(57)【要約】  本発明は、一般に式Ｉの化合物に関し、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための組成物および方法を含む。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。2016512507.tif 000044
2016512507.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016512507.tif 000043
〔式中、
Ｒ１は−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)、−ＮＨＳＯＲ７または(Ｒ７)Ａｒ２であり；；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３はシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素またはアルキルであり；
Ｒ７はＡｒ１または(Ａｒ１)アルキルであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ａｒ１はハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａｒ２はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であり；Ｒ２が水素またはアルキルであり；Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ５が水素またはアルキルであり；Ｒ６が水素またはアルキルであり；Ｒ７が(Ａｒ１)アルキルであり；Ｒ８が水素またはアルキルであり；Ａｒ１がハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が(Ｒ７)Ａｒ２であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ５がアルキルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が(Ａｒ１)アルキルであり；Ｒ８が水素であり；Ａｒ１がハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が(Ｒ７)Ａｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素であり、Ｒ４がアルキルであり、Ｒ５がアルキルであり、Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が(Ａｒ１)ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(４−クロロ−５−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((４−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；および
(Ｓ)−２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の処置に有用な組成物。
【請求項１３】
さらに治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法。
【請求項１５】
治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤をさらに投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１３日出願の米国特許仮出願番号６１／７８０,１７９に基づく優先権を主張し、これは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための化合物、組成物および方法に関する。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法に関する。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の制圧不能により特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の病原因子とされている。最近の統計では、世界中で３３３０万もの多数の人々がこのウイルスに感染しているとされている(UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010)。既感染者の数の多さに加えて、本ウイルスは拡散し続けている。１９９８年の推計では、単年度の新規感染者が６００万に近づいている。同年のＨＩＶおよびＡＩＤＳに関係する死者は約２５０万に達した。
【０００４】
現在、この感染に対して使用できる多数の抗ウイルス剤がある。これらの薬物は、標的とするウイルスタンパク質または作用機序に基づき、複数群に分類できる。具体的に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノフォビルおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止させる基質模倣物として作用するヌクレオシ(チ)ド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的(または不競合的)機構によりウイルスｃＤＮＡ合成を阻害する。エンフュービルタイドおよびマラビロクは、宿主細胞へのウイルス進入を阻害する。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル(MK-0518、Isentress(登録商標))は、処置経験患者に対する使用が承認されており、この阻害剤群は、種々のＨＩＶ阻害剤群との組み合わせレジメンにおいて極めて有効であることは明らかである。
【０００５】
これらの薬物は、単独使用でもウイルス複製の低減に有効である。しかしながら、ウイルスが、単剤療法で使用された全ての既知薬物に対して容易に耐性を獲得するため、効果は一時的である。他方、組み合わせ治療は、多くの患者でウイルスの低減および耐性の出現の抑制の両方に極めて有効であることが証明されている。米国において、組み合わせ治療は広く利用可能であり、ＨＩＶによる死者数は劇的に減少している(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
不運なことに、全ての患者がこの治療に応答する訳ではなく、多くが失敗している。事実、初期の試験では、有効な組合せの少なくとも１個の薬物が約３０〜５０％の患者で最終的に失敗している。処置失敗のほとんどの症例で、ウイルス耐性出現が原因である。他方、ウイルス耐性は、ウイルスポリメラーゼに関係する相対的に高いウイルス変異率と組み合わさった感染経過におけるＨＩＶ−１複製速度およびＨＩＶ感染個体による処方薬の服用順守の欠如が原因である。明らかに、新規抗ウイルス剤、特に既承認薬物に既に耐性であるウイルスに対して活性を有するものに対する需要がある。他の重要な要素は、多くの既承認薬物よりも改善された安全性とより容易な服用レジメンを含む。
【０００７】
ＨＩＶ複製を阻害する化合物は開示されている。ＷＯ２００７１３１３５０、ＷＯ２００９０６２２８５、ＷＯ２００９０６２２８８、ＷＯ２００９０６２２８９、ＷＯ２００９０６２３０８、ＷＯ２０１０１３００３４、ＷＯ２０１０１３０８４２、ＷＯ２０１１０１５６４１、ＷＯ２０１１０７６７６５、ＷＯ２０１２００３４９７、ＷＯ２０１２００３４９８、ＷＯ２０１２０３３７３５、ＷＯ２０１２０６５９６３およびＷＯ２０１２０６６４４２参照。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、技術的利点を提供し、例えば、化合物は新規であり、ＨＩＶの処置に有用である。さらに、本化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１個以上に関して、医薬使用上の利点をもたらす。
【０００９】
発明の記載
本発明は、その薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物、その医薬組成物およびＨＩＶインテグラーゼの阻害およびＨＩＶの感染者またはＡＩＤＳの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１０】
本発明の一つの面は、式Ｉ
【化１】
2016512507.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)、−ＮＨＳＯＲ７または(Ｒ７)Ａｒ２であり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３はシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素またはアルキルであり；
Ｒ７は(Ａｒ１)アルキルであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ａｒ１はハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａｒ２はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の他の面は、Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であり；Ｒ２が水素またはアルキルであり；Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ５が水素またはアルキルであり；Ｒ６が水素またはアルキルであり；Ｒ７が(Ａｒ１)アルキルであり；Ｒ８が水素またはアルキルであり；Ａｒ１がハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の他の面は、Ｒ１が−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ５がアルキルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が(Ａｒ１)アルキルであり；Ｒ８が水素であり；Ａｒ１がハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の他の面は、Ｒ２が水素であり、Ｒ４がアルキルであり、Ｒ５がアルキルであり、Ｒ６が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の他の面は、Ｒ３がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の他の面は、Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているピペリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の他の面は、Ｒ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の他の面は、Ｒ４がアルキルである、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｒ５がアルキルである、式Ｉの化合物である、
