(57)【要約】  本発明は、ＢＥＴタンパク質、特別にはＢＲＤ４タンパク質およびポロ様キナーゼ、特別にはＰｌｋ−１タンパク質の二重阻害薬としての、一般式（Ｉ）の置換されたジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎはそれぞれ、明細書中で定義の通りである。］、その本発明の化合物の製造のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害での、特別には腫瘍障害の場合でのそれらの予防的および治療的使用に関する。本発明はさらに、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊法でのウィルス感染における本発明のジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類の使用に関するものである。    【化１】2016525135.tif 000072
2016525135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【化１】
2016525135.tif 000069
［式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
または
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良い５員単環式ヘテロアリール−を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはシアノを表し、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−によってモノ置換されていても良いフェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、または４から８員複素環アルキル−を表し、
フェニル−がそれに関して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４から８員複素環アルキル−がそれらに関して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−または４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４から８員複素環アルキル−、４から８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−もしくは５から６員ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し［Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４から８員複素環アルキル−、４から８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−は、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはＣ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルを表し、
またはシアノまたはヒドロキシによってモノ置換されていても良いフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−を表し、
または、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−、４から８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
Ｒ９は、水素を表し、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立に、水素を表し、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
ｎは０または１を表す。］
【請求項２】
Ａが、−ＮＨ−であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
オキサゾリン−２−イルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−またはチアジアゾリル−を表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、エチル−、メトキシ−またはエトキシ−を表し、
Ｒ３が、フッ素、塩素またはメチル−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、水素、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−を表し、
または
フェニル−または４から８員複素環アルキル−によってモノ置換されていても良いメチル−またはエチル−を表し
［フェニル−がそれに関しては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
４から８員複素環アルキル−がそれに関しては、メチル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
または
メチル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−または４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル−、フェニル−および５から６員ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し
［前記４から８員複素環アルキル−は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によってモノ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチル−、メトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、
またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
それらはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立に、水素を表し、またはヒドロキシもしくはオキソによってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、またはトリフルオロメチル−を表し、
または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から７員複素環アルキル−を表し、
ｎが０または１を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
Ｒ２が、水素、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−を表し、
または
フェニル−または４から６員複素環アルキル−によってモノ置換されたメチル−を表し
［フェニル−がそれに関して、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
４から６員複素環アルキル−がそれに関して、メチル−によってモノ置換されていても良い。］、
または
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、または４から６員複素環アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールによってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル−を表し
［前記４から８員複素環アルキル−は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−によってモノ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
またはヒドロキシ、フッ素または−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、
またはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ９が、水素またはメチル−を表し、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い５から６員複素環アルキル−を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立に、水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から７員複素環アルキル−を表し、
ｎが０を表す、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−を表し、
または
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−または５から６員ヘテロアリール−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し
［フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
またはオキソおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ９が水素を表し、
ｎが０を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
メチル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、シクロペンチル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、メトキシ−またはピリジニル−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル−を表し、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表し、
またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
またはオキソおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
ｎが０を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
メチル−によってジ置換されたオキサゾリン−２−イル−を表し、
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、シクロペンチル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、メトキシ−またはピリジニル−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル−を表し、
または２，２，２−トリフルオロエチル−を表し、
またはシクロプロピル−またはシクロヘキシル−を表し、
またはオキソおよびメチルからなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いピペリジニル、アゼパニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ９が、水素を表し、
ｎが０を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物、
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項７】
６−｛［１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−エチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチル−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
１Ｎ−シクロペンチル−７−［［５−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）−３−メトキシ−２−ピリジニル］アミノ］−（２Ｒ）−エチル−４Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロヘキシル−６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド
である請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項８】
医薬品としての請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
医薬品を製造するための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品を製造するための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害の予防および／または治療のための、ならびに男性避妊法における請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害の予防および／または治療のための、ならびに男性避妊法における医薬品の製造のための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
１以上のさらに別の薬理活性物質と組み合わせた請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
腫瘍障害の予防および／または治療のための請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害の予防および／または治療のための、ならびに男性避妊法における請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【化２】
2016525135.tif 000070
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは一般式（Ｉ）で提供の意味を有し、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す。］
【請求項２０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＩＸ）の化合物。
【化３】
2016525135.tif 000071
［Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは一般式（Ｉ）で提供の意味を有する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質、特にＢＲＤ４タンパク質およびポロ様キナーゼ、特にＰｌｋ−１タンパク質の二重阻害薬としての置換されたジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類、本発明による化合物を製造するための中間体、本発明による化合物を含む医薬組成物、そして過剰増殖性障害、特に腫瘍性障害におけるそれらの予防的および治療的使用に関する。さらに、本発明は、ウィルス感染、神経変性障害、炎症疾患、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊法での本発明によるジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメインおよび細胞外Ｃ末端ドメインファミリー）は、二つの関連するブロモドメインおよび一つの細胞外ドメインを含む四つの構成員（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）を有する（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２：１３１４１−１３１４５）。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を識別するタンパク質領域である。そのようなアセチル化リジンは、ヒストン類（例えば、ヒストン３またはヒストン４）のＮ末端で認められる場合が多く、それらはオープンクロマチン構造および活性遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６）。ヒストンにおいてＢＥＴタンパク質によって認識される異なるアセチル化パターンが、徹底的に研究されている（Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１０,  ２８５：７６１０−７６１８；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｃｅｌｌ,  ２０１２,  １４９：２１４−２３１）。さらに、ブロモドメインは、さらなるアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４はＲｅｌＡに結合し、それがＮＦ−ＫＢの刺激および炎症遺伝子の転写活性化を生じる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１２，  ２８７：２８８４０−２８８５１；Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０１３，  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１７９）。ＢＲＤ４はまた、サイクリンＴ１に結合して、転写延長に重要な活性複合体を形成する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１２,  ２８７：１０９０−１０９９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の細胞外末端ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の調節に関与するいくつかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
機序に関しては、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たす。それらは後成的記憶における役割を示唆する有糸分裂染色体に関連するものである（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６）。遺伝子転写の有糸分裂後再活性化におけるＢＲＤ４の関与が示されている（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４は、転写延長において必須であり、ＣＤＫ９およびサイクリンＴ１からなる延長複合体Ｐ−ＴＥＦｂを動員し、それによってＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化が生じる（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５；  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９）。結果的に、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１およびオーロラＢの発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３；  Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ２は、アンドロゲン受容体の標的遺伝子の調節に関与する（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、高アセチル化クロマチン領域で転写された遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０）。
【０００４】
ＢＲＤ４のノックダウンまたは各種細胞系でのアセチル化ヒストンとの相互作用の阻害によって、Ｇ１抑止が生じる（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４がＧ１相で活性化されるいくつかの遺伝子のプロモーター領域、例えばサイクリンＤ１およびＤ２に結合することも明らかになっている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８）。さらに、ＢＲＤ４阻害後の細胞増殖における必須要素であるｃ−Ｍｙｃの発現阻害も示されている（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３；  Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。アンドロゲン調節された遺伝子の発現およびＢＲＤ２の相当する調節領域への結合の阻害も示されている（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７）。
【０００５】
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４ノックアウトマウスは、胚発生中の早期の段階で死亡する（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１；  Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。異型接合性ＢＲＤ４マウスは、細胞増殖低下に起因する各種発育異常を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、各種腫瘍型で重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ３もしくはＢＲＤ４と睾丸のみで正常に発現されるタンパク質であるＮＵＴとの間の融合により、ＮＵＴミッドライン（ｍｉｄｌｉｎｅ）癌と称される攻撃的形態の扁平上皮癌が生じる（Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０）。その融合タンパク質は、細胞分化を防止し、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５、Ｇｒａｙｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  ｄｏｉ：１０−１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１２６）。それに由来するイン・ビボモデルの成長は、ＢＲＤ４阻害薬によって阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞系（ＡＭＬ）における治療標的のスクリーニングにより、ＢＲＤ４がこの腫瘍で重要な役割を果たすことが明らかになった（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８，  ５２４−５２８）。ＢＲＤ４発現の低減により、細胞周期の選択的停止とアポトーシスが生じる。ＢＲＤ４阻害薬による処理によって、イン・ビボでのＡＭＬ異種移植片の増殖が防止される。ＢＲＤ４阻害薬を用いたさらなる実験によって、ＢＲＤ４が各種血液腫瘍、例えば多発性骨髄腫（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７）およびバーキットリンパ腫（Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８，  １６６６９−１６６７４）に関与することが明らかになっている。固形腫瘍、例えば肺癌でも、ＢＲＤ４は重要な役割を果たす（Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１２，  １０９，  １９４０８−１９４１３）。多発性骨髄腫ではＢＲＤ４の高度発現が検出されており、多発性骨髄腫患者において、ＢＲＤ４遺伝子の増幅も認められている（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７）。ＢＲＤ４遺伝子を含むＤＮＡ領域の増幅が、原発性乳癌で検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２の場合にも、腫瘍における役割に関係するデータがある。Ｂ細胞において選択的にＢＲＤ２を過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質はウィルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は、各種パピロマウィルスのＥ２タンパク質に結合し、潜伏感染した細胞でのそのウィルスの生存において重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６；  Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。カポジ肉腫の原因となるヘルペスウィルスも各種ＢＥＴタンパク質と相互作用し、それは疾患の存続において重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９；  Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂへの結合により、ＢＲＤ４はＨＩＶ−１の複製においても重要な役割を果たす（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５）。ＢＲＤ４阻害薬による処置により、Ｔ細胞における休眠状態の治療できないＨＩＶ−１ウィルス貯留部が刺激される（Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１４７−１１５４）。この再活性化は、新たな治療的ＡＩＤＳ処置法を可能とするものと考えられる（Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１２７−１１２９）。ポリオーマウイルスのＤＮＡ複製におけるＢＲＤ４の非常に重要な役割も報告されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，  ２０１２，  ８，  ｄｏｉ：１０．１３７１）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質はさらに、炎症プロセスにも関与する。ＢＲＤ２−ハイポモルフ（ｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ）マウスは、脂肪組織での炎症の低減を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの侵入も、ＢＲＤ２欠乏マウスでは減少する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４が炎症に関与する多くの遺伝子を調節することも明らかになっている。ＬＰＳ刺激されたマクロファージにおいて、ＢＲＤ４阻害薬は、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６などの炎症遺伝子の発現を防止する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３）。ＢＥＴタンパク質は、ＡｐｏＡ１遺伝子の調節にも関与している（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７）。相当するタンパク質は、アテローム性動脈硬化症で重要な役割を果たす高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の一部である（Ｓｍｉｔｈ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１０，  ３０：１５１−１５５）。ＡｐｏＡ１発現の刺激により、ＢＥＴタンパク質阻害薬は、コレステロールＨＤＬの濃度を高めることができることから、アテローム性動脈硬化症の治療において有用である可能性がある（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７）。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤＴは、減数分裂中および減数分裂後に重要ないくつかの遺伝子の発現の調節を介して精子形成において非常に重要な役割を果たす（Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００７，  １３４：３５０７−３５１５；  Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４）。さらに、ＢＲＤＴは、クロマチンの減数分裂後構成に関与する（Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：６３８７−６４０５）。マウスでのイン・ビボ実験で、ＢＲＤＴも阻害するＢＥＴ阻害薬によって、精子産生の低下および不妊を生じることが明らかになっている（Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４）。
【０００９】
