(57)【要約】ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートに関連する方法及び組成物を本明細書において記載する。本開示は、ＪＡＫ阻害薬にコンジュゲートしている治療用シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）の新規の組成物、ＪＡＫ阻害薬にコンジュゲートしている治療用シクロデキストリン含有ポリマーを含有する粒子、シクロデキストリン含有ポリマーを含む組成物及び混合物、ならびにそれらの使用方法に関する。ある特定の実施形態では、これらのシクロデキストリン含有ポリマーは、ＪＡＫ阻害薬の安定性及び／またはＪＡＫ阻害薬の溶解性を改善し、かつ／またはＪＡＫ阻害薬の毒性を低減させ、かつ／またはｉｎ  ｖｉｖｏで使用したときに、ＪＡＫ阻害薬の有効性を改善する。【選択図】図１
2016528174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリン含有ポリマー−ヤヌスキナーゼ（ＣＤＰ−ＪＡＫ）阻害薬コンジュゲート。
【請求項２】
下式：
【化１１８】
2016528174.tif 000125
を有し、
式中、
Ｌは、独立に、リンカーであり；
各Ｄは、独立に、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬であるか、または存在せず、前記コンジュゲートは、少なくとも１個のＪＡＫ阻害薬を含み；
各コモノマーは、ヒドロカルビレン基を含み、前記ヒドロカルビレン基の１個または複数個のメチレン基は、任意選択により、基Ｙによって置き換えられており（ただし、前記Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表し；
ｎは、少なくとも４である、請求項１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項３】
前記コモノマーが、ポリエチレングリコールを含む、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項４】
【化１１９】
2016528174.tif 000126
が、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリンである、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項５】
【化１２０】
2016528174.tif 000127
が、ベータシクロデキストリンである、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項６】
前記リンカーが、アルキレン鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸、またはアミノ酸鎖を含む、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項７】
前記リンカーが、１個または複数個のアミノ酸を含む、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項８】
前記リンカーが、システインもしくはグリシンまたはその両方を含む、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項９】
前記リンカーが、グリシンを含む、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１０】
前記リンカーが、６−アミノヘキサン酸を含む、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１１】
前記リンカーが、自己環化部分及び選択性決定部分を含む、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１２】
前記ＪＡＫ阻害薬が、前記リンカーの前記自己環化部分によって、前記シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）にコンジュゲートしている、請求項１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１３】
前記自己環化部分が、前記ＪＡＫ阻害薬に共有結合により結合していて、構造：
【化１２１】
2016528174.tif 000128
を含み、
式中、
Ｕは、Ｏ、ＮＲ１、及びＳから選択され；
Ｘは、前記ＪＡＫ阻害薬の一部を表し；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ４、好ましくは、ＯまたはＮＲ４から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、及びアルコキシから選択されるか；またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、水素及びアルキルから選択される、請求項１１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１４】
Ｕ及びＶが、それぞれ独立に、酸素またはＮＲ１であり、Ｒ１が、独立に、水素及びアルキルから選択される、請求項１３に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１５】
Ｕ及びＶがそれぞれ、酸素である、請求項１３に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１６】
前記ＪＡＫ阻害薬に共有結合により結合している前記自己環化部分が、
【化１２２】
2016528174.tif 000129
から選択され、
式中、「ａｌｋ」は、Ｃ１〜６アルキル基である、請求項１３に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１７】
前記ＪＡＫ阻害薬に結合している前記自己環化部分が、
【化１２３】
2016528174.tif 000130
である、請求項１６に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１８】
前記自己環化部分が、前記ＪＡＫ阻害薬に共有結合により結合していて、構造：
【化１２４】
2016528174.tif 000131
を含み、式中、Ａ及びＢは、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり；Ｘは、前記ＪＡＫ阻害薬の一部を表し；ｒは、１、２、または３である、請求項１２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項１９】
前記選択性決定部分が、構造：
【化１２５】
2016528174.tif 000132
を含み、式中、ｐは、１〜６である、請求項１２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２０】
前記リンカーが、構造：
【化１２６】
2016528174.tif 000133
を含み、
式中、
Ａ及びＢは、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり；
ｐは、１〜６であり；
ｒは、１、２、または３である、請求項２に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２１】
下式：
【化１２７】
2016528174.tif 000134
を有し、
式中、
ＣＤＰは、シクロデキストリン含有ポリマーであり；
Ａ及びＢは、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり；
Ｘは、前記ＪＡＫ阻害薬を表し；
ｐは、１〜６であり；
ｒは、１、２、または３である、請求項１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２２】
Ａ及びＢのうちの少なくとも１つが、酸素である、請求項２０または２１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２３】
Ａ及びＢがそれぞれ、酸素である、請求項２０または２１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２４】
前記ＪＡＫ阻害薬が、ＪＡＫ１阻害薬、ＪＡＫ２阻害薬、ＪＡＫ３阻害薬、またはＴｙｋ２阻害薬である、請求項１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２５】
前記ＪＡＫ阻害薬が、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、及びＢＭＳ９１１５４３からなる群から選択される、請求項１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２６】
前記ＪＡＫ阻害薬が、ルクソリチニブ、バリシチニブ、またはトファシチニブである、請求項１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２７】
前記ＪＡＫ阻害薬が、トファシチニブである、請求項１に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート。
【請求項２８】
対象において障害を治療する方法であって、シクロデキストリン含有ポリマー−ヤヌスキナーゼ（ＣＤＰ−ＪＡＫ）阻害薬コンジュゲートを含む組成物を、対象に、前記対象を治療するために有効な量で投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
前記障害が、炎症性障害、自己免疫障害、または増殖性障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記増殖性障害が、癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが、ＣＤＰ−ＪＡＫ１コンジュゲート、ＣＤＰ−ＪＡＫ２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＪＡＫ３コンジュゲート、及びＣＤＰ−Ｔｙｋ２コンジュゲートからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、及びＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、またはＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害が、自己免疫障害または炎症性障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記障害が、関節炎、糖尿病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び臓器移植拒絶からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記関節炎が、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、通風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病または２型糖尿病である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＩＢＤが、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、または非決定性大腸炎である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
別の療法と組み合わせて前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
代謝拮抗薬または抗葉酸薬と組み合わせて前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
メトトレキサートと組み合わせて前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを皮下投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを静脈内投与する、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年５月３１日出願の米国特許出願第６１／８２９，７９７号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
一部の小分子治療薬の薬物送達は、それらの不十分な薬理学的プロファイルによる問題を抱えている。これらの治療薬は、多くの場合に、低い水溶解性を有するか、それらの生理活性形態は、不活性な形態と平衡して存在するか、またはこれらの薬剤の高い全身濃度は、毒性副作用につながっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様では、本開示は、ＣＤＰ−ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲート、ならびにそのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを作製する方法を特長とする。
【０００４】
一実施形態では、ＣＤＰは、生分解性ではない。
【０００５】
一実施形態では、ＣＤＰは、生体適合性である。
【０００６】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートは、例えば、共有結合性連結を介して、または本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してＣＤＰに結合またはコンジュゲートしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）と、ＣＤＰ中の別の分子との間の包接複合体を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ナノ粒子を形成している。一実施形態では、包接複合体を含む上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ナノ粒子を形成している。上記ナノ粒子のサイズは、直径で１０〜３００ｎｍ、例えば、直径１０〜２８０、２０〜２８０、３０〜２５０、３０〜２００、２０〜１５０、３０〜１００、２０〜８０、１０〜８０、１０〜７０、２０〜６０、または２０〜５０ｎｍ、１０〜７０、１０〜６０、または１０〜５０ｎｍ直径の範囲である。一実施形態では、上記ナノ粒子は、直径で２０〜６０ｎｍである。一実施形態では、上記組成物は、１０〜３００ｎｍ、例えば、２０〜２８０、１５〜２５０、１５〜２００、２０〜１５０、１５〜１００、２０〜８０、１５〜８０、１５〜７０、１５〜６０、１５〜５０、または２０〜５０ｎｍの平均直径を有する集団または複数のナノ粒子を含む。一実施形態では、上記平均ナノ粒子直径は、１５〜６０ｎｍ（例えば、２０〜６０）である。一実施形態では、上記分子の表面の表面電荷は、中性、またはやや陰性である。一部の実施形態では、上記粒子表面のゼータ電位は、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶ、または約−１０ｍＶ〜約０である。
【０００７】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート複合体は、本明細書に記載のコンジュゲート数を有する粒子またはナノ粒子を形成する。例として、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、１または２〜２５；１または２〜２０；１または２〜１５；１または２〜１０；１〜３；１〜４；１〜５；１〜６；１〜７；１〜１０；２〜３；２〜４；２〜５；２〜６；２〜７；２〜１０；３〜４；３〜５；３〜６；３〜７；３〜１０；５〜１０；１０〜１５；１５〜２０；２０〜２５；１〜４０；１〜３０；１〜２０；１〜１５；１０〜４０；１０〜３０；１０〜２０；１０〜１５；２０〜４０；２０〜３０；または２０〜２５；１〜１００；２５〜１００；５０〜１００；７５〜１００；２５〜７５、２５〜５０、または５０〜７５；２５〜４０；２５〜５０；３０〜５０；３０〜４０；または３０〜７５のコンジュゲート数を有する粒子またはナノ粒子を形成するか、その形で提供される。
【０００８】
一実施形態では、上記コンジュゲート数は、２〜４または２〜５である。
【０００９】
一実施形態では、上記コンジュゲート数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００１０】
一実施形態では、上記ナノ粒子は、製剤中の粒子の少なくとも４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％が本明細書において提示するコンジュゲート数を有するナノ粒子の製剤、例えば、医薬製剤を形成するか、またはその形で提供される。一実施形態では、上記ナノ粒子は、製剤中の粒子の少なくとも６０％が１〜５または２〜５のコンジュゲート数を有するナノ粒子の製剤、例えば、医薬製剤を形成するか、またはその形で提供される。
【００１１】
一実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、製剤中の粒子の少なくとも６０％が１または２〜２５；１または２〜２０；１または２〜１５；１または２〜１０；１〜３；１〜４；１〜５；１〜６；１〜７；１〜１０；２〜３；２〜４；２〜５；２〜６；２〜７；２〜１０；３〜４；３〜５；３〜６；３〜７；３〜１０；５〜１０；１０〜１５；１５〜２０；２０〜２５；１〜４０；１〜３０；１〜２０；１〜１５；１０〜４０；１０〜３０；１０〜２０；１０〜１５；２０〜４０；２０〜３０；または２０〜２５；１〜１００；２５〜１００；５０〜１００；７５〜１００；２５〜７５、２５〜５０、または５０〜７５；２５〜４０；２５〜５０；３０〜５０；３０〜４０；または３０〜７５のコンジュゲート数を有するナノ粒子またはナノ粒子の製剤、例えば、医薬製剤として投与される。
【００１２】
一実施形態では、ＣＤＰにコンジュゲートされているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）は、ＣＤＰにコンジュゲートされていないときよりも、ＣＤＰにコンジュゲートされているときに、より可溶性である。
【００１３】
一実施形態では、上記組成物は、集団、混合、または複数のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記集団、混合、または複数のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰにコンジュゲートした複数の異なるＪＡＫ阻害薬を含む（例えば、２種の異なるＪＡＫ阻害薬が、その２種の異なるＪＡＫ阻害薬が単一のＣＤＰに結合しているように、組成物中に存在しているか；または第１のＪＡＫ阻害薬が第１のＣＤＰに結合し、第２のＪＡＫ阻害薬が第２のＣＤＰに結合し、その両方のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが組成物中に存在する）。一実施形態では、上記集団、混合、または複数のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、複数の位置でＣＤＰに結合している単一のＪＡＫ阻害薬を有するＣＤＰを含む（例えば、ＣＤＰは、いくつかの出現について単一のＪＡＫ阻害薬が、そのＪＡＫ阻害薬のＮ−５、例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４のピロロピリミジンを介してＣＤＰに結合しているようにＣＤＰに結合している単一のＪＡＫ阻害薬を有する）。
【００１４】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ヒドロキシル基、例えば、第一級または第二級ヒドロキシル基を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ＪＡＫ阻害薬、例えば、レスタウルチニブの第一級ヒドロキシル基を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ＪＡＫ阻害薬、例えば、レスタウルチニブの第二級ヒドロキシル基を介してＣＤＰに結合している。
【００１５】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、そのＪＡＫ阻害薬上の窒素原子、例えば、第一級または第二級窒素を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ＪＡＫ阻害薬、例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、またはＧＬＰＧ０６３４上のピロロピリミジン部分のピロール窒素を介してＣＤＰに結合している。
【００１６】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、そのＪＡＫ阻害薬上のアニリン窒素を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、そのＪＡＫ阻害薬上のイミダゾールピラゾール窒素を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、そのＪＡＫ阻害薬の第二級窒素を介して、例えば、ＩＮＣＢ１６５６２のアゼピン及び／またはイミダゾール窒素を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ピリミジノアミンの第二級窒素及び／またはＡＺＤ１４８０のピラゾール窒素の一方または両方を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、そのＪＡＫ阻害薬、例えば、ＸＬ０１９上のアニリン窒素及び／またはピロリジン窒素を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、そのＪＡＫ阻害薬、例えば、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＣＥＰ３３７７９、及びＴＧ１０１３４８上のアニリン窒素を介してＣＤＰに結合している。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、そのＪＡＫ阻害薬、例えば、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５上のピペリジニル窒素を介してＣＤＰに結合している。
【００１７】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及び／またはＴｙｋ２阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書において開示しているとおりのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書において、かつ図１〜１１において開示するＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートである。
【００１８】
一態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて、障害、例えば、炎症性障害、自己免疫障害、または増殖性障害、例えば、癌を治療する方法であって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象に、その障害、例えば、炎症性障害、自己免疫障害、または増殖性障害、例えば、癌を治療するために有効な量で投与して、それによって、その障害、例えば、炎症性障害、自己免疫障害、または増殖性障害、例えば、癌を治療することを含む方法を特長とする。
【００１９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）を皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）を静脈内投与によって投与する。
【００２０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）を皮下投与によって投与し、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）の１回または複数回の後続の用量を、先行する投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与する。
【００２１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）を、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートでは１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートでは１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ）で投与し、この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）の１回または複数回の後続の用量を、例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートでは１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）で、またはＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートでは１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ）で投与することをさらに含み、この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【００２２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）を、トファシチニブ０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）の１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【００２３】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）を、ルクソリチニブ０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート）の１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【００２４】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＩＮＣＢ１６５６２分子を含むＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００２５】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているレスタウルチニブ分子を含むＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００２６】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているパクリチニブ分子を含むＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００２７】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＣＹＴ３８７分子を含むＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００２８】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＡＺＤ１４８０分子を含むＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００２９】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＴＧ１０１３４８分子を含むＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００３０】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＮＶＰ−ＢＳＫ８０５分子を含むＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００３１】
一実施形態では、上記組成物は、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＣＥＰ３３７７９分子を含むＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲートを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００３２】
本明細書に記載の方法はまた、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症、例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（ｐｅｒｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、上記対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。したがって、一実施形態では、対象、例えば、ヒト対象を、悪性疾患、例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、腎臓及び／または肝機能障害を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、リンパ球減少症、例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、好中球減少症、例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、貧血、例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベルを有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による重篤な感染を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。
【００３３】
別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、肝臓酵素の上昇を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、脂質レベルの上昇を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、例えば、憩室炎による胃腸穿孔を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。
【００３４】
別の実施形態では、上記対象、例えば、ヒト対象を、腎臓移植を受けていて、エプスタイン−バーウイルス関連移植後リンパ増殖性障害を発症するリスクが上昇していることに基づき選択し、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与する。
【００３５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート組成物を、１種または複数種の追加の治療と組み合わせて投与する。一実施形態では、上記障害は、増殖性障害、例えば、癌であり、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、抗癌薬、例えば、化学療法薬、例えば、本明細書に記載の化学療法薬または化学療法薬の組み合わせと組み合わせて投与する。一実施形態では、上記障害は、増殖性障害、例えば、癌であり、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、癌治療、例えば、放射線と組み合わせて投与する。
【００３６】
一実施形態では、上記方法は、化学療法薬を遊離の薬剤として、例えば、ポリマーに結合していない、例えば、共有結合により結合していない治療薬を投与することをさらに含む。
【００３７】
一実施形態では、上記ＣＤＰに結合されるＪＡＫ阻害薬及び上記遊離の薬剤は、同じ化学療法薬である。例えば、上記薬剤は、ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、コンジュゲート、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）である。
【００３８】
一実施形態では、上記ＣＤＰに結合されるＪＡＫ阻害薬及び上記遊離の薬剤は、異なる化学療法薬である。
【００３９】
別の実施形態では、上記方法は、化学療法薬以外の治療薬、例えば、上記ＪＡＫ阻害薬の投与に伴う１種または複数種の副作用を治療または予防し得る治療薬を遊離の薬剤として投与することをさらに含む。
【００４０】
一実施形態では、上記障害は、癌以外の障害、例えば、炎症性障害または自己免疫障害であり、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、別の治療、例えば、心臓血管疾患、炎症性障害、自己免疫障害、代謝障害、中枢神経系障害、または神経異常を治療または予防することができる薬剤と組み合わせて投与する。
【００４１】
一実施形態では、上記組成物を、上記ＪＡＫ阻害薬に伴う１種または複数種の副作用を寛解する治療と組み合わせて投与する。例えば、一実施形態では、上記組成物を、血液障害、例えば、血小板減少症、貧血、または好中球減少症のための治療と組み合わせて投与する。
【００４２】
一実施形態では、上記組成物を、血小板輸血と組み合わせて投与する。一実施形態では、上記組成物を、輸血と組み合わせて投与する。
【００４３】
一実施形態では、上記組成物を、腎臓または肝機能障害のための治療と組み合わせて投与する。一実施形態では、上記組成物を、リンパ球減少症のための治療と組み合わせて投与する。一実施形態では、上記組成物を、例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による重篤な感染のための治療と組み合わせて投与する。一実施形態では、上記組成物を、肝臓酵素の上昇または脂質レベルの上昇のための治療と組み合わせて投与する。一実施形態では、上記組成物を、例えば、憩室炎による胃腸穿孔のための治療と組み合わせて投与する。
【００４４】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて、増殖性障害、例えば、癌を治療する方法であって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象に、その増殖性障害、例えば、癌を治療するために有効な量で投与して、それによって、増殖性障害を治療することを含む方法を特長とする。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含む。
【００４５】
一実施形態では、上記方法は、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【００４６】
一実施形態では、上記癌は、本明細書に記載の癌である。例えば、上記癌は、膀胱（加速及び転移性膀胱癌を含む）、乳房（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；ＨＥＲ−２陽性乳癌；ＨＥＲ−２陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、ＨＥＲ−２陰性、及びプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、三重陰性乳癌）；炎症性乳癌）、結腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓（例えば、移行上皮癌）、肝臓、肺（小細胞及び非小細胞肺癌、肺腺癌、及び扁平上皮細胞癌を含む）、尿生殖路、例えば、卵巣（卵管及び腹膜癌を含む）、子宮頸、前立腺、こう丸、腎臓及び尿管、血液、リンパ系、直腸、咽頭、膵臓（膵臓外分泌部癌腫を含む）、食道、胃、胆嚢、甲状腺、皮膚（扁平上皮細胞癌腫を含む）、脳（多形性神経膠芽細胞腫を含む）、頭頚部（例えば、潜在性原発）、ならびに軟部組織（例えば、カポジ肉腫（例えば、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）、カストルマン病、平滑筋肉腫、血管肉腫、及び組織球腫）の癌であり得る。
【００４７】
一部の実施形態では、上記癌は、乳癌（例えば、転移または局所進行乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌）、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫（例えば、結節性硬化型ホジキンリンパ腫（ＮＳＨＬ）、混合細胞性ホジキンリンパ腫（ＭＣＨＬ）、リンパ球枯渇型ホジキンリンパ腫（ＬＤＨＬ）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫（ＬＲＣＨＬ）、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（ＮＬＰＨＬ））、または非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫）、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病）、膠腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、黒色腫などの皮膚癌（例えば、進行または転移黒色腫）、及び生殖細胞腫瘍である。例示的なＢ細胞リンパ腫には、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（例えば、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫）、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫が含まれる。例示的なＴ細胞リンパ腫には、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症、セザリー症候群など）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、分類不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫）が含まれる。
【００４８】
別の実施形態では、上記癌は、骨髄の癌、例えば、骨髄線維症、例えば、中間リスクまたはハイリスク骨髄線維症、例えば、原発性骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、または本態性血小板血症後骨髄線維症である。
【００４９】
別の実施形態では、上記癌は、ＪＡＫ２において高頻度の変異、例えば、Ｖ６１７Ｆ変異を有することが公知の癌である。
【００５０】
別の実施形態では、上記癌は、例えば、白血病患者においてなど、ＪＡＫ２遺伝子融合を有することが公知の癌である。
【００５１】
一実施形態では、上記癌は、１種より多い化学療法薬に対して抵抗性があり、例えば、その癌は、多剤抵抗性癌である。一実施形態では、上記癌は、白金ベースの薬剤、アルキル化薬、アンスラサイクリン、及びビンカアルカロイドのうちの１種または複数種に対して抵抗性がある。一実施形態では、上記癌は、白金ベースの薬剤、アルキル化薬、タキサン、及びビンカアルカロイドのうちの１種または複数種に対して抵抗性がある。
【００５２】
一実施形態では、上記癌は、ゲムシタビンに対して抵抗性があり、例えば、ゲムシタビン抵抗性膵臓癌である。
【００５３】
一実施形態では、上記増殖性障害は、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、または骨髄硬化症である。
【００５４】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含むＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、１種または複数種の追加の化学療法薬と組み合わせて投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制薬、さらには、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０５６３９９に記載されているものなどのＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害薬などの１種または複数種の追加の医薬品と共に投与する。
【００５５】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、リンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含むＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、メトトレキサートまたは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて投与する。
【００５６】
化学療法薬の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビン）；アルキル化薬（例えば、シクロフォスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１、ＩＴ−１０１として以前は公知））；白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、抗生物質（例えば、マイトマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン）、代謝拮抗薬（例えば、抗葉酸薬、プリン類似体、ピリミジン類似体（例えば、カペシタビン））；アンスラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）；ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）、及びプロテオソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ）が含まれる。
【００５７】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害薬の例には、すべてその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示されている属及び種の化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５８】
適切なＦｌｔ−３阻害薬の例には、すべてその全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されているとおりの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５９】
適切なＲＡＦ阻害薬の例には、両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されているとおりの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６０】
適切なＦＡＫ阻害薬の例には、すべてその全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されているとおりの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ、ルクソリチニブ、バリシチニブまたはＧＬＰＧ０６３４）を含み、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００６２】
一実施形態では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象において、増殖性障害、例えば、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症、または骨髄硬化症を有する対象を治療する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含むＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、上記対象、例えば、ヒト対象に投与し、任意選択により、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含むＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の投与を提供することを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、グリシンを含むリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、ヘキサノアートを含むリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含む。
【００６３】
一実施形態では、上記方法は、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【００６４】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、を皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを静脈内投与によって投与する。
【００６５】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて、心臓血管疾患を治療する方法であって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲートＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象に、その疾患を治療するために有効な量で投与して、それによって、その心臓血管疾患を治療することを含む方法を特長とする。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含む。
【００６６】
一実施形態では、上記方法は、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。一実施形態では、上記心臓血管疾患は、本明細書に記載の心臓血管疾患である。心臓血管疾患の例には、これらだけに限定されないが：狭心症；不整脈（心房性もしくは心室性または両方）、または長期心不全；動脈硬化症；アテローム；アテローム硬化症；心房性及び心室性肥大の両方を含む心臓肥大；心臓または血管動脈瘤；心筋細胞機能不全；頸動脈閉塞性疾患；鬱血性心不全；ＰＴＣＡ（経皮経腔冠状血管形成）後の内皮損傷；本態性高血圧、肺高血圧、及び続発性高血圧（腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧；心筋梗塞；心筋虚血；四肢、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈症；末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）；脳、心臓、または他の臓器もしくは組織の虚血後の再灌流障害；再狭窄；卒中；血栓症；一過性虚血発作（ＴＩＡ）；血管閉塞；脈管炎；ならびに血管狭窄が含まれる。
【００６７】
一実施形態では、上記心臓血管疾患は、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム硬化症などの心臓の炎症性疾患であり得る。
【００６８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、別の療法、例えば、心臓血管療法、例えば、心臓血管障害を治療または予防する薬剤と組み合わせて投与する。
【００６９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ、ルクソリチニブ、バリシチニブ、またはＧＬＰＧ０６３４）を含み、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００７０】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート  ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象に、その疾患を治療するために有効な量で投与して、それによって、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療することを含む方法を特長とする。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含む。
【００７１】
一実施形態では、上記方法は、ある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。一実施形態では、上記自己免疫疾患は、本明細書に記載の自己免疫疾患である。自己免疫疾患の例には、限定されないが：急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；アジソン病；抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）；再生不良性貧血；自己免疫肝炎；癌；小児脂肪便症；クローン病；糖尿病（１型）；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；橋本病；紅斑性狼瘡；多発性硬化症；重症筋無力症；眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）；視神経炎；オルド甲状腺炎；天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）；多発性関節炎；原発性胆汁性肝硬変；乾癬；関節リウマチ；ライター症候群；高安動脈炎；一過性動脈炎（「巨細胞動脈炎」としても公知）；温式自己免疫性溶血性貧血；ヴェグナー肉芽腫症；全身脱毛症；シャガス病；慢性疲労症候群；自律神経障害；子宮内膜症；化膿性汗腺炎；間質性膀胱炎；神経性筋緊張症；サルコイドーシス；強皮症；潰瘍性大腸炎；白斑；及び外陰部痛が含まれる。
【００７２】
一実施形態では、上記炎症性疾患は、本明細書に記載の炎症性疾患である。炎症性疾患の例には、限定されないが：ざ瘡に伴う炎症；貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）；喘息；動脈炎（例えば、多発性動脈炎、一過性動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）；関節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性、通風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎）；強直性脊椎炎；殻粉症；筋萎縮性側索硬化症；アレルギーまたはアレルギー反応；アルツハイマー病；アテローム硬化症；気管支炎；粘液嚢炎；慢性前立腺炎；結膜炎；シャガス病；慢性閉塞性肺疾患；皮膚筋炎（ｃｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）；憩室炎；糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、２型糖尿病）；皮膚炎；好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）；湿疹；子宮内膜症；胃腸出血；胃炎；胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ、またはその別名のＧＥＲＤ）；ギラン−バレー症候群；感染症；虚血性心疾患；川崎病；糸球体腎炎；歯肉炎；過敏症；頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛）；腸閉塞（例えば、手術後腸閉塞及び敗血症の間の屁腸閉塞）；特発性血小板減少性紫斑病；間質性膀胱炎；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、非決定性大腸炎）；炎症性腸症候群（ＩＢＳ）；狼瘡；多発性硬化症；限局性強皮症；重症筋無力症；心筋虚血；ネフローゼ症候群；尋常性天疱瘡；悪性貧血；消化性潰瘍；乾癬；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；パーキンソン病；骨盤内炎症性疾患；再灌流障害；限局性腸炎；リウマチ熱；全身性エリテマトーデス；強皮症；サイエロドーマ（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）；サルコイドーシス；脊椎関節症；シェーグレン症候群；甲状腺炎；移植拒絶；腱炎；外傷または損傷（例えば、凍傷、化学的刺激物、毒素、瘢痕化、熱傷、物理的損傷）；脈管炎；白斑；及びヴェグナー肉芽腫症が含まれる。
