(57)【要約】  本発明は、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法に使用するための、式（Ｉ）のアルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）のアルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも２つの５日連続サイクル中に経口投与することによってなされ、前記化合物が、前記５日連続サイクル間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
2016539149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016539149.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に前記患者に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で経口投与することを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、前記患者に投与されない、方法。
【請求項２】
増殖性疾患を治療または予防する方法であって、第１に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に毎日の連続スケジュールで１日約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量で経口投与により投与することと、第２に、前記患者が、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与された後に、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹および過敏症、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される副作用を有することを決定することと、第３に、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、少なくとも２つの５日連続サイクル中の経口投与による約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量に減らすこととを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、前記患者に投与されない、方法。
【請求項３】
増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2016539149.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で、それを必要とする患者に経口投与され、前記医薬品が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日間、前記患者に投与されない、使用。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の１日用量が、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日１回（ｑ．ｄ．）経口投与される、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口投与される、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日の期間、前記患者に投与されない、請求項１および請求項４から６のいずれか１項に記載の方法または請求項３から６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約３日の期間、前記患者に投与されない、請求項５に記載の方法または使用。
【請求項９】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約２．５日の期間、前記患者に投与されない、請求項６に記載の方法または使用。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、前記患者において少なくとも１つの副作用の重症度、発生率、または頻度が解消、軽減または緩和されるまで、２つ以上の前記５日連続サイクルで投与される、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
前記副作用が、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される状態である、請求項１０に記載の方法または使用。
【請求項１２】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項１３】
前記増殖性疾患が、肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、膵臓癌、胃腸癌、肝細胞癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、卵巣癌、扁平上皮癌、および頭頸部癌から選択される癌である、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で患者に経口投与することを含む治療レジメンであって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、前記患者に投与されない、治療レジメン。
【請求項１６】
約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含むパッケージであって、前記医薬組成物を少なくとも２つの５日連続サイクル中に経口投与し、前記組成物を１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間投与しないための使用説明書を組み合わせて含む、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）のアルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも２つの５日連続サイクルで患者に経口投与することによって、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、前記５日連続サイクル間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法；前記投薬レジメンに従って投与される、増殖性疾患を治療または予防する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；前記投薬レジメンに従った、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療レジメン；ならびに関連する医薬組成物およびそのパッケージに関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（「ＰＩ−３キナーゼ」または「ＰＩ３Ｋ」）は、イノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸の転移を触媒して、ホスホイノシトール−３−リン酸（「ＰＩＰ」）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（「ＰＩＰ２」）およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（「ＰＩＰ３」）を生成する脂質キナーゼのファミリーを含み、それらは、プレクストリン相同、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質をしばしば細胞膜で様々なシグナル伝達複合体にドッキングさせることにより、シグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして作用する（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70：535(2001)；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17：615(2001)）。ヒト細胞は、クラスＩＡのＰＩ３Ｋ酵素のｐ１１０触媒サブユニット（α、β、δアイソフォーム）をコードする、３種の遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢおよびＰＩＫ３ＣＤ）を含む。これらのｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ触媒サブユニットは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γでありうる調節サブユニットと構成的に結合する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは、ほとんどの組織において発現される。クラス１ＢのＰＩ３Ｋは、２つの調節サブユニットの１つ、すなわち、ｐ１０１またはｐ８４のいずれかと結合するｐ１１０γ触媒サブユニットから構成されるヘテロ二量体である、１つのファミリーメンバーを有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインとしては、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼでの特異的な配列関係におけるリン酸化チロシン残基に結合して、クラス１ＡのＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす、Ｓｒｃ相同（ＳＨ２）ドメインが挙げられる。クラス１Ｂ、ならびに、いくつかの状況におけるｐ１１０βは、多様なレパートリーのペプチドおよび非ペプチドリガンドと結合するＧタンパク質共役型受容体によって、直接活性化される（Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)）。結果として、クラスＩのＰＩ３Ｋの得られたリン脂質生成物は、上流の受容体を、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写ならびに翻訳を含む下流の細胞活性と結びつける（Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋの異常調節は、Ａｋｔ活性化を介してしばしば生存期間を延ばすが、ヒトの癌において最もよく見られる事象の１つであり、重層的に起こることが分かっている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、その際にＰＩ３Ｋ活性と拮抗する、腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、様々な腫瘍において機能を失う。他の腫瘍において、ｐ１１０αアイソフォーム遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）およびＡｋｔ遺伝子は、増幅され、それらの遺伝子産物のタンパク質発現の増加が、いくつかのヒト癌において示されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方調節することにつながる、ｐ８５αの変異およびトランスロケーションがヒト癌において示されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化する、ＰＩＫ３ＣＡでの体細胞ミスセンス変異が、大腸癌の３２％、膠芽腫の２７％、胃癌の２５％、肝細胞癌の３６％、および乳癌の１８〜４０％を含む多様なヒト癌において、かなりの頻度で示されている（Samuels et al., Cell Cycle 3(10):1221 (2004); Hartmann et al, Acta Neuropathol., 109(6):639 (June 2005); Li et al, BMC Cancer 5:29 (March 2005); Lee et al, Oncogene, 24(8):1477 (2005); Backman et al, Cancer Biol. Ther. 3(8): 772-775 (2004); Campbell et al., Cancer Research, 64(21): 7678-7681 (2004); Levine et al., Clin. Cancer Res., 11(8): 2875-2878 (2005); およびWu et al, Breast Cancer Res., 7(5):R609-R616 (2005)）。そのα−アイソフォームを含めたＰＩ３Ｋの調節解除は、ヒト癌および増殖性疾患に関連する、最もよく見られる調節解除の１つである（Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)）。
【０００４】
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、クラスＩＡのＰＩ３Ｋのアルファ（α）−アイソフォームを強力かつ選択的に標的とする、特異的な２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体化合物である。この化合物は、以下の化学構造
【０００５】
【化１】
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を有する（以下、「式（Ｉ）の化合物」または「化合物Ａ」）。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、適切な製剤、ならびにその調製方法は、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／０２９０８２に記載されている。
【０００６】
フェーズＩ臨床試験において、このアルファ−アイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害化合物である（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子において変化を有する進行性固形悪性腫瘍を患う患者の単剤治療で、臨床有効性を示した。用量漸増フェーズにおいて、患者は、過量投与制御を有するベイズ流ロジスティック回帰モデルを指針として、この化合物を、（ａ）２８日間連続スケジュールで、１日１回（ｑ．ｄ．）３０ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲の投薬量で、または（ｂ）２８日間連続スケジュールで、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）１２０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の投薬量で経口投与された。最大耐量（ＭＴＤ）の決定後、用量拡大フェーズを行い、ＰＩＫ３ＣＡの変化を有する固形腫瘍を患う患者、およびＰＩＫ３ＣＡ野生型ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌を患う患者をさらに治療した。この化合物の臨床有効性は、予め実証されている。２０１３年２月１５日の時点で、確定的な部分奏効が、乳癌患者（１名、確認済み）、大腸癌患者（１名、確認済み）、子宮内膜癌患者（１名、確認済み）および子宮頸癌患者（１名、確認済み）を含む、≧２７０ｍｇ／日で治療された何人かの患者において観察された（Gonzalez-Angulo et al., “Safety, pharmacokinetics, and preliminary activity of the α-specific PI3K inhibitor BYL719: results from the first-in-human study”, Presentation at the 2013 ASCO Annual Meeting, held May 31-June 4, 2013 in Chicago, IL.）。
