(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）2016514682.tif 000205を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで変数ＲＡ、下付き文字ｎ、環Ａ、Ｘ２、Ｌ、下付き文字ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲＮは、本明細書に記載される意味を有し、ならびに当該化合物を含む組成物、ならびに当該化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明の別の態様では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を阻害することによって哺乳動物の疼痛を治療する方法を提供し、この方法は治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉまたはその任意の実施形態の化合物を投与することを含む。
2016514682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１７４】
2016514682.tif 000192
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ２−１１複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、ここでＲ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（ＸＲ１）０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（ＸＲ１）０−１−から成る群から選択され、ここでＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員複素環式環を形成し、そこに任意に縮合しているのがベンゼンまたはピリジン環であり、ＸＲ１はＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよく、ここで、Ｘ１ＲはＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、
ＲＮは水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８炭素環、Ｃ２−７複素環、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに置換されてもよく、
ＬはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、およびＣ１−４ヘテロアルキレンから成る群から選択されるリンカーであり、ここで、Ｌは＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アシルから成る群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で置換されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｃ、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（ＲＸ）−から成る群から独立して選択され、ここで、ＲＸは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、およびここで、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２は存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、水素、Ｃ３−Ｃ２０炭素環、Ｃ３−Ｃ２０複素環、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、ならびに
ＲＡはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３）から成る群から選択され、ここで、ＸＲＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＡ３はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ここで、ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６炭素環、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから独立して選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
以下の式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１７５】
2016514682.tif 000193
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ３−８炭素環である請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４はＣｌまたはＣ３−８炭素環である請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４はＣｌまたはＣ３−８シクロプロピルである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１はＣ１−８アルキル、またはＣ３−１２炭素環であり、Ｒ１の脂肪族部分は１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよい請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１の脂肪族部分は−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａで置換されてもよい請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、または２−メトキシエチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１７６】
2016514682.tif 000194
から成る群から選択される請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンから成る群から選択される置換されてもよい基である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、および−（Ｌ）−は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項１、２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は存在せず、Ｘ２は−Ｏ−または-Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１およびＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１およびＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は置換されてもよいＣ１−４ヘテロアルキレンである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍは０であり、Ｘ１は−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２は存在しない、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キュバン、スピロ［２．５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンから成る群から選択される置換されてもよい環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１．１］ヘプタン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンからなる群から選択される置換されてもよい環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物であって、環Ａは
【化１７７】
2016514682.tif 000195
から成る群から選択される化合物。
【請求項２１】
環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンから成る群から選択される置換されてもよい環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａは、以下
【化１７８】
2016514682.tif 000196
から成る群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＡは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、Ｃ２−４複素環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＡはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサザロール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインデン、およびインドリンからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＡはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、３〜５員複素環、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）から成る群から選択され、ここでＲＡの脂肪族部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＡはメチル、トリフルロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物であって、
【化１７９】
2016514682.tif 000197
は、
【化１８０−１】
2016514682.tif 000198
【化１８０−２】
2016514682.tif 000199
から選択される化合物。
【請求項２９】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物であって、
【化１８１】
2016514682.tif 000200
は、
【化１８２】
2016514682.tif 000201
から選択される化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１８３−１】
2016514682.tif 000202
【化１８３−２】
2016514682.tif 000203
【化１８３−３】
2016514682.tif 000204
から成る群から選択される化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１つに記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患ならびにおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態を治療する方法であって、前記方法は、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または病態は、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性の条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動から成る群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害することによって前記哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３６】
哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法であって、前記方法は、前記細胞に、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含む方法。
【請求項３７】
哺乳動物のそう痒症を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３８】
哺乳動物の癌を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３９】
哺乳動物の疼痛を予防はしないが治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４０】
前記疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記疼痛はＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される疾患または病態に関連する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患またはこれらの組み合わせを治療または予防する方法であって、有効量の請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項４３】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患および障害を治療するための医薬品として使用される請求項１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療するための医薬品を製造するための請求項１〜３０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳動物の治療および／または予防に有用な有機化合物に関するものであり、具体的には、ナトリウムチャネルを媒介する疼痛ならびに他の疾患および病態等のナトリウムチャネルを媒介する疾患または病態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、その他の電気的興奮性細胞での活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、通常の感覚、感情、思考および動きの必要な要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、Ｖｏｌ．４０９、ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助βサブユニットに関連付けられている処理能力の高いαサブユニットで構成される。細孔を形成するαサブユニットはチャネル機能にとって十分であるが、チャネル開閉の動力学および電位依存性は、βサブユニットによって部分的に変更される（Ｇｏｌｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．３６５-３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、および分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニットと４つのβサブユニットを識別している（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４）、２５３；およびＹｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２０：７５７７−８５）。
【０００３】
ナトリウムチャネルの特徴は、興奮性細胞の原形質膜を横切る電位が脱分極する（電位依存性ゲート）ときの急速な活性化と不活性化であり、タンパク質の構造に内在的な孔を導電することによって、ナトリウムイオンの効率的で選択的な伝導である（Ｓａｔｏ、Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、４０９：１０４７-１０５１）。負または過分極された膜電位では、ナトリウムチャネルは閉じる。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは急速に開き、その後不活性になる。チャネルだけが開口状態で電流を伝送し、一度不活になると、再び開くことができる前に、膜過分極によって好まれる静止状態に戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルのサブタイプは、活性および不活性にする電位範囲ならびにその活性および不活性化の速度が様々である。
【０００４】
タンパク質のナトリウムチャネルのファミリーは広く研究されており、いくつかの重要な身体機能に関与していることが示されている。この分野の研究は、チャネル機能と活動の大きな変化を引き起こすαサブユニットの変種を識別し、主要な病態生理学的条件を導くことができる。タンパク質の当該ファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．ｘと示され、ｘは１〜９である。ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２は脳での発現が高く（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）、２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能に不可欠である。明らかにこれらのチャネルの多くは抑制性ニューロンで発現しているため、ヒトのＮａＶ１．１のいくらかの機能喪失型突然変異が、てんかんを引き起こす（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、９（９）、１１４２−９）。したがって、中枢神経系のＮａＶ１．１のブロックは、興奮性亢進を作り出すことができるため、逆効果になり得る。しかし、ＮａＶ１．１は、末梢神経系でも発現され、ブロックは鎮痛作用をもたらし得る。
【０００５】
ＮａＶ１．３は、主に胎児の中枢神経系で発現される。それは非常に末梢神経系では低いレベルで発現するか、または発現しないが、ラットの神経系の損傷後に、発現が後角感覚ニューロンでアップレギュレートされる（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２３（２６）：８８８１−９２）。したがって、それは神経損傷後の疼痛の治療にとって誘導性標的である。
【０００６】
ＮａＶ１．４は、主に骨格筋に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。この遺伝子の変異は、麻痺を含む筋肉の機能に大きな影響を有することが示されている（Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３）、（９）：７６９−７０）。
【０００７】
ＮａＶ１．５は主に心房、心室、房結節、房室結節および心臓プルキンエ線維を含む心筋に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。心筋の活動電位の急速な上昇行程、および心臓組織を通過する急速なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口による。ＮａＶ１．５の機能の異常は、様々な不整脈の発生となる可能性がある。ヒトＮａＶ１．５の突然変異は複数の不整脈症候群を生じさせ、例えば、長いＱＴ３（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導障害、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）が挙げられる（Ｌｉｕ，Ｈ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３）、３（３）：１７３−９）。不整脈の治療にナトリウムチャネル遮断薬療法が広く使用されている。
【０００８】
ＮａＶ１．６は、中枢および末梢神経系全体に認められる広域に分布した電位開口型ナトリウムチャネルである。有髄ニューロンのランビエ絞輪に高密度に発現する（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）、９７（１０）：５６１６−２０）。
【０００９】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、最初は神経内分泌細胞からクローンが作成され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら、１９９５ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０）、ラットのＮａＶ１．７は褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株からクローンが作成され（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７）、９４：１５２７-１５３２）、ラット後根神経節からクローンが作成された（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．ら、（１９９７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２（２３）：１４８０５−９）。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に侵害受容器および嗅覚ニューロンおよび交感神経ニューロンに発現する。ＮａＶ１．７の抑制、またはブロックは鎮痛作用を引き起こすことが示されている。優位に侵害受容である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する抵抗を引き起こす（Ｎａｓｓａｒら、前掲）。同様に、ヒトの機能喪失型突然変異により、先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）が生じ、個人は炎症性と神経障害性の疼痛の両方に抵抗を示す（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４４：８９４−８９８；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７の機能獲得型突然変異は、２つのヒト遺伝的疼痛条件、原発性肢端紅痛症および家族性直腸痛に確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４）、４１（３）：１７１−４）。さらに、チャネル開閉の時間依存性および電位依存性に極めてわずかに影響する一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、痛覚に大きな影響を与える（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら、２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０）、１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛の病態を有する患者の約１０％に、疼痛に対する高い感受性を与える対立遺伝子があり、したがってＮａＶ１．７のブロックに反応する可能性が高い。ＮａＶ１．７は、感覚と交感神経ニューロンの両方に発現するため、強い痛覚が、高血圧等の心血管系の異常を伴うことが予想されるが、相関は報告されていない。このように、ＣＩＰ変異およびＳＮＰ解析は、ヒトの疼痛反応は自律神経機能の混乱よりも、ＮａＶ１．７電流の変化により敏感であることを示唆している。
【００１０】
ＮａＶ１．８は、後根神経節等の末梢神経系の知覚神経節に主に発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、前掲）。変化した疼痛応答を生みだすＮａＶ１．８について識別されたヒト変異はない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによるブロックに非感受性である点で、ほとんどの神経細胞のＮａＶと異なる。そのため、テトロドトキシンを伴う当該チャネルによって運ばれる電流を分離することができる。これらの研究は、全ナトリウム電流の実質的な部分は、いくつかの後根神経節ニューロンのＮａＶ１．８であることを示している（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２）、２２：１０２７７−９０）。ラットのＮａＶ１．８のノックダウンは、アンチセンスＤＮＡまたは低分子干渉ＲＮＡを使用することによって達成されており、神経因性疼痛の実質的に完全な反転は、脊髄神経結紮および慢性狭窄損傷モデルで達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１；Ｌａｉ  Ｊ．らＰａｉｎ（２００２）、９５：１４３−５２）。したがって、ＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布およびチャネル発現のノックダウンによって生じた鎮痛作用に基づく鎮痛剤のための有望な標的と考えられる。
【００１１】
ＮａＶ１．９は、主に後根神経節ニューロンに発現される、テトロドトキシン非感受性のナトリウムチャネルでもある（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）、９５（１５）：８９６３−８を参照）。また、腸ニューロン、特に筋層間神経叢にも発現する（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）、２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの限定された組織分布は、鎮痛薬の有用な標的になり得ることを示唆している（Ｌａｉ，Ｊ．ら、前掲、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、前掲、Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら、前掲）。ＮａＶ１．９のノックアウトは結果的にいくつかの形態の炎症性疼痛に抵抗する（Ａｍａｙａ，Ｆ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、２６：１２８５２−６０；Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００５）、１０２：９３８２−７）。
【００１２】
この密接に関連するタンパク質のファミリーは、長い間、治療介入のための標的として認識されてきた。ナトリウムチャネルは、多種多様な薬剤によって標的にされる。これらには神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬が挙げられる（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．ら、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１０）、２：７７５−９０；Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）、４３：４３−６０）。ナトリウムチャネルに作用する現在の薬剤のすべては、αサブユニット上に受容体部位を有する。神経毒についての少なくとも６つの異なる受容体部位ならびに局所麻酔剤および関連薬物についての１つの受容体部位が、同定されている（Ｃｅｓｔeｌｅ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００）、Ｖｏｌ．８２、ｐｐ．８８３−８９２）。
【００１３】
小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬および関連する抗てんかんおよび抗不整脈薬は、ナトリウムチャネルの孔の内腔に位置する重複受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、２６：１３−２５）。４つのドメインの少なくとも３つからのＳ６セグメント中のアミノ酸残基は、この複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントは優位な役割を果たす。これらの領域は、高度に保存されており、今までに知られているほとんどのナトリウムチャネル遮断薬は、すべてのチャネルサブタイプと、同様の効力で相互作用している。それにもかかわらず、治療選択性およびてんかん（例えば、ラモトリグニン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、フェニトインおよびカルバマゼピン）、ならびに特定の心不整脈の治療（例えば、リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）のために十分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャネル遮断薬を製造することが可能になっている。しかし、これらの遮断薬の効力および治療指数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適していると思われる種々の治療領域で、これらの化合物の有用性には限界がある。
【００１４】
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性、慢性、炎症性および／または神経因性疼痛を含む疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４）、６１（１）、５５−７１を参照）。前臨床証拠は、ナトリウムチャネル遮断薬が、末梢および中枢感覚ニューロンでのニューロン発火を抑制することができることを実証し、それらが痛みを緩和するのに有用であると考えられているのはこの機序を介している。いくつかの例では、異常または異所性発火が、損傷したか、そうでなければ感作されたニューロンから起こる可能性がある。例えば、ナトリウムチャネルは、軸索損傷の部位の末梢神経に蓄積することができ、異所性発火の発生装置として機能し得ることが示されている（Ｄｅｖｏｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９３）、１３２：１９７６）。ナトリウムチャネルの発現および興奮性の変化はまた、炎症性疼痛の動物モデルに示され、炎症促進性物質（ＣＦＡ、カラゲナン）で治療することは、疼痛関連行動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関した（Ｇｏｕｌｄら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９９）、８２４（２）：２９６−９９；Ｂｌａｃｋら、Ｐａｉｎ（２００４）、１０８（３）：２３７−４７）。ナトリウムチャネルの発現または分布のレベルのいずれかの変化は、そのため、神経興奮性および疼痛関連行動に大きな影響をもたらし得る。
【００１５】
ナトリウムチャネル遮断薬として周知のリドカインの制御された注入は、薬物は神経因性疼痛に対して有効であるが、範囲の狭い治療指数を有することを示している。同様に、経口投与が可能な局所麻酔薬、メキシレチンが用量制限の副作用を有する（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００）、２５：４５９−６７）。電位開口型ナトリウムチャネルを標的とする創薬の主要な焦点は、治療指数を改善する戦略である。主要な戦略の一つは、優先的にＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９および／またはＮａＶ１．３をブロックするように設計された選択的なナトリウムチャネル遮断薬を識別することである。これらは、感覚ニューロンに優先的に発現するナトリウムチャネルアイソフォームであり、任意の用量制限の副作用の発生に関与している可能性は低い。例えば、ＮａＶ１．５のブロックは不整脈になることが懸念され、ＮａＶ１．５に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性がかなり望まれている。さらに、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子のほぼ７００個の突然変異は、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）の患者に認められており、ヒトのてんかんに最も一般的な変異遺伝子にしている。これらの変異の半分はタンパク質の切断につながる（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０）、５８８：１８４１−８）。したがって、ＮａＶ１．１に対するナトリウムチャネル遮断薬の選択性も望まれる。
【００１６】
選択的ナトリウムチャネル遮断薬を識別する戦略の他に、神経因性疼痛の治療のための治療薬を識別する継続的な戦略がある。ガバペンチン、より最近ではプレガバリン等の、元々、抗けいれん薬として承認された薬を使用することによって、神経障害性疼痛症状の治療にある程度の成功があった。しかし、神経障害性疼痛の薬物療法は、一般的に、様々な理由のために限定された成功しか収めておらず、特に抗けいれん薬または抗うつ薬、中毒またはタキフィラキシーとして最初に開発された薬による鎮痛作用、特にアヘン剤または有効性の欠如による鎮痛作用、特にＮＳＡＩＤおよび抗炎症剤による鎮痛作用が挙げられる。したがって、これらに限定されないが、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、下位慢性腰痛、幻肢痛、および癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連する神経痛を含む神経因性疼痛のための新規治療法を探求する相当な必要性が依然としてある。
診療所に現在ある有害な副作用を最小限にした、疼痛の治療に効果的な限定された数のナトリウムチャネル遮断薬がある。また、侵害受容に関与しないナトリウムチャネルのブロックによって有害な副作用が生じることなく、神経因性疼痛およびその他のナトリウムチャネル関連病理学的状態を効果的に治療する医学的必要性が満たされていない。本発明は、これらの重要な必要性を満たす方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、Ｖｏｌ．４０９、ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．３６５-３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４）、２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２０：７５７７−８５
【非特許文献５】Ｓａｔｏ、Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１）、４０９：１０４７-１０５１
【非特許文献６】Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）、２７９（４４）：４６２３４−４１
【非特許文献７】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、９（９）、１１４２−９
【非特許文献８】Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）、２３（２６）：８８８１−９２
【非特許文献９】Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３）、（９）：７６９−７０
【非特許文献１０】Ｌｉｕ，Ｈ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３）、３（３）：１７３−９
【非特許文献１１】Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）、９７（１０）：５６１６−２０
【非特許文献１２】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら、１９９５ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０
【非特許文献１３】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７）、９４：１５２７-１５３２
【非特許文献１４】Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．ら、（１９９７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２（２３）：１４８０５−９
【非特許文献１５】Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４４：８９４−８９８
【非特許文献１６】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）７１：３１１−３１９
【非特許文献１７】Ｙａｎｇ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４）、４１（３）：１７１−４
【非特許文献１８】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら、２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６
【非特許文献１９】Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０）、１０７：５１４８−５３
【非特許文献２０】Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２）、２２：１０２７７−９０
【非特許文献２１】Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１
【非特許文献２２】Ｌａｉ  Ｊ．らＰａｉｎ（２００２）、９５：１４３−５２
【非特許文献２３】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）、９５（１５）：８９６３−８
【非特許文献２４】Ａｍａｙａ，Ｆ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６）、２６：１２８５２−６０
【非特許文献２５】Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００５）、１０２：９３８２−７
【非特許文献２６】Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．ら、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１０）、２：７７５−９０
【非特許文献２７】Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）、４３：４３−６０
【非特許文献２８】Ｃｅｓｔeｌｅ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００）、Ｖｏｌ．８２、ｐｐ．８８３−８９２
【非特許文献２９】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００）、２６：１３−２５
【非特許文献３０】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４）、６１（１）、５５−７１
【非特許文献３１】Ｇｏｕｌｄら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９９）、８２４（２）：２９６−９９
【非特許文献３２】Ｂｌａｃｋら、Ｐａｉｎ（２００４）、１０８（３）：２３７−４７
【非特許文献３３】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００）、２５：４５９−６７
【非特許文献３４】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０）、５８８：１８４１−８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
一態様では、本発明は、新規化合物を提供する。当該化合物の第一の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略記する）では、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2016514682.tif 000003
または薬学的に許容可能な塩を提供し、
【００１９】
Ｒ１はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ２−１１複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（ＸＲ１）０−１−、（５−１０員ヘテロアリール）−（ＸＲ１）０−１−から成る群から選択され、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含む３〜８員複素環式環を形成してもよく、ならびにそこに縮合していてよいのがベンゼンまたはピリジン環であり、ＸＲ１は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンから成る群から選択され、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよく、Ｘ１Ｒは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、
ＲＮは水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８炭素環、Ｃ２−７複素環、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、前記５〜６員ヘテロアリールは、さらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基で置換されてもよく、
Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、およびＣ１−４ヘテロアルキレンから成る群から選択されるリンカーであり、前記Ｌは、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アシルから選択される１〜３個のＲＬ置換基で置換されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ１とＸ２はそれぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（ＲＸ）−から成る群から選択され、ＲＸはＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、下付き文字ｍが０の場合、Ｘ１またはＸ２の１つは存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、水素、Ｃ３−Ｃ２０炭素環、Ｃ３−Ｃ２０複素環、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、ならびに
ＲＡはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３）から成る群から選択され、ＸＲＡはＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＡ３はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６炭素環、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルコキシ、およびテトラヒドロナフタレンから成る群から選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい。
【００２０】
本発明の化合物の第一の実施形態のさらなる実施形態（Ｅ２〜Ｅ３０）を以下に記載する。
【００２１】
Ｅ２  以下の式を有するＥ１の化合物。
【化２】
2016514682.tif 000004
【００２２】
Ｅ３  Ｒ２とＲ３はそれぞれＨである、Ｅ１またはＥ２の化合物。
【００２３】
Ｅ４  Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ３−８炭素環である、Ｅ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物。
【００２４】
Ｅ５  Ｒ４は、ＣｌまたはＣ３−８炭素環である、Ｅ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物。
【００２５】
Ｅ６  Ｒ４はＣｌまたはＣ３−８シクロプロピルである、Ｅ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物。
【００２６】
Ｅ７  Ｒ１はＣ１−８アルキルまたはＣ３−１２炭素環であり、Ｒ１の脂肪族部分は１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよいＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。
【００２７】
Ｅ８  Ｒ１の脂肪族部分は、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａで置換されてもよいＥ７の化合物。
【００２８】
Ｅ９  Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、または２−メトキシエチルであるＥ７の化合物。
【００２９】
Ｅ１０  Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。
【化３】
2016514682.tif 000005
【００３０】
Ｅ１１  Ｘ１は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンからなる群から選択される置換された基であってもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。
【００３１】
Ｅ１２  Ｘ１は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。
【００３２】
Ｅ１３  Ｘ１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であるＥ１２の化合物。
【００３３】
Ｅ１４  Ｘ１は存在せず、Ｘ２は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。
【００３４】
Ｅ１５  Ｘ１とＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。
【００３５】
Ｅ１６  Ｘ１とＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。
【００３６】
Ｅ１７  ｍは０であり、Ｘ１は、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２は存在しない、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。
【００３７】
Ｅ１８  Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびクロマンから成る群から選択される任意に置換された環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、またはＥ１７の化合物。
【００３８】
Ｅ１９  環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１．１］ヘプタン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンからなる群から選択される任意に置換された環である、Ｅ１８の化合物。
【００３９】
Ｅ２０  環Ａは、以下から成る群から選択されるＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、またはＥ１７の化合物。
【化４】
2016514682.tif 000006
【００４０】
Ｅ２１  環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンから成る群から選択される任意に置換される環である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、またはＥ１７の化合物。
【００４１】
Ｅ２２  Ａは、以下から成る群から選択されるＥ１７の化合物。
【化５】
2016514682.tif 000007
【００４２】
Ｅ２３  ＲＡはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、Ｃ２−４複素環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）から成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２０、またはＥ２１の化合物。
【００４３】
Ｅ２４  ＲＡはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである、Ｅ２３の化合物。
【００４４】
Ｅ２５  Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサザロール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインデン、およびインドリンから成る群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、またはＥ１７の化合物。
【００４５】
Ｅ２６  ＲＡはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、３〜５員複素環、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２），）から成る群から選択され、ＲＡの脂肪族部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい、Ｅ２６の化合物。
【００４６】
Ｅ２７  ＲＡはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである、Ｅ２６の化合物。
【００４７】
Ｅ２８  Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、またはＥ１７の化合物であり、
【化６】
2016514682.tif 000008
は、以下から選択される。
【化７−１】
2016514682.tif 000009
【化７−２】
2016514682.tif 000010
【００４８】
Ｅ２９  Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物であり、
【化８】
2016514682.tif 000011
は、以下から選択される。
【化９】
2016514682.tif 000012
【００４９】
Ｅ３０  本明細書の実施例で調製される化合物から選択されるＥ１の化合物。
【００５０】
別の態様では、本発明は、式Ｉまたはその任意の実施形態の化合物を含む医薬組成物および薬学的に許容できる賦形剤を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、それらの組み合わせから成る群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療法を提供し、当該疾患または病態として、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせを挙げることができる。このような疾患や病態として、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ炎、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中や神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動を挙げることができる。
【００５２】
本発明の別の態様では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を阻害することによって哺乳動物の疼痛を治療する方法を提供し、この方法は治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉまたはその任意の実施形態の化合物を投与することを含む。
【００５３】
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法を提供し、細胞に、式Ｉまたはその任意の実施形態の化合物を接触させることを含む。
【００５４】
本発明の別の態様では、本発明は哺乳動物のそう痒症の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉまたはその任意の実施形態の治療上有効量の化合物を投与することを含む。
【００５５】
本発明の別の態様では、本発明は哺乳動物の癌の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉまたはその任意の実施形態の治療上有効量の化合物を投与することを含む。
【００５６】
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳動物の疼痛を予防するのではなく治療する方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉまたはその任意の実施形態の治療上有効量の化合物を投与することを含む。当該方法では、疼痛として、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはその組み合わせを挙げることができる。当該方法では、疼痛として、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ炎、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中や神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動から成る群から選択される疾患または病態が関連する疼痛を挙げることができる。
【００５７】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、それらの組み合わせを治療または予防する方法を提供し、この方法は、本発明の治療上有効量の化合物を投与することを含む。
【００５８】
本発明の別の態様では、本発明は、式Ｉまたはその任意の実施形態または疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療のための薬物としての使用を提供する。
【００５９】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療のための医薬品の製造するための式Ｉまたはその実施形態のいずれかの化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の部分として、他に明記されていない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１−８は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。用語「アルケニル」は１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを意味する。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和のアルキルラジカルを意味する。当該不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わせで、他に明記されていない限り、安定した直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、規定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子から成り、窒素および硫黄原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合される位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。「ヘテロアルキル」は、最大３単位の不飽和を含むことができ、モノおよびポリハロゲン化変異体、またはその組み合わせも含む。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等、最大２つのヘテロ原子が連続することができる。
【００６１】
用語「アルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカン（分岐アルカンを含む）から派生した２価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、これらの基は、本発明に好ましい１０個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味する。「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」は、モノおよびポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。
【００６２】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−および−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキルから派生する、飽和または不飽和または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノおよびポリハロゲン化変異体を含むことも意味する。
【００６３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」は、その従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して、分子の残り部分に結合されるアルキル基を意味し、さらにそのモノ−およびポリ−ハロゲン化変異体を含む。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。
【００６４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はそれ自体または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。用語「（ハロ）アルキル」は、「アルキル」と「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルとポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
【００６５】
用語「アリール」は、本明細書で使用するとき、単一の全炭素芳香族環または複数の縮合された全炭素環系を意味し、環の少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態では、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールはフェニルラジカルを含む。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合多環系（例えば、２、３または４個の環を含有する環系）を含み、少なくとも１つの環は芳香族であり、他の環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち炭素環）。当該複数の縮合環系は、複数の縮合環系の任意の炭素環の部分で、１つまたは複数の（例えば、１、２または３個）のオキソ基で置換されてもよい。複数の縮合環系の環は縮合、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。複数の縮合環系の結合点は、上で定義したように、環の芳香族または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあることができることを理解されたい。アリール基の非制限的な例として、限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアントラセニル等が挙げられる。
【００６６】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子（すなわち、（Ｃ３−Ｃ７）炭素環）を有する、単一の飽和された（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分不飽和された（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の全炭素環を意味する。用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、複数の縮合された、飽和および部分的不飽和の炭素環系（例えば、２、３または４個の炭素環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン等の約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）等の多環式炭素環、および多環式炭素環（例えば、最大約２０の炭素原子を有する三環式、四環式炭素環）を含む。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。例えば、多環式炭素環は、１つの炭素原子を介して、互いに結合して、スピロ結合を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２つの隣接する炭素原子を介して互いに結合して縮合結合を形成し、（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン等の炭素環）、または２つの非隣接炭素原子を介して互いに結合して架橋結合を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。「炭素環」または「カルボシクリル」は、また、１つ以上（例えば、１、２または３）のオキソ基で置換されてもよい。炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン（ｎｏｒｂｏｒｅｎｅ）、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は本明細書で使用するとき、環の中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香族環を意味し、原子は、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択され、「ヘテロアリール」は、また、少なくとも１つの当該芳香環を有する複数の縮合環系を含み、複数の縮合環系をさらに以下に記載する。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一の芳香環を含む。硫黄および窒素原子は、環が芳香族である場合に、酸化型に存在することもあり得る。例示的なヘテロアリール環系として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、また、複数の縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含み、上で定義したように、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニル等のナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等の１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合し、複数の縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環または複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環の中に、約１〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。当該複数の縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分に、１つ以上（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基で置換されてもよい。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。複数の縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。また、複数の縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義したように）の結合点は、複数の縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含む任意の位置にあることができることも理解されたい。また、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合環系の任意の適切な原子にあることができることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられる。
【００６８】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用するとき、環の中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の不飽和または部分的に不飽和の環を意味し、原子は、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択され、その用語は、少なくとも１つの飽和または部分的に不飽和の環を有する複数の縮合環系も含み、さらに、複数の縮合環系を以下に記載する。したがって、用語は、環の中に約１〜６個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６または７員環）を含む。環は、１つ以上（例えば、１、２または３）のオキソ基で置換されてもよく、また、硫黄と窒素原子は酸化の形態で存在してもよい。例示的な複素環として、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルが挙げられる。用語「複素環」は、また、複数の縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含み、単一の複素環式環は（前述のように）、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナプチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つ以上の基と縮合して、複数の縮合環系を形成する。したがって、複素環（単一の飽和されたまたは単一の部分的に不飽和の環または複数の縮合環系）は、複素環式環の中に、約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。当該複数の縮合環系は、複数の縮合環の炭素環または複素環部分に、１つ以上（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基で置換されてもよい。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合することができる。複数の縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。また、複数の縮合環系（複素環について上に定義したように）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含む複数の縮合環系の任意の位置にあることができることも理解されたい。また、複素環または複素環の環縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複素環または複素環の複数の縮合環系の任意の適切な原子にあることができることも理解されたい。例示的な複素環として、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトルヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよびピロリジン−２−オンが挙げられる。
【００６９】
上述の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態では、示されている基の置換と非置換の両方の形態が含まれる。種類ごとの好ましい置換基を以下に示す。
【００７０】
アルキルラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環、および複素環と呼ばれる基を含む）の置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の数の範囲で、限定されないが、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む様々な基であることができ、ここでｍ’は、当該基の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれは独立して、とりわけ、例えば、水素、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１−３ハロゲンで置換されるアリール、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６チオアルコキシ基、または非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、非置換へテロアリール、置換へテロアリールを含む基を意味する。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合される場合、それらは窒素原子と結合して、３員、４員、５員、６員、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキルラジカルの他の置換基として、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが挙げられ、Ｒ’は上述の置換基を含む。
【００７１】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は様々あり、０から芳香族環系の開放原子価の総数の範囲の数で、一般的に、限定されないが、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、およびペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む基から選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、および非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。その他の適切な置換基として、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合されている上記のアリール置換基のそれぞれが挙げられる。アリールまたはヘテロアリール基の置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’）を含む場合、アルキレンリンカーはハロ変異体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００７２】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびシリコン（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００７３】
本明細書で使用するとき、用語「キラル」は鏡像パートナーの非重畳可能性の特性を有する分子を意味し、用語「アキラル」は鏡像パートナーに重畳可能な分子を意味する。
【００７４】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」は同一の化学構造を有する、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を意味する。
【００７５】
本明細書で使用するとき、化学構造の中の結合を交差する波線
2016514682.tif 000013
は、化学構造の中の波線の結合が分子の残りと交差する結合点を示す。
【００７６】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ結合された」は、その用語が記述する基が、環炭素原子によって分子の残りの部分と結合されることを意味する。
【００７７】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ結合された」は、その用語が記述する基が環窒素原子によって分子の残りの部分と結合されることを意味する。
【００７８】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を有する立体異性体を意味し、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性といった異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高解像度分析法の下で分けることができる。
【００７９】
「エナンチオマー」は、互いに重畳することできない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される立体化学の定義および規則は、一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、‘‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に従っている。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体の形態で存在することができる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体ならびにラセミ混合物等のその混合物を含む本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は、光学活性な形態、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する場合、接頭辞ＤとＬ、またはＲとＳは、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞に持つ化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ぶこともでき、当該異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ぶことが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体であることを意味し、化学反応またはプロセスで立体選択または立体特異性のない場所で起こる可能性がある。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠いている、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００８１】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低エネルギーの障壁を介して相互転換できる異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化反応等のプロトンの移行を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編成によって、相互変換を含む。
【００８２】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合または複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例として、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」が溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために使用されることが多い置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物内のアミノ官能性をブロックまたは保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ酸保護基として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基として、アセチル基とシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を意味する。共通のカルボキシ保護基として、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６を参照されたい。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「哺乳動物」は、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジを含む。
【００８５】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物に認められる特定の置換基に依存して、比較的、無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、比較的、酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、当該化合物の中性の形態を、そのまままたは適切な不活溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩基から由来する塩として、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む、一級、二級および三級アミンの塩をが挙げられる。本発明の化合物は、比較的、塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、当該化合物の中性形態を、そのまままたは適切な不活溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノヒドロゲン炭酸、リン酸、モノヒドロゲンリン酸、ジヒドロゲンリン酸、硫酸、モノヒドロゲン硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩等に由来するものが挙げられる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリ酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）等の有機酸の塩等のアミノ酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１−１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【００８６】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度等の特定の物理特性において様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００８７】
塩形態の他に、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために、生理学的条件下で容易に化学変化する化合物を意味する。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に配置されたとき、プロドラッグはゆっくりと本発明の化合物に変換することができる。
【００８８】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または二つ以上（例えば２つ、３つまたは４つ）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合的に結合される化合物を含む。アミノ酸残基として、限定されないが、一般に３文字の記号によって指定される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも挙げられる。
【００８９】
プロドラッグの追加の種類もまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノ酢酸、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基にヒドロキシ基を変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができ、このことはＦｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ら、（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９：１１５に概説されている。ヒドロキシ基のカルバミン酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルが含まれるように、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されてもよいアルキルエステルであることができ、またはアシル基は上記のようにアミノ酸エステルでもあるが、誘導体化が包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）、３９：１０に記載されている。より具体的な例として、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で、アルコール基の水素原子を置換することが挙げられ、各α−アミノアシル基は、独立して天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシルから選択される（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）。
【００９０】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９−３９６、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ら（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５（１９８８）、ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２（１９８４）を参照されたく、それぞれ参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【００９１】
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩で、代謝により生成される生成物を指す。当該生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じることができる。
【００９２】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、例えばラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに、（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）検出可能な用量で非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を与え、変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって識別される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（他は代謝産物中で生存するエピトープを結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで別段認められない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイに有用である。
