(57)【要約】本開示は、ソバプレビルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（ＰＶＰ−ＶＡ）、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、または、これらの任意の組み合わせから選択される結晶成長抑制剤とを含む錠剤コアであって、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する比は、約４０：６０（ｗ／ｗ）〜約６０：４０（ｗ／ｗ）である錠剤コアを含む。本開示はさらに、フィルムコーティングされた錠剤を含む。本開示はまた、本明細書に記載の錠剤を用いてＨＣＶを治療する方法も含む。
2016512845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソバプレビル即時放出組成物であって、
前記組成物は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの量のソバプレビルを含み、
前記組成物は、
約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−７２、
約２０ｎｇ／ｎｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、および
約０．５〜約５．０ｈｒの平均Ｔｍａｘ
をもたらすことを特徴とするソバプレビル即時放出組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の２００ｍｇのソバプレビル組成物であって、
約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−７２、
約４０ｎｇ／ｍｌ〜約１７０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、および
約１．５〜約３．７ｈｒの平均Ｔｍａｘ
をもたらすことを特徴とするソバプレビル組成物。
【請求項３】
ソバプレビル錠剤コアであって、
ソバプレビルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびコポビドン（ＰＶＰ−ＶＡ）、または、これらの任意の組み合わせから選択される結晶成長抑制剤とを含み、
ソバプレビルの前記結晶成長抑制剤に対する比は、約４０：６０（ｗ／ｗ）〜約６０：４０（ｗ／ｗ）であることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項４】
請求項３に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記結晶成長抑制剤は、ＨＰＭＣであり、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する前記比は、約５０：５０（ｗ／ｗ）であることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項５】
請求項３に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記結晶成長抑制剤は、ＨＰＭＣと第２の結晶成長抑制剤との組み合わせであり、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する前記比は、約５０：５０（ｗ／ｗ）であることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記錠剤コアは、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤も含むことを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項７】
請求項６に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または、これらの組み合わせであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項８】
請求項６に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、鉱物油、タルク、または、これらの組み合わせであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項９】
請求項８に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記充填剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、エチルセルロース、ラクトース、または、これらの組み合わせであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項１０】
請求項６に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記充填剤は、微結晶セルロース、または、ケイ化微結晶セルロース、または、これらの組み合わせであり、前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項１１】
請求項１０に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
約２０％〜約３０％（重量％）のソバプレビル、約２０％〜約３０％のＨＰＭＣ、約４０％〜約６０％のケイ化微結晶セルロース、約１％〜約１０％のクロスカルメロースナトリウム、および、約０．１％〜約１％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項１２】
