(57)【要約】  本発明は、ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、治療上有効な量の４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤または化学療法計画との併用療法として、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、前記方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の式（Ｉ）：
【化１】
2016512836.tif 000003
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、ホジキンリンパ腫を治療するための方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５．０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日投薬量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日投薬量で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の１日投薬量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の１日投薬量で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を、経口投与または静脈内投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化２】
2016512836.tif 000004
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と、
（ｂ）化学療法計画と
を含む、組み合わせ療法の治療上有効な量を、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
前記化学療法計画が、ＡＢＶＤ、ＢＥＡＣＯＰＰおよびＳｔａｎｄｆｏｒｄ  Ｖからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化３】
2016512836.tif 000005
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と、
（ｂ）１つ以上の化学療法剤と
を含む、組み合わせ療法の治療上有効な量を、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
各々の化学療法剤が、独立して、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、プロカルバジン、エトポシドおよびプレドニゾンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記組み合わせ療法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と、ドキソルビシンとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記組み合わせ療法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩と、ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびビンブラスチンとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ホジキンリンパ腫を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化４】
2016512836.tif 000006
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、
（ｂ）場合により、１つ以上の化学療法剤または化学療法計画、および
（ｃ）少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリア
を含む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者においてホジキンリンパ腫を治療するための医薬の調製における、式（Ｉ）：
【化５】
2016512836.tif 000007
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者においてホジキンリンパ腫を治療するための方法に使用するための、式（Ｉ）：
【化６】
2016512836.tif 000008
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
ホジキンリンパ腫を治療するための式（Ｉ）：
【化７】
2016512836.tif 000009
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１７】
本明細書に記載されるようなホジキンリンパ腫を治療する方法。
【請求項１８】
本明細書に記載されるようなホジキンリンパ腫を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１５日出願の米国仮出願第６１／７９２，２５９号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、治療上有効な量の４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを単剤療法として、または１つ以上の化学療法剤または化学療法計画との併用療法として、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホジキンリンパ腫（Hodgkin's lymphoma）は、Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａとしても知られ、以前からホジキン病として知られているが、リンパ腫の一種であり、リンパ球と呼ばれる白血球細胞から発生するがんである。ホジキンリンパ腫は、あるリンパ節群から別のリンパ節群へと疾患が規則的に広がり、全身症状の進行および進行性の疾患を特徴とする。ホジキン細胞を顕微鏡によって調べると、多核化したＲｅｅｄ−Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ細胞（ＲＳ細胞）は、特徴的な病理組織学的所見がある。この疾患の発生は、２つのピークを示し、１つめは、青年期（１５〜３５歳）であり、２つめは、５５歳を超えたところにある。
【０００４】
