(57)【要約】  ウイルスＲＮＡポリメラーゼ活性またはウイルス複製の阻害、およびウイルス感染の治療に使用するのに適した、その薬学的に許容される塩を含む、複素環塩基に結合したアザ糖を含む化合物が開示されている。この化合物は、一部には、特に、具体的には経口投与を含む腸内投与に関連した、活性薬剤成分にとって好ましい薬物動態により特徴付けられる。上述した１種類以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びにそれを調製する方法も開示されている。ウイルスＲＮＡポリメラーゼ活性、ウイルス複製を阻害する方法、およびウイルス感染を治療する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化１】
2016504284.tif 000101
からなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ10からなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒxは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒyは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒsは、式：
【化２】
2016504284.tif 000102
により表され；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ5は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【請求項２】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化３】
2016504284.tif 000103
からなる群より選択され、
Ｗは、発生毎に独立して、ＣＲxまたはＮであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ10からなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒxは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒyは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒsは、式：
【化４】
2016504284.tif 000104
により表され；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ5は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【請求項３】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化５】
2016504284.tif 000105
からなる群より選択され：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ10からなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒxは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒyは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒsは：
【化６】
2016504284.tif 000106
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【請求項４】
Ｒsが：
【化７】
2016504284.tif 000107
からなる群より選択される、請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒsが：
【化８】
2016504284.tif 000108
からなる群より選択される、請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒsが：
【化９】
2016504284.tif 000109
からなる群より選択される、請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒsが：
【化１０】
2016504284.tif 000110
からなる群より選択される、請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒsが：
【化１１】
2016504284.tif 000111
からなる群より選択される、請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＨ、メチル、またはエチルである、請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がリン酸基、ピロリン酸基、ホスホラミダイト、亜リン酸基、またはホスホン酸基である、請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がホスホリルまたはアミノホスホリルである、請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がアミノホスホリルであり；
アミノホスホリルが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ50）ＮＲ51Ｒ52であり；
Ｒ50が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ2）mＳＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨからなる群より選択され；
ｍが１または２であり；
Ｒ51が、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ52が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−ＣＲ60Ｒ61Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ62からなる群より選択され；
Ｒ60およびＲ61は、各々独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ62は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される；
請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒs−Ｂが：
【化１２】
2016504284.tif 000112
からなる群より選択され；
Ｒxが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＮＨ2、アミノアルキル、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される；
請求項１から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ＲxがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１から１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ＲxがＨ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１から１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒxがエテニルまたはエチニルである、請求項１から１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ＲxがＣＮ、ＮＨ2、またはアミノアルキルである、請求項１から１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化１３】
2016504284.tif 000113
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【化１４】
2016504284.tif 000114
により表され；
Ｌ1は結合であり；
Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、Ｏ、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【請求項１９】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化１５】
2016504284.tif 000115
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【化１６】
2016504284.tif 000116
により表され；
Ｌ1、Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【請求項２０】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化１７】
2016504284.tif 000117
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【化１８】
2016504284.tif 000118
により表され；
Ｌ1、Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【請求項２１】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化１９】
2016504284.tif 000119
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【化２０】
2016504284.tif 000120
により表され；
Ｌ1、Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【請求項２２】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化２１】
2016504284.tif 000121
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【化２２】
2016504284.tif 000122
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくは
Ｒ5、Ｒ6、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【請求項２３】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化２３】
2016504284.tif 000123
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【化２４】
2016504284.tif 000124
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6が両方ともＨではないという条件で、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【請求項２４】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化２５】
2016504284.tif 000125
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【化２６】
2016504284.tif 000126
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくは
Ｒ5、Ｒ6、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【請求項２５】
Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ここで、
Ｒs−Ｂは：
【化２７】
2016504284.tif 000127
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【化２８】
2016504284.tif 000128
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくは
Ｒ5、Ｒ6、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【請求項２６】
Ｒsが：
【化２９】
2016504284.tif 000129
からなる群より選択される、請求項１８から２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒsが：
【化３０】
2016504284.tif 000130
からなる群より選択される、請求項１８から２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒsが：
【化３１】
2016504284.tif 000131
からなる群より選択される、請求項１８から２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒsが：
【化３２】
2016504284.tif 000132
からなる群より選択される、請求項１８から２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒsが：
【化３３】
2016504284.tif 000133
からなる群より選択される、請求項１８から２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ5−Ｒ5がＨである、請求項１８から２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ4−Ｒ4がＨである、請求項１８から２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ7が−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である、請求項１８から２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14がＨである、請求項１８、２０または２１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14がＨである、請求項１９記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ1が、リン酸基、ピロリン酸基、ホスホラミダイト、亜リン酸基、およびホスホン酸基からなる群より選択される、請求項１８から２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1がホスホリルまたはアミノホスホリルである、請求項１８から２１いずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1がアミノホスホリルであり、
アミノホスホリルは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ50）ＮＲ51Ｒ52であり、
Ｒ50は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ2）mＳＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨからなる群より選択され；
ｍは１または２であり；
Ｒ51はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ52は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−ＣＲ60Ｒ61Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ62からなる群より選択され、
Ｒ60およびＲ61の各々は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ62は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される、請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ50がＨである、請求項１から３８いずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ50がアリールである、請求項１から３９いずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ50が−（ＣＨ2）mＳＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨである、請求項１から４０いずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
ｍが２である、請求項１から４１いずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ51がＨである、請求項１から４２いずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ52がアラルキルである、請求項１から４３いずれか１項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ52が−ＣＲ60Ｒ61Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ62である、請求項１から４４いずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ60がＨであり、Ｒ61が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ62が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１から４５いずれか１項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1が：
【化３４】
2016504284.tif 000134
からなる群より選択され、式中、
Ｒ15が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および天然に存在するアミノ酸側鎖からなる群より選択され；
Ｒ16が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もくしはＲ16は、それが結合する酸素と一緒になって、天然に存在するアミノ酸であることがあり；
Ｒ17が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ18が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および天然に存在するアミノ酸側鎖からなる群より選択され；もしくはＲ17およびＲ18は、一緒になって、４、５または６員環を形成することがあり；
Ｒ19が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される、請求項１から４６いずれか１項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒsが、
【化３５】
2016504284.tif 000135
からなる群より選択される、
【化３６】
2016504284.tif 000136
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化３７】
2016504284.tif 000137
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
Ｒ16は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もくしはＲ16は、それが結合する酸素と一緒になって、天然に存在するアミノ酸であることがあり；
Ｒ18は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および天然に存在するアミノ酸側鎖からなる群より選択され；
Ｒ19は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ22は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ17およびＲ22は、一緒になって、４、５または６員環を形成することがあり；
Ｂは：
【化３８】
2016504284.tif 000138
からなる群より選択される。
【請求項５０】
【化３９】
2016504284.tif 000139
からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
【化４０】
2016504284.tif 000140
からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
請求項１から５１いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５３】
ウイルスの複製を阻害する方法であって、
ウイルスを有効量の請求項１から５１いずれか１項記載の化合物と接触させる工程、
を有してなる方法。
【請求項５４】
対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、
それを必要とする対象に有効量の請求項１から５１いずれか１項記載の化合物を投与する工程、
を有してなる方法。
【請求項５５】
前記ウイルスルが、ＲＮＡウイルスからなる群より選択される、請求項５３または５４記載の方法。
【請求項５６】
前記ウイルスが、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、トガウイルス科、ピコルナウイルス科、およびコロナウイルス科からなる群より選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、エボラウイルス、コクサッキーウイルス、ウエストナイルウイルス、天然痘ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラ・クロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、クリミア・コンゴウイルス、マールブルグ・ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、プンタトロウイルス、タカリベウイルス、およびピキンデウイルスからなる群より選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記ウイルスが、アデノウイルス、デング熱ウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、フニンウイルス、麻疹ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ピキンデウイルス、プンタトロウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ＳＡＲＳウイルス、タカリベウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、および黄熱病ウイルスからなる群より選択される、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記ウイルスが、エボラウイルス、黄熱病ウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、およびＢ型インフルエンザウイルスからなる群より選択される、請求項５８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１２年１１月１６日に出願された、米国仮特許出願第６１／７２７４６８号への優先権の恩恵を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、抗ウイルス性アザ糖を含有するヌクレオシドに関する。
【背景技術】
【０００３】
ウイルスは、哺乳類および特にヒトを含む動物における多くの感染病の原因である。細菌の感染とは異なり、ウイルス感染の予防と治療に効果的な薬剤は比較的数少ない。ウイルスゲノム転写、翻訳、および複製を含むウイルス性疾患の生態学は、今ではよく理解されている。ＲＮＡ含有ウイルスにおいて、重要な酵素は、ウイルスゲノム複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、マイナス鎖ＲＮＡを有する、ＤＮＡ段階のないＲＮＡ含有ウイルス全てのゲノムにおいてコード化された必須タンパク質である。この酵素は、所定のＲＮＡ鋳型に相補的なＲＮＡ鎖の合成を触媒する。ウイルスの複製はＲＮＡポリメラーゼに依存するので、この酵素は、新たな抗ウイルス性化合物の開発における見込みのある標的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、Ｒsがアザ糖であり、Ｂが複素環塩基である、その薬学的に許容される塩を含む式Ｒs−Ｂにより表される化合物を提供する。この化合物は、ウイルスＲＮＡポリメラーゼの活性またはウイルスの複製の阻害、およびウイルス感染の治療に使用するのに適している。この化合物は、一部には、特に、具体的には経口投与を含む腸内投与に関連した、活性薬剤成分に関する好ましい薬物動態により特徴付けられる。本発明は、式Ｒs−Ｂにより表される１種類以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びにそれを調製する方法も提供する。ウイルスＲＮＡポリメラーゼの活性、ウイルスの複製を阻害する方法、およびウイルス感染を治療する方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【０００６】
【化１】
2016504284.tif 000002
【０００７】
からなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ10からなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒxは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒyは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒsは、式：
【０００８】
【化２】
2016504284.tif 000003
【０００９】
により表され；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ5は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００１０】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００１１】
【化３】
2016504284.tif 000004
【００１２】
からなる群より選択され、
Ｗは、発生毎に独立して、ＣＲxまたはＮであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ10からなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒxは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒyは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒsは、式：
【００１３】
【化４】
2016504284.tif 000005
【００１４】
により表され；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ5は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、アジド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００１５】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００１６】
【化５】
2016504284.tif 000006
【００１７】
からなる群より選択され：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ10からなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒxは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒyは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｎ（Ｒ0）2、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒsは：
【００１８】
【化６】
2016504284.tif 000007
【００１９】
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００２０】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒsが：
【００２１】
【化７】
2016504284.tif 000008
【００２２】
からなる群より選択される、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００２３】
本発明の別の実施の形態は、Ｒsが：
【００２４】
【化８】
2016504284.tif 000009
【００２５】
からなる群より選択される、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００２６】
本発明のさらに別の実施の形態は、Ｒsが：
【００２７】
【化９】
2016504284.tif 000010
【００２８】
からなる群より選択される、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００２９】
本発明のまたさらに別の実施の形態は、Ｒsが：
【００３０】
【化１０】
2016504284.tif 000011
【００３１】
からなる群より選択される、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００３２】
本発明の別の実施の形態は、Ｒsが：
【００３３】
【化１１】
2016504284.tif 000012
【００３４】
からなる群より選択される、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、Ｒ1がＨ、メチル、またはエチルである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、Ｒ1がリン酸基、ピロリン酸基、ホスホラミダイト、亜リン酸基、またはホスホン酸基である、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００３７】
本発明の別の実施の形態は、Ｒ1がホスホリルまたはアミノホスホリルである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００３８】
本発明のさらに別の実施の形態は、Ｒ1がアミノホスホリルであり；
アミノホスホリルが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ50）ＮＲ51Ｒ52であり；
Ｒ50が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ2）mＳＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨからなる群より選択され；
ｍが１または２であり；
Ｒ51が、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ52が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−ＣＲ60Ｒ61Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ62からなる群より選択され；
Ｒ60およびＲ61は、各々独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ62は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される；
上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００３９】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒs−Ｂが：
【００４０】
【化１２】
2016504284.tif 000013
【００４１】
からなる群より選択され；
Ｒxが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＮＨ2、アミノアルキル、ＮＯ2、アジド、ハロゲン化物、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される；
上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００４２】
本発明の別の実施の形態は、ＲxがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００４３】
本発明のさらに別の実施の形態は、ＲxがＨ、メチル、エチル、またはプロピルである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００４４】
本発明のまたさらに別の実施の形態は、Ｒxがエテニルまたはエチニルである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００４５】
本発明の別の実施の形態は、ＲxがＣＮ、ＮＨ2、またはアミノアルキルである、上述した化合物のいずれか１つに関する。
【００４６】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００４７】
【化１３】
2016504284.tif 000014
【００４８】
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【００４９】
【化１４】
2016504284.tif 000015
【００５０】
により表され；
Ｌ1は結合であり；
Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、Ｏ、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００５１】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００５２】
【化１５】
2016504284.tif 000016
【００５３】
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【００５４】
【化１６】
2016504284.tif 000017
【００５５】
により表され；
Ｌ1、Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００５６】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００５７】
【化１７】
2016504284.tif 000018
【００５８】
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【００５９】
【化１８】
2016504284.tif 000019
【００６０】
により表され；
Ｌ1、Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００６１】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００６２】
【化１９】
2016504284.tif 000020
【００６３】
からなる群より選択され：
Ｒsは、式：
【００６４】
【化２０】
2016504284.tif 000021
【００６５】
により表され；
Ｌ1、Ｌ4、Ｌ5、およびＬ6は、各々独立して、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｌ7は、結合、Ｏ、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ0）2−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ0）2−ＮＨ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン化物、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、ＯＲ0、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、またはＳＲ0であり；
もしくは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、またはＲ2およびＲ3は、一緒になって、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ホスホリル、およびＣ1〜Ｃ6アルキルホスホリルからなる群より選択されることがあり；
もしくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それらが結合する炭素原子の間に結合を形成することがあり；
Ｒ4は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ホスホリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ5は存在しないこともあり；
Ｒ7はＨであり；もしくはＲ6、Ｒ7、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ0、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択される。
【００６６】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００６７】
【化２１】
2016504284.tif 000022
【００６８】
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【００６９】
【化２２】
2016504284.tif 000023
【００７０】
