(57)【要約】  本出願は有害生物防除性化合物の製造方法ならびに有害生物防除剤として及び有害生物防除性化合物の製造においての両方で有用な化合物を提供する。本出願はさらに商業的に入手可能な出発材料から高収率で有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを製造するための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをグリオキシル酸と反応させて（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）
【化１】
2016539092.tif 000028
を与えることを含んでなる方法。
【請求項２】
塩基の存在下で（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリロニトリル及び塩素の源と反応させて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）
【化２】
2016539092.tif 000029
を与えることを含んでなる方法。
【請求項３】
塩基の存在下で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）を脱ヒドロシアン化して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化３】
2016539092.tif 000030
を与えることを含んでなる方法。
【請求項４】
塩基の存在下で無水酢酸を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）をアシル化し、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
【化４】
2016539092.tif 000031
を与えることを含んでなる方法。
【請求項５】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）をアセトアルデヒドと縮合させ、還元して３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）
【化５】
2016539092.tif 000032
を与えることを含んでなる方法。
【請求項６】
塩素源、無機塩基及び化学量論的な量より少量の水の存在下で（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリル酸メチルと反応させて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）
【化６】
2016539092.tif 000033
を与えることを含んでなる方法。
【請求項７】
硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）を酸化し、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）
【化７】
2016539092.tif 000034
を与えることを含んでなる方法。
【請求項８】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）をけん化して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）
【化８】
2016539092.tif 000035
を与えることを含んでなる方法。
【請求項９】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）を加水分解して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）
【化９】
2016539092.tif 000036
を与えることを含んでなる方法。
【請求項１０】
酸化銅（ＩＩ）の存在下で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）を脱カルボキシル化し、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１０】
2016539092.tif 000037
を与えることを含んでなる方法。
【請求項１１】
（ａ）３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをグリオキシル酸と反応させて（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）
【化１１】
2016539092.tif 000038
を与え；
（ｂ）塩基の存在下で（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリロニトリル及び塩素の源と反応させて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）
【化１２】
2016539092.tif 000039
を与え；
（ｃ）塩基の存在下で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）を脱ヒドロシアン化して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１３】
2016539092.tif 000040
を与え；
（ｄ）硝酸（ＨＮＯ3）を用いて３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化１４】
2016539092.tif 000041
を与え；
（ｅ）３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化１５】
2016539092.tif 000042
を与え；
（ｆ）無機塩基の存在下で無水酢酸を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）をアシル化し、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
【化１６】
2016539092.tif 000043
を与え；
（ｇ）Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）を還元して３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）
【化１７】
2016539092.tif 000044
を与え；そして
（ｈ）３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を式Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル又は活性化カルボン酸から選ばれる］
の活性化カルボニルチオエーテルと反応させて有害生物防除性チオエーテル（１ｅ）
【化１８】
2016539092.tif 000045
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１２】
（ａ）３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをグリオキシル酸と反応させて（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）
【化１９】
2016539092.tif 000046
を与え；
（ｂ）塩基の存在下で（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリロニトリル及び塩素の源と反応させて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）
【化２０】
2016539092.tif 000047
を与え；
（ｃ）塩基の存在下で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）を脱ヒドロシアン化して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化２１】
2016539092.tif 000048
を与え；
（ｄ）硝酸（ＨＮＯ3）を用いて３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化２２】
2016539092.tif 000049
を与え；
（ｅ）３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化２３】
2016539092.tif 000050
を与え；
（ｆ）３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）をアセトアルデヒドと縮合させ、還元して３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）
【化２４】
2016539092.tif 000051
を与え；そして
（ｇ）３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を式Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル又は活性化カルボン酸から選ばれる］
の活性化カルボニルチオエーテルと反応させて有害生物防除性チオエーテル（１ｅ）
【化２５】
2016539092.tif 000052
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１３】
（ａ）塩素源、塩基及び化学量論的な量より少量の水の存在下で（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリル酸メチルと反応させて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）
【化２６】
2016539092.tif 000053
を与え、
（ｂ）硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）を酸化し、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）
【化２７】
2016539092.tif 000054
を与え；
（ｃ）３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）を加水分解して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）
【化２８】
2016539092.tif 000055
を与え；そして
（ｄ）酸化銅（ＩＩ）の存在下で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）を脱カルボキシル化し、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化２９】
2016539092.tif 000056
を与える
ことを含んでなる方法により３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を製造する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）塩素源、無機塩基及び化学量論的な量より少量の水の存在下で（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリル酸メチルと反応させて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）
【化３０】
2016539092.tif 000057
を与え、
（ｂ）硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）を酸化し、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）
【化３１】
2016539092.tif 000058
を与え；
（ｃ）３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）をけん化して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）
【化３２】
2016539092.tif 000059
を与え；そして
（ｄ）酸化銅（ＩＩ）の存在下で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）を脱カルボキシル化し、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化３３】
2016539092.tif 000060
を与える
ことを含んでなる方法により３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を製造する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸ヒドロクロリド（６ａ）。
【化３４】
2016539092.tif 000061
【請求項１６】
化合物３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）。
【化３５】
2016539092.tif 000062
【請求項１７】
化合物３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）。
【化３６】
2016539092.tif 000063
【請求項１８】
化合物３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）。
【化３７】
2016539092.tif 000064
【請求項１９】
化合物３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）。
【化３８】
2016539092.tif 000065
【請求項２０】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3であり、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤及び長波長ＵＶ光の存在下での不活性有機溶媒中における３−メルカプトプロピオン酸及びそのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンの光化学的フリーラジカルカップリングにより製造される
【化３９】
2016539092.tif 000066
から適した活性化カルボン酸、カルボン酸無水物又はカルボン酸の酸クロリドを製造する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ1がＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3であり、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下における不活性有機溶媒中での約−５０℃〜約４０℃の温度における３−メルカプトプロピオン酸と３，３，３−トリフルオロプロペンの低温フリーラジカル開始カップリングにより製造される
【化４０】
2016539092.tif 000067
