(57)【要約】本発明は、治療的有効量のオキシブチニンを一以上の薬学的に有効な物質と併用して、患者の肺に直接送達することを含む、肺疾患を治療するための方法および組成物に関する。オキシブチニンは、キシナホ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩、ラウリン酸塩および他の塩からなる群より選択されてもよいが、それらに限定されない。前記薬学的に有効な物質は、気管支拡張剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤あるいは肺胞増殖剤またはプロテイナーゼあるいはプロテアーゼ阻害剤から選択される他の物質を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のオキシブチニンを一以上の薬学的に有効な物質と併用して、患者の肺に直接送達することを含む、肺疾患を治療するための方法。
【請求項２】
オキシブチニン及び／又は薬学的に有効な物質が、乾燥粉末形態で送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
乾燥粉末状のオキシブチニンが、キシナホ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩およびラウリン酸塩からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記薬学的に有効な物質が、気管支拡張剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤、肺胞増殖剤、プロテイナーゼ阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的に有効な物質が、長時間作用型β刺激剤および短時間作用型β刺激剤およびその誘導体または薬学的に許容される塩を含む気管支拡張剤、または、吸入コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはロイコトリエン受容体拮抗剤、または、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、およびその誘導体または薬学的に許容される塩を含むコルチコステロイド、または、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体作動薬、ビタミンＤ受容体部分的作動薬、カルシトリオール、抗酸化剤、誘導型ＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド-３-キナーゼ-デルタ阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、低用量テオフィリン、ｐ-糖たんぱく質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、スタチンおよびそれらと同等のものを含むコルチコステロイド逆転剤、または、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）作動薬およびＲＡＲ選択的肺胞増殖剤、ＲＡＲ選択的作動薬、パロバロテンおよびそれらと同等のものを含む肺胞増殖剤から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含み、前記長時間作用型β刺激剤が、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、カルモテロールまたはビランテロールを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
さらに、吸入コルチコステロイドであって、ブデソニド、フルチカゾン、あるいはモメタゾンを含む吸入コルチコステロイド、および任意にさらに、ソフトステロイドクラスであって、シクレソニドあるいはロテプレドノールを含むソフトステロイドクラス及び／又はＣＲ逆転剤であって、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体作動薬および遮断薬、カルシトールおよびそれらと同等のものからなる群より選択されるＣＲ逆転剤から選択される選択的な物質を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含み、
前記薬学的に有効な物質が、
ホルモテロールを含む長時間作用型β刺激剤、および、
ＡＴＲＡ、シス-レチノイン酸およびパロバロテンを含む群から選択される肺胞増殖剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記肺疾患が、喘息、無気肺、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺癌、肺炎または肺水腫を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記肺疾患が慢性閉塞性肺疾患を含み、
前記オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含み、
前記薬学的に有効な物質が、長時間作用型ムスカリン受容体遮断薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
オキシブチニンおよび前記薬学的に有効な物質が、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）または液体噴霧器を使用して送達される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ドライパウダー吸入器が圧電振動子を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
オキシブチニンが、０．５〜２０ミクロン、０．５〜１５ミクロン、０．５〜１０ミクロン、または０．５〜５ミクロンからなる群より選択される空気動力学的中央粒子径を有する乾燥粉末の形態で送達され、及び／又は、一以上の薬学的に有効な物質と併用される前記治療的有効量のオキシブチニンの投与量が、０．００１〜２０ｍｇ／日、０．０２〜１５ｍｇ／日、または０．０５〜１０ｍｇ／日の範囲内で、必要に応じて投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
患者の肺に、一以上の薬学的に有効な物質と併用して治療的有効量のオキシブチニンを患者の肺に直接送達することを含む慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、
オキシブチニンが、好ましくは、キシナホ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩およびラウリン酸塩からなる群より選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、オキシブチニンの新規な投与方法、オキシブチニンの新規な形態、および、肺ルートによる送達のためにデザインされたオキシブチニンを含有する新規な剤形に関する。より具体的には、本発明は、一以上の薬学的に有効な物質と併用されたオキシブチニンの新規な形態を含む。本発明は、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の呼吸器疾患の治療のためのオキシブチニンの肺送達に関して記載されるが、失禁および腸運動過剰、すなわち、過敏性腸症候群の予防的、治療的あるいは改善的な処置等、他の使用も考えられる。
