(57)【要約】  本発明はＲ−ビフェニルアラニノールの新規の合成経路およびこの合成経路で用いられる中間体に関する。本発明の方法および中間体化合物は、薬学的に有効な化合物の合成に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖａ）
【化１】
2016528271.tif 000020
で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
【化２】
2016528271.tif 000021
（式中、Ｒはメチル基またはフェニル基であり、Ｒ’はメチル基である）で表される化合物を水素化ホウ素金属塩により還元して、式（ＩＶ）
【化３】
2016528271.tif 000022
（式中、Ｒはメチル基またはフェニル基である）で表されるＮ−アシル保護Ｒ−ビフェニルアラニノール化合物を得る工程、および硫酸を用いてこの化合物（ＩＶ）を加水分解する工程を含む方法。
【請求項２】
前記水素化ホウ素金属塩は、水素化ホウ素ナトリウム塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水素化ホウ素金属塩は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールで活性化されている請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記水素化ホウ素金属塩は、メタノールで活性化されている請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記加水分解は７０℃〜１０５℃の温度で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生成された式（Ｖａ）で表される化合物を遊離塩基にする工程に供し、式（Ｖｂ）
【化４】
2016528271.tif 000023
で表される化合物を得る請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記生成された式（Ｖａ）または（Ｖｂ）で表される化合物をＢｏｃで保護して、式（ＶＩ）
【化５】
2016528271.tif 000024
で表される化合物を得る請求項１または６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＶＩ）で表される化合物をさらに反応させて有効な薬剤を得る請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化６】
2016528271.tif 000025
（式中、Ｒはメチル基またはフェニル基である）
で表されるＮ−アシル保護ビフェニルアラニノール化合物。
【請求項１０】
式（Ｖａ）
【化７】
2016528271.tif 000026
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はＲ−ビフェニルアラニノールの新規の合成経路およびこの合成経路で用いられる中間体に関する。本発明の方法および中間体化合物は、薬学的に有効な化合物の合成に有用である。
【０００２】
［発明の背景］
本発明は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤（例えば、米国特許第４７２２８１０号明細書および欧州特許第００５０９４４２号明細書参照）などの薬学的に有効な化合物の合成に重要な中間体であるＮ−ｂｏｃ保護Ｒ−ビフェニルアラニノールの製造方法に関する。
【０００３】
Ｒ−ビフェニルアラニノールの合成は、国際公開第２０１３／０２６７７３Ａ１号パンフレット（ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６６０３８号）に記載があり、下記スキーム１に描かれている。
【化１】
2016528271.tif 000002
【０００４】
国際公開第２０１３／０２６７７３Ａ１号パンフレットに記載されている合成は短く、経済的に魅力的であるが、その基礎となる、水素化アルミニウムリチウムにより中間体３のエステルおよびアミド部分を同時に還元し、次いで脱Ｎ−ベンジル化を行う工程を含む化学変換は、危険な水素化アルミニウムリチウムおよび固体アルミニウム廃棄物の取り扱いを含む環境保全上および安全上の欠点を有している。さらに、３のＮ−脱保護のために、高圧の水素を取り扱うのに適した装置が必須である。
【０００５】
したがって、Ｎ−Ｂｏｃ保護Ｒ−ビフェニルアラニノールの、安価で、安全性がより高く、かつ環境に一層優しい製造方法の開発が強く求められている。本発明がこの目的を達成し、したがって工業的に有利な方法を提供することが判明している。
【０００６】
［発明の説明］
本発明は、式（ＶＩ）で表されるＮ−Ｂｏｃ保護Ｒ−ビフェニルアラニノールの製造方法を提供する。本発明のプロセス全体をスキーム２に要約する。
【化２】
2016528271.tif 000003
【０００７】
式（ＩＩＩ）（Ｒ＝Ｍｅ、Ｐｈ）で表されるＮ−アシルアミノ酸誘導体に至る一連の反応は、国際公開第２０１３／０２６７７３Ａ１号パンフレットに開示されたものと同じ経路を辿っており、それは参照により本明細書に組み込まれる。ビフェニルホルムアルデヒドをＮ−ベンゾイルグリシンおよび無水物と反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る。次に、この化合物を開環させ、式（ＩＩ）（Ｒ＝Ｍｅ、Ｐｈ）で表される化合物へと変換する。その後、式（ＩＩ）で表される化合物の不斉水素化により、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。
