(57)【要約】  本発明は、薬物化合物の分野に関し、より具体的に、新規なオキサゾリジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩、その製造方法および薬物における生物活性物質としての使用に関する。本発明の化合物は強い抗凝固活性を有し、かつトロンボプラスチンの活性に影響を与えないため、出血のリスクを低下させる可能性がある。薬物動態学実験では、本発明の化合物はさらに理想の代謝特徴を有し、経口投与の生物利用能は陽性対照薬のリバーロキサバンよりも遥かに優れたことが証明された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される新規なオキサゾリジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2016513076.tif 000128
（ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５員または６員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基であり、
前記の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１において、ＸはＮＨ、ＯまたはＳで、かつｎおよびｍはそれぞれ整数でｎ＋ｍ＜６であり、
置換のＣ１−Ｃ６アルキル基あるいは置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の場合、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基あるいは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミノメチル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはアミノホルミル基であり、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記の５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
置換の５員または６員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の場合、前記５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ３は、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の５員または６員の芳香族または非芳香族の複素環基である。
置換のＣ１−Ｃ３アミド基の場合、前記のＣ１−Ｃ３アミド基のＮにおける水素はＣ１−Ｃ３で置換されており、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記の５員または６員の芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ置換の５員または６員の芳香族複素環基の場合、前記５員または６員の芳香族複素環基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ
Ｏ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記の３員または６員の非芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの３〜６員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の５員または６員の非芳香族複素環基の場合、前記５員または６員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ５−Ｃ３アルキル基、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、＝ＮＨ、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ５で、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である）、
化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２で、
前記Ｒ２は、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５員または６員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基で、
前記の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１において、ＸはＮＨ、ＯまたはＳで、かつｎおよびｍはそれぞれ整数でｎ＋ｍ＜６で、
置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の場合、前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の置換基はハロゲンで、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基はハロゲン、−ＯＲ５で、前記のＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基で、
前記の５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
置換の５員または６員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の場合、前記５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基フェニル基の置換基はハロゲン、−ＯＲ５で、前記のＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記Ｒ３は、Ｎ−メチルアセチルアミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の５員または６員の非芳香族複素環基で、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、好ましくはメチル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基で、好ましくは水素で、
前記の５員または６員の非芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの３〜６員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の５員または６員の非芳香族複素環基の場合、前記２員または６員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＣＯＲ４、＝ＮＨ、−ＯＲ５、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｐｈで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である、
請求項１に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２で、
前記Ｒ２は、
【化２】
2016513076.tif 000129
前記Ｒ３は、
【化３】
2016513076.tif 000130
請求項1に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下の化合物
【化４−１】
2016513076.tif 000131
【化４−２】
2016513076.tif 000132
【化４−３】
2016513076.tif 000133
【化４−４】
2016513076.tif 000134
である、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
【化５】
2016513076.tif 000135
（ここで、Ｒ２およびＲ３の定義は請求項１の通りである）
当該方法は、
方法１
【化６】
2016513076.tif 000136
ａ．化合物Ａおよび化合物Ｒ３Ｈを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物Ｉ−１を得、
ｂ．化合物Ｉ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を脱離させて化合物Ｉ−２を生成し、
ｃ．化合物Ｉ−２およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物Ｉ−３を得、
ｄ．化合物Ｉ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物Ｉ−４を得、
ｅ．化合物Ｉ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物Ｉ−５を得、
ｆ．化合物Ｉ−５およびＲ２で置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物を得、
ｇ．化合物Ｉ−５を極性溶媒においてＲ２で置換されたカルボン酸またはＮ位がＲ２で置換されたアミノシュウ酸と、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物を得、
ｈ．化合物Ｉ−５を溶媒においてＲ２で置換されたイソシアネートと、室温〜１１０℃の条件で３〜２４時間反応させ、相応の化合物を得る方法、
方法２
【化７】
2016513076.tif 000137
ａ．化合物Ｂおよび２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、化合物Ｖ−１を得、
ｂ．化合物Ｖ−１およびビス（ピナコラト）ジボロンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１１０℃の条件で０．５〜４８時間反応させ、化合物Ｖ−２を得、
ｃ．化合物Ｖ−２を臭化物Ｒ３Ｂｒと、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃で２〜２４時間反応させ、相応の化合物を得る方法、
方法３
【化８】
2016513076.tif 000138
ａ．化合物ＡおよびＲ３Ｈを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物ＶＩ−１を得、
ｂ．化合物ＶＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物ＶＩ−２を生成し、
ｃ．化合物ＶＩ−２を極性非プロトン性溶媒において酸化剤で０℃〜室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物ＶＩ−３を得、
ｄ．化合物ＶＩ−３を極性非プロトン性溶媒および緩衝溶液において、酸化剤で室温で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＶＩ−４を得、
ｅ．化合物ＶＩ−４を極性非プロトン性溶媒においてＲ２で置換されたアミンと、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物を得る方法、
方法４
【化９】
2016513076.tif 000139
ａ．化合物Ａおよび化合物のフェロシアン化カリウム三水和物［ＫＦｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ］を、金属パラジウム含有触媒の作用で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１５０℃の条件で０．５〜１２時間反応させ、化合物ＶＩＩ−１を得、
ｂ．化合物ＶＩＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を脱離させて化合物ＶＩＩ−２を生成し、
ｃ．化合物ＶＩＩ−２およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−３を得、
ｄ．化合物ＶＩＩ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−４を得る。
ｅ．化合物ＶＩＩ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−５を得、
ｆ．化合物ＶＩＩ−５およびＲ２で置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−６を得、
ｇ．化合物ＶＩＩ−６に、０℃の条件で、アルコール系溶媒において塩化水素ガスを２〜６ｈ導入した後、室温で２〜６ｈ撹拌し、化合物ＶＩＩ−６が完全に反応した後、溶媒および残りの酸を蒸発させ、極性プロトン性溶媒において、２−アミノオキシ−Ｎ−Ｒ５−エチルアミンと還流しながら１０〜２４ｈ反応させ、相応の化合物を得る方法、から選ばれる１種である方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩のうちの１種または２種以上を
主要活性成分として含み、かつ１種または２種以上の薬学的に許容される補助剤を含む薬物組成物。
【請求項７】
経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤に調製した請求項６に記載の薬物組成物。
【請求項８】
ＦＸａ標的関連疾患を治療する薬物の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
ＦＸａ標的関連疾患を治療する薬物の製造における請求項６または７に記載の薬物組成物の使用。
【請求項１０】
前記ＦＸａ標的関連疾患は血管塞栓性疾患である、請求項８または９に記載の薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、薬物化合物の分野に関し、より具体的に、新規なオキサゾリジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩、その製造方法および薬物における生物活性物質としての使用に関する。
【０００２】
背景技術
ワーファリン、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレルなどの抗凝血剤があるが、血栓性疾患は依然として先進国の主要な死因である［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，５３３９］。動脈循環系に血栓が形成すると、急性心筋梗塞または虚血性脳卒中を引き起こし、静脈循環系に形成する深部静脈血栓は慢性下肢痛や肺塞栓などの疾患を引き起こす。米国だけで、深部静脈血栓および肺塞栓によって毎年１０万人が死亡すると言われている［Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ５３３９］。
【０００３】
既存の抗血栓形成薬は、抗血小板薬、抗血液凝固薬およびフィブリン溶解薬に分かれている。中でも、抗血液凝固薬は抗血栓治療において主要な役割を担い、主にトロンビン阻害薬およびビタミンK拮抗薬がある。ヘパリンや低分子ヘパリンをはじめとするトロンビン阻害薬は、経口投与では効果がない、非選択的に抑制するや出血のリスクが高いなどの欠点がある。ワーファリンをはじめとするビタミンK拮抗薬は、経口投与可能であるが、治療指数が低い、出血のリスクが高いなどの欠点がある。
【０００４】
活性化したセリンプロテアーゼ因子Ｘａ（ＦＸａ）はプロトロンビナーゼからトロンビンへの転化を触媒することによって、血液凝固カスケード系において中心の作用をする。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに転化させる、血小板を活性化する、ほかの血液凝固因子を活性化する、ＦＸａの作用を増幅するなど、多重の血液凝固機能を有する。ＦＸａに対する抑制は既存のトロンビン活性に影響せず、出血のリスクを低下させ、安全性を向上させ、この点では直接トロンビン阻害薬よりも優れている。そのため、FXa阻害剤はすでに新型抗血液凝固（血栓）薬の研究・開発の重要な分野となり、代表的な薬物としてリバーロキサバンおよびアピキサバンがすでに市販され、さらに臨床研究段階の薬物もある［Ｄｒｕｇｓ，２０１１，７（１２），１５０３；  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１０，  １０，  ２５７−２６９；  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１１，１０，６１］。
【０００５】
発明の概要
本発明者は、幅広く研究したところ、一連の化合物を合成し、かつＦＸａ酵素抑制活性の選別、代謝の選別、抗血液凝固活性実験およびほかの実験によって、初めて、下記一般式（Ｉ）で表される化合物は、強い抗ＦＸａ活性、優れた薬物代謝動態学の性質および物理・化学性質を有し、特に抗血液凝固薬として血栓関連疾患の治療に適切であることを見出した。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【０００６】
本発明の目的は、下記一般式（I）で示される新規なオキサゾリジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化１】
2016513076.tif 000002
【０００８】
ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２で、好ましくは−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２である。
【０００９】
Ｒ２は、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５員または６員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基である。
【００１０】
前記の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１において、ＸはＮＨ、ＯまたはＳで、かつｎおよびｍはそれぞれ整数でｎ＋ｍ＜６である。
置換のＣ１−Ｃ６アルキル基あるいは置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の場合、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基あるいは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミノメチル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはアミノホルミル基である。
【００１１】
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００１２】
前記の５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有する。
置換の５員または６員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の場合、前記５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００１３】
好ましくは、Ｒ２は置換または無置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５員または６員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基で、
置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の場合、前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の置換基はハロゲンで、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基はハロゲン、−ＯＲ５で、前記のＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基で、
前記の５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
置換の５員または６員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素
環基の場合、前記５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基フェニル基の置換基はハロゲン、−ＯＲ５で、前記のＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ２は
【００１５】
【化２】
2016513076.tif 000003
【００１６】
Ｒ３は、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の５員または６員の芳香族または非芳香族の複素環基である。
置換のＣ１−Ｃ３アミド基の場合、前記のＣ１−Ｃ３アミド基のＮにおける水素はＣ１−Ｃ３で置換されてもよい。
【００１７】
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００１８】
前記の５員または６員の芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ置換の５員または６員の芳香族複素環基の場合、前記５員または６員の芳香族複素環基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００１９】
前記の３員または６員の非芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの３〜６員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の５員または６員の非芳香族複素環基の場合、前記５員または６員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ５−Ｃ３アルキル基、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、＝ＮＨ、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ５で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ３はＮ−メチルアセチルアミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の５員または６員の非芳香族複素環基で、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、好ましくはメチル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基で、好ましくは水素で、
前記の５員または６員の非芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの３〜６員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の５員または６員の非芳香族複素環基の場合、前記２員または６員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＣＯＲ４、＝ＮＨ、−ＯＲ５、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｐｈで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ３は
【００２２】
【化３】
2016513076.tif 000004
【００２３】
さらに好ましくは、本発明の代表的な化合物は表1の通りである。
【００２４】
【表１−１】
2016513076.tif 000005
【００２５】
【表１−２】
2016513076.tif 000006
【００２６】
【表１−３】
2016513076.tif 000007
【００２７】
上記の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩において、当該化合物におけるキラル炭素原子の立体配置はＲ型またはＳ型である。
【００２８】
本発明のもう一つの目的は、一般式（I）で表される化合物の製造方法を提供することである。
以下、具体的に本発明の一般式(I)で表される新型オキサゾリジノン系化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明の範囲に対する制限にならない。
【００２９】
本発明の化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、例えば、反応物、溶媒、酸、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間など
