(57)【要約】【解決手段】本発明は、式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢに係る化合物、その医薬上許容される組成物、塩、その合成、その化合物を含むＳＩＫ２阻害剤としての使用、その化合物の癌、発作、心血管、肥満、及び２型糖尿病などの様々な疾病及び／又は障害の治療における使用方法に関する。【選択図】図４
2016504316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢに示す構造を有する化合物、又はそれらの医薬上許容される塩であって、
2016504316.tif 000232
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｌ１は、Ｈ、Ｆ、又は、
2016504316.tif 000233
2016504316.tif 000234
2016504316.tif 000235
2016504316.tif 000236
2016504316.tif 000237
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ただし、この化合物は、下記から選択される化合物ではなく、
2016504316.tif 000238
更に、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記化合物は、式ＩＡにより記述され、Ｘは、ＣＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｌ１は、Ｈ又はＦであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000239
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000240
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
2016504316.tif 000241
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000242
から独立に選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピペラジニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000243
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
2016504316.tif 000244
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000245
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｑは、直接結合であることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｑは、チエニルであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｑは、チアゾリルであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｑは、フェニルであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｑは、
2016504316.tif 000246
であることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｑは、
2016504316.tif 000247
であることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｑは、フラニルであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｑは、ピペラジニルであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｑは、ピラゾリルであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１８】
下記から選択された化合物を含む
2016504316.tif 000248
2016504316.tif 000249
2016504316.tif 000250
2016504316.tif 000251
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物は、式ＩＡにより記述され、Ｘは、Ｎであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｌ１は、Ｈであることを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000252
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000253
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
2016504316.tif 000254
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000255
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
2016504316.tif 000256
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000257
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｑは、直接結合であることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｑは、チエニルであることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｑは、チアゾリルであることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｑは、フェニルであることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｑは、
2016504316.tif 000258
であることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｑは、
2016504316.tif 000259
であることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３１】
Ｑは、フラニルであることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３２】
Ｑは、ピペラジニルであることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３３】
Ｑは、ピラゾリルであることを特徴とする請求項１又は１９から２４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３４】
下記から選択された化合物を含む
2016504316.tif 000260
2016504316.tif 000261
2016504316.tif 000262
ことを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３５】
前記化合物は、式ＩＢにより記述され、Ｘは、ＣＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３６】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000263
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は３５に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３７】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000264
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３８】
Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
2016504316.tif 000265
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000266
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は１９に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３９】
Ｚは、直接結合であることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４０】
Ｚは、チエニルであることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４１】
Ｚは、チアゾリルであることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４２】
Ｚは、フェニルであることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４３】
Ｚは、
2016504316.tif 000267
であることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４４】
Ｚは、
2016504316.tif 000268
であることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４５】
Ｚは、フラニルであることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４６】
Ｚは、ピペラジニルであることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４７】
Ｚは、ピラゾリルであることを特徴とする請求項１又は３５から３８のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４８】
下記から選択された化合物を含む
2016504316.tif 000269
2016504316.tif 000270
2016504316.tif 000271
2016504316.tif 000272
ことを特徴とする請求項１又は３５に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４９】
式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢに係る化合物又はそれらの医薬上許容される塩の有効量を投与することにより、癌又は過剰増殖性障害、発作、肥満、又は２型糖尿病を治療する方法であって、
2016504316.tif 000273
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｌ１は、Ｈ、Ｆ、又は、
2016504316.tif 000274
2016504316.tif 000275
2016504316.tif 000276
2016504316.tif 000277
2016504316.tif 000278
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ただし、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない
ことを特徴とする方法。
【請求項５０】
前記癌は、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、又は卵巣の組織のものであることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌又は過剰増殖性障害は、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚原発又は眼球内原発黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌）、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌（とくに、ホルモン不応性）、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、好酸球増多、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小児癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊椎腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、バレット食道、前癌状態、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大、糖尿病網膜症、網膜虚血、及び網膜血管新生、肝硬変、血管新生、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、自己免疫疾患、又は腎臓であることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらの合成、及びそれらの塩誘導性キナーゼ２（「ＳＩＫ２」キナーゼ）のモジュレーター又は阻害剤としての使用に関する。本発明の化合物は、ＳＩＫ２の活性を変調（例えば阻害）し、ＳＩＫ２により媒介される疾病又は状態、例えば、癌などの異常な細胞増殖、発作、肥満、及び２型糖尿病に関連する病態を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ阻害剤としての置換された５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体が、米国特許公開第２０１３／０１０２５８６号及び国際公開第ＷＯ２０１２／１３５６３１号に記載されている。
【０００３】
塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）は、双極性の細胞分裂の紡錘体の形成に必要な中心体キナーゼであり、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである。ＳＩＫファミリーの３つのアイソフォーム、ＳＩＫ１（ＳＮＦ１ＬＫ）、ＳＩＫ２（ＳＮＦ１ＬＫ、ＱＩＫ）、及びＳＩＫ３（ＱＳＫ）が報告されている。ＳＩＫ２は、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣癌、メラノーマ、及び乳癌の患者において増幅される。近年の知見は、ＳＩＫ２の過剰発現が虚血及び代謝障害の後の細胞死を増強することを示唆している。ＳＩＫ２の阻害は、間期におけるＳＩＫ２依存の中心体の分裂の原因となる一方、ＳＩＫ２の欠乏が細胞分裂における中心体の分離を遮断し、培養及び異種移植における卵巣癌のパクリタキセル感受性を増加させることが報告されている。ＳＩＫ２の欠乏は、Ｇ１／Ｓ遷移も遅延させ、ＡＫＴリン酸化を低減させる。ＳＩＫ２のより高度な発現は、高異型度漿液性卵巣癌の患者の低い生存率と顕著に相関しており（Bast, Jr., et al., Cancer Cell., 18, 109-121, 2010）、卵巣癌の治療において有力な治療標的である。
【０００４】
塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）の癌細胞における枯渇は、癌細胞の増殖を顕著に減少させ、細胞分裂の進行及びＧ１／Ｓ移行を遅延させ、ＡＫＴのリン酸化を減少させた。ＳＩＫ２の欠乏は、生体内の異種移植モデルにおいて、細胞分裂の進行を妨げるタキサン及びパクリタキセルに対する癌細胞の感受性を顕著に増強した。この研究において、我々は、細胞株のパネルにおけるタキサン、パクリタキセル感受性に対するＳＩＫ２の効果を評価し、異種移植においてＳＩＫ２が卵巣癌の３０％において過剰発現されるという活性を確認することにより、癌の治療のための標的としてＳＩＫ２を使用すること、及び、ＳＩＫ２の活性を測定するためのアッセイを更に発展させるための基礎を確立した。卵巣癌（ＯＣ）は女性の癌の３％を占め、女性の癌関連の死因の第５位である。２０１３年には、米国だけでほぼ２２２４０人の女性が卵巣癌と診断され、約１４０３０人の米国人女性が、この致死性の婦人科悪性腫瘍により亡くなったと推定される。卵巣癌は、進行したステージに至る前に発見することが困難な癌の１つである。現状で可能な手術及び放射線以外の治療は、化学的療法及び数少ない承認された標的薬である。
【０００５】
さらに、ＳＩＫ２の活性を遮断するＳＩＫ２阻害剤の利点は、メラニン形成を回復することである。これにより、茶色の毛が６〜８週間で回復する。
【０００６】
近年の報告は、ＳＩＫ２の過剰発現が、ＴＯＲＣ１（調整されたＣＲＥＢ活性のトランスデューサ１）が核に移行し、ＣＲＥＢを活性化するのを制御し、これが虚血後の細胞死を憎悪させたことを示唆する。ＳＩＫ２阻害剤は、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合）タンパク質の活性を亢進し、虚血によるニューロン死を防ぐことができる。ＳＩＫ２欠損マウスは、卒中発作から保護された。これは、虚血後のＳＩＫ２の変質がニューロンに必要であることを示唆する。
【０００７】
ＳＩＫ２及びそのアイソフォームが重要な役割を果たす、複数の癌の兆候、メラニン形成、発作、心血管性疾患、肥満、及び２型糖尿病を治療するための新規な薬物が引き続き必要とされている。ＳＩＫ２のホモロジー構造及び我々のＦＦＤＤ（フラグメントフィールドドラッグデザイン）又はＦＩＥＬＤＳ指針によるリード化合物の特定、スクリーニング及びＳＡＲの成果を用いて、我々は、癌（卵巣、乳房、前立腺、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、及びメラノーマ）、発作、肥満、２型糖尿病を含む複数の疾病の兆候を治療するために有用であろうファースト・イン・クラスの新規なＳＩＫ２阻害剤１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを発見した。我々は、ここに、合成及びＳＩＫ２の阻害剤のための使用方法を開示する。
【０００８】
したがって、本発明は、癌（卵巣、乳房、前立腺、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、肺、ＮＳＣＬ、及びメラノーマ）、オートファジー機能、発作、肥満、及び２型糖尿病を含む複数の疾病の兆候を治療するために有用な新規なＳＩＫ２及びＳＩＫ３阻害剤Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成及び使用方法に関する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、プロテインキナーゼ、とくに、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、及びＳＩＫ３、一般的には、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＤＹＲＫ１、ＤＹＲＫ１Ａ、ＩＴＫ、ヤーヌスキナーゼのファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ2  Ｇ２０１９、ＭＥＬＫ、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＡＰ４Ｋ５、ＮＩＫ、ＰＫＣｄ、ＲＳＫ４、ＳＴＫ２、ＳＴＫ３、ＳＴＫ４、ＳＴＫ１０、及びＴＮＩＫ１、これらのキナーゼの任意の変異を含むキナーゼに有効な化合物、及び、これらのキナーゼの活性の規制に関連する疾病及び状態の治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、下記の式Ｉ、ＩＡ、及びＩＢの化合物に関する。このように、本発明は、プロテインキナーゼ、とくに、ＳＩＫキナーゼのファミリーであるＳＩＫ１（ＳＮＦ１ＬＫ）、ＳＩＫ２（ＳＮＦ１ＬＫ、ＱＩＫ）、及びＳＩＫ３（ＱＳＫ）の阻害及び／又は変調を含む治療方法のための化合物の新規な使用と、これらのプロテインキナーゼの変調を含む治療方法に使用可能な新規な化合物を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢに係る化合物、
【化１】
2016504316.tif 000003
その医薬上許容される組成物、塩、その合成、及びその化合物を含むＳＩＫ２阻害剤としての使用、及びその化合物の癌、卒中、肥満、及び２型糖尿病などの様々な疾病及び障害の治療における使用方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＳＩＫ２阻害剤の例の２つのパネルを示す。左側のパネルＡ：１３５（■）、１４２（△）、及び、右側のパネルＢ：１３３（■）、１６８（△）。活性の百分率がｌｏｇＭに対してプロットされる。
【００１２】
【図２】図２は、シスプラチンをコントロールとして、ＳＫ−ＯＶ−３細胞株（左側のパネルＡ）及びＯＶＣＡＲ３細胞株（右側のパネルＢ）で試験されたＳＩＫ２阻害剤の例を示す。生存率が濃度に対してプロットされる。
【００１３】
【図２ｂ１】ＳＩＫ２が発現されたＳＫＯｖ３細胞に対する４つの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の効果。
【００１４】
【図２ｂ２】ＳＩＫ２が発現されたＯＶＣＡＲ３細胞に対する４つの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の効果。
【００１５】
【図２ｂ３】ＳＩＫ２が発現されたＥＳ−２細胞に対する４つの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の効果。
【００１６】
【図３】図３は、クラスタルダブルにおけるＳＩＫ１（ＳＮＦ１ＬＫ）、ＳＩＫ２（ＳＮＦ１ＬＫ、ＱＩＫ）、ＳＩＫ３（ＱＳＫ）、ＡＭＰＫ、及びＭＡＲＫ２の触媒タンパク質キナーゼドメインのシーケンスアラインメントに基づく構造を示す。アミノ酸残基の注記は、同一の残基（＊）、高度に保存された残基（：）、及び類似する残基（．）である。活性部位残基を黄色でハイライトし、ゲートキーパー残基を青緑色で、ＤＦＧ残基を黄色で示す。
【００１７】
【図４】リード阻害剤の１つと複合したＳＩＫ２のホモロジーモデルを示す。重要な活性部位残基を、棒状の表現で、原子ごとに色分けして示す。阻害剤の結合部位は、ＳＩＫ２との複合体の表面に示す。化合物は、クレームされた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの構造分類に属する。
【００１８】
【図５ａ−ｃ】コントロール、２つの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、タキソール、及び組み合わせに対する、腫瘍体積、重量、及び数のプロット。データは、本発明の化合物及びタキソールが、生体内での腫瘍細胞のこれらの系列の播種において、単一の薬剤で、顕著な抗腫瘍効果を有することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
［発明の詳細な説明］
【００２０】
本発明の化合物は、下記の式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢにより記述され、
【化２】
2016504316.tif 000004
又はそれらの医薬上許容される塩であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｌ１は、Ｈ、Ｆ、又は、
【化３】
2016504316.tif 000005
【化４】
2016504316.tif 000006
【化５】
2016504316.tif 000007
【化６】
2016504316.tif 000008
【化７】
2016504316.tif 000009
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ただし、この化合物は、下記のリスト（除外リスト）から選択される化合物ではなく、
【化８】
2016504316.tif 000010
更に、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００２１】
発明のある態様において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、Ｘは、ＣＨであり、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではなく、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００２２】
本態様の１つの実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１はＨ又はＦであり、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではなく、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００２３】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたチエニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化９】
2016504316.tif 000011
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００２４】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化１０】
2016504316.tif 000012
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００２５】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピロリルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化１１】
2016504316.tif 000013
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００２６】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化１２】
2016504316.tif 000014
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００２７】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化１３】
2016504316.tif 000015
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化１４】
2016504316.tif 000016
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００２８】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピペラジニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化１５】
2016504316.tif 000017
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００２９】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化１６】
2016504316.tif 000018
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化１７】
2016504316.tif 000019
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３０】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化１８】
2016504316.tif 000020
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化１９】
2016504316.tif 000021
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３１】
発明のある態様において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではなく、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００３２】
本態様の１つの実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１はＨ又はＦであり、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではなく、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００３３】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたチエニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化２０】
2016504316.tif 000022
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３４】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化２１】
2016504316.tif 000023
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３５】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピロリルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化２２】
2016504316.tif 000024
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３６】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化２３】
2016504316.tif 000025
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３７】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化２４】
2016504316.tif 000026
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化２５】
2016504316.tif 000027
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３８】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピペラジニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化２６】
2016504316.tif 000028
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００３９】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化２７】
2016504316.tif 000029
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化２８】
2016504316.tif 000030
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４０】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＮであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化２９】
2016504316.tif 000031
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３０】
2016504316.tif 000032
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４１】
発明のある態様において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではなく、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００４２】
本態様の１つの実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１はＨ又はＦであり、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではなく、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００４３】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたチエニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３１】
2016504316.tif 000033
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４４】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３２】
2016504316.tif 000034
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４５】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピロリルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３３】
2016504316.tif 000035
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４６】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピリジルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３４】
2016504316.tif 000036
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４７】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化３５】
2016504316.tif 000037
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３６】
2016504316.tif 000038
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４８】
本態様の更に別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換されたピペラジニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３７】
2016504316.tif 000039
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００４９】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化３８】
2016504316.tif 000040
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３９】
2016504316.tif 000041
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＡ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００５０】
本態様の別の実施の形態において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）により記述される化合物及びそれらの医薬上許容される塩であり、ＸはＣＨであり、Ｌ１は、オプションで１〜３の置換基により置換された
【化４０】
2016504316.tif 000042
