(57)【要約】患者における眼の痛みを予防または軽減するためのある特定の２，４−ジアミノ置換１，３−トリアジンの局所眼科使用が開示される。局所眼用薬学的組成物も開示される。前記局所眼科用製剤は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含んでもよい。局所眼用薬学的組成物であって、シクロデキストリンまたはポリスチレンスルホン酸ナトリウムと、ある特定の２，４−ジアミノ置換１，３−トリアジンの治療有効量と、を含む局所眼用薬学的組成物もまた提供される。【選択図】図１
2016511246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の痛みを治療するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ：
【化７】
2016511246.tif 000010
の治療有効量の少なくとも１つの化合物を含む局所眼科用製剤を投与することを含み、
式中、
Ｒ１＝
【化８】
2016511246.tif 000011
であり、
Ｙ＝ＣＨまたはＮであり、
ｎ＝０または１であるが、但し、Ｙ＝Ｎである場合、ｎ＝０であることを条件とし、
Ｘ＝直接結合またはＣＨ２であり、
Ｚ＝フェニル基またはヘテロ原子基であり、フェニル、メチル、ハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシで任意に置換され、
Ｒ２＝Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、前記Ｍｅ基またはＦ基がアセトアミド担持フェニル環上の２位または６位にある、方法。
【請求項２】
前記治療が、以下の化合物：
【化９】
2016511246.tif 000012
のうちのいずれかでの治療を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物が、以下の構造：
【化１０】
2016511246.tif 000013
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記局所眼科用製剤が、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物の前記治療有効量が、０．０１〜３％である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物の前記治療有効量が、０．１〜１％である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
局所眼用薬学的組成物であって、
シクロデキストリンまたはポリスチレンスルホン酸ナトリウムと、
式Ｉ：
【化１１】
2016511246.tif 000014
の治療有効量の化合物と、を含み、
式中、
Ｒ１＝
【化１２】
2016511246.tif 000015
であり、
Ｙ＝ＣＨまたはＮであり、
ｎ＝０または１であるが、但し、Ｙ＝Ｎである場合、ｎ＝０であることを条件とし、
Ｘ＝直接結合またはＣＨ２であり、
Ｚ＝フェニル基またはヘテロ原子基であり、フェニル、メチル、ハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシで任意に置換され、
Ｒ２＝Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、前記Ｍｅ基またはＦ基がアセトアミド担持フェニル環上の２位または６位にある、局所眼用薬学的組成物。
【請求項８】
前記治療が、以下の化合物：
【化１３】
2016511246.tif 000016
のうちの１つ以上での治療を含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、以下の式：
【化１４】
2016511246.tif 000017
を有する、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記局所眼科用製剤が、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項７〜９のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物の前記治療有効量が、０．０１〜３％である、請求項７〜１０のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物の前記治療有効量が、０．１〜１％である、請求項７〜１１のいずれかに記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年２月１３日に出願された米国仮出願第６１／７６４，１６６号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、局所眼用鎮痛薬として使用するための化合物および方法を対象とする。特定の実施形態では、本発明は、局所眼用鎮痛薬としてのある特定の２，４−ジアミノ−置換１，３−トリアジンの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、身体における局所刺激に対して認識される侵害反応である。中枢神経系レベルの痛みの認識は、末梢知覚神経線維による痛み刺激の伝達を必要とする。組織が刺激されると（すなわち、熱的、機械的、または化学的）、電気化学信号が知覚神経末端から脊柱、その後、痛みが認識される脳に伝達される。