【００７３】
ＪＡＫ関連自己免疫疾患及び／または炎症性疾患の例には、例えば、臓器移植拒絶（例えば、同種移植拒絶及び移植片対宿主病）が含まれる。
【００７４】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの自己免疫疾患が含まれる。一部の実施形態では、上記自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）などの自己免疫性水泡性皮膚障害である。
【００７５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、別の療法、例えば、自己免疫または炎症療法、例えば、自己免疫障害または炎症性障害を治療または予防する薬剤と組み合わせて投与する。
【００７６】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ、ルクソリチニブ、バリシチニブまたはＧＬＰＧ０６３４）を含み、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００７７】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて、代謝障害を治療する方法であって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象に、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その代謝障害を治療することを含む方法を特長とする。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含む。代謝障害には、対象における異常な代謝（すなわち、エネルギーを生体プロセス及び活性のために提供する生細胞における化学変化）が原因になっているか、またはそれによって特徴づけられる障害、疾患、または状態が含まれる。
【００７８】
一実施形態では、上記方法は、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【００７９】
代謝障害の例には、例えば、肥満、糖尿病、肥満障害の共存症、及び他の肥満関連障害が含まれる。上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与される対象は、過体重であるか、または肥満である場合がある。別法では、または加えて、上記対象は、例えば、インスリン抵抗性もしくはグルコース不耐性、またはその両方を有する糖尿病であり得る。上記対象は、糖尿病を有し得、例えば、上記対象は、ＩＩ型糖尿病を有し得る。上記対象は、過体重であるか、または肥満していて、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病を有し得る。
【００８０】
加えて、または別法では、上記対象は、肥満または過体重であることが危険因子である障害を有し得るか、有するリスクを有し得る。本明細書で使用する場合、「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （１９９８））。しかしながら、本開示はまた、すべて典型的に過体重と称される２５ｋｇ／ｍ２以上、２６ｋｇ／ｍ２以上、２７ｋｇ／ｍ２以上、２８ｋｇ／ｍ２以上、２９ｋｇ／ｍ２以上、２９．５ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）によって特徴づけられる疾患、障害、または状態を含むことが意図されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （１９９８））。そのような障害には、限定されないが、心臓血管疾患、例えば、高血圧、アテローム硬化症、鬱血性心不全、及び脂質異常症；卒中；胆嚢疾患；変形性関節症；睡眠無呼吸；繁殖障害、例えば、多嚢胞性卵巣症候群；癌、例えば、乳房、前立腺、結腸、子宮内膜、腎臓、及び食道の癌；静脈瘤；黒色表皮腫；湿疹；運動不耐性；インスリン抵抗性；高血圧；高コレステロール血症；胆石症（ｃｈｏｌｉｔｈｉａｓｉｓ）；変形性関節症；整形外科的外傷；インスリン抵抗性、例えば、２型糖尿病及びＸ症候群；代謝症候群；ならびに血栓塞栓性疾患が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ（２０００）、Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６３５〜４３；Ｒｉｓｓａｎｅｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄ．  Ｊ．  ３０１、８３５、１９９０を参照されたい）。
【００８１】
肥満に関連する他の障害には、限定されないが、うつ病、不安、パニック発作、片頭痛、ＰＭＳ、慢性疼痛状態、線維筋痛症、不眠症、衝動性、強迫性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、及びミオクローヌスが含まれる。さらに、肥満は、全身麻酔の合併症の発生率を増大させると認められている危険因子である（例えば、Ｋｏｐｅｌｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６３５〜４３、２０００を参照されたい）。一般に、肥満は、寿命を短縮し、上記で列挙したものなどの共存症の深刻なリスクを担っている。
【００８２】
肥満に関連する他の疾患または障害は、先天性欠損、神経管異常、手根管症候群（ＣＴＳ）の発生率の上昇に関連する母体肥満；慢性静脈不全（ＣＶＩ）；日中眠気；深部静脈血栓症（ＤＶＴ）；末期腎疾患（ＥＳＲＤ）；通風；熱中症；免疫応答障害；呼吸器機能障害；不妊；肝臓疾患；下部背部痛；産科及び婦人科合併症；膵炎；ならびに、腹部ヘルニア；黒色表皮腫；内分泌異常；慢性低酸素症及び高炭酸血症；皮膚作用；象皮症（ｅｌｅｐｈａｎｔｉｔｉｓ）；胃食道逆流；踵骨棘；下肢浮腫；ブラジャーストラップによる疼痛、皮膚損傷、頸部疼痛、慢性悪臭、及び乳房下の皮膚のしわにおける感染などの重大な問題の原因となる乳房肥大（ｍａｍｍｅｇａｌｙ）；大きな前腹壁腫瘤、例えば、脂肪組織炎、妨害性歩行、頻繁な感染の発生、悪臭、着衣困難、下部背部痛を多くの場合に伴う腹部脂肪組織炎；筋骨格疾患；偽性脳腫瘍（良性頭蓋内高血圧）、及び滑脱裂孔ヘルニアである。
【００８３】
カロリー摂取の増大に関連する状態または障害には、限定されないが、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満、２型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群Ｘ、及びアルツハイマー病が含まれる。
【００８４】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、別の療法、例えば、代謝障害療法、例えば、代謝障害を治療または予防する薬剤と組み合わせて投与する。
【００８５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ、ルクソリチニブ、バリシチニブまたはＧＬＰＧ０６３４）を含み、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００８６】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法であって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート  ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象に、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、そのＣＮＳ障害を治療することを含む方法を特長とする。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含む。
【００８７】
一実施形態では、上記方法は、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【００８８】
中枢神経系障害の例には、限定されないが、脊髄障害；脳症；中枢神経系（ＣＮＳ）感染症；脳炎（例えば、ウイルス性脳炎、細菌性脳炎、寄生虫性脳炎）；髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎、ウイルス性髄膜炎、真菌性髄膜炎）；神経変性疾患（例えば、ハンチントン病；アルツハイマー病；パーキンソン病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；外傷性脳損傷）；精神衛生障害（例えば、統合失調症、うつ病、認知症）；疼痛及び中毒障害；脳腫瘍（例えば、中枢神経内腫瘍、中枢神経外腫瘍）；成人脳腫瘍（例えば、膠腫、神経膠芽細胞腫）；小児脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫）；認知障害；遺伝的障害（例えば、ハンチントン病、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、テイ−サックス病、結節性硬化症）；頭痛（例えば、緊張性頭痛；片頭痛、群発性頭痛、髄膜炎頭痛、脳動脈瘤及びクモ膜下出血性頭痛、脳腫瘍性頭痛）；卒中（例えば、脳虚血または脳梗塞、一過性虚血発作、出血性（例えば、動脈瘤性クモ膜下出血、高血圧性出血、他の突発性出血））；てんかん；脊髄疾患（例えば、変性脊髄疾患（例えば、椎間板ヘルニア病、脊椎管狭窄症、及び脊椎不安定性）、外傷性脊椎疾患；脊髄外傷；脊髄腫瘍；水頭症（例えば、交通性または非閉塞性水頭症、非交通性または閉塞性水頭症、成人水頭症、小児水頭症、正常圧水頭症、中脳水道狭窄、腫瘍関連水頭症、偽性脳腫瘍）；ＣＮＳ脈管炎（例えば、中枢神経系の原発性血管炎、中枢神経系の良性血管障害；アーノルド−キアリ奇形；神経ＡＩＤＳ；網膜障害（例えば、加齢黄斑変性、湿潤型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性網膜障害）；内耳障害；熱帯性痙性不全対麻痺症；クモ膜嚢胞；かぎしめ症候群；トゥーレット症候群；癒着性クモ膜炎；意識変容；自律性神経障害；良性本態性振戦；脳奇形；神経原性膀胱を伴う馬尾症候群；脳浮腫；脳痙縮；脳血管障害；ならびにギラン−バレー症候群が含まれる。
【００８９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、別の療法、例えば、中枢神経系障害の療法、例えば、中枢神経系障害を治療または予防する薬剤と組み合わせて投与する。
【００９０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ、ルクソリチニブ、バリシチニブまたはＧＬＰＧ０６３４）を含み、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００９１】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて、神経異常を治療する方法であって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象に、その神経異常を治療するために有効な量で投与することを含む方法を特長とする。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を含む。
【００９２】
一実施形態では、上記方法は、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【００９３】
神経異常には、正常な神経機能の機能障害もしくは欠如、または異常な神経機能の存在が含まれる。脳の神経変性は、疾患、損傷、及び／または加齢の結果であり得る。神経変性には、１個の神経細胞または神経細胞集団の形態学的及び／または機能的異常が含まれる。形態学的及び機能的異常の非限定的例には、神経細胞の物理的劣化及び／または死、神経細胞の異常な成長パターン、神経細胞間の物理的接続の異常、神経細胞による１種または複数種の物質、例えば、神経伝達物質の産生低下または過剰産生、通常は産生する１種または複数種の物質を神経細胞が産生不能なこと、異常なパターンのまたは異常な時間における物質、例えば、神経伝達物質の産生及び／または電気インパルスの伝達が含まれる。神経変性は、対象の脳のいずれの領域でも起こり得、例えば、頭部外傷、卒中、ＡＬＳ、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病を含む多くの障害で見られる。
【００９４】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、別の療法、例えば、神経異常の療法、例えば、神経異常を治療または予防する薬剤と組み合わせて投与する。
【００９５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ、ルクソリチニブ、バリシチニブまたはＧＬＰＧ０６３４）を含み、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【００９６】
一態様では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象において、自己免疫障害または炎症性障害（例えば、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ）を有する対象を治療する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているトファシチニブを含むＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、対象、例えば、ヒト対象に投与し、任意選択により、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているトファシチニブを含むＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の投与を提供することを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、グリシンを含むリンカーを介してカップリングしているトファシチニブを含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートは、本明細書に記載のＣＤＰに、ヘキサノアートを含むリンカーを介してカップリングしているトファシチニブを含む。
【００９７】
一実施形態では、上記方法は、あるある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【００９８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを静脈内投与によって投与する。
【００９９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与し、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、そのＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、先行する投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与する。
【０１００】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、トファシチニブ１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１０１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、トファシチニブ０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１０２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、ルクソリチニブ０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート）の１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１０３】
一実施形態では、上記炎症性障害は、乾癬である。一部の実施形態では、上記乾癬は、慢性尋常性乾癬である。一部の実施形態では、上記乾癬は、尋常性乾癬である。
【０１０４】
一実施形態では、上記自己免疫障害または炎症性障害は、関節炎である。一部の実施形態では、上記関節炎は、強直性脊椎炎である。一部の実施形態では、上記関節炎は、若年性特発性関節炎である。
【０１０５】
一実施形態では、上記自己免疫障害は、眼の自己免疫障害、例えば、乾性角結膜炎である。
【０１０６】
一実施形態では、上記自己免疫障害は、移植拒絶である。一部の実施形態では、上記移植拒絶は、腎臓移植拒絶である。
【０１０７】
一実施形態では、上記自己免疫障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。一部の実施形態では、上記ＩＢＤは、クローン病である。一部の実施形態では、上記ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態では、上記ＩＢＤは、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、及び非決定性大腸炎から選択される。
【０１０８】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象において関節リウマチ（例えば、中程度から重症の活動性関節リウマチ）を治療する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているトファシチニブを含むＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、上記対象、例えば、ヒト対象に投与し、任意選択により、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているトファシチニブを含むＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の投与を提供して、それによって、その関節リウマチを治療することを含む。
【０１０９】
一実施形態では、上記方法は、ある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【０１１０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを静脈内投与によって投与する。
【０１１１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与し、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、そのＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、先行する投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与する。
【０１１２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、トファシチニブ１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１１３】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、トファシチニブ０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１１４】
一実施形態では、上記対象は、代謝拮抗薬、例えば、抗葉酸薬、例えば、メトトレキサートで以前に治療されている。一実施形態では、上記対象は、メトトレキサート感受性であるか、または上記関節リウマチは、メトトレキサートに抵抗性があり、かつ／もしくはメトトレキサートでの治療後に再発している。
【０１１５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、抗リウマチ薬、例えば、代謝拮抗薬、例えば、抗葉酸薬、例えば、メトトレキサート、及び／または他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて投与する。
【０１１６】
一態様では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象において、自己免疫障害または炎症性障害（例えば、関節リウマチまたは乾癬）を治療する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含むＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、上記対象、例えば、ヒト対象に投与し、任意選択により、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含むＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の投与を提供して、それによって、上記自己免疫障害または炎症性障害（例えば、関節リウマチまたは乾癬）を治療することを含む。
【０１１７】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを静脈内投与によって投与する。
【０１１８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与し、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、そのＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、先行する投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与する。
【０１１９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、ルクソリチニブ５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、上記自己免疫障害または炎症性障害（例えば、関節リウマチまたは乾癬）を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１２０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、ルクソリチニブ０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、上記自己免疫障害または炎症性障害（例えば、関節リウマチまたは乾癬）を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１２１】
一実施形態では、上記自己免疫障害または炎症性障害は、乾癬、例えば、尋常性乾癬である。
【０１２２】
一実施形態では、上記自己免疫障害は、関節リウマチである。
【０１２３】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象において、増殖性障害、例えば、癌を治療する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含むＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、上記対象、例えば、ヒト対象に投与し、任意選択により、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているルクソリチニブを含むＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の投与を提供して、それによって、上記増殖性障害、例えば、癌を治療することを含む。
【０１２４】
一実施形態では、上記癌は、ゲムシタビンに抵抗性を有し、例えば、ゲムシタビン抵抗性膵臓癌である。
【０１２５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを静脈内投与によって投与する。
【０１２６】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与し、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、そのＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、先行する投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与する。
【０１２７】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、ルクソリチニブ５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、上記増殖性障害、例えば、癌を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１２８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、ルクソリチニブ０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、上記増殖性障害、例えば、癌を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１２９】
一実施形態では、上記癌は、白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、上記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ球性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、骨髄性単球性白血病である。一実施形態では、上記対象は、抗癌薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ）で以前に治療されている。一実施形態では、上記対象は、チロシンキナーゼ阻害薬感受性であるか、または上記白血病は、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ）に対して抵抗性があり、かつ／またはそれで治療した後に再発している。
【０１３０】
一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、別の抗癌薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬、（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ）と組み合わせて投与して、上記癌、例えば、上記白血病を治療することを含む。
【０１３１】
一実施形態では、上記癌は、リンパ腫である。一部の実施形態では、上記リンパ腫は、再発したものか、または難治性びまん性大Ｂ細胞もしくは末梢Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【０１３２】
一実施形態では、上記癌は、骨髄の癌、例えば、骨髄増殖性障害、例えば、骨髄線維症である。一部の実施形態では、上記骨髄線維症は、原発性もしくは続発性骨髄線維症、血小板血症、例えば、本態性血小板血症後骨髄線維症、または真性多血症後骨髄線維症である。
【０１３３】
一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、別の抗癌薬、例えば、サリドマイド誘導体（例えば、レナリドマイド）及び／またはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬（例えば、パノビノスタット）と組み合わせて投与して、上記癌、例えば、上記骨髄線維症を治療することを含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、上記骨髄増殖性障害は、多発性骨髄腫である。
【０１３５】
一実施形態では、上記癌は、充実性腫瘍、例えば、乳癌、前立腺癌、または膵臓癌である。一部の実施形態では、上記癌は、前立腺癌、例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌である。一部の実施形態では、上記癌は、膵臓癌、例えば、転移性膵臓腺癌である。一部の実施形態では、上記癌は、乳癌、例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、三重陰性乳癌、または炎症性乳癌である。
【０１３６】
一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、別の抗癌薬、例えば、代謝拮抗薬、例えば、ピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シトララビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル）、及び／またはタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル）と組み合わせて投与することを含む。
【０１３７】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象において、自己免疫障害または炎症性障害（例えば、関節リウマチまたは乾癬）を治療する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているバリシチニブを含むＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを、上記対象、例えば、ヒト対象に投与し、任意選択により、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているバリシチニブを含むＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の投与を提供して、それによって、上記自己免疫障害または炎症性障害を治療することを含む。
【０１３８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを静脈内投与によって投与する。
【０１３９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを皮下投与によって投与し、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、そのＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、先行する投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与する。
【０１４０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを、バリシチニブ１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１４１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを、バリシチニブ０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、上記自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１４２】
一実施形態では、上記自己免疫障害または炎症性障害は、関節リウマチである。
【０１４３】
一実施形態では、上記自己免疫障害は、糖尿病性腎臓疾患である。
【０１４４】
一実施形態では、上記自己免疫障害は、自己炎症性症候群、例えば、慢性非定型好中球性皮膚疾患である。
【０１４５】
一実施形態では、上記自己免疫障害または炎症性障害は、乾癬である。
【０１４６】
一実施形態では、上記方法は、ある特定の障害、例えば、悪性疾患（例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外）、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症（例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数）、好中球減少症（例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ））、貧血（例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）、重篤な感染症（例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による）、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔（例えば、憩室炎による）を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【０１４７】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象において自己免疫障害または炎症性障害（例えば、関節リウマチ）を治療する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＧＬＰＧ０６３４を含むＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートを、上記対象、例えば、ヒト対象に投与し、任意選択により、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＧＬＰＧ０６３４を含むＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートの１回または複数回の後続の投与を提供して、それによって、上記自己免疫障害または炎症性障害を治療することを含む。
【０１４８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートを皮下投与によって投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートを静脈内投与によって投与する。
【０１４９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、上記ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートを皮下投与によって投与し、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、そのＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、先行する投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与する。
【０１５０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートを、ＧＬＰＧ０６３４  １ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１５１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートを、ＧＬＰＧ０６３４  ０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する（この際、投薬量は、コンジュゲートのｍｇではなく、薬物のｍｇで表されている）。一実施形態では、上記方法は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、上記ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲートの１回または複数回の後続の用量を、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することをさらに含む。一実施形態では、後続の用量をそれぞれ、独立に、先行する投与の、例えば、当初の投与の１週（例えば、５、６、７、８、９日）後、先行する投与の２週（例えば、１２、１３、１４、１５、１６日）後、先行する投与の３週（例えば、１９、２０、２１、２２、２３日）後、先行する投与の４週（例えば、２６、２７、２８、２９、３０、３１日）後、先行する投与の５週（例えば、３３、３４、３５、３６、３７、３８日）後、先行する投与の６週（例えば、４０、４１、４２、４３、４４日）後、先行する投与の７週（例えば、４７、４８、４９、５０、または５１日）後、または先行する投与の８週（例えば、５４、５５、５６、５７、５８日）後に投与して、それによって、その自己免疫障害または炎症性障害を治療する。一実施形態では、後続の用量はそれぞれ、先行する投与の１週、２週、３週、または４週後である。
【０１５２】
一実施形態では、上記方法は、ある特定の障害、例えば、悪性疾患、例えば、成功裏に治療される非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）以外、腎臓及び／または肝機能障害、リンパ球減少症、例えば、約５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数、好中球減少症、例えば、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）、貧血、例えば、ヘモグロビンレベルの２ｇ／ｄＬ超の減少または８．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル、重篤な感染症、例えば、細菌、マイコバクテリア、真菌、またはウイルス感染による感染症、肝臓酵素の上昇、脂質レベルの上昇、または胃腸穿孔、例えば、憩室炎による胃腸穿孔を有すること、またはそれらを発症するリスクに基づき、対象、例えば、ヒト対象、例えば、患者を選択することを含む。
【０１５３】
別の態様では、本開示は、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート  ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートで治療するために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを同定する方法であって、抗癌薬を投与されている、増殖性障害を有する対象を特定し；例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ１、−ＪＡＫ２、−ＪＡＫ３、及び／または−Ｔｙｋ２阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートを含む組成物を、対象、例えば、ヒトに、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その増殖性障害を治療することを含む方法を特長とする。
【０１５４】
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて増殖性障害、例えば、癌を治療する方法であって、
増殖性障害、例えば、癌を有し、その増殖性障害、例えば、癌を有効に治療しなかった化学療法薬で治療されてきた対象（例えば、その対象は、化学療法薬難治性癌、化学療法薬抵抗性癌、及び／または再発癌を有する）、または許容されない副作用を有した対象（例えば、その対象は、化学療法薬感受性癌を有する）を得ることと、
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、対象に、その増殖性障害、例えば、癌を治療するために有効な量で投与して、それによって、その増殖性障害、例えば、癌を治療することとを含む方法を特長とする。
【０１５５】
一実施形態では、上記癌は、ゲムシタビンに対して抵抗性があり、例えば、ゲムシタビン抵抗性膵臓癌である。
【０１５６】
一実施形態では、上記癌は、白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、上記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ球性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、骨髄性単球性白血病である。
【０１５７】
一実施形態では、上記癌は、リンパ腫である。一部の実施形態では、上記リンパ腫は、再発したもの、または難治性びまん性大Ｂ細胞もしくは末梢Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【０１５８】
一実施形態では、上記癌は、骨髄の癌、例えば、骨髄増殖性障害、例えば、骨髄線維症である。一部の実施形態では、上記骨髄線維症は、原発性もしくは続発性骨髄線維症、血小板血症、例えば、本態性血小板血症後骨髄線維症、または真性多血症後骨髄線維症である。
【０１５９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ、ルクソリチニブ、バリシチニブまたはＧＬＰＧ０６３４）を含み、そのＣＤＰ−ピロロピリミジン含有ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０１６０】
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートで治療するために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えばヒトを同定する方法であって、
抗癌薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）を投与されていて、かつ標準未満の好中球数及び／または血小板数を有する、増殖性障害を有する対象を特定することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートで治療するために適していると、その対象を特定することとを含む方法を特長とする。
【０１６１】
一実施形態では、上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、上記障害を治療するために有効な量で投与することをさらに含む。
【０１６２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０１６３】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０１６４】
一実施形態では、上記癌は、本明細書に記載の癌である。
【０１６５】
一実施形態では、上記癌は、白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、上記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ球性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、骨髄性単球性白血病である。
【０１６６】
一実施形態では、上記癌は、リンパ腫である。一部の実施形態では、上記リンパ腫は、再発したもの、または難治性びまん性大Ｂ細胞もしくは末梢Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【０１６７】
一実施形態では、上記癌は、骨髄の癌、例えば、骨髄増殖性障害、例えば、骨髄線維症である。一部の実施形態では、上記骨髄線維症は、原発性もしくは続発性骨髄線維症、血小板血症、例えば、本態性血小板血症後骨髄線維症、または真性多血症後骨髄線維症である。
【０１６８】
別の実施形態では、上記癌は、ＪＡＫ２において高頻度の変異、例えば、Ｖ６１７Ｆ変異を有することが公知の癌である。
【０１６９】
別の実施形態では、上記癌は、例えば、白血病患者においてなど、ＪＡＫ２遺伝子融合を有することが公知の癌である。
【０１７０】
別の実施形態では、上記増殖性障害は、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症、または骨髄硬化症である。
【０１７１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、１種または複数種の追加の化学療法薬、例えば、本明細書に記載の１種の化学療法薬または化学療法薬の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、顆粒球コロニー刺激因子、例えば、ＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦと組み合わせて投与する。
【０１７２】
一実施形態では、上記標準は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である。一部の実施形態では、上記標準は、抗癌薬を投与される前の好中球数、例えば、抗癌薬での治療前の平均好中球数から、例えば、その抗癌薬の投与後に少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％減少した平均好中球数に基づく。
【０１７３】
一実施形態では、上記標準は、５０×１０９／Ｌ未満の血小板数である。
【０１７４】
別の態様では、本開示は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法であって、
抗癌薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）を投与されていて、かつ標準未満の好中球数及び／または血小板数を有する、増殖性障害を有する対象を選択することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、その対象に、その増殖性障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その障害を治療することとを含む方法を特長とする。
【０１７５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０１７６】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０１７７】
一実施形態では、上記癌は、本明細書に記載の癌である。
【０１７８】
一実施形態では、上記癌は、白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、上記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ球性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、骨髄性単球性白血病である。
【０１７９】
一実施形態では、上記癌は、リンパ腫である。一部の実施形態では、上記リンパ腫は、再発したもの、または難治性びまん性大Ｂ細胞もしくは末梢Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【０１８０】
一実施形態では、上記癌は、骨髄の癌、例えば、骨髄増殖性障害、例えば、骨髄線維症である。一部の実施形態では、上記骨髄線維症は、原発性もしくは続発性骨髄線維症、血小板血症、例えば、本態性血小板血症後骨髄線維症、または真性多血症後骨髄線維症である。
【０１８１】
別の実施形態では、上記癌は、ＪＡＫ２において高頻度の変異、例えば、Ｖ６１７Ｆ変異を有することが公知の癌である。
【０１８２】
別の実施形態では、上記癌は、例えば、白血病患者においてなど、ＪＡＫ２遺伝子融合を有することが公知の癌である。
【０１８３】
別の実施形態では、上記増殖性障害は、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症、または骨髄硬化症である。
【０１８４】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、１種または複数種の追加の化学療法薬、例えば、本明細書に記載の１種の化学療法薬または化学療法薬の組合せと組み合わせて投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、顆粒球コロニー刺激因子、例えば、ＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦと組み合わせて投与する。
【０１８５】
一実施形態では、上記標準は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である。一部の実施形態では、上記標準は、抗癌薬を投与される前の好中球数、例えば、抗癌薬での治療前の平均好中球数から、例えば、その抗癌薬の投与後に少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％減少した平均好中球数に基づく。
【０１８６】
一実施形態では、上記標準は、５０×１０９／Ｌ未満の血小板数である。
【０１８７】
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートで治療するために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択するための方法であって、
増殖性障害を有する対象が、中程度から重症の好中球減少症を有するかどうかを決定することと；
その対象が中程度から重症の好中球減少症を有することに基づき、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートで治療するための対象を選択することとを含む方法を特長とする。
【０１８８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０１８９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０１９０】
一実施形態では、上記癌は、本明細書に記載の癌である。
【０１９１】
一実施形態では、上記癌は、白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、上記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ球性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、骨髄性単球性白血病である。
【０１９２】
一実施形態では、上記癌は、リンパ腫である。一部の実施形態では、上記リンパ腫は、再発したもの、または難治性びまん性大Ｂ細胞もしくは末梢Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【０１９３】
一実施形態では、上記癌は、骨髄の癌、例えば、骨髄増殖性障害、例えば、骨髄線維症である。一部の実施形態では、上記骨髄線維症は、原発性もしくは続発性骨髄線維症、血小板血症、例えば、本態性血小板血症後骨髄線維症、または真性多血症後骨髄線維症である。
【０１９４】
別の実施形態では、上記癌は、ＪＡＫ２において高頻度の変異、例えば、Ｖ６１７Ｆ変異を有することが公知の癌である。
【０１９５】
別の実施形態では、上記癌は、例えば、白血病患者においてなど、ＪＡＫ２遺伝子融合を有することが公知の癌である。
【０１９６】
別の実施形態では、上記増殖性障害は、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症、または骨髄硬化症である。
【０１９７】
