(57)【要約】  本発明は、一般式（I）のアミド置換イミダゾピリダジン化合物：2016506943.tif 000088（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは、請求項に定義される通りである）、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
2016506943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2016506943.tif 000073
（上式で、
【化２】
2016506943.tif 000074
は、
【化３】
2016506943.tif 000075
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
またはC1〜C3−アルキル−か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているアリール−；場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。
【請求項２】
【化４】
2016506943.tif 000076
が、
【化５】
2016506943.tif 000077
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0、1、2または3の整数を表す；
請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。
【請求項３】
【化６】
2016506943.tif 000078
が、
【化７】
2016506943.tif 000079
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0または1の整数を表す；
請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。
【請求項４】
【化８】
2016506943.tif 000080
が、
【化９】
2016506943.tif 000081
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0または1の整数を表す；
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。
【請求項５】
【化１０】
2016506943.tif 000082
が、
【化１１】
2016506943.tif 000083
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に、−CN、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール；−N（R’）R’’、−OHから選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
または、R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、C1〜C6−アルコキシ−基
から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基を表し；
nは、0または1の整数を表す；
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。
【請求項６】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−フェニルアセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシ−2−（ピリジン−3−イル）−アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（3−フルオロフェニル）アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−（ピリジン−3−イル）プロパンアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2，6−ジオキソー1，2，3，6−テトラ−ヒドロピリミジン−4−カルボキサミド；
（5S）−1−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−5−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−2−オン；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−アセトアミド；
（2R）−N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシプロパンアミド；
（2S）−N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシプロパンアミド；
（2R）−2−ヒドロキシ−N−［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］プロパンアミド；
（2S）−2−ヒドロキシ−N−［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］プロパンアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−メチルブタンアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（4−シアノフェニル）アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−（1H−イミダゾール−4−イル）−プロパンアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）プロパンアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（3−シアノフェニル）アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−シクロプロピルプロパンアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−N3，N3−ジエチル−β−アラニンアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−1−シアノシクロプロパンカルボキサミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−［2−（トリフルオロメチル）−フェニル］アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−シアノアセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−N2，N2−ジメチルグリシンアミド：
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−（4−フルオロフェニル）プロパン−アミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（ピロリジン−1−イル）アセトアミド；
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−（3−メチルフェニル）プロパン−アミド；および
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（4−メチルピペリジン−1−イル）アセトアミド
から成る群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、前記方法が、一般式（V）：
【化１２】
2016506943.tif 000084
（式中、A、R3、R4およびnは、請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Xは、例えば、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えば、トリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基などを表す）
の中間体化合物を、一般式（V’）：
【化１３】
2016506943.tif 000085
（式中、R1およびR2は、請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物と反応させる工程であって、
それにより、一般式（I）の化合物：
【化１４】
2016506943.tif 000086
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは、請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
を得る、反応させる工程を含む、方法。
【請求項８】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項９】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１１】
疾患を予防または治療するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患、特に、前記制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応が、MKNK-1経路によって媒介され、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である、請求項8、11または12に記載の使用。
【請求項１４】
一般式（V）：
【化１５】
2016506943.tif 000087
（式中、A、R3、R4およびnは、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Xは、例えば、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいは例えばパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基などを表す）
の化合物。
【請求項１５】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の調製のための、請求項14に記載の一般式（V）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）のアミド置換イミダゾピリダジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても知られている）およびMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても知られている）を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる4つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似であり、他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である、サブドメインVIIの独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauch等、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauch等、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によってはされない。MKNK2aはERKに結合し、これによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００３】
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００４】
eIF4Eは多くの癌で増幅する発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される［Konicek等、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Ueda等、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを要するわけではないが、mRNAのプールは翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAはVEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で有意な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で上昇し、疾患進行に直接関連している［Konicek等、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。
【０００５】
MKNK1およびMKNK2は、Ser209でeIF4Eをリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測する［Yoshizawa等、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase-dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速するので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指し示している［Chrestensen C. A.等、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳癌におけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen, C. A.等、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型でないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速した。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HG等、Genes Dev. 21 （24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicek等、Cancer Res. 71（5）：1849〜57、2011］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞増殖及び生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。
【０００６】
国際公開第2007／025540 A2号（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、特にPKC（プロテインキナーゼC）阻害剤、特にPKCθ阻害剤としての置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
【０００７】
国際公開第2007／025090 A2号（Kalypsis, Inc.）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）／細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ（Erk）キナーゼ（「MEK」と略される）の阻害剤として有用な複素環式化合物に関する。特に、国際公開第2007／025090 A2号は、とりわけイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
【０００８】
国際公開第2007／013673 A1号（Astellas Pharma Inc.）は、リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ（「LCK」と略される）の阻害剤としての縮合複素環に関する。特に、国際公開第2007／013673 A1号は、とりわけイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
【０００９】
国際公開第2007／147646 A1号（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、特にPKC（プロテインキナーゼC）阻害剤、特にPKCθ阻害剤としてのオキソ置換イミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
【００１０】
国際公開第2008／025822 A1号（Cellzome（UK） Ltd.）は、キナーゼ阻害剤としてのジアゾロジアジン誘導体に関する。特に、国際公開第2008／025822 A1号は、とりわけ、キナーゼ阻害剤、特に誘導性T細胞キナーゼ（「Itk」と略される）阻害剤としてのイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
【００１１】
国際公開第2008／030579 A2号（Biogen Idec MA Inc.）は、インターロイキン−1（IL−1）受容体関連キナーゼ（「IRAK」と略される）のモジュレータに関する。特に、国際公開第2008／030579 A2号は、とりわけイミダゾ［1，2−b］ピリダジンに関する。
【００１２】
国際公開第2008／058126 A2号（Supergen、Inc.）は、とりわけ、プロテインキナーゼ阻害剤、特にPIMキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［1，2−b］ピリダジン誘導体に関する。
【００１３】
国際公開第2009／060197 A1号（Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas（CNIO））は、プロテインキナーゼ阻害剤、例えばPIMファミリーキナーゼなどのとしてのイミダゾピリダジンに関する。
【００１４】
米国特許第4，408，047号（Merck ＆ Co.、Inc.,）は、とりわけ、β−アドレナリン遮断作用を有する3−アミノ−2−OR−プロポキシ置換基を有するイミダゾピリダジンに関する。
【００１５】
国際公開第03／018020 A1号（Takeda Chemical Industries、Ltd.）は、とりわけ、イミダゾ［1，2−b］−ピリダジンである化合物を含む、c−Jun N末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
【００１６】
