(57)【要約】  化合物(1)又はその医薬上許される塩（式１）【化１】2016514156.tif 000021を含む固体経口剤形が本明細書に記載され、化合物(1)は無定形状態である。また、無定形状態の化合物(1)及び一種以上の医薬上許される賦形剤の組成物を含む固体経口剤形が記載される。化合物(1)はＣ型肝炎ウイルス (HCV) NS3/4A セリンプロテアーゼの特異性阻害薬である。こうして、HCV 感染症の治療に記載された固体経口剤形を使用するための方法がまた本明細書に記載される。固体経口剤形の製造方法がまた記載される。
2016514156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形状態の化合物(1)
【化１】
2016514156.tif 000016
又はその医薬上許される塩、及び
水溶性塩基又は親水性の固体分散物形成可能なポリマーのいずれか一方、或いは水溶性塩基と親水性の固体分散物形成可能なポリマーとの両方
を含むことを特徴とする固体経口投薬組成物。
【請求項２】
水溶性塩基を含む、請求項１記載の固体経口投薬組成物。
【請求項３】
親水性の固体分散物形成可能なポリマーを含む、請求項１記載の固体経口投薬組成物。
【請求項４】
水溶性塩基及び親水性の固体分散物形成可能なポリマーを含む、請求項１記載の固体経口投薬組成物。
【請求項５】
無定形状態の化合物(1)又はその医薬上許される塩が、ポリマー中の無定形固体分散物の形態である、請求項３又は４記載の固体経口投薬組成物。
【請求項６】
界面活性剤を更に含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項７】
錠剤の形態である、請求項１〜６のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項８】
粉末の形態である、請求項１〜６のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項９】
室温で貯蔵安定である、請求項１〜８のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１０】
水溶性塩基が、アルギニン、トロメタミン、メグルミン、炭酸塩緩衝剤又は炭酸ナトリウムである、請求項１〜９のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１１】
水溶性塩基がアルギニンである、請求項１〜９のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１２】
水溶性塩基が、無定形状態の化合物(1)又はその医薬上許される塩と共に分散されている、請求項１〜１１のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１３】
親水性の固体分散物形成可能なポリマーが、ポリビニルピロリジン、そのコポリマー又はセルロースポリマーである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１４】
親水性の固体分散物形成可能なポリマーがポリビニルピロリジンである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１５】
界面活性剤がアニオン界面活性剤である、請求項６記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１６】
界面活性剤がアルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、スルホネート、ホスフェート及びカルボキシレートから選ばれる、請求項６記載の固体経口投薬組成物。
【請求項１７】
無定形状態の化合物(1):
【化２】
2016514156.tif 000017
の医薬上許される塩を含むことを特徴とする固体経口投薬組成物。
【請求項１８】
医薬上許される塩がナトリウム塩である、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
固体かつ無定形の状態の化合物(1):
【化３】
2016514156.tif 000018
の医薬上許される塩である化合物。
【請求項２０】
医薬上許される塩がナトリウム塩である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
組成物が単一投薬単位又は多投薬単位中に毎日の全用量の化合物(1)又はその医薬上許される塩を含む場合に、組成物中の分解生成物化合物 X:
【化４】
2016514156.tif 000019
X
