(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換チエノピリミジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2016514087.tif 000144
（式中、
R1aは水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシから選択される基を表し；
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cは互いに独立に、水素原子、またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R2dは水素原子、またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R3は水素原子、またはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、アジド−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基、またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはn＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C7−シクロアルキル−または3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはN（R4）R5は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基は1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよく；
R6は水素原子、またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表し；
R7は水素原子、またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を表し；
R8はフェニル基を表し；
nは0または1の整数を表し；
qは1、2、または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
R1aが水素原子、またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2a、R2bおよびR2cの各々が水素原子を表し；かつR2dが水素原子、またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−；好ましくはC1〜C3−アルコキシ−基から選択される基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素原子、またはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アジド−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基、またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記C1〜C6−アルキル−、−（CH2）q−ヘテロアリール基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、ヒドロキシ−、アジド−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−C（＝O）NR5R4、O−P（＝O）（OR8）2から選択される基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
（RS）−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノール、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−2−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］プロパン−2−オール、
（RS）−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチルジフェニルホスフェート、
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−1−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−3−プロパン−2−イル尿素、
（RS）−プロパン−2−イル｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝カルバメート、
（RS）−N−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−2−メチルプロパンアミド、
（RS）−N−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝プロパン−2−スルホンアミド、
（2RS）−2−ヒドロキシ−N−｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝プロパンアミド、
（RS）−2−ヒドロキシ−N−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−2−メチルプロパンアミド、
（2R）−2−ヒドロキシ−N−｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−3−フェニルプロパンアミド、
tert−ブチル［（2R）−4−ヒドロキシ−1−（｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝アミノ）−1−オキソブタン−2−イル］カルバメート、
N−｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−L−ホモセリンアミド、
（RS）−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノール、
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−1−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−プロパン−2−イル尿素、
（RS）−N−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−2−メチルプロパンアミド、
（RS）−2−ヒドロキシ−N−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−2−メチルプロパンアミド、
（2R）−2−ヒドロキシ−N−（｛（7RS）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−フェニルプロパンアミド、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，8−ジヒドロ−6H−スピロ［1−ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7，2’−［1，3］ジオキソラン］−4−アミン、
（RS）−7−メチル−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（RS）−7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（1−｛［（7Rまたは7S）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−1H−1，2，3−トリアゾール−5−イル）メタノール、
（1−｛［（7Rまたは7S）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−1H−1，2，3−トリアゾール−4−イル）メタノール、
（RS）−N4−（1H−インダゾール−5−イル）−N7，N7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4，7−ジアミン、
（RS）−N4−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−N7，N7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4，7−ジアミン、
（7RS）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7R）N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7S）N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7R）7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7S）7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7R）7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7S）7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7R）N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7S）N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7R）N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7S）N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N，7−トリメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N，7−トリメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
（7R）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
（7S）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7R）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7R）N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7R）N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7R）アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7R）｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
（7S）｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
（7R）7−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）7−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7R）7−エチル−N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）7−エチル−N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7R）アゼチジン−1−イル｛（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7S）アゼチジン−1−イル｛（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7R）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7S）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7R）7−エチル−N−イソプロピル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）7−エチル−N−イソプロピル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
｛（7R）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の製造方法であって、一般式（II）：
【化２】
2016514087.tif 000145
（式中、R1a、R1b、R1c、R3、およびnは、請求項１〜６のいずれか一項で定義される通りであり、かつLGは脱離基を表す）
の中間体化合物を、一般式（III）：
【化３】
2016514087.tif 000146
（式中、R2a、R2b、R2c、およびR2dは、請求項１〜６のいずれか一項で定義される通りある）
の化合物と反応させて、一般式（I）：
【化４】
2016514087.tif 000147
（式中、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、およびnは、請求項１〜６のいずれか一項で定義される通りである）
の化合物を得る、製造方法。
【請求項８】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される１種または複数の第１の有効成分と、
化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１種または複数の第２の有効成分と
を含む医薬組み合わせ物。
【請求項１１】
疾患を予防または治療するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患を予防または治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応が、MKNK-1経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項８、１１、又は１２に記載の使用。
【請求項１４】
R1a、R1b、R1c、R3、およびnが、請求項１〜６のいずれか一項で定義される通りであり、かつLGが脱離基を表す、一般式（II）：
【化５】
2016514087.tif 000148
の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を製造するための、請求項１４に記載の一般式（II）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義した一般式（I）の置換チエノピリミジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても知られている）および／またはMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても知られている）を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる4つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似しており、他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である、サブドメインVIIの独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によっては活性化されない。MKNK2aはERKに結合し、これによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００３】
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００４】
eIF4Eは多くの癌で増幅される発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKによってリン酸化される［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを要するわけではないが、mRNAのプールは翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に左右される。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAはVEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で有意な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で高くなり、疾患進行に直接関連している［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。
【０００５】
MKNK1およびMKNK2は、Ser209でeIF4Eをリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測する［Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase-dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速するので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指し示している［Chrestensen C. A.ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳癌におけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen, C. A.ら、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型でないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速した。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HGら、Genes Dev. 21（24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicekら、Cancer Res. 71（5）：1849〜57、2011］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。
【０００６】
置換チエノピリミジン化合物が、異なる疾患の治療または予防に関して先行技術で開示されている：
国際公開第2013／106535号パンフレット（Nimbus Iris, Inc.）は、炎症性障害、神経変性障害および癌を含む種々の疾患を治療するためのIRAKプロテインキナーゼの阻害剤として三環式チエノピリミジン誘導体を開示している。特許請求されている化合物は、ピリミジン環の4位に結合している飽和または部分的不飽和であるが非芳香環系Aを特徴とし、これは開示されている明示的な例の化合物では典型的には置換シクロヘキサンであり、前記化合物を本発明の化合物とは異なるものにしている。
【０００７】
国際公開第2010／006032号パンフレット（Duquesne University of the Holy Spirit）は、有糸分裂阻害剤として三環化合物を扱っている。請求項1の一般式によると、三環は、特に、炭素環の置換基と、任意の4−アミノ基の1個の芳香族または複素芳香族部分を有し得る5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジンを含む。さらに、これらはピリミジン環の2位で非置換であり得る。しかしながら、提供されるこれらの例は、本発明の化合物とは明らかに異なる。大多数が芳香環として完全に不飽和のC6炭素環を含む一方、わずか2つの例が4−アミノ基と組み合わせたテトラヒドロベンゾ部分構造を示しており、両ケースにおいて後者はフェニルおよびメチル基によって二置換されている。さらに、特定された化合物は、例外なしに、ピリミジン−2−アミンまたは2−メチル−ピリミジンである。
【０００８】
特開2007−084494号公報（Oncorex Inc.）は、PIM−1阻害剤に関する。一請求項は、置換されていてもよいフェニルによってアミノ基で一置換され得る5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミンを含む。しかしながら、フェニルの任意の置換基はヒドロキシ、アルコキシまたはアルケニルオキシに制限される。三環コアはさらなる置換を示さない。フェニルによる4−アミノ基での直接置換の唯一の例は、メタ−メトキシフェニルを有する化合物VII−2である。
【０００９】
国際公開第2002／088138号パンフレット（Bayer Pharmaceuticals Corporation）は、PDE7b阻害剤に関し、炭素環および4−アミノ基が広範囲の置換基によって置換されていてもよい5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミンを含む。環にさらなる置換基を有さない７位のそれぞれのオキサ、チアまたはアザ類似体（analoga）も特許請求されており、硫黄がスルホンに酸化されてもよく、窒素が置換されていてもよい。しかしながら、5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ系のピリド−4−イルおよび6，9−ジヒドロ−7H−ピラノ系の3，4−ジクロロフェニルおよびインダゾール−5−イルが、4−アミノ基の直接芳香族置換の唯一の例である。
【００１０】
国際公開第2005／010008号パンフレット（Bayer Pharmaceuticals Corporation）は、生物医学研究で使用されるモデル細胞系であるA431およびBT474細胞の増殖阻害剤として5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミンを開示している。より具体的には、A431およびBT474細胞はそれぞれ、異常に高レベルの上皮成長因子受容体（EGFR）およびHER2を発現しているので、細胞周期および癌関連細胞シグナル伝達経路の研究に使用されている。
4−アミノ基での置換は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいインダゾリルのいずれかによる一置換に限定される。炭素環は、置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル、置換されたカルボニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノによって７位で１回または２回置換され得る、あるいは第２のヘテロ原子を有してもよい１個または２個の飽和６員環の窒素に連結し得る。4−アミノ基の芳香族置換基に関しては、開示されている例は、広範囲の置換基を有するフェニルおよびいくつかのインダゾール−5−イルを網羅しているが、全て1位の窒素で置換されている。さらに、全ての例が、アミノ基もしくは水酸基により、または合成中間体の場合にはエステル官能基によっても末端がさらに置換されている７位のアルキル基を示している。さらに、以下に示されるように、国際公開第2005／010008号パンフレットに開示されている化合物は強力なEGFR阻害剤であるが、有効性はより低いMKNK阻害剤である一方で、本発明の化合物は強力なMKNK阻害剤であるが、有効性はより低いEGFR阻害剤である。
【００１１】
国際公開第2009／134658号パンフレット（National Health Research Institutes）は、オーロラキナーゼの阻害剤に関する。この出願は一般的に、三環がチオフェンサブユニットに縮合した三環チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミンを網羅する。しかしながら、4−アミノ基の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、カルボニル、チオカルボニルまたはイミノメチレン基を伴う側鎖を有さなければならない。250を超える実施例の大多数が、4つのケースでは4−アミノ基での直接芳香族置換であるが、ジヒドロフロサブユニットで2個のフェニル基によるさらなる置換を示す二環6，7−ジヒドロフロ［3，2−d］ピリミジン−4−アミンにより形成されている。三環化合物についてのごく少数の例のいずれも4−アミノ基での芳香族部分による直接置換を示していない。
【００１２】
国際公開第2006／136402号パンフレットおよび国際公開第2007／059905号パンフレット（Develogen AG）は、チエノピリミジン−4−アミン、ならびにMnk1および／またはMnk2のキナーゼ活性の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患を予防および／または治療するためのその使用を開示している。4−アミノ基は置換フェニル基によって置換されている。この国際公開公報はいかなる生物学的データも開示していない。
【００１３】
国際公開第2010／023181号パンフレット、国際公開第2011／104334号パンフレット、国際公開第2011／104337号パンフレット、国際公開第2011／104338号パンフレットおよび国際公開第2011／104340号パンフレット（Boehringer Ingelheim）は、Mnk1および／またはMnk2のキナーゼ活性の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患を予防および／または治療するためのチエノピリミジン−4−アミンに関する。開示されているチエノピリミジン−4−アミンの場合、チエノピリミジンコアに縮合しているテトラヒドロベンゾ環はない。さらに、4−アミノ基がインダゾール−5−イル置換基を有さない。国際公開第2010／023181号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC50値がMnk1に関しては0.035μM〜0.68μMの間で変化し、Mnk2に関しては0.006μM〜0.56μMの間で変化する。国際公開第2011／104334号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC50値がMnk2に関しては1nM〜9700nMの間で変化する。国際公開第2011／104337号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC50値がMnk2に関しては2nM〜8417nMの間で変化する。国際公開第2011／104338号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC50値がMnk2に関しては8nM〜58nMの間で変化する。国際公開第2011／104340号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC50値がMnk2に関しては3nM〜5403nMの間で変化する。全ての国際公開公報が、これらに記載されている化合物が、国際公開第2006／136402号パンフレットおよび国際公開第2007／059905号パンフレット（Develogen AG、上記参照）に開示されている化合物と比べて、溶解性の向上を示し、高度に選択的であり、代謝安定性向上を示すという記述を含んでいる。しかしながら、この段落において論じたIC50値以外に、この記述を証明するさらなるデータは存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第2013／106535号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2010／006032号パンフレット
【特許文献３】特開2007−084494号公報
【特許文献４】国際公開第2002／088138号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2005／010008号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2009／134658号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2006／136402号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2007／059905号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2010／023181号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2011／104334号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2011／104337号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2011／104338号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2011／104340号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Jauchら, Structure 13, 1559〜1568, 2005
【非特許文献２】Jauchら, EMBO J25, 4020〜4032, 2006
【非特許文献３】Buxade Mら, Frontiers in Bioscience 5359〜5374, 2008年5月1日
【非特許文献４】Konicekら, Cell Cycle 7：16, 2466〜2471, 2008
【非特許文献５】Uedaら, Mol Cell Biol 24, 6539〜6549, 2004
【非特許文献６】Blagden SPおよびWillis AE, Nat Rev Clin Oncol., 8 （5）：280〜91, 2011
【非特許文献７】Yoshizawaら, Clin Cancer Res., 16 （1）：240〜8, 2010
【非特許文献８】Chrestensen C. A.ら, Genes Cells 12, 1133〜1140, 2007
【非特許文献９】Chrestensen, C. A.ら, J. Biol. Chem. 282, 4243〜4252, 2007
【非特許文献１０】Wendel HGら, Genes Dev., 21 （24）：3232〜7, 2007
【非特許文献１１】Konicekら, Cancer Res.,  71 （5）：1849〜57, 2011
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
そのため、上記先行技術は、本明細書で定義される本発明の一般式（I）の特定の置換チエノピリミジン化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性とよばれるその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を記載していない。
【００１７】
本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することが現在判明しており、このことが本発明の基礎を構成している。
【００１８】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、MKNK1キナーゼを有効に阻害することが判明しており、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1キナーゼによって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2016514087.tif 000002
（式中、
R1aは水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシから選択される基を表し；