一実施形態では、上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、上記対象に投与することをさらに含む。
【０１９８】
一実施形態では、中程度の好中球減少症についての標準は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である。一実施形態では、重症の好中球減少症についての標準は、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球数である。
【０１９９】
別の態様では、本開示は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療するための方法であって、
中程度から重症の好中球減少症を有する、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、その対象に、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その増殖性障害を治療することとを含む方法を特長とする。
【０２００】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０２０１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２０２】
一実施形態では、上記癌は、本明細書に記載の癌である。
【０２０３】
一実施形態では、上記癌は、白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。一部の実施形態では、上記白血病は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性リンパ球性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、上記白血病は、骨髄性単球性白血病である。
【０２０４】
一実施形態では、上記癌は、リンパ腫である。一部の実施形態では、上記リンパ腫は、再発したもの、または難治性びまん性大Ｂ細胞もしくは末梢Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【０２０５】
一実施形態では、上記癌は、骨髄の癌、例えば、骨髄増殖性障害、例えば、骨髄線維症である。一部の実施形態では、上記骨髄線維症は、原発性もしくは続発性骨髄線維症、血小板血症、例えば、本態性血小板血症後骨髄線維症、または真性多血症後骨髄線維症である。
【０２０６】
別の実施形態では、上記癌は、ＪＡＫ２において高頻度の変異、例えば、Ｖ６１７Ｆ変異を有することが公知の癌である。
【０２０７】
別の実施形態では、上記癌は、例えば、白血病患者においてなど、ＪＡＫ２遺伝子融合を有することが公知の癌である。
【０２０８】
別の実施形態では、上記増殖性障害は、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症、または骨髄硬化症である。
【０２０９】
一実施形態では、上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、上記対象に投与することをさらに含む。
【０２１０】
一実施形態では、中程度の好中球減少症についての標準は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である。一実施形態では、重症の好中球減少症についての標準は、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球数である。
【０２１１】
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートで治療するために、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを選択するための方法であって、
増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象が、感染症（例えば、結核、細菌、侵襲性真菌、ウイルス、または他の日和見感染症）を有するかどうかを決定することと；
その対象が感染症を有するかに基づき、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートで治療するための対象を選択することとを含む方法を特長とする。
【０２１２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２１３】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２１４】
別の態様では、本開示は、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを治療するための方法であって、
感染症（例えば、結核、細菌、侵襲性真菌、ウイルス、または他の日和見感染症）を有する、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象を選択することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、その対象に、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害を治療することとを含む方法を特長とする。
【０２１５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２１６】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２１７】
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートで治療するために、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを選択するための方法であって、
増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象が、胃腸穿孔を有するかどうかを決定することと；
その対象が胃腸穿孔を有することに基づき、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートで治療するための対象を選択することとを含む方法を特長とする。
【０２１８】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２１９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２２０】
別の態様では、本開示は、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを治療するための方法であって、
胃腸穿孔を有する、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象を選択することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、その対象に、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害を治療することとを含む方法を特長とする。
【０２２１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２２２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２２３】
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート及び／またはＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートで治療するために、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法であって、
対象が、肝機能障害を有するかどうか、例えば、その対象が、増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び／またはビリルビンレベルを有するかどうかを決定することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート及び／またはＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートで治療するために、肝機能障害を有する対象、例えば、正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍超（例えば、ＵＬＮの２．５倍超）のＡＬＴ及び／もしくはＡＳＴレベル、ならびに／またはＵＬＮの１．５もしくは２倍超のビリルビンレベルを有する対象を選択することとを含む方法を特長とする。
【０２２４】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２２５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２２６】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０２２７】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２２８】
別の態様では、本開示は、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法であって、
肝機能障害を有する、増殖性障害を有する対象、例えば、正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍超（例えば、ＵＬＮの２．５倍超）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及び／もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、ならびに／またはＵＬＮの１．５もしくは２倍超のビリルビンレベルを有する対象を選択することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート及び／またはＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、その対象に、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害を治療することとを含む方法を特長とする。
【０２２９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２３０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２３１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０２３２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２３３】
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート及び／またはＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートで治療するために、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法であって、
対象が、肝機能障害を有するかどうか、例えば、その対象が、増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象におけるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、及び／またはビリルビンレベルを有するかどうかを決定することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート及び／またはＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートで治療するために、肝機能障害を有する対象、例えば、正常値上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のＡＬＰレベル、正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のＳＧＯＴ及び／またはＳＧＰＴレベル、及び／またはＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することとを含む方法を特長とする。
【０２３４】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２３５】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２３６】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０２３７】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２３８】
別の態様では、本開示は、増殖性障害、例えば、癌、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法であって、
肝機能障害を有する、増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害を有する対象、例えば、正常値上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベル、ＵＬＮの１．５倍超の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）及び／もしくは血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）レベル、ならびに／またはＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することと；
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート及び／またはＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、その対象に、その障害を治療するために有効な量で投与して、それによって、その増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害を治療することとを含む方法を特長とする。
【０２３９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、トファシチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、トファシチニブ）を含む。
【０２４０】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２４１】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、例えば、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬分子（例えば、ルクソリチニブ）を含む。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載のＣＤＰに、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ）を含む。
【０２４２】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを、本明細書に記載の用量及び／または投与スケジュールで投与する。
【０２４３】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、皮下投与用に製剤化する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む皮下用製剤は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む防腐剤非含有滅菌溶液である。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む皮下用製剤を含有する製品、例えば、本明細書に記載のデバイス（例えば、皮下投与用のシリンジまたは注射器）を特長とする。一実施形態では、上記製品は、単回使用プレフィルドペンであるか、または単回使用プレフィルドガラスシリンジとしてのものである（例えば、本明細書に記載のペンまたはシリンジ。一実施形態では、上記製品は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む皮下用製剤１ｍＬを充填されている。一実施形態では、上記皮下用製剤は、上記ＪＡＫ阻害薬１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５、ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇが、その製剤中に存在するような量のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む。
【０２４４】
一態様では、本開示は、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを製造する方法を特長とする。一部の実施形態では、上記方法は、複数のＪＡＫ阻害薬をＣＤＰにコンジュゲートさせることによって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを製造することを含む。実施形態では、その結果生じたＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、複数のＪＡＫ阻害薬を含む。実施形態では、上記ＣＤＰ上の利用可能な位置の１００％未満を、ＪＡＫ阻害薬と反応させる。一部の実施形態では、上記方法は、シクロデキストリン含有モノマー及びコモノマーを反応させることを含み、その際、そのシクロデキストリン含有モノマーまたはコモノマーのいずれかが、それに結合したＪＡＫ阻害薬を含んで、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを形成する。例示的な方法を、本明細書において記載する。
【０２４５】
一態様では、本開示は、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含むナノ粒子を製造する方法を特長とする。実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む組成物（例えば、反応混合物）を、逆溶媒（例えば、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが不溶性である溶媒）と接触させ、それによって、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含むナノ粒子を生じさせる。一部の実施形態では、上記方法は、上記ナノ粒子を濾過することをさらに含む。
【０２４６】
一態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートまたはＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含むナノ粒子を、本明細書に記載の医薬組成物などの組成物へと製剤化する方法を特長とする。上記方法は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートまたはＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含むナノ粒子を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを含む。一部の実施形態では、上記組成物を、静脈内投与または皮下投与用に製剤化する。
【０２４７】
別の態様では、本開示は、１個または複数個のＣＤＰ治療薬コンジュゲート分子、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む粒子または粒子の製剤を評価する方法を特長とする。上記方法は、
１個または複数個の上記粒子を含む試料を用意することと；
上記試料中の粒子中のＣＤＰ−コンジュゲート分子の個数についての値（コンジュゲート数）を決定することと、
それによって、粒子の製剤を評価することとを含む。
【０２４８】
一実施形態では、上記方法は、
ａ）上記の決定された値を、参照値、例えば、値の範囲と比較すること、または
ｂ）上記決定に応じて、上記粒子を分類すること
の一方または両方を含む。
【０２４９】
一実施形態では、上記粒子は、ナノ粒子である。
【０２５０】
一実施形態では、上記方法は、上記の決定値を参照標準と比較することをさらに含む。一実施形態では、上記参照値は、本明細書において提示されている値、例えば、範囲、例えば、１または２〜８、１または２〜７、１または２〜６、１または２〜５、または２〜４から選択され得る。
【０２５１】
一実施形態では、上記参照値は、本明細書において提示されている値、例えば、範囲、例えば、１または２〜２５；１または２〜２０；１または２〜１５；１または２〜１０；１〜３；１〜４；１〜５；１〜６；１〜７；１〜１０；２〜３；２〜４；２〜５；２〜６；２〜７；２〜１０；３〜４；３〜５；３〜６；３〜７；３〜１０；５〜１０；１０〜１５；１５〜２０；２０〜２５；１〜４０；１〜３０；１〜２０；１〜１５；１０〜４０；１０〜３０；１０〜２０；１０〜１５；２０〜４０；２０〜３０；または２０〜２５；１〜１００；２５〜１００；５０〜１００；７５〜１００；２５〜７５、２５〜５０、または５０〜７５；２５〜４０；２５〜５０；３０〜５０；３０〜４０；または３０〜７５から選択され得る。
【０２５２】
一実施形態では、上記比較に応じて、ある決定またはステップを行う、例えば、粒子を製造するためのプロセスにおける生成パラメーターを変更するか、上記試料を分類するか、選択するか、許容するか、または廃棄するか、放出するか、または保留するか、薬物製品に加工するか、輸送するか、別の場所へ移動させるか、製剤化する、例えば、別の物質、例えば、賦形剤と共に製剤化するか、ラべリングするか、包装するか、流通させるか、または販売するか、または販売を提案する。
【０２５３】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲートを、本明細書において開示されているものから選択する。
【０２５４】
一実施形態では、上記治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）を、本明細書において開示されているものから選択する。
【０２５５】
一実施形態では、上記粒子を、本明細書において開示されているものから選択する。
【０２５６】
一実施形態では、コンジュゲート数について決定された値を参照と比較し、上記比較に応じて、上記粒子または粒子の製剤を、例えば、ヒト対象における使用に適している、ヒト対象における使用に適していない、販売に適している、放出規格に合っている、または放出規格に合っていない、と分類する。
【０２５７】
別の態様では、本開示は、１または２〜２５；１または２〜２０；１または２〜１５；１または２〜１０；１〜３；１〜４；１〜５；１〜６；１〜７；１〜１０；２〜３；２〜４；２〜５；２〜６；２〜７；２〜１０；３〜４；３〜５；３〜６；３〜７；３〜１０；５〜１０；１０〜１５；１５〜２０；２０〜２５；１〜４０；１〜３０；１〜２０；１〜１５；１０〜４０；１０〜３０；１０〜２０；１０〜１５；２０〜４０；２０〜３０；または２０〜２５；１〜１００；２５〜１００；５０〜１００；７５〜１００；２５〜７５、２５〜５０、または５０〜７５；２５〜４０；２５〜５０；３０〜５０；３０〜４０；または３０〜７５のコンジュゲート数を有する１個または複数個の本明細書に記載のＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲートを含む粒子、例えば、ナノ粒子を特長とする。
【０２５８】
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の記載において示す。本開示の他の特徴、対象、及び利点は、説明及び図面から、ならびに請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２５９】
【図１】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図１は、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを図示している。
【図２】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図２は、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを図示している。
【図３】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図３は、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを図示している。
【図４】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図４は、ＣＤＰ−レスタウリチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｉｔｉｎｉｂ）コンジュゲートを図示している。
【図５】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図５は、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲートを図示している。
【図６】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図６は、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲートを図示している。
【図７】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図７は、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲートを図示している。
【図８】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図８は、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲートを図示している。
【図９】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図９は、ＡＺＤ１４８０コンジュゲートを図示している。
【図１０】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図１０は、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲートを図示している。
【図１１】図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを示す図である。図１１は、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲートを図示している。
【図１２】コンジュゲート数に対するＣＲＬＸ１０１粒径依存性を示すグラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａ及び１３Ｂは、コンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の経口投与と比較した場合の、静脈内（ＩＶ）（図１３Ａ）及び皮下（図１３Ｂ）投与後の製剤化ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子についての濃度−時間曲線及びＰＫパラメーターの線グラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ａ及び１３Ｂは、コンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の経口投与と比較した場合の、静脈内（ＩＶ）（図１３Ａ）及び皮下（図１３Ｂ）投与後の製剤化ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子についての濃度−時間曲線及びＰＫパラメーターの線グラフである。
【図１４Ａ】図１４Ａ及び１４Ｂは、コンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の経口投与と比較した場合の、静脈内（ＩＶ）（図１４Ａ）及び皮下（図１４Ｂ）投与後の製剤化ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子についての濃度−時間曲線及びＰＫパラメーターの線グラフである。
【図１４Ｂ】図１４Ａ及び１４Ｂは、コンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の経口投与と比較した場合の、静脈内（ＩＶ）（図１４Ａ）及び皮下（図１４Ｂ）投与後の製剤化ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子についての濃度−時間曲線及びＰＫパラメーターの線グラフである。
【図１５】Ｌｅｗｉｓラットアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）モデルにおける、ビヒクルの投与（●）、１日おきで７サイクル（ｑ２ｄ×７）にわたる１ｍｇ／ｋｇでのデキサメタゾンの皮下投与（○）、１日２回で１４日間（ｂｉｄ×１４）にわたる１０ｍｇ／ｋｇでのコンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の経口投与（ＰＯ）（▼）、及び７日毎で２サイクル（ｑ７ｄ×２）にわたる３ｍｇ／ｋｇでの製剤化ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の皮下投与（▲）後の足体積（１日目の関節炎誘発時の当初足体積に対するパーセントとして）を比較する線グラフである。
【図１６】ビヒクル対照（●）、１日２回で１４日間（ｂｉｄ×１４）にわたる１０ｍｇ／ｋｇでのコンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の経口投与（ＰＯ）（■）、７日毎で２サイクル（ｑ７ｄ×２）にわたる３ｍｇ／ｋｇ（▲）、ｑ７ｄ×２で１ｍｇ／ｋｇ（▼）、及びｑ７ｄ×２で０．３ｍｇ／ｋｇ（◆）での製剤化ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の皮下投与について、１日目の関節炎誘発時の当初足体積に対するパーセントとして、ＡＩＡモデルにおけるラット足体積に対する製剤化ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の効果を示す線グラフである。
【図１７】ビヒクル対照（●）、１日２回で１４日間（ｂｉｄ×１４）にわたる１０ｍｇ／ｋｇでのコンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の経口投与（ＰＯ）（■）、７日毎で２サイクル（ｑ７ｄ×２）にわたる３ｍｇ／ｋｇ（▲）、ｑ７ｄ×２で１ｍｇ／ｋｇ（▼）、及びｑ７ｄ×２で０．３ｍｇ／ｋｇ（◆）での製剤化ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の皮下投与について、ＡＩＡモデルにおけるラット足体重に対する製剤化ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の効果（１日目の関節炎誘発時の当初足体重に対するパーセントとして）を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０２６０】
詳細な説明
本開示は、ＪＡＫ阻害薬にコンジュゲートしている治療用シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）の新規の組成物、ＪＡＫ阻害薬にコンジュゲートしている治療用シクロデキストリン含有ポリマーを含有する粒子、シクロデキストリン含有ポリマーを含む組成物及び混合物、ならびにその使用方法に関する。ある特定の実施形態では、これらのシクロデキストリン含有ポリマーは、ＪＡＫ阻害薬の安定性及び／またはＪＡＫ阻害薬の溶解性を改善し、かつ／またはＪＡＫ阻害薬の毒性を低減させ、かつ／またはｉｎ  ｖｉｖｏで使用したときに、ＪＡＫ阻害薬の有効性を改善する。
【０２６１】
ＪＡＫ阻害薬をＣＤＰに連結させるために使用する様々なリンカー基から選択することによって、そのＣＤＰからのＪＡＫ阻害薬の放出速度を、制御送達のために減衰することができる。本開示はまた、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートで、対象、例えば、ヒトを治療する方法に関する。
【０２６２】
より全般的には、本開示は、生物学的条件下で切断されてＪＡＫ阻害薬を放出する結合を介して、ＪＡＫ阻害薬に共有結合により結合している水溶性の生体適合性シクロデキストリン含有ポリマーを含む水溶性生体適合性ポリマーコンジュゲートを提供する。
【０２６３】
本開示において特長とされているポリマーコンジュゲートは、ＪＡＫ阻害薬などの生理活性／治療薬の溶解性及び／もしくは安定性を改善し、薬物−薬物相互作用を低減させ、血漿タンパク質を含む血液要素との相互作用を低減させ、免疫原性を低減させるか、または除去し、代謝から薬剤を保護し、薬物放出反応速度を調節し、循環時間を改善し、薬物半減期（例えば、血漿、または腫瘍などの選択された組織における）を改善し、毒性を減弱させ、有効性を改善し、種、民族、及び／もしくは人種が異なる対象にわたって薬物代謝を正規化し、ならびに／または特定の細胞もしくは組織へのターゲティング化送達を提供するために有用であり得る。可溶性が低く、かつ／または毒性の化合物が特に、本開示のポリマー化合物への導入によって利益を受け得る。
【０２６４】
「有効量」または「有効な量」は、細胞の処置、または障害の症状の治癒、緩和、軽減、もしくは改善において、対象への１回または複数回の用量投与で有効なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの量を指す。組成物の有効量は、その個体の病態、年齢、性別、及び体重、ならびにその個体において所望の応答を誘発する化合物の能力などの因子によって変動し得る。有効量はまた、その組成物の何らかの毒性または有害な作用よりも、治療上の有益効果がまさる量である。
【０２６５】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートと共に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊することがなく、治療的量の上記粒子を送達するために十分な用量で投与したときに非毒性である担体またはアジュバントを指す。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、マンニトール、及びスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬組成物において使用される他の非毒性の匹敵する物質が含まれる。
【０２６６】
本明細書で使用する場合、「低水溶解性」という用語は、生理学的ｐＨ（６．５〜７．４）で５ｍｇ／ｍｌ未満である、水中で不十分な溶解性を有する水不溶性化合物を指す。好ましくは、それらの水溶解性は、１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満である。薬物は、分散液として水中で安定であることが望ましく；別段に、凍結乾燥または噴霧乾燥された固体形態が望ましいこともある。
【０２６７】
本明細書で使用する場合、「予防する」または「予防すること」という用語は、対象に薬剤を投与する状況において使用する場合、その対象に、そのレジメンが存在しない場合に見られるであろうことと比較して、障害の少なくとも１つの症状の発生が遅延するようなレジメンを受けさせること、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの投与を受けさせることを指す。
【０２６８】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図されている。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者、または正常な対象が含まれる。「非ヒト動物」という用語には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）、及び非ヒト霊長類、家庭用動物及び／または農業で有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどの哺乳動物が含まれる。
【０２６９】
本明細書で使用する場合、障害を有する対象を「治療する」または「治療すること」という用語は、その対象に、その障害の少なくとも１つの症状が、治癒、修復、緩和、軽減、変更、矯正、寛解、または改善されるようなレジメン、例えば、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの投与を受けさせることを指す。治療することには、障害または障害の症状を緩和、軽減、変更、矯正、寛解、改善するか、またはそれに影響を及ぼすために有効な量を投与することが含まれる。上記治療は、障害の症状の劣化また悪化を阻止し得る。
【０２７０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する脂肪族基を指す。
【０２７１】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルが結合している、下記で定義するとおりのアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合により連結している２個の炭化水素である。
【０２７２】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは、２０個以下、最も好ましくは１０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、その環構造中に５、６、または７個の炭素を有する。
【０２７３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する脂肪族基を指す。
【０２７４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、１個のアリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）で置換されているアルキル基を指す。
【０２７５】
「アリール」という用語には、５〜１４員単環式または二環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレンなどが包含される。上記芳香環は、１つまたは複数の環位置において、上記などの置換基で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ポリシクリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族、またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてよい。「アリール」という用語にはまた、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通していて（その環は「縮合環」である）、その環の少なくとも１個が芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／またはヘテロシクリルであってよい、２個以上の環式環を有する多環式環系が含まれる。各環は、例えば、５〜７員を含有し得る。「アリーレン」という用語は、本明細書において定義するとおりの二価アリールを指す。
【０２７６】
「アリールアルケニル」という用語は、アリール基で置換されているアルケニル基を指す。
【０２７７】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、それには、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【０２７８】
「ヘタラルキル」、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
【０２７９】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子、または三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、その際、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、単環式、二環式、または三環式であれば、それぞれ、炭素原子及び１〜３個、１〜６、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）、各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書において定義するとおりの二価ヘテロアリールを指す。
【０２８０】
「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルケニル基を指す。
【０２８１】
「ヒドロカルビル」という用語は、水素原子が結合している炭素鎖または環からなる一価炭化水素ラジカルを指す。上記用語には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基、飽和及び不飽和結合の混合を有する基、炭素環式環が含まれ、そのような基の組み合わせが含まれる。ヒドロカルビルは、直鎖、分枝鎖、環式構造、またはそれらの組み合わせを指し得る。
【０２８２】
「ヒドロカルビレン」という用語は、二価ヒドロカルビルラジカルを指す。
【０２８３】
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート
シクロデキストリン含有ポリマー（「ＣＤＰ」）−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書において記載し、そこでは１個または複数個のＪＡＫ阻害薬が、そのＣＤＰに（例えば、直接か、またはリンカーを介して）共有結合により結合している。上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートには、線状または分枝シクロデキストリン含有ポリマー、及びシクロデキストリンをグラフトされたポリマーが含まれる。本明細書に記載のとおりに改変され得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマーは、米国特許第７，２７０，８０８号、同第６，５０９，３２３号、同第７，０９１，１９２号、同第６，８８４，７８９号、米国特許出願公開第２００４００８７０２４号、同第２００４０１０９８８８号、及び同第２００７００２５９５２号において教示されている。
【０２８４】
したがって、一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、式Ｉ：
【化１】
2016528174.tif 000003
によって表され、
式中、
Ｐは、線状または分枝ポリマー鎖を表し；
ＣＤは、シクロデキストリン部分などの環式部分を表し；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、各出現について独立に、存在しなくても、またはリンカー基であってもよく；
Ｄは、各出現について独立に、ＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグを表し；
Ｔは、各出現について独立に、標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ａ、ｍ、及びｖは、各出現について独立に、１〜１０（好ましくは、１〜８、１〜５、またはなお１〜３）の範囲の整数を表し；
ｎ及びｗは、各出現について独立に、０〜約３０，０００（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００、５，０００、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満、またはなお５未満）の範囲の整数を表し；
ｂは、１〜約３０，０００（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満、またはなお５未満）の範囲の整数を表し、
Ｐが、シクロデキストリン部分を含むか、またはｎが、少なくとも１である。
【０２８５】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。他の抗癌薬の例は、本明細書において記載している。抗炎症薬の例には、ステロイド、例えば、プレドニゾン、及びＮＳＡＩＤが含まれる。
【０２８６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、細胞を処置するか、または本明細書に記載のとおりの疾患または障害、例えば、癌、心臓血管疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝障害、中枢神経系障害、または神経異常の１つまたは複数の症状を治癒、緩和、軽減、または改善する薬剤で置き換えることができる。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、Ｐは、そのポリマー鎖を離れてペンダント基上にグラフトされているシクロデキストリン部分ではなく、ポリマー鎖内に複数個のシクロデキストリン部分を含有する。したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉのポリマー鎖は、ｎ’単位のＵをさらに含み、ｎ’は、１〜約３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５、及び６〜１５（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、２０未満、１５未満、１０未満、またはなお５未満）の範囲の整数を表し；Ｕは、下記の一般式のうちの１つによって表され：
【化２】
2016528174.tif 000004
式中、
ＣＤは、シクロデキストリン部分などの環式部分、またはその誘導体を表し；
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、及びＬ７は、各出現について独立に、存在しなくても、またはリンカー基であってもよく；
Ｄ及びＤ’は、各出現について独立に、同じか、または異なるＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグ形態を表し；
Ｔ及びＴ’は、各出現について独立に、同じか、または異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ｆ及びｙは、各出現について独立に、１及び１０の範囲の整数を表し；
ｇ及びｚは、各出現について独立に、０及び１０の範囲の整数を表す。
【０２８８】
好ましくは、上記ポリマーは、複数個のＤまたはＤ’部分を有する。一部の実施形態では、上記Ｕ単位の少なくとも５０％は、少なくとも１個のＤまたはＤ’を有する。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０２８９】
好ましい実施形態では、Ｌ４及びＬ７は、リンカー基を表す。
【０２９０】
上記ＣＤＰは、ポリカチオン性、ポリアニオン性、または非イオン性ポリマーを含んでよい。ポリカチオン性またはポリアニオン性ポリマーは、それぞれ、陽電荷または負電荷を担持する少なくとも１個の部位を有する。ある特定のそのような実施形態では、上記リンカー部分及び上記環式部分の少なくとも１個が、そのような荷電部位を含むので、その部分のいずれの出現も、荷電部位を含む。一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、生体適合性である。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰは、ポリビニルピロリドン、ポリ（オキシエチレン）グリコール（ＰＥＧ）、ポリコハク酸無水物、ポリセバシン酸、ＰＥＧ−ホスファート、ポリグルタマート、ポリエチレンイミン、無水マレイン酸ジビニルエーテル（ＤＩＶＭＡ）、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルクリルアミド（ＨＰＭＡ）、デキストラン、及びヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）などの、少なくとも１個の末端ヒドロキシル基を含有する多糖及び他の非タンパク質生体適合性ポリマーならびにそれらの組合せを含んでよく、治療薬、標的化リガンド、及び／またはシクロデキストリン部分をグラフトするための任意選択のペンダント基を有してよい。ある特定の実施形態では、上記ポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アルキル２−シアノアクリラート）、ポリ無水物、及びポリオルトエステルなど、生分解性であってよいか、またはポリラクチド−グリコリドコポリマー及びその誘導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカルボナート、ポリアルファ−アミノ酸、ポリアルキル−シアノ−アクリラート、ポリホスファゼン、またはアシルオキシメチルポリアスパルタート、及びポリグルタマートコポリマー、ならびにそれらの混合物など、生体分解性であってよい。
【０２９２】
別の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、式ＩＩ：
【化３】
2016528174.tif 000005
によって表され、
式中、
Ｐは、シクロデキストリン部分を含むポリマーのモノマー単位を表し；
Ｔは、各出現について独立に、標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、及びＬ１０は、各出現について独立に、存在しなくても、またはリンカー基であってもよく；
ＣＤは、各出現について独立に、シクロデキストリン部分またはその誘導体を表し；
Ｄは、各出現について独立に、ＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグ形態を表し；
ｍは、各出現について独立に、１〜１０（好ましくは、１〜８、１〜５、またはなお１〜３）の範囲の整数を表し；
ｏは、１〜約３０，０００（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満、またはなお５未満）の範囲の整数を表し；
ｐ、ｎ、及びｑは、各出現について独立に、０〜１０（好ましくは、０〜８、０〜５、０〜３、またはなお０〜約２）の範囲の整数を表し、
ＣＤ及びＤは、好ましくは、その化合物中の少なくとも１つの場所（好ましくは、少なくとも５、１０、２５、またはなお５０または１００の場所）にそれぞれ存在する。
【０２９３】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。抗癌薬の例は、本明細書において記載されている。抗炎症薬の例には、ステロイド、例えば、プレドニゾン、またはＮＳＡＩＤが含まれる。
【０２９４】
別の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、下式のいずれか：
【化４】
2016528174.tif 000006
によって表され、
式中、
ＣＤは、シクロデキストリン部分などの環式部分、またはその誘導体を表し；
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、及びＬ７は、各出現について独立に、存在しなくても、またはリンカー基であってもよく；
Ｄ及びＤ’は、各出現について独立に、同じか、または異なるＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグを表し；
