な実施例を説明する以下の実験の節で、より詳細な特定の例を提示する。
【０１０７】
本発明の化合物は、従来の化学方法によって、および／または以下に開示する市販の出発材料または所定の従来の化学方法によって生成できる出発材料から生成してもよい。化合物の調製のための一般的な方法を以下に表し、および代表的な化合物の調製を特に実施例で示す。
【０１０８】
本発明の特定の化合物の合成において、および本発明の化合物の合成に関与する特定の中間体の合成において利用できる合成変換は、当業者にとって既知である、または利用可能である。合成変換の収集は、編纂において見出すことができ、例えば、
Ｊ．Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）  
Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）  
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）  
Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，第２版；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：  Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ（１９９４）  
Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，編．Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）  
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，編．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９５）  
Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ  Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ，編．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８２）
Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９１）  
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）  
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ；Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，編．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｌ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９６）  
Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ，編．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９０）がある。これらのそれぞれはその全体を参照によって本明細書に組み込む。
【０１０９】
加えて、合成法について繰り返される概説および関連トピックスとしては、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；およびＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが挙げられる。さらに、合成変換のデータベースとしては、ケミカルアブストラクツが挙げられ、データベースのそれぞれは、その全体を参照によって本明細書に組み込み、ＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅまたはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ，Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）のいずれかを用いて検索することができ、およびＳｐｏｔＦｉｒｅとＲＥＡＣＣＳを用いて検索することができる。
【０１１０】
ｅｎｔ−プロゲステロンを作製する本発明の発明方法は、反応スキーム１〜８に例示する。本発明方法は、これまで知られている合成よりも、より効果的でかつコストが低い合成を可能にする、いくつかの中間体と反応方法を含む。
【０１１１】
スキーム１
【０１１２】
【化３６】
2016519085.tif 000037
【０１１３】
スキーム１において、３−ペンチン−１−オールを水酸基のトシル化によって、ペント−３−イニル  ４−メチルベンゼンスルホナート（中間体Ａ）に変換する。次いで、中間体Ａのトシル基を臭素化して、５−ブルモペント−２−イン（中間体Ｂ）を形成する。グリニャール反応を介して中間体Ｂをメタクロレインと反応させて、２−メチルオクト−１−エン−６−イン−３−オル（中間体Ｃ）を生成する。中間体Ｃをトリメチルオルトアセタートと反応させて、（Ｅ）−エチル４−メチルデク−４−エン−８−イノアート（中間体Ｄ）を生成する。
【０１１４】
次に、中間体Ｄを還元して、(Ｅ)−４−メチルデク−４−エン−８−イナール（中間体Ｅ）または（Ｅ）−４−メチルデク−４−エン−８−イン−１−オル（中間体Ｆ）を形成し、これらのうちのいずれかを臭素化して、（Ｅ）−１０−ブロモ−７−メチルデク−６−エン−２−イン（中間体Ｇ）を形成する。
【０１１５】
最終的に、中間体Ｇを反応させて、嵩高いリン酸基またはケイ素基を有する中間体、中間体Ｉまたは中間体Ｈを形成する。
【０１１６】
スキーム１ｂ
【０１１７】
【化３７】
2016519085.tif 000038
【０１１８】
上記スキーム１の代替案として、中間体Ｈをスキーム１ｂに示すように調製してもよい。スキーム１ｂにおいて、置換マロナートを生成するために、水素化ナトリウムの存在下で１−ブルモブト−２−インをジメチルマロナートと反応させることによって中間体Ｃを調製し、次いで中間体Ｃを塩化リチウム、続いてグリニャール試薬と反応させる。同様に、中間体Ｆのトシル化、続いて臭素化によって中間体Ｇを調製する。
【０１１９】
以下のスキーム２に示す、合成の第２段階において、ケトンの二重結合の臭素化、続いてグリコール化を介して、メチルシクロペンテノンをｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノン−６−エン−６−イル）プロポキシ）シラン（中間体Ｎ）に変換する。
【０１２０】
スキーム２
【０１２１】
【化３８】
2016519085.tif 000039
【０１２２】
６−ブロモ−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノン−６−エン（中間体Ｋ）からの中間体Ｎへの変換は、下記のスキーム３に示すように生成されたｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン（中間体Ｍ）を利用する。
【０１２３】
スキーム３
【０１２４】
【化３９】
2016519085.tif 000040
【０１２５】
スキーム３において、１，３−プロパンジオールを塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと反応させ、続いてヨウ素と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン（中間体Ｍ）を生成する。
【０１２６】
化合物Ｎも、下記のスキーム４に示す代替調製を用いて調製してもよい。
【０１２７】
スキーム４
【０１２８】
【化４０】
2016519085.tif 000041
【０１２９】
スキーム４において、ホウ素試薬（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｈａｍ，Ｊ．；Ｓｅａｐｙ，Ｄ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００７，６３，７６８−７７５を参照されたい）を用いて臭素基をプロピルシラン基に変換することによって、２−ブロモメチルシクロペンテノンをｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノン−６−エン−６−イル）プロポキシ）シラン（中間体N）に変換し、これにケトンのグリコール化が続く。
【０１３０】
下記に示すスキーム５において、中間体Ｎをヒドロキシル中間体（中間体Ｏ）に変換する。次いで、中間体Ｏを以下の３つの中間体の一つに変換する：３−（７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４，４］ノン−６−エン−６−イル）プロパナール（中間体Ｓ）、または嵩高いリン酸基もしくはケイ素基を有する中間体、中間体Ｑまたは中間体Ｒ。これらのそれぞれは反応の次の段階で利用してもよい。
【０１３１】
スキーム５
【０１３２】
【化４１】
2016519085.tif 000042
【０１３３】
下記に示すスキーム６において、３−メチル−２−（（３Ｅ、７Ｅ）−７−メチルトリデカ−３，７−ジエン−１１−イニル）シクロペント−２−エノン（中間体Ｔ）は、２つの反応アプローチのうちの１つで生成してもよい。
【０１３４】
スキーム６
【０１３５】
ピーターソン・アプローチ
【０１３６】
【化４２】
2016519085.tif 000043
【０１３７】
ウィッティヒ・アプローチ
【０１３８】
【化４３】
2016519085.tif 000044
【０１３９】
その全体を参照によって本明細書に組み込んでいる、ピーターソン・アプローチ（Ｗ．Ａｄａｍ，Ｃ．Ｍ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，４１４−４１６およびＡ．Ｂａｒｂｅｒｏ，Ｙ．Ｂｌａｎｃｏ，  Ｃ．Ｇａｒｃｉａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，１２２３−１２２８）において、中間体ＨとＳまたは中間体ＥとＲをｓ−ブチルリチウムの存在下で反応させて、中間体Ｔを生成する。これは、プロゲステロンの合成における新しい方法を表している。
