(57)【要約】  本発明は、小児の脈絡網膜血管新生障害または透過性障害の治療におけるＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。特に、本発明はＣＮＶまたはＭＥを有する小児を治療する方法であって、体循環に入らないか、または急速に消去されるＶＥＧＦアンタゴニストを小児の眼に投与することを含む方法において使用するＶＥＧＦアンタゴニストを提供する。ＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内に、例えば注射によって、または局所的に、例えば点眼の形態で、投与してもよい。本発明は、脈絡網膜血管新生障害または透過性障害を有する小児を治療する医薬の製造における、ＶＥＧＦアンタゴニストの使用をさらに提供する。
2016528202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈絡網膜血管新生障害または透過性障害を有する小児を治療する方法であって、小児の体循環に入らないか、または急速に消去されるＶＥＧＦアンタゴニストを前記小児の眼に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがラニビズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記非抗体アンタゴニストが、ＶＥＧＦ−Ａを結合するアンキリン反復ドメインを含む組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質および組換え結合タンパク質から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが低分子化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記小児が１８歳未満かつ１歳超である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記小児が１２歳未満かつ１歳超である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記小児に投与される前記ＶＥＧＦアンタゴニストの用量が、脈絡網膜血管新生障害または透過性障害の治療を受けている成人に投与される典型的な用量と同一である、請求項６または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記小児に投与される前記ＶＥＧＦアンタゴニストの用量が、脈絡網膜血管新生障害または透過性障害の治療を受けている成人に投与される典型的な用量の６０％以下である、請求項６または請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記小児が５歳未満かつ１歳超である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記小児に投与される前記ＶＥＧＦアンタゴニストの用量が、脈絡網膜血管新生障害または透過性障害の治療を受けている成人に投与される典型的な用量の４０％以下である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストの第１の用量を投与することを含み、前記ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の用量が必要に応じて、しかし第１の投与の少なくとも４週後に投与される、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の用量の投与後に、継続する、または再発する疾患活性が観察されるときのみ前記第２の用量が投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記脈絡網膜血管新生障害が、炎症を引き起こす疾患に続発する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
炎症が感染性病原体の存在に起因する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記感染性病原体が、ウイルス、細菌、原生動物、真菌および回虫から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記脈絡網膜血管新生障害が脈絡膜の外傷に続発する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記脈絡網膜血管新生障害が網膜ジストロフィーに続発する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記網膜ジストロフィーがベスト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、コロイデレミア、またはコーツ病と関連している、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記脈絡網膜血管新生障害が新生物性疾患に続発する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記新生物性疾患が脈絡膜腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が前記小児にラニビズマブを投与することを含み、前記脈絡網膜血管新生障害が円錐角膜、ベスト病、眼トキソカラ症、またはブルック膜の外傷性断裂に続発しない、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記透過性障害が黄斑浮腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記黄斑浮腫が偽水晶体、ブドウ膜炎、閉塞性脈管炎、色素性網膜炎、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、眼性虚血性症候群、放射線視神経症／網膜症、炎症後脈絡膜血管新生、増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、鎌状赤血球網膜症、イールズ病、または非動脈炎性虚血性視神経症に続発する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
レーザー光凝固療法（ＬＰＴ）、または光線力学的療法（ＰＤＴ）を投与することをさらに含む、請求項１から２４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＬＰＴまたはＰＤＴの開始、およびＶＥＧＦアンタゴニスト投与の開始が互いに１カ月以内に行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＶＥＧＦアンタゴニスト投与の開始がＬＰＴまたはＰＤＴの開始の前に行われる、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項１から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小児における、網膜障害を治療する分野である。
【背景技術】
【０００２】
脈絡膜（網膜と強膜との間の眼の血管層）に由来し、網膜下色素上皮または網膜下腔に入る新しい血管の成長は、「脈絡膜血管新生」（ＣＮＶ）と呼ばれる。小児のＣＮＶは、様々な病因論を持つ可能性がある。例えば、ＣＮＶは感染性病原体によって引き起こされる場合がある炎症の過程に起因する可能性がある。例となるのは、（推定）眼ヒストプラスマ症またはトキソプラズマ病、風疹性網膜症、サルコイドーシス、イヌ回虫、フォークト−小柳−原田症候群、および慢性ブドウ膜炎に続発するＣＮＶである。ＣＮＶの他の原因には、外傷性脈絡膜断裂が含まれる。ＣＮＶは、遺伝的遺伝子欠損と関連していることが多い網膜ジストロフィーでも見られる。例となるのは、ベスト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、スタルガルト病およびコロイデレミアに続発するＣＮＶである。成人のように、しかしよりまれであるが、重度の近視、色素線条および脈絡膜骨腫に続発する小児のＣＮＶも観察されている。小児のＣＮＶは、視神経乳頭ドルーゼン、視神経欠損症、および視神経小窩ならびに朝顔症候群とさらに関連している可能性がある。場合によっては、小児のＣＮＶの根本的な原因は不明であり、したがって、特発性ＣＮＶと呼ばれる。
【０００３】
成人のＣＮＶの標準的な治療は、レーザー光凝固療法（ＬＰＴ）、ベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））光線力学的療法（ｖＰＤＴ）および黄斑下手術を含む。薬理学的治療オプションも、利用可能である。例えば、ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））のようなＶＥＧＦアンタゴニストは、成人のＣＮＶを治療するために用いられてきた。
【０００４】
小児におけるペガプタニブ、ラニビズマブまたはベバシズマブの適応外使用の報告は、大部分は逸話的である（Kohly et al. (2011) Can J Ophthalmol 46(1):46-50）。例えば、ペガプタニブの２回の用量は、治療後３週以内に、ステージ４のコーツ病の２歳の男児において、ほとんど完全な網膜再付着を導いた（Ciulla et al. (2009) Curr Opin Ophthalmol 20(3):166-74）。ラニビズマブは、円錐角膜、ブルック膜の乳頭黄斑間断裂、眼トキソカラ症およびベスト病に続発するＣＮＶを患っている小児に投与された。ベバシズマブは、コーツ病、近視、脈絡膜骨腫、眼への鈍的力外傷による感覚網膜剥離、ベスト病、小窩卵黄様病変、脈絡膜断裂、トキソプラズマ病、および嚢胞様黄斑浮腫に続発するＣＮＶを患っている小児を治療するために用いられた。ある場合には、ベバシズマブをトリアムシノロンアセトニドおよび／またはＬＰＴまたはｖＰＤＴと組み合わせた治療が用いられた。
【０００５】
特に低年齢の小児（０〜１２歳）において、成人でうまく使われた薬物が、どのように小児集団でふるまうかを予測することは難しいことが多い。小児のＣＮＶを治療するために抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを用いるとき、有害事象は現在までに報告された症例では観察されなかった。しかし、ラニビズマブおよびベバシズマブは、通常、硝子体内に投与されるので、少量の抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが脳に入ることがあり、そこで小児の正常な脳の発達が阻害される可能性がある、という若干の懸念が表明された（Sivaprasad et al. (2008) Br J Ophthalmol. 92:451-54）。小児を治療するとき、抗体ＶＥＧＦアンタゴニストへの全身性の曝露に関しての潜在的な懸念も高まった（Lyall et al. (2010) Eye 24: 1730-31）。
【０００６】
さらに、硝子体内投与はより幼い小児（６歳未満）においては困難であり、通常、一般の麻酔法を必要とし、それが追加の一連のリスク因子を伴うからである。
【０００７】
ＣＮＶが、ベスト病、コーツ病、または重度の近視のような緩やかに進行する疾患に続発して生じるとき、最初の治療が早いと、網膜への永久的な損傷を防ぐ、または遅らせる際に有利である場合があり、したがって視力損失を防止する、または少なくとも大幅に遅らせる場合がある。一時的な視力の低下でさえ小児の正常な発達に影響を及ぼす可能性があるため、同様の考慮が、ＣＮＶの他の病因論に適用される。
【０００８】
黄斑浮腫（ＭＥ）を誘導する血管漏出は、結果として不可逆的構造損傷および永久の視力損失になる可能性がある。ＭＥは、偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、ブドウ膜炎誘導性ＣＭＥ、心的外傷、鎌状赤血球網膜症などのような状態で観察される。コーツ病のような先天性眼疾患は、若い頃にＭＥを発症するリスクを高める可能性もある。小児のコーツ病の管理の補助的手段としてのベバシズマブを含む、硝子体内ＶＥＧＦアンタゴニストの適応外使用が報告された（Kaul et al. (2010) Indian J Ophthalmol. 58(1):76-78, Cakir et al. (2008) J AAPOS 12(3):309-11）。
【０００９】
