(57)【要約】  ＢＥＴタンパク質阻害性、特にはＢＲＤ２−、ＢＲＤ３−およびＢＲＤ４−阻害性の一般式Ｉのビシクロ−およびスピロ−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類（Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で示される意味を有する。）、本発明による化合物を製造するための中間体、本発明による化合物を含む医薬、そして過剰増殖性疾患、特には腫瘍性疾患の治療のためのそれの予防的および治療的使用が記載されている。さらに、良性過形成、アテローム性動脈硬化症、敗血症、自己免疫疾患、血管疾患、ウィルス感染、神経変性疾患、炎症疾患、アテローム性動脈硬化症での、そして男性避妊のためのＢＥＴタンパク質阻害薬としての本発明による化合物の使用が記載されている。    【化１】2016513117.tif 000072
2016513117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉの化合物ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【化１】
2016513117.tif 000068
［式中、
Ｘは、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍは互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は同一であるか互いに異なっており、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
Ｒ２は水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−および５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、前記単環式複素環およびヘテロアリール基の部分はＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い３から８個の環原子を有する単環式複素環−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３は水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙは、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキルもしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋ヘテロシクロアルキル基を表し、前記言及した基はここで、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す。］
【請求項２】
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−および５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、前記単環式複素環およびヘテロアリール基の部分はＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い３から８個の環原子を有する単環式複素環−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキルもしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９，−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシからなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−を表し、
または
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素、シアノ、ハロゲンを表し、またはハロゲンによってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはハロゲンによってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
または
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素もしくはハロゲンを表し、
Ｒ２が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−または３から８個の環原子を有する単環式複素環−を表し、フェニル−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ３−アルキル−を表す請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素または臭素を表し、
Ｒ２が、水素またはを表しメチルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、７から１１個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から８個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｘが、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が、水素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、またはメチルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３がメチルを表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、下記の基：
【化２】
2016513117.tif 000069
を表し、
前記言及した基はこの場合、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が、水素または塩素を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはメチルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３がメチルを表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、下記の基：
【化３】
2016513117.tif 000070
（「＊」は分子の残りの部分への結合箇所を示す。）を表す請求項１から８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項１０】
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
２−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
（−）−８−｛２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル｝−エタン−１−オン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタン−１−オン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１−オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）エタノン；
（−）−１−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エタノン；
（−）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン
および
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタノン
である請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項１１】
過剰増殖性障害、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウィルス感染、血管障害、アテローム性動脈硬化障害および神経変性障害の予防および／または治療のための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
腫瘍障害の予防および／または治療のための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
男性避妊における請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
白血病、前立腺癌、乳癌、メラノーマまたは多発性骨髄腫の予防および／または治療のための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬品製造のための請求項１から１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
ヒトまたは他の哺乳動物の障害の予防および／または治療のための請求項１から１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
さらに別の活性化合物と組み合わせた請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
下記一般式ＩａおよびＩｂの中間体、ならびに該化合物のナトリウム、カリウム、リチウムもしくはセシウム塩。
【化４】
2016513117.tif 000071
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｎおよびｍは、一般式Ｉで提供された意味を有し、一般式ＩｂにおけるＲ１０は水素を表す。］
【請求項２０】
２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル；
２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチル；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩；
および
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
である請求項１９に記載の一般式ＩａおよびＩｂの中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にはＢＲＤ２−、ＢＲＤ３−およびＢＲＤ４阻害性のビシクロおよびスピロ−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類、本発明による化合物の製造のための中間体、本発明による化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害での、特には腫瘍性障害でのそれの予防的および治療的使用に関するものである。本発明はさらに、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫障害、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊でのＢＥＴタンパク質阻害薬の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメインおよび細胞外Ｃ末端ドメインファミリー）は、二つの関連するブロモドメインおよび一つの細胞外ドメインを含む四つの構成員（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）を有する（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７,  ２８２，  １３１４１−１３１４５）。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を識別するタンパク質領域である。そのようなアセチル化リジンは、ヒストン類（例えば、ヒストンＨ３またはヒストンＨ４）のＮ末端で認められる場合が多く、それらはオープンクロマチン構造および活性遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６）。ヒストンにおけるＢＥＴタンパク質によって認識される各種アセチル化パターンについて、詳細に検討が行われている（Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ２８５：７６１０−７６１８；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：２１４−２３１）。さらに、ブロモドメインは、さらなるアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４はＲｅｌＡに結合し、それがＮＦ−Ｂの刺激および炎症遺伝子の転写活性化を生じる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ｄｏｉ／１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１２．３５９５０５）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の細胞外末端ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の調節に関与するいくつかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
機序に関しては、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たす。それらは後成的記憶における機能を示唆する有糸分裂染色体に関連するものである（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６）。ＢＲＤ４は、遺伝子転写の有糸分裂後再活性化に重要である（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４が、転写延長ならびにＣＤＫ９およびサイクリンＴ１からなる延長複合体Ｐ−ＴＥＦｂの動員において必須であり、それによってＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化が生じる（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５；  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９）。結果的に、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばｃ−ＭｙｃおよびオーロラＢの発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３；  Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，４７８：５２４−５２８）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、高アセチル化クロマチン領域で転写された遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０）。
【０００４】
ＢＲＤ４のノックダウンまたは各種細胞系でのアセチル化ヒストンとの相互作用の阻害によって、Ｇ１抑止および細胞死アポトーシスが生じる（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４がＧ１相で活性化されるいくつかの遺伝子のプロモーター領域、例えばサイクリンＤ１およびＤ２に結合することも明らかになっている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８）。さらに、ＢＲＤ４阻害後の細胞増殖における必須要素であるｃ−Ｍｙｃの発現阻害も示されている（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３；  Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。
【０００５】
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４ノックアウトマウスは、胚発生の早期に死亡する（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１；  Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。異型接合性ＢＲＤ４マウスは、細胞増殖低下に起因する各種発育異常を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、各種腫瘍型で重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ３もしくはＢＲＤ４と睾丸のみで正常に発現されるタンパク質であるＮＵＴとの間の融合により、ＮＵＴミッドライン（ｍｉｄｌｉｎｅ）癌と称される攻撃的形態の扁平上皮癌が生じる（Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０）。その融合タンパク質は、細胞分化を防止し、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５）。それに由来するイン・ビボモデルの成長は、ＢＲＤ４阻害薬によって阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞系（ＡＭＬ）における治療標的のスクリーニングにより、ＢＲＤ４がこの腫瘍で重要な役割を果たすことが明らかになった（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ４発現の低減により、細胞周期の選択的停止とアポトーシスが生じる。ＢＲＤ４阻害薬による処理によって、イン・ビボでのＡＭＬ異種移植片の増殖が防止される。ＢＲＤ４遺伝子を含むＤＮＡ領域の増幅が、原発性乳癌で検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２の場合にも、腫瘍における役割に関係するデータがある。Ｂ細胞において選択的にＢＲＤ２を過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質はウィルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は、各種パピロマウィルスのＥ２タンパク質に結合し、潜伏感染した細胞でのそのウィルスの生存において重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６；  Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２０１２，  ８６：３４８−３５７）。カポジ肉腫の原因となるヘルペスウィルスも各種ＢＥＴタンパク質と相互作用し、それは疾患の存続において重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９；  Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂへの結合により、ＢＲＤ４はＨＩＶの複製においても重要な役割を果たす（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質はさらに、炎症プロセスにも関与する。ＢＲＤ２−ハイポモルフ（ｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ）マウスは、脂肪組織での炎症の低減を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの侵入も、ＢＲＤ２欠乏マウスでは減少する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４が炎症に関与する多くの遺伝子を調節することも明らかになっている。ＬＰＳ刺激されたマクロファージにおいて、ＢＲＤ４阻害薬は、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６などの炎症遺伝子の発現を防止する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３）。
【０００９】
ＢＥＴタンパク質は、アテローム性動脈硬化症および炎症プロセスにおいて重要な役割を果たすＡｐｏＡ１遺伝子の発現も調節する（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２０１１，  ５４：３８２７−３８３８）。アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）は、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の主要成分であり、ＡｐｏＡ１の発現が増加すると、血中コレステロール値が上昇する（Ｄｅｇｏｍａ  ａｎｄ  Ｒａｄｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２０１１，  ８：２６６−２７７）。高ＨＤＬ値は、アテローム性動脈硬化症リスクの低下に関連する（Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，  ２０１１，  ３２：１３４５−１３６１）。
【００１０】
先行技術
構造的先行技術の評価で用いる命名法は、下記の図によって説明される。
【化１】
2016513117.tif 000003
【００１１】
化学構造に基づくと、これまでに報告されているのは数種類のＢＲＤ４阻害薬である（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５）。
【００１２】
最初に公開されたＢＲＤ４阻害薬は、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載され、ＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）における化合物ＪＱ１として記載されているフェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン類（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類）である。チエノ部分のベンゾ部分による置き換えによっても、活性阻害薬となる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８；  Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９）。これらおよびさらに別の一つの刊行物により、１，４−ベンゾジアゼピンまたはチエノ−１，４−ジアゼピン環系に縮合したピラゾール単位が標的タンパク質ＢＲＤ４の結合に活発に関与することが明らかになっている（Ｐ．  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １０６７）。さらなる４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類およびベンゾ単位ではなく融合相手として別の環を有する関連化合物が、ＷＯ２０１２／０７５４５６において包括的に扱われているか明瞭に記載されている（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ＢＲＤ４阻害薬としての６位に置換されていても良いフェニルを有する化合物などの６−置換された４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類および４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類、さらにはベンゾ単位ではなく別の複素環縮合相手、例えばチエノ−もしくはピリドアゼピンを有する類縁体に関するものである。
【００１３】
ＷＯ２０１３／１８４８７６およびＷＯ２０１３／１８４８７８（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ブロモ部分を含むタンパク質の阻害薬としてのさらなるベンゾイソオキサゾロアゼピン誘導体が記載されている。
【００１４】
