(57)【要約】  本発明は、発汗過多の局所治療または予防において使用するための４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン、ならびにこれらの成分を含有する組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
発汗過多の局所治療または予防において使用するための、化合物４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（ウメクリジニウム）。
【請求項２】
薬学上許容可能な陰イオンが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、およびｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
薬学上許容可能な陰イオンが、臭化物イオンである、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオンが、ＢＳＡの最大２０％で適用される約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオンが、用量０．０１〜１０，０００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
患部に適用される個別用量が、約０．３７〜約３１．６ｍｇ／用量の４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（０．４４〜３８ｍｇ／用量の臭化ウメクリジニウムに相当）である、請求項４または５に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
ウメクリジニウムが、定常状態で１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満の最大全身血漿レベルをもたらす、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
ウメクリジニウムが、定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満の全身ＡＵＣ（０−ｔａｕ）をもたらす、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
化合物が、ヒト患者の患部への直接局所投与のための薬剤として処方される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
薬剤が、単位投与形に処方される、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
薬剤が、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、エアゾールスプレー、またはエアゾールフォームの形態である、請求項９または１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
薬剤が、１日２回、１日１回、隔日１回、週に３回、週に２回または週に１回、患部に適用される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
発汗過多が多汗症である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
治療上有効な量の４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（ウメクリジニウム）と少なくとも１種類の薬学上許容可能な溶媒とを含んでなる、局所投与用の医薬組成物。
【請求項１５】
ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも０．２ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
溶媒が、水と少なくとも１種類の水和性有機溶媒との混合物を含んでなる、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
水が、組成物の全重量に対して約５重量％〜約５５重量％の量で存在し、水和性有機溶媒が約４５重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
水和性有機溶媒が、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、エチルヘキサンジオール、エチレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択されるアルコールである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
水和性有機溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールとの混合物を含んでなる、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
浸透促進剤をさらに含んでなる、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
浸透促進剤と少なくとも１種類の水和性溶媒とが同一である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
溶液である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ゲルである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約５５重量％の量の水；および
ｃ）約４５重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒
（総ての％は組成物の全重量に対するものである）
を含んでなる、局所用医薬組成物。
【請求項２５】
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約２５重量％の量の水；および
ｃ）ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールとを含んでなる混合物である、約７０重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒
（総ての％は組成物の全重量に対するものである）
を含んでなる、局所用医薬組成物。
【請求項２６】
ヒトの皮膚に治療上有効な量の、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（ウメクリジニウム）とその薬学上許容可能な担体とを含んでなる組成物を適用することを含んでなる、発汗を軽減または予防する方法。
【請求項２７】
それを必要とするヒトにおいて多汗症を治療する方法であって、前記ヒトの皮膚に４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（ウメクリジニウム）とその薬学上許容可能な担体とを含んでなる、治療上有効な量の組成物を適用することを含んでなる、方法。
【請求項２８】
それを必要とするヒトにおいてヒト汗腺および皮膚に関連する望ましくない臭気を治療または最小化または予防する方法であって、前記ヒトの皮膚に、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（ウメクリジニウム）とその薬学上許容可能な担体とを含んでなる治療上有効な量の組成物を適用することを含んでなる、方法。
【請求項２９】
発汗過多または多汗症の予防または治療のための方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の第１の治療薬である４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（ウメクリジニウム）と、少なくとも１種類の他の治療薬とを逐次にまたは同時に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３０】
ウメクリジニウムと少なくとも１種類の他の治療薬とが同じ医薬製剤で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒とを含んでなり、定常状態で１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満のウメクリジニウム最大血漿レベルをもたらす、局所投与用医薬組成物。
【請求項３２】
治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒とを含んでなり、定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ（０−ｔａｕ）をもたらす、局所投与用医薬組成物。
【請求項３３】
治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒とを含んでなり、定常状態で１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満のウメクリジニウム最大血漿レベルと２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ（０−ｔａｕ）とをもたらす、局所投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、発汗過多の治療において使用するための局所用医薬組成物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国人口のおよそ３．０％に影響を及ぼしている病態である多汗症は、身体の正常な温度調節を維持するために生理学的に必要とされるものを超える発汗過多と定義される[Strutton et al., J Am Acad Dermatol. 2004; 51:241-248]。原発性多汗症（他に原因のない発汗過多）は限局性（局部性）であり、腋窩（わきの下）、手掌、足裏、顔面、鼠径部、胴および大腿が影響を受ける場合がある。続発性多汗症は限局性または全身性（体全体）のいずれかであり得、内分泌障害、代謝障害、神経障害および心血障害を含む多くの医学的状態、ならびに薬物使用を原因とする。
【０００３】
記載のように、最も活発な発汗部としては、手、足、腋窩および鼠径部が含まれる。限局性多汗症は、発汗過多が局部的である場合であり、例えば、それは主として手（手掌）および／または足（足裏）の症候性発汗である手掌多汗症（肢端多汗症としても知られる）などの特定の領域に影響を及ぼす。全身性多汗症は、体全体の発汗過多である。
【０００４】
多汗症は、患者の生活の質に消耗性の影響を及ぼし得る。腋窩、手、足または顔面の発汗過多は、仕事、社会的相互作用、身体活動およびレジャーにおける制限、ならびに感情的および心理的悩みを含む、患者によっての実質的障害をもたらすことがある[Strutton et al., 前掲, 2004]。
【０００５】
多汗症は、交感神経系、具体的には、汗腺を制御する胸部交感神経節鎖の過剰な機能に関連し、主要な神経伝達物質としてアセチルコリンが働く。交感神経系からのアセチルコリンの放出は、エクリン腺細胞の側底膜に存在するシナプス後ムスカリン性受容体を刺激して皮膚表面に汗の分泌をもたらす。ムスカリン性受容体の５つのサブタイプの総てがヒトエクリン腺の異なる解剖学的位置で同定されている[Kurzen et al., J Invest Dermatol 2004; 123:937-949]。より具体的には、筋上皮細胞はこれら５つのサブタイプのムスカリン性受容体の総てを発現し、腺房細胞はＭ１（弱い）、Ｍ３およびＭ４を発現するが、汗管上皮はＭ１（弱い）、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５サブタイプを発現する。
【０００６】
多汗症は先天性の場合も獲得形質である場合もある。多汗症は、基礎にある健康状態の結果としてのもの、または原発特発性多汗症などの、明らかな原因のないものとして分類することができる。続発性多汗症は一般に、肥満、痛風、閉経、腫瘍、水銀中毒、糖尿病、精神障害または甲状腺機能亢進症（過活動甲状腺）などの、基礎にある健康状態のために発汗が多すぎる場合をいう。続発性多汗症はまた、何らかの投薬によって起こる場合もある。全身性多汗症は、続発性多汗症患者の中でもより多い。
【０００７】
多汗症の治療選択肢としては、局所用塩化アルミニウム六水和物、水道水イオン泳動、ボツリヌス菌毒素タイプＡ（ＢＴＸ−Ａ）の皮内注射、全身用抗コリン作用薬、および内視鏡的胸腔鏡下交感神経切除が含まれる。しかしながら、これらの処置の有効性は限られている。例えば、局所用塩化アルミニウム六水和物は、有効性が限られており、高用量では皮膚刺激作用をもたらす[Goh et al., Int J Dermatol. 1990; 29: 368-70およびHolze et al., Dermatologica 1987; 175: 126-135]；イオン泳動は時間がかかる処置であり[Karakoc, et al., Int J Dermatol. 2002; 41: 602-605およびReinauer et al., Br J Dermatol 1993; 129: 166-169]；経口用抗コリン作用薬は実質的な副作用を有し（例えば、視朦、頻脈、口渇、尿貯留、および便秘）[Bajaj et al., Br J Dermatol., 2007; 157: 118-121およびGee et al., Thorac Surg Clin 2008; 18: 141-155]；ＢＴＸ−Ａ注射は高いコスト、疼痛、筋力低下、および効果の発現の遅さを伴い；また、外科術は代償性発汗および合併症を伴う[Connolly et al., Am J Clin Dermatol 2003; 4: 681-697]。
【０００８】