小児のＭＥを治療するための確立した標準治療は存在しない。ＭＥの典型的な治療オプションは、局所非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、局所ステロイド、強膜下または硝子体内ステロイド治療、レーザー光凝固術、ならびにレーザー治療および抗炎症治療の組合せを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって本発明の目的は、抗体ＶＥＧＦアンタゴニストによる小児の治療に関する、少なくとも現在の懸念のいくつかについて対処する、小児の網膜障害のさらなる改善された治療を提供することである。特に、本発明は、例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストのより少ない用量を注射すること、および／またはより少ない注射を必要とすることによる、小児患者によりよく適した新規治療および治療スケジュールに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、小児の脈絡網膜血管新生障害および透過性障害の治療におけるＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。特に、本発明はＣＮＶまたはＭＥを有する小児を治療する方法で使用するＶＥＧＦアンタゴニストを提供し、前記方法は、体循環に入らないか、または急速に消去されるＶＥＧＦアンタゴニストを小児の眼に投与することを含む。ＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内に、例えば注射によって、または局所的に、例えば点眼の形態で、投与してもよい。本発明は、脈絡網膜血管新生障害または透過性障害を有する小児を治療する医薬の製造における、ＶＥＧＦアンタゴニストの使用をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】参照ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＩＣ５０＝１１ｎｇ／ｍｌと比較して０．１〜０．５ｍｇの単回両側性硝子体内ラニビズマブ用量を受けている小児のラニビズマブの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）の予測された曝露率の図である。曝露の予測された範囲は、モデル仮定における不確実性を表す。
【図２】０．５ｍｇの単回片側性硝子体内ラニビズマブ用量を受けている成人の血清中のラニビズマブの参照ＡＵＣと比較して、０．１〜０．５ｍｇの単回両側性硝子体内ラニビズマブ用量を受けている小児の血清（黒色）および硝子体（灰色）中のラニビズマブの曲線下面積（ＡＵＣ）のための予測された曝露率の図である。曝露の予測された範囲は、モデル仮定における不確実性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ＶＥＧＦアンタゴニスト
ＶＥＧＦは、血管形成を促進する、よく特徴づけられたシグナルタンパク質である。２つの抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト、すなわち、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、および、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））は、ヒトへの使用が承認された。ラニビズマブおよびベバシズマブは、成人の様々な病因論のＣＮＶを含む眼疾患を治療する際に有望であった。小児におけるラニビズマブまたはベバシズマブの適応外使用は、以前に報告された（例えば、Kohly et al. (2011) Can J Ophthalmol 46(1):46-50を参照）。
【００１４】
ラニビズマブおよびベバシズマブの眼から血流へのクリアランス速度が同程度である一方で、ラニビズマブは体循環から急速に排出されるが、ベバシズマブは保持されて、数週間の間、全身性ＶＥＧＦレベルを抑える可能性がある。さらに具体的には、ラニビズマブの全身性半減期は約２時間と短いが、ベバシズマブの全身性半減期は約２０日である。小児のような発達過程の生物体において、この長い全身性ＶＥＧＦの抑制は、正常な発達に関して望ましくない副作用をもたらす場合がある。
【００１５】
したがって、一態様では、本発明は、ＶＥＧＦアンタゴニストが小児の体循環に入らないか、または急速に消去される、小児の脈絡網膜血管新生障害または透過性障害の治療におけるＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。本発明に従って、ＶＥＧＦアンタゴニストの全身性半減期が、７日から約１時間の間にあるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストのクリアランスは十分に迅速である場合がある。好ましくは、本発明のＶＥＧＦアンタゴニストの全身性半減期は７日未満であり、より好ましくは１日未満、最も好ましくは３時間未満である。好ましい抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ラニビズマブである。
【００１６】
別の方法として、ＶＥＧＦアンタゴニストは、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである。非抗体アンタゴニストは、例えば、イムノアドヘシンを含む。ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有するそのようなイムノアドヘシンの１つはアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））であり、ヒトへの使用が最近承認され、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐとしても知られている（Holash et al. (2002) PNAS USA 99:11393-98、Riely & Miller (2007) Clin Cancer Res 13:4623-7s）。アフリベルセプトの全身性半減期はおよそ５〜６日であり、本発明の用途の好ましい非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストである。アフリベルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したヒトＶＥＧＦ受容体１および２の細胞外ドメインの部分からなる、組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である。それはタンパク質分子量が９７キロダルトン（ｋＤａ）の二量体糖タンパク質であり、総分子質量の追加の１５％を構成し、結果として１１５ｋＤａの総分子量になるグリコシル化を含む。それは、組換えＣＨＯ  Ｋ１細胞での発現による糖タンパク質として生産されると好都合である。各々のモノマーは、次のアミノ酸配列（配列番号１）：
SDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
を有することができ、各々のモノマー内の３０−７９、１２４−１８５、２４６−３０６および３５２−４１０の残基間ならびに、モノマー間の２１１−２１１および２１４−２１４の残基間でジスルフィド架橋を形成することができる。
【００１７】
現在前臨床開発中の別の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストであるイムノアドヘシンは、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ由来のそれぞれ細胞外リガンド結合ドメイン３および４、ならびにＶＥＧＦＲ１／Ｆｌｔ−１由来のドメイン２を含むＶＥＧＦ−ｔｒａｐに類似した組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質であり、これらのドメインは、ヒトＩｇＧ  Ｆｃタンパク質断片に融合している（Li et al., (2011) Molecular Vision 17:797-803）。このアンタゴニストは、アイソフォームのＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−ＢおよびＶＥＧＦ−Ｃと結合する。分子は、２つの異なる製造工程を使って調製され、結果として、最終的なタンパク質で異なるグリコシル化パターンになる。２つのグリコフォームは、ＫＨ９０２（コンベルセプト）およびＫＨ９０６と呼ばれる。融合タンパク質は、次のアミノ酸配列（配列番号２）：
MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVVLSPSHGIELSVGEKLVLNCTARTELNVGIDFNWEYPSSKHQHKKLVNRDLKTQSGSEMKKFLSTLTIDGVTRSDQGLYTCAASSGLMTKKNSTFVRVHEKPFVAFGSGMESLVEATVGERVRLPAKYLGYPPPEIKWYKNGIPLESNHTIKAGHVLTIMEVSERDTGNYTVILTNPISKEKQSHVVSLVVYVPPGPGDKTHTCPLCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKATPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
を有することができ、ＶＥＧＦ−ｔｒａｐのように、二量体として存在することができる。この融合タンパク質および関連分子は、ＥＰ１７６７５４６でさらに特徴づけられる。
【００１８】
他の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する抗体模倣薬（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）分子、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アヴィマー、クニッツドメインペプチド、および、モノボディ）を含む。サイズが小さいために、抗体模倣薬は、典型的には急速に（数分から数時間以内）血液循環から消去される。ペグ化は、局所的および全身性半減期を延長するために用いられる一方法である。
【００１９】
したがって、「非抗体ＶＥＧＦアンタゴニスト」という用語は、ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む、組換え結合タンパク質を含む。そのような分子の１つの例は、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２である。アンキリン結合ドメインは、次のアミノ酸配列（配列番号３）：
GSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNTADSTGWTPLHLAVPWGHLEIVEVLLKYGADVNAKDFQGWTPLHLAAAIGHQEIVEVLLKNGADVNAQDKFGKTAFDISIDNGNEDLAEILQKAA
を有してもよい。
【００２０】
ＶＥＧＦ−Ａを結合し、それがＶＥＧＦＲ−２と結合するのを防ぐアンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質は、ＷＯ２０１０／０６０７４８およびＷＯ２０１１／１３５０６７にさらに詳細に記載される。ペグ化は、ＤＡＲＰｉｎｓ（登録商標）の全身性半減期を１〜３日へ延長する。
【００２１】
ＶＥＧＦアンタゴニスト活性を有する、さらに特異的な抗体模倣薬は、４０ｋＤペグ化Ａｎｔｉｃａｌｉｎ（登録商標）ＰＲＳ−０５０（Mross et al. (2011) Molecular Cancer Therapeutics 10: Supplement 1, Abstract A212）およびモノボディペグジネタニブ（アンギオセプトまたはＣＴ−３２２とも呼ばれる。Dineen et al. (2008) BMC Cancer 8:352を参照）である。
【００２２】
前述の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、改変してそれらの薬動力学特性をさらに改善してもよい。例えば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストを、化学的に改変し、生分解性ポリマーと混合し、微小粒子カプセルにつめて、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内保持を増大させ、全身性の曝露を減じてもよい。
【００２３】