記載されているＢＲＤ４阻害薬の別の構造分類は、７−イソオキサゾロキノリン類および関連するキノロン誘導体（ＷＯ２０１１／０５４８４３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）２９６３−２９６７、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のものである。ピリジノン類およびピリダジノン類（ＷＯ２０１３／１８５２８４、ＷＯ２０１３／１８８３８１；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、さらにはイソインドロン類（ＷＯ２０１３／１５５６９５、ＷＯ２０１３／１５８９５２；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が、ＢＥＴタンパク質のブロモ部分のＮ−アセチル化リジン残基を含むタンパク質への結合の阻害薬として記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０８４６９３
【特許文献２】ＷＯ２０１１／１４３６６９
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０７５４５６
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０７５３８３
【特許文献５】ＷＯ２０１３／１８４８７６
【特許文献６】ＷＯ２０１３／１８４８７８
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０５４８４３
【特許文献８】ＷＯ２０１３／１８５２８４
【特許文献９】ＷＯ２０１３／１８８３８１
【特許文献１０】ＷＯ２０１３／１５５６９５
【特許文献１１】ＷＯ２０１３／１５８９５２
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７（２８２），  １３１４１−１３１４５
【非特許文献２】Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６
【非特許文献３】Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ２８５：７６１０−７６１８
【非特許文献４】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：２１４−２３１
【非特許文献５】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７
【非特許文献６】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ｄｏｉ／１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１２．３５９５０５
【非特許文献７】Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９
【非特許文献９】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６
【非特許文献１０】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４
【非特許文献１１】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５
【非特許文献１２】Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９
【非特許文献１３】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３
【非特許文献１４】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，４７８：５２４−５２８
【非特許文献１５】ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０
【非特許文献１６】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１７】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献１８】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１９】Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３
【非特許文献２０】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４
【非特許文献２１】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献２２】Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１
【非特許文献２３】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２４】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２５】Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０
【非特許文献２６】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５
【非特許文献２７】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３
【非特許文献２８】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８
【非特許文献２９】Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５
【非特許文献３０】Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４
【非特許文献３１】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６
【非特許文献３２】Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２０１２，  ８６：３４８−３５７
【非特許文献３３】Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９
【非特許文献３４】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９
【非特許文献３５】Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５
【非特許文献３６】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３
【非特許文献３７】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３
【非特許文献３８】Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２０１１，  ５４：３８２７−３８３８
【非特許文献３９】Ｄｅｇｏｍａ  ａｎｄ  Ｒａｄｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２０１１，  ８：２６６−２７７
【非特許文献４０】Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，  ２０１１，  ３２：１３４５−１３６１
【非特許文献４１】Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５
【非特許文献４２】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８
【非特許文献４３】Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９
【非特許文献４４】Ｐ．  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １０６７
【非特許文献４５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）２９６３−２９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ＷＯ９４／２６７１８／ＥＰ０７０３２２２Ａ１（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）には、不安および抑鬱の状態、および膵臓障害の状態および消化管潰瘍の状態などのＣＮＳ障害の治療のためのＣＣＫおよびガストリン拮抗薬としての、ベンゾ単位が別の単環系によって置き換わっており、２−ケトンもしくは２−チオンがアゼピン環中の置換された窒素原子とともに複素環を形成していても良い置換された３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン類または相当する２−チオン類および類縁体が記載されている。ガストリンおよびコレシストキニン受容体のリガンドが、ＷＯ２００６／０５１３１２（Ｊａｍｅｓ  Ｂｌａｃｋ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に記載されている。それには、主として４位における必須のオキソ基および５位における必須のカルボニル基含有アルキル鎖によって本発明による化合物と異なる置換された３，５−ジヒドロ−４Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オンなどもある。最後に、置換された３，５−ジヒドロ−４Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン類は、ＷＯ９７／３４８７８（Ｃｏｃｅｎｓｙｓ  Ｉｎｃ．）においてＡＭＰＡ拮抗薬としても記載されている。その包括クレームは、ベンゾジアゼピン骨格での可能な置換パターンに関して非常に広い。しかしながら、実施例は非常に狭い範囲に限定されている。
【００１８】
ＥＰ１０２６０２にはさらに、鎮痛薬として、そして不安に対して使用される縮合ピロール環を有する６−アリールジアゼピノン類が記載されている。これらは、４位に酸素または窒素原子を介して結合した側鎖を有することができる。これまでのところ、炭素原子を介した結合は記載されていない。
【００１９】
ＤＥ３４３５９７３には、２位に窒素を有する縮合ピロール環を持つ６−アリールトリアゾロジアゼピンが記載されている。その化合物は、アセチルグリセリルエーテルホスホリルコリン（ＰＡＦ）が関与する病的状態および疾患を治療するのに用いられる。しかしながら、これらの化合物は、４位に側鎖を持たない。メチル基による唯一の置換が、縮合ピラゾールを有するジアゼピノン系で記載されている（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２４，  （１９８１），  ｐ９８２ｆｆ．，  ＤｅＷａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）。
【００２０】
さらに、２位および３位における窒素原子へのピラゾールの縮合がＵＳ３，６５７，２７１に記載されている。しかしながら、これらの化合物は、４位にさらなる縮合トリアゾール環も側鎖も持たない。その化合物は抗炎症活性を示す。
【００２１】
従って、改善された予防特性および治療特性を有する新規な化合物を提供することが望ましいと考えられる。
【００２２】
従って、本発明の目的は、過剰増殖性障害、特に腫瘍障害に対する予防的および治療的使用のために、そしてウィルス感染、良性過形成、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害、自己免疫障害、血管障害、敗血症および男性避妊のためのＢＥＴタンパク質阻害薬として用いられる化合物およびこれら化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明による化合物は、驚くべきことに、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にＢＲＤ２−、ＢＲＤ３−およびＢＲＤ４−阻害性活性を有する、そしてＢＲＤ４阻害薬とアセチル化ヒストンＨ４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、癌細胞の増殖を阻害する新規なジアゼピン骨格に二環式基もしくはスピロ基を有するピロロ−およびピラゾロジアゼピンである。
【００２４】
上記の先行技術からは、腫瘍障害の予防および療法に好適な構造が得られるように先行技術の構造を変える理由はなかった。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
驚くべきことに、本発明による化合物は、ＢＲＤ４とアセチル化ヒストンＨ４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、癌細胞の増殖を阻害する。従って、それらは、ヒトおよび動物の障害、特に癌の治療のための新規な構造を提供するものである。
【００２６】
下記一般式Ｉの化合物：
【化２】
2016513117.tif 000004
【００２７】
［式中、
Ｘは、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍは互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は同一であるか互いに異なっており、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
Ｒ２は水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−および５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、前記単環式複素環およびヘテロアリール基の部分はＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い３から８個の環原子を有する単環式複素環−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３は水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙは、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキルもしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋ヘテロシクロアルキル基を表し、前記言及した基はここで、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す。］、
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物が、非常に多くの予防的および治療的用途に、特には過剰増殖性障害に、腫瘍障害にならびにＢＥＴタンパク質阻害薬として、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫障害、血管障害、ウィルス感染に、神経変性障害に、炎症障害に、そして男性避妊に特に好適であることが認められた。
【００２８】
特に興味深いものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−および５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、前記単環式複素環およびヘテロアリール基の部分はＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い３から８個の環原子を有する単環式複素環−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキルもしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９，−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００２９】
特に興味深いものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシからなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−を表し、
または
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３０】
非常に特に興味深いものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素、シアノ、ハロゲンを表し、またはハロゲンによってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはハロゲンによってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
または
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３１】
好ましいものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が同一であるか互いに異なっており、水素もしくはハロゲンを表し、
Ｒ２が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−または３から８個の環原子を有する単環式複素環−を表し、フェニル−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ３−アルキル−を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３２】
さらにより好ましいものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３３】
特に好ましいものは、
Ｘが、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素または臭素を表し、
Ｒ２が、水素またはを表しメチルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が、水素またはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、７から１１個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から８個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がこの場合、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３４】
特に好ましいものは、
Ｘが、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が、水素または塩素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、またはメチルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３がメチルを表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、下記の基：
【化３】
2016513117.tif 000005
【００３５】
を表し、
前記言及した基はこの場合、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３６】
非常に特に好ましいものは、
Ｘが、炭素もしくは窒素原子を表し、
ｎおよびｍが互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ１が、水素または塩素を表し、
Ｒ２が水素を表し、またはメチルを表し、
Ｘが炭素原子を表す場合、Ｒ３がメチルを表し、
または
Ｘが窒素原子を表す場合、Ｒ３が水素またはメチルを表し、
Ｒ４およびＲ５が水素を表し、
Ｙが、下記の基：
【化４】
2016513117.tif 000006
【００３７】
（「＊」は分子の残りの部分への結合箇所を示す。）を表す一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３８】
極めて好ましいものは、次の化合物である。
【００３９】
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
−２−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン；
−（−）−８−｛２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル｝−エタン−１−オン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタン−１−オン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１−オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）エタノン；
−（−）−１−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）エタノン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）エタノン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エタノン；
−（−）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン
および
−２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタノン。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
一般式Ｉにおいて、Ｘは炭素もしくは窒素原子を表すことができる。
【００４１】
一般式Ｉにおいて、ｍおよびｎは互いに独立に、０または１を表すことができる。
【００４２】
一般式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は互いに同一または異なっていることができ、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、ハロゲンを表し、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−を表す。
【００４３】
一般式Ｉにおいて、非常に特に興味深いものは、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が互いに同一または異なっており、水素、シアノ、ハロゲンを表し、またはハロゲンによってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−を表す。
【００４４】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が互いに同一であるか異なっており、水素またはハロゲンを表す化合物である。
【００４５】
一般式Ｉにおいて、さらにより好ましいものは、Ｒ１が水素またはハロゲンを表し、Ｒ４およびＲ５が水素を表す化合物である。
【００４６】
一般式Ｉにおいて、特別に好ましいものは、Ｒ１が水素または塩素を表し、Ｒ４およびＲ５が水素を表す化合物である。
【００４７】
一般式Ｉにおいて、特別に興味深いものは、Ｒ２が水素を表し、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−（前記言及した基はハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびカルボキシからなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）を表し、
または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−を表し、
または
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル−を表す化合物である。
