(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌性化合物、及びそのような化合物の塩に関する    【化１】2016504408.tif 000035（式中、Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；Ｖは、ＣＨ又はＮを表すが、ただしＵ及びＶの少なくとも１つはＮを表さず；Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はエチニルを表し；Ｗは、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲンにより置換されたフェニル基を表すか、又はＷは、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つを有する基である；    【化２】2016504408.tif 000036（式中、Ｑは、Ｏ又はＳであり、Ｘは、ＣＨ又はＮである。）。【選択図】    なし
2016504408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2016504408.tif 000026
式中、
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖは、ＣＨ又はＮを表すが、ただしＵ及びＶの少なくとも１つはＮを表さず；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はエチニルを表し；
Ｗは、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲンにより置換されたフェニル基を表すか、又はＷは、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つの基である
【化２】
2016504408.tif 000027
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）。
【請求項２】
式ＩＰの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化３】
2016504408.tif 000028
式中、
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗは、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲンにより置換されたフェニル基を表すか、又はＷは、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つの基である
【化４】
2016504408.tif 000029
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
ＸはＣＨ又はＮである。）。
【請求項３】
Ｕが、ＣＨを表す；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｗが、式Ｗ１の基である、
【化５】
2016504408.tif 000030
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）；
請求項３に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｕが、Ｎを表す；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｗが、式Ｗ１の基である、
【化６】
2016504408.tif 000031
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）；
請求項５に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｗが、パラ位において、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表す、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｗが、式Ｗ１の基である、
【化７】
2016504408.tif 000032
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｗが、式Ｗ２の基である；
【化８】
2016504408.tif 000033
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
−  Ｕが、ＣＨ又はＮを表し；
−  Ｖが、ＣＨ又はＮを表すが、ただしＵ及びＶの少なくとも１つはＮを表さず；
−  Ｒが、Ｈ、フッ素又はシアノを表し；
−  Ｗが、パラ位において、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）チオアルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すか、又はＷが、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つの基である、
【化９】
2016504408.tif 000034
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］
オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−１−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−１−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−３−フルオロ−４−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−９−メトキシ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−メチル−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［
１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；及び
（Ｓ）−４−オキソ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル。
【請求項１２】
医薬としての、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
有効成分としての請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌により仲介される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有するオキサジアゾロン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、多剤耐性桿菌を克服する新しい抗菌剤に対する医療上の高い需要が存在する。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
ＷＯ２０１２／０４１１９４には、式（Ａ１）の抗菌化合物が記載されている。
【０００７】
【化１】
2016504408.tif 000003
【０００８】
式中、
「−−−−−」は、（特に）結合であり；
Ｒ０は、（特に）Ｈを表し；
Ｒ１は、（特に）ハロゲンを表し；
「−−−−−」が結合である場合には、Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖは、（特に）ＣＨを表し；
Ｒ２は、（特に）Ｈを表し；
Ｒ４は、（特に）Ｈを表し；
Ｒ５は、（特に）Ｈを表し；
Ａは、（特に）−（ＣＨ２）ｐ−を表し；
Ｇは、メタ及び／又はパラ位において、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、１又は２個の置換基により置換されたフェニル基を表し、この場合において、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換基は、好ましくはパラ位の直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＧは、下記の式Ｇ１及びＧ２の１つである基であり、
【０００９】
【化２】
2016504408.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ特にＣＨを表してよい。）；
Ａが（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは１、２、３又は４である。）を表す場合には、ｎは、０、１又は２であるが、ただしｎとｐの合計は、２、３又は４である。
【００１１】
Ｍａｌｌｕｒらの文献（Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ（２０００）、５５（１）、６５−６７）には、特に式（Ａ２）の化合物が開示されている。
【００１２】
【化３】
2016504408.tif 000005
【００１３】
式中、
Ｒは、Ｈ、Ｂｒ又はＣｌを表し、かつＲ１は、Ｈを表すか；又は
Ｒは、Ｈを表し、かつＲ１は、Ｃｌ又はメチルを表すか；又は
Ｒは、メチルを表し、かつＲ１は、Ｈ、Ｃｌ又はメチルを表すか；又はさらに
Ｒは、Ｃｌを表し、かつＲ１は、Ｆを表す。
【００１４】
しかしながら、式（Ａ２）の全化合物のうち、ＲがＢｒ又はＣｌを表し、かつＲ１がＨを表すか、又はＲがＨを表し、かつＲ１がＣｌを表す化合物のみが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｙｏｃｙａｎｏｕｓ細菌のいずれかに対してノルフロキサシンと同等の増殖抑制活性を示し；また、ＲがＣｌを表し、かつＲ１がＦを表す化合物のみが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｙｏｃｙａｎｏｕｓ細菌の両方に対してノルフロキサシンと同等の増殖抑制活性を示した。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、オキサジアゾロンモチーフを基礎とする新規の抗菌化合物、つまり本明細書に記載する式Ｉの化合物を提供するものである。
【００１６】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）  本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１７】
【化４】
2016504408.tif 000006
【００１８】
式中、
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖは、ＣＨ又はＮを表すが、ただしＵ及びＶの少なくとも１つは、Ｎを表さず；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はエチニルを表し；
Ｗは、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表すか、又はＷは、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つの基である、
【００１９】
【化５】
2016504408.tif 000007
【００２０】
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）。
【００２１】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００２２】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数である。）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合
も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００２４】
「チオアルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、酸素原子が硫黄原子で置き換えられた、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。よってチオアルコキシ基は、硫黄原子以外に、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）チオアルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したチオアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ及びイソ−プロピルチオが挙げられる。好ましくは、メチルチオ及びエチルチオである。最も好ましくはメチルチオである。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００２６】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６に記載の標準法により測定される。）。
【００２７】
「メチシリン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、メチシリンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６に記載の標準法により測定される。）。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｐ．Ｌ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２９】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記のラジカル
【００３０】
【化６】
2016504408.tif 000008
【００３１】
は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル基である。
【００３２】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００３３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００３４】
２）  本発明の第２の態様は、式ＩＥ１の化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
【化７】
2016504408.tif 000009
【００３６】
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式ＩＥ１で表される通りである［すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は（Ｓ）である。］。
【００３７】
３）  本発明の第３の態様は、式ＩＥ２の化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
【化８】
2016504408.tif 000010
【００３９】
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式ＩＥ２で表される通りである［すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は（Ｒ）である。］。
【００４０】
４）  好ましくは、態様１）〜３）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｒが、Ｈ、フッ素、メチル、メトキシ又はシアノを表すような化合物である。
【００４１】
５）  本発明は特に、式ＩＰの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物及び式ＩＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
【化９】
2016504408.tif 000011
【００４３】
式中、
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｗは、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表すか、又はＷは、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つの基である
【００４４】
【化１０】
2016504408.tif 000012
【００４５】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＳであり、ＸはＣＨ又はＮである。）。
【００４６】
６）  本発明のさらなる態様は、式ＩＰＥ１の化合物でもある、態様５）に従う式ＩＰの化合物に関する。
【００４７】
【化１１】
2016504408.tif 000013
【００４８】
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式ＩＰＥ１で表される通りである［すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は（Ｓ）である。］。
【００４９】
７）  本発明のなおさらなる態様は、式ＩＰＥ２の化合物でもある、態様５）に従う式ＩＰの化合物に関する。
【００５０】
【化１２】
2016504408.tif 000014
【００５１】
式中、三環式環の不斉炭素の絶対配置は、式ＩＰＥ２で表される通りである［すなわち、三環式環の不斉炭素の絶対配置は（Ｒ）である。］。
【００５２】
８）  好ましくは、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表すか、又はＷが、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つである基であるような化合物である。
【００５３】
【化１３】
2016504408.tif 000015
【００５４】
式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。
【００５５】
９）  本発明の主態様の１つによれば、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＵがＣＨを表し、Ｖ（存在する場合）がＣＨを表すような化合物である。
【００５６】
１０）  態様９）の副態様の１つは、Ｗが、態様１）に定義する式Ｗ１の基である、態様９）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
１１）  態様９）の別の副態様は、Ｗが、態様１）に定義する式Ｗ２の基である、態様９）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
１２）  態様９）のなお別の副態様は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ
任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表す、態様９）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
１３）  本発明の別の主態様によれば、態様１）〜４）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｕ及びＶのそれぞれが、ＣＨを表すような化合物である。
【００６０】
１４）  態様１３）の変形例の１つによれば、態様１３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒがフッ素を表すような化合物である。
【００６１】
１５）  態様１３）の別の変形例によれば、態様１３）に定義する式Ｉの化合物は、ＲがＨを表すような化合物である。
【００６２】
１６）  態様１３）のなお別の変形例によれば、態様１３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒが、メチル又はメトキシを表すような化合物である。
【００６３】
１７）  態様１３）のなお別の変形例によれば、態様１３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒがシアノを表すような化合物である。
【００６４】
１８）  本発明のさらなる主態様によれば、態様１）〜４）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＵがＣＨを表し、ＶがＮを表すような化合物である。
【００６５】
１９）  態様１８）の変形例の１つによれば、態様１８）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒがフッ素を表すような化合物である。
【００６６】
２０）  態様１８）の別の変形例によれば、態様１８）に定義する式Ｉの化合物は、ＲがＨを表すような化合物である。
【００６７】
２１）  態様１８）のなお別の変形例によれば、態様１８）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒが、メチル又はメトキシを表すような化合物である。
【００６８】
２２）  態様１８）のなお別の変形例によれば、態様１８）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒがシアノを表すような化合物である。
【００６９】
２３）  本発明の別の主態様によれば、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物は、ＵがＮを表すような化合物である。
【００７０】
２４）  態様２３）の副態様の１つは、Ｗが、態様１）に定義する式Ｗ１の基である、態様２３）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