が以下の記述に限定されない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は当業者に既知の各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、当業者は上記組合せを容易に行える。
【００３０】
方法１
経路１
【００３１】
【化４】
2016513076.tif 000008
【００３２】
Ｒ２、Ｒ３の定義は前記の通りである。
ａ．化合物Ａ［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５４（２１），  ７４９３−７５０２；  ２０１１］および化合物Ｒ３Ｈを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物Ｉ−１を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）２］でもよく、前記ホスフィン含有配位子は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［ＢＩＮＡＰ］または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン［ｄｐｐｆ］でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよく、前記不活性ガスは、窒素
またはアルゴンでもよい。
【００３３】
ｂ．化合物Ｉ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を脱離させて化合物Ｉ−２を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎＢｕ４ＮＦ）でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンでもよい。
【００３４】
ｃ．化合物Ｉ−２およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物Ｉ−３を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００３５】
ｄ．化合物Ｉ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物Ｉ−４を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
【００３６】
ｅ．化合物Ｉ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物Ｉ−５を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【００３７】
ｆ．化合物Ｉ−５およびＲ２で置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００３８】
ｇ．化合物Ｉ−５を極性溶媒においてＲ２で置換されたカルボン酸またはＮ位がＲ２で置換されたアミノシュウ酸と、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物を得る。前記の縮合剤は、２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）でもよい。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンでもよく、極性溶媒は、塩化メチレンでもよい。
【００３９】
ｈ．化合物Ｉ−５を溶媒においてＲ２で置換されたイソシアネートと、室温〜１１０℃の条件で３〜２４時間反応させ、相応の化合物を得る。前記の溶媒は、トルエンまたは塩化メチレンでもよい。
【００４０】
経路２
スキームＩＩで化合物２３〜２９を製造する。
【００４１】
【化５】
2016513076.tif 000009
【００４２】
ａ．化合物Ａおよび化合物３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物ＩＩ−１を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
【００４３】
ｂ．化合物ＩＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物ＩＩ−２を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００４４】
ｃ．化合物ＩＩ−２およびメタンスルホニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＩＩ−３を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００４５】
ｄ．化合物ＩＩ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＩＩ−４を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
【００４６】
ｅ．化合物ＩＩ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物ＩＩ−５を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【００４７】
ｆ．化合物ＩＩ−５および２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、化合物ＩＩ−６を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、
前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００４８】
ｇ．化合物ＩＩ−６を脱保護試薬と極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温の条件で１〜６時間反応させ、化合物２３を得る。前記の脱保護試薬は、ジメチルスルフィドおよび三フッ化ホウ素のエチルエーテル溶液で、前記の極性非プロトン性溶媒は、塩化メチレンである。
【００４９】
ｈ．化合物２３およびアルデヒドを、極性プロトン性溶媒において、還元剤の存在下で、０℃〜室温で３〜１０ｈ反応させ、化合物２４、２５を得る。前記の極性プロトン性溶媒は、メタノールで、前記の還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムでもよい。
【００５０】
ｉ．化合物２３およびスルホニルクロリド、アルキルアシルクロリド、ベンジルブロミドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温の条件で１〜３時間反応させ、相応の化合物２６〜２９を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００５１】
経路３
スキームＩＩＩで化合物３０を製造する。
【００５２】
【化６】
2016513076.tif 000010
【００５３】
ａ．化合物Ａおよび化合物アセトアミドを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物ＩＩＩ−１を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
【００５４】
ｂ．化合物ＩＩＩ−１およびメチル化試薬を、塩基性条件で極性非プロトン性溶媒において、氷塩浴で冷却しながら１〜６時間反応させ、化合物ＩＩＩ−２を得る。前記のメチル化試薬は、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルでよく、前記の塩基は、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはナトリウム−ｔ−ブトキシドでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでもよい。
【００５５】
ｃ．化合物ＩＩＩ−２を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物ＩＩＩ−３を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００５６】
ｄ．化合物ＩＩＩ−３およびメタンスルホニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＩＩＩ−４を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００５７】
ｅ．化合物ＩＩＩ−４およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＩＩＩ−５を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルでもよい。
【００５８】
ｆ．化合物ＩＩＩ−５およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物ＩＩＩ−６を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【００５９】
ｇ．化合物ＩＩＩ−６および２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、化合物３０を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００６０】
経路４
スキームＩＶで化合物３１〜３４を製造する。
【００６１】
【化７】
2016513076.tif 000011
【００６２】
ａ．化合物Ａおよび（±）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−２−オンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、カラムクロマトグラフィーによって化合物ＩＶ−１を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
【００６３】
ｂ．化合物ＩＶ−１を選択性脱保護試薬と極性非プロトン性溶媒において、０℃〜室温で２４〜４８時間反応させ、化合物ＩＶ−２を得る。  
前記の選択性脱保護試薬は、三フッ化ホウ素の塩化メチレン溶液で、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００６４】
ｃ．化合物ＩＶ−２およびメタンスルホニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＩＶ−３を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００６５】
ｄ．化合物ＩＶ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＩＶ−４を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
【００６６】
ｅ．化合物ＩＶ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物ＩＶ−５を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【００６７】
ｆ．化合物ＩＶ−５および２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、化合物ＩＶ−６を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００６８】
ｇ．化合物ＩＶ−６を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジフェニルシリル基を脱離させて化合物３１を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００６９】
ｈ．化合物３１をフッ化試薬と極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で−１０℃〜室温の条件で１〜３時間反応させ、化合物３３を得る。前記のフッ化試薬は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）で、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでよく、前記の不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
【００７０】
＊化合物３２の製造方法は化合物３１の製造方法と同様で、化合物３４の製造方法は化合物３３の製造方法と同様である。
方法２
経路５
【００７１】
【化８】
2016513076.tif 000012
【００７２】
Ｒ３の定義は前記の通りである。
ａ．化合物Ｂ［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５４（２１），  ７４９３−７５０２；  ２０１１］および２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、化合物Ｖ−１を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンで、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００７３】
ｂ．化合物Ｖ−１およびビス（ピナコラト）ジボロンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１１０℃の条件で０．５〜４８時間反応させ、化合物Ｖ−２を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｂａ）２で、前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−２−イルジ−ｔ−ブチルホスフィンで、前記塩基性条件に使用される塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはナトリウム−ｔ−ブトキシドで、前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンで、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンである。
【００７４】
ｃ．化合物Ｖ−２を臭化物Ｒ３Ｂｒと、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃で２〜２４時間反応させ、相応の化合物３５、３６を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２で、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはフッ化カリウムで、前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはトルエンまたはこれらの混合物で、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンである。
【００７５】
方法３
経路６
【００７６】
【化９】
2016513076.tif 000013
【００７７】
Ｒ２、Ｒ３の定義は前記の通りである。
ａ．化合物ＡおよびＲ３Ｈを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物ＶＩ−１を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムでもよく、前記ホスフィン含有配位子は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンでもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
【００７８】
ｂ．化合物ＶＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物ＶＩ−２を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラブチルアンモニウムでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンである。
【００７９】
ｃ．化合物ＶＩ−２を極性非プロトン性溶媒において酸化剤で０℃〜室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物ＶＩ−３を得る。前記の酸化剤は、（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（ＤＭＰ）で、前記の極性溶媒は、塩化メチレンまたはジメチルスルホキシドでもよい。
【００８０】
ｄ．化合物ＶＩ−３を極性非プロトン性溶媒および緩衝溶液において、酸化剤で室温で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＶＩ−４を得る。前記の極性溶媒は、塩化メチレンまたはジメチルスルホキシドでもよく、前記の緩衝溶液は、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液で、前記の酸化剤は、亜塩素酸ナトリウム、二酸化水素水溶液またはこれらの混合物でもよい。
【００８１】
ｅ．化合物ＶＩ−４を極性非プロトン性溶媒においてＲ２で置換されたアミンと、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物３７、３８を得る。前記の縮合剤は、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴでもよい。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、塩化メチレンでもよい。
【００８２】
方法４
経路７
【００８３】
【化１０】
2016513076.tif 000014
【００８４】
Ｒ５の定義は前記の通りである。
ａ．化合物Ａ［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５４（２１），  ７４９３−７５０２；  ２０１１］および化合物のフェロシアン化カリウム三水和物［ＫＦｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ］を、金属パラジウム含有触媒の作用で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１５０℃の条件で０．５〜１２時間反応させ、化合物ＶＩＩ−１を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
【００８５】
ｂ．化合物ＶＩＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を脱離させて化合物ＶＩＩ−２を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎＢｕ４ＮＦ）でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンでもよい。
【００８６】
ｃ．化合物ＶＩＩ−２およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−３を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００８７】
ｄ．化合物ＶＩＩ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−４を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
【００８８】
ｅ．化合物ＶＩＩ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−５を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【００８９】
ｆ．化合物ＶＩＩ−５およびＲ２で置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−６を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００９０】
ｇ．化合物ＶＩＩ−６に、０℃の条件で、アルコール系溶媒において塩化水素ガスを２〜６ｈ導入した後、室温で２〜６ｈ撹拌し、化合物ＶＩＩ−６が完全に反応した後、溶媒および残りの酸を蒸発させ、極性プロトン性溶媒において、２−アミノオキシ−Ｎ−Ｒ５−エチルアミンと還流しながら１０〜２４ｈ反応させ、相応の化合物３９を得る。前記のアルコール系溶媒は、メタノール、エタノールでもよく、前記の極性プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸でもよい。
【００９１】
方法５
経路８
【００９２】
【化１１】
2016513076.tif 000015
【００９３】
ａ．化合物Ｃ［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５４（２１），  ７４９３−７５０２；  ２０１１］およびモルホリノンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物ＶＩＩＩ−１を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）２］でもよく、前記ホスフィン含有配位子は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［ＢＩＮＡＰ］または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン［ｄｐｐｆ］でもよく、前記塩基性条件に使用される塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、１，４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよく、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンでもよい。
【００９４】
ｂ．化合物ＶＩＩＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を脱離させて化合物ＶＩＩＩ−２を生成する。前記フッ素含有試薬は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎＢｕ４ＮＦ）でもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンでもよい。
【００９５】
ｃ．化合物ＶＩＩＩ−２およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩＩ−３を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００９６】
ｄ．化合物ＶＩＩＩ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩＩ−４を得る。前記の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルでもよい。
【００９７】
ｅ．化合物ＶＩＩＩ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩＩ−５を得る。前記の極性溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【００９８】
ｆ．化合物ＶＩＩＩ−５および２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物４０を得る。前記の有機塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンでもよい。
【００９９】
本発明のもう一つの目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうちの１種または２種以上を主要活性成分として含有する薬物組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、ＦＸａ標的関連疾患、特に血管塞栓性疾患を治療する薬物の製造における一般式（Ｉ）で表される化合物、および式（Ｉ）で表される化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物の使用を提供することである。
【０１００】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、少なくとも２つのキラル中心が含まれ、エナンチオマーおよびジアステレオマーが存在する。エナンチオマーに対し、通常のキラ
ル分割方法または非対称合成方法によって２つのエナンチオマーを得ることができる。ジアステレオマーに対し、多段階の再結晶またはクロマトグラフィー分離などの方法によって分離することができる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記異性体のうちの任意の１種またはこれらの混合物を含む。