国際公開第2008／052734 A1号（Novartis AG）は、抗炎症剤としての複素環式化合物に関する。特に、前記化合物は、とりわけ、イミダゾ［1，2−b］ピリダジンである。この化合物は、ALK−5および／またはALK−4受容体に媒介される疾患を治療するために有用であり、PI3K受容体、JAK−2受容体およびTRK受容体に媒介される疾患を治療するためにも有用である。
【００１７】
国際公開第2008／072682 A1号（Daiichi Sankyo Company、Limited）は、TNF−α産生を抑制する作用を有し、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の病態モデルにおいて効果を発揮する、イミダゾ［1，2−b］ピリダジン誘導体に関する。
【００１８】
国際公開第2008／079880 A1号（Alcon Research、Ltd.）は、緑内障および高眼圧症の処置のためのRho−キナーゼ阻害剤としての6−アミノイミダゾ［1，2−b］ピリダジン類似体に関する。
【００１９】
国際公開第2009／091374 A2号（Amgen Inc.）は、縮合複素環誘導体（deriviatives）に関する。選択された化合物は、疾患、例えば肝細胞増殖因子（「HGF」）疾患の予防および処置に効果的である。
【００２０】
J. Med. Chem., 2005, 48, 7604〜7614には、標題「Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus（PIM−1）Kinase」という記事があり、とりわけ、その中に記載される研究で使用される阻害構造として、イミダゾ［1，2−b］ピリダジンが開示される。
【００２１】
J.Med.Chem., 2010, 53, 6618〜6628には、標題「Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase- Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach」という記事があり、とりわけ、MKNK−1阻害剤として特定された化合物として、表1中に、一部の特定のイミダゾ［1，2−b］ピリダジンが開示される。
【００２２】
Cancer Res March 1, 2011, 71, 1849〜1857には、「Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases」という記事があり、とりわけ、公知の抗真菌剤セルコスポラミドがMKNK1の阻害剤であることを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第2007／025540 A2号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007／025090 A2号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007／013673 A1号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2007／147646 A1号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2008／025822 A1号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2008／030579 A2号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2008／058126 A2号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2009／060197 A1号パンフレット
【特許文献９】米国特許第4,408,047号明細書
【特許文献１０】国際公開第03／018020 A1号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2008／052734 A1号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2008／072682 A1号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2008／079880 A1号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2009／091374 A2号パンフレット
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Jauch等、Structure 13、1559〜1568、2005
【非特許文献２】Jauch等、EMBO J 25、4020〜4032、2006
【非特許文献３】Buxade M等、Frontiers in Bioscience、5359〜5374、2008年5月
【非特許文献４】Konicek等、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008
【非特許文献５】Ueda等、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004
【非特許文献６】Blagden SP and Willis AE、Nat Rev Clin Oncol. 8（5）：280〜91、2011
【非特許文献７】Yoshizawa等、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010
【非特許文献８】Chrestensen C.A.等、Genes Cells 12、1133〜1140、2007
【非特許文献９】Chrestensen, C.A.等、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007
【非特許文献１０】Wendel HG,等、 Genes Dev. 21：24、3232〜7、2007
【非特許文献１１】Konicek等、Cancer Res. 71（5）：1849〜57、2011
【非特許文献１２】Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) Kinase、J. Med. Chem. 48、7604〜7614、2005
【非特許文献１３】Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach、J. Med. Chem. 53、6618〜6628、2010
【非特許文献１４】Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases、Cancer Res.、71、1849〜1857、2011年3月1日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
しかし、上記の現状技術は、本明細書に定義される本発明の一般式（I）の特定のアミド置換イミダゾピリダジン化合物、すなわち：
その3位に：
【化１】
2016506943.tif 000003
を有し；
その6位に、構造：
【化２】
2016506943.tif 000004
の基を有するイミダゾ［1，2−b］ピリダジニル部分、
（式中：
＊は、前記基と分子の残部との結合点を示し、
R1は、場合により、本明細書に定義される1個または複数の置換基で置換されている、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、
R2は、水素原子または本明細書に定義される置換基を表す）；
あるいは、本明細書に記載および定義され、以降「本発明の化合物」と呼ばれるか、またはそれらの薬理活性として呼ばれる、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、またはその混合物を記載していない。
【００２６】
本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
【００２７】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK−1キナーゼを有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK−1キナーゼによって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
【００２８】
上記の現状技術は、本明細書に定義される本発明の一般式（I）の特定のアミド置換イミダゾピリダジン化合物が、MKNK−1キナーゼの阻害剤としてそのように活性となることを示唆していない。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
【化３】
2016506943.tif 000005
の化合物、
（式中、
【化４】
2016506943.tif 000006
は、
【化５】
2016506943.tif 000007
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
またはC1〜C3−アルキル−か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているアリール−；場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0、1、2または3の整数を表す）；
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
【００３１】
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００３２】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有し（「C1〜C4−アルキル」）、（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）（例、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピル）。
【００３３】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００３４】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記「C1〜C6−アルコキシ」は、1、2、または3個の炭素原子を含むことができる（「C1〜C3−アルコキシ」）。
【００３５】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００３６】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基（ここで、「C1〜C6−アルキル」という用語は上に定義されている）、またはその異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００３７】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００３８】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブト−2−エニル、（Z）−ブト−2−エニル、（E）−ブト−1−エニル、（Z）−ブト−1−エニル、ペント−4−エニル、（E）−ペント−3−エニル、（Z）−ペント−3−エニル、（E）−ペント−2−エニル、（Z）−ペント−2−エニル、（E）−ペント−1−エニル、（Z）−ペント−1−エニル、ヘキス−5−エニル、（E）−ヘキス−4−エニル、（Z）−ヘキス−4−エニル、（E）−ヘキス−3−エニル、（Z）−ヘキス−3−エニル、（E）−ヘキス−2−エニル、（Z）−ヘキス−2−エニル、（E）−ヘキス−1−エニル、（Z）−ヘキス−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロプ−2−エニル、1−メチルプロプ−2−エニル、2−メチルプロプ−1−エニル、（E）−1−メチルプロプ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロプ−1−エニル、3−メチルブト−3−エニル、2−メチルブト−3−エニル、1−メチルブト−3−エニル、3−メチルブト−2−エニル、（E）−2−メチルブト−2−エニル、（Z）−2−メチルブト−2−エニル、（E）−1−メチルブト−2−エニル、（Z）−1−メチルブト−2−エニル、（E）−3−メチルブト−1−エニル、（Z）−3−メチルブト−1−エニル、（E）−2−メチルブト−1−エニル、（Z）−2−メチルブト−1−エニル、（E）−1−メチルブト−1−エニル、（Z）−1−メチルブト−1−エニル、1，1−ジメチルプロプ−2−エニル、1−エチルプロプ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペント−4−エニル、3−メチルペント−4−エニル、2−メチルペント−4−エニル、1−メチルペント−4−エニル、4−メチルペント−3−エニル、（E）−3−メチルペント−3−エニル、（Z）−3−メチルペント−3−エニル、（E）−2−メチルペント−3−エニル、（Z）−2−メチルペント−3−エニル、（E）−1−メチルペント−3−エニル、（Z）−1−メチルペント−3−エニル、（E）−4−メチルペント−2−エニル、（Z）−4−メチルペント−2−エニル、（E）−3−メチルペント−2−エニル、（Z）−3−メチルペント−2−エニル、（E）−2−メチルペント−2−エニル、（Z）−2−メチルペント−2−エニル、（E）−1−メチルペント−2−エニル、（Z）−1−メチルペント−2−エニル、（E）−4−メチルペント−1−エニル、（Z）−4−メチルペント−1−エニル、（E）−3−メチルペント−1−エニル、（Z）−3−メチルペント−1−エニル、（E）−2−メチルペント−1−エニル、（Z）−2−メチルペント−1−エニル、（E）−1−メチルペント−1−エニル、（Z）−1−メチルペント−1−エニル、3−エチルブト−3−エニル、2−エチルブト−3−エニル、1−エチルブト−3−エニル、（E）−3−エチルブト−2−エニル、（Z）−3−エチルブト−2−エニル、（E）−2−エチルブト−2−エニル、（Z）−2−エチルブト−2−エニル、（E）−1���エチルブト−2−エニル、（Z）−1−エチルブト−2−エニル、（E）−3−エチルブト−1−エニル、（Z）−3−エチルブト−1−エニル、2−エチルブト−1−エニル、（E）−1−エチルブト−1−エニル、（Z）−1−エチルブト−1−エニル、2−プロピルプロプ−2−エニル、1−プロピルプロプ−2−エニル、2−イソプロピルプロプ−2−エニル、1−イソプロピルプロプ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロプ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロプ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロプ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロプ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロプ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロプ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロプ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロプ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロプ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロプ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００３９】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００４０】
「C3〜C10−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C10−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００４１】
「C3〜C6−シクロアルコキシ」という用語は、好ましくは、「シクロアルキル」という用語が上に定義されるものである式−O−シクロアルキルの3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価炭化水素環、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシを意味すると理解されるべきである。
【００４２】
「C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ」という用語は、好ましくは、水素原子の一つが上に定義されるC3〜C6−シクロアルキル基で置換されている、上に定義される飽和一価アルコキシ基、例えば、シクロプロピルアルコキシ、シクロブチルアルコキシ、シクロペンチルアルコキシ、シクロヘキシルアルコキシ基（ここで、「アルコキシ」という用語は上に定義されている）、またはその異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００４３】
「C4〜C10−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1、2、3または4個の二重結合とを含む一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C10−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルまたは二環式炭化水素環、例えば、
【化６】
2016506943.tif 000008
である。
【００４４】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子、またはC1〜C6−アルキル−またはハロ−C1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
【００４５】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００４６】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。場合により、前記ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合することができる。
【００４７】
