(57)【要約】  Ｂｕｂ１キナーゼ阻害剤である式（Ｉ）の化合物、その製造方法、および医薬としての使用。    【化１】2016514718.tif 000105
2016514718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016514718.tif 000095
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル，１−６Ｃ−ハロアルコキシ、または１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、またはヘテロアリール（シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、または１−４Ｃ−ハロアルコキシで１回以上、独立して置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ２、Ｒ３（Ｒ４）ｎの２つは、互いにオルト位に位置するときは、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、そして更なる２重結合を含んでいてもよく、および／またはオキソ（＝Ｏ）基および／または１−４Ｃアルキル基で置換されていてもよい、５員、６員、または７員の複素環を形成してもよく、
ｎは、０，１，２、または３であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）下記（ｄ１）〜（ｄ１１）で１回以上独立して置換されていてもよい１−６Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
（ｄ９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化２】
2016514718.tif 000096
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で１回以上置換されていてもよい−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ９で独立して１回以上置換されていてもよい−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、または
（ｋ）
【化３】
2016514718.tif 000097
（式中、＊は、結合位置である）であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）以下の（ｂ１）〜（ｂ１２）から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−ｙｌ、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、水素、１−４Ｃ−アルキル、および２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして１〜２個のフッ素原子または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル，１−３Ｃ−ハロアルコキシ、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）下記で独立して１回以上置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化４】
2016514718.tif 000098
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル，２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル，１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で１回以上置換されていてもよい−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ９で独立して１回以上置換されていてもよい−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、または
（ｋ）
【化５】
2016514718.tif 000099
（式中、＊印は、結合位置である）であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、または２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして１〜２個のフッ素原子または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成する］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル，１−３Ｃ−ハロアルコキシ、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）下記で独立して１回以上置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化６】
2016514718.tif 000100
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、または
（ｋ）
【化７】
2016514718.tif 000101
（式中、＊印は、結合位置である）であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、または２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、独立して水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；または
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、―（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、または２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、水素である］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、独立して水素、フッ素、１−３Ｃ−アルキル、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記（ｂ１）〜（ｂ１２）から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、―（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上、置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、水素である］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、独立して水素、フッ素、プロピル、メトキシ、またはエトキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）メトキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシメチル、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素またはメチルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項７】
下記化合物からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【表１】
2016514718.tif 000102
2016514718.tif 000103
2016514718.tif 000104
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項８】
疾患の処置または予防のための、請求項１から７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
前記疾患が過剰増殖性疾患および／または細胞死の誘導に応答性の障害である、請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
前記の過剰増殖性疾患および／または細胞死の誘導に応答性の障害が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である、請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
前記腫瘍が子宮頚部腫瘍および／またはその転移である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つの薬学的に許容される助剤と共に、請求項１から７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移の処置のための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１つ以上の第１活性成分、ならびに化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１つ以上の第２活性成分を含む組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリール置換インダゾール化合物、その製造方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も基本的な特徴の１つは、慢性的な増殖を維持する能力であり、それに対して、正常な組織においては、細胞周期の開始および進行は、細胞数の恒常性および正常な組織の機能の維持を確実にするために、厳格に制御されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの１つとして強調されている［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １００，５７，２０００；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １４４，６４６，２０１１］。
【０００３】
真核細胞の分裂周期（または、細胞周期）は、制御および調和された一連の事象を介する、ゲノムの複製およびゲノムの娘細胞への分配を確実にする。細胞周期は、次の４つの連続する段階に分けられる：
１．Ｇ１期は、ＤＮＡ複製の前の時期であって、このＧ１期で細胞は成長し、外部刺激に対して敏感である；
２．Ｓ期において、細胞はそのＤＮＡを複製する；そして
３．Ｇ２期において、有糸分裂へ入るための準備がなされる；
４．有糸分裂期（Ｍ期）において、複製された染色体は、微小管から形成された紡錘装置に支持されて分離し、２個の娘細胞への細胞分裂が完成する。
【０００４】
染色体を娘細胞に正確に分配するのに必要な極めて高い厳密性を確実にするために、細胞周期の進行は、厳格に規制され、制御されている。細胞周期の進行に必要な酵素群は、正確な時点で活性化されなければならず、そして、さらに、対応する期を通過した直後に再び不活性化されなければならない。対応する制御ポイント（「チェックポイント」）は、ＤＮＡの損傷が検出された場合、または、ＤＮＡの複製もしくは紡錘装置の作成が完結していない場合には、細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイントまたは紡錘体形成チェックポイントとしても知られている）は、複製された染色体の動原体（微小管に対する結合部位）へ、紡錘装置の微小管が正確に結合することを制御する。有糸分裂チェックポイントは、結合されていない動原体が存在している限り活性を有し、そして、待機シグナルを生成して、各動原体が紡錘体極に確実に結合し、また結合におけるエラーを是正するための時間を分裂細胞に与える。かくして、有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が結合していない染色体または誤って結合している染色体を有したまま細胞分裂することを阻止している［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７８６，２４，２００８；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，３７９，２００７］。ひとたび全ての動原体に有糸分裂紡錘体極が正しい二極性（アンフィテリック）様式で結合すれば、そのチェックポイントは満たされて、その細胞は分裂後期に入り、有糸分裂が進行する。
【０００５】
有糸分裂チェックポイントは、多くの種類の必須タンパク質の複雑なネットワークによって確立され、そのようなネットワークとしては、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３）およびＢｕｂ（ベンズイミダゾールによって阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３）ファミリー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに、別の成分のメンバーなどがあり［Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３６，１４１，２０１０の中で概説されている］、これらのうちの多くは、増殖性の細胞（例えば、癌細胞）および組織において過剰発現されている［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，４０５，２００６］。満たされていない有糸分裂チェックポイントの主要な機能は、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性な状態に維持することである。そのチェックポイントが満たされると直ぐに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼは、サイクリンＢおよびセキュリンをタンパク質分解の標的とすることで、対染色体の分離をもたらし、有糸分裂から脱出する。
【０００６】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性化変異は、酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの細胞を微小管不安定化薬剤で処理した際、有糸分裂の進行が遅延することを妨げ、このことから、Ｂｕｂ１が有糸分裂チェックポイントタンパク質であることが確認された［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４，８２８２，１９９４］。最近の多くの刊行物は、Ｂｕｂ１が有糸分裂に際して多くの役割を果たしているという証拠を提供しており、このことはＥｌｏｗｅ［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３１，３０８５，２０１１］によって概説されている。特に、Ｂｕｂ１は、２倍染色体の動原体に結合する最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質のうちの１つであり、そして、おそらく、有糸分裂チェックポイント複合体を構成するための骨格タンパク質としての役割を果たす。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１は、タンパク質シュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在化させて、対染色体の早期分離を防止する［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，１７２，２０１０］。さらに、シュゴシンタンパク質は、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と一緒に、染色体パッセンジャー複合体（これは、タンパク質サバイビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを含む）に対する結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、有糸分裂チェックポイント機構内の張力センサーと考えられ、シンテリック結合（姉妹動原体が両方とも１つの紡錘体極に結合している）またはメロテリック結合（１つの動原体が２つの紡錘体極に結合している）などの誤って形成された微小管−動原体結合を解消する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７５，４１９，２０１０］。最近のデータは、Ｂｕｂ１キナーゼによるＴｈｒ１２１におけるヒストンＨ２Ａのリン酸化が、結合の誤りを正すチェックポイントを満たすためにオーロラＢキナーゼを局在化するのに十分であることを示唆している［Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９，９３１−９４９，２０１２］。
【０００７】
不完全な有糸分裂チェックポイントの機能は、異数性および腫瘍形成と関連付けられてきた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７，１０１０３，２００７；Ｋｉｎｇ  ＲＷ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，４，２００８］。それに対して、有糸分裂チェックポイントを完全に阻害することは、腫瘍細胞において、重度の染色体誤分離をもたらし、アポトーシスを誘発すると認識されてきた［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５，７７３，２００５；Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，１５９，２００６；Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，１６２，２００７］。したがって、有糸分裂チェックポイント（例えば、Ｂｕｂ１キナーゼ）の構成成分を薬理学的に阻害することによる有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫、肉腫、白血病、および、リンパ性悪性疾患、または、制御されない細胞増殖を伴う別の疾患を包含する増殖性疾患を治療するための新しいアプローチを意味する。
【０００８】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【０００９】
ビンカアルカロイド類、タキサン類またはエポチロン類などの確立された抗有糸分裂剤は、有糸分裂チェックポイントを活性化し、微小管動態を安定化または脱安定化することにより、有糸分裂を停止させる。この有糸分裂の停止は、２つの娘細胞を形成するための２倍染色体が分離するのを妨げる。有糸分裂の長期にわたる停止は、細胞質分裂することなく細胞の有糸分裂を強制的に終了させるか（有糸分裂スリップまたは有糸分裂順応）、または、有糸分裂異常を引き起こし、細胞死に至らしめる［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ７，６３７，２００４］。それに反して、Ｂｕｂ１の阻害剤は、有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能を妨げ、最終的には、重度の染色体誤分離をもたらし、アポトーシスおよび細胞死を誘発する。
【００１０】
これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、ヒトなどの温血動物における、例えば癌、炎症、関節炎、ウィルス性疾患、心血管疾患または真菌疾患などの、亢進された未制御の増殖性細胞過程が関与する増殖性障害の処置に治療的価値があることを示唆する。
【００１１】
国際公開第２０１３／０５０４３８号、同第２０１３／０９２５１２号，同第２０１３／１６７６９８号は、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害剤である、置換ベンジルインダゾール類、置換ベンジルピラゾール類、およびベンジルシクロアルキルピラゾール類をそれぞれ開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０５０４３８号
【特許文献２】国際公開第２０１３／０９２５１２号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１６７６９８号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １００，５７，２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １４４，６４６，２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７８６，２４，２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，３７９，２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３６，１４１，２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，４０５，２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４，８２８２，１９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３１，３０８５，２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，１７２，２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７５，４１９，２０１０
【非特許文献１１】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７，１０１０３，２００７
【非特許文献１２】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，４，２００８
【非特許文献１３】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５，７７３，２００５
【非特許文献１４】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，１５９，２００６
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，１６２，２００７
【非特許文献１６】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ７，６３７，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ヒトまたは動物の身体の種々の器官の組織における制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される特に癌疾患は、十分な薬物療法が既に存在するという点において制御されている疾患であるとは未だ考えられていないという事実から、好ましくは新規標的を阻害し、新規治療選択肢を提供する、更なる新規の治療的に有用な薬物に対する強い要望がある（例えば、改善された薬理学的特性を有する薬物）。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との併用のいずれかにより、治療選択肢を補完する価値ある化合物である。
【００１６】
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2016514718.tif 000003
【００１７】
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル，１−６Ｃ−ハロアルコキシまたは１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、またはヘテロアリール（シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキルまたは１−４Ｃ−ハロアルコキシで１回以上独立して置換されていてもよい）であり、
ここで、Ｒ２、Ｒ３（Ｒ４）ｎの２つは、互いにオルト位に位置するときは、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子および必要に応じて更なる２重結合を含んでいてもよい、および／またはオキソ（＝Ｏ）基および／または１−４Ｃアルキル基で置換されていてもよい、５員、６員、または７員の複素環を形成してもよく、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記で１回以上独立して置換されていてもよい１−６Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化２】
2016514718.tif 000004
【００１８】
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で１回以上置換されていてもよい−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ９で独立して１回以上置換されていてもよい−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、または
（ｋ）
【化３】
2016514718.tif 000005
【００１９】
（式中、＊は、結合位置である）であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）以下のから選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、および２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルから選択されるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよく、１〜２個のフッ素原子または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよく、オキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成する］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２０】
第１の態様の変形によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2016514718.tif 000006
【００２１】
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル，１−６Ｃ−ハロアルコキシまたは１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、またはシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキルもしくは１−４Ｃ−ハロアルコキシで独立して一回以上置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ２、Ｒ３（Ｒ４）ｎの２つが、互いにオルト位に位置するときは、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、更なる２重結合を含んでもよい、および／またはオキソ（＝Ｏ）基および／または１−４Ｃアルキル基で置換されていてもよい、５員、６員、または７員環の複素環を形成してもよく、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記（ｄ１）〜（ｄ１１）で独立して１回以上置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化５】
2016514718.tif 000007
【００２２】
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−６Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）
であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃヒドロキシアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル，２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル，１−６Ｃ−アルコキシ、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル），ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で１回以上、独立して置換されていてもよい−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ９で独立して１回以上置換されていてもよい−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＣＯ）−ヘテロシクリル、または
（ｋ）
【化６】
2016514718.tif 000008
【００２３】
（式中、＊印は、結合位置である）
であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、または２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよく、そして１〜２個のフッ素原子またはＣ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよく、そしてオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成する］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２４】
第２の態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル，１−３Ｃ−ハロアルコキシ、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記で独立して１回以上、置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化７】
2016514718.tif 000009
【００２５】
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）
であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル，２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル，１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル），ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で１回以上、置換されていてもよい−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で独立して１回以上置換されていてもよい−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＣＯ）−ヘテロシクリル，または
（ｋ）
【化８】
2016514718.tif 000010
【００２６】
（式中、＊印は、結合位置である）
であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上、置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、もしくは２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして１〜２個のフッ素原子または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｃ（０）ＯＲ９であるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよく、そしてオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成する］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、前記互変異性体、もしくは前記立体異性体の塩に関する。
【００２７】
第２の態様の変形によれば、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル，１−３Ｃ−ハロアルコキシ、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記で独立して１回以上、置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化９】
2016514718.tif 000011
【００２８】
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）
であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル，２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル，１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で１回以上置換されていてもよい−ＣＨ２−ヘテロアリール、
（ｆ）フェニル環がハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ９で独立して１回以上置換されていてもよい−ベンジル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＣＯ）−ヘテロシクリル、または
（ｋ）
【化１０】
2016514718.tif 000012
【００２９】
（式中、＊印は、結合位置である）
であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、もしくは２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよく、１〜２個のフッ素原子または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてオキソ基（＝Ｏ）で置換されていてもよい４〜６員複素環を形成する］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３０】
第３の態様によれば、本発明は、上述の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記で独立して１回以上置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化１１】
2016514718.tif 000013
【００３１】
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）
であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、または
（ｋ）
【化１２】
2016514718.tif 000014
【００３２】
（式中、＊印は、結合位置である）
であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、または２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたは１−３Ｃアルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）下記で独立して１回以上置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ：
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ６）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール、
（ｅ）
【化１３】
2016514718.tif 000015
【００３４】
（式中、＊印は、結合位置である）、
（ｆ）３−７Ｃ−シクロアルコキシ、
（ｇ）１−３Ｃ−ハロアルコキシ、
（ｈ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｉ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、または
（ｋ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）
であり、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、または
（ｋ）
【化１４】
2016514718.tif 000016
【００３５】
（式中、＊印は、結合位置である）
であり、
Ｒ８は、
（ａ）
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、または２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ９である］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、前記互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３６】
第４の態様によれば、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、独立して水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、―（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上、置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、または２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、水素である］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３７】
更なる態様によれば、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、独立して水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３は、水素である］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３８】
第５の態様の変形によれば、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、独立して水素、フッ素、１−３Ｃ−アルキル、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、
（ｂ１０）１，２，４−トリアジン−３−イル、
（ｂ１１）１，２，４−トリアジン−５−イル、
（ｂ１２）１，２，４−トリアジン−６−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、エトキシメチル−、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上、置換されていてもよく、
Ｒ９は、
（ａ）水素、または
（ｂ）１−４Ｃ−アルキル
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素または１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、水素である］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３９】
別の態様によれば、本発明は請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、独立して水素、フッ素、１−３Ｃ−アルキル、または１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）１−３Ｃ−アルコキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ１）ピリジン−２−イル、
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ４）ピリダジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ６）ピリミジン−２−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ８）ピリミジン−５−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、―（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上、置換されていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３は、水素である］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００４０】
第６の態様によれば、請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、独立して水素、フッ素、プロピル、メトキシ、またはエトキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）メトキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ３）ピラジン−２−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、および
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシメチル、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１で独立して１回以上置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して水素またはメチルである］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００４１】
更なる態様によれば、本発明は請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素またはフッ素であり、
Ｒ４は、独立して水素、フッ素、プロピル、メトキシ、またはエトキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）メトキシ
であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、
（ａ）１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルから選択される５員ヘテロアリール、
（ｂ）下記から選択される６員ヘテロアリール：
（ｂ２）ピリジン−３−イル、
（ｂ５）ピリダジン−４−イル、
（ｂ７）ピリミジン−４−イル、
（ｂ９）１，３，５−トリアジン−２−イル、または
（ｃ）フェニル
であり、
ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、エトキシメチル、またはＮＨ２で独立して１回以上置換されていてもよい］
の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００４２】
さらに別の態様では、上記の式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：
【表１】
2016514718.tif 000017
2016514718.tif 000018
2016514718.tif 000019
【００４３】
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【００４４】
本発明の１つの態様では、上記の式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：
【表２】
2016514718.tif 000020
2016514718.tif 000021
2016514718.tif 000022
【００４５】
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【００４６】
本発明の一態様は、請求項７に記載する表題の名前およびその構造ならびに実施例化合物において特に開示された全ての残基の下位組み合わせにより特徴付けられる実施例に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、その合成に使用するための中間体である。
【００４８】
本発明の別の態様は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を製造するための本明細書に記載の中間体または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体の塩に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ｒ１が水素、ハロゲン、または１−３Ｃ−アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ１が水素である、請求項１、２、３、４、５または６に記載された式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の更なる態様は、Ｒ２／Ｒ３が互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、または１−６Ｃアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の更なる態様は、Ｒ２および／またはＲ３が互いに独立して、水素またはハロゲン、好ましくは、フッ素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、Ｒ２および／またはＲ３がハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素、好ましくは、フッ素または塩素、より好ましくはフッ素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の更なる態様は、Ｒ２およびＲ３が異なる、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の別の態様は、Ｒ４が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、Ｒ４がシアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、または１−４Ｃ−ハロアルコキシで１回以上、独立して置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、Ｒ２、Ｒ３（Ｒ４）ｎの２つが、互いにオルト位に位置するときは、それにより、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になって、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、そして更に２重結合を含んでいてもよく、および／またはオキソ基（＝Ｏ）もしくはアルキル基で置換されていてもよい、５員、６員、または７員の複素環を形成し得る、式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明の別の態様は、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明の別の態様は、Ｒ４が水素、ハロゲン、１−６Ｃ−アルキル、または１−６Ｃ−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明の別の態様は、Ｒ４が水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキル、または１−３Ｃ−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、Ｒ４が水素、ハロゲン、または１−６Ｃ−アルコキシ、好ましくは水素、フッ素、プロピルメトキシまたはエトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
上記態様の別の実施形態において、本発明は、ｎが０または１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
本発明の別の態様は、Ｒ６が
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｄ）１−６Ｃアルコキシ
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明の別の態様は、Ｒ６が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明の別の態様は、Ｒ８が５員ヘテロアリール基であり、好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、または１，２，３−トリアゾリル）からなる群から選択され、より好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群から選択され、これらはメチル、エチル、アミノ、または−（ＣＨ２）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、
（ａ）好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される５員ヘテロアリール、
（ｂ）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリール、または
（ｃ）フェニル
である、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、
（ａ）好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される５員ヘテロアリール、
（ｂ）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、および１，２，４−トリアジン−６−イルから選択される６員ヘテロアリール、または
（ｃ）フェニル
である、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、
（ａ）好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される５員ヘテロアリール、または（ｂ）次の（ｂ１）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリール
である、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールは、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、
（ａ）好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される５員ヘテロアリール、または（ｂ）次の（ｂ１）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、および１，２，４−トリアジン−６−イルから選択される６員ヘテロアリール
である、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールは、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい。
【００７２】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、
（ａ）好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される５員ヘテロアリール、または
（ｂ）ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリール
である、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールは、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい。
【００７３】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、
（ａ）好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される５員ヘテロアリール、または
（ｂ）ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリール、または
フェニル
である、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＨ２で独立して１回以上置換されていてもよい。
【００７４】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、
（ａ）好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，２−チアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される５員ヘテロアリール、
（ｂ）ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリール、または
フェニル
である、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、前記５員ヘテロアリールまたは前記６員ヘテロアリールまたは前記フェニルは、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＨ２で独立して１回以上置換されていてもよい。
