(57)【要約】  本発明はキニン系化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、前駆体及びその光学異性体を開示する。本発明は更に、上記化合物がＭ１やＭ３受容体サブタイプを選択的に遮断し、Ｍ２受容体への作用が顕著ではなく、鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、尿失禁、頻尿、過活動膀胱症候群、膀胱痙攣、膀胱炎、及び、例えば過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の胃腸疾患を治療する場合に、効き目が早く、薬効が長く、毒性も副作用も少ないという特徴を有することを開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2016528199.tif 000083
式Ｉにおいて、
ｎは１〜７から選ばれ、
Ｒ１はＣ３−Ｃ７の炭化水素基であり、上記基は非置換であってもよく、ハロゲン、アルコキシ基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、
Ｒ２はアリール基であり、非置換であってもよく、任意に置換されていてもよく、
Ｒ３はヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基又はアシルオキシ基であり、上記アルコキシ基又はアシルオキシ基は非置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、
Ｒ４とＲ５は存在するか又は存在しなくてもよく、存在する場合にハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基等の置換基から独立に選ばれ、
ＹはＣ１−Ｃ７の直鎖又は分岐状アルキル基又は−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは１−３に等しく、これらの基は任意に置換されていてもよく、
Ｘ−は酸根又は水酸基である、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、前駆体及びその光学異性体。
【請求項２】
ｎは１〜３であり、Ｒ１は非置換のシクロアルキル基であり、
Ｒ２はフェニル基、ヘテロ原子を一つ又は複数含むヘテロ芳香族基、ナフチル基、又はビフェニル基であり、上記基は非置換であってもよく、任意に置換されていてもよく、置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＯ２，−−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ４の直鎖又は分岐状炭化水素基のうちの一つ又は複数であってもよく、Ｒ６、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−Ｃ４の直鎖又は分岐状炭化水素基であってもよく、又は一緒になって環状炭化水素基が形成され、
Ｒ３はヒドロキシ基又はメトキシ基であり、
Ｙはメチル基、エチル基、プロピル基又は−（ＣＨ２−Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１であり、
Ｒ１はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は非置換のフェニル基、ピリジル基、フラニル基又はチエニル基であり、
Ｙはエチル基又はプロピル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−は薬学的に許容される無機酸の酸根又は水酸基であり、それにより式Ｉの化合物は薬学的に許容される塩又は第四級アンモニウム塩基として存在し、形成される薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−は薬学的に許容される有機酸の酸根であり、それにより式Ｉの化合物は有機酸塩として存在し、前記有機酸は酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸、ガラクトン酸又はアミノ酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含み、いかなる適宜な剤型であってもよく、吸入投与剤型、経鼻投与剤型であることが好ましく、且つ１種又は複数種のその他の同時投与用薬物を含むか又は含まなくてもよい、薬物組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
【化２】
2016528199.tif 000084
というステップ（１）と、
【化３】
2016528199.tif 000085
というステップ（２）と、
【化４】
2016528199.tif 000086
というステップ（３）と、
中間体２と中間体４を反応させて、式（I）化合物を得るステップ（４）と、を含む製造方法。
【請求項９】
ステップ（２）終了後、中間体２の化学異性体を精製して分離するステップを更に含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
ステップ（４）の後に、化合物とＡｇ２Ｏを反応させてハロゲンを除去して水酸基を形成し、その他の酸と反応させてその他の酸根に変換することができる、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の、Ｍ受容体関連疾患を治療する薬物を製造するための用途。
【請求項１２】
前記疾患は鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、尿失禁、頻尿、過活動膀胱症候群、膀胱痙攣、膀胱炎、及び過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の胃腸疾患から選ばれる、請求項１０に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキニン系化合物、その光学異性体及びその製造方法、これら化合物を含む医薬用組成物に関し、具体的に、Ｍ受容体サブタイプへの選択作用のある新規なＭ受容体遮断剤に関し、これらのＭ受容体遮断剤は、Ｍ３とＭ１受容体サブタイプへの作用が高く、Ｍ２受容体サブタイプへの作用が顕著ではない。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの特許文献には、キニン構造を持つ化合物が抗コリン作用に用いられることが報告されている。例えば、中国発明特許ＣＮ２００８１０１１２２４８．１と中国発明特許ＣＮ２００９１０２２３２５５．３には、
【化１】
2016528199.tif 000002
という構造の化合物が開示され、
Ｒはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基であり、Ｘはハロゲン原子を表示する。
【０００３】
フランス特許ＦＲ２０１２９６４には、
【化２】
2016528199.tif 000003
という構造が開示され、
ＲはＨ原子、ヒドロキシ基又はＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、Ｒ１はフェニル基又はチエニル基であり、Ｒ２はシクロヘキシル基、シクロペンチル基又はチエニル基である。
【０００４】
米国特許ＵＳ５６５４３１４には、
【化３】
2016528199.tif 000004
という構造が開示されている。
【０００５】
国際特許ＷＯ０１／０４１１８には、
【化４】
2016528199.tif 000005
という構造が開示されている。
【０００６】
上記化合物は、鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、尿失禁、頻尿、過活動膀胱症候群（ｕｎｓｔａｂｌｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、膀胱痙攣、膀胱炎、及び過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の胃腸疾患を治療する場合に、薬効が短く、効き目が遅く、又は毒性も副作用も著しい等の欠点がある。
【０００７】
本発明の化合物は前記化合物の欠点を克服し、特に、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患を治療する場合に、従来技術に比べて、薬効が長く、効き目が早く、毒性も副作用も低いという特徴を有する。本発明の化合物は、安定性が高いため、一日に一回投与する慢性閉塞性肺疾患治療用の吸入剤の製造に適し、特に、一日に一回投与する溶液状定量吸入エアロゾルの製造に適し、本発明は前記化合物の合成、前記化合物の薬物組成物の製造及びその医薬用途に関する。
【０００８】
本発明の化合物はβ２受容体アゴニスト、ステロイドホルモン、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗感染薬、ホスホリパーゼiv拮抗剤等と組み合わせて、鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患等の上記呼吸器疾患の治療に用いてもよい。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の新規なＭ受容体サブタイプの選択的受容体拮抗剤化合物は、式（Ｉ）の構造で示される。
【化５】
2016528199.tif 000006
【００１０】
式（I）中、ｎは１〜７から選ばれ、１〜３であることが好ましく、１であることが最も好ましい。
【００１１】
Ｒ１はＣ３−Ｃ７の炭化水素基であり、上記基は非置換であってもよく、ハロゲン、アルコキシ基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、非置換のシクロアルキル基であることが好ましく、シクロペンチル基とシクロヘキシル基であることが最も好ましい。
【００１２】
Ｒ２はアリール基、即ちフェニル基、ヘテロ原子（ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓであってよい）を一つ又は複数含むヘテロ芳香族基、ナフチル基、又はビフェニル基であり、上記基は非置換であってもよく、任意に置換されていてもよく、置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＯ２，−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ４の直鎖又は分岐状炭化水素基の一つ又は複数であってもよい。非置換のフェニル基、ピリジル基、フラニル基及びチエニル基であることが好ましい。Ｒ６、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−Ｃ４の直鎖又は分岐状炭化水素基であってもよく、又は共に環状炭化水素基が形成される。
【００１３】
Ｒ３はヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基又はアシルオキシ基であり、上記アルコキシ基又はアシルオキシ基は非置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、アルコキシ炭化水素基、環状炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、ヒドロキシ基とメトキシ基であることが好ましく、ヒドロキシ基であることが最も好ましい。
【００１４】
Ｒ４とＲ５は存在するか又は存在しなくてもよく、存在する場合にそれぞれハロゲン、ヒドロキシ基、炭化水素オキシ基、炭化水素基、炭化水素オキシ炭化水素基、複素環、アリール基等の置換基であってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００１５】
ＹはＣ１−Ｃ７の直鎖又は分岐状アルキル基又は−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは１−３に等しく、これらの基は任意に置換されていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、不飽和炭化水素基、環状炭化水素基、複素環で置換されていることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基及び−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）−で置換されていることが好ましく、エチル基とプロピル基で置換されていることが最も好ましい。
【００１６】
Ｘ−は酸根又は水酸基であり、薬学的に許容される酸根の実例として、無機酸から誘導される塩、無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等であるが、これらに制限されるものではない。
【００１７】
式（I）で示される化合物は、一つ又は複数のキラル中心を含んでもよく、その単一の光学異性体又は各種の光学異性体の混合物はいずれも本発明の特許請求の範囲に属する。
【００１８】
本発明特許について、下記化合物により具体的に説明するが、本特許請求の範囲はこれらに制限されるものでない。
【００１９】
１、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
４、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
５、（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
６、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
７、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
８、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
９、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１０、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１１、（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１２、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１３、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１４、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１５、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１６、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１７、（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１８、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１９、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２０、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２１、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２２、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２３、（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２４、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２５、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２６、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２７、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２８、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２９、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３０、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ-クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３１、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３２、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３３、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【００２０】
本発明は構造式（I）化合物の合成プロセス経路を提供し、以下のとおりである。
【００２１】
ステップ１：文献（１−２）（１．文広伶，呉培金．３−（２−フェニル−２−シクロペンチルエトキシ）キヌクリジン塩酸塩の合成方法の改良．軍事医学科学アカデミー紀要、１９８８：４７０−４０２；２．呉培金，ウン榴紅．抗コリン薬の２−（１−ナフチル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエトキシ環状炭化水素アミン系化合物の合成．中国薬物化学雑誌１９９９．６，９（２）：，ｐ１０２−１０５．）の方法に基づいて１−Ｒ１−１−Ｒ２エチレンオキシドを製造し、アリール−炭化水素基ケトン（ある種類のアリール−炭化水素基ケトンは臭素化炭化水素基とマグネシウムを用いてＴＨＦにおいてグリニャール試薬を製造してアリールシアン化物と反応させて生成したものもあり、下記の式（１）を参照する）と硫酸ジメチル、ジメチルスルフィド及び水素化ナトリウムと反応させて１−アリール−１−炭化水素基エチレンオキシド、即ち中間体１を生成する（下記の式（２）を参照する）。
【化６】
2016528199.tif 000007
【００２２】
ステップ２：３−［（２−Ｒ１−２−Ｒ２−２−ヒドロキシ）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
中間体１とキヌクリジノール（又はＲ４置換キヌクリジノール）をＮａＨの条件において反応させると、中間体２を得る。
【化７】
2016528199.tif 000008
【００２３】
市販される３−キヌクリジノール誘導体をＤＭＳＯに加えて溶解させ、水素化ナトリウムを加えて、２０〜６０℃で反応させ、室温まで冷却し、１−Ｒ１−１−Ｒ２−エチレンオキシド（自作）とＤＭＳＯからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱して２０〜７０℃で０．５〜１２時間反応させ、氷浴の条件において、氷水を加え、内部温度を３０℃以下に保持して滴下する。イソプロピルエーテルで抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の中間体２を得る。
【００２４】
ステップ３：３−［（２−Ｒ１−２−Ｒ２−２−ヒドロキシ）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記中間体２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムにメタノールを加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離システムにおいて、中間体２は、キヌクリジノールの光学異性体構造によって、異なる光学構造を含む混合物となり、キヌクリジノールがＳ配置である場合に、中間体２は（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置を含み、溶離の順序により、（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、キヌクリジノールがＲ配置である場合に、中間体２は（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置を含み、溶離の順序により、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、キヌクリジノールがラセミ体である場合に、中間体２は（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の４つの配置を含み、溶離の順序により、（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製できる。分離後の遊離塩基を中間体３とする。
【００２５】
ステップ４：３−Ｚ−Ｙ−オキシベンゼン（中間体４）の製造
【化８】
2016528199.tif 000009
三口フラスコにフェノールを加えて、水酸化ナトリウムを加えて、Ｚ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｚはハロゲン原子である）と無水エタノールからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、無色透明油状物の中間体４を収集する。
【００２６】
ステップ５：式（I）化合物の製造
【化９】
2016528199.tif 000010
中間体２又は中間体３をナスフラスコに加えて、クロロホルムを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、中間体４とアセトニトリルを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら１０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液に対してポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の式（I）目的化合物を得る。
【００２７】
上式（I）化合物とＡｇ２Ｏを反応させてハロゲンを除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させてその他の酸根、薬学的に許容される酸の塩に変換することができ、実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００２８】
１種又は１種以上の式（I）構造を含むいかなる化合物薬用処方は、いずれも本発明の特許請求の範囲に属し、投与方式として、例えば、経口投与、局所投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、経直腸投与、膣内投与、鼻内投与、吸入投与が挙げられる。本発明の製剤は、即効性製剤、即時放出性製剤又は長期持続性製剤となるように設計される。また、本発明の化合物は、全身的投与でなく局所投与が可能であり、代表的な実施形態として、哺乳動物、好ましく人用の薬物となるように調製できる。
【００２９】
１種又は複数種の本発明の化合物と適宜な賦形剤からなる組成物を繰り返して投与してもよく、又は組成物を連続的に投与してもよい。適宜な投与部位として、鼻腔、肺、血管、筋肉、気管支、胃腸を含むが、これらに制限されるものではない。製剤として、液体形態、凍結乾燥粉末形態、固体又は半固体が用いられてもよく、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、坐剤、停留浣腸剤、エアロゾル、乾燥粉末薬剤等であり、正確な用量で投与しやすい単位投与剤型が好ましい。適宜な賦形剤の実例として、水、塩水、乳糖、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアクリル酸を含むが、これらに制限されるものではない。組成物は、更にタルカムパウダー、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、メチル-、エチル-及びプロピル-ヒドロキシ-ベンゾエート等の防腐剤、無機酸、有機酸、無機塩基及び有機塩基等のｐＨ調整剤、甘味剤、矯味剤を含んでもよい。
【００３０】
組成物は、非経口投与の場合に、無菌注射液と無菌包装粉末であってもよい。ｐＨ４．５〜７．５で注射液を調製することが好ましい。
【００３１】
本発明の薬用組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、シロップ、エルキレル剤、噴霧剤、丸剤、パステル剤、散剤、顆粒剤及び徐放性製剤を含む経口投与に許容される剤型であってもよい。経口投与用の適宜な賦形剤として、薬用マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカムパウダー、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等を含む。経口錠剤の場合に、一般的な担体として、乳糖と微結晶セルロースを含み、通常、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を添加してもよく、カプセル剤の場合に、有用な希釈剤として、乳糖と乾燥トウモロコシ澱粉を含み、懸濁液で経口投与する必要がある場合に、活性成分を乳化懸濁剤と混合し、必要に応じて甘味剤、矯味剤又は着色剤を添加してもよい。
【００３２】
１種又は複数種の本発明の化合物と任意の１種又は複数種の薬学的に許容される補助材料を塩水溶液、グルコース水溶液、グリセリン、エタノール等の担体に溶解又は分散させて、肺吸入投与、鼻内噴霧投与、経口投与、局所投与又は静脈内投与用の粉末、溶液又は懸濁液を形成し得る。液体組成物は、油、水、エタノール及びその組み合わせ等の無菌液体を用いて液体懸濁液又は溶液形態の薬物製剤となるように製造されることができ、肺吸入投与、鼻内噴霧投与、経口投与又は非経口投与の場合に、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を添加してもよく、懸濁液製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油及びオリーブ油等の油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド及びアセチル脂肪酸グリセリド等の脂肪酸エステル、エタノール、イソプロパノール、セチルアルコール、グリセリン及びプロピレングリコール等のアルコール、ポリ（エチレングリコール）等のエーテル、鉱物油、ワセリン等の石油炭化水素、及び水を含んでもよい。
【００３３】
組成物は、丸剤、錠剤又はカプセル剤の形態を用い得るため、組成物は乳糖、スクロース、リン酸水素二カルシウム等の１種又は複数種の希釈剤、澱粉又はその誘導体等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び／又は澱粉、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース及びその誘導体等の接着剤を含んでもよい。当業者に公知の任意の方法により丸剤、錠剤又はカプセル剤を製造し得る。
【００３４】
また、本発明の薬用組成物は、経直腸投与用の坐剤形態であってもよい。薬物と、室温で固体であるが直腸温度で液体となり直腸で薬物を放出する適宜な非刺激性賦形剤とを混合し、これら坐剤を製造する。この材料として、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール、硬質脂肪及び／又は水素化ヤシ油グリセリドを含む。経直腸投与用の組成物は直腸浣腸剤単位を含んでもよく、該単位は、１種又は複数種の本発明の化合物と、直腸及び／又は結腸と生理学的に適合性を有して薬学的に許容される溶剤（例えば５０％エタノール水溶液又は塩水溶液）とを含む。直腸浣腸剤単位は、不活性カバーで保護されるアプリケータ先端部を含み、該先端は、ポリエチレンからなり、且つ白色ワセリン等の潤滑剤で潤滑することが好ましく、逆止弁で保護することで、薬物の還流を防止することが好ましい。直腸浣腸剤単位は、肛門を経て結腸に挿入するために、十分な長さを必要として、２インチであることが好ましい。
【００３５】
本発明の薬用組成物は、特に治療ターゲットが局所投与により入りやすい領域又は器官を含む場合に、局所投与形態を用いてもよく、これらの器官の疾病は肺、鼻粘膜、気管の疾病を含む。これらの領域又は器官用の適宜な局所製剤が製造されやすい。１種又は複数種の本発明の化合物を含む組成物は、局所投与の場合に、鼻内噴霧剤、溶液吸入剤、定量噴霧吸入剤、定量溶液吸入剤、定量懸濁液吸入剤等の形態であってもよい。
【００３６】
吸入投与の場合には、噴霧器で乾燥粉末又は液体形態の組成物を供給し得る。この組成物は、薬物製剤分野に公知の技術により製造され、そして、塩水において、ベンジルアルコール又はその他の適宜な防腐剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フッ化炭素化合物及び／又はその他の通常の可溶化剤又は分散剤を用いて溶液形態の組成物を製造できる。
【００３７】
１種又は複数種の式（I）化合物を含む溶液型定量吸入エアロゾルは、その潜溶剤として、無水エタノール、グリセリン、グリコール類のうちの１種又は１種以上の混合物を含み、なお、グリコール類として、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール８００等を含むが、これらに制限されるものではない。その推進剤として、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）のうちの１種又はそれらの混合物を含む。その界面活性剤として、オレイン酸、乳酸オリゴマー（ＯＬＡ）、ｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ６５、ｓｐａｎ８０、ｓｐａｎ８５等のアンヒドログルシトール類、ツイーン２０、ツイーン８０等のポリオキシエチレンアンヒドログルシトール類、Ｂｒｉ  ｊ３０、Ｂｒｉ  ｊ３５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ等のポリオキシエチレン脂肪族アルコール類、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８等のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５等のポリエチレングリコールステアレート類、大豆レシチン、レシチンのうちの１種又は複数種等のリン脂質類を含む。オレイン酸、レシチン又は両者の混合物が好ましい。エアロゾルにおいて、前記式Ｉ化合物の含有量は０．００５〜１重量％であり、０．０２〜０．５重量％であることが好ましい。吸入エアロゾルにおける潜溶剤の含有量は５〜４０重量％であり、１７．５〜２９．９７５重量％であることが好ましい。吸入エアロゾルにおける界面活性剤の含有量は０〜５重量％であり、０．００５〜２重量％であることが好ましい。吸入エアロゾルにおける推進剤の含有量は５４〜９０重量％であり、７０〜８０重量％であることが好ましい。
【００３８】
１種又は複数種の式（I）化合物を含む定量粉末吸入剤は、前記不活性担体として、希釈剤と潤滑剤を含み、前記希釈剤はデキストラン、アラビノース、乳糖、マンニット、マンニトール、キシリトール、スクロース、フルクトース、ソルビトール、マルトース、アミノ酸及びグルコースのうちの１種又は複数種の混合であり、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又は安息香酸ナトリウムである。
【００３９】
１種又は複数種の式（I）化合物を含む定量点鼻薬又は鼻内噴霧剤は、前記不活性担体が、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、安息香酸、トリクロロブタノール、パラベン類、ソルビン酸、フェノール、チモール及びベンジンから選ばれる１種又は複数種の混合である。
【００４０】
本発明は、更に慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息等の哺乳動物とヒトの各種急・慢性閉塞性気道疾患、及び急・慢性鼻炎と風邪による鼻炎を予防し治療する薬物を製造するための前記薬物組成物の応用を提供する。
【００４１】
式（I）化合物とその他の活性成分（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネートｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、クロルフェニラミン、ナファゾリン又はフェノテロールｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）を複方製剤にすると、慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息等の各種急・慢性閉塞性気道疾患、及び各種鼻炎の治療に用いることができる。
【００４２】
本発明の化合物は、治療効果を迅速で効果的に発揮させるとともに、使用中の毒性も副作用もないように、一日用量が１０〜１０００μｇであり、４０〜５００μｇであることが好ましい。
【００４３】
本発明は、上記代表的な剤型以外、当業者に公知の通常のその他の薬学的に許容される賦形剤、担体及び剤型を含んでもよい。なお、いかなる具体的な患者の特定用量と治療プログラムは、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、飲食状態、投与時間、排泄速度、併用薬物、治療医師の判断及び治療される具体的な疾患の重篤度等の複数種の要素によるものである。活性成分の量は、更に具体的な化合物と（存在する場合に）組成物におけるその他の治療薬物にもよる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下、下記化合物及び純粋な光学異性体の実施例により、本発明を詳しく説明する。なお、本発明は下記実施例に限定されない。実施例における成分は、断らない限り、いずれも重量比率である。
【００４５】
実施例  化合物の製造
［実施例１］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシドの製造
【化１０】
2016528199.tif 000011