【０００８】
さて、本発明は、式（Ｖａ）
【化３】
2016528271.tif 000004
で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
【化４】
2016528271.tif 000005
（式中、Ｒはメチル基またはフェニル基であり、Ｒ’はメチル基である）で表される化合物を水素化ホウ素金属塩により還元して、式（ＩＶ）
【化５】
2016528271.tif 000006
（式中、Ｒはメチル基またはフェニル基である）で表されるＮ−アシル保護Ｒ−ビフェニルアラニノール化合物を得る工程、および硫酸を用いてこの化合物（ＩＶ）を加水分解する工程を含む方法に関する。
【０００９】
驚いたことに、水素化ホウ素金属塩による化合物（ＩＩＩ）を還元し、次いでＮ−アシル保護基を脱保護する工程を含む本方法は、国際公開第２０１３／０２６７７３Ａ１号パンフレットに開示されている元の一連の反応、すなわち、エステル部分をＮ−ベンゾイル保護基とともに反応性の高い水素化アルミニウムリチウムによって還元し、その後、脱ベンジル化反応させる元の一連の反応より優れていることがわかった。水素化アルミニウムリチウムの代わりに、活性がより低い水素化ホウ素金属塩を用いる本発明の方法は、化合物（ＩＩＩ）のラセミ化傾向、ならびにＮ−脱保護工程で通常必要な厳しい反応条件および長い反応時間のために、実行可能でないとして最初は拒絶された。しかしながら、予想に反して、水素化ホウ素金属塩による還元が、化合物（ＩＩＩ）の立体情報を維持したまま起こった。水素化ホウ素金属塩の使用により、近傍の立体中心の立体情報が壊されずに、化合物（ＩＩＩ）のエステル部分が確実に還元される。これは、水素化ホウ素金属塩の基本特性から予想されるものではない。その後の、式（Ｖａ）の化合物をもたらす、硫酸水溶液の存在下における化合物（ＩＶ）のアミド開裂は、温和な条件下、短い反応時間で進行した。非常に類似したＮ−ベンゾイル保護出発物質について記載されている、Ｎ−ベンゾイル保護基の開裂に塩酸を用いる文献（例えば、Ｒｏｚｗａｄｏｗｓｋａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９８，９，１６１５−１６１８）の手順を実施した全ての試みは、我々の側では成功しなかった。結果は、より安全で環境により優しい、より容易な全体プロセスである。
【００１０】
本発明の方法はまた、化合物（ＩＩＩ）のＮ−脱保護工程に水素化装置はもはや必要がないから、装置に関してより高い柔軟性を提供する。フェニルアラニン誘導体から誘導されるアミノアルコールの合成のために、Ｎ−アセチルおよびＮ−ベンゾイル保護フェニルアラニンエステルを水素化ホウ素金属塩により還元し、次いで窒素部分の脱保護のために硫酸を触媒としてアミド開裂させる工程を含む一連の反応は、これまでに記載されていない。Ｎ−アシル保護に代わるＮ−Ｂｏｃ保護のアミノアルコールについては、国際公開第２００８／１３８５６１号パンフレットに類似のエステル還元が開示されている。しかしながら、一般に知られているように、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の開裂はＮ−アシル保護基の開裂より容易である。さらに、塩酸などの酸を用いる、フェニルアミノアルコールの加水分解は開示されている（例えば、Ｒｏｚｗａｄｏｗｓｋａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９８，９，１６１５−１６１８）が、本発明のＮ−アシル保護ビフェニルアラニノール系などのビフェニルアミノアルコールでは、塩酸による開裂は生じない。
【００１１】
驚いたことに、硫酸を用いると本発明のベンゾイルアミノアルコール系のアミド開裂が効率的に行われた。したがって、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）で表される化合物のエステル還元に、危険な水素化アルミニウムリチウムの使用から、危険性がより低くより安価な水素化ホウ素ナトリウム試薬に換えた手順を提供するものであり、それにより、その後の硫酸存在下でのアミド開裂が成功裏に行われ、温和な条件下、短い反応時間で進行した。さらに、この新規な方法は、固体廃棄物を取り扱わない反応混合物で実施することができる。
【００１２】
本発明の還元プロセスにおいて、水素化ホウ素金属塩は、水素化ホウ素のナトリウム塩、カルシウム塩またはリチウム塩とすることができる。好ましくは、水素化ホウ素金属塩は水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素金属塩は、任意選択により活性化させることができる。水素化ホウ素金属塩は、Ｃ１〜Ｃ４アルコールで活性化させることが好ましい。したがって、水素化ホウ素金属塩は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールで活性化させることができる。水素化ホウ素金属塩は、メタノールで活性化させることがより好ましい。水素化ホウ素ナトリウムの活性化は、メタノールで行うことが最も好ましい。メタノールで活性化させることにより、より高純度、すなわち、目的の化合物に対するより良好な化学選択性がもたらされる。さらに、本プロセスに必要なサイクル時間がより短縮される。したがって、本発明はまた、水素化ホウ素金属塩がＣ１〜Ｃ４アルコールで活性化される本発明の方法に関する。
