(57)【要約】  本発明は、ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、あるいはｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であって、腸内細菌移行のリスクを高める、したがって、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、またはｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であって、腸内細菌移行のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、経口医薬剤形。
【請求項２】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、パーキンソン病、瘻孔、クローン病、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択され、および／または前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための剤形。
【請求項３】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択され、および／または前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用のための剤形。
【請求項４】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択され、および／または前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項５】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択され、および／または前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項６】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進からなる群から選択され、および／または前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、 肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項７】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための剤形。
【請求項８】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択される、請求項１または７に記載の使用のための剤形。
【請求項９】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択される、請求項１、７または８に記載の使用のための剤形。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進からなる群から選択される、請求項１、７、８または９に記載の使用のための剤形。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための剤形。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、肝硬変、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項１または１１に記載の使用のための剤形。
【請求項１３】
ｉ）疼痛が、少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）または少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）の症状ではない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項１４】
前記腸内ディスバイオシス、および／または前記腸内細菌移行についてのリスクの増加が、オピオイドアゴニストによって誘発されず、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）またはｉｉｉ）によって誘発される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項１５】
前記疼痛が、中等度から重度の疼痛である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項１６】
オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩のみが、前記剤形に含まれる薬学的に有効な薬剤である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項１７】
疼痛治療レジメンが、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および／もしくは腸内細菌移行のリスクを下げる有効な薬剤ならびに／またはオピオイド誘発性便秘および／もしくはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項１８】
オキシコドンＨＣｌ約１ｍｇから約１６０ｍｇに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンＨＣｌ約０.５ｍｇから約８０ｍｇに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項１９】
オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項２０】
持続放出剤形である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項２１】
持続放出マトリックスを含む、請求項２０に記載の使用のための剤形。
【請求項２２】
前記マトリックスが、脂肪アルコールおよび／または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、請求項２１に記載の使用のための剤形。
【請求項２３】
持続放出コーティングを含む、請求項２０に記載の使用のための剤形。
【請求項２４】
即時放出剤形である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【請求項２５】
錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート、糖衣錠、顆粒剤および散剤からなる群から選択される剤形である、請求項１からの２４のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｉ）疼痛ならびに腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）および／または特に腹膜炎をもたらす腸内細菌移行のリスクを高める少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの疾患が、腸内細菌叢に特に影響を与えることが過去数年間にわたって確立されてきた。この点における例としては、結腸直腸癌（Zhu et al., “Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses”, Cancer Letters, 2011, 309, pages 119-127）である。さらに、多くの疾患が、特に腹膜炎、（例えば肝硬変など）または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または敗血症（例えば膵炎、胆管炎、熱傷損傷または外傷など）（Gattet al., “Review article：bacterial translocation in the critically ill − evidence and methods of prevention”, Aliment Pharmacol Ther 25,pages 741-757）をもたらす細菌移行に対する感受性を高めることが知られる。
【０００３】
腸内細菌叢は、ヒトの体内のいくつかの必須のプロセスにおいて重要な役割を果たしており；したがって、腸内細菌叢は、特に保護機能、代謝機能および構造機能を果たしていることがさらに確立されている。したがって、損傷を受けた腸内細菌叢は、代謝プロフィールの変化、ＧＩ通過の機能障害および病原体の過成長をもたらす恐れがある。腸内細菌叢に影響を与える疾患についての治療レジメンは、損傷を受けた腸内細菌叢を回復するまたは少なくとも改善するために、プロバイオティクスの投与を含むことができる。
【０００４】
細菌叢の損傷から生じるまたは腸内細菌移行の感受性を高める疾患に罹患している患者は、基礎疾患に罹患するだけでなく、様々な理由による疼痛をも患うこともある。したがって、結腸直腸癌に罹患している患者は、重度の背痛に苦しむこともあり得、前記背痛は、起源が完全に異なり得る。背痛は、患者が長期の鎮痛療法を要する重度のものとなり得る。
【０００５】
中等度から重度の疼痛に治療が必要である場合、オピオイドは、最も効果のある鎮痛薬に相当する。しかしながら、オピオイド療法のいくつかの副作用が知られており、最も際立った副作用の１つは、オピオイド誘発性の便秘であり、これはＧＩ管にも影響を与えている。
【０００６】
結腸直腸癌および背痛に罹患している前述の患者をオピオイドで治療することであった場合、細菌叢の損傷は、恐らく改善されず、それとは逆に、むしろ悪化することが予想され得る。同じことが、疼痛および腸内細菌移行のリスクを高める疾患に罹患している患者にも当てはまり；このような患者にオピオイドを使用すると、腸内細菌移行に対する感受性がさらに高まる。さらに、膵炎、胆管炎、熱傷損傷または外傷に罹患している患者は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または敗血症をもたらす細菌移行に対してより感受性となり得；かかる患者にオピオイドを使用すると、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または敗血症に対する感受性がさらに高まる。結果として、オピオイドは、かかる患者における疼痛治療のために用いることができず、疼痛が治療不十分となる。
【０００７】
疼痛および腸内細菌叢に悪い影響を与え、かつ／または（特に腹膜炎をもたらす）腸内細菌移行についての感受性を高めるさらなる疾患に罹患している患者において痛みを治療することが可能である、医薬組成物の必要性があるということが上記から証明されており、この医薬組成物は、腸内細菌叢に悪影響を与えず、腸内細菌叢をさらに改善し、かつ／または腸内細菌移行のリスクを下げることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者らは、有効な薬剤であるオキシコドンおよびナロキソンを含む医薬剤形が、ある特定の患者母集団、すなわち、疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらすさらなる疾患（すなわち、腸内細菌叢に悪い影響を与える、さらなる疾患）および／または（潜在的にＳＩＲＳ、敗血症および／または腹膜炎になる）腸内細菌移行のリスクを高めるさらなる疾患に罹患している患者において痛みを治療するために適していることを驚くべきことに発見した。
【０００９】
したがって、第１の目的において、本発明は、疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも１種のさらなる疾患および／または腹膜炎のリスクを高めるさらなる疾患に罹患している患者における痛みの治療に使用するための医薬剤形を対象とする。
【００１０】
第２の目的において、本発明は、疼痛ならびに腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも１種のさらなる疾患および／または腹膜炎のリスクを高めるさらなる疾患に罹患している対象において痛みを治療する方法に関する。
【００１１】
したがって、最も好ましい実施形態では、本発明は、ｉ）疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部（ileo−caecal）切除、放射線照射後腸疾患（post-radiation enteropathy）、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）、ならびに／または肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であって、腹膜炎のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
【００１２】
上記で用いられる語法は、次の意味において理解されるものであり、本明細書を通して適用されるものであり、経口医薬剤形は、ｉ）疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、ならびに／またはｉ）疼痛ならびに肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であって、腹膜炎のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１３】
したがって、疾患ｉｉ）と疾患ｉｉｉ）との間にまったく関連がなく；むしろ、患者は、
−  ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）；または
−  ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）；または
−  ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）に罹患する恐れがある。言い換えれば、疾患ｉｉｉ）の存在は、疾患ｉｉ）を患った必然的な結果ではない。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明は、ｉ）疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
【００１５】
好ましい他の実施形態では、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）は、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病、敗血症、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される。
【００１６】
好ましい他の実施形態では、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）は、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病、敗血症、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞および小腸細菌過剰症候群からなる群から選択される。
【００１７】
さらに好ましい他の実施形態では、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）は、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、敗血症および小腸細菌過剰症候群からなる群から選択される。
【００１８】
特に好ましい実施形態では、前記患者は、ｉ）疼痛およびｉｉ）憩室炎に罹患している。特に好ましい他の実施形態では、前記患者は、ｉ）疼痛およびｉｉ）小腸細菌過剰症候群に罹患している。さらに別の特に好ましい実施形態では、前記患者は、ｉ）疼痛およびｉｉ）潰瘍性大腸炎に罹患している。特に好ましい他の実施形態では、前記患者は、ｉ）疼痛およびｉｉ）結腸直腸癌に罹患している。
【００１９】
さらに好ましい他の実施形態では、本発明は、ｉ）疼痛ならびに肝硬変、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であって、腹膜炎のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
【００２０】
さらに好ましい他の実施形態では、本発明は、ｉ）疼痛ならびに腹膜炎のリスクを高める少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であって、肝硬変、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。特に好ましい実施形態では、前記少なくとも１種のさらなる疾患は、肝硬変である。
【００２１】
本発明は、第１の目的において、ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、またはｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であって、腸内細菌移行のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形を特に対象としている。また、菌血症（bacteriaemia）をもたらし、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および／または腹膜炎になる、腸内細菌移行のリスクを高めるような前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）にも関し得る。あるいは、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）を、腸内細菌移行のリスクを高めると言うこともあり、前記細菌移行は次に腹膜炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および／または敗血症をもたらすであろう。したがって、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）はまた、腹膜炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および／または敗血症のリスクを高めると言うことがある。前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）は、細菌移行の（したがって、腹膜炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および／または敗血症の）リスクが根底にあるもしくはこれらのリスクを引き起こす疾患として指定することもでき、外傷、熱傷損傷、膵炎および胆管炎からなる群から好ましくは選択される。