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cは互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R2dは水素原子またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R3は、水素原子またはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、アジド−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基；
またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−基は、1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはn＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C7−シクロアルキル−または3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表す；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはN（R4）R5は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、
前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基は1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよく；
R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表し；
R7は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を表し；
R8はフェニル基を表し；
nは0または1の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはこれらの混合物に及ぶ。
【００２０】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を調製する方法（すなわち製造方法）、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００２２】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソプロピル基である。
【００２３】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なって（（すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している）ハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖状または分岐状の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００２４】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖状または分岐状の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２５】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖状または分岐状の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２６】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖状または分岐状の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２７】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖状または分岐状の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２８】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖状または分岐状の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E��−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２９】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖状または分岐状の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００３０】
「C3〜C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００３１】
「C4〜C7−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6または7個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環の大きさが許容する場合に共役しているかまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C7−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
【００３２】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
【００３３】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００３４】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００３５】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリル、または4H−［1，4］チアジニル基である。
【００３６】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分的に芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C12−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有する、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解され、環原子の少なくとも1個は酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子は炭素原子である。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
【００３８】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジニル基である。
【００３９】
本明細書の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分的範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４０】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分的範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４１】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分的範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４２】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４３】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意選択による置換を意味する。
【００４４】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増大または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来の手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、特定の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を結合している中心結合の周りの回転が制限されるために非対称性が存在する場合もある。
【００４８】
本発明の化合物は、非対称な硫黄原子、例えば、構造：
【化２】
2016514087.tif 000003
（式中、＊は分子の残りの部分が結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。
【００４９】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００５０】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的手法によって達成することができる。
【００５１】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるかまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicel社によって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるかまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００５２】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００５３】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）−もしくは（S）−異性体または（E）−もしくは（Z）−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適切な先行技術による方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５４】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化３】
2016514087.tif 000004
としてさえ存在することができる。
【００５５】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００５７】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００５８】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００５９】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を耐えるために十分に安定である化合物が意味される。
【００６０】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−（モノ）、セスキ−、二−（ジ）、三−（トリ）、四−（テトラ）、五−（ペンタ）等の溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を包含する。
【００６１】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。この塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S. M. Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19を参照されたい。
【００６３】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、鎖中または環内の窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸との酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸との酸付加塩であり得る。
【００６４】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの反応剤によって四級化され得る。
【００６５】
当業者であれば、請求項記載の化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかによって化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法によって本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００６６】
本発明は、単一の塩として、または任意の比での塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親化合物である酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキル、および置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；およびC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。
【００６８】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親のヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを包含する。
【００６９】
本発明の別の特定の態様は、したがって、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【００７０】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として包含する。
【００７１】
第1の態様によれば、本発明は、一般式（I）：
【化４】
2016514087.tif 000005
（式中、
R1aは水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシから選択される基を表し；
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cは互いに独立に、水素原子またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R2dは水素原子またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R3は水素原子またはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、アジド−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基；またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはn＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C7−シクロアルキル−または3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはN（R4）R5は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基は任意選択により場合によっては1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよく；
R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表し；
R7は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を表し；
R8はフェニル基を表し；
nは0または1の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物を包含する。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明は、R1aが水素原子またはC1〜C6−アルコキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1aが水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC1〜C6−アルコキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC1〜C3−アルコキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1aが水素原子またはメチル−、エチル−もしくはメトキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1bが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1bがメチル基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1cが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1dがメチル基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1dがエチル基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1bおよびR1cの各々が水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1bおよびR1cの各々がメチル基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2aが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2bが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2cが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2a、R2bおよびR2cの各々が水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2dが水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2dが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2dがC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2dがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2dがC1〜C3−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2dが水素、フルオロ、クロロ、メチル−およびメトキシ−から選択される上記の式（I）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がR3a、R3bから選択される基を表し；R3aおよびR3bが上記または以下の一般式（I）について定義される通りである、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がR3aを表し；R3aが上記または以下の一般式（I）について定義される通りである、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がR3bを表し；R3bが上記または以下の一般式（I）について定義される通りである、上記の式（I）の化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、n＝0、かつR1aおよびR3がこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C7−シクロアルキル−または3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、n＝0、かつR1aおよびR3がこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3aがC3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3aがC3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3aがC3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3bがハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アジド−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3bがハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アジド−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3bがヒドロキシ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が水素原子またはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、アジド−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が水素原子またはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アジド−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が水素原子またはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アジド−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基、またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記C1〜C6−アルキル−、−（CH2）q−ヘテロアリール基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3が水素原子またはハロ−、ヒドロキシ−、アジド−、R5−O−、−N（H）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−O−P（＝O）（OR8）2またはC1〜C6−アルキル−基から選択される基を表し、前記C1〜C6−アルキル−基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R3がヒドロキシ−、アジド−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−C（＝O）NR5R4、O−P（＝O）（OR8）2から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R4がC1〜C3−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5が水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で置換されていてもよく、あるいはN（R4）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、アリール−、−（CH2）q−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で置換されていてもよく、あるいはN（R4）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5がC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；前記基が1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）OR6、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で置換されていてもよく、あるいはN（R4）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよい上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6がC1〜C6−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R7がC1〜C6−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１９】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式（I）の化合物に関する。
【０１２０】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
【０１２１】
組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化５】
2016514087.tif 000006
（式中、
R1aは水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシから選択される基を表し；
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cは互いに独立に、水素原子、またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R2dは水素原子、またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、シアノ−、−N（H）R5、−NR5R4から選択される基を表し；
R3は水素原子またはR3a、R3bから選択される基を表す；
あるいはn＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C7−シクロアルキル−または3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R3aはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよく；
R3bはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、アジド−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4、−O−P（＝O）（OR8）2から選択される基を表し；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよく；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表し；
R7は水素原子、C1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
R8はフェニル基を表し；
nは0または1の整数を表し、
pは1または2の整数を表し、
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化６】
2016514087.tif 000007
（式中、
R1aは水素原子を表し、
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cの各々は水素原子を表し；
R2dは水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R3は水素原子またはR3bから選択される基を表す；
あるいはn＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R3bはヒドロキシ−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される基を表し；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよく；
R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表し；
R7は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を表し；
nは0または1の整数を表し、
pは1または2の整数を表し、
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化７】
2016514087.tif 000008
（式中、
R1aは水素原子を表し、
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cの各々は水素原子を表し；
R2dは水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R3は水素原子、またはヒドロキシ−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される基を表す；
あるいはn＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C7−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−O−（C3〜C7−シクロアルキル）、C4〜C7−シクロアルケニル−、−（CH2）q−（C4〜C7−シクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（C4〜C7−シクロアルケニル）、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、−（CH2）q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール−、−（CH2）q−アリール、−（CH2）q−O−アリール、ヘテロアリール−、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−O−ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはN（R4）R5は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基は1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよく；
R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表し；
R7は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を表し；
nは0または1の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化８】
2016514087.tif 000009
（式中、
R1aは水素原子を表し、
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cの各々は水素原子を表し；
R2dは水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R3は水素原子またはR3a、R3bから選択される基を表す；
あるいはn＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R3aはC1〜C6−アルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよく；
R3bはヒドロキシ−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される基を表し；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよく；