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくは
Ｒ5、Ｒ6、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【００７１】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００７２】
【化２３】
2016504284.tif 000024
【００７３】
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【００７４】
【化２４】
2016504284.tif 000025
【００７５】
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6が両方ともＨではないという条件で、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【００７６】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００７７】
【化２５】
2016504284.tif 000026
【００７８】
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【００７９】
【化２６】
2016504284.tif 000027
【００８０】
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくは
Ｒ5、Ｒ6、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【００８１】
本発明の１つの態様は、Ｒs−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
Ｒs−Ｂは：
【００８２】
【化２７】
2016504284.tif 000028
【００８３】
からなる群より選択され：
Ｒsは：
【００８４】
【化２８】
2016504284.tif 000029
【００８５】
からなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノアシル、アミノチオニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｒ10ＯＣ（Ｏ）−、ホスホリル、およびアミノホスホリルからなる群より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ10は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、ＯＲ0、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｒ0は、発生毎に独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｌ5は、結合または−Ｃ（Ｒ0）2−Ｏ−であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、またはカルボキシルからなる群より選択され；もしくはＲ4は存在しないこともあり；
Ｘ1は、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｎ（Ｒ0）2、ＳＨ、チオアルキル、ＯＲ0、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、カルボキシル、ＣＮ、アジド、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＲ0、Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、ＳＨ、チオアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびハロゲン化物からなる群より選択され；
Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくは
Ｒ5、Ｒ6、およびそれらが結合する窒素が、一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ20Ｒ21を表し；
Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される。
【００８６】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒsが：
【００８７】
【化２９】
2016504284.tif 000030
【００８８】
からなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【００８９】
本発明の別の実施の形態は、Ｒsが：
【００９０】
【化３０】
2016504284.tif 000031
【００９１】
からなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【００９２】
本発明のさらに別の実施の形態は、Ｒsが：
【００９３】
【化３１】
2016504284.tif 000032
【００９４】
からなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【００９５】
本発明のまたさらに別の実施の形態は、Ｒsが：
【００９６】
【化３２】
2016504284.tif 000033
【００９７】
からなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【００９８】
本発明の別の実施の形態は、Ｒsが：
【００９９】
【化３３】
2016504284.tif 000034
【０１００】
からなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【０１０１】
本発明の１つの実施の形態は、Ｌ5−Ｒ5がＨである、上述した化合物に関する。
【０１０２】
本発明の１つの実施の形態は、Ｌ4−Ｒ4がＨである、上述した化合物に関する。
【０１０３】
本発明の１つの実施の形態は、Ｌ7が−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である、上述した化合物に関する。
【０１０４】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14がＨである、上述した化合物に関する。
【０１０５】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14がＨである、上述した化合物に関する。
【０１０６】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ1が、リン酸基、ピロリン酸基、ホスホラミダイト、亜リン酸基、およびホスホン酸基からなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【０１０７】
本発明の別の実施の形態は、Ｒ1がホスホリルまたはアミノホスホリルである、上述した化合物に関する。
【０１０８】
本発明のさらに別の実施の形態は、Ｒ1がアミノホスホリルであり、
アミノホスホリルは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ50）ＮＲ51Ｒ52であり、
Ｒ50は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−（ＣＨ2）mＳＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨからなる群より選択され；
ｍは１または２であり；
Ｒ51はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ52は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、および−ＣＲ60Ｒ61Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ62からなる群より選択され、
Ｒ60およびＲ61の各々は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ62は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【０１０９】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ50がＨである、上述した化合物に関する。
【０１１０】
本発明の別の実施の形態は、Ｒ50がアリールである、上述した化合物に関する。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施の形態は、Ｒ50が−（ＣＨ2）mＳＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨである、上述した化合物に関する。
【０１１２】
本発明の１つの実施の形態は、ｍが２である、上述した化合物に関する。
【０１１３】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ51がＨである、上述した化合物に関する。
【０１１４】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ52がアラルキルである、上述した化合物に関する。
【０１１５】
本発明の別の実施の形態は、Ｒ52が−ＣＲ60Ｒ61Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ62である、上述した化合物に関する。
【０１１６】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ60がＨであり、Ｒ61が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｒ62が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、上述した化合物に関する。
【０１１７】
本発明の１つの実施の形態は、Ｒ1が：
【０１１８】
【化３４】
2016504284.tif 000035
【０１１９】
からなる群より選択され、式中、
Ｒ15が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および天然に存在するアミノ酸側鎖からなる群より選択され；
Ｒ16が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もくしはＲ16は、それが結合する酸素と一緒になって、天然に存在するアミノ酸であることがあり；
Ｒ17が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ18が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および天然に存在するアミノ酸側鎖からなる群より選択され；もしくはＲ17およびＲ18は、一緒になって、４、５または６員環を形成することがあり；
Ｒ19が、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択される、上述した化合物に関する。
【０１２０】
本発明の別の態様は、Ｒsが、
【０１２１】
【化３５】
2016504284.tif 000036
【０１２２】
からなる群より選択される、
【０１２３】
【化３６】
2016504284.tif 000037
【０１２４】
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
本発明の別の態様は、
【０１２６】
【化３７】
2016504284.tif 000038
【０１２７】
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ16は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もくしはＲ16は、それが結合する酸素と一緒になって、天然に存在するアミノ酸であることがあり；
Ｒ18は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および天然に存在するアミノ酸側鎖からなる群より選択され；
Ｒ19は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ22は、発生毎に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；もしくはＲ17およびＲ22は、一緒になって、４、５または６員環を形成することがあり；
Ｂは：
【０１２８】
【化３８】
2016504284.tif 000039
【０１２９】
からなる群より選択される。
【０１３０】
本発明の別の態様は、
【０１３１】
【化３９】
2016504284.tif 000040
【０１３２】
からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
本発明の別の態様は、
【０１３４】
【化４０】
2016504284.tif 000041
【０１３５】
からなる群より選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
本発明のある態様は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１３７】
本発明のある態様は、医薬組成物を調製する方法である。その方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と混ぜ合わせる工程を含む。
【０１３８】
本発明の化合物は、特定のウイルスの核酸ポリメラーゼ活性を阻害するのに有用である。本発明の化合物は、ウイルスの複製を阻害するまたはウイルス感染を治療するのにも有用である。
【０１３９】
動物のＲＮＡウイルスは、それらのゲノムと複製様式（並びに古いボルティモア分類に基づく数値群）に基づいて３つの異なる群に分類される：
２本鎖（ｄｓ）ＲＮＡウイルス（ボルティモア分類の第３群）は、各々が１つ以上のウイルスタンパク質をコードする、１つから多くの異なるＲＮＡ分子を含有する。ｄｓＲＮＡの例にレオウイルス科がある。
【０１４０】
プラス鎖の１本鎖（ｓｓ）ＲＮＡウイルス（ボルティモア分類の第４群）は、まるでｍＲＮＡであるかのように直接利用されるゲノムを有し、１つのタンパク質を産生し、それが、宿主およびウイルスタンパク質によって変性されて、複製に必要な様々なタンパク質を形成する。これらの内の１つにＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがあり、これは、そのウイルスＲＮＡをコピーして２本鎖複製形態を形成し、これは転じて、新たなビリオンの形成を指示する。プラス鎖のｓｓＲＮＡウイルスの例としては、トガウイルス科、フラビウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、およびトガウイルス科が挙げられる。
【０１４１】
マイナス鎖のｓｓＲＮＡウイルス（ボルティモア分類の第５群）は、プラス鎖のＲＮＡを形成するためには、それらのゲノムがＲＮＡポリメラーゼによりコピーされなければならない。これは、ウイルスがそれと共にＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ酵素を持っていかなければならないことを意味する。次いで、プラス鎖のＲＮＡ分子がウイルスｍＲＮＡとして働き、それが宿主のリボソームによってタンパク質に翻訳される。結果として得られるタンパク質は、カプシドタンパク質およびＲＮＡレプリカーゼなどの新たなビリオンの合成を指示し、これは、新たなマイナス鎖のＲＮＡ分子を産生するために使用される。マイナス鎖のｓｓＲＮＡウイルスとしては、ボルナウイルス科、フィロウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、アレナウイルス科、およびブニヤウイルス科が挙げられる。
【０１４２】
レトロウイルス（ボルティモア分類の第６群）は、１本鎖ＲＮＡゲノムを有するが、一般には、複製するためにＤＮＡ中間体を使用するので、ＲＮＡウイルスとは考えられない。脱殻された後にウイルス自体に由来するウイルス酵素である、逆転写酵素は、ウイルスＲＮＡをＤＮＡの相補鎖に変換し、ウイルスＤＮＡの２本鎖分子を産生するためにこれがコピーされる。このＤＮＡが組み込まれた後、コード化された遺伝子の発現により、新たなビリオンの形成がもたらされるであろう。レトロウイルスとしては、制限するものではなく、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が挙げられる。
【０１４３】
本発明の態様は、ウイルスのウイルス核酸ポリメラーゼ活性を阻害する方法である。この方法は、そのウイルスのウイルス核酸ポリメラーゼを有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む。
【０１４４】
１つの実施の形態において、そのウイルス核酸ポリメラーゼはＤＮＡポリメラーゼである。
【０１４５】
１つの実施の形態において、そのウイルス核酸ポリメラーゼはＲＮＡポリメラーゼである。
【０１４６】
１つの実施の形態において、そのウイルスは、ＲＮＡウイルスからなる群より選択される。
【０１４７】
１つの実施の形態において、そのウイルスは、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、トガウイルス科、ピコルナウイルス科、およびコロナウイルス科からなる群より選択される。
【０１４８】
１つの実施の形態において、そのウイルスは、アデノウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、エボラウイルス、コクサッキーウイルス、ウエストナイルウイルス、天然痘ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラ・クロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、クリミア・コンゴウイルス、マールブルグ・ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、プンタトロウイルス、タカリベウイルス、およびピキンデウイルスからなる群より選択される。
【０１４９】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、アデノウイルス、デング熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、フニンウイルス、麻疹ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ピキンデウイルス、プンタトロウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ＳＡＲＳウイルス、タカリベウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、および黄熱病ウイルスからなる群より選択される。
【０１５０】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、エボラウイルス、黄熱病ウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、およびＢ型インフルエンザウイルスからなる群より選択される。
【０１５１】
本発明のある態様は、ウイルスの複製を阻害する方法である。この方法は、ウイルスを有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによって、そのウイルスの複製を阻害する工程を含む。
【０１５２】
１つの実施の形態において、前記ウイルスはＲＮＡウイルスからなる群より選択される。
【０１５３】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、トガウイルス科、ピコルナウイルス科、およびコロナウイルス科からなる群より選択される。
【０１５４】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、アデノウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、エボラウイルス、コクサッキーウイルス、ウエストナイルウイルス、天然痘ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラ・クロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、クリミア・コンゴウイルス、マールブルグ・ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、プンタトロウイルス、タカリベウイルス、およびピキンデウイルスからなる群より選択される。
【０１５５】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、アデノウイルス、デング熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、フニンウイルス、麻疹ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ピキンデウイルス、プンタトロウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ＳＡＲＳウイルス、タカリベウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、および黄熱病ウイルスからなる群より選択される。
【０１５６】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、エボラウイルス、黄熱病ウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、およびＢ型インフルエンザウイルスからなる群より選択される。
【０１５７】
本発明のある態様は、対象におけるウイルス感染を治療する方法である。その方法は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【０１５８】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、ＲＮＡウイルスからなる群より選択される。
【０１５９】
１つの実施の形態において、そのウイルスは、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、トガウイルス科、ピコルナウイルス科、およびコロナウイルス科からなる群より選択される。
【０１６０】
１つの実施の形態において、そのウイルスは、アデノウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、エボラウイルス、コクサッキーウイルス、ウエストナイルウイルス、天然痘ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、ハンタウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ラ・クロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、クリミア・コンゴウイルス、マールブルグ・ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、プンタトロウイルス、タカリベウイルス、およびピキンデウイルスからなる群より選択される。
【０１６１】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、アデノウイルス、デング熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、フニンウイルス、麻疹ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ピキンデウイルス、プンタトロウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ＳＡＲＳウイルス、タカリベウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、および黄熱病ウイルスからなる群より選択される。
【０１６２】
１つの実施の形態において、前記ウイルスは、エボラウイルス、黄熱病ウイルス、マールブルグ・ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、およびＢ型インフルエンザウイルスからなる群より選択される。
【０１６３】
定義
ここに用いた「アルキル」という用語は、専門用語であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を称する。特定の実施の形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、主鎖に約３０以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ1〜Ｃ30、分岐鎖についてはＣ3〜Ｃ30）、あるいは、約２０以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、その環構造に約３から約１０の炭素原子、あるいは、その環構造に約５、６または７の炭素原子を有する。
【０１６４】
「アミノ」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、未置換および置換アミン、例えば、一般式：
【０１６５】
【化４１】
2016504284.tif 000042
【０１６６】
により表される部分を称し、式中、Ｒa、Ｒb、およびＲcの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）x−Ｒdを表し、またはＲaおよびＲbは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、環構造に４から８の原子を有する複素環を完成し、Ｒdは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表し、ｘはゼロまたは１から８の範囲の整数である。特定の実施の形態において、ＲaまたはＲbの一方のみがカルボニルであってよく、例えば、Ｒa、Ｒbおよび前記窒素が一緒になってイミドを形成しない。他の実施の形態において、ＲaおよびＲb（および必要に応じてＲc）の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）x−Ｒdを表す。
【０１６７】
「アシル」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、形態ＲＣＯ−の任意の基またはラジカルを称し、式中、Ｒは任意の有機基、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである。代表的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、およびマロニルが挙げられる。
【０１６８】
ここに用いた「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を称する。
【０１６９】
「アミノアシル」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、１つ以上のアミノ基により置換されたアシル基を称する。
【０１７０】
ここに用いた「アミノチオニル」という用語は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが、硫黄により置換され、それゆえ、形態ＲＣ（Ｓ）−のものであるアミノアシルの類似体を称する。
【０１７１】
「ホスホリル」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、一般に、式：
【０１７２】
【化４２】
2016504284.tif 000043
【０１７３】
により表され（式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す）、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2であってよい。例えば、アルキルを置換するために使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
【０１７４】
【化４３】
2016504284.tif 000044
【０１７５】
により表され（式中、Ｑ５０およびＲ５９の各々は、独立して、先に定義されており、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す）、例えば、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2であってよい。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【０１７６】
ここに用いた「アミノホスホリル」は、ここに定義されるような少なくとも１つのアミノ基により置換されたホスホリル基、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＭｅ2を称する。
【０１７７】
ここに用いた「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を称する。
【０１７８】
ここに用いた「チオカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｓ）−を称する。
【０１７９】
ここに用いた「アルキルホスホリル」という用語は、ここに定義されるような少なくとも１つのアルキル基により置換されたホスホリル基、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅを称する。
【０１８０】
ここに用いた「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−を称する。
【０１８１】
「アリール」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、単環、二環および多環芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびピレンを称する。その芳香環は、１つ以上の環位置で、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、シアノなどの１つ以上の置換基により置換されてもよい。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接環に共通している２つ以上の環式環(cyclic ring)を有する多環式環系（それらの環は「縮合環」である）も含み、ここで、それらの環の少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。
【０１８２】
「ヘテロ原子」は、当該技術分野で認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。説明のヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、およびセレンを含み、あるいは、酸素、窒素または硫黄を含む。
【０１８３】
「ヘテロアリール」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、環構造に１つ以上のヘテロ原子を有する単環、二環および多環芳香族基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを称する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の環位置で、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、シアノなどの１つ以上の置換基により置換されてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接環に共通している２つ以上の環式環(cyclic ring)を有する多環式環系（それらの環は「縮合環」である）も含み、ここで、それらの環の少なくとも１つは、環構造に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい。
【０１８４】
「アラルキル」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、アリール基により置換されたアルキル基を称する。
【０１８５】
「ヘテロアラルキル」という用語は、専門用語であり、ここに用いたように、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基を称する。
【０１８６】
本発明の組成物中に含まれるある化合物は、特定の幾何学形態または立体異性体で存在してもよい。その上、本発明の化合物は光学的に活性であってもよい。本発明は、本発明の範囲内に含まれるものとして、シスおよびトランス異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含むそのような化合物の全てを意図する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換に存在してもよい。そのような異性体の全て、並びにその混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【０１８７】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉合成により調製しても、キラル補助基による誘導体化により調製してもよく、ここで、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が開裂されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸または塩基を有するジアステレオマー塩が形成され、その後、当該技術分野によく知られた分別結晶化またはクロマトグラフ手段によって、そのように形成されたジアステレオマーが分割され、続いて、純粋なエナンチオマーが回収される。
【０１８８】
「置換」または「により置換された」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容価数にしたがうという暗黙の条件を含むこと、およびその置換により、安定な化合物、例えば、転位、フラグメンテーション、分解、環化、除去、または他の反応などにより、成分置換を自発的に経ない化合物が生じることが理解されよう。
【０１８９】
「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことも意図されている。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。説明の置換基の例としては、先に記載されたものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つ以上であっても、同じでも異なってもよい。本発明の目的について、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たすここに記載された有機化合物の任意の許容される置換基を有してもよい。本発明は、有機化合物の許容される置換基によって、どのような様式によっても制限されることを意図するものではない。
【０１９０】
本発明の目的について、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳ式、Handbook of Chemistry and Physics、第６７版、１９８６〜８７年、内表紙にしたがって特定される。
【０１９１】
ここでの他の化学用語は、The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S.版, 1985, McGraw-Hill, San Francisco, ここに引用する)により例示されているような、当該技術分野における通常の用法にしたがって使用される。特に別の定義がなければ、ここに用いた全ての技術用語および科学的用語は、本発明の関連する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１９２】
ここに用いた「保護基」という用語は、潜在的に反応性である官能基を望ましくない化学成分置換から保護する一時的な置換基を称する。そのような保護基の例としては、カルボン酸およびホウ酸のエステル、アルコールのエーテル、並びにアルデヒドとケトンのアセタールとケタールが挙げられる。例えば、ここに用いた「Ｎ末端保護基」または「アミノ保護基」は、合成法中の望ましくない反応に対してアミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護するために利用できる様々なアミノ保護基を称する。適切な基の例としては、例えば、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、およびメトキシスクシニルなどのアシル保護基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの芳香族ウレタン保護基；およびｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの脂肪族ウレタン保護基が挙げられる。
【０１９３】
「アミノ保護基」または「Ｎ末端保護基」という用語は、合成法中の望ましくない反応に対して、アミノ酸またはペプチドのα−Ｎ末端を保護する、またはアミノ酸またはペプチドのアミノ基を他の様式で保護することを意図した基を称する。一般に使用されるＮ保護基が、ここに引用する、Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981))に開示されている。その上、保護基は、例えば、酵素加水分解によりインビボで容易に開裂されて、生物学的に活性な元の薬物を放出するプロドラッグとして使用できる。α−Ｎ保護基は、ホルミル、アセチル（「Ａｃ」）、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチルなどの低級アルカノイル基を含み；他のアシル基としては、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどが挙げられ；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシルカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバミン酸形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールアルキル基；およびトリメチルシリルなどのシリル基。さらに他の例としては、テイル(theyl)、スクシニル、メトキシスクシニル、スベリ(subery)、アジピル、アゼライル、ダンシル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシアゼラリ(methoxyazelaly)、メトキシアジピル、メトキシスベリル、および２，４−ジニトロフェニルが挙げられる。
