(57)【要約】  Ｂｕｂ１キナーゼの阻害薬である式（Ｉ）の化合物、その製造方法、およびその医薬としての使用。    【化１】2016525076.tif 000076【選択図】なし
2016525076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【化１】
2016525076.tif 000072
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は互いから独立に、水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３は互いから独立に、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり、
ｎは０、１、２または３であり、
または
Ｒ３は−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、または−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎは１であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）
（ｃ１）１個もしくは２個のヒドロキシ、
（ｃ２）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０
で置換されていても良い１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）
【化２】
2016525076.tif 000073
（＊は結合箇所である。）、
（ｅ）
【化３】
2016525076.tif 000074
（＊は結合箇所である。）、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｃ）
【化４】
2016525076.tif 000075
（＊は結合箇所である。）、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、または
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ６は、互いから独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０であり（ただし、Ｒ８が水素または１−６Ｃ−アルキルである場合、Ｒ７は水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルおよび−ＮＲ９Ｒ１０ではない）、
ｍは０、１、２、３または４であり、
Ｒ９、Ｒ１０は互いから独立に、水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２は互いから独立に、水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは（１−４Ｃ−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ１３は、水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は、１−６Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、フェニル、ベンジルから選択される基であり、
前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、または−ＮＲ９Ｒ１０の群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１５は、水素、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６は、１−６Ｃ−アルキル、または１−６Ｃ−ハロアルキルである。］
【請求項２】
Ｒ１／Ｒ２が互いから独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｒ３が互いから独立に、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが０、１、２または３であるか、
または
Ｒ３が、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４または−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎが１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）
（ｃ１）１個もしくは２個のヒドロキシ、
（ｃ２）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０
で置換されていても良い１−４Ｃ−アルコキシ、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が互いから独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、またはＮＲ９Ｒ１０であり（ただし、Ｒ８が水素または１−３Ｃ−アルキルである場合、Ｒ７は水素、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルおよび−ＮＲ９Ｒ１０ではない）、
ｍが０、１、２、３もしくは４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いから独立に、水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いから独立に、水素、１−３Ｃ−アルキル、または２−３Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３が水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４がメチル、またはシクロプロピルから選択される基であり、
Ｒ１５が水素、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６がメチル、またはトリフルオロメチルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１／Ｒ２が互いから独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｒ３が１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが０または１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）
（ｃ１）ヒドロキシ、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
で置換されていても良い１−４Ｃ−アルコキシ、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキルまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり（ただし、Ｒ８が１−３Ｃ−アルキルである場合、Ｒ７は水素、１−３Ｃ−アルキルおよび３−６Ｃ−シクロアルキルではない）、
ｍが０または１であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いから独立に、水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いから独立に、水素、１−３Ｃ−アルキル、または２−３Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３が水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４が、メチル、またはシクロプロピルから選択される基であり、
Ｒ１５が水素である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１／Ｒ２がフルオロであり、
Ｒ３がエトキシであり、
ｎが１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、または
（ｃ）メトキシ
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が水素、ブロモ、シアノ、メチル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ８が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、または−ＮＲ９Ｒ１０であり（ただし、Ｒ８がメチルである場合、Ｒ７は水素、メチルおよびシクロプロピルではない）、
ｍが０または１であり、
Ｒ９、Ｒ１０がメチルであり、
Ｒ１１が水素であり、
Ｒ１２が水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ１３が水素またはエチルである、
請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
２−［５−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル、および
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、
または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
疾患の治療もしくは予防のための請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
前記疾患が、過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害である、請求項６に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
前記過増殖性疾患および／または細胞死誘発に応答する障害が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である、請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
前記過増殖性疾患が子宮頸癌である、請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
少なくとも一つの医薬として許容される担体または補助剤とともに、少なくとも一つの請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移の治療のための請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第１の有効成分と、化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分とを含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたベンジルピラゾール化合物、その製造方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も基本的な特徴の一つは慢性的な増殖を維持する能力であるが、それに対し、正常組織では、細胞分裂周期の開始および進行は、細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確保するために厳密に制御されている。増殖制御の喪失が、癌の６種類の特徴のうちの一つとして強調されている［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００；  Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１］。
【０００３】
真核細胞分裂周期(または細胞周期)は、整合および調節された一連の事象を通過することでゲノムの複製および娘細胞へのそれの分配を確実に行う。細胞周期は次の４つの連続する期に分けられる。
【０００４】
１．Ｇ１期はＤＮＡ複製前の時期であって、細胞が増殖し、外部刺激に対して感受性である。
【０００５】
２．Ｓ期では、細胞はそれのＤＮＡを複製する。
【０００６】
３．Ｇ２期では、有糸分裂に入るための準備がなされる。
【０００７】
４．有糸分裂期(Ｍ期)では、重複染色体が微小管から構築された紡錘体によって支持されて分離され、２個の娘細胞への細胞分裂が完了する。
【０００８】
染色体の娘細胞への正確な分配に必要な極めて高い忠実性を確保するために、細胞周期の進行は厳密に調節および制御される。周期の進行に必要な酵素類は正しい時に活性化され、相当する期が過ぎると直ちに再び不活化されなければならない。ＤＮＡ損傷が検出されるか、または、ＤＮＡ複製もしくは紡錘体形成が未完成の場合、相当する制御点(「チェックポイント」)は、細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイントまたは紡錘体構築チェックポイントとしても知られる)は、重複染色体の動原体(微小管への結合部位)への紡錘体の微小管の正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、各動原体が紡錘極に確実に結合する時間を分裂中の細胞に与え、結合エラーを修正するために待機シグナルを出す。こうして有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が、未結合または誤って結合した染色体を有したまま細胞分裂を完了することを防止するものである［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８；  Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７］。全ての動原体が正しい双極性(両糸性）様式で有糸分裂紡錘極と結合したら、チェックポイントは満足され、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。
【０００９】
有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ(有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３)およびＢｕｂ(ベンズイミダゾールによって阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３)ファミリーの構成員、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークにより確立され［Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０によって総覧］、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織で過発現されている［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６］。満足されない有糸分裂チェックポイントの主な機能は、分裂後期促進複合体／サイクロソーム(ＡＰＣ／Ｃ)を不活性状態に維持することである。チェックポイントが満足されると直ちに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼが、タンパク質分解のためのサイクリンＢおよびセキュリンを標的とし、対の染色体の分離および有糸分裂の終了に至る。
【００１０】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性変異は、微小管脱安定化剤で出芽酵母細胞を処理した時の有糸分裂の進行遅延を妨げ、それによりＢｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質として同定されるに至った［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４］。多くの最近の刊行物が、Ｂｕｂ１が有糸分裂時に複数の役割を果たす証拠を提供しており、これにはＥｌｏｗｅによる総覧がある［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１］。特に、Ｂｕｂ１は重複染色体の動原体に結合し、おそらく有糸分裂チェックポイント複合体を構成する足場タンパク質として作用する、最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質の一つである。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１はタンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在させ、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、タンパク質スルビビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを含む染色体パッセンジャー複合体の結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機序内の張力センサーと考えられ、これはシンテリック結合(両姉妹動原体が１個の紡錘極に結合)またはメロテリック結合(１個の動原体が２個の紡錘極に結合)のような誤って形成された微小管−動原体結合を分解する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０］。
【００１１】
不完全有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７；  Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体誤分離ならびにアポトーシスの誘発に至るものと認識されている［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ,  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６；  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７］。従って、Ｂｕｂ１キナーゼなどの有糸分裂チェックポイントの構成要素の薬理的阻害による有糸分裂チェックポイント抑止は、癌などの固形腫瘍、肉腫、白血病およびリンパ系悪性腫瘍その他の制御されない細胞増殖に関連する障害のような増殖性障害の治療の新しいアプローチとなる。
【００１２】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【００１３】
ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類などの確立された抗有糸分裂剤は、有糸分裂チェックポイントを活性化して、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘発する。この停止は、重複染色体の分離による２個の娘細胞の形成を阻止する。有糸分裂の長期の停止により、細胞は細胞質分裂のない有糸分裂終了(有糸分裂脱出または適応)または有糸分裂カタストロフを強制され、細胞死に至る［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４］。対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は、有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能性を阻止し、それは最終的に、重度の染色体誤分離、アポトーシスおよび細胞死の誘発をもたらす。
【００１４】
これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、ヒトなどの温血動物における、例えば癌、炎症、関節炎、ウィルス疾患、心血管疾患または真菌疾患などの亢進された制御されない増殖性細胞プロセスに関連する増殖性障害の処置に治療的価値があるはずであることを示唆している。
【００１５】
ＷＯ２０１３／０５０４３８、ＷＯ２０１３／０９２５１２、ＷＯ２０１３／１６７６９８には、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害薬である置換されたベンジルインダゾール類、置換されたベンジルピラゾール類および置換されたベンジルベンジルシクロアルキルピラゾール類がそれぞれ開示されている。
【００１６】
ＷＯ２０１２／００３４０５、ＷＯ２０１３／１０１８３０には、本発明の化合物に構造的に関係のある置換されたピラゾール誘導体が開示されている。しかしながら、そのような化合物はｓＧＣ刺激剤である。すなわち、それらは異なる標的に作用し／異なる作用機序を有し、完全に異なる目的のために、すなわち肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起不全および他の心血管障害などの障害の予防、管理および処置のために使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０５０４３８
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０９２５１２
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１６７６９８
【特許文献４】ＷＯ２０１２／００３４０５
【特許文献５】ＷＯ２０１３／１０１８３０
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，  ５７，  ２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，  ６４６，  ２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １７８６，  ２４，  ２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ８，  ３７９，  ２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ３６，  １４１，  ２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １２，  ４０５，  ２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １４，  ８２８２，  １９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ３０８５，  ２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，  １７２，  ２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｓｙｍｐ．  Ｑｕａｎｔ．  Ｂｉｏｌ．  ７５，  ４１９，  ２０１０
【非特許文献１１】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７，  １０１０３，  ２００７
【非特許文献１２】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，  ４，  ２００８
【非特許文献１３】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ５，  ７７３，  ２００５
【非特許文献１４】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ,  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，  １５９，  ２００６
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，  １６２，  ２００７
【非特許文献１６】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ７，  ６３７，  ２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
特に、ヒトまたは動物身体の各種臓器の組織における制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患が、十分な薬物治療が既に存在する制御された疾患であるとは未だに考えられていないことから、好ましくは新たな標的を阻害し、新たな治療選択肢を提供する、さらなる新規の治療的に有用な薬剤を提供することが強く望まれている（例えば、改善された薬理特性を有する薬剤）。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで、治療選択肢を補う貴重な化合物である。
【００２１】
第１の態様によれば本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【化１】
2016525076.tif 000003
【００２２】
式中、
Ｒ１／Ｒ２は互いから独立に、水素、ハロゲンまたはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３は互いから独立に、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ（Ｏ）ＯＨであり、
ｎは０、１、２または３であり、
または
Ｒ３は−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、または−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎは１であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）
（ｃ１）１個もしくは２個のヒドロキシ、
（ｃ２）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０
で置換されていても良い１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｄ）
【化２】
2016525076.tif 000004
【００２３】
（＊は結合箇所である。）、
（ｅ）
【化３】
2016525076.tif 000005
【００２４】
（＊は結合箇所である。）、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｃ）
【化４】
2016525076.tif 000006
【００２５】
（＊は結合箇所である。）、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、または
