(57)【要約】  本発明は、特定の腫瘍を治療するための（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドおよび／または（Ｓ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドの使用。
【請求項２】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドの使用。
【請求項３】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための医薬品を製造するための（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドの使用。
【請求項４】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための医薬品を製造するための（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドの使用。
【請求項５】
リンパ腫を治療する、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
びまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫を治療する、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
神経芽細胞腫を治療する、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド。
【請求項９】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド。
【請求項１０】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌の治療のための、（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドを含む薬剤または医薬製剤。
【請求項１１】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドを含む薬剤または医薬製剤。
【請求項１２】
リンパ腫を治療する、請求項８および９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０および１１のいずれか１項に記載の薬剤もしくは医薬製剤。
【請求項１３】
神経芽細胞腫を治療する、請求項８および９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０および１１のいずれか１項に記載の薬剤もしくは医薬製剤。
【請求項１４】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドと少なくとも一つの別の有効成分の組み合わせ。
【請求項１５】
肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドと少なくとも一つの別の有効成分の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の腫瘍を治療するための（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、詳細には（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の調節において重要な役割を果たすことから、阻害性の小分子の開発における特に興味深い標的を代表する酵素の系統である。ＣＤＫの選択的阻害薬は、細胞増殖における欠陥によって生じる癌その他の疾患を治療するのに用いることができる。
【０００３】
ピリミジン類および類縁体が、有効成分としてすでに報告されており、例えば２−アニリノピリミジン類が殺菌剤として（ＤＥ４０２９６５０）、または置換されたピリミジン誘導体が神経障害または神経変性障害の治療用にである（ＷＯ９９／１９３０５）。非常に多様な異なるピリミジン誘導体がＣＤＫ阻害薬として報告されており、例えば２−アミノ−４−置換されたピリミジン類（ＷＯ０１／１４３７５）、プリン類（ＷＯ９９／０２１６２）、５−シアノピリミジン類（ＷＯ０２／０４４２９）、アニリノピリミジン類（ＷＯ００／１２４８６）および２−ヒドロキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシピリミジン類（ＷＯ００／３９１０１）である。
【０００４】
詳細には、ＷＯ０２／０９６８８８およびＷＯ０３／０７６４３７で、ＣＤＫに関して阻害作用を有するピリミジン誘導体が開示された。
【０００５】
スルホキシイミン有効成分の例には、殺菌剤としてのスルホンイミドイル修飾トリアゾール（Ｈ．  Ｋａｗａｎｉｓｈｉ,  Ｈ．  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ,  Ｔ．  Ｎａｋａｎｏ、Ｔ．  Ｗａｔａｎａｂｅ,  Ｋ．  Ｏｄａ,  Ｋ．  Ｔｓｕｊｉｈａｒａ,  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８,  ４９,  １８１）または除草剤および農薬としてのアリールアルキルスルホキシイミン（Ｓｈｅｌｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ,  Ｇｅｒ．  Ｐ．２１２９６７８）がある。
【０００６】
ＷＯ２００５／０３７８００には、サイクリン依存性キナーゼの阻害薬としての鎖状スルホキシイミン−置換されたアニリノピリミジン誘導体が開示されている。与えられる例は、ピリミジンの５位において、置換されていないか、ハロゲン、より詳細には臭素によって置換されている構造である。具体的に開示されている構造で、５−トリフルオロメチル置換基を有するものはない。
【０００７】
新規なｐａｎ−ＣＤＫ阻害薬およびそれの製造方法がＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７に記載されており、それの開示内容は本願で参照され、参照によって本願に組み込まれる。（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドが例示化合物化合物１である。
【０００８】
各種腫瘍疾患におけるｐａｎ−ＣＤＫ阻害薬の群の使用が、ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５４７３３の主題である。（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドが例示化合物１である。
【０００９】