市販されるフェニルシクロペンチルケトンを出発原料として、文献（１）どおりに、反応させて１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【００４６】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化１１】
2016528199.tif 000012
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム４．５６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．７２ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを加え、内部温度３０℃以下で保温し滴下を終了する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５５．７ｇを得、収率は９７．３９％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００４７】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
文献（３）（３．Ｂｉｎｇｄａｈｌ  Ｂ，Ｒｅｓｕｌ  Ｂ  ａｎｄ  Ｄａｈｌｂｏｍ  Ｒ．  Ｆａｃｉｌｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ３−ａｃｅｔｏｘｙｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ３−ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｏｌ．  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｕｅｃ，１９７９；１６：２８１−２８３）、文献（４−５）（４．高建華，文広伶，張其楷．光学的に純粋なヒドロキシエーテル系化合物の合成及び分離．薬学紀要，１９８７；２２（９）：７０８−７１０；５．韓翔宇．Ｍ受容体キラル拮抗剤の立体選択的合成の研究．軍事医学科学アカデミーポストドクター研究センター報告書，ｐ３９−４０，２００５年，北京．（解放軍医学図書室：Ｒ９１４，２００５０５３７））には、キラルＲとＳ配置の３−キヌクリジノールを原料として、２−シクロフェニル−２−シクロペンチルエチレンオキシドのラセミ体又はそのＲとＳ配置鏡像体と反応させ、カラム分離を経て得られた４種類の光学異性体が報告され、上記文献はそれらの絶対配置を確定し、命名規則どおりに、分子中のキニン環でのキラル炭素原子を「３」にし、アリール基に結合されているキラル炭素原子を「２」にし、表１には、３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の４種類の純粋なキラル光学異性体の比旋光度データが示される。
【表１】
2016528199.tif 000013
【００４８】
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２３．５ｇを得、収率は８６．４６％であり、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．１ｇを得、収率は７７．６３％である。（２Ｒ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は＋４３．９５で、（２Ｓ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は−９．３３である。
【００４９】
その他の純粋な光学異性体塩基の合成と確定は、上記純粋な光学異性体３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の合成及び分離方法と同様であり、塩基を四級化すると目的化合物が得られ、下記の具体的な化合物を合成する具体的な実施例では、各種の目的化合物の製造過程を詳しく説明する。また、ラセミキヌクリジノールを出発原料として、得られた塩基は、カラム分離を経ずに、４種類の光学異性体を含む混合物が得られ、最終の目的化合物も、４種類の光学異性体の混合物を含んでもよい。すべての純粋な光学異性体と比率の異なる光学異性体の混合物はいずれも請求の範囲に属する。
【００５０】
ステップ４：３−ブロモプロポキシベンゼンの製造
【化１２】
2016528199.tif 000014
フェノール９．５０７ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５３ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，３−ジブロモプロパン５２．１７ｇ（２５８ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、１２１〜１２３℃／８ｍｍＨｇの留分を収集し、無色透明油状物１２．７８６ｇを得、収率は５８．９％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９５．６０％である。
【００５１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：δ７．１７−６．７７（ｍ，５Ｈ），δ３．９６（ｔ，２Ｈ），δ３．３２（ｔ，２Ｈ），δ２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【００５２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１３】
2016528199.tif 000015
ステップ２で製造された（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８８６ｇを得、収率は８０．５％である。（２Ｒ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は＋５３．５６である。
【００５３】
実施例１の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換でき、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００５４】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２０−６．６５（ｍ，１０Ｈ），δ４．１５−３．６６（ｍ，５Ｈ），δ３．４３−３．１２（ｍ，８Ｈ），δ２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），δ１．８１−１．４０（ｍ，１３Ｈ）。
【００５５】
［実施例２］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３、４は［実施例１］のステップ１、２、３、４と同様である。
【００５６】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１４】
2016528199.tif 000016
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．８７２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３２ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．６８５ｇを得、収率は７５．９６％である。（２Ｓ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は＋３１．７１である。
【００５７】
実施例２の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、酸と反応させて対応した塩に変換でき、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００５８】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２２−６．６６（ｍ，１０Ｈ），δ４．１７−３．６７（ｍ，５Ｈ），δ３．４５−３．１４（ｍ，８Ｈ），δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），δ１．８３−１．４１（ｍ，１３Ｈ）。
【００５９】
［実施例３］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【００６０】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化１５】
2016528199.tif 000017
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２１ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム４．５５８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．７５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５４．６７ｇを得、収率は９５．６％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００６１】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．５ｇを得、収率は７９．１％であり、比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は＋９．０１であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．３ｇを得、収率は７８．３７％である。比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は−４４．２０である。
【００６２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００６３】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１６】
2016528199.tif 000018
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８６ｇを得、収率は７９．９５％である。比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は−５８．１６である。
【００６４】
実施例３の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換でき、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００６５】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２１−６．８６（ｍ，１０Ｈ），δ４．１５−３．６６（ｍ，５Ｈ），δ３．４３−３．１３（ｍ，８Ｈ），δ２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），δ１．７９−１．２３（ｍ，１３Ｈ）。
【００６６】
［実施例４］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【００６７】
ステップ２、３は実施例［３］のステップ２、３と同様である。
【００６８】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００６９】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１７】
2016528199.tif 000019
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．８７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．６８ｇを得、収率は７６．３４％である。比旋光度値［ａ］Ｄ２６の実測値は−３１．１８である。
【００７０】
実施例４の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００７１】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２２−６．８７（ｍ，１０Ｈ），δ４．１７−３．６５（ｍ，５Ｈ），δ３．４５−３．１５（ｍ，８Ｈ），δ２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），δ１．８０−１．２６（ｍ，１３Ｈ）。
【００７２】
［実施例５］（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１］のステップ１と同様である。
【００７３】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化１８】
2016528199.tif 000020
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．６８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５１．９９ｇを得、収率は９０．９２％である。これは（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００７４】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離塩基となるように精製でき、カラムで最初に溶離した部分は（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２２．０５ｇとなり、収率は８１．１２％であり、カラムで最終的に溶離した部分は（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．２９ｇとなり、収率は７８．３３％である。
【００７５】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００７６】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１９】
2016528199.tif 000021
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３５ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．４６ｇを得、収率は７１．６６％である。
【００７７】
実施例５の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００７８】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，１２Ｈ）。
【００７９】
［実施例６］（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【００８０】
ステップ２、３は実施例［５］のステップ２、３と同様である。
【００８１】
ステップ４は実施例１のステップ４と同様である。
【００８２】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２０】
2016528199.tif 000022
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．８７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．５８ｇを得、収率は７４．１７％である。
【００８３】
実施例１と３により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【００８４】
実施例６の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００８５】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１８−７．１６（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，８Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
【００８６】
［実施例７］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシドの製造
【化２１】
2016528199.tif 000023
市販されるフェニルシクロヘキシルケトンを出発原料として（文献（１）を参照）、反応させて１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシドを得る。
【００８７】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体が生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、フェニルシクロヘキシルケトン３３２．２６ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１７〜１２７℃／３ｍｍＨｇの留分２９１．１３ｇを収集する。
【００８８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１８−７．１０（ｍ，５Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．２７（ｍ，１１Ｈ）。
【００８９】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化２２】
2016528199.tif 000024
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシド（自作）３８．３８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４７．１０２ｇを得、収率は９７．３９％である。これは（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００９０】
ステップ３：３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２０．２８２ｇを得、収率は８６．１２％であり、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２０．６３ｇを得、収率は８７．６％である。
【００９１】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００９２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２３】
2016528199.tif 000025
（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．９９４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．０５０ｇを得、収率は８１．８２％である。
【００９３】
実施例７の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００９４】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【００９５】
［実施例８］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３、４は［実施例７］のステップ１、２、３、４と同様である。
【００９６】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００９７】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２４】
2016528199.tif 000026
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．９９３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３５ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．１１５ｇを得、収率は８３．１３％である。
【００９８】
実施例８の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００９９】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１５−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１００】
［実施例９］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例７］のステップ１と同様である。
【０１０１】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化２５】
2016528199.tif 000027
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシド（自作）３８．３８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終
了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４５．８９ｇを得、収率は９６．１９％である。これは（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１０２】
ステップ３：３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１９．３９３ｇを得、収率は８４．５２％であり、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．１８６ｇを得、収率は７９．２６％である。
【０１０３】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１０４】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２６】
2016528199.tif 000028
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．９９３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．１１ｇを得、収率は８３．０３％である。
【０１０５】
実施例９の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１０６】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１０７】
［実施例１０］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［７］のステップ１と同様である。
【０１０８】
ステップ２、３は実施例［９］のステップ２、３と同様である。
【０１０９】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１１０】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２７】
2016528199.tif 000029
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．９９５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．２０５ｇを得、収率は８４．９５％である。
【０１１１】
実施例１０の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１１２】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１１３】
［実施例１１］（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例７］のステップ１と同様である。
【０１１４】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化２８】
2016528199.tif 000030
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシド（自作）３８．４２ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４３．５８ｇを得、収率は９０．１２％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１１５】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離塩基となるように精製でき、最初に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．０６ｇを得、収率は８２．８８％であり、最終的に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．２９ｇを得、収率は７９．３５％である。
【０１１６】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１１７】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２９】
2016528199.tif 000031
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．９９３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．０２６ｇを得、収率は８１．３６％である。
【０１１８】
実施例１１の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１１９】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。
【０１２０】
［実施例１２］（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例７］のステップ１と同様である。
【０１２１】
ステップ２、３は［実施例１１］のステップ２、３と同様である。
【０１２２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１２３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３０】
2016528199.tif 000032
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．９９４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．１２５ｇを得、収率は８３．３６％である。
【０１２４】
実施例７と９により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【０１２５】
実施例１２の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１２６】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１２７】
［実施例１３］（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシドの製造
【化３１】
2016528199.tif 000033
市販されるフェニルシクロブチルケトンを出発原料として（文献（１）を参照）、反応させて１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシドを得る。
【０１２８】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、フェニルシクロブチルケトン３１５．６ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１３〜１２６℃／３ｍｍＨｇの留分２８２．７ｇを収集し、収率は８２．３７％である。
【０１２９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｍ，５Ｈ），２．９２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０１３０】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化３２】
2016528199.tif 000034
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシド（自作）３３．０５４ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４３．４７３ｇを得、収率は９８．２５％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１３１】
ステップ３：３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．５５４８ｇを得、収率は８０．４２％であり、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．３１ｇを得、収率は７９．６２％である。
【０１３２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１３３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３３】
2016528199.tif 000035
（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液を水ポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８２８ｇを得、収率は８１．５２％である。
【０１３４】
実施例１３の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１３５】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１３６】
［実施例１４］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３は［実施例１３］のステップ１、２、３と同様である。
【０１３７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１３８】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３４】
2016528199.tif 000036
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７２６ｇを得、収率は７９．３４％である。
【０１３９】
実施例１４の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１４１】
［実施例１５］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１３］のステップ１と同様である。
【０１４２】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化３５】
2016528199.tif 000037
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２１ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシド（自作）３３．０５４ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４．５９１ｇを得、収率は９７．７７％である。これは（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１４３】
ステップ３：３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．４１ｇを得、収率は８０．２２％であり、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．２７ｇを得、収率は７９．５９％である。
【０１４４】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１４５】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３６】
2016528199.tif 000038
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７９０ｇを得、収率は８０．７２％である。
【０１４６】
実施例１５の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１４７】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１４８】
［実施例１６］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１３］のステップ１と同様である。
【０１４９】
ステップ２、３は実施例［１５］のステップ２、３と同様である。
【０１５０】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１５１】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３７】
2016528199.tif 000039
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液を水ポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８０５ｇを得、収率は８１．０２％である。
【０１５２】