２５）  態様２３）の別の副態様は、Ｗが、態様１）に定義する式Ｗ２の基である、態様２３）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
２６）  態様２３）のなお別の副態様は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表す、態様２３）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
２７）  好ましくは、態様２６）に従う式Ｉの化合物は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換さ
れたフェニル基を表すような化合物である。
【００７４】
２８）  態様２３）の変形例の１つによれば、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒがフッ素を表すような化合物である。
【００７５】
２９）  態様２３）の別の変形例によれば、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は、ＲがＨを表すような化合物である。
【００７６】
３０）  態様２３）のなお別の変形例によれば、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒが、メチル又はメトキシを表すような化合物である。
【００７７】
３１）  態様２３）のなお別の変形例によれば、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒがシアノを表すような化合物である。
【００７８】
３２）  また、好ましくは、態様２８）〜３１）の１つに従う式Ｉの化合物は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
【００７９】
３３）  本発明の好ましい主変形例の１つによれば、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｗが、態様１）に定義する式Ｗ１の基であるような化合物である。
【００８０】
３４）  本発明の別の主変形例によれば、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｗが、態様１）に定義する式Ｗ２の基であるような化合物である。
【００８１】
３５）  本発明のなお別の主変形例によれば、態様１）〜８）の１つに定義する式Ｉの化合物は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
【００８２】
３６）  好ましくは、態様３５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
【００８３】
３７）  より好ましくは、態様３５）に従う式Ｉの化合物は、Ｗが、パラ位において、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
【００８４】
３８）  本発明の好ましい態様は、
−  Ｕが、ＣＨ又はＮを表し；
−  Ｖが、ＣＨ又はＮを表すが、ただしＵ及びＶの少なくとも１つはＮを表さず；
−  Ｒが、Ｈ、フッ素又はシアノを表し；
−  Ｗが、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）チオアルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すか、又はＷが、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つの基である、
【００８５】
【化１４】
2016504408.tif 000016
【００８６】
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）、
態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
３９）  好ましくは、態様３８）に従う式Ｉの化合物は、
−  Ｕが、ＣＨ又はＮを表し；
−  Ｖが、ＣＨ又はＮを表すが、ただしＵ及びＶの少なくとも１つはＮを表さず；
−  ＲがＨ、フッ素又はシアノを表し；
−  Ｗが、パラ位において、（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）チオアルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基を表すか、又はＷが、下記の式Ｗ１及びＷ２の１つの基である、
【００８８】
【化１５】
2016504408.tif 000017
【００８９】
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）ような化合物である。
【００９０】
４０）  態様３８）又は３９）の副態様の１つは、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様２）の式ＩＥ１の記載と同じである、態様３８）又は３９）に定義する式Ｉの化合物である。
【００９１】
４１）  態様３８）又は３９）の別の副態様は、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様３）の式ＩＥ２の記載と同じである、態様３８）又は３９）に定義する式Ｉの化合物である。
【００９２】
４２）  特に、態様３８）〜４１）の化合物は、ＶがＣＨを表し、Ｒがフッ素を表すような化合物である。
【００９３】
４３）  本発明のさらに好ましい態様は、
−  Ｕが、ＣＨ又はＮを表し；
−  Ｖが、ＣＨ又はＮを表すが、ただしＵ及びＶの少なくとも１つはＮを表さず；
−  Ｒが、フッ素又はシアノを表し；
−  Ｗが、下記の式Ｗ１の基である、
【００９４】
【化１６】
2016504408.tif 000018
【００９５】
（式中、
Ｑは、Ｏ又はＳであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。）、
態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
４４）  態様４３）の副態様の１つは、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様２）の式ＩＥ１に記載と同じである、態様４３）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
４５）  態様４３）の別の副態様は、三環式環の不斉炭素の絶対配置が、態様３）の式ＩＥ２に記載と同じである、態様４３）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
４６）  特に、態様４３）〜４５）の化合物は、ＶがＣＨを表し、Ｒがフッ素を表すような化合物である。
【００９９】
４７）  本発明の別の態様は、態様１）〜４６）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜４６）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜４６）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１００】
４８）  態様１）又は５）に定義する式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１
，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
及びそれらの塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１０１】
４９）  また、態様１）又は５）に定義する式Ｉの下記の化合物も特に好ましい：
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４
，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｒ）−１−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−１−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１０２】
５０）  さらに、態様１）に定義する式Ｉの下記の化合物も特に好ましい：
（Ｓ）−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｒ）−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン；
（Ｓ）−３−フルオロ−４−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン；
（Ｓ）−９−メトキシ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−９−メチル−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピ
ロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（Ｓ）−４−オキソ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル；
及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１０３】
５１）  本発明はさらに、態様４８）に挙げた化合物、態様４９）に挙げた化合物及び態様５０）に挙げた化合物からなる群より選択される、態様１）に定義する式Ｉの化合物に関する。特に、本発明はまた、態様４８）に挙げた化合物、態様４９）に挙げた化合物及び態様５０）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様２）〜４６）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様４８）に挙げた化合物、態様４９）に挙げた化合物及び態様５０）に挙げた化合物からなる群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０４】
本発明、すなわち、上記態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。
【０１０５】
本発明に従う式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ及びＧ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えばβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（微小コロニー（ｍｉｎｕｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ）ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒ
ａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｕｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（食中毒及び毒素ショック症候群）又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した毒素疾患；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨ．ｐｙｌｏｒｉ又はＣ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適しうる。
【０１０６】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１０７】
本発明に従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療（特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉキノロン耐性菌を原因とする細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【０１０８】
従って、態様１）〜５１）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物（特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１０９】
態様１）〜５１）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物（特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）は、さらに、（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔ
ｅｒ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｉｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ等の）グラム陰性細菌により、特にＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓからなる群より選択されるグラム陰性細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様１）〜５１）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物（そして特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌（特に、キノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌）又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。
【０１１０】
態様１）〜５１）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物（そして特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）は、さらに、（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ等の）グラム陽性細菌により、特にＢａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓからなる群より選択されるグラム陽性細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。とりわけ、態様１）〜５１）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌（特に、キノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌）により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。
【０１１１】
態様１）〜５１）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その治療に好適である。
【０１１２】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となる細菌性病原体（そのような生物学的脅威となる細菌性病原体は、ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／Ｓｅｌｅｃｔ％２０Ａｇｅｎｔｓ％２０ａｎｄ％２０Ｔｏｘｉｎｓ％２０Ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＢａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽病）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択される病原体を原因とする感染症の治療のための医薬の製造に有用であり、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１１３】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性細菌により仲介される前記の感染症の１つ又はグラム陽性細菌により仲介される前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物の使用（特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物の使用）又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性細菌により仲介される前記の感染症の１つ又はグラム陽性細菌により仲介される前記の感染症の１つ）の
予防又は治療のための、態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物（特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物（特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物（特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１１４】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１１５】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＥ１、ＩＥ２、ＩＰ、ＩＰＥ１又はＩＰＥ２の化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【０１１６】
本明細書における式Ｉ、ＩＥ１、ＩＥ２、ＩＰ、ＩＰＥ１又はＩＰＥ２の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１１８】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１１９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１２０】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物（そして特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性細菌により仲介される細菌感染症（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌により仲介される細菌感染症）の予防又は治療方法を提供する。本発明はさらに、薬学的に活性な量の、態様１）〜５１）の１つに従う式Ｉの化合物（そして特に、Ｗが基Ｗ１である態様１）に従う式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陽性細菌により仲介される細菌感染症（特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌、とりわけキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌により仲介される細菌感染症）の予防又は治療方法を提供する。
【０１２１】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病
原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１２２】
従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜５１）のいずれか１つの特徴によりさらに限定される式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、特に、グラム陽性細菌により仲介される細菌感染症（特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ細菌、とりわけキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌により仲介される細菌感染症）の予防又は治療のための、又はグラム陰性細菌により仲介される細菌感染症（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌、とりわけキノロン耐性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌により仲介される細菌感染症）の予防又は治療のための、そして特にキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ細菌により仲介される細菌感染症の予防又は治療のための、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、６＋１、７＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、８＋４＋３＋１、８＋５＋１、８＋６＋１、８＋７＋１、９＋８＋１、９＋８＋２＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋４＋１、９＋８＋４＋２＋１、９＋８＋４＋３＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋６＋１、９＋８＋７＋１、１０＋９＋８＋１、１０＋９＋８＋２＋１、１０＋９＋８＋３＋１、１０＋９＋８＋４＋１、１０＋９＋８＋４＋２＋１、１０＋９＋８＋４＋３＋１、１０＋９＋８＋５＋１、１０＋９＋８＋６＋１、１０＋９＋８＋７＋１、１１＋９＋８＋１、１１＋９＋８＋２＋１、１１＋９＋８＋３＋１、１１＋９＋８＋４＋１、１１＋９＋８＋４＋２＋１、１１＋９＋８＋４＋３＋１、１１＋９＋８＋５＋１、１１＋９＋８＋６＋１、１１＋９＋８＋７＋１、１２＋９＋８＋１、１２＋９＋８＋２＋１、１２＋９＋８＋３＋１、１２＋９＋８＋４＋１、１２＋９＋８＋４＋２＋１、１２＋９＋８＋４＋３＋１、１２＋９＋８＋５＋１、１２＋９＋８＋６＋１、１２＋９＋８＋７＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋４＋３＋１、１４＋１３＋１、１４＋１３＋２＋１、１４＋１３＋３＋１、１４＋１３＋４＋１、１４＋１３＋４＋２＋１、１４＋１３＋４＋３＋１、１５＋１３＋１、１５＋１３＋２＋１、１５＋１３＋３＋１、１５＋１３＋４＋１、１５＋１３＋４＋２＋１、１５＋１３＋４＋３＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１６＋１３＋３＋１、１６＋１３＋４＋１、１６＋１３＋４＋２＋１、１６＋１３＋４＋３＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋２＋１、１７＋１３＋３＋１、１７＋１３＋４＋１、１７＋１３＋４＋２＋１、１７＋１３＋４＋３＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋３＋１、１８＋４＋１、１８＋４＋２＋１、１８＋４＋３＋１、１９＋１８＋１、１９＋１８＋２＋１、１９＋１８＋３＋１、１９＋１８＋４＋１、１９＋１８＋４＋２＋１、１９＋１８＋４＋３＋１、