【００７５】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであって、２〜３個の窒素原子を含み、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであって、２〜３個の窒素原子を含み、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上、置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、フッ素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１で独立して１回以上置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、フッ素またはヒドロキシで独立して１回以上置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、特にＳまたはＮ原子から選択される２〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であって、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、特にＳまたはＮ原子から選択される２〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であって、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基、特にＳまたはＮ原子から選択される２〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であって、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、２〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基であって、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、２〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基であって、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、２〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基であって、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、少なくとも２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基であって、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、少なくとも２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基であって、フッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、または１，３，５−トリアジン−２−イルであって、それぞれがフッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、または１，３，５−トリアジン−２−イルであって、それぞれがフッ素、ヒドロキシ、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリールであって、前記６員ヘテロアリールは、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリールであって、前記６員ヘテロアリールは、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリールであって、前記６員ヘテロアリールは、１−３Ｃ−アルキル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
本発明の別の態様は、Ｒ８が、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、および１，３，５−トリアジン−２−イルから選択される６員ヘテロアリールであって、前記６員ヘテロアリールは、１−３Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）−、エトキシメチル、−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、またはＮＲ１２Ｒ１３で独立して１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
本発明の別の態様は、Ｒ９が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
本発明のさらに別の態様は、ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
【０１００】
本発明の別の態様は、ｎが０または１である式（Ｉ）の化合物である。
【０１０１】
本発明の別の態様は、Ｒ１２、Ｒ１３が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＣＨＯ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で１回以上置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
本発明の別の態様は、Ｒ１２、Ｒ１３が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
本発明の別の態様は、Ｒ１０／Ｒ１１が互いに独立して水素、または−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（−６Ｃ）−アルキル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
本発明の別の態様は、Ｒ１０／Ｒ１１が互いに独立して水素、１−４Ｃ−アルキル、好ましくはＨおよびメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０５】
本発明の別の態様は、Ｒ１０／Ｒ１１が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０６】
本発明の別の態様は、ＴがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
本発明の別の態様は、ＴがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
本発明の別の態様は、ＶがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
本発明の別の態様は、ＶがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、ＹがＣＲ６である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１１】
本発明の別の態様は、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１２】
本発明の更なる態様は、塩として存在する、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
なお、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様の範囲内での任意のサブコンビネーションに関係することが理解される。
【０１１４】
より具体的には、本発明は、本明細書の下記実施例の項に開示されている一般式（Ｉ）の化合物を保護する。
【０１１５】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を保護し、前記方法は本明細書の実験の項で説明した工程を含む。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、特許請求の範囲のセクションに開示される請求項に記載の化合物であって、ここで、定義は、以下に開示された、または具体的に開示された例示化合物の残基およびそのサブコンビネーションなどの好ましいまたはより好ましい定義に応じて限定される。
【０１１７】
定義
本明細書で、置換されていてもよいと記載されている構成要素は、特記されない限り、任意の可能な位置で１回以上、互いに独立して置換されていてもよい。任意の可変基がいずれかの構成要素で１回を超えて存在するとき、それぞれの定義は独立している。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｔ、Ｖおよび／またはＹが、式（Ｉ）の任意の化合物に対して複数回存在する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｔ、ＶおよびＹのそれぞれの定義は独立している。
【０１１８】
例えば、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）−（３−７Ｃ−シクロアルキル）などの要素が一個を超える部分から成る場合には、可能な置換基の位置は、これらの部分のあらゆる適切な位置を取り得る。要素の先頭のハイフンは、分子の残りへの結合位置を示す。環が置換される場合、該置換基は環の任意の適切な位置に存在でき、適切であれば、環窒素原子上にも存在できる。
【０１１９】
用語「含む」は、本明細書で使用するとき、「から成る」を含む。
【０１２０】
明細書で「上記のとおり」または「上記」と記載したとき、本明細書中でそれ以前になされている全ての開示を指称する。
【０１２１】
本発明で言う「適切な」は、当業者の知識の範囲内の方法により化学的に可能であることを意味する。
【０１２２】
「１−６Ｃ−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、好ましくは１〜４個の炭素原子（１−４Ｃ−アルキル）、より好ましくは１〜３個の炭素原子（１−３Ｃ−アルキル）である。本明細書で記載される、これと異なる数の炭素原子を有する他のアルキル構成部分は、その鎖の異なる長さを考慮に入れて、上記に従って定義される。通常「アルキレン」基と定義する、２個の他の構成部分の間の架橋基としてのアルキル鎖を含む構成部分は、好ましい鎖長を含み上記のアルキルについての定義に準じて定義され、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンを含む。
【０１２３】
「２−６Ｃ−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、特に２〜３個の炭素原子（「２〜３Ｃ−アルケニル」を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。その例は、ブタ−２−エニル基、ブタ−３−エニル（ホモアリル）基、プロパ−１−エニル基、プロパ−２−エニル（アリル）基およびエテニル（ビニル）基である。
【０１２４】
「２−６Ｃ−アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子（「２〜３Ｃ−アルキニル」を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基である。その例としては、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニル、または３，３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニル、またはプロパ−２−イニルである。
【０１２５】
本発明で言う「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは、本発明の言う「ハロゲン」は塩素またはフッ素である。
【０１２６】
「１−６Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。その例は、クロロメチルまたは２−ブロモエチルであり、好ましくは１〜４個の炭素原子（１−４Ｃ−ハロアルキル）であり、より好ましくは１〜３個の炭素原子（１−３Ｃ−ハロアルキル）である。部分的または完全にフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキル基に関して、その例としては、部分的または完全にフッ素化された、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルが挙げられ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルが好ましい。全ての可能な部分的または完全にフッ素化された１−６Ｃ−アルキル基は、用語「１−６Ｃ−ハロアルキル」に包含されるとみなされる。
【０１２７】
「１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル」、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する「１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル」である。その例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルが挙げられる。
【０１２８】
「１−６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子に加えて、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子（１−４Ｃ−アルコキシ）、より好ましくは１〜３個の炭素原子（１−３Ｃ−アルコキシ）を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を言う。挙げられるその例としては、ヘキソキシ基、ペントキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基およびメトキシ基であり、好ましいのはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。アルコキシ基が置換されている場合は、（ｄ１）〜（ｄ１１）で定義されたこれらの置換基が、化学的に適切であるアルコキシ基の任意の炭素原子に位置することができる。
【０１２９】
「１−６Ｃ−ハロアルコキシ」は、酸素原子に加えて、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子（１−４Ｃ−ハロアルコキシ）、より好ましくは１〜３個の炭素原子（１−３Ｃ−ハロアルコキシ）を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を言う。その例としては、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０１３０】
「３−７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを意味する。
【０１３１】
「３−７Ｃ−シクロアルキルオキシ」は、酸素原子の他に、３−７Ｃ−シクロアルキル基を含む基を表す。挙げられる例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、またはシクロヘプチルオキシ基である。
【０１３２】
「３−７Ｃ−ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式、より好ましくは単環式の非芳香族複素環基を表し、これらは４〜１０個、好ましくは４〜７個、より好ましくは５〜６個の環原子、および１個、２個または３個、好ましくは１個または２個のヘテロ原子および／またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から成る系列から独立して選択されヘテロ基を含む。ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和であってもよく、特に明記しない限り、同一または異なって１回または複数回、置換されていてもよく、置換基としては、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または（＝Ｏ）から選択され、ここで、前記１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシ基でさらに置換されていてもよく、また、二重結合した酸素原子は、任意の適切な位置においてヘテロシクリル環の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成することができる。特に好ましい複素環基は、４員〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル基であって、Ｏ、ＮおよびＳから成る系列から最大２個までのヘテロ原子を有し、より好ましくは５〜６員のヘテロシクリル基である。例示として好ましいのは、以下のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチンジニル、３−フルオロアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４’−ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニルを挙げることができる。
【０１３３】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、複素環に含まれるその窒素原子を介して残りの分子に結合している複素環基を表す。
【０１３４】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の５員または６員の芳香族複素環、またはこれらに限定されることなく、縮合二環式の芳香族基を表し、これらは５員のヘテロアリール基のフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１、２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル）およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリル）、ならびに６員のヘテロアリール基のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル、ならびに縮合環系として例えばフタリジル−、チオフタリジル−、インドリル−、イソインドリル−、ジヒドロインドリル−、ジヒドロイソインドリル−、インダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンズイミダゾリル−、ベンゾキサジノニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、キナゾリニル−、キノキサニリル−、シノリニル−、フタラジニル−、１，７−または１，８−ナフチリジニル−、クマリニル−、イソクマリニル−、インドリジニル−、イソベンゾフラニル−、アザインドリル−、アザイソインドリル−、フラノピリジル−、フラノピリミジニル−、フラノピラジニル−、フラノピリダジニル−など、好適な縮合環系としてインダゾリルを含む。好ましい５員または６員のヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましい５員または６員のヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルまたはピリダジン−３−イルである。
【０１３５】
用語「５員ヘテロアリール」は、単環式の５員の芳香族複素環を表し、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１、２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル）およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリル）基を含むが、これらに限定されることはない。
【０１３６】
明細書または特許請求の範囲で使用される名前についての疑問の場合には、実験の部で開示されている構造式により決めるものとする。
【０１３７】
一般的に、そして特に断らない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの非限定例として、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イル、およびピリジン−４−イレンを含む；あるいは用語チエニルまたはチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【０１３８】
本明細書で言及されるヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基、または複素環基は、特に断りのない限り、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素または環窒素原子において、それらの所定の置換基または親分子基によって置換されていてもよい。同様に、任意のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、化学的に適切であれば任意の適切な原子を介して分子の残りに結合することが可能であることが理解される。特に断りのない限り、本明細書に記載の不飽和原子価を有するヘテロアリール環またはヘテロアリーレン環の任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために１個または複数の水素原子を有すると想定される。特に断りのない限り、四級化アミノ型またはイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を含む環は、好ましくは、前記の置換基または親分子基によって、これらのアミノ型またはイミノ型の環窒素原子上で四級化されていないのが好ましい。
【０１３９】
ＮＲ１２Ｒ１３基は、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を含む。−ＮＲ１２Ｒ１３の場合、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮからなる群から選択されるさらなる１つのヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の複素環を形成するとき、用語「複素環」は、上記に定義されている。特に好ましいのは、モルホリニルである。
【０１４０】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。Ｒ１０またはＲ１１が水素でない場合、それらは、ヒドロキシで置換されていてもよい。
【０１４１】
−ＮＲ１２Ｒ１３の場合、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜６員の複素環を形成するとき、用語「複素環」は、上記に定義されており、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１に対すると同様に使用することができる。
【０１４２】
Ｃ（Ｏ）ＯＲ９基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５Ｈ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１３が挙げられ；Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）に関しては、該アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよく、そして置換されていてもよい。
【０１４３】
本発明の化合物の性質に関して、用語「薬物動態プロファイル」は、適切な実験により測定される透過性、バイオアベイラビリティ、曝露および薬理学的効果の時間または強度などの薬力学的パラメータを含む、個々のパラメータまたはこれらの組み合わせを意味する。薬物動態プロファイルが改善された化合物は、例えば同じ効果を達成するために低用量で使用でき、長い作用時間を達成でき、あるいは両方の効果の組み合わせを達成できる。
【０１４４】
本発明の化合物の塩類は、全ての無機および有機酸付加塩類ならびに塩基類との塩類を、特に全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類ならびに塩基類との塩類、特薬学で慣用されている、全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類ならびに塩基類との塩類を含む。
【０１４５】
本発明の一つの態様は、本発明の化合物の塩類であって、全ての無機および有機酸付加塩類、特に全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類、特に薬学で慣用の全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩類を含む。本発明の他の態様は、ジカルボン酸類またはトリカルボン酸類との塩類である。
【０１４６】
酸付加塩類の例としては、塩酸塩類、臭化水素酸塩類、リン酸塩類、硝酸塩類、硫酸塩類、スルファミン酸塩類、ギ酸塩類、酢酸塩類、プロピオン酸塩類、クエン酸塩類、Ｄ−グルコン酸塩類、安息香酸塩類、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸塩類、酪酸塩類、サリチル酸塩類、スルホサリチル酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類、ラウリン酸塩類、リンゴ酸塩類、フマル酸塩類、コハク酸塩類、シュウ酸塩類、マロン酸塩類、ピルビン酸塩類、アセト酢酸塩類、酒石酸塩類、ステアリン酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、トルエンスルホン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、トリフルオロメタンスルホン酸塩類、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、ナフタレンジスルホン酸塩類およびトリフルオロ酢酸塩類を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
塩基類との塩類の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩（例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジウム塩などのＮＨ３または１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン類から誘導されてもよい塩類）を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
塩類は水不溶性塩類および特に水溶性塩類を含む。
【０１４９】
本明細書において、特に実験の項における本発明の中間体および実施例化合物の合成のために、化合物が、対応する塩基もしくは酸との塩の形態として記載されているときは、該塩形態の正確な化学量論的組成は、それぞれの製造および／または精製の工程により得られるので、ほとんどの場合、不明である。
【０１５０】
特に断りのない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、または、例えば「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名または構造式に対する接尾辞は、化学量論的な仕様ではなく、単に塩形態として理解されるべきである。
【０１５１】
このことは、説明された製造および／または精製プロセスによって、（定義されている場合）未知の化学量論的組成を有する水和物などの溶媒和物として、合成中間体または実施例化合物もしくはそれらの塩が得られる場合にも同様に適用される。
【０１５２】
当業者によると、本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩類は、例えば、結晶形態で単離されたとき、種々の量の溶媒を含み得る。したがって、本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物および特に全ての水和物ならびに本発明の式（Ｉ）の化合物の塩類の全ての溶媒和物および特に全ての水和物である。
【０１５３】
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせ、またはキット・オブ・パーツとして示すことが可能である。
【０１５４】
本発明における「固定された組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第一活性成分および前記第二活性成分が１個の単位投与量としてまたは単体として存在している組み合わせとして定義される。「固定された組み合わせ」の一例は、前記第一活性成分と前記第二活性成分が同時投与のために混合されて１個の製剤とされている医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の他の例は、前記第一活性成分と前記第二活性成分が混合されずに、１単位として存在する医薬配合剤である。
【０１５５】
本発明における「固定されていない組み合わせ」または「キット・オブ・パーツ」は、当業者に知られているように使用され、前記第一活性成分と前記第二活性成分が、１単位を超える単位で存在する組み合わせとして定義される。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの一つの例は、前記第一活性成分と前記第二活性成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの成分は、個々に、連続的に、同時に、併用して、または時間をおいて投与されてよい。本発明の式（Ｉ）の化合物と以下に定義される抗癌剤との任意のそのような組み合わせは、本発明の１実施形態である。