ホジキンリンパ腫は、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ、９５％）およびリンパ球優位型ホジキンリンパ腫（ＬＰＨＬ、５％）の２つのサブクラスに分類される。古典的ホジキンリンパ腫（結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫を除く）は、Ｒｅｅｄ−Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ細胞の形態およびリンパ節検体標本にみられる反応性細胞浸潤物の組成物（Ｒｅｅｄ−Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ細胞周囲の細胞組成物）に基づいて４種類の病理的なサブタイプにさらに分けることができる。
（ａ）結節硬化型ＨＬ：最も一般的なサブタイプであり、様々な程度のコラーゲンの線維化／硬化を伴う、反応性リンパ球、好酸球および形質細胞のバックグラウンドにおいて、散在する古典的なラクナＲＳ細胞の硬化を示す大きな腫瘍結節で構成される。
（ｂ）混合細胞型サブタイプ：リンパ球、組織球、好酸球および形質細胞を含む多くの炎症性細胞と混合した、多くの古典的ＲＳ細胞で構成され、硬化はない、一般的なサブタイプ。この種類は、ほとんどがＥＢＶ感染と関連することが多く、結節硬化型ＣＨＬのいわゆる初期の「細胞期（cellular phase）」と混乱する場合がある。
（ｃ）リンパ球豊富型またはリンパ球優位型：まれなサブタイプであり、結節性リンパ球優位型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）と診断で混乱し得る多くの特徴を示す。この形態は、予後も最も好ましい。
（ｄ）リンパ球減少型：まれなサブタイプであり、多くは多形性の多量のＲＳ細胞で構成され、反応性リンパ腫はほんのわずかであり、びまん性大細胞リンパ腫と簡単に混乱しやすいだろう。従来この分類に分けられた多くの症例は、現在では、未分化大細胞リンパ腫に再分類されるだろう。
（ｅ）不特定のサブタイプ。
【０００５】
ホジキンリンパ腫を、放射線治療、化学療法または造血幹細胞移植によって治療してもよく、治療の選択は、患者の年齢および性別、疾患の段階、大きさ、組織学的サブタイプによって変わる。
【０００６】
ホジキンリンパ腫は、現代の治療戦略を用いて治癒可能であるが、約２０％が再発跡に死亡するだろう。年齢ごとの古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）の発生率は、１５〜４４歳（１００，０００人中３．３５人、９５％信頼区間［ＣＩ］：２．５６；３．０５）と、６５〜７４歳（１００，０００人中２．８０人、９５％  ＣＩ：２．５６；３．０５）の二峰性分布に従う。診断時の年齢の中央値は、３８歳である。ｃＨＬ症例の１２％より多く（１２．３％）が、２０歳未満の患者で起こっている。
【０００７】
地図上の１７のＳＥＥＲ地域から、２００１〜２００７年の全体的な５年相対生存率は、８３．９％であった。多くの患者が若いため、患者は、治療から４０年以上生存していることが多い。しかし、少数の試験で２５歳程度の患者を経過観察し、これらの試験は、年齢が上がると、もっと生命を脅かす有害な影響を伴っている。放射能曝露を抑制する、もっと新しく毒性が低い計画の長期間にわたる転帰について入手可能なデータは不十分である。放射能治療およびいくつかの化学療法薬は、４０年後またはもっと後になって、死の原因となり得る二次がん、心疾患および肺疾患が起こる危険性がある。現在の治療は、これらの晩発的影響の機会を大きく減らす。
【０００８】
病期分類は、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫とで同じである。この病期分類を基準として、患者は、以下の病期分類に分類される（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ病期分類スキームが一般的である）。
（ａ）ステージＩは、１つのリンパ節領域（ほとんどは頸部領域）を含む（Ｉ）、または１つのリンパ節外部位を含む（Ｉｅ）。
（ｂ）ステージＩＩは、横隔膜の同じ側の２つ以上のリンパ節領域を含む（ＩＩ）、または１つのリンパ節領域と、連続したリンパ節外部位を含む（ＩＩｅ）。
（ｃ）ステージＩＩＩは、横隔膜の両側のリンパ節領域を含み、脾臓を含んでいてもよい（ＩＩＩｓ）、および／または制限された連続したリンパ節外の臓器または部位を含む（ＩＩＩｅ、ＩＩＩｅｓ）。
（ｄ）ステージＩＶは、１つ以上の散在したリンパ節外臓器を含む。
【０００９】
初期段階の疾患（ＩＡまたはＩＩＡ）を有する患者は、放射線治療または化学療法で効果的に治療される。治療の選択は、年齢、性別、疾患の塊および組織学的サブタイプによって変わる。後期疾患（ＩＩＩ、ＩＶＡまたはＩＶＢ）を有する患者は、組み合わせ化学療法のみで治療される。胸部に大きな塊を有する任意の段階の患者は、通常は、化学療法と放射線治療を組み合わせて治療される。
【００１０】
ホジキンリンパ腫の治療に使用される化学療法計画としては、ＡＢＶＤ（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）、ＢＥＡＣＯＰＰ（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プロカルバジン、エトポシド、プレドニゾン）およびＳｔａｎｄｆｏｒｄ  Ｖ（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メクロレタミン、エトポシド、プレドニゾン）が挙げられる。ホジキンリンパ腫を治療するための承認された単剤療法および組み合わせ療法は、政府および医療機関、例えば、ＮＩＨのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ホジキンリンパ腫の有効な治療を与えることに対する要求が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2016512836.tif 000002
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドとしても知られる（Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．ら、２００９年４月２３日に公開された米国特許出願公開ＵＳ２００９／０１０５２９６  Ａ１号）；の化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体、または医薬的に許容される塩を、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、ホジキンリンパ腫を治療するための方法に関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤であり、さらに特定的には、ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤である。Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．らの米国特許出願公開ＵＳ２００９／０１０５２９６  Ａ１号に開示されるように、式（Ｉ）のｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤は、疾患の治療に有用である。