【０１４０】
その全体を参照によって本明細書に組み込んでいる、ウィッティヒ・アプローチ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，４３３２）において、中間体ＥとＱまたは中間体ＩとＳをフェニルリチウムの存在下で反応させて、中間体Ｔを生成する。
【０１４１】
下記のスキーム７に示す、合成の最終段階において、中間体Ｔを環化させて、
１−（（１Ｒ，３ａＲ，３ｂＲ，８ａＳ，８ｂＲ，１０ａＲ）−６，８ａ，１０ａ−トリメチル−  １，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，８，８ａ，８ｂ，９，１０，１０ａ−テトラデカヒドロジシクロペンタ［ａ，ｆ］ナフタレン−１−  イル）エタノンと、１−（（１Ｓ，３ａＳ，３ｂＳ，８ａＲ，８ｂＳ，１０ａＳ）−６，８ａ，１０ａ−トリメチル１−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，８，８ａ，８ｂ，９，１０，１０ａ−テトラデカヒドロジシクロペンタ［ａ，ｆ］ナフタレン−１−イル）エタン−１−オンのラセミ混合物を形成する（中間体Ｕ、１エナンチオマーを示す）。
【０１４２】
スキーム７
【０１４３】
【化４４】
2016519085.tif 000045
【０１４４】
次いで、触媒量の塩化ルテニウム(ＩＩＩ)および過ヨウ素酸ナトリウムの存在下で、ジクロロエテン中で中間体Ｕを反応させ、続いて水に溶解させた水酸化カリウムで処理して、最終キラル生成物のｅｎｔ−プロゲステロンを形成する。
【０１４５】
上述のように、エナンチオマー濃縮ｅｎｔ−プロゲステロンは、エナンチオマーの分離、すなわちラセミ中間体またはラセミ体プロゲステロンのいずれかによって得ることができる。このように、本発明はさらに、ラセミ体プロゲステロンからｅｎｔ−プロゲステロンを単離することによってｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を可能とみなす。本発明は、エナンチオマー濃縮中間体（例えば、本明細書で開示した中間体Ｕ）を反応させ、次いで１または複数の反応段階を介してエナンチオマー濃縮中間体を転換させてｅｎｔ−プロゲステロンを調製することも可能とみなす。
【０１４６】
ラセミ混合物からのエナンチオマー濃縮化合物、例えば、中間体またはプロゲステロンの分離は、種々の方法により実行することができ、その一部は当技術分野で既知である。例えば、キラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて、エナンチオマーを分離することができる。キラルＨＰＬＣに適したキラル固定相を有するＨＰＬＣカラムは、市販されている。あるいは、エナンチオマーは、諸方法、例えば（ｉ）キラル物質による再結晶化または錯体化、（ｉｉ）キラル補助剤による誘導体化とジアステレオマーの分離、それに続くキラル補助剤の切断とエナンチオマーの回収、（ｉｉｉ）１つのエナンチオマーを修飾するが、他のエナンチオマーを実質的に変化させずに残す、エナンチオマー濃縮試薬、例えば、酵素または酸化試薬のキラル還元剤での選択反応による分割、それに続く所望のエナンチオマーの分離によって分離させてもよい。
【０１４７】
本発明以前の方法は、中間体Ｕからのｅｎｔ−プロゲステロンの調製は、危険で高コストのオゾン分解段階の使用が必要であった。本発明の発明方法は、容易に利用できる材料を利用して、約＞９８％の純度を有する化合物をもたらす。
【実施例】
【０１４８】
略語および頭字語
当業者の有機化学者によって用いられている略語の総合的なリストは、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（第３版）またはｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されている。前記リストに含まれる略語および当業者の有機化学者によって利用される略語のすべては、参照によって本明細書に組み込む。本発明のために、化学元素は、Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  第６７版，１９８６−８７の周期表に従って同一であるとし、それぞれはその全体を参照によって本明細書に組み込む。
【０１４９】
より詳しくは、下記の略語が本開示全体を通じて用いられるとき、その略語は下記の意味を有する：
ａｔｍ          雰囲気
ｂｒｓ          ブロード一重項
Ｂｕｃｈｉ      ロータリーエバポレーター（登録商標）ＢUＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ  
Ｃ              摂氏
ＣＤＣｌ３      重水素化トリクロロメタン
Ｃｅｌｉｔｅ    珪藻土濾過剤  セライト（登録商標）Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．
ｄ              二重項
ｄｄ            二重二重項
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＩ          ジメチル−２−イミダゾリジノン
ｇ              グラム
ｈ              時間、複数時間
１Ｈ  ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィ
Ｊ              結合定数（ＮＭＲ分光分析法）
Ｌ              リットル
ＬＡＨ          水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ            脱離基
Ｍ              モルＬ−１（モル）
ｍ              多重項
ＭＨｚ          メガヘルツ
ｍｉｎ          分、複数分
ｍＬ            ミリリットル
μＭ            マイクロモル
ｍｏｌ          モル
ＭＳ            質量スペクトル、質量分析
ｍ／ｚ          質量電荷比
Ｎ              当量Ｌ−１（規定濃度）
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ          Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ｐＨ            水素イオン濃度の負の対数
ｑ              四分体
ＲＢＦ          丸底フラスコ
ｒ．ｔ．        室温
ＲＴ            持続時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ            室温
ｓ              一重項
ｔ              三重項
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィ  
ＴｓＣｌ        トシルクロリド
【０１５０】
以下の実施例で報告したパーセンテージ収率は、最も低いモル量で用いる出発成分に基づく。空気および水分に感度の良い液剤および溶液剤は、シリンジまたはカニューレで移し、ゴム隔膜を通して反応器に導入する。商業用の試薬と溶媒は、さらに精製せずに用いる。「減圧下で濃縮」という用語は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターを１５ｍｍＨｇで用いることを指す。すべての温度は、摂氏温度（℃）で訂正せずに報告する。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍをプレコートしたガラスプレート上で行う。本発明の化合物の構造は、下記の手法のうちの１または複数を用いて確認する。
【０１５１】
ＮＭＲ
下記の手法で示すとき、ＮＭＲスペクトルは各化合物に対して得られる。得られたＮＭＲスペクトルは、示した構造と整合していた。ルーチンの一次元ＮＭＲ分光分析は、３００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚのいずれかのＶａｒｉａｎ（登録商標）Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓスペクトロメーターで行った。試料は、重水素化溶媒に溶解させた。化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、例えば、１Ｈスペクトルの場合、ＤＭＳＯ−ｄ６について２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮについては１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤについては３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２については５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍと適切な溶媒信号にリファレンスを付けた。
【０１５２】
材料
すべての反応ではＶＷＲ  Ｄｙａｓｔｉｒマグネチックスターラーを用いる。特に明記しない限り、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）ブランドのガラス製品を用いる。実験の後処理で使用する化学物質および溶媒は、特に明記しない限りＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＥＭＤから購入し、使用した溶媒は、互いに交換できるように用いられる２つのグレードを有するＡＣＳまたはＨＰＬＣのいずれかのグレードである。ＴＬＣ分析のために、シリカ６０ゲルをコートしたガラスＴＬＣプレートは、ＥＭＤから購入する。
【０１５３】
中間体Ａの合成
【０１５４】
【化４５】
2016519085.tif 000046
【０１５５】