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
【化３７】
2016504316.tif 000043
から独立に選択され、他の変数は上記の式（ＩＢ）で定義された通りであり、ただし化合物は除外リストのうちの１つではない。
【００５１】
本発明の化合物は、下記を含む。
【化４２】
2016504316.tif 000044
【化４３】
2016504316.tif 000045
【化４４】
2016504316.tif 000046
【００５２】
本発明の他の化合物は、下記を含む。
【化４５】
2016504316.tif 000047
【化４６】
2016504316.tif 000048
【化４７】
2016504316.tif 000049
【化４８】
2016504316.tif 000050
【００５３】
本発明の他の化合物は、下記を含む。
【化４９】
2016504316.tif 000051
【化５０】
2016504316.tif 000052
【化５１】
2016504316.tif 000053
【化５２】
2016504316.tif 000054
【化５３】
2016504316.tif 000055
【００５４】
ある態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢに係る化合物又はそれらの医薬上許容される塩の有効量を投与することにより、癌又は過剰増殖性障害を治療する方法であって、
【化５４】
2016504316.tif 000056
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｌ１は、Ｈ、Ｆ、又は、
【化５５】
2016504316.tif 000057
【化５６】
2016504316.tif 000058
【化５７】
2016504316.tif 000059
【化５８】
2016504316.tif 000060
【化５９】
2016504316.tif 000061
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ただし、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない
ことを特徴とする方法である。
【００５５】
本態様の実施の形態において、癌は、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、又は卵巣の組織の癌である。
【００５６】
本態様の別の実施の形態において、癌又は過剰増殖性障害は、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚原発又は眼球内原発黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌）、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌（とくに、ホルモン不応性）、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、好酸球増多、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小児癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊椎腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、バレット食道、前癌状態、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大、糖尿病網膜症、網膜虚血、及び網膜血管新生、肝硬変、血管新生、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、自己免疫疾患、又は腎臓である。
【００５７】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照して明らかとなろう。そのために、特定の特許及び他の文書が、本発明の様々な態様をより具体的に明らかにするために本明細書に引用される。これらの文書のそれぞれは、参照によりその全体がここに援用される。
【００５８】
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される次の用語は、下記で説明される意味を有する。
【００５９】
「アルキル」は、炭素原子が１〜６、好ましくは１〜４の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、又は２−プロピルである。飽和直鎖アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどであり、他方、飽和分岐鎖アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含む。環状アルキルは、本明細書では「シクロアルキル」という。
【００６０】
不飽和アルキルは、少なくとも１つの隣接する炭素原子間の二重又は三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」という）。直鎖及び分岐鎖アルケニルの代表例は、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどを含み、他方、直鎖及び分岐鎖アルキニルの代表例は、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。
【００６１】
「Ｃ０−４アルキル」は、炭素原子が０、１、２、３、又は４つのアルキルを指す。炭素原子が０のＣ０−４アルキルは、末端の場合は水素原子であり、鎖内の場合は直接結合である。
【００６２】
「アルキレン」は、炭素原子が１〜６個の直鎖飽和２価炭化水素基又は炭素原子が３〜６個の分岐鎖飽和２価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどであり、好ましくは、メチレン、エチレン、又はプロピレンである。
【００６３】
「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個の飽和環式炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００６４】
「アルコキシ」は、−ＯＲａ基を意味し、ここで、Ｒａは上記で定義されたアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
【００６５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ及びクロロである。
【００６６】
「ハロアルキル」は、１以上、好ましくは、１、２、又は３個の同一又は異なるハロ原子で置換されたアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などである。
【００６７】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲｂ基を意味し、ここで、Ｒｂは上記で定義されたハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、２，２−ジクロロプロポキシなどである。
【００６８】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基を意味し、ここで、Ｒｃは水素原子、又は上記で定義されたアルキル又はハロアルキルであり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフロロアセチル、ブタノイルなどである。
【００６９】
「アリール」は、完全に共役されたπ電子系を有する炭素原子が６〜１２個の、全て炭素の単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の組を共有する環）基を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルであるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されても置換されなくてもよい。とくにそうではないと明記しない限り、「置換されたアリール」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリーロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換されたアリール基を指す。
【００７０】
「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子としてＮ、Ｏ、又はＳから選択された１、２、３、又は４個の環内のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、更に、完全に共役されたπ電子系を有する単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の組を共有する環）基を指す。置換されないヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、及びカルバゾールであるが、これらに限定されない。とくにそうではないと明記しない限り、「置換されたヘテロアリール」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換されたアリール基を指す。
【００７１】
「炭素環」は、３〜１４個の環原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族環式を指す。飽和であっても部分的に不飽和であっても、「炭素環」という用語は、オプションで置換された環も指す。「炭素環」という用語は、アリールを含む。「炭素環」という用語は、例えば、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルのように、１以上の芳香族又は非芳香族環に縮合された脂肪族環であって、基又は結合点が脂肪族環上にあるものも含む。炭素環基は、置換されても置換されなくてもよい。とくにそうではないと明記しない限り、「置換された炭素環基」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）からなる群から独立して選択された１以上、より好ましくは、１、２、又は３、更に好ましくは、１又は２個の置換基で置換された炭素環基を指す。
【００７２】
「複素環」は、３〜１４個の環原子を有する飽和、不飽和、又は芳香族環式であって、１、２、又は３個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものを指す。１又は２個の炭素原子がオプションでカルボニル基に置換されてもよい。「複素環」という用語は、ヘテロアリールを含む。とくにそうではないと明記しない限り、「置換された複素環基」は、アルキル（アルキルは、オプションで１又は２個の置換基で置換されてもよい）、ハロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環、又は複素環は、オプションで置換されてもよい）、アラルキル、ヘテロアラルキル、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、及び、−ＣＯＲｄ（Ｒｄはアルキル）からなる群から独立して選択された１以上、好ましくは、１、２、又は３個の置換基で置換された複素環基を指す。より具体的には、複素環基という用語は、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、ピロリジノ、モルホリノ、４−シクロプロピルメチルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニルピペラジノ、３−オキソピペラジノ、２−イミダゾリドン、２−ピロリジノン、２−オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン−２−オン、及び、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを含むそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。特定の実施の形態において、複素環基は、オプションで、ハロ、アルキル、カルボキシで置換されたアルキル、エステル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、又はジアルキルアミノから独立して選択された１又は２個の置換基で置換される。
【００７３】
「選択的」又は「オプションで」とは、後に続いて記述される事象又は状況が生じても生じなくてもよく、その記述が、事象又は状況が生じる例も生じない例も含むことを意味する。例えば、「オプションでアルキル基により置換された複素環基」とは、アルキルがあってもなくてもよく、この記述が、複素環基がアルキル基により置換された状態と、複素環基がアルキル基により置換されない状態とを含むことを意味する。
【００７４】
最後に、とくにそうではないと明記しない限り、本明細書で用いられる「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置き換えられた上記の基のいずれか（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環など）を意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ）」）の場合、２つの水素原子が置き換えられる。本発明の文脈の範囲内で、「置換基」は、指定のない場合、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、ヒドロキシアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されたヘテロシクリルアルキル、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＮＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＮＲｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ここで、Ｒｅ及びＲｆは、同一又は異なり、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、複素環、置換された複素環、ヘテロシクルアルキル、又は置換されたヘテロシクルアルキルである。
【００７５】
同一の分子式を有するが、性質、それらの原子の結合順、又はそれらの原子の空間的配置が異なる化合物を、「異性体」という。原子の空間的配置が異なる異性体を「立体異性体」という。互いに鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、互いに重なり合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、１組のエナンチオマーが生じうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、カーン・プレローグ順位則（Cahn, R., Ingold, C., and Prelog, V. Angew. Chem. 78:413-47, 1966; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5:385-415, 511, 1966）によりＲ−及びＳ−で記述され、又は、分子が偏光面を回転させるる方向により、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体と）呼ばれる。キラル化合物は、それぞれ個々のエナンチオマーとして、又は、それらの混合物として存在しうる。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７６】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有してもよい。このような化合物は、個別の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として生成されてもよいし、それらの混合物として生成されてもよい。別段の指定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、それらの個々のエナンチオマー及び混合物の双方、ラセミ体又はその他を含むことを意図されている。立体化学の測定及び立体異性体の分離の方法は、当該分野においてよく知られている（Ch. 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 第４版, March, J., John Wiley and Sons, New York City, 1992の議論を参照）。
【００７７】
本発明の化合物は、互変異性及び構造異性の現象を示してもよい。本発明は、ＳＩＫ２の活性を変調する能力を有する全ての互変異性体又は構造異性体及びその混合物を包含し、互変異性体又は構造異性体のいずれかに限定されない。
【００７８】
本発明の化合物は、人などの生物の体内で酵素により代謝され、プロテインキナーゼの活性を変調することができる代謝物質を生成するであろうと考えられる。このような代謝物質は、本発明の範囲に属する。
【００７９】
本発明の化合物又はその医薬上許容される塩は、そのまま患者に投与されてもよいし、上記の物質が適切な担体又は付形剤と混合された医薬組成物で投与されてもよい。薬の製剤及び投与の技術は、例えば、REMINGTON'S PHARMACOLOGICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, PA, 最新版にある。
【００８０】
「医薬組成物」は、本明細書に記載された１以上の化合物又はその医薬上許容される塩又はプロドラッグと、他の化学的成分、例えば医薬上許容される付形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。
【００８１】
「医薬上許容される付形剤」は、化合物の投与を更に容易にするために医薬組成物に追加される不活性物質を指す。付形剤の非限定的な例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及びでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールを含む。
【００８２】
「医薬上許容される塩」は、親化合物の生物学的利用能及び特性を維持したそれらの塩を指す。このような塩は、（１）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、（Ｄ）−又は（Ｌ）−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸、好ましくは塩酸又は（Ｌ）−リンゴ酸との反応により得られる酸付加塩、又は、（２）親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換された場合、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位された場合に形成される塩を含んでもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、プロドラッグとして作用してもよいし、プロドラッグとして作用するように設計されてもよい。「プロドラッグ」は、生体内で親薬剤に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、ある状況においては、親薬剤よりも容易に投与することができるので、しばしば有用である。それらは、例えば、親薬剤が経口で投与できなくても、経口投与により生物学的に利用可能でありうる。プロドラッグは、親薬剤よりも高い医薬組成物への可溶性を有してもよい。プロドラッグの非限定的な例は、エステル（「プロドラッグ」）、リン酸塩、アミド、カルバミン酸塩、又は尿素として投与される本発明の化合物であろう。
【００８４】
「治療上有効量」は、治療している障害の症状の１以上をある程度除去するであろう、投与される化合物の量を指す。癌の治療に関して言えば、治療上有効量は、（１）腫瘍の大きさを小さくする、（２）腫瘍の転移を抑制する、（３）腫瘍の増大を抑制する、（４）癌に関連する１以上の症状を除去する効果を有する量を指す。
【００８５】
本明細書で使用される「疾病」という用語は、ＳＩＫ２が役割を果たすと知られている任意の疾病又は他の有害な状態を意味する。「疾病」という用語は、ＳＩＫ２モジュレーターによる治療により緩和されるこれらの疾病又は状態も意味する。このような状態は、癌及び他の過剰増殖性疾患や炎症を含むが、これらに限定されない。特定の実施の形態において、癌は、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、又は卵巣の組織の癌である。
【００８６】
本明細書で使用される「ＳＩＫ２活性媒介状態」又は「疾患」という用語は、ＳＩＫ２の活性が役割を果たすと知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。「ＳＩＫ２活性媒介状態」という用語は、ＳＩＫ２阻害剤による治療により緩和されるこれらの疾患又は状態も意味する。
【００８７】
本明細書で使用される「投与する」又は「投与」という用語は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、プロテインキナーゼ関連障害の予防又は治療の目的で、生物に供給することを指す。
【００８８】
好適な投与の経路は、経口、直腸内、経粘膜、又は腸内投与、又は、筋肉、皮下、脊髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、又は眼球内注射を含むが、これらに限定されない。ある実施の形態において、好ましい投与の経路は、経口及び静脈注射である。または、例えば、多くは持効性又は徐放性の製剤形態で、固形の腫瘍に直接化合物を注射することにより、化合物を全身ではなく局所に投与してもよい。さらに、標的型薬物送達システム、例えば、腫瘍特異抗体で被覆されたリポソームにより薬剤を投与してもよい。この方法において、リポソームは、腫瘍を標的とされ、腫瘍により選択的に吸収されうる。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、当分野でよく知られたプロセス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和（levigating）、乳化、カプセル化、封入（entrapping）、又は凍結乾燥プロセスにより製造されてもよい。
【００９０】
本発明に係る使用のための医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用可能な製剤への調製を容易にする賦形剤及び補助剤を含む、１以上の医薬上許容される担体を使用して、従来の任意の方法で製剤されてもよい。好適な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【００９１】
注射用に、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水バッファなどの生理的に互換なバッファに製剤されてもよい。経粘膜投与用に、浸透される障壁に好適な浸透剤が製剤に用いられる。このような浸透剤は、当分野において一般に知られている。
【００９２】
経口投与のために、化合物は、活性化合物を当分野においてよく知られた医薬上許容される担体と組み合わせることにより製剤されてもよい。このような担体は、本発明の化合物を患者が経口で摂取するために、タブレット、丸剤、トローチ、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤することを可能とする。経口のための医薬の調整は、固体賦形剤を用いて、得られた混合物をオプションで粉砕し、顆粒混合物をプロセシングし、必要に応じて他の適当な助剤を添加した後、錠剤又は糖剤コアを得ることによって、製造することができる。適当な賦形剤は、とくに、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、イネ澱粉、及びジャガイモ澱粉などのセルロース調製物、及び、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの他の物質である。必要であれば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸などの崩壊剤が添加されてもよい。アルギン酸ナトリウムなどの塩が更に用いられてもよい。
【００９３】
糖剤コアは適当な被覆を有する。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これらの溶液はオプションでアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルバポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。活性化合物の投与量の異なる組合わせを識別又は特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖剤被覆に添加してもよい。
【００９４】
経口的に使用可能な医薬組成物は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセルや、ゼラチン、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセル剤は、例えば、ラクトース、澱粉などの結合剤、及び／又は、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び、オプションで安定剤などの充填剤を混合された活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、適当な液体、例えば、脂肪油、液状パラフィン、又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁されてもよい。これらの薬剤に、安定剤が更に添加されてもよい。使用可能な医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤を含む。カプセル剤又は丸剤は、光から活性化合物を保護するために、茶色のガラス又はプラスチックボトルに詰められてもよい。活性化合物のカプセル剤を含むコンテナは、制御された室温（１５〜３０℃）で貯蔵されるのが好ましい。
【００９５】
吸入による投与のために、本発明に係る使用方法のための化合物は、加圧パック又はネブライザー、及び、適当な噴射剤をガスを使用して、エーロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。噴射剤の非限定的な例は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素である。加圧エーロゾルの場合において、計量した量を送出する弁を設けることにより、投与単位を制御してもよい。吸入器又は注入器において使用するために、化合物とラクトース又は澱粉などの適当な粉末状基剤との粉末状混合物を含む、例えばゼラチンなどのカプセル又はカートリッジが製剤されてもよい。
【００９６】
化合物は、例えば、ボーラス注射又は連続的な点滴による、非経口投与のために製剤されてもよい。注射用の製剤は、例えば、保存剤を添加されたアンプル又は多投与容器などの投与単位の形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性媒質中の懸濁液、溶液、又は乳濁液のような形態を取ってもよく、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの製剤材料を含んでもよい。
【００９７】
非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水溶性の形態、例えば塩の水溶液を含むが、これに限定されない。また、活性化合物の懸濁液は、親油性の媒質中で調製されてもよい。好適な親油性溶媒は、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含んでもよい。高濃度の溶液の調製を可能とするために、懸濁液は、オプションで、適当な安定剤、及び／又は、化合物の溶解度を増加させる物質を更に含んでもよい。
【００９８】
または、活性成分は、使用の前に、無菌の発熱物質を含まない水などの適当な媒質で構成するために、粉末の形態であってもよい。
【００９９】
この化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いた坐剤又は停留浣腸などの直腸内組成物に調剤されてもよい。
【０１００】
上記の製剤に加えて、この化合物はまた、デポー（depot）調製物として製剤されてもよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉注射により投与されてもよい。本発明の化合物は、適切なポリマー物質又は疎水性物質を用いて（例えば，薬理学的に許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂を用いて、又は、溶解性が乏しい誘導体（非限定的な例として、溶解性が乏しい塩）として、この投与経路のために製剤されてもよい。
【０１０１】
本発明の疎水性化合物のための医薬用の担体の非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及びＶＰＤ共溶媒系などの水性相を含む共溶媒系である。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで必要な体積に調整される。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、全身的投与においてそれ自体が生じる毒性が低い。当然、このような共溶媒系の比率は、その溶解度及び毒性の特性を破壊することなく、相当に変化されてもよい。さらに、共溶媒成分の同一性が変化されてもよい。例えば、他の毒性の低い非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用されてもよいし、ポリエチレングリコールのフラクションサイズが変化されてもよいし、ポリビニルピロリドンなどの他の生物適合性ポリマーがポリエチレングリコールの代わりに使用されてもよいし、デキストロースが他の糖または多糖に置き換えられてもよい。
【０１０２】
または、疎水性医薬化合物のための他のデリバリーシステムが使用されてもよい。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬物のための送出媒質又は担体のよく知られている例である。さらに、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒が使用されてもよいが、しばしば、毒性がより大きいという代償が伴う。
【０１０３】
さらに、化合物は、徐放性システム、例えば、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを使用して送達されてもよい。種々の徐放性材料が確立されており、当業者によく知られている。持続放出性カプセル剤は、それらの化学的特性に依存して、化合物を数週から１００日までにわたって放出することができる。治療剤の化学的特性及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための更なる戦略が用いられてもよい。
【０１０４】
本明細書の医薬組成物はまた、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでもよい。そのような担体又は賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明のＳＩＫ２変調化合物の多くは、クレームされた化合物が正電荷又は負電荷を有する種を形成する、生理学的に許容される塩として提供されてもよい。化合物が正電荷を有する部分を形成する塩の非限定的な例は、第４級アンモニウム（本明細書の別の部分で定義される）の、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩などの塩を含み、ここで、第４級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応した本発明の選択された化合物の窒素原子である。本発明の化合物が負電荷を有する種を形成する塩の非限定的な例は、化合物のカルボキシル基と適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２など）との反応により形成された、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含む。
【０１０６】
本発明における使用に好適な医薬組成物は、所期の目的、例えば、プロテインキナーゼ活性の変調、及び／又は、プロテインキナーゼ関連障害の治療又は予防などを達成するために十分な量の活性成分が含まれる組成物を含む。
【０１０７】
より具体的には、治療上有効量は、疾病の予防、緩和、又は改善し、又は、治療されている対象の生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
【０１０８】
治療上有効量の決定は、とくに本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１０９】
本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療上有効量又は投与量は、まずは細胞培養分析評価により推測されてもよい。その後、投与量は、動物モデルにおける使用において、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、ＳＩＫ２又は代替マーカーの活性の５０％の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む血中濃度範囲を達成するために調整されてもよい。このような情報は、その後、人間への有用な投与量をより正確に決定するために用いられうる。
【０１１０】
本明細書に記載された化合物の毒性及び治療上の効能は、例えば、対象の化合物のＩＣ５０及びＬＤ５０（双方は本明細書の別の部分で議論される）を決定することにより、細胞培養における標準的な薬学的手順又は実験動物により決定されうる。これらの細胞培養分析評価及び動物実験により得られたデータは、人体に対する使用における投与量の範囲を調整するために用いることができる。投与量は、使用される投与形態及び使用される投与経路に依存して変化しうる。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態に照らして、個々の医師により選択されうる。（例えば、GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 第３章, 第９版, Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46.参照）
【０１１１】
投与量及び間隔は、キナーゼの変調効果を維持するために十分な活性種の血漿レベルを提供するために、個々に調整されてもよい。これらの血漿レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、それぞれの化合物によって異なるであろうが、生体外のデータから推測することができる。例えば、ＳＩＫ２又は代替マーカーの５０〜９０％の阻害を達成するために必要な濃度が、本明細書に記載された分析評価を用いて確認されてもよい。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。ＨＰＬＣ分析評価又はバイオアッセイが、血漿濃度を決定するために使用可能である。
【０１１２】
投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定することもできる。化合物は、ＭＥＣよりも高い血漿レベルを、１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、維持する投薬計画を用いて投与されるべきである。
【０１１３】
現在、本発明の化合物の治療上有効量は、１日につき約２．５ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。更なる例示の量は、０．２〜１０００ｍｇ／ｑｉｄ、２〜５００ｍｇ／ｑｉｄ、及び２０〜２５０ｍｇ／ｑｉｄの範囲である。
【０１１４】
局所的投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは関係ないかもしれず、当分野で既知の他の手順が正確な投与量及び間隔を決定するために用いられてもよい。
【０１１５】
投与される化合物の量は、もちろん、治療される対象、苦痛の激しさ、投与方法、処方する医師の判断などに依存するであろう。
【０１１６】