の量が約400 μg のレベルより下である、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が単一投薬単位又は多投薬単位中に毎日の全用量の化合物(1)の医薬上許される塩を含む場合に、組成物中の分解生成物化合物 X:
【化５】
2016514156.tif 000020
X
の量が約400 μg のレベルより下である、請求項１７記載の組成物。
【請求項２３】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム (SDS)である、請求項６記載の固体経口投薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に強力なHCV 阻害薬の固体経口投薬製剤（この場合、その阻害薬は無定形状態で製剤中に存在する）、HCV 複製の抑制のためのこの製剤の使用方法及びHCV 感染症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化合物(1):
【化１】
2016514156.tif 000003
【０００３】
（以下、“化合物(1)”）は、ファルダプレバーとも称されており、HCV NS3 セリンプロテアーゼの強力かつ選択的阻害薬として知られており、米国再発行特許第40,525号、米国特許第7,514,557 号及び同第7,585,845 号に開示されたHCV 阻害薬の非環式ペプチドシリーズの範囲内に入る。化合物(1)は米国特許第7,585,845 号に化合物 # 1055 として、また米国特許第7,514,557 号に化合物 # 1008 として特別に開示されている。化合物(1)の好ましい形態として、米国特許第8,232,293 号に記載されたような結晶性形態、特に結晶性ナトリウム塩形態が挙げられる。化合物(1)（その医薬上許される塩形態、例えば、ナトリウム塩形態を含む）は、先に引用された文献（これらの全てが参考として本明細書に含まれる）に見られる一般操作に従って調製し得る。
化合物(1)はまた、その化学構造の下記の別の表示により知られているかもしれず、これは上記構造と均等である。
【０００４】
【化２】
2016514156.tif 000004
【０００５】
式中、Ｂは下記の基であり、
【化３】
2016514156.tif 000005
【０００６】
L0はMeO-であり、L1はBrであり、かつR2は下記の基である。
【化４】
2016514156.tif 000006
【０００７】
化合物(1)を含む既存の製剤は自己乳化性薬物送出系 (SEDDS)組成物の形態の製品である。既知のSEDDS 組成物は液体充填カプセル、特に軟質ゲルカプセルによる経口投与に適した活性物質の脂質をベースとする医薬組成物を含む（米国特許出願公開第2011/0160149号を参照のこと）。
これらの液体SEDDS 製剤の欠点は特別な遺伝毒性分解生成物（以下、“化合物Ｘ”と称される）を生成する傾向である。化合物Ｘはこの分子中の二つのキラル中心で立体化学を示す下記の化学構造により示し得る。
【化５】
2016514156.tif 000007
【０００８】
化合物Ｘの高い潜在的毒性のために、製品貯蔵寿命期間にわたるこの不純物の増大が規制の見通しから許容し得ないと思われ、こうしてこの問題を解決するようにとの緊急の要望があった。例えば、遺伝毒性不純物の制限についてのEMEA（欧州医薬品当局）ガイドライン（2006年６月20日）は寿命暴露期間に基づいて殆どの市販医薬品についての許容し得るリスク（100,000 分の一の増大される癌リスク）と関連するとしての遺伝毒性不純物の１日当り1.5 μｇの最大摂取値を明記している。短期間の治療養生法について、遺伝毒性不純物の一層高いレベルが癌リスクの関連レベルを変化しないで一層短い治療期間についての毎日の摂取についての許容限界を外挿するためのハバーの規則（毒物学における基礎概念）の適用に基づいて許容し得る (Felterら著, Critical Reviews in Toxicology, 2011) 。例えば、2008年６月26日に発行されたその後のガイドライン書類において、EMEAのCHMP安全性研究パーティは臨床試験中の遺伝毒性不純物の毎日の摂取についての許容限界（百万分及び１の増大された癌リスク＋２の付加的な用量補正係数）がそれぞれ、6-12ヶ月、3-6 ヶ月、1-3 ヶ月、１ヶ月未満の暴露の期間について５、10、20、及び60μg/日であることを示した。化合物(1)による治療養生法は12週（約３ヶ月）又は24週（約６ヶ月）程度に短くてもよく、化合物Ｘについての最大の許される摂取値は百万分及び１の増大された癌リスク及び２の用量補正係数を適用する場合に20μg/日（３ヶ月の養生法）又は10μg/日（６ヶ月の養生法）程度に高くてもよい。認可される市場の製品の利益を考慮すると、化合物Ｘについての最大の許される摂取値は百万分及び１の増大された癌リスクレベルを適用する場合に400 μg/日（３ヶ月の養生法）又は200 μg/日（６ヶ月の養生法）の計算された許容限界程度に高くてもよい。こうして、本発明の一つの目標はこの分解生成物の最大摂取値がこれらの規制限界より下に維持されることを確実にするための技術を開発することであった。