各種腫瘍疾患における上記ｐａｎ−ＣＤＫ阻害薬の群と多の腫瘍治療薬との組み合わせが、ＤＥ１０２０１００１４４２７の主題である。（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドが例示化合物１である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＤＥ４０２９６５０
【特許文献２】ＷＯ９９／１９３０５
【特許文献３】ＷＯ０１／１４３７５
【特許文献４】ＷＯ９９／０２１６２
【特許文献５】ＷＯ０２／０４４２９
【特許文献６】ＷＯ００／１２４８６
【特許文献７】ＷＯ００／３９１０１
【特許文献８】ＷＯ０２／０９６８８８
【特許文献９】ＷＯ０３／０７６４３７
【特許文献１０】Ｓｈｅｌｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ,  Ｇｅｒ．  Ｐ．２１２９６７８
【特許文献１１】ＷＯ２００５／０３７８００
【特許文献１２】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７
【特許文献１３】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５４７３３
【特許文献１４】ＤＥ１０２０１００１４４２７
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｈ．  Ｋａｗａｎｉｓｈｉ,  Ｈ．  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ,  Ｔ．  Ｎａｋａｎｏ、Ｔ．  Ｗａｔａｎａｂｅ,  Ｋ．  Ｏｄａ,  Ｋ．  Ｔｓｕｊｉｈａｒａ,  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８,  ４９,  １８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
この先行技術から進んで、本発明の目的は、リンパ腫、詳細にはびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌、特別には肺、頭部および首筋または頸部のこれら疾患を患う患者のための化合物を提供することにある。
【００１３】
特定の適応症における化合物の腫瘍学的効力から、他の特定の適応症における腫瘍学的効力も予測することはできない。
【００１４】
腫瘍は特に、分化の程度、血管新生、低酸素領域もしくは壊死領域の形成および代謝的適応において異なっている。要約すると、構図としては大きな異質性の中の一つであり、それは薬物療法に対する応答形態に反映され得る。
【００１５】
発生源の組織だけでなく、蓄積されたゲノム修飾、例えば突然変異および増幅の性質および数にも原因があるこの異質性は、腫瘍細胞レベルでも認められ得る。細胞レベルであっても腫瘍性有効成分に対する応答の強い変動性は、例えば、ヒト腫瘍細胞系のＮＣＩ  ６０パネルからのデータの米国食品医薬品局による分析で明瞭に示されている（Ｈｏｌｂｅｃｋ,  Ｓ．  Ｌ．,  Ｃｏｌｌｉｎｓ,  Ｊ．  Ｍ．,  Ｄｏｒｏｓｈｏｗ,  Ｊ．  Ｈ．,  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ−Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＮＣＩ６０  Ｐａｎｅｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ；  ９（５）；１４５１−１４６０,  ２０１０）。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
化合物（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド（化合物Ａ）、詳細には（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド（化合物Ａ′）が、これまで想定されてこなかった特定の種類の腫瘍、すなわちリンパ腫、特には肺、頭部および首筋または頸部の詳細にはびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌で作用することが認められた。
【化１】
2016513619.tif 000002
【００１７】
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド（化合物Ａ）は、特定のスルホキシイミン−置換されたアニリノピリミジン誘導体であり、それは二つの立体異性体、すなわち：
−（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド（化合物Ａ′）および
−（Ｓ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド（化合物Ａ″）
に分けることができる。
【００１８】
化合物Ａ′が好ましく、ＢＡＹ１０００３９４として臨床開発されている。
【００１９】
下記で化合物Ａに言及する場合、それは両方の純粋な立体異性体Ａ′およびＡ″、そしてこれら二つのいずれかの混合物も意味するものである。
【００２０】
本願は、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
詳細には
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
の使用を提供する。
【００２１】
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための医薬製造における、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
詳細には
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
の使用を提供する。
【００２２】
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
詳細には
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
を提供する。
【００２３】
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
詳細には
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
を含む薬剤および医薬製剤を提供する。
【００２４】
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
詳細には
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
と少なくとも一つの別の有効成分との組み合わせを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
