(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは本明細書記載の意味を有する）のＢＥＴタンパク質抑制性、特にＢＲＤ４抑制性ジヒドロピリドピラジノン、本発明の化合物の製造用中間体、本発明の化合物を含有する医薬物質、ならびに過剰増殖性疾患、特に腫瘍疾患におけるそれらの予防的および治療的使用に関する。本発明は更に、ウイルス感染症、神経変性疾患、炎症疾患、アテローム硬化性疾患および男性避妊法におけるＢＥＴタンパク質インヒビターの使用に関する。2016504990.tif 000197【選択図】なし
2016504990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016504990.tif 000192
［式中、
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは同一または異なるＣ１−Ｃ３−アルキル置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよいオキサゾリン−２−イルを表す；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−または−ＮＲ１０Ｒ１１を表す；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは     
Ｒ５およびＲ６は一緒になってＣ２−Ｃ５−アルキレンを表す；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、フッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、該フェニル基は、各場合において、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、各場合において、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により、所望によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルを表す；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−を表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、−ＮＲ１０Ｒ１１および４〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、水素を表す；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素を表す；あるいはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソおよびフッ素からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい］の化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−を表す；
Ｒ３はフッ素、塩素、メトキシ−、エトキシ−またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、該フェニル基は、各場合において、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−およびトリフルオロメチル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、該４〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により、所望によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチルおよびメトキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ１０Ｒ１１および４〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素を表す；あるいはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソおよびフッ素からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；あるいはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル−、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ−またはエトキシ−を表す；
Ｒ３はメトキシ−を表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、Ｃ２−Ｃ５−アルキルは所望によりＣ１−Ｃ３−アルコキシによりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、５〜６員ヘテロシクロアルキルは所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは所望により−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールによりモノ置換されていてもよい；
ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチルおよびメトキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１および５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、これは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、あるいはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルメチル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項１および２記載の一般式Ｉの化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、メチルまたはメトキシ−を表す；
Ｒ３はメトキシ−を表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルまたはベンジルを表す；
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルは所望によりメトキシ−によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルは所望によりメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ２−アルキルを表し、これは所望によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニルまたはピリジニルによりモノ置換されていてもよい；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは所望によりメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよびピリジニルは所望によりフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ−によりモノ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これは所望によりヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルによりモノ置換されていてもよい；
あるいは、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルを表し、これは所望によりメチル、エチルまたはアセチル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル−または２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル−を表し、これは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピル、ピペリジン−１−イルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−を表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、これは、フッ素、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩。
【請求項５】
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、メチルまたはメトキシ−を表す；
Ｒ３はメトキシ−を表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はイソプロピル、２−メトキシエチル−、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、フェニルまたはベンジルを表す；
ここで、ピペリジン−４−イルは所望によりその窒素原子においてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ８は以下の基の１つを表す：
【化２】
2016504990.tif 000193
ここで、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって以下の基の１つを表す：
【化３】
2016504990.tif 000194
ここで、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す、
請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩。
【請求項６】
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペラジンカルボキシラート；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−｛［４−（１，４’−ピピペリジン−１’−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−４−［（４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛トランス−４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナート；
４−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩。
【請求項７】
医薬としての請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための、請求項７記載の使用。
【請求項９】
医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
腫瘍性障害の予防および／または治療用の医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ウイルス感染症、神経変性障害、炎症障害、アテローム硬化性障害の予防および／または治療のための、ならびに男性避妊法における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ウイルス感染症、神経変性障害、炎症障害、アテローム硬化性障害の予防および／または治療用の、ならびに男性避妊法における医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
１以上の他の薬理学的に活性な物質と組合された、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための、請求項１４記載の組合された化合物。
【請求項１６】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための、請求項１４記載の組合された化合物。
【請求項１７】
ウイルス感染症、神経変性障害、炎症障害、アテローム硬化性障害の予防および／または治療のための、ならびに男性避妊法における、請求項１４記載の組合された化合物。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、一般式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2016504990.tif 000195
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは一般式（Ｉ）に示されている意味を有し、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す］の化合物。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、一般式（ＩＸ）
【化５】
2016504990.tif 000196
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎのそれぞれは一般式（Ｉ）において定義されるとおりである］の化合物。
【請求項２０】
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
エチル  ４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチル安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸および
４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸である、請求項１８または１９記載の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質抑制性、特にＢＲＤ４抑制性ジヒドロピリドピラジノン、本発明の化合物の製造用中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害の場合、特に腫瘍性障害の場合におけるそれらの予防的および治療的使用に関する。本発明は更に、ウイルス感染症、神経変性障害、炎症疾患、アテローム硬化性障害および男性避妊法におけるＢＥＴタンパク質インヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー［ブロモドメインおよびＣ末端外（ｅｘｔｒａ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ）ドメインファミリー］は、２つの関連ブロモドメインおよび１つの末端外（ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ）ドメインを含有する４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）を有する（ＷｕおよびＣｈｉａｎｇ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：１３１４１−１３１４５）。ブロモドメインは、アセチル化リシン残基を認識するタンパク質領域である。かかるアセチル化リシンは、ヒストン（例えば、ヒストンＨ３またはヒストンＨ４）のＮ末端で見出されることが多く、開いたクロマチン構造および活性な遺伝子転写の特徴である（ＫｕｏおよびＡｌｌｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：６１５−６２６）。また、ブロモドメインは他のアセチル化タンパク質を認識しうる。例えば、ＢＲＤ４はＲｅｌＡに結合し、これはＮＦ−κＢおよび炎症遺伝子の転写活性の刺激を招く（Ｈｕａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：１３７５−１３８７）。ＢＲＤ４はサイクリンＴ１にも結合し、転写伸長に重要な活性複合体を形成する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の末端外ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の調節に関与する幾つかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
メカニズムの点では、ＢＥＴタンパク質は細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たしている。それは高凝縮複製染色体に関連しており、これはエピジェネティック記憶における役割を示唆している（Ｄｅｙら，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００９，２０：４８９９−４９０９；Ｙａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２８：９６７−９７６）。ＢＲＤ４は、遺伝子転写の有糸分裂後再活性化において関与することが示されている（Ｚｈａｏら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，１３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４は転写伸長に必須であり、ＣＤＫ９およびサイクリンＴ１からなる伸長複合体Ｐ−ＴＥＦｂをリクルートし、これはＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を招く（Ｙａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００５，１９：５３５−５４５；Ｓｃｈｒｏｄｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：１０９０−１０９９）。その結果、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１およびオーロラＢの発現が刺激される（Ｙｏｕら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，２９：５０９４−５１０３；Ｚｕｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ２はアンドロゲン受容体の標的遺伝子の調節に関与している（Ｄｒａｋｅｒら，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は高アセチル化クロマチン領域内の転写遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２００８，３０：５１−６０）。
【０００４】
種々の細胞系におけるＢＲＤ４のノックダウンまたはアセチル化ヒストンとの相互作用の抑制はＧ１期停止を招く（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８；Ｍｅｒｔｚら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４は、Ｇ１期に活性化される幾つかの遺伝子、例えばサイクリンＤ１およびＤ２のプロモーター領域に結合することも示されている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３：９０４０−９０４８）。また、ＢＲＤ４抑制の後、細胞増殖における必須因子であるｃ−Ｍｙｃの発現の抑制が示されている（Ｄａｗｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：５２９−５３３；Ｄｅｌｍｏｒｅら，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６：１−１４；Ｍｅｒｔｚら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８：１６６６９−１６６７４）。アンドロゲン調節性遺伝子の発現および対応調節領域へのＢＲＤ２の結合の抑制も示されている（Ｄｒａｋｅｒら，ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，８，ｅ１００３０４７）。
【０００５】
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４ノックアウトマウスは胚発生において早期に死亡する（Ｇｙｕｒｉｓら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００９，１７８９：４１３−４２１；Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２）。ヘテロ接合ＢＲＤ４マウスは、細胞増殖の低下に起因しうる種々の成長欠損を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は種々の腫瘍型において重要な役割を果たしている。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ３またはＢＲＤ４とＮＵＴ（精巣のみにおいて通常発現されるタンパク質）との間の融合は、ＮＵＴミッドライン（ｍｉｄｌｉｎｅ）癌と称される侵襲形態の扁平上皮癌を引き起こす（Ｆｒｅｎｃｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２０１０，２０３：１６−２０）。該融合タンパク質は細胞分化を妨げ、増殖を促進する（Ｙａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：２７６６３−２７６７５）。それから誘導されたインビボモデルの成長はＢＲＤ４インヒビターにより抑制される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞系（ＡＭＬ）における治療標的に関するスクリーニングは、ＢＲＤ４がこの腫瘍において重要な役割を果たしていることを示した（Ｚｕｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８，５２４−５２８）。ＢＲＤ４発現の低下は細胞周期の選択的停止およびアポトーシスを招く。ＢＲＤ４インヒビターでの治療はインビボでのＡＭＬ異種移植片の増殖を妨げる。ＢＲＤ４インヒビターでの更なる実験は、ＢＲＤ４が種々の血液腫瘍、例えば多発性骨髄腫（Ｄｅｌｍｏｒｅら，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７）およびバーキットリンパ腫（Ｍｅｒｔｚら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１１，１０８，１６６６９−１６６７４）に関与することを示している。固形腫瘍、例えば肺癌においても、ＢＲＤ４は重要な役割を果たしている（Ｌｏｃｋｗｏｏｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１２，１０９，１９４０８−１９４１３）。ＢＲＤ４の発現の上昇が多発性骨髄腫において検出されており、ＢＲＤ４遺伝子の増幅も、多発性骨髄腫を有する患者において見出されている（Ｄｅｌｍｏｒｅら，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６，９０４−９１７）。ＢＲＤ４遺伝子を含有するＤＮＡ領域の増幅が原発性乳房腫瘍において検出された（Ｋａｄｏｔａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９，６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２に関しても、腫瘍における役割に関するデータが存在する。ＢＲＤ２をＢ細胞において選択的に過剰発現するトランスジェニックマウスはＢ細胞リンパ腫および白血病を発生する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌら，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質はウイルス感染症にも関与している。ＢＲＤ４は種々のパピローマウイルスのＥ２タンパク質に結合し、潜伏感染細胞におけるウイルスの生存に重要である（Ｗｕら，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００６，２０：２３８３−２３９６；Ｖｏｓａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９）。カポジ肉腫の原因となるヘルペスウイルスも種々のＢＥＴタンパク質と相互作用し、これは疾患の持続に重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００５，７９：１３６１８−１３６２９；Ｙｏｕら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂへの結合を介して、ＢＲＤ４はＨＩＶ−１の複製においても重要な役割を果たしている（Ｂｉｓｇｒｏｖｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４：１３６９０−１３６９５）。ＢＲＤ４インヒビターでの治療はＴ細胞における休眠期の治療不能なＨＩＶ−１ウイルス保有体の刺激を招く（Ｂａｎｅｒｊｅｅら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１４７−１１５４）。この再活性化はエイズ治療のための新規治療方法を可能にしうるであろう（Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，９２，１１２７−１１２９）。ポリオーマウイルスのＤＮＡ複製におけるＢＲＤ４の決定的に重要な役割も報告されている（Ｗａｎｇら，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，２０１２，８，ｄｏｉ：１０．１３７１）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質は炎症過程にも関与している。ＢＲＤ２低形質マウスは脂肪組織における炎症の低減を示している（Ｗａｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３）。ＢＲＤ２欠損マウスでは、白色脂肪組織におけるマクロファージの浸潤も低減する（Ｗａｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４は、炎症に関与する幾つかの遺伝子を調節することも示されている。ＬＰＳ刺激性マクロファージにおいては、ＢＲＤ４インヒビターは炎症遺伝子、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６の発現を妨げる（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１１１９−１１２３）。ＢＥＴタンパク質はＡｐｏＡ１遺伝子の調節にも関与している（Ｍｉｒｇｕｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７）。対応タンパク質は高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の一部であり、これはアテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たしている（Ｓｍｉｔｈ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３０：１５１−１５５）。ＡｐｏＡ１発現の刺激により、ＢＥＴタンパク質インヒビターはコレステロールＨＤＬの濃度を増加させることが可能であり、したがって、アテローム性動脈硬化症の治療に潜在的に有用でありうる（Ｍｉｒｇｕｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２：２９６３−２９６７）。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤＴは、減数分裂の途中および後で重要な幾つかの遺伝子の発現の調節により、精子形成において必須の役割を果たしている（Ｓｈａｎｇら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４：３５０７−３５１５；Ｍａｔｚｕｋら，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４）。また、ＢＲＤＴはクロマチンの減数分裂後の組織化に関与している（Ｄｈａｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：６３８７−６４０５）。マウスにおけるインビボ実験は、同様にＢＲＤＴを抑制するＢＥＴインヒビターでの治療が精子産生の減少および不妊を招くことを示している（Ｍａｔｚｕｋら，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：６７３−６８４）。
【０００９】
これらの研究の全てが、ＢＥＴタンパク質が、種々の病理において、また男性生殖能力においても、必須の役割を果たしていることを示している。したがって、ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質、特にアセチル化ヒストン−Ｈ４ペプチドとの相互作用を妨げる強力かつ選択的なインヒビターを見出すことが望ましいであろう。これらの新規インヒビターは、インビボでの、すなわち患者におけるこれらの相互作用の抑制を可能にする適切な薬物動態特性をも有するはずである。
【００１０】
置換ジヒドロピリドピラジノンが望ましい特性を有する、すなわち、ＢＥＴタンパク質抑制作用、特にＢＲＤ４タンパク質抑制作用を示すことが、本発明において見出された。したがって、本発明の化合物は過剰増殖性障害の場合、特に腫瘍性障害の場合における予防的および治療的使用のための貴重な活性化合物である。また、本発明の化合物はウイルス感染症の場合、神経変性障害の場合、炎症障害の場合、アテローム硬化性障害の場合および男性避妊法の場合に使用されうる。
【００１１】
先行技術
先行技術の評価において適用された命名法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．の命名法ソフトウェアＡＣＤ  Ｎａｍｅバッチ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１から誘導されたもの）が以下の図により示される。
【化１】
2016504990.tif 000003
【００１２】
化学構造に基づけば、現在までに非常の少数のタイプのＢＲＤ４インヒビターが記載されているに過ぎない（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇら，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，５１，１−５５）。最初に公開されたＢＲＤ４インヒビターはジアゼピンであった。例えば、フェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン）がＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載されており、そしてＪＱ１としてＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）に記載されている。ベンゾ部分によるチエノ部分の置換も活性インヒビターを与える（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３８２７−３８３８；Ｅ．Ｎｉｃｏｄｅｍｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６８，１１１９）。更に、４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンおよびベンゾ部分以外の縮合相手として代替環を有する関連化合物がＷＯ２０１２／０７５４５６（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に属概念として特許請求されており、あるいは明示的に記載されている。
【化２】
2016504990.tif 000004
【００１３】
ＢＲＤ−４インヒビターとしてのアゼピンがＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に最近記載された。この出願は、所望により置換されていてもよいフェニルを６位に有する化合物を含む６−置換４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンザゼピンおよび４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンザゼピン、そしてまた、ベンゾ部分以外の代替的複素環式縮合相手、例えばチエノ−またはピリドアゼピンを含有する類似体に関するものである。記載されているＢＲＤ４インヒビターのもう１つの構造クラスは７−イソオキサゾロキノリンおよび関連キノロン誘導体（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）２９６３−２９６７）の構造クラスである。ＷＯ２０１１／０５４８４５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）はＢＲＤ４インヒビターとしてのベンゾジアゼピンを更に記載している。
【００１４】
これに対して、本発明の化合物は、前記化学型のＢＲＤ４インヒビターとは種々の点で構造的に異なる置換３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）-オン誘導体である。有意な構造的相違ゆえに、本出願で特許請求している化合物もＢＲＤ４抑制作用を有するとは考えられなかったであろう。したがって、相当な構造的相違にもかかわらず本発明の化合物が良好な抑制作用を有することは驚くべきことである。
【００１５】
幾つかの文書は、構造的に類似しているが完全に異なる作用メカニズムを狙った、そして幾つかの場合には他の適応症をも狙った化合物を含む。ジヒドロピリドピラジノンおよび関連二環式系が一連の特許出願において記載されている。
【００１６】
ＷＯ  ２０１０／０８５５７０（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、種々の疾患の治療のための医薬としての３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを含む、一連の二環式および三環式骨格から誘導されたポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターを記載している。それに開示されている典型的化合物は、例えば、ジヒドロピリドピラジノン骨格のピリド部分における置換のタイプおよび位置において、本発明の化合物とは異なる。
【００１７】
ＷＯ  ２００６／００５５１０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は過剰増殖性障害の治療のためのＰＬＫ−１のインヒビターとしての１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を記載している。その刊行物に開示されている物質はピリド窒素の位置において本発明の化合物とは異なる。
【００１８】
ＷＯ  ２００８／１１７０６１（Ｓｔｅｒｉｘ  Ｌｔｄ）は、ステロイドスルファターゼのインヒビターとしての、とりわけ、腫瘍増殖を抑制するための、幾つかの二環式化学型を記載している。
【００１９】
ＵＳ  ２００６／００１９９６１（Ｐ．Ｅ．Ｍａｈａｎｅｙら）は種々の炎症障害、心血管障害および自己免疫障害の治療のためのエストロゲン受容体のモジュレーターとしての置換３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を記載している。
【００２０】
ＷＯ  ２００６／０５００５４、ＷＯ  ２００７／１３４１６９およびＵＳ  ２００９／０２６４３８４（Ｎｕａｄａ  ＬＬＣ）は、とりわけ炎症障害の治療のための、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮ−α）およびホスホジエステラーゼの種々のアイソフォームのインヒビターとしての一連の二環式化学型を記載している。
【００２１】
ＷＯ  ２０１２／０８８３１４（Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）はピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターとしての一連の二環式化学型を開示している。
【００２２】
ＷＯ  ２００３／０２０７２２およびＷＯ  ２００４／０７６４５４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は過剰増殖性障害の治療のための特定の細胞周期キナーゼのインヒビターとしての７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを開示している。
【００２３】
ＷＯ  ２００６／０１８１８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、とりわけ、腫瘍障害の治療のための種々の細胞増殖抑制薬と組合された７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの医薬製剤を記載している。
【００２４】
ＷＯ  ２００６／０１８１８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は種々の腫瘍障害の治療のための７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの使用を記載している。
【００２５】
ＷＯ  ２０１１／１０１３６９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１１／１１３２９３（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＷＯ  ２００９／１４１５７５（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ  ２００９／０７１４８０（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、そしてまた、ＷＯ  ２００６／０２１３７８、ＷＯ  ２００６／０２１３７９およびＷＯ  ２００６／０２１５４８（同様にＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は更に、過剰増殖性障害の治療のためのＰＬＫ−１のインヒビターとしての７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン誘導体を開示している。
【００２６】
ＵＳ  ６，３６９，０５７は抗ウイルス活性化合物としての種々のキノキサリンおよびキノキサリノン誘導体を記載しており、ＥＰ  ０６５７１６６およびＥＰ  ７２８４８１は、抗ウイルス作用を有するヌクレオシドまたはプロテアーゼインヒビターとのそのような化合物の組合せを記載している。
【００２７】
ＷＯ  ２００７／０２２６３８（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ  Ｉｎｃ．）は、完全に一般項において、幾つかの化学型のＨＤＡＣインヒビターを開示しているが、開示されている実施例化合物の構造は本発明の化合物とは著しく異なる。
【００２８】
ＷＯ  １９９９／０５０２５４（Ｐｆｉｚｅｒ）は抗血栓療法のためのセリンプロテアーゼのインヒビターとしての一連の二環式化学型を記載しているが、これらの化合物は置換基のタイプおよび位置において本発明の化合物とは著しく異なる。
【００２９】
芳香族アミノ基によりＣ−６において置換されており、そしてそのフェニル基がパラ−アミド基により置換されている幾つかの３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体に対応する）が、文献参照を伴わずに「ケミカル・ライブラリー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ）」物質としてＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓの索引に載せられている［４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド，ＣＡＳ登録番号１０２６４５１−６０−４、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド，ＣＡＳ登録番号１０２６９６１−３６−３、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミド，ＣＡＳ登録番号１０２５８８２−５７−８を参照されたい］。これらの化合物の治療用途は現在のところ全く記載されていない。
【００３０】
それにもかかわらず、障害、特に過剰増殖性障害、特に腫瘍性障害の予防および治療のための選択的活性化合物が尚も大いに必要とされている。
【発明の概要】
【００３１】
驚くべきことに、以下の一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩がＢＲＤ４とアセチル化ヒストン４ペプチドとの間の相互作用を抑制して、癌および腫瘍細胞の増殖を抑制することが、本発明において見出された。
【化３】
2016504990.tif 000005
【００３２】
［式中、
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは同一または異なるＣ１−Ｃ３−アルキル置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよいオキサゾリン−２−イルを表す；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−または−ＮＲ１０Ｒ１１を表す；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、トリフルオロメチル−またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは     
Ｒ５およびＲ６は一緒になってＣ２−Ｃ５−アルキレンを表す；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、フッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、該フェニル基は、各場合において、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、各場合において、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により、所望によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルを表す；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−を表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、−ＮＲ１０Ｒ１１および４〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、水素を表す；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素を表す；あるいはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソおよびフッ素からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい］。
【００３３】
以下のとおりの一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−を表す；
Ｒ３はフッ素、塩素、メトキシ−、エトキシ−またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、Ｃ２−Ｃ６−アルキルは、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、該フェニル基は、各場合において、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−およびトリフルオロメチル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
そして、ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、該４〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により、所望によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチルおよびメトキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ１０Ｒ１１および４〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、これは、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素を表す；あるいはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソおよびフッ素からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；あるいはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル−、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３４】
以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が特に好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ−またはエトキシ−を表す；
Ｒ３はメトキシ−を表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、Ｃ２−Ｃ５−アルキルは所望によりＣ１−Ｃ３−アルコキシによりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、５〜６員ヘテロシクロアルキルは所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは所望により−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールによりモノ置換されていてもよい；
ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチルおよびメトキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１および５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、これは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、あるいはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、これは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルメチル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３５】
以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が非常に特に好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、メチルまたはメトキシ−を表す；
Ｒ３はメトキシ−を表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルまたはベンジルを表す；
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルは所望によりメトキシ−によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルは所望によりメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ２−アルキルを表し、これは所望によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニルまたはピリジニルによりモノ置換されていてもよい；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは所望によりメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよびピリジニルは所望によりフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ−によりモノ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これは所望によりヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルによりモノ置換されていてもよい；
あるいは、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルを表し、これは所望によりメチル、エチルまたはアセチル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル−または２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル−を表し、これは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピル、ピペリジン−１−イルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−を表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、これは、フッ素、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３６】
以下のとおりの一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が極めて好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、メチルまたはメトキシ−を表す；
Ｒ３はメトキシ−を表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はイソプロピル、２−メトキシエチル−、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、フェニルまたはベンジルを表す；
ここで、ピペリジン−４−イルは所望によりその窒素原子においてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい；
Ｒ８は以下の基の１つを表す；
【化４】
2016504990.tif 000006
【００３７】
Ｒ９は水素またはメチルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって以下の基の１つを表す。
【化５】
2016504990.tif 000007
【００３８】
該定義において、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す。
【００３９】
該定義において、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す。
【００４０】
更に関心が持たれる化合物には、以下のとおりの一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が含まれる：
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
ｃ）所望により１個または２個のＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換されていてもよいオキサゾリン−２−イル
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−または−ＮＲ１０Ｒ１１を表す；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、該フェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、互いに独立して、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルを表す；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−、−ＮＲ１０Ｒ１１または４〜８員ヘテロシクロアルキルにより、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基はそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、水素を表す；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基はそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシ、オキソまたはフッ素により置換されていてもよい；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シクロプロピルメチル−、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４１】
これらのうち、以下のとおりの一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
ｃ）所望により１個または２個のＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換されていてもよいオキサゾリン−２−イル
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−を表す；
Ｒ３はフッ素、塩素またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、該フェニル基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−およびトリフルオロメチル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、互いに独立して、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、該４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、オキソにより、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ１０Ｒ１１および４〜８員ヘテロシクロアルキルにより、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基はそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基は所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキル−によりモノ置換されていてもよい；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシ、オキソまたはフッ素により置換されていてもよい；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４２】
これらのうち、以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が特に好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メトキシ−またはエトキシ−を表す；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ３−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、あるいはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これは所望により−ＮＲ１０Ｒ１１または４〜８員ヘテロシクロアルキルによりモノ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキルを表す；
ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望によりオキソによりモノ置換されていてもよく、該４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよい；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、挙げられている基は所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキル−によりモノ置換されていてもよい；
ｎは０を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、これは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりＣ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい。
【００４３】
これらのうち、以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が特に好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素またはメトキシ−を表す；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イルまたはベンジルを表す；
Ｒ８は、
【化６】
2016504990.tif 000008
【００４４】
を表す；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化７】
2016504990.tif 000009
【００４５】
を表す；および
ｎは０を表す。
【００４６】
これらのうち更に、以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が特に好ましい：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素またはメトキシ−を表す；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラン−４−イルを表す；
Ｒ８は、
【化８】
2016504990.tif 000010
【００４７】
を表す；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化９】
2016504990.tif 000011
【００４８】
を表す；および
ｎは０を表す。
【００４９】
該定義において、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す。
【００５０】
該定義において、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す。
【００５１】
更に関心が持たれるのは、以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩である：
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
ｃ）所望により１個または２個のＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換されていてもよいオキサゾリン−２−イル
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−または−ＮＲ１０Ｒ１１を表す；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、該フェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、互いに独立して、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい；
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルを表す；
あるいは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基はそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員ヘテロシクロアルキル、４〜８員ヘテロシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基はそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシ、オキソまたはフッ素により置換されていてもよい；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、互いに独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素およびＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を所望により含有していてもよい。
【００５２】
これらのうち、更に関心が持たれる化合物は以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩である：
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
ｃ）所望により１個または２個のＣ１−Ｃ３−アルキル基により置換されていてもよいオキサゾリン−２−イル
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−を表す；
Ｒ３はフッ素、塩素またはシアノを表し、該芳香系内の尚も未占拠の位置のいずれかに結合しうる；
Ｒ４はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ５はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ２−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
ここで、該フェニル基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−およびトリフルオロメチル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、互いに独立して、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールにより、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい；
ここで、該４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい；
あるいは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
あるいは、４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基はそれぞれ、所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−または−ＮＲ１０Ｒ１１により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルを表し、ここで、挙げられている基は所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキル−によりモノ置換されていてもよい；
ｎは０または１を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは所望によりヒドロキシ、オキソまたはフッ素により置換されていてもよい；
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、互いに独立して、ヒドロキシ、シアノ、フッ素およびＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を所望により含有していてもよい。
【００５３】
これらのうち、更に特に関心が持たれる化合物には、以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩が含まれる：
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メトキシ−またはエトキシ−を表す；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルまたはエチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はＣ３−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは所望により−ＮＲ１０Ｒ１１または４〜８員ヘテロシクロアルキルによりモノ置換されていてもよい；あるいはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す；あるいは４〜８員ヘテロシクロアルキルを表す；
ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望によりオキソによりモノ置換されていてもよく、該４〜８員ヘテロシクロアルキルは所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよい；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、挙げられている基は所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、挙げられている基は所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキル−によりモノ置換されていてもよい；
ｎは０を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを表す。
【００５４】
これらのうち、更に大きな関心が持たれる化合物は以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩である：
Ａは−ＮＨ−または−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素またはメトキシ−を表す；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルを表す；
Ｒ８は、
【化１０】
2016504990.tif 000012
【００５５】
を表す；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；
あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１１】
2016504990.tif 000013
【００５６】
を表す；および
ｎは０を表す。
【００５７】
これらのうち、更に特別な関心が持たれる化合物は以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩である：
Ａは−ＮＨ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素またはメトキシ−を表す；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルを表す；
Ｒ８は、
【化１２】
2016504990.tif 000014
【００５８】
を表す；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１３】
2016504990.tif 000015
【００５９】
を表す；および
ｎは０を表す。
【００６０】
これらのうち、同様に更に特に好ましい化合物は以下のとおりの一般式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩である：
Ａは−Ｏ−を表す；
Ｘは−Ｎ−を表す；
Ｒ１は
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
から選択される基を表す；
Ｒ２は水素またはメトキシ−を表す；
Ｒ４はメチルを表す；
Ｒ５はメチルを表す；
Ｒ６は水素を表す；
Ｒ７はイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルを表す；
Ｒ８は、
【化１４】
2016504990.tif 000016
【００６１】
を表す；
Ｒ９は水素またはメチルを表す；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１５】
2016504990.tif 000017
【００６２】
を表す；および
ｎは０を表す。
【００６３】
該定義において、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す。
【００６４】
該定義において、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す。
【００６５】
更に、Ａが−ＮＨ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６６】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６７】
Ｒ１が−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６８】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６９】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７０】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７１】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７２】
Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシ−を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７３】
Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７５】
Ｒ２がエトキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７６】
Ｒ２がフッ素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７７】
Ｒ２が塩素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７８】
Ｒ２がメトキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００７９】
Ｒ２がメチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８０】
Ｒ２が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８１】
Ｒ２がメトキシ−を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８２】
Ｒ２がメチルを表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８３】
Ｒ２が水素を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８４】
Ｒ２が水素、フッ素、メチルまたはメトキシ−を表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、Ｒ６が水素を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８５】
Ｒ２が水素、フッ素またはメトキシ−を表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、Ｒ６が水素を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８６】
Ｒ２がメトキシ−を表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、Ｒ６が水素を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８７】
Ｒ２がメチルを表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、Ｒ６が水素を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８８】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、Ｒ６が水素を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００９０】
Ｒ３がメトキシ−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００９１】
Ｒ４がメチルまたはエチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００９２】
Ｒ４がエチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００９３】
Ｒ４がメチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００９４】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００９５】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００９６】
Ｒ４がメチルを表し、Ｒ６が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００９７】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、Ｒ６が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００９８】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルを表し、Ｒ６が水素を表し、ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００９９】
Ｒ５がメチルまたはエチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１００】
Ｒ５がエチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０１】
Ｒ５がメチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１０２】
Ｒ５がメチルを表し、Ｒ６が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１０３】
Ｒ６が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０４】
Ｒ７がＣ３−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０５】
Ｒ７がＣ３−Ｃ５−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０６】
Ｒ７がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０７】
Ｒ７が５〜６員ヘテロシクロアルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０８】
Ｒ７がフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０９】
Ｒ７がＣ２−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、ここで、Ｃ２−Ｃ５−アルキルが所望によりＣ１−Ｃ３−アルコキシによりモノ置換されていてもよく、５〜６員ヘテロシクロアルキルが所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１０】
Ｒ７がＣ２−Ｃ５−アルキを表し、ここで、Ｃ２−Ｃ５−アルキルが所望によりＣ１−Ｃ３−アルコキシによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１１】
Ｒ７がＣ３−Ｃ７−シクロアルキル表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１２】
Ｒ７が５〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、ここで、５〜６員ヘテロシクロアルキルが所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１３】
Ｒ７がフェニルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１４】
Ｒ７がＣ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルまたはベンジルを表し、ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルが所望によりメトキシ−によりモノ置換されていてもよく、ピロリジニルおよびピペリジニルが所望によりメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１５】
Ｒ７がＣ２−Ｃ４−アルキルを表し、ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルが所望によりメトキシ−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１６】
Ｒ７がＣ５−Ｃ７−シクロアルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１７】
Ｒ７がピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルが所望によりメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１８】
Ｒ７がピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルが所望によりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１１９】
Ｒ７がピロリジニルまたはピペリジニルを表し、ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルが所望によりメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１２０】
Ｒ７がピロリジニルまたはピペリジニルを表し、ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルが所望によりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１２１】
Ｒ７がテトラヒドロピラニルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１２２】
Ｒ７がフェニルまたはベンジルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１２３】
Ｒ７がフェニルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１２４】
Ｒ７がベンジルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１２５】
Ｒ７がイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イルまたはベンジルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１２６】
Ｒ７がイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラン−４−イルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１２７】
Ｒ７がイソプロピルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１２８】
Ｒ７が２−メトキシエチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１２９】
Ｒ７がシクロペンチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１３０】
Ｒ７がシクロヘキシルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１３１】
Ｒ７がシクロヘプチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１３２】
Ｒ７がテトラヒドロピラン−４−イルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１３３】
Ｒ７がピペリジン−４−イルを表し、ここで、ピペリジン−４−イルが所望によりその窒素原子においてメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１３４】
Ｒ７がピペリジン−４−イルを表し、ここで、ピペリジン−４−イルが所望によりその窒素原子においてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１３５】
Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これが所望により−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールによりモノ置換されていてもよく、
ここで、該４〜８員ヘテロシクロアルキルが所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよく、
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールが、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチルまたはメトキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよく、
あるいはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、これが、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１および５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよく、
あるいは４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これが、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１３６】
Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これが所望により−ＮＲ１０Ｒ１１、４〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールによりモノ置換されていてもよく、
ここで、該４〜８員ヘテロシクロアルキルが所望によりオキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよく、
そして、ここで、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールが、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチルおよびメトキシ−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１３７】
Ｒ８がＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表し、これが、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１および５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１３８】
Ｒ８が４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、これが、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１３９】
Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、あるいはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これが所望により−ＮＲ１０Ｒ１１または４〜８員ヘテロシクロアルキルによりモノ置換されていてもよく、
あるいは４〜８員ヘテロシクロアルキルを表し、
ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは４−８員ヘテロシクロアルキルが所望によりオキソによりモノ置換されていてもよく、該４−８員ヘテロシクロアルキルが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４０】
Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、これが所望により−ＮＲ１０Ｒ１１または４〜８員ヘテロシクロアルキル基によりモノ置換されていてもよく、該４〜８員ヘテロシクロアルキル基が所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソにより置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４１】
Ｒ８がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これが所望により−ＮＲ１０Ｒ１１またはオキソによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４２】
Ｒ８がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これが所望により−ＮＲ１０Ｒ１１によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４３】
Ｒ８がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、これが所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４４】
Ｒ８がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４５】
Ｒ８が４〜８員ヘテロシクロアルキル基を表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４６】
Ｒ８が４〜７員ヘテロシクロアルキル基を表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４７】
Ｒ８が５〜６員ヘテロシクロアルキル基を表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４８】
Ｒ８がＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル基を表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１４９】
Ｒ８がＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル基を表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい、、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１５０】
Ｒ８が架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル基を表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１５１】
Ｒ８がＣ１−Ｃ２−アルキルを表し、これが所望によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニルまたはピリジニルによりモノ置換されていてもよく、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが所望によりメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよく、
そして、ここで、フェニルおよびピリジニルが所望によりフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ−によりモノ置換されていてもよく、
あるいはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これが所望によりヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルによりモノ置換されていてもよく、
あるいはオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルを表し、これが所望によりメチル、エチルまたはアセチル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１５２】
Ｒ８がＣ１−Ｃ２−アルキルを表し、これが所望によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニルまたはピリジニルによりモノ置換されていてもよく、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが所望によりメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよく、
そして、ここで、フェニルおよびピリジニルが所望によりフッ素、塩素、メチルまたはメトキシによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１５３】
Ｒ８がＣ１−Ｃ２−アルキルを表し、これが所望によりＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−、ピペラジニル、モルホリニル、フェニルまたはピリジニルによりモノ置換されていてもよく、
ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルが所望によりメチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１５４】
Ｒ８がＣ５−Ｃ６−シクロアルキルを表し、これが所望によりヒドロキシ、オキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１５５】
Ｒ８がオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルを表し、これが所望によりメチル、エチルまたはアセチル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１５６】
Ｒ８が、
【化１６】
2016504990.tif 000018
【０１５７】
［式中、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す］から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１５８】
Ｒ８が、
【化１７】
2016504990.tif 000019
【０１５９】
［式中、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す］から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１６０】
Ｒ８が、
【化１８】
2016504990.tif 000020
【０１６１】
［式中、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す］から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１６２】
Ｒ８が以下の基
【化１９】
2016504990.tif 000021
【０１６３】
［式中、「＊」は、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への結合点を示す］の１つを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１６４】
Ｒ９が水素またはメチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１６５】