【０００４】
眼の痛みは、これらに限定されないが、事故による損傷または外科的損傷による外傷、ブドウ膜炎、眼の乾燥、および糖尿病性神経障害を含む、いくつかの病状と同時に発生し得る。眼の痛みを治療するための標準治療は、典型的には、非ステロイド系抗炎薬（ＮＳＡＩＤ）の局所投与、またはＮＳＡＩＤもしくはヒドロコドンのようなオピオイドなどの鎮痛薬の経口投与のいずれかである。これらの治療は、限定された効果、ならびに全身および眼の副作用を被る。局所眼用麻酔薬の使用は、患者管理の麻酔薬レジメンが眼の乾燥（神経的に支持された涙産生フィードバックループの妨害により）、創傷治癒障害の可能性、および角膜剥離（患者が角膜の損傷を検知できないため）を引き起こし得るため、医師環境に限定される。
【０００５】
局所麻酔薬は、神経細胞機能を直接阻害することにより痛みを緩和する別のクラスの痛み調節因子である。局所麻酔薬療法によるある問題は、麻酔薬の挙動持続期間が短いことである。局所麻酔薬の使用による別の問題は、非特異的膜安定化であるそれらの挙動機構が線維芽細胞および周囲の神経細胞などの他の細胞の生物学的機能も阻害する望ましくない同時作用を有し得ることである。したがって、痛覚が局所麻酔薬治療により軽減することができたとしても、組織の治癒および正常な機能は大幅に減弱され得る。したがって、局所眼適用後に局所麻酔活性なしで知覚求心による痛み刺激の伝達を強力かつ特異的に阻害する薬剤を見つけ出す必要性が存在する。
【０００６】
眼の痛みの治療に加えて、麻酔薬の局部局所眼への適用は、眼の乾燥の症状を治療するために眼の表面の感覚を減少または排除するために提案されている。しかしながら、局部麻酔薬の長期使用は、毒性副作用を伴う。
【０００７】
その結果として、麻酔作用を引き起こすことなく鎮痛作用を提供する有効な局所眼用薬剤の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、眼の痛みを治療するための組成物および方法を提供する。特定の態様では、２，４−ジアミノ置換１，３−トリアジンは、麻酔作用を引き起こすことなく眼の痛みを予防または緩和するために、それを必要とする患者に投与される。
【０００９】
２，４−ジアミノ置換１，３−トリアジンは、好ましくは、眼に局所投与される。
【００１０】
本発明の具体的に好ましい実施形態は、以下のある特定の好ましい実施形態のより詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ラットにおけるホルマリン誘発まばたきの頻度の減少に対する、０．０１％〜０．３ｗ／ｖ％範囲の化合物１の局所眼用量の鎮痛効果のグラフィック表示である。薬物濃度がｘ軸に示される一方で、ホルマリンにより誘発されたまばたきの数／分＋（ビヒクル中の薬物またはビヒクル単独）刺激がｙ軸に示される。棒より上の％値は、ホルマリン誘発され、ビヒクル処置された動物と比較した、ホルマリン誘発され、薬物処理された動物（その特定の用量で）のまばたき率の減少％を示す。高％阻害値＝より低い棒の高さは鎮痛効果の増加を示す。グラフは、ビヒクルと比較して、５０％を超える効果が、０．０５ｗ／ｖ％以上の薬物濃度で観察されたことを示す。
【図２】ビヒクル処理され、Ａｌｃａｉｎｅ（登録商標）処理された動物と比較した、ラットにおけるナイロンファイバによる眼表面の接触誘発によるまばたきの頻度の減少に対する、局所眼用０．０５〜０．３％用量の化合物１の麻酔効果のグラフィック表示である。より低い棒の高さは麻酔効果の増加を示す。グラフは、最大０．３ｗ／ｖ％の薬物濃度がビヒクルと比較して、統計的に有意な麻酔作用を引き起こさなかったことを示す。
【図３】ラットにおけるホルマリン誘発まばたきの頻度の減少に対する、０．１〜１ｗ／ｖ％用量範囲の化合物Ａ＝１’−ペンチル−６Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−７，３’−インドリン］−２’−オンの鎮痛効果のグラフィック表示である。グラフは、中程度の２７％の減少が０．１％用量でのみ観察され、他の用量では観察されなかったことを示す。