組成物は、必要であれば、活性成分を含む１以上の単位投与形態を含有可能な、ＦＤＡキットなどのパック又はディスペンサー装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を含んでもよい。パック又はディスペンサー装置に、投与の説明書が添付されてもよい。パック又はディスペンサーに、医薬の製造、使用、又は販売を統制する政府機関により規定された形式で、機関による組成物の形態、又は人又は動物への投与の承認を反映した、容器に関連付けられた通知が更に添付されてもよい。このような通知は、例えば、処方薬又は承認された内部の製品について、米国食品医薬品局により承認されたラベルであってもよい。適合性のある医薬用の担体で製剤された本発明の化合物を含む組成物が調整され、適当な容器に入れられ、指示された症状の治療のためのラベルが付されてもよい。ラベルに示された適する症状は、腫瘍の治療、血管新生の阻害、線維症、糖尿病などの治療を含んでもよい。
【０１１７】
上述したように、本発明の化合物及び組成物は、ＳＩＫ２活性により媒介される疾患及び状態を含む、プロテインキナーゼにより媒介される疾患及び状態の広い範囲において効用を有するであろう。このような疾患は、限定的でない例として、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚原発又は眼球内原発黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌）、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌（とくに、ホルモン不応性）、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、好酸球増多、膀胱癌、腎臓又は尿管癌（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、小児癌、中枢神経系腫瘍（例えば、中枢神経原発リンパ腫、脊椎腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、又は下垂体腺腫）、バレット食道（前癌状態）、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、及び良性前立腺肥大、糖尿病網膜症、網膜虚血、及び網膜血管新生などの糖尿病関連疾患、肝硬変、血管新生、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患、自己免疫疾患などの免疫疾患、及び腎臓疾患を含んでもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、１以上の他の化学療法剤と組み合わせ用いられてもよい。本発明の化合物の投与量は、任意の薬物相互作用のために調整されてもよい。１つの実施の形態において、化学療法剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン）などのトポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びＣＯＸ−２阻害剤などの血管新生抑制剤、抗アンドロゲン剤、白金配位錯体（シスプラチンなど）、ヒドロキシ尿素などの置換された尿素、プロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体、ミトタンなどの副腎皮質抑制剤、アミノグルテチミド、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）などのホルモン及びホルモン拮抗剤、プロゲスチン（例えばヒドロキシプロゲステロンカプロアート）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール）、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、プロピオン酸テストステロンなどのアンドロゲン、及び、アナストロゾール及びアロマシン（エキセメスタン）などのアロマターゼ阻害剤からなる群から選択される。
【０１１９】
組み合わせて上記の方法を実行可能なアルキル化剤の非限定的な例は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）のみ又は更にロイコボリンとの組み合わせ、ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビン、及びシタラビンなどの他のピリミジン誘導体、ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に用いられる）、インプロスルファン、ピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、及びウレデパなどのアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンなどのエチレンイミン及びメチルメラミン、クロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、及び非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、及び横紋筋肉腫の治療に用いられる）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムブリチン、プレドニムスチン、及びウラシルマスタード（原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、及び卵巣癌の治療に用いられる）などの窒素マスタード、及びダカルバジン（軟部組織肉腫の治療に用いられる）などのトリアジンを含む。
【０１２０】
組み合わせて上記の方法を実行可能な抗代謝化学療法剤の非限定的な例は、メトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉症、乳癌、頭頚部癌、及び骨肉腫の治療に用いられる）及びプテロプテリンなどの葉酸類似体、及び、急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性顆粒球性白血病の治療における使用が見い出されるメルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン誘導体を含む。
【０１２１】
組み合わせて上記の方法を実行可能な天然物由来の化学療法剤の非限定的な例は、ビンブラスチン（乳癌及び精巣腫瘍の治療に用いられる）、ビンクリスチン、及びビンデシンなどのビンカアルカロイド、精巣腫瘍及びカポジ肉腫の治療に有用なエトポシド及びテニポシド などのエピポドフィロトキシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、子宮頸癌、謬癌、膀胱癌、及び膵臓癌の治療に用いられる）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌、及び尿路生殖器癌の治療に用いられる）などの抗生化学療法剤、及びＬ−アスパラギナーゼなどの酵素系化学療法剤を含む。
【０１２２】
本発明の化合物は、他のシグナル伝達阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）抗体、ＥＧＦ抗体、ＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ応答を阻害可能な薬剤、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害剤、及び、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子又は抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社、サウスサンフランシスコ、ＣＡ）とともに使用可能である。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、国際公開第ＷＯ９５／１９９７０号、国際公開第ＷＯ９８／１４４５１号、国際公開第ＷＯ９８／０２４３４、及び米国特許第５，７４７，４９８に記載されており、このような内容は本明細書に記載された本発明に利用可能である。
【０１２３】
ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ImClone Systems社、New York、ＮＹ）、エルロチニブ化合物（OSI Pharmaceuticals社、Melville、ＮＹ）、ＺＤ−１８３９（AstraZeneca）、ＢＩＢＸ−１３８２（Boehringer Ingelheim）、ＭＤＸ−４４７（Medarex社、Annandale、ＮＪ）、及びＯＬＸ−１０３（Merck社、Whitehouse Station、ＮＪ）、及びＥＧＦフュージョントキシン（Seragen社、Hopkinton、ＭＡ）を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
これらの及び他のＥＧＦＲ阻害剤が本発明において使用可能である。ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ社、サウスサンフランシスコ、ＣＡ）も、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、国際公開第ＷＯ０１／６０８１４号、国際公開第ＷＯ９９／２４４４０号、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号、国際公開第ＷＯ９５／２１６１３号、国際公開第ＷＯ９９／６１４２２号、米国特許第５，８３４，５０４号、国際公開第ＷＯ０１／６０８１４号、国際公開第ＷＯ９８／５０３５６号、米国特許第５，８８３，１１３号、米国特許第５，８８６，０２０号、米国特許第５，７９２，７８３、国際公開第ＷＯ９９／１０３４９号、国際公開第ＷＯ９７／３２８５６号、国際公開第ＷＯ９７／２２５９６号、国際公開第ＷＯ９８／５４０９３号、国際公開第ＷＯ９８／０２４３８号、国際公開第ＷＯ９９／１６７５５号、及び国際公開第ＷＯ９８／０２４３７号に記載されている。これら全ての全体が参照により本明細書に援用される。本発明において有用な特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Cytran社、Kirkland、ＷＡ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Genentech社）、及びアンギオザイム、合成リボザイム（Ribozyme社、Boulder、ＣＯ）及び（Chiron社、Emeryville、ＣＡ）である。これらの及び他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載された本発明において使用可能である。更に、ＧＷ−２８２９７４（Glaxo Wellcome plc）、及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals社、The Woodlands、ＴＸ）、及び2Ｂ−１（Chiron社）などのｐＥｒｂＢ２受容体阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて更に使用可能である。これは、例えば、国際公開第ＷＯ９８／０２４３４号、国際公開第ＷＯ９９／３５１４６号、国際公開第ＷＯ９９／３５１３２号、国際公開第ＷＯ９８／０２４３７号、国際公開第ＷＯ９７／１３７６０号、国際公開第ＷＯ９５／１９９７０号、米国特許第５，５８７，４５８号、及び米国特許第５，８７７，３０５号に示されており、これらの全体が参照により本明細書に援用される。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤も米国特許第６，２８４，７６４号に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。上記の国際出願、米国特許、及び米国仮出願に記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物及び物質だけでなく、ｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質が、本発明にしたがって、本発明の化合物とともに使用可能である。
【０１２５】
本発明の化合物は、癌の治療に有用な他の薬剤とともに使用することができる。他の薬剤の非限定的な例は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強可能な薬剤、及びＣＴＬＡ４を遮断可能な他の薬剤、他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、例えば米国特許第６，２５８，８２４号の「背景技術」の項に引用された参考文献に記載されたファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含む。
【０１２６】
上記の方法は、放射線療法と組み合わせて実行することもできる。この場合、放射線療法と組み合わせた本発明の化合物の量は、上記の疾病の治療に有効である。放射線療法を実行する技術は当分野において既知であり、これらの技術はここに記載された組み合わせ療法に使用可能である。この組み合わせ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されたように決定可能である。
【０１２７】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考慮することにより更に理解されよう。式Ｉ、ＩＡ、及びＩＢの化合物又はそれらの医薬上許容される塩の上述した実施の形態のいずれかの範囲に属する表１、表２、２Ａ、２Ｂ、及び表３の化合物のいずれかが他の態様又は実施の形態に含まれる。
表１：実施例のリスト
【表１−１】
2016504316.tif 000062
【表１−２】
2016504316.tif 000063
【表１−３】
2016504316.tif 000064
【表１−４】
2016504316.tif 000065
【表１−５】
2016504316.tif 000066
【表１−６】
2016504316.tif 000067
【表１−７】
2016504316.tif 000068
【表１−８】
2016504316.tif 000069
【表１−９】
2016504316.tif 000070
【表１−１０】
2016504316.tif 000071
【表１−１１】
2016504316.tif 000072
【表１−１２】
2016504316.tif 000073
表２：更なる実施例のリスト
【表２−１】
2016504316.tif 000074
【表２−２】
2016504316.tif 000075
【表２−３】
2016504316.tif 000076
【表２−４】
2016504316.tif 000077
表２Ａ：更なる実施例のリスト
【表２Ａ−１】
2016504316.tif 000078
【表２Ａ−２】
2016504316.tif 000079
【表２Ａ−３】
2016504316.tif 000080
【表２Ａ−４】
2016504316.tif 000081
表２Ｂ：更なる実施例のリスト
【表２Ｂ−１】
2016504316.tif 000082
【表２Ｂ−２】
2016504316.tif 000083
表３：ベンダーライブラリーから購入した化合物のリスト
【表３−１】
2016504316.tif 000084
【表３−２】
2016504316.tif 000085
本出願を通して使用される略語及び意味のリスト
2016504316.tif 000086
2016504316.tif 000087
【０１２８】
［化合物の調整方法］
特定の実施の形態において、下記に示される実施例は、後述のセクションにおいて与えられる一般的な手順により調整される化合物である。合成方法及びスキームは、本発明の特定の化合物の合成を示すが、これらの方法及び当業者に知られる他の方法は、本明細書に記載されるこれらの化合物のそれぞれの属、亜属、及び種の全ての化合物に適用可能である。本発明の全ての態様は、後述のスキームにより理解可能である。下記は例示であり，発明の範囲を限定することを意図されない。
【０１２９】
［実施例］
［実験の詳細及び実施例］
融解点は、ＭＰ−９６ディジタルＰｏｌｍｏｎ装置で測定された。１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｊｅｏｌ社の４００ＭＨｚのＮＭＲ分光装置により、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中、室温で記録された。ＣＤＣｌ３：７．２７及びＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０（Ｄ）の溶媒ピークを内部参照として用いた。化学シフトのアサインは、標準的なＮＭＲ実験（１Ｈ、１３Ｃ）に基づく。質量スペクトルは、ＡＰＩ−ＥＳイオン化源を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ社のＬＣＭＳ  ＬＣ−２１０ＥＶ分光器で記録された。Ｊａｓｃｏ−ＦＴＩＲ−４１００を用いて、ＩＲスペクトルを記録した。ＴＬＣ分析は、シリカＦ２５４上で実行され、２５４ｎｍの紫外光により、又は、リンモリブデン−硫酸染色試薬、ＫＭｎＯ４、又はヨウ素をスプレーすることにより検出された。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０メッシュ）で実行した。精製及び分離は、標準的なシリカフラッシュクロマトグラフィーシステムで実行した。サンプルの純度は、化合物の保持力に対応するＨＰＬＣのピークの％面積により測定され、Ｃ、Ｈ、Ｎ、及びＯの元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４００元素分析装置を用いて実行され、塩化物の分析は、Ｉｎｔｅｒｔｅｋ  ＵＳＡ社のＱＴＩでの熱量滴定を用いて実行された。
【０１３０】
［全般的な合成スキーム１〜３］
【化６０】
2016504316.tif 000088
「ＰＧ」は、保護基又は複数の保護基を表し、特定の機能部分が、保護基が除去されるまでの間、化学反応に参加しないように保護するために用いられる基を指す。当業者によく知られるように、これらの保護基は、有機溶媒の存在する又は存在しない条件で、酸、塩基、及び水素化分解により除去可能である。上記の合成スキーム１〜３において使用されるこのような保護基は、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル（Ｂｎ）、４−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド又はＴｓＣｌ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ）、トリチルクロリド（トリフェニルメチルクロリド）、ジメトキシトリチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（ＦＭＯＣ−Ｃｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＭＤＭＳ−Ｃｌ）、及びカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）基を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
［中間体６：４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピジリン（６）の調整］
【化６１】
2016504316.tif 000089
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１）（メルドラム酸）（２０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）と、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２）（２８．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１当量）（Misra, R.N.らによるBioorg. Med. Chem. Lett.(2003), 13, 1133-1136に記載された手順にしたがって調整）を、トリエトキシメタン（３０．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ、１当量）の存在下で８５℃に１時間加熱し、その後ワークアップし、ジエチルエーテルで処理すると、純粋な５−（（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３）が黄色の固体（３９．３グラム）として得られた。撹拌されたダウサム（登録商標）の溶液（８０ｍＬ）に化合物（３）（３９．３ｇ、窒素下２００℃で３０分かけて滴下）を追加した。滴下終了後、反応生成物を２４０℃に１時間加熱した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、粗生成物からダウサムを分離するために、混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈した。得られたの混合物をＤＣＭ及びジエチルエーテルで処理し、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（４）（２４．５６ｇ）のオフホワイトの固体が得られた。ホスホリルトリクロリド（４３ｇ、２８２ｍｍｏｌ）による処理で化合物（４）（２４ｇ、９４ｍｍｏｌ）を４０℃で４時間塩素処理し、４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５）が１９ｇ得られた。
【０１３２】
４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５）１９ｇを無溶媒ＴＦＡ中、８０℃で４時間撹拌した。得られた反応生成物を濃縮し、ＭｅＯＨを加え、得られた沈殿を濾過してＭｅＯＨで洗浄した。粗生成物の固体をＥｔＯＡｃ、飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、所望の生成物を半白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ 13.23 (br s, 1H), 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (m, 1H)
【０１３３】
［中間体７：３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７）の調整］
【化６２】
2016504316.tif 000090
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピジリン（６）１ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中で０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンアミド２．３１ｇ（１３．０６ｍｍｏｌ）を追加して、得られた反応生成物を室温で４時間撹拌した。出発物質が完全になくなった後、反応生成物を氷水で冷却し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、化合物７（収量：０．９ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ 13.19 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.39 (m, 1H)
【０１３４】
［中間体８：３−ブロモ−４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）の調整］
【化６３】
2016504316.tif 000091
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７）１ｇ（４．３４５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で０℃に冷却し、窒素雰囲気下で１５分かけてゆっくりと水素化ナトリウム０．１５６ｇ（６．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を追加し、つづいて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．９１ｇ（４．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を追加した。得られた反応生成物を室温で２時間撹拌し、出発物質が完全になくなったことをＴＬＣで確認した後、反応生成物を氷水で冷却し、クロロホルムで抽出した。化合した有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を得るために溶媒を留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中６〜７％の酢酸エチルで純粋な化合物８を溶出した（収量：１．２ｇ、７２％）。
【０１３５】
［中間体１０：４−クロロ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０）の調整］
【化６４】
2016504316.tif 000092
化合物９（２３０ｍｇ、０．８２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で２０分かけてゆっくりと水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２４０９ｍｍｏｌ）を追加し、２０分撹拌した。反応生成物にＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）をゆっくりと追加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応生成物を氷水で冷却し、酢酸エチルで２回抽出した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中５〜６％の酢酸エチルで純粋な化合物８を溶出し、溶出液として半白色固体の表題の化合物１０を得た。
【０１３６】
［全般的なスキーム４の合成例］
【化６５】
2016504316.tif 000093
［実施例の合成のための全般的なスキーム５］
【化６６】
2016504316.tif 000094
［調整例の全般的な手順］
重要中間体である３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７）又は４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン保護（９）は、溶媒として酢酸の存在下、室温で４〜６時間かけて、２当量のＮ−クロロ−又はＮ−ブロモ−スクシンアミドから調整された。収率は〜５０−６０であった。化合物７及び９の双方は、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ｐ−ＴｓＣｌ）（１当量）により、ＤＭＦ中、水素化ナトリウムを用いて、室温で２時間処理することにより保護された。ＴＬＣにより出発物質の完了を確認後、反応生成物を氷冷水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。化合された有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために溶媒を留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで純粋な化合物８及び１０を溶出した。収率は７０％超であった。
【０１３７】
次の鈴木クロスカップリング反応のステップにおいて、様々な置換されたアリールボロン酸及び／又はアリールボロン酸エステルが、化合物８又は１０のいずれかそれぞれ１当量と、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、又はアセトニトリルの溶媒のうちの１つの存在下で反応された。得られた反応生成物を脱気し、アルゴン又は窒素で数回パージし、ＮａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ、Ｎａ−ｔＢｕＯＫ、酢酸カリウム、又はＮａＨＣＯ３（１．５〜２当量）を加え、その後、パラジウム触媒（０．０１〜０．０５当量）を更に追加した。触媒の追加後、反応の内容物を再びパージして脱気し、８０〜１００℃に８〜１６又は２４時間加熱した。ＴＬＣにより反応の完了を確認後、内容物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、又はＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をセライトパッドに通し、粗生成物を得るために溶媒を完全に留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製を実行して、様々に置換された表題の化合物１１及び１２を得た。
【０１３８】
［実施例１の調整：３−（２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２４）］
【化６７】
2016504316.tif 000095
［ステップ１］
撹拌された（８）（０．１５０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシフェニル）ボロン酸（２０）（５８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物２１を得た。
【０１３９】
［ステップ２］
撹拌された４−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２１）（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びチオフェン−３−イルボロン酸（２２）（３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１５８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．９ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として３−（２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３）を得た。
【０１４０】
［ステップ３］
撹拌された（２３）（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体（２４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 11.05 (1H), 8.57 (d, J=4.75 1H), 7.50 (m, J=5.85 1H), 7.48 (m, J=5.73 1H), 7.16 (m, J=4.87 1H), 7.12 (m, J=3.17 1H), 6.98 (m, J=4.87 3H), 6.61(d, J=8.17 1H), 3.21(3H) and MS m/z  = 308.1
【０１４１】
［実施例４の調整：３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２８）］
【化６８】
2016504316.tif 000096
［ステップ１］
撹拌された３−ブロモ−４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２５）（６５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗製の化合物２６を得るために有機層の溶媒を完全に留去した。粗製の物質を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体２６を得た。
【０１４２】
［ステップ２］
撹拌された（２６）（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び化合物（２２）（３３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物２７を得た。
【０１４３】
［ステップ３］
撹拌された３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２７）（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２０４ｍｍｏｌ）を追加し、反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 8.56(d,1H), 7.44(m,1H), 7.23(m,1H), 7.16(m,1H), 7.02(m,1H), 6.95(m,1H), 6.73(m,1H), 6.34(m,1H) and MS m/z  = 325.8
【０１４４】
［実施例５の調整：３−（２−エトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３２）］
【化６９】
2016504316.tif 000097
［ステップ１］
撹拌された化合物（８）（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び（２９）（６５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体３０を得た。
【０１４５】
［ステップ２］
撹拌された（３０）（７９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及び（２２）（２３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８１７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物３１を得た。
［ステップ３］
撹拌された（３１）（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を追加し、反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（３２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 11.28(s,1H), 8.57(d,1H), 7.52(m,1H), 7.32(m,1H), 7.17(d,1H), 7.00(m,2H) 6.95(m,1H), 6.57(m,1H); and MS m/z  = 321.9
【０１４６】
［実施例６の調整：（３６）］
【化７０】
2016504316.tif 000098
［ステップ１］
撹拌された化合物（８）（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び（３３）（７２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗製の化合物３４を得るために有機層を完全に留去した。粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体３４を得た。
【０１４７】
［ステップ２］
撹拌された（３４）（６５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び（２２）（２１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７２４ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩１２時間加熱した。ＴＬＣで出発物質の反応の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物３５を得るために有機層を完全に留去した。粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物３５を得た。
【０１４８】
［ステップ３］
撹拌された（３５）（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を追加し、反応生成物を６０℃に一晩１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（３６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 10.84(s,1H), 8.56(d,1H), 7.41(d,1H), 7.17(m,2H),7.03(m,2H), 6.97(d,1H), 6.61(d,1H), 3.21(s,3H); and MS m/z  = 341.8
【０１４９】
［実施例７の調整：３−（４−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４０）］
【化７１】
2016504316.tif 000099
［ステップ１］