【００１３】
水素化ホウ素金属塩による還元に適した温度は、１０℃〜６７℃の範囲である。温度は好ましくは１０℃超、より好ましくは２０℃超、より一層好ましくは２５℃超である。さらに、温度は好ましくは６７℃未満、より好ましくは４５℃未満、より一層好ましくは３５℃未満である。水素化ホウ素金属塩による還元温度は、２５℃〜３５℃の範囲であることが最も好ましい。
【００１４】
水素化ホウ素金属塩の量は、化合物（ＩＩＩ）の０．８〜３．０モル当量の範囲とすることができる。水素化ホウ素金属塩の量は、化合物（ＩＩＩ）の１．０〜２．０モル当量の範囲であることが好ましく、化合物（ＩＩＩ）の１．３〜１．５モル当量の範囲であることがより好ましい。
【００１５】
活性化のためのアルコールの量は、化合物（ＩＩＩ）の２．８〜５．６モル当量の間で変化させることができ、４．２〜５．２モル当量の範囲であることが好ましい。活性化は化合物（ＩＩＩ）の２．８〜５．６モル当量の量でメタノールにより行われることがより好ましく、化合物（ＩＩＩ）の４．２〜５．２モル当量の範囲で行われることが最も好ましい。
【００１６】
還元は、アルコール、好ましくはメタノールの添加後、少なくとも０．５時間で完了する。
【００１７】
エステルの還元に適した溶媒は、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、クロロメタンなどの塩素化溶媒、もしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、またはこれらの混合物である。テトラヒドロフランを使用することが好ましい。
【００１８】
本発明の方法における硫酸によるアミドの加水分解は、温和な温度条件下の水性系で、立体中心を完全に保持しながら進行することが判明した。これらの温和な温度条件とは、７０℃超、好ましくは８０℃超、より好ましくは９０℃超で、１１０℃未満、好ましくは１０５℃未満、より好ましくは９５℃未満の温度を意味する。本発明はまた、加水分解が７０℃〜１０５℃の温度で行われる、本発明の製造方法に関する。
【００１９】
アミド加水分解の酸濃度は、好ましくは３０ｗ／ｗ％超、より好ましくは３５ｗ／ｗ％超、最も好ましくは４０ｗ／ｗ％超である。さらに、酸濃度は、好ましくは６０ｗ／ｗ％未満、より好ましくは５５ｗ／ｗ％未満、最も好ましくは５０ｗ／ｗ％未満である。
【００２０】
硫酸の量は３．０〜８．０Ｌ／ｋｇ出発物質（ＩＶ）、好ましくは３．５〜６Ｌ／ｋｇ出発物質（ＩＶ）、より好ましくは４．０〜５．０Ｌ／ｋｇ出発物質（ＩＶ）の間を変化させることができる。
【００２１】
アミド開裂に適した溶媒は、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランなどのエーテルまたはこれらの混合物などの溶媒を含むことができる水性系である。テトラヒドロフランを含む水性系を使用することが好ましい。
【００２２】
式（Ｖ）で表される化合物は、硫酸塩、すなわち式（Ｖａ）で表される化合物として、直接使用することができ、あるいは水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基にした後、すなわち式（Ｖｂ）
【化６】
2016528271.tif 000007
で表される化合物として直接使用することができる。遊離塩基にするという用語は、イオン形態から遊離の塩基に転換することと理解される。
【００２３】
本発明の方法で得られる、式（Ｖａ）および／または（Ｖｂ）で表される化合物もまた、Ｎ−部分で保護することが可能である。したがって、本発明はまた、得られた、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）で表される化合物をＢｏｃで保護して、式（ＶＩ）
【化７】
2016528271.tif 000008
で表される化合物を得る本発明の方法に関する。
【００２４】
式（ＶＩ）で表される化合物は、ビアリール置換４−アミノ−酪酸およびその誘導体へと、さらに反応させることができ、これはさらに、国際公開第２００８／０３１５６７号パンフレットに開示されているような、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤などの有効な薬剤成分の製造に使用することができる。したがって、本発明はまた、式（ＶＩ）で表される化合物をさらに反応させて有効な薬剤を得る方法に関する。
【００２５】
新規性および進歩性を有する本発明の方法は、式（ＩＶ）で表される新規性および進歩性を有する中間体化合物を経由して進行する。したがって、本発明はまた、式（ＩＶ）
【化８】
2016528271.tif 000009
（式中、Ｒはメチル基またはフェニル基である）
で表される化合物に関する。
【００２６】
それで、本発明の方法で得られる製品は、新規性および進歩性を有する、式（Ｖａ）で表される化合物である。したがって、本発明はまた式（Ｖａ）
【化９】
2016528271.tif 000010
で表される化合物に関する。
【００２７】
本発明はさらに、本明細書に記載した本発明の方法および中間体の、種々の実施形態および／または好ましい特徴の全ての可能な組み合わせに関する。
【００２８】
以下の実施例を参照しながら本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されることはない。
【００２９】
［実施例］