所望の応用例のために特徴を改善した上記に明記されたＶＥＧＦアンタゴニストの変異体は、アミノ酸の添加または欠失によって生じる場合がある。通常、これらのアミノ酸配列変異体は、配列番号１、配列番号２または配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも６０％のアミノ酸配列同一性があるアミノ酸配列を持ち、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、および最も好ましくは少なくとも９５％であり、例えば、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、および１００％を含む。最大パーセントの配列同一性を達成するために、配列を一列に並べ、必要に応じてギャップを導入した後で、配列同一性の一部として少しの保存的置換も考慮せずに、この配列に関する同一性または相同性は、配列番号１、配列番号２または配列番号３と同一である候補配列のアミノ酸残基の割合であると本明細書で定義される。
【００２４】
配列同一性は、２つのポリペプチドのアミノ酸の位置の類似性を比較するために一般的に用いられる標準的方法で決定することができる。ＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡのようなコンピュータプログラムを用いて、２つのポリペプチドを、それぞれのアミノ酸の最適マッチングのために整列する（一方もしくは両方の配列の完全長に沿って、または、一方もしくは両方の配列の予め定められた部分に沿って）。プログラムはデフォルトのオープニングペナルティーおよびデフォルトのギャップペナルティーを提供し、ＰＡＭ  ２５０のような標準スコアリングマトリックスをコンピュータプログラムとともに用いることができる（Dayhoff et al. (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3を参照）。例えば、同一性パーセントは、次いで以下のように計算することができる：完全な一致の総数に１００を乗じ、次いで一致した範囲内のより長い配列の長さの総計、および、２つの配列を一列に並べるためにより短い配列に導入されたギャップの数で除する。
【００２５】
非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストが本発明を実行する際に使われるならば、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗体の抗原結合性ドメインに由来しない１つまたは複数のタンパク質ドメインを介してＶＥＧＦと結合する。非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストは、好ましくはタンパク質であるが、非タンパク質性の改変（例えば、ペグ化、グリコシル化）を含んでもよい。本発明の一部の実施形態では、本発明のＶＥＧＦアンタゴニストが抗体のＦｃ部分を含まないことが好ましいが、これは、ある場合には、Ｆｃ部分の存在がＶＥＧＦアンタゴニストの半減期を延ばし、ＶＥＧＦアンタゴニストが血液循環に存在する時間を延長するからである。
【００２６】
ペグ化
サイズが小さいために、抗体模倣薬は、一般的に急速に（数分から数時間以内）血液循環から消去される。したがって、本発明の一部の実施形態では、特に、ＶＥＧＦアンタゴニストが抗体模倣薬である場合、１つまたは複数のポリエチレングリコール部分は、ＶＥＧＦアンタゴニスト分子中の異なる位置に結合してもよい。
【００２７】
そのような結合は、アミン、チオールまたは他の適した反応基との反応によって達成される場合がある。チオール基は、システイン残基に存在する場合があり、アミン基は、例えば、ポリペプチドのＮ末端に見られる一級アミンか、または、例えばリシンまたはアルギニンのようなアミノ酸の側鎖に存在するアミン基である場合がある。
【００２８】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分の結合（ペグ化）は、部位特異的である場合がある。例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストに適した反応基を導入して、ペグ化が優先して起こる可能性がある部位を生成してもよい。例えば、抗体模倣薬（例えば、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２）のようなＶＥＧＦアンタゴニストを、所望の位置にシステイン残基を含むように改変し、例えば、マレイミド機能を保持するＰＥＧ誘導体との反応によって、システイン上で部位特異的ペグ化を可能にしてもよい。あるいは、適した反応基は、元々ＶＥＧＦアンタゴニストにすでに存在する場合がある。
【００２９】
ＰＥＧ部分は、分子量が広範囲にわたって変化していてもよく、(すなわち約１ｋＤａから約１００ｋＤａまでであり)、分岐していても線形であってもよい。好ましくは、ＰＥＧ部分の分子量は、約１〜約５０ｋＤａ、好ましく約１０〜約４０ｋＤａ、さらにより好ましくは、約１５〜約３０ｋＤａ、および最も好ましくは約２０ｋＤａである。例えば、２０ｋＤａのＰＥＧ部分の付加は、血液循環中のＤＡＲＰｉｎ（登録商標）の半減期を最高２０時間まで延長することが示され、一方、サイズが４０〜６０ｋＤａのより大きなＰＥＧ部分は、循環半減期を約５０時間に延ばした。
【００３０】
患者
本発明は、小児の脈絡網膜血管新生障害および透過性障害の治療におけるＶＥＧＦアンタゴニストの使用に関する。患者自身の人生の１８年目をまだ完了していないとき、患者は小児であると考えられる。一実施形態では、本発明に記載の小児は、１歳を超えて、しかし、１８歳未満である。
【００３１】
１２歳で、ヒトの眼は、基本的に完全に発達する。１２歳以上の小児へのＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内投与は、したがって、眼の正常な発達を妨害するとは予想されない。データ不足、ならびに、成長および発達（血管形成、内皮分化および血液脳関門の発達）に必要な多くの経路に関係しているＶＥＧＦ阻害剤の投与の理論上のリスクのため、１２歳未満の小児にＶＥＧＦアンタゴニストを投与することは、リスクが高いと考えられる。
【００３２】
特定の実施形態では、小児は１２歳未満である。小児は、５歳以上、しかし、１２歳未満であってもよい。さらに別の実施形態では、小児は、１歳を超えて（例えば、２歳以上）、しかし、５歳未満である。ＶＥＧＦアンタゴニストを、必要とする低年齢の小児に投与することは、治療しなければ永久の視覚障害または完全な視力損失が事実上避けられない場合に、アンタゴニストの全身性曝露のリスクを上回ってもよい。
【００３３】
症状
本発明は、小児の脈絡網膜血管新生障害または透過性障害の治療に関する。小児で観察される脈絡網膜血管新生障害および透過性障害は、ＣＮＶおよびＭＥを含む。
【００３４】
本発明によって治療可能なＣＮＶは、小児に起こる様々な疾患および疾患過程に続発する場合がある。例えば、眼に炎症を生じさせる疾患は、ＣＮＶへ導く場合がある。そのような疾患は、眼ヒストプラスマ症またはトキソプラズマ病、風疹性網膜症、サルコイドーシス、イヌ回虫、フォークト−小柳−原田症候群、および慢性ブドウ膜炎を含む。ＣＮＶの以降の発症と関連した前述の感染症の病歴を有する小児患者において、特に（推定）眼ヒストプラスマ症、トキソプラズマ病、およびイヌ回虫において、本発明に記載のＶＥＧＦアンタゴニストによる治療は、網膜への永久的な損傷を防ぐか、遅らせるために、ＣＮＶの最初の徴候で開始しなければならない。
【００３５】
ＣＮＶのさらなる原因は、網膜ジストロフィーである。早発性網膜ジストロフィーは、１つまたは複数の遺伝子欠損と関連している。例となるのは、ベスト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、およびコロイデレミアである。コーツ病は遺伝性要素がある場合もあり、同様にＣＮＶとも関連する。本発明に従って、ＶＥＧＦアンタゴニストによるＣＮＶの治療は、ベスト病および／またはコーツ病を有する小児で特に好都合である場合がある。網膜ジストロフィーの家族歴を有し、したがって、網膜ジストロフィーを発症するリスクが高い小児患者において、本発明に記載のＶＥＧＦアンタゴニストによる治療は、網膜への永久的な損傷を防ぐか、遅らせるために、ＣＮＶの最初の徴候で開始しなければならない。ベスト病を有する小児について、小児が１０歳に達する前に、好ましくは６歳になる前に、治療を開始してもよい。コーツ病を有する小児について、治療を早くから、好ましくは毛細血管拡張のみによって特徴づけられるコーツ病のステージＩで、開始してもよい。
【００３６】
身体的損傷後に、脈絡膜への損傷に続発してＣＮＶが起こる場合がある。例えば、脈絡膜の断裂が、見たところでは心的外傷によって起こる場合がある。
【００３７】
脈絡膜腫瘍は、ＣＮＶと関連している場合もある。腫瘍が成長すると、結果として漿液性黄斑剥離または網膜下出血によって急激に視力が低下する可能性があり、ＣＮＶを含む場合がある。珍しい良性の脈絡膜腫瘍は、脈絡膜骨腫である。
【００３８】
本発明によって治療可能なＣＮＶは、したがって、外傷後脈絡膜症、色素線条／弾性線維性偽黄色腫、ベスト病、中心性漿液性脈絡網膜症、点状脈絡膜内層症、多巣性脈絡膜炎、ヒストプラスマ症症候群、脈絡膜骨腫、トキソプラズマ病、ブドウ膜炎、偽脳腫瘍、乳頭周囲の、特発性脈絡膜炎、病的近視、ポリープ状脈絡膜血管症および中心性漿液性脈絡網膜症を含む様々な状態に関連した、または続発するＣＮＶを含む。
【００３９】
本発明によって治療可能な網膜血管新生は、鎌状赤血球網膜症、網膜血管の増殖、ＲＯＰ、およびコーツ病に続発する網膜血管新生を含む。
【００４０】
本発明によって治療可能なＭＥは、偽水晶体、ブドウ膜炎、閉塞性脈管炎、色素性網膜炎、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、眼性虚血性症候群、放射線視神経症／網膜症、炎症後脈絡膜血管新生、増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、鎌状赤血球網膜症、イールズ病、または非動脈炎性虚血性視神経症に関連する、または続発する場合がある。
【００４１】
本発明によって治療可能な場合がある他の脈絡網膜血管新生障害および透過性障害は、脈絡膜転移性疾患、黒色腫関連の血管新生、細動脈瘤、血管増殖性腫瘍、近傍乳頭毛細血管性血管腫、特発性黄斑血管拡張症、ヘルペス性角膜血管新生、瘢痕性天疱瘡様角膜血管新生、後部被膜血管新生、ドライアイ関連角膜血管新生、濾過胞再建、補助緑内障濾過手術、新生血管性緑内障、および特発性ＣＮＶをさらに含む。
【００４２】
投薬
ラニビズマブは、典型的には、成人に対し、５０μｌの体積中に０．５ｍｇの用量で硝子体内に投与される。アフリベルセプトも硝子体内注射によって投与される。典型的な成人の用量は、２ｍｇである（１０ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０３％ポリソルベート２０および５％ショ糖、ｐＨ  ６．２、の緩衝液０．０５ｍｌ中に４０ｍｇ／ｍｌで含むように懸濁した）。
【００４３】
少なくとも１２歳である小児は、典型的には、成人に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストと同一の用量を受ける。眼の成長および発達が１２歳を超えて続く一方で、この年齢群の小児の眼のサイズは、成人の眼の平均サイズに相当し、したがって、硝子体内に投与されたＶＥＧＦアンタゴニストへの血清曝露は、成人で観察されたものより、それほど高くはないと予想される。さらに、体は、平均的な成人の体とさらに同程度の発育段階に到達した。
【００４４】
しかし、小さい眼の硝子体内体積、少ない体重、および全身性ＶＥＧＦアンタゴニストの曝露と関連した体の正常な発達へのリスクの増大のために、通常の用量および／または体積を、低年齢の小児（１２歳未満、特に５歳未満）の治療では減じてもよい。
【００４５】
一実施形態では、投与した体積は同一のままで、ＶＥＧＦアンタゴニスト用量のみ減じる（例えば、全身性ＶＥＧＦアンタゴニスト曝露を減じる）。用量の縮小は、滅菌した緩衝溶液（理想的には、成人用の製剤でＶＥＧＦアンタゴニストが提供されたものと同一の緩衝液）の添加を介して、成人用の製剤を希釈することによって達成することができる。時には、体積が少ないほど管理することがより難しく、結果として実際に患者に投与されるＶＥＧＦアンタゴニストの量の変動がより大きくなってもよい。したがって、一部の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの用量は、ＶＥＧＦアンタゴニストを投与するために用いる体積を減ずることなく減じられる。例えば、用量を減じてもよいが、体積は、典型的な成人の体積と同程度のままでよい（例えば、６ｍｇ／ｍｌの製剤を用いた４０μｌの体積中に０．２４ｍｇラニビズマブの用量を与えることによって）。
【００４６】
他の実施形態では、同一の用量であるが、換算体積で投与される（１２歳未満の小児の眼のサイズがより小さいことを考慮して）。
【００４７】