Ｒ９が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１６６】
Ｒ９がメチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１６７】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、これが、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１６８】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、これが、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１６９】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルを表し、これが、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１７０】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル−または２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル−を表し、これが、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピル、ピペリジン−１−イルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１７１】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１７２】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員ヘテロシクロアルキルを表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１７３】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６〜８員ヘテロスピロシクロアルキルを表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１７４】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２０】
2016504990.tif 000022
【０１７５】
（式中、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す）から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１７６】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２１】
2016504990.tif 000023
【０１７７】
（式中、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す）から選択される基を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１７８】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基
【化２２】
2016504990.tif 000024
【０１７９】
（式中、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す）を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１８０】
Ｒ８が以下の基
【化２３】
2016504990.tif 000025
【０１８１】
（式中、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニルまたはスルホニル基への結合点を示す）の１つを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１８２】
ｎが数字０を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１８３】
ｎが数字１を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１８４】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これが所望によりヒドロキシまたはフッ素により置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１８５】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、これが所望によりヒドロキシまたはフッ素により置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１８６】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これが、ヒドロキシ、オキソおよびフッ素からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
あるいはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１８７】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、これが、ヒドロキシ、オキソおよびフッ素からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１８８】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素を表す、あるいはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１８９】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１９０】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１９１】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１９２】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１９３】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１９４】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１９５】
Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１９６】
Ｒ１１が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１９７】
Ｒ１０が水素、メチルまたはエチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１９８】
Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１９９】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−を表し、Ｒ１１が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０２００】
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−を表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０２０１】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ１１が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２０２】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ２−アルキルを表し、Ｒ１１が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２０３】
Ｒ１０がメチルを表し、Ｒ１１が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２０４】
Ｒ１０がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−を表し、Ｒ１１が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２０５】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、Ｒ１１がＣ１−Ｃ３−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２０６】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ２−アルキルを表し、Ｒ１１がＣ１−Ｃ２−アルキルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０２０７】
Ｒ１０がメチルを表し、Ｒ１１がメチルを表す、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０２０８】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル−、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２０９】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２１０】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを表し、これが所望により１以上の追加的なヘテロ原子を含有していてもよく、互いに独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素およびＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基を所望により含有していてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２１１】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、これが、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルメチル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２１２】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルを表し、これが所望によりＣ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によりモノ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０２１３】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表し、これが、フッ素、２，２，２−トリフルオロエチル−、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一または異なる置換基により、所望によりモノまたはジ置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０２１４】
個々の組合せ又は好ましい組合せにおいて示されている具体的な基の定義は、特定されている基の個々の組合せには無関係に、他の組合せの基の定義により、所望により置き換えられうる。
【０２１５】
前記の好ましい範囲の２以上の組合せが非常に特に好ましい。
【０２１６】
一般式（Ｉ）の以下の化合物が非常に特に好ましい：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペラジンカルボキシラート；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−６−（｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−｛［４−（１，４’−ピピペリジン−１’−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛トランス−４−［（４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛トランス−４−［（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド  ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナート；
４−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；ならびにそれらのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形および生理的に許容される塩。
【０２１７】
定義：
Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル基は直鎖または分枝飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチル基を意味すると理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル基はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルキルまたはＣ２−Ｃ５−アルキル、特に好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキルまたはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味すると理解される。
【０２１８】
Ｃ２−Ｃ５−アルキレンまたはＣ２−Ｃ５−アルキレン基は直鎖または分枝飽和二価炭化水素基、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、イソプロピレン、ｉｓｏブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｉｓｏペンチレン、２−メチルブチレン、１−メチルブチレン、１−エチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、ｎｅｏ−ペンチレンまたは１，１−ジメチルプロピレン基を意味すると理解される。
【０２１９】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはＣ２−Ｃ６−アルケニル基は、１個または２個のＣ＝Ｃ二重結合を有する直鎖または分枝一価炭化水素基、例えばエテニル、（Ｅ）−プロパ−２−エニル、（Ｚ）−プロパ−２−エニル、アリル（プロパ−１−エニル）、アレニル、ブテン−１−イルまたはブタ−１，３−ジエニル基を意味すると理解される。Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ２−Ｃ４−アルケニルが好ましく、エテニルおよびアリルが特に好ましい。
【０２２０】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ２−Ｃ６−アルキニル基は、１個または２個のＣ≡Ｃ三重結合を有する直鎖または分枝一価炭化水素基、例えばエチニル、プロパルジル（プロパ−１−イニル）またはブチン−１−イル基を意味すると理解される。Ｃ３−Ｃ６−アルキニルまたはＣ２−Ｃ４−アルキニルが好ましく、エチニルおよびプロパルジルが特に好ましい。
【０２２１】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、直鎖または分枝飽和アルキルエーテル基−Ｏ−アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味すると理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−、特に好ましくはメトキシまたはエトキシ基を意味すると理解される。
【０２２２】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、直鎖または分枝飽和アルキルチオエーテル基−Ｓ−アルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ基を意味すると理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基はＣ１−Ｃ３−アルキルチオ−、特に好ましくはメチルチオまたはエチルチオ基を意味すると理解される。
【０２２３】
ヘテロ原子は−Ｏ−、ＮＨ−、＝Ｎ−または−Ｓ−を意味すると理解され、それらの酸化形態−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−、ならびに−Ｓ（＝Ｏ）２−から誘導されるスルホキシミン−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）を含む。ヘテロ原子−ＮＨ−は所望によりＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキルにより置換されていてもよい。前記スルホキシミンの＝ＮＨは所望によりＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−により置換されていてもよい。好ましいのは酸素または窒素原子である。
【０２２４】
オキソまたはオキソ置換基は二重結合酸素原子＝Ｏを意味すると理解される。オキソは適当な価数の原子、例えば、飽和炭素原子または硫黄に結合しうる。炭素原子に結合してカルボニル基を形成するのが好ましい。２個の二重結合酸素原子が硫黄に結合してスルホニル基−（Ｓ＝Ｏ）２−を形成するのが更に好ましい。
【０２２５】
ハロゲンはフッ素、塩素  臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
【０２２６】
フェニル環上の随意的（すなわち、所望により存在していてもよい）置換基であるフッ素、塩素  臭素またはヨウ素はオルト、メタまたはパラ位に存在しうる。フッ素または塩素が好ましい。
【０２２７】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する、好ましくは、少なくとも１つのフッ素置換基を有するＣ１−Ｃ４−アルキル基を意味すると理解される。好ましいのはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、例えばジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−またはペンタフルオロエチル−である。特に好ましいのは過フッ素化アルキル基、例えばトリフルオロメチル−またはペンタフルオロエチル−である。
【０２２８】
フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を介して該分子の残部に結合している、所望により置換されていてもよいフェニル基とＣ１−Ｃ３−アルキル基とから構成される基を意味すると理解される。好ましいのはベンジルである。
【０２２９】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を介して該分子の残部に結合している、後記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルとＣ１−Ｃ３−アルキル基とから構成される基を意味すると理解される。好ましいのはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルメチル−、特に好ましいのはシクロプロピルメチル−である。
【０２３０】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する、好ましくは少なくとも１つのフッ素置換基を有するＣ１−Ｃ４−アルコキシ基を意味すると理解される。好ましいのはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。
【０２３１】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する、好ましくは少なくとも１つのフッ素置換基を有するＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基を意味すると理解される。好ましいのはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基、特にトリフルオロメチルチオ−である。
【０２３２】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基はＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を意味すると理解される。好ましいのはアセチルまたはプロパノイルである。
【０２３３】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基はＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を意味すると理解される。好ましいのはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０２３４】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えばメトキシメチル−、メトキシエチル−、エトキシメチル−およびエトキシエチル−を意味すると理解される。
【０２３５】
アリールは、炭素原子から形成され３、５または７個の共役二重結合を有する不飽和完全共役系、例えばェニル、ナフチルまたはフェナントリルを意味すると理解される。好ましいのはフェニルである。
【０２３６】
ヘテロアリールは、芳香族共役環系を有し少なくとも１個かつ５個までの前記ヘテロ原子を含有する環系を意味すると理解される。これらの環系は５、６または７個の環原子を有することが可能であり、あるいは縮合またはベンゾ縮合環系の場合には、５員および６員環系、５員および５員環系または６員および６員環系の組合せを含有しうる。具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾピリジニルまたはベンゾオキサジニルのような環系が挙げられうる。好ましいのは５〜６員単環式ヘテロアリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニである。
【０２３７】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルは、それぞれ３〜６個、３〜８個および５〜８個の原子を有し専ら炭素原子から構成される単環式飽和環系を意味すると理解される。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが挙げられる。
【０２３８】
Ｃ４−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルは、それぞれ４〜６個、４〜８個および５〜８個の原子を有し専ら炭素原子から構成される単環式単不飽和または多不飽和非芳香族環系を意味すると理解される。具体例としては、シクロブテン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロヘキセン−２−イル、シクロヘキセン−１−イルまたはシクロオクタ−２，５−ジエニルが挙げられる。
【０２３９】
ヘテロシクロアルキルは、いずれかの組合せの前記の１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員単環式飽和環系を意味すると理解される。好ましいのは４〜７員ヘテロシクロアルキル基、特に５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。具体例としては、ロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルが挙げられうる。
【０２４０】
ヘテロシクロアルケニルは、いずれかの組合せの前記の１〜３個のヘテロ原子を有する４〜８員単環式単不飽和または多不飽和非芳香族環系を意味すると理解される。好ましいのは４〜７員ヘテロシクロアルキル基、特に好ましいには５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。具体例としては、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−［１，４］チアジニルが挙げられうる。
【０２４１】
Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル、またはいずれかの組合せの前記ヘテロ原子による１〜４個の炭素原子の置換を有するＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルは、共通の１つの原子を共有する２つの飽和環系の縮合体を意味すると理解される。具体例としては、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［５．３］ノニル、オキサアザスピロ［４．３］オクチル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］デシル、ならびに定義に従いヘテロ原子により修飾された変異体を含む他の同族スピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系が挙げられる。好ましいのはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルである。
【０２４２】
Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル、またはいずれかの組合せの前記ヘテロ原子による１〜４個の炭素原子の置換を有するＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、２つの直に隣接した原子を共有する２つの飽和環系を意味すると理解される。具体例としては、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル、ビシクロ［６．３．０］ウンデシルおよびビシクロ［５．４．０］ウンデシルが挙げられ、ヘテロ原子により修飾された変異体、例えばアザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサアザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシル、ならびに定義に従う他の可能な組合せを含む。好ましいのはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルである。
【０２４３】
架橋Ｃ６−Ｃ１２環系、例えば架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキルまたは架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルは、直には隣接していない２つの原子を共有する少なくとも２つの飽和環の縮合体を意味すると理解される。これは、架橋炭素環（架橋シクロアルキル）、またはいずれかの組合せの前記ヘテロ原子により１〜４個の炭素原子の置換を有する架橋複素環（架橋ヘテロシクロアルキル）与えうる。具体例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、オキサアザビシクロ［２．２．２］オクチル、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、アザビシクロ［４．２．１］ノニル、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル、オキサアザビシクロ［４．２．１］ノニル、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、アザビシクロ［３．３．２］デシル、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル、オキサアザビシクロ［３．３．２］デシル、チアザビシクロ［３．３．２］デシルまたはアザビシクロ［４．２．２］デシルおよび定義に従う他の可能な組合せが挙げられる。好ましいのは架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルである。
【０２４４】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、後記で特定されている式の一般式（Ｉ）に含まれる化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、ならびに実施例として後記で特定されており一般式（Ｉ）に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。ただし、後記で特定されている一般式（Ｉ）に含まれる化合物は未だ塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ではない。
【０２４５】
本発明は同様に、本発明の化合物の塩の使用を含むとみなされる。
【０２４６】
本発明の場合には、好ましい塩は本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかし、それ自体は医薬用途に不適当であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製のために使用されうる塩も含まれる。
【０２４７】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【０２４８】
本発明の化合物の可能な多形が全濃度範囲における複数の多形の混合物として又は単一多形として存在しうる場合には、本発明は更に、本発明の化合物の可能な結晶性および多形形態の全てを提供する。
【０２４９】
本発明はまた、本発明の化合物と少なくとも１つの他の有効成分（特に、腫瘍性障害の予防および／または治療のためのもの）とを含む医薬に関する。
【０２５０】
本発明の場合には、溶媒和物は、固体または液体状態において溶媒分子に対する配位により複合体を形成する本発明の化合物の形態を意味する。水和物は、配位が水に対するものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明の場合における好ましい溶媒和物は水和物である。
【０２５１】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態、すなわち、立体配置異性体の形態で、または適当な場合にはコンホメーション異性体としても存在しうる。本発明の化合物は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子（Ｃ−３）において不斉中心を有しうる。したがって、それらは純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物もしくはジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態（式（Ｉ）に記載されている置換基の１以上がもう１つの不斉要素、例えばキラル炭素原子を含有する場合）をとりうる。したがって、本発明はジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物をも含む。そのような混合物から公知方法で純粋な立体異性体が単離されうる。このためにはクロマトグラフィー法、特にキラルまたはアキラル相上のＨＰＬＣクロマトグラフィーが好ましく使用される。
【０２５２】
一般に、本発明のエナンチオマーは異なる度合で標的タンパク質を抑制し、研究される癌細胞系において異なる活性を有する。より活性なエナンチオマーが好ましく、これは、しばしば、Ｒ５およびＲ６に結合している炭素原子により表される不斉中心が（Ｒ）立体配置を有するものである。
【０２５３】
本発明は更に、対応する（３Ｓ）エナンチオマーを伴う本発明の（３Ｒ）−立体配置化合物のエナンチオマー混合物、特に、（３Ｒ）形態が優勢であるエナンチオマー混合物および対応ラセミ化合物を提供する。
【０２５４】
本発明の化合物が互変異性体で存在しうる場合には、本発明は該互変異性体の全てを含む。
【０２５５】
本発明はまた、本発明の化合物の適当な同位体変異体の全てを含む。本発明の化合物の同位体変異体は本明細書においては、本発明の化合物における少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるが天然に通常または優勢に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子で置換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物内に取り込まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変異体、特に、１以上の放射性同位体が取り込まれたものは、例えば、作用メカニズムまたは体内の活性化合物分布の研究に有益でありうる。特に、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物は比較的容易に製造可能であり検出可能であるため、この目的に好適である。更に、例えばジュウテリウムのような同位体の取り込みは、該化合物の、より大きな代謝安定性の結果として、格別な治療上の利点、例えば体内半減期の延長または要求される活性用量の減少をもたらすことが可能であり、したがって、本発明の化合物のそのような修飾は、幾つかの場合には、本発明の好ましい実施形態を構成しうる。本発明の化合物の同位体変異体は、当業者に公知の方法により、例えば、後記方法および実施例において繰返されている説明により、それにおける個々の試薬および／または出発化合物の対応同位体修飾を用いて製造されうる。
【０２５６】
本発明の化合物は全身的および／または局所的に作用しうる。この目的には、それれは、適当な方法で、例えば経口、非経口、肺内、鼻腔内、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与されうる。本発明の化合物はこれらの投与経路のための投与形態で投与されうる。
【０２５７】
経口投与用の適当な投与形態は、本発明の化合物を迅速に放出しうる全ての投与形態である。この場合、本発明の化合物は錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明の化合物の放出を制御する腸溶性、遅延溶解性または不溶性被覆で被覆されたもの）中、口腔内で迅速に分解する錠剤中、フィルム／ウェーハ中、フィルム／凍結乾燥物中、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル）中、糖衣錠中、顆粒剤中、ペレット剤中、散剤中、乳剤（エマルション）中、懸濁剤中、エアゾール剤中または溶液（水剤）中に結晶性、非晶性および／または溶解形態で存在しうる。
【０２５８】
非経口投与は吸収過程を迂回することが可能であり（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、あるいは吸収を含むことが可能である（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。非経口投与に適した投与形態には、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および注入のための製剤が含まれる。
【０２５９】
他の投与経路のための適当な投与形態としては、例えば、吸入用の医薬形態（粉末吸入器、ネブライザを含む）、点鼻剤、溶液（水剤）、スプレー剤、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウェーハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション剤、振とう混合物）、親油性懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療系（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト剤、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントが挙げられる。
【０２６０】
本発明の化合物は、挙げられている投与形態に変換されうる。これは、医薬上適切な不活性無毒性補助剤と混合することにより、当業者に自体公知の方法で達成されうる。これらの補助剤には、担体（例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤、または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成高分子および天然高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、染料（例えば無機色素、例えば酸化鉄）ならびに香料および／または矯臭剤が含まれる。
【０２６１】
本発明は更に、典型的には１以上の医薬上適切な不活性無毒性補助剤と共に、本発明の化合物を含む医薬、および前記目的のためのその使用を提供する。
【０２６２】
医薬製剤を得るための本発明の化合物の製剤化は、医薬製剤において一般的な補助剤を使用して有効成分を所望の投与形態に変換することにより、自体公知の方法で行われる。
【０２６３】
使用される補助剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保水剤、滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共存溶媒、乳化剤、可溶化剤、矯味剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透圧調節のための塩またはバッファーでありうる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１５ｔｈ  ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）を参照すべきである。
【０２６４】
医薬製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、丸剤、坐剤、カプセル剤、経皮系の形態の固体形態、または例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、エマルションとしての半固体形態、または例えば溶液、チンキ剤、懸濁液もしくはエマルションとしての液体形態でありうる。
【０２６５】
本発明の場合に使用される補助剤は、例えば、塩、糖（単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および／または多糖）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、油、炭化水素およびそれらの誘導体であることが可能であり、該補助剤は天然由来または合成物または半合成物でありうる。
【０２６６】
経口投与に有用な形態としては、特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、トローチ、懸濁剤、乳剤（エマルション）または溶液（水剤）が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、特に、懸濁剤、乳剤（エマルション）、特に溶液（水剤）が挙げられる。
【０２６７】
本発明の化合物は、過剰増殖性障害、例えば乾癬、ケロイド、および皮膚を冒す他の過形成の予防および／または治療、ならびに良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍および血液腫瘍の予防および／または治療に適している。
【０２６８】
本発明に従い治療されうる固形腫瘍としては、例えば乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、骨、および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移が挙げられる。
【０２６９】
治療されうる血液腫瘍としては、例えば多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病が挙げられる。
【０２７０】
治療されうる乳房腫瘍としては、例えば陽性ホルモン受容体状態を示す乳癌、陰性ホルモン受容体状態を示す乳癌、Ｈｅｒ２陽性乳癌、ホルモン受容体およびＨｅｒ２陰性乳癌、ＢＲＣＡ関連乳癌ならびに炎症性乳癌が挙げられる。
【０２７１】
治療されうる気道の腫瘍としては、例えば非小細胞気管支癌および小細胞気管支癌が挙げられる。
【０２７２】
治療されうる脳の腫瘍としては、例えば神経膠腫、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫および髄芽腫が挙げられる。
【０２７３】
治療されうる男性生殖器の腫瘍としては、例えば前立腺癌、精巣上体悪性腫瘍、悪性精巣腫瘍および陰茎癌が挙げられる。
【０２７４】
治療されうる女性生殖器官の腫瘍としては、例えば子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌が挙げられる。
【０２７５】
治療されうる消化管の腫瘍としては、例えば結腸直腸癌、肛門癌、胃癌、膵癌、食道癌、胆嚢癌、小腸癌、唾液腺癌、神経内分泌腫瘍および消化管間質腫瘍が挙げられる。
【０２７６】
治療されうる尿生殖路の腫瘍としては、例えば膀胱癌、腎細胞癌ならびに腎盂および尿管の癌が挙げられる。
【０２７７】
治療されうる眼の腫瘍としては、例えば網膜芽細胞腫および眼内黒色腫が挙げられる。
【０２７８】
治療されうる肝臓の腫瘍としては、例えば肝細胞癌および胆管細胞癌が挙げられる。
【０２７９】
治療されうる皮膚の腫瘍としては、例えば悪性黒色腫、基底細胞腫、棘細胞癌、カポジ肉腫およびメルケル細胞癌が挙げられる。
【０２８０】
治療されうる頭頸部の腫瘍としては、例えば喉頭癌ならびに咽頭および口腔の癌が挙げられる。
【０２８１】
治療されうる肉腫としては、例えば軟組織肉腫および骨肉腫が挙げられる。
【０２８２】
治療されうるリンパ腫としては、例えば非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫およびエイズ関連リンパ腫が挙げられる。
【０２８３】
治療されうる白血病としては、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および有毛細胞白血病が挙げられる。
【０２８４】
有利には、本発明の化合物は白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫（メラノーマ）および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療に使用されうる。
【０２８５】
特に有利には、本発明の化合物は白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性乳癌、黒色腫（メラノーマ）または多発性骨髄腫の予防および／または治療に使用されうる。
【０２８６】
本発明の化合物は、例えば、良性過剰増殖性疾患、例えば、子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺肥大の予防および／または治療にも適している。
【０２８７】
本発明の化合物は全身性炎症性疾患、特にＬＰＳ誘発性内毒素性ショックおよび／または細菌誘発性敗血症の予防および／または治療にも適している。
【０２８８】
本発明の化合物は例えば以下のような炎症性または自己免疫障害の予防および／または治療にも適している：
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した肺疾患：任意の起源の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息；種々の起源の気管支炎；全ての形態の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特に毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベック病；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連したリウマチ性障害／自己免疫障害／関節障害；全ての形態のリウマチ性障害、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症性軟部組織障害；変性関節障害（関節症）の場合の関節炎症状；外傷性関節炎；任意の起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群；
・炎症過程および／または増殖過程に関連したアレルギー；全ての形態のアレルギー反応、例えばアレルギー反応の全ての形態、例えば血管性浮腫、花粉症、虫刺され、薬剤に対するアレルギー反応、血液製剤、造影剤など、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
・血管炎症（血管炎）；結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、結節性紅斑；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した皮膚障害；アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；種々の病毒、例えば放射能、化学物質、熱傷などにより誘発される紅斑性障害；水疱性皮膚病；苔癬様障害；そう痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症のような脱毛；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した腎障害；ネフローゼ症候群；全ての腎炎；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した肝障害；急性肝崩壊；種々の起源の、例えばウイルス、毒、薬剤誘発性の急性肝炎；慢性侵襲性および／または慢性間欠性肝炎；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した胃腸障害；局所性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源の、例えば地域固有の胃腸炎；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した肛門障害；肛門湿疹；亀裂；痔；特発性直腸炎；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した眼障害；アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；脈絡膜炎；交感性眼炎；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した耳鼻咽喉領域の障害；アレルギー性鼻炎；花粉症；外耳炎、例えば接触性湿疹、感染などにより引き起こされるもの；中耳炎；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した神経障害；脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；種々の形態の発作、例えばウエスト症候群；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した血液学的障害；先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した腫瘍性障害；急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；特に乳房、気管支および前立腺癌の場合の広範な転移；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した内分泌障害；内分泌眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；デ・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；