限定されないが、骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、他の形態の炎症性関節炎、骨関節炎、装具故障、溶骨性肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、胃がん、有毛細胞白血病；卵巣がん、子宮がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、胃がん、または有毛細胞白血病からの転移；糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍に関連する血管新生、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆；疼痛、腫瘍転移または骨関節炎によって引き起こされる骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経性疼痛；自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性関節炎の他の形態、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症およびぶどう膜炎が挙げられる。
【００１５】
本発明は、さらに、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体、または医薬的に許容される塩と、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化学療法剤または化学療法計画との組み合わせまたは併用療法を投与することを含む、ホジキンリンパ腫を治療するための方法に関する。
【００１６】
一実施形態では、化学療法剤は、それぞれ独立して、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、プロカルバジン、エトポシドおよびプレドニゾンからなる群から選択される。別の実施形態では、化学療法計画は、ＡＢＶＤ、ＢＥＡＣＯＰＰおよびＳｔａｎｄｆｏｒｄ  Ｖからなる群から選択される。
【００１７】
本発明は、さらに、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者において、ホジキンリンパ腫を治療するための医薬の調製における式（Ｉ）の使用に関する。本発明は、さらに、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な被検動物において、ホジキンリンパ腫を治療するための方法で使用するための式（Ｉ）の使用に関する。別の実施形態では、本発明は、ホジキンリンパ腫を治療するための式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、ホジキンリンパ腫を治療するための方法に関する。一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に投与することを含む、再発型または難治性のホジキンリンパ腫を治療するための方法に関する。
【００１９】
本発明は、さらに、ホジキンリンパ腫を治療することが必要な患者に、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの化学療法剤または化学療法計画とを含む組み合わせまたは併用療法を、好ましくは、化学療法計画との組み合わせまたは化学療法計画との併用療法を投与することを含む、ホジキンリンパ腫を治療するための方法に関する。一実施形態では、化学療法計画は、ＡＢＶＤ、ＢＥＡＣＯＰＰおよびＳｔａｎｄｆｏｒｄ  Ｖからなる群から選択される。
【００２０】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるように、１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与されてもよく、好ましくは、１〜３種類の化学療法剤と組み合わせて投与されてもよい。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とドキソルビシンを含む組み合わせまたは併用療法に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびビンブラスチンを含む組み合わせまたは併用療法に関する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「化学療法剤」という用語は、リンパ腫の治療、好ましくは、ホジキンリンパ腫の治療において、単独で、または他の医薬薬剤と組み合わせて治療有効性を示す任意の医薬薬剤を意味するべきである。適切な例としては、限定されないが、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、プロカルバジン、エトポシドおよびプレドニゾンが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「化学療法計画」および「化学レジメン（chemoregime）」という用語は、ホジキンリンパ腫を治療するための組み合わせまたは併用療法として投与される２つ以上の化学療法剤を含む任意の計画を意味するべきである。適切な例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカルバジンの投与を含む、ＡＢＶＤ。
（ｂ）ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プロカルバジン、エトポシドおよびプレドニゾンの投与を含む、ＢＥＡＣＯＰＰ。
（ｃ）ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メクロレタミン、エトポシドおよびプレドニゾンの投与を含む、Ｓｔａｎｄｆｏｒｄ  Ｖ。
【００２３】
好ましくは、化学療法計画は、ＡＢＶＤ、ＢＥＡＣＯＰＰおよびＳｔａｎｄｆｏｒｄ  Ｖからなる群から選択される。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、ホジキンリンパ腫を治療するための方法に関し、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１日投薬量で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、またはこれらの内の任意の量または範囲、好ましくは、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、またはこれらの内の任意の量または範囲の投薬量で投与される。別の実施形態では、本発明は、ホジキンリンパ腫を治療するための方法に関し、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１日投薬量で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、またはこれらの内の任意の量または範囲、好ましくは、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇおよび１０００ｍｇからなる群から選択される量で投与される。
