(57)【要約】８−（ヘテロアリールメトキシ）キノロン化合物、８−（アリールメトキシ）キノリン化合物、若しくは、その塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物を被験者に投与することによるＢ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法。Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療のための、８−（ヘテロアリールメトキシ）キノロン化合物、８−（アリールメトキシ）キノリン化合物、または、その塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む経口製剤。Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療、及び／または、予防のための薬剤を製造するための、８−（ヘテロアリールメトキシ）キノロン化合物、８−（アリールメトキシ）キノリン化合物、または、その塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の使用。【選択図】図１１
2016514141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法であって：
式（Ｉ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量を、それを必要とする前記被験者に投与することを含み；
【化４７】
2016514141.tif 000070
ここに、Ｒ１は：
Ｈ、または、
【化４８】
2016514141.tif 000071
であり;
ここに、Ｒ２は：
【化４９】
2016514141.tif 000072
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化５０】
2016514141.tif 000073
【化５１】
2016514141.tif 000074
【化５２】
2016514141.tif 000075
であり：及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、または、ヘキシル基から成る群から選択され；及び
ここに、前記被験者における血漿の血管外溢出は、前記化合物または前記その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物の投与の際に低減する；
前記方法。
【請求項２】
前記Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、遺伝性の血管浮腫（ＨＡＥ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、前記被験者に、経口的に、または、舌下に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、更に、薬学的担体物質、賦形剤、及び／または、助剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、前記式（Ｉ）を有する化合物約３．０ｍｇ／ｋｇから、前記式（Ｉ）を有する化合物約３５ｍｇ／ｋｇ用量を前記被験者に投与され、前記投与は、初回投与の後、約５時間から、約１２時間内で繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、更に、イカチバンド、エカランチド、新鮮な凍結血漿、Ｃ１阻害剤、または、カリクレイン阻害剤を前記被験者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）を有する化合物が、約５０ナノモル未満のヒトＢ２−ブラジキニン受容体に対する標識化ブラジキニンの結合との競合のための半最大阻害濃度（ＩＣ５０）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
組成物が、更に、１つまたはそれ以上の界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、塩、保存剤、共溶媒、及び、粘度構築剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
組成物が、エアロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、溶液、または経皮パッチの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが約５未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物の分子量が約６５０未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
被験者におけるＢ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療方法であって：
式（ＩＩ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量を、それを必要とする前記被験者に投与することを含み、
【化５３】
2016514141.tif 000076
それにより前記被験者の血漿の血管外溢出を低下させる、前記方法。
【請求項１３】
前記Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、遺伝性の血管浮腫（ＨＡＥ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、前記被験者に、経口的に、または舌下に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、前記式（ＩＩ）を有する化合物約３．０ｍｇ／ｋｇから、前記式（ＩＩ）を有する化合物約３５ｍｇ／ｋｇ用量を前記被験者に投与され、前記投与は、初回投与の後、約５時間から、約１２時間内で繰り返される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、更に、イカチバンド、エカランチド、新鮮な凍結血漿、Ｃ１阻害剤、または、カリクレイン阻害剤を前記被験者に投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の被験者における治療方法であって：
１１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−｛２−［（４−クロロ−２−シアノ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−（エチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−アミノブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］カルバモイルアミノ］ブタン酸；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−［５−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−［（Ｅ）−３−［［（Ｚ）−３−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］プロパ−２−エニル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド塩酸塩；
２−（５−ベンゾイル−１−メチルピロール−２−イル）−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
２−［５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］アセトアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（２−フェニルアセチル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
２−［５−（４−アミノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
４−［（Ｅ）−３−［［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［５−（６−シアノピリジン−３−カルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、または溶媒和物；
を含む組成物の治療上有効な量をそれを必要とする被験者に投与することを含み、それにより、前記被験者の血漿の血管外溢出を低下させる、前記方法。
【請求項１８】
前記組成物が前記被験者に経口的に、または、舌下に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物、及び、薬学的に許容可能な担体を治療上有効な量含む経口製剤であって、ここに、前記治療上有効な量は、前記経口製剤の約０．００１重量％〜約６０重量％の間であり、そして式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化５４】
2016514141.tif 000077
ここに、Ｒ１は、
Ｈ、または、
【化５５】
2016514141.tif 000078
であり；
ここに、Ｒ２は：
【化５６】
2016514141.tif 000079
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化５７】
2016514141.tif 000080
【化５８】
2016514141.tif 000081
【化５９】
2016514141.tif 000082
であり：及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基から成る群から選択される；
前記経口製剤。
【請求項２０】
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネートを更に含む、請求項１９に記載の経口製剤。
【請求項２１】
前記経口製剤が、スプレー乾燥分散体の形態である、請求項１９に記載の経口製剤。
【請求項２２】
Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療、及び／または、予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物を含む組成物の使用であって：
ここに、式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化６０】
2016514141.tif 000083
ここに、Ｒ１は：
Ｈ、または
【化６１】
2016514141.tif 000084
であり；
ここに、Ｒ２は：
【化６２】
2016514141.tif 000085
であり；
ここに、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化６３】
2016514141.tif 000086
【化６４】
2016514141.tif 000087
【化６５】
2016514141.tif 000088
であり；及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、または、ヘキシル基から成る群から選択される；
前記組成物の使用。
【請求項２３】
式（ＩＩ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物、及び、薬学的に許容可能な担体を治療上有効な量含む経口製剤であって、ここに、前記治療上有効な量は、前記経口製剤の約０．００１重量％〜約６０重量％の間であり、そして式（ＩＩ）は、以下の通りである：
【化６６】
2016514141.tif 000089
前記経口製剤。
【請求項２４】
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネートを更に含む、請求項２３に記載の経口製剤。
【請求項２５】
前記経口製剤がスプレー乾燥分散体の形態である、請求項２３に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日出願の米国特許仮出願第６１／７８６１２６号の利益を主張し、その出願日に依存する。全ての開示は、参照することにより、本明細書に導入したものとする。
配列リスト
【０００２】
本出願はＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、それにより参照することで、本明細書にその全体を導入した配列表を含んでいる。２０１４年３月１１日に創造された該ＡＳＣＩＩコピーは、０１３８．０００１−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名し、サイズは４９４バイトである。
【背景技術】
【０００３】
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）は稀な潜在的に生命を脅かす遺伝的症状である。ＨＡＥの症候には、手、足、顔、腸壁や気道を含む、体の様々な部分での浮腫（むくみ）の発症が含まれる。大半のＨＡＥ患者(タイプI及びタイプIIのＨＡＥ患者)は、血液タンパク質、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）を制御する遺伝子に欠陥がある。遺伝子欠陥は、不適切な（タイプＩのＨＡＥ）、または非機能（タイプＩＩのＨＡＥ）のＣ１−ＩＮＨタンパク質のいずれかの産生をもたらす。Ｉ型及びＩＩ型ＨＡＥを引き起こすＣ１阻害剤に関連する遺伝子欠陥は、常染色体優性である。しかし、ＨＡＥの家族歴がないことは、ＨＡＥの診断を除外するものではない。ＨＡＥの２０％は、受胎時のＣ１阻害剤遺伝子の自然突然変異を受けた患者からもたらされることが報告されている。
【０００４】
通常のＣ１−ＩＮＨタンパク質は、疾患との戦い、炎症応答、及び、凝固に関与する血液ベースのシステムの複雑な生化学的相互作用を調節するのに役立つ。欠陥Ｃ１−ＩＮＨタンパク質が十分にその調節機能を実行しないため、生化学的不均衡が発生し、それによって浮腫を起こし、周辺組織に流体を解放するために毛細血管を誘発する不要なペプチドを産生することができる。
【０００５】
不安、ストレス、軽度の外傷、手術や疾患が引金を引くとして引用されるが、ＨＡＥのほとんどの発作は、自然に発生する。治療しない場合、平均的なＨＡＥ発作は、２４時間から７２時間持続するが、一部の残留した腫れは、最大３日、または、それ以上の間、持続することができる。四肢の腫れは苦痛であり、浮腫の場所に応じて衰弱させ得る。顔、及び／または、喉に伴う発作は、喉の腫れが気道を閉じ、窒息死につながり得るので、医学的に緊急事態であると考えられる。腹部発作は、激痛、吐き気、嘔吐、脱水、及び、水様の下痢を引き起こす。更に、腹部発作は、外科的腹症を模倣し得、そして多くの患者に、不必要な探索的手術を実施施することになる。
【０００６】
Ｃ１阻害剤の欠陥は、血管作用性ペプチドであるブラジキニンの産生を導く血漿カリクレインの活性化を可能にする。ブラジキニン（ＢＫ）は、しばしば外傷に応答して、組織内に局所的に形成される血管作用性ノナペプチド、Ｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）である。ＢＫ受容体の２つのタイプが、哺乳類でＢ１及びＢ２と認識される。Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介のＢＫの作用は、血管透過性の増加、炎症応答や痛みの変調、及び血管作用効果（血管拡張、血管収縮）の誘導などの重要な生理機能である。余剰ブラジキニンは、腫脹、発赤、発熱、及び痛みなどの炎症をもたらす。
【０００７】
ブラジキニンは、血管透過性の増大、血管拡張、及び内臓平滑筋の収縮を引き起こし、ＨＡＥの臨床症候に原因がある。したがって、誘発因子の後、Ｃ１−ＩＮＨの定量的、または、定性的な欠陥は、ブラジキニン産生の不適切な規制や血管透過性の増大につながる。流体の血管外漏出は、非掻痒性の浮腫につながる。高分子量キニノーゲンが尽きると、ブラジキニンが分解し、浮腫が沈静し始め、流体は、リンパ系によって吸収される。
【０００８】
ペプチド及びＢ２−ブラジキニン受容体の非ペプチド拮抗薬は、当技術分野において説明されている。フィラジル（登録商標）（イカチバント注射液）は、Ｂ２−ブラジキニン受容体の選択的かつ特異的拮抗薬であり、及びＣ１−エステラーゼ阻害剤欠損症の成人におけるＨＡＥの急性発作を治療するために使用される１０個のアミノ酸から成るペプチド模倣薬である。エカランチド（商品名：カルビトール（登録商標）、治験名：ＤＸ−８８）は、ＨＡＥの急性発作の治療のために使用される薬物である。それは、タンパク質カリクレインの阻害剤であり、６０個のアミノ酸のポリペプチドである。また、精製された（Ｃ１ＩＮＨＲＰ）、または組換え（ｒｈＣ１ＩＮＨ）ヒトＣ１阻害剤は、ＨＡＥの急性発作の治療に使用されてきた。
【０００９】
現在の治療に欠陥がある。Ｃ１阻害剤の置換産物は、使用前に再構成する必要があり、静脈内投与される。Ｃ１阻害剤産物による予防的治療は、週に２回の静脈内投与を必要とし、〜５０％の発作を防ぐのみである。アンドロゲンは予防のため使用されるが、しかしそこに長期的な副作用があり、それらは、女性と小児患者には薦められない。エカランチド：急性ＨＡＥ発作のための皮下（ＳＣ）治療は、過敏症の文書化されたリスクを有しており、病院内の医療専門家によって管理されなければならない。ＨＡＥの急性発作時に皮下自己投与のために、米国で承認されているイカチバントは、注射部位反応を生成する。
【００１０】
Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療する方法は望ましい。小分子であるＢ２−ブラジキニン受容体の拮抗薬を用いた治療法が注目されている。また、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療するための経口療法が望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ある実施形態は、式（I）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量を、それを必要とする被験者に投与することを含む、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を被験者に治療する方法を示し、ここに被験者での血漿溢出は、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、または、溶媒和物の投与の際に減少し、式Ｉは以下の通りである：
【化１】
2016514141.tif 000003
ここにＲ１は：
Ｈ、または、
【化２】
2016514141.tif 000004
であり；
ここにＲ２は：
【化３】
2016514141.tif 000005
または、
【化４】
2016514141.tif 000006
であり；
ここに、Ｒ３は、ＣｌまたはＣＮであり；
ここに、Ｒ４は：
【化５】
2016514141.tif 000007
【化６】
2016514141.tif 000008
【化７】
2016514141.tif 000009
であり；及び
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、若しくは、ヘキシル基から成る群から選択される。