【００２２】
腸内ディスバイオシスをもたらす特定の疾患ｉｉ）および腸内細菌移行のリスクを高める特定の疾患ｉｉｉ）は、下記、特に本出願の従属クレームに示される。
【００２３】
好ましい実施形態において、本発明は、ｉ）疼痛ならびに胃、小腸、結腸、結腸および小腸と関連がある疾患、およびＧＩ管と一般に関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。ｉ）疼痛ならびに胃、小腸、結腸および小腸と関連がある疾患、およびＧＩ管と一般に関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者の治療が、好ましい可能性がある。さらに、ｉ）疼痛および胃、小腸、ならびに結腸および小腸と関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、は腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者の治療が好ましい。特に好ましいのは、ｉ）疼痛ならびに胃、および小腸と関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者の治療である。
【００２４】
特に好ましい実施形態では、ｉ）疼痛は、少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）および／または少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）（すなわち、上記で定義した群から選択される少なくとも１種の疾患）の症状ではない。本実施形態では、疼痛は、少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）または少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）によって引き起こされない。言い換えれば、疼痛は、少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）または少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）と無関係であり、異なる起源を有する。
【００２５】
言い換えれば、本発明の他の実施形態は、上記で定義した少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）の結果としてオピオイド誘発性腸内ディスバイオシスが存在しない場合により、他の点でオピオイドに基づいた疼痛療法を完全に避けなければならない患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。さらに、本発明の他の実施形態は、他の点でオピオイドに基づいた疼痛療法を完全に避けなければならない患者が、上記で定義した少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）の結果として、（特に腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症をもたらす）腸内細菌移行のリスクがすでに高い、すなわち、特に（腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症についての感受性を含めた）腸内細菌移行について感受性であるため、前記患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
【００２６】
好ましい他の実施形態では、前記腸内ディスバイオシスは、オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）によって誘発され；また、最初に（すなわち、治療前）オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）によって誘発される前記腸内ディスバイオシスにも関し得る。
【００２７】
好ましい他の実施形態では、前記腸内細菌移行のリスクの増加は、オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）によって誘発され；また、最初に（すなわち、治療前）オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）によって誘発される前記腸内細菌移行のリスクの増加にも関し得る。
【００２８】
したがって、また、オピオイド未処置の患者として上記で定義したｉ）疼痛ならびに少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）および／または少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）に罹患している上記の患者に関し得る。
【００２９】
さらに好ましい実施形態では、前記疼痛は、中等度から重度の疼痛である。
【００３０】
好ましい他の実施形態では、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩は、前記剤形に含まれる薬学的に有効な薬剤のみである。
【００３１】
さらに、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤（例えば、プロバイオティクスなど）および／またはオピオイド誘発性便秘および／またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤（例えば、緩下薬など）の同時投与は、必要とされないこともある。したがって、ｉ）疼痛および上記で定義した腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者母集団における疼痛治療レジメンでは、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および／またはオピオイド誘発性便秘および／またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外することができる。
【００３２】
また、腸内細菌移行のリスクを下げる有効な薬剤（例えば、抗生物質など）および／またはオピオイド誘発性便秘および／またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤（例えば、緩下薬など）の同時投与は必要とされないこともある。したがって、ｉ）疼痛および上記で定義した腸内細菌移行のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者母集団における疼痛治療レジメンでは、腸内細菌移行のリスクを低下させることに向けられた有効な薬剤および／またはオピオイド誘発性便秘および／またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外することができる。
【００３３】
好ましい他の実施形態では、剤形は、オキシコドンＨＣｌ約１ｍｇから約１６０ｍｇに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンＨＣｌ約０.５ｍｇから約８０ｍｇに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３４】
剤形は、オキシコドンＨＣｌ約２.５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１６０ｍｇに相当する量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩を好ましくは含むことができる。ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩は、ナロキソンＨＣｌ約０.５ｍｇ、約１ｍｇ、約１.５ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約８０ｍｇに相当する量で存在することができる。
【００３５】
さらに好ましい他の実施形態では、剤形は、約６：１から約１：１（オキシコドン：ナロキソン）の範囲の重量比でオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３６】
好ましい他の実施形態では、剤形は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む。
【００３７】
したがって、好ましい実施形態は、オキシコドンＨＣｌ約２.５ｍｇおよびナロキソンＨＣｌ約１.２５ｍｇ；オキシコドンＨＣｌ約５ｍｇおよびナロキソンＨＣｌ約２.５ｍｇ；オキシコドンＨＣｌ約１０ｍｇおよびナロキソンＨＣｌ約５ｍｇ；オキシコドンＨＣｌ約２０ｍｇおよびナロキソンＨＣｌ約１０ｍｇ；オキシコドンＨＣｌ約４０ｍｇおよびナロキソンＨＣｌ約２０ｍｇ；オキシコドンＨＣｌ約８０ｍｇおよびナロキソンＨＣｌ４０ｍｇ；ならびにオキシコドンＨＣｌ約１６０ｍｇおよびナロキソンＨＣｌ約８０ｍｇに相当する量を含む剤形に関する。
【００３８】
好ましい他の実施形態では、オピオイドアゴニストおよび／またはオピオイドアンタゴニストの薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸エステルおよびコハク酸塩を含む群から選択される。塩は、塩酸塩であることが特に好ましいこともある。
【００３９】
さらに、やはり好ましい実施形態では、剤形は、さらなる薬学的に許容される成分および／またはアジュバント、例えば滑沢剤、充てん剤、結合剤、流動化剤（flowing agent）、着色料、香味料、界面活性剤、ｐＨ−調整剤（pH−adjuster）、粘着防止剤および／またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００４０】
好ましい他の実施形態では、剤形は、持続放出剤形である。
【００４１】
持続放出剤形は、持続放出マトリックスを含むことが好ましいこともある。前記マトリックスが、脂肪アルコールおよび／または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含むことがさらに好ましいこともある。
【００４２】
持続放出剤形は、持続放出コーティングを含むことがやはり好ましいこともある。
【００４３】
さらに好ましい実施形態では、持続放出剤形は、浸透圧持続放出剤形である。
【００４４】
さらに、本発明による剤形はまた、即時放出剤形となり得る。
【００４５】
好ましくは、本発明による剤形は、錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート（multi-particulate）、糖衣錠、顆粒剤（granulate）および散剤からなる群から選択される剤形である。特に好ましい剤形は、錠剤またはマルチパーティキュレートである。両方の有効な薬剤、すなわち、オキシコドンおよびナロキソンが、単一の剤形で含まれるため、前記２種の有効な薬剤は、順次投与されない。
【００４６】
第２の目的では、本発明は、痛みを治療する方法であって、ｉ）疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であり、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）、ならびに／または肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であり、腹膜炎のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者に、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【００４７】
第２の目的では、本発明はまた、痛みを治療する方法であって、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンもしくは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形を、ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であり、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）に罹患している患者に投与するステップを含む、方法、または痛みを治療する方法であって、前記経口医薬剤形を、ｉ）疼痛および少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であり、腸内細菌移行のリスクを高めるさらなる疾患ｉｉｉ）に罹患している患者に投与するステップを含む、方法に関係している。
【００４８】
第１の目的について上記のすべての実施形態はまた、本発明の第２の目的に適用する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】実施例１の試験デザインの図式を示す図である。
【図２】実施例３において用いられる群、投与レジメンおよび試験デザインの概要を示す図である。
【図３】実施例４の試験デザインの図式を示す図である。
【図４−１】実施例４に記載されている試験の来院および手順／ＣＲＦモジュールのスケジュールを示す図である。イタリック体で示された手順は、ＣＲＦ／日誌において収集される。すべての手順（イタリック体および非イタリック体）は、元の文書において収集される。注釈は、次の通りである。１：研究者によって必要と考えられた場合、予定外の来院は、本試験の経過中認められる。対象が適切な疼痛コントロールのために用量設定する必要がある場合、予定外の来院は必須である。バイタルサインは、唯一の必須の評価として記録される。すべての他の評価は任意選択である。さらに可能な場合、上方用量設定（uptitration）（すなわち、より高い用量の治療薬の最初の摂取）は、バイタルサインの評価後研究施設で行うべきである。２：二重盲検相の終了：二重盲検相の終了時または治療薬を早期に中断した後可能な限り早く完了させる。３：４〜７回目の来院および１０〜１３回目の来院についての試験来院ウィンドウは、±３日である。８、９、１４および１５回目の来院についての試験来院ウィンドウは、±２日である。対象の福祉の必要性が考慮された場合、研究施設にさらに来院させる。Ｖ３からＶ１５までの二重盲検相の全期間は、４８日±３日とすべきである。４：妊娠の可能性のある女性は、治療薬の最初の投与前に尿による妊娠検査が陰性でなくてはならない。地域の規制当局によって求められた場合、妊娠検査をより頻繁に行うことが可能である。５：発生時に１日を通して記録。この記録には、その時点の対象の報告、腸運動の完全さが含まれる。緩下薬摂取は、投薬ウォレット（medication wallet）に記録される。しぶり腹またはスクイージング（squeezing）は、導入期間にのみ記録される。６：その後の鎮痛療法および有害事象を記録するためのフォローアップ来院。この来院は、対象の最後の来院の７日後よりも早期に行うことはできない。７：緊急時の処方（ビサコジル坐剤およびＯＸＹ  ＩＲ）の摂取は、現場作業者によりウォレットからＣＲＦに移される。８：便試料は、二重盲検相の８および１４回目の来院に先行する週の範囲内で（すなわち、期間１における１４日目（７回目の来院）から２１日目（８回目の来院）の間、および期間２における３８日目（１３回目）から４５日目（１４回目の来院）の間）３回まで提出し、実験室による指示に従って処理すべきである。９：併用療法は、治療を要する任意の継続的なまたは新たな有害事象について記録される。
【図４−２】図４−１の続き。
【図４−３】図４−１の続き。
【図４−４】図４−１の続き。
【図５】雄のＣ５７ＢＬ／６  ＲＡＧ１−／−ノックアウトマウスに組み合わせてｉ）オキシコドンまたはｉｉ）オキシコドンおよびナロキソンの多回強制経口投与後に投与された木炭食の通過率を示す図である（平均値±ＳＥ）。注記：ビヒクルの場合ｎ＝６；オキシ（１０ｍｇ／ｋｇ）の場合ｎ＝５；オキシ／ナロ（１０／５.０ｍｇ／ｋｇ）の場合ｎ＝６（さらに詳しくは実施例３を参照のこと）。
【図６】動物の平均１日体重を示す図である。体重は以下の通り記録された。１日目：当日の第１の投与前；２〜７日目：当日の第２の投与後（さらに詳しくは実施例３を参照のこと）。
【図７】記載された異なる条件（ａｅｒｏｂ＝好気性；ａｎａｅｒｏｂ＝嫌気性；ＣＯ２＝ＣＯ２）下で異なる培地／寒天（血液およびＢＨＩ［脳−心臓−注入］）を用いた腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）中のコロニー形成単位（ＣＦＵ）を示す図である（さらに詳しくは実施例３を参照のこと）。ｘ−軸上の略語は次の通りである。Ｇ１：未治療の動物Ｇ３：ビヒクルによって治療された動物Ｇ６：オキシコドンによって治療された動物Ｇ７：オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物。
【図８】オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物（Ｇ７、ｎ＝４）と比較して、オキシコドンによって治療された動物（Ｇ６、ｎ＝７）の小腸（ＳＩ）中の門レベルを示す図である。異なる門についての色コードを図に示す（さらに詳しくは実施例３を参照のこと）。
【図９】オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物（Ｇ７）、未治療の動物（Ｇ１）ならびにビヒクルによって治療された動物（Ｇ３）と比較して、オキシコドンによって治療された動物（Ｇ６）の結腸中の門レベルを示す図である。異なる門についての色コードを図に示す（さらに詳しくは実施例３を参照のこと）。