本発明の他の面は、Ｒ７が(Ａｒ１)ＣＨ２であり、Ｒ８が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１およびＡｒ２を含む可変置換基の任意のそれぞれの場合の範囲は、他の場合の可変置換基の範囲如何と関わりなく使用できる。従って、本発明は、多様な態様の組み合わせを含む。
【００１９】
特に断らない限り、これらの用語は次の意味を有する。“アルキル”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。“アルケニル”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。“アルキレン”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖二価アルキル基を意味する。“アルケニレン”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖二価アルケン基を意味する。“シクロアルキル”は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。“ヒドロキシアルキル”、“アルコキシ”および置換アルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分について１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖異性体を意味する。“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。“ハロ”は、ハロで、例えば、“ハロアルキル”および“ハロアルコキシ”、“ハロフェニル”、“ハロフェノキシ”で定義した置換基でモノハロ置換から過ハロ置換された全てのハロゲン化異性体を含む。“アリール”は、炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基を含む。複数環系(例えば二環式環系)上の種々の位置に結合することが化学式で示されている置換基は、結合することが示される環に結合することを意図する。確固に入れたおよび多数の確固に入れた用語は、当業者に結合関係を明示することを意図する。例えば、((Ｒ)アルキル)のような用語は、さらに置換基Ｒで置換されているアルキル置換基を意味する。
【００２０】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩形態を含む。薬学的に許容される塩は、カウンターイオンが、化合物の生理学的活性または毒性に顕著に寄与せず、薬理学的等価物として機能するようなものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて、通常の有機化学技術により製造できる。いくつかのアニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイ酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩を含む。いくつかのカチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛を含む。
【００２１】
本発明の化合物のいくつかは、立体異性形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体の製造法および分割法は当分野で知られる。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
【００２２】
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準じた方法により、他の点で用いた非標識反応材に変えて、適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。このような化合物は、例えば生物学的活性の測定における標準品および反応材として、多様な潜在的用途を有し得る。安定な同位体の場合、このような化合は生物学的、薬理学的または薬物動態特性を好都合に修飾する可能性を有し得る。
【００２３】
生物学的方法
ＨＩＶ複製の阻害。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスを、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの２個のプラスミドの同時トランスフェクションにより製造した。ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕII部位でｐＵＣ１８にクローン化されたＮＬ−Ｒｌｕｃ  ＤＮＡを含み、一方ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターに結合したＶＳＶ  Ｇタンパク質のための遺伝子を含む。トランスフェクションを、２９３Ｔ細胞中、１：３比のｐＮＬＲＬｕｃ対ｐＶＳＶｅｎｖで、Invitrogen(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSキットを製造者の指示に従い使用して実施し、作製した偽型ウイルスをＭＴ−２細胞で力価測定した。感受性分析のために、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でＭＴ−２細胞を感染させ、５日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。これは、ウイルス増殖の、その結果、試験化合物の抗ウイルス活性の定量のための単純かつ容易な方法を提供する。ルシフェラーゼを、Promega(Madison, WI)からのDual Luciferaseキットを使用して定量した。
【００２４】
化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈下のインキュベーションにより決定した。５０％有効濃度(ＥＣ５０)を、半有効等式からの外挿形を使用して使用して計算し、これは、(Ｆａ)＝１／[１＋(ＥＤ５０／薬物濃度)ｍ](Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)であった。化合物の抗ウイルス活性を１０％ＦＢＳ、１５mg／ml  ヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳまたは４０％ヒト血清／５％ＦＢＳの３血清条件下で評価し、少なくとも２回の実験をＥＣ５０値の計算に使用した。結果を表１に示す。
【表１】
2016512507.tif 000004
【００２５】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害する。従って、本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００２６】
本発明の他の面は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００２７】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤の投与を含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００２８】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００２９】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
【００３０】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、方法である。
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、方法である。
【００３１】
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００３２】
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００３３】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、方法である。
【００３４】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００３５】
本発明の他の面は、薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００３６】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、方法である。
【００３７】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００３８】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶトランスクリプターゼ阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００３９】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