【０１５６】
用語「（化学療法用）抗癌剤」は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパニリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、ガリウムニトレート、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシン、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカリドＫ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム−２２３クロライド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、１Ｈ−互変異性体、もしくは２Ｈ−互変異性体、またはその２つの互変異性体の任意の量の混合物として存在できる。あるいは、例えば、トリアゾール部分は、任意の量で１Ｈ−互変異性体、２Ｈ−互変異性体、もしくは４Ｈ−互変異性体、または前記１Ｈ−互変異性体、２Ｈ−互変異性体、もしくは４Ｈ−互変異性体の任意の量の混合物として存在することができる。このような化合物の他の例は、互変異性形態として存在することができるヒドロキシピリジン類およびヒドロキシピリミジン類である：
【化１５】
2016514718.tif 000023
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、単一の互変異性体あるいは前記互変異性体の任意の比率での任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体である。
【０１５９】
本発明の化合物は、その構造によって、種々の立体異性体形態で存在し得る。これらの形態は、立体配置異性体または所望により立体配座異性体（アトロプ異性体のものを含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体）を含む。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらの混合物を含む。これらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物から、純粋な立体異性体形態を当該分野で知られた方法で、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラル相またはキラル相を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で単離できる。本発明は、さらに、上記立体異性体の全ての混合物を、ラセミ体を含めて、その混合比とは無関係に含む。
【０１６０】
さらに、本発明は、単一の多形として、または任意の割合での複数の多形の混合物としてのいずれかで、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態、または多形を含む。
【０１６１】
さらに、生体系中で式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される式（Ｉ）の化合物の誘導体およびその塩類（生物学的前駆体またはプロドラッグ）は、本発明に包含される。前記生体系は、例えば哺乳動物、特にヒトである。生物学的前駆体は、例えば、代謝変換により式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される。
【０１６２】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適切な同位体異形も包含する。本発明による化合物の同位体異形は、ここでは、本発明による化合物内の少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが、自然界で通常または主に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に置換された化合物を意味するものとして定義される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉがそれぞれ挙げられる。本発明による化合物の特定の同位体異形、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの１個または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布に関する研究において有用である。トリチウム化同位体および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、製造および検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期、または、低減された必要用量）に起因する治療上の特定の有益性をもたらすことができ、したがって、状況によっては、好ましい場合がある。本発明化合物の同位体異形は、適切な試薬の適切な同位体異形を使用して、一般に、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えば、例示的な方法によって、または、下記実施例において記載されている製造方法によって、製造することができる。
【０１６３】
本発明の前記化合物が驚くべき、かつ有利な特性を有することが本発明により今や判明し、これが本発明の基礎を構成している。
【０１６４】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが見出され、したがって、以下のものを治療または予防するために使用することができる：制御されない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、または、制御されない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、あるいは特に、制御されない細胞の成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症反応がＢｕｂ１キナーゼによって介在される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭部および頚部の腫瘍（例えば、脳腫瘍および脳転移）、胸部の腫瘍（例えば、非小細胞肺腫瘍および小細胞肺腫瘍）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（例えば、腎臓腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍）、皮膚腫瘍、および、肉腫、および／または、それらの転移。
【０１６５】
下記の請求項１〜７に記載の化合物の合成に使用する中間体、ならびに請求項１〜７に記載の化合物の合成におけるその使用は、本発明の更なる一つの態様である。好ましい中間体は、下記中間体実施例に記載したものである。
【０１６６】
一般的方法
本発明の化合物は、次のスキーム１〜６に従い製造できる。
【０１６７】
下記のスキームおよび方法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を説明するものであって、これを限定することを意図しない。当業者には明らかなとおり、スキームに例示する変換の順番は種々の方法で変更できる。したがって、スキームに例示する変換の順番はこれを限定することを意図しない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のいずれかの相互変換は、例示する変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基の更なる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例は以下の段落で説明する。
【０１６８】
一般式（Ｉａ）の化合物の製造のための一つの経路は、スキーム１に記載される。この経路が不可能である場合には、スキーム２を適用することができる。
【０１６９】
スキーム１
【化１６】
2016514718.tif 000024
【０１７０】
スキーム１  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｔおよびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する一般式（Ｉａ）の化合物の製造経路
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、またはＲ８の任意の相互変換は、例示された変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例は以下の段落で説明する。
【０１７１】
化合物Ａ、Ｂ、およびＣは、市販されているか、あるいは当業者に理解されるようにパブリックドメインから利用可能な手順に従って製造することができる。具体的な例は、以下の段落に記載されている。Ｘは、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩなどの脱離基を表すか、あるいは、Ｘは、例えばｐ−トルエンスルホネートなどのアリールスルホネートを表すか、または例えばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートを表す。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、またはボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル））を表す。
【０１７２】
適切に置換されたカルボニトリル（Ａ）は、一般式（Ｂ）の適切に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネート（例えば臭化ベンジルなど）と、適切な溶媒系（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下、−７８℃から室温の温度範囲で反応させることができ、好ましくは、反応を室温で実施させて一般式（１−１）を提供する。
【０１７３】
一般式（１−１）の中間体を、適切な溶媒系（例えば、対応するアルコール、例えば、メタノールなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、適切なアルコラート（例えばナトリウムメトキシドなど）と反応させ、好ましくは、反応を室温で実施し、続いて適切なアンモニウム源（例えば塩化アンモニウムなど）と、適切な酸（例えば酢酸など）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点の間の温度範囲で処理して、好ましくは５０℃で反応させて一般式（１−２）の中間体に変換することができる。
【０１７４】
一般式（１−２）の中間体を、例えば、一般式（１−３）の適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリル（例えば、３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなど）と、適切な塩基（例えば、ピペリジンなど）の存在下、適切な溶媒系（例えば、３−メチルブタン−１−オールなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点の温度範囲で反応させ、好ましくは、反応を１００℃で実施して一般式（１−４）の中間体を提供する。
【０１７５】
一般式（１−４）の中間体を、適切な塩基（例えば、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレエートまたは炭酸カリウムなど）の存在下、一般式（Ｃ）の適切な４−ハロ芳香族またはヘテロ芳香族系（例えば、４−クロロピリミジンなど）と反応させることができる。適切なパラジウム触媒（例えば、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ）など）および適切なリガンド（例えば、１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）または（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィンなど）を添加してもよい。反応は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で実施され、好ましくは、反応を１０５℃で実施して一般式（Ｉａ）の化合物を提供する。あるいは、以下のパラジウム触媒：アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）を使用することができ、必要に応じて以下のリガンド：ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ラセミ体ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、またはトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィンが添加されてもよい。
【０１７６】
あるいは、一般式（１−４）の中間体は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンなど）、適切な活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなど）および適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ）など）の存在下、適切な溶媒系（例えば、トリクロロメタンなど）中で、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｃ）のボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（例えば、ピリジン−３−イルボロン酸など）と反応させ、好ましくは、反応を室温で実施して一般式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１７７】
あるいは、一般式（１−４）の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、適切な溶媒系（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｃ）の適切な化合物（例えば、４−ブロモ−ピリミジン塩酸塩など）と反応させることができ、好ましくは、反応を１００℃で実施して一般式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１７８】
一般式（Ｉａ）の化合物の製造のための代替経路は、スキーム１ａに記載されている。この経路が実行可能でない場合には、スキーム２を適用することができる。
【０１７９】
スキームＩａ
【化１７】
2016514718.tif 000025
【０１８０】
スキーム１ａ  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｔおよびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する一般式（Ｉａ）の化合物の製造経路
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、またはＲ８の任意の相互変換は、例示された変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体例は以下の段落で説明する。
【０１８１】
化合物Ｅ、Ｂ、およびＣは、市販されているか、あるいは当業者に理解されるようにパブリックドメインから利用可能な手順に従って製造することができる。具体的な例は、以下の段落に記載されている。Ｘは、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩなどの脱離基を表すか、あるいは、Ｘは、例えばｐ−トルエンスルホネートなどのアリールスルホネートを表すか、または例えばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートを表す。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、ボロン酸、またはボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル））を表す。Ｒ’’’は、例えば、メチルまたはエチルなどのアルキル基を表す。
【０１８２】
適切に置換されたエステル（Ｅ）を、適切な溶媒系（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下、−７８℃から室温の温度範囲で、一般式（Ｂ）の適切に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネート（例えば、臭化ベンジルなど）と反応させることができ、好ましくは、反応を室温で実施して、一般式（１−６）を提供する。
【０１８３】
一般式（１−６）の中間体を、適切な溶媒系（例えば、トルエンなど）中、０℃からそれぞれの溶媒の沸点の間の温度で、インシチュで生成したメチルクロロアルミニウムアミドと反応させて、好ましくは、反応を８０℃で実施し、続いて室温からそれぞれの溶媒の沸点の間の温度範囲でメタノール処理し、好ましくは０℃で反応を実施して一般式（１−２）の中間体に変換することができる。
【０１８４】
以下の中間体および化合物は、スキーム１に関連して記載された合成方法を用いて製造することができる。
【０１８５】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示された手順に従って合成することができる。
【０１８６】
スキーム２
【化１８】
2016514718.tif 000026
【０１８７】
スキーム２  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｔ、Ｖ、Ｙ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられた意味を有し、Ｒ’が、例えばアルキルまたはベンジル、好ましくは、メチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物の別途製造経路
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、またはＲ８のいずれかの相互変換は、例示された変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。更なる具体例は以下の段落で説明する。
【０１８８】
式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム１に関して記載された合成方法を用いて製造することができる；水素とは異なるＲ７の導入は、スキーム５に記載の方法によってとりわけ達成することができる。化合物Ｂは、市販されているか、または上記スキーム１について以下に言及した当業者に理解されるようにパブリックドメインから利用可能な手順に従って製造することができる。
【０１８９】
一般式（Ｉｂ）の化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロエタンなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の混合物など）で処理して、好ましくは、反応を室温で実施して一般式（１−５）の中間体へ変換する。
【０１９０】
一般式（１−５）の中間体を、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフランなど）中、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点の間の温度範囲で、一般式（Ｂ）の適切に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネート（例えば、臭化ベンジルなど）と反応させて、好ましくは、反応を室温で実施して一般式（Ｉ）の化合物を得る。Ｒ７が水素である場合、前記反応は、中間体（１−５）の二重変換をもたらし、標的化合物と並んで形成される化合物をもたらし、ここに、Ｒ７はインダゾール窒素に結合したベンジル部分と同一のベンジル基である。
【０１９１】
一般式（Ｉｅ）および（Ｉｄ）の化合物は、スキーム３に示された手順に従って、一般式（Ｉｃ）の化合物から合成することができる。
【０１９２】
スキーム３
【化１９】
2016514718.tif 000027
【０１９３】
スキーム３  一般式（Ｉｃ）の化合物の脱メチル化、続いてエーテル化して一般式（Ｉｅ）の化合物を提供する、一般式（Ｉｅ）の化合物の製造方法（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｖ、およびｎは、上記一般式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する）。また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、またはＲ８の任意の相互変換は、例示された変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。
【０１９４】
式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１に関して記載された合成方法を用いて製造することができる；水素とは異なるＲ７の導入は、スキーム５に記載の方法によってとりわけ達成することができる。
【０１９５】
一般式Ｄの化合物は、市販されており、ここでＸは、脱離基（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど）を表すか、あるいはＸは、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネートなど）もしくはアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート基）など）を表す。
【０１９６】
Ｒ’’は、１−６Ｃアルキル［独立して一回以上、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ−（１−６Ｃアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクリル（それ自身がＣ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（それ自身が、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（２−６Ｃ−アルキル）−Ｏ−１−６Ｃ−アルキルで一回以上置換されていてもよい）、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、または
【化２０】
2016514718.tif 000028
【０１９７】
（式中、＊は結合位置である）で置換されていてもよい］である。
【０１９８】
一般式（Ｉｃ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、１−メチルピロリジン−２−オンなど）中、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、適切な脱メチル化剤（例えば、ベンゼンチオールなど）で処理することにより、好ましくは、反応を１９０℃で実施して、一般式（Ｉｄ）の化合物に変換される。
【０１９９】
次いで、一般式（Ｉｄ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で上記一般式（Ｄ）の化合物と反応させて、好ましくは、反応を室温で実施して、一般式（Ｉｅ）の化合物を提供する。
【０２００】
式（Ｉｆ）（Ｒ７＝Ｈ）の化合物である一般式（Ｉｆ’）の化合物は、スキーム５に示された手順に従って、一般式（Ｉｇおよび１ｈ）の化合物に変換することができる。
【０２０１】
一般式（Ｉｊ）の化合物は、スキーム４に示された手順に従って、一般式ＦおよびＧの化合物から合成することができる。
【０２０２】
スキーム４
【化２１】
2016514718.tif 000029
【０２０３】
スキーム４  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｔ、Ｖ、Ｙ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する一般式（Ｉｊ）の化合物の製造方法
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ８の任意の相互変換は、例示された変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。
【０２０４】
化合物Ｂ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＪは、市販されているか、あるいは当業者に理解されるようにパブリックドメインから利用可能な手順に従って製造することができる。Ｘ’’は、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩなどの脱離基を表す。具体例は、次の段落に記載される。Ｘは、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの脱離基を表すか、あるいはＸは、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネートなど）もしくはアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート基）など）を表す。Ｘ’’’は、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸、もしくはボロン酸ピナコールエステルなど）を表す。
【０２０５】
適切に置換されたインダゾールハロゲニド（Ｆ）は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下、−７８℃から室温の温度範囲で、一般式（Ｂ）の適切に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネート（例えば、臭化ベンジルなど）と反応させることができ、好ましくは、反応を室温で実施して、一般式（１−７）を提供する。
【０２０６】
あるいは、適切に置換された１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（Ｇ）は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、−７８℃から室温の温度範囲で、一般式（Ｂ）の適切に置換されたベンジルハライドまたはベンジルスルホネート（例えば、臭化ベンジルなど）と反応させることができ、好ましくは、反応を室温で実施して一般式（１−８）を提供する。
【０２０７】
一般式（１−８）の中間体を、適切な溶媒系（例えば、ジクロロメタンなど）中、適切な塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下、−７８℃からそれぞれの溶媒の沸点の範囲の温度で適切なスルホニル化剤（例えば、トリフルオロメチンスルホン酸無水物など）と反応させて、好ましくは、反応を室温で実施して一般式（１−７）を提供する反応により、一般式（１−７）の中間体に変換することができる。
【０２０８】
一般式（１−７）の中間体を、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）、適切な触媒（例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）など）および適切な銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ）など）の存在下、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｈ）の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（ここで、Ｘ’’’は、適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（例えば、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンなど））と反応させて、好ましくは、反応を１００℃で実施して一般式（１−９）の化合物を提供する反応により、一般式（１−９）の中間体に変換することができる。