［４−［１−ビフェニル−４−イル−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンの調製］
［従来技術による調製例Ａ１：］
［Ｒ＝Ｐｈの化合物（Ｉ）の調製］
ビフェニルカルボキシアルデヒドとＮ−ベンゾイルグリシン（馬尿酸）との縮合による４−［１−ビフェニル−４−イル−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オンＩ（Ｒ＝Ｐｈ）の合成
【化１０】
2016528271.tif 000011
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５００ｍｌの乾燥した反応容器に、１１３ｇの酢酸カリウム（１．１５ｍｏｌ）、酢酸エチル（１０５０ｍｌ）、４８６ｇの無水酢酸（４．７７ｍｏｌ）、１７７ｇの馬尿酸（０．９９ｍｏｌ）および１５０．０ｇのビフェニルホルムアルデヒド（０．８１ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で２時間撹拌後、１２０ｍｌの水を加え、撹拌を３０分間継続した後、懸濁液を室温にまで冷却し、濾過した。湿潤生成物を酢酸エチルで洗浄し、続いて最高５０℃で真空乾燥させ、９７％面積の化学純度で表題の化合物を得た（保持時間の一致：１１．２ｍｉｎ；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））。
【００３０】
［（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルおよび（Ｚ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルの調製］
［従来技術による調製例Ｂ１：］
［Ｒ＝Ｍｅの化合物（ＩＩ）の調製］
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルＩＩ（Ｒ＝Ｍｅ）の合成
【化１１】
2016528271.tif 000012
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５０ｍｌの乾燥した反応容器に、酢酸カリウム（ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１４０ｍｌ）、６５ｇの無水酢酸（６４０ｍｍｏｌ）、１５ｇのＮ−アセチルグリシン（１２８ｍｏｌ）および２０．０ｇのビフェニルホルムアルデヒド（１０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で２時間、撹拌を継続した。１６ｍｌの水を加え、さらに３０分間の撹拌を行った後、懸濁液を室温にまで冷却し、濾過した。湿潤生成物を酢酸エチルで洗浄し、続いて最高５０℃で真空乾燥させ、８５％面積の化学純度でアズラクトンＩ（Ｒ＝Ｍｅ）を得、続くメタノリシス工程でこれを直ちに使用した（保持時間：９．０ｍｉｎ；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））。
【００３１】
したがって、還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５０ｍｌの乾燥した反応容器に、１５ｇのアズラクトンＩ（６６．５ｍｍｏｌ）および８９ｍｌのメタノールを仕込んだ。ナトリウムメチラート（０．２モル当量）を添加した後、得られた懸濁液を３０℃に加温した。２時間の撹拌後、硫酸水素ナトリウム水溶液（６４ｍｌ）で反応混合物を処理した。得られた懸濁液を周囲温度にまで冷却し、濾過した。湿潤生成物を水で洗浄し、続いて最高５０℃で真空乾燥させ、表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９−７．７９（ｍ、６Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
【００３２】
［従来技術による調製例Ｂ２：］
［Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＩ）の調製］
（Ｚ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルＩＩ（Ｒ＝Ｐｈ）の合成
【化１２】
2016528271.tif 000013
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５００ｍｌの乾燥した反応容器に、１５０ｇのアズラクトンＩ（Ｒ＝Ｐｈ）（０．４６ｍｏｌ）および７６０ｍｌのメタノールを加えた。ナトリウムメチラート（０．１モル当量）を添加した後、得られた懸濁液を３０℃に加温した。２時間の撹拌後、酢酸（０．２モル当量）を加え、続いて水（４５０ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度にまで冷却し、濾過した。湿潤生成物を水で洗浄し、続いて最高５０℃で真空乾燥させ、９９．７％面積の化学純度で表題の化合物を得た（保持時間は７．４ｍｉｎに一致；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））。
【００３３】
［従来技術による調製例Ｃ１：］
［Ｒ＝Ｍｅの化合物（ＩＩＩ）の調製］
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルＩＩ（Ｒ＝Ｍｅ）の不斉水素化
【化１３】
2016528271.tif 000014