【背景技術】
【０００２】
オキシブチニンは、化学式  4-diethylaminobut-2-butynyl phenylcyclohexyl-glycolateのラセミ化合物である。
【化１】
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【０００３】
オキシブチニンは、尿失禁、切迫性尿失禁、失禁の頻回および過活動な膀胱症状（以後、個々におよびまとめて「切迫性尿失禁」と称する）を治療するために、昔から使用されてきた抗コリン薬である。オキシブチニンは、膀胱の筋痙攣を低下させることによって作用する。それは、ムスカリン性アセチルコリン受容体のＭ１、Ｍ２およびＭ３サブタイプに競合的に拮抗する。それは、臨床的に使用される濃度をはるかに超える濃度では、カルシウム拮抗剤および局所麻酔薬として、膀胱平滑筋に弱い直接的な鎮痙効果も有する。それは、ジェネリック製剤で経口的に、塩化物塩として、ブランド名DITROPAN（登録商標）およびDITROPAN XL（登録商標）として、および経皮製剤として、ブランド名OXYTROL（登録商標）というパッチとして、あるいはブランド名GELNIQUE（登録商標）というゲルとして、入手可能である。
【０００４】
オキシブチニンは、現在、切迫性尿失禁を治療するために、経口製剤では、１つのタブレットあるいは複数のタブレットおよびシロップとして、経皮的には、パッチあるいは局所ゲルとして投与されている。しかしながら、オキシブチニンの治療的有効量の経口送達は、多数の不利益を有する：
（１）経口製剤で投与されるオキシブチニンは、望ましくない遅さと不均一な速度で腸から吸収され、変動しやすい代謝を伴い、これは、血中濃度における望ましくないバリエーションと、望ましくない高い投与量速度につながり、望ましくない副作用につながる治療応答を達成する；
（２）経口製剤で投与されるオキシブチニンは、所望する短期間で所望する高い血中濃度を生じない；
（３）経口製剤で投与されるオキシブチニンは、代謝あるいは排出によって無駄になるため、かなりの量が標的組織に到達しないという結果に終わるかもしれない；
（４）経口製剤で投与されるオキシブチニンは、尿閉のリスクのため、消化管閉塞障害を有する患者に禁忌である；
（５）経口製剤で投与されるオキシブチニンは、口渇（口内乾燥）、便秘、散瞳、霧視、眠気、悪心、動機、頻脈および眩暈を含む、重大かつ重症の副作用を伴う長期間投与を必要とする；
（６）経口製剤で投与されるオキシブチニンは、初回通過代謝を受けて、上述した副作用の大部分を引き起こす原因となる代謝物 Ｎ-デスエチルオキシブチニン（ＤＥＯ）の形成をもたらす。
【０００５】
結果として、多くの患者が経口抗コリン治療を中断する。これらの副作用は、比較的高濃度のオキシブチニンの一次代謝物（ＤＥＯ、親化合物の約４（オキシブチニンＥＲ）〜１０（オキシブチニンＩＲ）倍の濃度で循環する）と関連していた。ＤＥＯは、オキシブチニンより、唾液腺中の受容体に大きな親和性と結合持続期間を有することが示されている。言い換えれば、代謝物ＤＥＯは、親化合物であるオキシブチニンより、効力に対する副作用の比が高いことが示されていた。経口および経皮治療におけるＤＥＯの濃度は、それぞれ約１０〜４０ｎｇ／ｍＬおよび３ｎｇ／ｍＬであると報告されている。この薬物の副作用の懸念を完全に取り除くためには、体循環中のＤＥＯ濃度を、現在の治療で観察される濃度未満（すなわち、３ｎｇ／ｍＬ未満）まで減らすことが望ましい。
【０００６】
さらに、オキシブチニンの現在の経口投与に関し、以下を含む他の不利益が存在する：
（７）人々の中には、タブレットを飲み込むのを嫌う人、あるいは、タブレットを飲み込むのが困難な人、あるいは、タブレットを飲み込むことができない人、あるいは、タブレットを飲み込むのを補助するための液体を必要とする人がいる可能性があるので、経口製剤で投与されるオキシブチニンは、一つのタブレットあるいは複数のタブレットとして投与された場合、望まれる投与の簡便性を欠く可能性がある；および
（８）オキシブチニン含有タブレットは、複数の不活性な成分（かなりの量のラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクを含む）も含み、これらは、オキシブチニン・タブレットを構成するこれらの不活性成分の一以上を嫌うあるいはアレルギーのある人がいるため、望ましくないと考えられる。
【０００７】
オキシブチニンの経皮送達は、前述の不利益の多くを有する。さらに、患者の中には、経皮吸収パッチの皮膚刺激を経験し、パッチ-皮膚接触を維持し、耐えるのが困難な人、あるいは経皮吸収パッチの見た目が嫌いな人がいるかもしれない。
【０００８】
気管支収縮（慢性閉塞性肺疾患および喘息のような肺疾患の顕著な特徴）は、筋収縮に起因する肺の気道（気管支および細気管支）の狭小化を伴う。多くの場合、前記筋収縮は、平滑筋細胞膜上のムスカリン受容体の活性化の結果である。これは、肺へおよび肺から流れる空気の制限をもたらし、息切れおよび全体的に見て呼吸困難を引き起こす。
【０００９】
肺疾患は、急性気管支炎、急性呼吸促迫症候（ＡＲＤＳ）、石綿肺、喘息、無気肺、アスペルギルス症、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺、慢性気管支炎、コクシジオイデス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性繊維症、肺気腫、好酸球性肺炎、ハンタウイルス肺症候群、ヒストプラズマ症、ヒスメタニューモウイルス、過敏性肺炎、インフルエンザ、肺癌、リンパ管腫症、中皮症、壊死性肺炎、非結核性抗酸菌、百日咳、胸水、塵肺症、肺炎、原発性線毛機能不全、原発性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、肺線維症、肺血管疾患、ＲＳウイルス、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群、珪肺症、睡眠時無呼吸、乳幼児突然死症候群、および結核を含むが、これらに限定されない。最も一般的な肺疾患は、通常、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、および 肺炎を含む。
【００１０】
全ての肺疾患のうち、最も流行しているのは、ＣＯＰＤであると思われる。世界保健機関の2004年の推定によれば、6400万人がＣＯＰＤに罹患し、300万人がＣＯＰＤで死亡した。ＷＨＯは、ＣＯＰＤが2030年までに、世界の死因の第３位になるだろうと予測している。メルクマニュアル（2011）によれば、米国で推定1200万人がＣＯＰＤに罹患し、ＣＯＰＤが死因の第４位であり、1980年の52,193件の死亡と比較して、2003年には122,000件の死亡をもたらしたと記載されている。1980から2000年までに、ＣＯＰＤ死亡率は、64％増加した（100,000あたり40.7から66.9へ）。有病率、発生率、および死亡率は、年齢とともに増加し、有病率は男性の方が高いものの、全死亡率はどちらの性別でも同程度である。発生率と死亡率は、一般に、コーカサス人、肉体労働者、正規の教育を受けた年数が少ない人々でより高い。たぶんこれらのグループでは、喫煙率が高いためである。ＣＯＰＤは、発展途上国における喫煙の増加、感染症による死亡率の減少、およびバイオマス燃料の広範囲に及ぶ使用のため、世界中で増加している。
【００１１】