から適した活性化カルボン酸、カルボン酸無水物又はカルボン酸の酸クロリドを製造する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをグリオキシル酸と反応させて（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）
【化４１】
2016539092.tif 000068
を与え；
（ｂ）塩基の存在下で（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリロニトリル及び塩素の源と反応させて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）
【化４２】
2016539092.tif 000069
を与え；
（ｃ）塩基の存在下で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）を脱ヒドロシアン化して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化４３】
2016539092.tif 000070
を与え；
（ｄ）硝酸（ＨＮＯ3）を用いて３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化４４】
2016539092.tif 000071
を与え；
（ｅ）３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化４５】
2016539092.tif 000072
を与え；
（ｆ）無機塩基の存在下で無水酢酸を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）をアシル化し、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
【化４６】
2016539092.tif 000073
を与え；
（ｇ）塩基の存在下で臭化エチルを用い、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）をアルキル化して、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）
【化４７】
2016539092.tif 000074
を与え；そして
（ｈ）約７０℃〜約９０℃の温度で（１ｃ’）を水中の塩酸と反応させる
ことを含んでなる方法により、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）
【化４８】
2016539092.tif 000075
を製造する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）約２５℃〜約１００℃の温度でアルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下に、Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドをジ−Ｃ1−Ｃ4
アルキルマレエートで処理してピラゾリジンカルボキシレート
【化４９】
2016539092.tif 000076
を与え；
ｂ）不活性有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度でピラゾリジンカルボキシレートを塩素化剤で処理して塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレート
【化５０】
2016539092.tif 000077
を与え；
ｃ）不活性有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度で塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレートを酸化剤で処理して塩素化ピラゾールカルボキシレート
【化５１】
2016539092.tif 000078
を与え；
ｄ）約２５℃〜約１００℃の温度で塩素化ピラゾールカルボキシレートを塩酸水溶液で処理して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）
【化５２】
2016539092.tif 000079
を与え；そして
ｅ）極性非プロトン性溶媒中で約８０℃〜約１４０℃の温度において３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）を酸化銅（ＩＩ）で処理する
ことを含んでなる方法により、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化５３】
2016539092.tif 000080
を製造する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２４】
化合物５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（化合物１８．６）。
【化５４】
2016539092.tif 000081
【請求項２５】
化合物３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１９．６）。
【化５５】
2016539092.tif 000082
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は以下の米国暫定特許出願：２０１４年８月２７日に申請された第６２／０４２，５５９号；２０１４年５月２２日に申請された第６２／００１，９２８号；及び２０１３年１０月１７日に申請された第６１／８９２，１３２号の利益を主張し、これらの出願の開示全体は引用することにより明らかに本出願の内容となる。
【発明の概要】
【０００２】
技術的分野
本出願は、有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドの製造のための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。さらに本出願は、それらの合成のために必要なある種の新規な化合物に関する。商業的に入手可能な出発材料から有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを有効に且つ高収率で製造するのは有利であろう。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
詳細な記述
特別な場合に他のように制限されなければ、本明細書全体を通じて用いられる用語に以下の定義を適用する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は分枝もしくは非分枝炭化水素鎖を示す。
【０００５】
他のように指示されなければ、本明細書で単独で用いられる「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【０００６】
本明細書で別の基の一部として用いられる「チオ」という用語は、２つの基の間のリンカーとして働く硫黄原子を指す。
【０００７】
本明細書で単独で又は別の基の一部として用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【０００８】
本出願の化合物及び方法を下記に詳細に記載する。
【０００９】
【化１】
2016539092.tif 000002
【００１０】
スキーム１の段階ａにおいて、３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをグリオキシル酸と反応させて（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）を与える。酸を用いて又は用いずに反応を行うことができ、しかしながら、酸を用いるのが好ましい。例えば塩酸（ＨＣｌ）を用いるのが好ましい。プロトン性溶媒中で、例えば水中でこの反応を行うことができる。約０℃〜約３０℃の温度でこの反応を行うことができる。
【００１１】
スキーム１の段階ｂにおいて、化合物（６ａ）をアクリロニトリル及び塩素源と反応させ、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）を与える。塩素源は例えばＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）であることができる。無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸
塩又は金属水素化物、より好ましくは重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ3）の存在下で反応を行うこともできる。極性非プロトン性溶媒、好ましくは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で反応を行うこともできる。約−１０℃〜約３０℃の温度でこの反応を行うことができる。
【００１２】
スキーム１の段階ｃにおいて、化合物（６ｂ）は脱ヒドロシアン化を経て３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を与える。この反応は脱ヒドロシアン化を促進する有機又は無機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）又は水酸化カリウムの存在下で行われる。極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で反応を行うことができる。約−１０℃〜約３０℃の温度でこの反応を行うことができる。
【００１３】
スキーム１の段階ｄにおいて、好ましくは硫酸（Ｈ2ＳＯ4）の存在下で硝酸（ＨＮＯ3）を用いて化合物（５ｂ）をニトロ化し、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を与える。約−１０℃〜約３０℃の温度においてニトロ化を行うことができる。
【００１４】
スキーム１の段階ｅにおいて、化合物（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）を与える。例えば酢酸（ＡｃＯＨ）中の鉄を用いて化合物（５ｃ）を還元することができる。鉄及び塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）を用いて化合物（５ｃ）を還元することもできる。あるいはまた、当該技術分野における他の方法を用いてこの還元を行うことができ、例えば水素（Ｈ2）の存在下で炭素担持パラジウムを用いて化合物（５ｃ）を還元することができる。約−１０℃〜約３０℃の温度においてこの反応を行うことができる。
【００１５】
スキーム１の段階ｇにおいて、アセチル化剤、例えば塩化アセチル又は無水酢酸、好ましくは無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）をアシル化し、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）を与える。アシル化は塩基、好ましくは重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）のような無機塩基及び好ましくは極性溶媒、例えば酢酸エチル及び／又はテトラヒドロフランの存在下で行われる。約−１０℃〜約３０℃の温度においてこの反応を行うことができる。
【００１６】
スキーム１の段階ｈにおいて、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）を還元して３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）を与える。反応はハイドライド源、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）及び酸源、例えばブレンステッド酸又はルイス酸、好ましくはルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ）の存在下で行われる。驚くべきことに、反応の収率は三フッ化ホウ素エーテラートの質により非常に影響されることが見出された（種々の供給者から購入し、現在、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号１７５５０１が好ましい）。約−１０℃〜約７０℃の温度においてこの反応を行うことができる。
【００１７】
あるいはまた、段階ｇ及びｈの代わりにスキーム１の段階ｆにおいて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）をアセトアルデヒドと縮合させ、続いてイミン中間体を還元し、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）を与える。メタノール（ＭｅＯＨ）のような極性プロトン性溶媒中で、約−１０℃〜約４０℃の温度において水素化ホウ素ナトリウムのようなハイドライド源を用いて反応を行うことができる。
【００１８】
スキーム１の段階ｉにおいて、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を、Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1と示される活性化カルボニルチオエーテルと反応させ、有害生物防除性チオエーテル（１ｅ）を与える。Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、好ましくはＲ1はＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3又はＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）から選ばれる。Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル又は活性化カルボン酸を形成する基から選ばれる。Ｘ1がＣｌ又はＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキルである場合、塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で反応を行うことができ、有害生物防除性チオエーテル（１ｅ）を与える。Ｘ1がＣｌ又はＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキルである場合、塩基の不在下で反応を行い、有害生物防除性チオエーテル（１ｅ）を与えることもできる。あるいはまた、Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1が２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィナン−２，４−トリオキシド（Ｔ3Ｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、好ましくは２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィナン−２，４−トリオキシド及びカルボニルジイミダゾールのような試薬により活性化された活性化カルボン酸である場合、反応を約０℃〜約８０℃の温度で行うことができる；この反応をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）のようなアミン塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような極性非プロトン性溶媒中で、約−１０℃〜約３０℃の温度においてウロニウム又はホスホニウム活性化基、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いて助長し、有害生物防除性チオエーテル（１ｅ）を形成することができる。活性化カルボニルチオエーテルは、Ｘ1がＯＨであるＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1から形成され得、それはＸ1がＯＣ1−Ｃ4−アルキルであるＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1と示される対応するエステルチオエーテルをメタノール又はテトラヒドロフランのような極性溶媒中で水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような金属水酸化物と反応させることにより製造され得る。
