(57)【要約】【課題】サルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法を提供する。【解決手段】本発明によるサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法は、サルポグレラート塩酸塩の粗結晶からアセトニトリルを再結晶溶媒として用いて純度９９％以上のII型結晶を効率的に製造することを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶をアセトニトリルに加温溶解する過程と、
粗結晶の溶液を０〜２０℃の温度に冷却して生成された結晶を濾過する過程と、
を含むことを特徴とするサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項２】
前記加温溶解は３０〜８０℃の温度で３〜５時間行うことを特徴とする請求項１に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項３】
前記アセトニトリルの使用量が粗結晶の重量に対して１：２〜８重量倍であることを特徴とする請求項１に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項４】
前記アセトニトリルに、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択された１種以上の極性溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項５】
前記極性溶媒の使用量がアセトニトリルの体積に対して１：０．０１〜０．５体積倍であることを特徴とする請求項４に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項６】
前記サルポグレラート塩酸塩のII型結晶は、純度が９９％以上であることを特徴とする請求項１から５の何れか１項に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項７】
前記サルポグレラート塩酸塩のII型結晶は、棒状結晶であることを特徴とする請求項１から５の何れか１項に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項８】
純度９９％以上のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶であることを特徴とする棒状のサルポグレラート塩酸塩の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（１）で表されるサルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）塩酸塩は、血小板及び血管のセロトニン受容体（５−ＨＴ）を選択的に拮抗する作用機序を持っている。具体的にサルポグレラート塩酸塩は、抗血小板作用及び血管収縮抑制作用を有するため、臨床的に慢性動脈閉塞症による潰瘍、疼痛及び冷感などの虚血性諸症上の抑制及び治療剤として用いられている。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
サルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）塩酸塩の製造方法は、特許文献１の実施例２で初めて開示している。前記特許文献１によれば、複数段階の製造過程を経て中間体として２−［２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジル塩酸塩を製造し、製造された中間体の塩酸塩を中和して塩を除去して２−［２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ］−３’−メトキシビベンジルの形態に転換し、コハク酸無水物と反応させてから塩化水素−エチルアセテート溶液に反応させることで、サルポグレラート塩酸塩を製造した。前記特許文献１では、サルポグレラート塩酸塩の結晶形態に関しては特に言及していない。
特許文献２では、前記特許文献１で製造されたサルポグレラート塩酸塩がI型とII型の２つの結晶が存在するということを明らかにした。また、特許文献１の実施例２で製造されたサルポグレラート塩酸塩は、I型が３０モル％で、II型が７０モル％の多結晶化合物であると開示している。また、特許文献２には、特許文献１の実施例２で製造されたサルポグレラート塩酸塩（以下、粗結晶）をアセトン、キシレン、水またはアセトンと水の混合溶媒に加温溶解し、２５℃に冷却した後、生成された結晶を濾過、洗浄してII型を製造する方法を開示している。しかし、特許文献２に開示された方法で用いられた溶媒は、粗結晶の溶解度が低くて１０倍以上の過量を使用しなければならないため、前記方法を工業的に利用するためには大規模な製造設備が必要で、溶媒の廃棄処理が困難である。
特許文献３では、粗結晶を含水アセトンまたは含水メチルエチルケトンに溶解させ、ここに１０℃以下に冷却させたアセトンまたはメチルエチルケトンを滴下してII型を７０〜９０モル％含む結晶混合物を得た。前記特許文献３で提案している結晶化方法によれば、II型結晶の含量をより高め、結晶化溶媒の使用量を減らすという長所はあるが、結晶化溶媒として水を使用するため、サルポグレラートのコハク酸エステルが加水分解され、下記一般式（２）で表される化合物が不純物として生成され、II型結晶の純度及び収率を低下させるという問題がある。
【０００５】
【化２】
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【０００６】
前記一般式（２）で表される化合物は分解産物であって、水やアルコール類を用いて再結晶する場合に生成され、目的とする結晶化合物の純度に非常に大きな影響を及ぼす。
以上、従来技術に示すように、サルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）塩酸塩の粗結晶からII型結晶をより効率的に得るために、小量の結晶化溶媒を使用し、前記一般式（２）で表される分解産物の生成を招く水またはアルコール類を結晶化溶媒に使用しない、新たな結晶化方法の開発が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国登録特許第４，５９９，４１９号
【特許文献２】韓国特許公開第２００６−９３６７７号