化合物Ａは、Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ，Ｏ．Ａ．；Ｎｏｄｗｅｌｌ，Ｍ．Ｂ．；  Ｓｉｅｂｅｒ，Ｓ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，６０７５−６０８７の方法よって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた１Ｌ丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、ＡＣＳグレードのジクロロメタン（ＤＣＭ）（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を２５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌの３−ペンチン−１−オル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を１８．５ｍＬ、４００ｍｍｏｌの塩化トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）を７６ｇ、およびピリジン（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を４５ｍＬ、順に加えた。次いで、反応混合物を１８時間撹拌し、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニターした。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示した後、飽和硫酸銅水溶液２００ｍＬで反応混合物をクエンチさせた。二相混合物を勢いよく振盪し、次いで１Ｌ分液漏斗を用いて分離した。有機相を収集し、水相をさらに、７５ｍＬのＤＣＭを２度用いて抽出した。次いで、混合した有機相を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）で洗浄し、水層を分離し、以前の通り７５ｍＬのＤＣＭを２度用いて抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、２５０ｍＬの焼結式漏斗を通して１ＬのＲＢＦに濾過する。濾過した残渣をさらに１００ｍＬのＤＣＭ用いて洗浄し、ＲＢＦに収集した溶液をロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ）上、真空下で還元して、透明な油として化合物Ａを得た。重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中のプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、これまでに報告されたデータに合致した。（Ｆａｎｇ，Ｆ．；Ｖｏｇｅｌ，  Ｍ．；Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．Ｖ．；Ｂｅｒｇｍｅｉｅｒ，Ｓ．Ｃ．；Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，１０，３０８０−３０９１を参照されたい。）
【０１５６】
中間体Ｂの合成
【０１５７】
【化４６】
2016519085.tif 000047
【０１５８】
化合物Ｂは、Ｓｎｉｄｅｒ，Ｂ．Ｂ．；Ｋｉｒｋ，Ｔ．Ｃ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５，２３６４−２３６８の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた５００ｍＬのＲＢＦに、ＡＣＳグレードのアセトン（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を２００ｍＬと２００ｍｍｏｌの化合物Ａを４８ｇ加えた。溶液を勢いよく撹拌し、次いで氷浴で０℃まで冷却し、その後臭化リチウム３５ｇを５分かけて少しずつ加えた。さらに１０分後に氷浴を取り除き、反応を室温まで昇温させ、さらに２４時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示した後、反応混合物をヘキサン（ＥＭＩ）２００ｍＬで希釈し、希釈混合物は１インチのセライトプラグ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を備えた２５０ｍＬの焼結式漏斗を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過した。次いで、収集した濾液をロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ）上、真空下で還元して、透明な油として化合物Ｂを得た。白色の沈殿物が存在する場合、この粗生成物をヘキサンに再溶解させ、後処理手法を繰り返した。ＣＤＣｌ３中のプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、これまでに報告されたデータに合致した。（Ｌｕｂｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．；Ｊａｍｉｓｏｎ，Ｔ．Ｆ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，３５１１−３５２２を参照されたい。）
【０１５９】
中間体Ｃの合成
【０１６０】
【化４７】
2016519085.tif 000048
【０１６１】
化合物Ｃは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．    Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，４３３２−４３３４の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた５００ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを１２０ｍＬ、続いて３１ｍｍｏｌの削り状マグネシウム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．６２ｇ加え、次いでこの混合物を室温で勢いよく撹拌した。化合物Ｂ（４．４１ｇ、３０ｍｍｏｌ）をシリンジで一度にフラスコに加え、反応混合物を室温で、３時間、すなわちマグネシウムがほとんど消費されるまで撹拌し、その後反応混合物を氷浴で０℃まで冷却した。その間、別の乾いた２５ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦ１０ｍＬに溶解させた３１ｍｍｏｌのメタクロレイン２．５６ｍＬを氷浴で０℃まで冷却した。次いで、メタククロレイン溶液をカニューレでグリニャール溶液に１０分かけて加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させて、１時間放置しておいた。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液７５ｍＬでクエンチさせ、酢酸エチル１５０ｍＬで希釈した。勢いよく振盪して、次いで二相混合物を分液漏斗で分離し、水相をさらに、７５ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出した。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で１００ｍＬ焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグと１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣はさらに７５ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。次いで収集した溶液は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、９０％収率で、＞９５％純度の淡黄色の油として化合物Ｃを得た。ＣＤＣｌ３中のプロトン核磁気共鳴スペクトルは、これまでに報告されたデータに一致した。（Ａｐｐａｒｕ，Ｍ．；Ｂａｒｒｅｌｌｅ，Ｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１９８３，３−４，  Ｐｔ．２，８３−８６を参照されたい。）。
【０１６２】
中間体Ｄの合成
【０１６３】
【化４８】
2016519085.tif 000049
【０１６４】
化合物Ｄは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，４３３２−４３３４の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた１５０ｍＬのＲＢＦに、７モル当量のトリメチルオルトアセテート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した３０ｍｍｏｌの化合物Ｃ４．１４ｇの溶液をシリジンで加え、続いてプロピオン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１モル％を加えた。反応器には、還流冷却器が取り付けられており、次いで、１２００ｍＬのＩｎｓｔａｔｈｅｒｍ（登録商標）油浴を用いてこの混合物を加熱して１２時間還流させた。次いで、反応混合物を油浴から取り出し、室温まで冷却させておいた。粗生成混合物を飽和重炭酸ナトリム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を１Ｌの分液漏斗で取り除き、さらに１００ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出し、続いて生成混合物と混合させ、次いでＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元させた。減圧下、短工程蒸留による精製で、７１％収率で、＞９５純度の化合物Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ＝５．１９（ｔｑ，Ｊ＝６．８，１．２，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝２．４，３Ｈ），１．６１（ｂｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１０，３Ｈ）。