【０００７】
このフェーズＩ臨床試験における、この化合物の臨床有効性にもかかわらず、この化合物を毎日連続で１日１回または１日２回投与された患者の一部は、それらに限定されないが、高血糖（患者の４９％）、吐き気（患者の４３％）、食欲減退（患者の３４％）、下痢（患者の３５％）、皮疹および過敏症（患者の３４％）、無力／疲労（患者の３４％）、嘔吐、口内炎、味覚障害、および／または消化不良を含めた、少なくとも１つの副作用または有害事象を示した（Gonzalez-Angulo et al., Presentation at the 2013 ASCO Annual Meeting, held May 31-June 4, 2013 in Chicago, IL.）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
増殖性疾患、特に癌の治療に臨床的に有効であるだけでなく、薬物の任意の公知および未知の副作用（例えば、重症度、発生率、または頻度による）を解消、軽減、または緩和する投薬量または投薬レジメンで患者に投与できる強力なアルファ（α）−アイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の必要性は、今のところ満たされていない。このことは、本発明の前に、いかなるアルファ−アイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤についても実現されていないと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化２】
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またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に患者に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で経口投与することを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００１１】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する方法であって、第１に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に毎日の連続スケジュールで１日約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量で経口投与により投与することと、第２に、前記患者が、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与された後に、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害（例えば、肝損傷または肝疾患、アスパラギン酸トランスミナーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇など）、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される副作用を有することを決定することと、第３に、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、少なくとも２つの５日連続サイクル中の経口投与による約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量に減らすこととを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００１２】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた前治療による、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害（例えば、肝損傷または肝疾患、アスパラギン酸トランスミナーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇など）、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される少なくとも１つの副作用を軽減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で患者に経口投与することを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００１３】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で、それを必要とする患者に経口投与され、前記医薬品が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量でそれを必要とする患者に経口投与され、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防するのに使用するための医薬組成物であって、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含み、少なくとも２つの５日連続サイクル中に患者に経口投与され、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない医薬組成物に関する。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で患者に経口投与することを含む治療レジメンであって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、治療レジメンに関する。
【００１７】
さらなる実施形態において、本発明は、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含むパッケージであって、前記医薬組成物を少なくとも２つの５日連続サイクル中に経口投与し、前記組成物を１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間投与しないための使用説明書を組み合わせて含む、パッケージに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ヌードマウス（Ａ）において１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）、ならびにヌードラット（Ｂ）において１２．５、２５、４０および８０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを経口投与した後の濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図２】ヌードマウス（Ａ）において５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）、およびヌードラット（Ｂ）において４０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを経口投与した後の観察血漿濃度対予測血漿濃度を示すグラフである。
【図３】毎日の連続スケジュールで、ヌードマウス（Ａ）において６．２５、１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）、ヌードラット（Ｂ）において６．２５、１２．５、２５、４０、５０および８０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを経口投与した後の観察血漿濃度対予測血漿濃度を示すグラフである。
【図４】ＰＫモデリング試験（Ａ）およびその後の繰り返し検証ＰＫモデリング試験（Ｂ）で、ヌードマウスにおいて４０ｍｇ／ｋｇ（２ｑｄ）の化合物Ａを毎日の連続スケジュールで経口投与した後の観察血漿濃度対予測血漿濃度を示すグラフである。
【図５】化合物Ａによる処置後に、異なる時点でＲａｔ１−ｍｙｒ  Ｐ１１０α腫瘍において同時に測定した腫瘍組織濃度とＳ４７３Ｐ−Ａｋｔ阻害率との関係を示すグラフである。
【図６】Ｓ４７３Ｐ−Ａｋｔ阻害についてのｉｎ  ｖｉｖｏのＩＣ８０を超える時間により測定された曝露と、５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａで処置したＲａｔ１−ｍｙｒ  Ｐ１１０α腫瘍における抗腫瘍効果との関係を示すグラフである。
【図７】腫瘍ＰＤマーカー（ｐＡｋｔ）の反応と、様々な用量の化合物Ａで経口的に処置（ｑｄ）したマウスおよびラットで観察した抗腫瘍効果との関係を示すグラフである。
【図８】ヌードマウスおよびラットにおいて、様々なレジメンで、毎日の連続スケジュールで６．２５〜７０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与した後の観察した腫瘍増殖阻害対予測した腫瘍増殖阻害を示すグラフである。
【図９】ヌードマウスにおける化合物Ａによる処置後に同じプローブで測定した、血漿中の化合物Ａ濃度と、血漿中インスリンレベル（Ａ）または血中グルコースレベル（Ｂ）との関係を示すグラフである。
【図１０】ヌードラットにおける化合物Ａによる処置後に同じプローブで測定した、血漿中の化合物Ａ濃度と、血漿中インスリンレベル（Ａ）または血中グルコースレベル（Ｂ）との関係を示すグラフである。
【図１１】ヌードマウスおよびラットにおける、２つの連続した投与間の血漿高血糖閾値を超える時間の割合と、体重減少との間で観察した相関関係を示すグラフである。
【図１２】化合物Ａの用量を増加しながら、毎日の連続スケジュールで経口的に処置（ｑｄまたは２ｑｄ）したヌードマウスにおける、Ｓ４７３Ｐ−Ａｋｔに対するＩＣ８０閾値を超える時間の割合により決定されるシミュレーションした効果曲線、および化合物Ａ高血糖閾値を超える曝露時間により決定される忍容性曲線を示すグラフである。
【図１３】化合物Ａの用量を増加しながら、毎日の連続スケジュールで経口的に処置（ｑｄまたは２ｑｄ）したヌードラットにおける、Ｓ４７３Ｐ−Ａｋｔに対するＩＣ８０閾値を超える時間の割合により決定されるシミュレーションした効果曲線、および化合物Ａ高血糖閾値を超える曝露時間により決定される忍容性曲線を示すグラフである。
【図１４】代替スケジュール１で２０ｍｇ／ｋｇ（Ａ）または毎日の連続スケジュールで１４ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）（Ｂ）の化合物Ａで経口的に処置した、Ｒａｔ１−ｍｙｒ  Ｐ１１０α腫瘍を有するヌードラットにおけるシミュレーションした効果を示すグラフである。
【図１５】実施例１で規定した通りの代替スケジュール１で２０ｍｇ／ｋｇ、または毎日の連続スケジュールで１４ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａで経口的に処置したヌードラットにおけるシミュレーションした血漿ＰＫプロファイルをグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、治療有効量の本明細書で規定した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００２０】
特に明記しない限り、本明細書で使用する一般的用語を以下の意味で定義する。
【００２１】
特に断りがない限り、用語「含む」および「含める」は、本明細書において、オープンエンドで非限定的な意味で使用される。
【００２２】
本発明を説明する文脈（特に後の特許請求の範囲の文脈）において、用語「１つの（ａおよびａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに同様の指示語は、特に本明細書で指示しない、または明らかに文脈に矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈すべきである。化合物、塩などに複数形を使用している場合、単数の化合物、塩なども意味すると解する。
【００２３】
本明細書において、用語「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」または「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を指すと定義する。
【００２４】
本明細書において、用語「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題の合併症を起こすことなく患者の組織と接触させることに適した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すと定義する。
【００２５】
本明細書で使用する「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、患者の少なくとも１つの症状を解消、軽減もしくは緩和する、または増殖性障害の進行を遅らせる治療または治療レジメンを含む。例えば、治療は、障害の１つもしくはいくつかの症状の減弱、または障害、例えば、癌の根治でありうる。本発明の意味の範囲内では、用語「治療する」は、発症（すなわち、障害の臨床兆候の前の期間）を停止、遅延させること、および／または障害を発生もしくは悪化させるリスクを低下させることも意味する。
【００２６】
本明細書で使用する「予防する」、「予防すること」または「予防」は、予防される状態、疾患もしくは障害に関連する、またはそれらにより引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００２７】
用語「臨床的に有効な」または「治療的に有効な」は、治療剤で治療される状態、疾患または障害のベースラインの臨床上観察可能な兆候および症状の観察可能な改善である。
【００２８】
用語「治療有効量」は、治療剤で治療される状態、疾患または障害のベースラインの臨床上観察可能な兆候および症状の観察可能な改善をもたらすのに十分な量である。
【００２９】
本明細書において、用語「医薬組成物」は、患者が患う特定の疾患または状態を予防または治療するために患者に投与される少なくとも１種の治療剤を含有する、混合物または溶液を指すと定義する。
【００３０】