R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R7は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を表し；
nは0または1の整数を表し、
pは1または2の整数を表し、
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化９】
2016514087.tif 000010
（式中、
R1aは水素原子を表し、
R1b、R1cは互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し；
R2a、R2b、R2cの各々は水素原子を表し；
R2dは水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；
R3は水素原子、またはヒドロキシ−、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される基、またはC1〜C6−アルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）R5、−C（＝O）O−R5、−OC（＝O）−R5、−N（H）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）R5、−N（R4）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）OR5、−N（H）C（＝O）NR5R4、−N（R4）C（＝O）NR5R4、−N（H）R5、−NR5R4、−C（＝O）N（H）R5、−C（＝O）NR5R4、R4−S−、R4−S（＝O）−、R4−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R4、−N（R4）S（＝O）R4、−S（＝O）N（H）R5、−S（＝O）NR5R4、−N（H）S（＝O）2R4、−N（R4）S（＝O）2R4、−S（＝O）2N（H）R5、−S（＝O）2NR5R4、−S（＝O）（＝NR5）R4、−S（＝O）（＝NR4）R5、−N＝S（＝O）（R5）R4から選択される置換基で置換されていてもよく；
R3bは      から選択される基を表す；
あるいは、n＝0、かつR1aおよびR3はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R4はC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5は水素原子、またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、−（CH2）q−アリール、ヘテロアリール、−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は1回または複数回、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−OC（＝O）−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（R6）C（＝O）R7、−N（H）C（＝O）OR6、−N（R6）C（＝O）OR7、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R4）C（＝O）NR6R7、−N（H）R6、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R6、−N（R4）S（＝O）R6、−S（＝O）N（H）R6、−S（＝O）NR6R7、−N（H）S（＝O）2R6、−N（R4）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6、−S（＝O）2NR6R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−S（＝O）（＝NR6）R7、−N＝S（＝O）（R6）R7から選択される置換基で置換されていてもよい；
あるいはN（R4）R5は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基は1回または2回C1〜C3−アルキル−で置換されていてもよく；
R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R7は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す；
あるいはNR6R7は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−または4〜10員ヘテロシクロアルケニル−基を表し；
nは0または1の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を包含する。
【０１２７】
本発明は、上記の一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【０１２８】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例の節で開示される一般式（I）の化合物を包含する。
【０１２９】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験の節に記載したステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を包含する。
【０１３０】
好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、その方法では一般式（II）：
【化１０】
2016514087.tif 000011
（式中、R1a、R1b、R1c、R3およびnは上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、かつLGは脱離基を表す）
の中間体化合物を一般式（III）：
【化１１】
2016514087.tif 000012
（式中、R2a、R2b、R2cおよびR2dは上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物と反応させて、一般式（I）：
【化１２】
2016514087.tif 000013
の化合物を得る。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、それとともに結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tert−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、および（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【０１３２】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を包含する。
【０１３３】
特に、本発明は、一般式（II）：
【化１３】
2016514087.tif 000014
（式中、R1a、R1b、R1c、R3およびnは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、かつLGは脱離基を表す）
の化合物を包含する。
【０１３４】
さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（II）：
【化１４】
2016514087.tif 000015
（式中、R1a、R1b、R1c、R3およびnは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、かつLGは脱離基を表す）
の中間体化合物の使用を包含する。
【０１３５】
［本発明の一般式（I）の化合物の合成］
一般式（I）の化合物は、スキーム1（LGは脱離基を表す）に示される一般的手順によって合成することができる。
【化１５】
2016514087.tif 000016
スキーム1はR1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、R3およびnの変更を可能にする主な経路を例示している。（II）などのピリミジン由来合成等価体（シントン）と（III）などの芳香族アミンのカップリングは、場合により塩化水素などの酸の存在下、エタノールまたは関連する低級脂肪族アルコールなどの適当な溶媒中で、2つの反応物質を反応させることによって達成することができる。あるいは、このようなアミノ化反応は、パラジウムなどの金属による触媒作用を用いて行うことができる（例えば、J. Y. Yoonら、Synthesis 2009、（5）、815およびその中に引用されている文献参照）。
【０１３６】
例示した変換の前および／または後で、置換基R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR3のいずれかの修飾を行うことができる。しかしながら、有機合成技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。
【０１３７】
上記の修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、エステルもしくはカルボキサミドの形成もしくは切断、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０１３８】
【化１６】
2016514087.tif 000017
一般式（II）（式中、R1dはR3−［C（R1b）（R1c）］n−を表し、かつR1a、R1b、R1c、R3およびnは一般式（I）について示される意味を有し、かつLGは脱離基を表す）の化合物は、一般式（IV）のケトンから開始して、中間体チオフェン誘導体（V）を得る、いわゆるGewaldチオフェン合成（独創的な刊行物については、例えば、K.Gewaldら、Chem.Ber.1966、94、99参照）によってスキーム2に示されるように容易に調製することができる。次いで、前記中間体を、ホルムアミドなどの適当なC1シントンを使用してチエノピリミドン（VI）に環化する。次いで、得られたピリミドン（VI）を、塩素化剤による処理などの当業者に知られている適当な手順によって一般式（II）の化合物に変換する。スキーム2に概説される順序についての有益な代表的プロトコルは、国際公開第2005／010008号パンフレット、実施例14、ステップ1〜3に見ることができる。
【０１３９】
式（II）の化合物中のR3がカルボン酸エステル、例えば、エチルエステルを含む場合には、前記エステルを、当業者に周知の手順により、例えば、水酸化リチウムを用いた穏やかなエステル加水分解、引き続いてカルボキサミドカップリングによって、例えば、塩化物を表すLGの存在下、カルボキサミドに変換することが十分に可能である。
【０１４０】
異性体混合物、例えば、キラル化合物のラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを単離する複数の方法が当業者に知られている。それらの方法は、キラル固定相上での分取HPLC、ラセミ混合物の速度論的分割（いくつかの例ついては、例えば、I. Shiinaら、Catal. Sci Technol. 2012、2、2200〜2205；I. Shiinaら、Eur. J. Org. Chem., 2008、5887〜5890；D. G. Walkerら、Organic Process Research ＆ Development 2001、5、23〜27；B. N. Royら、Organic Process Research ＆ Development 2009、13、450；T. StorzおよびP. Dittmar、Organic Process Research ＆ Development 2003、7、559参照）、エナンチオ選択的プロトン化（いくつかの例については、例えば、C. FehrおよびG. Galindo、Helv. Chim. Acta 1995、78、539〜552、S. Huenigら、Chem. Ber., 1994、127、1981〜1988；S. Huenigら、Chem. Ber., 1994、127、1969参照）、酵素分割（いくつかの例については、例えば、T. Miyazawa、Amino Acids 1999、16、191〜213参照）、または好ましくは、以下に詳細に概説されているエナンチオピュアなキラルシントンを用いた一時的誘導体化、得られたジアステレオマーの分離、および前記キラルシントンの除去によって、親化合物の純粋なエナンチオマーを単離すること（いくつかの例については、例えば、Asymmetric Synthesis - The Essentials. Mathias ChristmannおよびStefan Braese編 WILEY-VCH Verlag GmbH ＆ Co.KGaA、Weinheim参照）を包含する。
【０１４１】
スキーム3は、式（IIa−rac）（式中、REはC1〜C6−アルキル基を表し、かつYは脱離基LGまたは水酸基を表す）のラセミ体ピリミジンシントンの、式（VII−rac）の酸塩化物などの活性化型への変換を例示している。当業者に知られているように、例えば、水酸化リチウムを用いた穏やかなエステル加水分解によって、例えば、塩化物を表す、例えば、LG基を表すYの存在下に、前記シントン（IIa−rac）中に存在するエステル基を加水分解して、式（IIb−rac）のカルボン酸を得ることが十分可能である。これらを、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応などの当業者に周知の方法によって式（VII−rac）の酸塩化物に容易に変換することができる。
【化１７】
2016514087.tif 000018
その後、上記酸塩化物（VII−rac）を、−78℃〜0℃の範囲の温度、好ましくは−40℃より低い温度でn−ブチルリチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な脱プロトン化剤を用いた前記オキサゾリジノンの脱プロトン化後、式（VIII）（式中、RO×1は水素原子またはC1〜C4−アルキル基、好ましくはメチルを表し、かつRO×2はアリール、アリール−（CH2）n−またはC1〜C4−アルキル−基、好ましくはフェニルを表す）のオキサゾリジノンなどのキラルなエナンチオマー的に純粋なシントンと反応させると、式（IX）のアミドカップリング生成物が2つのジアステレオ異性体の混合物として得られる。次いで、この混合物を、分別結晶またはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーなどの当業者に知られている方法を用いて式（Xa）および（Xb）の純粋な立体異性体に分離することができる。
【０１４２】
スキーム4は、エナンチオマー的に純粋な立体異性体（Xa）または（Xb）の、式（IIb）または（IIb−ent）（式中、REはC1〜C6−アルキル基を表し、かつYは脱離基LGまたは水酸基を表し、（IIb）および（ent−IIb）は示される構造の2つのエナンチオマーを指す）の化合物への変換を説明している。
次に、エナンチオマー的に純粋な立体異性体（IIb）または（IIb−ent）をスキーム1に概説されるように本発明の化合物にさらに変換することができる。この変換は、当業者に知られている種々の方法によって達成することができ、好ましくは、式（Xa）または（Xb）の中間体を、例えば、好ましくは高めた温度でエタノール中、チタン（IV）テトラエタノレートを用いるエステル交換反応に供する。純粋な立体異性体（IIa）または（IIa−ent）として得られた式のピリミジン系エステルシントンを次に上述したように穏やかな加水分解にかけて式（IIb）または（IIb−ent）のエナンチオピュアなカルボン酸を得ることができる。
【化１８】
2016514087.tif 000019
例えば、式（IIb）または（IIb−ent）の化合物の、例えば、式（IIc）または（IIc−ent）（式中、n=0であり、かつR3は−C（＝O）NR5R4を表す）の化合物へのさらなる変換を、スキーム4に概説されるように、HATU、TBTU、または2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）などの適当なカップリング剤を用いて、広く商業的に入手可能な式HN（R5）R4（式中、R4およびR5は一般式（I）について示した意味を有する）のアミンとのカップリングによって達成し、最終的に一般式（I）のエナンチオピュアなアミドを得ることができる。
【０１４３】
必要に応じて、式（IIa）、（IIa−ent）、（IIa−rac）、（IIb）、（IIb−ent）、（IIb−rac）、（IIc）、（IIc−ent）、（VII−rac）、（IX）、（Xa）、および（Xb）（式中、Yはヒドロキシ基を表す）の化合物を、上記方法によって、それぞれの化合物（Yは脱離基LGを表す）に、すなわち、スキーム1および2で式（II）で示した化合物に変換することができる。
【０１４４】
式（III）の化合物は当業者に知られており、広範囲の置換基をもつものが商業的に入手可能である。それらの合成は、特に、対応するオルト−トルイジンのジアゾ化、続くインダゾールへの環化によって記述されている（例えば、H. D. PorterおよびW. D. Peterson、Org. Syn.、Coll. 第3巻（1955）、660または米国特許第5444038号明細書参照）。近年、オルト-フルオロベンズアルデヒド類とヒドラジン水和物との反応により、中間体として適した置換インダゾール類の合成が記載されている（例えば、R. C. Wheelerら、Org. Process Res. Dev 2011、15、565参照、関連する刊行物については、K. Lukinら、J. Org. Chem. 2006、71、8166も参照されたい）。両方法は、典型的にはニトロ基などのアミン前駆体を特徴とするインダゾールをもたらし、これを還元によって、所望のインダゾール−5−アミンに容易に変換することができる（例えば、J. Med. Chem. 2003、46、5663参照）。
【０１４５】
一般式（I）の化合物中のR1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R2d、およびR3の複数の相互変換が可能であり、これはそれだけに限らないが、対応するカルボン酸へのエステルの開裂、続いて当業者に周知の手順によるカルボキサミドカップリングによる、R3がカルボン酸エステルを表す化合物の、カルボキサミド（R3は−C（＝O）N（H）R5または−C（＝O）NR4R5を表す）への変換を挙げることができる。
【０１４６】
［実験の部］
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
【０１４７】
【表１】
2016514087.tif 000020
【０１４８】
HPLCおよびLC−MS法
分析法
LC−MS法A1
機器MS：Waters ZQ；機器HPLC：Waters UPLC Acquity
カラム：Acquity BEH C18 （Waters）、50mm×2.1mm、1.7μm
溶媒：溶離液A：水＋0.1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（Lichrosolv Merck）；
勾配：0.0分99％A−1.6分1％A−1.8分1％A−1.81分99％A−2.0分99％A；
温度：60℃
流量：0.800mL／分
UV検出PDA 210〜400nm
【０１４９】
分取法
・方法P1：
システム：Labomatic HD-3000 HPLC勾配ポンプ、Labomatic Labocol Vario-2000フラクションコレクター、標準的UV検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶離液：A：水中0.1％ギ酸、B：アセトニトリル
勾配：A85％／B15％→A45％／B55％
・方法P2：
システム：Labomatic HD-3000 HPLC勾配ポンプ、Labomatic Labocol Vario-2000フラクションコレクター、標準的UV検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶離液：A：水中0.1％ギ酸、B：アセトニトリル
勾配：A90％／B10％→A50％／B50％
・方法P3：
システム：Labomatic HD-3000 HPLC勾配ポンプ、Labomatic Labocol Vario-2000フラクションコレクター、標準的UV検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶離液：A：水中0.1％ギ酸、B：アセトニトリル
勾配：A70％／B30％→A30％／B70％
・方法P4：
システム：Labomatic HD-3000 HPLC勾配ポンプ、Labomatic Labocol Vario-2000フラクションコレクター、標準的UV検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶離液：A：水中0.1％ギ酸、B：アセトニトリル
勾配：A70％／B30％→A30％／B70％
【実施例】
【０１５０】
実施例1：
（RS）-［4-（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノール
【化１９】
2016514087.tif 000021
（RS）−エチル4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（実施例1aにより調製した）6.15g（15.63mmol）、テトラヒドロフラン540mL、および（ジイソブチル）アルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン中1M）78.2mLを含む混合物を23℃で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム60mLを慎重に添加し、撹拌を0.5時間続けた。沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後に得られた残渣をジエチルエーテルおよびエタノールから結晶化すると標記化合物3.46g（57％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (1H), 1.92 (1H), 2.01 (1H), 2.48-2.55 (1H), 2.87 (1H), 3.08 (1H), 3.22 (1H), 3.42 (2H), 4.63 (1H), 7.44-7.52 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H), 12.98 (1H) ppm。
【０１５１】
実施例1a：
（RS）−エチル4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化２０】
2016514087.tif 000022
エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（国際公開第2005／010008号パンフレット、実施例14、ステップ1〜3により調製した）14.4g（48.5mmol）および5−アミノインダゾール9.69gのエタノール138mL中の混合物に塩化水素（ジオキサン中4N）2.6mLを添加した。混合物を2時間撹拌しながら加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールの9：1混合物に溶かした。次いで、その混合物を5％水酸化ナトリウム水溶液、水および食塩水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。超音波浴中で、残渣をジエチルエーテルとともにすり潰して（trituration）、標記化合物17.9g（89％）が得られた。
【０１５２】
実施例2：
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化２１】
2016514087.tif 000023
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（CAS番号：40493−18−3）200mg（890μmol）を6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物69mg（22％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (2H), 1.90 (2H), 2.80 (2H), 3.09 (2H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.78 (1H), 12.81 (1H) ppm。
【０１５３】
実施例3：
N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化２２】
2016514087.tif 000024
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（CAS番号：40493−18−3）600mg（2.67mmol）を実施例1aと同様にして変換すると、後処理および精製後に標記化合物380mg（43％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (4H), 2.79 (2H), 3.12 (2H), 7.43-7.53 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H), 13.00 (1H) ppm。
【０１５４】
実施例4：
（RS）−2−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］プロパン−2−オール
【化２３】
2016514087.tif 000025
（RS）−エチル4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（実施例1aにより調製した）100mg（264μmol）およびテトラヒドロフラン5mLを含む混合物を−78℃に冷却した。撹拌した混合物に、メチルリチウム（1.6Mジエチルエーテル）0.99mLを添加し、混合物を1時間にわたって23℃に加温した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後に得られた残渣をジエチルエーテルおよびプロパン−2−オールから結晶化させて、標記化合物41mg（39％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.13 (6H), 1.39 (1H), 1.71 (1H), 2.14 (1H), 2.58 (1H), 2.88 (1H), 3.06 (1H), 3.26 (1H), 4.30 (1H), 7.44-7.52 (2H), 7.98 (1H), 8.02 (1H), 8.11 (1H), 8.27 (1H), 12.98 (1H) ppm。
【０１５５】
実施例5：
（RS）−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチルジフェニルホスフェート
【化２４】
2016514087.tif 000026
標記化合物が実施例6からの追加の生成物として得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.55 (1H), 1.99 (1H), 2.21 (1H), 2.54 (1H), 2.85 (1H), 3.03-3.28 (2H), 4.30 (2H), 7.19-7.31 (6H), 7.34-7.54 (6H), 7.95 (1H), 8.02 (1H), 8.15 (1H), 8.27 (1H), 13.00 (1H) ppm。
【０１５６】
実施例6：
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化２５】
2016514087.tif 000027
（RS）−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノール（中間体実施例1により調製した）500mg（1.42mmol）、テトラヒドロフラン25mL、ジフェニルリン酸アジド0.52mL、および2，3，4，6，7，8，9，10−オクタヒドロピリミド［1，2−a］アゼピン297μLを含む混合物を80℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物143mg（27％）が（RS）−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチルジフェニルホスフェート152mg（18％）と共に得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.57 (1H), 2.03 (1H), 2.11 (1H), 2.59 (1H), 2.95 (1H), 3.14 (1H), 3.26 (1H), 3.49 (2H), 7.46-7.54 (2H), 7.99 (1H), 8.04 (1H), 8.17 (1H), 8.30 (1H), 13.03 (1H) ppm。
【０１５７】
実施例7：
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化２６】
2016514087.tif 000028
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（中間体実施例6により調製した）1.60g（4.25mmol）、テトラヒドロフラン70mLおよびトリフェニルホスフィン2.54gを含む混合物を23℃で2時間撹拌し、アンモニア水（25％）9.0mLを添加し、撹拌を一晩続けた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物1.10g（70％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.45 (1H), 1.76 (1H), 2.02 (1H), 2.48 (1H), 2.53-2.60 (2H), 2.91 (1H), 3.06 (1H), 3.22 (1H), 7.44-7.52 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H), 12.98 (1H) ppm。
【０１５８】
実施例8：
（RS）−1−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−3−プロパン−2−イル尿素
【化２７】
2016514087.tif 000029
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）25mg（71μmol）、テトラヒドロフラン2.5mL、および2−イソシアナトプロパン7.0μLを含む混合物を23℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノールから結晶化して標記化合物8.4mg（26％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.99 (6H), 1.45 (1H), 1.92 (2H), 2.45 (1H), 2.84 (1H), 3.05-3.28 (4H), 3.63 (1H), 5.62 (1H), 5.88 (1H), 7.41-7.54 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.14 (1H), 8.27 (1H), 13.00 (1H) ppm。
【０１５９】
実施例9：
（RS）−プロパン−2−イル｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝カルバメート
【化２８】
2016514087.tif 000030