雰囲気を窒素またはアルゴンとすることにより実現できる不活性反応条件下、１３２ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中で、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．０９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル）ピペリジン（Ｓ−ＰｉＰｈｏｓ）（０．１９ｍｍｏｌ）から触媒懸濁液を調製した。この溶液に１０．０ｇのＮ−アセチルデヒドロアミノ酸メチルエステルＩＩ（３４ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得た混合物を、１６時間後に転換が完全に終わるまで（ＨＰＬＣベースで）水素化（１０ｂａｒのＨ２；２２〜２８℃）し、真空中でＴＨＦを除去して化合物ＩＩＩを得た（保持時間５．８ｍｉｎ；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。
【００３４】
［従来技術による調製例Ｃ２ａ：］
［Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＩＩ）およびＤＣＭ中触媒の調製］
（Ｚ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルからＩＩＩ（Ｒ＝Ｐｈ）への不斉水素化
【化１４】
2016528271.tif 000015
雰囲気を窒素またはアルゴンとすることにより実現できる不活性反応条件下、１．４ｍｌのＤＣＭ中で、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル）ピペリジン（Ｓ−ＰｉＰｈｏｓ）（９４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から触媒溶液を調製した。この溶液を、８０．０ｇのＮ−ベンゾイルデヒドロアミノ酸メチルエステルＩＩ（２２４ｍｍｏｌ）を２６５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加えた。このようにして得た混合物を、４時間後に転換が完全に終わるまで（ＨＰＬＣベースで）水素化（５ｂａｒのＨ２；２２〜２８℃）し、１００％面積の化学純度（保持時間は７．７ｍｉｎに一致；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））、および９９．５％ｅｅの光学純度（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、Ｄａｉｃｅｌ製、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、水＋０．１体積％ジエチルアミン、４０％アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン）で化合物ＩＩＩを得た。
【００３５】
［従来技術による調製例Ｃ２ｂ：］
［Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＩＩ）およびＴＨＦ中触媒の調製］
触媒ＴＨＦ懸濁液による（Ｚ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルＩＩ（Ｒ＝Ｐｈ）の不斉水素化
【化１５】
2016528271.tif 000016
【００３６】
雰囲気を窒素またはアルゴンとすることにより実現できる不活性反応条件下で、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル）ピペリジン（Ｓ−ＰｉＰｈｏｓ）（９４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および１．４ｍｌのＴＨＦから触媒懸濁液を調製した。この懸濁液を、８０．０ｇのＮ−ベンゾイルデヒドロアミノ酸メチルエステルＩＩ（Ｒ＝Ｐｈ）（２２４ｍｍｏｌ）を２６５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加えた。このようにして得た混合物を、４時間後に転換が完全に終わるまで（ＨＰＬＣベースで）水素化（５ｂａｒのＨ２；２２〜２８℃）し、１００％面積の化学純度（保持時間は７．７ｍｉｎに一致；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））、および９９．５％ｅｅの光学純度（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、Ｄａｉｃｅｌ製、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、水＋０．１体積％ジエチルアミン、４０％アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン）で化合物ＩＩＩを得た。
【００３７】
［従来技術による調製例Ｃ２ｃ：］
［Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＩＩ）および触媒に対する基質の比が異なるＤＣＭ中触媒の調製］
触媒ＤＣＭ溶液による（Ｚ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−アクリル酸メチルエステルＩＩ（Ｒ＝Ｐｈ）の不斉水素化
【化１６】
2016528271.tif 000017
【００３８】