【００９３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができ、水和形態を含む。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００９４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００９５】
本発明の化合物はまた、当該化合物を構成する一つ以上の原子で原子同位体の不自然な比率を含むことができる。例えば、本発明はまた、本発明の同位体標識された変異体を包含し、通常自然界で原子に認められる優勢な原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されるという事実以外は、本明細書に記載されたものと同等である。指定された任意の特定の原子または元素の同位体はすべて、本発明の化合物、およびその使用の範囲内であることが企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体として、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるため有用である。重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体でさらに置換することによって、より大きい代謝安定性から得られる特定の治療上の利点をもたらすことができ（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要な投与量の減少）、したがって、いくつかの状況で好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるために、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示されたものと類似の手順に従うことによって調製することができる。
【００９６】
用語「治療する」および「治療」は、治療処置および／または予防処置または防止対策の両方を意味し、その目的は、例えば、癌の発症または広がり等の望ましくない生理学的変化または障害を予防するまたは緩徐化（軽減）することである。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果として、限定されないが、症状の緩和、疾患もしくは障害の程度の減少、疾患または障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または減速、病状および障害の回復または緩和、および寛解（部分的または完全）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比較して生存期間を延長することを意味することもできる。治療を必要とする者として、すでに疾患もしくは障害を患っている者、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向にある者、または疾患もしくは障害を予防すべき状態にある者が挙げられる。
【００９７】
語句「治療有効量」または「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状を軽減し、緩和または除去し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態、または障害の１つ以上の症状の発現を予防または遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌治療について、効果は、例えば、疾患の進行までの期間（ＴＴＰ）を評価し、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００９８】
用語「生物学的利用能」は、患者に投与された一定量の薬物の全身の有効性（すなわち、血液／血漿レベル）を意味する。生物学的利用脳は、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定値を示する絶対値である。
【００９９】
Ａ．  化合物
【０１００】
別の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例に記載される式Ｉの化合物およびその塩から選択される。
【０１０１】
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す方法によって調製することができる。
スキーム１
【化１０】
2016514682.tif 000014
【０１０２】
式Ｉの化合物は、スルホニル化試薬、例えば、式Ｘ−ＳＯ２−Ｒ１の試薬で式ＩＩのアミンを処理することによって調製することができ、ここでＸは、クロロ等の適当な脱離基であり、式Ｉの化合物を提供する。したがって、本発明はまた、式ＩＩの新規アミンも提供し、これは式Ｉの対応するスルホンアミドを調製するために有用な中間体である。本発明は、式Ｉの化合物を提供するために、対応するスルホニル化試薬で、対応する式ＩＩのアミンを処理することを含む式Ｉの化合物の調製方法も提供する。
【０１０３】
ＲＮがＨである式ＩＩの中間体アミンは、式ＩＩＩのシアノフルオリドをスキーム２に示すＮ−ヒドロキシアセトアミドで処理することによって調製することができる。
スキーム２
【化１１】
2016514682.tif 000015
【０１０４】
ＲＮがＨである式ＩＩのアミンは、標準的な技術を使用して式Ｉの化合物に変換することができる一般的な中間体である。したがって、本発明は、また、式ＩＩの新規アミンも提供し、ＲＮはＨ、および式ＩＩＩの新規化合物であり、式Ｉの対応するスルホンアミドを調製するために有用な中間体である。本発明は、式ＩＩの化合物を調製する方法も提供し、ＲＮはＨであり、式ＩＩの化合物を提供するために、Ｎ−ヒドロキシアセトアミドで式ＩＩＩの対応するアミンを処理することを含む。
【０１０５】
Ｂ．  医薬組成物および投与
【０１０６】
上に提供した１つ以上の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグ）の他に、本発明はまた、式Ｉの化合物および／またはその実施形態および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物および医薬品を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）のＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
【０１０７】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量に特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグ）および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（または医薬品）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、および式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物をそれを必要とする患者（例えば、ヒトの患者）に投与することを提供する。
【０１０９】
組成物は、医学的実用性に合わせた様式で処方され、投薬され、投与される。ここで考慮する要因として、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床条件、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に周知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、このような考慮によって影響され、例えば、疼痛等の望ましくない疾患または障害を予防または治療するために、必要に応じてＮａＶ１．７の活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、当該量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性がある量以下であることができる。
【０１１０】
一例では、用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日あたり、患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、一日量は、単一の一日量として、または１日２〜６回の分割された用量、または持続放出形態で投与される。７０ｋｇの成人の場合、一日量の合計は、一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整することができる。化合物は、好ましくは、１日あたり１〜４回の投与計画、好ましくは１日に１回または２回投与してもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルション、パッチ等の任意の便利な投与可能形態で投与されてもよい。当該組成物は、薬剤に、従来の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤を含んでもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに所望であれば局所治療については、病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与してもよい。非経口注入として、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内または皮下投与が挙げられる。
【０１１３】
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、医薬組成物として標準的な薬務に従って通常は処方される。典型的な製剤は、本発明の化合物および希釈剤、担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．らＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤およびその他の周知の添加剤を含み、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えを良く、または医薬品（すなわち薬剤）の製造を補助することができる。
【０１１４】
適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびこれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、およびその他の周知の添加剤を含み、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を見栄えを良くし、または医薬品（すなわち薬剤）の製造を補助することができる。
【０１１５】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、安定剤は、使用される投与量と濃度でレシピエントにとって無害であり、リン酸、クエン酸、その他有機酸等の緩衝液、アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤（塩化アンモニウムオクタデシルジメチルベンジル、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチル、プロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、ｍ−クレゾール等の）保存剤、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の造塩対イオン、金属錯体（例えば、亜鉛−タンパク質複合体）、および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技術、または界面重合によって調製された、マイクロカプセルに、（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセルに）、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロ乳剤、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロ乳剤中に捕捉することもできる。当該技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、ペンシルバニア州に開示されている。
【０１１６】
本発明の化合物の（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例として、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、マトリックスは造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌグルタメートの共重合体（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７、１９８３）、非分解性エチレン−ビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７、１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフィア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ  １３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物は、リポソームに捕捉された化合物も含み、それ自体周知の方法により調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８、１９８５；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０、１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号、およびＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％のコレステロール超である小さな（約２００〜８００オングストローム）単層型であり、最適な治療のために、選択される比率は調節される。
【０１１７】
製剤は、本明細書に詳述の投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学の分野に周知の任意の方法によって調製することができる。技術および製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、ペンシルバニア州に認められる。当該方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
【０１１８】
一般に、製剤は、活性成分を、液体担体、希釈剤または賦形剤または微粉化した固体担体、希釈剤または賦形剤、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、必要であれば生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物および希釈剤、担体または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の周知の錯化剤との複合体）は、上述の１つ以上の賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化され、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にする。
【０１１９】
一例では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される用量および濃度でレシピエントに無毒な担体を混合することによって、生薬の投与形態に製剤化してもよい。製剤のｐＨは、化合物の特定の用途および濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、ｐＨ５で、酢酸塩緩衝液中に製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその実施形態は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存されてもよい。
【０１２０】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤等の個別の単位として調製することができ、それぞれ、所定量の本発明の化合物を含有する。
【０１２１】
圧縮錠剤は、適切な機械で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤等と混合して、粉末または顆粒等の自由流動形態に活性成分を圧縮することによって、調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、そこから活性成分を徐放または制御放出するために、コーティングまたは分割し、製剤化してもよい。
【０１２２】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）は、医薬組成物の製造のために、当該技術分野に周知の方法にしたがって調製することができ、当該組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸等の粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくても、消化管での崩壊および吸収を遅らせるためにマイクロカプセル化を含む周知の技術によってコーティングされてもよく、それによって、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
【０１２３】
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと調合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に一緒に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に、例えば、５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解し、必要に応じて等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物および汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して、濾過することができる。
【０１２４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５％〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）およびその混合物等の２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。当該皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。
【０１２５】
本発明の乳剤の油相は、周知の方法で周知の成分から構成することができる。相は単に乳剤を含み得るが、望ましくは、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方と、少なくとも一つの乳剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳剤は、安定剤として作用する親油性乳剤と一緒に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤を伴うまたは伴わない乳剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と一緒にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤および乳化安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２６】
局所適用の一態様では、例えば、治療されるべき末梢ニューロンに隣接している皮膚表面、粘膜等の標的領域に、有効量の本発明の医薬組成物を投与することが望ましい。この量は、一般的に治療されるべき領域、使用が診断用、予防用または治療用であるかどうか、症状の重症度、および使用される局所ビヒクルの性質に依存して、適用ごとに、約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所製剤は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が、軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方することができる。当該組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナーおよび接触接着剤を含む。当該経皮パッチは、、所望される本発明の化合物の連続的拍動、またはオンデマンド送達を提供するために使用してもよい。
【０１２７】
本発明の化合物の水性懸濁液（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。当該賦形剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム等の懸濁化剤、および天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）等の分散剤または湿潤剤、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤およびスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含むことができる。
【０１２８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液等の滅菌注射用製剤の形態であってもよい。当該懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野に従って配合することができる。滅菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１２９】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、適切で都合の良い量の担体物質と配合された約１〜１０００ｍｇの活性物質を含むことができ、全組成物の約５〜約９５％に変化させることができる（重量：重量）。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入のために意図された水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入が起こり得るように、溶液１ｍＬあたり約３〜５００μｇの活性成分を含むことができる。
【０１３０】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌注射溶液を含む。
【０１３１】
眼への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ｗ／ｗの濃度で、当該製剤中に存在する。
【０１３２】
口内の局所投与に適した製剤には、風味付け基材、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに活性成分を含むトローチ剤、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤に活性成分を含む錠剤、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０１３３】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基材を有する坐薬として提示することができる。
【０１３４】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、粒径が例えば、０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の、増分ミクロンで０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）であり、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通って急速に吸入または口を通って吸入することによって投与される。適当な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、例えば、下記の障害の治療に使用される化合物等の他の治療剤と共に送達することができる。
【０１３５】
製剤は、単位用量または複数回の用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに包装することができ、注射用に使用直前に、滅菌液体担体、例えば水だけを添加すればよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液を、前述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位の副用量、またはその適切な画分を含むものである。
【０１３６】
結合標的が脳に位置する場合、本発明の特定の実施形態は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある神経変性疾患は、式Ｉの化合物（またはその実施形態）が容易に脳に導入することができるように、血液脳関門の透過性の増大と関連している。血液脳関門が無傷のままである場合には、いくつかの当該技術分野で周知の手法が、それを横切って分子を輸送するために存在し、限定されないが、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体およびチャネルに基づく方法が挙げられる。
【０１３７】
血液脳関門を横切って、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法は、限定されないが、完全に血液脳関門を回避する、または血液脳関門に開口部を作成することが挙げられる。
【０１３８】
回避方法として、限定されないが、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６、２００２を参照）、間質性注入／対流増加送達（例えば、Ｂｏｂｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０、１９９４を参照）、および脳に送達デバイスを移植すること（例えば、Ｇｉｌｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５、２００３；およびＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標）、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ．
【０１３９】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照）が挙げられる。関門の開口部を作成する方法として、限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．、Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ１および２、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８９））、および例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過化（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、および同第５，６８６，４１６号を参照）が挙げられる。
【０１４０】
血液脳関門を横切って、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質ベースの方法として、限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合されたリポソーム中に式Ｉの化合物（またはその実施形態）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照）、および低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照）中にまたはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２を参照）中に式Ｉの化合物（またはその実施形態）をコーティングすることが挙げられる。
【０１４１】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する受容体およびチャネルに基づく方法として、限定されないが、血液脳関門の透過性を増加させる糖質コルチコイド遮断剤を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、および同第２００５／０１２４５３３号を参照）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照）、式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、一つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、ならびに抗体のカチオン化（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）が挙げられる。
【０１４２】
脳内使用のために、特定の実施形態では、化合物は、ボーラス注射が許容可能であり得るが、ＣＮＳの流体リザーバに注入することによって連続的に投与することができる。阻害剤は、脳の脳室に投与することができ、またはさもなければＣＮＳもしくは髄液内に導入することができる。投与は、留置カテーテル、ポンプ等の連続的な投与方法を用いて行うことができ、または、例えば、持続放出ビヒクルの脳内注入等の注入によって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に移植カニューレを通して注入され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入することができる。脳室に小さな管を通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用できる。極めて精巧なポンプは、皮膚を介して補充することができ、その送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプ装置または完全に埋め込まれた薬物送達系によって連続的な脳室内注入を伴う好適な投与プロトコルおよび送達システムの例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  ＴｒａｎｓｍＳｕｐｐｌ．２４：２７１、１９８７；およびＤｅＹｅｂｅｎｅｓら、Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３、１９８７に記述があるように、アルツハイマー病患者、パーキンソン病の動物モデルに、ドーパミン、ドーパミンアゴニストおよびコリン作動性アゴニストを投与するために使用されているものである。
【０１４３】
本発明で使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、医学的実用性に合わせた様式で製剤化され、投薬され、投与される。ここで考慮する要因として、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床条件、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に周知の他の要因が挙げられる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、必要に応じて問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化してもよい。当該他の薬剤の有効量は、製剤に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、および上述のその他の要因に依存する。
【０１４４】
これらは、一般的に、同じ用量および本明細書に記載の投与経路、本明細書に記載の約１〜９９％の用量、または任意の用量で、経験的／臨床的に適切であると判断された任意の経路で使用される。
【０１４５】
疾患の予防または治療のために、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の好適な用量は（単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度および経過、化合物は予防または治療目的で投与されるのか、以前の治療、患者の病歴および化合物に対する反応、および主治医の裁量に依存する。化合物は、患者に、一回でまたは一連の治療にわたって患者に適切に投与される。疾患の種類および重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を、例えば、１回または複数の別個の投与による、または連続注入による、患者への投与の最初の候補用量とすることができる。１つの典型的な一日の投与量は、上記の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲にある。数日間以上にわたる繰り返し投与について、疾患の症状に望まれる抑制が生じるまで、条件に応じて、治療が一般的に持続される。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の一つの例示的な用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量を患者に投与してもよい。当該用量は、（例えば、抗体を約２〜約２０回、または例えば６回、患者に投与するように）例えば、毎週または３週間毎に間欠的に投与することができる。最初のより高い負荷用量の投与後に１回以上の低用量を投与してもよい。典型的な投与計画は、約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量を投与し、次に毎週の維持用量の約２ｍｇ／ｋｇの化合物を投与することを含む。しかし、他の投薬レジメンも有用であり得る。この治療の進行は従来の技術およびアッセイによって容易にモニターされる。
【０１４６】
他の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲にあってもよい。典型的には、投与によって治療される疾患または病態の１つ以上の症状が改善される、または最適には取り除かれるまで、臨床医が化合物を投与する。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニターされる。本明細書に提供される１つ以上の薬剤を、一緒にまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は、第二の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤が、異なる技術を用いて対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され、第二の薬剤は、筋肉内注射または鼻腔内に投与される）。１つ以上の薬剤が対象に同時に薬理学的効果を有するように、１つ以上の薬剤を投与することができる。あるいは、１つ以上の第二の投与剤（例えば、１、２、３、または４つの第二の投与される薬剤）の投与の前に、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が切れているように、１つ以上の薬剤を投与することができる。
【０１４７】
Ｃ．  適応症および治療の方法
【０１４８】
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を制御し、好ましくは、阻害する。任意の当該制御は、イオン流出を部分的または完全に阻害または予防するかにかかわらず、本明細書では、「ブロッキング」を意味することがあり、対応する化合物が「遮断薬」または「阻害剤」を意味することがある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによって、ナトリウムチャネルの活性を下方に調節し、および／またはイオン流出等のナトリウムチャネル活性を防ぐことによって、細胞膜を横切るナトリウムイオンの流出を低減または防ぐ。
【０１４９】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害する。一態様では、化合物は、ナトリウムチャネルの状態または周波数に依存した調整剤であり、静止／閉状態については低い親和性を、不活性状態については高い親和性を有する。いかなる特定の理論に拘束されるものではないが、これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について記載されたもの（Ｃｅｓｔeｌｅ，Ｓ．ら、前掲）と同様のチャネルのナトリウムが伝導している孔の内部空洞に位置する重畳領域と相互作用する可能性があることが考えられる。これらの化合物はまた、内部空洞の外側の部位と相互作用し、チャネルの孔を通るナトリウムイオン伝導性にアロステリックな効果を有する可能性も高い。
【０１５０】
これらの結果のいずれかは、最終的に、これらの化合物により提供される全体的な治療上の利益に貢献し得る。
【０１５１】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であり、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節によって改善され得るすべての疾患を含む、哺乳動物、例えばヒト、およびその他の生物の疾患および病態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物および実施形態および（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトの疾患および病態の治療に有用であり、当該疾患および病態は異常な電位依存ＮａＶ１．７生物活性の結果であり、またはＮａＶ１．７生物活性を調整、好ましくは阻害することによって、改善され得る。特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【０１５２】
本明細書で定義されるように、ナトリウムチャネル媒介性疾患または病態は、哺乳動物、好ましくはヒトの疾患または病態を意味し、ナトリウムチャネルの調節時に改善され、限定されないが、疼痛、てんかん、不安症、うつ病および双極性疾患等の中枢神経の病態、不整脈、心房細動および心室細動等の心血管の病態、むずむず脚症候群および筋肉の麻痺または破傷風等の神経筋の病態、脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護、肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）および家族性直腸痛症候群等のチャネル病が挙げられる。
【０１５３】
一態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬、特に阻害剤を投与することによって、哺乳動物、好ましくはヒトのナトリウムチャネル媒介性疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安症、うつ病および双極性疾患等の中枢神経病態、不整脈、心房細動および心室細動等の心血管の病態、むずむず脚症候群および筋肉の麻痺または破傷風等の神経筋の病態、脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）および家族性直腸痛症候群等のチャネル病に関係する疾患および病態を治療するための化合物および医薬組成物および化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
【０１５４】
ナトリウムチャネルを媒介する疾患または病態として、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物中毒（例えば、あへん剤、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、加齢に伴う記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、尿失禁、パーキンソン病、脳虚血、神経症、胃腸の疾患、鎌状赤血球貧血、移植拒絶反応、心不全、心筋梗塞、再灌流障害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳や心筋性虚血、ＱＴ延長症候群、カテコラミン作動性（Ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）多形性心室頻拍、眼疾患、痙性、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性異常筋強直症、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、躁病、妄想病、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症（ｐｒｅ  ｃｌａｍｐｓｉａ）、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根障害、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳変性症、脊髄小脳失調、発作性運動失調症、筋波動症、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺および痙縮、脳外傷、脳浮腫、水頭症損傷（ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｉｎｊｕｒｙ）、脊髄損傷、神経性無食欲症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性および慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性大腸症候群、トゥーレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ（Ｂｒｕｇａｄｏ）症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症および多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー‐マリー‐ツース症候群、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神障害、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、熱性痙攣、欠神発作（小発作）、筋けいれん、脱力発作、間代発作、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ  Ｇａｓｔａｕｔ）、ウェスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作（ｍｕｌｔｉｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱、痛風、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動および全般的または局所的麻酔薬も挙げられる。