２０＋１８＋１、２０＋１８＋２＋１、２０＋１８＋３＋１、２０＋１８＋４＋１、２０＋１８＋４＋２＋１、２０＋１８＋４＋３＋１、２１＋１８＋１、２１＋１８＋２＋１、２１＋１８＋３＋１、２１＋１８＋４＋１、２１＋１８＋４＋２＋１、２１＋１８＋４＋３＋１、２２＋１８＋１、２２＋１８＋２＋１、２２＋１８＋３＋１、２２＋１８＋４＋１、２２＋１８＋４＋２＋１、２２＋１８＋４＋３＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋４＋１、２３＋４＋２＋１、２３＋４＋３＋１、２３＋５＋１、２３＋６＋１、２３＋７＋１、２３＋８＋１、２３＋８＋２＋１、２３＋８＋３＋１、２３＋８＋４＋１、２３＋８＋４＋２＋１、２３＋８＋４＋３＋１、２３＋８＋５＋１、２３＋８＋６＋１、２３＋８＋７＋１、２４＋２３＋１、２４＋２３＋２＋１、２４＋２３＋３＋１、２４＋２３＋４＋１、２４＋２３＋４＋２＋１、２４＋２３＋４＋３＋１、２４＋２３＋５＋１、２４＋２３＋６＋１、２４＋２３＋７＋１、２４＋２３＋８＋１、２４＋２
３＋８＋２＋１、２４＋２３＋８＋３＋１、２４＋２３＋８＋４＋１、２４＋２３＋８＋４＋２＋１、２４＋２３＋８＋４＋３＋１、２４＋２３＋８＋５＋１、２４＋２３＋８＋６＋１、２４＋２３＋８＋７＋１、２５＋２３＋１、２５＋２３＋２＋１、２５＋２３＋３＋１、２５＋２３＋４＋１、２５＋２３＋４＋２＋１、２５＋２３＋４＋３＋１、２５＋２３＋５＋１、２５＋２３＋６＋１、２５＋２３＋７＋１、２５＋２３＋８＋１、２５＋２３＋８＋２＋１、２５＋２３＋８＋３＋１、２５＋２３＋８＋４＋１、２５＋２３＋８＋４＋２＋１、２５＋２３＋８＋４＋３＋１、２５＋２３＋８＋５＋１、２５＋２３＋８＋６＋１、２５＋２３＋８＋７＋１、
２６＋２３＋１、２６＋２３＋２＋１、２６＋２３＋３＋１、２６＋２３＋４＋１、２６＋２３＋４＋２＋１、２６＋２３＋４＋３＋１、２６＋２３＋５＋１、２６＋２３＋６＋１、２６＋２３＋７＋１、２６＋２３＋８＋１、２６＋２３＋８＋２＋１、２６＋２３＋８＋３＋１、２６＋２３＋８＋４＋１、２６＋２３＋８＋４＋２＋１、２６＋２３＋８＋４＋３＋１、２６＋２３＋８＋５＋１、２６＋２３＋８＋６＋１、２６＋２３＋８＋７＋１、２７＋２６＋２３＋１、２７＋２６＋２３＋２＋１、２７＋２６＋２３＋３＋１、２７＋２６＋２３＋４＋１、２７＋２６＋２３＋４＋２＋１、２７＋２６＋２３＋４＋３＋１、２７＋２６＋２３＋５＋１、２７＋２６＋２３＋６＋１、２７＋２６＋２３＋７＋１、２７＋２６＋２３＋８＋１、２７＋２６＋２３＋８＋２＋１、２７＋２６＋２３＋８＋３＋１、２７＋２６＋２３＋８＋４＋１、２７＋２６＋２３＋８＋４＋２＋１、２７＋２６＋２３＋８＋４＋３＋１、２７＋２６＋２３＋８＋５＋１、２７＋２６＋２３＋８＋６＋１、２７＋２６＋２３＋８＋７＋１、２８＋２３＋１、２８＋２３＋２＋１、２８＋２３＋３＋１、２８＋２３＋４＋１、２８＋２３＋４＋２＋１、２８＋２３＋４＋３＋１、２８＋２３＋５＋１、２８＋２３＋６＋１、２８＋２３＋７＋１、２８＋２３＋８＋１、２８＋２３＋８＋２＋１、２８＋２３＋８＋３＋１、２８＋２３＋８＋４＋１、２８＋２３＋８＋４＋２＋１、２８＋２３＋８＋４＋３＋１、２８＋２３＋８＋５＋１、２８＋２３＋８＋６＋１、２８＋２３＋８＋７＋１、２９＋２３＋１、２９＋２３＋２＋１、２９＋２３＋３＋１、２９＋２３＋４＋１、２９＋２３＋４＋２＋１、２９＋２３＋４＋３＋１、２９＋２３＋５＋１、２９＋２３＋６＋１、２９＋２３＋７＋１、２９＋２３＋８＋１、２９＋２３＋８＋２＋１、２９＋２３＋８＋３＋１、２９＋２３＋８＋４＋１、２９＋２３＋８＋４＋２＋１、２９＋２３＋８＋４＋３＋１、２９＋２３＋８＋５＋１、２９＋２３＋８＋６＋１、２９＋２３＋８＋７＋１、
３０＋２３＋１、３０＋２３＋２＋１、３０＋２３＋３＋１、３０＋２３＋４＋１、３０＋２３＋４＋２＋１、３０＋２３＋４＋３＋１、３０＋２３＋５＋１、３０＋２３＋６＋１、３０＋２３＋７＋１、３０＋２３＋８＋１、３０＋２３＋８＋２＋１、３０＋２３＋８＋３＋１、３０＋２３＋８＋４＋１、３０＋２３＋８＋４＋２＋１、３０＋２３＋８＋４＋３＋１、３０＋２３＋８＋５＋１、３０＋２３＋８＋６＋１、３０＋２３＋８＋７＋１、３１＋２３＋１、３１＋２３＋２＋１、３１＋２３＋３＋１、３１＋２３＋４＋１、３１＋２３＋４＋２＋１、３１＋２３＋４＋３＋１、３１＋２３＋５＋１、３１＋２３＋６＋１、３１＋２３＋７＋１、３１＋２３＋８＋１、３１＋２３＋８＋２＋１、３１＋２３＋８＋３＋１、３１＋２３＋８＋４＋１、３１＋２３＋８＋４＋２＋１、３１＋２３＋８＋４＋３＋１、３１＋２３＋８＋５＋１、３１＋２３＋８＋６＋１、３１＋２３＋８＋７＋１、
３２＋２８＋２３＋１、３２＋２８＋２３＋２＋１、３２＋２８＋２３＋３＋１、３２＋２８＋２３＋４＋１、３２＋２８＋２３＋４＋２＋１、３２＋２８＋２３＋４＋３＋１、３２＋２８＋２３＋５＋１、３２＋２８＋２３＋６＋１、３２＋２８＋２３＋７＋１、３２＋２８＋２３＋８＋１、３２＋２８＋２３＋８＋２＋１、３２＋２８＋２３＋８＋３＋１、３２＋２８＋２３＋８＋４＋１、３２＋２８＋２３＋８＋４＋２＋１、３２＋２８＋２３＋８＋４＋３＋１、３２＋２８＋２３＋８＋５＋１、３２＋２８＋２３＋８＋６＋１、３２＋２８＋２３＋８＋７＋１、３２＋２９＋２３＋１、３２＋２９＋２３＋２＋１、３２＋２９＋２３＋３＋１、３２＋２９＋２３＋４＋１、３２＋２９＋２３＋４＋２＋１、３２＋２９＋２３＋４＋３＋１、３２＋２９＋２３＋５＋１、３２＋２９＋２３＋６＋
１、３２＋２９＋２３＋７＋１、３２＋２９＋２３＋８＋１、３２＋２９＋２３＋８＋２＋１、３２＋２９＋２３＋８＋３＋１、３２＋２９＋２３＋８＋４＋１、３２＋２９＋２３＋８＋４＋２＋１、３２＋２９＋２３＋８＋４＋３＋１、３２＋２９＋２３＋８＋５＋１、３２＋２９＋２３＋８＋６＋１、３２＋２９＋２３＋８＋７＋１、３２＋３０＋２３＋１、３２＋３０＋２３＋２＋１、３２＋３０＋２３＋３＋１、３２＋３０＋２３＋４＋１、３２＋３０＋２３＋４＋２＋１、３２＋３０＋２３＋４＋３＋１、３２＋３０＋２３＋５＋１、３２＋３０＋２３＋６＋１、３２＋３０＋２３＋７＋１、３２＋３０＋２３＋８＋１、３２＋３０＋２３＋８＋２＋１、３２＋３０＋２３＋８＋３＋１、３２＋３０＋２３＋８＋４＋１、３２＋３０＋２３＋８＋４＋２＋１、３２＋３０＋２３＋８＋４＋３＋１、３２＋３０＋２３＋８＋５＋１、３２＋３０＋２３＋８＋６＋１、３２＋３０＋２３＋８＋７＋１、
３２＋３１＋２３＋１、３２＋３１＋２３＋２＋１、３２＋３１＋２３＋３＋１、３２＋３１＋２３＋４＋１、３２＋３１＋２３＋４＋２＋１、３２＋３１＋２３＋４＋３＋１、３２＋３１＋２３＋５＋１、３２＋３１＋２３＋６＋１、３２＋３１＋２３＋７＋１、３２＋３１＋２３＋８＋１、３２＋３１＋２３＋８＋２＋１、３２＋３１＋２３＋８＋３＋１、３２＋３１＋２３＋８＋４＋１、３２＋３１＋２３＋８＋４＋２＋１、３２＋３１＋２３＋８＋４＋３＋１、３２＋３１＋２３＋８＋５＋１、３２＋３１＋２３＋８＋６＋１、３２＋３１＋２３＋８＋７＋１、３３＋１、３３＋２＋１、３３＋３＋１、３３＋４＋１、３３＋４＋２＋１、３３＋４＋３＋１、３３＋５＋１、３３＋６＋１、３３＋７＋１、３３＋８＋１、３３＋８＋２＋１、３３＋８＋３＋１、３３＋８＋４＋１、３３＋８＋４＋２＋１、３３＋８＋４＋３＋１、３３＋８＋５＋１、３３＋８＋６＋１、３３＋８＋７＋１、３４＋１、３４＋２＋１、３４＋３＋１、３４＋４＋１、３４＋４＋２＋１、３４＋４＋３＋１、３４＋５＋１、３４＋６＋１、３４＋７＋１、３４＋８＋１、３４＋８＋２＋１、３４＋８＋３＋１、３４＋８＋４＋１、３４＋８＋４＋２＋１、３４＋８＋４＋３＋１、３４＋８＋５＋１、３４＋８＋６＋１、３４＋８＋７＋１、３５＋１、３５＋２＋１、３５＋３＋１、３５＋４＋１、３５＋４＋２＋１、３５＋４＋３＋１、３５＋５＋１、３５＋６＋１、３５＋７＋１、３５＋８＋１、３５＋８＋２＋１、３５＋８＋３＋１、３５＋８＋４＋１、３５＋８＋４＋２＋１、３５＋８＋４＋３＋１、３５＋８＋５＋１、３５＋８＋６＋１、３５＋８＋７＋１、
３６＋３５＋１、３６＋３５＋２＋１、３６＋３５＋３＋１、３６＋３５＋４＋１、３６＋３５＋４＋２＋１、３６＋３５＋４＋３＋１、３６＋３５＋５＋１、３６＋３５＋６＋１、３６＋３５＋７＋１、３６＋３５＋８＋１、３６＋３５＋８＋２＋１、３６＋３５＋８＋３＋１、３６＋３５＋８＋４＋１、３６＋３５＋８＋４＋２＋１、３６＋３５＋８＋４＋３＋１、３６＋３５＋８＋５＋１、３６＋３５＋８＋６＋１、３６＋３５＋８＋７＋１、３７＋３５＋１、３７＋３５＋２＋１、３７＋３５＋３＋１、３７＋３５＋４＋１、３７＋３５＋４＋２＋１、３７＋３５＋４＋３＋１、３７＋３５＋５＋１、３７＋３５＋６＋１、３７＋３５＋７＋１、３７＋３５＋８＋１、３７＋３５＋８＋２＋１、３７＋３５＋８＋３＋１、３７＋３５＋８＋４＋１、３７＋３５＋８＋４＋２＋１、３７＋３５＋８＋４＋３＋１、３７＋３５＋８＋５＋１、３７＋３５＋８＋６＋１、３７＋３５＋８＋７＋１、３８＋１、３９＋３８＋１、４０＋３８＋１、４０＋３９＋３８＋１、４２＋３８＋１、４２＋３９＋３８＋１、４２＋４０＋３８＋１、４２＋４０＋３９＋３８＋１、４２＋４１、４３＋１、４４＋４３＋１、４５＋４３＋１、４６＋４３＋１、４６＋４４＋４３＋１、４６＋４５＋４３＋１、４７＋１、４７＋２＋１、４７＋３＋１、４７＋４＋１、４７＋４＋２＋１、４７＋４＋３＋１、４７＋５＋１、４７＋６＋１、４７＋７＋１、４７＋８＋１、４７＋８＋２＋１、４７＋８＋３＋１、４７＋８＋４＋１、４７＋８＋４＋２＋１、４７＋８＋４＋３＋１、４７＋８＋５＋１、４７＋８＋６＋１、４７＋８＋７＋１、４７＋９＋８＋１、４７＋９＋８＋２＋１、４７＋９＋８＋３＋１、４７＋９＋８＋４＋１、４７＋９＋８＋４＋２＋１、４７＋９＋８＋４＋３＋１、４７＋９＋８＋５＋１、４７＋９＋８＋６＋１、４７＋９＋８＋７＋１、４７＋１０＋９＋８＋１、４７＋１０＋９＋８＋２＋１、４７＋１０＋９＋８＋３＋１、４７＋１０＋９＋８＋４＋１、
４７＋１０＋９＋８＋４＋２＋１、４７＋１０＋９＋８＋４＋３＋１、４７＋１０＋９＋８＋５＋１、４７＋１０＋９＋８＋６＋１、４７＋１０＋９＋８＋７＋１、４７＋１１＋９＋８＋１、４７＋１１＋９＋８＋２＋１、４７＋１１＋９＋８＋３＋１、４７＋１１＋９＋８＋４＋１、４７＋１１＋９＋８＋４＋２＋１、４７＋１１＋９＋８＋４＋３＋１、４７＋１１＋９＋８＋５＋１、４７＋１１＋９＋８＋６＋１、４７＋１１＋９＋８＋７＋１、４７＋１２＋９＋８＋１、４７＋１２＋９＋８＋２＋１、４７＋１２＋９＋８＋３＋１、４７＋１２＋９＋８＋４＋１、４７＋１２＋９＋８＋４＋２＋１、４７＋１２＋９＋８＋４＋３＋１、４７＋１２＋９＋８＋５＋１、４７＋１２＋９＋８＋６＋１、４７＋１２＋９＋８＋７＋１、
４７＋１３＋１、４７＋１３＋２＋１、４７＋１３＋３＋１、４７＋１３＋４＋１、４７＋１３＋４＋２＋１、４７＋１３＋４＋３＋１、４７＋１４＋１３＋１、４７＋１４＋１３＋２＋１、４７＋１４＋１３＋３＋１、４７＋１４＋１３＋４＋１、４７＋１４＋１３＋４＋２＋１、４７＋１４＋１３＋４＋３＋１、４７＋１５＋１３＋１、４７＋１５＋１３＋２＋１、４７＋１５＋１３＋３＋１、４７＋１５＋１３＋４＋１、４７＋１５＋１３＋４＋２＋１、４７＋１５＋１３＋４＋３＋１、４７＋１６＋１３＋１、４７＋１６＋１３＋２＋１、４７＋１６＋１３＋３＋１、４７＋１６＋１３＋４＋１、４７＋１６＋１３＋４＋２＋１、４７＋１６＋１３＋４＋３＋１、４７＋１７＋１３＋１、４７＋１７＋１３＋２＋１、４７＋１７＋１３＋３＋１、４７＋１７＋１３＋４＋１、４７＋１７＋１３＋４＋２＋１、４７＋１７＋１３＋４＋３＋１、４７＋１８＋１、４７＋１８＋２＋１、４７＋１８＋３＋１、４７＋１８＋４＋１、４７＋１８＋４＋２＋１、４７＋１８＋４＋３＋１、４７＋１９＋１８＋１、４７＋１９＋１８＋２＋１、４７＋１９＋１８＋３＋１、４７＋１９＋１８＋４＋１、４７＋１９＋１８＋４＋２＋１、４７＋１９＋１８＋４＋３＋１、４７＋２０＋１８＋１、４７＋２０＋１８＋２＋１、４７＋２０＋１８＋３＋１、４７＋２０＋１８＋４＋１、４７＋２０＋１８＋４＋２＋１、４７＋２０＋１８＋４＋３＋１、４７＋２１＋１８＋１、４７＋２１＋１８＋２＋１、４７＋２１＋１８＋３＋１、４７＋２１＋１８＋４＋１、４７＋２１＋１８＋４＋２＋１、４７＋２１＋１８＋４＋３＋１、４７＋２２＋１８＋１、４７＋２２＋１８＋２＋１、４７＋２２＋１８＋３＋１、４７＋２２＋１８＋４＋１、４７＋２２＋１８＋４＋２＋１、４７＋２２＋１８＋４＋３＋１、４７＋２３＋１、４７＋２３＋２＋１、４７＋２３＋３＋１、４７＋２３＋４＋１、４７＋２３＋４＋２＋１、４７＋２３＋４＋３＋１、４７＋２３＋５＋１、４７＋２３＋６＋１、４７＋２３＋７＋１、４７＋２３＋８＋１、４７＋２３＋８＋２＋１、４７＋２３＋８＋３＋１、４７＋２３＋８＋４＋１、４７＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋２３＋８＋５＋１、４７＋２３＋８＋６＋１、４７＋２３＋８＋７＋１、
４７＋２４＋２３＋１、４７＋２４＋２３＋２＋１、４７＋２４＋２３＋３＋１、４７＋２４＋２３＋４＋１、４７＋２４＋２３＋４＋２＋１、４７＋２４＋２３＋４＋３＋１、４７＋２４＋２３＋５＋１、４７＋２４＋２３＋６＋１、４７＋２４＋２３＋７＋１、４７＋２４＋２３＋８＋１、４７＋２４＋２３＋８＋２＋１、４７＋２４＋２３＋８＋３＋１、４７＋２４＋２３＋８＋４＋１、４７＋２４＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋２４＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋２４＋２３＋８＋５＋１、４７＋２４＋２３＋８＋６＋１、４７＋２４＋２３＋８＋７＋１、４７＋２５＋２３＋１、４７＋２５＋２３＋２＋１、４７＋２５＋２３＋３＋１、４７＋２５＋２３＋４＋１、４７＋２５＋２３＋４＋２＋１、４７＋２５＋２３＋４＋３＋１、４７＋２５＋２３＋５＋１、４７＋２５＋２３＋６＋１、４７＋２５＋２３＋７＋１、４７＋２５＋２３＋８＋１、４７＋２５＋２３＋８＋２＋１、４７＋２５＋２３＋８＋３＋１、４７＋２５＋２３＋８＋４＋１、４７＋２５＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋２５＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋２５＋２３＋８＋５＋１、４７＋２５＋２３＋８＋６＋１、４７＋２５＋２３＋８＋７＋１、４７＋２６＋２３＋１、４７＋２６＋２３＋２＋１、４７＋２６＋２３＋３＋１、４７＋２６＋２３＋４＋１、４７＋２６＋２３＋４＋２＋１、４７＋２６＋２３＋４＋３＋１、４７＋２６＋２３＋５＋１、４７＋２６＋２３＋６＋１、４７＋２６＋２３＋７＋１、４７＋２６＋２３＋
８＋１、４７＋２６＋２３＋８＋２＋１、４７＋２６＋２３＋８＋３＋１、４７＋２６＋２３＋８＋４＋１、４７＋２６＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋２６＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋２６＋２３＋８＋５＋１、４７＋２６＋２３＋８＋６＋１、４７＋２６＋２３＋８＋７＋１、
４７＋２７＋２６＋２３＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋２＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋３＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋４＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋４＋２＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋４＋３＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋５＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋６＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋７＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋２＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋３＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋４＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋５＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋６＋１、４７＋２７＋２６＋２３＋８＋７＋１、４７＋２８＋２３＋１、４７＋２８＋２３＋２＋１、４７＋２８＋２３＋３＋１、４７＋２８＋２３＋４＋１、４７＋２８＋２３＋４＋２＋１、４７＋２８＋２３＋４＋３＋１、４７＋２８＋２３＋５＋１、４７＋２８＋２３＋６＋１、４７＋２８＋２３＋７＋１、４７＋２８＋２３＋８＋１、４７＋２８＋２３＋８＋２＋１、４７＋２８＋２３＋８＋３＋１、４７＋２８＋２３＋８＋４＋１、４７＋２８＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋２８＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋２８＋２３＋８＋５＋１、４７＋２８＋２３＋８＋６＋１、４７＋２８＋２３＋８＋７＋１、４７＋２９＋２３＋１、４７＋２９＋２３＋２＋１、４７＋２９＋２３＋３＋１、４７＋２９＋２３＋４＋１、４７＋２９＋２３＋４＋２＋１、４７＋２９＋２３＋４＋３＋１、４７＋２９＋２３＋５＋１、４７＋２９＋２３＋６＋１、４７＋２９＋２３＋７＋１、４７＋２９＋２３＋８＋１、４７＋２９＋２３＋８＋２＋１、４７＋２９＋２３＋８＋３＋１、４７＋２９＋２３＋８＋４＋１、４７＋２９＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋２９＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋２９＋２３＋８＋５＋１、４７＋２９＋２３＋８＋６＋１、４７＋２９＋２３＋８＋７＋１、
４７＋３０＋２３＋１、４７＋３０＋２３＋２＋１、４７＋３０＋２３＋３＋１、４７＋３０＋２３＋４＋１、４７＋３０＋２３＋４＋２＋１、４７＋３０＋２３＋４＋３＋１、４７＋３０＋２３＋５＋１、４７＋３０＋２３＋６＋１、４７＋３０＋２３＋７＋１、４７＋３０＋２３＋８＋１、４７＋３０＋２３＋８＋２＋１、４７＋３０＋２３＋８＋３＋１、４７＋３０＋２３＋８＋４＋１、４７＋３０＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋３０＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋３０＋２３＋８＋５＋１、４７＋３０＋２３＋８＋６＋１、４７＋３０＋２３＋８＋７＋１、４７＋３１＋２３＋１、４７＋３１＋２３＋２＋１、４７＋３１＋２３＋３＋１、４７＋３１＋２３＋４＋１、４７＋３１＋２３＋４＋２＋１、４７＋３１＋２３＋４＋３＋１、４７＋３１＋２３＋５＋１、４７＋３１＋２３＋６＋１、４７＋３１＋２３＋７＋１、４７＋３１＋２３＋８＋１、４７＋３１＋２３＋８＋２＋１、４７＋３１＋２３＋８＋３＋１、４７＋３１＋２３＋８＋４＋１、４７＋３１＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋３１＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋３１＋２３＋８＋５＋１、４７＋３１＋２３＋８＋６＋１、４７＋３１＋２３＋８＋７＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋２＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋３＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋４＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋４＋２＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋４＋３＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋５＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋６＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋７＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋２＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋３＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋４＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋５＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋６＋１、４７＋３２＋２８＋２３＋８＋７＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋２＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋３＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋４＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋４＋２＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋４＋３＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋５＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋６＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋７＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋２＋