【００４８】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｒ２が水素を表し、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す化合物である。
【００４９】
一般式Ｉにおいて、特別に好ましいものは、Ｒ２が水素またはメチルを表す化合物である。
【００５０】
一般式Ｉにおいて、特別に興味深いものは、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、前記言及した基がハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、Ｘが炭素原子を表す化合物である。
【００５１】
一般式Ｉにおいて、特別に興味深いものは、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−、フェニルスルホニル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル−を表し、前記言及した基ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−およびアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−がからなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良く、Ｘが窒素原子を表す化合物である。
【００５２】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、Ｘが炭素原子を表す化合物である。
【００５３】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｒ３が水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、Ｘが窒素原子を表す化合物である。
【００５４】
一般式Ｉにおいて、特別に好ましいものは、Ｒ３が水素もしくはメチルを表し、Ｘが炭素原子を表す化合物である。
【００５５】
一般式Ｉにおいて、特別に好ましいものは、Ｒ３が水素もしくはメチルを表し、Ｘが窒素原子を表す化合物である。
【００５６】
一般式Ｉにおいて、非常に特に興味深いものはさらに、Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成している化合物である。
【００５７】
一般式Ｉにおいて、特に興味深いものは、Ｙが７から１２個の環原子のスピロシクロアルキルもしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および３から８個の環原子を有する単環式複素環基からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００５８】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｙが７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９および−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００５９】
一般式Ｉにおいて、さらにより好ましいものは、である。Ｙが７から１２個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から１２個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がオキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニルおよび／または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって置換されていても良い化合物である。
【００６０】
一般式Ｉにおいて、特に好ましいものは、である。Ｙが７から１１個の環原子のスピロシクロアルキル−もしくはヘテロスピロシクロアルキル基、７から８個の環原子の架橋シクロアルキル基もしくは架橋複素環アルキル基を表し、前記言及した基がオキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニルおよび／または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって置換されていても良い化合物である。
【００６１】
一般式Ｉにおいて、特別に好ましいものは、Ｙが
【化５】
2016513117.tif 000007
【００６２】
から選択される基を表し、
上記で言及した基がオキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群からの同一もしくは異なる置換基によって互いに独立にモノ置換またはジ置換されていても良い化合物である。
【００６３】
一般式Ｉにおいて、非常に特に好ましいものは、Ｙが
【化６】
2016513117.tif 000008
【００６４】
（「＊」は分子の残りの部分への結合箇所を示す。）から選択される基を表す化合物である。
【００６５】
一般式Ｉにおいて、特に興味深いものは、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す化合物である。
【００６６】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す化合物である。
【００６７】
一般式Ｉにおいて、特に興味深いものは、Ｒ８がヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３から８個の環原子を有する単環式複素環−または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し、フェニル−、ヘテロアリール−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換またはジ置換されていても良い化合物である。
【００６８】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｒ８がヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フェニル−もしくは３から８個の環原子を有する単環式複素環−を表し、フェニル−および複素環−がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−もしくはＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換またはジ置換されていても良い化合物である。
【００６９】
一般式Ｉにおいて、特に好ましいものは、Ｒ８がヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す化合物である。
【００７０】
一般式Ｉにおいて、特に興味深いものは、Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキル−を表す化合物である。
【００７１】
一般式Ｉにおいて、好ましいものは、Ｒ９がＣ１−Ｃ３−アルキル−を表す化合物である。
【００７２】
一般式ＩにおけるＸが窒素を表す場合、本発明による化合物の互変異型が可能となり得る。この場合、円形は、二重結合の両方の可能な位置を表すものと考えられる。
【化７】
2016513117.tif 000009
【００７３】
本発明は下記の定義に基づくものである。
【００７４】
アルキル
アルキルは、通常は１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、好ましくは１から４個の（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、特に好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を表す。
【００７５】
好ましいものとして挙げることができる例には、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチルがある。
【００７６】
特に好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００７７】
シクロアルキル
シクロアルキルは、通常３から１０個の（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、好ましくは３から８個の（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、特に好ましくは３から７個の（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）炭素原子を有する単環式飽和１価炭化水素基を表す。
【００７８】
好ましいものとして挙げることができる単環式シクロアルキル基の例には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
【００７９】
特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００８０】
アルコキシ
アルコキシは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、好ましくは１から４個の（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、特に好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）炭素原子を有する式−Ｏ−アルキルの直鎖もしくは分岐の飽和アルキルエーテル基を表す。
【００８１】
好ましいものとして挙げることができる例には、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびｎ−ヘキシルオキシがある。
【００８２】
アルコキシアルキル
アルコキシアルキルは、アルコキシによって置換されたアルキル基、例えばＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す。
【００８３】
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アルコキシアルキル基がアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【００８４】
オキソ
オキソ、オキソ基またはオキソ置換基は、二重結合の酸素原子＝Ｏを意味するものと理解される。オキソは、好適な価数の原子に、例えば飽和炭素原子または硫黄に結合することができる。
【００８５】
好ましいのは、炭素に結合してカルボニル基を形成するもの、または硫黄に結合してスルフィニルもしくはスルホニル基を形成するものである。
【００８６】
アルキルアミノ
アルキルアミノは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ）、好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ）炭素原子を有する１個もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立に選択される）を有するアミノ基を表す。
【００８７】
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは例えば、１から３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基または一つのアルキル置換基につきそれぞれ１から３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【００８８】
次のもの：
メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノは、例として挙げることができるものである。
【００８９】
アルキルアミノカルボニル
アルキルアミノカルボニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル）、好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル）炭素原子を有する１個もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立に選択される）を有する基アルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
【００９０】
アルキルカルボニル
アルキルカルボニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル）を有し、アルキル部分に好ましくは１から４個、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する基−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを表す。
【００９１】
アセチルおよびプロパノイルを例として挙げることができる。
【００９２】
アルキルカルボニルアミノ
アルキルカルボニルアミノは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ）を有し、アルキル部分において好ましくは１から４個、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する基アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を表す。
【００９３】
アルキルスルホニル
アルキルスルホニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル）、好ましくは１から４個の（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）、特に好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル）炭素原子を有する式−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの直鎖もしくは分岐の飽和基を表す。
【００９４】
好ましいものとして挙げることができる例には、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルがある。
【００９５】
アルキルアミノスルホニル
アルキルアミノスルホニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル）および好ましくは１から３個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルキル置換基（互いに独立に選択される）を有する基アルキルアミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す。
【００９６】
好ましいものとして挙げることができる例には、
メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルがある。
【００９７】
フェニルアルキル
フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、置換されていても良いフェニル基およびＣ１−Ｃ６−アルキル基から構成され、そのＣ１−Ｃ６−アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。この場合、アルキル基は、アルキル下に上記で与えられた意味を有する。
【００９８】
挙げることができる例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルペンチルがあり、ベンジルが好ましい。
【００９９】
フェニルアルコキシ
フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、置換されていても良いフェニル基およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ基から構成され、そのＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。この場合、アルコキシ基は、アルコキシ下に上記で与えられた意味を有する。
【０１００】
挙げることができる例には、ベンゾキシ、フェネトキシ、フェニルプロピルオキシ、フェニルペンチルオキシがあり、ベンゾキシが好ましい。
【０１０１】
フェニルスルホニル
フェニルスルホニルは、置換されていても良いフェニル基および−Ｓ（＝Ｏ）２基から構成される基を意味するものと理解すべきである。
【０１０２】
挙げることができる例には、フェニルスルホニル、ｏ−またはｐ−トルイルスルホニル、ｍ−クロロフェニルスルホニルなどがある。
【０１０３】
ヘテロ原子
ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄原子を意味するものと理解すべきである。
【０１０４】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する１価芳香環系を意味する。ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であることができる。結合価は、芳香族炭素原子または窒素原子でのものであることができる。
【０１０５】
本発明による単環式ヘテロアリール基は、５個もしくは６個の環原子を有する。
【０１０６】
５個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【０１０７】
６個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
【０１０８】
単環式複素環
単環式複素環は、１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式環系を意味する。ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であることができる。
【０１０９】
本発明による単環式複素環の環は、３から８個、好ましくは４から７個、特に好ましくは５個もしくは６個の環原子を有することができる。
【０１１０】
例として、好ましくは、次のもの：
アジリジニル
を３個の環原子を有する単環式複素環基について挙げることができる。
【０１１１】
例として、好ましくは、次のもの：
アゼチジニル、オキセタニル
を４個の環原子を有する単環式複素環基について挙げることができる。
【０１１２】
例として、好ましくは、次のもの：
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジオキソラニルおよびテトラヒドロフラニル
を５個の環原子を有する単環式複素環基について挙げることができる。
【０１１３】
例として、好ましくは、次のもの：
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニル
を６個の環原子を有する単環式複素環基について挙げることができる。
【０１１４】
例として、好ましくは、次のもの：
アゼパニル、オキセパニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル
を７個の環原子を有する単環式複素環基について挙げることができる。
【０１１５】
例として、好ましくは、次のもの：
オキソカニル、アゾカニル
を８個の環原子を有する単環式複素環基について挙げることができる。
【０１１６】
単環式複素環基の中から、好ましいものは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からの２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の飽和複素環基である。
【０１１７】
特に好ましいものは、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルである。
【０１１８】
スピロシクロアルキルおよびヘテロスピロシクロアルキル
Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキルまたは１から４個の炭素原子がいずれかの組み合わせで上記で定義のヘテロ原子によって置き換わっているＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルは、１個の共通の原子を共有する２個の飽和環系の縮合を意味するものと理解される。例には、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［５．３］ノニル、オキサアザスピロ［４．３］オクチル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］デシル、ならびに定義の従ってヘテロ原子によって修飾された可変要素を含むさらなる同族のスピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系がある。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−である。
【０１１９】
架橋シクロアルキルおよび架橋複素環アルキル
架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−または架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−などの架橋Ｃ６−Ｃ１２環系は、互いに直接は隣接しない２個の原子を共有する少なくとも２個の飽和環の縮合を意味するものと理解される。これによって、架橋炭素環（架橋シクロアルキル）または１から４個の炭素原子がいずれかの組み合わせで上記で定義のヘテロ原子によって置き換わっている架橋複素環（架橋複素環アルキル）を生じ得る。例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ビシクロ［２．２．２］オクチル−、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル−、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル−、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ビシクロ［３．３．１］ノニル−、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル−オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル−、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、アザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル−、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ビシクロ［３．３．２］デシル−、アザビシクロ［３．３．２］デシル−、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル−、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル−、チアザビシクロ［３．３．２］デシル−またはアザビシクロ［４．２．２］デシル−、そして定義によるさらなる可能な組み合わせがある。好ましいものは、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキル−である。
【０１２０】
ハロゲン
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１２１】
好ましいものはフッ素、塩素および臭素であり、特にはフッ素または塩素である。
【０１２２】
ハロアルキル
ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基である。
【０１２３】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基を表す。複数のハロゲン置換基が存在する場合、これらは互いに異なっていても良い。
【０１２４】
好ましいものとして挙げることができる例には、
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルまたは３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンチル基がある。