【００１９】
あるいはまた、不活性有機溶媒中における２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤及び長波長ＵＶ光の存在下での３−メルカプトプロピオン酸及びそのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンの光化学的フリーラジカルカップリングにより、Ｘ1がＯＨ又はＯＣ1−Ｃ4−アルキルであるＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1を製造することができる。化学量論的な量の３−メルカプトプロピオン酸又はそのエステル及び３，３，３−トリフルオロプロペンが必要であるが、３，３，３−トリフルオロプロペンの低い沸点のために、通常は過剰の３，３，３−トリフルオロプロペンを用いて定常損失を補償する。約１〜約１０モルパーセントの開始剤、２，２−ジメトキシ−２−フェニル−アセトフェノンが典型的に用いられ、約５モルパーセントが好ましい。長波長ＵＶ光は「ブラックライト」と呼ばれることがあり、約４００〜約３６５ナノメーターの範囲である。光化学的カップリングは、不活性有機溶媒中で行われる。典型的な不活性有機溶媒は約−５０℃まで液体のままでなければならず、フリーラジカル状態に対して比較的不活性なままでなければならず、且つ反応温度で反応物を溶解しなければならない。好ましい不活性有機溶媒はトルエンのような芳香族及び脂肪族炭化水素である。反応を行う温度は重要ではないが、通常約−５０℃〜約３５℃である。しかしながらより低い温度は選択率の向上のためにより良い。最初、温度を３，３，３−トリフルオロプロペンの沸点、すなわち約−１８〜約−１６℃より低く保つのが重要である。典型的な反応において、不活性有機溶媒を約−５０℃より低温に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペンを溶媒中に泡立てて入れる。３−メルカプトプロピオン酸又はそのエステル及び２，２−ジメト
キシ−２−フェニルアセトフェノンを加え、長波長（ｌｏｎｇ  ｗａｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（３６６ｎｍ）ＵＶＰランプ（４ワット）を点灯する。３−メルカプト−プロピオン酸又はそのエステルの十分な転換の後、光を消灯し、溶媒を除去する。
【００２０】
約−５０℃〜約４０℃の温度における不活性有機溶媒中の２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下での３−メルカプトプロピオン酸と３，３，３−トリフルオロプロペンの低温フリーラジカル開始カップリングによっても３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸を製造することができる。化学量論的な量の３−メルカプトプロピオン酸及び３，３，３−トリフルオロプロペンが必要であるが、３，３，３−トリフルオロプロペンの低い沸点のために、通常は過剰の３，３，３−トリフルオロプロペンを用いて定常損失を補償する。約１〜約１０モルパーセントの開始剤、Ｖ−７０が典型的に用いられ、約５モルパーセントが好ましい。低温フリーラジカル開始カップリングは不活性有機溶媒中で行われる。典型的な不活性有機溶媒は約−５０℃まで液体のままでなければならず、フリーラジカル状態に対して比較的不活性なままでなければならず、且つ反応温度で反応物を溶解しなければならない。好ましい不活性有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びメタノールである。反応を行う温度は約−５０℃〜約４０℃である。最初、温度を３，３，３−トリフルオロプロペンの沸点、すなわち約−１８〜約−１６℃より低く保つのが重要である。溶液を約−５０℃より低温に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペンを反応混合物中に移す。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を約５０℃に約１時間加熱して残るＶ−７０開始剤を分解し、続いて冷却し、溶媒を除去する。
【００２１】
スキーム１の段階ｊにおいて、メタノール中で過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いてチオエーテル（１ｅ）を酸化し、有害生物防除性スルホキシド（１ｆ）を与える。
【００２２】
あるいはまた、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を、スキーム２に開示される反応経路を介して製造することができる。
【００２３】
【化２】
2016539092.tif 000003
【００２４】
スキーム２の段階ａにおいて、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素源、無機塩基、
好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩又は金属水素化物、より好ましくは重炭酸カリウム及び極性非プロトン性溶媒、好ましくは酢酸エチルの存在下に、且つ化学量論的な量より少量の水（ｓｕｂ−ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ  ａｍｏｕｎｔ  ｏｆ
ｗａｔｅｒ）を添加して、（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸（６ａ）をアクリル酸メチルと反応させ、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）を与える。約−１０℃〜約３０℃の温度でこの反応を行うことができる。
【００２５】
スキーム２の段階ｂにおいて、約０℃〜約３０℃の温度において水及びテトラヒドロフランのような極性溶媒中で硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）を用いて３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）を酸化し、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）を与える。驚くべきことに、約０℃〜約３０℃の温度においてアセトンのような極性溶媒中で、酸化剤として過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ4）を用いても段階ｂにおける酸化を行い得ることが見出された。しかしながら、例えば過硫酸カリウム（Ｋ2Ｓ2Ｏ8）、五酸化ヨウ素（Ｉ2Ｏ5）、酸化銅（ＣｕＯ）及び過酸化水素のような多くの標準的な酸化法は無効であることが見出された。
【００２６】
スキーム２の段階ｃにおいて、無機塩基、好ましくは金属水酸化物又はそれらの水和物、例えば水中の水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）及びジオキサンのような極性溶媒の存在下に、約０℃〜約３０℃の温度で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）をけん化し、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）を与えることができる。あるいはまた、約３０℃〜約１００℃の温度で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）を水中の塩酸のような濃酸に暴露することによる加水分解により、この方法を行うこともできる。
【００２７】
スキーム２の段階ｄにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、約８０℃〜約１４０℃の温度において酸化銅（ＩＩ）の存在下に、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）を脱カルボキシル化し、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を与える。驚くべきことに、この脱カルボキシル化は酸化銅（ＩＩ）の存在下でのみ起こることが見出された。文献からのいくつかの既知の脱カルボキシル化剤、例えば塩酸（別の合成経路、実施例１４を参照されたい）、硫酸及びトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸（Ｐｄ（ＴＦＡ）2／ＴＦＡ）（「ＣＥ−５」を参照されたい）は所望の生成物を与えなかった。
【００２８】
【化３】
2016539092.tif 000004
【００２９】
スキーム３に開示される反応経路順序を介して３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を製造することができる。段階ｄ１において、塩基、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）又はカリウムｔｅｒｔ−アミロキシドの存在下に、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で、約２０℃〜約４０℃の温度において約６０時間〜約１６８時間かけ、臭化エチル（ＥｔＢｒ）を用いてＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）をアルキル化し、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）を与えることができる。ヨウ化カリウム（ＫＩ）又はテトラブチルアンモニウムヨーダイド（ＴＢＡＩ）のようなヨーダイド添加剤の使用は、反応を起こすのに必要な時間を約２４時間に短縮することが見出された。密封反応器中で（臭化エチルの損失を防ぐため）反応物を約５０℃〜約７０℃で加熱することも反応時間を約２４時間に短縮することが見出された。段階ｄ２において、水中で約５０℃〜約９０℃の温度においてＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）を塩酸で処理し、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）を与えることができる。スキーム３に開示される反応経路順序を、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）の単離なしで行うこともできる。
【００３０】
【化４】
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【００３１】
スキーム４の段階ａにおいて、Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度において、アルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシド存在下に３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドをジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルマレエート、例えばマレイン酸ジエチルで処理し、ピラゾリジンカルボキシレート（１０ａ）を与える。化学量論的な量の３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリド及びジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルマレエートが必要であるが、約１．５倍〜約２倍過剰のジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルマレエートを用いるのが多くの場合に簡便である。環化はアルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下で行われる。約２倍〜約５倍過剰の塩基を用いるのが多くの場合に簡便である。環化は、エタノールのようなＣ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で行われる。アルコキシド塩基及び
アルコール溶媒が同じ、例えばエタノール中のナトリウムエトキシドであるのが最も簡便である。
【００３２】
スキーム４の段階ｂにおいて、不活性有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度においてピラゾリジンカルボキシレート（１０ａ）を塩素化試薬で処理し、塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレート（１０ｂ）を与えることができる。適した塩素化試薬には三塩化ホスホリル及び五塩化リンが含まれる。三塩化ホスホリルが好ましい。約１．１倍〜約１０倍過剰の塩素化試薬を用いるのが多くの場合に簡便である。塩素化は、塩素化試薬に不活性である有機溶媒中で行われる。適した溶媒にはアセトニトリルのようなニトリルが含まれる。塩素化試薬として三塩化ホスホリルが用いられる場合、アセトニトリルは好ましい溶媒である。
【００３３】
スキーム４の段階ｃにおいて、有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度において、塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレート（１０ｂ）を酸化剤で処理し、塩素化ピラゾールカルボキシレート（１０ｃ）を与えることができる。適した酸化剤には酸化マンガン（ＩＶ）及び過硫酸ナトリウム／硫酸が含まれる。多くの場合、約１．５倍〜約１５倍過剰の酸化剤を用いるのが簡便である。酸化は、酸化に不活性である有機溶媒中で行われる。適した溶媒にはアセトニトリルのようなニトリルが含まれる。酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ2）又は過硫酸ナトリウム／硫酸を酸化剤として用いる場合、アセトニトリルは好ましい溶媒である。
【００３４】