【０２０９】
あるいは、一般式（１−７）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下、適切な溶媒系（例えば、ジオキサンなど）において、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、インシチュで一般式（１−７）を適切なスタンニル化剤（例えば、ヘキサメチルジチンなど）と反応させて、好ましくは、反応を１００℃で実施して、好ましくは反応を１００℃で実施して、スタンニル化合物に変換することにより一般式（１−９）の中間体に変換することができる。このスタニル化合物は、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下、適切な溶媒系（例えば、トルエンなど）中、室温から沸点までの温度範囲で、適切なビス−ハロ−ヘテロアリール化合物（Ｈ）（ここで、Ｘ’’’は、ハロゲンであって、例えば、２−ブロモ−４−クロロピリミジンなど）と反応させて、好ましくは、反応を１１０℃で実施して一般式（１−９）の中間体に変換することができる。
【０２１０】
一般式（１−９）の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下、一般式（Ｊ）の適切なアミノ芳香族またはヘテロ芳香族系（例えば、ピリミジン−４−アミンなど）と反応させることができる。適切なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）など）や適切なリガンド（例えば、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルフォスファン）または（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）など）を添加してもよい。この反応は、適切な溶媒系（例えば、ジオキサンなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、好ましくは１０５℃で実施して、一般式（Ｉｊ）の化合物を提供する。あるいは、以下のパラジウム触媒：アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）を使用することができ、必要に応じて以下のリガンド：ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ラセミ体ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、またはトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィンが添加されてもよい。
【０２１１】
あるいは、一般式（１−９）の中間体を、適切な溶媒系（例えば、１−メチル−２−ピロリドンなど）において、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｊ）の化合物（例えば、１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンなど）と反応させることができ、好ましくは、反応を２００℃で実施して一般式（Ｉｊ）の化合物を提供する。
【０２１２】
一般式（Ｉｈ）の化合物は、スキーム４に示された手順に従って、一般式（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の化合物から合成することができる。
【０２１３】
スキーム５
【化２２】
2016514718.tif 000030
【０２１４】
スキーム５  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｔ、Ｖ、Ｙ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する一般式（Ｉｆ）化合物の一般式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）化合物への変換方法
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、またはＲ８の任意の相互変換は、例示された変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基の更なる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。
【０２１５】
Ｒ７ａは、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシで独立して１回以上置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、またはＲ７ａは、
【化２３】
2016514718.tif 000031
【０２１６】
（＊は、結合位置を表す）もしくはベンジル（該フェニル環は、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９で１回以上置換されていてもよい）を表す。Ｘは、上記スキーム１の下に定義されたとおりであるか、例えば、１，３，２−ジオキサチオラン―２−オキシドを表す。
【０２１７】
Ｒ７ｂは、アシル部分（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル）を表し、そして、Ｚはハロゲン、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｒ７ｂを表す。
【０２１８】
一般式（Ｉｆ）の化合物は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、適切なハロアルキルまたはジオキサチオラン−２−オキシド（例えば，１，３，２−ジオキサチオラン−２−オキシドなど）と反応させて、好ましくは、反応を６０℃で実施して一般式（Ｉｇ）の化合物に変換される。
【０２１９】
一般式（Ｉｆ）の化合物は、適切な溶媒系（例えば、ジクロロメタンなど）中、適切な塩基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタナミンなど）の存在下、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、適切なカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸ハロゲン化物，例えば、カルボン酸クロリドまたはカルボン酸無水物など）と反応させて、好ましくは、反応を室温で実施して一般式（Ｉｈ）の化合物に変換される。
【０２２０】
一般式（Ｉｊ）の化合物は、スキーム６に示された手順に従って、一般式１−７の化合物から合成することができる。
【０２２１】
スキーム６
【化２４】
2016514718.tif 000032
【０２２２】
スキーム６  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｔ、Ｖ、Ｙ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する一般式（Ｉｊ）の化合物の製造方法
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ８の任意の相互変換は、例示された変換の前または後に実施できる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られた他の反応であり得る。これらの変換は、置換基の更なる相互変換を可能にする官能基の導入である変換を含む。適切な保護基ならびにその導入および開裂は当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。
【０２２３】
式（１−７）の化合物は、スキーム４に関して記載された合成方法を用いて製造することができる。
【０２２４】
Ｘは、脱離基（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど）を表すか、あるいはＸは、アリールスルホネート（例えば、ｐ−トルエンスルホネートなど）もしくはアルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート基）など）を表す。
【０２２５】
化合物Ｋは、市販されているか、または当業者に理解されるようにパブリックドメインから利用可能な手順に従って製造することができる。
【０２２６】
一般式（１−７）の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなど）、適切な触媒（例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）など）および適切な銅塩（例えば、臭化銅（Ｉ）など）の存在下、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｋ）の適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（ここで、Ｘ’’’は、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル）（例えば、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−アミンなど）と反応させて、好ましくは、反応を１００℃で実施して一般式（１−１０）の化合物を提供する反応により、一般式（１−１０）の中間体に変換することができる。
【０２２７】
あるいは、一般式（１−７）の中間体は、適切な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなど）および適切なスタンニル化合物（例えば、ヘキサブチルジチンなど）の存在下、適切な溶媒系（例えば、ジオキサンなど）中、室温からそれぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、ヘテロアリールハロゲン化物（例えば、６−クロロピリミジン−４−アミンなど）と反応させて、好ましくは、反応を１００℃で実施して一般式（１−１０）の化合物を提供する反応により、一般式（１−１０）の中間体に変換することができる。
【０２２８】
一般式（１−１０）の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下一般式（Ｊ）の脱離基を有する適切なアミノ芳香族またはヘテロ芳香族化合物（例えば、４−クロロピリミジンなど）と反応させることができる。所望により、適切なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）など）や適切なリガンド（例えば、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルフォスファン）または（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）など）を添加してもよい。この反応は、適切な溶媒系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、室温から溶媒の沸点までの温度範囲で、好ましくは１０５℃で実施して、一般式（Ｉｊ）の化合物を提供する。あるいは、以下のパラジウム触媒：アリルパラジウムクロリドダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）を使用することができ、必要に応じて以下のリガンド：ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ラセミ体ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、またはトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィンが添加されてもよい。
【０２２９】
本発明の好ましい一態様は、実施例に係る特許請求の範囲１〜７の化合物の製造方法である。
【０２３０】
出発化合物または中間体化合物に多くの反応中心があるとき、１箇所以上の反応中心を一時的に保護基により遮断して、反応が所望の反応中心で特異的に起こるようにしなければならないことがあることは当業者に知られている。多数の有効な保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄ  Ｅｄ．，または、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００に見ることができる。
【０２３１】
本発明の化合物は、それ自体知られた方法で、例えば、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を適切な溶媒から再結晶するかまたは適切な支持物質上のクロマトグラフィーなどの慣用の精製法の一つに付して、単離および精製される。さらに、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、あるいは十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩形成をもたらすことが可能である。このタイプの塩類は、当業者に知られた種々の方法によりそれぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換してよく、またはその後の生物学的アッセイに塩類として使用してよい。さらに、本発明の化合物の単離の過程での乾燥工程は、特にギ酸またはトリフルオロ酢酸などの微量の共溶媒を完全には除去できなくて、溶媒和物または包接錯体を生じ得る。当業者は、どの溶媒和物または包接錯体が、その後の生物学的アッセイでの使用に許容されるか認識する。ここに記載するとおり単離した本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）は、該化合物が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０２３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩類は、遊離化合物を所望の酸または塩基を含む適切な溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低分子脂肪族アルコールなど）に溶解するか、またはそこに所望の酸または塩基をその後に添加することにより得ることができる。酸または塩基を、一塩基性酸もしくは多塩基性酸または塩基に関心があるか否か、そしてどの塩が望まれるかによって、等モル比でまたは異なる比で塩の製造に用いることができる。塩類は、濾過、再沈殿、塩に対する溶媒なしでの沈殿または溶媒の蒸発により得られる。得られた塩類を遊離化合物に変換でき、これは次に塩類に変換できる。この方法で、例えば産業規模での製造において工程産物として得ることのできる薬学的に許容されない塩類を、当業者に知られる方法により薬学的に許容される塩類に変換できる。特に好ましいのは、塩酸塩類および実施例の章で使用する方法である。
【０２３３】
本発明の化合物および塩類の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成により、合成におけるキラル出発化合物の使用により、および合成で得たエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物の分割により得ることができる。
【０２３４】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を、当業者に知られている方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割できる。好ましくは、ジアステレオマー混合物を結晶化、特に分別結晶またはクロマトグラフィーにより分割する。エナンチオマー混合物は、例えばキラル助剤とジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、キラル助剤を除去することにより分割できる。キラル助剤として、例えばマンデル酸などのキラル酸類をエナンチオマー塩基の分割に使用でき、そしてキラル塩基をジアステレオマー塩類の形成を介するエナンチオマー酸類の分割に使用できる。さらに、ジアステレオマーエステル類などのジアステレオマー誘導体を、それぞれアルコール類のエナンチオマー混合物または酸類のエナンチオマー混合物から、それぞれキラル酸類またはキラルアルコール類をキラル助剤として使用して形成できる。さらに、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマークラスレートをエナンチオマー混合物の分割に使用し得る。あるいは、エナンチオマー混合物を、クロマトグラフィーにおけるキラル分割カラムの使用により分割できる。エナンチオマーの単離のための他の適切な方法は酵素分割である。
【０２３５】
本発明の好ましい一態様は、実施例に係る請求項１〜７の化合物の製造方法、ならびにそれらの製造のために使用される中間体である。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物をその塩類に変換してもよく、あるいは式（Ｉ）の化合物の塩類を遊離化合物に変換してもよい。対応する方法は当業者に周知である。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物をそのＮ−オキシド類に変換してもよい。Ｎ−オキシドはまた、中間体を経由して導入してもよい。Ｎ−オキシド類は、適切な前駆体をメタクロロ過安息香酸などの酸化剤で、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、０℃から４０℃などの適切な温度で、好ましくは一般的に室温で処理することにより製造できる。Ｎ−オキシド類を形成するためのさらに対応する方法は当業者に周知である。
【０２３８】
商業的有用性
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１を効果的に阻害し、最終的に例えばアポトーシスなどの細胞死をもたらすことが見出され、したがって、未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答の疾患、または未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答が付随する疾患、特に未制御の細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答が、Ｂｕｂ１により介在される疾患の処置または予防に使用することが可能であり、例えば、良性および悪性腫瘍、より具体的には血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器科腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移腫瘍、特に血液腫瘍、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、子宮頚部、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、消化器腫瘍、胚細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰の固形腫瘍および／またはそれらの転移腫瘍、ならびに前記臓器における原発性腫瘍および遠位臓器における対応する二次的腫瘍（「腫瘍転移」）が挙げられる。血液腫瘍は、例えば、高悪性度および低悪性度形態の白血病およびリンパ腫、即ち非ホジキン病、慢性および急性骨髄球性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫が例示できる。また、骨髄異形成症候群、血漿細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群および原発部位未知の癌ならびにＡＩＤＳ関連悪性腫瘍も包含される。
【０２３９】
更なる本発明の一つの態様は、子宮頚癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸癌、およびメラノーマ腫瘍、および／またはそれらの転移腫瘍の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用であり、特に好ましいのはそれらの処置、ならびに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与してなる子宮頚癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸癌、およびメラノーマ腫瘍、および／またはそれらの転移腫瘍を処置する方法である。
【０２４０】
本発明の一つの態様は、子宮頚癌の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用、および有効量の式（Ｉ）の化合物を投与してなる子宮頚癌の処置方法である。
【０２４１】
したがって、本発明の一つの態様によれば、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、特に疾患の処置に使用するための、本明細書に記載、定義された、一般式（Ｉ）の化合物、またはその化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記のＮ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩、特に薬学的に許容されるその塩またはその混合物に関する。
【０２４２】
したがって、本発明の別の特定の態様は、過増殖性障害または細胞死、即ち、アポトーシスの誘導に応答する障害の予防または処置のための、上記一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特に薬学的に許容されるその塩、もしくはそれらの混合物である。
【０２４３】
本明細書で使用される、特に「不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答」の文脈における、本発明の範囲内の用語「不適切な」は、正常より低いまたは正常より高い、そして前記疾患の病理と関連する、前記疾患の原因となる、または前記疾患を生じる応答を、好ましくは意味すると理解すべきである。
【０２４４】
好ましくは、使用は疾患の処置または予防、特に処置における使用であり、ここで、該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。
【０２４５】
別の態様は、子宮頚癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸癌、およびメラノーマ腫瘍、および／またはそれらの転移腫瘍の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用であり、特に好ましいのはそれらの処置である。好ましい態様は、子宮頚部腫瘍の予防および／または処置のための式（Ｉ）の化合物の使用であり、特に、好ましいのは、その処置のための使用である。
【０２４６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくはその塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）またはそれらの混合物の使用であって、本明細書の記載のように、過増殖性障害または細胞死、例えば、アポトーシスの誘導に応答する障害などの疾患の処置または予防のための医薬の製造における使用である。１つの実施形態において、疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移腫瘍である。別の実施形態において、疾患は、子宮頚癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸癌、およびメラノーマ腫瘍、および／またはそれらの転移腫瘍であり、好ましい態様では、そのような疾患は子宮頚部腫瘍である。
【０２４７】
過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物の過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。本化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻害、阻止、低下、減少など、および／またはアポトーシスを誘発するために利用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害の処置に有効な量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔転移などの固形腫瘍であるが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【０２４８】
乳癌の例としては、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。
【０２４９】
呼吸器の癌の例としては、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺癌および胸膜肺芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０２５０】
脳の癌の例としては、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０２５１】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２５２】
消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト腎乳頭の癌を含むが、これらに限定されない。
【０２５４】
眼の癌は、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０２５５】
肝癌の例としては、肝細胞癌（線維層板型異型を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および肝細胞・胆管混合型癌を含むが、これらに限定されない。
【０２５６】
皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０２５７】
頭頸部癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭の癌、口唇および口腔の癌および扁平上皮細胞を含むが、これらに限定されない。リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０２５８】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２５９】
白血病は、急性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
【０２６０】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けされているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
【０２６１】
本明細書を通して記載する用語「処置する」または「処置」は、慣用的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態の撲滅、軽減、減少、緩和、改善などを目的とした対象の管理またはケアである。
【０２６２】
キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されることなく、異常マイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法も提供する。
【０２６３】
本発明の化合物の有効量を、先の「背景技術」のセクションで記載した疾患（例えば癌）を含む、このような障害の処置に使用できる。作用機序および／または該キナーゼと障害の相関に関係なく、このような癌およびその他の疾患は本発明の化合物で処置できる。
【０２６４】