Ｔ及びＴ’は、各出現について独立に、同じか、または異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ｆ及びｙは、各出現について独立に、１〜１０（好ましくは、１〜８、１〜５、またはなお１〜３）の範囲の整数を表し；
ｇ及びｚは、各出現について独立に、０〜１０（好ましくは、０〜８、０〜５、０〜３、またはなお０〜約２）の範囲の整数を表し；
ｈは、１〜３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５、及び６〜１５（好ましくは、２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、２０未満、１５未満、１０未満、またはなお５未満）の範囲の整数を表し、
ｇの少なくとも１回の出現（好ましくは、少なくとも５、１０、またはなお少なくとも２０、５０、または１００回の出現）は、０より大きい整数を表す。
【０２９５】
好ましくは、上記ポリマーは、複数個のＤまたはＤ’部分を有する。一部の実施形態では、上記ポリマー繰り返し単位の少なくとも５０％は、少なくとも１個のＤまたはＤ’を有する。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０２９６】
好ましい実施形態では、Ｌ４及びＬ７は、リンカー基を表す。
【０２９７】
ある特定のそのような実施形態では、上記ＣＤＰは、環式部分を、その環式構造を例えば、線状または分枝ポリマー、好ましくは、線状ポリマーに接続するリンカー部分と交互に含む。上記環式部分は、シクロデキストリン、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４など）、環式オリゴペプチド（例えば、５〜１０アミノ酸残基を含む）、クリプタンドもしくはクリプタート（例えば、クリプタンド［２．２．２］、クリプタンド−２，１，１、及びその複合体）、カリックスアレーン、またはキャビタンド、あるいは任意のそれらの組合せなどの任意の適切な環式構造であってよい。好ましくは、上記環式構造は、水溶性である（または、水溶性であるように改変されている）。ある特定の実施形態では、例えば、線状ポリマーの製剤では、上記環式構造を、重合条件下で、各環式構造の正確に２個の部分が上記リンカー部分と反応性であり、その結果生じるポリマーが、それぞれの種類の部分を少なくとも４個など、環式部分とリンカー部分との交互列を含む（または本質的に、それらの交互直列からなる）ように選択する。適切な二官能化環式部分には、市販されていて、かつ／または公開されているプロトコルを使用して調製することができる多くのものが含まれる。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、少なくとも０．１ｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも０．２５ｇ／ｍＬの濃度まで、水溶性である。
【０２９８】
したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、ＪＡＫ阻害薬を薬物送達するために設計された治療用シクロデキストリン含有ポリマー化合物の新規の組成物に関する。ある特定の実施形態では、これらのＣＤＰは、薬物の安定性及び／または溶解性を改善し、かつ／または毒性を低減させ、かつ／またはｉｎ  ｖｉｖｏで使用したときに、上記ＪＡＫ阻害薬の有効性を改善する。さらに、様々なリンカー基、及び／または標的化リガンドから選択することによって、上記ＣＤＰからのＪＡＫ阻害薬の放出速度を、制御送達のために減衰させることができる。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰは、線状シクロデキストリン含有ポリマーを含み、例えば、そのポリマー主鎖は、シクロデキストリン部分を含む。例えば、上記ポリマーは、正確に２つの位置のそれぞれに１個の反応性部位を担持するように改変された少なくとも１個のシクロデキストリン誘導体を得、そのシクロデキストリン誘導体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進して、リンカーとシクロデキストリン誘導体との間に共有結合を形成することを促進する重合条件下で、その反応性部位と共有結合を形成し得る正確に２個の反応性部分を有するリンカーと反応させて、それによって、シクロデキストリン誘導体及びリンカーの交互単位を含む線状ポリマーを生じさせることによって生産された水溶性線状シクロデキストリンポリマーであってよい。別法では、上記ポリマーは、その線状ポリマー主鎖中に複数の置換または非置換シクロデキストリン部分及びリンカー部分を含む、線状ポリマー主鎖を有する水溶性線状シクロデキストリンポリマーであってよく、この際、ポリマー鎖の末端にあるシクロデキストリン部分以外の、そのシクロデキストリン部分のそれぞれは、上記リンカー部分の２個に結合していて、各リンカー部分は、２個のシクロデキストリン部分を共有結合により連結している。また別の実施形態では、上記ポリマーは、複数のリンカー部分によって一緒に共有結合により連結されている複数のシクロデキストリン部分を含む水溶性線状シクロデキストリンポリマーであり、その際、ポリマー鎖の末端にあるシクロデキストリン部分以外の、各シクロデキストリン部分は、２個のリンカー部分に結合して、線状シクロデキストリンポリマーを形成している。
【０３００】
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書において記載し、そこでは１つまたは複数のＪＡＫ阻害薬が上記ＣＤＰに共有結合により結合している。上記ＣＤＰには、線状もしくは分枝シクロデキストリン含有ポリマー、及び／またはシクロデキストリンをグラフトされたポリマーが含まれ得る。本明細書において記載されているとおりに改変され得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマーは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２７０，８０８号、同第６，５０９，３２３号、同第７，０９１，１９２号、同第６，８８４，７８９号、米国特許出願公開第２００４００８７０２４号、同第２００４０１０９８８８号、及び同第２００７００２５９５２号において教示されている。
【０３０１】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、シクロデキストリン部分；シクロデキストリン部分を含有しないコモノマー（コモノマー）；及び複数のＪＡＫ阻害薬を含む水溶性線状ポリマーコンジュゲートを含み、この際、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個などのシクロデキストリン部分及び少なくとも４個、５個、６個、７個、８個以上のコモノマーを含む。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬であり、例えば、そのＪＡＫ阻害薬は、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３である。上記ＪＡＫ阻害薬は、ヒドロキシル基、または適切な場合には、アミノ基などの官能基を介して、上記ＣＤＰに結合し得る。
【０３０２】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分のうちの１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０３０３】
一部の実施形態では、上記少なくとも４個のシクロデキストリン部分及び少なくとも４個のコモノマーは、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中で交互になっている。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、生物学的条件下で上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートから切断されて、そのＪＡＫ阻害薬が放出される。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、ＪＡＫ阻害薬が連結されているリンカーを含む。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、リンカーを介して結合している。
【０３０４】
一部の実施形態では、上記コモノマーは、上記シクロデキストリンモノマーの反応及び連結が達成される少なくとも２個の官能基の残基を含む。一部の実施形態では、各コモノマーの、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、アシルハライド、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記２個の官能基は、同じであり、コモノマー前駆体の末端に位置する。一部の実施形態では、コモノマーは、ＪＡＫ阻害薬の反応、したがって連結が達成される少なくとも１個の官能基を有する１個または複数個のペンダント基を含有する。一部の実施形態では、各コモノマーペンダント基の、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシルハライド、エチレン、エチン基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記ペンダント基は、その鎖または環内に１個または複数個のヘテロ原子を任意選択により含有する置換または非置換分枝、環式、または直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールアルキルである。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ上の利用可能な位置の少なくとも約５０％を、ＪＡＫ阻害薬及び／またはリンカーＪＡＫ阻害薬と反応させる（例えば、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、または３５重量％である。
【０３０５】
一部の実施形態では、上記コモノマーは、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満、（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量のポリエチレングリコールを含み、上記シクロデキストリン部分は、ベータ−シクロデキストリンを含み、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートに対するＪＡＫ阻害薬の理論最大積載量は、約２５重量％であり、上記ＪＡＫ阻害薬は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの約１７〜２１重量％である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、水に難溶である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬の溶解性は、生理学的ｐＨで５ｍｇ／ｍｌ未満である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ｌｏｇ  Ｐ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４、または＞５を有する疎水性化合物である。
【０３０６】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、第２の化合物を介して上記ＣＤＰに結合している。
【０３０７】
一部の実施形態では、対象への上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの投与は、少なくとも６時間の期間にわたる上記ＪＡＫ阻害薬の放出をもたらす。一部の実施形態では、対象への上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの投与は、２時間、３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１５時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、７日、１０日、１４日、１７日、２０日、２４日、２７日、最大１か月の期間にわたる上記ＪＡＫ阻害薬の放出をもたらす。一部の実施形態では、対象に上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与すると、上記ＪＡＫ阻害薬の放出速度は、酵素的切断ではなく、主に加水分解の速度に依存する。
【０３０８】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、１０，０００〜５００，０００の分子量を有する。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を占める。
【０３０９】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、正確に２つの位置のそれぞれに１個の反応性部位を担持するように改変されたシクロデキストリン部分前駆体を得、そのシクロデキストリン部分前駆体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進して、コモノマーとシクロデキストリン部分との間に共有結合を形成することを促進する重合条件下で、その反応性部位と共有結合を形成し得る正確に２個の反応性部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、それによって、シクロデキストリン部分及びコモノマーの交互単位を含むＣＤＰを生じさせることを含む方法によって作製する。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分前駆体は、反応性部位を担持するように改変された２つ以外の位置を有するシクロデキストリン部分（例えば、反応性部位を担持するように改変された１、３、４、５、６、または７つの位置を有するシクロデキストリン部分）を実質的に含まない組成物の状態である。
【０３１０】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートのコモノマーは、アルキレン鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、及びアミノ酸鎖からなる群から選択される部分を含む。一部の実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。一部の実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸及びポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。一部の実施形態では、コモノマーは、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているヒドロカルビレン基を含み（ただし、Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０３１１】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、複数のＤ部分が結合している下式のポリマー：
【化５】
2016528174.tif 000007
であり、
式中、各Ｌは、独立に、リンカーであり、各Ｄは、独立に、ＪＡＫ阻害薬、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず；各コモノマーは、独立に、本明細書に記載のコモノマーであり、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、ただし、そのポリマーは、少なくとも１個のＪＡＫ阻害薬、一部の実施形態では、少なくとも２個のＪＡＫ阻害薬部分を含む。一部の実施形態では、上記コモノマーの分子量は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））である。
【０３１２】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬であり、例えば、上記ＪＡＫ阻害薬は、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３である。上記ＪＡＫ阻害薬は、ヒドロキシル基、または適切な場合には、アミノ基などの官能基を介して、上記ＣＤＰに結合し得る。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０３１３】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、複数のＤ部分が結合している下式のポリマー：
【化６】
2016528174.tif 000008
であり、
式中、各Ｌは、独立に、リンカーであり、各Ｄは、独立に、ＪＡＫ阻害薬、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在しないが、ただし、そのポリマーは、少なくとも１個のＪＡＫ阻害薬、一部の実施形態では、少なくとも２個のＪＡＫ阻害薬部分（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上）を含み；基：
【化７】
2016528174.tif 000009
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０３１４】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬であり、例えば、上記ＪＡＫ阻害薬は、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３である。上記ＪＡＫ阻害薬は、アミノ基、または適切な場合には、ヒドロキシル基などの官能基を介して、上記ＣＤＰに結合し得る。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０３１５】
一部の実施形態では、上記Ｌ部分の全部より少ないものが、Ｄ部分に結合しており、これは、一部の実施形態では、少なくとも１個のＤが存在しないことを意味する。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートへのＤ部分の積載量は、上記ポリマーの約１〜約５０重量％（例えば、上記ポリマーの約１〜約２５重量％、約５〜約２０重量％、または約５〜約１５重量％）である。一部の実施形態では、各Ｌは、独立に、アミノ酸またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、各Ｌは、独立に、複数のアミノ酸またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、各Ｌは、独立に、ジペプチドまたはその誘導体である。
【０３１６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、複数のＬ−Ｄ部分が結合している下式のポリマー：
【化８】
2016528174.tif 000010
であり、
式中、各Ｌは、独立に、リンカーであるか、または存在せず、各Ｄは、独立に、ＪＡＫ阻害薬、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、基：
【化９】
2016528174.tif 000011
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であるが、ただし、そのポリマーは、少なくとも１個のＪＡＫ阻害薬、一部の実施形態では、少なくとも２個のＪＡＫ阻害薬部分（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上）を含む。
【０３１７】
一部の実施形態では、Ｌは、自己環化部分を含む。一部の実施形態では、Ｌは、自己環化部分及び選択性決定部分の両方を含む。
【０３１８】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、下式のポリマー：
【化１０】
2016528174.tif 000012
であり、
式中、各Ｓｄは、独立に、選択性決定部分であるか、または存在せず、各Ｓｃは、独立に、自己環化部分であるか、または存在せず、各Ｄは、独立に、ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、基：
【化１１】
2016528174.tif 000013
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であるが、ただし、そのポリマーは、少なくとも１個のＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬、またはそのプロドラッグ誘導体、一部の実施形態では、少なくとも２個のＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬、またはそのプロドラッグ誘導体（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上）を含む。
【０３１９】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬であり、例えば、そのＪＡＫ阻害薬は、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３である。
【０３２０】
一部の実施形態では、Ｃ（＝Ｏ）部分の全部より少ないものが、Ｌ−Ｄ部分に結合しており、これは、一部の実施形態では、少なくとも１個のＬ及び／またはＤが存在しないことを意味する。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートへの上記Ｌ、Ｄ、及び／またはＬ−Ｄ部分の負荷量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２０％、または約５〜約１５％）である。一部の実施形態では、各Ｌは、独立に、アミノ酸またはその誘導体である。一部の実施形態では、各Ｌは、グリシンまたはその誘導体である。
【０３２１】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０３２２】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、下式を有するポリマー：
【化１２】
2016528174.tif 000014
であり、
式中、各ｘは、独立に、１、２、３、４、または６であり、各Ｄは、独立に、ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、上記基：
【化１３】
2016528174.tif 000015
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０３２３】
一部の実施形態では、上記Ｃ（＝Ｏ）部分の全部より少ないものが、
【化１４】
2016528174.tif 000016
部分に結合しており、これは、一部の実施形態では、
【化１５】
2016528174.tif 000017
が存在しないことを意味するが、ただし、そのポリマーは、少なくとも１個のＪＡＫ阻害薬、一部の実施形態では、少なくとも２個のＪＡＫ阻害薬部分（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上）を含む。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートへの：
【化１６】
2016528174.tif 000018
の負荷量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２５％、または約１５〜約１５％）である。
【０３２４】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、下式を有するポリマー：
【化１７】
2016528174.tif 000019
であり、
式中、各ｘは、独立に、１、２、３、４、または５であり、各Ｓｃは、独立に、自己環化部分である。
【０３２５】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬であり、例えば、そのＪＡＫ阻害薬は、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３である。
【０３２６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分の１個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０３２７】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＪＡＫ阻害薬及び少なくとも１個の追加の治療薬を含有する。例えば、１個のＪＡＫ阻害薬及びもう１個の異なる制癌薬、免疫抑制薬、抗生物質、または抗炎症薬を、場合によるリンカーを介して、上記ポリマーにグラフトさせてよい。異なる薬物には異なるリンカーを選択することによって、最大投薬量及び有効性を達成するために、各薬物の放出を減衰することができる。
【０３２８】
シクロデキストリン
ある特定の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、上記ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％、または１０重量％、最大２０重量％、３０重量％、５０重量％、またはなお８０重量％を占める。ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬または標的化リガンドは、上記ＣＤＰの少なくとも約１重量％、５重量％、１０重量％、または１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、またはなお３５重量％を占める。数平均分子量（Ｍｎ）も、幅広く変動し得るが、一般に、約１，０００〜約５００，０００ダルトン、好ましくは、約５０００〜約２００，０００ダルトン、なおより好ましくは、約１０，０００〜約１００，０００の範囲に該当する。最も好ましくは、Ｍｎは、約１２，０００から６５，０００ダルトンの間で変動する。ある特定の他の実施形態では、Ｍｎは、約３０００から１５０，０００ダルトンの間で変動する。本ポリマーの所与の試料の範囲内で、広範な分子量が存在し得る。例えば、上記試料内の分子は、２、５、１０、２０、５０、１００以上の倍数分、異なるか、または、２、５、１０、２０、５０、１００以上の倍数分、平均分子量とは異なる分子量を有し得る。例示的なシクロデキストリン部分は、７〜９個のシクロデキストリン及び酸化シクロデキストリンなどの糖部分から主になる環式構造を含む。シクロデキストリン部分は、任意選択により、上記環式構造と、ジカルボン酸誘導体（グルタル酸誘導体、コハク酸誘導体など）、及びオリゴエチレングリコール鎖などのヘテロアルキル鎖を含むアルキル鎖など、好ましくは、鎖中に１〜２０個の原子を有するポリマー主鎖との間に共有結合による連結を形成するリンカー部分を含む。
【０３２９】
シクロデキストリンは、α−（１，４）連結中に天然に存在するＤ−（＋）−グルコピラノース単位を含有する環式多糖である。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ、６個、７個、または８個のグルコピラノース単位を含有するアルファ（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリン、及びガンマ（γ）−シクロデキストリンである。構造的に、シクロデキストリンの環の性質は、内部無極または疎水性キャビティ、そのシクロデキストリン円環の一方の側に位置する第２級ヒドロキシル基、及び他方の側に位置する第１級ヒドロキシル基を有する円環またはドーナツ様形状を形成する。したがって、例として（β）−シクロデキストリンを使用すると、シクロデキストリンは、多くの場合に、下記のとおりの図で表される。
【化１８】
2016528174.tif 000020
【０３３０】
第２級ヒドロキシル基が位置している側は、第１級ヒドロキシル基が位置する側よりも広い直径を有する。本開示は、第１級及び／または第２級ヒドロキシル基上でのシクロデキストリン部分への共有結合による連結を企図している。上記シクロデキストリン内部キャビティの疎水性により、様々な化合物、例えば、アダマンタンのホスト−ゲスト包接複合体が可能である。（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ３、Ｊ．Ｌ。Ａｔｗｏｏｄら編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；Ｔ．  Ｃｓｅｒｈａｔｉ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２５：３２８〜３３２（１９９５）；Ｈｕｓａｉｎ  ら、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、４６：６５２〜６５８（１９９２）；ＦＲ２  ６６５  １６９）。ポリマーを改変するための追加の方法は、Ｓｕｈ,Ｊ．及びＮｏｈ,Ｙ．、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １９９８、８、１３２７〜１３３０において開示されている．
【０３３１】
ある特定の実施形態では、上記化合物は、シクロデキストリン部分を含み、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの少なくとも１個または複数個のシクロデキストリン部分が酸化されている。ある特定の実施形態では、Ｐのシクロデキストリン部分は、ポリマー鎖中で、リンカー部分と交互になっている。
【０３３２】
コモノマー
シクロデキストリン部分に加えて、上記ＣＤＰは、コモノマー、例えば、本明細書に記載のコモノマーも含むことができる。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートのコモノマーは、アルキレン鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、及びアミノ酸鎖からなる群から選択される部分を含む。一部の実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。一部の実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸及びポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。一部の実施形態では、コモノマーは、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているヒドロカルビレン基を含み（ただし、そのＹ基のいずれも、相互に隣接していない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０３３３】
一部の実施形態では、コモノマーは、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーであってよく、かつ／またはそれを含んでよい。
【０３３４】
リンカー／テザー
本明細書に記載のＣＤＰは、１個または複数個のリンカーを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のリンカーなどのリンカーは、シクロデキストリン部分をコモノマーに連結し得る。一部の実施形態では、リンカーは、ＪＡＫ阻害薬をＣＤＰに連結し得る。一部の実施形態では、例えば、ＪＡＫ阻害薬を上記ＣＤＰに連結するリンカーに関する場合、そのリンカーは、テザーと称され得る。
【０３３５】
ある特定の実施形態では、複数個のリンカー部分が、ＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグに結合していて、生物学的条件下で切断される。
【０３３６】
生物学的条件下で切断されて、そのＪＡＫ阻害薬を放出する結合を介して、ＪＡＫ阻害薬に共有結合により結合しているＣＤＰを含むＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、本明細書において記載する。ある特定の実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、テザー、例えば、リンカーを介して、ポリマー、好ましくは、生体適合性ポリマーに共有結合により結合しているＪＡＫ阻害薬を含み、その際、そのテザーは、テザー内に、例えば、ポリマーとＪＡＫ阻害薬との間に、相互に共有結合により結合している選択性決定部分及び自己環化部分を含む。
【０３３７】
一部の実施形態では、そのようなＪＡＫ阻害薬を、１個または複数個のヘテロ原子を含む官能基、例えば、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アミノ、及びアミド基を介して、ＣＤＰに共有結合させる。そのような基は、本明細書に記載のとおりのリンカー基、例えば、生体切断可能なリンカー基を介して、かつ／または相互に共有結合により結合している選択性決定部分及び自己環化部分を含むテザーなどのテザーを介して、本ポリマーに共有結合していてよい。
【０３３８】
ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、自己環化部分を含むテザーを介して、そのＣＤＰに共有結合により結合しているＪＡＫ阻害薬を含む。一部の実施形態では、上記テザーは、選択性決定部分をさらに含む。したがって、本開示の一態様は、相互に共有結合により結合している選択性決定部分及び自己環化部分を含むテザーを介して、ポリマー、好ましくは、生体適合性ポリマーに共有結合により結合している治療薬を含むポリマーコンジュゲートに関する。
【０３３９】
一部の実施形態では、上記選択性決定部分は、上記自己環化部分及び上記ＣＤＰとの間で、その自己環化部分に結合している。
【０３４０】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、その選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の切断において選択性を促進する部分である。そのような部分は、例えば、上記選択性決定部分及び上記自己環化部分との間の酵素的切断を促進し得る。別法では、そのような部分は、加水分解条件、酵素的条件、酸性条件、または塩基性条件下で、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の切断を促進し得る。
【０３４１】
ある特定の実施形態では、本開示は、上述の任意の組み合わせを企図する。当業者であれば、例えば、いずれのリンカー（例えば、自己環化部分などの本明細書に記載のリンカー、いずれの選択性決定部分、及び／またはいずれのＪＡＫ阻害薬）と組み合わせた本開示のいずれのＣＤＰも本開示の範囲内であることは分かるであろう。
【０３４２】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分を、その結合が酸性条件下で切断されるように選択する。
【０３４３】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、加水分解条件によって切断されるエステル部分を含む。
【０３４４】
その結合が塩基性条件下で切断されるように、上記選択性決定部分が選択されているある特定の実施形態では、その選択性決定部分は、アミノアルキルカルボニルオキシアルキル部分である。ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、構造：
【化１９】
2016528174.tif 000021
を有する。
【０３４５】
その結合が塩基性条件下で切断されるように、上記選択性決定部分が選択されているある特定の実施形態では、その選択性決定部分は、アミノアルキルカルボニルオキシ部分である。ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、構造：
【化２０】
2016528174.tif 000022
を有する。
【０３４６】
その結合が酵素的に切断されるように、上記選択性決定部分が選択されているある特定の実施形態では、特定の酵素または酵素群がその結合を切断するように、それを選択することができる。ある特定の好ましいそのような実施形態では、その結合がカテプシン、好ましくは、カテプシンＢによって切断されるように、上記選択性決定部分を選択することができる。
【０３４７】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、ペプチド、好ましくは、ジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチドを含む。特定のそのような実施形態では、上記ペプチドは、ＫＦ及びＦＫから選択されるジペプチドである。ある特定の実施形態では、上記ペプチドは、ＧＦＡ、ＧＬＡ、ＡＶＡ、ＧＶＡ、ＧＩＡ、ＧＶＬ、ＧＶＦ、及びＡＶＦから選択されるトリペプチドである。ある特定の実施形態では、上記ペプチドは、ＧＦＹＡ及びＧＦＬＧ、好ましくは、ＧＦＬＧから選択されるテトラペプチドである。
【０３４８】
ある特定のこのような実施形態では、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合がカテプシン、好ましくは、カテプシンＢによって切断されるように、ＧＦＬＧなどのペプチドを選択する。
【０３４９】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、式Ａ：
【化２１】
2016528174.tif 000023
によって表され、
式中、
Ｓは、ジスルフィド結合の部分である硫黄原子であり；
Ｊは、任意選択により置換されているヒドロカルビルであり；
Ｑは、ＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は、水素またはアルキルである。
【０３５０】
ある特定の実施形態では、Ｊは、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニル、またはアルキルであってよい。ある特定の実施形態では、Ｊは、任意選択により、基Ｙによって置き換えられている１個または複数個のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を表してよく（ただし、そのＹ基のいずれも、相互に隣接していない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ３０、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ３０、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０−、−ＮＲ３０−Ｃ（ＮＲ３０）−ＮＲ３０−、及び−Ｂ（ＯＲ３０）−から選択され；Ｒ３０は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。ある特定の実施形態では、Ｊは、エチレンなどの、置換または非置換低級アルキレンであってよい。例えば、上記選択性決定部分は、
【化２２】
2016528174.tif 000024
であってよい。
【０３５１】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、式Ｂ：
【化２３】
2016528174.tif 000025
によって表され、
式中、
Ｗは、直接結合であるか、または低級アルキル、ＮＲ１４、Ｓ、Ｏから選択されるかのいずれかであり；
Ｓは、硫黄であり；
Ｊは、独立に、かつ各出現について、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり；
Ｑは、ＯまたはＮＲ１３であり、ここで、Ｒ１３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１４は、水素及びアルキルから選択される。
【０３５２】
ある特定のこのような実施形態では、Ｊは、メチレンなどの置換または非置換低級アルキルであってよい。ある特定のこのような実施形態では、Ｊは、アリール環であってよい。ある特定の実施形態では、上記アリール環は、ベンゾ環である。ある特定の実施形態では、Ｗ及びＳは、上記アリール環上で、１，２−関係にある。ある特定の実施形態では、上記アリール環は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＮＲｘＲｘ、及び−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＳＯ２Ｒｘで置換されていてよく；ここで、Ｒｘは、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；ｎは、各出現について独立に、０〜２の整数である。
【０３５３】
ある特定の実施形態では、上記アリール環は、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＮＲｘＲｘ、及び−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＳＯ２Ｒｘで置換されており；ここで、Ｒｘは、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；ｎは、各出現について独立に、０〜２の整数である。
【０３５４】
ある特定の実施形態では、Ｊは、独立に、かつ各出現について、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニル、またはアルキルである。
【０３５５】
ある特定の実施形態では、独立に、かつ各出現について、上記リンカーは、任意選択により、基Ｙによって置き換えられている１個または複数個のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を含み（ただし、そのＹ基のいずれも、相互に隣接していない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ３０、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ３０、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０−、−ＮＲ３０−Ｃ（ＮＲ３０）−ＮＲ３０−、及び−Ｂ（ＯＲ３０）−から選択され；Ｒ３０は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０３５６】
ある特定の実施形態では、Ｊは、独立に、かつ各出現について、置換または非置換低級アルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｊは、独立に、かつ各出現について、置換または非置換エチレンである。
【０３５７】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、
【化２４】
2016528174.tif 000026
から選択される。上記選択性決定部分は、ジスルフィド基などの特定の条件下で切断可能な結合を有する基を含み得る。ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、ジスルフィド含有部分を含み、例えば、ジスルフィド基に結合しているアリール及び／またはアルキル基（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、構造：
【化２５】
2016528174.tif 000027
を有し、
式中、
Ａｒは、置換または非置換ベンゾ環であり；
Ｊは、任意選択により置換されているヒドロカルビルであり；
Ｑは、ＯまたはＮＲ１３であり、
ここで、Ｒ１３は、水素またはアルキルである。
【０３５８】
ある特定の実施形態では、Ａｒは、非置換である。ある特定の実施形態では、Ａｒは、１，２−ベンゾ環である。例えば、式Ｂ内の適切な部分には、
【化２６】
2016528174.tif 000028
が含まれる。
【０３５９】
ある特定の実施形態では、上記自己環化部分は、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合が切断されると、環化が生じて、それによって、治療薬が放出されるように選択される。そのような切断−環化−放出カスケードは、別個のステップにおいて順に、または実質的に同時に起こり得る。したがって、ある特定の実施形態では、上記切断と上記自己環化との間には、時間的及び／または空間的な差があってよい。上記自己環化カスケードの速度は、ｐＨに依存し得、例えば、塩基性ｐＨは、切断後の自己環化速度を増大させ得る。自己環化は、２４時間、１８時間、１４時間、１０時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分、１０分、５分、または１分の、ｉｎ  ｖｉｖｏへの導入後の半減期を有し得る。
【０３６０】
ある特定のこのような実施形態では、上記自己環化部分を、環化したら、５員または６員環、好ましくは、５員環が形成するように選択することができる。ある特定のこのような実施形態では、上記５員または６員環は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個、好ましくは、少なくとも２個のヘテロ原子を含み、ここで、そのヘテロ原子は、同じでも、異なってもよい。ある特定のこのような実施形態では、上記複素環式環は、少なくとも１個、少なくとも２個の窒素を含有する。ある特定のこのような実施形態では、上記自己環化部分は環化して、イミダゾリドンを形成する。ある特定の実施形態では、上記自己環化部分は環化して、少なくとも１個、好ましくは、２個の酸素原子を含む５員環を形成する。ある特定のこのような実施形態では、上記自己環化部分は環化して、１，３−ジオキソラン−２−オンを形成する。
【０３６１】
ある特定の実施形態では、上記自己環化部分は、構造：
【化２７】
2016528174.tif 000029
を含み、
式中、
Ｕは、Ｏ、ＮＲ１、及びＳから選択され；
Ｘは、上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬の一部のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ４、好ましくは、ＯまたはＮＲ４から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、及びアルコキシから選択されるか；またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、水素及びアルキルから選択される。
【０３６２】
ある特定の実施形態では、Ｕは、ＮＲ１であり、かつ／またはＶは、ＮＲ４であり、Ｒ１及びＲ４は、独立に、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。
【０３６３】
ある特定の実施形態では、Ｘは、上記ＪＡＫ阻害薬の一部であるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール部分、例えば、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，２，３−トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ピロロピリミジニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニルの窒素である。ある特定の実施形態では、Ｘは、上記ＪＡＫ阻害薬の一部のピロリル、ピロロピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル部分の窒素である。ある特定の実施形態では、Ｘは：
【化２８】
2016528174.tif 000030
であり、
式中、Ｒｘは、上記で図示されていないＪＡＫ阻害薬の構造の一部を表している。例えば、下記に図示されてるとおりに、次のＪＡＫ阻害薬が上記自己環化部分に結合している：
【化２９】
2016528174.tif 000031
【０３６４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ４は両方とも、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は両方とも、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立に、アルキル、好ましくは、低級アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成している。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３の性質は、上記自己環化部分の環化速度に影響を及ぼし得る。ある特定のこのような実施形態では、Ｒ２及びＲ３が、独立に、水素、アルキル、及びアルコキシから選択される場合の速度よりも、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、環を形成している場合に、環化速度が速いであろうことが予測されるであろう。ある特定の実施形態では、Ｖは、−ＮＨ−またはＯである。ある特定の実施形態では、Ｕは、−ＮＨ−またはＯである。ある特定の実施形態では、ＶまたはＵの少なくとも１個は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｕは、上記ＣＤＰまたは選択性決定部分に結合している。
【０３６５】
ある特定の実施形態では、上記自己環化部分は、
【化３０】
2016528174.tif 000032
から選択され、式中、「ａｌｋ」は、Ｃ１〜６アルキル基であり；「Ｘ」は、上記ＪＡＫ阻害薬の一部を示す。
【０３６６】
ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、カルボニル−ヘテロ原子結合、例えば、アミド、カルバマート、カルボナート、エステル、チオエステル、及び尿素結合を介して、上記自己環化部分に接続し得る。一部の実施形態では、上記選択性決定部分は、エステルを含む。
【０３６７】
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬は、相互に共有結合により結合している選択性決定部分及び自己環化部分を含むリンカーを介して、ポリマーに共有結合により結合している。ある特定の実施形態では、上記自己環化部分は、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合が切断された後に、その自己環化部分の環化が生じて、それによって、治療薬が放出されるように選択される。実例として、ＡＢＣは、選択性決定部分であってよく、ＤＥＦＧＨは、自己環化部分であってよく、ＡＢＣは、酵素ＹがＣとＤとの間を切断するように選択され得る。ＣとＤとの間の結合の切断が、あるポイントまで進行すると、ＤがＨ上で環化して、それによって、治療薬、例えば、ＪＡＫ阻害薬、Ｘ、またはそのプロドラッグが放出される。
【化３１】
2016528174.tif 000033
【０３６８】
ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、相互に共有結合により結合している選択性決定部分及び自己環化部分を含むリンカーを介して、ＣＤＰに共有結合により結合している。ある特定の実施形態では、上記自己環化部分は、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合が切断された後に、その自己環化部分の環化が生じて、それによって、治療薬、例えば、ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬が放出されるように選択される。実例として、上記選択性決定部分は、下式の部分：
【化３２】
2016528174.tif 000034
であってよく、式中、ｐは、１〜６、例えば、１、２、３、４、５、６である。ある特定の実施形態では、ｐは、１である。ある特定の実施形態では、ｐは、６である。
【０３６９】
実例として、上記自己環化部分は、下式の部分：
【化３３】
2016528174.tif 000035