【０１０１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物で抗血栓（血液凝固）薬を製造する場合、単独で使用してもよく、あるいはそれを薬用可能な補助剤（例えば、賦形剤、希釈剤など）と混合し、経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤などとしてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、異なる投与量の本発明の化合物１の使用による血栓形成時間に対する影響の図である。
【図２】図２は、異なる投与量の陽性対照薬であるリバーロキサバンの使用による血栓形成時間に対する影響の図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の例示・説明のためのもので、本発明の範囲を制限するものにはならないことが理解されるべきである。すべての実施例において、１Ｈ  ＮＭＲは核磁気共鳴装置Ｖａｒｉａｎ
Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００で記録され、化学シフトがδ（ｐｐｍ）で表示された。分離はシリカゲルを使用し、説明が無い限り、２００〜３００メッシュで、溶離液の配合比率はすべて体積比である。
【０１０４】
製造実施例
実施例１：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１）の製造
（ａ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０１０５】
【化１２−１】
2016513076.tif 000016
【０１０６】
【化１２−２】
2016513076.tif 000017
【０１０７】
［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５４（２１），  ７４９３−７５０２；  ２０１１］（５ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥した１，４−ジオキサンに溶解させ、モルホリノン（１．８３ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ
）、炭酸セシウム（９．８４ｇ，３０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンの保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５５ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．４８９ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンの保護下で還流して３ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で反応をモニタリングし、原料が完全に反応した後、反応を終了させ、吸引ろ過し、１，４−ジオキサンを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、２／１、１／１）にかけ、オフ白色固体３．２１６ｇを得、収率が６１．４％であった。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，  ２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１６．６，６．１Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，９Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４３４）。
【０１０９】
（ｂ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０１１０】
【化１３】
2016513076.tif 000018
【０１１１】
上記（ａ）で製造された化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３．６ｇ，８．２９５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却し、ゆっくりフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ，１０ｍｌ）を入れ、室温に上昇させ、２ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、ＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１で撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、加熱乾燥し、１．８８ｇの白色固体を得、収率が７０．８６％であった。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３２０）。
【０１１３】
（ｃ）  （（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０１１４】
【化１４】
2016513076.tif 000019
【０１１５】
上記（ｂ）で製造された化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、氷塩浴で０℃に冷却し、ＴＥＡ３．５ｍｌを入れ、ゆっくりメタンスルホニルクロリド（１．７２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、氷塩浴を撤収し、室温で３ｈ撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、水（８０ｍｌ）を入れて希釈し、白色固体が析出し、ろ過し、得られた白色固体を加熱乾燥し、ろ液をＥＡで抽出し（５０ｍｌ×３）、有機相を合併し、有機相を水（３０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、合計３．９２ｇの白色固体を得、収率が７８．６％であった。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３９８）。
【０１１７】
（ｄ）  ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０１１８】
【化１５】
2016513076.tif 000020
【０１１９】
上記（ｃ）で製造された化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（３．９１ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、フタルイミドカリウム（２．７２ｇ，１４．７２ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で２ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、水（８０ｍｌ）を入れて希釈し、白色固体が析出し、ろ過し、得られた白色固体を加熱乾燥し、ろ液をＥＡで抽出し（５０ｍｌ×３）、有機相を合併し、有機相を水（３０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、合計３．７１ｇの白色固体を得、収率が８４．２％であった。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４４９）。
【０１２１】
（ｅ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０１２２】
【化１６】
2016513076.tif 000021
【０１２３】
上記（ｄ）で製造された２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．７１ｇ，８．２６３ｍｍｏｌ）を部分的に５０ｍｌのエタノールに溶解させ、メチルアミンのエタノール溶液６０ｍｌを入れ、７８℃で還流して３ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、溶媒を蒸発させ、そのまま次の反応に投入した。
【０１２４】
（ｆ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０１２５】
【化１７】
2016513076.tif 000022
【０１２６】
未精製の上記（ｅ）で製造された化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オンの粗製品を２０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、氷塩浴で０℃に冷却し、ＴＥＡ（２．３ｍｌ，１６．５１ｍｍｏｌ）を入れ、ゆっくり５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（１．７９ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却をやめ、室温で３ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、水（４０ｍｌ）を入れて希釈し、ＥＡで抽出し（３０ｍｌ×４）、有機相を合併し、それぞれ水、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）に通し、白色固体２．７５ｇを得、収率が７１．９％（２つの工程の合計）であった。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，４８６．３］。
【０１２８】
実施例２：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２）の製造
（ａ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０１２９】
【化１８】
2016513076.tif 000023
【０１３０】
化合物Ａ（実施例１と同様）（２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−オン（０．７１７ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９３５ｇ，０．０１２ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２８ｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、白色固体１．０１６ｇを得、収率が４８．６％であった。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４３２）。
【０１３２】
（ｂ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン  
【０１３３】
【化１９】
2016513076.tif 000024
【０１３４】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ
［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１．０１６ｇ，２．３５２ｍｍｏｌ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ，４．７ｍｌ）を原料とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、０．６４２ｇの白色固体を得、収率が８５．８％であった。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３１８）。
【０１３６】
（ｃ）  （（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０１３７】
【化２０】
2016513076.tif 000025
【０１３８】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．３４７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４０８ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．７７４ｇを得、収率が９６．８％であった。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３９６）。
【０１４０】
（ｄ）  ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０１４１】
【化２１】
2016513076.tif 000026
【０１４２】
化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．７７４ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．５４２ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．６９３ｇを得、収率が７９．３％であった。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４４７）。
【０１４４】
（ｅ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０１４５】
【化２２】
2016513076.tif 000027
【０１４６】
２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６９３ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、メチルアミンのエタノール溶液２８ｍｌを原料とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
【０１４７】
（ｆ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０１４８】
【化２３】
2016513076.tif 000028
【０１４９】
粗製品（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．３３７ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３１３ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色化合物０．５１８ｇを得、２つの工程の収率が７２．３％であった。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ，３Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４６１）。
【０１５１】
実施例３：３，６−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物３）の製造
【０１５２】
【化２４】
2016513076.tif 000029
【０１５３】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、３，６−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（８０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（９９．９ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、黄色固体２５ｍｇを得、収率が２８．２％であった。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８−８．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５４７）。
【０１５５】
実施例４：４−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物４）の製造
【０１５６】
【化２５】
2016513076.tif 000030
【０１５７】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体２０ｍｇを得、収率が３１％であった。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７−９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３−７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ：［（Ｍ＋１）＋，５１４］。
【０１５９】
実施例５：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物５）の製造
【０１６０】
【化２６】
2016513076.tif 000031
【０１６１】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（５６．８ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（６１．７ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体２５ｍｇを得、収率が２１．８％であった。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１−９．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，５１４］。
【０１６３】
実施例６：７−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物６）の製造
【０１６４】
【化２７】
2016513076.tif 000032
【０１６５】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（４０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（６１．７ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体３０ｍｇを得、収率が４６．５５％であった。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７−９．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５１３）。
【０１６７】
実施例７：６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物７）の製造
【０１６８】
【化２８】
2016513076.tif 000033
【０１６９】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（４０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（６１．７ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体３５ｍｇを得、収率が５４．３１％であった。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８−８．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５
７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５１３）。
【０１７１】
実施例８：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（化合物８）の製造
【０１７２】
【化２９】
2016513076.tif 000034
【０１７３】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（４０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロアセチルクロリド（２７．６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体２０ｍｇを得、収率が３７％であった。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７−８．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９８（ｑ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４２９）。
【０１７５】
実施例９：４，５−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン２−カルボキサミド（化合物９）の製造
【０１７６】
【化３０】
2016513076.tif 000035
【０１７７】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４，５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（８０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロチオフェ
ン−２−カルボニルクロリド（８１ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体５０ｍｇを得、収率が４０％であった。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８−９．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ−１）＋，４９６］。
【０１７９】
実施例１０：２−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１０）の製造
【０１８０】
【化３１】
2016513076.tif 000036
【０１８１】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（８０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、２−クロロチアゾール−５−カルボニルクロリド（５５ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、浅黄色固体６０ｍｇを得、収率が５１．５％であった。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１−９．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４６４）。
【０１８３】
実施例１１：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１１）の製造
（ａ）  １，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−７−オン
【０１８４】
【化３２】
2016513076.tif 000037
【０１８５】
２，４−ピペリジンジオン（３００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのトルエンに懸濁させ、エチレングリコール（３２９ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を入れ、１１０℃で還流して水を除去し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、ＥＡで抽出し（３０ｍｌ×４）、有機相を合併し、それぞれ水、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）にかけ、白色固体２２０ｍｇを得、収率が５２．８％であった。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．５７（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４６−３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５２（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．８１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，１８０．２］。
【０１８７】
（ｂ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０１８８】
【化３３】
2016513076.tif 000038
【０１８９】