【図４】ラットにおけるホルマリン誘発まばたきの頻度の減少に対する、０．１〜１ｗ／ｖ％用量範囲の化合物Ｂ＝４−（２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チアゾール−２−カルボキサミドの鎮痛効果のグラフィック表示である。グラフは、作用が０．０１％および０．１％の用量では観察されず、約４０％の減少が０．３％および１％の用量で観察されたことを示す。
【図５】ラットにおけるホルマリン誘発まばたきの頻度の減少に対する、０．０１〜０．２ｗ／ｖ％用量範囲の化合物Ｃ＝４−（（４−（（７−（２，３−ジフルオロベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）チアゾールの鎮痛効果のグラフィック表示である。グラフは、この範囲の効果において、用量関連増加を示し、最大６１％の効果が試験した高用量で観察された。
【図６】ビヒクル処理され、Ａｌｃａｉｎｅ（登録商標）処理された動物と比較した、ラットにおけるナイロンファイバによる眼表面の接触誘発によるまばたきの頻度の減少に対する、局所眼用０．１％〜０．２％用量の化合物Ｃの麻酔効果のグラフィック表示である。グラフは、これらの用量の両方が著しい麻酔を引き起こしたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特に記載されない限り、全ての成分量は％（ｗ／ｖ）基準で表される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、本発明は、経口投与鎮痛剤よりも増加した効果および少ない全身副作用を有する、眼に使用するための局所的に活性な鎮痛化合物を提供する。鎮痛的有効量で麻酔作用を欠くことにより、これらの化合物は、眼の乾燥の誘発、および局部眼の麻酔に見られる角膜剥離のリスクも減少する。
【００１４】
ある特定の実施形態では、本発明は、眼の痛みを治療することを必要とする対象にそれを行う方法を提供する。ある特定の実施形態では、対象は、ある病状に関連する眼の痛みを有する、またはそのリスクにあるヒトまたは非ヒトである。そのような病状は、これらに限定されないが、事故によるもしくは外科的損傷（レーザー屈折矯正角膜切除（ＰＲＫ）手術の術後）、ブドウ膜炎、眼の乾燥、および糖尿病性神経障害を含む。よって、本発明は、そのような病状のうちの１つ以上を有する患者における眼の痛みを治療または予防するための方法を提供する。
【００１５】
本発明の方法および組成物は、眼科的に許容される担体、および式Ｉ：
【化１】
2016511246.tif 000003
の少なくとも１つの化合物を含み、式中、
Ｒ１＝
【化１−２】
2016511246.tif 000004
であり、
Ｙ＝ＣＨまたはＮであり、
ｎ＝０または１であるが、但し、Ｙ＝Ｎである場合、ｎ＝０であることを条件とし、
Ｘ＝直接結合またはＣＨ２であり、
Ｚ＝フェニル基またはヘテロ原子基であり、フェニル、メチル、ハロ、トリハロメチル、またはトリハロメトキシで任意に置換され、
Ｒ２＝Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、このＭｅ基またはＦ基がアセトアミド担持フェニル環上の２位または６位にある。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は特に、以下の化合物１〜１０である。
【化２】
2016511246.tif 000005
【００１７】
化合物１〜９は、当該技術分野において既知であり、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１１，５４（１３），４４２７−４４４５（本文献中、化合物１、化合物５２として開示されている）および国際公開第ＷＯ２０１０  ０２２０５５Ａ２号（化合物１〜９、その明細書中において、それぞれ、Ｔ−Ｉ−：３３８、１２、４６４、４８４、５７１、７６１、７７０、５２６、および２６として開示される）を参照。
【００１８】
好ましい実施形態では、本発明の方法において使用される式Ｉの化合物は、化合物１である。
【００１９】
本発明の２，４−ジアミノ置換１，３−トリアジンは、ナトリウムチャネル１．７（Ｎａｖ１．７）阻害剤である。
【００２０】
ナトリウムチャネル１．７（Ｎａｖ１．７）の機能は、ヒトの遺伝研究により痛覚に必要であるとされている。機能喪失性突然変異体を有する患者は、火傷および骨折などの痛み刺激を認知することができない（例えば、Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４４４，８９４−８９８を参照）。一方、チャネル開口の増加をもたらす機能獲得突然変異を有する患者は、重度の慢性痛を患う（例えば、Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ２００６，５２，７６７−７７４を参照）。
【００２１】