本明細書で使用する「５日連続サイクル」という語句は、指定された治療剤が、５日間の各日中に患者に投与され、次いで、同じ治療剤が次に患者に投与される前の期間、投与されないことを意味する。治療剤は、単一投薬量単位または複数投薬量単位で各日投与されてもよい、および／または単回投与（１日１回、ｑ．ｄ．）または分割投与（１日２回以上、例えば、１日２回、ｂ．ｉ．ｄ．）で各日投与されてもよいと理解する。
【００３１】
本明細書で使用する「毎日の連続スケジュール」という語句は、治療剤が、少なくとも７日間、または不特定期間、または治療が必要とされる間、各日中に患者に投与されることを意味する。治療剤は、単一投薬単位または複数投薬単位で各日投与されてもよい、および／または単回投与（１日１回、ｑ．ｄ．）または分割投与（１日２回以上、例えば、１日２回、ｂ．ｉ．ｄ．）で各日投与されてもよいと理解する。
【００３２】
本明細書で使用する「日」という用語は、１暦日、または１つの２４時間の期間を指す。
【００３３】
用語「組み合わせ」は、併用投与のための、１つの投薬単位形態における固定的組み合わせ、非固定的組み合わせ、またはキットオブパーツ（kit of parts）を指すために本明細書において使用され、ここでは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の治療剤は、同時に、同じ時に独立に、または、組み合わせ相手が、協同的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与されてもよい。用語「固定的組み合わせ」は、治療剤、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の治療剤が、単一体または単一の投薬単位の形態で同時に患者に両方投与されることを意味する。用語「非固定的組み合わせ」または「キットオブパーツ」は、治療剤、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の治療剤が、別個の物体または投薬単位として、同時に、同時並行的に、特定の時間制限なく逐次的に患者に両方投与されることを意味し、そこでは、そのような投与が、患者の体内において、２種の治療剤の治療的に有効なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療剤の投与にも適用される。
【００３４】
本明細書で使用する「併用投与」という用語は、単独の患者への選択した治療剤の投与を包含すると定義し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むものであると意図する。
【００３５】
用語「患者」、「対象」、または「温血動物」は、動物を含むものであると意図する。対象の例としては、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および、ヒトでないトランスジェニック動物が挙げられる。特定の実施形態において、対象は、ヒト、例えば、脳腫瘍疾患に罹患した、罹患するリスクを有する、または罹患する可能性があるヒトである。特に好ましくは、患者または温血動物は、ヒトである。
【００３６】
用語「約」または「およそ」は、通常、所与の値または範囲の１０％の以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００３７】
ＷＯ２０１０／０２９０８２は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアルファ−アイソフォームに対して高い選択的阻害活性を有することが判明している、特異的な２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体を説明している。本発明に適したアルファ−アイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋは、以下の式（Ｉ）を有する化合物
【００３８】
【化３】
2016539149.tif 000005
（以後、「式（Ｉ）の化合物」または「化合物Ａ」）またはその薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物は、化学的化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）としても知られている。式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩および適切な製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０／０２９０８２号に記載されており、その調製方法は、例えば、その中の実施例１５に記載されている。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「塩」（「またはその塩」を含む）は、単独で、式（Ｉ）の遊離化合物と混合して存在することができ、好ましくは、薬学的に許容される塩である。そのような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、好ましくは有機または無機酸との、酸付加塩、特に、薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸またはスルホン酸、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸である。単離または精製のために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療上の使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ（適用可能な場合、医薬調製物の形態で）、したがって、これらは好ましい。遊離形態の式（Ｉ）の化合物と、その塩の形態の化合物との間の近い関係から考えて、以上および以下の遊離化合物へのいかなる言及も、適切かつ好都合な場合、対応する塩にも言及していると理解すべきである。式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩を形成する適切な対イオンは、当業界において公知である。
【００４０】
例えば、ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０／０２９０８２号の実施例ＡおよびＣを含めて、式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋのアルファ−アイソフォームを強力かつ選択的に阻害することがこれまでに実証されている。従来の公知のＰＩ３Ｋ阻害剤と違って、式（Ｉ）の化合物は、細胞アッセイにおいて、ベータ−アイソフォーム（１．２１２μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０）、デルタ−アイソフォーム（０．０７７μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０）およびガンマ−アイソフォーム（１．０９７μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０）よりも強力にＰＩ３Ｋのアルファ−アイソフォーム（０．００８μｍｏｌ／ＬのＩＣ５０）を阻害し、Ｖｐｓ３４、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＡＴＲに対する阻害活性に乏しい。さらに、式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋの野生型アルファ−アイソフォーム、ＰＩ３ＫのＥ５４５Ｋ変異アルファ−アイソフォーム、およびＰＩ３ＫのＨ１０４７Ｒ変異アルファ−アイソフォームに対する阻害活性を示す。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とするヒト患者に、１日約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの投薬量で経口投与されてもよい。用語「１日用量」は、任意の１日に特定の患者に投与される治療剤の総投薬量を指す。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１日約２００〜４００ｍｇ、１日約２４０ｍｇ〜４００ｍｇ、１日約３００ｍｇ〜４００ｍｇ、または１日約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で患者に投与されてもよい。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１日約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量でヒト患者に投与される。
【００４２】
１日用量は、単回投与（１日１回、ｑ．ｄ．）または分割投与（１日２回以上、例えば、１日２回、ｂ．ｉ．ｄ．）で患者に投与されてもよい。一実施形態において、１日用量は、１日１回（ｑ．ｄ．）で投与される。さらなる実施形態において、１日用量は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。
【００４３】
１日用量は、単一投薬単位で、または１日用量を構成する複数投薬単位の量で患者に投与されてもよい。
【００４４】
本発明の投薬レジメンによれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で、それを必要とする患者に経口投与され、そこでは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない。好ましくは、該化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日間投与されない。
【００４５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で１日１回（ｑ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、そこでは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない。
【００４６】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、そこでは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない。
【００４７】
本発明の投薬レジメンは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の実際の投与のタイミングに対して、代替的に規定されてもよいと理解する。
【００４８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で１日１回（ｑ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、そこでは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約３日の期間、患者に投与されない。
【００４９】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、そこでは、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約２．５日の期間、患者に投与されない。
【００５０】
本発明の投薬レジメンに従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって治療または予防できる増殖性疾患は、特に、ＰＩ３Ｋのアルファ−アイソフォームを介するものである。本発明の一実施形態は、増殖性疾患の治療を含み、本発明のさらなる実施形態は、増殖性疾患の予防を含むと理解する。
【００５１】
本発明に従って治療または予防できる増殖性疾患の例としては、癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、ぜんそく、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、Ｌｏｆｆｌｅｒ症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に、後生動物の）感染（熱帯性好酸球増多症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、薬物反応で引き起こされる気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水泡性類疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水泡症、自己免疫血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血、および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患、再灌流傷害、糖尿病性網膜症や高圧酸素誘発性網膜症などの網膜症、ならびに緑内障などの高眼圧または眼球水性液の分泌を特徴とする状態が挙げられる。
【００５２】
好ましくは、増殖性疾患は、癌である。用語「癌」は、好ましくは、ＰＩ３Ｋのアルファ−アイソフォームを介する、腫瘍および／または癌細胞増殖を指す。特に、該化合物は、例えば、肉腫、肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、膵臓癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、副腎癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、神経膠腫、グリア芽腫、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、膣癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、絨毛結腸腺腫、新生組織形成、上皮性新生組織形成、リンパ腫、乳腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、日光角化症、頭頸部癌、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含めた癌の治療において有用である。
【００５３】
ＰＩ３Ｋのアルファ−サブユニットを介する増殖性疾患としては、ＰＩ３Ｋアルファの過剰発現または増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞変異、またはＰＴＥＮの生殖細胞変異もしくは体細胞変異、ならびに、ｐ８５−ｐ１１０複合体の上方調節につながるｐ８５αの変異およびトランスロケーションを示すものを挙げることができる。好ましい実施形態において、癌は、ＰＩ３Ｋのアルファ−アイソフォームを介する、腫瘍および／または癌増殖である。
【００５４】