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ６は、互いから独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
ただし、Ｒ８が水素または１−６Ｃ−アルキルである場合、Ｒ７は水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルおよびＮＲ９Ｒ１０ではなく、
ｍは０、１、２、３または４であり、
Ｒ９、Ｒ１０は互いから独立に、水素または１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２は互いから独立に、水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは（１−４Ｃ−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ１３は、水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４は、１−６Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、フェニル、ベンジルから選択される基であり、
前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＮＲ９Ｒ１０の群から選択される１個もしくは２個もしくは３個の置換基で同一もしくは異なって置換されていても良く、
Ｒ１５は、水素、シアノ、またはＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６は、１−６Ｃ−アルキル、または１−６Ｃ−ハロアルキルである。
【００２６】
第２の態様によれば、本発明は、
Ｒ１／Ｒ２が互いから独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｒ３が互いから独立に、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが０、１、２または３であり、
または
Ｒ３が、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４または−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎが１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）
（ｃ１）１個もしくは２個のヒドロキシ、
（ｃ２）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０
で置換されていても良い１−４Ｃ−アルコキシ、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が互いから独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
ただし、Ｒ８が水素または１−３Ｃ−アルキルである場合、Ｒ７は水素、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルおよびＮＲ９Ｒ１０ではなく、
ｍが０、１、２、３もしくは４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いから独立に、水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いから独立に、水素、１−３Ｃ−アルキル、または２−３Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３が水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４がメチル、またはシクロプロピルから選択される基であり、
Ｒ１５が水素、シアノ、またはＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６がメチル、またはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００２７】
第３の態様によれば、本発明は、
Ｒ１／Ｒ２が互いから独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｒ３が１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが０または１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）
（ｃ１）ヒドロキシ、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
で置換されていても良い１−４Ｃ−アルコキシ、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
ただし、Ｒ８が１−３Ｃ−アルキルである場合、Ｒ７は水素、１−３Ｃ−アルキルおよび３−６Ｃ−シクロアルキルではなく、
ｍが０または１であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いから独立に、水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いから独立に、水素、１−３Ｃ−アルキル、または２−３Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３が水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４が、メチル、またはシクロプロピルから選択される基であり、
Ｒ１５が水素である、式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００２８】
第３の態様の１形態によれば、本発明は、
Ｒ１／Ｒ２が互いから独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｒ３が１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが０または１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）
（ｃ１）ヒドロキシ、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４
で置換されていても良い１−４Ｃ−アルコキシ、
（ｆ）シアノ、または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が水素、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８がハロゲン、シアノ、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
ｍが０または１であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いから独立に、水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いから独立に、水素、１−３Ｃ−アルキル、または２−３Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３が水素または１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４がメチル、またはシクロプロピルから選択される基であり、
Ｒ１５が水素である、式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２９】
第４の態様によれば本発明は、
Ｒ１／Ｒ２がフルオロであり、
Ｒ３がエトキシであり、
ｎが１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、または
（ｃ）メトキシ
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が水素、ブロモ、シアノ、メチル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ８が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
ただし、Ｒ８がメチルである場合、Ｒ７は水素、メチルおよびシクロプロピルではなく、
ｍが０または１であり、
Ｒ９、Ｒ１０がメチルであり、
Ｒ１１が水素であり、
Ｒ１２が水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ１３が水素またはエチルである、式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３０】
第４の態様の１形態によれば、本発明は、
Ｒ１／Ｒ２がフルオロであり、
Ｒ３がエトキシであり、
ｎが１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、または
（ｃ）メトキシ
であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が水素、メチル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ８が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
ｍが０または１であり、
Ｒ９、Ｒ１０がメチルであり、
Ｒ１１が水素であり、
Ｒ１２が水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ１３が水素またはエチルである、式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、
Ｒ１／Ｒ２が互いから独立に、ハロゲンであり、
Ｒ３が互いから独立に、１−６Ｃ−アルコキシであり、
ｎが１であり、
Ｒ４が水素、または１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が互いから独立に、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
Ｒ７が水素、１−６Ｃ−アルキル、または３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８がハロゲン、シアノまたはＮＲ９Ｒ１０であり、
ｍが０または１であり、
Ｒ９、Ｒ１０が互いから独立に、１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が互いから独立に、水素、１−６Ｃ−アルキルまたは２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３２】
本発明のさらに別の態様において、上記の式（Ｉ）の化合物は、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
２−［５−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル、および
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩からなる群から選択される。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、および
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−［５−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル、
２−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸、
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
４−（｛２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチンアミド、および
４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物
または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩に関するものである。
【００３５】
本発明の１態様は、実施例に記載の、表題におけるそれの名称によって特徴付けられる、請求項５で特許請求される式（Ｉ）の化合物および／またはそれの構造ならびに実施例の化合物において具体的に開示される全ての残基の下位組み合わせである。
【００３６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用される中間体および式（Ｉ）の化合物または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体または立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体または立体異性体の塩の合成のためのそのような中間体の使用である。
【００３７】
本発明のさらに別の態様は、塩として存在する式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、定義が下記に開示の好ましいもしくはより好ましい定義に従って限定される特許請求の範囲のセクションに開示の請求項による化合物または例示の化合物の具体的もしくは特別に開示された残基およびそれらの下位組み合わせである。
【００３９】
本明細書に開示の本発明の実施形態が式（Ｉ）の化合物に関するものである場合、それらの実施形態が特許請求の範囲および実施例のいずれかで開示の式（Ｉ）の化合物を指すことは明らかである。
【００４０】
本発明の別の態様は、Ｒ１、Ｒ２が互いから独立に水素またはハロゲン（特別にはフッ素、塩素、臭素）である式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
本発明の別の態様は、Ｒ１、Ｒ２がハロゲン、特にフッ素または塩素である式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明の別の態様は、Ｒ１、Ｒ２がフッ素である式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ３が１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシまたはＣ（Ｏ）ＯＨである式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ３が１−３Ｃ−アルコキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ３がエトキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明の別の態様は、Ｒ３が１−６Ｃ−アルコキシまたは１−６Ｃ−ハロアルコキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、Ｒ３が１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニルまたは３−６Ｃ−シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、Ｒ３がハロゲンまたはＣ（Ｏ）ＯＨである式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ３がＲ１またはＲ２に関してオルト位またはメタ位にある式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、Ｒ３がＲ１またはＲ２に関してオルト位にある式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の別の態様は、Ｒ３がＲ１またはＲ２に関してメタ位にある式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、ベンジルメチレン基−へのフェニル環の結合箇所に関してパラ位にある式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ１、Ｒ２がフッ素であり、Ｒ３が１−３Ｃ−アルコキシ、好ましくはエトキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明のさらに別の態様は、ｍが０または１である式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明のさらに別の態様は、ｍが０である式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明のさらに別の態様は、ｍが１である式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ４が水素、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ（１個もしくは２個のヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４，−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４，−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
【化５】
2016525076.tif 000007
【００５９】
（＊は結合箇所である。）、
【化６】
2016525076.tif 000008
【００６０】
（＊は結合箇所である。）で置換されていても良い。）、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）である式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ４が水素、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルコキシ（で置換されていても良いヒドロキシ、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４）、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）である式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ４が水素または１−４Ｃ−アルコキシ（で置換されていても良いヒドロキシ、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４）、好ましくはメトキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の別の態様は、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
本発明の別の態様は、Ｒ５が水素、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
【化７】
2016525076.tif 000009
【００６５】
（＊は結合箇所である。）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）である式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ６がハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ６がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３である式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ｒ６がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ６がＣ（Ｏ）ＯＲ１３である式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ６がピリジンの３位にある式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
本発明の別の態様は、Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
本発明の１態様は、Ｒ７が水素、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
本発明の１態様は、Ｒ７が水素、メチル、またはシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
本発明の１態様は、Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明の１態様は、Ｒ７が水素、ブロモ、シアノ、メチル、またはシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明の１態様は、Ｒ７が１−６Ｃ−アルコキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
本発明の１態様は、Ｒ７が２−６Ｃ−アルケニルまたは３−６Ｃ−シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
本発明の１態様は、Ｒ７および／またはＲ８がＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
本発明の１態様は、Ｒ７がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の１態様は、Ｒ７および／またはＲ８がシアノである式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
本発明の１態様は、Ｒ７が水素または１−６Ｃ−アルキルであり、Ｒ８がハロゲンである式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ８が水素または１−６Ｃ−アルキルであり、Ｒ７が水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルおよびＮＲ９Ｒ１０ではない式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ８が水素、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ８がハロゲン、シアノ、またはＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ８がハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、またはＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ８がフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
本発明の１態様は、Ｒ９、Ｒ１０が水素または１−６Ｃ−アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明の１態様は、Ｒ９、Ｒ１０が水素または１−３Ｃ−アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本発明の１態様は、Ｒ９、Ｒ１０が１−３Ｃ−アルキル、好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
本発明の別の態様は、Ｒ１１、Ｒ１２が水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルまたは（１−４Ｃ−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）である式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ１１、Ｒ１２が水素、１−３Ｃ−アルキルまたは２−３Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、好ましくはＲ１１が水素であり、Ｒ１２が水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ１３が水素または１−４Ｃ−アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ１３が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ１３が１−３Ｃ−アルキル、好ましくはエチルである式（Ｉ）の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
定義
本明細書に記載のように置換されていても良い構成要素は、別段の断りがない限り、あらゆる可能な位置で互いから独立に、１回以上置換されていても良い。いずれかの構成要素において、いずれかの可変要素が複数ある場合、各定義は独立である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５および／またはＲ１６がいずれかの式（Ｉ）の化合物において複数ある場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の各定義は独立である。
【００９７】
特許請求の範囲および説明において別段の定義がない限り、下記で定義される構成要素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選択される置換基で１回以上、同一または異なって置換されていても良い。ハロゲンによって複数回置換されているアルキル構成要素は、例えばＣＦ３などの完全にハロゲン化されたアルキル部分も含む。
【００９８】
例えば−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−シクロアルキル）のように、ある構成要素が複数部分から構成されている場合、可能な置換基の位置は、これらの部分のいずれかで、いずれか好適な位置であることができる。その構成要素の最初のハイフンは、分子の残りの部分への結合箇所を印すものである。環が置換される場合、置換基は、やはり好適であれば環窒素原子上で環のいずれか好適な位置であることができるものと考えられる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「から成る」を包含する。
【０１００】
明細書内で「上記で言及した」または「上記で言及の」と言う場合、それは、先行するページのいずれかで本明細書中で行われた開示を指す。