【００１２】
幾つかの実施形態は、被験者において、式（ＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量を、それを必要とする被験者に投与することを含む、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療する方法を示している：
【化８】
2016514141.tif 000010
【００１３】
それにより、被験者の血漿溢出を減少させる。
【００１４】
実施形態は、以下：
【００１５】
１１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
【００１６】
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
【００１７】
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
【００１８】
（２Ｅ）−Ｎ−｛２−［（４−クロロ−２−シアノ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
【００１９】
Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−（エチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００２０】
２−（４−アミノブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００２１】
４−［［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］カルバモイルアミノ］ブタン酸；
【００２２】
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；
【００２３】
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
【００２４】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−［５−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００２５】
４−［（Ｅ）−３−［［（Ｚ）−３−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］プロパ−２−エニル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
【００２６】
（Ｅ）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド塩酸塩；
【００２７】
２−（５−ベンゾイル−１−メチルピロール−２−イル）−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００２８】
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
【００２９】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
【００３０】
２−［５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００３１】
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］アセトアミド；
【００３２】
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００３３】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（２−フェニルアセチル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
【００３４】
２−［５−（４−アミノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００３５】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
【００３６】
４−［（Ｅ）−３−［［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
【００３７】
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
【００３８】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
【００３９】
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００４０】
２−［５−（６−シアノピリジン−３−カルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【００４１】
または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量をそれを必要とする被験者に投与することを含む、被験者において、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療する方法を示し、それにより、被験者の血漿の溢出を低下させる。
【００４２】
ある実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物の治療上有効な量、及び、薬学的に許容可能な担体を含む経口製剤を示し、ここに治療上有効な量は、経口製剤の約０．００１重量％〜約６０重量％の間である。
【００４３】
ある実施形態は、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療、及び／または、阻害のための薬剤の製造用に、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物を含む組成物の使用を示している。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１−１】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＪＳＭ１９３８／ＨＧＴ３７１１）のための合成スキームを図示する。
【図１−２】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＪＳＭ１９３８／ＨＧＴ３７１１）のための合成スキームを図示する。
【図２】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＪＳＭ１９３８／ＨＧＴ３７１１）の静脈内投与後の、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（野生タイプ）のマウス組織のエバンスブルー濃度（μｇ／ｍｇ）±ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示すグラフである。  ＊ビヒクル（ｐ＜０．０５、対照群に対する多重比較を有する、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  Ｏｎｅ  Ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎの方法）、ｎ＝８）インサートに対する有意差は、単一動物の値の分布を示している。
【図３】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＪＳＭ１９３８／ＨＧＴ３７１１）の経口投与後の、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（野生タイプ）のマウス組織のエバンスブルー濃度（μｇ／ｍｇ）±ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示すグラフである。  ＊＊ビヒクルに対する有意差：ｐ＜０．０５、（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｒａｎｋ  Ｓｕｍ検定）；ＪＳＭ１１９３８＝ＨＧＴ３７１１＝１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル。
【図４】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＪＳＭ１９３８／ＨＧＴ３７１１）の経口投与後の、Ｃ１−ＩＮＨマウスにおける膀胱抽出物のエバンスブルー濃度（ｍｇ／ｍＬ）±ＳＥＭを示すグラフである。
【図５】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＪＳＭ１９３８／ＨＧＴ３７１１）の経口投与後のＣ１−ＩＮＨ  ＫＯ（ノックアウト）マウスの膀胱抽出物のエバンスブルー濃度（ｍｇ／ｍＬ）±ＳＥＭを示すグラフである。
【図６】ヒト臍帯静脈分析における、１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＪＳＭ１９３８／ＨＧＴ３７１１）の生体外での効率の結果を示すグラフである。
【図７】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＨＧＴ３７１１）を雌ＣＤ−１マウスに経口投与した後の、平均血漿濃度対時間を示すグラフである。
【図８−１】雄及び雌のＷｉｓｔａｒ及びＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（処方１−最高；処方２−最低）に、１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＨＧＴ３７１１）を経口投与した後の平均血漿濃度対時間を示すグラフである（処方１：上部、処方２：下部）。
【図８−２】雄及び雌のＷｉｓｔａｒ及びＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（処方１−最高；処方２−最低）に、１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＨＧＴ３７１１）を経口投与した後の平均血漿濃度対時間を示すグラフである（処方１：上部、処方２：下部）。
【図９】雌Ｙｕｃａｔａｎミニブタに１０ｍｇ／ｋｇの割合で、１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＨＧＴ３７１１）を経口投与した後、個々の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間を示すグラフである。（これは後のグラフで交換する必要がある）
【図１０】マウス、ラット、ミニブタ、及びヒト肝細胞で４時間培養したＨＧＴ３７１１の代表的なクロマトグラムを示す。  ＊ＨＧＴ３７１１（ＪＳＭ１１９３８）のＨＰＬＣ保持時間は、３５分であった。
【図１１】１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの代謝物の構造を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
ある実施形態は、８−（ヘテロアリールメトキシ）キノリンまたは８−（アリールメトキシ）キノリン、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量を投与することにより、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫（例えば、遺伝性血管浮腫など）を治療する方法を示す。これらの化合物は、Ｂ２−ブラジキニン受容体の選択モジュレーター（例えば、拮抗薬）として作用することができ、それらが投与された後、被験者において、血漿の血管外溢出の低下をもたらすことができる。
【００４６】
本明細書に提供される、Ｂ２−ブラジキニン受容体モジュレーター（例えば、拮抗薬）は、ヒトＢ２−ブラジキニン受容体（即ち、約５マイクロモル未満のヒトＢ２−ブラジキニン受容体と標識化ブラジキニン（ＢＫ）との結合の競合のための阻害定数（ＩＣ５０））に対する高い活性、または、ヒトＢ２−ブラジキニン受容体に関する非常に高い活性（即ち、約５０ナノモル未満のヒトＢ２−ブラジキニン受容体と標識化ＢＫとの結合の競合のためのＩＣ５０）を示すことができる。ある実施形態において、このようなモジュレーターは、ヒト以外の種、例えば、ラット、マウス、スナネズミ、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、またはカニクイザルのＢ２−ブラジキニン受容体に関しても、高い活性を提示する。
【００４７】
Ｂ２−ブラジキニン受容体モジュレーターの活性は、適切な生体外分析を用いて評価することができる。例えば、Ｂ２−ブラジキニン受容体に対するモジュレーターのＩＣ５０値は、放射性リガンド結合分析を介して測定できる。本明細書で提供される、Ｂ２−ブラジキニン受容体に対するＢ２−ブラジキニン受容体モジュレーターの阻害効果は、例えば、カルシウム動員分析により測定できる。Ｂ２−ブラジキニン受容体モジュレーターは、上記の分析において、約５マイクロモルまたはそれ以下、約５００ｎＭまたはそれ以下、約５０ｎＭまたはそれ以下、約１０ｎＭまたはそれ以下、または約１ナノモルまたはそれ以下のＩＣ５０（半最大阻害濃度）を有することができる。実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物は、ヒトＢ２−ブラジキニン受容体に対する標識化ブラジキニンの結合の競合に対する半最大阻害濃度（ＩＣ５０）が、Ｂ２−ブラジキニン受容体に対して約５０ナノモル未満、約１０ナノモル未満、または約５ナノモル未満を有することができる。
【００４８】
ある実施形態は、本明細書に記載の通り、生理学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、少なくとも１つのＢ２−ブラジキニン受容体モジュレーターを含む薬学的組成物を投与することを含む。また、そのような薬学的組成物を調製する方法も提供する。このような組成物は、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫（例えば、ＨＡＥ）の治療に有用であり得る。
【００４９】
化合物は、一般的に、標準的命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物に対しては、（特に指示のない限り）光学異性体及びその混合物の全てが包含されると理解すべきである。２つまたはそれ以上の不斉元素を有する化合物も、また、ジアステレオマーの混合物として存在し得る。更に、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ−、及び、Ｅ−形態で存在でき、化合物の全ての異性形体は、特に指示のない限り、実施形態に含まれる。化合物が種々の互変異性形体で存在する場合、列挙した化合物は、いずれか１つの特定の互変異性体に限定されるものではなく、むしろ全ての互変異性体形を包含することを意図する。列挙した化合物は、更に、１つまたはそれ以上の原子が、同位体（即ち、原子番号が同じで、質量数が異なる原子）で置換された化合物を包含することを意図する。限定するものでなく、一般例として、水素の同位体は、三重水素、及び重水素を含み、炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
【００５０】
本明細書に提供される１つまたはそれ以上の立体中心を有する式による化合物は、少なくとも５０％のエナンチオマ過剰率を有する。例えば、そのような化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％のエナンチオマ過剰率を有し得る。化合物の幾つかの実施形態は、少なくとも９９％のエナンチオマ過剰率を有する。単一のエナンチオマ（光学活性体）は、不斉合成により、光学的に純粋な前駆体からの合成、または、ラセミ体の分割により得ることができることは明らかであろう。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来法により達成することができる。
【００５１】
ある化合物は、変数（例えば、Ｒ１〜Ｒ９）を含む一般式を使用して本明細書に記載される。特に指示のない限り、そのような式中の各変数は、他のあらゆる変数より独立して定義され、式中に２回以上出現する任意の変数は、各々の発生時で独立して定義される。それ故、例えば、基が０〜２個のＲ＊で置換されていることが示される場合、基は無置換、または２個までのＲ＊基で置換され得る。各々の発生時でのＲ＊は、Ｒ＊の定義から独立して選択される。また、置換基、及び／または、変数の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定化合物（即ち、分離でき、特徴評価でき、及び生物学的活性を試験できる化合物）をもたらす場合にのみ許容される。
【００５２】
本明細書で使用する用語、「８−（アリールメトキシ）キノリン」、及び、「８−（ヘテロアリールメトキシ）キノリン」は、（下記に記載の）本明細書に提供される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、並びに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、及び溶媒和物を参照する。そのような化合物は、指示する通りに更に置換できることは明らかであろう。
【００５３】
式（Ｉ）は、以下に示す通りである：
【化９】
2016514141.tif 000011
【００５４】
Ｒ１は、水素；場合により置換されるアルキル；場合により置換されるアルケニル；各々独立して、Ｎ、Ｏ、または、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環ヘテロシクロアルキル；または、シクロアルキルであり得るが、ここに、該５員環ヘテロシクロアルキル、または、シクロアルキルは、ハロゲン原子、酸素原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル；または、各々独立してＮ、Ｏ、若しくは、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリールから各々独立して選択される、０個〜３個の置換基で置換でき；ここに、該５員環ヘテロアリールは、ハロゲン原子、酸素原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、場合により置換されるアリール、または、場合により置換されるヘテロアリールから各々独立して選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００５５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基）、
【化１０】
2016514141.tif 000012
であり得る。
【００５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、または、
【化１１】
2016514141.tif 000013
であり得る。
【００５７】