撹拌された３−ブロモ−４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（（８）（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）ボロン酸（３７）（５９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。有機層の溶媒を完全に留去し、得られた粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体の化合物３８を得た。
【０１５０】
［ステップ２］
撹拌された３−（４−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３８）（７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びチオフェン−３−イルボロン酸（２２）（２５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（０．１１８ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として３−（４−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３９）を得た。
【０１５１】
［ステップ３］
撹拌された（３９）（３５ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を追加し、反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を獲るために溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（４０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 10.71(s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (m,1H), 6.74 (m,1H), 3.81 (s, 3H) and MS m/z  = 307.9
【０１５２】
［実施例９の調整：３−（２−フルオロフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４４）］
【化７２】
2016504316.tif 000100
［ステップ１］
撹拌された（８）（０．１５０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び（４１）（５４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２５３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物３８を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物４２を得た。
【０１５３】
［ステップ２］
撹拌された（４２）（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び（２２）（３５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩１２時間加熱した。ＴＬＣで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物４３を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（４３）を得た。
【０１５４】
［ステップ３］
撹拌された（４３）（６０ｍｇ、０．１３３４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３６．９ｍｇ、０．１３３４ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体（４４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 8.66 (d,1H), 7.31(m,1H), 7.20 (m,1H), 7.19 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.71 (m, 2H) and MS m/z  = 295.8
【０１５５】
［実施例１６の調整：４−クロロ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６）］
［ステップ１］
【化７３】
2016504316.tif 000101
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピジリン（１４）１ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中で０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．８７５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を追加して、得られた反応生成物を室温で４時間撹拌した。出発物質が完全になくなった後、反応生成物を氷水で冷却し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５）を得た。
【０１５６】
［ステップ２］
化合物（１５）（０．８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で０℃に冷却し、窒素雰囲気下で１５分かけてゆっくりと水素化ナトリウム（０．１３８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、２当量）を追加し、つづいて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．８２０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を追加した。得られた反応生成物を６時間撹拌し、出発物質が完全になくなったことをＴＬＣで確認した後、反応生成物を氷水で冷却し、クロロホルムで抽出した。化合した有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を得るために溶媒を留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中６〜７％の酢酸エチルで純粋な化合物１６を溶出した。
【０１５７】
［実施例１７の調整：３−（２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２）］
【化７４】
2016504316.tif 000102
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（４９）（５２．７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（１５１．１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物５０を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中７〜５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物５０を得た。
【０１５８】
［ステップ２］
撹拌された（５０）（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び（２２）（３４．１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１５１．１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩１２時間加熱した。ＴＬＣで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物５１を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中４〜５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（５１）を得た。
【０１５９】
［ステップ３］
撹拌された（５１）（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２９．９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（４８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.00(1-H), 8.33(d, J=4.87 1-H), 7.35(m, J=2.31 1-H), 7.23(m, J=4.14 3-H), 7.11(m, J=5.00 1-H), 7.04(m, J=3.04 1-H), 6.90(m, J=7.56 1-H), 6.56(d, J=7.92 1-H), 3.27(3-H); and MS m/z  = 307.2
【０１６０】
［実施例１８の調整：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６）］
【化７５】
2016504316.tif 000103
［ステップ１］
撹拌された（１６）（０．１５０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（５３）（５４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム５０ｍＬで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物５４を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中７〜６％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物５４を得た。
【０１６１】
［ステップ２］
撹拌された（５４）（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及び（２２）（３０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９５６ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩１２時間加熱した。ＴＬＣで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物５５を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（５５）を得た。
【０１６２】
［ステップ３］
撹拌された（５５）（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（５６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.43(1-H), 8.37(d, J=5.00 1-H), 7.40(s, 1-H), 7.13(m, J=4.87 1-H), 7.00(m, J=6.58 2-H) 6.96(m, J=5.12 2-H) 6.87(d, J=3.78 1-H) 6.60(m, J=6.95 2-H); and MS m/z  = 312.8
【０１６３】
［実施例１９の調整：４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０１）］
【化７６】
2016504316.tif 000104
［ステップ１］
撹拌されたトシル化された（１４）（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び（９９）（４９．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．８ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１００を得た。
【０１６４】
［ステップ２］
撹拌された（１００）（４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１０１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.43 (1-H), 8.31(d, J=5.12 1-H), 7.46(m, J=5.85 2-H), 7.30(d, J=3.53 1-H), 7.19(d, J=5.00 1-H), 7.08 (m, J=7.43 2-H), 6.42 (d, J=3.53 1-H), 3.81( s, 3-H)
【０１６５】
［実施例２０の調整：４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６）］
【化７７】
2016504316.tif 000105
［ステップ１］
撹拌された（１４）（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び（２２）（５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．８ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物６５を得た。
【０１６６】
［ステップ２］
撹拌された（６５）（３０ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（６６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.14(1-H), 8.33(M, J=5.00 1-H), 7.75(m, J=1.58 1-H), 7.56(m, J=3.78 1-H) 7.49(m, J=2.92 1-H), 7.38(m, J=3.41 1-H), 7.22(m, J=2.56 1-H), 6.78(m, J=1.95 1-H) and MS m/z  = 201.2
【０１６７】
［実施例２１の調整：４−（チオフェン−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０）］
【化７８】
2016504316.tif 000106
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（８７）（６５．８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２５．９ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物３８を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物８８を得た。
【０１６８】
［ステップ２］
撹拌された（８８）（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及び（２２）（２２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１１５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物４３を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（８９）を得た。
【０１６９】
［ステップ３］
撹拌された（８９）（４０ｍｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（９０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.21 (1-H), 8.35 (d, J=4.51 1-H), 7.64(d, J=7.8 1-H), 7.52(s, J=9.39 1-H), 7.09 (m, J=4.26 2-H), 6.88(m, J=12.19 3-H), 6.73(d, J=4.63 1-H); and MS m/z  = 344.8
【０１７０】
［実施例２２の調整：３−（２−フルオロフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０）］
【化７９】
2016504316.tif 000107
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（５７）（４８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物５８を得た。
【０１７１】
［ステップ２］
撹拌された（５８）（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び（２２）（３１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２０３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９９７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（５９）を得た。
【０１７２】
［ステップ３］
撹拌された（５９）（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルム（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中１７％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（６０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.08(1-H), 8.36(d, J=4.87 1-H), 7.42(d, J=2.31 1-H), 7.28(m, J=52.6 2-H), 7.17(m, J=5.24 2-H) 7.13(m, J=4.84 2-H) 7.05(m, J=5.00 2-H) 6.94(m, J=7.19 1-H), MS m/z = 294.9
【０１７３】
［実施例２３の調整：３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９８）］
【化８０】
2016504316.tif 000108
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（９５）（６０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物９６を得た。
【０１７４】
［ステップ２］
撹拌された（９６）（０．２２９ｍｍｏｌ）及び（２２）（０．２２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（０．５７４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９６８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（９７）を得た。
【０１７５】
［ステップ３］
撹拌された（９７）（３０ｍｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（９８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.19 (1-H), 8.38(d, J=4.75 1-H), 7.40 (d, J=2.56 1-H), 7.13(d, J=4.87 1-H), 7.01(m, J=4.26 3-H) 6.85 (m, J=8.53 3-H); and MS m/z  = 328.8
【０１７６】
［実施例２４の調整：３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８２）］
【化８１】
2016504316.tif 000109
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（７９）（６４．３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物８０を得た。
【０１７７】
［ステップ２］
撹拌された（８０）（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及び（２２）（３１．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（８１）を得た。
【０１７８】
［ステップ３］
撹拌された（８１）（６０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４２４ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（８２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.13 (1-H), 8.34 (d, J=4.87 1-H), 7.33 (d, J=2.31 1-H), 7.09 (m, J=5.00 1-H), 6.88(m, J=5.97 3-H), 6.55(d, J=1.95 1-H) 3.28 (s, 3-H) and MS m/z  = 341.3
【０１７９】
［実施例２５の調整：３−（４−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６４）］
【化８２】
2016504316.tif 000110
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（６１）（５２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物６２を得た。
【０１８０】
［ステップ２］
撹拌された（６２）（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び（２２）（３１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１９７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９０８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（６３）を得た。
【０１８１】
［ステップ３］
撹拌された（６３）（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.26 (1H), 8.35(d, J=4.87 1H), 7.33 (d, J=2.43 1H), 7.12(d, J=4.87 1-H), 7.07 (m, J=3.04 1-H) 6.95(m, J=5.48 2-H) 6.93(m, J=4.63 2-H) 6.87 (m, J=3.65 1-H), 6.67(m, J=4.51 2-H), 3.79 (s 3-H); and MS m/z  = 307.2
【０１８２】
［実施例２６の調整：３−（２−エトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８）］
【化８３】
2016504316.tif 000111
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（７５）（５７．６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２８．１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物７６を得た。
【０１８３】
［ステップ２］
撹拌された（７６）（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び（２２）（３０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（７７）を得た。
【０１８４】
［ステップ３］
撹拌された（７７）（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２１．８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（７８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.10 (1-H), 8.33 (d, J=4.87 1-H), 7.36 (d, J=2.31 1-H), 7.20(m, J=5.61 2-H), 7.11 (d, J=5.00 1-H), 7.04(m, J=2.92 1-H), 6.98(m, J=6.70 1-H), 6.87(m, J=7.31 2-H), 6.55 (d, J=8.17 1-H), 3.47(q, J=6.95 2-H), 1.04(t, J=6.95 3-H); and MS m/z  =321.2
【０１８５】
［実施例２７の調整：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４）］
【化８４】
2016504316.tif 000112
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（９１）（６０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物９２を得た。
【０１８６】
［ステップ２］
撹拌された（９２）（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び（２）（２９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（９３）を得た。
【０１８７】
［ステップ３］
撹拌された（９３）（３０ｍｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（９４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.51 (1-H), 8.37(d, J=4.75 1-H), 7.43(s, 1-H) 7.11(m, J=8.29 2-H), 6.91(m, J=8.29 5-H), and MS m/z  = 327.6
【０１８８】
［実施例２８の調整：３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８６）］
【化８５】
2016504316.tif 000113
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（８３）（５９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２８５ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物８４を得た。
【０１８９】
［ステップ２］
撹拌された（８４）（１１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び（２２）（３２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２０９ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（８５）を得た。
【０１９０】
［ステップ３］
撹拌された（８５）（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（８６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.11 (1-H), 8.33(d, J=311 1-H), 7.32 (s, 2-H), 7.11(m, J=13.17 3-H), 6.90(d, J=4.50 2-H), 6.61(t, J=6.09 1-H), 6.30 (d, J=9.14 1-H) 3.20(s, 3-H) and MS m/z  = 324.8
【０１９１】
［実施例２９の調整：４−クロロ−３−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０３）］
【化８６】
2016504316.tif 000114
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（２２）（４４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１０２を得た。
【０１９２】
［ステップ２］
撹拌された（１０２）（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１０３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.78 (1-H), 8.21(d, J=5.12 1H), 7.39(d, J=2.31 1-H), 7.35 (m, J=3.04 2-H), 7.29 (m, J=2.92 1-H), 7.13(d, J=5.12 1-H); and MS m/z  = 234.8
【０１９３】
［実施例３０の調整：４−（２−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０６）］
【化８７】
2016504316.tif 000115
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（２２）（４４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１０４を得た。
【０１９４】
［ステップ２］
撹拌された（１０４）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及び（２０）（３９．１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１６７．４ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．８ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１０５）を得た。
【０１９５】
［ステップ３］
撹拌された（１０５）（４５ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２６．９ｍｇ、０．１９４９ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１０６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 8.95(s,1H), 8.38(d,1H), 7.34 (d,1H), 7.30 (m,1H), 7.23 (d,1H), 7.06 (d,1H), 6.96 (m,2H), 6.62 (m,2H), 6.51 (m,1H) 3.29 (s,3H); and MS m/z = 306.8
【０１９６】
［実施例３６の調整：３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０、ＡＲＮ−３０８８）］
【化８８】
2016504316.tif 000116
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（６７）（５３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物６８を得た。
【０１９７】
［ステップ２］
撹拌された（６８）（１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び（２２）（４５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４１８ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（６９）を得た。
【０１９８】
［ステップ３］
撹拌された（６９）（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（７０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.05(1-H), 8.35(d, J=4.87 1-H), 8.04(m, j=3.04 1-H), 7.41(m, J=1.95 2-H),7.12(d, J=4.87 1-H), 7.07(m, J=3.04 1-H), 6.90(m, J=5.36 2-H), 6.79(m, J=5.12 1-H), 3.49(s,1-H), and MS m/z  = 307.9
【０１９９】
［実施例３７の調整：４−（３−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７４）］
【化８９】
2016504316.tif 000117
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（７１）（７２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物７２を得た。
【０２００】
［ステップ２］
撹拌された（７２）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び（２２）（３０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４１２ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（７３）を得た。
【０２０１】
［ステップ３］
撹拌された（７３）（４０ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（７４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 11.98 (1-H), 8.28(d, J=4.87 1-H), 8.08(M, J=2.92 1-H), 7.61(d, J=2.56 1-H), 7.55(m, J=5.48 1-H), 7.24(m, J=2.92 1-H) 7.14 (d, J=4.87 1-H), 6.94(m, J=4.87 3-H), 3.33(s, 4-H), 3.07 (s, 4-H) and MS m/z  = 362.9
【０２０２】
［実施例４７の調整：３−（３−クロロフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０、ＡＲＮ−３１１１）］
【化９０】
2016504316.tif 000118
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び（１０７）（８８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７１ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１０８を得た。
【０２０３】
［ステップ２］
撹拌された（１０８）（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及び（２２）（３１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１０９）を得た。
【０２０４】
［ステップ３］
撹拌された（１０９）（４５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.18(s,1H), 8.41(m,1H), 7.39(m,1H), 7.13(m,6H), 6.89 (m,2H), and MS m/z  = 310.8
【０２０５】
［実施例８６の調整：３−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１４）］
【化９１】
2016504316.tif 000119
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１１１）（５９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１１２を得た。
【０２０６】
［ステップ２］
撹拌された（１１２）（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び（２２）（４４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（２２９ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１１〜１３％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１１３）を得た。
【０２０７】
［ステップ３］