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−７−オン（０．４６ｇ，２．８９９ｍｍｏｌ）、化合物Ａ（実施例１における化合物Ａと同様）（１．００ｇ，２．４１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１４ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９６ｇ，６．０３８ｍｍｏｌ）を原料とし、ジオキサンを溶媒とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、黄金色固体０．４３ｇを得、収率が３６．３％であった。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ），０．１３−０．０６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，４９１．４］。
【０１９１】
（ｃ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０１９２】
【化３４】
2016513076.tif 000039
【０１９３】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．４３ｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．４６ｇ，１．７５３ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、白色固体０．３１ｇを得、収率が９４．０％であった。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８−７．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９７（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９，１．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，３７７．３］。
【０１９５】
（ｄ）  （（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０１９６】
【化３５】
2016513076.tif 000040
【０１９７】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．３１ｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．１４ｇ，１．２３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｇ，１．６４８ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．３１ｇを得、収率が８２．８％であった。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，８Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，７Ｈ），３．９７−３．８６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１７−３．１１（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．７６（ｓ，４Ｈ），２．１６−２．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，４７７．３］。
【０１９９】
（ｅ）  ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２００】
【化３６】
2016513076.tif 000041
【０２０１】
化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．３１ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．１９ｇ，１．０２３ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＭＦを溶媒とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．２２ｇを得、収率が６３．８％であった。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５９（ｑ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５０５）。
【０２０３】
（ｆ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０２０４】
【化３７】
2016513076.tif 000042
【０２０５】
化合物２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２１ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、メチルアミンエタノール（０．０３ｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、白色固体０．１２ｇを得、収率が７６．９％であった。
【０２０６】
（ｇ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２０７】
【化３８】
2016513076.tif 000043
【０２０８】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（７−オキソ−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］ヘプタン−８−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．１２ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．０８ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴の条件でＨＡＴＵ（０．２２ｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３ｈ撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、２０ｍｌの水を入れ、ＥＡで抽出し（２０ｍｌ×３）、有機相を合併し、それぞれ水、飽和食塩水で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）にかけ、白色固体０．１１ｇを得、収率が６６．２％であった。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６−８．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．５７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．６２（ｓ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，５４２．４］。
【０２１０】
実施例１２：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１２）の製造
（ａ）  （Ｒ）４−シアノ−３−メトキシ酪酸エチル
【０２１１】
【化３９】
2016513076.tif 000044
【０２１２】
（Ｒ）４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（１．５ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）をヨードメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、酸化銀固体（３．３ｇ，１４．３２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で反応をモニタリングし、反応が完
成した後、ろ過で酸化銀固体を除去し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）にかけ、無色透明液体１．０ｇを得、収率が６３．１％であった。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２２−４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ，０Ｈ），３．４９−３．４０（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，１７２．２］。
【０２１４】
（ｂ）  （Ｒ）−４−メトキシピペリジン−２−オン
【０２１５】
【化４０】
2016513076.tif 000045
【０２１６】
（Ｒ）４−シアノ−３−メトキシ酪酸エチル（１．０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、ＰｔＯ２・３Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）を入れ、水素ガスで加圧して（５０ｐｓｉ）２０ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）にかけ、無色透明液体０．５ｇを得、収率が６６．３％であった。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．１５（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．７，５．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，１５２．２］。
【０２１８】
（ｃ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０２１９】
【化４１】
2016513076.tif 000046
【０２２０】
化合物（Ｒ）−４−メトキシピペリジン−２−オン（０．９８ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）、化合物Ａ（実施例１と同様）（２．６３ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２９ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１４ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を原料とし、ジオキサンを溶媒とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、黄金色油状液体１．５ｇを得、収率が５１．１％であった。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６７９（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｑ，Ｊ＝５．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４
．２１−４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８２（ｓ，９Ｈ），０．２１−０．０５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，４６３．５］。
【０２２２】
（ｄ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０２２３】
【化４２】
2016513076.tif 000047
【０２２４】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（１．５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．２７ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、白色固体０．８５ｇを得、収率が７５．０％であった。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，３４９．４］。
【０２２６】
（ｅ）  （３Ｒ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０２２７】
【化４３】
2016513076.tif 000048
【０２２８】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．８５ｇ，２．４４０ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．４２ｇ，３．６６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．９３ｇ，４．８８０ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．８９ｇを得、収率が８５％であった。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｔｑ，Ｊ＝８．５，４．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，４２７．４］。
【０２３０】
（ｆ）  ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３１】
【化４４】
2016513076.tif 000049
【０２３２】
化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．８９ｇ，２．０８７ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．５８ｇ，３．１３０ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＭＦを溶媒とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．７９ｇを得、収率が８０％であった。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，４７８．２］。
【０２３４】
（ｇ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−３，３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０２３５】
【化４５】
2016513076.tif 000050
【０２３６】
化合物２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．７９ｇ，１．６５５ｍｍｏｌ）、メチルアミンエタノール（０．１５ｇ，４．９６３ｍｍｏｌ）を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、白色固体０．４５ｇを得、収率が７８．０％であった。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５４−４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｑ，Ｊ＝５．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．０６（ｑｄ，Ｊ＝１３．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，３４８．４］。
【０２３８】
（ｈ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２３９】
【化４６】
2016513076.tif 000051
【０２４０】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−３，３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．４５ｇ，１．２９５ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．３２ｇ，１．９４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９８ｇ，２．５９０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３９ｇ，３．８８５ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体０．４３ｇを得、収率が６７．８％であった。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．７８（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．５７−３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，４９２．４］。
【０２４２】
実施例１３：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１３）の製造
【０２４３】
【化４７】
2016513076.tif 000052
【０２４４】
化合物（Ｓ）４−シアノ−３−メトキシ酪酸エチルを原料とし、実施例１２に記載の方法で製造し、化合物５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．３５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，４９２．４］。
【０２４６】
実施例１４：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１４）の製造
（ａ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０２４７】
【化４８】
2016513076.tif 000053
【０２４８】
化合物Ａ（実施例１における化合物Ａと同様）（０．５３ｇ，１．２７６ｍｍｏｌ）、オキサゾール−２−オン（０．２０ｇ，２．２９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ，０．０６３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６ｇ，０．１０２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８３ｇ，２．５５２ｍｍｏｌ）を原料とし、ジオキサンを溶媒とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、浅黄色固体０．４１ｇを得、収率が８０．８％であった。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，５．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．８３（ｓ，９Ｈ），０．２９−０．０２
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４２０）。
【０２５０】
（ｂ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０２５１】
【化４９】
2016513076.tif 000054
【０２５２】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．３８ｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（０．４７ｇ，１．８０７ｍｍｏｌ）を原料とし、ＴＨＦを溶媒とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、白色固体０．２９ｇを得、収率が９９．９％であった。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．２５（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１５−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３０６）。
【０２５４】
（ｃ）  （（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０２５５】
【化５０】
2016513076.tif 000055
【０２５６】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．２９ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．１６ｇ，１．４２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｇ，１．８９４ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．３６ｇを得、収率が９８．９％であった。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３８４）。
【０２５８】
（ｄ）  ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２５９】
【化５１】
2016513076.tif 000056
【０２６０】
化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．３６ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．２６ｇ，１８５．２２ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＭＦを溶媒とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．２６ｇを得、収率が６３．８％であった。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．８３−７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−３．９２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４３５）。
【０２６２】
（ｅ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０２６３】
【化５２】
2016513076.tif 000057
【０２６４】
化合物２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２６ｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、メチルアミンエタノール（０．１５ｇ  ，  ４．６８６ｍｍｏｌ）を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
【０２６５】
（ｆ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２６６】
【化５３】
2016513076.tif 000058
【０２６７】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（２−オキソオキサゾール−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．１２ｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｇ，１．４７３ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）の混合溶媒を溶媒とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体０．１７ｇを得、収率が７６．９％であった。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１−８．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４４９）。
【０２６９】
実施例１５：２−（（２−クロロエチル）チオ）−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（化合物１５）の製造
【０２７０】
【化５４】
2016513076.tif 000059
【０２７１】
化合物２−（（２−クロロエチル）チオ）酢酸（５８ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４，５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（８０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６．２ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体７０ｍｇを得、収率が６１．３％であった。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６−８．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，２Ｈ），