一実施形態において、増殖性疾患は、肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、結腸癌、直腸癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、膵臓癌、胃腸癌、肝細胞癌、胃癌（stomach）、胃癌（gastric）、卵巣癌、扁平上皮癌、および頭頸部癌から選択される癌である。
【００５５】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、子宮体癌、および子宮頸癌から選択される癌である。
【００５６】
さらなる実施形態において、増殖性疾患は、肺癌、乳癌（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、胃癌、卵巣癌、および頭頸部癌から選択される癌である。
【００５７】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の投薬レジメンに従った、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与による、癌の治療に関する。
【００５８】
この強力な式（Ｉ）のアルファ−アイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、（ａ）毎日の連続スケジュールでの、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量の経口投与から、（ｂ）少なくとも２つの５日連続サイクル中の約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量の経口投与に減らし、前記化合物が前記５日連続サイクル間の約２日から約３日の期間投与されないことは、任意の副作用の重症度、発生率および／または頻度を解消、軽減または緩和しながら、増殖性疾患を治療または予防するのに有効であると考える。これは、特に、癌の治療または予防に適用できる。
【００５９】
本発明の投薬レジメンにより解消、軽減、または緩和できるそのような副作用の例としては、それらに限定されないが、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害（例えば、肝損傷または肝疾患、アスパラギン酸トランスミナーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇など）、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良が挙げられる。増殖性疾患患者におけるそのような副作用を、当業者の経験または従来の知識を使用して、および／または標準の副作用評価基準を参照することによって、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるNCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03（http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.htmlにウェブサイト有り）を使用して、そのような患者を評価することによって、いかに評価するかは、当業者によって理解される。
【００６０】
好ましい実施形態において、本発明の投薬レジメンにより解消、軽減、または緩和される副作用は、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される状態である。より好ましくは、本発明の投薬レジメンにより解消、軽減、または緩和される副作用は、高血糖である。
【００６１】
本発明の投薬レジメンが、先に本明細書に記載した有益な効果をもたらすことを、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を証明するために妥当な試験モデルを選択することが十分可能である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬理活性は、例えば、臨床研究、動物実験において、または以下に本質的に記載する試験手順において実証されうる。
【００６２】
適切な臨床研究は、特に、例えば、増殖性疾患（例えば、腫瘍疾患（例えば、乳癌）を含めた）を有する患者における非盲検の用量漸増研究であり、そこでは、前記患者は、本発明の投薬レジメンに従って式（Ｉ）の化合物を経口投与される。好ましくは、患者は、異なる群に割り振られ、少なくとも１つの群が、毎日の連続スケジュールで式（Ｉ）の化合物を投与され、少なくとも１つの群が、本発明の投薬レジメンに従って式（Ｉ）の化合物を投与される。そのような研究は、特に、治療剤の有効性、および既存のまたは潜在的な副作用へのその影響を証明する。増殖性疾患への有益な効果は、当業者にそのようなものとして知られている、これらの研究の結果によって直接決定されうる。そのような研究は、治療剤を使用する毎日の連続スケジュールおよび本発明の投与スケジュールの効果を比較するのに特に適している可能性がある。各患者は、１日１回または１日２回以上（例えば、２回）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を受けることができる。治療の有効性は、そのような研究において、６週毎の症状スコアおよび／または腫瘍サイズ測定値の評価によって、例えば、１２、１８または２４週後に決定されうる。
【００６３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び経口投与に適した１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物の形態で使用または投与される。該医薬組成物は、単一投薬単位で投与される、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。あるいは、該医薬組成物は、複数投薬単位に小分けされて式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇという１日投薬量のために投与される量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【００６４】
本発明に従って使用される医薬組成物は、ヒトを含めた哺乳類（温血動物）への経口投与に適するように、それ自体公知の方法で調製することができる。経口投与のための医薬組成物としては、例えば、投薬単位形態、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、サシェ剤さらにはアンプル剤の医薬組成物を挙げることができる。特に指示がなければ、これらは、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合プロセス、造粒プロセス、糖衣プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスの手段によって調製される。個々の用量または投薬量単位に含有される活性成分の量は、複数の投薬単位の投与によって必要な有効量に至ることができるので、それ自体で、治療有効量を構成する必要はないことが分かるであろう。
【００６５】
新規の医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有することができる。
【００６６】
経口投薬単位形態のための組成物の調製において、通例の薬学的に許容される賦形剤、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤；または、経口の固体調製物、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの賦形剤のいずれかが用いられてもよく、経口の固体調製物が、液体調製物よりも好ましい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易なので、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体の医薬担体が明らかに用いられる。
【００６７】
当業者は、通常の実験によって、およびいかなる過度な負担もなく、投薬単位形態の特定の所望の特性に関して、前述の賦形剤の１つまたは複数を選択することができる。使用される各賦形剤の量は、当分野で通例である範囲の中で変動しうる。参照によりすべて本明細書に組み込まれる以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術および賦形剤を開示している（The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)、およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照されたい）。
【００６８】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）製のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびにグアーガムが挙げられる。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００６９】
薬学的に許容される結合剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース；デキストロース；トウモロコシシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられる。結合剤は、組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば、２〜２０重量％の量で存在することができる。
【００７０】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、それらに限定されないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、および微結晶セルロースが挙げられる。滑沢剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在することができる。流動促進剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。
【００７１】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、それらに限定されないが、粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在することができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する投薬単位形態は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルの中に封入された微小錠剤の形態であってもよい。このために、医薬製剤で用いられるようなゼラチンカプセル、例えば、ＣＡＰＳＵＧＥＬ（Ｐｆｉｚｅｒから入手できる）として知られる硬ゼラチンカプセルを使用することができる。
【００７３】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）製のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびにグアーガムが挙げられる。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００７４】
薬学的に許容される結合剤の例としては、それらに限定されないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース；デキストロース；トウモロコシシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられる。結合剤は、組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば、２〜２０重量％の量で存在することができる。
【００７５】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、それらに限定されないが、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、および微結晶セルロースが挙げられる。滑沢剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在することができる。流動促進剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。
【００７６】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、それらに限定されないが、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在することができる。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防するのに使用するための医薬組成物であって、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含み、少なくとも２つの５日連続サイクル中に患者に経口投与され、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない医薬組成物に関する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に患者に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で経口投与することを含む、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。好ましくは、該化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日間投与されない。
【００７９】
さらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日１回（ｑ．ｄ．）、患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００８０】
さらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日１回（ｑ．ｄ．）、患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００８２】
さらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、患者に経口投与することを含む、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約２．５日の期間、投与されない、方法に関する。
【００８３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書における投薬レジメンに従って増殖性疾患を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、前記患者において少なくとも１つの副作用の重症度、発生率、または頻度が解消、軽減または緩和されるまで、２つ以上の前記５日連続サイクルで投与される、方法に関する。