これらの全ての研究で、ＢＥＴタンパク質が各種病理において、さらには男性妊性において非常に重要な役割を果たすことが明らかになっている。従って、ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質との間の相互作用を防止する強力かつ選択的な阻害薬を見出すことが望ましいものと考えられる。これらの新規な阻害薬は、イン・ビボで、すなわち患者でのこれらの相互作用の阻害を可能とする好適な薬物動態特性も有するべきである。
【００１０】
腫瘍細胞はさらに、阻害されない細胞周期プロセスによって区別される。それは第１に、ＲＢ、ｐ１６、ｐ２１、ｐ５３などの制御タンパク質の喪失によるものであり、さらには細胞周期プロセスのいわゆる促進物質であるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ類）の活性化によるものである。薬学において、ＣＤＫ類は、広く認められている抗腫瘍標的タンパク質である。ＣＤＫ類に加えて、細胞周期調節だけでなく有糸分裂および細胞質分裂時の他のプロセス（紡錘体装置の形成、染色体分離）との協調にも関与する、新たな細胞周期調節性のセリン／トレオニンキナーゼ類であるポロ様キナーゼ類が報告されている。従って、この種類のタンパク質は、癌などの増殖性疾患における治療的介入の興味深い攻撃点を代表するものである（Ｄｅｓｃｏｍｂｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｇｇ．  Ｅｍｂｏ  Ｊ，  １７；  １３２８ｆｆ，  １９９８；  Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １２，  ３７７７ｆｆ，  １９９８）。
【００１１】
Ｐｌｋ−１の高い発現率が、非小細胞肺癌（Ｗｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １４，  ５４３ｆｆ，  １９９７）、メラノーマ（Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＭＡ，  ２８３，  ４７９ｆｆ，  ２０００）、扁平細胞癌（Ｋｎｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５９，  ２７９４ｆｆ，  １９９９）および食道癌（Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  １５，  ６８７ｆｆ，  １９９９）で認められている。
【００１２】
診断が不十分な腫瘍患者における高い発現率の相関が各種腫瘍において示されている（Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＭＡ，  ２８３，  ４７９ｆｆ，  ２０００、Ｋｎｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５９，  ２７９４ｆｆ，  １９９９およびＴｏｋｕｍｉｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  １５，  ６８７ｆｆ，  １９９９）。
【００１３】
ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＰｌｋ−１の構成的発現により、悪性転換（増殖増加、軟寒天での増殖、コロニー形成およびヌードマウスにおける腫瘍発達）が生じる（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ，  ２３４，  ３９７ｆｆ．，  １９９７）。
【００１４】
ＨｅＬａ細胞でのＰｌｋ−１抗体のマイクロ・インジェクションにより、有糸分裂の欠陥が生じる（Ｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １３５，  １７０１ｆｆ，  １９９６）。
【００１５】
２０量体アンチセンスオリゴを用いて、Ａ５４９細胞におけるＰｌｋ−１の発現を阻害し、その細胞の生存能力を停止することが可能であった。ヌードマウスでの顕著な抗腫瘍作用も示されている（Ｍｕｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ，  ２６９，  ３７７ｆｆ．，  ２０００）。
【００１６】
非不死化ヒトＨｓ６８細胞への抗Ｐｌｋ−１抗体のマイクロ・インジェクションにより、ＨｅＬａ細胞と比較して、増殖停止時にＧ２に留まり、有糸分裂欠陥の徴候が相対的に少ない細胞の割合が高くなる（Ｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １３５，  １７０１ｆｆ，  １９９６）。
【００１７】
腫瘍細胞の増殖とは対照的に、初代ヒトメサンギウム細胞の増殖および生存度は、アンチセンスオリゴ分子によって阻害されなかった（Ｍｕｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ，  ２６９，  ３７７ｆｆ．，  ２０００）。
【００１８】
これまで、哺乳動物において、Ｐｌｋ−１に加えて、分裂促進応答として誘発され、細胞周期のＧ１期で機能を発揮する３種類のさらなるポロキナーゼが報告されている。第一に、これらは、Ｐｒｋ／Ｐｌｋ−３（マウス−Ｆｎｋのヒト相同体＝線維芽細胞成長因子誘発キナーゼ；Ｗｉｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ，  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，  ３２：  ３８４ｆｆ，  ２００１）、Ｓｎｋ／Ｐｌｋ−２（血清誘発キナーゼ、Ｌｉｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ，  １１，  ５２７−３３，  ２００１）およびＳａｋ／Ｐｌｋ４（Ｆｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ，  ９１，  ６３８８ｆｆ；１９９４）である。
【００１９】
ポロファミリーのＰｌｋドメイン内の配列同一性は４０％から６０％であることから、このファミリーの一つのキナーゼと１以上の他のキナーゼとの阻害薬間に若干の相互作用がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２：１３１４１−１３１４５
【非特許文献２】Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６
【非特許文献３】Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１０,  ２８５：７６１０−７６１８
【非特許文献４】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｃｅｌｌ,  ２０１２,  １４９：２１４−２３１
【非特許文献５】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７
【非特許文献６】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１２、２８７：２８８４０−２８８５１
【非特許文献７】Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０１３，  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１７９
【非特許文献８】Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１２,  ２８７：１０９０−１０９９
【非特許文献９】Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２
【非特許文献１０】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９
【非特許文献１１】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６
【非特許文献１２】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４
【非特許文献１３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５
【非特許文献１４】Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９
【非特許文献１５】Ｙｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３
【非特許文献１６】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８
【非特許文献１７】Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７
【非特許文献１８】ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０
【非特許文献１９】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献２０】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献２１】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献２２】Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３
【非特許文献２３】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４
【非特許文献２４】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献２５】Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７
【非特許文献２６】Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１
【非特許文献２７】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２８】Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０
【非特許文献２９】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５
【非特許文献３０】Ｇｒａｙｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  ｄｏｉ：１０−１０３８／ｏｎｃ．２０１３．１２６
【非特許文献３１】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３
【非特許文献３２】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８，  ５２４−５２８
【非特許文献３３】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７
【非特許文献３４】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８，  １６６６９−１６６７４
【非特許文献３５】Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１２，  １０９，  １９４０８−１９４１３
【非特許文献３６】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７
【非特許文献３７】Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５
【非特許文献３８】Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４
【非特許文献３９】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６
【非特許文献４０】Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９
【非特許文献４１】Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９
【非特許文献４２】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９
【非特許文献４３】Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５
【非特許文献４４】Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１４７−１１５４
【非特許文献４５】Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１２７−１１２９
【非特許文献４６】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，  ２０１２，  ８，  ｄｏｉ：１０．１３７１
【非特許文献４７】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３
【非特許文献４８】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３
【非特許文献４９】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３
【非特許文献５０】Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７
【非特許文献５１】Ｓｍｉｔｈ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１０，  ３０：１５１−１５５
【非特許文献５２】Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７
【非特許文献５３】Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００７，  １３４：３５０７−３５１５
【非特許文献５４】Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４
【非特許文献５５】Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：６３８７−６４０５
【非特許文献５６】Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４
【非特許文献５７】Ｄｅｓｃｏｍｂｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｇｇ．  Ｅｍｂｏ  Ｊ，  １７；  １３２８ｆｆ，  １９９８
【非特許文献５８】Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １２，  ３７７７ｆｆ，  １９９８
【非特許文献５９】Ｗｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １４，  ５４３ｆｆ，  １９９７
【非特許文献６０】Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＭＡ，  ２８３，  ４７９ｆｆ，  ２０００
【非特許文献６１】Ｋｎｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５９，  ２７９４ｆｆ，  １９９９
【非特許文献６２】Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  １５，  ６８７ｆｆ，  １９９９
【非特許文献６３】Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＭＡ，  ２８３，  ４７９ｆｆ，  ２０００
【非特許文献６４】Ｋｎｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５９，  ２７９４ｆｆ，  １９９９
【非特許文献６５】Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  １５，  ６８７ｆｆ，  １９９９
【非特許文献６６】Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ，  ２３４，  ３９７ｆｆ．，  １９９７
【非特許文献６７】Ｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １３５，  １７０１ｆｆ，  １９９６
【非特許文献６８】Ｍｕｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ，  ２６９，  ３７７ｆｆ．，  ２０００
【非特許文献６９】Ｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １３５，  １７０１ｆｆ，  １９９６
【非特許文献７０】Ｍｕｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ，  ２６９，  ３７７ｆｆ．，  ２０００
【非特許文献７１】Ｗｉｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ，  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，  ３２：  ３８４ｆｆ，  ２００１
【非特許文献７２】Ｌｉｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ，  １１，  ５２７−３３，  ２００１
【非特許文献７３】Ｆｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ，  ９１，  ６３８８ｆｆ；１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
障害、特別には過剰増殖性障害、非常に特には腫瘍障害の予防および治療のための活性化合物が、現在もなお必要とされている。
【００２２】
従って、二重阻害作用を有し、ＢＥＴタンパク質およびＰｌｋタンパク質の両方を阻害する好適な化合物を有することが望ましいものと考えられる。
【００２３】
驚くべきことに、置換されたピリドピラジノン類が所望の特性を有すること、すなわちＢＥＴ−阻害作用、特にはＢＲＤ４−阻害作用を示し、同時にＰｌｋ−阻害作用、特にＰｌｋ−１−阻害作用を示すことが認められている。
【００２４】
従って、本発明による化合物は、過剰増殖性障害の場合、特別には腫瘍障害の場合における予防的使用および治療的使用のための貴重な活性化合物である。さらに、ウィルス感染の場合、神経変性障害の場合、炎症疾患の場合、アテローム性動脈硬化障害の場合、そして男性避妊法で、本発明による化合物を用いることができる。
【００２５】
本発明による化合物は、ＢＥＴタンパク質およびポロ様キナーゼの両方を阻害し、それも、例えば、癌、例えば固形腫瘍および白血病、自己免疫障害、例えば乾癬、脱毛症および多発性硬化症、化学療法剤誘発性脱毛症および粘膜炎、心血管障害、例えば狭窄、動脈硬化症および再狭窄、感染障害、例えばトリパノソーマもしくはプラスモディウムなどの単細胞寄生生物または真菌によって生じるもの、腎臓障害、例えば糸球体腎炎、慢性神経変性障害、例えばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症およびアルツハイマー病、急性神経変性障害、例えば脳虚血および神経外傷（ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａｔａ）、ウィルス感染、例えばサイトメガロウィルス感染、ヘルペス、Ｂ型およびＣ型肝炎、ならびにＨＩＶ障害に対する作用の基礎である。
【００２６】
先行技術
先行技術の評価で用いた命名法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．からの命名法ソフトウェアＡＣＤＮａｍｅ  ｂａｔｃｈ、バージョン１２．０１から）は、下記の図によって説明される。
【化１】
2016525135.tif 000003
【００２７】
化学構造に基づくと、ごくわずかな種類のＢＲＤ４阻害薬しか、これまでには報告されていない（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５）。
【００２８】
最初に公開されたＢＲＤ４阻害薬はジアゼピン類であった。例えば、フェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン類（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類）が、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に、そしてＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）における化合物ＪＱ１として記載されている。
【化２】
2016525135.tif 000004
【００２９】
チエノ部分のベンゾ部分による置き換えによっても、活性阻害薬となる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８；  Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９）。さらなる４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類およびベンゾ単位ではなく融合相手として別の環を有する関連化合物が、ＷＯ２０１２／０７５４５６において包括的に特許請求されているか明瞭に記載されている（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。
【００３０】
ＢＲＤ４阻害薬としてのアゼピン類が、最近、ＷＯ２０１２／０７５３８３で報告されている（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。この出願は、６位に置換されていても良いフェニルを有する化合物などの６−置換された４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類および４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類、さらにはベンゾ部分ではなく別の複素環縮合相手、例えばチエノ−もしくはピリドアゼピンを有する類縁体に関するものである。記載されている別の構造分類のＢＲＤ４阻害薬は、７−イソオキサゾロキノリン類および関連するキノロン誘導体のものである（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２  （２０１２）  ２９６３−２９６７）。ＷＯ２０１１／０５４８４５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）には、ＢＲＤ４阻害薬としてのさらに別のベンゾジアゼピン類が記載されている。
【００３１】
いくつかの刊行物で、類似の構造の化合物が開示されており、そのうちのいくつかが細胞周期キナーゼ類、例えばＰｌｋ−１の阻害薬であると記載されているが、そのうちのいくつかは全く異なる作用機序に関するものであり、場合によっては異なる適応症に関するものでもある。ジヒドロピリドピラジノン類および関連する二環系が、一連の特許出願に記載されている。
【００３２】
ＷＯ２００６／００５５１０またはＵＳ２００６／００９４５７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、過剰増殖性障害治療のためのＰｌｋ−１の阻害薬としての１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体が記載されている。その特許請求の物質は、ジヒドロピリドピラジノン骨格のＣ−７に−ＮＨ−を介して結合し、自体がカルボキサミドによってパラ位で置換されているアニリン基を特徴とする。対照的に、本発明の化合物は、上記のアニリン基の位置で置換されたアミノピリジンを有する。
【００３３】
ＷＯ２０１３／０７１２１７（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、キナーゼ類、特にＲＳＫ−１およびＲＳＫ−２の阻害薬として、特に各種腫瘍障害の治療のための医薬として、主として７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン類が開示されているが、１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体も開示されている。しかしながら、そこに開示の化合物は、特にオキソ基に直接隣接する窒素原子（ジヒドロプテリドン類におけるＮ−５、またはジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類におけるＮ−４）での必須の芳香族置換において、本発明による化合物とは異なる。
【００３４】
ＷＯ２０１０／０８５５７０（武田製薬）に、一連の二環および三環骨格から誘導され、各種疾患の治療のための医薬としての３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含む、ポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害薬が記載されている。そこで開示されている化合物例は、ピリドピリダジン骨格のピリジン部分における窒素の位置において、そしてそれに存在する置換の性質および位置においいて、本発明による化合物とは異なる。
【００３５】
ＷＯ２０１１／０３１９６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）には、各種疾患の治療のためのトール様受容体の調節剤としての３−デアザプテリジノン誘導体（１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体類に相当）が記載されている。そこで開示の物質は、特にＣ−５での必須のアミノ置換において、そしてＮ−４に置換がない点において、本発明による化合物と異なる。
【００３６】
ＷＯ２００３／０２０７２２およびＷＯ２００４／０７６４５４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、過剰増殖性障害の治療のための特定の細胞周期キナーゼ類の阻害薬としての７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン類を開示している。
【００３７】
ＷＯ２００６／０１８１８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、特に腫瘍障害の治療のための各種細胞増殖抑制剤と組み合わせた７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン類の医薬製剤が開示されている。
【００３８】
ＷＯ２００６／０１８１８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、各種腫瘍障害の治療のための７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン類の使用が記載されている。
【００３９】
ＷＯ２０１１／１０１３６９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１１／１１３２９３（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＷＯ２００９／１４１５７５（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２００９／０７１４８０（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、さらにはＷＯ２００６／０２１３７８、ＷＯ２００６／０２１３７９およびＷＯ２００６／０２１５４８（やはりＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、過剰増殖性障害を治療するためのＰｌｋ−１の阻害薬としてのさらなる７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン誘導体が開示されている。
【００４０】
ＷＯ２０１２／０８５１７６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）には、各種疾患の治療のためのヤーヌスキナーゼ（ＪＮＫ）の阻害薬としての三環系ピラジノン誘導体が開示されている。
【００４１】
ＷＯ２００８／１１７０６１（Ｓｔｅｒｉｘ  Ｌｔｄ）には、腫瘍増殖阻害などの用途のためのステロイドスルファターゼ阻害薬としての３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体類などの一連の二環式化学型が記載されている。
【００４２】
ＷＯ２００６／０５００５４、ＷＯ２００７／１３４１６９およびＵＳ２００９／０２６４３８４（Ｎｕａｄａ  ＬＬＣ）には、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の阻害薬としての３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体類などの一連の二環式化学型および特に炎症障害治療のためのホスホジエステラーゼの各種イソ型が記載されている。