３．９７−３．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｑｄ，Ｊ＝１０．３，７．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４５５）。
【０２７３】
実施例１６：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ピリジンカルボキサミド（化合物１６）の製造
【０２７４】
【化５５】
2016513076.tif 000060
【０２７５】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（６０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）（実施例１の工程（ｅ）における産物）、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（３６ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体化合物７４ｍｇを得、収率が８５．８５％であった。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４５８）。
【０２７７】
実施例１７：４−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１７）の製造
【０２７８】
【化５６】
2016513076.tif 000061
【０２７９】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−
１（３Ｈ）−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（６０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロ安息香酸（３５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体化合物７２ｍｇを得、収率が８３．６８％であった。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１９．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，４８０．１］。
【０２８１】
実施例１８：Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）オキサミド（化合物１８）の製造
（ａ）  ２−（５−クロロチオフェン−２−イルアミノ）−２−シュウ酸
【０２８２】
【化５７】
2016513076.tif 000062
【０２８３】
化合物２−（５−クロロチオフェン−２−イルアミノ）−２−シュウ酸メチル（１０８ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＫＯＨ（４２ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５ｍｌを入れ、室温で２ｈ撹拌し、１Ｎ塩酸で酸型化した後、ＥＡで抽出し（１５ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、白色固体８２ｍｇを得、収率が８１．２％であった。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋，２０５］。
【０２８５】
（ｂ）  Ｎ１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）オキサミド
【０２８６】
【化５８】
2016513076.tif 000063
【０２８７】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−
１（３Ｈ）−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（６０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロチオフェン−２−イルアミノ）−２−シュウ酸（４７ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体７１ｍｇを得、収率が７４．５４％であった。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５０６）。
【０２８９】
実施例１９：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）オキサミド（化合物１９）の製造
【０２９０】
【化５９】
2016513076.tif 000064
【０２９１】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（６０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−２−シュウ酸（４５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体７６ｍｇを得、収率が８０．５９％であった。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１４−７．９８（ｍ，  ２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ−１）＋，４９９．９］。
【０２９３】
実施例２０：Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）オキサミド（化合物２０）の製造
【０２９４】
【化６０】
2016513076.tif 000065
【０２９５】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（６０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロフェニルアミノ）−２−シュウ酸（４５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体６８ｍｇを得、収率が７２．２６％であった。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，５０１．２］。
【０２９７】
実施例２１：１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ウレア（化合物２１）の製造
【０２９８】
【化６１】
2016513076.tif 000066
【０２９９】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（実施例１の工程（ｅ）の産物）（９８ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（４６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒで置換し、氷浴の条件で２−クロロ−５−チオフェンイソシアネート（５８．８ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、減圧で低沸点溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）にかけ、８７ｍｇの白色固体を得、収率が５９．２％であった。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９
７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，５０１．３］。
【０３０１】
実施例２２：１−（４−クロロフェニル）−３−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）ウレア（化合物２２）の製造
【０３０２】
【化６２】
2016513076.tif 000067
【０３０３】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、４−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１の工程（ｅ）における産物）（６０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロフェニルイソシアネート（３５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２８ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例２１に記載の方法で製造し、白色化合物７５ｍｇを得、収率が８４．４％であった。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ：［（Ｍ＋２３）＋，４９５．３］。
【０３０５】
実施例２３：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペラジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２３）の製造
（ａ）  ４−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３０６】
【化６３】
2016513076.tif 000068
【０３０７】
化合物Ａ（実施例１と同様）（２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）、３−オキソピペラジンカルボン酸ベンジル（１．７ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９３５ｇ，０．０１２ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈ
ｏｓ（０．２８ｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、白色固体１．０４９ｇを得、収率が３８．２％であった。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５６７）。
【０３０９】
（ｂ）  ４−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３１０】
【化６４】
2016513076.tif 000069
【０３１１】
化合物４−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０４９ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ，３．７ｍｌ）を原料とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、０．８１ｇの白色固体を得、収率が９６．６８％であった。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，１３．６，７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４５３）。
【０３１３】
（ｃ）  ４−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（メタンスルホニルオキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３１４】
【化６５】
2016513076.tif 000070
【０３１５】
化合物４−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７
−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９４６ｇ，２．０８８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．３５９ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４２２ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．９１６ｇを得、収率が８２．５２％であった。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，１３．６，７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５３１）。
【０３１７】
（ｄ）  ４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３１８】
【化６６】
2016513076.tif 000071
【０３１９】
化合物４−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（メタンスルホニルオキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９１６ｇ，１．７２５ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．４７９ｇ，２．５５８ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．７９４ｇを得、収率が７９．１％であった。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５８２）。
【０３２１】
（ｅ）  ４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３２２】
【化６７】
2016513076.tif 000072
【０３２３】
化合物４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７２９ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミンのエタノール溶液２１ｍｌを原料とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
【０３２４】
（ｆ）  ４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３２５】
【化６８】
2016513076.tif 000073
【０３２６】
上記工程で得られた粗製品４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８６ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色化合物０．４４ｇを得、２つの工程の収率が５８．９％であった。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５９７）。
【０３２８】
（ｇ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソピペラジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０３２９】
【化６９】
2016513076.tif 000074
【０３３０】
化合物４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（（５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（０．８６ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、氷浴で冷却し、ジメチルスルフィド６．５ｍｌを入れ、三フッ化ホウ素のエチルエーテル溶液（１．８４ｍｌ，１４．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、２０ｍｌの水を入れ、分液し、水相をＤＣＭで抽出し（１０ｍｌ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）にかけ、０．５５ｇの白色固体を得、収率が８２．６％であった。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，４６３．３］。
【０３３２】
実施例２４：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２４）の製造
【０３３３】
【化７０】
2016513076.tif 000075
【０３３４】
化合物２２（７８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２１ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４３ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、１０ｍｌの水を入れ、ＥＡで抽出し（１０ｍｌ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）にかけ、５６ｇの白色固体を得、収率が６９．８％であった。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ，
３Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４７６）。
【０３３６】
実施例２５：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２５）の製造
【０３３７】
【化７１】
2016513076.tif 000076
【０３３８】
化合物２２（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（５．７ｍｇ，０．１３ｍｍｏ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から、実施例２４に記載の方法で製造し、２６ｍｇの白色固体を得、収率が６２．３％であった。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４９０）。
【０３４０】
実施例２６：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソ−４−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２６）の製造
【０３４１】
【化７２】
2016513076.tif 000077
【０３４２】
化合物２２（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、氷浴で冷却し、ＴＥＡ（１６．７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を入れ、ゆっくりベンゼンスルホニルクロリド（１８．３ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を撤収して３ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、１０ｍｌの水を入れ、ＥＡで抽出し（８ｍｌ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）にかけ、白色固体３０ｍｇを得、収率が５７．６％であった。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２７．８，１９．６Ｈｚ，７Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，５Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４９０）。
【０３４４】
実施例２７：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−オキソ−４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２７）の製造
【０３４５】
【化７３】
2016513076.tif 000078
【０３４６】
化合物２２（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、氷浴で冷却し、ＴＥＡ（１６．７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を入れ、ゆっくりメタンスルホニルクロリド（１１．９ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を滴下し、実施例２６に記載の方法で製造し、白色固体４０ｍｇを得、収率が８５．６％であった。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５４０）。
【０３４８】
実施例２８：Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル）１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（化合物２８）の製造
【０３４９】
【化７４】
2016513076.tif 000079
【０３５０】
化合物２２（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、氷浴で冷却し、ＴＥＡ（１６．７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１８．３ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）から、実施例２６に記載の方法で製造し、白色固体２７ｍｇを得、収率が６２％であった。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．５９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５０４）。
【０３５２】
実施例２９：Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−ベンジル−２−オキソピペラジン−１−イル）１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（化合物２９）の製造
【０３５３】
【化７５】
2016513076.tif 000080
【０３５４】
化合物２２（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、氷浴で冷却し、ＴＥＡ（１３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１１．１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）から、実施例２６に記載の方法で製造し、白色固体２８ｍｇを得、収率が７８％であった。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，５Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５５２）。
【０３５６】
実施例３０：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物３０）の製造
（ａ）  Ｎ−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アセトアミド
【０３５７】
【化７６】
2016513076.tif 000081
【０３５８】
化合物Ａ（実施例１における化合物Ａと同様）（１ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．２１４ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９６７ｇ，６．０４ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５５ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１４ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、白色固体０．６８７ｇを得、収率が７２．５６％であった。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９Ｈ），０．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３９２）。
【０３６０】
（ｂ）  Ｎ−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３６１】
【化７７】
2016513076.tif 000082
【０３６２】