用量および体積の両方を減じることが好ましい。典型的には、１２歳未満かつ１歳超の小児に投与する用量および体積の両方は、成人に投与するＶＥＧＦアンタゴニストの典型的な用量および体積の６０％以下である。成人で有効であることがわかった眼濃度と同一の眼濃度を維持するために、用量および体積を、小児の年齢によって、眼の硝子体内体積の減少に比例して減じてもよい。
【００４８】
ある場合には、しかし、小児の眼の硝子体内体積の減少に比例して用量を減じることは、成人の集団で安全であることがわかったものを上回る全身性ＶＥＧＦアンタゴニスト曝露レベルを防ぐために十分でない場合がある。全身性曝露は、被験者の体重と相関している。したがって、小児への投与のために特異的用量を選ぶとき、参照する成人の硝子体曝露と比較して曝露不足の可能性（有効性の減少）は、血清曝露の増加（リスクの増大）とのバランスをとる必要がある。それゆえに、本発明の一部の実施形態では、小児に投与する用量は、安全な全身性ＶＥＧＦアンタゴニスト曝露レベルを維持するために、小児の眼の硝子体内体積の減少と比較した比例減少によって表される用量よりさらに減じられる。
【００４９】
ＶＥＧＦアンタゴニストの既存の製剤を、減じられた用量および体積を達成するために用いてもよい。ラニビズマブの１０ｍｇ／ｍｌ製剤は、異なる年齢および患者群に合わせた用量および体積を提供するために特に適している（例えば、５０μｌ、４０μｌ、３０μｌ、２５μｌ、２０μｌ、１５μｌ、１０μｌ、および５μｌ中に、それぞれ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１ｍｇ、または０．０５ｍｇ）。同様に、ラニビズマブの６ｍｇ／ｍｌ製剤は、１０μｌ、２０μｌ、３０μｌ、および４０μｌ中に、それぞれ、０．０６ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１８ｍｇ、および０．２４ｍｇを投与するために使用することができる。
【００５０】
本発明に従って、５〜１２歳の年齢群の小児は、典型的な成人の体積の約６０％で、典型的な成人の用量の約６０％を受けてもよい（例えば、３０μｌの体積中に、０．３ｍｇラニビズマブ）。あるいは、用量を半分にしてもよいが、体積はほんのわずかだけ減じてもよい（例えば、４０μｌの体積中に０．２４ｍｇラニビズマブを投与することによって）。
【００５１】
５歳未満であるが、１歳を超える小児は、典型的な成人の約４０％の体積で、典型的な成人の用量の約４０％を受けてもよい。例えば、０．２ｍｇラニビズマブは、２０のμｌの体積で投与してもよい。
【００５２】
ある場合には、用量を増加して、有効性を達成することができる。例えば、１歳を超えて５歳未満の小児の用量を、成人の用量の半分、または半分よりわずかに多くまで増やしてもよい（例えば、２５μｌ中に０．２５ｍｇ、または３０μｌ中に０．３ｍｇラニビズマブ）。しかし、この年齢群の小児に関して、成人で安全であることがわかったレベルよりはるかに高いＶＥＧＦアンタゴニストの血清レベルへの曝露を避けるために、用量は、典型的には、成人の典型的な用量の６０％を超えてはならない。好ましくは、この年齢群の小児に投与する用量は、典型的な成人の用量の５０％を超えてはならない。
【００５３】
同様に、５歳を超えて１２歳未満の小児の用量を、成人の用量の約４分の３まで増やしてもよい（例えば、４０μｌ中に０．４ｍｇラニビズマブ）。しかし、この年齢群の小児に関して、成人で安全であることがわかったレベルよりはるかに高いＶＥＧＦアンタゴニストの血清レベルへの曝露を避けるために、用量は、典型的には、成人の典型的な用量の８０％を超えてはならない。好ましくは、この年齢群の小児に投与する用量は、成人の典型的な用量の７０％を超えてはならない。
【００５４】
投与
本発明のＶＥＧＦアンタゴニストは、通常、硝子体内注射を介して患者に投与されるが、他の投与経路、例えば徐放性デポ剤、眼プラグ／リザーバまたは点眼薬を用いてもよい。５〜５０μｌ、例えば７．５μｌ、１０μｌ、１５μｌ、２０μｌ、２５μｌ、または４０μｌの典型的体積で、水性形態での投与が普通である。注射は、３０ゲージｘ１／２インチ（１２．７ｍｍ）針によって行うことができる。
【００５５】
ある場合には、硝子体内装置を用いて、注射によって補充する必要がある前に、数カ月にわたって眼に連続的にＶＥＧＦアンタゴニストを送達してもよい。ＶＥＧＦアンタゴニストが連続的に投与されるとき、用量および放出速度を、本明細書に記載される眼性および全身性曝露モデルを用いて調節することができる。硝子体内装置は、最初の１カ月により高い初速度でＶＥＧＦアンタゴニストを放出するように設計されることが好ましい。放出速度は、例えば、移植後の最初の１カ月の間、初速度の約５０％未満まで緩やかに減少する。容器は、約４〜６カ月の間続くＶＥＧＦアンタゴニストの供給を保持するのに十分なサイズを有してもよい。投与が連続的であるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストの減じた用量が効果的治療に十分である場合があるので、容器での供給を１年以上、好ましくは約２年、より好ましくは約３年の間、継続してもよい。
【００５６】
眼は基本的に成人のサイズに達するので、ＶＥＧＦアンタゴニストの連続的送達は、１２歳以上の小児でより適している場合がある。硝子体内装置の移植が小児の眼の正常な発達を妨害する場合、連続的送達が適していない場合がある。例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストの連続的送達は、１２歳未満の小児で、特に５歳未満の小児で、より特には２歳未満の小児で、適していない場合がある。
【００５７】
様々な硝子体内送達システムは、当技術分野で知られている。これらの送達システムは能動的であるか、または受動的である場合がある。例えば、ＷＯ２０１０／０８８５４８は、治療剤を送達するために受動拡散を用いた剛体を有する送達システムを記載する。ＷＯ２００２／１００３１８は、圧力差を介した能動的投与を可能にする可撓体を有する送達システムを開示する。あるいは、能動的送達を、移植可能な小型ポンプで達成することができる。治療剤を送達する小型ポンプを用いた硝子体内送達システムの例は、セットされた量の治療剤を予め定められた回数送達するようにプログラムすることができるＲｅｐｌｅｎｉｓｈ，Ｉｎｃ．によって販売されたＯｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ＭｉｃｒｏＰｕｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）である。
【００５８】
連続投与の場合、ＶＥＧＦアンタゴニストは、典型的には小さなカプセル様の容器（例えば、シリコン弾性体カップ）に入っている。容器は、通常、虹彩より上部の眼に移植される。容器は放出開口部（release opening）を含む。ＶＥＧＦアンタゴニストの放出を、ＶＥＧＦアンタゴニストと開口部との間に位置する膜によって、または、容器に接続する小型ポンプによって制御してもよい。あるいは、ＶＥＧＦアンタゴニストを、容器からアンタゴニストの急速な拡散を防ぐ徐放性マトリックスの中に置いてもよい。
【００５９】
硝子体内装置による連続投与は、例えば、色素線条、中心性漿液性脈絡網膜症、フォークト−小柳−原田症候群または弾性線維性仮性黄色腫に続発する慢性ＣＮＶを有する患者に特に適している場合がある。抗炎症療法による従来の治療に対して難治性のＣＮＶを有する患者は、連続投与からの利益を得る場合もある。送達システムを移植するために小さな手術だけが必要であり、硝子体内注射が避けられるので、反復する硝子体内注射による患者コンプライアンス問題を避けることができる。ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内濃度は減少し、したがって、血液循環に入るＶＥＧＦアンタゴニスト由来の副作用の潜在的リスクは減少する。硝子体内注射を避けることは、硝子体内注射のために一般の麻酔法を必要とする場合がある小児で、特に利点となる場合がある。全身的に上昇したＶＥＧＦアンタゴニストレベルは、したがって、ＶＥＧＦアンタゴニストのより低い硝子体内濃度から利益を得る場合がある小児の正常な成長と発達を妨害する場合がある。
【００６０】
本発明の一態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、投与の準備ができている、予め充填された無菌のシリンジで提供される。シリンジは、シリコン含量が低いことが好ましい。シリンジは、シリコンフリーであることがより好ましい。シリンジは、ガラス製であってもよい。送達のために予め充填されたシリンジを使うことは、投与前の無菌のＶＥＧＦアンタゴニスト溶液のどんな汚染でも避けることができるという利点を持つ。予め充填されたシリンジは、投与する眼科医に、より簡単な取扱いも提供する。
【００６１】
本発明に従って、予め充填されたシリンジは、本発明のＶＥＧＦアンタゴニストの適した用量および体積を含む。典型的には、予め充填されたシリンジ内の用量および体積の両方は、成人に投与するＶＥＧＦアンタゴニストの典型的な用量および体積の６０％以下である。予め充填されたシリンジ内のＶＥＧＦアンタゴニストの典型的な体積は、５〜５０μｌ、例えば７．５μｌ、１０μｌ、１５μｌ、２０μｌ、２５μｌまたは４０μｌである。例えば、予め充填されたシリンジは、ラニビズマブの１０ｍｇ／ｍｌ製剤（例えば、４０μｌ、３０μｌ、２０μｌおよび１０μｌ中に、それぞれ、０．４ｍｇ、０．３ｍｇ、０．２ｍｇ、または０．１ｍｇを含む）を含んでもよい。あるいは、予め充填されたシリンジは、ラニビズマブの６ｍｇ／ｍｌ製剤（例えば、１０μｌ、２０μｌ、３０μｌ、および４０μｌ中に、それぞれ、０．０６ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１８ｍｇ、および０．２４ｍｇを含む）を含んでもよい。
【００６２】
好ましい実施形態では、本発明に従う予め充填された低用量シリンジは、０．２ｍｌの公称最大充填体積を有し、５０μｌ未満の体積を正確に分取することに特に適合している。
【００６３】
本発明の別の態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、キットの一部として提供される。ＶＥＧＦアンタゴニストを含む容器に加えて、キットはシリンジをさらに含む。シリンジは、ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内投与のために使われる。シリンジは、低用量シリンジ、すなわち高精度で小体積を測定するシリンジ、であることが好ましい。一部の実施形態では、容器はＶＥＧＦアンタゴニストの１つ超の用量、および１個超のシリンジを含み、ＶＥＧＦアンタゴニストの複数回の投与のためのキットの使用を可能にする。
【００６４】
徐放性製剤
ＶＥＧＦアンタゴニストは、徐放性製剤として提供されてもよい。徐放性製剤は、典型的には、治療剤と生分解性高分子を混合するか、または微小粒子にそれを封入することによって得られる。ポリマー系送達組成物の製造条件を変えることによって、結果として生じる組成物の放出速度論的性質を調整することができる。高分子担体の添加は、何らかの硝子体内投与されたＶＥＧＦアンタゴニストが血液循環に入るか、または発育過程の小児の脳に達する可能性も減らす。
【００６５】
本発明に従う徐放性製剤は、典型的には、高分子担体からのＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度を改変するために、ＶＥＧＦアンタゴニスト、高分子担体および放出改変因子（release modifier）を含む。高分子担体は、通常、１つまたは複数の生分解性高分子またはコポリマーまたはその組合せを含む。例えば、高分子担体はポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル類、ポリ（オルソエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトンまたはそれらの組合せから選択してもよい。好ましい高分子担体は、ＰＬＧＡである。放出改変因子は、典型的には長鎖脂肪族アルコールであり、好ましくは、１０から４０個の炭素原子を含む。通常用いられる放出改変因子は、カプリルアルコール、ペラルゴンアルコール、カプリン酸アルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、高度不飽和エライドリノレイルアルコール、高度不飽和リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、高度不飽和リシノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコールおよびゲジルアルコールを含む。
【００６６】
