(57)【要約】処方された治療計画の対象の遵守を監視するための方法が開示される。一実施形態において、本方法は、対象の体液中の薬物レベルを測定することと、測定された薬物レベルを対象に関連する１つ以上のパラメータの関数として正規化することとを含む。この薬物レベルは、二次分位点回帰を用いて正規化され得る。本方法の実施形態は、正規化において一次代謝産物及び二次代謝産物の両方を使用し得、用量による分散の変化を可能にし得、予測された中央値の上下の分散における不均整を可能にし得、かつ／または例えば、−１標準偏差に対するパーセンタイル、０標準偏差に対するパーセンタイル、及び＋１標準偏差に対するパーセンタイルに関連する変数等の安定予測を含む分析変数を用いる。【選択図】図３
2016512890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における処方された投薬連隊の不遵守を決定する方法であって、
対象における薬物の処方された１日用量を決定することと、
前記対象の年齢、体重、及び性別を決定することと、
前記対象の尿中のクレアチニンの濃度及び前記薬物の一次代謝産物の濃度を測定することと、
前記対象のクレアチニンの前記濃度、前記一次代謝産物の前記濃度、前記年齢、前記体重、及び前記性別を含むパラメータの関数として正規化された代謝産物濃度を決定することと、
複数の標準偏差値であって、ある集団の試料から得られた平均正規化薬物濃度に対する、前記複数の標準偏差値の各々について、分位点回帰用量基準値を決定することと、
前記正規化された代謝産物濃度を前記複数の標準偏差値のうちの１つに対する前記分位点回帰用量基準値と比較することと、
前記正規化された代謝産物濃度と前記分位点回帰用量基準値との比較に少なくとも部分的に基づいて、予備標準得点を決定することと、
前記予備標準得点に少なくとも部分的に基づいて、最終標準得点を決定することと、
前記最終標準得点を所定の及び標準化された上位閾値及び下位閾値と比較することと、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記対象の前記尿中の二次代謝産物の濃度を測定することを更に含み、前記正規化された代謝産物濃度の決定において使用された前記パラメータが、前記二次代謝産物の前記濃度を含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記正規化された代謝産物濃度の決定において使用された前記パラメータが、前記対象のクレアチニンの前記濃度、前記一次代謝産物の前記濃度、前記二次代謝産物の前記濃度、前記年齢、前記体重、及び前記性別からなる、請求項２に記載の前記方法。
【請求項４】
前記複数の標準偏差値が、−１標準偏差値、０標準偏差値、及び＋１標準偏差値である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項５】
前記正規化された代謝産物濃度を前記０標準偏差値に対する前記分位点回帰用量基準値と比較することを更に含む、請求項４に記載の前記方法。
【請求項６】
前記正規化された代謝産物濃度を、前記−１標準偏差値に対する前記分位点回帰用量基準値または前記＋１標準偏差値に対する前記分位点回帰用量基準値のうちの少なくとも１つと比較することを更に含む、請求項５に記載の前記方法。
【請求項７】
前記尿中のクレアチニンの前記濃度及びオピオイドの前記一次代謝産物の前記濃度を測定する前に、前記薬物の前記処方された１日用量が、前記薬物の最大１日用量未満であるかどうかを決定することを更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項８】
前記分位点回帰用量基準値が、前記処方された１日用量の自然対数に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項９】
前記分位点回帰用量基準値が、前記集団の前記試料から得られた１つ以上の係数に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１０】
前記最終標準得点が、前記集団の前記試料から得られた１つ以上の調整変数に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１１】
複数の成員が、前記複数の成員に投与された用量、ならびに高薬物代謝、低薬物代謝、検査所見の異常、腎機能不全または肝機能不全、同日に重複した代謝産物を伴う薬物の使用、一貫性がない投薬スケジュール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の除外基準の有無に基づいて前記集団に割り当てられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記薬物が、制御放出オキシコドン、オキシコドン、制御放出モルヒネ、モルヒネ、長期放出モルヒネ  ヒドロコドン、メタドン、ならびに制御放出オキシコドン及びオキシコドンの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１３】
前記パラメータが、前記対象のクレアチニンの前記濃度、前記一次代謝産物の前記濃度、前記年齢、前記体重、及び前記性別からなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１４】
前記対象が、前記薬物の前記処方された１日用量を含む投薬計画に遵守しているかどうかを決定することを更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記一次代謝産物が、前記薬物である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記薬物が、オピオイドまたは抗精神病薬である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９２，４７２号の優先権を主張し、この全体の内容が、参照することにより本明細書に組み込まれ、これに依拠する。
【０００２】
本開示は、特に対象からの生体試料を試験することによって、該対象の薬物使用を検出し、その量を定めるための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ヒドロコドンは、米国において最も多く処方されるオピオイドとして存在するが、米国において救急診療部（ＥＤ）への来診の最大の要因であるオピオイドは、オキシコドンである。薬物乱用警告ネットワークによると、２００７年の約７７，０００件のＥＤへの来診が、オキシコドンの非医学的使用に因るものであった。２００７年の薬物乱用と健康の全国調査は、４３０万人の米国人が、一生の間に数回ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）を乱用すると推測する。オキシコドン含有薬剤の乱用及び乱用に関連するＥＤ来診が高頻発であるという傾向を考慮すると、疼痛治療計画を処方しながら患者の遵守を監視することは、患者の看護の重要な要素である。
【０００４】
依存症のリスクが既知であるため、オピオイド療法計画を受けている対象は、典型的には、定期的に検査されて、処方された療法の遵守及び有効性が監視される。しかし、既知である検査技術の限界に起因して、処方されたオピオイドを不正に使用している対象は、診療所で実施される基本的な検査試験をしばしば通過し、継続してオピオイドを受容する。更に、慢性疼痛を対処するためのオピオイドを用いて治療される患者は、彼らの薬剤の使用について過小評価されて記録される場合もある。結果として、医療専門家は、外部の情報源、例えば、対象の配偶者及び／または友人との面談、対象の医療記録の再調査、処方監視プログラムからの入力データ、生体試料（例えば、体液）の試験をしばしば使用して、薬物の不正使用及び処方されたオピオイド投薬計画の不遵守を検出する。
【０００５】
既知である薬物検査方法は、概して、試料中の薬物の有無を検出し得る。体液試料は、概して対象から取得され、これらは、例えば、尿、血液、または血漿である。しかし、かかる既知である検査方法では、医療専門家が検査成績を再調査をして、処方された投薬計画の対象の不遵守の適否を決定することが可能ではない。
【発明の概要】
【０００６】
種々の実施形態において、本発明は、処方された投薬計画の対象の不遵守の可能性を検出または監視するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、薬物の不正使用のリスクがある対象を特定する方法を提供する。更に他の実施形態において、本発明は、対象に対する薬物の処方された１日用量を低減することによって、または対象の体液中の薬物濃度が、薬物の１日用量に対する信頼区間の範囲外であるか、もしくは濃度範囲外であるかどうかを対象にカウンセリングすることによって、対象における薬物の不正使用のリスクを低減する方法を提供する。これらの実施形態及び他の実施形態は、対象からの体液試料から決定された正規化薬物濃度において分位点回帰分析を実施することを含み得る。
【０００７】
本発明の実施形態は、各用量分布の下位極値及び上位極値において試料を特定し得る。例えば、本発明の実施形態は、各用量において分布の下位２．５％及び上位２．５％の極値にある試料を特定し得る。更に、既知である方法と比較して、本発明の実施形態は、用量間の区別を改善し得る。例えば、本発明の実施形態は、分散調整が、用量に基づく線形回帰法を使用する方法と比較して、用量間の区別を改善し得る。より更に、本発明の実施形態は、標準化された残閾値として、二次分位点回帰基準閾値を使用し得る。加えて、本発明の実施形態は、生の一次代謝産物濃度及び／または生の二次代謝産物濃度が０と等しい試料から正規化薬物濃度を取得し得る。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、正規化されたデータベースからの最も遵守していると考えられる試料の結果を使用し、最も遵守していると考えられる試料として、高代謝者または低代謝者として特定された対象、検査所見の異常があった対象、腎機能不全もしくは肝機能不全を患う対象、同日に重複した代謝産物を伴う薬物を使用する対象、及び／または一貫性がないスケジュールで薬剤を摂取する対象からの試料は排除される。