１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋３＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋４＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋５＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋６＋１、４７＋３２＋２９＋２３＋８＋７＋１、
４７＋３２＋３０＋２３＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋２＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋３＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋４＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋４＋２＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋４＋３＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋５＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋６＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋７＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋２＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋３＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋４＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋５＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋６＋１、４７＋３２＋３０＋２３＋８＋７＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋２＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋３＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋４＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋４＋２＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋４＋３＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋５＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋６＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋７＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋２＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋３＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋４＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋４＋２＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋４＋３＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋５＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋６＋１、４７＋３２＋３１＋２３＋８＋７＋１、
４７＋３３＋１、４７＋３３＋２＋１、４７＋３３＋３＋１、４７＋３３＋４＋１、４７＋３３＋４＋２＋１、４７＋３３＋４＋３＋１、４７＋３３＋５＋１、４７＋３３＋６＋１、４７＋３３＋７＋１、４７＋３３＋８＋１、４７＋３３＋８＋２＋１、４７＋３３＋８＋３＋１、４７＋３３＋８＋４＋１、４７＋３３＋８＋４＋２＋１、４７＋３３＋８＋４＋３＋１、４７＋３３＋８＋５＋１、４７＋３３＋８＋６＋１、４７＋３３＋８＋７＋１、４７＋３４＋１、４７＋３４＋２＋１、４７＋３４＋３＋１、４７＋３４＋４＋１、４７＋３４＋４＋２＋１、４７＋３４＋４＋３＋１、４７＋３４＋５＋１、４７＋３４＋６＋１、４７＋３４＋７＋１、４７＋３４＋８＋１、４７＋３４＋８＋２＋１、４７＋３４＋８＋３＋１、４７＋３４＋８＋４＋１、４７＋３４＋８＋４＋２＋１、４７＋３４＋８＋４＋３＋１、４７＋３４＋８＋５＋１、４７＋３４＋８＋６＋１、４７＋３４＋８＋７＋１、４７＋３５＋１、４７＋３５＋２＋１、４７＋３５＋３＋１、４７＋３５＋４＋１、４７＋３５＋４＋２＋１、４７＋３５＋４＋３＋１、４７＋３５＋５＋１、４７＋３５＋６＋１、４７＋３５＋７＋１、４７＋３５＋８＋１、４７＋３５＋８＋２＋１、４７＋３５＋８＋３＋１、４７＋３５＋８＋４＋１、４７＋３５＋８＋４＋２＋１、４７＋３５＋８＋４＋３＋１、４７＋３５＋８＋５＋１、４７＋３５＋８＋６＋１、４７＋３５＋８＋７＋１、４７＋３６＋３５＋１、４７＋３６＋３５＋２＋１、４７＋３６＋３５＋３＋１、４７＋３６＋３５＋４＋１、４７＋３６＋３５＋４＋２＋１、４７＋３６＋３５＋４＋３＋１、４７＋３６＋３５＋５＋１、４７＋３６＋３５＋６＋１、４７＋３６＋３５＋７＋１、４７＋３６＋３５＋８＋１、４７＋３６＋３５＋８＋２＋１、４７＋３６＋３５＋８＋３＋１、４７＋３６＋３５＋８＋４＋１、４７＋３６＋３５＋８＋４＋２＋１、４７＋３６＋３５＋８＋４＋３＋１、４７＋３６＋３５＋８＋５＋１、４７＋３６＋３５＋８＋６＋１、４７＋３６＋３５＋８＋７＋１、
４７＋３７＋３５＋１、４７＋３７＋３５＋２＋１、４７＋３７＋３５＋３＋１、４７＋３７＋３５＋４＋１、４７＋３７＋３５＋４＋２＋１、４７＋３７＋３５＋４＋３＋１、４７＋３７＋３５＋５＋１、４７＋３７＋３５＋６＋１、４７＋３７＋３５＋７＋１、４７＋３７＋３５＋８＋１、４７＋３７＋３５＋８＋２＋１、４７＋３７＋３５＋８＋３＋１、４７＋３７＋３５＋８＋４＋１、４７＋３７＋３５＋８＋４＋２＋１、４７＋３７＋３５＋８＋４＋３＋１、４７＋３７＋３５＋８＋５＋１、４７＋３７＋３５＋８＋６＋１、４７＋３７＋３５＋８＋７＋１、４７＋３８＋１、４７＋３９＋３８＋１、４７＋４０＋３８＋１、４７＋４０＋３９＋３８＋１、４７＋４１、４７＋４２＋３８＋１、４７＋
４２＋３９＋３８＋１、４７＋４２＋４０＋３８＋１、４７＋４２＋４０＋３９＋３８＋１、４７＋４２＋４１、４７＋４３＋１、４７＋４４＋４３＋１、４７＋４５＋４３＋１、４７＋４６＋４３＋１、４７＋４６＋４４＋４３＋１、４７＋４６＋４５＋４３＋１、４８＋１、４８＋５＋１、４９＋１、４９＋５＋１、
５０＋１、５１＋１、５１＋２＋１、５１＋３＋１、５１＋４＋１、５１＋４＋２＋１、５１＋４＋３＋１、５１＋５＋１、５１＋６＋１、５１＋７＋１、５１＋８＋１、５１＋８＋２＋１、５１＋８＋３＋１、５１＋８＋４＋１、５１＋８＋４＋２＋１、５１＋８＋４＋３＋１、５１＋８＋５＋１、５１＋８＋６＋１、５１＋８＋７＋１、５１＋９＋８＋１、５１＋９＋８＋２＋１、５１＋９＋８＋３＋１、５１＋９＋８＋４＋１、５１＋９＋８＋４＋２＋１、５１＋９＋８＋４＋３＋１、５１＋９＋８＋５＋１、５１＋９＋８＋６＋１、５１＋９＋８＋７＋１、５１＋１０＋９＋８＋１、５１＋１０＋９＋８＋２＋１、５１＋１０＋９＋８＋３＋１、５１＋１０＋９＋８＋４＋１、５１＋１０＋９＋８＋４＋２＋１、５１＋１０＋９＋８＋４＋３＋１、５１＋１０＋９＋８＋５＋１、５１＋１０＋９＋８＋６＋１、５１＋１０＋９＋８＋７＋１、５１＋１１＋９＋８＋１、５１＋１１＋９＋８＋２＋１、５１＋１１＋９＋８＋３＋１、５１＋１１＋９＋８＋４＋１、５１＋１１＋９＋８＋４＋２＋１、５１＋１１＋９＋８＋４＋３＋１、５１＋１１＋９＋８＋５＋１、５１＋１１＋９＋８＋６＋１、５１＋１１＋９＋８＋７＋１、５１＋１２＋９＋８＋１、５１＋１２＋９＋８＋２＋１、５１＋１２＋９＋８＋３＋１、５１＋１２＋９＋８＋４＋１、５１＋１２＋９＋８＋４＋２＋１、５１＋１２＋９＋８＋４＋３＋１、５１＋１２＋９＋８＋５＋１、５１＋１２＋９＋８＋６＋１、５１＋１２＋９＋８＋７＋１、５１＋１３＋１、５１＋１３＋２＋１、５１＋１３＋３＋１、５１＋１３＋４＋１、５１＋１３＋４＋２＋１、５１＋１３＋４＋３＋１、５１＋１４＋１３＋１、５１＋１４＋１３＋２＋１、５１＋１４＋１３＋３＋１、５１＋１４＋１３＋４＋１、５１＋１４＋１３＋４＋２＋１、５１＋１４＋１３＋４＋３＋１、５１＋１５＋１３＋１、５１＋１５＋１３＋２＋１、５１＋１５＋１３＋３＋１、５１＋１５＋１３＋４＋１、５１＋１５＋１３＋４＋２＋１、５１＋１５＋１３＋４＋３＋１、５１＋１６＋１３＋１、５１＋１６＋１３＋２＋１、５１＋１６＋１３＋３＋１、５１＋１６＋１３＋４＋１、５１＋１６＋１３＋４＋２＋１、５１＋１６＋１３＋４＋３＋１、５１＋１７＋１３＋１、５１＋１７＋１３＋２＋１、５１＋１７＋１３＋３＋１、５１＋１７＋１３＋４＋１、５１＋１７＋１３＋４＋２＋１、５１＋１７＋１３＋４＋３＋１、
５１＋１８＋１、５１＋１８＋２＋１、５１＋１８＋３＋１、５１＋１８＋４＋１、５１＋１８＋４＋２＋１、５１＋１８＋４＋３＋１、５１＋１９＋１８＋１、５１＋１９＋１８＋２＋１、５１＋１９＋１８＋３＋１、５１＋１９＋１８＋４＋１、５１＋１９＋１８＋４＋２＋１、５１＋１９＋１８＋４＋３＋１、５１＋２０＋１８＋１、５１＋２０＋１８＋２＋１、５１＋２０＋１８＋３＋１、５１＋２０＋１８＋４＋１、５１＋２０＋１８＋４＋２＋１、５１＋２０＋１８＋４＋３＋１、５１＋２１＋１８＋１、５１＋２１＋１８＋２＋１、５１＋２１＋１８＋３＋１、５１＋２１＋１８＋４＋１、５１＋２１＋１８＋４＋２＋１、５１＋２１＋１８＋４＋３＋１、５１＋２２＋１８＋１、５１＋２２＋１８＋２＋１、５１＋２２＋１８＋３＋１、５１＋２２＋１８＋４＋１、５１＋２２＋１８＋４＋２＋１、５１＋２２＋１８＋４＋３＋１、５１＋２３＋１、５１＋２３＋２＋１、５１＋２３＋３＋１、５１＋２３＋４＋１、５１＋２３＋４＋２＋１、５１＋２３＋４＋３＋１、５１＋２３＋５＋１、５１＋２３＋６＋１、５１＋２３＋７＋１、５１＋２３＋８＋１、５１＋２３＋８＋２＋１、５１＋２３＋８＋３＋１、５１＋２３＋８＋４＋１、５１＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋２３＋８＋５＋１、５１＋２３＋８＋６＋１、５１＋２３＋８＋７＋１、５１＋２４＋２３＋１、５１＋２４＋２３＋２＋１、５１＋２４＋２３＋３＋１、５１＋２４＋２３＋４＋１、５１＋２４＋２３＋４＋２＋１、５１＋２４＋２３＋４＋３＋１、５１＋２４＋２３＋５＋１、５１＋２４＋２３＋６＋１、５１＋２４＋２３＋７＋１、５１＋２４＋２３＋８＋１、５１＋２４＋２３＋８＋２＋１、５１＋２４＋２３＋８＋３＋１、５１＋２４＋２３＋８＋４＋１、５１＋２４＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋２４＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋２４
＋２３＋８＋５＋１、５１＋２４＋２３＋８＋６＋１、５１＋２４＋２３＋８＋７＋１、５１＋２５＋２３＋１、５１＋２５＋２３＋２＋１、５１＋２５＋２３＋３＋１、５１＋２５＋２３＋４＋１、５１＋２５＋２３＋４＋２＋１、５１＋２５＋２３＋４＋３＋１、５１＋２５＋２３＋５＋１、５１＋２５＋２３＋６＋１、５１＋２５＋２３＋７＋１、５１＋２５＋２３＋８＋１、５１＋２５＋２３＋８＋２＋１、５１＋２５＋２３＋８＋３＋１、５１＋２５＋２３＋８＋４＋１、５１＋２５＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋２５＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋２５＋２３＋８＋５＋１、５１＋２５＋２３＋８＋６＋１、５１＋２５＋２３＋８＋７＋１、５１＋２６＋２３＋１、５１＋２６＋２３＋２＋１、５１＋２６＋２３＋３＋１、５１＋２６＋２３＋４＋１、５１＋２６＋２３＋４＋２＋１、５１＋２６＋２３＋４＋３＋１、５１＋２６＋２３＋５＋１、５１＋２６＋２３＋６＋１、５１＋２６＋２３＋７＋１、５１＋２６＋２３＋８＋１、５１＋２６＋２３＋８＋２＋１、５１＋２６＋２３＋８＋３＋１、５１＋２６＋２３＋８＋４＋１、５１＋２６＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋２６＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋２６＋２３＋８＋５＋１、５１＋２６＋２３＋８＋６＋１、５１＋２６＋２３＋８＋７＋１、
５１＋２７＋２６＋２３＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋２＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋３＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋４＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋４＋２＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋４＋３＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋５＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋６＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋７＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋２＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋３＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋４＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋５＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋６＋１、５１＋２７＋２６＋２３＋８＋７＋１、５１＋２８＋２３＋１、５１＋２８＋２３＋２＋１、５１＋２８＋２３＋３＋１、５１＋２８＋２３＋４＋１、５１＋２８＋２３＋４＋２＋１、５１＋２８＋２３＋４＋３＋１、５１＋２８＋２３＋５＋１、５１＋２８＋２３＋６＋１、５１＋２８＋２３＋７＋１、５１＋２８＋２３＋８＋１、５１＋２８＋２３＋８＋２＋１、５１＋２８＋２３＋８＋３＋１、５１＋２８＋２３＋８＋４＋１、５１＋２８＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋２８＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋２８＋２３＋８＋５＋１、５１＋２８＋２３＋８＋６＋１、５１＋２８＋２３＋８＋７＋１、５１＋２９＋２３＋１、５１＋２９＋２３＋２＋１、５１＋２９＋２３＋３＋１、５１＋２９＋２３＋４＋１、５１＋２９＋２３＋４＋２＋１、５１＋２９＋２３＋４＋３＋１、５１＋２９＋２３＋５＋１、５１＋２９＋２３＋６＋１、５１＋２９＋２３＋７＋１、５１＋２９＋２３＋８＋１、５１＋２９＋２３＋８＋２＋１、５１＋２９＋２３＋８＋３＋１、５１＋２９＋２３＋８＋４＋１、５１＋２９＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋２９＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋２９＋２３＋８＋５＋１、５１＋２９＋２３＋８＋６＋１、５１＋２９＋２３＋８＋７＋１、
５１＋３０＋２３＋１、５１＋３０＋２３＋２＋１、５１＋３０＋２３＋３＋１、５１＋３０＋２３＋４＋１、５１＋３０＋２３＋４＋２＋１、５１＋３０＋２３＋４＋３＋１、５１＋３０＋２３＋５＋１、５１＋３０＋２３＋６＋１、５１＋３０＋２３＋７＋１、５１＋３０＋２３＋８＋１、５１＋３０＋２３＋８＋２＋１、５１＋３０＋２３＋８＋３＋１、５１＋３０＋２３＋８＋４＋１、５１＋３０＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋３０＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋３０＋２３＋８＋５＋１、５１＋３０＋２３＋８＋６＋１、５１＋３０＋２３＋８＋７＋１、５１＋３１＋２３＋１、５１＋３１＋２３＋２＋１、５１＋３１＋２３＋３＋１、５１＋３１＋２３＋４＋１、５１＋３１＋２３＋４＋２＋１、５１＋３１＋２３＋４＋３＋１、５１＋３１＋２３＋５＋１、５１＋３１＋２３＋６＋１、５１＋３１＋２３＋７＋１、５１＋３１＋２３＋８＋１、５１＋３１＋２３＋８＋２＋１、５１＋３１＋２３＋８＋３＋１、５１＋３１＋２３＋８＋４＋１、５１＋３１＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋３１＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋３１＋２３＋８＋５＋１、５１＋３１＋２３＋８＋６＋１、５１＋３１＋２３＋８＋７＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋２＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋３＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋４＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋４＋２＋１、５１＋３２＋２８
＋２３＋４＋３＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋５＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋６＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋７＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋２＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋３＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋４＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋５＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋６＋１、５１＋３２＋２８＋２３＋８＋７＋１、