【００４０】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４１】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４２】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００４３】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、組成物である。
【００４４】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４５】
本発明の他の面は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００４６】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、組成物である。
【００４７】
式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤の投与をいう“組み合わせ”、“共投与”、“併用”および類似の用語は、これらの成分が、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される組み合わせ抗レトロウイルス剤療法または高活性抗レトロウイルス剤療法(ＨＡＡＲＴ)の一部であることを意味する。
【００４８】
“治療的有効”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される、意味のある患者利益を提供するために必要な薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス負荷の減少、免疫機能の回復および保存、クオリティ・オブ・ライフ改善およびＨＩＶ関連罹病率および死亡率低下である。
【００４９】
“患者”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者により理解されるＨＩＶウイルスに感染し、治療に適する人を意味する。
【００５０】
“処置”、“治療”、“レジメン”、“ＨＩＶ感染”、“ＡＲＣ”、“ＡＩＤＳ”および関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解されるとおり使用する。
【００５１】
本発明の化合物は、一般に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され、慣用の添加物を含み得る。治療有効量は、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する慣用的に知られる担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤および散剤ならびに液体懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤を含む、全ての一般的固体および液体形態を含む。組成物は、慣用的製剤技術を使用して製造し、慣用的添加物(例えば結合剤および湿潤剤)および媒体(例えば水およびアルコール類)を一般に組成物のために使用する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)参照。
【００５２】
固体組成物は通常投与単位で製剤され、投与量あたり約１〜１０００mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１mg、１０mg、１００mg、２５０mg、５００mgおよび１０００mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは０.２５〜１０００mg／単位である。
【００５３】
液体組成物は、通常投与単位範囲である。一般に、液体組成物は１〜１００mg／mLの単位投与量範囲である。投与量のいくつかの例は１mg／mL、１０mg／mL、２５mg／mL、５０mg／mLおよび１００mg／mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは１〜１００mg／mLである。
【００５４】
本発明は、全ての慣用の投与方法を含み、経口および非経腸方法が好ましい。一般に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。典型的に、１日投与量は、１日１〜１００mg／kg体重である。一般に、経口で多くの化合物が必要であり、非経腸では少ない。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【００５５】
本発明は、化合物を組み合わせ治療で与える方法も包含する。すなわち、化合物を、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の処置に有用な他の薬剤と一緒に、しかし、別々に、使用できる。これらの薬剤のいくつかは、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤および抗感染剤を含む。これらの組み合わせ方法において、式Ｉの化合物は、一般に１日１〜１００mg／kg体重の１日量で、他の薬剤と共に投与する。他の薬剤は、一般に治療的に使用される量で投与する。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【実施例】
【００５６】
合成方法
本発明の化合物は、次のスキームおよび具体的態様の部分に示すものを含む、当分野で知られる種々の方法により製造できる。合成スキームにおいて示す構造番号付けおよび可変基番号付けは、特許請求の範囲または明細書の他の部分の構造または可変基番号付けと異なり、混乱してはならない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかをどのように製造するかを説明することのみを意図する。本発明は先の説明的例に限定されず、例はあらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすべきであり、先の例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【００５７】
スキームおよび実施例で使用する略語は、一般に当分野での慣例に従う。本明細書および実施例で使用する化学的略語は次の通りである。“ＫＨＭＤＳ”はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり；“ＤＭＦ”はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；“ＨＡＴＵ”はＯ−(ｔ−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、“ＭｅＯＨ”はメタノールであり；“Ａｒ”はアリールであり；“ＴＦＡ”はリフルオロ酢酸であり、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドであり；“ｈ”は時間であり；“ｒｔ”は室温または保持時間(文脈により決定される)であり；“ｍｉｎ”は分であり；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルであり；“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランであり；“Ｅｔ２Ｏ”はジエチルエーテルであり；“ＤＭＡＰ”は４−ジメチルアミノピリジンであり；“ＤＣＥ”は１,２−ジクロロエタンであり；“ＡＣＮ”はアセトニトリルであり；“ＤＭＥ”は１,２−ジメトキシエタンであり；“ＨＯＢｔ”は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；“ＤＩＥＡ”はジイソプロピルエチルアミンである。
【００５８】
ここで使用する略語は、次のとおり定義する。“１×”は１回、“２×”は２回、“３×”は３回、“℃”は摂氏度、“eq”は当量、“ｇ”はグラム、“mg”はミリグラム、“Ｌ”はリットル、“mL”はミリリットル、“μL”はマイクロリットル、“Ｎ”は規定、“Ｍ”はモル濃度、“mmol”はミリモル濃度、“atm”は雰囲気、“psi”は平方インチあたりのポンド、“濃”は濃縮、“sat”または“sat'ｄ”は飽和、“ＭＷ”は分子量、“mp”は融点、“ee”はエナンチオマー過剰、“ＭＳ”または“Mass Spec”はマススペクトロメトリー、“ＥＳＩ”はエレクトロスプレーイオン化質量分析、“ＨＲ”は高解像度、“ＨＲＭＳ”は高解像度マススペクトロメトリー、“ＬＣＭＳ”は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、“ＨＰＬＣ”は高速液体クロマトグラフィー、“ＲＰ  ＨＰＬＣ”は逆相ＨＰＬＣ、“ＴＬＣ”または“ｔｌｃ”は薄層クロマトグラフィー、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴スペクトロスコピー、“１Ｈ”はプロトン、“δ”はデルタ、“ｓ”は一重項、“ｄ”は二重項、“ｔ”は三重項、“ｑ”は四重項、“ｍ”は多重項、“ｂｒ”は幅広、“Hz”はヘルツおよび“α”、“β”、“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”および“Ｚ”は、当業者に周知の立体化学記号である。
【００５９】
本発明のいくつかの化合物を、適当に置換されたヘテロ環Ｉ−１から、スキームＩに従い合成できる。
【化２】
2016512507.tif 000005
【００６０】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIIに略記する方法により製造できる。
【化３】
2016512507.tif 000006
【００６１】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIIIに略記する方法により製造できる。
【化４】
2016512507.tif 000007
【００６２】