であってよく、式中、Ａ及びＢは、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、ｒは、１、２、または３、例えば、１である。一部の実施形態では、Ａ及びＢのうちの少なくとも１個は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ及びＢは、両方ともＯである。実例として、上記リンカーは、相互に共有結合により結合している選択性決定部分及び自己環化部分を含むリンカーであってよく、下式：
【化３４】
2016528174.tif 000036
を有し、式中、変項Ａ、Ｂ、ｐ、及びｒは、上記のとおりである。
【０３７０】
ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬（「Ｘ」）は、上記のとおりのリンカーを介して、ＣＤＰに共有結合により結合している。ある特定の実施形態では、上記自己環化部分は、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合、例えば、「Ａ」とカルボニル基との間の結合が切断された後に、その自己環化部分の環化が生じて、それによって、ＪＡＫ阻害薬（「Ｘ」）が放出されるように選択される。上で示した実施形態では、上記ＣＤＰのカルボキシル部分は、例えば、そのＣＤＰのカルボキシル部分とその選択性決定部分の窒素との間のアミド結合を介して、その選択性決定部分の窒素により、リンカーに結合している。上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合の切断、その自己環化部分の環化、及び上記ＪＡＫ阻害薬の放出を図示するスキームを、下記のスキームにおいて示す。
【化３５】
2016528174.tif 000037
【０３７１】
ある特定の実施形態では、Ｘは、
【化３６】
2016528174.tif 000038
であり、式中、Ｒｘは、図示されていない上記ＪＡＫ阻害薬の構造の一部を示している。上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合の切断、その自己環化部分の環化、及び上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、ピロール部分を有するＪＡＫ阻害薬の放出を図示するスキームを、下記のスキームにおいて示す。
【化３７】
2016528174.tif 000039
【０３７２】
例えば、上記のとおりの選択性決定部分及び自己環化部分を含むテザー、例えば、リンカーを用いると、次のＪＡＫ阻害薬を使用することができる。ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、トファシチニブであり、下記のスキームにおいて示すとおりに、リンカーから放出される。
【化３８】
2016528174.tif 000040
【０３７３】
ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ルクソリチニブであり、下記のスキームにおいて示すとおりに、リンカーから放出される。
【化３９】
2016528174.tif 000041
【０３７４】
ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、バリシチニブであり、下記のスキームにおいて示すとおりに、リンカーから放出される。
【化４０】
2016528174.tif 000042
【０３７５】
ある特定の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは、図示されていない上記ＪＡＫ阻害薬の構造の一部を示している。上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の結合の切断、その自己環化部分の環化、及び上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、ヒドロキシル部分を有するＪＡＫ阻害薬の放出を図示するスキームを、下記のスキームにおいて示す。
【化４１】
2016528174.tif 000043
【０３７６】
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬「Ｘ」は、限定されないが、切断が生じた後に、分子の残りの部分から自発的に解離するＣＯ２またはメトキシメチルなどの別の自己環化部分または脱離基リンカーを含む、追加の介在構成要素をさらに含んでよい。
【０３７７】
一部の実施形態では、リンカーは、アルキレン鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）、アミノ酸鎖、または任意の他の適切な連結を含むことができる。ある特定の実施形態では、上記リンカー基自体は、アルキレン鎖など、生理学的条件下で安定的であり得るか、またはこれは、酵素によって（例えば、その連結は、ぺプチダーゼのための基質であるペプチド配列を含有する）、または加水分解によって（例えば、その連結は、エステルまたはチオエステルなどの加水分解可能な基を含有する）など、生理学的条件下で切断可能であり得る。上記リンカー基は、ＰＥＧ、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸鎖など、生物学的に不活性であり得るか、またはその部分から切断されると、受容体に結合し、酵素を失活させるようなオリゴ−またはポリペプチドなど、生物学的に活性であり得る。生物学的に適合性及び／または生体浸食性である様々なオリゴマーリンカー基が、当技術分野で公知であり、上記連結の選択は、移植した場合に耐久性があるかどうか、移植後に徐々に変形または収縮するかどうか、または徐々に劣化して、身体によって吸収されるかどうかなど、物質の最終的な特性に影響を及ぼし得る。上記リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カルボナート、カルバマート、スルホンアミドなどを含む任意の適切な結合または官能基によって、上記部分に結合し得る。
【０３７８】
ある特定の実施形態では、本開示のリンカー基（複数可）は、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているヒドロカルビレン基を表し（ただし、Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０３７９】
ある特定の実施形態では、上記リンカー基は、誘導体化または非誘導体化アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）を表す。ある特定の実施形態では、１個または複数個の末端カルボキシル基を有するリンカー基を、上記ポリマーにコンジュゲートすることができる。ある特定の実施形態では、これらの末端カルボキシル基の１個または複数個を、（チオ）エステルまたはアミド結合を介して、治療薬、ターゲティング部分、またはシクロデキストリン部分に、それらを共有結合により結合させることによって、キャップすることができる。なお他の実施形態では、１個または複数個の末端ヒドロキシル、チオール、またはアミノ基を有するリンカー基を、上記ポリマーに導入することができる。好ましい実施形態では、これらの末端ヒドロキシル基の１個または複数個を、（チオ）エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、チオカルボナート、またはチオカルバマート結合を介して、治療薬、ターゲティング部分、またはシクロデキストリン部分に、それらを共有結合により結合させることによってキャップすることができる。ある特定の実施形態では、これらの（チオ）エステル、アミド、（チオ）カルボナート、または（チオ）カルバマート結合は、生体加水分解可能であり得る、すなわち、生物学的条件下で加水分解され得る。
【０３８０】
ある特定の実施形態では、リンカー基は、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているヒドロカルビレン基を表し（ただし、Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０３８１】
ある特定の実施形態では、例えば、ＪＡＫ阻害薬と上記ＣＤＰとの間のリンカー基は、自己環化部分を含む。ある特定の実施形態では、例えば、ＪＡＫ阻害薬と上記ＣＤＰとの間のリンカー基は、選択性決定部分を含む。
【０３８２】
本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、例えば、ＪＡＫ阻害薬と上記ＣＤＰとの間のリンカー基は、自己環化部分及び選択性決定部分を含む。
【０３８３】
本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬または標的化リガンドを、生体加水分解可能な結合（例えば、エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、またはホスファート）を介して、上記リンカー基に共有結合により結合させる。
【０３８４】
本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、上記ＣＤＰは、上記ポリマー鎖中において、リンカー部分と交互になっているシクロデキストリン部分を含む。
【０３８５】
ある特定の実施形態では、上記リンカー部分を、生物学的条件下で切断されるＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグに結合させる。
【０３８６】
ある特定の実施形態では、上記リンカー基は、アミノ酸もしくはペプチド、またはその誘導体（例えば、グリシンまたはシステイン）を含む。
【０３８７】
本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、上記リンカーを、ヒドロキシル基を介して（例えば、エステル結合を形成して）、上記ＪＡＫ阻害薬に接続させる。本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、上記リンカーを、アミノ基を介して（例えば、アミド結合を形成して）、上記ＪＡＫ阻害薬に接続させる。
【０３８８】
ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬に接続するリンカー基は、自己環化部分、もしくは選択性決定部分、またはそれらの両方を含み得る。ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、その選択性決定部分とその自己環化部分との間の結合の切断における選択性を促進する部分である。そのような部分は、例えば、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の酵素的切断を促進し得る。別法では、そのような部分は、酸性条件または塩基性条件下で、上記選択性決定部分と上記自己環化部分との間の切断を促進し得る。
【０３８９】
ある特定の実施形態では、上記リンカー基のいずれも、自己環化部分もしくは選択性決定部分、またはその両方を含み得る。ある特定の実施形態では、上記選択性決定部分は、上記自己環化部分と上記ポリマーとの間で、その自己環化部分に結合していてよい。
【０３９０】
ある特定の実施形態では、上記リンカー基のいずれも、独立に、アルキル鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸鎖、または任意の他の適切な連結であり得るか、またはそれを含み得る。ある特定の実施形態では、上記リンカー基自体は、アルキル鎖など、生理学的条件下で安定的であり得るか、またはこれは、酵素によって（例えば、その連結は、ぺプチダーゼのための基質であるペプチド配列を含有する）、または加水分解によって（例えば、その連結は、エステルまたはチオエステルなどの加水分解可能な基を含有する）など、生理学的条件下で切断可能であり得る。上記リンカー基は、ＰＥＧ、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸鎖など、生物学的に不活性であり得るか、またはその部分から切断されると、受容体に結合し、酵素を失活させるようなオリゴ−またはポリペプチドなど、生物学的に活性であり得る。生物学的に適合性及び／または生体浸食性である様々なオリゴマーリンカー基が、当技術分野で公知であり、上記連結の選択は、移植した場合に耐久性があるかどうか、移植後に徐々に変形または収縮するかどうか、または徐々に劣化して、身体によって吸収されるかどうかなど、物質の最終的な特性に影響を及ぼし得る。上記リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カルボナート、カルバマート、スルホンアミドなどを含む任意の適切な結合または官能基によって、上記部分に結合し得る。
【０３９１】
ある特定の実施形態では、上記リンカー基はいずれも、独立に、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているアルキル基であってよく（ただし、Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され；Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルである。
【０３９２】
一実施形態では、ＣＤＰに上記ＪＡＫ阻害薬を連結するために使用されるリンカーが、そのＣＤＰからのＪＡＫ阻害薬の放出速度を制御する。例えば、上記リンカーは、本明細書に記載のＰＢＳプロトコルにおいて、２４時間以内に、アッセイにおいて初めに存在したＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬の７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または全部を、遊離ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）として放出するリンカーであり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載のＰＢＳプロトコルにおいて、上記リンカーは、２４時間以内に、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートから、そのＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）の７１±１０％を放出し、この際、７１は、本明細書に記載のＰＢＳプロトコルにおいて、同じＣＤＰに２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸アセタート（すなわち、アミノエトキシエトキシ）を介してカップリングしている参照構造、例えば、ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）に対して、２４時間目に、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書���記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートから放出されるＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）の％である。
【０３９３】
他の実施形態では、上記リンカーは、２４時間以内に、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートから、そのＪＡＫ阻害薬の８８±１０％を放出し、その際、８８は、本明細書に記載のＰＢＳプロトコルにおいて、同じＣＤＰにグリシンを介してカップリングしている参照構造、例えば、ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）に対して、２４時間目に、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートから放出されるＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）の％であるか、または上記リンカーは、２４時間以内に、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ���トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートから、そのＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）の９５±５％を放出し、その際、９５は、本明細書に記載のＰＢＳプロトコルにおいて、同じＣＤＰにアラニングリコラートを介してカップリングしている参照構造、例えば、ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）に対して、２４時間目に、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートから放出されるＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）の％である。そのようなリンカーには��エステル結合の加水分解によって放出されるリンカーが含まれ、その加水分解は、ＣＤＰから、ＣＤＰにコンジュゲートしているＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を放出する。一実施形態では、上記リンカーは、グリシン、アラニングリコラート、及び２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸アセタート（すなわち、アミノエトキシエトキシ）から選択される。一実施形態では、ＣＤＰにＪＡＫ阻害薬を連結するために使用されるリンカーは、エステル連結を介して上記ＪＡＫ阻害薬に、かつアミド連結を介して上記ＣＤＰに結合する。一部の好ましい実施形態では、上記リンカーは、上記ＪＡＫ阻害薬とのエステル連結を形成するカルボニル炭素に対してアルファで位置する炭素に結合しているヘテロ原子を含む。
【０３９４】
ベンジル脱離の化学作用
一部の実施形態では、上記リンカーを、上記ＪＡＫ阻害薬の一部である窒素を介して、そのＪＡＫ阻害薬に結合させる。ある特定のそのような実施形態では、上記リンカーは、ベンジル脱離リンカー、例えば、選択性決定部分の切断、例えば、加水分解または還元の後に脱離して、治療薬、例えば、上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬を放出するベンジル部分を含み得る。ある特定の実施形態では、ベンジル脱離リンカーを含むリンカーは、下式の構造：
【化４２】
2016528174.tif 000044
を有し、
式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、または−ＣＲ１ＣＲ２−であり；
Ｂは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または結合であり；
Ｒ１及びＲ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒｂは、ＪＡＫ阻害薬の一部であるか；またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、ＪＡＫ阻害薬の一部であり；
ｐは、１、２、３、４、または５である。
【０３９５】
一部の実施形態では、−ＮＲａＲｂは、上記ＪＡＫ阻害薬の一部であるピロール部分を表す。ある特定のそのような実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、トファシチニブ、ルクソリチニブ、またはバリシチニブである。
【０３９６】
一部の実施形態では、−ＮＲａＲｂは、上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５の一部であるピペリジン部分を表す。
【０３９７】
一部の実施形態では、−ＮＲａＲｂは、上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＣＥＰ３３７７９、ＢＭＳ９１１５４３、またはＶＸ−５０９の一部であるヘテロ芳香族アミン部分を表す。
【０３９８】
一部の実施形態では、Ａは、Ｏであり、Ｂは、Ｏであり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり、−ＮＲａＲｂは、上記ＪＡＫ阻害薬の一部であるピロール部分を表す。ある特定のそのような実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、トファシチニブ、ルクソリチニブ、またはバリシチニブである。
【０３９９】
一部の実施形態では、Ａは、−ＣＲ１ＣＲ２−であり、Ｂは、Ｏであり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり、−ＮＲａＲｂは、上記ＪＡＫ阻害薬の一部であるピロール部分を表す。ある特定のそのような実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、トファシチニブ、ルクソリチニブ、またはバリシチニブである。
【０４００】
一部の実施形態では、Ａは、−ＣＲ１ＣＲ２−であり、Ｂは、Ｓであり、Ｘは、結合であり、−ＮＲａＲｂは、上記ＪＡＫ阻害薬の一部であるピロール部分を表す。ある特定のそのような実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、トファシチニブ、ルクソリチニブ、またはバリシチニブである。
【０４０１】
一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、３である。一部の実施形態では、ｐは、５である。
【０４０２】
一部の実施形態では、上記リンカーは、選択性決定部分、例えば、カルボナート、エステル、またはジスルフィド部分を含む。一部の実施形態では、ベンジル脱離リンカーを含むリンカーは、次の構造：
【化４３】
2016528174.tif 000045
のいずれかを含む。ある特定のこのような実施形態では、上記リンカーは、例えば、カルボナート、エステル、ジスルフィド部分を含む選択性決定部分を含んでよく、上記ピロール部分は、下記のスキームにおいて示すとおり、上記ＪＡＫ阻害薬の一部である。
【化４４】
2016528174.tif 000046
【０４０３】
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬を、下記のスキームに示すとおり、カルボナート部分を含む選択性決定部分を含むベンジル脱離リンカーを介して、上記ＣＤＰに連結させることができる。
【化４５】
2016528174.tif 000047
【０４０４】
ある特定のこのような実施形態では、ＪＡＫ阻害薬、例えば、トファシチニブを、下記のスキームに示すとおり、カルボナート部分を含む選択性決定部分を含むベンジル脱離リンカーを介して、上記ＣＤＰに連結させることができる。
【化４６】
2016528174.tif 000048
【０４０５】
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬を、下記のスキームに示すとおり、エステル部分を含む選択性決定部分を含むベンジル脱離リンカーを介して、上記ＣＤＰに連結させることができる。
【化４７】
2016528174.tif 000049
【０４０６】
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬、例えば、トファシチニブを、下記のスキームに示すとおり、エステル部分を含む選択性決定部分を含むベンジル脱離リンカーを介して、上記ＣＤＰに連結させることができる。
【化４８】
2016528174.tif 000050
【０４０７】
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬、例えば、本明細書に記載のＪＡＫ阻害薬を、下記のスキームに示すとおり、ジスルフィド部分を含む選択性決定部分を含むベンジル脱離リンカーを介して、上記ＣＤＰに連結させることができる。
【化４９】
2016528174.tif 000051
【０４０８】
ある特定の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬、例えば、トファシチニブは、下記のスキームに示すとおり、ジスルフィド部分を含む選択性決定部分を含むベンジル脱離リンカーを介して、上記ＣＤＰに連結させることができる。
【化５０】
2016528174.tif 000052
【０４０９】
ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬を、上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、レスタウルチニブのヒドロキシル部分、例えば、第１級または第２級ヒドロキシル部分を介して、上記ＣＤＰに連結させる。
【０４１０】
ある特定のそのような実施形態では、ＣＤＰに上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、レスタウルチニブを連結させるために使用されるリンカーは、下式
【化５１】
2016528174.tif 000053
を有し、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮアルキルであり；
Ｌは、アルキレニルまたはヘテロアルキレニル鎖であり、そのアルキレニルまたはヘテロアルキレニルの炭素の１個または複数個は、（例えば、オキソ部分で）置換されていてもよいか、またはＬは、存在しないか；または
Ｌは、下式：
【化５２】
2016528174.tif 000054
を有し、ここで、変項Ａ、Ｂ、ｐ、及びｒは、上記のとおりであり；
上記リンカーのカルボニル部分は、上記ＪＡＫ阻害薬、例えば、レスタウルチニブに結合して、エステル連結を形成しており；
上記リンカーのＸ−Ｌ部分は、上記ＣＤＰに結合して、アミド結合を形成している。
【０４１１】
一実施形態では、Ｘは、ＮＨである。一実施形態では、Ｘは、ＮＨであり、Ｌは、存在しない。
【０４１２】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。一実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｌは、アルキレニルまたはヘテロアルキレニル鎖であり、そのアルキレニルまたはヘテロアルキレニルの炭素の１個または複数個は、（例えば、オキソ部分で）置換されていてもよい。一実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０４１３】
一部の実施形態では、上記リンカーは、本明細書に記載のＢ１６．Ｆ１０細胞アッセイにおいて、上記ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）のＩＣ５０が２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、または０．１ｎＭ未満であるように、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲート中のそのＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）の遊離ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を放出するリンカーであり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載のＢ１６．Ｆ１０アッセイにおいて、上記リンカーは、上記ＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）のＩＣ５０が５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ未満であるように、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲートまたはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートから、そのＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）を放出する。そのようなリンカーには、エステル結合の加水分解によって放出され、その加水分解がＣＤＰにコンジュゲートされたドセタキセルをＣＤＰから放出するリンカーと、ジスルフィド結合の化学的または酵素的切断によって放出され、それによって、酵素的切断が、ＣＤＰにコンジュゲートされたＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３）をＣＤＰから放出するリンカーとが含まれる。一実施形態では、上記リンカーは、グリシン、ヘキサノアート、アラニングリコラート、及びジチオールエチルオキシ−カルボナートから選択される。
【０４１４】
ある特定の実施形態では、本開示は、複数個のＪＡＫ阻害薬が、上記で論述したとおりに生物学的条件下で切断されてＪＡＫ阻害薬を放出する結合を介して、上記ポリマーに共有結合により結合しているＣＤＰを企図しており、この際、対象への上記ポリマーの投与は、少なくとも２時間、３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１５時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、７日、１０日、１４日、１７日、２０日、２４日、２７日、最長１か月の期間にわたる治療薬の放出をもたらす。
【０４１５】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰへの上記ＪＡＫ阻害薬のコンジュゲーションは、そのＪＡＫ阻害薬の水溶解性を、したがって、生物学的利用能を改善する。したがって、本開示の一実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、対数Ｐ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４、またはなお＞５の対数Ｐを有する。
【０４１６】
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートは、好ましくは、１０，０００〜５００，０００；３０，０００〜２００，０００；またはなお７０，０００〜１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。
【０４１７】
ある特定の実施形態では、本開示は、上記治療薬と上記ポリマーとの間に様々なテザー及び／または架橋基を導入することによって、上記ＪＡＫ阻害薬の放出速度を減弱することを企図している。したがって、ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＬＰＧ０６３４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＧＳＫ２５８６１８４コンジュゲート、ＣＤＰ−ＶＸ−５０９コンジュゲート、ＣＤＰ−レスタウルチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲート、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲート、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＺＤ１４８０コンジュゲート、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲート、ＣＤＰ−ＣＥＰ３３７７９コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ−３４８コンジュゲート、ＣＤＰ−ＡＣ−４３０コンジュゲート、ＣＤＰ−Ｒ７２３コンジュゲート、またはＣＤＰ−ＢＭＳ９１１５４３コンジュゲートは、上記ＪＡＫ阻害薬の制御送達用の組成物である。
【０４１８】
ＪＡＫ阻害薬
プロテインキナーゼは、受容体型及び非受容体型に分類することができる。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、及び細胞内部分を有する一方で、非受容体型チロシンキナーゼは、全体が細胞内にある。タンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のヤヌスキナーゼファミリーは、チロシンキナーゼの非受容体型に属し、これには、ファミリーメンバー：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても公知）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２としても公知）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ−ＪＡＫ及びヤヌスキナーゼ−３としても公知）、及びＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２としても公知）が含まれる。
【０４１９】
ＪＡＫ及びシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）が関与する経路は、広範なサイトカインのシグナル伝達に携わっている。サイトカインは、事実上すべての細胞種において、生物学的応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。一般に、サイトカイン受容体は、固有のチロシンキナーゼ活性を有さず、したがって、リン酸化カスケードを伝搬するためには、受容体関連キナーゼを必要とする。ＪＡＫは、この機能を実行する。サイトカインは、それらの受容体に結合して、受容体二量化をもたらし、これによって、ＪＡＫが相互に、さらに、そのサイトカイン受容体内の特異的なチロシンモチーフをリン酸化することが可能になる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するＳＴＡＴは、上記受容体へと動員され、次いで、ＪＡＫ依存性チロシンリン酸化イベントによってそれ自体、活性化される。活性化されると、ＳＴＡＴは、上記受容体から解離し、二量化し、核へと移動して、特異的なＤＮＡ部位に結合し、転写を改変する（Ｓｃｏｔｔ、Ｍ．  Ｊ．、Ｃ．  Ｊ．  Ｇｏｄｓｈａｌｌら、（２００２）．「ＪＡＫｓ、ＳＴＡＴｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ、ａｎｄ  Ｓｅｐｓｉｓ．」、Ｃｌｉｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｌａｂ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９（６）：  １１５３〜９）。
【０４２０】
上記ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関係する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性調節において役割を果たしている。上記ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、とりわけ、上記ＪＡＫファミリーの４種のメンバーすべてが、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び下気道の他の関連炎症性疾患の病因において役割を果たしていると考えられる。さらに、ＪＡＫキナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインは、古典的にアレルギー反応であるか、またはそうではないかに関わらず、鼻及び洞に影響を及ぼすもの（例えば、鼻炎、副鼻腔炎）などの上気道の炎症性疾患または状態に結びついている。上記ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、また、限定されないが、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、さらには、慢性アレルギー応答を含む眼の炎症性疾患／状態において役割を果たすことに関わっていることが示されている。したがって、ＪＡＫキナーゼの阻害は、これらの疾患を治療的に処置する際に有利な役割を有し得る。
【０４２１】
ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、ヒト癌の治療を開発するために有望である。上記ＪＡＫキナーゼの阻害は、また、乾癬及び皮膚感作などの皮膚免疫障害に罹患している患者において治療効果を有すると想像される。
【０４２２】
「ＪＡＫ阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合、１種または複数種のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴｙｋ２の活性を阻害することができる天然に存在するか、合成か、または半合成の任意の化合物を指す。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、１種のみのＪＡＫ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴｙｋ２の活性を選択的に阻害する。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、１種より多いＪＡＫ、例えば、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＴＧ１０１３４８、ＡＺＤ１４８０）；ＪＡＫ２及びＪＡＫ３；ＪＡＫ１及びＴｙｋ２；ＪＡＫ２及びＴｙｋ２；ＨＡＫ３及びＴｙｋ２の活性を阻害することができる。例示的なＪＡＫ阻害薬には、本明細書において一般的に、及び具体的に記載されるものが含まれる。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、ＶＸ−５０９、レスタウルチニブ、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＣＥＰ３３７７９、Ｒ−３４８、ＡＣ−４３０、ＣＤＰ−Ｒ７２３、またはＢＭＳ９１１５４３である。これらのＪＡＫ阻害薬のすべての構造を下記に提示する：
ヘテロアリールアミン
【化５３】
2016528174.tif 000055
ピペリジニルアミン                              ヒドロキシル
【化５４】
2016528174.tif 000056
【０４２３】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ヘテロアリールアミン部分を含むＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ＶＸ−５０９、ＩＮＣＢ１６５６２、ＸＬ０１９、パクリチニブ、ＢＭＳ９１１５４３、ＣＹＴ３８７、ＡＣＤ１４８０、ＴＧ１０１３４８、またはＣＥＰ３３７７９）である。ある特定のそのような実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ピロロピリミジン部分を含むＪＡＫ阻害薬（例えば、ルクソリチニブ、バリシチニブ、またはトファシチニブ）である。
【０４２４】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ピペリジニルアミンを含むＪＡＫ阻害薬（例えば、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５）である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、ヒドロキシル部分（例えば、レスタウルチニブ）を含むＪＡＫ阻害薬である。
【０４２５】
例示的なＣＤＰ−ＪＡＫコンジュゲート
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載の構成要素の多くの異なる組合せを使用して作製することができる。例えば、シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）、コモノマー（例えば、ＰＥＧ含有コモノマー）、シクロデキストリン及びコモノマーを連結するリンカー、及び／または上記ＣＤＰに上記ＪＡＫ阻害薬を係留するリンカーの様々な組み合わせを、本明細書において記載する。図１〜１１は、例示的なＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを図示している。図１は、ＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートを図示している。図２は、ＣＤＰ−ルクソリチニブコンジュゲートを図示している。図３は、ＣＤＰ−バリシチニブコンジュゲートを図示している。図４は、ＣＤＰ−レスタウリチニブコンジュゲートを図示している。図５は、ＣＤＰ−パクリチニブコンジュゲートを図示している。図６は、ＣＤＰ−ＣＹＴ３８７コンジュゲートを図示している。図７は、ＣＤＰ−ＸＬ０１９コンジュゲートを図示している。図８は、ＣＤＰ−ＩＮＣＢ１６５６２コンジュゲートを図示している。図９は、ＡＺＤ１４８０コンジュゲートを図示している。図１０は、ＣＤＰ−ＴＧ１０１３４８コンジュゲートを図示している。図１１は、ＣＤＰ−ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５コンジュゲートを図示している。
【０４２６】
例示的なシクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）を、下記に示し：
【化５５】
2016528174.tif 000057
式中、基：
【化５６】
2016528174.tif 000058
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である］。上記ＪＡＫ阻害薬は、上記で提示したとおり、上記ポリマーのカルボン酸部分を介して、上記ＣＤＰにコンジュゲートしていることに留意されたい。上記ＣＤＰへの上記ＪＡＫ阻害薬の完全な負荷は、必要ではない。一部の実施形態では、少なくとも１個、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、または７個のカルボン酸部分は、コンジュゲーションの後に、上記ＪＡＫ阻害薬と未反応なままである（例えば、複数個のカルボン酸部分が未反応なままである）。
【０４２７】
ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの特長
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ及び／またはＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、約３未満、またはなお約２未満の多分散性を有する。
【０４２８】
本開示の一実施形態は、ある特定のＪＡＫ阻害薬の送達の改善を、ＣＤＰへのそれらの共有結合によるコンジュゲートによって提供する。そのようなコンジュゲーションは、上記ＪＡＫ阻害薬の水溶解性、したがって、生物学的利用能を改善する。したがって、本開示の一実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、対数Ｐ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４、またはなお＞５を有する疎水性化合物である。他の実施形態では、ＪＡＫ阻害薬を、上記ＣＤＰに上記コンジュゲートを共有結合により結合させる前に、アミノ酸などの別の化合物に結合させることができる。
【０４２９】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、好ましくは、１０，０００〜５００，０００；３０，０００〜２００，０００；またはなお７０，０００〜１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、上記化合物は、１，０００〜５００，０００ａｍｕ、または５，０００〜２００，０００ａｍｕ、または１０，０００〜１００，０００ａｍｕの数平均（Ｍｎ）分子量を有する。分子量を決定する方法の１つは、ゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）、例えば、混合床カラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒、光散乱検出器、及びオフラインｄｎ／ｄｃによる方法である。他の方法が、当技術分野において公知である。
【０４３０】
本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、生分解性または生体浸食性である。
【０４３１】
本明細書において開示するとおりのある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグは、上記化合物の少なくとも３重量％（例えば、少なくとも約５重量％、１０重量％、１５重量％、または２０重量％）を占める。ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬またはそのプロドラッグは、上記化合物の少なくとも１５重量％または２０重量％（例えば、１７〜２１重量％）を占める。
【０４３２】
他の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、柔軟かつ流動可能な物質であり得る。使用されるＣＤＰ自体が流動可能である場合、本開示のＣＤＰ組成物は、粘稠性であっても、流動可能であるための生体適合性溶媒を含む必要はないが、痕跡量または残留量の生体適合性溶媒が、なお存在してもよい。
【０４３３】
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの混合を容易にするために、またはその流動性を維持するために、溶媒を使用する場合には、これは、非毒性であるか、別様に生体適合性であるべきであり、かつ相対的に少量で使用されるべきである。使用する場合、適切な生体適合性溶媒の例には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、オレイン酸、または１−ドデシルアザシルコヘプタノン（ｄｏｄｅｃｙｌａｚａｃｙｌｃｏｈｅｐｔａｎｏｎｅ）が含まれる。好ましい溶媒には、それらの溶媒和能及びそれらの生体親和性により、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、及びアセトンが含まれる。
【０４３４】
ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、作製及び加工の容易さのために一般的な１種または複数種の有機溶媒に可溶性である。一般的な有機溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が含まれる。
【０４３５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、体液と接触すると、徐々に分解される。ｉｎ  ｖｉｖｏでの生分解性ポリマーの寿命は、中でも、その分子量、結晶化度、生体安定性、及び架橋度に左右される。一般に、分子量が大きいほど、結晶化度が高いほど、かつ生体安定性が高いほど、生分解は遅くなるはずである。
【０４３６】
本組成物を、ＪＡＫ阻害薬または他の物質と共に製剤化する場合、等張性生理食塩水からの放出と比較して、持続または長期の期間にわたるＪＡＫ阻害薬または他の物質の放出が一般に生じる。そのような放出プロファイルは、有効量（例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ／時、０．０１ｍｇ／ｋｇ／時、０．１ｍｇ／ｋｇ／時、１．０ｍｇ／ｋｇ／時）の上記ＪＡＫ阻害薬または上記ポリマーと会合している任意の他の物質の遷延性送達（仮に１〜約２，０００時間、または別法では約２〜約８００時間にわたる）をもたらし得る。
【０４３７】
様々な因子が、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの所望の加水分解速度、得られる固体マトリックスの所望の軟度及び柔軟性、生理活性物質放出の速度及び規模に影響を及ぼし得る。そのような因子のいくつかには、様々なサブユニットの選択／個性、モノマーサブユニットの鏡像異性またはジアステレオマー純度、ポリマー中に存在するサブユニットの均一性、及びポリマーの長さが含まれる。例えば、本開示は、例えば、上記マトリックスの生体分解速度を制御するために、様々な連結を有し、かつ／またはそのポリマー中に他のモノマー要素を含むヘテロポリマーを企図する。
【０４３８】
さらに例示すると、任意のそのようなポリマーで意図された使用に十分な生分解性をなお維持しつつ、ポリマーの主鎖または側鎖の疎水性を調整することによって、広範な分解速度を得ることができる。そのような結果は、ポリマーの様々な官能基を変化させることによって、達成することができる。例えば、疎水性主鎖及び親水性連結部の組み合わせは、切断が促進されるのに反して、水の浸透が抵抗を受けるので、不均一な分解をもたらす。
【０４３９】
本開示のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートに負荷されているＪＡＫ阻害薬などの治療薬または他の物質の放出速度を決定するために使用することができると本分野において一般に許容されている１つのプロトコルは、当技術分野で公知のアッセイである３７℃、０．１Ｍ  ＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中での任意のそのようなマトリックスの分解を伴う。本開示の目的では、「ＰＢＳプロトコル」という用語は、本明細書において、そのようなプロトコルを指すために使用されている。
【０４４０】
ある特定の場合には、本開示の種々のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの放出速度は、それらをそのようなプロトコルに供することによって比較することができる。ある特定の場合には、作製される種々のシステムの直接的かつ相対的に正確な比較を可能にするために、同じ様式でポリマー系を加工することが必要なことがある。例えば、本開示は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを製剤化する複数の異なる方法を教示する。そのような比較は、任意の１種のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが、別のポリマー系よりも約２倍未満から約１０００倍超早い速度で、組み込まれた物質を放出することを示すことがある。
【０４４１】
別法では、比較は、約３、５、７、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、または７５０倍の速度差を明らかにし得る。さらに高い速度差も、本開示及び放出速度プロトコルによって企図される。
【０４４２】
ある特定の実施形態では、ある特定の手法で製剤化する場合、本開示のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの放出速度は、一相性または二相性を示し得る。
【０４４３】
多くの場合にマイクロスフェアとして提供されるポリマーマトリックス中に組み込まれている任意の物質の放出は、ある特定の場合には、任意の組み込まれている物質の約５〜約５０％以上、または別法では約１０、１５、２０、２５、３０、または４０％を放出し得る当初の増大放出速度、続く、より低い規模の放出速度によって特徴づけられ得る。
【０４４４】
任意の組み込まれた物質の放出速度はまた、1日当たりポリマーマトリックス１ｍｇ当たり放出されるそのような物質の量によって特徴づけられ得る。例えば、ある特定の実施形態では、上記放出速度は、１日当たりポリマー系１ｍｇ当たり任意の組み込まれた物質約１ｎｇ未満から、約５００ｎｇ以上／日／ｍｇまで変動し得る。別法では、上記放出速度は、約０．０５、０．５、５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｎｇ／日／ｍｇであってよい。なお他の実施形態では、任意の組み込まれた物質の放出速度は、１０，０００ｎｇ／日／ｍｇ、またはさらに高くてもよい。ある特定の場合には、組み込まれ、そのような放出速度プロトコルによって特徴づけられる物質には、治療薬、充填剤、及び他の物質が含まれ得る。
【０４４５】
別の態様では、本開示の任意のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートからの任意の物質の放出速度を、上記マトリックス中でのそのような物質の半減期として示すことができる。
【０４４６】