前記ヘテロシクリルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。
【００４８】
上述のように、前記窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってよい、すなわち、それは1個または複数の二重結合、例えば、限定されないが、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、4，5−ジヒドロオキサゾリル、または4H−［1，4］チアジニル環などを含むことができるか、あるいはそれはベンゾ縮合されていてよく、例えば、限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環などであってよい。
【００４９】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−またはハロ−C1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基は、炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基であってよく、あるいは、それはベンゾ縮合されていてもよい。
【００５０】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。
【００５１】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
【００５２】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。
【００５３】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５４】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５５】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５６】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５７】
「場合により、置換されている」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００５８】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００６０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００６１】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００６２】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００６３】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００６４】
本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：
【化７】
2016506943.tif 000009
（式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。
【００６５】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００６６】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００６７】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００６８】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００６９】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体またはE−もしくはZ−異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化８】
2016506943.tif 000010
としてさえ存在することができる。
【００７１】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００７３】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００７４】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００７６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Berge等「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977、66、1〜19を参照されたい。
【００７７】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００７８】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。その上、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハライドなどのような薬剤で四級化されてよい。
【００７９】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００８０】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに適した薬学的に許容されるエステルとしては、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび場合により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1−C6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1−C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1−C6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；およびC1−C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されてもよい。
【００８２】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを包含する。
【００８３】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００８４】
第1の態様の第2の実施形態によれば、本発明は上記一般式（I）の化合物：
（上式で
【化９】
2016506943.tif 000011
は、
【化１０】
2016506943.tif 000012
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0、1、2または3の整数を表す）；
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
【００８５】
第1の態様の第3の実施形態によると、本発明は、上の一般式（I）の化合物、
（上式で、
【化１１】
2016506943.tif 000013
は、
【化１２】
2016506943.tif 000014
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0または1の整数を表す）；
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
【００８６】
第1の態様の第4の実施形態によると、本発明は、上の一般式（I）の化合物、
（上式で、
【化１３】
2016506943.tif 000015
は、
【化１４】
2016506943.tif 000016
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
nは、0または1の整数を表す）；
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
【００８７】
第1の態様の第5の実施形態によると、本発明は、上の一般式（I）の化合物、
（上式で、
【化１５】
2016506943.tif 000017
は、
【化１６】
2016506943.tif 000018
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−であり、それは場合により、互いに独立に、−CN、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール；−N（R’）R’’、−OHから選択される置換基で1回または複数回置換され；
R2は、
水素原子か；
または、R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルであり；
R3は、C1〜C6−アルコキシ−基
から選択される置換基を表し；
R4は、水素原子を表し；
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基
から選択される置換基を表し；
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基を表し；
nは、0または1の整数を表す）；
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
【００８８】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、
上式で、
【化１７】
2016506943.tif 000019
は、
【化１８】
2016506943.tif 000020
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R2は、
水素原子か；
またはC1〜C3−アルキル−か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R2は、
水素原子
を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R2は、
C1〜C3−アルキル
を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R2は、
R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R2は、
R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC（＝O）R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているアリール−；場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’基
から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
nは、0、1、2または3の整数を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は一般式（I）の化合物に関し：
上式で
【化１９】
2016506943.tif 000021
は、
【化２０】
2016506943.tif 000022
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表す。
【００８９】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は一般式（I）の化合物に関し：
上式で
【化２１】
2016506943.tif 000023
は、
【化２２】
2016506943.tif 000024
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表す。
【００９０】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は一般式（I）の化合物に関し：
上式で
【化２３】
2016506943.tif 000025
は、
【化２４】
2016506943.tif 000026
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表す。
【００９１】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は一般式（I）の化合物に関し：
上式で
【化２５】
2016506943.tif 000027
は、
【化２６】
2016506943.tif 000028
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表す。
【００９２】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は一般式（I）の化合物に関し：
上式で
【化２７】
2016506943.tif 000029
は、
【化２８】
2016506943.tif 000030
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表す。
【００９３】
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
nは、0または1の整数を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−；ヘテロアリール；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
【化２９】
2016506943.tif 000031
は、
【化３０】
2016506943.tif 000032
（式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を示す）から選択される基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R2は、
水素原子か；
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に：ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール−；−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−であり、それは場合により、互いに独立に、−CN、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−；場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル；アリール−；場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−；ヘテロアリール；−N（R’）R’’、−OHから選択される置換基で1回または複数回置換され；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R2は、
水素原子か；
または、R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルであり；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R3は、C1−C6−アルコキシ−基
から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R4は、水素原子を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−
から選択される置換基を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
nは、0の整数を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の化合物に関し、上式で：
nは、1の整数を表し；
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の形態の、上記実施形態のいずれかによる式（I）の化合物に関する。
【００９４】
本発明は、上記一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【００９５】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を包含する。
【００９６】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を包含する。
【００９７】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（V）の化合物：
【化３１】
2016506943.tif 000033
（式中、A、R3、R4およびnは、上の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Xは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子など、あるいは、例えばパーフルオロアルキルスルホネート基、例えば、トリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基などを表す）を包含する。
【００９８】
別の態様によれば、本発明は、上に定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（V）の中間体化合物：
【化３２】
2016506943.tif 000034
（式中、A、R3、R4およびnは、上の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Xは、例えば、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子など、あるいはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えば、トリフルオロメチルスルホネート基などを表す）の使用を包含する。
【００９９】
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
【表１】
2016506943.tif 000035
【０１００】