ＣＯＰＤの現在の治療薬は、主に、吸入長時間作用型β2刺激剤（ＬＡＢＡ）または長時間作用型ムスカリン受容体遮断薬（ＬＡＭＡ）を含む、吸入により投与される気管支拡張薬を含む。オキシブチニンはＬＡＭＡの一種であるが、オキシブチニンを使用してＣＯＰＤを治療するための、効果的な医薬品形態、あるいは投与方法はこれまで開発されていなかった。多くの気道の疾患は、治療薬の直接適用による治療に応答することが知られている。これらの物質は、粉末形態で最も入手しやすいので、それらの利用は、粉末状物質を鼻あるいは口を通じて吸入することによって最も都合良く達成される。この粉末形態は、薬剤のよりよい利用をもたらすことができ、薬物は所望の場所およびその作用が必要とされうる場所に正確に配置される；それゆえ、非常にわずかな薬物の投与量が、他の手段によって投与されたより多い投与量と同程度に有効である場合が多く、結果的に望まない副作用の発生率と薬剤コストの顕著な減少を伴う。さらに、乾燥粉末形態の薬物は、呼吸器や肺系統以外の疾患の治療のために使用されるかもしれない。薬物が、肺の非常に広い表面積に沈着すると、それは非常に急速に血流に吸収されるかもしれない；このように、この適用法は、注射、タブレットあるいは他の従来手段による投与の代わりとなりうる。
【００１２】
いくつかの形態の塩酸オキシブチニン組成物が、乾燥粉末形態による投与のために熟考されてきたが、そのような形態は未だ成功裏に実行に移されていない。臨床的に有効であり、適切な生理化学的性質を有するオキシブチニン含有治療用組成物のニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
このように、経口投与や経皮投与形態と比較して、生物学的利用率を増強し、血中濃度における変化体を最小化し、活性のより急速な発生を達成し、その一方、オキシブチニンを投与するための現在の経口や経皮送達方法と比較して、比較的容易な投与と副作用の軽減を同時に提供できる、オキシブチニンの改良された送達へのニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の前述のおよび他の目的は、オキシブチニンを哺乳類宿主（特に人間の患者）に肺送達し、それによって経口および経皮投与の前述のおよび他の不利益を避けながら、オキシブチニンの急速な吸収をもたらす方法および組成物を提供することによって達成される。より具体的には、本発明は、肺および呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患および喘息を含むがこれらに限定されない）を治療するためのオキシブチニンの新規な剤形および組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、肺疾患の一因となる根本的な生理学的機能障害を改善する事にも関する。本発明は、コントロールされた部位送達を利用して、肺の特定の気道への治療薬の効果的な投与を提供する。
【００１５】
より具体的には、オキシブチニン含有組成物が、全身的な代謝物の著しい減少を伴う治療反応を引き起こすために、より低い投与量レベルにて、肺送達により哺乳類に有用に投与できることが発見された。オキシブチニンによる治療の悪影響の主要原因は、代謝物であるＤＥＯの全身濃度であると理解されている。副作用へのＤＥＯの大きな寄与は、非標的組織、すなわち唾液腺中の受容体への、そのより大きな親和性に起因する。さらに、この発明は、尿失禁を治療するために、従来の経口や経皮投与方法と比較して、増大した生物学的利用率を提供し、活性のより急速な発生および投与容易性を達成することができる。オキシブチニンの肺送達は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）や喘息等の呼吸器疾患の治療の不安を取り除き、且つ、尿失禁および腹圧性尿失禁の両方並びに腸運動過剰、すなわち過敏性腸症候群の治療の不安を取り除く。本発明はまた、オキシブチニンの新規な形態およびオキシブチニンを投与するための新規な剤形および治療プロトコルも提供する。
【００１６】
本発明のさらなる特徴および利点は、添付の図面を伴う以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、オキシブチニンおよびオキシブチニン塩の１８時間目における、メタコリン誘発性気管支収縮の抑制を示す。より具体的には、オキシブチニンで治療された動物の気管支収縮の変化が、時間を合わせたラクトース・対照動物と比較された（分散分析[ＡＮＯＶＡ]・ダネット検定を使用 **Ｐ＜０．０１）。
【図２】図２は、オキシブチニン、オキシブチニン塩、チオトロピウム、グリコピロレートによる、１８時間目および２４時間目における、メタコリン誘発性気管支収縮の抑制を比較する。より具体的には、図２は、ラクトース（２ｍｇ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）、オキシブチニン塩基（２ｍｇ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）、オキシブチニンＨＣｌ（２．５ｍｇ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）、キシナホ酸オキシブチニン（３ｍｇ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）、チオトロピウム（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）またはグリコピロレート（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）投与後、１８時間および２４時間目における、メタコリン（ＭＣｈ、１０μｇ／ｋｇ、ｉ.ｖ.）によって誘発された気管支収縮の比較を示す。それぞれのバーは平均値を表し、鉛直線は平均値の標準誤差を示す。オキシブチニンあるいはチオトロピウム治療動物（麻酔下のモルモット）における気管支収縮の変化は、時間を合わせたラクトース・対照動物と比較された（分散分析・ダネット検定を使用 **Ｐ＜０．０１）。
【図３】図３は、肺膨張圧、平均動脈圧および心拍数における、メタコリンによって誘発されたコントロール応答からの、キシナホ酸オキシブチニンとチオトロピウムによる経時的な変化を比較する一連のグラフである。より具体的には、図３は、肺膨張圧（ＰＩＰ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）において、ラクトース（ｉ.ｔ.、ｎ＝６）、キシナホ酸オキシブチニン（７．５％ｗ／ｗ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）、あるいはチオトロピウム（１ｍｇ、ｉ.ｔ.、ｎ＝６）の存在下における経時的（ｈ）な、メタコリン（１０μｇ／ｋｇ、ｉ.ｔ.）によって誘発されたコントロール応答からの変化の比較を示す。それぞれの点は平均値を表し、縦棒は平均値の標準誤差を示す。オキシブチニンあるいはチオトロピウム治療動物におけるパーセントの変化が、それぞれのラクトース・対照動物（麻酔下のモルモット）と比較された（分散分析・ダネット検定を使用 *Ｐ＜０．０５ **Ｐ＜０．０１）。
【図４】図４は、経時的なオキシブチニンの肺投与の薬物動態を示す。より具体的には、図４は、麻酔下モルモット（ｎ＝５）における、乾燥粉末吹送法後の、オキシブチニン、オキシブチニン・エナンチオマーおよび主要代謝物（デスエチルオキシブチニン）の薬物動態プロファイルを示す。
【図５】図５は、１Ｈ ＮＭＲによる構造解析を提供する。
【図６】図６は、ＦＴ-ＩＲによる構造解析を提供する。
【図７】図７は、ＨＰＬＣによる分析を提供する。
【図８】図８は、ＸＲＰＤによって測定された、結晶化度を提供する。