【０１６５】
中間体Ｅの合成
【０１６６】
【化４９】
2016519085.tif 000050
【０１６７】
化合物Ｅは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，４３３２−４３３４の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた１５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを５０ｍＬ、１０ｍｍｏｌの化合物Ｄを２．０８ｇ加え、次いでこの混合物をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。１５分後に、ＴＨＦに溶解した１２ｍｍｏｌの水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）１Ｍ溶液１２ｍＬを１０分かけて加え、次いで、反応混合物を２．５時間、撹拌させておいた。次いで、５ｍＬのメタノールを用いて−７８℃で、反応混合物を１０分かけてクエンチさせ、次いで室温まで昇温させ、水を２０ｍＬ加えた。反応混合物は、酢酸エチルを１００ｍＬ用いて１Ｌの分液漏斗で抽出し、水相をさらに５０ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出し、混合した抽出物を１００ｇの硫酸ナトリムで乾燥させ、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、淡黄色油として粗生成物、化合物Eを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、１０：１のヘキサン／酢酸エチル）による精製で、６４％収率で、＞９５％純度の透明な油として化合物Ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ＝９．７５（ｔ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔｍ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝２．４，３Ｈ），１．６２（ｂｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
中間体Ｆの合成
【０１６９】
【化５０】
2016519085.tif 000051
【０１７０】
化合物Ｆは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，４３３２−４３３４の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた１ＬのＲＢＦに、エーテルを２５０ｍＬ、続いて９０ｍｍｏｌの水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を３．４２ｇ加えた。混合物は、氷浴で０℃まで冷却し、１５分後に、５０ｍＬのエーテルに溶解した化合物Ｄ（９．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。さらに１時間後、すなわち反応が完了したことをＴＬＣ分析が示したとき、１０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを用いて、反応を５分かけてクエンチさせ、次いで水５０ｍＬを加えて室温にした。反応混合物は、１００ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出し、次いで１Ｌの分液漏斗を用いて水相をさらに酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を５０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥させ、１００ｍＬの焼結式漏斗を通して濾過し、ロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ）上、真空下で還元して透明な油として粗生成物、化合物Ｆを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、５：１のヘキサン／酢酸エチル）による精製で、９２％収率で、＞９５％純度の透明な油として化合物Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ＝５．２２（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．７７（ｂｓ，３Ｈ），１．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．９，６．９，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
中間体Ｇの合成
【０１７２】
【化５１】
2016519085.tif 000052
【０１７３】
化合物Ｇは、Ｂａｕｇｈｍａｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｓｗｏｒｅｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｇｅｎｅｒ，Ｋ．Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，１０９４３−１０９４８の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いたＲＢＦに、ＤＣＭを３５ｍＬ、続いて四臭化炭素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を３．８８ｇおよびトリフェニルホスフィン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を２．５６ｇ加えた。反応混合物は、氷浴で０℃まで冷却し、１５分後に、１０ｍＬのＤＣＭに溶解した化合物Ｆ１．０６ｇを５分かけて加えた。さらに２時間後、すなわち反応が完了したことをＴＬＣ分析が示したとき、反応混合物を１００ｍＬのヘキサンで希釈し、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトを通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過した。溶液は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、透明な油として化合物Ｇを得た。白色の沈殿物が存在する場合、この粗生成物をヘキサンに再溶解させ、１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）上１インチのセライトプラグを通して濾過し、真空下で還元し、９７％収率で、＞９５％純度の透明な油として化合物Ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ＝５．２１（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
中間体Ｈの合成
【０１７５】
【化５２】
2016519085.tif 000053
【０１７６】
化合物Ｈは、Ｄｉｘｏｎ，Ｔ．Ａ．；Ｓｔｅｅｌｅ，Ｋ  Ｐ．；Ｗｅｂｅｒ，  Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２３１，２９９−３０５の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた１００ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを２０ｍＬ、続いて削り状マグネシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を５０ｍｇ加え、次いでこの混合物を室温で勢いよく撹拌した。５ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶解した化合物Ｇ（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）をシリンジで一度にフラスコに加え、反応混合物を室温で３時間、すなわちほとんどのマグネシウムが消費されるまで、撹拌した。その後、５ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶解した２ｍｍｏｌの塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル０．５ｍＬをシリンジで一度に加え、室温でさらに３時間、反応を撹拌させておいた。反応混合物は、続いて５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチさせ、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで分液漏斗に移した。勢いよく振盪してから、二相混合物を分液漏斗で分離し、水相をさらに、５０ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出した。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグと１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、透明な油として粗生成物、化合物Ｈを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン）による精製で、７６％収率で、＞９５％純度の透明な油として化合物Ｈを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ＝７．７９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，６Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．７８（ｔ，  Ｊ＝２．４，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，３Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ），  １．１４（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）。