化合物Ａの生理的に耐容される塩の使用も同様に、本発明によって網羅されるものと考えるべきである。
【００２６】
化合物Ａの生理的に安全な塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
【００２７】
化合物Ａの生理的に安全な塩には、一般的な塩基の塩、例えばおよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えばおよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン由来のアンモニウム塩も包含される。
【００２８】
本発明はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための化合物Ａおよび少なくとも１以上の別の有効成分を含む薬剤を提供する。
【００２９】
本発明による化合物Ａは、全身的および／または局所的に作用し得る。それに関して、それは、適切な方法で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌上（ｌｉｎｇｕａｌｌｙ）、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、眼球に、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【００３０】
これらの投与経路において、化合物Ａは適切な投与形態で投与することができる。
【００３１】
経口投与に好適なのは、先行技術による迅速および／または改変された形および機能で、本発明による化合物を放出し、本発明による化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含む投与形態であり、例えば、錠剤（非コート錠またはコート錠、例えば本発明による化合物の放出を制御する腸溶性もしくは遅延溶解性または不溶性のコーティングのあるもの）、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、縣濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【００３２】
可溶化剤、表面活性物質および／または１以上の香味剤を含むかそれからなる液剤が、化合物Ａには有利であることが認められている。
【００３３】
好適な可溶化剤は、マクロゴール類、詳細にはマクロゴール４００である。
【００３４】
好適な表面活性物質は、ポリソルベート類、詳細にはポリソルベート２０である。
【００３５】
好適な香味剤は、精油類、詳細にはメントールである。
【００３６】
有効成分濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２ｍｇ／ｍＬから８ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは０．３ｍｇ／ｍＬから６ｍｇ／ｍＬ、極めて好ましくは０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬであることができる。
【００３７】
濃度０．２ｍｇ／ｍＬおよび４．８ｍｇ／ｍＬが例として提供される。
【００３８】
充填剤、崩壊剤および／または１以上の加圧添加剤を含むもしくはそれらからなる錠剤も、化合物Ａには有利であることが認められている。
【００３９】
好適な充填剤は、特に顆粒形態でのマンニトールなどの多価アルコール、または微結晶セルロースなどのセルロース誘導体である。
【００４０】
好適な加圧添加剤は、ステアリン酸類、詳細にはステアリン酸マグネシウムである。
【００４１】
好適な崩壊剤は、セルロース誘導体類、詳細にはクロスカルメロースである。
【００４２】
有効成分濃度は、０．１ｍｇ／錠から１０ｍｇ／錠、好ましくは０．３７ｍｇ／錠から８ｍｇ／錠、特に好ましくは０．４ｍｇ／錠から６ｍｇ／錠、極めて好ましくは０．５ｍｇ／錠から５ｍｇ／錠であることができる。
【００４３】
濃度５ｍｇ／錠が例として提供される。
【００４４】
化合物Ａは好ましくは、投与形態への製剤の前および製剤のためには微粉形態である。
【００４５】
非経口投与は、吸収段階の回避（例えば静脈、動脈、心臓内、髄腔内または腰静脈投与）によるか、吸収の関与（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路）によって行い得る。非経口投与に好適な投与形態には、特には、液剤、縣濁液、乳濁液、凍結乾燥品または無菌粉剤の形態での注射用および注入用製剤がある。
【００４６】
他の投与経路に好適なものは、例えば、吸入製剤（粉末吸入剤、ネブライザーなど）、点鼻剤、点鼻液、鼻噴霧剤；舌上、舌下または口腔投与用の錠剤、フィルム／ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼用製剤、膣カプセル、水系縣濁液（ローション、振盪混合物）、凍結縣濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば貼付剤）、ミルク、ペースト、泡剤、散布粉体、インプラントまたはステントである。
【００４７】
化合物Ａは、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体既知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）および香味剤および／または矯味薬（ｏｄｏｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【００４８】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と共に化合物Ａを含む医薬および上記の目的のためのそれの使用を提供する。
【００４９】
化合物Ａは、自体公知の方法で製剤して、有効成分を一般的な医薬賦形剤を含む所望の投与形態に変換することで医薬製剤を得る。
【００５０】
この関係で使用可能な賦形剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、潤滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、味覚矯正剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿展剤、浸透圧を変えるための塩類または緩衝剤がある。
【００５１】
参照すべき文献としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （１９８０）がある。
【００５２】
医薬製剤は、
固体形態で、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、または
液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液として存在していることができる。