【０００９】
他の実施形態において、一次代謝産物及び二次代謝産物の両方は、用量によって分散の変化を可能にし得、予測された中央値の上下の分散における不均整を可能にし得、かつ／または例えば、−１標準偏差に対するパーセンタイル、０標準偏差に対するパーセンタイル、及び＋１標準偏差に対するパーセンタイルに関連する変数等の安定予測を含む分析変数を用いることを可能にすることを評価される。
【００１０】
本発明のこれらの実施形態及び他の実施形態が、本明細書において、以下でより詳細に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本開示の実施形態における、薬物の具体的な基準、分位点回帰係数、及び標準得点調整係数を集約している表である。
【００１２】
【図２】本開示による、（ｉ）上側パネルにおいて、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））に関する分位点回帰プロット図、及び（ｉｉ）下側パネルにおいて、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮに関する最終分類プロット図を示す。
【００１３】
【図３】本開示による、（ｉ）上側パネルにおいて、オキシコドンに関する分位点回帰プロット図、及び（ｉｉ）下側パネルにおいて、オキシコドンに関する最終分類プロット図を示す。
【００１４】
【図４】本開示による、（ｉ）上側パネルにおいて、制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））に関する分位点回帰プロット図、及び（ｉｉ）下側パネルにおいて、ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標）に関する最終分類プロット図を示す。
【００１５】
【図５】本開示による、（ｉ）上側パネルにおいて、長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））に関する分位点回帰プロット図、及び（ｉｉ）下側パネルにおいて、ＫＡＤＩＡＮ（登録商標）に関する最終分類プロット図を示す。
【００１６】
【図６】本開示による、（ｉ）上側パネルにおいて、ヒドロコドンに関する分位点回帰プロット図、及び（ｉｉ）下側パネルにおいて、ヒドロコドンに関する最終分類プロット図を示す。
【００１７】
【図７】本開示による、（ｉ）上側パネルにおいて、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）及び制御放出オキシコドンの組み合わせに関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）及び制御放出オキシコドンの組み合わせに関する最終分類プロット図を示す。
【００１８】
【図８】本開示による、（ｉ）上側パネルにおいて、メタドンに関する分位点回帰プロット図、及び（ｉｉ）下側パネルにおいて、メタドンに関する最終分類プロット図を示す。
【００１９】
【図９】（ｉ）上側パネルにおいて、本開示による等式１から取得された正規化ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）濃度に関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、生のＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得された正規化ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）濃度に関する分位点回帰プロット図を示す。
【００２０】
【図１０】（ｉ）上側パネルにおいて、本開示による等式１から取得された正規化オキシコドン濃度に関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、生のオキシコドン濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得された正規化オキシコドン濃度に関する分位点回帰プロット図を示す。
【００２１】
【図１１】（ｉ）上側パネルにおいて、本開示による等式１から取得された正規化ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標）濃度に関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、生のＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標）濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得された正規化ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標）濃度に関する分位点回帰プロット図を示す。
【００２２】
【図１２】（ｉ）上側パネルにおいて、本開示による等式１から取得された正規化長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））濃度に関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、生のＫＡＤＩＡＮ（登録商標）濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得された正規化されたＫＡＤＩＡＮ（登録商標）濃度に関する分位点回帰プロット図を示す。
【００２３】
【図１３】（ｉ）上側パネルにおいて、本開示による等式１から取得された正規化ヒドロコドン濃度に関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、生のヒドロコドン濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得された正規化ヒドロコドン濃度に関する分位点回帰プロット図を示す。
【００２４】
【図１４】（ｉ）上側パネルにおいて、本開示による等式１から取得されたＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）及び制御放出オキシコドンの組み合わせの正規化濃度に関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、生のＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）及び制御放出オキシコドン濃度、除脂肪体重、かつクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得されたＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）及び制御放出オキシコドンの正規化濃度に関する分位点回帰プロット図を示す。
【００２５】
【図１５】（ｉ）上側パネルにおいて、本開示による等式１から取得された正規化メタドン濃度に関する分位点回帰プロット図、ならびに（ｉｉ）下側パネルにおいて、生のメタドン濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得された正規化メタドン濃度に関する分位点回帰プロット図を示す。
【００２６】
【図１６】上側パネルの等式１から取得された正規化薬物濃度の分位点回帰分析から取得された結果、ならびに生の薬物濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づいて正規化等式から取得された正規化薬物濃度の分位点回帰分析を示し、これらを比較する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、種々の形態に具現化されることが可能であるが、以下のいくつかの実施形態の説明は、本開示が本発明の例示として見なされるべきということを理解することで成立し、本発明は、例示される具体的な実施形態に制限されることはない。表題は、単に便宜を目的とするためだけに提供され、いかなる方法でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。任意の表題の下で例示される実施形態は、任意の他の表題の下で例示される実施形態と組み合わされてもよい。
【００２８】
本出願において特定される種々の定量値における数値の使用は、別途明確に示されない限り、「約」という単語によって、記載される範囲内の最小値及び最大値が両方とも先行されるかのように近似値として記載される。また、範囲の開示は、かかる値によって形成され得る任意の範囲と共に、列挙される最小値と最大値との間の全ての値を含む連続する範囲であることが意図される。また、開示された数値を任意の他の開示された数値で割ることによって形成され得る一切及び全ての比率（及び任意のかかる比率の範囲）も本明細書に開示される。したがって、当業者は、多くのかかる比率、範囲、及び比率の範囲が、本明細書に表示されるこれらの数値から明らかに得られ、全ての実例において、かかる比率、範囲、及び比率の範囲が、本発明の種々の実施形態を示し得ることを理解するであろう。
【００２９】