ここに記載する化合物は、適当な溶媒系を使用する順相カラムシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより、当業者に知られる方法で精製した。この実験の章に記載する分取ＨＰＬＣ精製は、移動相Ａ：９：１  Ｈ２Ｏ／アセトニトリルと１０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：Ａ：９：１  アセトニトリル／Ｈ２Ｏと：１０mM  ＮＨ４ＯＡｃまたは移動相Ａ：９５：５  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを使用して、Ｃ１８分取カラム(５μm)上の勾配溶出により行った。
【００６３】
中間体１
【化５】
2016512507.tif 000008
２,６−ジクロロ−４−メチルニコチン酸：市販の２,６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリルからＵＳ６６７７３５２(２００４)の方法に従い製造。
【００６４】
中間体２
【化６】
2016512507.tif 000009
２,６−ジクロロ−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２,６−ジクロロ−４−メチルニコチン酸(１.００ｇ、４.８５mmol、１当量)の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(２４mL)溶液に、７０％過塩素酸(０.８８mL、１４.５６mmol、３当量)を投与した。１時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、生成物(１.２１ｇ、９５％)を淡色黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 2.37 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 262.1
【００６５】
中間体３
【化７】
2016512507.tif 000010
６−クロロ−２−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２,６−ジクロロ−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１.９３ｇ、４５.４mmol、１当量)のＤＣＥ(２２８mL)溶液に、４,４−ジメチルピペリジン(７.２１ｇ、６３.７mmol、１.４当量)およびＤＩＰＥＡ(１１.１mL、６３.７mmol、１.４当量)を添加した。反応物を２時間還流し、この時点で、〜４０％変換で止まっているように見えた。溶液を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ(２２８mL)に溶解し、さらに４,４−ジメチルピペリジン(７.２１ｇ、６３.７mmol、１.４当量)およびＤＩＰＥＡ(１１.１mL、６３.７mmol、１.４当量)を添加した。８０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは〜７０％変換を示した。熱から離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。これをエーテル(×２)から抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン)で精製して、生成物(６.７３ｇ、４４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 339.25
【００６６】
中間体４
【化８】
2016512507.tif 000011
６−アミノ−２−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル：６−クロロ−２−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０ｇ、２.９５mmol、１当量)、ベンゾフェノンイミン(０.５９mL、３.５４mmol、１.２当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１３５ｇ、０.１４８mmol、０.０５当量)、キサントホス(０.１７１ｇ、０.２９５mmol、０.１０当量)およびＣｓ２ＣＯ３(２.３１ｇ、７.０８mmol、２.４当量)のジオキサン(３０mL  １０分窒素でバブリングして脱酸素)溶液を９０℃に加熱した。２０時間後、熱源から離した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。これをＭｅＯＨ(２５mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(０.７３ｇ、８.８５mmol、３当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(０.４１ｇ、５.９０mmol、２当量)を添加した。反応物は極めて暗色になった。１時間後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨに添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物(０.７６ｇ、８１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 4H), 2.22 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.47 - 1.39 (m, 4H), 0.98 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 320.3
【００６７】
中間体５
【化９】
2016512507.tif 000012
６−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２,６−ジカルボキシレート：６−アミノ−２−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.７６ｇ、２.３８mmol、１当量)およびブロモピルビン酸エチル(０.４０mL、２.８５mmol、１.２当量)のＥｔＯＨ(２４mL)溶液を９０℃で５時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物(０.６１ｇ、６２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 4H), 2.38 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 9H), 1.51 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 416.35
【００６８】
中間体６
【化１０】
2016512507.tif 000013
５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(エトキシカルボニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸：６−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２,６−ジカルボキシレート(０.６１ｇ、１.４７mmol)のＴＦＡ(１５mL)溶液を２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ／ベンゼンに溶解し、減圧下濃縮(×２)して、残留ＴＦＡを除去した。生成物を粘性褐色油状物(〜１.２ｇ)として得た。この物質を直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.04 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.62 (br. s., 4H), 1.50 - 1.41 (m, 3H), 1.10 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1):360.3
【００６９】
中間体７
【化１１】
2016512507.tif 000014
エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：先の反応からの５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(エトキシカルボニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸(〜１.２ｇ、１.４７mmol、１当量)のＤＣＭ(１５mL)およびＤＭＦ(０.０２mL)中の溶液に塩化オキサリル(０.３１mL、３.５３mmol、２.４当量)を添加した。ガスの発生が観察された。１時間後、反応物を減圧下濃縮した。粗製の酸クロライドをＤＣＭ(１５mL)に溶解した。この溶液に１−(シアノメチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウム臭化物塩(０.９２ｇ、４.４１mmol、３当量)およびＤＩＰＥＡを添加した。１８時間撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の硫黄イリドをＭｅＯＨ(１５mL)および水(１mL)に溶解した。オキソン(１.４５ｇ、２.３５mmol、１.６当量)を添加した。白色スラリーを１８時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物(０.２８ｇ、４７％)を、原料酸のメチルエステルである６−メチル２−エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２,６−ジカルボキシレートが多量に混入(〜５０％)した黄色油状物として得た。次反応でそのまま使用する。LCMS (ESI, M+1): 402.1
【００７０】
中間体８
【化１２】
2016512507.tif 000015