【００８４】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書における投薬レジメンに従って増殖性疾患を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、疾患の進行まで、２つ以上の前記５日連続サイクルで投与される、方法に関する。
【００８５】
さらなる実施形態において、本発明は、第１に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に毎日の連続スケジュールで１日約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量で経口投与により投与することと、第２に、前記患者が、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与された後に、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害（例えば、肝損傷または肝疾患、アスパラギン酸トランスミナーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇など）、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される副作用を有することを決定することと、第３に、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を、少なくとも２つの５日連続サイクル中の経口投与による約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量に減らすこととを含む、増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００８６】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた前治療による、好中球減少、ビリルビン値上昇、心毒性、不安定狭心症、心筋梗塞、持続性高血圧、末梢性感覚または運動ニューロパチー／疼痛、肝機能障害（例えば、肝損傷または肝疾患、アスパラギン酸トランスミナーゼレベルの上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇など）、赤血球数および／または白血球数の減少、高血糖、吐き気、食欲減退、下痢、皮疹（例えば、斑状丘疹性、ざ瘡様など）および過敏症（例えば、あざができやすい）、光線過敏症、無力／疲労、嘔吐、口内炎、口腔粘膜炎、膵炎、味覚障害、ならびに消化不良から選択される少なくとも１つの副作用を軽減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に患者に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量で経口投与することを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、方法に関する。
【００８７】
さらに、本発明は、本発明について先に開示した任意の他の実施形態に従って、増殖性障害を治療または予防する方法を含む。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量の式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩で、それを必要とする患者に経口投与され、前記医薬品が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００８９】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日１回（ｑ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００９０】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００９１】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日１回（ｑ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００９２】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、それを必要とする患者に経口投与され、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最後の投与と、その次の５日連続サイクルにおける前記化合物またはその薬学的に許容される塩の最初の投与との間の約２．５日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００９３】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、本明細書における投薬レジメンに従って経口投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、前記患者における少なくとも１つの副作用の重症度、発生率、または頻度の解消、軽減または緩和まで、２つ以上の前記５日連続サイクルで投与される、使用に関する。
【００９４】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、本明細書における投薬レジメンに従って経口投与され、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、疾患の進行まで、２つ以上の前記５日連続サイクルで投与される、使用に関する。
【００９５】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬品が、まず、毎日の連続スケジュールで１日用量約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの量で経口投与され、次に、少なくとも２つの５日連続サイクル中の経口投与による１日用量約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量に減らされ、前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００９６】
さらに、本発明は、本発明について先に開示した治療方法または任意の実施形態に従って増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいかなる使用も含む。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも２つの５日連続サイクル中にそれを必要とする患者に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で経口投与され、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、使用に関する。
【００９８】
さらに、本発明は、本発明について先に開示した治療方法、医薬品の製造のための使用、または任意の実施形態に従った、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のいかなる使用も含む。
【００９９】
本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で、それを必要とする患者に経口投与することを含む治療レジメンであって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、治療レジメンに関する。
【０１００】
本発明はさらに、増殖性疾患を治療または予防するために、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で投与され、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１０１】
本発明による使用に適した治療剤としては、それらに限定されないが、キナーゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、他の阻害剤、癌化学療法薬、アルキル化剤、キレート剤、生体応答調節剤、癌ワクチン、アンチセンス治療剤が挙げられる。例を以下に記述する。
【０１０２】
Ａ．キナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、例えば、小分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ（ＵＳ５４５７１０５、ＵＳ５６１６５８２、およびＵＳ５７７０５９９）、ＺＤ−６４７４（ＷＯ０１／３２６５１）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＵＳ５，７４７，４９８およびＷＯ９６／３０３４７）、ラパチニブ（ＵＳ６，７２７，２５６およびＷＯ０２／０２５５２）、およびセツキシマブ；血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８（ＷＯ０１／６０８１４）、ＳＵ５４１６（ＵＳ５，８８３，１１３およびＷＯ９９／６１４２２）、ＳＵ６６６８（ＵＳ５，８８３，１１３およびＷＯ９９／６１４２２）、ＣＨＩＲ−２５８（ＵＳ６，６０５，６１７およびＵＳ６，７７４，２３７）、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７（ＵＳ６，２５８，８１２）、ＶＥＧＦトラップ（ＷＯ０２／５７４２３）、Ｂ４３−ゲニステイン（ＷＯ０９６０６１１６）、フェンレチニド（レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン）（ＵＳ４，３２３，５８１）、ＩＭ−８６２（ＷＯ０２／６２８２６）、ベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ＷＯ９４／１０２０２）、ＫＲＮ−９５１、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１（ＵＳ５，６２１，１００）、Ｃａｎｄ５（ＷＯ０４／０９７６９；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ペルツズマブ（ＷＯ０１／００２４５）、トラスツズマブ、およびリツキシマブ；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＸ−０２０１；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＹ−３１７６１５（ＷＯ９５／１７１８２）、およびペリホシン（ＵＳ２００３１７１３０３）；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５、ＡＭＧ−５４８、ＭＥＫ１６２、およびＷＯ０３／８２２７２に開示されている他のもの；線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン（ＷＯ９７／２０８４２およびＷＯ９９／０２１６２）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；ならびに、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、ＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）。
【０１０３】
Ｂ．抗エストロゲン剤：エストロゲン標的薬剤としては、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含めた選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）またはアナストロゾールを含めた、アロマターゼ阻害剤；Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）またはフルベストラントを含めた、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）が挙げられる。
【０１０４】
Ｃ．抗アンドロゲン剤：フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイドを含めた、アンドロゲン標的薬剤。
【０１０５】
Ｄ．その他の阻害剤、例えば、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブまたはＲ−１１５７７７（ＵＳ２００３１３４８４６およびＷＯ９７／２１７０１）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９、およびＦＴＩ−２７７；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、メルバロンおよびジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）；有糸分裂キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、例えば、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３；プロテアソームモジュレーター、例えば、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ＵＳ５，７８０，４５４）、ＸＬ−７８４；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬Ｉ（ＮＳＡＩＤ）；レトロゾール；エキセメスタン；ならびにエリブリン。
【０１０６】
Ｅ．癌化学療法薬、例えば、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射薬（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カプロプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シトラビンリポソーム注射薬（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射薬（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメサゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミロタルグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
【０１０７】