単語の単数形は、本明細書で使用される場合、別途、文脈が明白に規定しない限り、複数を含み、その逆も同様である。よって、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」が言及するのは、概して、それぞれの用語の複数を包括する。例えば、「１つの（ａｎ）実施形態」または「１つの（ａ）方法」が言及するのは、かかる「実施形態」または「方法」の複数が含まれる。同様に、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的よりはむしろ包括的に解釈される。同じように、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「または」は全て、かかる解釈が、その文脈から明白に禁止されていない限り、包括的であると解釈されたい。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「から本質的になる」及び「からなる」によって包含される実施形態を含むことが意図される。同様に、用語「から本質的になる」は、用語「からなる」によって包含される実施形態を含むと意図される。
【００３０】
療法計画
一実施形態において、本発明は、対象における処方された投薬計画の不遵守または不遵守の可能性を検出する方法を提供する。用語「不遵守」は、本明細書で使用される場合、医師、看護士、上級看護師、医師の助手、または他の医療専門家によって処方された一連の治療からの一切の実質的な逸脱を指す。一連の治療からの実質的な逸脱には、処方された療法と比較して、量、適時、または薬物服用の頻度を増加または減少させる、対象による一切の意図的なまたは意図的でない言動が含まれ得る。
【００３１】
一連の治療からの実質的な逸脱の非限定的な例として、処方されたよりも多く薬物を摂取すること、処方されたよりも少なく薬物を摂取すること、処方されたよりも多い頻度で薬物を摂取すること、処方されたよりも少ない頻度で薬物を摂取すること、処方薬物の少なくとも一部分を意図的に転用すること、処方薬物の少なくとも一部分を意図的でなく転用すること等が含まれる。例えば、対象は、処方された１日用量または処方された投薬計画の約５％〜約１０００％を摂取することによって一連の治療から実質的に逸脱し、例えば、それらは、処方された投薬計画の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、約５００％、約５５０％、約６００％、約６５０％、約７００％、約７５０％、約８００％、約８５０％、約９００％、約９５０％、または約１０００％である。
【００３２】
対象は、処方用量よりも約５％〜約１０００％超または未満を摂取することによっても一連の治療から実質的に逸脱し得、例えば、それらは、処方用量よりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、約５００％、約５５０％、約６００％、約６５０％、約７００％、約７５０％、約８００％、約８５０％、約９００％、約９５０％、または約１０００％少ない。対象は、例えば、薬物の処方用量を、一連の治療において特定されたか、または投薬計画において処方されたよりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％，約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、約５００％、約５５０％、約６００％、約６５０％、約７００％、約７５０％、約８００％、約８５０％、約９００％、約９５０％、または約１０００％多い頻度でまたは少ない頻度で摂取することによっても一連の治療から実質的に逸脱し得る。
【００３３】
別の実施形態において、本発明による対象は、薬物の１日用量を処方される。用語「１日用量」または「処方された１日用量」は、本明細書で使用される場合、所定の時間周期、例えば、１時間毎、１日毎、１日おき、１週毎、１月毎、１年毎等での対象への任意の定期的な投薬を指す。好ましくは、１日用量または処方された１日用量は、任意の２４時間中に対象に処方される薬物量である。薬物は、当技術分野において既知である、例えば、経口、静脈内、局所、経皮、皮下、直腸内等を含む任意の方法に従って投与され得る。薬物の処方された１日用量は、所定の適応症に対して食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されていてもよい。あるいは、１日用量または処方された１日用量は、未承認であるか、またはＦＤＡが他の適応症に対して承認した薬物に対する「適応外」使用であってもよい。非限定的な例として、ＦＤＡは、中程度から激しい疼痛の対処において使用するためのオキシコドンＨＣｌ制御放出錠剤（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））を１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇの錠剤で承認してきた。中程度から激しい疼痛の対処以外または承認される用量以外でのオキシコドンＨＣｌ制御放出錠剤（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））の任意の使用は、「適応外」使用である。
【００３４】
種々の実施形態において、本発明による方法は、薬物の処方用量を決定するステップを伴う。用語「処方用量の決定」は、本明細書で使用される場合、対象に処方されている特定の薬物の用量を確かめる、発見する、推論する、またはそうでない場合、習得するための当業者に既知である任意の方法を指す。非限定的な例として、対象との面談、対象の医療歴の参照、対象を熟知している別の医療専門家との協議、対象に関連する医療記録の参照等が含まれる。
【００３５】
用語「薬物」は、本明細書で使用される場合、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）、及びその代謝産物、分解生成物、鏡像異性体、ジアステレオマー、誘導体等を指す。
【００３６】
一実施形態において、薬物は、オピオイドである。用語「オピオイド」は、本明細書で使用される場合、オピオイド受容体に結合する、任意の天然、内因性、合成、または半合成の化合物を指す。オピオイドの非限定的な例として、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ニコモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケオベミドン、デスメチルプロジン、（「ＭＰＰＰ」）、アリルプロジン、プロジン、４−フェニル−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルアセテート（「ＰＥＰＡＰ」）、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモルアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、レボマタジルアセテート（「ＬＡＡＭ」）、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ローパーアミド、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、レフェタミン、メプタジノール、チリジン、トラマドール、タペンタドール、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、メタドン、オキサゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、ジアゼパム、それらの派生物、それらの代謝産物、それらのプロドラッグ、それらの制御放出製剤、それらの長期放出製剤、それらの持続放出製剤、及び前述の組み合わせが挙げられる。
【００３７】
一実施形態において、本発明による方法は、長期オピオイド療法（「ＣＯＴ」）に対する対象の不順守を確認する。用語「長期オピオイド療法」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのオピオイドを含む任意の短期間、中期間、または長期間の治療計画を指す。非限定的な例として、慢性疼痛を患っている対象は、外傷、慢性症状等から生じる持続性疼痛を緩和するためにオキシコドンの１日用量を服用してもよい。ＣＯＴは、概して、かかる療法を必要とする対象に処方され、すなわち、ＣＯＴを受けている対象は、典型的には、常用癖、耐性、または他のＣＯＴに関連する共通の転帰について定期的に医療専門家によって監視される。一実施形態において、本発明による方法は、医療専門家がＣＯＴ治療計画に対する対象の順守または不順守の確認において支援する。
【００３８】
ＣＯＴを受けている対象は、処方されたオピオイドに対して常用癖を生じる場合がある。研究は、ＣＯＴを受けている対象は、対象が薬物関連異常行動の経歴を有するときまたは薬物関連異常行動のリスクが高いとき、処方されたオピオイドに対して常用癖を生じる傾向があることを示す。用語「薬物関連異常行動」は、本明細書で使用される場合、対象にオピオイドに対する常用癖を生じさせる素因となる傾向のある任意の対象の言動的、遺伝的、社会的、または他の特徴を指す。
【００３９】