実施例１６の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１５３】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７７（ｍ，１１Ｈ）。
【０１５４】
［実施例１７］（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１３］のステップ１と同様である。
【０１５５】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化３８】
2016528199.tif 000040
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシド（自作）３３．０６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４２．１６ｇを得、収率は９５．２８％である。これは（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１５６】
ステップ３：３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離
塩基となるように精製でき、最初に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．４４ｇを得、収率は８２．７２％であり、最終的に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．７３ｇを得、収率は７９．３６％である。
【０１５７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１５８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３９】
2016528199.tif 000041
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４２ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９１６ｇを得、収率は８３．３８％である。
【０１５９】
実施例１７の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１６０】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１６１】
［実施例１８］（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３は実施例［１７］のステップ１、２、３と同様である。
【０１６２】
ステップ４は実施例１のステップ４と同様である。
【０１６３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４０】
2016528199.tif 000042
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９１８ｇを得、収率は８３．４２％である。
【０１６４】
実施例１３と１５により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【０１６５】
実施例１８の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１６６】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１６７】
［実施例１９］（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシドの製造
【化４１】
2016528199.tif 000043
市販されるフェニルシクロプロピルケトンを出発原料として（文献（１）を参照）、反応させて１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシドを得る。
【０１６８】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、フェニルシクロプロピルケトン３００．５ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１１〜１２４℃／３ｍｍＨｇの留分２７５．８ｇを収集し、収率は８３．７５％である。
【０１６９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｍ，５Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０１７０】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化４２】
2016528199.tif 000044
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシド（自作）３０．３５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４１．４０ｇを得、収率は９８．１３％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１７１】
ステップ３：３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．４４ｇを得、収率は７９．４３％であり、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．４９ｇを得、収率は７９．６８％である。
【０１７２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１７３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４３】
2016528199.tif 000045
（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７２５ｇを得、収率は８１．５５％である。
【０１７４】
実施例１９の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１７５】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１７６】
［実施例２０］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３は［実施例１９］のステップ１、２、３と同様である。
【０１７７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１７８】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４４】
2016528199.tif 000046
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７７６ｇを得、収率は８２．６６％である。
【０１７９】
実施例２０の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１８０】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６６−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１８１】
［実施例２１］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１９］のステップ１と同様である。
【０１８２】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化４５】
2016528199.tif 000047
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２１ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシド（自作）３０．３６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４０．９９ｇを得、収率は９７．１５％である。これは（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１８３】
ステップ３：３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．４５ｇを得、収率は８０．２５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．２６ｇを得、収率は７９．３４％である。
【０１８４】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１８５】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４６】
2016528199.tif 000048
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．５９９ｇを得、収率は７８．７８％である。
【０１８６】
実施例２１の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１８７】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１８８】
［実施例２２］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１９］のステップ１と同様である。
【０１８９】
ステップ２、３は実施例［２１］のステップ２、３と同様である。
【０１９０】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１９１】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４７】
2016528199.tif 000049
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７９５ｇを得、収率は８３．０７％である。
【０１９２】
実施例２２の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１９３】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１９４】
［実施例２３］（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１９］のステップ１と同様である。
【０１９５】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化４８】
2016528199.tif 000050
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシド（自作）３０．４ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４２．０２ｇを得、収率は９９．６％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１９６】
ステップ３：３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ１の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離塩基となるように精製でき、最初に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．０６ｇを得、収率は８１．２２％であり、最終的に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．６３ｇを得、収率は７９．１３％である。
【０１９７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１９８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４９】
2016528199.tif 000051
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４２ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７６ｇを得、収率は８２．３１％である。
【０１９９】
実施例２３の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２００】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０２０１】
［実施例２４］（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１９］のステップ１と同様である。
【０２０２】
ステップ２、３は実施例［２３］のステップ２、３と同様である。
【０２０３】
ステップ４は実施例１のステップ４と同様である。
【０２０４】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５０】
2016528199.tif 000052
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．５４ｇを得、収率は７７．４９％である。
【０２０５】
実施例１９と２１により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【０２０６】
実施例２４の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２０７】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０２０８】
［実施例２５］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【０２０９】
ステップ２、３は［実施例３］のステップ２、３と同様である。
【０２１０】
ステップ４：２−ブロモエトキシベンゼンの製造
【化５１】
2016528199.tif 000053
フェノール９．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，２−ジブロモエタン４７．１１ｇ（２５０ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで反応させる（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液を水ポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液を水ポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、８ｍｍＨｇ、１１８〜１２２℃の留分を収集し、無色透明油状物１１．３１ｇを得、収率は５５．７％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９５．６０６５％である。
【０２１１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１５−６．７７（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ）。
【０２１２】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５２】
2016528199.tif 000054
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基１．４３６ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム９ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、２−ブロモエトキシベンゼン５．６５ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン１．８５７ｇを得、収率は７９．１２％である。
【０２１３】
実施・BR>痰Q５の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２１４】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１８−６．７６（ｍ，１０Ｈ），５．８６（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．１８（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０２１５】
［実施例２６］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【０２１６】
ステップ２、３は［実施例３］のステップ２、３と同様である。
【０２１７】
ステップ４は［実施例２５］のステップ４と同様である。
【０２１８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５３】
2016528199.tif 000055
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基１．４３５ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム９ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、２−ブロモエトキシベンゼン５．６５ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン１．７９７ｇを得、収率は７６．５６％である。
【０２１９】
実施例２６の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２２０】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−６．７８（ｍ，１０Ｈ），５．８８（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．９９−３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．１７（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０２２１】
［実施例２７］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１］のステップ１と同様である。
【０２２２】
ステップ２、３は実施例［３］のステップ２、３と同様である。
【０２２３】
ステップ４：ブロモメトキシベンゼンの製造
【化５４】
2016528199.tif 000056
フェノール９．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，２−ジブロモメタン４３．５１ｇ（２５０ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで反応させる（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、８ｍｍＨｇ、１１６〜１２０℃の留分を収集し、無色透明油状物１０．７５ｇを得、収率は５６．９％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９５．６０６５％である。
【０２２４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１６−６．７６（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０２２５】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５５】
2016528199.tif 000057
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、ブロモメトキシベンゼン１０．２９ｇ（５５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（フェノキシメチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７５１ｇを得、収率は８０．２％である。
【０２２６】
実施例２７の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２２７】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．２１−６．７６（ｍ，１０Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．１８（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．３８（ｍ，８Ｈ）。
【０２２８】
［実施例２８］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１］のステップ１と同様である。
【０２２９】
ステップ２、３は実施例［３］のステップ２、３と同様である。
【０２３０】
ステップ４：フェニルクロロメトキシメチルエーテルの製造
【化５６】
2016528199.tif 000058
フェノール９．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，３−ジクロロメチルエーテル２８．７５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで反応させる（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、８ｍｍＨｇ、１０６〜１１９℃の留分を収集し、無色透明油状物８．３８ｇを得、収率は４８．１％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９７．６２％である。
【０２３１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９−６．７９（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０２３２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５７】
2016528199.tif 000059
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、フェニルクロロメトキシメチルエーテル９．４９ｇ（５５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．１３ｇを得、収率は６９．２％である。
【０２３３】
実施例２８の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて塩素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２３４】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−６．７７（ｍ，１０Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，７Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０２３５】
［実施例２９］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：文献（２）の方法どおりに１−ナフチル−１−シクロペンチルエチレンオキシド２３０ｇを得る。
【０２３６】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化５８】
2016528199.tif 000060
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−ナフチル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）４５．１５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５１．７１ｇを得、収率は９６．３８％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２３７】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２２．３６ｇを得、収率は８６．５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２０．０５ｇを得、収率は７７．５５％である。
【０２３８】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２３９】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５９】
2016528199.tif 000061
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基３．３２２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．２３８ｇを得、収率は８０．３％である。
【０２４０】
実施例２９の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて塩素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２４１】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２１−６．６６（ｍ，１２Ｈ），δ４．１７−３．６５（ｍ，５Ｈ），δ３．４４−３．１３（ｍ，８Ｈ），δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），δ１．８４−１．４２（ｍ，１３Ｈ）。
【０２４２】
［実施例３０］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ-クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−ｏ−クロロフェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド
【化６０】
2016528199.tif 000062
市販されるｏ−フェニル−シクロペンチルケトンを出発原料として（文献（１）を参照）、反応させて１−ｏ−クロロフェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【０２４３】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、ｏ−クロロフェニル−シクロペンチルケトン３５５ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを（内部温度を０〜５℃に制御する）約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１９〜１３２℃／３ｍｍＨｇの留分３１５．８ｇを収集し、収率は８３．３６％である。
【０２４４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０２４５】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化６１】
2016528199.tif 000063
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−ｏ−クロロフェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）４２．３１７ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４９．４８ｇを得、収率は９６．３１％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２４６】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ１の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．０３ｇを得、収率は８５．０％であり、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．１５ｇを得、収率は８５．４８５％である。
【０２４７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２４８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化６２】
2016528199.tif 000064
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基３．１８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．２５ｇを得、収率は８２．７３％である。
【０２４９】
実施例３０の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて塩素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２５０】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．３３−６．６５（ｍ，９Ｈ），δ４．１６−３．６３（ｍ，５Ｈ），δ３．４５−３．１２（ｍ，８Ｈ），δ２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），δ１．８３−１．４３（ｍ，１３Ｈ）。
【０２５１】
［実施例３１］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：３−ピリジル−シクロペンチルケトンの製造
【化６３】
2016528199.tif 000065
マグネシウム屑１０２．０６ｇを球形凝縮管、無水塩化カルシウム乾燥管及び温度計等付きの５Ｌの三口フラスコに入れて、ＴＨＦ  １６００ｍｌとヨウ素１．０６ｇを加えて撹拌し、ブロモシクロペンタン７８．２８ｇを反応液に滴下し、５ｍｉｎ程度完全に反応させると、反応液が浅い赤褐色から徐々に無色となり、内部温度が６３〜６５℃に自動昇温する。更にブロモシクロペンタン５４７．９３ｇを約３５ｍｉｎかけて滴下し、その還流温度が徐々に７５〜７７℃に昇温する。油浴で２時間還流反応させる。
【０２５２】
３−ピリジルカルボニトリル４１２．７４ｇをＴＨＦ  １６００ｍｌに加えて希釈した後に上記反応液に滴下し、油浴で４時間還流反応させる。内部温度を５〜１０℃まで降温して氷水９６ｍｌを滴下し、滴下終了後、２０ｍｉｎ撹拌し、ＨＣｌを滴下してｐＨ＝２．０となるように調整し、３時間加熱還流し、有機層を取り出し、冷却後、イソプロピルエーテルで抽出し（２００ｍｌ×３回）、有機層を合わせ、順に１％のＮａ２ＣＯ３（５００×３回）と水（５００×３回）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、蒸発により溶媒を除去し（４２℃、−０．０９５ＭＰａ）、更にオイルポンプにより減圧蒸留し、１２２〜１３０℃／６〜７ｍｍＨｇの油状物３３２．２６ｇを収集する。
【０２５３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．３１−７．７０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，８Ｈ）。
【０２５４】
ステップ２：１−（３−ピリジル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドの製造
【化６４】
2016528199.tif 000066
３−ピリジルフェニル−シクロペンチルケトンを出発原料として（文献（１）を参照）、反応させて１−（３−ピリジル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【０２５５】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、３−ピリジルシクロペンチルケトン３００ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１２１〜１３１℃／３ｍｍＨｇの留分２８５．５ｇを収集する。
【０２５６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６８−７．５０（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．２９（ｍ，９Ｈ）。
【０２５７】
ステップ３：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化６５】
2016528199.tif 000067
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−（３−ピリジル）−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４５．６６ｇを得、収率は９８．３％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２５８】
ステップ４：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ３の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１９．５２ｇを得、収率は８５．５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１９．０６ｇを得、収率は８３．４７％である。
【０２５９】
ステップ５は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２６０】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化６６】
2016528199.tif 000068