式Ｉの化合物は、経口投薬される場合、実験ラットモデルにおいて、鎮痛活性を有するＮａｖ１．７拮抗薬として開示された（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１１，５４（１３），４４２７−４４４５、および国際公開第ＷＯ２０１０  ０２２０５５Ａ２号を参照）。主張される化合物Ｉから、例えば、ＩＩのように、「逆アミド」／アセトアミドからベンズアミドへの交換を有するＮａｖ１．７遮断剤は、眼の炎症の治療のためのそれらの使用と同様に、国際公開第ＷＯ１１１０３１９６Ａ号に開示されている。しかしながら、眼の痛みを治療するための局所眼用鎮痛剤としてのこれらの化合物のいずれの化合物クラスの使用も開示または示唆されていない。
【化３】
2016511246.tif 000006
【００２２】
式Ｉの化合物は、例えば、国際公開第ＷＯ２０１０  ０２２０５５Ａ２号に記載される方法により合成することができる。例えば、化合物１は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４（１３），４４２７−４４４５に記載されるように合成することができる。
【００２３】
経口投与された鎮痛薬と比較して、本発明の局所的に活性な化合物は、増加した効果および少ない全身副作用を有する。加えて、本発明の化合物は、鎮痛的有効量で麻酔作用を欠き、それによって、眼の麻酔により生じ得る眼の乾燥の誘発および角膜剥離のリスクも実質的に減少させる。
【００２４】
ある特定の実施形態では、本発明は、局所眼科的投与のための眼科的に許容される担体において投与される式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む局所眼用薬学的組成物を提供する。本組成物は、当該技術分野において既知の方法により製剤化される。本組成物は、式Ｉの２つ以上の化合物を含み得る。加えて、本組成物は、式Ｉの化合物以外の第２の薬物を含み得る。本組成物は、所望される特定の投与形態用に、当該技術分野において既知の方法により製剤化される。
【００２５】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリンまたはポリスチレンスルホン酸ナトリウムを含む。
【００２６】
本発明の方法により投与される組成物は、眼科的有効量の式Ｉの化合物を含む。本明細書で使用される、「眼科的有効量」は、眼の痛みを予防または軽減するのに十分な量を意味する。一般に、本発明の組成物は、０．０１％〜３％の式Ｉの化合物を含む。好ましくは、本発明の組成物は、０．１％〜１％の式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
好ましくは、本発明により投与される組成物は、局所投与用に溶液、懸濁液、および他の投与形態として製剤化される。製剤化の容易性、ならびに罹患した眼に１〜２滴の溶液を滴下することによってそのような組成物を患者が容易に投与する能力に基づき、水溶液が一般的に好ましい。しかしながら、組成物はまた、懸濁液、粘性もしくは半粘性ゲル、または他の種類の固体もしくは半固体組成物であってもよい。
【００２８】
本発明により投与される組成物は、これらに限定されないが、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、共溶媒、および増粘剤を含む、様々な他の成分も含み得る。
【００２９】
眼科用組成物用に、組成物の張度を、好ましくは自然な涙のものに調節するために、様々な等張剤を採用することができる。生理学的張度に近づけるために、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、および／またはマンニトールが組成物に添加され得る。そのような等張剤の量は、添加される特定の薬剤により変動する。しかしながら、一般に、組成物は、最終組成物が眼科的に許容される浸透圧（一般的に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するのに十分な量の等張剤を有する。
【００３０】
貯蔵状態下のｐＨの変動を防ぐために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはホウ酸）が組成物に添加され得る。具体的な濃度は、採用される薬剤により変動する。しかしながら、好ましくは、緩衝液は、ｐＨ５．５〜８の範囲内に標的ｐＨを維持するように選択される。
【００３１】
