(57)【要約】本発明は、活性成分とする広金銭草総フラボノイド、および薬学的に許容される薬用補助材料を含み、臨床用投薬に適する薬物製剤を呈する形態に製造可能である薬物組成物及び製造方法並びに用途を提供した。本発明に係る組成物は、湿熱解消、利尿排石（湿熱蘊結）という治療効果を持っている臨床治療用薬物を製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
広金銭草総フラボノイドを活性成分として含み、
前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草エタノール抽出物の形態で提供されることを特徴とする薬物組成物。
【請求項２】
前記薬物組成物は、薬学的に許容される薬用補助材料をさらに含む請求項１に記載の薬物組成物。
【請求項３】
前記薬物組成物の総重量に基づいて前記広金銭草総フラボノイドの含有量は２．５〜９５重量％である請求項１又は２に記載の薬物組成物。
【請求項４】
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得たステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去したステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得たステップとによって得られたものであり、
必要に応じて、前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍で５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して得られたものである請求項１から３のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項５】
前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍で５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して得られたものである請求項４に記載の薬物組成物。
【請求項６】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、
前記ろ液を、毎時１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得たステップと、
前記溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液に濃縮し、そして前記濃縮液を乾燥させ、粉砕して前記広金銭草エタノール抽出物を得た請求項１から３のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項７】
前記広金銭草エタノール抽出物の粒度を５０〜１００メッシュにさせたステップとによって製造された請求項６に記載の薬物組成物。
【請求項８】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、
前記ろ液を、毎時間３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得たステップと、
前記溶離液を相対密度１．２２の濃縮液に濃縮し、そして濃縮液を７５℃で減圧乾燥させて粉砕し、前記広金銭草エタノール抽出物を得た請求項１から３のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項９】
前記広金銭草エタノール抽出物の粒度を５０〜１００メッシュにさせたステップとによって製造された請求項８に記載の薬物組成物。
【請求項１０】
前記薬物組成物は、錠剤、カプセル発泡剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、沖服剤、丸剤又は粉剤の形で提供される請求項１から９のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項１１】
前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、分散錠、徐放錠、放出制御錠又は発泡錠である請求項１０に記載の薬物組成物。
【請求項１２】
前記薬物許容される薬用補助材料は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン糊、ヒプロメロース、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、クエン酸、コハク酸、デキストラン、ガラクトース、ショ糖、ブドウ糖、変性デンプン、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、Ｄ−マンニトール、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アミドヤシ油ポリエチレングリコールエーテル、グリセリンポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル３０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカ、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる少なくともの１つである請求項２から１１のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項１３】
広金銭草総フラボノイドを活性成分として含む広金銭草エタノール抽出物を提供することを特徴とする薬物組成物を製造するための方法。
【請求項１４】
薬学的に許容される薬用補助材料を添加したステップをさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物組成物の総重量に基づいて前記広金銭草総フラボノイドの含有量は２．５〜９５重量％である請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流して広金銭草抽出液を得たステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去したステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得たステップとによって得られたものであり、
前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍にて５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間にて１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して得られたものである請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記広金銭草抽出液は、前記広金銭草薬材に対し、薬材重量の８〜１４倍で５０％〜９５％のエタノールを用いて加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して得られたものである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃で加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、
前記ろ液を、毎時１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得たステップと、
前記溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液に濃縮し、そして前記濃縮液を乾燥させ、粉砕して前記広金銭草エタノール抽出物を得、必要に応じて、前記広金銭草エタノール抽出物の粒度を５０〜１００メッシュにしたステップとによって製造されたものであり、
必要に応じて、前記広金銭草エタノール抽出物は、
広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、
前記ろ液を、毎時間３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得たステップと、
前記溶離液を相対密度１．２２の濃縮液に濃縮し、そして濃縮液を７５℃で減圧乾燥させて粉砕し、前記広金銭草エタノール抽出物を得た請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記広金銭草エタノール抽出物の粒度を５０〜１００メッシュにしたステップにより製造されたものである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃で加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃で加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合したステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、
前記ろ液を、毎時間３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得たステップと、
前記溶離液を相対密度１．２２の濃縮液に濃縮し、そして濃縮液を７５℃で減圧乾燥させて粉砕し、前記広金銭草エタノール抽出物を得、必要に応じて、前記広金銭草エタノール抽出物の粒度を５０〜１００メッシュにしたステップにより製造されたものである請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記広金銭草エタノール抽出物の粒度を５０〜１００メッシュにしたステップにより製造されたものである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬物許容される薬用補助材料は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン糊、ヒプロメロース、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、クエン酸、コハク酸、デキストラン、ガラクトース、ショ糖、ブドウ糖、変性デンプン、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、Ｄ−マンニトール、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アミドヤシ油ポリエチレングリコールエーテル、グリセリンポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル３０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカ、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる少なくともの１つである請求項１４から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物組成物を錠剤、カプセル発泡剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、沖服剤、丸剤もしくは粉剤に製造したステップをさらに含む請求項１３から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記薬物組成物は、
広金銭草エタノール抽出物と充填剤とを混合し、流動層に入れ、且つスプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒したステップと、
造粒終了後、乾燥させ、取り出して混合粉末を得たステップと、
前記混合粉末を缶詰にして顆粒剤を得たステップとによって顆粒剤に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記広金銭草エタノール抽出物、及び前記薬学的に許容される薬用補助材料を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけた後、流動層に入れ、５〜６０分間予熱し、温度を３５℃〜５５℃にさせたステップと、
スプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０７〜０．１ＭＰａに維持し、噴射液速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、前記粘着剤の噴射を５〜６０分間で終了したステップと、
造粒終了後、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させたステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、得られた混合粉を顆粒剤充填して前記顆粒剤が得られたステップとによって顆粒剤に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬物組成物は、下記割合で、
粘着剤のポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して粘着剤溶液に配合して用意したステップと、
広金銭草総フラボノイド１３３ｇ、及び微結晶セルロース１１０ｇ、乳糖６０ｇを混合して流動層に入れ、温度４５℃まで２０分間予熱したステップと、
スプレーガンを用いて前記粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０９ＭＰａに維持し、噴射液速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、前記粘着剤溶液の噴射を１５分間で終了したステップと、
造粒終了後、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させたステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、前記混合粉を顆粒剤充填し、顆粒剤の形態を呈する薬物組成物１０００袋が得られたステップとによって顆粒剤に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬物組成物は、