スキーム４の段階ｄにおいて、約２５℃〜約１００℃の温度における塩酸水溶液中での処理により、塩素化ピラゾールカルボキシレート（１０ｃ）を次いで所望の３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）に転換することができる。化学量論的な量の試薬が必要であるが、多くの場合、塩素化ピラゾールカルボキシレートに関して過剰の試薬を用いるのが簡便である。かくして塩酸水溶液は反応媒体として大過剰に用いられる。あるいはまた、無機塩基、好ましくは金属水酸化物又はそれらの水和物、例えば水中の水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）及びジオキサンのような極性溶媒の存在下に、約０℃〜約３０℃の温度で塩素化ピラゾールカルボキシレートをけん化し、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）を与えることができる。
【００３５】
スキーム４の段階ｅにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、約８０℃〜約１４０℃の温度において酸化銅（ＩＩ）の存在下に、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）を脱カルボキシル化し、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を与える。驚くべきことに、この脱カルボキシル化は酸化銅（ＩＩ）の存在下でのみ起こることが見出された。文献からのいくつかの既知の脱カルボキシル化剤、例えば塩酸（別の合成経路、実施例１４を参照されたい）、硫酸及びトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸（「ＣＥ−５」を参照されたい）は所望の生成物を与えなかった。
【実施例】
【００３６】
本出願の方法をより良く示すために、以下の実施例を提示する。
化合物実施例
【実施例１】
【００３７】
（Ｅ）−２−（（２−ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸ヒドロクロリド（６ａ）
【００３８】
【化５】
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【００３９】
グリオキシル酸（水中の５０％）（５４．５ｍＬ，４９４ミリモル）及び１Ｎ塩酸（〜１００ｍＬ）を３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリド（６０．０ｇ，３３０ミリモル）に加え、反応混合物を室温（約２２℃）で２時間撹拌し、その時点に固体が沈殿し始めていた。反応物を２４時間撹拌し、その時点にＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。アセトニトリル（１Ｌ）を用いて混合物をフラスコに移した。混合物をアセトニトリル（１Ｌ）から３回共沸させた。得られる懸濁液をろ過して緑色の固体を与え、それをアセトニトリルで洗浄し、４０℃で真空乾燥し、所望の生成物を与えた（６８．３ｇ，９８％）：融点１７３−１７４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ．Ｊ＝８．７，２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６４．２９，１４３．１５，１３３．１５，１３１．８５，１２７．９７，１２７．６１，１２６．３０；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６６（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例２】
【００４０】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６ｂ）
【００４１】
【化６】
2016539092.tif 000007
【００４２】
（Ｅ）−２−（（２−ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸ヒドロクロリド（２．００ｇ，９．４２ミリモル）を酢酸エチル（４７．１ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３６ｇ，１９．３ミリモル）、アクリロニトリル（１．８５ｍＬ，２８．３ミリモル）及び重炭酸カリウム（２．８６ｇ，２８．３ミリモル）を加えた。水（０．０５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（ブライン，５０ｍＬ）を加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して混合物をろ過した。フィルターケークを酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して残留物を与えた。得られる残留物を、溶離剤として８０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をオレンジ色の固体として与えた（１．４０ｇ，５７．５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４３．３４，１４２．７９，１４０．１１，１３６．１６，１２３．９２，１２１．９３，１１５．８０，５１．３９，４３．０４；ＥＳＩＭ
Ｓ  ｍ／ｚ  ２０７（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例３】
【００４３】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【００４４】
【化７】
2016539092.tif 000008
【００４５】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（０．５００ｇ，２．４２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０５ｍＬ）中で撹拌した。１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．５４３ｍＬ，３．６３ミリモル）を加え、暗色の混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、暗色の油を酢酸エチル中に溶解し、１５％塩化リチウム（ＬｉＣｌ）水溶液及びブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。純粋な画分を濃縮し、残留物を４５℃で真空乾燥し、所望の生成物を白色の固体として与えた（４５０ｍｇ，９３％）：融点：６６−６８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４８．０１，１４２．７２，１４０．１２，１３５．９９，１２８．６４，１２６．４１，１２４．０１，１０８．０。
【００４６】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンへの別の合成経路（スキーム２）
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（１．００ｇ，３．６５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で撹拌した。酸化銅（ＩＩ）（５８．０ｍｇ，０．７３０ミリモル）を加え、反応物を１２０℃で１６時間加熱し、その時点に反応は〜２０％完了した。追加の酸化銅（ＩＩ）（１１２ｍｇ，１．４６ミリモル）を加え、反応物を５時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）［溶離剤：酢酸エチル］により反応は完了した。混合物を水酸化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１５％塩化リチウムで洗浄し、濃縮してオレンジ色の固体を与えた。溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、純粋な画分を濃縮し、所望の生成物を白色の固体として与えた（４８１ｍｇ，６９．７％）。スペクトル的特性化は、前に製造された生成物と一致した。
【実施例４】
【００４７】
３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【００４８】
【化８】
2016539092.tif 000009
【００４９】
１００ｍＬの丸底フラスコに３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２．０ｇ，１１ミリモル）及び濃硫酸（４ｍＬ）を装入した。この懸濁液を〜５℃に冷却し、２：１（ｖ／ｖ）濃硝酸／硫酸（３ｍＬ，撹拌され冷却された硝酸の溶液に濃硫酸を加えることにより調製した）を、内部温度が＜１５℃に保たれるような速度で滴下した。反応物が２０℃に温まるのを許し、１８時間撹拌した。反応混合物の試料を水中に注意深く希釈し、５０重量％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層の分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を＜２０℃において注意深く氷冷水（１００ｍＬ）に加え、＜２０℃において５０％水酸化ナトリウムを用いて塩基性にした。得られる明黄色の懸濁液を２時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（３ｘ２０ｍＬ）で濯ぎ、乾燥してオフ−ホワイト色の固体を与えた（２．５ｇ，定量的）：融点１４１−１４３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
９．８６（ｓ，１Ｈ），９．２３−９．０６（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４９．４９，１４０．７５，１３６．０２，１３４．４３，１３２．１４，１３１．７６，１２７．２２，１２４．３１；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（［Ｍ］+）．
【実施例５】
【００５０】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【００５１】
【化９】
2016539092.tif 000010
【００５２】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２．４０ｇ，１０．７ミリモル）、酢酸（４ｍＬ）、エタノール（４．８ｍＬ）及び水（４．８ｍＬ）を装入した。混合物を５℃に冷却し、鉄粉末（２．９８ｇ，５３．４ミリモル）を〜１５分間かけて分けて加えた。反応物を２０℃で１８時間撹拌し、水を用いて５０ｍＬに希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して混合物をろ過し、５０重量％水酸化ナトリウム溶液を用いてろ液を注意深く塩基性にした。得られる懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して淡褐色の固体を与え、それを真空下で１８時間さらに乾燥した（２．２０ｇ，定量的）：融点１４５−１４７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ  
ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４６．３５，１３８，５３，１３５．７２，１３２．０９，１３０．０９，１２４．２９，１２４．１１，１１４．０９；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９４（［Ｍ］+）。
【００５３】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンへの別の合成経路
メタノール（２０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１．００ｇ，４．４５ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０重量％，０．０５ｇ，０．４６７ミリモル）の懸濁液を窒素（Ｎ2）で３回、続いて水素で３回パージした。反応物を２０℃で４０ｐｓｉの水素下において４時間撹拌した。その時間の後、反応物を窒素で３回パージし、薄層クロマトグラフィー［溶離剤：１０％メタノール／ジクロロメタン］により分析し、それは反応が完了したことを示した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して反応混合物をろ過し、パッドをメタノールで濯いだ（２ｘ１０ｍＬ）。ろ液を濃縮乾固し、わずかにピンク色の固体を与えた（０．８２ｇ，９５％）。スペクトル的特性化は、前に製造された生成物と一致した。
【００５４】
３−（３−クロロ−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｄ）への別の合成経路
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコにおいて、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５．００ｇ，２１．８ミリモル）、エタノール（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及び塩化アンモニウム（５．８４ｇ，１０９ミリモル）を加えた。懸濁液を窒素流下で５分間撹拌し、次いで鉄粉末（４．８７ｇ，８７．２ミリモル）を加えた。反応混合物を加熱還流し（〜８０℃）、そこで４時間保持した。４時間後、採取された反応アリコートは、反応が完全な転換に進んでしまったことをＨＰＬＣ分析により示した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌した。黒色懸濁液を次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介してろ過し、パッドを酢酸エチル（８０ｍＬ）で濯いだ。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をアッセイした。アッセイは（４．１９ｇ，９９％）の生成物を与えた。真空中で有機溶媒を除去し、褐色の粗固体を与え、それをさらなる精製なしで用いた。
【実施例６】
【００５５】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
【００５６】
【化１０】
2016539092.tif 000011
【００５７】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−１（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．００ｇ，５．１４ミリモル）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を装入した。重炭酸ナトリウム（１．０８ｇ，１２．９ミリモル）を加え、続いて＜２０℃において無水酢酸（０．６２９ｇ，６．１７ミリモル）を滴下した。反応物を２０℃で２時間撹拌し、懸濁液を与え、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は反応が完了したことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られる懸濁液