特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、微粒子系の持続放出組成に取り込まれる。微粒子は、好ましくはＰＬＧＡから調製される。微粒子に取り込まれるＶＥＧＦアンタゴニストの量、およびＶＥＧＦアンタゴニストの放出速度は、微粒子を調製するために使われる条件を変えることによって制御することができる。そのような徐放性製剤を生産する工程は、ＵＳ２００５／０２８１８６１およびＵＳ２００８／０１０７６９４に記載されている。
【００６７】
小児への投与に適した徐放性製剤の用量および放出速度の調節の必要性および範囲を、本明細書に記載される眼性および全身性曝露モデルを用いて評価することができる。
【００６８】
治療レジメン
本発明に従って、ＶＥＧＦアンタゴニストは初めに１回または複数回投与され、次いで最初の治療過程の効果に従って、「必要に応じて」再投与される。一部の実施形態では、最初の治療は、ＶＥＧＦアンタゴニストの単回硝子体内注射に限られている。
【００６９】
「必要に応じて」追加の注射を実行することによって、疾患活性の徴候が治療を担当する医師によって観察することができるときのみ、第２のまたはさらなる用量のＶＥＧＦアンタゴニストが投与されるので、最初の治療後のＶＥＧＦアンタゴニストの投与間の間隔を増加させてもよい。したがって、ＶＥＧＦアンタゴニストの高い血清レベルへの曝露を、さらに減じる。さらに、例えば、低年齢の小児へのアンタゴニストの安全な投与のために必要な場合がある一般の麻酔法によって、必要な注射の総数を減らすことは、他の潜在的有害事象のリスクを減少させる。それほど頻繁ではなく、硝子体内注射を実行することは、患者コンプライアンスを増加し、結果として全体的により効果の高い治療になる場合もある。これは、スタルガルト病またはベスト病のような緩やかに進行する網膜変性疾患に続発するＣＮＶを患っている患者で、視力を改善するか、または視力損失を防止するために、長期間にわたる複数回の注射を必要とする場合がある患者で特に有利である。投与の総数を減らすことも、結果としてより対費用効果の高い療法になる。
【００７０】
ある場合には、本発明に記載のＶＥＧＦアンタゴニストの単回注射は、疾患を改善するか、または長年の間、疾患進行を防ぐために十分である場合がある。他の場合には、各々少なくとも１カ月間隔で１、２，または３回の注射が患者に投与され、一方でいかなる後続の注射もあまり頻繁に実行されないか、好ましくは「必要に応じて」実行される。一部の実施形態では、注射は、少なくとも６週、好ましくは８週、より好ましくは１０週間隔である。
【００７１】
最大の視力が達成されたとき、治療を中止してもよい。例えば、視力が少なくとも３カ月間安定である（すなわち、視力の上昇または下降が、この期間中観察されない）とき、治療を中止してもよい。
【００７２】
個別的な「必要に応じた」レジメンにおける投与は、治療を担当する医師の疾患活性の判断に基づく。ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与後の１カ月から始まって１２カ月までの時間にわたって、ベースラインから（すなわちＶＥＧＦアンタゴニストの初回用量から）の最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の変化を観察することによって、疾患活性を評価してもよい。さらに、または、あるいは、治療に応答した臨床的および解剖学的徴候の変化を観察することによって、疾患活性の変化を評価する。
【００７３】
例えば、脈絡網膜血管新生障害または透過性障害（例えば、ＣＮＶまたはＭＥ）の最初の診断がなされた後、ＶＥＧＦアンタゴニストは初めて患者に投与される（典型的には、視力障害者になる患者の結果として、または、そのような障害を発現する素因を与える患者の日常的な検査の間に）。眼の検査の間、スリットランプ評価、生体顕微鏡眼底検査、検眼、光干渉断層法（ＯＣＴ）、フルオレセイン眼底血管造影法（ＦＦＡ）、および／またはカラー眼底写真（ＣＦＰ）を組み合わせることによって、診断を行うことができる。
【００７４】
フォローアップ検査の間隔は、典型的には治療を担当する医師の裁量である。例えば、フォローアップ検査は、ＶＥＧＦアンタゴニストの最初の投与後、４週またはそれ以上ごとに行ってもよい（例えば、月１回または２カ月に１回）。例えば、フォローアップ検査は、４〜６週ごと、６〜８週ごと、８〜１０週ごとなど、に行ってもよい。
【００７５】
眼の検査で、フォローアップ検査の間に、持続的または再発する脈絡網膜血管新生障害または透過性障害の徴候が見られる場合のみ、ＶＥＧＦアンタゴニストの第２、第３、またはさらなる投与が実行される。注射間の間隔は、１カ月より短くてはならない。フォローアップ検査の間に、ＣＮＶおよびＭＥ病変活性パラメータ（例えば、活発な血管形成、浸出および血管漏出特性）を、ＯＣＴ、ＦＦＡ、ＣＦＰなど、および／または臨床評価（ＢＣＶＡを含む）のイメージング結果に基づいて評価することができる。典型的にはＶＥＧＦアンタゴニストの初回用量が投与された後の１カ月目から始まって１２カ月目までの時間にわたって、これらのパラメータの変化は記録される。
【００７６】
ＣＮＶおよびＭＥ病変の鍵となる解剖学的パラメータ（例えば、減少した網膜厚または液漏出）の変化は、疾患活性の減少を示す。ベースラインと比較して６カ月目および１２カ月目の、５、１０、または１５文字以上のＢＣＶＡの改善も、治療の成功を示す。これらの場合、ＶＥＧＦアンタゴニストのさらなる投与が、必要ではない場合がある。ベースラインから５、１０、または１５文字以上のＢＣＶＡの損失、または維持された疾患活性（例えば、網膜厚の減少がない、液の存在によって示される継続した漏出）は、ＶＥＧＦアンタゴニストの１回または複数回の追加の注射の必要性を示す。
【００７７】
併用療法
本発明の化合物を、１つまたは複数の追加の治療と組み合わせて投与してもよい。
【００７８】
本発明の一態様では、本発明のＶＥＧＦアンタゴニストによる治療を、ＬＰＴまたはｖＰＤＴと組み合わせて使用してもよい。
【００７９】
ＬＰＴは、レーザー光を使って網膜に制御された損傷を生じさせ、有益な治療効果をもたらす。レーザー光の小さな爆発は、漏出性血管に封をすること、異常な血管を破壊すること、網膜の裂傷に封をすること、または、眼の後ろの異常な組織を破壊することができる。それは迅速で、通常、麻酔の点眼以外の麻酔を必要としない。ＬＰＴ技術および装置は、眼科医がすぐに利用可能である。Lock et al. (2010) Med J Malaysia 65:88-94を参照。
【００８０】
ＬＰＴ技術を、局所、汎網膜（もしくは散乱）、または格子状の応用例によって分類することができる。局所ＬＰＴは、局所漏出（すなわち、毛細血管瘤）の特定の点に小さな熱傷を加える。汎網膜ＬＰＴは、周辺網膜全体に熱傷をまきちらす。格子状ＬＰＴは、広がった毛管の漏出または非潅流のある網膜の領域に熱傷のパターンを加え、各々の熱傷は典型的には２つの可視的な熱傷幅の間隔をあけて配置されている。患者は１種類超のＬＰＴ（例えば、局所および汎網膜ＬＰＴの組合せ）を受けることができ、これらを直接次々に、または、遅れて投与してもよい。典型的な治療的な汎網膜ＬＰＴは、１２００〜１６００個の熱傷を加えることを含む。
【００８１】
緑色〜黄色の波長を用いて、例えばアルゴンガス（５１４．５ｎｍ）レーザー、クリプトン黄色レーザー（５６８．２ｎｍ）、または調整可能な色素レーザー（可変波長）を用いて、５０〜２００ｍｓ（連続的に、または、マイクロパルスを介して）印加すると、５０〜５００μｍのレーザースポットサイズ（スポット直径）が代表的である（スポットサイズは、局所ＬＰＴではより小さいのが普通であり、汎網膜ではより大きい）。場合によっては、緑色または黄色のレーザーが排除されるならば（例えば、硝子体の出血が存在する場合）、赤色レーザーを使用してもよい。
【００８２】
マイクロパルスレーザー療法（ＭＬＰ）は、８１０ｎｍまたは５７７ｎｍのレーザーを用いて、患部組織上にレーザー光の不連続なビームを向ける（Kiire et al. (2011) Retina Today, 67-70）。これは、レーザー光凝固の輻射熱の影響に比べて、結果として制御の程度がより大きくなる。従来のＬＰＴの安定した連続波放射は、短いレーザーパルスの形態で送達される。各々のパルスは、典型的には長さが１００〜３００μｓで、各々のパルス間の間隔は１７００〜１９００μｓである。各々のパルスの「幅」（「オン」時間）およびパルス間の間隔（「オフ」時間）は、外科医によって調整可能である。マイクロパルス「幅」がより短いと、レーザーによって誘発された熱が隣接組織まで広がる時間が制限される。パルス間の間隔がより長いと、次のパルスが送達される前に冷却することができる。したがって、網膜内の損傷を最小にすることができる。それゆえに、ＭＬＰは「閾値下レーザー治療」または「組織温存レーザー療法」とも呼ばれる。マイクロパルスパワーの１０〜２５％は、網膜色素上皮に限定され、感覚神経網膜に影響を及ぼさない、一貫した輻射熱の影響を示すのに十分である。
【００８３】
本発明によると、患者はＬＰＴおよびＶＥＧＦアンタゴニストの両方を受けることができる。ＬＰＴおよびＶＥＧＦアンタゴニストの投与が同時に起こってはならないので、一方は他方に先行する。ＬＰＴおよびＶＥＧＦアンタゴニスト投与の開始は、互いの６カ月以内に行われ、理想的には互いの１カ月以内（例えば１０日以内）に行われる。
【００８４】
典型的には、ＶＥＧＦアンタゴニスト療法は、ＬＰＴの前に投与する。ＬＰＴは、ＶＥＧＦアンタゴニスト投与直後（例えば２〜２０日以内、典型的には１０〜１４日以内）に行うことができるか、またはより長く遅らせて行うことができる（例えば少なくとも４週後、少なくとも８週後、少なくとも１２週後、または、少なくとも２４週後）。注射されたＶＥＧＦアンタゴニストは、１０〜１２週間、有意な硝子体内ＶＥＧＦ結合性活性を維持することが期待される（Stewart & Rosenfeld (2008) Br J Ophthalmol 92:667-8）。代替的な実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニスト療法は、ＬＰＴの後に投与される。
【００８５】
一部の実施形態は、ＬＰＴおよび／またはＶＥＧＦアンタゴニストの１回超の投与を含む。例えば、有用な一実施形態では、患者は（ｉ）ＶＥＧＦアンタゴニスト、（ｉｉ）ＬＰＴの少なくとも１回の投与、（ｉｉｉ）ＶＥＧＦアンタゴニストを連続して受ける。例えば、患者はＶＥＧＦアンタゴニストの最初の硝子体内注射を受け、次いで、ＶＥＧＦアンタゴニストを投与されて１０〜１４日以内に局所ＬＰＴを受け、最初の注射の少なくとも４週または１カ月後、ＶＥＧＦアンタゴニストの第２の注射を続けてもよい。あるいは、ＶＥＧＦアンタゴニストを受けた１０〜１４日以内に、患者は少なくとも１回（例えば最高３回）の汎網膜ＬＰＴを受けてもよく、次いで、最初の注射の４週または１カ月後に、患者はＶＥＧＦアンタゴニストの第２の注射を受ける。このレジメンは、例えば１または２カ月ごとの頻度でまたは必要に応じて、ＶＥＧＦアンタゴニストのさらなる用量で続けてもよい。ＬＰＴを最初の注射の１４日以内に、確実に開始することによって、アンタゴニストは眼にまだ存在することになる。
【００８６】
成人で用いられるものと類似した技術を適用することができるので、ＶＥＧＦアンタゴニスト療法をＬＰＴと組み合わせることは、ティーンエイジャーおよび年長の協力的な小児（例えば６歳以上）において、中心窩外および中心窩近傍ＣＮＶを治療するために特に有用である。ＬＰＴによるＣＮＶの中心窩近傍治療は、不注意な中心窩火傷のリスクが高いため、より幼い小児（６歳未満）では推奨されない。
【００８７】
ｖＰＤＴは光活性化分子を用いて新生血管内皮へ局所的な損傷を生じさせ、結果として血管閉塞になる。光は、適した眼の拡大レンズ（「コールド」レーザー光印加）を用いて、光ファイバーケーブルおよびスリットランプを介した単一円形スポットとして網膜に送達される。光活性化化合物、すなわちベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））は、レーザー光印加前に血液循環に注射され、ＣＮＶにかかっている領域に、化合物の光活性化によって損傷を負わせる。ベルテポルフィンは、主にリポタンパク質によって血漿中を輸送される。一旦ベルテポルフィンが酸素の存在下で光によって活性化されると、反応性の高い、短命な一重項酸素および反応性酸素ラジカルが発生し、血管を囲む内皮を損傷する。損傷した内皮は、リポオキシゲナーゼ（ロイコトリエン）およびシクロオキシゲナーゼ（トロンボキサンのようなエイコサノイド）経路で、凝血原および血管作用性因子を放出し、結果として血小板凝集、フィブリン血栓形成および血管収縮が起きることが知られている。ベルテポルフィンは、やや優先して血管新生に蓄積するように見える。光活性化化合物の光活性化のために使われるレーザーの波長は、用いた特異的な光活性化化合物次第で異なってもよい。例えば、１０分のベルテポルフィンの注入開始から１５分後の患者への６８９ｎｍの波長レーザー光送達を用いてもよい。光活性化は、送達された総光線量によって制御される。ＣＮＶの治療においてｖＰＤＴを用いる場合、推奨光線量は、８３秒間にわたり６００ｍＷ／ｃｍ２の強さで投与された５０Ｊ／ｃｍ２新生血管病変である。光線量、光強度、眼用レンズ拡大率およびズームレンズ設定は、ｖＰＤＴの間の所定の治療スポットへの光の適切な送達の重要なパラメータであり、療法に用いられるレーザーシステムに従って適応させる必要がある場合がある。