５１＋３２＋２９＋２３＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋２＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋３＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋４＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋４＋２＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋４＋３＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋５＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋６＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋７＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋２＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋３＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋４＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋５＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋６＋１、５１＋３２＋２９＋２３＋８＋７＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋２＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋３＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋４＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋４＋２＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋４＋３＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋５＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋６＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋７＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋２＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋３＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋４＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋５＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋６＋１、５１＋３２＋３０＋２３＋８＋７＋１、
５１＋３２＋３１＋２３＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋２＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋３＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋４＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋４＋２＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋４＋３＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋５＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋６＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋７＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋２＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋３＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋４＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋４＋２＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋４＋３＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋５＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋６＋１、５１＋３２＋３１＋２３＋８＋７＋１、５１＋３３＋１、５１＋３３＋２＋１、５１＋３３＋３＋１、５１＋３３＋４＋１、５１＋３３＋４＋２＋１、５１＋３３＋４＋３＋１、５１＋３３＋５＋１、５１＋３３＋６＋１、５１＋３３＋７＋１、５１＋３３＋８＋１、５１＋３３＋８＋２＋１、５１＋３３＋８＋３＋１、５１＋３３＋８＋４＋１、５１＋３３＋８＋４＋２＋１、５１＋３３＋８＋４＋３＋１、５１＋３３＋８＋５＋１、５１＋３３＋８＋６＋１、５１＋３３＋８＋７＋１、５１＋３４＋１、５１＋３４＋２＋１、５１＋３４＋３＋１、５１＋３４＋４＋１、５１＋３４＋４＋２＋１、５１＋３４＋４＋３＋１、５１＋３４＋５＋１、５１＋３４＋６＋１、５１＋３４＋７＋１、５１＋３４＋８＋１、５１＋３４＋８＋２＋１、５１＋３４＋８＋３＋１、５１＋３４＋８＋４＋１、５１＋３４＋８＋４＋２＋１、５１＋３４＋８＋４＋３＋１、５１＋３４＋８＋５＋１、５１＋３４＋８＋６＋１、５１＋３４＋８＋７＋１、
５１＋３５＋１、５１＋３５＋２＋１、５１＋３５＋３＋１、５１＋３５＋４＋１、５１＋３５＋４＋２＋１、５１＋３５＋４＋３＋１、５１＋３５＋５＋１、５１＋３５＋６＋１、５１＋３５＋７＋１、５１＋３５＋８＋１、５１＋３５＋８＋２＋１、５１＋３５＋８＋３＋１、５１＋３５＋８＋４＋１、５１＋３５＋８＋４＋２＋１、５１＋３５＋８＋４＋３＋１、５１＋３５＋８＋５＋１、５１＋３５＋８＋６＋１、５１＋３５＋８＋７＋１、５１＋３６＋３５＋１、５１＋３６＋３５＋２＋１、５１＋３６＋３５＋３＋１、５１＋３６＋３５＋４＋１、５１＋３６＋３５＋４＋２＋１、５１＋３６＋３５＋４＋３＋１、５１＋３６＋３５＋５＋１、５１＋３６＋３５＋６＋１、５１＋３６＋３５＋７＋１、５１＋３６＋３５＋８＋１、５１＋３６＋３５＋８＋２＋１、５１＋３６＋３５＋８＋３＋１、５１＋３６＋３５＋８＋４＋１、５１＋３６＋３５＋８＋４＋２＋１、５１＋３
６＋３５＋８＋４＋３＋１、５１＋３６＋３５＋８＋５＋１、５１＋３６＋３５＋８＋６＋１、５１＋３６＋３５＋８＋７＋１、
５１＋３７＋３５＋１、５１＋３７＋３５＋２＋１、５１＋３７＋３５＋３＋１、５１＋３７＋３５＋４＋１、５１＋３７＋３５＋４＋２＋１、５１＋３７＋３５＋４＋３＋１、５１＋３７＋３５＋５＋１、５１＋３７＋３５＋６＋１、５１＋３７＋３５＋７＋１、５１＋３７＋３５＋８＋１、５１＋３７＋３５＋８＋２＋１、５１＋３７＋３５＋８＋３＋１、５１＋３７＋３５＋８＋４＋１、５１＋３７＋３５＋８＋４＋２＋１、５１＋３７＋３５＋８＋４＋３＋１、５１＋３７＋３５＋８＋５＋１、５１＋３７＋３５＋８＋６＋１、５１＋３７＋３５＋８＋７＋１、５１＋３８＋１、５１＋３９＋３８＋１、５１＋４０＋３８＋１、５１＋４０＋３９＋３８＋１、５１＋４１、５１＋４２＋３８＋１、５１＋４２＋３９＋３８＋１、５１＋４２＋４０＋３８＋１、５１＋４２＋４０＋３９＋３８＋１、５１＋４２＋４１、５１＋４３＋１、５１＋４４＋４３＋１、５１＋４５＋４３＋１、５１＋４６＋４３＋１、５１＋４６＋４４＋４３＋１及び５１＋４６＋４５＋４３＋１。
【０１２３】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋３＋１」は、態様４）であって、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋３＋１」は、態様３）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「１１＋９＋８＋１」は、態様９）及び８）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様１１）を意味し、すなわち、態様「１１＋９＋８＋１」は、態様１１）の特徴によりさらに限定され、また態様８）及び９）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１２５】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
Ａｌｌｏｃ        アリルオキシカルボニル
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｓ              ４−ブロモベンゼンスルフォニル（ブロシレート）
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ            １、１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＨＶ              高真空条件
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メタンスルホニル（メシル）
Ｎｆ              ノナフルオロブタンスルフォニル
Ｎｓ              ４−ニトロベンゼンスルフォニル（ノシレート）
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  水酸化パラジウム炭素
Ｐｈ              フェニル
Ｐｙｒ            ピリジン
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
９，９−ジメチルキサンテン
【０１２６】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４若しくはＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃から１１０℃の間、好ましくは０℃から６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、
ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｓａｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【０１２７】
一般的反応技術２（メシレート又はヨージドを用いたアミンのアルキル化）：
アミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ若しくはＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃から＋８０℃の間で、所要のヨージド誘導体又はスルホネートとして活性化されたアルコール誘導体（ＯＭｓ、ＯＮｆ、ＯＮｓ、ＯＢｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ）と反応させる。さらなる詳細は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ（１９９９）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｍｉｎｅｓ、ｐ．７７９に記載されている。
【０１２８】
一般的反応技術３（アルコールの酸化）：
ＤＣＭ又はＴＨＦ等の有機溶媒中に溶解したアリル性又はベンジル性１級アルコールを、ＭｎＯ２により対応するアルデヒドへと酸化させる。さらなる方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９；Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ、ｐ．１２３４−１２３６中に見出すことができる。
【０１２９】
一般的反応技術４（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃から＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｆＣｌ、ＮｓＣｌ又は又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。
【０１３０】
一般的反応技術５（ヨード、クロロ又はブロモ誘導体の形成）：
一般的反応技術４を用いて得られたスルホネートは、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ中、４０℃から１２０℃の間の温度にて、ＮａＩ又はＮａＢｒ等のナトリウムハロゲン化物と反応させることができ、対応するヨージド誘導体を与える。あるいは、対応するブロミド又はクロリドはまた、対応するアルコール誘導体をＰＢｒ３又はＰＣｌ３とそれぞれ反応させることにより得ることができる。
【０１３１】
一般的反応技術６（アミノ保護基の除去）：
Ｃｂｚ保護基は、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で除くことができる。４−メトキシベンジル基は、純粋な又はＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡを用いて除去される。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１３２】
一般的反応技術７（ヒドロキシ保護基の除去）：
シリルエーテル基は、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さらに、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除くさらなる方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、１３３−１３９及び１４２−１４３（出版元：Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）にそれぞれ記載されている。ベンジル保護基は、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒による触媒的水素化分解により除去することができる。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１３３】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１３４】
以下のセクションａ）及びｂ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｕ及びＷは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、そして記載される。幾つかの場合においては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。
【０１３５】
式Ｉの化合物は、下記の方法ａ）又はｂ）により得ることができる：：
ａ）  式ＩＩの化合物
【０１３６】
【化１７】
2016504408.tif 000019
【０１３７】
（式中、Ｗは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＩＩＩの化合物
【０１３８】
【化１８】
2016504408.tif 000020
【０１３９】
（式中、Ｕ、Ｖ及びＲは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術１を用いて反応させるか；又は
ｂ）  セクションａ）に定義する式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
【０１４０】
【化１９】
2016504408.tif 000021
【０１４１】
（式中、Ｗは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａはヨウ素等のハロゲン又は基ＯＳＯ２ＲＡ（ＲＡは、アルキル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。）を表す。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる。
【０１４２】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１４３】
合成中間体の製造：
式ＩＩ及びＩＶの化合物：
式ＩＩ及びＩＶの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１４４】
【化２０】
2016504408.tif 000022
【０１４５】
スキーム１において、Ａはヨウ素等のハロゲン又は基ＯＳＯ２ＲＡ（ＲＡは、アルキル、トリフルオロメチル又はトリルを表す。）を表し、Ｘ、Ｗ及びＱは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧ１は、ベンジル、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のヒドロキシ保護基を表し、ＲＢは、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、かつ任意に、メタ位において、ハロゲンにより置換されたフェニル基又は式Ｗ２の基を表し、Ｒ２Ａは４−メトキシベンジルを表す。
【０１４６】
式Ｉ−１のカルボン酸は、ＥＤＣ等のペプチドカップリング試薬の存在下、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることができ（スキーム１）、次いで、一般的反応技術６によりＢｏｃ保護基を除去することにより、式Ｉ−２の誘導体を与える。式Ｉ−３の化合物は、式Ｉ−２の中間体をＣＤＩと反応させることにより得ることができる。式Ｉ−３の化合物はさらに、（トランス）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン及びＣｕＩの存在下、式Ｉ−４の誘導体と反応させることができ、次いで、ＴＦＡとトリフルオロメタンスルホン酸の混合物を用いて保護基ＰＧ１及びＲ２Ａを同時に除去することにより、式Ｉ−５の誘導体を与える。あるいは、式Ｉ−１の誘導体は、ＥＤＣ等のペプチドカップリング試薬の存在下、式Ｉ−６のヒドラジド誘導体と反応させることができ、
式Ｉ−７の誘導体を与え、これは、さらにＣＤＩを用いた処理により環化し、次いでＴＦＡ又は一般的反応技術７を用いて保護基ＰＧ１をを除去することにより、Ｗが式Ｉに定義する基Ｗ２とは異なり、ＰＧ１がＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳを表す式Ｉ−５の誘導体を与える。得られる式Ｉ−５のアルコール誘導体は、一般的反応技術３を用いて、式ＩＩのアルデヒドに酸化することができ、又は、一般的反応技術４を用いて、ＲＡがアルキル、トリフルオロメチル又はトリルを表す式ＣｌＳＯ２ＲＡの化合物と反応させ、次いで、得られる中間体スルホネートを、一般的反応技術５を用いて、ＮａＩ又はＮａＢｒと反応させることにより、ＡがＩ又はＢｒである式ＩＶの誘導体に変換することができる。
【０１４７】
式ＩＩＩの化合物：
式ＩＩＩの化合物は、ＷＯ２０１０／０４１１９４に記載の通りに製造することができる。
【０１４８】
式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の製造において使用される中間体：
式Ｉ−１の化合物は、市販されているか、又はＦＲ２７２７４１２に従って製造することができる。
【０１４９】
式Ｉ−４の化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。
【０１５０】
【化２１】
2016504408.tif 000023
【０１５１】
スキーム２において、Ｑ及びＸは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ２Ａは４−メトキシベンジルを表す。
【０１５２】
式ＩＩ−１の誘導体（市販されているか、又はＷＯ２０１２／０４１１９４、ＷＯ０１／３０７８２又はＲａｍｅｓｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１１）、６７、１１８７−１１９２に従って製造。）は、ＮａＨの存在下、４−メトキシベンジルクロリドと反応させることができ、式ＩＩ−２の中間体を与える。後者はさらに、（トランス）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン及びＣｕＩの存在下、ＮａＩとの反応により、式Ｉ−４の誘導体に変換することができる。
【０１５３】
ＲＢが、パラ位において、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）チオアルコキシにより置換され、任意に、メタ位において、フッ素により置換されたフェニル基又は式Ｗ２の基を表す式Ｉ−６の化合物は、ＷＯ２００８／０５４６００と同様に、ＮａＮＯ２を用いて市販のアニリンをジアゾ化し、次いで塩化スズを用いて還元することにより得られる。
【０１５４】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【０１５５】
実施例
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
【０１５６】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行った。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０１５７】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）により行った；溶出は、ＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。ＣＣに用いたＮＨ４ＯＨは、２５％水溶液である。
【０１５８】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにする。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数はＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにする。