【特許文献３】日本特許公開第２００８−２８５４４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の発明者らはサルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）塩酸塩の粗結晶から再結晶過程を用いて簡単で経済的な工程から純粋なII型結晶を製造できる方法を研究してきた。その結果、アセトニトリル（ＡＮ）がサルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）塩酸塩に対する溶解度に優れ、再結晶過程で前記一般式（２）で表される分解産物の生成を誘導することなく、未反応の出発物質または他の不純物を容易に除去できるため、粗結晶の再結晶溶媒として効果的であることを見出し、本発明を完成した。
したがって、本発明は、アセトニトリルを再結晶溶媒として用いてサルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）塩酸塩の粗結晶からII型結晶を高純度に得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、サルポグレラート塩酸塩の粗結晶をアセトニトリルに加温溶解する過程と、粗結晶の溶液を０〜２０℃の温度に冷却して生成された結晶を濾過する過程と、を含むサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法をその特徴とする。
また、本発明は、棒状のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶をその特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による再結晶方法によれば、前記一般式（２）で表される加水分解物が不純物として含まれていることがほとんどないため、II型結晶の収率及び純度を向上させることができる。
本発明による再結晶方法によれば、II型結晶の収率及び純度が高く、工程上の煩わしさがないため、II型結晶の大量生産に効果的である。
本発明による再結晶方法によれば、出発物質の加温溶解及び冷却過程での条件を調節することによって、I型結晶とII型結晶の含量比を容易に調節できるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１で製造されたサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の電子顕微鏡写真（３００倍拡大）である。
【図２】実施例１で製造されたサルポグレラート塩酸塩のII型結晶に関する赤外線（ＩＲ）分光スペクトルである。
【図３】実施例１で製造されたサルポグレラート塩酸塩のII型結晶に関するＸ線回折分析図である。
【図４】実施例１で原料物質として用いられたサルポグレラート塩酸塩の粗結晶（I型結晶／II型結晶＝３／７モル比）に関する赤外線（ＩＲ）分光スペクトルである。
【図５】実施例１で原料物質として用いられたサルポグレラート塩酸塩の粗結晶（I型結晶／II型結晶＝３／７モル比）に関するＸ線回折分析図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明で製造するサルポグレラート塩酸塩のII型結晶に対するＸ線回折分析（ＸＲＤ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、赤外線（ＩＲ）分光分析、核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）の結果は、特許文献２に開示した分析結果と一致した。
また、特許文献２など従来方法で製造されたII型結晶は、無定形に近い結晶性粉末（ｐｏｗｄｅｒ）として得られた。しかし、本発明による製造方法で製造されたII型結晶は、図１の電子顕微鏡写真から分かるように、棒状の結晶形として得られるが、これはII型結晶の純度がさらに高くなることにその理由があると判断される。
また、本発明による製造方法で製造された棒状のII型結晶は、従来方法で製造された粉末状のII型結晶に比較してより安定性に優れたことを下記の実験例から確認することができる。
したがって、本発明の製造方法は、II型結晶の収率及び純度を高める方法であって、II型結晶の結晶構造が棒状の結晶形であることは、本発明によって初めて明らかにした。
【００１３】
このような本発明のII型結晶の製造方法を過程別に分けて具体的に説明すれば下記の通りである。
先ず、粗結晶をアセトニトリルに加温溶解する。
具体的には、サルポグレラート塩酸塩の粗結晶をアセトニトリルに混合し、３０〜８０℃の温度に加温して溶解する。この際、アセトニトリルは、粗結晶の重量に対して１：２〜８重量倍の範囲で使用し、より好ましくは３〜５重量倍を使用することができる。II型結晶の含量を高めるためには粗結晶を十分に溶解することが良い。粗結晶を十分に溶解するためには、溶媒の使用量を増加するか、加温温度を上昇させるか、加温状態で攪拌時間を長くするなどの方法がある。本発明者らの実験によれば、溶媒を小量使用して攪拌時間を短く維持すると、II型結晶の含量が減少することを確認した。好ましくは最小量の溶媒を用いて適正温度及び適正攪拌時間加温させることである。攪拌時間は反応容量や反応器の種類によって異なるが、約１０時間以内で、好ましくは３〜５時間攪拌する。また、反応中に試料を採取して簡単にＩＲ分析を行って攪拌時間を適切に調節することができる。
また、粗結晶の溶解度を高めるために、アセトニトリル以外にもアセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択された１種以上の極性溶媒をさらに含むこともできる。この際、極性溶媒は、アセトニトリルを基準として１：０．０１〜０．５体積倍、より好ましくは０．１〜０．５体積倍の範囲で使用することができる。
【００１４】
次に、粗結晶の溶液を冷却し、生成された結晶を濾過してII型結晶を得る。
具体的には、十分に溶解した粗結晶の溶液を０〜２０℃の温度に冷却し、冷却して生成された結晶を濾過することで、本発明が目的とするII型結晶を得る。前記冷却温度は、より好ましくは０〜１０℃を維持する。冷却状態で放置すると、徐々に結晶が析出されるが、冷却状態での放置時間は１〜５時間程度が適当で、より好ましくは１〜３時間放置する。
【００１５】
上述した製造方法により製造されたII型結晶は棒状の結晶形として得られた［図１の電子顕微鏡写真参照］。II型結晶が粉末状ではなく、棒状の結晶形として得られたのは、II型結晶の純度が高いからであると判断される。特に、本発明によれば、サルポグレラート塩酸塩の結晶としてII型結晶／I型結晶のモル比が９８％以上のII型結晶を製造することができる。
【実施例】
【００１６】