(Ｓ)−エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(２８０mg、０.７０mmol、１当量)のトルエン(７mL)溶液に、Ｒ−５,５−ジフェニル−２−メチル−３,４−プロパノ−１,３,２−オキサザボルリジン(３０９mg、１.１２mmol、１.６当量)を添加した。反応物を−３０℃(ＩＰＡ／ドライアイス)に冷却し、カテコールボラン(０.２７mLの５０％トルエン溶液、１.１２mmol、１.６当量)を添加した。３時間後、反応物を１０％炭酸カリウム水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、少量の残存ＣＢＳアミノアルコールが混入した生成物(１４４mg、５１％)を得た。そのまま使用する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.40 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 404.25
【００７１】
中間体９
【化１３】
2016512507.tif 000016
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１４４mg、０.３６mmol、１当量)の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(７mL)に７０％過塩素酸(０.０９２mL、１.０７mmol、３当量)を添加した。直ぐに白色沈殿が形成された。ＤＣＭ(５mL)およびさらに７０％過塩素酸(０.１８mL、２.１４mmol、６当量)を添加した。１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く添加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物(４７mg、２９％)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.05 - 6.00 (m, 1H), 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.45 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 460.3
【００７２】
中間体１０
【化１４】
2016512507.tif 000017
(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(４７mg、０.１０２mmol、１当量)のジオキサン(１.０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.１１mL、０.１１mmol、１.１当量)を添加した。１８時間後、反応物を減圧下濃縮して、粗製の生成物をナトリウム塩として得た。この物質を次反応で直接使用した。LCMS (ESI, M+1): 432.25
【００７３】
実施例１
【化１５】
2016512507.tif 000018
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−フルオロ−３−メチルベンジル)カルバモイル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩(４４mg、０.１０２mmol、１当量)および４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン(４３mg、０.３０６mmol、３当量)のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ(５４mg、０.１４３mmol、１.４当量)を添加し、深黄色溶液を得た。１.５時間後、さらにＨＡＴＵ(５４mg、０.１４３mmol、１.４当量)を添加した。１時間撹拌後、水(０.５mL)および水酸化リチウム一水和物(８６mg、２.０４mmol、２０当量)を添加し、反応物を６０℃に加熱した。２時間撹拌後、さらに水酸化リチウム一水和物(８６mg、２.０４mmol、２０当量)を添加し、反応物を９０℃に加熱した。１時間後、混合物を環境温度に冷却し、濾過した。この溶液を次の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：水と２０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と２０mM  酢酸アンモニウム；勾配：３５〜７５％Ｂを２０分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥して、生成物(３５.６mg、６５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.24 - 3.16 (m, J = 12.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 18.9, 9.2 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H); LCMS (ESI): 538.30
【００７４】
中間体１１
【化１６】
2016512507.tif 000019
(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２９mg、０.０６７mmol、１当量)のＤＣＭ(１.５mL)溶液に、(ＣＯＣｌ)２(０.０４０mL、０.０８１mmol、１.２当量)およびＤＭＦ(１滴)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、粗製の酸クロライドを予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ(２７.４mg、０.１３４mmol、２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.０７０mL、０.４０３mmol、６当量)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート(２０mg、５０％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.25 (br. s., 0.7H), 5.89 (s, 0.3H), 5.53 (s, 0.7H), 5.45 (s, 0.3H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.25 (br. s., 2H), 1.23 (s, 7H), 1.14 (s, 2H). LCMS (ESI, M+1): 593.4
【００７５】
実施例２
【化１７】
2016512507.tif 000020
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート(４５mg、０.０７７mmol、１当量)を、バージェス試薬(５５.４mg、０.２３２mmol、３当量)とＴＨＦ(０.３９mL)中、８０℃で１時間撹拌した。完了後、ＭｅＯＨ(０.６mL)、水(０.２ml)およびＬｉＯＨ(５０mg)を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製して(カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：３０〜７０％Ｂを１５分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(１５.９mg、３７％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.13 (s, 2H), 3.53 (br. s., 1H), 3.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.69 - 1.36 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); LCMS (ESI, M): 548.3
【００７６】
実施例３
【化１８】
2016512507.tif 000021
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート(３０mg、０.０５２mmol、１当量)のトルエン(１mL)溶液に、ローソン試薬(２３mg、０.０５７mmol、１.１当量)を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物を減圧下濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.１６mL、０.１６mmol、３当量)を添加した。反応物を６５℃で４時間撹拌した。完了後、反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製し(カラム：XBridge C18、１９×mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：４０〜１００％Ｂを２０分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(６.２mg、２１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (br. s., 1H), 4.22 (s, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.90 (s, 5H), 1.17 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1) = 565.3
【００７７】
実施例４
【化１９】
2016512507.tif 000022