かかるリスク要因の非限定的な例として、薬物乱用の経歴、オピオイド乱用の経歴、非オピオイド薬物乱用の経歴、アルコール乱用の経歴、麻薬乱用の経歴、処方薬物乱用の経歴、疼痛に対する低い耐性、高いオピオイド代謝率、意図的な過剰鎮静の経歴、否定的感情変化、酩酊様相、乱れたまたは減退した様相の頻度増加、自動車または他の事故の経歴、処方薬剤の頻繁な早期更新、認可なしでの用量増加の経歴またはその企て、薬剤紛失または盗難の報告、２人以上の医者からの処方箋の同時取得の経歴、薬物の投与経路の変化の経歴、ストレス状態に対する疼痛緩和薬剤の使用の経歴、特定の薬剤への固執、ストリート薬物環境への接触の経歴、アルコール乱用の経歴、違法薬物乱用の経歴、薬剤秘蔵または備蓄の経歴、逮捕歴、虐待もしくは暴力の事例、事前予約無しでの医療専門家への来診の経歴、処方用量を過剰に超える薬剤の消費の経歴、多重薬剤のアレルギー及び／もしくは不耐性、頻繁なオフィスへの電話及び来診、薬物代謝酵素の生成を上方調節または下方調節する遺伝的変異、機能低下ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子、ならびに／または非機能的ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子が挙げられる。
【００４０】
別の実施形態において、薬物は、ベンゾジアゼピン、興奮剤、または慢性的に投与された任意の薬剤である。一実施形態において、薬物は、抗精神病薬である。用語「抗精神病薬」は、本明細書で使用される場合、精神病に対処しかつ／もしくは精神病を治療し、作動体及び／もしくは拮抗薬としてドーパミン受容体、グルタミン酸受容体、及び／もしくはセロトニン受容体に結合し、かつ／またはドーパミン経路、グルタミン酸経路、及び／もしくはセロトニン経路に影響を及ぼす任意の天然、内因性、合成、または半合成化合物を指す。抗精神病薬の非限定的な例として、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、アザペロン、ベンペリドール、ビフェプルノクス、ブロナンセリン、クロチアピン、クロペンチキソール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、レンペロン、レボメプロマジン、ロキサピン、ルラシドン、メルペロン、メソリダジン、メトトリメプラジン、モリンドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペリシアジン、ペロスピロン、ペルフェナジン、ピマバンセリン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、テトラベナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリペリドール、バビカセリン、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、それらの派生物、それらの代謝産物、それらのプロドラッグ、それらの制御放出製剤、それらの長期放出製剤、それらの持続放出製剤、及び前述の組み合わせが挙げられる。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、医療専門家が、対象の処方薬物不正使用のリスクを評価することを支援する。例えば、本発明の実施形態において実施された分位点回帰分析によって取得された決定に基づいて、医療従事者は、リスク評価に基づき、対象の不正使用に（例えば、相談、対象の投薬連隊／用量等を修正等を通して）介入し得る。
【００４２】
試料測定
本発明による方法は、対象の体液中の幅広い種類の薬物量を決定するために使用され得る。例えば、分析される体液が尿であるとき、本発明による方法を使用して、尿試料中で測定され得る任意の薬物量を決定し得る。
【００４３】
一実施形態において、対象中の薬物量は、対象の体液を分析することによって決定される。用語「体液」は、本明細書で使用される場合、対象から取得される任意の液体または疑似液体を指す。非限定的な例として、尿、血液、血漿、唾液、粘液等が挙げられる。一実施形態において、体液は尿である。
【００４４】
一実施形態において、薬物の処方された１日用量は、本方法を続行する前に、最大値と比較される。例えば、実施形態は、対象中の薬物量を決定する前に、処方された１日用量を最大値と比較することを含む。関連する実施形態において、対象中の薬物量は、処方された１日用量が最大値以下の場合のみ決定される。図１の表で示されるように、最大値の非限定的な例として、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））の８００ｍｇ／日、オキシコドンの１２０ｍｇ／日、制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネの２４００ｍｇ／日、長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））の８００ｍｇ／日、ヒドロコドンの１５０ｍｇ／日、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンの組み合わせの合計である８９０ｍｇ／日、ならびにメタドンの２００ｍｇ／日が挙げられる。
【００４５】
対象の体液中の薬物量を決定することは、当業者に既知である任意の方法を使用することによって実現され得る。対象の体液中の薬物量を決定するための非限定的な例として、蛍光偏光免疫測定法（「ＦＰＩＡ」、Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ−ＭＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）等が挙げられる。一実施形態において、当業者に既知であるＬＣ−ＭＳ−ＭＳ方法を使用して、対象の尿中の生の薬物レベル、薬物量、または薬物濃度を決定する。一実施形態において、対象の体液中の生の薬物レベルまたは薬物濃度は、測定されて、体液の量に対する比率、パーセント、または相関関係として報告される。体液の量は、単位容積として、例えばＬ、ｍＬ、μＬ、ｐＬ、オンス等の単位で表すことができる。一実施形態において、対象の体液中の生の薬物量は、絶対レベル、または絶対値として、例えばｇ、ｍｇ、μｇ、ｎｇ、ｐｇ等の単位で表すことができる。
【００４６】
一実施形態において、対象の体液中で決定された薬物レベル、薬物濃度、または薬物量は、正規化される。用語「正規化」は、本明細書で使用する場合、対象に関連する１つ以上のパラメータに対して補正されるように調整された薬物レベルまたは薬物濃度を指す。パラメータの非限定的な例として、試料体液のｐＨ、試料体液の具体的な比重、試料体液のクレアチニン濃度、対象の身長、対象の体重、対象の年齢、対象の肥満指数、対象の性別、対象の除脂肪質量、及び対象の体表面領域が挙げられる。パラメータは、当技術分野において既知である任意の手段によって測定され得る。例えば、試料体液のｐＨは、ｐＨ計測器、リトマス紙、試験片等を使用して測定され得る。
【００４７】
一実施形態において、正規化薬物濃度は、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度を含むパラメータを使用して決定される。関連する実施形態において、正規化薬物濃度は、試料体液のｐＨまたは対象の除脂肪質量を使用することなく決定される。別の関連する実施形態において、正規化薬物濃度は、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度からなるパラメータを使用して一次代謝産物濃度から決定される。一層別の関連する実施形態において、正規化薬物濃度は、一次代謝産物濃度、二次代謝産物濃度、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度からなるパラメータを使用して一次代謝産物濃度及び二次代謝産物濃度から決定される。一次代謝産物は、オピオイドそのものであり得る。
【００４８】
一実施形態において、対象の体液中で測定された生の薬物濃度は、以下の正規化等式（以下、「等式１」という）に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として正規化され、
【数１】
2016512890.tif 000003
式中、ｌｎは、自然対数であり、ＡＤＪＵＳＴＥＤ＿ＭＥＴは、正規化薬物レベルであり、ＭＥＴＳは、生の一次代謝産物及び任意選択的に二次代謝産物の総濃度ｎｇ／ｍＬであり、ＮＥＷ＿ＡＧＥは、（１４０−対象の年齢）であり、ＷＥＩＧＨＴは、対象のパウンド表記の体重であり、ＮＥＷ＿ＭＦは、性別補正因子であり、この係数は対象が女性の場合、０．８５であり、対象が男性の場合、１．０であり、ＵＲ＿ＣＲＥＡＴは、尿クレアチニン値ｍｇ／ｄＬである。一次代謝産物濃度及び二次代謝産物濃度の両方が等式１中で使用される場合、ＭＥＴＳは、生の二次代謝産物の濃度ｎｇ／ｍＬに加えられた生の一次代謝産物の濃度ｎｇ／ｍＬの合計である。
【００４９】
一実施形態において、一次代謝産物濃度が、ゼロとして測定される場合、一次代謝産物濃度は、例えば、等式１中で使用するための所定の最小一次代謝産物値等の異なる値として等式１中で使用される。加えてまたはあるいは、二次代謝産物濃度が、ゼロとして測定される場合、二次代謝産物濃度は、例えば、等式１中で使用するための所定の最小二次代謝産物値等の異なる値として等式１中で使用される。非限定的な例として、等式１中で使用するための所定の最小一次代謝産物値及び／または所定の最小二次代謝産物値は、１５ｎｇ／ｍＬであり得る。
【００５０】
関連する実施形態において、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））を処方される対象に対する正規化薬物レベルが、等式１に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として、生の一次代謝産物及び二次代謝産物レベルから決定される。関連する実施形態において、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））のみが、対象に処方される唯一のオピオイドである。