【図１０】小腸の一部である、空腸中のＴＬＲ２発現の定量ＲＴ−ＰＣの結果を示す図である。β−アクチン発現に対して正規化を行った（さらに詳しくは実施例３を参照のこと）。ｘ−軸上の略語は次の通りである。Ｇ１：未治療の動物Ｇ３：ビヒクルによって治療された動物Ｇ６：オキシコドンによって治療された動物Ｇ７：オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の発明者らは、ｉ）疼痛および例えば、本明細書で定義される、腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための医薬剤形を提供することに特に成功した。さらに、本発明者らは、ｉ）疼痛に罹患し、本明細書で定義される、例えば少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）により腸内細菌移行（したがって、例えば腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症）に対して特に感受性である患者における疼痛治療のために用いることができる医薬剤形を提供することに成功した。
【００５１】
本発明の実施形態の一部をより詳細に記載する前に、次の定義を紹介する。
【００５２】
定義
明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「１つ（a）」および「１つ（an）」には、別段文脈ではっきりと指示されない限り、対応する複数形が含まれる。
【００５３】
本発明に関連して用語「約」とは、当業者が、問題となる特徴の技術的な効果をやはり保証することを理解する精度の間隔を意味する。用語は、通常、指示された数値からの偏差±１０％、好ましくは±５％を示す。
【００５４】
用語「を含む（comprising）」は、限定されないということを理解することが必要である。本発明の目的では、用語「からなる（consisting of）」は、用語「含んでいる（comprising）」の好ましい実施形態であると考えられる。以下、ある群が、少なくともある特定の数の実施形態を含むことを定義する場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を包含することをも意味する。
【００５５】
「痛みの治療」は、患者の疼痛の一般的な改善、さらに治癒または疼痛の軽減を意味するものと理解されるべきである。このような改善／治癒または軽減は、患者の主観的な感覚によりまたは外部の観察により検出することができる。疼痛の強度は、例えば、疼痛強度スケールを用いて評価することができ；このスケールは、過去２４時間にわたる平均の疼痛（スケール０〜１０、０＝痛みなし；１０＝強い痛み）を参照することができる。
【００５６】
「細菌叢」という用語は、本明細書において、用語「マイクロバイオーム」および「（ミクロ）フローラ」と同義的に用いられ、ヒトの体内の微生物細胞の全体を意味し、本発明は、ＧＩ管または腸管中の微生物細胞全体に特に焦点を合わせている。ＧＩ管は、１０１３から１０１４の微生物が生息する（体内のヒト細胞数の１０倍であり、ヒトゲノムの１００倍の遺伝子数であると考えられる）。推定される種の数は、大きく変わるが、成人の細菌叢は、１０００を超える種、および７００を超える菌株からなることが一般に認められる。これは、細菌、主に厳格な嫌気性菌によって支配されるが、ウイルス、原生動物、古細菌および真菌をも含む環境である（さらなる詳細は、Grenham et al., “Brain−gut−microbe communication in health and disease”, Frontiers in physiology,2011, Vol.2, Article 94の導入部を参照のこと）。
【００５７】
用語「腸内ディスバイオシス」とは、損傷を受けたまたは変更された腸内細菌叢を意味する。これは、共生ミクロフローラの構造における非生理的な組成への転換として記載することもできる。これは、例えば、偏性細菌、ビフィズス菌（Bifidobacteria）、乳酸菌（Lactobacilli）および大腸菌（E.coli）（非病原性）が正常な腸管内ミクロフローラに対して減少することを意味し得、偏性細菌は、部分的に消失することがあり、ビフィズス菌（Bifidobacteria）は減少し、ほぼ消失する。好気性細菌およびバクテリオイド（Bacterioid）、クロストリジウム（Clostridia）、連鎖球菌（Streptococci）、緑膿菌（P.aeruginosa）および他の病原菌、真菌、糸状菌、乳糖陰性腸内細菌および大腸菌（E.coli）（病原性）は、正常な腸管内ミクロフローラに対して増加し得る。ウィキペディアでは、用語「ディスバイオシス」は、次の通り定義される。「ディスバイオシス（「ディスバクテリオシス（dysbacteriosis）」とも呼ばれる）は、身体上または身体の内側の微生物の不均衡を意味する。ディスバイオシスは、消化管中の状態として報告されることが最も多い。これは、炎症性腸疾患、慢性疲労症候群、肥満、癌および大腸炎などの病気と関連している。身体上または体内で見出される微生物のコロニーは、普通は良性または有益である。これらの有益なおよび適切な規模の微生物のコロニーは、消化を助けるなど、一連の役立つおよび必要な機能を果たす。これらはまた、病原性微生物の貫通から身体を防御する。これらの有益な微生物のコロニーは、空間および資源において互いに競合し、因子１０：１によりヒト細胞の数を上回る。用語「ディスバイオシス」は、標準的な医学用語ではない。明らかに類似の概念は、「微生物の不均衡」、「細菌の不均衡」、または「有害な細菌レベルの増加および有益な細菌レベルの減少」としても記載されている。
【００５８】
「腹膜炎」は、本明細書では、その一般的な意味で、すなわち、腹膜の炎症に相当するものとして用いられる。「全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」および「敗血症」は、本明細書では、一般的な意味で用いられる、すなわち、ＳＩＲＳは、非感染性の侵襲（例えば、急性膵炎、肺挫傷）を合併する臨床的症候群であり、敗血症は、重症の感染を合併する臨床的症候群であるという意味でそれぞれ用いられる。本明細書において、疾患ｉｉｉ）に基づいて列挙された少なくとも１種の疾患に罹患している患者母集団は、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症の発症に特に陥りやすい。このことは、患者が、実際に腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症に罹患していないが、疾患ｉｉｉ）に基づいて本明細書で列挙された疾患の少なくとも１種に罹患していない患者よりも、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症を発症するリスクが高いことを意味する。用語「リスク」および「感受性」とは、本明細書では同義的に用いられ；「リスクの増加」または「感受性の増加」は、患者が、ある特定の疾患になる傾向があると言う意味である。用語「腹膜炎のリスクの増加」はまた、「腹膜炎の前状態になる」または「患者が腹膜炎に対して感受性になる」と理解することもできる。用語「全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）のリスクの増加」または「敗血症」は、「ＳＩＲＳまたは敗血症の前状態になる」または「患者がＳＩＲＳまたは敗血症に対して感受性になる」と理解することもできる。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「腸内細菌移行」とは、生きた細菌および／またはその産物が腸管障壁を横切ることを意味する。このような移行は、ほぼすべての症例において、感染の合併症をもたらす。上記で述べた通り、腸内細菌移行から生じる特定の疾患は、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび敗血症である。したがって、用語「腸内細菌移行のリスクの増加」は、「腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症の前状態になる」または「患者が腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症に対して感受性になる」と理解することもできる。
【００６０】
用語「オピオイド未処置の患者」とは、患者が最近定期的にオピオイドを服用していないことを意味する。
【００６１】
用語「プロバイオティクス」とは、生きた微生物を意味し、適切な量で投与される場合、宿主に健康上の利益を付与する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「免疫系の活動亢進」は、次のうちの１つまたは複数を含む。ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋Ｔ−細胞および活性ＣＤ２５＋の増加、リンパ球の自然増殖ならびにある種の抗菌性抗体、例えば大腸菌（E.coli）および黄色ブドウ球菌（S.aureus）抗体の力価の増加、グラム陰性腸内細菌またはそれらのエンドトキシン、例えばハフニア・アルベイ（Hafnia alvei）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、モルガネラ・モルガニー（Morganella morganii）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、シュードモナス・プチダ（Pseudomonas putida）、シトロバクター・コセリ（Citrobacter koseri）および／またはクレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するＩｇＡおよびＩｇＭの値の増加。
【００６３】
本発明に関連して、用語「持続放出」とは、同じ経路によって投与される従来の放出医薬剤形よりも、有効な薬剤のゆっくりとした放出を示す医薬剤形を意味する。持続放出は、特別な製剤設計および／または製造方法によって達成される。一般に、本発明に関連して「持続放出剤形」とは、オキシコドンおよびナロキソンが延長期間にわたって医薬剤形から放出されることを意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「即時放出」とは、特別な製剤設計および／または製造方法によって意図的に改変されてない活性物質の放出を示す医薬剤形を意味する。
【００６５】
「薬学的に許容される塩」は、それだけには限らないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、フメレート（fumerate）、コハク酸塩、クエン酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩（asparginate）、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが含まれる。
【００６６】
患者母集団および経口剤形の詳細な説明
本発明による経口医薬剤形は、ｉ）疼痛ならびに腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）および／または腸内細菌移行のリスクを高める少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）に罹患している患者母集団における痛みの治療を目的としている。
【００６７】
腸内ディスバイオシスへの関連は、次の疾患について確立されている。結腸直腸癌（例えば、Azcarate−Peril et al.,「The intestinal microbiota, gastrointestinal environment and colorectal cancer：a putative role for probiotics in prevention of colorectal cancer?」, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011, Vol 301, No.3, G401-24;Zhu et al., 「Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses」, Cancer Letters, 2011, Vol 309, pages 119-127頁を参照のこと）、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患（例えば、Salzmann and Bevins 「Negative interactions with the microbiota：IBD」, Adv Exp Med Biol, 2008, Vol 635, pages 67-78；Rausch et al., 「Colonic mucosa-associated microbiota is influenced by an interaction of Crohn's disease and FUT2（Secretor）genotype」, 2011, Vol 108巻, No.47, pages 19030-5を参照のこと）、肥満（例えば、Ley et al., 「Obesity alters gut microbial ecology」, PNAS, 2005, Vol 102, No.31, pages 11070-11075を参照のこと）、自閉症（例えば、Grenham et al.,「Brain−gut−microbe communication in health and disease」, Frontiers in physiology, 2011, Vol 2, Article 94を参照こと）、過敏性腸症候群（例えば、O Noor et al., 「Ulcerative colitis and irritable bowel patients exhibit distinct abnormalities of the gut and microbiota」, Gastroenterology, 2010, Vol 10, No.134；Ponnusamy et al., 「Microbial Community and metabolomic comparison of irritable bowel syndrome faeces」, Journ Med Microbiol, 2011, Vol 60, pages 817-827を参照のこと）、メタボリックシンドローム（例えば、Zhu et al., 「Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses」, Cancer Letters, 2011, Vol 309, pages 119-127頁を参照のこと）、関節リウマチ（例えば、Scher and Abramson, 「The microbiome and rheumatoid arthritis」, Nat Rev Rheumatol., 2011, Vol 7, No.10, pages 569-578を参照のこと）、アレルギー（例えば、Shreiner et al., 「The 'microflora hypothesis' of allergic disease」, Adv Exp Med Bio, 2008, Vol 635, pages 113-134頁を参照のこと）、２型糖尿病を含めた糖尿病（例えば、Larsen et al., 「Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non−diabetic adults」 PLOS ONE, 2010(February), Vol 5, No.2を参照のこと）、敗血症（例えば、Harari et al., 「The effect of morphine on mast cell−mediated mucosal permeability」, 2006, Surgery, Vol 139, No.1, pages 54-60；Runkel et al., 「Alterations in rat intestinal transit by morphine promote bacterial translocation」, Dig Diseases and Sciences, 1993, Vol 38, No.8, pages 1530-1536を参照のこと）、パーキンソン病（例えば、Jost, 「Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease」, J Neurol Scie, 2010, Vol 289, No.1-2, pages 69-73頁を参照のこと）、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群（例えば、Kopacova, 「Small intestinal bacterial overgrowth syndrome」, 2010, Vol 16, No.24, pages 2978-2990およびQuigley EM and Abu−Shanab A, 「Small intestinal bacterial overgrowth」, Infect Dis Clin North Am, 2010, Vol 24, No.4, pages 943-59頁を参照のこと）、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー（例えば、Bures et al., 「small intestinal bacterial overgrowth syndrome」, 2010, World J Gastroenterol, Vol 16, No.24, pages 2978-2990を参照のこと）、膣真菌症および腸管真菌症（例えば、Achkar and Fries, 「Candida infections of the genitourinary tract」, 2010, clinical microbiology reviews, Vol 23, 253-273を参照のこと）、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進。
【００６８】