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）40mg（114μmol）、テトラヒドロフラン9mL、イソプロピルカルボノクロリダート（トルエン中1M）114μL、およびN，N−ジエチルエタンアミン15.9μLを含む混合物を23℃で一晩撹拌した。水を添加し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物16.1mg（30％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.14 (6H), 1.45 (1H), 1.96 (2H), 2.47 (1H), 2.85 (1H), 3.04 (2H), 3.11 (1H), 3.21 (1H), 4.73 (1H), 7.16 (1H), 7.44-7.51 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 8.27 (1H), 12.99 (1H) ppm。
【０１６０】
実施例10：
（RS）−N−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−2−メチルプロパンアミド
【化２９】
2016514087.tif 000031
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）43mg（123μmol）、テトラヒドロフラン5mL、2−メチルプロパノイルクロリド12.9μL、およびN，N−ジエチルエタンアミン17.1mLを含む混合物を23℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物18.6mg（34％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.99 (6H), 1.47 (1H), 1.96 (2H), 2.37 (1H), 2.47 (1H), 2.86 (1H), 3.04-3.17 (3H), 3.22 (1H), 7.43-7.52 (2H), 7.82 (1H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H), 13.00 (1H) ppm。
【０１６１】
実施例11：
（RS）−N−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝プロパン−2−スルホンアミド
【化３０】
2016514087.tif 000032
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）40mg（114μmol）を、プロパン−2−スルホニルクロリドを用いて実施例10と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4.9mg（9％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.21 (6H), 1.50 (1H), 1.97 (1H), 2.04 (1H), 2.52 (1H), 2.92 (1H), 3.01 (2H), 3.05-3.25 (3H), 7.14 (1H), 7.44-7.52 (2H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.14 (1H), 8.28 (1H), 12.99 (1H) ppm。
【０１６２】
実施例12：
（2RS）−2−ヒドロキシ−N−｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝プロパンアミド
【化３１】
2016514087.tif 000033
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）40mg（114μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド1.4mL、N，N−ジメチルピリジン−4−アミン15.3mg、（RS）−2−ヒドロキシプロパン酸8.5μL、およびN−［（ジメチルアミノ）（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチレン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート47.7mgを含む混合物を23℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物11.8mg（24％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (3H), 1.46 (1H), 1.95 (1H), 2.04 (1H), 2.49 (1H), 2.85 (1H), 3.05-3.25 (4H), 3.97 (1H), 5.46 (1H), 7.44-7.52 (2H), 7.83 (1H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H), 12.99 (1H) ppm。
【０１６３】
実施例13：
（RS）−2−ヒドロキシ−N−｛［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−2−メチルプロパンアミド
【化３２】
2016514087.tif 000034
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）40mg（114μmol）を、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸を用いて実施例12と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物9.8mg（19％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.24 (6H), 1.45 (1H), 1.95 (1H), 2.04 (1H), 2.49 (1H), 2.84 (1H), 3.05-3.26 (4H), 5.33 (1H), 7.44-7.52 (2H), 7.79 (1H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 8.27 (1H), 12.98 (1H) ppm。
【０１６４】
実施例14：
（2R）−2−ヒドロキシ−N−｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−3−フェニルプロパンアミド
【化３３】
2016514087.tif 000035
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）40mg（114μmol）を、（2S）−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸を用いて実施例12と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物14.2mg（24％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.39 (1H), 1.89 (1H), 1.96 (1H), 2.35 (1H), 2.66 (1H), 2.76 (1H), 2.95 (1H), 3.01-3.23 (4H), 4.11 (1H), 5.56 (1H), 7.12-7.26 (5H), 7.42-7.54 (2H), 7.82 (1H), 7.98 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 8.28 (1H), 12.98 (1H) ppm。
【０１６５】
実施例15：
tert−ブチル［（2R）−4−ヒドロキシ−1−（｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝アミノ）−1−オキソブタン−2−イル］カルバメート
【化３４】
2016514087.tif 000036
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例7により調製した）100mg（285μmol）を、N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−ホモセリンを用いて実施例12と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37.1mg（23％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.27-1.42 (9H), 1.47 (1H), 1.64 (1H), 1.73 (1H), 1.97 (2H), 2.77 (1H), 2.87 (1H), 3.05-3.25 (4H), 3.40 (2H), 3.95 (1H), 4.48 (1H), 6.83 (1H), 7.44-7.51 (2H), 7.85 (1H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H), 12.99 (1H) ppm。
【０１６６】
実施例16：
N−｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−L−ホモセリンアミド
【化３５】
2016514087.tif 000037
tert−ブチル［（2R）−4−ヒドロキシ−1−（｛［（7RS）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝アミノ）−1−オキソブタン−2−イル］カルバメート（実施例15により調製した）31.5mg（57μmol）、1，4−ジオキサン1.0mL、および塩酸（1，4−ジオキサン中4M）142.7μLを含む混合物を23℃で1時間撹拌した。N，N−ジエチルエタンアミン1mLを添加し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して標記化合物10.3mg（39％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40-1.54 (2H), 1.74 (1H), 1.98 (2H), 2.49 (1H), 2.88 (1H), 3.06-3.26 (5H), 3.44-3.53 (2H), 7.44-7.51 (2H), 7.93-8.00 (2H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.27 (1H), 12.99 (1H) ppm。
【０１６７】
実施例17：
（RS）−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノール
【化３６】
2016514087.tif 000038
（RS）−エチル4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例17aにより調製した）4.92g（11.62mmol）を、実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4.03g（91％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.54 (1H), 1.94 (1H), 2.10 (1H), 2.48-2.55 (1H), 2.88 (1H), 3.05 (1H), 3.19 (1H), 3.43 (2H), 3.95 (3H), 4.64 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.21 (1H), 8.43 (1H), 8.78 (1H), 12.80 (1H) ppm。
【０１６８】
実施例17a：
（RS）−エチル4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化３７】
2016514087.tif 000039
エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（国際公開第2005／010008号パンフレット、実施例14、ステップ1〜3により調製した）4.00g（13.48mmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4.93g（86％）が得られた。
【０１６９】
実施例18：
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化３８】
2016514087.tif 000040
（RS）−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノール（実施例17により調製した）3.97g（10.4mmol）を、実施例6と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1.20g（28％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.61 (1H), 2.10 (2H), 2.57 (1H), 2.93 (1H), 3.08 (1H), 3.20 (1H), 3.47 (2H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm。
【０１７０】
実施例19：
（RS）−7−（アミノメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化３９】
2016514087.tif 000041
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例18により調製した）1.18g（2.90μmol）を、実施例7と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物757mg（69％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.50 (1H), 1.82 (1H), 2.09 (1H), 2.48 (1H), 2.61 (2H), 2.80-3.22 (3H), 3.93 (3H), 7.05 (1H), 7.96 (1H), 8.19 (1H), 8.42 (1H), 8.77 (1H), 12.85 (1H) ppm。
【０１７１】
実施例20：
（RS）−1−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−プロパン−2−イル尿素
【化４０】
2016514087.tif 000042
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例19により調製した）50mg（131μmol）を、実施例8と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2.9mg（4％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.01 (6H), 1.52 (1H), 1.93 (1H), 2.03 (1H), 2.47 (1H), 2.85 (1H), 3.00-3.12 (3H), 3.21 (1H), 3.64 (1H), 3.95 (3H), 5.61 (1H), 5.88 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.77 (1H), 12.80 (1H) ppm。
【０１７２】
実施例21：
（RS）−N−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−2−メチルプロパンアミド
【化４１】
2016514087.tif 000043
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例19により調製した）50mg（131μmol）を、実施例10と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6.8mg（11％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.00 (6H), 1.56 (1H), 2.02 (2H), 2.38 (1H), 2.48 (1H), 2.87 (1H), 3.02-3.25 (4H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.82 (1H), 7.96 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.77 (1H), 12.81 (1H) ppm。
【０１７３】
実施例22：
（RS）−2−ヒドロキシ−N−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−2−メチルプロパンアミド
【化４２】
2016514087.tif 000044
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（中間体実施例19により調製した）50mg（131μmol）を、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸を用いて実施例12と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物3.1mg（4％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.24 (6H), 1.55 (1H), 1.87 (1H), 1.93-2.13 (2H), 2.86 (1H), 3.00-3.25 (4H), 3.96 (3H), 5.33 (1H), 7.07 (1H), 7.80 (1H), 7.97 (1H), 8.21 (1H), 8.43 (1H), 8.77 (1H), 12.81 (1H) ppm。
【０１７４】
実施例23：
（2R）−2−ヒドロキシ−N−（｛（7RS）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−フェニルプロパンアミド
【化４３】
2016514087.tif 000045
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（中間体実施例19により調製した）50mg（131μmol）を、（2S）−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸を用いて実施例12と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.2mg（7％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.45 (1H), 1.95 (2H), 2.36 (1H), 2.68 (1H), 2.78 (1H), 2.92-3.24 (5H), 3.96 (3H), 4.11 (1H), 5.58 (1H), 7.06 (1H), 7.09-7.26 (5H), 7.83 (1H), 7.96 (1H), 8.19 (1H), 8.43 (1H), 8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm。
【０１７５】
実施例24：
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，8−ジヒドロ−6H−スピロ［1−ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7，2’−［1，3］ジオキソラン］−4−アミン
【化４４】
2016514087.tif 000046
4−クロロ−5，8−ジヒドロ−6H−スピロ［1−ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7，2’−［1，3］ジオキソラン］（中間体実施例24aにより調製した）80mg（274μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物78.9mg（70％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.03 (2H), 3.00 (2H), 3.23 (2H), 3.94 (3H), 3.96 (4H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.19 (1H), 8.42 (1H), 8.70 (1H), 12.82 (1H) ppm。
【０１７６】
実施例24a：
4−クロロ−5，8−ジヒドロ−6H−スピロ［1−ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7，2’−［1，3］ジオキソラン］
【化４５】
2016514087.tif 000047
5，8−ジヒドロ−6H−スピロ［1−ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7，2’−［1，3］ジオキソラン］−4−オール（中間体実施例24bにより調製した）10.0g（37.8mmol）、トルエン100mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン10.5mL、およびオキシ塩化リン3.88mLを含む混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルから結晶化すると標記化合物5.3g（50％）が得られた。
【０１７７】
実施例24b：
5，8−ジヒドロ−6H−スピロ［1−ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7，2’−［1，3］ジオキソラン］−4−オール
【化４６】
2016514087.tif 000048
エチル2−アミノ−4，7−ジヒドロ−5H−スピロ［1−ベンゾチオフェン−6，2’−［1，3］ジオキソラン］−3−カルボキシレート（中間体実施例24cにより調製した）412g（1.45mol）、メタンアミド2.31Lおよびギ酸アンモニウム146.7gを含む混合物を150℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させると標記化合物348g（91％）が得られた。
【０１７８】
実施例24c：
エチル2−アミノ−4，7−ジヒドロ−5H−スピロ［1−ベンゾチオフェン−6，2’−［1，3］ジオキソラン］−3−カルボキシレート
【化４７】
2016514087.tif 000049
1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−オン（CAS番号4746−97−8）300g（1.92mol）、シアノ酢酸エチル205mL、硫黄61.6g、モルホリン167.5mL、およびエタノール3.75Lを含む混合物を23℃で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、粗生成物を40℃で、ジイソプロピルエーテルで処理し、濾過および乾燥させると標記化合物412g（76％）が得られた。
【０１７９】
実施例25：
（RS）−7−メチル−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化４８】
2016514087.tif 000050
（RS）−4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例25aにより調製した）76mg（318μmol）を6−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物77.4mg（70％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (3H), 1.47 (1H), 1.92 (2H), 2.25 (3H), 2.39 (1H), 2.86 (1H), 3.06 (1H), 3.20 (1H), 7.39 (1H), 7.74 (1H), 7.97 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 12.91 (1H) ppm。
【０１８０】
実施例25a：
（RS）−4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン
【化４９】
2016514087.tif 000051
（RS）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール（中間体実施例25bにより調製した）2.04g（8.70mmol）を中間体実施例24aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1.70g（78％）が得られた。
【０１８１】
実施例25b：
（RS）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール
【化５０】
2016514087.tif 000052
（RS）−エチル2−アミノ−6−メチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート（中間体実施例25cにより調製した）3.19g（13.0mmol）を中間体実施例24bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2.71g（90％）が得られた。
【０１８２】
実施例25c：
（RS）−エチル2−アミノ−6−メチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート
【化５１】
2016514087.tif 000053
4−メチルシクロヘキサノン（CAS番号：589−92−4）5.0g（43.68mmol）を中間体実施例24cと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.78g（54％）が得られた。
【０１８３】
実施例26：
（RS）−N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化５２】
2016514087.tif 000054
（RS）−4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例25aにより調製した）76mg（318μmol）を6−クロロ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物59mg（50％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (3H), 1.48 (1H), 1.94 (2H), 2.40 (1H), 2.87 (1H), 3.05 (1H), 3.21 (1H), 7.73 (1H), 8.10 (1H), 8.13 (1H), 8.22 (2H), 13.16 (1H) ppm。
【０１８４】
実施例27：
（RS）−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化５３】
2016514087.tif 000055
（RS）−4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例25aにより調製した）98mg（412μmol）を6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物82mg（54％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.06 (3H), 1.51 (1H), 1.98 (2H), 2.41 (1H), 2.87 (1H), 3.00-3.23 (2H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.21 (1H), 8.42 (1H), 8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm。
【０１８５】
実施例28：
（RS）−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化５４】
2016514087.tif 000056
（RS）−4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例25aにより調製した）76mg（318μmol）（637μmol）を6−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物96mg（85％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.08 (3H), 1.50 (1H), 1.96 (2H), 2.43 (1H), 2.91 (1H), 3.08 (1H), 3.21 (1H), 7.42 (1H), 8.05 (1H), 8.10 (1H), 8.16 (1H), 8.26 (1H), 13.12 (1H) ppm。
【０１８６】
実施例29：
（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化５５】
2016514087.tif 000057
（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例29aにより調製した）137mg（457μmol）を6−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物136mg（73％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.02 (1H), 2.25 (3H), 2.82 (1H), 2.92 (1H), 3.09 (2H), 3.17 (3H), 3.30 (3H), 3.41-3.49 (2H), 7.39 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 8.08 (1H), 8.13 (1H), 12.90 (1H) ppm。
【０１８７】
実施例29a：
（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン
【化５６】
2016514087.tif 000058
（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール（中間体実施例29bにより調製した）16.8g（59.9mmol）を中間体実施例24aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15.5mg（87％）が得られた。
【０１８８】
実施例29b：
（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール
【化５７】
2016514087.tif 000059
（RS）−エチル2−アミノ−6−メトキシ−6−（メトキシメチル）−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート（中間体実施例29cにより調製した）21.46g（71.7mmol）、メタンアミド114mL、およびギ酸アンモニウム7.23gを含む混合物を150℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させると標記化合物16.95g（84％）が得られた。
【０１８９】
実施例29c：
（RS）−エチル2−アミノ−6−メトキシ−6−（メトキシメチル）−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート
【化５８】
2016514087.tif 000060
4−メトキシ−4−（メトキシメチル）シクロヘキサノン（中間体実施例29dにより調製した）30g（174mmol）、シアノ酢酸エチル18.6mL、硫黄5.59g、モルホリン15.2mL、およびエタノール375mLを含む混合物を23℃で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、粗生成物を40℃でジイソプロピルエーテルで処理し、濾過および乾燥させると標記化合物21.7g（42％）が得られた。
【０１９０】
実施例29d：
4−メトキシ−4−（メトキシメチル）シクロヘキサノン
【化５９】
2016514087.tif 000061