(Ｓ)−２−(２−(３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩(２０mg、０.０４４mmol、１当量)のＤＣＭ(０.４mL)溶液に、塩化オキサリル(０.００６mL、０.０６６mmol、１.５当量)およびＤＭＦ(１滴)を添加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＣＮ(０.４mL)に再溶解し、(Ｚ)−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルアセトイミドアミド(７mg、０.０４９mmol、１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(０.０１０mL、０.０５７mmol、１.３当量)を添加した。反応物を８５℃で１８時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物を減圧下濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、水(０.１ml)およびＬｉＯＨ(７９mg、３.３０mmol、６０当量)を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製し(カラム：XBridge C18、１９×mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：３０〜７０％Ｂを２０分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(１０.３mg、３３％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 5H), 7.27 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.17 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.66 - 1.37 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); LCMS (ESI, M): 531.3
【００７８】
実施例５
【化２０】
2016512507.tif 000023
(Ｓ)−２−(２−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩(３０mg、０.０７０mmol、１当量)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、塩化オキサリル(１１mg、０.０８３mmol、１.２当量)およびＤＭＦ(１滴)を添加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ(０.７０mL)に再溶解し、２−フェニルアセトヒドラジド(１５mg、０.０９７mmol、１.４当量)およびＤＩＰＥＡ(０.０２７mL、０.１５３mmol、２.２当量)を添加した。３０分撹拌後、バージェス試薬(６６mg、０.２７８mmol、４当量)を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、水(０.１ml)およびＬｉＯＨ(８３mg、３.４８mmol、５０当量)を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製し(カラム：XBridge C18、１９×mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：２０〜６０％Ｂを２０分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(５mg、１４％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 6H), 5.76 (br. s., 1H), 4.37 (s, 2H), 3.19 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.12 (br. s., 3H), 1.02 (br. s., 3H); LCMS (ESI, M): 531.3
【００７９】
中間体１２
【化２１】
2016512507.tif 000024
(２Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((１−シアノ−２−(４−フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩(１１０mg、０.２４２mmol、１当量)、２−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロパンニトリル、ＨＣｌ(６８mg、０.３３９mmol、１.４当量)、ＤＩＰＥＡ(０.１３mL、０.３３９mmol、３当量)およびＨＡＴＵ(１２９mg、０.３３９mmol、１.４当量)のＤＭＦ(１.４mL)溶液を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ[２％ＴＥＡ]／ヘキサン)で精製して、生成物(１１２mg、８０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 3.71 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 578.35
【００８０】
中間体１３
【化２２】
2016512507.tif 000025
(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(４−クロロ−５−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート：(２Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((１−シアノ−２−(４−フルオロフェニル)エチル)カルバモイル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート(１０１mg、０.１７５mmol、１当量)およびＣＣｌ４(０.０４２、０.４３７mmol、２.５当量)のＭｅＣＮ(１.７mL)溶液に、ＰＰｈ３(１１５mg、０.４３７mmol、２.５当量)を添加した。反応物を４５℃で６時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ[２％ＴＥＡ]／ヘキサン)で精製して、生成物(６０mg、５８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.48 (br. s., 3H), 1.78 - 1.51 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 596.35
【００８１】
実施例６
【化２３】
2016512507.tif 000026
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(４−クロロ−５−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(４−クロロ−５−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート(２０mg、０.０３４mmol、１当量)およびＬｉＯＨ一水和物(４２mg、１.０１mmol、３０当量)のＭｅＯＨ(１mL)および水(数的)溶液を、６０℃で３時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物を濾過し、次の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製し(カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：４０〜８０％Ｂを１５分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(１４.８mg、７６％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.87 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 3.92 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, J = 9.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 582.3
【００８２】
実施例７
【化２４】
2016512507.tif 000027
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(４−クロロ−５−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)アセテート(４０mg、０.０６７mmol、１当量)、ＴｓＯＨ一水和物(１５mg、０.０８１mmol、１.２当量)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１４mg、０.０１３mmol、０.２当量)のＭｅＯＨ(１.３mL)溶液を、水素バルーン下、６日間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨで溶出するセライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。粗製のイミダゾールをＭｅＯＨ(１mL)および水(数滴)に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物(８４mg、２.０１mmol、３０当量)を添加し、反応物を６０℃で２時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物を濾過し、次の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製し(カラム：XBridge C18、１９×mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：４０〜１００％Ｂを２０分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(４.４mg、１１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 5.62 - 5.43 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.63 - 1.34 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.12 (br. s., 3H), 1.03 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 548.4
【００８３】
中間体１４
【化２５】