をろ過した。固体を水（１０ｍＬ）で濯ぎ、続いてメタノール（５ｍＬ）で濯いだ。固体を２０℃において真空下でさらに乾燥し、所望の生成物を白色の固体として与えた（０．８０４ｇ，６６％）：融点１６９−１７２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４，（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６８，１２，１４７，４６，１３９，４２，１３５．４６，１３３．６０，１２５．４７，１２４．２１，１２２．２１，１２０，１６，２２．６２；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（［Ｍ］+）．
【実施例７】
【００５８】
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）：
【００５９】
【化１１】
2016539092.tif 000012
【００６０】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（４７５ｍｇ，２．０１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を装入した。三フッ化ホウ素エーテラート（０．６３ｍＬ，５．０２ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌して懸濁液を与えた。水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ，６．０２ミリモル）を加え、反応物を６０℃で４時間加熱し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル，反応混合物を塩酸で処理し、続いて重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出することにより試料を調製した］は反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を加え、反応物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、蒸留してテトラヒドロフランを除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて反応混合物をｐＨ〜８に中和して懸濁液を与え、それを１時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（１０ｍＬ）で濯ぎ、真空下で乾燥して白色の固体を与えた（３５２ｍｇ，７９％）：融点９３−９６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４６．１７，１３８．３１，１３５．８１，１３２．８２，１３０．８４，１２４．１０，１２３．９６，１１２．２３，４０．５１，１４．２８；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（［Ｍ］+）。
【００６１】
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）への別の合成経路
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）（５００ｍｇ，２．５７ミリモル）及びメタノール（５ｍＬ）を装入した。混合物を５分間撹拌して透明な溶液を与えた。アセトアルデヒド（１
３６ｍｇ，３．０９ミリモル）を加え、反応物を２０℃で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ，５．１４ミリモル）を加え、反応物を２０℃で１時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は、いくらかの出発材料が残り、主生成物が生成したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機層を濃縮乾固した。残留物を、溶離剤として２０−４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して白色の固体を与えた（３２８ｍｇ，５８％）。スペクトル的特性化は、前に製造された生成物と一致した。
【００６２】
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミンへの別の合成経路：
段階１．Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）：
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（５．００ｇ，２１．１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０５ｇ，３１．７ミリモル）を加え（２２℃から２７．９℃に温度を上昇させる）、続いてブロモエタン（４．７０ｍＬ，６３．４ミリモル）を加えた。反応物を３５℃で１６８時間撹拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は２．９％（曲線下の面積，ＡＵＣ）の出発材料が残るのみであることを示した。反応混合物を濃縮して褐色の残留物を与え、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、合わせた有機物を濃縮して褐色の残留物を与えた。残留物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）中に溶解し、溶離剤として６０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して表題生成物を黄色の固体として与えた（４．２０ｇ，７４％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７０．６９，１４８．５６，１４０．８９，１３９．９５，１３５．６４，１２６．２２，１２６．０８，１２４．８６，１２４．０９，４３．７７，２２．２７，１３．１５；ｍｐ：８７−９１℃；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【００６３】
段階１．Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）：
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．６６ｇ，７．０ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４３ｇ，８．７７ミリモル，１．２５当量）及び臭化エチル（０．７８ｍＬ，１０．５２ミリモル，１．５当量）を加え、反応器に隔膜でふたをした。反応物を５８℃で２４時間撹拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は１．９７％の出発材料が残るのみであることを示した。混合物を濃縮して褐色の残留物を与え、それを水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機物を濃縮乾固した。残留物にシリカゲルの栓（４０ｇのシリカ）を通過させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶離した。ろ液を濃縮乾固し、さらに真空下に２０℃において乾燥し、黄色の固体を与えた（１．６８ｇ，８９％）。特性化は、前の方法により製造された試料と一致した。
【００６４】
段階１．Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）：
１２５ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．５７ｇ，９．４４ミリモル）、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ，１８．９ミリモル）を加えた。懸濁液を５分間撹拌し、次いで臭化エチル（１．４１ｍＬ，１８．９ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（６７ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた。得られる灰色の懸濁液を次いで３８℃に加熱した。３時間後に反応物を分析し、８１％完了したことを見出し、２４時間後に完了したことを見出した。反応混合物が周囲温度に冷めるのを許し、水酸化アンモニウム／ギ酸（ＨＣＯ2Ｈ）緩衝液（１０ｍＬ）を用いてクエンチングした。次いで混合物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせ、シリカゲル（３７ｇ）を加えた。真空中で溶媒を除去して固体を与え、それを半−自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｓｉｌｉｃａ  ２２０ｇ  カラム；ヘキサン（０．２％トリエチルアミン）／酢酸エチル，４０／６０から０／１００への勾配溶離系，流量１５０ｍＬ／分）を用いて精製し、濃縮の後に（２．１９ｇ，８８％）の重さのオレンジ色の固体を与えた。
【００６５】
段階２．３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）
１Ｎ塩酸（３４ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１．８ｇ，６．８０ミリモル）の溶液を８０℃で１８時間加熱し、その時点にＨＰＬＣ分析は１．１％の出発材料が残るのみであることを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、５０重量％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＞９に塩基性化した。得られる懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（２ｘ５ｍＬ）で濯ぎ、３０分間状態調節し、空気−乾燥してオフ−ホワイト色の固体を与えた（１．４８ｇ，９５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑｄ，Ｊ＝７．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １４６．１８，１３８．３１，１３５．７８，１３２．８２，１３０．８４，１２４．０８，１２３．９７，１１２．２３，４０．５１，１４．２８；ＥＳＩＭＳ  ２２３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００６６】
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミンへの別の合成経路
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコにＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（５ｇ，２１．１３ミリモル）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０６ｇ，４２．３ミリモル）を加え（２２℃から２７．６℃に温度を上昇させる）、続いて臭化エチル（６．２６ｍＬ，８５ミリモル）を加えた。反応物を３５℃で１４４時間撹拌し、その時点に３．２％（ＡＵＣ）の出発材料が残るのみであった。反応混合物を濃縮して褐色の残留物を与え、それを１Ｎ塩酸（１０６ｍＬ，１０６ミリモル）中に溶解し、８０℃で２４時間加熱し、その時点にＨＰＬＣ分析は出発材料が消費されたことを示した。反応物を２０℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＞９に塩基性化した。得られる懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、ろ過し、フィルターケークを水（２５ｍＬ）で濯ぎ、褐色の固体を与えた（５．１８ｇ）。得られる粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、溶離剤として酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いてシリカゲルの栓（５０ｇ）を通過させた。ろ液を
濃縮乾固し、白色の固体を与えた（３．８ｇ，８０％）。
【実施例８】
【００６７】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物８．６）
【００６８】
【化１２】
2016539092.tif 000013
【００６９】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．００ｇ，２２．５ミリモル）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を装入した。重炭酸ナトリウム（４．７２ｇ，５６．１ミリモル）を加え、続いて３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロリド（５．９５ｇ，２６．９ミリモル）を＜２０℃で２時間滴下し、その時点にＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し（排ガスしながら）、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ）、合わせた有機層を濃縮乾固して明褐色の固体を与えた（１０．１ｇ，定量的）。粗生成物の少量の試料を、溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、分析試料を得た：融点７９−８１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ  ２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（［Ｍ］+）。
【００７０】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミドへの別の合成経路
２０ｍＬのバイアルに３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸（０．９９９ｇ，４．９４ミリモル）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を装入した。カルボニルジイミダゾール（０．９４７ｇ，５．８４ミリモル）（排ガスしながら）及び１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（０．５６３ｇ，５．３９ミリモル）を加え、反応物を２０℃で４時間撹拌した。３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１．００ｇ，４．４９ミリモル）を加え、反応物を７５℃で４２時間撹拌し、その時点にＨＰＬＣ分析は転換率が９６％であることを示した。反応物を２０℃に冷却し、濃縮乾固した。残留物を、溶離剤として８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して明黄色の固体を与えた（１．５８ｇ，８６％）。
【００７１】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミドへの別の合成経路