【０１９４】
「カルボキシ保護基」または「Ｃ末端保護基」という用語は、化合物の他の官能部分を含む反応を行いながら、カルボン酸官能基を遮断または保護するために利用されるカルボン酸保護エステルまたはアミド基を称する。カルボキシ保護基は、ここに引用するにGreene, Protective Groups In Organic Synthesis, pp. 152-186 (1981)開示されている。その上、カルボキシ保護基は、それによって、カルボキシ保護基が、例えば、酵素加水分解によりインビボで容易に開裂されて、生物学的に活性な元の薬物を放出できるプロドラッグとして使用できる。そのようなカルボキシ保護基は、当業者によく知られており、その開示をここに引用する、米国特許第３８４０５５６号および同第３７１９６６７号の各明細書に記載されているようなペニシリンおよびセファロスポリンの分野におけるカルボキシル基の保護に広く使用されてきた。代表的なカルボキシ保護基は、Ｃ1〜Ｃ8低級アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルなど）；フェネチルまたはベンジルなどのアリールアルキルおよびアルコキシベンジルまたはニトロベンジル基などのその置換誘導体；フェニルエテニルなどのアリールアルケニル；５−インダニルなどのアリールとその置換誘導体；ジメチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル；アセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、１−（ピバロイルオキシ）−１−エチル、１−メチル−１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルなどのアルカノイルオキシアルキル基；シクロプロピルカルボニルオキシメチル、シクロブチルカルボニルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルなどのシクロアルカノイルオキシアルキル基；ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチルなどのアロイルオキシアルキル；ベンジルカルボニルオキシメチル、２−ベンジルカルボニルオキシエチルなどのアリールアルキルカルボニルオキシアルキル；メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エチルなどのアルコキシカルボニルアルキルまたはシクロアルキルオキシカルボニルアルキル；メトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキルまたはシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル；２−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、２−（５−インダニルオキシカルボニルオキシ）エチルなどのアリールオキシカルボニルオキシアルキル；２−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−オイルオキシ）エチルなどのアルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル；２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチルなどのアリールアルキルオキシカルボニルオキシアルキル；２−（３−フェニルプロペン−２−イルオキシカルボニルオキシ）エチルなどのアリールアルケニルオキシカルボニルオキシアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメ���ルなどのアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメチルなどのアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチルなどのアルカノイルアミノアルキル；４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチルなどの複素環カルボニルオキシルアルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチルなどのジアルキルアミノカルボニルアルキル；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル；および（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルが挙げられる。代表的なアミドカルボキシ保護基は、アミノカルボニルおよび低級アルキルアミノカルボニル基である。例えば、アスパラギン酸は、酸に不安定な基（例えば、ｔ−ブチル）によりα−Ｃ末端で保護し、水素化に不安定な基（例えば、ベンジル）によりβ−Ｃ末端で保護し、次いで、合成中に選択的に脱保護してもよい。上述したように、保護されたカルボキシ基は、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエステル、アミルエステル、イソアミルエステル、オクチルエステル、シクロヘキシルエステル、フェニルエチルエステルなど、またはアルカノイルオキシアルキル、シクロアルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキルまたはアリールアルキルカルボニルオキシアルキルエステルであってもよい。
【０１９５】
ここに用いた「アミノ酸」という用語は、いわゆる天然に存在するアルファ−アミノ酸および天然に存在しないアミノ酸を含む、アルファ−およびベータ−アミノカルボン酸を称する。天然に存在するアルファ−アミノ酸としては、具体的に、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セレノシステイン、セリン（Ｓｅｒ）、タウリン、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖａｌ）が挙げられる。極性の天然に存在するアルファ−アミノ酸としては、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシン、オルニチン、セリン、スレオニン、およびチロシンが挙げられる。非極性の天然に存在するアルファ−アミノ酸としては、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、およびバリンが挙げられる。
【０１９６】
天然に存在しないアミノ酸としては、以下に限られないが、Ｄ−アミノ酸（すなわち、天然に存在する形態と反対のキラリティーのアミノ酸）、Ｎ−α−メチルアミノ酸、Ｃ−α−メチルアミノ酸、β−メチルアミノ酸、β−アラニン（β−Ａｌａ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、４−アミノ酪酸（γ−Ａｂｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、６−アミノヘキサン酸（ε−Ａｈｘ）、オルニチン（ｏｒｎ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、サルコシン、シトルリン、システイン酸、シクロヘキシルアラニン、α−アミノイソ酪酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、３−アミノプロピオン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸（２，３−ｄｉａＰ）、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、Ｄ−またはＬ−２−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、Ｄ−またはＬ−３−チエニルアラニン、Ｄ−またはＬ−１−，２−，３−または４−ピレニルアラニン、Ｄ−またはＬ−（２−ピリジニル）−アラニン、Ｄ−またはＬ−（３−ピリジニル）−アラニン、Ｄ−またはＬ−（２−ピラジニル）−アラニン、Ｄ−またはＬ−（４−イソプロピル）−フェニルグリシン、Ｄ−（トリフルオロメチル）−フェニルグリシン、Ｄ−（トリフルオロメチル）−フェニルアラニン、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン、Ｄ−またはＬ−ｐ−ビフェニルアラニン、Ｄ−またはＬ−メトキシビフェニルアラニン、メチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）およびホモアルギニン（Ｈａｒ）が挙げられる。他の例としては、Ｄ−またはＬ−２−インドール（アルキル）アラニンおよびＤ−またはＬ−アルキルアラニンが挙げられ、ここで、アルキルは、置換または未置換のメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、またはイソペンチル、およびホスホノ−または硫酸（例えば、−ＳＯ3Ｈ）非カルボン酸系アミノ酸が挙げられる。
【０１９７】
天然に存在しないアミノ酸の他の例としては、３−（２−クロロフェニル）−アラニン、３−クロロ−フェニルアラニン、４−クロロ−フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−ブロモ−フェニルアラニン、３−ブロモ−フェニルアラニン、４−ブロモ−フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、２−メチル−フェニルアラニン、３−メチル−フェニルアラニン、４−メチル−フェニルアラニン、２，４−ジメチル−フェニルアラニン、２−ニトロ−フェニルアラニン、３−ニトロ−フェニルアラニン、４−ニトロ−フェニルアラニン、２，４−ジニトロ−フェニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、ペンタフルオロフェニルアラニン、２，４−ジクロロ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−フェニルアラニン、３，５−ジフルオロ−フェニルアラニン、２，４，５−トリフルオロ−フェニルアラニン、２−トリフルオロメチル−フェニルアラニン、３−トリフルオロメチル−フェニルアラニン、４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン、２−シアノ−フェニルアラニン、３−シアノ−フェニルアラニン、４−シアノ−フェニルアラニン、２−ヨード−フェニルアラニン、３−ヨード−フェニルアラニン、４−ヨード−フェニルアラニン、４−メトキシフェニルアラニン、２−アミノメチル−フェニルアラニン、３−アミノメチル−フェニルアラニン、４−アミノメチル−フェニルアラニン、２−カルバモイル−フェニルアラニン、３−カルバモイル−フェニルアラニン、４−カルバモイル−フェニルアラニン、ｍ−チロシン、４−アミノ−フェニルアラニン、スチリルアラニン、２−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸、９−アントリルアラニン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、４，４’−ジフェニルアラニン、ベンゾイルフェニルアラニン、α−メチル−フェニルアラニン、α−メチル−４−フルオロ−フェニルアラニン、４−チアゾリルアラニン、３−ベンゾチエニルアラニン、２−チエニルアラニン、２−（５−ブロモチエニル）−アラニン、３−チエニルアラニン、２−フリルアラニン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−ピリジルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、アリルグリシン、２−アミノ−４−ブロモ−４−ペンテン酸、プロパルギルグリシン、４−アミノシクロペント−２−エンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、７−アミノ−ヘプタン酸、ジプロピルグリシン、ピペコリン酸、アゼチジン−３−カルボン酸、シクロプロピルグリシン、シクロプロピルアラニン、２−メトキシ−フェニルグリシン、２−チエニルグリシン、３−チエニルグリシン、α−ベンジル−プロリン、α−（２−フルオロ−ベンジル）−プロリン、α−（３−フルオロ−ベンジル）−プロリン、α−（４−フルオロ−ベンジル）−プロリン、α−（２−クロロ−ベンジル）−プロリン、α−（３−クロロ−ベンジル）−プロリン、α−（４−クロロ−ベンジル）−プロリン、α−（２−ブロモ−ベンジル）−プロリン、α−（３−ブロモ−ベンジル）−プロリン、α−（４−ブロモ−ベンジル）−プロリン、α−フェネチル−プロリン、α−（２−メチル−ベンジル）−プロリン、α−（３−メチル−ベンジル）−プロリン、α−（４−メチル−ベンジル）−プロリン、α−（２−ニトロ−ベンジル）−プロリン、α−（３−ニトロ−ベンジル）−プロリン、α−（４−ニトロ−ベンジル）−プロリン、α−（１−ナフタレニルメチル）−プロリン、α−（２−ナフタレニルメチル）−プロリン、α−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−プロリン、α−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−プロリン、α−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロリン、α−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロリン、α−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロリン、α−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロリン、α−（２−シアノ−ベンジル）−プロリン、α−（３−シアノ−ベンジル）−プロリン、α−（４−シアノ−ベンジル）−プロリン、α−（２−ヨード−ベンジル）−プロリン、α−（３−ヨード−ベンジル）−プロリン、α−（４−ヨード−ベンジル）−プロリン、α−（３−フェニル−アリル）−プロリン、α−（３−フェニル−プロピル）−プロリン、α−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−プロリン、α−ベンズヒドリル−プロリン、α−（４−ビフェニルメチル）−プロリン、α−（４−チアゾリルメチル）−プロリン、α−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェニルメチル）−プロリン、α−（２−チオフェニルメチル）−プロリン、α−（５−ブロモ−２−チオフェニルメチル）−プロリン、α−（３−チオフェニルメチル）−プロリン、α−（２−フラニルメチル）−プロリン、α−（２−ピリジニルメチル）−プロリン、α−（３−ピリジニルメチル）−プロリン、α−（４−ピリジニルメチル）−プロリン、α−アリル−プロリン、α−プロピニル−プロリン、γ−ベンジル−プロリン、γ−（２−フルオロ−ベンジル）−プロリン、γ−（３−フルオロ−ベンジル）−プロリン、γ−（４−フルオロ−ベンジル）−プロリン、γ−（２−クロロ−ベンジル）−プロリン、γ−（３−クロロ−ベンジル）−プロリン、γ−（４−クロロ−ベンジル）−プロリン、γ−（２−ブロモ−ベンジル）−プロリン、γ−（３−ブロモ−ベンジル）−プロリン、γ−（４−ブロモ−ベンジル）−プロリン、γ−（２−メチル−ベンジル）−プロリン、γ−（３−メチル−ベンジル）−プロリン、γ−（４−メチル−ベンジル）−プロリン、γ−（２−ニトロ−ベンジル）−プロリン、γ−（３−ニトロ−ベンジル）−プロリン、γ−（４−ニトロ−ベンジル）−プロリン、γ−（１−ナフタレニルメチル）−プロリン、γ−（２−ナフタレニルメチル）−プロリン、γ−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−プロリン、γ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−プロリン、γ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−プロリン、γ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロリン、γ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロリン、γ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロリン、γ−（２−シアノ−ベンジル）−プロリン、γ−（３−シアノ−ベンジル）−プロリン、γ−���４−シアノ−ベンジル）−プロリン、γ−（２−ヨード−ベンジル）−プロリン、γ−（３−ヨード−ベンジル）−プロリン、γ−（４−ヨード−ベンジル）−プロリン、γ−（３−フェニル−アリル−ベンジル）−プロリン、γ−（３−フェニル−プロピル−ベンジル）−プロリン、γ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−プロリン、γ−ベンズヒドリル−プロリン、γ−（４−ビフェニルメチル）−プロリン、γ−（４−チアゾリルメチル）−プロリン、γ−（３−ベンゾチオイエニルメチル）−プロリン、γ−（２−チエニルメチル）−プロリン、γ−（３−チエニルメチル）−プロリン、γ−（２−フラニルメチル）−プロリン、γ−（２−ピリジニルメチル）−プロリン、γ−（３−ピリジニルメチル）−プロリン、γ−（４−ピリジニルメチル）−プロリン、γ−アリル−プロリン、γ−プロピニル−プロリン、トランス−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（１−ナフチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−ナフチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−シアノ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボ���酸、トランス−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−ピリジニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−ピリジニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（４−ピリジニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−チエニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（３−チエニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−（２−フラニル）−ピロリジン−３−カルボン酸、トランス−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸、４−ホスホノメチル−フェニルアラニン、ベンジル−ホスホスレオニン、（１’−アミノ−２−フェニル−エチル）オキシラン、（１’−アミノ−２−シクロヘキシル−エチル）オキシラン、（１’−アミノ−２−［３−ブロモ−フェニル］エチル）オキシラン、（１’−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル）オキシラン、（１’−アミノ−２−［３，５−ジフルオロ−フェニル］エチル）オキシラン、（１’−アミノ−２−［４−カルバモイル−フェニル］エチル）オキシラン、（１’−アミノ−２−［ベンジルオキシ−エチル］）オキシラン、（１’−アミノ−２−［４−ニトロ−フェニル］エチル）オキシラン、（１’−アミノ−３−フェニル−プロピル）オキシラン、（１’−アミノ−３−フェニル−プロピル）オキシラン、および／またはその塩および／またはその保護基の変種が挙げられる。
【０１９８】
ベータ−アミノ酸としては、制限するものではなく、ベータ−アラニン（３−アミノプロパン酸）が挙げられる。
【０１９９】
ここに用いた「薬学的に許容される塩」という用語は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−硫酸、および他の酸を含む無機酸または有機酸に由来する塩を含む。薬学的に許容される塩の形態は、その塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物の分子当たり２つの塩化水素酸分子などの、塩基の分子当たり２つ以上の無機酸または有機酸の分子を含んでもよい。別の例として、その塩は、酒石酸の分子当たり化合物Ｉの化合物の２つの分子などの、塩基の分子当たり１未満の無機酸または有機酸の分子を含んでもよい。
【０２００】
ここに用いた「担体」および「薬学的に許容される担体」という用語は、化合物がそれと共に投与される、または投与のために配合される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを称する。そのような薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、水、生理食塩水、および油などの液体；およびアカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などの固体が挙げられる。それに加え、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、および着色剤を使用してもよい。適切な医薬担体の他の例が、ここに全てを引用する、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E.W. Martinに記載されている。
【０２０１】
ここに用いた「治療する(treat)」という用語は、対象における疾病または病気(condition)を予防する、その進行を停止するまたは遅くする、もしくはなくすことを意味する。１つの実施の形態において、「治療する」は、対象における疾病または病気の進行を停止させるまたは遅くする、もしくはなくすことを意味する。１つの実施の形態において、「治療する」は、疾病または病気の少なくとも１つの兆候を低減させることを意味する。
【０２０２】
ここに用いた「有効量」という用語は、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を称する。
【０２０３】
ここに用いた「阻害する(inhibit)」という用語は、客観的に測定可能な量または程度の減少を意味する。様々な実施の形態において、「阻害する」は、関連対照と比べて、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５パーセントの減少を意味する。１つの実施の形態において、「阻害する」は、１００パーセントの減少、すなわち、停止またはなくすことを意味する。
【０２０４】
ここに用いた「対象」という用語は、哺乳類を称する。様々な実施の形態において、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトではない霊長類である。１つの実施の形態において、対象はヒトである。
【０２０５】
本発明の化合物の調製の一般方法：
複素環およびヘテロアリールは、文献に報告されているような公知の方法から調製できる（ａ．Ring system handbook, published by American Chemical Society edition 1993 and subsequent supplements. ：ｂ．The Chemistry of Heterocyclic Compounds; Weissberger, A., Ed.; Wiley: New York, 1962. ：ｃ．Nesynov, E. P.; Grekov, A. P. The chemistry of 1,3,4-oxadiazole derivatives. Russ. Chem. Rev. 1964, 33, 508-515. ：ｄ．Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Boulton, A. J., Eds.; Academic Press: New York, 1966. ：ｅ．In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984. ：ｆ．Eloy, F. A review of the chemistry of 1,2,4-oxadiazoles. Fortschr. Chem. Forsch. 1965, 4, pp 807-876. ：ｇ．Adv. Heterocycl. Chem. 1976. ：ｈ．Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984. ：ｉ．Chem. Rev. 1961 61, 87-127. ：ｊ．1,2,4-Triazoles; John Wiley & Sons: New York, 1981; Vol 37）。合成中の官能基は、保護し、その後、脱保護する必要があるかもしれない。適切な保護基の例が、Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, edited by Greene and Wut
sに見つけられる。
【０２０６】
本発明の化合物およびそれを調製するのに有用な中間体を調製するために使用できる代表的なプロセスが、以下のスキームに示されている。
【０２０７】
【化４４】
2016504284.tif 000045
【０２０８】
【化４５】
2016504284.tif 000046
【０２０９】
【化４６】
2016504284.tif 000047
【０２１０】
【化４７】
2016504284.tif 000048
【０２１１】
【化４８】
2016504284.tif 000049
【０２１２】
【化４９】
2016504284.tif 000050
【０２１３】
５ａ、６ａ、５ｂおよび６ｂの調製に関する文献：Exploring Structure-Activity Relationships of Transition State Analogues of Human Purine Nucleoside Phosphorylase; Gary B. Evans, Richard H. Furneaux, Andrzej Lewandowicz, Vern L. Schramm, and Peter C. Tyler; J. Med. Chem. 2003, 46, 3412-3423。
【０２１４】
【化５０】
2016504284.tif 000051
【０２１５】
【化５１】
2016504284.tif 000052
【０２１６】
【化５２】
2016504284.tif 000053
【０２１７】
【化５３】
2016504284.tif 000054
【０２１８】
【化５４】
2016504284.tif 000055
【０２１９】
【化５５−１】
2016504284.tif 000056
【０２２０】
【化５５−２】
2016504284.tif 000057
【０２２１】
１２ｍの調製に関する文献：Addition of lithiated 9-deazapurine derivatives to a carbohydrate cyclicimine: Convergent synthesis of the aza-C-nucleoside immucillins; Evans, G. B.; Furneaux, R. H.; Hutchinson, T. L.; Kezar, H. S.; Morris, P. E. Jr.; Schramm, V. L.; Tyler, P. C; J. Org. Chem. 2001, 66, 5723-5730。
【０２２２】
１２ｋの調製に関する文献：Exploring Structure-Activity Relationships of Transition State Analogues of Human Purine Nucleoside Phosphorylase; Gary B. Evans, Richard H. Furneaux, Andrzej Lewandowicz, Vern L. Schramm, and Peter C. Tyler; J. Med. Chem. 2003, 46, 3412-3423。
【０２２３】
【化５６】
2016504284.tif 000058
【０２２４】
【化５７】
2016504284.tif 000059
【０２２５】
【化５８】
2016504284.tif 000060
【０２２６】
【化５９−１】
2016504284.tif 000061
【０２２７】
【化５９−２】
2016504284.tif 000062
【０２２８】
【化５９−３】
2016504284.tif 000063
【０２２９】
１６ｂから１６ｃに類似の変換に関する文献：Synthesis and Cross-Coupling Reactions of 7-Azaindoles via a New Donor-Acceptor Cyclopropane; Zheng, Xiaomei; Kerr, Michael A.; Organic Letters (2006), 8(17), 3777-3779。
【０２３０】
１６ａから１６ｄに類似の変換に関する文献：
１．  A novel pyrimidine to pyridine ring transformation reaction. A facile synthesis of 2,6-dihydroxypyridines; Hirota, Kosaku et al.; Journal of the American Chemical Society, (1979), 101(15), 4423-5。
２．  Preparation of pyridines and pyridine N-oxides as modulators of thrombin for treatment of disease related to thrombin activity; Player, Mark R.; Lu, Tianbao; Hu, Huaping; Zhu, Xizhen; Teleha, Christopher; Kreutter, Kevin; PCT Int. Appl. (2007), 89 pp, 国際公開第２００７／１０９４５９号（引用により含まれる）。
３．  Synthesis of 5-fluorouracil derivatives containing an inhibitor of 5-fluorouracil degradation; Hirohashi, Mitsuru; Kido, Masaru; Yamamoto, Yoshihito; Kojima, Yutaka; Jitsukawa, Koichiro; Fujii, Setsuro; Chemical & Pharmaceutical Bulletin  (1993),  41(9),  1498-506。
４．  ; Jarnagin, Kurt and Akama, Tsutomu; PCT Int. Appl., 国際公開第２０１１／０９４４５０号（引用により含まれる）, 04 Aug 2011。
【０２３１】
【化６０−１】
2016504284.tif 000064
【０２３２】
【化６０−２】
2016504284.tif 000065
【０２３３】
３−ブロモ−２，６−ジメトキシピリジン（１７ｂ）の調製に関する文献：Noncryogenic synthesis of functionalized 2-methoxypyridines by halogen-magnesium exchange using lithium dibutyl(isopropyl)magnesate(1-) and lithium chloride; Struk, Lukasz and Sosnicki, Jacek G; Synthesis, 44(5), 735-746; 2012。
【０２３４】
２，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−ブロモピリジン（１７ｈ）に関する文献：Approaches to the synthesis of 1-deazauridine and 2'-deoxy-1-deazauridine;  Mertes, Mathias P.; Zielinski, James; Pillar, Conrad; Journal of Medicinal Chemistry (1967), 10(2), 320-5。
【０２３５】
【化６１】
2016504284.tif 000066
【０２３６】
１３ｄから１８ａに類似の変換に関する文献：Synthesis of 2'-Fluoro： and 2',4'-Dimethyl Pyrimidine C-Nucleoside Analogs as Potential Anti-HCV Agents; Liu, Lian Jin; Hong, Joon Hee.; Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids  (2010),  29(3),  216-227。
【０２３７】
【化６２】
2016504284.tif 000067
【０２３８】
５−ブロモ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン（１９ｂ）の合成に関する文献：First synthesis of 1-deazacytidine, the C-nucleoside analogue of Cytidine Matthieu Sollogoub, Keith R. Fox, Vicki E. C. Powersa and Tom Brown; Tetrahedron Letters, 43 (2002) 3121-3123。
【０２３９】
５−ブロモ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシピリミジン（１９ｃ）の合成に関する文献：
１．  ; Nixon, Tracy D. et al.; Inorganica Chimica Acta, 380, 252-260; 2012。
２．  Spiro compounds, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use as modulators of dopamine D3 receptors; Bertani, Barbara et al.; PCT Int. Appl., 国際公開第２００７／１２５０６１号（引用により含まれる）, 08 Nov 2007。
３．  "Molecular Chameleons." Design and Synthesis of a Second Series of Flexible Nucleosides; Seley, Katherine L. et al.; Journal of Organic Chemistry, 70(5), 1612-1619; 2005。
４．  Synthesis of 5-(dihydroxyboryl)-2'-deoxyuridine and related boron-containing pyrimidines; Schinazi, Raymond F. and Prusoff, William H; Journal of Organic Chemistry, 50(6), 841-7; 1985。
【０２４０】
【化６３】
2016504284.tif 000068
【０２４１】
【化６４】
2016504284.tif 000069
【０２４２】
化合物１６ａから化合物２１ｄ、２１ｅおよび２１ｆに類似の変換に関する文献：A novel Pyrimidine to pyridine ring transformation reaction.  A facile synthesis of 2,6-dihydroxypyridines;  Hirota, Kosaku; Kitade, Yukio; Senda, Shigeo; Halat, Michael J.; Watanabe, Kyoichi A.; Fox, Jack J; Journal of the American Chemical Society (1979), 101(15), 4423-5。
【０２４３】
１，３−ジメチル−６−シアノウラシル（２１ｂ）の合成に関する文献：
１．  Hydrocyanation of conjugated carbonyl compounds, Nagata, Wataru and Yoshioka, Mitsuru; From Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 25, No pp. given; 1977。
２．  6-Cyanouracils from 5-diazouracils; Kloetzer, Wilhelm and Romani, Sigrun; From Liebigs Annalen der Chemie, (8), 1429-32; 1981。
３．  Photoinduced reactions. 122. Intermolecular photoaddition involving 1,4-transfer of cyano group. 2. Photoaddition of 6-cyano-1,3-dimethyluracil with acetylenic compounds; By Saito, Isao et al.; Tetrahedron Letters, 21(24), 2317-20; 1980。
４．  Pyrimidine derivatives and related compounds. XXVII. Reaction of 6-cyano-1,3-dimethyluracil with nucleophiles; By Senda, Shigeo et al.; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 23(8), 1708-13; 1975。
【０２４４】
１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１ｃ）の合成に関する文献：
１．  Preparation of pyridopyrimidinylacetamide derivatives for use as TRPA1 modulators; By Kumar, Sukkeerthi et al.; From PCT Int. Appl., 2011132017 (incorporated by reference), 27 Oct 2011.