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基３．１８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９５ｇを得、収率は８１．７％である。
【０２６１】
実施例３１の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて塩素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２６２】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ８．７２−６．６３（ｍ，９Ｈ），δ４．１３−３．６１（ｍ，５Ｈ），δ３．４４−３．１３（ｍ，８Ｈ），δ２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），δ１．８２−１．４５（ｍ，１３Ｈ）。
【０２６３】
［実施例３２］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：２−フラニル−シクロペンチルケトンの製造
【化６７】
2016528199.tif 000069
マグネシウム屑１０１．５ｇを球形凝縮管、無水塩化カルシウム乾燥管及び温度計等付きの５Ｌの三口フラスコに入れて、ＴＨＦ  １６００ｍｌとヨウ素１．０５ｇを加えて撹拌し、ブロモシクロペンタン７８．２８ｇを反応液に滴下し、５ｍｉｎ程度完全に反応させると、反応液が浅い赤褐色から徐々に無色となり、内部温度が６２〜６５℃に自動昇温する。更にブロモシクロペンタン５４８ｇを約３５ｍｉｎかけて滴下し、その還流温度が徐々に７５〜７７℃に昇温する。油浴で２時間還流反応させる。
【０２６４】
２−フラニルカルボニトリル４０４ｇをＴＨＦ  １６００ｍｌに加えて希釈した後に上記反応液に滴下し、油浴で４時間還流反応させる。内部温度を５〜１０℃まで降温して氷水９６ｍｌを滴下し、滴下終了後、２０ｍｉｎ撹拌し、ＨＣｌを滴下してｐＨ＝２．０となるように調整し、３時間加熱還流し、有機層を取り出し、冷却後、イソプロピルエーテルで抽出し（２００ｍｌ×３回）、有機層を合わせ、順に１％のＮａ２ＣＯ３（５００×３回）と水（５００×３回）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、蒸発により溶媒を除去し（４２℃、−０．０９５ＭＰａ）、更にオイルポンプにより減圧蒸留し、１０８〜１１９℃／６〜７ｍｍＨｇの油状物２７２．６ｇを収集する。
【０２６５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３９−６．７０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，８Ｈ）。
【０２６６】
ステップ２：１−（２−フラニル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドの製造
【化６８】
2016528199.tif 000070
２−フラニル−シクロペンチルケトンを出発原料として（文献（１）を参照）、反応させて１−（２−フラニル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【０２６７】
アセトニトリル１７８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、３−ピリジルシクロペンチルケトン２５０ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１１〜１２１℃／３ｍｍＨｇの留分２３１．６ｇを収集する。
【０２６８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３５−６．５０（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．２７（ｍ，９Ｈ）。
【０２６９】
ステップ３：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化６９】
2016528199.tif 000071
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−（２−フラニル）−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３３．８８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を滴下し、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４２．７４ｇを得、収率は９５．３２％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２７０】
ステップ４：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ３の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．８４ｇを得、収率は８３．５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．０３ｇを得、収率は８４．３７％である。
【０２７１】
ステップ５は［実施例１］のステップ３と同様である。
【０２７２】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化７０】
2016528199.tif 000072
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．７８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９７ｇを得、収率は８３．９％である。
【０２７３】
実施例３２の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて塩素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２７４】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．３２−６．１９（ｍ，８Ｈ），δ４．１４−３．６０（ｍ，５Ｈ），δ３．４２−３．１１（ｍ，８Ｈ），δ２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），δ１．８３−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【０２７５】
［実施例３３］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３、４は［実施例３１］のステップ１、２、３、４と同様である。
【０２７６】
ステップ５は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２７７】
ステップ６は［実施例３１］のステップ６と同様である。
【０２７８】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化７１】
2016528199.tif 000073
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン２．６５５ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、アセトニトリル３０ｍｌを加えて溶解させ、ＮａＨ  ０．５ｇを加えて、ブロモメタンのアセトニトリル液１０ｍｌ（０．５ｇ含有）を滴下し、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン２．１９ｇを得、収率は８０．３７％である。
【０２７９】
実施例３３の化合物とＡｇ２Ｏを反応させて塩素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２８０】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ８．７７−６．６６（ｍ，９Ｈ），δ４．１５−３．６５（ｍ，５Ｈ），δ３．４４−３．１３（ｍ，１１Ｈ），δ２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），δ１．８５−１．４３（ｍ，１３Ｈ）。
【０２８１】
実験例１：カルバコール（ＣＣｈ）によるモルモット気管平滑筋収縮反応に対する実施例化合物の拮抗強度
１、方法：
モルモットインビトロ気管平滑筋標本の製造：モルモットをウレタンで麻酔した後に喉と竜骨の間にある気管を迅速に取り出し、５％のＣＯ２と９５％のＯ２の混合ガスを充填したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）液に入れる（組成（ｇ／Ｌ）：ＮａＣｌ  ６．９２、ＫＣｌ  ０．３５、ＣａＣｌ２  ０．２８、ＫＨ２ＰＯ４  ０．１６、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  ０．４５６８、ＮａＨＣＯ３  ２．１、Ｇｌｕｃｏｓｅ  ２．０）。気管周囲の疎性結合組織と脂肪を分離させた後、外科用鋏で約３ｍｍ幅、２０ｍｍ長さの気管片に切り、４〜０番糸で両端を結び、Ｋ−Ｈ液５ｍｌを含む３７℃恒温槽（ｐＨ  ７．４）に入れて、５％のＣＯ２と９５％のＯ２の混合ガスを持続的に充填する。上端に筋張力変換器を接続し、標本に静止張力１．０ｇを印加し、筋張力の変化を記録し、２０  ｍｉｎおきに栄養液を１回交換し、バランス状態で６０ｍｉｎ保持した後に実験を始める。
【０２８２】
投与方法：気管片が安定した後、恒温槽に３×１０−６ｍｏｌ／ＬのＣＣｈを加えて、気管片の収縮張力がピークに達した後、それぞれ１０−９〜１０−５ｍｏｌの累積投与法によりマグヌス恒温槽に実施例化合物、臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウムを投入し、気管ストリップの弛緩状況を観察し、反応が発生しないと（閾値以下濃度）、順に次の用量を投与し、反応が発生すると、それが拡張停滞期に達した後、次の用量を投与する。収縮曲線が最小値に達するまで上記操作を繰り返す。最終的に１０−６ｍｏｌ／Ｌのイソプロテレノールを投与し、最大弛緩になり曲線を記録した。
【０２８３】
統計方法：結果を平均値±標準偏差で示し、Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔ統計パッケージソフトを用いて統計する。データを分散分析により分析し、複数の試料の平均値の比較をＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ（ＳＮＫ）で検査し、統計的検査基準はα＝０．０５（両側）である。ＥＣ５０（９５％信頼限界）は上海科学技術出版社のＰＯＭＳ  ２．０版ソフトウェアで計算される。
【０２８４】
２、結論：
３×１０−６ｍｏｌ／ＬのＣＣｈは、モルモット気管平滑筋に持久的で安定的な収縮反応を発生させることができる。累積投与法によりマグヌス恒温槽に実施例化合物及び対照薬の臭化イプラトロピウムと臭化チオトロピウムを投与した結果、各実施例化合物と対照薬はいずれもＣＣｈによる気管平滑筋の収縮を弛緩させることができ、結果は表２に示される。
【０２８５】
３、結果
【表２】
2016528199.tif 000074
2016528199.tif 000075
【０２８６】
表２の結果から明らかなように、各実施例化合物はいずれもＭを著しく遮断し、そのうち、（２Ｒ，３Ｒ）型化合物の作用が最も強く、複数種の化合物は陽性対照薬の臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウムの作用強度に相当する。本発明の化合物と臭化イプラトロピウムの効果開始時間はいずれも臭化チオトロピウムより早く、これに対して、臭化チオトロピウムの作用発現時間は遅い。本発明の化合物と臭化チオトロピウムは作用継続時間が長い。
【０２８７】
実験例２：Ｍ受容体３種のサブタイプに対する本発明の化合物の結合作用及び選択的作用
１、方法：トランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵細胞（ＣＨＯ）ｍ１、ｍ２，ｍ３細胞をそれぞれＤＭＥＭ培地（１５％のウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、１％の非必須アミノ酸、１％の抗生物質／抗真菌を含む）内に入れて、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置いて培養する。培養瓶内の細胞が成長増殖して単層細胞を形成し、底部を約９０％被覆した後、培地を捨て、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液で２回洗浄し、その後に氷冷したリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．７、５ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２を含む）で細胞を掻き取る。収集された細胞をＴｅｆｌｏｎガラスホモジナイザーでホモジネートし、ホモジネート液を２００００ｒ×２０ｍｉｎ低温遠心分離させ、沈殿に反応緩衝液（ｐＨ７．７、５ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２を含む）を加えて成膜タンパク質懸濁液となるようにホモジネートする。各反応管に添加するタンパク質の量はそれぞれｍ１（約０．０５ｍｇ）、ｍ２（０．０５ｍｇ）、ｍ３（０．１ｍｇ）であり、［３Ｈ］−ＱＮＢの濃度は０．１〜２．１６ｎｍｏｌ／Ｌであり、非特異的結合管に１μｍｏｌ／Ｌのアトロピンを添加し、反応全体積は３００μＬである。その後に２５℃で３０ｍｉｎ反応させ、氷冷した反応緩衝液で反応を止め、更にマルチヘッドセルハーベスターを用いてガラス繊維濾過膜に収集する。８０℃で乾燥させた後、濾過膜シートを液体シンチレーションバイアルに入れて、液体シンチレーション剤５ｍｌを加えて、一晩遮光放置し、液体シンチレーション装置を用いてｃｐｍを測定する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアでＢｍａｘとＫｄ値を算出する。各実験管に、最終濃度がｍ１、ｍ３（１．０４２ｎｍｏｌ／Ｌ）、ｍ２（１．８１ｎｍｏｌ／Ｌ）となるように、Ｍ受容体に選択性のない３Ｈ−ＱＮＢを標識配位子として加えて、同時に、濃度の異なる非標識競合剤Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ（ＰＺ、ｍ１選択的競合剤）又はＧａｌｌａｍｉｎｅ（ＧＩ、ｍ２選択的競合剤）又は４−ＤＡＭＰ（ｍ３、選択的競合剤）又は本発明の化合物を加え、最終濃度が１０−１０〜１０−４ｍｏｌ／Ｌであり、計１１個の用量であり、更に等量の膜タンパク質標本を加え、反応全体積が３００μＬであり、競合結合反応させる。また、非特異的結合管を設け、大量のアトロピン（最終濃度が１μｍｏｌ／Ｌである）で非特異的結合を測定する。２５℃で３０ｍｉｎ反応させ、氷冷した反応緩衝液で反応を止め、その後にマルチヘッドセルハーベスターを用いてガラス繊維濾過膜に収集する。８０℃で乾燥させた後、濾過膜シートを液体シンチレーションバイアルに入れて、液体シンチレーション剤５ｍｌを加えて、一晩遮光放置し、液体シンチレーション装置を用いてｃｐｍを測定する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアで３種のＭ受容体サブタイプに対する競合剤の各Ｋｉ値を算出し、ｐＫｉ値に換算し、Ｍ受容体サブタイプに対するＰＺ、ＧＩ、４−ＤＡＭＰ及び試験化合物の作用の選択性を比較する。
【０２８８】
２、結果
【表３】
2016528199.tif 000076
【０２８９】
３、結論
本実験は、ｍ１、ｍ２，ｍ３の３種のＭ受容体サブタイプｃＤＮＡをトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を用いて、本発明の化合物のＭ受容体サブタイプ選択性を同定する。Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ、Ｇａｌｌａｍｉｎｅ、４−ＤＡＭＰの薬理学的特性、及びそれらと３種の細胞の競合抑制実験に基づいて、結果として、この３株の細胞は薬物の受容体選択性の同定に用いられ得ることが明らかになる。実験結果として、本実験発明の化合物は、ｍ３受容体に対する選択性が最も高く、ｍ１受容体が続き、ｍ２受容体の選択性が最も低く、そのうちｍ３とｍ１受容体に対する作用が高いことが明らかになる。鼻炎、気道過敏、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ及び胃腸潰瘍性疾患を治療する場合に、従来技術に比べて、優位性が著しい。
【０２９０】
実験例３：アセチルメチルコリン（Ｍｃｈ）によるモルモット気管支収縮反応に対する実施例化合物の拮抗強度及び作用継続時間の測定
１、方法：
一回換気量、気道流速、肺圧差の測定：ウレタン１．５ｇ／ｋｇを腹腔内注射してモルモットを麻酔する。モルモットを仰臥位固定し、気管挿管を行い、外頸静脈を分離させて留置針を挿入し、モルモットを全身プレチスモグラフィーボックス内に組み込み、胸腔チューブの鈍い針先端部をモルモットの前胸の第４〜５肋間に挿入し、胸腔内圧を測定できる（その標識は、水圧計の水柱が負値であり、且つモルモットの呼吸と伴って上下変動することである）。安定後、ＭｅｄＬａｂ生体信号収集処理システムでＭｃｈ投与前のモルモットの一回換気量、気道流速及び肺圧差値を基準値として記録する。１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与する。５分間内のモルモットの気道流速、一回換気量及び肺圧差の変化を観察する。ＲａｗとＣｄｙｎの計算については、Ｍｃｈ噴霧吸入後のＲａｗ増加百分率とＣｄｙｎ低下百分率の変化を算出する。
【０２９１】
ＲａｗとＣｄｙｎの計算公式はそれぞれ、
【数１】
2016528199.tif 000077
である。
【０２９２】
用量効果関係：各実施例化合物の２７匹のモルモットを、溶剤対照群１５匹のモルモット、実施例化合物４、１０、１４、２６  １μｇ／ｋｇ、実施例化合物４、１０、１４、２６  ３μｇ／ｋｇ及び実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇの３群にランダムに分けて、気道に上記濃度薬物を滴下し、３０ｍｉｎ放置後、１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与し励起し、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒａｗ）と動肺コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）を測定する。
【０２９３】
時間効果関係：モルモットを麻酔した後、気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇと５μｇ／ｋｇを滴下する。それぞれ投与後０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、１２ｈ及び２４ｈに１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与し励起し、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒａｗ）と動肺コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）を測定する。
【０２９４】
２、結果：
用量効果関係：実施例化合物４、１０、１４、２６の投与量はそれぞれ１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇであり、気道に滴下し、３０ｍｉｎ放置後、１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与し励起し、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒａｗ）と動肺コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）を測定し、結果を下表に示す。
【０２９５】
【表４】
2016528199.tif 000078
2016528199.tif 000079
【０２９６】
Ｍｃｈ  １０μｇ／ｋｇを静脈内投与したところ、モルモットの気道抵抗は３２８％上昇し、動肺コンプライアンスは７３％低下する。モルモットの気道に実施例４、１０、１４、２６の化合物  １、３、１０μｇ／ｋｇを滴下したところ、気道抵抗の上昇及び動肺コンプライアンスの低下を用量依存的に抑制する。実施例化合物４の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６４．２％（ｐ＜０．０１）、８６．１％（ｐ＜０．００１）及び９０．８％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１１．２％（ｐ＞０．０５）、４６．６％（ｐ＜０．００１）及び５０．０％（ｐ＜０．００１）である。実施例化合物１０の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６３．７％（ｐ＜０．０１）、８４．５％（ｐ＜０．００１）及び９１．３％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１０．９％（ｐ＞０．０５）、４５．９％（ｐ＜０．００１）及び４９．８％（ｐ＜０．００１）である。実施例化合物１４の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６３．５％（ｐ＜０．０１）、８５．４％（ｐ＜０．００１）及び９０．５％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１１．０％（ｐ＞０．０５）、４６．１％（ｐ＜０．００１）及び４９．５％（ｐ＜０．００１）である。実施例化合物２６の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６４．４％（ｐ＜０．０１）、８７．２％（ｐ＜０．００１）及び９２．１％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１１．０％（ｐ＞０．０５）、４７．１％（ｐ＜０．００１）及び４９．９％（ｐ＜０．００１）である。
【０２９７】
時間効果関係：Ｍｃｈ  １０μｇ／ｋｇを静脈内投与したところ、モルモットの気道抵抗は３２８％上昇する。モルモットの気道に［実施例化合物４、１０、１４、２６］  １０μｇ／ｋｇを滴下し、０．２５ｈ放置したところ、気道抵抗上昇に対する抑制率が８０％以上であり、１ｈ放置したところ、最大抑制率は９０％以上に達する。時間の延長に伴って、２４ｈ放置しても、気道抵抗上昇に対する抑制率は８５％以上保持でき、且つ溶剤対照群に比べて、いずれも統計的有意差がある（ｐ＜０．０１〜０．００１）。結果の正確性を確認するために、実施例化合物４、１０、１４、２６の投与量を５μｇ／ｋｇに低下させたところ、モルモットの気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  ５μｇ／ｋｇを滴下し、１２ｈ後の気道抵抗抑制率が８５％以上（ｐ＜０．００１）であり、２４ｈ後の気道抵抗抑制率が６５％以上（ｐ＜０．０１）であることは示される。気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇを滴下し１２ｈ放置する場合と気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  ５μｇ／ｋｇを滴下し１２ｈ放置する場合を比較したところ、気道抵抗抑制率に有意差がない。なお、気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇを滴下し２４ｈ放置する場合と気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  ５μｇ／ｋｇを滴下し２４ｈ放置する場合を比較したところ、気道抵抗抑制率に有意差がある（ｐ＜０．０５）。以上の結果として、［実施例化合物４、１０、１４、２６］  １０μｇ／ｋｇと５μｇ／ｋｇを気道に滴下したところ、投与作用時間がいずれも２４ｈを超え、超長期持続性のＭ受容体遮断薬であることが明らかになる。
【０２９８】
本発明は更に表５で示される化合物を製造し、且つ濃度が３×１０−６ｍｏｌ／ＬであるＣＣｈによるモルモット気管平滑筋収縮の拮抗ＩＣ５０（ｍＭ）を測定する。
【表５】
2016528199.tif 000080
2016528199.tif 000081
2016528199.tif 000082
【０２９９】
実験例５：組成物及びその製造
点鼻薬、鼻内噴霧剤、エアロゾル、乾燥粉末薬剤、噴霧吸入剤及び錠剤の製造と用法。
【０３００】
１、単方点鼻薬
実施例化合物１６                         ３ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                     ３ｍｇ
Ｈ２Ｏ                                    １０ｍｌ
【０３０１】
１０万級の生産条件において、活性成分の実施例化合物１０及び抑菌剤（塩化ベンザルコニウム）をＨ２Ｏに溶解させ、小さな茶色瓶に充填し、点鼻用の紡錘状栓で覆う。
【０３０２】
該単方点鼻薬は、１０ｍｌあたりの水中に２．０〜２０ｍｇ溶解でき、濃度の異なる点鼻薬となるように調製されたものであり、抑菌剤の塩化ベンザルコニウムの使用量が１〜５ｍｇの範囲内で変化できる。
【０３０３】
単方点鼻薬は、毎回２〜３滴（０．１ｍｌ〜０．１５ｍｌ）／鼻孔、約２０〜３００μｇ／鼻孔用量にする。
【０３０４】
２、複方点鼻薬
実施例化合物１０                        ２．５ｍｇ
フェノテロール                          １０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                    ５ｍｇ
Ｈ２Ｏ                                   １０ｍｌ
【０３０５】
１０万級の生産条件において、活性成分（実施例化合物１０とフェノテロール）及び抑菌剤（塩化ベンザルコニウム）をＨ２Ｏに溶解させ、小さな茶色瓶に充填し、点鼻用の紡錘状栓で覆う。抑菌剤の塩化ベンザルコニウムの使用量は１〜５ｍｇの範囲内で変化できる。該複方点鼻薬は、毎回２〜３滴（０．１ｍｌ〜０．１５ｍｌ）／鼻孔、約２５μｇ／鼻孔用量にする。
【０３０６】
３、定量ポンプ付き鼻内噴霧剤
実施例化合物４                          ３．３３ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                    ５．００ｍｇ
１Ｎ  ＨＣｌ                            ｐＨ４〜６となるまで添加する
純粋なＨ２Ｏ                             ２．０ｍｌ
【０３０７】
１０万級の生産条件において、上記成分を純粋なＨ２Ｏに溶解させ、瓶中に充填し、鼻内噴霧に適する定量ポンプを取り付け、該ポンプが毎回７０〜９０μｌ噴出する。１〜２回／鼻孔、約２１〜６０μｇ／鼻孔用量にする。
【０３０８】
重症患者を治療する場合に用量を増加させるために、化合物４の量を増加させることができる。
【０３０９】
４、推進剤含有の定量エアロゾル
成分                                      重量
実施例化合物４                            １０ｍｇ
エタノール                                ２．４ｇ
オレイン酸                                ７．０ｍｇ
ＨＦＡ−１３４ａ                          １１．７５ｇ
【０３１０】
実施例化合物４とエタノールとオレイン酸を溶解させた後、ＨＦＡ−１３４ａをワンステップ法で充填すればよい。１０万級の生産条件において、界面活性剤と推進剤の１−フルオロ−３クロロメタン、２−フルオロ−２クロロメタン及び４−フルオロ−２クロロエタンを比率で混合し、その後にプレス機により定量圧力容器に充填して密封すればよい。各瓶１０ｇ、毎回噴出１００ｍｇにして、実施例化合物４を２０μｇ含有する。
【０３１１】
５、カプセル型粉末吸入剤
カプセル型粉末剤の組成は下記通りである。
実施例化合物４                            ０．０５ｇ
乳糖                                      ９８．９５ｇ
安息香酸ナトリウム                        １．０ｇ
【０３１２】
１０万級の生産条件において、実施例化合物４、乳糖及び安息香酸ナトリウムを粒径が５μｍ以下となるまで微粉化処理し、その後に均一になるまで十分に混合し、カプセルに充填して密封すればよい。各カプセル４０ｍｇにして、一回の吸入量に本発明の化合物を２０μｇ含有する。呼吸器疾患を治療するための該薬物組成物において、乳糖を希釈剤、安息香酸ナトリウムを潤滑剤として、なお、希釈剤として、更にアラビノース、デキストラン、マンニット、マンニトール、キシリトール、スクロース、フルクトース、ソルビトール、マルトース、アミノ酸又はグルコース等が使用でき、潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムも使用できる。
【０３１３】
６、錠剤
実施例化合物６                            ５ｇ
乳糖                                      ７１．５ｇ
微結晶セルロース                          ２２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １．５ｇ
【０３１４】
実施例化合物６、乳糖及び微結晶セルロースを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えた後に更に均一に混合し、錠剤重量１００ｍｇとなるように乾式打錠する。
【０３１５】
７、吸入溶液
実施例化合物１０                          １００ｍｇ
生理的食塩水                              １０００ｍｌ
【０３１６】
実施例化合物１０を生理的食塩水８００ｍｌに溶解させ、１０００ｍｌの計量フラスコに移し、生理的食塩水を目盛りまで補充し、１ｍｌ／本となるようにアンプルに分注し、１１５℃で３０ｍｉｎ加熱する。
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月17日(2016.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキニン系化合物、その光学異性体及びその製造方法、これら化合物を含む医薬用組成物に関し、具体的に、Ｍ受容体サブタイプへの選択作用のある新規なＭ受容体遮断剤に関し、これらのＭ受容体遮断剤は、Ｍ3とＭ1受容体サブタイプへの作用が高く、Ｍ2受容体サブタイプへの作用が顕著ではない。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの特許文献には、キニン構造を持つ化合物が抗コリン作用に用いられることが報告されている。例えば、中国発明特許ＣＮ２００８１０１１２２４８．１と中国発明特許ＣＮ２００９１０２２３２５５．３には、
【化１】
2016528199.tif 000087
という構造の化合物が開示され、
Ｒはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基であり、Ｘはハロゲン原子を表示する。
【０００３】
フランス特許ＦＲ２０１２９６４には、
【化２】
2016528199.tif 000088
という構造が開示され、
ＲはＨ原子、ヒドロキシ基又はＣ1−Ｃ4のアルキル基であり、Ｒ1はフェニル基又はチエニル基であり、Ｒ2はシクロヘキシル基、シクロペンチル基又はチエニル基である。
【０００４】
米国特許ＵＳ５６５４３１４には、
【化３】
2016528199.tif 000089
という構造が開示されている。
【０００５】
国際特許ＷＯ０１／０４１１８には、
【化４】
2016528199.tif 000090
という構造が開示されている。
【０００６】
上記化合物は、鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、尿失禁、頻尿、過活動膀胱症候群（ｕｎｓｔａｂｌｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、膀胱痙攣、膀胱炎、及び過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の胃腸疾患を治療する場合に、薬効が短く、効き目が遅く、又は毒性も副作用も著しい等の欠点がある。
【０００７】
本発明の化合物は前記化合物の欠点を克服し、特に、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患を治療する場合に、従来技術に比べて、薬効が長く、効き目が早く、毒性も副作用も低いという特徴を有する。本発明の化合物は、安定性が高いため、一日に一回投与する慢性閉塞性肺疾患治療用の吸入剤の製造に適し、特に、一日に一回投与する溶液状定量吸入エアロゾルの製造に適し、本発明は前記化合物の合成、前記化合物の薬物組成物の製造及びその医薬用途に関する。
【０００８】
本発明の化合物はβ2受容体アゴニスト、ステロイドホルモン、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗感染薬、ホスホリパーゼiv拮抗剤等と組み合わせて、鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患等の上記呼吸器疾患の治療に用いてもよい。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の新規なＭ受容体サブタイプの選択的受容体拮抗剤化合物は、式（Ｉ）の構造で示される。
【化５】
2016528199.tif 000091
【００１０】
式（I）中、ｎは１〜７から選ばれ、１〜３であることが好ましく、１であることが最も好ましい。