【００２５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「被検動物」および「患者」という用語は、治療、観察または実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験動物または患者は、治療および／または予防するべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。
【００２６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「治療する」、「治療」などの用語は、疾患、状態または障害の治療を目的とする、被験動物または患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理およびケアを含み、また、症状または合併症の発現の予防、症状または合併症の緩和、または疾患、状態または障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００２７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の低下、（ｃ）さらなる症状の発現の遅延または回避、および／または（ｄ）障害または状態の発生の遅延または回避を含むものとする。
【００２８】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患または状態のうち少なくとも１つの症状を経験または示しているいずれの被験動物または患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。さらに、この方法を必要とする患者は加えて、予防されるべき障害、疾患または状態のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患または状態の発現のリスクがあると医師、臨床医または他の医療専門家によってみなされている被検動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害または合併（併発）状態、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、被検動物は、障害、疾患または状態の発生のリスクがあると（またそれゆえ、予防または予防的治療の必要があると）みなされる場合がある。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められている、治療されている疾病または障害の症状の緩和を含む、組織系、動物またはヒト内で生体学的反応または医薬反応を引き出す活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００３０】
本発明は、薬剤を組み合わせた治療に関し、「治療上有効な量」は、併用効果が所望の生体応答または薬物反応を引き出すように一緒に服用される、組み合わせられる薬剤の量を意味すべきである。例えば、式（Ｉ）の化合物と化学療法剤を含む、組み合わせ療法の治療上有効な量は、一緒に服用される場合、または順次服用される場合に、治療上有効な併用効果を有する式（Ｉ）の化合物の量および化学療法剤の量であり、もっと好ましくは、併用効果が相乗的である。さらに、組み合わせ療法の治療上有効な量は、その組み合わせのそれぞれの成分の量は、個々に治療上有効であってもよく、有効でなくてもよいことが当業者によって認識される。
【００３１】
本発明が、組み合わせの投与に関する場合、化合物は、同時に、連続的に、別個に、または１つの医薬組成物で一緒に投与されてもよい。化合物が別個に投与される場合、１日あたりに与えられる各化合物の投薬回数は、必ずしも同じでなくてもよく、例えば、ある化合物が、活性の持続時間が長い場合があり、したがって、少ない頻度で投与されてもよい。さらに、化合物は、同じ投与経路または異なる投与経路で、一連の治療の間に同時に、または異なるときに、分割された形態または単一の組み合わせた形態で同時に投与されてもよい。したがって、本発明は、同時治療または交互の治療のすべての計画を包含することが理解され、「投与する」という用語は、それに従って解釈されるべきである。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「併用療法」、「組み合わせ療法」、「補助治療」、「補助治療」、「組み合わせ治療」という用語は、すべて、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することによる、治療が必要な患者の治療を意味し、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の化学療法剤は、任意の適切な手段によって、同時に、連続して、別個に、または１つの医薬製剤で投与される。式（Ｉ）の化合物および１つ以上の化学療法剤は、個別の投与形態で投与され、各化合物について１日あたりに投与される投薬回数は、同じであってもよく、または異なっていてもよい。式（Ｉ）の化合物および１つ以上の化学療法剤は、同一または異なる投与経路を介して投与されてもよい。投与の好適な方法の例としては、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、頭蓋内または椎骨内針および／またはポンプ装置を備えるカテーテルまたは備えないカテーテルを介して送達することにより、脳内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、嚢内、脊髄内および／または脊髄周辺投与経路が挙げられるが、これらに限定されない神経系に直接投与してよい。式（Ｉ）の化合物および１つ以上の化学療法剤は、同時に進行する投薬計画または交互に進行する投薬計画に従って、治療過程中の同じ時点または異なる時点で、分割された形態または単一の形態で投与されてもよい。
【００３３】
投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な１つ以上の化合物、投与方法、調製物の強度および病状の進行と共に変化するだろう。それに加え、患者の性別、年齢、体重、食事、投与時間および付随する疾患を含む、治療される具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【００３４】
当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞および／または動物モデルを使用したｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の両方で、試験化合物が所与の障害を治療または予防する能力が予測されることを認識するであろう。
【００３５】
当業者は、さらに、健康な患者および／または所定の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを認識するであろう。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の成分を特定の量で組み合わせることによって直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。