局所用抗コリン作用薬も多汗症の治療に使用できる可能性がある。例えば、ムスカリン性抗コリン作用薬であるグリコピロレートが、１９７８年以来、検討され、多汗症管理の局所療法として有効であることが報告されている[Hays et al. Laryngoscope 1978; 88: 1796-18241978; May et al., Head Neck 1989; 11: 85-89; Shaw et al., Diabetologia 1997; 40: 299-301 and Kim et al., Yonsei Med J 2003; 44: 579-582]。
【０００９】
多汗症の治療において使用するための他の局所用製品としては、ホルムアルデヒド、過マンガン酸カリウム、グルタルアルデヒドおよびメテナミン溶液が含まれる。
【００１０】
米国特許第６，４３３，００３号には、グリコピロレートの局所投与によりヒトにおいて多汗症を治療するための方法が記載されている。米国特許第５，７３０，９６４号および同第５，５１２，５５５号には、汗関連の病態を、単剤としてのまたはアポクリン腺発汗、多汗症および化膿性汗腺炎などの病態を処置するための他の有効薬剤と組み合わせたフィナステリド、エプリステリドおよびコレスタン−３−オンなどの５−α−レダクターゼ阻害剤で処置する方法が記載されている。
【００１１】
米国特許第号４，８８５，２８２号には、４〜１８個の炭素原子を有するモノカルボン酸およびジカルボン酸、そのメルカプト誘導体、その塩、またはそのエステルをからなる群から選択される化合物を患部に適用することを含んでなる、多汗症、魚鱗癬またはしわを治療するための方法が記載されている。
【００１２】
米国特許出願第２００５／０１９６４１４号には、対象者の皮膚または上皮にボツリヌス菌毒素を局所適用することにより、主観的または臨床的多汗症に関連する症状を予防または軽減する方法が記載されている。
【００１３】
米国特許出願第２００４／０１９２７５４号には、５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬（すなわち、ケタンセリン、リタンセリン、ミアンセリン、メスレルギン、シプロヘプタジン、フルオキセチン(fiuoxetine)、ミルタザピン、オランザピンおよびジプラシドン）ならびに５−ＨＴ２Ｃ受容体調節薬（すなわち、逆作用薬、部分作用薬およびアロステリック調節薬）などの、特発性多汗症および関連病態の症状を改善することができる化合物が記載されている。
【００１４】
これまでに、限局性多汗症の治療に関して規制当局の承認を得ている局所用抗コリン作用薬は無い。よって、局所的皮膚投与を介して腋窩と手掌の両方（より高いバリア特性を呈すると思われるより多数の角質層を持つ）の汗腺に直接送達可能なムスカリン性アセチルコリン受容体の強力な汎活性拮抗薬の同定[Ya-Xian et al., Arch Dermatol Res 1999; 291: 555-559]はなおまだ対処されていない医学的需要である。本開示は、患者における発汗過多および／また多汗症の治療のための医薬組成物を提供することによりこのような需要を満たすと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】受容液に送達されたウメクリジニウムの累積量（ｎｇ）を示す。各時点は０〜２４時間、毎時採取した。各時点は１２≦ｎ≦１７反復の平均を表す（４名の皮膚ドナー）。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【図２】手掌および腋窩の測定に基づく成人男性における手掌および腋窩サイズの分布を示す[Agarwal P. Sahu S. Indian Journal of Plastic Surgery 2010; 43: 49-53 and Cowan-Ellsberry C et al., Regul Toxicol Pharmacol 2008; 52: 46-52]。
【図３】１）クリック式消臭剤；２）回転つまみ式消臭剤；および３）インビジブルスティック消臭剤を用いて適用される処方物量（ｇ）の個々の部分および組み合わせた場合の部分を示す。
【図４】１６５ｍｇの２．２％臭化ウメクリジニウム（１．８５％ｗ／ｗウメクリジニウム陽イオン）溶液を８時間、腋窩（表面積４０ｃｍ２）へ局所投与した後の、ウメクリジニウムの予測薬物動態プロファイルを示す。
【図５】密封腋窩に直接または静脈内ボーラス用量としてウメクリジニウムを投与した後の血漿濃度を表す母集団薬物動態モデル構造を示す。
【図６】両腋窩に１日１回用量のウメクリジニウムを１５日間繰り返し適用した後の濃度時間プロファイルの平均および９０％信頼区間シミュレーションを示す。
【図７】両腋窩に週に１回用量のウメクリジニウムを１５週間繰り返し適用した後の濃度時間プロファイルの平均および９０％信頼区間シミュレーションを示す。
【図８】受容液に送達されたウメクリジニウムの累積量（ｎｇ）を示す。各時点は０〜２４時間、毎時採取した。各時点は２０≦ｎ≦２５反復の平均を表す（３名の皮膚ドナー）。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
開示の概要
本開示は、甲状腺機能亢進症または類似の内分泌障害、肥満および閉経を含む、一般に全身が関与する発汗過多を伴うまたは促進する任意の病態を治療するためのウメクリジニウムの使用を提供する。よって、この治療は本来存在するものからの発汗過多を軽減または最小化する。ウメクリジニウムは、発汗、特に、発汗過多、例えば、手掌多汗症、腋窩多汗症、足底多汗症、胴および／もしくは大腿の多汗症、または鼠径部の多汗症、および顔面多汗症、ならびにそれらの任意の組合せを含む多汗症の治療、改善または軽減に好適である。本投与は、使用用量に応じて１回の適用で体表面積の２０％を超えないことが好適である。
【００１７】
好適には、本処置は原発限局性多汗症に対するものである。別の実施形態では、本処置は、腋窩、手掌および／または足裏に使用するためのものである。さらに別の実施形態では、本処置は腋窩(axial)使用のためのものである。さらに別の実施形態では、本処置は手掌使用のためのものであり、さらに別の実施形態では、本処置は足裏用のものである。
【００１８】
一実施形態では、本開示は、発汗過多の局所的治療または予防のためのウメクリジニウムの新規な使用を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本開示は、必要とする患者における発汗過多の治療または予防方法を提供し、その方法は、前記患者の皮膚に治療上有効な量のウメクリジニウムを投与することを含んでなる。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本開示は、必要とする患者における発汗過多の治療または予防方法を提供し、その方法は、前記患者の皮膚に治療上有効量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる。一実施形態では、薬学上許容可能な担体は、薬学上許容可能な溶媒である。
【００２１】
現在の臨床文献には多汗症が発汗過多をもたらすのか、または発汗過多が多汗症の一種なのかについては論争が見られるが、本開示の処置はやはり総ての発汗過多およびそれに伴うまたはそれに由来する臭気に取り組むものであると理解される。
【００２２】
さらなる実施形態では、本開示は、必要とする患者における発汗過多の局所的治療または予防のための薬剤の製造におけるウメクリジニウムの使用を提供する。
【００２３】
本開示の別の実施形態は、発汗過多の局所的治療または予防において使用するための４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその薬学上許容可能な陰イオン（ウメクリジニウム）である。一実施形態では、薬学上許容可能な陰イオンは、臭化物イオンである。
【００２４】
本開示の別の実施形態は、発汗過多の治療または予防のための方法であり、その方法は、必要とする患者に第１の治療薬、すなわち、ウメクリジニウムと少なくとも１種類の他の治療薬を投与することを含んでなる。本投与は、第１の治療薬と少なくとも１種類の他の治療薬の同時または逐次投与（任意の順序）であり得る。好適には、第２の治療薬もまた局所的に投与される。一実施形態では、ウメクリジニウムと少なくとも１種類の他の治療薬は、同じ医薬製剤で投与される。
【００２５】
さらなる実施形態では、本開示は、治療上有効な量のウメクリジニウムと少なくとも１種類の薬学上許容可能な溶媒とを含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【００２６】
一実施形態では、本開示は、治療上有効な量のウメクリジニウムと少なくとも１種類の薬学上許容可能な溶媒とを含んでなる局所用医薬組成物を提供し、その組成物はヒト皮膚に局所的に適用した際、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも０．２ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。
【００２７】
本開示の一実施形態は、治療上有効な量のウメクリジニウムと少なくとも１種類の薬学上許容可能な溶媒と浸透促進剤とを含んでなる局所用医薬組成物である。
【００２８】
本開示の一実施形態は、治療上有効な量のウメクリジニウムと水と水和性(water misicible)の薬学上許容可能な溶媒とを含んでなる局所用医薬組成物である。
【００２９】
本開示の一実施形態は、治療上有効な量のウメクリジニウムと水と水和性の薬学上許容可能な溶媒と浸透促進剤とを含んでなる局所用医薬組成物である。
【００３０】
本開示の別の実施形態は、治療上有効な量のウメクリジニウム、薬学上許容可能な溶媒、場合によりキレート剤、浸透促進剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、およびゲル化剤を含んでなる局所用医薬組成物である。
【００３１】
一実施形態では、本組成物は、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、エアゾールスプレーまたはエアゾールフォームの形態である。別の実施形態では、組成物は溶液である。さらに別の実施形態では、組成物はゲルである。
【００３２】
一実施形態では、溶媒は、水と水和性有機溶媒との混合物を含んでなる。別の実施形態では、水は組成物の全重量に対して、約５重量％〜約５５重量％の量で存在し、水和性有機溶媒は約４５重量％〜約９０重量％の量で存在する。
【００３３】
本開示の別の実施形態は、治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒を含んでなる局所投与用の医薬組成物であり、本組成物は定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ（０−ｔａｕ）をもたらす。
【００３４】
本開示の別の実施形態は、治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒を含んでなる局所投与用の医薬組成物であり、本組成物は定常状態で１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満のウメクリジニウム最大血漿レベルをもたらす。
【００３５】
本開示の別の実施形態は、治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒を含んでなる局所投与用の医薬組成物であり、本組成物は定常状態で１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満のウメクリジニウム最大血漿レベル、および２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ（０−ｔａｕ）をもたらす。
【００３６】
一実施形態では、ウメクリジニウム組成物は、１日２回、１日１回、隔日１回、週に３回、週に２回または週に１回、１または複数の患部に適用される。
【００３７】
一実施形態では、ウメクリジニウム組成物は、１日２回または１日１回であり得る初期投与計画とその後の隔日１回、週に３回、週に２回または週に１回であり得る維持相による２相で１または複数の患部に適用される。
【００３８】
開示の詳細な説明
ウメクリジニウムは、以下の化合物（Ｉ）の式により表される：
【化１】
2016525569.tif 000002
（式中、Ｘ−は薬学上許容可能な陰イオンである）。
【００３９】
この構造の１つの認知されている化学名は、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、および薬学上許容可能な陰イオンである。
【００４０】
ウメクリジニウムのいずれの好適な薬学上許容可能な陰イオンも本発明における使用に許容される。好適には、薬学上許容可能な陰イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンまたはｐ−トルエンスルホン酸イオンから選択される。
【００４１】
本明細書の目的では、ウメクリジニウムという用語は一般に「およびその薬学上許容可能な陰イオン」という用語を伴わずに出てくるが、いずれの好適な薬学上許容可能な陰イオンの包含も表す。用量計算の目的など、場合によっては、ウメクリジニウム陽イオン（すなわち、薬学上許容可能な陰イオンを伴わないウメクリジニウム）が本明細書に言及されることもある。
【００４２】
しかしながら、臭化物陰イオンなどの特定の薬学上許容可能な陰イオンが企図される場合には、その化合物は臭化ウメクリジニウムと呼ばれる。別の実施形態では、ウメクリジニウムの薬学上許容可能な陰イオンがヨウ化物陰イオンである場合、その化合物はヨウ化ウメクリジニウムと呼ばれる。さらに別の実施形態では、ウメクリジニウムの薬学上許容可能な陰イオンが塩化物陰イオンである場合、その化合物は塩化ウメクリジニウムと呼ばれるなどである。
【００４３】