撹拌された（１１３）（４０ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２５〜２０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１１４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.06 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.30 (d,1H), 7.12 (m,2H), 7.07 (m,1H), 6.94 (m,1H), 6.90 (m,1H), 6.44 (m,1H), 6.16 (d,1H), 3.82 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). MS/Mz: 337.2
【０２０８】
［実施例８７の調整：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４８）］
【化９２】
2016504316.tif 000120
［ステップ１］
撹拌された（８）（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び（４５）（６６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２５３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物４６を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中７〜８％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物４６を得た。
【０２０９】
［ステップ２］
撹拌された（４６）（６０ｍｇ、０．２１３５ｍｍｏｌ）及び（２２）（２０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４８ｍｇ、０．００６７５ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩又は１２時間加熱した。ＴＬＣで出発物質の完了を確認した後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物４７を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中１０〜１１％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（４７）を得た。
【０２１０】
［ステップ３］
撹拌された（４７）（４０ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、溶媒を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（４８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 10.65(s,1H), 8.54(d,1H), 7.52(s,1H), 7.39(m,2H), 7.13(m,2H), 6.55(m,1H),6.19(d,1H), 3.85(s,3H), 3.18(s,3H) and MS m/z  = 338.3
【０２１１】
［実施例９０の調整：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホアミド（１７７）］
【化９３】
2016504316.tif 000121
［ステップ１］
撹拌された（１１５）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１７４）（７９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１７５を得た。
【０２１２】
［ステップ２］
撹拌された（１７５）（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び（２２）（２６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、有機層をセライトベッドに通した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１７６）を得た。
【０２１３】
［ステップ３］
撹拌された（１７７）（４５ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１７７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.09 (1-H), 8.39 (d, J=4.75 1H), 7.55(m, J=6.9 3-H), 7.52(m, J=14.39 1-H), 7.20(d,J=7.80 2-H), 7.16 (m, J=4.87 2-H), 7.07(m,J=11.58 1-H), 6.84(d, J=4.87 1-H), 2.67 ( 6-H) and MS m/z  = 383.2 (M+H)+
【０２１４】
［実施例９１の調整：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−３−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホアミド（１８１）］
【化９４】
2016504316.tif 000122
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１７８）（９４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１７９を得た。
【０２１５】
【化９５】
2016504316.tif 000123
［ステップ２］
撹拌された（１７９）（８０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び（２２）（２１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１８０）を得た。
【０２１６】
【化９６】
2016504316.tif 000124
［ステップ３］
撹拌された（１８０）（８０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、メタノールを完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１８１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 12.17 (1H), 8.31(d, J=4.26 1H), 7.72(s, 1-H), 7.52 (m, J=8.04 2-H), 6.95 (m, J=7.56, 6H), 2.85 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), MS m/z = 426.3 (M+H)+
【０２１７】
［実施例９２の調整：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホアミド（１８５）］
【化９７】
2016504316.tif 000125
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１８２）（７９．５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１８３を得た。
【０２１８】
【化９８】
2016504316.tif 000126
［ステップ２］
撹拌された（１８３）（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び（２２）（４９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１８４）を得た。
【０２１９】
【化９９】
2016504316.tif 000127
［ステップ３］
撹拌された（１８４）（４０ｍｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１８５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.25(1-H), 8.41(d, J=4.87 1-H), 7.51(m, J=8.4 2-H), 7.45(d, J=2.56 1-H), 7.17(m, J=5.00 3-H), 7.10(m, J=3.04 1-H), 6.98(m, J=4.14 1-H), 6.88(m, J=4.87 1-H), 2.72(S, 6-H) and MS m/z  = 383.9 (M+H)+
【０２２０】
［実施例９３の調整：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホアミド（１８９）］
【化１００】
2016504316.tif 000128
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１８６）（８９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１８７を得た。
【０２２１】
【化１０１】
2016504316.tif 000129
［ステップ２］
撹拌された（１８７）（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及び（２２）（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層の溶媒を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１８８）を得た。
【０２２２】
【化１０２】
2016504316.tif 000130
［ステップ３］
撹拌された（１８８）（６０ｍｇ、０．１０８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１８９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.45(1-H), 8.40(S, 1-H), 7.68 (S,1-H), 7.57 (d, J=43.1, 1-H), 7.43 (S, 1-H), 7.17 (m, J=42.56, 2-H), 6.98 (m, J=18.41, 3-H), 6.85 (d, J=52.1, 1-H), 3.21 (m, J=6.95, 4-H), 1.13 (S, 6-H) and MS m/z  = 412.3 (M+H)+
【０２２３】
［実施例９４の調整：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホアミド（１９３）］
【化１０３】
2016504316.tif 000131
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１９０）（７９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１９０を得た。
【０２２４】
【化１０４】
2016504316.tif 000132
［ステップ２］
撹拌された（１９１）（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び（２２）（２６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１９２）を得た。
【０２２５】
【化１０５】
2016504316.tif 000133
［ステップ３］
撹拌された（１９２）（５０ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１９３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.41(S,1-H), 8.36(d, J=5, 1-H), 7.85(dd, J=6.7, 1-H), 7.6(d, J=2.56, 1-H), 7.28 (m, J=6.21, 1-H), 7.12 (m, J=6.34, 2-H), 6.94(m, J=2.92, 2-H), 6.89(dd, J=6.34, 1-H), 6.81 (m, J=2.43, 1-H, 2.66 (S, 6-H) and MS m/z  = 384.2 (M+H)+
【０２２６】
［実施例９５の調整：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホアミド（１９７）］
【化１０６】
2016504316.tif 000134
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１９４）（８９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１９５を得た。
【０２２７】
【化１０７】
2016504316.tif 000135
［ステップ２］
撹拌された（１９５）（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及び（２２）（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（１９６）を得た。
【０２２８】
【化１０８】
2016504316.tif 000136
［ステップ３］
撹拌された（１９６）（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（１９７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.00 (1H), 8.36 (d, J=5.0, 1-H), 7.78 (dd, J=7.92, 1H), 7.63 (d, J=63.04, 1H), 7.23 (m, J=7.92, 1-H), 7.07 (m, J=8.04 2H), 6.96 (m, J=1.7, 1H), 6.92 (m, J=2.92 1H), 6.83 (m, J=6.46, 2H), 3.2 (m, J=7.07, 4H), 1.11 (m, J=7.07, 6-H) and MS m/z  = 412.7 (M+H)+
【０２２９】
［実施例９６の調整：３−（４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０１）］
【化１０９】
2016504316.tif 000137
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（１９８）（８３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物１９９を得た。
【０２３０】
【化１１０】
2016504316.tif 000138
［ステップ２］
撹拌された（１９９）（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び（２２）（２６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８１９ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（２００）を得た。
【０２３１】
【化１１１】
2016504316.tif 000139
［ステップ３］
撹拌された（２００）（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（２０１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.30(S, 1-H), 8.42(d, J=353.77, 1-H), 7.58(m, J=8.29 2-H), 7.2(d, J=8.29, 1-H), 7.13(m, J=21.21, 3-H), 7.11(m, J=3.04, 1-H), 6.93(m, J=4.74, 2-H) 3.79(t, J=7.43, 4-H), 2.13 (m, J=7.56, 2-H) and MS m/z  = 396.3 (M+H)+
【０２３２】
［実施例９７の調整：３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０５）］
【化１１２】
2016504316.tif 000140
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（２０２）（８８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物２０３を得た。
【０２３３】
【化１１３】
2016504316.tif 000141
［ステップ２］
撹拌された（２０３）（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び（２２）（２４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９６８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（２０４）を得た。
【０２３４】
【化１１４】
2016504316.tif 000142
［ステップ３］
撹拌された（２０４）（６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（２０５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.31(1H), 8.40 (d, J=4.75 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (m,J=7.56 1H), 7.43 (d, J=2.56 1H), 7.17 (m, J=6.95 2H), 7.07(m, J=3.17 2H), 6.97 (m, J=2.19 1H), 6.84 (m, J=4.87 1H), 3.22 (m, J=6.70 4H), 1.77 (m, J=2.92 4H) and MS m/z  = 410.3 (M+H)+
【０２３５】
［実施例９８の調整：３−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−４−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０９）］
【化１１５】
2016504316.tif 000143
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（２０６）（８８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物２０７を得た。
【０２３６】
【化１１６】
2016504316.tif 000144
［ステップ２］
撹拌された（２０７）（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び（２２）（２４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９６８ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（２０８）を得た。
【０２３７】
【化１１７】
2016504316.tif 000145
［ステップ３］
撹拌された（２０８）（５０ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３６．８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（２０９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.18 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.00 1H), 7.56 (m, J=8.29 2-H), 7.45 (d, J= 43.93 1-H), 7.16 (m, J=6.46 3H), 7.08 (m, J=3.04 1-H), 6.91 (m, J=4.63 2-H), 3.25 (m J=6.70 4-H) 1.82 (m J=6.58 4-H) and MS m/z  = 409.9 (M+H)+
【０２３８】
［実施例９９の調整：４−（チオフェン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１３）］
【化１１８】
2016504316.tif 000146
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（２１０）（４８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物２１１を得た。
【０２３９】
【化１１９】
2016504316.tif 000147
［ステップ２］
撹拌された（２１１）（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び（２２）（２７．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１７４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（２１２）を得た。
【０２４０】
【化１２０】
2016504316.tif 000148
［ステップ３］
撹拌された（２１２）（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（２１３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ: 9.52 (S,1-H), 8.37 (d, J=5.00 1-H), 7.44 (S,1-H), 7.20 (m, J=8.29 1-H), 7.18 (m, J=3.78 2-H), 7.02 (m J=5.00 3-H), 6.89 (m, J=2.92 1-H), 6.85 (m, J=4.87 1-H) and MS m/z  = 361.2 (M+H)+
【０２４１】
［実施例１００の調整：３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１７）］
【化１２１】
2016504316.tif 000149
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（２１４）（７７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物２１５を得た。
【０２４２】
【化１２２】
2016504316.tif 000150
［ステップ２］
撹拌された（２１５）（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び（２２）（２６．４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．７ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（２１６）を得た。
【０２４３】
【化１２３】
2016504316.tif 000151
［ステップ３］
撹拌された（２１６）（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（２１７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ : 9.53(S,1-H), 8.39(d, J=4.87 1-H), 7.44(d, J=2.31  1-H), 7.40(d, J=4.87 1-H), 7.06(m, J=3.04 2-H), 6.97(m, J=7.19 1-H), 6.80(m, J=9.63 3-H) and MS m/z  = 378.8 (M+H)+
【０２４４】
［実施例１０１の調整：３−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２１）］
【化１２４】
2016504316.tif 000152
［ステップ１］
撹拌された（１６）（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（２１８）（６３．５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージした。つづいて、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージし、反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通過させ、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの化合物２１９を得た。
【０２４５】
【化１２５】
2016504316.tif 000153
［ステップ２］
撹拌された（２１９）（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び（２２）（２９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を脱気して１０分間窒素をパージし、炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｍｇ、０．００１１２ｍｍｏｌ）を追加し、再び脱気して１５分間窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で８５℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトベッドで濾過した。粗生成物を得るために有機層を完全に留去し、１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで純粋な化合物を溶出し、オフホワイトの固体として化合物（２２０）を得た。
【０２４６】
【化１２６】
2016504316.tif 000154
［ステップ３］
撹拌された（２２０）（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を追加した。反応生成物を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、反応生成物を完全に留去し、水で希釈して、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製生物を得るために完全に留去し、粗製生物を１００〜２００メッシュのシリカゲルに通し、ヘキサン中２８〜３０％の酢酸エチルで前化合物を溶出し、薄い黄色の固体の化合物（２２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ:  9.26 (S,1-H), 8.34(d, J=4.75 1-H), 7.33(m, J=6.21 2-H), 7.10(m, J=5.00 2-H), 6.91 (m, J=5.48 2-H), 6.22(d, J=7.92 1-H), 3.88(S, 3-H), 3.47(S, 3-H) and MS m/z  = 337.8 (M+H)+
【０２４７】
［実施例１１３の調整：３−（２−メトキシフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２４）］
【化１２７】
2016504316.tif 000155
［ステップ１］
シールされたチューブ内で、（１１５）（０．１５０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び（２２２）（０．０４８ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（０．０１２ｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、内容物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによる確認の後、反応生成物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過し、蒸留した。得られた粗生成物を、６％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物２２３を得た。
【０２４８】
【化１２８】
2016504316.tif 000156
［ステップ２］
シールされたチューブ内で、（２２３）（０．１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及び（２２）（２６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．６ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、反応生成物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、６％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２２４を得た。
【０２４９】
【化１２９】
2016504316.tif 000157
［ステップ３］
（２２４）（０．０６０ｇ、０．１２４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０５１ｇ、０．３７４２ｍｍｏｌ）とともに７０℃で一晩撹拌した。反応の終了後、反応生成物を冷却し、溶媒を除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、２５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物２２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ: 8.87 (s,1H), 8.59 (d,1H), 8.24 (d,1H), 7.60 (m,2H), 7.43 (m,3H), 7.31 (m,1H),7.07 (m,2H), 3.88 (s,3H), MS m/z  = 306.8  (M+H)+
【０２５０】
［実施例１１４の調整：３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２９）］
【化１３０】
2016504316.tif 000158
［ステップ１］
シールされたチューブ内で、（１１５）（０．１５０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び（２２６）（０．５４．８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２０６ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（０．０１２ｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、内容物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによる確認の後、反応生成物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過し、蒸留した。得られた粗生成物を、６％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物２２７を得た。
【０２５１】
【化１３１】
2016504316.tif 000159
［ステップ２］
シールされたチューブ内で、（２２７）（０．１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及び（２２）（２６．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）を追加し、再び１分間脱気し、反応生成物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応生成物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、６％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２２８を得た。
【０２５２】
【化１３２】
2016504316.tif 000160
［ステップ３］
（２２８）（０．０６０ｇ、０．１２４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０５１ｇ、０．３７４２ｍｍｏｌ）とともに７０℃で一晩撹拌した。反応の終了後、反応生成物を冷却し、溶媒を除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、２５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物２２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ 9.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), MS m/z = 328.8 (M+H)+
【０２５３】
［実施例１１９の調整：３−（２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１９）］
【化１３３】
2016504316.tif 000161
［ステップ１］
シールされたチューブ内で、（１１５）（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び（１１６）（４７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（０．０１２ｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、内容物を９０℃で４時間撹拌した。２時間後、ＴＬＣにより反応を確認し、反応生成物を室温に冷却した。粗製生物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物１１７を得た。
【０２５４】
［ステップ２］
シールされたチューブ内で、（１１７）（０．０７５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び（１１８）（０．０３４ｇ、０．１６４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．０４ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で１５分間脱気した。反応生成物を９０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、１０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１１９を得た。
【０２５５】
［ステップ３］
（１１９）（０．０７０ｇ、０．１５２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、炭酸カリウムとともに７０℃で一晩撹拌した。反応生成物を冷却し、完全に蒸留し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、２５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ:8.95 (s,1H), 8.64 (s,1H), 8.28 (d,1H), 7.61 (m,2H), 7.33 (m,1H), 7.12 (m,2H), 6.53 (d,1H), 6.06 (d,1H), 3.88 (s,3H), 2.38 (s,3H). MS m/z 304.91 [M+H]+
【０２５６】
［実施例１１８の調整：２−（４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（１６１）］
【化１３４】
2016504316.tif 000162
［化合物１６１］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ:  9.41 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.01(m, 1H), 6.96 (m, 2H), MS m/z ESI: 278.8 (M+H)+
【０２５７】
［実施例１２０の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４５）］
【化１３５】
2016504316.tif 000163
［化合物１４５］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ: 9.43 (1s,1H) 8.37(d,1H), 8.36(m,1H),7.15 (d,1H),7.14 (m,1H), 6.94 (m,3H), 6.93 (m,2H), 3.53 (s,3H), MS m/z: 324.0 (M+H)+
【０２５８】
［実施例１２１の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４９）］
【化１３６】
2016504316.tif 000164