２．  Nanomolar Potency Pyrimido-pyrrolo-quinoxalinedione CFTR Inhibitor Reduces Cyst Size in a Polycystic Kidney Disease Model; Tradtrantip, Lukmanee et al.; Journal of Medicinal Chemistry, 52(20), 6447-6455; 2009。
【０２４５】
【化６５】
2016504284.tif 000070
【０２４６】
【化６６】
2016504284.tif 000071
【０２４７】
化合物２３ｅから化合物２３ｆに類似の変換に関する文献：First synthesis of 1-deazacytidine, the C-nucleoside analogue of Cytidine Matthieu Sollogoub, Keith R. Fox, Vicki E. C. Powersa and Tom Brown; Tetrahedron Letters, 43 (2002) 3121-3123。
【０２４８】
【化６７】
2016504284.tif 000072
【０２４９】
【化６８】
2016504284.tif 000073
【０２５０】
【化６９】
2016504284.tif 000074
【０２５１】
【化７０】
2016504284.tif 000075
【０２５２】
【化７１】
2016504284.tif 000076
【０２５３】
【化７２】
2016504284.tif 000077
【０２５４】
２９ｂの調製に関する文献：
１．  A novel Pyrimidine-based stable-isotope labeling reagent and its application to quantitative analysis using matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry; Zhang, Jing et al.; Journal of Mass Spectrometry, 42(11), 1514-1521; 2007。
２．  A facile synthesis of [14C]pyrithiobac-sodium; Ravi, S. et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 49(4), 339-343; 2006。
３．  Novel Benzo[1,4]diazepin-2-one Derivatives as Endothelin Receptor Antagonists Bolli, Martin H. et al.; From Journal of Medicinal Chemistry, 47(11), 2776-2795; 2004。
【０２５５】
２９ｃの調製に関する文献：Synthesis, characterization and biological activity of some new 5-halo-4,6-dimethoxy-2-(alkoxy or aryloxy)pyrimidines; Paniraj, A. S. et al. Pharma Chemica, 3(3), 63-72; 2011。
【０２５６】
【化７３】
2016504284.tif 000078
【０２５７】
化合物３０ａの調製に関する文献：
１．  Preparation of substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis; By Dixon, Julie et al., PCT Int. Appl., 国際公開第２００７／０６４９３１号（引用により含まれる）, 07 Jun 2007。
２．  Synthesis of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine congeners of nucleic acid purines via the N-amination of 2-substituted pyrroles;  Patil, Shirish A. et al., From Journal of Heterocyclic Chemistry, 31(4), 781-6; 1994。
【０２５８】
【化７４】
2016504284.tif 000079
【０２５９】
【化７５】
2016504284.tif 000080
【０２６０】
【化７６】
2016504284.tif 000081
【０２６１】
３３ｄを使用した６ｂから３３ｅに類似の変換に関する文献：Method of fluorination using N,N-diethyl-α,α-difluorobenzylamines; Hara, Shoji; Fukuhara, Tsuyoshi; PCT Int. Appl. (2004), 50 pp. 国際公開第２００４／０５０６７６Ａ号（引用により含まれる）20040617. Application: 出願番号ＷＯ２００３−ＪＰ１５３３６号 (20031201)。
【０２６２】
【化７７】
2016504284.tif 000082
【０２６３】
６ｂから３４ａに類似の変換に関する文献：Direct and convenient conversion of alcohols to fluorides; Yin, Jingjun; Zarkowsky, Devin S.; Thomas, David W.; Zhao, Matthew M.; Huffman, Mark A; Organic Letters (2004), 6(9), 1465-1468。
【０２６４】
【化７８】
2016504284.tif 000083
【０２６５】
化合物３５ｋの調製が以下に報告されている：
１．  Synthetic approaches to imino sugar (2R,3R,4S)-2-(hydroxymethyl)-4-methylpyrrolidine-3,4-diol from naturally occurring sugar and amino acid; Kotian, Pravin L. et al.; Tetrahedron Letters, 52(3), 365-368; 2011。
２．  Preparation of aza nucleoside analogs and their use as antiviral agents and inhibiting viral RNA polymerases; Babu, Yarlagadda S. et al.; PCT Int. Appl., 国際公開第２００６／００２２３１号（引用により含まれる）, 05 Jan 2006。
【０２６６】
【化７９】
2016504284.tif 000084
【０２６７】
化合物３６ｃに類似の化合物を製造するための文献：Tetrahydronaphthyridine derivatives as cholesteryl ester transferase protein inhibitors and a process for preparing them; Kubota, Hitoshi et al.; U.S. Pat. Appl. Publ., 米国特許出願公開第２００７／００３２４８５号明細書（引用により含まれる）, 08 Feb 2007。
【０２６８】
【化８０】
2016504284.tif 000085
【０２６９】
【化８１】
2016504284.tif 000086
【０２７０】
【化８２】
2016504284.tif 000087
【０２７１】
【化８３】
2016504284.tif 000088
【０２７２】
化合物３５ｇから化合物４０ｄへの転化に類似の手法に関する文献：An Efficient and Diastereoselective Synthesis of PSI-6130: A Clinically Efficacious Inhibitor of HCV NS5B Polymerase; Wang, Peiyuan et al.; Journal of Organic Chemistry, 74(17), 6819-6824; 2009。
【０２７３】
【化８４】
2016504284.tif 000089
【０２７４】
【化８５】
2016504284.tif 000090
【０２７５】
【化８６】
2016504284.tif 000091
【０２７６】
本発明の化合物は、医薬組成物として配合でき、ヒトの患者などの哺乳類宿主に、選択された投与経路、例えば、経口または非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所または皮下経路に適合した様々な形態で投与できる。
【０２７７】
このように、本発明の化合物は、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与してもよい。本発明の化合物は、殻の硬いまたは柔らかいゼラチンカプセル中に被包されても、錠剤に圧縮されても、患者の食事の食品に直接含まれてもよい。経口の治療的投与について、活性化合物は、１種類以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤の百分率は、もちろん、様々であってよく、都合よく、所定の単位投薬形態の質量の約２％から約６０％であってよい。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるようなものである。
【０２７８】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、以下の希釈剤および担体を含有してもよい：トラガントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、果糖、乳糖またはアスパルテームなどの甘味剤もしくはペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー香味料などの香味剤を加えてもよい。単位投薬形態がカプセルである場合、上述したタイプの材料に加え、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。コーティングとして、または固体の単位投薬形態の物理的形態を他の様式で改良するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、蝋、セラックまたは砂糖などにより被覆されてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、前記活性化合物、甘味剤としてのショ糖または乳糖、防腐剤としてのメチルパラベンとプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味料などの香味剤を含有してもよい。もちろん、どの単位投薬形態を調製するのに使用されるどの材料も、使用される量で、薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。その上、前記活性化合物は、持続放出製剤およびデバイスに含まれてもよい。
【０２７９】
前記活性化合物は、点滴または注射によって静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、必要に応じて非毒性界面活性剤と混合された、水または生理的に許容される水溶液中に調製できる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中、並びに油中に調製しても差し支えない。貯蔵と使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
【０２８０】
注射または点滴に適した薬の投薬形態としては、必要に応じてリポソーム中に被包された、無菌の注射可能なまたは点滴可能な溶液または分散液の即時製剤に適合した、活性成分を含む無菌水溶液または分散液もしくは無菌粉末を含むことができる。全ての場合において、最終的な投薬形態は、製造と貯蔵の条件下で、無菌、流体および安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であって差し支えない。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には、要求される粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の活動は、様々な抗生物質および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防ぐことができる。多くの場合、等張剤、例えば、砂糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらすことができる。
【０２８１】
無菌注射剤は、必要に応じて、先に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒中の活性化合物を必要量含ませることによって調製され、その後、フィルタ殺菌が行われる。無菌注射剤の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥技法および凍結乾燥技法を含み、これにより、以前に無菌濾過された溶液中に存在する任意の追加の所望の成分に加え、活性成分の粉末が生成される。
【０２８２】
局所性投与について、本発明の化合物は、純粋形態、すなわち、液体である場合に施してよい。しかしながら、一般に、それらは、固体または液体であってよい、皮膚科的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましい。
【０２８３】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、本発明の化合物を、必要に応じて非毒性界面活性剤の助けにより、効果的なレベルで溶解または分散させられる、水、アルコールまたはグリコールもしくは水とアルコール／グリコールのブレンドが挙げられる。所定の使用の前に特性を最適にするために、香料および追加の抗菌剤などのアジュバントを加えても差し支えない。結果として得られた液体組成物は、吸収性パッドから塗布しても、包帯や他の着衣に含浸させるために使用しても、もしくはポンプタイプまたはエアゾール噴霧器を使用して患部に噴霧しても差し支えない。
【０２８４】
合成高分子、脂肪酸、脂肪酸の塩とエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も、液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接塗布するための、塗ることができるペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成しても差し支えない。
【０２８５】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用できる有用な皮膚用組成物の例が、当該技術分野で公知であり、例えば、Jacquet等（米国特許第４６０８３９２号明細書；引用により含まれる）、Geria（米国特許第４９９２４７８号明細書；引用により含まれる）、Smith等（米国特許第４５５９１５７号明細書；引用により含まれる）、およびWortzman（米国特許第４８２０５０８号明細書；引用により含まれる）を参照のこと。
【０２８６】
本発明の化合物の有用な投薬は、それらのインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物における効果的な投薬のヒトへの外挿方法が、当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第４９３８９４９号明細書（引用により含まれる）を参照のこと。
【０２８７】
治療に使用するのに必要な、前記化合物、もしくはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の化合物または塩だけでなく、投与経路、治療されている病気の性質、および患者の年齢と状態によっても様々であり、最終的には、担当医または臨床医の決定権にある。
【０２８８】
しかしながら、一般に、適切な用量は、一日当たり服用者の体重１ｋｇ当たり約０．５から約１００ｍｇ、例えば、一日当たり体重１ｋｇ当たり約３から約９０ｍｇ、一日当たり体重１ｋｇ当たり約６から約７５ｍｇ、約１０から約６０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０２８９】
本発明の化合物は、例えば、単位投薬形態当たり５から１０００ｍｇ、１０から７５０ｍｇ、または５０から５００ｍｇの活性成分を含有する、単位投薬形態で都合よく配合できる。１つの実施の形態において、本発明は、そのような単位投薬形態で配合された本発明の化合物を含む組成物を提供する。所望の用量は、単回投与で、または適切な間隔で投与される分割投与として、例えば、一日当たり２、３、４以上の分割投与(sub-dose)として、都合よく提供されるであろう。分割投与自体は、例えば、吸入器からの多数回の吸入として、または眼の中への点眼などの多数の不連続の少し間隔の空いた投与に、さらに分割されてもよい。
【０２９０】
本発明の化合物は、他の治療薬、例えば、ウイルス感染の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与しても差し支えない。
【０２９１】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１種類の他の治療薬、包装材、および哺乳類におけるウイルス感染を治療するために哺乳類に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と他の治療薬を投与するための取扱説明書を含むキットも提供する。１つの実施の形態において、哺乳類はヒトである。
【実施例】
【０２９２】
これまで一般的に説明してきた本発明は、本発明の特定の態様の単に説明目的のために含まれ、本発明を制限することを意図していない、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【０２９３】
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（１１ｊ）
【０２９４】
【化８７】
2016504284.tif 000092
【０２９５】
エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート１１ｉ（０．０１８ｇ、０．０４９ミリモル）の溶液に６ＮのＨＣｌ水溶液（０．１０７ｍＬ、０．６４０ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０分間に亘り室温で撹拌し、真空中で濃縮乾固した。得られた残留物をエタノールから再結晶化させて、オフホワイト色の固体として（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオールを得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H); MS (ES+) 266.1 (M+1), (ES-) 263.8 (M-1)。
【０２９６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｉ）の調製
工程１：Ｄ−リボノラクトン（１ｂ）の調製
機械式撹拌機、１Ｌの均圧添加漏斗、および効率凝縮器を備えた２２Ｌの三口フラスコに、Ｄ−リボース（１ａ）（２．０ｋｇ、１３．３３モル）、固体の重炭酸ナトリウム（２．２４ｋｇ、２６．６６モル）および水（１２Ｌ）を入れた。この反応混合物を１時間に亘り室温で撹拌し、その時点で、固体のほとんどが消失した。この反応容器を氷浴に入れ、内部温度を５±１℃に維持した。この添加漏斗に臭素（７１０ｍＬ、１３．８６モル）を満たし、その臭素を、温度が５〜１０℃に維持されるように約５ｍＬ／分の速度で、激しく撹拌されている水溶液に加えた。添加を完了したときに（約２．５時間）、得られたオレンジ色の溶液をさらに３時間に亘り撹拌した。この反応混合物に、オレンジ色が完全に消えるまで、固体の亜硫酸水素ナトリウム（〜７５ｇ）を少量ずつ加えた。この透明な水溶液を２０Ｌの蒸発フラスコに移し、４時間の期間に亘り回転式蒸発器（８０℃、１０ｍｍＨｇ）で蒸発乾固させると、半固体の残留物が残った。この残留物にエチルアルコール（〜４Ｌ）を加え、１時間に亘り４０℃で撹拌した。この混合物を冷却し、漏斗で濾過して、不溶性無機塩のほとんどを除去した。固体残留物をエチルアルコール（１Ｌ）で洗浄した。濾液を２０Ｌの蒸発フラスコに移し、回転式蒸発器（５０℃、１０ｍｍＨｇ）で濃縮乾固すると、固体残留物が残った。この残留物にエチルアルコール（〜３Ｌ）を加え、このスラリーを１２時間に亘り室温で撹拌した。その固体を濾過により収集し、エチルアルコール（７５０ｍＬ）で洗浄した。生成物のＤ−リボノラクトン（１ｂ）を４０℃で真空オーブン（０．１ｍｍＨｇ）内で乾燥させた。収量１．２８ｋｇ（６５％）；Ｍ．Ｐ．７７〜８０℃；1H NMR (D2O) δ 4.72 (d, 1 H), 4.57 (t, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 3.80 (m, 2 H)。
【０２９７】
工程２：２，３−Ｏ−イソプロピリデンＤ−リボノ−１，４−ラクトン（１ｃ）の調製
５０Ｌのジャケット付き反応槽にＤ−リボノ−１，４−ラクトン（１ｂ）（３．０ｋｇ、２０．２７モル）、および３０ＬのＡＣＳグレードのアセトンを入れた。この反応混合物を１時間に亘り室温で撹拌した。この反応槽の内部温度を１０℃に低下させ、反応混合物に濃硫酸（４９ｍＬ）をゆっくりと加えた。硫酸の添加の際に、内部の反応温度をゆっくりと上昇させた。この反応混合物を２．５〜３時間に亘りこの温度で撹拌した。反応はＴＣＬ（ＴＬＣ；９：１、塩化メチレン：メチルアルコール、Ｒf＝０．７５）により監視した。ｐＨが中性となるまで固体の重炭酸ナトリウム（〜５００ｇ）を加えることによって、反応混合物を中和した。反応混合物を漏斗で濾過した。無機塩を含有する固体残留物をアセトン（３Ｌ）で洗浄した。濾液を２０Ｌの蒸発フラスコに移し、蒸発乾固させて（５０℃、１０ｍｍＨｇ）、半固体の化合物を得た。この残留物を酢酸エチル（３Ｌ）中に採取し、回転式蒸発器において４時間に亘り室温で撹拌した。濾過により固体の２，３−Ｏ−イソプロピリデンＤ−リボノ−１，４−ラクトン（１ｃ）を収集し、４０℃で１６時間に亘り真空オーブン（０．１ｍｍＨｇ）内で乾燥させた。収量：１．８１９ｋｇ（４８％）；ＭＰ１３６〜１４０℃；1H NMR (CDCl3) δ 4.8 (dd, 2 H), 4.6 (s, 1 H), 3.85 (dd, 2 H), 1.5 (s, 3 H), 1.4 (s, 3 H)。
【０２９８】
工程３：２，３−Ｏ−イソプロピリデン５−Ｏ−メタンスルホニルＤリボノ−１，４−ラクトン（１ｄ）の調製
５０Ｌの反応槽内においてＡＣＳグレードのピリジン（２０Ｌ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデンＤ−リボノ−１，４−ラクトン（１ｃ）（４．３ｋｇ、２２．９６モル）の溶液を、完全に溶解するまで、１５分間に亘り室温で撹拌した。この反応槽の内部温度を−１５℃まで低下させ、その後、２時間の期間に亘り塩化メタンスルホニル（１．９６Ｌ、２５．２６モル）をゆっくりと加えた。内部温度は０〜５℃に維持した。反応のＴＬＣがＳＭを示さなくなるまで（ＴＬＣ；７：３酢酸エチル：ヘキサン、Ｒf＝０．８５）、反応混合物を不活性雰囲気下で〜２時間に亘り０℃で撹拌した。反応が完了した際に、ＤＣＭ（１０Ｌ）を加え、３ＮのＨＣｌ（４回、ｐＨ＝３）で抽出し、［各回に、ＤＣＭ（５Ｌ）で水相を逆抽出した］、その後、迅速に飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、シロップにした。収量：４．８９ｋｇ（８０％）。生成物の２，３−Ｏ−イソプロピリデン５−Ｏ−メタンスルホニルＤリボノ−１，４−ラクトン（１ｄ）は、さらに精製せずに、次の工程に持って行った；1H NMR (CDCl3) δ 4.8 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H)。
【０２９９】
工程４：２，３−Ｏ−イソプロピリデンＬリキソノ−１，４−ラクトン（１ｅ）の調製
２，３−Ｏ−イソプロピリデン５−Ｏ−メタンスルホニルＤリボノ−１，４−ラクトン（１ｄ）（３．０４ｋｇ、１１．３７モル）に水（１０Ｌ）を加え、その後、固体のＫＯＨ（１．８３ｋｇ、３２．７７モル）をゆっくりと加えた。［注意：この化合物は、固体のＫＯＨの添加の際に溶液になる。ＫＯＨの添加中、反応は発熱性であり、よって、反応槽は氷浴に入れなければならない。）ＫＯＨの添加が完了する時までに、反応温度は４５℃に到達した。この反応混合物を３時間に亘りほぼＲＴで撹拌した。この溶液を氷浴中で再び冷却し、次いで、濃ＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ＝３（正確に）に酸性化した。反応混合物を蒸発させて、固体の茶色の残留物を得た。この残留物を１時間に亘り沸騰アセトン（〜５Ｌ）で２回かき混ぜ、有機物を静かに移した。次いで、残りの塩を最小量の水に溶かし、濃ＨＣｌ（〜２００ｍＬ）を使用して、ｐＨを３に調節した。この水溶液を濃縮し、固体の残留物をアセントン（〜５Ｌ）で抽出した。この有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２，３−Ｏ−イソプロピリデンＬリキソノ−１，４−ラクトン（１ｅ）の白色の針状結晶を得た。結晶化は、高温アセトン中で行っても差し支えない。収量：１．６ｋｇ（７５％）；1H NMR (D2O) δ 5.00 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H)。
【０３００】
工程５：２，３−Ｏ−イソプロピリデン５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＬリキソノ−１，４−ラクトン（１ｆ）の調製
機械式撹拌機を備えた２２Ｌの三口フラスコに、２，３−Ｏ−イソプロピリデンＬリキソノ−１，４−ラクトン（１ｅ）（２．０ｋｇ、１０．６３モル）、ＤＭＡＰ（〜２５ｇ）、イミダゾール（１．６０ｋｇ、２３．４０モル、２．２当量）を加え、１時間に亘りＡＣＳグレードのＤＭＦ（８Ｌ）中で撹拌した。氷浴を使用して、反応温度を０℃に低下させた。この反応混合物に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．０８ｋｇ、１３．８１モル、１．３当量）を２時間の期間に亘りゆっくりと加えた。この反応混合物を１４時間に亘り不活性雰囲気下において室温で撹拌した。ＴＬＣ（７：３、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、Ｒf＝０．８０）により示されるように、反応が完了したときに、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過して、油性残留物を得た。この生成物を収容している反応槽を氷浴内に入れ、その後、ヘキサン（〜３Ｌ）を加えた。化合物がヘキサン中で結晶化した。結晶を濾過し、この結晶を最小量のヘキサンで洗浄し、その生成物を一晩、４０℃の真空オーブンに入れて、２，３−Ｏ−イソプロピリデン５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＬリキソノ−１，４−ラクトン（１ｆ）３．０１ｋｇ（９３％）を得た；1H NMR (CDCl3) δ 4.8 (s, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
【０３０１】
工程６：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−１−（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラノ−４−イル）−エタノール（１ｇ）の調製
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（９：１  ｖ／ｖ混合物、１５Ｌ）中の２，３−Ｏ−イソプロピリデン５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＬリキソノ−１，４−ラクトン（１ｆ）（３．００ｋｇ、９．９３モル）の溶液を、完全な溶解が観察されるまで、０．５時間に亘り室温で撹拌した。反応槽の内部温度を−５℃に低下させた。水素化ホウ素ナトリウム（７５１ｇ、１９．８６モル）を、その温度が１５〜１７℃を超えないように少量ずつ加えた。試薬の添加は、１時間の期間で完了した。この反応は、３時間の期間に亘り室温のままにし、次いで、１８時間に亘りこの温度で撹拌を継続する。反応混合物はＴＬＣ（３：７、酢酸エチル：ヘキサン、Ｒf＝０．１５）により監視した。反応が完了したときに、この溶液をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した（２回）。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、油性残留物を得た。これに、〜３Ｌのヘキサンを加え、蒸発フラスコを氷浴中で冷却した。この溶液から結晶が激しく形成された。その結晶を濾過し、〜２５０ｍＬのヘキサンで洗浄した。２４時間に亘り４０℃で真空オーブン内で乾燥させて、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−１−（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラノ−４−イル）−エタノール（１ｇ）を得た。収量：２．３２ｋｇ（７７％）；1H NMR (CDCl3) δ 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 5H), 1.5 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
【０３０２】
工程７：メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシライルオキシ）−１−１（５−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラノ−４−イル）−エチルエステル（１ｈ）
５００ｍＬの三口フラスコに、乾燥ピリジン（２０ｍＬ）、触媒量のＤＭＡＰを入れ、その後、０℃で塩化メタンスルホニル（４．９８ｍＬ、６４．４ミリモル）を加えた。乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中に溶かした２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−１−（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラノ−４−イル）−エタノール（１ｇ）（５．０ｇ、１６．３ミリモル）を反応槽にゆっくりと加えた。この反応混合物をこの温度で４時間に亘り不活性雰囲気下において撹拌した。（ＴＬＣ；１：９酢酸エチル：ヘキサン、Ｒf＝０．８５）。反応が完了したときに、１ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、撹拌した。有機層を水で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシライルオキシ）−１−１（５−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラノ−４−イル）−エチルエステル（１ｈ）のシロップを得た。収量：８．７ｇ（９０％）。この原料を、さらに精製せずに次に工程に持って行った。