【０１０１】
本発明の意味の範囲内で、「好適な」は、当業者の知識の範囲内の方法によって行うことが化学的に可能であることを意味する。
【０１０２】
「１−６Ｃ−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、好ましくは１から４個の炭素原子(１−４Ｃ−アルキル)、より好ましくは１から３個の炭素原子(１−３Ｃ−アルキル)である。これと異なる数の炭素原子を有する本明細書で言及される他のアルキル構成部分は、その鎖の異なる長さを考慮に入れて、上記のように定義されるものである。通常「アルキレン」部分と称される構成要素の二つの他の部分の間の架橋部分としてアルキル鎖を含む構成要素の部分は、好ましい鎖の長さを含む上記のアルキルについての定義に準じて定義され、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンである。
【０１０３】
「２−６Ｃ−アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルケニル基である。例には、ブタ−２−エンイル、ブタ−３−エンイル（ホモアリル）、プロパ−１−エンイル、プロパ−２−エンイル（アリル）およびエテニル（ビニル）基がある。
【０１０４】
本発明の意味の範囲内の「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは本発明の意味の範囲内の「ハロゲン」は塩素またはフッ素である。
【０１０５】
「１−６Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子によって置換されている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基である。例としては、クロロメチルまたは２−ブロモエチルである。部分フッ素化または完全フッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキル基については、次の部分フッ素化もしくは完全フッ素化された基が考えられ、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルであり、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、または１，１，１−トリフルオロエチルが好ましい。全ての可能な部分フッ素化もしくは完全フッ素化１−６Ｃ−アルキル基が、１−６Ｃ−ハロアルキルという用語に包含されるものと考えられる。
【０１０６】
「１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基である。例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。
【０１０７】
「１−６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子に加えて、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を含む基を表す。挙げることができる例は、ヘキソキシ基、ペントキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基であり、好ましいのはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。アルコキシ基が置換されていても良い場合、（ｃ１）から（ｃ７）と定義された置換基を、化学的に好適であるアルコキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）基の炭素原子に位置するものであることができる。
【０１０８】
「１−６Ｃ−ハロアルコキシ」は、酸素原子に加えて、少なくとも１個の水素がハロゲン原子によって置換されている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を含む基を表す。例としては、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３がある。好ましいものは、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０１０９】
「３−７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを表す。
【０１１０】
ＮＲ９Ｒ１０基には、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などがある。
【０１１１】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基には、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などがある。Ｒ１１またはＲ１２が水素ではない場合、それらはヒドロキシによって置換されていても良い。
【０１１２】
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３基には、例えばＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９などがある。
【０１１３】
本発明の化合物の特性の文脈において、「薬物動態プロファイル」という用語は、好適な実験によって測定される、透過性、生物学的利用能、曝露、そして薬理効果の期間もしくは強さなどの薬力学パラメータなどの一つの単独のパラメータまたはそれらの組み合わせを意味する。改善された薬物動態プロファイルを有する化合物は、例えば、同じ効果を得るのにより低い用量で用いることができ、より長い作用期間を達成することができ、または両方の効果の組み合わせを達成することができる。
【０１１４】
本発明による化合物の塩には、全ての無機酸および有機酸付加塩ならびに塩基との塩、特別には全ての医薬として許容される無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩、特には薬学において通常使用される全ての医薬として許容される無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩などがある。
【０１１５】
本発明の１態様は、全ての無機および有機酸付加塩、特別には全ての医薬として許容される無機および有機酸付加塩、特には薬学において通常使用される全ての医薬として許容される無機および有機酸付加塩などの本発明による化合物の塩である。本発明の別の態様は、ジカルボン酸およびトリカルボン酸との塩である。
【０１１６】
酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
塩基との塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、ＮＨ３または例えばエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リシン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジウム塩などの１から１６個のＣ−原子を有する有機アミン類から誘導されても良い塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
塩には、水不溶性塩および特には水溶性塩が含まれる。
【０１１９】
本説明において、特に実験の部において、本発明の中間体および実施例の合成に関して、化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型として言及される場合、個々の製造方法および／または精製方法によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で未知である。
【０１２０】
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名および構造式への接尾辞は、化学量論的特定として理解すべきではなく、単に塩型として理解すべきである。
【０１２１】
記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または実施例化合物もしくはそれの塩が（規定されている場合）化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物として得られた場合にも、同様にこれは当てはまる。
【０１２２】
当業者によれば、本発明による式(Ｉ)の化合物ならびにそれの塩は、例えば結晶形態で単離された場合、多様な量の溶媒を含むことができる。従って、本発明による式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物ならびに本発明による式(Ｉ)の化合物の塩類の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が本発明の範囲に包含される。
【０１２３】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツとして提供され得る。
【０１２４】
本発明における「固定された組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が一つの単位用量中にまたは単一の物に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定された組み合わせ」の１例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が同時投与のために混合されて、例えば一つの製剤で存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が混合されずに１単位で存在する医薬組み合わせである。
【０１２５】
本発明における「固定されていない組み合わせ剤」または「キット・オブ・パーツ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数のユニットで存在する組み合わせと定義される。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの構成成分は、別個に、順次に、同時に、一挙にまたは経時的に交互に投与することができる。
【０１２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物と下記で定義の抗癌剤とのそのような組み合わせは、本発明の実施形態である。
【０１２７】
「化学療法抗癌剤」という用語は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、ガリウムニトレート、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ(メ��キシＰＥＧ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカリドＫ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム−２２３クロライド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルＴ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本発明による化合物およびそれらの塩は、互変異体の形態で存在することができ、それは本発明の実施形態に含まれる。プロトンシフト互変異体と称される場合もある互変異体は、１以上の単結合および１以上の隣接する二重結合の切り換えを伴う水素原子の移動によって関係付けられた２以上の化合物である。本発明の化合物は、１以上の互変異体型で存在し得る。
【０１２９】
構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができる。それらの形態には、立体配置異性体または適宜に立体配座異性体などがある（アトロプ異性体のものも含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）。従って本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにそれらの混合物を包含する。そのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、当業界で公知の方法、好ましくはクロマトグラフィー法によって、特別にはアキラル相またはキラル相を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、純粋な立体異性体型を単離することができる。本発明はさらに、ラセミ体など、比率とは無関係に上記で言及した立体異性体の全ての混合物を含むものである。
【０１３０】
さらに、本発明は、単独の多形体としての、またはいずれかの比率での複数の多形体の混合物としての、本発明の化合物の全ての結晶形態または多形体を包含する。
【０１３１】
さらに、生体系で式(Ｉ)の化合物またはそれの塩に変換される式(Ｉ)の化合物の誘導体およびそれの塩(生体前駆体またはプロドラッグ)が、本発明に包含される。前記生体系は、例えば哺乳動物、特にヒト対象者である。生体前駆体は、例えば代謝プロセスにより式(Ｉ)の化合物またはそれの塩に変換される。
【０１３２】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で通常もしくは支配的に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換わっているものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体形態、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤および／または基質の組織分布研究において有用である。三重水素化同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換が、より高い代謝安定性、例えばイン・ビボ半減期の増加もしくは必要用量の低減から生じるある種の治療的利点を提供する可能性があり、従って状況によっては好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体形態は通常、当業者に公知の従来の手順によって、例えば好適な試薬の適切な同位体形態を用いて、例示の方法により、または後述する実施例に記載の製造によって製造することができる。
【０１３３】
前記本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成する。
【０１３４】
特に、前記本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが認められたことから、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、もしくは不適切な細胞炎症応答による疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答が付随する疾患、特に、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍のような頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍のような胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腺腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍のような泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはそれらの転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１キナーゼが介在する疾患の治療または予防に用いることができる。
【０１３５】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の合成に使用される中間体、ならびに本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の合成におけるそれらの使用は、本発明の一つのさらに別の態様である。好ましい中間体は、下記で開示の中間体例である。
【０１３６】
一般的手順
本発明による化合物は、下記の図式１から１８に従って製造することができる。
【０１３７】
下記に記載の図式および手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を説明するものであり、限定するものではない。図式に例示された変換の順序は多様な形で変更可能であることは当業者には明らかである。従って、図式で例示される変換の順序は限定的なものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０１３８】
一般式（Ｉａ）の化合物の一つの製造経路を図式１に記載している。
【０１３９】
図式１（Ｒ７＝Ｏアルキルの場合）
【化８】
2016525076.tif 000010
【０１４０】
図式１：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（Ｉａ）の化合物の製造経路。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのボロン酸エステルを表す。ＲＡはアルキルを表す。
【０１４１】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０１４２】
化合物Ａ、Ｂ、およびＣは、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、後の段落で説明する。
【０１４３】
好適に置換されたベンジルヒドラジン（Ａ）は例えば酢酸およびジオキサンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で、好適に置換されたオキサル酢酸エステル（Ｂ）と反応させることができ、好ましくはその反応は９０℃で行って、一般式（１−１）の１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステル中間体を得る。副生成物として、メチルまたはエチルエーテル１−１８を単離することができる。
【０１４４】
一般式（１−１）の中間体は、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばアセトンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばヨードメタンなどの好適なアルキル化剤との反応によって一般式（１−２）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０１４５】
一般式（１−２）の中間体を、例えばトルエンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で市販のトリメチルアルミニウムに塩化アンモニウムを加えることでイン・サイツで製造される試薬メチルクロロアルミニウムアミドで処理し、好ましくはその反応は８０℃で行い、例えばメタノールなどの好適な溶媒系で反応停止して、所望の一般式（１−３ａ）の中間体を形成する。
【０１４６】
一般式（１−３ａ）の中間体は、例えばピペリジンなどの好適な塩基の存在下に、例えば３−メチルブタン−１−オールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどの一般式（１−４）の好適に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルと反応させることで一般式（１−５ａ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は１００℃で行う。
【０１４７】
一般式（１−５ａ）の中間体を、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートなどの好適な塩基および例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１′−ビナフタレン−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などの好適な配位子の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−ブロモピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は１００℃で行って、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。あるいは、次のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または次の配位子：
ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、テトラフルオロホウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウム、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
を用いることができる。
【０１４８】
あるいは、一般式（１−５ａ）の中間体を、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどの好適な活性化剤および例えば酢酸銅（ＩＩ）などの好適な銅塩の存在下に、例えばトリクロロメタンなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などの一般式（Ｃ）の好適なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【０１４９】
あるいは一般式（１−５ａ）の中間体を、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−フルオロピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応を９０℃で行って、一般式（Ｉａ）の化合物を得る。
【０１５０】
図式２（Ｒ７＝アルケニルまたはシクロアルキルの場合）
【化９】
2016525076.tif 000011
【０１５１】
図式２：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（Ｉｂ）の化合物の製造経路。ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのボロン酸エステルを表す。ＯＲＢは例えばトリフルオロメチルスルホネートなどの脱離基を表す。
【０１５２】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０１５３】
化合物Ｃは、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、後の段落で説明する。
【０１５４】
一般式（１−１）の中間体を、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下に、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、例えば無水トリフ酸などの好適なスルホン酸誘導体と反応させることで一般式（１−６）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０１５５】
一般式（１−６）の中間体を、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基および例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１，２−ジメトキシエタン（ｅｔｈａｎ）などの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばシクロプロピルボロン酸などのボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることで、一般式（１−７ａ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は７５℃で行う。
【０１５６】
一般式（１−７ａ）の中間体を、例えばトルエンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、市販のトリメチルアルミニウムに塩化アンモニウムを加えることでイン・サイツで製造される試薬メチルクロロアルミニウムアミドで処理し、好ましくはその反応は８０℃でで行い、例えばメタノールなどの好適な溶媒系で反応停止して、所望の一般式（１−３ｂ）の中間体を形成する。
【０１５７】
一般式（１−３ｂ）の中間体を、例えばピペリジンなどの好適な塩基の存在下に、例えば３−メチルブタン−１−オールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどの一般式（１−４）の好適に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルと反応させることで、一般式（１−５ｂ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は１００℃で行う。
【０１５８】
一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートなどの好適な塩基および例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１′−ビナフタレン−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などの好適な配位子の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−ブロモピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は１００℃で行って、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。あるいは次のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または次の配位子：
ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、テトラフルオロホウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウム、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