潤滑する、「湿潤する」、内生の涙の稠度に近づける、自然の涙の蓄積に役立つ、またはさもなければ眼への投与時に眼の乾燥の症状および状態の一時的な緩和を提供するように設計される他の化合物は、当該技術分野において既知であり、本発明の組成物に含まれ得る。そのような化合物は、組成物の粘度を強化することができ、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコールなどのモノマーポリオール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン（デキストラン７０など）などのポリマーポリオール、ゼラチンなどの水溶性タンパク質、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、およびカルボマー（カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐなど）などのビニルポリマーを含む。
【００３２】
局所眼科用製品は、典型的には、多投与形態にパッケージングされる。防腐剤は、典型的には、使用中の微生物汚染を防止するために必要とされる。好適な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に既知の他の薬剤を含む。そのような防腐剤は、典型的には、０．００１〜１．０ｗ／ｖ％のレベルで採用される。本発明の単位用量組成物は減菌されるが、典型的には、防腐剤を含まず、保存されない。
【００３３】
文脈により特に要求されない限り、本明細書で使用される単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。
【００３４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例に開示される技法は、発明者によって、本発明の実践において良好に機能することが発見された技法を示し、よって、その実践について好ましい方法を構成すると考えられることを、当業者は理解するべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、開示される特定の実施形態に多くの変更を行うことができ、なおも同様または類似の結果を得ることができることを理解するであろう。
【実施例】
【００３５】
実施例１：他のＮａｖ１．７阻害剤と比較した式Ｉの化合物１の鎮痛作用
ホルマリンまばたき試験
ホルマリンは、１０％の中性緩衝ホルマリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のストックから、０．９％の生理食塩水中最終０．１％に調製された。化合物１は、式Ｉの試験薬剤として選択された。化合物Ａ、Ｂ、およびＣは、当該技術分野において既知の比較物Ｎａｖ１．７阻害剤として選択された。化合物Ａは、文献においてＸＥＮ９０７としても知られており、グアニジニウム流動アッセイにおいて、３ｎＭのＩＣ５０値を有するＮａｖ１．７チャネル阻害剤として報告された（Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１，２１（１２），３６７６−３６８１）。化合物Ａの構造は、
【化４】
2016511246.tif 000007
である。
【００３６】
化合物Ｂは、全細胞電圧固定アッセイにおいて、１５ｎＭのＩＣ５０値を有するＮａｖ１．７チャネル遮断剤として報告された（Ｔｙａｇａｒａｊａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，２０（１８），５５３６−５５４０、文献中、化合物３８）。加えて、神経因性の痛みのラット脊髄結紮モデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇで経口投薬された場合、化合物Ｂは、３〜１０倍高用量の市販のナトリウムチャネル遮断剤であるメキシレテン（ｍｅｘｉｌｅｔｅｎｅ）、ラモトリゲン（ｌａｍｏｔｒｉｇｅｎｅ）、およびカルバマゼピンよりも有意に治療上効果的であった。化合物Ｂの構造は、
【化５】
2016511246.tif 000008
である。
【００３７】
化合物Ｃは、２０ｎＭのＩＣ５０値を有するＮａｖ１．７チャネル遮断剤として報告された（Ｃｈａｋｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２（５），２０５２−２０６２、文献中、化合物３２）。化合物Ｃの構造は、
【化６】
2016511246.tif 000009
である。
【００３８】
全ての化合物は、１０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）１ＸＰＢＳビヒクルに製剤化された。化合物は、無水エタノール中１％のストック溶液として調製された。好適な量のストック溶液は、溶媒を蒸発させたガラスバイアルに移され、次いで、化合物は、適切な量のビヒクルに再懸濁され、４℃で一晩、球入粉砕された。特に記載のない限り、全ての化合物は、０．０１ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％、および１ｗ／ｖ％で試験された。Ａｌｃａｉｎｅ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）は、参照化合物として使用された。