【００５３】
本発明に関する賦形剤は、例えば塩、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ロウ類、オイル類、炭化水素およびその誘導体であることができ、それら賦形剤は、天然起源のものであっても良く、合成的もしくは半合成的に得ることも可能である。
【００５４】
経口または経口投与に可能なものは、特には錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、ロゼンジ剤、縣濁液、乳濁液または液剤である。
【００５５】
非経口投与に可能なものは、特には縣濁液、乳濁液および特には液剤である。
【００５６】
本発明は、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型Ｂ−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための化合物Ａ、詳細には化合物Ａ′の使用を提供する。
【００５７】
用量および治療法：
用量および治療法は、癌の種類および治療目標に応じて変動し得るものであり、変動するはずである。
【００５８】
１日用量は通常、０．５ｍｇから２０ｍｇであり、複数の同一もしくは異なる用量単位、好ましくは２に分割することができる。
【００５９】
好ましい１日用量は、１．０ｍｇから１５ｍｇであり、複数の同一もしくは異なる用量単位、好ましくは２に分割することができる。
【００６０】
これは、単独療法および他の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質との併用療法の両方に適用されるものであり、併用療法は必要な用量の低減が可能となるものである。
【００６１】
治療は２から６０日間行うことができ、治療後は好ましくは２から３０日間の治療中断を設ける。
【００６２】
少なくとも疾患の安定化があり、副作用が容易に治療可能であるが少なくとも容易に許容できる程度で生じる場合に、治療は奏功である。
【００６３】
化合物Ａを、それ自体で、または必要に応じて、組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない限り、１以上の他の薬理的に有効な物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明はさらに、特に上記疾患の治療および／または予防のための本発明による化合物および１以上の有効成分を含む医薬を提供する。
【００６４】
例えば、化合物Ａを、既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質と、癌治療のために組み合わせることができる。本発明による化合物と癌治療あるいは放射線治療に使用される他の物質との組合せが特に望ましい。
【００６５】
併用目的に好適な有効成分の例には、
アブラキサン、アフィニトル（ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメト、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、ファドロゾール、ファレストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩化水素、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α−２、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉ��）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シンスロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−γ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファー���ブ、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシン−α−１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびそれらの組み合わせなどがある。
【００６６】
好ましい実施態様において、本発明の化合物Ａは、次の有効成分と組み合わせることができる。
【００６７】
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、フォリン酸カルシウム、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎａｔｅ）カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グロトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシ−ＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ｐｅｇインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール  ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【００６８】
有望な形で、化合物Ａを、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ハーセプチン、セツキシマブ）および組み換えタンパク質などの生物学的治療方法と組み合わせることもできる。
【００６９】
化合物Ａは、血管新生に対する他の治療方法、例えば、アバスチン、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、レセンチン（ｒｅｃｅｎｔｉｎ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）またはスニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）との組み合わせにおいて陽性の効果を達成することもできる。プロテアソームおよびｍＴＯＲおよび抗ホルモンの阻害剤ならびにステロイド代謝酵素阻害剤との組み合わせは、副作用のプロファイルが好ましいことから特に有用である。
【００７０】
概して、化合物Ａと他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性薬剤との組合せによって、下記の目的を追求することが可能となる。
【００７１】
・個々の有効成分を用いる処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での効力を改善する。
【００７２】
・単剤療法の場合より低用量で化学療法剤を用いることができる。
【００７３】
・個別投与と比較して副作用が少なく、より耐容性の高い治療を行うことができる。