コーティングされたソバプレビル錠剤であって、
請求項１から１１のいずれか１項に記載のソバプレビル錠剤コア、および、即時放出コーティングを含むことを特徴とするソバプレビル錠剤。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか１項に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記錠剤を、ＵＳＰ  ３６＜７１１＞（パドル）に準拠し、７５ｒｐｍの速度で、３７℃の、９００ｍＬの０．５％のＳＬＳのＤＩ水溶液と合わせた後に、１０分後にソバプレビルの全量の少なくとも６０％が放出される溶出プロファイルを示すことを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項１４】
請求項１２に記載のコーティングされたソバプレビル錠剤であって、
前記錠剤コアは、前記錠剤を、ＵＳＰ  ３６＜７１１＞（パドル）に準拠し、７５ｒｐｍの速度で、３７℃の、９００ｍＬの０．５％のＳＬＳのＤＩ水溶液と合わせた後に、１０分後に前記ソバプレビルの少なくとも４０％が放出される溶出プロファイルを示すことを特徴とするコーティングされたソバプレビル錠剤。
【請求項１５】
請求項１３に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
３０分後に前記ソバプレビルの全量の９０％が放出されることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項１６】
請求項１２に記載のコーティングされたソバプレビル錠剤であって、
前記錠剤を、７５ｒｐｍに設定したＵＳＰ  ３６＜７１１＞（パドル）に準拠し、３７℃の、９００ｍＬの０．５％のＳＬＳのＤＩ水溶液と合わせた後に、３０分後にソバプレビルの全量の少なくとも７０％が放出される溶出プロファイルを示すことを特徴とするコーティングされたソバプレビル錠剤。
【請求項１７】
請求項１５に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
６０分後に前記ソバプレビルの全量の少なくとも９５％が放出されることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項１８】
請求項１６に記載のソバプレビル錠剤であって、
６０分後に前記ソバプレビルの少なくとも９０％が放出されることを特徴とするソバプレビル錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ソバプレビル（ＡＣＨ−０１４１６２５）錠剤および錠剤コアを提供する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９０，６４５号からの優先権を請求している。
【０００３】
ソバプレビルは、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であって、ヒトのＨＣＶ感染症の治療に有効である。
【化１】
2016512845.tif 000003
【０００４】
ソバプレビルは、取り組みがいのある、固体剤形の調製に関連する物理的および化学的特性を有する。ソバプレビルは、非晶質形の場合は十分に可溶であるが、非晶質形と比較して薬物動態が異なり、溶解度が低減した、少なくとも６種の結晶多形を有する。ソバプレビルは、種々の条件下における保存時に、結晶形を形成する傾向を有する。ソバプレビルの各結晶形は、非晶質形とは異なる物理的および化学的特性を示し、ソバプレビル剤形中における結晶形の存在は、望ましくない。
【０００５】
薬物の医薬剤形の物理的および化学的特性は、薬物の活性、製造、有用性（ｕｔｉｌｉｔｙ）、および有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）に寄与する。これらの特性は、容積と質量の均一性、溶解度、生物学的利用能、粒子径および形状、化学的および物理学的安定性、溶出率、および生物学的利用能を含んでいる。さらに、結晶多形の混合物は、密度および流れ特性のような加工条件に可変性をもたらす。
【０００６】
ＡＰＩの物理的特性および薬物動態特性は、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、および結晶化抑制剤（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）のような添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の賢明な選択によって改良できることが多い。これらの成分を組み合わせ、加工して、錠剤、カプセル、トローチ剤等の最終的固体剤形にする方法によっても、投与された薬物に対する応答を改良することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一貫した望ましい物理的および化学的特性を有する、安定なソバプレビル剤形が必要とされている。本開示は、この必要性を満たし、本開示で述べられているその他の利点を有する剤形を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、ソバプレビルの量として、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのソバプレビルを含有する、ソバプレビル即時放出組成物を提供する。この組成物は、約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ０−７２、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、および、約０．５〜約５．０ｈｒの平均Ｔｍａｘをもたらす。