広金銭草エタノール抽出物と充填剤とを混合し、流動層に入れ、且つスプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒したステップと、
造粒終了後、乾燥させ、取り出して混合粉末を得たステップと、
前記混合粉をカプセル機で充填してカプセル剤の形態を呈する組成物が得られたステップとによって硬カプセル剤に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬物組成物は、
前記広金銭草エタノール抽出物、及び前記薬学的に許容される薬用補助材料を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけた後、流動層に入れ、５〜６０分間予熱し、温度を３５℃〜５５℃にさせたステップと、
スプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０７〜０．１ＭＰａに維持し、噴射液速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、前記粘着剤の噴射を５〜６０分間で終了したステップと、
造粒終了後、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させたステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、得られた混合粉をカプセルに充填して前記硬カプセル剤が得られたステップとによって硬カプセル剤に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬物組成物は、
粘着剤のポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して粘着剤溶液に配合して用意したステップと、
広金銭草総フラボノイド１３３ｇ、及び微結晶セルロース３０ｇ、乳糖３７ｇを混合して流動層に入れ、温度４５℃まで２０分間予熱したステップと、
スプレーガンを用いて前記粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０９ＭＰａに維持し、噴射液速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、前記粘着剤溶液の噴射を１５分間で終了したステップと、
造粒終了後、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させたステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、前記混合粉をカプセル機でカプセルに充填し、硬カプセル剤の形態を呈する薬物組成物１０００個が得られたステップとによって硬カプセル剤に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬物組成物は、
広金銭草エタノール抽出物、固体分散体担体、及び界面活性剤を、５０％エタノールと混合し、加熱して撹拌しながら溶解させ、溶剤を減圧留去し、真空乾燥させ、粉砕して篩にかけて広金銭草総フラボノイドの固体分散体を得たステップと、
充填剤、崩壊剤を秤量して前記広金銭草総フラボノイド固体分散体と均一に混合し、造粒して乾燥させ、整粒して潤滑剤を加え、均一に混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得たステップと、
前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤を得たステップと、
前記錠剤に対して糖衣もしくはフィルムコーティングで被覆して糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠が得られたステップとによって糖衣錠又はフィルムコーティング錠に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬物組成物は、
広金銭草エタノール抽出物、固体分散体担体、及び界面活性剤を、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールと混合し、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０〜２００メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイドの固体分散体を得たステップと、
充填剤、及び崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体と均一に混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加え、均一に混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得たステップと、
前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤が得られたステップと、
前記錠剤に対して糖衣もしくはフィルムコーティングで被覆して糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠が得られたステップとによって糖衣錠又はフィルムコーティング錠に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬物組成物は、下記割合で、
広金銭草エタノール抽出物６６．５ｇ、ポビドンＫ３０  ２６６ｇ、ポロキサマー１８８  １３３ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム３９．９ｇを、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールとを混合し、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイド固体分散体を得たステップと、
乳糖１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１５ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してフマル酸ステアリルナトリウム６ｇを加えて混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得たステップと、
前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤１０００錠を得たステップと、
前記錠剤に対して糖衣もしくはフィルムコーティングで被覆して糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠が得られたステップとによって糖衣錠又はフィルムコーティング錠に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬物組成物は、
油相、界面活性剤、及び補助界面活性剤を、撹拌又は超音波処理により混合物を均一に撹拌したステップと、
得られた混合物に広金銭草エタノール抽出物を加え、撹拌又は超音波処理により溶解させ、その後、軟カプセルに充填して前記軟カプセル剤が得られたステップとによって軟カプセル剤に製造される請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物は、下記割合で、
大豆油４０ｇ、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油８０ｇ、及びポリエチレングリコール４００  ３０ｇを混合し、撹拌又は超音波処理により混合物を均一に撹拌したステップと、
得られた混合物に、広金銭草総フラボノイド抽出物１３３ｇを加え、３７℃で撹拌又は超音波処理によって溶解させ、真空引きして気泡を除去し、中身材料液を得たステップと、
前記中身材料液を軟カプセル充填機に置いて軟カプセルに充填・プレスして軟カプセル剤１０００粒が製造されたステップとによって軟カプセル剤に製造された請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１３から３４のいずれかに記載の方法により製造された薬物組成物。
【請求項３６】
請求項１から１２、及び３５のいずれかに記載の薬物組成物の、尿路結石治療用薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方薬分野に属し、具体的に薬物組成物、及びその製造方法、並びに使用に関する。より具体的に、本発明は、薬物組成物、薬物組成物の薬物製造における使用、及び薬物組成物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
広金銭草は、マメ科植物であり、広金銭草（Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｔｙｒａｃｉｆｏｌｉｕｍ（Ｏｓｂ．）Ｍｅｒｒ．）を乾燥させた地上部は、非特許文献１に記載の伝統漢方薬であり、利湿退黄（体内の湿邪を排出し、黄疸などを消退させること）、利尿通淋（小便の出にくい状態を改善すること）の効果を備える。同時に記載された既成処方製剤である石淋通片は、その主成分が広金銭草であり、膀胱湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）、石淋（腎臓や膀胱に結石の生ずる病）渋痛、尿路結石の薬として用いられ、泌尿系感染は、肝胆や膀胱の湿熱に属する。しかしながら、石淋通片の原料の調製には、従来の水抽出−アルコール沈殿法という抽出プロセスにより得られた広金銭草粗抽出物であり、当該薬物は、まだ、薬効物質の基礎が不明であり、臨床投与量が大きすぎ（毎日６回、毎回３錠、糖衣錠もしくはフィルムコート錠であり、錠ごとに乾燥エキス０．１２ｇを含有する）、品質管理の基準がまだ完全なものになっていないという問題が残っている。臨床的に西洋医学による尿路結石の治療には、通常、クエン酸カリウム、チアジン系利尿剤、マグネシウム剤、アセチルシステイン等の排泄剤が用いられ、それらの治療効果があまり望ましくなく、毒性、副反応も著しい。例えば、「泌石通」、「排石衝剤」、「石淋通片」のような中医成薬は、いずれも通常に用いられている治療効果が確実的な薬物である。しかしながら、上記したこれらの伝統的な中医成薬は、石淋通片と同じように、まだ、製薬プロセスが未開発のままで、品質管理が難しく、定量的な検出方法が確実でなく、投薬量が大きい等の問題が存在し、国際的な基準と大きな格差があるだけでなく、現代臨床用薬の要求を満たしていない。
【０００３】
現在、尿路結石治療用薬物に対しては、さらに改良の余地が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】２０１０年版の『中国薬局方』第一部
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、少なくともある程度、上記技術的問題の１つをを解决し、又は少なくとも有用な業務選択の１つを提供することを目的とする。このため、尿路結石治療用薬物が不足の現況に対して、本発明は、薬物組成物、及びその製造方法、並びに医薬使用を提供した。
【０００６】
本発明の一態様によれば、本発明は、活性成分とする広金銭草総フラボノイド抽出物と、薬学的に許容される薬用補助材料からなる薬物組成物を提供した。その中でも，前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草のエタノール抽出物の形態で提供され、前記薬物組成物の総重量に対して広金銭草総フラボノイド抽出物の質量百分率は２．５％〜９５％である。
【０００７】
本発明に係る薬物組成物において、前記薬物許容される薬用補助材料は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン糊、ヒプロメロース、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、クエン酸、コハク酸、デキストラン、ガラクトース、ショ糖、ブドウ糖、変性デンプン、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、Ｄ−マンニトール、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アミドヤシ油ポリエチレングリコールエーテル、グリセリンポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル３０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカ、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる少なくともの１つである。
【０００８】
当該薬物組成物によれば、尿路結石の疾患を効率的に治療することができる。
【０００９】
本発明の実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド抽出物は、広金銭草にエタノールを加えて抽出して広金銭草抽出液を得たステップと、前記広金銭草抽出液を精製して前記広金銭草総フラボノイド抽出物を得たステップとによって製造された。本発明の実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド抽出物が得られた後、得られた抽出物を乾燥させて固体物質が得られることができる。
【００１０】
本発明の実施形態によれば、広金銭草にエタノールを加えて抽出したステップは、前記広金銭草薬材を薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールで加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して前記広金銭草抽出液を得たステップをさらに含む。本発明の具体例によれば、前記広金銭草抽出液を精製したステップは、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去したステップと、前記広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムで処理して精製の広金銭草総フラボノイド抽出物を得たステップとを、さらに含む。