【０３０３】
工程８：５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−Ｎ−ベンジルイミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１ｉ）の調製
メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシライルオキシ）−１−１（５−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラノ−４−イル）−エチルエステル（１ｈ）（８．６ｇ）に、生の(neat)ベンジルアミン（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を４８時間に亘り７０℃に加熱した。ＴＬＣ（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒf＝０．６８）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を冷却し、反応混合物にブラインを加えた。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、大量のアミン試薬を含有するシロップを得た。この残留物をトルエン中に取り出し、塩を沈殿させるように、それにドライアイス小片を加えた。固体を濾過し、濾液を蒸発させて、所望の生成物である５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−Ｎ−ベンジルイミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１ｉ）（５．６ｇ、９２％）を得た。これを、さらに精製せずに、次の工程に直接持って行った。1H NMR (CDCl3) δ 7.2 - 7.4 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.6 - 3.8 (m, 3H), 3.1 (dd, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.5 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
【０３０４】
工程９：５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１ｊ）の調製
エタノール（１５ｍＬ）中の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−Ｎ−ベンジルイミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１ｉ）（５．９３ｇ、１５．７４ミリモル）にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、５時間に亘り、またはＴＬＣ（３：２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒf＝０．１８）が、反応が完了したことを示すまで、反応を８０ｐｓｉ（約５２ｋＰａ）で水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、このＣｅｌｉｔｅパッドをエタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタ（０．２５μ）に通して、微量の触媒を除去し、蒸発させて、シロップとして５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１ｊ）を得た。収量：３．５ｇ（７５％−段階）；1H NMR (CDCl3) δ 4.65 (m, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.24 (t, 1H), 3.00 (d, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。
【０３０５】
工程１０：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１ｋ）の調製
トルエン（４７０ｍＬ）中の５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１ｊ）（９４ｇ、３２７ミリモル）の溶液を、６０から９０分間の期間に亘り１７から２３℃でトルエン（４７０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミドの懸濁液（５４．６ｇ、４０８．８ミリモル）に加えた。この反応混合物を１時間に亘り１７から２３℃で撹拌し、−３から３℃に冷却し、さらに１時間に亘り撹拌した。スクシンイミド副生成物を濾過により除去し、濾過した溶液を、臭化テトラブチルアンモニウム（１０．５３ｇ、３２．７ミリモル）を含有する６０％の水酸化カリウム溶液（４５８ｇ、３０５ｍＬの水中８１７５ミリモル）に直接加えた。この反応混合物を１７時間に亘り−５から５℃で撹拌した。次いで、水（７００ｍＬ）をこの二相混合物に加えて、無機沈殿物を溶かし、トルエン生成物溶液を、酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ〜４．５）で緩衝したブライン溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムに循環させ、次いで、硫酸マグネシウムを反応槽に装填することによる乾燥前にトリエチルアミンで安定化させた。トルエン中の（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１ｋ）を含有する乾燥溶液を、次に工程のために、直ちにそのまま使用する。
【０３０６】
工程１１：１Ｓ−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−［（４−メチオキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−７−イル）］−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（４ｂ）の調製
Ｎ2雰囲気下で、無水アニソール（１．７Ｌ）が入った２２Ｌの三口丸底フラスコに、６−メトキシ−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−９−デアザヒポキサンチン（４ａ）（２７１．０ｇ、０．７７５モル）を加えた。この混合物が均質になるまで（≒４５℃）、この混合物をおだやかに加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、無水エーテル（２．９Ｌ）を加えた。この反応フラスコを冷却浴に入れ、ドライアイス／アセトンを使用して−７０℃に冷却した。約−２０℃で、微細な白色固体として、臭化物が沈殿し始めた。この懸濁液に、内部温度が−５０℃未満に維持されるように、滴下漏斗により１．２時間の期間に亘りｎＢｕＬｉ（１．６Ｎ、４８６ｍＬ、０．７７８モル）を加えた。最後の添加後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分析は、２％未満の臭化物しか残留しなかったことを示した。内部温度を−５０℃未満に維持しながら、トルエン中の（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１ｋ）（１８３ｇ、０．６４２モル）を添加漏斗を介して１５分間の期間で加えた。反応混合物は淡い琥珀色であった。この反応フラスコを冷却浴から取り出し、暖まらせた。反応混合物を−２℃まで暖まらせ、ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、エールリッヒ試薬により視覚化）は、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１ｋ）の残留を示さなかった。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）で反応を停止させ、エーテルで抽出した（２×２Ｌ）。混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して（６０℃の高真空を使用してアニソールを除去した）、１Ｓ−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−［（４−メチオキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−７−イル）］−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（４ｂ）を得た。これは次の工程に使用するのに適していた。収量２８４ｇ（７９％）。少量（５ｇ）の粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルによる溶出）により精製して、オレンジ色のシロップ（３．４ｇ）として１Ｓ−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−［（４−メチオキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−７−イル）］−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（４ｂ）を得た；1H NMR (DMSO-d6) δ 0.02 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.8 (s, 9 H), 1.25 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 3.11-3.20 (m, 1 H), 3.60-3.71 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 4.26 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 4.49 (s, 2 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 4.81-4.85 (m, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 7.21-7.32 (m, 5 H), 7.80 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ -5.46, -5.43, 18.30, 25.53, 25.88, 27.63, 53.43, 61.59, 62.54, 66.14, 70.14, 76.93, 82.32, 86.40, 114.43, 116.22, 116.56, 127.67, 127.93, 128.43, 130.55, 136.93, 149.61, 149.82, 156.16; IR 3420, 1610 cm-1; MS (ES+) m/z 555.3; 分析値: C29H42N4O5Siについて計算: C, 62.79; H, 7.63; N, 10.10; 実測値: C, 62.95; H, 7.59; N, 9.95。
【０３０７】
工程１２：１Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−［（４−メチオキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−７−イル）］−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−Ｄ−リビトール（１１ａ）の調製
粗製１Ｓ−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−［（４−メチオキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−７−イル）］−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（４ｂ）（２７５ｇ、０．４９６モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１．４Ｌ）中に採取し、氷／水浴中で５℃に冷却した。この冷却混合物に、反応混合物の温度を１０℃未満に維持するように、４回に分けてＢｏｃ2Ｏ（１６８．５ｇ、０．７７２モル）を加えた。３０分後、ＴＬＣ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）は、出発材料が残っていないことを示した。この粗製混合物をＳｉＯ2（７００ｇ）上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出）により精製した。適切な画分を貯留し、真空中で濃縮して、黄色のシロップとして１Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−［（４−メチオキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−７−イル）］−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１１ａ）（２７２ｇ、８４％）を得た；1H NMR (CDCl3) δ 0.02 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.82 (s, 9 H), 1.31-1.58 (m, 15 H) 2.05-2.09 (m, 1 H); 3.58-3.80 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.17-4.32 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.84-5.71 (m, 4 H), 7.19-7.33 (m, 5 H), 7.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ -5.31, -5.20, 14.10, 14.20, 18.32, 21.01, 22.64, 25.56, 25.93, 27.46, 28.46, 31.58, 53.44, 60.34, 62.48, 70.08, 76.96, 79.84, 111.69, 115.89, 127.67, 127.93, 128.43, 136.90, 148.62, 149.90, 154.38, 156.19; IR 1692, 1608 cm-1; MS (ES+) m/z 655.3; 分析値: C34H50N4O7Siについて計算: C, 62.43; H, 7.65; N, 8.56; 実測値: C, 62.79; H, 7.89; N, 8.47。
【０３０８】
工程１３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｃ）の調製
メタノール（２６０ｍＬ）中の１Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−［（４−メチオキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−９−Ｎ−（ベンジルオキソメチル）−７−イル）］−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−Ｄ−リビトール（１１ａ）（６５．６ｇ、１００ミリモル）の溶液に３５℃で１ＮのＨＣｌ水溶液（１４５ｍＬ）を、撹拌しながらゆっくりと加えた。１時間に亘り撹拌した後、加熱を一時中断し、反応を室温で２４時間に亘り撹拌した。氷冷後、水酸化アンモニウムを使用して、ｐＨを約９に調整した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出により精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｃ）（４７．５ｇ、収率９５％）を得た；1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 5.70 (m, 3H), 5.06 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.02-1.41 (m, 9H); MS (ES+) 501.5 (M+1)。
【０３０９】
工程１４：（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシノ［７，６−ｂ］ピロール−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１１ｃ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｃ）（１０ｇ、２０ミリモル）およびイミダゾール（５．４５ｇ、８０ミリモル）の溶液に、０℃で１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピル−ジシロキサン（７．０４ｍＬ、２２ミリモル）を加え、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。その残留物を、酢酸エチル中のヘキサン（２：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出により精製して、発泡体として、（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシノ［７，６−ｂ］ピロール−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１１ｃ）（８．３ｇ、５６％）を得た；1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H), 5.76 (br, 1H), 5.65 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 12.0, 3.0Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (br, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 1.20-1.43 (m, 9H), 0.85-1.02 (m, 30H). MS (ES+) 744 (M+1)。
【０３１０】
工程１５：（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシノ［７，６−ｂ］ピロール−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１１ｄ）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ、３５ミリモル）の溶液を−７０℃に冷却し、その撹拌溶液に無水トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、１８ミリモル）を加えた。１０分間に亘り撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシノ［７，６−ｂ］ピロール−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１１ｃ）（２．３ｇ、３．１ミリモル）の溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、５０ミリモル）を加えた。１５分間に亘り撹拌した後、この溶液を室温まで温まらせ、水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、中間体のケトンを得た。これを、精製せずに、次の工程に直接適用した。得られたケトンをメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３０ミリモル）を加え、この反応混合物を３０分間に亘り撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。その残留物を、酢酸エチル中のヘキサン（２：１）を用いたクロマトグラフィー溶出により精製して、シロップ（２．２ｇ、９６％）として（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシノ［７，６−ｂ］ピロール−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１１ｄ）を得た；1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 5H), 5.75 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.71 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.48 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 15.0, 6.0Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.83-1.02 (m, 27H). MS (ES+) 744.0 (M+1)。
【０３１１】
工程１６：７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（１１ｅ）
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の（６ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−９−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシノ［７，６−ｂ］ピロール−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１１ｄ）（２．４ｇ、３．２ミリモル）の溶液を、１時間に亘り撹拌しつつ、還流しながら加熱した。次いで、この溶液を真空内で濃縮乾固し、水中に再び溶解させ、活性炭で脱色した。珪藻土で濾過した後、その生成物をエタノールの添加により結晶化させて、白色固体（０．４２ｇ、４３％）として７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（１１ｅ）を得た；1H NMR (D2O) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.11 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 12.0, 6.0Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 9.0Hz, 1H), 3.67 (m, 1H).  13C NMR: δ 155.12, 143.39, 142.49, 130.21, 117.36, 105.34, 76.37, 75.91, 67.12, 59.60, 57.51; HRMS: C11H15N4O4について計算(M+H+): 267.1088; 実測値: 267.1081。
【０３１２】
工程１７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｆ）
メタノール（５ｍＬ）中の７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（１１ｅ）（０．３７ｇ、１．０９１ミリモル）の溶液に、水（５００ｍＬ）とトリエチルアミン（０．４５６ｍＬ、３．２７ミリモル）を室温で加え、続いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３１ｇ、３．３５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％のヘキサン中（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）により精製して、白色固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｆ）（０．２８９ｇ、０．７８９ミリモル、収率７２．３％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO, 300K) δ 11.83 (s, 1H), 11.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 5.08 - 4.90 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 1.03 (bs, 9H); 1H NMR (300 MHz, DMSO, 370K) δ 11.50 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.75 (m, 2H), 4.74 - 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 1.16 (s, 9H); MS (ES+) 389.0 (M+Na); (ES-) 365.0 (M-1)。
【０３１３】
工程１８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（１１ｇ）
ピリジン（２ｍＬ、２４．７３ミリモル）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｆ）（０．２７５ｇ、０．７５１ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（０．０３０ｇ、０．２４７ミリモル）および無水酢酸（０．７５８ｍＬ、８．０４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を真空内で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１００％のヘキサン中（９：１）酢酸エチル／メタノール］により精製して、白色固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（１１ｇ）（０．２２５ｇ、０．４５７ミリモル、収率６０．８％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO, 300K) δ 12.05 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.15 (s, 9H); MS (ES+) 492.9 (M+1), 514.9 (M+Na), (ES-) 981.8 (2M-1); MS (ES+) 492.9 (M+1), 514.9 (M+Na), (ES-) 981.8 (2M-1)。
【０３１４】
工程１９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（１１ｈ）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（１１ｇ）（０．２２ｇ、０．４５ミリモル）の溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２０５ｍｇ、０．９ミリモル、２当量）、ジメチルアニリン（０．０９ｍＬ、０．６８ミリモル、１．５当量）を、続いて、ＰＯＣｌ3（０．２５ｍＬ、２．７ミリモル、６当量）を室温で加えた。透明な淡黄色の溶液が得られた。この反応混合物をゆっくりと８０℃まで加熱し、１０分間に亘りこの温度に保持した。９：１のクロロホルム：メタノール中のＴＬＣが、その反応が９８％超完了していることを示す。この反応混合物を５０．０℃までゆっくりと冷まし、シリカゲル（１ｇ）を加えた。この反応混合物を真空内において濃縮乾固し、得られたスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％のヘキサン中（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）により精製して、白色固体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（１１ｈ）（０．１ｇ、４４％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO) a 12.45 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 2H), 4.53 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); MS (ES+) 511.961, (ES-) 508.758。
【０３１５】
工程２０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｉ）の調製
アンモニア（３０ｍＬ、１３８６ミリモル）を−５０℃でエタノール（３０ｍＬ）中で凝集させ、オートクレーブ内でエタノール（１０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（１１ｈ）（０．１ｇ、０．１９６ミリモル）の溶液に加え、２４時間に亘り８０℃で加熱した。圧力を２００ｐｓｉ（約１．３８ＭＰａ）に上昇させた。この反応を−５０℃に冷却し、真空内において濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中の０〜１００％のメタノールで溶出）により２回精製して、白色固体として（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｉ）（０．０１８ｇ、２５．２％）を得た；MS (ES+) 366.0 (M+1); (ES-) 364.1 (M-1)。
【０３１６】
メトキシ−Ｎ−（ベンジルオキシメチル）−９−ブロモ−９−デアザヒポキサンチン（４ａ）の調製
工程１：３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジメチル（３２ｂ）の調製
室温でメタノール（３．６Ｌ）中のアミノマロン酸ジエチル（３７０．４ｇ、１．７５モル）の溶液にＮａＯＭｅ（９７５ｍＬ、５．２５モル）の５．４Ｍ溶液を一度に加えた（この反応混合物は薄茶色であった）。この反応混合物に、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（３２ａ）（２９６ｇ、１．７５モル）を３回で加えた（添加中にそれほど大きい温度変化は観察されなかった、約１℃の変化、反応の色は、薄茶色から暗褐色に変化する）。この反応混合物を４８時間に亘り還流しながら加熱した（ヘキサン中の５０％の酢酸エチルのＴＣＬ分析を行って、出発材料の消失を調べた）。この反応混合物を、ＡｃＯＨ（２１０ｍＬ、３．５モル）の添加によりｐＨ６に中和した。この反応混合物を真空内において濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を水（３Ｌ）でトリチュレートし、濾過し、水（５００ｍＬ）とヘキサンで洗浄した。これを４８時間に亘り、真空オーブン内において６０℃で空気乾燥させて、茶色の固体として３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジメチル（３２ｂ）２８７ｇ（８３％）を得た。これをそのまま次の工程に使用した。
【０３１７】
工程２：３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２ｃ）の調製