【０００９】
化合物ＸがAmes陽性分解生成物であるという発見の前に、化合物(1) NA 薬物製品の安定性が通常の製品包装（誘導シールを備えたHDPEびん）及び室温貯蔵により制御された。このような条件は所望の商用製品寿命を可能にするのに充分と考えられた。先に注目されたように、潜在的に遺伝毒性の不純物を制御するための現在の規制要件はこのような不純物を通常の不純物よりも極めて低いレベルに制限する。化合物ＸがAmes陽性かつ遺伝毒性であるという発見は患者安全性のため、かつ規制当局の要件を満足するために薬物製品中の化合物Ｘの最低の可能なレベルを保証するための更なる制御の開発を必要とした。
分解生成物のレベルは液体SEDDS 製品の冷凍貯蔵により少なくし得るが、このような貯蔵はそれ自体のコスト及びロジスティックス上の欠点を有する。液体形態はまた製造の高度の複雑さのため、かつ、例えば、カプセルにより、液体を含む必要のために不利である。
固体剤形が製造並びに輸送及び貯蔵の際の製品安定性に一層好ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は強力なHCV 阻害薬の新規固体経口投薬組成物を提供することにより既存の液体製剤と関連する上記問題を解決し、この場合、阻害薬が無定形状態で組成物中に存在する。本発明の製剤は液体製剤の欠点を回避しつつ無定形形態である活性物質の溶解及び生物利用能上の利点を与え、また分解副生物の生成に関して液体製剤と較べて改良された安定性を有する。本発明の一実施態様において、本発明の組成物は水溶性塩基もしくは親水性の、固体分散物形成可能なポリマー、又は塩基とポリマーの両方と一緒に無定形状態の化合物(1)又はその医薬上許される塩を含む。本発明の別の実施態様において、本発明の組成物は無定形状態の化合物(1)の医薬上許される塩を含む。これらの実施態様の両方の組成物はまた任意の界面活性剤、及び以下に更に詳しく記載される任意の一種以上の付加的な賦形剤又は添加剤を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】促進貯蔵（50℃／周囲RH）下で10週にわたってのアルギニンと1:1 の質量比率の固体分散物として存在する化合物(1)の無定形ナトリウム塩のXRPDパターンを示す。
【図２】イヌに化合物(1) 120 mg の錠剤 (A-E)及び軟質ゲル (F)製剤を投薬した後に行なわれたin-vivo 暴露試験の結果を示す。A-F 製剤は以下に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本件出願中に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示される意味を有する。
本明細書に使用される“化合物(1)”という用語は、状況がそれ以外を示さない限り、化合物(1)の全ての医薬上許される塩を含むことが意図される。
本明細書に使用される“活性物質”という用語は、状況がそれ以外を示さない限り、化合物(1)及び化合物(1)の全ての医薬上許される塩を含むことが意図される。
本明細書に使用される“約”という用語は示される値又は範囲の５％以内、更に好ましくは１％以内を意味する。例えば、“約3.7%”は3.5%から3.9%まで、好ましくは3.66% から3.74% までを意味する。“約”という用語が値の範囲、例えば、“約X%〜Y%”と関連している場合、“約”という用語は言及された範囲の下限 (X)値と上限 (Y)値の両方を修飾することが意図される。例えば、“約20% 〜40% ”は“約20% 〜約40% ”と均等である。  患者の疾患状態の治療に関する“治療”という用語は
(i) 患者の疾患状態の抑制又は回復、例えば、その発生の停止又は遅延、又は
(ii)患者の疾患状態の軽減、即ち、疾患状態の回帰又は治癒の発生
を含む。HCV の場合には、治療は患者のHCV ウイルス負荷のレベルの減少を含む。
【００１３】
本明細書に使用される“貯蔵安定”という用語は化合物Ｘの生成を促進された温度／RH条件（25℃／60％RH、30℃／70％RH）下で規制許容限界の下に減少されたレベルに制御する組成物を表すことが意図される。