8−メトキシ−8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン（中間体実施例29eにより調製した）217g（1.00mol）、アセトン1.7L、水0.86L、および4−メチルベンゼンスルホン酸水和物30.5gを含む混合物を23℃で一晩撹拌した。アセトンを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.5Lを添加し、続いて食塩水0.4Lを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、標記化合物180g（最大100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９１】
実施例29e：
8−メトキシ−8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン
【化６０】
2016514087.tif 000062
水素化ナトリウム（80％）82.27gのテトラヒドロフラン2.1L中の混合物に、8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−オール（中間体実施例29fにより調製した）208g（1.03mol）のテトラヒドロフラン1L中の溶液を冷却下でゆっくり添加した。23℃で0.5時間後、ヨードメタン143mLを添加し、混合物を23℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、標記化合物227.5g（最大100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９２】
実施例29f：
8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−オール
【化６１】
2016514087.tif 000063
1，7，10−トリオキサジスピロ［2．2．4．2］ドデカン（Synthetic Communications、2003、第33巻、第12号、2135〜2144頁により調製した）196g（1.15mol）のメタノール2L中の溶液に、ナトリウムメタノレート（メタノール中25％）2Lを添加し、その混合物を60℃で8時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、標記化合物272g（最大100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９３】
実施例30：
（RS）−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化６２】
2016514087.tif 000064
（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例29aにより調製した）91mg（305μmol）を6−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物43.2mg（34％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.03 (1H), 2.84 (1H), 2.93 (1H), 3.09 (2H), 3.18 (3H), 3.30 (3H), 3.43 (1H), 3.48 (1H), 7.40 (1H), 7.98 (1H), 8.07 (1H), 8.19 (1H), 8.23 (1H), 13.09 (1H) ppm。
【０１９４】
実施例31：
（RS）−N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化６３】
2016514087.tif 000065
（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例29aにより調製した）91mg（305μmol）を6−クロロ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.3mg（4％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.04 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (1H), 3.10 (2H), 3.17 (3H), 3.43 (1H), 3.46 (1H), 3.36-3.53 (3H), 7.73 (1H), 8.08 (1H), 8.10 (1H), 8.21 (1H) 8.27 (1H), 13.17 (1H) ppm。
【０１９５】
実施例32：
（RS）−7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化６４】
2016514087.tif 000066
（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例29aにより調製した）91mg（305μmol）を6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物9.8mg（8％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 2.11 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (1H), 2. 3.07 (2H), 3.18 (3H), 3.30 (3H), 3.42-3.49 (2H), 3.94 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.19 (1H), 8.42 (1H), 8.72 (1H), 12.81 (1H) ppm。
【０１９６】
実施例33
（1−｛［（7Rまたは7S）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−1H−1，2，3−トリアゾール−5−イル）メタノール
【化６５】
2016514087.tif 000067
（RS）−7−（アジドメチル）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例6により調製した）100mg（266μmol）、1，2−ジメトキシエタン5.0mL、およびプロパ−2−イン−1−オール464μLを含む混合物をマイクロ波照射下120℃で3時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をキラルクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物4.7mg（4％）および実施例217に記載した標記化合物6.9mg（5％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.64 (1H), 1.98 (1H), 2.54 (1H), 2.66 (1H), 2.78 (1H), 3.15 (1H), 3.29 (1H), 4.45 (2H), 4.64 (2H), 5.56 (1H), 7.49 (1H), 7.53 (1H), 7.66 (1H), 8.00 (1H), 8.05 (1H), 8.17 (1H), 8.31 (1H), 13.04 (1H) ppm。
【０１９７】
実施例34
（1−｛［（7Rまたは7S）−4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メチル｝−1H−1，2，3−トリアゾール−4−イル）メタノール
【化６６】
2016514087.tif 000068
標記化合物は実施例33に記載したようにして得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.55 (1H), 1.94 (1H), 2.46 (1H), 2.62 (1H), 2.78 (1H), 3.13 (1H), 3.27 (1H), 4.41-4.55 (4H), 5.17 (1H), 7.46-7.54 (2H), 7.99 (1H), 8.04 (2H), 8.17 (1H), 8.30 (1H), 13.04 (1H) ppm。
【０１９８】
実施例35
（RS）−N4−（1H−インダゾール−5−イル）−N7，N7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4，7−ジアミン
【化６７】
2016514087.tif 000069
（RS）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−アミン（中間体実施例35aにより調製した）71mg（266μmol）を実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物99.4mg（93％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.91 (1H), 2.40 (1H), 2.80 (6H), 3.09-3.34 (3H), 3.41 (1H), 3.68 (1H), 7.46 (1H), 7.51 (1H), 7.96 (1H), 8.03 (1H), 8.25 (1H), 8.30 (1H), 10.88 (1H), 13.02 (1H) ppm。
【０１９９】
実施例35a
（RS）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−アミン
【化６８】
2016514087.tif 000070
（RS）−7−（ジメチルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール（中間体実施例35bにより調製した）1.76g（7.05mmol）を中間体実施例24aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1.30g（68％）が得られた。
【０２００】
実施例35b
（RS）−7−（ジメチルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール
【化６９】
2016514087.tif 000071
（RS）−エチル2−アミノ−6−（ジメチルアミノ）−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート（中間体実施例35cにより調製した）6.07g（22.1mmol）を中間体実施例24bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1.99g（33％）が得られた。
【０２０１】
実施例35c
（RS）−エチル2−アミノ−6−（ジメチルアミノ）−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート
【化７０】
2016514087.tif 000072
4−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（CAS番号：40594−34−1）5.00mg（34.3mmol）を中間体実施例24cと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6.26g（68％）が得られた。
【０２０２】
実施例36：
（RS）−N4−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−N7，N7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4，7−ジアミン
【化７１】
2016514087.tif 000073
（RS）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−アミン（中間体実施例35aにより調製した）71mg（266μmol）を6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、塩酸塩として単離された標記化合物119.5mg（52％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.81 (6H), 3.09-3.21 (2H), 3.28-3.40 (4H), 3.68 (1H), 3.94 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.15 (1H), 8.44 (1H), 8.69 (1H), 10.88 (1H), 12.86 (1H) ppm。
【０２０３】
実施例37
（7RS）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７２】
2016514087.tif 000074
（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例29aにより調製した）46.8mg（351μmol）を1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物83.5mg（60％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.02 (1H), 2.84 (1H), 2.92 (1H), 3.12 (2H), 3.18 (3H), 3.28 (3H), 3.43 (1H) 3.47 (1H), 7.48 (2H), 7.96 (1H), 8.01 (1H), 8.18 (1H), 8.27 (1H), 12.97 (1H) ppm。
【０２０４】
実施例38
（7R）または（7S）N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７３】
2016514087.tif 000075
（7RS）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例37により調製した）84.6mg（214μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について正の角度を有する標記化合物31.7mg（37％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.02 (1H), 2.84 (1H), 2.92 (1H), 3.12 (2H), 3.18 (3H), 3.28 (3H), 3.43 (1H) 3.47 (1H), 7.48 (2H), 7.96 (1H), 8.01 (1H), 8.18 (1H), 8.27 (1H), 12.97 (1H) ppm。
【０２０５】
実施例39
（7S）または（7R）N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７４】
2016514087.tif 000076
（7RS）−N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例37により調製した）84.6mg（214μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物23.4mg（28％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.02 (1H), 2.84 (1H), 2.92 (1H), 3.12 (2H), 3.18 (3H), 3.28 (3H), 3.43 (1H) 3.47 (1H), 7.48 (2H), 7.96 (1H), 8.01 (1H), 8.18 (1H), 8.27 (1H), 12.97 (1H) ppm。
【０２０６】
実施例40
（7R）または（7S）7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７５】
2016514087.tif 000077
（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例29により調製した）100.7mg（246μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について正の角度を有する標記化合物39.6mg（39％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.02 (1H), 2.25 (3H), 2.82 (1H), 2.92 (1H), 3.09 (2H), 3.17 (3H), 3.30 (3H), 3.41-3.49 (2H), 7.39 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 8.08 (1H), 8.13 (1H), 12.90 (1H) ppm。
【０２０７】
実施例41
（7S）または（7R）7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７６】
2016514087.tif 000078
（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−N−（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例29により調製した）100.7mg（246μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物40.6mg（40％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.02 (1H), 2.25 (3H), 2.82 (1H), 2.92 (1H), 3.09 (2H), 3.17 (3H), 3.30 (3H), 3.41-3.49 (2H), 7.39 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 8.08 (1H), 8.13 (1H), 12.90 (1H) ppm。
【０２０８】
実施例42
（7R）または（7S）7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７７】
2016514087.tif 000079
（RS）−7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例32により調製した）109.3mg（257μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について正の角度を有する標記化合物39.5mg（36％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 2.11 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (1H), 2. 3.07 (2H), 3.18 (3H), 3.30 (3H), 3.42-3.49 (2H), 3.94 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.19 (1H), 8.42 (1H), 8.72 (1H), 12.81 (1H) ppm。
【０２０９】
実施例43
（7S）または（7R）7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７８】
2016514087.tif 000080
（RS）−7−メトキシ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例32により調製した）109.3mg（257μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物42.0mg（38％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 2.11 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (1H), 2. 3.07 (2H), 3.18 (3H), 3.30 (3H), 3.42-3.49 (2H), 3.94 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.19 (1H), 8.42 (1H), 8.72 (1H), 12.81 (1H) ppm。
【０２１０】
実施例44
（7R）または（7S）N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７９】
2016514087.tif 000081
（RS）−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例30により調製した）99.9mg（242μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物26.6mg（26％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.03 (1H), 2.84 (1H), 2.93 (1H), 3.09 (2H), 3.18 (3H), 3.30 (3H), 3.43 (1H), 3.48 (1H), 7.40 (1H), 7.98 (1H), 8.07 (1H), 8.19 (1H), 8.23 (1H), 13.09 (1H) ppm。
【０２１１】
実施例45
（7S）または（7R）N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化８０】
2016514087.tif 000082
（RS）−N−（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例30により調製した）99.9mg（242μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について正の角度を有する標記化合物25.4mg（25％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.03 (1H), 2.84 (1H), 2.93 (1H), 3.09 (2H), 3.18 (3H), 3.30 (3H), 3.43 (1H), 3.48 (1H), 7.40 (1H), 7.98 (1H), 8.07 (1H), 8.19 (1H), 8.23 (1H), 13.09 (1H) ppm。
【０２１２】
実施例46
（7R）または（7S）N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化８１】
2016514087.tif 000083
（RS）−N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例31により調製した）99.9mg（232μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物43.0mg（43％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.04 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (1H), 3.10 (2H), 3.17 (3H), 3.43 (1H), 3.46 (1H), 3.36-3.53 (3H), 7.73 (1H), 8.08 (1H), 8.10 (1H), 8.21 (1H) 8.27 (1H), 13.17 (1H) ppm。
【０２１３】
実施例47
（7S）または（7R）N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化８２】
2016514087.tif 000084
（RS）−N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例31により調製した）99.9mg（232μmol）を、キラル相を用いたHPLCによって分離すると偏光面の回転について正の角度を有する標記化合物29.7mg（30％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.04 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (1H), 3.10 (2H), 3.17 (3H), 3.43 (1H), 3.46 (1H), 3.36-3.53 (3H), 7.73 (1H), 8.08 (1H), 8.10 (1H), 8.21 (1H) 8.27 (1H), 13.17 (1H) ppm。
【０２１４】
実施例48
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N，7−トリメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化８３】
2016514087.tif 000085
（7S）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例48aにより調製した）30mg（73μmol）、N，N−ジメチルアセトアミド830μL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン76.6μL、N−メチルメタンアミン（テトラヒドロフラン中2M溶液）366μL、および2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（N，N−ジメチルホルムアミド中50%）130.8μLを含む混合物を23℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物20.8mg（65％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (3H), 2.07 (1H), 2.38 (1H), 2.74 (1H), 3.02 (6H), 3.08 (1H), 3.21 (1H), 3.40 (1H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.74 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２１５】
実施例48a
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化８４】
2016514087.tif 000086
エチル（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例48bにより調製した）303mg（693μmol）、テトラヒドロフラン12mL、メタノール3.17mL、および水酸化リチウム溶液（水中1M）4.16mLを含む混合物を23℃で16時間撹拌した。混合物を塩酸で酸性化し、溶媒を除去し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると標記化合物258mg（91％）が得られた。
【０２１６】
実施例48b
エチル（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化８５】
2016514087.tif 000087
エチル（7S）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例48cにより調製した）375mg（1.21mmol）、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン187mg、およびエタノール8.95mLを含む混合物を20時間加熱還流した。トリエチルアミン161μLを添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。沈殿を濾別し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると標記化合物307g（58％）が得られた。
【０２１７】
実施例48c
エチル（7S）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化８６】
2016514087.tif 000088
（4S，5R）−3−｛［（7S）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（中間体実施例48dにより調製した、化合物B）609mg（1.38mmol）、エタノール18.3mL、およびチタン（4＋）テトラエタノレート0.52mLを含む混合物を17時間還流した。酢酸エチル3.5mLおよび水0.42mLを添加し、混合物を30分間撹拌した。シリカゲルを添加し、撹拌を10分間続けた。celiteを通して混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると偏光面の回転について正の角度を有する標記化合物377mg（88％）が得られた。
【０２１８】
実施例48d
（4S，5R）−3−｛［（7R）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（A）および（4S，5R）−3−｛［（7S）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（B）
【化８７】
2016514087.tif 000089
（4S，5R）−3−｛［（7RS）4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（1：1比で中間体実施例48eにより調製した）2.09g（4.93mmol）、トルエン20.3mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン8.58mL、およびオキシ塩化リン3.67mLを含む混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物A557mg（26％）および標記化合物B596mg（27％）が得られた。標記化合物Aの構造はX線解析に基づいて割り当てた。
【０２１９】
実施例48e
（4S，5R）−3−｛［（7RS）4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オンおよび（4S，5R）−3−｛［（7R）4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン
【化８８】
2016514087.tif 000090
（4S，5R）−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン1.52gのテトラヒドロフラン24mL中の溶液に−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）3.97mLを添加し、混合物を−60℃で1時間撹拌した。（RS）−4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド（中間体実施例48fにより調製した）3.00g（9.02mmol）のテトラヒドロフラン24mL中の溶液を添加し、撹拌を−70℃で1時間続けた。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物2.98g（78％）が得られた。
【０２２０】
実施例48f
（RS）−4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド
【化８９】
2016514087.tif 000091
（RS）−4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例48gにより調製した）2.77g（10.48mmol）および塩化チオニル45.9mLを含む混合物を100℃で2.5日間加熱した。試薬を除去すると標記化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２２１】
実施例48g
（7RS）−4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化９０】
2016514087.tif 000092
（RS）−エチル4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例48hにより調製した）3.45g（11.8mmol）を中間体実施例48aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2.77g（87％）が得られた。
【０２２２】
実施例48h