【００１１】
具体的に、本発明の実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド抽出物の製造方法は、
ａ．広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃にて加熱還流し、毎回１〜３時間でにて１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
ｂ．薬液体積が薬材量２〜８倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、
ｃ．ろ液を、毎時１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離し、不純物を取り除き、次にカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得たステップと、
ｄ．溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させて粉砕し、粒度が５０〜１００メッシュである広金銭草総フラボノイド抽出物細粉が得られたステップと、を含むことができる。抽出物における広金銭草総フラボノイドの含有量は、５０％〜８０％に達することができ、その中でも、スカフトシド（Ｓｃｈａｆｔｏｓｉｄｅ）の含有量は、３．０％〜１２．０％である。乾燥の抽出物を収集し、密封・秤量して乾燥の場所に置いて保存する。
【００１２】
本発明における前記エタノール濃度とは、体積１００ｍＬのエタノール水溶液で含有するエタノールの体積分率（Ｖ／Ｖ）を指す。
【００１３】
具体的に、本発明に係る一部の実施形態によれば、本発明は、広金銭草総フラボノイド抽出物の製造プロセス、及び技術パラメータに対して慎重かつ綿密な調査及び研究をした上で、最適な条件を好適に選定して中間試験段階でプロセス検証を行い、工業化生産への移行に成功した。
【００１４】
具体的に、本発明に係る一実施形態によれば、本発明に係る広金銭草総フラボノイド抽出物の製造方法は、
ａ．広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃にて加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃にて加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
ｂ．薬液体積が薬材量５倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、
ｃ．ろ液を、毎時３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離し、不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得たステップと、
ｄ．溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を７５℃にて減圧乾燥させて粉砕し、粒度が８０メッシュである広金銭草総フラボノイド抽出物細粉が得られたステップと、を含むことができる。
【００１５】
本発明は、広金銭草薬物における有効成分、及び有効物質の含有量を向上させ、当該広金銭草総フラボノイド抽出物製品において、広金銭草総フラボノイド含有量（乾燥品における）が５０％〜８０％であり、その中でもスカフトシド含有量（乾燥品における、％）が３．０％〜１２．０％である。
【００１６】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る薬物組成物は、広金銭草総フラボノイド抽出物、及び薬学的に許容される薬用補助材料からなり、したがって、薬物組成物に対して臨床用薬物製剤の投薬に好適な形態に呈させることができる。好ましくは、本発明に係る薬物組成物は、錠剤、カプセル発泡剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、沖服剤、丸剤、粉剤の中から選ばれる少なくとも１種である経口製剤形態を呈することができ、その中でも、前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、分散錠、徐放錠、放出制御錠、又は発泡錠である。このように、前記薬物組成物が便利に対象への投薬に適することができる。
【００１７】
本発明の他の一態様によれば、本発明の実施例に係る薬物組成物の薬物製造における使用を提供した。当該薬物組成物は、尿路結石を治療するために用いられることができ、即ち、本発明に係る薬物は、湿熱（熱く湿った気が体内に停滞している状態）解消、利尿排石（尿の出を促して結石を出すこと）という治療効果を持ち、湿熱蘊結（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｄａｍｐ−ｈｅａｔ）に起因した淋瀝渋痛や、尿路結石、及び上記の症候群の治療に有効に用いられることができ、且つ、湿熱解消、利尿排石（湿熱蘊結）という治療効果を持っている臨床治療薬物を製造するために用いられることができる。
【００１８】
本発明に係る一般的な薬理学実験によれば、広金銭草総フラボノイドを投薬した後、動物の行為・反応・活動・情動・歩容は、正常であり明らかな変化がなく、動物の自発的な活動に影響を与えなく、動物中枢神経系興奮性に明らかに影響を与えなく、マウス胃腸管の運動に明らかに影響を与えない。本発明の実施例に係る動物薬効学の実験結果によれば、広金銭草総フラボノイドは、腎臓におけるシュウ酸カルシウム結晶性重合体の数量を大幅に抑制し、腎結石形成率、及び血清におけるクレアチニン、及び尿酸の含有量を減少し、ラットの腎機能を改善することができ、結石溶解効果、及び新結石形成の低減効果、並びに利尿効果を備え、且つ、広金銭草総フラボノイドは、ラットの足底へ新鮮な卵白の注射に起因した腫脹度、及び腫脹率を軽減することができ、これにより、広金銭草総フラボノイドカプセル剤は一定の消炎効果を備え、且つ肉芽組織の増殖に対して明らかな抑制効果を備える。また、動物の急性毒性試験において、広金銭草総フラボノイドのマウスへの胃内投与による急性毒性試験結果により、広金銭草総フラボノイドが基本的に毒性のない被験薬であることを明らかにした。広金銭草総フラボノイドのラットへの胃内投与による急性毒性試験結果により、広金銭草総フラボノイドが重症急性中毒の危険のない被験薬であることを明らかにした。動物の長期毒性試験結果によっても、広金銭草総フラボノイドが安全であることが裏付けられた。本発明の実施形態によれば、当該薬物は、錠剤、カプセル発泡剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、沖服剤、丸剤、粉剤の中から選ばれる少なくとも１種である経口製剤形態を呈することができ、その中で、前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、分散錠、徐放錠、放出制御錠、又は発泡錠である。
【００１９】
本発明の別の一態様によれば、本発明は、薬物組成物の製造方法を提供する。本発明の実施形態によれば、当該方法は、広金銭草エタノール抽出物を提供し、前記広金銭草エタノール抽出物に、活性成分として、広金銭草総フラボノイドを含有するエタノール抽出物。本発明の一部の実施形態によれば、薬学的に許容される薬用補助材料を添加したステップをさらに含み、その中で、前記薬物組成物の総重量に基づいて、前記広金銭草総フラボノイドの含有量は２．５〜９５重量％である。その中で、広金銭草総フラボノイド抽出物の製造には、広金銭草にエタノールを加えて抽出して広金銭草抽出液を得、前記広金銭草抽出液を精製して前記広金銭草総フラボノイド抽出物を得、その中で、前記エタノールの濃度が５０〜９５％であり、前記エタノールの重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であるステップを含み、さらに、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去したステップと、濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得たステップとを含む。本発明の実施形態によれば、広金銭草総フラボノイド抽出物が得られた後、得られた抽出物を乾燥させて固体物質が得られることができる。
【００２０】
上記の薬物の製造方法で得られた薬物組成物は、尿路結石の疾患を効率的に治療することができる。
【００２１】
本発明の実施形態によれば、広金銭草にエタノールを加えて抽出したステップは、薬材重量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールにて前記広金銭草薬材を加熱還流し、毎回１〜３時間で１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して前記広金銭草抽出液を得たステップをさらに含むことができる。本発明の具体例によれば、前記広金銭草抽出液を精製したステップは、前記広金銭草抽出液を濃縮処理させてエタノールを除去したステップと、前記広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムで処理して精製の広金銭草総フラボノイド抽出物を得たステップとを、さらに含む。
【００２２】
具体的に、本発明の実施例に係る広金銭草抽出物の製造方法は、
広金銭草薬材に対し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃にて加熱還流し、毎回１〜３時間にて１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、薬液体積が薬材量２〜８倍となるようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得たステップと、ろ液を、毎時１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得たステップと、溶離液からエタノールを回収し、溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液まで濃縮し、濃縮液を乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物細粉を得たステップと、を含むことができる。
【００２３】
本発明の具体例によれば、好ましくは、広金銭草抽出物の製造方法は、
広金銭草薬材５０ｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃にて加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃にて加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合するステップと、薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得，スタンバイするステップと、適量のエタノールで１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂を浸漬させ、湿式法にてカラムに装着し、処理した後スタンバイするステップと、前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得たステップと、溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃にて減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１０ｇが得られたステップと、を含む。
【００２４】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る薬物の製造方法は、薬学的に許容される薬用補助材料を添加して漢方薬製剤が製造されたステップをさらに含むことができる。本発明の実施形態によれば、本発明に係る薬物の製造方法は、薬物を、錠剤、カプセル発泡剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、沖服剤、丸剤、粉剤の中から選ばれる少なくとも１種である経口製剤の形態に製造したステップをさらに含むことができ、その中で、前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、分散錠、徐放錠、放出制御錠、又は発泡錠である。
【００２５】
具体的に、顆粒剤形態の薬物組成物について、その製造方法には、処方量の粘着剤を水に溶解して均一に撹拌し、溶液に配合してスタンバイするステップと、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料と充填剤とを混合し、流動層に入れ、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒したステップと、造粒終了後、乾燥させて取り出し、得られた混合粉を充填して顆粒剤形態を呈する薬物組成物が得られたステップと、を含むことができる。
【００２６】
具体的に、顆粒剤形態の薬物組成物について、その製造方法には、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料、及び薬学的に許容される薬用補助材料を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけたステップと、粘着剤を水に溶解し撹拌して溶液に配合して用意したステップと、処方に従い、材料を流動層に入れ、３５℃〜５５℃まで５〜６０分間予熱したステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層の内に噴射して造粒し、霧化圧力を０．７〜１．０ｂａｒ（１ｂａｒ＝０．１ＭＰａ）に維持し、液体噴射速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、粘着剤の噴射が５〜６０分間で終了したステップと、造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させたステップと、乾燥後の粒子を降温して取り出し、得られた混合粉を顆粒剤充填し、顆粒剤の形態を呈する薬物組成物が得られたステップと、をさらに含むことができる。