ウメクリジニウムは、強力な長時間作用性汎活性型ムスカリン性アンタゴニスト(long-acting pan-active muscarinic antagonist)（ＬＡＭＡ）である。特に、この化合物は最近、ビランテロールとの一定用量合剤の成分としてＦＤＡによって承認されたものである。この合剤は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対する経口吸入処置であるＡｎｏｒｏ（商標）Ｅｌｉｐｔａ（登録商標）として知られる。また、単剤療法も欧州および米国でＩｎｃｒｕｓｅ（商標）Ｅｌｉｐｔａ（登録商標）として承認されている。
【００４４】
ＣＯＰＤの吸入療法としてのウメクリジニウムの臨床開発プログラムから得られるデータは、ウメクリジニウムが経口、静脈内および経口吸入を含むいくつかの経路による投与の後に十分忍容されることを示している。これらの治験からのデータは、ウメクリジニウムは、吸入（およびおそらくは静脈内投与を除く他の経路）の後の終末相が消失ではなく吸収の速度を表す「フリップ・フロップ(flip flop)」薬物動態（吸収速度制限薬物動態とも呼ばれる）を有することを示唆する。
【００４５】
本開示は、発汗過多の局所的治療または予防のためのウメクリジニウムの新規な使用を提供し、それは発汗過多の局所的治療もしくは予防における使用のためのウメクリジニウムとして特許請求され得るし、または発汗過多の局所的治療もしくは予防のための薬剤の製造におけるウメクリジニウムの使用としても特許請求され得る。
【００４６】
本開示はまた、必要とする患者における発汗過多の治療または予防方法を提供し、その方法は、治療上有効な量のウメクリジニウムを前記患者の皮膚に投与することを含んでなる。
【００４７】
本開示は、発汗過多を特徴とする任意の病態の治療を提供する。特に、本開示の化合物および組成物は、多汗症の治療、改善または軽減に好適である。一実施形態では、多汗症は、手掌多汗症、腋窩多汗症、足底多汗症、胴および／または大腿の多汗症、および顔面多汗症、ならびにそれらの組合せから選択される。
【００４８】
一実施形態では、多汗症は腋窩多汗症である。別の実施形態では、多汗症は手掌多汗症である。
【００４９】
別の実施形態では、本開示は、必要とする患者における発汗過多の治療または予防方法を対象とし、その方法は、（ｉ）治療上有効な量のウメクリジニウムを含んでなる局所用医薬組成物、（ｉｉ）少なくとも１種類の他の医薬組成物、ビヒクルまたは成分を前記患者に同時にまたは逐次に投与することを含んでなる。好適には、少なくとも１種類の他の医薬組成物もまた局所的に投与される。
【００５０】
さらに別の実施形態では、本開示は、必要とする患者におけるヒト汗腺および皮膚に関連する望ましくない臭気の治療または最小化または予防方法を対象とし、その方法は、治療上有効な量のウメクリジニウムを前記患者の皮膚に投与することを含んでなる。
【００５１】
さらなる用量計算は、適用されたＡＰＩの平均量が０．７８〜４．０２ｍｇ／ｃｍ２（あるいはまたｕｌ／ｃｍ２）（デバイスの送達特徴に基づく）の間であったとの仮定の下に行った。
【００５２】
好適には、ウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒とを含んでなる医薬組成物は、少なくとも１つの患部に約０．００５〜約１０，０００ｍｇ／日の用量で、必要であれば分割量として局所的に投与される。別の実施形態では、ウメクリジニウムの量は、１日約０．００５〜約５０００ｍｇの用量で局所的に投与される。別の実施形態では、ウメクリジニウムの量は、１日約０．００５〜約２５００ｍｇの用量で局所的に投与され。別の実施形態では、用量は１日約０．０１〜約２５００ｍｇまたは約０．０１〜約５０００ｍｇである。
【００５３】
一実施形態では、医薬組成物中の化合物は、臭化ウメクリジニウムを含んでなる。一実施形態では、組成物は単位投与形での使用のために提供することができる。
【００５４】
処置が腋窩部に対するものである場合、１回の用量で局所投与されるウメクリジニウムの総量は約０．０２〜約１５０ｍｇである。好適には、この投与は１日１回である。別の実施形態では、局所投与されるウメクリジニウムは、１用量の投与で約０．０１〜約１００ｍｇである。さらに別の実施形態では、ウメクリジニウムの投与量は、１用量の投与で約０．０３〜約５０ｍｇである。
【００５５】
別の実施形態では、処置が手掌に対するものである場合、局所投与されるウメクリジニウムの総量は、１用量の投与で約０．０２〜約４００ｍｇである。別の実施形態では、手掌に局所投与されるウメクリジニウムの総量は、１用量の投与で約０．０２〜約２５０ｍｇである。別の実施形態では、ウメクリジニウム投与量は、１用量の投与で約０．０３〜約１５０ｍｇである。
【００５６】
さらに別の実施形態では、処置が腋窩および手掌の両方に対するものである場合、局所投与されるウメクリジニウムの総量は１用量の投与で約０．０２〜約６００ｍｇ、あるいはまた約０．０３〜約４５０ｍｇである。好適には、投与は１日１回である。
【００５７】
別の実施形態では、投与されるウメクリジニウムの総量は約０．０６〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、投与されるウメクリジニウムの総量は１用量の投与につき約０．０６〜約２００ｍｇである。
【００５８】
さらなる実施形態では、処置は任意の患部に対して１日２回の投与であり、局所投与されるウメクリジニウムの総量は約０．０２〜約１２００ｍｇである。別の実施形態では、投与されるウメクリジニウムの総量は約０．０３〜約６００ｍｇである。
【００５９】
別の実施形態では、処置は腋窩と手掌の両方に対して１日２回の投与であり、１日に局所投与されるウメクリジニウムの総量は約０．０２〜約１２００ｍｇである。別の実施形態では、投与されるウメクリジニウムの総量は、１日に約０．０３〜約６００ｍｇである。
【００６０】
別の実施形態では、処置は手掌と足裏の両方に対して１日２回の投与であり、局所投与されるウメクリジニウムの総量は約０．０２〜約１２００ｍｇである。別の実施形態では、ウメクリジニウムの投与量は、１日に約０．０３〜約６００ｍｇである。
【００６１】
別の実施形態では、処置は腋窩と足裏の両方に対して１日２回の投与であり、局所投与されるウメクリジニウムの総量は約０．０２〜約１２００ｍｇである。別の実施形態では、ウメクリジニウムの投与量は、１日に約０．０３〜約６００ｍｇである。
【００６２】
腋窩または別の身体領域への追加処置を行いながらまたは行わずに、手掌または足裏への用量の追加投与が可能であると考えられる。
【００６３】
一実施形態では、１または複数の患部への投与頻度は１日２回、１日１回、隔日１回、週に３回、週に２回または週に１回であってよく、この用量は本明細書の実施形態のいずれかに相当する。別の実施形態では、処置は、１日１回または１日２回などの初期投与頻度とその後の隔日１回、週に３回、週に２回または週に１回などの維持相の二相で行うことができる。
【００６４】
皮膚への適用用量の計算のための別法では、体表面積(body surface area)（ＢＳＡ）を使用することができる。局所投与されるウメクリジニウムの量は、一般には、ＢＳＡ適用の約１％〜約２０％に基づくものであり得る。
【００６５】
よって、一実施形態では、局所適用されるウメクリジニウムの量は、１％ＢＳＡに基づき、約０．０１〜約１６０ｍｇであり得る。量の計算は１％ＢＳＡに基づくものであるので、２０％ＢＳＡの場合の用量は約０．２〜約３２００ｍｇである。一実施形態では、投与するウメクリジニウムは臭化ウメクリジニウムである。
【００６６】
用量は患者の性別および大きさ、ならびに患部の量、例えば、処置する体表面積に応じて変更可能であると考えられる。
【００６７】
一実施形態では、１回の投与で局所投与される用量は、組成物の全重量に対してウメクリジニウム約０．０１重量％〜約５重量％の範囲である。別の実施形態では、局所投与される用量は、ウメクリジニウム約０．０１重量％〜約４重量％の範囲である。別の実施形態では、１回の投与で局所投与される用量は、ウメクリジニウム約０．０１重量％〜約３重量％の範囲である。別の実施形態では、局所投与される用量は、ウメクリジニウム約１．８５（陽イオン）重量％まで、あるいはまた臭化物塩として２．２重量％までである。この範囲は体表面積の最大２０％まで適用することができる。
【００６８】
別の実施形態では、本開示の局所的組成物は、ウメクリジニウムを組成物の全重量に対して約０．１重量％〜約５重量％で含んでなる。別の実施形態では、本開示の局所用組成物は、ウメクリジニウムを約０．０１重量％〜約４重量％の量で含んでなる。別の実施形態では、本開示の局所用組成物は、ウメクリジニウムを約０．０１重量％〜約３重量％の量で含んでなる。別の実施形態では、本開示の局所用組成物は、ウメクリジニウムを約１．８５（陽イオン）重量％までの量で含んでなる。別の実施形態では、本開示の局所用組成物は、ウメクリジニウムを約２．２重量％までの臭化物塩の量で含んでなる。この場合にもまた、この範囲は体表面積の最大２０％まで適用することができる。
【００６９】
一実施形態では、局所適用されるウメクリジニウムの量は、患者のＢＳＡの最大２０％までである。一実施形態では、局所適用されるウメクリジニウムの量は、患者のＢＳＡの最大１０％までである。別の実施形態では、局所適用されるウメクリジニウムの量は、患者のＢＳＡの最大８％までである。さらに別の実施形態では、局所適用されるウメクリジニウムの量は、患者のＢＳＡの最大４％までである。
【００７０】
局所用医薬組成物
本開示はまた、治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒とを含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【００７１】
本開示による好適な局所用医薬組成物の例としては、溶液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、スプレー、エアゾールスプレー、またはエアゾールフォームが含まれる。一実施形態では、局所用医薬組成物は溶液である。別の実施形態では、局所用医薬組成物はゲルである。
【００７２】
本開示の組成物は、ロールオン、スティック、含浸ワイプまたは含浸グローブなどのアプリケーターにより皮膚に適用することができる。本開示の組成物はまた、例えば、ポンプパックまたはエアゾール容器（すなわち、エアゾールスプレーまたはエアゾールフォームの場合）から分配することもできる。
【００７３】
好適には、ウメクリジニウムは、組成物の全重量に対して約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する。別の実施形態では、ウメクリジニウムは、組成物の全重量に対して約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。別の実施形態では、ウメクリジニウムは、組成物の全重量に対して約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。さらに別の実施形態では、ウメクリジニウムは、組成物の全重量に対して約１重量％〜約３重量％の量で存在する。さらなる実施形態では、ウメクリジニウムは、組成物の全重量に対して約１重量％の量で存在する。なおさらなる実施形態では、ウメクリジニウムは約２．２重量％の量で存在する。一実施形態では、ウメクリジニウムは、組成物の全重量に対して約１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０重量％の量で存在する。
【００７４】
溶媒
本開示の局所用医薬組成物は、少なくとも１種類の薬学上許容可能な溶媒を含んでなる。一実施形態では、溶媒は、２種類以上の溶媒の混合物を含んでなる。
【００７５】
一実施形態では、溶媒は、水と少なくとも１種類の水和性有機溶媒との混合物を含んでなる。
【００７６】
別の実施形態では、水は、組成物の全重量に対して約５重量％〜約９５重量％の量で存在する。別の実施形態では、水は、組成物の全重量に対して約５重量％〜約６０重量％または約５重量％〜約５５重量％の量で存在する。別の実施形態では、水は、組成物の全重量に対して約５重量％〜約５５重量％の量で存在する。さらに別の実施形態では、水は、組成物の全重量に対して約５重量％〜約４０重量％の量で存在する。さらに別の実施形態では、水は、組成物の全重量に対して約５重量％〜約３０重量％の量で存在する。さらなる実施形態では、水は、組成物の全重量に対して約５％〜約２５重量％の量で存在する。
【００７７】
一実施形態では、水和性有機溶媒は、２種類以上の水和性有機溶媒の混合物である。
【００７８】
ここで使用するための水和性有機溶媒の例としては、限定されるものではないが、１種類以上のアルコールおよび１種類以上のエーテル、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００７９】
一実施形態では、水和性有機溶媒はアルコールである。アルコールの例としては、限定されるものではないが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、エチルヘキサンジオール、エチレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、プロパンジオールおよびプロピレングリコール、ならびにそれらの混合物が含まれる。別の実施形態では、アルコールは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。別の実施形態では、アルコール、プロピレングリコールである。別の実施形態では、アルコールは、ベンジルアルコールである。別の実施形態では、水和性有機溶媒は、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルである。別の実施形態では、水和性有機溶媒は、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびイソプロピルアルコールである。別の実施形態では、水和性有機溶媒は、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびエタノールである。別の実施形態では、水和性有機溶媒は、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびイソプロピルアルコールである。