以下に挙げる通り、ディスバイオシスは、胃、小腸および結腸を含めた上部および中間部ＧＩ管に影響を与えることが知られている。ＧＩ管中の領域に従って分類される場合、無酸症は、胃におけるディスバイオシスに関連するが、次の疾患：膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進は、小腸におけるディスバイオシスに関連する。次の疾患：結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、パーキンソン病および瘻孔は、結腸におけるディスバイオシスに関連し、次の疾患：クローン病、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、１型および２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症は、結腸および小腸におけるディスバイオシスに関連する。次の疾患：肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症もまた、ディスバイオシスに関連し、ＧＩ管中の特定の領域には関連しないと思われる。
【００６９】
したがって、腸内ディスバイオシスは、ｉ）疼痛およびｉｉ）上記で概説した疾患から選択される少なくとも１種のさらなる疾患に罹患している前述の患者母集団において存在する。
【００７０】
腸内細菌叢は、腸管粘膜に対して保護性、構造上および代謝性の効果などの重要な効果を達成する。主な機能は、次の通りであると思われる。保護機能（病原体の変位、栄養素の競合、受容体の競合、抗菌因子の産生）、構造機能（障壁強化、ＩｇＡの誘導、タイトジャンクションの頂端部密接化（apical tightening）、免疫系発現）および代謝機能（上皮細胞分化および増殖の制御、食物性発癌物質の代謝、ビタミンの合成、消化されない食物残渣の発酵および上皮系由来粘液、鉄吸収、エネルギーの再利用）である。
【００７１】
したがって、腸内ディスバイオシスは、機能障害、さらに上記機能の完全な喪失をもたらし、代謝プロフィールの変化、ガス産生、ＧＩ通過の機能障害、上皮性関門機能不全、病原体過成長および粘膜の免疫の平衡状態の変化において特に顕在化し得る。
【００７２】
上記で定義した少なくとも１種の疾患ｉｉｉ）に罹患している患者は、腸内細菌移行の増加について特に感受性であり、したがって、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症を発症する。一般に、例えば、肝硬変または肝炎、特にＢ型およびＣ型肝炎による、肝機能障害を伴う患者は、腸内細菌移行の増加のリスクがより高く、したがって、例えば腹膜炎のリスクが高い。これは、慢性腎疾患に罹患している患者の場合もリスクが高い。腸内細菌移行の増加のリスクが高い、したがって、例えば腹膜炎のリスクが高いある特定の患者母集団は、例えば、慢性腎疾患の治療形態として、腹膜透析を受けている患者に対応する。また、ある特定の臓器において感染症に罹患し、伝染する恐れのある患者は、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症をもたらす腸内細菌移行の増加のリスクがより高い。かかる患者は、例えば虫垂炎、膵炎、および胆のう炎に罹患する恐れがある。腸内ディスバイオシスをもたらす疾患に基づいて上記に列挙される、クローン病および憩室炎に罹患している患者はまた、腸内細菌移行の増加のリスクを高める恐れがあり、したがって、例えば、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症を発症する恐れがあることに留意されたい。
【００７３】
したがって、少なくとも１種の疾患ｉｉｉ）に罹患している患者は、細菌移行の増加に特に陥りやすく、さらに、少数の細菌移行は、実際に腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症を誘発するのに十分であり得る。このような患者が、さらに疼痛に苦しむ場合、疼痛治療が選択されるべきであり、この疼痛治療は、例えば、細菌移行の増加を誘導することによる、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症のリスクをさらに高めることができない。
【００７４】
効果のある疼痛治療、特に中等度から重度の疼痛の治療は、例えば、モルヒネまたはオキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬の投与によって一般に達成することができる。しかしながら、オピオイド鎮痛薬の投与は、ＧＩ管における望ましくない副作用を含めた、望ましくない副作用をもたらす恐れがある。特に際立った副作用は、オピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）およびオピオイド誘発性腸管機能不全（ＯＩＢＤ）である。さらに、特に本明細書で示される通り、オピオイド鎮痛薬の投与はまた、腸内細菌叢に悪影響を及ぼし、細菌移行の増加をもたらす。
【００７５】
ＯＩＣもしくは非オピオイド誘導性便秘と腸内ディスバイオシスとの間の相関または関連は、これまで確立されていないことに留意することが重要である。これは、例えば、上記で詳述したウィキペディアにおける用語「ディスバイオシス」の定義によって特に確認され、便秘とディスバイオシスとの間に関連がない。むしろ、便秘は、下部ＧＩ管（結腸）のみで発症するものとして知られており、ディスバイオシスはまた、胃を含めた上部および中間部ＧＩ管に影響を及ぼす。したがって、例えば、胃におけるディスバイオシスに関連する無酸症または例えば、小腸におけるディスバイオシスに関連する膵外分泌機能不全もしくは小腸細菌過剰症候群は、便秘にまったく無関係であり、結腸における便秘からこれらの疾患のうちのいずれかに結論付けることも移行することもできない。さらに、便秘は腸内ディスバイオシスについての前状態ではないと思われ；それとは反対に、腸内ディスバイオシスは、いかなる便秘も伴わず存在することも、さらに便秘を引き起こすこともできる。
【００７６】
ＯＩＣが、オピオイド鎮痛療法の周知の副作用に相当するため、（腸内ディスバイオシスが存在し、かつ／または細菌移行に特に陥りやすい）前述の患者母集団に直面する医師は、有効な薬剤を投与することに躊躇するものと考えられ、そのため、ＧＩパラメーター、すなわち、便秘をさらに悪化させることは公知である。さらに、オピオイド鎮痛療法は、腸内ディスバイオシスに対してさらに悪影響を与え、本出願において示される通りおよび次の段落で論じられている通り、細菌移行のリスクを増加させる。したがって、これによって、医師が、例えば、オキシコドン単独の投与を処方するのに躊躇するため、かかる患者において疼痛の処置が不十分になる。
【００７７】
あるいは、医師が、痛みを治療するためにオピオイド鎮痛薬を投与することを決定する場合、ＧＩパラメーターのさらなる悪化に予防的に対処するため、腸内ディスバイオシスを緩和する有効な薬剤をさらに投与することは、得策であると考えられる。このような追加の療法は、例えば、乳酸菌またはビフィズス菌（Bifidobacteria）などのプロバイオティクスを投与してディスバイオシスを改善することにあり得る。腹膜炎に対して特に感受性である疼痛患者の場合、この感受性を低下させる有効な薬剤をさらに投与することは、あり得る腹膜炎を予防的に扱うために得策であると考えられる。このような追加の療法は、抗生物質を投与することにあり得る。さらに、上記の状況下で、ＯＩＣを症候的に相殺する有効な薬剤、例えば緩下薬などを投与することがさらに得策となり得る。
【００７８】
明らかに、疼痛の処置不十分またはオピオイド鎮痛薬に次いで、さらなる副作用およびさらなる直接的もしくは間接的なコスト（例えば、副作用を治療するまたは管理するため、追加の医薬品のコスト）をもたらす、さらなる有効な薬剤の追加の投与は、望ましくない。
【００７９】
本発明者らは、オピオイドアゴニストであるオキシコドンおよびオピオイドアンタゴニストであるナロキソンの組み合わせの投与が上記の課題を解決すること、すなわち、本出願の実施例３の結果では、オキシコドンを単独で投与すると、ｉ）体重の減少、ｉｉ）細菌の腸間膜リンパ節への移行の増加、ｉｉｉ）小腸および結腸におけるマイクロバイオーム（この場合では、細菌性組成物）の大きな変化（プロテオバクテリアなどの病原菌の画分が増加される）、ならびにｉｖ）（空腸において決定される）小腸におけるＴＬＲ２のアップレギュレーションをもたらすことが特に示されていることを驚くべきことに現在見出している。オキシコドンによって誘発されるこれらのすべての影響は、ナロキソンによって少なくとも部分的に逆転される。したがって、ｉ）に関しては、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせが投与される場合、体重の減少は明らかに断言されず；これは、ＧＩマイクロバイオームおよび／またはオキシコドンのみで誘発されるＧＩ壁における炎症反応の相違によるものとなり得る。ｉｉ）に関しては、ナロキソンを付加することによって、オキシコドンによって誘発される移行の増加が正常なレベルまで完全に逆転される。これは、オキシコドンの投与後に観察された効果ｉｉ）が、上記の観察ｉｖ）に関連しているということを推測することができる。したがって、ＴＬＲ２活性の増加は、腸間膜リンパ節への細菌移行の増加をもたらす粘膜障壁欠損に関与するものと考えられる（Meng et al., 「Morphine induces bacterial translocation in mice by compromising intestinal barrier function in a TLR−dependent manner」, PLOS ONE, 2013, 8(1):e54040；著者らは、モルヒネで観察された結果を記載している、下記を参照のこと）。ＴＬＲ２レベルは、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせの投与時に増加せず；したがって、ナロキソンの存在により、ＴＬＲ２発現は増加せず、そこに関連付けられる可能性があり、腸間膜リンパ節への細菌移行の増加は起こらない。
【００８０】
上記をまとめると、オキシコドンは、体重の減少、（特に小腸における）病原性母集団に関してマイクロバイオームの有害な変化、および（特に小腸における）腸間膜リンパ節への細菌の移行の増加を顕在化するまたはそれらを含む、ＧＩ管のマイクロバイオームに対していくつか悪影響を及ぼす。特に、損傷を受けた粘膜障壁機能と一緒になったマイクロバイオームの有害な変化（その両方は、オキシコドンの投与時に観察される）は、小腸から上行する重症の感染をもたらし得る。もちろん、これは、患者が、ＧＩ管に悪影響を及ぼす疾患、すなわち、腸内ディスバイオシスまたは腹膜炎におけるリスクの増加をもたらす疾患にすでに罹患している場合に、特に言える。マウスおよびラットにおけるモルヒネを用いた試験によって、モルヒネが、マイクロバイオームおよび 腸管障壁機能に対して悪影響を及ぼすことがやはり強く示唆されていることも注目に値する（Meng et al., supra;Nieuwenhuijs et al., 「The role of interdigestive small bowel motility in the regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats」, Annals of Surgery, 1998, Vol 228, No.2, 188-193;Babrowski et al., 「Pseudomonas aeruginosa virulence expression is directly activated by morphine and is capable of causing lethal gut−derived sepsis in mice during chronic morphine administration」, Annals of Sugery, 2012, Vol 255, No.2, 386-393頁を参照のこと）。
【００８１】
したがって、この組み合わせは、ＯＩＣの副作用を相殺し、実際の無痛においていかなる実質的な喪失もなく無痛を維持する上で有効なだけでなく、腸内ディスバイオシスを改善するまたは少なくとも腸内ディスバイオシスをさらに悪化させないためにやはり適している。これは、組み合わせにおけるナロキソンの存在によって達成され、特に腸管マイクロバイオームに対して正の効果を有し、腸管障壁機能を回復させる。この陽性の効果は、上記で論じられており、本出願の実施例３によって示される結果に特に由来し得る。
【００８２】
したがって、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせを用いた実際の痛みの治療は、腸内ディスバイオシスを伴う患者母集団において可能であり、腸内ディスバイオシスは、さらに改善することができるまたは少なくともさらに悪化する恐れがなく；したがって、追加の有効な薬剤の投与は、腸内ディスバイオシスまたはＯＩＣの改善に関して必要ないはずである。したがって、上記で記載される通り患者母集団における対応する疼痛治療レジメン（regime）は、オキシコドンおよびナロキソンのみを含む剤形の投与に依拠し得る。
【００８３】
さらに、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせは、細菌転位の増加を誘発することができず、したがって、特に腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症に対する感受性を低下させるのにさらに適している。上記で述べた通り、ナロキソンは、オキシコドンによって誘発される腸管障壁機能に対する悪影響を相殺することを担っている。したがって、この組み合わせはまた、実際の腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症に対する予防的な手段として、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症に対して感受性が高い疼痛患者において特に用いることができる。したがって、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせが投与される場合、抗生物質などの追加の有効な予防的な薬剤の投与は、腹膜炎、ＳＩＲＳおよび／または敗血症の予防に関して必要がないはずである。したがって、疼痛に苦しむおよび腸内細菌移行のリスクの増加を有する患者母集団における疼痛治療は、オキシコドンおよびナロキソンのみを含む剤形の投与に依拠し得る。
【００８４】
したがって、より一般的には、ＧＩパラメーターを改善する間、効果のある疼痛管理としてオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせによる疼痛治療に関することもあり；下部ＧＩ管におけるＧＩパラメーター、例えば、ＯＩＣなどを意味するだけでなく、（胃および小腸を含めた）上部および中間部ＧＩ管におけるＧＩパラメーター、例えば、腸内ディスバイオシスまたは細菌移行のリスクの増加などを意味する。上部および中間部ＧＩ管におけるＧＩパラメーターの分析は、腸内細菌叢の定量分析、口−盲腸通過時間（orocaecal transit time）、細菌移行および胃内容排出または例えば、腸管および血清メタボローム、腹囲、（ブリストル便形状スケールを用いた）便の硬さ、免疫反応および炎症反応などのパラメーター、ならびに前記パラメーター間の相関によって特に行うことができる。相関の理由で、下部ＧＩ管のパラメーター、例えば、ＯＩＣなどの分析は含まれてもよい。
【００８５】
したがって、痛みの治療に適しており、ＯＩＣ（および痔核または痔核出血などのＯＩＣの因果関係）だけでなく、上部および中間部ＧＩ管におけるオピオイド誘発性腸管機能不全をも改善するオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせに関し得る。オピオイド誘発性腸管機能不全はまた、「ＧＩ機能不全」と称することもある。
【００８６】
剤形の放出挙動
一般に、剤形の放出挙動は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって特に決定することができる。
【００８７】
上記を受けて、用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出」とは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出率が、Ph.Eur.2.9.3 6th editionに記載されている通り、欧州薬局方によるパドル法によって試験される場合、薬学的に有効な薬剤、例えば、オキシコドンＨＣｌが医薬組成物から放出される放出率を意味する。ｐＨ１．２を有する疑似胃液（ＳＧＦ）溶解媒体中でパドル速度を１００ｒｐｍに設定する。溶解媒体のアリコートを、各時点で取り除き、Ｃ１８カラムを有するＨＰＬＣによって分析し、流量１．０ｍｌ／分でアセトニトリル（７０：７０；ｐＨ２．９）中の３０ｍＭリン酸緩衝液で溶出させ、２２０ｎｍで検出する。用語「疑似胃液（ｐＨ１．２）」とは、０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．２）を意味する。
【００８８】
「即時放出」に対して、本発明による「持続放出」剤形は、４５分で、７５（重量）％以下の薬学的に有効な薬剤、すなわちオキシコドンおよびナロキソンをｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する医薬組成物を意味する。
【００８９】
本発明に関連して、用語「即時放出」とは、特別な製剤設計および／または製造方法によって意図的に改変されない活性物質の放出を示す医薬組成物を意味する。経口剤形の場合、これは、活性物質の溶解プロフィールが、その（それらの）内因的な特性に本質的に依存することを意味する。通常、用語「即時放出」とは、４５分で、７５（重量）％超の薬学的に有効な薬剤をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する医薬組成物を意味する。
【００９０】
持続放出特性は、次いで、持続放出コーティングとして指定されるコーティング、次いで、持続放出マトリックスとして指定されるマトリックスによる、または例えば、医薬組成物の浸透圧の構造によるなどの異なる手段によって得ることができる。
【００９１】