【図９】図９は、ＤＳＣによって測定された、化合物純度、融点を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、以下の本明細書中に含まれる特定の実施形態の詳細な説明を参照してより容易に理解されるであろう。その一部を形成し、本開示の様々な実施形態が例として示されている添付の図面が参照される。本発明は、そのある実施形態の具体的詳細を参照して説明されるが、そのようが詳細が、本発明の範囲の限定とみなされることは意図されていない。本明細書で言及される参照文献（2010年10月14日に出願された米国特許出願12/904,964、および2008年5月30日に出願された米国特許出願12/130,903を含む）の全文は、参照によって、その全体として本明細書中に組み込まれる。2011年9月27日に出願された米国特許出願13/246,686も参照によって組み込まれる。
【００１９】
気道へのオキシブチニンの肺送達は、呼吸器疾患、切迫性尿失禁および腹圧性尿失禁の症状を治療するために有利に使用されることができる。重大な副作用を伴う長期間投与を必要とし、治療的有効血中濃度に達するのに数時間かかるオキシブチニンの従来の経口および経皮送達とは異なり、オキシブチニンの乾燥粉末による肺送達は、口渇等の副作用の減少を伴う著しく低い用量にて患者の苦痛を軽減することができる。オキシブチニンの乾燥粉末による肺送達はまた、患者に、より即時にあるいは必要に応じて、腹圧性尿失禁の症状の軽減をもたらすことができる。同様に、オキシブチニンの乾燥粉末による肺送達によって、患者は、呼吸促迫の症状の予防的な緩和あるいは必要に応じた緩和を達成することができる。
【００２０】
オキシブチニンの肺送達の結果として生じる本発明の特徴および利点は、典型的な一次代謝物であるＤＥＯ（上述したように、有害な副作用はそこから生じる）の形成が大幅に回避されるということである。
【００２１】
さらに、我々は、オキシブチニンのある塩を、肺送達で投与した場合、経口半減期がわずか２．５時間であることから予期されるよりも、はるかに長い作用有効性が得られることを発見した。これらの塩は、オキシブチニンの新規な塩形態、すなわち、これまで文献で報告されていなかったオキシブチニンのキシナホ酸塩を含む。例えば、オキシブチニンの全ての投薬は、典型的には１日３回であり、これは約８時間目に残存する薬物の最小プラトー濃度を伴う、２．５時間の比較的短い半減期に起因する。他方、オキシブチニン塩の肺送達は、予想外に、最大１８時間まで、モルモットの肺における活性の持続を示し、これは人間への投与では１日１〜２回となる。これは添付の図１で説明される。
【００２２】
オキシブチニンのキシナホ酸塩は、オキシブチニンとキシナホ酸を、不活性（窒素）雰囲気下でメチルtert-ブチルエーテル中で反応させることによって調製される。肺送達によって好都合に投与できるオキシブチニンの他の塩は、オキシブチニンのパルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩、ラウリン酸塩およびステアリン酸塩並びにエステルを含み、改善された半減期および低減した有害な代謝物生成に関する予想外の結果を提供できる。
【００２３】
治療的投与のためのオキシブチニンの好ましい形状を選択するにあたり、発明者らは、ここに、以下を含むがそれらに限定されない、様々なオキシブチニン塩の複数の特性を熟考した：
・溶解度 -> ＰＫ、生物学的利用率、および溶解速度の変化
・表面エネルギー -> エアロゾル化（分散性）、物理的安定性（粒子の）
・水和状態 -> 安定性、溶解度
・分解の動態学-> 安定性
・結晶硬度 -> 微粒子化、物理的安定性
・吸湿性 -> ハンドリング、安定性
・溶解
・融点
・開発されるべき剤形
・投与ルート
・剤形中の負荷
・対イオンの毒性学、特に肺の毒性学
【００２４】
遊離塩基として、オキシブチニンは、不十分な溶解性および親油性を示し、それぞれ０．０１ｍｇ／ｍＬと３．３の水溶解度とＬｏｇＰを有する。薬物溶解性を改善するために、経口オキシブチニンは、塩酸塩として処方され、胃の溶解度は２０ｍｇ／ｍＬまで改善された（ｐＨ４で測定)(米国特許6,087,396参照）。肺送達の目的のために、発明者は溶解性がより低く親油性がより高い塩形態を設計する別の戦略を策定した。遅い溶解速度と生体内での親油性結合のポテンシャルが、肺における薬物滞留性を延長し、体循環への吸収を遅らせ得ることは以前に示されていた。コルチコステロイドであるトリアムシノロンアセトニドとプロピオン酸フルチカゾンは、肺の中でそれぞれ、２．９時間と５〜７時間の平均吸収時間を示した（Patton (2007) Nature Reviews in Drug Discovers, V6, p67-74）。肺内残留の可能性を増加させるために、オキシブチニンのキシナホ酸（xinafoic acid）塩が合成された。ステアリン酸塩、およびパルミチン酸塩等の他の親油性の塩も試みられた；しかしながら、オキシブチニンとキシナホ酸のｐＫａの差（８．２４対２．７）によって示された熱力学的駆動力が、より適した塩形成をもたらすことが実験的に特定された。
【００２５】
塩合成の研究を行う前に、様々な有機溶媒中でのオキシブチニンの溶解性が評価された（表１）。これらの溶解度研究は、塩合成の際に使用できる多数の可能性のある溶媒を示す；しかしながら、メチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のみが、結晶塩と、許容できる収率を生じた。前記合成と結晶化方法は、塩酸オキシブチニンを合成するために使用される方法を応用した（米国特許6,140,529）。前記特許の方法では、塩結晶を沈殿するために、エタノールがＭＴＢＥに添加された；しかしながら、キシナホ酸塩は、塩酸塩よりはるかに溶解性が低いと思われるので、キシナホ酸オキシブチニンの沈殿を誘導するために、水が使用された。全ての塩合成実験の結果と仕様を、表２にまとめる。実施例３は、オキシブチニンのキシナホ酸塩を合成するために使用されたプロセスの説明を提供する。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
【表２】
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【００２８】
本発明の好ましい実施形態は、患者の肺に、一以上の薬学的に有効な物質との併用で治療的有効量のオキシブチニンを直接送達することを含む、肺疾患を治療するための方法および組成物を含む。ある実施形態では、前記オキシブチニンおよび薬学的に有効な物質（単数あるいは複数）は、乾燥粉末の形態で送達される。前記乾燥粉末のオキシブチニンは、キシナホ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩、ラウリン酸塩およびその他の塩からなる群より選択されてもよいが、これらに限定されない。薬学的に有効な物質は、気管支拡張剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転（ＣＲ）剤、肺胞増殖剤または、プロテイナーゼあるいはプロテアーゼ阻害剤から選択される他の剤を含む。
【００２９】