用語「異常キナーゼ活性」または「異常チロシンキナーゼ活性」は、該キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現または活性を含む。このような異常活性の例としては、本遺伝子またはポリペチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的活性または高活性のキナーゼ活性を生じる変異；遺伝子の変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。
【０２６５】
本発明はまた、その塩類、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、それらのプロドラッグ（例えばエステル類）およびそれらのジアステレオ異性形態を含む本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞内で（例えばインビトロ）または処置を必要とする哺乳動物対象、特にヒト患者の細胞で阻害できる。
【０２６６】
血管新生障害の処置方法
本発明はまた過剰および／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
【０２６７】
血管形成の不適切で異所性の発現は、生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５参照］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、癌性および新生物組織と関連した血液供給増加は、増殖を助け、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管およびリンパ管の増殖は反乱細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。したがって、本発明の化合物は、上記血管形成障害のいずれかの処置および／または予防に、例えば、血管形成を阻害および／または低減することにより；内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプの阻害、阻止、低減、減少など、ならびに細胞死、例えば、このような細胞型のアポトーシス誘発に利用できる。
【０２６８】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。
【０２６９】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖の前処置をした、またはしていない全ての症候および段階の固形腫瘍の治療および予防、即ち防止、特に治療に使用できる。
【０２７０】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理学的効果を達成するために使用できる。患者は、本発明の目的のためには、特定の状態または疾患の処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。
【０２７１】
したがって、本発明は、薬学的に許容される担体または助剤および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩から成る医薬組成物を含む。
【０２７２】
本発明の他の態様は、上記疾患の処置のため、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための、薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される助剤を含む医薬組成物である。
【０２７３】
薬学的に許容される担体または助剤は、好ましくは担体が原因である何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損ねないように、活性成分の有効な活性と一貫した濃度で患者に非毒性および無害である担体である。担体および助剤は、組成物を投与に適するようにすることを助ける全ての種類の添加剤である。
【０２７４】
本化合物の薬学的に有効量は、好ましくは、処置する特定の状態に意図する影響をもたらすまたは発揮する量である。
【０２７５】
本発明の化合物は、経口、非経口、局所、経鼻、眼内、舌下、経直腸、経膣的に、即時型、遅延型および徐放型製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位形態を使用して、当分野で周知の薬学的に許容される担体または助剤と共に投与できる。
【０２７６】
経口投与のために、本化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、または乳剤などの固体または液体製剤に製剤化でき、医薬組成物の製造について当業者に知られた方法に従い製造し得る。固体単位投与形態は、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型のものであるカプセル剤であって、助剤、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含むことができる。
【０２７７】
他の態様において、本発明の化合物を、ラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンなどの慣用の錠剤基剤と、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなどの投与後の錠剤の崩壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料の杵および臼の表面への付着を防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患者により受け入れやすくすることを意図した色素、着色剤およびペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味などの風味剤と打錠し得る。経口液体投与形態に使用するための適切な添加物は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤が添加された、または無添加のリン酸二カルシウムならびに水およびアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類などの希釈剤を含む。種々の他の物質がコーティングとして、または投与単位の別の物理的形態の修飾に使用され得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はシェラック、糖または両者で被覆され得る。
【０２７８】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適する。これらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤との混合で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は上に既に述べたものにより例示される。さらなる添加物、例えば上記の甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【０２７９】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態とすることができる。油性相は、液体パラフィンまたは植物油の混合物などの植物油であり得る。適切な乳化剤は、（１）アカシアガムおよびトラガカントガムなどの天然に存在するガム類、（２）ダイズ豆およびレシチンなどの天然に存在するフォスファチド類、（３）脂肪酸類およびヘキシトール無水物由来のエステル類または部分エステル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、（４）前記部分エステル類とエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。エマルジョンはまた甘味剤および風味剤も含んでよい。
【０２８０】
油性懸濁液は、活性成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することにより製剤化が可能である。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールなどの濃化剤を含み得る。懸濁液はまた１種以上の防腐剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、および１種以上のスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤も含むことが可能である。
【０２８１】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と製剤化され得る。このような製剤は粘滑剤およびメチルパラベンおよびプロピルパラベンなどの防腐剤および風味剤および着色剤も含むことが可能である。
【０２８２】
本発明の化合物は、非経口的に、即ち、皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内または腹腔内に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラ−４−メタノールなどのグリセロールケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００などのエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドなどの無菌液体または液体混合物であり得る医薬担体と共に、石鹸または界面活性剤などの薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤または乳化剤および他の補助剤を添加してまたは添加せずに、好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の化合物の注射投与量として投与し得る。
【０２８３】
本発明の非経口製剤に使用できる油類の例は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適切な脂肪酸類は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩類を含み、適切な界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミンアセテート類；アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドスルフェート類、およびスルホスクシネート類；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）類またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類；および両性界面活性剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩類、ならびに混合物を含む。
【０２８４】
本発明の非経口組成物は、一般に約０．５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。防腐剤および緩衝液も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化するため、または除くために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含む。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単成分であってもよく、あるいは所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０２８５】
非経口製剤に使用する界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のクラス、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステルおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０２８６】
医薬組成物は、無菌の注射用水性懸濁液の形態であり得る。このような懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤；レシチンなどの天然に存在するフォスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルなどの分散剤または湿潤剤を使用して、知られた方法に従い製剤化し得る。
【０２８７】
無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用し得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、無菌固定油類も、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリド類を含むあらゆる無刺激性、固定油を用い得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸類を注射剤の製剤に使用できる。
【０２８８】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、それゆえに直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加物を混合することにより製剤化できる。このような物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２８９】
非経口投与のための制御放出型製剤は、当分野で知られたリポソーム、ポリマーマイクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０２９０】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適当な投与形態で製造するための慣用的な方法を利用できる。
【０２９１】
このような成分および方法は、各々引用により本明細書に取り込まれる次の文献に記載のものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０２９２】
意図する投与経路用に組成物を製剤化するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は次のものを含む。
【０２９３】
酸性化剤（例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない）；
吸着剤（例えば、粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない）；
エアロゾル噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含むが、これらに限定されない）
空気置換剤−例えば、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない；
抗真菌防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない）；
抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
結合剤（例えば、ブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類を含むが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない）；
運搬剤（例えば、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および注射用静菌性水を含むが、これらに限定されない）；
キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない）；
着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ青色Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ緑色Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．８、カラメルおよび酸化第２鉄赤色を含むが、これらに限定されない）；
清澄剤（例えば、ベントナイトを含むが、これに限定されない）；
乳化剤（例えば、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない）；
カプセル封入剤（例えば、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含むが、これらに限定されない）、
風味剤（例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない）；
湿潤剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない）；
研和剤（例えば、鉱油およびグリセリンを含むが、これらに限定されない）；
油類（例えば、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油を含むが、これらに限定されない）；
軟膏基剤（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含むが、これらに限定されない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和ジカルボン酸類、精油類、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を含むが、これらに限定されない）、
可塑剤（例えば、ジエチルフタレートおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない）；
溶媒（例えば、はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、無菌注射用水および洗浄用無菌水を含むが、これらに限定されない）；
硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない）；
坐薬基剤（例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコール類（混合物）を含むが、これらに限定されない）；
界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートを含むが、これらに限定されない）；
懸濁化剤（例えば、は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムを含むが、これらに限定されない）；
甘味剤（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むが、これらに限定されない）；
錠剤抗付着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない）；
錠剤結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファ化デンプンを含むが、これらに限定されない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含むが、これらに限定されない）；
錠剤コーティング剤（例えば、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックを含むが、これらに限定されない）；
錠剤直接圧縮添加物（例えば、二塩基性リン酸カルシウムを含むが、これに限定されない）；
錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない）；
錠剤流動促進剤（例えば、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含むが、これらに限定されない）；
錠剤滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない）；
錠剤／カプセル不透化剤（例えば、二酸化チタンを含むが、これに限定されない）；
錠剤研磨剤（例えば、カルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない）；
濃化剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない）；
等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
増粘剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない）；および
湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンステアレートを含むが、これらに限定されない）。
【０２９４】
本発明の医薬組成物は次のとおり説明できる。
【０２９５】
無菌静脈内投与用溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を、無菌の注射用水を使用し、必要に応じてｐＨを調節して製造できる。この溶液を無菌５％デキストロースで投与のために１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間の静脈内点滴として投与する。
【０２９６】
静脈内投与用凍結乾燥粉末：無菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムおよび（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて製造できる。製剤を無菌の注射用食塩水または５％デキストロースで１０〜２０ｍｇ／ｍＬ濃度に再構成し、これをさらに食塩水または５％デキストロースで０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボーラスまたは１５〜６０分間の静脈内点滴として投与する。
【０２９７】
筋肉内投与用懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射用に製造できる：
５０ｍｇ／ｍＬ    所望の、水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬ      ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬ      ＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬ      塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ      ベンジルアルコール
硬殻カプセル：多数の単位カプセルを、標準的２ピースｇａｌａｎｔｉｎｅカプセルに充填することにより製造し、各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２９８】
軟ゼラチンカプセル：ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能油中、活性成分の混合物を製造し、容積移送式ポンプで溶解ゼラチンに注入し、１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬混合物を製造することができる。
【０２９９】
錠剤：多数の錠剤を、投与量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇのラクトースとなるように従来の手順で製造する。適当な水性および非水性コーティングを適用して、嗜好性を高め、エレガンスさおよび安定性を改善しまたは吸収を遅延させることが可能である。
【０３００】
即時放出型錠剤／カプセル：これらは、従来および新規の手順により製造される固形経口投与形態である。これらのユニットは、即時溶解および医薬送達のために水なしで経口摂取される。活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体と混合する。これらの液体を固体錠剤またはカプレットに凍結乾燥および固体状態抽出法により固化させる。薬物化合物は、粘弾性および熱弾性糖類およびポリマー類または起沸性成分と圧縮して、水を必要としない、即時放出を意図した多孔性マトリクスを製造することができる。
【０３０１】
投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するための知られた標準的実験方法、哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態の処置に使用される既知薬物の結果との比較に基づき、本発明の化合物の有効な投与量を、各所望の適応症の処置について容易に決定できる。これらの状態の一つの処置において投与すべき活性成分の量は、特定の化合物および用いる投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する状態の性質および程度などを考慮することにより、大きく変わり得る。
【０３０２】
投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回投与乃至４週間に１回投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬を投与されない「休薬期間」が、薬理学的効果および耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含み、１日１回以上または１日１回より少なく投与できる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射および点適法の使用を含む注射による投与の平均１日投与は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与レジメンは、好ましくは０．１〜２００ｍｇであり、１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日投与量を維持するのに必要な濃度である。平均１日吸入投与レジメンは、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０３０３】
当然、各患者についての特定の初期および継続投与レジメンは、担当診断医により決定される状態の種類および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄経路、薬物組み合わせなどにより変わる。本発明の化合物または薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくはその組成物の所望の処置方法および投与回数は、従来の処置試験により当業者が確認できる。
【０３０４】
併用療法
本発明の化合物を唯一の薬物として、または許容されない有害作用を生じない１種以上の他の薬物との組み合わせで投与できる。このような組み合わせる薬物は、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移の処置のための抗増殖性効果を有する他の薬物および／または望まない副作用の処置剤であり得る。本発明はまたこのような併用にも関する。
【０３０５】
本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過増殖性剤は、本明細書に引用により取り込まれるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行，１２２５−１２８７頁，（１９９６）において新生物疾患の処置に使用することが認められている化合物、特に上に定義した（化学療法用）抗癌剤である。組み合わせ剤は場合によっては固定されていない組み合わせ剤または固定された投与量の組み合わせ剤であり得る。
【０３０６】
特定の薬理学的または医薬的特性を試験するための方法は当業者に周知である。
【０３０７】
ここに記載する実施例の試験例は，本発明を説明するために提供され、本発明は記載する実施例に限定されない。
【０３０８】