【０００９】
本開示は、また、ソバプレビルおよび結晶成長抑制剤を含むソバプレビル錠剤を提供する。結晶成長抑制剤は、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）としても知られているヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（ＰＶＰ−ＶＡ）、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、または、これらの任意の組み合わせから選ばれ、結晶成長抑制剤に対するソバプレビルの比は、約４０：６０（ｗ／ｗ）〜約６０：４０（ｗ／ｗ）である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ソバプレビル錠剤の製造のプロセスフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
＜錠剤組成物＞
新規のソバプレビル錠剤剤形を開発した。ソバプレビル錠剤はある範囲の活性剤、すなわち、ソバプレビルを含有することができ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのソバプレビルを含有する錠剤を例示する。
【００１２】
本開示は、錠剤コアの約１５重量％〜約４０重量％のソバプレビルを含み、錠剤コアの約１５重量％〜約５０重量％の結晶成長抑制剤を含む、ソバプレビル製剤を含む。ある実施形態では、錠剤コアの約２０重量％〜約３０重量％のソバプレビルを含み、錠剤コアの約２０重量％〜約３５重量％の結晶成長抑制剤を含む。
【００１３】
錠剤コア用の適した添加剤は、例えばメトセルＥＳのようなヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、結晶成長抑制剤として、ケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ９０）を充填剤／賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）として、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を崩壊剤として、そしてステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として含む。比ソバプレビル：ＨＰＭＣは、約１０：９０（ｗ／ｗ）〜９０：１０（ｗ／ｗ）、または約３０：７０（ｗ／ｗ）〜約（７０：３０）、または約４０：６０（ｗ／ｗ）〜約６０：４０（ｗ／ｗ）、または、特に約５０：５０（ｗ／ｗ）であることができる。多数の他の化合物が、有効なソバプレビル結晶成長抑制剤としての機能を果たすことができ、次のような化合物、セルロース高分子ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒプロメロース（例えば、ヒプロメロース ２９１０ ＵＳＰ）としても知られているヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＡＳ（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、合成高分子、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ＰＶＰ−ＶＡ（コポビドン）およびポリメタクリレート系高分子等が挙げられる。比は、重量百分率で与えられている。結晶成長抑制剤に対するソバプレビルの比３０：７０ｗ／ｗは、ソバプレビルの重量が、ソバプレビルと結晶成長抑制剤の合計重量の３０％であることを意味する。
【００１４】
結晶成長抑制剤は、医薬品の結晶成長を防ぐことによって、医薬製剤の安定性を改良するために用いる作用剤である。結晶成長抑制剤は、上記組成物中に、結晶成長抑制剤を含有しないソバプレビル組成物に比べて経時的に、ソバプレビル組成物中における結晶の形成を著しく低減するのに十分な濃度で存在する。
【００１５】
本開示は、滑沢剤を含有する、錠剤コアおよび錠剤を含む。例えば、滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、または、安息香酸ナトリウムであることができる。滑沢剤は、錠剤コアまたはコーティング錠中に、約０．１％〜約２％、または、約０．１％〜約１．０％、または、約０．２５％〜約０．５％、または、約０．３７５％の量（％ｗ／ｗ）で存在することができる。ステアリン酸マグネシウムは、典型的な滑沢剤である。
【００１６】
本開示は、充填剤を含有する、錠剤コアおよびコーティング錠を含む。例えば、充填剤は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、マンニトール、デキストロース、グルコース、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、または、炭酸マグネシウムであることができる。充填剤は、錠剤コア、または、コーティング錠中に、約２０％〜約７０％、または約４０％〜約５０％、または約４４．７５％の量（％ｗ／ｗ）で存在することができる。ケイ化微結晶セルロースの１種である、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ９０は、典型的な充填剤である。