実施形態において、Ｒ２は、６員環アリール、または、６員環ヘテロアリールであり得、ここに、６員環ヘテロアリールは、１個の窒素原子を含む。６員環アリール、または、６員環ヘテロアリールは、ハロゲン原子、酸素原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及び、ヘテロアラルキルから各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換できる。
【００５８】
ある実施形態において、Ｒ２は：
【化１２】
2016514141.tif 000014
であり得る。
【００５９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及び、Ｒ１０は、ハロゲン原子、酸素原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルから各々独立して選択することができ、及び、Ｒ３も、また、幾つかの実施形態において、Ｈから選択できる。
【００６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン原子（Ｃｌなど）、ＣＮ、または、Ｈであり得る。ある実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌ、または、ＣＮであり得る。Ｒ５は、ある実施形態において、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基であり得る。ある実施形態において、Ｒ５は、メチル基である。Ｒ６は、ある実施形態において、ハロゲン原子（Ｃｌなど）、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＨ３など）であり得る。
【００６１】
Ｒ４は、ある実施形態において、式：
【００６２】
【化１３】
2016514141.tif 000015
【００６３】
【化１４】
2016514141.tif 000016
【００６４】
【化１５】
2016514141.tif 000017
【００６５】
【化１６】
2016514141.tif 000018
【００６６】
【化１７】
2016514141.tif 000019
【００６７】
【化１８】
2016514141.tif 000020
【００６８】
【化１９】
2016514141.tif 000021
【００６９】
【化２０】
2016514141.tif 000022
【００７０】
【化２１】
2016514141.tif 000023
【００７１】
【化２２】
2016514141.tif 000024
【００７２】
【化２３】
2016514141.tif 000025
【００７３】
【化２４】
2016514141.tif 000026
【００７４】
【化２５】
2016514141.tif 000027
【００７５】
【化２６】
2016514141.tif 000028
【００７６】
【化２７】
2016514141.tif 000029
【００７７】
【化２８】
2016514141.tif 000030
【００７８】
【化２９】
2016514141.tif 000031
【００７９】
【化３０】
2016514141.tif 000032
【００８０】
【化３１】
2016514141.tif 000033
【００８１】
【化３２】
2016514141.tif 000034
【００８２】
【化３３】
2016514141.tif 000035
【００８３】
【化３４】
2016514141.tif 000036
【００８４】
【化３５】
2016514141.tif 000037
【００８５】
【化３６】
2016514141.tif 000038
【００８６】
【化３７】
2016514141.tif 000039
であり得る。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、式：
【化３８】
2016514141.tif 000040
を有し得る。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。Ｒ８は、実施形態において、Ｃｌ、または、ＣＨ３であり得る。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。Ｒ９は、ある実施形態において、ＣＨ３であり得る。
【００８９】
Ｒ１０は、幾つかの実施形態において：
【化３９】
2016514141.tif 000041
から選択できる。
【００９０】
ある実施形態は、式（Ｉ）、または、（ＩＩ）を有する化合物、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量をそれを必要とする被験者に投与することを含む、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の被験者に対する治療方法を示す。
【００９１】
ある実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物は、
【化４０】
2016514141.tif 000042
の通りであり得る：
ここに、Ｒ１は：
Ｈまたは
【化４１】
2016514141.tif 000043
であり；
ここに、Ｒ２は：
【化４２】
2016514141.tif 000044
であり；
ここで、Ｒ３は、ＣｌまたはＣＮであり；
ここで、Ｒ４は：
【化４３】
2016514141.tif 000045
【化４４】
2016514141.tif 000046
【化４５】
2016514141.tif 000047
であり：及び
【００９２】
ここに、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基から成る群から選択される。
【００９３】
被験者の血漿の血管外溢出は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物の投与で低下できる。実施形態により治療されるＢ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、遺伝性血管浮腫である場合もある。実施形態のある治療法は、更に、式（Ｉ）、または、（ＩＩ）を有する化合物、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物の治療上有効な量に加えて、イカチバント、エカランチド、新鮮な凍結血漿、Ｃ１阻害剤、または、カリクレイン阻害剤を被験者に投与することを含み得る。
【００９４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で包含される実施形態で使用できる化合物の幾つかの特定例は：
【００９５】
１１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
【００９６】
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
【００９７】
（２Ｅ）−３−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［（２，４−ジクロロ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝プロパ−２−エンアミド；
【００９８】
（２Ｅ）−Ｎ−｛２−［（４−クロロ−２−シアノ−３−｛［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］メチル｝フェニル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
【００９９】
Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−（エチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１００】
２−（４−アミノブチルカルバモイルアミノ）−Ｎ−［４−クロロ−２−シアノ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１０１】
４−［［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］カルバモイルアミノ］ブタン酸；
【０１０２】
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；
【０１０３】
（Ｅ）−Ｎ−［２−［４−クロロ−２−シアノ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
【０１０４】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−２−［５−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１０５】
４−［（Ｅ）−３−［［（Ｚ）−３−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］プロパ−２−エニル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
【０１０６】
（Ｅ）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド塩酸塩；
【０１０７】
２−（５−ベンゾイル−１−メチルピロール−２−イル）−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１０８】
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
【０１０９】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
【０１１０】
２−［５−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１１１】
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］アセトアミド；
【０１１２】
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１１３】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（２−フェニルアセチル）ピロール−２−イル］アセトアミド；
【０１１４】
２−［５−（４−アミノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１１５】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
【０１１６】
４−［（Ｅ）−３−［［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキソプロパ−１−エニル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
【０１１７】
（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−［２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］アニリノ］−２−オキソエチル］プロパ−２−エンアミド；
【０１１８】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチル−３−［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）ピロール−２−イル］プロパンアミド；
【０１１９】
２−［５−（４−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１２０】
２−［５−（６−シアノピリジン−３−カルボニル）−１−メチルピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１２１】
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む。
【０１２２】
式（Ｉ）で包含される化合物の１例は、式ＩＩ：
【化４６】
2016514141.tif 000048
（ＩＩ）、１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを有する。ある実施形態は、被験者に式（ＩＩ）、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を有する化合物を含む組成物の治療上有効な量をそれを必要とする被験者に投与することを含む、被験者において、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療する方法を示し、それにより被験者の血漿の血管外溢出を低下させる。
【０１２３】
ある実施形態は、１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＨＧＴ３７１１）、または、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む組成物を含有する。１−１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＨＧＴ３７１１）は、経口的な生物学的利用可能性があり、そして実施形態において、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療におけるＢ２−ブラジキニン受容体拮抗薬として作用することができる。
【０１２４】
実施形態において、８−（ヘテロアリールメトキシ）キノリン、または、８−（アリールメトキシ）キノリン、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは溶媒和物（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物）は、小分子であり得る。小分子とは、酵素基剤、または生物学的プロセスの規制剤として役立ち得る低分子量（＜８００Ｄａｌｔｏｎ）の有機化合物である（例えば、Ｂ２−ブラジキニン受容体拮抗薬）。小分子であるための分子量の上限は、それらが細胞内の作用部位に到達できるようにするため、細胞膜を横断して急速に拡散することを可能にする、約８００Ｄａｌｔｏｎである。加えて、この分子量の遮断は、経口的な生物学的利用能のために必要であるが、不十分な条件である。核酸、タンパク質、及び多糖類（デンプンまたはセルロースのような）などのバイオポリマーは、小分子ではない。式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物は、実施形態において、約６５０Ｄａｌｔｏｎ未満、約６００Ｄａｌｔｏｎ未満、または約５２５Ｄａｌｔｏｎ未満の分子量を有することができる。
【０１２５】
ある実施形態は、（ａ）式（Ｉ）、または、（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは、水和物；並びに、また、（ｂ）同物を含む製剤、及び、薬学的組成物の治療上の使用を示す。幾つかの実施形態は、式（Ｉ）、または、（ＩＩ）を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩，立体異性体、溶媒和物、若しくは、水和物を含む組成物の、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療、及び／または、予防のための薬剤の調製、または、製造における活性成分としての使用に関連する。
【０１２６】
本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、一般的に当該分野で、幾つかの実施形態において、過剰な毒性または発癌性なしで、及び苛立ち、アレルギ性応答、またはその他の課題、または合併症なしで、ヒトまたは動物の組織に接触する用途に適切であると想定される酸、若しくは、塩基塩である。そのような塩は、アミンなどの塩基残基の鉱酸、及び有機酸塩、並びに、カルボン酸などの酸残基のアルカリ、または有機塩を含む。
【０１２７】
適切な薬学的な塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸，サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、ピロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨなどのｎが０〜４のいずれかの整数（即ち、０、１、２、３、または４）であるアルカン酸などの酸の塩を含むが、それに限定されない。同様に、薬学的に許容可能なカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムを含むが、それに限定されない。当業者は、本明細書に提供される化合物に対して、更に、その薬学的に許容可能な塩を認識するであろう。一般に、薬学的に許容可能な酸または塩基塩は、いずれか従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成できる。簡単に言うと、そのような塩は、水中で、または有機溶媒中で、または両者の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形体を、適切な塩基、または、酸の化学量論量と反応させることにより調製できる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体は、幾つかの実施形態において塩の調製のために使用できる。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、それぞれ、水和物、溶媒和物、または、非共有結合錯体として存在することが可能であるが、その必要はないことは明らかであろう。更に、様々な結晶形体及び多形体は、本明細書に提供される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のプロドラッグとして、本明細書に記載の実施形態の範囲内にある。
【０１２９】
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される８−（ヘテロアリールメトキシ）キノリン、及び８−（アリールメトキシ）キノリン化合物と構造的に異なり、及び本明細書で提供される式Ｉの化合物を製造するために、被験者または患者に投与した後、生体内で改質される化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類の被験者に投与されるとき、遊離のヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ形成するために切断するいずれの基とも結合する化合物を含む。プロドラッグの例は本明細書で提供される化合物内で、アルコール、及びアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、及び安息香酸塩誘導体を含むが、それに限定されない。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、親化合物を発生させるために、改質が生体内で切断される方法で、化合物に存在する官能基を改質することにより調製できる。
【０１３０】