【００５１】
別の関連する実施形態において、オキシコドンを処方される対象に対する正規化薬物レベルが、等式１に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として、生の一次代謝産物及び二次代謝産物レベルから決定される。関連する実施形態において、オキシコドンのみが、対象に処方される唯一のオピオイドである。
【００５２】
別の関連する実施形態において、制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネを処方される対象に対する正規化薬物レベルが、等式１に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として、生の一次代謝産物レベルから決定される。関連する実施形態において、制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネのみが、対象に処方される唯一のオピオイドである。
【００５３】
別の関連する実施形態において、長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））を処方される対象に対する正規化薬物レベルが、等式１に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として、生の一次代謝産物レベルから決定される。関連する実施形態において、長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））のみが、対象に処方される唯一のオピオイドである。
【００５４】
別の関連する実施形態において、ヒドロコドンを処方される対象に対する正規化薬物レベルが、等式１に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として、生の一次代謝産物及び二次代謝産物レベルから決定される。関連する実施形態において、ヒドロコドンのみが、対象に処方される唯一のオピオイドである。
【００５５】
別の関連する実施形態において、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンの両方を処方される対象に対する正規化薬物レベルが、等式１に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として、生の一次代謝産物及び二次代謝産物レベルから決定される。関連する実施形態において、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンのみが、対象に処方される唯一のオピオイドである。
【００５６】
別の関連する実施形態において、メタドンを処方される対象に対する正規化薬物レベルが、等式１に従って、対象の年齢、対象の体重、対象の性別、及び試料体液のクレアチニン濃度の関数として、生の一次代謝産物２−エチリデン−１，５−ジメチル−３，３−ジフェニルピロリジン（ＥＤＤＰ）レベルから決定される。関連する実施形態において、メタドンのみが、対象に処方される唯一のオピオイドである。
【００５７】
一実施形態において、対象の体液中の薬物の濃度またはレベルは、定常状態濃度または定常状態レベルである。用語「定常状態」は、本明細書で使用される場合、特定の数（例えば、１〜約５）の投与の最後で取得される薬物の平衡レベルまたは平衡濃度を指す。定常状態は、投与の用量及び頻度が実質的に一定に保たれる場合には、薬物の濃度またはレベルが実質的に一定に保たれるとき、達成される。
【００５８】
新しい正規化等式が、以下の通り作られた。定常状態において、薬物Ｄの時間平均血漿濃度が、以下の等式２によって得られ、
【数２】
2016512890.tif 000004
式中、
【数３】
2016512890.tif 000005
であり、Ｄ＝薬物用量であり、Ｆ＝腸から血漿に吸収された薬物の部分であり、
【数４】
2016512890.tif 000006
したがって、等式（２）を並び替えると、以下の通りとなる。
【数５】
2016512890.tif 000007
【００５９】
薬物Ｄの尿排出値に関する標準等式は、以下によって得られ、
【数６】
2016512890.tif 000008
式中、
【数７】
2016512890.tif 000009
【数８】
2016512890.tif 000010
である。
【００６０】
等式（４）を等式（３）に置き換えると、以下の通りとなる。
【数９】
2016512890.tif 000011
【００６１】
等式（４）と同じ方法において、クレアチニン（ＣＲ）の排出値は、以下の通り定義され、
【数１０】
2016512890.tif 000012
式中、
【数１１】
2016512890.tif 000013
である。
【００６２】
クレアチニン排出値に関するコッククロフト・ゴールト式は、以下によって得られ、
【数１２】
2016512890.tif 000014
式中、体重は、ｋｇであり、
【数１３】
2016512890.tif 000015
は、ｍｇ／ｄｌであり、女性の場合、ｆ＝１及びｍ＝０であり、男性の場合、ｆ＝０及びｍ＝１である。
【００６３】
等式（６５）から、ＱＵを解く場合は、以下の等式となる。
【数１４】
2016512890.tif 000016
【００６４】
等式（７）を等式（８）に置き換えると、以下の通りとなる。
【数１５】
2016512890.tif 000017
または
【数１６】
2016512890.tif 000018
【００６５】
（９）を（５）に置き換えると、以下の通りとなる。
【数１７】
2016512890.tif 000019
【００６６】
腎臓による薬物の再吸収率は、相対イオン濃度の関数である（高いイオン濃度ほど、より低い薬物の再吸収、及び薬物の有効的により高い尿濃度となる）。したがって、以下の計算式は、この要因に合わせて調整する。
【００６７】
以下は、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの等式であり、
【数１８】
2016512890.tif 000020
式中、ｐＨｕは、尿のｐＨであり、［Ａ−］及び［ＨＡ］は、それぞれ薬物の陰イオン及び薬物の酸性濃度である。
【００６８】
次に、酸性である薬物について、等式（１１）を並び替えると、以下の通りとなり、
【数１９】
2016512890.tif 000021
式中、ｋｐＨ酸性は、尿のｐＨｕ変化に関連して尿排出において変化する陰イオン／酸性濃度の比に関係する比例定数であり、ｐＫａは、薬物に関する酸性解離定数であり、Ｉｆは、尿レベルに対する用量に影響を与えるイオン因子である。
【００６９】
同様に、塩基である薬物について、酸性である薬物に関する等式（１１）を並び替えると、以下の通りとなる。
【数２０】
2016512890.tif 000022
【００７０】
次に、等式（１２）または等式（１３）を等式（９）に置き換えると、以下の通りとなり、
【数２１】
2016512890.tif 000023
または、酸性である薬物に対する定数を組み合わせることによって、等式（１４）を単純化すると、以下の通りとなり、
【数２２】
2016512890.tif 000024
式中、定数
【数２３】
2016512890.tif 000025
である。
【００７１】
塩基である薬物について、
【数２４】
2016512890.tif 000026
式中、定数
【数２５】
2016512890.tif 000027
である。
【００７２】
一実施形態において、等式１から取得された正規化薬物レベルは、もしある場合、本方法の後続のステップにおいて使用され得る。
【００７３】
分位点回帰（ＱＲ）用量基準値の決定
一実施形態において、分位点回帰（ＱＲ）用量基準値は、決定される。ＱＲ用量基準値は、複数の標準偏差値の各々に対して決定され得、標準偏差値は、対象の集団の試料から得られた平均正規化薬物濃度に対する。例えば、ＱＲ用量基準値は、対象の集団から得られた平均正規化薬物濃度の−１標準偏差、０標準偏差、及び＋１標準偏差について決定され得る。非限定的な例として、−１標準偏差、０標準偏差、及び＋１標準偏差はそれぞれ、対象の集団の１５．８７％パーセンタイル、５０％パーセンタイル、及び８４．１３％パーセンタイルに相応し得る。用語「集団」は、本明細書で使用される場合、対象の任意の群または選択された対象を指す。関連する実施形態において、対象の集団の試料から得られた平均正規化薬物濃度は、正規化されたデータベースによって提供される。
【００７４】
関連する実施形態において、対象のうちの１人または複数の対象は、ある集団に割り当てられる。本明細書で使用される場合、「複数の対象」は、２人以上の対象を指し、例えば、約２人の対象、約３人の対象、約４人の対象、約５人の対象、約６人の対象、約７人の対象、約８人の対象、約９人の対象、約１０人の対象、約１５人の対象、約２０人の対象、約２５人の対象、約３０人の対象、約３５人の対象、約４０人の対象、約４５人の対象、約５０人の対象、約５５人の対象、約６０人の対象、約６５人の対象、約７０人の対象、約７５人の対象、約８０人の対象、約８５人の対象、約９０人の対象、約９５人の対象、約１００人の対象、約１１０人の対象、約１２０人の対象、約１３０人の対象、約１４０人の対象、約１５０人の対象、約１６０人の対象、約１７０人の対象、約１８０人の対象、約１９０人の対象、約２００人の対象、約２２５人の対象、約２５０人の対象、約２７５人の対象、約３００人の対象、約３２５人の対象、約３５０人の対象、約３７５人の対象、約４００人の対象、約４２５人の対象、約４５０人の対象、約４７５人の対象、約５００人の対象、約５２５人の対象、約５５０人の対象、約５７５人の対象、約６００人の対象、約６２５人の対象、約６５０人の対象、約６７５人の対象、約７００人の対象、約７２５人の対象、約７５０人の対象、約７７５人の対象、約８００人の対象、約８２５人の対象、約８５０人の対象、約８７５人の対象、約９００対象、約９２５人の対象、約９５０人の対象、約９７５人の対象、約１０００人の対象、約１２５０人の対象、約１５００人の対象、約１７５０人の対象、約２０００人の対象、約２２５０人の対象、約２５００人の対象、約２７５０人の対象、約３０００人の対象、約３５００人の対象、約４０００人の対象、約４５００人の対象、約５０００人の対象、約５５００人の対象、約６０００人の対象、約６５００人の対象、約７０００人の対象、約７５００人の対象、約８０００人の対象、約８５００人の対象、約９０００人の対象、約９５００人の対象、または約１００００人の対象である。集団に関して、用語「対象」は、本明細書で使用される場合、用語「成員」と同義語であり、集団に割り当てられた個人を指す。一実施形態において、薬物の複数の一日用量に対する準集団が形成されてもよい。