「持続放出」特性を得るために、これは、例えば、持続放出マトリックスおよび／または持続放出コーティングを備える剤形からの放出を延長することが知られる材料を通常用いる。典型的な例を、さらに以下に記載する。「持続放出材料」の性質は、放出特性が、「持続放出マトリックス」または「持続放出コーティング」によって達成されるか否かに依存し得る。したがって、用語「持続放出材料」は、両方のタイプの材料を記載している。用語「持続放出マトリックス材料」とは、材料が持続放出マトリックスを得るために用いられることを示す。同様に、用語「持続放出コーティング材料」とは、材料が持続放出コーティングを得るために用いられることを示す。
【００９２】
用語「持続放出マトリックス製剤」とは、少なくとも１種の持続放出材料、ならびに２種の薬学的に有効な薬剤として少なくともオキシコドンおよびナロキソンを含む医薬組成物を意味する。「持続放出マトリックス製剤」中で、「持続放出材料」は、薬学的に有効な薬剤と合わされて、薬学的に有効な薬剤が、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長期間にわたって放出される混合物を形成する。
【００９３】
薬学的に有効な薬剤の溶解プロフィールが、即時放出または従来の放出製剤と比較して遅い場合、材料は、持続放出材料として作用するとみなされることが理解されるべきである。持続放出材料が、持続放出マトリックスを製造するために用いることができる場合、それは、持続放出マトリックス材料とみなされる。
【００９４】
既存の持続放出を、ある特定のプロフィールに調整して用いられる薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出材料と考えられるものではない。
【００９５】
持続放出マトリックスが、必ずしも薬学的に有効な薬剤および持続放出材料のみからなるものではないと理解されるべきである。持続放出マトリックスは、充てん剤、滑沢剤、流動促進剤などの、追加の薬学的に許容される添加剤に含むことができる。かかる添加剤の例は、以下に記載される。
【００９６】
用語「持続放出コーティング製剤」とは、少なくとも１種の持続放出材料、および２種の薬学的に有効な薬剤として、オキシコドンおよびナロキソンを含む医薬組成物を意味する。「持続放出コーティング製剤」において、「持続放出材料」を、薬学的に有効な薬剤に配置して、拡散障壁を形成する。持続放出マトリックス製剤の形態以外に、活性物は、持続放出材料と均質に混合されず、持続放出コーティングによって、三次元構造が形成されずに、その範囲内で活性物が分布される。この用語が意味する通り、持続放出材料は、活性物よりも上に層を形成する。薬学的に有効な薬剤は、例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長期間にわたって、持続放出コーティング製剤から放出される。
【００９７】
薬学的に有効な薬剤の溶解プロフィールが、即時放出または従来の放出製剤と比べて遅い場合、材料は、持続放出材料として作用するとみなされることが理解されるべきである。持続放出材料が、持続放出コーティングを製造するために用いることができる場合、それは持続放出コーティング材料とみなされる。
【００９８】
既存の持続放出を、ある特定のプロフィールに調整して用いられる薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出材料と考えられるものではない。
【００９９】
持続放出コーティングが薬学的に有効な薬剤において配置されるということが言及される場合、これは、このようなコーティングが、必ずしもかかる薬学的に有効な薬剤において直接層を成さないという意味としてみなされるべきではない。もちろん、薬学的に有効な薬剤であるオキシコドンおよびナロキソンがヌ−パレイユ（nu-Pareil）ビーズなどの担体（a carries）に層を成す場合、このコーティングは、そこに直接配置することができる。しかしながら、薬学的に有効な薬剤は、ポリマー層または、例えば持続放出マトリックス中に最初に包埋することができる。続いて、持続放出コーティングは、例えば、持続放出マトリックスを含む顆粒剤または例えば圧縮によりかかる顆粒剤から作製される錠剤に配置することができる。
【０１００】
持続放出コーティングを有する医薬組成物は、薬学的に有効な薬剤を非パレイユビーズなどの担体と合わせる、および前記組み合わせにおいて持続放出コーティングを配置することにより得ることができる。かかるコーティングは、セルロースエーテル（エチルセルロースが好ましい）などのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマーおよびそれらの混合物から作製することができる。かかる持続放出コーティングは、孔形成剤（pore−former）、結合剤などの追加の添加剤を含むことができる。
【０１０１】
用語「持続放出マトリックス製剤」は、持続放出マトリックスを有する医薬組成物を除外せず、追加の持続放出コーティングが、マトリックスにおいて配置されることがさらに理解されるべきである。同様に、用語「持続放出コーティング製剤」は、持続放出マトリックスに配置される持続放出コーティングを含む医薬組成物を除外しない。
【０１０２】
用語「持続放出剤形」とは、持続放出形態で、例えば「持続放出マトリックス製剤」の形態で、「持続放出コーティング製剤」の形態で、それらの組み合わせでまたは浸透圧性製剤などの他の持続放出製剤中で、２種の薬学的に有効な薬剤、すなわち、オキシコドンおよびナロキソンを含む、本発明の医薬組成物の投与形態を意味する。持続放出剤形が本質的に持続放出マトリックス製剤からなる場合、用語「持続放出マトリックス製剤」および「持続放出剤形」は、同義的に用いることができる。これは、持続放出剤形が、持続放出マトリックス、例えば化粧コーティングおよび充てん剤、滑沢剤などの薬学的に許容される添加剤に加えて含むことができるという意味である。
【０１０３】
いくつかの実施形態の場合、用語「持続放出マトリックス剤形」は、単独の構造が放出を遅延することを担うため、剤形が持続放出マトリックスを備えるということを示すことができる。しかしながら、これは、剤形が、即時放出部分を含むことができるということを除外しない。
【０１０４】
いくつかの実施形態の場合、用語「持続放出コーティング剤形」は、単独の構造が放出を遅延することを担うため、剤形が持続放出コーティングを備えるということを示すことができる。しかしながら、これは、剤形が、即時放出部分を含むことができるということを除外しない。
【０１０５】
指示された放出率は、一体型錠剤またはマルチパーティキュレートなどの製剤を常に意味する。この放出率は、医薬組成物が、例えば１日２回または１日１回ベースで、すなわち１２時間毎または２４時間毎に投与することができるように選ばれる。通常、この放出は、持続放出マトリックスおよび／もしくはコーティングによる拡散、持続性マトリックスおよび／もしくはコーティングの浸食またはそれらの組み合わせによって行われる。
【０１０６】
放出材料
適当な材料の以下の説明は、限定されるものでないと理解すべきである。むしろ、放出材料は、剤形に配合されている場合、有効な薬剤、オキシコドンおよびナロキソンに持続放出特性を付与することが可能であることが知られている任意の材料となり得る。
【０１０７】
持続放出マトリックス材料
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む持続放出マトリックス剤形を提供するために、持続放出マトリックスに含める適当な材料は、以下のものが含まれる。
−  親水性もしくは疎水性ポリマー、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来の材料など。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にアルキルセルロースが好ましい。剤形は、１（重量）％から８０（重量）％の間で１種もしくは複数の親水性または疎水性ポリマーを好都合には含有することができる；
−  置換または非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセロールエステル、油、およびろうなど。融点が２５℃から９０℃の間である炭化水素が好ましい。炭化水素は、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、好ましくはＣ１２〜Ｃ４０）炭化水素となり得る。炭化水素は、消化性であってもよい。油およびろうは、植物油、動物油、鉱油または合成油およびろうとなり得る。これらの炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。剤形は好都合には、６０（重量）％以下の少なくとも１種の消化性、長鎖炭化水素を含有することができる；
−  ポリアルキレングリコール。剤形は適当には、６０（重量）％以下の１種もしくは複数のポリアルキレングリコールを含有することができる。
【０１０８】
好ましい実施形態において、本発明に記載されている医薬剤形は、医薬剤形からのオキシコドンおよびナロキソンの持続放出を達成するための拡散マトリックスを用いる。
【０１０９】
このためには、拡散マトリックスは、疎水性ポリマーおよび／またはＣ１２〜Ｃ３６脂肪アルコールから作製することができる。
【０１１０】
疎水性ポリマーに関しては、疎水性セルロースエーテル、特にエチルセルロースの使用が好ましいこともある。
【０１１１】
脂肪アルコールに関しては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、セリルアルコールおよび／またはセチルアルコールの使用が好ましくは考えられる。ステアリルアルコールの使用が特に好ましい。
【０１１２】
特に好ましい実施形態は、オキシコドンおよびナロキソンの持続放出特性が、疎水性ポリマーから、例えばエチルセルロースおよび脂肪アルコールなどから作製される拡散マトリックスにより提供される、医薬剤形に関する。例えば、エチルセルロースおよびステアリルアルコールの前述の組み合わせから作製することができる、本発明の好ましい実施形態のいくつかのマトリックスは、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスである。
【０１１３】
用語「実質的に非膨潤性の拡散マトリックス」は、マトリックスが実質的に非浸食性である、すなわち、マトリックスのサイズが体液と接触時に有意に増加しないことを示す。通常、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスの体積は、水溶液に接触後の体積で、最大で１００％まで、好ましくは最大で７５％まで、より好ましくは最大で５０％まで、さらにより好ましくは最大で２５％までおよび最も好ましくは最大で１０％までまたは最大で５％まで増加する。
【０１１４】
単独または持続放出（非膨潤性の）拡散マトリックスを提供するための構成成分の１種として好ましい、疎水性セルロースエーテル、例えばエチルセルロースなどを有する疎水性ポリマーを含む医薬剤形は、５重量％から２０重量％の間、好ましくは６重量％から１５重量％の間、より好ましくは７重量％から１０重量％の間のかかるポリマーの量を用いる。百分率は、医薬剤形の総重量に対するマトリックス形成材料の量を示す。
【０１１５】
持続放出拡散マトリックスを提供するために単独でまたは構成成分の１つとして脂肪アルコールを含む医薬剤形は、１０重量％から４０重量％の間、好ましくは１５重量％から３５重量％の間、より好ましくは１７重量％から２５重量％の間のマトリックス中の脂肪アルコールの量を用いる。これらの百分率は再度、剤形の総重量に対する脂肪アルコールの量を示す。
【０１１６】
当業者は、このような持続放出マトリックスが、医薬品分野において慣習的である他の薬学的に許容される成分および添加剤、例えば、滑沢剤、充てん剤、結合剤、流動化剤、着色料、矯味剤、界面活性剤、ｐＨ−調整剤、粘着防止剤および顆粒化助剤（granulating aid）などをも含み得ることをさらに知っている。これらの添加剤は、通常、医薬剤形の全放出挙動に対して実質的な影響がない。
【０１１７】
充てん剤（賦形剤）の典型的な例は、乳糖、好ましくは無水乳糖、ブドウ糖、ショ糖、デンプンおよびそれらの加水分解産物、結晶セルロース、セラトース（cellatose）、糖アルコール、例えばソルビトールまたはマンニトールなど、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどのカルシウム塩を含む。顆粒化助剤は、特にポビドンを含む。流動化剤および滑沢剤は、特に、高度に分散したシリカ、タルク（talcum）、酸化マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水和ヒマシ油およびジベヘン酸グリセリルなどのファスト（fast）を含む。結合剤は、ヒプロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン（polyvinyl pyrollidone）（ポビドン）、酢酸ビニルエステル（コポビドン）およびカルボキシメチセルロースナトリウム（carboxymetycellulose sodium）を含むことができる。粘着防止剤は、モノステアリン酸グリセロールを含むことができる。さらに、マトリックスに基づいた剤形は、例えば、化粧コーティングを含むことができる。
【０１１８】
持続放出コーティング材料
上記の通り、医薬剤形の持続放出特性は、剤形からの有効な薬剤の放出を調節するフィルムコーティングによって達成することもできる。このためには、医薬剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを伴う担体を含むことができる。例えば、これは、ノンパレイユビーズ、糖ビーズなどを用いることができ、その上におよび／またはその中に、薬学的に有効な薬剤が配置される。
【０１１９】
次いで、かかる活性を伴う担体は、持続放出特性を示すコーティングを上塗りすることができる。適当な持続放出コーティング材料には、セルロースエーテルおよび／またはアクリルポリマー樹脂などの疎水性ポリマーが含まれる。エチルセルロースが好ましいこともある。
【０１２０】
持続放出コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコールなどの親水性ポリマーを含めた親水性物質などの他の構成成分を含むことができる。これらの構成成分は、コーティングの持続放出特性を調整するために用いることができる。例えば、ＨＰＭＣの場合、これらの物質は、孔形成剤として作用することができる。もちろん、このコーティングは、例えばマトリックスについて上記に記載される通り、追加の薬学的に許容される添加剤をも含むことができる。
【０１２１】
即時放出材料
即時放出剤形において用いられる典型的な薬学的に許容される添加剤は、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤、可塑剤、着色料、香味料、結合剤、ｐＨ調整剤などである。これらの添加剤（崩壊剤を除く）は、これらが即時放出のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出率を実質的に変更しないように選ばれるべきである。
【０１２２】
本発明の医薬組成物では、特に本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも１種の賦形剤、場合によっては崩壊剤を含むことが好ましいこともある。本発明の医薬組成物では、特に本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも１種の崩壊剤、場合によっては賦形剤を含むことがやはり好ましいこともある。崩壊剤としても賦形剤としても作用する添加剤を用いることがさらに好ましいこともある。
【０１２３】
崩壊剤は、例えば、有効な薬剤が吸収のために容易に利用可能になるように、投与後の錠剤を速やかに崩壊させることを保証する。
【０１２４】
賦形剤は、それだけには限らないが、乳糖、例えば、乳糖一水和物、無水乳糖、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、結晶セルロース、ブドウ糖、マンニトール、マルチトール、ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）（８５％のスプレー乾燥乳糖、１５％のトウモロコシデンプン）、ショ糖、リン酸水素カルシウムなどのカルシウム塩または上記の任意の組み合わせから選択することができる。
【０１２５】
崩壊剤は、それだけには限らないが、特に、ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）（８５％のスプレー乾燥乳糖、１５％のトウモロコシデンプン）、クロスカルメロース、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択することができる。
【０１２６】
乳糖およびデンプンの組み合わせ、例えばＳｔａｒｌａｃ（登録商標）製品は、充てん剤および崩壊剤の特性を兼ね備えているため、特に好ましいことがある。
【０１２７】
流動促進剤および滑沢剤は、それだけには限らないが、特に、高度に分散したシリカ、タルク、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどから選択することができる。
【０１２８】
流動化剤および滑沢剤は、特に、高度に分散したシリカ、タルク、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む。
【０１２９】
本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合、これらは、識別する目的のために化粧コーティングでコーティングすることができる。かかるコーティングは、本発明による医薬組成物の即時放出特性に実質的な影響はない。
【０１３０】
好ましくは、崩壊剤として、例えば、デンプンおよび乳糖の組み合わせを用いることができる。乳糖は単独で、同時に充てん剤として機能することができる。特に好ましい実施形態は、Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）製品、乳糖８５％およびデンプン１５％の組み合わせに依拠し、この製品は、崩壊剤および充てん剤の両方として機能することができる。合わせた充てん剤／崩壊剤は、本組成物の重量に対して約４０重量％から約９０重量％の量で、好ましくは約５０重量％から約８５重量％の量で、さらにより好ましくは約６０重量％から約８０重量％の量で医薬組成物中に含むことができる。崩壊剤および充てん剤として二重の機能を有する添加剤、例えばＳｔａｒｌａｃ（登録商標）などが用いられる場合、これらの数は、特に適用される。