本明細書で使用される、「置換基」は、関心のある分子内で原子に共有結合する分子部分を参照する。例えば、「環状基」は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、メルカプト、または本明細書に記載の環メンバである原子に共有結合する他の置換基などの部分であり得る。本明細書で使用する用語「置換された」は、指定原子の通常の原子価を超えず、そして置換が安定した化合物（即ち、単離し、特性評価し、そして生物学的活性を試験することが可能な化合物）をもたらす条件下で、指定原子上の１つまたはそれ以上の水素が、指示された置換基から選択した基で置換されることを意味する。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２個の水素が置換される。芳香族の炭素原子の置換基であるオキソ基は、--ＣＨ--から--Ｃ（＝Ｏ）--への転換をもたらし、芳香族性がなくなる。例えば、オキソで置換されたピリジル基は、ピリドンである。
【０１３１】
「アルキル」の表現は、１〜２０個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含む、飽和、直鎖、または、分枝した炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、またはｎ−オクチル基を参照する。
【０１３２】
「アルケニル」及び「アルキニル」の表現は、２〜２０個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和で、直鎖、または分枝した炭化水素基、例えば、エテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニル、または、ヘキサ−２−エニル基を参照する。ある実施形態において、アルケニル基は、１つまたは２つの二重結合を有することができ、アルキニル基は、１つまたは２つの三重結合を有する。
【０１３３】
更にその上、用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が、他とそれぞれ独立して、例えば、２，２，２−トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基など（ＦまたはＣｌのような）ハロゲン原子で置換されている基も参照する。
【０１３４】
「ヘテロアルキル」の表現は、１つ、または、それ以上の炭素原子が、他とそれぞれ独立して、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素、または、硫黄原子で置換されるアルキル、アルケニル、または、アルキニル基（例えば、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル）を参照する。ヘテロアルキルの表現は、更にその上、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド、アルキルカルバモイルアルキル、アルキルカルバモイルオキシアルキル、アルキルウレイドアルキル、またはアルコキシカルボニルオキシなどのカルボン酸またはカルボン酸から誘導される基を参照する。
【０１３５】
「ヘテロアルキル」基の例は、式、−Ｓ−Ｙａ−Ｌ、−Ｓ−Ｙａ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｃ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−Ｒｃ、−Ｙａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｙａ−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＣＯ−Ｌ、−Ｙａ−Ｌ、−Ｙａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｃ、−Ｙａ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｒｃ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−Ｙａ、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＳＯ−Ｙａ−、ＲｃＳＯ２−Ｙａ−、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−Ｙａ−ＮＲｃ−ＳＯ２−Ｒｃ、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｄ）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒｃ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒｃ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−の基であり；Ｒａは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、または、４〜１０員環のシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルを形成するために、Ｒｂと結合し；Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、または、４〜１０員環のシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルを形成するためにＲａと一緒にされ；Ｒｃは、水素原子、場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、または、場合により置換されるＣ２−Ｃ６アルキニルであり；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；Ｌは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキル、または、ヘテロアラルキルであり；及び、Ｙａは、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、または、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン基であり；各々のヘテロアルキル基は、少なくとも１つの炭素原子を含み、そしてそれはフッ素、または、塩素原子で置換するための１つまたはそれ以上の水素原子であることが可能である。具体的なヘテロアルキル基の例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチリルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基の更なる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、及びアルキルニトリル基である。ヘテロアルキレン基の例は、式−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＯＮＨ−の基である。
【０１３６】
「シクロアルキル」の表現は、３〜１４個の環炭素原子、３〜１０個の環炭素原子、または、３〜６個の環炭素原子を含む、１つまたはそれ以上の環を含む飽和または部分的に不飽和の環状基を参照する。実施形態において、部分的に不飽和の環状基は、シクロアルケニル基のような、１つまたは２つ以上の二重結合を有する。シクロアルキルの表現は、更にその上、１つまたはそれ以上の水素原子が、他と各々独立して、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子で置換され、または、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮまたはＮＯ２基で置換され、その結果、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン、またはシクロペンタノンなどの環状ケトンを形成する基を参照する。シクロアルキル基の更なる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、または、シクロヘキサ−２−エニル基である。
【０１３７】
「ヘテロシクロアルキル」の表現は、１つまたはそれ以上の環炭素原子が、各々他と独立して、酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、または、硫黄原子で置換された、上記で定義されたシクロアルキル基を参照する。ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含む１つまたは２つの環を有する。ヘテロシクロアルキルの表現は、更にその上、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々他と独立して、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子で置換され、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、またはＮＯ２基で置換される基を参照する。例としては、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、または、２−ピラゾリニル基、及び、また、ラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状酸無水物がある。
【０１３８】
「アルキルシクロアルキル」の表現は、上記の定義に準拠したシクロアルキルとアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の両者を含有する基、例えば、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、及びアルキニルシクロアルキル基を参照する。アルキルシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する１つまたは２つの環系を含有し、及び１つまたは２つのアルキル、アルケニル、または、アルキニル基は、１個、若しくは、２〜６個の炭素原子を有し、環状基は、場合により置換されるシクロアルキル基を含むことができる。
【０１３９】
「ヘテロアルキルシクロアルキル」の表現は、１つまたはそれ以上の炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、または、硫黄原子により、各々、他と独立して置換された、上記で定義したアルキルシクロアルキル基を参照する。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する１つまたは２つの環系を含有することができ、及び、１つまたは２つのアルキル、アルケニル、アルキニル、または、ヘテロアルキル基は、１個、若しくは、２〜６個の炭素原子を有する。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、及び、ヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、場合により、置換される、飽和、または、モノ、ジ、若しくは、トリ不飽和である。
【０１４０】
「アリール」の表現は、６〜１４個の環炭素原子、または、６〜１０個の環炭素原子を含む１つまたはそれ以上の環を含有する芳香族基を参照する。アリールの表現は、更にその上、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々他と独立して、フッ素、塩素、臭素、若しくは、ヨウ素原子で、または、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＮ、若しくは、ＮＯ２基で置換される基を参照する。例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニル、または、４−ヒドロキシフェニル基がある。
【０１４１】
「ヘテロアリール」の表現は、５〜１４個の環原子、または、５〜１０個の環原子を含み、１つまたはそれ以上の酸素、窒素、リン、または、硫黄環原子を含む、１つまたはそれ以上の環を含有する芳香族基を参照する。ヘテロアリールの表現は、更にその上、１つまたはそれ以上の水素原子が各々他と独立して、フッ素、塩素、臭素、若しくは、ヨウ素原子で、または、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、若しくは、ＮＯ２基で置換される基を参照する。例としては、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’−ビフリル、３−ピラゾリル、及び、イソキノリニルがある。
【０１４２】
「アラルキル」の表現は、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル、及びアルキルアリールシクロアルケニル基など上記の定義に準拠したアリール、及び、また、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び／または、シクロアルキル基の両者を含む基を参照する。アラルキルの具体的例としては、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、ベンジルクロリド、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、及び、インダンがある。アラルキル基は、６〜１０個の炭素原子、及び、１個、若しくは、２〜６個の炭素原子を含む、１つ、または、二つのアルキル、アルケニル、及び／または、アルキニル基、及び／または、５、若しくは、６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含む、１つまたは２つの芳香族環系を含む。
【０１４３】
「ヘテロアラルキル」の表現は、１つまたはそれ以上の炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素、または、硫黄原子により、各々他と独立して置換される上記で定義したアラルキル基を、即ち、上記定義に準拠した、アリールまたはヘテロアリールと、また、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び／または、ヘテロアルキル、及び／または、シクロアルキル、及び／または、ヘテロシクロアルキル基の両者を含む基を参照する。ヘテロアラルキル基は、５個若しくは６〜１０個の環炭素原子と１個若しくは２〜６個の炭素原子を含む１つまたは二つのアルキル、アルケニル、及び／または、アルキニル基、及び／または、５または６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基を含む、１つまたは２つの芳香族環系を含み得る。１、２、３、または、４個のこれらの炭素原子は、各々他と独立して、酸素、硫黄、または、窒素原子で置換される。
【０１４４】
ヘテロアラルキル基の例としては、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル、ヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基があり、環状基は、飽和、または、モノ、ジ、若しくはトリ不飽和である。具体的例としては、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−、若しくは、３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−、若しくは、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、及び、２−、３−若しくは、４−カルボキシフェニルアルキル基がある。
【０１４５】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルの表現は、そのような基の１つまたはそれ以上の水素原子が、各々他と独立に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子により、または、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、若しくは、ＮＯ２基で置換される基を参照する。
【０１４６】
「場合により置換される」の表現は、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々他と独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、若しくは、ヨウ素原子により、または、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＣＮ、若しくは、ＮＯ２基で置換される基を参照する。この表現は、更に、１つまたはそれ以上の水素原子が、各々他と独立に、無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、無置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、無置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、無置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、無置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、無置換Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、無置換Ｃ６−Ｃ１０アリール無置換Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、無置換Ｃ７−Ｃ１２アラルキルまたは無置換Ｃ２−Ｃ１１ヘテロアラルキル基で置換される基を参照する。
【０１４７】
本明細書で使用するとき、言い回しは、長さの範囲を限定する。例えば、「１〜５」は、１〜５の任意の整数、即ち、１、２、３、４、及び、５を意味する。換言すれば、明確に記載された２つの整数で定義されるいずれの範囲も、該限界を定義するいかなる整数も含み、及び、開示することを意味し、及び、いかなる整数も該範囲に含まれる。
【０１４８】
ある実施形態は、記載された化合物の原子の同位体を含むことができる。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子である。例えば、三重水素及び重水素は、水素の同位体である。炭素同位体の例は、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃがある。
【０１４９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは、水和物の治療的上の使用、及び、また、製剤及び薬学的組成物は、実施形態において、患者のＢ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を治療するために使用できる。ある実施形態は、薬剤の調製、または、製造における活性成分として、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を示している。
【０１５０】