本明細書に使用された物質に関する“医薬上許される”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合い、その物質が医薬組成物中に使用される場合に意図される使用に有効である物質を意味する
“医薬上許される塩”という用語は理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合い、一般に水溶性又は油溶性又は分散性であり、それらの意図される使用に有効である化合物(1)の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M.Birge ら著, J.Pharm.ScL, 1977, 66, pp.1-19及び米国特許第7,585,845 号に見られる。米国特許第7,585,845 号にリストされた種々の塩が参考として本明細書に含まれる。本発明の組成物中に使用される化合物(1)の特に好ましい形態は化合物(1)のナトリウム塩形態である。
組成物における全ての質量％は全組成物の質量に関する質量％である。
【００１４】
本発明の実施態様
本発明は無定形状態の化合物(1)の医薬上許される塩を含む固体経口投薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、組成物が無定形状態の化合物(1)のナトリウム塩を含む。
更に、本発明は
・無定形状態の活性物質、
・水溶性塩基又は
・親水性の固体分散物形成可能なポリマー、又は
・水溶性塩基及び親水性の固体分散物形成可能なポリマーの両方
を含む固体経口投薬組成物を提供する。
本発明の組成物／製剤は無定形形態の活性物質を提供し、その活性物質が無定形形態で安定に維持し得ることを与える。活性物質を無定形形態で提供することはその医薬上の使用に有利である。活性物質は溶解及び生物利用能上の不利をもたらす親油性／疎水性の性質を当然に有する。活性物質の無定形形態は水性媒体中で結晶性形態よりも良好な溶解性、ひいては、患者への投与後の改良された生物利用能を有する。
【００１５】
記載された製剤はまたそれらが固体形態、例えば、錠剤又は粉末、例えば、カプセル中の粉末の形態であるので有利である。活性物質のための従来知られている組成物は軟質ゲルカプセル中に含まれる液体形態の活性物質を有していた。活性物質を液体形態で提供することは投与後のその溶解に有利であった。しかしながら、この液体形態は遺伝毒性分解生成物に分解する傾向があることが発見された。その分解は室温でさえも、温度により増進され、こうして軟質ゲル製剤中の液体を冷凍する必要を生じた。分解はまた湿度により増進され、これは特に不利であった。何とならば、軟質ゲル製剤が或る湿度を維持してゲルカプセルの乾燥を防止することを必要としたからである。本明細書に記載された製剤は活性物質が無定形形態に維持される固体組成物を提供する。こうして、製剤が液体形態である活性物質の欠点を回避しつつ無定形形態である活性物質の溶解及び生物利用能上の利点を与える。
【００１６】
製剤が水溶性塩基を含む場合、この塩基化剤が遺伝毒性生成物への分解に対して活性物質を安定化する。この理論により束縛されることを意図しないが、塩基が活性物質を酸加水分解（これは遺伝毒性分解生成物をもたらす）に対して安定化する有利な塩基性微小環境を生じることが理論化される。
塩基化剤は医薬上許される水溶性塩基である。好ましい塩基として、アルギニン、トロメタミン（即ち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、メグルミン、炭酸塩緩衝剤及び炭酸ナトリウムが挙げられる。一つの好ましい実施態様において、塩基がアルギニンである。別の好ましい実施態様において、塩基はそれが組成物中で無定形化して活性物質の酸加水分解を防止する塩基性微小環境を与えるような形態、例えば、アルギニン及びトロメタミンで提供される。アルギニンは、それが通常結晶性であるが、活性物質とともに組成物中で無定形にされ、こうして、組成物中で無定形固体分散物として提供されて塩基性微小環境を与え得ることが発見された。こうして、一実施態様において、水溶性塩基が無定形状態の化合物(1)との無定形固体分散物である。
塩基は約1:1〜10:1、好ましくは約1:1 〜7:3 の範囲の活性物質対塩基の質量比で用意されることが好ましい。塩基は、例えば、噴霧乾燥、湿式造粒、乾式造粒、共沈又は押出により組成物中に混入し得る。
【００１７】
組成物が親水性の固体分散物形成可能なポリマーを含む場合、そのポリマーが薬物の親油性を逆バランスし、薬物溶解性を改良する。界面活性剤が組成物に混入されない場合でさえも、これが増進された溶解をもたらす。ポリマーは更には組成物中の活性物質の過飽和を与え得る。この目的に好ましいポリマーはPVP （ポリビニルピロリドン）及びそのコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン／ポリビニル酢酸、及びセルロースポリマー、例えば、HPMC及びその誘導体である。