雰囲気を窒素またはアルゴンとすることにより実現できる不活性反応条件下、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（３６ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル）ピペリジン（Ｓ−ＰｉＰｈｏｓ）（７５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＣＭから触媒溶液を調製した。この溶液を、２６５ｍｌのＴＨＦに８０．０ｇのＮ−ベンゾイルデヒドロアミノ酸メチルエステルＩＩ（２２４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加えた。このようにして得た混合物を、４時間後に転換が完全に終わるまで（ＨＰＬＣベースで）水素化（５．５ｂａｒのＨ２；２２〜２８℃）し、１００％面積の化学純度（保持時間の一致：７．７ｍｉｎ；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））、および９９．５％ｅｅの光学純度（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、Ｄａｉｃｅｌ製、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、水＋０．１体積％ジエチルアミン、４０％アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン）で化合物ＩＩＩを得た。
【００３９】
［メタノールの存在下、水素化ホウ素ナトリウムによる（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステルの還元（ＩＩＩ→ＩＶ）］
［実施例１：Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＶ）の調製］
［水素化ホウ素ナトリウムへのメタノールの添加による水素化ホウ素ナトリウムの活性化］
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５０ｍｌの乾燥した反応容器に、（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（４０．２、１１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を含む２１７ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液を加え、続いてメタノール（ＭｅＯＨ）＊（２０．１ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応を４０℃に加熱し、３時間撹拌した。得られたものをＴＨＦ（１３．５ｍｌ）および水（７０ｍｌ）で停止させた。層分離およびＴＨＦによる水相の抽出後、有機相を一緒にして濃縮塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水層を除去した後、真空中で有機層を濃縮し、９９．４％面積の化学純度（保持時間は６．０ｍｉｎに一致；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））、および９８％ｅｅの光学純度（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、Ｄａｉｃｅｌ製、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、水＋０．１体積％ジエチルアミン、４０％アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン）で、対応するＮ−ベンゾイル保護アミノアルコールを得た。
＊反応がエタノール、プロパノールおよびブタノールの存在下に行われた場合も、同一結果が得られるであろう。
【００４０】
［実施例２：Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＶ）の調製］
［水素化ホウ素ナトリウムへのメタノールの添加による水素化ホウ素ナトリウムの活性化―ＮａＢＨ４およびＭｅＯＨの量の削減］
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５０ｍｌの乾燥した反応容器に、（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（２０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）を含む１０９ｍｌのＴＨＦ溶液を加え、続いてＭｅＯＨ＊（９．３ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応を３０℃に加熱し、２時間撹拌した。得られたものをＴＨＦ（１３．５ｍｌ）および水（７０ｍｌ）で停止させた。層分離およびＴＨＦによる水相の抽出後、有機相を一緒にして濃縮塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を除去した後、真空中で有機層を濃縮し、９５％の収率、９９．３％面積の化学純度（保持時間は６．０ｍｉｎに一致；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））、および９８％ｅｅの光学純度（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、Ｄａｉｃｅｌ製、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、水＋０．１体積％ジエチルアミン、４０％アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン）で、対応するＮ−ベンゾイル保護アミノアルコールを得た。