【００２７】
本発明の一具体例によれば、本発明に係る組成物製品の顆粒剤の製造方法には、粘着剤ポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して溶液に配合して用意したステップと、広金銭草総フラボノイド１３３ｇ、及び微結晶セルロース１１０ｇ、乳糖６０ｇを混合して流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱したステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層内に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了したステップと、造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させたステップと、乾燥後の粒子を降温して取り出し、得られた混合粉を顆粒剤充填し、顆粒剤の形態を呈する薬物組成物１０００袋が得られたステップと、を含む。
【００２８】
具体的に、硬カプセル剤形態の薬物組成物について、その製造方法には、処方量の粘着剤を水に溶解して均一に撹拌し、溶液に配合して用意したステップと、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料と充填剤とを混合し、流動層に入れ、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層内に噴射して造粒したステップと、造粒終了後、乾燥させて取り出し、得られた混合粉をカプセル機でカプセルに充填し、カプセル剤形態を呈する組成物が得られたステップと、を含むことができる。
【００２９】
具体的に、カプセル剤形態の薬物組成物について、その製造方法には、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物原料、及び薬学的に許容される薬用補助材料を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけたステップと、粘着剤を水に溶解し撹拌して溶液に配合して用意したステップと、処方に従い、材料を流動層に入れ、３５℃〜５５℃まで５〜６０分間予熱したステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層の内に噴射して造粒し、霧化圧力を０．７〜１．０ｂａｒ（１ｂａｒ＝０．１ＭＰａ）に維持し、液体噴射速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、粘着剤の噴射が５〜６０分間で終了したステップと、造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させたステップと、乾燥後の粒子を降温して取り出し、得られた混合粉をカプセルに充填し、カプセル剤形態を呈する薬物組成物が得られたステップと、をさらに含むことができる。
【００３０】
本発明の一具体例によれば、本発明に係る組成物製品のカプセル剤の製造方法には、粘着剤ポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して溶液に配合して用意したステップと、広金銭草総フラボノイド１３３ｇ、及び微結晶セルロース３０ｇ、乳糖３７ｇを混合して流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱したステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層内に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了したステップと、造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させたステップと、乾燥後の粒子を降温して取り出し、得られた混合粉をカプセル機でカプセルに充填し、カプセル剤形態を呈する薬物組成物１０００個が得られたステップと、を含む。
【００３１】
具体的に、錠剤形態の薬物組成物について、その製造方法には、処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤を篩にかけた後、それに５０％エタノールを加え、加熱して撹拌しながら溶解させ、溶剤を減圧留去し、真空乾燥させて粉砕し、篩にかけて広金銭草総フラボノイドの固体分散体を得たステップと、充填剤、崩壊剤を秤量して篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体と均一に混合し、造粒して乾燥させ、整粒して潤滑剤を加え、均一に混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得、前記粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤形態を呈する薬物組成物が得られたステップと、を含むことができる。さらに、上記錠剤を糖衣又はフィルムコーティングで被覆して糖衣錠又はフィルムコーティング錠の形態を呈する薬物組成物が得られた。
【００３２】
具体的に、錠剤形態の薬物組成物について、その製造方法には、処方量の広金銭草総フラボノイド、固体分散体担体、及び界面活性剤をそれぞれ秤量し、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加えて、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０〜２００メッシュの篩にかけて用意したステップと、充填剤、崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体と均一に混合し、軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒して３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒し、潤滑剤を加えて均一に混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得、前記粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤形態を呈する薬物組成物が得られたステップとを、さらに含むことができる。さらに、上記錠剤を糖衣又はフィルムコーティングで被覆して糖衣錠又はフィルムコーティング錠の形態を呈する薬物組成物が得られた。
【００３３】
本発明の一具体例によれば、本発明に係る組成物製品の錠剤の製造方法には、処方量の広金銭草総フラボノイド６６．５ｇ、ポビドンＫ３０  ２６６ｇ、ポロキサマー１８８  １３３ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム３９．９ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃にて溶剤を減圧留去し、４０℃にて真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイド固体分散体を得て用意したステップと、乳糖１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１５ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、得られた広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して適量の水で軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃にて乾燥させて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウム６ｇを加えて均一に混合したステップと、広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤形態を呈する薬物組成物１０００錠が得られたステップと、を含む。さらに、上記錠剤を糖衣又はフィルムコーティングで被覆して糖衣錠又はフィルムコーティング錠の形態を呈する薬物組成物が得られた。
【００３４】
具体的に、軟カプセル剤形態の組成物について、その製造方法は、処方量の油相、界面活性剤、及び補助界面活性剤を、撹拌又は超音波の方法により混合物を均一に撹拌し、さらに、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物を加えて撹拌又は超音波により溶解させ、その後軟カプセルに充填して軟カプセル剤形態を呈する組成物が得られたステップを含むことができる。
【００３５】
具体的に、軟カプセル剤形態の組成物について、その製造方法は、処方量の大豆油４０ｇ、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油８０ｇ、及びポリエチレングリコール４００  ３０ｇを混合し、撹拌又は超音波の方法により混合物を均一に撹拌し、さらに、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物１３３ｇを加え、３７℃で撹拌又は超音波により溶解させ、真空引きして気泡を除去し、中身材料液を得たステップと、中身材料液を軟カプセル充填機に入れ、軟カプセルに充填・プレス成形し、シリンダー乾燥機器に入れて送風乾燥させ、軟カプセルを硬化成形し、さらにエタノールで殺菌し、洗浄し、カプセル外殻の水分、及びエタノールを自然蒸発させ、２０時間乾燥してカプセル外殻の表面が乾燥且つきれいになり、やや弾性を持たせたまで乾燥終了したステップと、最後に、外形、継ぎ目（接合隙間）等の不良な軟カプセル剤を選別して捨てて、合格品として選択された軟カプセル剤を瓶詰めもしくはバッブルキャップ等の形態で包装して軟カプセル剤の形態を呈する組成物１０００個が得られたステップとを含むことができる。
【００３６】
本発明の実施形態によれば、本発明に係る薬物の製造方法により製造された薬物は、尿路結石の治療に応用することができる。
【００３７】
本発明の別の一態様によれば、本発明は、また、上記の薬物製造の方法により製造された薬物を提供する。上記のように、当該薬物を利用して尿路結石に対して効率的に治療することができる。
【００３８】
説明すべきことは、本発明に係る薬物組成物、及びその製造方法、並びに使用は、本発明者らが鋭意検討を重ねたことに基づく創造的な労働、及び最適な仕事により完成された。
【００３９】
本発明は、従来技術に対して次のような利点がある。
【００４０】
１．本発明に係る薬材抽出・精製プロセスにおいて、エタノールを用いて抽出溶媒として広金銭草薬材を抽出し、抽出液がマクロポーラス樹脂により精製されて広金銭草の有効部分である広金銭草総フラボノイドを得、広金銭草の水抽出−アルコール沈殿法という従来の抽出プロセス法に比べると、その抽出物における有効物質の基礎が明確であり、その品質基準が制御可能であり、薬物の臨床投与量を低減し、臨床の有害反応を減少した。
【００４１】
２．本発明は、従来のアルコール抽出−マクロポーラス樹脂精製法に比べると、抽出液が一定の体積（薬材５倍の量）になるまでエタノールを回収したら、直接にマクロポーラス樹脂で精製されることができ、乾燥エキスまで濃縮・乾燥させる必要がないため、生産時間を節約した。次に、マクロポーラス樹脂を通過させた後、等濃度のエタノールを用いて溶離しても含有量が比較的高い有効成分を得ることができ、異なる濃度のエタノール勾配を用いて溶離する場合に比べると、プロセスのフローが簡単になり、実施可能性が強くなった。さらに、溶離液からエタノールを回収した後、溶離液を直接に減圧乾燥させ、適切な溶剤を加えた処理を必要とせず、広金銭草の有効部分である広金銭草総フラボノイドを得ることができるため、生産能率を向上させた。大規模化な生産の観点から見ると、新規な抽出・精製プロセスでは、生産コストを低減し、生産サイクルを短縮し、且つプロセスが簡単また実行可能であり、漢方薬の現代化産業の要求に合致している。
【００４２】
３．本発明は、ＡＢ−８マクロポーラス樹脂技術により有効部分を抽出・精製するため、プロセスが簡単であり、コストが比較的低く、樹脂が繰り返して用いられ、工業生産に適している特徴を有する。そして、本発明は、相応の技術パラメータを精密に考察し、最適な条件を好適に選別し、中間試験段階で検証された。本発明の方法は、産業化へ移行することができ、有効部分の含有量を向上させた。
【００４３】
４．本発明により得られた広金銭草総フラボノイド薬物組成物は、市販の同等用途の薬物に比べると、生産プロセスが先進的であり、有効部分の薬効物質基礎が明確であり、品質基準が制御可能であり、臨床適応症例が比較的確実であり、薬理薬効が顕著であり、投薬量が少なく、服用が安全で方便であり、有害反応が小さい等の特徴を備え、したがって現代製造業のプロセス技術、及び品質基準に適応している利点を有する。
【００４４】
本発明に係る付加態様、及び利点は、その一部が以下の記載に示され、以下の記載により明らかにされ、又は、本発明の実践によって理解される。
【００４５】
本発明の上記態様、及び／又は付加態様と、それらの利点は、以下の図面に関する実施例の説明に基づいて明らかにされ、且つ容易に理解されることになる。その中で、