【０１３１】
本発明のさらに特に好ましい実施形態を、次に挙げる。
１．ｉ）疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される、少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ｉｉ）、ならびに／または肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される、少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）であり、腹膜炎のリスクを高める疾患ｉｉｉ）に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形。
２．前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）が、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、２型糖尿病、敗血症、２型糖尿病における自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択され、かつ／または前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）が、肝硬変、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される、１に記載の使用のための剤形。
３．ｉ）疼痛が、少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）および／または少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉｉ）の症状でない、１または２に記載の使用のための剤形。
４．前記腸内ディスバイオシスおよび／または前記腹膜炎についてのリスクの増加が、オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも１種のさらなる疾患ｉｉ）および／またはｉｉｉ）によって誘発される、１から３のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
５．前記疼痛が中等度から重度の疼痛である、１から４のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
６．オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩のみが、前記剤形で含まれる薬学的に有効な薬剤である、１から５のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
７．疼痛治療レジメンが、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および／もしくは腹膜炎のリスクを下げる有効な薬剤ならびに／またはオピオイド誘発性便秘および／もしくはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外する、１から６のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
８．剤形が、オキシコドンＨＣｌ約１ｍｇから約１６０ｍｇに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンＨＣｌ約０.５ｍｇから約８０ｍｇに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、１から７のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
９．剤形が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、１から８のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
１０．剤形が、持続放出剤形である、１から９のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
１１．剤形が、持続放出マトリックスを含む、１０に記載の使用のための剤形。
１２．マトリックスが、脂肪アルコールおよび／または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、１１に記載の使用のための剤形。
１３．剤形が、持続放出コーティングを含む、１０に記載の使用のための剤形。
１４．剤形が、即時放出剤形である、１から９のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
１５．剤形が、錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート、糖衣錠、顆粒剤および散剤からなる群から選択される剤形である、１から１４のいずれか１つに記載の使用のための剤形。
（実施例）
【実施例１】
【０１３２】
胃腸（ＧＩ）細菌叢、ＧＩメタゲノム（すなわち、微生物コミュニティーの全遺伝情報）および宿主メタボローム（すなわち、微生物コミュニティーによって産生された産物および／または代謝産物）に対するコデインの影響。
本実施例の主な目標は、オピオイド投与前および投与後の状態を比較し、上部および中間部のＧＩ活性ならびに構造の完全性および健常な対象における（上部／中間部ＧＩ管中の細菌の代謝の結果として）血漿のメタボロミックなパラメーターを含めた、いくつかのＧＩ細菌叢パラメーターの決定にある（図１をやはり参照のこと）。
【０１３３】
健常なボランティアを募集し、コデイン−用量１２０ｍｇ／日（１日４回３０ｍｇ）を１０日間投与した。食事を制限せず、ボランティアは腸／大便挙動を毎日書き留めた。最初の用量の前および最終用量の後に、上部および下部ＧＩ管内視鏡検査を個体に行い、管腔の内容物および粘膜生検を採取した。さらに、ノトバイオートマウスに移植するためにグリセロールを用いて、管腔の内容物を保存した（実施例２を参照のこと）。血漿および尿試料を収集する。ボランティアはまた、経口ラクツロースを用いてＨ２呼気検査を行って、微生物の代謝活性（特にメタン生成）および口−盲腸通過時間を評価する。下部ＧＩ内視鏡検査のための腸の前処置がＨ２呼気検査の結果に影響を与えるため、これらの実験のために事前の経口洗浄なしのＳ状結腸鏡検査のみを行う。
【０１３４】
以下の目的はすべて、０日目から１０日目の間の比較に基づいている（図１をやはり参照のこと）。
【０１３５】
目的１：比較の１６Ｓ  ｒＤＮＡに基づいた微生物コミュニティープロファイリングに対する小腸細菌叢の比較。
目的２：個別試料（管腔の内容物のみ）の比較のメタゲノムおよびメタトランスクリプトーム（すなわち、細菌叢のトランスクリプトーム）分析。
目的３：ＭＳ−技法に基づいたメタボローム符号（metabolome signature）についての血漿および尿−試料を評価することによる比較のメタボローム分析。メタボロームスペクトルの比較は、代謝産物プロフィールの変化を示し、次いで、個別のメタゲノム／メタトランスクリプトームの変化に相関して代謝の変化が引き起こされる細菌叢の分子ベースを同定することができる。
目的４：粘膜生検の上皮性関門機能を評価することならびにＩＨＣおよびＦＡＣＳに基づいた粘膜の免疫フェノタイピングを行うこと；関門機能（例えば、クローディンなど）の選択された標的およびｑＲＴ−ＰＣＲに基づいた粘膜の免疫系（炎症誘発性対抗炎症性）を評価すること。
目的５：細菌叢のノトバイオートマウスへの移植ならびに本動物−モデルに基づいた腸管の運動性、粘膜障壁機能および粘膜の免疫系の分析。
【実施例２】
【０１３６】
ネズミの腸管機能、ＧＩ細菌叢および腸管−脳系に対するオキシコドン／ナロキソンの影響。
本実施例の主な目標は、影響された局所および全身性の免疫応答／炎症に対する影響を含めた、ＧＩ細菌叢パラメーターおよびＧＩ構造パラメーターの決定にあり、それによって動物モデルにおいて、コデイン、オキシコドン、ナロキソンおよびオキシコドン／ナロキソンの前記パラメーターに対する効果を比較する。
【０１３７】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１群当たりｎ＝１０）に、１０日間胃管栄養によりコデイン（１日２回４０ｍｇ／ｋｇ）、オキシコドン（１日２回１０ｍｇ／ｋｇ）またはナロキソン（１日２回１５ｍｇ／ｋｇ）を、単独または組み合わせて投与し、８日から１０日間読み取りを行った。洗い出し実験を行い、これは、マウスを、まず、オピオイドアゴニストまたはアンタゴニストで１０日間治療し、その後、２０日間の休薬期間を行い、休薬期間の１８から２０日間読み取りを行う。
【０１３８】
目的１：屠殺後、ＧＩ検体（胃、上部小腸、下部小腸、盲腸および結腸）を採取し、比較の１６Ｓ  ｒＤＮＡに基づいた微生物コミュニティープロファイリングを行う。
目的２：ＧＩ通過時間についての試験のために、胃管栄養によるカルミンレッドの経胃投与後のカルミンレッドによって染色された糞便の排出を評価する。さらに、粘膜の透過性についての試験のために、胃管栄養によるローダミン−デキストラン胃内投与後のローダミン−デキストランの血液対腸管内腔比を評価する。
目的３：異なる実験群において腸管−脳系に対する治療の影響を評価するために、対応する試験は、動物を用いて行う。疼痛感受性、不安様挙動、うつ病−様挙動および視床下部−下垂体−副腎系活性の活性。さらに、脾臓重量などの免疫学的なパラメーターおよびＩＬ−６などのサイトカインの血漿レベルを評価する。
【実施例３】
【０１３９】
雄のＣ５７ＢＬ／６  ＲＡＧ１ノックアウトマウスにおけるオキシコドンおよびオキシコドン／ナロキソンの組み合わせの多回経口投与後の腸管内ミクロフローラ組成物ならびに細菌移行に対する効果。
本実施例の主な目標は、動物モデルにおける局所および全身性の免疫応答／炎症に対する影響を含めた、いくつかのＧＩ細菌叢パラメーターならびにＧＩ構造パラメーターの決定にあり、ベースラインおよびプラセボについての前記パラメーターに対するオキシコドンならびにオキシコドン／ナロキソンの効果を比較する。
【０１４０】
これらの群および投与レジメンを図２に示す。本目的は、オキシコドンとオキシコドン／ナロキソンとの間の腸管内ミクロフローラ組成物および細菌移行についての差を実証することである。こうしたねらいのために、指定された血清、胃腸管試料および腸間膜リンパ節を、下記に概説するプロトコールに従って収集した。さらに、腸管の運動性を分析した。
【０１４１】
５から１０週齢の近似の年齢で出生時２０±７ｇの近似の体重を有するＣ５７ＢＬ／６  ＲＡＧ−／−系の雄マウス（Ｔａｃｏｎｉｃモデル４１７５−Ｍ、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を本試験に用いた。
【０１４２】
適切な量のオキシコドンおよびナロキソンを無菌水に溶解して、オキシコドンおよびナロキソンの次の名目上の濃度：（ｉ）オキシコドン１ｍｇ／ｍＬおよび（ｉｉ）オキシコドン１ｍｇ／ｍＬ＋ナロキソン０．５ｍｇ／ｍＬを含有する、２つの用量の製剤を作製した。製剤を０日目に調製し、１日目から８日目の投薬のために用いた。無菌水をビヒクルとして用いた。２つの用量の製剤のそれぞれを、滅菌フィルターを通して８個の個別の無菌バイアルに移し、一方を投薬の各日について指定した。これらの用量の製剤を冷蔵保存し光を防いだ。
【０１４３】
投薬手順：
動物に、７日間（約４時間の間隔を開けて）１日３回および８日目には１日１回経口胃管栄養により用量を投与した。当日の第１の用量投与の前に、当日に指定された用量製剤バイアルを冷蔵庫から移動させ、短時間に混合し、室温になるまで放置し、バイアルは終日にわたって変化しなかった。７日目の第３の用量の後、すべての動物を安楽死するまで絶食させた。用量体積は、１日目の動物の体重に基づいた。用量体積を記録した。
【０１４４】
動物の観察
死前の観察
本試験の投与後の、生前期間の間、一般的な健康および死亡についての動物の観察を平日に１日２回（午前と午後）および週末に１日１回行った。順化期間中、動物を１日１回観察した。健常な動物のみを投薬した。
【０１４５】
体重
個別の体重を１日目の第１の用量の投与前に記録した。１日目の用量投与前の体重決定を用いて、その後のすべての用量について投与される用量を決定した。その後の体重を、２日目から７日目の第２の用量の後毎日記録した。
【０１４６】
試料収集：
第２群、第４群、および第５群：腸管の運動性の木炭試験
８日目の朝の投薬の１５分後、木炭懸濁液０．１ｍＬ（水中の５％活性木炭粉末、１０％アラビアゴム）を、胃管栄養針を用いて各マウスの胃に送達した。
【０１４７】
木炭送達の３０分後、動物をＣＯ２の過量投与により安楽死させた。各マウスの腹腔を開き、木炭食の先端を結紮した。小腸全体（胃の幽門部から盲腸まで）を除去した。その完全な長さおよび移動した木炭食の長さをセンチメートルで測定した。腸管通過を、食事を含有する腸の長さの百分率、すなわち１００×（幽門から前方の食事（meal front）まで／幽門から盲腸までの長さ）として表した。測定後、小腸を屍体と共に捨てた。
【０１４８】
第１群、第３群、第６群、および第７群：血清；腸間膜リンパ節；胃腸管管腔の内容物および粘膜の擦過標本
試料収集中に汚染を最小限にするために、以下の手段を実施した。
・（購入され予め滅菌されたまたは院内でオートクレーブされた）無菌の管をすべての試料用に用いた。
・安楽死後可能な限りすぐに試料を収集した。
・無菌の器具を用いてすべての試料を取り扱った。器具を消毒し、かつ／またはそれぞれ別々の試料収集間に熱減菌した。
・試料を収集するすべての作業者は、使い捨て手袋、ならびに減菌された使い捨ての白衣、靴カバー、マスクおよび縁なし帽を着用した。試料収集前に手袋を７０％イソプロピルアルコールで噴霧した。
【０１４９】
血清
８日目の投薬直後に、各動物を、ＣＯ２で麻酔し、血液（得られた最大体積）を心臓穿刺により注射器に収集した。血液を遠心管に移し、最低５分間室温で血餅になるまで放置し、その後、血液を室温で１０分間１０，０００ｒｐｍで遠心した。血清を収集し、−８０℃の冷凍庫で貯蔵する前にドライアイスの上に置いた。血液収集後、動物をＣＯ２過量投与によって安楽死させた。
【０１５０】
腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）
安楽死後、腹部を開いた。腸間膜根を見えるようにし、腸間膜網（mesenteric net）を広げた。腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）を除去し、周囲の脂肪を取り除いた。次いで、減菌された管の中でＭＬＮを秤量した。秤量後、ＭＬＮを液体窒素で凍結させた。凍結後、ＭＬＮを−７０℃の冷凍庫に貯蔵する前に（−２０℃のリンパ節）ドライアイスの上に置いた。
【０１５１】
胃および腸
腸間膜リンパ節の除去後、胃腸管（胃から結腸まで）を除去した。腸間膜の癒着を取って腸を伸ばした。胃腸管を以下の区域に分けた。胃；小腸；盲腸；結腸。胃を廃棄した。小腸を蛇行パターンに伸ばし、結腸をその長さまで伸ばした。小腸および結腸を定規または類似の参照物と並行に置き、別々に写真撮影をした。小腸および結腸の長さを記録した。
【０１５２】
管腔の内容物（小腸、盲腸、結腸）
小腸、盲腸、および結腸を縦方向に切断した。それぞれの内容物を、小型のへらまたは類似の器具を用いて別々の容器に個別に収集し、可能な限り組織の損傷を少なくするよう留意した。各部分から収集した内容物の重量を記録した。内容物の除去後の小腸、盲腸、および結腸の重量もやはり記録した。次いで、収集された管腔の内容物試料を液体窒素において凍結した。次いで、管腔の内容物試料を、−８０℃の冷凍庫に移す前にドライアイスの上に置いた。
【０１５３】
粘膜の擦過標本（小腸、盲腸、結腸）
収集された粘膜の擦過標本試料の収集、貯蔵、および運搬用の緩衝液を調製した。ＲＬＴ緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ；カタログ番号７９２１６）を、１％β−メルカプトエタノール（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ；カタログ番号Ａ１１０８）で補強し、完全に混合し、次いで、無菌のＲＮＡｓｅなしのエッペンドルフカップ中で減菌されたフィルターでろ過し、無菌の粘膜の擦過標本緩衝液を生成した。
【０１５４】
小腸、盲腸、および結腸から管腔の内容物を除去した後、小腸を、十二指腸、空腸および回腸に分けた。およそ３７℃でリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中で振動させることにより、残りの管腔の内容物を、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、および結腸から除去した。残りの管腔の内容物を除去した後、薄型の長い金属へらまたは類似の器具を用いて近位から遠位までの管腔組織に沿って掃引するまたは擦過することにより、およそ２ｃｍの長さの粘膜を、残りの組織から分離した。これらの粘膜の擦過標本を、臓器（十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸）毎に別々に収集し、個別に減菌されたエッペンドルフＣＡＢＥ安全ロック付きスナップキャップ管または調製された無菌の粘膜の擦過標本緩衝液３５０μＬを含有する類似物中で秤量した。これらの管を閉じ、ボルテックスし、試料を液体窒素において凍結した。次いで、試料を、−８０℃の冷凍庫に移す前にドライアイスの上に置いた。残りの胃腸組織を屍体と共に処分した。
【０１５５】
読み出し：体重を毎日評価し；ベースライン群および試験終了の場合、次のパラメーターを決定する。腸の長さおよび重量／１６ＳｒＤＮＡ（小腸および盲腸）による腸内細菌叢組成物／腸間膜リンパ節（移行）中の微生物カウント／ＬＰＳ、ｓＣＤ１４、ＬＢＰ、ＴＮＦ−α（心臓の血液）の濃度／粘膜の擦過標本（小腸、結腸、盲腸）におけるＩＬ−６、ＴＮＦα  ｍＲＮＡ発現／メタボローム分析。
【０１５６】
結果：
腸管の運動性の木炭試験