【００８８】
ＶＥＧＦアンタゴニストの投与は、ｖＰＤＴの前か後に実行される。典型的には、ＶＥＧＦアンタゴニストおよびｖＰＤＴの投与は、同日中に実行される。典型的には、ＶＥＧＦアンタゴニストの硝子体内注射は、注射後の眼の取扱いを最小にするために、最後に実行される。あるいは、ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療は、ｖＰＤＴの少なくとも１週、２週、３週、４週、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月前に開始される。ＶＥＧＦアンタゴニストは、４週ごと、６週ごと、または８週ごとに投与されてもよい。ｖＰＤＴの後、同じ間隔または広間隔で治療を続けてもよい。間隔が広がった場合、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与間の期間を５０％または１００％増加してもよい。例えば、最初の間隔が４週であるならば、間隔を６または８週まで延長してもよい。あるいは、硝子体内送達システムが用いられるならば、例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト投与は連続的であってもよい。硝子体内装置を、ｖＰＤＴの前に移植してもよい。あるいは、ｖＰＤＴのすぐ前か後の非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストの単回投与は、所望の効果を達成するのに十分である場合がある。例えば、ＶＥＧＦアンタゴニストの単回投与は、ｖＰＤＴの日に与えられてもよい。
【００８９】
ｖＰＤＴは一度だけ投与されるのが好ましいが、必要に応じて繰り返されてもよい。通常、ｖＰＤＴは、３カ月ごとより頻繁には与えられない。ｖＰＤＴは、３カ月ごとに繰り返してもよい。あるいは、特に、ｖＰＤＴの後にＶＥＧＦアンタゴニスト治療が続けられるならば、それほど頻繁ではないが、ｖＰＤＴを繰り返してもよい。典型的には、ｖＰＤＴは、「必要に応じて」投与される。理想的には、ｖＰＤＴの後のＶＥＧＦアンタゴニスト治療による連続的な治療は、ＣＮＶの再発を防止する。
【００９０】
ｖＰＤＴは、単独療法として、または、小児の抗炎症剤と組み合わせて使われ、通常、視力を改善するために１つのセッションのみを必要とする。しかし、網膜色素上皮の顕著な変化は、多くの症例で報告された。一実施形態では、ｖＰＤＴは、小児のＣＮＶの治療のための、ＶＥＧＦアンタゴニストとの併用療法の一部として、より好まれない。ｖＰＤＴのトリアムシノロンとの組合せは、結果として眼内圧が上昇する可能性がある。したがって、ＶＥＧＦ治療法をｖＰＤＴおよびトリアムシノロンと組み合わせることを、避けなければならない。
【００９１】
本発明のさらなる態様では、治療時間および患者コンプライアンスは、抗炎症剤と組み合わせてＶＥＧＦアンタゴニストを用いることによって改善される。抗炎症剤と組み合わせてＶＥＧＦアンタゴニストを投与することで、ＣＮＶの根本的な原因による相乗効果を持つことができる。抗炎症剤の添加は、炎症性疾患または状態に続発するＣＮＶにおいて特に有利である。抗炎症剤は、ステロイドおよびＮＳＡＩＤを含む。眼疾患の治療で用いられるＮＳＡＩＤは、ケトロラク、ネパフェナクおよびジクロフェナクを含む。ある場合には、ジクロフェナクの使用が好まれる。眼疾患を治療する際に用いられるコルチコステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロンおよびフルオシノロンを含む。ＶＥＧＦアンタゴニスト治療と組み合わせて用いてもよい他のステロイドまたはその誘導体はアネコルタブを含み、それは血管新生抑制効果を持つが、本発明に記載のＶＥＧＦアンタゴニストと比べて異なるメカニズムで働く。好ましい抗炎症剤は、トリアムシノロンである。抗炎症剤は、ＴＮＦ−αアンタゴニストであってもよい。例えば、ＴＮＦ−α抗体を、非抗体ＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。例えば、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、および、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、の商品名で販売されるＴＮＦ−α抗体は当技術分野でよく知られている。あるいは、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）のようなＴＮＦ−α非抗体アンタゴニストをＶＥＧＦアンタゴニストと組み合わせて投与してもよい。
【００９２】
抗炎症剤を、ＶＥＧＦアンタゴニストと同時に投与してもよい。抗炎症剤を、全身的に、または、局所的に投与することができる。例えば、抗炎症剤を経口的に、局所的に、または、好ましくは硝子体内に投与してもよい。特定の実施形態では、トリアムシノロンは本発明のＶＥＧＦアンタゴニストと同時に、硝子体内に投与される。
【００９３】
本発明のさらに別の態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗菌剤の投与後に投与される。例えば、抗菌剤を、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ポリミキシンＢ＋クロラムフェニコール、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、フルコナゾール、スルファセタミド、トブラマイシン、ネオマイシン＋ポリミキシンＢ、およびネチルマイシンから選択してもよい。あるいは、抗菌剤を、ピリメタミン、スルファダイアジン、およびフォリン酸またはそれらの組合せから選択してもよい。ピリメタミンとの組合せは、トキソプラズマ病と関連したＣＮＶを有する患者を治療する際に特に有利である可能性がある。
【００９４】
一般事項
「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」という用語は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」だけでなく「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ（からなる）」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成は、排他的にＸからなってもよく、または追加的に何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでもよい。
【００９５】
数値ｘに関しての「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、任意選択であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【００９６】
比較例１
１３歳の男児は、霧視の５日間の病歴と関連した、飛蚊症の４週間の病歴を右眼に示した。視力は、指の計数であった。眼の検査は、軽度の前眼房反応および硝子体炎を示した。眼底検査は、中心窩と乳頭周囲の領域を含む漿液性隆起を囲むディスクの下耳側の脈絡網膜炎の青白い範囲を示した。左眼の検査は、正常であった。さらなる調査で、患者が４週前に飼い犬と遊び、菓子を食べる前に手を洗浄しなかったことがわかった。トキソカラ脈絡網膜炎の診断がなされた。患者を、６０ｍｇプレドニゾロンで治療した。視力は、最初は０．０（ＬｏｇＭＡＲ）まで改善した。しかし、用量を漸減した後に、視力は０．５まで低下した。眼底検査は、近傍中心窩網膜下出血を示した。ＣＮＶは、フルオレセイン血管造影法によって診断された。
【００９７】
ラニビズマブの硝子体内注射が、患者に投与された。１カ月で、視力は０．０まで改善した。継続した小範囲の漏出が、フォローアップ来院の間、観察された。各々１カ月間隔でさらなる２回の注射後、膜からのさらなる漏出および網膜下液の消散は、フルオレセイン血管造影法および光干渉断層法によって観察されなかった。患者の視力は、１２カ月のフォローアップで−０．２の安定した状態を保っていた。
【００９８】
比較例２
この非ランダム化、後ろ向き症例シリーズは、未熟児網膜症（ＲＯＰ）以外の小児の網膜および脈絡膜疾患の治療のための、適応外の硝子体内ベバシズマブ（ＩＶＢ）の長期の安全性および有効性を調査するために設計された。２００５年１月１日から２０１３年１月１日の間にＩＶＢで治療された１８歳未満の患者を、本試験に含めた。除外基準には、６カ月未満のフォローアップ、ＲＯＰの病歴、および光覚または視力の悪化を示す眼を含めた。
【００９９】
小児の網膜および脈絡膜疾患のために、ＩＶＢで治療した１０４個の眼から、７７例の患者の８１個の眼を本試験に含めた。平均年齢は９．１歳（範囲：８カ月〜１７歳）、４５／７７（５８％）の患者は男性であった。患者は平均数４．１回の注射（範囲１〜１７）を受け、平均フォローアップは７８８日であった。ＩＶＢで治療された患者の初期診断には、コーツ病（ｎ＝３０）、脈絡膜血管新生膜（ｎ＝２７）、家族制浸出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ、ｎ＝１３）、嚢胞様黄斑浮腫（ｎ＝５）、およびその他（ｎ＝６）が含まれた。診察時の平均スネレン等価視力は２０／２２８で、６カ月で２０／１２３（ｐ＝０．０１７）、１２カ月のフォローアップで２０／１０８（ｐ＝０．００２）まで改善した。平均中心中心窩厚は、診察時の４３９ミクロンから、６カ月の３５１ミクロン（ｐ＝０．００５）、１２カ月の３４０ミクロン（ｐ＜０．００１）まで改善した。１２カ月の統計的に有意な視力増加は、脈絡膜血管新生膜患者（ｐ＝０．０１３）で認められたが、嚢胞様黄斑浮腫（ｐ＝０．０６）、コーツ病（ｐ＝０．１４）、またはＦＥＶＲ（ｐ＝０．５４）に関する視力増加は、統計的有意差に達しなかった。本試験において確認された唯一の全身性有害事象は、ＦＥＶＲを有し肥満の１６歳の女性の特発性頭蓋内圧亢進の発症であった。有害な眼性副作用には、７例の患者の８個の眼で局所療法を必要とする高眼圧症（ＩＯＰ＞３０）が含まれ、そのうち５個の眼は併用する局部的もしくは局所的コルチコステロイド療法が行われていた。牽引性網膜剥離の悪化は、ＦＥＶＲの２個の眼で認められた。
【０１００】
ＲＯＰ以外の小児の網膜および脈絡膜疾患の治療のためにＩＶＢを受けている患者は、かなりの視力増加および中心黄斑厚の減少を経験した。ＩＶＢは、７８８日の平均フォローアップに見られた最小の副作用と共に良好な忍容性を示した。
【実施例】
【０１０１】
（実施例１）
小児における、硝子体内投与されたラニビズマブへの眼性および全身性曝露を予測するための薬動力学的モデル
小児における、ラニビズマブへの眼性および全身性曝露をモデル化するために、２つの鍵となる関係を、公開されたデータに基づいて確立した：
１．小児の年齢と硝子体腔深度との関係、および眼性クリアランス速度および硝子体濃度を予測する硝子体ゲル密度、
２．小児の年齢と体重との関係、および全身性濃度を予測する全身性体内動態のＰＫパラメータ（相対成長率）。
【０１０２】
ラニビズマブの硝子体濃度は、硝子体の体積を使って計算された。高さが硝子体腔深度（ＶＣＤ）に等しく、直径が眼軸長（ＡＬ）に等しい部分的な球の体積として計算された。小児および成人のＶＣＤは、区分的線形回帰モデルおよび公開データ、３歳までの小児が（Fledelius & Christensen (1996) Br J Ophthalmol 80(10):918-921）、年長の小児が（Twelker et al. (2009) Optom Vis Sci 86(8):918-935）、および成人が（Neelam et al. (2006) Vision Res 46(13):2149-2156）を用いて年齢相関した。各々の年齢群の眼のＡＬは、前掲の出版物から得られる平均ＡＬおよびＶＣＤ値の比率と等しい縦横比を用いて計算された。
【０１０３】