【０１７７】
中間体Ｉの合成
【０１７８】
【化５３】
2016519085.tif 000054
【０１７９】
化合物Ｉは、Ｂｙｒｎｅ，Ｐ．Ａ．；Ｇｉｌｈｅａｎｙ，Ｄ．Ｇ．  Ｊ．Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４，９２２５−９２３９の方法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下で、乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留トルエンを１００ｍＬ、続いて１０ｍｍｏｌの化合物Ｇを２．２８ｇと２０ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を５．２７ｇ加え、次いで反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析によってモニターする。完了後、反応混合物をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。残渣は、５：１のヘキサン／酢酸エチルに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン）で精製し、白色固体になると予想される、化合物Ｉを得る。
【０１８０】
中間体Ｊの合成
【０１８１】
【化５４】
2016519085.tif 000055
【０１８２】
化合物Ｊは、Ｂｌｉｅｓｅ，Ｍ．；Ｃｒｉｓｔｉａｎｏ，Ｄ．；Ｔｓａｎａｋｔｓｉｄｉｓ，Ｊ．  Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，５０，１０４３−１０４５の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた１ＬのＲＢＦに、メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＨＰＬＣグレード）を６０ｍＬ、続いて１０ｍｍｏｌの３−メチルシクロペンテノンを０．９９ｍＬと９．９ｍｍｏｌのＮ−ブロモスクシンイミドを１．７６２ｇ加えた。反応混合物は、氷浴で１５分かけて、０℃まで冷却し、その後、濃縮硫酸（０．２当量）を加え、反応混合物を３時間、撹拌し、この時間内に室温まで昇温させた。続いて、飽和炭酸水素ナトリウムを５０ｍＬとＤＣＭを４０ｍＬ加え、混合物を分液漏斗に移した。勢いよく振盪し、次いで、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのＤＣＭを２度用いて抽出した。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗で１インチのセライトプラグと１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのＤＣＭを用いて洗浄した。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、淡黄色の固体として粗生成物、化合物Ｊを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン）による精製で、８５％収率で、＞９８％純度のクリーム色の結晶として化合物Ｊを得た。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、これまでに報告されたデータに一致した。（Ｂｌｉｅｓｅ，Ｍ．；Ｃｒｉｓｔｉａｎｏ，Ｄ．；Ｔｓａｎａｋｔｓｉｄｉｓ，Ｊ．  Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，５０，１０４３−１０４５を参照されたい。）
【０１８３】
中間体Ｋの合成
【０１８４】
【化５５】
2016519085.tif 000056
【０１８５】
化合物Ｋは、Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．；Ｈｅｄｂｅｒｇ，Ｃ．；Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，６６９４−６７０２の方法によって調製した。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた５００ｍＬのＲＢＦに、トリメチルオルトアセタート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２００ｍＬ、４０ｍｍｏｌの化合物Ｊを７．８ｇおよび０．２ｍｍｏｌのｐ−トルエンスルホン酸を３８ｍｇ加えた。反応混合物を室温で３時間、すなわち反応が完了したことをＴＬＣ分析が示すまで撹拌し、生成物を真空下で蒸留して、透明な油として化合物Ｋを得た。これを冷却して、８８％収率で、＞９６％純度の白色固体に凝固させた。ＣＤＣｌ３中の１ＨＮＭＲスペクトルは、これまでに報告されたデータに一致した。（Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．；Ｈｅｄｂｅｒｇ，Ｃ．；Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，６６９４−６７０２を参照されたい。）
【０１８６】
中間体Ｌの合成
【０１８７】
【化５６】
2016519085.tif 000057
【０１８８】
化合物Ｌは、ＭｃＤｏｕｇａｌ，Ｐ．Ｇ．；Ｒｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．；Ｏｈ，Ｙ．−Ｉ．；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｂ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３３８８−３３９０の手法によって調製した。アルゴン雰囲気下、室温で、乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを１００ｍＬと、水素化ナトリウム（６０％、鉱油に分散；Ａｌｄｒｉｃｈ）２．１ｇを加えた。混合物を勢いよく撹拌し、１，３−プロパンジオール（４．０ｇ、５０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）をシリンジで１０分かけて加えた。反応今後物を４５分間撹拌させて、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７．９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分かけて少しずつ加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに４５分間撹拌させてから、２０ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチさせた。次いで、この混合物を分液漏斗に移した。勢いよく振盪させてから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのエーテルを２度用いて抽出した。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグと１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄した。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、９９％収率で、＞９５％純度の淡黄色の油として化合物Ｌを得た。ＣＤＣｌ３中の１ＨＮＭＲスペクトルは、これまでに報告されたデータに一致した。（ＭｃＤｏｕｇａｌ，Ｐ．Ｇ．；Ｒｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．；Ｏｈ，Ｙ．−Ｉ．；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｂ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３３８８−３３９０を参照されたい。）
【０１８９】
中間体Ｍの合成
【０１９０】
【化５７】
2016519085.tif 000058
【０１９１】
化合物Ｍは、Ｊａｋｏｂｓｃｈｅ，Ｃ．Ｅ．；Ｐｅｒｉｓ，Ｇ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．  Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ．，Ｉｎｔ．編，２００８，４７，  ６７０７の手法によって調製した。アルゴン雰囲気下、室温で、乾いた１００ｍＬのＲＢＦに、ＨＰＬＣグレードのＤＣＭを２５ｍＬ、化合物Ｌを０．８１ｇ（５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．３７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１．４５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１．４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）加えた。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグと２インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過した。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、８０％収率で、＞９５％純度の明るい透明な油として化合物Ｍを得た。残渣のトリフェニルホスフィンは、上述のように、ヘキサンに再溶解させ、別のセライト／シリカプラグを通して濾過することによって除去することができる。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、これまでに報告されたデータに一致した。（Ｊａｋｏｂｓｃｈｅ，Ｃ．Ｅ．；Ｐｅｒｉｓ，Ｇ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．  Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ．，Ｉｎｔ．編，２００８，４７，６７０７を参照されたい。）