【００３７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を、場合により１つ以上の化学療法剤と組み合わせて、医薬的に許容されるキャリアと共に含む、ホジキンリンパ腫を治療するための医薬組成物を含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、１つ以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬キャリアとよく混合することにより調製することができる。キャリアは、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、縣濁剤、エリキシル剤および液剤のような液体経口製剤では、好適なキャリアおよび添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤および錠剤のような固体経口製剤では、好適なキャリアおよび添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、または主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、キャリアは通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇または保存のために他の成分を添加してもよい。注射用の縣濁液または溶液はまた、水性キャリアを適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、場合により少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて、従来の薬学的配合技術に従って、医薬キャリアと共に均質に混合するが、キャリアは、投与（例えば、経口または非経口、例えば、筋肉内）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の製薬媒質を用いてもよい。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体経口製剤では、好適なキャリアおよび添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップおよび錠剤のような固体経口製剤では、好適なキャリアおよび添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形であり、その場合、固体医薬キャリアが明らかに使用される。所望により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティングまたは腸溶コーティングされてよい。非経口のためのキャリアは通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、または保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の縣濁液も製造することができ、その場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、投与量単位あたり、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯あたりなど、上述した有効投薬量を送達するのに必要な有効成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、および茶さじ一杯などといった、単位投薬量あたり約１０〜約１０００ｍｇ、またはこの範囲内の任意の範囲の量を含有し、所定の投薬量、好ましくは１日投薬量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ、またはこの範囲内の任意の範囲、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ、またはこの範囲内の任意の範囲、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ、またはこの範囲内の任意の範囲の有効成分で与えられてもよい。しかしながら、この投薬量は、患者の要件、治療される状態の重篤度、および使用される化合物に応じて変わり得るものである。連日投与または断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【００３９】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与、または吸入または送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、定量エアゾルまたは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置または坐薬などの形態の単位投薬形態である。あるいは、組成物は、週に１回または月に１回の投与に適当な形態で与えることができ、例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデボー製剤を提供するために適応させることができる。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要有効成分を、医薬キャリア、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムのような従来の錠剤化成分、およびその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物またはその医薬的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約１０．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（またはその中の任意の量または範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位投薬形態に再分割される。新規組成物の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態を提供するためにコーティングするかまたはそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内殻投与成分および外殻投与成分（outer dosage component）を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層またはコーティングに用いることができ、そのような材料は、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸を含む。
【００４０】