以下に記載されるスキーム1および手順は、本発明の一般式（I）の化合物の一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図しない。スキーム1に例示されている変換の順序を様々に修正することができることは当業者に明らかである。そのため、スキーム1に例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4またはAのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０１０１】
スキーム1：
【化３３】
2016506943.tif 000036
スキーム1に示される化合物の調製は、以下の通り実行されてよい：
A1）3−アミノ−6−ハロピラジンを6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンIIに転換する、
A2）段階A1の生成物を、3−ハロ−6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンIIIに転換する、
A3）段階A2の生成物を、化合物R1（C＝O）NHR2との反応によって、一般式VIによる化合物に変換する、
A4）段階A3の生成物を、一般式（I）による化合物に変換する、
または
B1）3−アミノ−6−ハロピラジンを6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンIIに転換する、
B2）段階B1の生成物を、3−ハロ−6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンIIIに転換する、
B3）段階B2の生成物を、一般式Vによる化合物に変換する、
B4）段階B3の生成物を、一般式Iによる化合物に変換する、
あるいは
C1）3−アミノ−6−ハロピラジンを6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンIIに転換する、
C2）段階C1の生成物を、化合物R1（C＝O）NHR2との反応によって（イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）−（R1）−（R2）−カルボキサミドIVに変換する
C3）段階C2の生成物を、一般式VIによる化合物に変換する、
C4）段階C3の生成物を、一般式（I）による化合物に変換する。
【０１０２】
前記反応は、以下の通り実行されてよい：
A1）3−アミノ−6−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを得る、
A2）段階A1の生成物を、N−ブロモスクシンイミドと反応させて3−ブロモ−6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを得る、
A3）段階A2の生成物を、バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応において化合物R1（C＝O）NHR2と反応させることによるか、または非プロトン性溶媒中強塩基の存在下での反応によって変換して（3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）−（R1）−（R2）−カルボキサミドを得る、
A4）段階A3の生成物を、例えば、ラジカルA−［R3］nで置換されているボロン酸またはスタンナンと反応させて、一般式（I）による化合物を得る、
または
B1）3−アミノ−6−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを得る、
B2）段階B1の生成物を、N−ブロモスクシンイミドと反応させて3−ブロモ−6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを得る、
B3）段階B2の生成物を、例えば、ラジカルA−［R3］nで置換されているボロン酸と反応させて、化合物Vを得る、
B4）段階B3の生成物を、バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応において化合物R1（C＝O）NHR2と反応させることによるか、または非プロトン性溶媒中強塩基の存在下での反応によって変換して、一般式（I）による化合物を得る、
または
C1）3−アミノ−6−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて6−ハロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを得る、
C2）段階C1の生成物を、バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応において化合物R1（C＝O）NHR2と反応させることによるか、または非プロトン性溶媒中強塩基の存在下での反応によって変換して、イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）−（R1）−（R2）−カルボキサミドを得る、
C3）段階C2の生成物を、N−ブロモスクシンイミドと反応させて3−ブロモイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）−（R1）−（R2）−カルボキサミドを得る、
C4）段階C3の生成物を、例えば、ラジカルA−［R3］nで置換されているボロン酸またはスタンナンと反応させて、一般式（I）による化合物を得る。
【０１０３】
場合によって代替法として、バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応は、非プロトン性溶媒中強塩基の存在下でアミドと反応させることに置き換えることができる。
【０１０４】
代替合成方法として、これはスキーム2に示されるが、一般式Vによって記載される化合物Vは、化合物Vをアンモニアまたは第一級アミンと反応させることによって、一般式VIIIによって記載される化合物VIIIに変換することができる。その後、得られるアミンVIIIは化合物IXに変換される。これはA、R1、R3、R4およびnが上に定義される意味を有し、R2が水素またはC1〜C3−アルキルを表す一般式（I）の化合物である。
【０１０５】
スキーム2：
【化３４】
2016506943.tif 000037
特に好ましくは、本発明の化合物は、合成経路B1−B4によるかまたはスキーム2に示される経路によって調製される。
【０１０６】
側鎖を保護するため、前記合成経路は、保護基を用いて調製することもできる。そのような保護基技法は、例えばT.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis、3rd edition、Wiley 1999から熟練作業者に公知である。
【０１０７】
段階A1、B1およびC1は、例えば、例えばクロロアセトアルデヒドとともに、60〜130℃、特に100〜130℃で、溶媒としてn−ブタノール中で1時間〜10日、特に3〜6日の間加熱することにより実行することができる。
【０１０８】
アミド化（それぞれ、段階A3、B4およびC2）は、例えば、適切なアミドとともに、90〜180℃、特に120で℃、1時間〜72時間、特に1時間〜16時間の間加熱することにより実行することができる。加熱は、従来の加熱を用いるか、そうでなければ適した装置によるマイクロ波放射手段を用いることによって行うことができる。例えば炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの補助塩基の使用は必ずしも必要ではない。例えばアセトニトリル、エタノール、n−ブタノール、トルエンまたはNMPなどの溶媒の使用は必ずしも必要ではない。アミド化には、例えばいわゆるバックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応を使用することが可能である。バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応は、参考文献：D.Zim、S. L. Buchwald、Org. Lett.、5：2413〜2415（2003）or S. Urgaonkar、M. Nagarajan、J. G. Verkade、J. Org. Chem.、68：452〜459（2003）；B. P. Fors、Ph. Kratiger、E. Strieter、St. L. Buchwald、Org. Lett. 2008、10、3505；C. P. Jones、K. W. Anderson、St. L. Buchwald、J. Org. Chem.2007、72、7968；B. P. Fors、K. Dooleweerdt、Q. Zeng、St. L.Buchwald、Tetrahedron 2009、65、6576の1つに従って実行することができる。
【０１０９】
3−ブロモ中間体を得る反応（段階A2、B2およびC3）は、前駆体化合物をクロロホルムに導入し、N−ブロモスクシンイミドを5〜30℃で、特に0〜10℃で添加し、その後1時間〜2日、特に5〜15時間、0〜30℃、特に15〜25℃で反応させることによって行うことができる。しかし、本発明の3−ハロ中間体を調製するための代替合成経路も有機合成分野の当業者に公知である。
【０１１０】
段階A4、B3およびC4は、例えば前駆体化合物をジメトキシエタンに導入し、パラジウム（0）源、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、リガンド、例えばトリ−o−トリルホスフィンおよび塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸を添加し、還流下で5〜40時間、特に10〜20時間加熱することによって実行することができる。
【０１１１】
化合物V（スキーム2）を化合物VIIIに変換することは、有機合成分野の当業者に周知の方法を適用し、アンモニアとの、または対応する第一級アミンとの反応によって実現することができる。
【０１１２】
化合物VIII（スキーム2）を化合物IXに変換することは、有機合成分野の当業者に周知の方法を適用し、対応するカルボン酸またはカルボン酸誘導体、すなわち、対応するカルボン酸ハロゲン化物または無水物との反応によって実現することができる。
【０１１３】
出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは公知であるか、または本明細書に記載される既知化合物または方法と同様に調製することができる。
【０１１４】
異性体混合物は、異性体が互いに平衡でない限り、従来方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成によって異性体に、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはE／Z異性体に分割することができる。
【０１１５】
本発明の一般式（I）の化合物の合成
A、R1、R2、R3、R4およびnが一般式（I）に与えられる意味を有する、一般式Iの化合物は、スキーム1に示される手順に従って合成することができる。スキーム1は合成の異なる段階でA、R1、R2、R3、R4およびnの変形を可能にする主な経路を例示している。しかし、有機合成分野の当業者の一般的知識にしたがって、その他の経路を用いて標的化合物を合成してもよい。
【０１１６】
A、R1、R3、R4およびnが一般式（I）に与えられる意味を有し、R2が水素またはC1〜C3−アルキルを表す、一般式Iの化合物は、スキーム2に示される手順に従って合成することができる。
【０１１７】
一実施形態によれば、本発明はまた、上に定義される一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（V）の中間体化合物：
【化３５】
2016506943.tif 000038
（式中、A、R3、R4およびnは、上の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Xは、例えば、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子など、あるいはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えば、トリフルオロメチルスルホネート基、ノナフルオロブチルスルホネート基などを表す）を、一般式（V’）の化合物：
【化３６】
2016506943.tif 000039
（式中、R1およびR2は、上の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させ、それによって一般式（I）の化合物：
【化３７】
2016506943.tif 000040
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびnは上に定義される通りである）
を得るステップを含む。
【０１１８】
もう一つの実施形態によれば、本発明はまた、R2が水素またはC1〜C3−アルキルを表す、一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（VIII）の中間体化合物：
【化３８】
2016506943.tif 000041
（式中、AおよびR3、R4およびnは、上の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R2は水素またはC1〜C3−アルキルを表す）を、カルボン酸R1C（O）OHまたは対応するカルボン酸誘導体、すなわち、対応するカルボン酸塩化物R1C（O）Clまたは無水物（R1C（O））2O（式中、R1は上の一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させて、それにより一般式（I）の化合物：
【化３９】
2016506943.tif 000042
（式中、A、R1、R3、R4およびnは、上の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R2は水素またはC1〜C3−アルキルを表す）を得るステップを含む。
【０１１９】
一般部分
化学名は、ACD/Name Batch Version 12.01を用いて生成した。
【０１２０】
凍結乾燥は、Christ Gamma 1−20 Lyophilizerを用いて実行した。
【０１２１】
NMPの蒸発は、Zirbus ZT−6遠心真空乾燥機で実行した。
【０１２２】
HPLC方法：
方法1：
計測器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05容積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0.05容積％ギ酸  勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分 99％B；流速0.8mL／分；温度：60℃；注入量：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
【０１２３】
方法2：
計測器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1容積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分  1〜99％  B、1.6〜2.0分  99％  B；流速0.8mL／分；温度：60℃；注入量：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
【０１２４】
方法3：
計測器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05容積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル＋0.05容積％ギ酸（95％）、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分 99％B；流速0.8mL／分；温度：60℃；注入量：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
【０１２５】
方法4：
計測器MS：Waters ZQ；計測器HPLC：Waters UPLC Acquity；カラム：Acquity BEH C18（Waters）、50mm×2.1mm、1.7μm；溶離液A：水＋0.1容積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（Lichrosolv Merck）；勾配：0.0分99容積％A−1.6分1容積％A−1.8分1容積％A−1.81分99容積％A−2.0分 99容積％A；温度：60℃；流速0.8mL／分；UV−Detection PDA 210〜400nm
【０１２６】
方法5：
計測器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2容積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分 99％B；流速0.8mL／分；温度：60℃；注入量：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD
【０１２７】
中間体
中間体1
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化４０】
2016506943.tif 000043
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、DE102006029447号に記載されるように合成した。
【０１２８】
中間体2
3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化４１】
2016506943.tif 000044
13.9g（59.8mmol）の3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、508mLの1，4−ジオキサンに懸濁した。10.1g（62.8mmol）の2−ベンゾフラニルボロン酸、2.76g（2.29mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム−（0）および19.0g（179mmol）の炭酸ナトリウムを添加した。得られた混合物を24時間100℃に加熱した。
【０１２９】
400mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた固体材料を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（8：2）40mLで消化させ、濾別し、真空乾燥させて5.42g（44％）の標題化合物を固体材料として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.23 - 7.40 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H).