【０１５９】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
ＭＳ１データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳ；
−  メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００ＳＤ；
−  ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３００００ＲＳ；
−  ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ；
−  ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  溶出液の流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）
ＭＳ２データ：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ；
−  その他は、ＭＳ１データを取得するためのパラメータに同じである。
【０１６０】
ＭＳ３データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  ポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ；
−  メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ；
−  ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２Ａ；
−  ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ；
−  ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ９０；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．００ｍｉｎ〜１．０７ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０７ｍｉｎ〜１．５７ｍｉｎ）。
【０１６１】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０１６２】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：８０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１６３】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：９５％Ａから５０％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜３．０ｍｉｎ）、５０％Ａから５％Ａへ（３．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１６４】
製造：
製造Ａ：  ５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
Ａ．ｉ．  Ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（ベンジルオキシ）ブタノイル）ヒドラジンカルボキシレート：
４−（ベンジルオキシ）酪酸（１５．５ｇ、市販）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ）及びＥＤＣ（２３．９２ｇ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解したものを、アルゴン下、２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈｅｐｔ／ＥＡ（１：２から０：１へ）を用いたＣＣにより精製し、無色のオイル（２２．８ｇ；収率９３％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０１６５】
Ａ．ｉｉ．    ４−ベンジルオキシ−酪酸  ヒドラジド：
中間体Ａ．ｉ（２２．５ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解したものをＴＦＡ（１１２
ｍＬ）で処理し、ｒｔにて１ｈさらに撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に取り、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成色の固体（１３．０ｇ；収率８５％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５ｍｉｎ。
【０１６６】
Ａ．ｉｉｉ．  ５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
中間体Ａ．ｉｉ（１２．９ｇ）をＤＣＥ（２８０ｍＬ）中に溶解したものをＣＤＩ（２０．１ｇ）で処理し、反応混合物を８０℃に１ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈｅｐｔ／ＥＡ（１：１）を用いたＣＣにより精製し、無色のオイル（１０．６ｇ；収率７３％）を得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３５．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０１６７】
製造Ｂ：  ３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｂ．ｉ．  ５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−（４−プロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
Ｋ２ＣＯ３（９８２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３６ｍｇ）及び（トランス）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１１２ｍＬ）の懸濁液を、アルゴンで５ｍｉｎパージした。１−ヨード−４−（ｎ−プロピル）ベンゼン（６５７ｍｇ）と製造Ａの化合物（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解したものを添加し、混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。混合物をｒｔに到達させ、そしてグラスファイバーフィルター上でろ過した。固体をＥＡで洗浄し、ろ液をＥＡで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で洗浄した。水層をＥＡで２回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈｅｐｔ／ＥＡ（１：１）を用いたＣＣにより精製し、褐色の固体（６３１ｍｇ；収率１００％）を得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ。
【０１６８】
Ｂ．ｉｉ．  ５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−プロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
中間体Ｂ．ｉ（６００ｍｇ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）中に溶解したものをＴＦＡ（６．５ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ）で処理し、ｒｔにて３０ｍｉｎさらに撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＴＥＡ（２０ｍＬ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解したもので滴下処理した。反応混合物を水とＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを０．１Ｎ  ＨＣｌ、水及び塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈｅｐｔ／ＥＡ（１：１）を用いたＣＣにより精製し、褐色のオイル（２７８ｍｇ；収率６２％）を得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０１６９】
Ｂ．ｉｉｉ．  ３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｂ．ｉｉ（２５０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解したものを１０℃まで冷却し、そしてＳＯ３．Ｐｙｒ錯体（３０４ｍｇ）をＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）中に溶解したもので５ｍｉｎに渡り滴下処理した。反応混合物をｒｔに到達させ、そしてこの温度にて１ｈさらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＴＢＭＥ中で撹拌し、そしてろ過し、褐色のオイル（１３５ｍｇ；収率５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．８７（ｓ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、４Ｈ）；２．５９（ｍ、２Ｈ）；１
．６２（ｍ、２Ｈ）；０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
製造Ｃ：  ３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｃ．ｉ．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−酪酸  Ｎ’−（４−イソプロピル−フェニル）−ヒドラジド：
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）オキシ］酪酸（１．２ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ）、ＨＯＢＴ（８９１ｍｇ）及びＥＤＣ（１．３２ｇ）でｒｔにて処理した。得られた溶液を、４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０３ｇ）で処理し、ｒｔにて一晩さらに撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液とＥＡで希釈した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈｅｐｔ／ＥＡ（４：１）を用いたＣＣにより精製し、橙色のオイル（１．０７ｇ；収率５５％）を得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。
【０１７１】
Ｃ．ｉｉ．  ５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
中間体Ｃ．ｉ（３５ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものをトリホスゲン（１５ｍｇ）で処理し、そして混合物を５０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに到達させ、水（５ｍＬ）の添加によりクェンチした。反応混合物をＥＡで希釈し、そして有機層を分離した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残った白色の固体（２０ｍｇ、収率７６％）を次の工程で直接使用した。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０１７２】
Ｃ．ｉｉｉ．  ３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｃ．ｉｉ（２０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル（２０ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５９．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０１７３】
製造Ｄ：  ３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｄ．ｉ．  ５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−（４−エチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
製造Ａの化合物（５００ｍｇ）と１−ブロモ−４−（エチルチオ）ベンゼン（３８６ｍｇ；市販）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル（４９９ｍｇ、収率７６％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ。
【０１７４】
Ｄ．ｉｉ．  ３−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
中間体Ｄ．ｉ（４６０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を橙色のオイル（１１４ｍｇ、収率３３％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０１７５】
Ｄ．ｉｉｉ．  ３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：中間体Ｄ．ｉｉ（１００ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進め
て、表題化合物を黄色のオイル（１００ｍｇ、収率１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．８７（ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７６】
製造Ｅ：  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｅ．ｉ．  ６−［５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−オキソ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
製造Ａの化合物（２．００ｇ）と６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．４８ｇ；ＷＯ２００９／１０４１５９に従って製造）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（２．８１ｇ；収率７９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。
【０１７７】
Ｅ．ｉｉ．  ６−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
中間体Ｅ．ｉ（１．６０ｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（２６０ｍｇ；収率２８％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０１７８】
Ｅ．ｉｉｉ．  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｅ．ｉｉ（５０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（４１ｍｇ、収率８３％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９１．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０１７９】
製造Ｆ：  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｆ．ｉ．  ６−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．７０ｇ；市販）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ）及び４−メトキシベンジルクロリド（１．１２ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に懸濁したものを、ｒｔにて２ｈ撹拌した。反応混合物をＥＡ及び水の間で分画した。水層をＥＡで抽出し、有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＴＢＭＥ／ＥＡで粉砕し、ろ過し、ＨＶ下で乾燥して、生成色の固体（２．３０ｇ；収率８９％）を得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。
【０１８０】
Ｆ．ｉｉ．  ６−［５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−オキソ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
製造Ａの化合物（５０ｍｇ）と中間体Ｆ．ｉ（６１９ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（３５０ｍｇ；収率３９％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．００ｍｉｎ。
【０１８１】
Ｆ．ｉｉｉ．  ６−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
中間体Ｆ．ｉｉ（３３０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を褐色の固体（７８ｍｇ、収率４４％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＭｅＣＮ付加体）；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１８２】
Ｆ．ｉｖ．  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｆ．ｉｉｉ（１３０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１９１ｍｇ；定量的収率）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３１．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＭｅＣＮ付加体）；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０１８３】
製造Ｇ：  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｇ．ｉ．  ６−クロロ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
６−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−３（４Ｈ）−オン（２．００ｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と４−メトキシ−ベンジルクロリド（１．７２ｇ）を出発物質として、製造Ｆ、工程Ｆ．ｉと同様に進めて、表題化合物を生成色の固体（２．８４ｇ；収率８９％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。
【０１８４】
Ｇ．ｉｉ．  ６−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｇ．ｉ（１．６０ｇ）をジオキサン（８ｍＬ）中に溶解したものを（トランス）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．３１５ｍＬ）、ＮａＩ（１．４９ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ）で処理した。反応混合物を８０℃にて３日間終夜加熱し、ｒｔに到達させ、そしてセライト上でろ過した。フィルターケークをＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をＥＡで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １：１）で精製し、黄色の固体（１．２８ｇ；収率６２％）を得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。
【０１８５】
Ｇ．ｉｉｉ．  ６−［５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−オキソ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
製造Ａの化合物（７７３ｍｇ）と中間体Ｇ．ｉｉ（１２６０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を褐色のオイル（５８０ｍｇ；収率４１％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ。