ある好ましい実施形態では、前記気管支拡張剤は、長時間作用型および短時間作用型β刺激剤およびその誘導体あるいは薬学的に許容される塩を含む。前記抗炎症剤は、吸入コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはロイコトリエン受容体拮抗剤を含んでもよい。さらに、前記コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、モメタゾン、トリアムシノロン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、およびその誘導体あるいは薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【００３０】
別の実施形態は、任意に、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体作動薬、ビタミンＤ受容体部分的作動薬、カルシトリオール、抗酸化剤、誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）阻害剤、ホスホイノシチド-３-キナーゼ-デルタ阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、低用量テオフィリン、ｐ-糖たんぱく質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、スタチン、およびそれらと同等のものを含むコルチコステロイド逆転剤を含んでもよい。さらに、前記肺胞増殖剤は、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）作動薬 およびＲＡＲ選択的肺胞増殖剤、ＲＡＲ選択的作動薬、パロバロテン、およびそれらと同等のものを含んでもよい。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、患者の肺に、ＬＡＢＡと組み合わせて治療的有効量のオキシブチニンを直接送達することを含む、肺疾患を治療するための方法および組成物を含み、その際、オキシブチニンはキシナホ酸オキシブチニンの形で存在し、ＬＡＢＡは、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、カルモテロール、ビランテロールを含むが、それらに限定されない群から選択される。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、患者の肺に、ＬＡＢＡと組み合わせて治療的有効量のオキシブチニンを直接送達することを含み（その際、オキシブチニンはキシナホ酸オキシブチニンの形で存在し、ＬＡＢＡは、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、カルモテロール、ビランテロールを含むが、それらに限定されない群から選択される）、さらに、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む、肺疾患を治療するための方法および組成物を含む（その際、前記ＩＣＳは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、あるいはさらに、「ソフトステロイド」クラス、例えば、シクレソニドあるいはロテプレドノール、から選択される選択的な物質を含む）。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、患者の肺に、ＬＡＢＡと組み合わせて治療的有効量のオキシブチニンを直接送達することを含み、さらにＣＲ逆転剤（ＣＲ回復剤）を含む、肺疾患を治療するための方法および組成物を含み、その際、オキシブチニンはキシナホ酸オキシブチニンの形で存在し、ＬＡＢＡは、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、カルモテロール、ビランテロールを含むが、それらに限定されない群から選択され、前記ＣＲ逆転剤は、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体作動薬および遮断薬、カルシトール およびそれらと同等のものを含むが、それらに限定されない群から選択される。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、患者の肺に、ＬＡＢＡ、ＣＲ逆転剤と組み合わせて治療的有効量のオキシブチニンを直接送達することを含み、さらにＩＣＳを含む、肺疾患を治療するための方法および組成物を含み、その際、オキシブチニンはキシナホ酸オキシブチニンの形で存在し；ＬＡＢＡは、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、カルモテロール、ビランテロールを含むが、それらに限定されない群から選択され；前記ＣＲ逆転剤は、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体作動薬および遮断薬、カルシトール およびそれらと同等のものを含むが、それらに限定されない群から選択され；前記ＩＣＳは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、あるいはさらに、「ソフトステロイド」クラスから選択される選択的な物質を含むが、それらに限定されない群から選択される。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、患者の肺に、ＬＡＢＡ、肺胞増殖剤と組み合わせて治療的有効量のオキシブチニンを直接送達することを含む、肺疾患を治療するための方法および組成物を含み、その際、ＬＡＢＡは、ホルモテロールを含み、前記肺胞増殖剤は、ＡＴＲＡ、シス-レチノイン酸およびパロバロテンを含むが、それらに限定されない群から選択される。
【００３６】
上記実施形態は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、圧電振動子を含むＤＰＩ、定量吸入器（ＭＤＩ）あるいは液体噴霧器を使用して送達されてもよい。さらに、上述した実施形態の治療用組成物は、０．５〜２０ミクロン、０．５〜１５ミクロン、０．５〜１０ミクロン、または０．５〜５ミクロンからなる群より選択される空気動力学的中央粒子径を有する乾燥粉末形態で送達されてもよい。一以上の薬学的に有効な物質と併用されるオキシブチニンの治療に有効な量の投与量は、０．００１〜２０ｍｇ／日、０．０２〜１５ｍｇ／日、あるいは０．０５〜１０ｍｇ／日の範囲内であり、必要に応じて投与される。
【００３７】
用語と定義
本明細書で使用される用語「オキシブチニン」は、無水物の粉末としてのオキシブチニンだけでなく、オキシブチニンのように鎮痙、抗コリン活性を有し、非毒性であり薬理学的に許容されるオキシブチニンの塩または誘導体、例えば、キシナホ酸オキシブチニンあるいは塩酸オキシブチニンも包含することを意図している。他の適切な塩は、パルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩およびラウリン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用されている「有効量」は、肺疾患、尿失禁あるいは過敏性腸症候群の治療に効果的な医薬組成物の量であり、すなわち、ＣＯＰＤ，喘息、尿失禁および腹圧性失禁の症状を軽減あるいは削減することができる、肺での吸収に適切な規定の空気動力学的粒子径のオキシブチニンの量である。
【００３９】
本明細書で使用される「医薬組成物」は、哺乳類への肺投与に適切な方法で調製された、乾燥粉末形態の規定の空気動力学的粒子径のオキシブチニンを含む、哺乳類の治療に使用するための薬剤を意味する。本発明に係る医薬組成物は、非毒性の薬学的に許容されるキャリアを含んでもよいが、必須ではない。
【００４０】