【００１１】
Ｒ1はＣ3−Ｃ7の炭化水素基であり、上記基は非置換であってもよく、ハロゲン、アルコキシ基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、非置換のシクロアルキル基であることが好ましく、シクロペンチル基とシクロヘキシル基であることが最も好ましい。
【００１２】
Ｒ2はアリール基、即ちフェニル基、ヘテロ原子（ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓであってよい）を一つ又は複数含むヘテロ芳香族基、ナフチル基、又はビフェニル基であり、上記基は非置換であってもよく、任意に置換されていてもよく、置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＮ、−ＮＯ2,−ＣＯＯＲ6、−ＣＦ3又はＣ1−Ｃ4の直鎖又は分岐状炭化水素基の一つ又は複数であってもよい。非置換のフェニル基、ピリジル基、フラニル基及びチエニル基であることが好ましい。Ｒ6、Ｒ7は水素原子、Ｃ1−Ｃ4の直鎖又は分岐状炭化水素基であってもよく、又は共に環状炭化水素基が形成される。
【００１３】
Ｒ3はヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基又はアシルオキシ基であり、上記アルコキシ基又はアシルオキシ基は非置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、アルコキシ炭化水素基、環状炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、ヒドロキシ基とメトキシ基であることが好ましく、ヒドロキシ基であることが最も好ましい。
【００１４】
Ｒ4とＲ5は存在するか又は存在しなくてもよく、存在する場合にそれぞれハロゲン、ヒドロキシ基、炭化水素オキシ基、炭化水素基、炭化水素オキシ炭化水素基、複素環、アリール基等の置換基であってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００１５】
ＹはＣ1−Ｃ7の直鎖又は分岐状アルキル基又は−（ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2）m−であり、ｍは１−３に等しく、これらの基は任意に置換されていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、不飽和炭化水素基、環状炭化水素基、複素環で置換されていることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基及び−（ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2）−で置換されていることが好ましく、エチル基とプロピル基で置換されていることが最も好ましい。
【００１６】
Ｘ-は酸根又は水酸基であり、薬学的に許容される酸根の実例として、無機酸から誘導される塩、無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等であるが、これらに制限されるものではない。
【００１７】
式（I）で示される化合物は、一つ又は複数のキラル中心を含んでもよく、その単一の光学異性体又は各種の光学異性体の混合物はいずれも本発明の特許請求の範囲に属する。
【００１８】
本発明特許について、下記化合物により具体的に説明するが、本特許請求の範囲はこれらに制限されるものでない。
【００１９】
１、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
４、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
５、（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
６、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
７、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
８、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
９、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１０、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１１、（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１２、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１３、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１４、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１５、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１６、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１７、（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１８、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
１９、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２０、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２１、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２２、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２３、（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２４、（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２５、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２６、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２７、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２８、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
２９、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３０、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ-クロ
ロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３１、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３２、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
３３、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【００２０】
本発明は構造式（I）化合物の合成プロセス経路を提供し、以下のとおりである。
【００２１】
ステップ１：文献(1-2)（１．文広伶，呉培金．３−（２−フェニル−２−シクロペンチルエトキシ）キヌクリジン塩酸塩の合成方法の改良．軍事医学科学アカデミー紀要、１９８８：４７０−４０２；２．呉培金，ウン榴紅．抗コリン薬の２−（１−ナフチル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエトキシ環状炭化水素アミン系化合物の合成．中国薬物化学雑誌１９９９．６，９（２）：，ｐ１０２−１０５．）の方法に基づいて１−Ｒ1−１−Ｒ2エチレンオキシドを製造し、アリール−炭化水素基ケトン（ある種類のアリール−炭化水素基ケトンは臭素化炭化水素基とマグネシウムを用いてＴＨＦにおいてグリニャール試薬を製造してアリールシアン化物と反応させて生成したものもあり、下記の式（１）を参照する）と硫酸ジメチル、ジメチルスルフィド及び水素化ナトリウムと反応させて１−アリール−１−炭化水素基エチレンオキシド、即ち中間体１を生成する（下記の式（２）を参照する）。
【化６】
2016528199.tif 000092
【００２２】
ステップ２：３−［（２−Ｒ1−２−Ｒ2−２−ヒドロキシ）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
中間体１とキヌクリジノール（又はＲ4置換キヌクリジノール）をＮａＨの条件において反応させると、中間体２を得る。
【化７】
2016528199.tif 000093
【００２３】
市販される３−キヌクリジノール誘導体をＤＭＳＯに加えて溶解させ、水素化ナトリウムを加えて、２０〜６０℃で反応させ、室温まで冷却し、１−Ｒ1−１−Ｒ2−エチレンオキシド（自作）とＤＭＳＯからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱して２０〜７０℃で０．５〜１２時間反応させ、氷浴の条件において、氷水を加え、内部温度を３０℃以下に保持して滴下する。イソプロピルエーテルで抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の中間体２を得る。
【００２４】
ステップ３：３−［（２−Ｒ1−２−Ｒ2−２−ヒドロキシ）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記中間体２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムにメタノールを加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離システムにおいて、中間体２は、キヌクリジノールの光学異性体構造によって、異なる光学構造を含む混合物となり、キヌクリジノールがＳ配置である場合に、中間体２は（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置を含み、溶離の順序により、（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、キヌクリジノールがＲ配置である場合に、中間体２は（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置を含み、溶離の順序により、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、キヌクリジノールがラセミ体である場合に、中間体２は（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の４つの配置を含み、溶離の順序により、（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製できる。分離後の遊離塩基を中間体３とする。
【００２５】
ステップ４：３−Ｚ−Ｙ−オキシベンゼン（中間体４）の製造
【化８】
2016528199.tif 000094
三口フラスコにフェノールを加えて、水酸化ナトリウムを加えて、Ｚ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｚはハロゲン原子である）と無水エタノールからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、無色透明油状物の中間体４を収集する。
【００２６】
ステップ５：式（I）化合物の製造
【化９】
2016528199.tif 000095
中間体２又は中間体３をナスフラスコに加えて、クロロホルムを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、中間体４とアセトニトリルを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら１０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液に対してポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の式（I）目的化合物を得る。
【００２７】
上式（I）化合物とＡｇ2Ｏを反応させてハロゲンを除去して水酸化物にして、その他
の酸と反応させてその他の酸根、薬学的に許容される酸の塩に変換することができ、実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００２８】
１種又は１種以上の式（I）構造を含むいかなる化合物薬用処方は、いずれも本発明の特許請求の範囲に属し、投与方式として、例えば、経口投与、局所投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、経直腸投与、膣内投与、鼻内投与、吸入投与が挙げられる。本発明の製剤は、即効性製剤、即時放出性製剤又は長期持続性製剤となるように設計される。また、本発明の化合物は、全身的投与でなく局所投与が可能であり、代表的な実施形態として、哺乳動物、好ましく人用の薬物となるように調製できる。
【００２９】
１種又は複数種の本発明の化合物と適宜な賦形剤からなる組成物を繰り返して投与してもよく、又は組成物を連続的に投与してもよい。適宜な投与部位として、鼻腔、肺、血管、筋肉、気管支、胃腸を含むが、これらに制限されるものではない。製剤として、液体形態、凍結乾燥粉末形態、固体又は半固体が用いられてもよく、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、坐剤、停留浣腸剤、エアロゾル、乾燥粉末薬剤等であり、正確な用量で投与しやすい単位投与剤型が好ましい。適宜な賦形剤の実例として、水、塩水、乳糖、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアクリル酸を含むが、これらに制限されるものではない。組成物は、更にタルカムパウダー、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、メチル-、エチル-及びプロピル-ヒドロキシ-ベンゾエート等の防腐剤、無機酸、有機酸、無機塩基及び有機塩基等のｐＨ調整剤、甘味剤、矯味剤を含んでもよい。
【００３０】
組成物は、非経口投与の場合に、無菌注射液と無菌包装粉末であってもよい。ｐＨ４．５〜７．５で注射液を調製することが好ましい。
【００３１】
本発明の薬用組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、シロップ、エルキレル剤、噴霧剤、丸剤、パステル剤、散剤、顆粒剤及び徐放性製剤を含む経口投与に許容される剤型であってもよい。経口投与用の適宜な賦形剤として、薬用マンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカムパウダー、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等を含む。経口錠剤の場合に、一般的な担体として、乳糖と微結晶セルロースを含み、通常、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を添加してもよく、カプセル剤の場合に、有用な希釈剤として、乳糖と乾燥トウモロコシ澱粉を含み、懸濁液で経口投与する必要がある場合に、活性成分を乳化懸濁剤と混合し、必要に応じて甘味剤、矯味剤又は着色剤を添加してもよい。
【００３２】
１種又は複数種の本発明の化合物と任意の１種又は複数種の薬学的に許容される補助材料を塩水溶液、グルコース水溶液、グリセリン、エタノール等の担体に溶解又は分散させて、肺吸入投与、鼻内噴霧投与、経口投与、局所投与又は静脈内投与用の粉末、溶液又は懸濁液を形成し得る。液体組成物は、油、水、エタノール及びその組み合わせ等の無菌液体を用いて液体懸濁液又は溶液形態の薬物製剤となるように製造されることができ、肺吸入投与、鼻内噴霧投与、経口投与又は非経口投与の場合に、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を添加してもよく、懸濁液製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油及びオリーブ油等の油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド及びアセチル脂肪酸グリセリド等の脂肪酸エステル、エタノール、イソプロパノール、セチルアルコール、グリセリン及びプロピレングリコール等のアルコール、ポリ（エチレングリコール）等のエーテル、鉱物油、ワセリン等の石油炭化水素、及び水を含んでもよい。
【００３３】
組成物は、丸剤、錠剤又はカプセル剤の形態を用い得るため、組成物は乳糖、スクロース、リン酸水素二カルシウム等の１種又は複数種の希釈剤、澱粉又はその誘導体等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び／又は澱粉、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース及びその誘導体等の接着剤を含んでもよい。当業者に公知の任意の方法により丸剤、錠剤又はカプセル剤を製造し得る。
【００３４】
また、本発明の薬用組成物は、経直腸投与用の坐剤形態であってもよい。薬物と、室温で固体であるが直腸温度で液体となり直腸で薬物を放出する適宜な非刺激性賦形剤とを混合し、これら坐剤を製造する。この材料として、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール、硬質脂肪及び／又は水素化ヤシ油グリセリドを含む。経直腸投与用の組成物は直腸浣腸剤単位を含んでもよく、該単位は、１種又は複数種の本発明の化合物と、直腸及び／又は結腸と生理学的に適合性を有して薬学的に許容される溶剤（例えば５０％エタノール水溶液又は塩水溶液）とを含む。直腸浣腸剤単位は、不活性カバーで保護されるアプリケータ先端部を含み、該先端は、ポリエチレンからなり、且つ白色ワセリン等の潤滑剤で潤滑することが好ましく、逆止弁で保護することで、薬物の還流を防止することが好ましい。直腸浣腸剤単位は、肛門を経て結腸に挿入するために、十分な長さを必要として、２インチであることが好ましい。
【００３５】
本発明の薬用組成物は、特に治療ターゲットが局所投与により入りやすい領域又は器官を含む場合に、局所投与形態を用いてもよく、これらの器官の疾病は肺、鼻粘膜、気管の疾病を含む。これらの領域又は器官用の適宜な局所製剤が製造されやすい。１種又は複数種の本発明の化合物を含む組成物は、局所投与の場合に、鼻内噴霧剤、溶液吸入剤、定量噴霧吸入剤、定量溶液吸入剤、定量懸濁液吸入剤等の形態であってもよい。
【００３６】
吸入投与の場合には、噴霧器で乾燥粉末又は液体形態の組成物を供給し得る。この組成物は、薬物製剤分野に公知の技術により製造され、そして、塩水において、ベンジルアルコール又はその他の適宜な防腐剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フッ化炭素化合物及び／又はその他の通常の可溶化剤又は分散剤を用いて溶液形態の組成物を製造できる。
【００３７】
１種又は複数種の式（I）化合物を含む溶液型定量吸入エアロゾルは、その潜溶剤として、無水エタノール、グリセリン、グリコール類のうちの１種又は１種以上の混合物を含み、なお、グリコール類として、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール８００等を含むが、これらに制限されるものではない。その推進剤として、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）のうちの１種又はそれらの混合物を含む。その界面活性剤として、オレイン酸、乳酸オリゴマー（ＯＬＡ）、ｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ６５、ｓｐａｎ８０、ｓｐａｎ８５等のアンヒドログルシトール類、ツイーン２０、ツイーン８０等のポリオキシエチレンアンヒドログルシトール類、Ｂｒｉ  ｊ３０、Ｂｒｉ  ｊ３５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ等のポリオキシエチレン脂肪族アルコール類、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８等のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５等のポリエチレングリコールステアレート類、大豆レシチン、レシチンのうちの１種又は複数種等のリン脂質類を含む。オレイン酸、レシチン又は両者の混合物が好ましい。エアロゾルにおいて、前記式Ｉ化合物の含有量は０．００５〜１重量％であり、０．０２〜０．５重量％であることが好ましい。吸入エアロゾルにおける潜溶剤の含有量は５〜４０重量％であり、１７．５〜２９．９７５重量％であることが好ましい。吸入エアロゾルにおける界面活性剤の含有量は０〜５重量％であり、０．００５〜２重量％であることが好ましい。吸入エアロゾルにおける推進剤の含有量は５４〜９０重量％であり、７０〜８０重量％であることが好ましい。
【００３８】
１種又は複数種の式（I）化合物を含む定量粉末吸入剤は、前記不活性担体として、希釈剤と潤滑剤を含み、前記希釈剤はデキストラン、アラビノース、乳糖、マンニトール、キシリトール、スクロース、フルクトース、ソルビトール、マルトース、アミノ酸及びグルコースのうちの１種又は複数種の混合であり、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム又は安息香酸ナトリウムである。
【００３９】
１種又は複数種の式（I）化合物を含む定量点鼻薬又は鼻内噴霧剤は、前記不活性担体が、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、安息香酸、トリクロロブタノール、パラベン類、ソルビン酸、フェノール、チモール及びベンジンから選ばれる１種又は複数種の混合である。
【００４０】
本発明は、更に慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息等の哺乳動物とヒトの各種急・慢性閉塞性気道疾患、及び急・慢性鼻炎と風邪による鼻炎を予防し治療する薬物を製造するための前記薬物組成物の応用を提供する。
【００４１】
式（I）化合物とその他の活性成分（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネートｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、クロルフェニラミン、ナファゾリン又はフェノテロールｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）を複方製剤にすると、慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息等の各種急・慢性閉塞性気道疾患、及び各種鼻炎の治療に用いることができる。
【００４２】
本発明の化合物は、治療効果を迅速で効果的に発揮させるとともに、使用中の毒性も副作用もないように、一日用量が１０〜１０００μｇであり、４０〜５００μｇであることが好ましい。
【００４３】
本発明は、上記代表的な剤型以外、当業者に公知の通常のその他の薬学的に許容される賦形剤、担体及び剤型を含んでもよい。なお、いかなる具体的な患者の特定用量と治療プログラムは、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、飲食状態、投与時間、排泄速度、併用薬物、治療医師の判断及び治療される具体的な疾患の重篤度等の複数種の要素によるものである。活性成分の量は、更に具体的な化合物と（存在する場合に）組成物におけるその他の治療薬物にもよる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下、下記化合物及び純粋な光学異性体の実施例により、本発明を詳しく説明する。なお、本発明は下記実施例に限定されない。実施例における成分は、断らない限り、いずれも重量比率である。
【００４５】
実施例  化合物の製造
［実施例１］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシドの製造
【化１０】
2016528199.tif 000096
市販されるフェニルシクロペンチルケトンを出発原料として、文献(1)どおりに、反応させて１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【００４６】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化１１】
2016528199.tif 000097
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．７２ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを加え、内部温度３０℃以下で保温し滴下を終了する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５５．７ｇを得、収率は９７．３９％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００４７】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
文献(3)（３．Ｂｉｎｇｄａｈｌ  Ｂ，Ｒｅｓｕｌ  Ｂ  ａｎｄ  Ｄａｈｌｂｏｍ  Ｒ．  Ｆａｃｉｌｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ３−ａｃｅｔｏｘｙｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ３−ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｏｌ．  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｕｅｃ，１９７９；１６：２８１−２８３）、文献(4-5)（４．高建華，文広伶，張其楷．光学的に純粋なヒドロキシエーテル系化合物の合成及び分離．薬学紀要，１９８７；２２（９）：７０８−７１０；５．韓翔宇．Ｍ受容体キラル拮抗剤の立体選択的合成の研究．軍事医学科学アカデミーポストドクター研究センター報告書，ｐ３９−４０，２００５年，北京．（解放軍医学図書室：Ｒ９１４，２００５０５３７））には、キラルＲとＳ配置の３−キヌクリジノールを原料として、２−シクロフェニル−２−シクロペンチルエチレンオキシドのラセミ体又はそのＲとＳ配置鏡像体と反応させ、カラム分離を経て得られた４種類の光学異性体が報告され、上記文献はそれらの絶対配置を確定し、命名規則どおりに、分子中のキニン環でのキラル炭素原子を「３」にし、アリール基に結合されているキラル炭素原子を「２」にし、表１には、３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の４種類の純粋なキラル光学異性体の比旋光度データが示される。
【表１】
2016528199.tif 000098
【００４８】
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２３．５ｇを得、収率は８６．４６％であり、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．１ｇを得、収率は７７．６３％である。（２Ｒ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］D26の実測値は＋４３．９５で、（２Ｓ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］D26の実測値は−９．３３である。
【００４９】
その他の純粋な光学異性体塩基の合成と確定は、上記純粋な光学異性体３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の合成及び分離方法と同様であり、塩基を四級化すると目的化合物が得られ、下記の具体的な化合物を合成する具体的な実施例では、各種の目的化合物の製造過程を詳しく説明する。また、ラセミキヌクリジノールを出発原料として、得られた塩基は、カラム分離を経ずに、４種類の光学異性体を含む混合物が得られ、最終の目的化合物も、４種類の光学異性体の混合物を含んでもよい。すべての純粋な光学異性体と比率の異なる光学異性体の混合物はいずれも請求の範囲に属する。
【００５０】
ステップ４：３−ブロモプロポキシベンゼンの製造
【化１２】
2016528199.tif 000099
フェノール９．５０７ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５３ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，３−ジブロモプロパン５２．１７ｇ（２５８ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、１２１〜１２３℃／８ｍｍＨｇの留分を収集し、無色透明油状物１２．７８６ｇを得、収率は５８．９％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９５．６０％である。
【００５１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（ｐｐｍ）：δ７．１７−６．７７（ｍ，５Ｈ），δ３．９６（ｔ，２Ｈ），δ３．３２（ｔ，２Ｈ），δ２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【００５２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１３】
2016528199.tif 000100
ステップ３で製造された（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８８６ｇを得、収率は８０．５％である。（２Ｒ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］D26の実測値は＋５３．５６である。
【００５３】
実施例１の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換でき、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００５４】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２０−６．６５（ｍ，１０Ｈ），δ４．１５−３．６６（ｍ，５Ｈ），δ３．４３−３．１２（ｍ，８Ｈ），δ２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），δ１．８１−１．４０（ｍ，１３Ｈ）。
【００５５】
［実施例２］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３、４は［実施例１］のステップ１、２、３、４と同様である。
【００５６】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１４】
2016528199.tif 000101
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．８７２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３２ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．６８５ｇを得、収率は７５．９６％である。（２Ｓ，３Ｓ）比旋光度値［ａ］D26の実測値は＋３１．７１である。
【００５７】
実施例２の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、酸と反応させて対応した塩に変換でき、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００５８】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２２−６．６６（ｍ，１０Ｈ），δ４．１７−３．６７（ｍ，５Ｈ），δ３．４５−３．１４（ｍ，８Ｈ），δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），δ１．８３−１．４１（ｍ，１３Ｈ）。
【００５９】
［実施例３］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【００６０】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化１５】
2016528199.tif 000102
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２１ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５５８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．７５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５４．６７ｇを得、収率は９５．６％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００６１】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．５ｇを得、収率は７９．１％であり、比旋光度値［ａ］D26の実測値は＋９．０１であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．３ｇを得、収率は７８．３７％である。比旋光度値［ａ］D26の実測値は−４４．２０である。