【００８０】
一実施形態では、水和性有機溶媒は、２種類のアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールとの混合物である。別の実施形態では、水和性有機溶媒は、３種類のアルコールの混合物である。さらに別の実施形態では、この３種類のアルコールの混合物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールおよびベンジルアルコールである。
【００８１】
一実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールの比は、約１：０．５〜約１：４である。別の実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールの比は、約１：１〜約１：３である。さらに別の実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールの比は、約１：１である。さらなる実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールの比は、約１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４または１：２．５である。なおさらなる実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールの比は、約１：２．３である。
【００８２】
一実施形態では、溶媒は、水と２種類のアルコールとの混合物を含んでなる。一実施形態では、溶媒混合物は、水、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールを含んでなる。好適には、水とジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールの比は、約１：１：１〜約１：２：４．５である。
【００８３】
さらなる実施形態では、水和性有機溶媒は、エタノールとプロピレングリコールとの混合物である。なおさらなる実施形態では、水和性有機溶媒は、エタノールとプロピレングリコールとジエチレングリコールモノエチルエーテルとの混合物である。
【００８４】
別の実施形態では、水和性有機溶媒はエーテルである。好適なポリエチレングリコールの例としては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール１６００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００およびポリエチレングリコール８０００、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００８５】
エーテルの例としては、限定されるものではないが、ベンジルグリコール、ジメチルイソソルビドおよびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物が含まれる。別の実施形態では、エーテルはジメチルイソソルビドである。
【００８６】
別の実施形態では、水和性有機溶媒は、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびイソプロピルアルコール、ならびに／またはエタノールである。好適には、水和性有機溶媒は、組成物中に約５重量％〜約９５重量％の量で存在する。一実施形態では、水和性有機溶媒は、組成物中に約４０重量％〜約９５重量％の量で存在する。別の実施形態では、水和性有機溶媒は、組成物中に約４５重量％〜約９０重量％（組成物の全重量に対して）の量で存在する。別の実施形態では、水和性有機溶媒は、組成物の全重量に対して組成物中に約７０重量％〜約９０重量％の量で存在する。
【００８７】
水と少なくとも１種類の水和性有機溶媒との混合物は、さらに水不混和性有機溶媒を含んでなり得る。すなわち、一実施形態では、溶媒混合物は、水と水和性有機溶媒と水不混和性の薬学上許容可能な有機溶媒との混合物を含んでなる。
【００８８】
薬学上許容可能な水不混和性有機溶媒の例としては、限定されるものではないが、エステル、例えば、ココ−カプリル酸エステル／カプリン酸エステル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ジリノレイン酸ジイソプロピル、オレイン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびオレイン酸オレイル、およびそれらの混合物が含まれる。
【００８９】
水不混和性有機溶媒を水および水和性有機溶媒と併用する場合、水不混和性有機溶媒は、組成物の全重量に対して約１重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【００９０】
別の実施形態では、薬学上許容可能な溶媒は、本明細書に記載されるような水和性有機溶媒である。この実施形態では、水和性有機溶媒は、組成物の全重量に対して約７０重量％〜約９９．９重量％の量で存在する。
【００９１】
さらに別の実施形態では、薬学上許容可能な溶媒は、本明細書に記載されるような水和性有機溶媒と水不混和性有機溶媒の混合物を含んでなる。水和性有機溶媒と水不混和性有機溶媒は合わせて、組成物中に組成物の全重量に対して約７０重量％〜約９９．９重量％の量で存在する。
【００９２】
さらなる実施形態では、溶媒は水不混和性有機溶媒である。この実施形態では、水不混和性有機溶媒は、組成物の全重量に対して約７０重量％〜約９９．９重量％の量で存在する。
【００９３】
別の実施形態では、本開示の組成物は、エチルアルコールを含まないか、または実質的に含まない。
【００９４】
浸透促進剤
本局所用医薬組成物は、浸透促進剤をさらに含んでなり得る。溶媒および浸透促進剤の両方として働き得る本明細書に記載の水和性有機溶媒および／または水不混和性有機溶媒に加えて、浸透促進剤が存在してもよい。一実施形態では、浸透促進剤は、２種類以上の浸透促進剤の混合物である。浸透促進剤はまた、溶媒によるウメクリジニウムの溶解度を高める働きもすると考えられる。
【００９５】
浸透促進剤の例としては、限定されるものではないが、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ピロリドン、スルホキシド、アルコール、ジオールおよびポリオール、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００９６】
好適には、浸透促進剤は、組成物中に組成物の全重量に対して約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００９７】
一実施形態では、本開示は、治療上有効な量のウメクリジニウムと溶媒と浸透促進剤とを含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【００９８】
付加的薬学上許容可能な賦形剤
本開示の局所用医薬組成物は、１以上の付加的薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる。
【００９９】
好適には、付加的薬学上許容可能な賦形剤は、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗酸化剤、保存剤、発汗抑制剤、消臭剤、芳香剤、保湿剤、整肌剤、被膜形成剤、可塑剤、界面活性剤および噴射剤、ならびにそれらの組合せまたは混合物であり得る。一実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ゲル化剤、浸透促進剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗酸化剤および保存剤、ならびにそれらの組合せまたは混合物である。
【０１００】
ゲル化剤
本開示の局所用医薬組成物はまた、ゲル化剤をさらに含んでなり得る。一実施形態では、ゲル化剤は２種類以上のゲル化剤の混合物である。
【０１０１】
ゲル化剤の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体、カルボマー、アクリレートコポリマー、シリカ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポロキサマー、それらの塩、ならびにそれらの組合せまたは混合物が含まれる。
【０１０２】
別の実施形態では、ゲル化剤は小分子ゲル化剤である。小分子ゲル化剤の例としては、限定されるものではないが、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミドおよびジブチルラウロイルグラタミドが含まれる。
【０１０３】
別の実施形態では、ゲル化剤は、小分子ゲル化剤、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体、カルボマー、アクリレートコポリマー、シリカ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポロキサマー、それらの塩、ならびにそれらの組合せまたは混合物が含まれる。
【０１０４】
一実施形態では、ゲル化剤は、カルボマーまたはその塩である。カルボマーは、主としてアクリル酸、例えば、アクリル酸ナトリウムまたはポリアクリレートから形成される一連のポリマーに用いられる用語である。好適なカルボマーは、Ｌｕｂｒｉｚｏｌによりカーボポール（登録商標）系、例えば、カーボポール（登録商標）９４０または９４１として生産されている。カルボマーはまた、セルロース誘導体と同様に、２５℃のブルックフィールド粘度などを用いて評価される。カーボポールポリマーは、約２５０，０００〜約４，０００，０００の範囲の高分子量を有する。最終的なゲルの粘度は、ポリマーの分子量、ならびにその処方物中のポリマーの濃度に依存する。ゲル化剤としてのカルボマーは一般に０．１〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。より高分子量（ｍｗ）のカルボマーは、約０．１〜約１％ｗ／ｗの量で存在してもよい。
【０１０５】
別の実施形態では、ゲル化剤は、セルロース誘導体、好適にはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。ヒドロキシプロピルセルロースは、ＨＰＣを商標Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）として上市しているＡｑｕａｌｏｎ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ウィルミントン、ＤＥ、ＵＳＡ（またはＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）などの多くの供給先から市販されている。Ｋｌｕｃｅｌは、少なくとも６種類の異なる粘度タイプ−ＨＦ、ＭＦ、ＧＦ、ＪＦ、ＬＦおよびＥＦ（約１，１５０，０００〜８０，０００の分子量（ＭＷ）を有する）を有する製薬等級として入手することができる。あるいは、ＨＸＦ、ＭＸＦ、ＧＸＦ、ＪＸＦ、ＬＸＦおよびＥＸＦ等級（粗〜微細な粒径）を用いてもよい。これらの６等級は、７５〜６５００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。一実施形態では、Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦまたはＭＸＦ（ＭＷ８５０，０００）が本発明の組成物中のゲル化剤として使用されるが、水中２％濃度で４，０００〜６，５００センチポアズ（ｃｐｓ）（２５℃で測定）の粘度を有する。
【０１０６】
当技術分野において、セルロース誘導体の粘度の測定は標準技術および当技術分野における例えばＨＰＣのための分粒に基づき、粘度は、ブルックフィールドＬＶＦ粘度計を使用し、製造者であるＨｅｒｃｕｌｅｓ社によって提案されているように、粘度レベルに応じたスピンドルと速度の組合せを用いて２５℃で測定することができると考えられる。
【０１０７】
種々の分子量のＨＰＣの組合せを用いて広範囲の最終粘度を得ることができると考えられる。このような変形形態は総て、本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
一実施形態では、ゲル化剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１０９】
別の実施形態では、ゲル化剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と少なくとも１種類のセルロース誘導体の組合せである。好適には、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１１０】
別の実施形態では、ゲル化剤は、小分子ゲル化剤である。小分子ゲル化剤の例としては、限定されるものではないが、ジブチルエチルヘキサノイルグルタミドおよびジブチルラウロイルグルタミドが含まれる。
【０１１１】
好適には、ゲル化剤は、組成物中に組成物の全重量に対して約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。別の実施形態では、ゲル化剤は、組成物中に組成物の全重量に対して約０．１重量％〜約２重量％の量で存在する。
【０１１２】
一実施形態では、局所用医薬組成物はゲルであり、得られるゲルの粘度は２５℃で約２，５００〜約１００，０００センチポアズである。別の実施形態では、ゲルの粘度は２５℃で約５，０００〜約６５，０００センチポアズである。別の実施形態では、ゲルの粘度は２５℃で約１８，０００〜約５５，０００センチポアズである。別の実施形態では、ゲルの粘度は２５℃で約２５，０００〜約６２，０００センチポアズである。
【０１１３】
ｐＨ調整剤
本局所用医薬組成物は、ｐＨ調整剤をさらに含んでなり得る。
【０１１４】
一実施形態では、ｐＨ調整剤は酸、酸塩、またはそれらの混合物である。好適には、酸は、乳酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、ホウ酸、ソルビン酸、酒石酸、エデト酸、リン酸、硝酸、アスコルビン酸、デヒドロ酢酸、リンゴ酸、プロピオン酸、硫酸および塩酸、ならびにそれらの混合物である。