本明細書で使用される「規定の空気動力学的粒子径」は、肺へ送達されるために十分に小さいサイズを有する粒子を意味する。肺への最適な送達のために、オキシブチニンの乾燥粉末形態は、好ましくは、０．０５〜２０ミクロン、０．５〜１５ミクロン、０．５〜１０ミクロン、または０．５〜５ミクロンの空気動力学的中央直径の粉末サイズに微粒子化あるいは噴霧乾燥されるべきである。しかしながら、制御されたサイズの粒子を製造する他の方法、例えば、超臨界流体プロセス、制御沈降等も有利に使用されるかもしれない。
【００４１】
本明細書で使用される「治療的有効量」は、個体の年齢、体重、全身的な健康状態、投薬の頻度、ＣＯＰＤ、喘息、失禁の重症度、および治療されているのが、切迫性もしくは腹圧性失禁か、または過敏性腸症候群かどうかによって異なる。呼吸器疾患を治療するためには、一般に治療的有効量は、必要に応じて投与される、０．００１〜２０ｍｇ／日、０．０２〜１５ｍｇ／日、あるいは０．０５〜１０ｍｇ／日の量の有効成分を含む。切迫性尿失禁を治療するためには、一般に治療的有効量は、１〜２０ｍｇ／日、好ましくは１〜１０ｍｇ／日の量の有効成分を含む。有効成分は１日１回で投与されてもよい。しかしながら、好ましくは、前記有効成分は、より一貫した血漿濃度を維持するために、１日２〜３回以上、より少ない用量で投与される。腹圧性失禁、あるいは過敏性腸症候群を治療するために使用される場合、治療的な量は、一般に単回投与として、あるいは必要に応じて投与される、０．１〜１５ｍｇ／日、好ましくは０．２〜１０ｍｇ／日の量の有効成分を含む。有効成分は１日１回で投与されてもよい。しかしながら、好ましくは、前記有効成分は、より一貫した血漿濃度を維持するために、１日２〜３回以上、より少ない用量で投与される。
【００４２】
オキシブチニンは、乾燥粉末形態で、例えば、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）によって送達されてもよく、あるいは、治療的に有効な単位用量送達量で噴霧するために、適切な液体中に溶解されてもよい。呼吸促迫の急性症状を治療するためには、オキシブチニンの用量は、呼吸促迫の最初の徴候で服用されるべきである。慢性の呼吸促迫を治療するためには、オキシブチニンは、医師によって推奨される投与計画に従って、毎日服用されるべきである。同様に、腹圧性尿失禁の症状を治療するのに、オキシブチニンの用量は、ストレスの最初の徴候あるいは、切迫の最初の徴候の発生時に、あるいは予想されるストレスの発生の直前に、例えば、患者が聴衆の前で話すことが予定される直前に、服用されるべきである。本発明の好ましい実施形態では、乾燥粉末のオキシブチニンは、米国特許6,026,809に記載されているような圧電ドライパウダー吸入器での送達のためにパッケージされる。本明細書で使用される用語「微細薬物粒子」および「空気動力学的粒子径」は、肺の気道および特に抹消気道へ送達されるのに十分に小さいサイズを有する粒子を意味する。肺への最適な送達のために、本明細書に記載される乾燥粉末形態の治療薬は、好ましくは、０．０１μｍ〜２０μｍ、０．２５μｍ〜５μｍ、あるいは０．５μｍ〜４μｍの範囲の最大空気動力学的粒子径に微粒子化され、噴霧乾燥され、あるいは設計されるべきである。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ＣＲ逆転剤（ＣＲ回復剤）」は、有効レベルで投与されたとき、コルチコステロイドによって誘発される抗炎症性反応を増加させる物質を包含することを意図している。この用語は、ＣＲを回復するための物質だけでなく、ＣＲの回復に活性を有する前記物質の塩あるいは誘導体であって、非毒性であり薬理学的に許容できるものにも当てはまる。
【００４４】
本明細書で使用されるＣＲ逆転剤は、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体作動薬および遮断薬、カルシトール、テオフィリン およびそれらと同等のものを含むが、それらに限定されない。当業者に知られているＣＲ逆転剤も含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ビタミンＤ」は、ビタミンＤ、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体作動薬および遮断薬、カルシトリオール、カルシトールおよびそれらと同等のものを包含することを意図している。
【００４６】
本明細書で使用される用語「ビタミンＡ」は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用する物質を包含することを意図しており、ＡＴＲＡ、ＡＴＲＡ誘導体、ＲＡＲ作動薬、１３-シスレチノイン酸およびＲＡＲ選択的作動薬、例えばパロバロテンを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用される用語「肺胞増殖剤」は、レチノイン酸受容体を経て新しい肺胞の成長を促進する物質を包含することを意図しており、ＡＴＲＡあるいはＲＡＲ選択剤治療を含む。
【００４８】
本明細書で使用される用語「肺胞維持剤」は、有効レベルで投与されたとき、ＣＯＰＤ、ＣＯＰＤｅおよび肺気腫およびＡＴＲＡあるいはＲＡＲ選択剤治療の望ましくない作用によって誘発された抗炎症反応を高める物質を包含することを意図している。この用語は、肺胞を維持するための物質だけでなく、同様の活性を有する前記物質の塩、水和物、プロドラッグあるいは誘導体であって、非毒性であり薬理学的に許容されるものにも当てはまる。
【００４９】
本明細書で使用される気管支拡張性物質は、β２-作動薬（短時間および長時間作用型、ＬＡＢＡ）、長時間作用型ムスカリン受容体遮断薬（ＬＡＭＡ）、抗コリン薬（短時間作用型）、およびテオフィリン（長時間作用型）を含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される「同時投与」は、薬学的あるいは治療的物質を２以上送達（例えば肺ルートを経る同じ呼吸で、コルチコステロイドとＣＲ逆転剤の両方をエアロゾルとして送達）することを意味する。
【００５０】
本明細書で使用される「有効量」は、所望の治療効果（気管支拡張、ＣＲ回復、消炎、肺胞再増殖を含むが、これらに限定されない）を達成するために効果的な医薬組成物の量である。例えば、有効量のＣＲ逆転剤は、肺における吸収に適切な規定の空気動力学的粒子径の範囲内であって、コルチコステロイドに対する抵抗性を軽減あるいは削減できる、特定量のカルシトリオールを含んでもよい。
【００５１】