【００４３】
ＵＳ２００６／００１９９６１（Ｐ．  Ｅ．  Ｍａｈａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）には、各種炎症障害、心血管障害および自己免疫障害の治療のためのエストロゲン受容体の調節剤としての置換された３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体類が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００４４】
対照的に、本発明による化合物は、多様な形態で構造的に、上記化学型のＢＲＤ４およびＰｌｋ−１阻害薬と異なる置換された１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体である。構造的にかなり異なるため、さらには自体の構造を考慮すると、本明細書で特許請求されている化合物が二重活性を有すること、すなわちそれらがＢＲＤ４−阻害的およびＰｌｋ−阻害的の両方で作用するとは予想されなかった。従って驚くべき点として、本発明による化合物は二重作用機序を有していることから、かなりの構造差があるにも拘わらず良好な阻害作用を有する。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2016525135.tif 000005
【００４６】
［式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
または
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良い５員単環式ヘテロアリール−を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−またはシアノを表し、
Ｒ４は、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−によってモノ置換されていても良いフェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、または４から８員複素環アルキル−を表し、
フェニル−がそれに関して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−および４から８員複素環アルキル−がそれらに関して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−または４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４から８員複素環アルキル−、４−ビス８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−、フェニル−および５から６員ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
［Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、４から８員複素環アルキル−、４から８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−は、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはＣ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルを表し、
またはシアノまたはヒドロキシによってモノ置換されていても良いフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−を表し、
または、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−、４から８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
Ｒ９は、水素を表し、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル−、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立に、水素を表し、またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、ヒドロキシ、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
ｎは０または１を表す。］、
ならびにそれらのジアステレオマー、ラセミ体、代謝物、多形体および生理的に許容される塩は、驚くべきことに、ＢＥＴタンパク質、特にはＢＲＤ４、およびアセチル化ヒストン４ペプチドおよびキナーゼＰｌｋ−１の間の相互作用を阻害することから、上記の二重機序ゆえに、上記の特性を有し、特に癌細胞増殖を阻害することが認められた。
【００４７】
好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
オキサゾリン−２−イルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−またはチアジアゾリル−を表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、エチル−、メトキシ−またはエトキシ−を表し、
Ｒ３が、フッ素、塩素またはメチル−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、水素、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−を表し、
または
フェニル−または４から８員複素環アルキル−によってモノ置換されていても良いメチル−またはエチル−を表し、
［フェニル−がそれに関しては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
４から８員複素環アルキル−がそれに関しては、メチル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
または
メチル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−または４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル−、フェニル−および５から６員ヘテロアリール−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル−を表し、
［前記４から８員複素環アルキル−は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−によってモノ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチル−、メトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、フッ素、−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、
またはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−を表し、
それらはヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立に、水素を表し、またはヒドロキシもしくはオキソによってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、またはトリフルオロメチル−を表し、
または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から７員複素環アルキル−を表し、
ｎが０または１を表す一般式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００４８】
特に好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
Ｒ２が、水素、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−を表し、
または
フェニル−または４から６員複素環アルキル−によってモノ置換されたメチル−を表し、
［フェニル−がそれに関して、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
４から６員複素環アルキル−がそれに関して、メチル−によってモノ置換されていても良い。］、
または
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、または４から６員複素環アルキル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールによってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル−を表し、
［前記４から８員複素環アルキル−は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−によってモノ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
またはヒドロキシ、フッ素または−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、
またはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ９が、水素またはメチル−を表し、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い５から６員複素環アルキル−を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立に、水素を表し、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から７員複素環アルキル−を表し、
ｎが０を表す一般式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００４９】
非常に特に好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
Ｃ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−を表し、
または
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−または５から６員ヘテロアリール−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
［フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
またはオキソおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ９が、水素を表し、
ｎが、０を表す一般式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００５０】
特別に好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
メチル−によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イルを表し、
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、シクロペンチル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、メトキシ−またはピリジニル−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル−を表し、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−を表し、
またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
またはオキソおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
ｎが０を表す一般式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００５１】
さらにより好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−を表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基を表し、
または
メチル−によってジ置換されたオキサゾリン−２−イル−を表し、
Ｒ２が、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表し、
Ｒ４が、メチル−を表し、
Ｒ５が、メチル−またはエチル−を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、シクロペンチル−を表し、
Ｒ８が、ヒドロキシ、メトキシ−またはピリジニル−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル−を表し、
または２，２，２−トリフルオロエチル−を表し、
またはシクロプロピル−またはシクロヘキシル−を表し、
またはオキソおよびメチルからなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いピペリジニル、アゼパニルまたはテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ９が、水素を表し、
ｎが０を表す一般式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００５２】
好ましいものは、Ａが−ＮＨ−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
好ましいものは、Ａが−Ｏ−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
好ましいものは、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
好ましいものは、Ｒ１が−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
好ましいものは、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキル−によって同一または異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリン−２−イル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良い５員単環式ヘテロアリール−を表すことができる。
【００５８】
好ましいものは、Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−および−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良いオキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−またはチアジアゾリル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
好ましいものは、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、エチル−、メトキシ−またはエトキシ−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
好ましいものは、Ｒ２が水素、メチル−、エチル−またはメトキシ−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
好ましいものは、Ｒ２が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
特に好ましいものは、Ｒ２がメチル−、エチル−またはメトキシ−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
特に好ましいものは、Ｒ２がメチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
特に好ましいものは、Ｒ２がエチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
特に好ましいものは、Ｒ２がメトキシ−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
好ましいものは、Ｒ３がフッ素、塩素またはメチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
好ましいものは、Ｒ４が水素、メチル−またはエチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
好ましいものは、Ｒ４がメチル−またはエチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
好ましいものは、Ｒ４がエチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
特に好ましいものは、Ｒ４がメチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
好ましいものは、Ｒ５が水素、メチル−またはエチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
好ましいものは、Ｒ５がメチル−またはエチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
好ましいものは、Ｒ５がエチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
好ましいものは、Ｒ５がメチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
好ましいものは、Ｒ５およびＲ６からの各場合での１個の置換基がメチル−を表し、１個が水素を表すことで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ５とＲ６に結合した炭素原子から形成される立体中心に関してラセミ体となる一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
好ましいものは、Ｒ５およびＲ６からの各場合での１個の置換基がメチル−を表し、１個が水素を表すことで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ５とＲ６に結合した炭素原子から形成される立体中心に関して（Ｒ）型が支配的である異性体混合物を生じる一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
特に好ましいものは、Ｒ５がメチル−を表し、Ｒ６が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
特に好ましいものは、Ｒ５がエチル−を表し、Ｒ６が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
好ましいものは、Ｒ７が置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−を表すか、
フェニル−または４から６員複素環アルキル−によってモノ置換されたメチル−を表し、
［フェニル−はそれに関して、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
４から６員複素環アルキル−はそれに関して、メチル−によってモノ置換されていても良い。］、
または
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、または４から６員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
好ましいものは、Ｒ７が置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキルを表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
好ましいものは、Ｒ７がＣ３−Ｃ５−アルキルを表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
好ましいものは、Ｒ７が、フェニル−によってモノ置換されたメチル−を表し、
フェニル−がそれに関して、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
好ましいものは、Ｒ７が、４から６員複素環アルキル−によってモノ置換されたメチル−を表し、
４から６員複素環アルキル−がそれに関して、メチル−によってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
好ましいものは、Ｒ７がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
好ましいものは、Ｒ７が４から６員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
特に好ましいものは、Ｒ７がシクロペンチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
好ましいものは、Ｒ８がヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル−、フェニル−または５から６員ヘテロアリール−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
［前記４から８員複素環アルキル−はオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−によってモノ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
またはヒドロキシ、フッ素または−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表し、
またはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
好ましいものは、Ｒ８がヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル−、フェニル−または５から６員ヘテロアリール−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
前記４から８員複素環アルキル−がオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−によってモノ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールが、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル−、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
好ましいものは、Ｒ８がヒドロキシ、フッ素または−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
好ましいものは、Ｒ８が、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から８員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
特に好ましいものは、Ｒ８が−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−または５から６員ヘテロアリール−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
［フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］、
またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し，
またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し、
またはオキソまたはメチル−によってモノ置換されていても良い４から６員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
特に好ましいものは、Ｒ８が−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−または５から６員ヘテロアリール−によってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールが、フッ素、塩素、メチル−およびメトキシ−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
特に好ましいものは、Ｒ８がフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
特に好ましいものは、Ｒ８がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
特に好ましいものは、Ｒ８がオキソおよびＣ１−Ｃ３−アルキル−によってモノ置換されていても良い４から６員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
好ましいものは、Ｒ９が水素またはメチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
好ましいものは、Ｒ９がメチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
特に好ましいものは、Ｒ９が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル−、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、
ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１００】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル−であり、
ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０１】
特に好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−またはシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い５から６員複素環アルキル−またはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル−である一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
特に好ましいものは、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い５から６員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素を表し、またはヒドロキシもしくはオキソによってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキル−を表し、またはトリフルオロメチル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル−である一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０５】
好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子とともに、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−およびシクロプロピルメチル−からなる群からの同一もしくは異なる置換基によってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から７員複素環アルキル−を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０６】
好ましいものは、ｎが数字１を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
好ましいものは、ｎが数字０または数字１を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
特に好ましいものは、ｎが数字０を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
特に好ましいものは、ｎが数字０を表し、Ａが−ＮＨ−を表し、Ｒ４がメチルを表し、Ｒ５がメチル−またはエチル−を表し、Ｒ６が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで提供される具体的な基の定義は、記載されている基の特定の組み合わせとは無関係に、所望に応じて、他の組み合わせの基の定義でも置き換えられる。