酢酸エチル（１６ｍＬ）中の３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸（２．１８ｇ，１０．８ミリモル）及び３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（２．００ｇ，８．９８ミリモル）の溶液を５℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｍＬ，２９．６ミリモル）を０−５℃において３０分かけて滴下し、続いて０−５℃において２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィナン−２，４−トリオキシド（４．００ｇ，１２．６ミリモル）を３０分かけて滴下した。反応物が２５−３０℃に温まるのを許し、２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を０−５℃に冷却し、水（１２ｍＬ）を用いてクエンチングした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮して所望の生成物を油として与えた（３．４０ｇ，９４％）。
【００７２】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミドへの別の合成経路
撹拌棒、熱電対及び窒素流入口が備えられた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４０．１０ｇ，９１．７重量％，１６５．１ミリモル）及びジクロロメタン（１９９．１ｇ）を装入し、褐色の溶液を生じ、それは混合すると吸熱性であった。温度を３０℃より低温に保ちながら２０分間かけ、シリンジポンプを介して３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸（５２．５１ｇ，７０．０重量％，１６６．６ミリモル）を加えた。添加の間に（ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）反応物は透明な褐色からマスタードイエローのスラリになり、再び透明な褐色になった。１時間後、水（１２３．３ｇ）を加え、続いて２０重量％水酸化ナトリウム（４０．３ｇ）を加えた。ｐＨを調べ、それは〜１３であった。１５分間の撹拌の後、５０分間かけて層を分離させた。水層（１７２．１ｇ）をメタノール（１１９．６２ｇ）及び２Ｎ塩酸（２８．２０ｇ）て処理し、ｐＨ〜１を有する透明な溶液を与えた（３２０．０ｇ，０．１重量％活性，０．３７３０ｇ活性，０．５％収率損失（ｙｉｅｌｄ  ｌｏｓｓ））。有機層（２７８．１ｇ）を蒸留のために５００ｍＬのフラスコ中に集めた。有機層を含有する５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに蒸留ヘッドを取り付けた。ジクロロメタンの約２／３を蒸留し、次いで蒸留を続けながらメタノールを加えて残留ジクロロメタン及びトルエンを除去した。トルエンが２．５重量％より少なくなるまで蒸留を続けた。ジクロロメタン及びトルエンがメタノールで交換されたら、容器内収率を決定した（９８．４９ｇメタノール溶液，ＨＰＬＣ内部アッセイにより６５．２重量％，６４．２ｇ活性，プロセス内収率（ｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ
ｙｉｅｌｄ）９５．８％）。粗Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミドの溶液を含有するフラスコ中にメタノール（６１．８２ｇ）を加えて４０重量％溶液を得、フラスコに窒素流入口及び２２７ＲＰＭにおける頭上攪拌機（バナナブレード）を備えた。水（３５．２３ｇ）を一度に加え、２６．８℃において溶液にＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（９６ｍｇ）を播種した。室温で終夜撹拌した後、暗褐色のスラリを、氷浴を用いて１℃に５時間冷却した。粗いガラスフリットを介するろ過により固体を単離した。チョコレート褐色の砂状固体を冷１：１  ｖ：ｖ  メタノール／水（８０ｍＬ，７４．２ｇ）で洗浄した。湿潤ケーク（７０．５８ｇ）を終夜空気乾燥して一定の質量にし、表題化合物を褐色の固体として与えた（５２．３ｇ，ＨＰＬＣ内部標準アッセイにより９４．１重量％，４９．２３ｇ活性，収率７３．５％）。
【実施例９】
【００７３】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸
【００７４】
【化１３】
2016539092.tif 000014
【００７５】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−ブロモプロパン酸（５００ｍｇ，３．２７ミリモル）及びメタノール（１０ｍＬ）を装入し、水酸化カリウム（ＫＯＨ，４０３ｍｇ，７．１９ミリモル）を加え、続いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオール（４６８ｍｇ，３．６０ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、その後２Ｎ塩酸を用いてそれを酸性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、明黄色の油を与えた（５８０ｍｇ，８８％）：1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
【００７６】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸への別の合成経路
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器にアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，０．２３１ｇ，１．４１ミリモル）、トルエン（４５ｍＬ）、３−メルカプトプロピオン酸（３．４０ｇ，３２．０ミリモル）及び内部標準としてのオクタノフェノン（５２６．２ｍｇ）を装入し、窒素を用いてパージし且つ圧力検査した。ドライアイスを用いて反応器を冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペン（３．１ｇ，３２．３ミリモル）を反応器中に凝縮させた（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）。氷浴を除去し、反応器を６０℃に加熱し、２７時間撹拌した。オクタノフェノン内部標準の使用により、反応の内部収率は８０％であると決定された。圧力を開放し、粗混合物を反応器から取り出した。混合物を回転蒸発により濃縮し、５０ｍＬの１０％水酸化ナトリウムを加えた。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで６Ｎ塩酸を用いてｐＨ〜１に酸性化した。１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて生成物を抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗表題化合物を油として与えた（５．３４ｇ，２６．４ミリモル，８３％，ＧＣ上で８７．５面積％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７７．６８，１２５．９１（ｑ，Ｊ＝２７７．１Ｈｚ），３４．５８（ｑ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ），３４．３９，２６．６３，２４．０９（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）．；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−６６．４９。
【００７７】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸への別の合成経路
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコにトルエン（８１ｍＬ）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて＜−５０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロペン（１０．２８ｇ，１０７．０ミリモル）を溶媒中に泡立てて入れ、氷浴を除去した。３−メルカプトプロピオン酸（９．２００ｇ，８６．７０ミリモル）及び２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（１．０７０ｇ，４．１７０ミリモル）を加え、長波長光（３６６ｎｍ，４ワットＵＶＰランプ）を点灯した（出発温度：−２４℃）。ランプからの熱の故に反応物は２７．５℃の高温に達した。ブラックライトを点灯したまま反応物を４時間撹拌した。４時間後、ブラックライトを消灯し、回転蒸発（４１℃，６ｍｍＨｇ）により反応物を濃縮し、淡黄色の油を与えた（１８．０９ｇ，５１：１  直鎖状：分枝鎖状異性体，ＧＣ内部標準アッセイにより９０重量％の直鎖状異性体，１６．２６ｇ活性，９３％）。粗材料を１０％水酸化ナトリウムｗ／ｗ（３７．３５ｇ）中に溶解し、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄して非−極性不純物を除去した。塩酸（２Ｎ，４７．８１ｇ）を用いて水層をｐＨ〜２−３に酸性化し、トルエン（５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、淡黄色の油を与えた（１４．１５ｇ，３４：１  直鎖状：分枝鎖状異性体，ＧＣ内部標準アッセイ
により９４重量％の直鎖状異性体，１３．２６ｇ活性，７６％）。
【００７８】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸の別の合成
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器に３−メルカプトプロピオン酸（３．６７ｇ，３４．６ミリモル）、トルエン（３０．２６ｇ）及び２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０，０．５４３ｇ，１．７６ミリモル）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて反応器を冷却し、窒素をパージし、圧力を調べた。トランスファーシリンダーを介して３，３，３−トリフルオロプロペン（３．２０ｇ，３３．３ミリモル）を加え、反応物が２０℃に温まるのを許した。２４時間後、反応物を５０℃に１時間加熱し、残るＶ−７０開始剤を分解した。反応物が室温に冷めるのを許した。回転蒸発により溶液を濃縮し、表題化合物を与えた（６．８０ｇ，ＧＣ内部標準アッセイにより７７．５重量％直鎖状異性体，５．２７ｇ活性，７６％，ＧＣにより２００：１  直鎖状：分枝鎖状，フッ素ＮＭＲにより４０：１  直鎖状：分枝鎖状）。
【実施例１０】
【００７９】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネート（化合物１０．６）
【００８０】
【化１４】
2016539092.tif 000015
【００８１】
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器にアゾビスイソブチロニトリル（０．４６５ｇ，２．８３ミリモル）、トルエン（６０ｍＬ）、メチル−３−メルカプトプロピオネート（７．４０ｇ，６１．６ミリモル）を装入し、窒素を用いてパージし且つ圧力検査した。ドライアイスを用いて反応器を冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペン（５．７ｇ，５９．３ミリモル）を反応器中に凝縮させた。氷浴を除去し、反応器を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。熱を消し、反応物を室温で終夜放置した。混合物を反応器から取り出し、濃縮して黄色の液体を与えた。液体を真空蒸留により蒸留し（２Ｔｏｒｒ，８５℃）、３つの画分を集めた。画分１（１．３ｇ，６．０１ミリモル，１０％，ＧＣにより７０．９面積％）、画分２（３．７ｇ，１７．１ミリモル，２９％，ＧＣにより８７面積％）及び画分３（４．９ｇ，２２．７ミリモル，３８％，ＧＣにより９０．６面積％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２，（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７２．０４，１２５．９３（ｑ，Ｊ＝２７７．２Ｈｚ），５１．８６，３４．６８（ｑ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ），３４．３９，２７．０６，２４．１１（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−６６．５３。
【００８２】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネートへの別の合成経路
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコにトルエン（２００ｍＬ）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて＜−５０℃に冷却した。冷却された溶媒を介して気体を泡立てることにより、３，３，３−トリフルオロプロペン（２１．８ｇ，２２７ミリモル）を反応物中に凝縮させ、氷浴を除去した。３−メルカプトプロピオン酸メチル（２６．８ｇ，２２３ミリモル）及び２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（２．７２ｇ，１０．６１ミリモル）を加え、ガラス壁の２センチメートル以内に置かれたＵＶＰランプ（４ワ
ット）を長波動関数（３６６ナノメーター）に点灯した。ランプからの熱により反応物は３５℃に達した。４時間後、すべてのトリフルオロプロペンは消費されたか又は沸騰して反応から出た。光を消灯し、反応物を室温で終夜撹拌した。２２時間後、室温において混合物を介してさらなるトリフルオロプロペン（３．１ｇ）を泡立て、光をさらに２時間点灯した。反応物は９３％転換し、従ってさらなるトリフルオロプロペンを加えなかった。光を消灯し、回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）（４０℃，２０トール）上で混合物を濃縮し、黄色の液体を与えた（４５．７ｇ，２１．３：１直鎖状：分枝鎖状異性体，ＧＣ内部標準アッセイにより７５重量％の純粋な直鎖状異性体が決定された，３４．３ｇ活性，容器内収率７１％）。
【００８３】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネートへの別の合成経路
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器に３−メルカプトプロピオン酸メチル（４．１５ｇ，３４．５ミリモル）、トルエン（３０．３ｇ）及び２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０，０．５３１ｇ，１．７２ミリモル）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて反応器を冷却し、窒素をパージし、圧力を調べた。トランスファーシリンダーを介して３，３，３−トリフルオロプロペン（３．４０ｇ，３５．４ミリモル）を加え、反応物が２０℃に温まるのを許した。２３時間後、反応物を５０℃に１時間加熱し、残るＶ−７０開始剤を分解した。反応物が室温に冷めるのを許した。溶液を濃縮し、表題化合物を与えた（７．０１ｇ，６６％，ＧＣ内部標準アッセイにより７０．３重量％直鎖状異性体，４．９３ｇ活性，６６％，ＧＣにより２４：１  直鎖状：分枝鎖状，フッ素ＮＭＲにより１８：１  直鎖状：分枝鎖状）。