Ｆ．アルキル化剤、例えば、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン（ＵＳ４，１６９，８４６、ＷＯ０３／２４９７８およびＷＯ０３／０４５０５）、グルホスファミド、マホスファミド、エトポホス（ＵＳ５，０４１，４２４）、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン（アシルフルベン）；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン（ＰＤ−１１５９３４）；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン（５−アザ−２−デオキシシチジン）；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏＥｘｔｒａ）；ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））；テモゾロミド；トラベクテジン（ＵＳ５，４７８，９３２）；ＡＰ−５２８０（シスプラチンのプラチネート製剤）；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド（メクロレタミン）。
【０１０８】
Ｇ．キレート剤、例えば、テトラチオモリブデート（ＷＯ０１／６０８１４）；ＲＰ−６９７；キメラＴ８４．６６（ｃＴ８４．６６）；ガドホスベセット（Ｖａｓｏｖｉｓｔ（登録商標））；デフェロキサミン；および場合により電気穿孔法（ＥＰＴ）と組み合わせたブレオマイシン。
【０１０９】
Ｈ．生体応答調節剤、例えば、免疫モジュレーター、例えば、スタウロスポリンおよびその大環状類似体、例えば、ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１、およびミドスタウリン（ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９７／０７０８１、ＷＯ８９／０７１０５、ＵＳ５，６２１，１００、ＷＯ９３／０７１５３、ＷＯ０１／０４１２５、ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９３／０８８０９、ＷＯ９４／０６７９９、ＷＯ００／２７４２２、ＷＯ９６／１３５０６およびＷＯ８８／０７０４５を参照されたい）；スクアラミン（ＷＯ０１／７９２５５）；ＤＡ−９６０１（ＷＯ９８／０４５４１およびＵＳ６，０２５，３８７）；アレムツズマブ；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど）、インターロイキン、特に、ＩＬ−２またはアルデスロイキン、ならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性な生物学的変異体；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ１０１またはレフルノミド（ＷＯ０４／０６８３４およびＵＳ６，３３１，５５５）；イミダゾキノリン、例えば、レシキモドおよびイミキモド（ＵＳ４，６８９，３３８、５，３８９，６４０、５，２６８，３７６、４，９２９，６２４、５，２６６，５７５、５，３５２，７８４、５，４９４，９１６、５，４８２，９３６、５，３４６，９０５、５，３９５，９３７、５，２３８，９４４、および５，５２５，６１２号）；ならびに、ＳＭＩＰ、例えば、ベンズアゾール、アントラキノン、チオセミカルバゾン、およびトリプタンスリン（ＷＯ０４／８７１５３、ＷＯ０４／６４７５９、およびＷＯ０４／６０３０８）。
【０１１０】
Ｉ．癌ワクチン：抗癌ワクチン、例えば、Ａｖｉｃｉｎｅ（登録商標）（Tetrahedron Lett. 26: 2269-70(1974)）；オレゴボマブ（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；メラノーマワクチン；Ｒａｓタンパク質の５種の変異に向けられたＧＩ−４０００シリーズ（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６）；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＩＮＧＮ−２０１（ＷＯ９５／１２６６０）；ＨＰＶ−１６  Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＫ（ＷＯ９４／０５３０４）；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア・モノシトゲネス（Listeria monocytogenes）ベースのワクチン。
【０１１１】
Ｊ．アンチセンス治療；抗癌剤、例えば、アンチセンス組成物、例えば、ＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−ベータ２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド）；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；ＪＦＳ２；アプリノカルセン（ＷＯ９７／２９７８０）；ＧＴＩ−２０４０（Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ）（ＷＯ９８／０５７６９）；ＧＴＩ−２５０１（ＷＯ９８／０５７６９）；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＬＥｒａｆＡＯＮ）（ＷＯ９８／４３０９５）；ならびに、Ｓｉｒｎａ−０２７（ＶＥＧＦＲ−１  ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉベースの治療剤）。
【０１１２】
一実施形態において、追加の治療剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブもしくはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＭＥＫ１６２、タモキシフェン、フルベストラント、カペシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、セツキシマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、レトロゾール、またはエキセメスタンから選択される。
【０１１３】
コード番号、一般名または商品名によって特定される薬物物質の構造は、インターネット、標準的概論「The Merck Index」の現版から、もしくはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、または上述および下述の刊行物から選ばれてもよい。それらの対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物および追加の治療剤は、単一の医薬組成物で一緒に、２つ以上の別個の単位剤形で別々に、または逐次的に投与されてもよい。追加の治療剤を含む医薬組成物または投薬単位形態は、それ自体公知の方法で調製されてもよく、ヒトなどの哺乳類（温血動物）を含めた対象への、経腸投与、例えば、経口または直腸投与、局所投与、および非経口投与に適したものである。
【０１１５】
特に、治療有効量の各治療剤は、同時に、または逐次的におよび任意の順序で投与されてもよく、成分は、別々に、または固定的組み合わせとして投与されてもよい。例えば、本発明の組み合わせは、同時に、または任意の順序で逐次的に、共同で治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載する量に相当する毎日のまたは断続する投薬量で、（ｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の第１の治療剤（ａ）を投与すること、および（ｉｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の治療剤（ｂ）を投与することを含むことができる。組み合わせの個々の治療剤は、治療過程の異なる時間に別々に、または分割されたもしくは単一の組み合わせ形態で同時並行的に投与されてもよい。
【０１１６】
「相乗作用」または「相乗的」は、例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および（ｂ）アロマターゼ阻害剤などの２種の治療剤が、それら単独で投与された各治療剤の効果の単なる相加よりも大きい効果をもたらす、例えば、癌疾患または障害、特に、癌またはその症状の悪化を遅くする作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)）、Ｌｏｅｗｅの相加式（Loewe,S.and Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926)）、および半数効果方程式（median-effect equation）（Chou,T.C.and Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984)）などの適切な方法を使用して計算することができる。先に言及したそれぞれの式を実験データに適用して、治療剤の組み合わせの効果を評価するのに役立つ対応するグラフを作成することができる。先に言及した式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指標（combination index）曲線である。相乗作用は、さらに、組み合わせの相乗作用スコアを当業者に公知の方法により計算することによって示すことができる。
【０１１７】
組み合わせて用いられる治療剤（ａ）または治療剤（ｂ）それぞれの有効投薬量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、治療される状態、治療される状態の重症度に応じて変動しうる。したがって、該組み合わせの投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物を含めた、様々な因子に応じて選択される。通常の技量の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を予防、阻止または抑止するのに必要な治療剤の有効量を容易に決定および処方することができる。有効性をもたらす範囲内の治療剤濃度を達成することにおける最適精度は、標的部位に治療剤を利用できる速度に基づくレジメンを必要とする。これは、治療剤の分布、平衡および排泄の考察を含む。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の追加の治療剤との組み合わせで治療できる増殖性疾患の例としては、それらに限定されないが、上記のものが挙げられる。
【０１１９】
本発明の組み合わせが、先に本明細書に記載した有益な効果をもたらすことを、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を証明するために妥当な試験モデルを選択することが十分可能である。本発明の組み合わせの薬理活性は、例えば、臨床研究において、または以下に本質的に記載する試験手順において実証されうる。
【０１２０】
適切な臨床研究は、特に、例えば、増殖性疾患（例えば、腫瘍疾患（例えば、乳癌）を含めた）を有する患者における非盲検の用量漸増研究である。そのような研究は、特に、本発明の組み合わせの治療剤の共力作用を証明する。増殖性疾患への有益な効果は、当業者にそのようなものとして知られている、これらの研究の結果によって直接決定されうる。そのような研究は、治療剤を使用する単剤療法および本発明の組み合わせの効果を比較するのに特に適している可能性がある。一実施形態において、式（Ｉ）のアルファ−アイソフォーム選択的ＰＩ３Ｋ阻害化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、最大耐用量に達するまで漸増され、組み合わせの相手は、固定用量で投与される。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が固定用量で投与され、組み合わせの相手の用量が漸増されてもよい。各患者は、１日１回または１日２回以上（例えば、２回）、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を受けることができる。治療の有効性は、そのような研究において、６週毎の症状スコアの評価によって、例えば、１２、１８または２４週後に決定されうる。
【０１２１】
本発明の組み合わせにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも２つの５日連続サイクル中に約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量で投与され、そこでは、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間、患者に投与されない。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、本発明の投薬レジメンに従った投与によって増殖性疾患を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法に関する。
【０１２３】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の治療レジメンに従って増殖性疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、使用に関する。
【０１２４】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の治療レジメンに従って増殖性疾患を治療または予防するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、使用に関する。
【０１２５】
本発明は、さらに、約１００ｍｇ〜約４５０ｍｇの１日用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、前記医薬組成物を少なくとも２つの５日連続サイクル中に経口投与するための、および前記組成物を１つの５日連続サイクルとその次の５日連続サイクルとの間の約２日から約３日の期間投与しないための使用説明書と組み合わせて含むパッケージに関する。
【０１２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の投薬レジメンの有用性は、動物試験方法において、および臨床研究において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証することができる。例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物の有用性は、以下に記載する方法に従って実証することができる。
【実施例】
【０１２７】
（実施例１）
材料および方法