化合物Ｎ−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アセトアミド（０．６８５ｇ，１．７４７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、氷塩浴で冷却し、６０％ＮａＨ（０．１４ｇ，３．４９５ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴を撤収し、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、塩浴で冷却し、ゆっくりヨードメタン（０．４９６ｇ，３．４９５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を撤収し、室温で３ｈ撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、１０ｍｌの水でクエンチングし、ＥＡで抽出し（１０ｍｌ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）にかけ、白色固体０．６１８ｇを得、収率が８７．１１％であった。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４０６）。
【０３６４】
（ｃ）  Ｎ−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３６５】
【化７８】
2016513076.tif 000083
【０３６６】
Ｎ−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．６１７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１Ｍ，２ｍｌ）を原料とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、白色固体０．３８４ｇを得、収率が８６．５３％であった。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，２９２）。
【０３６８】
（ｄ）  （（３Ｒ，３ａＳ）−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタンスルホン酸メチル
【０３６９】
【化７９】
2016513076.tif 000084
【０３７０】
化合物Ｎ−（（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．３８４ｇ，１．３１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１８１ｇ，１．５７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２６６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．４５ｇを得、収率が９２．４８％であった。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３７０）。
【０３７２】
（ｅ）  Ｎ−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３７３】
【化８０】
2016513076.tif 000085
【０３７４】
化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メタンスルホン酸メチル（０．４５ｇ，１．２１６ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．３３８ｇ，１．８２４ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．４ｇを得、収率が７８．１３％であった。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．０，７．３Ｈｚ，５Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４２１）。
【０３７６】
（ｆ）  Ｎ−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３７７】
【化８１】
2016513076.tif 000086
【０３７８】
化合物Ｎ−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、メチルアミンのエタノール溶液１０ｍｌを原料とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
【０３７９】
（ｇ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（Ｎ−メチルアセトアミド）１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０３８０】
【化８２】
2016513076.tif 000087
【０３８１】
上記工程で得られた粗製品Ｎ−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．２０６ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、化合物０．３１６ｇを得、収率が７６．３３％（２つの工程の合計）であった。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．０，７．３Ｈｚ，５Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４３５）。
【０３８３】
実施例３１：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物３１）の製造
（ａ）  （±）４−ヒドロキシピペリジン−２−オン
【０３８４】
【化８３】
2016513076.tif 000088
【０３８５】
２，４−ピペリジンジオン（１．０ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、０℃でＮａＢＨ４（０．５ｇ，１３．２６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、室温で１ｈ撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）反応をモニタリングし、反応が完成した後、水を入れてクエンチングし、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体粉末０．８ｇを得、収率が８０．０％であった。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．２８（ｓ，１Ｈ），５．０６−４．７８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．７８（ｄｐ，Ｊ＝７．２，３．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９１（ｄｔｔ，Ｊ＝７．４，５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，１１７．１］。
【０３８７】
（ｂ）  （±）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−２−オン
【０３８８】
【化８４】
2016513076.tif 000089
【０３８９】
（±）４−ヒドロキシピペリジン−２−オン（０．８０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ＤＭＡＰ（０．０８５ｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０
．９２ｇ，１３．８８ｍｍｏｌ）を入れ、均一に撹拌した後、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２．３ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を溶解させたＴＨＦ溶液を入れ、室温で一晩撹拌した。反応が完成した後、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにかけ、無色油状液体０．６５ｇを得、収率が６０％であった。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．３０（ｍ，６Ｈ），４．２４−４．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．７，５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，１５８．３］
（ｃ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０３９１】
【化８５】
2016513076.tif 000090
【０３９２】
化合物Ａ（実施例１と同様）（０．９１ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、（±）４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ピペリジン−２−オン（０．６５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  （０．１２ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ），Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１０６ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を原料とし、１，４−ジオキサンを溶媒とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、黄金色固体０．７８ｇを得、収率が６１．４％であった。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，６．３，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，９Ｈ），０．１６−０．０６（ｍ，６Ｈ），４．５１−４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，６８７．４］。
【０３９４】
（ｄ）  （３Ｒ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０３９５】
【化８６】
2016513076.tif 000091
【０３９６】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．７８ｇ，１．１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、ＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１Ｍ，  ６．８１ｍｌ，６．８１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４ｈ撹拌し、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体０．５６ｇを得、収率が８６．０％であった。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．５０−７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｑ，Ｊ＝５．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−０．９８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，５７３．２］。
【０３９８】
（ｅ）  （（３Ｒ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０３９９】
【化８７】
2016513076.tif 000092
【０４００】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．５６ｇ，１．００２ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．１４ｇ，１．２０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｇ，２．００４ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．６１ｇを得、収率が９６．２％であった。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−７．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．５５−７．３１（ｄｑ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，６Ｈ），７．０２−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１
３−４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２０−０．９８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）．ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，６５１．４］。
【０４０２】
（ｆ）  ２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０４０３】
【化８８】
2016513076.tif 000093
【０４０４】
化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．６１ｇ，１．３４２ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．３７ｇ，２．０１３ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＭＦを溶媒とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．３８ｇを得、収率が５８．７％であった。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｔｔ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｄｔ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０２（ｓ，９Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，７０２．５］。
【０４０６】
（ｇ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３，３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０４０７】
【化８９】
2016513076.tif 000094
【０４０８】
化合物２−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３８ｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）、メチルアミンのエタノール溶液（０．０３４ｇ，１．０８３ｍｍｏｌ）を原料とし、エタノールを溶媒とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、白色固体０．２４ｇを得、収率が７７．７％であった。
【０４０９】
（ｈ）  Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【０４１０】
【化９０】
2016513076.tif 000095
【０４１１】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３，３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．２４ｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．１０ｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３２ｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｇ，１．２６０ｍｍｏｌ）を原料とし、ＤＣＭを溶媒とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体０．３６ｇを得、収率が７０．６％であった。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１，１．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４９−７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０−３．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８８（ｓ，２Ｈ），１．１１−１．０６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋１）＋，７１６．３］。
【０４１３】
（ｉ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０４１４】
【化９１】
2016513076.tif 000096
【０４１５】
化合物Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（０．３６ｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、ＴＢＡＦ（１Ｍ／Ｌ，０．５０ｍｌ）を入れ、室温で２ｈ攪拌した後、反応が完成し、水で洗浄し、ＥＡで抽出し（２０ｍｌ×４）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体０．１３ｇを得、収率が５６．２％であった。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１−８．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｓ，２Ｈ），５．０９−５．０５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７−４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０４−３．９８（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）．ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，５００．４］。
【０４１７】
実施例３２：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物３２）の製造
【０４１８】
【化９２】
2016513076.tif 000097
【０４１９】
出発原料は実施例３１と同様で、実施例３１における工程（ｃ）で、カラムクロマトグラフィーによってもう一つの立体配置の化合物である（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（（Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オンから、さらに実施例３１における（ｄ）〜（ｉ）に記載の方法で製造し、化合物３１を得た。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５−８．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋，  ４７７］。
【０４２１】
実施例３３：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｒ）−４−フルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３３）の製造
【０４２２】
【化９３】
2016513076.tif 000098
【０４２３】
化合物３１（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、氷浴で冷却し、Ａｒの保護下でＤＡＳＴのＤＣＭ液（３４ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２ｈ撹拌し、反応が完成した。回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体４３ｍｇを得、収率が８５．０％であった。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８−８．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．０８（ｓ，０Ｈ），４．６３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ−１）＋，４７７．８］。
【０４２５】
実施例３４：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（（Ｓ）−４−フルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（３４）の製造
【０４２６】
【化９４】
2016513076.tif 000099
【０４２７】
化合物３２（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、氷浴で冷却し、Ａｒの保護下でＤＡＳＴのＤＣＭ液（３４ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２ｈ撹拌し、反応が完成した。回転乾燥してカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体４０ｍｇを得、収率が７９．１％であった。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８−８．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），
６．９６−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．０８（ｓ，０Ｈ），４．６３−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ−１）＋，４７７．９］。
【０４２９】
実施例３５：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−アミノスルホニルフェニル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン２−カルボキサミド（化合物３５）の製造
（ａ）  Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−ブロモ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０４３０】
【化９５−１】
2016513076.tif 000100
【０４３１】
【化９５−２】
2016513076.tif 000101
【０４３２】
［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５４（２１），
７４９３−７５０２；  ２０１１］  （１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．９１ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６７８ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体１．２０８ｇを得、収率が８１．２％であった。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４４４）。
【０４３４】
（ｂ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０４３５】
【化９６】
2016513076.tif 000102
【０４３６】