【０１２５】
好ましいものは、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどのパーフルオロアルキル基である。
【０１２６】
ハロアルコキシ
ハロアルコキシは、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルコキシ基を表す。
【０１２７】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルコキシ基である。複数のハロゲン置換基が存在する場合、これらは互いに異なっていても良い。好ましいものは、フルオロアルコキシ基である。
【０１２８】
好ましいものとして挙げることができる例には、
トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ基がある。
【０１２９】
ヒドロキシアルキル
ハロアルキルは、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するアルキル基を表す。
【０１３０】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するアルキル基である。
【０１３１】
アミノアルキル
アミノアルキルは、少なくとも１個のアミノ置換基を有するアルキル基を表す。
【０１３２】
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のアミノ置換基からなるアルキル基である。
【０１３３】
アルキルアミノアルキル
アルキルアミノアルキルは、上記で定義のアルキルアミノによって置換されたアルキル基、例えばＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す。
【０１３４】
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アルキルアミノアルキル基がアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【０１３５】
ジアルキルアミノアルキル、例えばジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、上記で言及したアルキルアミノ部分が必ず、同一もしくは異なっていることができる２個のアルキル基を含むことを意味する。
【０１３６】
アルキルアミノアルキルの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−メチルアミノメチルがある。
【０１３７】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで提供される具体的な基の定義は、記載されている基の特定の組み合わせとは無関係に、所望に応じて、他の組み合わせの基の定義で置き換えられる。
【０１３８】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【０１３９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物とそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記で言及される式の式（Ｉ）によって包含される化合物とそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして式（Ｉ）によって包含され実施例として下記で言及される化合物と、式（Ｉ）によって包含され下記で言及の化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合にはそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１４０】
本発明は同様に、本発明による化合物の塩の使用を包含するものと考えられる。
【０１４１】
本発明の文脈における好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。本発明はまた、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
【０１４２】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【０１４３】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、例えばナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、またはアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および／または１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩の塩基付加塩などがある。さらに、本発明による化合物は、例えば低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド、または臭化ベンジルもしくは臭化フェネチルなどのアリールアルキルハライドのような薬剤による相当するアミンの四級化によって得ることができる四級アンモニウムイオンとの塩基付加塩を形成することができる。そのような四級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、そしてさらにはベンジルトリメチルアンモニウムである。
【０１４４】
本発明はさらに、本発明による化合物の全ての可能な結晶型および多形体型を提供し、その多形体は単一の多形体として、またはあらゆる濃度範囲での複数の多形体の混合物として存在することができる。
【０１４５】
本発明はさらに、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための、本発明による化合物および少なくとも１以上の別の活性化合物を含む医薬品を提供する。
【０１４６】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明の化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
【０１４７】
本発明による化合物は、それの構造に応じて、異なる立体異性体型で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜に配座異性体として存在することができる。本発明による化合物は、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−を介してＹに結合しているジアゼピン骨格の炭素原子（Ｃ−４）で不斉中心を有する。従ってそれらは、純粋なエナンチオマー、ラセミ体、もしくはジアステレオマーまたは式（Ｉ）で記載の置換基の１以上がさらなる不斉要素、例えばキラル炭素原子を含む場合はそれらの混合物の形態を取ることができる。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、そしてそれらの個々の混合物も包含する。純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーは、公知の方法でそのような混合物から単離することができる。これには、好ましくは、クロマトグラフィープロセス、特にはキラルもしくはアキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる。
【０１４８】
概して、本発明によるエナンチオマーは標的を異なる程度で阻害し、調べる癌細胞系において異なる活性を有する。より活性の高いエナンチオマー（非常に多くの場合、４Ｓエナンチオマーである）が好ましい。
【０１４９】
本発明による化合物が互変異型で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を包含するものである。
【０１５０】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での活性化合物分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０１５１】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本発明による化合物に代謝される（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）化合物を含む。
【０１５２】
本発明による化合物は、全身的におよび／または局所的に作用し得る。これに関しては、それらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５３】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１５４】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、急速におよび／または変更された形で本発明による化合物を放出し、先行技術に従って作用し、結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明による化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくは例えば、腸溶性コーティングまたは不溶であるか遅れて溶解して、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するコート錠、）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１５５】
非経口投与は、再吸収段階を回避して（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路）、または再吸収を含んで（例えば、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入用の製剤などがある。
【０１５６】
他の投与経路には、好適な例は、吸入用医薬（粉末吸入剤、ネブライザーなど）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目の製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、イン  プラントもしくはステントである。
【０１５７】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香味矯正剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１５８】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに本発明による化合物を含む医薬品、ならびに上記の目的のためのそれの使用を提供する。
【０１５９】
自体公知の方法で、医薬製剤に一般的な賦形剤により活性化合物を所望の投与形態に変換することで、本発明による化合物を製剤して、医薬製剤を得る。
【０１６０】
使用される賦形剤は、例えば担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、流動促進剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、味覚矯正剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿展剤、浸透圧を変えるための塩類または緩衝剤がある。参照すべき文献としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （１９８０）がある。
【０１６１】
医薬製剤は、
固体形態で、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、または
液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液であることができる。
【０１６２】
本発明の文脈での賦形剤は、例えば塩、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド類、脂肪、ロウ類、オイル類、炭化水素およびその誘導体であることができ、それら賦形剤は、天然起源のものであっても良く、または合成もしくは部分合成手段によって得ても良い。
【０１６３】
経口または経口投与に有用な形態は、特には錠剤、コート錠、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、トローチ、縣濁液、乳濁液または液剤である。
【０１６４】
非経口投与に有用な形態は、特には縣濁液、乳濁液および特には液剤である。
【０１６５】
本発明は、本発明による化合物に関する。
【０１６６】
それらは、ヒト障害、特には腫瘍性障害の予防および治療法に用いることができる。
【０１６７】
本発明による化合物は特には、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害もしくは低減し、および／またはアポトーシスを誘発するのに用いることができる。
【０１６８】
本発明による化合物は、特に、例えば
−乾癬、
−ケロイドおよび他の皮膚過形成、
−良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、
−固形腫瘍および
−血液系腫瘍
などの過剰増殖性障害の予防および／または治療に好適である。
【０１６９】
本発明に従って処置できる固形腫瘍は、例えば、乳房、気道、脳、生殖臓器、消化管、尿生殖路、眼球、肝臓、皮膚、頭部および頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０１７０】
処置できる血液腫瘍は、例えば、
−多発性骨髄腫、
−リンパ腫または
−白血病
である。
【０１７１】
処置できる乳癌は、例えば
−陽性ホルモン受容体状態の乳癌、
−陰性ホルモン受容体状態の乳癌、
−Ｈｅｒ−２陽性乳癌、
−ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性乳癌、
−ＢＲＣＡ関連乳癌
−炎症性乳癌
である。
【０１７２】
処置できる気道の腫瘍は、例えば
−非小細胞気管支癌、例えば扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌および
−小細胞気管支癌
である。
【０１７３】
処置できる脳の腫瘍は、例えば
−神経膠腫、
−膠芽細胞腫、
−星状細胞腫、
−髄膜腫および
−髄芽腫
である。
【０１７４】
処置できる雄性生殖器の腫瘍は、例えば
−前立腺癌、
−悪性精巣上体腫瘍、
−悪性精巣腫瘍および
−陰茎癌
である。
【０１７５】
処置できる雌性生殖器の腫瘍は、例えば
−子宮内膜癌、
−子宮頸癌、
−卵巣癌、
−膣癌、
−外陰部癌
である。
【０１７６】
処置できる消化管の腫瘍は、例えば
−結腸直腸癌、
−肛門癌、
−胃癌、
−膵臓癌、
−食道癌、
−胆嚢癌、
−小腸の癌、
−唾液腺癌、
−神経内分泌腫瘍、
−胃腸間質腫瘍
である。
【０１７７】
処置できる尿生殖路（ｕｏｒｇｅｎｉｔａｌ  ｔｒａｃｔ）の腫瘍は、例えば
−膀胱癌、
−腎細胞癌、
−腎盂および下部尿路の癌
である。
【０１７８】
処置できる眼球の腫瘍は、例えば
−網膜芽腫、
−眼球内黒色腫
である。
【０１７９】
処置できる肝臓の腫瘍は、例えば
−肝臓細胞癌、
−胆管細胞性腫瘍である。
【０１８０】
処置できる皮膚の腫瘍は、例えば
−悪性黒色腫、
−基底細胞腫、
−棘細胞癌、
−カポジ肉腫、
−メルケル細胞癌
である。
【０１８１】
処置できる頭部および頚部の腫瘍は、例えば
−喉頭癌、
−咽頭および口腔の癌、
−正中線構造の癌（例えば、ＮＭＣ，  Ｃ．Ａ．  Ｆｒｅｎｃｈ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２０１２，  ７：２４７−２６５）
である。
【０１８２】
処置できる肉腫は、例えば
−軟組織肉腫、
骨肉腫
である。
【０１８３】
処置できるリンパ腫は、例えば
−非ホジキンリンパ腫、
−ホジキンリンパ腫、
−皮膚のリンパ腫、
−中枢神経系のリンパ腫、
−ＡＩＤＳ関連リンパ腫
である。
【０１８４】
処置できる白血病は、例えば
−急性骨髄性白血病、
−慢性骨髄性白血病、
−急性リンパ性白血病、
−慢性リンパ性白血病、
−有毛細胞白血病
である。
【０１８５】
有利には本発明による化合物は、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療に使用することができる。
【０１８６】
特に有利には、本発明による化合物を、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療に使用することができる。
【０１８７】
本発明による化合物は、良性過形成疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺肥大症の予防および／または治療に使用することができる。
【０１８８】
本発明による化合物はまた、男性避妊にも好適である。
【０１８９】
本発明による化合物はまた、全身炎症疾患、特にはＬＰＳ誘発内毒素性ショックおよび／または細菌誘発敗血症の予防および／または治療に使用することもできる。
【０１９０】
本発明による化合物はまた、炎症障害または自己免疫障害、例えば：
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肺障害：あらゆる起源の慢性閉塞性肺障害、特に気管支喘息；異なる起源の気管支炎；全ての形態の拘束性肺障害、特にはアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特には中毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にはベック病、
−リウマチ障害/自己免疫障害/炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の関節障害：全ての形態のリウマチ障害、特には関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症性軟部組織異常；変性性関節障害（関節症）の場合の関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群、
−炎症および／または増殖プロセス関連のアレルギー：全ての形態のアレルギー反応、例えば血管性浮腫、花粉症、虫刺され、医薬品、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
−血管炎症（血管炎）：結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；各種病毒、例えば放射線、化学薬品、火傷などによって誘発される紅斑性障害；水疱症；苔癬様障害；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症などの脱毛；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腎臓障害：ネフローゼ症候群；全てのネフリチド（ｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肝臓障害：急性肝臓崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；各種起源の急性肝炎、例えばウィルス性、中毒性、医薬品誘発の肝炎；慢性劇症肝炎および／または慢性間欠性肝炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の消化管障害：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源の胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅｓ）、例えば常在スプルー、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の直腸障害：肛門湿疹；亀裂；痔核；特発性直腸炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の眼球障害：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；クロリオディティス（ｃｈｌｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）；交感性眼炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の耳−鼻−喉領域の障害：アレルギー性鼻炎、花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって生じる外耳炎、；中耳炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の神経障害：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；各種形態の発作、例えばウェスト症候群、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の血液障害：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腫瘍性障害：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；乳癌、気管支癌および前立腺癌の場合の広範囲の転移、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の内分泌障害：内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー氏病、
−臓器および組織移植、移植片対宿主病、
−重度のショック、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
−先天性原発性副腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性副腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性続発性副腎不全、例えば先天性下垂体機能不全；後天性続発性副腎不全、例えば感染後腫瘍などの場合の補充療法、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の嘔吐、例えば細胞増殖抑制剤誘発の嘔吐の場合の５−ＨＴ３拮抗薬との組み合わせ、
−炎症起源の疼痛、例えば腰痛
の予防および／または治療にも好適である。
【０１９１】
本発明による化合物は、ウィルス障害、例えばパピローマウィルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎ウィルスおよびヒト免疫不全症ウイルスによって生じる感染の治療にも好適である。
【０１９２】
本発明による化合物は、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、血管形成術再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、内毒血症の治療にも好適である。
【０１９３】
本発明による化合物は、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも好適である。
【０１９４】
これらの障害は、ヒトにおいては良く特性が明らかになっているが、他の哺乳動物でも存在する。
【０１９５】
本願はさらに、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品として使用される本発明による化合物を提供する。
【０１９６】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物を提供する。
【０１９７】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物を提供する。
【０１９８】