［化合物１４９］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ: 9.8 (b, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.48 (s, 1H) 7.15 (m, 2H) 7.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), MS m/z ESI: +342.9 (M+H)+
【０２５９】
［実施例１２２の調整：２−フルオロ−６−（５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（１２８）］
【化１３７】
2016504316.tif 000165
［ステップ１］
シールされたチューブ内で、（１１５）（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び（１２１）（４９ｍｇ、０．３１４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、反応生成物を９０℃で４時間撹拌した。４時間後、ＴＬＣにより出発物質の消費を確認し、反応生成物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１２２を得た。
【０２６０】
［ステップ２］
シールされたチューブ内で、（１２２）（１２５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及び（２２）（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、反応生成物を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣのＲｆの出発物質からの変化により反応の完了を確認し、内容物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、１０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１２３を得た。
【０２６１】
［ステップ３］
化合物（１２３）（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）とともに７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の終了を確認した後、溶媒であるメタノールを完全に留去し、粗製生物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、２５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物１２８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ: 10.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.1(d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), MS m/z: 310.8 (M+H)+
【０２６２】
［実施例１２３の調整：２−（５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（１３２）］
【化１３８】
2016504316.tif 000166
［ステップ１］
シールされたチューブ内で、（１１５）（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び（１２９）（４３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、反応生成物を９０℃で４時間撹拌した。４時間後、ＴＬＣにより出発物質の消費を確認し、反応の内容物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１３０を得た。
【０２６３】
［ステップ２］
シールされたチューブ内で、（１３０）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（２２）（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（１４７ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、反応生成物を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣのＲｆの出発物質からの変化により反応の完了を確認した後、内容物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、１０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１３１を得た。
【０２６４】
［ステップ３］
化合物（１３１）（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とともに７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、溶媒のメタノールを完全に留去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、２５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ: 11.80 (s,1H), 9.53 (s,1H), 8.62(d,1H), 8.30(d,1H), 7.87(m,1H), 7.74(d,2H), 7.6(m,3H), 7.13(m,1H), 6.93(m,2H). MS m/z: 292.7 (M+H)+
【０２６５】
［実施例１２４の調整：２，４−ジフルオロ−６−（５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（１５３）］
【化１３９】
2016504316.tif 000167
［化合物１５３］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ:  12.0 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), MS m/z ESI: 328.8. (M+H)+
【０２６６】
［実施例１２５の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２４）］
【化１４０】
2016504316.tif 000168
［ステップ１］
シールされたチューブ内で、（１１５）（０．１５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び（１２１）（０．０４９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（０．０１２ｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、反応生成物を９０℃で２時間撹拌した。４時間後、ＴＬＣにより出発物質の消費を確認し、反応生成物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッドで濾過した。得られた粗生成物を、５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１２２を得た。
【０２６７】
［ステップ２］
シールされたチューブ内で、（１２２）（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び（２２）（０．０２７ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１３７ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間脱気した。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を追加し、再び１５分間脱気し、反応生成物を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質からの変化の完了を示した後、反応生成物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を追加し、セライトベッドで濾過した。得られたオイルを、１０％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１２３を得た。
【０２６８】
［ステップ３］
化合物（１２３）（０．０５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を、炭酸カリウム（０．０３５ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とともに７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、溶媒のメタノールを完全に留去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留した。得られた粗生成物を、２５％の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物１２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 3.75 (s, 3H). MS m/z: 324.8 (M+H)+
【０２６９】
［実施例１２６の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５７）］
【化１４１】
2016504316.tif 000169
［化合物１５７］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  12.14, (t, 1H), 6.8 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), MS m/z ESI:342.8 (M+H)+
【０２７０】
［実施例１２８の調整：２−フルオロ−６−（５−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（１３６）］
【化１４２】
2016504316.tif 000170
［化合物１３６］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 10.03 (s,1H), 8.61 (d,1H), 8.31 (d,1H),7.65 (s,1H), 7.34 (m,1H), 7.12 (m,1H), 6.99 (m,1H), 6.54 (d,1H), 6.07 (d,1H), 2.13 (s,3H), MS m/z: 308.8 (M+H)+
【０２７１】
［実施例１２９の調整：３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６３）］
【化１４３】
2016504316.tif 000171
［化合物１６３］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.99 (S,1H),8.16 (d,1H), 7.62(d,1H),7.36 (m,2H), 7.19 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.08 (m, 1H), MS m/z ESI: 326.9 (M+H)+
【０２７２】
［実施例１３１の調整：３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４１）］
【化１４４】
2016504316.tif 000172
［化合物１４１］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.08 (s,1H),8.62 (s,1H),8.09(s,1H), 7.59(d,1H),7.34 (m,2H), 7.32 (m,1H), 7.12 (s,1H), 6.88 (t,1H) 2.30 (s,3H), MS m/z: 342.7 (M+H)+
【０２７３】
［実施例１３３の調整：４−（（５−（３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（２６３）］
【化１４５】
2016504316.tif 000173
［ステップ１］
（２２７）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び（２３６）（４７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１０４２ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージし、シールされたチューブ内で８０℃で一晩加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。組成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物２６２を溶出した。
【０２７４】
［ステップ２］
（２６２）（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０９２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジヘキサン中６０％酢酸エチルで、薄い黄色の固体の化合物（２６３）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: 9.42 (bs, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.74 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), MS-ES+ 426.01
【０２７５】
［実施例１３５の調整：３−（３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホアミド（２３１）］
【化１４６】
2016504316.tif 000174
［化合物２３２］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.86(s,1H), 8.63(d,1H), 8.13(d,1H), 8.01(s,1H), 7.85(d,1H), 7.77(m,1H), 7.65(m,2H), 7.35(m,2H), 7.19(m,1H), 2.76(s,6H), MS m/z = 329.9 (M+H)+
【０２７６】
［実施例１３８の調整：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６５）］
【化１４７】
2016504316.tif 000175
［化合物１６５］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.71 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), MS m/z ESI: 328.8 (M+H)+
【０２７７】
［実施例１３９の調整：３−（２−クロロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６９）］
【化１４８】
2016504316.tif 000176
［化合物１６９］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.7 (S, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), MS m/z ESI: 310.8 (M+H)+
【０２７８】
［実施例１４０の調整：３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７３）］
【化１４９】
2016504316.tif 000177
［化合物１７３］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.09 (b, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.28 (S, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46-749 (m, 4H), MS m/z ESI: 326.8, (M+H)+
【０２７９】
［実施例１４２の調整：４−（（５−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（２３５）］
【化１５０】
2016504316.tif 000178
［化合物２３５］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  8.94 (s,1H), 8.61 (d,1H), 8.26 (d,1H), 7.66 (d,1H), 7.35 (m,1H), 7.15(m,1H), 7.06(m,3H), 6.90(d,1H), 3.76 (m,3H), 3.72 (s,2H), 2.54 (m,4H), 1.94 (m,4H), MS m/z = 422.1 (M+H)+
【０２８０】
［実施例１４３の調整：４−（（５−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（２３８）］
【化１５１】
2016504316.tif 000179
［化合物２３８］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.26 (bs,1H), 8.63 (bs,1H), 8.27 (s,1H), 7.71 (d,1H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (m, ), 3.75 (m, 5H), 2.55 (bs, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), MS m/z = 440.1 (M+H)+
【０２８１】
［実施例１４３の調整：５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５４）］
【化１５２】
2016504316.tif 000180
［化合物２５４］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.02 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 3.76 (s, 3H); MS m/z = 358.9 (M+H)
【０２８２】
［実施例１６７の調整：５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５６）］
【化１５３】
2016504316.tif 000181
［化合物２５６］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.40 (s, H), 8.55 (d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), MS m/z = 376.9 (M+H)
【０２８３】
［実施例１６８の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５９）］
【化１５４】
2016504316.tif 000182
［化合物２５９］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.91 (s,1H), 8.68 (d,1H), 8.34 (d,1H), 7.69 (s,1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), MS m/z = 322.9 (M+H)
【０２８４】
［実施例１６９の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６１）］
【化１５５】
2016504316.tif 000183
［化合物２６１］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.32 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), MS m/z = 339.0 (M+H)
【０２８５】
［実施例１７４の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６６）］
【化１５６】
2016504316.tif 000184
［化合物２６６］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.19(bs,1H), 8.62(s,1H), 8.28(bs,1H), 7.68(d,1H), 7.35(d,1H), 7.14(m,3H), 7.05(s,1H), 3.86(s,2H), 3.76(s,3H), 2.64(bs,4H), 1.84(bs,4H), MS-ES+ 406.1 (M+H)
【０２８６】
［実施例１７５の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６８）］
【化１５７】
2016504316.tif 000185
［化合物２６８］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.10(bs 1H), 8.62(d,1H), 8.27(d,1H), 7.67(d,1H), 7.36(m,1H), 7.12(m,3H), 6.89(bs,1H), 3.76(m,3H), 3.71(m,2H), 2.48(m,4H), 1.62(m,4H), 1.45(m,2H), MS-ES+ 422.1 (M+H)
【０２８７】
［実施例１７６の調整：４−（５−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（２７１）］
【化１５８】
2016504316.tif 000186
［化合物２７１］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.64(s,1H), 8.49(s,1H), 8.12(d,1H), 7.68(d,1H), 7.33(d,1H), 7.14(m,1H), 7.08(m,2H), 3.85(m,4H), 3.75(s,3H), 3.52(m,4H), MS-ES+ 411.0 (M+H)
【０２８８】
［実施例１７７の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７３）］
【化１５９】
2016504316.tif 000187
［化合物２７３］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.62(s,1H), 8.63(d,1H), 8.28(d,1H), 7.73(d,1H), 7.17(d,1H), 7.09(m,1H), 6.92(d,1H), 6.84(m,1H), 3.86(s,2H), 3.70(s,3H), 2.63(bs,4H), 1.83(bs,4H), MS-ES+ 426.0 (M+H)
【０２８９】
［実施例１７８の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７５）］
【化１６０】
2016504316.tif 000188
［化合物２７５］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.49 (bs,1H), 8.63 (s,1H), 8.27 (d,1H), 7.73 (bs,1H), 7.17 (d,1H), 7.10 (m,1H), 6.84 (m,1H), 6.81 (m,1H), 4.05 (m,2H), 3.70 (m,5H), 3.48 (m,2H), 2.48 (bs,4H),1.92 (m,2H), MS-ES+ 440.0 (M+H)
【０２９０】
［実施例１７９の調整：４−（５−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（２７７）］
【化１６１】
2016504316.tif 000189
［化合物２７７］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.43(s,1H), 8.51(d,1H), 8.12(d,1H), 7.72(d,1H), 7.42(s,1H), 7.08(m,1H), 6.84(m,1H), 3.84(m,4H), 3.69(s,3H), 3.53(m,4H), MS-ES+ 429.0 (M+H)
【０２９１】
［実施例１８０の調整：Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２４０）］
【化１６２】
2016504316.tif 000190
［化合物２４０］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.39 (s, 9H): MS m/z = 468.1 (M+H)
【０２９２】
［実施例１８１の調整：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２４２）］
【化１６３】
2016504316.tif 000191
［化合物２４２］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.55 (s,1H), 8.62 (s,1H), 8.31 (s,1H), 8.08 (s,1H), 7.79 (m,3H), 7.60 (t,1H), 7.10 (m,1H), 6.85 (m,1H), 3.70 (s,3H), 3.02 (s,3H), 1.39 (s,9H), MS m/z = 486.1 (M+H)
【０２９３】
［実施例１８２の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４５）］
【化１６４】
2016504316.tif 000192
［化合物２４５］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.25(s,1H), 8.61(s,1H), 8.31(d,1H), 8.08(d,1H), 7.82(m,2H), 7.72(d,1H), 7.63(t,1H), 7.36(m,1H), 7.11(m,2H), 3.76(s,3H), 3.30(m,4H), 1.79(m,4H), MS m/z = 452.0 (M+H)
【０２９４】
［実施例１８３の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４７）］
【化１６５】
2016504316.tif 000193
［化合物２４７］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.63(s,1H), 8.63(s,1H), 8.31(s,1H), 8.09(s,1H), 7.85(m,2H), 7.67(m,1H), 7.63(m,1H), 7.09(m,1H), 6.86(m,1H), 3.70(s,3H), 3.31(m,4H), 1.80(m,4H), MS m/z = 470.1(M+H)
【０２９５】
［実施例１８４の調整：３−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホアミド（２４９）］
【化１６６】
2016504316.tif 000194
［化合物２４９］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.63(s,1H), 8.63(s,1H), 8.31(s,1H), 8.09(s,1H), 7.85(m,2H), 7.67(m,1H), 7.63(m,1H), 7.09(m,1H), 6.86(m,1H), 3.70(s,3H), 3.31(m,4H), 1.80(m,4H), MS m/z = 470.1(M+H)
【０２９６】
［実施例１８５の調整：３−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホアミド（２５１）］
【化１６７】
2016504316.tif 000195
［化合物２５１］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.77 (s,1H), 8.61 (s,1H), 8.31 (s,1H), 8.03 (s,1H), 7.86 (d,1H), 7.78 (m,2H), 7.65 (m,1H), 7.09 (m,1H), 6.86 (m,1H), 3.70 (s,3H), 2.77 (s,6H), MS m/z = 446.13 (M+H)
【０２９７】
［実施例１９０の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８０）］
【化１６８】
2016504316.tif 000196
［化合物２８０］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.36(s,1H), 8.50(s,1H), 8.17(d,1H), 7.76(m,2H), 7.65(s,1H), 7.35(s,1H), 7.08(m,2H), 4.29(m,1H), 4.05(m,4H), 3.73(s,3H), 3.28(m,2H), 2.81(m,2H), MS-ES+ 392.1 (M+H)
【０２９８】
［実施例１９１の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８２）］
【化１６９】
2016504316.tif 000197
［化合物２８２］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 12.06(s,1H), 8.65(s,1H), 8.57(s,1H), 8.40(d,1H), 8.30(d,1H), 8.20(s,1H), 7.82(d,1H), 7.25(m,2H), 4.50(m,1H), 3.60(s,3H), 3.09(m,2H), 2.23(m,4H), MS-ES+ 410.1 (M+H)
【０２９９】
［実施例１９２の調整：２−（５−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（２８６）］
【化１７０】
2016504316.tif 000198
［ステップ１］
（１１５）（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２８３）（４３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール２８４を溶出した。
【０３００】
［ステップ２］
化合物（２８４）（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び（２３６）（５１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４４５１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１１２７ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中６０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物２８５を溶出した。
【０３０１】
［ステップ３］
（２８５）（５０ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性のアルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中０．５％メタノールで、薄い黄色の化合物２−（５−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（２８６）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ: 9.33 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.07(m, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.76 (m, 6H), 2.53(m, 4H) and MS m/z  = 392 (M+H)
【０３０２】
［実施例１９３の調整：２−フルオロ−６−（５−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール（２９０）］
【化１７１】
2016504316.tif 000199
［ステップ１］
（２８８）（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及び（２３６）（４９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージし、シールされたチューブ内で８０℃で一晩加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。組成物を得るために有機層を濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４２％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物２８９を溶出した。
【０３０３】
［ステップ２］
（２８９）（５０ｍｇ、０．０８８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中６５％酢酸エチルで、薄い黄色の化合物（２９０）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：12.00 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.43 (m, 4H) ; MS-ES+ 408.8
【０３０４】
［実施例１９４の調整：４−（（５−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（２９４）］
【化１７２】
2016504316.tif 000200
［ステップ１］
（１１５）（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及び（２９１）（６３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。完了後、反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中６％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（２９２）を溶出した。
【０３０５】
［ステップ２］
（２９２）（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び（２３６）（４４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（２９３）を溶出した。
【０３０６】
［ステップ３］
（２９３）（６０ｍｇ、０．９８３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中６０％酢酸エチルで、薄い黄色の化合物（２９４）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: 9.75 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.74 (m, 6H), 2.55 (m, 4H) MS-ES+ 456.1
【０３０７】
［実施例１９５の調整：４−（５−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（２９６）］
【化１７３】
2016504316.tif 000201
［ステップ１］
（２９２）（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び（２６９）（４２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、その後、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（２９５）を溶出した。
【０３０８】
［ステップ２］
（２９５）（６０ｍｇ、０．１００５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０１６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中７０％酢酸エチルで、薄い黄色の化合物（２９６）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: 9.51 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.53 (m, 4H). MS-ES+ 443.09