（RS）−エチル4−ヒドロキシ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化９１】
2016514087.tif 000093
（RS）−ジエチル2−アミノ−6−メチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3，6−ジカルボキシレート（中間体実施例48iにより調製した）4.00g（12.85mol）、N，N−ジメチルアセトアミド37.4mL、および酢酸イミドホルムアミド（1：1）3.34gを含む混合物を135℃で4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物3.48g（88％）が得られた。
【０２２３】
実施例48i
（RS）−ジエチル2−アミノ−6−メチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3，6−ジカルボキシレート
【化９２】
2016514087.tif 000094
エチル1−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（CAS番号：147905−77−9）2.84g（15.4mmol）、シアノ酢酸エチル1.64mL、硫黄519mg、モルホリン1.34mL、およびエタノール21mLを含む混合物を23℃で20時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物4.00g（83％）が得られた。
【０２２４】
実施例49
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N，7−トリメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化９３】
2016514087.tif 000095
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例49aにより調製した）30mg（73μmol）を、実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物18.5mg（58％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (3H), 2.07 (1H), 2.38 (1H), 2.74 (1H), 3.02 (6H), 3.08 (1H), 3.21 (1H), 3.40 (1H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.74 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２２５】
実施例49a
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化９４】
2016514087.tif 000096
エチル（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例49bにより調製した）260mg（594μmol）を、中間体実施例48aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物222mg（91％）が得られた。
【０２２６】
実施例49b
エチル（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化９５】
2016514087.tif 000097
エチル（7R）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例49cにより調製した）352mg（1.13mmol）を中間体実施例48bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物263mg（53％）が得られた。
【０２２７】
実施例49c
エチル（7R）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化９６】
2016514087.tif 000098
（4S，5R）−3−｛［（7R）4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（中間体実施例48dにより調製した、化合物A）575mg（1.30mmol）を中間体実施例48cと同様に変換すると、後処理および精製後に偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物355mg（88％）が得られた。
【０２２８】
実施例50
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化９７】
2016514087.tif 000099
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）30mg（71μmol）、N，N−ジメチル−アセトアミド1.57mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン37μL、N−メチルメタンアミン（テトラヒドロフラン中2M溶液）177μL、およびN−［（ジメチルアミノ）（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチレン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート32.3mgを含む混合物をマイクロ波照射下100℃で30分間反応させた。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物15.29mg（46％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.85 (3H), 1.69 (1H), 1.93 (1H), 2.06 (1H), 2.44 (1H), 2.68 (1H), 3.02 (7H), 3.20 (1H), 3.47 (1H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.00 (1H), 8.18 (1H), 8.44 (1H), 8.72 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２２９】
実施例50a
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化９８】
2016514087.tif 000100
エチル（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例50bにより調製した）648mg（1.44mmol）、テトラヒドロフラン3mL、メタノール3mL、および水酸化ナトリウム溶液（水中5％）6mLを含む混合物を90℃で2.5日間撹拌した。混合物を塩酸で酸性化し、溶媒を除去し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると標記化合物588mg（97％）が得られた。
【０２３０】
実施例50b
エチル（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化９９】
2016514087.tif 000101
エチル（7R）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例50cにより調製した）814mg（2.51mmol）を中間体実施例48bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物651mg（58％）が得られた。
【０２３１】
実施例50c
エチル（7R）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化１００】
2016514087.tif 000102
（4S，5R）−3−｛［（7R）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（中間体実施例50dにより調製した、化合物A）2.21g（4.85mmol）を中間体実施例48cと同様に変換すると、後処理および精製後に偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物818mg（52％）が得られた。
【０２３２】
実施例50d
（4S，5R）−3−｛［（7R）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（A）および（4S，5R）−3−｛［（7S）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（B）
【化１０１】
2016514087.tif 000103
（RS）−4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド（中間体実施例50eにより調製した）4.45g（14.1mmol）を中間体実施例48eと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物A2.27g（35％）および標記化合物B1.58g（25％）が得られた。標記化合物Aの構造はX線解析に基づいて割り当てた。
【０２３３】
実施例50e
（RS）−4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド
【化１０２】
2016514087.tif 000104
（RS）−7−エチル−4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド（中間体実施例50fにより調製した）4.20g（14.15mmol）を中間体実施例48dと同様に変換すると、後処理および精製後に粗標記化合物4.46g（最大100％）が得られた。
【０２３４】
実施例50f
（RS）−7−エチル−4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド
【化１０３】
2016514087.tif 000105
（RS）−7−エチル−4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50gにより調製した）3.83g（13.76mmol）を中間体実施例48fと同様に変換すると、後処理および精製後に粗標記化合物4.08g（最大100％）が得られた。
【０２３５】
実施例50g
（RS）−7−エチル−4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化１０４】
2016514087.tif 000106
（RS）−4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例50hにより調製した）3.64g（9.25mmol）および水酸化ナトリウム溶液（水中5％）50mLを含む混合物を一晩還流下で撹拌した。水を添加し、混合物を塩酸の添加により酸性化した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると標記化合物3.41g（最大100％）が得られた。
【０２３６】
実施例50h
エチル（RS）−4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化１０５】
2016514087.tif 000107
エチル（RS）−7−エチル−4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例50iにより調製した）5.10g（16.65mmol）を中間体実施例48dと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4.22g（78％）が得られた。
【０２３７】
実施例50i
（RS）−7−エチル−4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化１０６】
2016514087.tif 000108
ジエチル（RS）−2−アミノ−6−エチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3，6−ジカルボキシレート（中間体実施例50jにより調製した）5.90g（18.13mmol）を中間体実施例48hと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.12（92％）が得られた。
【０２３８】
実施例50j
ジエチル（RS）−2−アミノ−6−エチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3，6−ジカルボキシレート
【化１０７】
2016514087.tif 000109
エチル1−エチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（Journal of the American Chemical Society 101（1979）、21、6414〜6420により調製した）3.63g（18.31mmol）を、中間体実施例48iと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.90g（99％）が得られた。
【０２３９】
実施例51
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１０８】
2016514087.tif 000110
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）30mg（71μmol）を、実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物13.8mg（32％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.85 (3H), 1.69 (1H), 1.93 (1H), 2.06 (1H), 2.44 (1H), 2.68 (1H), 3.02 (7H), 3.20 (1H), 3.47 (1H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.00 (1H), 8.18 (1H), 8.44 (1H), 8.72 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２４０】
実施例51a
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化１０９】
2016514087.tif 000111
エチル（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例51bにより調製した）605mg（1.44mmol）を、中間体実施例48aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物644mg（99％）が得られた。
【０２４１】
実施例51b
エチル（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化１１０】
2016514087.tif 000112
エチル（7S）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例51cにより調製した）765mg（2.36mmol）を中間体実施例48bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物699mg（66％）が得られた。
【０２４２】
実施例51c
エチル（7S）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化１１１】
2016514087.tif 000113
（4S，5R）−3−｛［（7S）4−クロロ−7−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（中間体実施例50dにより調製した、化合物B）1.58g（3.47mmol）を中間体実施例48cと同様に変換すると、後処理および精製後に偏光面の回転について負の角度を有する標記化合物769mg（68％）が得られた。
【０２４３】
実施例52
（7S）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１１２】
2016514087.tif 000114
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例48aにより調製した）30mg（73μmol）を、モルホリンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16.8mg（46％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.38 (3H), 2.05 (1H), 2.37 (1H), 2.75 (1H), 3.10-3.27 (2H), 3.60 (8H), 3.99 (3H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.19 (1H), 8.45 (1H), 8.72 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２４４】
実施例53
（7R）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１１３】
2016514087.tif 000115
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例49aにより調製した）30mg（73μmol）を、モルホリンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15.0mg（43％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.38 (3H), 2.05 (1H), 2.37 (1H), 2.75 (1H), 3.10-3.27 (2H), 3.60 (8H), 3.99 (3H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.19 (1H), 8.45 (1H), 8.72 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２４５】
実施例54
（7S）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１１４】
2016514087.tif 000116
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例48aにより調製した）40mg（98μmol）を、（3R）−3−メチルモルホリンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物29.9mg（59％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.21 (3H), 1.36 (3H), 2.03 (1H), 2.36 (1H), 2.72 (1H), 3.06-3.41 (5H), 3.48 (1H), 3.60 (1H), 3.82 (1H), 3.97 (3H), 4.02 (1H), 4.39 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.18 (1H), 8.43 (1H), 8.73 (1H), 12.84 (1H) ppm。
【０２４６】
実施例55
（7R）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１１５】
2016514087.tif 000117
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例49aにより調製した）41.2mg（101μmol）を、（3R）−3−メチルモルホリンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37.9mg（73％）が得られた。
1.21 (3H), 1.37 (3H), 2.01 (1H), 2.35 (1H), 2.73 (1H), 3.11 (1H), 3.04-3.40 (5H), 3.47 (1H), 3.61 (1H), 3.82 (1H), 3.98 (3H), 4.02 (4H), 4.40 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.16 (1H), 8.43 (1H), 8.72 (1H), 12.84 (1H) ppm。
【０２４７】
実施例56
（7S）N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１６】
2016514087.tif 000118
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例48aにより調製した）30mg（73μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15.2mg（41％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (3H), 2.03 (1H), 2.41 (1H), 2.70 (1H), 3.05-3.25 (2H), 3.12 (3H), 3.14 (3H), 3.32-3.46 (4H), 3.60 (1H), 3.99 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm。
【０２４８】
実施例57
（7R）N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１７】
2016514087.tif 000119
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例49aにより調製した）30mg（73μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16.5mg（45％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (3H), 2.03 (1H), 2.41 (1H), 2.70 (1H), 3.05-3.25 (2H), 3.12 (3H), 3.14 (3H), 3.32-3.46 (4H), 3.60 (1H), 3.99 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm。
【０２４９】
実施例58
（7S）N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１８】
2016514087.tif 000120
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例48aにより調製した）30mg（73μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16.5mg（47％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.36 (3H), 2.00 (1H), 2.41 (1H), 2.76 (1H), 3.10 (3H), 3.12-3.25 (2H), 3.37 (1H), 3.77 (3H), 3.97 (3H), 7.10 (1H), 8.00 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.73 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５０】
実施例59
（7R）N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，7−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１９】
2016514087.tif 000121
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例49aにより調製した）30mg（73μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物17.2mg（49％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.36 (3H), 2.00 (1H), 2.41 (1H), 2.76 (1H), 3.10 (3H), 3.12-3.25 (2H), 3.37 (1H), 3.77 (3H), 3.97 (3H), 7.10 (1H), 8.00 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.73 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５１】
実施例60
（7S）アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１２０】
2016514087.tif 000122
（7S）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例48aにより調製した）30mg（73μmol）を、アゼチジンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物26.8mg（82％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.27 (3H), 1.93 (1H), 2.13-2.27 (3H), 2.66 (1H), 3.16 (2H), 3.32 (1H), 3.85 (2H), 4.00 (3H), 4.44 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.45 (1H), 8.73 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５２】
実施例61
（7R）アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１２１】
2016514087.tif 000123
（7R）4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例49aにより調製した）30mg（73μmol）を、アゼチジンを用いて実施例48と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物20.7mg（63％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.27 (3H), 1.93 (1H), 2.13-2.27 (3H), 2.66 (1H), 3.16 (2H), 3.32 (1H), 3.85 (2H), 4.00 (3H), 4.44 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.45 (1H), 8.73 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５３】
実施例62
（7R）｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１２２】
2016514087.tif 000124
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）30mg（71μmol）を、モルホリンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物14.7mg（40％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.90 (3H), 1.69 (1H), 1.92 (1H), 2.04 (1H), 2.42 (1H), 2.69 (1H), 3.10 (1H), 3.22 (1H), 3.46 (1H), 3.54-3.72 (8H), 3.99 (3H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.17 (1H), 8.44 (1H), 8.70 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５４】
実施例63
（7S）｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１２３】
2016514087.tif 000125
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）30mg（71μmol）を、モルホリンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16.0mg（44％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.90 (3H), 1.69 (1H), 1.92 (1H), 2.04 (1H), 2.42 (1H), 2.69 (1H), 3.10 (1H), 3.22 (1H), 3.46 (1H), 3.54-3.72 (8H), 3.99 (3H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.17 (1H), 8.44 (1H), 8.70 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５５】
実施例64
（7R）7−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２４】
2016514087.tif 000126
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）50mg（118μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物21.0mg（34％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.87 (3H), 1.68 (1H), 1.95 (1H), 2.03 (1H), 2.47 (1H), 2.64 (1H), 3.02-3.61 (13H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.89 (1H) ppm。
【０２５６】
実施例65
（7S）7−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２５】
2016514087.tif 000127
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）30mg（71μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物13.4mg（36％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.87 (3H), 1.68 (1H), 1.95 (1H), 2.03 (1H), 2.47 (1H), 2.64 (1H), 3.02-3.61 (13H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.89 (1H) ppm。
【０２５７】
実施例66
（7R）7−エチル−N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２６】
2016514087.tif 000128
