(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を開示する：式（Ｉ）中の可変基は本明細書に記載したものである。そのような化合物を含有する医薬組成物および式（Ｉ）の化合物をＨＣＶ感染症の予防または治療に使用するための方法をも開示する。2016513620.tif 000159
2016513620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016513620.tif 000158
［式中：
Ａは、不飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは単環式もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１は、独立してハロ、ハロ低級アルキル、または低級アルキルスルホニルであり；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｒ２は、独立してハロ、低級アルコキシ、オキソ、アミノ、低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２’、ヒドロキシル低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２’、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２’であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２’は、低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはアダマンチルである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一方のＲ１がハロであり、他方がハロ低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
両方のＲ１がハロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペラジニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、チオフェニル、またはピラゾリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ハロ、低級アルコキシ、オキソ、アミノ、低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２’、ヒドロキシル低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２’、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２’である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２’が、低級アルキルまたはハロ低級アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記のものからなる群から選択される化合物：
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−［３−フルオロ−４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−（３−クロロ−４−ピリダジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３−クロロ−４−ピリダジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸  メチルアミド；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリダジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−｛３−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；および
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
さらに、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬の組合わせを投与することを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害薬として、ＨＣＶ感染の阻害薬として、およびＣ型肝炎ウイルス感染症の予防または治療のために有用な、式Ｉの化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界中で１億７０００万人、米国で３００〜４００万人が罹患している重大な健康問題である(Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714; Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52)。ＨＣＶ感染症は、実質数の感染個体において慢性肝疾患、たとえば肝硬変および肝細胞癌を引き起こす。慢性ＨＣＶ感染症に関連する肝硬変および肝細胞癌は、米国における肝臓移植の主因でもある。現在のＨＣＶ感染症の処置には、ヌクレオシドアナログであるリバビリン(ribavirin)と組み合わせたＰＥＧインターフェロン−α(pegylated interferon-α)による免疫療法が含まれる。ＰＥＧインターフェロン−αをリバビリンおよび最近承認された２種類のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬ＩｎｃｉｖｅｋまたはＶｉｃｔｒｅｌｉｓのうちの１つと組み合わせたものが、最も難治性の患者集団である遺伝子型１  ＨＣＶ感染患者を治療するための現在の標準治療である。しかし、現在のＨＣＶ治療は、持続的ウイルス学的著効率が最適以下であることによって損なわれ、かつ重篤な副作用およびプロテアーゼ阻害薬に対する耐性を伴なう。したがって、より良好な有効性、安全性および耐性プロフィールを備えた改良された抗ウイルス薬を求める明らかな要望がある。
【０００３】
ＨＣＶによるヒト肝細胞の感染（ＨＣＶ侵入(entry)としても知られる）は、ウイルスがコードするエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２と宿主細胞のコレセプター(co-receptor)との機能性相互作用、それに続く受容体仲介エンドサイトーシスプロセスにより仲介される。このＨＣＶ侵入段階は療法介入のための推定標的である。ウイルスがコードする数種類の酵素も療法介入のための推定標的であり、これにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３，アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３，全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる。
【０００４】
宿主細胞へのＨＣＶ侵入の生態を研究するためのシステムが開発された。Ｅ１およびＥ２糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置き換えるシュードタイピング(pseudotyping)システムが開発された(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。これらのシステムにより天然ウイルスに類似すると考えられる様式で宿主細胞に結合して侵入するＨＣＶ偽粒子が得られ、したがってそれらはウイルス侵入段階を研究するための、またこのプロセスを遮断する阻害薬を同定するための好都合なツールとなる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714
【非特許文献２】Lauer, G.M., et al., N. Eng.J. Med. 2001, 345:41-52
【非特許文献３】Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642
【非特許文献４】Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＣＶ感染症の処置に有効な療法薬を開発するという明らかな長い間求められてきた要望がある。具体的には、ＨＣＶウイルスの侵入および複製を選択的に阻害し、ＨＣＶ感染患者の治療および肝臓移植患者のＨＣＶ再感染からの保護に有用である化合物の開発が要望されている。本出願は、ＨＣＶ感染症の予防に有効である新規化合物を開示する。さらに、開示する化合物は、たとえばそれらの作用機序、結合性、感染症の予防、阻害効力、および標的選択性に関して、医薬用としての利点を備えている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本出願は、式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１】
2016513620.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ａは、不飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは単環式もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１は、独立してハロ、ハロ低級アルキル、または低級アルキルスルホニルであり；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｒ２は、独立してハロ、低級アルコキシ、オキソ、アミノ、低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２’、ヒドロキシル低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２’、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２’であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２’は、低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはアダマンチルである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書中で用いる句“a”または“an”物は、１以上のその物を表わす；たとえば、化合物(a compound)は、１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を表わす。したがって、用語“a”(または“an”)、“１以上(one or more)”、および“少なくとも１(at least one)”は本明細書中で互換性をもって使用できる。
【００１３】
本明細書中で用いる用語“含む(comprise(s)およびcomprising)”は、特許請求の範囲の移行句(transitional phrase)または本文のいずれであっても、無制限(open-ended
)であるという意味をもつと解釈すべきである。すなわち、これらの用語は“少なくとも・・・をもつ(having at least)”または“少なくとも・・・を含む(including at least)”という句と同義に解釈すべきである。方法の文脈で用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その方法が少なくとも列記した工程を含むけれども追加工程も含む可能性があることを意味する。化合物または組成物の文脈で用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その化合物または組成物が少なくとも列記した特徴または成分を含むけれども追加の特徴または成分も含む可能性があることを意味する。
【００１４】
別に具体的に指示しない限り、本明細書中で用いる語“または(or)”は、“および／または(and/or)”という“包括(inclusive)”の意味で用いられ、“二者択一(either/or)”という“除外(exclusive)”の意味ではない。
【００１５】
用語“独立して”は、本明細書中で、ある可変基はそれと同じ定義または異なる定義をもつ可変基が同じ化合物内に存在するか存在しないかに関係なくいずれの場合も適用されることを示すために用いられる。したがって、Ｒ”が２回出現し、“独立して炭素または窒素である”と定義された化合物においては、両方のＲ”が炭素であってもよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、あるいは一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であってもよい。
【００１６】
いずれかの可変基が本発明において用いる化合物または特許請求する化合物を描写および記載するいずれかの部分または式中に２回以上現われる場合、それぞれの場合のそれの定義は他のあらゆる場合のそれの定義とは独立している。また、置換基および／または可変基の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容される。
【００１７】
結合の末端にある記号“＊”または結合を貫いて描かれる“- - - - -”は、それぞれ、それがその一部をなす分子の残部への官能基その他の化合物部分の結合点を表わす。したがって、たとえば下記のとおりである：
【００１８】
【化２】
2016513620.tif 000004
【００１９】
環系内へ描かれた結合（明確な頂点に接続しているのではなく）は、その結合が適切ないずれの環原子に結合していてもよいことを示す。
本明細書中で用いる用語“任意選択的な(optional)”または“任意選択的に(optionally)”は、その後に記載する事象または状況が起きてもよいがその必要はないこと、またその記載はその事象または状況が起きる場合と起きない場合を含むことを意味する。たとえば、“任意選択的に置換された”は、その任意選択的に置換された部分が水素原子または置換基を含む可能性があることを意味する。
【００２０】
置換基が“非存在”であると指示された場合、その置換基は存在しない。
用語“約(about)”は、本明細書中でおおよそ(approximately)、付近(in the region of)、おおまかに(roughly)、またはほぼ(around)を意味するために用いられる。用語“約(about)”を数値範囲と併せて用いる場合、それは境界をその明記した数値の上方および下方へ拡張することによりその範囲を改変する。一般に、用語“約(about)”は、本明細書中で、記載した数値の上方および下方へ２０％の分散によって改変するために用いられる。
【００２１】
ある化合物は互変異性を示す可能性がある。互変異性化合物は２以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、共有結合した水素原子が２原子間で移動することから生じる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みによって通常は混合物が生成し、それの化学的および物理的特性は化合物の混合物と一致する。平衡の位置はその分子内の化学的特徴に依存する。たとえば、多くの脂肪族アルデヒド類およびケトン類、たとえばアセトアルデヒドにおいてはケト形が優勢である；一方、フェノール類においてはエノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後の２つは特にヘテロアリールおよび複素環に一般的であり、本発明はそれらの化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００２２】
本明細書中で用いる技術用語および科学用語は、別に定義しない限り、本発明が属する技術分野の専門家が一般的に理解している意味をもつ。本明細書中では、当業者に知られている種々の方法および材料に言及する。薬理学の一般原理について述べた標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。本発明を実施する際には、当業者に知られている適切な材料および／または方法をいずれも利用できる。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の記載および実施例中で言及する材料、試薬などは、別に明記しない限り業者から入手できる。
【００２３】
本明細書中に記載する定義を付け加えて化学的に関連する組合わせ、たとえば“ヘテロアルキルアリール”、“ハロアルキルヘテロアリール”、“アリールアルキルヘテロサイクリル”、“アルキルカルボニル”、“アルコキシアルキル”などを形成することができる。“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”のように用語“アルキル”を他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が他の具体的に名称を挙げた基から選択される１または２つの置換基で置換されていることを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は１または２つのフェニル置換基をもつアルキル基を表わし、したがってベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルを含む。“アルキルアミノアルキル”は、１または２つのアルキルアミノ置換基をもつアルキル基を表わす。“ヒドロキシアルキル”には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、後記に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（アル）アルキルは、非置換アルキル基またはアラルキル基のいずれかを表わす。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリール((het)aryl)は、アリール基またヘテロアリールのいずれかを表わす。
【００２４】
本明細書中で用いる用語“カルボニル”または“アシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表わし、ここでＲは水素または本明細書中で定義する低級アルキルである。
本明細書中で用いる用語“エステル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を表わし、ここでＲは本明細書中で定義する低級アルキルである。
【００２５】
本明細書中で用いる用語“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を表わす。用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ１−１０アルキル”は、１〜１０個の炭素原子から構成されるアルキルを表わす。アルキル基の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：下記のものを含む低級アルキル基、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル。
【００２６】
“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”のように用語“アルキル”を他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が他の具体的に名称を挙げた基から選択される１または２つの置換基で置換されたものを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は基Ｒ’Ｒ”−を表わし、ここでＲ’はフェニルであり、Ｒ”は本明細書中で定義するアルキレン基であり、このフェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基にあると解釈される。アリールアルキル基の例にはベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、Ｒ’がアリール基である以外は同様に解釈される。用語“（ヘト）アリールアルキル”または“（ヘト）アラルキル”は、Ｒ’が任意選択的にアリール基またはヘテロアリール基である以外は同様に解釈される。
【００２７】
用語“ハロアルキル”または“ハロ低級アルキル”または“低級ハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。
【００２８】
本明細書中で用いる用語“アルキレン”または“アルキレニル”は、別に指示しない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和線状炭化水素残基（たとえば、（ＣＨ２）ｎ）または炭素原子２〜１０個の分枝鎖飽和二価炭化水素基（たとえば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表わす。メチレンの場合以外は、アルキレン基の開放原子価は同一原子には結合していない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で用いる用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基（アルキルは前記に定義したものである）、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味し、それらの異性体を含む。本明細書中で用いる“低級アルコキシ”は、前記に定義した“低級アルキル”基を含むアルコキシ基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ１−１０アルコキシ”は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを表わす。
【００３０】
用語“ハロアルコキシ”または“ハロ低級アルコキシ”または“低級ハロアルコキシ”は、低級アルコキシ基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。
【００３１】
本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル基において異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されたものを表わす。
【００３２】
本明細書中で用いる用語“スルフィニル”は、−ＳＯ−基を表わす。
本明細書中で用いる用語“スルホニル”は、−ＳＯ２−基を表わす。
本明細書中で用いる用語“アルキルスルホニル”および“アリールスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表わし、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールは本明細書中で定義したものである。本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキルスルホニル”は、本明細書中で式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表わし、ここでＲは本明細書中で定義した“ヘテロアルキル”である。
【００３３】
本明細書中で用いる用語“低級アルキルスルホニルアミド”は、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２の基を表わし、ここで各Ｒは独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書中で定義したものである。
【００３４】
本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３の基を表わす。
本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルフィニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３の基を表わす。
【００３５】
本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルファニル”は、式−ＳＣＦ３の基を表わす。
本明細書中で用いる用語“ニトロ”は、式−Ｎ＋（＝Ｏ）Ｏ−の基を表わす。
【００３６】
本明細書中で用いる用語“カルボキシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２の基を表わし、ここで各Ｒは独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書中で定義したものである。
【００３７】
用語“シクロアルキル”は、環炭素原子３〜１０個の一価飽和単環式または二環式炭化水素基を表わす。特定の態様において、シクロアルキルは環炭素原子３〜８個の一価飽和単環式炭化水素基を表わす。二環式とは、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３８】
本明細書中で用いる用語“アミノ”は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を表わし、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語“第一級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”の両方が水素である基を表わす。用語“第二級アミノ”は、Ｒ’が水素であり、Ｒ”が水素ではない基を表わす。用語“第三級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”の両方が水素ではない基を表わす。特定の第二級および第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００３９】
本明細書中で用いる用語“アミド”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”の基を表わし、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４０】
用語“ヘテロアリール”は、環原子５〜１２個の一価芳香族複素環式単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものを表わす。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが含まれる。
【００４１】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、環原子３〜９個の一価飽和または部分不飽和単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものを表わす。特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、環原子４〜７個の一価飽和単環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。
【００４２】
ＨＣＶ侵入の阻害薬
本出願は、式Ｉの化合物：
【００４３】
【化３】
2016513620.tif 000005
【００４４】
［式中：
Ａは、不飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは単環式もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１は、独立してハロ、ハロ低級アルキル、または低級アルキルスルホニルであり；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｒ２は、独立してハロ、低級アルコキシ、オキソ、アミノ、低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２’、ヒドロキシル低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２’、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２’であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２’は、低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはアダマンチルである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００４５】
本出願は、ｍが１である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ｍが２である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、一方のＲ１がハロであり、他方がハロ低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、ｍが２であり、一方のＲ１がハロであり、他方がハロ低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、両方のＲ１がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、ｍが２であり、両方のＲ１がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ｎが０である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
本出願は、あるいはｎが１である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
【００４８】
本出願は、あるいはｎが２である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