【００１７】
本開示は、崩壊剤を含有する、錠剤コアおよび錠剤を含む。例えば、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、または、デンプングリコール酸ナトリウムであることができる。崩壊剤は、錠剤コア、または、コーティング錠中に、約１％〜約２０％、または約５％の量（％ｗ／ｗ）で存在することができる。約５％のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌは、典型的な崩壊剤である。
【００１８】
本開示は、非機能性フィルムコーティングを有する錠剤を含む。
【００１９】
本開示は、下記のような特定の実施形態を含む。
【００２０】
ソバプレビルの量として約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのソバプレビルを含むソバプレビル即時放出組成物であって、組成物は約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約２５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−７２、約２０ｎｇ／ｎｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約０．５〜約５．０ｈｒの平均Ｔｍａｘをもたらす、ソバプレビル即時放出組成物である。
【００２１】
約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ０−７２、約４０ｎｇ／ｍｌ〜約１７０ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約１．５〜約３．７ｈｒの平均Ｔｍａｘをもたらす、２００ｍｇのソバプレビル組成物である。
【００２２】
ソバプレビルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびコポビドン（ＰＶＰ−ＶＡ）、または、これらの任意の組み合わせから選択される結晶成長抑制剤とを含むソバプレビル錠剤コアであって、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する比は、約４０：６０（ｗ／ｗ）〜約６０：４０（ｗ／ｗ）である、ソバプレビル錠剤コアである。
【００２３】
上記の実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コアであって、結晶成長抑制剤はＨＰＭＣであって、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する比は、約５０：５０（ｗ／ｗ）である、ソバプレビル錠剤コアである。
【００２４】
上記の実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コアであって、結晶成長抑制剤は、ＨＰＭＣと第２の結晶成長抑制剤の組み合わせであり、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する比は、約５０：５０（ｗ／ｗ）である、ソバプレビル錠剤コアである。
【００２５】
上記の実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コアであって、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤も含む、ソバプレビル錠剤コアである。
【００２６】
一部の実施形態においては、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または、これらの組み合わせである。
【００２７】
一部の実施形態においては、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、鉱物油、タルク、または、これらの組み合わせである。
【００２８】
一部の実施形態においては、充填剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、エチルセルロース、ラクトース、または、これらの組み合わせである。
【００２９】
一部の実施形態においては、充填剤は、微結晶セルロース、または、ケイ化微結晶セルロース、または、これらの組み合わせであり、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、そして滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００３０】
ソバプレビル錠剤コアであって、約２０％〜約３０％（重量％）のソバプレビル、約２０％〜約３０％のＨＰＭＣ、約４０％〜約６０％のケイ化微結晶セルロース、約１％〜約１０％のクロスカルメロースナトリウム、および、約０．１％〜約１％のステアリン酸マグネシウムを含む、ソバプレビル錠剤コアである。
【００３１】
コーティングされたソバプレビル錠剤であって、上記実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コア、および、即時放出コーティングを含む、コーティングされたソバプレビル錠剤である。
【００３２】
上記実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コアであって、錠剤コアは、錠剤を、ＵＳＰ  ３６＜７１１＞（パドル）に準拠し、７５ｒｐｍの速度で、３７℃の、９００ｍＬの０．５％のＳＬＳのＤＩ水溶液と合わせた後に、１０分後にソバプレビルの全量の少なくとも６０％が放出される溶出プロファイルを示す、ソバプレビル錠剤コアである。