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）30mg（71μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物8.8mg（25％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.85 (3H), 1.69 (1H), 1.92-2.04 (2H), 2.48 (1H), 2.70 (1H), 3.10 (3H), 3.12 (1H), 3.22 (1H), 3.43 (1H), 3.77 (3H), 3.97 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H), 8.44 (1H), 8.70 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５８】
実施例67
（7S）7−エチル−N−メトキシ−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２７】
2016514087.tif 000129
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）30mg（71μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6.5mg（19％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.85 (3H), 1.69 (1H), 1.92-2.04 (2H), 2.48 (1H), 2.70 (1H), 3.10 (3H), 3.12 (1H), 3.22 (1H), 3.43 (1H), 3.77 (3H), 3.97 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H), 8.44 (1H), 8.70 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２５９】
実施例68
（7R）アゼチジン−1−イル｛（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１２８】
2016514087.tif 000130
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）50mg（118μmol）を、アゼチジンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物10.0mg（17％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.89 (3H), 1.60 (1H), 1.75 (1H), 1.92 (1H), 2.13-2.30 (3H), 2.63 (1H), 3.06-3.22 (2H), 3.35 (1H), 3.85 (2H), 3.99 (3H), 4.41 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H), 8.44 (1H), 8.71 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２６０】
実施例69
（7S）アゼチジン−1−イル｛（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１２９】
2016514087.tif 000131
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）50mg（118μmol）を、アゼチジンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6.0mg（11％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.89 (3H), 1.60 (1H), 1.75 (1H), 1.92 (1H), 2.13-2.30 (3H), 2.63 (1H), 3.06-3.22 (2H), 3.35 (1H), 3.85 (2H), 3.99 (3H), 4.41 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H), 8.44 (1H), 8.71 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２６１】
実施例70
（7R）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１３０】
2016514087.tif 000132
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）30mg（71μmol）を、（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16.3mg（42％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.88 (3H), 1.11 (3H), 1.14 (3H), 1.69 (1H), 1.94 (1H), 2.03 (1H), 2.42 (1H), 2.68 (1H), 3.10 (1H), 3.21 (1H), 3.30-3.55 (5H), 3.97 (3H), 4.26 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.15 (1H), 8.43 (1H), 8.67 (1H), 12.88 (1H) ppm。
【０２６２】
実施例71
（7S）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１３１】
2016514087.tif 000133
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）30mg（71μmol）を、（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物17.3mg（44％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.88 (3H), 1.11 (3H), 1.14 (3H), 1.69 (1H), 1.94 (1H), 2.03 (1H), 2.42 (1H), 2.68 (1H), 3.10 (1H), 3.21 (1H), 3.30-3.55 (5H), 3.97 (3H), 4.26 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.15 (1H), 8.43 (1H), 8.67 (1H), 12.88 (1H) ppm。
【０２６３】
実施例72
（7R）7−エチル−N−イソプロピル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３２】
2016514087.tif 000134
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）30mg（71μmol）を、N−メチルプロパン−2−アミンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物9.4mg（26％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.87 (3H), 1.11 (6H), 1.69 (1H), 1.95 (1H), 2.04 (1H), 2.46 (1H), 2.66 (1H), 2.80 (3H), 3.02 (1H), 3.23 (1H), 3.51 (1H), 3.97 (3H), 4.60 (1H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.17 (1H), 8.44 (1H), 8.73 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２６４】
実施例73
（7S）7−エチル−N−イソプロピル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３３】
2016514087.tif 000135
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）30mg（71μmol）を、N−メチルプロパン−2−アミンを用いて実施例50と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物7.6mg（21％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.87 (3H), 1.11 (6H), 1.69 (1H), 1.95 (1H), 2.04 (1H), 2.46 (1H), 2.66 (1H), 2.80 (3H), 3.02 (1H), 3.23 (1H), 3.51 (1H), 3.97 (3H), 4.60 (1H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.17 (1H), 8.44 (1H), 8.73 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２６５】
実施例74
｛（7R）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１３４】
2016514087.tif 000136
（7R）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド（中間体実施例74aにより調製した）50mg（113μmol）、（3R）−3−メチルモルホリン60.9μLおよびN，N−ジメチルアセトアミド1.8mLを含む混合物をマイクロ波下80℃で30分間加熱した。粗混合物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物3.0mg（6％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.91 (3H), 1.21 (3H), 1.72 (1H), 1.89 (1H), 1.99 (1H), 2.45 (1H), 2.71 (1H), 3.08 (1H), 3.22 (1H), 3.28-3.51 (4H), 3.63 (1H), 3.83 (1H), 3.99 (3H), 4.07 (1H), 4.44 (1H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.16 (1H), 8.44 (1H), 8.72 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２６６】
実施例74a
（7R）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド
【化１３５】
2016514087.tif 000137
（7R）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例50aにより調製した）50mg（118μmol）を、実施例48fと同様に変換すると、後処理後に標記化合物54mg（最大100％）が粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６７】
実施例75
｛（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１３６】
2016514087.tif 000138
（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド（中間体実施例75aにより調製した）49.5mg（112μmol）を、実施例74と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4.5mg（8％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.86 (3H), 1.19 (3H), 1.62 (1H), 1.94 (1H), 2.02 (1H), 2.40 (1H), 2.60 (1H), 3.06 (1H), 3.15-3.40 (3H), 3.44 (1H), 3.48 (1H), 3.60 (1H), 3.83 (1H), 3.96 (3H), 4.07 (1H), 4.39 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.16 (1H), 8.42 (1H), 8.71 (1H), 12.87 (1H) ppm。
【０２６８】
実施例75a
（7S）−7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド
【化１３７】
2016514087.tif 000139
（7S）7−エチル−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例51aにより調製した）50mg（118μmol）を、実施例48fと同様に変換すると、後処理後に標記化合物49.5mg（95％）が粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６９】
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されているように任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０２７０】
［本発明の化合物の医薬組成物］
本発明はまた、1種または複数の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とするヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な慣用される単位剤形を用いて、当技術分野で良く知られた薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０２７１】
経口投与のためには、上記化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含めた通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであることができる。
【０２７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動性を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤、ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖、およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を添加したまたは添加しない希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールなど）及びリン酸二カルシウムが含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を変えるために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖、またはその両方でコーティングされ得る。
【０２７３】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及したものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤、および着色剤が存在してもよい。
【０２７４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでいてもよい。
【０２７５】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０２７６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０２７７】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内に、または腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液、および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであってよい薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０２７８】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、鉱油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン、および鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な界面活性剤には陽イオン性界面活性剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性界面活性剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性界面活性剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０２７９】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0.5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％の範囲である。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
【０２８０】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例えば、モノオレイン酸ソルビタンおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される疎水性基剤との高分子量付加物がある。
【０２８１】
医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい分散または湿潤剤を用いて公知の方法により製剤化することができる。
【０２８２】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水、および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含めた任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に用いることができる。
【０２８３】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールがある。
【０２８４】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入をもたらしてもよい。薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に発行された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、薬剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
【０２８５】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェア、およびポリマーゲル製剤が含まれる。
【０２８６】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接的技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に発行された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０２８７】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤とよばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０２８８】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M. F.ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S.ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０２８９】
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるこれらに限らない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるがこれらに限らない）；
吸着剤（例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるがこれらに限らない）；
エアロゾル噴霧剤（例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられるがこれらに限らない）；
空気置換剤（例として、窒素およびアルゴンが挙げられるがこれらに限らない）；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限らない）；
抗微生物保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるがこれらに限らない）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限らない）；
結合剤（例として、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられるがこれらに限らない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるがこれらに限らない）；
運搬剤（例として、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられるがこれらに限らない）；
キレート化剤（例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるがこれらに限らない）；
着色剤（例として、FD＆C Red No. 3、FD＆C Red No. 20、FD＆C Yellow No. 6、FD＆C Blue No. 2、D＆C Green No. 5、D＆C Orange No. 5、D＆C Red No. 8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられるがこれらに限らない）；
清澄化剤（例として、ベントナイトが挙げられるがそれだけに限らない）；
乳化剤（例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるがこれらに限らない）；
カプセル化剤（例として、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられるがこれらに限らない）；
香味剤（例として、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられるがこれらに限らない）；
保湿剤（例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるがこれらに限らない）；
研和剤（例として、鉱油およびグリセリンが挙げられるがこれらに限らない）；
油（例として、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられるがこれらに限らない）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられるがこれらに限らない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるがこれらに限らない）；
可塑剤（例として、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられるがこれらに限らない）；
溶媒（例として、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられるがこれらに限らない）；
固化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられるがこれらに限らない）；
坐剤基剤（例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるがこれらに限らない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるがこれらに限らない）；
懸濁化剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられるがこれらに限らない）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤抗付着剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤バインダー（例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、およびデンプンが挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤コーティング剤（例として、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるがこれに限らない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンが挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤流動促進剤（例として、コロイドシリカ、コーンスターチ、およびタルクが挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤滑沢剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛が挙げられるがこれらに限らない）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例として、二酸化チタンが挙げられるがこれに限らない）；
錠剤艶出し剤（例として、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられるがこれらに限らない）；
増稠剤（例として、蜜蝋、セチルアルコール、およびパラフィンが挙げられるがこれらに限らない）；
等張化剤（例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるがこれらに限らない）；
増粘剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、およびトラガントが挙げられるがこれらに限らない）；および
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるがこれらに限らない）。
【０２９０】
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／mL溶液を、滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
【０２９１】
IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末として、本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウム、および（iii）300〜3000mg のDextran 40を用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mLの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0.2〜0.4mg／mLにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
【０２９２】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール
【０２９３】
ハードシェルカプセル剤：標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセルそれぞれに、粉末有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mg、およびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０２９４】
ソフトゼラチンカプセル剤：ダイズ油、綿実油、またはオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン、およびソルビトールの混合物に溶かして水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０２９５】
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mg、および乳糖98.8mgとなるように従来の手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を高め、上品さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
【０２９６】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチン、および甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固させる。薬剤化合物を、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
【０２９７】
［併用療法］
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせ、またはパーツキット（kit-of-parts）として存在できる。
【０２９８】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分および第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせ物と定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分および第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０２９９】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分および第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせと定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分および第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【０３００】
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせ（物）に関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNAインターカレーション型抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、または抗ホルモン剤が含まれるがこれらに限らない。
【０３０１】
「（化学療法）抗癌剤」という用語には、以下のものに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。
【０３０２】
好ましい実施形態では、本明細書で定義される一般式（I）の化合物を、PI3K−AKT−mTOR経路の1種または複数の阻害剤と組み合わせて投与する。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）の阻害剤の例には、アフィニトール（Afinitor）、Votubia（エベロリムス）がある。