本出願は、Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペラジニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アゼチジニル、チオフェニル、またはピラゾリルである、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、Ｒ２が、ハロ、低級アルコキシ、オキソ、アミノ、低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２’、ヒドロキシル低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２’、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２’である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、Ｒ２’が、低級アルキルまたはハロ低級アルキルである、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
本出願は、下記のものからなる群から選択される化合物を提供する：
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−［３−フルオロ−４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−（３−クロロ−４−ピリダジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３−クロロ−４−ピリダジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸  メチルアミド；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリダジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−｛３−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；および
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン。
【００５１】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００５２】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬の組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
【００５３】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。
【００５４】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。
【００５５】
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
本出願は、ＨＣＶを予防するための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５６】
本出願は、ＨＣＶを治療するための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、本明細書に記載するいずれかの化合物、組成物、方法または使用を提供する。
【００５７】
化合物
本発明に包含される本発明の範囲内の代表的化合物の例を次表に示す。これらの例および以下の製造は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように提示される。それらは本発明の範囲を限定するものではなく本発明の例示および代表例にすぎないとみなすべきである。
【００５８】
一般に本出願で用いた命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０、すなわちＩＵＰＡＣ系統的命名法の作製のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システムに基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に不一致があれば、描かれた構造の方を重視すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学性がたとえば太線または点線で指示されていない場合、その構造または構造の一部はそれのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００５９】
表Ｉは一般式Ｉに従った化合物の例を示す：
【００６０】
【表１−１】
2016513620.tif 000006
【００６１】
【表１−２】
2016513620.tif 000007
【００６２】
【表１−３】
2016513620.tif 000008
【００６３】
【表１−４】
2016513620.tif 000009
【００６４】
【表１−５】
2016513620.tif 000010
【００６５】
【表１−６】
2016513620.tif 000011
【００６６】
【表１−７】
2016513620.tif 000012
【００６７】
【表１−８】
2016513620.tif 000013
【００６８】
【表１−９】
2016513620.tif 000014
【００６９】
合成
一般スキーム
以下のスキームは式Ｉの化合物を得るための一般法を示す。
【００７０】
【化４】
2016513620.tif 000015
【００７１】
【化５】
2016513620.tif 000016
【００７２】
用量および投与：
本発明の化合物は、多様な経口投与用の剤形およびキャリヤー中に配合できる。経口投与は錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態で行なうことができる。本発明の化合物は他の投与経路で投与した場合にも有効であり、それには他の投与経路のうち連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含有してもよい）、口腔、経鼻、吸入および坐剤投与が含まれる。好ましい投与様式は一般に、罹患度および有効成分に対する患者の応答に従って調節できる好都合な各日投与計画を用いる経口法である。
【００７３】
本発明の化合物（単数または複数）および医薬として使用できるそれらの塩類を、１種類以上の一般的な賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物および単位剤形は、一般的な割合の一般的な成分から構成でき、追加の有効化合物または成分を含んでも含まなくてもよく、単位剤形は使用する予定の日用量範囲と調和するいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、経口用の固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉末、持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口用の充填カプセル剤として；あるいは直腸または膣投与用の坐剤の形態で；あるいは非経口用の無菌注射液の形態で使用できる。一般的な製剤は約５％から約９５％までの有効化合物（単数または複数）（ｗ／ｗ）を含有するであろう。用語“製剤”または“剤形”には、有効化合物の固体および液体の両方の配合物が含まれるものとし、標的とする臓器または組織に応じて、また希望する用量および薬物動態パラメーターに応じて、有効成分が種々の製剤中に存在できることは当業者に自明であろう。
【００７４】
本明細書中で用いる用語“賦形剤”は、医薬組成物の調製に有用な、一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の形でも不都合でない化合物を表わし、動物の医薬用およびヒトの医薬用として許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与できるが、一般に意図する投与経路および標準的な医薬実務を考慮して選択される１種類以上の適切な医薬用の賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるであろう。
【００７５】
“医薬的に許容できる”は、それが一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の形でも不都合でない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、動物の医薬用およびヒトの医薬用として許容できるものを含む。
【００７６】
“医薬的に許容できる塩”形の有効成分は、まず非塩形に存在しなかった望ましい薬物動態特性をも有効成分に付与することができ、体内での有効成分の療法活性に関してそれの薬力学的特性にプラスの効果を及ぼすことすらできる。化合物の“医薬的に許容できる塩”という句は、医薬的に許容できかつ目的とする親化合物の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩類には下記のものが含まれる：（１）酸付加塩、たとえば下記の無機酸により形成されるもの：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または下記の有機酸により形成されるもの：酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた場合；または有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位した場合に形成される塩類。
【００７７】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材としても作用する１種類以上の物質であってもよい。散剤において、キャリヤーは一般に、微細な有効成分と混合された微細な固体である。錠剤において、有効成分は一般に、必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合され、希望する形状およびサイズに圧縮される。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、有効成分のほかに、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【００７８】
同様に経口投与に適した液体配合物には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤を含めた液体配合物が含まれる。これらには、使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中に、たとえばプロピレングリコール水溶液中に調製でき、あるいは乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムを含有することができる。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、粘稠な材料、たとえば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤を含む水に、微細な有効成分を分散させることにより調製できる。
【００７９】
本発明の化合物は、非経口投与用（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または連続注入による）に配合でき、単位剤形でアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入容器に入れて、または保存剤を添加して多数回量容器に入れて提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤、または乳剤、たとえばポリエチレングリコール水溶液中の液剤などの形態をとることができる。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（たとえば、オレイン酸エチル）が含まれ、配合用剤(formulatory agent)、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、たとえばパイロジェンを含まない無菌水で構成するための粉末形態であってもよく、無菌固体の無菌的単離により、または溶液からの凍結乾燥により得られる。
【００８０】
本発明の化合物は、表皮に局所投与するために、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合できる。軟膏剤およびクリーム剤には、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加と共に、水性または油性の基剤を配合できる。ローション剤には水性または油性の基剤を配合でき、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適した配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントゴム中に有効成分を含むトローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【００８１】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合できる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ脂をまず融解し、有効成分をたとえば撹拌によって均一に分散させる。融解状態の均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷し、凝固させる。
【００８２】
本発明の化合物は、膣投与用に配合できる。有効成分のほかに当技術分野で適切であることが知られているキャリヤーなどの成分を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡製剤またはスプレー剤。
【００８３】
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合できる。液剤または懸濁液剤を、一般的な手段により、たとえば滴びん、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接投与する。配合物は単回用または多数回用の形態で提供できる。滴びんまたはピペットの後者の場合、これは適宜な前決定容量の液剤または懸濁液剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧スプレーポンプにより達成できる。
【００８４】
本発明の化合物は、特に鼻腔内投与を含む呼吸器官へのエアゾール投与用に配合できる。化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒度をもつであろう。そのような粒度は当技術分野で既知の手段により、たとえば微粒子化により得ることができる。有効成分は、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスと共に、加圧パックに入れて提供される。エアゾール剤は、好都合には界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の用量は計量弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末の形態で、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中における化合物の粉末ミックスの形態で提供できる。粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパックに入れて提供し、それから粉末を吸入器により投与することができる。
【００８５】
所望により、配合物は、有効成分の持続放出または制御放出投与に適合させた腸溶コーティング付きで調製できる。たとえば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイス中に配合できる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要な場合および治療計画との患者コンプライアンスが重要な場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着させることが多い。目的化合物を透過促進剤、たとえばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、外科処置または注射により真皮下層内へ皮下挿入する。これらの真皮下埋込み剤は、化合物を脂溶性膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸内に封入している。
【００８６】
適切な配合物は、医薬用のキャリヤー、希釈剤および賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本明細書の教示範囲内の配合物を改変して、本発明の組成物を不安定にすることなく、またそれらの療法活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の配合物を提供できる。
【００８７】
本発明の化合物を修飾して、たとえばそれらを水その他のビヒクルにさらに可溶性にすることは、当業者が容易になしうる範囲内のわずかな修飾（塩形成、エステル化など）によって容易に達成できる。患者において最大の有益な効果が得られるように本発明化合物の薬物動態を管理するために個々の化合物の投与経路および投与計画を改変することも、当業者が容易になしうる範囲内のものである。
【００８８】
本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、個体において疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、個々の症例それぞれにおいて個体の要件に合わせて調整されるであろう。その用量は、多数の要因、たとえば処置すべき疾患の重症度、患者の年齢および全般的な健康状態、その患者が処置されている他の医薬、投与の経路および形態、ならびに担当医の好みおよび経験に応じて、広い限界内で変更できる。経口投与については、１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が単剤療法および／または併用療法に適切である。好ましい日用量は１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましいのは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましいのは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇの者に投与するためには、用量範囲は１日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。日用量を単回量として、または一般に１日１〜５回の分割量で投与できる。一般に、化合物の最適量より少ない少量で処置を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。本明細書に記載する疾患の処置における専門家は、多大な実験を行なうことなく、個人の知識、経験および本出願の開示内容を拠りどころとして、その疾患および患者のための本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。
【００８９】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割される。単位剤形はパッケージされた製剤、個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル内にパケットされた錠剤、カプセル剤および散剤であってもよい。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれは適宜な数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であってもよい。
【００９０】
適応症および処置方法
適応症
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。
【００９３】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。
【００９４】
併用療法
本発明化合物およびそれらの異性体ならびにその医薬的に許容できる塩類は、単独で、あるいはＨＣＶライフサイクルに関与するウイルス性または細胞性のエレメントまたは機能を標的とする他の化合物と併用した場合に、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。本発明に有用な化合物のクラスには、限定ではなく、すべてのクラスのＨＣＶ抗ウイルス薬が含まれる。
【００９５】
併用療法について、本発明化合物と組み合わせた場合に有用な可能性がある薬剤のメカニズムクラスには、たとえば下記のものが含まれる：ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ４Ｂ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、および内部リボソーム侵入部位(internal ribosomal entry site)（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬、ならびにＨＣＶの細胞付着もしくはウイルス侵入、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製、またはＨＣＶの成熟、アセンブリー、もしくはウイルス放出を阻害する他の医薬。これらのクラスの、本発明に有用な具体的化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：大環式、複素環式および線状のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、たとえばテラプレビル(telaprevir)（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル(boceprevir)（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル(narlaprevir)（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１(シルプレビル(ciluprevir))、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ  プロテアーゼ補因子阻害薬）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０、ＥＰ−０１３４２０（および同族体）およびＶＢＹ−３７６；本発明に有用なヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５  １、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８  １８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９、ならびに種々の他のヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログならびにＨＣＶ阻害薬：２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、および７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導体化されたものを含む（それらに限定されない）。本発明に有用な非ヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７。
【００９６】
さらに、本発明化合物は下記のものと併用できる：サイクロフィリン(cyclophyllin)およびイムノフィリン(immunophyllin)アンタゴニスト（たとえば、限定ではなく、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、ならびにサイクロスポリンおよびそれの誘導体）、キナーゼ阻害薬、熱ショックタンパク質阻害薬（たとえば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）、他の免疫調節薬：限定ではなく下記のものを含めることができる：インターフェロン類（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダ、または合成品）、たとえばＩｎｔｒｏｎ  Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎなど；ポリエチレングリコール誘導体化(pegylated)インターフェロン化合物、たとえばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ＰＥＧ  ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；インターフェロン化合物の長時間作用型の配合物および誘導体、たとえばアルブミン縮合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎなど；種々のタイプの制御送達システムを備えたインターフェロン（たとえば、ＩＴＣＡ−６３８、すなわちＤＵＲＯＳ皮下送達システムにより送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、たとえばレシキモド(resiquimod)など；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、たとえばＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、たとえばＣｐＧ−１０１０１(アクチロン(actilon))、イソトラビン(isotorabine)、ＡＮＡ７７３など；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム(propagermanium)；テトラクロロデカオキサイド；アンプリゲン(ampligen)；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、たとえばシバシル(civacir)、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防用および治療用ワクチン、たとえばＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９など。さらに、ＮＳ５Ａ阻害薬、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−γ）の投与を伴なう前記方法はいずれも、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与により増強することができる。そのような併用療法に使用するのに適した、限定ではないＴＮＦ−αアンタゴニストの例には、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥおよびＨＵＭＩＲＡが含まれる。
【００９７】
さらに、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の処置に有効であると考えられる抗原虫薬および他の抗ウイルス薬、たとえば限定ではなく、プロドラッグであるニタゾキサニド(nitazoxanide)と併用できる。ニタゾキサニドは、本発明に開示する化合物と組み合わせる薬剤として、またＨＣＶ感染症の処置に有用な他の薬剤、たとえばＰＥＧインターフェロンα−２ａおよびリバビリンと組み合わせる薬剤としても使用できる。
【００９８】
本発明の化合物は、別形態のインターフェロンおよびＰＥＧインターフェロン、リバビリンまたはそれのアナログ(たとえば、タラババリン(tarabavarin)、レボビロン(levoviron))、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（たとえば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、肝保護薬(hepatoprotectant)、抗炎症薬、および他のＮＳ５Ａ阻害薬とも併用できる。ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害薬には、下記のものが含まれる：ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬；ＮＳ４Ａ補因子阻害薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害薬、たとえばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターにコードされたショートヘアピンＲＮＡ(short hairpin RNA)（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、たとえばヘプタザイム(heptazyme)、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害薬、たとえばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばセルゴシビル(celgosivir)、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ  ４０１、ならびにＩＭＰＤＨ阻害薬。他のＨＣＶ阻害化合物の例には、下記の刊行物に開示されるものが含まれる：U.S. Pat. No. 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; および6,054,472; PCT Patent Application Publication No. WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195およびWO08/021927。