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、本発明の一実施例に係る広金銭草サンプル溶液がＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムに通過されて総フラボノイドを吸着する漏洩曲線（ｌｅａｋａｇｅ  ｃｕｒｖｅ）を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明の一実施例に係る６０％エタノールを溶離剤として樹脂カラムにおける総フラボノイドを溶離する溶離曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下、図面に示されたような本発明の実施例を詳細に説明する。図中、最初から最後まで、同一又は類似の符号は、同一又は類似の素子、あるいは同一又は類似の機能を持っている素子を表す。以下、図面を参照して説明された実施例は、本発明を解釈するための例示的なものに限り、本発明を限定するものとして理解されることができない。
【実施例】
【００４８】
［実施例１］広金銭草総フラボノイドの製造
（１）抽出方法
フラボノイド化合物の溶解性能によって、遊離しているフラボノイド、及びフラボノイド配糖体類化合物は、一般的に有機溶剤で抽出されることができ、工業的生産における抽出は、比較的高い濃度のエタノールがよく用いられてきた。本発明は、フラボノイド化合物の一般的な工業的抽出方法を参照した上で、６０％〜９５％エタノールを抽出溶剤として選択し、抽出回数が生産常法に基づいて２回抽出する場合、わりに経済・実用的である。
【００４９】
エタノール還流・抽出プロセス実験
Ｌ９（３４）直交試験法を採用し、広金銭草総フラボノイドを考察指標として、エタノール濃度、エタノール投与量（広金銭草薬材量の倍数）、及び抽出時間等の要素のプロセスパラメータを特定し、且つ紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における総フラボノイドの含有量を測定し、且つ総フラボノイド含有量、及び乾燥エキスにおける総フラボノイドの純量を評価指標として比較分析する。実験要素、及びレベルの設定を表１に示し、結果の分析を表２に示した。
【００５０】
【表１】
2016539955.tif 000002
【００５１】
【表２】
2016539955.tif 000003
【００５２】
直観的分析：表２のＲ値から分かるように、ＲＡ＞ＲＢ＞ＲＤは、影響要素の順序がＡ＞Ｂ＞Ｄであることを明らかにした。ｋ値から分かるように、Ａ２＞Ａ１＞Ａ３、Ｂ３＞Ｂ２＞Ｂ１、Ｄ３＞Ｄ２＞Ｄ１であるため、各要素の最適なレベルの組み合わせはＡ２Ｂ３Ｄ３である。すなわち、広金銭草総フラボノイドの最適な抽出プロセスは、８０％エタノールで２回抽出し、第１回目として１２倍量のエタノールを加えて２時間抽出し、第２回目として１０倍量のエタノールを加えて１．５時間抽出することである。
【００５３】
（２）上記の好ましい抽出条件で抽出された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂により精製プロセス試験を以下の通りに行った。
【００５４】
１）マクロポーラス樹脂の選別試験
樹脂由来：ＡＢ−８型樹脂（中国南開大学）、Ｄ１０１型樹脂（山東魯抗社）、ＨＰＤ１００型樹脂（河北宝滄有限会社）。
ａ）異なるマクロポーラス樹脂がサンプル溶液における総フラボノイドに対する静的飽和吸着、及び脱着溶離試験
既に処理されたマクロポーラス樹脂２ｇ（水が滴下していないまで吸引ろ過したもの）を精密に秤量し、１００ｍＬの摺合三角フラスコに入れ、供試品薬液５０ｍＬを精密に加え、それを十分に吸着するように、発振器に入れて２４時間振盪し続けた後、上層の液体を取ってそれぞれ総フラボノイドの濃度を測定した。下記の式：飽和吸着量＝［（初期濃度−吸着後濃度）×吸着液体積］／樹脂量］、溶離率＝（溶離液濃度×溶離液体積）／飽和吸着量×１００&#65130;によって樹脂飽和吸着量を算出し、結果を表３に示した。
【００５５】
【表３】
2016539955.tif 000004
【００５６】
結果から分かるように、静的吸着、及び脱着試験において、ＡＢ−８、Ｄ１０１、ＨＰＤ１００型マクロポーラス樹脂がサンプルにおける総フラボノイドに対する飽和吸着量、溶離量、及び溶離率は、比較的に接近している。これらの３種類の樹脂に対して動的吸着、及び脱着性能の考察をさらに行う。
【００５７】
ｂ）３種類のマクロポーラス樹脂がサンプル溶液における総フラボノイドに対する動的飽和吸着、及び脱着の性能試験
既に処理された上記３種類のマクロポーラス樹脂各２ｇを精密に秤量し、カラムに装入して用意した。それぞれ、１００ｍＬの供試品薬液を、１ｍＬ／ｍｉｎで樹脂カラムを通過し、カラムを通過した液体を１回繰り返し吸着させ、さらに一定体積の水で洗浄し、流出液における総フラボノイドの含有量をそれぞれ測定した。且つ、以下の式：比吸着量（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）＝［（ローディング液における物質の含有量−カラムを通過した液体における物質の含有量−水溶離液における物質の含有量）／樹脂量］、比溶離量（ｅｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）＝［溶離液濃度×吸着液体積／樹脂量］によって樹脂の比吸着量及び比溶離量を算出した。実験結果を表４に示す。
【００５８】
【表４】
2016539955.tif 000005
【００５９】
試験結果から分かるように、ＡＢ−８型マクロポーラス樹脂が広金銭草総フラボノイドに対する比吸着量、及び溶離率のいずれも比較的よく、且つ安全性が比較的高く、現在国内薬品生産業界に最も多く用いられるマクロポーラス樹脂であるため、本発明は、ＡＢ−８型マクロポーラス樹脂を選択すると共に広金銭草総フラボノイドを精製する。
【００６０】
２）ＡＢ−８型マクロポーラス樹脂の精製プロセス試験
ａ）吸着条件好ましい試験
直交試験方法を用いてローディングサンプル薬液濃度（サンプルに含まれた元の薬材量で計算し）、吸着流速、及び直径高さ比を考察因子として、Ｌ９（３４）直交表を用いて試験を設定し、要素、及びレベルの設定を表５に示した。次の９グループの試験に対してそれぞれ総フラボノイド含有量を測定し、その比吸着量を計算し、且つ総合評価を行った。分析結果を表６に示す。
【００６１】
【表５】
2016539955.tif 000006
【００６２】
【表６】
2016539955.tif 000007
【００６３】
結果分析：表２のＲ値から分かるように、ＲＢ＞ＲＡ＞ＲＤは、影響要因の順序がＢ＞Ａ＞Ｄであることを明らかにした。ｋ値から分かるように、Ａ２＞Ａ１＞Ａ３、Ｂ１＞Ｂ３＞Ｂ２、Ｄ２＞Ｄ３＞Ｄ１である。このため、各要素の最適なレベルの組み合わせはＡ２Ｂ１Ｄ２である。したがって、好ましくは、総フラボノイドの最適な吸着条件は次の通り、ローディングサンプル薬液濃度が０．２ｇ／ｍＬであり、吸着流速が２ＢＶ／ｈ（すなわち、毎時間カラム床体積２倍の流速で溶離し）であり、直径高さ比が１：８である。
【００６４】
ｂ）ローディングサンプル量の考察
試料溶液０．２ｇ／ｍＬを取り、２０ｇのＡＢ−８樹脂柱（２０ｍｍ×４００ｍｍ）に加えて、２Ｂｖ／ｈの流速で通過する。流出液をそれぞれ１分画１０ｍＬで収集し、各分画における総フラボノイドの濃度を測定して算出し、漏れ曲線を描いて結果を図１に示す。図から分かるように、ローディングサンプル量が５０ｍＬ（すなわち、生薬量１０ｇ）である場合、総フラボノイドが漏れ始め、ローディングサンプル量が６００ｍＬ（約３０倍樹脂量）である場合、吸着飽和状態に達する。
【００６５】
ｃ）水洗条件の考察
上記の最適な吸着条件により、ローディングサンプルを５０ｍＬの量で吸着させ、さらに精製水で洗浄し、カラムを通過した液体２０ｍＬを１分画とし、α−ナフトール反応で検出し、同時に、乾燥エキスの重量を測定し、水３００ｍＬにて洗った後α−ナフトール反応が陰性を呈し、乾燥エキスの重量が変化しなくなった。結果により、水３００ｍＬ（約１５倍の樹脂量）にて洗った後、樹脂柱における糖類が基本的に除去されることが明らかにされた。
【００６６】
ｄ）エタノール溶離濃度の考察
また、樹脂を２０ｇにて５つの分を取り、それぞれカラムに充填し、上記の吸着条件、及び水洗条件に応じて吸着、及び不純物除去を行い、さらに３０％、４５％、６０％、７５％、９０％のエタノール４００ｍＬを用い、同一流速で溶離して測定し、総フラボノイドの含有量、及び脱着率を計算し、結果を表７に示した。
【００６７】
【表７】
2016539955.tif 000008
【００６８】
以上の試験結果から、エタノール濃度が６０％以上である場合、総フラボノイドの脱着率、及び含有量のいずれも比較的高く、且つ６０％、７５％、及び９０％エタノールの脱着能力に相当することが明らかにされる。製造コストを考慮した上で、当該試験は、６０％エタノールを溶離溶媒として選択した。
【００６９】
ｅ）溶離速度の考察
上記条件で動的吸着を行い、６０％エタノールを溶離剤としてそれぞれ１、３、５倍カラム体積／時間の速度で溶離し、エタノール溶離液を収集して測定し、総フラボノイドの含有量、及び脱着率を計算し、結果を表８に示す。
【００７０】
【表８】
2016539955.tif 000009
【００７１】
結果により、溶離速度は１倍カラム体積／時間と、３倍カラム体積／時間との差が大きくなく、生産性を考えた上で３Ｂｖ／ｈの溶離流速を選択すれば比較的に合理的であることが明らかにされた。
【００７２】
ｆ）エタノール溶離量の考察
上記条件で動的吸着を行い、６０％エタノールを溶離剤として溶離し、流出液を定量的に収集してその総フラボノイド含有量を測定した。結果を図２に示す。結果により、６０％エタノール２４０ｍＬ（８倍樹脂カラム体積）を用い、樹脂２０ｇで吸着されたフラボノイド成分を完全に溶離できることが明らかにされた。このため、６０％エタノール２４０ｍＬ（８倍樹脂カラム体積）を用いて３Ｂｖ／ｈの流速で樹脂２０ｇで吸着されたフラボノイド成分を完全に溶離することができる。
【００７３】
［実施例２］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材５０ｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃にて加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃にて加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合する。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得てスタンバイする。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法にてカラムに装着し、処理した後スタンバイする。前記ろ液（ローディングサンプル薬液）を、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃にて減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１０ｇが得られた。
【００７４】
［実施例３］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材２００ｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃にて加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃にて加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合する。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得てスタンバイする。４００ｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法にてカラムに装着し、処理した後スタンバイする。
【００７５】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）は、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃にて減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品４．０３ｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は６３．３１％であり、スカフトシド含有量（乾燥品における、％）は５．３８％である。
【００７６】
［実施例４］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材５０ｋｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃にて加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃にて加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合する。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得てスタンバイする。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法にてカラムに装着し、処理した後スタンバイする。
【００７７】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）は、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃にて減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１２ｋｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は５９．４９％であり、スカフトシド含有量（乾燥品における、％）は５．１０％である。
【００７８】
［実施例５］広金銭草総フラボノイドの製造
広金銭草薬材５０ｋｇを取り、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃にて加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃にて加熱還流して１．５時間抽出し、エタノール抽出液を混合する。薬液体積を薬材の５倍量にするようにエタノール抽出液を一定の体積に濃縮させ、静置・ろ過してろ液（ローディングサンプル薬液となり）を得てスタンバイする。１００ｋｇの医薬用レベルＡＢ−８型マクロポーラス樹脂をエタノール適量で浸漬させ、湿式法にてカラムに装着し、処理した後スタンバイする。