【０３０３】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、（5）治療されている患者間の高い奏功率をもたらす、（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間での長い生存期間をもたらす、（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
【０３０４】
［細胞を放射線に感作させる方法］
本発明の個別の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
【０３０５】
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、従来の放射線治療と組み合わせて、細胞が1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
【０３０６】
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
【０３０７】
一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質、および突然変異誘発物質が含まれる。
【０３０８】
別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
【０３０９】
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０３１０】
別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。
【０３１１】
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、MKNK1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用できる。
【０３１２】
そのため、別の態様によれば、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を包含する。
【０３１３】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
【０３１４】
前の２つの段落で言及した疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患である。
【０３１５】
本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きく、かつ上記疾患の病理に関連する、上記疾患の病理の原因であるまたは上記疾患の病理をもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。
【０３１６】
好ましくは、上記の使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはこれらの転移である。
【０３１７】
［過剰増殖障害を治療する方法］
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を用いて細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスを起こさせることができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含めた、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼすその他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫、および白血病も含まれる。
【０３１８】
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０３１９】
気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０３２０】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０３２１】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０３２２】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌が含まれる。
【０３２３】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道、およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０３２４】
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０３２５】
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０３２６】
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
【０３２７】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０３２８】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉種が含まれる。
【０３２９】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が含まれる。
【０３３０】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因でもって存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０３３１】
本明細書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０３３２】
［キナーゼ障害を治療する方法］
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
【０３３３】
有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、癌）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係に関わりなく、本発明の化合物により治療することができる。
【０３３４】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」という文言は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３３５】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含む本発明の化合物を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。
【０３３６】
［用量および投与］
哺乳動物において上で特定した状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変わりうる。
【０３３７】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0.001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与にわたる。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0.5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用による投与のための平均1日投与量は、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0.1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0.01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0.01〜100mg／kg総体重となる。
【０３３８】
もちろん各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される、状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変わる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０３３９】
好ましくは、上記方法の疾患は、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０３４０】
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
【０３４１】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０３４２】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０３４３】
［生物学的アッセイ］
実施例サンプルを、選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで、
・  平均値は算術平均値ともいわれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・  中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０３４４】
実施例サンプルを1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０３４５】
［MKNK1キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載したMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
【０３４６】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０３４７】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中の溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0.1μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.05μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中の溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。
【０３４８】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０３４９】
［MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ］
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載したTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０３５０】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０３５１】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中の溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM→5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.003μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。
【０３５２】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。表1aには本発明のいくつかの化合物のMKNK1高ATP IC50値を列挙している。
【０３５３】
【表２Ａ】
2016514087.tif 000140
【表２Ｂ】
2016514087.tif 000141
【０３５４】
本発明の化合物から1位の窒素でのインダゾール−5−イルの置換によって得られた化合物は有意に低い活性を示すことが認められた。
【０３５５】
【表３】
2016514087.tif 000142
【０３５６】
［Mnk2キナーゼ高ATPアッセイ］
Mnk2とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMnk2阻害活性を、以下の段落に記載したTR−FRETベースのMnk2高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０３５７】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、MAPK12を用いてインビトロで活性化したグルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長Mnk2（Genbank受入番号NP_060042.2）の組み換え融合タンパク質を、Invitrogen（製品番号PV5608）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０３５８】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Mnk2の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（G−Biosciences、St. Louis、米国）］中の溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM→5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。Mnk2の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.0045μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。
【０３５９】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０３６０】
［EGFRキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のEGFR阻害活性を、以下の段落に記載したTR−FRETベースのEGFRアッセイを使用して定量化することができる。
【０３６１】
ヒト癌腫A431細胞（Sigma−Aldrich、＃E3641）からアフィニティー精製した上皮成長因子受容体（EGFR）をキナーゼとして使用する。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−AEEEEYFELVAKKK（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０３６２】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、EGFRの水性アッセイ［50mM Hepes／HCl pH7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、0.5mM活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、0.005％（v／v）Tween−20］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートする。EGFRの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は3U／mLの範囲にある。HTRF検出試薬（0.1μMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cis Biointernational製のテルビウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Tb−キレートの代わりに、Perkin−Elmer製のPT66−Eu−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中80mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３６３】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、337nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験する。
【０３６４】
［CDK2／CycEキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載したCDK2／CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化する。
【０３６５】
昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組み換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ）から購入する。例えば、会社JERINI peptide technologies（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０３６６】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8.0、10mM MgCl2、1.0mMジチオトレイトール、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.01％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.25μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は0.75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は130ng／mLの範囲にある。TR−FRET検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1.2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin−Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム−クリプテート標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３６７】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にする。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験する。
【０３６８】
［PDGFRβキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、以下の段落に記載したPDGFRβ HTRFアッセイを使用して定量化する。
【０３６９】
キナーゼとして、ヒトPDGFRβ（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０３７０】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、PDGFRβの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7.5、10mM MgCl2、2.5mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）］中の溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL→5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中の溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるPDGFRβの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３７１】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験する。
【０３７２】
［Fynキナーゼアッセイ］
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Invitrogenから購入、P3042）中で発現させたヒトT−FynのC末端His6タグ化ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用する。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０３７３】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、T−Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7.2、25mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0.03％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中の溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は1.2μMである）のアッセイ緩衝液中の溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.13nMであった。HTRF検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0.66nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３７４】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験する。
【０３７５】
［Flt4キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載したFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。
【０３７６】
キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin−Buch、ドイツから購入）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０３７７】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）、0.5mM EGTAおよび5mM β−ホスホ−グリセロール］中の溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中の溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス）製のテルビウム−クリプテート標識抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中の溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３７８】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tb−クリプテートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Tb−クリプテートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験する。
【０３７９】
［TrkAキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載したTrkA HTRFアッセイを使用して定量化することができる。
【０３８０】
キナーゼとして、ヒトTrkA（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０３８１】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7.0、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）NP−40（Sigma）、0.2mM EDTA］中の溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL→5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中の溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。
【０３８２】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験する。
【０３８３】
［AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ］
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定する。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘発し、520〜620nmの発光をもたらす。
【０３８４】
［20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire eIF4e AlphaScreen］
アッセイのために、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用する。
【０３８５】
1日目に、50000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’ F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートする。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0.1％FCS、グルコースを含まない、グルタミンを含む、5g／Lマルトースを補充）に変える。2日目に、試験化合物を50μL飢餓培地に連続希釈して1％の最終DMSO濃度にし、試験化合物の活性に応じて10μM〜10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加する。処理細胞を37℃で2時間インキュベートする。37ul FCSを20分間ウェルに添加する（＝最終FCS濃度20％）。次いで、培地を除去し、50μL溶解緩衝液を添加することによって溶解する。次いで、プレートをプレート振盪機上で10分間撹拌する。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μL反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物を添加する。プレートをTopSeal−A接着膜で密閉し、室温においてプレート振盪機上で2時間穏やかに撹拌する。その後、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を穏やかな光の下で添加し、プレートを再度TopSeal−A接着膜で密閉し、ホイルで覆う。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかに撹拌して行う。次いで、プレートを、AlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定する。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定する。
【０３８６】
［増殖アッセイ］
本発明の化合物を試験するために使用することができる腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定するPromega（登録商標）により開発されたCell Titer−Glow（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayとよばれる読出しを伴う（B. A. Cunning−ham、「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays、Modern kits ease quantification of cell growth」、The Scientist 2001、15（13）、26；S. P. Crouchら、「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」、Journal of Immunological Methods 1993、160、81〜88）。発光シグナルの発生は、代謝的に活性の（増殖している）細胞の数に正比例する、存在するATPの量に対応する。
【０３８７】
［インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ］
培養した腫瘍細胞（MOLM−13（DSMZ＃ACC554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞）、JJN−3（DSMZ＃ACC541から得たヒト形質細胞白血病細胞）、Ramos（RA1）（ATCC＃CRL−159から得たヒトバーキットリンパ腫細胞）を、10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの生育培地100μL中96ウェルマルチタイタープレート（Costar 3603黒色／透明底）に、2500個細胞／ウェル（JJN−3）、3000個細胞／ウェル（MOLM−13）、4000個細胞／ウェル（Ramos（RA1））の密度で蒔く。24時間後、1つのプレート（0ポイントプレート）の細胞の生存率を測定する。そのため、70μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を0ポイントプレートに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化させる。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。同時並行して、連続的に試験化合物を生育培地に希釈し、3倍希釈50μL／ウェルを試験プレートにピペットで入れる（最終濃度：0μMならびに0.001〜30μMの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.3〜0.4％である。細胞を試験物質の存在下で3日間インキュベートする。105μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を試験ウェルに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中、室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化させる。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算する。
【０３８８】
【表４】
2016514087.tif 000143
【０３８９】
［キナーゼ選択性プロファイリング］
通常、キナーゼ阻害剤は、さまざまなキナーゼに関して阻害作用を示す。望ましくない副作用を防ぐために、キナーゼ阻害剤の選択性は高くなるべきである。選択性は、例えば、種々のキナーゼに対する化合物の選択性が、例えば、KinaseProfilerとよばれるサービスでMerck Milliporeにより試験される標的プロファイリングによって決定することができる。
【０３９０】
本発明の化合物は、MKNKに関する高い選択性によって特徴づけられる。
【０３９１】
したがって、本発明の化合物は、MKNK1および／またはMKNK2を有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNKによって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。
【国際調査報告】
2016514087.tif 000149
2016514087.tif 000150