【０１１５】
別の実施形態では、ｐＨ調整剤は塩基である。好適には、塩基は、アミノメチルプロパノール、ジイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、トロラミンおよびトロメタミン、ならびにそれらの混合物である。
【０１１６】
さらに別の実施形態では、ｐＨ調整剤はバッファーである。好適には、バッファーは、クエン酸塩／クエン酸、酢酸塩／酢酸、リン酸塩／リン酸、プロピオン酸塩／プロピオン酸、乳酸塩／乳酸、アンモニウム／アンモニアおよびエデト酸塩／エデト酸である。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、クエン酸塩／クエン酸のバッファーである。
【０１１７】
好適には、ｐＨ調整剤は、組成物中に組成物の全重量に対して約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在する。組成物が水を含んでなる本開示の一実施形態では、組成物の見掛けのｐＨはｐＨ調整剤で、好適には約３〜約９の見掛けのｐＨとなるように調整する。一実施形態では、組成物の見掛けのｐＨはｐＨ調整剤で、約４〜約８の見掛けのｐＨとなるように調整する。
【０１１８】
キレート剤
本局所用医薬組成物は、キレート剤をさらに含んでなり得る。一実施形態では、キレート剤は、２種類以上のキレート剤の混合物である。本開示の組成物は、キレート剤と抗酸化剤の混合物を含んでなることができ、両賦形剤は組成物中の酸化分解反応を防止または最小化する働きをする。
【０１１９】
キレート剤の例としては、限定されるものではないが、クエン酸、グルクロン酸、フマル酸、リンゴ酸、六メタリン酸ナトリウム、六メタリン酸亜鉛、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ホスホン酸塩、それらの塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。エチレンジアミン四酢酸はエデト酸としても知られる。
【０１２０】
一実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡまたはその塩、例えば、ＥＤＴＡのカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩である。別の実施形態では、キレート剤はクエン酸である。
【０１２１】
好適には、キレート剤は、組成物中に組成物の全重量に対して約０．０１重量％〜約１重量％の量で存在する。キレート剤は、組成物内の酸化分解反応を防止または最小化するために使用できる。
【０１２２】
抗酸化剤
本局所用医薬組成物は、抗酸化剤をさらに含んでなり得る。一実施形態では、抗酸化剤は、２種類以上の抗酸化剤の混合物である。
抗酸化剤の例としては、限定されるものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、没食子酸プロピル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１２３】
一実施形態では、抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。別の実施形態では、抗酸化剤は、没食子酸プロピルである。さらに別の実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンと没食子酸プロピルの混合物である。
【０１２４】
好適には、抗酸化剤は、組成物中に組成物の全重量に対して約０．００１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【０１２５】
保存剤
本局所用医薬組成物は、保存剤をさらに含んでなり得る。一実施形態では、保存剤は、２種類以上の保存剤の混合物である。
【０１２６】
保存剤の例としては、限定されるものではないが、ベンジルアルコール、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、クロロキシレノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸、安息香酸、それらの塩、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１２７】
一実施形態では、保存剤は、ベンジルアルコールである。別の実施形態では、保存剤は、フェノキシエタノールである。
【０１２８】
好適には、保存剤は、組成物中に組成物の全重量に対して約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する。
【０１２９】
本開示の一実施形態は、
治療上有効な量のウメクリジニウム、
少なくとも１種類の薬学上許容可能な溶媒、
浸透促進剤
ならびに場合によりキレート剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、およびゲル化剤の１以上
を含んでなる局所用医薬組成物である。
【０１３０】
本開示の一実施形態は、
治療上有効な量のウメクリジニウム、
水、
少なくとも１種類の水和性薬学上許容可能な溶媒、
浸透促進剤、ならびに
場合によりキレート剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、およびゲル化剤の１以上
を含んでなる局所用医薬組成物である。
【０１３１】
一実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約５５重量％の量の水；および
ｃ）約４５％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒、
（総ての％は組成物の全重量に対するものである）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約５５重量％の量の水；および
ｃ）約４５重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒
（総ての％は組成物の全重量に対するものであり、組成物は溶液である）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約５５重量％の量の水；
ｃ）約４５重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒；および
ｄ）約０．１重量％〜約５重量％のゲル化剤
（総ての％は組成物の全重量に対するものであり、組成物はゲルである）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３４】
さらに別の実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約２５重量％の量の水；および
ｃ）約７０重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒
（総ての％は組成物の全重量に対するものである）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約２５重量％の量の水；および
ｃ）約７０重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒
（総ての％は組成物の全重量に対するものであり、組成物は溶液である）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約２５重量％の量の水；
ｃ）約７０重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒；および
ｄ）約０．１重量％〜約５重量％の量のゲル化剤
（総ての％は組成物の全重量に対するものであり、組成物はゲルである）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３７】
さらなる実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約２５重量％の量の水；および
ｃ）ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールを含んでなる混合物である、約７０重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒
（総ての％は組成物の全重量に対するものである）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３８】
なおさらなる実施形態では、本開示は、
ａ）約０．５重量％〜約５重量％の量で存在するウメクリジニウム；
ｂ）約５重量％〜約２５重量％の量の水；および
ｃ）ジエチレングリコールモノエチルエーテルとプロピレングリコールとベンジルアルコールとを含んでなる混合物である、約７０重量％〜約９０重量％の量の少なくとも１種類の水和性有機溶媒
（総ての％は組成物の全重量に対するものである）
を含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１３９】
一実施形態では、本発明は、治療上有効な量のウメクリジニウムと少なくとも１種類の薬学上許容可能な溶媒を含んでなる局所用医薬組成物を提供し、この組成物は、ヒトの皮膚に局所的に適用された際に、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも０．２ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。
【０１４０】
一実施形態では、本開示は、治療上有効な量のウメクリジニウムと水と少なくとも１種類の水和性有機溶媒とを含んでなる局所用医薬組成物を提供し、この組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも０．２ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。
【０１４１】
別の実施形態では、本開示は、治療上有効な量のウメクリジニウム、水和性有機溶媒と水不混和性有機溶媒との混合物を含んでなる薬学上許容可能な溶媒を含んでなる局所用医薬組成物を提供し、この組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも０．２ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。
【０１４２】
さらなる実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも０．２ｎｇ／ｃｍ２／時間の平均皮膚フラックスを有する。なおさらなる実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも０．５ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。なおさらなる実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも１ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。一実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも２ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。別の実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも３ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。さらに別の実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも４ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。さらなる実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に少なくとも５ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。
【０１４３】
なおさらなる実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト腹部皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に約０．２〜約８ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。一実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に約２．５〜約７．５ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。別の実施形態では、本組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した場合に約５〜約７ｎｇ／ｃｍ２／時間の皮膚フラックスを有する。
【０１４４】
一実施形態では、本開示は、治療上有効な量のウメクリジニウムを含んでなる局所用医薬組成物を提供し、この組成物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚に適用した際に、等効力モル用量のグリコピロレートの局所用溶液に関連するウメクリジニウムの皮膚輸送速度をもたらし、従って、グリコピロレートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚フラックスは、ウメクリジニウム組成物の場合よりも１．０倍〜６５倍高い。
【０１４５】