・臓器および組織移植、移植片対宿主疾患；
・ショックの重篤な状態、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
・以下の場合の補充療法：先天性原発性腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎（例えば、感染後、腫瘍、転移など）；先天性続発性腎不全、例えば先天性下垂体機能低下症；後天性続発性腎不全（例えば、感染後、腫瘍など）；
・炎症過程、アレルギー過程および／または増殖過程に関連した嘔吐、例えば、細胞増殖抑制剤誘発性嘔吐の場合の５−ＨＴ３アンタゴニストと組合されたもの；
・炎症由来の疼痛、例えば腰痛。
【０２８９】
本発明の化合物は、ウイルス性障害、例えばパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルスにより引き起こされる感染症の治療にも適している。
【０２９０】
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、脳卒中、心筋梗塞、血管形成再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、内毒素血症の治療にも適している。
【０２９１】
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも適している。
【０２９２】
これらの障害はヒトにおいて十分に特徴づけられているが、他の哺乳動物にも存在する。
【０２９３】
本発明は更に、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９４】
本発明は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫（メラノーマ）および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９５】
本発明は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性乳癌、黒色腫（メラノーマ）または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９６】
本発明は更に、医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９７】
本発明は更に、腫瘍性障害の予防および／または治療用の医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９８】
本出願は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫（メラノーマ）および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療用の医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９９】
本発明は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性乳癌、黒色腫（メラノーマ）または多発性骨髄腫の予防および／または治療用の医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３００】
本発明は更に、腫瘍性障害の予防および／または治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０１】
本発明は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫（メラノーマ）および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０２】
本発明は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性乳癌、黒色腫（メラノーマ）または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０３】
本発明は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫（メラノーマ）および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための、本発明の化合物の１つを含む錠剤の形態の医薬製剤を提供する。
【０３０４】
本出願は更に、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にエストロゲン受容体アルファ陰性乳癌、黒色腫（メラノーマ）または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための、本発明の化合物の１つを含む錠剤の形態の医薬製剤を提供する。
【０３０５】
本発明は更に、増殖過程に関連した障害の治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０６】
本発明は更に、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウイルス感染症、血管障害および神経変性障害の治療のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０７】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、１以上の追加的な医薬上活性な物質と組合せて使用されうる。ただし、この組合せは望ましくない及び許容しえない副作用を引き起こすものではない。したがって、本発明は更に、特に前記障害の予防および／または治療のための、本発明の化合物と１以上の追加的な有効成分とを含む医薬を提供する。
【０３０８】
例えば、本発明は癌の治療のための公知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化学的および生物学的物質と組合されうる。癌治療に一般に使用される他の物質または放射線療法との本発明の化合物の組合せが特に好適である。
【０３０９】
適当な組合せの有効成分の例示的であるが非網羅的な一覧は以下のとおりである：
酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、アブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ）、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、アクティミューン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）（ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ））、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、アフィニタク（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アロプリム（Ａｌｏｐｒｉｍ）、アルキシ（Ａｌｏｘｉ）、アルファラジン（ａｌｐｈａｒａｄｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンズメット（ａｎｚｍｅｔ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎ）、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎｅ）、アバスチン（ａｖａｓｔｉｎ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、５−アザシチジン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ＢＣＧまたはタイスＢＣ（Ｔｉｃｅ  ＢＣＧ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ベスタチン（ｂｅｓｔａｔｉｎ）、ベータ−メタゾン酢酸（ｂｅｔａ−ｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブレオマイシン硫酸塩（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、ブロクスウリジン（ｂｒｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、カンパス（ｃａｍｐａｔｈ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カーフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、カソデックス（ｃａｓｏｄｅｘ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、セフォゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍ��ｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コリクサ（ｃｏｒｉｘａ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリゾチニブ（ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、デカドロンリン酸（Ｄｅｃａｄｒｏｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンディフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デポメドロール（ｄｅｐｏｍｅｄｒｏｌ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、ジフルカン（ｄｉｆｌｕｃａｎ）、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ＤＮ−１０１、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ））、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）、エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（Ｅｍｅｎｄ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチン−アルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ−ａｌｆａ）、エポゲン（Ｅｐｏｇｅｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）およびその誘導体、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミソール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（ｅｒｙｔｈｒｏ−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｙｌａｄｅｎｉｎｅ）、エストラス（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール（ｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチンリン酸ナトリウム（ｏｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸（ｅｔｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸（５−ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、フォロチン（ｆｏｌｏｔｉｎ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガンマガード（Ｇａｍｍａｇａｒｄ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｏｌ）、グラニセトロン塩酸塩（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎｅ塩酸塩）、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、ヒスタミン二塩酸塩（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ホルミウム（ｈｏｌｍｉｕｍ）−１６６−ＤＯＴＰＭ、ハイカムチン（ｈｙｃａｍｔｉｎ）、ヒドロコルトン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ）、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（ｅｒｙｔｈｒｏ−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｙｌａｄｅｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、ヒドロキシカプロン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｐｒｏａｔｅ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、インターフェロン−アルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ａｌｐｈａ）、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロン（ｉｎｔｒｏｎ）Ａ、イレッサ（ｉｒｅｓｓａ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル（ｋｙｔｒｉｌ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レンチナン硫酸（ｌｅｎｔｉｎａｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、酢酸ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、活性型葉酸カルシウム塩（ｌｅｖｏｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｔ）、レボチロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、マリノール（ｍａｒｉｎｏｌ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メコバラミン（ｍｅｃｏｂａｌａｍｉｎｅ）、酢酸メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メネスト（Ｍｅｎｅｓｔ）、６−メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モドレナール（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、ミオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ミューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポゲン（ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニロチミブ（ｎｉｌｏｔｉｍｉｂ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ノルバデックス（ｎｏｌｖａｄｅｘ）、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、オンダンセトロン塩酸塩（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩）、オンコ（Ｏｎｃｏ）−ＴＣＳ、オラプレッ
ド（Ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パミドロネート二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ペディアプレッド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペガシス（ｐｅｇａｓｙｓ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルタート（Ｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）、ピシバニール（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、塩酸ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ塩酸塩）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、プレリキサホル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロクリット（Ｐｒｏｃｒｉｔ）、ＱＳ−２１、クアゼパム（ｑｕａｚｅｐａｍ）、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、１３−シス−レチノイン酸、レニウム−１８６エチドロナート（ｒｈｅｎｉｕｍ−１８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロフェロンＡ（ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、ルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、サラゲン（ｓａｌａｇｅｎ）、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、サンドスタチン（ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、サマキサチニブ（ｓｅｍａｘａｔｉｎｉｂ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、シプレウセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎ）、ソル・メドロール（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ストロンチウム８９クロリド（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ−８９  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、シンチロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソプレキシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐ���ｓｉｄｅ）、プロピオン酸テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストレッド（Ｔｅｓｔｒｅｄ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チモシンアルファ−１（ｔｈｙｍｏｓｉｎ  ａｌｐｈａ−１）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、甲状腺刺激ホルモン、チアゾルフィン（ｔｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ（ｔｏｃｅｒａｎｉｂ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、タスツズマブ（ｔａｓｔｕｚｕｍａｂ）、テオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トランスＭＩＤ（ｔｒａｎｓＭＩＤ）−１０７Ｒ、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラニントリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ  ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、酢酸トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、パモ酸トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ｐａｍｏａｔｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＵＦＴ、ウリジン（ｕｒｉｄｉｎｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ベムラフィニブ（ｖｅｍｕｒａｆｉｎｉｂ）、ベルテ−ポルフィン（ｖｅｒｔｅ−ｐｏｒｆｉｎ）、ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンフルミン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）、Ｚ−１００、ジネカルド（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ゾフラン（ｚｏｆｒａｎ）、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）。
【０３１０】
より詳細には、本発明の化合物は、抗体、例えばアフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）またはトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、そしてまた、組換えタンパク質と組合されうる。
【０３１１】
より詳細には、本発明の化合物は血管新生に対する治療薬、例えばベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）またはサリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）と組合せて使用されうる。
【０３１２】
抗ホルモンおよびステロイド代謝酵素インヒビターとの組合せは、それらの好ましい副作用プロファイルゆえに、特に好適である。
【０３１３】
Ｐ−ＴＥＦｂおよび／またはＣＤＫ９インヒビターとの組合せは、可能な相乗効果ゆえに、同様に特に好適である。
【０３１４】
一般に、他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性剤との本発明の化合物の組合せを用いて、以下の目的が追及されうる。
【０３１５】
・個々の活性化合物での治療と比較した場合の、腫瘍の成長の減速、そのサイズの減少または更にはその完全消失における効力の改善；
・単剤療法の場合より低い投与量で使用される化学療法剤の使用の可能性；
・個々の投与と比較して、より少ない副作用を有する、より許容可能な療法の可能性；
・より広範囲の腫瘍の治療の可能性；
・治療に対する、より高い応答率の達成；
・現在の標準的な療法と比較して、患者のより長い生存時間；
また、本発明の化合物は放射線療法および／または外科的介入と共に使用されることも可能である。
【０３１６】
本発明の化合物の製造
本説明においては、ＮＭＲシグナルは、それらのそれぞれの見掛け多重度またはそれらの組合せで示されている。この場合、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｉ＝五重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂ＝幅広いシグナル。組合された多重度を有するシグナルは、例えば、ｄｄ＝二重線の二重線として示されている。
【０３１７】
ＡＣＮ：アセトニトリル
ｓｅｌ．：選択された
Ｅｘ：実施例
（＋）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
（＋）−ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミ化合物）
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：カルバマゼピン
ＣＤＣｌ３：ジュウテロクロロホルム
ＣＨＡＰＳ：      ３−｛ジメチル［３−（４−｛５，９，１６−トリヒドロキシ−２，１５−ジメチルテトラシクロ−［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカン−１４−イル｝ペンタンアミド）プロピル］−アザニウミル｝プロパン−１−スルホナート
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ：（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＫＯｔＢｕ：      カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＨＭＤＳ：      カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣＭＳ：質量分析と組合された液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＰｙＢＯＢ：（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＴＵ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート
ＵＰＬＣ：超高速クロマトグラフィー
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０３１８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造の一般的説明
スキーム１に示されている本発明の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は後記の合成経路により製造されうる。特定されている式は、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎのそれぞれが一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである、一般式（Ｉ）の種々の部分を表す。式（Ｉａ）の化合物においては、Ｒ１の位置に位置する基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９が存在し、式（Ｉｂ）の化合物においては、Ｒ１の位置に位置する基−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９が存在する。
【化２４】
2016504990.tif 000026
【０３１９】
後記の合成順序に加えて、有機化学の分野における当業者の一般的知識に従い、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成のための他の合成経路を採用することも可能である。後記のスキームに示されている合成工程の順序は拘束力のあるものではなく、後記に示されている種々のスキームからの合成工程が所望により組合されて、新たな順序を構成しうる。また、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の相互変換が、示されている合成段階の前または後で行われうる。そのような変換の例としては、保護基の導入もしくは脱離、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化反応、金属触媒カップリング反応、置換反応または当業者に公知の他の反応が挙げられる。これらの反応には、置換基の更なる変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適当な保護基およびそれらの導入および除去のための方法は当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。また、当業者に公知の方法で中間的な後処理を行うことなく２以上の反応工程を組合せることが可能である（例えば、いわゆる「ワンポット」反応におけるもの）。
【０３２０】
互いに異なる置換基Ｒ５およびＲ６が存在する一般式（Ｉ）の化合物および後記のその前駆体はキラルであり、エナンチオマー混合物、例えばラセミ化合物として、または純粋なエナンチオマーとして存在しうる。記載されているエナンチオマー混合物は、当業者によく知られた分離方法、例えばキラル固定相上の分取ＨＰＬＣにより、エナンチオマーへと分離されうる。
【０３２１】
スキーム２は、単純なピリジン誘導体、例えば３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩ）、ＣＡＳ−Ｎｏ．６２４７６−５６−６）からの式（Ｖ）のアミドの構築を例示する。（ＩＩ）からの式（ＩＩＩ）の化合物の製造のためには、式（ＩＩａ）（式中、Ｒ５およびＲ６は一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）のアジドカルボン酸からアミドを製造するための多数の方法が用いられうる。したがって、当業者に公知のカップリング試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＤＣＣを使用することが可能である。また、使用するアジドカルボン酸を無機酸、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは塩化オキサリルと反応させ、ついでピリジンアミンを加えることも好適である。必要なアジドカルボン酸の製造は文献に記載されている（Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ  Ｊ（２０１０），１６，ｐ７５７２  ｆｆ，Ｄ．Ｔｉｅｔｚｅら；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（２０１０），７５，ｐ６５３２ｆｆ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら）。カルボン酸アジドは爆発分解しうるため、非常に注意深く取り扱う必要がある。また、アジドを導入するために必要な試薬の保存は無しで済ますべきである。これらの態様はＫａｔｒｉｔｚｋｙらに記載されている。
【０３２２】
（ＩＩＩ）におけるアジド基を還元して式（ＩＶ）のアミンを得るために、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１２），６８，ｐ６９７ｆｆ，Ｌａｓｃｈａｔら）によるトリアルキル−またはトリアリールホスフィンとの反応が行われうる。適当なホスフィンの一例はトリメチルホスフィンである。アミン（ＩＶ）は遊離塩基または塩形態、例えば塩酸塩として単離されうる。この目的には、式（ＩＶ）の粗製アミンを無極性溶媒、例えばジエチルエーテルに溶解し、酸、例えば塩化水素の添加により塩として沈殿させる。一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりの基Ｒ７の導入による式（Ｖ）の化合物への更なる変換は、好ましくは、当業者に公知の還元的アミン化により行われうる（代表的な方法に関しては、例えばＵＳ２０１０／１０５９０６  Ａ１を参照されたい）。ここでは、遊離塩基または塩形態としての第一級アミン（ＩＶ）を、Ｒ７を導入するのに適したアルデヒドまたはケトンとｉｎ  ｓｉｔｕで反応させイミンを得、ついで後者を適当な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加により変換して、式（Ｖ）の第二級アミンを得る。
【化２５】
2016504990.tif 000027
【０３２３】
式（ＩＶ）の化合物を得るための代替的経路をスキーム３に示す。この目的には、式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ５およびＲ６は一般式（Ｉ）において定義されているとおりであり、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃを表す）の窒素原子保護アミノ酸を適当なアミノピリジン誘導体、例えば３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩ）、ＣＡＳ−Ｎｏ．６２４７６−５６−６）と反応させる。ここでは、当業者に公知のカップリング試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＤＣＣを使用する。カルボン酸からそのアミドへの変換は全般的には“ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍのＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または“Ｔｈｅ  ＰｒａｃｔｉｃｅのＰｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）のような参考書に記載されている。式（ＩＩｂ）の化合物は当業者に公知であり、商業的に入手可能である。ついで式（ＩＩＩａ）の生じた化合物を、適当な方法によりアミンにおける保護基ＰＧを除去することにより、式（ＩＶ）の化合物へ変換する。この目的に適した多数の方法が公知であり、これらは標準的な参考文献において見出されうる（例えば、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。
【化２６】
2016504990.tif 000028
【０３２４】
スキーム４に示されているとおり、式（Ｖ）の第二級アミンは環化により式（ＶＩ）のジヒドロピリドピラジノンに変換されうる。この目的には、式（Ｖ）の化合物は適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、高温で反応されうる（ＷＯ２０１０／９６４２６  Ａ２、実施例１６も参照されたい）。化合物（ＶＩＩ）を得るための後続のアルキル化は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、当業者に公知の条件下、Ｒ４−ＬＧ（式中、Ｒ４は一般式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＬＧは脱離基、好ましくはヨージドである）との反応により行われうる。得られた式（ＶＩＩ）の化合物の、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）への更なる反応は、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇ（例えば、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），５７６，ｐ１２５ｆｆを参照されたい）によるパラジウム触媒カップリング反応において、式（ＶＩＩａ）（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは一般式Ｉに定義されているとおりであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキル表す）の化合物との反応により行われうる。この場合に適したパラジウム源の例としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはパラジウム−ｄｂａ錯体、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ  Ｎｏｓ．５１３６４−５１−３および５２４０９−２２−０）が挙げられる。該変換は、使用されるリガンドに大きく左右される。このようにして、例えば（＋）−ＢＩＮＡＰまたはキサントホス（ＵＳ２００６／００９４５７  Ａ１も参照されたい）を使用することにより、実験の部に示されている具体的な化合物を得た。
【化２７】
2016504990.tif 000029
【０３２５】
一般式（Ｉａ）のカルボキサミドの製造は、当業者に公知の方法により、式（ＩＸ）の対応カルボン酸を与える式（ＶＩＩＩ）のそれぞれのエステルの加水分解により、スキーム５に従い行われうる。これらの反応は、好ましくは、適当な場合には環状エーテル、例えばテトラヒドロフランが加えられた、水性アルコール溶液中、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して行われる。このようにして得られたカルボン酸（ＩＸ）は、例えば、当業者に一般に公知の方法による追加的な活性化を伴う式Ｒ８Ｒ９ＮＨ（式中、Ｒ８およびＲ９は一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）の、実施例において特定されている、一般的に商業的に入手可能なアミンとの反応により、本発明の一般式（Ｉａ）のカルボキサミドへ変換されうる。ここで挙げられるべき可能な方法には、適当な塩基の添加を伴うＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用が含まれる。該カルボン酸からそれらのアミドへの変換は全般的には“ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍのＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または“Ｔｈｅ  ＰｒａｃｔｉｃｅのＰｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）のような参考書に記載されている。前記の反応経路は、式（ＩＩａ）のエナンチオマー的に純粋なアジドカルボン酸または式（ＩＩｂ）のエナンチオマー的に純粋な窒素保護アミノ酸を該順序の出発点において使用する場合には、Ｒ５およびＲ６に結合した炭素原子におけるステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）部位のエピマー化またはラセミ化の非常に大きな抑制を可能にする。
【化２８】
2016504990.tif 000030
【０３２６】
Ｒ１の位置にスルホンアミド基を有する本発明の式（Ｉｂ）の化合物の製造はスキーム６に従い行われうる。この場合、式（ＶＩＩ）の化合物を、（ＶＩＩ）から（ＶＩＩＩ）への変換に関してスキーム４に記載されているのに類似した方法で、ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇによるパラジウム触媒カップリング反応において、式（Ｘ）（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびｎのそれぞれは一般式（Ｉ）において定義されているとおりである）の化合物と直接的に反応させて、本発明の式（Ｉｂ）の化合物を得ることが可能である。
【化２９】
2016504990.tif 000031
【０３２７】
Ｒ７が一般式（Ｉ）の定義に従い所望により置換されていてもよいフェニルである式（ＶＩａ）の中間体の製造をスキーム７に示す。３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩ），ＣＡＳ−Ｎｏ．６２４７６−５６−６）を式（ＸＩ）（式中、Ｒ５およびＲ６は一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、ＬＧおよびＬＧ’は、それぞれ、互いに独立して、脱離基、好ましくは塩素または臭素である）の化合物（例えば、２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ  ５６３−７６−８））と反応させる。これは、当業者に公知の条件下、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの添加を伴う適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦとの変換により行われる。該塩基は溶媒として使用されうる。これは式（ＸＩＩ）の化合物を与える。これらの中間体（ＸＩＩ）を式Ｒ７−ＮＨ２（式中、Ｒ７は一般式（Ｉ）の定義に従い所望により置換されていてもよいフェニルである）のアミンと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。この反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの添加を伴う種々の溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリル中で高温で行われうる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００８），１０，Ｓ．２９０５  ｆｆ，Ｓ．Ｐ．Ｍａｒｓｄｅｎら）。式（ＶＩａ）（式中、Ｒ７は一般式（Ｉ）の定義に従い所望により置換されていてもよいフェニルである）のジヒドロピリドピラジノンは、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド中、高温で式（ＸＩＩＩ）の化合物を環化させることにより得られる（これに関しては、ＷＯ２０１０／９６４２６  Ａ２，実施例１６も参照されたい）。式（ＶＩａ）のこれらの中間体から、スキーム４、５および６に従い、Ｒ７が一般式（Ｉ）の定義に従い所望により置換されていてもよいフェニルである本発明の式（Ｉ）の対応化合物を製造することが可能である。これは、Ｒ５およびＲ６が互いに異なる場合には、式（Ｉ）の化合物をラセミ化合物として与える。これらは、所望により、当業者によく知られた分離方法、例えばキラル固定相上の分取ＨＰＬＣにより、エナンチオマーに分離されうる。
【化３０】
2016504990.tif 000032
【０３２８】
本発明は同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造に好ましくは使用されうる、一般式（ＶＩＩＩ）
【化３１】
2016504990.tif 000033
【０３２９】
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎのそれぞれは一般式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す］の化合物の中間体を提供する。
【０３３０】
本発明は更に、同様に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造に好ましくは使用されうる、一般式（ＩＸ）
【化３２】
2016504990.tif 000034
【０３３１】
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎのそれぞれは一般式（Ｉ）に定義されているとおりである］の化合物の中間体を提供する。
【０３３２】
本発明の化合物の製造のための特に重要な中間体としては、以下の化合物が挙げられる：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート；
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
エチル  ４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチル安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸および
４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸。
【０３３３】
実施例
以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示するものであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０３３４】
まず、本発明の化合物の製造のために好ましくは最終的に使用される中間体の製造を記載する。
【０３３５】
ＩＵＰＡＣ名はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．の命名ソフトウェアＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１の補助により得られ、必要に応じて、例えばドイツ語命名に改変された。
【０３３６】
中間体の製造
中間体１：
（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化３３】
2016504990.tif 000035
【０３３７】
−１０℃で、２５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の６．６ｇの（２Ｒ）−２−アジドプロパン酸（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２０１０），１６，ｐｐ．７５７２−７５７８）に５．０２ｍｌの塩化チオニルを滴下した。該混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、１０．６ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  ２０１３−０３−１３）を加えた。該混合物を室温へゆっくり加温し、更に３時間撹拌した。水を加え、該反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。これは１０．６ｇの（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミドを与えた。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４７（ｄ，３Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；１０．０８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