経口投与または注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤および同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性縣濁剤のための好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【００４１】
本発明に記載される治療方法はまた、本明細書に定義される任意の化合物、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を用いて実施してもよい。医薬組成物は、約１０．０ｇ〜約１０００ｍｇのまたはこの中の任意の量または範囲の化合物、好ましくは約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのまたはこの中の任意の量または範囲のそれぞれの活性成分を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。キャリアは、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、およびコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要で不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出性、時限放出性および持続放出性の製剤を含む）、顆粒、および散剤のような固体形態、および溶液、シロップ、エリキシル剤、および懸濁剤のような液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルションおよび縣濁液が挙げられる。
【００４２】
有利には、本発明の化合物は１日に１回の投薬量で投与することができ、または１日の全投薬量を１日当たり２回、３回、または４回の投薬量に分割して投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する、または経皮的な皮膚パッチを介する鼻腔内投与形態で投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、投薬量管理はもちろん、投薬計画全体で、断続的ではなく、連続的であろう。
【００４３】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の医薬的に許容される不活性キャリアと合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要な場合には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントのような天然および合成ガム、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
液体形態は、合成および天然のガム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの適当に香味付けされた懸濁剤または分散剤として形成する。非経口投与のためには、滅菌縣濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【００４５】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、場合により少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて、従来の薬学的配合技術に従って、医薬キャリアと共に均質に混合するが、キャリアは、投与（例えば、経口または非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容される好適なキャリアは、当技術分野で周知である。これらの医薬的に許容されるキャリアのいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）および英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【００４６】
医薬組成物を配合する方法は、多くの刊行物、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらが編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２、Ａｖｉｓらが編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．に記載されている。
【００４７】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４８】
実施例１ケーススタディー
２００６年１月にホジキンリンパ腫のステージＩＩであると診断され、以前、自己幹細胞移植を含む、放射線治療および３種類の異なる化学療法計画で治療された古典的ホジキンリンパ腫患者に、１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１日に１回、経口投与した。式（Ｉ）の化合物に加え、この患者は、以下の医薬および投薬量を受けていた。（ａ）ＤＥＫＲＩＳＴＯＬ（コレカルシフェロール）、２００００Ｉ．Ｕ．ビタミン欠乏のためのＱＯＨ、（ｂ）塩酸メチルフェニデート、疲労のために１日に２０ｍｇ、（ｃ）イブプロフェン、腰痛のために６００ｍｇ  ＰＲＮ、および（ｄ）腰痛のために、２０  ＤＲＯＰＳ  ＰＲＮ中ＶＡＬＯＲＯＮ  Ｎ（チジリン）５０。
【００４９】
ＣＴ／ＭＲＩスキャンおよびＰＥＴスキャンを用いた腫瘍評価によって、治療に対する応答を評価し、それぞれの技術について個々の応答を得た。それに加え、両方のスキャン結果を考慮し、全体的な応答評価を終了した。ＣＨＥＳＯＮ、Ｂ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００７、ｐｐ５７９〜５８６、Ｖｏｌ．２５（５）に記載されるような基準に従って、応答評価を終了した。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物で治療してから１２１日後、この患者を評価し、治療に完全に応答していることがわかった。２０１３年３月１３日に、患者は、ＣＨＥＳＯＮ、Ｂ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００７、ｐｐ５７９〜５８６、Ｖｏｌ．２５（５）で定義されるように、治療前に存在する場合、疾患および疾患に関連する症状のすべての検出可能な臨床的証拠の消失として、まだ完全に応答していた。
【００５１】
実施例２予想例
治験プロトコル再発したホジキンリンパ腫または難治性のホジキンリンパ腫の治療
以下に簡単にまとめられているように、適切に設計された臨床試験によって、式（Ｉ）の化合物がホジキンリンパ腫を治療する能力を評価する。完全な臨床試験プロトコルのコピーをここに付ける。
【００５２】
これは、再発したホジキンリンパ腫または難治性のホジキンリンパ腫を有する被検動物における、ＦＭＳ阻害剤である式（Ｉ）の化合物の非盲検の多施設で行われた第１相／第２相試験である。
【００５３】
主目的
第１相：式（Ｉ）の化合物について、推奨される第２相投薬量を確立すること。