当業者には当然であるが、本発明はここに記載する特定の実施形態に限定されず、添付する特許請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲内である前記実施形態の全ての修飾を包含する。
【０３０９】
次の実施例は、本発明を限定することなく、極めて詳細に説明する。さらに、製造が明記されていない本発明の化合物は、類似の方法で製造できる。
【０３１０】
実施例に記載する化合物およびその塩類は、本発明の好ましい実施形態ならびに具体例に開示される式（Ｉ）の化合物の残基の全ての下位の組み合わせを包含する特許請求の範囲を代表する。
【０３１１】
実施例部分の「よって」なる用語は、記載の方法が「準じて」使用すべきであるとの意味で使用する。
【０３１２】
実験の部
次の表は本章および中間体実施例および実施例の章において使用する略語を、それが本文で説明されていない範囲で列記する。
【表３】
2016514718.tif 000033
2016514718.tif 000034
【０３１３】
他の略語は、当業者にはそれ自体慣用的な意味を有する。本明細書に記載する本発明の種々の態様を次の実施例により説明するが、これらは決して本発明を限定するものではない。
【０３１４】
具体的実験の詳細
次の具体的実験の詳細におけるＮＭＲピークの形状は、スペクトルで観察されるとおりに記載し、可能性のある高次効果は考慮していない。マイクロ波照射を用いる反応は、所望によりロボットユニットを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンで行った。マイクロ波加熱に用いる記載した時間は、意図した反応温度に到達した後の固定された反応時間を意味する。本発明の方法に従い製造した化合物および中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同化合物を精製する数種の方法が存在し得る。いくつかの例では、精製は必要ではないかもしれない。いくつかの例では、化合物を結晶化により精製し得る。いくつかの例では、不純物を適切な溶媒を使用して撹拌沈降させ得る。いくつかの例では、化合物をクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーで、例えば充填済みシリカゲルカートリッジ、例えば、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲルなどのＳｅｐａｒｔｉｓ社のものをＩｓｏｌｅｒａ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）および例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの濃度勾配の溶離剤と組み合わせて精製し得る。いくつかの例では、化合物をダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターを備え、適切な充填済み逆相カラムおよび水とアセトニトリル（トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液などの添加剤を含んでもよい）の濃度勾配などの溶離剤と組み合わせる、例えば、Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒを使用する分取ＨＰＬＣにより精製し得る。いくつかの例では、上記の精製法は、十分に塩基性または酸性の官能基を塩の形で有する本発明の化合物を塩の形で提供でき、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩として、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩などの塩として提供する。このタイプの塩は、当業者に知られた種々の方法によりそれぞれその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換してよく、またその後の生物学的アッセイに塩類として使用しもてよい。ここに記載するとおり単離した本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基など）は、該化合物が、必ずしも特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用できる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０３１５】
次の実施例で記載する収率パーセントは、最少モル量で使用した出発物質に基づいて計算される。空気および湿気感受性液体および溶液は、シリンジまたはカニューレを介して移し、反応容器にゴム栓を介して導入した。市販グレードの反応材および溶媒をさらに精製することなく使用した。用語「減圧濃縮」は、約１５ｍｍＨｇの最小圧でのＢｕｃｈｉ回転蒸発器の使用を意味する。全ての温度は摂氏度（℃）で記載し、未補正である。
【０３１６】
本発明のよりよい理解のために、次の実施例を示す。これらの実施例は説明のみを目的とし、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈されてはならない。ここに記載する全ての刊行物は、引用によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０３１７】
分析的ＬＣ−ＭＳ条件
下記具体的実験に示すＬＣ−ＭＳデータは、（特に断らない限り）次の条件を指す。
【表４】
2016514718.tif 000035
【０３１８】
分取的ＨＰＬＣ条件
下記具体的実験における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（特に断らない限り）次の条件を指す。
【表５】
2016514718.tif 000036
【０３１９】
分取
【表６】
2016514718.tif 000037
2016514718.tif 000038
【０３２０】
キラルＨＰＬＣ条件
特に明記しない限り、下記の具体的実験の説明におけるキラルＨＰＬＣデータは、次の条件を指す。
【０３２１】
分析
【表７】
2016514718.tif 000039
【０３２２】
分取
【表８】
2016514718.tif 000040
2016514718.tif 000041
【０３２３】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
下記具体的実験の記述における「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムを使用するものである。技術的な詳細は、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍの「Ｂｉｏｔａｇｅ製品カタログ」を参照されたい。
【０３２４】
旋光度条件の決定
旋光度は、ジメチルスルホキシド中、５８９ｎｍ波長、２０℃、濃度１．００００ｇ／１００ｍｌ、積分時間１０秒、フィルム厚１００．００ｍｍで測定した。
【０３２５】
［実施例］
合成中間体
中間体１−１−１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造
【化２５】
2016514718.tif 000042
【０３２６】
２５０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン（０．６０８ｍｍｏｌ、１当量）、６０８ｍｇの［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸および酢酸銅（ＩＩ）をフラスコに添加し、窒素で洗浄した。１７ｍＬのクロロホルム、０．８５ｍＬのトリエチルアミン（６．０８ｍｍｏｌ、１０．０当量）および１１１ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．９１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して５１％純粋な標的化合物の２０６ミリグラムを得たが、これはさらに精製することなく使用された。
【０３２７】
以下の中間体を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した。
【表９】
2016514718.tif 000043
【０３２８】
中間体１−２−１
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−ピリミジン−４−アミンの製造
【化２６】
2016514718.tif 000044
【０３２９】
１６５ｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩１−４−１（４５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１８５ｇの３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル１−３−１（１０７９ｍｍｏｌ、２．４当量）および１９．１ｍＬのピペリジン（２２５ｍｍｏｌ、０．５当量）を１４７０ｍＬの乾燥した３−メチルブタン−１−オールに溶解し、窒素雰囲気下に置き、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、結晶化のために撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。結晶は、１Ｌのヘキサンで洗浄し、６０℃で真空乾燥して６５ｇ（１５８ｍｍｏｌ、３５％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。
【０３３１】
以下の中間体を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した。
【表１０】
2016514718.tif 000045
【０３３２】
中間体１−３−１
３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルの製造
【化２７】
2016514718.tif 000046
【０３３３】
３６０ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬）（２０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１５０ｇのメトキシアセトニトリル（２０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（８〜２３ｍｍバール、沸点８０〜８３℃）により精製して黄色液体として、分析的に純粋な標的化合物の１１７ｇ（６８７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０３３５】
中間体１−４−１
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩の製造
【化２８】
2016514718.tif 000047
【０３３６】
５８ｇの塩化アンモニウムを窒素雰囲気下、乾燥トルエン１Ｌに懸濁し、浴温０℃で冷却した。５４１ｍＬの２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン（１０８３ｍｍｏｌ、５．０当量）溶液を滴下した。混合物を、ガス発生が消失するまで室温で撹拌した。７５ｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート１−５−１（５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１Ｌの乾燥トルエンに溶解し、反応混合物に滴下して加え、浴温８０℃で一晩撹拌した。混合物を氷浴で０℃まで冷却し、１．４Ｌのメタノールを添加し、室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。濾液を５０℃で減圧濃縮し、５０℃で真空乾燥し、粗生成物をさらに精製することなく使用した：６７．３グラム（８４％）。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，２Ｈ），９．２９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
以下の中間体を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した。
【表１１】
2016514718.tif 000048
【０３３９】
中間体１−５−１
メチル１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２９】
2016514718.tif 000049
【０３４０】
１８５ｇのメチル１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３Ｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、５℃に冷却した。４１１ｇの炭酸セシウム（１２６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して１５分間撹拌した。２９０ｇの２−（ブロモメチル）−５−エトキシ−１，３−ジフルオロベンゼン（１１５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、５℃で滴下した。沈殿物を濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から結晶化させて３１０ｇ（８９５ｍｍｏｌ、８５％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．００−８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０３４２】
以下の中間体は、商業的に入手可能な出発物質から同様の手順に従って製造した。
【表１２】
2016514718.tif 000050
2016514718.tif 000051
2016514718.tif 000052
【０３４３】
中間体１−６−１
メチル３−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化３０】
2016514718.tif 000053
【０３４４】
１．３８ｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール１−５−２（３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．６ｇの４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）、２４０ｍｇの臭化銅（Ｉ）（１．６７ｍｍｏｌ、０．５当量）を、１．３９ｇの炭酸カリウム（１０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、１２２ｍｇの（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン下、封管中で１８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水とジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して分析的に純粋な標的化合物０．６４ｇ（１．６ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．６１−８．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０３４６】
以下の中間体を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した。
【表１３】
2016514718.tif 000054
2016514718.tif 000055
【０３４７】
中間体１−７−１
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミドの製造
【化３１】
2016514718.tif 000056
【０３４８】
９．２５ｇの１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１−５−３、３５．１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で１２８ｍｌの乾燥メタノール中に懸濁した。０．９４９ｇ（１７，６ｍｍｏｌ、０．５当量）のナトリウムメトキシドを添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物に、２，８２ｇ（５２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の塩化アンモニウムと１．０ｍＬ（１７．６ｍｍｏｌ、０．５当量）の１００％酢酸を添加し、５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を、水性半飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）に分配した。水層をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６，４５ｇ（２３ｍｍｏｌ、６５．５％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６２−３．７０（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０３５０】
以下の中間体を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表１４】
2016514718.tif 000057
【０３５１】
中間体１−８−１
６−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミンの製造
【化３２】
2016514718.tif 000058
【０３５２】
１．０ｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（２．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）をアルゴン下で３０ｍＬのジオキサンに溶解し、３４４ｍｇの６−クロロピリミジン−４−アミン（２．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）、１．８１ｍＬのヘキサブチルジスタンナン（３．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）および８４７ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．２１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１０４ミリグラム（０．２７ｍｍｏｌ、１１％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．３７−８．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
中間体１−９−１
１−（４−プロピルベンジル）−１Ｈ−インダゾール３−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化３３】
2016514718.tif 000059
【０３５５】
１８８ｍｇの１−（４−プロピルベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン１−１０−１（０．７０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．４ｍＬのジクロロメタンおよび０．１６３ｍＬのピリジン（１．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）中に懸濁した。窒素雰囲気下、０．１４８ｍＬ（０８８２ｍｍｏｌ、１．２５当量）のトリフルオロメチンスルホン酸を４℃で滴下した。室温で３時間後、反応混合物を、シリカで濾過し、減圧濃縮して２７５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、９８％）の中間体１−９−１を得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝０．８０（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０３５７】
以下の中間体を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表１５】
2016514718.tif 000060
【０３５８】
中間体１−１０−１
１−（４−プロピルベンジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オンの製造
【化３４】
2016514718.tif 000061
【０３５９】
２３１ｍｇの１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに４℃で溶解し、３５７ｍｇの炭酸カリウム（２．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、４４０ｍｇの１−（ブロモメチル）−４−プロピルベンゼン（２．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。層を分離した；水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、シリコンフィルターで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールからの結晶化によって精製して１８８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ、４１％）の中間体１−１０−１を得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝０．８１（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０３６１】
以下の中間体は、商業的に入手可能な出発物質から同様の手順に従って製造した。
【表１６】
2016514718.tif 000062
【０３６２】
中間体１−１１−１
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの製造
【化３５】
2016514718.tif 000063
【０３６３】
１．３０ｇの３−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を６．６ｍＬのジオキサンに溶解した。１．０６ｇのヨウ化ナトリウム（７．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、１６１ｍｇのヨウ化銅（０．８５ｍｍｏｌ、０．２４当量）および０．１８８ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．７７ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、一晩室温で撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、シリコンフィルターで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．３６グラム（２．９５ｍｍｏｌ、８３％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
【０３６５】
中間体１−１２−１
３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化３６】
2016514718.tif 000064
【０３６６】
２．６９ｇの１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール１−１３−１（６．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、１．３０ｇの２−ブロモ−４−クロロピリミジン（６．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、０．３９ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を５４ｍＬのトルエン中で一晩還流させた。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。層を分離した；水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、シリコンフィルターで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して８１４ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、３４％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６６（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０３６８】
中間体１−１３−１
１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化３７】
2016514718.tif 000065
【０３６９】
５．０ｇ３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、６．３０ｇのヘキサメチルジスタンネート（１９．２ｍＭｏｌ、１．４当量）、および０．７９ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン下で５００ｍＬのジオキサンに溶解し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの半濃縮フッ化カリウム溶液と酢酸エチルで希釈した。層を分離した；水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、シリコンフィルターで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．６９ｇ（６．２４ｍｍｏｌ、４５％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝０．３６（ｓ，９Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０３７１】
実施例化合物
［実施例２−１−１］２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミンの製造
【化３８】
2016514718.tif 000066
【０３７２】
１００ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン（０．２４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５９．３ｍｇのフェニルボロン酸（０．４８６ｍｍｏｌ、２．０当量）、１８０ｍｇの酢酸銅（ＩＩ）（０．９７２ｍｍｏｌ、４．０当量）をクロロホルム中、室温で撹拌した。０．１３６ｍｌのトリエチルアミン（０．９７２ｍｍｏｌ、４．０当量）および１４．８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、室温で２２時間および６０℃で２２時間撹拌した。濾過した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して実施例２−１−１の２ｍｇ（１．７％）を得た。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表１７】
2016514718.tif 000067
2016514718.tif 000068
【０３７４】
［実施例２−２−１］Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝ピリダジン−４−アミンの製造
【化３９】
2016514718.tif 000069
【０３７５】