ポリマーは全組成物に対して約1:0.1〜1:10（活性物質：ポリマー）の質量比で組成物中に用意されることが好ましい。
【００１８】
以下は組成物の形態の実施態様の４つの型の例である：
I.  第一の形態（以下、“型Ｉ”）は無定形状態の化合物(1)、水溶性塩基、及び一種以上の医薬上許される賦形剤を含む固体組成物である。
II. 第二の形態（以下、“型II”）はポリマー中に分散された無定形形態の化合物(1)を含む。そのポリマーは親水性の固体分散物形成可能なポリマーである。
III.第三の形態（以下、“型III ”）は無定形状態の化合物(1)を塩基及び型Ｉ及びIIのポリマー成分と組み合わせる。
IV. 第四の形態（以下、“型IV”）は無定形形態の医薬上許される塩、好ましくはナトリウム塩としての化合物(1)を含む。
【００１９】
本発明の組成物はそれらが望ましくない分解生成物（化合物Ｘ）の生成を制御し得ることで有利であることができ、それ故、安定性を著しく改良し得る。例えば、固体分散組成物型Ｉ及びIII における塩基化の使用がこの目的に有利である。組成物型Ｉ及びIII において、水溶性塩基が無定形固体分散物に混入されて微小環境のpHの利点を与える。
【００２０】
本発明の実施態様のいずれかにおいて、組成物が界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は成分を組成物中に分散することを助ける。例えば、無定形活性化合物(1)がポリマー中に分散された固体分散物である実施態様において、界面活性剤が活性物質をポリマー中に分子スケールで分散することを助ける。分散の増進は、例えば、患者への投与後に、水性媒体中の活性物質の溶解を改良するのに有利である。アニオン界面活性剤、例えば、硫酸アニオン、スルホン酸アニオン、リン酸アニオン又はカルボキシレートアニオンをベースとするものが界面活性剤として好ましい。硫酸塩アニオン界面活性剤の例は、アルキル硫酸塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（また、ドデシル硫酸ナトリウム又はSDS として知られている）、及びラウリル硫酸アンモニウム；アルキルエーテル硫酸塩、例えば、ラウレス硫酸ナトリウム(SLES)及びミレス硫酸ナトリウム；スルホン酸塩、例えば、ドクセート（例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、スルホネートフルオロ界面活性剤（例えば、ペルフルオロオクタンスルホネート(PFOS)及びペルフルオロブタンスルホネート）；及び、アルキルベンゼンスルホネート；ホスフェート、例えば、アルキルアリールエーテルホスフェート及びアルキルエーテルホスフェート；並びにカルボキシレート、例えば、アルキルカルボキシレート（例えば、脂肪酸塩、例えば、ステアリン酸ナトリウム）、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、及びカルボキシレートフルオロ界面活性剤（例えば、ペルフルオロノナン酸塩及びペルフルオロオクタン酸塩（PFOA又はPFO））である。
本発明の医薬組成物はあらゆる通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでもよい。或る場合には、製剤のpHが医薬上許される酸、塩基又は緩衝剤で調節されて製剤化された化合物又はその送出形態の安定性を高めてもよい。
本発明の医薬組成物はカプセル及び錠剤を含むが、これらに限定されないあらゆる経口の許される剤形中で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合には、普通使用される担体として、ラクトース及びトウモロコシ澱粉が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムの如き、滑剤がまた典型的に添加される。カプセル形態の経口投与について、有益な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。先に注目された製剤及び組成物についてのその他の好適なビヒクル又は担体は通常の医薬書籍、例えば、“レミントンの医薬科学”, The Science and Practice of Pharmacy, 第19編.Mack Publishing Company, イーストン, ペンシルバニア州, (1995)に見られる。
【００２１】
調製の方法