【００７９】
前記ろ液（ローディングサンプル薬液）は、毎時間２倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間２倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得た。溶離液からエタノールを回収して溶離液を相対密度１．２２の濃縮液まで濃縮し、７５℃で減圧乾燥させ、粉砕して広金銭草総フラボノイド抽出物製品１．１４ｋｇが得られた（日陰の涼しい所に置いて保存する）。抽出物製品は、紫外線−可視分光光度法を用いて抽出物における物質の含有量を測定し、総フラボノイド含有量（乾燥品における、％）は５９．３７％であり、スカフトシド含有量（乾燥品における、％）は５．０１％である。
【００８０】
結果により、本実験により研究されたプロセスパラメータが実行可能であり、プロセス条件が中間試験段階でさらに調整された後、産業化生産へスムーズに移行できることが明らかにされた。
【００８１】
［実施例６］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
乳糖                                  ３７ｇ
微結晶セルロース                      ３０ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
水                                  １２０ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【００８２】
製法：
ａ．広金銭草総フラボノイド抽出物は実施例５の方法で製造されたステップと、
ｂ．粘着剤ポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して溶液に配合してスタンバイするステップと、
ｃ．広金銭草総フラボノイド１３３ｇ、及び微結晶セルロース３０ｇ、乳糖３７ｇを混合して流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱したサブステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９  ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了したサブステップとを備えるステップと、
ｄ．造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させたステップと、
ｅ．乾燥後の粒子を降温して取り出し、そして得られた混合粉を、カプセル機で充填して広金銭草総フラボノイドカプセル剤が得られたステップと、を含む。
【００８３】
［実施例７］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
微結晶セルロース                      ３０ｇ
乳糖                                  ３７ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
微粉シリカ                              １ｇ
水                                  １２０ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【００８４】
製法：実施例６と同じ方法である。
【００８５】
［実施例８］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １００ｇ
乳糖                                  ６０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ３５ｇ
ヒプロメロース                          ０．１ｇ
微粉シリカ                              ２ｇ
エタノール                          １００ｇ
水                                    １０ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【００８６】
製法：実施例６と同じ方法である。
【００８７】
［実施例９］広金銭草総フラボノイドカプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
微結晶セルロース                      ５０ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
水                                  １２０ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【００８８】
製法：実施例６と同じ方法である。
【００８９】
［実施例１０］広金銭草総フラボノイド顆粒剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １３３ｇ
乳糖                                １１０ｇ
微結晶セルロース                      ６０ｇ
ポビドンＫ３０                          １ｇ
水                                  １２０ｇ    
合計                    １０００袋を製造した
【００９０】
製法：
ａ．広金銭草総フラボノイド抽出物は実施例５の方法にて製造されたステップと、
ｂ．粘着剤ポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して溶液に配合してスタンバイするステップと、
ｃ．広金銭草総フラボノイド１３３ｇ、及び微結晶セルロース６０ｇ、乳糖１１０ｇを混合して流動層に入れ、４５℃まで２０分間予熱したサブステップと、パラメータを調整し、且つスプレーガンを用いて粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．９ｂａｒに維持し、液体噴射速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、粘着剤の噴射が１５分間で終了したサブステップとを備えるステップと、
ｄ．造粒終了後、パラメータを調整して乾燥させ、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させたステップと、
ｅ．乾燥後の粒子を降温して取り出し、そして得られた混合粉を、顆粒剤に充填して広金銭草総フラボノイド顆粒剤が得られたステップと、を含む。
【００９１】
［実施例１１］広金銭草総フラボノイド顆粒の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド              １５０ｇ
微結晶セルロース                      ６０ｇ
乳糖                                １００ｇ
クロスポビドン                        ２０ｇ
ポリエチレングリコール６０００          ５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ
エタノール                          １００ｇ
水                                    ４０ｇ    
合計                    １０００袋を製造した
【００９２】
製法：実施例１０と同じ方法である。
【００９３】
［実施例１２］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ６６．５ｇ
ポビドンＫ３０                      ２６６ｇ
ポロキサマー１８８                  １３３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３９．９ｇ
乳糖                                  １０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          １５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ６ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【００９４】
製法：
処方量の広金銭草総フラボノイド６６．５ｇ、ポビドンＫ３０  ２６６ｇ、ポロキサマー１８８  １３３ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム３９．９ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールを加え、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃にて溶剤を減圧留去し、４０℃にて真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイド固体分散体を得てスタンバイするステップと、
乳糖１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１５ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、得られた広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して適量の水で軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃にて乾燥させて整粒し、ステアリルフマル酸ナトリウム６ｇを加えて均一に混合したステップと、
広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機にてプレス成形して錠剤形態を呈する薬物組成物１０００錠が得られたステップと、を含む。
【００９５】
［実施例１３］広金銭草総フラボノイド錠剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                ５０ｇ
ポビドンＫ３０                      ２００ｇ
ポロキサマー１８８                  １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                ３０ｇ
乳糖                                  ５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム          ２０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム            ５ｇ    
合計                    １０００錠を製造した
【００９６】
製法：実施例１２と同じ方法である。
【００９７】
［実施例１４］広金銭草総フラボノイド軟カプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                １３３ｇ
大豆油                                  ４０ｇ
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油  ８０ｇ
ポリエチレングリコール４００            ３０ｇ
薬用ゼラチン                          ３００ｇ
グリセリン                            １２０ｇ
水                                    ３００ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【００９８】
製法：
ゼラチン、グリセリン、水を浸漬して膨張し、ゼリー状液体を製作してスタンバイするステップと、
処方量の大豆油４０ｇ、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油１８０ｇ、及びポリエチレングリコール４００  ３０ｇ、撹拌又は超音波の方法により混合物を均一に撹拌し、さらに、処方量の広金銭草総フラボノイド抽出物１３３ｇを加え、３７℃で撹拌又は超音波により溶解させ、真空引きして気泡を除去し、内容材料液が得られたステップと、
中身材料液を軟カプセル充填機に入れ、軟カプセルに充填・プレス成形し、シリンダー乾燥機器に入れて送風乾燥させ、軟カプセルを硬化成形し、さらにエタノールで殺菌し、洗浄した後、カプセル外殻の水分、及びエタノールを自然蒸発させ、２０時間乾燥してカプセル外殻の表面が乾燥またきれいになり、やや弾性を持たせたまで乾燥終了したステップと、
最後に、外形、継ぎ目（接合隙間）等の不良な軟カプセル剤を選別して捨て、合格品として選択された軟カプセル剤を瓶詰めもしくはバッブルキャップ等の形態で包装して軟カプセル剤の形態を呈する組成物１０００個が得られたステップと、を含む。
【００９９】
［実施例１５］広金銭草総フラボノイド軟カプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                  １３３ｇ
大豆油                                    ３０ｇ
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油  １００ｇ
ポリエチレングリコール４００              ２０ｇ
薬用ゼラチン                            ３００ｇ