【０３０９】
［実施例１９６の調整：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２９８）］
【化１７４】
2016504316.tif 000202
［ステップ１］
（２９２）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（１７８）（０．５３ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５６ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３５％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（２９７）を溶出した。
【０３１０】
［ステップ２］
（２９７）（７０ｍｇ、０．１０７０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、半白色の固体の化合物（２９８）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ: 9.66 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) and MS m/z  = 500.1 (M+H)
【０３１１】
［実施例１９７の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００）］
【化１７５】
2016504316.tif 000203
［ステップ１］
（２９２）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（２６４）（５７ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（２９９）を溶出した。
【０３１２】
［ステップ２］
（２９９）（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中０．５％メタノールで、薄い茶色の固体の化合物（３００）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ: 9.50 (bs, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.83 (m, 4H) and MS m/z  = 440.0 (M+H)
【０３１３】
［実施例１９８の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０２）］
【化１７６】
2016504316.tif 000204
［ステップ１］
（２９２）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（２６４）（０．５３ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５６ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３０１）を溶出した。
【０３１４】
［ステップ２］
（３０１）（６０ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９６３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中１．５％メタノールで、薄い黄色の化合物（３０２）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ: 9.53 (bs, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.48 (bs, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.45 (m, 2H) and MS m/z  = 454.1 (M+H)
【０３１５】
［実施例１９９の調整：４−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３０６）］
【化１７７】
2016504316.tif 000205
［ステップ１］
（２９２）（４００ｍｇ、０．７８８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）及びビスピナカラトジボラン（４００ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３９４２ｍｍｏｌ）を追加し、再び１０分間脱気して窒素をパージした。反応生成物を１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応生成物をクロロホルムで希釈し、冷水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと摩砕し、茶色の固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０３）を得た。更なる精製なしに次のステップに進んだ。
【０３１６】
［ステップ２］
（３０３）（４３８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及び（３０４）（１９６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５１２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３０５）を溶出した。
【０３１７】
［ステップ３］
（３０５）（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０１００５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中５％メタノールで、薄い黄色の固体の４−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３０６）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ: 12.30 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.67 (d, 1H , 7.95 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.45 (m, 4H) and  MS m/z  = 443.0 (M+H)
【０３１８】
［実施例２００の調整：（４−（（５−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（３０９）］
【化１７８】
2016504316.tif 000206
［ステップ１］
（３０７）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（２３６）（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中５０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３０８）を溶出した。
【０３１９】
［ステップ２］
（３０８）（７０ｍｇ、０．１１４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中２％メタノールで、薄い黄色の固体の化合物（４−（（５−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（３０９）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ:  9.13 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 2.55 (m, 4H) and MS m/z = 454.1 (M+H)
【０３２０】
［実施例２０１の調整：４−（５−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３１１）］
【化１７９】
2016504316.tif 000207
［ステップ１］
（３０７）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（２６９）（５８ｍｇ、０．０１９７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５６ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３１０）を溶出した。
【０３２１】
［ステップ２］
（３１０）（６０ｍｇ、０．１００５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０１６９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中７０％酢酸エチルで、半白色の固体の４−（５−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３１１）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ:  9.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.53 (m, 4H) and MS m/z = 443.0 (M+H)
【０３２２】
［実施例２０２の調整：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３１３）］
【化１８０】
2016504316.tif 000208
［ステップ１］
（３０７）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（１７８）（５３ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５６ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４６％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３１３）を溶出した。
【０３２３】
［ステップ２］
（３１３）（７０ｍｇ、０．１０７０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中１．５％メタノールで、薄い黄色の固体のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３１３）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ: 9.44 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) and MS ES + 500.1
【０３２４】
［実施例２０３の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１５）］
【化１８１】
2016504316.tif 000209
［ステップ１］
（２９２）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（２６４）（５８ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（８ｍｇ、０．００９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３６％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３１４）を溶出した。
【０３２５】
［ステップ２］
（３１４）（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中３％メタノールで、半白色の固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１５）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ: 9.27 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.26 (d, 1H) 7.45 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.62 (bs, 4H), 1.83 (bs, 4H) MS ES+ 440.0
【０３２６】
［実施例２０４の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１８）］
【化１８２】
2016504316.tif 000210
［ステップ１］
（３０７）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（３１６）（６０ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４５％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３１７）を溶出した。
【０３２７】
［ステップ２］
（３１７）（６０ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中０．５％メタノールで、薄い黄色の固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１８）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ: 9.29 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.25 (m, 2H) and MS ES+ 454.1
【０３２８】
［実施例２０５の調整：４−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３２１）］
【化１８３】
2016504316.tif 000211
［ステップ１］
（３０７）（４００ｍｇ、０．７８８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）及びビスピナカラトジボラン（４００ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３９４２ｍｍｏｌ）を追加し、再び１０分間脱気して窒素をパージした。反応生成物を１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応生成物をクロロホルムで希釈し、冷水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと摩砕し、茶色の固体の（３１９）を得た。更なる精製なしに、この固体自体を次のステップに使用した。
【０３２９】
［ステップ２］
（３１９）（４３８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及び（３０４）（１９６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５１２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３２０）を溶出した。
【０３３０】
［ステップ３］
（３２０）（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０１００５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中５５％メタノールで、薄い黄色の化合物４−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３２１）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ: 10.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (t, 4H), 3.55 (t, 4H) and MS ES + 443.00
【０３３１】
［実施例２０６の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２４）］
【化１８４】
2016504316.tif 000212
［ステップ１］
（３０７）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（２７８）（７４ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３２２）を溶出した。
【０３３２】
［ステップ２］
（３２２）（７０ｍｇ、０．１０３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３１００９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中７０％酢酸エチルで、薄い黄色の化合物（３２３）を溶出した。
【０３３３】
［ステップ３］
（３２３）（０．０５０ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる確認後、反応混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄い茶色の固体３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ: 11.94 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 2H) and MS ES+ 424.0
【０３３４】
［実施例３２７の調整：４−（４−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３２７）］
【化１８５】
2016504316.tif 000213
［ステップ１］
（１２２）（４００ｍｇ、０．８４１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）及びビスピナカラトジボラン（４２７ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。Ｐｄ（ｐｐｈ３）２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）を追加し、再び１０分間脱気して窒素をパージした。反応生成物を１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応生成物をクロロホルムで希釈し、冷水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、ヘキサンと摩砕し、茶色の固体を得た。更なる精製なしに、この固体自体を次のステップに使用した。
【０３３５】
［ステップ２］
（３２５）（４４１ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）及び（３０４）（２０９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５４７ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（３４ｍｇ、０．０４２０３ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱した。反応生成物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３２６）を溶出した。
【０３３６】
［ステップ３］
（３２６）（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００５６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中５％メタノールで、薄い黄色の固体４−（４−（３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３２７）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.52 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.85 (t, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (t, 4H) and MS ES+ 411.0
【０３３７】
［実施例１５５調整：４−（４−（３−（３，５−ジフルオロベンゾ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３２９）］
【化１８６】
2016504316.tif 000214
［ステップ１］
（１５５）（４０ｍｇ、０．０８１０８ｍｍｏｌ）及び（２６９）（２４ｍｇ、０．０８１０８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、０．０４０５４ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３２８）を溶出した。
【０３３８】
［ステップ２］
（３２８）（２５ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中１．５％メタノールで、薄い黄色の固体の４−（４−（３−（３，５−ジフルオロベンゾ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３２９）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (m, 4H) and MS ES + 429.0
【０３３９】
［実施例２０９の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３２）］
【化１８７】
2016504316.tif 000215
［ステップ１］
（２９２）（１００ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）及び（２７８）（７４ｍｇ、０．１９７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気して窒素をパージした。この反応生成物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８５ｍｍｏｌ）を追加し、再び５分間脱気して窒素をパージした。反応生成物をシールされたチューブ内で一晩８０℃に加熱し、室温に冷却し、クロロホルムで希釈した。粗生成物を得るために有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで、半白色の固体の化合物（３３０）を溶出した。
【０３４０】
［ステップ２］
（３３０）（７０ｍｇ、０．１０３３ｍｍｏｌ）  のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３１００９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中７０％酢酸エチルで、薄い黄色の化合物（３３１）を溶出した。
【０３４１】
［ステップ３］
（３３１）（０．０５０ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる確認後、反応混合物からＴＦＡを完全に留去し、トリクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄い茶色の固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ: 9.90 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.29 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 2H) and MS ES +424.0
【０３４２】
［実施例２１２の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３４）］
【化１８８】
2016504316.tif 000216
［ステップ１］
（２８１）（３００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる確認後、反応混合物からＴＦＡを完全に留去し、トリクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールのグラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄い茶色の固体（２８２）を得た。
【０３４３】
（２８２）（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、固体を濾過し、有機層を蒸発乾固した。得られた粗生成物を、クロロホルム中４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体（３３３）を得た。
【０３４４】
［ステップ３］
（３３３）（０．１７３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５１９３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中５％メタノールで、薄い黄色の固体の３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３４）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ: 12.08 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.55 (m, 7H), 3.17 (d, 6H), 2.32 (m, 4H) and MS ES+ 424.10
【０３４５】
［実施例２１４の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３６）］
【化１８９】
2016504316.tif 000217
［ステップ１］
（２８２）（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にメタンスルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．３６６５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体の３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３６）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ: 12.05 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.94, (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m , 2H) and MS ES+ 488.0
【０３４６】
［実施例２１４の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３８）］
【化１９０】
2016504316.tif 000218
［ステップ１］
（２８２）（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にエタンスルホニルクロリド（３３７）（４７ｍｇ、０．３６６５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体の３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３８）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:  9.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.40 (m, 5H), 1.25 (m, 5H) and MS ES+ 502.1
【０３４７】
［実施例２１６の調整：３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４０）］
【化１９１】
2016504316.tif 000219
［ステップ１］
（２８２）（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にプロパンスルホニルクロリド（３３９）（５２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体の３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４０）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ:   9.68 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (d, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.06 (m, 3H) and MS ES+ 516.1
【０３４８】
［実施例２２０の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４１）］
【化１９２】
2016504316.tif 000220
［ステップ１］
（３２４）（５０ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（１７．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にヨウ化メチル（１８．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４１）を溶出した。
【０３４９】
［実施例２２１の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４３）］
【化１９３】
2016504316.tif 000221
［ステップ１］
（３２４）（５０ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（１７．９ｍｇ、０．１７７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にメタンスルホニルクロリド（１３．５ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４３）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ: 11.94 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) and MS ES+ 502.1
【０３５０】
［実施例２２１の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４４）］
【化１９４】
2016504316.tif 000222
［ステップ１］
（３２４）（５０ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（１７．９ｍｇ、０．１７７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にエタンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４４）を溶出した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ: 11.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H , 7.44 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.21 (m, 4H) and Ms ES +516.1
【０３５１】
［実施例２２３の調整：３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４５）］
【化１９５】
2016504316.tif 000223
［ステップ１］
（３２４）（５０ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（１７．９ｍｇ、０．１７７１ｍｍｏｌ）及びプロパンスルホニルクロリド（１６．７ｍｇ、０．１１８２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体の３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（１−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４５）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ: 11.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.00 (m, 3H) and MS ES+ 530.1
【０３５２】
［実施例２２６の調整：２−（４−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（３４７）］
【化１９６】
2016504316.tif 000224
［ステップ１］
（２８２）（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（１８．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナにより精製した。クロロホルム中２％メタノールで、半白色の固体の２−（４−（４−（３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（３４７）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ: 12.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.16 (t, 1H)  and MS ES+ 454.0
【０３５３】
［実施例２２７の調整：２−（４−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（３４８）］
【化１９７】
2016504316.tif 000225
［ステップ１］
（３２４）（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（１７．７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナにより精製した。クロロホルム中２％メタノールで、半白色の固体の２−（４−（４−（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（３４８）を溶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ: 11.93 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H , 3.50 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.96 (m, 4H)  and MS ES+ 468.0
【０３５４】
［実施例２２８の調整：３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４９）］
【化１９８】
2016504316.tif 000226
［ステップ１］
（２６７）（５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物にヨウ化メチル（１８．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で２時間撹拌した。反応生成物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得るために濃縮し、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いてフラッシュカラムで精製した。クロロホルム中２％メタノールで、オフホワイトの固体（２６８）を溶出した。
【０３５５】
［ステップ２］
（３６８）（３０ｍｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。溶媒を完全に留去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで２回（２×２５ｍＬ）抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮し、中性アルミナを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中５％メタノールで、薄い黄色の固体（１０ｍｇ）の化合物３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（５−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４９）を溶出した。