本発明はさらに、医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１９９】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２００】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０１】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０２】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０３】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０４】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０５】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２０６】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２０７】
本発明はさらに、増殖プロセス関連の障害の治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０８】
本発明はさらに、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウィルス感染、血管障害および神経変性障害の治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０９】
本発明による化合物を、単独で、または必要に応じて、組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない場合は、１以上の他の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明はさらに、特に上記障害の予防および／または治療のための本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬品を提供する。
【０２１０】
例えば、本発明による化合物を、既知の抗過剰増殖剤、細胞増殖抑制性または細胞毒性の物質を、癌の治療のために組み合わせることができる。本発明による化合物と癌治療または放射線治療に一般的に使用される他の物質との組合せが特に適切である。
【０２１１】
好適な併用活性化合物の例示的なリストは下記の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【０２１２】
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダウノルビシン）、アファチニブ、アフィニタック、アフィニトル（ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（Ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラジン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アパチニブ、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コパンリシブ、コリザ（ｃｏｒｉｘａ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エリガード、エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（Ｅｍｅｎｄ）、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン（Ｅｐｏｇｅｎ）、エポチロンおよびそれの誘導体、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、エキセメスタン、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド���フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォロチン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩化水素、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＰＭ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−α、インターフェロン−α−２、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファーニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロン酸、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラックス、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オラプレド（Ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（Ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニ���ロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、レゴラフェニブ、１３−シス−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルキソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サトラプラチン、セマクサニブ、セムスチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソプレキシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（Ｔｅｓｔｒｅｄ）、サリドマイド、チモシンα−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾルフィン（ｔｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸、ティピファルニブｚ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、テオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バンデタニブ、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルミン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ジネカルド（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
【０２１３】
本発明による化合物とＰ−ＴＥＦｂまたはＣＤＫ９阻害薬との組み合わせも同様に、特に好ましい。
【０２１４】
有望な形で、本発明による化合物は、抗体（例えばアフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）、トラスツズマブ）および組換えタンパク質などの生物剤と組み合わせることもできる。
【０２１５】
本発明による化合物はまた、血管新生に対する他の療法、例えばベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セディラニブ、ソラフェニブ、スニチニブまたはサリドマイドと組み合わせて好ましい効果を発揮することができる。
【０２１６】
抗ホルモン剤およびステロイド系代謝酵素阻害薬との組み合わせが、副作用プロファイルが好ましいことから特に好適である。
【０２１７】
概して、本発明による化合物と他の細胞分裂停止的または細胞傷害性的に活性な薬剤との組み合わせによって、下記の目的を達成することができる。
【０２１８】
・個々の活性化合物による処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での効力を改善する。
【０２１９】
・単剤療法の場合より低用量で化学療法剤を用いることができる。
【０２２０】
・個別投与と比較して副作用少なく、より耐容性の高い治療を行うことができる。
【０２２１】
・より広い範囲の腫瘍を処置することができる。
【０２２２】
・治療に対する応答率を高めることができる。
【０２２３】
・現在の標準治療と比較して、患者の生存時間を延長する。
【０２２４】
さらに、本発明による化合物を放射線療法および／または外科的介入と併用することもできる。
【０２２５】
本発明による化合物の製造
一般式（Ｉ）の化合物の製造を、下記の図式により例示的に説明する。
【０２２６】
４−アミノピロロベンゾフェノン類を、図式１に示した反応手順によって製造することができる。
【０２２７】
図式１：
【化８】
2016513117.tif 000010
【０２２８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ならびにｎおよびｍは、一般式Ｉ下に提供された意味を有する。
【０２２９】
ａ）２−アミノアセトニトリル、塩基、溶媒、還流、水の除去；ｂ）ＥｔＯＨ、塩基、次にＨＣｌ・ジオキサン；ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基；ｄ）Ｒ２ＬＧ、塩基、適宜の触媒；ｅ）例えばＨＣｌ・ジオキサン
ピロール環化のための反応手順ａ）およびｂ）は、当業者に公知の手順である（Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ、Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ  （１９８４），  ３９，  ｐ．５３８ｆｆ，  Ｔａｒｚｉａ  ｅｔ  ａｌ．）。段階ｄ）で相当するアルキルハライドまたは硫酸アルキルと反応させることで、当業者に公知の方法を用いて、一般式（Ｉ）によるアルキル置換基Ｒ２を導入することが可能である。アシルハライドもしくはアシル無水物またはアリール−およびアルキルスルホニルクロライドとの反応により、当業者に公知の方法を用いて一般式（Ｉ）によるＲ２としてアシルまたはアリール−またはアルキルスルホニル置換基を導入することができる。Ｒ２としてのアリールおよびヘテロアリール基は、相当するアリールまたはヘテロアリールハライドおよびパラジウムまたは銅遷移金属触媒との反応によって導入することができる（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９９８），  １２０，  Ｓ．８２７−８，  Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２０１１），  ２１，  ｐ．４３０６ｆｆ，  Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．）。ここで、ＬＧは、脱離基として理解すべきであり、それは本明細書に記載のように、例えば、ハロゲンまたはボロン酸であることができる。
【０２３０】
図式２に示した反応手順によって、４−アミノピラゾロベンゾフェノンを製造することができる。
【０２３１】
図式２：
【化９】
2016513117.tif 000011
【０２３２】
この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、ならびにｎおよびｍは一般式Ｉ下に提供される意味を有する。
【０２３３】
ａ）Ｒ２ハロゲン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水；ｃ）オキサリルクロライド、ＰＯＣｌ３またはＰＣｌ３；ｄ）ＡｒＲ１Ｒ４Ｒ５、ＡｌＣｌ３；ｅ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、水、ＥｔＯＨ
図式２における反応手順ａ）からｅ）については報告があり（Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７３），  １６，  ｐ．１３４６ｆｆ，  ＤｅＷａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）、同様に実施することができる。段階ａ）で相当するアルキルハライドまたは硫酸アルキルとの反応によって、当業者に公知の方法を用いて、一般式（Ｉ）によるアルキル置換基Ｒ２を導入することが可能である。アシルハライドもしくはアシル無水物またはアリール−およびアルキルスルホニルクロライドとの反応によって、当業者に公知の方法により一般式（Ｉ）のようにＲ２としてのアシルまたはアリール−もしくはアルキルスルホニル置換基を導入することが可能である。Ｒ２としてのアリールおよびヘテロアリール基は、相当するアリールもしくはヘテロアリールハライドおよびパラジウムもしくは銅遷移金属触媒との反応によって導入することができる（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９９８），  １２０，  ｐ．８２７−８，  Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２０１１），  ２１，  ｐ．４３０６ｆｆ，  Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．）。ここで、ＬＧは、脱離基として理解すべきであり、それは本明細書に記載のように、例えば、ハロゲンまたはボロン酸であることができる。
【０２３４】
図式２反応ａ）で得られたピラゾールＰｙｒＡおよびＰｙｒＢを、図式２による反応手順によって、別個にＰｙｒＢｅｎｚＡおよびＰｙｒＢｅｎｚＢに変換する。
【化１０】
2016513117.tif 000012
【０２３５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、ならびにｎおよびｍは、一般式Ｉ下に提供される意味を有する。
【０２３６】
記載のピロロ−およびピラゾロベンゾフェノンでのジアゼピン環の構築は、図式３に一般的な形で記載の方法に従って行われる。
【０２３７】
図式３：
【化１１】
2016513117.tif 000013
【０２３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２およびＸ、ならびにｎ、ｍおよびｐは、本明細書において、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素に等しい場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化１２】
2016513117.tif 000014
【０２３９】
ａ）例えばＨＡＴＵ、ＦＭＯＣ−ＡＳＰ（Ｏアルキル）−ＯＨ；ｂ）例えばピペリジン、ＲＴ、次に過剰ＨＯＡｃ
ここで、カップリングａ）はＨＡＴＵで示してあるが、それは他の条件下で行うこともできる。このために、″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ″，  ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または″Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  Ｂｏｄａｎｓｋｙ  （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）などの適切な参考書で編集されている多くの方法を、当業者は用いることができる。
【０２４０】
ここでは、アミンでのＦｍｏｃ保護基の使用を示している。保護基は、例として示したようにピペリジンなどの塩基を加えることで除去される。しかしながら、他の保護基、例えばＢｏｃを用いることも可能である。この場合、段階ｂ）でトリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸を用いる。
【０２４１】
次に、図式４に記載の方法に従ってトリアゾール環を構築する。
【０２４２】
図式４：
【化１３】
2016513117.tif 000015
【０２４３】
この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、さらにはｎおよびｍは、一般式Ｉ下に提供される意味を有する。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素に等しい場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化１４】
2016513117.tif 000016
【０２４４】
ａ）ローソン試薬、ＴＨＦ、還流；ｂ）ＡｃＮＨＮＨ２、１−ＢｕＯＨ、還流；ｃ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃｌまたは（モルホリノ）２Ｐ（Ｏ）Ｃｌ、ＴＨＦ、次にＡｃＮＨＮＨ２、１−ＢｕＯＨ、還流
さらなるトリアゾール環構築方法がある（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９７９），  １６，  ｐ．７９３ｆｆ，  Ｍｏｆｆｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９８０），  ２３，  ｐ．３９２ｆｆ，  Ｈｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）。同様に、図式４に記載の試薬および溶媒は例としてのみ挙げられているものであり、同様の試薬に置き換えることが可能である。
【０２４５】
図式５に記載の方法に従って、Ｙが窒素原子を介して結合している本発明による一般式Ｉの化合物が製造される。
【０２４６】
図式５：
【化１５】
2016513117.tif 000017
【０２４７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、ならびにｎおよびｍは、一般式Ｉ下に提供される意味を有する。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素に等しい場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化１６】
2016513117.tif 000018
【０２４８】
ａ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水またはＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）アミン、ＨＡＴＵ、塩基
エステルの性質により、その反応は塩基性条件下でまたは酸性じ条件下で行う。
【０２４９】
この文脈で好ましいアルキル基は、メチル、エチルまたはそれより長い同族のエステルである。その反応は好ましくは、アルコール水溶液中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの分岐アルキル基は好ましくは、酸性条件下で加水分解することができる。当業者であれば、多数の方法に気付く。例示を目的として、本明細書では、例えば、有機溶媒中のＨＣｌまたは純粋もしくは希トリフルオロ酢酸の使用のみを挙げている。
【０２５０】
そうして、本発明による一般式（Ｉ）のアミドは、当業者に一般に公知の方法によるさらなる活性化を行って、カルボン酸を例えば実施例に具体的に記載の市販のアミンと反応させることで製造される。本明細書で挙げられる可能な方法は、好適な塩基を加えてのＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用である。カルボン酸のそれのアミドへの変換は、″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ″，  ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または″Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  Ｂｏｄａｎｓｋｙ  （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）などの適切な参考書で一般論として記載されている。
【０２５１】
図式６に記載の方法に従って、Ｙが窒素原子を介して結合している本発明による一般式Ｉの化合物が製造される。
【０２５２】
図式６：
【化１７】
2016513117.tif 000019
【０２５３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、そしてｎおよびｍは、一般式Ｉ下に提供される意味を有する。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素に等しい場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化１８】
2016513117.tif 000020
【０２５４】
ａ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水；またはＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２ｂ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＡＴＵ、塩基；ｃ）Ｙ−ＭｇＢｒ、ＴＨＦ
そのようなＣ結合の場合、段階ｂ）で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いて、当業者に公知のワインレブアミドを与えるカップリングを行うことができる。段階ｃ）で、例えば、当業者に公知のアルキルマグネシウム（グリニャル）またはアルキルリチウム試薬を用いて、その中間体を一般式（Ｉ）の化合物に変換する。そのようなアルキルマグネシウムまたはアルキルリチウム試薬の製造は、当業者には公知であり、例えば、元素金属、例えばマグネシウムまたはリチウムを用いてヨージド、ブロマイドまたはクロライドなどの相当するアルキルハライドから進行させて、またはジイソプロピルマグネシウムまたはブチルリチウムなどの相当する反応性のアルキルマグネシウムまたはアルキルリチウム試薬との反応によって行うことができる。
【０２５５】
略称：
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ−無水物：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＣＡＳ２４４２４−９９−５）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＯ２：二酸化炭素
ｄ：日
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｆｍｏｃ：フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｈ：時
ＨＡＴＵ：（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析組み合わせ
ｍｉｎ：分
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２５６】
ＮＭＲシグナルは、それの特定の見かけの多重度またはそれらの組み合わせで報告する。この文脈で、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｉ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広いシグナルである。組み合わせ多重度を有するシグナルは、例えばｄｄ＝二重線の二重線として報告する。
【０２５７】
シリカゲルでのクロマトグラフィーについては、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＫＰ−Ｓｉｌ）カラムに予め充填された粒径４０から６３μｍを有するシリカゲルを通常用いた。
【０２５８】
本発明による化合物を製造するための中間体
下記の実施例は、好ましくは本発明による化合物を製造するのに用いられる中間体の製造を説明するものである。
【０２５９】
本発明による化合物の製造に使用される中間体の製造
中間体１Ａ：
２−｛［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル］アミノ｝アセトニトリル
【化１９】
2016513117.tif 000021
【０２６０】