グリセリン                              １２０ｇ
水                                      ３００ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０１００】
製法：実施例１４と同じ方法である。
【０１０１】
［実施例１６］広金銭草総フラボノイド軟カプセル剤の製造
処方：
広金銭草総フラボノイド                    ６６．５ｇ
大豆油                                    ３０ｇ
ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油  １００ｇ
ポリエチレングリコール４００              ２０ｇ
薬用ゼラチン                            ３００ｇ
グリセリン                              １２０ｇ
水                                      ３００ｇ    
合計                    １０００個を製造した
【０１０２】
製法：実施例１４と同じ方法である。
【０１０３】
［実施例１７］広金銭草総フラボノイドの一般的な薬理学的実験
実験目的：広金銭草総フラボノイドが動物一般的な挙動、状態、中枢神経系、消化器系等に対する薬理効果を観察する。
【０１０４】
実験動物及び投薬：昆明種マウス、雌で体重１８〜２２ｇであり、中国軍事医学科学院実験動物センターから提供され、実験動物品質許可証の番号：ＳＣＸＫ（軍）２００２−００１であり、動物が当該センターのマウス実験房に飼育され、実験施設証明番号がＳＹＸＫ（軍）ＳＹＸＫ２００２−００１である。
【０１０５】
実験グルーピング：実験は、対照群（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを灌流投与し）、広金銭草総フラボノイド小量投与群（７５ｍｇ／ｋｇ）、広金銭草総フラボノイド中等量投与群（１５０ｍｇ／ｋｇ）、広金銭草総フラボノイドは大量投与群（３００ｍｇ／ｋｇ）という４群に分けられた。各群は、１０〜２０匹である。投薬経路は一回限りの胃内投与であり、投薬容量は０．６ｍＬ／匹である。
【０１０６】
観察指標、及び結果：
１．１  広金銭草総フラボノイドがマウスの通常状態及び挙動への影響
Ｂａｓｔｉａｎ分級法を用いて動物の通常挙動を観察し、各群がマウス１０匹であり、胃内投与後１５分間から観察し始め、観察の内容は、精神、歩容、目、尻尾、毛皮、及び糞便等を含み、６０分間連続観察し、さらに２４時間１回観察した。
マウスの通常状態及び挙動を観察して、マウスへ灌流投与による広金銭草総フラボノイドの小量、中等量、大量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ）では、動物の挙動、反応、活動、情動、歩容に対して正常で明らかな変化がなく、対照群に比べて有意差がない。
【０１０７】
１．２  広金銭草総フラボノイドが自発的な活動への影響
光電管法で記録された結果により、異なる投薬量の広金銭草総フラボノイドでマウスへ灌流投与する場合、投薬動物の自発的な活動は対照群に比べて有意差がないことが明らかにされた。具体的なデータを表９に示した。
【０１０８】
【表９】
2016539955.tif 000010
【０１０９】
１．３  広金銭草総フラボノイドがマウス中枢神経系の興奮性への影響
マウスへの広金銭草総フラボノイドの灌流投与後、動物の両耳に適量の生理食塩水を塗布し、魚口状挟みで両耳の各先端部を挟み込み、電圧１１０ボルト、刺激時間０．３秒間にて通電し、マウスの痙攣の持続時間を観察した。
結果により、広金銭草総フラボノイドの小量、中等量、大量投薬群（７５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ）は、対照群に比べると、マウスへの電気刺激による痙攣持続時間が明らかな延長も短縮もなく、痙攣発生率にも変化がない（具体的なデータを表１０に示し）ことが示された。マウスへの広金銭草総フラボノイドの胃内投与が動物中枢神経系の興奮性に対して有意な影響を与えないことは示唆された。
【０１１０】
【表１０】
2016539955.tif 000011
【０１１１】
１．４  広金銭草総フラボノイドがマウス消化器系への影響
各群実験では、マウス１０匹を実験前に１２時間絶食させ、広金銭草総フラボノイドを胃内投与してから１時間後、さらに、５％炭素粉、及び１０％アラビアゴムからなる懸濁液を用いて０．２ｍＬ／匹で胃内投与した。胃内投与してから２０分間後、動物を処死し、その全ての胃腸管を取り出し、ガラスプレート上に展開して置き、定規で幽門から炭素粉の最前方までの距離を計量し、それが胃腸管の全長に対する百分比を算出した。結果により、広金銭草総フラボノイドがマウス胃腸管の運動に対して有意な影響がないことが示された。具体的なデータを表１１に示した。
【０１１２】
【表１１】
2016539955.tif 000012
【０１１３】
［実施例１８］広金銭草総フラボノイドの動物薬力学実験
１．１  広金銭草総フラボノイドがラットのエチレングリコール性シュウ酸カルシウム腎結石への治療効果実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの４つの量投薬群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、腎臓におけるシュウ酸カルシウム結晶性重合体の数量を大幅に阻害することができ、供与量効果関係が（Ｐ＜０．０５−０．０１）であり、腎結石の形成率並びに血清におけるクレアチニン、及び尿酸の含有量（Ｐ＜０．０５−０．０１）が低減され、ラット腎機能が改善された。
【０１１４】
１．２  広金銭草総フラボノイドがラットのエチレングリコール中毒性シュウ酸カルシウム腎結石に対する予防効果実験
対照群（対照群ラットへの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムの灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの量投薬群（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日）は、いずれも腎孟拡張が軽減され、結石形成率が低減され、シュウ酸カルシウム腎結石重合体  （Ｐ＜０．０１−０．００１）が減少され、血清におけるクレアチニン、及び尿酸の含有量（Ｐ＜０．０５−０．０１）が低減された。
【０１１５】
１．３  広金銭草総フラボノイドがラットの膀胱内に植え付けられたヒトの膀胱結石に対する溶石効果実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの量投薬群（１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、いずれも溶石効果、及び新結石形成降下効果を備えた。１００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０５）、２００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０５）、２０％の結石が溶解され、４００ｍｇ／ｋｇ群は、結石重量が軽減され（Ｐ＜０．０１）、３０％の結石が溶解された。
【０１１６】
１．４  広金銭草総フラボノイドがエチレングリコール性腎結石ラット、及び正常ラットの利尿効果実験。
対照組（対照組のラットへの０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムの灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量組（５０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日）は、一回限りの投薬してから６時間後の尿排出総量として、正常対照排出総量が４８．１ｍＬであり、投薬組が７６．４〜８９．５ｍＬで正常対照組よりも２９〜３６ｍＬ高くした。結石ラットへ４週間投薬治療後、１２時間内の尿排出が大幅に増加され、モデル組よりも１２〜３６％増加した。
【０１１７】
１．５  広金銭草総フラボノイドがラットの足底への新鮮な卵白の注射による腫脹度、及び腫脹率実験
対照群（対照群のラットへ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで灌流投与）に比べて、広金銭草総フラボノイドの３つの投薬量群（１００ｍｇ／ｋｇ／日、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日）は、ラットの足底へ新鮮な卵白の注射に起因した腫脹度、及び腫脹率を軽減することができ、広金銭草総フラボノイドが一定の消炎効果を備え、且つ肉芽組織の増殖に対して明らかな阻害効果を備えることは示唆された。
【０１１８】
［実施例１９］広金銭草総フラボノイドの動物急性毒性実験
１．１  マウスへの広金銭草総フラボノイドの胃内投与の急性毒性実験
試験は、６群に分けられ、各群は動物２０匹であり、雌と雄が半々であり、群の間のピッチが０．８５である。投薬後、動物は活動が減少し、歩容が不安定になり、呼吸が微弱になり、大多数の死亡動物が投薬後の１時間内に分布されており、個別の死亡動物が投薬後の１〜６時間内に分布されている。Ｂｌｉｓｓ法での統計により、雌動物ＬＤ５０は１８．１６２ｇ／ｋｇで、９５％の信頼限界であり、上限は２０．１９９ｇ／ｋｇで、下限は１６．３２６ｇ／ｋｇであり、雄動物ＬＤ５０は１７．０８４ｇ／ｋｇで９５％の信頼限界であり、上限は１８．９７５ｇ／ｋｇで下限は１５．３０１ｇ／ｋｇである。雌動物と雄動物とのＬＤ５０は、有意差がない。上記結果により、広金銭草総フラボノイドは、基本的に毒性のない被験薬であると考えられる。
【０１１９】
１．２  広金銭草総フラボノイドによるラット胃内投与の急性毒性実験
『１回経口投与による固定投薬量法』に準じて試験を行う。予備試験において、ラットに２０００ｍｇ／ｋｇで投薬した後、動物が明らかな急性毒性反応がないため、固定投薬量２０００ｍｇ／ｋｇで正式な試験を行うことにした。
試験は、対照群、及び広金銭草総フラボノイド群に分けられ、各群は動物１０匹で雌と雄が半々である。投薬群動物には、広金銭草総フラボノイド２０００ｍｇ／ｋｇ、容積２．０ｍＬ／１００ｇ体重で１回限り胃内投与した。対照群動物には、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム２．０ｍＬ／１００ｇ体重で１回限り胃内投与した。
投薬群動物は、投薬後３時間内に動きにくくなり、投薬後１日間に大便が灰黒色を呈しており、食品摂取量が若干低下しており、体重の増加が軽度に抑制され、投薬後７日間に対照群レベルに戻った。上記結果により、広金銭草総フラボノイドが重症急性中毒の危険のない被験薬であることを明らかにした。
【０１２０】
本明細書の記載において、参照用語の「一実施例」、「一部の実施例」、「例示」、「具体例」や「一部の例」等のような説明とは、当該実施例の記載や例示的な説明における具体的な特徴、構造、材料又は特点が本発明に係る少なくとも１つの実施例（実施形態）、あるいは例示に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の例示的な表現は、必ずしも同一実施例又は同一例示を言及していない。さらに、説明された具体的な特徴、構造、材料又は特点は、任意の１つ又は複数の実施例（実施形態）あるいは例示において適切な形態で結合されることができる。
【０１２１】
本発明に係る実施例は、既に示されたり説明されたりしたことにも関わらず、当業者にとっては、本発明の原理、及び趣旨から逸脱しない場合、これらの実施例に対して様々な変更、修正、入れ替え、及び変形を行うことができ、本発明の範囲が特許請求の範囲、及びその均等物によって限定されるものであると理解すべきである。
【図１】
2016539955.tif 000013
【図２】
2016539955.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月9日(2016.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
広金銭草総フラボノイドを活性成分として含み、
前記広金銭草総フラボノイドは、広金銭草エタノール抽出物の形態で提供されることを特徴とする薬物組成物。
【請求項２】
前記薬物組成物の総重量に基づいて前記広金銭草総フラボノイドの含有量は２．５〜９５重量％である請求項１に記載の薬物組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される薬用補助材料をさらに含む請求項１又は２に記載の薬物組成物。
【請求項４】
前記薬物許容される薬用補助材料は、コーンスターチ、デキストリン、乳糖、アルファー化デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン糊、ヒプロメロース、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、クエン酸、コハク酸、デキストラン、ガラクトース、ショ糖、ブドウ糖、変性デンプン、微結晶セルロース、ポロキサマー１８８、Ｄ−マンニトール、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アミドヤシ油ポリエチレングリコールエーテル、グリセリンポリオキシエチレンエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル３０、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微粉シリカ、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる少なくともの１つである請求項３に記載の薬物組成物。
【請求項５】
錠剤、カプセル発泡剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、沖服剤、丸剤又は粉剤の形で提供される請求項１から４のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項６】