化合物Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−ブロモ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５３ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３２ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０２ｍｇ，１．０３５ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒの保護下で、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、ＥＡ（５０ｍｌ）を入れて希釈し、さらに水、飽和食塩水で洗浄し、吸引ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）にかけ、オフ白色固体６４ｍｇを得、収率が３７．８％であった。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４９０）。
【０４３８】
（ｃ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン２−カルボキサミド
【０４３９】
【化９７】
2016513076.tif 000103
【０４４０】
化合物５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブチル−ｏ−ブロモベンゼンスルホンアミド（４３ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、炭酸セシウム（８０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒの保護下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ
＝１／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、吸引ろ過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）にかけ、オフ白色固体２５ｍｇを得、収率が３５．２％であった。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．７８（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５７５）。
【０４４２】
（ｄ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−アミノスルホニルフェニル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン２−カルボキサミド
【０４４３】
【化９８】
2016513076.tif 000104
【０４４４】
化合物５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン２−カルボキサミド（１２４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＴＦＡに溶解させ、４０℃に加熱して撹拌しながら２ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、ＴＦＡを蒸発させ、２０ｍｌのＥＡを入れて希釈し、８ｍｌの水、８ｍｌの飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）にかけ、９１ｍｇの白色固体を得、収率が８１．２２％であった。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５１９）。
【０４４６】
実施例３６：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（２−（メタンスルホニル）フェニル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン２−カルボキサミド（化合物３６）の製造
【０４４７】
【化９９】
2016513076.tif 000105
【０４４８】
化合物５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施３５における工程（ｂ）の産物）（５０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、ｐ−メタンスルホニルブロモベンゼン（２９ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例３５における（ｃ）に記載の方法で製造し、オフ白色固体１９ｍｇを得、収率が３５．２％であった。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，５１８）。
【０４５０】
実施例３７：（３Ｒ，３ａＳ）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド（化合物３７）の製造
（ａ）  （３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボン酸
【０４５１】
【化１００】
2016513076.tif 000106
【０４５２】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（実施例１の工程（ｂ）の産物）（０．３８ｇ，１．１８８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、氷浴で冷却しながら、ＤＭＰ（０．８５６ｇ，２．０１９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１ｈ撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、１０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を入れてクエンチングし、１０ｍｌの水を入れて希釈し、ＤＣＭで抽出し（１０ｍｌ×３）、有機相を合併し、それぞれ炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、そのまま次の反応に投入した。
【０４５３】
上記工程の粗製品を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、ＮａＨ２ＰＯ４（３７ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ，０．１５ｍｌの水に溶解させたもの）、亜塩素酸ナトリウム（０．１５１ｇ，１．６６４ｍｍｏｌ，０．３ｍｌの水に溶解させたもの）、二酸化水素水溶液（０．１５ｍｌ）を入れ、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で反応をモニタリングし、反応が完成した後、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０とし、ＥＡで洗浄し（１０ｍｌ×３）、水相を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３とし、ＥＡで抽出し（１５ｍｌ×５）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色固体１７３ｍｇを得、２つの工程の収率が４３．６％であった。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３３４）。
【０４５５】
（ｂ）  （３Ｒ，３ａＳ）−Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド
【０４５６】
【化１０１】
2016513076.tif 000107
【０４５７】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボン酸（９０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−アミン塩酸塩（５５ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５．３ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体７３ｍｇを得、収率が６０．３４％であった。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９-４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０-４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４４９）。
【０４５９】
実施例３８：（３Ｒ，３ａＳ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド（化合物３８）の製造
【０４６０】
【化１０２】
2016513076.tif 000108
【０４６１】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボン酸（実施例３６の工程（ｂ）の産物）（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−アミン（３７ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４８．４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１１における（ｇ）に記載の方法で製造し、白色固体５６ｍｇを得、収率が５２．６５％であった。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４０  ４．２９（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４４４）。
【０４６３】
実施例３９：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−  オキサジアジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物３９）の製造
（ａ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル
【０４６４】
【化１０３】
2016513076.tif 000109
【０４６５】
化合物Ａ（１ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの山荘したＮＭＰに溶解させ、炭酸ナトリウム（０．２５６ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンの保護下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、ＫＦｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ（０．８１６ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンの保護下で１４０℃で１．５ｈ反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で反応をモニタリングし、反応液を室温に冷却し、２０ｍｌの水を入れ、ＥＡで抽出し（１５ｍｌ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を蒸発させ、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）にかけ、白色固体０．２７１ｇを得、収率が３１．２％であった。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３６０）。
【０４６７】
（ｂ）  （３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル
【０４６８】
【化１０４】
2016513076.tif 000110
【０４６９】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（０．５３８ｇ，１．４９４ｍｍｏｌ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ，２．９９ｍｌ）を原料とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、０．２４ｇの白色固体を得、収率が６５．３％であった。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．１，５．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，２４６）。
【０４７１】
（ｃ）  （（３Ｒ，３ａＳ）−７−シアノ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０４７２】
【化１０５】
2016513076.tif 000111
【０４７３】
化合物（３Ｒ，３ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（０．２５５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１６８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９７ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体０．３１４ｇを得、収率が９３．５％であった。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．
０９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３２４）。
【０４７５】
（ｄ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル
【０４７６】
【化１０６】
2016513076.tif 000112
【０４７７】
化合物（（３Ｒ，３ａＳ）−７−シアノ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（０．３１ｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（０．２６６ｇ，１．４３５ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体０．２８６ｇを得、収率が７９．７１％であった。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３７５）。
【０４７９】
（ｅ）  （３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル
【０４８０】
【化１０７】
2016513076.tif 000113
【０４８１】
化合物（３Ｓ，３ａＳ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（０．２８６ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）、メチルアミンのエタノール溶液１ｍｌを原料とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
【０４８２】
（ｆ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−シアノ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０４８３】
【化１０８】
2016513076.tif 000114
【０４８４】
粗製品（３Ｓ，３ａＳ）−３−（アミノメチル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（０．１６６ｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５４ｇ，１．５２５ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色化合物０．２２５ｇを得、２つの工程の収率が７５．６８％であった。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：［（Ｍ＋３５）＋，４２３．９］。
【０４８６】
（ｇ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−  オキサジアジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０４８７】
【化１０９】
2016513076.tif 000115
【０４８８】
化合物５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−シアノ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を７ｍｌの無水メタノールに溶解させ、０℃に冷却し、塩化水素ガスを２ｈ導入し、さらにすこしずつ室温に上昇させ、原料が全部なくなるまで撹拌し、減圧で溶媒を蒸発させ、残留物を８ｍｌの氷酢酸に溶解させ、２−（アミノオキシ）−Ｎ−メチルエチルアミン（９８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃で１６ｈ還流し、反応が完成した後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１、５０／１、３０／１）にかけ、白色固体１３ｍｇを得、収率が１２．８８％であった。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４６２）。
【０４９０】
実施例４０：５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＲ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物４０）の製造
【０４９１】
【化１１０】
2016513076.tif 000116
【０４９２】
（ａ）  （３Ｒ，３ａＲ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０４９３】
【化１１１−１】
2016513076.tif 000117
【０４９４】
【化１１１−２】
2016513076.tif 000118
【０４９５】
［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５４（２１），  ７４９３−７５０２；  ２０１１］（１ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）、モルホリノン（０．３３６ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９７ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５５ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１４ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ａ）に記載の方法で製造し、オフ白色固体０．５９７ｇを得、収率が５６．９５％であった。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１５．６，５．９Ｈｚ，６Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，９Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４３４）。
【０４９７】
（ｂ）  （３Ｒ，３ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０４９８】
【化１１２】
2016513076.tif 000119
【０４９９】
上記（ａ）で製造された化合物（３Ｒ，３ａＲ）−３−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（０．５９７ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ，２．８ｍｌ）を原料とし、実施例１における（ｂ）に記載の方法で製造し、０．２８３ｇの白色固体を得、収率が６４．３％であった。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．６２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３２０）。
【０５０１】
（ｃ）  （（３Ｒ，３ａＲ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【０５０２】
【化１１３】
2016513076.tif 000120
【０５０３】
上記（ｂ）で製造された化合物（３Ｒ，３ａＲ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（３ｇ，９．３７５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．２８８ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６ｍｌ）を原料とし、実施例１における（ｃ）に記載の方法で製造し、白色固体２．９８ｇを得、収率が７９．７９％であった。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ  ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，３９８）。
【０５０５】
（ｄ）  ２−（（（３Ｓ，３ａＲ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０５０６】
【化１１４】
2016513076.tif 000121
【０５０７】
上記（ｃ）で製造された化合物（（３Ｒ，３ａＲ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（２．９８ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（２．０８ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｄ）に記載の方法で製造し、白色固体２．７６ｇを得、収率が８２．１％であった。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋，４４９）。
【０５０９】
（ｅ）  （３Ｓ，３ａＲ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン
【０５１０】
【化１１５】
2016513076.tif 000122
【０５１１】
上記（ｄ）で製造された化合物２−（（（３Ｓ，３ａＲ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．７６ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）、メチルアミンのエタノール溶液５０ｍｌを原料とし、実施例１における（ｅ）に記載の方法で製造し、得られた粗製品を精製せず、そのまま次の反応に投入した。
【０５１２】
（ｆ）  ５−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＲ）−１−オキソ−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０５１３】
【化１１６】
2016513076.tif 000123
【０５１４】
未精製の上記（ｅ）で製造された化合物（３Ｓ，３ａＲ）−３−アミノメチル−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾロ［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドの粗製品、ＴＥＡ（１．７ｍｌ，１２．２９ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（１．３３５ｇ，７．３７６ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例１における（ｆ）に記載の方法で製造し、白色固体２．０２ｇを得、収率が７０．８％（２つの工程の合計）であった。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ  １Ｈ），４．６６−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［（Ｍ＋２３）＋，４８６．３］。
【０５１６】
生物活性テスト
1．本発明化合物のFXa抑制活性実験
実験の原理と方法：ＦＸａは体外で基質であるＮ−Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＤＡにおけるＡｒｇのカルボキシ末端を切断し、波長４０５ｎｍに特定の吸収があるｐ−ニトロアニリンを放出する。４０５ｎｍにおける基質の生成量を測定し、化合物の体外でのヒト組換えＦＸａの活性に対する抑制を評価した。
【０５１７】