【０３５６】
［医薬用の塩］
上記の化合物を最小限のエタノールに溶解し、２０％ＨＣｌエタノール溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌し、ジエチルエーテルを加えることにより、上記の化合物の塩酸塩を調整した。沈殿したオフホワイトの固体の塩酸塩を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。ある実施の形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、及びＩＢの構造を有する化合物、又はプロドラッグ、それらの互変異性体、異性体、医薬上許容される塩、Ｎ−オキシド、又は立体異性体を用いた疾病又は患者の治療に関する。医薬上許容される塩は、クレームされた化合物の誘導体であって、親化合物がその酸又は塩基と塩を生成することにより変換されたものである。医薬上許容される塩の非限定的な例は、アミンなどの塩基性残基の有機酸塩、カルボキシル基などの酸性残基のアルカリ又は有機塩を含む。医薬上許容される塩は、標準的な無毒な塩、又は、例えば無毒な無機又は有機酸により生成された親化合物の第４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような無毒な塩は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸に由来する塩、及び、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、及びイセチオン酸の塩などの有機酸から調整される塩を含む。本発明の医薬上許容される塩は、塩基又は酸部分を含む親化合物から、確立された化学手法により合成されてもよい。このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸との、水又は有機溶媒、又はそれら２つの混合物中での反応により調整されてもよい。一般に、エーテル、ＥｔＯＡｃ、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水系媒体が好適である。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences. 第１８版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445.にある。
【０３５７】
［追加実施例］
［使用方法］
本明細書に開示された主題は、ＳＩＫ１（ＳＮＦ１ＬＫ）、ＳＩＫ２（ＳＮＦ１ＬＫ、ＱＩＫ）、及びＳＩＫ３（ＱＳＫ）の阻害剤としての、置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体に関する。式Ｉ、ＩＡ、及びＩＢの化合物を含む医薬組成物、及び、例えば、癌などの異常な細胞増殖、発作、肥満、及び２型糖尿病に関連する病態などの、ＳＩＫファミリーアイソフォーム（ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、及びＳＩＫ３）により媒介される様々な種類の疾病又は状態を治療するために、これらの化合物又は医薬組成物を用いる方法に関する。さらに、これらの化合物及び化合物を含む組成物は、卵巣癌及び乳癌を治療するために使用される。さらに、これらの化合物は、肺癌、前立腺癌、及び精巣腫瘍の治療のための重要な将来の治療薬である。これらの化合物及びその医薬上許容される塩の製造方法も、本明細書に記載される。
【０３５８】
確立された人の卵巣癌異種移植増殖阻害実験における１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の生体内での効能と、タキサン及びパクリタキセル薬との組み合わせについて記述する。３２のメスのヌードマウスの皮下にＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を注射した２週間後に、効能のある選択的な２つのＳＩＫ２阻害剤を、２０、４０、６０、及び８０ｍｇ／Ｋｇから開始する漸増投与の生体内実験において、経口で投与した。
【０３５９】
［生体外阻害分析評価］
［ＳＩＫ２キナーゼアッセイ］
手順：試験化合物又はスタウロスポリンの存在下又は不存在下で、酵素を反応バッファ内の基質ペプチドと培養した。全ての追加は氷上で実行され、更にＡＴＰ混合物を追加した。ウェルをＥｐｐｅｎｄｏｒｆｆプレートシェイカーで均一に混合し、３０℃で２０分間培養し、３％リン酸を５μＬ加えることにより停止した。０．８％リン酸を追加することにより体積を１００ｍＬに増やし、７０％エタノール及び水で予備平衡化したＰＣフィルターマット（ミリポア）に移した。プレートを０．８％リン酸１００μＬで３回洗浄し、６０℃で１時間乾燥した。１００μＬのシンチレーション液をそれぞれのウェルに追加し、パーキンエルマー社のＴＯＰＣＯＵＮＴベータカウンターで計測した。データ分析は、それぞれの標準、ネガティブコントロール、ポジティブコントロール（酵素コントロール）、及びサンプルについて、デュプリケートのトップカウント読み取り値を平均し、それぞれの読み取り値からネガティブコントロールの平均を減じて、補正値を算出することにより実行された。バリデーションＥＣ５０曲線は、ｘ軸のスタウロスポリンのＬｏｇ濃度（ｎＭ）に対するそれぞれのスタウロスポリン濃度についてのＣＰＭをＹ軸にプロットすることにより生成され、点を結ぶ曲線の最良の近似曲線を得た。
阻害率％＝（（酵素コントロール−処理された化合物）／酵素コントロール）×１００
【０３６０】
複製間の変動係数（％ＣＶ）：複製間の変動係数％ＣＶは、概ね放射計測実験の許容範囲内であった。Ｚ'値評価：Ｚ'因子の値は、ＳＩＫ２について０．８であり、その他について０．９であった。
【０３６１】
全ての化合物は、１００μＭで開始する３倍連続希釈により、１０投与ＩＣ５０モードで試験された。コントロール化合物スタウロスポリンは、２０μＭで開始する３倍連続希釈により、１０投与ＩＣ５０で試験された。反応は、ＳＩＫ２について１０μＭのＡＴＰで実行された。結果を図１に示す。図１は、ＳＩＫ２阻害剤の例を示す。パネルＡ：１３５（■）、１４２（△）、パネルＢ：１３３（■）、１６８（△）。
【０３６２】
［選択されたキナーゼについて使用された全般的なプロテインキナーゼアッセイ］
３３７メンバーキナーゼパネルの生体外プロファイリングを「ＨｏｔＳｐｏｔ」アッセイプラットフォームを用いてReaction Biology社で実行した。簡潔に言えば、必要な補因子を伴う特定のキナーゼ／基質の組を反応バッファに調整した。２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｎＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。反応物に化合物を送達し、２０分後にＡＴＰ（Sigma）及び３３Ｐ ＡＴＰ（PerkinElmer）の混合物を追加し、最終的な濃度を１０μＭとした。２５℃で１２０分間反応を実行し、反応物をＰ８１イオン交換濾過紙（Whatman）にスポットした。未結合のリン酸塩は、０．７５％リン酸でフィルターを広く洗浄することにより除去した。不活性酵素を含むコントロール反応物に由来するバックグラウンドを減じた後、試験サンプルにおいて残っているキナーゼ活性の媒質（ジメチルスルホキシド）反応物に対する百分率でキナーゼ活性データを表した。ＩＣ５０値及びカーブフィットは、Ｐｒｉｓｍ（GraphPad Software）を用いて得た。キノームツリー表示は、キノームマッパー（http://www.reactionbiology.com/apps/kinome/mapper/LaunchKinome.htm）を用いて得た。
表４：化合物と対応するＳＩＫファミリーの３つのアイソフォームのリスト
【表４−１】
2016504316.tif 000227
【表４−２】
2016504316.tif 000228
【表４−３】
2016504316.tif 000229
【０３６３】
［プロテインキナーゼ選択性プロファイラー］
選択された化合物を、２９９のプロテインキナーゼと、１７のプレビューのキナーゼに対して、１μＭの濃度で、単一投与デュプリケートモードで試験した。コントロール化合物は、２０μＭから開始する３倍連続希釈により、１０投与ＩＣ５０モードで試験した。反応は、１０μＭのＡＴＰで実行した。データページは、未加工データ、酵素活性度（ＤＭＳＯコントロールに対する％）、及びカーブフィットを含む。
【０３６４】
［癌の細胞培養モデル］
［人間２つの腫瘍細胞株に対する３つの化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の測定］
CellTiter-Glo（ＣＴＧ）（製品番号：Ｇ７５７２、Promega. Store CellTiter-Gloバッファ及びCellTiter-Glo基質、−２０℃）、ＣＴＧ試剤の調整のために、下記のプロトコルが推奨される。CellTiter-Gloバッファを解かし、使用前に室温に平衡させる。便宜のために、CellTiter-Gloバッファは、使用の４８時間前までに解かし、室温で保存してもよい。凍結乾燥されたCellTiter-Glo基質を使用前に室温に平衡させる。１００ｍＬのCellTiter-Gloバッファを、CellTiter-Glo基質を含む琥珀色の瓶に移し、凍結乾燥された酵素／基質混合物を再構成する。これによりCellTiter-Glo試剤が形成される。徐々にかき混ぜることにより混合し、内容物をかき回したり反対にかき回したりして均一な溶液を得る。CellTiter-Glo基質は、１分以内に円滑に溶液に投入すべきである。ＣＴＧ試剤を等分し、長期貯蔵のために−２０℃の冷凍庫に保存する。
【０３６５】
［細胞傷害及びＩＣ５０測定］
１日目：対数増殖期の間に細胞を収集し、血球計算盤でカウントする。細胞の生存能力は、トリパンブルー排除により、９８％超であるべきである。播種濃度にしたがって、それぞれの媒質で細胞溶液を適当な濃度に調整する。９０μＬの細胞懸濁液を９６個のウェルプレートに追加する。最終的な細胞播種濃度は、ＯＶＣＡＲ−３については５×１０３細胞／９０μＬ／ウェルであり、ＳＫ−ＯＶ−３については５×１０３細胞／９０μＬ／ウェルである。アッセイプレートを、３７℃、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、２４時間培養する。２日目：試験項目の連続溶液をＤＭＳＯで調整し、ＰＢＳで希釈して、１０Ｘ注入液を調整する。ＰＢＳ（付録１を参照）で１０Ｘポジティブ薬剤注入液を調整する。それぞれのウェルに１０μＬの薬剤注入液を投与する。プレートを更に７２時間培養し、ＭＴＳアッセイ又はＣＴＧアッセイの方法により測定する。５日目：ＭＴＳ溶液及びＰＭＳ溶液を、細胞を含む培養プレートに追加する直前に解かし、ＰＭＳ溶液とＭＴＳ溶液を１：２０の比で速やかに混合する。最終的な体積は、実際の要件に基づいた。配合されたＭＴＳ／ＰＭＳ溶液の完全な混合を確実とするために、穏やかにかき混ぜる。２０μＬの配合されたＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を、１つの９６個のウェルプレートのアッセイウェルに、ピペットで追加する。プレートを３７℃、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、１〜４時間培養し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘを用いて４９０ｎｍの吸収を記録する。ＣＴＧ試剤を解かし、室温に平衡させ、２５μＬを別の９６個のウェルプレートのアッセイウェルにピペットで追加し、プレートシェイカーで２分間撹拌し、暗所で１０分間培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて蛍光を読み取る。
【０３６６】
［データ分析］
データは、グラフパッドプリズム５．０ソフトウェアを用いて、図表として表示される。ＩＣ５０を算出するために、用量−反応曲線は、非線形回帰モデルを用いて、Ｓ字容量反応とフィッティングされる。ＩＣ５０は、グラフパッドプリズム５．０により自動的に生成される。
図２は、ＳＫ−ＯＶ−３及びＯＶＣＡＲ３細胞株で試験されたＳＩＫ２阻害剤の例（１９１、２０６）の、シスプラチンをコントロールとする２つのそのようなプロットを表示する。ＳＫ−ＯＶ−３は左側であり、ＯＶＣＡＲ３は右側である。
【０３６７】
生存率は、ＣＴＧアッセイについて、Ｖａｌｕｅサンプル／Ｖａｌｕｅ媒質コントロール＊１００％の式で算出され、（Ｖａｌｕｅサンプル−Ｖａｌｕｅブランクコントロール）／（Ｖａｌｕｅ媒質コントロール−Ｖａｌｕｅブランクコントロール）＊１００％の式で算出される。
【０３６８】
［ＳＩＫ２が発現したＳＫＯｖ３、ＯＶＣＡＲ３、ＥＳ−２、及びＨＥＹ細胞に対する試験化合物の効果］
様々な濃度の試験化合物をデュプリケートに追加し、細胞を７２時間培養した。培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬をそれぞれの試験ウェルに追加し、オービタルシェーカーで２分間混合した。プレートを簡単に遠心分離し、室温で更に１０分間培養して蛍光シグナルを固定し、蛍光シグナルをPherastar Plusで記録した。化合物処理の７２時間後の細胞生存性を分析評価した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン系列の化合物及びその類似体を、卵巣癌細胞株のパネルに対して試験し、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン系列は、ＳＫＯｖ３（１．２μＭ）、ＯＶＣＡＲ−３（０．７μＭ）、ＨＥＹ（０．０７μＭ）、ＥＳ−２（１．２μＭ）を阻害し（図２ｂ１−３）、ＣＯＶ４３４、ＣＯＶ５０４、ＥＦＯ−２７、ＨＯ−８、，９１０、ＯＶ５６、ＯＶ９０、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＩＳＥ、ＯＶＳＡＨＯ、ＯＶＴＯＫＯ、ＳＷ６２６、ＴＯＶ−１１２Ｄ、及びＴＯＶ−２１Ｇ細胞は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン系列により、０．５〜３．０μＭのＩＣ５０で阻害された。
【０３６９】
［機能的キナーゼアッセイ及びＳＩＫ２阻害の徴候］
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体によるに対するＳＩＫ２のキナーゼ活性に必要なＴｈｒ１７５のリン酸化及び下流標的を調査するために、機能的アッセイを実行した。ＳＫＯｖ３、ＯＶＣＡＲ−３、ＨＥＹ細胞において、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体による１時間の処理後、ＳＩＫ２のＴｈｒ１７５及びＳｅｒ１８６のリン酸化の阻害を観察した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体による処理のＳＩＫ２キナーゼ活性阻害結果は、ウェスタンブロットにより卵巣癌細胞株から調査される。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体に対する暴露後のＳＩＫ２の総量に対するリン酸化されたＳＩＫ２の程度が測定された。実験の細目は、６ｃｍのプレートに配置された１００００のＳＫＯＶ３ｉｐ卵巣癌種細胞を必要とし、一晩でおいて定着させる。全てのプレートをデメコルシンで６時間処理し、細胞を収集して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体を含む新しい媒質にリリースした。ウェスタンブロット分析において細胞ライセートが用いられる。
【０３７０】
［卵巣癌種増殖及びアポトーシスに対する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の効果］
細胞の効能、及び、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の実験において証明される腫瘍増殖の阻害をもたらす可能性のある機構の一部として、我々は、全ての効能実験からの死体解剖で収集された腫瘍に対する免疫組織化学の後に増殖指数を算出することにより、腫瘍細胞の増殖に対する効果を更に調査した。ＳＫＯｖ３モデルにおいて、媒質、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体のみ、及びパクリタキセルとの組み合わせにより処理した動物についての増殖指数を記録した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体の下流の効果についての更なる知見を得るために、我々は、媒質、又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体で処理した動物から採取されたＳＫＯｖ３、ＯＶＣＡＲ−３、ＨＥＹ腫瘍に対する発現プロファイル研究を実行する。
【０３７１】
［ＳＩＫ２の生体内モデル］
ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を３２匹のメスのヌードマウスの皮下に注射し、８匹のマウスの４つのグループを、週に２回の測定と、週に１回重量により観察した。７〜１４日で進行性の腫瘍が観察されたときに、ＳＩＫ２阻害剤により治療した。分離された実験において、２つのＳＩＫ２阻害剤１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体のそれぞれが、３つの異なる濃度（２０、４０、および８０ｍｇ／ｋｇ）、２ｍＬの体積で、強制飼養により毎日送達された。第４グループには媒質が強制飼養により投与される。コントロールの異種移植が半径１．５ｃｍに成長したとき、全てのマウスを犠牲にし、腫瘍の重量を測定し、腫瘍組織を凍結保存し、ルーチン及びＥＭ研究のために定着した。持続時間は〜４から６週必要である。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物は、単独の薬剤として、タキソールとの組み合わせよりも顕著な抗腫瘍効果を有していた。
【０３７２】
［ヌードＳＫＯｖ３異種移植マウスにおける１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の効能］
我々は、ヌードマウスが鋭敏な細胞株ＳＫＯｖ３細胞によりｉ．ｐ．を接種されたｉ．ｐ．異種移植モデルを用いて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の生体内での増殖阻害効果を調査した。接種の１週間後、マウスは、媒質、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体３０、６０ｍｇ／ｋｇ、タキソール１０ｍｇ／ｋｇ、及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとタキソールを投与される６つの治療グループにランダムに分けられた。薬物治療は、ｉ．ｐ．治療の第２グループを除いて、忍容性が良好であり、研究を通して明確な毒性は見られなかった。実験の最後に、全てのマウスは腫瘍容積、重量のために犠牲にされ、それぞれのマウスが解剖において検査され記録された。２つの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物及びタキソールグループは全て、腹部の腫瘍の増殖及び腫瘍細胞の播種が阻害された（腫瘍数の減少）（図５ａ〜ｃ）。総合的に見て、これらの知見は、２つの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、タキソールが顕著な抗腫瘍効果を有しており、単独の薬剤としての化合物が卵巣癌の増殖を阻害するだけでなく、生体内での腫瘍細胞の播種を阻害することを示唆する。
【０３７３】
［ＳＫＯｖ３誘起同所性マウスモデルに対する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の効果］
用量設定試験において、まず、ＳＫＯＶ３ｉｐ１（細胞株でそれぞれ０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Life Technologies）を用いた培養から収集されたＳＫＯＶ３ｉｐ１細胞）に腫瘍細胞ｉ．ｐ．（２．５×１０５）を無胸腺のメスのマウスに注射した。腫瘍細胞の同所性接種の１９日後、腫瘍が触知可能となったとき、マウスをランダムに、０ｍｇ（媒質のみ、グループ１）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物ｉ．ｐ２０及び４０ｍｇ／ｋｇを１日１回３日間（Ｍ／Ｗ／Ｆ）投与（グループ２、３）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｐ．ｏ６０及び８０ｍｇ／ｋｇを１日２回３日間（Ｍ／Ｗ／Ｆ）投与（グループ４、５）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物１００ｍｇ／ｋｇとタキソールｐ．ｏを１日２回３日間（Ｍ／Ｗ／Ｆ）投与の、６つの投与グループに分けた。阻害剤又は媒質のＢＩＤ（１日２回投与）は、１２時間間隔でｐ．ｏにより投与し、治療は、媒質を投与された動物が顕著な腫瘍負荷を示す（全部で４〜６週間）まで続行した。４又は６週で実験を終了し、動物を犠牲にし（マウスは、最後のｉ．ｐ／ｐ．ｏから２４、４８、及び７２時間後に犠牲にされた）、腫瘍増殖阻害率及び免疫組織化学のために腫瘍を採取した。グループ内のそれぞれの動物の効果を見るために、解剖において全ての腫瘍を収集し、カウントし、重量を測定した。ＳＩＫ２の生体内での効果的な阻害のための最適な投与及び投与頻度を確立するために、同所性マウスモデルからのこれらの用量設定試験のサンプル及び機能アッセイを用いて、我々は、まず、コントロールグループのマウスにおけるＳＩＫ２発現プロファイリング及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物及びタキソールによるＳＩＫ２リン酸化の阻害を調査した。さらに、我々は、ＳＩＫ２キナーゼ活性の生物学的指標としての転写因子ＣＲＥＢの、補因子ＴＯＲＣ２／ＣＲＴＣ２のリン酸化を介したＳＩＫ２阻害に加えて、コントロールグループの治療グループに対するＳＩＫ２の過剰発現を確認するために、量的なＲＴ−ＰＣＲ、ウェスタンブロット、及び免疫細胞学的実験を実行した。腫瘍増殖阻害に対するＳＩＫ２キナーゼ阻害の効果を更に明らかにし、腫瘍塊の形成を調査した。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物、タキソールは、顕著な抗腫瘍効果を有しており、単独の薬剤としての化合物は、卵巣癌の増殖を阻害するだけでなく、生体内における腫瘍の播種を阻害する能力を有していた。
【０３７４】
［ＯＶＣＡＲ−３誘起同所性マウスモデルに対する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の効果］
用量設定試験において、まず、ＯＶＣＡＲ−３（細胞株でそれぞれ０．１％ＥＤＴＡ（Life Technologies）を用いた培養から収集されたＯＶＣＡＲ−３細胞）に腫瘍細胞ｉ．ｐ．（２．５×１０５）を無胸腺のメスのマウスに注射した。ＳＫＯｖ３同所性マウス実験において記載したのと同様の実験デザインプロトコル及び分析を実行した。
【０３７５】
［薬物動態学／ＡＤＭＥ／毒性］
本研究の目的は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物のSprague Dawleyラットにおける生物学的利用能及び薬物動態学を調査することである。全部で６匹のオスのラットが本研究で使用された。研究は、表５に要約するように、シリアルサンプリングによる並行試験（ｎ＝３）を用いて実行した。
【表５】
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１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物は、％Ｆ＞２０、Ｔｍａｘ（ｈ）＝６、Ｔ１／２（ｈ）＝５で、経口的に生体利用可能である。
【０３７６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物は、ｐＨ３において３８０μｇ／ｍＬの溶解度を有し、ＳＧＦ／ＳＩＦにおける安定性は１２０分（半減期）超であり、Ｐ−ｇｐ基質分類はネガティブである。ｈＥＲＧ阻害を持たず（ＩＣ５０＞１０μＭ）、１Ａ２、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６についてのＰ４５０のＩＣ５０＞１０μＭである。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の肝クリアランスは９．１２（ＣＬｉｎｔｍＬ／ｍｉｎ／ｇ 肝臓）であり、ミクロソームは８（ＣＬｉｎｔｍＬ／ｍｉｎ／ｇ 肝臓）である。
【０３７７】
投与製剤は当日に調整した。血液サンプルは、投与後０．０８３（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に採取した。それぞれの時点で、約０．２ｍＬの血液をそれぞれのカニューレ処置したラットの頸静脈から採取し、血液１ｍＬにつき２０μＬの２００ｍＭのＫ２ＥＤＴＡを含む予めラベルを付けた微量遠心管に移した。血液サンプルの採取後、同体積のヘパリン生理食塩水をラットの頸静脈に注入した。血液サンプルを４±２℃、５０００ｇで５分間遠心分離した。血漿を３０分のスケジュールされた時間内に分離し、生物学的分析まで−６０℃未満で保存した。１１４の血漿サンプルを、目的に適した液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて、定量化の下限２．２１ｎｇ／ｍＬで分析した。化合物１１４の薬物動態学的パラメータを、認証されたWinNonlinソフトウェア（バージョン５．２）のノンコンパートメント分析ツールを用いて算出した。
【表６】
2016504316.tif 000231
表６：ラットＰＫ：オスのSprague Dawleyラットに対する静脈内ボーラス投与及び経口強制飼養の後の試験化合物１１４の薬物動態学的プロファイル
【０３７８】
［構造相同モデル−塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）］
表１〜３に挙げた式Ｉ、ＩＡ、及びＩＢの化合物は、ＳＩＫ２及びＳＩＫ２の突然変異体の構造相同モデルを用いて設計された。ＳＩＫ２のキナーゼドメインの構造モデルの相同モデルは、全長タンパク質シーケンスＮＰ＿９０５６００６（図３）から塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）ドメイン領域シーケンス（１１〜３３６）を用いて構成された。
【０３７９】
図３を参照して、クラスタルダブルにおけるＳＩＫ１（ＳＮＦ１ＬＫ）、ＳＩＫ２（ＳＮＦ１ＬＫ、ＱＩＫ）、ＳＩＫ３（ＱＳＫ）、ＡＭＰＫ、及びＭＡＲＫ２の触媒タンパク質キナーゼドメインのシーケンスアラインメントに基づく構造を示す。アミノ酸残基の注記は、同一の残基（＊）、高度に保存された残基（：）、及び類似する残基（．）である。活性部位残基を黄色でハイライトし、ゲートキーパー残基を青緑色で、ＤＦＧ残基を黄色で示す。
【０３８０】
ＲＣＳＢ内のシーケンスサーチで、〜５２％のシーケンス同一性及び〜６５％の類似性を有する２つの同相体のＸ線結晶構造テンプレートが提供され、クラスタルダブルアラインメント及びホモロジーモデリングを用いた多重配列アラインメントのための開始点とみなされた（図４）。配列アラインメント、モデル構築、ループ予測、及び改善においてSwiss-Modelが適用された。ＦＦＤＤＴＭ（フラグメントフィールドドラッグデザイン）ワークフロー設計戦略のアプリケーションにより、図４に示すＳＩＫ２の最終モデルが、クレームされた化合物の設計のために、テンプレートとして使用され、役に立った。３次元プロファイルスコアに基づいて、ＰＤＢデータベースから構造テンプレートが選択された。ＭＡＲＫ２及びＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）結晶構造（ＰＤＢ ＩＤ：２ＲＯＩ及び３ＡＱＶ）であった。３Ｄプロファイルを確認するために、図４に示すように、いくつかのモデルが構築され、改善された。
【０３８１】
図４を参照して、リード阻害剤の１つと複合したＳＩＫ２のホモロジーモデルを示す。重要な活性部位残基を、棒状の表現で、原子ごとに色分けして示す。阻害剤の結合部位は、ＳＩＫ２との複合体の表面に示す。化合物は、クレームされた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの構造分類に属する。
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【図１】
2016504316.tif 000279
【図２】
2016504316.tif 000280
【図２ｂ１】
2016504316.tif 000281
【図２ｂ２】
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【図２ｂ３】
2016504316.tif 000283
【図３】
2016504316.tif 000284
【図４】
2016504316.tif 000285
【図５ａ】
2016504316.tif 000286
【図５ｂ】
2016504316.tif 000287
【図５ｃ】
2016504316.tif 000288
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月26日(2015.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢに示す構造を有する化合物、又はそれらの医薬上許容される塩であって、
2016504316.tif 000289
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｌ１は、Ｈ、Ｆ、又は、
2016504316.tif 000290
2016504316.tif 000291
2016504316.tif 000292
2016504316.tif 000293
2016504316.tif 000294
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ただし、この化合物は、下記から選択される化合物ではなく、
2016504316.tif 000295
更に、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
前記化合物は、式ＩＡにより記述され、Ｘは、ＣＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｌ１は、非置換又は１〜３の置換基により置換されたフェニルであり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000296
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｌ１は、非置換又は１〜３の置換基により置換された
2016504316.tif 000297
であり、それぞれの置換基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、
2016504316.tif 000298
から独立に選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｑは、直接結合であることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｑは、チエニルであることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｑは、チアゾリルであることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｑは、フェニルであることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｑは、ピラゾリルであることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１０】
下記から選択された化合物を含む
2016504316.tif 000299
2016504316.tif 000300
2016504316.tif 000301
2016504316.tif 000302
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｑは、
2016504316.tif 000303
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１２】
下記から選択された化合物を含む
2016504316.tif 000304
2016504316.tif 000305
2016504316.tif 000306
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１３】
下記から選択された化合物を含む
2016504316.tif 000307
2016504316.tif 000308
2016504316.tif 000309
2016504316.tif 000310
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬上許容される塩。
【請求項１４】
式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢに係る化合物又はそれらの医薬上許容される塩の有効量を投与することにより、癌又は過剰増殖性障害、発作、肥満、又は２型糖尿病を治療する方法であって、
2016504316.tif 000311
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｌ１は、Ｈ、Ｆ、又は、
2016504316.tif 000312
2016504316.tif 000313
2016504316.tif 000314
2016504316.tif 000315
2016504316.tif 000316
ｎは、０、１、又は２であり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ただし、Ｌ１、Ｒ１、及びＲ２のうちの少なくとも１つはＨではない
ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記癌又は過剰増殖性障害は、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚原発又は眼球内原発黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍（子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌を含む）、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌を含む）、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌（ホルモン不応性を含む）、慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、好酸球増多、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小児癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊椎腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、バレット食道、前癌状態、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大、糖尿病網膜症、網膜虚血、及び網膜血管新生、肝硬変、血管新生、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、自己免疫疾患、又は腎臓であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2016504316.tif 000317
【図２】
2016504316.tif 000318
【図２ｂ１】
2016504316.tif 000319
【図２ｂ２】
2016504316.tif 000320
【図２ｂ３】
2016504316.tif 000321
【図３】
2016504316.tif 000322
【図４】
2016504316.tif 000323
【図５ａ】
2016504316.tif 000324
【図５ｂ】
2016504316.tif 000325
【図５ｃ】
2016504316.tif 000326
【国際調査報告】
2016504316.tif 000327
2016504316.tif 000328
2016504316.tif 000329
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