別の実施形態では、本開示は、グリコピロレートと同等以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮フラックス（ｎｍｏｌ／ｃｍ２／ｈｒ）を有し、グリコピロレートよりも非結合性の全身暴露の量が少ない、治療上有効な量のウメクリジニウムを含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、本開示は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験後の６時間累積量（ｎｍｏｌ）がグリコピロレートと同等以下であり、グリコピロレートよりも非結合性の全身暴露の量が少ない、治療上有効な量のウメクリジニウムを含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１４７】
処方物１の組成物は、ゼロ次とラグタイムをおいてその後一次という二連続吸収プロセスを特徴とするヒトにおける吸収を示し、この場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスに相当するゼロ次速度推定値は約１．５ｎｇ／ｃｍ２／時間（範囲：０．１６〜１２．９ｎｇ／ｃｍ２／時間）であり、適用部位での洗浄後の吸収に相当する可能性のある一次速度定数推定値は０．０６５６（２８．１％）時−１である。本開示の一態様は、これらの同一基準を特徴とする処方物である。一実施形態では、本組成物は、約０．１〜約４０ｎｇ／ｃｍ２／時間のヒトｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスを有する。一実施形態では、本組成物は、約０．０１〜約４ｎｇ／ｃｍ２／時間のヒトｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスを有する。一実施形態では、本組成物は、約０．０１〜約４０ｎｇ／ｃｍ２／時間のヒトｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスを有する。
【０１４８】
別の実施形態では、本開示の組成物は、局所投与時にヒトにおいて定常状態で１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満のウメクリジニウム最大血漿レベルをもたらす。
【０１４９】
別の実施形態では、本開示の組成物は、局所投与時にヒトにおいて定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ（０−ｔａｕ）をもたらす。
【０１５０】
別の実施形態では、本開示の組成物は、局所投与時にヒトにおいて、１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満のウメクリジニウム最大血漿レベル、および定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満のＡＵＣ（０−ｔａｕ）をもたらす。
【０１５１】
別の実施形態では、一方の腋窩への適用後の絶対的血漿バイオアベイラビリティは、ヒトにおける適用用量の約０．１８％であり、Ｃｍａｘは１６０７ｐｃｇ／ｍＬ未満であり、ＡＵＣは２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満である。別の実施形態では、腋窩への適用後の絶対的血漿バイオアベイラビリティは、ヒトにおける適用用量の最大約２０％であり、Ｃｍａｘは１６０７ｐｃｇ／ｍｌ未満であり、ＡＵＣは２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満である。一実施形態では、一方の眼窩への適用後の絶対的血漿バイオアベイラビリティはヒトにおける適用用量の１５％未満であり、Ｃｍａｘは１６０７ｐｃｇ／ｍｌ未満であり、ＡＵＣは定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満である。一実施形態では、一方の眼窩への適用後の絶対的血漿バイオアベイラビリティは、ヒトにおける適用用量の１０％未満であり、Ｃｍａｘは１６０７ｐｃｇ／ｍｌ未満であり、ＡＵＣは定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬである。一実施形態では、一方の眼窩への適用後の絶対的血漿バイオアベイラビリティは、ヒトにおける適用用量の５％未満であり、Ｃｍａｘは１６０７ｐｃｇ／ｍｌ未満であり、ＡＵＣは定常状態で２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満である。別の実施形態では、一方の眼窩への適用後の絶対的血漿バイオアベイラビリティは、ヒトにおける適用用量の１％未満であり、Ｃｍａｘは１６０７ｐｃｇ／ｍｌ未満であり、ＡＵＣは２５４１ｈｒ＊ｐｃｇ／ｍＬ未満である。
【０１５２】
一実施形態では、一方の眼窩への適用後の絶対的血漿バイオアベイラビリティは、ヒトにおける適用用量の２０％未満である。
【０１５３】
別の実施形態では、手掌への適用後の絶対的バイオアベイラビリティは、最大５０％である。
【０１５４】
さらに別の実施形態では、臭化ウメクリジニウムの経皮送達のための局所用溶液は、局所投与後に約２０〜１００％の受容体占有率（ムスカリン性受容体の）をもたらす。
【０１５５】
本開示はまた、治療上有効な量のウメクリジニウムと薬学上許容可能な溶媒と第２の薬学的に活性な薬剤とを含んでなる局所用医薬組成物を提供する。
【０１５６】
第２の薬学的に活性な薬剤は、ホウ酸；タンニン酸；レゾルシノール；過マンガン酸カリウム；ホルムアルデヒド；グルタルアルデヒドおよびメテナミン；ルイス酸；アルミニウムおよびジルコニウムなどの金属または金属イオンの塩または錯体；５−α−レダクターゼ阻害剤；フィナステリド；フィウタミド(fiutamide)；スピロノラクトン；ノコギリヤシエキス；エプリステリド；コレスタン−３−オン；４〜１８個の炭素原子を有するモノカルボン酸および／またはジカルボン酸、そのメルカプト誘導体、その塩、またはそのエステル；ボツリヌス菌毒素；５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬、例えば、ケタンセリン、リタンセリン、ミアンセリン、メスレルギン、シプロヘプタジン、フィウオキセチン(fiuoxetine)、ミルタザピン、オランザピン、ジプラシドン；および５−ＨＴ２Ｃ受容体調節薬；または発汗抑制剤、例えば、塩化アルミニウム六水和物といった発汗過多の処置における使用に好適な薬剤である。
【０１５７】
本開示の組成物はまた、第２の治療上有効な薬剤として、創傷治癒薬、皮膚保護薬、殺菌薬または麻酔薬を単独でまたは多汗症を処置するための第２の薬剤と組み合わせてさらに含んでなり得る。
【０１５８】
合成化学
臭化ウメクリジニウムの合成はＷＯ２００５／１０４７４５の実施例８４に記載されており、この実施例８４は引用することにより本明細書の一部とされる。
【０１５９】
好適な薬学上許容可能な陰イオン、例えば、塩化物陰イオン、臭化物陰イオンまたはヨウ化物陰イオンも、２−ブロモエチルフェニルメチルエーテルまたは２−ヨードエチルフェニルメチルエーテルなどを用い、ＷＯ２００５／１０４７４５に示されるようなスキームに従って製造することができる。
【０１６０】
定義
「治療上有効な量」とは、投与時に治療効果を有するのに十分なウメクリジニウムを意味して本明細書で使用される。有効な量は、処置される特定の病態、病態の重篤度、処置期間、および組成物の具体的な成分によって異なる。発汗過多の処置のためのウメクリジニウムの有効な量は臨床技術によって決定することができる。
【０１６１】
「投与すること」および「投与」という用語は、堅実な医療行為において所望の治療効果を提供するような様式で患者に医薬組成物を送達するいずれの方法も意味して本明細書で使用される。
【０１６２】
上述のように、「体表面積」または「ＢＳＡ」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト身体の全表面積を意味する。体面積を計算するために長年をかけていくつかの異なる式が開発され、それらからは若干異なる結果が得られる。慣用される式は、１９８７年にThe New England Journal of Medicineに発表されたＭｏｓｔｅｌｌｅｒの式である。Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒの「メートル法での体表面積の簡単な計算」によれば、体表面積＝体重ｋｇ×身長ｃｍ／３６００の解の平方根。同様の計算値を出す他の式も総て本発明の範囲内に含まれ、総て医師の用量投与技術の範囲内であると考えられる。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、医薬組成物の「局所投与」は、角質層への組成物の適用、およびそこからの拡散を意味する。
【０１６４】
発汗過多の「処置」または「処置すること」という用語は、その少なくとも１つの症状の緩和、その重篤度の軽減、またはその進行の遅延、防止もしくは阻害を包含する。処置は、必ずしもその病態または障害が完全に治癒することを必要としない。本明細書において有用な医薬組成物は、病態または障害の重篤度の軽減、それに関連する症状の重篤度の軽減、患者の生活の質の向上の提供、またはその病態もしくは障害の発症の遅延、防止もしくは阻害を必要とするに過ぎない。医学および製薬分野で認識されているように、処置は、集団の全構成員において臨床有用性を有するほどの効果は必要としない。
【０１６５】
「薬学的に許容可能な」という用語は、規制当局により承認可能でこと、または薬局方もしくは動物、より詳しくはヒトでの使用に関して他の一般に認知されている指針を意味する。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、「皮膚浸透」という用語は、ウメクリジニウムの角質層から皮膚の表皮および／または真皮へのまたは体循環への拡散を意味する。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「患者」はヒト患者を含む。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、ある特定の成分を「実質的に含まない」とは、その特定の成分が約１重量％の組成物を意味する。ある特定の成分を「含まない」とは、その特定の成分が存在しない組成物を意味する。
【０１６９】
本明細書に挙げられているいずれの濃度範囲、パーセンテージ範囲または比率範囲も、特に断りのない限り、その範囲内の任意の整数およびある整数の１０分の１および１００分の１などのその分数の濃度、パーセンテージまたは比を含むものと理解されるべきである。この説明は、範囲の幅または記載されている特徴にかかわらずに当てはまるものとする。
【０１７０】
特に断りのない限り、総てのパーセンテージは、重量パーセンテージ、例えば、調製された最終組成物のｗ／ｗに基づき、総ての合計が１００重量％に相当する。
【０１７１】
「１つ("a"および"an"）は、本明細書で使用する場合、列挙された成分の「１以上」または「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。そうではないことが明示されていない限り、単数形の使用が複数形を含むことは当業者に自明である。
【０１７２】
本明細書を通して、種々の実施形態の記載が「を含んでなる」という言葉を使用しているが、いくつかの特定の場合では、実施形態は代わりに「から本質的になる」または「からなる」という言葉を用いて記載することができる。
【０１７３】
量、パーセンテージまたは割合を表す総ての数、および本明細書で使用される他の数値は、総ての場合で、「約」という用語で修飾されると理解される。
【０１７４】
ウメクリジニウムの生体プロファイル（すなわち、薬物動態（ＰＫ）／薬動力（ＰＤ））は分解生成物が無く、有効成分が皮膚の適当な層に有効な量で送達されることに依存するので、本明細書に記載されるような組成物は患者に発汗過多に対する新規な治療処置の選択肢を与える。
【０１７５】
本明細書で使用される他の用語は、それらの当技術分野での周知の意味によって定義されるものとする。
【実施例】
【０１７６】
実施例１：医薬組成物
以下の組成物を、下表に示されるように調製した。
【０１７７】
【表１】
2016525569.tif 000003
【０１７８】
処方物番号１、３、４、６および８（溶液）は、表１に示される各溶媒を撹拌しながら混合容器に加えることによって調製した。次に、ウメクリジニウムを、撹拌しながら混合容器に加え、目的の溶液処方物を得た。
【０１７９】
処方物番号２、５、７、９および１０（ゲル）は、表１に示される各溶媒を撹拌しながら混合容器に加えることによって調製した。次に、ウメクリジニウムを、撹拌しながら混合容器に加え、その後、ヒドロキシプロピルセルロースを加え、目的のゲル処方物を得た。
【０１８０】
以下のさらなる処方物もまた、ゲル化剤のレベルを変えた（０、１％、１．５％および２％のＫｌｕｃｅｌ−ＭＦ）本発明によるゲル処方物の粘度を測定するために調製した。
【０１８１】
【表２】
2016525569.tif 000004
【０１８２】
処方物番号１１（溶液）は、表２に示される各溶媒を撹拌しながら混合容器に加えることによって調製した。次に、ウメクリジニウムを、撹拌しながら混合容器に加え、目的の溶液処方物を得た。
【０１８３】
処方物番号１２、１３および１４（ゲル）は、表２に示される各溶媒を撹拌しながら混合容器に加えることによって調製した。次に、ウメクリジニウムを、撹拌しながら混合容器に加え、その後、ヒドロキシプロピルセルロースを加え、目的のゲル処方物を得た。
【０１８４】
実施例２−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験
実施例１に記載の局所用医薬組成物に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験を行い、皮膚フラックスを測定した。以下の方法を使用した。
【０１８５】
方法および材料