１５０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン（０．３６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１３１ｍｇの４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩（０．５４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、３５６ｍｇの炭酸セシウム（１．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）、３１．６ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．５５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、および８．２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、４．８ｍＬのジオキサン中、窒素雰囲気下の封管内において１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して７２．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、４１％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．３９−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．９０−８．９７（ｍ，１Ｈ），９．６８（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表１８】
2016514718.tif 000070
2016514718.tif 000071
【０３７８】
［実施例２−３−１］５−メトキシ−２−［１−（４−プロピルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの製造
【化４０】
2016514718.tif 000072
【０３７９】
１００ｍｇの５−メトキシ２−［１−（４−プロピルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン（０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１０１ｍｇの４−クロロピリミジン塩酸塩（０．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）、７７ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブチルレート（０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）、８３，４ｍｇの（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１３４ｍｍｏｌ、０．５当量）、および２４．５ｍｇのトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、窒素下、一晩１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンを添加し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をシリカフィルターで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより１４６ｍｇの不純生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィーにより、３２ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ、２６％）の実施例化合物２−３−１と母液（ＨＰＬＣによる精製後に追加の２３ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ、１９％）を与えた）を得た。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８０（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｓｘｔ，２Ｈ），２．４３−２．５１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．５５−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表１９】
2016514718.tif 000073
【０３８２】
［実施例２−４−１］４−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノールの製造
【化４１】
2016514718.tif 000074
【０３８３】
１２７ｍｇのＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ｝フェニル）−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン（０．２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を４ｍＬのジオキサンに懸濁した。３．３ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶液を水性半飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）との間で分配した。水層をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーＮＨ２カラムで精製して４８．８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、４５％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２８（ｔ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
［実施例２−５−１］Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−アミンの製造
【化４２】
2016514718.tif 000075
【０３８６】
１００ｍｇの３−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール（０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３５．７ｍｇの４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩（０．３７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、２４５ｍｇの炭酸セシウム（０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、２２ｍｇの４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）および５．６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を３．２ｍＬのジオキサン中、封管内で窒素下１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカ上で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、６．１％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．４７−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０３８８】
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表２０】
2016514718.tif 000076
2016514718.tif 000077
【０３８９】
［実施例２−６−１］２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−［１−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−４−アミンの製造
【化４３】
2016514718.tif 000078
【０３９０】
１２０ｍｇの３−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール（０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、８４．７ｍｇの１−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、８６．５ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート（０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、９３．４ｍｇの（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１５０ｍｍｏｌ、０．５当量）および２７．５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、１．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、窒素下１００℃で６時間撹拌した。もう一度全ての反応物を添加し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、水層をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して５６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、３７％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．０７（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．６３（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０３９２】
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表２１】
2016514718.tif 000079
2016514718.tif 000080
【０３９３】
［実施例２−７−１］２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミンの製造
【化４４】
2016514718.tif 000081
【０３９４】
５６ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−［１−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−４−アミン（０．１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１ｍＬの酢酸と０．５ｍＬの濃塩酸を用いて封管中９０℃で４５分間、撹拌した。反応混合物を水に添加し、結晶を濾過し、ＨＰＬＣによって精製して５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、１０％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２８（ｔ，３Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．６９−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３９６】
［実施例２−８−１］２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−４−アミンの製造
【化４５】
2016514718.tif 000082
【０３９７】
５０ｍｇの３−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール（０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１４０ｍｇの１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．２５ｍｍｏｌ、１０当量）を０．６ｍＬのＮＭＰに溶解し、電子レンジで６時間にわたり２００℃まで加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、シリコンフィルターで濾過し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、６％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２−１．３３（ｍ，６Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．５２−８．５８（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９９】
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表２２】
2016514718.tif 000083
2016514718.tif 000084
【０４００】
［実施例２−９−１］２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−オールの製造
【化４６】
2016514718.tif 000085
【０４０１】
２７３ｍｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−ピリミジン−４−アミン（２−３−２、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬのＮＭＰに溶解した。２４９ｍｇの硫化ナトリウム（３．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を３．５時間１４０℃で撹拌した。半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを添加した。得られた沈殿物をメタノールに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーと分取ＨＰＬＣによって精製して１６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、６％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．７７（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４０３】
［実施例２−１０−１］５−メトキシ２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンの製造
【化４７】
2016514718.tif 000086
【０４０４】
９．９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（｛５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのジクロロメタン中、４℃で撹拌し、ここへ０．０２９ｍＬのトリフルオロ酢酸（０．３７５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンに添加し、３０分間撹拌し、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して１３．４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、８％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４０６】
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表２３】
2016514718.tif 000087
【０４０７】
［実施例２−１１−１］Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−アミンの製造
【化４８】
2016514718.tif 000088
【０４０８】
３８．９ｍｇの２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリジン−４−アミン（０．１１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４１．６ｍｇの４−ブロモピリミジン臭化水素酸塩（０．１７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、２６．２ｍｇの４−クロロピリミジン塩酸塩（０．１７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、７９．９ｍｇの炭酸カリウム（０．５７８ｍｍｏｌ、５．０当量）および３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１００℃で封管中、一晩撹拌した。反応混合物を３ｍＬのジクロロメタンで希釈し、酸化アルミニウムカラムに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して４．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、１０％）の分析的に純粋な標的化合物を得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝５．７５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．４９−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０４１０】
［実施例２−１２−１］２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンズアミドの製造
【化４９】
2016514718.tif 000089
【０４１１】
１３５ｍｇの２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝アミノ）安息香酸２−２−４（０．２５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２．９ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。０．２７ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中７Ｍ、１．９ｍｍｏｌ、７．５当量）、０．１７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、４．０当量）および１４５ｍｇのベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加した。黄色の沈殿物が形成され、これを水で洗浄し、真空下で３日間にわたって５０℃で乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィーよって精製して、９１％の純粋な標的化合物５８ｍｇ得た：０．１０ｍｍｏｌ、３９％。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１３】
以下の化合物を、示した出発原料（ＳＭ＝出発物質）から同様の手順に従って製造した：
【表２４】
2016514718.tif 000090
2016514718.tif 000091
【０４１４】
生物学的試験
次のアッセイは、本発明の化合物の商業的有用性を説明するために使用できる。
【０４１５】
実施例化合物を選択した生物学的アッセイで１回以上試験した。１回を超えて試験したとき、データは平均値または中央値のいずれかとして記録し、ここで、
・平均値は、また、算術平均値であって、得られた値の合計値を試験回数で割ったものであり、
・中央値は、昇順または降順で順位付けしたときの数値群の中央に相当する数値である。データセットの値の数が奇数であるとき、中央値は中央の数値である。データセットの値の数が偶数であるならば、中央値は２個の中央の数値の算術平均である。
【０４１６】
実施例化合物を１回以上合成した。１回を超えて合成したとき、生物学的アッセイのデータは、１回以上の合成バッチの試験により得られたデータセットを利用して計算した平均値である。
【０４１７】
生物学的アッセイ１．０：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物のＢｕｂ１阻害活性を、Ｎ末端Ｈｉｓ６−タグが付されたＨｉ５昆虫細胞で発現され、そして親和性（Ｎｉ−ＮＴＡ）クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーで精製されたヒトＢｕｂ１の（組み換え）触媒ドメイン（アミノ酸７０４〜１０８５）による、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した合成ペプチド、即ちビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（アミドのＣ末端）のリン酸化を測定する時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを使用して定量した。
【０４１８】
典型的アッセイにおいて、各化合物について１１の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレートで重複試験した。この目的のために、透明小容量３８４ウェル原料マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で１００倍濃縮化合物溶液（ＤＭＳＯ中）を、２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）により予め調製し、そこから５０ｎｌの化合物を、同じ供給者からの黒色小容量試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、２μｌのＢｕｂ１（Ｂｕｂ１の最終濃度を、アッセイの線形動的範囲内になるように酵素ロットの活性により調節した：典型的には、〜２００ｎｇ／ｍｌを使用した）の水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×コンプリートＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）］を試験プレート中の化合物に添加し、混合物を１５分間、２２℃でインキュベートして、キナーゼ反応開始前に想定酵素阻害剤複合体の前平衡をさせ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１０μＭ最終濃度）およびペプチド基質（１μＭ最終濃度）の３μｌの１．６７倍濃縮溶液（アッセイ緩衝液中）添加により反応を開始させた。得られた混合物（５μｌ最終容量）を２２℃で６０分間インキュベートし、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ホスホ−セリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ｃａｔ＃３５−００１］および０．４ｎＭのＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、あるいはＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体も使用できる］）も含む５μｌのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５および０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン中５０ｍＭのＥＤＴＡ）添加により反応停止させた。停止させた反応混合物をさらに１時間、２２℃でインキュベートし、ペプチドと検出試薬の間の複合体形成をさせた。続いて、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体からペプチドのビオチン部分に結合したストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により、生成物の量を評価した。この目的のために、３３０〜３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定し、発光の比（６６５ｎｍ／６２２��ｍ）をリン酸化基質の量の指標として取った。データを、高（＝阻害剤なしの酵素反応＝０％＝最小阻害）および低（＝酵素以外の全アッセイ成分＝１００％＝最大阻害）Ｂｕｂ１活性についての２組の（典型的には３２）コントロールウェルを用いて標準化した。ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティック方程式に標準化阻害データを当てはめることにより計算した（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））。
【０４１９】
生物学的アッセイ２．０：
増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞（ＥＰＯ−ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎに発注したＨｅＬａ−ＭａＴｕおよびＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ以外の細胞はＡＴＣＣに発注した）を、９６ウェルマルチタイタープレート中、１０％ウシ胎児血清を添加した２００μＬの各増殖培地に各細胞株の増殖速度によって密度１０００〜５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、１個のプレート（０時点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、他のプレートの培地を新鮮培養培地（２００μｌ）に変え、そこに試験物質を種々の濃度（０μＭ、ならびに０．００１〜１０μＭ範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった）で添加した。細胞を４日間試験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより測定した：細胞を、測定時点あたり２０μｌの１１％グルタルアルデヒド溶液で、１５分間、室温で固定した。固定細胞を水で３サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を測定時点あたり１００μｌの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）添加により染色した。染色細胞を水で３サイクル洗浄後、プレートを室温で乾燥させた。色素を測定時点あたり１００μｌの１０％酢酸溶液添加により溶解させた。５９５ｎｍの波長での測光法により吸収を測定した。細胞数変化パーセントを、測定値を０時点プレート（＝０％）の吸収値および未処理（０μｍ）細胞（＝１００％）の吸収に対して測定値を標準化することにより計算した。ＩＣ５０値を、自社ソフトウェアを使用する４パラメータフィットの手段により決定した。
【表２５】
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【０４２０】
以下の表は、生物学的アッセイ１および２に対する本発明の実施例化合物の、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害およびＨｅＬａ細胞増殖の阻害に関するデータを示す。
【表２６】
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【国際調査報告】
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