薬学的組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）、または、（ＩＩ）の化合物、及び、場合により１つまたはそれ以上の担体物質、賦形剤、及び／または、補助剤を含むことができる。薬学的組成物は、更に、例えば、１つまたはそれ以上の水、緩衝液（例えば、中性の緩衝生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース、または、デキストラン）、マンニトール、タンパク質、補助剤、ポリペプチド、または、グリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、またはグルタチオン、及び／または、保存剤を含むことができる。実施形態において、薬学的組成物は、１つまたはそれ以上の界面活性剤、等張化剤（例えば、ＮａＣｌ）、緩衝剤（例えば、リン酸、または、クエン酸緩衝剤）、塩、保存剤（例えば、エデト酸ナトリウム）、共溶媒、及び粘度強化剤を含むことができる。
【０１５１】
更にその上、１つまたはそれ以上の他の活性成分は、本明細書で提供される薬学的組成物に含めることができる（しかし、必要ではない）。例えば、８−（ヘテロアリールメトキシ）キノリン、及び、８−（アリールメトキシ）キノロンの化合物は、イカチバント（注射可能イカチバント＝Ｆｉｒａｚｙｒ社製）、エカランチド、Ｃ１阻害剤、またはカリクレイン阻害剤と組み合わせて使用できる。
【０１５２】
薬学的組成物は、例えば、局所（例えば、経皮または眼）、経口、口腔、鼻腔、膣、直腸、または、非経口投与を含むいずれか適切な投与手法に対して処方することができる。本明細書で使用する用語非経口は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液包内、及び、腹腔内注射、並びに、いずれか同様の注射または注入技術を含む。ある実施形態において、組成物は、経口使用のために適切な形体にある。このような形体は、例えば、錠剤、ピル、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁液、分散可能な粉末、または、顆粒、乳化液、硬質若しくは軟質カプセル、溶液、または、シロップ、または、エリキシル剤を含む。更に他の実施形態内で、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥剤として処方できる。幾つかの実施形態は、舌下投与に適した形体での組成物を含む。薬学的組成物は、実施形態において、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、若しくは、約２未満のｐＨを有することができる。
【０１５３】
経口、または、舌下使用のために意図した組成物は、更に、魅力的で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び／または、保存剤などの１つまたそれ以上の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容可能な賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、または、リン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ、または、アルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、または、アカシア）、及び、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）を含む。錠剤はコーティングなしでも可能であり、または、それらは胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるために公知の技術によりコーティングされ、それにより、長期間にわたる持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることもできる。
【０１５４】
経口使用のための製剤は、また、硬質ゼラチンカプセルとして提示でき、ここに、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）、または、軟質ゼラチンカプセル剤と混合することができ、ここに、活性成分は、水性、または、油性媒体（例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、または、オリーブ油）と混合することができる。経口製剤は、実施形態において、式（Ｉ）、または、（ＩＩ）を有する化合物、若しくは、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体の、治療上有効な量を含むことができ、ここに、治療上有効な量は、経口製剤の約０．００１重量％と約６０重量％の間；約０．０１重量％と約５５重量％の間；約０．１重量％と約６０重量％の間；約１重量％と約５０重量％の間であり得る。幾つかの実施形態において、経口製剤は、更に、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネートを含むことができる。経口製剤は、ある実施形態でのスプレー乾燥した分散体の形態であり得る。
【０１５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した単数若しくは複数の活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁液（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、及びアカシアガム）；及び、分散剤、または、保湿剤(例えば、レシチンなどの自然産生するリン脂質；ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシド及び脂肪酸の縮合生成物；ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシド、及び、長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物；ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸、及び、ヘキシトールから誘導されるエチレンオキシドと部分エステルとの縮合生成物；または、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸、及び、ヘキシトールとの酸無水物から誘導されるエチレンオキシドと部分エステルとの縮合生成物）を含む。水性懸濁液は、また、１つ、または、それ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、または、ｎ−プロピル、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の香味剤、及びスクロース、または、サッカリンなどの１つまたはそれ以上の甘味剤を含むことができる。
【０１５６】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中、または液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することにより処方できる。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。上述したものなどの甘味剤、及び／または、香味剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加することができる。そのような懸濁液は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末、及び、顆粒は、分散剤、または、保湿剤、懸濁剤、及び、１つまたはそれ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤、または、保湿剤、及び、懸濁剤は、既に上述したもので例示される。甘味料、香味剤、及び、着色剤などの追加の賦形剤もまた、存在できる。
【０１５８】
薬学的組成物は、また、水中油型の乳化剤の形体であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）またはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、自然産生するガム（例えば、アカシアガム、または、トラガントガム）；自然産生するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸、及び、ヘキシトールから誘導されるエステル、または、部分エステル）；酸無水物（例えば、ソルビタンモノオレアート）；及び、脂肪酸及びヘキシトールとエチレンオキシドとの部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。乳化剤も、また、１つ、またはそれ以上の甘味剤、及び／または、香味剤を含み得る。
【０１５９】
シロップ、及び、エリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、または、スクロースなどの甘味剤で処方することができる。そのような製剤は、また、１つ、または、それ以上の粘滑剤、保存剤、香味剤、及び／または、着色剤を含むことができる。
【０１６０】
化合物は、皮膚、または、眼中などの粘膜への局所適用のように、部分的、または、局所投与用に処方することができる。局所投与のための製剤は、追加のいずれかの成分と一緒に、または、それなしで、単数若しくは複数の活性薬剤と組み合わせた局所用ビヒクルを含むことができる。適切な局所用ビヒクル及び追加の成分は、当該分野で公知であり、ビヒクルの選択は、特定の物理的形態及び送達の様式を考慮して調整可能であることは明白であろう。局所用ビヒクルは、水；アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロピルアルコール）またはグリセリンなどの有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレンまたはプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水、及び有機溶媒の混合物、及び、アルコール及びグリセリンなどの有機溶媒の混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油などの油、及び、自然若しくは合成起源の脂質を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質及びワックスなどの液体ベースの物質；コラーゲン、及び、ゼラチンなどのタンパク質ベースの物質；シリコーンベースの物質（非揮発性及び揮発性の両者）；及び、マイクロスポンジなどの炭化水素ベースの物質；及びポリマーマトリックスを含む。
【０１６１】
組成物は、更に、安定剤、懸濁剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透強化剤、保湿剤、及び、持続性放出物質など、適用処方の安定性または有効性を改善するために適合した１つまたはそれ以上の成分を含むことができる。そのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース、または、ゼラチン−マイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子またはナノカプセルを含むことができる。
【０１６２】
局所用製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルジョン、噴霧剤及び皮膚用パッチを含む様々な物理的形体で調製することができる。このような形態の物理的外観、及び、粘度は、単数及び複数の乳化剤、及び、製剤中に存在する単数及び複数の粘度調整剤の存在及び量により管理することができる。固体は、一般的に、固く、注入不可であり、そして通常、バー、若しくは、スティック、または、特定形体として処方され；固体は、不透明、若しくは、透明であり得、場合により、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び、最終生成物の有効性を増加し、強化する他の活性成分を含むことができる。クリーム及びローションは、主に、その粘度に違いがあるが、しばしば、互いに類似し；クリーム及びローションの両者は、不透明、透明、または、澄んでおり、そして、しばしば、乳化剤、溶剤、及び粘度調整剤、並びに、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び、最終生成物の有効性を増加または強化する他の活性成分を含む。ゲルは濃く、または、高粘度から薄く、または低粘度の粘度範囲で調製することができる。これらの製剤は、ローション及びクリームと同様、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤及び最終生成物の有効性を増加または強化する他の活性成分を含有することができる。液体は、クリーム、ローション、またはゲルよりも粘度が薄く、そして、乳化剤を含まないことが多い。液体の局所用生成物は、多くの場合、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存剤、及び、最終生成物の有効性を増加または強化する他の活性成分を含む。
【０１６３】
局所用製剤に使用するための適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ＰＥＧ−４０ステアレート、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ＰＥＧ−１００ステアレート、及び、グリセリルステアレートのようなイオン性乳化剤、ステアリルアルコール、非イオン性乳化剤を含むが、それに限定されない。適切な粘度調整剤は、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶ワックス、蜜蝋、パラフィン、及び、パルミチン酸セチルなどの保護コロイド、または、非イオン性ガムを含むが、それに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、またはアンモニウム化グリチルリシン酸などのゲル化剤を加えて形成できる。適切な界面活性剤としては、非イオン性、両性、イオン性、及び、アニオン性界面活性剤を含むが、それに限定されない。例えば、１つまたはそれ以上のジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、及び、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、及び、ラウレス硫酸アンモニウムは、局所用製剤内に使用できる。
【０１６４】
適切な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、及び、ホルムアルデヒドなどの抗菌剤、並びに、ビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、及び、没食子酸プロピルなどの物理安定剤、及び、抗酸化剤を含むが、それに限定されない。適切な保湿剤は、乳酸、並びに、他のヒドロキシ酸、及び、その塩、グリセリン、プロピレングリコール、及び、ブチレングリコールを含むが、それに限定されない。適切な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル、及び、鉱物油を含む。適当な香料、及び、着色剤は、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、及び、ＦＤ＆Ｃ黄色５号を含むが、それに限定されない。局所用製剤に含まれ得る他の適切な追加の成分は、研磨剤、吸収剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤（例えば、マンサク、アルコール、及び、カミツレエキスなどのハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、コンディショニング剤、噴射剤、不透明化剤、ｐＨ調整剤、及び、保護剤を含むが、それに限定されない。
【０１６５】
局所用組成物のための送達の様式は、指の応用；布、ティッシュ、綿棒、スティック、または、ブラシなどの物理的アプリケーター使用の応用；噴霧剤（ミスト、エアロゾル、または、フォーム噴霧を含む）；スポイトの応用；散水；浸漬；及びリンスを含む。制御された放出ビヒクルも使用することができ、そして組成物は、経皮パッチなどの経皮投与用に処方することができる。
【０１６６】
薬学的組成物は、噴霧、ミスト、または、エアロゾルを含む吸入製剤として処方できる。そのような製剤は、喘息、または、他の呼吸器症状の治療のために特に有用である。吸入製剤のため、本明細書で提供される化合物は、当業者に公知のいずれかの吸入方法を経由して送達できる。そのような吸入方法及び装置としては、ＣＦＣ、若しくは、ＨＦＡ、または、生理学的、及び、環境的に許容可能な噴射剤などの噴射剤を用いた定量吸入器があるが、それに限定されない。他の適切な装置としては、呼吸操作吸入器、複数回投与の乾燥粉末吸入器、及び、エアゾール噴霧器がある。本発明の方法において使用するためのエアロゾル製剤は、噴射剤、界面活性剤、及び、共溶媒を含むことができ、並びに、適切な計量バルブによって閉鎖される従来のエアゾール容器に充填することができる。
【０１６７】
吸入用組成物は、計量された用量を分配するエアロゾルユニットを介して投与する噴霧及び気管支内使用、または、エアロゾル組成物に適している活性成分を含有する液体、または、粉末の組成物を含むことができる。適切な液体組成物は、水性の薬学的に許容可能な吸入溶媒、例えば、等張性生理食塩水、または、静菌水に活性成分を含む。解決策は、ポンプまたは圧搾作動型噴霧ディスペンサーにより、または被験者の肺に吸入される液体組成物の所望の投与量を引き起こし、または、可能とするためのいずれか従来の他の手段により投与される。例えば、鼻用噴霧、または、鼻への滴下用の、担体が液体である適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。
【０１６８】
担体が固体である鼻投与に適した製剤または組成物は、鼻呼吸が鼻の近くに保持される粉末容器から鼻腔を通した急速吸入により投与される方法で投与される、例えば、２０〜５００μ範囲内の粒径を有する粗粉末を含む。適切な粉末組成物は、実例として、ラクトース、または気管支内投与用に許容可能な他の不活性粉末と完全に混合した活性成分の粉末製剤を含む。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーを介して投与でき、または、カプセルを穿刺し、吸入に適した安定した流れに、粉末を吹き出す装置に被験者により挿入することができる破壊可能なカプセルに入れることができる。
【０１６９】
薬学的組成物は、また、坐薬（例えば、直腸投与用）の形体に調製可能である。そのような組成物は、常温で固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出するために直腸内で溶融する適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより調製できる。適切な賦形剤は、例えば、ココアバター、及びポリエチレングリコールを含む。
【０１７０】
薬学的組成物は、持続性放出製剤として処方することができる（即ち、投与後、モジュレーターの徐放に影響を与えるカプセルなどの製剤）。このような製剤は、一般的に公知の技術を用いて調製され、及び、例えば、経口、直腸、若しくは、皮下移植により、または所望の標的部位への移植により投与できる。そのような製剤に用いられる担体は、生体適合性があり、また生分解性でもあり得る。幾つかの実施形態では、製剤は、相対的に一定レベルのモジュレーターの解放を提供する。持続性放出製剤内に含まれるモジュレーターの量は、例えば、移植部位、放出の速度及び予想期間、並びに、治療または予防するための症状の性質に基づき得る。