このような本発明は、下記の実施例及び実験例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明がこれによって限定されることはない。
【００１７】
［実施例］
実施例１．サルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造
本実施例では、特許文献１の実施例２に開示した製造方法によって粗結晶（I型結晶：II型結晶のモル比＝３０：７０、純度９９．３％）を製造した。
粗結晶１０ｇをアセトニトリル１００ｍＬに入れて５時間還流攪拌した後、１０℃に冷却して２時間放置した。生成された結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄して乾燥することで、II型結晶９．３ｇ（収率９３％、ＨＰＬＣ純度９９．９３％、II型結晶／I型結晶のモル比９８％以上）を得た。
前記実施例１で製造されたII型結晶（II型結晶／I型結晶のモル比９８％以上）に対する電子顕微鏡写真、赤外線（ＩＲ）分光スペクトルとＸ線回折分析図はそれぞれ図１から３に示す。
また、前記実施例１で原料物質として用いられた粗結晶（I型結晶／II型結晶＝３／７モル比）に対する赤外線（ＩＲ）分光スペクトルとＸ線回折分析図はそれぞれ図４から５に示す。
【００１８】
実施例２〜７及び比較例１〜３．サルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造
前記実施例１の方法で粗結晶（I型結晶：II型結晶のモル比＝３０：７０、純度９９．３％）を再結晶するが、ただし再結晶条件として溶媒の種類、溶媒の使用量、再結晶温度、再結晶時間を異なるようにした。
【００１９】
再結晶条件及び製造された生成物の収率、純度及び結晶形状は下記表１に整理した。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
［実験例］
実験例１．サルポグレラート塩酸塩のII型結晶の安定性試験
前記実施例１と比較例１で製造されたII型結晶において、熱と水分に対する安定性を比較するために下記の条件で実験を実施した。その結果は下記表２に示した。
＜実験条件＞
−保管機器：Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｔｅｍｐ ＆ Ｈｕｍｉｄ Ｃｈａｍｂｅｒ ＳＨ−２０１Ｓ（製造会社：ＡＣＴ）
−保管条件：加速試験−温度４０±１℃、相対湿度７５％
長期保存試験−温度２５±１℃、相対湿度６０％
−分析機器：ＨＰＬＣ
−標準液と検液の製造
１）標準液：II型結晶０．４ｍｇ／ｍＬ濃度（１００％）で調製して検量線を作成した。
２）検液：加速及び長期保存試験サンプルを１ｍｇ／ｍＬ濃度で調製して分析した。
３）残存率の計算：ＨＰＬＣグラフに示したII型結晶の面積値を標準液と比較して含量を計算した。
【００２２】
【表２】
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【００２３】
前記表２によれば、本発明によるII型結晶は、棒状の結晶構造を持っており、従来方法により製造された粉末状のII型結晶に比較して長時間保管時に熱と水分に対して安定していることが分かる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年3月8日(2016.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サルポグレラート塩酸塩の粗結晶に前記粗結晶の重量に対して１：２〜７重量倍のアセトニトリル含有再結晶溶媒を混合し、３０〜８０℃の温度で３〜１０時間加温溶解する過程と、
粗結晶の溶液を０〜２０℃の温度に冷却して生成された棒状のII型結晶を濾過する過程と、を含むことを特徴とするサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項２】
前記加温溶解は３０〜８０℃の温度で３〜５時間行うことを特徴とする請求項１に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項３】
前記アセトニトリル含有再結晶溶媒の使用量が粗結晶の重量に対して１：３〜５重量倍であることを特徴とする請求項１に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項４】
前記アセトニトリル含有再結晶溶媒が、アセトニトリルに加えて、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択された１種以上の極性溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項５】
前記極性溶媒の使用量がアセトニトリル含有再結晶溶媒の体積に対して１：０．０１〜０．５体積倍であることを特徴とする請求項４に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項６】
前記サルポグレラート塩酸塩のII型結晶は、純度が９９％以上であることを特徴とする請求項１から５の何れか１項に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項７】
前記サルポグレラート塩酸塩のII型結晶が、Ｘ線粉末回折分析で９．４６１，１０．１７３，１０．９６０，１３．７２０，１４．２４０，１５．０３９，１５．５７９，１６．０９７，１７．０７９，１７．３７９，１８．３８１，１９．０７８，１９．６０２，２１．２０１，２１．５２１，２２．６４１，２３．６９８，２４．３４０，２５．１８０，２６．０１８，２６．９００，２７．４６３，３１．６４０°の２θの回折角を有することを特徴とする請求項１から６の何れか１項に記載のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶の製造方法。
【請求項８】
純度９９％以上のサルポグレラート塩酸塩のII型結晶であることを特徴とする棒状のサルポグレラート塩酸塩の結晶。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折分析で９．４６１，１０．１７３，１０．９６０，１３．７２０，１４．２４０，１５．０３９，１５．５７９，１６．０９７，１７．０７９，１７．３７９，１８．３８１，１９．０７８，１９．６０２，２１．２０１，２１．５２１，２２．６４１，２３．６９８，２４．３４０，２５．１８０，２６．０１８，２６．９００，２７．４６３，３１．６４０°の２θの回折角を有することを特徴とする請求項８に記載の結晶。
【国際調査報告】
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