ヒトの眼におけるラニビズマブの眼性クリアランス速度は、多孔質媒体における拡散および対流の一次元モデルを用いて計算された（Zhao & Nehorai (2006) IEEE Trans Signal Process 54(6):2213-2225、Dechadilok & Deen (2006) Ind Eng Chem Res 45(21):6953-6959）。このモデルでは、眼は、対称軸が眼の後方−前方軸と一致するシリンダーとして表される。シリンダーの正面は、前眼房の隣の硝子体膜であり、シリンダーの裏面は網膜である。シリンダーの長さは、ＶＣＤに等しい。ＶＣＤに加えて、このモデルの眼性クリアランス速度は、硝子体ゲル密度で決定される。硝子体密度と眼性クリアランス速度との関係を、公開されたデータを用いて確立した（Tan et al. (2011) Invest Ophthalmol Vis Sci, 52(2):1111-1118）。年齢と硝子体密度との関係は、公開された情報に基づいた（Oyster (1999) The Human Eye, Sinauer Associates Incorporated, pp. 530-544）。硝子体内投与されたラニビズマブについて成人で確立された眼性動態に適合させるために、モデルをさらに較正した（ラニビズマブのＮｏｖａｒｔｉｓ人口ＰＫモデル）。
【０１０４】
ラニビズマブの全身性体内動態を、人口ＰＫモデル（ラニビズマブのＮｏｖａｒｔｉｓ人口ＰＫモデル）を用いて記載した。体重と全身性クリアランスとの関係を、標準的相対成長率原理を用いてモデル化した（Anderson, & Holford (2008) Annu Rev Pharmacol Toxicol 48(1):303-332）。小児および成人の体重を、年齢と体重分布のパラメータとの確立した関係を用いて計算した（Portier et al (2007) Risk Anal 27(1):11-26）。
【０１０５】
モデルシミュレーションを典型的な患者のために実行し、予想される平均曝露を提供した。典型的な小児を、２、５、１２、または１８歳にモデル化した。典型的な成人を、７０歳にモデル化した。
【０１０６】
最も予測された曝露に衝撃を与えることが予想される、それらの鍵となる典型的なパラメータの範囲に関して、曝露をシミュレーションした。全身性クリアランスと分布体積との相対成長率の関係の指数、および体重は、０．３７〜０．７５（クリアランス）から０．４１〜１（体積）の間で変化した。幼児の未熟な眼球膜の透過性が潜在的に大きいことは、成人の値と比較して眼性クリアランス速度を５０％増やすことによって捕えられた。
【０１０７】
（実施例２）
脈絡網膜血管新生障害および透過性障害の小児を治療するためのラニビズマブ用量決定
この用量レベルの成人の有効性および安全性プロファイル、ならびに投与方法が知られているので、実施例１に記載された薬動力学モデルを用いて、硝子体内投与されたラニビズマブを受けている小児の予測された眼性および全身性曝露を、０．５ｍｇラニビズマブの硝子体内注射後の成人の曝露と比較した。
【０１０８】
ラニビズマブに対する曝露率を、３つの異なるパラメータに対して計算した：（ｉ）ある程度の急性毒性を提供する、血清中の最大濃度（Ｃｍａｘ）、（ｉｉ）全身性ＶＥＧＦの継続的な阻害と関連した、ある程度の潜在的長期の毒性を提供する、血清中の曲線下面積（ＡＵＣ）、および（ｉｉｉ）眼のＶＥＧＦの継続的な抑制と関連した、ある程度の有効性を提供する硝子体液中のＡＵＣ。
【０１０９】
小児の予測された曝露の成人の曝露に対する比率は、眼性および全身性の毒性のある程度の可能性を表し、小児用量の相対的な利益／リスク比を決定するために用いることができる。１未満の全身性曝露率を有する用量は、許容可能な安全性プロファイルを持つと考えられる。血清濃度も、１１〜２７ｎｇ／ｍｌの範囲であるラニビズマブのｉｎ  ｖｉｔｒｏのＩＣ５０より低くなければならない。１付近の硝子体液曝露率を有する用量は、許容可能な有効性プロファイルを持つと考えられる。
【０１１０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＩＣ５０と比較した血清中のＣｍａｘの曝露率は、すべての年齢群の硝子体内投与されたラニビズマブのすべての用量で、１未満であると決定された（図１を参照）。小児への投与のために特異的用量を選ぶとき、参照する成人の硝子体曝露と比較して曝露不足の可能性（有効性の減少）は、血清曝露の増加（リスクの増大）とのバランスをとる必要がある。実施例１に記載されたモデルを用いて、２〜４歳の小児には０．２ｍｇ、５〜１１歳の小児には０．３ｍｇ、および１２〜１７歳の小児には０．５ｍｇ、の年齢補正した用量は、同程度の血清における曝露過多（ＡＵＣの比率＞１）、同程度の硝子体液における曝露不足（ＡＵＣの比率＜１）を達成した（図２を参照）。これらの用量は、予測された曝露率の臨床的解釈に基づいて、適切な利益−リスクプロファイルを有する場合があることを示唆する。
【０１１１】
小児の治療のための、ラニビズマブ以外のＶＥＧＦアンタゴニストの用量調節は、本明細書に記載した、ラニビズマブの予測された眼性および全身性曝露データを用いて決定することができる。
【０１１２】
（実施例３）
３９例の脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）小児患者の４５個の眼を、抗血管形成剤（１．２５ｍｇ／０．０５ｍｌベバシズマブ［４０個の眼］、または０．５ｍｇ／０．０５ｍｌラニビズマブ［５個の眼］）の硝子体内注射で治療した。様々な原因による脈絡膜血管新生を、臨床的に診断し、イメージング試験で確認した。
【０１１３】
群中央年齢が１３歳（範囲３〜１７歳）で、２４例の女性および１５例の男性がいた。平均フォローアップ期間は、１２．８カ月（範囲３〜６０カ月）であった。ＣＮＶの病因には、特発性、ブドウ膜炎の、近視のＣＮＶ、および、様々な黄斑ジストロフィーと関連したＣＮＶが含まれた。診察時および最後のフォローアップ時のｌｏｇＭＡＲ視力中央値は、それぞれ０．８７（スネレン等価２０／１５０）、および０．７（スネレン等価２０／１００）であり、統計的に有意であった（ｐ＝０．０００３）。フォローアップ期間中に受ける注射の平均数および中央数は、それぞれ、２．２および１であった。最後のフォローアップで、この群の２２個の眼（４８％）は、３本以上の視力を得て、２７個の眼（６０％）は、最終視力が２０／５０またはそれ以上を有していた。９個の眼（２０％）は、改善せずに、重度の視力損失を有していた（２０／２００またはより悪化）。
【０１１４】
小児患者のＣＮＶのための硝子体内抗血管形成療法は、罹患した眼の大部分で、一時的に安全かつ有効に見える。
【０１１５】
（実施例５）
１３歳の女児は、左眼の視力低下、および両眼のＢスキャン超音波検査によって確認された視神経ドルーゼンを示した。フルオレセイン血管造影法および光干渉断層法は、左眼の脈絡膜血管新生の存在を明らかにした。女児の最良矯正視力は、左眼で２０／５０、および右眼で２０／２５であった。女児は、両眼に＋８．５Ｄｓｐｈの遠視、および＋０．５Ｄｃｙｌの乱視を示した。
【０１１６】
患者をラニビズマブの単回注射で治療し（一般の麻酔法の下で）、臨床検査、光干渉断層法、およびフルオレセイン血管造影法によって監視した。
【０１１７】
注射の１カ月後に、視力は２０／５０から２０／２５まで改善し、中心黄斑厚は減少し、網膜下および網膜内の液は部分的に再吸収され、このことはＯＣＴによって確かめられた。注射の２カ月後に、視力は２０／２０まで改善した。検眼およびＯＣＴは、網膜下液および黄斑浮腫の完全な消散を示した。視神経円板と黄斑との間に位置する線維性組織は、フルオレセイン血管造影法で見ることができ、ＣＮＶの活動および再発の徴候は見られない。注射の３０カ月後、患者の視力は２０／２０で安定した状態を保ち、黄斑の外観は網膜下液の再発がなく安定である。
【０１１８】
視神経ドルーゼンは、小児の乳頭周囲の脈絡膜血管新生の可能性がある原因として考慮され、慎重に観察されなければならない。ラニビズマブは、視神経ドルーゼンと関連した脈絡膜血管新生を患っている小児における、成功した適応外治療である可能性がある。
【０１１９】
（実施例６）
小児患者の特発性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の２つの症例は、硝子体内ラニビズマブ注射（ＩＶＲ）で治療された。
【０１２０】
症例１
９歳の女児は、数カ月間にわたり、左眼の視力が低下したことの評価のために照会された。最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、２０／２０（ＯＤ）および２０／１００（ＯＳ）であった。過去の病歴および眼科歴は注意をひくものはなく、眼内圧（ＩＯＰ）は両側で１５ｍｍＨｇであった。スリットランプ検査は正常範囲であった。眼底検査ＯＤで注意をひくものはなかった。左眼底は、中心窩下出血が疑われる黄色い黄斑の隆起を示した。ＦＡＧは、脈絡網膜吻合を含み、色素の漏出が遅い、脈絡膜血管新生膜（ＣＮＶＭ）に対応する、比較的明確に定義された過蛍光領域を示し、これは典型的なＣＮＶＭのステージが遅いことを意味した。ＯＣＴは、高い反射率ならびに感覚神経剥離を伴い、典型的なＣＮＶＭと一致した、中心窩下ＣＮＶＭを明らかにした。
【０１２１】
局所麻酔法の下で、側頭上の縁に対して３．５ｍｍ後ろに、ラニビズマブ（０．０５ｃｃ−０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）が注射された。ＩＶＲの１カ月後に、最小の漏出がＦＡＧの後期の間疑われたが、漏出は減少した。第２の注射の１カ月後に、ＯＣＴは網膜下液の減少を明らかにした。第２のＩＶＲの２カ月後に、ＢＣＶＡは２０／３０まで改善し、ＣＮＶＭはＦＡＧ上で漏出なく着色された。視力および病変は、第２のＩＶＲの１４カ月後に、進行または有害事象の何らかの徴候なしで安定化された。風疹ＩｇＧおよび単純ヘルペスＩｇＧのための血清検査は、陽性であり、他の血清検査はすべて陰性であったが、陽性の血清学的結果は患者のＣＮＶに関連がなかった。
【０１２２】
症例２
１０歳の女児は、霧視の１カ月の病歴を右眼に示した。ＢＣＶＡは、２０／５０（ＯＤ）および２０／２０（ＯＳ）であった。病歴および眼科歴は、注意をひくものはなかった。スリットランプ検査およびＩＯＰは正常範囲であった。拡張眼底検査上で、ＯＳは正常であったが、ＯＤは、網膜出血および網膜下液を伴う、明確に定義された黄色の網膜下浸出液を有し、これは典型的なＣＮＶと一致し、その後ＯＣＴおよびＦＡＧによって確かめられた。１０歳の女児は、右眼で視力低下（２０／５０）を示した。ＯＣＴおよびＦＡＧは、典型的なＣＮＶを示した。１回のＩＶＲの後、視力は２０／４０まで改善し、中心中心窩厚は減少した。視力、ＦＡＧ、ＩＣＧ、ＯＣＴ、血清検査、およびフォローアップの間の眼性または全身性有害事象の発生を評価した。
【０１２３】
局所麻酔法の下で、側頭上の縁に対して３．５ｍｍ後ろに、ラニビズマブ（０．０５ｃｃ−０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ）が注射された。最初のＩＶＲの２カ月後に、ＦＡＧは、病変が漏出なしで色素で染色されることを明らかにし、ＢＣＶＡは２０／４０まで改善し、黄斑厚は減少した。ＢＣＶＡは安定化され、１２カ月のフォローアップの間、重篤な眼性または全身性有害事象は記録されなかった。風疹ＩｇＧ、トキソプラズマＩｇＧ、および単純ヘルペスＩｇＧのための血清検査は、陽性であり、トキソプラズマＩｇＭを含む他の血清検査は、すべて陰性であった。しかし、陽性の血清学的結果は患者のＣＮＶに関連がなかった。
【０１２４】
結論
症例１および症例２の、それぞれ１４カ月および１２カ月のフォローアップの間、再発または有害事象の証拠は見られなかった。本症例は、ＩＶＲが特発性ＣＮＶの小児に効果的であるという可能性を示唆する。
【０１２５】
（実施例７）
１３歳の女児は、６週間、右眼（ＲＥ）の視力低下について不満を述べていることが認められた。最良矯正視力（ＢＣＶＡ）は、ＲＥで２０／８０、および左眼（ＬＥ）で２０／２０であった。眼性および全身性の病歴で注意をひくものはなかった。前部検査および眼内圧測定は、両眼で正常であった。拡張眼底検査で、両眼で縁がぼやけた、隆起した視神経円板が明らかになった。さらに、視神経乳頭から黄斑の方へ伸展している隆起した黄色の病変がＲＥで観察された。眼底自己蛍光イメージングは、両眼の視神経乳頭の表面で、視神経乳頭ドルーゼン（ＯＮＨＤ）に対応する、明るい結節性自己蛍光を示した。ＲＥで、ＣＮＶおよび／または網膜下液／フィブリン浸出液による著しい低自己蛍光によって囲まれた、相対的な低自己蛍光の中心領域は、視神経乳頭の側頭部側にあった。フルオレセイン血管造影法スキャンの後期は、ＲＥの網膜下液／フィブリン浸出液から遮断された蛍光によって囲まれた、ＣＮＶに対応する高蛍光の中心領域を示した。スペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）イメージングは、両眼の視神経乳頭の領域に、不規則なふくらみを示した。黄斑の横断的ＳＤ−ＯＣＴスキャンは、ＲＥの視神経乳頭から黄斑の方へ伸展している高い反射率および網膜下液を伴う、近傍乳頭状ＣＮＶを示した。
【０１２６】
０．５ｍｇ／０．０５ｍＬ硝子体内ラニビズマブ注射を、次いで一般の麻酔法の下で与えた。注射の１カ月後、ＢＣＶＡは２０／２５に上昇した。１、３、および９カ月のＳＤ−ＯＣＴ逐次スキャンでは、網膜下液が示されなかった。ＢＣＶＡは同一のレベル（２０／２５）に維持され、注射に関連した合併症は観察されなかった。