LCMS（方法1）：Rt＝1.35分；MS（ESIpos）m／z＝270［M＋H］＋。
【０１３０】
中間体3
6−クロロ−3−（フロ［3，2−b］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化４２】
2016506943.tif 000045
2.0g（16.8mmol）フロ［3，2−b］ピリジンおよび無水THF（100mL）の混合物を−78℃に冷却した。10.1mL（25.2mmol）の、n−ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液を添加し、得られる混合物を−78℃で1時間撹拌した。6.8mL（25.2mmol）の塩化トリブチルスズを−78℃で添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で一晩攪拌した。
【０１３１】
メタノールを注意深く添加し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7.4gの対応する2−スタンニルベンゾフランの粗生成物を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０１３２】
不活性雰囲気下、100mLのTHF中、3.0g（12.9mmol）の3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］−ピリダジン、6.85g（16.8mmol）の粗2−スタンニルフロ［3，2−b］ピリジン、246mg（1.29mmol）ヨウ化銅（I）および453mg（0.645mmol）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を、密閉された圧力管中85℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン／メタノールに消化させ、濾別した。固体をメタノールおよびヘキサンで洗浄して、2gの標題化合物を固体材料として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 7.35-7.45 (1H), 7.57-7.64 (1H), 7.65-7.70 (1H), 8.08-8.15 (1H), 8.40-8.47 (1H), 8.47-8.52 (1H), 8.54-8.62 (1H).
LCMS（方法3）：Rt＝0.91分；MS（ESIpos）m／z＝271［M＋H］＋。
【０１３３】
中間体4
6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン
【化４３】
2016506943.tif 000046
6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、6−クロロ−3−（フロ［3，2−b］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジンにと同様に、2.4g（10.3mmol）の3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ［1，2−b］ピリダジンから出発して調製して、2.64gの固体材料を得、それを粗生成物として使用した。
LCMS（方法3）：Rt＝1.24分；MS（ESIpos）m／z＝301［M＋H］＋。
【０１３４】
中間体5
3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−アミン
【化４４】
2016506943.tif 000047
2g（7.42mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、内部がハステロイでコーティングされているPremex製1200mLステンレス鋼オートクレーブの中で、300mLのプロパン−2−オールに懸濁した。反応混合物をアンモニアガスで3回パージした。液体アンモニアを添加し、最終内圧は7.36バールに達した。反応物をゆっくりと180℃まで加熱した。48時間後180℃で反応物を室温まで冷却し、過剰なアンモニアガスを排出した。オートクレーブを排気し、オートクレーブを100mLのジクロロメタンですすいだ。揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を5％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで4回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を2−イソプロポキシプロパンで消化させて、1.67g（90％）の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.84分；MS（ESIpos）m／z＝251［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 6.63 (2H), 6.74 (1H), 7.21-7.33 (2H), 7.57-7.69 (3H), 7.84 (1H), 7.91 (1H).
【実施例】
【０１３５】
実施例
【実施例１】
【０１３６】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−フェニルアセトアミド
【化４５】
2016506943.tif 000048
29.7mg（0.74mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）をヘキサンで洗浄し、5mLの無水DMFを添加した。0〜5℃で100.2mg（0.74mmol）の2−フェニルアセトアミドを添加した。5分間撹拌した後、100mg（0.37mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。それを酢酸エチルで4回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して55mg（40％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.27分；MS（ESIpos）m／z＝369［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 3.83 (2H), 7.19-7.42 (7H), 7.60-7.76 (2H), 7.87 (1H), 7.96-8.07 (1H), 8.19-8.27 (2H), 11.14-11.30 (1H).
【実施例２】
【０１３７】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
【化４６】
2016506943.tif 000049
0〜5℃で168mg（1.11mmol）の2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミドを、7.5mLの無水DMF中、44.5mg（1.11mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。15分間撹拌した後、150mg（0.56mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。それを酢酸エチルで4回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して47.1mg（22％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分；MS（ESIpos）m／z＝385［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 5.25-5.32 (1H), 6.53-6.62 (1H), 7.35-7.40 (5H), 7.53-7.59 (2H), 7.60-7.66 (1H), 7.69-7.75 (1H), 7.94-7.99 (2H), 8.20-8.26 (2H), 10.81-10.93 (1H).
【実施例３】
【０１３８】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシ−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド
【化４７】
2016506943.tif 000050
74mg（1.85mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）をヘキサンで洗浄し、12.5mLの無水DMFに懸濁した。0〜5℃で282mg（1.85mmol）の2−ヒドロキシ−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミドを添加した。5分間撹拌した後、250mg（0.93mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入し、酢酸エチルで4回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して45mg（12％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.92分；MS（ESIpos）m／z＝386［M＋H］＋。
1H-NMR (600 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 5.40-5.45 (1H), 6.77-6.86 (1H), 7.30-7.34 (1H), 7.35-7.39 (1H), 7.42-7.46 (1H), 7.65-7.69 (1H), 7.74-7.77 (1H), 7.95-8.02 (3H), 8.26-8.30 (2H), 8.53-8.57 (1H), 8.76-8.81 (1H), 10.95-11.04 (1H).
【実施例４】
【０１３９】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセトアミド
【化４８】
2016506943.tif 000051
0〜5℃で175mg（1.11mmol）の2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセトアミドを、7.5mLの無水DMF中、44.5mg（1.11mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。30分間撹拌した後、150mg（0.56mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。室温で3時間撹拌した後、同量の2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシアセトアミドおよび水素化ナトリウム（油中60％）を添加した。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルを添加し、不溶性材料を濾別した。固体を、水で3回、ジクロロメタンで3回洗浄した。固体を3日間真空下で乾燥させて、166mg（76％）の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.36分；MS（ESIpos）m／z＝391［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.01-1.31 (5H), 1.54-1.82 (6H), 3.92-3.99 (1H), 5.73-5.85 (1H), 7.24-7.37 (2H), 7.60-7.66 (1H), 7.68-7.74 (1H), 7.96 (1H), 8.06 (1H), 8.21-8.28 (2H), 10.52-10.57 (1H).
【実施例５】
【０１４０】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）アセトアミド
【化４９】
2016506943.tif 000052
0〜5℃で177mg（1.11mmol）の2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）アセトアミドを、7.5mLの無水DMF中、44.5mg（1.11mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。5分間撹拌した後、150mg（0.56mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。2時間後、室温で反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。それを酢酸エチルで4回抽出した。合した有機相中の一部の不溶性材料を濾別した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して55mg（25％）の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.04分；MS（ESIpos）m／z＝393［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.37-1.60 (4H), 1.92-2.08 (1H), 3.19-3.34 (2H and the water signal), 3.80-3.90 (2H), 3.97-4.03 (1H), 5.86-5.96 (1H), 7.24-7.37 (2H), 7.61-7.66 (1H), 7.68-7.74 (1H), 7.95-7.98 (1H), 8.01-8.06 (1H), 8.20-8.28 (2H), 10.56-10.68 (1H).
【実施例６】
【０１４１】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（ピリジン−2−イル）アセトアミド
【化５０】
2016506943.tif 000053
0〜5℃で151mg（1.11mmol）の2−（ピリジン−2−イル）アセトアミドを、7.5mLの無水DMF中、44.5mg（1.11mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。5分間撹拌した後、150mg（0.56mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。それを酢酸エチルで4回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して9mg（4％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.84分；MS（ESIpos）m／z＝370［M＋H］＋。
1H-NMR (500 MHz ,CHLOROFORM-d), δ [ppm]= 4.00 (2H), 7.27-7.39 (4H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.68 (1H), 7.78 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H), 8.27 (1H), 8.76 (1H), 11.00-11.07 (1H).
【実施例７】
【０１４２】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（ピリジン−3−イル）アセトアミド
【化５１】
2016506943.tif 000054
5mL酢酸エチル中、100mg（0.40mmol）の3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−アミン、65.8mg（0.48mmol）のピリジン−3−イル酢酸および0.418mL（2.40mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンに、0.357mL（0.60mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）を滴下した。それを室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して114mg（77％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.92分；MS（ESIpos）m／z＝370［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 3.90 (2H), 7.25-7.39 (3H), 7.62-7.67 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.74-7.80 (1H), 7.87 (1H), 8.02 (1H), 8.21-8.27 (2H), 8.44-8.48 (1H), 8.53-8.57 (1H), 11.23-11.29 (1H).