中間体２：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド塩酸塩
【化３４】
2016504990.tif 000036
【０３４０】
アルゴン下、室温で、５０ｍｌのトリメチルホスフィン溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ）を１５０ｍｌ  ＴＨＦ中の１０．０ｇの中間体１にゆっくり加えた。該混合物をＲＴで１４時間撹拌し、ついで水を加えた。ついで該反応を蒸発乾固させ、残渣を水中に取り込ませた。該水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル中に取り込ませ、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の溶液）を加えた。生じた結晶を吸引濾取し、減圧下の乾燥キャビネット内で乾燥させた。これは１１．４ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド塩酸塩を与えた。該生成物は更なる反応に十分な程度に純粋であった。
【０３４１】
中間体２の代替的製造：
０℃で、８８６ｍｌの５０％強度のＴ３Ｐ溶液（酢酸エチル中）を４００ｍｌのピリジン中の５０ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  ２０１３−０３−１３）および５６．３ｇのＤ−Ｂｏｃ−アラニンをゆっくり加えた。該混合物を撹拌しながら０℃で更に４時間、そして室温で１６時間放置した。該混合物を氷水に加え、溶液がアルカリ性になるまで炭酸カリウムを注意深く加えた。該反応を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。これは７３ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバマートを与えた。これらを３７０ｍｌのジオキサン中に取り込ませ、８９ｍｌの濃塩酸を室温で加えた。該混合物を室温で９０分間撹拌し、１０００ｍｌの酢酸エチルを加え、水酸化ナトリウムを使用してｐＨをアルカリ性に調節した。該懸濁液をデカントし、相を分離し、有機相を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル中に取り込ませ、２６０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の溶液）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、沈殿物を吸引濾取した。沈殿物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥キャビネット内で乾燥させた。これは４５．６ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド塩酸塩を与えた。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０（ｄ，３Ｈ）；４．２３（ｂｑ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．４２  ｂｓ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０３４３】
中間体３：
Ｎ２−シクロペンチル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化３５】
2016504990.tif 000037
【０３４４】
０℃のアルゴン雰囲気下、２３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを４００ｍｌのジクロロメタン中の１０ｇの中間体２、４．０４ｇのシクロペンタノンおよび６．０６の酢酸ナトリウムの溶液に加えた。２４時間後、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注意深く注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで１回以上抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。これは８．４ｇのＮ２−シクロペンチル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．５９−１．７３（ｍ，３Ｈ）；１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｑｉ，１Ｈ）；３．２７（ｑ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０３４６】
中間体４：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2016504990.tif 000038
【０３４７】
２００ｍｌのＴＨＦ中の８．４ｇの中間体３および３７．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を１７０℃の浴温で９６時間撹拌した。該反応を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合せた有機相を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、該混合物を１回以上蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。これは６．７ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．８３（ｓｍ，６Ｈ）；１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｑ，１Ｈ）；４．１９（ｑｉ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
中間体５：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2016504990.tif 000039
【０３５０】
０℃で、１．５１ｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）を１８０ｍｌのＤＭＦ中の６．７ｇの中間体４および２．３５ｍｌのヨウ化メチルの溶液に一度で少量加えた。０℃で１時間の撹拌の後、該反応を氷水中に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合せた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製した。これは７．１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑｉ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０３５２】
中間体６：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート
【化３８】
2016504990.tif 000040
【０３５３】
１２０ｍｌのトルエン中の１．５ｇの中間体５、１．９４ｇのメチル４−アミノ−３−メトキシベンゾアート（ＣＡＳ  ４１６０８−６４−４）、０．２４ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、８．７ｇの炭酸セシウムおよび０．６７ｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で２．５時間撹拌した。該反応溶液を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合せた有機相を蒸発乾固させた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは１．０８ｇのメチル４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを与えた。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５８−１．７７（ｍ，６Ｈ）；１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．３７（ｑｉ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０３５５】
中間体７：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化３９】
2016504990.tif 000041
【０３５６】
室温で、２５ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム溶液を８ｍｌのＴＨＦおよび６０ｍｌのメタノール中の１．０８ｇの中間体６の溶液に加え、該混合物を５０℃で１４時間撹拌した。該混合物を、１Ｎ  塩酸を使用してｐＨ＝７に調節し、クロロホルム／メタノール（９：１）で２回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは１．１ｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を与えた。
【０３５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分（Ｍ＋＋１＝４１１）。
【０３５８】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８  ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３５９】
中間体８：
Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化４０】
2016504990.tif 000042
【０３６０】
中間体３の製造と同様にして、Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを０℃で８０ｍｌのジクロロメタン中の１．５ｇの中間体２、７０７ｍｇのシクロヘキサノン、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから製造した。これは１．３ｇのＮ２−シクロヘキシル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを粗生成物として与え、これは更なる精製無しで次工程で使用可能であった。
【０３６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分（Ｍ＋＋１＝４１１）。
【０３６２】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３６３】
中間体９：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2016504990.tif 000043
【０３６４】
中間体４の合成と同様にして、１７０℃の浴温での１２０時間の加熱により、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを１００ｍｌのＤＭＦ中の１．３ｇの中間体８および５．５９ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。これは１．０８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロｘｙｌ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．９７（５ｍ，１０Ｈ）；４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
中間体１０：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2016504990.tif 000044
【０３６７】
中間体５の製造と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを５０ｍｌのＤＭＦ中の１．０８ｇの中間体９、２３２ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および０．３６ｍｌのヨウ化メチルから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）による精製は１．０６ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．１７（ｔｔ，１Ｈ）；１．２４−１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．８５（ｍ，６Ｈ）；１．９４（ｂｄ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｔｔ，１Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０３６９】
中間体１１：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート
【化４３】
2016504990.tif 000045
【０３７０】
中間体６の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下の１１０℃で２．５時間の撹拌により、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを５ｍｌのトルエン中の４５０ｍｇの中間体１０、５５５ｍｇのメチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート、６９ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．５ｇの炭酸セシウムおよび０．１９ｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）は６２０ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを与えた。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．１４−１．５６（ｍ，４Ｈ）；１．５８−１．７４（ｍ，３Ｈ）；１．７６−１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｂｄ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．１１−４．２９（ｍ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０３７２】
中間体１２：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化４４】
2016504990.tif 000046
【０３７３】
中間体７の製造と同様にして、５ｍｌのＴＨＦおよび５０ｍｌのメタノール中の６２０ｍｇの中間体１１および１４ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液から４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を製造した。これは７１０ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を与え、これを更なる精製無しで次工程で使用した。
【０３７４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分（Ｍ＋＋１＝４２５）。
【０３７５】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３７６】
中間体１３：
Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化４５】
2016504990.tif 000047
【０３７７】
中間体３の製造と同様にして、Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを４０ｍｌのジクロロメタン中の０．５ｇの中間体２、０．２７ｍｌのアセトン、３０３ｍｇの酢酸ナトリウムおよび１．１８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから０℃で製造した。これは４２０ｍｇのＮ２−（１−メチルエチル）−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。これを次工程の合成に直接使用した。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（ｄ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；２．７７（ｓｐ，１Ｈ）；３．３０（ｑ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０３７９】
中間体１４：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化４６】
2016504990.tif 000048
【０３８０】
中間体４の合成と同様にして、１７０℃の浴温での７２時間の加熱により、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを４０ｍｌのＤＭＦ中の２０ｍｇの中間体１３および２．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｓｐ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０３８２】
中間体１５：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化４７】
2016504990.tif 000049
【０３８３】
中間体５の製造と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを２０ｍｌのＤＭＦ中の３２０ｍｇの中間体１４、８０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および０．１３ｍｌのヨウ化メチルから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）による精製は２８０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｓｐ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０３８５】
中間体１６：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート
【化４８】
2016504990.tif 000050
【０３８６】
中間体６の製造と同様にして、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを４０ｍｌのトルエン中の７２５ｍｇの中間体１５、１．０４ｇのメチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート、１２８ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、４．６５ｇの炭酸セシウムおよび３５６ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰからアルゴン下で製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は４４２ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを与えた。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．３３（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．２６（ｑ，１Ｈ）；４．５８（ｓｐ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０３８８】
中間体１７：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化４９】
2016504990.tif 000051
【０３８９】
中間体７の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を５ｍｌのＴＨＦおよび１５ｍｌのメタノール中の４４２ｍｇの中間体１６および５．５ｍｌの２Ｎ  水酸化リチウム溶液から製造した。これは４０７ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を与え、これを更なる精製無しで次工程で使用した。
【０３９０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分（Ｍ＋＋１＝３８５）。
【０３９１】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３９２】
中間体１８：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート
【化５０】
2016504990.tif 000052
【０３９３】
７５ｍｌのトルエン中の１．３３５ｇの中間体５、１．４４３ｇのメチル４−アミノベンゾアート（ＣＡＳ  ６１９−４５−４）、２１４ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、７．７７４ｇの炭酸セシウムおよび５９４ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。該反応溶液を濾去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合せた有機相を蒸発乾固させた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは９３８ｍｇのメチル４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを与えた。
【０３９４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分（Ｍ＋＋１＝３９５）。
【０３９５】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０３９６】
中間体１９：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化５１】
2016504990.tif 000053
【０３９７】
室温で、１１．９ｍｌの２Ｎ  水酸化リチウム溶液を１０ｍｌのＴＨＦおよび３０ｍｌのメタノール中の９３８ｍｇの中間体１８の溶液に加え、該混合物を５５℃で６時間撹拌した。該混合物を、１Ｎ  塩酸を使用してｐＨ＝７に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは１．０９ｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与え、これを更なる精製無しで次工程で使用した。
【０３９８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分（Ｍ＋＋１＝３８１）。
【０３９９】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４００】
中間体２０：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート
【化５２】
2016504990.tif 000054
【０４０１】
４４ｍｌのトルエン中の８００ｍｇの中間体１５、９５３ｍｇのメチル４−アミノベンゾアート、１４２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、５．１４ｇの炭酸セシウムおよび３９３ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。該反応溶液を濾去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合せた有機相を蒸発乾固させた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは４０４ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを与えた。
【０４０２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分（Ｍ＋＋１＝３６９）。
【０４０３】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４０４】
中間体２１：
４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化５３】
2016504990.tif 000055
【０４０５】
室温で、５．５ｍｌの２Ｎ  水酸化リチウム溶液を６ｍｌのＴＨＦおよび１８ｍｌのメタノール中の４０４ｍｇの中間体２０の溶液に加え、該混合物を５５℃で６時間撹拌した。該混合物を、１Ｎ  塩酸を使用してｐＨ＝７に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは４２７ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与え、これを更なる精製無しで次工程で使用した。
【０４０６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分（Ｍ＋＋１＝３５５）。
【０４０７】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４０８】
中間体２２：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化５４】
2016504990.tif 000056
【０４０９】
中間体３の製造と同様にして、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを２６７ｍｌのジクロロメタン中の５ｇの中間体２、２．４ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、３ｇの酢酸ナトリウムおよび１１．８ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから０℃で製造した。これは５ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４１０】
より大規模な反応：
０℃で、１２．１ｇの酢酸ナトリウムおよび４７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを１．０７  ｌのジクロロメタン中の２０ｇの中間体２および９．６ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの懸濁液に加えた。該混合物を、室温に加温しながら１６時間撹拌した。該反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注意深く注ぎ、撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。これは１５ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３５−１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｄ，３Ｈ）；１．８４（ｄｑ，１Ｈ）；１．９５（ｄｑ，１Ｈ）；２．６３−２．８２（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｔｄ，１Ｈ）；３．４５（ｑ，１Ｈ）；３．９１−４．０８（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０４１２】
中間体２３：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化５５】
2016504990.tif 000057
【０４１３】
中間体４の合成と同様にして、１７５℃の浴温での１５時間の後、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを１０９ｍｌのＤＭＦ中の５ｇの中間体２２および２０．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。これは１．９ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４１４】
より大規模な反応：
１７０ｍｌのＤＭＦ中の７．８ｇの中間体２２および３１．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を４個の別々の密封圧力容器内に分割し、１７５℃の浴温で１０時間加熱した。室温に冷却した後、該溶液を再び一緒にし、酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。これは４．１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，１Ｈ）；１．８２（ｄｑ，１Ｈ）；１．９８（ｄｑ，１Ｈ）；２．０７（ｄ，１Ｈ）；３．５７（ｑｄ，２Ｈ）；４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．５５（ｔｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
中間体２４：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化５６】
2016504990.tif 000058
【０４１７】
中間体５の製造と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを１９８ｍｌのＤＭＦ中の４．６５ｇの中間体２３、９４１ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および１．４６ｍｌのヨウ化メチルから製造した。水性後処理後、これは４．６４ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４１８】
より大量の物質の合成：
１３７ｍｌのＤＭＦ中の３．２ｇの中間体２３、６４７ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および１．０１ｍｌのヨウ化メチルの溶液を室温で１６時間撹拌した。該反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは２．８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．６６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８２（ｄｑ，１Ｈ）；１．９７（ｑｄ，１Ｈ）；２．０６（ｄｑ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｔｄｄ，２Ｈ）；４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．５５（ｔｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）。
【０４２０】
中間体２５：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート
【化５７】
2016504990.tif 000059
【０４２１】
１５８ｍｌのトルエン中の２．２ｇの中間体２４、２．５６ｇのメチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート（ＣＡＳ  ４１６０８−６４−４）、０．３１７ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、１１．５ｇの炭酸セシウムおよび０．８８ｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液をアルゴン雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。該反応溶液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し、合せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。これは２ｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを与えた。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．７３（ｄ，１Ｈ）；１．８６（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２（ｄｑ，１Ｈ）；２．１６（ｄ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｑｄ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｑ，１Ｈ）；４．５９（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０４２３】
中間体２６：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化５８】
2016504990.tif 000060
【０４２４】
１０ｍｌのＴＨＦおよび７２ｍｌのメタノール中の１．３５ｇの中間体２５および３０．６ｍｌの１Ｎの水酸化リチウム水溶液の溶液を６０℃で５時間撹拌した。該反応を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。分離した水相を希塩酸の添加によりｐＨ＜４に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは１．１８ｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を与えた。
【０４２５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分（Ｍ＋＋１＝４２７）。
【０４２６】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．６２（ｂｄ，１Ｈ）；１．７９（ｑｄ，１Ｈ）；１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９４−４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．３８（ｔｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）；１２．２１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２８】
中間体２７：
４−ニトロ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2016504990.tif 000061
【０４２９】
０℃で、３．５８ｍｌのトリエチルアミンを３７．５ｍｌのジクロロメタン中の１．５ｇの４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  ９８−７４−８）および１．６８ｇのトランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（ＣＡＳ  ８７６４６１−３１−３；ＷＯ２０１２０４９１５３と同様にして製造される）の溶液に加え、温度をゆっくりと室温へ上昇させながら該混合物を１６時間撹拌した。該反応をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残った残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。これは５７５ｍｇの４−ニトロ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝  −０．０２−０．０７（ｍ，２Ｈ）；０．３７−０．４７（ｍ，２Ｈ）；０．７０−０．８３（ｍ，１Ｈ）；１．０４−１．２５（ｍ，４Ｈ）；１．５８−１．７４（ｍ，４Ｈ）；２．０３−２．１６（ｍ，３Ｈ）；２．２８−２．４７（ｍ，７Ｈ）；２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ）；８．０１−８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．４０（ｄ，２Ｈ）。
【０４３１】
中間体２８：
４−アミノ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2016504990.tif 000062
【０４３２】
１３ｍｌのメタノール中の５６０ｍｇの中間体２８および５６ｍｇのパラジウム（活性炭上、１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で１０時間で振とうした。該混合物を珪藻土で濾過し、溶液を蒸発乾固させた。これは５００ｍｇの４−アミノ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝  −０．０１−０．０６（ｍ，２Ｈ）；０．３８−０．４６（ｍ，２Ｈ）；０．７１−０．８２（ｍ，１Ｈ）；１．０１−１．１７（ｍ，４Ｈ）；１．５７−１．７３（ｍ，４Ｈ）；２．００−２．１３（ｍ＋ｄ，３Ｈ）；２．２８−２．４６（ｍ，７Ｈ）；２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｄ，１Ｈ）；５．８６（ｓ，２Ｈ）；６．５８（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０４３４】
中間体２９：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート
【化６１】
2016504990.tif 000063
【０４３５】
中間体６の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下、１１０℃での２．５時間の撹拌の後、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを１５ｍｌのトルエン中の４５０ｍｇの中間体１０、４６３ｍｇのメチル  ４−アミノベンゾアート、６９ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．５ｇの炭酸セシウムおよび１９１ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は４００ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを与えた。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．３１−１．５７（ｍ，３Ｈ）；１．５７−１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．７８−１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．０６−２．１９（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；４．１３−４．３１（ｍ，２Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．７３−７．８６（ｍ，４Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０４３７】
中間体３０：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化６２】
2016504990.tif 000064
【０４３８】
中間体７の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を３．５ｍｌのＴＨＦおよび３５ｍｌのメタノール中の４００ｍｇの中間体２９および９．８ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液から製造した。これは３９０ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４３９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分（Ｍ＋＋１＝３９５）。
【０４４０】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４４１】
中間体３１：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート
【化６３】
2016504990.tif 000065
【０４４２】
中間体２５の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下、１２０℃での５時間の撹拌の後、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを１２９ｍｌのトルエン中の１．８ｇの中間体２４、１．７５ｇのメチル  ４−アミノベンゾアート、２６０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、９．４ｇの炭酸セシウムおよび７２０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）による精製は１．２ｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを与えた。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．７０（ｄ，１Ｈ）；１．８６（ｄｑ，１Ｈ）；２．０２（ｄｑ，１Ｈ）；２．１３（ｄ，１Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｄｔ，２Ｈ）；４．３３（ｑ，１Ｈ）；  ４．６０（ｂｓ，１Ｈ）；６．３４（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，２Ｈ）。
【０４４４】
中間体３２：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化６４】
2016504990.tif 000066
【０４４５】
中間体２６の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を８．８ｍｌのＴＨＦおよび６６ｍｌのメタノール中の１．１５ｇの中間体３１および２８ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液から製造した。これは８５０ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．６３（ｂｄ，１Ｈ）；１．８２（ｄｑ，１Ｈ）；１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｄｑ，２Ｈ）；３．９５−４．０９（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｔｔ，１Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）；１２．３１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４４７】
中間体３３：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾアート
【化６５】
2016504990.tif 000067
【０４４８】
中間体２５の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下、１２０℃で４時間の撹拌の後、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾアートを６１ｍｌのトルエン中の８４８ｍｇの中間体２４、９００ｍｇのメチル  ４−アミノ−３−メチルベンゾアート（ＣＡＳ  １８５９５−１４−７）、１２２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、４．４ｇの炭酸セシウムおよび３３９ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は５７５ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンゾアートを与えた。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．６８（ｄ，１Ｈ）；１．８４（ｄｑ，１Ｈ）；２．００（ｄｑ，１Ｈ）；２．０８（ｄ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｔ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．０５−４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５６（ｔ，１Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；６．３４（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０４５０】
中間体３４：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチル安息香酸
【化６６】
2016504990.tif 000068
【０４５１】
中間体２６の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチル安息香酸を３．９ｍｌのＴＨＦおよび２９ｍｌのメタノール中の５５０ｍｇの中間体３３および１２．３ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液から製造した。これは４４０ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチル安息香酸を与えた。
【０４５２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分（Ｍ＋＋１＝４１１）。
【０４５３】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４５４】
中間体３５：
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化６７】
2016504990.tif 000069
【０４５５】