【００７５】
一実施形態において、集団の複数の対象は各々、薬物の同じ１日用量を処方される。別の実施形態において、１つの準集団に割り当てられた複数の対象は各々、薬物の第１の１日用量を処方されたが、一方、第２の異なる準集団に割り当てられた複数の対象は各々、薬物の第２の異なる１日用量を処方される。一実施形態において、集団または準集団に割り当てられた複数の対象は各々、定常状態を達成するのに十分な時間の間、薬物の１日用量を処方される。用語「定常状態を達成するのに十分な時間」は、投与の用量及び頻度が実質的に一定に保たれると仮定した上で、対象に投与された特定の薬物及び用量の薬物動態があることを考慮し、実質的に一定の薬物濃度または薬物レベルを確証するために必要とされる時間量を指す。定常状態を達成するのに十分な時間は、文献または薬物に対応する他の情報から決定されてもよい。例えば、ＦＤＡの承認済み薬物のラベルまたは添付文書は、最初の服用から定常状態血漿濃度を達成するのに十分な典型的な時間についての情報をしばしば含む。定常状態を達成するのに十分な時間を決定するための他の非限定的な手段は、実験、基礎研究、類似の吸収作用及び排出特徴を有する類似の薬物との類推等を含む。
【００７６】
対象の集団または準集団への割り当ては、当業者に既知である任意の方法によって実現され得る。例えば、対象は、複数の準集団のうちの１つに無作為に割り当てられ得る。一実施形態において、対象は、集団に割り当てられる前またはその後に１つ以上のパラメータについて検査される。例えば、体液の薬物レベルに影響を及ぼす傾向があり得る１つ以上のパラメータを特徴とする対象は、研究のデータ収集段階においてまたはその後に、集団から排除され得るか、集団に割り当てられ得ないか、複数の準集団のうちの１つに割り当てられ得るか、または集団もしくは準集団から除去され得る。対象は、非限定的な例として、高いオピオイド代謝、低いオピオイド代謝、検査所見の異常、腎機能不全もしくは肝機能不全、同日に重複した代謝産物を伴う薬物の使用、または一貫性がない投薬スケジュール等の１つ以上の除外基準の有無に基づいて集団から排除され得る。
【００７７】
一実施形態において、平均正規化薬物濃度は、最も遵守していると考えられる対象の集団の試料から得られる。かかる実施形態において、ＱＲ用量基準値は、この平均正規化薬物濃度の複数の標準偏差値について決定される。例えば、ＱＲ用量基準値は、最も遵守していると考えられる対象の集団の平均正規化薬物濃度の−１標準偏差、０標準偏差、及び＋１標準偏差について決定され得る。関連する実施形態において、最も遵守していると考えられる対象の集団の試料から得られた平均正規化薬物濃度は、正規化されたデータベースによって提供される。一実施形態において、最も遵守していると考えられる対象の集団は、高代謝者または低代謝者として特定された対象、検査所見の異常があった対象、腎機能不全または肝機能不全を患う対象、同日に重複した代謝産物を伴う薬物を使用する対象、及び一貫性がないスケジュールで薬剤を摂取する対象を除外する。
【００７８】
一実施形態において、ＱＲ用量基準値は、例えば、図１の表の薬物及び用量基準係数等の、薬物及び用量基準係数を組み合わせた用量の自然対数を使用して決定される。薬物及び用量基準係数は、例えば、上記で考察されるような最も遵守していると考えられる対象の集団等の対象の集団から得られることが可能である。あるいは、薬物及び用量基準係数は、集団の遵守の可能性を考慮することなく、集団から得られることが可能である。好ましくは、薬物及び用量基準係数は、平均正規化薬物濃度が得られた集団と同じ集団から得られる。
【００７９】
非限定的な例として、図１の表は、薬物、ならびに−１標準偏差、０標準偏差、及び＋１標準偏差に関連する用量基準係数を有し、本実施例において、これらはそれぞれ、１５．８７％パーセンタイル、５０％パーセンタイル、及び８４．１３％パーセンタイルである。以下の一般等式を使用して、具体的なパーセンタイルについてＱＲ用量基準値を決定し得、
【数２６】
2016512890.tif 000028
式中、Ｉ＝パーセンタイルであり、ＬＮ＿ＤＯＳＥ＝処方された１日用量の自然対数である。
【００８０】
ＱＲ用量基準値等式は、図１の表の薬物及び用量基準係数を使用して、１５．８７％パーセンタイル、５０％パーセンタイル、及び８４．１３％パーセンタイルについて、以下の通り利用され得る。
【数２７】
2016512890.tif 000029
【００８１】
一実施形態において、ＱＲ用量基準値等式から取得されたＱＲ用量基準値は、もしある場合、本方法の後続のステップにおいて使用され得る。
【００８２】
予備標準得点の決定
一実施形態において、ＱＲ用量基準値を使用して、対象の正規化薬物濃度について予備標準得点が決定され得る。予備標準得点は、以下の通り、等式１によって取得された正規化薬物濃度、すなわちＡＤＪＵＳＴＥＤＭＥＴを５０％パーセンタイルに対するＱＲ用量基準値と比較することによって決定され得る。
ＡＤＪＵＳＴＥＤＭＥＴ＝ＱＲ５０．００の場合、
ＳＳ予備＝０．００
ＡＤＪＵＳＴＥＤＭＥＴ＞ＱＲ５０．００の場合、
【数２８】
2016512890.tif 000030
ＡＤＪＵＳＴＥＤＭＥＴ＜ＱＲ５０．００の場合、
【数２９】
2016512890.tif 000031
【００８３】
一実施形態において予備標準得点は、もしある場合、本方法の後続のステップにおいて使用され得る。
【００８４】
最終標準得点の決定
一実施形態において、予備標準得点を使用して、最終標準得点が取得される。関連する実施形態において、予備標準得点及び最終標準得点調整変数を使用して、最終標準得点を取得し、最終標準得点調整変数は、例えば、図１の表の調整係数Ｘ１及びＸ２等の調整係数を使用して決定され得る。最終標準得点調整変数は、調整係数Ｘ１及びＸ２を使用して以下の通り決定され得る。
【数３０】
2016512890.tif 000032
【００８５】
最終標準得点は、以下の通り決定され得る。
【数３１】
2016512890.tif 000033
【００８６】
一実施形態において、最終標準得点は、もしある場合、本方法の後続のステップにおいて使用され得る。
【００８７】
遵守または不遵守の可能性の決定
一実施形態において、処方された治療要綱または治療計画の対象の不遵守の可能性は、対象の最終標準得点を下位閾値及び上位閾値と比較することによって評価または分析される。関連する実施形態において、下位閾値及び上位閾値は、本方法が適用される全ての試料及び全てのオピオイドに適用可能である所定の標準化された値であり得る。関連する実施形態において、対象の最終標準得点が、下位閾値未満または上位閾値超えの場合、対象は不遵守であり、対象の最終標準得点が、下位閾値以上及び上位閾値以下の場合、対象は遵守である。非限定的な例として、下位閾値は−２．０であり得、上位閾値は＋２．０であり得、対象の最終標準得点が、−２．０未満または＋２．０超えの場合、対象は不遵守であり、対象の最終標準得点が、−２．０以上及び＋２．０以下の場合、対象は遵守である。
【００８８】
制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））について、図２の上側パネルは、分位点回帰プロット図を示し、１５．８７％パーセンタイル（−１標準偏差）、５０．００％パーセンタイル（０標準偏差）、及び８４．１３％パーセンタイル（＋１標準偏差）が、ここにプロットされる。図２の下側パネルは、最終分類プロット図を示し、ここにおいて「高」は、最終標準得点が＋２．０超えである試料を指し、「低」は、最終標準得点が−２．０未満である試料を指し、「許容」は、最終標準得点が−２．０以上及び＋２．０以下の試料を指す。上側パネルプロット図及び下側パネルプロット図の両方は、最も遵守していると考えられる対象の集団からの試料に基づく。
【００８９】
オキシコドンについて、図３の上側パネルは、分位点回帰プロット図を示し、１５．８７％パーセンタイル（−１標準偏差）、５０．００％パーセンタイル（０標準偏差）、及び８４．１３％パーセンタイル（＋１標準偏差）が、ここにプロットされる。図３の下側パネルは、オキシコドンに関する最終分類プロット図を示し、ここにおいて「高」は、最終標準得点が＋２．０超えである試料を指し、「低」は、最終標準得点が−２．０未満である試料を指し、「許容」は、最終標準得点が−２．０以上及び＋２．０以下の試料を指す。上側パネルプロット図及び下側パネルプロット図の両方は、最も遵守していると考えられる対象の集団からの試料に基づく。
【００９０】