【００６２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００６３】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１６】
2016528199.tif 000103
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８６ｇを得、収率は７９．９５％である。比旋光度値［ａ］D26の実測値は−５８．１６である。
【００６４】
実施例３の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換でき、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００６５】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２１−６．８６（ｍ，１０Ｈ），δ４．１５−３．６６（ｍ，５Ｈ），δ３．４３−３．１３（ｍ，８Ｈ），δ２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），δ１．７９−１．２３（ｍ，１３Ｈ）。
【００６６】
［実施例４］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【００６７】
ステップ２、３は実施例［３］のステップ２、３と同様である。
【００６８】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００６９】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１７】
2016528199.tif 000104
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．８７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．６８ｇを得、収率は７６．３４％である。比旋光度値［ａ］D26の実測値は−３１．１８である。
【００７０】
実施例４の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００７１】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２２−６．８７（ｍ，１０Ｈ），δ４．１７−３．６５（ｍ，５Ｈ），δ３．４５−３．１５（ｍ，８Ｈ），δ２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），δ１．８０−１．２６（ｍ，１３Ｈ）。
【００７２】
［実施例５］（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１］のステップ１と同様である。
【００７３】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化１８】
2016528199.tif 000105
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．６８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５１．９９ｇを得、収率は９０．９２％である。これは（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００７４】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離塩基となるように精製でき、カラムで最初に溶離した部分は（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２２．０５ｇとなり、収率は８１．１２％であり、カラムで最終的に溶離した部分は（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．２９ｇとなり、収率は７８．３３％である。
【００７５】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００７６】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化１９】
2016528199.tif 000106
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３５ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．４６ｇを得、収率は７１．６６％である。
【００７７】
実施例５の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００７８】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，１２Ｈ）。
【００７９】
［実施例６］（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【００８０】
ステップ２、３は実施例［５］のステップ２、３と同様である。
【００８１】
ステップ４は実施例１のステップ４と同様である。
【００８２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２０】
2016528199.tif 000107
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．８７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．５８ｇを得、収率は７４．１７％である。
【００８３】
実施例１と３により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【００８４】
実施例６の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００８５】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１８−７．１６（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，８Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
【００８６】
［実施例７］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシドの製造
【化２１】
2016528199.tif 000108
市販されるフェニルシクロヘキシルケトンを出発原料として（文献(1)を参照）、反応させて１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシドを得る。
【００８７】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体が生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、フェニルシクロヘキシルケトン３３２．２６ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１７〜１２７℃／３ｍｍＨｇの留分２９１．１３ｇを収集する。
【００８８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１８−７．１０（ｍ，５Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．２７（ｍ，１１Ｈ）。
【００８９】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化２２】
2016528199.tif 000109
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシド（自作）３８．３８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４７．１０２ｇを得、収率は９７．３９％である。これは（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【００９０】
ステップ３：３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２０．２８２ｇを得、収率は８６．１２％であり、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２０．６３ｇを得、収率は８７．６％である。
【００９１】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００９２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２３】
2016528199.tif 000110
（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．９９４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．０５０ｇを得、収率は８１．８２％である。
【００９３】
実施例７の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００９４】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【００９５】
［実施例８］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３、４は［実施例７］のステップ１、２、３、４と同様である。
【００９６】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【００９７】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２４】
2016528199.tif 000111
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．９９３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３５ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．１１５ｇを得、収率は８３．１３％である。
【００９８】
実施例８の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【００９９】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１５−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１００】
［実施例９］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例７］のステップ１と同様である。
【０１０１】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化２５】
2016528199.tif 000112
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシド（自作）３８．３８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４５．８９ｇを得、収率は９６．１９％である。これは（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１０２】
ステップ３：３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１９．３９３ｇを得、収率は８４．５２％であり、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．１８６ｇを得、収率は７９．２６％である。
【０１０３】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１０４】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２６】
2016528199.tif 000113
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．９９３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．１１ｇを得、収率は８３．０３％である。
【０１０５】
実施例９の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１０６】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１０７】
［実施例１０］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［７］のステップ１と同様である。
【０１０８】
ステップ２、３は実施例［９］のステップ２、３と同様である。
【０１０９】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１１０】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２７】
2016528199.tif 000114
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．９９５ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．２０５ｇを得、収率は８４．９５％である。
【０１１１】
実施例１０の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１１２】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１１３】
［実施例１１］（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例７］のステップ１と同様である。
【０１１４】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化２８】
2016528199.tif 000115
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロヘキシルエチレンオキシド（自作）３８．４２ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４３．５８ｇを得、収率は９０．１２％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１１５】
ステップ３：３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離塩基となるように精製でき、最初に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．０６ｇを得、収率は８２．８８％であり、最終的に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．２９ｇを得、収率は７９．３５％である。
【０１１６】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１１７】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化２９】
2016528199.tif 000116
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．９９３ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．０２６ｇを得、収率は８１．３６％である。
【０１１８】
実施例１１の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１１９】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。
【０１２０】
［実施例１２］（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例７］のステップ１と同様である。
【０１２１】
ステップ２、３は［実施例１１］のステップ２、３と同様である。
【０１２２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１２３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３０】
2016528199.tif 000117
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．９９４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．１２５ｇを得、収率は８３．３６％である。
【０１２４】
実施例７と９により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【０１２５】
実施例１２の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１２６】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１２７】
［実施例１３］（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシドの製造
【化３１】
2016528199.tif 000118
市販されるフェニルシクロブチルケトンを出発原料として（文献(1)を参照）、反応させて１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシドを得る。
【０１２８】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、フェニルシクロブチルケトン３１５．６ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１３〜１２６℃／３ｍｍＨｇの留分２８２．７ｇを収集し、収率は８２．３７％である。
【０１２９】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｍ，５Ｈ），２．９２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０１３０】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化３２】
2016528199.tif 000119
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシド（自作）３３．０５４ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４３．４７３ｇを得、収率は９８．２５％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１３１】
ステップ３：３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．５５４８ｇを得、収率は８０．４２％であり、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．３１ｇを得、収率は７９．６２％である。
【０１３２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１３３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３３】
2016528199.tif 000120
（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液を水ポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８２８ｇを得、収率は８１．５２％である。
【０１３４】
実施例１３の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１３５】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１３６】
［実施例１４］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３は［実施例１３］のステップ１、２、３と同様である。
【０１３７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１３８】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３４】
2016528199.tif 000121
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７２６ｇを得、収率は７９．３４％である。
【０１３９】
実施例１４の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１４０】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１４１】
［実施例１５］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１３］のステップ１と同様である。
【０１４２】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化３５】
2016528199.tif 000122
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２１ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシド（自作）３３．０５４ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４５．９１ｇを得、収率は９７．７７％である。これは（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１４３】
ステップ３：３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．４１ｇを得、収率は８０．２２％であり、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．２７ｇを得、収率は７９．５９％である。
【０１４４】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１４５】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３６】
2016528199.tif 000123
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７９０ｇを得、収率は８０．７２％である。
【０１４６】
実施例１５の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１４７】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ
），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１４８】
［実施例１６］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１３］のステップ１と同様である。
【０１４９】
ステップ２、３は実施例［１５］のステップ２、３と同様である。
【０１５０】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１５１】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３７】
2016528199.tif 000124
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液を水ポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．８０５ｇを得、収率は８１．０２％である。
【０１５２】
実施例１６の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１５３】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７７（ｍ，１１Ｈ）。
【０１５４】
［実施例１７］（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１３］のステップ１と同様である。
【０１５５】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化３８】
2016528199.tif 000125
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロブチルエチレンオキシド（自作）３３．０６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４２．１６ｇを得、収率は９５．２８％である。これは（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１５６】
ステップ３：３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離塩基となるように精製でき、最初に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．４４ｇを得、収率は８２．７２％であり、最終的に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．７３ｇを得、収率は７９．３６％である。
【０１５７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１５８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化３９】
2016528199.tif 000126
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４２ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して溶媒を除去し、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９１６ｇを得、収率は８３．３８％である。
【０１５９】
実施例１７の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１６０】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ
），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１６１】
［実施例１８］（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３は実施例［１７］のステップ１、２、３と同様である。
【０１６２】
ステップ４は実施例１のステップ４と同様である。
【０１６３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４０】
2016528199.tif 000127
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．７３９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９１８ｇを得、収率は８３．４２％である。
【０１６４】
実施例１３と１５により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【０１６５】
実施例１８の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１６６】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１６７】
［実施例１９］（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシドの製造
【化４１】
2016528199.tif 000128
市販されるフェニルシクロプロピルケトンを出発原料として（文献(1)を参照）、反応させて１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシドを得る。
【０１６８】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、フェニルシクロプロピルケトン３００．５ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１１〜１２４℃／３ｍｍＨｇの留分２７５．８ｇを収集し、収率は８３．７５％である。
【０１６９】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｍ，５Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０１７０】
ステップ２：Ｓ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化４２】
2016528199.tif 000129
市販されるＳ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシド（自作）３０．３５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４１．４０ｇを得、収率は９８．１３％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１７１】
ステップ３：３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ，３Ｓ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．４４ｇを得、収率は７９．４３％であり、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．４９ｇを得、収率は７９．６８％である。
【０１７２】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１７３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４３】
2016528199.tif 000130
（２Ｒ，３Ｓ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７２５ｇを得、収率は８１．５５％である。
【０１７４】
実施例１９の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１７５】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１７６】
［実施例２０］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３は［実施例１９］のステップ１、２、３と同様である。
【０１７７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１７８】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４４】
2016528199.tif 000131
（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７７６ｇを得、収率は８２．６６％である。
【０１７９】
実施例２０の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１８０】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６６−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１８１】
［実施例２１］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１９］のステップ１と同様である。
【０１８２】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化４５】
2016528199.tif 000132
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２１ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシド（自作）３０．３６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４０．９９ｇを得、収率は９７．１５％である。これは（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１８３】
ステップ３：３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．４５ｇを得、収率は８０．２５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．２６ｇを得、収率は７９．３４％である。
【０１８４】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１８５】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４６】
2016528199.tif 000133
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４０ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．５９９ｇを得、収率は７８．７８％である。
【０１８６】
実施例２１の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１８７】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１８８】