【００７４】
・より広い範囲の腫瘍疾患を処置することができる。
【００７５】
・治療に対する応答率を高めることができる。
【００７６】
・現在の標準治療と比較して、患者の生存時間を延長する。
【００７７】
さらに、本発明による化合物を放射線療法および／または外科的介入と併用することもできる。
【００７８】
実施例
１．本発明による化合物の製造
本発明による化合物の製造については、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７に包括的に記載されており、その開示内容は、本願において参照されており、参照によって本願に組み込まれるものである。
【００７９】
さらに別の先進の製造方法が、ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６６２９５によって開示されており、その開示内容も同様に、本願において参照されており、参照によって本願に組み込まれるものである。
【００８０】
２．増殖アッセイ
ヒト腫瘍細胞は元々、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、ブラウンシュバイクにあるＤｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ）（ドイツ微生物および細胞培養物保存機関）、エッペルハイムにあるＣＬＳ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ＧｍｂＨ、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｇｕｓｔａｖｅ  Ｒｏｕｓｓｙ（ヴィルジュイフ、フランス）、またはベルリンにあるＣｈａｒｉｔｅから入手したものであった（表１）。
【００８１】
９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、増殖培地（ＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ  Ｆ１２、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清）２００μＬに、細胞系の増殖速度に応じて、３０００から４０００細胞／測定点の密度で、付着成長細胞（Ａ−６７３、ＲＤ、Ｒｈ３０、Ｒｈ４１、ＳＫ−Ｎ−ＡＳ、ＮＣＩ−Ｈ２２８６、ＨＣＣ−３６６、ＦａＤｕ、ＣＡＬ−３３、ＲＰＭＩ−２６５０、ＳｉＨａ）を蒔いた。２４時間後、１個のプレート（ゼロプレート）の細胞をクリスタル・バイオレットで染色し（下記参照）、他のプレートの培地は試験物質を各種濃度（０μＭ、さらに０．００１から３μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった。）で加えた新鮮な培地（２００μＬ）に交換した。細胞を、試験物質の存在下に４日間インキュベートした。クリスタル・バイオレットで細胞を染色することで細胞増殖を測定し、２０μＬ／測定点の１１％強度グルタルアルデヒド溶液を加えることで細胞を室温で１５分間固定した。固定細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定点の０．１％強度クリスタル・バイオレット溶液（酢酸を加えることでｐＨをｐＨ３に調節）を加えることで細胞を染色した。染色された細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。１００μＬ／測定点の１０％強度酢酸溶液を加えることで色素を溶解させた。波長５９５ｎｍで測光的に吸光度を求めた。測定値をゼロプレートの吸光度（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の吸光度（＝１００％）に正規化することで、細胞増殖における変化パーセントを計算した。測定データを、０％阻害（阻害薬なしでの細胞増殖）および１００％阻害（ゼロプレート）に正規化した。４パラメータ適合によって、ＩＣ５０値を求めた。
【００８２】
黒色壁で透明底の９６ウェルマルチタイタープレートにおいて、増殖培地（ＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ  Ｆ１２、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清）１００μＬに、細胞系の増殖速度に応じて、２０００から４０００細胞／測定点の細胞密度で、懸濁液中で増殖した細胞（ＨＢＬ−１、ＴＭＤ−８、ＧＲＡＮＴＡ−５１９、Ｊｅｋｏ−１）を蒔いた。２４時間後、一つのプレート（ゼロプレート）で、６０μＬ／測定点のＣＴＧ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５５ＢおよびＧ７５６Ｂ））を加え、次に２分間インキュベーションを行い、その後１０分間振盪し（暗所で）、発光を測定することで（ＶＩＣＴＯＲ  Ｖ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、細胞密度を求めた。
【００８３】
試験プレートについては、新鮮な増殖培地中の３倍濃度溶液として、各種濃度で（０μＭ、さらに０．００１から３μＭの範囲で；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％であった。）、試験物質を調製した。小分けサンプル各５０μＬを細胞懸濁液に加え、細胞を試験物質存在下に４日間インキュベートした。次に、上記のようにＣＴＧ溶液を用いて細胞密度を求め、４パラメータ適合によってＩＣ５０値を計算した。
【００８４】
Ｊｅｋｏ−１およびＵＰＮ−１細胞に対するＢＡＹ１０００３９４の細胞傷害性作用も、当該物質とともに２４時間インキュベートした後に求めた。このためには、５００００細胞／測定点を９６ウェルプレートに蒔き、０．００１から１．０μＭの範囲の各種濃度でのＢＡＹ１０００３９４とともにインキュベートした。２４時間後、ＷＳＴ−１法（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号１１６４４８０７００１）に従って、細胞の生存率を求めた。
【００８５】
例として、指定の適応症を代表する下記の細胞系で、物質を調べた（表１）。
【表１】
2016513619.tif 000003
【００８６】
増殖アッセイの結果は、調べたヒト腫瘍細胞でのＢＡＹ１０００３９４の効力を示している。これらのデータは、調べた腫瘍型におけるＢＡＹ１０００３９４使用の可能性を示唆するものである。
【国際調査報告】
2016513619.tif 000004
2016513619.tif 000005
2016513619.tif 000006
2016513619.tif 000007
2016513619.tif 000008
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