ＧＩ通過に関連する試験の結果を図５に示す。オキシコドンによる減少は、ビヒクルと比較して６７％であり、統計的に有意であった。オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせによるＧＩ通過の減少は、ビヒクルと比較して１６％であり、統計的に有意でなかった。オキシコドン／ナロキソンと比較したオキシコドンによるＧＩ通過の減少は、統計的に有意であった。これらの結果から、オキシコドンは、耐性の発現の兆しもなく７．５日にわたってＧＩ通過を遅延させ、ナロキソンは、この効果を逆転させることが示されている。
【０１５７】
体重
７日にわたる体重の結果を、図６に示す。すべての群について、体重の低下は、２日目から、すなわち投薬の開始後から観察することができる。体重のこの減少は、主に、すべての動物の操作のくり返しに伴うストレスに帰され得る。オキシコドン１０ｍｇ／ｋｇを投与されている動物は、体重減少の平均百分率が最も高く、１．０９％から９．２３％までに及び、平均が４．１７％であった。オキシコドン１０ｍｇ／ｋｇ／ナロキソン５ｍｇ／ｋｇの組み合わせを投与されている動物についての体重の変化は、体重増加５．９６％から体重減少８．１６％までの範囲であり、体重減少は平均２．５８％であった。したがって、ナロキソンを加えると、オキシコドンによって誘発される体重の減少は、部分的に逆転される。オキシコドンを投与されているマウスに存在するＧＩマイクロバイオームおよび／または炎症反応の差は、観察された効果を担い得る。
【０１５８】
（細菌移行についてのパラメーターとしての）腸間膜リンパ節の分析
ＭＬＮを上記で示した通り取得し、ＭＬＮ中の細菌の量を、図７に示される異なる培地中および異なる条件下でＭＬＮ１ｇ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定することにより分析した。汚染された試料は考慮に入れなかった（異なる群における汚染された試料：Ｇ１において１、Ｇ３において１、Ｇ６において２およびＧ７において３）。統計解析を、一元ＡＮＣＯＶＡを用いて行った。ＭＬＮ中のＣＦＵの増加を、この群において決定し、オキシコドンを投与した（Ｇ６、すべての群を図２の概要に示す）。
【０１５９】
小腸の内容物の分析
異なる群の小腸の内容物を、前述した通りに得た。次いで、異なる門の細菌の存在および量を、標準的な方法に従ってオキシコドン（Ｇ６）治療群およびオキシコドン／ナロキソン（Ｇ７）治療群において決定した。これらの結果を図８に示し、図８は、異なる門についての色コードをも示す。
【０１６０】
Ｇ６−群のグラフから導くことができるように、Ｇ７−群と比べて（病原性の）プロテオバクテリアの明らかな増加がある。この増加は、オキシコドンの投与の結果としてこれまで記載されていなかった。さらに、Ｇ７−群と比べたＧ６−群におけるバクテリオイドの明らかな減少を観察することができる。再度、このような変化は、オキシコドンの投与の結果としてこれまで観察されていなかった。ナロキソンは、オキシコドンによって誘発される細菌性組成物のこれらのマイナスの変化を逆転することが可能である。
【０１６１】
小腸試料の結果を、異なる２群（Ｇ６［オキシコドンのみ］の場合ｎ＝７およびＧ７［オキシコドン／ナロキソン］の場合ｎ＝４）のマウスについての個別のレベルにおいて以下に示す。
【０１６２】
【表１】
2016525138.tif 000002
【０１６３】
上記の表から導くことができるように、Ｇ６−群の２匹のマウス０３−ＳＩおよび０４−ＳＩでは、完全に変更された小腸組成物は、任意のバクテロイデス門（Bacteroidetes）をほとんど示さず、むしろファーミキューテス門（Firmicutes）、またプロテオバクテリアを示す。マウス０３ＳＩ、０４ＳＩ、０６ＳＩ、０７ＳＩおよび０８ＳＩはすべて、プロテオバクテリア（０．５から１７％）の有意な量を示すことが留意される。これらのデータから、オキシコドンが小腸マイクロバイオームの組成物を劇的に変え（２／７）、プロテオバクテリア（５／７）などの病原性母集団に屈し得ることが示唆される。
【０１６４】
【表２】
2016525138.tif 000003
【０１６５】
上記の表から導くことができるように、完全に変更された組成物は、オキシコドン／ナロキソンの組み合わせの投与時に観察されなかった。さらに、プロテオバクテリアなどの病原性母集団は、オキシコドン／ナロキソンの組み合わせによって治療したマウスにおいて検出されなかった。
【０１６６】
結腸の分析
異なる群の結腸の内容物を前述した通りに得た。次いで、異なる門の細菌の存在および量を、標準的な方法に従って、対照［未治療］（Ｇ１）、ビヒクル−治療群（Ｇ３）、オキシコドン−治療群（Ｇ６）およびオキシコドン／ナロキソン−治療群（Ｇ７）において決定した。これらの結果を図９に示し、図９は、異なる門についての色コードをも示す。
【０１６７】
Ｇ６−群におけるプロテオバクテリアの増加が、残りの群と比べて観察された。したがって、ナロキソンを加えると、オキシコドンによって誘発される結腸中のマイクロバイオームに対する効果は逆転する。
【０１６８】
小腸の空腸の粘膜の擦過標本の分析：ＴＬＲ２−発現
空腸の粘膜の擦過標本を、前述した通り取得し、ＴＬＲ２−ｍＲＮＡの発現レベルを正規化対照としてβ−アクチンｍＲＮＡを用いて標準的な方法に従って、定量ＲＴ−ＰＣＲによって決定した。図１０は定量ＲＴ−ＰＣＲの結果を示し、ＴＬＲ２およびβ−アクチンの量のＴＬＲ２／β−アクチン比をｙ−軸上で付与した。
【０１６９】
明らかに、ＴＬＲ２−発現は、オキシコドン−治療マウスにおいて空腸中でアップレギュレートされ、オキシコドン／ナロキソン−治療マウスにおいてＴＬＲ２のレベルは正常に戻る。したがって、ナロキソンは、オキシコドン−誘発ＴＬＲ２アップレギュレーションを防止している。Mengらによる発表（上記参照）から特に導くことができるように、ＴＬＲ２アップレギュレーションは、細菌移行から生じる粘膜障壁欠損に関与することが予想される。
【実施例４】
【０１７０】
オキシコドン持続放出錠剤（オキシＰＲ）と比較したオキシコドン／ナロキソン持続放出錠剤（ＯＸＮ  ＰＲ）の腸内細菌叢に対する影響およびオキシコドンＰＲ１日２０〜５０ｍｇ当量を要する、非悪性疼痛に罹患している対象における他の胃腸管系（ＧＩ）パラメーターを評価するための、探索的二重盲検ダブルダミーランダム化２期クロスオーバー第ＩＩａ相試験。
本実施例の主な目標は、疼痛および便秘に苦しみ、オキシコドンまたはオキシコドン／ナロキソンで治療している患者におけるいくつかのＧＩパラメーターの比較にある。便秘（例えば、細菌叢）とは別に他のＧＩパラメーターがまた、これらの患者において変更することもできる、ならびにかかる他のＧＩパラメーターに対するオキシコドンおよびオキシコドン／ナロキソンの効果の比較をやはり行い、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせが投与される場合、潜在的な可逆性の分析を可能にするという可能性があると思われることから、疼痛およびオピオイド誘発性便秘に苦しむ患者を選んだ。
【０１７１】
主な興味の対象となる目的：
−  オキシＰＲで治療した対象と比べたＯＸＮ  ＰＲで治療した対象の便試料において決定される腸内細菌叢の定量分析；
−  オキシＰＲで治療した対象と比べたＯＸＮ  ＰＲで治療した対象における呼気検査（Ｈ２呼気検査、ＣＨ４呼気検査および１３Ｃ−アセテート呼気検査）により決定される腸管吸収に基づいた口−盲腸通過時間および胃内容排出ならびに細菌の中間代謝を評価すること。
さらなる目的：
−  代謝産物を評価し、対応する代謝経路にそれぞれの化合物をマッピングすることにより、腸管および血清メタボロームに対するＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲの影響を探索すること；
−  オキシＰＲで治療した対象と比較したＯＸＮ  ＰＲで治療した対象における腹囲の変化を決定すること；
−  オキシＰＲで治療した対象と比較したＯＸＮ  ＰＲで治療した対象におけるブリストル便形状スケール（ＢＳＦＳ）に基づいて便の硬さを評価すること；
−  腸機能インデックス（ＢＦＩ：Bowel Function Index）によって測定される、オキシＰＲを投与されている対象と比較したＯＸＮ  ＰＲを投与されている対象における便秘の症状を評価すること；
−  疼痛およびＤｏｌｏＴｅｓｔ（登録商標）によって測定される、オキシＰＲと比較したＯＸＮ  ＰＲによる治療後の対象の生活の質（ＱｏＬ）に対するその影響を評価すること；
−  オキシＰＲで治療した対象と比較したＯＸＮ  ＰＲで治療した対象における腸内細菌叢と呼気検査との間の相関を探索すること；
−  オキシＰＲで治療した対象と比較したＯＸＮ  ＰＲで治療した対象における腸内細菌叢とＢＦＩとの間の相関を探索すること；
−  オキシＰＲで治療した対象と比較したＯＸＮ  ＰＲで治療した対象における腸内細菌叢とメタボロームとの間の相関（化合物のマッピング）を探索すること；
−  次の実験室パラメーター：ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）、ＩＬ−６（インターロイキン６）、ＬＰＳ（リポ多糖類）、ＬＰＢ（リポ多糖結合タンパク質）、ｓＣＤ１４（可溶性ＣＤ１４）、ＧＬＰ−２（グルカゴン様タンパク質２）に基づき、オキシＰＲで治療した対象と比較したＯＸＮ  ＰＲで治療した対象における免疫反応および炎症反応のパラメーターを決定すること；
−  オキシＰＲで治療した対象と比較したＯＸＮ  ＰＲで治療した対象における免疫反応／炎症反応のパラメーターと呼気検査結果との間の相関を探索すること。
【０１７２】
試験デザイン（方法論）：
本試験は、ランダム化の、オキシコドンＰＲの１日量２０〜５０ｍｇでのＷＨＯステップＩＩ／ＩＩＩオピオイド療法を必要とする重度非悪性疼痛を伴う対象における多施設探索的二重盲検ダブルダミーランダム化２期クロスオーバー、第ＩＩａ相試験である。導入期間の対象の事前試験（prestudy）中、オピオイド治療を終了させ、オキシコドンＰＲに切り替えるが、これは、オキシＰＲ１日当たり２０〜５０ｍｇの間の有効な鎮痛薬用量に用量設定する。オキシコドン即時放出（ＯｘｙＩＲ）を、本試験中鎮痛薬の緊急時の処方として１日当たり最大６回の投薬まで許可する。２回目の来院（導入期間の開始）以降、対象は、便秘の場合の緊急時の処方としてビサコジル坐剤のみ投与することが可能である。対象を、２つの治療群の比１：１でランダム化し、治療薬（ＯＸＮ  ＰＲまたはオキシＰＲのいずれか一方）を投与する。開始用量は、対象が導入期間の終了時に投与されたオキシＰＲ用量である。二重盲検相は、２４日の２期間（期間１：２４日；期間２：２４日）からなり、各期間中、対象に、治療薬を投与する。第１の期間中ＯＸＮ  ＰＲを投与されている対象には、その後の期間にオキシＰＲを投与し、第１の期間中オキシＰＲを投与されている対象には、第２の期間中ＯＸＮ  ＰＲを投与する。二重盲検相中、治療薬用量の設定は許可されない。研究施設訪問もしくは電話による来院として行うことができるフォローアップ来院（ＡＥ−ＦＵ）時に、安全性評価は行われる。
【０１７３】
試験デザイン：図３を参照のこと。図４は、来院のスケジュールおよび手順を示す。
【０１７４】
対象数：
計画される総人数は、評価可能な対象８０名である。対象の脱落率２０％と仮定すると、全体でおよそ１００名の対象がランダム化され、約１２０〜１３０名の対象がスクリーニングされる。
【０１７５】
組み入れ／除外に関する指示および基準：
組み入れ基準：
−  年齢が少なくとも１８歳の男性または女性の対象（閉経後１年未満の女性は、治療薬の第１の投与前に血清もしくは尿による妊娠検査が陰性であり、授乳中でなく、本試験を通して、避妊の適当かつ非常に有効な方法を用いる意思がなくてはならない）；
−  非悪性疼痛の治療のためのＷＨＯステップＩＩ／ＩＩＩオピオイド鎮痛剤を投与されている対象；
−  ２４時間オピオイド療法（最短の試験期間中オキシコドンＰＲ当量１日２０〜５０ｍｇ）を必要とする非悪性疼痛歴の文書化；
−  オピオイドによって引き起こされるまたは悪化する便秘を伴う対象：
ｉ）腸排泄が１週間に少なくとも３回である、または緩下薬を服用しない場合腸排泄が３回未満であるため、緩下剤を規則的に摂取する対象の医学的必要性；
ｉｉ）対象および研究者の意見において、対象の便秘が、（スクリーニング時に存在する）対象の事前試験オピオイド薬剤によって誘発される、または悪化することを確認する。
−  対象は、現在のオピオイド鎮痛薬のルーチンを中止する意思がなくてはならない；
−  対象は、現在の緩下薬レジメンを中止する意思があり、緩下薬の緊急時の処方としてビサコジル坐剤の使用に応じる意思がなくてはならない；
−  毎日天然の食物繊維を補給している対象は、本試験を通してそのような食事を維持することができる場合、および研究者の意見において、適切な水分補給を維持する意思があり、それが可能である場合、適格である；
−  対象は、ルーチン的な食習慣において安定したままである意思がある；
−  対象は、薬剤の使用、主観的な評価の完了、疼痛管理および胃腸病専門医のクリニックに予定通り来院すること、電話連絡をすべて行うこと、書面を提示することにより証明されるプロトコール要件によるコンプライアンス、インフォームドコンセントを含めて、本試験のすべての側面において参加する意思があり、それらが可能（例えば精神状態および身体状態）でなくてはならない；
−  研究者の意見において、うつ病の治療用の医薬品を含めた、対象の非鎮痛薬併用医薬品が、安定性があると考えられ、本試験の二重盲検相を通して安定したままである；
−  研究者の意見において、非オピオイド鎮痛剤用量は、二重盲検相の間安定したままである；
−  現在のＷＨＯステップＩＩ／ＩＩＩオピオイド鎮痛剤に不満がある（効果の不足または許容されない忍容性）対象。
【０１７６】
スクリーニング除外基準：
−  オキシコドン、ナロキソン、関連する製品または治療薬の他の成分に対する過敏症の任意の病歴；
−  オキシコドン、ナロキソン、ビサコジルおよび治療薬の他の成分に対する任意の禁忌；
−  能動的なアルコールもしくは薬物の乱用および／またはオピオイドの乱用歴；
−  スクリーニング来院（１回目の来院）で尿による薬物検査が陽性である対象、これは、未報告の違法薬物の使用または対象の医学的状況を治療するために必要でない未報告の併用医薬品を示す；
−  研究者の意見において、オピオイド治療薬によるさらなる中枢神経系（ＣＮＳ）のうつ病のリスクをもたらす恐れがある、催眠薬または他のＣＮＳ抑制薬を投与されている対象；
−  ナロキソンおよびナルトレキソンを現在投与されているまたはスクリーニング期間開始前３０日以内にナロキソンおよびナルトレキソンを投与されていた対象；
−  スクリーニング期間を開始する前の過去４週間以内に定期的に浣腸を行っている対象；
−  オピオイドが禁忌である任意の状態を伴う対象（例えば、低酸素および／または高炭酸ガス血症を伴う重症の呼吸抑制、麻痺性イレウス）；
−  スクリーニング期間を開始する前の過去４週間以内に抗生物質および／またはステロイドの連続的な全身の使用；
−  病歴、臨床検査、ＥＣＧ結果および身体検査によって決定される臨床的に重要な心血管疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患（例えば、麻痺性イレウス）、または精神疾患の証拠；
−  線維筋痛症もしくは関節リウマチによって生じる慢性痛または間欠痛；
−  制御の効かない発作またはけいれん性障害を伴う対象；
−  スクリーニング期間を開始する前の２カ月以内の手術またはＧＩ運動性もしくは疼痛に影響を与える恐れがある７週間の二重盲検相中の計画された手術；
−  下痢に苦しむ対象；
−  潰瘍性大腸炎またはクローン病（Morbus Crohn）に罹患している対象；
−  臨床的に適切で遺伝性のまたは後天的な自律神経性ニューロパチーの診断を伴う対象；
−  食物不耐性、炎症性および／または自己免疫疾患の診断を伴う対象；
−  未治療の甲状腺機能低下症、アジソン病、頭蓋内圧の増加を伴う対象；
−  公知のまたは疑われる遺伝性の果糖不耐性を伴う対象；
−  呼気検査を行うことができない対象；
−  異常なアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ；ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ；ＳＧＰＴ）、またはアルカリホスファターゼレベル（正常の上限の３倍超）または異常な総ビリルビンおよび／もしくはクレアチニンレベル（正常の上限の１．５倍超）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴまたはＧＧＴＰ）正常の上限の３倍以上を有する対象；
−  試験参加の３０日以内に、新しい化学成分（chemical entity）または実験薬を使用する臨床試験に参加した対象。
【０１７７】
二重盲検相に参加するための基準：
−  除外基準のいずれも損なわずにスクリーニング組み入れ基準を満たし続ける対象；
−  対象は、ランダム化前に少なくとも連続４日で１日２回オキシコドンＰＲ１０、１５、２０もしくは２５ｍｇの安定した用量を用いるべきである；
−  対象は、過去７日のうち過去連続３日間または４日間、１日当たりＯｘｙＩＲ鎮痛薬の緊急時の処方２回以下の用量で、０〜１０のスケールにおいて４以下として、これらの疼痛（過去２４時間にわたる「平均疼痛」）を評価しなければならない；
−  ランダム化来院（３回目の来院）においてＢＦＩ＞３０を有する対象；
−  対象は、オピオイドに関連する便秘を確認しなければならず、これは、導入期間の過去７日間ＣＳＢＭ３回未満を有するものと定義される；
−  対象は、緩下薬（ビサコジル坐剤）を使用し、非盲検のオキシＰＲおよびＯｘｙＩＲを摂取し、毎日の日誌を完成するコンプライアンスを実証する；
−  導入期間中、ビサコジル坐剤の摂取の最大許容数は、導入期間の過去７日以内の４回の投薬である。
【０１７８】
試験治療、用量および投与のやり方：
二重盲検相
【０１７９】
【表３】
2016525138.tif 000004
【０１８０】
参照治療、用量、および投与のやり方：
ランダム化前の導入相（非盲検）
【０１８１】
【表４】
2016525138.tif 000005
【０１８２】
導入期間中、投薬は固定され、対称的である（オキシＰＲ１日当たり２０、３０、４０および５０ｍｇ）。有効な鎮痛薬の用量が確立されるまで、オキシＰＲ用量は、用量設定されるべきである。
【０１８３】
二重盲検相
【０１８４】
【表５】
2016525138.tif 000006
【０１８５】