中間体３の製造と同様にして、Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを８０ｍｌのジクロロメタン中の１．５ｇの中間体２、８０９ｍｇのシクロヘプタノン、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから０℃で製造した。これは１．４ｇのＮ２−シクロヘプチル−Ｎ１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．２９−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０４５７】
中間体３６：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2016504990.tif 000070
【０４５８】
中間体４の合成と同様にして、１７０℃の浴温での７２時間の加熱により、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを７０ｍｌのＤＭＦ中の１．４ｇの中間体３５および５．７７ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。これは１．１８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．３７−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−２．００（ｍ，６Ｈ）；３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｑ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；１０．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０４６０】
中間体３７：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６９】
2016504990.tif 000071
【０４６１】
中間体５の製造と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを５０ｍｌのＤＭＦ中の１．１８ｇの中間体３６、２４１ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および０．３８ｍｌのヨウ化メチルから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）による精製は１．１１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．３８−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ）；１．８３−２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．００−４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）。
【０４６３】
中間体３８：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート
【化７０】
2016504990.tif 000072
【０４６４】
中間体６の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下、１１０℃での２．５時間の撹拌により、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを１５ｍｌのトルエン中の５００ｍｇの中間体３７、５８９ｍｇのメチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート、７３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．７ｇの炭酸セシウムおよび２０２ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は５４０ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを与えた。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．３９−１．８１（ｍ，１０Ｈ）；１．８１−２．１１（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．１９−４．３５（ｍ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）。
【０４６６】
中間体３９：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化７１】
2016504990.tif 000073
【０４６７】
中間体７の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を５ｍｌのＴＨＦおよび４０ｍｌのメタノール中の５４０ｍｇの中間体３８および１１．９ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム溶液から製造した。これは５２３ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を与えた。
【０４６８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分（Ｍ＋＋１＝４３９）。
【０４６９】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４７０】
中間体４０：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化７２】
2016504990.tif 000074
【０４７１】
中間体６の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を以下のとおりに製造した。１５ｍｌのトルエン中の５００ｍｇの中間体３７、４９１ｍｇのメチル  ４−アミノベンゾアート、７３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．７ｇの炭酸セシウムおよび２０２ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから出発して、アルゴン雰囲気下、１１０℃での２．５時間の撹拌により、表題化合物を製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は６３０ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．３９−１．８２（ｍ，１０Ｈ）；１．８１−２．１４（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；４．１８−４．３９（ｍ，２Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．７１−７．８６（ｍ，４Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ））を与えた。これを、中間体７の製造と同様にして、５ｍｌのＴＨＦおよび４０ｍｌのメタノール中の１４．９ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液と反応させた。これは６０９ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４７２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分（Ｍ＋＋１＝４０９）。
【０４７３】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４７４】
中間体４１：
Ｎ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化７３】
2016504990.tif 000075
【０４７５】
中間体３の製造と同様にして、Ｎ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを８０ｍｌのジクロロメタン中の１．５ｇの中間体２、７６５ｍｇのベンズアルデヒド、９０９ｍｇの酢酸ナトリウムおよび３．５ｇのナトリウム  トリアセトキシボロヒドリドから０℃で製造した。これは１．５ｇのＮ２−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを与えた。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．２９（ｑ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０４７７】
中間体４２：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2016504990.tif 000076
【０４７８】
中間体４の合成と同様にして、１７０℃の浴温での７２時間の加熱により、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを１００ｍｌのＤＭＦ中の１．４ｇの中間体４１および５．８８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。これは１．１４ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０４８０】
中間体４３：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７５】
2016504990.tif 000077
【０４８１】
中間体５の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを５０ｍｌのＤＭＦ中の１．１４ｇの中間体４２、２３８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および０．３７ｍｌのヨウ化メチルから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）による精製は１．１５ｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｑ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０４８３】
中間体４４：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート
【化７６】
2016504990.tif 000078
【０４８４】
中間体６の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下、１１０℃での２．５時間の撹拌の後、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを１５ｍｌのトルエン中の５００ｍｇの中間体４３、６００ｍｇのメチル  ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート、７４ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．７ｇの炭酸セシウムおよび２０６ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は５００ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアートを与えた。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｑ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２１−７．４３（ｍ，８Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０４８６】
中間体４５：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化７７】
2016504990.tif 000079
【０４８７】
中間体７の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を５ｍｌのＴＨＦおよび５０ｍｌのメタノール中の５００ｍｇの中間体４４および１１．２ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液から製造した。これは４８４ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を与えた。
【０４８８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分（Ｍ＋＋１＝４３３）。
【０４８９】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４９０】
中間体４６：
メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート
【化７８】
2016504990.tif 000080
【０４９１】
中間体６の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下、１１０℃での２．５時間の撹拌により、メチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを１５ｍｌのトルエン中の５００ｍｇの中間体４３、５０１ｍｇのメチル  ４−アミノベンゾアート、７４ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２．７ｇの炭酸セシウムおよび２０６ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は５００ｍｇのメチル  ４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを与えた。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｑ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．５２（ｄ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０４９３】
中間体４７：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化７９】
2016504990.tif 000081
【０４９４】
中間体７の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を５ｍｌのＴＨＦおよび５０ｍｌのメタノール中の５００ｍｇの中間体４６および１２ｍｌの１Ｎ  水酸化リチウム水溶液から製造した。これは４８３ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０４９５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分（Ｍ＋＋１＝４０３）。
【０４９６】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０４９７】
中間体４８：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−オキソプロパンアミド
【化８０】
2016504990.tif 000082
【０４９８】
０℃で、１４．６ｍｌの塩化チオニルを１５０ｍｌのＤＭＦ中の１７．６ｇのピルビン酸の溶液にゆっくり加えた。該混合物を１５分間撹拌し、ついで１６．３ｇの２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（ＣＡＳ  ６２４７６−５６−６）を加えた。該混合物を室温で１６時間、撹拌しながら放置し、３００ｍｌの氷水中に注いだ。沈殿物を濾取し、水で洗浄した。これは９．８ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−オキソプロパンアミドを与えた。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４（ｓ，３Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；１０．０３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５００】
中間体４９：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）アラニンアミド
【化８１】
2016504990.tif 000083
【０５０１】
室温で、２．１６のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを５２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．４２ｍｌの酢酸中の１．７ｇの中間体４８および６０３ｍｇの２−メトキシエチルアミンの溶液に加えた。該混合物を１６時間撹拌した。該反応を水中に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは２．１３ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシエチル）アラニンアミドを与えた。
【０５０２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６２分（Ｍ＋＋１＝２９２／２９４／２９６）。
【０５０３】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５０４】
中間体５０：
６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８２】
2016504990.tif 000084
【０５０５】
中間体４の合成と同様にして、１７０℃の浴温での７２時間の加熱により、６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを５ｍｌのＤＭＦ中の２．９ｇの中間体４９および１３．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。これは１．０ｇの６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ）；３．１９−３．３１（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｄｔ，１Ｈ）；４．１４（ｑ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；１０．６２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５０７】
中間体５１：
６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８３】
2016504990.tif 000085
【０５０８】
中間体５の製造と同様にして、６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを９ｍｌのＤＭＦ中の１．０ｇの中間体５０、２５６ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および０．３７ｍｌのヨウ化メチルから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は７３０ｍｇの６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１７（ｄ，３Ｈ）；３．１９−３．３１（ｍ＋２ｓ，７Ｈ）；３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｄｔ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）。
【０５１０】
中間体５２：
エチル  ４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアート
【化８４】
2016504990.tif 000086
【０５１１】
中間体６の製造と同様にして、アルゴン雰囲気下、１２０℃での５時間の撹拌により、エチル  ４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを１５８ｍｌのトルエン中の２ｇの中間体５１、２．３７ｇのエチル  ４−アミノベンゾアート、３１６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、１１．５ｇの炭酸セシウムおよび８７７ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は２．３ｇのエチル  ４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゾアートを与えた。
【０５１２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分（Ｍ＋＋１＝３９９）。
【０５１３】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５１４】
中間体５３：
４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化８５】
2016504990.tif 000087
【０５１５】
中間体７の製造と同様にして、４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を１０９ｍｌのエタノール中の２．３ｇの中間体５２および１４．４ｍｌの２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液から製造した。これは０．９ｇの４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝安息香酸を与えた。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択シグナル）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．５３−３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｄｔ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，２Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；１２．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５１７】
中間体５４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボナート
【化８６】
2016504990.tif 000088
【０５１８】
中間体３の製造と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボナートを６０ｍｌのジクロロメタン中の２ｇの中間体２、２．０２ｇの１−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−１−オン（ＣＡＳ  ７９０９９−０７−３）、１．２１ｇの酢酸ナトリウムおよび４．７ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドから０℃で製造した。これは４．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボナートを粗生成物として与えた。これを更なる精製無しで次工程で使用した。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０．１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７４（ｂｄ，１Ｈ）；１．８９（ｂｄ，１Ｈ）；２．６７−２．８３（ｂｓ，２Ｈ）；３．３９（ｑ，１Ｈ）；３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，１Ｈ）。
【０５２０】
中間体５５：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナート
【化８７】
2016504990.tif 000089
【０５２１】
中間体４の合成と同様にして、１７０℃の浴温での１８時間の加熱により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナートを５ｍｌのＤＭＦ中の１．０２ｇの中間体５４および３．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成した。これは５７７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナートを与えた。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．９０（ｂｓ，２Ｈ）；３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０５２３】
中間体５６：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナート
【化８８】
2016504990.tif 000090
【０５２４】
中間体５の製造と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナートを６．６ｍｌのＤＭＦ中の５７３ｍｇの中間体５５、９８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および０．１４ｍｌのヨウ化メチルから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は４６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナートを与えた。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５５−１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｑｄ，１Ｈ）；１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．９１（ｂｓ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．９９−４．１１（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｔｔ，１Ｈ）；４．３０（ｑ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）。
【０５２６】
中間体５７：
２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化８９】
2016504990.tif 000091
【０５２７】
室温で、２０．３ｇの２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ  ５６３−７６−８）を２００ｍｌのＴＨＦおよび１２．７ｍｌのピリジン中の８．５ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  ６２４７６−５９−９）の溶液にゆっくり加えた。該混合物を室温で７２時間、撹拌しながら放置した。ついで水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。これは８．２ｇの２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミドを与えた。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７６（ｄ，３Ｈ）；４．９４（ｑ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０５２９】
中間体５８：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミド
【化９０】
2016504990.tif 000092
【０５３０】
２７ｍｌのトルエンおよび２．７ｍｌのジイソプロピルエチルアミン中の２．７ｇの中間体５７および７５９ｍｇのアニリンの溶液を１４０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。これは、更なる反応に十分な程度に純粋である３．１ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミドを与えた。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４４（ｄ，３Ｈ）；４．１２（ｑｉ，１Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；９．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０５３２】
中間体５９：
６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９１】
2016504990.tif 000093
【０５３３】
中間体４の合成と同様にして、１７０℃の浴温での１８時間の加熱により、６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを１０ｍｌのＤＭＦ中の１．８ｇの中間体５８および１２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンから製造した。これは３５０ｍｇの６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，２Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０５３５】
中間体６０：
６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９２】
2016504990.tif 000094
【０５３６】
中間体５の製造と同様にして、６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを９ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの中間体５９（２つの反応から得られたもの）、１２０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイト油中、６０％）および０．１７１ｍｌのヨウ化メチルから製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製は３８０ｍｇの６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；４．６０（ｑ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１／ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０５３８】
中間体６１：
４−ニトロ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2016504990.tif 000095
【０５３９】
中間体２７の製造と同様にして、４−ニトロ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを、２６ｍｌのジクロロメタン中の２．５ｍｌのトリエチルアミンを使用して、１．０４ｇの４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび６００ｍｇの２−（ピリジン−３−イル）エタンアミン（ＣＡＳ  ２０１７３−２４−４）から製造した。これは７３０ｍｇの４−ニトロ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを与えた。これを更なる精製無しで次工程で使用した。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝  ２．７１（ｔ，２Ｈ）；３．０９（ｔ，２Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｂｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｂｓ，１Ｈ）；８．３４−８．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０５４１】
中間体６２：
４−アミノ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2016504990.tif 000096
【０５４２】
中間体２８の製造と同様にして、２２ｍｌのメタノール中の９３ｍｇのパラジウム（活性炭上の１０％）上の水素での７３０ｍｇの中間体６１の還元により４−アミノ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。これは６００ｍｇの４−アミノ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを与えた。これを更なる精製無しで次工程で使用した。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｔ，２Ｈ）；２．８９（ｑ，２Ｈ）；５．９３（ｂｓ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，２Ｈ）；７．２２  ８ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；．５８（ｂｄ，１Ｈ）；８．３４−８．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０５４４】
中間体６３：
Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2016504990.tif 000097
【０５４５】
中間体２７の製造と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを、８７．５ｍｌのジクロロメタン中の８．４ｍｌのトリエチルアミンを使用して３．５ｇの４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび２．３６ｇの２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（ＣＡＳ  ９３４−９８−５）から製造した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）による精製は４．７９ｇのＮ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．１５−２．３１（ｍ＋ｔ，８Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０５４７】
中間体６４：
４−アミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2016504990.tif 000098
【０５４８】
中間体２８の製造と同様にして、１４３ｍｌのメタノール中の４７４ｍｇのパラジウム（活性炭上の１０％）上の水素での４．７９ｇの中間体６３の還元により、４−アミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを製造した。これは４．４９ｇの４−アミノ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを与えた。これを更なる精製無しで次工程に使用した。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．１７−２．３２（ｍ，１０Ｈ）；２．７４（ｑ，２Ｈ）；５．９０（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，２Ｈ）；６．８８（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０５５０】
中間体６５：
４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2016504990.tif 000099
【０５５１】
中間体２７の製造と同様にして、４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを、９８ｍｌのジクロロメタン中の９．４ｍｌのトリエチルアミンを使用して、３．９ｇの４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび２ｇの２−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（ＣＡＳ  ３７３１−５１−９）から製造した。これは１．５７ｇの４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを与えた。これを更なる精製無しで次工程に使用した。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１８（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄｔ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；８．３５（ｄ，２Ｈ）；８．３８（ｂｄ，１Ｈ）；８．６８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０５５３】
中間体６６：
４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化９８】
2016504990.tif 000100
【０５５４】
中間体２８の製造と同様にして、４９ｍｌのメタノール中の２１２ｍｇのパラジウム（活性炭上の１０％）上の水素での１．４７ｇの中間体６５の還元により、４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを製造した。これは１．３ｇの４−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを与えた。これを更なる精製無しで次工程に使用した。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９７（ｓ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）；６．５８（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．６８−７．７９（ｍ，２Ｈ）；８．４３（ｂｄ，１Ｈ）。
【０５５６】
中間体６７：
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバマート、シス／トランス異性体混合物
【化９９】
2016504990.tif 000101
【０５５７】
室温で、４．４８のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび少量の酢酸を一度に５０ｍｌのジクロロメタンおよび１．７７ｍｌのトリエチルアミン中の２．２６ｇの４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ  １４４２３０−５２−４）および２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（ＣＡＳ  １７９３２１−４９−４）の溶液に加えた。該混合物を１４時間撹拌し、ついで５０ｍｌのメタノールを加えた。該混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。該反応を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは３．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルバマートをシス／トランス異性体混合物として与えた。
【０５５８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分（Ｍ＋＋１＝３１９）。
【０５５９】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸（９９％），移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５６０】
中間体６８：
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミン、シス／トランス異性体混合物
【化１００】
2016504990.tif 000102
【０５６１】
１１．３ｍｌのトリフルオロ酢酸を９０ｍｌのジクロロメタン中の３．１ｇの中間体６７に加え、該混合物を沸点で５時間撹拌した。ついで該反応を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル中に取り込ませた。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。ついで水相をジクロロメタンで３回抽出した。合せたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは９２０ｍｇの４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキサンアミンをシス／トランス異性体混合物として与えた。
【０５６２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９１＋０．８７分（Ｍ＋＋１＝２１９）：シスおよびトランス異性体。
【０５６３】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のアンモニア，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５６４】
中間体６９：
３−メトキシ−４−ニトロベンゼンチオール
【化１０１】
2016504990.tif 000103
【０５６５】
２００ｍｌのエタノール中の１０ｇの５−フルオロ−２−ニトロアニソール、１．４ｇの硫黄、１０．１ｇのナトリウムスルフィド無水物および２．３４ｇの水酸化ナトリウムを沸点で２時間撹拌した。冷却後、１００ｍｌの塩酸（水中、１０％強度）を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸（水中、１０％強度）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは１０．７４ｇの表題化合物を粗生成物として与えた。これを更なる精製無しで次工程で反応させた。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９２（ｓ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）。
【０５６７】
中間体７０：
３−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホン酸
【化１０２】
2016504990.tif 000104
【０５６８】
９１．３ｍｌの酢酸中の１０．７４ｇの中間体６９および４５．６ｍｌの過酸化水素溶液（水中の３０％強度の溶液）の溶液を沸点で２時間撹拌した。冷却後、該溶液を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。水相を氷冷塩酸中に撹拌し、ｐＨを＜７に調節した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンから沈殿させ、濾取した。これは１．４５ｇの３−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホン酸を与えた。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９３（ｓ，３Ｈ）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０５７０】
中間体７１：
３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2016504990.tif 000105
【０５７１】
１．５ｍｌの塩化チオニル中の８００ｍｇの中間体７０を沸点で５時間撹拌した。ついで、残りの塩化チオニルを減圧下で除去した。粗３−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドからなる残った固体を２０ｍｌのジクロロメタン中の４５４ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび１．４５ｍｌのトリエチルアミンと共に室温で１時間撹拌した。該反応を水で希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール勾配）による精製は５００ｍｇの３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５７２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分（Ｍ＋＋１＝３３０）。
【０５７３】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５７４】
中間体７２：
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
2016504990.tif 000106
【０５７５】
５０ｍｌのエタノール中の５００ｍｇの中間体７１および５０ｍｇのパラジウム（活性炭上の１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４日間で振とうした。該混合物を珪藻土で濾過し、溶液を蒸発乾固させた。これは３４０ｍｇの４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５７６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分（Ｍ＋＋１＝３００）。
【０５７７】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５７８】
中間体７３：
１−［（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化１０５】
2016504990.tif 000107
【０５７９】