【００９９】
さらに、たとえばリバビリンとインターフェロンの組合わせを、本発明化合物のうち少なくとも１種類との多剤併用療法として投与することができる。本発明は前記のクラスまたは化合物に限定されず、既知化合物および新規化合物、ならびに生物活性薬剤の組合わせを考慮に入れる。本発明の併用療法は、本発明グループのある化合物と本発明グループの他の化合物または本発明グループ以外の化合物との化学的に適合する組合わせをいずれも含むものとする；ただし、その組合わせが本発明グループの化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物の抗ウイルス活性自体を排除しない限りにおいてである。
【０１００】
併用療法は、逐次、すなわちまず１種類の薬剤、次いで第２薬剤による処置であってもよく（たとえば、各処置が異なる本発明化合物を含む場合、または一方の処置が本発明化合物を含み、他方の処置が１種類以上の生物活性薬剤を含む場合）、あるいは両薬剤による同時処置であってもよい（同時）。逐次療法は、第１療法の完了後、第２療法の開始前に妥当な時間を含むことができる。両薬剤による同時処置は、同じ日用量または個別の用量で行なうことができる。併用療法は２種類の薬剤に限定する必要はなく、３種類以上の薬剤を含むことができる。同時および逐次併用療法の用量は共に、併用療法の成分の吸収、分布、代謝および排出の速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存するであろう。用量は、軽減すべき状態の重症度によっても変動するであろう。さらに、個々のいずれの対象についても、個体の要件に従って、また併用療法の投与または投与管理を行なう当業者の判断に従って、具体的な投与計画およびスケジュールを経時的に調整できることを理解すべきである。
【０１０１】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０２】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
【０１０３】
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。
【実施例】
【０１０４】
略号
一般に用いられる略号には下記のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号(Chemical Abstracts Registration Number)（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル  ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシアンハイドライド（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔまたはＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシアンハイドライド（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびｎｅｏを含む一般的名称は、アルキル部分と共に用いられる場合、それらの一般的な意味をもつ(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【０１０５】
一般的条件
本発明の化合物は、以下に実施例のセクションに記載する合成反応例に示す多様な方法により製造できる。
【０１０６】
これらの化合物を製造する際に用いる出発物質および試薬は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの業者から入手できるか、あるいは当業者に知られている方法により、たとえばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に述べられた方法に従って製造される。実施例のセクションに示す合成反応スキームは本発明化合物を合成できる若干の方法の例示にすぎないことを認識すべきであり、これらの合成反応スキームに対する多様な改変が実施可能であり、本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１０７】
所望により、一般的手法を用いて合成反応スキームの出発物質および中間体を単離および精製することができ、それには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、これらに限定されない。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた一般的手段を用いて特性分析することができる。
【０１０８】
そうではないと明記しない限り、本明細書に記載する反応は一般に不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、多くの場合約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲、より多くの場合、好都合にはほぼ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃で実施される。
【０１０９】
本発明化合物における種々の置換基は、出発化合物に存在するか、既知の置換反応または転化反応の方法によりいずれかの中間体に付加するかまたは最終生成物の形成後に付加することができる。置換基自体が反応性であれば、当技術分野で既知の手法に従ってそれらの置換基自体を保護することができる。多様な保護基が当技術分野で知られており、それらを使用できる。多数の可能な基の例が、“Protective Groups in Organic Synthesis” by Green et al., John Wiley and Sons, 1999にある。たとえばニトロ基をニトロ化により付加し、そのニトロ基を他の基に変換できる；たとえば、還元によりアミノ基に、そしてこのアミノ基をジアゾ化し、このジアゾ基をハロゲンで置き換えることによりハロゲンに。アシル基はフリーデル−クラフツアシル化により付加できる。このアシル基を次いで、ウォルフ−キシュナー(Wolff-Kishner)還元およびクレメンソン(Clemmenson)還元を含めた種々の方法により、対応するアルキル基に変換できる。アミノ基をアルキル化してモノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成できる；メルカプト基およびヒドロキシ基をアルキル化して対応するエーテル類を形成できる。第一級アルコールを当技術分野で既知の酸化剤により酸化してカルボン酸またはアルデヒド類を形成し、第二級アルコールを酸化してケトン類を形成することができる。このように、置換または変換反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物（単離された生成物を含めて）の分子全体に多様な置換基を付与することができる。
【０１１０】
製造例
中間体１
方法１
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）
【０１１１】
【化６】
2016513620.tif 000017
【０１１２】
２−ブロモ−１−クロロ−５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０１１３】
【化７】
2016513620.tif 000018
【０１１４】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１５ｇ，５４．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の、ジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２５．３）中における懸濁液に、０で、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１１．７ｇ，６５．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を添加した。反応物を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２２０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ，５−１５％  ジクロロメタン／ヘキサン）して、１３．８４ｇ（８０％）の淡黄色の油を得た。
【０１１５】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０１１６】
【化８】
2016513620.tif 000019
【０１１７】
２−ブロモ−１−クロロ−５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．８４ｇ，４３．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド(sodium hydrogen cyanamide)（３．３６ｇ，５２．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）およびメタノール（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（１５．９ｇ，７ｍｌ，１１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５６）をこの赤紫色溶液に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、約５０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００ｍＬの水を添加すると白色沈殿が生成した。白色固体を濾過し、水ですすぎ、一夜風乾して、１６．０ｇ（９９％）の白色固体を得た。
【０１１８】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）
【０１１９】
【化９】
2016513620.tif 000020
【０１２０】
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１．４５ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をエタノール（１５ｍｌ）と混和すると、白色懸濁液が得られた。ヒドラジン（１．２５ｇ，１．２２ｍｌ，３８．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を冷却し、振とうしながら水（約４０ｍＬ）を反応物に添加した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、４５℃で週末にわたって真空オーブン乾燥した。白色固体が目的生成物（１．１２ｇ，８１％の収率）として得られた。他の試料を母液から桃色固体（１４８ｍｇ，約９０の純度，９．６％の収率）として採集した。
MS m/z 356 [M+H]。
【０１２１】
中間体２
方法１
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）
【０１２２】
【化１０】
2016513620.tif 000021
【０１２３】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０１２４】
【化１１】
2016513620.tif 000022
【０１２５】
ナトリウムメトキシドの溶液（２．６ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２３）をシアナミド（５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１２）に添加し、室温で１５分間撹拌した。２−ブロモ−１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナトベンゼン（３００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（３３１ｍｇ，１４６μｌ，２．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２）を添加し、淡黄色溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、風乾して、１５４ｍｇ（４３％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。
【０１２６】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）
【０１２７】
【化１２】
2016513620.tif 000023
【０１２８】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１５４ｍｇ，４５４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．５）の、エタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃に加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは良好、ｓｍ（出発物質）無し。室温に冷却し、溶液を週末にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（１１ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ，０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して、８０ｍｇ（５５％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) □: 11.35 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.05 (s, 2H) ppm。
【０１２９】
中間体３
方法１
Ｎ５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体３）
【０１３０】
【化１３】
2016513620.tif 000024
【０１３１】
２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼン
【０１３２】
【化１４】
2016513620.tif 000025
【０１３３】
４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（４．２２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（３．４４ｇ，１．１７ｍｌ，３４．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１）を５０％ジクロロメタン水溶液（２０ｍｌ）混合物に懸濁した。粘稠な懸濁液を０℃で激しく撹拌した。チオホスゲン（２．０７ｇ，１．３８ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を混合物に徐々に滴加した。添加後、混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。固体を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４．７１ｇ（９６％）の目的物質を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) □ ppm 7.84 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1 H)。
【０１３４】
（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−□４スルファニリデン）−メチル−シアナミド
【０１３５】
【化１５】
2016513620.tif 000026
【０１３６】
２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼン（４．７１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を無水メタノール（３０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１．００ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．４６ｇ，１．９６ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を滴加し、反応物を周囲温度で一夜撹拌した。淡褐色懸濁液を濾過して、１．９１ｇ（３４％）の目的生成物を桃色固体として得た。
MS +m/z: 357.7 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) □ ppm 2.78 (s, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 10.38 (br. s, 1 H)。
【０１３７】
Ｎ５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体３）の製造
【０１３８】
【化１６】
2016513620.tif 000027
【０１３９】
ヒドラジン（１．７１ｇ，５３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を、（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−□４スルファニリデン）−メチル−シアナミド（１．９ｇ，５．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（３０ｍｌ）中における撹拌懸濁液に添加した。混合物を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮して小体積（約５ｍｌ）にし、撹拌しながら水（約１０ｍｌ）を滴加した。懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水（約５０ｍｌ）で洗浄し、次いで高真空下に７０℃で２時間乾燥させ、濾過して、１．７３ｇ（９５％）の目的生成物を淡桃色固体として得た。
MS +m/z: 339.9 (M+1)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 6.03 (s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.40 (s, 1 H)。
【０１４０】
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１）
【０１４１】
【化１７】
2016513620.tif 000028
【０１４２】
３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）アニリン
【０１４３】
【化１８】
2016513620.tif 000029
【０１４４】
４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２０６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）、炭酸ナトリウム（２７５ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４２．０ｍｇ，５９．８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０５７７）を入れたマイクロ波バイアルを、アルゴンで１５分間、脱ガスした。ジメトキシエタン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波で、１１５度で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ，１００％ヘキサン−１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２０６ｍｇ（７４％）の目的生成物を無色の油として得た。
【０１４５】
５−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−２−メトキシピリジン
【０１４６】
【化１９】
2016513620.tif 000030
【０１４７】
炭酸カルシウム（１９２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５１）およびチオホスゲン（１０５ｍｇ，７０μｌ，９１３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１９）の、ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における懸濁液に、０度で、３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）アニリン（２０６ｍｇ，７６５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応物を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。２４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１８６ｍｇ（７８％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。
【０１４８】
Ｎ−（（３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０１４９】
【化２０】
2016513620.tif 000031
【０１５０】
５−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−２−メトキシピリジン（１８６ｍｇ，５９８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（４８ｍｇ，７５０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（１７０ｍｇ，７５μｌ，１．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０１）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２４ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ，１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１３１ｍｇ（６０％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０１５１】
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１）
【０１５２】
【化２１】
2016513620.tif 000032
【０１５３】
Ｎ−（（３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（１３１ｍｇ，３５５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（１２３ｍｇ，１２０μｌ，３．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．８）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。得られた懸濁液を濾過すると、８０ｍｇの目的生成物が白色固体として得られた。濾液は経時的に沈殿し、それを濾過してさらに４９ｍｇの白色固体を得た；合計１２９ｍｇ（１００％）。
MS m/z 351 [M+H]。
【０１５４】
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２）
【０１５５】
【化２２】
2016513620.tif 000033
【０１５６】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体２（１００ｍｇ，３１０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸（９８ｍｇ，４８８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５７）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ，８０２μｍｏｌ，Ｅｑ：２．５９）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３８ｍｇ，３２．９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０６）を入れたマイクロ波バイアルを、アルゴンで１５分間、脱ガスした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を５分間、超音波処理して脱ガスし、反応物をマイクロ波で、１２５°で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理（２４ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ，０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２０ｍｇの目的生成物を黄色固体として得た。
MS m/z 399 [M+H]。
【０１５７】
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３）
【０１５８】
【化２３】
2016513620.tif 000034
【０１５９】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  化合物１（９５ｍｇ，２７１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＨＢｒ（２３１ｍｇ，１５５μｌ，１．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０６）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中における溶液を、１００度で２日間、密閉チューブ内で加熱した。反応混合物を慎重に氷冷ＮａＨＣＯ３に注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、４２ｍｇ（４６％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 337 [M+H]。
【０１６０】
Ｎ３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）
【０１６１】
【化２４】
2016513620.tif 000035
【０１６２】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体２（１００ｍｇ，３１０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ，４７３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５３）、炭酸ナトリウム（９２ｍｇ，８６８μｍｏｌ，Ｅｑ：２．８）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５８ｍｇ，５０．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１６２）を入れたマイクロ波バイアルを、アルゴンで１５分間、脱ガスした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を５分間、超音波処理して脱ガスし、反応物をマイクロ波で、１２５°で１時間加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、分取プレートクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２６ｍｇ（２５％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。
MS m/z 336 [M+H]。
【０１６３】
Ｎ３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５）
【０１６４】
【化２５】
2016513620.tif 000036
【０１６５】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体２（１００ｍｇ，３１０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１０８ｍｇ，４８９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５８）、炭酸ナトリウム（８８ｍｇ，８３０μｍｏｌ，Ｅｑ：２．６８）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４９ｍｇ，４２．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１３７）を入れたマイクロ波バイアルを、アルゴンで１５分間、脱ガスした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を５分間、超音波処理して脱ガスし、反応物をマイクロ波で、１２５°で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し，酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理（１１ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ，０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、９．５ｍｇ（９％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。