【０１９２】
中間体Ｎの合成
【０１９３】
【化５８】
2016519085.tif 000059
【０１９４】
化合物Ｎは、Ｓｍｉｔｈ  ＩＩＩ，Ａ．Ｂ．；Ｂｒａｎｃａ，Ｓ．Ｊ．；Ｐｉｌｌａ，Ｎ．Ｎ．；Ｇｕａｃｉａｒｏ，Ｍ．Ａ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，１８５５−１８６９の手法によって、ＤＭＩの代わりにＨＭＰＡで適応させて、調製した。（Ｌｏ，Ｃ−Ｃ．；Ｃｈａｏ，Ｐ．−Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌｏｇｙ．，１９９０，１６，３２４５−３２５３を参照されたい。）アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた乾いた１００ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを２５ｍＬ加え、次いでこの混合物をドライアイス浴で−７８℃まで冷却した。次いで、ヘキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した５．５ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液３．４４ｍＬをシリンジで加え、この溶液をさらに１５分間撹拌させておいた。次いで、５ｍＬの蒸留ＴＨＦに化合物Ｋ（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、反応混合物をさらに１時間，−７８℃で撹拌させておいた。その後、３当量の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（１．７１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、続いて３０分後に、５ｍＬのＴＨＦに溶解した５ｍｍｏｌの化合物Ｍ１．３６ｇを１０分かけて加えた。次いで、出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣ分析が示すまで、反応混合物を撹拌させておき、その間−５５℃まで温め、続いて２５ｍＬの飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液でクエンチさせた。次いで、反応混合物を室温まで温め、７５ｍＬのエーテルで希釈し、この混合物を分液漏斗に移した。勢いよく振盪し、次いで二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのエーテルを２度用いて抽出した。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグと１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、淡黄色の油として粗生成物、化合物Ｎを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、５：１のヘキサン／酢酸エチル）による精製で、ＧＣ−ＭＳ．ＧＣ−ＭＳ：１０．５７ｍｉｎ，ｍ［Ｈ］＋＝３１３．２によって４５％収率で、＞９８％純度の淡黄色の油として化合物Ｎを得た。
【０１９５】
中間体Ｎの組み合わせ合成
「組み合わせ合成」と称することができる、化合物Ｎの代替混合を以下のスキーム８に示す。
【０１９６】
スキーム８
【０１９７】
【化５９】
2016519085.tif 000060
【０１９８】
スキーム８の５ステップのそれぞれの詳細な説明を以下に示す：
【０１９９】
（ステップ１）
窒素雰囲気下で、３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（１．０当量）とＭｅＯＨ（６．０ｖ）を撹拌しながら反応器に充填する。１５〜２５℃で、ＮＢＳ（０．９９当量）をバッチ式に充填し、次いでＴＬＣが、反応が完了したことを示すまで、濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．０２当量）を５℃以下で充填する。この系に飽和ＮａＨＣＯ３（６．０ｖ）とＤＣＭ（４．０ｖ）を充填し、１０分間撹拌する。分離し、次いで水相をＤＣＭ（２．０ｖ）で２回抽出する。有機層を混合し、塩水（６．０ｖ）で洗浄する。有機層を分離して、収集する。有機層に濃縮ＨＣｌ（２．５ｖ）を充填し、室温で２０時間撹拌し、次いで水層をＤＣＭ（２．０ｖ）で２回抽出する。有機層を混合して、塩水（６．０ｖ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空下、３０〜３５℃で濃縮する。残渣物をＰＥ／ＥＳ＝０．８ｖ／１．２ｖ中で再結晶化させて、中間体Ｊの固体生成物を得る。収率は８５％であった。
【０２００】
（ステップ２）
窒素下で反応器に中間体Ｊ（１．０当量）、トリエチルオルトホルマート（３．５当量）、グリコール（７．０当量）およびＴｓＯＨ（０．０１当量）を充填する。２０〜２５℃で１６時間、撹拌する。この系に飽和ＮａＨＣＯ３（５．０ｖ）とシクロヘキサン（４．０ｖ）を充填する。１０分間撹拌し、次いで分離する。水層をシクロヘキサン（３．０ｖ）で２回抽出して、有機層を混合する。有機層を塩水（４．０ｖ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させる。濾過し、濾液を真空下で濃縮する。５ｍｍＨｇ下で、残渣を蒸留して、生成物の中間体Ｋを得る。収率は８８％であった。
【０２０１】
（ステップ３）
反応器にプロパンジオール（４．０当量）、ＴＨＦ（８．０ｖ）およびイミダゾール（１．０当量）を充填する。ＴＢＳＣｌ（１．０当量）を−２〜２℃で滴下して加え、−２〜２℃で２時間撹拌し、次いで２０〜２５℃で３時間撹拌する。水（１０．０ｖ）とＥＡ（５．０ｖ）を系に充填する。１０分間撹拌し、次いで分離する。水層をＥＡ（２．０ｖ）で２回抽出し、有機層を混合する。有機層を塩水（４．０ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、真空下で濾液を濃縮して、次のステップで直接使用する、中間体Ｌの粗生成物を得る。
【０２０２】
（ステップ４）
粗中間体Ｌ（１．０当量）、ＤＣＭ（１０．０ｖ）、イミダゾール（１．５当量）およびＰＰｈ３（１．５当量）を反応器に充填する。Ｉ２（１．５当量）を０〜５℃で充填し、０〜５℃で０．５時間撹拌し、次いで２０〜２５℃で０．５時間撹拌する。水（５．０ｖ）を系に充填し、１０分間撹拌する。有機層を分離し、塩水（５．０ｖ）で２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をカラムで精製して、中間体Ｍの油生成物を得る。２段階の収率は８０％であった。
【０２０３】
（ステップ５）
窒素下で中間体Ｋ（１．０当量）とＴＨＦ（１０．０ｖ）を反応器に充填する。系を−７８℃以下に冷却する。−７０℃以下でｎ−ＢｕＬｉ（１．５当量）を滴下して充填し、１時間撹拌する。−６５℃以下でＨＭＰＡ（３．０当量）を滴下して充填し、０．５時間撹拌する。−６５℃以下でＰＨ−ＰＲＶ−１３０１−１０２（１．０当量）を滴下して充填し、−６０〜−５０℃で５時間撹拌する。水（２０．０ｖ）とＥＡ（５．０ｖ）を充填する。１０分間撹拌し、次いで分離する。水層をＥＡ（２．０ｖ）で２回抽出し、有機層を混合する。有機層を塩水（５．０ｖ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、真空下で濾液を濃縮して、中間体Ｍの粗生成物を得る（粗収率＝約９６％、純度＝約５５％）。
【０２０４】
中間体Ｏの合成
【０２０５】
【化６０】
2016519085.tif 000061
【０２０６】
アルゴン雰囲気下、室温で、スターラーバーを備えた５００ｍＬのＲＢＦに、ＴＨＦ（ＡＣＳグレード）を１５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌの化合物Ｎを１５．６ｇおよびＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を１００ｍＬ加える。反応混合物を室温で４時間、すなわち反応が完了したことをＴＬＣ分析が示すまで撹拌し、その後１５０ｍＬの水と１５０ｍＬの酢酸エチルを順に加える。次いで、この混合物を分液漏斗に移す。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグを通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、化合物Ｏを得る。
【０２０７】
中間体Ｐの合成
【０２０８】
【化６１】
2016519085.tif 000062
【０２０９】
化合物Ｐは、Ｌｕｂｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．；Ｊａｍｉｓｏｎ，Ｔ．Ｆ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，３５１１−３５２２の手法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下、室温で、スターラーバーを備えた５００ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＤＣＭを２００ｍＬ、５０ｍｍｏｌの化合物Ｏを９．９ｇ、１００ｍｍｏｌのジブロモトリフェニルホスホラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を４２．２ｇ加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析によってモニターする。最初に氷浴を加えて、発熱を予防してもよい。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示した時点で、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグと１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元して、化合物Ｐを得る。白色の沈殿物が存在する場合、粗生成物をヘキサンに再溶解させ、１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）上１インチのセライトのプラグを通して濾過し、真空下で還元して、化合物Ｐを得る。