１．５ｍｌの塩化チオニル中の８００ｍｇの中間体７０の溶液を沸点で５時間撹拌した。ついで、残りの塩化チオニルを減圧下で除去した。３−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドからなる残った固体を２０ｍｌのジクロロメタン中の４００ｍｇの１−メチルピペラジンおよび１．４５ｍｌのトリエチルアミンと共に室温で１時間撹拌した。該反応を水で希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これは１．１ｇの１−［（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを粗生成物として与えた。これは更なる精製無しで次工程で使用可能であった。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）。
【０５８１】
中間体７４：
１−［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化１０６】
2016504990.tif 000108
【０５８２】
５０ｍｌのエタノール中の１．１ｇの中間体７３および１００ｍｇのパラジウム（活性炭上の１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４日間振とうした。該混合物を珪藻土で濾過し、溶液を蒸発乾固させた。これは５８０ｍｇの１−［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンを与えた。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．４１（ｍ，４Ｈ）；２．７６−２．８９（ｍ，４Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；５．７２（ｂｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５８４】
中間体７５：
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
2016504990.tif 000109
【０５８５】
１．５ｍｌの塩化チオニル中の８００ｍｇの中間体７０の溶液を沸点で５時間撹拌した。ついで、残りの塩化チオニルを減圧下で除去した。粗３−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドからなる残った固体を２０ｍｌのジクロロメタン中の９４３ｍｇのトランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（ＣＡＳ  ８７６４６１−３１−３；ＷＯ２０１２０４９１５３と同様にして製造）および１．４４ｍｌのトリエチルアミンと共に室温で４時間撹拌した。該反応を水で希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール勾配）は５６０ｍｇのＮ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５８６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分（Ｍ＋＋１＝４５３）。
【０５８７】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５８８】
中間体７６：
４−アミノ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2016504990.tif 000110
【０５８９】
５０ｍｌのエタノール中の５６０ｍｇの中間体７５および５６ｍｇのパラジウム（活性炭上の１０％）の懸濁液を水素雰囲気下、室温で４日間撹拌した。該混合物を珪藻土で濾過し、溶液を蒸発乾固させた。これは４６０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０５９０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５６分（Ｍ＋＋１＝４２３）。
【０５９１】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１容量％のギ酸，移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ，１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０５９２】
後記実施例化合物を製造するために、更に以下の表１に示すアミンを利用した。これらは商業的に入手可能であるか、または示されている方法もしくはその類似方法により製造されうる。
【表１】
2016504990.tif 000111
【０５９３】
2016504990.tif 000112
【０５９４】
2016504990.tif 000113
【０５９５】
本発明の化合物の製造
実施例１：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１０９】
2016504990.tif 000114
【０５９６】
１００ｍｌのＤＭＦ中の１．０ｇの中間体７、６９５ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン番号１）、１．６８ｇの炭酸カリウムおよび１．９６ｇのＴＢＴＵを室温で２時間撹拌した。該反応をジクロロメタンで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）により精製した。これは４００ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．５０−１．８０（ｍ，１０Ｈ）；１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ）；２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，１Ｈ）；３．６５−３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．３８（ｑｉ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）。
【０５９８】
実施例２：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１１０】
2016504990.tif 000115
【０５９９】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体１７、７４ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン番号１）、２０９ｍｇのＴＢＴＵおよび１８０ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は３５ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．５９−１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．５２−４．６４（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）。
【０６０１】
実施例３：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミド
【化１１１】
2016504990.tif 000116
【０６０２】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体１７、８４ｍｇの２−（モルホリン−４−イル）−エタンアミン（アミン番号２）、２０９ｍｇのＴＢＴＵおよび１８０ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は５ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ベンズアミドを与えた。
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．３４（ｄ，３Ｈ）；２．３７−２．４８（ｍ，６Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．５３−３．６２（ｍ，４Ｈ）；４．２６（ｑ，１Ｈ）；４．５９（ｓｐ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｔ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０６０４】
実施例４：
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペラジンカルボキシラート
【化１１２】
2016504990.tif 000117
【０６０５】
実施例１の製造と同様にして、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペラジンカルボキシラートを３ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体１７、１４９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（アミン番号３）、２０９ｍｇのＴＢＴＵおよび１８０ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は１５ｍｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペラジンカルボキシラートを与えた。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｄ，３Ｈ）；１．３３（ｄ，３Ｈ）；２．２９−２．４２（ｍ，５Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２４−３．４２（ｍ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．５８（ｓｐ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｔ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０６０７】
実施例５：
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化１１３】
2016504990.tif 000118
【０６０８】
実施例１の製造と同様にして、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体１７、６０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（アミン番号４）、２０９ｍｇのＴＢＴＵおよび１８０ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は１０ｍｇのＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドを与えた。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．３４（ｄ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，６Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．２６（ｑ，１Ｈ）；４．５９（ｓｐ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｔ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０６１０】
実施例６：
Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化１１４】
2016504990.tif 000119
【０６１１】
実施例１の製造と同様にして、Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体１７、５５ｍｇのシクロペンチルアミン（アミン番号５）、２０９ｍｇのＴＢＴＵおよび１８０ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は１０ｍｇのＮ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドを与えた。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．３５  ８ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．１８−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．６０（ｓｐ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０６１３】
実施例７：
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１５】
2016504990.tif 000120
【０６１４】
３７１ｍｇのＴＢＴＵを５ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの中間体１９に加え、該溶液を室温で１５分間振とうした。２７５ｍｇの１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  １，１−ジオキシド塩酸塩（アミン番号６）および４５８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣を２工程のクロマトグラフィー（１．カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  １０ｇ．移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配．２．カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＰＦ−１５  ＳＩＨＰ／１２ｇ．移動相：アセトニトリル／水（０．１％のギ酸）勾配）で精製した。これは３０ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．９１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，１Ｈ），４．２７−４．７９（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０６１６】
実施例８：
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１６】
2016504990.tif 000121
【０６１７】
実施例７と同様にして、（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２００ｍｇの中間体１７、２７２ｍｇの１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  １，１−ジオキシド塩酸塩（アミン番号６）、３６７ｍｇのＴＢＴＵおよび４５３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。ＲＰクロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＰＦ−１５  ＳＩＨＰ／１２ｇ．移動相：アセトニトリル／水（１％のギ酸）勾配）による精製は４９ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，２Ｈ），４．２６（ｑ，１Ｈ），４．３１−４．９１（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０６１９】
実施例９：
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１７】
2016504990.tif 000122
【０６２０】
実施例７と同様にして、（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを４ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４２ｍｇの中間体２１、２０９ｍｇの１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  １，１−ジオキシド塩酸塩（アミン番号６）、２８３ｍｇのＴＢＴＵおよび３４９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。ＲＰクロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＰＦ−１５  ＳＩＨＰ／１２ｇ．移動相：アセトニトリル／水（１％のギ酸）勾配）による精製は５２ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，１Ｈ），４．３１−４．７１（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０６２２】
実施例１０：
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１８】
2016504990.tif 000123
【０６２３】
実施例７と同様にして、（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを５ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの中間体７、２５５ｍｇの１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  １，１−ジオキシド塩酸塩（アミン番号６）、３４４ｍｇのＴＢＴＵおよび４２４μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。ＲＰクロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＰＦ−１５  ＳＩＨＰ／１２ｇ．移動相：アセトニトリル／水（１％のギ酸）勾配）による精製は生成物を不純物混入形態で与えた。後続のＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）は３．７ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと部分的に重なる），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，１Ｈ），４．２８−４．７３（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０６２５】
実施例１１：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１１９】
2016504990.tif 000124
【０６２６】
実施例７と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを５ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの中間体１９、１２０ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン番号１）、３７１ｍｇのＴＢＴＵおよび２７５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから製造した。ＲＰクロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＰＦ−１５  ＳＩＨＰ／１２ｇ．移動相：アセトニトリル／水（１％のギ酸）勾配）による精製は生成物を不純物混入形態で与えた。後続のＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は８ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。該生成物の幾らか（約５０％）はヒドロホルマートとして存在する。
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，１０Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ，水ピークと重なる），３．８１（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，１Ｈ），４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０６２８】
実施例１２：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１２０】
2016504990.tif 000125
【０６２９】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の６０ｍｇの中間体１２、４０ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン番号１）、１１３ｍｇのＴＢＴＵおよび９８ｍｇの炭酸カリウムから製造した。該反応溶液を水に加え、沈殿物としての生成物を吸引濾取した。これは４２ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．１３−１．２９（ｍ，１Ｈ）；１．３１−１．４９（ｍ，３Ｈ）；１．４９−２．００（ｍ，１２Ｈ）；２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．１４−４．２９（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０６３１】
実施例１３：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１２１】
2016504990.tif 000126
【０６３２】
５７ｍｌのＤＭＦ中の５９０ｍｇの中間体２６、３１６ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン番号１）、０．５６ｍｌのトリエチルアミンおよび７８９ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で７２時間撹拌した。該混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカラム，移動相  ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。生じた生成物を酢酸エチル中に取り込ませ、半飽和塩化ナトリウム溶液で更に３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは４７６ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．５０−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７０−１．８４（ｍ，３Ｈ）；１．８６−２．０６（ｍ，４Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．６６−３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９４−４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｔｔ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０６３４】
実施例１４：
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化１２２】
2016504990.tif 000127
【０６３５】
９．６ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体２６、１１１ｍｇのトランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン番号７）、０．１３ｍｌのトリエチルアミンおよび１３４ｍｇのＨＡＴＵの溶液を室温で７２時間撹拌した。該混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは３６ｍｇのＮ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドを与えた。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０２−０．１１，０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ）；０．７３−０．８７（ｍ，１Ｈ）；１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．２１−１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．７０−２．０６（ｍ，７Ｈ）；２，１４−２．３２（ｍ＋ｄ，３Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９５−４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｔｔ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０６３７】
実施例１５：
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2016504990.tif 000128
【０６３８】
１０．７ｍｌのトルエン中の１５０ｍｇの中間体２４、３７８ｍｇの４−アミノ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体２８）、２２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、７８５ｍｇの炭酸セシウムおよび６０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、合せた有機相を蒸発乾固させた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは９５ｍｇのＮ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝０．０１−０．０８（ｍ，２Ｈ）；０．３８−０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．７１−０．８５（ｍ，１Ｈ）；１．０４−１．２（ｍ，７Ｈ）；１．５９−１．７４（ｍ，５Ｈ）；１．８０（ｄｑ，１Ｈ）；１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．０８−２．２２（ｍ＋ｄ，３Ｈ）；２．３８−２．５０（ｍ，４Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｑ，２Ｈ）；４．０１（ｂｔ，２Ｈ）；４．２６（ｑ，１Ｈ）；４．３８（ｔｔ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０６４０】
実施例１６：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２４】
2016504990.tif 000129
【０６４１】
１０．８ｍｌのトルエン中の１５０ｍｇの中間体２４、２７３ｍｇの４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝アニリン（アミン番号８；ＵＳ２００３０２２５１０６に類似した製造）、２１．６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、７８５ｍｇの炭酸セシウムおよび６０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰをアルゴン雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは６５ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０３（ｄ，６Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．６５−１．９４（ｍ，８Ｈ）；１．９４−２．１４（ｍ，２Ｈ）；３．００−３．１４（ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ）；４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，１Ｈ）；４．５０（ｔｔ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ）。
【０６４３】
実施例１７：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2016504990.tif 000130
【０６４４】
実施例２０の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドをアルゴン雰囲気下の３ｍｌのトルエン中の１６０ｍｇの中間体１０、２１８ｍｇの４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン番号９）、２４．５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、８８７ｍｇの炭酸セシウムおよび６８ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は１０５ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．１６−１．２８（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１．５５（ｍ，３Ｈ）；１．６０−１．７７（ｍ，３Ｈ）；１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｓ，６Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｔｔ，１Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【表２】
2016504990.tif 000131
【０６４６】
2016504990.tif 000132
【０６４７】
2016504990.tif 000133
【０６４８】
2016504990.tif 000134
【０６４９】
2016504990.tif 000135
【０６５０】
実施例２８：
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２６】
2016504990.tif 000136
【０６５１】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇの中間体１２、３９ｍｇの１−イソプロピルピペラジン（アミン番号１６）、９５ｍｇのＴＢＴＵおよび８１ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は３０ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７（ｄ，６Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．１３−１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．７６（ｍ，３Ｈ）；１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．５９−２．７７（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．６４（ｍ，４Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．０９−４．２８（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０６５３】
実施例２９：
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２７】
2016504990.tif 000137
【０６５４】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の５５ｍｇの中間体３０、９６ｍｇの１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  １，１−ジオキシド塩酸塩（アミン番号６）、１１２ｍｇのＴＢＴＵおよび９６ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は３７ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．３１（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１．５８（ｍ，３Ｈ）；１．５９−１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．７８−１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｔ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｔ，２Ｈ）；４．１７−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．２９−４．８６（ｍ，４Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；９．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０６５６】
実施例３０：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
【化１２８】
2016504990.tif 000138
【０６５７】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の５５ｍｇの中間体３０、５７ｍｇの１−メチルアゼチジン−３−アミン（アミン番号１７）、１１２ｍｇのＴＢＴＵおよび９６ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は２２ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドを与えた。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．３１（ｍ，１Ｈ）；１．３１−１．５４（ｍ，３Ｈ）；１．５４−１．７６（ｍ，３Ｈ）；１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）；４．１５−４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．３９（ｑ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．６７−７．７７（ｍ，４Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）；９．１３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０６５９】
実施例３１：
（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２９】
2016504990.tif 000139
【０６６０】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇの中間体３０、８５ｍｇの１−イソプロピルピペラジン（アミン番号１６）、１０２ｍｇのＴＢＴＵおよび８８ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は２８ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．１４（ｍ，９Ｈ）；１．１７−１．２９（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１．５６（ｍ，３Ｈ）；１．５７−１．７５（ｍ，３Ｈ）；１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．５５−２．８１（ｍ，５Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３９−３．７４（ｍ，４Ｈ）；４．１３−４．３０（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，２Ｈ）；９．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０６６２】
実施例３２：
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３０】
2016504990.tif 000140
【０６６３】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇの中間体３９、３６ｍｇの２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（２：１）（アミン番号１８）、１０１ｍｇのＴＢＴＵおよび８７ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は２９ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−｛［２−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．３９−１．８２（ｍ，１０Ｈ）；１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１０−４．３７（ｍ，４Ｈ）；４．５０（ｂｓ，２Ｈ）；４．６８（ｓ，４Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）。
【０６６５】
実施例３３：
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３１】
2016504990.tif 000141
【０６６６】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の６０ｍｇの中間体４０、１０１ｍｇの１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  １，１−ジオキシド塩酸塩（アミン番号６）、１１８ｍｇのＴＢＴＵおよび１０２ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は３２ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．３６−１．８３（ｍ，１０Ｈ）；１．８３−１．９９（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｔ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｔ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．２６−４．８６（ｍ，５Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０６６８】
実施例３４：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンズアミド
【化１３２】
2016504990.tif 000142
【０６６９】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の４８ｍｇの中間体４５、６６ｍｇの４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン番号７）、８９ｍｇのＴＢＴＵおよび７７ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は３３ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンズアミドを与えた。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１２−０．２３（ｍ，２Ｈ）；０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ）；０．８７−１．０２（ｍ，１Ｈ）；１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．４７（ｑ，２Ｈ）；２．０２（ｄ，２Ｈ）；２．１８（ｄ，２Ｈ）；２．３２−２．４５（ｍ，３Ｈ）；２．５８−２．８９（ｍ，８Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｑ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，１Ｈ）；５．４２（ｄ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．５４（ｍ，７Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）。
【０６７１】
実施例３５：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
【化１３３】
2016504990.tif 000143
【０６７２】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミドを１０ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体３２、５５ｍｇの１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（アミン番号１９）、１４３ｍｇのＨＡＴＵおよび１０２ｍｇのトリエチルアミンから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は７４ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミドを与えた。
【０６７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｄ，３Ｈ）；１．６５（ｂｄ，１Ｈ）；１．８０（ｄｑ，１Ｈ）；１．９６（ｄｑ，１Ｈ）；１．０４（ｂｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｔｔ，１Ｈ）；４．５９（ｄ，２Ｈ）；６．３１（ｄｍ  １Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）；７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ）；８．５５（ｄｄ，１Ｈ）；８．９２（ｔ，１Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０６７４】
実施例３６：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３４】
2016504990.tif 000144
【０６７５】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを７．５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体３４、４９ｍｇの１−メチルピペラジン（アミン番号２０）、１３９ｍｇのＨＡＴＵおよび９８ｍｇのトリエチルアミンから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は５８ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛２−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；２．５６（ｂｄ，１Ｈ）；１．７３（ｄｑ，１Ｈ）；１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．３４−２．４６（ｍ，３Ｈ）；３．２７（ｔ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｄｄ，２Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．２９（ｔｔ，１Ｈ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０６７７】
実施例３７：
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミド
【化１３５】
2016504990.tif 000145
【０６７８】
実施例１の製造と同様にして、Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミドを７．５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの中間体３４、１１６ｍｇのトランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン番号７）、１３９ｍｇのＨＡＴＵおよび９８ｍｇのトリエチルアミンから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は５８ｍｇのＮ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミドを与えた。
【０６７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝０．０３−０．０９（ｍ，２Ｈ）；０．４２−０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．７５−０．８６（ｍ，１Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．２３−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．５７（ｂｄ，１Ｈ）；１．７３（ｄｑ，１Ｈ）；１．７９−１．９７（ｍ，６Ｈ）；２．１７（ｄ，２Ｈ）；２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｄｔ，２Ｈ）；３．４０（ｄｔ，２Ｈ）；３．６３−３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．３３（ｔｔ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）。
【０６８０】
実施例３８：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンズアミド
【化１３６】
2016504990.tif 000146