を用いることができる。
【０１５９】
あるいは一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどの好適な活性化剤および例えば酢酸銅（ＩＩ）などの好適な銅塩の存在下に、例えばトリクロロメタンなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などの一般式（Ｃ）の好適なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０１６０】
あるいは一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−フルオロピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は９０℃で行って、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０１６１】
図式３（Ｒ７＝Ｎ（アルキル）２の場合）
【化１０】
2016525076.tif 000012
【０１６２】
図式３：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（Ｉｃ）の化合物の製造経路。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのボロン酸エステルを表す。ＲＣおよびＲＤは、アルキル基、特別には１−４Ｃアルキルを表し、アルキル残基は同一でも異なっていても良い。
【０１６３】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０１６４】
化合物Ｃは、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、後の段落で説明する。
【０１６５】
中間体（１−８）は、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，  ２００１，  １１／６，  ７８１−７８４に描かれた手順に従って製造することができる。
【０１６６】
一般式（１−８）の中間体を、例えば水素化リチウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばヨードメタンなどの好適なアルキル化剤と反応させることで、一般式（１−９）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０１６７】
一般式（１−９）の中間体を、例えばメタノールなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、アンモニアと反応させることで、一般式（１−１０）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は５０℃、０．１から１ＭＰａ（１から１０バール）の圧力下で行い、好ましくはその反応は密閉容器中で行う。
【０１６８】
一般式（１−１０）の中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下に、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、無水トリフ酸で処理し、好ましくはその反応を室温で行って、所望の一般式（１−１１）の中間体を形成する。
【０１６９】
一般式（１−１１）の中間体を、例えばメタノールなどの相当するアルコールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばナトリウムメタノレートなどの好適なアルコラートと反応させ（好ましくはその反応は室温で行う。）、次に、例えば酢酸などの好適な酸の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば塩化アンモニウムなどの好適なアンモニウム源で処理する（好ましくはその反応は５０℃で行う。）ことで、一般式（１−３ｃ）の中間体に変換することができる。
【０１７０】
一般式（１−３ｃ）の中間体を、例えばピペリジンなどの好適な塩基の存在下に、例えば３−メチルブタン−１−オールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどの一般式（１−４）の好適に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルと反応させることで、一般式（１−５ｃ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は１００℃で行う。
【０１７１】
一般式（１−５ｃ）の中間体を、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートなどの好適な塩基および例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１′−ビナフタレン−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などの好適な配位子の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−ブロモピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は１００℃で行って、一般式（Ｉｃ）の化合物を得る。あるいは次のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または次の配位子：
ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、テトラフルオロホウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウム、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
を用いることができる。
【０１７２】
あるいは一般式（１−５ｃ）の中間体を、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどの好適な活性化剤および例えば酢酸銅（ＩＩ）などの好適な銅塩の存在下に、例えばトリクロロメタンなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などの一般式（Ｃ）の好適なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【０１７３】
あるいは一般式（１−５ｃ）の中間体を、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−フルオロピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は９０℃で行って、一般式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【０１７４】
Ｒ８がＮＲＣＲＤである一般式（１−２９）の中間体を、図式３ａに描いた手順に従って化合物（Ｋ）から合成することができる。
【０１７５】
図式３ａ（Ｒ８＝Ｎ（アルキル）２の場合）
【化１１】
2016525076.tif 000013
【０１７６】
図式３ａ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（１−３０）の中間体の製造経路。Ｘは′Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネートを表す。ＲＣおよびＲＤは、アルキル基、特別には１−４Ｃ−アルキルを表し、そのアルキル残基は同一であっても異なっていても良い。
【０１７７】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０１７８】
化合物ＧおよびＫは、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、後の段落で説明する。
【０１７９】
カルボン酸官能基を有する好適に置換されたピラゾール（Ｋ）を、例えばテトラヒドロフランおよびメタノールなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で、例えば（トリメチルシリル）ジアゾメタン）などの好適にメチル化もしくはエチル化する試薬でエステル化することができ、好ましくはその反応は０℃でで行って、一般式（１−２７）の中間体を得る。
【０１８０】
一般式（１−２７）の中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばベンジルブロマイドなどの一般式（Ｇ）の好適に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと反応させることができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（１−２８）の化合物を得る。
【０１８１】
一般式（１−２８）の中間体を、例えばメタノールなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばラネーニッケルおよびヒドラジン水和物などの好適な還元剤と反応させることで一般式（１−２９）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０１８２】
一般式（１−２９）の中間体を、例えば水素化リチウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばヨードメタンなどの好適なアルキル化剤と反応させることで一般式（１−３０）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０１８３】
あるいは、一般式（１−２９）の中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばホルムアルデヒド、パラジウム／活性炭および水素などの還元的アミノ化条件によってアルキル化して、一般式（１−３０）の中間体とすることができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０１８４】
図式１から３、４、１３および１４に描いた方法により、一般式（１−３０）の中間体を、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１８５】
図式３ｂ（Ｒ７＝ハロゲンの場合）
【化１２】
2016525076.tif 000014
【０１８６】
図式３ｂ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（１−３１）の化合物の製造経路。Ｒ７は水素、アルキルまたはシクロアルキルの意味を有し、Ｘ″はフルオロ、クロロまたはブロモの意味を有する。
【０１８７】
化合物Ｇは、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、後の段落で説明する。Ｘ′は例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩなどの脱離基を表し、またはＸは、例えばｐ−トルエンスルホネートなどのアリールスルホネート、または例えばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートを表す。
【０１８８】
式ＬおよびＭの化合物は市販されているか、文献に記載されており（例えばＣＡＳ登録番号：８８１６６８−７０−８、１３７８２７１−６６−９、１３０１７４２−２２−２、１１５９６４−１９−７、１３０１７５４−０３−９、１４１６３７１−９６−４、１３２８８９３−１６−８、１３２８８９３−１７−９、１３９２２０８−４６−６、１３７４５−１６−９、１０９２７９１−４７−３、９２９５５４−４０−５）、または当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０１８９】
式Ｌの化合物を、例えばテトラヒドロフランおよびメタノールなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えば（トリメチルシリル）ジアゾメタン）などの好適にメチル化もしくはエチル化する試薬でエステル化することができ、好ましくはその反応は０℃で行って、一般式（Ｍ）の中間体を得る。
【０１９０】
図式３ａに描いた方法により、一般式Ｍの化合物を、一般式（１−３１）の中間体に変換することができる。
【０１９１】
図式１から３、４、１３および１４に描いた方法により、一般式（１−３１）の中間体を、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１９２】
図式３ｃ（Ｒ７＝シアノの場合）
【化１３】
2016525076.tif 000015
【０１９３】
図式３ｃ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（１−３３）の化合物の製造経路。Ｘ″は、フルオロ、クロロまたはブロモの意味を有する。
【０１９４】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０１９５】
図式１、２、４、１３および１４に描いた方法により、一般式（１−３１）の中間体を、一般式（１−３２）の化合物に変換することができる。
【０１９６】
一般式（１−３２）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばシアン化銅（Ｉ）などの好適な試薬と反応させることで一般式（１−３３）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は１５０℃で行う。
【０１９７】
図式１から３、４、１３および１４に描いた方法により、一般式（１−３２）の中間体を、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１９８】
図式３ｄ（Ｒ７＝水素、アルキルまたはシクロアルキル、およびＲ８＝ハロゲンの場合）
【化１４】
2016525076.tif 000016
【０１９９】
図式３ｄ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（１−３４）の化合物の製造経路。Ｒ７は、水素、アルキルまたはシクロアルキルの意味を有し、Ｘ″は、フルオロ、クロロまたはブロモの意味を有する。
【０２００】
化合物Ｇは、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例について、後の段落で説明する。Ｘ′は例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩなどの脱離基を表し、またはＸは、例えばｐ−トルエンスルホネートなどのアリールスルホネート、または例えばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートを表す。
【０２０１】
式Ｎの化合物は、市販されているか、文献に記載されており（例えば、ＣＡＳ登録番号：１２９１１７７−２１−３、１２８１８７２−４７−６、１２３２８３８−３１−１、１００５５８４−９０−６、６８１０３４−８０−０）、または当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０２０２】
図式３ａで描いた方法によって、式Ｎの化合物を、一般式（１−３４）の中間体に変換することができる。
【０２０３】
図式１から３、４、１３および１４に描いた方法により、一般式（１−３４）の中間体を、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２０４】
図式３ｅ（Ｒ８＝シアノの場合）
【化１５】
2016525076.tif 000017
【０２０５】
図式３ｅ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（１−３６）の化合物の製造経路。Ｘ″は、フルオロ、クロロまたはブロモの意味を有する。
【０２０６】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０２０７】
図式１、２、４、１３および１４に描いた方法により、一般式（１−３４）の中間体を、一般式（１−３５）の化合物に変換することができる。
【０２０８】
一般式（１−３５）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばシアン化銅（Ｉ）などの好適な試薬と反応させることで一般式（１−３６）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は１５０℃で行う。
【０２０９】
図式１から３、４、１３および１４に描いた方法により、一般式（１−３６）の中間体を、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２１０】
図式４に描いた手順に従って、一般式（Ｉｄ）の化合物を合成することができる。
【０２１１】
図式４
【化１６】
2016525076.tif 000018
【０２１２】
図式４：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（Ｉｄ）の化合物の別途製造経路。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのボロン酸エステルを表す。
【０２１３】
Ｘ′は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネート、例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはｐ−トルオールスルホネートを表す。
【０２１４】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、以下の段落で説明する。
【０２１５】
化合物Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、市販されているか、下記で言及のような当業者に理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０２１６】
一般式Ｄの中間体を、例えばジエチルエーテルなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、例えばブロモ（エチル）マグネシウムなどの好適な有機金属化合物と反応させることで一般式（１−１２）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は還流下に行う。
【０２１７】
一般式（１−１２）の中間体を、例えばビス−（トリメチルシリル）リチウムアミドなどの好適な塩基の存在下に、例えばジエチルエーテルなどの好適な溶媒系中、−７８℃から室温の温度で、例えばジエチルオキサレートなどの好適なオキサレート（Ｅ）と反応させることで一般式（１−１３）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２１８】
一般式（１−１３）の化合物を、例えばエタノールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ）で処理することで一般式（１−１４）の中間体に変換し、好ましくはその反応は個々の溶媒の沸点で行う。
【０２１９】
一般式（１−１４）の化合物を、例えばジオキサンなどの好適な溶媒系中、０℃から室温の温度範囲で、例えば塩酸などの酸性条件下での反応により、一般式（１−１５）の中間体に変換し、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２２０】
あるいは、一般式（１−１３）の化合物を、例えばエタノールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、ヒドラジンで処理することで直接一般式（１−１５）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は個々の溶媒の沸点で行う。
【０２２１】
あるいは、一般式（１−１５）の化合物は、相当するカルボン酸から製造することができる。いくつかの例において、これらの酸ならびに一般式（１−１５）の化合物は市販されている。
【０２２２】
一般式（１−１５）の中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えばベンジルブロマイドなどの一般式（Ｇ）の好適に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと反応させることができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（１−７ａ）の化合物を得る。
【０２２３】
一般式（１−７ａ）の中間体を、例えばトルエンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、市販のトリメチルアルミニウムに塩化アンモニウムを加えることでイン・サイツで製造される試薬メチルクロロアルミニウムアミドで処理し、好ましくはその反応は８０℃で行い、例えばメタノールなどの好適な溶媒系で反応停止して、所望の一般式（１−３ｂ）の中間体を形成する。
【０２２４】
一般式（１−３ｂ）の中間体を、例えばピペリジンなどの好適な塩基の存在下に、例えば３−メチルブタン−１−オールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどの一般式（１−４）の好適に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルと反応させることで一般式（１−５ｂ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は１００℃で行う。
【０２２５】
一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートなどの好適な塩基および例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１′−ビナフタレン−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などの好適な配位子の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−ブロモピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は１００℃で行って、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。あるいは次のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または次の配位子：
ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、テトラフルオロホウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウム、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
を用いることができる。
【０２２６】
あるいは一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどの好適な活性化剤および例えば酢酸銅（ＩＩ）などの好適な銅塩の存在下に、例えばトリクロロメタンなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などの一般式（Ｃ）の好適なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【０２２７】
あるいは一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−フルオロピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は９０℃で行って、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０２２８】
別法として、一般式（Ｉｄ）の化合物は、図式５に描いた手順に従って脱ベンジル化およびそれに続くベンジル化を介して、Ｒ３＝メトキシもしくはエトキシである式（Ｉｄ）の化合物である他の一般式（Ｉｄ−１）の化合物から合成することができる。
【０２２９】
図式５
【化１７】
2016525076.tif 000019
【０２３０】
図式５：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎが上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する一般式（Ｉｄ）の化合物の製造経路。Ｘ′はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネートを表す。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０２３１】
化合物Ｇは、市販されているか、下記で上記図式１に言及するように当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０２３２】
一般式（Ｉｄ−１）の化合物を、例えばジクロロエタンなどの好適な溶媒中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばトリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の混合物などの好適な酸系で処理することで一般式（１−１６）の中間体に変換し、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２３３】
一般式（１−１６）の中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばベンジルブロマイドなどの一般式（Ｇ）の好適に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと反応させることができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【０２３４】
一般式（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）および（Ｉｆ）の化合物は、図式６に描いた手順に従ってＲ４＝メトキシである式（Ｉｂ）の化合物である一般式（Ｉｄ−２）の化合物から合成することができる。
【０２３５】
図式６
【化１８】
2016525076.tif 000020
【０２３６】