本発明の製剤は、例えば、活性物質を無定形固体又は無定形固体分散物（これは、例えば、噴霧乾燥により調製し得る）として利用することによりつくられる。次いで造粒、ブレンド及び錠剤形成の組み合わされた工程が最終医薬製剤をつくるのに使用し得る。例えば、無定形固体又は無定形固体分散物としての活性物質が顆粒内成分と一緒に造粒される。次いであらゆる付加的な顆粒外成分がブレンドされてもよい。次いでブレンドされた成分が所望の硬度の錠剤にプレスでき、又は粉末形態で使用し得る。
【００２２】
組成物の特性
本発明の組成物／製剤は無定形形態の活性物質を与え、その活性物質が無定形形態に安定に維持し得ることを与える。無定形形態の活性物質の提供はその医薬上の使用につき有利である。活性物質は溶解及び生物利用能の欠点をもたらす親油性／疎水性を当然に有する。活性物質の無定形形態は水性媒体中で結晶性形態よりも良好な溶解性を有し、こうして、患者への投与後に改良された生物利用能を有すると予想される。
記載された製剤はまたそれらが固体形態、例えば、錠剤又は粉末の形態であるので有利である。活性物質について既に知られている組成物は軟質ゲルカプセル中に含まれる液体形態の活性物質を有していた。本明細書に記載された製剤は活性物質が無定形形態に維持される固体組成物を与える。こうして、製剤は液体形態である活性物質の欠点を回避しつつ無定形形態である活性物質の溶解及び生物利用能の利点を与える。
本発明の組成物で得られるその他の利点として、先に説明された遺伝毒性分解生成物の生成の温度依存性の欠如が挙げられ、これが冷凍貯蔵の使用の回避を可能にし得る。別の利点は一層速い溶解速度である。例えば、塩基を含む組成物は塩基性pHで一層高い溶解性を有する。何とならば、活性物質とともに、アルギニンの如き、高度に水溶性の塩基が、選択的に溶解するからであろう。製剤中の無定形固体分散状態では、水溶性塩基が塩基性環境を生じ、活性物質の溶解を増進し得る。
【００２３】
塩基を含む組成物は、例えば、高度に水溶性の塩基により疎水性薬物を分子レベルに成功裏に分散して物理的安定性及び化学的安定性の両方の問題を解決し得る。塩基はそれらが固体形態に製剤化される場合でさえも組成物中でその無定形形態で留まるであろう。先に説明したように、遺伝毒性の分解化合物Ｘはカプセル製剤で長期安定性研究で同定された。この分解物の許容レベルはppm レベルのオーダである。しかしながら、それは、例えば、脂質をベースとする液体賦形剤（これらは軟質ゲル製剤中に使用される）との相互作用により分解中に生成し得る。本明細書に提供された水溶性塩基との分子混合のアプローチは錠剤の無定形画分中の塩基性の局所pHを維持し、分解生成物の生成を、例えば、ppm レベル、特に15 ppm未満、更に特別には6 ppm 未満に下方に制御し得る。例えば、毎日の全用量が化合物(1) 240 mgである場合の、製剤中の化合物Ｘの濃度に関して、この摂取値（1.5 μg/日）は6 ppm（百万分の一）のレベルと計算される。こうして、付加的な実施態様は組成物中の分解生成物Ｘの得られる量が化合物(1)又はその医薬上許される塩各240 mgについて約6 ppmのレベルより下である実施態様である。このような用量における好ましい下位の実施態様は3 ppm 、又は2 ppm 又は1 ppm の上限を含む。付加的な例として、毎日の全用量が化合物(1) 120 mg である場合、この摂取値（1.5 μg/日）は12 ppm（百万分の一）のレベルと計算される。こうして、付加的な実施態様は組成物中の分解生成物Ｘの得られる量が化合物(1)又はその医薬上許される塩各120 mgについて約12ppm のレベルより下である実施態様である。このような用量における好ましい下位の実施態様は8 ppm 、又は4 ppm 又は2 ppm の上限を含む。更に好ましくは、化合物Ｘの最大の許容摂取値は100,000 分の１の増大された癌リスクレベルを適用する場合に400 μg/日（３ヶ月の養生法）又は200 μg/日（６ヶ月の養生法）の計算許容限界程度に高くてもよい。こうして、本発明の一つの目標はこの分解生成物の最大摂取値が規制限界より下に維持されることを確実にするための技術を開発することであった。
【００２４】
錠剤の無定形画分中の活性物質よりも小さい質量分率のアルギニンの如き、塩基の添加にもかかわらず、その分散がポリマーなしでさえも結晶化に対して安定である。錠剤製造で得られる主な利点は“ほぼ乾燥”条件で錠剤を製造し、貯蔵することができることである（一方、或る最小レベルの水が軟質ゼラチン剤形につき必要である）。これは加水分解物であるので、このような乾燥加工についての能力がこの不純物を制御することを更に助ける。