【０１１１】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【０１１２】
非常に特に好ましいものは、下記の一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
６−｛［１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−エチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチル−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、
６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
１Ｎ−シクロペンチル−７−［［５−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）−３−メトキシ−２−ピリジニル］アミノ］−（２Ｒ）−エチル−４Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン、
Ｎ−シクロヘキシル−６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
定義：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、直鎖もしくは分岐の、飽和１価ヒドロカルビル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチル基を意味するものと理解される。
【０１１５】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−またはＣ２−Ｃ５−アルキル−、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル−、すなわちメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味するものと理解される。
【０１１６】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−またはＣ２−Ｃ４−アルケニル基は、直鎖もしくは分岐の１個もしくは２個のＣ＝Ｃ二重結合を有する１価炭化水素基、例えばエテニル、（Ｅ）−プロパ−２−エンイル、（Ｚ）−プロパ−２−エンイル、アリル（プロパ−１−エンイル）、アレニル、ブテン−１−イルまたはブタ−１，３−ジエニル基を意味するものと理解される。好ましいものは、エテニル−およびアリル−である。
【０１１７】
Ｃ２−Ｃ４−アルキニルまたはＣ２−Ｃ４−アルキニル基は、直鎖もしくは分岐の１個のＣ≡Ｃ三重結合を有する１価炭化水素基、例えばエチニル、プロパルギル（プロパ−１−インイル）またはブチン−１−イル基を意味するものと理解される。好ましいものは、エチニルおよびプロパルギルである。
【０１１８】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、直鎖もしくは分岐の飽和アルキルエーテル基−Ｏ−アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味するものと理解される。
【０１１９】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、より好ましくはメトキシまたはエトキシ基を意味するものと理解される。
【０１２０】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、直鎖もしくは分岐の飽和アルキルチオエーテル基−Ｓ−アルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ基を意味するものと理解される。
【０１２１】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−またはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、より好ましくはメチルチオまたはエチルチオ基を意味するものと理解される。
【０１２２】
ヘテロ原子は、−Ｏ−、ＮＨ−、＝Ｎ−または−Ｓ−を意味するものと理解される。ヘテロ原子−ＮＨ−は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキルによって置換されていても良い。
【０１２３】
好ましいものは、酸素原子または窒素原子である。
【０１２４】
オキソまたはオキソ置換基は、二重結合酸素原子＝Ｏを意味するものと理解される。オキソは、好適な価数の原子に、例えば飽和炭素原子もしくは硫黄に結合することができる。
【０１２５】
好ましいものは、炭素への結合でカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−を形成するものである。さらに好ましいものは、硫黄への二重結合酸素原子の結合でスルホニル基−（Ｓ＝Ｏ）２−を形成するものである。
【０１２６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
【０１２７】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、少なくとも１個のハロゲン置換基により、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基を意味するものと理解される。
【０１２８】
好ましいものは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、例えばジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−またはペンタフルオロエチル−である。
【０１２９】
特に好ましいものは、トリフルオロメチル−またはペンタフルオロエチル−などのパーフルオロ化アルキル基である。
【０１３０】
フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−は、置換されていても良いフェニル基およびＣ１−Ｃ３−アルキル基から構成され、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。
【０１３１】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基またはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−は、少なくとも１個のハロゲン置換基により、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されたＣ１−Ｃ４−アルコキシ基を意味するものと理解される。
【０１３２】
好ましいものは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、例えばジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−または２，２，２−トリフルオロエトキシ−である。
【０１３３】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ基またはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−は、少なくとも１個のハロゲン置換基により、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基を意味するものと理解される。
【０１３４】
好ましいものは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基、特別にはトリフルオロメチルチオ−である。
【０１３５】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味するものと理解される。好ましいものは、アセチル−またはプロパノイル−である。
【０１３６】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味するものと理解される。好ましいものは、メトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−である。
【０１３７】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよびエトキシエチルを意味するものと理解される。
【０１３８】
アリールは、炭素原子から形成され、３、５もしくは７個の共役二重結合を有する不飽和の完全共役系、例えばフェニル、ナフチルまたはフェナントリルを意味するものと理解される。好ましいものは、フェニルである。
【０１３９】
ヘテロアリール−は、芳香族的に共役した環系を有し、少なくとも１個および５個以下の上記で定義のヘテロ原子を含む環系を意味するものと理解される。これらの環系は、５、６もしくは７個の環原子を有することができるか、縮合環系もしくはベンゾ縮合環系の場合には、５員環系と６員環系、５員環系と５員環系、または６員環系と６員環系の組み合わせを有することができる。挙げることができる例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、イミダゾピリジニルまたはベンゾオキサジニルなどの環系がある。
【０１４０】
好ましいものは、５から６員単環式ヘテロアリール−、例えばピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、フラニル−、チエニル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、イソオキサゾリル−、オキサジアゾリル−、チアジアゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、トリアジニル−である。
【０１４１】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルキルは、専ら炭素原子から形成され、それぞれ３から６個、３から８個、および５から８個の原子を有する単環式飽和環系を意味するものと理解される。例には、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−またはシクロオクチル−がある。
【０１４２】
Ｃ４−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルは、専ら炭素原子から形成され、それぞれ３から６個、３から８個、および５から８個の原子を有する単環式のモノ不飽和もしくは多価不飽和の非芳香族性環系を意味するものと理解される。例には、シクロブテン−１−イル−、シクロペンテン−１−イル−、シクロヘキセン−２−イル−、シクロヘキセン−１−イル−またはシクロオクタ−２，５−ジエニル−がある。
【０１４３】
複素環アルキル−は、１から３個のいずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子を有する４から８員の単環式飽和環系を意味するものと理解される。好ましいものは４から７員複素環アルキル基であり、特に好ましいものは５から６員複素環アルキル基である。例には、ピロリジニル−、ピペリジニル−、テトラヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、オキセタニル−、アゼチジニル−、アゼパニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−またはピペラジニル−などがある。
【０１４４】
複素環アルケニルは、１から３個のいずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子を有する４から８員の単環式モノ不飽和もしくは多不飽和非芳香族環系を意味するものと理解される。好ましいものは４から７員複素環アルケニル基であり、特に好ましいものは５から６員複素環アルケニル基である。例には、４Ｈ−ピラニル−、２Ｈ−ピラニル−、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル−、［１，３］ジオキソリル−、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル−、２，５−ジヒドロフラニル−、２，３−ジヒドロフラニル−、２，５−ジヒドロチオフェニル−、２，３−ジヒドロチオフェニル−、４，５−ジヒドロオキサゾリル−、または４Ｈ−［１，４］チアジニル−などがある。
【０１４５】
１から４個の炭素原子がいずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子によって置き換わっているＣ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルは、１個の共通の原子を共有する二つの飽和環系の縮合を意味するものと理解される。例としては、スピロ［２．２］ペンチル−、スピロ［２．３］ヘキシル−、アザスピロ［２．３］ヘキシル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、アザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキシアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサスピロ［３．３］ヘプチル−、オキシアザスピロ［５．３］ノニル−、オキシアザスピロ［４．３］オクチル−、オキシアザスピロ［５．５］ウンデシル−、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［４．３］オクチル−、アザスピロ［５．５］デシル−があり、定義によりヘテロ原子によって修飾された変形形態を含むさらなる相同体スピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系がある。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルである。
【０１４６】
１から４個の炭素原子がいずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子によって置き換わっているＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、２個の直接隣接する原子を共有する二つの飽和環系の縮合を意味するものと理解される。例としては、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル、ビシクロ［６．３．０］ウンデシルおよびビシクロ［５．４．０］ウンデシルがあり、それにはヘテロ原子によって修飾された変形形態が含まれ、例えばアザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキシアザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシル、そして定義によるさらなる可能な組み合わせがある。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルである。
【０１４７】
架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキルまたは架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキルなどの架橋Ｃ６−Ｃ１２環系は、互いに直接隣接しない２個の原子を共有する少なくとも二つの飽和環の縮合を意味するものと理解される。これにより、架橋炭素環（架橋シクロアルキル）または１から４個の炭素原子がいずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子によって置き換わっている架橋複素環（架橋複素環アルキル）が生じ得る。例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、オキシアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ビシクロ［２．２．２］オクチル−、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、オキシアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オキシアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ビシクロ［３．３．１］ノニル−、アザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、オキシアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、アザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、オキシアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ビシクロ［３．３．２］デシル−、アザビシクロ［３．３．２］デシル−、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル−、オキシアザビシクロ［３．３．２］デシル−、チアザビシクロ［３．３．２］デシル−またはアザビシクロ［４．２．２］デシル−および定義によるさらなる可能な組み合わせがある。好ましいものは、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキルである。
【０１４８】
本発明による化合物は、一般式（Ｉ）によって包含され、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、一般式（Ｉ）に包含される下記で述べる式の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして下記で述べられる化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいて、一般式（Ｉ）に包含され、作業例として下記で述べる化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１４９】
本発明は同様に、本発明による化合物の塩の使用を包含するものと考えられる。
【０１５０】
本発明の文脈における好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。本発明はまた、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
【０１５１】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【０１５２】
本発明はさらに、本発明による化合物の全ての可能な結晶型および多形体型を提供し、その多形体は単一の多形体として、またはあらゆる濃度範囲での複数の多形体の混合物として存在することができる。
【０１５３】
本発明はまた、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための、少なくとも１以上の別の活性化合物とともに本発明による化合物を含む医薬品に関する。
【０１５４】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
【０１５５】
本発明による化合物は、それの構造に応じて、異なる立体異性体型で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜に配座異性体として存在することができる。本発明による化合物は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子で不斉中心を有することができる。従ってそれらは、純粋なエナンチオマー、ラセミ体、もしくはジアステレオマーまたは式（Ｉ）で記載の置換基の１以上がさらなる不斉要素、例えばキラル炭素原子を含む場合はそれらの混合物の形態を取ることができる。従って本発明は、ジアステレオマー、そしてそれらの個々の混合物も包含する。純粋な立体異性体は、公知の方法でそのような混合物から単離することができ、それには好ましくはクロマトグラフィープロセスを用い、特にはキラルもしくはアキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる。
【０１５６】
概して、本発明によるエナンチオマーは標的タンパク質を異なる程度で阻害し、調べる癌細胞系において異なる活性を有する。より活性の高いエナンチオマーが好ましく、多くの場合、Ｒ５およびＲ６に結合した炭素原子によって表される不斉中心が（Ｒ）配置を有するものである。
【０１５７】
本発明による化合物が互変異型で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を包含するものである。
【０１５８】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０１５９】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体での滞留時間中に本発明による化合物に代謝される（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）化合物を含む。
【０１６０】
本発明による化合物は、全身的におよび／または局所的に作用し得る。これに関しては、それらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１６１】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１６２】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、急速におよび／または変更された形で本発明による化合物を放出し、先行技術に従って作用し、結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明による化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくは例えば、腸溶性コーティングまたは不溶であるか遅れて溶解して、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するコート錠、）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１６３】
非経口投与は、吸収段階を回避したり（例えば、静脈投与、動脈投与、心臓内投与、髄腔内投与または腰椎内投与）、または吸収を含む（例えば、筋注、皮下投与、皮内投与、経皮投与または腹腔内投与）ことができる。非経口投与に好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入用の製剤などがある。
【０１６４】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば吸入用の医薬形態（粉末吸入剤、ネブライザーなど）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目用の製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、インプラントもしくはステントである。
【０１６５】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香味矯正剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１６６】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに本発明による化合物を含む医薬品、ならびに上記の目的のためのそれの使用を提供する。
【０１６７】
自体公知の方法で、医薬製剤に一般的な賦形剤により活性化合物を所望の投与形態に変換することで、本発明による化合物を製剤して、医薬製剤を得る。
【０１６８】
使用される賦形剤は、例えば担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、流動促進剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、味覚矯正剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿展剤、浸透圧を変えるための塩類または緩衝剤がある。参照すべき文献としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （１９８０）がある。
【０１６９】
医薬製剤は、固体形態で、例えば錠剤、コート錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムの形態で、または半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液の形態で、または液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液の形態であることができる。
【０１７０】
本発明の文脈での賦形剤は、例えば塩、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド類、脂肪、ロウ類、オイル類、炭化水素およびその誘導体であることができ、それら賦形剤は、天然起源のものであっても良く、または合成もしくは部分合成手段によって得ても良い。
【０１７１】
経口または経口投与に有用な形態は、特には錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、トローチ、縣濁液、乳濁液または液剤である。
【０１７２】
本発明による化合物は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍および血液系腫瘍などの過剰増殖性障害の予防および／または治療に好適である。
【０１７３】
本発明に従って処置できる固形腫瘍は、例えば、乳房、気道、脳、生殖臓器、消化管、尿生殖路、眼球、肝臓、皮膚、頭部および頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０１７４】
処置できる血液腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である。
【０１７５】
処置できる乳癌は、例えば陽性ホルモン受容体状態の乳癌、陰性ホルモン受容体状態の乳癌、Ｈｅｒ−２陽性乳癌、ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性乳癌、ＢＲＣＡ関連乳癌および炎症性乳癌である。
【０１７６】
処置できる気道の腫瘍は、例えば非小細胞気管支癌および小細胞気管支癌である。
【０１７７】
処置できる脳腫瘍は、例えば神経膠腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫および髄芽腫である。
【０１７８】
処置できる雄性生殖器の腫瘍は、例えば前立腺癌、悪性精巣上体腫瘍、悪性精巣腫瘍および陰茎癌である。
【０１７９】
処置できる雌性生殖器の腫瘍は、例えば子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰部癌である。
【０１８０】
処置できる消化管の腫瘍は、例えば結腸直腸癌、肛門癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、胆嚢癌、小腸癌、唾液腺癌、神経内分泌腫瘍および胃腸間質腫瘍である。
【０１８１】
処置できる尿生殖路の腫瘍は、例えば膀胱癌、腎細胞癌および腎盂および下部尿路の癌である。
【０１８２】
処置できる眼球の腫瘍は、例えば網膜芽腫および眼球内黒色腫である。
【０１８３】
処置できる肝臓の腫瘍は、例えば肝臓細胞癌および胆管細胞癌である。
【０１８４】
処置できる皮膚の腫瘍は、例えば悪性黒色腫、基底細胞腫、棘細胞癌、カポジ肉腫およびメルケル細胞癌である。
【０１８５】
処置できる頭部および頚部の腫瘍は、例えば喉頭癌、咽頭および口腔の癌である。
【０１８６】
処置できる肉腫は、例えば、軟組織肉腫および骨肉腫である。
【０１８７】
処置できるリンパ腫は、例えば非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚のリンパ腫、中枢神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ関連リンパ腫である。
【０１８８】
処置できる白血病は、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および有毛細胞白血病である。
【０１８９】
有利には本発明による化合物は、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療に使用することができる。
【０１９０】
本願はさらに、白血病、特別には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物を提供する。
【０１９１】
本発明による化合物は、良性過形成疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺肥大症の予防および／または治療に使用することができる。