動物および管理条件：実験を、雌のＨｓｄ：胸腺欠損ヌード−ｎｕＣＰＢマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において実施した。動物は、処置開始時に１２〜１４週齢であり、それらを、最適な衛生条件（Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｈｙｇｉｅｎｉｃ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：ＯＨＣ）下、食餌および水を自由に得ることができるＭａｋｒｏｌｏｎタイプＩＩＩケージ（１つのケージあたり最大５匹）に入れた。加えて、実験を、雌のヌードＲｏｗｅｔｔラットＨｓｄ：ＲＨ−Ｆｏｘ１ｒｎｕ（Ｈａｒｌａｎ（Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）においても実施した。動物は、該化合物の適用時に６〜９週齢であった。動物を、最適な衛生条件下、食餌および水を自由に得ることができるＭａｋｒｏｌｏｎタイプＩＩＩケージ（１つのケージあたり最大２匹）に入れた。動物を、実験を開始する前に少なくとも６日間適応させた。
【０１２８】
細胞株および細胞培養：ラット１−Ｍｙｒ−ｐ１１０α細胞を、１０％の加熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを補充した、４．５ｇ／ｌのグルコースを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培養培地中で増殖させて、５％ＣＯ２の湿気雰囲気下で、３７℃でインキュベーションした。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡを用いて採取し、培養培地（添加剤を有する）に再懸濁させ、Ｃａｓｙ（登録商標）システムを用いて計数した。最後に、細胞を遠心分離し、よく冷えたハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に３×１０７細胞／ｍｌの濃度で懸濁させる。細胞培養試薬を、ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。
【０１２９】
ラット１−ｍｙｒ−ｐ１１０α細胞を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるMaira et al., Molecular Cancer Therapeutics, 11:317-328 (2012)に記載されている方法によって作製した。手短に言えば、Ｒａｔ１細胞を、ミリスチン化シグナルをＮ末端につけることによって、触媒性のクラスＩのＰＩ３Ｋのｐ１１０アイソフォームαの構成的活性形態を安定的に発現するように、トランスフェクトした。
【０１３０】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍異種移植片の樹立：ラット１−Ｍｙｒ−ｐ１１０α腫瘍を、１００μＬのＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ＃Ｈ８２６４）中の５×１０６細胞をヌードマウスまたはヌードラットの右脇腹に皮下注射することによって樹立した。有効性実験のために、平均腫瘍体積がおよそ３００ｍｍ３の時（腫瘍細胞を注射して１４〜１５日後）に処置を開始した。単回投与ＰＫ／ＰＤ実験のために、腫瘍がおよそ４００〜５００ｍｍ３の大きさに達した時（腫瘍細胞を注射して２１〜２３日後）に、動物を化合物Ａで経口的に１回処置した。
【０１３１】
化合物の配合および動物の処置：化合物Ａを、１％のカルボキシメチルセルロース：０．５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０：９８．５％の脱イオン水における、均一な懸濁物として投与するために調製した。新鮮な懸濁物を４日に１回調製し、４℃で保存した。化合物Ａまたはビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【０１３２】
抗腫瘍活性の評価：腫瘍体積を、カリパスで測定し、長さ×直径２×π／６という式に従って決定した。処置過程にわたる腫瘍体積の変化を示すことに加えて、抗腫瘍活性を、Ｔ／Ｃ％（処置した動物の腫瘍体積の変化の平均／対照動物の腫瘍体積の変化の平均）×１００として表す。退縮率（％）を、式（（処置終了時の平均腫瘍体積−処置開始時の平均腫瘍体積）／処置開始時の平均腫瘍体積）×１００に従って計算した。体重および腫瘍体積を、１週間に２〜３回記録した。
【０１３３】
サンプリング：血液サンプルを、最後の処置後の異なる時点（１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間および２４時間、１つの時点あたりｎ＝２〜３）で、Ｋ−ＥＤＴＡ被覆チューブに採集した。血液サンプルを遠心分離し、集めた血漿を、最後の処理まで直ちに−８０℃に凍結した。腫瘍を、７つの時点（１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間および２４時間、１つの時点あたりｎ＝２〜３）で、屠殺時に採集し、急速凍結し、最後の処理まで−８０℃で保存した。
【０１３４】
薬物動態／薬力学分析
Ａ．動物組織の粉砕：解剖後、腫瘍を液体窒素で急速凍結し、−８０℃で保存した。凍結された腫瘍を、フリーザーで前もって−８０℃に冷却した金属製シリンダーを有する、Ｒｅｔｓｃｈのボール式ミキサーミルＭＭ２０Ａ（Ａｒｌｅｓｈｅｉｍ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して粉砕した。粉末を、ドライアイス上で金属シリンダーから取り、溶けるのを避けながら、前もって冷却した１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。
【０１３５】
Ｂ．化合物Ａの定量化のための生物学的分析（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）：血漿および腫瘍における化合物Ａの濃度を、超高圧液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）を使用して、別々の実行で決定した。血漿２５μＬまたは腫瘍粉末（２０ｍｇ）の分析用アリコート（２５μＬ）に内部標準（１μｇ／ｍＬ）を添加した後、２００μＬのアセトニトリルの添加によって、タンパク質を沈殿させた。上清を、未使用のバイアルに移した。蒸発乾固させた後、サンプルを、６０μＬのアセトニトリル／水（１／１  ｖ／ｖ）に再度溶解した。この溶液のアリコート（５μＬ）を、０．１％ギ酸水溶液（溶媒Ａ）と、０．１％ギ酸アセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）との混合物からなる移動相を有する、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ（商標）、１．７μｍの粒径、２．１×５０ｍｍ）で分離させた。グラジエントプログラミングを、６００μＬ／分の流量で使用した。９５％の溶媒Ａによる平衡化後、５μＬのサンプルを注入した。０．２５分の待ち時間後、サンプルを、０．６５分間にわたる、５〜１００％の溶媒Ｂの線形グラジエントで溶離し、その後、０．３５分間保持した。次のサンプルのために、カラムを、０．２５分かけて再び平衡化して開始状態することによって調製した。カラムの溶離液を、Ｍａｓｓｌｙｎｘ（商標）４．１ソフトウエアにより制御された三連四重質量分析計ＴＱＤ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）のイオン源に直接導入した。エレクトロスプレー陽イオン化（ＥＳＩ＋）多重反応モニタリングを、分析物のＭＳ／ＭＳ検出のために使用した。化合物Ａおよび対応する内部標準についての、前駆イオンから生成イオンへの移行を、以下の表にまとめる。
【０１３６】
【表１】
2016539149.tif 000006
【０１３７】
化合物Ａの定量限界（ＬＯＱ）を、２．５ｎｇ／ｍＬ（３０％未満のＣＶおよび全体的バイアス）に設定した。退縮分析およびさらなる計算を、ＱｕａｎＬｙｎｘ（商標）４．１（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）およびＥｘｃｅｌ（商標）２００７（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して実施した。未知のサンプルの濃度を、ブランク血漿に添加した校正サンプル、またはビヒクルで処置した動物から得られた腫瘍を使用して構築した検量線から、分析物／ＩＳのピーク面積比に基づいて逆算した。
【０１３８】
Ｃ．逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡ）手法によるＳｅｒ４７３およびＡｋｔの定量化。
約２０ｍｇの凍結された組織粉末を量り分け、１００μＬのＮＰ４０タンパク質溶解緩衝液ミックス（溶解緩衝原液（４℃）：２ＭのトリスＨＣＬ２．５ｍＬ（ｐＨ７．８、室温）、ＮＰ４０（１００％）１ｍＬ（室温）、５ＭのＮａＣｌ２．４ｍＬ（室温）、１ＭのＮａＦ２．５ｍＬ（室温）、１Ｍのβ−グリセロリン酸二ナトリウム五水和物４ｍＬ（−２０℃）および１００ｍＬまでの水；溶解緩衝液（４℃）：溶解緩衝原液１０ｍＬ、１００ｍＭのＮａ３ＶＯ３  １０ｕＬ（４℃）、１ＭのＤＴＴ１０ｕＬ（−２０℃）、１００ｍＭのＰＭＳＦ１０ｕＬ（４℃）、１Ｍのベンザミジン１０ｕＬ（−２０℃）、およびミクロシスチン１０ｕＬ（−２０℃））に溶解した。
【０１３９】
各サンプルを、ボルテックスにかけ、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。凍結解凍サイクルを、−８０℃で３０分間実施した。１００００ｒｐｍで１０分間の追加の遠心分離ステップ後、サンプルをさらなる分析のために−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、製造業者のプロトコールに従って、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｋｉｔ（＃２３２３６、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用して定量化した。希釈したサンプルを、９６ウェルプレート（＃２６９６２０、ＮＵＮＣ）に移し、吸光度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製のＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを使用して、５９５ｎｍで測定した。タンパク質の量を、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ５．０ソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を使用して計算し、次いで、対応する溶解緩衝液を使用して、１ｍｇ／ｍＬで正規化した。正規化したサンプルを、１ｍＭのＮａ−オルトバナジン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｓ−６５０８）を補充した、ＣＳＢＬ１  ＣｅＬｙＡスポッティング緩衝液（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ、カタログ番号９０２０）を使用して、１：１０にさらに希釈した。溶解物を、９６ウェルのＶ底プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号６０６７Ｙ）に移し、その後、遠心分離ステップ（エッペンドルフ５８１０Ｒ遠心分離機において、１９℃で５分、１５００ｒｐｍ）を行い、未溶解の細胞破片を除去した。
【０１４０】
ＭＡＴＲＩＸ２×２自動ピペッティングワークステーション（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＫ）を使用して、溶解物を、９６ウェルのＶ底プレートから３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１２０１）に再フォーマットした。所望のスポットレイアウトを得るために、すべてのサンプルを、細胞溶解物を対応する容量の溶解−スポッティング緩衝液ミックス（１０％の溶解緩衝液；１ｍＭのＮａ−オルトバナジン酸を補充した９０％のＣＳＢＬ１スポッティング緩衝液）で希釈することによって、４つの異なるサンプル濃度（ｄ１＝１００％、ｄ２＝７５％、ｄ３＝５０％、ｄ４＝２５％）に希釈した。
【０１４１】
サンプルを、圧電式マイクロディスペンサーをベースとした非接触式Ｎａｎｏ−Ｐｌｏｔｔｅｒ２．１（ＧｅＳｉＭ、Ｇｒｏｓｓｅｒｋｍａｎｎｓｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、ＺｅｐｔｏＭＡＲＫ（登録商標）ＰＷＧタンパク質マイクロアレイチップ（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ、Ｗｉｔｔｅｒｓｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）にスポットした。各サンプルを、細胞溶解物を対応する容量の溶解−スポッティング緩衝液ミックスで希釈することによる、４つの異なるサンプル濃度（ｄ１＝１００％、ｄ２＝７５％、ｄ３＝５０％、ｄ４＝２５％）でスポットした。ＺｅｐｔｏＭＡＲＫ（登録商標）タンパク質マイクロアレイにスポットした後、チップを、３７℃で１時間インキュベーションする。均一なブロッキング結果を受けるために、ＣｅＬｙＡブロッキング緩衝液ＢＢ１（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ、カタログ番号９０４０）を、超音波ネブライザーによって与える。チップのブロックの２０分後、脱イオン水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ品質、１８ＭΩ×ｃｍ）で広範囲にわたってすすぎ、窒素気流中で乾燥させる。
【０１４２】
次いで、ＺｅｐｔｏＭＡＲＫ（登録商標）チップを、ＺｅｐｔｏＣＡＲＲＩＥＲ（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ、カタログ番号１１００）に移し、２００μＬのＣＡＢ１  ＣｅＬｙＡアッセイ緩衝液（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ、カタログ番号９０３２）で２回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液を吸い出して、各区画を、１００μＬの一次標的抗体（ｐＡｋｔ  Ｓｅｒ４７３（ロット番号９）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号４０６０）；Ａｋｔ１  ｐａｎ（ロット番号Ｅ０４０１）（Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ、Ｃａｔａｌｏｇ番号１０８５−１）；Ｚｅｎｏｎ（登録商標）Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７ウサギ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｚ２５３０８））と共に、室温（ＲＴ）で終夜インキュベーションした。インキュベーション後、一次抗体を取り除き、アレイを、ＣＡＢ１緩衝液で２回洗浄し、１００μＬのＡｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ６４７で標識した抗ウサギＩｇＧのＦａｂフラグメント（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；＃Ｚ２５３０５）１００μＬと共に、暗所において、室温で１時間さらにインキュベーションした。インキュベーション後、アレイを、２００μＬのＣＡＢ１緩衝液で２回洗浄した。標的結合Ｆａｂフラグメントの蛍光を、レーザー（励起波長６３５ｎｍ）およびＣＣＤカメラを使用するＺｅｐｔｏＲｅａｄｅｒ（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ、Ｗｉｔｔｅｒｓｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で読み取った。蛍光シグナルを、シグナルの強度に応じて、１、３、５および１０秒の曝露時間で評価した。各アレイについての蛍光イメージを、ＺｅｐｔｏＶＩＥＷ  Ｐｒｏ２．０ソフトウエア（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ、Ｗｉｔｔｅｒｓｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により分析し、各シグナルについてのＲＦＩ（相対蛍光強度）を計算した。