【０６８１】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンズアミドを１９ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの中間体２６、８０ｍｇの４−アミノシクロヘキサノン（アミン番号２１）、２６７ｍｇのＨＡＴＵおよび１９０ｍｇのトリエチルアミンから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は３６ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）ベンズアミドを与えた。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．６３（ｂｄ，１Ｈ）；１．７１−１．９０（ｍ，４Ｈ）；１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９４−４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｔｔ，１Ｈ）；６．６１（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）；８．０８−８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０６８３】
実施例３９：
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド
【化１３７】
2016504990.tif 000147
【０６８４】
実施例１の製造と同様にして、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇの中間体１２、４２ｍｇの１−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタンオン（アミン番号２２）、９５ｍｇのＴＢＴＵおよび８１ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は３１ｍｇのＮ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミドを与えた。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，１Ｈ）；１．３０−１．５８（ｍ，５Ｈ）；１．５８−１．７４（ｍ，３Ｈ）；１．７４−１．９４（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｄ，１Ｈ）；２．６４（ｔ，１Ｈ）；３．１３（ｔ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９６−４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｄ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；８．０３−８．１３（ｍ，２Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０６８６】
実施例４０：
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３８】
2016504990.tif 000148
【０６８７】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の５５ｍｇの中間体３９、４１ｍｇの１−イソプロピルピペラジン（アミン番号１６）、１０１ｍｇのＴＢＴＵおよび８７ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は４２ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−６−［（２−メトキシ−４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７（ｄ，６Ｈ）；１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．４１−１．８０（ｍ，１０Ｈ）；１．８９（ｑ，１Ｈ）；１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．６８（ｑｉ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４０−３．６１（ｍ，４Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．２２（ｑ，１Ｈ）；４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０６８９】
実施例４１：
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３９】
2016504990.tif 000149
【０６９０】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の５５ｍｇの中間体４７、３６ｍｇの２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（２：１）（アミン番号１８）、１００ｍｇのＴＢＴＵおよび８６ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は１７ｍｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｑ，１Ｈ）；４．１３−４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｄ，１Ｈ）；４．３６−４．５４（ｍ，２Ｈ）；４．６８（ｓ，４Ｈ）；５．１５（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２２−７．４２（ｍ，８Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；９．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０６９２】
実施例４２：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミド
【化１４０】
2016504990.tif 000150
【０６９３】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミドを５０ｍｇの中間体４７、３６ｍｇの４−アミノシクロヘキサノール（アミン番号２３）、１００ｍｇのＴＢＴＵおよび８６ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は７ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンズアミドを与えた。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．８８（ｍ，４Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｑ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，１Ｈ）；５．２２（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２３−７．４４（ｍ，６Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０６９５】
実施例４３：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４１】
2016504990.tif 000151
【０６９６】
実施例１の製造と同様にして、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを３ｍｌのＤＭＦ中の４８ｍｇの中間体４５、４０ｍｇの４−フルオロピペリジン（アミン番号２４）、８９ｍｇのＴＢＴＵおよび７７ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のギ酸）勾配）による精製は２９ｍｇの（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７９−２．０２（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．３９−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｑ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，１Ｈ）；４．７６−４．８９（ｍ，０．５Ｈ）；４．９３−５．０４（ｍ，０．５Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ）；７．１９−７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．９４−８．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０６９８】
実施例４４：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化１４２】
2016504990.tif 000152
【０６９９】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミドを３ｍｌのＤＭＦ中の６０ｍｇの中間体４０、８７ｍｇのトランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン番号７）、１１８ｍｇのＴＢＴＵおよび１０２ｍｇの炭酸カリウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は１４ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミドを与えた。
【０７００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１３−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．９０（ｍ，１４Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．９１（ｍ，８Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）。
【０７０１】
実施例４５：
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４３】
2016504990.tif 000153
【０７０２】
５７ｍｌのＤＭＦ中の５９０ｍｇの中間体２６、２７７ｍｇの１−メチルピペリジン（アミン番号２０）、７８９ｍｇのＨＡＴＵおよび５６０ｍｇのトリエチルアミンの溶液を室温で７２時間撹拌した。該混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカラム，移動相  ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製した。得られた生成物を酢酸エチル中に取り込ませ、半飽和塩化ナトリウム溶液で更に３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に除去した。これは５０３ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０７０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．６１（ｂｄ，１Ｈ）；１．７７（ｄｑ，１Ｈ）；１．８６−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２７−２．３７（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３４−３−４７（ｍ，２Ｈ）；３．４７−３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９１−４．０４（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．３５（ｔｔ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）。
【表３】
2016504990.tif 000154
【０７０４】
2016504990.tif 000155
【０７０５】
2016504990.tif 000156
【０７０６】
2016504990.tif 000157
【０７０７】
2016504990.tif 000158
【０７０８】
2016504990.tif 000159
【０７０９】
2016504990.tif 000160
【０７１０】
2016504990.tif 000161
【０７１１】
2016504990.tif 000162
【０７１２】
2016504990.tif 000163
【０７１３】
2016504990.tif 000164
【０７１４】
2016504990.tif 000165
【０７１５】
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【０７１６】
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【０７１７】
2016504990.tif 000168
【０７１８】
2016504990.tif 000169
【０７１９】
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【０７２０】
2016504990.tif 000171
【０７２１】
実施例９４：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2016504990.tif 000172
【０７２２】
実施例１５の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを３ｍｌのトルエン中の１５０ｍｇの中間体４３、１９９ｍｇの４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン番号９）、２２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、６２ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰおよび８１０ｍｇの炭酸セシウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は５６ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０７２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，６Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｑ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，１Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０７２４】
実施例９５：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2016504990.tif 000173
【０７２５】
実施例２０の製造と同様にして、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを３ｍｌのトルエン中の１１０ｍｇの中間体３７、１４３ｍｇの４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン番号９）、１６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、４５ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰおよび５８０ｍｇの炭酸セシウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は６６ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．４１−１．８１（ｍ，１１Ｈ）；１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｓ，６Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．２０−４．３６（ｍ，２Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ）；９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【表４】
2016504990.tif 000174
【０７２７】
2016504990.tif 000175
【０７２８】
2016504990.tif 000176
【０７２９】
2016504990.tif 000177
【０７３０】
実施例１０４：
４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１４６】
2016504990.tif 000178
【０７３１】
実施例１の製造と同様にして、４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを１．５ｍｌのＤＭＦ中の７０ｍｇの中間体５３、７４ｍｇの４−アミノ−１−メチルピペリジン（アミン番号１）、１０８ｍｇのＨＡＴＵおよび７７ｍｇのトリエチルアミンから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は５０ｍｇの４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを与えた。
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．５７（ｄｑ，１Ｈ）；１．７３（ｂｄ，１Ｈ）；１．９２（ｄｔ，２Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｂｄ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｄｔ，１Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０７３３】
実施例１０５：
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化１４７】
2016504990.tif 000179
【０７３４】
実施例１の製造と同様にして、Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミドを１．５ｍｌのＤＭＦ中の７０ｍｇの中間体５３、８９ｍｇのトランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサンアミン（アミン番号７）、１０８ｍｇのＨＡＴＵおよび７７ｍｇのトリエチルアミンから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は２３ｍｇのＮ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［４−（２−メトキシエチル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンズアミドを与えた。
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択されたシグナル）：δ＝０．０１−０．０８（ｍ，２Ｈ）；０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）；０．７４−０．８５（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｄ，３Ｈ）；１．２１−１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．７７−１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．１３（ｄ，２Ｈ）；２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；２．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｄｔ，１Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０７３６】
実施例１０６：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナート
【化１４８】
2016504990.tif 000180
【０７３７】
実施例２０の製造と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナートを２ｍｌのトルエンおよび０．２ｍｌのジオキサン中の７４ｍｇの中間体５６、５６ｍｇの４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（アミン番号９）、８．４ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２３ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰおよび３０５ｍｇの炭酸セシウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は１２．４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｒ）−６−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボナートを与えた。
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４９−１．８４（ｍ，３Ｈ）；２．０７（ｂｄ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，６Ｈ）；２．７６−３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．１０（ｂｔ，２Ｈ）；４．２１−４．３６（ｍ，２Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，２Ｈ）；９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０７３９】
実施例１０７：
４−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
2016504990.tif 000181
【０７４０】
実施例２０の製造と同様にして、４−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを６．６ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇの中間体６０、５６ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（アミン番号１３；製造：ＷＯ２００８０５２８４７，実施例６６，工程ａ＋ｂ）、４．５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、８．４ｍｇのキサントホスおよび１６１ｍｇの炭酸セシウムから製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．２容量％のアンモニア）勾配）による精製は５０ｍｇの４−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７−１．３９（ｍ＋ｓ，２＋３Ｈ）；１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｂｔ，２Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｂｄ，２Ｈ）；２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．５７（ｑ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；７．３１−７．４９（ｍ，１０Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０７４２】
実施例１０８：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
2016504990.tif 000182
【０７４３】
３６ｍｇの４−［（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１０７）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ，ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１（ｖ／ｖ））によりエナンチオマーに分離した。これは９．２ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０７４４】
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．４４分。
【０７４５】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；移動相Ａ：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１；流速  １ｍｌ／分；温度：２５℃；注入：５μｌ（１ｍｇ／ｍｌ  エタノール／メタノール，１：１）；ＤＡＤ  ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
【０７４６】
実施例１０９：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2016504990.tif 000183
【０７４７】
１０ｍｌのトルエン中の１００ｍｇの中間体４３、２６０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体２８）、１５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび４１ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの懸濁液をアルゴン雰囲気下、１２０℃で３８時間撹拌した。該反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のジエチルアミン）勾配）により精製した。これは２０ｍｇのＮ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０７４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝−０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ）；０．３７−０．４６（ｍ，２Ｈ）；０．６９−０．８３（ｍ，１Ｈ）；１．１０−１．２（ｍ＋ｄ，７Ｈ）；１．５７−１．７２（ｍ，４Ｈ）；２．００−２．１３（ｍ＋ｄ，３Ｈ）；２．２８−２．４５（ｍ，８Ｈ）；２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｑ，１Ｈ）；４．３８（ｄ，１Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．３９（ｍ，７Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０７４９】
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２８分。
【０７５０】
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；移動相Ａ：ヘキサン／メタノール／ジエチルアミン  ５０：５０：０．１；流速  １ｍｌ／分；温度：２５℃；注入：５μｌ（１ｍｇ／ｍｌ  エタノール／メタノール，１：１）；ＤＡＤ  ９９６スキャン：２８０ｎｍ。
【０７５１】
実施例１１０：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2016504990.tif 000184
【０７５２】
７ｍｌのジオキサン中の１０７ｍｇの中間体２４、１６２ｍｇの中間体７２、５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、１７７ｍｇの炭酸セシウムおよび９ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。該反応溶液を濾過し、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは３７ｍｇの４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０７５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．３７／ｑｄ，１Ｈ）；１．５４（ｂｄ，２Ｈ）；１．６２（ｂｄ，１Ｈ）；１．７２−１．８９（ｍ，３Ｈ（；１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｄｔ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．３６（ｔｔ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）。
【０７５４】
実施例１１１：
Ｎ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
2016504990.tif 000185
【０７５５】
７ｍｌのジオキサン中の１１０ｍｇの中間体２４、２２４ｍｇの中間体７６、５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、１７３ｍｇの炭酸セシウムおよび９ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。該反応溶液を濾過し、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは５８ｍｇのＮ−｛トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミドを与えた。
【０７５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．００−０．０５（ｍ，２Ｈ）；０．３８−０．４５（ｍ，２Ｈ）；０．７１−０．８２（ｍ，１Ｈ）；１．０４−１．２０（ｍ＋ｄ，７Ｈ）；１．５９−１．７２（ｍ，５Ｈ）；１．７９（ｑｄ，１Ｈ）；１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．０４−２．１５（ｍ＋ｄ，３Ｈ）；２．３１−２．４６（ｍ，７Ｈ）；２．８３（ｂｓ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．３７−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｄｔ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．３７（ｔｔ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０７５７】
実施例１１２：
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５４】
2016504990.tif 000186
【０７５８】
６．６ｍｌのジオキサン中の１０３ｍｇの中間体２４、１４２ｍｇの中間体７４、５ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、１６２ｍｇの炭酸セシウムおよび８．５ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の懸濁液をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌し、電子レンジ内で１５０℃で更に１６．５時間加熱した。該反応溶液を濾過し、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ，移動相：アセトニトリル／水（０．１容量％のギ酸）勾配）により精製した。これは１１．６ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．６２（ｂｄ，１Ｈ）；１．７９（ｑｄ，１Ｈ）；１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．３１−２．４０  ｍ，４Ｈ）；２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｄｔ，１Ｈ）；３．４８（ｄｔ，１Ｈ）；３．９２−４．０３（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；４．２６（ｑ，１Ｈ）；４．３５（ｔｔ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０７６０】
本発明の化合物の生物学的効力
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：ＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４結合アッセイ
１．ＢＲＤ４ブロモドメイン１［ＢＲＤ４（１）］に関するアッセイの説明
本出願に記載されている物質のＢＲＤ４（１）結合強度を評価するために、用量依存的にＢＲＤ４（１）とアセチル化ヒストンＨ４との相互作用を抑制するその能力を定量した。
【０７６１】
この目的には、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた。これは、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグ付きＢＲＤ４（１）（アミノ酸６７−１５２）と、配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの結合を測定するものである。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓら，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１に従い社内で製造された組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）内で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティおよび（セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能である。
【０７６２】
該アッセイにおいては、典型的には、１１個の異なる濃度の各物質（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同一マイクロタイタープレート上で重複して分析した。この目的のために、透明な３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内への２ｍＭストック溶液の系列希釈（１：３．４）により、ＤＭＳＯ中の１００倍の濃縮溶液を調製した。これから、５０ｎｌを黒色試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内に移した。この試験は、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５，５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ），０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％  血清アルブミン（ＢＳＡ）］中の２μｌの２．５倍濃縮ＢＲＤ４（１）溶液（最終濃度は典型的には５μｌの反応体積中で１０ｎＭ）を該試験プレート内の物質に加えることにより開始した。この後、ＢＲＤ４（１）と該物質との推定複合体の前平衡化のために２２℃で１０分間のインキュベーション工程を行った。ついで、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）とＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ  抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭ  ストレプトアビジンクリプタート（共にＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅからのもの）ならびに６６８ｍＭ  フッ化カリウム（ＫＦ）］からなる３μｌの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中）を加えた。
【０７６３】
ついで該混合物を暗所内で２２℃で１時間、ついで４℃で少なくとも３時間かつ長くても一晩にわたってインキュベートした。ＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、ストレプトアビジン−Ｅｕクリプタートから、該反応内に存在する抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー転移の測定により判定した。この目的のために、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（共にＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙからのもの）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３３０〜３５０ｎｍでの励起の後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍにおける発光の比を、生じたＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標として解釈した。
【０７６４】
得られたデータ（比）を正規化した。この場合、０％抑制は、試薬の全てが存在する対照のセットに関する測定値（典型的には３２データ点）からの平均に対応した。これらにおいて、試験物質の代わりに、５０ｎｌのＤＭＳＯ（１００％）を使用した。１００％の抑制は、ＢＲＤ４（１）以外の試薬の全てが存在する対照のセットに関する測定値（典型的には３２データ点）からの平均に対応した。ＩＣ５０は、４−パラメータ式（最小、最大、ＩＣ５０、ヒル（Ｈｉｌｌ）；Ｙ＝最大＋（最小−最大）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）ヒル）に基づく回帰分析により決定された。
【０７６５】
２．ＢＲＤ４ブロモドメイン２［ＢＲＤ４（２）］に関するアッセイの説明
本出願に記載されている物質のＢＲＤ４（２）結合強度を評価するために、用量依存的にＢＲＤ４（２）とアセチル化ヒストンＨ４との相互作用を抑制するその能力を定量した。
【０７６６】
この目的には、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた。これは、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグ付きＢＲＤ４（２）（アミノ酸３５７−４４５）と、配列ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶＬＲＤＮＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの結合を測定するものである。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓら，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：２１４−２３１に従い社内で製造された組換えＢＲＤ４（２）タンパク質を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）内で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティおよび（セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入可能である。
【０７６７】
該アッセイにおいては、典型的には、１１個の異なる濃度の各物質（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同一マイクロタイタープレート上で重複して分析した。この目的のために、透明な３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内への２ｍＭストック溶液の系列希釈（１：３．４）により、ＤＭＳＯ中の１００倍の濃縮溶液を調製した。これから、５０ｎｌを黒色試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内に移した。この試験は、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５，５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）；５０ｍＭ  フッ化カリウム（ＫＦ）；０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％  血清アルブミン（ＢＳＡ）］中の２μｌの２．５倍濃縮ＢＲＤ４（２）溶液（最終濃度は典型的には５μｌの反応体積中で１００ｎＭ）を該試験プレート内の物質に加えることにより開始した。この後、ＢＲＤ４（２）と該物質との推定複合体の前平衡化のために２２℃で１０分間のインキュベーション工程を行った。ついで、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）とＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［８３．５ｎＭ  抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ）および１２．５２ｎＭ  ストレプトアビジン−Ｅｕ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，＃Ｗ１０２４）］からなる３μｌの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中）を加えた。
【０７６８】
ついで該混合物を暗所内で２２℃で１時間、ついで４℃で少なくとも３時間かつ長くても一晩にわたってインキュベートした。ＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、ストレプトアビジン−Ｅｕキレートから、該反応内に存在する抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー転移の測定により判定した。この目的のために、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（共にＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙからのもの）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、３３０〜３５０ｎｍでの励起の後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光を測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍにおける発光の比を、生じたＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標として解釈した。
【０７６９】
得られたデータ（比）を正規化した。この場合、０％抑制は、試薬の全てが存在する対照のセットに関する測定値（典型的には３２データ点）からの平均に対応した。これらにおいて、試験物質の代わりに、５０ｎｌのＤＭＳＯ（１００％）を使用した。１００％の抑制は、ＢＲＤ４（２）以外の試薬の全てが存在する対照のセットに関する測定値（典型的には３２データ点）からの平均に対応した。ＩＣ５０は、４−パラメータ式（最小、最大、ＩＣ５０、ヒル（Ｈｉｌｌ）；Ｙ＝最大＋（最小−最大）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）ヒル）に基づく回帰分析により決定された。
【０７７０】
３．細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明に従い、ＭＯＬＭ−１３細胞系（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｆｕｒ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ［Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ］，ＡＣＣ  ５５４；急性骨髄性白血病）の増殖を抑制する該物質の能力に関して、該物質を試験した。Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）においてａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞生存度を決定した。励起波長は５３０ｎｍであり、発光波長は５９０ｎＭであった。９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μｌの培地内に４０００細胞／ウェルの密度でＭＯＬＭ−１３細胞を播いた。３７℃で一晩のインキュベーションの後、蛍光値を決定した（ＣＩ値）。ついでプレートを種々の希釈度の物質で処理し、３７℃で９６時間インキュベートした。ついで蛍光値を決定した（ＣＯ値）。データ分析のために、ＣＩ値をＣＯ値から差し引き、その結果を、種々の希釈度の物質またはバッファー溶液のみで処理された細胞の間で比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％抑制に要した物質濃度）をそれから計算した。
【０７７１】
４．結果：
４．１  結合アッセイ
表５はＢＲＤ４（１）結合アッセイからの結果を示す。
【表５】
2016504990.tif 000187
【０７７２】
2016504990.tif 000188
【０７７３】
表６はＢＲＤ４（２）結合アッセイからの結果を示す。
【表６】
2016504990.tif 000189
【０７７４】
2016504990.tif 000190
【０７７５】
４．２  細胞増殖アッセイ
表７はＭＯＬＭ−１３細胞増殖アッセイからの結果を示す。
【表７】
2016504990.tif 000191
【国際調査報告】
2016504990.tif 000198
2016504990.tif 000199
2016504990.tif 000200
2016504990.tif 000201