【０１８６】
Ｇ．ｉｖ．  ５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：
中間体Ｇ．ｉｉｉ（５６０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を橙色のフォーム（３４９ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ３（Ｅ
ＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１８７】
Ｇ．ｖ．  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｇ．ｉｖ（３７６ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物（３４７ｍｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．１３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１８８】
製造Ｈ：  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｈ．ｉ．  ６−［５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−オキソ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
製造Ａの化合物（３９６ｍｇ）と６−ヨード−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（１２６０ｍｇ；Ｍａｃｋｉｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２）、７８７−７９０に従って製造）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を橙色の固体（１１５ｍｇ、収率２１％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．３［Ｍ＋Ｈ＋］（ＭｅＣＮ付加体）；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０１８９】
Ｈ．ｉｉ．  ５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：
中間体Ｈ．ｉ（７０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（３１ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０１９０】
Ｈ．ｉｉｉ．  ３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｈ．ｉｉ（２５ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（３０ｍｇ）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］（ＭｅＣＮ付加体）；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０１９１】
製造Ｉ：  ３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｉ．ｉ．  ５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：製造Ａの化合物（７００ｍｇ）と６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（８０７ｍｇ；市販）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（３９７ｍｇ、収率３６％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６９．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。
【０１９２】
Ｉ．ｉｉ．  ３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：
中間体Ｉ．ｉ（３７０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（１１５ｍｇ、収率４１％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．３［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０１９３】
Ｉ．ｉｉｉ．  ３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｉ．ｉｉ（１００ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を明黄色のオイル（７２ｍｇ；収率７３％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０１９４】
製造Ｊ：  ３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
Ｊ．ｉ．  ５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
製造Ａの化合物（７００ｍｇ）と４−ヨードフェネトール（７４１ｍｇ；市販）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（６３２ｍｇ；収率６０％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ。
【０１９５】
Ｊ．ｉｉ．  ３−（４−エトキシ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン：
中間体Ｊ．ｉ（６００ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を橙色のオイル（２７６ｍｇ、収率３５％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０６．３［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０１９６】
Ｊ．ｉｉｉ．  ３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピオンアルデヒド：
中間体Ｊ．ｉｉ（２５０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（１６６ｍｇ；収率６７％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．３［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０１９７】
製造Ｋ：  （Ｓ）−１−アミノ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４（２Ｈ）−オン：
Ｋ．ｉ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９−メトキシ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）カーバメート：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （９−フルオロ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）カーバメート（１５０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４と同様に製造）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；４ｍＬ）中に溶解したものを、ＬｉＯＨ（水和物；６２ｍｇ）と６０℃にて一晩反応させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡに溶解し、水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体（１４２ｍｇ；収率９１％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０１９８】
Ｋ．ｉｉ．  （Ｓ）−１−アミノ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４（２Ｈ）−オン：
中間体Ｋ．ｉ（１２０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものをＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、ｒｔにて１ｈさらに撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、生成色の固体（６３ｍｇ；収率５８％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１７．１２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０１９９】
製造Ｌ：  （Ｓ）−１−アミノ−９−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４（２Ｈ）−オン：
Ｌ．ｉ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）カーバメート：
ＮａＨ（オイル中の６０％分散液；５９１ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁したものを、ベンジルアルコール（１．７ｍＬ）で処理し、そしてｒｔにて１５ｍｉｎさらに撹拌した。得られた懸濁液を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （９−フルオロ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）カーバメート（１０００ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４と同様に製造）で処理し、そしてｒｔにて一晩さらに撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水で処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水及び塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：０から９：１へ）で精製し、無色の固体（１２８０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２００】
Ｌ．ｉｉ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （９−ヒドロキシ−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）カーバメート：
中間体Ｌ．ｉ（１１００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁したものを、Ｐｄ／Ｃ（１０％；３０９ｍｇ）上で１ｈ水素化した。触媒をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させ、無色の固体（７４８ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．９４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２０１】
Ｌ．ｉｉｉ．  （Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル  トリフルオロメタンスルホネート：
中間体Ｌ．ｉｉ（３００ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁したものを、０℃まで冷却し、２，６−ルチジン（１５９ｍｇ）で処理した。反応混合物をこの温度にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３ｍＬ）で滴下処理した。反応混合物をこの温度にて２ｈさらに撹拌し、０℃に到達させ、水でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水及び塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、無色の固体（３１４ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．８４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０２０２】
Ｌ．ｉｖ．  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （９−メチル−４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）カーバメート：
中間体Ｌ．ｉｉｉ（２６５ｍｇ）、カリウム  メチルトリフルオロボレート（１１２ｍｇ）、ＣｓＣＯ３（６０８ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、錯体（１４９ｍｇ）の混合物を密封したフラスコに入れ、窒素で脱気した。混合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１）で処理し、６０℃にて４日間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：０から９：１へ）で精製し、生成色の固体（１６７ｍｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０２０３】
Ｌ．ｖ．  （Ｓ）−１−アミノ−９−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４（２Ｈ）−オン：
中間体Ｌ．ｉｖ（１１４ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものをＴＦＡ（０．７５ｍＬ）で処理し、ｒｔにてさらに１ｈ撹拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで抽出し、ＤＣＭで
洗浄した。水相を濃ＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨを１０とした。水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体（７２ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０１．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ。
【０２０４】
製造Ｍ：  （Ｓ）−１−アミノ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル：
Ｍ．ｉ．  （（Ｓ）−９−シアノ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｌ．ｉｉｉ（２５０ｍｇ）、シアン化亜鉛（６９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５８ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１９１ｍｇ）の混合物を、密封したフラスコに入れ、窒素で脱気した。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、そして８５℃にて一晩加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：０から９：１へ）で精製し、無色の固体（１６２ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１１．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２０５】
Ｍ．ｉｉ．  （Ｓ）−１−アミノ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル：
中間体Ｍ．ｉ（５４ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものをＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、ｒｔにて一晩さらに撹拌した。溶液を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成色の固体（１７ｍｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．０２（ｄ、Ｊ＝９．５ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝９．５ｈｚ、１Ｈ）；４．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．３ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１２．６ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．６ｈｚ、１Ｈ）；２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：  （Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３１ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｂの化合物（４０ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中に溶解したものをＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３０ｍｇ）で処理し、ｒｔにて２ｈ撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭの間で分画した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色のオイル（３９ｍｇ；収率５７％）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２０７】
実施例２：  （Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（３２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｂの化合物（４０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物を橙色のオイル（４２ｍｇ；収率６０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．３［
Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２０８】
実施例３：  （Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１５ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｂの化合物（１９ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ）による精製の後に、無色の固体（７ｍｇ；収率２１％）として得た。ＭＳ２（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２０９】
実施例４：  （Ｓ）−１−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｄの化合物（４０ｍｇ）を出発物質として、そして実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色のオイル（３６ｍｇ；収率５４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０２１０】
実施例５：  （Ｒ）−６−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（３０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｄの化合物（４０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、橙色のオイル（３３ｍｇ；収率４９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０２１１】
実施例６：  （Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（２０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、橙色の固体（５ｍｇ；収率１５％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２１２】
実施例７：  （Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（２０ｍｇ）を出発物質として、そして実施例１と同様に処理し、表題化合物を
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、橙色の固体（８ｍｇ；収率２５％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２１３】