【０１４３】
Ｄ．ＰＫ−ＰＤモデリング：Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を使用して、複数回投与後の平均血漿濃度−時間プロファイルを、マウスまたはラットの有効性研究から作成されたデータのノンコンパートメントでノンパラメトリックな重ね合わせ手法を使用してシミュレーションした。予測は、単純なまたは複雑な投与スケジュールからの予測を可能にする、終末相の傾き（terminal slope）（ラムダＺ）からコンピューターで計算される蓄積比に基づく。
【０１４４】
統計的分析：原発腫瘍増殖および体重の絶対値を使用して、群間の統計比較を行った（正規分布データの場合、一元配置分散分析、その後、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定；非正規分布データについて、順位に基づく分散分析、その後、群の大きさが同等の場合はＤｕｎｎｅｔｔ検定、群の大きさが同等でない場合はＤｕｎｎ検定）。有意水準を、ｐ＜０．０５に設定した。最後の処置後２４時間記録された曲線下面積（ＡＵＣ）を、台形公式方法を使用することにより決定した。すべての統計計算を、ＳｉｇｍａＳｔａｔを使用して行った。
【０１４５】
結果
化合物Ａの前臨床ＰＫ−ＰＤ効果−忍容性モデルを、上記した方法に従って確立した。化合物Ａのこの前臨床のＰＫ−ＰＤ効果−忍容性モデルについては、以下の通りである。
【０１４６】
化合物Ａの薬物動態研究およびＰＫモデリング：化合物Ａの薬物動態は、試験した用量の範囲にわたって線形であり（図１Ａ：ヌードマウスにおける、１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）；図１Ｂ：ヌードラットにおける、１２．５、２５、４０および８０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ））、ヌードマウスにおける、１２．５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ間のＡＵＣの類似の変化に関連した。類似の関係を、８０ｍｇ／ｋｇまでの用量について、ヌードラットにおいて観察した。図２Ａおよび２Ｂは、ヌードマウスにおいて５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）、ヌードラットにおいて４０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａを経口投与した後の観察血漿濃度対予測血漿濃度の関係を示す、ノンパラメトリックな重ね合わせモデルを示す（図２ＡおよびＢ）。図３ＡおよびＢは、観察血漿濃度とモデル予測との比較を示し、使用されるこのＰＫモデルが、１５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）未満の用量でのヌードマウス（Ｒ２＝０．９９、ｎ＝２５、ｐ＜０．００１）、および１００ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）未満の用量でのヌードラット（Ｒ２＝０．８９、ｎ＝３１、ｐ＜０．０１）において、簡単に予測することを示す。さらに、図４Ａは、使用されるこのＰＫモデルが、ヌードマウスにおいて、１日２回（２ｑｄ）与えられた化合物ＡのＰＫプロファイルをシミュレーションするためにも予測することを示す。
【０１４７】
このＰＫモデルが、ヌードマウスにおいて、１日２回（２ｑｄ）与えられた化合物ＡのＰＫプロファイルをシミュレーションするために予測するという先の発見を確認するために、このＰＫモデリング研究を反復した。この反復研究の結果を図４Ｂに示し、この反復研究の結果は、このＰＫモデルが、ヌードマウスにおいて、１日２回（２ｑｄ）与えられた化合物ＡのＰＫプロファイルをシミュレーションするために予測することを再確認させる。この図４Ｂのデータを、専ら、ヌードマウスにおけるＰＫモデリング研究のさらなる確認を明示するために本明細書に示す。
【０１４８】
ＰＫ−ＰＤ効果モデリング
Ａ．Ａｋｔのリン酸化の調節：５０％（ｉｎ  ｖｉｖｏのＩＣ５０）および８０％（ｉｎ  ｖｉｖｏのＩＣ８０）のＳ４７３Ｐ−Ａｋｔ阻害を与える腫瘍濃度（それぞれ、０．６μｍｏｌ／Ｌおよび４μｍｏｌ／Ｌ）対対照を、複数の動物（ヌードマウスおよびラット）からの、および化合物Ａによる処置後の複数の時点での対応サンプルにおいて、ＲＰＰＡを使用してＡｋｔリン酸化のレベル、および特定の腫瘍中薬物濃度を測定することによって決定した（図５）。マウスにおける化合物Ａの血漿タンパク結合（ＰＰＢ＝９１．２％）について補正すると、ｉｎ  ｖｉｖｏのＩＣ５０値（５３ｎｍｏｌ／Ｌ）およびＩＣ８０値（３５２ｎｍｏｌ／Ｌ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞のＩＣ５０およびＩＣ８０にほぼ近い（それぞれ、７４ｎｍｏｌ／Ｌおよび３０１ｎｍｏｌ／Ｌ）。
【０１４９】
Ｂ．Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０α腫瘍モデルにおける化合物Ａの抗腫瘍活性：化合物Ａを、Ｒａｔ１−ｍｙｒ−ｐ１１０α腫瘍を有するマウスおよびラットに様々な用量で経口投与した。腫瘍増殖阻害の結果を以下にまとめる。
【０１５０】
【表２】
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【０１５１】
阻害は、用量依存的であるようであった。腫瘍退縮を、ヌードマウスおよびラットにおいて２５ｍｇ／ｋｇより多い１日用量で、ヌードマウスにおいて１２．５ｍｇ／ｋｇより多い１日２回用量で観察した。
【０１５２】
Ｃ．ＰＫ／ＰＤ／効果関係：図６は、曝露（ｉｎ  ｖｉｖｏのＩＣ８０を超える時間によって測定した）と抗腫瘍効果との関係を示す。さらに、ほぼ線形の関係を、抗腫瘍効果の度合いと、ＩＣ８０を超える薬物曝露の時間（ｉｎ  ｖｉｖｏのＩＣ８０を超える時間によって測定した）との間で確認する（Ｒ２＝０．８９；図７）。この関係から、化合物Ａが腫瘍静止を誘導するには、投与間隔の少なくとも２５％の間、Ａｋｔリン酸化の８０％阻害が必要であり、３０％の腫瘍退縮をもたらすためには、このレベルの経路阻害が、投与間隔の少なくとも４５％の間、維持されなければならないことを決定した。
【０１５３】
図８は、ｑｄおよび２ｑｄ投与における６．２５〜７０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの経口投与後の、観察した腫瘍増殖阻害とモデル予測腫瘍増殖阻害との比較を示す。したがって、このＰＫ／ＰＤ関係モデルは、様々な用量の化合物Ａにより経口的に処置されるマウスおよびラットにおける代替の投与レジメンの抗腫瘍効果を予測する（Ｒ２＝０．９３、ｎ＝１２、ｐ＜０．００１）。
【０１５４】
ＰＫ−ＰＤ忍容性モデリング
Ａ．グルコースおよびインスリンレベルの調節：化合物Ａが、グルコース恒常性を乱すがどうかを評価するために、血漿中インスリンレベルおよび血中グルコースレベルを測定し、複数の動物からのおよび複数の時点での対応サンプルにおける、血漿中薬物濃度を比較した。この分析において、血漿中インスリンレベルは、血漿中の化合物Ａ濃度に比例して上昇するが、血中グルコースレベルは、ヌードマウスにおいて、化合物Ａ２０μｍｏｌ／Ｌまで（図９ＡおよびＢ）、ヌードラットにおいて、化合物Ａ１５μｍｏｌ／Ｌまで（図１０ＡおよびＢ）、ほぼ正常に維持される。しかし、血漿中インスリンレベルの上昇にかかわらず、ヌードマウスにおいて２０μｍｏｌ／Ｌ超、およびヌードラットにおいて１５μｍｏｌ／Ｌ超で、高血糖をもたらす化合物濃度依存性のグルコース増加を観察した。したがって、化合物Ａ関連の高血糖閾値を、マウスおよびラットにおいて、それぞれ、２０μｍｏｌ／Ｌおよび１５μｍｏｌ／Ｌと規定した。
【０１５５】
Ｂ．ＰＫ／ＰＤ忍容性関係：さらに、ほぼ線形の関係を、体重減少の度合いと、化合物Ａの高血糖閾値（ヌードマウスについて２０μｍｏｌ／Ｌ、およびヌードラットについて１５μｍｏｌ／Ｌ：Ｒ２＝０．９８、図１１）を超える曝露時間との間で観察した。この関係から、化合物の曝露レベルは、マウスおよびラットにおける体重減少を５％未満に維持するために、高血糖カットオフ値を超える投与間隔の３５％以下の間、維持されるべきであると理解する。
【０１５６】
ＰＫ−ＰＤ効果モデリング
化合物Ａの用量を増加させながら経口的に処置（ｑｄ）したマウスにおける、シミュレーションした効果曲線（Ｓ４７３Ｐ−ＡｋｔについてのＩＣ８０閾値を超える時間の割合により決定される）および忍容性曲線（化合物Ａの高血糖閾値（２０μｍｏｌ／Ｌ）を超える曝露時間により決定される）を、図１２のグラフに示す。該モデリングは、７０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の用量（５％未満の体重減少）で、８０％のｐＡｋｔ阻害が、２つの連続処置間の時間の６５％の間実現され、５５％の腫瘍退縮がもたらされることを示唆する（図１２、図７）。７０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の用量を、１日２回（２ｑｄ）、３５ｍｇ／ｋｇとして与えた場合、該モデルは、８０％のｐＡｋｔ阻害が、２つの連続処置間の時間の１００％の間実現され、腫瘍退縮がもたらされることを示す。高血糖閾値を１５μｍｏｌ／Ｌに設定したヌードラットにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）（体重減少無し）の用量は、２つの連続処置間の時間の８３％の間、８０％のｐＡｋｔ阻害をもたらし、８０％の腫瘍退縮がもたらされる（図１３、図７）。
【０１５７】
ケーススタディ：ヌードラットにおける「代替スケジュール１」の投薬レジメンにおける２０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）
前述の分析に基づくと、上記の化合物Ａの前臨床ＰＫ−ＰＤ効果−忍容性モデリングは、化合物Ａの以下の投与スケジュール、すなわち、連続する５日間の１日１回（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）の化合物Ａの経口投与、その後の、２日間の化合物Ａの非投与（サイクル１）、その次の、少なくとも１つまたは複数の次のサイクルでの同じ投薬レジメンの反復［すなわち、連続する５日間の１日１回（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）の化合物Ａの経口投与、その後の、２日間の化合物Ａの非投与（サイクル１）］の効果および忍容性を予測する有益なツールである。この代替的投与スケジュールを「代替スケジュール１」と呼ぶ。本明細書で記載する通り、ここで、このモデルを、臨床研究における投与スケジュールを探し、導くために使用する。
【０１５８】
図１４は、毎日の連続スケジュール（すなわち、休薬日無し）での１４ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）（Ｂ）の化合物Ａの場合と比較した、代替的スケジュール１での２０ｍｇ／ｋｇ（Ａ）の化合物Ａを経口的に用いた、Ｒａｔ１−ｍｙｒ  Ｐ１１０α腫瘍を有するヌードラットにおける化合物Ａのシミュレーションした効果を示すグラフである。図１５は、毎日の連続スケジュール（すなわち、休薬日無し）での１４ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の化合物Ａの場合と比較した、代替的スケジュール１での２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口的に用いた、Ｒａｔ１−ｍｙｒ  Ｐ１１０α腫瘍を有するヌードラットにおけるシミュレーションした血漿ＰＫプロファイルを示す。
【０１５９】
本発明者らのモデルシミュレーション（図７）に基づくと、化合物Ａの代替スケジュール１は、（ａ）毎日の連続スケジュールで、１日１回（ｑ．ｄ．）、化合物Ａを経口投与したヌードラットにおいて観察される、同様のまたは向上した抗腫瘍効果を実現すること、および（ｂ）血漿中の化合物Ａ濃度が、２つの処置期間の間の時間の４５％の間、ｐＡｋｔに関するＩＣ８０を超えた場合、処置期間にわたって、少なくとも部分的退縮（３０％の腫瘍退縮）を実現することができる。同等のＡＵＣに基づくと、３００〜３５０ｍｇ／日（ｐ．ｏ．）という、化合物Ａのヒト用量（Ｃｍａｘ：３５００ｎｇ／ｍｌ＝８μｍｏｌ／Ｌ；ＡＵＣ：３５０００ｈ．ｎｇ／ｍｌ＝８０ｈ．μｍｏｌ／Ｌ）は、ヌードラットにおける、代替スケジュール１（ｐ．ｏ．）の２０ｍｇ／ｋｇの用量に相当する。毎日の連続スケジュール（ｐ．ｏ．）でのｑｄの対応する総用量は、１４ｍｇ／ｋｇであろう。
【０１６０】
ヌードラットにおけるこのモデル（図１３）によれば、２０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、およそ６０％の腫瘍退縮をもたらすことになる。したがって、ヌードラットにおける、代替スケジュール１での２０ｍｇ／ｋｇの予測効果を、図１４Ａに示す。最大効果は、６０％の退縮であり、２日の休薬日の最後に３０％の退縮に戻る。１４ｍｇ／ｋｇの毎日の投与の予測効果は、継続した３０％の腫瘍退縮である（図１４Ｂ）。
【０１６１】
毎日の連続スケジュールで１４ｍｇ（ｑｄ）または代替スケジュール１で２０ｍｇを用いた、マウスおよびラットにおける経口処置後の、予測される血漿中の化合物Ａレベルは、１５μｍｏｌ（高血糖閾値）を超えないであろう（図１５）。
【０１６２】
ＰＤと効果との関係がヒトおよび異種移植片において類似すると仮定すると、このモデルおよび分析は、代替スケジュール１に対する、ヒトにおける腫瘍反応を予測するのに有用でありうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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