【０１２７】
（実施例８）
男性および女性患者、１２歳以上は、ＶＥＧＦによる黄斑浮腫に起因する視覚障害患者における０．５ｍｇラニビズマブの硝子体内注射の有効性と安全性を評価する、１２カ月、ランダム化、二重盲検、シャム対照、多施設共同試験に登録される。
【０１２８】
何らかの原因に続発する活発なＭＥであると診断された患者（成人患者ではＤＭＥおよびＲＶＯ以外）は、本試験に含まれる。患者は、未処置である（何らかの過去の投薬／治療も、試験中のＭＥ病変のために受けなかった）。ＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ様の視力チャートを用いた、４メートルの開始距離のテストで、２４文字以上８３文字以下の間でなければならない。視力損失は、眼性、臨床知見、ならびにＦＡおよびＯＣＴ知見に基づく、何らかの適格な種類のＭＥの存在のみによらなければならない。
【０１２９】
出産可能な女性は、生理的に妊娠することができるすべての女性と定義され、試験治療の投与の間、避妊の効果的な方法を使わない限り、試験から除外される。さらに、（ｉ）過去５年以内に何らかの臓器系の悪性疾患歴がある、（ｉｉ）スクリーニング前の６カ月未満に脳卒中の病歴がある、（ｉｉｉ）スクリーニング時にＭＥの根本的な原因疾患に直接関係する、活発な全身性炎症または感染がある、（ｉｖ）スクリーニング時に、活発な糖尿病性網膜症、活発な眼性／眼周囲の感染症、または活発な眼内炎症がある、（ｖ）いかなる理由であれ、スクリーニング時の確認された眼内圧（ＩＯＰ）が２５ｍｍＨｇ以上である、（ｖｉ）スクリーニング時に虹彩または新生血管性緑内障の血管新生がある、（ｖｉｉ）ＤＭＥまたはＲＶＯ（成人患者のみ）に続発するＭＥがある、（ｖｉｉｉ）ベースラインの前の６カ月以内に、何らかの全身性抗ＶＥＧＦ薬を使用、（ｉｘ）いつでも、ＭＥを治療するために投与される、黄斑領域の関与がある、局所／格子状レーザー光凝固の履歴がある、（ｘ）いつでも、何らかの抗血管形成薬（何らかのＶＥＧＦ剤を含む）またはベルテポルフィン光線力学的療法（ｖＰＤＴ）で眼内治療の履歴がある、（ｘｉ）いつでも、コルチコステロイドで硝子体内治療の履歴がある、（ｘｉｉ）いつでも、硝子体網膜の手術の履歴がある、患者は除外される。
【０１３０】
患者は、２つの治療群にランダム化される。
（１）シャム対照群の患者は、活性薬を受けない。シャムバイアルは、活性薬を含まない（空の滅菌バイアル）。シャム注射は、眼に触れる針のない注射シリンジを用いた、硝子体内注射の模造品である。シャムは、覆面をしていない治療を行う治験責任医師によって、試験施設で、覆面をした評価を行う治験責任医師によってなされる治療決定に基づいて、患者に投与される。シャム注射はベースラインで与えられ、その後に、治験責任医師によって審査され、評価されるように、個々の来院で評価される疾患活性の証拠に基づく個別的治療レジメンが続く。２カ月目で、シャム群にランダム化されたすべての成人患者は、ラニビズマブの非盲検治療に切り替えられ、そこで、疾患活性の証拠に基づいた個別的治療が続く。
（２）ラニビズマブ治療群の患者は、覆面をしていない治療を行う治験責任医師によって、試験施設で、覆面をした評価を行う治験責任医師によってなされる治療決定に基づいて投与される、ラニビズマブの硝子体内注射を受ける。ラニビズマブの０．５ｍｇ／０．５ｍＬ硝子体内注射は、治験治療として提供される（０．５ｍｇの用量レベルに対応する、１０ｍｇ／ｍＬの濃度の硝子体内注射バイアル用のラニビズマブ）。０．５ｍｇラニビズマブ硝子体内注射はベースラインで本試験の眼に与えられ、その後に、治験担当医師によって審査されるように、個々の来院で評価される疾患活性の証拠に基づく、フォローアップ試験来院での必要に応じたラニビズマブのさらなる投与が続く。
【０１３１】
試験の主要評価項目は、本試験の眼における、ベースラインから２カ月目までの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の変化の評価である。副次評価項目測定は、（ｉ）本試験の眼における、来院によるベースラインから２カ月目までのＢＣＶＡの変化（シャム治療と比較したラニビズマブ）、（ｉｉ）本試験の眼における、ベースラインから２カ月目までの中心窩亜領域厚（ＣＳＦＴ）および中心窩亜領域体積（ＣＳＦＶ）の変化（光干渉断層法（ＯＣＴ）によって評価した）、（ｉｉｉ）２カ月目の本試験の眼における、網膜内／網膜下液の存在（ＯＣＴイメージによって評価した）、（ｉｖ）２カ月目にフルオレセイン血管造影法（ＦＡ）によって評価した活発なＭＥ漏出の存在（写真イメージングによって評価した）、（ｖ）１カ月目の救命治療の必要条件、（ｖｉ）本試験の眼における、ベースラインから、１カ月目から１２カ月目まで通しての平均ＢＣＶＡ変化（ベースライン、１カ月目、６カ月目、１２カ月目に評価した、すべての毎月のＢＣＶＡの転帰を、ベースラインのＢＣＶＡと比較した）、（ｖｉｉ）来院による、本試験の眼における、ＣＳＦＴおよびＣＳＦＶのベースラインからの変化（ベースライン、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月目にＯＣＴによって評価した）、（ｖｉｉｉ）ベースラインと比較した、２カ月目、６カ月目、１２カ月目の本試験の眼における、網膜内／網膜下液存在（ＯＣＴによって評価した）（ｉｘ）ベースラインと比較した、２カ月目、６カ月目、１２カ月目の本試験の眼における、活発なＭＥ漏出の存在（ＯＣＴによって評価した）、（ｘ）ベースラインと比較した、２カ月目、６カ月目、１２カ月目の本試験の眼における、活発なＭＥ漏出の存在（写真イメージ（すなわち、フルオレセイン血管造影法）によって評価した）、（ｘｉ）２カ月目、６カ月目、１２カ月目に１、５、１０、および１５文字以上増加または８４文字に達した患者の割合（この評価項目測定は、ＢＣＶＡ増加の異なるレベルの割合を表す）、（ｘｉｉ）２カ月目、６カ月目、１２カ月目に１、５、１０、および１５文字を超えて減少した患者の割合（この評価項目測定は、ＢＣＶＡ減少の異なるレベルの割合を表す）、（ｘｉｉｉ）２カ月目、６カ月目、１２カ月目までの本試験の眼へのラニビズマブ治療および再治療の回数（注射の総回数、および来院によって本試験の眼に与えられた注射の回数）、（ｘｉｖ）２カ月目まで、６カ月目まで、および１２カ月目までの本試験の眼における、眼性および非眼性有害事象の種類、頻度、および重症度、である。
【０１３２】
（実施例９）
男性および女性患者、１２歳以上は、ＶＥＧＦによる脈絡膜血管新生に起因する視覚障害患者における０．５ｍｇラニビズマブの硝子体内注射の有効性と安全性を評価する、１２カ月、ランダム化、二重盲検、シャム対照、多施設共同試験に登録される。
【０１３３】
何らかの原因に続発する活発なＣＮＶであると診断された患者、成人のｗＡＭＤおよびＰＭ以外は、本試験に含まれる。ＣＮＶ病変のすべての種類は、本試験の眼に現れる。患者は、未処置である（何らかの過去の投薬／治療も、試験中のＣＮＶ病変のために受けなかった）。ＢＣＶＡは、ＥＴＤＲＳ様の視力チャートを用いた、４メートルの開始距離のテストで、２４文字以上８３文字以下の間でなければならない。視力損失は、眼性、臨床、ならびにＦＡに基づく、何らかの適格な種類のＣＮＶの存在のみによらなければならない。
【０１３４】
出産可能な女性は、生理的に妊娠することができるすべての女性と定義され、試験治療の投与の間、避妊の効果的な方法を使わない限り、試験から除外される。さらに、（ｉ）過去５年以内に何らかの臓器系の悪性疾患歴がある、（ｉｉ）スクリーニング前の６カ月未満に脳卒中の病歴がある、（ｉｉｉ）スクリーニング時にＣＮＶの根本的な原因疾患に直接関係する、活発な全身性炎症または感染、（ｉｖ）スクリーニング時に、活発な糖尿病性網膜症、活発な眼性／眼周囲の感染症、または活発な眼内炎症がある、（ｖ）いかなる理由であれ、スクリーニング時の確認された眼内圧が２５ｍｍＨｇ以上である、（ｖｉ）スクリーニング時に虹彩または新生血管性緑内障の血管新生がある、（ｖｉｉ）ＰＭまたはｗＡＭＤに続発するＣＮＶがある、（ｖｉｉｉ）ベースラインの前の６カ月以内に、何らかの全身性抗ＶＥＧＦ薬を使用、（ｉｘ）いつでもＣＮＶを治療するために投与される、黄斑領域の関与がある、局所レーザー光凝固の履歴がある、（ｘ）いつでも、何らかの抗血管形成薬またはベルテポルフィン光線力学的療法で眼内治療の履歴がある、（ｘｉ）いつでも、コルチコステロイドで硝子体内治療の履歴がある、（ｘｉｉ）いつでも、硝子体網膜の手術の履歴がある、患者は除外される。さらに、他のプロトコールで定義される、組入／除外基準を適用してもよい。
【０１３５】
患者は、２つの治療群にランダム化される。
（１）シャム対照群の患者は、活性薬を受けない。シャムバイアルは、活性薬を含まない（空の滅菌バイアル）。シャム注射は、眼に触れる針のない注射シリンジを用いた、硝子体内注射の模造品である。シャムは、覆面をしていない治療を行う治験責任医師によって、試験施設で、覆面をした評価を行う治験責任医師によってなされる治療決定に基づいて、患者に投与される。シャム注射はベースラインで与えられ、その後に、治験責任医師によって審査され、評価されるように、個々の来院で評価される疾患活性の証拠に基づく個別的治療レジメンが続く。２カ月目で、シャム群にランダム化されたすべての成人患者は、ラニビズマブの非盲検治療に切り替えられ、そこで、疾患活性の証拠に基づいた個別的治療が続く。
（２）ラニビズマブ治療群の患者は、覆面をしていない治療を行う治験責任医師によって、試験施設で、覆面をした評価を行う治験責任医師によってなされる治療決定に基づいて、投与される、ラニビズマブの硝子体内注射を受ける。ラニビズマブの０．５ｍｇ硝子体内注射は、治験治療として提供される（０．５ｍｇの用量レベルに対応する、１０ｍｇ／ｍＬの濃度の硝子体内注射バイアル用のラニビズマブ）。０．５ｍｇラニビズマブ硝子体内注射はベースラインで本試験の眼に与えられ、その後に、治験担当医師によって審査されるように、個々の来院で評価される疾患活性の証拠に基づく、フォローアップ試験来院での必要に応じたラニビズマブのさらなる投与が続く。
【０１３６】
試験の主要評価項目は、本試験の眼における、ベースラインから２カ月目までの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の変化の評価である。副次評価項目測定は、（ｉ）本試験の眼における、来院によるベースラインから２カ月目までのＢＣＶＡの変化（シャム治療と比較したラニビズマブ）、（ｉｉ）本試験の眼における、ベースラインから２カ月目までの中心窩亜領域厚（ＣＳＦＴ）および中心窩亜領域体積（ＣＳＦＶ）の変化（光干渉断層法（ＯＣＴ）によって評価した）、（ｉｉｉ）２カ月目の本試験の眼における、網膜内／網膜下液の存在（ＯＣＴイメージによって評価した）、（ｉｖ）２カ月目にフルオレセイン血管造影法（ＦＡ）によって評価した活発な脈絡網膜漏出の存在（写真イメージングによって評価した）、（ｖ）本試験の眼における、ベースラインから、１カ月目から１２カ月目まで通しての平均ＢＣＶＡ変化（ベースライン、１カ月目、６カ月目、１２カ月目に評価した、すべての毎月のＢＣＶＡの転帰を、ベースラインのＢＣＶＡと比較した）、（ｖｉ）来院による、本試験の眼における、ＣＳＦＴおよびＣＳＦＶのベースラインからの変化（ベースライン、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月目にＯＣＴによって評価した）、（ｖｉｉ）ベースラインと比較した、２カ月目、６カ月目、１２カ月目の本試験の眼における、網膜内／網膜下液の存在（ＯＣＴによって評価した）（ｖｉｉｉ）ベースラインと比較した、２カ月目、６カ月目、１２カ月目の本試験の眼における、活発な脈絡網膜漏出の存在（ＦＡによって評価した）、（ｉｘ）２カ月目、６カ月目、１２カ月目に１、５、１０、および１５文字以上増加または８４文字に達した患者の割合（この評価項目測定は、ＢＣＶＡ増加の異なるレベルの割合を表す）、（ｘ）２カ月目、６カ月目、１２カ月目に１、５、１０、および１５文字を超えて減少した患者の割合（この評価項目測定は、ＢＣＶＡ減少の異なるレベルの割合を表す）、（ｘｉ）２カ月目、６カ月目、１２カ月目までの本試験の眼へのラニビズマブ治療および再治療の回数（注射の総回数、および来院によって本試験の眼に与えられた注射の回数）、（ｘｉｉ）２カ月目まで、６カ月目まで、および１２カ月目までの本試験の眼における、眼性および非眼性有害事象の種類、頻度、および重症度（ｘｉｉｉ）１カ月目の救命治療の必要条件、である。
【０１３７】
本発明は、例証としてのみ記載されており、本発明の範囲と精神の範囲内にとどまるならば、変更がなされてもよいことを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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