ヒト血液凝固因子ＦＸａはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから、基質であるＮ−Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＤＡはｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃから購入された。被験化合物、酵素および反応緩衝液を均一に混合し、３７℃で１０分間インキュベートし、基質を入れ、２０分間連続で波長４０５ｎｍにおける吸収値を測定し、同時にブランク対照群（酵素を入れず、抑制率１００％とする）、陰性対照群（化合物の代わりにＤＭＳＯを入れ、抑制率０％とする）を設け、反応系１００μｌ（５０μｌ  Ｔｒｉｓ緩衝液、１０μｌ化合物、２０μｌ（０．０２７Ｕ／ｍｌ）酵素、２０μｌ（３００μＭ）基質）であった。各サンプルの各濃度は、それぞれ、繰り返しウェルを３個設け、実験を独立で２回行った。
【０５１８】
被験化合物はいずれもＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの母液とし、使用時に反応緩衝液（ｂｕｆｆｅｒ）で異なる濃度に希釈した。陽性対照群はｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ（リバーロキサバン、商品名Ｘａｒｅｌｔｏで、２００８年９月１６日と１０月１日にそれぞれカナダと欧州連合で市販を認められた）であった。
【０５１９】
【表２】
2016513076.tif 000124
【０５２０】
表２のデータから、本発明の化合物は、優れた生物活性を有し、例えば化合物１、２、１７、３３、３４、３５、３６の体外でのＦＸａに対する抑制活性が強く、特に化合物１、２、１７、３６のＦＸａに対する抑制活性は陽性薬物のリバーロキサバンよりも顕著に優れたことがわかる。
【０５２１】
２．本発明化合物のラット体内薬物動態学試験
体重２００〜２２０  ｇの雄の健康ＳＤラットを無作為に３〜４匹ずつ６群に分け、それぞれ胃内投与および静脈注射によって被験化合物を投与したが、具体的に以下の表３に示す。
【０５２２】
【表３】
2016513076.tif 000125
【０５２３】
化合物は、５％ＤＭＳＯ／５％ツイン８０／９０％生理食塩水で溶液に調製して投与し、リバーロキサバン胃内投与群は、５％ＤＭＳＯ／５％ツイン−８０／９０％生理食塩水で懸濁液に調製し、静脈投与群は、１０％ＤＭＳＯ／１０％ツイン−８０／８０％の５０％ＰＥＧ４００で調製した。
【０５２４】
試験前、１２ｈ断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから２ｈ後、一緒に食事をさせた。採血の時点およびサンプルの処理：
胃内投与：投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０および２４ｈ。
【０５２５】
静脈投与：投与後５ｍｉｎ、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および２４ｈ。
以上の所定の時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血０．３ｍＬを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、１１０００ｒｐｍで５  ｍｉｎ遠心し、血漿を分離し、−２０℃の冷蔵庫で冷凍した。
【０５２６】
【表４】
2016513076.tif 000126
【０５２７】
優れた代謝の性質は、化合物の薬らしさの重要な指標で、薬物動態学実験では、本発明の化合物は理想の代謝特徴を有し、経口投与の生物利用能は陽性対照薬のリバーロキサバンよりも遥かに優れたことが証明された。
【０５２８】
３．本発明化合物の体外での抗凝固活性実験
実験の原理と方法：
実験は、Ｐｒｅｃｉｌ  Ｃ２０００−１磁気ビーズ法単一チャネル半自動血液凝固測定装置によって血液凝固時間を検出した。
【０５２９】
１）プロトロンビン時間の測定  ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｔｉｍｅ  （ＰＴ）
原理：被験血漿に過量の組織トロンボプラスチン（ヒト脳、ウサギ脳、胎盤や肺組織などの製品の抽出液）およびカルシウムイオンを入れ、プロトロンビンをトロンビンに転化させ、後者はフィブリノーゲンをフィブリンに転化させる血漿の凝固に必要な時間を観察し、プロトロンビン時間とした。当該試験は、外来の血液凝固系を反映するには最も使われる選別試験である。
【０５３０】
テスト方法：ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿（３．８％クエン酸ナトリウム、１：９混合）を取り、異なる濃度の被験化合物を入れ、ＰＴ測定試薬（Ｐｒｅｃｉｌ、北京）でプロトロンビンの活性化の時間を測定し、ブランクと比較し、ＰＴ時間を倍に延ばした化合物の濃度をＰＴ２とし、化合物の抗凝固活性を評価した。
【０５３１】
２）活性化部分トロンボプラスチン時間  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ  ｔｉｍｅ  （ＡＰＴＴ）
原理：３７℃の条件で、カオリンで因子ＸＩＩおよびＸＩを活性化し、血小板第３因子の代わりにケファリン（部分トロンボプラスチン）を使用し、Ｃａ２＋の存在下で、血小板が欠けた血漿凝固に必要な時間を観察し、活性化部分トロンボプラスチン時間とし、内在の血液凝固系が比較的に敏感でよく使われる選別試験である。
【０５３２】
テスト方法：ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿（３．８％クエン酸ナトリウム、１：９混合）を取り、異なる濃度の被験化合物を入れ、ＡＰＴＴ測定試薬（Ｐｒｅｃｉｌ、北京）でプロトロンビンの活性化の時間を測定し、ブランクと比較し、ＡＰＴＴ時間を倍に延ばした化合物の濃度をＡＰＴＴ２とし、化合物の抗凝固活性を評価した。
【０５３３】
３）トロンボプラスチン時間  ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ  ｔｉｍｅ  （ＴＴ）
原理：３７℃の条件で、血漿に「標準化」したトロンボプラスチン溶液を入れた後、血漿凝固に必要な時間。この指標はトロンボプラスチン活性を反映する。
【０５３４】
テスト方法：ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿（３．８％クエン酸ナトリウム、１：９混合）を取り、異なる濃度の被験化合物を入れ、ＴＴ測定試薬（Ｐｒｅｃｉｌ、北京）で測定し、対照群と比較し、化合物の抗凝固活性を評価した。
【０５３５】
実験内容：
ウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿（３．８％クエン酸ナトリウム、１：９混合）は、広州蕊特生物から、Ｐｒｅｃｉｌ  Ｃ２０００−１磁気ビーズ法単一チャネル半自動血液凝固測定装置およびＰｒｅｃｉｌの３つの試薬は、北京Ｐｒｅｃｉｌインストラメントから購入された。実験は、ブランク対照群（化合物の代わりに同じ濃度のＤＭＳＯを使用し、血漿ＤＭＳＯ濃度＜０．１％で、反応時間は正常血液凝固時間とする）、薬物群を設けた。各サンプルの各濃度は、それぞれ、繰り返しウェルを３〜６個設け、実験を独立で２〜３回行った。
【０５３６】
【表５】
2016513076.tif 000127
【０５３７】
表5のデータから、本発明の化合物は強い抗凝固活性を有し、いずれもウサギクエン酸ナトリウム抗凝固血漿のPTおよびAPTT時間を顕著に延ばし、かつ化合物1の抗凝固活性はリバーロキサバンよりも優れたことが示された。また、本発明の化合物はトロンボプラス
チンの活性に影響を与えなかったため、出血のリスクを低下させる可能性がある。
【０５３８】
３．本発明化合物の体内での抗凝固活性実験
実験方法：
雄のＳＤラットを無作為に９群を分け、それぞれ溶媒ＰＥＧ４００／無水エタノール／水［４０％／１０％／５０％］  （５ｍｌ／ｋｇ）、リバーロキサバン２ｍｇ／ｋｇ、３
ｍｇ／ｋｇ、６  ｍｇ／ｋｇ、１０  ｍｇ／ｋｇ、および化合物１  ２ｍｇ／ｋｇ、３
ｍｇ／ｋｇ、６  ｍｇ／ｋｇ、１０  ｍｇ／ｋｇであった。１２ｈ禁食させた後、体重を量り、胃内投与し、４５ｍｉｎ後、抱水クロラール（３５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、動物を固定し、手術で左側の総頸動脈を露出させ、ラップで動脈と周囲組織を隔離し、胃内投与１ｈ後電気刺激を開始した。ＢＴ８７−４型実験性体内血栓形成測定装置の刺激電極を血管の近位部に置き、３ｍＡの電流で２分間刺激し、刺激と同時に装置が自動的に時間の記録を始めた。刺激終了後、刺激のスイッチをオフにし、刺激電極を取り、温度制御プローブを刺激部位の動脈血管の遠位部に置いた。時間６００秒の時点で、温度制御表の針がゆっくり表示が０の位置に移動し、刺激開始から装置のアラームまでの時間を血管塞栓時間（または血栓形成時間）とし、薬物が抗血栓作用を有すると、血栓形成時間（血管塞栓時間）が延びる。実験データは、ＩＢＭ  ＳＰＳＳ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ２０ソフトでｔ検定を行った。検定結果を図１に示す。
【０５３９】
図１および図２から、２種類の化合物はいずれも顕著で、投与量に依存する血栓形成時間を延長させる作用を有し、化合物１の作用は同じ投与量の陽性対照薬のリバーロキサバンよりも強かったことがわかる。
【０５４０】
本発明の化合物１とリバーロキサバンの血栓形成を延長させるＥＤ５０はそれぞれ２．９７  ｍｇ／ｋｇと４．５３  ｍｇ／ｋｇであった。本実験から、本発明の化合物は抗血栓活性が陽性対照薬のリバーロキサバンよりも顕著に優れ、その活性は後者の１．５３倍で、本発明の化合物は優れた抗凝固薬になり、血栓関連疾患を治療する可能性があることが示された。
【図１】
2016513076.tif 000140
【図２】
2016513076.tif 000141
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月22日(2016.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される新規なオキサゾリジノン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2016513076.tif 000142
（ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５員または６員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基であり、
前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１において、ＸはＮＨ、ＯまたはＳで、かつｎおよびｍはそれぞれ整数でｎ＋ｍ＜６であり、
置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の場合、前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の置換基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミノメチル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基またはアミノホルミル基であり、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、前記Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
置換の５員または６員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の場合、前記５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の置換基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ３は、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の５員または６員の芳香族または非芳香族の複素環基であり、
置換のＣ１−Ｃ３アミド基の場合、前記のＣ１−Ｃ３アミド基のＮにおける水素はＣ１−Ｃ３で置換されており、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記の５員または６員の芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ置換の５員または６員の芳香族複素環基の場合、前記５員または６員の芳香族複素環基の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５またはＣ１−Ｃ３アルキル基で、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記の３員または６員の非芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの３〜６員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の５員または６員の非芳香族複素環基の場合、前記５員または６員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ５−Ｃ３アルキル基、ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＲ４、−ＮＨＲ５、＝ＮＨ、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ５、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ５で、ここで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である）、
化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびこれらの混合物、並びにその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２で、
前記Ｒ２は、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５員または６員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基で、
前記の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１において、ＸはＮＨ、ＯまたはＳで、かつｎおよびｍはそれぞれ整数でｎ＋ｍ＜６で、
置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の場合、前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１の置換基はハロゲンで、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基はハロゲン、−ＯＲ５で、前記のＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基で、
前記の５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、
置換の５員または６員の複素環基あるいは置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基の場合、前記５員または６員の複素環基あるいはベンゾ縮環した５員または６員の複素環基フェニル基の置換基はハロゲン、−ＯＲ５で、前記のＲ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
前記Ｒ３は、Ｎ−メチルアセチルアミド基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換の５員または６員の非芳香族複素環基で、
置換のフェニル基の場合、前記フェニル基の置換基は−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＨＲ５で、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、好ましくはメチル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基で、好ましくは水素で、
前記の５員または６員の非芳香族複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含有し、かつ前記複素環基はさらにもう一つの３〜６員の複素環とスピロ縮合してもよく、かつ置換の５員または６員の非芳香族複素環基の場合、前記２員または６員の非芳香族複素環基の置換基は、オキソ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＣＯＲ４、＝ＮＨ、−ＯＲ５、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｐｈで、前記のＲ４はＣ１−Ｃ３アルキル基で、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である、
請求項１に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ＣｍＨ２ｍ＋１、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５員または６員の複素環基、あるいは置換または無置換のベンゾ縮環した５員または６員の複素環基である、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ２または−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ２で、
前記Ｒ２は、
【化２】
2016513076.tif 000143
及び／又は、前記Ｒ３は、
【化３】
2016513076.tif 000144
請求項1〜３のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
以下の化合物
【化４−１】
2016513076.tif 000145
【化４−２】
2016513076.tif 000146
【化４−３】
2016513076.tif 000147
【化４−４】
2016513076.tif 000148
である、請求項1〜４のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
【化５】
2016513076.tif 000149
（ここで、Ｒ２およびＲ３の定義は請求項１の通りである）
当該方法は、
方法１
【化６】
2016513076.tif 000150
ａ．化合物Ａおよび化合物Ｒ３Ｈを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物Ｉ−１を得、
ｂ．化合物Ｉ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を脱離させて化合物Ｉ−２を生成し、
ｃ．化合物Ｉ−２およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物Ｉ−３を得、
ｄ．化合物Ｉ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物Ｉ−４を得、
ｅ．化合物Ｉ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物Ｉ−５を得、
ｆ．化合物Ｉ−５およびＲ２で置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物を得、
ｇ．化合物Ｉ−５を極性溶媒においてＲ２で置換されたカルボン酸またはＮ位がＲ２で置換されたアミノシュウ酸と、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物を得、
ｈ．化合物Ｉ−５を溶媒においてＲ２で置換されたイソシアネートと、室温〜１１０℃の条件で３〜２４時間反応させ、相応の化合物を得る方法、
方法２
【化７】
2016513076.tif 000151
ａ．化合物Ｂおよび２−クロロチオフェン−５−カルボニルクロリドを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、化合物Ｖ−１を得、
ｂ．化合物Ｖ−１およびビス（ピナコラト）ジボロンを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１１０℃の条件で０．５〜４８時間反応させ、化合物Ｖ−２を得、
ｃ．化合物Ｖ−２を臭化物Ｒ３Ｂｒと、金属パラジウム含有触媒および塩基性条件で、極性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃で２〜２４時間反応させ、相応の化合物を得る方法、
方法３
【化８】
2016513076.tif 000152
ａ．化合物ＡおよびＲ３Ｈを、金属パラジウム含有触媒の作用で、かつホスフィン含有配位子の存在下で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１２０℃の条件で２〜４８時間反応させ、化合物ＶＩ−１を得、
ｂ．化合物ＶＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基を脱離させて化合物ＶＩ−２を生成し、
ｃ．化合物ＶＩ−２を極性非プロトン性溶媒において酸化剤で０℃〜室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物ＶＩ−３を得、
ｄ．化合物ＶＩ−３を極性非プロトン性溶媒および緩衝溶液において、酸化剤で室温で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＶＩ−４を得、
ｅ．化合物ＶＩ−４を極性非プロトン性溶媒においてＲ２で置換されたアミンと、縮合剤および有機塩基の存在下で、室温の条件で１〜６時間反応させ、相応の化合物を得る方法、
方法４
【化９】
2016513076.tif 000153
ａ．化合物Ａおよび化合物のフェロシアン化カリウム三水和物［ＫＦｅ（ＣＮ）６・３Ｈ２Ｏ］を、金属パラジウム含有触媒の作用で、塩基性条件および極性非プロトン性溶媒において、不活性ガスの保護下で、室温〜１５０℃の条件で０．５〜１２時間反応させ、化合物ＶＩＩ−１を得、
ｂ．化合物ＶＩＩ−１を、フッ素含有試薬の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１〜３時間反応させ、保護基のｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を脱離させて化合物ＶＩＩ−２を生成し、
ｃ．化合物ＶＩＩ−２およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−３を得、
ｄ．化合物ＶＩＩ−３およびフタルイミドカリウムを、極性非プロトン性溶媒において、室温〜１００℃で１〜２４時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−４を得る。
ｅ．化合物ＶＩＩ−４およびメチルアミンのエタノール溶液を、極性溶媒において、室温〜８０℃で１〜１２時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−５を得、
ｆ．化合物ＶＩＩ−５およびＲ２で置換された塩化アシルを、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、−１０℃〜室温で１〜３時間反応させ、相応の化合物ＶＩＩ−６を得、
ｇ．化合物ＶＩＩ−６に、０℃の条件で、アルコール系溶媒において塩化水素ガスを２〜６ｈ導入した後、室温で２〜６ｈ撹拌し、化合物ＶＩＩ−６が完全に反応した後、溶媒および残りの酸を蒸発させ、極性プロトン性溶媒において、２−アミノオキシ−Ｎ−Ｒ５−エチルアミンと還流しながら１０〜２４ｈ反応させ、相応の化合物を得る方法、から選ばれる１種であり、Ｒ１，Ｒ２ ，Ｒ３ 及びＲ５ は、請求項１で規定される、方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩のうちの１種または２種以上を主要活性成分として含み、かつ１種または２種以上の薬学的に許容される補助剤を含む薬物組成物。
【請求項８】
経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤に調製した請求項７に記載の薬物組成物。
【請求項９】
ＦＸａ標的関連疾患を治療する薬物の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＦＸａ標的関連疾患を治療する薬物の製造における請求項７または８に記載の薬物組成物の使用。
【請求項１１】
前記ＦＸａ標的関連疾患は血管塞栓性疾患である、請求項９または１０に記載の薬物組成物の使用。
【国際調査報告】
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