【００３３】
上記実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コア、および、即時放出コーティングを含むコーティングされたソバプレビル錠剤であって、錠剤コアは、錠剤を、ＵＳＰ  ３６＜７１１＞（パドル）に準拠し、７５ｒｐｍの速度で、３７℃の、９００ｍＬの０．５％のＳＬＳのＤＩ水溶液と合わせた後に、１０分後にソバプレビルの少なくとも４０％が放出される溶出プロファイルを示す、ソバプレビル錠剤コアである。
【００３４】
上記実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コアであって、３０分後にソバプレビルの全量の９０％が放出される、ソバプレビル錠剤コアである。
【００３５】
上記実施形態のいずれかに記載のコーティングされたソバプレビル錠剤であって、錠剤を、７５ｒｐｍに設定したＵＳＰ  ３６＜７１１＞（パドル）に準拠し、３７℃の、９００ｍＬの０．５％のＳＬＳのＤＩ水溶液と合わせた後に、３０分後にソバプレビルの全量の少なくとも７０％が放出される溶出プロファイルを示す、コーティングされたソバプレビル錠剤である。
【００３６】
上記実施形態のいずれかに記載のソバプレビル錠剤コアであって、６０分後にソバプレビルの全量の少なくとも９５％が放出される、ソバプレビル錠剤コアである。
【００３７】
上記実施形態のいずれかに記載のコーティングされたソバプレビル錠剤であって、６０分後にソバプレビルの少なくとも９０％が放出される、コーティングされたソバプレビル錠剤である。
【００３８】
安定な錠剤または安定な錠剤コアが、結果として得られさえすれば、その場合に限って、各実施形態は組み合わせることができる。「前記のいずれかを組み合わせること」とは、安定な錠剤または安定な錠剤コアが、結果として得られる組み合わせだけを含む。
【００３９】
＜錠剤の製造＞
ソバプレビル用の錠剤剤形は、通常の錠剤成形添加剤、加工パラメータ、および、従来の装置を用いる。ソバプレビル錠剤は、ローラ圧縮の次に製粉を行うような、乾式造粒法で製造された通常のブレンドを用いる。混合／製粉および錠剤成形設備と方法が用いられる。通常のフィルムコーティング装置と方法を用いて、錠剤コアのコーティングを行う。
【００４０】
ソバプレビルのブレンドは、種々の造粒法によって調製することができ、種々の造粒法としては、噴霧乾燥、溶剤湿式造粒（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、水性湿式造粒（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、およびローラ圧縮を用いる乾式造粒法が挙げられるが、ローラ圧縮を用いる乾式造粒法によって、望ましいかさ密度と流れ特性を有するソバプレビル錠剤ブレンドが、効率よく製造される。
【００４１】
ソバプレビル錠剤の製造方法は、かさ密度およびタップ密度の測定、流れ解析、ふるい分析、ならびにブレンドの均一性を含む、ブレンドおよび錠剤の物理的特性の評価：例えば錠剤コアおよび錠剤の、重量、厚さ、硬度、摩損度、力価、崩壊、溶出および含量の均一性試験によって、最適化される。
【００４２】
本開示は、ソバプレビル錠剤の製造方法を提供する。１つの実施形態においては、この方法は、下記の各工程を含む。
【００４３】
先ず初めに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの全量の半分を、Ｖブレンダまたはビンブレンダのようなブレンダに入れ、続いてソバプレビルを加え、その後、残り半分の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを入れ、材料を混合する。
【００４４】
ステアリン酸マグネシウムは、ふるいにかけて、例えば２０メッシュのふるいを通して塊を砕くことができる。ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを、ソバプレビル／結晶成長抑制剤のブレンドが入っているブレンダに加え、数分間混合する。ソバプレビル／結晶成長抑制剤／ステアリン酸マグネシウムのブレンドをブレンダから取り出す。
【００４５】
ブレンダから取り出された材料をローラで圧縮し、ローラ圧縮リボンまたはローラ圧縮体を形成する。ローラ圧縮材料は、次に、振動ミル、衝撃ミル、または、ふるいミル（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｍｉｌｌ）のようなミルを通過させる。例えば、２０メッシュのふるいを備えた、ＱＵＡＤＲＯ  ＣＯＭＩＬ  （Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）を用いることができる。粉砕された材料を集めてブレンダに入れる。ケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ９０）およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を加えて、材料と混合する。
【００４６】
追加のステアリン酸マグネシウムを、例えば２０メッシュのふるいにかけ、塊を砕き、ブレンダに入れ、数分間混合することができる。
【００４７】
次いで、ブレンダの内容物は、取り出して、ポリエチレンの袋で二重に裏打ちし、袋の２層の間に乾燥剤を入れた、適切に標識を付けた容器に入れる。
【００４８】
それから、錠剤コアを回転式錠剤プレス機で形成する。錠剤コアは、フィルムコータにおいて、コーティングされることができる。