MS m/z 337 [M+H]。
【０１６６】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）
【０１６７】
【化２６】
2016513620.tif 000037
【０１６８】
Ｎ−（（３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（１９２ｍｇ，５２０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（７ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（１８４ｍｇ，１８０μｌ，５．７４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１１．０）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２３ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ，０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、１２６ｍｇ（６９％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０１６９】
【化２７】
2016513620.tif 000038
【０１７０】
３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン
【０１７１】
【化２８】
2016513620.tif 000039
【０１７２】
４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（３５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（２８９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）、炭酸ナトリウム（３９４ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５６）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６５ｍｇ，９２．６μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０６３７）を入れたマイクロ波バイアルを、アルゴンで１５分間、脱ガスした。ＤＭＥ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波で、１１５度で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ，１００％−１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２５４ｍｇ（６５％）の目的生成物を無色の油として得た。
【０１７３】
４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−２−メトキシピリジン
【０１７４】
【化２９】
2016513620.tif 000040
【０１７５】
炭酸カルシウム（２６４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．７９）およびチオホスゲン（１３５ｍｇ，９０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）の、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）／水（１０．０ｍＬ）中における懸濁液に、０度で３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）アニリン（２５４ｍｇ，９４４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応物を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。２．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２４０ｍｇ（８２％）の目的生成物を淡黄色の油として得た。
【０１７６】
Ｎ−（（３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０１７７】
【化３０】
2016513620.tif 000041
【０１７８】
４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−２−メトキシピリジン（２４０ｍｇ，７７１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（６１．９ｍｇ，９６７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）を添加した。３０分後、ヨウ化メチル（２２７ｍｇ，１００μｌ，１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０７）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過すると、９４ｍｇの目的生成物が白色固体として得られた。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２４ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ，１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、さらに９８ｍｇの目的生成物を灰白色固体として得た；合計１９２ｍｇ（６８％）の生成物。
【０１７９】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）
【０１８０】
【化３１】
2016513620.tif 000042
【０１８１】
Ｎ−（（３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（１９２ｍｇ，５２０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（７ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（１８４ｍｇ，１８０μｌ，５．７４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１１．０）を添加した。反応混合物を６０度で一夜加熱した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２３ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ，０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、１２６ｍｇ（６９％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 352 [M+H]。
【０１８２】
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物７）
【０１８３】
【化３２】
2016513620.tif 000043
【０１８４】
5/9 10 am Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  化合物６（１２６ｍｇ，３５９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＨＢｒ（２９８ｍｇ，２００μｌ，１．７７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．９３）の、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中における溶液を、１００度で２日間、密閉チューブ内で加熱した。反応混合物を慎重に氷冷ＮａＨＣＯ３に注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、６４ｍｇ（５３％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 337 [M+H]。
【０１８５】
Ｎ−｛５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド（化合物８）
【０１８６】
【化３３】
2016513620.tif 000044
【０１８７】
Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１８８】
【化３４】
2016513620.tif 000045
【０１８９】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびピリジン（５３８ｍｇ，５５０μｌ，６．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．９９）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における懸濁液に、０度でＭｓ−Ｃｌ（３２３ｍｇ，２２０μｌ，２．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）を添加した。反応混合物を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、目的生成物および不純物を含有する１１８ｍｇ（１７％）の白色固体を得た。
【０１９０】
Ｎ−｛５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
【０１９１】
【化３５】
2016513620.tif 000046
【０１９２】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  化合物７（１００ｍｇ，３１０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（１１８ｍｇ，３９６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２８）、炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，７７４μｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４２ｍｇ，３６．３μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１１７）を入れたマイクロ波バイアルを、アルゴンで１５分間、脱ガスした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を５分間、超音波処理して脱ガスし、反応物をマイクロ波で、１２５°で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理（２４ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ，０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）すると、生成物および不純物を含有する褐色固体が得られた。この固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭで摩砕処理して、３０ｍｇ（２４％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。
MS m/z 414 [M+H]。
【０１９３】
Ｎ５−（３−フルオロ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９）
【０１９４】
【化３６】
2016513620.tif 000047
【０１９５】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体３（５０ｍｇ，１４７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３１．１ｍｇ，２２１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）および水酸化ナトリウム（７３５μｌ，７３５μｍｏｌ，Ｅｑ：５）を、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）中において添加した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．４９ｍｇ，７．３５μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０５）を添加し、混合物をアルゴンでパージし、バイアルにキャップをし、マイクロ波中で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し，セライトにより濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、４ミクロンのフィルターにより濾過し、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（２０％  ＡＣＮ：０．３％  ＴＦＡ（水中）−１００％  ＡＣＮ）により精製して、１１ｍｇ（２０％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS +m/z: 357.0 (M+1)。
【０１９６】
Ｎ５−（３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０）
【０１９７】
【化３７】
2016513620.tif 000048
【０１９８】
化合物８と同様な方法により、ただしピリジン−３−ボロン酸を６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸の代わりに用いて製造して、５ｍｇ（７％）の目的物質を白色固体として得た。
MS +m/z: 339.0 (M+1)。
【０１９９】
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１１）
【０２００】
【化３８】
2016513620.tif 000049
【０２０１】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体２（２０１ｍｇ，６２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸（１２５ｍｇ，６２２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＣｓ２ＣＯ３（６０８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）を、ｎ−ブタノール（３．００ｍｌ）および水（６００μｌ）中において添加した。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（５０．８ｍｇ，６２．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）を添加し、混合物をアルゴンでパージし、バイアルにキャップをし、マイクロ波中で、１３５℃で３０分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、セライトにより濾過した。濾液をメタノールに溶解し、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ（水中）／０．１％  ＴＦＡ（ＡｃＣＮ中））により精製した。９５％から１０％まで２５分間かけて、１３ｍｇ（５％）の目的物質を白色固体として得た。
MS +m/z: 398.9/400.8 (M+1)。
【０２０２】
６−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル］−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２）
【０２０３】
【化３９】
2016513620.tif 000050
【０２０４】
６−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０５】
【化４０】
2016513620.tif 000051
【０２０６】
５０ｍｌの丸底フラスコ内で、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（４６７ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５２９ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）をＤＭＦ（１０ｍｌ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。混合物を９０℃に加熱し、アルゴン下で１８時間撹拌した。ＴＬＣは完全な転化を示した。冷却し、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、目的生成物を定量的収量で明るい黄色の粉末として得た。
MS -m/z: 386.9/389.0 (M-1)。
【０２０７】
６−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０８】
【化４１】
2016513620.tif 000052
【０２０９】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、６−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびギ酸アンモニウム（９５５ｍｇ，１５．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：８．４）をメタノール（１００ｍｌ）および水（１５ｍｌ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。亜鉛（４９５ｍｇ，７．５７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．２）を添加し、懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。さらにギ酸アンモニウム（１．０２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９）および亜鉛（４７２ｍｇ，７．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４）をメタノール（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）と共に添加し、黄色懸濁液を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗製物質を熱ＥｔＯＡｃで摩砕処理し、濾過し、揮散させた（stripped）。暗黄色の濾液を真空中で揮散させ、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，８０ｇ，０％−３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））により精製した。暗黄色の油を真空下に２５℃で一夜乾燥させて、３９９ｍｇ（６２％）の目的生成物を黄色結晶質固体として得た。
MS +m/z: 358/360 (M+1)。
【０２１０】
６−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１１】
【化４２】
2016513620.tif 000053
【０２１２】
６−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ，３８２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（８０．４ｍｇ，８０３μｍｏｌ，Ｅｑ：２．１）を、５０％ジクロロメタン水溶液（３ｍｌ）に懸濁した。チオホスゲン（４８．４ｍｇ，３２．２μＬ，４２１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を混合物に２５℃で滴加した。添加後、混合物を２５℃で２２時間撹拌した。反応物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色結晶質固体を得た。この粗製物質をそれ以上精製せずに使用した。
【０２１３】
６−（２，６−ジクロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）メチレンアミノ）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１４】
【化４３】
2016513620.tif 000054
【０２１５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、６−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ，３８２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をメタノール（２ｍｌ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。ナトリウムシアナミド（２６．９ｍｇ，４２０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加し、反応物を２５℃で１．５時間、アルゴン下に撹拌した。ヨウ化メチル（６５．１ｍｇ，２８．７μｌ，４５９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を添加し、反応混合物を２５℃で１７時間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、それ以上精製せずに使用した。
MS +m/z: 457/459 (M+1)。
【０２１６】
６−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル］−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２）
【０２１７】
【化４４】
2016513620.tif 000055
【０２１８】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、６−（２，６−ジクロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）メチレンアミノ）フェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ，３８１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をエタノール（３ｍｌ）と混和すると、黄色溶液が得られた。ヒドラジン一水和物（１９１ｍｇ，１８５μｌ，３．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、一夜撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで摩砕処理した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ（水中）／０．１％  ＴＦＡ（ＡｃＣＮ中））により精製した。９５％から１０％まで２５分間かけた。他の物質が入っていない画分をプールし、３滴の１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、真空中で揮散させると、白色粉末が得られた。この粉末を濾過し、水で洗浄して塩類を除去した。他の物質が入っていない生成物を４５℃で一夜、真空下に乾燥させて、１３．５ｍｇ（８％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS +m/z: 440.0/441.9 (M+1)。
【０２１９】
｛３−アミノメチル−１−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル］−アゼチジン−３−イル｝−メタノール（化合物１３）
【０２２０】
【化４５】
2016513620.tif 000056
【０２２１】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、６−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  化合物１１（２１ｍｇ，４７．７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をジクロロメタン（２ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍｌ）と混和すると、桃色溶液が得られた。反応物を２５℃で３日間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ（水中）／０．１％  ＴＦＡ（ＡｃＣＮ中））により精製した。９５％から１０％まで１６分間かけた。無色ガラス状物質を４５℃で真空下に乾燥させて、２．３ｍｇ（１４％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS -m/z: 356/358 (M-1)。
【０２２２】
Ｎ３−（３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４）
【０２２３】
【化４６】
2016513620.tif 000057
【０２２４】
３−クロロ−４−ピリダジン−３−イル−フェニルアミン
【０２２５】
【化４７】
2016513620.tif 000058
【０２２６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９５０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３−クロロピリダジン（４３７ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０２）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３７ｍｇ，３７８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０１）をトルエン（３８．０ｍＬ）と混和すると、褐色溶液が得られた。２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．６ｍｌ，１５．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．０６）およびエタノール（７．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１５℃で５時間撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、それを室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いでシリカゲル上に濃縮した。シリカに担持された粗生成物を１１５ｇシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ）に装填した。フラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル，ヘキサン類中）により、トリフェニルホスフィンオキシドを少量の不純物として含有する３−クロロ−４−ピリダジン−３−イル−フェニルアミン（７００ｍｇ，９０％）を得た。
【０２２７】
３−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−ピリダジン
【０２２８】
【化４８】
2016513620.tif 000059
【０２２９】
１Ｌの丸底フラスコ内で、３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イル）アニリン（０．７ｇ，３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７００ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１５）を塩化メチレン（２０ｍＬ）と混和すると、褐色溶液が得られた。この混合物を室温で２２時間にわたって撹拌した。反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。シリカに担持された粗生成物を１１５ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン類）により３−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−ピリダジン（４００ｍｇ，４７％）を白色結晶質固体として得た。
【０２３０】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０２３１】
【化４９】
2016513620.tif 000060
【０２３２】