【０２１０】
中間体Ｑの合成
【０２１１】
【化６２】
2016519085.tif 000063
【０２１２】
化合物Ｑは、Ｌｕｂｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．；Ｊａｍｉｓｏｎ，Ｔ．Ｆ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，３５１１−３５２２およびＢｙｒｎｅ，Ｐ．Ａ．；Ｇｉｌｈｅａｎｙ，Ｄ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１２，１３４，９２２５−９２３９の手法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下、室温で、スターラーバーを備えた５００ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＤＣＭを２００ｍＬ、５０ｍｍｏｌの化合物Ｏを９．９ｇ、１００ｍｍｏｌのジブロモトリフェニルホスホラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を４２．２ｇ加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析によってモニターする。最初に氷浴を加えて、発熱を予防してもよい。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示した時点で、反応混合物をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターに直接移し、真空下で還元する。残渣は２００ｍＬのＡＣＳグレードのトルエンに溶解し、１００ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィンを２６．２ｇ加える。反応混合物をさらに２４時間、すなわち反応が完了したことをＴＬＣ分析が示すまで撹拌する。次いで、反応混合物をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターに直接移し、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、化合物Ｑを得る。
【０２１３】
中間体Ｒの合成
【０２１４】
【化６３】
2016519085.tif 000064
【０２１５】
化合物Ｒは、Ｄｉｘｏｎ，Ｔ．Ａ．；Ｓｔｅｅｌｅ，Ｋ．Ｐ．；Ｗｅｂｅｒ，  Ｗ．Ｐ．  Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２３１，２９９−３０５の手法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下で、マグネチックスターラーバーを備えた乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを１００ｍＬ、続いて２０ｍｍｏｌの削り状マグネシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．４８ｇ加え、次いでこの混合物を室温で勢いよく撹拌する。１０ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶解した化合物Ｐ（４．９６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をシリンジで一度にフラスコに加え、反応混合物を室温で３時間、すなわちほとんどのマグネシウムが消費されるまで撹拌する。その後、１０ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶解した２１ｍｍｏｌの塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル４．４７ｍＬをシリンジで一度に加え、室温でさらに３時間、反応を撹拌させておく。反応混合物は、続いて５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチさせ、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで分液漏斗に移す。勢いよく振盪し、次いで二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグと１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）を通して５００ｍＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄した。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、化合物Ｒを得る。
【０２１６】
中間体Ｓの合成
【０２１７】
【化６４】
2016519085.tif 000065
【０２１８】
化合物Ｓは、Ｍｉｙａｔａ，０．；Ｍｕｒｏｙａ，Ｋ．；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，  Ｔ．；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｒ．；Ｋａｊｉｓａ，Ｓ．；Ｋｏｉｄｅ，Ｊ．；Ｎａｉｔｏ，Ｔ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，４４５９−４４７９の手法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＤＣＭを４０ｍＬと９ｍｍｏｌの塩化シュウ酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．７７ｍＬ加え、次いでこの混合物をドライアイス浴で−７８℃まで冷却した。次いで、１７．６ｍｍｏｌのジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１．２５ｍＬをシリンジで滴下しながら加え、反応混合物をさらに１０分間撹拌する。その後、４．５ｍｍｏｌの化合物Ｎ０．８７ｇを１０ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液をシリンジで加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌し、その後トリエチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）２．５ｍＬをシリンジで５分かけて加える。反応混合物をさらに１５分間撹拌して、０℃まで温める。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示した後、混合物をシリカゲルカラム（シリカゲル６０、ＥＭＤ）の上に直接移して、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）によって化合物Ｓを単離する。
【０２１９】
中間体Ｔの合成（中間体ＥとＱから）
【０２２０】
【化６５】
2016519085.tif 000066
【０２２１】
化合物Ｔは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，４３３２−４３３４の手法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下、室温で、乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを１００ｍＬと２０ｍｍｏｌの化合物Ｑを１０．４４ｇ加える。次いで、生じた溶液をジブチルエーテル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した２０ｍｍｏｌの１．８Ｍフェニルリチウム１１．１１ｍＬで処理し、１５分後、ドライアイス浴で−７８℃まで冷却する。さらに１５分後、５ｍＬの脱水ＴＨＦに溶解した２０ｍｍｏｌの化合物Ｅ２．６８ｇをシリンジで加え、装置をクリオスタットに移して反応混合物を−３０℃まで温める。次いで、温度を−３０℃で維持して、１．８Ｍフェニルリチウムの第２の等量を加え、続いて過剰メタノールを加える。５分間撹拌した後に、反応混合物を室温まで戻し、４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移し、２００ｍＬの酢酸エチルを加える。勢いよく振盪し、次いで二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、化合物Ｔを得る。
【０２２２】
中間体Ｔの合成（中間体ＩとＳから）
【０２２３】
【化６６】
2016519085.tif 000067
【０２２４】
化合物Ｔは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，４３３２−４３３４の手法を応用し、異なる出発物質で調製することもできる。アルゴン雰囲気下、室温で、乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦを１００ｍＬと２０ｍｍｏｌの化合物Ｉを７．７６ｇ加える。次いで、生じた溶液をジブチルエーテル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した２０ｍｍｏｌの１．８Ｍフェニルリチウム１１．１１ｍＬで処理し、１５分後、ドライアイス浴で−７８℃まで冷却する。さらに１５分後、５ｍＬの脱水ＴＨＦに溶解した２０ｍｍｏｌの化合物Ｓ３．９２ｇをシリンジで加え、装置をクリオスタットに移して反応混合物を−３０℃まで温める。次いで、温度を−３０℃で維持して、１．８Ｍフェニルリチウムの第２の等量を加え、続いて過剰メタノールを加える。５分間撹拌した後に、反応混合物を室温まで戻し、４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移して、２００ｍＬの酢酸エチルを加える。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、化合物Ｔを得る。