［実施例２２］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１９］のステップ１と同様である。
【０１８９】
ステップ２、３は実施例［２１］のステップ２、３と同様である。
【０１９０】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１９１】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４７】
2016528199.tif 000134
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７９５ｇを得、収率は８３．０７％である。
【０１９２】
実施例２２の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０１９３】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０１９４】
［実施例２３］（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１９］のステップ１と同様である。
【０１９５】
ステップ２：ラセミキヌクリジノールによる３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化４８】
2016528199.tif 000135
市販されるラセミキヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−フェニル−１−シクロプロピルエチレンオキシド（自作）３０．４ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、回転蒸発により溶媒を除去して、赤色油状物の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４２．０２ｇを得、収率は９９．６％である。これは（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０１９６】
ステップ３：３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメ
タン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の２種のラセミ体遊離塩基となるように精製でき、最初に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）ラセミ体配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．０６ｇを得、収率は８１．２２％であり、最終的に溶離した部分として（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１６．６３ｇを得、収率は７９．１３％である。
【０１９７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０１９８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化４９】
2016528199.tif 000136
（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４２ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７６ｇを得、収率は８２．３１％である。
【０１９９】
実施例２３の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２００】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０２０１】
［実施例２４］（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１９］のステップ１と同様である。
【０２０２】
ステップ２、３は実施例［２３］のステップ２、３と同様である。
【０２０３】
ステップ４は実施例１のステップ４と同様である。
【０２０４】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５０】
2016528199.tif 000137
（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置塩基２．６１２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３４ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．５４ｇを得、収率は７７．４９％である。
【０２０５】
実施例１９と２１により（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）の４つの配置の３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の純粋な光学異性体を得ることができ、これらの異性体を任意の数、任意の比率で混合し、３−ブロモプロポキシベンゼンを加えて四級化し、比率の異なる（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ）配置を含む３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン混合物が生成する。
【０２０６】
実施例２４の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２０７】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，９Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．０６（ｍ，５Ｈ）。
【０２０８】
［実施例２５］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【０２０９】
ステップ２、３は［実施例３］のステップ２、３と同様である。
【０２１０】
ステップ４：２−ブロモエトキシベンゼンの製造
【化５１】
2016528199.tif 000138
フェノール９．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，２−ジブロモエタン４７．１１ｇ（２５０ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで反応させる（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液を水ポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液を水ポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、８ｍｍＨｇ、１１８〜１２２℃の留分を収集し、無色透明油状物１１．３１ｇを得、収率は５５．７％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９５．６０６５％である。
【０２１１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１５−６．７７（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ）。
【０２１２】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５２】
2016528199.tif 000139
（２Ｓ，３Ｒ）配置塩基１．４３６ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム９ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、２−ブロモエトキシベンゼン５．６５ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン１．８５７ｇを得、収率は７９．１２％である。
【０２１３】
実施・BR>痰Q５の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２１４】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１８−６．７６（ｍ，１０Ｈ），５．８６（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．１８（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０２１５】
［実施例２６］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は［実施例１］のステップ１と同様である。
【０２１６】
ステップ２、３は［実施例３］のステップ２、３と同様である。
【０２１７】
ステップ４は［実施例２５］のステップ４と同様である。
【０２１８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５３】
2016528199.tif 000140
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基１．４３５ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム９ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、２−ブロモエトキシベンゼン５．６５ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン１．７９７ｇを得、収率は７６．５６％である。
【０２１９】
実施例２６の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２２０】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−６．７８（ｍ，１０Ｈ），５．８８（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．９９−３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．１７（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０２２１】
［実施例２７］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１］のステップ１と同様である。
【０２２２】
ステップ２、３は実施例［３］のステップ２、３と同様である。
【０２２３】
ステップ４：ブロモメトキシベンゼンの製造
【化５４】
2016528199.tif 000141
フェノール９．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，２−ジブロモメタン４３．５１ｇ（２５０ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで反応させる（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、８ｍｍＨｇ、１１６〜１２０℃の留分を収集し、無色透明油状物１０．７５ｇを得、収率は５６．９％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９５．６０６５％である。
【０２２４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１６−６．７６（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０２２５】
ステッ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５５】
2016528199.tif 000142
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、ブロモメトキシベンゼン１０．２９ｇ（５５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（フェノキシメチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．７５１ｇを得、収率は８０．２％である。
【０２２６】
実施例２７の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２２７】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．２１−６．７６（ｍ，１０Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．１８（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．３８（ｍ，８Ｈ）。
【０２２８】
［実施例２８］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１は実施例［１］のステップ１と同様である。
【０２２９】
ステップ２、３は実施例［３］のステップ２、３と同様である。
【０２３０】
ステップ４：フェニルクロロメトキシメチルエーテルの製造
【化５６】
2016528199.tif 000143
フェノール９．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの三口フラスコに加えて、水酸化ナトリウム４．２５ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えて、１，３−ジクロロメチルエーテル２８．７５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）と無水エタノール３０ｍｌからなる溶液を加えて、油浴で加熱し還流反応させ、白色固体を析出させる。フェノールがほぼ完全に反応するとＴＬＣにより検出したまで反応させる（ＴＬＣ条件は、石油エーテル／酢酸エチル＝５．０ｍｌ／１．０ｍｌである）。反応終了後、固体を濾別し、５０℃以下で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、白色固体含有の油状物を得て、石油エーテルを加えて一晩静置し、析出した固体を濾別し、２５〜４０℃で濾液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得る。油状物を減圧蒸留し、８ｍｍＨｇ、１０６〜１１９℃の留分を収集し、無色透明油状物８．３８ｇを得、収率は４８．１％であり、ＧＣで検出したところ、純度は９７．６２％である。
【０２３１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１９−６．７９（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０２３２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５７】
2016528199.tif 000144
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．８７１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、フェニルクロロメトキシメチルエーテル９．４９ｇ（５５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２５ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．１３ｇを得、収率は６９．２％である。
【０２３３】
実施例２８の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて塩素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２３４】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：７．１９−６．７７（ｍ，１０Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．１９（ｍ，７Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０２３５】
［実施例２９］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：文献(2)の方法どおりに１−ナフチル−１−シクロペンチルエチレンオキシド２３０ｇを得る。
【０２３６】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化５８】
2016528199.tif 000145
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−ナフチル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）４５．１５ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基５１．７１ｇを得、収率は９６．３８％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２３７】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ
］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２２．３６ｇを得、収率は８６．５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２０．０５ｇを得、収率は７７．５５％である。
【０２３８】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２３９】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化５９】
2016528199.tif 000146
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基３．３２２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．２３８ｇを得、収率は８０．３％である。
【０２４０】
実施例２９の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２４１】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．２１−６．６６（ｍ，１２Ｈ），δ４．１７−３．６５（ｍ，５Ｈ），δ３．４４−３．１３（ｍ，８Ｈ），δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），δ１．８４−１．４２（ｍ，１３Ｈ）。
【０２４２】
［実施例３０］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ-クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：１−ｏ−クロロフェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド
【化６０】
2016528199.tif 000147
市販されるｏ−クロロフェニル−シクロペンチルケトンを出発原料として（文献(1)を参照）、反応させて１−ｏ−クロロフェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【０２４３】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、ｏ−クロロフェニル−シクロペンチルケトン３５５ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを（内部温度を０〜５℃に制御する）約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１９〜１３２℃／３ｍｍＨｇの留分３１５．８ｇを収集し、収率は８３．３６％である。
【０２４４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１９−７．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０２４５】
ステップ２：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化６１】
2016528199.tif 000148
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−ｏ−クロロフェニル−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）４２．３１７ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４９．４８ｇを得、収率は９６．３１％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２４６】
ステップ３：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ２の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．０３ｇを得、収率は８５．０％であり、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基２１．１５ｇを得、収率は８５．４８５％である。
【０２４７】
ステップ４は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２４８】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化６２】
2016528199.tif 000149
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基３．１８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン４．２５ｇを得、収率は８２．７３％である。
【０２４９】
実施例３０の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２５０】
1ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．３３−６．６５（ｍ，９Ｈ），δ４．１６−３．６３（ｍ，５Ｈ），δ３．４５−３．１２（ｍ，８Ｈ），δ２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），δ１．８３−１．４３（ｍ，１３Ｈ）。
【０２５１】
［実施例３１］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：３−ピリジル−シクロペンチルケトンの製造
【化６３】
2016528199.tif 000150
マグネシウム屑１０２．０６ｇを球形凝縮管、無水塩化カルシウム乾燥管及び温度計等付きの５Ｌの三口フラスコに入れて、ＴＨＦ  １６００ｍｌとヨウ素１．０６ｇを加えて撹拌し、ブロモシクロペンタン７８．２８ｇを反応液に滴下し、５ｍｉｎ程度完全に反応させると、反応液が浅い赤褐色から徐々に無色となり、内部温度が６３〜６５℃に自動昇温する。更にブロモシクロペンタン５４７．９３ｇを約３５ｍｉｎかけて滴下し、その還流温度が徐々に７５〜７７℃に昇温する。油浴で２時間還流反応させる。
【０２５２】
３−ピリジルカルボニトリル４１２．７４ｇをＴＨＦ  １６００ｍｌに加えて希釈した後に上記反応液に滴下し、油浴で４時間還流反応させる。内部温度を５〜１０℃まで降温して氷水９６ｍｌを滴下し、滴下終了後、２０ｍｉｎ撹拌し、ＨＣｌを滴下してｐＨ＝２．０となるように調整し、３時間加熱還流し、有機層を取り出し、冷却後、イソプロピルエーテルで抽出し（２００ｍｌ×３回）、有機層を合わせ、順に１％のＮａ2ＣＯ3（５００×３回）と水（５００×３回）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、蒸発により溶媒を除去し（４２℃、−０．０９５ＭＰａ）、更にオイルポンプにより減圧蒸留し、１２２〜１３０℃／６〜７ｍｍＨｇの油状物３３２．２６ｇを収集する。
【０２５３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９．３１−７．７０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，８Ｈ）。
【０２５４】
ステップ２：１−（３−ピリジル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドの製造
【化６４】
2016528199.tif 000151
３−ピリジル−シクロペンチルケトンを出発原料として（文献(1)を参照）、反応させて１−（３−ピリジル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【０２５５】
アセトニトリル１８８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、３−ピリジルシクロペンチルケトン３００ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１２１〜１３１℃／３ｍｍＨｇの留分２８５．５ｇを収集する。
【０２５６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．６８−７．５０（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．２９（ｍ，９Ｈ）。
【０２５７】
ステップ３：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化６５】
2016528199.tif 000152
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−（３−ピリジル）−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３５．９１ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を加え、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４５．６６ｇを得、収率は９８．３％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２５８】
ステップ４：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ３の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１９．５２ｇを得、収率は８５．５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１９．０６ｇを得、収率は８３．４７％である。
【０２５９】
ステップ５は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２６０】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化６６】
2016528199.tif 000153
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基３．１８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９５ｇを得、収率は８１．７％である。
【０２６１】
実施例３１の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２６２】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ８．７２−６．６３（ｍ，９Ｈ），δ４．１３−３．６１（ｍ，５Ｈ），δ３．４４−３．１３（ｍ，８Ｈ），δ２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），δ１．８２−１．４５（ｍ，１３Ｈ）。
【０２６３】
［実施例３２］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１：２−フラニル−シクロペンチルケトンの製造
【化６７】
2016528199.tif 000154
マグネシウム屑１０１．５ｇを球形凝縮管、無水塩化カルシウム乾燥管及び温度計等付きの５Ｌの三口フラスコに入れて、ＴＨＦ  １６００ｍｌとヨウ素１．０５ｇを加えて撹拌し、ブロモシクロペンタン７８．２８ｇを反応液に滴下し、５ｍｉｎ程度完全に反応させると、反応液が浅い赤褐色から徐々に無色となり、内部温度が６２〜６５℃に自動昇温する。更にブロモシクロペンタン５４８ｇを約３５ｍｉｎかけて滴下し、その還流温度が徐々に７５〜７７℃に昇温する。油浴で２時間還流反応させる。
【０２６４】
２−フラニルカルボニトリル４０４ｇをＴＨＦ  １６００ｍｌに加えて希釈した後に上記反応液に滴下し、油浴で４時間還流反応させる。内部温度を５〜１０℃まで降温して氷水９６ｍｌを滴下し、滴下終了後、２０ｍｉｎ撹拌し、ＨＣｌを滴下してｐＨ＝２．０となるように調整し、３時間加熱還流し、有機層を取り出し、冷却後、イソプロピルエーテルで抽出し（２００ｍｌ×３回）、有機層を合わせ、順に１％のＮａ2ＣＯ3（５００×３回）と水（５００×３回）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、蒸発により溶媒を除去し（４２℃、−０．０９５ＭＰａ）、更にオイルポンプにより減圧蒸留し、１０８〜１１９℃／６〜７ｍｍＨｇの油状物２７２．６ｇを収集する。
【０２６５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．３９−６．７０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，８Ｈ）。
【０２６６】
ステップ２：１−（２−フラニル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドの製造
【化６８】
2016528199.tif 000155
２−フラニル−シクロペンチルケトンを出発原料として（文献(1)を参照）、反応させて１−（２−フラニル）−１−シクロペンチルエチレンオキシドを得る。
【０２６７】
アセトニトリル１７８０ｍｌを３Ｌの三口フラスコに入れて、ジメチルスルフィドと硫酸ジメチルを加え、わずかに発熱し、室温で１．５時間撹拌し、一晩静置する。撹拌しながらＮａＨ（６０％）を反応液に複数回に分けて投入し、気体を生成し（球状冷却器と無水塩化カルシウム乾燥管を注意）、３０〜４０ｍｉｎかけて投入し終わり、室温で１時間撹拌し、２−フラニルシクロペンチルケトン２５０ｇを約１０ｍｉｎかけて滴下した後、室温で２０分間撹拌した後、４０〜４５℃油浴で９０分間反応させ、室温で冷却し、一晩静置する。反応液をナスフラスコに移し、水ポンプ（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）により溶媒を除去し、残った固体を氷浴で０〜５℃に冷却し、氷水２６３０ｍｌを滴下し（内部温度を０〜５℃に制御する）、約１時間かけて滴下した後、イソプロピルエーテルで抽出し（６５０ｍｌ×３回）、エーテル層を合わせて、水で中性となるまで洗浄し（検出したところ、水洗液のｐＨは７．０である）、エーテル層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させる。乾燥剤を濾別し、水ポンプにより減圧して（４０〜４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒を除去し、更にオイルポンプにより減圧して１１１〜１２１℃／３ｍｍＨｇの留分２３１．６ｇを収集する。
【０２６８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．３５−６．５０（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．２７（ｍ，９Ｈ）。
【０２６９】
ステップ３：Ｒ−３−キヌクリジノールによる３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基の製造
【化６９】
2016528199.tif 000156
市販されるＲ−３−キヌクリジノール１８．７２ｇ（１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １９０ｍｌに加えて溶解させ、水素化ナトリウム７．５９ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜６０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、室温まで冷却し、１−（２−フラニル）−１−シクロペンチルエチレンオキシド（自作）３３．８８ｇ（１９０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ  ４５ｍｌからなる溶液を滴下し、滴下終了後、油浴で加熱し２０〜７０℃で０．５〜１２ｈ反応させ、氷浴の条件において、氷水１２０ｍｌを内部温度３０℃以下となるように滴下する。イソプロピルエーテルで１００ｍｌ×３回抽出し、エーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で１００ｍｌ＊３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、乾燥剤を濾別し、減圧して溶媒を除去し、赤色油状物の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基４２．７４ｇを得、収率は９５．３２％である。これは（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基である。