第２相：再発したホジキンリンパ腫または難治性のホジキンリンパ腫を有する被検動物において、全体的な応答率を決定すること（完全な応答［ＣＲ］＋部分的な応答［ＰＲ］）。
【００５４】
副次的目的
第１相および第２相：再発したｃＨＬまたは難治性のｃＨＬを有する被検動物における式（Ｉ）の化合物の安全性プロフィールを決定すること；再発したｃＨＬまたは難治性のｃＨＬを有する被検動物における式（Ｉ）の化合物の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを決定すること；再発したｃＨＬまたは難治性のｃＨＬを有する被検動物における［18Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）−ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）活性に対する式（Ｉ）の化合物の影響を評価すること；血液および組織における式（Ｉ）の化合物の薬力学（ＰＤ）バイオマーカーを評価すること；式（Ｉ）の化合物の応答を予測するバイオマーカーを探索すること；薬理学的活性、有効性および治療−の緊急な有害事象とＰＫ／ＰＤとの関係を探索すること。
第２相：応答持続時間（ＤＯＲ）を決定すること；無憎悪生存（ＰＦＳ）を概算すること。
【００５５】
実験計画
これは、式（Ｉ）の化合物の臨床的な効能、安全性およびＰＫを評価するための、非盲検の多施設で用量を増加しつつ行われた第１相／第２相試験である。この試験の第１相には、３８人までの被検者が登録し、この試験の第２相には、約３０人以上の被検者が登録する。この試験の第１相中に、式（Ｉ）の化合物の用量増加を１日に１回、１５０ｍｇから開始し（コホート１）、最大耐量（ＭＴＤ）まで、または計画した最大用量（６００ｍｇを１日に１回）まで行い、必要と思われるときは、１日に２回の投薬を行ってもよい。試験評価チーム（ＳＥＴ）は、各コホートについて、さらなる用量増加を行う前に、治療１サイクル後に入手可能なすべてのデータをまとめる。ＳＥＴは、第２相の推奨される投薬量も決定する。
【００５６】
この試験には、スクリーニング期間（インフォームドコンセントの署名から、投薬直前まで）、非盲検治療期間（最初の投薬から最後の治療訪問まで）、経過観察期間（治療訪問終了後）の３つの期間が存在する。すべての被検者が、スクリーニング期間および治療期間に参加する。疾患が進行する前に試験薬物を中断するか、または治療に関連するグレード３以上の毒性があったため中断する被検者のみ、経過観察期間に進む。疾患が進行するまで、または受け入れられない毒性になるまで、被検者に式（Ｉ）の化合物を連続して投与する（治験責任者の評価に基づく）。ＣＲに達する被検者は、治験責任者の決定に基づきＣＲが確認されてからさらに２サイクルの治療をした後に中断してもよい。ＣＲに達し、治療を中断した被検者が、その後、疾患の進行について評価された場合には、この被検者は、プロトコルに明記された条件を満たす場合に限り、すでに投与された投薬量で、式（Ｉ）の化合物の治療を再び開始する。試験の終了は、最後の被検者の最終の経過観察時の訪問、またはスポンサーによる試験の終了であると定義される。
【００５７】
被検者集団は、最初に組織学的にｃＨＬであるとの診断が確認され、少なくとも１回の適切な治療の後に再発したか、または難治性の疾患を有する１８歳以上の男女を含む。
【００５８】
投薬量および投与
連続的な投与計画で、式（Ｉ）の化合物を１日に１回、好ましくは、それぞれの日の朝食直後のほぼ同じ時間に、自分で投与する。それぞれの治療サイクルは２１日間である。この試験の用量増加期間中、第１のコホート（コホート１）の開始時の投薬量は、１日に１５０ｍｇである。必要だと思われる場合、１日に２回の投薬を行ってもよい。用量増加期間の後、ＳＥＴによって、第２相の評価のための投薬量について決定がなされる。
【００５９】
有効性の評価
悪性リンパ腫について改定された応答基準に従って、疾患の応答を評価する。応答率の分析は、適用可能な場合、医師から得たデータ、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）およびＦＤＧ−ＰＥＴまたは磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）スキャンを含む。同じ評価方法を用い、それぞれの被検者について、試験期間ずっと評価を行う。
【００６０】
安全性の評価
安全性の評価は、バイタルサイン、全般的な身体検査、有害事象、併用薬の調査、心電図（ＥＣＧ）、妊娠試験、実験室での試験を含む。インフォームドコンセントフォームに署名したときから、式（Ｉ）の化合物の最後の投薬から３０日の間に起こった有害事象（有害事象として報告された実験室での異常を含む）を集める。有害事象の強度（重篤度）を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３を用いて評価する。
【００６１】
統計方法：
試験の第１相に概算したサンプルサイズは、従来の３＋３設計と、ＭＴＤ投薬量でのさらなる８人の被検者の利用に基づいている。第２相に概算したサンプルサイズは、全体的な応答速度３０％を前提とする。特定の投薬レベルで（第１相中の同じ投薬量で治療した被検者を含み、適切であるとみなされた追加コホートにおいて）、２７の応答が評価可能な被検者を含むサンプルサイズから、両側９５％信頼区間（ＣＩ）（１４％；５０％）を与える。約１０％のドロップアウト率を補うために、合計で第２相の推奨される投薬量で治療される３０人までの被検者を登録する（第１相中の同じ投薬量で治療した被検者を含み、適切であるとみなされた追加コホートにおいて）。
【００６２】
第２相での有効性のプライマリーエンドポイントは、ＣＲまたはＰＲに達した応答を評価することができる被検者の割合として定義される、全体的な応答率である。全体的な応答率の概算値は、実際の両側９５％  ＣＩで提示される。セカンダリーエンドポイントは、ＰＦＳまたはＤＯＲを含む。無増悪生存およびＤＯＲを、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ方法を用いて評価した。対応する９５％  ＣＩに沿って概算されたＰＦＳ中央値およびＤＯＲ中央値を提示する。同じ投薬量の試験薬物を摂取した第１相および第２相の被検者から得たデータを保存することによって、有効性の外挿分析を行う。試験薬物を少なくとも１回摂取したすべての被検者を含め、治療された集団に対してすべての安全性分析を行う。重篤な有害事象は別個にまとめる。安全性データの報告は、有害事象の発生率および種類を含む。臨床実験の結果およびバイタルサインにおいてベースライン値から臨床的に重要な変化があった被検者の割合をまとめる。
【００６３】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲およびその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例および／または改変例が包含される点は理解される。
【国際調査報告】
2016512836.tif 000010
2016512836.tif 000011