制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネについて、図４の上側パネルは、分位点回帰プロット図を示し、１５．８７％パーセンタイル（−１標準偏差）、５０．００％パーセンタイル（０標準偏差）、及び８４．１３％パーセンタイル（＋１標準偏差）が、ここにプロットされる。図４の下側パネルは、制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネに関する最終分類プロット図を示し、ここにおいて「高」は、最終標準得点が＋２．０超えである試料を指し、「低」は、最終標準得点が−２．０未満である試料を指し、「許容」は、最終標準得点が−２．０以上及び＋２．０以下の試料を指す。上側パネルプロット図及び下側パネルプロット図の両方は、最も遵守していると考えられる対象の集団からの試料に基づく。
【００９１】
長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））について、図５の上側パネルは、分位点回帰プロット図を示し、１５．８７％パーセンタイル（−１標準偏差）、５０．００％パーセンタイル（０標準偏差）、及び８４．１３％パーセンタイル（＋１標準偏差）が、ここにプロットされる。図５の下側パネルは、長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））に関する最終分類プロット図を示し、ここにおいて「高」は、最終標準得点が＋２．０超えである試料を指し、「低」は、最終標準得点が−２．０未満である試料を指し、「許容」は、最終標準得点が−２．０以上及び＋２．０以下の試料を指す。上側パネルプロット図及び下側パネルプロット図の両方は、最も遵守していると考えられる対象の集団からの試料に基づく。
【００９２】
ヒドロコドンについて、図６の上側パネルは、分位点回帰プロット図を示し、１５．８７％パーセンタイル（−１標準偏差）、５０．００％パーセンタイル（０標準偏差）、及び８４．１３％パーセンタイル（＋１標準偏差）が、ここにプロットされる。図６の下側パネルは、ヒドロコドンに関する最終分類プロット図を示し、ここにおいて「高」は、最終標準得点が＋２．０超えである試料を指し、「低」は、最終標準得点が−２．０未満である試料を指し、「許容」は、最終標準得点が−２．０以上及び＋２．０以下の試料を指す。上側パネルプロット図及び下側パネルプロット図の両方は、最も遵守していると考えられる対象の集団からの試料に基づく。
【００９３】
制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンの組み合わせについて、図７の上側パネルは、分位点回帰プロット図を示し、１５．８７％パーセンタイル（−１標準偏差）、５０．００％パーセンタイル（０標準偏差）、及び８４．１３％パーセンタイル（＋１標準偏差）が、ここにプロットされる。図７の下側パネルは、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンの組み合わせに関する最終分類プロット図を示し、ここにおいて「高」は、最終標準得点が＋２．０超えである試料を指し、「低」は、最終標準得点が−２．０未満である試料を指し、「許容」は、最終標準得点が−２．０以上及び＋２．０以下の試料を指す。上側パネルプロット図及び下側パネルプロット図の両方は、最も遵守していると考えられる対象の集団からの試料に基づく。
【００９４】
メタドンについて、図８の上側パネルは、分位点回帰プロット図を示し、１５．８７％パーセンタイル（−１標準偏差）、５０．００％パーセンタイル（０標準偏差）、及び８４．１３％パーセンタイル（＋１標準偏差）が、ここにプロットされる。図８の下側パネルは、メタドンに関する最終分類プロット図を示し、ここにおいて「高」は、最終標準得点が＋２．０超えである試料を指し、「低」は、最終標準得点が−２．０未満である試料を指し、「許容」は、最終標準得点が−２．０以上及び＋２．０以下の試料を指す。上側パネルプロット図及び下側パネルプロット図の両方は、最も遵守していると考えられる対象の集団からの試料に基づく。
【００９５】
図９〜１５の下側パネルは、等式１から取得された正規化薬物濃度の二次分位点回帰分析から取得された結果のプロット図を示す。図９〜１５の上側パネルは、生の薬物濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づく以下の正規化等式の二次分位点回帰分析から取得された結果のプロット図を示す。
【数３２】
2016512890.tif 000034
【００９６】
除脂肪体重（ＬＢＷ）は、総体重と総体脂肪重量との差異を指し、当業者に既知である任意の好適な方法または式を用いて測定、計算、または見積もられ得る。
【００９７】
図９は、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））について対応するデータを示し、図１０は、オキシコドンについて対応するデータを示し、図１１は、制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネについて対応するデータを示し、図１２は、長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））について対応するデータを示し、図１３は、ヒドロコドンについて対応するデータを示し、図１４は、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンの組み合わせについて対応するデータを示し、図１５は、メタドンについて対応するデータを示す。
【００９８】
図１６は、等式１から取得された正規化薬物濃度の二次分位点回帰分析から取得された結果と生の薬物濃度、除脂肪体重、及びクレアチニンレベルにのみに基づく上記の正規化等式の二次分位点回帰分析から取得された結果との比較を表に示す。
【００９９】
本方法は、処方された治療要綱の対象の不遵守の可能性を検出するための当業者に既知である任意の他の方法と組み合わされて使用されてもよい。かかる方法の非限定的な例として、対象との面談、検出可能レベルの薬物の有無を目的とした体液試験、対象の言動観察、対象の処方薬物の他人への転用の報告書の認識等が挙げられる。本方法は、処方された治療要綱の対象の不遵守の可能性を検出するための当業者に既知である任意の他の方法と組み合わされて使用されてもよい。かかる方法の非限定的な例として、対象との面談、検出可能レベルの薬物の有無を目的とした体液試験、対象の言動観察、対象の処方薬物の他人への転用の報告書の認識等が挙げられる。
【０１００】
一実施形態において、本発明による方法は、対象における薬物の不正使用のリスクを低減するために使用される。別の実施形態において、本発明による方法は、長期オピオイド療法（ＣＯＴ）治療計画への対象の不順守を確認するために使用される。一層別の実施形態において、本発明による方法は、対象が処方された投薬計画に不遵守である確率を提供する。一実施形態において、対象が処方された投薬計画に不遵守である正確な確率は、対象が不遵守である確率と事前試験確率との組み合わせから導かれる。
【０１０１】
上記の説明において、種々の方法が説明されてきた。これらの方法の各々の全体または一部が、ソフトウェア、ハードウェア、及び／またはファームウェアによって実践されてもよいことが当業者に明らかになるであろう。ソフトウェアによって全体または一部が実践される場合、ソフトウェアが、ＣＤ−ＲＯＭ、フロッピーディスク、ハードドライブ、デジタルバーサタイルディスク（ＤＶＤ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）等の有形的表現媒体に記憶され得、かつそれらによって実行され得る。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は、例示的な目的のために過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１０３】
実施例１-制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））
年齢、５２歳と１６８日（５２．４６歳）及び体重、２２０ｌｂｓの男性対象に、制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））の１日用量４０ｍｇを処方する。この処方された１日用量を、図１の表のＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）の最大用量８００ｍｇ／日と比較し、対象の処方された１日用量は、この最大１日用量未満である。
【０１０４】
次に、対象からの体液を試験する。一次代謝産物の尿濃度は、５４３ｎｇ／ｍＬであり、二次代謝産物の尿濃度は３２４ｎｇ／ｍＬであり、尿クレアチニンレベルは、５５．３ｍｇ／ｄＬである。
【０１０５】
したがって、正規化薬物濃度は以下の通り決定される。
【数３３】
2016512890.tif 000035
【０１０６】
１日用量４０ｍｇについて、ＱＲ用量基準値は、ＬＮＤＯＳＥ、ならびに図１の表の薬物及び用量基準係数を使用して以下の通り決定され得る。
ＬＮＤＯＳＥ＝ｌｎ（１日用量（ｍｇ））＝ｌｎ（４０）＝３．６８８９
【数３４】
2016512890.tif 000036
【０１０７】
予備標準得点は、正規化薬物濃度及びＱＲ用量基準値を使用して以下の通り決定され得る。
ＡＤＪＵＳＴＥＤＭＥＴ（１２．６１８０）が、ＱＲ５０．００（１３．３７５６）未満であるため、以下の通りとなる。
【数３５】
2016512890.tif 000037
【０１０８】
最終標準得点は、図１の表の調整係数Ｘ１及びＸ２から取得された調整変数と共に予備標準得点を使用して以下の通り決定され得る。
【数３６】
2016512890.tif 000038
【０１０９】
次に、最終標準得点を、上位閾値及び下位閾値と比較することによって評価する。最終標準得点−０．９０４７が、−２．００以上及び＋２．００以下のため、この対象は、閾値と比較して遵守として分類され得る。