【０１５５】
本明細書で使用される用語「疼痛」はすべてのカテゴリの痛みを意味し、限定されないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性の痛み、神経痛様疼痛、口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）、やけどの痛み、口腔灼熱症候群、体の痛み、内臓痛、口腔顔面痛（ｍｙｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）、歯痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢引き抜き、神経因性膀胱、急性疼痛（筋骨格系と術後の痛み等）、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部の痛みに関連付けられる状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、発作後の痛み、視床病変、神経根障害、ＨＩＶの痛み、帯状疱疹後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、腸疾患、および消化不良に関連付けられる疼痛、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５６】
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の他に、臨床用途を有する。したがって、本発明はまた、化合物、医薬組成物、および、癌およびそう痒症（かゆみ）等の疾患または病態を治療するための化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
【０１５７】
一般的にかゆみとして知られているそう痒症は、一般的な皮膚病態である。そう痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないが、長い間、かゆみは、疼痛を媒介するものと同様の感覚ニューロン、特にＣ線維が関与しているという証拠があった（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７）、１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウム流入は、皮膚からのかゆみの感覚の伝播に必須であると考えられている。かゆみの刺激の伝達が、結果として、掻きたい欲求または反射作用を生み出す不快な感覚となる。
【０１５８】
かゆみを誘発する複数の原因と電気経路が知られている。ヒトでは、そう痒症は、異なる集団のＣ線維を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）等のヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニストによって誘発される可能性がある（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８）、１００：２０６２−９）。多様な神経栄養ペプチドが動物モデルにおいてかゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．およびＹｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０）、４９：１：１１）。かゆみはまた、オピオイドによっても誘発される可能性があり、疼痛反応とは異なる薬理学の証拠である。
【０１５９】
皮膚からの重複感覚入力から部分的に生じるかゆみと痛みの反応との間に複雑な相互作用が存在し（Ｉｋｏｍａ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３）、１３９：１４７５−８）、このかゆみと痛みの反応は、痛みやかゆみの両方の多様な病因からも生じる。疼痛反応は、中枢性感作を増強することによってかゆみを悪化させる可能性があるか、痛みを伴う引掻きの抑制につながる可能性がある。特に、帯状疱疹後かゆみの場合のように、疼痛反応が不在の場合に慢性的なかゆみの重症の形態が発生する（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら、Ｐａｉｎ（２００２）、９６：９：１２）。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、そう痒症の治療に有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤でかゆみを治療するための理論的根拠は以下である。
【０１６１】
１）そう痒作動性（ｐｒｕｒｉｔｉｎｅｒｇｉｃ）刺激物質を感知するＣ線維の電気的活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを通ってナトリウムが入る必要がある。
【０１６２】
２）ＮａＶ１．７はＣ線維およびヒトの皮膚のケラチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅ）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．ら、Ｐａｉｎ（２００８）、１３９：９０−１０５）。
【０１６３】
３）肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型変異は、また、慢性的なかゆみも引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９）、３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【０１６４】
４）局所麻酔薬リドカイン等のナトリウムチャネル遮断薬による治療で、慢性的なかゆみを軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら、Ｐａｉｎ（２００２）、９６：９−１２；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．ら、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）、１１８：１１６０−３）。これらの報告では、リドカインは静脈内投与または局所に投与すると有効であった（リドダームパッチ）。リドカインは、達成、全身投与したときに達成される血漿中濃度で複数の作用を有することができるが、局所的に投与すると、血漿中濃度は約１μＭにしかならない（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインは、ナトリウムチャネルブロックに選択的であり、動物モデルのＣ線維の自発的電気活動および痛みの反応を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．およびＢｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８）、１３７：２１８−２８）。かゆみまたは皮膚の炎症の種類として、限定されないが、
ａ）乾癬性そう痒症、血液透析によるかゆみ、水性（ａｇｕａｇｅｎｉｃ）そう痒症および皮膚障害によるかゆみ（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、末梢神経障害、心因性の要因またはその組み合わせ、
ｂ）アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、にきび、湿疹、乾癬）、炎症性病態または傷害によるかゆみ
ｃ）外陰部前庭炎に関連するかゆみ、ならびに
ｄ）例えば、抗生物質、抗ウイルス剤や抗ヒスタミン薬等別の治療薬の投与からの皮膚刺激や炎症作用が挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物は、また、哺乳類、好ましくはヒト前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、および甲状腺腫瘍等の、ホルモン感受性癌等の特定の癌の治療に有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌および乳癌細胞に発現されることが実証されている。新生児のＮａＶ１．５の増加は、ヒトの乳癌の転移プロセスの不可欠な部分として発生し、転移性の表現型の新規のマーカーと治療標的の両方として役立つことができる（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）、Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能的発現は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの前立腺癌（ＣａＰ）の強い転移能に関連する。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニットの免疫染色は、ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用して、前立腺組織で明らかであり、非ＣａＰ患者に対しＣａＰ患者で顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．、２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８）、３７：５３７−５４７およびＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１）、１８７：１２７３−１２８０も参照。
【０１６６】
一実施形態では、上記を考慮して、本発明は、哺乳動物のナトリウムチャネルを媒介する疾患、特に疼痛の治療またはその発症から哺乳動物を保護する方法であって、その必要のある哺乳動物、特にヒトに、本発明の治療有効量の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する方法を提供する。
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトの疾患または病態を治療する方法であり、疾患または病態は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、およびその組み合わせから成る群から選択され、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒もしくはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒もしくはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１６８】
当該実施形態の１つの実施形態は、疾患または病態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６９】
当該実施形態の別の実施形態は、疾患または病態は、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の疼痛を予防するのではなく治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１７１】
当該実施形態の一実施形態は、疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、歯痛、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛症、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【０１７２】
当該実施形態の別の実施形態は、方法であって、疼痛はＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾病、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷にに起因する虚血条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から選択される疾患または病態に関連する、方法である。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトの疼痛を、哺乳動物の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束を阻害することによって治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトのそう痒症を治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトの癌を治療する方法であり、方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして投与すること、または治療有効量の本発明の化合物を、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒またはプロドラッグとして含み、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞内の電位依存型ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法であり、方法は、細胞を、本発明の化合物の実施形態であって、上述のように、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、その溶媒またはプロドラッグとしての実施形態に接触させることを含む。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の第二の電位開口型ナトリウムチャネルより、第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の実施形態を投与することを含む。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物または哺乳動物のＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、方法は、阻害量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１７９】
哺乳動物の疾患および病態の治療に関連して記載される上記実施形態のそれぞれについて、本発明は、また、当該疾患および病態の治療に医薬品として使用する式Ｉの化合物またはその実施形態を関連して企図する。
【０１８０】
哺乳動物の疾患および病態の治療に関連して記載される上記実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、当該疾患および病態を治療する医薬品の製造のために、式Ｉまたはその実施形態を関連して企図する。
【０１８１】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に試験化合物の効果を決定するときにｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイの標準または対照として、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０１８２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物は、原子質量または質量数が異なる原子によって置き換えられる１つ以上の原子をその中に有することによって同位体標識される。当該同位体標識（すなわち、放射性標識）された式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にあるものとする。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例として、限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が挙げられる。これらの同位体標識化合物は、例えば、ナトリウムチャネルの活動部位または様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の活動の薬理学的に重要な部位との結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定または測定を補助するのに有用である。例えば、放射性同位体を組み込む、特定の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易さおよび検出法が既にあるという観点から、当該目的に特に有用である。
【０１８３】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換により、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療の利点を得ることができ、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの半減期を増加し、または投与量要件を減少し、したがって、いくつかの状況で好ましいことがある。
【０１８４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）に有用である。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、かつて採用した非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して当業者に周知の従来の技術、または以下に述べる実施例に記載されるものに類似した方法によって、一般的に調製することができる。
【０１８５】
化合物の試験
【０１８６】
特にナトリウムチャネルのイオン流出を媒介すること、特に阻害する場合に、本発明の化合物の評価は、以下に記載のアッセイを使用して決定することができる。あるいは、ヒトの病態および疾患を治療する化合物の評価は、疼痛を治療する化合物の有効性を示すために業界標準の動物モデルで確立することができる。ヒトの神経因性疼痛病態の動物モデルが開発されており、官能試験によって評価することができる持続時間にわたって、再現可能な感覚消失（異痛症、痛覚過敏、および自発痛）になる。存在する機械、化学、および温度誘発性アロディニアおよび痛覚刺激の程度を確立することによって、ヒトに観察されるいくつかの生理病理学条件をモデル化し、薬物療法の評価を可能にすることができる。
【０１８７】
末梢神経損傷のラットのモデルでは、損傷した神経の異所性活動は、疼痛の行動的兆候に対応する。これらのモデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬および局所麻酔薬リドカインの静脈内の適用によって、異所性活動を抑制し、一般的な行動および運動機能に影響しない濃度で触覚異痛症を逆転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．およびＣｈｅｎ，Ｌ．Ｌ、Ｐａｉｎ（２０００）、８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングにより、ヒトに有効であることが示された類似の用量になる（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．およびＢｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１）、７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形で適用されるリドカインであるリドダーム（登録商標）は現在、帯状疱疹後神経痛の治療にＦＤＡの認証を受けている（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．およびＧｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００）、１６（３）：２０５−８）。
【０１８８】
本発明により、治療薬として有用なナトリウムチャネル調節剤を識別するためのさまざまな手段が簡単に得られる。ナトリウムチャネルのモジュレーターの識別は、様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび  ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ、例えば、電流測定、膜電位測定、イオン流出の測定（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、第二のメッセンジャーおよび転写レベルの測定を使用して、ならびに例えば電位感受性色素、放射性トレーサーおよびパッチ・クランプの電気生理学を使用して評価することができる。
【０１８９】
当該１つのプロトコルは、ナトリウムチャネルの活動を調節する能力について化学薬品をスクリーニングすることに関係し、それにより調節剤として識別する。
【０１９０】
Ｂｅａｎら、Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３）、８３：６１３−６４２、およびＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４）、１４１（１）：４７−５４に記載の典型的なアッセイは、パッチ・クランプ技術を使用してチャネルの行動を研究する。当該技術は、当業者に周知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネル遮断薬を調節する能力について、化合物を評価するための低または中程度のスループットアッセイに発展し得る。
【０１９１】
試験混合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択に重要な考慮事項である。数十万の化合物を試験するいくつかの戦略では、低いスループット方法を使用することは望ましくない。いくつかの場合では、限られた数の化合物間の重要な差を識別するのに低スループットでも十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を識別するために、いくつかのアッセイの種類を組み合わせることが必要であることが多いであろう。
【０１９２】
パッチクランプ法を使用した電気生理学的アッセイは、Ｂｅａｎら、前掲およびＬｅｕｗｅｒら、前掲に記載のように、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴化のゴールドスタンダードとして受け入れられている。１日あたり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日あたり２０〜５０個のパッチ（すなわち化合物）の現在開発されている自動培地スループットスクリーニング（ＭＴＳ）、および１日あたり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち化合物）の自動高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（サニーベール、カリフォルニア州）の技術がある。
【０１９３】
ある自動パッチ・クランプシステムは、創薬を加速させる平面電極技術を使用する。平面電極は、高抵抗の細胞付着シール、次に従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録によって達成することができる。適切な計測器はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ、ユニオンシティ、カリフォルニア州）である。様々な細胞系および培養技術は、付着細胞ならびに懸濁液で自発的に成長する細胞を含み、シール成功率および安定性に位置している。高いレベルの関連するナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えばＨＥＫおよびＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養に適用することができる。
【０１９４】
研究者は、開口状態、閉状態または静止状態等のチャネルの特定の状態をブロックする、または開から閉へ、閉から静止もしくは静止から開への移行をブロックする化合物を同定することができるその他のアッセイを選択することができる。当業者は当該アッセイを一般的に知っている。
【０１９５】
結合アッセイも利用可能である。伝統的な放射フィルターに基づく結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩグループ会社（ドイツ、ハンブルグ）から市販されている共焦点に基づく蛍光システムが設計に含まれ、両方ともＨＴＳである。
【０１９６】
放射性流出アッセイを使用することもできる。当該アッセイでは、チャネルを刺激して、ベラトリジンまたはアコニチンで開き、毒素で安定した開状態に保持し、イオン流出を防ぐ能力によってチャネル遮断薬を識別する。アッセイでは、放射性２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアジニウムイオンをトレーサーとして使用できる。生きている細胞のＦｌａｓｈＰｌａｔｅとＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術は、また、ＨＴＳ適合性に対しての当該方法を向上させている。アッセイの機能的側面のため、情報量はまずまずである。
【０１９７】
別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）から市販されているＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。当該方法は、遅い膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドでいくつかの問題が生じる可能性がある。試験混合物は、細胞膜の流動性に直接影響を与え得、細胞内色素濃度の増加につながる。それでもアッセイの機能的側面のため、情報量はまずまずである。
【０１９８】
ナトリウム染料を使用して、チャネルを通るナトリウムイオン流入の速度または量を測定できる。当該タイプのアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関する非常に高度な情報量を提供する。アッセイは機能的で、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはナトリウム緑（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．ユージーン、オレゴン州）を使用して、Ｎａの流入を測定することができ、すべてＮａ反応染料である。それらはＦＬＩＰＲ計測器と組み合わせで使用できる。スクリーン内でのこれらの染料の使用は、以前は文献に記載されていない。カルシウム染料は、また、この形式において可能性を有し得る。
【０１９９】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電位センサーを使用して、試験化合物のＮａ流入を直接ブロックする能力を測定する。市販のＨＴＳシステムとして、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、またはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、サンディエゴ、カリフォルニア州、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一社）が挙げられ、同様にＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから市販されているＦＲＥＴ染料と組み合わせて使用することができる。当該アッセイは、電位変化に対する秒以下の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子についての要件はない。アッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。当該アッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ染料と組み合わせて、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用することができる。本明細書に開示された化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に知られており、使用可能である。
【０２００】
痛み、特に慢性的疼痛や、最小限の有害事象で癌およびそう痒症（かゆみ）等の他の病態を緩和するかどうかを判断するために、そのように同定された調節剤に、その後、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルの様々な試験を行う。生物学的アッセイの項で以下に記載のアッセイは、本発明の化合物の生物学的活性を評価するのに有用である。
【０２０１】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「５０％阻害濃度」）によって表され、特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の測定値である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載のパッチ電位クランプＮａＶ１．７の電気生理学アッセイで、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０の範囲を実証している。
【０２０２】
本発明の別の態様では、本発明の化合物はまた、または本明細書に開示される種々の疾患の治療または保護に有用でもある他の化合物を見出すために、比較する目的のための例示的な薬剤として、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ試験に使用することができる。
【０２０３】
本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトのＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくは、ＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに、式（Ｉ）の化合物または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与すること、または生体試料をそれと接触させることを含む。本明細書で使用する用語「生体試料」は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物を含む。
【０２０４】
生体試料のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に周知の様々な目的のために有用である。当該目的の例として、限定されないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究、および新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
【０２０５】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグ）および／または薬学的に許容可能な賦形剤および本発明の一つ以上の化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物のナトリウムチャネル媒介性疾患または病態の治療のための医薬品の調製に使用することができる。
【０２０６】
Ｄ．  併用療法
【０２０７】
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性の疾患および病態の治療で、本発明の１つ以上の他の化合物または１つ以上の他の治療薬またはそれらの任意の組み合わせと有用に併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、限定されないが、以下を含む他の治療薬と併用して同時に、同時に、逐次的に、または別々に投与することができる：
・麻薬性鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
・非麻薬性鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチル酸塩（例えば、アスピリン）、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラク、
・抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリン、
・三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミンおよびノルトリプチリン、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブ、
・α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）およびチオペンタール、
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチン、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾールアミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、およびベンラファキシン、デュロキセチンの神経弛緩薬の鎮静剤／抗不安薬、
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン等のデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・オンダンセトロン等の５−ＨＴ３拮抗薬、
・代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト、
・メキシレチンおよびリドカイン等の局所麻酔薬、
・デキサメタゾン等のコルチコステロイド、
・抗不整脈薬、例えば、メキシレチンおよびフェニトイン、
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化ｔトロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・カンナビノイド、
・バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、
・鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラールフェナゾン、
・ベンゾジアゼピン等の抗不安薬、
・ミルタザピン等の抗うつ薬、
・局所薬（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）およびレシンフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））、
・ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフェナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）等の筋弛緩薬、
・抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト、
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
・５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
・ＰＤＥＶ阻害剤、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・コリン作動性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛薬、
・α−２−デルタリガンド、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト、
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびに
・５−ＨＴ３拮抗薬。
【０２０８】
当該組み合わせを用いて治療および／または予防することができるナトリウムチャネル媒介性の疾患および病態として、限定されないが、疼痛、中枢および末梢媒介、急性、慢性、神経障害性、ならびに関連する疼痛を有する他の疾患てんかん、不安症、うつ病や双極性疾患等の他の中枢神経障害、または不整脈、心房細動や心室細動等の心血管障害、むずむず症候群および筋肉の麻痺または破傷風等の神経筋疾患、脳卒中、神経外傷および多発性硬化症に対する神経保護、肢端紅痛症および家族性直腸痛症候群等のチャネル病が挙げられる。
【０２０９】
本明細書で使用される「併用」は、本発明の１つ以上の化合物および本発明の他の１つ以上の化合物、または、１つ以上の追加の治療薬の任意の混合または順列を意味する。文脈によって他に明らかしていない限り、「併用」は、１つ以上の治療薬と本発明の化合物の同時または逐次送達を含むことができる。文脈によって他に明らかにしていない限り、「併用」は、別の治療薬と本発明の化合物の剤形を含むことができる。文脈によって他に明らかにしていない限り、「併用」は、別の治療薬と本発明の化合物の投与の経路を含むことができる。文脈によって他に明らかにしていない限り、「併用」は、別の治療薬と本発明の化合物の製剤を含むことができる。剤形、投与経路および医薬組成物として、限定されないが、本明細書に記載のものが挙げられる。
【０２１０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってもっと十分に理解される。しかしながら、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。
【実施例】
【０２１１】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための、当業者への指針を提供するのに役に立つ。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は様々な変更および修正が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。
【０２１２】
記載の実施例の化学反応は、いくつかの本発明の他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代わりの方法は、本発明の範囲内であるものとする。当業者に明らかな修正、例えば、当該技術分野に周知のその他の適切な試薬を使用することにより干渉する（ｉｎｔｅｒｆｅｒｒｉｎｇ）基を適切に保護することによって、例えば、記載のもの以外の当該技術分野に周知の他の適切な試薬を使用することによって干渉する（ｉｎｔｅｒｆｅｒｒｉｎｇ）基を適切に保護することによって、および／または反応条件のルーチンの変更を行うことによって、本発明に記載の例示されていない化合物の合成に成功することができる。
【０２１３】
特記しない限り、以下の実施例では、全ての温度は摂氏で記載する。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の供給業者から購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に、無水溶媒中、（特に明記しない限り）窒素またはアルゴンの正圧下または乾燥管を用いて行われ、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品はオーブンで乾燥および／または加熱乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準として、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留の非重水素化溶媒のピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）内に得た。ピーク多重度を報告する場合、以下の略記を使用する、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、Ｑ（四重線）、Ｍ（多重線、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の三重線）。カップリング定数は、与えられた時、Ｈｚ（ヘルツ）で報告する。
【０２１４】
試薬、反応条件または機器を記述するために使用されるすべての略語は、「標準略記および頭字語のリスト」に記載された定義と一致するように意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。
【０２１５】
分析条件
【０２１６】
ＬＣＭＳ分析手法
【０２１７】
最終的な化合物は、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ検出器モニタリングといくつかのＬＣ／ＭＳの条件、およびＥＳＩ＋イオン化モードの質量分析走査１１０〜８００原子質量単位（ａｍｕ）を使用して分析した。
【０２１８】
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５ｕｍ、移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、勾配：８．０分で５％〜９５％Ｂ、流速：１．２ｍＬ／分、オーブン温度４０℃。
【０２１９】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５ｕｍ、移動相：水（０．１％アンモニア）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、勾配：８．０分で５％〜９５％Ｂ、流速：１．２ｍＬ／分、オーブン温度４０℃。