＊反応がエタノール、プロパノールおよびブタノールの存在下に行われた場合も、同一結果が得られるであろう。
【００４１】
［実施例３：Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＶ）の調製］
［水素化ホウ素ナトリウムへのメタノールの添加による水素化ホウ素ナトリウムの活性化―ＮａＢＨ４およびＭｅＯＨの量のさらなる削減］
雰囲気を窒素またはアルゴンとすることにより実現できる不活性反応条件下、オーバーヘッド撹拌機、還流凝縮器および滴下漏斗を具備した４首丸底フラスコ内で、１００ｍｌのＴＨＦ中に１．０５ｇ（１．０当量）のＮａＢＨ４を懸濁させた。１０ｇの２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステルを固体状態で加えると、ほぼ透明な黄色がかった溶液が生成した。反応混合物を僅かに還流が起こる程度に加熱（９５℃）し、１５分間かけて３．５７ｇ（４当量）のメタノール＊を加えた。反応混合物を還流しながら、ＨＰＬＣが完全転化を示すまでエージングした（約２時間）。その後、反応混合物を室温にまで冷却し、６０ｍｌの水を加えた。３０分のエージング後、層を分離し、３０ｍｌのＴＨＦにより水層を抽出した。有機層を一緒にして６０ｍｌの半飽和炭酸水素ナトリウムおよび６０ｍｌの半飽和塩水で洗浄した。得られた有機溶液（約６０ｍｌ）を、少なくとも１時間かけてゆっくりと６０ｍｌの水に室温で滴下した。良好な、撹拌可能な懸濁液が生成する。約３０ｍｌのＴＨＦを、真空下、最高温度３０℃で蒸留除去した。濃厚であるが、なお撹拌可能な懸濁液が生成する。生成物をヌッチェ濾過器で分離し、４０ｍｌの水で少しずつ洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて７．７９ｇ（８４．５％）を得た。
＊反応がエタノール、プロパノールおよびブタノールの存在下に行われた場合も、同一結果が得られるであろう。
【００４２】
［実施例４：Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＶ）の調製］
［ＩＩＩのＴＨＦ溶液を含有するＭｅＯＨへの水素化ホウ素ナトリウムの添加による水素化ホウ素ナトリウムの活性化］
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５０ｍｌの乾燥した反応容器に、（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（２９．６ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を含む１２６ｍｌのＴＨＦ溶液を加え、その後、ＭｅＯＨ＊（７．５ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応を３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。得られたものをＴＨＦ（１７ｍｌ）および水（７８ｍｌ）で停止させた。層分離およびＴＨＦによる水相の抽出後、有機相を一緒にして濃縮塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を除去した後、真空中で有機相を濃縮し、９９％の収率、９８．７％面積の化学純度（保持時間は６．０ｍｉｎに一致；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））、および９７％ｅｅの光学純度（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、Ｄａｉｃｅｌ製、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、水＋０．１体積％ジエチルアミン、４０％アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン）で、対応するＮ−ベンゾイル保護アミノアルコールを得た。
＊反応がエタノール、プロパノールおよびブタノールの存在下に行われた場合も、同一結果が得られるであろう。
【００４３】
［メタノールの存在下、水素化ホウ素ナトリウムによるＮ−（（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アセトアミドの還元］
［実施例５：Ｒ＝Ｍｅの化合物（ＩＶ）の調製］
［ＮａＢＨ４へのメタノールの添加による水素化ホウ素ナトリウムの活性化］