【０１９２】
本発明による化合物はまた、全身炎症疾患、特にはＬＰＳ誘発内毒素性ショックおよび／または細菌誘発敗血症の予防および／または治療に使用することもできる。
【０１９３】
本発明による化合物はまた、炎症障害または自己免疫障害、例えば：
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肺障害：あらゆる起源の慢性閉塞性肺障害、特に気管支喘息；異なる起源の気管支炎；全ての形態の拘束性肺障害、特にはアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特には中毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にはベック病、
−リウマチ障害／自己免疫障害／炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の関節障害：全ての形態のリウマチ障害、特には関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症性軟部組織異常；変性性関節障害（関節症）の場合の関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群、
−炎症および／または増殖プロセス関連のアレルギー：全ての形態のアレルギー反応、例えば血管性浮腫、花粉症、虫刺され、医薬品、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
−血管炎症（血管炎）：結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；各種病毒、例えば放射線、化学薬品、火傷などによって誘発される紅斑性障害；水疱症；苔癬様障害；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症などの脱毛；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腎臓障害：ネフローゼ症候群；全てのネフリチド（ｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肝臓障害：急性肝臓崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；各種起源の急性肝炎、例えばウィルス性、中毒性、医薬品誘発の肝炎；慢性劇症肝炎および／または慢性間欠性肝炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の消化管障害：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源の胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅｓ）、例えば常在スプルー、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の直腸障害：肛門湿疹；亀裂；痔核；特発性直腸炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の眼球障害：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；クロリオディティス（ｃｈｌｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）；交感性眼炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の耳−鼻−喉領域の障害：アレルギー性鼻炎、花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって生じる外耳炎、；中耳炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の神経障害：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；各種形態の発作、例えばウェスト症候群、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の血液障害：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腫瘍性障害：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；乳癌、気管支癌および前立腺癌の場合の広範囲の転移、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の内分泌障害：内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー氏病、
−臓器および組織移植、移植片対宿主病、
−重度のショック、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
−先天性原発性腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性続発性腎不全、例えば先天性下垂体機能不全；後天性続発性腎不全、例えば感染後腫瘍などの場合の補充療法、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の嘔吐、例えば細胞増殖抑制剤誘発の嘔吐の場合の５−ＨＴ３拮抗薬との組み合わせ、
−炎症起源の疼痛、例えば腰痛
の予防および／または治療にも好適である。
【０１９４】
本発明による化合物は、ウィルス障害、例えばパピローマウィルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎ウィルスおよびヒト免疫不全症ウイルスによって生じる感染の治療にも好適である。
【０１９５】
本発明による化合物は、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、血管形成術再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、内毒血症の治療にも好適である。
【０１９６】
本発明による化合物は、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも好適である。
【０１９７】
これらの障害は、ヒトにおいては良く特性が明らかになっているが、他の哺乳動物でも存在する。
【０１９８】
本願はさらに、特に腫瘍障害の予防および／または治療のための医薬品として使用される本発明による化合物を提供する。
【０１９９】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物を提供する。
【０２００】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物を提供する。
【０２０１】
本発明はさらに、医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０２】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０３】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０４】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０５】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０６】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０７】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０８】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明による化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２０９】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明による化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２１０】
本発明はさらに、増殖プロセス関連の障害の治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２１１】
本発明はさらに、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウィルス感染、血管障害および神経変性障害の治療のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２１２】
本発明による化合物を、単独で、または必要に応じて、組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない場合は、１以上の別の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明はさらに、特に上記障害の予防および／または治療のための本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬品を提供する。
【０２１３】
例えば、本発明による化合物を、既知の抗過剰増殖剤、細胞増殖抑制性または細胞毒性の化学物質および生体物質を、癌の治療のために組み合わせることができる。本発明による化合物と癌治療または放射線治療に一般的に使用される他の物質との組合せが特に適切である。
【０２１４】
組み合わせに好適な活性化合物の例示的なリストは下記の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【０２１５】
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダウノルビシン）、アファチニブ、アフィニタック、アフィニトル（ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（Ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラジン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アパチニブ、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コリザ（ｃｏｒｉｘａ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エリガード、エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（Ｅｍｅｎｄ）、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン（Ｅｐｏｇｅｎ）、エポチロンおよびそれの誘導体、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、エキセメスタン、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド、フィルグラス���ム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォロチン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩化水素、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＰＭ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−α、インターフェロン−α−２、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドミド、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファーニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロン酸、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラックス、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オラプレド（Ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（Ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニ���ロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、レゴラフェニブ、１３−シス−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルキソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サトラプラチン、セマクサニブ、セムスチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソプレキシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（Ｔｅｓｔｒｅｄ）、サリドマイド、チモシンα−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾルフィン（ｔｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸、ティピファルニブｚ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、テオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バンデタニブ、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルミン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ジネカルド（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
【０２１６】
より詳細には、本発明による化合物は、抗体、例えばアフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）またはトラスツズマブと、そして組換えタンパク質とも組み合わせることができる。
【０２１７】
より詳細には、本発明による化合物は、血管新生に対する治療、例えばベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セディラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レナリドミドまたはサリドマイドと組み合わせて使用することができる。
【０２１８】
抗ホルモン剤およびステロイド系代謝酵素阻害薬との組み合わせが、副作用プロファイルが好ましいことから特に好適である。
【０２１９】
Ｐ−ＴＥＦｂ阻害薬およびＣＤＫ９阻害薬との組み合わせも、相乗効果があり得ることから特に好適である。
【０２２０】
概して、本発明による化合物と他の細胞分裂停止的または細胞傷害性的に活性な薬剤との組み合わせによって、下記の目的を達成することができる。
【０２２１】
・個々の有効成分による処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での効力を改善する。
【０２２２】
・単剤療法の場合より低用量で化学療法剤を用いることができる。
【０２２３】
・個別投与と比較して副作用が少なく、より耐容性の高い治療を行うことができる。
【０２２４】
・より広い範囲の腫瘍性障害を処置することができる。
【０２２５】
・治療に対する応答率を高めることができる。
【０２２６】
・現在の標準治療と比較して、患者の生存時間を延長する。
【０２２７】
さらに、本発明による化合物を放射線療法および／または外科的介入と併用することもできる。
【０２２８】
本発明による化合物の製造
本明細書の記載において、
ＮＭＲシグナルは、それの個々の認識可能な多重度またはそれらの組み合わせで報告する。この文脈で、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｉ＝五重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広いシグナルである。組み合わせ多重度を有するシグナルは、例えばｄｄ＝二重線の二重線として報告する。
【０２２９】
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＢ：（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド
ＬＣＭＳ：質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
ＣＨＡＰＳ：３−｛ジメチル［３−（４−｛５，９，１６−トリヒドロキシ−２，１５−ジメチルテトラシクロ−［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカン−１４−イル｝ペンタンアミド）プロピル］−アザニウミル｝プロパン−１−スルホネート
（＋）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−２，２′ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（±）−ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ラセミ体）
ＴＢＴＵ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【０２３０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造の一般的説明
図式１に示した本発明による式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、以降に記載の合成経路を介して製造することができる。記載の式は、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎがそれぞれ一般式（Ｉ）について定義の通りである一般式（Ｉ）の異なる部分を表す。式（Ｉａ）のカルボキサミドにおいて、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基はＲ１の位置であり、式（Ｉｂ）のスルホンアミドにおいて、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９はＲ１の位置であり、化合物（Ｉｃ）において、最後に、Ｒ１について式（Ｉ）で定義の５員単環式ヘテロアリール−であるＨｅｔＡｒはＲ１の位置である。
【化４】
2016525135.tif 000006
【０２３１】
図式１：一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの下位群（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）。
【０２３２】
以下で述べる合成手順に加え、有機化学における当業者の知識に従って、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の合成のための他の合成経路を採用することもあり得る。下記の図式で示した合成経路の順は拘束的ではなく、下記に示す各種図式からの合成段階を組み合わせて、新たな手順を形成しても良い。さらに、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の相互変換を、示した合成段階の前または後に行うことができる。そのような変換の例は、保護基の導入もしくは脱離、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換反応または当業者に公知の別の反応である。これらの反応には、置換基のさらなる変換を可能とする官能基を導入する変換などがある。好適な保護基およびそれの導入および除去方法は、当業者には公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。さらに、当業者には公知の方法で、中間の後処理を行わずに２以上の反応段階を組み合わせることが可能である（例えば、「ワンポット」反応と称されるもので）。
【０２３３】
図式２には、５−アミノ−２，４−ジクロロピリジン（（ＩＩ）、ＣＡＳ番号７３２１−９３−９）などの簡単なピリジン誘導体からの式（Ｖ）のアミドの構築が描かれている。（ＩＩ）から（ＩＩＩ）を製造するには、式（ＩＩａ）のアジドカルボン酸（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ一般式（Ｉ）について定義の通りである。）からアミドを製造する多くの方法を用いることが可能である。従って、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＤＣＣなどの当業者に公知のカップリング試薬を用いることが可能である。使用されるアジドカルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リンまたはオキサリルクロライドなどの無機酸塩化物と反応させ、次にピリジンアミンを加えることも同様に好適である。必要なアジドカルボン酸の製造は、文献に記載されている（Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ  Ｊ  （２０１０），  １６，  ７５７２  ｆｆ，  Ｄ．  Ｔｉｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  （２０１０），  ７５，  ６５３２ｆｆ，  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．）。カルボン酸アジド類は、爆発的に分解する可能性があることから、非常に注意深く扱う必要がある。さらに、アジドを導入するのに必要な試薬の保管は回避すべきである。これらの側面については、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙらが述べている。
【０２３４】
（ＩＩＩ）におけるアジド基を還元して式（ＩＶ）のアミンとするために、トリアルキル−またはトリアリールホスフィンとの反応を、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （２０１２），  ６８，  ６９７ｆｆ，  Ｌａｓｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．）に従って行うことができる。好適なホスフィンの例は、トリメチルホスフィンである。アミン（ＩＶ）は、遊離塩基として、または有利には塩の形態で、例えば塩酸塩として単離することができる。そのためには、式（ＩＶ）の粗アミンを非極性溶媒、例えばジエチルエーテルに溶かし、酸、例えば塩化水素を加えることで塩として沈澱させる。Ｒ７基（一般式（Ｉ）について定義の通り）の導入による式（Ｖ）の化合物へのさらなる変換を、好ましくは当業者に公知の還元的アミノ化を介して行うことができる（代表的な手順については、例えば、ＵＳ２０１０／１０５９０６Ａ１を参照する）。その場合、遊離塩基としてのもしくは塩の形態での１級アミン（ＩＶ）をイン・サイツで、Ｒ７の導入に好適なアルデヒドもしくはケトンと反応させ、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの好適な還元剤を加えることで後者の変換を行って、式（Ｖ）の２級アミンを得る。
【化５】
2016525135.tif 000007
【０２３５】
図式２：式（ＩＩ）の３−アミノピリジンからの式（Ｖ）の２級アミン誘導体の製造
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）でのように定義される式（ＩＶ）の中間体を得る別手法を図式２ａに示している。ここで、５−アミノ−２，４−ジクロロピリジン（（ＩＩ）、ＣＡＳ番号７３２１−９３−９）などの簡単なピリジン誘導体を、当業者であれば習熟している方法で、式（ＩＩｂ）のブロモカルボニルハライド（ＬＧはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表し、Ｒ５およびＲ６は一般式（Ｉ）で定義の通りである）と反応させる。次に、得られた式（ＩＩＩａ）のα−ブロモカルボキサミドを、求核置換反応で１級アミンＲ７−ＮＨ２（Ｒ７は一般式（Ｉ）でのように定義される。市販されているか、当業者には公知である。）と反応させて、式Ｖの中間体を得る。
【化６】
2016525135.tif 000008
【０２３６】
図式２ａ：式（ＩＩ）の３−アミノピリジンからの式（Ｖ）の２級アミン誘導体の別途製造
図式３に示したように、式（Ｖ）の２級アミンを環化によって、式（ＶＩ）のジヒドロピリドピラジノンに変換することができる（式（ＶＩ）の中間体を得るさらに別の経路については、ＵＳ２００６／００９４５７も参照する。）。このためには、式（Ｖ）の化合物を、好適な塩基の存在下に、高温で反応させることができる（ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６も参照）。次に、好適な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、当業者には公知の条件下でのＲ４−ＬＧ（Ｒ４は一般式（Ｉ）で定義の通りであり、ＬＧは脱離基、好ましくはヨウ素を表す。）との反応により、アルキル化による化合物（ＶＩＩ）の取得を行うことができる。得られた式（ＶＩＩ）の化合物のエステル誘導体（ＶＩＩＩ）へのさらなる変換を、ブッフバルトおよびハートウィッグによるパラジウム触媒カップリング反応（例えば、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９９），  ５７６，  １２５ｆｆ参照）で、式（ＶＩＩａ）のアミノピリジン（Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは一般式Ｉで定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す。）と反応させることで行うことができる。ここで好適なパラジウム源の例には、酢酸パラジウムまたはパラジウム（ｄｂａ）錯体、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ番号５１３６４−５１−３および５２４０９−２２−０）がある。その変換は、使用される配位子によって大きく左右される。実験の部で提供される実施例は、この方法で、例えば（＋）−ＢＩＮＡＰを用いることで得たものである（ＵＳ２００６／００９４５７Ａ１も参照）。式（ＶＩＩａ）のアミノピリジン類の一部は市販されているか、それらは当業者に公知の方法を用いて製造することができる。
【化７】
2016525135.tif 000009
【０２３７】
図式３：式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）のエステルへの変換
一般式（Ｉａ）のカルボキサミドの製造を、図式４に従って、式（ＶＩＩＩ）の個々のエステルの加水分解によって行って、当業者に公知の方法により、相当する式（ＩＸ）のカルボン酸を得ることができる。これらの反応は好ましくは、アルコール水溶液中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができる。
【０２３８】
このようにして得られるカルボン酸（ＩＸ）を、市販の式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミン、例えば作業例に示されたもの（Ｒ８およびＲ９は、一般式（Ｉ）について定義の通りである。）との反応により、当業者に一般に知られている方法による追加の活性化を行って、本発明による一般式（Ｉａ）のカルボキサミドに変換することができる。ここで言及すべき可能な方法には、好適な塩基を加えてのＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用などがある。カルボン酸のそれのアミドへの変換は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第ＩからＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）などの参考書に一般論として記載されている。
【化８】
2016525135.tif 000010
【０２３９】
図式４：式（ＶＩＩＩ）のエステル誘導体の本発明による式（Ｉａ）のカルボキサミドへの変換