【０２２５】
中間体Ｔの合成（中間体ＨとＳから）
【０２２６】
【化６７】
2016519085.tif 000068
【０２２７】
化合物Ｔは、Ｗ．Ａｄａｍ，Ｃ．Ｍ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，４１４−４１６およびＡ．Ｂａｒｂｅｒｏ，Ｙ．Ｂｌａｎｃｏ，Ｃ．Ｇａｒｃｉａ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，１２２３−１２２８の手法を応用して調製できる。アルゴン雰囲気下、室温で、乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦ１００ｍＬと２０ｍｍｏｌの化合物Ｈ９．８２ｇを加える。次いで、生じた溶液をドライアイス浴で−７８℃まで冷却し、シクロヘキサン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した２０ｍｍｏｌの１．４Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム１４．２９ｍＬを５分かけて加える。さらに４５分後、５ｍＬの脱水ＴＨＦに溶解した２０ｍｍｏｌの化合物Ｓ３．９２ｇをシリンジで加え、装置をクリオスタットに移して反応混合物を室温まで温める。さらに２時間撹拌した後に、反応混合物を１５０ｍＬのエーテルで希釈し、次いで４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移す。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのエーテルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、化合物Ｔを得る。
【０２２８】
中間体Ｔの合成（中間体ＥとＲから）
【０２２９】
【化６８】
2016519085.tif 000069
【０２３０】
化合物Ｔは、Ｗ．Ａｄａｍ，Ｃ．Ｍ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，４１４−４１６およびＡ．Ｂａｒｂｅｒｏ，Ｙ．Ｂｌａｎｃｏ，Ｃ．Ｇａｒｃｉａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，１２２３−１２２８の手法を応用し、異なる出発物質で調製することもできる。アルゴン雰囲気下、室温で、乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留ＴＨＦ１００ｍＬと２０ｍｍｏｌの化合物Ｒ８．４ｇを加える。次いで、生じた溶液をドライアイス浴で−７８℃まで冷却し、シクロヘキサン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した２０ｍｍｏｌの１．４Ｍｓｅｃ−ブチルリチウム１４．２９ｍＬを５分かけて加える。さらに４５分後、５ｍＬの脱水ＴＨＦに溶解した２０ｍｍｏｌの化合物Ｅ２．６８ｇをシリンジで加え、反応混合物を室温まで温める。さらに２時間撹拌した後に、反応混合物を１５０ｍＬのエーテルで希釈し、次いで４０ｍＬの水を加え、反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移す。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのエーテルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、化合物Ｔを得る。
【０２３１】
中間体Ｕの合成
【０２３２】
【化６９】
2016519085.tif 000070
【０２３３】
化合物Ｕは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，  ４３３２−４３３４の手法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下、室温で、スターラーバーを備えた乾いた２５０ｍＬのＲＢＦに、蒸留エーテル１００ｍＬと２０ｍｍｏｌの化合物Ｔ５．６８ｇを加える。次いで、生じた溶液を室温で、エーテル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した４０ｍｍｏｌの１．６Ｍメチルリチウム２５ｍＬで処理し、反応混合物をＴＬＣ分析によってモニターする。すべての出発物質が消費された時点で、反応混合物を２５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１Ｌの分液漏斗に移して、２００ｍＬのエーテルをさらに加える。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのエーテルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元し、安定性の理由で、さらに精製せずに、粗留アルコールを使用する。このように、アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた５００ｍＬのＲＢＦ中で、蒸留ジクロロエタン（ＤＣＥ）２００ｍＬに粗留アルコールを溶解し、それに炭酸エチレン５９．５ｇを加える。次いで、この混合物を氷浴で０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸３７ｍＬをシリンジで加える。反応混合物を３時間撹拌してから、メタノール水溶液（５０ｍＬ）に溶解した過剰炭酸カリウムを加えて、反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移す。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのエーテルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、ラミセ混合物として化合物Ｕを得る。
【０２３４】
ｅｎｔ−プロゲステロンの合成（中間体Ｕから）
【０２３５】
【化７０】
2016519085.tif 000071
【０２３６】
ステップｉは、Ｙａｎｇ，Ｄ．；Ｚｈａｎｇ，Ｃ．Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，４８１４−４８１８の手順を応用して調製することができ、ステップｉｉは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．；Ｇｒａｖｅｓｔｏｃｋ，Ｍ．Ｂ．；  ＭｃＣａｒｒｙ，Ｂ．Ｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，  ４３３２−４３３４の手法を応用して調製することができる。アルゴン雰囲気下、室温で、スターラーバーを備えた２５０ｍＬのＲＢＦに、ＤＣＥ／Ｈ２Ｏの１：１混合を１００ｍＬ、２０ｍｍｏｌの化合物Ｕを５．６８ｇ、０．７ｍｍｏｌの塩化ルテニウム(ＩＩＩ)（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１４５ｇおよび４０ｍｍｏｌの過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を８．５６ｇ加える。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析によってモニターする。完了後、反応混合物を１００ｍＬのエーテルで希釈し、５００ｍＬの分液漏斗に移し、エーテルをさらに加える。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬのエーテルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式漏斗を用い、１インチのフラッシュシリカ（シリカゲル６０、ＥＭＤ）上の１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬのエーテルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元し、さらに精製せずに、粗製トリケトンを使用する。このように、アルゴン雰囲気下で、スターラーバーを備えた１００ｍＬのＲＢＦ中室温で、粗製トリケトンを５０ｍＬの５：２の水／５％水酸化カリウム溶液で２０時間処理する。その後、酢酸エチル１００ｍＬを反応混合物に加え、次いでそれを１Ｌの分液漏斗に移す。勢いよく振盪してから、二相混合物を分離し、水相をさらに、５０ｍＬの酢酸エチルを２度用いて抽出する。次いで、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で、１００ｍＬの焼結式で１インチのセライトプラグを通して１ＬのＲＢＦに濾過し、硫酸ナトリウム残渣をさらに５０ｍＬの酢酸エチルを用いて洗浄する。次いで、収集した溶液をＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上、真空下で還元する。次いで、残渣をヘキサン／酢酸エチルの５：１混合物に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０、ＥＭＤ、ヘキサン／酢酸エチル溶媒系）で精製して、ラミセ体プロゲステロンを得る。続いて、これらのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣで分離して、ｅｎｔ−プロゲステロンを得る。
【０２３７】
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【０２３８】
参照による取込み
本明細書に引用した公開された特許出願のすべての特許および他の引用文献の全内容は、参照によってその全体を本明細書に明示的に組み込む。
【０２３９】
均等物
当業者は、日常の実験法だけを用いて、本明細書に記述した特定の方法の種々の均等物を認識する、または確認することができる。そのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲によって包含される。
【国際調査報告】
2016519085.tif 000099
2016519085.tif 000100
2016519085.tif 000101