【０１１０】
実施例２-オキシコドン
年齢、５４歳と３３日（５４．０９歳）及び体重、１３６ｌｂｓの女性対象にオキシコドンの１日用量４０ｍｇを処方する。この処方された１日用量を、図１の表のオキシコドンの最大用量１２０ｍｇ／日と比較し、対象の処方された１日用量は、この最大１日用量未満である。
【０１１１】
次に、対象からの体液を試験する。一次代謝産物の尿濃度は、０ｎｇ／ｍＬであり、二次代謝産物の濃度は９４ｎｇ／ｍＬであり、尿クレアチニンレベルは、１５．７ｍｇ／ｄＬである。一次代謝産物の尿濃度を、正規化等式中で０ｎｇ／ｍＬの代わりに１５ｎｇ／ｍＬとして使用する。
【０１１２】
したがって、正規化薬物濃度は以下の通り決定される。
【数３７】
2016512890.tif 000039
ＬＮＤＯＳＥの値は、以下の通り決定され得る。
ＬＮＤＯＳＥ＝ｌｎ（１日用量（ｍｇ））＝ｌｎ（４０）＝３．６８８９
【０１１３】
ＬＮＤＯＳＥを図１の表の薬物及び用量基準係数と共に使用して、ＱＲ用量基準値を決定し得る。ＱＲ用量基準値を使用して、対象の正規化薬物濃度について予備標準得点を決定し得る。予備標準得点及び最終標準得点調整変数を使用して、最終標準得点を取得し得、最終標準得点を下位閾値及び上位閾値と比較して、遵守を決定し得る。
【０１１４】
実施例３-制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネ
年齢、６５歳と１５日（６５．０４歳）及び体重、２５６．７５ｌｂｓの男性対象に制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））またはモルヒネの１日用量６０ｍｇを処方する。この処方された１日用量を、図１の表のモルヒネ／制御放出モルヒネ（ＭＳ  ＣＯＮＴＩＮ（登録商標））の最大用量５９９ｍｇ／日と比較し、対象の処方された１日用量は、この最大１日用量未満である。
【０１１５】
次に、対象からの体液を試験する。一次代謝産物の尿濃度は、１０，５８５ｎｇ／ｍＬであり、二次代謝産物の尿濃度は、７３ｎｇ／ｍＬであり、尿クレアチニンレベルは、３４．３ｍｇ／ｄＬである。モルヒネの二次代謝産物の尿濃度は正規化等式中で使用される。
【０１１６】
したがって、正規化薬物濃度は以下の通り決定される。
【数３８】
2016512890.tif 000040
【０１１７】
ＬＮＤＯＳＥの値は、以下の通り決定され得る。
ＬＮＤＯＳＥ＝ｌｎ（１日用量（ｍｇ））＝ｌｎ（６０）＝４．０９４３
【０１１８】
ＬＮＤＯＳＥを図１の表の薬物及び用量基準係数と共に使用して、ＱＲ用量基準値を決定し得る。ＱＲ用量基準値を使用して、対象の正規化薬物濃度について予備標準得点を決定し得る。予備標準得点及び最終標準得点調整変数を使用して、最終標準得点を取得し得、最終標準得点を下位閾値及び上位閾値と比較して、対象を遵守として分類し得る。
【０１１９】
実施例４-長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））
年齢、５１歳と９９日（５１．２７歳）及び体重、２８８．７５ｌｂｓの女性対象に長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））の１日用量６０ｍｇを処方する。この処方された１日用量を、図１の表の長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））の最大用量２１４ｍｇ／日と比較し、対象の処方された１日用量は、この最大１日用量未満である。
【０１２０】
次に、対象からの体液を試験する。一次代謝産物の尿濃度は、２２，９９４ｎｇ／ｍＬであり、二次代謝産物の尿濃度は、０ｎｇ／ｍＬであり、尿クレアチニンレベルは、５５．３ｍｇ／ｄＬである。長期放出モルヒネ（ＫＡＤＩＡＮ（登録商標））の二次代謝産物の尿濃度は正規化等式中で使用される。
【０１２１】
したがって、正規化薬物濃度は以下の通り決定される。
【数３９】
2016512890.tif 000041
【０１２２】
ＬＮＤＯＳＥの値は、以下の通り決定され得る。
ＬＮＤＯＳＥ＝ｌｎ（１日用量（ｍｇ））＝ｌｎ（６０）＝４．０９４３
【０１２３】
ＬＮＤＯＳＥを図１の表の薬物及び用量基準係数と共に使用して、ＱＲ用量基準値を決定し得る。ＱＲ用量基準値を使用して、対象の正規化薬物濃度について予備標準得点を決定し得る。予備標準得点及び最終標準得点調整変数を使用して、最終標準得点を取得し得、最終標準得点を下位閾値及び上位閾値と比較して、遵守の決定を補助し得る。
【０１２４】
実施例５-ヒドロコドン
年齢、３１歳と３７日（３１．１歳）及び体重、１８４ｌｂｓの男性対象にヒドロコドンの１日用量１５ｍｇを処方する。この処方された１日用量を、図１の表のヒドロコドンの最大用量８０ｍｇ／日と比較し、対象の処方された１日用量は、この最大１日用量未満である。
【０１２５】
次に、対象からの体液を試験する。一次代謝産物の尿濃度は、７２０ｎｇ／ｍＬであり、二次代謝産物の濃度は２３９ｎｇ／ｍＬであり、尿クレアチニンレベルは、１２１．５ｍｇ／ｄＬである。
【０１２６】
したがって、正規化薬物濃度は以下の通り決定される。
【数４０】
2016512890.tif 000042
【０１２７】
ＬＮＤＯＳＥの値は、以下の通り決定され得る。
ＬＮＤＯＳＥ＝ｌｎ（１日用量（ｍｇ））＝ｌｎ（１５）＝２．７０８１
【０１２８】
ＬＮＤＯＳＥを図１の表の薬物及び用量基準係数と共に使用して、ＱＲ用量基準値を決定し得る。ＱＲ用量基準値を使用して、対象の正規化薬物濃度について予備標準得点を決定し得る。予備標準得点及び最終標準得点調整変数を使用して、最終標準得点を取得し得、最終標準得点を下位閾値及び上位閾値と比較して、遵守の決定を補助し得る。
【０１２９】
実施例６-制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドン
年齢、２９歳と３２９日（２９．９歳）及び体重、１６０．５ｌｂｓの女性対象に制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンの組み合わせの１日用量１００ｍｇを処方する。この処方された１日用量を、図１の表の制御放出オキシコドン（ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標））及びオキシコドンの組み合わせの最大の用量２９９ｍｇ／日と比較し、対象の処方された１日用量は、この最大１日用量未満である。
【０１３０】
次に、対象からの体液を試験する。一次代謝産物の尿濃度は、４，０７０ｎｇ／ｍｌであり、二次代謝産物の濃度は、０ｎｇ／ｍＬであり、尿クレアチニンレベルは、２４６．４ｍｇ／ｄＬである。二次代謝産物の尿濃度を、正規化等式中で０ｎｇ／ｍＬの代わりに１５ｎｇ／ｍＬとして使用する。
【０１３１】
したがって、正規化薬物濃度は以下の通り決定される。
【数４１】
2016512890.tif 000043
【０１３２】
ＬＮＤＯＳＥの値は、以下の通り決定され得る。
ＬＮＤＯＳＥ＝ｌｎ（１日用量（ｍｇ））＝ｌｎ（１００）＝４．６０５２
【０１３３】
ＬＮＤＯＳＥを図１の表の薬物及び用量基準係数と共に使用して、ＱＲ用量基準値を決定し得る。ＱＲ用量基準値を使用して、対象の正規化薬物濃度について予備標準得点を決定し得る。予備標準得点及び最終標準得点調整変数を使用して、最終標準得点を取得し得、最終標準得点を下位閾値及び上位閾値と比較して、遵守の決定を補助し得る。
【０１３４】
実施例７-メタドン
年齢、３９歳と１９７日（３９．５４歳）及び体重、１６７ｌｂｓの男性対象にメタドンの１日用量４０ｍｇを処方する。この処方された１日用量を、図１の表のメタドンの最大用量７９ｍｇ／日と比較し、対象の処方された１日用量は、この最大１日用量未満である。
【０１３５】
次に、対象からの体液を試験する。一次代謝産物の尿濃度は、５，９５８ｎｇ／ｍＬであり、尿クレアチニンレベルは、１０４．８ｍｇ／ｄＬである。
【０１３６】
したがって、正規化薬物濃度は以下の通り決定される。
【数４２】
2016512890.tif 000044
【０１３７】
ＬＮＤＯＳＥの値は、以下の通り決定され得る。
ＬＮＤＯＳＥ＝ｌｎ（１日用量（ｍｇ））＝ｌｎ（４０）＝３．６８８９
【０１３８】
ＬＮＤＯＳＥを図１の表の薬物及び用量基準係数と共に使用して、ＱＲ用量基準値を決定し得る。ＱＲ用量基準値を使用して、対象の正規化薬物濃度について予備標準得点を決定し得る。予備標準得点及び最終標準得点調整変数を使用して、最終標準得点を取得し得、最終標準得点を下位閾値及び上位閾値と比較して、遵守の決定を補助し得る。
【図１】
2016512890.tif 000045
【図２】
2016512890.tif 000046
【図３】
2016512890.tif 000047
【図４】
2016512890.tif 000048
【図５】
2016512890.tif 000049
【図６】
2016512890.tif 000050
【図７】
2016512890.tif 000051
【図８】
2016512890.tif 000052
【図９】
2016512890.tif 000053
【図１０】
2016512890.tif 000054
【図１１】
2016512890.tif 000055
【図１２】
2016512890.tif 000056
【図１３】
2016512890.tif 000057
【図１４】
2016512890.tif 000058
【図１５】
2016512890.tif 000059
【図１６】
2016512890.tif 000060
【国際調査報告】
2016512890.tif 000061
2016512890.tif 000062