放出速度をｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定するためのプロトコルを伴う実施形態に加えて、ある特定の場合に、ポリマー系の放出速度をｉｎ  ｖｉｖｏで決定することができるｉｎ  ｖｉｖｏプロトコルも、本開示によって企図されている。この系のポリマーからの任意の物質の放出を決定するために有用な他のアッセイが、当技術分野で公知である。
【０４４７】
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの物理的構造
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、様々な形状に形成することができる。例えば、ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ナノ粒子の形態で提供することができる。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ナノ粒子へと自己集合する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、水性溶液、例えば、水中で、ナノ粒子に自己集合する。
【０４４８】
ＪＡＫ阻害薬の細胞内送達に加えて、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートのナノ粒子に、細胞内取り込み作用を受けさせ、それによって、細胞へのアクセスを得ることも可能である。そのような細胞内取り込み作用プロセスの頻度は、おそらく、任意のナノ粒子のサイズに左右されるであろう。
【０４４９】
一実施形態では、上記分子の表面電荷は、中性、またはやや陰性である。一部の実施形態では、上記粒子表面のゼータ電位は、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶである。
【０４５０】
粒子：コンジュゲート数
本明細書で使用する場合、コンジュゲート数は、粒子またはナノ粒子中に存在するシクロデキストリン含有ポリマー（「ＣＤＰ」）治療薬コンジュゲート分子の数である。コンジュゲート数を決定する目的では、粒子またはナノ粒子は、ヒトへの投与に適した濃度で、水、例えば、中性ｐＨの水、ＰＢＳ、例えば、ｐＨ７．４のＰＢＳ、または患者への投与が予定されている製剤のいずれかにおいて、単一単位としての挙動を示す、１個、または典型的には、１個超のＣＤＰ治療薬コンジュゲート分子を有する実体である。コンジュゲート数を計算する目的では、ＣＤＰ治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲート分子は、その共有結合により連結した治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）を有する単一のＣＤＰポリマーである。
【０４５１】
本明細書において開示する方法は、ＣＤＰ治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲートを含む粒子、例えば、ナノ粒子、または粒子、例えば、ナノ粒子の製剤の評価を提供する。一般に、上記方法は、複数の上記粒子、例えば、ナノ粒子を含む試料を用意することと、上記試料中の粒子、例えば、ナノ粒子中のＣＤＰ治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲートの数についての値を決定して、それによって、粒子、例えば、ナノ粒子の製剤を評価することとを含む。
【０４５２】
典型的には、粒子に対する値は、複数の粒子で得られた値の関数であり、例えば、その値は、複数の粒子で決定された値の平均である。
【０４５３】
実施形態では、上記方法は、決定された値を参照値と比較することをさらに含む。上記比較を、様々に使用することができる。例として、上記方法において成された比較または決定に応じて、ある決定またはステップを行う、例えば、粒子を製造するためのプロセスにおける生成パラメーターを変更するか、上記試料を分類するか、選択するか、許容するか、または廃棄するか、放出するか、または保留するか、薬物製品に加工するか、輸送するか、別の場所へ移動させるか、製剤化する、例えば、別の物質、例えば、賦形剤と共に製剤化するか、ラべリングするか、包装するか、流通させるか、または販売するか、または販売を提案する。例えば、決定結果に基づき、または参照標準と比較したら、試料を採取したバッチを、例えば、上記のとおりに処理することができる。
【０４５４】
上記で論述したとおり、コンジュゲート数は、粒子またはナノ粒子へと自己集合するＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲート分子の数、すなわち、
ＣＪ  ＝  ［ＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲート］／Ｐ（またはＮＰ）
と定義され、
式中、Ｃｊは、コンジュゲート数であり、［ＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲート］／は、ＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲート分子の数であり、Ｐ（またはＮＰ）は、単一粒子（またはナノ粒子）である。
【０４５５】
コンジュゲート数を得るために、粒子のサイズを、例えば、動的光散乱によって決定する。上記サイズは、粘度調整されたサイズであるべきである。ＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲート、または同様の分子量の分子の流体力学的体積を決定して、予測流体力学的体積を得る。上記ＣＤＰ−治療薬コンジュゲートでの予測流体力学的体積を、決定サイズの粒子での体積と比較することで、コンジュゲート数を得る。
【０４５６】
コンジュゲート数の決定を、カンプトテシンがＣＤＰ主鎖にカップリングしているＣＲＬＸ１０１を用いて示す。ＣＲＬＸ１０１の場合では、いくつかの基本的な仮定が、ナノ粒子の特徴を仮定する際に成されている。初めに、高分子の体積の推定は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ＣＲＬＸ１０１と同様のサイズの生物高分子（ＢＳＡのＭＳ＝６７ｋＤａ、１０１の分子量＝６６．５ｋＤａ）で行われる作業に基づく。ＢＳＡの一本鎖は、９．５ｎｍの流体力学的直径を有することが実証されている。単純な体積計算により、３５８９ｎｍ３の体積が得られる。これを、平均３０ｎｍ粒子を有するＣＲＬＸ  １０１に展開すると、３３，４８５ｎｍ３の体積が得られる。５〜４０ｎｍの粒径で、上記コンジュゲート数は、１〜３０である。図１は、粒径に対する計算された鎖依存性を示している。
【０４５７】
ＣＲＬＸ１０１の粒径分布を想定すると、上記コンジュゲート数は、図１２において示すとおり、３０〜７５の範囲であり得る。
【０４５８】
ポリマー多分散性。ＣＲＬＸ１０１分子は、一定範囲の分子量に該当し、その際、様々な分子量の分子が、上記粒子直径及びコンジュゲート数に対する様々な寄与をもたらす。平均よりも大きい鎖及び小さい鎖からなる粒子が形成し得るであろう。鎖は、また、せん断限定（ｓｈｅａｒ−ｌｉｍｉｔｅｄ）され得るであろう最大サイズに会合し得る。
【０４５９】
粒子形状。粒子形状は、ほぼ球形であり、上記ＣＤＰ−治療薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）コンジュゲートによって作成される疎水性領域、または隣接する鎖からのＣＤと共に包接複合体を作製するペンダント治療薬分子でのゲスト−ホスト錯化のいずれか（または両方）によって駆動されると考えられる。重要な注意点の１つは、薬物製品として、上記ＮＰは、それらを特徴づけるような多少制御された環境下にあることである。投与すると、内在物質と相互作用する無数の可能性、すなわち、循環小分子の包接複合体、ＰＥＧサブユニットとの金属イオン錯化などが存在する。これらのいずれかが、またそのすべてが一致して、ＮＰ構造及び機能を劇的に変更し得るであろう。
【０４６０】
ＣＤＰ、その作製方法、及びＪＡＫ阻害薬にＣＤＰをコンジュゲートさせる方法
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＣＤＰに１個または複数個のＪＡＫ阻害薬を共有結合により結合させることによって調製することができる。
【０４６１】
本開示の別の態様は、本明細書に記載の線状ＣＤＰ及びＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを作成するための方法である。
【０４６２】
したがって、本開示の一実施形態は、線状ＣＤＰを調製する方法である。線状ＣＤＰは、１個または複数個の適切な脱離基で二置換されたシクロデキストリンモノマー前駆体を、その脱離基に置き代わり得るコモノマー前駆体と共重合させることによって調製することができる。同じでも異なってもよい脱離基は、コモノマー前駆体との共重合の際に置き代わり得る当技術分野で公知の任意の脱離基であってよい。好ましい実施形態では、線状ＣＤＰは、シクロデキストリンモノマー前駆体をヨウ化して、二ヨウ化シクロデキストリンモノマー前駆体を形成し、その二ヨウ化シクロデキストリンモノマー前駆体をコモノマー前駆体と共重合させて、それぞれ上記のとおり標題「ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート」のセクションにおいて提示されている式ＩまたはＩＩの繰り返し単位またはその組合せを有する線状ＣＤＰを形成することによって調製することができる。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分前駆体は、反応性部位を担持するように改変された２つ以外の位置を有するシクロデキストリン部分（例えば、１、３、４、５、６、または７つ）を実質的に含まない組成物の状態である。下に提供する例では、ヨウ化シクロデキストリン部分について検討しているが、当業者であれば、本開示が、アルキル及びアリールスルホナートなどの他の脱離基がヨード基の代わりに存在し得るシクロデキストリン部分を企図及び包含することは容易に分かるであろう。好ましい実施形態では、上記のとおりのシクロデキストリンモノマー前駆体をヨウ化して、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃの二ヨウ化シクロデキストリンモノマー前駆体：
【化５７】
2016528174.tif 000059
またはその混合物を形成することによる、本開示の線状シクロデキストリンコポリマーを調製する方法。
【０４６３】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのヨウ素部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＤグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのヨウ素部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＣグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのヨウ素部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＦグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのヨウ素部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＥグルコピラノース部分においてであるように配置されている。
【０４６４】
二ヨウ化シクロデキストリンは、当技術分野で公知の任意の手段によって調製することができる（Ｔａｂｕｓｈｉら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  １０６、５２６７〜５２７０（１９８４）；Ｔａｂｕｓｈｉら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  １０６、４５８０〜４５８４（１９８４））。例えば、β−シクロデキストリンを、無水ピリジンの存在下でビフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドと反応させて、β−シクロデキストリンでキャップされたビフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドを形成することができ、次いでこれを、ヨウ化カリウムと反応させて、ジヨード−β−シクロデキストリンを生じさせることができる。シクロデキストリンモノマー前駆体を、２つの位置のみで、ヨウ化させる。上記のとおり、二ヨウ化シクロデキストリンモノマー前駆体をコモノマー前駆体と共重合させることによって、上記のとおり、式Ｉａ、Ｉｂの繰り返し単位、またはその組み合わせを有する線状シクロデキストリンポリマーも、調製することができる。適切な場合には、上記ヨウ素またはヨード基を、他の公知の脱離基で置き換えることができる。
【０４６５】
また、本開示では、上記ヨード基または他の適切な脱離基を、上記のとおりのコモノマー前駆体との反応を許容する基で置き換えることができる。例えば、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃの二ヨウ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはその混合物をアミノ化して、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃの二アミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはその混合物を形成することができる：
【化５８】
2016528174.tif 000060
【０４６６】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのアミノ部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＤグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのアミノ部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＣグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのアミノ部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＦグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりのアミノ部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＥグルコピラノース部分においてであるように配置されている。
【０４６７】
上記二アミン化シクロデキストリンモノマー前駆体は、当技術分野で公知の任意の手段によって調製することができる（Ｔａｂｕｓｈｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １８：１１５２７〜１５３０（１９７７）；Ｍｕｎｇａｌｌら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １６５９１６６２（１９７５））。例えば、ジヨード−β−シクロデキストリンを、アジ化ナトリウムと反応させ、次いで、還元して、ジアミノ−β−シクロデキストリンを形成することができる。シクロデキストリンモノマー前駆体を、２つの位置のみでアミノ化する。次いで、上記二アミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体を、上記のとおりのコモノマー前駆体と共重合させて、同じく上記のとおり標題「ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート」のセクションにおいて提示されている式Ｉ〜ＩＩの繰り返し単位またはその組合せを有する線状シクロデキストリンコポリマーを生じさせることができる。しかしながら、二アミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体のアミノ官能基は、上記シクロデキストリン部分に直接的に結合している必要はない。別法では、金属水素化物、アルカリ金属もしくはアルカリ金属炭酸塩、または第３級アミンなどの適切な塩基を用いて、クロデキストリンモノマー前駆体のヨードまたは他の適切な脱離基を例えば、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などのアミノ基含有部分（またはＨＷ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＷＨによってより一般的に表される二求核性分子（ここで、Ｗは、各出現について独立に、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１を表し；Ｒ１及びＲ２は、各出現について独立に、Ｈ、（非）置換アルキル、（非）置換アリール、（非）置換ヘテロアルキル、（非）置換ヘテロアリールを表す））で置き換えることによって、上記アミノ官能基または別の求核性官能基を導入して、式Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆの二アミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体：
【化５９】
2016528174.tif 000061
またはその混合物を形成することができる。
【０４６８】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりの−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＤグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりの−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＣグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりの−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＦグルコピラノース部分においてであるように配置されている。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分の上に示されているとおりの−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、そのシクロデキストリンでの誘導体化が、Ａ及びＥグルコピラノース部分においてであるように配置されている。
【０４６９】
一部の実施形態では、ＣＤＰは、シクロデキストリン部分と、シクロデキストリン部分を含有しないコモノマー（コモノマー）とを含み、そのＣＤＰは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のシクロデキストリン部分と、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のコモノマーを含む。
【０４７０】
一部の実施形態では、上記少なくとも４、５、６、７、８などのシクロデキストリン部分と、上記少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のコモノマーとは、水溶性線状ポリマーでは交互になっている。
【０４７１】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、治療薬がさらに連結することができるリンカーを含む。
【０４７２】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰには、ＪＡＫ阻害薬が結合していない。一部の実施形態では、上記ＣＤＰには、複数（すなわち、1個超）のＪＡＫ阻害薬が結合している（例えば、リンカーを介して）。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、第２のリンカーを介して結合している。
【０４７３】
一部の実施形態では、上記コモノマーは、上記シクロデキストリンモノマーの反応及び連結が達成される少なくとも２個の官能基の残基を含有する化合物である。一部の実施形態では、各コモノマーの、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、アシルハライド、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記２個の官能基の残基は、同じであり、コモノマーの末端に位置する。一部の実施形態では、コモノマーは、ＪＡＫ阻害薬の反応、したがって連結が達成される少なくとも１個の官能基を有する１個または複数個のペンダント基を含有する。一部の実施形態では、各コモノマーペンダント基の、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシルハライド、エチレン、エチン基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記ペンダント基は、その鎖または環内に１個または複数個のヘテロ原子を任意選択により含有する置換または非置換分枝、環式、または直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールアルキルである。
【０４７４】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。
【０４７５】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、コンジュゲートした場合に、上記水溶性線状ポリマーの少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、またはなお３５重量％までがＪＡＫ阻害薬であるように、十分なＪＡＫ阻害薬を結合させるために適している。
【０４７６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰの分子量は、１０，０００〜５００，０００Ｄａ、例えば、約３０，０００〜約１００，０００Ｄａである。
【０４７７】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、上記ポリマーの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を占める。
【０４７８】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰを、正確に２つの位置のそれぞれに１個の反応性部位を担持するように改変されたシクロデキストリン部分前駆体を得、そのシクロデキストリン部分を、反応性部位と反応性部分との反応を促進して、コモノマーとシクロデキストリン部分との間に共有結合を形成する重合条件下で、その反応性部位と共有結合を形成し得る正確に２個の反応性部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、それによって、シクロデキストリン部分及びコモノマーの交互単位を含むＣＤＰを生じさせることを含む方法によって作製する。
【０４７９】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、アルキレン鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、及びアミノ酸鎖からなる群から選択されるコモノマーを含む。一部の実施形態では、コモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、ポリグリコール酸及びポリ乳酸鎖からなる群から選択されるコモノマーを含む。
【０４８０】
一部の実施形態では、コモノマーは、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているヒドロカルビレン基を含み（ただし、Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０４８１】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、下式のポリマー：
【化６０】
2016528174.tif 000062
であり、
式中、各Ｌは、独立に、リンカーであり、各コモノマーは、独立に、本明細書に記載のコモノマーであり、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。一部の実施形態では、上記コモノマーの分子量は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））である。
【０４８２】
ＣＤは、一部の実施形態では、ポリオールによって置き換えられていてよい。例示的なポリオールには、例えば、粘液酸及びトレハロースが含まれる。
【０４８３】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、下式のポリマー：
【化６１】
2016528174.tif 000063
であり、
式中、各Ｌは、独立に、リンカーであり、基：
【化６２】
2016528174.tif 000064
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０４８４】
一部の実施形態では、
【化６３】
2016528174.tif 000065
は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン、例えば、ベータシクロデキストリンである。
【０４８５】
一部の実施形態では、各Ｌは、独立に、アミノ酸またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、少なくとも１個のＬは、システインまたはその誘導体を含む。一部の実施形態では、各Ｌは、システインを含む。一部の実施形態では、各Ｌは、システインであり、そのシステインは、チオール連結によって、上記ＣＤに接続される。
【０４８６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、下式のポリマー：
【化６４】
2016528174.tif 000066
であり、
式中、基：
【化６５】
2016528174.tif 000067
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０４８７】
一部の実施形態では、
【化６６】
2016528174.tif 000068
は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン、例えば、ベータシクロデキストリンである。
【０４８８】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、下式のポリマー：
【化６７】
2016528174.tif 000069
であり、
式中、基：
【化６８】
2016528174.tif 000070
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０４８９】
一部の実施形態では、基：
【化６９】
2016528174.tif 000071
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、全体としての上記化合物の分子量は、２７ｋＤａ〜９９．６ｋＤａである。
【０４９０】
本明細書に記載のＣＤＰは、本明細書に記載の方法を含む様々な方法を使用して作製することができる。一部の実施形態では、シクロデキストリン部分前駆体を得；シクロデキストリン部分を含有しないコモノマー前駆体（コモノマー前駆体）を得；上記シクロデキストリン部分前駆体及びコモノマー前駆体を共重合させて、それによって、少なくとも４、５、６、７、８個以上のシクロデキストリン部分、及び少なくとも４、５、６、７、８個以上のコモノマーを含むＣＤＰを作製することによって、ＣＤＰを作製することができる。
【０４９１】
一部の実施形態では、上記少なくとも４、５、６、７、８個以上のシクロデキストリン部分、及び少なくとも４、５、６、７、８個以上のコモノマーは、水溶性線状ポリマーでは交互になっている。一部の実施形態では、上記方法は、正確に２つの位置のそれぞれに１個の反応性部位を担持するように改変されたシクロデキストリン部分前駆体を得、そのシクロデキストリン部分前駆体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進して、コモノマーとシクロデキストリン誘導体との間に共有結合を形成する重合条件下で、その反応性部位と共有結合を形成し得る正確に２個の反応性部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、それによって、シクロデキストリン部分及びコモノマーの交互単位を含むＣＤＰを生じさせることを含む。
【０４９２】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリンコモノマーは、ＪＡＫ阻害薬がさらに連結し得るリンカーを含む。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、第２のリンカーを介して連結する。
【０４９３】
一部の実施形態では、上記コモノマー前駆体は、シクロデキストリン部分の反応、したがってその連結が達成される少なくとも２個の官能基を含有する化合物である。一部の実施形態では、各コモノマー前駆体の、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、アシルハライド、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記２個の官能基は、同じであり、上記コモノマー前駆体の末端に位置する。一部の実施形態では、コモノマーは、治療薬の反応、したがって連結が達成される少なくとも１個の官能基を有する１個または複数個のペンダント基を含有する。一部の実施形態では、各コモノマーペンダント基の、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシルハライド、エチレン、エチン基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記ペンダント基は、その鎖または環内に１個または複数個のヘテロ原子を任意選択により含有する置換または非置換分枝、環式、または直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールアルキルである。
【０４９４】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。
【０４９５】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、コンジュゲートした場合に、そのＣＤＰの少なくとも３重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、またはなお３５重量％までがＪＡＫ阻害薬であるように、十分なＪＡＫ阻害薬を結合させるために適している。
【０４９６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、１０，０００〜５００，０００の分子量を有する。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、上記ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を占める。
【０４９７】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、アルキレン鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、及びアミノ酸鎖からなる群から選択されるコモノマーを含む。一部の実施形態では、コモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、ポリグリコール酸及びポリ乳酸鎖からなる群から選択されるコモノマーを含む。上記ＣＤＰは、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているヒドロカルビレン基を含み（ただし、Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、ここで、各Ｙが、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表すコモノマーからなる群から選択されるコモノマーを含む。
【０４９８】
一部の実施形態では、下式のＣＤＰ：
【化７０】
2016528174.tif 000072
は以下のスキームによって、作製することができる。
式Ａ及び式Ｂの化合物：
【化７１】
2016528174.tif 000073
を得（式中、ＬＧは、脱離基である）；
上記化合物を、式Ａ及びＢの化合物の間での共有結合の形成を可能にする条件下で接触させて、下式のポリマー：
【化７２】
2016528174.tif 000074
を形成し、
式中、基：
【化７３】
2016528174.tif 000075
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４である。
【０４９９】
一部の実施形態では、式Ｂは、
【化７４】
2016528174.tif 000076
である。
【０５００】
一部の実施形態では、基：
【化７５】
2016528174.tif 000077
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、上記化合物の分子量は、２７ｋＤａ〜９９．６ｋＤａである。
【０５０１】
一部の実施形態では、式Ａ及び式Ｂの化合物を、塩基の存在下で接触させる。一部の実施形態では、上記塩基は、アミン含有塩基である。一部の実施形態では、上記塩基は、ＤＥＡである。
【０５０２】
一部の実施形態では、下式のＣＤＰ：
【化７６】
2016528174.tif 000078
（式中、Ｒは、式：
【化７７】
2016528174.tif 000079
のものである）は、
下式の化合物：
【化７８】
2016528174.tif 000080
を、溶媒中、非求核性有機塩基の存在下で、下式の化合物：
【化７９】
2016528174.tif 000081
（式中、基：
【化８０】
2016528174.tif 000082
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４である）と反応させるステップを含むスキームによって、作製することができる。
【０５０３】
一部の実施形態では、
【化８１】
2016528174.tif 000083
は、
【化８２】
2016528174.tif 000084
である。
【０５０４】
一部の実施形態では、上記溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。一部の実施形態では、上記溶媒は、ＤＭＳＯである。
【０５０５】
一部の実施形態では、上記方法は、透析；及び凍結乾燥のステップも含む。
【０５０６】
一部の実施形態では、下記に提示するＣＤＰ：
【化８３】
2016528174.tif 000085
（式中、Ｒは、式：
【化８４】
2016528174.tif 000086
のものである）は、
下式の化合物：
【化８５】
2016528174.tif 000087
を、ＤＭＳＯ中、非求核性塩基の存在下で、
下式の化合物：
【化８６】
2016528174.tif 000088
（式中、基：
【化８７】
2016528174.tif 000089
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４である）と、
または下で提示する化合物：
【化８８】
2016528174.tif 000090
（式中、基：
【化８９】
2016528174.tif 000091
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有する）と反応させるステップと；
次のポリマー：
【化９０】
2016528174.tif 000092
を透析及び凍結乾燥させるステップとを含むスキームによって作製することができる。
【０５０７】
線状ＣＤＰは、当技術分野で公知の任意の手段によって特徴づけることができる。そのような特徴決定方法または技術には、限定されないが、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ）、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ、光散乱、ならびに滴定が含まれる。
【０５０８】
本開示の一態様は、ＪＡＫ阻害薬を送達するために、ＣＤＰにＪＡＫ阻害薬を結合させることを企図している。ある特定の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬を、生体加水分解可能な結合、例えば、エステル、アミド、カルバマート、またはカルボナートを介して共有結合により連結させる。
【０５０９】
スキームＩＩｂ：線状ＣＤＰを調製する一般スキーム。
スキームＩＶ
【化９１】
2016528174.tif 000093
【０５１０】
上記で提示したとおりのスキームＩＶは、Ｗ−ＪＡＫ阻害薬が、上記で定義されている１つまたは複数の位置において存在しない実施形態を含む。これは、例えば、上記ポリマーに上記ＪＡＫ阻害薬をカップリングさせるときに、収率１００％未満が達成される場合か、かつ／または当量未満のＪＡＫ阻害薬を上記反応において使用する場合に、達成することができる。したがって、上記ポリマーに対する重量での上記ＪＡＫ阻害薬の負荷量は、変化し得る。
【０５１１】
本開示は、さらに、下記のスキームＸＩＩＩにおいて示すとおり、ＣＤ−ビスシステインモノマー、及びＰＥＧ−ＤｉＳＰＡまたはＰＥＧ−ＢＴＣなどのジ−ＮＨＳエステルを使用して合成されるＣＤＰ及びＣＤＰ−コンジュゲートを企図している。
スキームＸＩＩＩ
【化９２】
2016528174.tif 000094
【０５１２】
上記で提示したとおり、スキームＸＩＩＩは、ｇｌｙ−ＪＡＫ阻害薬が、上記で定義されている１つまたは複数の位置において存在しない実施形態を含む。これは、例えば、上記ポリマーに上記ＪＡＫ阻害薬をカップリングさせるときに、収率１００％未満が達成される場合か、かつ／または当量未満のＪＡＫ阻害薬を上記反応において使用する場合に、達成することができる。したがって、上記ポリマーに対する重量での上記ＪＡＫ阻害薬の負荷量は、変化し得る。
【化９３】
2016528174.tif 000095
【０５１３】
上記で提示したとおりのスキームＸＩＩＩａは、ＪＡＫ阻害薬が、自己環化部分及び選択性決定部分を含むリンカーを介して上記ポリマーに結合している実施形態を含む。
【０５１４】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬を、リンカーを介して結合させる。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬を、生物学的条件下で切断されて、そのＪＡＫ阻害薬を放出する結合を介して、上記水溶性線状ポリマーに結合させる。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬を、シクロデキストリン部分またはコモノマーで、上記水溶性線状ポリマーに結合させる。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬を、シクロデキストリン部分またはコモノマーへの任意選択によるリンカーを介して、上記水溶性線状ポリマーに結合させる。
【０５１５】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、治療薬が連結するリンカーを含む。一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、治療薬が、第２のリンカーを介して連結するリンカーを含む。
【０５１６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰを、シクロデキストリン部分前駆体を得、コモノマー前駆体を得、上記シクロデキストリン部分前駆体及びコモノマー前駆体を共重合させて、それによって、シクロデキストリン部分及びコモノマーを含むＣＤＰを作製することを含むプロセスによって作製する。一部の実施形態では、上記ＣＤＰを、ＪＡＫ阻害薬とコンジュゲートさせて、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを得る。
【０５１７】
一部の実施形態では、上記方法は、正確に２つの位置のそれぞれに１個の反応性部位を担持するように改変されたシクロデキストリン部分前駆体を得、そのシクロデキストリン部分前駆体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進して、コモノマーとシクロデキストリン部分との間に共有結合を形成する重合条件下で、その反応性部位と共有結合を形成し得る正確に２個の反応性部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、それによって、シクロデキストリン部分及びコモノマーの交互単位を含むＣＤＰを生じさせることを含む。
【０５１８】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬を、リンカーを介して上記ＣＤＰに結合させる。一部の実施形態では、上記リンカーは、生物学的条件下で切断される。
【０５１９】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの少なくとも約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、またはなお３５重量％を占める。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ上の利用可能な位置の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）を、ＪＡＫ阻害薬及び／またはリンカーＪＡＫ阻害薬と反応させる。
【０５２０】
一部の実施形態では、上記コモノマーは、分子量３，４００Ｄａのポリエチレングリコールを含み、上記シクロデキストリン部分は、ベータ−シクロデキストリンを含み、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート上へのＪＡＫ阻害薬の理論最大負荷量は、１９％であり、ＪＡＫ阻害薬は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの１７〜２１重量％である。一部の実施形態では、上記ＣＤＰ上の利用可能な位置の約８０〜９０％を、ＪＡＫ阻害薬及び／またはリンカーＪＡＫ阻害薬と反応させる。
【０５２１】
一部の実施形態では、上記コモノマー前駆体は、上記シクロデキストリン部分の反応、したがって連結が達成される少なくとも２個の官能基を含有する化合物である。一部の実施形態では、各コモノマーの前駆体の、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、アシルハライド、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記２個の官能基は、同じであり、上記コモノマー前駆体の末端に位置する。一部の実施形態では、コモノマーは、治療薬の反応、したがって連結が達成される少なくとも１個の官能基を有する１個または複数個のペンダント基を含有する。一部の実施形態では、各コモノマーペンダント基の、同じでも、異なってもよく、末端にあっても、内部にあってもよい官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシルハライド、エチレン、エチン基、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、上記ペンダント基は、その鎖または環内に１個または複数個のヘテロ原子を任意選択により含有する置換または非置換分枝、環式、または直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはアリールアルキルである。
【０５２２】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。
【０５２３】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、水への溶解性が不十分である。
【０５２４】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬の溶解性は、生理学的ｐＨで５ｍｇ／ｍｌ未満である。
【０５２５】
一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、対数Ｐ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４、または＞５を有する疎水性化合物である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫ阻害薬は、疎水性であり、第２の化合物によって結合されている。
【０５２６】
一部の実施形態では、対象への上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの投与は、少なくとも６時間の期間にわたって、上記ＪＡＫ阻害薬の放出をもたらす。一部の実施形態では、対象への上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの投与は、６時間から１か月の期間にわたって、上記ＪＡＫ阻害薬の放出をもたらす。一部の実施形態では、対象に上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与すると、ＪＡＫ阻害薬の放出速度は、酵素的切断とは対照的に、加水分解の速度に主に依存している。
【０５２７】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、１０，０００〜５００，０００の分子量を有する。
【０５２８】
一部の実施形態では、上記シクロデキストリンは、上記ポリマーの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を占める。
【０５２９】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰは、アルキレン鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、及びアミノ酸鎖からなる群から選択されるコモノマーを含む。一部の実施形態では、コモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。一部の実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸またはポリ乳酸鎖を含む。一部の実施形態では、コモノマーは、１個または複数個のメチレン基が、任意選択により、基Ｙによって置き換えられているヒドロカルビレン基を含み（ただし、Ｙ基のいずれも、相互に隣接しない）、ここで、各Ｙは、各出現について独立に、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここで、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、及び−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され、Ｒ１は、各出現について独立に、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０５３０】
一部の実施形態では、下式のＣＤＰ−ポリマーコンジュゲート：
【化９４】
2016528174.tif 000096
は、
下式のポリマー：
【化９５】
2016528174.tif 000097
を得、そのポリマーを複数のＤ部分（ここで、各Ｄは、独立に、存在しないか、または独立に、ＪＡＫ阻害薬である）とカップリングさせて、
【化９６】
2016528174.tif 000098
を得るように、作製することができ、
式中、コモノマーは、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０５３１】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分のうちの1個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０５３２】
一部の実施形態では、下式のＣＤＰ−ポリマーコンジュゲート：
【化９７】
2016528174.tif 000099
は、下式のポリマー：
【化９８】
2016528174.tif 000100
を得、そのポリマーを、複数のＤ部分（ここで、各Ｄは、独立に、存在しないか、またはＪＡＫ阻害薬である）とカップリングさせて、
【化９９】
2016528174.tif 000101
を得るように、作製することができ、
式中、基
【化１００】
2016528174.tif 000102
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０５３３】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分のうちの1個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０５３４】
上記で提示したとおりの反応スキームは、Ｄが、上記で提示されているとおりの１つまたは複数の位置において存在しない実施形態を含む。これは、例えば、上記ポリマーに上記ＪＡＫ阻害薬をカップリングさせるときに、収率１００％未満（例えば、８０〜９０％）が達成される場合か、かつ／または当量未満のＪＡＫ阻害薬を上記反応において使用する場合に、達成することができる。したがって、上記ポリマーに対する重量での上記ＪＡＫ阻害薬の負荷量は、変化し得、例えば、上記ＪＡＫ阻害薬の負荷量は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１５重量％、または少なくとも約２０重量％であり得る。
【０５３５】
一部の実施形態では、下式のＣＤＰ−ポリマーコンジュゲート：
【化１０１】
2016528174.tif 000103
は、下記のポリマー：
【化１０２】
2016528174.tif 000104
を得、そのポリマーを複数個のＬ−Ｄ部分（ここで、Ｌは、リンカーであるか、または存在せず、Ｄは、ＪＡＫ阻害薬である）とカップリングさせて、
【化１０３】
2016528174.tif 000105
を得るように、作製することができ、
式中、基
【化１０４】
2016528174.tif 000106
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０５３６】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート中のＪＡＫ阻害薬部分のうちの1個または複数個を、別の治療薬、例えば、別の抗癌薬または抗炎症薬で置き換えることができる。
【０５３７】
上記で提示したとおりの反応スキームは、Ｌ−Ｄが、上記で提示されているとおりの１つまたは複数の位置において存在しない実施形態を含む。これは、例えば、上記ポリマーに上記ＪＡＫ阻害薬−リンカーをカップリングさせるときに、収率１００％未満（例えば、８０〜９０％）が達成される場合、かつ／または当量未満のＪＡＫ阻害薬−リンカーを上記反応において使用する場合に、達成することができる。したがって、上記ポリマーに対する重量での上記ＪＡＫ阻害薬の負荷量は、変化し得、例えば、上記ＪＡＫ阻害薬の負荷量は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１５重量％、または少なくとも約２０重量％であり得る。
【０５３８】
一部の実施形態では、Ｌ−ＤのＬ部分の少なくとも一部は、存在しない。一部の実施形態では、各Ｌは、独立に、アミノ酸またはその誘導体（例えば、グリシン）である。
【０５３９】
一部の実施形態では、上記ポリマーと、複数個のＬ−Ｄ部分とのカップリングは、複数個のアミド結合の形成をもたらす。
【０５４０】