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５０ｍｌの乾燥した反応容器に、Ｎ−（（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アセトアミド（３４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｍｏｌ）を含む１３２ｍｌのＴＨＦ溶液を加え、その後、ＭｅＯＨ＊（１４５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応を３０℃に加熱し、２時間撹拌した。プロセスのコントロールが不完全転化を示した場合には、反応時間を４時間追加した。得られたものを水（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（３５ｍｌ）で停止させた。層分離およびＴＨＦによる水相の抽出後、有機相を一緒にして濃縮塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を除去した後、真空中で有機相を濃縮し、対応するＮ−アセチル保護アミノアルコールを得た。
（保持時間４．２ｍｉｎ；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
＊反応がエタノール、プロパノールおよびブタノールの存在下に行われた場合も、同一結果が得られるであろう。
【００４４】
［水素化ホウ素リチウムによるＮ−（（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アセトアミドの還元］
［実施例６：Ｒ＝Ｐｈの化合物（ＩＶ）の調製］
［対応するリチウム塩として塩化リチウムを用いた水素化ホウ素ナトリウムの活性化］
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌機を具備した２５０ｍｌの乾燥した反応容器に、（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（１モル当量）および水素化ホウ素ナトリウム（１．５モル当量）を含むＴＨＦ溶液を加え、続いて、塩化リチウム（１．５モル当量のｇ）を添加した。その後、反応を６５℃に加熱し、２９時間撹拌した。得られたものをＴＨＦおよび水で停止させた。層分離およびＴＨＦによる水相の抽出後、有機相を一緒にして水で処理し、表題の化合物を結晶化させ、９５％面積の化学純度でそれを単離した。
【００４５】
［ビフェニルアラニノールＶへのＮ−ベンゾイル保護アミノアルコールＩＶの硫酸によるアミド開裂］
［実施例７：化合物（Ｖｂ）の調製］
［アミド開裂および遊離塩基としてのビフェニルアラニノールの単離］
【化１７】
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雰囲気を窒素またはアルゴンとすることにより実現できる不活性反応条件下、オーバーヘッド撹拌機、還流凝縮器および滴下漏斗を具備した５００ｍｌの４首丸底フラスコ内で、８０ｍｌの６Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）中に１０．０ｇのＩＶ（３０．８ｍｍｏｌ）を懸濁させた。反応混合物を僅かに還流が起こる程度に加熱（９５℃）した。反応混合物を９５℃で２０時間エージングした。反応混合物を室温にまで冷却し、２０％ＮａＯＨ（１６１ｍｌ；ｐＨ＝１１．１）によりｐＨを１０〜１１に調節した。反応混合物をｐＨ＝１１で２時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、全部で４０ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨで少しずつ、また全部で１２０ｍｌの水で少しずつ濾過ケークを洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、６．５６ｇ（９５．７％）のアミノアルコールを９８％面積の化学純度で得た。
【００４６】
［実施例８：化合物（Ｖａ）の調製］
［アミド開裂および硫酸塩としてのビフェニルアラニノールの単離、その後のＮ−Ｂｏｃ保護Ｒ−ビフェニルアラニノール合成への組み込み］
【化１８】
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オーバーヘッド撹拌機、還流凝縮器を具備した２５０ｍｌの４首Ｓｃｈｉｍｉｚｏ反応器フラスコ内で、雰囲気を窒素またはアルゴンとすることにより実現できる不活性反応条件下、１４６．５ｇの４９％Ｈ２ＳＯ４中に、２９．４ｇのＩＶ（８８．７ｍｍｏｌ）を懸濁させた。反応混合物を加熱し還流した（９５〜１０５℃）。反応混合物を９５〜１０５℃で１６時間エージングした。室温にまで冷却後、懸濁液を濾過し、水で洗浄して９５％面積の化学純度（保持時間は２．３ｍｉｎに一致；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ−１８、Ａｇｉｌｅｎｔ製、１００×３．０ｍｍ、０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、−５ｍｉｎ（７０：３０）、０ｍｉｎ（７０：３０）、１０ｍｉｎ（１０：９０）、１５ｍｉｎ（１０：９０））で表題の化合物を得た。光学純度は、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノアルコールに誘導体化した後の測定で、９９％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、Ｄａｉｃｅｌ製、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、水＋０．１体積％ジエチルアミン、４０％アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン）。
【国際調査報告】
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