【０２２０】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５ｕｍ、移動相：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ、勾配：８．０分で５％〜９５％Ｂ、流速：１．２ｍＬ／分、オーブン温度４０℃。
略語
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ  保持時間
ｓａｔ．  飽和
ＳＧＣ  シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＳＣＸ−２  化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの吸着剤
ＮＨ２カートリッジ  化学結合したアミノプロピル官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの吸着剤
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０２２１】
実施例１
【化１２】
2016514682.tif 000016
Ｎ−（６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２２２】
合成スキーム
【化１３】
2016514682.tif 000017
ステップ１：
【化１３−１】
2016514682.tif 000018
４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０２２３】
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（０．５００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０５ｇ）の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色固体として粗生成物を得た（０．６ｇ、７６％）。粗生成物はさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０２２４】
ステップ２：
【化１４】
2016514682.tif 000019
４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０２２５】
炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロフェノール（１６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。３０℃で４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１で溶出）によって精製し、白色固体として所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、６４％）。
【０２２６】
ステップ３：
【化１５】
2016514682.tif 000020
６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２２７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、その後、４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色固体として粗生成物を得た（４５ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ４：
【化１６】
2016514682.tif 000021
Ｎ−（６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２２９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．０８分、ｍ／ｚ：３８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４、）：δ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０２３０】
実施例２
【化１７】
2016514682.tif 000022
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２３１】
合成スキーム
【化１８】
2016514682.tif 000023
【０２３２】
ステップ１：
【化１９】
2016514682.tif 000024
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロベンゼン
【０２３３】
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４８１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１で溶出）によって精製し、固体として１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロベンゼンを得た（３２４ｍｇ、４７％）。
【０２３４】
ステップ２：
【化２０】
2016514682.tif 000025
１−ブロモ−５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン
【０２３５】
炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロフェノール（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロベンゼン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。５０℃で４時間撹拌後、反応混合物を濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体として１−ブロモ−５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゼンを得た（２４０ｍｇ、６４％）。
【０２３６】
ステップ３：
【化２１】
2016514682.tif 000026
５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０２３７】
１０ｍｌのマイクロ波バイアルに１−ブロモ−５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゼン（３８４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）シアン化物（１０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）を充填した。マイクロ波で１５０℃で４時間照射した後、混合物を濃縮し、逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中４０％〜８０％ＭｅＣＮ）によって精製し、オフホワイトの固体として標的化合物（９０ｍｇ、５２％）を得た。
【０２３８】
ステップ４：
【化２２】
2016514682.tif 000027
５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２３９】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウム  ｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、５−クロロ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜６０％ＭｅＣＮ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４２ｍｇ、８１％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ５：
【化２３】
2016514682.tif 000028
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２４１】
乾燥ピリジン（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）を０℃で滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）によって精製し、白色固体（１４．１ｍｇ、２０％収率）として標的化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５８分、ｍ／ｚ：４２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４、）：δ  ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
実施例３
【化２４】
2016514682.tif 000029
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド
【０２４３】
合成スキーム
【化２５】
2016514682.tif 000030
【０２４４】
乾燥ピリジン（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化２−メトキシエタンスルホニル（０．１４ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）を０℃で滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ）によって精製し、白色固体として標的化合物（１７．５ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６０分、ｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４、）：δ  ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０２４５】
実施例４
【化２６】
2016514682.tif 000031
Ｎ−（６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０２４６】
合成スキーム
【化２７】
2016514682.tif 000032
【０２４７】
ステップ１：
【化２７−１】
2016514682.tif 000033
５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル
【０２４８】
Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、アミノオキシスルホン酸（１．９８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１６時間撹拌後、反応物を室温に冷却し、濾過し、白色固体として５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１．９６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４９】
ステップ２：
【化２８】
2016514682.tif 000034
５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０２５０】
ＣＣｌ４（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１で溶出）によって精製し、白色固体として５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）。
【０２５１】
ステップ３：
【化２９】
2016514682.tif 000035
５−ブロモ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０２５２】
アセトン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェノール（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬを４回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、白色固体として５−ブロモ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６７５ｍｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）。
【０２５３】
ステップ４：
【化３０】
2016514682.tif 000036
５−ブロモ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２５４】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。その後、５−ブロモ−４−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製し、白色固体として標的化合物（６６ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０２５５】
ステップ５：
【化３１】
2016514682.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル］カルバミン酸
【０２５６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６７３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶出）によって精製し、油状物として標的生成物（６４１ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１８Ｈ）。
【０２５７】
ステップ６：
【化３２】
2016514682.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−５−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸
【０２５８】
ジオキサン（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とメチルトリフルオロホウ酸カリウム（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（６２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（２７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈した。濾液を濃縮し、残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、標的化合物を得た（１１７ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ７：
【化３３】
2016514682.tif 000039
６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２６０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−５−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸（１１７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（４ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、粗油状生成物（８０ｍｇ、９５％）を得た。粗生成物はさらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ８：  
【化３４】
2016514682.tif 000040
Ｎ−（６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２６２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、粗）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７４ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、１．０ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中の２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物（２５ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．３６分、ｍ／ｚ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４、）：δ  ７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６３】
実施例５
【化３５】
2016514682.tif 000041
Ｎ−（５−シクロプロピル−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０２６４】
合成スキーム
【化３６】
2016514682.tif 000042
【０２６５】
ステップ１：
【化３７】
2016514682.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸
【０２６６】
ジオキサン（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（５９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（１８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、標的化合物を得た（１７０ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ２：
【化３８】
2016514682.tif 000044
５−シクロプロピル−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２６８】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−シクロプロピル−６−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標的化合物を得た（１０２ｍｇ、９５％）。粗生成物はさらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ３：
【化３９】
2016514682.tif 000045
Ｎ−５−シクロプロピル−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０２７０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−シクロプロピル−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、粗）とトリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物を得た（６４ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５９分、ｍ／ｚ：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４、）：δ  ７．５６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７１】
実施例６
【化４０】
2016514682.tif 000046
Ｎ−（６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−プロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２７２】
合成スキーム
【化４１】
2016514682.tif 000047
【０２７３】
ステップ１：
【化４２】
2016514682.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−５−プロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸
【０２７４】
ジオキサン（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−ブロモ−６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とプロピルボロン酸（６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（１８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中の２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、油状生成物（５０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ステップ２：
【化４３】
2016514682.tif 000049
６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−プロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２７６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［６−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−５−プロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチしＤＣＭ（２ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗油状生成物を得た（２８ｍｇ、９０％）。粗生成物はさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ステップ３：
【化４４】
2016514682.tif 000050
Ｎ−（６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−プロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０２７８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−５−プロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、粗）とトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中の２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物を得た（１０ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６８分、ｍ／ｚ：４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４、）：δ  ７．５７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７９】
実施例７
【化４５】
2016514682.tif 000051
Ｎ−（５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド  
【０２８０】
合成スキーム
【化４６】
2016514682.tif 000052
【０２８１】
ステップ１：
【化４７】
2016514682.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（２４０ｍｇ  １．６ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、水素化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。室温で１時間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）とＴＢＡＩ（４ｍｇ  ０．０１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（１８４ｍｇ  ０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬを３回）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１〜３／１で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１２０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ステップ２：
【化４８】
2016514682.tif 000054
５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２８３】
ＴＦＡ（５．０ｍＬ）とＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体として５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（９０ｍｇ、粗）を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ステップ３：
【化４９】
2016514682.tif 000055
Ｎ−（５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０２８５】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（９０ｍｇ、粗）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてＮ−（５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）−メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（４２ｍｇ、２ステップの収率：４７％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８１分、ｍ／ｚ：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）２．１５−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０２８６】
実施例８
【化５０】
2016514682.tif 000056
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０２８７】
合成スキーム
【化５１】
2016514682.tif 000057
【０２８８】
ステップ１：
【化５２】
2016514682.tif 000058
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル
【０２８９】
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）シアン化物（４．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（８．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体として５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１．７ｇ、４５％収率）を得た。
【０２９０】
ステップ２：
【化５３】
2016514682.tif 000059
５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０２９１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（１．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃でさらに１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、固体として５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１ｇ、粗）を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ３：
【化５４】
2016514682.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸
【０２９３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−二炭酸（３．０ｇ、１４ｍｍｏ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの触媒量を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、混合物を約５ｍＬに濃縮し、ヘキサンで処理し、濾過し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１．６ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、１８Ｈ）。
【０２９４】
ステップ４：
【化５５】
2016514682.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸
【０２９５】
ＣＣｌ４（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、その後、周囲温度に冷却した。溶媒を真空下で取り除き、ＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（１００ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ５：
【化５６】
2016514682.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝カルバミン酸
【０２９７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝カルバミン酸（１００ｍｇ、粗）を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ステップ６：
【化５７】
2016514682.tif 000063
５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン
【０２９９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝カルバミン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を取り除き、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中の０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン（２０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。
【０３００】
ステップ７：
【化５８】
2016514682.tif 000064
Ｎ−｛５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【０３０１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、混合物を２５℃で６時間撹拌し、ＨＣｌで酸性化した。固体を回収し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中の０〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によってさらに精製し、白色固体としてＮ−｛５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝メタンスルホンアミド（１５ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７９分、ｍ／ｚ：４７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０３０２】
実施例９
【化５９】
2016514682.tif 000065
Ｎ−（５−クロロ−６−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３０３】
合成スキーム
【化６０】
2016514682.tif 000066
【０３０４】
ステップ１：
【化６１】
2016514682.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸
【０３０５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−フルオロフェノール（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油状物として標的化合物を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．８［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ステップ２：
【化６２】
2016514682.tif 000068
５−クロロ−６−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３０７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸（粗）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、２ステップについて９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ３：
【化６３】
2016514682.tif 000069
Ｎ−（５−クロロ−６−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３０９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．５２ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、１．０ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物（５２ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２８分、ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０３１０】
実施例１０
【化６４】
2016514682.tif 000070
Ｎ−（５−クロロ−６−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド
【０３１１】
合成スキーム
【化６５】
2016514682.tif 000071
【０３１２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−メトキシエタンスルホニル（０．５２ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、１．０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを６に調整した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物（２３ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４０分、ｍ／ｚ：４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
実施例１１
【化６６】
2016514682.tif 000072
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３１４】
合成スキーム
【化６７】
2016514682.tif 000073
【０３１５】
ステップ１：
【化６８】
2016514682.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシメチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸
【０３１６】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル］カルバミン酸（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェノール（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１〜３／１で溶出）によって精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ−メチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸（１９０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．８［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０３１７】
ステップ２：
【化６９】
2016514682.tif 000075
５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３１８】
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）とＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ−メチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸（１５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体として５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１００ｍｇ、粗）を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ３：
【化７０】
2016514682.tif 000076
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３２０】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてＮ−（５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（７０ｍｇ、２ステップについて５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２６分、ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０３２１】
実施例１２
【化７１】
2016514682.tif 000077
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３２２】
合成手順は実施例１１と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４２分、ｍ／ｚ：３８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、）：δ  １１．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０３２３】
実施例１３
【化７２】
2016514682.tif 000078
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−イソブトキシフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３２４】
合成手順は実施例１１と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１３分、ｍ／ｚ：４５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２５】
実施例１４
【化７３】
2016514682.tif 000079
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３−クロロ−４−イソブトキシフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド  
【０３２６】
合成手順は実施例１０および１１と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１９分、ｍ／ｚ：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２７】
実施例１５
【化７４】
2016514682.tif 000080
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３２８】
合成手順は実施例１１と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８８分、ｍ／ｚ：４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２９】
実施例１６
【化７５】
2016514682.tif 000081
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド  
【０３３０】
合成手順は実施例および１１と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０４分、ｍ／ｚ：５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３１】
実施例１７
【化７６】
2016514682.tif 000082
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３３２】
合成スキーム
【化７７】
2016514682.tif 000083
【０３３３】
ステップ１：
【化７８】
2016514682.tif 000084