図式６：一般式（Ｉｄ−２）の化合物の脱メチル化による一般式（Ｉｅ）の化合物の取得およびその後のエーテル化による一般式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する。）の取得による一般式（Ｉｆ）の化合物の製造方法。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０２３７】
一般式Ｈの化合物は市販されており、Ｘは例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩなどの脱離基を表し、またはＸは例えばｐ−トルエンスルホネートなどのアリールスルホネート、または例えばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート基）などのアルキルスルホネートを表す。ＲＦはアルキル（ＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１４、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０で置換されていても良い）を表す。
【０２３８】
一般式（Ｉｄ−２）の化合物を、例えば１−メチルピロリジン−２−オンなどの好適な溶媒中、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばベンゼンチオールなどの好適な脱メチル化剤で処理することで一般式（Ｉｅ）の化合物に変換し、好ましくはその反応は１９０℃で行う。Ｒ１およびＲ２がフッ素である場合、副生成物Ｉｅ−１を単離することができる。
【０２３９】
次に、一般式（Ｉｅ）の化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、上記のように一般式（Ｈ）の化合物と反応させ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（Ｉｆ）の化合物を得る。
【０２４０】
図式７に描いた手順に従って、一般式（Ｉｇ）の化合物を、一般式（Ｉｈ）の化合物に変換することができる。
【０２４１】
図式７
【化１９】
2016525076.tif 000021
【０２４２】
図式７：一般式（Ｉｇ）の化合物を介した一般式（Ｉｈ）の化合物の製造経路（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する。）。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０２４３】
図式１、２、３および４に記載の方法に従って製造することができる一般式（Ｉｇ）の中間体を、例えば濃硫酸などの酸性条件下に、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で部分加水分解し、好ましくはその反応は室温で行って、所望の一般式（Ｉｈ）の化合物を形成する。
【０２４４】
図式８に描いた手順に従って、一般式（Ｉｅ）の化合物を、一般式（Ｉｉ）の化合物に変換することができる。
【０２４５】
図式８
この手順の段階２の際、残基は、例えば還元などの修飾を受ける可能性があるものと考えられる。
【化２０】
2016525076.tif 000022
【０２４６】
図式８：一般式（Ｉｄ−３）の中間体を介した一般式（Ｉｅ）の化合物の一般式（Ｉｉ）の化合物への変換方法（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する。）。Ｏ−Ｒ″′は、好適な脱離基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基、またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す。
【０２４７】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例を、下記の段落で説明する。
【０２４８】
一般式（Ｉｅ）の化合物を、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸または１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドなどの好適なスルホン酸誘導体と反応させることで一般式（Ｉｄ−３）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２４９】
次に、一般式（Ｉｄ−３）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えばプロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などの好適な配位子とともに例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）などの好適なＰｄ触媒の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばトリエチルシランなどの好適な水素化物源と反応させることができ、好ましくはその反応は６０℃で行って、一般式（Ｉｉ）の化合物を得る。
【０２５０】
図式９に描いた手順に従って、Ｒ４＝水素である式（Ｉｄ）の化合物である一般式（Ｉｉ）の化合物を、一般式（ＩｊおよびＩｋ）の化合物に変換することができる。
【０２５１】
図式９
【化２１】
2016525076.tif 000023
【０２５２】
図式９：一般式（Ｉｉ）の化合物の一般式（Ｉｋ）および（Ｉｊ）の化合物への変換方法（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する。）。Ｒ５ａは２−６Ｃ−ヒドロキシアルキルを表し、
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネート、例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはｐ−トルオールスルホネートを表す。
【０２５３】
Ｒ５ｂは、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）などのアシル部分を表し、Ｚはハロゲン、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｒ５ｂを表す。
【０２５４】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。下記の段落で、具体例について説明する。
【０２５５】
一般式（Ｉｉ）の化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば１，３，２−ジオキサチオラン２−オキサイドなどの好適なハロアルキルまたはジオキサチオラン２−オキサイドと反応させることで一般式（Ｉｊ）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は６０℃で行う。
【０２５６】
一般式（Ｉｉ）の化合物を、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばカルボン酸クロライドなどのカルボン酸ハロゲニドまたはカルボン酸無水物などの好適な炭酸誘導体と反応させることで一般式（Ｉｋ）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２５７】
図式１０に描いた手順に従って、一般式（１−１７）の化合物を一般式（１−４）の化合物に変換することができる。
【０２５８】
図式１０
【化２２】
2016525076.tif 000024
【０２５９】
図式１０：一般式（Ｉ−１７）の化合物の一般式（１−４）の化合物への変換方法（Ｒ４は一般式（Ｉ）について提供された意味を有する。）。
【０２６０】
一般式（１−１７）の化合物を、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばメトキシアセトニトリルなどの好適な置換されたシアノアルキルと反応させることで一般式（１−４）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は８０℃で行う。
【０２６１】
図式１１に描いた手順に従って、一般式（１−１９）の化合物を、一般式（Ｇ）の化合物に変換することができる。
【０２６２】
図式１１
【化２３】
2016525076.tif 000025
【０２６３】
図式１１：一般式（１−１９）の化合物の一般式（Ｇ）の化合物への変換方法（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは一般式（Ｉ）について提供された意味を有する。）。Ｘ′は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネート、例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはｐ−トルオールスルホネートを表す。
【０２６４】
一般式（１−１９）の化合物を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、−７８℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えばボランなどの好適な還元剤と反応させることで一般式（１−２０）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２６５】
一般式（１−２０）の化合物を、例えば酢酸などの好適な溶媒中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えば臭化水素などの好適なハロゲン化剤もしくはスルホニル化剤と反応させることで一般式（Ｇ）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２６６】
図式１２に描いた手順に従って、一般式（１−２１）の化合物を、一般式（１−２３）の化合物に変換することができる。
【０２６７】
図式１２
【化２４】
2016525076.tif 000026
【０２６８】
図式１２：一般式（１−２１）の化合物の一般式（１−２３）の化合物への変換方法（Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）について提供された意味を有する。）。Ｘ′はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネート、例えばトリフルオロメチルスルホネートまたはｐ−トルオールスルホネートを表す。
【０２６９】
一般式（１−２１）の化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で例えばクロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウムなどの好適なジフルオロメチル化剤と反応させることで一般式（１−２２）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は１００℃で行う。
【０２７０】
一般式（１−２２）の化合物を、例えば酢酸などの好適な溶媒中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えば臭化水素などの好適なハロゲン化剤もしくはスルホニル化剤と反応させることで一般式（１−２３）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行う。
【０２７１】
図式１３に描いた手順に従って、一般式（１−７ｂ）の化合物を、一般式（Ｉｄ−４）の化合物に変換することができる。
【０２７２】
図式１３
【化２５】
2016525076.tif 000027
【０２７３】
図式１３：一般式（Ｉｄ−４）の化合物の別途製造経路（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｍは上記の一般式（Ｉ）について提供された意味を有する。）。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのボロン酸エステルを表す。
【０２７４】
Ｘ″は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネート、例えばトリフルオロメチルスルホネートを表す。
【０２７５】
ＲＥは、アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルを表す。
【０２７６】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。下記の段落で、具体例について説明する。
【０２７７】
化合物Ｃは市販されているか、下記で言及のように当業者に理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０２７８】
一般式（１−７ｂ）の中間体を、例えば炭酸ナトリウムなどの好適な塩基および例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１，２−ジメトキシエタンなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばシクロプロピルボロン酸などのボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることで一般式（１−７ｃ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は７５℃で行う。
【０２７９】
一般式（１−７ｃ）の中間体を、例えばトルエンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度で、市販のトリメチルアルミニウムに塩化アンモニウムを加えることでイン・サイツで製造される試薬メチルクロロアルミニウムアミドで処理し、好ましくはその反応は８０℃で行い、例えばメタノールなどの好適な溶媒系で反応停止して、所望の一般式（１−３ｄ）の中間体を形成する。
【０２８０】
一般式（１−３ｄ）の中間体を、例えばピペリジンなどの好適な塩基の存在下に、例えば３−メチルブタン−１−オールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどの一般式（１−４）の好適に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルと反応させることで一般式（１−５ｄ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は１００℃で行う。
【０２８１】
一般式（１−５ｄ）の中間体を、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートなどの好適な塩基および例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１′−ビナフタレン−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などの好適な配位子の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−ブロモピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は１００℃で行って、一般式（Ｉｄ−４）の化合物を得る。あるいは次のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または次の配位子：
ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、テトラフルオロホウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウム、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
を用いることができる。
【０２８２】
あるいは一般式（１−５ｄ）の中間体を、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどの好適な活性化剤および例えば酢酸銅（ＩＩ）などの好適な銅塩の存在下に、例えばトリクロロメタンなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などの一般式（Ｃ）の好適なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（Ｉｄ−４）の化合物を得る。
【０２８３】
あるいは一般式（１−５ｄ）の中間体を、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−フルオロピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は９０℃で行って、一般式（Ｉｄ−４）の化合物を得る。
【０２８４】
図式１４に描いた手順に従って、一般式（１−３ｂ）の化合物を、一般式（Ｉｄ）の化合物に変換することができる。
【０２８５】
図式１４
【化２６】
2016525076.tif 000028
【０２８６】
図式１４：一般式（Ｉｄ）の化合物の別途製造経路（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する。）。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸または例えば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのボロン酸エステルを表す。
【０２８７】
さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。下記の段落で、具体例について説明する。
【０２８８】
化合物Ｃは市販されているか、下記で言及のように当業者に理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。
【０２８９】
一般式（１−３ｂ）の中間体を、例えばナトリウムメタノレートなどの好適な塩基の存在下に、例えばメタノールなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば（エトキシメチレン）マロノニトリルなどの一般式（１−２４）の好適に置換された３−メトキシアクリロニトリルと反応させることで一般式（１−５ｂ）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は６５℃で行う。
【０２９０】
一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えばナトリウム２−メチルプロパン−２−オレートなどの好適な塩基および例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどの好適なパラジウム触媒の存在下に、例えば１′−ビナフタレン−２，２′−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などの好適な配位子の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−ブロモピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は１００℃で行って、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。あるいは次のパラジウム触媒：
アリルパラジウムクロライド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または次の配位子：
ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、テトラフルオロホウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウム、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
を用いることができる。
【０２９１】
あるいは一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどの好適な活性化剤および例えば酢酸銅（ＩＩ）などの好適な銅塩の存在下に、例えばトリクロロメタンなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などの一般式（Ｃ）の好適なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させることができ、好ましくはその反応を室温で行って、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【０２９２】
あるいは一般式（１−５ｂ）の中間体を、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば４−フルオロピリジンなどの一般式（Ｃ）の好適な４−ハロピリジンと反応させることができ、好ましくはその反応は９０℃で行って、一般式（Ｉｄ）の化合物を得る。
【０２９３】
図式１５に描いた手順に従って、一般式（Ｉｅ）の化合物を、一般式（Ｉｍ）、（Ｉｎ）および（Ｉｏ）の化合物に変換することができる。
【０２９４】
図式１５
【化２７】
2016525076.tif 000029
【０２９５】
図式１５：一般式（Ｉｍ）、（Ｉｎ）および（Ｉｏ）の化合物の製造方法（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、ｍおよびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する。）。ｐは１から６の整数を表す。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０２９６】
一般式（Ｊ）の化合物は、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。Ｘ′はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネートを表す。
【０２９７】
一般式（Ｉｅ）の化合物を、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば３−クロロプロピルメチルスルフィドなどの一般式（Ｊ）の好適なハロ−アルキル−アルキル−スルフィドと反応させることができ、好ましくはその反応は６０℃で行って、一般式（Ｉｍ）の化合物を得る。
【０２９８】
一般式（Ｉｍ）の化合物を、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの好適な酸化剤で処理することで一般式（Ｉｎ）の化合物に変換し、好ましくはその反応は０℃で行う。
【０２９９】
一般式（Ｉｎ）の化合物を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えば過酸化水素などの好適な酸化剤および試薬アゾジカルボン酸ジエチルで処理することで一般式（Ｉｏ）の化合物に変換することができ、好ましくはその反応は５０℃で行う。
【０３００】
図式１６に描いた手順に従って、一般式（Ｉｐ）の化合物を、一般式（Ｉｑ）および（Ｉｒ）の化合物に変換することができる。
【０３０１】
図式１６
【化２８】
2016525076.tif 000030
【０３０２】
図式１６：一般式（Ｉｑ）の化合物を介した一般式（Ｉｑ）および（Ｉｒ）の化合物の製造経路（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有する。）。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０３０３】
一般式（Ｉｐ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランおよびメタノールなどの好適な溶媒中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基で処理することで式（Ｉｑ）に変換し、好ましくはその反応は室温で行う。
【０３０４】
一般式（Ｉｑ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬とともにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を加えることで、アンモニアまたは例えば２−アミノエチルメチルスルホンなどの好適な１級もしくは２級アミンで処理することで式（Ｉｒ）に変換し、好ましくはその反応は室温で行う。
【０３０５】
スルホキシイミン含有化合物は、シルフィド（ｓｉｌｆｉｄｅｓ）のイミノ化（ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９、３８０９；ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  ２１，  ４８８８；ｃ）Ｊ．  Ｍ．  Ｂａｂｃｏｃｋ、ＵＳ特許公開ＵＳ２００９／００２３７８２）とそれに続くＮ−シアノスルホキシイミン類への酸化および脱保護（ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ９，  ３８０９；ｂ）Ｊ．  Ｅ．  Ｇ．  Ｋｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９７９，  ３９，  ３７８５；ｃ）Ｍ．  Ｒ．  Ｌｏｓｏ  ｅｔ  ａｌ、ＵＳ特許公開ＵＳ２００７／０２０３１９１；ｄ）Ｊ．  Ｍ．  Ｂａｂｃｏｃｋ、ＵＳ特許公開ＵＳ２００９／００２３７８２．）によって、またはスルフィドのスルホキシドへの酸化（例えば：（ａ）Ｍ．  Ｈ．  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，  ７６４；（ｂ）Ｍ．  Ｃ．  Ｃａｒｒｅｎｏ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  １７１７；（ｃ）Ｉ．  Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００２，  ６，  ２２５；（ｄ）Ｎ．  Ｋｈｉａｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００３，  １０３，  ３６５１参照）とそれに続くスルホキシドのイミノ化および脱保護（例えば：Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  １３０５参照）によって合成することができる。
【０３０６】
図式１７に描いた手順に従って、一般式（Ｉｎ）の化合物から一般式（Ｉｓ）および（Ｉｔ）の化合物を合成することができる。