【００４９】
＜薬物動態特性＞
１回分の２００ｍｇのソバプレビルを、各ヒト被験者に投与した。この投与によってもたらされた値は次の通りである。平均ＡＵＣ０−７２は、 約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ、あるいは、より好ましくは、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約６００ ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ、あるいは約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであり、平均ＡＵＣ０−∞は、約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ、あるいは、より好ましくは、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ〜約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ、あるいは約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであり、平均Ｃｍａｘは、約４０ｎｇ／ｍｌ〜約１７０ｎｇ／ｍｌ、あるいは、より好ましくは、約８０ｎｇ／ｍｌ〜約１４０ｎｇ／ｍｌ、あるいは約１１０ｎｇ／ｍｌであり、そして、平均Ｔｍａｘは、約１．５〜約３．７ｈｒ、あるいは、より好ましくは、約２．１〜約３．１ｈｒ、あるいは約２．６ｈｒである。
【実施例】
【００５０】
［一般的な分析手順］
（投薬単位の分析と均一性（ＨＰＬＣ））
ソバプレビル錠剤の含量均一性は、２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度検出による、逆相クロマトグラフィによって測定される。移動相は、０．０１Ｍのリン酸緩衝液であって、ｐＨ３．０であり、アセトニトリルを用いて勾配溶離を行う。ＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍであるか、あるいは、その同等品である。カラム温度は、３０℃であり、試料温度は、環境温度（２５℃）である。流量は、０．７５〜１．０ｍＬ／ｍｉｎであり、注入量は、１０μＬである。ソバプレビル含有量は、外部標準を用いて求める。
【００５１】
（溶出（ＵＳＰ  ＜７１１＞））
ＵＳＰ  ３４  ＜７１１＞、または、ＵＳＰ  ３６＜７１１＞の方法を用いて、ソバプレビル錠剤の溶出特性を求める。溶出試験は、３７℃の、９００ｍＬの０．５％のＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）のＤＩ水溶液において、７５ｒｐｍに設定されたＵＳＰ装置２（パドル）を用いて行う。各試料は、ＨＰＬＣによって定量し、ＨＰＬＣでは、カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ、４．６×１５０ｍｍを用い、リン酸緩衝液：メタノールが２５：７５の移動相を用い、流量を１．２ｍＬ／ｍｉｎとする。ＵＶ検出は、波長２２５ｎｍで行う。
【００５２】
＜実施例１＞
［ソバプレビル錠剤組成物］
ソバプレビル錠剤コアの３種の有効性成分含量、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および、２５０ｍｇを例示する。１００ｍｇの錠剤コアの大きさは、７／１６インチの標準円形凹面であり、理論重量は４００ｍｇである。２００ｍｇの錠剤コアの大きさは、９／１６インチの標準円形凹面であり、理論重量は８００ｍｇである。０．３４インチ×０．７０インチの２００ｍｇの修正卵形錠剤コアも含まれる。２５０ｍｇの錠剤コアは、０．３６５２インチ×０．７４８０インチの修正卵形錠剤コアであって、理論重量は１０００ｍｇである。３００ｍｇの錠剤コアは、修正卵形錠剤コアであって、その寸法は、０．３９９０インチ×０．７５５０インチである。すべての寸法は、金型の寸法に関連しており、出来上がった錠剤コアの実際の寸法は、若干異なる場合がある。すべての錠剤コアは、外観上は、まだら状のオフホワイトから黄色である。１００ｍｇ、２００ｍｇおよび２５０ｍｇの錠剤の処方は同じである。通常のブレンドを用い、適合した充填重量を用いて、１００、２００、および２５０ｍｇの有効性成分含量の錠剤を製造する。
【００５３】
表１に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および２５０ｍｇの錠剤コアの組成を示す。
【００５４】
【表１】
2016512845.tif 000004
【００５５】
＜実施例２＞
［代わりの錠剤処方］
表２に、錠剤処方のもう１つの例を提供する。この処方を、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および、２５０ｍｇ錠剤について示す。
【００５６】
【表２】
2016512845.tif 000005
【００５７】
＜実施例３＞
［フィルムコーティングされた錠剤］
表１および２の錠剤コアは、フィルムでコーティングすることができる。表３に、これらのコーティング錠の例を示す。本実施例では、コーティング剤としてオパドライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ）８５Ｆ１８４２２を用いるが、他のコーティング剤に代えてもよい。
【００５８】
【表３】
2016512845.tif 000006
【００５９】
＜実施例４＞