【０２７０】
ステップ４：３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基のカラムクロマトグラフィ精製及び関連精製処理
上記ステップ３の試料をシリカゲルカラムで分離させ、アンモニア処理後のジクロロメタン又はクロロホルムをメタノールに加えて移動相として、ＴＬＣプレートで試料の純度を検出し、該溶離系において、試料（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）の２つの配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を溶離の順序により（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ，３Ｒ）の２種の遊離塩基となるように精製でき、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１７．８４ｇを得、収率は８３．５％であり、（２Ｓ，３Ｒ）配置の３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基１８．０３ｇを得、収率は８４．３７％である。
【０２７１】
ステップ５は［実施例１］のステップ３と同様である。
【０２７２】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化７０】
2016528199.tif 000157
（２Ｒ，３Ｒ）配置塩基２．７８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、クロロホルム１８ｍｌを加えて溶解させ、黄色透明溶液を得て、３−ブロモプロポキシベンゼン１１．０３３ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０ｍｌを加えて、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン３．９７ｇを得、収率は８３．９％である。
【０２７３】
実施例３２の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２７４】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ７．３２−６．１９（ｍ，８Ｈ），δ４．１４−３．６０（ｍ，５Ｈ），δ３．４２−３．１１（ｍ，８Ｈ），δ２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），δ１．８３−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【０２７５】
［実施例３３］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ステップ１、２、３、４は［実施例３１］のステップ１、２、３、４と同様である。
【０２７６】
ステップ５は［実施例１］のステップ４と同様である。
【０２７７】
ステップ６は［実施例３１］のステップ６と同様である。
【０２７８】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
【化７１】
2016528199.tif 000158
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン２．６５５ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのナスフラスコに加えて、アセトニトリル３０ｍｌを加えて溶解させ、ＮａＨ  ０．５ｇを加えて、ブロモメタンのアセトニトリル液１０ｍｌ（０．５ｇ含有）を滴下し、窒素ガスで保護し、室温で撹拌しながら２０〜９０ｈ反応させ、完全に反応するとＴＬＣにより検出した（ＴＬＣ条件は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５．０ｍｌ／１．５ｍｌ／２ｄである）。反応終了後、２５〜４０℃で反応液をポンプで減圧して回転蒸発により溶媒を除去して、黄色油状物を得て、エーテルを加えて、大量の固体を析出させ、吸引濾過により固体を濾別し、類白色固体の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン２．１９ｇを得、収率は８０．３７％である。
【０２７９】
実施例３３の化合物とＡｇ2Ｏを反応させて臭素原子を除去して水酸化物にして、その他の酸と反応させて対応した塩に変換することができ、薬学的に許容される酸の塩の実例として、無機酸から誘導される塩、比較的無毒な有機酸から誘導される塩、及び例えばアルギニン等のアミノ酸の塩を含み、無機酸塩として、例えば、塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩等であり、前記有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸又はガラクトン酸等である。
【０２８０】
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）（ｐｐｍ）：δ８．７７−６．６６（ｍ，９Ｈ），δ４．１５−３．６５（ｍ，５Ｈ），δ３．４４−３．１３（ｍ，１１Ｈ），δ２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），δ１．８５−１．４３（ｍ，１３Ｈ）。
【０２８１】
実験例１：カルバコール（ＣＣｈ）によるモルモット気管平滑筋収縮反応に対する実施例化合物の拮抗強度
１、方法：
モルモットインビトロ気管平滑筋標本の製造：モルモットをウレタンで麻酔した後に喉と竜骨の間にある気管を迅速に取り出し、５％のＣＯ2と９５％のＯ2の混合ガスを充填したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）液に入れる（組成（ｇ／Ｌ）：ＮａＣｌ
６．９２、ＫＣｌ  ０．３５、ＣａＣｌ2  ０．２８、ＫＨ2ＰＯ4  ０．１６、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ  ０．４５６８、ＮａＨＣＯ3  ２．１、Ｇｌｕｃｏｓｅ  ２．０）。気管周囲の疎性結合組織と脂肪を分離させた後、外科用鋏で約３ｍｍ幅、２０ｍｍ長さの気管片に切り、４〜０番糸で両端を結び、Ｋ−Ｈ液５ｍｌを含む３７℃恒温槽（ｐＨ  ７．４）に入れて、５％のＣＯ2と９５％のＯ2の混合ガスを持続的に充填する。上端に筋張力変換器を接続し、標本に静止張力１．０ｇを印加し、筋張力の変化を記録し、２０  ｍｉｎおきに栄養液を１回交換し、バランス状態で６０ｍｉｎ保持した後に実験を始める。
【０２８２】
投与方法：気管片が安定した後、恒温槽に３×１０-6ｍｏｌ／ＬのＣＣｈを加えて、気管片の収縮張力がピークに達した後、それぞれ１０-9〜１０-5ｍｏｌの累積投与法によりマグヌス恒温槽に実施例化合物、臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウムを投入し、気管ストリップの弛緩状況を観察し、反応が発生しないと（閾値以下濃度）、順に次の用量を投与し、反応が発生すると、それが拡張停滞期に達した後、次の用量を投与する。収縮曲線が最小値に達するまで上記操作を繰り返す。最終的に１０-6ｍｏｌ／Ｌのイソプロテレノールを投与し、最大弛緩になり曲線を記録した。
【０２８３】
統計方法：結果を平均値±標準偏差で示し、Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔ統計パッケージソフトを用いて統計する。データを分散分析により分析し、複数の試料の平均値の比較をＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ（ＳＮＫ）で検査し、統計的検査基準はα＝０．０５（両側）である。ＥＣ50（９５％信頼限界）は上海科学技術出版社のＰＯＭＳ  ２．０版ソフトウェアで計算される。
【０２８４】
２、結論：
３×１０-6ｍｏｌ／ＬのＣＣｈは、モルモット気管平滑筋に持久的で安定的な収縮反応を発生させることができる。累積投与法によりマグヌス恒温槽に実施例化合物及び対照薬の臭化イプラトロピウムと臭化チオトロピウムを投与した結果、各実施例化合物と対照薬はいずれもＣＣｈによる気管平滑筋の収縮を弛緩させることができ、結果は表２に示される。
【０２８５】
３、結果
【表２】
2016528199.tif 000159
2016528199.tif 000160
【０２８６】
表２の結果から明らかなように、各実施例化合物はいずれもＭを著しく遮断し、そのうち、（２Ｒ，３Ｒ）型化合物の作用が最も強く、複数種の化合物は陽性対照薬の臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウムの作用強度に相当する。本発明の化合物と臭化イプラトロピウムの効果開始時間はいずれも臭化チオトロピウムより早く、これに対して、臭化チオトロピウムの作用発現時間は遅い。本発明の化合物と臭化チオトロピウムは作用継続時間が長い。
【０２８７】
実験例２：Ｍ受容体３種のサブタイプに対する本発明の化合物の結合作用及び選択的作用
１、方法：トランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵細胞（ＣＨＯ）ｍ1、ｍ2,ｍ3細胞をそれぞれＤＭＥＭ培地（１５％のウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、１％の非必須アミノ酸、１％の抗生物質／抗真菌を含む）内に入れて、３７℃、５％のＣＯ2インキュベーターに置いて培養する。培養瓶内の細胞が成長増殖して単層細胞を形成し、底部を約９０％被覆した後、培地を捨て、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）緩衝液で２回洗浄し、その後に氷冷したリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．７、５ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ2を含む）で細胞を掻き取る。収集された細胞をＴｅｆｌｏｎガラスホモジナイザーでホモジネートし、ホモジネート液を２００００ｒ×２０ｍｉｎ低温遠心分離させ、沈殿に反応緩衝液（ｐＨ７．７、５ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ2を含む）を加えて成膜タンパク質懸濁液となるようにホモジネートする。各反応管に添加するタンパク質の量はそれぞれｍ1（約０．０５ｍｇ）、ｍ2（０．０５ｍｇ）、ｍ3（０．１ｍｇ）であり、［3Ｈ］−ＱＮＢの濃度は０．１〜２．１６ｎｍｏｌ／Ｌであり、非特異的結合管に１μｍｏｌ／Ｌのアトロピンを添加し、反応全体積は３００μＬである。その後に２５℃で３０ｍｉｎ反応させ、氷冷した反応緩衝液で反応を止め、更にマルチヘッドセルハーベスターを用いてガラス繊維濾過膜に収集する。８０℃で乾燥させた後、濾過膜シートを液体シンチレーションバイアルに入れて、液体シンチレーション剤５ｍｌを加えて、一晩遮光放置し、液体シンチレーション装置を用いてｃｐｍを測定する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアでＢｍａｘとＫｄ値を算出する。各実験管に、最終濃度がｍ1、ｍ3（１．０４２ｎｍｏｌ／Ｌ）、ｍ2（１．８１ｎｍｏｌ／Ｌ）となるように、Ｍ受容体に選択性のない3Ｈ−ＱＮＢを標識配位子として加えて、同時に、濃度の異なる非標識競合剤Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ（ＰＺ、ｍ1選択的競合剤）又はＧａｌｌａｍｉｎｅ（ＧＩ、ｍ2選択的競合剤）又は４−ＤＡＭＰ（ｍ3、選択的競合剤）又は本発明の化合物を加え、最終濃度が１０-10〜１０-4ｍｏｌ／Ｌであり、計１１個の用量であり、更に等量の膜タンパク質標本を加え、反応全体積が３００μＬであり、競合結合反応させる。また、非特異的結合管を設け、大量のアトロピン（最終濃度が１μｍｏｌ／Ｌである）で非特異的結合を測定する。２５℃で３０ｍｉｎ反応させ、氷冷した反応緩衝液で反応を止め、その後にマルチヘッドセルハーベスターを用いてガラス繊維濾過膜に収集する。８０℃で乾燥させた後、濾過膜シートを液体シンチレーションバイアルに入れて、液体シンチレーション剤５ｍｌを加えて、一晩遮光放置し、液体シンチレーション装置を用いてｃｐｍを測定する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアで３種のＭ受容体サブタイプに対する競合剤の各Ｋｉ値を算出し、ｐＫｉ値に換算し、Ｍ受容体サブタイプに対するＰＺ、ＧＩ、４−ＤＡＭＰ及び試験化合物の作用の選択性を比較する。
【０２８８】
２、結果
【表３】
2016528199.tif 000161
【０２８９】
３、結論
本実験は、ｍ1、ｍ2,ｍ3の３種のＭ受容体サブタイプｃＤＮＡをトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を用いて、本発明の化合物のＭ受容体サブタイプ選択性を同定する。Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ、Ｇａｌｌａｍｉｎｅ、４−ＤＡＭＰの薬理学的特性、及びそれらと３種の細胞の競合抑制実験に基づいて、結果として、この３株の細胞は薬物の受容体選択性の同定に用いられ得ることが明らかになる。実験結果として、本実験発明の化合物は、ｍ3受容体に対する選択性が最も高く、ｍ1受容体が続き、ｍ2受容体の選択性が最も低く、そのうちｍ3とｍ1受容体に対する作用が高いことが明らかになる。鼻炎、気道過敏、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ及び胃腸潰瘍性疾患を治療する場合に、従来技術に比べて、優位性が著しい。
【０２９０】
実験例３：アセチルメチルコリン（Ｍｃｈ）によるモルモット気管支収縮反応に対する実施例化合物の拮抗強度及び作用継続時間の測定
１、方法：
一回換気量、気道流速、肺圧差の測定：ウレタン１．５ｇ／ｋｇを腹腔内注射してモルモットを麻酔する。モルモットを仰臥位固定し、気管挿管を行い、外頸静脈を分離させて留置針を挿入し、モルモットを全身プレチスモグラフィーボックス内に組み込み、胸腔チューブの鈍い針先端部をモルモットの前胸の第４〜５肋間に挿入し、胸腔内圧を測定できる（その標識は、水圧計の水柱が負値であり、且つモルモットの呼吸と伴って上下変動することである）。安定後、ＭｅｄＬａｂ生体信号収集処理システムでＭｃｈ投与前のモルモットの一回換気量、気道流速及び肺圧差値を基準値として記録する。１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与する。５分間内のモルモットの気道流速、一回換気量及び肺圧差の変化を観察する。ＲawとＣdynの計算については、Ｍｃｈ噴霧吸入後のＲaw増加百分率とＣdyn低下百分率の変化を算出する。
【０２９１】
ＲawとＣdynの計算公式はそれぞれ、
【数１】
2016528199.tif 000162
である。
【０２９２】
用量効果関係：各実施例化合物の２７匹のモルモットを、溶剤対照群１５匹のモルモット、実施例化合物４、１０、１４、２６  １μｇ／ｋｇ、実施例化合物４、１０、１４、２６  ３μｇ／ｋｇ及び実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇの３群にランダムに分けて、気道に上記濃度薬物を滴下し、３０ｍｉｎ放置後、１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与し励起し、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒaw）と動肺コンプライアンス（Ｃdyn）を測定する。
【０２９３】
時間効果関係：モルモットを麻酔した後、気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇと５μｇ／ｋｇを滴下する。それぞれ投与後０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、１２ｈ及び２４ｈに１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与し励起し、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒaw）と動肺コンプライアンス（Ｃdyn）を測定する。
【０２９４】
２、結果：
用量効果関係：実施例化合物４、１０、１４、２６の投与量はそれぞれ１μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇであり、気道に滴下し、３０ｍｉｎ放置後、１０μｇ／ｋｇ体重Ｍｃｈを静脈内投与し励起し、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒaw）と動肺コンプライアンス（Ｃdyn）を測定し、結果を下表に示す。
【０２９５】
【表４】
2016528199.tif 000163
2016528199.tif 000164
【０２９６】
Ｍｃｈ  １０μｇ／ｋｇを静脈内投与したところ、モルモットの気道抵抗は３２８％上昇し、動肺コンプライアンスは７３％低下する。モルモットの気道に実施例４、１０、１４、２６の化合物  １、３、１０μｇ／ｋｇを滴下したところ、気道抵抗の上昇及び動肺コンプライアンスの低下を用量依存的に抑制する。実施例化合物４の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６４．２％（ｐ＜０．０１）、８６．１％（ｐ＜０．００１）及び９０．８％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１１．２％（ｐ＞０．０５）、４６．６％（ｐ＜０．００１）及び５０．０％（ｐ＜０．００１）である。実施例化合物１０の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６３．７％（ｐ＜０．０１）、８４．５％（ｐ＜０．００１）及び９１．３％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１０．９％（ｐ＞０．０５）、４５．９％（ｐ＜０．００１）及び４９．８％（ｐ＜０．００１）である。実施例化合物１４の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６３．５％（ｐ＜０．０１）、８５．４％（ｐ＜０．００１）及び９０．５％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１１．０％（ｐ＞０．０５）、４６．１％（ｐ＜０．００１）及び４９．５％（ｐ＜０．００１）である。実施例化合物２６の３つの用量群は、気道抵抗上昇に対する抑制率がそれぞれ６４．４％（ｐ＜０．０１）、８７．２％（ｐ＜０．００１）及び９２．１％（ｐ＜０．００１）であり、動肺コンプライアンス低下に対する抑制率がそれぞれ１１．０％（ｐ＞０．０５）、４７．１％（ｐ＜０．００１）及び４９．９％（ｐ＜０．００１）である。
【０２９７】
時間効果関係：Ｍｃｈ  １０μｇ／ｋｇを静脈内投与したところ、モルモットの気道抵抗は３２８％上昇する。モルモットの気道に［実施例化合物４、１０、１４、２６］  １０μｇ／ｋｇを滴下し、０．２５ｈ放置したところ、気道抵抗上昇に対する抑制率が８０％以上であり、１ｈ放置したところ、最大抑制率は９０％以上に達する。時間の延長に伴って、２４ｈ放置しても、気道抵抗上昇に対する抑制率は８５％以上保持でき、且つ溶剤対照群に比べて、いずれも統計的有意差がある（ｐ＜０．０１〜０．００１）。結果の正確性を確認するために、実施例化合物４、１０、１４、２６の投与量を５μｇ／ｋｇに低下させたところ、モルモットの気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  ５μｇ／ｋｇを滴下し、１２ｈ後の気道抵抗抑制率が８５％以上（ｐ＜０．００１）であり、２４ｈ後の気道抵抗抑制率が６５％以上（ｐ＜０．０１）であることは示される。気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇを滴下し１２ｈ放置する場合と気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  ５μｇ／ｋｇを滴下し１２ｈ放置する場合を比較したところ、気道抵抗抑制率に有意差がない。なお、気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  １０μｇ／ｋｇを滴下し２４ｈ放置する場合と気道に実施例化合物４、１０、１４、２６  ５μｇ／ｋｇを滴下し２４ｈ放置する場合を比較したところ、気道抵抗抑制率に有意差がある（ｐ＜０．０５）。以上の結果として、［実施例化合物４、１０、１４、２６］  １０μｇ／ｋｇと５μｇ／ｋｇを気道に滴下したところ、投与作用時間がいずれも２４ｈを超え、超長期持続性のＭ受容体遮断薬であることが明らかになる。
【０２９８】
本発明は更に表５で示される化合物を製造し、且つ濃度が３×１０-6ｍｏｌ／ＬであるＣＣｈによるモルモット気管平滑筋収縮の拮抗ＩＣ50（ｍＭ）を測定する。
【表５】
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【０２９９】
実験例５：組成物及びその製造
点鼻薬、鼻内噴霧剤、エアロゾル、乾燥粉末薬剤、噴霧吸入剤及び錠剤の製造と用法。
【０３００】
１、単方点鼻薬
実施例化合物１６                         ３ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                     ３ｍｇ
Ｈ2Ｏ                                    １０ｍｌ
【０３０１】
１０万級の生産条件において、活性成分の実施例化合物１０及び抑菌剤（塩化ベンザルコニウム）をＨ2Ｏに溶解させ、小さな茶色瓶に充填し、点鼻用の紡錘状栓で覆う。
【０３０２】
該単方点鼻薬は、１０ｍｌあたりの水中に２．０〜２０ｍｇ溶解でき、濃度の異なる点鼻薬となるように調製されたものであり、抑菌剤の塩化ベンザルコニウムの使用量が１〜５ｍｇの範囲内で変化できる。
【０３０３】
単方点鼻薬は、毎回２〜３滴（０．１ｍｌ〜０．１５ｍｌ）／鼻孔、約２０〜３００μｇ／鼻孔用量にする。
【０３０４】
２、複方点鼻薬
実施例化合物１０                        ２．５ｍｇ
フェノテロール                          １０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                    ５ｍｇ
Ｈ2Ｏ                                   １０ｍｌ
【０３０５】
１０万級の生産条件において、活性成分（実施例化合物１０とフェノテロール）及び抑菌剤（塩化ベンザルコニウム）をＨ2Ｏに溶解させ、小さな茶色瓶に充填し、点鼻用の紡錘状栓で覆う。抑菌剤の塩化ベンザルコニウムの使用量は１〜５ｍｇの範囲内で変化できる。該複方点鼻薬は、毎回２〜３滴（０．１ｍｌ〜０．１５ｍｌ）／鼻孔、約２５μｇ／鼻孔用量にする。
【０３０６】
３、定量ポンプ付き鼻内噴霧剤
実施例化合物４                          ３．３３ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                    ５．００ｍｇ
１Ｎ  ＨＣｌ                            ｐＨ４〜６となるまで添加する
純粋なＨ2Ｏ                             ２．０ｍｌ
【０３０７】
１０万級の生産条件において、上記成分を純粋なＨ2Ｏに溶解させ、瓶中に充填し、鼻内噴霧に適する定量ポンプを取り付け、該ポンプが毎回７０〜９０μｌ噴出する。１〜２回／鼻孔、約２１〜６０μｇ／鼻孔用量にする。
【０３０８】
重症患者を治療する場合に用量を増加させるために、化合物４の量を増加させることができる。
【０３０９】
４、推進剤含有の定量エアロゾル
成分                                      重量
実施例化合物４                            １０ｍｇ
エタノール                                ２．４ｇ
オレイン酸                                ７．０ｍｇ
ＨＦＡ−１３４ａ                          １１．７５ｇ
【０３１０】
実施例化合物４とエタノールとオレイン酸を溶解させた後、ＨＦＡ−１３４ａをワンステップ法で充填すればよい。１０万級の生産条件において、界面活性剤と推進剤の１−フルオロ−３クロロメタン、２−フルオロ−２クロロメタン及び４−フルオロ−２クロロエタンを比率で混合し、その後にプレス機により定量圧力容器に充填して密封すればよい。各瓶１０ｇ、毎回噴出１００ｍｇにして、実施例化合物４を２０μｇ含有する。
【０３１１】
５、カプセル型粉末吸入剤
カプセル型粉末剤の組成は下記通りである。
実施例化合物４                            ０．０５ｇ
乳糖                                      ９８．９５ｇ
安息香酸ナトリウム                        １．０ｇ
【０３１２】
１０万級の生産条件において、実施例化合物４、乳糖及び安息香酸ナトリウムを粒径が５μｍ以下となるまで微粉化処理し、その後に均一になるまで十分に混合し、カプセルに充填して密封すればよい。各カプセル４０ｍｇにして、一回の吸入量に本発明の化合物を２０μｇ含有する。呼吸器疾患を治療するための該薬物組成物において、乳糖を希釈剤、安息香酸ナトリウムを潤滑剤として、なお、希釈剤として、更にアラビノース、デキストラン、マンニトール、キシリトール、スクロース、フルクトース、ソルビトール、マルトース、アミノ酸又はグルコース等が使用でき、潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムも使用できる。
【０３１３】
６、錠剤
実施例化合物６                            ５ｇ
乳糖                                      ７１．５ｇ
微結晶セルロース                          ２２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １．５ｇ
【０３１４】
実施例化合物６、乳糖及び微結晶セルロースを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えた後に更に均一に混合し、錠剤重量１００ｍｇとなるように乾式打錠する。
【０３１５】
７、吸入溶液
実施例化合物１０                          １００ｍｇ
生理的食塩水                              １０００ｍｌ
【０３１６】
実施例化合物１０を生理的食塩水８００ｍｌに溶解させ、１０００ｍｌの計量フラスコに移し、生理的食塩水を目盛りまで補充し、１ｍｌ／本となるようにアンプルに分注し、１１５℃で３０ｍｉｎ加熱する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2016528199.tif 000169
式Ｉにおいて、
ｎは１〜７から選ばれ、
Ｒ1はＣ3−Ｃ7の炭化水素基であり、上記基は非置換であってもよく、ハロゲン、アルコキシ基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、
Ｒ2はアリール基であり、非置換であってもよく、任意に置換されていてもよく、
Ｒ3はヒドロキシ基、ハロゲン、アルコキシ基又はアシルオキシ基であり、上記アルコキシ基又はアシルオキシ基は非置換であってもよく、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基で任意に置換されていてもよいが、これらに制限されるものではなく、
Ｒ4とＲ5は存在するか又は存在しなくてもよく、存在する場合にハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、アルコキシ炭化水素基、複素環、アリール基等の置換基から独立に選ばれ、
ＹはＣ1−Ｃ7の直鎖又は分岐状アルキル基又は−（ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2）m−であり、ｍは１−３に等しく、これらの基は任意に置換されていてもよく、
Ｘ-は酸根又は水酸基である、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、前駆体及びその光学異性体。
【請求項２】
ｎは１〜３であり、Ｒ1は非置換のシクロアルキル基であり、
Ｒ2はフェニル基、ヘテロ原子を一つ又は複数含むヘテロ芳香族基、ナフチル基、又はビフェニル基であり、上記基は非置換であってもよく、任意に置換されていてもよく、置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＨＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＮ、−ＮＯ2,−−ＣＯＯＲ6、−ＣＦ3又はＣ1−Ｃ4の直鎖又は分岐状炭化水素基のうちの一つ又は複数であってもよく、Ｒ6、Ｒ7は水素原子、Ｃ1−Ｃ4の直鎖又は分岐状炭化水素基であってもよく、又は一緒になって環状炭化水素基が形成され、
Ｒ3はヒドロキシ基又はメトキシ基であり、
Ｙはメチル基、エチル基、プロピル基又は−（ＣＨ2−Ｏ）2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１であり、
Ｒ1はシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ2は非置換のフェニル基、ピリジル基、フラニル基又はチエニル基であり、
Ｙはエチル基又はプロピル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ-は薬学的に許容される無機酸の酸根又は水酸基であり、それにより式Ｉの化合物は薬学的に許容される塩又は第四級アンモニウム塩基として存在し、形成される薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭素塩、ヨウ素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜リン酸塩から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ-は薬学的に許容される有機酸の酸根であり、それにより式Ｉの化合物は有機酸塩として存在し、前記有機酸は酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、テレフタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸、ガラクトン酸又はアミノ酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ），（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメチル−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル）エトキシ］−１−フェノキシメトキシメチル−クロロ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ナフチル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−クロロフェニル）エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（２−フラニル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２−シクロペンチル−２−メトキシ−２−（３ピリジル））エトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−ブロモ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含み、いかなる適宜な剤型であってもよく、吸入投与剤型、経鼻投与剤型であることが好ましく、且つ１種又は複数種のその他の同時投与用薬物を含むか又は含まなくてもよい、薬物組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
【化２】
2016528199.tif 000170
というステップ（１）と、
【化３】
2016528199.tif 000171
というステップ（２）と、
【化４】
2016528199.tif 000172
というステップ（３）と、
中間体２と中間体４を反応させて、式（I）化合物を得るステップ（４）と、を含む製
造方法。
【請求項９】
ステップ（２）終了後、中間体２の化学異性体を精製して分離するステップを更に含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
ステップ（４）の後に、化合物とＡｇ2Ｏを反応させてハロゲンを除去して水酸基を形成し、その他の酸と反応させてその他の酸根に変換することができる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の、Ｍ受容体関連疾患を治療する薬物を製造するための用途。
【請求項１２】
前記疾患は鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、尿失禁、頻尿、過活動膀胱症候群、膀胱痙攣、膀胱炎、及び過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の胃腸疾患から選ばれる、請求項１１に記載の用途。
【国際調査報告】
2016528199.tif 000173
2016528199.tif 000174
2016528199.tif 000175
2016528199.tif 000176
2016528199.tif 000177
2016528199.tif 000178
2016528199.tif 000179
2016528199.tif 000180