５０ｍＬの梨形フラスコ内で、シアナミド（２０４ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０）およびメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（４．８４ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をメタノール（６．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この後、混合物を３−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）ピリダジン（４００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびメタノール６．５ｍＬの懸濁液に滴加した。シアナミド−ナトリウムメトキシド混合物を添加した時点で、懸濁液は速やかにわずかに黄色の溶液になった。この混合物を室温で１時間撹拌した。この後、ヨードメタン（３４４ｍｇ，１５１μｌ，２．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。翌朝、黄色沈殿が存在していた。反応混合物を濾過し、採集した固体を最小量のメタノールで洗浄した。さらにブフナーろうと上で乾燥させた後、この生成物を採集した。母液から黄色沈殿が生じた際、２回目の収穫物が得られた。これら２つの生成物を合わせて、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２２９ｍｇ，４６％）を黄色粉末として得た。
【０２３３】
Ｎ３−（３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４）
【０２３４】
【化５０】
2016513620.tif 000061
【０２３５】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２２９ｍｇ，７５４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２４５ｍｇ，２４０μｌ，７．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）をエタノール（７．５ｍｌ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。約１０分間撹拌した後、ほぼすべての出発物質が溶解して黄色溶液が得られた。反応混合物を８５℃で加熱した。わずか１５分間の加熱後、反応混合物は再び黄色懸濁液になった。反応物を８５℃で合計５時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を真空濾過により採集して、Ｎ３−（３−クロロ−４−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１５３ｍｇ，７１％）を黄色粉末として得た。MS C12H10ClN7 [(M+H)]について: 計算値 288, 実測値 288.0。
【０２３６】
Ｎ３−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）
【０２３７】
【化５１】
2016513620.tif 000062
【０２３８】
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド
【０２３９】
【化５２】
2016513620.tif 000063
【０２４０】
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および塩化チオニル（４０．８ｇ，２５ｍｌ，３４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１３．８）を混和すると、白色懸濁液が得られた。この混合物をそのまま４時間還流した。この後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を４５ｍＬの塩化メチレンと混和し、氷水浴を用いて０℃に冷却した。メチルアミン塩酸塩（２．０１ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６６ｍＬ，４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、氷浴が徐々に融解するのに伴って混合物を室温に高めた。反応混合物を一夜、１６時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を水、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−クロロ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（２５８ｍｇ，６３％）が黄色固体として得られた。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０２４１】
５−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
【０２４２】
【化５３】
2016513620.tif 000064
【０２４３】
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、２−クロロ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（６．３１ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５．２５ｇ，３．２２ｍｌ，４４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をトルエン（２００ｍＬ）と混和した。得られた混合物を一夜還流した。翌朝、混合物を室温に冷却し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製残留物を次いで２０ｍＬの追加のトルエンと混和し、再び濃縮した。上記からの粗生成物と４０ｍＬのアセトニトリルの混合物を、アジドトリメチルシラン（５．４４ｍｌ，４１．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．４）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中における０℃の混合物に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に高めた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を２２０ｇ  ａｎａｌｏｇｉｘカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（４５％酢酸エチル−ヘキサン類）により、５−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４．１４ｇ，５９％）を黄色の結晶質固体として得た。
【０２４４】
３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン
【０２４５】
【化５４】
2016513620.tif 000065
【０２４６】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．６ｇ，２．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（７００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０１）および塩化アンモニウム（１．３４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）をメタノール（６．７ｍｌ）と混和すると、灰色懸濁液が得られた。水（３．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（４９０ｍｇ，９３％）が無色の油として得られた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２４７】
５−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
【０２４８】
【化５５】
2016513620.tif 000066
【０２４９】
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（４９０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４８０ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１５）を塩化メチレン（２０ｍｌ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応混合物を室温で週末にわたってアルゴンのバルーン下で撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲルに担持された粗生成物を１１５ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン類）により、５−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（３３４ｍｇ，５７％）を無色フィルムとして得た。
【０２５０】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０２５１】
【化５６】
2016513620.tif 000067
【０２５２】
２５０ｍＬの梨形フラスコ内で、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（４．０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５１）およびシアナミド（１６７ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０）をメタノール（１３ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を、次いで５−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（３３４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１３ｍＬのメタノールの混合物に滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この後、ヨウ化メチル（２８４ｍｇ，１２５μｌ，２．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５１）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。翌朝、白色沈殿が生成していた。この生成物を真空濾過により採集して、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２５８ｍｇ，６３％）を白色粉末として得た。
【０２５３】
Ｎ３−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）
【０２５４】
【化５７】
2016513620.tif 000068
【０２５５】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２５８ｍｇ，８３８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２６５μＬ，８．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）をエタノール（８．５ｍＬ）と混和した。反応混合物を３時間還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで室温で一夜撹拌した。翌朝、白色沈殿が溶液から生成して粘稠な白色懸濁液が得られた。沈殿を真空濾過により採集して、Ｎ３−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを得た。MS C10H10ClN9 [(M+H)]について: 計算値 292, 実測値 292.0。
【０２５６】
Ｎ３−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５  ジアミン（化合物１６）
【０２５７】
【化５８】
2016513620.tif 000069
【０２５８】
２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−４−ニトロ−ベンズアミド
【０２５９】
【化５９】
2016513620.tif 000070
【０２６０】
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、２−クロロ−４−ニトロベンズアミド（３．５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３ｍＬ，１７３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．９２）を混和すると、灰白色懸濁液が得られた。この混合物を１３０℃で一夜加熱した。翌朝、溶媒を蒸発除去すると、２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−４−ニトロ−ベンズアミドが黄色固体として得られた。この粗生成物をそれ以上精製せずに後続工程に使用した。
【０２６１】
５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２６２】
【化６０】
2016513620.tif 000071
【０２６３】
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−２−クロロ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−ニトロベンズアミド（２．０ｇ，７．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびメチルヒドラジン（５．３５ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１３）を氷酢酸（９０ｍＬ）と混和すると、灰白色懸濁液が得られた。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。この後、反応混合物を約５０℃に冷却し、その後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘカラム，１５−３５％酢酸エチル−ヘキサン類）により精製して、５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４８１ｍｇ，２６％）を黄色固体として得た。
【０２６４】
３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン
【０２６５】
【化６１】
2016513620.tif 000072
【０２６６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４８１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（１１３ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および塩化アンモニウム（１０８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をメタノール（５．４ｍＬ）と混和すると、褐色懸濁液が得られた。水（２．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱した。わずか１５分後に、反応混合物は既に錆色懸濁液に変化していた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。この後、ＴＬＣは若干の出発物質がなお残存することを示した。反応混合物を室温に冷却した。さらに鉄（１０８ｍｇ  鉄，１．９３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。この後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンを黄色の油として得た。
【０２６７】
５−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２６８】
【化６２】
2016513620.tif 000073
【０２６９】
１Ｌの丸底フラスコ内で、３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン（４２１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４１４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１５）を塩化メチレン（２０．２ｍＬ）と混和すると、褐色懸濁液が得られた。この反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を１２０ｇ  シリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン類）により、５−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２８０ｍｇ，５５％）を得た。
【０２７０】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０２７１】
【化６３】
2016513620.tif 000074
【０２７２】
１０ｍＬの梨形フラスコ内で、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（８４０μＬ，４２０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）およびシアナミド（３５．０ｍｇ，８３３μｍｏｌ，Ｅｑ：２．９８）を混和すると、無色溶液が得られた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この後、混合物を、１１ｍＬのメタノールおよび５−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７０ｍｇ，２７９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１０４μＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。翌朝、反応混合物は透明な無色溶液であった。１ｍＬのメタノールが残存するように、加熱せずに溶媒を蒸発させた。この混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈した。塩化メチレンを添加すると、反応混合物は混濁した。希釈した反応混合物を、最小の加熱でシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を２５ｇ  シリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（８０％−１００％酢酸エチル−ヘキサン類）により、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル−Ｎ’−シアノ−カルバムイミドチオエート（２８ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。
【０２７３】
Ｎ３−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１６）
【０２７４】
【化６４】
2016513620.tif 000075
【０２７５】
１０ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル−Ｎ’−シアノ−カルバムイミドチオエート（２８ｍｇ，９１．３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３０．６ｍｇ，３０μＬ，９５５μｍｏｌ，Ｅｑ：１０．５）をエタノール（１ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。反応混合物を７５℃で数時間加熱した。反応混合物を濃縮して、Ｎ３−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２３ｍｇ，８７％）を白色粉末として得た。MS C11H11ClN8 [(M+H)]について: 計算値 291, 実測値 291.0。
【０２７６】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７）
【０２７７】
【化６５】
2016513620.tif 000076
【０２７８】
１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２７９】
【化６６】
2016513620.tif 000077
【０２８０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１Ｈ−ピラゾール（４８６ｍｇ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５２）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。この混合物を１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。冷却した混合物を約１００ｍＬの氷水に注入した。クリーム色固体が沈殿した。沈殿を真空濾過により採集し、風乾して、１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７３ｇ，９４％）を灰白色固体として得た。
【０２８１】
３，５−ジクロロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミン
【０２８２】
【化６７】
2016513620.tif 000078
【０２８３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７３ｇ，６．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（１．８０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．８１）および塩化アンモニウム（３．６ｇ，６７．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）をメタノール（１８ｍＬ）と混和すると、灰色懸濁液が得られた。水（９ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、最後に濃縮して、３，５−ジクロロ−４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミン（１．２９ｇ，８４％）をベージュ色固体として得た。
【０２８４】
１−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２８５】
【化６８】
2016513620.tif 000079
【０２８６】
１Ｌの丸底フラスコ内で、３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（１．５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１，１’−チオジカルボニルイミダゾール（１．３０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１１）を塩化メチレン（５０ｍＬ）と混和すると、淡黄色懸濁液が得られた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲルに担持された粗生成物を１２０ｇ  シリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン類）により、１−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８８６ｍｇ，５０％）を淡黄色の油として得た。
【０２８７】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０２８８】
【化６９】
2016513620.tif 000080
【０２８９】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、シアナミド（７５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０１）およびメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（１．７７ｍＬ，８８６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を混和すると、無色溶液が得られた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この後、シアナミド混合物を１−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｍｇ，５９２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）中における溶液に速やかに滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。最後にヨードメタン（１２６ｍｇ，５５．６μＬ，８８８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加した。反応混合物を１０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、セライト上に濃縮した。セライトに担持された粗生成物を４０ｇ  シリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％−７５％酢酸エチル−ヘキサン類）により、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（６２ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
【０２９０】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７）
【０２９１】
【化７０】
2016513620.tif 000081
【０２９２】
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル  Ｎ−３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（６２ｍｇ，１９０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（６１．２ｍｇ，６０μｌ，１．９１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．１）をエタノール（１．５ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。この混合物を１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、１０％エタノール−塩化メチレン溶液に再溶解した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を真空オーブン内において約７５℃でさらに乾固して、Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５８ｍｇ，９９％）を淡褐色粉末として得た。MS C11H9Cl2N7 [(M+H)]について: 計算値 311, 実測値 311.8。
【０２９３】
４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１８）
【０２９４】
【化７１】
2016513620.tif 000082
【０２９５】
４−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９６】
【化７２】
2016513620.tif 000083
【０２９７】
密閉チューブ内で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルボロン酸（４５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．９５５）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ，２０５μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０９８８）および４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（０．５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（７ｍＬ）と混和すると、暗赤色懸濁液が得られた。炭酸カリウム（８６０ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）を添加した。反応混合物を１１５℃で一夜加熱した。反応混合物を水と混和し、次いで暗色懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黒色の油になった。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を８０ｇ  シリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５％−２０％酢酸エチル−ヘキサン類）により、４−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６７ｇ，３８％）を淡黄色の油として得た。
【０２９８】