本発明の組成物は物理的に安定な形態の化合物(1)を提供する。化合物(1)はその予期しない程に高いガラス転移温度（Tg）のために無定形形態で物理的に安定であるその能力に基づいて本発明を行なうのに有利であることが発見された。これは分子運動を有意に低下し、そうしないと直ぐに結晶化する賦形剤との固体分散物中のTgの低下を相殺することを助ける。塩基アルギニンは、例えば、通常直ぐには無定形化されず、非常に低いTgを有する。しかしながら、ここでの化合物(1)の無定形形態は、活性な結晶化がなくてもアルギニンを無定形かつ 分子混合された状態で分散し得る。以下の暴露試験（実施例2-3 を参照のこと）に基づいて、活性物質が結晶性形態である場合に、暴露がひどく悪化される。
【００２５】
塩基を含む本発明の組成物はまた化学的に安定な形態の化合物(1)を提供する。緊密に混合された形態では、水溶性塩基が有利な塩基性微小環境を生じて活性物質を酸性加水分解に対して安定化し、促進された貯蔵温度下でさえも生成される分解生成物の量を制限して、潜在的に安定な生成物を室温でもたらす。
また、水分を制御して加水分解を最小にすることが有利とわかった。水分は分解を加速する役割を果たす。それらの保全性を維持するために或る閾値の水を必要とする軟質ゲルカプセルと違って、錠剤の如き、固体形態は、過度の乾燥を心配しないで100 ％乾燥下で貯蔵し得る。それにより、このような貯蔵条件が本明細書に記載された固体形態で利用でき、それにより遺伝毒性分解物の生成を一層有効に制御する。これは断路器中で制御された15％のRH環境下で製造することにより成功裏に行ない得る。これは約４％から２％未満までの含水量の低下を生じ得る。更に、このような貯蔵条件下の貯蔵中の継続された水損失／乾燥、例えば、1.8 ％から１％までが観察し得る。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物が別の坑HCV 薬を更に含んでもよい。その他の坑HCV 薬の例として、α−又はβ−インターフェロン、リバビリン、アマンタジン及びテラプレバーが挙げられる。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物がHCV プロテアーゼのその他の阻害薬を更に含んでもよい。
更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物がHCV ライフサイクルにおけるその他の標的（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ又は内部リボソーム侵入部位(IRES)が挙げられるが、これらに限定されない）の阻害薬を更に含んでもよい。
【００２６】
治療上の使用方法
式 (1)の化合物はHCV プロテアーゼ阻害薬として有効であり、それ故、これらの化合物及びこれらの化合物を含む医薬組成物はHCV の複製の抑制及び哺乳類のHCV 感染症の治療に有益である。それ故、本発明はまた治療有効量の本発明の医薬組成物を哺乳類に投与することによるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療に関する。
HCV 感染症の予防及び治療のための式 (1)の化合物の用量レベル及び単一療法における種々の治療養生法が米国特許第7,585,845 号に示されている。しかしながら、当業者が認めるように、低用量が生物利用能の改良のレベルに応じて本発明の組成物で可能であり得る。また、組み合わせ療法が米国特許第7,585,845 により充分に記載されたように一種以上の付加的な治療薬又は予防薬で可能である。付加的な一種以上の薬剤が本発明の化合物と合わされて単一剤形を生じてもよく、又は、別途、これらの一種以上の薬剤が多剤形の一部として哺乳類に別々に投与されてもよい。投与される医薬組成物の適当な治療有効量は彼ら自体の知識を有する当業者、従来技術、及びこの開示によりルーチンで決められる。
本発明が更に充分に理解されるために、下記の実施例が示される。これらの実施例は本発明の実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定すると何ら見なされるべきではない。
【実施例】
【００２７】
全ての例示された製剤において、活性物質である化合物(1)は、120mgの量で含まれる。
製剤 A-Eについての錠剤調製:
即時放出の無定形又は結晶性錠剤製剤及び乾式造粒方法を使用してプロトタイプ錠剤をベンチ規模で製造した。無定形化合物(1)ナトリウム塩を、その活性物質を有機溶媒に溶解し、次いで選ばれた入口温度及びアトマイザー速度で噴霧乾燥することにより調製する。結晶性化合物(1) ナトリウム塩は米国特許第8,232,293 号に記載されたようにして調製し得る。賦形剤を活性物質と最初に顆粒内成分として、次いで顆粒外成分として連続してブレンドした。次いで滑剤を添加し、混合物を錠剤に圧縮した。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