【実施例８】
【０１４３】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（3−フルオロフェニル）アセトアミド
【化５２】
2016506943.tif 000055
0〜5℃で100mg（0.65mmol）の2−（3−フルオロフェニル）アセトアミドを、5mLの無水DMF中、26.7mg（0.67mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。5分間撹拌した後、100mg（0.37mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。それを室温で3時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。それを酢酸エチルで4回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を温DMFに溶解した。溶液を室温まで冷却し、固体を濾別した。生成物を45℃で真空乾燥させて、48.8mg（34％）の生成物を得た。濾液をHPLCにより精製して、28mg（19％）の余分の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.28分；MS（ESIpos）m／z＝387［M＋H］＋。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 3.91-3.96 (2H), 7.14-7.22 (2H), 7.26-7.37 (3H), 7.39-7.45 (1H), 7.62-7.66 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.86-7.89 (1H), 7.97-8.03 (1H), 8.21-8.27 (2H), 11.23-11.30 (1H).
【実施例９】
【０１４４】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−（ピリジン−3−イル）プロパンアミド
【化５３】
2016506943.tif 000056
5mL酢酸エチル中、100mg（0.40mmol）の3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−アミン、72.5mg（0.48mmol）の3−（ピリジン−3−イル）プロパン酸および0.418mL（2.40mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンに、0.357mL（0.60mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）を滴下した。それを室温で一晩撹拌した。翌朝、0.42mL（2.41mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.320mL（0.54mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）を添加した。それを再び室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して59mg（38％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.84分；MS（ESIpos）m／z＝384［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 2.80-2.89 (2H), 2.93-3.02 (2H), 7.24-7.37 (3H), 7.60-7.73 (3H), 7.82-7.85 (1H), 7.98-8.05 (1H), 8.20-8.27 (2H), 8.36-8.42 (1H), 8.48-8.54 (1H), 10.95-11.00 (1H).
【実施例１０】
【０１４５】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2，6−ジオキソ−1，2，3，6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボキサミド
【化５４】
2016506943.tif 000057
5mL酢酸エチル中、100mg（0.40mmol）の3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−アミン、74.8mg（0.48mmol）の2，6−ジオキソ−1，2，3，6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸および0.418mL（2.40mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンに、0.357mL（0.60mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）を滴下した。それを室温で一晩撹拌した。翌朝、0.42mL（2.41mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.320mL（0.54mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50％）を添加した。それを再び室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して17mg（11％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0.65分；MS（ESIpos）m／z＝389［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 6.27-6.32 (1H), 7.25-7.39 (2H), 7.62-7.74 (2H), 7.84-7.91 (1H), 7.95-8.00 (1H), 8.26-8.39 (2H), 11.07-11.70 (3H).
【実施例１１】
【０１４６】
（5S）−1−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−5−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−2−オン
【化５５】
2016506943.tif 000058
ステップ1：7mLジクロロメタン中、0.5g（4.34mmol）の（5S）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オンに、0.6mL（6.58mmol）の3，4−ジヒドロ−2H−ピランおよび4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物の少しの結晶を添加した。それを室温で一晩撹拌した。5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および5mLのブラインを添加し、相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製した（ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、不溶性材料を濾別した。濾液を濃縮して、580mg（67％）（5S）−5−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］ピロリジン−2−オンを得た。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.37-1.53 (4H), 1.54-1.80 (3H), 2.01-2.21 (3H), 3.22-3.29 (1H), 3.38-3.46 (1H), 3.52 (1H), 3.62-3.77 (2H), 4.56 (1H), 7.59-7.69 (1H).
【０１４７】
ステップ2：200mg（0.74mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを、5.3mLの脱気し、アルゴンガスを用いてパージしたトルエンに懸濁した。177mg（0.89mmol）の（5S）−5−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］ピロリジン−2−オン、677mg（2.08mmol）の炭酸セシウム、68mg（0.074mmol）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムおよび128mg（0.22mmol）（9，9−ジメチル−9H−キサンテン−4，5−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を添加した。それを120℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLCにより精製して、291mg（91％）の（5S）−1−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−5−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］ピロリジン−2−オンを得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.34分；MS（ESIpos）m／z＝433［M＋H］＋。
【０１４８】
ステップ3：4.8mLメタノール中、240mg（0.56mmol）の（5S）−1−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−5−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］ピロリジン−2−オンを、232mg（1.22mmol）の4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物とともに室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水中で消化させた。それを酢酸エチルで1回抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。不溶性材料を濾別した。水相をクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。クロロホルム抽出物と水相由来の固体を合し、メタノールで3回処理した。残渣を45℃の真空下で乾燥させて、88mg（46％）の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分；MS（ESIpos）m／z＝349［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09-2.19 (1H), 2.24-2.36 (1H), 2.41-2.54 (1H and DMSO signal), 2.72-2.87 (1H), 3.71-3.80 (1H), 3.92-4.01 (1H), 4.81-4.89 (1H), 4.98-5.04 (1H), 7.23-7.36 (2H), 7.50 (1H), 7.59-7.65 (1H), 7.67-7.73 (1H), 8.22-8.30 (2H), 8.35-8.41 (1H).
【実施例１２】
【０１４９】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシアセトアミド
【化５６】
2016506943.tif 000059
0〜5℃で171mg（1.48mmol）の2−シクロプロピル−2−ヒドロキシアセトアミドを、10mLの無水DMF中、59.3mg（1.48mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。15分間撹拌した後、200mg（0.74mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。室温で3時間後、飽和塩化アンモニウム溶液および30mLの水を添加した。不溶性の固体を濾別した。固体を、水で3回洗浄し、45℃で3日間真空乾燥させた。209.7mg（81％）の生成物を単離した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.10分；MS（ESIpos）m／z＝349［M＋H］＋。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 0.38-0.53 (4H), 1.16-1.26 (1H), 3.75-3.81 (1H), 5.68-5.96 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.61-7.66 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.97 (1H), 8.05 (1H), 8.22-8.28 (2H), 10.43-10.73 (1H).
【実施例１３】
【０１５０】
（2R）−N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシプロパンアミド
【化５７】
2016506943.tif 000060
0〜5℃で99mg（1.11mmol）の（2R）−2−ヒドロキシプロパンアミドを、7.5mLの無水DMF中、44.8mg（1.11mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。5分間撹拌した後、150mg（0.56mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。それを酢酸エチルで4回抽出した。合した有機相中の固体を、ワットマンフィルタ（0.45μm、ナイロン）を用いて濾別した。固体をメタノールで洗浄し、40℃で真空乾燥させて、69.6mg（39％）の生成物を得た。濾液を濃縮し、HPLCにより精製して、さらなる62mg（35％）の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.00分；MS（ESIpos）m／z＝323［M＋H］＋。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.30 (1H), 5.74-6.01 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.63 (1H), 7.71 (1H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.21-8.28 (2H), 10.45-10.70 (1H).
【実施例１４】
【０１５１】
（2S）−N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−ヒドロキシプロパンアミド
【化５８】
2016506943.tif 000061
0〜5℃で66mg（0.74mmol）の（2S）−2−ヒドロキシプロパンアミドを、5mLの無水DMF中、29.7mg（0.74mmol）の水素化ナトリウム（油中60％）に添加した。5分後、100mg（0.37mmol）の3−（1−ベンゾフル−2−イル）−6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。それを室温で3時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルを添加し、ワットマンフィルタ（0.45μm、ナイロン）を用いて固体を濾別した。固体を酢酸エチルで洗浄し、45℃で真空乾燥させて、68.8mg（58％）の生成物を得た。濾液を廃棄した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分；MS（ESIpos）m／z＝323［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.25-4.34 (1H), 5.58-6.21 (1H), 7.23-7.38 (2H), 7.60-7.67 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.95-8.05 (2H), 8.20-8.30 (2H), 10.28-10.80 (1H).
【実施例１５】
【０１５２】
（2R）−2−ヒドロキシ−N−［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］プロパンアミド
【化５９】
2016506943.tif 000062
0〜5℃で59.2mg（0.66mmol）の（2R）−2−ヒドロキシプロパンアミドを、4.5mLの無水DMF中、26.6mg（0.66mmol）の水素化ナトリウム（油中60％、ヘキサンで洗浄）に添加した。5分間撹拌した後、100mg（0.33mmol）の6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。25mLの酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機相中の固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して17mg（14％）の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.91分；MS（ESIpos）m／z＝354［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.03 (3H), 4.25-4.35 (1H), 5.50-6.33 (1H), 7.33-7.39 (1H), 7.94 (1H), 8.00-8.07 (2H), 8.21-8.28 (2H), 10.26-11.20 (1H).