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル
【０３３４】
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）シアン化物（４．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（８．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体として５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１．７ｇ、４５％）を得た。
【０３３５】
ステップ２：
【化７９】
2016514682.tif 000085
５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３３６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（１．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体として５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１ｇ、粗）を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップ３：
【化８０】
2016514682.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸
【０３３８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−二炭酸（３．０ｇ、１４ｍｍｏ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを加えた。２５℃で１６時間撹拌後、混合物を約５ｍＬの用量にまで真空濃縮し、ヘキサンで処理し、濾過し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１．６ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、１８Ｈ）。
【０３３９】
ステップ４：
【化８１】
2016514682.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸
【０３４０】
ＣＣｌ４（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、その後、周囲温度に冷却した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（１００ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ステップ５：
【化８２】
2016514682.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛５−クロロ−６−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝カルバミン酸
【０３４２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油状物として標的化合物を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．０［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ステップ６：
【化８３】
2016514682.tif 000089
５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３４４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛５−クロロ−６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝カルバミン酸（粗）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、２ステップで６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ステップ７：
【化８４】
2016514682.tif 000090
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３４６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、ＨＣｌで酸性化した。固体を回収し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体としてＮ−（５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（７．２ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７８分、ｍ／ｚ：４０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６９−１．６７（ｍ、４Ｈ）。
【０３４７】
実施例１８
【化８５】
2016514682.tif 000091
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド
【０３４８】
合成手順は実施例１７と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９０分、ｍ／ｚ：４５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８１−１．７９（ｍ、４Ｈ）。
【０３４９】
実施例１９
【化８６】
2016514682.tif 000092
Ｎ−（５−クロロ−６−（（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］−イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３５０】
合成手順は実施例１７と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２０分、ｍ／ｚ：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。
【０３５１】
実施例２０
【化８７】
2016514682.tif 000093
Ｎ−（５−クロロ−６−（（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］−イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３５２】
合成スキーム
【化８８】
2016514682.tif 000094
【０３５３】
ステップ１：
【化８９】
2016514682.tif 000095
６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【０３５４】
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４４２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、ヨードメタン（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物１．１７ｇ（９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）
【０３５５】
ステップ２：
【化９０】
2016514682.tif 000096
６−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０３５６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．１７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４３６ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌後、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出）によって精製し、油状生成物１．３ｇ（９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９．１［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ステップ３：
【化９１】
2016514682.tif 000097
６−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０３５８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（−６０℃）に、Ｅｔ２Ｏ（１．４４ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ）中のトリエチルシラン（２．８ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）とＢＦ３を加えた。−１０℃で４時間撹拌後、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗油状物を得た（７３６ｍｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、１．５３（１．４２、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０３５９】
ステップ４：
【化９２】
2016514682.tif 000098
６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
【０３６０】
ＨＢｒ水溶液（４８％、６ｍＬ）中の６−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（７００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の反応混合物を１００℃に８時間加熱し、周囲温度に冷却した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを２回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得た（５６０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７．１［Ｍ  ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ステップ５：
【化９３】
2016514682.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ナフタレン−２イル）−オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸
【０３６２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で４時間撹拌後、混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に注いだ。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得た（５０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２［Ｍ−１５６＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ステップ６：
【化９４】
2016514682.tif 000100
５−クロロ−６−（（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３６４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ナフタレン−２イル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（粗）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物（３０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ステップ７：
【化９５】
2016514682.tif 000101
Ｎ−（５−クロロ−６−（（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］−イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３６６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、粗）およびトリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、１．０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを６に調整した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物を得た（１０ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３４分、ｍ／ｚ：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４、）：δ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７−６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０３６７】
実施例２１
【化９６】
2016514682.tif 000102
Ｎ−（５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３６８】
合成スキーム
【化９７】
2016514682.tif 000103
【０３６９】
ステップ１：
【化９８】
2016514682.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸
【０３７０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル］カルバミン酸（２３０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルクロマン−７−オール（１５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（４５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ−１００−５６］＋。
【０３７１】
ステップ２：
【化９９】
2016514682.tif 000105
５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３７２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（４５０ｍｇ、０８０６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９〜１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬを５回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相カラムフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中５６％〜６２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ステップ３：
【化１００】
2016514682.tif 000106
Ｎ−（５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３７４】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（２．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相カラムフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中３６％〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、黄色固体としてＮ−（５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３８．６ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５８分  ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４、）：δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）。
【０３７５】
実施例２２
【化１０１】
2016514682.tif 000107
Ｎ−（５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３７６】
合成スキーム
【化１０２】
2016514682.tif 000108
【０３７７】
ステップ１：
【化１０３】
2016514682.tif 000109
２，２−ジメチルクロマン−６−オール
【０３７８】
２−メチルブタ−３−エン−２−オール（２．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（５．００ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびギ酸（１００ｍＬ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。溶媒を取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ｐＨを８〜９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３５／１〜２５／１で溶出）によって精製し、オフホワイトの固体として２，２−ジメチルクロマン−６−オールを得た（１．３０ｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７９】
ステップ２：
【化１０４】
2016514682.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−６−イル）−オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸
【０３８０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル］カルバミン酸（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルクロマン−６−オール（９３．０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに精製せずに粗生成物を得た（４５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．９［Ｍ＋Ｈ−１５６］＋。
【０３８１】
ステップ３：
【化１０５】
2016514682.tif 000111
５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３８２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−６−イル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（４５０ｍｇ、０８０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９〜１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬを５回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、逆相カラムフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中５２〜５６％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、オフホワイトの固体として標的化合物を得た（９０ｍｇ、５８％、２ステップ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ステップ４：
【化１０６】
2016514682.tif 000112
Ｎ−（５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０３８４】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０／１０ｍＬ）とＮａＯＨ（１．０Ｎ、２．０ｍＬ）に溶解し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応の最後に、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相カラムフラッシュ（０．５％ギ酸中３５〜４２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物を得た（２１．０ｍｇ、２ステップについて３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４２分、ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４、）：δ  ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）。
【０３８５】
実施例２３
【化１０７】
2016514682.tif 000113
Ｎ−（５−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３８６】
合成スキーム
【化１０８】
2016514682.tif 000114
【０３８７】
ステップ１：
【化１０９】
2016514682.tif 000115
５−クロロ−４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【０３８８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３，４−ジクロロフェニル）メタノール（３５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、８０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３４５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を分けて加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色固体として５−クロロ−４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリルを得た。残渣はさらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８９】
ステップ２：
【化１１０】
2016514682.tif 000116
５−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３９０】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、５−クロロ−４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌後、水（５ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２７ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９１】
ステップ３：
【化１１１】
2016514682.tif 000117
Ｎ−（５−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３９２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、０．５ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物を得た（１７ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４２分、ｍ／ｚ：４２０．９［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０３９３】
実施例２４
【化１１２】
2016514682.tif 000118
Ｎ−（５−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３９４】
合成スキーム
【化１１３】
2016514682.tif 000119
【０３９５】
ステップ１：
【化１１４】
2016514682.tif 000120
５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【０３９６】
アセトン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３４５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェノール（３２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色固体として５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリルを得た。残渣はさらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９７】
ステップ２：
【化１１５】
2016514682.tif 000121
５−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０３９８】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、５−クロロ−４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬを３回）で希釈した。１つに合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（３７ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．０［Ｍ−Ｈ］。
【０３９９】
ステップ３：
【化１１６】
2016514682.tif 000122
Ｎ−（５−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４００】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）とＮａＯＨ（１  Ｍ、０．５ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物を得た（２４ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４０分、ｍ／ｚ：４０６．９［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０４０１】
実施例２５
【化１１７】
2016514682.tif 000123
Ｎ−［６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］メタンスルホンアミド
【０４０２】
合成スキーム
【化１１８】
2016514682.tif 000124
【０４０３】
ステップ１：
【化１１９】
2016514682.tif 000125
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル
【０４０４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルメタノール（１９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色固体として４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを得た。残渣はさらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０５】
ステップ２：
【化１２０】
2016514682.tif 000126
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン
【０４０６】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン（２１ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０７】
ステップ３：
【化１２１】
2016514682.tif 000127
Ｎ−［６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］メタンスルホンアミド
【０４０８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温でさらに２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温でさらに２時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）とブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物を得た（１７ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９７分、ｍ／ｚ：４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ、１２Ｈ）。
【０４０９】
実施例２６
【化１２２】
2016514682.tif 000128
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０４１０】
合成スキーム
【化１２３】
2016514682.tif 000129
【０４１１】
ステップ１：
【化１２４】
2016514682.tif 000130
５−クロロ−４−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【０４１２】
アセトン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−３−オール（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１〜５／１で溶出）によって精製し、白色固体として５−クロロ−４−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（７５ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
ステップ２：
【化１２５】
2016514682.tif 000131
５−クロロ−６−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０４１４】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その後、５−クロロ−４−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体として５−クロロ−６−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（８０ｍｇ、粗）を得て、さらに精製せず次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ステップ３：
【化１２６】
2016514682.tif 000132
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４１６】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−クロロ−６−（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として標的化合物を得た（１５ｍｇ、２ステップについて１６％）。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５３分、ｍ／ｚ：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．２８−５．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４１７】
実施例２７
【化１２７】
2016514682.tif 000133
Ｎ−［６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］メタンスルホンアミド
【０４１８】
合成スキーム
【化１２８】
2016514682.tif 000134
【０４１９】
ステップ１：
【化１２９】
2016514682.tif 000135
メタンスルホン酸アダマンタン−１−イルメチル
【０４２０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアダマンタン−１−イルメタノール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体としてメタンスルホン酸アダマンタン−１−イルメチル（１．４ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．５７（ｍ、６Ｈ）。
【０４２１】
ステップ２：
【化１３０】
2016514682.tif 000136
５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
【０４２２】
−３０℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−３０℃で１０分間撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１８時間撹拌後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬを３回）。１つに合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残渣をＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体として５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（６００ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４．１［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０４２３】
ステップ３：
【化１３１】
2016514682.tif 000137
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル
【０４２４】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸アダマンタン−１−イルメチル（０．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（０．６７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を密封管内で、１４０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水（３０ｍＬ）で希釈し、次に、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬを３回）。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体として４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４１０ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ、９Ｈ）。
【０４２５】
ステップ４：
【化１３２】
2016514682.tif 000138
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾニトリル
【０４２６】
窒素雰囲気下のトルエン（４ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）中の４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン  テトラフルオロボラート（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に１８時間加熱し、その後、周囲温度に冷却した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬを３回）、１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製し、白色固体として４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾニトリル（１１０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ、９Ｈ）、１．２５−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０４２７】
ステップ５：
【化１３３】
2016514682.tif 000139
６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン
【０４２８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン（４０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
ステップ６：
【化１３４】
2016514682.tif 000140
Ｎ−［６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］メタンスルホンアミド
【０４３０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌで酸性化し、固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体としてＮ−［６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２７分、ｍ／ｚ：４１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、１２Ｈ）、０．９６−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０４３１】
実施例２８
【化１３５】
2016514682.tif 000141
Ｎ−［６−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−２−メトキシエタン−１−スルホンアミド
【０４３２】
合成手順は実施例２５と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３５分、ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、１２Ｈ）、０．９５−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０４３３】
実施例２９
【化１３６】
2016514682.tif 000142
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０４３４】
合成スキーム
【化１３７】
2016514682.tif 000143
【０４３５】
ステップ１：
【化１３８】
2016514682.tif 000144
３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン
【０４３６】
５℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のプロパン−２−オール（３７２ｍｇ  ６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％、２５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，３−ジクロロピリジン（１ｇ  ６．８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２２時間撹拌後、反応物を水によってクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出）によって精製し、３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン（４００ｍｇ、３５％）を得た。
【０４３７】
ステップ２：
【化１３９】
2016514682.tif 000145
３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０４３８】
ヘキサン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７１６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ジ−メタノラト二イリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−テルトブチル−２，２’−ビピリジン（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物をメタノール（２ｍＬ）によってクエンチし、得られた混合物を濃縮し、固体として、３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、粗）を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
ステップ３：
【化１４０】