【０１７１】
Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫(例えば、ＨＡＥ)の予防、及び／または、治療のために、本明細書で開示された生物学的に活性な化合物の用量は、広範囲内で変更でき、個人の必要性により調整できる。本明細書で記載の活性化合物（１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル）などの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）は、一般的に、治療上有効な量を投与される。用量は、体重ｋｇ当たりの式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物／活性化合物の約０．２ｍｇ〜約５０ｍｇ；体重ｋｇ当たり約０．２ｍｇ〜約３５ｍｇ；体重ｋｇ当たり約０．２ｍｇ〜約２０ｍｇ；または、体重ｋｇ当たり約０．２ｍｇ〜約１４．４ｍｇの範囲で変化し得る。及び、約５時間〜約１２時間毎、約１０時間〜約１２時間毎、または、１日当たり約２回〜約５回の間、または、１日当たり約２回から約３回の間で、繰り返し投与できる。日用量は、単回用量として、または複数回の用量として投与できる。単回投与形体を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療すべき被験者、及び、特定の投与様式に基づき得る。単位用量形体は、一般的に、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または、約０．６ｍｇ〜約６ｍｇの活性成分を含む。
【０１７２】
しかし、任意の特定被験者に対する特定用量レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時間、投与のルート、及び、排泄の速度、薬物の組み合わせ（即ち、他の薬物が被験者を治療するために使用されているか）、及び、治療を受ける特定疾患の重症度を含む、様々な因子に基づき調整可能であることは理解されるであろう。
【０１７３】
本明細書で開示される活性化合物は、ある薬学的特性を有している。そのような特性は、上述の経口投与形体が生体内での化合物の治療上有効なレベルを提供することができるように、経口的な生物学的利用能を含むが、それに限定されない。
【０１７４】
本明細書で提供される、８−（アリールメトキシ）キノリン、及び、８−（ヘテロアリールメトキシ）キノリンは、Ｂ２−ブラジキニン受容体の拮抗薬として使用できる。実施形態に基づく、Ｂ２−ブラジキニン受容体の拮抗薬は、生体外、若しくは、生体内でのＢ２−ブラジキニン受容体リガンド（例えば、ブラジキニン（ＢＫ））のＢ２−ブラジキニン受容体との結合を阻害するために使用できる。本明細書で提供されるＢ２−ブラジキニン受容体の単数若しくは複数のモジュレーターは、Ｂ２−ブラジキニン受容体の活性を変調している間、経口、または、舌下で、被験者（例えば、ヒト）に投与でき、及び、被験者の少なくとも１つの体液または組織内で存在する。
【０１７５】
Ｂ２−ブラジキニン受容体モジュレーターは、遺伝性の血管浮腫（ＨＡＥ）など、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の治療、及び／または、阻害、及び／または、予防に有用であり得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、若しくは、その塩、立体異性体、水和物、若しくは、溶媒和物を含む実施形態は、診断薬の製造に使用でき、そのような診断薬は、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫の診断用である。
【０１７６】
実施形態の化合物は、同位体、蛍光、若しくは、発光マーカー、抗体、または、抗体フラグメント、または、ナノボディ、アプタマー、ペプチドなど、酵素、若しくは、酵素基質など、いずれかその他の親和性標識により、標識化することができる。これらの標識化合物は、（例えば、オートラジオグラフィーを介して組織切片に）生体内、及び、生体外、並びに、その場での、ブラジキニン受容体の位置をマッピングするために有用であり、及び、生物体または他の物質におけるこれらの受容体を特徴づけるために、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のイメージング用、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用などの放射性トレーサーとして有用であり得る。
【０１７７】
実施形態は、また、生体外及び生体内でのブラジキニン受容体のシグナル伝達活性を変化させるための方法に関する。例えば、特定の実施形態及び標識化されたその誘導体の化合物は、Ｂ２−ブラジキニン受容体に結合する潜在的な医薬品の能力を測定する際の、標準及び試薬として使用できる。
【０１７８】
幾つかの実施形態は、組織（例えば、組織切片）内で、Ｂ２−ブラジキニン受容体を局在化または検出するための方法を提供することができ、その方法は、Ｂ２−ブラジキニン受容体への化合物の結合と、結合した化合物の検出を可能にする条件下での実施形態に基づき、検出可能に標識化された化合物とＢ２−ブラジキニン受容体を含む組織サンプルを接触させることを伴う。そのような方法及びそれらのそれぞれの条件は、当業者に公知であり、例えば、放射性リガンド結合の分析を含む。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、Ｂ２−ブラジキニン受容体へのブラジキニン（ＢＫ）、またはいずれかその他のＢ２−ブラジキニン受容体リガンドの結合を阻害する方法を提供でき、方法は、本明細書で開示されたＢ２−ブラジキニン受容体拮抗薬の化合物を含む溶液を、ＢＫまたはいずれか他の物質のＢ２−ブラジキニン受容体に対する結合を検出可能に阻害するのに十分な量での条件下で、Ｂ２−ブラジキニン受容体を発現する細胞と接触させることを含む。そのような方法、及び、それぞれのその条件は当業者に公知であり、例えば、カルシウム動員分析を含む。
【０１８０】
ある実施形態は、上述したように、Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫を患う被験者を治療する方法を提供することができる。本明細書で使用するとき、用語「治療」は、疾患修飾性治療と対症療法の両方を含み、それは予防的（即ち、症状の始まりの前、症状の深刻度を阻止し、遅延し、または低減するために）であり得るか、または、治療的（即ち、症状の始まりの後、症状の深刻度、及び／または、期間を低減するために）であり得るかのいずれかである。Ｂ２−ブラジキニン受容体媒介の血管浮腫は、Ｂ２−ブラジキニン受容体活性の変調がその状態またはその症状の緩和をもたらす場合、「Ｂ２−ブラジキニン受容体調節に対する応答」である。本明細書で記載の通り用量を有する、被験者は、霊長類（特にヒト）、飼育された愛玩用動物（イヌ、ネコ、ウマなど）、及び家畜（ウシ、ブタ、ヒツジなど）を含み得るが、それに限定されない。
【０１８１】
実施形態に基づく式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、特に、当該技術分野で公知のＢ２−ブラジキニン受容体拮抗薬と比較した場合、改良された選択性、低毒性、低薬物間相互作用、改良された生物学的利用能（特に、経口投与に関して）、改良された代謝安定性、ミクロソーム分解評価における改良された安定性、及び改良された溶解性などの改良された特性を有することができる。
【０１８２】
本明細書で提供される８−（ヘテロアリールメトキシ）キノリンは、生体外、及び生体内の両方における様々な応用におけるＢ２−ブラジキニン受容体の作動薬または拮抗薬として使用できる。ある実施形態に基づくＢ２−ブラジキニン受容体拮抗薬は、生体外、または、生体内で、Ｂ２−ブラジキニン受容体に対するＢ２−ブラジキニン受容体リガンド（例えば、ＢＫ）の結合を阻害するために使用できる。本明細書で提供される単数若しくは複数のＢ２−ブラジキニン受容体モジュレーターは、経口的に、または、局所的に被験者（例えば、ヒト）に投与することができ、そして、Ｂ２−ブラジキニン受容体の活性を調節する間、被験者の少なくとも１つの体液、または、組織内に存在することができる。
【０１８３】
以下の実施例は、更に、本明細書を定義し、記載する。特に指示のない限り、全ての部分及びパーセントは重量比である。
【実施例】
【０１８４】
記載された実施形態の化合物は、有機合成の分野で当業者に公知の多くの方法で調製することができる。実施形態の化合物は、当業者により理解されるように、有機合成化学の当該技術分野で公知の合成方法、またはその変形法を用いて合成することができる。
【０１８５】
以下の表１で示す化合物は、実施形態の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の代表例である。以下の表に表示されているＣＩＤ（化学物質識別番号）は、ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖでのＰｕｂＣｈｅｍ  ｄａｔａｂａｓｅ内の指定された化合物に関する利用可能な化学的及び生物学的情報を取得するために使用することができる。少なくとも、Ｂ２−ブラジキニン受容体に関連した、結合／拮抗薬活性を有する化合物が表１に示され、そして化合物の生物学的活性に関する情報が本明細書で、及びＰｕｂＣｈｅｍのデータベース（ＣＩＤベースで）で見つけることができる。化合物は、類似の芯構造（例えば、式（Ｉ））を共有する。
【０１８６】
【表１−１】
2016514141.tif 000049
【表１−２】
2016514141.tif 000050
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
2016514141.tif 000053
【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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（実施例２９）
【０１８７】
１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０１８８】
１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＣＦＭＱ）は、図１で示す出発物質Ｂ１及びＱ１を用いて合成した。反応工程１において、１−（（４−クロロ−６−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ１）は、テトラヒドロピラニルエーテル保護基を除去し、そしてアルコールを塩素（Ｃｌ）原子で置換するために、チオニルクロリドの存在下、酸性条件下で脱プロトン化し、１−（（４−クロロ−３−（クロロメチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ２）を生成した。反応工程２において、４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−メトキシ−２−メチルキノリン（Ｑ１）上のメチルエーテル保護基を、トルエン中の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）で切断し、反応性ヒドロキシキノリン：４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−オール（Ｑ２）を分離した。最終工程（反応工程３）において、Ｂ２及びＱ２は、反応性ヒドロキシルとクロロメチル基間でエーテル結合を生成し、ＣＦＭＱとなるために、アセトニトリル／水中、炭酸カリウムの存在下で反応させる。
（実施例３０）
【０１８９】
ＣＦＭＱの物理化学的特性
【０１９０】
１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＣＦＭＱ）の物理化学的特性を、標準的方法を用いて評価した。以下の表２及び３を参照されたい。ＣＦＭＱは、分子量５１４．９Ｄａの遊離塩基であり、約２１４℃の融点を有する非吸湿性の結晶性粉末であった。ＣＦＭＱは、水性媒体中では溶解性がわずかであるが、その溶解度は、酸性環境下で大きく強化される。
【０１９１】
【表２】
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【０１９２】
【表３】
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（実施例３１）
【０１９３】
ＣＦＭＱの有効性
【０１９４】
浮腫の原因となる血漿の血管外溢出を遮断するために、ＣＦＭＱの能力により薬力学的効果を評価した野生型（ＷＴ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＣ１阻害型ノックアウト（Ｃ１  ＩＮＨ  ＫＯ）マウスの両タイプの生体内実験において、最も重要な症状は、ＨＡＥ被験者の治療を必要とすることである。この血漿の血管外溢出モデルは、ブラジキニン受容体拮抗薬の有効性を調べるために、文献で広く使用されてきた。（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｃ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００２  Ａｐｒ；１０９（８）：１０５７−１０６３．）
【０１９５】
マウスでのＥＤ５０の測定
【０１９６】
野生型マウスの静脈内調査
【０１９７】
ＣＦＭＱの摂取、及び、血漿の血管外溢出の効果的な遮断を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７／ＢＬ６雄のマウス（ｎ＝４／用量グループ）で以下のＩＶ（静脈内）ボーラス投与で調査した。マウスは、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）（２μＬ／ｇ）を、１．０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、及び／または、６ｍｇ／ｋｇで投与された。ＣＦＭＱ投与後、終了時間の前に、マウスは、エバンスブルー（ＥＢ）色素（３０ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ注射を受け、屠殺した。膀胱を取り出し、乾燥し、秤量し、ホルムアミド（１．０ｍＬ）内で抽出した。ホルムアミド抽出物中のＥＢの濃度を分光光度法で測定し、及びＥＢ含量は、組織重量１ｍｇ当たりＥＢμｇとして計算した。有効性は、膀胱内のＥＢの蓄積を阻害することで測定した。
【０１９８】
１．０、及び／または、１００μｇ／ｋｇの用量は、血管外溢出を阻害せず、１．０μｇ／ｋｇの用量は、対照群として膀胱に同様のＥＢレベルを示し、対照群（０．７９２７のＥＢｍｇ／ｋｇの組織）と比較して、０．７６０２ＥＢｍｇ／ｋｇ組織の値を与えることを示した。しかし、６ｍｇ／ｋｇの用量は、０．０７０１のＥＢｍｇ／ｋｇ組織の値を有する対照群に比べて血管外溢出の有意な阻害を達成した。
【０１９９】
ＣＦＭＱの用量：０．００１、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１．０、及び／または、３．０ｍｇ／ｋｇを、ＷＴマウス（ｎ＝８／用量グループ）にＩＶボーラス注射として投与した。図２で図示する通り、ビヒクル対照群と比較した用量の応答性は、０．５、１．０、及び／または、３．０ｍｇ／ｋｇの用量での血漿の血管外溢出の有意な阻害を実証した。ＷＴモデルで静脈内投与を行った場合、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、高用量（５００μｇ／ｋｇ）で血漿の血管外溢出を完全に遮断し、４６０μｇ／ｋｇの有効用量（ＥＤ５０）を示した（図２）。
【０２００】
野生型マウスでの経口投与の調査
【０２０１】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の摂取、及び、血漿の血管外溢出の効果的な遮断を、野生型（ＷＴ）Ｃ５７／ＢＬ６雄マウス（ｎ＝４／用量グループ）で経口投与後に調査した。マウスは、３．０または１０ｍｇ／ｋｇで、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）（１０μＬ／ｇ）を、単回の経口強制飼育を受けた。血液サンプルは、投与後、２０分及び６０分後で採取した。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の経口投与後、終了時点の前に、マウスは、エバンスブルー（ＥＢ）色素（３０ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ注射を受け、屠殺した。ＩＶ試験と同様に、ホルムアミド抽出物中のＥＢの濃度（μｇＥＢ／ｍｇ組織）を分光光度法で測定し、有効性は、膀胱内のＥＢの蓄積を阻害することにより測定した。
【０２０２】
図３で図示する通り、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の両用量は、対照ビヒクル群と比較して、１０、及び、３０ｍｇ／ｋｇ（４分）、及び、１０ｍｇ／ｋｇ（２４分）で、投与後に有意差が見られ、血漿の血管外溢出に阻害効果が認められた。３．０ｍｇ／ｋｇで、投与後４及び２４分で、５６％及び５８％の阻害が観察された。用量１０ｍｇ／ｋｇが、４及び２４分でそれぞれ１４％から２１％の大きい血管外溢出阻害を示した。６４分後、阻害は、３．０及び１０ｍｇ／ｋｇ用量に対して、それぞれ７２％、及び７５％であった。これらの結果は、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の経口投与がマウスの急速な薬力学的影響を実証することを支持した。
【０２０３】
経口投与後のＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の有効性は、雌のＷＴマウスで調査した。８匹のマウス／グループを経口強制飼育により、ビヒクルまたはＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）のいずれかで、１．０、３．０、１０、または、３０ｍｇ／ｋｇを投与された。更なる用量グループは、フィラジル（登録商標）（イカチバント：０．４ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射（ＳＣ）で投与された。以前の調査と同様に、乾燥した膀胱でのＥＢ含量（μｇＥＢ組織／ｍｇ組織重量）の阻害結果を有効性の測定値として用いた。
【０２０４】
膀胱からのホルムアミド抽出物のＥＢ濃度は、用量依存的にＥＢ吸光度のＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）阻害を示した。３．０ｍｇ／ｋｇの経口用量は、最低限の有効用量（ＭＥＤ）であると測定され、１０．０ｍｇ／ｋｇ（２６７ｎＭの血漿値）の用量が、フィラジル（登録商標）（イカチバント）の０．４ｍｇ／ｋｇのＳＣ用量と同等に有効であることが見出された。図４に図示した結果は、１０及び３０ｍｇ／ｋｇのＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の両用量は、膀胱内でのＥＢ蓄積でほぼ１００％の阻害を提供したことを示す。