Ｒ１の位置にスルホンアミド基を有する本発明による式（Ｉｂ）の化合物の製造は、図式５に従って行うことができる。この文脈において、式（ＶＩＩ）の化合物（塩素は臭素または別の脱離基によって置き換わっていても良い。）を、（ＶＩＩ）の（ＶＩＩＩ）への変換について図式３で述べた方法と同様にして、ブッフバルトおよびハートウィッグによるパラジウム触媒カップリング反応で式（Ｘ）の化合物（Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびｎは一般式（Ｉ）で定義の通りである。）と直接反応させて、本発明による式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる（例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９６），  ３９，  ９０４ｆｆ．，  Ｔ．  Ｒ．  Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．参照）。式（Ｘ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【化９】
2016525135.tif 000011
【０２４０】
図式５：式（ＶＩＩ）の化合物からの本発明による式（Ｉｂ）の化合物の製造
同様にして、図式６に示したように、スルホンアミド中間体（Ｘ）を類似のカルボキサミド（ＸＩ）（Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびｎはそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。）によって置き換えることで、この方法を一般式（Ｉａ）のカルボキサミドの別途製造方法として用いることもできる。
【化１０】
2016525135.tif 000012
【０２４１】
図式６：式（ＶＩＩ）の化合物からの本発明による式（Ｉａ）の化合物の別途製造
さらに、同様にして、図式７に示したように、（ＶＩＩ）などのハロゲン化中間体を用い、式（ＸＩＩ）の化合物（Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびｎは一般式（Ｉ）で定義の通りであり、ＨｅｔＡｒはＲ１について式（Ｉ）で定義の５員単環式ヘテロアリール−を表す。）との反応により、本発明による式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。
【化１１】
2016525135.tif 000013
【０２４２】
図式７：式（ＶＩＩ）の化合物からの本発明による式（Ｉｃ）の化合物の製造
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されていても良く、または当業者に公知である。図式８で示したように、式（ＸＩＩＩ）の中間体（上記の方法によって製造可能であり、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは一般式（Ｉ）で定義の通りであり、ＲＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を表す。）を、当業者は熟知しているスズキカップリングで、ヘテロ芳香族ボロン酸または相当するボロン酸エステル（ＨｅｔＡｒはＲ１について式（Ｉ）で定義の５員単環式ヘテロアリール−を表し、Ｒは水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキル−を表し、または−Ｂ（ＯＲ）２はピナコリルボロネートを表す。）と反応させることで、本発明による式（Ｉｃ）の化合物を得ることにより、本発明による式（Ｉｃ）の化合物をさらに得ることができる（Ｄ．  Ｇ．  Ｈａｌｌ、Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧＭＢＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧａＡ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８、およびそこで引用の文献も参照）。
【化１２】
2016525135.tif 000014
【０２４３】
図式８：式（ＸＩＩＩ）の化合物から本発明による式（Ｉｃ）の化合物の別途製造
さらに、本発明による式（Ｉｃ）の化合物は、当業者に公知の方法で、式（ＶＩＩＩ）のエステル中間体および図式４に示した式（ＩＸ）のカルボン酸から形成することもできる。
【０２４４】
記載の反応経路により、手順開始時に式（ＩＩａ）のエナンチオマー的に純粋なアジドカルボン酸を使用する場合、Ｒ５およびＲ６に結合した炭素原子での立体異性部位のエピマー化またはラセミ化を非常に大きく抑制することができる。
【０２４５】
本発明は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造に好ましく用いることができる下記一般式（ＶＩＩＩ）の中間体も提供する。
【化１３】
2016525135.tif 000015
【０２４６】
式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは一般式（Ｉ）で提供の意味を有し、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す。
【０２４７】
本発明はさらに、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造に好ましく用いることができる下記一般式（ＩＸ）の中間体を提供する。
【化１４】
2016525135.tif 000016
【０２４８】
式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは一般式（Ｉ）で提供の意味を有する。
【０２４９】
作業例
下記の実施例には、本発明による化合物の製造について述べるものであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０２５０】
最初に、最終的に、本発明による化合物の製造に優先的に使用される中間体の製造についての記載がある。
【０２５１】
ＩＵＰＡＣ名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．からの、必要に応じて、例えばドイツ語命名法に適応させた命名ソフトウェアＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ、バージョン１２．０１を用いて作成した。
【０２５２】
塩型の化学量論
下記に記載の合成中間体および本発明の作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で特定される化合物は、個々の製造および／または精製プロセスによって得られる、正確な化学量論組成が未知である塩である。より詳細に記載されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的意味で理解すべきではなく、そこに存在する塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するものと理解すべきである。
【０２５３】
記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または作業例もしくはそれの塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（それらが規定の種類のものである場合）の形態で得られた場合、これは相応に当てはまる。
【０２５４】
中間体の製造
中間体１．１：７−クロロ−１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５】
2016525135.tif 000017
【０２５５】
０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）７００ｍｇを、７−クロロ−１−シクロペンチル−２−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（ＵＳ２００６０００９４５７）３ｇのＤＭＦ（３１ｍＬ）中溶液に加えた。ヨードメタン１．１ｍＬを加え、混合物を２．５時間撹拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって、７−クロロ−１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン２．５３ｇを得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ、３Ｈ）；１．５２−１．７４（ｍ、６Ｈ）；１．８６−２．０５（ｍ、２Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；４．００（ｑ、１Ｈ）；４．２３（ｑ、１Ｈ）；６．８６（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２５７】
中間体１．２：５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン−３−カルボン酸
【化１６】
2016525135.tif 000018
【０２５８】
硝酸（６５％強度）８９．６ｍＬを、内部温度が決して３０℃を超えないように硫酸（９６％強度）５６０ｍＬにゆっくり加えた。５−ヒドロキシニコチン酸（ＣＡＳ５００６−６６−６）７０ｇを室温で１回に少量ずつで加え、混合物を１４時間撹拌した。混合物を多量の氷水に投入し、得られた沈澱Ｋ１を濾取した。水酸化ナトリウム水溶液を用いて濾液をｐＨ＝３に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した。これによって、さらなる残留物Ｋ２を得た。両方の沈澱を合わせて、５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン−３−カルボン酸４３ｇを得た。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．２（ｂｓ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、１Ｈ）；８．４３（ｄ、１Ｈ）；１２．０６（ｂｓ、１Ｈ）；
中間体１．３：５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１７】
2016525135.tif 000019
【０２６０】
０℃で、（ジアゾメチル）トリメチルシラン８４７ｍＬを中間体１．２  ７８ｇのメタノール（７８０ｍＬ）およびトルエン（７８０ｍＬ）中溶液にゆっくり加え、混合物を１４時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。有機相を除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）によって、５−メトキシ−６−ニトロピリジン−３−カルボン酸メチル２７ｇを得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９５（ｓ、３Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；８．２７（ｄ、１Ｈ）；８．５９（ｄ、１Ｈ）。
【０２６２】
中間体１．４：６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１８】
2016525135.tif 000020
【０２６３】
中間体１．３  ２７ｇおよび鉄粉１４．２ｇのメタノール（２５０ｍＬ）および酢酸（２５０ｍＬ）中懸濁液を浴温８５℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。これにより、６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル２０ｇを得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；６．７１（ｂｓ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、１Ｈ）；８．１７（ｄ、１Ｈ）。
【０２６５】
中間体１．５：６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１９】
2016525135.tif 000021
【０２６６】
中間体１．１  １ｇおよび中間体１．４  １．３ｇのトルエン（３８ｍＬ）中溶液にＢＩＮＡＰ  ４４５ｍｇおよび酢酸パラジウム１６１ｍｇを加え、混合物を５分間撹拌した。炭酸セシウム５．８ｇを加え、混合物をアルゴン下に１１０℃で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって、６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル６０１ｍｇを得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；１．５７−１．８９（ｍ、６Ｈ）；１．９７−２．１４（ｍ、２Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｑ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；４．２０（ｑ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０２６８】
中間体１．６：６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸
【化２０】
2016525135.tif 000022
【０２６９】
水酸化リチウム溶液（１Ｍ）１４ｍＬを、中間体１．５  ６０１ｍｇのメタノール（２８ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を塩酸でｐＨ＝５に調節し、クロロホルム／メタノール溶液（９：１）で３回抽出した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸５６２ｍｇを得た。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；１．５６−１．９３（ｍ、６Ｈ）；１．９６−２．１６（ｍ、２Ｈ）；３．８５−４．０１（ｍ＋ｓ、４Ｈ）；４．１９（ｑ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、１Ｈ）。
【０２７１】
中間体２．１：（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタンアミド
【化２１】
2016525135.tif 000023
【０２７２】
（２Ｒ）−２−アジドブタン酸（製造については、ＵＳ２００６０００９４５７参照）４．７５ｇおよび塩化チオニル８．０５ｍＬのジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下に完全に濃縮し、５−アミノ−２，４−ジクロロピリジン（ＣＡＳ番号７３２１−９３−９；製造については、ＵＳ２００６０００９４５７参照）３ｇおよびピリジン６．５ｍＬのジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２時間後に、加熱して４０℃とした。追加のピリジン２０ｍＬを加え、混合物を４０℃で１４時間撹拌した。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８０：２０）によって、（２Ｒ）−２−アジド−Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタンアミド１．３７ｇを得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００（ｔ、３Ｈ）；１．７７−１．９７（２ｍ、２Ｈ）；４．０９（ｄｄ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；８．６２（ｓ、１Ｈ）；１０．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
中間体２．２：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩
【化２２】
2016525135.tif 000024
【０２７５】
ＲＴおよびアルゴン下に、トリメチルホスフィン溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．２当量を、中間体２．１  ８５３ｍｇのＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をＲＴで１４時間撹拌した。水を加えた後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去後、残留物をアセトン／Ｅｔ２Ｏに取り、標的化合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中溶液）を用いて塩酸塩として沈澱させた。これにより、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩４４０ｍｇを得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００（ｔ、３Ｈ）；１．８５−１．９８（ｍ、２Ｈ）；４．１３（ｂｑ、１Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｂｓ、３Ｈ）；８．５９（ｓ、１Ｈ）；１０．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０２７７】
中間体２．３：（２Ｒ）−２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタンアミド
【化２３】
2016525135.tif 000025
【０２７８】
中間体２．２  ４４０ｍｇ、シクロペンタノン１５２ｍｇ、酢酸ナトリウム２５４ｍｇおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム９４６ｍｇのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を室温で６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）によって精製した。これによって、（２Ｒ）−２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブタンアミド３５５ｍｇを得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５（ｔ、３Ｈ）；１．２９−１．４（ｍ、２Ｈ）；１．４−１．５２（ｍ、２Ｈ）；１．５３−１．８２（ｍ、６Ｈ）；３．０２（ｑｉ、１Ｈ）；３．１４（ｄｄ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；９．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０２８０】
中間体２．４：（２Ｒ）−７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
【化２４】
2016525135.tif 000026
【０２８１】
密閉ガラス管中、中間体２．３  ３５５ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．６ｍＬのＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液を１５５℃で９６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）によって精製した。これによって、（２Ｒ）−７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン７５ｍｇを得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７９（ｔ、３Ｈ）；１．４４−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．７４（ｍ、７Ｈ）；１．８５−１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｄｄ、１Ｈ）；３．９９−４．０６（ｍ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｓ、１Ｈ）；１０．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０２８３】
中間体２．５：（２Ｒ）−７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５】
2016525135.tif 000027
【０２８４】
変法Ａ：
−５℃で、水素化ナトリウム（オイル中６０％品）２０ｍｇを、中間体２．４  ７０ｍｇおよびヨードメタン０．０２ｍＬのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。０℃で２時間後、水を加え、混合物をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって、（２Ｒ）−７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン５７ｍｇを得た。
【０２８５】
変法Ｂ：
７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（中間体３．４）１２ｇを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ２０μｍ  ３３０×５１ｍｍ、ヘキサン／エタノール９０：１０、２５０ｍＬ／分）によってエナンチオマーに分離した。これにより、（２Ｒ）−７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン５．２ｇを得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．３９−１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．７４（ｍ、７Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０４（ｍ、１Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）；４．０１−４．０９（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０２８７】
中間体２．６：５−ブロモ−６−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２６】
2016525135.tif 000028
【０２８８】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン５３ｍＬ中の６−アミノ−５−ブロモニコチン酸エチル（ＣＡＳ８５０４２９−５１−５）１０ｇを室温で５時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールから結晶化させた。これにより、５−ブロモ−６−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル１０．６ｇを得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３０（ｔ、３Ｈ）；３．１０（ｓ、３Ｈ）；３．１７（ｓ、３Ｈ）；４．２８（ｑ、２Ｈ）；８．２２（ｄ、１Ｈ）；８．６１（ｓ、１Ｈ）；８．６４（ｄ、１Ｈ）。
【０２９０】
中間体２．７：６−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−エテニルピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２７】
2016525135.tif 000029
【０２９１】
中間体２．６  １０．６ｇ、トリフェニルホスフィン９２６ｍｇ、パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）２．４７９ｇ、カリウムエテニルトリフルオロボレート１４．２ｇおよび炭酸セシウム４０．３ｇのＴＨＦ（１０９ｍＬ）および水（１０．９ｍＬ）中溶液を８５℃で３．５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、６−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−エテニルピリジン−３−カルボン酸エチル４．０５ｇを得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２（ｔ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．１６（ｓ、３Ｈ）；４．３０（ｑ、２Ｈ）；５．３４（ｄｄ、１Ｈ）；５．９２（ｄｄ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、１Ｈ）；８．６１−８．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０２９３】
中間体２．８：６−アミノ−５−エテニルピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２８】
2016525135.tif 000030
【０２９４】
中間体２．７  ２．５ｇ、濃塩酸４４．５ｍＬ、エタノール３１．２ｍＬおよび水２１．７ｍＬの溶液を室温で７２時間撹拌した。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって６−アミノ−５−エテニルピリジン−３−カルボン酸エチル６００ｍｇを得た。中間体２．７  １．５ｇを用い、この反応の２回目を同様に行って、６−アミノ−５−エテニルピリジン−３−カルボン酸エチル４００ｍｇを得た。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｔ、３Ｈ）；４．２４（ｑ、２Ｈ）；５．３２（ｄｄ、１Ｈ）；５．７４（ｄｄ、１Ｈ）；６．８２（ｄｄ、１Ｈ）；６．８９（ｓ、２Ｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ）；８．４６（ｄ、１Ｈ）。
【０２９６】
中間体２．９：６−アミノ−５−エチルピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２９】
2016525135.tif 000031
【０２９７】
パラジウム／炭素（１０％）５８７ｍｇを、６−アミノ−５−エテニルピリジン−３−カルボン酸エチル（中間体２．８下に記載の方法に従って製造）１．０ｇのエタノール（１６１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、６−アミノ−５−エチルピリジン−３−カルボン酸エチル９８４ｍｇを得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｔ、３Ｈ）；１．２８（ｔ、３Ｈ）；２．４１（ｑ、２Ｈ）；４．２２（ｑ、２Ｈ）；６．６５（ｓ、２Ｈ）；７．６５（ｄ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０２９９】
中間体２．１０：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチルピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３０】
2016525135.tif 000032
【０３００】
アルゴン雰囲気下に、中間体２．５  ７００ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０７ｍｇ、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｉｎｏ））−１，１′−ビナフチル２９７ｍｇ、炭酸セシウム３．８８ｇおよび中間体２．９  ９２５ｍｇのトルエン（２５ｍＬ）中溶液を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、沈澱を濾過し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製した。これにより、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチルピリジン−３−カルボン酸エチル３００ｍｇを得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７８（ｔ、３Ｈ）；１．２０（ｔ、３Ｈ）；１．３１（ｔ、３Ｈ）；１．４１−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．８９（２ｍ、７Ｈ）；１．９２−２．１３（ｍ、２Ｈ）；２．７５（ｑ、２Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；４．３０（ｑ、２Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、１Ｈ）。
【０３０２】
中間体２．１１：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチルピリジン−３−カルボン酸
【化３１】
2016525135.tif 000033
【０３０３】