本明細書で使用される「薬学的」および「治療的」な物質は、肺疾患を治療するために投与され得る何らかの及び全ての薬剤や医薬品や製剤を含むがこれらに限定されず、病気を予防するための物質を含み、病状の改善を維持するための物質も含む。本明細書で使用される、そのような治療的および薬学的物質は、コルチコステロイド、ムスカリン受容体遮断薬、マクロライド、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、抗酸化剤、誘導型ＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド-３-キナーゼ-δ阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ-糖たんぱく質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、およびビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、カルシトリオール、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）作動薬、ＲＡＲ選択的肺胞増殖剤、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、モメタゾン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、および、それらの誘導体、同等物あるいは薬学的に許容される塩を含むが、それらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用される「医薬」あるいは「治療用」組成物は、患者の治療に使用するための薬剤（例えば、患者への肺投与に適切な方法で調製された、既定の空気動力学的粒子径を持つ乾燥粉末形態のＣＲ逆転剤）を意味する。本発明に係る医薬組成物は、任意に、非毒性の薬学的に許容されるキャリアを含んでもよい。ある実施形態では、「医薬」または「治療用」組成物は、唯一の要素（すなわち、カルシトリオール単独）を含んでもよく、あるいは、ＣＲ逆転剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、肺胞増殖剤、およびその他からなる群より選択される成分の組み合わせを含んでもよい。
【００５３】
本発明の装置、プロセスの上述した実施形態、特に、「好ましい」実施形態は、単に実施の見込まれる例であり、単に本開示の本質の明確な理解のために示されていることが強調される。全てのこれら及び他のそのような改変や変更は、この開示の範囲内に含まれ、以下の特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。それゆえ、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲に示されている場合を除き、限定されることを意図していない。
【００５４】
以下の特定の実施例は、吸入器を使用する治療方法に適用される本発明を説明する。当然のことながら、手順における軽微な変更を含む他の実施例が当業者に明らかであり、本発明はこれらの具体的に説明された実施例に限定されない。
【実施例１】
【００５５】
オキシブチニンの微粒子化
結晶形態のオキシブチニンは、空気動力学的粒子径中央値１０ミクロン未満に微粒子化される。この粉末は、米国特許6,026,809に従って作られたドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）に充填される。
【実施例２】
【００５６】
塩化オキシブチニンの微粒子化
オキシブチニンの代わりに、５ミクロン未満の空気動力学的粒子径中央値を有する微粒子化された塩化オキシブチニンを使用して、実施例１が繰り返された。
【実施例３】
【００５７】
キシナホ酸オキシブチニンの調製
オキシブチニンの代わりに、約１０ミクロンの最大空気動力学的粒子径を有する微粒子化されたオキシブチニンのキシナホ酸塩を使用して、実施例１が繰り返された。オキシブチニンのキシナホ酸塩は、以下のようにして調製された：２５０ｍＬの丸底フラスコに、磁気撹拌器、熱電対、窒素注入アダプターが装着された。窒素下、前記フラスコに、オキシブチニン（２０．０４ｇ、０．０５６ｍｏｌ）、キシナホ酸（１０．６９ｇ、０．０５７ｍｏｌ、１．０２当量）およびメチルtert-ブチルエーテル（１００ｍＬ、５ｖｏｌ）が入れられた。固体は、約１８℃でほぼすぐに溶解した。このバッチは、５０℃に加温され、約２１℃にて結晶化が始まった。混合物は、５０℃にて１時間維持され、大気中で３３℃まで、その後、氷浴中で３℃まで冷却された。混合物は、５℃未満で１時間維持され、ろ過され、ろ過ケーキがメチルtert-ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄された。この湿ったケーキは、４５℃にて１時間、真空オーブン中で乾燥された。
【００５８】
塩合成後、構造が１Ｈ ＮＭＲとＦＴ-ＩＲで確認された（図５および６）。ＨＰＬＣ分析は、１５．１分でのＡＵＣの定量化を通じて９９％を超えるポテンシーを確認した（図７）。結晶化度、化合物純度、および融点も、ＸＲＰＤとＤＳＣによって測定された（図８および９）。両方のテストは、１０５℃の融点を有する高結晶質の物質を示した（ＤＳＣは、低温結晶化を検出しなかった）。含水量は、ＫＦ滴定によって０．０５７％と測定された。
【実施例４】
【００５９】
気管支拡張剤の比較効果
オキシブチニンの代わりに、約１０ミクロンの最大空気動力学的粒子径を有する微粒子化されたオキシブチニン塩基、オキシブチニンの塩酸塩、およびオキシブチニンのキシナホ酸塩を使用して、実施例１が繰り返された。オキシブチニンの気管支拡張作用のレベルは、麻酔下のモルモットへの投与後、１８時間および２４時間のチオトロピウムおよびグリコピロレートと比較された。図１および２は、オキシブチニンの肺送達が麻酔下のモルモットに与える影響の比較を示す。
【実施例５】
【００６０】
気管支拡張剤の比較効果：キシナホ酸オキシブチニンとその他
オキシブチニンの代わりに、約１０ミクロンの最大空気動力学的粒子径を有する微粒子化されたオキシブチニンのキシナホ酸塩を使用して、実施例１が繰り返された。作用の発生および生じたキシナホ酸オキシブチニンの全身性濃度は、麻酔下のモルモットへの投与後最初の６時間、チオトロピウムと比較された。図３は、投与後最初の６時間における麻酔下のモルモットに対する、オキシブチニンとチオトロピウムの肺送達の影響を比較する。オキシブチニンは、メタコリンによって誘発された気道狭窄に対し、チオトロピウムと同様の保護を示した；しかしながら、心血管状態への影響は同程度に著しくはなかった。図４は、オキシブチニンの肺投与の結果として生じる薬物動態を示す。肺送達の結果生じたＤＥＯの全身性濃度は、検出方法のＬＯＱ未満であり、臨床的に意義のあるレベルよりはるかに低かった。
【００６１】
上述した発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更が加えられてもよい。例えば、前記オキシブチニンは、有害な副作用を軽減するため、あるいは副作用を治療するため、他の化合物あるいは物質と同時投与されてもよい。例えば、口渇の作用を減じるために、PCT US09/034018に記載されているコリン作動薬が、オキシブチニンと同時投与されてもよい。
【００６２】
結論
必要に応じた、オキシブチニン微粒子の肺への直接的な送達が、喘息、ＣＯＰＤ等の呼吸器疾患、および、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁および過敏性腸症候群の症状を患う患者に、苦痛の軽減をもたらすことが確認できた。
【００６３】
気管支収縮のモルモットモデルにおいて、オキシブチニンが、動脈圧と心拍数に長期に渡る有意な影響を与えることなく、０．２５〜２４時間にわたって、有意な気管支保護効果を有することが確認できた。
【００６４】
オキシブチニンの経肺投与はまた、初回通過一次代謝物であるＤＥＯの顕著な形成を回避し、それゆえ、経口あるいは経皮送達によるオキシブチニンの投与に従来から関連していた有害な副作用を大きく減少する。さらに、肺送達ルートを経て投与されたオキシブチニンの投与量は、経口あるいは経皮送達ルートを経て送達される場合のオキシブチニンの投与量よりはるかに少ない。さらに、オキシブチニンの肺送達は、一般的に１日３回投与されるオキシブチニンの経口送達と比較して、肺における持続的な治療レベルをもたらし、１日１回または２回の投与を可能にする。
【００６５】