【０２０５】
ノックアウトマウスの経口投与調査
【０２０６】
ＨＡＥ疾患に関連するマウスモデルにおける有効性を実証するために、調査は、Ｃ−１阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ−ＫＯ）が欠損しているノックアウトマウスで行った。これらのマウスは、ＨＡＥの患者／被験者集団と同様の遺伝子欠損を含み、野生型同腹仔と比較して、血管透過性の増大を提示した。
【０２０７】
上述と同様の調査デザインにおいて、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の経口投与は、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）を投与した動物の膀胱内におけるＥＢ色素の血管外溢出の用量依存性阻害を、ＷＴマウスで観察したように、同様の有効性プロファイルで提示した（図５）。
【０２０８】
ノックアウトマウスの膀胱からのホルムアミド抽出物ＥＢの濃度は、用量依存的にＥＢ吸光度のＣＦＭＱ阻害を実証した。３．０ｍｇ／ｋｇの経口用量は、ノックアウトマウスでフィラジル（登録商標）（イカチバント）の０．４ｍｇ／ｋｇのＳＣ用量とほぼ同程度に有効であることが測定され、１０及び３０ｍｇ／ｋｇのＣＦＭＱの両用量は、ノックアウトマウスの膀胱内のＥＢ蓄積のほぼ１００％阻害を提供した。
（実施例３２）
【０２０９】
１−（（４−クロロ−３−（（（４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルキノリン−８−イル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの効力
【０２１０】
ＣＦＭＱ（ＪＳＭ１１９３８／ＨＧＴ３７１１）の効力は、Ｂ２−ブラジキニン受容体結合及び機能細胞、及び、生体外分析において測定した。ＣＦＭＱは、Ｂ２−ブラジキニン受容体結合のマーカーとしてカルシウム動員を測定したＢ２−ブラジキニン受容体の結合及び機能分析を評価した分析で効果があった。
【０２１１】
受容体結合及び選択性
【０２１２】
Ｂ２−ブラジキニン受容体への親和性を測定するために、ＣＦＭＱは、ラットの心臓、膀胱、大脳皮質、並びに、ヒト組換え細胞（ＣＨＯ及びＨＥＫ２９３）及び他の細胞ラインからの細胞を用いた生体外分析における受容体と基準物質の多様なセットとを比較した。各々の分析は、非特異的リガンド（０．１μＭ〜５０ｎＭの範囲の濃度）に加えて、特定濃度（０．００７〜１０ｎＭの範囲の濃度）でリガンドを、４〜３７℃で、１５分〜６時間の範囲の培養期間で含んでいた。受容体の特異的結合は、過剰な非標識化ＣＦＭＱの存在下で測定した全結合と非特異的結合との間の差異として定義した。対照群の特異的結合の半最大阻害を引き起こす濃度（ＩＣ５０値）と阻害定数（Ｋｉ）を測定したが、各参照化合物は、過去の平均受け入れ限界の範囲内であった（±０．５対数単位）。
【０２１３】
ＣＦＭＱが、１０μＭ未満でＩＣ５０値を有する少数のオフターゲット（非ブラジキニン２）の受容体に結合することを見出した（表４）。オフターゲット受容体が結合したときのレベルは、有効性に影響を与えるために必要な濃度よりも１０倍以上高かった。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、Ｂ２−ブラジキニン受容体への結合が選択的であること、及び、Ｂ２−ブラジキニン受容体に対する強い結合親和性を有することが実証された。
【０２１４】
【表４】
2016514141.tif 000060
【０２１５】
競合分析では、ＣＦＭＱは、培養緩衝液（２ｎＭの［３Ｈ］ブラジキニンを含む）を用いて処方され、そして、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１．０及び３．０μＭの濃度にした。非特異的結合の測定に対しては、１．２５μＬの１０ｍＭブラジキニン（ＢＫ）溶液を、２４８．８μＬの培養緩衝液（２ｎＭの[３Ｈ]ＢＫを含む）に加えた。全結合の測定に対しては、ＣＦＭＱを加えなかった。適切な対照群は、同方法で調製した。
【０２１６】
ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞は、安定的に組換えヒトＢ２−ブラジキニン受容体（１０ｐｍｏｌ／ｍｇ：タンパク質）を発現し、９６個のウエル培養トレイに加え、［３Ｈ］ＢＫを含む各培養緩衝液１００μＬでの培養の後、１〜３日間培養した。９０分の培養期間及び洗浄（４×ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水））の後、細胞混合物の上清液をシンチレーションガラス管に移し、βカウンタで［３Ｈ］ＢＫを分析した。非特異的結合のためのカウント数／分（ｃｐｍ）の結果は、総ｃｐｍから引かれ、曲線当接とＩＣ５０の計算のために使用された。
【０２１７】
結果は、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）が、３．３ｎＭのＩＣ５０を有するブラジキニンに結合し、及び、競合することが示された。参照群化合物フィラジル（登録商標）（イカチバント）は、２ｎＭのＩＣ５０を有するＢ２−ブラジキニン受容体に対して同様の親和性を示した。
【０２１８】
これらの調査結果は、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）がＢ２−ブラジキニン受容体への選択的かつ強力な結合親和性を有することを実証した。
【０２１９】
カルシウム動員分析
【０２２０】
カルシウム動員の阻害に関するＣＦＭＱ活性、Ｂ２−ブラジキニン受容体結合のマーカーは、細胞分析において特徴評価された。ＣＦＭＱは、１００％ＤＭＳＯ中の５ｎＭのストック溶液として処方し、０．０４、０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０及び３０ｎＭまで連続的に希釈した。ヒトＢ２Ｒを発現するヒト線維芽細胞（ＨＦ１５）は、２．５ｍＭのプロベニシドを含有する、１００μＬのカルシウム色素溶液で充填し、その後２５℃で２５分間ＣＦＭＱで事前培養した。ブラジキニン媒介のカルシウム動員に関するＣＦＭＱの阻害効果は、ベースライン値（相対的蛍光単位[ＲＦＵ]最大−最小）を超える生成したピーク高さを用いた蛍光シグナルの放出によりこのシステムで試験した。各濃度についてのパーセント阻害率は、曲線当接及びＩＣ５０の計算のために使用した。
【０２２１】
ＣＦＭＱは、２．９７ｎＭのＩＣ５０でブラジキニン誘導のカルシウム動員を阻害する、ヒトＢ２−ブラジキニン受容体に対する強い効力を有することが見出された。以前の調査では、参照化合物フィラジル（登録商標）（イカチバント）は、４．０ｎＭのＩＣ５０を示した（データは示されていない）。
【０２２２】
臍帯静脈収縮分析
【０２２３】
ブラジキニン誘導性のカルシウム動員に関するＣＦＭＱの阻害効果は、ヒト臍帯静脈収縮の生体外機能分析で試験し、それは、ブラジキニン活性測定のためのゴールドスタンダードと考えられている。ヒト臍帯コードの調製が、対照条件（ブラジキニン作動薬なし）、１０、３０、１００及び３００ｎＭの濃度でのＣＦＭＱ、及び公知のＢ２Ｒ拮抗薬（イカチバント；フィラジル(登録商標)）を参照して、正の対照群で構成されていた。３０分間の培養の後、ＢＫ誘導の静脈収縮は、１０μＭのセロトニンにより最大較正収縮への誘導に続いて、累積的手法（最終濃度１０μＭ）で開始した。各用量で応答するための張力の増加は、セロトニンに対する（最大）応答に関連して計算し、用量応答曲線としてグラフ化し、５０％（ＥＣ５０）値での有効濃度を計算するために使用した（図６）。
【０２２４】
この機能臍帯静脈分析において、ＣＦＭＱでの、７．３ｎＭのＥＣ５０（図６）は、２．５ｎＭでのＥＣ５０を有するフィラジル（登録商標）（イカチバント）に比較可能であることが判明した。
【０２２５】
透過性
【０２２６】
双方向の透過率を測定するために、ＣＦＭＱは人間の小腸粘膜（Ｃａｃｏ−２細胞）を用いた生体外培養分析で調査した。５μＭでのＣＦＭＱは、頂端側（ＡからＢ）または側底側（ＢからＡ）上の細胞単層に投与し、１２０分間、５％のＣＯ２、３７℃で培養した。ルシファーイエロー（５００μＭ）の透過性は、ＣＦＭＱフラックス期間中に、細胞単層に負わせた損傷がないことを確証するために測定した。全てのサンプルは、エレクトロスプレーのイオン化を用いて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０２２７】
結果は、３４〜３８ｃｍ／秒（ＡからＢ；ＢからＡ）の透過係数であり、それはＣａｃｏ−２細胞に著しい流出がなく、高透過性であると考えられた。ヒトにおけるこの吸収は、限定された透過性があるとは期待できず、迅速な吸収と経口的に投与される分子作用の開始時間の両方に対して有利な予測因子であった。
（実施例３３）
【０２２８】
マウス、ラット、イヌ、サル及びマイクロＹｕｃａｔａｎミニブタにおけるＣＦＭＱの薬力学
【０２２９】
マウスの吸収
【０２３０】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、スプレー乾燥分散体処方中に５ｍＬ／ｋｇの体積用量で、１００、２５０及び４５０ｍｇ／ｋｇの単回経口による強制飼育により（ｎ＝１８／用量グループ）飢餓させた雌のＣＤ−１マウスに投与した（後述）。血液サンプルを、投与前に、投与後、１０、３０、６０（１時間）、１２０（２時間）、２４０（４時間）及び４８０（８時間）に、心臓穿刺または腹部の静脈を介して採取した。ＣＦＭＱの血漿濃度（ＨＧＴ３７１１）は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）により測定し、及び定量限界以下の濃度（３ｎｇ／ｍＬ）を薬力学分析のため、ゼロ値を割り当てた。名目的な投与濃度は、全ての計算で使用した。
【０２３１】
図７は、各用量レベルでの時間−濃度曲線を示し、表５は、血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）、及びマウスでの経口投与後の、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）のＰＫ（薬力学）特性をまとめる。
【０２３２】
【表５】
2016514141.tif 000061
【０２３３】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の経口投与後、マウスの曝露プロファイルの用量比例的な増加があった。吸収は、最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）値の時点で、または、収集した初めての時点近くでは迅速であった。ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、用量が大きくなったとき、圧縮されることが分かるが、露出面（濃度曲線下の面積；ＡＵＣ∞）は、比例して増加し続ける。これは、この処方で２５０ｍｇ／ｋｇより高い用量での吸収率で最大値を反映することができる。
【０２３４】
ラットでの吸収
【０２３５】
薬力学や性別の差異は、ラットモデルの２つの異なったタイプで、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の２つの異なった処方で評価した。この帰属は、単回の経口強制飼育試験で検討した。雄及び雌Ｗｉｓｔａｒラット（ｎ＝３／用量グループ）は、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）を１５、７５、７５、及び／または、１５０ｍｇ／ｋｇで投与された。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｓ−Ｄ）ラット（ｎ＝３／用量グループ）は、単回用量レベルで、７５ｍｇ／ｋｇで投与された。評価された２つのビヒクル処方は、処方１：１０％：Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；１０％：エタノール；３０％：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）；５０％：ＧＥＬＵＣＩＲＥ（ラウロイルポリオキシルグリセリド）であり、及び、処方２は、１０％：ＮＭＰ；０％：ＰＥＧ４００；２０％：ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（マクロゴールグリセロールリシノレート）；２５％：ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（ラウロイルポリオキシルグリセリド）；２５％：ＣＡＰＲＯＹＯＬ  ９０（プロピレングリコールカプリレート）であった。
【０２３６】
血液サンプルは、投与前に、並びに、投与後、０．２５（１５分）、０．５０（３０分）、１、２、４、８及び２４時間で、心臓穿刺を介して採取した。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析し、そして名目的な投薬濃度は、全ての計算で使用した。
【０２３７】
副作用は、この調査では、いずれのラットでも観察されなかった。図８は、それぞれの種の両性での両処方の時間−濃度曲線を示す。
【０２３８】
平均の用量正規化ＡＵＣ値と同様の用量濃度に基づき、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の経口曝露は、両種の内、雄ラットに比べて雌ラットが２０〜４０倍高かった（表６）。この性別差異は、Ｓ−Ｄ及びＷｉｓｔａｒラットの両方で観察された。Ｗｉｓｔａｒラットの両方の用量処方において、平均的ＡＵＣ値は投与量の増加に伴い減少し、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）曝露が用量に比例しないことを示したが、しかし、これは、おそらく、高濃度では分子の沈殿に起因すると思われた。
【０２３９】
【表６】
2016514141.tif 000062
【０２４０】
両処方内で、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、両性別間の曝露で大きな差異が実証され、雌が雄の曝露に比較して５倍以上の増加を示した。本調査に活用したビヒクル処方は、５０％のヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）で複合化したＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）のスプレー乾燥分散処方であった（後述）。
【０２４１】
マイクロＹｕｃａｔａｎミニブタの吸収
【０２４２】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、雌のＹｕｃａｔａｎミニブタに（ミニブタ；ｎ＝３）用量体積が５．０ｍｇ／ｍＬで、単回の経口強制飼育：１０ｍｇ／ｋｇ（濃度：２ｍｇ／ｍｌ）を投与した。本調査は、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）のスプレー乾燥分散（ＳＤＤ）（ポリマー：ＨＰＭＣＡＳ比＝５０：５０）を利用した（以下参照）。血液サンプルは、投与前、及び、投与後、０．０８３（５分）、０．２５（１５分）、０．５０（３０分）、１、２、４、８、１２及び２４時間で、頸静脈または他の適当な静脈穿刺を介して採取した。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。
【０２４３】
死亡率／罹患率に関連したテスト記事や、調査の過程で指摘した異常な臨床観察はなかった。
【０２４４】
平均血漿濃度の時間曲線は図９に示し、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の薬力学的特性及び血漿濃度を表７に要約する。
【０２４５】
【表７】
2016514141.tif 000063
【０２４６】
ミニブタに経口投与した後、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の平均血漿レベルは、５７時間の半減期を有し、ＡＵＣを１１１１５ｈｒ・ｎｇ／ｍＬに外挿した。
【０２４７】
マウスの静脈内曝露後の血漿動力学
【０２４８】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、１００％ＰＥＧ２００に処方した、１．０ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内注射により、飢餓雌のＣＤ−１マウスに投与した。血液サンプルは、投与前に、及び、投与後、０．０８３（５分）、０．２５（１５分）、０．５０（３０分）、１、２、４、及び８時間で、心蔵穿刺を介して採取した。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定し、定量限界（ＢＬＯＱ＝＜１ｎｇ／ｍｌ）以下の濃度は、薬力学分析のためにゼロの値を帰属させた。名目的な投薬濃度は、全ての計算に使用した。
【０２４９】
いかなる副作用も、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）のＩＶ（静脈内）投与後に観察されなかった。表８にマウスでの平均血漿濃度とＣＦＭＱの計算された薬力学的特性をまとめる。４時間までは、投与後のＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の血漿濃度は、ＢＬＯＱ以下だった。
【０２５０】
【表８】
2016514141.tif 000064
【０２５１】
ＩＶ投与の後、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の平均血漿レベルは、半減期（ｔ１／２）０．５６時間、及び、典型的なマウスにおける肝血流量（５．４０Ｌ／時間／ｋｇ）より大きい、１４．１Ｌ／時間／ｋｇのクリアランス（ＣＬ）速度を有していた(Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，“Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ，”Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ，１９９３  Ｊｕｌｙ；１０（７）：１０９３−５．)。分配の平均体積（Ｖｓｓ）は、６．３Ｌ／ｋｇであり、それはマウスの全ての体水分（０．７３Ｌ／ｋｇ）より大きかった。これは、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）が広範囲にマウスに分配されたことを示唆した。
【０２５２】
ラットにおける静脈内曝露後の血漿動力学
【０２５３】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、１００％のＰＥＧ２００中に処方した、１．０ｍｇ／ｋｇの単回静脈内注射により、飢餓雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した（表２．６．５．Ｘ；Ｓｔｕｄｙ：１０ＳＨＩＲＵＳＰ１１）。血液サンプルは、投与前に、及び、投与後、０．０８３（５分）、０．２５（１５分）、０．５０（３０分）、１、２、４及び８時間で、頸静脈カニューレを介して採取した。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。定量限界（１ｎｇ／ｍＬ）以下の濃度は、薬力学分析のためにゼロの値を帰属させた。名目的な投薬濃度は、全ての計算に使用した。