二重盲検相中、投薬は固定され、対称的である（オキシＰＲを投与されている対象の場合オキシＰＲ１日当たり２０、３０、４０および５０ｍｇならびにＯＸＮ  ＰＲを投与されている対象の場合、１日当たり２０／１０、３０／１５、４０／２０および５０／２５ｍｇ）。対象は、対象が導入期間の終了時に投与されたオキシＰＲ用量で二重盲検相を開始する。
【０１８６】
緊急を含めた併用医薬品：
プロトコールによって禁止されず、対象の福祉のために必要と考えられるすべての他の医薬品は、投与することができ、かつ／または研究者の監督下で継続することができる。
【０１８７】
鎮痛薬の緊急時の処方（導入期間、二重盲検相）
【０１８８】
【表６】
2016525138.tif 000007
【０１８９】
緩下薬の緊急時の処方（導入期間、二重盲検相）
【０１９０】
【表７】
2016525138.tif 000008
【０１９１】
治療の期間および試験期間：
ランダム化前の相：
スクリーニング期間：１４日まで／導入期間：７から２８日まで
二重盲検相：
期間１：３．５週間（およそ２４日）
期間２：３．５週間（およそ２４日）
ＡＥフォローアップ期間：７日
全期間：およそ９７日まで
【０１９２】
治療スケジュール（手順）：
ランダム化前の相（４２日まで）：
スクリーニング（１４日まで）：書面によるインフォームドコンセントが得られた後、１回目の来院で、対象は、適格性についての完全な評価を行う。事前定義された評価基準（組み入れ／除外）を満たしている対象は、本試験を続行することができる。３回目の来院で別々のインフォームドコンセントを自発的に提出している対象から、遺伝分析用の血液試料を採取する。対象は、２回目の来院までこれらの事前試験治療薬を続ける。
【０１９３】
導入期間（７日から２８日まで）：２回目の来院時に、対象を、それらのオピオイド療法を非盲検オキシＰＲに切り換え、オキシＰＲ１日当たり２０〜５０ｍｇの間の有効な鎮痛薬の用量に設定される。ＯｘｙＩＲは、鎮痛薬の緊急時の処方として使用可能である。対象はまた、これらの事前試験緩下薬療法を、この期間中（便秘用の緊急時の処方として最新のＢＭの７２時間後まもなく）便秘についてのルーチン的な試験毎に用いられる試験緩下薬（ビサコジル坐剤）に切り換えられる。導入期間における７日のベースライン評価は、オキシＰＲへの初回量切り換えの日にまもなく開始する。
【０１９４】
二重盲検相（７週間）：
対象は、３回目の来院時に１：１の比でＯＸＮ  ＰＲまたはオキシＰＲにランダム化される。対象は、導入期間の終了時に投与される、同じ用量のオキシＰＲで二重盲検相を開始する。対象は、期間１の間、ＯＸＮ  ＰＲまたはオキシＰＲを投与される。治療のおよそ３．５週間後、対象は、二重盲検相の期間２に参加し、治療を転換する。期間１においてＯＸＮ  ＰＲを投与される対象は、期間２においてオキシＰＲを投与され、一方、期間１においてオキシＰＲを投与される対象は、期間２においてＯＸＮ  ＰＲを投与される。二重盲検治療薬は、ダブルダミー方式で投与される。対象は、緊急の鎮痛薬としてＯｘｙＩＲを服用することが認められ；ＯｘｙＩＲは、必要に応じ４時間毎に投与することができる。
【０１９５】
治療薬用量の用量設定は、二重盲検相中認められない。二重盲検相中、対象は、緩下薬レジメンに従う。規則的な天然の食物繊維の補給の場合を除き、他の緩下薬は、認められない。各クロスオーバー期間中、対象は、４回の研究施設訪問および２回の電話による来院に参加する。対象は、各期間の開始後、７日目（６および１２回目の来院）、１４日目（７および１３回目の来院）および２４日目（９および１５回目の来院）に疼痛管理クリニックの研究施設に来訪する。さらに、各期間の開始後２１日目（８および１４回目の来院）に、対象は、胃腸病専門医施設に来院する。
安全性フォローアップ（７日）：対象は、治療薬の最終用量投与の７日後に安全性についてフォローアップされる。
【０１９６】
呼気検査の一般指針：
−  対象は、呼気検査の少なくとも１２時間前にいかなるものも食べることはできず；さらに、対象は、試験前に炭水化物、特に食物繊維を避けるために詳細な食事に関する助言を受ける。
−  対象は、試験の少なくとも２時間前の飲料を許可されず；試験日の朝に、少量のカロリーのある液体（acaloric fluid）は認められる。
−  対象は、呼気検査の前日および朝、メトクロプラミドおよびドンペリドンを服用することは許可されない；
−  緩下剤（ビサコジル坐剤、浣腸）は、呼気検査の前日および朝、投与するべきではない；
−  腸洗浄（例えば、大腸内視鏡検査）は、試験の１週間前を避けるべきである。
【０１９７】
評価のための基準
分析母集団：
登録された母集団−  登録された母集団は、インフォームドコンセントに署名したすべての対象として定義される；
最大の分析母集団−  最大の分析母集団は、ＩＭＰの少なくとも１回の用量を投与され、少なくとも１つのベースライン後のエンドポイントを有するすべてのランダム化された対象として定義される；
導入期間安全性母集団−  この安全性母集団は、導入期間において治療薬の少なくとも１回の用量を投与されているすべての対象として定義される；
二重盲検安全性母集団−  この安全性母集団は、二重盲検相においてＩＭＰの少なくとも１回の用量を投与されているすべてのランダム化された対象として定義される。
【０１９８】
主な興味の対象となるパラメーター：
腸内細菌叢分析：各対象について、便試料は、ランダム化前の週の間、期間１中の７回目から８回目の来院の間、および期間２中の１３回目から１４回目の来院の間収集される。腸内細菌叢に対するＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲの効果を探索する。１６Ｓ  ｒＲＮＡに基づくディープシークエンシング技法を、定量的遺伝子発現分析のために用いて、腸管細菌叢標的指向化特異的細菌の系統発生群（門−レベル分類）および選択された種（属または種−レベル分類）の多様性を調査する。次の細菌群／個別の細菌、すなわち、バクテロイデス属（Bacteroides）（Ｂ．ヴルゲテス（B.vulgates）またはＢ．フラジリス（B.fragilis））、ビフィズス菌（Bifidobacteria）、腸球菌（Enterococci）、大腸菌（Escherichia coli）、乳酸菌（Lactobacilli）、クロストリジウム（Clostridia）（Ｃ．パーフリンジェス（C.perfringes）、Ｃ．ディフィシル（C.difficile））および真正細菌について分析を行う。
【０１９９】
口−盲腸通過時間および胃内容排出の複合測定：
ラクツロース−Ｈ２呼気検査：ラクツロースは、ヒト小腸において加水分解するおよび吸収することができない合成の二糖類である。ラクツロースは、酸、水および気体（Ｈ２、ＣＨ４、ＣＯ２など）を生成する結腸の細菌叢によって発酵される。ラクツロースの摂取後肺胞気（呼気）中のＨ２（またはＣＨ４）の出現は、ラクツロースが、盲腸に達し、結腸の嫌気性細菌によって発酵していることを反映している。したがって、ラクツロース−Ｈ２−呼気検査は、口−盲腸通過時間のマーカー／手段として用いられる。肺胞気中のＨ２の早期の上昇は、口−盲腸通過の加速によって小腸の運動性の増加を通常伴うことを示している。しかしながら、これはまた、小腸細菌の過成長（ＳＩＢＯ）の結果となり得る。肺胞気中のＨ２濃度の増加の遅延は、小腸の運動性の減少によって、口−盲腸通過時間が持続的になることを通常示している。
【０２００】
（ラクツロース−Ｈ２呼気検査に基づいた）ＣＨ４−呼気検査：ＣＨ４は、結腸中のＨ２を生成する細菌の代わりにメタン生成の結腸の微生物叢によって生成される。したがって、肺胞気中のＨ２濃度と共にＣＨ４の測定は、ラクツロース−Ｈ２呼気検査の精度および信頼性を高める。ＣＨ４は、腸管通過時間を減速させると思われ、その生成は、症状として便秘を伴う。１３Ｃ−アセテート呼気検査（液体の胃内容排出）：１３Ｃ−アセテートが、胃から通過した後、これが十二指腸において吸収され、速やかに放散される１３Ｃ−二酸化炭素（１３ＣＯ２）を形成する肝臓において代謝される。呼吸ＣＯ２中の１３Ｃの出現は、液体および半固形の食物の胃内容排出の速度を反映する。
【０２０１】
胃内容排出および口−盲腸通過時間に対するＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲの効果を決定するために、ラクツロースおよび１３Ｃ−アセテートとの合わせた呼気検査を、胃腸病専門医のクリニックの研究施設訪問（８および１４日目の来院）で行った。終夜絶食後、水２００ｍｌ中にラクツロース１０ｇ、１３Ｃ−アセテート１５０ｍｇおよびブドウ糖１５ｇを含有する溶液の摂取前および摂取後に、呼吸試料を収集する。呼吸Ｈ２−濃度の事前定義された増加の時間は、口−盲腸通過時間のマーカーとしての役割をする。Ｈ２を放散しない患者（母集団の２〜５％）において、ＣＨ４呼気は、口−盲腸通過時間を推定するのに役立つ。呼吸ＣＯ２中の１３Ｃの出現の速度論に基づいて、胃内容排出の速度を推定する。さらに、小腸通過時間を、口−盲腸通過時間から胃排出時間を差し引くことにより算出する。
【０２０２】
さらなるパラメーター：
腸管メタボロミクス：各対象について、便試料は、ランダム化前の週の間、期間１中の７回目から８回目の来院の間、および期間２中の１３回目から１４回目の来院の間収集される（同じ便試料を、細菌叢分析に関して用いる）。腸管メタボロームに対するＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲの効果を探索する。メタボロミック技術を用いて、代謝産物評価および対応する代謝経路へのそれぞれの化合物のマッピングに基づいた腸の生化学的組成物を評価する。
【０２０３】
血清メタボロミクス：各対象について、血液試料は、１、９および１５回目の来院時に収集される。血清メタボロームに対するＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲの効果を探索する。メタボロミック技術を用いて、代謝産物評価および対応する代謝経路へのそれぞれの化合物のマッピングに基づいた血清の生化学的組成物を評価する。
【０２０４】
腹囲：８回目の来院および１４回目の来院時に試験食の摂取前および摂取の２時間後に各患者の腹囲を測定する。ＯＸＮ  ＰＲまたはオキシＰＲを投与している対象における腸管ガスの蓄積、腹部膨満および鼓脹の任意の変化を決定する。腹囲は、臍（へそ（belly button））のレベルで腹部周りの距離として測定する。
【０２０５】
便の硬さ：便の硬さを、ランダム化（３回目の来院）時、ならびに二重盲検相の期間１（９回目の来院）および期間２（１５回目の来院）の終了時に評価する。
【０２０６】
便秘の主観的評価：これは、ＢＦＩ、オピオイド誘発性便秘の評価についてのバリデーションされたスケールにより測定される。ＢＦＩを、スクリーニング（１回目の来院）時、導入期間の開始（２回目の来院）時、ランダム化（３回目の来院）時、ならびに６、７、９、１２、１３および１５回目の来院時に測定する。ＢＦＩは、（各来院時に評価された）次の項目の平均：排便の容易性（数値アナログスケール［ＮＡＳ］、０＝容易／難しくない；１００＝ひどく難しい）、不完全な腸排泄の感覚（ＮＡＳ、０＝まったくない、１００＝非常に強い）、便秘の個人的な判断（ＮＡＳ、０＝まったくない、１００＝非常に強い）である。
【０２０７】
ＤｏｌｏＴｅｓｔ（登録商標）：ＤｏｌｏＴｅｓｔ（登録商標）は、主観的疼痛評価およびＱｏＬに対するその影響を示している疼痛患者において用いられる、バリデーションされた視覚的な健康に関連した（ＨＲ）ＱｏＬ測定ツールである。本試験は、レーダープロットに配置した８つの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）線によって表される８つのドメインから構成される。本試験のレーダープロットの形状は、ＤｏｌｏＴｅｓｔ（登録商標）プロフィールと呼ばれる試験の図の提示を示す。ＶＡＳ線を用いて、疼痛を含めた、対応するドメインを採点する。各採点されたドメインを加算して、ＤｏｌｏＴｅｓｔ（登録商標）スコアと呼ばれる合計スコアを提供する。オキシＰＲで治療した対象と比べてＯＸＮ  ＰＲで治療した対象におけるＱｏＬに対する疼痛の影響を比較するために、ＤｏｌｏＴｅｓｔ（登録商標）は、スクリーニング（１回目の来院）時、ランダム化（３回目の来院）時、ならびに二重盲検相の期間１（９回目の来院）および期間２（１５回目の来院）の終了時に行う。
【０２０８】
腸内細菌叢およびＧＩパラメーター（呼気検査）の相関：腸内細菌叢分析の結果は、探索的方式で呼気検査の結果と相関する。ＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲ治療の結果を比較する。
【０２０９】
腸内細菌叢およびＢＦＩの相関：腸内細菌叢分析の結果は、探索的な方式でＢＦＩの結果と相関する。ＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲ治療の結果を比較する。
【０２１０】
腸内細菌叢およびメタボロームの相関：腸内細菌叢分析の結果は、探索的な方式で腸管メタボローム分析の結果と相関する。ＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲ治療の結果を比較する。
【０２１１】
免疫反応および炎症反応パラメーター（細菌叢の相関）：各対象について、血液試料は、スクリーニング（１回目の来院）時、９回目の来院および１５回目の来院時に収集される。オキシＰＲとのＯＸＮ  ＰＲの効果を比較するために、次のパラメーターの血清レベルを、推定する。ＴＮＦα（マクロファージによって産生される急性期における炎症性メディエーターとして働く）、ＣＲＰ（脂肪細胞によって放出される因子に応答して肝臓によって合成される古典的急性期タンパク質）、ＩＬ−６（Ｔ細胞およびマクロファージによって産生される急性期サイトカイン）、ＬＰＳ（血漿内毒素およびグラム陰性細菌の細胞壁の主な成分）、ＬＢＰ（肝細胞によって主に産生される急性期タンパク質）、ｓＣＤ１４（ＣＤ１４は２つの形態で存在し、膜によって固定されたＣＤ１４（ｍＣＤ１４）グリコホスファチジルイノシタールアンカータンパク質（glycophosphatidylinosital anchored protein）はまた、ヒト腸管上皮細胞系（Funda DP、2001）の表面、および可溶性の形態（ｓＣＤ１４）で見出される。ｍＣＤ１４は、ＬＰＳ（内毒素）−ＬＢＰ（セプチン）−複合体についての受容体として働き、血液中のＬＰＳの存在は、その領域においてｍＣＤ１４の合成を増加させる。白血球からのプロテアーゼによって媒介される脱粒は別として、ｓＣＤ１４はまた、肝細胞によって産生され（Matsuura K 1994年；Fearns C、1995年；Liu S、1998；Su GL、1999；Pan Z、2000；Bas S、2004）、これは、急性期タンパク質の主な供給源を表す（Baumann H、1994）。肝臓中のｓＣＤ１４の合成は、ＩＬ−６（Dinarello CA、1984；Baumann H、1987）、ＩＬ−１β（Dinarello CA、1984；Baumann H、1990）、ＴＮＦα（Perlmutter DH、1986）、およびグルココルチコイド（デキサメタゾン）（Baumann H、1987；Gabay C、1999）によって調節される。ｓＣＤ１４は、免疫反応および／または炎症反応をもたらす、Ｔ細胞およびＢ細胞（Arias MA、2000；Rey Nores JE、1999）と直接相互作用することができる。［ＬＰＳ、ＬＢＰおよびｓＣＤ１４は、「内毒素−シグナル伝達カスケード活性化の徴候」と記載されている］、ＧＬＰ−２（ＧＬＰ−２は、栄養素依存方式において腸内分泌細胞により分泌される（Orskov C、1987；Brubaker PL、1997）。これは、腸管粘膜に栄養性であり、上皮の透過性を減少させ、食事によって刺激される胃の酸分泌物および胃腸の運動性を低下させる（Drucker DJ、2002、オンライン2007））。
【０２１２】
免疫反応および炎症反応パラメーターならびにＧＩパラメーター（呼気検査）の相関：胃内容排出は、炎症性腸疾患および憩室炎を伴う患者において損傷を与えるという証拠がある（Keller J、2009）。免疫および炎症性パラメーターの結果は、探索的な方式で呼気検査の結果と相関する。ＯＸＮ  ＰＲおよびオキシＰＲ治療の結果を比較する。
【０２１３】
安全性評価：安全性は、有害事象（ＡＥｓ）、臨床検査結果、バイタルサイン、身体検査、心電図（ＥＣＧ）の考証によって評価される。
【０２１４】
統計的方法：
有効性解析：すべてのパラメーターを、記述的／探索的な方式で分析する。治療による９５％ＣＩを含めた統計を示す。少なくとも主な興味の対象となるパラメーターの場合、治療、期間および／または配列因子によるＡＮＣＯＶＡをやはり行う。
【０２１５】
安全性分析：ＡＥが報告されている対象の数および百分率を、治療群毎にまとめて示す。さらに、重症度によるＡＥ、治療薬との関連性によるＡＥ、試験からの中断をもたらすＡＥ、および重篤なＡＥをまとめて示す。試験日に関するＡＥ率、例えば、累積発生率をもまとめて示す。臨床検査パラメーターおよびバイタルサインを記述的にまとめて示す。正常範囲に対する実験室およびバイタルサインの結果の頻度をやはり示す。
【０２１６】
試料サイズの根拠：
本試験が探索的仮説を生成する試験として使用されるため、評価可能な対象８０名の試料サイズは、統計的に推定されないが、本試料サイズは、臨床的な観点から十分な証拠を提示するものと考えられる。
【図１】
2016525138.tif 000009
【図２】
2016525138.tif 000010
【図３】
2016525138.tif 000011
【図４−１】
2016525138.tif 000012
【図４−２】
2016525138.tif 000013
【図４−３】
2016525138.tif 000014
【図４−４】
2016525138.tif 000015
【図７】
2016525138.tif 000016
【図５】
2016525138.tif 000017
【図６】
2016525138.tif 000018
【図８】
2016525138.tif 000019
【図９】
2016525138.tif 000020
【図１０】
2016525138.tif 000021
【国際調査報告】
2016525138.tif 000022
2016525138.tif 000023
2016525138.tif 000024
2016525138.tif 000025
2016525138.tif 000026
2016525138.tif 000027