【００３９】
ラットは、ＯＳ眼に５μＬのホルマリンビヒクル（０．９％の減菌生理食塩水）を投薬された。５秒の馴化期間後、１分間、まばたきを数えた。試験化合物またはビヒクルがＯＤ眼に投薬された（５μＬ）。試験化合物での治療５分後（特に記載されない限り）、０．１％のホルマリンがＯＤ眼に投薬された。ＯＳ眼と同じ様式で、まばたきを数えた。
【００４０】
これらの化合物の有効性データを図１、３、４、および５にプロットし、ホルマリン誘発されたまばたき率の阻害％は、各試験された濃度の棒の上に示される。
【００４１】
化合物１は、化合物１がＮａｖ１．７チャネルの３つの化合物の中で最低のインビトロ効力を有すると報告されたにもかかわらず（全細胞手動パッチクランプアッセイを使用して、１７０ｎＭと報告された、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１１，５４（１３），４４２７−４４４５、化合物１は、文献中、化合物５２である）、また化合物Ｂが、ラットインビボ痛みモデルにおいて経口投薬された場合、治療上有効であることが開示されたにもかかわらず、局所眼用鎮痛薬として、文献のＮａｖ１．７阻害剤である化合物ＡおよびＢよりも有意に強力（治療効果を得るために低濃度が必要とされる）かつ効果的（より大きな最大効果）の両方である（それぞれ、図１〜３および４の比較により）ことは明らかである。よって、化合物１は、予想外に、上述の眼の痛みのラットインビボモデルにおいて、眼の表面に局所適用された場合、文献のＮａｖ１．７阻害剤ＡおよびＢよりも優れた性能をもたらした。化合物Ｃは、０．０５％〜０．２％の類似する用量範囲と比較した場合、化合物１と類似する鎮痛効果をもたらした（図１および５を比較）。
【００４２】
実施例２：Ｎａｖ１．７阻害剤である化合物Ｃと比較した式Ｉの化合物１の麻酔作用
コシェ−ボネット触覚測定試験
麻酔活性を測定するコシェ−ボネット触覚測定試験のために、試験動物またはビヒクル動物のひげを切り取った。動物のＯＤ眼に、５μＬの試験化合物またはビヒクルを投薬した。動物は、必要に応じてＯＤ眼にアクセス可能なように切り取られた、透明なプラスチック製の円錐体（ＤｅｃａｐｉＣｏｎｅ（登録商標），Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）に拘束された。試験化合物の適用５分後、直径０．１２ｍｍ、長さ４０ｍｍ（０．８ｇ／ｍｍ２）のナイロン製モノフィラメントを備えたコシェ−ボネット触覚計がＯＤ眼の角膜中心部に対して垂直に１０回適用された。この試験は、２分以内に各動物に対して３回行われた。データは、１０回の刺激から得られたまばたきの平均数として表された。
【００４３】
式１の化合物１および化合物Ｃがこのアッセイにおいて評価され、結果は、それぞれ、図２および６にグラフで表示される。これらの図の比較は、化合物１はホルマリンまばたき試験において効果的な鎮痛をもたらした濃度範囲にわたって観察可能な麻酔を引き起こさなかったが、化合物Ｃは、深刻な麻酔をもたらしたことを示す。
【００４４】
これらの実験の結果は、当該技術分野において報告された他のＮａｖ１．７阻害剤とは異なり、本発明の式Ｉの化合物１の局所用製剤が、一意的に、眼の痛みのラットモデルにおいて、麻酔なく鎮痛をもたらす望ましいプロファイルを有することを示す。
【００４５】
本発明およびその実施形態をより詳細に説明してきた。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書に記載される任意のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／またはステップの特定の実施形態に限定されるようには意図されていない。様々な修正、置換、および変形は、本発明の趣旨および／または本質的な特徴から逸脱することなく開示された材料に行うことができる。したがって、当業者であれば、本明細書に記載される実施形態と実質的に同じ機能を果たす、または実質的に同じ結果を達成する後の修正、置換、および／または変形が本発明のそのような関連する実施形態に従い利用することができることを本開示から容易に理解するであろう。よって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／またはステップに対する修正、置換、および変形をそれらの範囲内に包含するよう意図される。
【図１】
2016511246.tif 000018
【図２】
2016511246.tif 000019
【図３】
2016511246.tif 000020
【図４】
2016511246.tif 000021
【図５】
2016511246.tif 000022
【図６】
2016511246.tif 000023
【国際調査報告】
2016511246.tif 000024
2016511246.tif 000025