【０３０７】
図式１７
【化２９】
2016525076.tif 000031
【０３０８】
図式１７：一般式（Ｉｓ）および（Ｉｔ）の化合物の製造経路（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍおよびｎは上記で一般式（Ｉ）について提供される意味を有し、ｐは１から６の整数である。）。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１５のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０３０９】
一般式（Ｉｎ）の中間体を、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えば２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ヨード−ベンゼンジアセテートおよび酸化マグネシウムなどの好適な試薬混合物と、例えば酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体などの好適な触媒と反応させて、保護されたスルホキシイミンとすることができ、好ましくはその反応は室温で行って、保護された化合物を得る。脱保護は、好適な条件下に、例えばトリフルオロ酢酸エステルの場合には、例えばメタノールなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基などで行うことができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（Ｉｔ）の化合物を得る。一般式（Ｉｔ）のスルホキシイミンを、いくつかの方法によってＮ−官能化して、一般式（Ｉｓ）のスルホキシイミンを得ることができる。
【０３１０】
Ｎ−官能化スルホキシイミン類の製造については、複数の方法が知られている。
【０３１１】
−アルキル化：例えば、ａ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ  ２００７／０２３２６３２；ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  １９２２；ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，  １０，  １６０１参照。
【０３１２】
−アシル化：例えば、ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００４，  １０，  ２９４２；ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ７，  ８７９；ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００１，  ７，  １１１８参照。
【０３１３】
−アリール化：例えば、ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５７３１；ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ６５，  １６９；ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  ７，  ９１１；ｄ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ２３４６；ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００７／７１４５５参照。
【０３１４】
−イソシアネートとの反応：例えば、ａ）Ｖ．Ｊ．  Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ３４４０；ｂ）Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；ｃ）Ｓ．  Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｅｒ．  Ｂ  １９８３，  ３２５；ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／０１９１３９３参照。
【０３１５】
−スルホニルクロライドとの反応：例えば、ａ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ７３６９；ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ４１３６；ｃ）Ａ．Ｃ．  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ２２，  ４１８；ｄ）Ｄ．  Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  １９９５，  ５１，  ６０７１；ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／１９１３９３参照。
【０３１６】
−クロルギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅｓ）との反応：例えば、ａ）Ｐ．Ｂ．  Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＤＥ２１２９６７８；ｂ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７４，  ９６，  ２１８３；ｃ）Ｐ．  Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９７８，  １１１，  １４５３；ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００５／３７８００参照。
【０３１７】
図式１８に描いた手順に従って、一般式（１−２１）および（１−１６）の化合物から、一般式（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）および（Ｉｘ）の化合物を合成することができる。
【０３１８】
図式１８
【化３０】
2016525076.tif 000032
【０３１９】
図式１８：一般式（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）および（Ｉｘ）の化合物の製造経路（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５およびｍは上記で一般式（Ｉ）について提供された意味を有し、ｐは１から６の整数を表す。）。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１５のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。
【０３２０】
一般式（Ｊ）の化合物は、市販されているか、当業者には理解できるようにパブリックドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。Ｘ′はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネートを表す。
【０３２１】
一般式（１−２１）の中間体を、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒系中、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば３−クロロプロピルメチルスルフィドなどの一般式（Ｊ）の好適なハロ−アルキル−アルキル−スルフィドと反応させることができ、好ましくはその反応は６０℃で行って、一般式（１−２５）の化合物を得る。
【０３２２】
一般式（１−２５）の中間体を、例えばジエチルエーテルなどの好適な溶媒系中、、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えば臭化水素などの好適なハロゲン化試薬との反応によって、Ｘ′が脱離基を表す一般式（１−２６）の中間体に変換することができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（１−２６）の中間体を得る。
【０３２３】
一般式（１−１６）の中間体を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、室温から個々の溶媒の沸点までの温度範囲で、例えばベンジルブロマイドなどの一般式（１−２６）の好適に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネートと反応させることができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（Ｉｕ）の化合物を得る。
【０３２４】
一般式（Ｉｕ）の化合物を、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの好適な酸化剤で酸化することができ、好ましくはその反応は０℃で行って、一般式（Ｉｖ）の化合物を得る。
【０３２５】
一般式（Ｉｖ）の化合物を、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で、例えば２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ヨード−ベンゼンジアセテートおよび酸化マグネシウムなどの好適な試薬混合物と、例えば酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体などの好適な触媒と反応させて、保護されたスルホキシイミンとすることができ、好ましくはその反応は室温で行って、保護された化合物を得る。脱保護は、好適な条件下に、例えばトリフルオロ酢酸エステルの場合には、例えばメタノールなどの好適な溶媒系中、０℃から個々の溶媒の沸点の温度範囲で例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基などで行うことができ、好ましくはその反応は室温で行って、一般式（Ｉｘ）の化合物を得る。一般式（Ｉｘ）のスルホキシイミンを、いくつかの方法によってＮ−官能化して、一般式（Ｉｗ）のスルホキシイミンを得ることができる。
【０３２６】
Ｎ−官能化スルホキシイミン類の製造については、複数の方法が知られている。
【０３２７】
−アルキル化：例えば、ａ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ  ２００７／０２３２６３２；ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８，  １９２２；ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，  １０，  １６０１参照。
【０３２８】
−アシル化：例えば、ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００４，  １０，  ２９４２；ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，  ７，  ８７９；ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００１，  ７，  １１１８参照。
【０３２９】
−アリール化：例えば、ａ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ５７３１；ｂ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ６５，  １６９；ｃ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  ７，  ９１１；ｄ）Ｃ．  Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ２３４６；ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００７／７１４５５参照。
【０３３０】
−イソシアネートとの反応：例えば、ａ）Ｖ．Ｊ．  Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ３４４０；ｂ）Ｃ．  Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ６５９４；ｃ）Ｓ．  Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓｅｒ．  Ｂ  １９８３，  ３２５；ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／０１９１３９３参照。
【０３３１】
−スルホニルクロライドとの反応：例えば、ａ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７０，  ９２，  ７３６９；ｂ）Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ４１３６；ｃ）Ａ．Ｃ．  Ｂａｒｎｅｓ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ２２，  ４１８；ｄ）Ｄ．  Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．  １９９５，  ５１，  ６０７１；ｅ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＵＳ２００７／１９１３９３参照。
【０３３２】
−クロルギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅｓ）との反応：例えば、ａ）Ｐ．Ｂ．  Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＤＥ２１２９６７８；ｂ）Ｄ．Ｊ．  Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９７４，  ９６，  ２１８３；ｃ）Ｐ．  Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．  １９７８，  １１１，  １４５３；ｄ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００５／３７８００参照。
【０３３３】
出発化合物または中間体化合物に多くの反応性中心がある場合、１以上の反応中心を一時的に保護基によりブロックして、反応が所望の反応中心で特異的に進行するようにする必要があり得ることは当業者には知られている。多数の立証ずみ保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｏｒ  ｉｎ  Ｐ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００にある。
【０３３４】
本発明の化合物を、自体公知の方法で、例えば、減圧下に溶媒を蒸留し、得られた残渣を好適な溶媒から再結晶するか、それについて好適な支持材料上のクロマトグラフィーのような一般的な精製法の一つを行うことで単離および精製する。さらに、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩のような塩の形成を生じ得る。この種類の塩類は、当業者に公知の各種方法によってそれぞれ、その遊離塩基型もしくは遊離酸型に変換することができ、またはその後の生物アッセイに塩として使用することができる。さらに、本発明の化合物の単離の際の乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸のような微量の共溶媒を完全には除去しないようにして、溶媒和物または包接錯体を生じさせることができる。当業者には、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物アッセイでの使用に許容されるかは明らかである。理解すべき点として、本明細書に記載のように単離した本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）は、当該化合物が、必ずしも特異的生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。
【０３３５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含む好適な溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解するか、それに所望の酸もしくは塩基を加えることで得ることができる。酸または塩基を、一塩基酸もしくは多塩基酸または塩基が関与するか否かおよびどの塩が所望であるかに応じて、等モル量比またはそれと異なる比で塩製造に用いることができる。塩は、濾過、再沈殿、塩に関しての非溶媒を用いる沈殿または溶媒留去により得られる。得られた塩を遊離化合物に変換でき、それを次に、塩に変換することができる。このようにして、例えば工業的規模での製造において工程製造物として得ることができる医薬として許容されない塩を、当業者に知られる方法によって医薬として許容される塩に変換することができる。特に好ましいものは、塩酸塩および実施例の部で使用する方法である。
【０３３６】
本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成におけるキラル出発化合物の使用により、および合成で得たエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分割により得ることができる。
【０３３７】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を、当業者に知られる方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物を、結晶化、特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより分割する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を有するジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、キラル補助剤を除去することにより分割できる。キラル補助剤として、例えば、マンデル酸などのキラル酸を用いてエナンチオマー塩基を分割することができ、そしてキラル塩基を用いて、ジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマー酸を分割することができる。さらに、キラル助剤としてそれぞれキラル酸またはキラルアルコールを用いて、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体を形成することができる。さらに、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマー包接化合物をエナンチオマー混合物の分離に使用することができる。あるいは、エナンチオマー混合物を、クロマトグラフィーにおけるキラル分離カラムを用いて分割できる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は酵素分離である。
【０３３８】
本発明の一つの好ましい態様は、実施例による本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【０３３９】
適宜に、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換することができ、または適宜に、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換することができる。相当する方法は当業者には一般的である。
【０３４０】
適宜に、式（Ｉ）の化合物をそのＮ−オキシドに変換することができる。Ｎ−オキシドは、中間体を介して導入することもできる。ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、０℃から４０℃などの好適な温度で、適当な前駆体をメタクロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することによりＮ−オキシドを製造することができ、概して室温が好ましい。Ｎ−オキシド類を形成するためのさらなる相当する方法は、当業者には一般的である。
【０３４１】
商業的有用性
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害し、最終的にアポトーシスおよび細胞死を生じることが認められていることから、例えば良性および悪性腫瘍、より具体的には血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移腫瘍、
特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系、子宮頚部、結腸、肛門、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および／または転移ならびに当該臓器における原発腫瘍および遠位臓器における相当する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）などの悪性腫瘍のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答にＢｕｂ１が介在する疾患の治療または予防に使用することができる。血液腫瘍は、例えば進行性および緩慢性型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、新生物随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍も包含される。
【０３４２】
本発明の１態様は、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、骨肉腫、急性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、メラノーマの治療のための式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０３４３】
本発明の１態様は、子宮頸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、特に子宮頸癌の治療のための式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０３４４】
本発明の別の態様は、子宮頸癌、ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、結腸癌およびメラノーマ、特に子宮頸癌の治療のための式（Ｉ）による化合物の使用、ならびに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、子宮頸癌、ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、結腸癌およびメラノーマ、特に子宮頸癌の治療方法である。本発明の別の態様は、子宮頸癌の治療のための式（Ｉ）による化合物の使用、ならびに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、子宮頸癌の治療方法である。
【０３４５】
従って本発明の１態様によれば、本発明は、疾患の治療または予防に使用するための、特に疾患の治療に使用するための、上記および本明細書で定義の一般式Ｉの化合物、または該化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または当該Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩、特にはそれらの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物に関する。
【０３４６】
従って、本発明の別の特定の態様は、過増殖性障害または細胞死、例えばアポトーシスの誘発に応答する障害の予防または治療のための、特別には過増殖性障害または細胞死、例えばアポトーシスの誘発に応答する障害の治療のための、上記の一般式Ｉの化合物、またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には医薬として許容されるそれの塩またはそれらの混合物の使用である。
【０３４７】
本発明の文脈の範囲内で、特に本明細書で使用される「不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症応答」の文脈において、「不適切な」という用語は、好ましくは、正常より低いまたは正常より高い、そして当該疾患の病理に関連する、その疾患の原因となる、またはその疾患を生じる応答を意味するものと理解すべきである。
【０３４８】
好ましくは、その使用は、疾患の治療または予防、特に治療における使用であり、その際に疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。
【０３４９】
別の態様は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移の治療、特別に好ましくはそれの治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。ある好ましい態様は、子宮頸腫瘍の予防および／または治療のための、特別に好ましくはそれの治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３５０】
本発明の別の態様は、疾患の治療もしくは予防のための医薬製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用であって、そのような疾患が過剰増殖性障害または細胞死、例えばアポトーシスの誘発に応答する障害である使用である。１実施形態において、当該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。別の実施形態において、当該疾患は、子宮頸腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍およびメラノーマ腫瘍および／またはそれらの転移である。ある好ましい態様において、当該疾患は子宮頸腫瘍である。
【０３５１】