現地の病因で腹壁形成術下の患者から全厚ヒト皮膚を得る。回収直後に皮膚をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の入ったプラスチック容器に移し、輸送中４℃で維持する。研究室に到着したところで、皮下脂肪を皮膚サンプルから除去する。次に、全厚皮膚を高密度フォームブロック上に置き、エレクトロデルマトームを用いて厚さ５００μｍに分節する。次に、この分節皮膚をアルミホイル上に拡げ、水不透性プラスチックバックに入れる。空気を抜き、バッグを熱封止する。このサンプルを実験時まで−８０℃で保存する。従前の実験では、皮膚サンプルはこの様式で皮膚浸透物理的障壁（角質層）制限率に損傷無く、調製および保存可能なことが示されている。
【０１８６】
方法概要
拡散セルのタイプ：  フロースルーチャネル拡散セル
皮膚膜供給源：  厚さ５００μｍに分節した４名のドナー由来のヒト分節
皮膚反復：  処方物につき少なくとも１２反復で、少なくとも３名の異なる皮膚ドナー
試験品の用量：  およそＡＰＩ（塩）２２０または１００μｇ／皮膚切片に相当する１０μＬ／ｃｍ２（１０ｍｇ／ｃｍ２）
受容液：  各試験前に新たに作製し、真空下で６０分間脱気し、気泡を最小限にするために３７℃に設定した温浴中に置いたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
ポンプ流速：  １０．０μＬ／分
時点：  適用後１〜２４時間まで毎時回収
【０１８７】
拡散セルのセットアップ：
薬物送達を評価するために、自家開発したフロースルー拡散セルシステム（チャネルセル）を使用する。拡散セルをセル保温サポートに入れ、皮膚表面温度を３２±２℃に維持するために３８℃に設定した循環水浴を用いて加温する。これらのセルをタイゴンチューブでマルチチャネル蠕動ポンプに接続する。各拡散セルのアウトレットに、角壁９６ウェルプレートに直接滴下するような角度でチューブを取り付ける。冷凍庫から冷凍分節皮膚を取り出し、ベンチ上で約３０分間解凍する。レーザーブレードを用いて１×２ｃｍ片となるように皮膚切片をとり、拡散セル内のサポートリングに、角質層を上にして取り付ける。
【０１８８】
ドナーコンパートメントブロックをこの皮膚上に置き、表面積１．０ｃｍ２を露出して漏れ止め封止を提供するようにステンレス鋼バネを用いて固定する。パルスをかけて受容液を最大流速でセルに通すことにより気泡を除去する。ポンプを予め選択した流速（１０．０μＬ／分）に調整する。この拡散システムをおよそ２０分間平衡化する。漏れを示すセルは取り替える。
【０１８９】
試験品の適用：
試験品を１０μＬ／セル（１０ｍｇ／ｃｍ２）の用量で適用し、容積移送式ピペットを用いて角質層表面に均一に拡げる。ドナーチャンバーは周囲環境に対して開放したままとする。
【０１９０】
受容液のサンプリング：
受容液を適用後１〜２４時間まで（好ましくは、毎時）９６ウェルプレートに回収する。受容液のアリコート３００μｌを、ハイスループットＳＰＥ−ＭＳ／ＭＳまたはＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために９６ウェルプレートに移す。分析前に、内部標準を含有するアセトニトリルまたはメタノールのアリコートを各ウェルに加える。
【０１９１】
サンプル分析：サンプルは、ハイスループットＳＰＥ−ＭＳ／ＭＳ、またはＭＳもしくはＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０１９２】
データ分析：目に見える漏れのある拡散セルは分析から外す。アウトライアーは分析者によって判定し、ＪＭＰ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ、ｖ９．０）を用いて確認する。
【０１９３】
平均、平均の標準偏差、および標準誤差を、ＪＭＰを用いて計算する。処方物の比較のためにスチューデントのｔ検定を用いる。≦０．０５のＰ値を統計学的に有意と見なす。
【０１９４】
これらの試験の結果を表１および２、ならびに図１および８に示す。
【０１９５】
実施例３−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験（ウメクリジニウムとグリコピロレートの比較）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で、（ｉ）表１に示す２．２％臭化ウメクリジニウムを含んでなる処方物番号１、および（ｉｉ）２％臭化グリコピロレートを含んでなる比較処方物から送達された有効成分の、皮膚分布（表皮／真皮）およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚フラックスを調べる。
【０１９６】
ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚への１回限りの局所用量の臭化ウメクリジニウムまたは臭化グリコピロレートの後、６時間の時点で、グリコピロレートとウメクリジニウムのモル比（用量の違いに関して補正した後）の中央値（範囲）は、表皮で１．５（０．４〜５．８）、真皮で１．２（０．３〜４．３）であった。従って、真皮に送達されたウメクリジニウムの量は、モル用量標準化ベースで、真皮に送達されたグリコピロレートの量と同桁であった（しかしながら、平均ではやや低かった）。
【０１９７】
ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚への１回限りの局所用量の後、２４時間の時点で、グリコピロレートのｉｎ−ｖｉｔｒｏ皮膚フラックスは、用量補正後のモルベースで、ウメクリジニウムの場合よりも７．３（１．０〜６５）中央値（範囲）倍高かった。
【０１９８】
マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）は、組織切片から直接内因性および外因性化合物の空間的分布を分析するための有力かつ別種の技術として登場した[Seeley EH, Caprioli RM. MALDI imaging mass spectrometry of human tissue: method challenges and clinical perspectives.  Trends Biotechnol. 29(3), 136-143 (2011);およびSvatos A. Mass spectrometric imaging of small molecules. Trends Biotechnol. 28(8), 425-434 (2010)参照]。ＭＡＬＤＩは、内因性化合物ならびに薬物およびその代謝産物の可視化を助ける可能性を持つ、皮膚研究における有価なツールであることが示されている[Enthaler B, Trusch M, Fischer M, Rapp C, Pruns JK, Vietzke JP., MALDI imaging in human skin tissue sections: focus on various matrices and enzymes. Anal Bioanal Chem. (2013); 405(4):1159-70参照]。ヒト皮膚組織切片におけるＭＡＬＤＩイメージング：種々の基質および酵素への焦点。ＭＡＬＤＩは、皮膚層内のウメクリジニウムの定性的分布を検討するため、およびそれが真皮中を汗腺のレベルまで（深さ２ｍｍ以上）浸透するかどうかを判定するために使用する。ｅｘ  ｖｉｖｏヒト皮膚における１回限りの局所用量の後、ウメクリジニウムは皮膚内に勾配を持ち、最高濃度は角質層付近にあり、この勾配は２４時間かけて皮膚の深層へ移動したことが示された。２４時間の時点で、ウメクリジニウムは真皮のより深い区画まで浸透し、汗腺が存在する領域に蓄積した。
【０１９９】
実施例４−ウメクリジニウムとグリコピロレートのｉｎ  ｖｉｖｏ全身濃度の比較
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚フラックスは、ｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスと同じではあり得ない。すなわち、ｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスはｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚フラックスの３倍〜１０倍の間である可能性があり、おそらくは最大１００倍である。
【０２００】
１回の試験からのｉｎ  ｖｉｔｒｏデータおよび健康なボランティアに対してウメクリジニウムまたはグリコピロレートを静脈投与した後のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態データを用いた、等モル用量のウメクリジニウムとグリコピロレート後のヒト暴露のシミュレーションは、ウメクリジニウムに関する非結合（遊離）薬物の濃度のほうがグリコピロレートの場合よりも低かったことを示した。ウメクリジニウムの最悪の場合（ｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスがｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚フラックスの１００倍）およびグリコピロレートの総ての可能性のある場合を仮定したこれらのシミュレーションからの結果は、全身利用可能な非結合ウメクリジニウムが全身利用可能な非結合グリコピロレートよりも多い確率が＜０．００１％〜１１％の間であることを示した（表３）。すなわち、グリコピロレートに比べて全身利用できるウメクリジニウムが少ないものと思われる。従って、これらの化合物がムスカリン性受容体において等効力であると考えれば、ウメクリジニウム処置は、グリコピロレート処置に比べてもたらされる全身性の有害事象が少ない可能性がある。
【０２０１】
【表３】
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【０２０２】
実施例５−健康な男性被験者の腋窩または手掌に対する局所投与の［１４Ｃ］ウメクリジニウムからの全身暴露の特徴
健康なヒト被験者の腋窩または手掌に対する放射性標識処方物番号１の単回用量投与後のウメクリジニウムの薬物動態学、安全性および忍容性を特徴付けるために臨床試験を行った。
【０２０３】
いずれの化合物の皮膚拡散も、これらの２つの身体部位における角質層の既知の違いに基づけば、腋窩と手掌の間で異なると思われる。手掌の角質層の平均（ＳＤ）数は５０であり、３０〜７０層の範囲である。これに対し、胴の角質層の平均（ＳＤ）数は１３であり、５〜２１層の範囲である[Ya-Xian et al., Arch Dermatol Res 1999; 291: 555-559]。
【０２０４】
皮膚のｉｎ  ｖｉｖｏフラックスはｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚フラックスの最大２０倍と仮定すれば、処方物番号１は、腋窩皮膚では０．３３〜１２７ｎｇ／ｈ／ｃｍ２の範囲、手掌皮膚では０．０４〜４９ｎｇ／ｈ／ｃｍ２の範囲の皮膚フラックスを有すると思われる。
【０２０５】
従前の安全性試験では、１日１回、１０日間投与された０．５ｍｇ（５００ｍｃｇ）の吸入ウメクリジニウムは、ＱＴ試験中、十分な忍容性があったことが示された。従って、局所的ウメクリジニウム用量は、１日１回、１０日間投与された０．５ｍｇの吸入ウメクリジニウムに相当する全身暴露レベル（ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０τ））を超える確率は低くしつつ、最大暴露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−∞）に基づく）をもたらすことを狙いとした。
【０２０６】
この第１の皮膚試験に関しては、投与用量は、表面積４０ｃｍ２に適用される、２．２％ｗ／ｗ臭化ウメクリジニウム（１．８５％ｗ／ｗウメクリジニウム陽イオン）を含んでなる溶液１６５ｍｇであった。すなわち、局所投与される正味の量は３．０５ｍｇ（すなわち、１６５ｍｇ×１．８５％）であった。３．０５ｍｇのメクリジニウムの腋窩への投与後の全身暴露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−∞））は、１日１回、１０日間の吸入により投与される０．５ｍｇウメクリジニウムから得られる暴露（ＣｍａｘまたはＡＵＣ（０−τ））を超えないと予測された。
【０２０７】
一実施形態では、多汗症に対して局所投与される用量は、暴露が吸入ウメクリジニウム臨床プログラムからの暴露と同等以下であると予測される限り、１日１回、隔日１回、週に３回、週に２回または週に１回、体表面積の最大２０％に適用される０．０１％〜５重量％臭化ウメクリジニウム溶液の範囲であるべきである。別の実施形態では、多汗症に対して局所投与される用量は、０．０１重量％〜５重量％臭化ウメクリジニウムの範囲であるべきである。
【０２０８】
皮膚試験に関する用量計算はいくつかのキーパラメーターに基づいた：（１）処方物（ｗ／ｗ）中の活性医薬剤のパーセンテージ、例えば、２．２％ｗ／ｗ臭化ウメクリジニウムを含んでなる溶液は低刺激性であることが示されている；（２）皮膚の定常状態のｉｎ  ｖｉｖｏフラックス（皮膚からの吸収はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験と同様のゼロ次速度論に従うと仮定）；３）暴露時間；４）適用表面積；５）適用される製品の量；および６）定量限界および従前のヒト暴露に対して予測される全身濃度−時間プロファイル。
【０２０９】
腋窩のフラックス：
ウメクリジニウムの親油性（ｃＬｏｇＰ＝６．９６）のために、血漿タンパク質および他の溶質の存在が浸透を促進する付加的駆動力として働き得るｉｎ  ｖｉｖｏ条件に比べて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおける薬物の受容液への分配能には限界があり得る。従って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏフラックス値は、過小評価される可能性がある。ヒトにおいて局所適用後の暴露を評価するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚フラックス−の３倍もしくは１０倍、または可能性として１００倍というより現実的なｉｎ  ｖｉｖｏ定常状態フラックスを仮定するシミュレーションを行った。