【表２】
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【００３０】
【表３】
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【００３１】
【表４】
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【００３２】
【表５】
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【００３３】
下記の軟質ゲルカプセルは米国特許出願公開第2011/0160149号に記載されたように調製し得る。
【表６】
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【００３４】
実施例１
添付された図１は促進された貯蔵下の10週にわたる(1:1) 無定形化合物(1)／アルギニン固体分散物のXRPDパターンを示す。上の線は初期のXRPDパターンを示し、また下の線は10週後のパターンを示す。XRPDデータは本発明のこの組成物についての物理的安定性を示す。
Ｘ線粉末回折研究を、ゴベルミラーを備えたブルカーD8アドバンスを平行ビーム配置で使用して行なった。スキャンを0.05°のステップサイズ及び４秒のステップ時間で、３°から35°まで（２θ度）行なった。ディフラクトメーターは40kV 40mA でCuアノードからの放射線 (1.54Å)を使用した。1mm の発散スリットを回折ビーム通路中で0.12mmのソーラースリットとともに入射ビームで使用した。ヨウ化ナトリウムシンチレーション検出器を使用した。XRPD分析を周囲実験室条件下で行なった。
【００３５】
実施例２
in-vivo 暴露試験をイヌ(n=6) で化合物(1) ナトリウム塩120 mgの異なる製剤を投与した後に行なった。先の製剤A-F を試験した（図２を参照のこと）。イヌの血清中の平均血漿濃度を経時で分析した。無定形形態の化合物(1)を含む錠剤は結晶性形態と較べてイヌでの改良されたin-vivo 暴露を達成することができた。最高のin-vitro溶解を示す二つの無定形形態がまた、図２に示されるように、液体充填軟質ゲルカプセルに対し>70%の暴露をもたらした。結晶性薬物製剤は液体充填軟質ゲルカプセルに対しほんの20% 又はそれより小さい暴露に達したが、３種の無定形製剤のうちの２種が液体充填軟質ゲルカプセルに対し>70%の暴露に達した。
【００３６】
実施例３
化合物(1)の剤形を貯蔵試験中に化合物Ｘ分解物生成について監視した。本発明の剤形は以下に示される製剤Ｇ及びＨである。これらを製剤Ｆである、薬物の軟質ゲルカプセル形態中の上記された既知の液体に対して比較した。
錠剤製剤Ｇ及びＨを、夫々、造粒、ブレンド及び錠剤形成を含む方法で無定形固体としての活性物質又はアルギニンとの無定形固体分散物中の活性物質を使用して調製した。無定形化合物(1)ナトリウム塩（製剤Ｇ）又はアルギニン中の活性物質の無定形分散物（製剤Ｈ）を、活性物質を有機溶媒（製剤Ｇ）又は水性有機溶媒（製剤Ｈ）に溶解し、次いで選ばれた入口温度及びアトマイザー速度で噴霧乾燥することにより調製する。造粒、ブレンド及び錠剤形成方法を水分を防止する環境中で行なうことが有利であり得る。
【００３７】
【表７】
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【００３８】
* 固体分散物として活性物質に添加されたアルギニンのこれの一部（全錠剤質量の9.6%）
表１は製剤Ｇ及びＨ中の化合物Ｘ分解物生成の促進された安定性研究の結果を示す。錠剤を４℃、25℃、30℃及び40℃で乾燥剤を含むポリプロピレンびん中で貯蔵した。錠剤中の化合物Ｘレベルは軟質ゲルカプセルと較べてわずかの温度依存性を示し、又はそれを示さない。しかしながら、軟質ゼラチンカプセル製剤は分解物Ｘの生成における特有の温度効果を示す。
表１．カプセル製剤と較べて化合物Ｘの温度依存性を示さない安定性改良製剤
【００３９】
【表８】
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【００４０】
製剤Ｆ（軟質ゲルカプセル）バッチ中の化合物Ｘレベルは冷凍された場合よりも25℃、30℃及び40℃で高いレベルで温度依存性を示した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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