中間体２．１０  ２９８ｍｇのメタノール（１３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）および水酸化リチウム溶液（１Ｍ）（６．６ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨをｐＨ＝５に調節し、混合物をクロロホルム／メタノール（９：１）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に完全に濃縮した。これにより、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチルピリジン−３−カルボン酸２７４ｍｇを得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．２０（ｔ、３Ｈ）；１．４０−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．９１（２ｍ、７Ｈ）；１．９３−２．１３（ｍ、２Ｈ）；２．７３（ｑ、２Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．８６−３．９８（ｍ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；７．８１−７．８６（ｍ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）；８．３３（ｂｓ、１Ｈ）；８．５８（ｄ、１Ｈ）；１２．８１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３０５】
中間体３．１：２−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ブタンアミド
【化３２】
2016525135.tif 000034
【０３０６】
０℃で、２−ブロモブタノイルブロミド２６０ｍＬを、５−アミノ−２，４−ジクロロピリジン（ＣＡＳ番号７３２１−９３−９）１９４ｇおよび炭酸カリウム３８８ｇのジエチルエーテル（３．８８リットル）中懸濁液にゆっくり滴下した。混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。フィルターケーキをジクロロメタンに溶かし、得られた溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンとともに撹拌し、再度吸引濾過し、真空乾燥した。これによって、２−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ブタンアミド１５０ｇを得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８（ｔ、３Ｈ）；１．８８−２．０１（ｍ、１Ｈ）；２．０３−２．１６（ｍ、１Ｈ）；４．６８（ｔ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；８．６３（ｓ、１Ｈ）；１０．３１（ｓ、１Ｈ）。
【０３０８】
中間体３．２：２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ブタンアミド
【化３３】
2016525135.tif 000035
【０３０９】
中間体３．１  １３０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１９ｍＬおよびシクロペンチルアミン３７．４ｍＬのトルエン（１．３リットル）中溶液を、１５０℃の浴温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に完全に濃縮した。これにより、２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ブタンアミド１３８ｇを得たが、これはまだ少量のトルエンを含んでいた。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５（ｔ、３Ｈ）；１２．９−１．８３（３ｍ、１０Ｈ）；３．０２（ｑｉ、１Ｈ）；３．１５（ｔ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；９．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０３１１】
中間体３．３：７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
【化３４】
2016525135.tif 000036
【０３１２】
中間体３．２  ３２．５ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５３．６ｍＬの１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（１９５ｍＬ）中溶液を２１０℃の浴温で撹拌し、その間にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをゆっくり留去させた。混合物を浴温２２０℃でさらに５時間撹拌した。冷却後、混合物を水に取り、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）によって、７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン２０．３ｇを得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７９（ｔ、３Ｈ）；１．４４−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．７４（ｍ、７Ｈ）；１．８５−１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｄｄ、１Ｈ）；３．９９−４．０６（ｍ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｓ、１Ｈ）；１０．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０３１４】
中間体３．４：７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−１，４−ジヒドロ−４−メチルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
【化３５】
2016525135.tif 000037
【０３１５】
−５℃で、水素化ナトリウム（オイル中６０％品）２．６９ｇを、中間体３．３  ２０．３ｇおよびヨードメタン７ｍＬのＤＭＦ（２０３ｍＬ）中溶液に加えた。０℃で０．５時間後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）によって、７−クロロ−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン１８．１ｇを得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．３９−１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．７４（ｍ、７Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０４（ｍ、１Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）；４．０１−４．０９（ｍ、２Ｈ）；６．８４（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０３１７】
中間体３．５：６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル
【化３６】
2016525135.tif 000038
【０３１８】
アルゴン雰囲気下に、中間体３．４  １ｇ、中間体１．４  １．２４ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）６２６ｍｇ、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｉｎｏ））−１，１′−ビナフチル８９５ｍｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６５８ｍｇのジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波オーブンにおいて１１０℃で１時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル２１０ｍｇを得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．４３−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．９３（２ｍ、７Ｈ）；１．９６−２．１２（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．９１−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０６（ｄｄ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０３２０】
中間体３．６：６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−エチルピリジン−３−カルボキシレート
【化３７】
2016525135.tif 000039
【０３２１】
水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）０．０２ｍＬを、中間体３．５  ９２ｍｇのメタノール（４．６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）０．０１ｍＬを加え、混合物を５５℃で２時間撹拌した。混合物を塩酸でｐＨ＝５から６に調節し、減圧下にかなり濃縮した。残留物をメタノール／クロロホルム１：８に取り、水相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に完全に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール８：２）によって精製した。これにより、６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−エチルピリジン−３−カルボキシレート５５ｍｇを得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７５（ｔ、１Ｈ）；１．４０−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．７５（ｍ、３Ｈ）；１．７５−２．１５（２ｍ、６Ｈ）；３．２９（ｓ、１Ｈ）；３．８６−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０４（ｄｄ、１Ｈ）；７．６１（ｂｓ、１Ｈ）；７．７９（ｂｓ、１Ｈ）；７．８７（ｂｓ、１Ｈ）；８．１２（ｂｓ、１Ｈ）；８．３６（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３２３】
中間体４．１：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル
【化３８】
2016525135.tif 000040
【０３２４】
中間体３．５の製造と同様にして、中間体４．１を、中間体２．５  ５．１７ｇおよび中間体１．４  ６．４１ｇから製造した。これにより、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル３．２ｇを得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．９３（２ｍ、７Ｈ）；１．９５−２．１４（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．９１−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０６（ｄｄ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０３２６】
中間体４．２：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸
【化３９】
2016525135.tif 000041
【０３２７】
中間体３．６の製造と同様にして、中間体４．２を中間体４．１  ２．３ｇから製造した。これにより、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボン酸２．２ｇを得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．４１−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．７５（ｍ、３Ｈ；１．．７５−１．９４（ｍ、４Ｈ）；１．９６−２．１３（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．８９−４．０２（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０６（ｄｄ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｂｓ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、１Ｈ）。
【０３２９】
中間体５．１：６−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボン酸メチル
【化４０】
2016525135.tif 000042
【０３３０】
６−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ１８３４２８−９１−３）２ｇのメタノール（４０ｍＬ）および濃硫酸（１８ｍＬ）中溶液を、３時間加熱還流した。混合物を氷水に加え、水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これにより、６−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボン酸メチル１．９５ｇを得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０６（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；６．６３（ｂｓ、２Ｈ）；７．６８（ｄ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、１Ｈ）。
【０３３２】
中間体５．２：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチルピリジン−３−カルボン酸メチル
【化４１】
2016525135.tif 000043
【０３３３】
中間体３．５の製造と同様にして、中間体５．２を、中間体２．５  ７００ｍｇおよび中間体５．１  ７９１ｍｇから製造した。これにより、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチルピリジン−３−カルボン酸メチル３９５ｍｇを得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．３９−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．９０（２ｍ、７Ｈ）；１．９２−２．１３（ｍ、２Ｈ）；２．３２（ｓ、３Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．８２−３．９７（ｍ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．８３ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、１Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）。
【０３３５】
中間体５．３：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチルピリジン−３−カルボン酸
【化４２】
2016525135.tif 000044
【０３３６】
中間体３．６の製造と同様にして、中間体５．３を、中間体５．２  ３８５ｍｇから製造した。これにより、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチルピリジン−３−カルボン酸２２６ｍｇを得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、１Ｈ）；１．４５−１．８８（３ｍ、８Ｈ）；１．９９−３．１３（ｍ、２Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｑｉ、１Ｈ）；４．１３（ｄｄ、１Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、１Ｈ）；８．８７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３３８】
本発明による化合物の製造
実施例１：６−｛［１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2016525135.tif 000045
【０３３９】
中間体１．６  ２００ｍｇ、ＴＢＴＵ  ３９０ｍｇ、炭酸カリウム３３５ｍｇおよびシクロプロピルアミン０．０８ｍＬのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で各２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール勾配）によって精製した。これにより、６−｛［１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド１７５ｍｇを得た。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５３−０．６１（ｍ、２Ｈ）；０．６７−０．７５（ｍ、２Ｈ）；１．０８（ｄ、３Ｈ）；１．５８−１．８０（ｍ、６Ｈ）；１．９９−２．１５（ｍ、２Ｈ）；２．７７−２．８８（ｍ、１Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）；３．６８−３．９９ｍ＋ｓ、４Ｈ）；４．１９（ｑ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；８．１２（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、１Ｈ）；８．４２（ｄ、１Ｈ）。
【０３４１】
実施例２：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド
【化４４】
2016525135.tif 000046
【０３４２】
６−｛［１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド２３８ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、ヘキサン／エタノール９０：１０＋０．１％ジエチルアミン（体積比）、２５ｍＬ／分）によってエナンチオマーに分離した。これにより、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド４９ｍｇを得た。
【０３４３】
旋光度：［αＤ＝−１２５．７°＋／−０．０９°（ｃ＝４．２、ＤＭＳＯ）］。
【０３４４】
実施例３：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−エチルピリジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2016525135.tif 000047
【０３４５】
中間体２．１１  ８０ｍｇ、ＴＢＴＵ  １２１ｍｇ、炭酸カリウム１３０ｍｇおよびシクロプロピルアミン０．３２ｍｇのＤＭＦ（６．４ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で各２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール勾配）によって精製した。これにより、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−エチルピリジン−３−カルボキサミド６２ｍｇを得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５２−０．６（ｍ、２Ｈ）；０．６５−０．７３（ｍ、２Ｈ）；０．７８（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｔ、３Ｈ）；１．４０−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．８９（２ｍ、７Ｈ）；１．９３−２．１３（ｍ、２Ｈ）；２．６６−２．７６（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｄｑ、１Ｈ）；３．３０（ｓ、１Ｈ）；３．８５−３．９７（ｍ、１Ｈ）；３．９９−４．０６（ｍ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；１．８７（ｄ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、１Ｈ）；８．５１（ｄ、１Ｈ）。
【０３４７】
実施例４：６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド
【化４６】
2016525135.tif 000048
【０３４８】
実施例３と同様にして、中間体３．６  ５０ｍｇおよびシクロプロピルアミン２０ｍｇから、６−［（１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド４２ｍｇを得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５２−０．６（ｍ、２Ｈ）；０．６６−０．８２（ｍ、５Ｈ）；１．３９−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．９３（２ｍ、７Ｈ）；１．９５−２．１４（ｍ、２Ｈ）；２．７７−２．８８（ｍ、１Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０５（ｄｄ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．４３（ｄ、１Ｈ）。
【０３５０】
実施例５：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド
【化４７】
2016525135.tif 000049
【０３５１】
実施例３と同様にして、中間体４．２  １５０ｍｇおよびシクロプロピルアミンから４９ｍｇ、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド９２ｍｇを得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５２−０．６（ｍ、２Ｈ）；０．６６−０．８２（ｍ、５Ｈ）；１．３９−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．９３（２ｍ、７Ｈ）；１．９５−２．１４（ｍ、２Ｈ）；２．７７−２．８８（ｍ、１Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０５（ｄｄ、１Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．４３（ｄ、１Ｈ）。
【０３５３】
実施例６：６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化４８】
2016525135.tif 000050
【０３５４】
実施例３と同様にして、中間体１．６  ２０３ｍｇおよび４−アミノ−１−メチルピペリジン１４８ｍｇから、６−［（１−シクロペンチル−２，４−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド８７ｍｇを得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；１．５−２．１５（ｍ、１２Ｈ）；２．７３−２．８４（ｍ、２Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．８６−４．０１（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．１９（ｑ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、１Ｈ）；７．８５（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；８．２０（ｄ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、１Ｈ）。
【０３５６】
実施例７：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化４９】
2016525135.tif 000051
【０３５７】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ５０ｍｇおよび２，２，２−トリフルオロエチルアミン３５ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボキサミド５４ｍｇを得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．４１−１．５７（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．７５−１．９４（ｍ、４Ｈ）；１．９７−２．１４（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．９０−４．００（ｍ＋２、１＋３Ｈ）；４．００−４．１９（ｍ、３Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、１Ｈ）。
【０３５９】
実施例８：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化５０】
2016525135.tif 000052
【０３６０】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ６０ｍｇおよび２−メトキシエチルアミン３２ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミド５０ｍｇを得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．４１−１．５７（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．７５−１．９４（ｍ、４Ｈ）；１．９６−２．１５（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｓ、３Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．４０−３．５０（ｍ、４Ｈ）；３．８９−４．０１（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０５（ｄｄ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．９１（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、１Ｈ）；８．５５（ｔ、１Ｈ）。
【０３６２】
実施例９：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチル−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2016525135.tif 000053
【０３６３】
実施例３と同様にして、中間体２．１１  ８０ｍｇおよび（Ｒ）−３−アミノアゼパン−２−オン７２ｍｇから、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−エチル−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド７７ｍｇを得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７８（ｔ、３Ｈ）；１．１５−１．３３（ｍ、４Ｈ）；１．４０−２．１５（ｍ、１５Ｈ）；２．７４（ｑ、２Ｈ）；３．０３−３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．９３（ｑｉ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；４．６３（ｂｔ、１Ｈ）；７．７８−７．８７（ｍ、３Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、１Ｈ）；８．５６（ｄ、１Ｈ）。
【０３６５】
実施例１０：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化５２】