2016514682.tif 000146
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール
【０４４０】
３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、粗）、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、２％）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および過酸化水素（４ｍＬ、３０％）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１つに合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１〜１／１）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（１４０ｍｇ、２ステップについて３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
ステップ４：
【化１４１】
2016514682.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸
【０４４２】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（２４３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をＳＧＣ（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１〜３／１で溶出）によって精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１８０ｍｇ、収率：６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ステップ５：
【化１４２】
2016514682.tif 000148
５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０４４４】
トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）とＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−６−｛［（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）カルバミン酸（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体として５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２００ｍｇ、粗）を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ステップ６：
【化１４３】
2016514682.tif 000149
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０４４６】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ−［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１４０ｍｇ、粗）の溶液に、塩化メタンスルホニル（６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１．０Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてＮ−（５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（８０ｍｇ、２ステップについて８４％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５４分、ｍ／ｚ：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、５．２５−５．２０（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４４７】
実施例３０
【化１４４】
2016514682.tif 000150
Ｎ−（５−クロロ−６−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド
【０４４８】
合成手順は実施例２９と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５８分、ｍ／ｚ：４８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４４９】
実施例３１
【化１４５】
2016514682.tif 000151
Ｎ−（５−シクロプロピル−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０４５０】
合成スキーム
【化１４６】
2016514682.tif 000152
【０４５１】
ステップ１：
【化１４７】
2016514682.tif 000153
５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【０４５２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（１２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）によって精製し、油状物として５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ、４１％収率）を得た。
【０４５３】
ステップ２：
【０４５４】
【化１４８】
2016514682.tif 000154
５−シクロプロピル−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０４５５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、５−シクロプロピル−４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−シクロプロピル−６−（（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ステップ３：
【化１４９】
2016514682.tif 000155
Ｎ−（５−シクロプロピル−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０４５７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０  Ｍ）を加え、反応物を２５℃で一晩撹拌した。ＨＣｌで酸性化し、濾過し、固体を得た。固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体としてＮ−（５−シクロプロピル−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．９６分、ｍ／ｚ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ、２  Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．５３−０．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０４５８】
実施例３２
【化１５０】
2016514682.tif 000156
Ｎ−（５−シクロプロピル−６−｛スピロ［２．５］オクタン−６−イルメトキシ｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０４５９】
合成手順は実施例３１と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９５分、ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．７７−０．６７（ｍ、４Ｈ）、０．４１−０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．０９−０．０１（ｍ、４Ｈ）。
【０４６０】
実施例３３
【化１５１】
2016514682.tif 000157
Ｎ−（６−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４６１】
合成スキーム
【化１５２】
2016514682.tif 000158
【０４６２】
ステップ１：
【化１５３】
2016514682.tif 000159
４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾニトリル
【０４６３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）と水素化ナトリウム（６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）中のシクロヘキシルメタノール（６４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬを３回）で洗浄し、１つに合わせた有機層をブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに精製せず、淡黄色の油状物として粗生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。
【０４６４】
ステップ２：
【化１５４】
2016514682.tif 000160
６−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０４６５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（１２４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（１５９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５０℃で１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬを３回）で洗浄した。１つに合わせた有機層をブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラムフラッシュ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中５８〜６１％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、６−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２ステップについて５０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ステップ３：
【化１５５】
2016514682.tif 000161
Ｎ−（６−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４６７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相カラムフラッシュ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中６０〜６３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、オフホワイトの固体としてＮ−（６−（シクロヘキシルメトキシ）−５−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（２１．０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４、）：δ  ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ、３Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．６３（ｍ、２Ｈ）。
【０４６８】
実施例３４
【化１５６】
2016514682.tif 000162
Ｎ−（５−クロロ−６−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４６９】
合成スキーム
【化１５７】
2016514682.tif 000163
【０４７０】
ステップ１：
【化１５８】
2016514682.tif 000164
５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【０４７１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロヘキシルメタノール（１９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％、７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに精製せずに淡黄色の油状物として粗生成物（５００ｍｇ、粗）を得た。
【０４７２】
ステップ２：
【化１５９】
2016514682.tif 000165
５−クロロ−６−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３アミン
【０４７３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシアセトアミド（４２１ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）とカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（５３８ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブライン（５０ｍＬを２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相カラムフラッシュ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中５２〜５８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、５−クロロ−６−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１４５ｍｇ、２ステップについて３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、）：δ  ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０４７４】
ステップ３：
【化１６０】
2016514682.tif 000166
Ｎ−（５−クロロ−６−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４７５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラムフラッシュ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中５６〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、オフホワイトの固体としてＮ−（５−クロロ−６−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（２１．０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４１分、ｍ／ｚ：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４、）：δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．１４（ｍ、５Ｈ）。
【０４７６】
実施例３５
【化１６１】
2016514682.tif 000167
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］−イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４７７】
合成スキーム
【化１６２】
2016514682.tif 000168
【０４７８】
ステップ１：
【化１６３】
2016514682.tif 000169
５−クロロ−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０４７９】
アセトン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２６８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ステップ２：
【化１６４】
2016514682.tif 000170
５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−（プロパン−２−イリデンアミノオキシ）ベンゾニトリル
【０４８１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のカリウム  ｔｅｒｔ−ブタノラート（９．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン  オキシム（６．０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で２０分間撹拌後、５−クロロ−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）によってクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に分けた。有機層を水（５ｍＬを３回）で洗浄し、濃縮し、固体として５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−（プロパン−２−イリデンアミノオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、粗）を得て、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
ステップ３：
【化１６５】
2016514682.tif 000171
５−クロロ−６−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０４８３】
粗５−クロロ−４−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２−（プロパン−２−イリデンアミノオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、０．３ｍＬ）の混合物で処理し、２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を固体の炭酸ナトリウムおよびＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基化した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として５−クロロ−６−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２０ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
ステップ４：
【化１６６】
2016514682.tif 000172
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］−イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４８５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、粗生成物をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、その後、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。２５℃で一晩撹拌後、混合物をＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（０．１％ギ酸中の０〜５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、暗黄色の固体としてＮ−（５−クロロ−６−（５−フルオロ−２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（４ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７２分、ｍ／ｚ：５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０４８６】
実施例３６
【化１６７】
2016514682.tif 000173
Ｎ−（５−クロロ−６−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホンアミド
【０４８７】
合成スキーム
【化１６８】
2016514682.tif 000174
【０４８８】
ステップ１：
【化１６９】
2016514682.tif 000175
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸
【０４８９】
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［６−（ブロモメチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｇ）の混合物に、得られた混合物をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＧＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１で溶出）によって精製し、淡黄色の固体として標的化合物を得た（６６ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．０［Ｍ−１００］＋。
【０４９０】
ステップ２：
【化１７０】
2016514682.tif 000176
５−クロロ−６−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【０４９１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］カルバミン酸（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣はさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９２】
ステップ３：
【化１７１】
2016514682.tif 000177
Ｎ−（５−クロロ−６−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド
【０４９３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を真空下で取り除き、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、０．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）とブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中２０％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物（１７ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１９分、ｍ／ｚ：４２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８８−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３０−１．４１（ｍ、９Ｈ）。
【０４９４】
実施例３７
【化１７２】
2016514682.tif 000178
Ｎ−（５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）シクロプロパン−スルホンアミド
【０４９５】
乾燥ＴＨＦ中の５−クロロ−６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（０．０５ｍＬ、１Ｍ）を−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間撹拌後、塩化シクロプロパンスルホニル（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）によってクエンチし、濾過し、逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中３０％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として標的化合物（３．３ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５８分、ｍ／ｚ：４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０３−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０４９６】
実施例３８
【０４９７】
電気生理学的アッセイ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ）
【０４９８】
パッチ電位固定電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）のブロックを直接的に測定および定量化することができ、ナトリウムチャネルの静止、開口および不活性状態に対する示差的結合として解釈されたブロックの時間および電位依存性を決定することができる（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７）、６９：４９７−５１５）。
【０４９９】
以下のパッチ電位固定電気生理学的研究は、ヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ）を用いて、本発明の代表的な化合物に対して行い、当該ヒト胚性腎細胞は、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする全長ｃＤＮＡを含む発現ベクターを恒久的に形質移入され、３７℃で５％のＣＯ２と共に１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＧ、および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培養培地で増殖した。電気生理学（ＥＰ）記録に使用されたＨＥＫ細胞は、全試験について４０未満の継代数を有し、播種から３日以内に使用した。ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５ｃＤＮＡ（それぞれＮＭ＿００２９７７およびＡＣ１３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）は、ＨＥＫ−２９３細胞に安定的に発現した。β１サブユニットはＮａＶ１．７とＮａＶ１．５細胞株の両方で共発現した。
【０５００】
ナトリウム電流は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電位クランプを使用して、またはＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＭｏｄｅｌ  ２４００（Ａ−Ｍシステムズ）増幅器を手動で使用して、全細胞構成にパッチクランプ技術を用いて測定した。手動電位固定プロトコールは以下である：ホウケイ酸ガラスのマイクロピペットには、作業溶液に２〜４Ｍｏｈｍの抵抗をもたらす先端径に先端熱加工をした。ピペットに以下から成る溶液を充填し、５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＣｓＣｌ、１２０ｍＭ  ＣｓＦ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ；ならびにＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した。外液は以下の組成、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを有し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。いくつかの試験では、外部のナトリウムをコリンと等モルに置換することによって還元した。ＣｓＦ内部およびＮａＣｌ外液の浸透圧を、それぞれ、グルコースで３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。全ての記録は、１５０μＬの容量の浴チャンバー内で、周囲温度で行った。対照のナトリウム電流は、０．５％ＤＭＳＯ中で測定した。対照と、本発明の代表的な化合物を、ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の４ピンチまたは８ピンチの弁浴灌流システムを介して記録チャンバーに適用した。
【０５０１】
電流は、４０ｋＨｚのサンプリング周波数で記録され、５Ｈｚで濾過し、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）と共に、Ｄｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａのアナログ／デジタルインタフェースを使用して保存した。直列抵抗補償は、を適用した（６０〜８０％）。（段階的に活性化中のＩＶ関係によって判断されるように）電流が不十分な電圧制御を示した場合に細胞は拒絶された。当該試験のすべての統計情報は、平均±ＳＤとして示す。
【０５０２】
膜電位は、チャネルの不活性化が完了したときの電位に維持された（ＮａＶ１．７とＮａＶ１．５の両方について−６０ｍＶ）。電位を２０ミリ秒間、かなりネガティブな電位（Ｖｈｏｌｄ＝１５０ｍＶ）に後退させ、試験パルスを化合物のブロックを定量化するために適用する。２０ミリ秒の短い再分極は、化合物がないチャネルが速い不活性化から復帰するのに十分な長さであるが、化合物が結合したチャネルは、この間隔中に無視できる復帰が起こるくらいもっとゆっくりと回復した。化合物のウォッシュオン後のナトリウム電流の下落率は、ナトリウムチャネルのブロック率とみなした。
【０５０３】
本発明の化合物は、当該モデルで試験した場合、下の表１に記載するようにＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５の不活性状態に対する親和性を示した。
【表１−１】
2016514682.tif 000179
【表１−２】
2016514682.tif 000180
【表１−３】
2016514682.tif 000181
【表１−４】
2016514682.tif 000182
【表１−５】
2016514682.tif 000183
【表１−６】
2016514682.tif 000184
【表１−７】
2016514682.tif 000185
【表１−８】
2016514682.tif 000186
【表１−９】
2016514682.tif 000187
【表１−１０】
2016514682.tif 000188
【表１−１１】
2016514682.tif 000189
【表１−１２】
2016514682.tif 000190
【０５０４】
実施例３９
【０５０５】
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される鎮痛
【０５０６】
熱誘導されたテイルフリック潜時試験
【０５０７】
この試験では、本発明の化合物を投与することによって生じる鎮痛効果は、マウスの熱誘導テールフリックによって観察することができる。試験は、試験されるマウスの尾の一点に集束し、向けられた光ビームを伴うプロジェクターランプからなる熱源を含む。薬物治療の前、および有害な熱刺激に反応したときに評価される、すなわち、尾の背側表面に放射熱を当ててから、テールフリックが発生するまでの応答時間であるテイルフリック潜時を４０、８０、１２０、および１６０分に測定して記録する。
【０５０８】
当該試験の最初の部分では、６５例の動物に、連続した２日にわたって、一日一回、テイルフリック潜時のベースラインの評価を行う。これらの動物を、ビヒクル対照、モルヒネ対照を含む１１の異なる治療群の一つに無作為に割当て、９つの化合物を筋肉内に３０ｍｇ／ｋｇ投与する。用量投与後、震えまたは発作、多動性、浅い、急速なまたは抑圧された呼吸およびグルーミングの失敗を含む毒性の徴候について、動物を注意深くモニターする。各化合物の最適なインキュベーション時間は、回帰分析によって決定される。試験化合物の鎮痛活性を、最大可能効果（％ＭＰＥ）のパーセントとして表し、以下の式を用いて計算し、
【化１７３】
2016514682.tif 000191
ここで、
投与後潜時＝薬物投与後、熱源から尾を遠ざける（フリックする）のまでにかかった各個別の動物の潜時。
投与前潜時＝薬物投与前、熱源から尾をフリックするまでにかかった各個別の動物の潜時。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源に曝される最大時間。
【０５０９】
急性疼痛（ホルマリン試験）
【０５１０】
ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用される。ホルマリン試験では、実験日の前日に、動物を２０分間、プレキシガラス試験室に短時間慣れさせる。試験日、動物に無作為に試験品を注射する。薬物投与から３０分後、１０％ホルマリンの５０μＬを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ホルマリン投与直後に、９０分継続してビデオデータを取り始める。  
【０５１１】
画像は＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、その後ＭＰＥＧ−４コーディングに変換するＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用してキャプチャーされる。ビデオは、行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ  ５．１」、（バージョン５．０、Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ワーゲニンゲン、オランダ）を用いて分析する。ビデオ分析は、動物の行動を観察し、種類に応じてそれぞれスコアリングし、行動の長さを定めることによって行う（ＤｕｂｕｉｓｓｏｎおよびＤｅｎｎｉｓ、１９７７）。スコアを付けた行動は、以下である：（１）正常な行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を挙げる、（４）足をなめる／噛むまたは引っ掻く。注射を受けた足の持ち上げ、いたわり、または過剰に舐めること、噛むことおよび引っ掻くことは、痛みの応答を示す。注射を受けた足を明らかにいたわること、過剰に舐めること、噛むことまたは引っ掻くことなく両足を床に置いている場合、化合物から鎮痛反応または保護が示されている。
【０５１２】
ホルマリン試験データの分析は、２つの要因に応じて行わる：（１）最大可能阻害効果パーセント（Ｐｅｒｃｅｎｔ  Ｍａｘｉｍａｌ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＩＥ）および（２）疼痛スコア。％ＭＰＩＥは、一連のステップによって算出され、最初に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群のための単一の値は、ビヒクル治療群内のすべてのスコアを平均することによって得られる。以下の計算は、各動物のＭＰＩＥ値を算出する。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療合計／平均ビヒクル値）×１００％］
【０５１３】
疼痛スコアは、上記のように加重尺度から計算される。行動の持続時間は、重み（反応の重症度の評価）を乗じて、観察の全長で割り、各動物の痛みの評価を決定する。計算は、下記式で表される。
痛みの評価＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
【０５１４】
ＣＦＡ誘発性慢性炎症性疼痛
【０５１５】
当該試験では、触覚異痛症を較正フォンフレイフィラメントを用いて評価する。まる一週間の飼育施設への順化の後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）乳状液（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の油／食塩水（１：１）乳状液に懸濁されたＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下で、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。動物は麻酔から回復し、すべての動物のベースラインの熱的および機械的侵害受容閾値を、ＣＦＡの投与１週間後に評価する。全動物を、実験開始前日に２０分間実験装置に慣らす。試験および対照品を動物に投与し、薬物投与後の所定の時点に侵害受容閾値を測定し、６つの利用可能な治療のそれぞれの鎮痛応答を決定する。各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示すよう使用される時点を予め決定されている。
【０５１６】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスのプラットフォームの上部に設定されたプレキシグラスの囲いの中に配置する。ガラスのプラットフォームは全試験についてサーモスタットで約３０℃の温度に制御される。動物を２０分間適応させ、探査動作が完全に停止するまで囲いに配置する。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験の間、熱源のアイドリング強度および活性強度を、それぞれ１と４５に設定し、組織の損傷を防ぐためにカットオフ時間を２０秒にする。
【０５１７】
触覚刺激に対する動物の作用閾は、ハーグリーブス試験後にＭｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣＬｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を用いて測定する。動物をワイヤメッシュ（ｍｉｒｅ  ｍｅｓｈ）面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置する。１０分間の適応の後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるような十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するときに、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を示すため使用され、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするために使用する。
【０５１８】
痛覚の術後モデル
【０５１９】
当該モデルでは、足にイントラプレーナ切開によって引き起こされる痛覚鈍麻を、動物が適用刺激から足を引っ込めるまで、増加した触覚刺激を足に印加することによって測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、皮膚および筋膜を通って、かかとの近位縁から０．５ｃｍからつま先に向かって延びて、左後足の足底の側面に１０番の外科用メスを使用して、縦１ｃｍに切開する。切開後、２、３−０滅菌絹縫合糸を使用して皮膚を並置する。損傷部位をポリスポリンとベタジンで覆う。一晩、回復のために動物をホームケージに戻す。
【０５２０】
手術をした（同側）と手術をしていない（反対側）両方の足について、触覚刺激に対する動物の引っ込み閾値は、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣＬｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を用いて測定することができる。動物をワイヤメッシュ（ｍｉｒｅ  ｍｅｓｈ）面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置する。１０分間の適応の後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるような十分な力で、１０ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するときに、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を示し、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするために使用する。
【０５２１】
神経因性疼痛モデル、慢性狭窄傷害
【０５２２】
端的には、１０番の外科用メスを使用して、動物の左後肢の中大腿レベルで、皮膚および筋膜を通って、約３ｃｍ切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を通って、出血を最小限にするために注意して鈍的切開によって露出する。１〜２ｍｍの間隔で４−０非分解滅菌絹縫合糸を用いて、坐骨神経に沿って、４つの緩い結紮糸で結ぶ。緩い結紮糸の張力は、４倍の倍率で解剖顕微鏡下で見たときに坐骨神経のわずかな収縮を誘発するくらいに硬く結ばれる。偽手術された動物では、左の坐骨神経は、さらに操作されることなく露出している。抗菌軟膏を創傷に直接適用し、筋肉を滅菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを筋肉およびその周辺に塗布し、外科用クリップで皮膚を閉じる。
【０５２３】