本発明は、その特定の好ましい実施形態に従って、ここに詳細に記載されてきたが、多くの修正および変更が、当業者によって行われるかもしれない。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲内に含まれ得るそのような全ての修正および変更をカバーすることを意図している。
【図１】
2016504358.tif 000006
【図２】
2016504358.tif 000007
【図３】
2016504358.tif 000008
【図４】
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【図５】
2016504358.tif 000010
【図６】
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【図７】
2016504358.tif 000012
【図８】
2016504358.tif 000013
【図９】
2016504358.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月4日(2015.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の肺に直接送達される組成物であって、
一以上の薬学的に有効な物質と併用して肺疾患を治療するための、治療的有効量のオキシブチニンを含む、組成物。
【請求項２】
前記オキシブチニンとともに前記薬学的に有効な物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
オキシブチニン及び／又は薬学的に有効な物質が、乾燥粉末形態で送達される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記乾燥粉末状のオキシブチニンが、キシナホ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩およびラウリン酸塩からなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に有効な物質が、気管支拡張剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤、肺胞増殖剤、プロテイナーゼ阻害剤、またはプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 
【請求項７】
前記薬学的に有効な物質が、長時間作用型β刺激剤および短時間作用型β刺激剤およびその誘導体または薬学的に許容される塩を含む気管支拡張剤、または、吸入コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはロイコトリエン受容体拮抗剤、または、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、およびその誘導体または薬学的に許容される塩を含むコルチコステロイド、または、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体作動薬、ビタミンＤ受容体部分的作動薬、カルシトリオール、抗酸化剤、誘導型ＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド-３-キナーゼ-デルタ阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、低用量テオフィリン、ｐ-糖たんぱく質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、スタチンおよびそれらと同等のものを含むコルチコステロイド逆転剤、または、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）作動薬およびＲＡＲ選択的肺胞増殖剤、ＲＡＲ選択的作動薬、パロバロテンおよびそれらと同等のものを含む肺胞増殖剤から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含み、前記長時間作用型β刺激剤が、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、カルモテロールまたはビランテロールを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
さらに、ブデソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンからなる群より選択される吸入コルチコステロイドを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに、シクレソニドおよびロテプレドノールからなる群より選択されるソフトステロイド、及び／又は、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体作動薬および遮断薬、カルシトールおよびそれらと同等のものからなる群より選択されるＣＲ逆転剤を含む、請求項９に記載の組成物
【請求項１１】
前記オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含み、
前記薬学的に有効な物質が、
ホルモテロールを含む長時間作用型β刺激剤、および、
ＡＴＲＡ、シス-レチノイン酸およびパロバロテンを含む群から選択される肺胞増殖剤を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記肺疾患が、喘息、無気肺、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺癌、肺炎または肺水腫を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記肺疾患が慢性閉塞性肺疾患を含み、
前記オキシブチニンが、キシナホ酸オキシブチニンを含み、
前記薬学的に有効な物質が、長時間作用型ムスカリン受容体遮断薬を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１４】
オキシブチニンおよび前記薬学的に有効な物質が、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）または定量吸入器（ＭＤＩ）または液体噴霧器を使用して送達される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
オキシブチニンが、０．５〜２０ミクロン、０．５〜１５ミクロン、０．５〜１０ミクロン、または０．５〜５ミクロンからなる群より選択される空気動力学的中央粒子径を有する乾燥粉末の形態で送達され、及び／又は、一以上の薬学的に有効な物質と併用される前記治療的有効量のオキシブチニンの投与量が、０．００１〜２０ｍｇ／日、０．０２〜１５ｍｇ／日、または０．０５〜１０ｍｇ／日の範囲内である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
患者の肺に直接送達される組成物であって、
一以上の薬学的に有効な物質と併用して慢性閉塞性肺疾患を治療するための、治療的有効量のオキシブチニンを含み、
前記オキシブチニンが、キシナホ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、樹脂酸塩およびラウリン酸塩からなる群より選択される組成物。
【請求項１７】
前記オキシブチニンとともに前記薬学的に有効な物質を含む、請求項１６に記載の組成物。
【国際調査報告】
2016504358.tif 000015
2016504358.tif 000016