４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９９】
【化７３】
2016513620.tif 000084
【０３００】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、４−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２９ｇ，６６７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ，７８６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１８）を塩化メチレン（４ｍＬ）と混和すると、褐色懸濁液が得られた。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応物をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を８０ｇ  ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィーにより、４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ，８４％）を黄色の油として得た。
【０３０１】
（Ｚ）−４−（２，６−ジクロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）メチレン−アミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０２】
【化７４】
2016513620.tif 000085
【０３０３】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、シアナミド（７０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．９８）およびメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（１．７ｍＬ，８５０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．５２）を混和すると、無色溶液が得られた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この後、４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１５ｇ，５５８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５．６ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。最後にヨウ化メチル（１１８ｍｇ，５２．０μＬ，８３２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．４９）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をセライト上に直接濃縮した。セライトに担持された粗生成物を４０ｇ  ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％−６５％酢酸エチル−ヘキサン類）により、（Ｚ）−４−（２，６−ジクロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）メチレン−アミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ，１３％）を無色の油として得た。
【０３０４】
４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１８）
【０３０５】
【化７５】
2016513620.tif 000086
【０３０６】
５０ｍＬの梨形フラスコ内で、（Ｚ）−４−（２，６−ジクロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）メチレン−アミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ，７４．８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２４．５ｍｇ，２４μＬ，７６５μｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）をエタノール（１ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。反応混合物を７５℃で２．５時間加熱した。この後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮すると、油が得られた。この生成物をＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤに再溶解した。溶媒を再び蒸発させて、４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ，６９％）を灰白色の油性固体として得た。MS [(M+H)+] 実測値 425.0。
【０３０７】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）
【０３０８】
【化７６】
2016513620.tif 000087
【０３０９】
５ｍＬのバイアル内で、４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  化合物１７（１６ｍｇ，３７．６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２５０μＬ，１．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２６．６）を塩化メチレン（２５０μＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを無色の油として得た。MS [(M-H)-] 実測値 323.1。
【０３１０】
４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０）
【０３１１】
【化７７】
2016513620.tif 000088
【０３１２】
４−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１３】
【化７８】
2016513620.tif 000089
【０３１４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２．５５ｇ，９．２９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ，８．９２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．９６）および炭酸カリウム（３．８５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０）をＤＭＦ（３０ｍＬ）と混和した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン錯体（１．１４ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．１５）を添加した。反応混合物を１２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注入した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を２ロットに分けた。各ロットを別個に１２０ｇ  ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムでフラッシュクロマトグラフィー（１５％−４０％酢酸エチル−ヘキサン類）により精製して、４−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ，６４％）を淡黄色の油として得た。
【０３１５】
４−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１６】
【化７９】
2016513620.tif 000090
【０３１７】
１Ｌの丸底フラスコ内で、４−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ，５．９２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．２ｇ，６．７３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１４）を塩化メチレン（６０ｍＬ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を１２０ｇ  シリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％−２０％酢酸エチル−ヘキサン類）により、４−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ，６７％）を無色の油として得た。
【０３１８】
（Ｚ）−４−（２−クロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）−メチレンアミノ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１９】
【化８０】
2016513620.tif 000091
【０３２０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（７．１６ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）およびシアナミド（３０１ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０）を混和すると、無色溶液が得られた。混合物を室温で２０分間撹拌した。４−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の、メタノール１８ｍＬ中における溶液を、注射器で滴加した。反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。この後、ヨウ化メチル（２２４μＬ，３．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をセライト上に濃縮した。
セライトに担持された粗生成物を８０ｇ  シリカゲルカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％−５０％酢酸エチル−ヘキサン類）により、（Ｚ）−４−（２−クロロ−４−（シアナミド−（メチルチオ）メチレンアミノ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７６ｇ，６８％）を淡黄色の油として得た。
【０３２１】
４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０）
【０３２２】
【化８１】
2016513620.tif 000092
【０３２３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、（Ｚ）−４−（２−クロロ−４−（シアナミド（メチルチオ）−メチレンアミノ）−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７６ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（５２４ｍｇ，５１３μＬ，１６．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）をエタノール（１６ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。反応混合物を４時間還流し、次いで室温に冷却し、さらに３時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳ分析は少量の出発物質およびおそらく中間体を示した。加熱をさらに１４時間続けた。この後、反応物を室温に冷却し、濃縮すると桃色の油になった。この粗生成物を１０ｍＬの３０％エタノール−塩化メチレンから沈殿させた。この１回目の沈殿物の収穫物を濾過により単離した。上記からの母液は週末にわたって最終的に凝固した。これらの固体を冷エタノールで摩砕処理し、次いでこのスラリーを濾過した。採集した固体を冷エタノールで洗浄し、次いで真空濾過により乾燥させると２回目の収穫物が得られた。１回目と２回目の収穫物を合わせて、４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ，２４％）を灰白色固体として得た。MS C19H22ClF3N6O2[(M+H)+]について: 計算値459, 実測値 459.0。
【０３２４】
Ｎ３−［３−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物２１）
【０３２５】
【化８２】
2016513620.tif 000093
【０３２６】
２０ｍＬの梨形フラスコ内で、４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  化合物１９（２０ｍｇ，４３．６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（５００μＬ，２．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４５．９）をジオキサン（５００μＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。わずか数分後に、油性固体が反応フラスコの底に沈殿した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。この後、反応混合物を撹拌せずに沈降させた。液体をデカントして、油性固体のみがフラスコ内に得られた。この生成物をメタノールに溶解し、次いでバイアルへ移し、濃縮して、Ｎ３−［３−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩を得た。MS C14H14ClF3N6 [(M+H)+]について: 計算値 359, 実測値 359.0。
【０３２７】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２）
【０３２８】
【化８３】
2016513620.tif 000094
【０３２９】
４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロアニリン
【０３３０】
【化８４】
2016513620.tif 000095
【０３３１】
２，６−ジクロロ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（１０５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジニルピリジン（５７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＯＨ中における溶液を、５０℃に３時間加熱し、その後、すべての揮発性成分を減圧下で除去した。得られた固体をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、クロラミン−Ｔ（１６４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加すると、深い赤ワイン色の反応混合物が得られ、それを５０℃に１時間加熱した。すべての揮発性成分を再び除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１２０ｍｇ，８１％）を橙色固体として単離した。
３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：飽和ＮＨ４Ｃｌの１：１混合物（４ｍＬ）中における溶液を、亜鉛末（６７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間撹拌した。濾過に続いて揮発性成分を減圧下で除去すると、粗製反応生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロアニリン（２６ｍｇ，２７％）を黄色の油として単離した。
【０３３２】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２）
【０３３３】
【化８５】
2016513620.tif 000096
【０３３４】
４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロアニリン（５８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液中で一夜撹拌した後、生成物３−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンをカラムクロマトグラフィー（６６％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン中）により白色固体（３７ｍｇ，５５％）として直接単離した。
ナトリウムハイドロジェンシアナミド（８．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、３−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、１：１  ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中における溶液に添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、ＴＬＣにより出発物質は検出されなかった。ヨードメタン（１３．６μＬ；０．２２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を一夜撹拌した。すべての揮発性成分を減圧下で除去するとろう状固体が得られ、それからシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２９ｍｇ；７１％）を精製した。
（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１０．８  Ｌ，０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール中で３時間加熱した後、すべての揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物から、カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色固体（２１ｍｇ，８４％）として単離した。MH+ = 361.0。
【０３３５】
Ｎ３−｛３−クロロ−４−［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３）
【０３３６】
【化８６】
2016513620.tif 000097
【０３３７】
５−ブロモ−２−イソプロピルスルファニル−ピリジン
【０３３８】
【化８７】
2016513620.tif 000098
【０３３９】
５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．０３ｇ，５．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中における溶液に、ナトリウム２−プロパンチオレート（３ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．７１）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍｌ）に注入し、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させて、粗製５−ブロモ−２−イソプロピルスルファニル−ピリジンを黄色の油として得た。
【０３４０】
５−ブロモ−２−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン
【０３４１】
【化８８】
2016513620.tif 000099
【０３４２】
粗製５−ブロモ−２−イソプロピルスルファニル−ピリジン（１．２４ｇ，５．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中における溶液に、３−クロロ過安息香酸（４．６１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）を５回に分けて１５分間かけて添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で停止した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させると白色固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−１２ｇカラム，０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。同様な画分を合わせて蒸発させて、５−ブロモ−２−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジンを白色固体（９９５ｍｇ，７１％）として得た。
【０３４３】
２−（プロパン−２−スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０３４４】
【化８９】
2016513620.tif 000100
【０３４５】
５−ブロモ−２−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン（９９５ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．９６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０９）、および酢酸カリウム（１．６９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．５８）の、ジオキサン（１５ｍＬ）中における溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二クロリド  ジクロロメタン錯体（２９５ｍｇ，４０３μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０７）を添加した。得られた混合物を８５℃に一夜、アルゴン雰囲気下で加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液にシリカゲル（約３ｇ）を添加した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ，ＶｅｒｓａＰａｋ  Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａカラム２０−４５μＭ，２３ｇ，１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。同様な画分を合わせて蒸発させて、粗製２−（プロパン−２−スルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを淡黄色固体（１．１２２１ｇ，ＨＮＭＲによる純度５４％，５２％）として得た。
【０３４６】
Ｎ３−｛３−クロロ−４−［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３）
【０３４７】
【化９０】
2016513620.tif 000101
【０３４８】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体１（４０７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０８）、２−（イソプロピルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６０７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３Ｍ炭酸カリウム溶液（７０２μｌ，２．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）、ジメトキシエタン（２ｍｌ）、ｐ−ジオキサン（２ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７７ｍｇ，２４０μｍｏｌ，Ｅｑ：０．２２８）の混合物を、マイクロ波反応チューブに入れ、超音波処理下にアルゴンで１５分間、脱ガスした。チューブを密閉し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１２８℃に加熱し、その温度に３時間保持した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、蒸発させると褐色残留物が得られ、それをシリカ上でクロマトグラフィー処理した（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，ＲｅｄｉＳｅｐシリカ２４ｇ，４−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）。類似の画分を合わせて蒸発させ、残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（ＴＨＡＲ／ＳＦＣ／Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステム，２５％メタノール／二酸化炭素により７０ｍｌ／分で溶離，ＣＹＡＮＯカラム  ３×２５ｃｍ，２２０ｎｍおよび３５度および背圧１００バールで検出）により精製して、Ｎ３−｛３−クロロ−４−［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを淡黄色固体（１２５ｍｇ，２６％）として得た。MS +m/z: 460.8 (M+H)+。
【０３４９】
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物２４）
【０３５０】
【化９１】
2016513620.tif 000102
【０３５１】
２−（ベンジルチオ）−５−ブロモピリジン
【０３５２】
【化９２】
2016513620.tif 000103
【０３５３】
ベンジルメルカプタン（５．２９ｇ，５．００ｍｌ，４２．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中における溶液に、水素化ナトリウム（１．４１ｇ，５５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．４４）を３回に分けて３０分間かけて添加した。得られた白色スラリーを室温で３０分間撹拌した後、２，５−ジブロモピリジン（９．１７ｇ，３８．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を一度に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（７５ｍｌ）で停止し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させて、２−（ベンジルチオ）−５−ブロモピリジンを黄色の油（１０．６８ｇ）として得た。
【０３５４】
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０３５５】
【化９３】
2016513620.tif 000104
【０３５６】
粗製２−（ベンジルチオ）−５−ブロモピリジン（２．９４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、水（３０．０ｍｌ）および四塩化炭素（１２５ｍｌ）の混合物を、氷浴内で０℃に冷却し、塩素ガスを混合物に徐々に吹き込みながら激しく撹拌した。３分後、反応混合物は塩素で飽和され、明るい黄緑色になった。吹込みを１０分間続け、続いてさらに５分間、塩素ブランケット下で撹拌した後、アルゴンを溶液に１０分間吹き込むことにより混合物から塩素を散逸させた。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、相を分離した。有機相を水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相をｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．８４ｇ，５．５６ｍｌ，５２．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）で処理し、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，ＳＦ１５−１２ｇカラム，０−２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製した。類似の画分を合わせて蒸発させて、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを淡黄色固体（５６５ｍｇ，１８％）として得た。
【０３５７】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０３５８】
【化９４】
2016513620.tif 000105
【０３５９】