２−アミノアセトニトリル塩酸塩（ＣＡＳ６０１１−１４−９）３２．９ｇのエタノール（６８０ｍＬ）中懸濁液に、重炭酸ナトリウム２９．９ｇを加えた。室温で１０分間撹拌後、１−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン（ＣＡＳ６３０２−５５−２）６３．９ｇと次にトルエン３００ｍＬを加えた。混合物をディーン−スターク装置で８時間沸騰させ、変換を薄層クロマトグラフィーによってチェックした。混合物を冷却して室温としたところ、強い沈澱が生成した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、メタノールからの分別結晶を行った。これによって、所望の２−｛［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル］アミノ｝アセトニトリル６６．８ｇを得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２１（ｓ、３Ｈ）；４．２２（ｄ、２Ｈ）；５．８４（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、２Ｈ）；１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２６２】
中間体１Ｂ：
４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩
【化２０】
2016513117.tif 000022
【０２６３】
中間体１Ａ  ２７．３ｇのエタノール（２２１ｍＬ）中懸濁液にナトリウムエトキシド８．１ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）６３ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル５００ｍＬを加え、混合物を撹拌し、固体を吸引濾過した。これによって、所望の４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩３７ｇを得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８９（ｓ、３Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、２Ｈ）；７．６１（ｄ、２Ｈ）；９．８２（ｂｓ、２．５Ｈ）；１１．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０２６５】
中間体１Ｃ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート
【化２１】
2016513117.tif 000023
【０２６６】
中間体１Ｂ  ３６．５ｇおよびＢｏｃ無水物２９．４ｇのジクロロメタン（７３０ｍＬ）中溶液に０℃で、炭酸ナトリウム１４．３ｇを加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。追加のＢｏｃ無水物２９．４ｇおよびトリエチルアミン１０ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。反応液を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで減圧下（１ｍｂａｒ）に濃縮した。残った溶液をペンタンで温浸し、得られた固体を吸引濾過した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート２９．１ｇを得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．８９（ｓ、３Ｈ）；７．０７（ｓ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、２Ｈ）；８．７５（ｂｓ、１Ｈ）；８．９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２６８】
中間体１Ｄ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート
【化２２】
2016513117.tif 000024
【０２６９】
中間体１Ｃ  ２０ｇのＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、室温でＫＯｔＢｕ  ６．８４ｇを加えた。混合物を１０分間撹拌し、ヨードメタン３．８ｍＬを滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、ヘキサンを加えて、所望の生成物を沈澱させ、それを吸引濾過した（１３．５ｇ）。さらに生成物を含む母液を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、追加の所望ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート３．２ｇを得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｓ、３Ｈ）；７．０７（ｓ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、２Ｈ）；７．５２（ｄ、２Ｈ）；８．７３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２７１】
中間体１Ｅ：
４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩
【化２３】
2016513117.tif 000025
【０２７２】
中間体１Ｄ  １４．６ｇのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ）（１５７ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２リットル中で撹拌したところ、生成物が結晶化した。濾過によって、４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩１０．１ｇを得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８８（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）；７．０５（２、１Ｈ）；７．５６（ｄ、２Ｈ）；７．６２（ｄ、２Ｈ）；９．８８（ｂｓ、２Ｈ）。
【０２７４】
中間体１Ｆ：
２−（３Ｓ）−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸メチル
【化２４】
2016513117.tif 000026
【０２７５】
アルゴン下および室温で、中間体１Ｅ  １０．１ｇ、Ｆｍｏｃ−ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）１３．１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．２ｍＬおよびＨＡＴＵ  １３．５ｇのＴＨＦ（１４４ｍＬ）中溶液を１４時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を除去し、水相をもう一度ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。これによって、Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−α−アスパラギン酸メチルを得て、それをＴＨＦ  ２２０ｍＬに溶かした。ピペリジン１９ｇを加え、混合物を室温で４．５時間撹拌した。次に、氷酢酸７６ｍＬを加え、混合物をさらに１４時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、２−（３Ｓ）−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸メチル７．１ｇを得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７９（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｄｄ、１Ｈ）；３．４０（ｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；４．４０（ｔ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｄ、２Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０２７７】
中間体１Ｇ：
２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル
【化２５】
2016513117.tif 000027
【０２７８】
−７８℃でアルゴン下に、中間体１Ｆ  ３００ｍｇのＴＨＦ（２．７ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．９ｍＬを加えた。温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を再度冷却して−７８℃とし、クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）１７３ｍｇを加えた。３０分の時間をかけて、温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに２．５時間続けた。アセチルヒドラジン９３ｍｇを加え、混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。ブタン−１−オール２．７ｍＬを加えた後、混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、不純物を含む生成物７６０ｍｇを得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：メタノール／水（０．１体積％ギ酸）勾配）によって精製した。これによって、２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル４２ｍｇを得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８６（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｓ、３Ｈ）；３．６４（ｄ、２Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；４．７６（ｔ、１Ｈ）；６．８（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｄ、２Ｈ）。
【０２８０】
中間体２Ａ：
２−［（４−オキソ−４−フェニルブタ−２−エン−２−イル）アミノ］アセトニトリル
【化２６】
2016513117.tif 000028
【０２８１】
２−アミノアセトニトリル塩酸塩（ＣＡＳ６０１１−１４−９）１９．７ｇのエタノール（３９４ｍＬ）中懸濁液に、重炭酸ナトリウム１７．９ｇを加えた。室温で１０分間撹拌後、１−フェニルブタン−１，３−ジオン（ＣＡＳ９３−９１−４）３１．４ｇ、次にトルエン１９７ｍＬを加えた。混合物をディーン−スターク装置で２０時間沸騰させ、変換を薄層クロマトグラフィーによってチェックした。混合物を冷却して室温としたところ、強い沈澱が生成した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、メタノールからの分別結晶を行った。これによって、所望の２−［（４−オキソ−４−フェニルブタ−２−エン−２−イル）アミノ］アセトニトリル３２．６ｇを得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２０（ｓ、３Ｈ）；４．２２（ｄ、２Ｈ）；５．８９（ｓ、１Ｈ）；７．３９−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．８４−７．８９（ｍ、２Ｈ）；１１．３３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２８３】
中間体２Ｂ：
４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩
【化２７】
2016513117.tif 000029
【０２８４】
中間体２Ａ  １１．４ｇのエタノール（１０８ｍＬ）中懸濁液にナトリウムメトキシド４ｇを加え（発熱）、混合物を室温で１５分間撹拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）２８．５ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル１１０ｍＬを加えおよび得られた固体を吸引濾過した。これによって、所望の４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩１２．８ｇを得た。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８９（ｓ、３Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．６４（ｍ、３Ｈ）；９．８１（ｂｓ、２．５Ｈ）；１１．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０２８６】
中間体２Ｃ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート
【化２８】
2016513117.tif 000030
【０２８７】
中間体２Ｂ  ７．５ｇおよびＢｏｃ無水物６．９ｇのジクロロメタン（１７１ｍＬ）中溶液に０℃で、炭酸ナトリウム３．６ｇを加えた。混合物を徐々に昇温させてＲＴとし、５時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート４．４ｇを得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５０（ｓ、９Ｈ）；１．８７（ｓ、３Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；７．３９−７．５１（ｍ、３Ｈ）；７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）；８．１６（ｂｓ、１Ｈ）；８．８２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２８９】
中間体２Ｄ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート
【化２９】
2016513117.tif 000031
【０２９０】
中間体２Ｃ  ４．４ｇ、硫酸ジメチル２．９ｍＬおよび炭酸カリウム４．０５ｇのブタン−２−オン（４６ｍＬ）中溶液を９０℃で８時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート４．７ｇを得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．８２（ｓ、３Ｈ）；３．４６（ｓ、３Ｈ）；７．０７（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）；７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）；８．８３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２９２】
中間体２Ｅ：
４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩
【化３０】
2016513117.tif 000032
【０２９３】
中間体２Ｄ  ４．２ｇのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ）（４６．６ｍＬ）中溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を減圧下に完全に濃縮した。これによって、４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩３．４ｇを得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８４（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、３Ｈ）；７．０３（ｓ、１Ｈ）；７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）；７．５５−７．６５（ｍ、３Ｈ）；９．８３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２９５】
中間体２Ｆ：
２−（３Ｓ）−（６，７−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）酢酸メチル
【化３１】
2016513117.tif 000033
【０２９６】
アルゴン下および室温で、２Ｅ  ３．４ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）５．０１ｇ、トリエチルアミン４．７ｍＬおよびＨＡＴＵ  ５．１６ｇのＤＭＦ（５２ｍＬ）中溶液を４４時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を除去し、水相をもう一回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、次にジクロロメタン）によって、Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｌ−アスパラギン酸メチル３．７ｇを得た。これをＴＨＦ  ３６ｍＬに溶かし、氷酢酸０．６ｍＬを加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、２−（３Ｓ）−（６，７−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）酢酸メチル２ｇを得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７６（ｓ、３Ｈ）；３．１５（ｄｄ、１Ｈ）；３．４２（ｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；４．４３（ｔ、１Ｈ）；６．４４（ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０２９８】
中間体２Ｇ：
２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチル
【化３２】
2016513117.tif 000034
【０２９９】
−７８℃でアルゴン下に、中間体２Ｆ  １ｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）３．３ｍＬを加えた。温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を再度冷却して−７８℃とし、クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）６３７ｍｇを加えた。３０分の時間をかけて、温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに２．５時間続けた。アセチルヒドラジン３４２ｍｇを加え、混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。ブタン−１−オール１０ｍＬを加えた後、混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、不純物を含む生成物３００ｍｇを得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）勾配）によって精製した。これによって、２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチル７５ｍｇを得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８０（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｓ、３Ｈ）；３．６３（ｄ、２Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；４．７５（ｔ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０３０１】
中間体３Ａ：
１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン１，１−ジオキシド、ＴＦＡ塩
【化３３】
2016513117.tif 000035
【０３０２】
ジクロロメタン１５０ｍＬ中の１−チア−６−アザスピロ［３，３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  １２,  （２０１０）,  ｐ．１９４４−７  、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．）１５ｇにＴＦＡ  ４５ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に完全に除去した。これによって、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン１，１−ジオキシド、ＴＦＡ塩１５．０５ｇを得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３８−２．４７（ｍ、２Ｈ）；４．０３−４．１２（ｍ、２Ｈ）；４．３０（ｄ、２Ｈ）；４．３７（ｄ、２Ｈ）；９．３２（ｂｓ、２Ｈ）。
【０３０４】
中間体４Ａ：
４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルケトン
【化３４】
2016513117.tif 000036
【０３０５】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ４５９８−８６−１）１１．４５ｇを、塩化チオニル５２．１ｍＬに注意深く加え、混合物を撹拌しながら３．５時間還流加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、オイルポンプ真空下にさらに乾燥させた。これによって、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド１２．７５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３０６】
前記で製造された酸塩化物１２．６８ｇのクロロベンゼン（２００ｍＬ）中溶液を、三塩化アルミニウム８．９２ｇのクロロベンゼン（５３ｍＬ）中懸濁液に加えた。
【０３０７】
次に、混合物を１２０℃で２時間、次に２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、水１５０ｍＬで抽出した。相分離後、水相を各場合酢酸エチル１５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルケトン１４．７ｇを得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９５（ｓ、３Ｈδ）７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．８５−７．９１（ｍ、２Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０３０９】
中間体４Ｂ：
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル４−クロロフェニルケトン
【化３５】
2016513117.tif 000037
【０３１０】
中間体４Ａ  １４．７ｇをエタノール３７０ｍＬおよび水１８５ｍＬの混合物に溶かし、鉄削り屑３０．９ｇと次に塩化アンモニウムクロライド１４．８ｇを加えた。撹拌機を用い、橙赤色−褐色懸濁液を９０℃の油浴温度で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル４−クロロフェニルケトン１２．６ｇを得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．８１（ｓ、３Ｈ）５．２６（ｓ、２Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）８．１５−８．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
中間体４Ｃ：
Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニル］−ｌ−アスパラギン酸メチル
【化３６】
2016513117.tif 000038