エタノール（２．８Ｌ、２ｍＬ／ミリモル）中の３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジメチル（３２ｂ）（２８６ｇ、１．４４モル）および酢酸ホルムアミジン（４５１ｇ、４．３３モル）の混合物を一晩、還流しながら加熱した。この反応混合物は、最初は均質ではなかったが、数時間の還流後、均質で暗褐色のように見えた（固体が溶液から沈降し始めるので、撹拌が難しくなる）。アリコート（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）のＴＬＣ分析は、まだ、いくらかの未反応の出発材料が存在したことを示している。この反応混合物をさらに２４時間に亘り還流しながら加熱し続け、室温まで冷却した。得られた固体を濾過により収集し、水とヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体として３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２ｃ）（２２３ｇ、８０％）を得た。この材料を、精製せずにそのまま使用した。
【０３１８】
工程３：３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２ｄ）の調製
２ＮのＫＯＨ（１．３５Ｌ、２．７モル）中の３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２ｃ）（１３０．４ｇ、０．６７５モル）の混合物を４０時間に亘り穏やかに還流しながら加熱した。この反応混合物を６０℃に冷却し、氷酢酸（１６２ｍＬ、２．７モル）でｐＨ６に注意深く中和した（脱炭酸反応による泡立ちが観察され、反応混合物の色は黒色であった）。この反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過により収集し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、空間乾燥し、Ｐ2Ｏ5上で高真空により乾燥させて、黒灰色の固体（１４５ｇ、１５９％）として生成物を得た。この生成物のＮＭＲは、多くの酢酸またはその塩を示し、よって、収率は高くなる（ＴＬＣは、溶媒系としてＣＭＡ−８０を使用して、ベースラインのいくらかの生成物に加えて清浄な生成物を示す）。この生成物を水（４００ｍＬ）でトリチュレートし、泡立ちがなくなりかつｐＨが７〜８程度になるまで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。黒灰色の固体を濾過により収集し、水で洗浄し、４８時間に亘り空気乾燥して、６７．６２ｇ（７４％）の生成物を得た。この生成物を、エタノール還流温度で真空乾燥させて、黒灰色の粉末として３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２ｄ）を得た；分析的に純粋なサンプルのＭＰ＞２５０℃；1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, D2O 交換可能, 1H), 11.82 (s, D2O 交換可能, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.35 (s, 1H)。 13C-NMR (DMSO-d6) 153.88, 144.80, 141.66, 127.51, 117.92, 103.10; IR (KBr) 3107, 3030 および 1674 cm-１; MS (ES+) 136.2 (M+1); C6H5N3Oについて計算した分析値: C, 53.33; H, 3.73; N, 31.10; 実測値: C, 53.38; H, 3.77; N, 31.11。
【０３１９】
工程４：４−クロロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２ｅ）の調製
３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２ｄ）（３１．０８ｇ、２３０ミリモル）のサンプルに、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン（６０ｍＬ、６４４モル）を加えた。この混合物を１時間に亘り還流しながら加熱し、その際中に、その反応は黒色に均質となった。その反応を氷水浴中で冷却し、次いで、撹拌しながら氷片（７７５ｍＬ）中に注ぎ入れた。この水溶液のｐＨを、混合物を継続して冷却しながら、濃ＮＨ4ＯＨ（２２５ｍＬ）で〜ｐＨ８にゆっくりと調節した。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、水で洗浄した。その固体を乾燥トレイに移し、１１０℃で真空乾燥させて、濃灰色の固体として４−クロロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２ｅ）（３１．４８ｇ、８９％）を得た。分析用サンプルは、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３５：６５）と、その後の関連画分の蒸発によって得た。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨによる固体のトリチュレーションにより、オフホワイト色の固体として４−クロロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２ｅ）を得た、ＭＰ＞１５０℃(dec)；1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s, D2O 交換可能, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz; D2O dまで崩壊したら交換(exchange collapse to d), 1H), 6.72 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz; D2O dまで崩壊したら交換, 1H).  13C-NMR (DMSO-d6) 151.30, 149.58, 142.12, 134.83, 124.32, 102.70; IR (neat) 3128, 3078, 2979, 1621 cm-1; MS (ES+) 154.01 (100 %, M+1) および 156.01 (33 %); C6H4N3Clについて計算した分析値: C, 46.93; H, 2.63; N, 27.36; Cl, 23.09; 実測値: C, 47.10; H, 2.79; N, 27.15; Cl, 22.93。
【０３２０】
工程５：６−メトキシ−Ｎ−（ベンジルオキシメチル）−９−デアザヒポキサンチン（３２ｆ）の調製
４℃に冷却した無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の予洗したＮａＨの懸濁液（２０ｇ、５００ミリモル、６０％の油分散、ヘキサンにより２回洗浄）に、Ｈ2ガスの発生が制御されるように１０〜１５分間に亘りＮ2雰囲気下で撹拌しながら注意深く、固体の４−クロロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２ｅ）（６１．４ｇ、４００ミリモル）を何回かに分けて加えた。約１時間後、ガスの発生が止まり、４℃で４５分間に亘りベンジルクロロメチルエーテル（６１ｍＬ、４４０ミリモル）を滴下した（さらにガスの発生が観察された）。得られた混合物を周囲温度まで暖まらせ、１時間に亘りかき混ぜた。反応混合物を４℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（９３ｍＬ、メタノール中５．４Ｍの溶液、５００ミリモル）で注意深く反応停止させた。混合物を一晩で周囲温度まで暖まらせ、氷酢酸（３０ｍＬ、５００ミリモル）でｐＨ６に中和した。この混合物を濃縮し、残留物を水（２×４００ｍＬ）でトリチュレートした。水層を他の容器に移し、残留物を真空中で乾燥させた。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に採取し、沸騰させて還流し、波形濾紙に通して濾過した。残留物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と共に沸騰させ、濾過した（後に残った残留物は、望ましくない化合物であり、ヘキサン中５０％の酢酸エチルのＴＬＣ分析において動かない）。濾液を混ぜ合わせ、２５０ｍＬに真空下で濃縮し、一晩冷蔵庫内に保持した。得られた茶色の結晶を濾過により収集し、氷冷酢酸エチル／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させて、橙褐色の固体として６−メトキシ−Ｎ−（ベンジルオキシメチル）−９−デアザヒポキサンチン（３２ｆ）（４６．６４ｇ、４３％）を得た。分析用サンプルは、酢酸エチルからの再結晶化により調製した；ＭＰ１２３〜１２７℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.22 (m, 5 H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H); 13C-NMR (DMSO-d6) 156.11, 151.59, 150.09, 137.82, 134.80, 128.53, 127.87, 127.77, 114.99, 103.08, 77.55, 69.95, 53.73; IR (KBr) 1602 cm-1; MS (ES+) 269.97 (M+1); C15H15N3O2について計算した分析値: C, 66.90; H, 5.61; N, 15.60; 実測値: C, 67.09; H, 5.60; N, 15.60。
【０３２１】
工程６：６−メトキシ−Ｎ−（ベンジルオキシメチル）−９−ブロモ−９−デアザヒポキサンチン（４ａ）の調製
４℃に冷却されたＮ2雰囲気下にあるジクロロメタン（２２５ｍＬ）中の６−メトキシ−Ｎ−（ベンジルオキシメチル）−９−デアザヒポキサンチン（３２ｆ）（５９．８１ｇ、２２２ミリモル）の溶液（均質な反応混合物）に、反応温度が１５℃未満のままであるように何回かに分けてＮＢＳ（４０．３ｇ、２２４モル）を加えた。この混合物を１５分間に亘り０℃で撹拌し、１５分間で室温まで暖まらせた（ヘキサン中５０％の酢酸エチルのＴＬＣ分析）。この反応混合物を真空濾過して、不溶性のスクシンイミドを除去した。濾液を水（２×２５０ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の固体として生成物を得た。その固体を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中の沸騰により溶かし、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。この溶液を沸騰させて還流し、非常に迅速に高温濾過した（固体の晶出を避けるために）。次いで、濾液を沸騰させ、２００ｍＬずつヘキサンを加えた（１６００ｍＬの全体積のヘキサン）。この高温溶液を必要に応じて、他に移して、不溶性の残留物を除去した（生成物は、高温のヘキサン中１０％の酢酸エチル中に可溶性である）。高温濾液を室温まで冷ませ、次いで、一晩、冷蔵庫内に保持した。得られた固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、室温で真空内において乾燥させて、薄黄色の固体として６−メトキシ−Ｎ−（ベンジルオキシメチル）−９−ブロモ−９−デアザヒポキサンチン（４ａ）（５９．６ｇ、７７％）を得た：ＭＰ  １０３〜１０８℃；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 5.74 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).  13C-NMR (DMSO-d6) 156.19, 150.66, 148.14, 137.59, 133.45, 128.38, 127.80, 127.67, 115.02, 90.90, 77.79, 70.25, 54.07; IR (KBr) 3078, 1602, 1542 cm-1; MS (ES+) 348.27 (100 %), 350.28 (98 %); C15H14N3O2Brについて計算した分析値: C, 51.74; H, 4.
05; N, 12.07; 実測値: C, 51.72; H, 4.04; N, 12.06。
【０３２２】
実施例２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（３１ｇ）
【０３２３】
【化８８】
2016504284.tif 000093
【０３２４】
エタノール（４ｍＬ）中に溶解した（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ｆ）（０．０１０ｇ、０．０２７ミリモル）の溶液に、６Ｎの塩化水素水溶液（０．０５９ｍＬ、０．３５６ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０分間に亘り室温で撹拌し、真空内において濃縮乾固した。得られた残留物をエタノールから再結晶化して、オフホワイト色の固体として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（３１ｇ）（０．００４ｇ、５５％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (s, 1H, D2O 交換可能), 13.02 (s, 1H, D2O 交換可能), 10.11 (s, 1H, D2O 交換可能), 9.03 (s, 3H, D2O 交換可能), 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H, D2O 交換可能), 4.74 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 D2O) δ 8.62 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H, ), 4.39 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 3H).MS (ES+): MS (ES+) 266.07 (M+1), (ES-) 263.94 (M-1)。
【０３２５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ｆ）の調製
工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｄ）の調製
ジクロロメタン（８５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｃ）（５ｇ、１０ミリモル）の溶液に、塩化トリチル（３．３６ｇ、１２ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ、３ミリモル）およびトリエチルアミン（７ｍＬ、４０ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を１６時間に亘り撹拌し、追加の塩化トリチル（２．８７ｇ、１０．３ミリモル）を加え、６時間に亘り撹拌し続けた。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を混ぜ合わせた。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、ヘキサン中２０から３０％の酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固体として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｄ）（５．０ｇ、６７％）を得て、これを次の工程にそのまま使用した。分析データは、化合物４ｄに関して文献に報告されたものと一致する（J. Med. Chem. 2003, 46, 3412-3423）。
【０３２６】
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６ａ）の調製
ベンゼン（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｄ）（５ｇ、６．７３ミリモル）の溶液に酸化ジブチルスズ（１．６８ｇ、６．７５ミリモル）を加え、１時間に亘りディーン・スターク装置内で加熱した。この反応に、臭化テトラブチルアンモニウム（２．１６ｇ、６．７ミリモル）、塩化４−メトキシベンジル（２．０８ｇ、１３．３ミリモル）を加え、１８時間に亘り加熱し続けた。この反応混合物を真空内において濃縮乾固し、得られた残留物を酢酸エチル中に懸濁させた。この懸濁液をヘキサンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。その濾液を真空内において濃縮乾固して、粗製残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルで溶出）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６ａ）（３ｇ、５２％）を、その後（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６ｂ）（０．７９３ｇ、１４％）を得た；MS (ES+) 864 (M+1)。分析データは、化合物６ａおよび６ｄに関して文献に報告されたものと一致する（J. Med. Chem. 2003, 46, 3412-3423）。
【０３２７】
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ａ）の調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ、３５ミリモル）の溶液を−７０℃に冷却し、その撹拌溶液に無水トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、１８ミリモル）を加えた。１０分間に亘り撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６ａ）の溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を１５分間に亘り撹拌し、室温まで暖まらせ、水で洗浄し、乾燥させ、次いで、濃縮して、中間体のケトンを得た。これを、精製せずに次の工程に直接適用した。上述したケトンをメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３０ミリモル）を加え、その反応混合物を３０分間に亘り撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。その残留物を、ヘキサンと酢酸エチル（２：１）を使用したクロマトグラフィーにより精製して、シロップとして（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ａ）（２．４５ｇ、７９％）を得た；1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.06-7.44 (m, 23H), 6.73 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.60 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.93 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.15-1.20 (m, 9H). MS (ES+) 864 (M+1)。
【０３２８】
工程４：７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（３１ｂ）の調製
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（トリチルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ａ）（２．３ｇ、２．６７ミリモル）を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物を加熱して還流させ、１時間に亘り撹拌した。次いで、この溶液を濃縮乾固し、水中に再び溶解させ、活性炭で脱色した。珪藻土で濾過した後、その生成物をエタノールの添加により結晶化させて、白色固体として７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（３１ｂ）（０．６２ｇ、７６％）を得た；1H NMR: (D2O) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 6.0, 3.0Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.0, 3.0Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 3H). 13C NMR: δ 155.03, 143.11, 142.68, 129.38, 117.76, 108.27, 79.44, 74.58, 62.79, 58.94, 57.06; MS (ES+) 267.12 (M+1)。
【０３２９】
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ｃ）の調製
メタノール（５ｍＬ）中の７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（３１ｂ）（０．５６ｇ、１．６５１ミリモル）の懸濁液に、水（５．００ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６９０ｍＬ、４．９５ミリモル）を室温で加え、続いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０６ｇ、５．０７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を真空内において濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％のヘキサン中（９：１）の酢酸エチル／メタノールで溶出）により精製して、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ｃ）（０．４１１ｇ、１．１２２ミリモル、収率６７．９％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300K) δ 11.50 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 370K) δ 11.50 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H); MS (ES+) 754.9 (2M+Na); (ES-) 365.3 (M-1)。
【０３３０】
工程６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイル−ジアセテート（３１ｄ）の調製
ピリジン（２ｍＬ、２４．７３ミリモル）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ｃ）（０．４ｇ、１．０９２ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０３０ｇ、０．２４７ミリモル）および無水酢酸（０．７５８ｍＬ、８．０４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を真空内で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１００％のヘキサン中（９：１）酢酸エチル／メタノール］により精製して、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイル−ジアセテート（３１ｄ）（０．４６２ｇ、０．９３８ミリモル、収率８６％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 5.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); MS (ES+) 493 (M+1), 514.9 (M+Na); (ES-) 983 (2M-1)。
【０３３１】
工程７：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイルジアセテート（３１ｅ）の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイル−ジアセテート（３１ｄ）（４６０ｍｇ、０．９３ミリモル、１．０当量）の溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４２４ｍｇ、１．８６ミリモル、２．０当量）、ジメチルアニリン（０．１８ｍＬ、１．４ミリモル、１．５当量）を、続いて、ＰＯＣｌ3（０．５１ｍＬ、５．６ミリモル、６当量）を室温で加えた。透明な淡黄色の液体が得られた。この反応混合物をゆっくりと８０℃まで加熱し、１０分間に亘りこの温度に保持した。９：１のクロロホルム：メタノール中のＴＬＣが、その反応が９８％超完了していることを示す。この反応混合物を５０．０℃までゆっくりと冷まし、シリカゲル（１ｇ）を加えた。この反応混合物を真空内において濃縮乾固し、得られたスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％のヘキサン中（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）により精製して、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイル−ジアセテート（３１ｅ）（０．２ｇ、４２％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ES+) 511.96, (ES-) 508.773。
【０３３２】
工程８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ｆ）の調製
アンモニア（３０ｍＬ、１３８６ミリモル）を−５０℃でエタノール（３０ｍＬ）中で凝集させ、オートクレーブ内でエタノール（１０．０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３，４−ジイル−ジアセテート（３１ｅ）（０．１８５ｇ、０．３６２ミリモル）の溶液に加え、２４時間に亘り８０℃で加熱した。圧力を２００ｐｓｉ（約１．３８ＭＰａ）に上昇させた。この反応を−５０℃に冷却し、真空内において濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中の０〜１００％のメタノールで溶出）により２回精製して、白色固体として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ｆ）（０．０１ｇ、０．０２７ミリモル、収率７．５６％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.00 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 0.95 (bs, 9H); MS (ES+) 366.0 (M+1); (ES-) 363.8 (M-1)。
【０３３３】
実施例３：２−アミノ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−二塩酸塩（１３ｉ）
【０３３４】
【化８９】
2016504284.tif 000094
【０３３５】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｈ）（０．１２０ｇ、０．３１４ミリモル）を３．５ＭのＨＣｌ水溶液（０．８９７ｍＬ、３．１４ミリモル）中に懸濁させた。この反応混合物を３時間に亘り室温で撹拌し、次いで、真空内において濃縮乾固した。その残留物をエタノール／水から結晶化させて、白色固体として２−アミノ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３ｉ）（０．０５ｇ、０．１５９ミリモル、収率５０．６％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 5.30 (bs, 3H), 4.29 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 7.80 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H); MS (ES+) 243.1; (ES-) 240.9 (M-1); C9H14N4O4.2HCl.0.5H2Oについて計算した分析値: C, 33.35; H, 5.29; Cl, 21.87; N, 17.28; 実測値:C, 33.37; H, 5.32; Cl, 21.88; N, 17.22。
【０３３６】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｈ）の調製
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセテート（１３ａ）の調製
酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．０ｍＬ、４００ミリモル）をＴＨＦ中のＬＤＡ（２００ｍＬ、４００ミリモル）の撹拌溶液に、反応温度が−６５℃未満に維持されるように滴下した。得られた溶液を２０分間に亘り撹拌し、その期間の後、トルエン中の新たに調製した（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１ｋ）（２２．８４ｇ、８０ミリモル）の溶液を、反応温度が−６５℃未満に維持されるような速度で加え、次いで、得られた溶液を２時間の期間に亘り室温まで暖まらせた。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の添加により停止させ、有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空内において濃縮した。これにより、５８ｇの粗製生成物が得られた。この粗製生成物をヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出により精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセテート（１３ａ）（２２．９１６ｇ、５７．１ミリモル、収率７１．３％）を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.32 (dt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 16.0, 8.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), -0.00 (s, 6H); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.26 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.20 (dt, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 15.1, 5.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.18 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), -0.00 (s, 6H) MS (ES+) 402.0 (M+1); 803.0 (2M+1)。