ある特定の場合では、上記ＣＤＰは、種々のサブユニット及び／または他のモノマー単位が、ポリマー鎖全体にランダムに分布しているランダムコポリマーである。したがって、式Ｘｍ−Ｙｎ−Ｚｏ（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、ポリマーサブユニットである）が表れている場合、これらのサブユニットは、そのポリマー主鎖全体にランダムに散在していてよい。部分的に、「ランダム」という用語は、１種超のモノマー単位を有するポリマーにおけるモノマー単位の特定の分布または組み込みが、合成プロトコルによって直接的に指定また制御されているのではなく、むしろ、サブユニットの反応性、量などのそのポリマー系に固有の特徴、及び合成反応もしくは他の製造方法、加工、または処理の他の特徴から生じている状況を指すことが意図されている。
【０５４１】
医薬組成物
別の態様では、本開示は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、及び薬学的に許容される担体またはアジュバントを含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。
【０５４２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの薬学的に許容される塩を含むことができる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮ−（アルキル）４＋の塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に記載の化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を構想している。そのような第四級化によって、水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性生成物を得ることができる。
【０５４３】
湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、さらに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も、上記組成物中に存在してよい。
【０５４４】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガイラート（ｇａｉｌａｔｅ）、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が含まれる。
【０５４５】
組成物は、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを懸濁させるために使用する液体を含んでよく、この液体は、薬学的に許容される非毒性液体など、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートと適合性であり、医薬組成物において使用するためにも適した任意の液体溶液であってよい。適切な懸濁用液体には、限定されないが、水、水性スクロースシロップ、コーンシロップ、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される懸濁用液体が含まれる。
【０５４６】
本明細書に記載の組成物は、また、抗酸化剤、抗菌剤、緩衝剤、増量剤、キレート化剤、不活性ガス、等張化剤、及び／または粘度剤などの別の構成要素を含むことができる。
【０５４７】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを凍結乾燥形態で提供し、これは、対象に投与する前に、再構成される。凍結乾燥ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、塩または生理食塩水、例えば、６〜９のｐＨを有する塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射液、またはＰＬＡＳＭＡ−ＬＹＴＥ  Ａ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｐＨ  ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）などの市販の希釈剤などの希釈溶液によって再構成することができる。
【０５４８】
一実施形態では、凍結乾燥製剤は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを凍結乾燥中の結晶形成及び融合プロセスによる損傷から保護することによって物理的及び化学的安定性を維持するために、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）または安定剤を含む。上記リオプロテクタントまたは安定剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ脂質コンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−セラミドまたはＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリオキシエチレンエステル、ポロキソマ（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）、Ｔｗｅｅｎ、レシチン、糖、オリゴ糖、多糖、及びポリオール（例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、グルコース、及びデキストラン）、塩、及びクラウンエーテルの１種または複数種であってよい。
【０５４９】
一部の実施形態では、上記凍結乾燥ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、無水アルコール（ＵＳＰ）と、商標、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬでＧＡＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なポリオキシエチレン化ヒマシ油界面活性剤などの非イオン性界面活性剤との、等体積部の混合物で再構成する。凍結乾燥製品及び再構成用のビヒクルを、適切な遮光バイアル内に別々に包装することができる。再構成された溶液中の界面活性剤の量を最小化するために、十分なだけの量のビヒクルを供給して、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬの濃度を有する溶液を形成することができる。その薬物の溶解が達成されたら、その結果生じた溶液を、適切な非経口希釈剤で、注射前にさらに希釈する。そのような希釈剤は、当業者に周知である。これらの希釈剤は、臨床施設において一般に利用可能である。しかしながら、本ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、投与用の最終濃度を調製するために十分な非経口希釈剤を含有する第３のバイアルと共に包装することは、本開示の範囲内である。典型的な希釈剤は、乳酸リンゲル注射液である。
【０５５０】
再構成されたＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの最終希釈は、同様の有用性を有する他の製剤、例えば、５％デキストロース注射液、乳酸リンゲル及びデキストロース注射液、滅菌注射用水などで実施することができる。しかしながら、その狭いｐＨ６．０〜７．５というｐＨ範囲により、乳酸リンゲル注射液が最も典型的である。１００ｍＬ当たり、乳酸リンゲル注射液は、塩化ナトリウム（ＵＳＰ）０．６ｇ、乳酸ナトリウム０．３１ｇ、塩化カリウム（ＵＳＰ）０．０３ｇ、及び塩化カルシウム２Ｈ２Ｏ（ＵＳＰ）０．０２ｇを含有する。容量オスモル濃度は、２７５ｍＯｓｍｏｌ／Ｌであり、これは、等張性に非常に近い。
【０５５１】
上記組成物は、好都合に、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けるホスト、特定の投与様式に応じて変動するであろう。単一剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲であろう。
【０５５２】
投与経路
本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病変内、または頭蓋内注射によって）、局所、粘膜（例えば、直腸または膣）、経鼻、頬側、眼によって、吸入噴霧（例えば、噴霧、噴射剤、または無水粉末デバイスによって送達）によって、または埋め込み容器によって投与することができる。
【０５５３】
非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌等張性水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁剤、もしくは乳剤と、または使用の直前に、滅菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた１種または複数種のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート（複数可）を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、その製剤を意図されている受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０５５４】
上記医薬組成物において使用することができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及び適切なそれらの混合物、オリブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散剤の場合には、必要な粒径を維持することによって、かつ界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
【０５５５】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実にすることができる。上記組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含ませることが望ましいこともある。加えて、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含ませることによって、注射可能な医薬形態の遷延性吸収を得ることができる。
【０５５６】
場合によっては、薬物の効果を遷延させるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水に難溶性の結晶質または非晶質物質の液体懸濁剤の使用によって達成することができる。したがって、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの吸収速度は、その溶解速度に依存しており、その溶解速度はさらに、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延を、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成する。
【０５５７】
経口投与に適した医薬組成物は、活性成分として所定の量の薬剤をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ガム剤、ロゼンジ剤（香味剤付与された基剤、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性な基剤を使用）として、及び／または洗口剤としてなどであってよい。化合物を、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。
【０５５８】
錠剤は、任意選択により１種または複数種の補助成分と共に圧縮または成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化ペプチドまたはペプチド模倣物質の混合物を適切な機械内で成形することによって作製することができる。
【０５５９】
錠剤、ならびに糖剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの他の固体剤形に、任意選択により、割線を入れることができるか、またはそれを、薬学分野で周知の腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらを、例えば、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の低速放出または制御放出が得られるように製剤化することもできる。それらを、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用直前に滅菌水、または数種の他の滅菌注射用媒体に溶かすことができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することによって滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択により、不透明化剤を含有してもよく、任意選択により遅延して、もっぱら、または優先的に胃腸管のある特定の一部において活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用することができる埋込み用組成物の例には、ポリマー物質及びろうが含まれる。活性成分は、適切ならば、上記の添加剤の１種または複数種と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０５６０】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートに加えて、上記液体剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤などの当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含有し得る。
【０５６１】
不活性な希釈剤の他に、上記経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料、ならびに防腐剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０５６２】
懸濁剤は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートに加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有することができる。
【０５６３】
局所投与に適した医薬組成物は、所望の治療が、局所塗布によって容易にアクセス可能な領域または臓器に関係するときに有用である。皮膚に局所塗布するためには、上記医薬組成物を、担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏剤で製剤化すべきである。本明細書に記載の粒子を局所投与するための担体には、限定されないが、鉱油、液体石油（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、白色石油（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が含まれる。別法では、上記医薬組成物は、適切な乳化剤で担体中に懸濁または溶解された活性粒子を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。適切な担体には、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。本明細書に記載の医薬組成物を、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸剤製剤で、下部腸管に局所施与することもできる。局所経皮貼付剤も、本明細書に含まれる。
【０５６４】
本明細書に記載の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物を、医薬製剤の分野で周知の技術によって調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０５６５】
本明細書に記載の医薬組成物は、直腸または膣投与用の坐剤の形態で投与することもできる。坐剤は、１種または複数種の本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、室温では固体であるが、体温では液体である１種または複数種の適切な非刺激性添加剤と混合することによって調製することができる。したがって、上記組成物は、直腸腔または膣腔で溶融して、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを放出する。そのような物質には、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩が含まれる。膣投与に適した本開示の組成物には、適切であると当技術分野で公知であるような担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、または噴霧剤も含まれる。
【０５６６】
眼製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本開示の範囲内であると企図されている。
【０５６７】
皮下投与
別の態様では、本開示は、対象、例えば、ヒト対象へのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの皮下投与を特長とする。そのような目的のために、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、製剤化学の分野で公知の方法を使用して製剤化することができ、例えば、シリンジ、ならびに、注射用デバイス（例えば、Ｉｎｊｅｃｔ−ｅａｓｅ（登録商標）及びＧｅｎｊｅｃｔ（登録商標）デバイス）；注射用ペン（ＧｅｎＰｅｎ（登録商標）など）；無針デバイス（例えば、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔｏｒ及びＢｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）２０００）；及び皮下貼付剤送達系システムを含む他のデバイスを使用して注射することができる。一部の実施形態では、上記デバイス、例えば、シリンジ、例えば、自動注入ペンは、直径で２５Ｇ以下からのサイズ範囲のゲージを有する針を備えている。一部の実施形態では、上記針ゲージは、サイズにおいて、２５Ｇ〜３３Ｇ（その中間範囲、例えば、２５ｓＧ、２６、２６ｓＧ、２７Ｇ、２８Ｇ、２９Ｇ、３０Ｇ、３１Ｇ、３２Ｇ、及び３３Ｇを含む）の範囲である。一実施形態では、最も小さい針直径及び適切な長さを、製剤の粘度特性、及び本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの製剤を送達するために使用するデバイスに従って選択する。
【０５６８】
無針デバイスの例には、限定されないが、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）２０００（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｃｏｏｌ．Ｃｌｉｃｋ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｉｊｅｃｔ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｖｉｔａｊｅｔ（商標）３（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｍｈｉ５００（Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｕｓｅ  ＰＬＣ）、Ｉｎｊｅｘ  ３０（ＩＮＪＥＸ−Ｅｑｕｉｄｙｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｉｎｊｅｘ  ５０（ＩＮＪＥＸ−Ｅｑｕｉｄｙｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｉｎｊｅｘ  １００（ＩＮＪＥＸ−Ｅｑｕｉｄｙｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｊｅｔ  Ｓｙｒｉｎｇｅ（ＩＮＪＥＸ−Ｅｑｕｉｄｙｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｊｅｔｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）、Ｊ−Ｔｉｐ（登録商標）（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔｏｒ  ＶＩＳＩＯＮ（登録商標）（Ａｎｔａｒｅｓ  Ｐｈａｒｍａ）、ＭＥＤ−ＪＥＴ（登録商標）（ＭＩＴ  Ｃａｎａｄａ、Ｉｎｃ．）、ＤｅｒｍｏＪｅｔ（登録商標）（Ａｋｒａ  Ｄｅｒｍｏｊｅｔ）、Ｓｏｎｏｐｒｅｐ（登録商標）（Ｓｏｎｔｒａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）、ＰｅｎＪｅｔ（登録商標）（ＰｅｎＪｅｔ  Ｃｏｒｐ．）、ＭｉｃｒｏＰｏｒ（Ａｌｔｅａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚｅｎｅｏ（登録商標）（Ｃｒｏｓｓｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｍｉｎｉ−Ｊｅｃｔ（登録商標）（Ｖａｌｅｒｉｔａｓ  Ｉｎｃ．）、ＩｍｐｌａＪｅｃｔ（登録商標）（Ｃａｒｅｔｅｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＬＴＤ）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、及びＳｅｒｏｊｅｔ（登録商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が含まれる。
【０５６９】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを皮下投与用に製剤化する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む皮下用製剤は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む防腐剤非含有滅菌液剤である。一実施形態では、本開示は、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む皮下用製剤を含有する製品、例えば、本明細書に記載のデバイス（例えば、皮下投与用シリンジまたは注射ペン）を特長とする。一実施形態では、上記製品は、単回使用プレフィルドペンであるか、または単回使用プレフィルドガラスシリンジとしてのものである（例えば、本明細書に記載のペンまたはシリンジ）。一実施形態では、上記製品は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む皮下用製剤１ｍＬを充填されている。一実施形態では、上記皮下用製剤は、その製剤中に上記ＪＡＫ阻害薬１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５、ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇが存在するような量のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む。
【０５７０】
本開示には、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含む製剤を収容する送達デバイスも含まれる。そのようなデバイスの例には、限定されないが、シリンジ、ペン（自動注入ペンなど）、埋め込み注射剤、吸入デバイス、無針デバイス、及び貼付剤が含まれる。自動注射ペンの例は、２００７年６月２９日出願の米国特許出願第１１／８２４，５１６号に記載されている。
【０５７１】
投薬量及び投与計画
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、当業者に知られている慣用の方法によって、薬学的に許容される剤形へと製剤化することができる。
【０５７２】
本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の対象、組成物、及び投与様式について、その対象に対して毒性であることなく、所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変動させ得る。
【０５７３】
一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、対象に、例えば、上記ＪＡＫ阻害薬約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。投与は、１、２、３、４、もしくは５日毎、または週１回、または２、３、４、５、６、７、もしくは８週毎などの一定の間隔であってよい。
【０５７４】
上記投与、例えば、静脈内投与は、約１０分〜約６時間、例えば、約３０分〜約２時間、約４５分〜９０分、例えば、約３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間以上の期間にわたり得る。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、例えば、１５分、１０分、５分以下の期間にわたってボーラス輸液または静脈内プッシュとして投与する。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、所望の用量の薬剤が投与されるような量で投与する。好ましくは、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの用量は、本明細書に記載の用量である。
【０５７５】
投与、例えば、皮下投与は、皮下注射によって投与することができる。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、所望の用量の薬剤が投与されるような量で投与する。好ましくは、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの用量は、本明細書に記載の用量である。
【０５７６】
一実施形態では、上記対象は、１回、２回、３回、最高１０回、またはそれ以上、または障害もしくはその障害の症状が治癒、回復、緩和、解放、変更、矯正、寛解、軽減、改善するか、もしくは影響を受けるまで治療を受ける。例えば、上記対象は、障害またはその障害の症状が治癒、回復、緩和、解放、変更、矯正、寛解、軽減、改善するか、または影響を受けるまで１、２、３、または４週毎に１回輸液を投与される。好ましくは、投与スケジュールは、本明細書に記載の投与スケジュールである。
【０５７７】
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、例えば、単独で、または追加の１種もしくは複数種の薬剤と組み合わせて第一選択療法として投与することができる。他の実施形態では、対象が、第一選択療法に対して耐性を発生させたか、それに対して応答できなかったか、またはその後に再発した後に、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を投与する。上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、第２の薬剤と組み合わせて投与することができる。好ましくは、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、本明細書に記載の第２の薬剤と組み合わせて投与する。
【０５７８】
キット
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬は、キットの形で提供することができる。上記キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、ならびに任意選択により、容器、薬学的に許容される担体及び／または情報資料を含む。上記情報資料は、本明細書に記載の方法及び／もしくは本明細書に記載の方法のための上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの使用に関する説明資料、指示資料、営業資料、または他の資料であってよい。
【０５７９】
上記キットの情報資料は、その形態において制限されない。一実施形態では、上記情報資料は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの生産についての情報、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの物理的特性、濃度、有効期限、バッチまたは生産場所の情報などを含み得る。一実施形態では、上記情報資料は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を投与するための方法に関する。
【０５８０】
一実施形態では、上記情報資料は、本明細書に記載の方法を行うために適した手法で、例えば、適切な用量、剤形、または投与様式（例えば、本明細書に記載の用量、剤形、または投与様式）で、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与するための指示を含むことができる。別の実施形態では、上記情報資料は、適切な対象、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載の障害を有するか、またはそのリスクを有するヒトに、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与するための指示を含むことができる。別の実施形態では、上記情報資料は、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを薬学的に許容される組成物に再構成するための指示を含むことができる。
【０５８１】
一実施形態では、上記キットは、対象を治療するためなど、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを使用するための指示を含む。上記指示は、特定の対象で、または特定の薬剤と組み合わせて使用するために、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを再構成または希釈するための方法を含むことができる。上記指示は、また、静脈内注入または皮下投与などによる特定の投与手段で使用するために、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを再構成または希釈するための方法を含むことができる。
【０５８２】
別の実施形態では、上記キットは、特定の癌、特定の段階の癌、特定の自己免疫障害、または特定の炎症性障害などの特定の適応症を有する対象を治療するための指示を含む。例えば、上記指示は、本明細書に記載の癌または段階の癌のためのものであってよい。上記指示は、本明細書に記載の特定の癌または段階の癌を有する対象の第一選択治療に対処することができる。上記指示は、また、第一選択療法に対して非感受性であるか、またはタキサン、アンスラサイクリン、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、ビンカアルカロイドなどの第一選択療法に対して感受性になっている（例えば、１つまたは複数の許容されない副作用を有する）対象の治療に対処することができる。別の実施形態では、上記指示は、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートでの、選択された対象の治療を記載する。例えば、上記指示は、抗癌薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）を投与されていて、標準未満の好中球または血小板数を有する対象；中程度から重度の好中球減少症を有する対象；血小板減少症を有する対象；肝機能障害を有する、例えば、正常値上限（ＵＬＮ）を超えるトランスアミナーゼ（ＡＬＴ及び／もしくはＡＳＴレベル）ならびに／またはＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象；肝機能障害、例えば、正常値上限（ＵＬＮ）を超えるＡＬＰレベル、正常値上限（ＵＬＮ）を超えるＳＧＯＴ及び／もしくはＳＧＰＴレベル、ならびに／またはＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象；腎臓機能障害を経験しているか、またはそのリスクを有する対象、（例えば、化学療法薬（例えば、ＪＡＫ阻害薬）の投与に関連して）胃腸穿孔を有するか、またはそれを有するリスクのある対象、ならびに感染症を有するか、またはそれを有するリスクのある対象の１つまたは複数の治療を記載し得る。
【０５８３】
上記キットの情報資料は、その形態において限定されない。多くの場合に、上記情報資料、例えば、指示は、印刷物、例えば、印刷テキスト、図面、及び／または写真、例えば、ラベルまたは印刷シートの形で提供される。しかしながら、上記情報資料は、点字、コンピューター可読資料、録画されたビデオ、または録音された音声などの他の形式で提供することもできる。別の実施形態では、上記キットの情報資料は、連絡先情報、例えば、そのキットの使用者が本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び／または本明細書に記載の方法におけるその使用についての実質的な情報を得ることができる物理的所在地、ｅメールアドレス、ウェブサイト、または電話番号である。上記情報資料を、形式の任意の組み合わせで提供することもできる。
【０５８４】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートに加えて、上記キットの組成物は、界面活性剤、リオプロテクタントもしくは安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、増量剤、キレート化剤、不活性ガス、等張化剤及び／もしくは粘度剤、溶媒もしくは緩衝剤、安定剤、防腐剤、香味剤（例えば、苦味拮抗剤もしくは甘味剤）、香料、例えば、そのキット中の１種もしくは複数種の成分を染色もしくは着色するための染料もしくは着色剤、または他の化粧品成分、薬学的に許容される担体及び／もしくは本明細書に記載の状態または障害を治療するための第２の薬剤などの他の成分を含むことができる。別法では、上記他の成分は、キット内に、ただし、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬とは別の組成物または容器内に含まれてよい。このような実施形態では、上記キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び他の成分を混合するためか、または本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを他の成分と一緒に使用するための指示を含むことができる。
【０５８５】
別の実施形態では、上記キットは、第２の化学療法薬、例えば、本明細書に記載の１種の化学療法薬または化学療法薬の組合せなどの第２の治療薬を含む。一実施形態では、上記第２の薬剤は、凍結乾燥形態または液体形態である。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び第２の治療薬は、別々の容器内にあり、別の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び上記第２の治療薬を、同じ容器内に包装する。
【０５８６】
一部の実施形態では、上記キットの構成要素を、例えば、ゴムまたはシリコーン密閉部品（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレン密閉部品）を備えた密封バイアル内に貯蔵する。一部の実施形態では、上記キットの構成要素を、不活性条件下（例えば、窒素またはアルゴンなどの別の不活性ガス下）で貯蔵する。一部の実施形態では、上記キットの構成要素を、無水条件下（例えば、乾燥剤を用いる）で貯蔵する。一部の実施形態では、上記キットの構成要素を、コハク色のバイアルなどの遮光容器内で貯蔵する。
【０５８７】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬は、任意の形態、例えば、液体形態、凍結形態、乾燥形態、または凍結乾燥形態で提供することができる。本明細書に記載の粒子は実質的に純粋であり、かつ／または滅菌されていることが好ましい。本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを液体溶液として提供する場合には、その液体溶液は、好ましくは、水溶液であり、その際、滅菌水溶液が好ましい。一実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、凍結乾燥形態で提供し、任意選択により、希釈溶液を、凍結乾燥薬剤を再構成するために提供する。上記希釈剤には、例えば、塩類溶液もしくは生理食塩水、例えば、６〜９のｐＨを有する塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射液、Ｄ５Ｗ、またはＰＬＡＳＭＡ−ＬＹＴＥ  Ａ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｐＨ  ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）が含まれ得る。
【０５８８】
上記キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを含有する組成物のために、１個または複数個の容器を含むことができる。一部の実施形態では、上記キットは、上記組成物及び情報資料のために別々の容器、仕切り、またはコンパートメントを含有する。例えば、上記組成物は、ボトル、バイアル、静脈内用混合バッグ、静脈内注入セット、ピギーバッグセット、またはシリンジ、さらには、注射用デバイス（例えば、Ｉｎｊｅｃｔ−ｅａｓｅ（登録商標）及びＧｅｎｊｅｃｔ（登録商標）デバイス）；注射用ペン（ＧｅｎＰｅｎ（登録商標）など）；無針デバイス（例えば、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔｏｒ及びＢｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）２０００）；及び皮下貼付剤送達系システムを含む他のデバイス内に含有されてよく、上記情報資料は、プラスチック製スリーブまたはパケット内に含有されてよい。他の実施形態では、上記キットの別々の要素を、区分されていない単一の容器内に入れる。例えば、上記組成物を、情報資料がラベルの形態で添付されているボトル、バイアル、またはシリンジに入れる。一部の実施形態では、上記キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの１個または複数個の単位剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）をそれぞれ含有する複数（例えば、１パック）の個別の容器を含む。例えば、上記キットは、本明細書に記載の粒子の単一の単位用量をそれぞれ含有する複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含む。上記キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿気または気化の変化に対して不透過性）、及び／または遮光性を有し得る。
【０５８９】
上記キットは、任意選択により、上記組成物の投与に適したデバイス、例えば、シリンジ、吸入器、ピペット、ピンセット、計量用スプーン、ドロッパー、スワブ（例えば、綿棒または木製スワブ）、または任意のそのような送達デバイスを含む。一実施形態では、上記デバイスは、例えば、外科的挿入のためにパッケージングされている医療用移植デバイスである。
【０５９０】
組合せ療法
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、他の既知の療法と組み合わせて使用することができる。「組み合わせて」投与するとは、本明細書で使用する場合、２種（またはそれ以上）の異なる治療を、対象に、障害を有する対象の疾患の経過中に送達することを意味し、例えば、その２種以上の治療を、その対象が、その障害を有すると診断された後に、かつその障害が治癒また除去される前に、または治療が、他の理由のために中止される前に送達する。一部の実施形態では、１種の治療の送達を、第２の治療の送達を開始するときにも行って、投与の点において重複するようにする。これは、時に、「同時」または「並行送達」と本明細書において言及される。他の実施形態では、他の治療の送達を開始する前に、１種の治療の送達が終了する。いずれかの場合の一部の実施形態では、上記治療は、組合せ投与であるので、より有効である。例えば、上記第２の治療薬は、より有効であり、例えば、より少ない第２の治療で、同等の作用が見られるか、またはその第２の治療は、その第２の治療が、第１の治療が存在しない状態で投与された場合に見られるであろうよりも大規模に症状を低減するか、または第１の治療で、類似の状況が見られる。一部の実施形態では、送達は、症状、または障害に関連する他のパラメーターの低減が、一方の治療が他方が存在しない状態で送達された場合に観察されるであろう低減よりも大きい送達である。上記２種の治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を上回り得る。上記送達は、送達された第１の治療の作用が、第２の治療を送達するときにもなお検出可能であるような送達であり得る。
【０５９１】
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び上記少なくとも１種の追加の治療薬を、同じか、もしくは別々の組成物中で同時に、または順に投与することができる。順次投与では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを最初に投与することができ、かつ上記追加の薬剤を次に投与することができるか、またはその投与順序を逆にすることができる。
【０５９２】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、外科手術、放射線、凍結手術、及び／または温熱療法を含む他の治療様式と組み合わせて投与する。そのような組合せ療法は、有利に、より少ない投薬量の投与薬剤及び／または他の化学療法薬を利用することを可能にするので、様々な単剤療法に関連して起こり得る毒性または合併症を回避することができる。「放射線」という表現には、限定されないが、治療を受ける組織の体積と合致するように放射線領域が設定される、三次元、原体照射法が関与る外部ビーム療法；超音波ガイダンスを使用して放射性化合物のシードを埋め込む組織内放射線療法；及び外部ビーム療法と組織内放射線療法との組合せが含まれる。
【０５９３】
組合せ療法−癌
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、化学療法薬などの少なくとも１種の追加の治療薬と共に投与する。ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬を、１種または複数種の追加の化学療法薬、例えば、本明細書に記載の１種または複数種の化学療法薬と組み合わせて投与する。化学療法薬の例示的な群には、例えば、以下が含まれる。
【０５９４】
アルキル化薬（限定ではないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸エステル、ニトロソウレア、及びトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、及びダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））。
【０５９５】
抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、及びゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）））。
【０５９６】
抗Ｈｅｒ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈ製の他の抗体）。
【０５９７】
代謝拮抗薬（限定ではないが、葉酸アンタゴニスト（抗葉酸薬とも本明細書において称される）、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害薬を含む）：メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ）、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標）））、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、及びゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））。好ましい代謝拮抗薬には、例えば、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、及びゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））が含まれる。
【０５９８】
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
【０５９９】
白金ベースの薬剤：カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））。
【０６００】
アンスラサイクリン：ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））。好ましいアンスラサイクリンには、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。
【０６０１】
トポイソメラーゼ阻害薬：トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ラメラリン（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ）Ｄ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１）。
【０６０２】
タキサン：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ラロタキセル、カバジタキセル。
【０６０３】
抗生物質：アクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（登録商標）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））。
【０６０４】
免疫調節薬：レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））。
【０６０５】
免疫細胞抗体：アレムツザマブ（ａｌｅｍｔｕｚａｍａｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ゲムツズマブ（Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。
【０６０６】
プロテオソーム阻害薬：ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））。
【０６０７】
インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−アルファ（Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）−Ａ）、またはＩＦＮ−ガンマ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）））
【０６０８】
インターロイキン：ＩＬ−１、ＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ−２４、ＩＬ−６（Ｓｉｇｏｓｉｘ（登録商標））、ＩＬ−１２。
【０６０９】
ＨＳＰ９０阻害薬（例えば、ゲルダナマイシンまたは任意のその誘導体）。ある特定の実施形態では、上記ＨＳＰ９０阻害薬は、ゲルダナマイシン、１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＡＡＧ」）、または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」）から選択される。
【０６１０】
限定ではないが、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））及びビカルタミド（Ｃａｘｏｄｅｘ（登録商標））が含まれる抗アンドロゲン。
【０６１１】
限定ではないが、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（登録商標））、及び塩酸ラロキシフェンが含まれる抗エストロゲン。
【０６１２】
限定ではないが、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））及びパミドロネート二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））が含まれる抗高カルシウム血薬。
【０６１３】
限定ではないが、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）、ガンボグ酸、エンベリン、及び三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））が含まれるアポトーシス誘導因子。
【０６１４】
限定ではないが、ビヌクレイン（ｂｉｎｕｃｌｅｉｎｅ）２が含まれるオーロラキナーゼ阻害薬。
【０６１５】
限定ではないが、テレイン酸が含まれるブルトンチロシンキナーゼ阻害薬。
【０６１６】
限定ではないが、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、及びチルホスチン８が含まれるカルシニューリン阻害薬。
【０６１７】
限定ではないが、５−イソキノリンスルホン酸、４−［｛２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−｛４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル、及びベンゼンスルホンアミドが含まれるＣａＭキナーゼＩＩ阻害薬。
【０６１８】
限定ではないが、ホスホン酸が含まれるＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害薬。
【０６１９】
限定ではないが、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）が含まれるＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害薬。
【０６２０】
限定ではないが、デブロモヒメニアルジシンが含まれるＣＨＫキナーゼ阻害薬。
【０６２１】
限定ではないが、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及びその誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸）が含まれるシクロオキシゲナーゼ阻害薬。
【０６２２】
限定ではないが、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及びベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）が含まれるｃＲＡＦキナーゼ阻害薬。
【０６２３】
限定ではないが、オロモウシン及びその誘導体、プルバラノール（ｐｕｒｖａｌａｎｏｌ）Ｂ、ロアスコビチン（ｒｏａｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ（登録商標））、インジルビン、ケンパウロン（ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）、プルバラノールＡ、及びインジルビン−３’−モノオキシムが含まれるサイクリン依存性キナーゼ阻害薬。