【実施例１１】
【００８４】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホキソ）プロパンアミド（化合物１１．６）：
【００８５】
【化１５】
2016539092.tif 000016
【００８６】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（５７．４ｇ，１４１ミリモル）をメタノール（１８０ｍＬ）中で撹拌した。得られる溶液に、シリンジを用いて過酸化水素（４３．２ｍＬ，４２３ミリモル）を滴下した。溶液を室温で６時間撹拌し、その時点にＬＣＭＳ分析は出発材料が消費されたことを示した。混合物をジクロロメタン（３６０ｍＬ）中に注ぎ、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して濃い黄色の油を与えた。粗生成物を溶離剤として０−１０％メタノール／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して所望の生成物を油として与えた（４２．６ｇ，６８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ）
，１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例１２】
【００８７】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｃ）
【００８８】
【化１６】
2016539092.tif 000017
【００８９】
（Ｅ）−２−（２−（ピリジン−３−イル）ヒドラゾノ）酢酸ヒドロクロリド（１３．６ｇ，６４．１ミリモル）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１７．９ｇ，１３１ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。アクリル酸メチル（３５．２ｍＬ，３８５ミリモル）を加え、続いて重炭酸カリウム（１９．４ｇ，１９２ミリモル）を加えた。水（０．０５ｍＬ）を加え、混合物を１８℃で撹拌した。１時間かけて反応温度は１８から２１℃に上昇し、反応物を２０時間撹拌した。水（３００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（〜１００ｍＬ）を加えた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５００ｍＬ）。有機層を乾燥し、濃縮した。溶離剤として５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、所望の生成物をオレンジ色の油として与えた（１０．１ｇ，６２．５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例１３】
【００９０】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６ｄ）
【００９１】
【化１７】
2016539092.tif 000018
【００９２】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２．６３ｇ，１１．０ミリモル）を０℃においてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中で撹拌した。硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１５．０ｇ，２７．４ミリモル）を分けて加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析は出発材料が消費されたことを示した。混合物を酢酸エチルで
抽出し（２ｘ３００ｍＬ）、有機層を乾燥し、濃縮した。残留物を、溶離剤として５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮して所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．５０ｇ，５２％）：融点９９−１０２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．３４，１４９．９０，１４６．８９，１４１．３９，１３６．０９，１３４．７７，１３３．３０，１２３．１４，１１２．０１，５２．５３；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００９３】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルへの別の合成経路
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（０．５００ｇ，２．０９ミリモル）をアセトン（１０ｍＬ）中で撹拌した。過マンガン酸カリウム（０．３３０ｇ，２．０９ミリモル）を一度に加え、反応物を室温で終夜撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［７０％酢酸エチル／ヘキサン］は反応が＜５０％完了したことを示した。追加の過マンガン酸カリウム（５２０ｍｇ，３．２９ミリモル）を加え、反応物をさらに４時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、溶離剤として８０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた（１８０ｍｇ，３６％）。
【実施例１４】
【００９４】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）
【００９５】
【化１８】
2016539092.tif 000019
【００９６】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３．８３ｇ，１６．１ミリモル）をジオキサン（５３．７ｍＬ）中で撹拌した。オレンジ色の懸濁液を溶液になるまで加熱した。水（２６．９ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１．０１ｇ，２４．２ミリモル）を加え、より暗い赤色の溶液を与えた。反応物を室温で１時間撹拌し、その時点にＬＣＭＳは対応する酸が主生成物であることを示した。オレンジ色の混合物を濃縮乾固し、残留物をジオキサン中の４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）と混合した。懸濁液を１時間加熱還流し、室温に冷めるのを許した。得られる懸濁液をろ過し、フィルターケークをジオキサンで濯いだ。固体を５０℃で真空乾燥し、所望の生成物を白色の固体として与えた（４．００ｇ，９１％）：融点２４４−２４６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５８．７１，１４６．００，１４３．４４，１４０．３６，１３７．００，１３６．８３，１
２５．１９，１１１．７１；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００９７】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリドへの別の合成経路
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１．５ｇ，６．０ミリモル）を濃塩酸（２５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を加熱還流し、黄色の溶液を与えた。終夜加熱した後、固体が沈殿し、混合物のＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物が室温に冷めるのを許し、ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮乾固し、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、得られる混合物を濃縮した。残留物を４０℃で真空乾燥し、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．６ｇ，９７％）。
【００９８】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリドへの別の合成経路
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．２００ｇ，０．７９５ミリモル）及び塩酸（３７％，４ｍＬ）を装入した。反応物を９０℃で１８時間加熱し、２０℃に冷めるのを許した。得られる懸濁液にジオキサン（５ｍＬ）を加え、それを濃縮乾固した。ジオキサン（５ｍＬ）を加え、懸濁液を再び濃縮して白色の固体を与えた。ジオキサン（５ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、固体をジオキサン（２ｍＬ）で濯いだ。フィルターケークを２０℃において真空下で乾燥し、表題化合物を白色の固体として与えた（０．２１８ｇ，１００％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５８．７１，１４６．００，１４３．４４，１４０．３６，１３７．７６，１３７．００，１３６．８３，１２５．１９，１１１．７１．
【実施例１５】
【００９９】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロリド：
【０１００】
【化１９】
2016539092.tif 000020
【０１０１】
磁気攪拌機、窒素流入口、還流コンデンサー及び温度計が備えられた５Ｌの乾燥丸底フラスコに、ジクロロメタン（３Ｌ）中の３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸（１８８ｇ，８８３ミリモル）を装入した。次いで塩化チオニル（５２５ｇ，３２１ｍＬ，４．４２モル）を５０分間かけて滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し（約３６℃）、次いで室温に冷ました。回転蒸発器上で真空下に濃縮し、続いて蒸留すると（４０Ｔｏｒｒ，１２３−１２７℃で生成物を集めた）、表題化合物を透明な無色の液体として与えた（１７７．３ｇ，８６％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−６６．４２，−６６．４３，−６６．４４，−６６．４４．
【実施例１６】
【０１０２】
３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパン酸：
【０１０３】
【化２０】
2016539092.tif 000021
【０１０４】
粉末状水酸化カリウム（４２３ｍｇ，７．５４ミリモル）及び２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（６５７ｍｇ，３．８４ミリモル）を、室温においてメタノール（２ｍＬ）中の３−メルカプトプロパン酸（４００ｍｇ，３．７７ミリモル）の撹拌溶液に順に加えた。得られる白色の懸濁液を６５℃で３時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して表題分子を無色の油として与えた（６５２ｍｇ，８４％）：ＩＲ（ＫＢｒ薄フィルム）３０２５，２９２７，２６６５，２５６９，１６９６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１１．２，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，７．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．１（［Ｍ−Ｈ］-）．
【実施例１７】
【０１０５】
３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパノイルクロリド
【０１０６】
【化２１】
2016539092.tif 000022
【０１０７】
頭上攪拌機、温度プローブ及び滴下ロート及び窒素流入口が備えられた３Ｌの３つ口丸底フラスコ中に３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパン酸（９０．０ｇ，４５９ミリモル）装入し、それをすぐに撹拌しながらジクロロメタン（１４０ｍＬ）中に取り上げた。室温においてジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化チオニル（１７０ｍＬ，２２９３ミリモル）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を４０℃に加熱し、２時間加熱した。1Ｈ  ＮＭＲにより反応が完了したことを決定した（反応混合物のアリコートを採取し、回転蒸発器を介して濃縮した）。反応物が室温に冷めるのを許し、混合物を３Ｌの乾燥丸底フラスコに移し、回転蒸発器を介して濃縮した。これは９５ｇの蜂蜜色の油を生じた。ろ紙を介して内容物を重力ろ過し、ろ紙をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で濯いだ。濯ぎ液をフラスコに加えた。これは透明な黄色の液体を与えた。液体を回転蒸発器上に置き、エーテルを除去した。これは９２．４ｇの黄色の油を与えた。油をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留し（沸点  １００−１１０℃／０．８−０．９ｍｍＨｇ）、表題化合物を無色の油として与えた（８１．４ｇ，８１％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．０，１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１８】
【０１０８】
５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（化合物１８．６）
【０１０９】
【化２２】
2016539092.tif 000023
【０１１０】
４つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にナトリウムエトキシド（エタノール中の２１重量％，５６ｍＬ，１９２ミリモル）を装入した。３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリド（１０．０ｇ，５５．０ミリモル）を加え、２０℃から３２℃への発熱を引き起こした。反応物が２０℃に冷めるのを許し、マレイン酸ジエチル（１３．４ｍＬ，８２．０ミリモル）を加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、酢酸を用いてクエンチングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物を濃縮乾固し、残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を青色の油として与えた（６．６０ｇ，５１％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １７０．３７，１４６．６０，１４２．６０，１３７．２８，１２３．５４，１２１．９４，６５．４９，６１．３２，３２．１５，２０．７２，１３．９４；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例１９】