触覚刺激に対する動物の作用閾は、ハーグリーブス試験後にＭｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣＬｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を用いて測定する。動物をワイヤメッシュ（ｍｉｒｅ  ｍｅｓｈ）面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置する。１０分間の適応の後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるような十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するときに、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を示すため使用され、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手足全体が持ち上がらないようにするために使用する。
【０５２４】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスのプラットフォームの上部に設定されたプレキシグラスの囲いの中に配置する。ガラスのプラットフォームは全試験についてサーモスタットで約２４〜２６℃の温度に制御される。動物を１０分間適応させ、探査動作が完全に停止するまで囲いに配置する。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験の間、熱源のアイドリング強度および活性強度を、それぞれ１と５５に設定し、組織の損傷を防ぐためにカットオフ時間を２０秒にする。
【０５２５】
神経因性疼痛モデル：脊髄神経結紮
【０５２６】
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経因性疼痛モデルは、動物（すなわち、ラット）神経因性疼痛のモデルとして使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経のＬ５およびＬ６の腰椎根をしっかりと結紮し、神経損傷を引き起こし、機械的痛覚過敏、機械的異痛および熱過敏症の発症を生じさせる。動物に疼痛状態を完全に発症させるために、手術を試験日の二週間前に行う。いくつかの脊髄神経結紮変動を、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付けるために使用する。
Ｌ５脊髄神経の結紮、
Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮、
Ｌ５脊髄神経の結紮および離断、
Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮および離断、または
上記（１）〜（４）のいずれかと組み合わせて、Ｌ４脊髄神経の軽度の炎症。
【０５２７】
ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、切開の中間点として後部腸骨稜のレベルを使用して、背側正中線のすぐ横の皮膚に、１０番の外科用メスを使用して、縦に約２．５ｃｍに切開する。切開後、イソフルランを、保守レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。中央仙骨部では、外科用メスの刃で、刃が仙骨に当たるまで（矢状面で）脊柱の側面に沿って刃をスライドさせて、切開する。はさみの先端を、切開部を通って導入し、筋肉および靭帯を脊柱から切り離し、脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出るポイントを見つけるために、筋肉および筋膜を脊椎の椎骨から切り離す。小さなガラスフックを脊髄神経に内側に配置し、脊髄神経を周囲の組織から穏やかに上昇させる。脊髄神経が単離されたら、短い長さの非分解性６−０滅菌絹糸を、ガラスフックの先端のボールの周りに２回巻き、神経の下に戻す。結び目を作ることによって、脊髄神経を堅く結紮し、神経が結紮糸の両側に突き出るようにする。必要に応じて手順を繰り返してもよい。いくつかの動物では、神経因性疼痛の発症を最大にするために、Ｌ４脊髄神経を小さなガラスフックで軽く擦って（最大２０回）もよい。抗菌軟膏を切開部に直接塗布し、筋肉を滅菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを、筋肉とその周辺に塗布し、外科用ステープルまたは滅菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で、皮膚を閉じる。
【０５２８】
本発明の化合物を動物に局所投与することによって生じる鎮痛効果は、その後、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することによって観察することができる。機械的異痛の手順または以下に記載の機械的痛覚過敏の手順のいずれかを用いて測定することができる。いずれかの方法により、適切なベースライン測定値を確立した後、本発明の化合物の局所製剤を、同側の足首と足に塗布する。治療領域をなめて化合物を除去するのを防ぐために、動物を１５分間プラスチックトンネル内に配置する。以下に記載のいずれかの方法により同側の足を試験する前に１５分間、動物をアクリル筐体に配置し、治療から０．５、１．０および２．０時間後に反応を記録する。
【０５２９】
Ａ．  機械的異痛法
【０５３０】
手術を受けた動物と対照動物の両方について、以下のようにマニュアルの較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて、機械的異痛に対する動物の痛覚閾値を、手術約１４日間後、測定することができる。動物をワイヤメッシュ（ｍｉｒｅ  ｍｅｓｈ）面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置する。動物を２０〜３０分間順応させる。予め較正されたフォン・フライ毛を、ベースライン測定値を確立するために、足に対して毛髪のわずかに折れ曲がるような十分な力で、２．０ｇの毛から開始して、動物の同側の足底表面に対して垂直に当てる。反応に最初の変化が認められるまで、刺激を昇順または降順のいずれかで、連続した方法で与え、全部で６つの反応について、４つの追加の反応を記録する。グラムで測定される６つの反応を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４  Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって記述された式に入力し、５０％の引っ込め閾値を算出する。これが、機械的異痛の値を構成する。
【０５３１】
Ｂ．機械的痛覚過敏方法
【０５３２】
触覚刺激に対する動物の作用閾は、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計（ＩＩＴＣＬｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州）を用いて測定した。動物をワイヤメッシュ面上に設定された高いプレキシグラス囲いに配置した。当該囲いに適応してから１５分後、十分な力で、動物の同側後足の足底表面に、フォン・フレイ毛を垂直に当て、グラムで測定し、足の鮮明な反応を引き出した。反応は、痛みを伴う刺激からの撤退を示し、有効性エンドポイントを構成した。データはグラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表した。
【０５３３】
実施例４０
【０５３４】
そう痒症の治療のためのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
【０５３５】
本発明の化合物は、齧歯類モデルを使用したｉｎ  ｖｉｖｏ試験によって、止痒剤としての活性について評価することができる。末梢性に誘発されたそう痒症の一つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背面領域（首）にセロトニンを注射することによる。セロトニン注射の前（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）、ある用量の本発明の化合物を、経口投与、静脈内投与または腹腔内経路を介して、全身に投与し、または円形の領域の固定直径（例えば１８ｍｍ）に局所的に投与することができる。投与後、セロトニン注射を局所投与の領域に行う。セロトニン注射後、動物の行動を２０分〜１．５時間ビデオ録画するこによってモニターし、この時点の引っ掻き回数をビヒクル治療された動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットのセロトニン誘導性の引っ掻きを抑制することができた。
【０５３６】
本明細書で言及した米国特許（ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７２６８９を含む）、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５３７】
前述の発明は、理解を容易にするために、ある程度詳細に説明してきたが、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかである。したがって、記載された実施形態は例示であり、限定するものではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書に与えられた詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲および均等物内で改変することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月12日(2015.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１７４】
2016514682.tif 000206
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ２−１１複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、ここでＲ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（ＸＲ１）０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（ＸＲ１）０−１−から成る群から選択され、ここでＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員複素環式環を形成し、そこに任意に縮合しているのがベンゼンまたはピリジン環であり、ＸＲ１はＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよく、ここで、Ｘ１ＲはＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、
ＲＮは水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８炭素環、Ｃ２−７複素環、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに置換されてもよく、
ＬはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、およびＣ１−４ヘテロアルキレンから成る群から選択されるリンカーであり、ここで、Ｌは＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アシルから成る群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で置換されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｃ、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（ＲＸ）−から成る群から独立して選択され、ここで、ＲＸは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、およびここで、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２は存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、水素、Ｃ３−Ｃ２０炭素環、Ｃ３−Ｃ２０複素環、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、ならびに
ＲＡはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３）から成る群から選択され、ここで、ＸＲＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＡ３はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ここで、ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６炭素環、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから独立して選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
以下の式を有する請求項１に記載の化合物。
【化１７５】
2016514682.tif 000207
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ３−８炭素環である請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４はＣｌまたはＣ３−８炭素環である請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４はＣｌまたはＣ３−８シクロプロピルである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１はＣ１−８アルキル、またはＣ３−１２炭素環であり、Ｒ１の脂肪族部分は１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよい請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１の脂肪族部分は−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａで置換されてもよい請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、または２−メトキシエチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１７６】
2016514682.tif 000208
から成る群から選択される請求項１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンから成る群から選択される置換されてもよい基である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、および−（Ｌ）−は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項１、２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１は存在せず、Ｘ２は−Ｏ−または-Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１およびＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１およびＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は置換されてもよいＣ１−４ヘテロアルキレンである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍは０であり、Ｘ１は−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２は存在しない、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キュバン、スピロ［２．５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンから成る群から選択される置換されてもよい環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１．１］ヘプタン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンからなる群から選択される置換されてもよい環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物であって、環Ａは
【化１７７】
2016514682.tif 000209
から成る群から選択される化合物。
【請求項２１】
環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンから成る群から選択される置換されてもよい環である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａは、以下
【化１７８】
2016514682.tif 000210
から成る群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＡは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、Ｃ２−４複素環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）から成る群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＡはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサザロール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインデン、およびインドリンからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＡはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、３〜５員複素環、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）から成る群から選択され、ここでＲＡの脂肪族部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＡはメチル、トリフルロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物であって、
【化１７９】
2016514682.tif 000211
は、
【化１８０−１】
2016514682.tif 000212
【化１８０−２】
2016514682.tif 000213
から選択される化合物。
【請求項２９】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物であって、
【化１８１】
2016514682.tif 000214
は、
【化１８２】
2016514682.tif 000215
から選択される化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１８３−１】
2016514682.tif 000216
【化１８３−２】
2016514682.tif 000217
【化１８３−３】
2016514682.tif 000218
から成る群から選択される化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１つに記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患ならびにおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３３】
前記疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記疾患または病態は、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性の条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動から成る群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害することによって前記哺乳動物の疼痛を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なその塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３６】
哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させるための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記細胞が、前記組成物と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項３７】
哺乳動物のそう痒症を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３８】
哺乳動物の癌を治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なその塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３９】
哺乳動物の疼痛を予防はしないが治療するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、治療有効量の前記組成物が、それを必要とする前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４０】
前記疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記疼痛はＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される疾患または病態に関連する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患またはこれらの組み合わせを治療または予防するための組成物であって、請求項１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含み、有効量の前記組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４３】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患および障害を治療するための医薬品として使用される請求項１〜３０のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。
【請求項４４】
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療するための医薬品を製造するための請求項１〜３０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
本明細書に前述の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本発明の別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療のための医薬品の製造するための式Ｉまたはその実施形態のいずれかの化合物の使用を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物、
【化１７４】
2016514682.tif 000219
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１２炭素環、Ｃ結合Ｃ２−１１複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、ここでＲ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、（６〜１０員アリール）−（ＸＲ１）０−１−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（ＸＲ１）０−１−から成る群から選択され、ここでＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、結合されて、環の頂点としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員複素環式環を形成し、そこに任意に縮合しているのがベンゼンまたはピリジン環であり、ＸＲ１はＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、Ｒ１の脂肪族および芳香族部分は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＳＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（Ｘ１Ｒ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および−（Ｘ１Ｒ）０−１Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）から成る群から選択される１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよく、ここで、Ｘ１ＲはＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ここで、ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、
ＲＮは水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルおよびＣ１−８アルコキシから成る群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８炭素環、Ｃ２−７複素環、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個のＲ５置換基でさらに置換されてもよく、
ＬはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、およびＣ１−４ヘテロアルキレンから成る群から選択されるリンカーであり、ここで、Ｌは＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アシルから成る群から選択される１〜３個のＲＬ置換基で置換されてもよく、
下付き文字ｍは、整数０または１を表し、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｃ、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｎ（ＲＸ）−から成る群から独立して選択され、ここで、ＲＸは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アシルまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、およびここで、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２は存在せず、
下付き文字ｎは０〜５の整数であり、
Ａは、水素、Ｃ３−Ｃ２０炭素環、Ｃ３−Ｃ２０複素環、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ａが水素である場合、下付き文字ｎは０であり、ならびに
ＲＡはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、炭素環、複素環、ヘテロアリール、−（ＸＲＡ）０−１ＮＲＡ１ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＳＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２、−（ＸＲＡ）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）０−１ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＡ１）（ＯＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２ＲＡ３、−（ＸＲＡ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−（ＸＲＡ）０−１Ｎ（ＲＡ１）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＡ３）から成る群から選択され、ここで、ＸＲＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレンおよびＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され、ＲＡ１およびＲＡ２は独立して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ＲＡ３はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、テトラヒドロナフタレン、フェニル、ベンジル、Ｃ５−６ヘテロアリールおよびＣ２−７複素環から成る群から選択され、ここで、ＲＡ置換基の脂肪族および芳香族部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６炭素環、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−５ヘテロシクロアルコキシおよびテトラヒドロナフタレンから独立して選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
以下の式を有する項目１に記載の化合物。
【化１７５】
2016514682.tif 000220
（項目３）
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ３−８炭素環である項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ４はＣｌまたはＣ３−８炭素環である項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４はＣｌまたはＣ３−８シクロプロピルである、項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１はＣ１−８アルキル、またはＣ３−１２炭素環であり、Ｒ１の脂肪族部分は１〜５個のＲＲ１置換基で置換されてもよい項目１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１の脂肪族部分は−（Ｘ１Ｒ）０−１ＯＲＲ１ａで置換されてもよい項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１は、メチル、シクロプロピル、または２−メトキシエチルである項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１７６】
2016514682.tif 000221
から成る群から選択される項目１、２、３、４、５、または６に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンから成る群から選択される置換されてもよい基である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ１は−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ１は−Ｏ−であり、下付き文字ｍは１であり、および−（Ｌ）−は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である項目１、２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ１は存在せず、Ｘ２は−Ｏ−または-Ｎ（Ｈ）−であり、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ１およびＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ１およびＸ２は存在せず、下付き文字ｍは１であり、−（Ｌ）−は置換されてもよいＣ１−４ヘテロアルキレンである項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１７）
ｍは０であり、Ｘ１は−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択され、Ｘ２は存在しない、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物。
（項目１８）
Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．１．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キュバン、スピロ［２．５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンから成る群から選択される置換されてもよい環である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
（項目１９）
環Ａは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン、キュバン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１．１］ヘプタン、スピロ［２，５］オクタン、テトラヒドロナフタレンおよびクロマンからなる群から選択される置換されてもよい環である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物であって、環Ａは
【化１７７】
2016514682.tif 000222
から成る群から選択される化合物。
（項目２１）
環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｓ）−５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよびキヌクリジンから成る群から選択される置換されてもよい環である、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物。
（項目２２）
Ａは、以下
【化１７８】
2016514682.tif 000223
から成る群から選択される項目１７に記載の化合物。
（項目２３）
ＲＡは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、Ｃ２−４複素環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）から成る群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の化合物。
（項目２４）
ＲＡはメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサザロール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインデン、およびインドリンからなる群から選択される、項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の化合物。
（項目２６）
ＲＡはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−５炭素環、３〜５員複素環、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＸＲＡ）０−１ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）および−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）から成る群から選択され、ここでＲＡの脂肪族部分は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で置換されてもよい、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
ＲＡはメチル、トリフルロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＮである項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の化合物であって、
【化１７９】
2016514682.tif 000224
は、
【化１８０−１】
2016514682.tif 000225
【化１８０−２】
2016514682.tif 000226
から選択される化合物。
（項目２９）
項目１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の化合物であって、
【化１８１】
2016514682.tif 000227
は、
【化１８２】
2016514682.tif 000228
から選択される化合物。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、
【化１８３−１】
2016514682.tif 000229
【化１８３−２】
2016514682.tif 000230
【化１８３−３】
2016514682.tif 000231
から成る群から選択される化合物。
（項目３１）
項目１〜３０のいずれか１つに記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（項目３２）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患ならびにおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態を治療する方法であって、前記方法は、項目１〜３０のいずれか１つに記載の治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目３３）
前記疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記疾患または病態は、ＨＩＶに関連した疼痛、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性の条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動から成る群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害することによって前記哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の項目１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目３６）
哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法であって、前記方法は、前記細胞に、項目１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含む方法。
（項目３７）
哺乳動物のそう痒症を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の項目１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目３８）
哺乳動物の癌を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の項目１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目３９）
哺乳動物の疼痛を予防はしないが治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の項目１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目４０）
前記疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的疼痛、持続性疼痛、末梢神経を介した疼痛、中枢神経を介した疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記疼痛はＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連した疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連疾病、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全般的強直性発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷に起因する虚血性条件下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から成る群から選択される疾患または病態に関連する、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
動物における疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患またはこれらの組み合わせを治療または予防する方法であって、有効量の項目１〜３０のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
（項目４３）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患および障害を治療するための医薬品として使用される項目１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
（項目４４）
疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される疾患および障害の治療するための医薬品を製造するための項目１〜３０のいずれか１つに記載の化合物の使用。
（項目４５）
本明細書に前述の発明。
【国際調査報告】
2016514682.tif 000232
2016514682.tif 000233
2016514682.tif 000234