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド（５６５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５１ｇ，５．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０９）、および酢酸カリウム（８６６ｍｇ，８．８３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．５８）の、ジオキサン（２０ｍｌ）中における溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二クロリド  ジクロロメタン錯体（１５１ｍｇ，２０６μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０７）を添加し、得られた混合物を８５℃に一夜、アルゴン雰囲気下で加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液にシリカゲル（約１．５ｇ）を添加した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ，ＶｅｒｓａＰａｋ  Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ｓｉｌｉｃａカラム２０−４５ｕＭ，１１ｇカラム，１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。類似の画分を合わせて蒸発させて、粗製５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミドを灰白色固体（４０４ｍｇ，３７％の純度，２３％）として得た。
【０３６０】
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物２４）
【０３６１】
【化９５】
2016513620.tif 000106
【０３６２】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体１（２５３ｍｇ，７０９μｍｏｌ，Ｅｑ：１）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド（６３５ｍｇ，７０９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３Ｍ炭酸カリウム溶液（４７３μｌ，１．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）、ジメトキシエタン（１．５ｍｌ）、ｐ−ジオキサン（１ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５２ｍｇ，１３１μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１８５）の混合物を、マイクロ波反応チューブに入れ、超音波処理下にアルゴンで１５分間、脱ガスした。チューブを密閉し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１２８℃に加熱し、その温度に３時間保持した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、蒸発させると褐色残留物が得られ、それをシリカ上でクロマトグラフィー処理した（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，ＲｅｄｉＳｅｐシリカ２４ｇ，４−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）。類似の画分を合わせて蒸発させ、残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（ＴＨＡＲ／ＳＦＣ／Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステム，２５％メタノール／二酸化炭素により７０ｍｌ／分で溶離，ＣＹＡＮＯカラム  ３×２５ｃｍ，２２０ｎＭおよび３５度および背圧１００バールで検出）により精製して、５−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−スルホンアミドを淡黄色固体（４５ｍｇ，１３％）として得た。MS+ m/z: 489.9 (M+H)+。
【０３６３】
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２５）
【０３６４】
【化９６】
2016513620.tif 000107
【０３６５】
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド
【０３６６】
【化９７】
2016513620.tif 000108
【０３６７】
粗製２−（ベンジルチオ）−５−ブロモピリジン（化合物２において製造，７．７４ｇ，２７．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、水（８０．０ｍｌ）、および四塩化炭素（３００ｍｌ）の混合物を、氷浴内で０℃に冷却し、塩素ガスを徐々に混合物に吹き込みながら激しく撹拌した。３分後、反応混合物は塩素で飽和され、明るい黄緑色になった。吹込みを１０分間続け、続いてさらに５分間、塩素ブランケット下で撹拌した後、アルゴンを溶液に１０分間吹き込むことにより混合物から塩素を散逸させた。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、相を分離した。有機相を水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させて、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリドを半結晶質固体（４．３４ｇ，６１％）として得た。
【０３６８】
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【０３６９】
【化９８】
2016513620.tif 000109
【０３７０】
５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（２．１７ｇ，６．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）の乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中における溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（８０６ｍｇ，６．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  ４０ｇカラム，０−３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製した。類似の画分を合わせて蒸発させて、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドを淡黄色固体（６６０ｍｇ，３０％）として得た。
【０３７１】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【０３７２】
【化９９】
2016513620.tif 000110
【０３７３】
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（６６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４９ｇ，５．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０９）、および酢酸カリウム（８５５ｍｇ，８．７１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．５８）の、ジオキサン（２０ｍｌ）中における溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二クロリド  ジクロロメタン錯体（１４９ｍｇ，２０３μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０７）を添加し、得られた混合物を８５℃に一夜、アルゴン雰囲気下で加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液にシリカゲル（約１．５ｇ）を添加した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ，ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  ２４ｇカラム，１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。類似の画分を合わせて蒸発させて、粗製５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドを灰白色固体（６３７ｍｇ，ＨＮＭＲによる純度７０％，６０％）として得た。
【０３７４】
５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２５）
【０３７５】
【化１００】
2016513620.tif 000111
【０３７６】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体１（１９０ｍｇ，５３３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（３００ｍｇ，５３３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３Ｍ炭酸カリウム溶液（３５５μｌ，１．０７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）、ジメトキシエタン（１ｍｌ）、ｐ−ジオキサン（１ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ，９８．５μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１８５）の混合物を、マイクロ波反応チューブに入れ、超音波処理下にアルゴンで１５分間、脱ガスした。チューブを密閉し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１２８℃に加熱し、その温度に３時間保持した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、蒸発させると褐色残留物が得られ、それをシリカ上でクロマトグラフィー処理した（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，ＲｅｄｉＳｅｐシリカ２４ｇ，４−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）。類似の画分を合わせて蒸発させ、残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（ＴＨＡＲ／ＳＦＣ／Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステム，２０％メタノール／二酸化炭素により７０ｍｌ／分で溶離，ＣＹＡＮＯカラム  ３×２５ｃｍ，２２０ｎＭおよび３５度および背圧１００バールで検出）により精製して、５−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  （２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドを灰白色固体（２２．４ｍｇ，８％）として得た。MS+ m/z: 453.9 (M+H)+。
【０３７７】
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド（化合物２６）
【０３７８】
【化１０１】
2016513620.tif 000112
【０３７９】
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド
【０３８０】
【化１０２】
2016513620.tif 000113
【０３８１】
５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（例３において製造，２．１７ｇ，６．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）のピリジン（１０ｍｌ）中における溶液に、１−アダマンタミン（９６０ｍｇ，６．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，ＲｅｄｉｓｅｐＲｆ  ４０ｇカラム，０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。類似の画分を合わせて蒸発させて、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド（９００ｍｇ，３８％）を得た。
【０３８２】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド
【０３８３】
【化１０３】
2016513620.tif 000114
【０３８４】
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド（９００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ，７．４９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０９）、および酢酸カリウム（１．０９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．５８）の、ジオキサン中における溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二クロリド  ジクロロメタン錯体（１９０ｍｇ，２５９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０７）を添加した。得られた混合物を８５℃に一夜、アルゴン雰囲気下で加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液にシリカゲル（約１．５ｇ）を添加した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ，ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  ２４ｇカラム，１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。類似の画分を合わせて蒸発させて、粗製５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミドを淡黄色固体（７５９ｍｇ，ＨＮＭＲによる純度７１％，５３％）として得た。
【０３８５】
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド（化合物２６）
【０３８６】
【化１０４】
2016513620.tif 000115
【０３８７】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２５６ｍｇ，７１７μｍｏｌ，Ｅｑ：１）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミド（３００ｍｇ，７１７μｍｏｌ，Ｅｑ：１）、３Ｍ炭酸カリウム溶液（４７８μｌ，１．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）、ジメトキシエタン（１ｍｌ）、ｐ−ジオキサン（１ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ，９８．５μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１８５）の混合物を、マイクロ波反応チューブに入れ、超音波処理下にアルゴンで１５分間、脱ガスした。チューブを密閉し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１２８℃に加熱し、その温度に３時間保持した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、蒸発させると褐色残留物が得られ、それをシリカ上でクロマトグラフィー処理した（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，ＲｅｄｉＳｅｐシリカ２４ｇ，４−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）。類似の画分を合わせて蒸発させ、残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（ＴＨＡＲ／ＳＦＣ／Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩシステム，２０％メタノール／二酸化炭素により７０ｍｌ／分で溶離，ＣＹＡＮＯカラム  ３×２５ｃｍ，２２０ｎＭおよび３５度および背圧１００バールで検出）により精製して、４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリジン−２−スルホン酸  アダマンタン−１−イルアミドを淡黄色固体（４４．４ｍｇ，１１％）として得た。MS+ m/z: 568 (M)+。
【０３８８】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２７）
【０３８９】
【化１０５】
2016513620.tif 000116
【０３９０】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体１（５９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）、３Ｍ炭酸カリウム溶液（１．１ｍｌ，３．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）、ジメトキシエタン（１．６７ｍｌ）、ｐ−ジオキサン（１．６７ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５４ｍｇ，３０６μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１８５）の混合物を、マイクロ波反応チューブに入れ、超音波処理下にアルゴンで１５分間、脱ガスした。チューブを密閉し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１２８℃に加熱し、その温度に３時間保持した。反応混合物を冷却し、チューブを開放し、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を添加した。チューブを再び密閉し、マイクロ波反応器内で１２８℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させると褐色残留物が得られ、それをシリカ上でクロマトグラフィー処理した（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ３１０，ＲｅｄｉＳｅｐシリカ２４ｇ，４−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）。類似の画分を合わせて蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム，２５ｃｍ×２１．２ｍｍ，１２μＭ，２５−１００％アセトニトリル／水の勾配，０．３％ギ酸）により精製した。類似の画分を合わせて凍結乾燥して、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の凍結乾燥固体（２０．２３ｍｇ，４４．８μｍｏｌ，２．７１％）として得た。MS+ m/z: 543.0 (M+H)+。
【０３９１】
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２８）
【０３９２】
【化１０６】
2016513620.tif 000117
【０３９３】
１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９４】
【化１０７】
2016513620.tif 000118
【０３９５】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（８８５ｍｇ，７．８９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５０）およびピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で窒素下にＤＭＦ（１０．０ｍＬ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７４２ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１ｇ（８８％）を得た。MH+ 217.1。
【０３９６】
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３９７】
【化１０８】
2016513620.tif 000119
【０３９８】
１００ｍＬの丸型ボトル内で、１−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ，４．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（１．５１ｇ，２３．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）の溶液（５０ｍｌ）と混和し、混合物を一夜撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；溶液を真空下で濃縮して、粗生成物７４０ｍｇ（８６％）を得た。MH+ 188.3。
【０３９９】
１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４００】
【化１０９】
2016513620.tif 000120
【０４０１】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（７１８ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応物を室温に高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、生成物５８０ｍｇ（９５％）を得た。MH+228.9。
【０４０２】
メチルスルファニル−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチル−シアナミド
【０４０３】
【化１１０】
2016513620.tif 000121
【０４０４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５８０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１８４ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応物を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（７２１ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により単離して、灰白色固体１２０ｍｇ（１７％）を得た。MH+ 284.9。
【０４０５】
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２８）
【０４０６】
【化１１１】
2016513620.tif 000122
【０４０７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のメチルスルファニル−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチル−シアナミド（１２０ｍｇ，４１９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（１３４ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応物を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体３６ｍｇ（３２％）を得た。MH+ 268.9。
【０４０８】
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２９）
【０４０９】
【化１１２】
2016513620.tif 000123
【０４１０】
１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４１１】
【化１１３】
2016513620.tif 000124
【０４１２】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．０８ｇ，６３．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５０）およびピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を、０℃で窒素（Ｎ２）下にＤＭＦ（５０．０ｍＬ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．３８ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体４．０７ｇ（３９％）を得た。MH+ 250.9。
【０４１３】
１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４１４】
【化１１４】
2016513620.tif 000125
【０４１５】
１００ｍＬの丸型ボトル内で、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．０７ｇ，１６．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（５．３１ｇ，８１．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）の溶液（５０ｍＬ）と混和し、混合物を一夜撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；溶液を真空下で濃縮して、粗生成物３．３ｇ（９２％）を得た。MH+ 221.0。
【０４１６】
１−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４１７】
【化１１５】
2016513620.tif 000126
【０４１８】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２．４２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ，９．０６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応物を室温に高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物１．１ｇ（４６％）を得た。MH+ 262.9。
【０４１９】
［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド
【０４２０】
【化１１６】
2016513620.tif 000127
【０４２１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ，４．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（３０３ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応物を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（１．１９ｇ，８．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により単離して、灰白色固体５９０ｍｇ（４４％）を得た。MH+ 320.9。
【０４２２】
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物２９）
【０４２３】
【化１１７】
2016513620.tif 000128
【０４２４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド（５９０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（５８９ｍｇ，１８．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応物を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体４９４ｍｇ（８９％）を得た。MH+ 303.0。
【０４２５】
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３０）
【０４２６】
【化１１８】
2016513620.tif 000129
【０４２７】
１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４２８】
【化１１９】
2016513620.tif 000130
【０４２９】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５４ｇ，３１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５０）およびピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を、０℃で窒素下にＤＭＦ（２５．０ｍｌ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（４．４２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体２．８ｇ（４７％）を得た。MH+ 284.9。
【０４３０】