2016512507.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：Ｎ２雰囲気下、メチルマグネシウムブロマイドのエーテル中３Ｎ溶液(１.６７mL、５.０２mmol)を冷却した(−２５℃)、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４ｇ、２０.０８mmol)のエーテル(２０mL)溶液に滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させた。さらに２０mLのエーテルを添加し、混合物を分液漏斗で分液した。有機層を除き、水層をさらに２０mLのエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、油状物を得て、これを０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、１８.０mmol、９０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H)
【００８４】
中間体１５
【化２６】
2016512507.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、２０.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物に、０℃でＮａＨ(６０ｗｔ％)(１.６０ｇ、３９.９mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。この時点で、臭化アリル(８.６４mL、１００mmol)を５分かけてゆっくり添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して無色油状物を得て、これを、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、３.１ｇ(６１％)のｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H)
【００８５】
中間体１６
【化２７】
2016512507.tif 000030
４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３.１０ｇ、１２.１mmol)および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(１５mL、６０.０mmol)の混合物をｒｔで３時間撹拌した。減圧下濃縮して、２.２ｇ(９５％)の４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩を明褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 2.06 (dd, J=15.3, 2.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H)。遊離塩基(褐色固体)を、ＨＣｌ塩とＮａ２ＣＯ３水溶液を撹拌し、ＤＣＭで抽出することにより得る。
【００８６】
中間体１７
【化２８】
2016512507.tif 000031
６−アミノ−２−クロロ−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２,６−ジクロロ−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０.５ｇ、４０.１mmol、１当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１.８４ｇ、２.０１mmol、０.０５当量)、キサントホス(２.３２ｇ、４.０１mmol、０.１当量)およびジオキサン(窒素で１０分バブリングすることにより脱酸素)中スラリー化したＣｓ２ＣＯ３を添加した。ベンゾフェノンイミン(８.０mL、４８.１mmol、１.２当量)を添加し、混合物を９０℃で１時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨ(２００mL)に溶解し、ＮａＯＡｃ(９.８７、１２０mmol、当量)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(５.５７ｇ、８０mmol、２当量)を添加した。３０分後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨに添加し、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、６−アミノ−２−クロロ−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７.５ｇ、７７％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 2H), 2.27 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 243.1
【００８７】
中間体１８
【化２９】
2016512507.tif 000032
６−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２,６−ジカルボキシレート：６−アミノ−２−クロロ−４−メチルニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９.４ｇ、３８.７mmol、１当量)およびブロモピルビン酸エチル(６.５mL、４６.５mmol、１.２当量)のＥｔＯＨ(１９４mL)溶液を２時間加熱還流した。環境温度に冷却後、溶液を減圧下濃縮した。残渣をエーテルで摩砕し、濾過して、生成物(１１.４ｇ、７０％)をクリーム色固体として得た。LCMS (ESI, M+1): 339.1
【００８８】
中間体１９
【化３０】
2016512507.tif 000033
５−クロロ−２−(エトキシカルボニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸。６−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−クロロ−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２,６−ジカルボキシレート(１１.４ｇ、２７.２mmol、１当量)をＴＦＡ(１００mL)で処理し、２時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下濃縮した。粗製の生成物をエーテルで摩砕し、濾過して、生成物(１０.８ｇ、１００％)をクリーム色固体として得た。LCMS (ESI, M+1): 283.1
【００８９】
中間体２０
【化３１】
2016512507.tif 000034
エチル５−クロロ−６−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：５−クロロ−２−(エトキシカルボニル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボン酸(０.４６ｇ、１.６２３、１当量)および１−(シアノメチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウム臭化物塩(０.４７ｇ、２.２７mmol、１.４当量)のＤＣＭ(１６mL)中のスラリーに、ＤＩＰＥＡ(１.１３mL、６.４９mmol、４当量)、ＨＡＴＵ(０.８６ｇ、２.２７mmol、１.４当量)を添加した。２時間後、さらに１−(シアノメチル)テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウム臭化物塩(０.２０ｇ)およびＤＩＰＥＡ(０.５mL)を添加した。１８時間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の硫黄イリドをＭｅＯＨ(１６mL)に溶解し、オキソン(２.４ｇ、３.９０mmol、２.４当量)の水(５mL)溶液を添加した。２日後、さらにオキソン(２.４ｇ、３.９０mmol、２.４当量)を添加した。６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、生成物(０.４０、７６％)を粘性黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 325.05
【００９０】
中間体２１
【化３２】
2016512507.tif 000035
エチル５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：エチル５−クロロ−６−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(０.７５ｇ、２.３１mmol、１当量)、４−アリルオキシ−４−メチルピペリジン、ＨＣｌ(０.６６ｇ、３.４６mmol、１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(１.２１mL、６.９３mmol、３当量)のＤＭＦ(１１.５mL)溶液を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ[２％ＴＥＡ]／ヘキサン)で精製して、生成物(０.８５ｇ、８３％)を得た。LCMS (ESI, M+1): 444.25
【００９１】
中間体２２
【化３３】
2016512507.tif 000036
(Ｓ)−エチル５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：撹拌中のエチル５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(２−メトキシ−２−オキソアセチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(０.８６ｇ、１.９４mmol、１当量)のトルエン(１９mL)中の黄色溶液に、(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール／トルエン(０.５４ｇ、１.９４mmol、１当量)を添加した。反応物を−４０℃(アセトニトリル／ドライアイス浴)に冷却し、５０％カテコールボランのトルエン(０.９３mL、３.８８mmol、２当量)溶液を１０分かけて添加した。反応混合物を−１５℃で２時間撹拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(１０mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、所望の生成物(０.８６ｇ、１００％)を灰白色固体として得た。LCMS (ESI, M+1): 446.25