【０３３７】
工程２：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｃ）の調製
メタノール（１００ｍＬ）中のブチル２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセテート（ＢＣＸ−６４９１、２２．４ｇ、５５．８ミリモル）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．４２ｍＬ、８４ミリモル）を室温で、一晩に亘り少しずつ加えた。この反応をＴＬＣにより監視し、完了した際に、ＴＨＦ（１．０Ｍ）中のフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（５５．８ｍＬ、５５．８ミリモル）１Ｍを滴下し、得られた溶液を１４時間に亘り撹拌した。ＴＬＣは、反応がたった５０％しか完了していないことを示す。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１７．６０ｇ、５５．８ミリモル）を加え、さらに５時間に亘り撹拌した。ＴＬＣは、それほど大きい変化を示さず、新たなより低いスポットが形成された。反応を真空内において濃縮して、メタノールとＴＨＦを除去した。得られた残留物を水（２００ｍＬ）中に採取し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を混ぜ合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）により精製して、無色の油として（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｂ）（８．７３、１７．４０ミリモル、収率３１．２％）を得た。さらなる溶出により、無色の油として（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｃ）（９．３５６ｇ、２４．１５ミリモル、収率４３．３％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.04 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H); MS (ES+) 388.095 (M+1), 410.05 (M+Na); (ES-) 386.065 (M-1)。
【０３３８】
工程３：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｄ）の調製
０℃でのＤＭＦ（２５ｍＬ）および臭化ベンジル（１１．４８ｍＬ、９６ミリモル）中の（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｃ）（９．３ｇ、２４．００ミリモル）の溶液に、鉱油中の６０％の水素化ナトリウム（１．２４８ｇ、３１．２ミリモル）を０℃で少しずつ滴下した。この反応混合物を室温まで暖まらせ、２時間に亘り撹拌した。ＴＬＣ（２０％  Ｅ／Ｈ）は反応の完了を示した。この反応をトルエン（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固して、薄黄色の油として粗製混合物（２５ｇ）を得た。これは、残りのＢｎＢｒを全て含有していた。この混合物を１２０ｇのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）により精製して、無色の油として（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｄ）（１１．２９６ｇ、２３．６５ミリモル、収率９９％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.23 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 1.49 -1.29 (m, 21H), 1.25 (s, 3H); MS (ES+) 478.0 (M+1), 500.0 (M+Na)。
【０３３９】
工程４：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｅ）の調製
氷水浴中で冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｄ）（３．７９ｇ、７．９４ミリモル）の溶液に、２０分間に亘り水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．９８４ｇ、２４．６ミリモル）を少しずつ加えた。この反応混合物を１時間に亘り室温で撹拌し、次いで、再び氷水浴中で冷却した。この冷却溶液をギ酸エチル（１．９２３ｍＬ、２３．８１ミリモル）でゆっくりと処理して、気体の発生を制御した。この反応を室温で一晩、撹拌した。ＴＬＣ（Ｅ／Ｈ、２５％）はＳＭを示さなかった。この生成物（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｅ）を次の工程にそのまま使用した。
【０３４０】
工程５：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｆ）の調製
上記工程４からの粗製生成物（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｅ）を氷水浴中で冷却し、１０分間でヨードメタン（１．４８ｍＬ、２３．７３ミリモル）を加え、得られた混合物を４時間に亘り室温で撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で注意深く反応停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わさせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固して、黒茶色の油として粗製（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｆ）（３．７６ｇ、７．２４ミリモル、収率９１％）を得た。これを次の工程にそのまま使用した。
【０３４１】
工程６：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｇ）の調製
グアニジン塩酸塩（０．５９４ｇ、６．１６ミリモル）を、新たに調製したエタノール中のＮａＯＥｔ溶液（３０ｍＬの無水エタノール中に０．１５１ｇのＮａを溶解させることによって調製した）に加え、室温で１０分間に亘り撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、この濾液を（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｚ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｆ）（１．６ｇ、３．０８ミリモル）に加えた。この反応混合物を一晩、還流しながら加熱し、真空内において濃縮乾固した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中（酢酸エチル／メタノール９：１）、０〜１００％で溶出］により精製して、油として（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｇ）（０．４２６ｇ、収率２９．３％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (bs, 1H, 交換可能), 7.32 (m, 6H), 6.41 (bs, 2H, 交換可能), 4.69 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 2H), 4.48 (m,3H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (s, 3H); MS (ES+) 473.0 (M+1), 495.0 (M+Na); (ES-) 470.9 (M-1)。
【０３４２】
工程７：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｈ）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｇ）（０．４５ｇ、０．９５２ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（炭素上に２０％、０．２２３ｇ）を加えた。このスラリーを３６時間に亘り５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）で水素化した。（ＴＬＣ  ＣＭＡ８０は、反応が完了しなかったことを示した）。追加のＰｄ（ＯＨ）2（２００ｍｇ）を加え、一晩、５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）で水素化した。Ｃｅｌｉｔｅパッドに通す濾過によって、触媒を除去した。濾液を真空内において濃縮乾固し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ＣＨＣｌ3中ＣＭＡ８０による溶出、０〜１００％）により精製して、泡として（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１３ｈ）（１５６ｍｇ、収率４２．８％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (s, 3H);MS (ES+) 383.1 (M+1); (ES-) 380.9 (M-1)。
【０３４３】
実施例４：５−アミノ−３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン二塩酸塩（２ｊ）の調製
【０３４４】
【化９０】
2016504284.tif 000095
【０３４５】
メタノール（２ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｉ）（０．１ｇ、０．１８７ミリモル）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．８ｍＬ、９．６ミリモル）を加え、１時間に亘り５０℃で加熱した。この反応混合物を真空内において濃縮乾固し、得られた固体をエタノールでトリチュレートし、濾過により収集して、真空内で乾燥させた際に、白色固体として５−アミノ−３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（２ｊ）（０．０４ｇ、７６％）を得た；1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.40 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 4.2 Hz, 1H); MS (ES+) 282.47 (M+1); (ES-) 280.45 (M-1)。
【０３４６】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｉ）の調製
工程１：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール５−オキシド（１ｌ）の調製
０℃のアセトン（１００ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１ｊ）（３３．０ｇ、１２２ミリモル）および二酸化セレン（０．６３４ｇ、５．７１ミリモル）の撹拌溶液に、過酸化水素（２０ｍＬ、２２８ミリモル）をゆっくりと加え、５時間に亘り０℃で撹拌した。この反応混合物をクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮した。この化合物は、室温で一晩、静置した際に固化した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過し、その濾過と乾燥により、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール５−オキシド（１ｌ）（１１．３６１ｇ、３３％）が得られた。その濾液を真空内において濃縮乾固し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール５−オキシド（１ｌ）の第２の産物（１．７７２ｇ、５％）を得た。その濾液をさらに乾燥させ、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、第３の産物（１．７０９ｇ、５％）として（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール５−オキシド（１ｌ）を得た。その濾液を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムの溶出により精製して、薄黄色の固体として（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール５−オキシド（１ｌ）（６．７１ｇ、２３．５１ミリモル、収率２０．５８％）を得た、全体の収率（６６％）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 6.2, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.79 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), -0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H); MS (ES+) 302.322 (M+1)。
【０３４７】
工程２：２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセトニトリル（２ａ）の調製
−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（１０．３ｍＬ、１６．５ミリモル）の溶液に、アセトニトリル（０．９ｍＬ、１７．３３ミリモル）を滴下し、−７８℃で３０分間に亘り撹拌した。リチオ化アセトニトリルの沈殿物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール５−オキシド（１ｌ）（１ｇ、３．３ミリモル）の溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で１時間に亘り撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、室温まで暖まらせ、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮して、茶色の油として２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセトニトリル（２ａ）（１．２５ｇ、１１０％）を得た。これは、次の工程にそのまま使用するのに十分に純粋であった、1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.5, 5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.76 (qd, J = 17.1, 4.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
【０３４８】
工程３：２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセトニトリル（２ｂ）の調製
上記工程から得た２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセトニトリル（２ａ）（１．２５ｇ、３．３ミリモル）に、氷酢酸（７ｍＬ）および亜鉛粉末（２ｇ）を加えた。この反応混合物を６時間に亘り室温で撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。その濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空内において濃縮乾固した。得られた残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮乾固して、茶色の油として２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセトニトリル（２ｂ）（１．１ｇ、１００％）を得た。これは、次の工程にそのまま使用するのに十分に純粋であった。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.48 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (qd, J = 10.5, 9.8, 4.4 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 5.7, 5.1 Hz, 1H), 3.32 (p, J = 4.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.53 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
【０３４９】
工程４：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（シアノメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ）の調製
クロロホルム中の上記工程から得た２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）アセトニトリル（２ｂ）（１．１ｇ、３．３ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．７５ｇ、３．４４ミリモル）を加え、３時間に亘り室温で撹拌した。この反応混合物を真空内において濃縮乾固し、得られた残留物を、ヘキサン中（０〜５０％）の酢酸エチルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出により精製して、油として（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（シアノメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ）（１．０ｇ、７１％）を得た；1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d); 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３５０】
工程５：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ）の調製
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（シアノメチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ）（０．８８ｇ、２．０６ミリモル）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１．５ｍＬ、７．２４ミリモル）を加え、３時間に亘り７０℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮して、茶色の油として（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ）および（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−ヒドロキシビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｅ）の混合物を含有する生成物得た。
【０３５１】
工程６：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−ヒドロキシビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｅ）の調製
上記からの（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｄ）および（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−ヒドロキシビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｅ）を含有する混合物（２．０６ミリモル）にＴＨＦ、酢酸および水（１：１：１、２０ｍＬ）を加え、４時間に亘り室温で撹拌した。この反応混合物をクロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を混ぜ合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮して、油として（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−ヒドロキシビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｅ）（０．９ｇ、９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 11.50 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.00 (ddd, J = 9.4, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.91 (d, J = 1.9 Hz, 9H), 0.09 (d, J = 2.8 Hz, 6H); MS (ES-) 453.39 (M-1)。
【０３５２】
工程７：１−ベンジル２−エチル３−アミノ−４−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（２ｆ）の調製
メタノール（５０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（（Ｅ／Ｚ）−１−シアノ−２−ヒドロキシビニル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｅ）（２．５ｇ、５．４８ミリモル）の溶液に、グリシンエチル塩酸塩（３．３ｇ、２３．６ミリモル)、酢酸ナトリウム（３．９ｇ、４７．６ミリモル）を加え、１６時間に亘り室温で撹拌した。この反応混合物を真空内において濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、異性体の混合物として、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−シアン−１，２，３，６−テトラデオキシ−１−Ｎ−（エトキシカルボニルメチルアミノ）−３，６−イミノ−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−ｄ−アロ−ヘプタ−１−エニトールを得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のこの異性体の混合物の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．７４ｍＬ、７５．６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（５．７４ｍＬ、２８ミリモル）を加え、４時間に亘り還流しながら加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、希釈ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として１−ベンジル２−エチル３−アミノ−４−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（２ｆ）（２．４ｇ、６５％）を得た。
【０３５３】
工程８：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ）の調製
エタノール（１００ｍＬ）中の１−ベンジル２−エチル３−アミノ−４−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（２ｆ）（２．４ｇ、３．５６ミリモル）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、４時間に亘り４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ）で水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空内において濃縮して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ）（１．７ｇ、７０）を得た。これは、次の工程にそのまま使用するのに十分に純粋であった。
【０３５４】
工程９：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−（ベンズアミド（メチルチオ）メチレン）アミノ）−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｈ）の調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ）（１．７ｇ、３．１５ミリモル）の溶液に、０℃でイソチオシアン酸ベンゾイル（０．５７ｇ、３．４６ミリモル）を加え、３０分間に亘り撹拌した。この反応混合物を室温まで暖め、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１３ｍＬ、７．５８ミリモル）、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ、２２．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、真空内において濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルにより溶出）により精製して、油として（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−（ベンズアミド（メチルチオ）メチレン）アミノ）−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｈ）（１．３２８ｇ、５８％）を得た、MS (ES+) 717.42 (M+1), (ES-) 715.45 (M-1.)。
【０３５５】
工程１０：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｉ）の調製
オートクレーブ内において２０分間に亘り室温で、メタノール（１００ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−（ベンズアミド（メチルチオ）メチレン）アミノ）−５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｈ）（１．３ｇ、１．８１ミリモル）の溶液をアンモニアで泡立てた。この容器を密封し、１８時間に亘り９５℃で加熱した。この反応混合物を真空内において濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）により精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２ｉ）（０．５６ｇ、５８％）を得た；MS (ES+) 536.68 (M+1), (ES-) 534.51 (M-1)。
【０３５６】
実施例５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール二塩酸塩（３０ｇ）
【０３５７】
【化９１】
2016504284.tif 000096
【０３５８】
アセトニトリル（６ｍＬ）中の７−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ｆ）（５１ｍｇ、０．１２２ミリモル）の溶液に、２Ｎの塩化水素（０．２６０ｍＬ、０．５１９ミリモル）を加え、１５時間に亘り室温で撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて、オフホワイト色の固体として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（３０ｇ）（２４ｍｇ、５４％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H); 1H NMR  (300 MHz, DMSO-d6/D2O) d 8.12 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.80-3.54 (m,3H); MS (ES+): 266.3 (M+1)。
【０３５９】
７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ｆ）の調製
工程１：Ｎ−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｂ）の調製
ピリジン（１２０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）中のピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ａ）（２３．９ｇ、１７８．２ミリモル）の溶液に、室温で塩化ピバロイル（３２．８８ｍＬ、２６７．３ミリモル）を加え、反応が完了するまで（２．５時間）室温で撹拌した。この反応混合物を真空内において濃縮して、ピリジンを除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルによる溶出）により精製して、薄黄色の固体としてＮ−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｂ）（２３．２ｇ、５９．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H); MS (ES+) 241.2 (M+Na), (ES-) 217.3 (M-1)。
【０３６０】
工程２：Ｎ−（７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｃ）の調製
クロロホルム（８４０ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｂ）（１６．８ｇ、７７ミリモル）の溶液に、０〜５℃でＮＢＳ（１３．７ｇ、７７ミリモル）を１０分毎に１ｇずつ加えた。ＮＢＳの添加が完了した後、この反応混合物を１時間に亘り撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を真空内において濃縮し、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出により精製して、黄色の固体としてＮ−（７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｃ）（１３．９５ｇ、６１％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 1.29 (s, 9H); MS (ES+) 321.1 (M+Na), (ES-) 295.1, 297.1 (M-1); C11H13BrN4Oについて計算した分析値: C, 44.46; H, 4.41; Br, 26.89; N, 18.85; 実測値: C, 44.47; H, 4.41; Br, 26.72; N, 18.71。