【０３１３】
中間体４Ｂ  １１．６５ｇおよび（Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メトキシ−４−オキソブタン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ、（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）］２１．９ｇのＴＨＦ（３２１ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢＯＰ  ３３．４ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２．４ｍＬを加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、冷却後に減圧下に濃縮した。
【０３１４】
このようにして得られた粗生成物を、４０℃で３時間撹拌し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（最初にヘキサン／酢酸エチル勾配、次に酢酸エチル／メタノール勾配（メタノールの割合は２５％まで））によって精製しておいた実施例４Ｂからの標題化合物１２．６ｇから開始して、類似の反応で組み合わせた。このようにして得られた粗生成物１００ｇを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸メチル４４．４ｇを得て、それはその後の反応に用いるのに十分な純度のものであった。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２２−４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｑ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、８．１１−８．２２（ｍ、３Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０３１６】
中間体４Ｄ：
２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチル
【化３７】
2016513117.tif 000039
【０３１７】
中間体４Ｃ  ６．４５ｇのＴＨＦ（８４ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ピペリジン５．４３ｍＬを滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応をＵＰＬＣ−ＭＳによってチェックしたところ、中間体Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｌ−アスパラギン酸メチルへの完全な変換が示された。酢酸５ｍＬを滴下し、反応混合物を２５℃でさらに３時間撹拌した。追加の酢酸２ｍＬを加え、次に２時間撹拌してから、さらに追加の酢酸１ｍＬを加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄した。相分離後、水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を水で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（最初にヘキサン／酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール勾配（メタノールの割合は５０％まで））によって精製した。これによって、２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチル２．８７ｇを得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
中間体４Ｅ：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル
【化３８】
2016513117.tif 000040
【０３２０】
アルゴン下および−７０℃で、中間体４Ｄ  ２．８７ｇのＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁品）３６４ｍｇを注意深く加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて０℃とし、２０分後に冷却し戻して−７０℃とした。クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）１．７１ｇを加え、３０分の期間をかけて混合物を再度昇温させて０℃とした。さらに３０分間撹拌した後、アセチルヒドラジン１．３８ｇを加え、反応混合物を昇温させて２５℃とし、さらに１時間撹拌した。ブタノール２７ｍＬを加え、混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を少量の重炭酸ナトリウム水溶液に加え、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３２１】
このようにして得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（最初にヘキサン／酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール勾配（メタノールの割合７５％まで））によって精製した。これによって、まだ不純物を含む生成物２７７ｍｇを得て、それを二つに分けてＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ；１２５×３０ｍｍ、流量６０．００ｍＬ／分、アセトニトリル／水／ギ酸１５：８５：０．１、９分後アセトニトリル／水／ギ酸５５：４５：０．１（体積比））によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮し、酢酸エチル２５ｍＬに溶かし、各場合飽和重炭酸ナトリウム溶液１５ｍＬで２回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル１３２ｍｇを得た。キラルキャリア材料での分析ＨＰＬＣにより、その物質が８０％のｅｅを有していることが示された（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分、エタノール／メタノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１（体積比））。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０３２３】
中間体４Ｆ：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
【化３９】
2016513117.tif 000041
【０３２４】
中間体４Ｅ  １３２ｍｇのメタノール（２．６ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３８ｍＬを滴下した。２５℃で１時間撹拌後および３時間撹拌後に、各場合で水０．３ｍＬを加えた。２５℃で合計４時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。トルエンを加えた後、混合物を減圧下に再度濃縮し、この手順をさらに４回繰り返し、次に生成物をオイルポンプ真空下に１時間乾燥させた。
【０３２５】
これによって、標題化合物１４５ｍｇを得た。それ以上精製せずに、この粗生成物をアミド形成に用いた。
【０３２６】
中間体５Ａ：
４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルケトン
【化４０】
2016513117.tif 000042
【０３２７】
中間体４Ａの製造と同様にして、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライド（ＣＡＳ１００６９６２−２０−４）１４．４ｇおよびクロロベンゼン３２０ｍＬから、４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルケトン２．４３ｇを、まだ不純物を含む形での固体として得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）（主成分の特徴的シグナル）。
【０３２９】
中間体５Ｂ：
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル４−クロロフェニルケトン
【化４１】
2016513117.tif 000043
【０３３０】
中間体４Ｂの製造と同様にして、中間体５Ａ  ２．４２ｇから、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル４−クロロフェニルケトン１．１１ｇを、まだ不純物を含む形での固体として得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．４４（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、２Ｈ）（主成分の特徴的シグナル）。
【０３３２】
中間体５Ｃ：
Ｎ−［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニル］−ｌ−アスパラギン酸メチル
【化４２】
2016513117.tif 000044
【０３３３】
中間体４Ｃの製造と同様にして、中間体５Ｂ  １．１０ｇおよび（Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メトキシ−４−オキソブタン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ、（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）］２．０８ｇから、Ｎ−［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸メチル３．１８ｇを、まだ不純物を含む形で得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．６９（ｍ、１２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）（主成分の特徴的シグナル）。
【０３３５】
中間体５Ｄ：
２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチル
【化４３】
2016513117.tif 000045
【０３３６】
中間体４Ｄの製造と同様にして、５Ｃで製造した化合物３．１８ｇから、２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチル１．２０ｇを、まだ不純物を含む形での固体として得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．０１（ｄ、１Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．９４−４．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０３３８】
中間体５Ｅ：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル
【化４４】
2016513117.tif 000046
【０３３９】
中間体５Ｄ  １．２０ｇのＴＨＦ（１１．２ｍＬ）中溶液に、−７０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２５ｍｇおよび３０分撹拌後に−１０℃で、クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）７１４ｍｇを加えた。−１０℃で１時間撹拌後、アセチルヒドラジン５７４ｍｇを加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、ブタノール１１．２ｍＬを加え、１１０℃で２時間加熱した。
【０３４０】
冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液で各１回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル１５０ｍｇを得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０３４２】
中間体５Ｆ：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
【化４５】
2016513117.tif 000047
【０３４３】
追加の水を加えた以外は中間体４Ｆの製造と同様にして、中間体５Ｅ  １４５ｍｇから標題化合物１４８ｍｇを固体として得た。それ以上精製せずに、この粗生成物をアミド形成に用いた。
【０３４４】
中間体６Ａ：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
【化４６】
2016513117.tif 000048
【０３４５】
中間体１Ｇ  ５５０ｍｇ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）１．５ｍＬのメタノール（２．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に完全に除去して、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩５８７ｍｇを得た。その物質を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３４６】
Ｒｔ＝０．６９分。
【０３４７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０３４８】
上記の実施例で挙げた化合物は、本発明による化合物の製造に好ましく使用される有用な選択された中間体である。
【０３４９】
従って本発明は、下記一般式ＩａおよびＩｂの中間体、ならびにそれらのナトリウム、カリウム、リチウムもしくはセシウム塩も提供する。
【化４７】
2016513117.tif 000049
【０３５０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｎおよびｍは、一般式Ｉで提供された意味を有し、一般式ＩｂにおけるＲ１０は水素を表す。
【０３５１】
本発明は特に、下記の中間体：
−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル；
−２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチル；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩；
および
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
を提供する。
【０３５２】
本発明による化合物の製造
実施例
実施例１：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン
【化４８】
2016513117.tif 000050
【０３５３】
中間体１Ｇ  ４０ｍｇおよび水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．１３ｍＬのメタノール（０．２ｍＬ）中溶液を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ  ０．４５ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．０６２ｍＬ、ＨＡＴＵ  ６３．５ｍｇおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン・ヘミオキサレート（ＣＡＳ１０４５７０９−３２−７）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、粗生成物４５ｍｇを得て、それを修飾シリカゲルでのクロマトグラフィー（カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ  １２＋Ｍ、移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、２−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン２６ｍｇを得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｓ、３Ｈ）；３．２４（ｄｄ、１Ｈ）；３．３５（ｄｄ、１Ｈ）；３．６３（ｓ、３Ｈ）；４．２（ｓ、２Ｈ）；４．５５（ｄ、１Ｈ）；４．７１−４．９１（ｍ、６Ｈ）；６．７４（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）；７．４１（ｄ、２Ｈ）。
【０３５５】
旋光度：［αＤ］＝−１５．９°（クロロホルム、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３５６】
実施例２：
２−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン
【化４９】
2016513117.tif 000051
【０３５７】
中間体２Ｇ  ７０ｍｇおよび水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．１３ｍＬのメタノール（０．２ｍＬ）中溶液を室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ  ０．７８ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．１１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０９ｍｇおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン・ヘミオキサレート（ＣＡＳ１０４５７０９−３２−７）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、粗生成物８５ｍｇを得て、それをＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）勾配）によって精製した。これによって、２−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン１０ｍｇを得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７７（ｓ、３Ｈ）；２．５６（ｓ、３Ｈ）；３．２２−３．３９（ｍ、２Ｈ）；４．１６−４．２７（ｍ、２Ｈ）；４．６０（ｄ、１Ｈ）；４．７４（ｄ、１Ｈ）；４．７５−４．９２（ｍ、５Ｈ）；６．７４（ｓ、１Ｈ）；７．２９−７．４９（ｍ、５Ｈ）。
【０３５９】
実施例３：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン
【化５０】
2016513117.tif 000052
【０３６０】
中間体１Ｇ  １．４ｇおよび水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）２．３ｍＬのメタノール（１４ｍＬ）中溶液を室温で７２時間および還流下に７時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ  １９ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１４ｍＬ、ＨＡＴＵ  ２ｍｇおよび中間体３Ａ  ５６７ｍｇを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキソ−１λ６−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン８３０ｍｇを得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７８−１．８４（ｍ、３Ｈ）；３．０４−３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．１０−４．３５（ｍ、５Ｈ）；４．４７−４．５６（ｍ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、１Ｈ）；４．７８（ｄ、１Ｈ）；７．４０−７．５１（ｍ、５Ｈ）。
【０３６２】
旋光度：［αＤ］＝−１６．５°（クロロホルム、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３６３】
実施例４：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン
【化５１】
2016513117.tif 000053
【０３６４】
中間体４Ｆ  １３４ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ  １９５ｍｇ、トリエチルアミン１９０μＬおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン・ヘミオキサレート（ＣＡＳ１０４５７０９−３２−７）９８．４ｍｇをこの順で加え、混合物を窒素下に２５℃で４８時間撹拌した。
【０３６５】
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄した。相分離後、水相を各場合で酢酸エチル２５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、水で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、混合物を減圧下に濃縮した。精製によって所望の生成物が得られなかったことから、水相を濃縮し、イソプロパノールで磨砕した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（最初にヘキサン／酢酸エチル勾配、次に酢酸エチル／メタノール（メタノールの割合まで１００％））によって精製した。これによって、標題化合物３２．１ｍｇを白色固体として得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．４６−２．４８（ＤＭＳＯシグナル下の３Ｈ）、３．１２（ｄ、２Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ、５Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、４．６３−４．７３（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０３６７】
実施例５：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタン−１−オン
【化５２】
2016513117.tif 000054
【０３６８】
実施例４の製造と同様にして、中間体５Ｆ  １４８ｍｇおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン・ヘミオキサレート（ＣＡＳ１０４５７０９−３２−７）（変更点として、反応が完了した後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（２回））１０７ｍｇから、標題化合物１０９ｍｇを固体として得た。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ、一部はＨ２Ｏシグナルの下）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．６４−４．７３（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０３７０】
実施例６：
（−）−８−｛２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
【化５３】
2016513117.tif 000055
【０３７１】