前記錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、分散錠、徐放錠、放出制御錠又は発泡錠である請求項５に記載の薬物組成物。
【請求項７】
広金銭草薬材に対し、重量が前記広金銭草薬材の８〜１４倍であり、濃度が５０〜９５％であるエタノールを用い、加熱還流し、毎回１〜３時間にて１〜３回抽出し、そしてエタノール抽出液を混合して広金銭草抽出液を得るステップと、
前記広金銭草抽出液を濃縮処理してエタノールを除去するステップと、
濃縮処理された広金銭草抽出液をマクロポーラス樹脂カラムにより処理して前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップとを含むことを特徴とする広金銭草エタノール抽出物の製造方法。
【請求項８】
広金銭草薬材を秤量し、薬材量８〜１４倍の５０％〜９５％エタノールを加えて５０〜６０℃にて加熱還流し、毎回１〜３時間にて１〜３回抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量２〜８倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液は、毎時１〜３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過し、吸着終了後、まず、樹脂量８〜１２倍の水で溶離して不純物を取り除き、さらにカラム床体積６〜１０倍の４０％〜９５％エタノールを用いて毎時２〜４倍のカラム床体積の流速で溶離し、溶離液を得るステップと、
前記溶離液を相対密度１．１０〜１．３０の濃縮液に濃縮し、そして前記濃縮液を乾燥させ、粉砕して前記広金銭草エタノール抽出物を得、前記広金銭草エタノール抽出物の粒度を５０〜１００メッシュにするステップとを含むことを特徴とする広金銭草エタノール抽出物の製造方法。
【請求項９】
広金銭草薬材を秤量し、第１回目は、薬材量１２倍の８０％エタノールを加えて５５℃にて加熱還流して２時間抽出し、第２回目は、薬材量１０倍の８０％エタノールを加え、５５℃にて加熱還流して１．５時間抽出して広金銭草のエタノール抽出液を得、その後、エタノール抽出液を混合するステップと、
前記エタノール抽出液を薬材量５倍の体積に濃縮させ、静置してろ過した後、ろ液を得るステップと、
前記ろ液は、毎時間３倍のカラム床体積の流速でＡＢ−８マクロポーラス樹脂カラムを通過し、吸着終了後、まず、樹脂量１０倍の水で溶離して不純物を取り除き、次にカラム床体積８倍の６０％エタノールを用い、毎時間３倍のカラム床体積の流速で溶離して溶離液を得るステップと、
前記溶離液を相対密度１．２２の濃縮液に濃縮し、そして濃縮液を７５℃にて減圧乾燥させて粉砕し、前記広金銭草エタノール抽出物を得るステップとを含む請求項８に記載の広金銭草エタノール抽出物の製造方法。
【請求項１０】
広金銭草総フラボノイドを活性成分として含む請求項７から９のいずれかに記載の製造方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物を提供することを特徴とする薬物組成物の製造方法。
【請求項１１】
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物と充填剤とを混合し、流動層に入れ、且つスプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒するステップと、
造粒終了後、乾燥させ、取り出して混合粉末を得るステップと、
前記混合粉末を缶詰にして顆粒剤を得るステップとを含むことを特徴とする顆粒剤の製造方法。
【請求項１２】
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物、及び前記薬学的に許容される薬用補助材料を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけた後、流動層に入れ、５〜６０分間予熱し、温度を３５℃〜５５℃にさせるステップと、
スプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０７〜０．１ＭＰａに維持し、噴射液速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、前記粘着剤の噴射を５〜６０分間で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、得られた混合粉を顆粒剤充填して前記顆粒剤が得られたステップとを含む請求項１１に記載の顆粒剤の製造方法。
【請求項１３】
下記割合で、
粘着剤のポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して粘着剤溶液に配合して用意するステップと、
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物１３３ｇ、及び微結晶セルロース１１０ｇ、乳糖６０ｇを混合して流動層に入れ、温度４５℃まで２０分間予熱するステップと、
スプレーガンを用いて前記粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０９ＭＰａに維持し、噴射液速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、前記粘着剤溶液の噴射を１５分間で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、前記混合粉を顆粒剤充填し、顆粒剤の形態を呈する薬物組成物１０００袋を得るステップとを含む請求項１２に記載の顆粒剤の製造方法。
【請求項１４】
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物と充填剤とを混合し、流動層に入れ、且つスプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒するステップと、
造粒終了後、乾燥させ、取り出して混合粉末を得るステップと、
前記混合粉をカプセル機で充填してカプセル剤の形態を呈する組成物を得るステップとを含むことを特徴とする硬カプセル剤の製造方法。
【請求項１５】
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物、及び前記薬学的に許容される薬用補助材料を、それぞれ６０〜１００メッシュの篩にかけた後、流動層に入れ、５〜６０分間予熱し、温度を３５℃〜５５℃にさせるステップと、
スプレーガンを用いて粘着剤を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０７〜０．１ＭＰａに維持し、噴射液速度を１５〜２５ｒｐｍとし、送風温度を５０℃〜６５℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に維持し、前記粘着剤の噴射を５〜６０分間で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６０℃〜７０℃に調整することにより材料温度を４０℃〜５５℃に向上させ、５〜６０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、得られた混合粉をカプセルに充填して前記硬カプセル剤を得るステップとを含む請求項１４に記載の硬カプセル剤の製造方法。
【請求項１６】
粘着剤のポビドンＫ３０  １ｇを水１２０ｇに溶解し、均一に撹拌して粘着剤溶液に配合して用意するステップと、
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物１３３ｇ、及び微結晶セルロース３０ｇ、乳糖３７ｇを混合して流動層に入れ、温度４５℃まで２０分間予熱するステップと、
スプレーガンを用いて前記粘着剤溶液を流動層に噴射して造粒し、霧化圧力を０．０９ＭＰａに維持し、噴射液速度を２０ｒｐｍとし、送風温度を５５℃に調整することにより材料温度を４５℃に維持し、前記粘着剤溶液の噴射を１５分間で終了するステップと、
造粒終了後、送風温度を６５℃に調整することにより材料温度を４５℃に向上させ、１０分間乾燥させるステップと、
乾燥後の粒子を降温して取り出し、混合粉を得、前記混合粉をカプセル機でカプセルに充填し、硬カプセル剤の形態を呈する薬物組成物１０００個を得るステップとを含む請求項１５に記載の硬カプセル剤の製造方法。
【請求項１７】
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物、固体分散体担体、及び界面活性剤を、５０％エタノールと混合し、加熱して撹拌しながら溶解させ、溶剤を減圧留去し、真空乾燥させ、粉砕して篩にかけて広金銭草総フラボノイドの固体分散体を得るステップと、
充填剤、崩壊剤を秤量して前記広金銭草総フラボノイド固体分散体と均一に混合し、造粒して乾燥させ、整粒して潤滑剤を加え、均一に混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得るステップと、
前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤を得るステップと、
前記錠剤に対して糖衣もしくはフィルムコーティングで被覆して糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠を得るステップとを含むことを特徴とする糖衣錠又はフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１８】
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物、固体分散体担体、及び界面活性剤を、４０〜１００メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールと混合し、５０℃〜７５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、３０℃〜７５℃で溶剤を減圧留去し、３０℃〜６０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して４０〜２００メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイドの固体分散体を得るステップと、
充填剤、及び崩壊剤を秤量して４０〜１００メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体と均一に混合して軟料を製作し、１０〜３０メッシュの篩網で造粒し、３０℃〜７５℃で乾燥させ、整粒して潤滑剤を加え、均一に混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得るステップと、
前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤を得るステップと、
前記錠剤に対して糖衣もしくはフィルムコーティングで被覆して糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠を得るステップとを含む請求項１７に記載の糖衣錠又はフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項１９】
下記割合で、
請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物６６．５ｇ、ポビドンＫ３０  ２６６ｇ、ポロキサマー１８８  １３３ｇ、、及びラウリル硫酸ナトリウム３９．９ｇを、８０メッシュの篩にかけた後、５０％エタノールとを混合し、６５℃に加熱して撹拌しながら溶解させ、５０℃で溶剤を減圧留去し、４０℃で真空乾燥させ、乾燥終了後、粉砕して８０メッシュの篩にかけて広金銭草総フラボノイド固体分散体を得るステップと、
乳糖１０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１５ｇを秤量し、８０メッシュの篩にかけた後、前記広金銭草総フラボノイド固体分散体とを均一に混合して軟料を製作し、２０メッシュの篩網で造粒し、５５℃で乾燥させ、整粒してフマル酸ステアリルナトリウム６ｇを加えて混合して広金銭草総フラボノイド粒子を得るステップと、
前記広金銭草総フラボノイド粒子を錠剤機でプレス成形して錠剤１０００錠を得るステップと、
前記錠剤に対して糖衣もしくはフィルムコーティングで被覆して糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠を得るステップとを含む請求項１８に記載の糖衣錠又はフィルムコーティング錠の製造方法。
【請求項２０】
油相、界面活性剤、及び補助界面活性剤を、撹拌又は超音波処理により混合物を均一に撹拌するステップと、
得られた混合物に、請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草エタノール抽出物を加え、撹拌又は超音波処理により溶解させ、その後、軟カプセルに充填して前記軟カプセル剤を得るステップとを含むことを特徴とする軟カプセル剤の製造方法。
【請求項２１】
下記割合で、
大豆油４０ｇ、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油８０ｇ、及びポリエチレングリコール４００  ３０ｇを混合し、撹拌又は超音波処理により混合物を均一に撹拌するステップと、
得られた混合物に、請求項７から９のいずれかに記載の方法にて製造される広金銭草総フラボノイド抽出物１３３ｇを加え、３７℃で撹拌又は超音波処理によって溶解させ、真空引きして気泡を除去し、中身材料液を得るステップと、
前記中身材料液を軟カプセル充填機に置いて軟カプセルに充填・プレスして軟カプセル剤１０００粒を製造するステップとを含む請求項２０に記載の軟カプセル剤の製造方法。
【請求項２２】
請求項１から６のいずれかに記載の薬物組成物の、尿路結石治療用薬物の製造における使用。
【国際調査報告】
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