【００９２】
中間体２３
【化３４】
2016512507.tif 000037
(Ｓ)−エチル５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル５−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(１.３ｇ、３.２２mmol、１当量)をＤＣＭ(３mL)およびｔｅｒｔ−ブチルアセテート(１０mL)に懸濁した。この混合物に、７０％ＨＣｌＯ４(０.８３１mL、９.６７mmol、３当量)を、密閉したゴム栓を通して添加した。２時間後、ＬＣＭＳにより約６０％の変換が示された。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をｐシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ[２％ＴＥＡ]／ヘキサン)で精製して、生成物(０.６８ｇ、４６％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 7H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.24 (s, 10H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 502.35
【００９３】
中間体２４
【化３５】
2016512507.tif 000038
(Ｓ)−５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩：(Ｓ)−エチル５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート(４５０mg、０.９２３mmol、１当量)をＭｅＯＨ(９mL)に溶解した。この溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ(１.０２mL、１.０１５mmol、１.１当量)を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。環境温度に冷却後、反応物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンと共沸蒸留して、淡褐色固体(Ｓ)−５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４００mg、９２％収率)を得て、これはそのままさらなる反応に使用した。LCMS (ESI, M+1): 474.35
【００９４】
中間体２５
【化３６】
2016512507.tif 000039
(Ｓ)−メチル２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−７−メチル−２−(((２−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−メトキシ−２−オキソエチル)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(１.０ｇ、２.１１２mmol、１当量)のＴＨＦ(８４ml)溶液に、トリエチルアミン(０.５９mL、０.１００mmol、２当量)およびジフェニルリン酸アジド(０.９２mL、０.１００mmol、２当量)を添加した。１６時間撹拌後、２−(トリメチルシリル)エタノール(０.５０ｇ、４.２２mmol、２当量)を添加し、反応物を６時間還流した。環境温度に冷却後、反応物を減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜６０％ＥｔＯＡｃ[２％ＴＥＡ]／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−７−メチル−２−(((２−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１.０ｇ、８０％)を得た。LCMS (ESI, M+1): 589.4
【００９５】
中間体２６
【化３７】
2016512507.tif 000040
(Ｓ)−メチル２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−アミノ−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−７−メチル−２−(((２−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.８５ｇ、１.４４４mmol)およびＴＢＡＦ(１.８７７mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液、１.８７７mmol、１.３当量)のＴＨＦ(１４ml)溶液を３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、生成物を黄色泡状物(４６０mg、７２％)として得て、これをそのまま使用した。LCMS (ESI, M+1): 445.3
【００９６】
実施例８
【化３８】
2016512507.tif 000041
(Ｓ)−２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((４−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−アミノ−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３０mg、０.０６７mmol)およびＴＥＡ(２８.２μL、０.２０２mmol、３当量)のＴＨＦ(０.４５mL)溶液に、(４−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロライド(２８.２mg、０.１３５mmol、２当量)を添加し、１８時間撹拌した。反応物に水(０.４５mL)、ＭｅＯＨ(０.４５mL)およびＬｉＯＨ一水和物(１６０mg、４.０５mmol、３０当量)を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した。環境温度に冷却後、混合物を濾過し、次の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで精製し(カラム：XBridge C18、１９×mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：５０−９０％Ｂを２０分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(４０.６mg、１００％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.07 (m, 4H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.37 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.88 - 1.63 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (s, 9H); LCMS (ESI, M): 602.3
【００９７】
実施例９
【化３９】
2016512507.tif 000042
(Ｓ)−２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(５−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−アミノ−７−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２０mg、０.０４５mmol、１当量)およびＴＥＡ(１８μL、０.１３５mmol、３当量)のＴＨＦ(０.３０mL)溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(１７.５１mg、０.０９０mmol、２当量)を添加し、１８時間撹拌した。反応物に水(０.３０mL)、ＭｅＯＨ(０.３０mL)およびＬｉＯＨ一水和物(５４mg、１３５mmol、３０当量)を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した。環境温度に冷却後、混合物を濾過し、次の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで精製し(カラム：XBridge C18、１９×mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：５０−９０％Ｂを２０分、次いで５分１００％Ｂに維持；流速：２０mL／分)、生成物(３.５mg、１３％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (br. s., 2H), 7.41 - 6.98 (m, 5H), 6.17 - 5.85 (m, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 - 5.08 (m, 2H), 4.07 - 3.84 (m, 3H), 2.97 (br. s., 1H), 2.35 (br. s., 3H), 1.88 - 1.57 (m, 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.19 - 1.10 (m, 9H); LCMS (ESI, M): 588.2
【００９８】
当業者には、本願発明が前述の説明的実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、先の実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【国際調査報告】
2016512507.tif 000045
2016512507.tif 000046