2016525135.tif 000054
【０３６６】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ７５ｍｇおよび４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン８９ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド５６ｍｇを得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．４０−１．７２（ｍ、６Ｈ）；１．７２−１．９２（ｍ、６Ｈ）；１．９６−２．１４（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、１Ｈ）；３．３９（ｄｔ、２Ｈ）；３．８９（ｄｄ、２Ｈ）；３．９４−４．０２（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０５（ｄｄ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．９１（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、１Ｈ）；８．３３（ｄ、１Ｈ）。
【０３６８】
実施例１１：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド
【化５３】
2016525135.tif 000055
【０３６９】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ９２ｍｇおよび２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール４７ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド６５ｍｇを得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．３２（ｓ、６Ｈ）；１．４１−１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．７４（ｍ、３Ｈ）；１．７５−１．９１（ｍ、４Ｈ）；１．９８−２．１４（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．９０−３．９９（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．００−４．１１（ｍ、２Ｈ）；４．９２（ｂｓ、１Ｈ）；７．５９（ｂｓ、２Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、１Ｈ）。
【０３７１】
実施例１２：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化５４】
2016525135.tif 000056
【０３７２】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ５０ｍｇおよび３−ピリジルメタンアミン３１ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド５０ｍｇを得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．４０−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．７７（ｍ、３Ｈ）；１．７７−１．９２（ｍ、４Ｈ）；１．９５−２．１３（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．８８−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０５（ｄｄ、１Ｈ）；４．５１（ｄ、２Ｈ）；７．３６（ｄｄ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、１Ｈ）；７．７３（ｄｔ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、１Ｈ）；８．４６（ｄｄ、１Ｈ）；８．５６（ｄ、１Ｈ）；９．０９（ｔ、１Ｈ）。
【０３７４】
実施例１３：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【化５５】
2016525135.tif 000057
【０３７５】
実施例３と同様にして、中間体５．３  ３８ｍｇおよびシクロプロピルアミン１６ｍｇから、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド２３ｍｇを得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５２−０．５８（ｍ、２Ｈ）；０．６５−０．７２（ｍ、２Ｈ）；０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．４０−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．７１（ｍ、３Ｈ）；１．７２−１．８８（ｍ、４Ｈ）；１．９４−２．１２（ｍ、２Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．７７−２．８６（ｄｑｉ、１Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．９１（ｑｉ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、１Ｈ）；８．１９（ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、１Ｈ）；８．５０（ｄ、１Ｈ）。
【０３７７】
実施例１４：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化５６】
2016525135.tif 000058
【０３７８】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ７４ｍｇおよび４−アミノ−１−メチルピペリジン９５ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド６６ｍｇを得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．４０−１．７４（ｍ、５Ｈ）；１．７４−２．１３（３ｍ、９Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）；２．７８（ｂｓ、２Ｈ）；３．６７−３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．９０−４．０１（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０４（ｄｄ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、１Ｈ）。
【０３８０】
実施例１５：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド
【化５７】
2016525135.tif 000059
【０３８１】
実施例３と同様にして、中間体５．３  ３８ｍｇおよび（Ｒ）−３−アミノアゼパン−２−オン３６ｍｇから、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド３２ｍｇを得た。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．２０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．４０−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．９６（ｍ、１２Ｈ）；１．９６−２．１３（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；３．０４−３．１４（ｍ、１Ｈ）；３．２２（ｄｔ、１Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｑｉ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；４．６２（ｄｄ、１Ｈ）；７．８０−７．８７（ｍ、３Ｈ）；７．９３（ｄ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｓ、１Ｈ）；８．５５（ｄ、１Ｈ）。
【０３８３】
実施例１６：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド
【化５８】
2016525135.tif 000060
【０３８４】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ６０ｍｇおよび（Ｒ）−３−アミノアゼパン−２−オン４４ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−５−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド２３ｍｇを得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．２０−１．３２（ｍ、２Ｈ）；１．４０−１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．５５−１．９６（２ｍ、１１Ｈ）；１．９６−２．１４（ｍ、２Ｈ）；３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．９０−４．０１（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０５（ｄｄ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、１Ｈ）；７．７７−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；８．３３−８．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０３８６】
実施例１７：６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化５９】
2016525135.tif 000061
【０３８７】
実施例３と同様にして、中間体５．３  ３５ｍｇおよび４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２６ｍｇから、６−｛［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ｝−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド１８ｍｇを得た。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７８（ｔ、３Ｈ）；１．４１−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．７０（ｍ、５Ｈ）；１．７１−１．８７（ｍ、６Ｈ）；１．９４−２．１２（ｍ、２Ｈ）；２．３２（ｓ、３Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．３８（ｄｔ、２Ｈ）；３．８４−４．０６（ｍ、５Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ）；８．５３（ｄ、１Ｈ）。
【０３８９】
実施例１８：６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化６０】
2016525135.tif 000062
【０３９０】
実施例３と同様にして、中間体５．３  ５１ｍｇおよび４−アミノ−１−メチルピペリジン４３ｍｇから、６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド３６ｍｇを得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．４０−１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．５２−１．６９（ｍ、５Ｈ）；１．７１−１．８６（ｍ、６Ｈ）；１．９２（ｄｔ、２Ｈ）；１．９６−２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｓ、３Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）；２．７６（ｂｄ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．６５−３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｑｉ、１Ｈ）；４．０４（ｄｄ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｓ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、１Ｈ）；８．１５（ｄ、１Ｈ）；８．１９（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｄ、１Ｈ）。
【０３９２】
実施例１９：１Ｎ−シクロペンチル−７−［［５−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）−３−メトキシ−２−ピリジニル］アミノ］−（２Ｒ）−エチル−４Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
【化６１】
2016525135.tif 000063
【０３９３】
０℃で、バージェス試薬６５ｍｇおよびＤＭＦ  ４．１ｍＬを、実施例１１  ４５ｍｇのＴＨＦ（４．１ｍＬ）中溶液に加えた。３０分後、リン酸二水素ナトリウム６６．４ｍｇを加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を４０℃でさらに２時間、室温でさらに１８時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチル／メタノールで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノールから再結晶した。これにより、１Ｎ−シクロペンチル−７−［［５−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）−３−メトキシ−２−ピリジニル］アミノ］−（２Ｒ）−エチル−４Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン２９ｍｇを得た。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７６（ｔ、３Ｈ）；１．２９（ｓ、６Ｈ）；１．４４−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．７５（ｍ、３Ｈ）；１．７７−１．９２（ｍ、４Ｈ）；１．９６−２．１１（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、１Ｈ）；３．９０−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０５（ｄｄ、１Ｈ）；４．１０（ｓ、２Ｈ）；７．４９（ｄ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ）。
【０３９５】
実施例２０：Ｎ−シクロヘキシル−６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド
【化６２】
2016525135.tif 000064
【０３９６】
実施例３と同様にして、中間体４．２  ５０ｍｇおよびシクロヘキサンアミン３５ｍｇから、Ｎ−シクロヘキシル−６−［［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル］アミノ］−５−メトキシピリジン−３−カルボキサミド２６ｍｇを得た。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７７（ｔ、３Ｈ）；１．０７−１．２０（ｍ、１Ｈ）；１．３１（ｑｉ、４Ｈ）；１．４１−１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．５７−１．９１（３ｍ、１２Ｈ）；１．９７−２−１３（ｍ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、３Ｈ）；３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．９１−４．００（ｍ＋ｓ、１＋３Ｈ）；４．０４（ｄｄ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、１Ｈ）。
【０３９８】
本発明による化合物の生理的効力
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：ＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４結合アッセイ
１．ＢＲＤ４ブロモドメイン１［ＢＲＤ４（１）］のためのアッセイの説明
本願に記載の物質のＢＲＤ４（１）結合強度を評価するため、用量依存的にＢＲＤ４（１）とアセチル化ヒストンＨ４との間の相互作用を阻害するそれの能力を定量した。
【０３９９】
これに関しては、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識ＢＲＤ４（１）（アミノ酸６７から１５２）と配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：２１４−２３１に従って社内で生産された組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。
【０４００】
そのアッセイにおいて、代表的には、各物質の１１種類の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を、同じマイクロタイタープレートで二連にて分析した。これに関しては、１００倍濃度のＤＭＳＯ中溶液を、透明３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）での２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）によって調製した。これから、５０ｎＬを黒色試験プレートに移した（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ,  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）。試験プレート中の物質にアッセイ緩衝液水溶液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中の２．５倍濃度ＢＲＤ４（１）溶液２μＬ（最終濃度、代表的には反応体積５μＬ中１０ｎＭ）を加えることで試験を開始した。その後、ＢＲＤ４（１）と当該物質との間の推定複合体の前平衡化のために２２℃で１０分間のインキュベーション段階を行った。次に、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭストレプトアビジン・クリプテート（両方とも、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ,  Ｃｏｄｏｌｅｔ,  Ｆｒａｎｃｅから）および６６８ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）］からなる１．６７倍濃度溶液（アッセイ緩衝液中）３μＬを加えた。
【０４０１】
次に、混合物を暗所にて２２℃で１時間、次に４℃で少なくとも３時間および終夜より長くならないようにインキュベートした。ＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、ストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから反応液中に存在する抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定によって確認した。これに関しては、蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ,  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ,  Ｇｅｒｍａｎｙから）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で３３０から３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率を、生成したＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
【０４０２】
得られたデータ（比率）を正規化し、０％阻害は、全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当するものとした。これらにおいて、試験物質に代えて、ＤＭＳＯ（１００％）５０ｎＬを用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（１）以外の全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当する。４パラメータ方程式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝最大値＋（最小値−最大値）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ）に基づく回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０４０３】
２．Ｐｌｋ−１酵素アッセイ
昆虫細胞（Ｈｉ５）から発現され、グルタチオンセファロースアフィニティクロマトグラフィーおよびそれに続くゲル濾過（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５）によって精製したＧＳＴおよびＰｌｋ（キナーゼドメイン３３−３４５；ＭＷ  ３６ｋＤａ、濃度０．８μｇ／μＬ）からなる組換え融合タンパク質を用いてキナーゼアッセイを行う。それの小分けサンプルを液体窒素で冷凍し、−８０℃で保存し、解凍後に１回のみ使用する。
【０４０４】
使用するアッセイは、下記の材料および手順を用いる間接ＨＴＲＦアッセイである。
【０４０５】
キナーゼ反応に使用される基質は、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎからのビオチン化ペプチドＢｔｎ−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ−アミド×ＴＦＡ（サンプル番号６１７８．１（アミド型におけるＣ末端））である。これは、既知タンパク質に由来しない人工配列である。１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした試験化合物（最終濃度：０μＭおよび０．００１から２０μＭの範囲の濃度）５０ｎＬを、作業緩衝液［２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ；５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０；０．０１％ＮＰ４０；１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ；０．０５％ＢＳＡ］中のＰｌｋ−１酵素作業溶液２μＬとともに３０分間前インキュベートする。次に、作業緩衝液中の基質溶液［アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１．４μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ−ＮＨ２）］３μＬを加えることでキナーゼ反応を開始し、３０分後に、停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、８００ｍＭフッ化カリウム、０．１２％ＢＳＡ、０．４μＭ  ＳＡ−ＸＬｅｎｔ（０．０５μＭ、ＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｍａｒｃｏｕｌｅ，  Ｆｒａｎｃｅから）、Ｅｕ３＋クリプテート結合ウサギ抗マウスＩｇＧ（１．５ｎＭ；ＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｍａｒｃｏｕｌｅ，  Ｆｒａｎｃｅからのユーロピウムクリプテートで標識された抗マウスＩｇＧ抗体）、１ｎＭ抗ホスホセリンキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｄｕｎｄｅｅ，  Ｓｃｏｔｌａｎｄからのリン特異的抗体）を加えることで反応停止し、４℃で終夜インキュベートする。
【０４０６】
低ＡＴＰ濃度での試験には１．２５ｎｇ／μＬ  Ｐｌｋ−１作業溶液および１６．７μＭ  ＡＴＰを用い、高ＡＴＰ濃度での試験には０．０３９ｎｇ／μＬ  Ｐｌｋ−１作業溶液および１６．７ｍＭ  ＡＴＰを用いる。
【０４０７】
次に、ユーロピウム標識抗体複合体からストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動を測定することで、リン酸化基質ペプチドの量を求める。このためには、ＨＴＲＦ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）にて、３５０ｎｍでの励起後に、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を測定する。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質ペプチドの量の尺度とする。データを正規化し（阻害薬なしでの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分があるが酵素なし＝１００％阻害）、４パラメータ方程式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝最大値＋（最小値−最大値）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ）を用いてＩＣ５０を計算する。
【０４０８】
４．細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明によれば、物質について、ＭＯＬＭ−１３細胞系（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｆｕｒ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ［Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ］、ＡＣＣ５５４）の増殖を阻害する能力を調べた。Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって細胞生存性を求めた。励起波長は５３０ｎｍであり、発光波長は５９０ｎＭであった。
【０４０９】
ＭＯＬＭ−１３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地１００μＬ中４０００細胞／ウェルの密度で播いた。３７℃で終夜インキュベーション後、蛍光値（ＣＩ値）を求めた。次に、プレートを各種物質希釈液で処理し、３７℃で９６時間インキュベートした。次に、蛍光値を求めた（ＣＯ値）。データ解析のため、ＣＩ値をＣＯ値から引き、結果を、物質の各種希釈液で処理していた細胞または緩衝液のみで処理していた細胞との間で比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害に必要な物質濃度）を、それから計算した。
【０４１０】
５．結果
５．１  結合アッセイ
表１に、ＢＲＤ４（１）結合アッセイからの結果を示してある。
【表１】
2016525135.tif 000065
【０４１１】
５．２  キナーゼ活性アッセイ
表２に、１０μＭ  ＡＴＰでのＰｌｋ−１アッセイの結果を示してある。
【表２】
2016525135.tif 000066
【０４１２】
５．３  キナーゼ活性アッセイ
表３に、１０ｍＭ  ＡＴＰでのＰｌｋ−１アッセイの結果を示してある。
【表３】
2016525135.tif 000067
【０４１３】
５．４  細胞増殖アッセイ
表４に、ＭＯＬＭ−１３細胞増殖アッセイからの結果を示してある。
【０４１４】
表４
本発明による化合物がＭＯＬＭ−１３細胞系の増殖を阻害する能力を求めた。
【表４】
2016525135.tif 000068
【配列表】
2016525135000001.app
【国際調査報告】
2016525135.tif 000073
2016525135.tif 000074
2016525135.tif 000075
2016525135.tif 000076