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４３１】
【化１２０】
2016513620.tif 000131
【０４３２】
１００ｍＬの丸型ボトル内で、１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．８ｇ，９．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（３．２１ｇ，４９．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）の溶液（５０ｍＬ）と混和し、混合物を一夜撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ；溶液を真空下で濃縮して、粗生成物１．３ｇ（５０％）を得た。MH+ 255.9。
【０４３３】
１−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４３４】
【化１２１】
2016513620.tif 000132
【０４３５】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．２６ｇ，７．０６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を０℃で滴加した。反応物を室温に高め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）により単離して、生成物５２０ｍｇ（３７％）を得た。MH+ 296.8。
【０４３６】
［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド
【０４３７】
【化１２２】
2016513620.tif 000133
【０４３８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウムハイドロジェンシアナミド（１２７ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応物を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（４９７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により単離して、灰白色固体２００ｍｇ（３２％）を得た。MH+ 352.9。
【０４３９】
１−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物３０）
【０４４０】
【化１２３】
2016513620.tif 000134
【０４４１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の［３，５−ジクロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド（２００ｍｇ，５６３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ヒドラジン（１８０ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応物を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体３６ｍｇ（１９％）を得た。MH+ 336.9。
【０４４２】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  トリフルオロ酢酸塩（化合物３１）
【０４４３】
【化１２４】
2016513620.tif 000135
【０４４４】
２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾニトリル
【０４４５】
【化１２５】
2016513620.tif 000136
【０４４６】
シアン化銅（Ｉ）（２．６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における溶液を、６０°で１時間加熱した。亜硝酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｇ，６．９ｍｌ，５８．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．００）、および２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン（３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における溶液を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（２００ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５１５ｍｇ（１６％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。
【０４４７】
４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾニトリル
【０４４８】
【化１２６】
2016513620.tif 000137
【０４４９】
２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾニトリル（２．４６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（３．１７ｇ，５６．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（６．０６ｇ，１１３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、メタノール（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中における溶液を、一夜、加熱還流した。ＴＬＣは反応が不完全であることを示す。１００度で６時間、次いで６０度で一夜、加熱し続けた。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルに懸濁すると、不溶性固体が生成した。このスラリーを濃縮乾固し、水に懸濁し、濾過し、水ですすいだ。固体を丸底フラスコへ移し、ベンゼンに懸濁し、濃縮した。追加分のベンゼンを添加し、もう一度濃縮して、１．３７ｇ（６５％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。
【０４５０】
２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル
【０４５１】
【化１２７】
2016513620.tif 000138
【０４５２】
４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、チオホスゲン（１．３５ｇ，９００μｌ，１１．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．３９）、トリエチルアミン（８７５ｍｇ，１．２ｍｌ，８．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．２３）の、ベンゼン（３０ｍｌ）中における懸濁液を、一夜、加熱還流した。褐色の反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（８０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ，０−５％酢酸エチル／ヘキサン）して、４３６ｍｇ（７１％）の目的生成物を淡褐色固体として得た。
【０４５３】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）カルバムイミドチオエート
【０４５４】
【化１２８】
2016513620.tif 000139
【０４５５】
ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ，メタノール中）（５．７ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）をシアナミド（１０８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）に添加した。１５分後、溶液を２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（５３７ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（７０４ｍｇ，３１０μｌ，４．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１１）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させると４３ｍｇの目的生成物が灰色固体として得られた。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ，５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、１９１ｍｇの目的生成物が黄色固体として得られた。これらの固体を合わせて２３４ｍｇ（３５％）の目的生成物を得た。
【０４５６】
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル
【０４５７】
【化１２９】
2016513620.tif 000140
【０４５８】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）カルバムイミドチオエート（２３４ｍｇ，８２１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（２６３ｍｇ，２５８μｌ，８．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、エタノール（１０ｍＬ）中における溶液を、６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２３  Ｓｕｐｅｌｃｏ，１００％  ＤＣＭ−５％−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、１５６ｍｇ（７１％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.55 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.14 (s, 2H) ppm。
【０４５９】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  トリフルオロ酢酸塩（化合物３１）
【０４６０】
【化１３０】
2016513620.tif 000141
【０４６１】
４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾニトリル（８５ｍｇ，３１６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、プロパン−１，３−ジアミン（７０．２ｍｇ，９４８μｍｏｌ，Ｅｑ：３）および４−メチルベンゼンスルホン酸  １水和物（６０．１ｍｇ，３１６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の混合物を、２１０℃で５時間撹拌した。
【０４６２】
反応混合物を冷却し、得られた固体を真空中で乾燥させ、次いで逆相ＨＬＰＣにより精製して、４６ｍｇ（３３％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS- m/z: 438.0 (M-H)-。
【０４６３】
５−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物３２）
【０４６４】
【化１３１】
2016513620.tif 000142
【０４６５】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体１（２００ｍｇ，５６１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド［９４５８６３−２１−８］（１９８ｍｇ，７５７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．３５）および（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４．８ｍｇ，５６．１μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）の混合物を脱ガスし（真空／窒素サイクル）、次いで脱ガスした（超音波処理しながら窒素を吹き込んだ）乾燥ジオキサン（１．８５ｍｌ）および脱ガスした（超音波処理しながら窒素を吹き込んだ）水中の２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５６１μｌ，１．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加した。反応混合物を密閉し、１０５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカ（１ｇ）に吸着させ、濃縮し、シリカゲル（シリカ２４ｇ，ジクロロメタン／メタノール  ９７：３−７０：３０）で精製した。１画分を単離し、真空中で乾燥させて、４５ｍｇ（２０％）の目的生成物を黄色の半固体状固体として得た。
MS+ m/z: 411.9 (M+H)+。
【０４６６】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−（ピリダジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３３）
【０４６７】
【化１３２】
2016513620.tif 000143
【０４６８】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体２（８０ｍｇ，２４８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７．４ｍｇ，２４．８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）の脱ガスした（真空／窒素サイクル）混合物に、脱ガスした（超音波処理しながら窒素を吹き込んだ）乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、続いて４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（２２９ｍｇ，１９５μｌ，６１９μｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）を添加した。反応混合物をさらに脱ガスした（真空／窒素サイクル）。
【０４６９】
反応混合物を１００℃で３日間にわたって撹拌し、次いでシリカ（０．７ｇ）に吸着させ、シリカゲル（カラム１２ｇ，ジクロロメタン／メタノール  １００：０−６０：４０）で精製した。３７ｍｇの褐色固体が得られた。化合物をメタノール（１ｍＬ）中で摩砕処理し、次いでメタノール（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、３０ｍｇ（３８％）の目的生成物を褐色−赤色固体として得た。
NMR (300 MHz, DMSO d6): 11.38 (1H, s); 9.45 (1H, s); 9.34 (1H, dd, J= 1, 6 Hz); 9.22 (1H, 幅広いs); 7.78 (2H, s); 7.74 (1H, dd, J= 3, 6 Hz); 6.06 (2H, s)。
【０４７０】
１−｛３−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン（化合物３４）
【０４７１】
【化１３３】
2016513620.tif 000144
【０４７２】
Ｎ−３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン  中間体２（８０．７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のジオキサン（１．２５ｍｌ）中における溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．１ｍｇ，２０μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０８）、炭酸カリウム（１６７μｌ，３Ｍ，Ｅｑ：２）、および２−アセチル−３−チエニルボロン酸（８５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加した。混合物を窒素下で２回脱ガスし、次いで１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物に数滴の酢酸を添加し、続いてＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４５％／４５％／１０％）混合物（２ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を遠心し、溶液を分離し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＨＯＡｃ，アセトニトリルおよび水中）により精製した。生成物画分を採集し、凍結乾燥して、１−｛３−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン（２８．５ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。MS m/z: 369 (M+H)+。
【０４７３】
下記の化合物３５〜４４は、すべて例３４と同様な方法で製造された:
Ｎ−３−（３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３５）
【０４７４】
【化１３４】
2016513620.tif 000145
【０４７５】
ピリジン−４−イルボロン酸から出発，収率＝１３％, MS m/z 322 (M+H)。
Ｎ−３−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３６）
【０４７６】
【化１３５】
2016513620.tif 000146
【０４７７】
５−クロロチオフェン−２−ボロン酸から出発，収率＝２％， MS m/z 362 (M+H)。
Ｎ−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３７）
【０４７８】
【化１３６】
2016513620.tif 000147
【０４７９】
ピリジン−３−ボロン酸から出発，収率＝１５％, MS m/z 322 (M+H)。
Ｎ−３−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３８）
【０４８０】
【化１３７】
2016513620.tif 000148
【０４８１】
ピラゾール−３−ボロン酸から出発，収率＝１％， MS m/z 311 (M+H)。
Ｎ−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３９）
【０４８２】
【化１３８】
2016513620.tif 000149
【０４８３】
ピリミジン−５−ボロン酸から出発，収率＝４％, MS m/z 323 (M+H)。
Ｎ−３−［３，５−ジクロロ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４０）
【０４８４】
【化１３９】
2016513620.tif 000150
【０４８５】
２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸から出発，収率＝２６％, MS m/z 353 (M+H)。
Ｎ−３−［３，５−ジクロロ−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４１）
【０４８６】
【化１４０】
2016513620.tif 000151
【０４８７】
２−トリフルオロメチル−５−ピリジンホウ酸から出発，収率＝６１％， MS m/z 390 (M+H)。
Ｎ−３−［３，５−ジクロロ−４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４２）
【０４８８】
【化１４１】
2016513620.tif 000152
【０４８９】
１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−ボロン酸から出発，収率＝３％, MS m/z 393 (M+H)。
Ｎ−３−［３，５−ジクロロ−４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４３）
【０４９０】
【化１４２】
2016513620.tif 000153
【０４９１】
５−クロロピリジン−３−ボロン酸から出発，収率＝３１％, MS m/z 357 (M+H)。
Ｎ−３−［３，５−ジクロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４４）
【０４９２】
【化１４３】
2016513620.tif 000154
【０４９３】
６−メトキシピリジン−２−ボロン酸から出発，収率＝１％, MS m/z 352 (M+H)。
生物学的実施例
偽型(pseudotyped)ＨＣＶ粒子（ＨＣＶｐｐ）レポーターアッセイを用いる、化合物のＨＣＶ  ＧＴ１ｂおよびＧＴ１ａ侵入阻害活性の判定
シュードタイプト  ウイルス粒子の作製のための哺乳動物発現プラスミド：
ＧＴ１ａ  Ｈ７７株(Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43)またはＧＴ１ｂ  Ｃｏｎ１株(Science 1999 285:110-3)のＨＣＶ  Ｅ１およびＥ２エンベロープタンパク質を発現するプラスミドは、ＨＣＶコアタンパク質の最後の６０個のアミノ酸ならびにＨＣＶ  Ｅ１およびＥ２タンパク質全部をコードする核酸をｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクターにクローニングすることにより構築された。水疱性口内炎ウイルス(vesicular stomatitis virus)のＧ糖タンパク質（ＶＳＶ  Ｇ）を発現するプラスミドｐＶＳＶ−Ｇは、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（カタログ＃  ６３１５３０）からのものである。ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するＨＩＶパッケージング構築体は、エンベロープ欠損ｐＮＬ．４．３．Ｌｕｃ−Ｒ−．Ｅ−ベクター(Virology 1995 206:935-44)を基礎として、ＨＩＶエンベロープタンパク質の一部をさらに欠如させることにより改変された。
【０４９４】
一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞における偽型ウイルス粒子の作製
偽型ＨＣＶ  ＧＴ１ａおよびＧＴ１ｂ粒子（ＨＣＶｐｐ）ならびに偽型ＶＳＶ  Ｇ粒子（ＶＳＶｐｐ）を、一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ  カタログ＃  ＣＲＬ−５７３）から作製した。ＨＣＶｐｐを作製するために、トランスフェクション試薬としてポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  カタログ＃  ２３９６６）を用いることにより、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＨＣＶエンベロープタンパク質発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドをトランスフェクションした。ＶＳＶｐｐを作製するために、ポリエチレンイミンを用いることにより、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＶＳＶ  Ｇ発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドをトランスフェクションした。トランスフェクションの２４時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養培地を、１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  ２５０３０−０８１）が補充された新鮮なダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）で交換した。トランスフェクションの４８時間後に上清を採集し、滅菌０．４５μｍフィルターにより濾過した。上清のアリコートを凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０４９５】
高いＣＤ８１発現レベルをもつＨｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞を、ＦＩＴＣ−標識ＣＤ８１抗体ＪＳ−８１（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  カタログ＃  ５６１９５６）を用いるフローサイトメトリーソーティングによって富化して、より効果的なＨＣＶ侵入が可能になるようにした。これらのＨｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）で培養した。この培地には１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １５０７０−０６３）が補充されていた。細胞を３７℃で加湿５％  ＣＯ２雰囲気に維持した。
【０４９６】
Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞における、化合物のＨＣＶｐｐ侵入阻害活性の判定
Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞をウェル当たり８０００個の細胞密度で９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃  ６００５６６０）にプレーティングした。１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １５０７０−０６３）を補充した１００μｌのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）に細胞をプレーティングした。細胞を３７℃および５％  ＣＯ２で２４時間平衡化させ、この時点で化合物および偽型ウイルスを添加した。アッセイ当日に、ＨＣＶｐｐアリコートを３７℃の水浴で融解し、使用するまで４℃に保持した。化合物（または対照としての培地）を３倍希釈系列で、２％のＤＭＳＯおよび２％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中に希釈した。各培養ウェル内の１００μｌのプレーティング培地を取り出し、続いて５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの融解ＨＣＶｐｐを添加した。化合物およびＨＣＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃  Ｅ２５２０）を用いて製造業者の指示に従ってホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定した。
【０４９７】
Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞における化合物の選択性の判定
Ｈｕｈ７  ｈＣＤ８１細胞アッセイプレートおよび化合物希釈度を、ＨＣＶｐｐアッセイと同じフォーマットに設定した。細胞プレーティングの２４時間後に、融解ＶＳＶｐｐを、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中に８００倍希釈した。培養ウェルから細胞プレーティング培地を取り出した後、５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの希釈ＶＳＶｐｐをウェルに添加した。化合物およびＶＳＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃  Ｅ２５２０）を用いてホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定した。最大阻害率パーセントが９０％未満、７０％より大であれば、ＥＣ５０値を概算した。
【０４９８】
代表的なアッセイデータを下記の表ＩＩに示す：
【０４９９】
【表２−１】
2016513620.tif 000155
【０５００】
【表２−２】
2016513620.tif 000156
【０５０１】
【表２−３】
2016513620.tif 000157
【０５０２】
明確性および理解を目的として以上の本発明を説明および例によってある程度詳細に記載した。特許請求の範囲の範囲内で変更および改変をなしうることは当業者に明らかであろう。
【０５０３】
したがって、前記の記載は説明のためのものであって限定のためのものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は前記の記載を参照して判断すべきではなく、特許請求の範囲をそのような特許請求の範囲が権利をもつ均等物の全範囲と共に参照して判断すべきである。
【０５０４】
本明細書に引用したすべての特許、特許出願および刊行物を、それぞれ個々の特許、特許出願および刊行物が個別に表示されたと同程度に、全体としてあらゆる目的で本明細書に援用する。
【国際調査報告】
2016513620.tif 000160
2016513620.tif 000161