過増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を治療するための本発明の化合物およびそれの組成物の使用方法に関する。化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低減、低下などおよび／または細胞死、例えばアポトーシスを生じさせることができる。この方法は、ヒトなどの投与を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを、障害の治療に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移などの固形腫瘍である。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病などもある。
【０３５２】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５３】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺癌および胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５４】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５５】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５６】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５７】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭腎癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５８】
眼球の癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５９】
肝癌の例には、肝細胞癌（線維層板型異型を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および肝細胞・胆管混合型癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６０】
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６１】
頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６２】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６３】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６４】
白血病には、急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６５】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
【０３６６】
本明細書を通じて記載されている「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば癌などの疾患もしくは障害の状態の撲滅、軽減、低下、緩和、改善などを目的とした対象者の管理またはケアである。
【０３６７】
キナーゼ障害の治療方法
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息など（これらに限定されるものではない）の異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害の治療方法も提供する。
【０３６８】
有効量の本発明の化合物を用いて、上記の「背景技術」セクションに記載した疾患（例えば癌）などのそのような障害を治療することができる。そうではあっても、作用機序および／またはそのキナーゼと障害との間の関係とは無関係に、そのような癌および他の疾患を本発明の化合物で治療することができる。
【０３６９】
「異常キナーゼ活性」または「異常チロシンキナーゼ活性」という表現は、そのキナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現または活性を含む。そのような異常活性の例には、本遺伝子またはポリペチドの過発現、遺伝子増幅、構成的に活性もしくは活動亢進キナーゼ活性を生じる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７０】
本発明はまた、その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびそれのジアステレオマー型などの本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞内で（例えばイン・ビトロ）または治療を必要とする哺乳動物対象者、特にヒト患者の細胞で阻害することができる。
【０３７１】
血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰および／または異常血管形成関連の障害および疾患の治療方法も提供する。
【０３７２】
血管形成の不適切なおよび異所性発現は、生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の成長と関連する。これらには、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５参照］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などがある。さらに、癌性組織および新生物組織に関連する血液供給増加は、増殖を助けて、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管およびリンパ管の成長は、異常細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。従って、本発明の化合物を用いて、例えば、血管形成の阻害および／または低下、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他の種類の現象の阻害、阻止、減少、低下などならびにそのような細胞型の細胞死、例えばアポトーシス誘発により、上記血管形成障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
【０３７３】
１態様において、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移である。別の態様において、前記方法の疾患は、子宮頸癌、ＮＳＣＬＣ、前立腺癌、結腸癌およびメラノーマ、特には子宮頸癌である。
【０３７４】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特別には腫瘍増殖の前処置をするまたは行わない全ての適応症および段階の固形腫瘍における治療法および予防、すなわち防止、特に治療法に使用できる。
【０３７５】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を用いて、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理効果を達成することができる。患者は、本発明に関して、特定の状態または疾患の治療を必要とするヒトなどの哺乳動物である。
【０３７６】
従って、本発明は、医薬として許容される担体または補助剤および医薬として有効量の本発明の化合物またはそれの塩からなる医薬組成物を含む。
【０３７７】
本発明の別の態様は、上記疾患の治療のため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための、医薬として有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される補助剤を含む医薬組成物である。
【０３７８】
医薬として許容される担体または補助剤は好ましくは、担体が原因である副作用が有効成分の有益な効果を損ねないように、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に非毒性かつ無害である担体である。担体および補助剤は、組成物を投与に適するようにすることを助けるあらゆる種類の添加剤である。
【０３７９】
医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して所期の結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体または補助剤と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。
【０３８０】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、粉剤、液剤、懸濁液または乳濁液に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で公知の方法に従って製造できる。固体単位製剤は、補助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型であることができるカプセル剤であり得る。
【０３８１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
【０３８２】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤および着色料が存在してもよい。
【０３８３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含んでよい。
【０３８４】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
【０３８５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、香味剤および着色料を含んでよい。
【０３８６】
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、医薬として許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬補助剤を伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０３８７】
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０３８８】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０３８９】
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０３９０】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿展剤を使用して製剤することができる。
【０３９１】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０３９２】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３９３】
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０３９４】
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要である場合がある。薬剤送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【０３９５】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ，  ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）  Ｐａｒｔ  １″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９；および  Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
【０３９６】
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。
【０３９７】
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．  ２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびｖｅｅｇｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；および
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
【０３９８】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
【０３９９】
滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１から２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０４００】
静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１００から１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２から３２７ｍｇ／ｍＬ、および、（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００から３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラスまたは１５から６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
【０４０１】
筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
【０４０２】
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
【０４０３】
軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０４０４】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見た目および安定性の改善または遅延吸収のために使用することができる。
【０４０５】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤またはカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造することができる。
【０４０６】
用量および投与
過増殖性障害および血管形成障害の治療もしくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０４０７】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射および点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０４０８】
当然のことながら、各患者についての特定の開始および連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質および重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０４０９】
併用療法
本発明の化合物を、単一の医薬としてまたは組み合わせが許容されない有害効果を生じないとき１以上の他の医薬と組み合わせて投与することができる。その組み合わせる医薬は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれの転移の治療のための抗増殖性効果を有する他の医薬および／または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような組み合わせ剤に関する。
【０４１０】
本発明の組成物とともに使用するのに好適な他の抗過増殖剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行，  １２２５−１２８７頁，  （１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療に使用することが認められている化合物、特に上記で定義の（化学療法）抗癌剤である。場合によっては、その組み合わせは、固定されない組み合わせまたは固定用量の組み合わせであることができる。
【０４１１】
特定の薬理特性または医薬特性を調べる方法は当業者に周知である。
【０４１２】
本明細書に記載された実施例化合物の試験実験は本発明を説明するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されるものではない。
【０４１３】
当業者には明らかなように、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にある当該実施形態の全ての変形形態を包含する。
【０４１４】
下記の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、本発明を制限するものではない。製造が明瞭に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、同様の方法で製造することができる。
【０４１５】
実施例に記載される化合物およびそれの塩は、本発明の好ましい実施形態ならびに具体例により開示される式（Ｉ）の化合物の残基の全ての下位組み合わせを包含する請求項を代表するものである。
【０４１６】
実験の部の「による」という用語は、言及されている手順が「と同様に」使用されるべきであるという意味で使用される。
【０４１７】
置換されたベンジルピラゾール類
実験の部
本文中で説明されていない場合に限り、本章および中間体実施例および実施例セクションにおいて使用される略称を下記の表に列記している。
【表１】
2016525076.tif 000033
2016525076.tif 000034
【０４１８】
他の略称は、自体が当業者に慣用的な意味を有する。
【０４１９】
本明細書に記載の本発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、これら実施例はいかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【０４２０】
具体的実験の説明
下記の具体的実験の説明におけるＮＭＲピークの形状は、スペクトラムで見られるように記載し、可能な高次の効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを搭載していても良いＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを用いて行った。マイクロ波加熱を用いる報告の反応時間は、指定の反応温度に到達した後の固定された反応時間と理解すべきである。本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は精製を必要とする可能性がある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する方法がいくつか存在し得る。場合により、精製は必要ないこともある。場合により、化合物を結晶化によって精製することができる。場合により、不純物を好適な溶媒を使用して攪拌沈降させることができる。場合により、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＦｌａｓｈシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２シリカゲルのようなＳｅｐａｒｔｉｓからのものをＩｓｏｌｅｒａ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）および例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて、化合物を精製し得る。場合により、例えば、好適なプレパック逆相カラムおよび水およびアセトニトリル（トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液などの添加剤を含んでいても良い）の勾配などの溶離液と組み合わせたダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒを使用する分取ＨＰＬＣによって、化合物を精製することができる。場合により、上記の精製方法は、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物を、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩として、または十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩の形態で提供することができる。この種類の塩は、当業者に知られた各種方法によって、それぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換するか、後の生物アッセイで塩として使用することができる。理解すべき点として、本明細書に記載の方法で単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基など）は、必ずしも、当該化合物が特定の生理活性を定量するための生物アッセイに適用できる唯一の形とは限らない。
【０４２１】
下記の実施例に報告されている収率パーセントは、最低モル量で使用した原料に基づいたものである。空気および水分に感受性の液体および溶液は注射器またはカニューレを介して移し、ゴムセプタムから反応容器に導入した。商業用の試薬および溶媒を、それ以上精製せずに使用した。「減圧下に濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇの最小圧でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレータの使用を指す。全ての温度は摂氏（℃）で未補正で報告している。
【０４２２】
本発明についての理解を深めるために、下記の実施例について説明する。これらの実施例は説明のみを目的とするものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書で挙げられた刊行物はいずれも、参照によりその全体が本明細書に包含される。
【０４２３】
分析ＬＣ−ＭＳ条件
後段の具体的実験説明で提供されたＬＣ−ＭＳデータは、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。
【表２】
2016525076.tif 000035
2016525076.tif 000036
【０４２４】
分取ＨＰＬＣ条件
後段の具体的実験説明における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（別段の断りがない限り）次の条件を指すものである。
【０４２５】
分析（前分析および後分析：方法Ｂ）：
【表３】
2016525076.tif 000037
【０４２６】
分取：
【表４】
2016525076.tif 000038
2016525076.tif 000039
【０４２７】
キラルＨＰＬＣ条件
後段の具体的実験説明で提供のキラルＨＰＬＣデータは、次の条件を指すものである。
【０４２８】
分析：
【表５】
2016525076.tif 000040
【０４２９】
分取：
【表６】
2016525076.tif 000041
2016525076.tif 000042
【０４３０】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
後段の具体的実験説明で記載の「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を指す。技術的詳細については、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍの「Ｂｉｏｔａｇｅ製品カタログ」の記載を参照する。
【０４３１】
旋光度の測定
旋光度を、ジメチルスルホキシド中、波長５８９ｎｍ、２０℃、濃度１．００００ｇ／１００ｍＬ、積分時間１０秒、フィルム厚１００．００ｍｍで測定した。
【実施例】
【０４３２】
合成中間体
中間体１−１−１
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンの製造
【化３１】
2016525076.tif 000043
【０４３３】
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン１−２−１、５．３５ｇ（１１．９１ｍｍｏｌ、７９％ＵＶ純度、１．０当量）、（２Ｅ）−３−エトキシアクリロニトリル３．５８ｇ（３５．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン１．８１ｇ（１１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン１０８ｍＬに溶かし、混合物をアルゴン下に１１０℃で２２時間撹拌した。反応が完了しなかったことから、混合物を１１５℃でさらに２２時間撹拌した。水を反応混合物に加え、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をメタノールから結晶化して、純度９５％の標的化合物２．５２ｇ（６．２１ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒｄ、２Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）。
【０４３５】
中間体１−２−１
４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩の製造
【化３２】
2016525076.tif 000044
【０４３６】