［ヒトのソバプレビル薬物動態パラメータ］
表４に示した薬物動態パラメータは、１回分のソバプレビル錠剤をヒトに投与して測定した。
【００６０】
【表４】
2016512845.tif 000007
【００６１】
＜実施例５＞
［コーティングされた２５０ｍｇ錠剤］
精製水ＵＳＰ／ＥＰ（６６０ｇ）を秤量し、ステンレス鋼製の容器に入れ、適切な速度でかき混ぜて、渦を作った。オパドライホワイト８５Ｆ１８４２２（９０．０ｇ）をかき混ぜた水に加え、得られた懸濁液を１時間かき混ぜた。Ｃｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータに、懸濁液を入れ、スプレを調節した。次いで、１５インチの皿付のＣｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータに、２５０ｍｇソバプレビル錠剤（１５００ｇ）を入れ、皿の回転速度を２１ｒｐｍに設定した。空気流と熱を用いて、排気温度５０℃を達成し、錠剤のコーティングをＣｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータを用いて行った。この処理中に、錠剤を取り出して、外観と重量の増加を調べた。コーティングの完了時に、加熱を止め、少なくとも５分間、錠剤を乾燥させた。コーティングされていない錠剤の平均重量は１．０６７４ｇであり、コーティングされた錠剤の平均重量は１．０９５６ｇであったので、平均重量増は２．６４％であった。
【００６２】
＜実施例６＞
［コーティングされた３００ｍｇ錠剤］
精製水ＵＳＰ／ＥＰ（１１００ｇ）を秤量し、ステンレス鋼製の容器に入れ、適切な速度でかき混ぜて、渦を作った。オパドライホワイト０３Ｋ１８４１６（１５０．０ｇ）をかき混ぜた水に加え、得られた懸濁液を１時間かき混ぜた。Ｃｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータに、懸濁液を入れ、スプレを調節した。次いで、１５インチの皿付のＣｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータに、３００ｍｇソバプレビル錠剤（１５００ｇ）を入れ、皿の回転速度を１５ｒｐｍに設定した。空気流と熱を用いて、排気温度４８℃を達成し、錠剤のコーティングをＣｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータを用いて行った。この処理中に、錠剤を取り出して、外観と重量を調べた。コーティングの完了時に、加熱を止め、少なくとも５分間、錠剤を乾燥させた。コーティングされていない錠剤の平均重量は１．１９６ｇであり、コーティングされた錠剤の平均重量は１．２３０ｇであったので、平均重量増は２．８４％であった。
【００６３】
＜実施例７＞
［コーティングされた２００ｍｇ錠剤］
精製水ＵＳＰ／ＥＰ（１１００ｇ）を秤量し、ステンレス鋼製の容器に入れ、適切な速度でかき混ぜて、渦を作った。オパドライホワイト０３Ｋ１８４１６（１５０．０ｇ）をかき混ぜた水に加え、得られた懸濁液を１時間かき混ぜた。Ｃｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータに、懸濁液を入れ、スプレを調節した。次いで、１５インチの皿付のＣｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータに、２００ｍｇソバプレビル錠剤（１５００ｇ）を入れ、皿の回転速度を１２ｒｐｍに設定した。空気流と熱を用いて、排気温度４８℃を達成し、錠剤のコーティングをＣｏｍｐｕｌａｂ  ２４コータを用いて行った。この処理中に、錠剤を取り出して、外観と重量の増加を調べた。コーティングの完了時に、加熱を止め、少なくとも５分間、錠剤を乾燥させた。コーティングされていない錠剤の平均重量は０．８２１ｇであり、コーティングされた錠剤の平均重量は０．８３７ｇであったので、平均重量増は１．９５％であった。
【００６４】
＜実施例８＞
［非晶質ソバプレビルの安定性］
表５に、ソバプレビルに添加剤を付加し、指定された時間、指定された条件下で保存した場合の非晶質形のソバプレビルの安定性を示す。初期ＡＰＩの分析から、ＡＰＩは、本来非晶質であることが示された。ソバプレビルにＣｒｅｍｏｐｈｏｒあるいはＬｕｔｒｏｌ  １２７を付加し、２週間保存したところ、結晶性物質が出現した。不純物レベルも、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを用いた場合には２週間後に、Ｌｕｔｒｏｌ  １２７を用いた場合には４週間後に、上がった。さらに保存を続けても、結晶性物質は存続した。
【００６５】
【表５】
2016512845.tif 000008
【００６６】
＜実施例９＞
［ソバプレビル錠剤の溶出］
表６に、種々のソバプレビル剤形に対する溶出プロファイルを提供する。ソバプレビルの溶出は、重量％で表した溶出率として示した。ＵＳＰ法３６＜７１１＞を用い、ソバプレビル錠剤の溶出プロファイルを、３７℃の０．５％ＳＬＳ中で、求めた。ただし、コーティングされていない錠剤の場合は、ＵＳＰ法３４＜７１１＞を用いて試験した。
【００６７】
【表６】
2016512845.tif 000009
【００６８】
＜実施例１０＞
［コーティングされていない１００ｍｇのソバプレビル錠剤の安定性の結果］
表７の安定性のデータは、温度２５℃、相対湿度６０％で保存されたソバプレビル錠剤に対するものである。
【００６９】
【表７】
2016512845.tif 000010
【００７０】
＜実施例１１＞
［コーティングされていない２００ｍｇのソバプレビル錠剤の安定性の結果］