【０２１０】
手掌のフラックス：
手掌と腋窩との角質層の数の違いを考慮し、手掌と腋窩のフラックスの違いが角質層の数の違いに比例すると仮定すると、手掌の定常状態フラックスは、腋窩のフラックスの平均で３．９分の１であると見積もられた。
【０２１１】
密封後のフラックスの変化：
密封は適用した薬物の浸透を高めるために局所投与において広く用いられる。密封条件下での全身暴露が、１．４〜１０倍の間の皮膚フラックスの上昇を仮定して予測された[Hafeez et al., Skin Pharmacol Physiol 2013; 26: 85-91]。
【０２１２】
暴露時間
十分な量のウメクリジニウムが皮膚に浸透することを確認するために、処方物を、８時間（臨床現場で処方物に対する平均予想一晩適用時間に相当）皮膚上で維持されるようにした。
【０２１３】
適用表面積
男性集団の腋窩および手掌の両方に適合するように設計された４０ｃｍ２のフリーサイズテンプレートを用いて、いずれかの側の適用部位をマークした。図２は、手掌および腋窩の測定に基づく成人男性の手掌および腋窩の分布を示す[Agarwal P. Sahu S. Indian Journal of Plastic Surgery 2010; 43: 49-53 and Cowan-Ellsberry C et al., Regul Toxicol Pharmacol 2008; 52: 46-52]。ＭｏｄｅｌＲｉｓｋを用い、男性集団の９０％の腋窩および手掌の両方に適合する表面積が６４．７ｃｍ２であると判定された。保護ドームまたは密封包帯の装着を補助するために、テンプレートの各側におよそ１ｃｍの許容を見込んだ。従って、最終的に選択された適用表面積は本試験では４０ｃｍ２であったが、臨床現場での表面積は腋窩全体および／または手掌全体である。
【０２１４】
処方物の適用量
腋窩または手掌に適用する処方物の量を決定するために、現在市販されている３タイプの消臭剤を１回の作動につき分配される処方物の量に関して評価するための自家試験を行った。図３は、１）クリック式消臭剤；２）回転つまみ式消臭剤；および３）インビジブルスティック消臭剤を用いて適用される処方物の量の個々の分布および組み合わせた分布を示す。表４に示すデータは、消臭剤により分配される処方物の平均量は１回の作動につき１６５〜５３８ｍｇの間の範囲であった。１６５ｍｇのウメクリジニウム溶液の量は、流動なく４０ｃｍ２に適当な表面積被覆率を提供するのに十分であると見なされた。
【０２１５】
【表４】
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【０２１６】
上記のキーパラメーター１）〜５）に基づき、１６５ｍｇの２．２％ｗ／ｗ臭化ウメクリジニウム（１．８５％ｗ／ｗウメクリジニウム陽イオン）溶液を、腋窩または手掌のいずれか（被験者が組み入れられたコホートに応じる）に４０ｃｍ２の表面積となるように適用した。４０ｃｍ２の表面積に適用されたウメクリジニウムの正味量の計算値は３．０５ｍｇである。
【０２１７】
定量限界に対する予測濃度
図４は、１６５ｍｇの２．２％ｗ／ｗ臭化ウメクリジニウム（１．８５％ｗ／ｗウメクリジニウム陽イオン）溶液を腋窩に表面積４０ｃｍ２で８時間皮膚投与した後のウメクリジニウムの予測薬物動態プロファイルを示す。これらの予測値は、静脈内投与からの母集団薬物動態モデルに基づき、皮膚吸収が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ定常状態皮膚フラックスの３倍、１０倍または１００倍のｉｎ  ｖｉｖｏ定常状態皮膚フラックスでゼロ次速度論に従うと仮定した。
【０２１８】
シミュレーションは濃度がおよそ１６〜４４時間（吸入投与後の３〜５ｘ終末相半減期では必ずしもない）、約０．３８ｐｇ／ｍＬの推定加速器質量分析（ＡＭＳ）定量下限（ＬＬＯＱ）を超えることを予測するが、曲線下面積、見掛けの半減期、最大濃度、およびウメクリジニウムのＴｍａｘを十分に特徴付けるということが許容可能であると思われた。
【０２１９】
ウメクリジニウムは、１日１回、最大０．５ｍｇ（ＱＴ試験で治療用量を超える用量である）の吸入後に見られる暴露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−τ））範囲にわたって十分な忍容性があった。以下の表５は、腋窩投与後のＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−∞）が、治療用量を超える０．５ｍｇの１日１回用量を吸入した後に見られるＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−τ）を超える確率を示す。これらの結果は、ＣｍａｘまたはＡＵＣ（０−τ）を超える確率は、ｉｎ  ｖｉｖｏフラックスがｉｎ  ｖｉｔｒｏフラックスの１００倍であると仮定される場合でさえ、０．１％未満であることを示す。
【０２２０】
【表５】
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【０２２１】
コホートＡおよびＢがそろったら、手掌と腋窩の間の暴露の違いが角質層の数の違いに比例すると仮定して、手掌投与（密封および非密封）後の暴露を評価するための新たなシミュレーションが行われる。４コホートの総てからデータが得られる場合、可能であれば、密封有りと無しの腋窩および手掌投与に関してｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚フラックスを計算する。
【０２２２】
試験計画
健康な男性被験者の腋窩または手掌への投与後の、局所適用臭化ウメクリジニウム溶液の薬物動態、安全性および忍容性を特徴付けるための一施設、一用量、非盲検試験を、それまでにそろった３つのコホート（Ａ、ＢおよびＤ）を用いて行う。最大４コホートを組み入れる予定であった（コホートＡ：非密封腋窩；コホートＢ：密封腋窩；コホートＣ：非密封手掌；コホートＤ：密封手掌）。各コホートで６名の被験者に投与し、試験手順を完了する予定であった。
【０２２３】
投与当日、被験者は腋窩または手掌適用の試験薬を受ける。各被験者は試験薬を一回用量だけ受け、この試験薬は試験部位に適用され、その適用部位に８時間留まる。処置中、一連の血液サンプルを採取する。各コホート後に、ＣｍａｘまたはＡＵＣの安全性カバーを超える尤度および次のコホートにおいて半減期を決定するのに十分な定量可能な濃度を得る尤度を決定するために、シミュレーションを用いた中間分析を行う。コホートＡまたはコホートＢから得られたデータに基づくシミュレーションが、非密封手掌への適用後の濃度は定量不能であることを示唆したために、コホートＤ（密封手掌）のみ用量を適用し、コホートＣ（非密封手掌）は行われない。
【０２２４】
コホートＡ、ＢおよびＣからの予備結果
非密封腋窩への投与（コホートＡ）後、８時間の適用時間の終了時に皮膚表面から回収された平均（範囲）％用量は８０．６％（７７．７〜８４．１％）であった。大多数の被験者は定量不能の血漿濃度または不完全なプロファイルを有していた。１名の被験者は投与後７２時間まで定量可能な血漿濃度を有し、その後、追跡調査の来所時、すなわち、投与後１０〜１４日目には、血漿濃度は定量不能となった。ウメクリジニウムはフリップ・フロップ薬物動態（すなわち、吸収速度関連薬物動態）を有することが知られていることから、これらの結果は、ウメクリジニウムは、一回用量の投与後少なくとも７２時間はなお吸収されるが、１０〜１４日目ではその限りでない（例えば、３〜１０日の間の吸収は知られていない）ことを示す。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）に対する時間の中央値は１３時間（範囲：１２時間〜３０時間）であった。平均（ＣＶ％）Ｃｍａｘは２．３３ｐｇ／ｍＬ（１４４％）であった。分布および消失相における定量限界以下（ＢＬＱ）の血漿濃度の量が多いために、終末相消失半減期（ｔ１／２）および０から無限大の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−∞））の計算は、大多数の被験者では可能でなかった。
【０２２５】
密封腋窩（コホートＢ）への投与後に、皮膚表面から回収された平均（範囲）％用量は７５．４％（６９．２％〜８１．７％）であった。これらのサンプルは投与後１６〜７２時間まで定量可能であり、６名中５名の被験者で十分なプロファイルが得られた。最大濃度に対する時間の中央値は１３時間（範囲：２時間〜２４時間）であった.平均（ＣＶ％）Ｃｍａｘは７．９２ｍｇ／ｍＬ（１２２％）であった。密封腋窩と非密封腋窩のＣｍａｘの比は平均９．１倍（範囲２〜３３．６倍）であった。終末排泄相の濃度の変動が大きいかまたはＢＬＱであるために、ｔ１／２およびＡＵＣ（０−∞）の計算は２名の被験者でのみ可能であった。非密封腋窩の場合、一部の被験者の血漿濃度−時間プロファイルは、その薬物は７２時間まではなお吸収されるが、処置後１０〜１４日目ではその限りでないことを示唆する。よって、１日１回の投与は必要でないと思われ、今後のシミュレーションによっては週に１回という低頻度での投与が可能であり得る。
【０２２６】
密封手掌への投与（コホートＤ）後に、皮膚表面から回収された平均（範囲）％用量は、５２．５％（４５．６％〜５９．９％）であった。定量可能な血漿濃度は見られなかった。
【０２２７】
母集団薬物動態モデル
密封腋窩への皮膚投与後のウメクリジニウム濃度−時間データを、３０分の６５ｍｃｇＩＶ注入後の濃度−時間データと統合した。統合した薬物動態データセットは、体循環コンパートメントからの一次消失と、２つの連続的吸収過程：ゼロ次過程とラグタイムをおいてその後の一次過程を伴う２コンパートメント母集団薬物動態モデル（ＰｏｐＰＫ）によって最もよく表される（図５）。推定平均（相対的標準誤差［ＲＳＥ％］）ＰｏｐＰＫモデルパラメーターを表６に示す。密封腋窩への投与後の推定絶対血漿バイオアベイラビリティは０．１９％（５５．３％）であった。全身的に利用可能であった薬物のうち９．７０％（６６．７％）がゼロ次過程で吸収された。
【０２２８】
【表６】
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【０２２９】
反復用量投与後の予測血漿濃度
ＰｏｐＰＫモデルを用い、密封腋窩への１日１回投与（ＱＤ）を１５日間反復した後（図６）または密封腋窩への週１回投与を１５週間反復した後（図７）の血漿濃度−時間プロファイルのシミュレーションを行った。シミュレーションは、１）１７０ｍｇ（±２０％ＣＶ）の１．８５％（ｗ／ｗ）処方物が各腋窩に適用された；２）処方物が男性と女性の両方に適用された；３）男性および女性の腋窩サイズはCowan-Ellsberry C et al., Regul Toxicol Pharmacol 2008; 52: 46-52に記載されるような腋窩測定に基づくと仮定して行った。表６のデータは、密封腋窩への１５回のＱＤ投与後のシミュレーション血漿濃度−時間プロファイルのノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）により決定された１５日目の薬物動態パラメーターを表す。
【０２３０】
【表７】
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【０２３１】
表８のデータは、シミュレーション血漿濃度−時間プロファイルのノンコンパートメント分析により決定された、密封腋窩への１５回の毎週の投与に従う最終投与後の薬物動態パラメーターを表す。
【０２３２】
【表８】
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【０２３３】
毎日または毎週用量のウメクリジニウム腋窩投与後の暴露が、治療用量を超える０．５ｍｇの１日１回用量を吸入した後に見られるＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−τ）を超える確率は、２．４％未満である。
【０２３４】
定常状態での皮膚投与後の真皮における予測受容体占有率
真皮における受容体占有率％を推定するために、半機械的シミュレーションモデルを構築する。１つの方法は、「真皮」コンパートメント、体循環コンパートメントからの一次消失と皮膚表面から真皮へのゼロ次吸収速度を伴う、全身性体循環および末梢コンパートメントからなるシミュレーションモデルを使用することである。真皮内での毛細血管への拡散速度は、組織内での小分子の拡散速度（０．１６２ｃｍ／ｈ）、および毛細血管までの平均距離（約３７．５μｍであると仮定）に基づいて計算される。受容体占有率は受容体−薬物オン／オフ速度およびＫｉ（０．０６２ｎＭ）により決定された比率を用いてモデル化される。
【０２３５】
シミュレーション結果は、定常状態での皮膚における受容体占有率％が２０〜１００％であると予測すると思われる。
【０２３６】
本明細書に引用される、限定されるものではないが、特許および特許出願を含む総ての刊行物は、各個の刊行物が、全内容が示されるかのうように引用することにより本明細書の一部とされることが具体的かつ個々に示された場合と同様に、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０２３７】
上記の説明は、本開示を、その好ましい実施形態を含め、十分に開示する。本明細書に具体的に開示される実施形態の改変および改良も以下の特許請求の範囲内にある。それ以上詳細に述べなくとも、当業者ならば以上の説明を用いて本開示を最大限に利用することができると考えられる。よって、本明細書の実施例は単に例であって本開示の範囲を何ら限定しないと解釈されるべきである。排他的所有権または特権が特許請求される本開示の実施形態は以下に定義される。
【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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