【実施例１６】
【０１５３】
（2S）−2−ヒドロキシ−N−［3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］プロパンアミド
【化６０】
2016506943.tif 000063
0〜5℃で59mg（0.66mmol）の（2S）−2−ヒドロキシプロパンアミドを、4.5mLの無水DMF中、27mg（0.66mmol）の水素化ナトリウム（油中60％、ヘキサンで洗浄）に添加した。5分間撹拌した後、100mg（0.33mmol）の6−クロロ−3−（4−メトキシフロ［3，2−c］ピリジン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジンを添加し、氷浴を除去した。それを室温で3時間撹拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルを添加し、ワットマンフィルタ（0.45μm、ナイロン）で固体を濾別した。濾液の層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣および濾過プロセス由来の固体を合し、熱の中で2mLのDMFおよび3mLのメタノールに溶解した。不溶性材料を濾別した。濾液をHPLCにより精製して4.5mg（4％）の生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.92分；MS（ESIpos）m／z＝354［M＋H］＋。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.03 (3H), 4.26-4.34 (1H), 5.70-5.96 (1H), 7.34-7.38 (1H), 7.94 (1H), 8.02 (1H), 8.04 (1H), 8.21-8.28 (2H), 10.65-10.89 (1H).
【実施例１７】
【０１５４】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−メチルブタンアミド
【化６１】
2016506943.tif 000064
0.5mLのDMF中、37.5mg（0.15mmol）の3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−アミンに、0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。0.3mLのDMF中20mg（0.195mmol）の3−メチルブタン酸および0.13mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50容積％）を添加し、電子オーブン中（300Wで）2.5時間、密閉容器中で混合物を100℃に加熱した。
【０１５５】
さらなる0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.3mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50容積％）を添加し、混合物を電子オーブン中（300Wで）1.5時間、110℃に加熱した。
【０１５６】
0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.3mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中50容積％）をもう一回添加し、混合物を電子オーブン中（300Wで）1.5時間、120℃に加熱した。
【０１５７】
得られる混合物を濾過して沈殿した材料を除去した。粗溶液をHPLC精製に付して、25mgの標題化合物を固体材料として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.95 (6H), 1.98-2.26 (1H), 2.36 (2H), 7.22-7.38 (2H), 7.58-7.74 (2H), 7.87 (1H), 8.06 (1H), 8.18-8.28 (2H), 10.92 (1H).
LC−MS（方法3）：Rt＝1.28分；MS（ESIpos）m／z＝335［M＋H］＋。
【実施例１８】
【０１５８】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−2−（4−シアノフェニル）−アセトアミド
【化６２】
2016506943.tif 000065
2mLの酢酸エチル中、37.5mg（0.15mmol）の3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−アミンに、0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。0.3mLのDMF中29mg（0.18mmol）の（4−シアノフェニル）酢酸および0.26mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中25容積％）を添加し、混合物を12時間70℃に加熱した。
【０１５９】
さらなる0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.26mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中25容積％）を添加し、混合物をさらに12時間70℃に加熱した。
【０１６０】
なおさらなる0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.26mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中25容積％）をもう一回添加し、混合物を12時間70℃に加熱した。
【０１６１】
得られる混合物を濃縮した。残りをDMSOに希釈して、総量2mLを得た。この粗混合物をHPLC精製に付して、27mgの標題化合物を固体材料として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.98 (2H), 7.26-7.38 (2H), 7.57 (2H), 7.63-7.67 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.78-7.83 (2H), 7.86 (1H), 8.00 (1H), 8.21-8.28 (2H), 11.27 (1H).
LC−MS（方法4）：Rt＝1.23分；MS（ESIpos）m／z＝394［M＋H］＋。
【実施例１９】
【０１６２】
N−［3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル］−3−（1H−イミダゾール−4−イル）−プロパンアミド
【化６３】
2016506943.tif 000066
2mLの酢酸エチル中、37.5mg（0.15mmol）の3−（1−ベンゾフラン−2−イル）イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−アミンに、0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。0.3mLのDMF中25mg（0.18mmol）の3−（1H−イミダゾール−4−イル）プロパン酸および0.26mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中25容積％）を添加し、混合物を12時間70℃に加熱した。
【０１６３】
さらなる0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.26mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中25容積％）を添加し、混合物をさらに12時間70℃に加熱した。
【０１６４】
なおさらなる0.16mL（0.9mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンおよび0.26mL（0.225mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（酢酸エチル中25容積％）をもう一回添加し、混合物を12時間70℃に加熱した。
【０１６５】
得られる混合物を濃縮した。残りをDMSOに希釈して、総量2mLを得た。この粗混合物をHPLC精製に付して、27mgの標題化合物を固体材料として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.74-3.00 (4H), 7.09 (1H), 7.24-7.40 (2H), 7.60-7.75 (2H), 7.88 (1H), 8.02 (1H), 8.14-8.31 (3H), 11.20 (1H).
LC−MS（方法4）：Rt＝0.82分；MS（ESIpos）m／z＝373［M＋H］＋。
【０１６６】
表A中の実施例は、実施例18および19と同様に調製した。
【０１６７】
【表２Ａ】
2016506943.tif 000067
【表２Ｂ】
2016506943.tif 000068
【０１６８】
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０１６９】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０１７０】
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【０１７２】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０１７３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０１７４】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０１７５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０１７６】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０１７７】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０１７８】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0.5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
【０１７９】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０１８０】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０１８１】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０１８２】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０１８３】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
【０１８４】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤がある。
【０１８５】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０１８６】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０１８７】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M. F.等、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S.等、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０１８８】
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（carrying agents）（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆Cレッド3号、FD＆Cレッド20号、FD＆Cイエロー6号、FD＆Cブルー2号、D＆Cグリーン5号、D＆Cオレンジ5号、D＆Cレッド8号、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（levigating agents）（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（stiffening agents）（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０１８９】
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／mL溶液は、滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHが調整される。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
【０１９０】
IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mLの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0.2〜0.4mg／mLにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
【０１９１】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール
【０１９２】
硬カプセル剤：標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルの各々に100mgの粉状有効成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０１９３】
軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０１９４】
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98.8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
【０１９５】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
【０１９６】
併用療法
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
【０１９７】
一実施形態によれば、本発明は、
上に定義される一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分、および
化学療法抗癌剤から選択される1個または複数の第2の有効成分
を含む医薬組み合わせに関する。
【０１９８】
「化学療法抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、以下が含まれる：
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、BAY 86−9766（RDEA 119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン
、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シー、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロフォスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスミクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、またはその組合せ。
【０１９９】
さらなる医薬品は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BAY 80−6946、BCGまたはタイスBCG、べスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デルエストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック、エレンス、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストラース、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、一リン酸5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロウラシル（5−FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、ギリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・ティウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン−アルファ2、インターフェロンα−2A、インター
フェロンα−2B、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、マイオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA 119、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、スニチニブ、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド（testred）、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、トリプトレリンパモ酸塩、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード
、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI−007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（BAY 43−9006）、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ1、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、TransMID−107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸またはその組合せであり得る。
【０２００】
組成物に添加することのできる随意の抗過増殖剤としては、それだけに限らないが、参照することにより本明細書に援用される、Merck Indexの第11版（1996）の癌化学療法の薬物試料計画に列挙されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンなどが挙げられる。
【０２０１】
本発明の組成物とともに使用するのに適したその他の抗過増殖剤としては、それだけに限らないが、参照することにより本明細書に援用される、「Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）」、Molinoff et al. 編、McGraw−Hill出版、1225〜1287頁、（1996年）の新生物性疾患の処置で使用されると認められる化合物、例えばアミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’，2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、一リン酸5−フルオロデオキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパラギン酸（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチル−メラミン、ウリジン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０２０２】
本発明の組成物との使用に適したその他の抗過増殖剤としては、それだけに限らないが、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンなどのその他の抗癌剤が挙げられる。
【０２０３】
本発明の化合物は、タンパク質治療薬と組み合わせて投与してもよい。癌またはその他の血管新生障害の処置および本発明の組成物との使用に適したそのようなタンパク質治療薬としては、それだけに限らないが、インターフェロン（例、インターフェロンα、β、またはγ）超作動性モノクローナル抗体、チュービンゲン、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファベート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19に基づく放射性免疫療法薬、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1.3、IGN−311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド（tigapotide）、CAT−3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出性放射性同位元素結合型リンツズマブ、EM−1421、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、ジャベリン（Javelin）−前立腺癌、ジャベリン（Javelin）−黒色腫、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴモバブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、WX−G250、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブ、または131I−chTNT−1／Bが挙げられる。タンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体には、それだけに限らないが、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが含まれる。
【０２０４】
本発明の化合物はまた、生物学的治療薬、例えば抗体（例、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ヘルセプチン）、または組換えタンパク質と組み合わせてもよい。
【０２０５】
一実施形態によれば、本発明は、
1個または複数の上の一般式（I）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその薬学的に許容される塩、あるいはその混合物；
ならびに
タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラパチニブ、スニチニブ、またはタキソールなど；エポチロン、例えばイクサベピロン、パツピロン、またはサゴピロンなど；ミトキサントロン；プレドニゾロン（Predinisolone）；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イフォスファミド；プロカルバジン；メルファラン；5−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara−C；2−クロロ−2´−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミド；ボルテゾミブなど；白金誘導体、例えばシスプラチン、またはカルボプラチンなど；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される1個または複数の薬剤：を含む医薬組合せに関する。