塩化アンモニウムのトルエン中懸濁液に０℃でアルゴン下に、トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン中溶液）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、ガス生成が認められなくなるまで室温で１．５時間撹拌した。４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル１−３−１  ６．５０ｇ（１７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン５０ｍＬに溶かし、前述の懸濁液に滴下した。混合物を８０℃で撹拌して、緩い懸濁液を形成し、次に冷却して０℃とし、その温度でメタノール１００ｍＬを加えた。混合物から濃厚懸濁液が形成された。沈澱を濾過し、メタノールで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ／メタノール９：１で希釈して、懸濁液を形成した。沈澱を濾過し、ＤＣＭで２回洗った。合わせた固体から、純度９８％の標的化合物５．４１ｇ（１５．２５ｍｍｏｌ、８７％）が得られた。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８４−０．９０（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、６．７１−６．７９（ｍ、２Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、３Ｈ）。
【０４３８】
指定の原料から、同じ手順に従って、下記の中間体を製造した（ＳＭ＝原料）。
【表７】
2016525076.tif 000045
2016525076.tif 000046
【０４３９】
中間体１−３−１
４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
【化３３】
2016525076.tif 000047
【０４４０】
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル１．００ｇ（５．７３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ登録番号１２９１１７７−２１−３）をＴＨＦ  １４ｍＬに溶かした。混合物を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム２７５ｍｇ（６０％、６．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２−（ブロモメチル）−５−エトキシ−１，３−ジフルオロベンゼン１．５８ｇ（６．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物を室温で３０分間高撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純度９５％の標的化合物１．８５ｇ（５．３８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０４４２】
市販の原料から、同じ手順に従って、下記の中間体を製造した。
【表８】
2016525076.tif 000048
2016525076.tif 000049
【０４４３】
中間体１−４−１
２−［４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミンの製造
【化３４】
2016525076.tif 000050
【０４４４】
褐色ガラスフラスコ中、窒素下に、４−クロロ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド１−２−２  ５００ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル３５７ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ、１．３７当量）およびピペリジン２６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、０．２当量）を３−メチルブタン−１−オール５．５ｍＬに溶かし、混合物を１００℃で４８時間撹拌した。冷却して室温としたところ、懸濁液が生じ、それを室温でさらに１８時間撹拌した。沈澱を濾過し、冷イソプロパノールで洗い、５０℃で真空乾燥して、９８％純度の標的化合物２７６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、６．６４−６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０４４６】
指定の原料から、同じ手順に従って、下記の中間体を製造した（ＳＭ＝原料）。
【表９】
2016525076.tif 000051
2016525076.tif 000052
【０４４７】
中間体１−５−１
３−（４−アミノ−５−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの製造
【化３５】
2016525076.tif 000053
【０４４８】
２−［４−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン１−４−２  ２５０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ  ４ｍＬに溶かし、シアン化銅（Ｉ）２７１ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ、５．５当量）を加え、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。アンモニア（３３％）４ｍＬを反応混合物に加えた。酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をシリコンフィルターで脱水し、減圧下に濃縮した。純度８１％の粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。４８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、１８％）。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．７２−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０４５０】
中間体１−６−１
４−（ジメチルアミノ）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
【化３６】
2016525076.tif 000054
【０４５１】
４−アミノ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル１−７−１  ２５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶かし、ホルムアルデヒド０．３０ｍＬ（３７％水溶液；４．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびパラジウム／活性炭４３ｍｇ（１０％、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を水素雰囲気にて室温で１日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純度９５％の標的化合物２５９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、６．７４−６．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０４５３】
中間体１−７−１
４−アミノ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
【化３７】
2016525076.tif 000055
【０４５４】
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル１−３−６  ２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール３１ｍＬに溶かし、ラネーニッケル２０１ｍｇ（５０％、１．１７２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヒドラジン水和物０．４１ｍＬ（３５％、２．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下に４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、純度９０％の標的化合物を得て（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６６％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０４５６】
中間体１−８−１
３−（４−アミノ−５−メトキシピリミジン−２−イル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリルの製造
【化３８】
2016525076.tif 000056
【０４５７】
２−［５−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン１−４−６  １．０ｇ（純度６１％、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ  ９．８ｍＬに溶かし、シアン化銅（Ｉ）６６１ｍｇ（７．４ｍｍｏｌ、５．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下に１５０℃で終夜撹拌した。再度、シアン化銅（Ｉ）６６１ｍｇ（７．４ｍｍｏｌ、５．５当量）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下に１５０℃で４時間撹拌した。アンモニア水溶液（３３％）４ｍＬおよび酢酸エチルを加え、室温で３０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、シリコンフィルターで脱水し、減圧下に濃縮した。純粋な粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を純度９９％で得た。３２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、６％）。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．６８−６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０４５９】
実施例化合物
実施例２−１−１
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの製造
【化３９】
2016525076.tif 000057
【０４６０】
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボン酸エチル２−２−２  １６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタンアミン１０ｍＬに溶かし、混合物をマイクロ波オーブン中にて加熱して１３０℃として２時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、ＨＰＬＣ精製を行って、純度９６％の標的化合物３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、３Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．９６（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０−８．９４（ｍ、１Ｈ）、１１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４６２】
指定の原料から、同じ手順に従って、下記の化合物を製造した（ＳＭ＝原料）。
【表１０】
2016525076.tif 000058
2016525076.tif 000059
【０４６３】
実施例２−２−１
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの製造
【化４０】
2016525076.tif 000060
【０４６４】
２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン１−１−１  １５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン５ｍＬに溶かし、酢酸パラジウム（ＩＩ）８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）３２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ、０．１５当量）および炭酸セシウム３６１ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下に１０５℃で１８時間撹拌した。冷却して室温とした後、沈澱を濾過し、ＤＣＭ／イソプロパノールで洗い、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物について、ＨＰＬＣ精製を行って、純度９５％の標的化合物５７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８８−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．２８−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４６６】
指定の原料から、同じ手順に従って、下記の化合物を製造した（ＳＭ＝原料）。
【表１１】
2016525076.tif 000061
2016525076.tif 000062
2016525076.tif 000063
2016525076.tif 000064
【０４６７】
実施例２−３−１
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ニコチン酸の製造
【化４１】
2016525076.tif 000065
【０４６８】
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボン酸エチル２−２−２  ３００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール１０ｍＬに懸濁させ、水酸化リチウム１７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ、０．１３当量）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液１．３５ｍＬで希釈し、室温でさらに１２時間撹拌した。ｐＨ＝４に達するまで水およびクエン酸を加えたところ、懸濁液が生じた。沈澱を濾過し、水で洗って中性ｐＨとし、５０℃で真空乾燥して、純粋な標的化合物２８５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８９−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒｄ、１Ｈ）、１１．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４７０】
指定の原料から、同じ手順に従って、下記の化合物を製造した（ＳＭ＝原料）。
【表１２】
2016525076.tif 000066
【０４７１】
実施例２−４−１
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミドの製造
【化４２】
2016525076.tif 000067
【０４７２】
４−（｛２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボン酸２−３−１  １２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−アミノエタノール０．０４ｍＬ（０．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ  ５ｍＬに溶かした。この混合物に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート１４２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびエチルジイソプロピルアミン０．１１９ｍＬを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。生成した沈澱を濾過し、５０℃で真空乾燥して、純度９８％の標的化合物８５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．９０−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８５−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｄ、１Ｈ）、１１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４７４】
指定の原料から、同じ手順に従って、下記の化合物を製造した（ＳＭ＝原料）。
【表１３】
2016525076.tif 000068
2016525076.tif 000069
【０４７５】
生物学的研究
下記のアッセイを用いて、本発明による化合物の商業的有用性を説明することができる。
【０４７６】
特定の生物アッセイで、実施例化合物を１回以上試験した。複数回試験する場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告する。
【０４７７】
・算術平均値とも称される平均値は、得られた値の合計値を試験回数で割ったものであり、
・中央値は、昇順または降順で順位付けしたときの数値群の中央の数値を表す。データ集合の値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データ集合の値の数が偶数である場合、中央値は２個の中央数値の算術平均である。
【０４７８】
実施例化合物を１回以上合成した。複数回合成した場合、生物アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータ集合を利用して計算した平均値を表す。
【０４７９】
生物アッセイ１．０：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明で記載の化合物のＢｕｂ１阻害活性を、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識が付され、アフィニティ(Ｎｉ−ＮＴＡ)クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで精製されたＨｉ５昆虫細胞で発現される、ヒトＢｕｂ１の(組み換え)触媒ドメイン(アミノ酸７０４から１０８５)による、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ)から購入した合成ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ(アミドのＣ末端)のリン酸化を測定する時間分解蛍光エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)キナーゼアッセイを使用して定量した。
【０４８０】
代表的アッセイにおいて、各種濃度の各化合物(０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレートで二連で試験した。このために、透明低容量３８４ウェル原料マイクロタイタープレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ)中で１００倍濃縮化合物溶液(ＤＭＳＯ中)を、２ｍＭ原液の連続希釈(１：３．４)により予め調製し、そこから化合物５０ｎＬを、同じ供給者からの黒色低容量試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ２)、２００ｍＭ塩化カリウム(ＫＣｌ)、１．０ｍＭジチオトレイトール(ＤＴＴ)、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％(ｖ／ｖ)グリセロール、０．０１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、０．００５％(ｖ／ｖ)Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×完全ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤混合物(Ｒｏｃｈｅ)]中のＢｕｂ１(酵素ロットの活性に応じて、Ｂｕｂ１の最終濃度を調節して、アッセイのリニアダイナミックレンジ内になるようにした。代表的には約２００μｇ／ｍＬを使用した)２μＬを試験プレート中の化合物に添加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応開始前に推定酵素阻害剤複合体を予め平衡状態とし、アデノシン三リン酸(ＡＴＰ、１０μＭ最終濃度)およびペプチド基質(１μＭ最終濃度)の１．６７倍濃縮溶液(アッセイ緩衝液中)３μＬを加えることで反応開始した。得られた混合物(最終体積５μＬ)を２２℃で６０分間インキュベートし、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ホスホ−セリン抗体[Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号３５−００１］および０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体[Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、あるいはＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体も用いることができる。])も含むＥＤＴＡ水溶液(１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５および０．２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン中５０ｍＭ  ＥＤＴＡ)５μＬを加えることで反応停止させた。反応停止した反応混合物をさらに１時間、２２℃でインキュベートして、ペプチドと検出試薬の間で複合体を形成させた。次に、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体からペプチドのビオチン部分に結合したストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により、生成物の量を評価した。このために、３３０から３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ(いずれもＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ)またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定し、発光の比(６６５ｎｍ／６２２ｎｍ)をリン酸化基質の量の指標として取った。高(＝阻害剤��しの酵素反応＝０％＝最小阻害)および低(＝酵素以外の全アッセイ成分＝１００％＝最大阻害)Ｂｕｂ１活性についての２組の(代表的には３２)対照ウェルを用いて、データを正規化した。４パラメータロジスティック方程式に正規化阻害データを適合させることにより、ＩＣ５０値を計算した(最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋(Ｍｉｎ−Ｍａｘ)／(１＋(Ｘ／ＩＣ５０)Ｈｉｌｌ))。
【０４８１】
生物アッセイ２．０：
増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞(ＥＰＯ−ＧｍｂＨ（ベルリン）に注文したＨｅＬａ−ＭａＴｕおよびＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ以外、細胞はＡＴＣＣに注文した。)を、９６ウェルマルチタイタープレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清を補充した個々の増殖培地２００μＬに、個々の細胞系の増殖速度に応じて１０００から５０００細胞／ウェルの密度で播いた。２４時間後、１個のプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタルバイオレット(下記参照)で染色し、他のプレートの培地は新鮮な培地(２００μＬ)に交換し、それに試験物質を各種濃度(０μＭ、ならびに０．００１から１０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％とした。)で加えた。試験物質存在下に、細胞を４日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を求め、測定点当たり２０μＬの１１％グルタルアルデヒド溶液を加えて室温で１５分経過させることで、細胞を固定した。固定細胞について水による３サイクルの洗浄を行った後、プレートを室温で乾燥させた。測定点当たり１００μＬの０．１％クリスタルバイオレット溶液(ｐＨ３．０)を加えることで細胞を染色した。染色細胞を水で３サイクル洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μＬの１０％酢酸溶液を加えることで、色素を溶解させた。波長５９５ｎｍでの測光法により吸収を測定した。測定値をゼロ点プレート(＝０％)の吸収値および未処理(０μｍ)細胞(＝１００％)の吸収に対して正規化することにより、細胞数変化パーセントを計算した。４パラメータ適合により、ＩＣ５０値を求めた。
【０４８２】
表１．化合物を、列記した下位適応症を生じる下記の細胞系で評価した。
【表１４】
2016525076.tif 000070
【０４８３】
下記の表は、生物アッセイ１および２における本発明の実施例についてのデータを提供するものである。
【表１５】
2016525076.tif 000071
【０４８４】
生物アッセイ２．０下に記載の方法に従って、本発明による化合物によるＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２およびＢ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害を測定することができる。本発明による化合物によって前記細胞系増殖が阻害されることが証明される。
【国際調査報告】
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