【０２５４】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の静脈内投与後に観察されたいかなる副作用も、認められなかった。表９は、ラットの平均血漿濃度及びＣＦＭＱの計算された薬力学的特性をまとめる。
【０２５５】
【表９】
2016514141.tif 000065
【０２５６】
ラットにおけるＩＶ投与後、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の平均血漿レベルは、２．８６±２．５４時間の半減期、及び、ラットにおける肝臓血流（３．３Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）の約３０％である、０．９５±０．６８Ｌ／ｈｒ／ｋｇのクリアランス速度を有していた（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３）。分配の平均体積は、２．６±１．１Ｌ／ｋｇであり、それはラットの全ての体水分（０．７Ｌ／ｋｇ）より大きく（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３）、それは、ＣＦＭＱがラットにおいて広範囲に分配されていることを示唆している。
【０２５７】
イヌの静脈内曝露後の血漿動力学
【０２５８】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、１００％のＰＥＧ２００中に処方した、１．０ｍｇ／ｋｇの単回静脈内注射により、飢餓雌Ｂｅａｇｌｅイヌに投与した（表１０）。血液サンプルは、投与前に、及び、投与後、０．０８３（５分）、０．２５（１５分）、０．５０（３０分）、１、４、８及び２４時間に頸静脈穿刺を介して採取した。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。定量限界（１．０ｎｇ／ｍＬ）以下の濃度は、薬力学分析のためにゼロの値を帰属させた。名目的な投薬濃度は、全ての計算に使用した。
【０２５９】
【表１０】
2016514141.tif 000066
【０２６０】
イヌにおけるＩＶ投与後、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の平均血漿レベルは、２．６９時間の半減期、及び、イヌにおける肝臓の血流（１．８５Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）の約１４％である、０．２５Ｌ／ｈｒ／ｋｇのクリアランス速度を有していた（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３）。分配の平均体積は、０．７５Ｌ／ｋｇであり、それはイヌの全ての体水分（０．６Ｌ／ｋｇ）と同等であった（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，１９９３）。これは、ＣＦＭＱがイヌにおいて広範囲に分配されていないことを示唆した。
【０２６１】
サルにおける静脈内曝露後の血漿動力学
【０２６２】
クロスオーバーしたＰＫ（薬力学）分析は、カニクイザルで行った。各用量グループでの２匹の飢餓雄サルは、各投与の間に７日間の休薬期間で、ＩＶ（静脈内）または、ＰＯ（経口）のいずれかの投与により、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の、１．０ｍｇ／ｋｇの単回投与を受けた。用量濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬ、用量体積では、１．０ｍＬ／ｋｇであった。血液サンプルを、投与後、０．０８３（５分）、０．２５（１５分）、０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、６、８、１８及び２４時間で大腿静脈を介して収集した。ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定し、定量限界（２．５ｎｇ／ｍＬ）以下の濃度は、薬力学分析のためにゼロの値を帰属させた。ＣＦＭＱ（１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後、血漿中のＣＦＭＱの濃度は、各サンプリング時点での定量限界（ＢＬＱ＝＜２．５ｎｇ／ｍｌ）以下であり、それは、本調査において、サルの経口投与後、ＣＦＭＱの薬力学的特性の評価を妨げることになった。表１１は、ＩＶ及びＰＯ投与グループのための平均的ＰＫ特性をまとめる。
【０２６３】
【表１１】
2016514141.tif 000067
【０２６４】
サルにおけるＩＶ（静脈内）投与の後、ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の平均血漿レベルは、１．５１±０．４１Ｌ／ｈｒ／ｋｇの全身クリアランス（ＣＬ）を実証し、それはサル肝血流量（２．６２Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）の５７．６３％パーセントに相当した（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ  １９９３）。平均半減期（ｔ１／２）、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（０−∞）値は、それぞれ、１．４０±０．２４ｈｒ、４１０±１０７．１４μｇ／Ｌ、及び６９３．９９±１５１．４８ｈｒ・μｇ／Ｌであった。静脈内に投与するＣＦＭＱは、２．９８±０．５５Ｌ／ｋｇの終末過程での分配の平均体積（Ｖｚ）を有するサルの組織内に広く分配し、それは、サルの全ての体水分（０．６９Ｌ／ｋｇ）の４．３２倍に相当する（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ  １９９３）。
【０２６５】
遅いＴｍａｘが、以下の２及び４の静脈内注射したサルで観察され、それは、５０％のＰＥＧ２００の活用に起因し得、遅延応答効果を有し、及び、溶液を粘調にし得、注射部位での溶液を制限し、血液の飛散を低下させることになる。
【０２６６】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の１ｍｇ／ｋｇでの経口投与の後、ＣＦＭＱの血漿濃度が定量限界（ＢＬＱ）を下回っているので、サルには生物学的利用能がなかった。しかしＣＦＭＱの経口投与の後の、生物学的利用能は、試験した全ての他の種で観察された。
【０２６７】
種を横断した生体外の代謝調査を元に、サルにおける曝露の欠如は、低い代謝安定性、及び／または、独自のクリアランス、または、ヒトを含む、他の種ではないと予想される霊長類の輸送機構に起因するかもしれない。ＣＦＭＱが静脈内経路によりサルに投与された場合には、それは、高いクリアランス値を和らげることを実証し、そして、これは、生物学的利用能の欠如が一部吸収性の欠如に起因するかもしれないことを示し得る。低吸収は、サルでのＣＦＭＱの全身曝露を制限する肝臓や腸におけるトランスポーターとの相互作用の結果である可能性がある。
【０２６８】
代謝
【０２６９】
ＣＦＭＱの代謝経路（ＨＧＴ３７１１）は、生体内でのミニブタの生体内分布の調査の他にも、肝臓ミクロソーム及び主要肝細胞で調査した。
【０２７０】
生体外の代謝調査
【０２７１】
生体外代謝物の同定は、ＣＤ−１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、Ｙｕｃａｔａｎミニブタ及びヒト肝細胞で行った。観察された代謝物は、合成した参照標準物質との比較により確認した。
【０２７２】
生体外代謝安定性試験を行い、生体内で肝臓の安定性を評価した。ＣＦＭＱは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、及び、ヒト、並びに、サル及びヒトでの追加の調査から肝臓ミクロソームの調製で培養された。ＣＦＭＱは、３０または６０分間、３７℃、０．３ｍｇ／ｍＬで、ヒト及び動物の肝臓ミクロソームで培養した。追加の参照化合物を対照群として培養した。培養の後、サンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２７３】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）は、高い種で一般的に上昇する安定性、ヒト肝臓調製物で著しく高い安定性を有するげっ歯類の動物種に変動可能な安定性を与えた。サルにおける低い代謝安定性は、低い生物学的利用能に対応し、そして独自の代謝経路を示すことができる。表１２参照。
【０２７４】
【表１２】
2016514141.tif 000068
【０２７５】
肝細胞代謝
【０２７６】
ＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の三重水素で標識化した生成物の生体外代謝は、凍結保存された雄、雌のラット及びミニブタ肝細胞、並びに、雄、雌のマウス肝細胞で評価した。ヒト幹細胞（性は混合）もまた、調べた。
【０２７７】
３Ｈ−ＣＦＭＱ１（濃度：５μＭまたは１０μＭ；約１．０ｍＣｉ／ｍＬ）を、１×１０６細胞（肝細胞）／ｍＬの肝細胞で、４時間まで培養した。全ての種からの肝細胞は、２時間と４時間後に陽性対照（１４Ｃ−７−エトキシクマリン、及び、１４Ｃ−テストステロン）と一緒の培養により、フェーズＩ及びフェーズＩＩ代謝能力の両方について特徴評価した。０．５、１、１．５、２及び４時間の時点で、培養サンプルをアセトニトリルの添加で抽出し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の放射能検出に続き、液体シンチレーション（ＬＳＣ）カウントにより分析した。選択されたサンプル（４時間）は、サンプル放射能の、＞５％を占めるこれらの代謝産物を同定するために、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）により、更なる分析を行った。
【０２７８】
両調査内で、興味のある１６の主要放射性領域の合計は、凍結保存した肝細胞を有する３Ｈ−ＣＦＭＱの培養で検出した。これらの成分の幾つかは、本質的に多成分系であった。観察された主要代謝物の要約を、表１３に列挙する。
【表１３】
2016514141.tif 000069
【０２７９】
親の３Ｈ−ＣＦＭＱは、肝細胞の無存在で安定であることが示され、及び３Ｈ−ＣＦＭＱの代謝速度は、マウス、雌ラット、ミニブタ及びヒトと同等であった（図１０）。５μＭでの３Ｈ−ＣＦＭＱの生体外での代謝は、雄ラットの肝細胞において最も広範囲にあり、親化合物の約９５％を４時間で代謝した。代謝速度は、雌ラットで低くマークされただけでなく（約３２％）、他種の両性でも低くマークされた（ミニブタ５２〜５７％、及びヒトで２５〜３５％）。高濃度（１０μＭ）で、４時間までに雄と雌のマウス及びヒトにおける代謝は、それぞれ２２％、２１％であった。
【０２８０】
ヒト肝細胞におけるＣＦＭＱ（ＨＧＴ３７１１）の培養は、１つの主代謝物、ＭＥＴ１を生成し、親化合物の１０〜１１％、または、７〜８％のレベルに生成されたモノ酸素化された構造があった。ＭＥＴ１は、また、マウス（２．０〜３．７％）及びミニブタ（１８〜２０．５６％）の肝細胞との培養で観察された主要代謝物であり、ラットでの培養でも観察された。その他少量の代謝物は、ヒト肝細胞、並びに、動物種で検出された。多くの少量代謝物フラグメントも、また、幾つかの種で検出されたが、しかし、これらは、正確な定量分析の想定限界以下（サンプルの放射活性の＜１％）のレベルで生成されたものであり、それ故、更なる詳細事項は分からない。ヒト特異代謝物の証拠は存在しなかった。
【０２８１】
３Ｈ−ＣＦＭＱ（５及び１０μＭ）と一緒に培養した４時間のサンプルは、更に、代謝物を同定するためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。これらの調査は、両方のフェーズＩ及びフェーズＩＩ代謝物が、ＣＦＭＱのモノ、及び、ジヒドロキシル化代謝物（ＭＥＴ１）、酸代謝物、フェーズＩ代謝物のグルクロン酸及び硫酸塩抱合体を含む全ての種で観察されたことを実証した。更に、脱塩素化及びモノヒドロキシ化された、脱塩素化されたグルタチオン抱合体及びグルタチオン抱合体は、マウス肝細胞においてのみ観察された。
【０２８２】
（ミニブタを含む）それぞれの種から同定された主要代謝物は、少量のジ酸化物を有するモノ酸化物の生成物であった。以前の代謝安定性分析に基づいて予想した通り、ヒト肝細胞による代謝は、ラット及びミニブタで見られるものよりはるかに少ないものであった。
【０２８３】
３つの主要なヒトの代謝物、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３があった（図１１）。Ｍ１は、親化合物の１０％で見られ、Ｍ２及びＭ３はそれぞれ親化合物の５％と３％で生成された。
【０２８４】
これら２つの調査結果は、３Ｈ−ＣＦＭＱの主要ヒト肝臓代謝物が、調査した全ての他の動物種で、重要に生成されたモノヒドロキシ及びジヒドロキシ化分子であることを示した。また、ラットの血液薬力学プロファイルに見られたＣＦＭＱの代謝でのマークされた性別差があるかもしれない。一般的に、肝臓調製物の低い安定性に起因して、生成された代謝物の量が非臨床種より大きかった。全体的に、これらの調査は、ヒトに比べて異なる種で同様の代謝を示唆した。重要なことには、ヒト肝細胞内に生成されたこれらの代謝物は、また、安全性調査に関連する非臨床種として適格化するマウス、及びミニブタの培養においても観察された。
【０２８５】
製剤
【０２８６】
ＣＦＭＱの様々な製剤が調製された。
【０２８７】
１０％：Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；１０％：ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ  ＨＰ（高度に精製した、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール）、３０％：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）；及び、５０％：ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４（ラウロイルポリオキシルグリセリド）を含む、ＣＦＭＱの脂質処方が調製された。製剤は、動物実験の投与を可能にする、溶解度、安定性及び露光パラメータを与えることが見出された。更に、生体内での調査は、５ｍＬ／ｋｇまで製剤の耐容性を実証したＹｕｃａｔａｎミニブタで行った。この調査結果は、製剤が食物摂取、体重及び臨床観察の観点でミニブタに十分許容されたことを示した。
【０２８８】
脂質処方に加えて、処方に対する幾つかのその他アプローチも取られた。ＣＦＭＱの３つの塩が調製された：１，２−エタンジスルホン酸（ヘミ）塩；１，５−ナフタレンジスルホン酸塩；及び、１，２−エタンジスルホン酸（モノ）塩。１，２−エタンジスルホン酸（モノ）塩が大幅にＣＦＭＱの溶解度を上昇させた。
【０２８９】
更に、ＣＦＭＱは、ナノサイズの粒子を得るために、製粉機にかけた。
【０２９０】
ＣＦＭＱがポリマーと一緒に複合化されるスプレー乾燥分散アプローチも、また、評価された。ＣＦＭＱが、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテート、スクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）上に、スプレー乾燥されると、その組み合わせは優れた溶解度を有することが分かった。スプレー乾燥工程は３つの段階より成った：スラリー調製；スプレー乾燥；及び第二乾燥。メタノール／水混合溶媒中で、ＨＰＭＣＡＳポリマーを溶解することにより、スラリーを調製（９０／１０：体積比）し、その後ＣＦＭＱの当量は、ポリマー溶媒の混合物中で懸濁させた。その後、スラリーは、スプレー乾燥機中で加熱し、フラッシュノズルを通して窒素雰囲気中でスプレー乾燥した。スプレー乾燥器の粉末アウトプットは、少量の水/メタノールで保持し、第二の乾燥段階で除去し、対流トレイ乾燥器内で、４０℃／１５％相対湿度（ＲＨ）で発生させた。ＨＰＭＣＡＳ中の活性成分の５０：５０の固体分散体は、本明細書で記載の動物調査において使用した。
（実施例３４）
【０２９１】
種間及び薬力学シミュレーションによるＣＦＭＱ経口用量の外挿
【０２９２】
ヒトの経口投与量のための薬力学的外挿は、クリアランス及び分配容積の非比例的スケールを用いて実施した。ヒトの薬力学的値は、生体内でのマウス、ラット、イヌ及びサルの薬力学的調査から外挿した。これにより、臨床前の種間の生物学的利用能の変化を元に、２５％から５０％の生物学的利用値の範囲をモデル化した。この薬力学モデルは、生物学的利用能が２５、５０または７５％である場合、０．８ｍｇ／ｋｇのヒト当量で、血漿レベルが５以上で、１０及び１２時間の間のための予測に有効なレベルより上にとどまると予測した。このモデルは、ヒトでのクリアランス経路の全てが、前臨床種において獲得されるという仮定に基づいていた。
【０２９３】
本教示は、１つまたはそれ以上の実施で説明してきたが、変更,及び／または、改変は、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲から逸脱することなく、開示された実施形態に対して実施できる。更に、本教示の特別の機能は、幾つかの実施の内、１つのみで開示することができるが、そのような機能は、いずれか与えられた、または、特別の機能に対して望ましく、及び有益であり得るその他の実施の１つまたはそれ以上の他の機能と組み合わせることができる。
【０２９４】
用語「含むこと」、「含有すること」、「含有する」、「有すること」、「有する」、「一緒に」、または、その変形体は、詳細な記載及び特許請求の範囲のいずれかで使用する限りでは、そのような用語は、用語「包含すること」と同様に包括的であることを意図する。本明細書で使用する通り、例えば、Ａ及びＢに関連する、項目のリストと対比して、用語「１つまたはそれ以上」は、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡとＢを意味する。用語「少なくとも１つ」は、列挙された項目の１つまたはそれ以上を意味するために使用される。
【０２９５】
本発明の教示の数値範囲及びパラメータを幅広く設定することは、近似にすぎないにもかかわらず、具体的な実施例で設定された数値は、可能な限り正確であると報告されている。しかし、いかなる数値も、本質的に、それぞれの測定実験で見られる標準偏差から必然的に発生するある誤差を含む。更にその上、本明細書で開示された全ての範囲は、本明細書に包まれるいかなる、及び、全てのサブ範囲も含むものと理解すべきである。例えば、「１０未満」の範囲は、最小値０及び最大値１０の間（及びそれを含む）のいかなる及び全てのサブ範囲を含むことができる。即ち、いかなる及び全てのサブ範囲は、０と同等若しくはそれより大きい最小値、及び、１０と同等、若しくはそれより小さい最大値、例えば、１〜５を有する。ある場合において、パラメータとして記載した数値は、負の値を取ることもできる。この場合、「１０未満」として記載した範囲の例示値は、先に定義した値に加えて、負の値、例えば、−１、−１．２、−１．８９、−２、−２．５、−３、−１０、−２０、及び−３０などを想定できる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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