【０１１１】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１９．６）
【０１１２】
【化２３】
2016539092.tif 000024
【０１１３】
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（８．５０ｇ，３６．１ミリモル）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を装入した。三塩化ホスホリル（４．０５ｍＬ，４３．４ミリモル）を装入し、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を濃縮乾固し、残留物を溶離剤として３０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の油として与えた（７．３０ｇ，７９％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８
．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６９．６５，１４１．９０，１４１．３３，１４１．０９，１３５．１３，１２３．５３，１２０．３７，６２．８９，６２．３５，４２．４５，１４．０３；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例２０】
【０１１４】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１１５】
【化２４】
2016539092.tif 000025
【０１１６】
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ジヒドロピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．００ｇ，７．８８ミリモル）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を装入した。酸化マンガン（ＩＶ）（３．４３ｇ，３９．４ミリモル）を加え、２０℃から２１℃への発熱を引き起こした。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（３．４３ｇ，３９．４ミリモル）を加え、反応物を８０℃で６時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して混合物をろ過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で濯いだ。合わせたろ液を濃縮乾固し、残留物を１０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮乾固し、乾燥の後に白色の固体を与えた（１．８４ｇ，９３％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．９０，１４９．８８，１４７．０１，１４１．４１，１３６．２４，１３５．２７，１３３．３４，１２３．１１，１１１．９７，６１．８７，１３．９８；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１１７】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルへの別の合成経路
バイアル（２０ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ジヒドロピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．５００ｇ，１．９７ミリモル）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を装入した。過硫酸ナトリウム（０．７９９ｇ，２．９６ミリモル）を加え、続いて硫酸（０．７３３ｇ，７．８８ミリモル）を加えた（発熱！）。反応物を６０℃で１８時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）中に注いだ。炭酸ナトリウムを用いて混合物をｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を濃縮して残留物とし、それを溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として与えた（０．２８０ｇ，５６％）。
【０１１８】
方法実施例（ｍｅｔｈｏｄ  ｅｘａｍｐｌｅｓ）
実施例Ａ  モモアカアブラムシ（「ＧＰＡ」）（ミズス・ペルシカエ（Ｍｙｚｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａｅ））（ＭＹＺＵＰＥ）上におけるバイオアッセイ
ＧＰＡはモモの木の最も重要なアブラムシ有害生物であり、生育を低下させ、葉をしなびさせ、種々の組織の死を引き起こす。それは又、ナス／ポテト科ソラナセアエ（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）のメンバーへのポテトウイルスＹ及びポテトリーフロールウイルス（ｐｏｔｅｔｏ  ｌｅａｆｒｏｌｌ  ｖｉｒｕｓ）のような植物ウイルスの輸送ならびに多くの他の食用作物への種々のモザイクウイルスの輸送のためのベクターとして働くので危険である。ＧＰＡは、他の植物の中でもブロッコリ、ゴボウ、キャベツ、ニンジン、カリフラワー、ダイコン、ナス、緑豆（ｇｒｅｅｎ  ｂｅａｎｓ）、レタス、マカデミア、パパイヤ、コショウ、サツマイモ、トマト、クレソン及びズッキーニのような植物を攻撃する。ＧＰＡはカーネーション、キク、開花白キャベツ（ｆｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｃａｂｂａｇｅ）、ポインセチア及びバラのような多くの観賞用作物も攻撃する。ＧＰＡは多くの有害生物防除剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）に対する耐性を発現した。
【０１１９】
本明細書に開示されるいくつかの分子を、下記に記載する方法を用いてＧＰＡに対して試験した。
【０１２０】
３インチのポットにおいて生育し、２−３枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有するキャベツの苗木（ｓｅｅｄｌｉｎｇｓ）を試験基質として用いた。化学的適用の１日前に、苗木に２０−５−ＧＰＡ（羽のない成虫及び若虫段階）をたからせた。各処理に関して個々の苗木を有する４個のポットを用いた。試験化合物（２ｍｇ）を２ｍＬのアセトン／メタノール（１：１）溶媒中に溶解し、１０００ｐｐｍの試験化合物の原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を５倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験化合物における溶液を得た。キャベツの葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式アスピレーター（ｈａｎｄ−ｈｅｌｄ  ａｓｐｉｒａｔｏｒ）−型噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に、２０容積％のアセトン／メタノール（１：１）溶媒を含有する希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を等級付けの前に３日間、約２５℃及び周囲相対湿度（ＲＨ）において待機室内で保持した。植物当たりの生存アブラムシの数を顕微鏡下で計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（Ａｂｂｏｔｔ’ｓ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａ）（Ｗ．Ｓ．Ａｂｂｏｔｔ，“Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ”Ｊ．Ｅｃｏｎ．Ｅｎｔｏｍｏｌ  １８（１９２５），ｐｐ．２６５−２６７）の使用により以下の通りにパーセント抑制を測定した。
【０１２１】
補正された％抑制＝１００＊（Ｘ−Ｙ）／Ｘ
式中、Ｘ＝溶媒検査植物上の生存アブラムシの数であり、そして
Ｙ＝処理された植物上の生存アブラムシの数
である。
【０１２２】
結果を、「表１：ＧＰＡ（ＭＹＺＵＰＥ）及びタバココナジラミ−幼虫（ｓｗｅｅｔｐｏｔａｔｏ  ｗｈｉｔｅｆｌｙ−ｃｒａｗｌｅｒ）（ＢＥＭＩＴＡ）等級付け表」と表題がつけられた表中に示す。
【０１２３】
実施例Ｂ  タバココナジラミ幼虫（ベミシア・タバチ（Ｂｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉ））（ＢＥＭＩＴＡ）上におけるバイオアッセイ
タバココナジラミ、ベミシア・タバチ（ゲンナジウス（Ｇｅｎｎａｄｉｕｓ））は１８００年代後半から合衆国で記録されている。１９８６年にフロリダにおいてベミシア・タバチは極度の経済的有害生物（ｅｘｔｒｅｍｅ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｐｅｓｔ）になった。コナジラミは通常それらの宿主植物の葉の下面上で摂食する。卵から小さい幼虫段階が
孵化し、それは、それがその顕微鏡的糸様口器を挿入して師部から樹液を吸うことにより摂食するまで、葉を動き回る。成虫及び若虫は蜜（大部分は師部上における摂食からの植物の糖）、粘着性粘性液体を排泄し、その中で黒カビ（ｄａｒｋ  ｓｏｏｔｙ  ｍｏｌｄｓ）が成長する。成虫及びそれらの子孫の重度の蔓延は、単に樹液の除去の故に、苗木の死又はより育った植物（ｏｌｄｅｒ  ｐｌａｎｔｓ）の活力及び収率の低下を引き起こし得る。蜜は綿リントを粘着させて綿を繰るのをより困難にし、従ってその価値を減じ得る。黒カビは蜜に覆われた基質上で成長し、葉を覆い隠し、光合成を減少させ、果実の品質等級を低下させる。それは、栽培作物を冒すことはなかった植物−病原性ウイルスを伝染させ、植物の生理学的障害、例えばトマトの変則的な成熟及びカボチャシルバーリーフ障害（ｓｉｌｖｅｒｌｅａｆ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を引き起こす。コナジラミは以前に有効であった多くの殺虫剤に対して耐性である。
【０１２４】
３−インチのポットで生育し、１枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有する綿の木を試験基質として用いた。植物をコナジラミの成虫と一緒に室内に置いた。２−３日間、成虫が卵を生むのを許した。２−３日の産卵期間の後、植物をコナジラミ成虫室から取り出した。携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器（２３ｐｓｉ）を用いて葉から成虫を吹き飛ばした。卵が蔓延した植物（植物当たり１００−３００個の卵）を、卵の孵化及び幼虫段階の発現のために８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて５−６日間待機室内に置いた。各処理のために４個の綿の木を用いた。化合物（２ｍｇ）を１ｍＬのアセトン溶媒中に溶解し、２０００ｐｐｍの原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を１０倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験溶液を得た。綿の葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を、等級付けの前に８−９日間、約８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて待機室内に保持した。顕微鏡下で植物当たりの生存若虫の数を計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（上記を参照されたい）の使用により殺有害生物活性を測定し、表１に示す。
【０１２５】
【表１】
2016539092.tif 000026
【０１２６】
比較実施例
実施例ＣＥ−５：３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン
【０１２７】
【化２５】
2016539092.tif 000027
【０１２８】
硫酸を用いる脱カルボキシル化の試み：
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（１．００ｇ，２．５０ミリモル）を温スルホラン（１２．５ｍＬ）中に溶解した。硫酸（１．３５ｍＬ，２５．０ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃に加熱した。１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が起こらなかったことを示した。反応物をさらに１３０℃で２時間加熱し、その時点にＬＣＭＳは変化なしを示した。追加の硫酸（４ｍＬ）を加え、反応物を１５０℃で２時間加熱し、その時点にＬＣＭＳは新しい主ピークを示し
、それは所望の生成物に対応しなかった。
【０１２９】
トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸を用いる脱カルボキシル化の試み：
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（１．００ｇ，２．５０ミリモル）をジメチルスルホキシド（０．６２５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．９ｍＬ）の混合物中に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．９３ｍＬ，２５．０ミリモル）を加え、続いてトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３３２ｇ，１．００ミリモル）を加えた。反応物を１００℃で終夜加熱し、その時点にＬＣＭＳは、反応が起こったが所望の生成物は生成しなかったことを示した。
【０１３０】
本明細書で、詳細に示される特定の態様の点で本発明を記載してきたが、そのような態様は本発明の一般的な原理の例として示されており、本発明は必ずしもそれに制限されないことが理解されるべきである。示される材料、プロセス段階又は化学式におけるある種の変更及び変動は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく当該技術分野における熟練者に容易に明らかとなり、すべてのそのような変更及び変動は続く請求項の範囲内と考えられるべきである。
【国際調査報告】
2016539092.tif 000083
2016539092.tif 000084