【０２０６】
本発明の化合物は、抗血管新生剤、例えば、アバスチン、アキシチニブ、DAST、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどと組み合わせてもよい。プロテアソームの阻害剤またはmTOR阻害剤、または抗ホルモン薬またはステロイド性代謝酵素阻害剤との組合せも可能である。
【０２０７】
一般に、細胞傷害性薬物および／または細胞分裂阻害剤を本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用すると：
（1）いずれかの薬剤の単独投与と比較して、腫瘍の増殖を低下させるか、または腫瘍を除去さえするのにより良い有効性をもたらし、
（2）投与された化学療法薬のより少ない量の投与をもたらし、
（3）患者において耐容性が良好であり、単一薬剤による化学療法および特定のその他の併用療に見られるよりも有害な薬理学的合併症の少ない、化学療法的処置を提供し、
（4）哺乳動物、特にヒトにおいて、より広い範囲の様々な癌種を処置することを提供し、
（5）処置した患者においてより高い奏功率をもたらし、
（6）標準的な化学療法処置と比較して、処置した患者においてより長い生存時間をもたらし、
（7）腫瘍進行により長い時間を提供し、かつ／または
（8）その他の抗癌剤の組合せが拮抗作用を生じる既知例と比較して、単独で使用される薬剤と同様に良好な効力および耐容性の結果をもたらすのに役立つ。
【０２０８】
細胞を放射線に感作させる方法
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
【０２０９】
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
【０２１０】
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
【０２１１】
一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
【０２１２】
別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
【０２１３】
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０２１４】
別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。
【０２１５】
上記のように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
【０２１６】
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を包含する。
【０２１７】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【０２１８】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
【０２１９】
前2段落で言及される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患である。
【０２２０】
本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きい、また前記疾患の病理に関連する、前記疾患の病理の原因である、または前記疾患の病理をもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。
【０２２１】
好ましくは、使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０２２２】
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０２２３】
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０２２４】
気道の癌の例には、それだけにかぎらないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０２２５】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０２２６】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０２２７】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
【０２２８】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０２２９】
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０２３０】
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０２３１】
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
【０２３２】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０２３３】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０２３４】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０２３５】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０２３６】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０２３７】
キナーゼ障害を治療する方法
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
【０２３８】
有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、癌）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係にもかかわらず、本発明の化合物により治療することができる。
【０２３９】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの任意の異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
【０２４０】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含む本発明の化合物を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。
【０２４１】
血管新生障害を治療する方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。
【０２４２】
血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、および未熟児網膜症［Aiello等New Engl. J. Med. 1994、331、1480；Peer等Lab. Invest. 1995、72、638］、加齢性黄斑変性［AMD；Lopez等Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996、37、855参照］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞のための脱出経路を提供し、癌の転移および結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の型を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
【０２４３】
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０２４４】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0.001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0.5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0.1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0.01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0.01〜100mg／kg総体重となる。
【０２４５】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０２４６】
好ましくは、前記方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０２４７】
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
【０２４８】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０２４９】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０２５０】
生物学的アッセイ：
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０２５１】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０２５２】
MKNK1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
【０２５３】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長(full-length)MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosyntan社（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することのできるビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を使用した。
【０２５４】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM塩化マグネシウム、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0.1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.05μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０２５５】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーの移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２５６】
【表３Ａ】
2016506943.tif 000069
【表３Ｂ】
2016506943.tif 000070
【０２５７】
MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０２５８】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosyntan社（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することのできるビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）を使用した。
【０２５９】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM塩化マグネシウム、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.003μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０２６０】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーの移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２６１】
【表４Ａ】
2016506943.tif 000071
【表４Ｂ】
2016506943.tif 000072
【０２６２】
CDK2／CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK2／CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
【０２６３】
昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組み換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ）から購入した。例えば、JERINI peptide technologies社（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０２６４】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8.0、10mM塩化マグネシウム、1.0mMジチオトレイトール、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.01％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.25μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0.75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートした。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は130ng／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1.2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin−Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム−クリプテート標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０２６５】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーの移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２６６】
PDGFRβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、以下の段落に記載されるPDGFRβ HTRFアッセイを使用して定量化した。
【０２６７】
キナーゼとして、ヒトPDGFRβ（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用した。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用した。
【０２６８】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、PDGFRβの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7.5、10mM塩化マグネシウム、2.5mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるPDGFRβの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０２６９】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーの移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２７０】
Fynキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞中で発現させた、ヒトT−FynのC末端His6タグ付ヒト組み換えキナーゼドメイン（Invitrogenから購入、P3042）をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosynthan GmbH社（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することのできるビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）を使用した。
【０２７１】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、T−Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7.2、25mM塩化マグネシウム、2mMジチオトレイトール、0.1%（w／v）ウシ血清アルブミン、0.03％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.2μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.13nMであった。HTRF検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0.66nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０２７２】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーの移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２７３】
Flt4キナーゼアッセイ
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載されているFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
【０２７４】
キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin−Buch、ドイツから購入）を使用した。
【０２７５】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7.5、10mM塩化マグネシウム、2mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）、0.5mM EGTAおよび5mMβ−ホスホ−グリセロール］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス）製のテルビウム−クリプテート標識抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０２７６】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tb−クリプテートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Tb−クリプテートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２７７】
TrkAキナーゼアッセイ
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載されるTrkA HTRFアッセイを使用して定量化した。
【０２７８】
キナーゼとして、ヒトTrkAのC末端断片を含むGST−Hisタンパク質（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ］から購入）を使用した。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用した。
【０２７９】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7.0、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）NP−40（Sigma）、0.2mM EDTA］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０２８０】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーの移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０２８１】
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定する。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘因し、520〜620nmの発光をもたらす。
【０２８２】
20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire eIF4e AlphaScreen
アッセイには、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用した。
【０２８３】
1日目に、50.000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’ F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートした。細胞の接着後、培地を飢餓培地（5g／Lマルトースを添加したDMEM、0.1％FCS、グルコース不含、グルタミンを含有）に交換した。2日目に、試験化合物を最終DMSO濃度1%の飢餓培地50μLに連続希釈し、試験化合物の活性に応じて高水準として10μM〜低水準として10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加した。処理した細胞を37℃で2時間インキュベートした。FCS 37ulをウェルに20分間添加した（＝最終FCS濃度20%）。その後、培地を除去し、溶解緩衝液50μLを添加することによって細胞を溶解した。次いで、プレートをプレートシェーカー上で10分間撹拌した。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物5μLを添加した。プレートをTopSeal−A接着膜で密閉し、プレートシェーカー上で室温2時間穏やかに攪拌した。その後、光量を抑えた環境下で、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を添加し、プレートを再度TopSeal−A接着膜で密閉し、ホイルで覆った。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかに攪拌して行う。次いで、プレートをAlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定した。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定した。
【０２８４】
IC50値を4パラメータ当てはめによって測定した。
【０２８５】
適当な試薬を用いて他のMKNK−1キナーゼのアッセイを同様に行ってもよいことが当業者に明らかであるだろう。
【０２８６】
したがって、本発明の化合物は、1種または複数のMKNK−1キナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。
【国際調査報告】
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