中間体６Ａ  ７３ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０２．５ｍｇおよびノルトロピノン塩酸塩（ＣＡＳ２５６０２−６８−０）２５ｍｇのＤＭＦ（０．９７ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−８−｛２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン５７ｍｇを得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０−１．６７（ｍ）、１．７６（ｄ、３Ｈ）；１．８５−２．００（ｍ）、２．０３−２．３５（ｍ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）；４．６１−４．６９（ｍ、２Ｈ）；４．７８−４．８８／ｍ、１Ｈ）；７．３４−７．４７（３Ｓ、５Ｈ）。
【０３７３】
旋光度：［αＤ］＝−４０．４°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３７４】
実施例７：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル｝エタン−１−オン
【化５４】
2016513117.tif 000056
【０３７５】
中間体６Ａ  ７３ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０２．５ｍｇおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＣＡＳ３１５６０−０６−２）２５ｍｇのＤＭＦ（０．９７ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相水／アセトニトリル勾配、０．１％ギ酸添加、流量：５０ｍＬ／分）によって精製した。得られた物質をジクロロメタンに溶かし、重硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル｝エタン−１−オン２３ｍｇを得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７７（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｂｓ、１Ｈ）；３．２２（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．５２−３．７９（ｍ＋ｓ、６Ｈ）；３．７９（ｄｄ、１Ｈ）；４．５９（ｑ、１Ｈ）；４．６１（ｄ、１Ｈ）；４．８３（ｄ、１Ｈ）；７．４０（ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、４Ｈ）。
【０３７７】
旋光度：［αＤ］＝−２２．９°（クロロホルム、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３７８】
実施例８：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタン−１−オン
【化５５】
2016513117.tif 000057
【０３７９】
中間体６Ａ  ７３ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０２．５ｍｇおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（ＣＡＳ５４７４５−７４−３）２９．６ｍｇのＤＭＦ（０．９７ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相水／アセトニトリル勾配、０．１％ギ酸添加、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。得られた物質をジクロロメタンに溶かし、重硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。その溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）エタン−１−オン２４ｍｇを得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４２−１．５９（ｍ、１Ｈ）；１．７０−１．８５（ｍ＋ｓ、５Ｈ）；２．２７（ｔ、１Ｈ）；３．０３−３．１５＋３．３−３．５（２ｍ、３Ｈ）；３．５６−３．７０（ｍ＋ｓ、４Ｈ）；３．８３（ｔ、１Ｈ）；３．９４（ｔ、１Ｈ）；４．３０（ｂｓ、２Ｈ）；４．６３（ｑ、１Ｈ）；７．３８−７．４８（ｓ＋ｍ、５Ｈ）。
【０３８１】
旋光度：［αＤ］＝−１８．３°（クロロホルム、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３８２】
実施例９：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１−オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）エタノン
【化５６】
2016513117.tif 000058
【０３８３】
中間体６Ａ  ４００ｍｇ、トリエチルアミン０．５８ｍＬ、ＨＡＴＵ  ５９４ｍｇおよび１−オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカン（ＣＡＳ３９７０−８７−４）２２０ｍｇのＤＭＦ（５．６ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１−オキサ−４−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）エタノン５８ｍｇを得た。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ＝１．２１−１．３３（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．６５（ｍ、４Ｈ）；１．７３−１．８５（ｍ＋ｓ、４Ｈ）；１．８９−２．０４（ｍ、２Ｈ）；３．３５−３．７０（ｍ、ｓ、９Ｈ）；３．８８（ｄｄ、１Ｈ）；４．０５（ｍ）；４．６３（ｑ、１Ｈ）；７．４２−７．５２（ｍ、５Ｈ）。
【０３８５】
旋光度：［αＤ］＝−３９．１°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３８６】
実施例１０：
（−）−１−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン
【化５７】
2016513117.tif 000059
【０３８７】
中間体６Ａ  ４００ｍｇ、トリエチルアミン０．５８ｍＬ、ＨＡＴＵ  ５９４ｍｇおよび３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（ＣＡＳ２７９−８２−３）１６９ｍｇのＤＭＦ（５．６ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−１−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン１７０ｍｇを得た。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ＝１．２１−１．３８（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．７０（ｍ、５Ｈ）；１．８１（ｓ、３Ｈ）；２．２３（ｂｄ、２Ｈ）；２．６１（ｔ、１Ｈ）；３．１３−３．２７（ｍ、１．５Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）；４．０９（ｄｔ、１Ｈ）；４．６６（ｑ、１Ｈ）；７．４３−７．５３（ｍ、５Ｈ）。
【０３８９】
旋光度：［αＤ］＝−５５．４°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３９０】
実施例１１：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）エタノン
【化５８】
2016513117.tif 000060
【０３９１】
中間体６Ａ  ３８０ｍｇ、トリエチルアミン０．５５ｍＬ、ＨＡＴＵ  ５６４ｍｇおよび７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン・オキサレート（ＣＡＳ１９４１５７−１０−３）２３５ｍｇのＤＭＦ（５．４ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）エタノン１２０ｍｇを得た。
【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ＝１．６７−１．７７（ｍ、４Ｈ）；１．８０（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｄｄ、１Ｈ）；３．２０（ｄｄ、１Ｈ）；３．４９−３．５８（ｍ、４Ｈ）；３．６１（ｄ、２Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）；４．０３（ｄ、１Ｈ）；４．１６（ｄ、１Ｈ）；４．５４（ｔ、１Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｓ、４Ｈ）。
【０３９３】
旋光度：［αＤ］＝−３７．３°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３９４】
実施例１２：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）エタノン
【化５９】
2016513117.tif 000061
【０３９５】
中間体６Ａ  ３００ｍｇ、トリエチルアミン０．４４ｍＬ、ＨＡＴＵ  ４４５ｍｇおよび２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（ＣＡＳ２４１８２０−９１−７）１０９ｍｇのＤＭＦ（４．２ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）エタノン１１３ｍｇを得た。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ＝１．７０（ｔ、１Ｈ）；１．８０（ｓ、３Ｈ）；１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）；３．２３−３．４４（ｍ＋水）、３．５０−３．６１（ｍ、３Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．３０−４．４０（ｍ、３Ｈ）；４．６４（ｔ、１Ｈ）；７．４１−７．５１（ｍ、５Ｈ）。
【０３９７】
旋光度：［αＤ］＝−２９．４°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３９８】
実施例１３：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エタノン
【化６０】
2016513117.tif 000062
【０３９９】
中間体６Ａ  ３００ｍｇ、トリエチルアミン０．４４ｍＬ、ＨＡＴＵ  ４４５ｍｇおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］オクタン（ＣＡＳ２２０２９０−６８−６）９７ｍｇのＤＭＦ（４．２ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）エタノン５７ｍｇを得た。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ＝１．８０（ｓ、３Ｈ）；２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．２９（ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．４９（ｍ＋水）；３．５５（ｄ、１Ｈ）；３．６２−３．７５（ｍ＋ｓ、４Ｈ）；３．９５（ｄｄ、１Ｈ）；４．４６−４．６７（ｍ、４Ｈ）；７．４２−７．５２（ｍ、５Ｈ）。
【０４０１】
旋光度：［αＤ］＝−３５．２°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４０２】
実施例１４：
（−）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン
【化６１】
2016513117.tif 000063
【０４０３】
中間体６Ａ  ３００ｍｇ、トリエチルアミン０．４４ｍＬ、ＨＡＴＵ  ４４５ｍｇおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（ＣＡＳ５８４５−１５−８）１２６ｍｇのＤＭＦ（４．２ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−１−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン１５０ｍｇを得た。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ＝１−５５−１．７８（ｍ、８Ｈ）；１．８０（ｓ、３Ｈ）；１．８６−１．９９（２ｍ、２Ｈ）；３．１８−３．４３（ｍ＋水）；３．６３−３．７８（ｍ＋ｓ、５Ｈ）；４．６８（ｔ、１Ｈ）；７．４３−７．５３（ｍ、５Ｈ）。
【０４０５】
旋光度：［αＤ］＝−４３．３°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４０６】
実施例１５：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタノン
【化６２】
2016513117.tif 000064
【０４０７】
中間体４Ｆ  ２９０ｍｇ、トリエチルアミン０．４１ｍＬ、ＨＡＴＵ  ４２１ｍｇおよび中間体３Ａ  １９３ｍｇのＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相水／アセトニトリル勾配、０．１％ギ酸添加、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。これによって、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エタノン１６２ｍｇを得た。
【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）：δ＝３．１８（ｄｄｄ、１Ｈ）；３．２３（ｄ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；４．１０−４．３６（ｍ、４Ｈ）；４．５６−４．７２（ｍ、２Ｈ）；４．７９（ｄ、１Ｈ）；７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．７３（ｄｄ、２Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０４０９】
本発明による化合物の生理的効力
１．アッセイ
１．１：タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ
結合アッセイＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４（「ＰＲＱ」）
本願に記載の物質のＢＲＤ４結合強度を評価するため、用量依存的にＢＲＤ４（ＢＤ１）とアセチル化ヒストンＨ４との間の相互作用を阻害するそれの能力を定量した。
【０４１０】
これに関しては、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識ＢＲＤ４（ＢＤ１）（アミノ酸６７から１５２、より長い構築物が可能であり、好ましくはアミノ酸４４から１６８）と配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３に従って社内で生産された組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。
【０４１１】
そのアッセイにおいて、代表的には、各物質の１１種類の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を、同じマイクロタイタープレートで二連にて分析した。これに関しては、１００倍濃度のＤＭＳＯ中溶液を、透明３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）での２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）によって調製した。これから、５０ｎＬを黒色試験プレートに移した（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ,  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）。試験プレート中の物質にアッセイ緩衝液水溶液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中の２．５倍濃度ＢＲＤ４溶液２μＬ（最終濃度、代表的には反応体積５μＬ中１０ｎＭ）を加えることで試験を開始した。その後、ＢＲＤ４と当該物質との間の推定複合体の前平衡化のために２２℃で１０分間のインキュベーション段階を行った。次に、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭストレプトアビジン・クリプテート（両方とも、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ,  Ｃｏｄｏｌｅｔ,  Ｆｒａｎｃｅから）および６６８ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）］からなる１．６７倍濃度溶液（アッセイ緩衝液中）３μＬを加えた。
【０４１２】
次に、混合物を暗所にて２２℃で１時間、次に４℃で少なくとも３時間および終夜より長くならないようにインキュベートした。ＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、ストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから反応液中に存在する抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定によって確認した。これに関しては、蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ,  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ,  Ｇｅｒｍａｎｙから）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で３３０から３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率を、生成したＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
【０４１３】
得られたデータ（比率）を正規化し、０％阻害は、全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当するものとした。これらにおいて、試験物質に代えて、ＤＭＳＯ（１００％）５０ｎＬを用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４以外の全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当する。４パラメータ方程式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝最大値＋（最小値−最大値）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０４１４】
１．２：細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明によれば、物質が細胞増殖を阻害する能力を求めた。Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって細胞生存性を求めた。励起波長は５３０ｎｍであり、発光波長は５９０ｎＭであった。
【０４１５】
ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５５４）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４１６】
Ｂ１６Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（フェノールレッド含有ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中３００−５００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４１７】
ＭＯＬＰ−８細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５６９）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４１８】
ＬＡＰＣ−４細胞（ＡＴＣＣ、ＰＴＡ−１４４１ＴＭ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ｃＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。１日後、ＬＡＰＣ−４細胞を１ｎＭメチルトリエノロンおよび各種物質希釈液で処理した。
【０４１９】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ７３２）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４２０】
３７℃で終夜インキュベーション後、蛍光値（ＣＩ値）を求めた。次に、プレートを各種物質希釈液（１Ｅ−５Ｍ、３Ｅ−６Ｍ、１Ｅ−６Ｍ、３Ｅ−７Ｍ、１Ｅ−７Ｍ、３Ｅ−８Ｍ、１Ｅ−８Ｍ）で処理し、３７℃で９６時間（ＭＯＬＭ−１３、Ｂ１６Ｆ１０、ＭＤＡ−ＭＢ−４３１細胞）、１２０時間（ＭＯＬＰ−８細胞）または１６８時間（ＬＡＰＣ−４細胞）にわたり３７℃でインキュベートした。次に、蛍光値を求めた（ＣＯ値）。データ解析のため、ＣＩ値をＣＯ値から引き、結果を、物質の各種希釈液で処理していた細胞または緩衝液のみで処理していた細胞との間で比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害に必要な物質濃度）を、それから計算した。
【０４２１】
物質を表１における細胞系で調べたが、その表は例として示した適応症を表している。
【０４２２】
表１
【表１】
2016513117.tif 000065
【０４２３】
２．結果
２．１：結合アッセイ
表２に、ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイからの結果を示している。
【０４２４】
表２
【表２】
2016513117.tif 000066
【０４２５】
２．２：細胞アッセイ
表に、各種細胞増殖アッセイからの結果を示している。
【０４２６】
表３
【表３】
2016513117.tif 000067
【０４２７】
３．ヒト血漿中の安定性の測定
単離ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を用いて、一般式Ｉの化合物の代謝安定性を評価した。
【０４２８】
１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中３７℃で、ＨＬＭ溶液（タンパク質含有量０．５ｍｇ／ｍＬ）２．４ｍＬ、試験化合物（最終濃度１μＭ）３０μＬおよびの補因子混合物（＝グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ３ＩＵ、グルコース−６−リン酸１４．６ｍｇ、ＮＡＤＰ  １．２ｍｇから構成されるＮＡＤＰＨ発生系）０．６ｍＬを用いて、インキュベーションを行った。６時間点（２から６０分）でサンプルを採取し、等体積のメタノールで沈澱させ、上清中の使用された試験物質の回収量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって求めた。それから決定した物質分解の半減期を用いて、肝臓ミクロソーム標本中の物質の固有クリアランスと呼ばれるものを計算した。これを用い、各種生理パラメータを用いて、Ｉ相反応に関する（代謝）イン・ビボクリアランスを、良好に撹拌されたモデルに従って予測した。
【国際調査報告】
2016513117.tif 000073
2016513117.tif 000074
2016513117.tif 000075
2016513117.tif 000076