【０３６１】
工程３：Ｎ−（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｅ）の調製
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｃ）（１．７８３ｇ、６．００ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．４０ｍＬ、１９．８４ミリモル）を滴下し、１時間に亘り−７８℃で撹拌した。形成されたアニオンに、トルエン（２５ｍＬ）中のＮ−（７−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（１ｋ）（６ミリモル）の新たに調製された溶液を−７８℃で滴下し、１時間で室温まで暖めた。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わされた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮して、粗製残留物を得た。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４８ｇ、ヘキサン中０〜３５％の酢酸エチルで溶出）により精製して、茶色の固体としてＮ−（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｅ）（０．２４３ｇ、８％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); MS (ES+) 504.4 (M+1)。
【０３６２】
工程４：７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ｆ）の調製
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＮ−（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ピバル酸アミド（３０ｅ）（１０３ｍｇ、０．２０４ミリモル）の溶液に、ナトリウムエタノラート（０．１７０ｍＬ、０．４５６ミリモル）を加え、４時間に亘り５０℃で撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、真空内において濃縮乾固した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０から１９：１）による溶出］により精製して、オフホワイト色の固体として７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロル−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ｆ）（６０ｍｇ、７０％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), -0.00 (s, 6H); MS (ES+) 420.3 (M+1)。
【０３６３】
実施例６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（１７ｅ）
【０３６４】
【化９２】
2016504284.tif 000097
【０３６５】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］（１７ｄ）（１．２ｇ、２．８３ミリモル）の撹拌溶液に、室温で３Ｍの塩化水素酸（３．７７ｍＬ、１１．３０ミリモル）を加え、２４時間に亘り撹拌した。この反応混合物を真空内において濃縮し、得られた残留物をエタノール（４×５０ｍＬ）で共沸した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２５ｇ、クロロホルム中ＣＭＡ８０で溶出、０から１００％］により精製して、薄茶色のシロップとして（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（１７ｅ）（５９０ｍｇ、７７％）を得た；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 2.1 Hz, 3H, D2O 交換可能), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 1H, D2O 交換可能), 2.98 (q, J = 4.8 Hz, 1H). MS (ES+) 271.3 (M+1), (ES-) 269.5 (M-1)。
【０３６６】
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］（１７ｄ）の調製
工程１：３−ブロモ−２，６−ジメトキシピリジン（１７ｂ）の調製
２，６−ジメトキシピリジン（１７ａ）（７．３８ｇ、０．０５３モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．４３ｇ、０．０５３モル）および１３３ｍＬの乾燥アセトニトリルを一口フラスコ（２５０ｍＬ）に入れ、１０時間に亘り還流しながら撹拌した。この後、回転式蒸発器（６０℃  １６０／ミリバール）を使用して、減圧下でアセトニトリルを蒸留により除去し、１００ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、全ての内容物を振盪した。この懸濁液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を１００ｍＬの１ＭのＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮乾固し、無色の油として３−ブロモ−２，６−ジメトキシピリジン（１７ｂ）（１１ｇ、５０．４ミリモル、収率９５％）を生成した；これを、次の工程にそのまま使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。
【０３６７】
工程２：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］（１７ｄ）の調製
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，６−ジメトキシピリジン（１７ｂ）（２．７３ｇ、１２．５０ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの溶液、７．８１ｍＬ、１２．５０ミリモル）を加え、１時間に亘り同じ温度で撹拌した。形成されたアニオンに、−７８℃で１５分間に亘りトルエン中の新たに調製した（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１ｋ）（２．８５ｇ、１０ミリモル）（１．２モル濃度の溶液）を加えた。この反応を−７８℃で３０分間に亘り撹拌し、水（５０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わされた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内において濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）により精製して、薄茶色のシロップとして（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１７ｄ）（１．３５ｇ、収率３１．８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H, D2O 交換可能), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.00 (d, J = 1.3 Hz, 6H). 質量スペクトル (ES+) 425.1 (M+1)。
【０３６８】
実施例７：３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−６−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７ｆ）
【０３６９】
【化９３】
2016504284.tif 000098
【０３７０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１７ｄ）（０．４５ｇ、１．６６５ミリモル）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの溶液）（４．１６ｍＬ、４．１６ミリモル）を３０分間に亘り−７８℃で加えた。この反応を一晩で室温まで暖まらせた。この反応を−７８℃に冷却し、さらに三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの溶液）（４．１６ｍＬ、４．１６ミリモル）を加え、室温まで暖まらせた。この反応混合物をさらに１６時間に亘り撹拌し、０℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で反応停止させた。この反応混合物を２時間に亘り還流し、真空内において濃縮乾固した。この残留物にメタノール（５０ｍＬ）を加え、真空内において濃縮乾固し、この操作を３回繰り返した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０から１００％のＣＭＡ８０により溶出）により生成して、薄茶色の固体として３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−６−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７ｆ）（７０ｍｇ、収率１６．４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 3H, D2O 交換可能), 4.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H, D2O 交換可能).質量スペクトル (ES+) 257.2 (M+1), 255.1 (M-1)。
【０３７１】
実施例８：５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−６−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６ｆ）
【０３７２】
【化９４】
2016504284.tif 000099
【０３７３】
メタノール（５ｍＬ）中の（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（１７ｄ）（０．７７ｇ、０．２８５ミリモル）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（４．２５ｍＬ、１４０ミリモル）を加え、５時間に亘り還流しながら加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空内において濃縮乾固した。得られた残留物を高温のエタノールでトリチュレートし、得られた固体を濾過により収集し、除去した。その濾液を真空内において濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中０から１００％のメタノールで溶出）により精製して、５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−６−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６ｆ）を得た；MS (ES+) 243.1(M+1), 241.1 (M-1)。
【０３７４】
実施例９：抗ウイルスおよび薬物動態試験に関する一般手法
健康な週齢８から１０週の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを無作為に対照グループと実験グループに割り当てる、グループ当たりＮ＝４。全ての動物は、標準様式で飼育し、給餌する。実験の日に、全ての動物を隔離し、代謝ケージ内で投薬前に約１５時間に亘り断食させる。対照薬物と実験薬物の投薬の２時間後に、餌を動物に戻す。水は不断に与える。各動物の体重測定後、全ての対照動物に、０時間で、経口強制飼養により１０ｍｇ／ｋｇ体重の担体またはプラセボを投与する一方で、全ての実験動物に、０時で経口強制飼養により１０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物を投与する。逐次血液サンプルを、０時、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に得る。全てのサンプルを微小遠心管に移し、３分間に亘り１４，０００ｒｐｍで遠心分離する。各管からの血漿を取りだし、予めラベルを貼った微小遠心管に移し、分析するまで貯蔵のためにサンプルが−８０℃の冷凍庫に移されるまで、ドライアイス上に置く。次いで、個々のサンプルを化合物について分析する。血漿濃度対時間のデータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラムを使用した非コンパートメント手法により分析する。薬物動態パラメータのＴmax、Ｃmax、Ｔ1/2、ＡＵＣ(0-last)、ＡＵＣ(0-inf)、ＭＲＴ(0-inf)、並びに血漿および肝臓濃度対時間のプロファイルのグラフを得た。
【０３７５】
実施例１０：アフリカミドリザル腎臓細胞中の麻疹ウイルスの複製へのウイルスＲＮＡポリメラーゼ阻害剤の効果
材料および方法
Ｃｅｒｏ−７６細胞（アフリカミドリザルの腎臓細胞）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州、マナッサス所在のＡＴＣＣ）から得る。これらの細胞を、５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ社）を添加した最小必須培地（０．１５％のＮａＨＣＯ3を含むＭＥＭ；米国ユタ州ローガン所在のＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）に定期的に移す。化合物を評価するときに、血清を２．５％の最終濃度に希釈し、ゲンタマイシンを５０μｇ／ｍＬの最終濃度となるように試験媒質に加える。麻疹ウイルス（ＭＶ）のシカゴ株は、疾病対策センター（ジョージア州アトランタ所在）から得る。
【０３７６】
抗ウイルス試験手法
細胞変性効果阻害アッセイ（視覚的アッセイ）
細胞を、適切な細胞濃度で、０．２ｍＬ／ウェルで、９６ウェルの平底組織培養プレート（ニューヨーク州コーニング所在のＣｏｒｎｉｎｇ  Ｇｌａｓｓ  Ｗｏｒｋｓ社）に播種し、細胞単層を得るために、３７℃で一晩インキュベーションする。その単層を作り上げたときに、成長培地をデカンテーションし、試験化合物の様々な希釈物を各ウェルに加える（３ウェル／希釈、０．１ｍＬ／ウェル）。化合物希釈培地を細胞およびウイルス対照のウェル（０．１ｍＬ／ウェル）に加える。試験培地中で希釈されたウイルスを、０．１ｍＬ／ウェルで、化合物試験ウェル（３ウェル／化合物の希釈）およびウイルス対照ウェル（６ウェル）に加える。ウイルス（ウイルスＭＯＩ＝０．００１）を、化合物の約５分後に加える。ウイルスを含まない試験培地を、０．１ｍＬ／ウェルで、全ての毒性対照ウェル（２ウェル／各試験化合物の希釈）および細胞対照ウェル（６ウェル）に加える。ウイルス対照ウェルが適正な細胞変性効果（ＣＰＥ）測定値（８０〜１００％の細胞破壊）を有するまで、５％のＣＯ2、９５％の空気の雰囲気を含む加湿インキュベータ内において３７℃でインキュベーションする。これは、ウイルスに応じて、ウイルスの細胞への曝露後の４〜１１日間に亘り行われると予測される。次いで、細胞をＣＰＥについて顕微鏡で調査し、これを、０（正常な細胞）から４（最大、１００％、ＣＰＥ）まで採点する。毒性対照ウェルにおける細胞を、細胞毒性に寄与する形態変化について、顕微鏡で観察する。この細胞毒性（細胞破壊および／または形態変化）も、１００％細胞毒性、８０％細胞毒性、６０％細胞毒性、４０％細胞毒性、２０％細胞毒性、および０（正常な細胞）と採点する。５０％有効量（ＥＣ５０）および５０％細胞毒性量（ＩＣ５０）は、それぞれ、ウイルスＣＰＥデータおよび毒性対照データの回帰分析により計算する。試験した各化合物に関する選択指数（ＳＩ）は、式：ＳＩ＝ＣＣ５０／ＥＣ５０を使用して計算する。
【０３７７】
ＣＰＥ阻害のニュートラルレッド取り込みアッセイ
ＮＲ取り込みは、Smee等（Virol. Methods 2002, 106: 71-79; ここに全て引用する）の発見に基づく抗ウイルス薬物を評価するための染料定量方法として選択した。このアッセイを上述したのと同じＣＰＥ阻害試験プレートに行って、目視観測によって、阻害剤活性および細胞毒性を検証する。ＮＲアッセイは、Ｂａｒｎａｒｄ等（Antiviral Chem. Chernother. 2001, 12:220-231；ここに全てを引用する）により記載されているようなＣａｖｅｎａｕｇｈ等の改良方法（Invest. New Drugs 1990, 8:347-354；ここに全てを引用する）を使用して行う。手短に言えば、ＣＰＥ阻害アッセイからＣＰＥについて採点したプレートの各ウェルから培地を取り除き、そのプレートの各ウェルに０．０３４％のＮＲを加え、このプレートを暗所において３７℃で２時間に亘りインキュベーションする。次いで、ＮＲ溶液をウェルから取り除く。濯ぎ（時々、細胞がプレートから落ちて、ニュートラルレッドの誤った低い値を生じる）および吸引乾固後に、Ｓｏｒｅｎｓｏｎクエン酸緩衝剤で緩衝された無水エタノールを使用して、残りの染料を暗所において室温で３０分間に亘り細胞から抽出する。５４０ｎｍ／４０５ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｏｐｓｙｓ  ＭＲ（商標）、米国バージニア州シャンティリー所在のＤｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で読む。吸光度値は未処理の対照の百分率として表し、ＥＣ５０、ＣＣ５０およびＳＩは、上述したように計算する。
【０３７８】
ウイルス収量低下アッセイ：
ウイルス収量低下アッセイは、実質的に先に記載したように、細胞培養５０％感染用量（ＣＣＩＤ５０）を使用して行う（Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 3:1837-1842；ここに全てを引用する）。手短に言えば、各ウェルからの上清を、Ｖｅｒｏ−７６細胞を含む９６ウェルプレートの三連続のウェルに逐次希釈する。プレートを６日間に亘りインキュベーションし、次いで、ウイルス誘発ＣＰＥを調べる。ウイルス収量力価の定量は、ＲｅｅｄおよびＭｕｅｎｃｈの終端方法によるものである（Am. J. Hyg. 1938, 27:493-498；ここに全てを引用する）。ＥＣ９０値は、ウイルス収量の９０％を阻害するまたはウイルス力価を常用対数で１減少させるのに必要な濃度を推測するために線形回帰を使用して計算する。
【０３７９】
実施例１１：様々なＲＮＡウイルスの複製へのウイルスＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（化合物１２ｉ）の効果
材料および方法：
アフリカミドリザル腎臓細胞（ＭＡ−１０４）は、Ｗｈｉｔａｋｅｒ  ＭＡ  Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ社（米国メリーランド州、ウォーカーズビル所在）から得られる。ベロ細胞（アフリカミドリザルの肝臓細胞）、喉頭細胞のヒト癌（Ａ−５９）、およびメイディン・ダービーイヌ腎臓細胞の全ては、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州、マナッサス所在のＡＴＣＣ）から得られる。Ａ−５４９細胞は、０．１５％のＮａＨＣＯ3が添加されたダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）（米国ユタ州、ローガン所在のＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）に、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ社）を添加した培地中で培養する。残留する細胞は、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ社）を添加した最小必須培地（０．１５％のＮａＨＣＯ3を含むＭＥＭ；米国ユタ州ローガン所在のＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）中で定期的に移す。
【０３８０】
化合物を評価するときに、血清を２．５％の最終濃度に希釈し、ゲンタマイシンを５０μｇ／ｍＬの最終濃度となるように試験媒質に加える。インフルエンザアッセイの試験培地は、無血清ＭＥＭ、０．１８％のＮａＨＣＯ3、２０μｇトリプシン／ｍＬ、２．０μｇＥＤＴＡ／ｍＬ、および５０μｇゲンタマイシン／ｍＬからなる。
【０３８１】
活発に成長する細胞における毒性の評価について、いくつかの濃度の化合物に３日間曝露した後のＮＲ取り込みアッセイにより反映されるように、細胞の総数を決定することによって、細胞毒性を評価する。薬物の存在下または不在下での７２時間の細胞増殖を計るために、プレートに１×１０3のＭＤＣＫ細胞を播種し、４時間後（全ての細胞をプレートのウェルに接着させた）に、ＭＥＭ中の選択された濃度の薬物またはＭＥＭに曝露する。７２時間後、プレートを、ＮＲアッセイについて上述したように処理する。吸光度値は、未処理の対照のパーセントとして表し、ＣＣ５０値は、回帰分析により計算する。
【０３８２】
デングウイルス２（ＤＶ−２）のニューギニアＣ株、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）Ａ２、ライノウイルス２（ＲＶ−２）、ＨＯＰ株、タカリベウイルス（ＴＣＶ）のＴＲＶＬ  １１５７３株、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、および黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）の１７Ｄ株の全ては、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（バージニア州、マナッサス所在のＡＴＣＣ）から得られる。インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス（ＭＶ）のシカゴ株、ＳＡＲＳコロナウィルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）のウルバニ株、およびウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）の９９６６２５株と称する原型ニューヨーク１９９９単離体の全ては、疾病対策センター（ジョージア州アトランタ所在）から得られる。プンタトロウイルス（ＰＴＶ）のアダムス(Adames)株は、米国陸軍感染症研究所フォート・デトリック（メリーランド州、フレデリック）に所属するドクターＤｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｐｉｆａｔ氏から得られる。リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）ワクチン株のＭＰ−１２、およびフニンウイルス（ＪＵＮＶ）ワクチン株のＣａｎｄｉｄ  １は、ドクターＲｏｂｅｒｔ  Ｔｅｓｈ氏（テキサス州所在のテキサス州大学医学部ガルベストン校、出現ウイルスおよびアルボウイルスのワールド・レファレンス・センター(World Reference Center for Emerging and Viruses and Arboviruses)）により快く提供されてきた。ピキンデウイルス（ＰＩＣＶ）のＡｎ  ４７６３株は、ドクターＤａｖｉｄ  Ｇａｎｇｅｍｉ氏（サウスカロライナ州、クレムソン所在のクレムソン大学）により提供されてきた。パラインフルエンザウイルス３型（ＰＩＶ−３）の１４７０２／５／９５株は、Ｊａｃｑｕｅｌｉｎ  Ｂｏｉｖｉｎ氏（カナダ国モントリオール所在のセント・ジャスティン病院）から得られる。アデノウイルス１型（ＡＶ−１）のシカゴ／９５株は、小児患者の気管洗浄から単離されたものであり、Ｍ．Ｆ．Ｓｍａｒｏｎ氏（イリノイ州、シカゴ所在のシカゴ大学医学部）により提供された。
【０３８３】
抗ウイルス試験手法
細胞変性効果阻害アッセイ（視覚的アッセイ）：細胞を、適切な細胞濃度で、０．２ｍＬ／ウェルで、９６ウェルの平底組織培養プレート（ニューヨーク州コーニング所在のＣｏｒｎｉｎｇ  Ｇｌａｓｓ  Ｗｏｒｋｓ社）に播種し、細胞単層を得るために、３７℃で一晩インキュベーションする。その単層を作り上げたときに、成長培地をデカンテーションし、試験化合物の様々な希釈物を各ウェルに加える（３ウェル／希釈、０．１ｍＬ／ウェル）。化合物希釈培地を細胞およびウイルス対照のウェル（０．１ｍＬ／ウェル）に加える。試験培地中で希釈されたウイルスを、０．１ｍＬ／ウェルで、化合物試験ウェル（３ウェル／化合物の希釈）およびウイルス対照ウェル（６ウェル）に加える。ウイルス（ウイルスＭＯＩ＝０．００１）を、化合物の約５分後に加える。ウイルスを含まない試験培地を、０．１ｍＬ／ウェルで、全ての毒性対照ウェル（２ウェル／各試験化合物の希釈）および細胞対照ウェル（６ウェル）に加える。ウイルス対照ウェルが適正な細胞変性効果（ＣＰＥ）測定値（８０〜１００％の細胞破壊）を有するまで、５％のＣＯ2、９５％の空気の雰囲気を含む加湿インキュベータ内において３７℃でインキュベーションする。これは、ウイルスに応じて、ウイルスの細胞への曝露後の４〜１１日間に亘り行われると予測される。次いで、細胞をＣＰＥについて顕微鏡で調査し、これを、０（正常な細胞）から４（最大、１００％、ＣＰＥ）まで採点する。毒性対照ウェルにおける細胞を、細胞毒性に寄与する形態変化について、顕微鏡で観察する。この細胞毒性（細胞破壊および／または形態変化）も、１００％細胞毒性、８０％細胞毒性、６０％細胞毒性、４０％細胞毒性、２０％細胞毒性、および０（正常な細胞）と採点する。５０％有効量（ＥＣ５０）および５０％細胞毒性量（ＩＣ５０）は、それぞれ、ウイルスＣＰＥデータおよび毒性対照データの回帰分析により計算した。試験した各化合物に関する選択指数（ＳＩ）は、式：ＳＩ＝ＣＣ５０／ＥＣ５０を使用して計算する。
【０３８４】
ＣＰＥ阻害のニュートラルレッド取り込みアッセイ
ＮＲ取り込みは、Smee等（前出）の発見に基づく抗ウイルス薬物を評価するための染料定量方法として選択した。このアッセイを上述したのと同じＣＰＥ阻害試験プレートに行って、目視観測によって、阻害剤活性および細胞毒性を検証した。ＮＲアッセイは、Ｂａｒｎａｒｄ等（前出）により記載されているようなＣａｖｅｎａｕｇｈ等の改良方法（前出）を使用して行う。これらの手法において、ＣＰＥ阻害アッセイからＣＰＥについて採点したプレートの各ウェルから培地を取り除き、そのプレートの各ウェルに０．０３４％のＮＲを加え、このプレートを暗所において３７℃で２時間に亘りインキュベーションした。次いで、ＮＲ溶液をウェルから取り除いた。濯ぎ（時々、細胞がプレートから落ちて、ニュートラルレッドの誤った低い値を生じる）および吸引乾固後に、Ｓｏｒｅｎｓｏｎクエン酸緩衝剤で緩衝された無水エタノールを使用して、残りの染料を暗所において室温で３０分間に亘り細胞から抽出した。５４０ｎｍ／４０５ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｏｐｓｙｓ  ＭＲ（商標）、米国バージニア州シャンティリー所在のＤｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で読んだ。吸光度値は未処理の対照の百分率として表し、ＥＣ５０、ＣＣ５０およびＳＩは、上述したように計算した。
【０３８５】
実施例１２：エボラウイルスマウスの予防研究
週齢８〜１２週のＣ５７ＢＬ／６マウス（グループ当たりＮ＝１０、４グループ−１匹が生理食塩水治療グループおよび３匹が薬物治療グループ）に、試験化合物を腹腔内、筋肉内、および経口（３００ｍｇ／ｋｇ／日、一日二回）により投与する。感染の４時間前から始めて８日間の治療。マウスに順応したエボラウイルス（ザイール）抗原投与を腹腔内により行う。死亡率および体重を感染後１４日間に亘り監視した。
【０３８６】
エボラウイルスに感染した、生理食塩水で治療したマウスは８日目までに全て死亡した。試験化合物で治療したマウスの生存率を比較により評価する。
【０３８７】
エボラウイルスに感染した、生理食塩水で治療したマウスは、８日目まで概して体重減少を示す（全ての対照マウスは８日目までに死亡する）。試験化合物により腹腔内または筋肉内で治療されたマウスは、この対照に匹敵する。
【０３８８】
実施例１３：黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）時間窓ゴールデンハムスター研究
黄熱病ウイルス（ヒメネス(Jimenez)株）を、ハムスター当たり２０  ＣＣＩＤ５０（〜６．２５×ＬＣ５０）で、雌のシリアンゴールデンハムスター（９９ｇ）に腹腔内注射する。グループは以下のように分ける：１）試験化合物を、始まりの−４時間に投与する（Ｎ＝１５）；２）試験化合物を、始まりの１ｄｐｉ（感染後の日数）に投与する（Ｎ＝１０）；３）試験化合物を、始まりの２ｄｐｉに投与する（Ｎ＝１０）；４）試験化合物を３ｄｐｉに投与する（Ｎ＝１０）；５）試験化合物を４ｄｐｉに投与する（Ｎ＝１０）；６）リバビリンを始まりの−４時間に投与する（Ｎ＝１０）；７）生理食塩水ビヒクルを始まりの−４時間に投与する（Ｎ＝１６）；８）未感染のハムスターに試験化合物を、始まりの−４時間に投与する（Ｎ＝３）；９）未感染のハムスターに生理食塩水ビヒクルを始まりの−４時間に投与する（Ｎ＝３）；および１０）未感染の未治療の正常な対照（Ｎ＝３）。治療投与量は、７日間に亘り１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、一日二回となる。研究の端点は２１日目の致死率であり、体重は、０、３、５および６日目に測定し；血清および肝臓ウイルス力価（４日目、−４時間で化合物１２ｉ、および−４時間でビヒクル）、および６日目にＡＬＴおよびＡＳＴ。
【０３８９】
実施例１４：薬の剤形
以下は、ヒトへの治療的または予防的使用のための、本発明の化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な薬の剤形を説明するものである。
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【０３９０】
上述した製剤は、医薬業界においてよく知られた従来の手法により得られるであろう。
【０３９１】
引用による包含
ここに挙げられた米国および国際特許出願並びに米国特許の全ては、引用により包含される。
【０３９２】
同等物
本発明は、様々な特別なまた好ましい実施の形態および教示を参照して記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありながら、多くの改変および変更を行ってもよいと理解すべきである。
【国際調査報告】
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