実施例８：  （Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３９ｍｇ，ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（５６ｍｇ）を出発物質として、そして実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、橙色の固体（３０ｍｇ；収率３３％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２１４】
実施例９：  （Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（２０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、橙色の固体（１６ｍｇ；収率４８％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２１５】
実施例１０：  （Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｆの化合物（３３ｍｇ）を出発物質として、そして実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の粉末（１０ｍｇ；収率３０％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２１６】
実施例１１：  （Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３９ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｆの化合物（９３ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の粉末（２３ｍｇ；収率２５％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２１７】
実施例１２：  （Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン−４−オン（１４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｆの化合物（３３ｍｇ）を出発物質として、そして実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色の粉末（１０ｍｇ；収率３０％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２１８】
実施例１３：  （Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｆの化合物（３３ｍｇ）を出発物質として、そして実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色の粉末（１１ｍｇ；収率３４％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２１９】
実施例１４：  （Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２５ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｇの化合物（３７ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の粉末（６ｍｇ；収率１０％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２２０】
実施例１５：  （Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｈの化合物（３０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、橙色のフォーム（２０ｍｇ；収率４１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０２２１】
実施例１６：  （Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（２５ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｇの化合物（３７ｍｇ）を出発物質として、実施例１（方法１）と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製の後に、生成色の粉末（５ｍｇ；収率９％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２２２】
実施例１７：  （Ｓ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２５ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｇの化合物（３７ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色のフォーム（７ｍｇ；収率１１％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２２３】
実施例１８：  （Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（２５ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｇの化合物（３８ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の固体（７ｍｇ；収率１１％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２２４】
実施例１９：  （Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｈの化合物（１５ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色の粉末（１０ｍｇ；収率３４％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ。
【０２２５】
実施例２０：  （Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｈの化合物（１５ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色の粉末（５ｍｇ；収率１７％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０２２６】
実施例２１：  （Ｒ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｈの化合物（１５ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の粉末（４．５ｍｇ；収率１６％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０２２７】
実施例２２：  （Ｓ）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｉの化合物（７ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色の粉末（６ｍｇ；収率３６％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２２８】
実施例２３：  （Ｒ）−１−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｉの化合物（７ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、無色の粉末（８ｍｇ；収率４８％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２２９】
実施例２４：  （Ｓ）−６−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｉの化合物（７ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の粉末（９ｍｇ；収率５３％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０２３０】
実施例２５：  （Ｒ）−６−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｉの化合物（７ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の粉末（７ｍｇ；収率４２％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０２３１】
実施例２６：  （Ｒ）−９−フルオロ−１−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｂの化合物（３８ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、橙色のオイル（２１ｍｇ；収率３２％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４９．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２３２】
実施例２７：  （Ｓ）−７−フルオロ−６−｛３−［５−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（３０ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｂの化合物（３８ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、黄色のオイル（２５ｍｇ；収率３８％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５０．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２３３】
実施例２８：  （Ｓ）−１−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｊの化合物（１５ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、明黄色のオイル（１１ｍｇ；収率４３％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２３４】
実施例２９：  （Ｒ）−１−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｊの化合物（１５ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、明黄色のオイル（１４ｍｇ；収率５４％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５１．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０２３５】
実施例３０：  （Ｓ）−６−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｊの化合物（１５ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、明橙色のオイル（１１ｍｇ；収率４３％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２３６】
実施例３１：  （Ｒ）−６−｛３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｒ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（１２ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｊの化合物（１５ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、明黄色のオイル（９ｍｇ；収率３５％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２３７】
実施例３２：  （Ｒ）−１−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン−４−オン（７ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｄの化合物（９ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、明黄色のオイル（７ｍｇ；収率４４％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ。
【０２３８】
実施例３３：  （Ｓ）−６−｛３−［４−（４−エチルスルファニル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（Ｓ）−６−アミノ−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（７ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｄの化合物（９ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、明黄色のオイル（６ｍｇ；収率３８％）として得た。ＭＳ３（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２３９】
実施例３４：  （Ｓ）−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
（１Ｓ）−１−アミノ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（６．４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）により精製すること無く、黄色の固体（６ｍｇ；収率３８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２４０】
実施例３５：  （Ｓ）−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（６Ｓ）−６−アミノ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（６．４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、生成色の固体（３ｍｇ；収率２１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．９１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０２４１】
実施例３６：  （Ｒ）−６−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン：
（６Ｒ）−６−アミノ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−３−オン（６．４ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、そして実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、生成色の固体（４．７ｍｇ；収率３０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．００［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０２４２】
実施例３７：  （Ｓ）−３−フルオロ−４−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
（Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７（５Ｈ）−オン（７ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、無色の固体（６ｍｇ；収率３６％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．９３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２４３】
実施例３８：  （Ｒ）−３−フルオロ−４−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７−オン：
（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］［１，５］ナフチリジン−７（５Ｈ）−オン（７ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、無色の固体（６ｍｇ；収率３４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ。
【０２４４】
実施例３９：  （Ｓ）−９−メトキシ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｋの化合物（７．５ｍｇ）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、橙色の固体（４ｍｇ；収率２６％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．９７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２４５】
実施例４０：  （Ｓ）−９−メチル−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン：
製造Ｌの化合物（６．８ｍｇ）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、無色の固体（４ｍｇ；収率２４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７４．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２４６】
実施例４１：  （Ｓ）−４−オキソ−１−｛３−［５−オキソ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピルアミノ｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル：
製造Ｍの化合物（７．３ｍｇ）と製造Ｅの化合物（１０ｍｇ）を出発物質として、実施例１と同様に処理し、表題化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（８．２ｍｇ；収率４９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１１．４９（ｍ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝９．５ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１０．７ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝９．５ｈｚ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝９．５ｈｚ、１Ｈ）；４．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．１ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｓ、２Ｈ）；４．４１（ｍ、１Ｈ）；４．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２．７ｈｚ、１ｈ）；２．８１（ｔ、Ｊ＝７．４ｈｚ、２Ｈ）；２．７３（ｍ、２Ｈ）；２．５５（ｓ、１Ｈ）；１．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ１（ＥＳ
Ｉ、ｍ／ｚ）：４８５．９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２４７】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０２４８】
結果：
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
【０２４９】
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣｓはｍｇ／ｌで表す。）。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  Ａ９４９及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ  Ｔ６４７４は、多剤耐性系統（特に、キノロン耐性）であり、一方、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  Ａ８９４は、キノロン感受性の系統であり、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ２９２１３は、メチシリン感受性及びキノロン感受性の系統である。
【０２５０】
【表１】
2016504408.tif 000024
【０２５１】
【表２】
2016504408.tif 000025
【国際調査報告】
2016504408.tif 000037
2016504408.tif 000038