表８の安定性のデータは、温度２５℃、相対湿度６０％で保存されたソバプレビル錠剤に対するものである。
【００７１】
【表８】
2016512845.tif 000011
【００７２】
＜実施例１２＞
［オパドライホワイトでコーティングされた２００ｍｇのソバプレビル錠剤の安定性の結果］
表９の安定性のデータは、温度２５℃、相対湿度６０％で保存されたソバプレビル錠剤に対するものである。
【００７３】
【表９】
2016512845.tif 000012
【００７４】
＜実施例１３＞
［オパドライホワイトでコーティングされた３００ｍｇのソバプレビル錠剤の安定性の結果］
表１０の安定性のデータは、温度２５℃、相対湿度６０％で保存されたソバプレビル錠剤に対するものである。
【００７５】
【表１０】
2016512845.tif 000013
【００７６】
＜実施例１４＞
［オパドライホワイトでコーティングされた２００ｍｇのソバプレビル錠剤の安定性の結果］
表１１の安定性のデータは、温度２５℃、相対湿度６０％で保存されたソバプレビル錠剤に対するものである。
【００７７】
【表１１】
2016512845.tif 000014
【００７８】
＜実施例１５＞
［オパドライホワイトでコーティングされた３００ｍｇのソバプレビル錠剤の安定性の結果］
表１２の安定性のデータは、温度２５℃、相対湿度６０％で保存されたソバプレビル錠剤に対するものである。
【００７９】
【表１２】
2016512845.tif 000015
【図１】
2016512845.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月17日(2015.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソバプレビル錠剤コアであって、
ソバプレビルと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびコポビドン（ＰＶＰ−ＶＡ）、または、これらの任意の組合せから選択される結晶成長抑制剤とを含み、
ソバプレビルの前記結晶成長抑制剤に対する比は、４０：６０（ｗ／ｗ）〜６０：４０（ｗ／ｗ）であることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項２】
請求項１に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記結晶成長抑制剤は、ＨＰＭＣであり、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する前記比は、５０：５０（ｗ／ｗ）であることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項３】
請求項１に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記結晶成長抑制剤は、ＨＰＭＣと第２の結晶成長抑制剤との組合せであり、ソバプレビルの結晶成長抑制剤に対する前記比は、５０：５０（ｗ／ｗ）であることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記錠剤コアは、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤も含むことを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項５】
請求項４に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または、これらの組合せであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項６】
請求項４に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、鉱物油、タルク、または、これらの組合せであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項７】
請求項６に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記充填剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、エチルセルロース、ラクトース、または、これらの組合せであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項８】
請求項４に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
前記充填剤は、微結晶セルロース、または、ケイ化微結晶セルロース、または、これらの組合せであり、前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項９】
請求項８に記載のソバプレビル錠剤コアであって、
２０％〜３０％（重量％）のソバプレビル、２０％〜３０％のＨＰＭＣ、４０％〜６０％のケイ化微結晶セルロース、１％〜１０％のクロスカルメロースナトリウム、および、０．１％〜１％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とするソバプレビル錠剤コア。
【請求項１０】
コーティングされたソバプレビル錠剤であって、
請求項１から９のいずれか１項に記載のソバプレビル錠剤コア、および、即時放出コーティングを含むことを特徴とするソバプレビル錠剤。
【国際調査報告】
2016512845.tif 000017
2016512845.tif 000018