【０６２４】
限定ではないが、４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）が含まれるシステインプロテアーゼ阻害薬。
【０６２５】
限定ではないが、プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））及びダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ（登録商標））が含まれるＤＮＡインターカレーター。
【０６２６】
限定ではないが、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））が含まれるＤＮＡ鎖切断薬。
【０６２７】
限定ではないが、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミドが含まれるＥ３リガーゼ阻害薬。
【０６２８】
限定ではないが、チルホスチン４６、ＥＫＢ−５６９、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ならびにＷＯ９７／０２２６６、欧州特許第０  ５６４  ４０９号、ＷＯ９９／０３８５４、欧州特許第０  ５２０  ７２２号、欧州特許第０  ５６６  ２２６号、欧州特許第０  ７８７  ７２２号、欧州特許第０  ８３７  ０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、及びＷＯ９６／３３９８０において一般的かつ具体的に開示されている化合物が包含されるＥＧＦ経路阻害薬。
【０６２９】
限定ではないが、Ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、２−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチルエステル（２Ｓ）−（９Ｃｌ）、及びマニュマイシンＡが含まれるファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬。
【０６３０】
限定ではないが、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれるＦｌｋ−１キナーゼ阻害薬。
【０６３１】
限定ではないが、インジルビン−３’−モノオキシムが含まれるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害薬。
【０６３２】
限定ではないが、ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル及びその誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）、トラポキシン、ならびにＷＯ０２／２２５７７において開示されている化合物が含まれるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬。
【０６３３】
限定ではないが、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれるＩ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害薬（ＩＫＫ）。
【０６３４】
限定ではないが、テモゾロミド（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びその誘導体（例えば、米国特許５，２６０，２９１号において一般的かつ具体的に開示されているとおり）、ならびにミトゾロミドが含まれるイミダゾテトラジノン。
【０６３５】
限定ではないが、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸が含まれるインスリンチロシンキナーゼ阻害薬。
【０６３６】
限定ではないが、ピラゾールアントロン及び没食子酸エピガロカテキンが含まれるｃ−Ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬。
【０６３７】
限定ではないが、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）が含まれるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）阻害薬。
【０６３８】
限定ではないが、ｔｒａｎｓ−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコンが含まれるＭＤＭ２阻害薬。
【０６３９】
限定ではないが、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）が含まれるＭＥＫ阻害薬。
【０６４０】
限定ではないが、アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチド模倣物質及び非ペプチド模倣物質阻害薬、テトラサイクリン誘導体マリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（登録商標））、プリノマスタット、インサイクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、サメ軟骨抽出物ＡＥ−９４１（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標））、タノマスタット（Ｔａｎｏｍａｓｔａｔ）、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６が含まれるＭＭＰ阻害薬。
【０６４１】
限定ではないが、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、及びその類似体及び誘導体、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス、デフォロリムス、またはＭＫ−８６６９としても公知）、ＣＣＩ−７７９（テムシロリムスとしても公知）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ならびにＳＤＺ−ＲＡＤが含まれるｍＴｏｒ阻害薬。
【０６４２】
限定ではないが、チルホスチンＡＧ  ８７９が含まれるＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬。
【０６４３】
限定ではないが、フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）、及びベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシルベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）が含まれるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬。
【０６４４】
限定ではないが、ダムナカンタール及びチルホスチン４６が含まれるｐ５６チロシンキナーゼ阻害薬。
【０６４５】
限定ではないが、チルホスチンＡＧ１２９６、チルホスチン９、１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、及びゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ならびに欧州特許第０  ５６４  ４０９号及びＰＣＴ公報ＷＯ９９／０３８５４において一般的かつ具体的に開示されている化合物が含まれるＰＤＧＦ経路阻害薬。
【０６４６】
限定ではないが、ウォルトマニン及びクエルセチン二水和物が含まれるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬。
【０６４７】
限定ではないが、カンタリジン酸、カンタリジン、及びＬ−ロイシンアミドが含まれるホスファターゼ阻害薬。
【０６４８】
限定ではないが、カンタリジン酸、カンタリジン、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール、２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−（５Ｒ）−（９Ｃｌ）、及びベンジルホスホン酸が含まれるタンパク質ホスファターゼ阻害薬。
【０６４９】
限定ではないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン、３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）、ビスインドリルマレイミドＩＸ、スフィノゴシン（Ｓｐｈｉｎｏｇｏｓｉｎｅ）、スタウロスポリン、及びヒペリシンが含まれるＰＫＣ阻害薬。
【０６５０】
限定ではないが、ロットレリンが含まれるＰＫＣデルタキナーゼ阻害薬。
【０６５１】
限定ではないが、ＤＭＦＯが含まれるポリアミン合成阻害薬。
【０６５２】
限定ではないが、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン、及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））が含まれるプロテアソーム阻害薬。
【０６５３】
限定ではないが、Ｌ−ロイシンアミドが含まれるＰＴＰ１Ｂ阻害薬。
【０６５４】
限定ではないが、チルホスチンＡｇ２１６、チルホスチンＡｇ１２８８、チルホスチンＡｇ１２９５、ゲルダナマイシン、ゲニステイン、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ０３／０１３５４１及び米国特許出願公開第２００８／０１３９５８７号において一般的かつ具体的に記載されているとおりの式Ｉの７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：
【化１０５】
2016528174.tif 000107
（同第２００８／０１３９５８７号は、様々な置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２などを開示している）が含まれるタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬。
【０６５５】
限定ではないが、ＰＰ１及びＰＰ２が含まれるＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害薬。
【０６５６】
限定ではないが、ピセアタンノールが含まれるＳｙｋチロシンキナーゼ阻害薬。
【０６５７】
限定ではないが、イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｉｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｓｏｔｒｅｔ（登録商標））及びトレチノイン（Ａｂｅｒｅｌ（登録商標）、Ａｋｎｏｔｅｎ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）、Ｒｅｎｏｖａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ  ＭＩＣＲＯ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））が含まれるレチノイド。
【０６５８】
限定ではないが、５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾールが含まれるＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害薬。
【０６５９】
限定ではないが、２−アミノプリンが含まれるセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬。
【０６６０】
限定ではないが、スクアレンエポキシダーゼ及びＣＹＰ２Ｄ６が含まれるステロール生合成阻害薬。
【０６６１】
限定ではないが、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブ、及び小分子、例えば、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフィニブ（ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＺＤ６４７４（バンデタニブとしても公知）（Ｚａｃｔｉｍａ(商標））、ＳＵ６６６８、ＣＰ−５４７６３２、及びＡＺＤ２１７１（セジラニブとしても公知）（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（商標））が含まれるＶＥＧＦ経路阻害薬。
【０６６２】
化学療法薬の例は、科学文献及び特許文献にも記載されており、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  ８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７１：２９８０７〜２９８１２を参照されたい。
【０６６３】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、第一選択療法または第二選択療法として、別のチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、遊離ＪＡＫ阻害薬の代わりに投与する。
【０６６４】
場合によっては、ホルモン及び／またはステロイドを、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートと組み合わせて投与することができる。ホルモン及びステロイドの例には、１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅｓｔｉｎｙｌ（登録商標）、Ｅｔｈｉｎｏｒａｌ（登録商標）、Ｆｅｍｉｎｏｎｅ（登録商標）、Ｏｒｅｓｔｒａｌｙｎ（登録商標））、ジエチルスチルベストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｃｙｒｅｎ  Ａ（登録商標）、Ｄｅｌａｄｕｍｏｎｅ（登録商標）、Ｄｉａｓｔｙｌ（登録商標）、Ｄｏｍｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｆｏｎａｔｏｌ（登録商標）、Ｍａｋａｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｎｅｏ−Ｏｅｓｔｒｏｎｏｌ  Ｉ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｉｎｅ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｅｎｉｎ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｏｎ（登録商標）、Ｐａｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｔｉｎ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｆｏｒｍ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｙｎｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈｏｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｖａｇｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、テストステロン（Ｄｅｌａｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｄｅｒｍ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｌｉｎ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ−ＰＡ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｏ  ＡＱ（登録商標））、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、Ｌｉｓａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｃｅｎ−Ｍ（登録商標）、Ｓｋ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標））、フルオキシメステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ−Ｆ（登録商標）、Ｈａｌｏｄｒｉｎ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｒａ−Ｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｕｌｔａｎｄｒｅｎ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｌｂａｎ（登録商標）、Ｅｍｄｉｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｄ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｌ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｐｅｒｍａｓｔｒｉｌ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｍａｙｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔａｔ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉａ（登録商標）、Ｎｉａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｖａｂａｎ（登録商標）、Ｏｖａｒｉｄ（登録商標）、Ｖｏｌｉｄａｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｌｏｎｅ  ２１（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｐｒｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔｒｏｃｏｒｔ��登録商標）、Ｍｅｔｙｐｒｅｄ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｓｕｍｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、メチル−テストステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｅｄ（登録商標）、Ｖｉｒｉｌｏｎ（登録商標））、プレドニゾロン（Ｃｏｒｔａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｅｌｔｒａ（登録商標）、Ｈｙｄｅｌｔｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｍｅｔｉ−ｄｅｒｍ（登録商標）、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標））、トリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ（登録商標））、クロロトリアニセン（Ａｎｉｓｅｎｅ（登録商標）、Ｃｌｏｒｏｔｒｉｓｉｎ（登録商標）、Ｃｌｏｒｅｓｔｒｏｌｏ（登録商標）、Ｃｌｏｒｏｔｒｉｓｉｎ（登録商標）、Ｈｏｒｍｏｎｉｓｅｎｅ（登録商標）、Ｋｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｚｅｎ（登録商標）、Ｍｅｒｂｅｎｔｕｌ（登録商標）、Ｍｅｔａｃｅ（登録商標）、Ｒｉａｎｉｌ（登録商標）、Ｔａｃｅ（登録商標）、Ｔａｃｅ−Ｆｎ（登録商標）、Ｔｒｉａｎｉｓｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、ヒドロキシプロゲステロン（Ｄｅｌａｌｕｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｓｔｉｖａ（商標））、アミノグルテチミド（Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｅｌｉｐｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標））、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、及びゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））が含まれる。
【０６６５】
ある特定の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、抗微生物薬（例えば、レプトマイシンＢ）と組み合わせて投与する。
【０６６６】
別の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、下痢、悪心、及び嘔吐などの、薬剤組成物による潜在的な副作用を緩和するための薬剤または手順と組み合わせて投与する。
【０６６７】
下痢は、限定されないが  オピオイド（例えば、コデイン（Ｃｏｄｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｃｏｄｕｃｅｐｔ（登録商標））、オキシコデイン、パーコセット、アヘンのチンキ剤、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））、ジフレノキシン（ｄｉｆｌｅｎｏｘｉｎ））、及びロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ  Ａ−Ｄ（登録商標））、次サリチル酸ビスマス、ランレオチド、バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ（登録商標）、Ｓａｎｖａｒ  ＩＲ（登録商標））、モチルン（ｍｏｔｉｌｎ）アンタゴニスト、ＣＯＸ２阻害薬（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、グルタミン（ＮｕｔｒｅＳｔｏｒｅ（登録商標））、サリドマイド（Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、慣用の抗下痢医薬品（例えば、カオリン、ペクチン、ベルベリン、及びムスカリン様薬剤）、オクトレオチド、及びＤＰＰ−ＩＶ阻害薬を含む抗下痢薬で治療することができる。
【０６６８】
本開示で使用するＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、ＰＣＴ公報ＷＯ９８／１９９９８、ドイツ特許第１９６  １６  ４８６  Ａ１号、ＷＯ００／３４２４１、及びＷＯ９５／１５３０９において一般的かつ具体的に開示されている。
【０６６９】
悪心及び嘔吐は、デキサメタゾン（Ａｅｒｏｓｅｂ−Ｄｅｘ（登録商標）、Ａｌｂａ−Ｄｅｘ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｐｒａｙ（登録商標）、Ｄｅｅｎａｒ（登録商標）、Ｄｅｒｏｎｉｌ（登録商標）、Ｄｅｘ−４（登録商標）、Ｄｅｘａｃｅ（登録商標）、Ｄｅｘａｍｅｔｈ（登録商標）、Ｄｅｚｏｎｅ（登録商標）、Ｇａｍｍａｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍａｘｉｄｅｘ（登録商標）、Ｓｋ−Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（登録商標））、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ジフェニルヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）、ＳＫ−Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｂａｙｅｒ  Ａ  １７３（登録商標）、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ（登録商標）、Ｃａｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｄ（登録商標）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｏ（登録商標）、Ｅｍｅｌｅｎｔ（登録商標）、Ｅｍｅｔｉｒａｌ（登録商標）、Ｅｓｋａｔｒｏｌ（登録商標）、Ｋｒｏｎｏｃｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ  Ｍａｌｅａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｎｉｐｏｄａｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｓｏｔｏｍｉｎ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｅｍｅｔｉｄ（登録商標）、Ｖｅｒｔｉｇｏｎ（登録商標））、チエチルペラジン（Ｎｏｒｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｒｅｃａｎ（登録商標））、及びドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））などの制吐薬で治療することができる。
【０６７０】
一部の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、免疫抑制薬と組み合わせて投与する。組み合わせるために適した免疫抑制薬には、限定されないが、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ（Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、ＳａｎｇＣｙａ（登録商標））、カシニューリン（ｃａｃｉｎｅｕｒｉｎ）阻害薬（例えば、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標））、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、シクロフォスファミド（Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、またはメトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）））、フィンゴリモド、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、ミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２５抗体（例えば、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、またはダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）））、及び抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））またはアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））が含まれる。
【０６７１】
一部の実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標）、Ｘｏｌｅｇｅｌ（登録商標））、イトラコナゾール（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標））、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｆａｄａｒ（登録商標））、サクイナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅとしても公知、プロドラッグバージョンはホスアンプレナビルである（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、またはボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ（登録商標）））と組み合わせて投与する。
【０６７２】
上記方法または組成物を使用する場合には、制吐薬などの、臨床現場で腫瘍成長または転移を調節する際に使用される他の薬剤を、所望の場合には投与することもできる。
【０６７３】
本開示において特長とする医薬組成物を製剤化する場合、臨床家は、治療を受ける対象の状態によって保障されるとおりの好ましい投薬量を利用することができる。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載の投薬スケジュールで、例えば、１週、２週、３週、４週、５週、または６週毎に１回投与することができる。
【０６７４】
また一般に、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び追加の化学療法薬（複数可）を、同じ医薬組成物において投与する必要はなく、異なる物理的及び化学的特性により、異なる経路によって投与すべきことがある。例えば、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、静脈内または皮下投与することができる一方で、上記化学療法薬（複数可）は、経口投与することができる。投与様式、及び同じ医薬組成物中での投与が可能かどうかの適否の決定は、十分に当業者の知識の範囲内である。当初投与を、当技術分野で公知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで、観察された効果に基づき、当業者であれば、投薬量、投与様式、及び投与時間を変更することができる。
【０６７５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、３週間ごとに１回投与し、１種の追加の治療薬（または複数種の追加の治療薬）も、３週毎に、治療が必要なかぎり投与することができる。３週毎に１回投与する他の化学療法薬の例には、代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、５ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）））；アンスラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標）））；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）））；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））；及び白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）））が含まれる。
【０６７６】
別の実施形態では、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、２週毎に１回、経口投与される１種または複数種の追加の化学療法薬と組み合わせて投与する。例えば、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、２週毎に１回、次の化学療法薬：カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＣＰ−５４７６３２；ＡＺＤ２１７１、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、及びエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））の１種または複数種と組み合わせて投与することができる。
【０６７７】
本開示はまた、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを１種または複数種の追加の化学療法薬と組み合わせて投与する、癌を相乗的に治療するための方法を包含する。
【０６７８】
コンジュゲート及び抗増殖性細胞傷害性薬物（複数可）または放射線の個別の選択は、主治医の診断及び対象の状態についての彼らの判断、ならびに適切な治療プロトコルに左右されることとなる。
【０６７９】
上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び上記化学療法薬（複数可）及び／または放射線を、同時に、または本質的に同時に投与しない場合には、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、ならびにその化学療法薬（複数可）及び／または放射線の当初の投与順序は、様々であってよい。したがって、例えば、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを初めに投与し、続いて、上記化学療法薬（複数可）及び／または放射線を投与することができるか；またはその化学療法薬（複数可）及び／または放射線を初めに投与し、続いて、そのＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを投与することができる。この交互の投与を、単一治療プロトコル中に繰り返すことができる。投与順序の決定、及び治療プロトコル中の各治療薬の投与の繰り返し数は、治療を受ける疾患及び対象の状態の評価後には、十分に、熟練した医師の知識の範囲内である。
【０６８０】
したがって、経験及び知識に従って、実務医は、治療を進めながら、個別の対象の必要性によって、その治療の構成要素（ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート、抗腫瘍薬（複数可）、または放射線）の投与についての各プロトコルを修正することができる。
【０６８１】
投与された投薬量で治療が有効であるかどうかを判断する際に、担当臨床医は、対象の全身的な健康、ならびに、疾患関連症状の緩和、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害などのより確定的な徴候を考慮するはずである。腫瘍のサイズは、Ｘ線診断研究、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準的な方法によって測定することができ、その腫瘍の成長が減速しているか、またはさらには逆転しているかどうかを判断するために、連続測定を使用することができる。疼痛などの疾患関連症状の解放、及び全体的な状態の改善も、治療の有効性を判断する助けとして使用することができる。
【０６８２】
組合せ療法−炎症
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、単独で、または炎症を治療または防止するために有用な他の化合物と組み合わせて投与することができる。例示的な抗炎症薬には、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６［アルファ］−メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、またはデキサメタゾン）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、またはニメスリド）が含まれる。別の実施形態では、上記他の治療薬は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリン、またはストレプトマイシン）である。別の実施形態では、上記他の治療薬は、ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロフルミラストまたはロリプラム）である。別の実施形態では、上記他の治療薬は、抗ヒスタミン（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、またはジフェンヒドラミン）である。別の実施形態では、上記他の治療薬は、抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アルテムエーテル、アーテスネート、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリンヒクレート（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ）、塩酸プログアニル、アトバコン、またはハロファントリン）である。一実施形態では、上記他の治療薬は、ドロトレコギンアルファである。
【０６８３】
抗炎症薬のさらなる例には、例えば、アセクロフェナック、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリシレート）、アムシノニド、アムフェナック、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミノキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトレメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−バレラート、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシック酸、ブコローム、ブデゾニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロピレドール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、及びシクラゾシンが含まれる。
【０６８４】
抗炎症薬のさらなる例には、デフラザコルト、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−イソニコチン酸、デキソキサドロール、デキシトロモルアミド、デキシトロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコルデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジック酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニール、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロクァゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタル（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、及びホスホサールが含まれる。
【０６８５】
抗炎症薬のさらなる例には、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドノン（ｈａｌｏｐｒｅｄｎｏｎｅ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、２１−リシン酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、酢酸イソフルプレドン、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトネート（ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、及びミロフィンが含まれる。
【０６８６】
抗炎症薬のさらなる例には、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、サリチル酸１−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピルフェナゾン、プロクァゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、ｏ−酢酸サリチルアミド、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チクソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、及びゾメピラクが含まれる。
【０６８７】
一実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、炎症を治療または防止するための選択的ＣＯＸ−２阻害薬と共に投与することができる。例示的な選択的ＣＯＸ−２阻害薬には、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブが含まれる。
【０６８８】
組合せ療法−心臓血管
一実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、例えば、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、カルシウムチャンネル遮断薬、心筋保護液、強心剤、繊維素溶解薬、硬化液、血管収縮薬、血管拡張薬、酸化窒素供与体、カリウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、スタチン、またはナトリウム利尿薬を含む、別の心臓血管薬との組合せ治療薬の一部として投与することができる。
【０６８９】
一実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、抗不整脈薬との組合せ治療薬の一部として投与することができる。抗不整脈薬は多くの場合に、その作用機序により４つの主な群：Ｉ型、すなわちナトリウムチャネル遮断；ＩＩ型、すなわちベータ−アドレナリン作動性遮断；ＩＩＩ型、すなわち再分極延長；及びＩＶ型、すなわちカルシウムチャンネル遮断に体系付けられる。Ｉ型抗不整脈薬には、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカイニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、及びフレカイニドが含まれる。ＩＩ型抗不整脈薬には、プロプラノロール及びエスモロールが含まれる。ＩＩＩ型には、アミオダルロン、アルチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロネダロン、エルセンチリド、イブチリド、テジサミル、及びトレセチリドなどの、活動電位の期間を長くすることによって作用する薬剤が含まれる。ＩＶ型抗不整脈薬には、ベラパミル、ジルチアゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、及びマグネシウムイオンが含まれる。
【０６９０】
別の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、別の心臓血管薬との組合せ治療薬の一部として投与することができる。心臓血管薬の例には、血管拡張薬、例えば、ヒドララジン；アンギオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、カプトプリル；抗狭心症薬、例えば、硝酸イソソルビド、三硝酸グリセリン、及び四硝酸ペンタエリトリトール；抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカインアミド、及びリグノカイン；強心配糖体、例えば、ジゴキシン及びジギトキシン；カルシウムアンタゴニスト、例えば、ベラパミル及びニフェジピン；利尿薬、例えば、チアジド及び関連化合物、例えば、ベンドロフルアジド、クロロチアジド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアジド、及び他の利尿薬、例えば、フロセミド及びトリアムテレン、ならびに鎮静薬、例えばニトラゼパム、フルラゼパム、及びジアゼパムが含まれる。
【０６９１】
他の例示的な心臓血管薬には、例えば、アスピリンもしくはインドメタシンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、クロピドグレル、チクロピジン、もしくはアスピリンなどの血小板凝集阻害薬、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、もしくはベンズチアジド、さらには、エタクリン酸トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及びスピロノラクトン及びこのような化合物の塩などのフィブリノーゲンアンタゴニストもしくは利尿薬、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、及びこのような化合物の塩などのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、ロサルタン、イルベサルタン、もしくはバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体などの血栓溶解薬、もしくは動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子、ベラパミル、ニフェジピン、もしくはジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬、イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物質、またはホスホジエステラーゼ阻害薬が含まれる。このような組合せ製品は、固定用量として製剤化される場合には、上記の用量範囲内の本開示の化合物及びその承認された用量範囲内の他の薬学的活性薬剤を使用する。
【０６９２】
まだ他の例示的な心臓血管薬には、例えば、血管拡張薬、例えば、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート、シクロニケート、エブマモニン、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロール（ｎａｐｈｌｏｌｅ）、ニカメート（ｎｉｋａｍａｔｅ）、ノセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、ペンチフィリン、ノフェドリン（ｎｏｆｅｄｏｌｉｎｅ）、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、ペントキシフィリン、プロスタサイクリン誘導体（プロスタグランジンＥ１及びプロスタグランジン１２など）、エンドセリン受容体遮断薬（ボセンタンなど）、ジルチアゼム、ニコランジル、ならびにニトログリセリンが含まれる。脳保護薬の例には、ラジカル捕捉剤（エダラボン、ビタミンＥ、及びビタミンＣなど）、グルタミン酸アンタゴニスト、ＡＭＰＡアンタゴニスト、カイネートアンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、成長因子、オピオイドアンタゴニスト、ホスファチジルコリン前駆体、セロトニンアゴニスト、Ｎａ＋／Ｃａ２＋チャンネル阻害薬、及びＫ＋チャンネル開口薬が含まれる。脳代謝刺激薬の例には、アマンタジン、チアプリド、及びガンマ−アミノ酪酸が含まれる。抗凝血薬の例には、ヘパリン（ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ダルテパリンナトリウム、ダルテパリンカルシウム、ヘパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、及びダナパロイドナトリウムなど）、ワルファリン、エノキサパリン、アルガトロバン、バトロキソビン、及びクエン酸ナトリウムが含まれる。抗血小板薬の例には、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラセプ、トラピジル、非ステロイド系抗炎症薬（アスピリンなど）、ベラプロストナトリウム、イロプロスト、及びインドブフェンが含まれる。
【０６９３】
血栓溶解薬の例には、ウロキナーゼ、組織型プラスミノーゲン活性化因子（アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナテプラーゼ、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、及びレタプラーゼなど）、及びナサルプラーゼが含まれる。抗高血圧症薬の例には、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（カプトプリル、アラセプリル、リシノプリル、イミダプリル、キナプリル、テモカプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、トランドプリル、エナラプリル、セロナプリル、フォシノプリル、イマダプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル、及びランドラプリルなど）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、及びイルベサルタンなど）、カルシウムチャンネル遮断薬（アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、及びペルヘキシリンなど）、β−アドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ネビボロール、オキシプレノロール、プラクトール（ｐｒａｃｔｏｌ）、プロネタロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドロール（ｔａｌｉｎｄｏｌｏｌ）、タータロール（ｔｅｒｔａｌｏｌ）、トリプロロール、キシベノロール、及びエスモロール）、α受容体遮断薬（アモスラロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、フェントールアミン、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、及びヨヒンビンなど）、交感神経阻害薬（クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドーパ、及びレセルピンなど）、ヒドララジン、トドララジン、ブドララジン、及びカドララジンが含まれる。
【０６９４】
抗狭心症薬の例には、硝酸薬（亜硝酸アミル、ニトログリセリン、及びイソソルビドなど）、β−アドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノオール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ネビボロール、オキシプレノロール、プラクトール、プロネタロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドロール、タータロール（ｔｅｒｔａｌｏｌ）、トリプロロール、アンドキシベノロールなど）、カルシウムチャンネル遮断薬（アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、およびペルヘキシリンなど）、トリメタジジン、ジピリダモール、エタフェノン、ジラゼプ、トラピジル、ニコランジル、エノキサパリン、及びアスピリンが含まれる。
【０６９５】
利尿薬の例には、チアジド系利尿薬（ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、トリクロメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、及びペンフルチジドなど）、ループ利尿薬（フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミド、及びトラセミドなど）、Ｋ＋保持利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン、及びカンレノン酸カリウム）、浸透圧利尿薬（イソソルビド、Ｄ−マンニトール、及びグリセリンなど）、非チアジド系利尿薬（メチクラン、トリパミド、クロロサリドン、及びメフルシドなど）、及びアセタゾールアミドが含まれる。
【０６９６】
強心薬の例には、ジギタリス製剤（ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ベスナリノン、ラナトシドＣ、及びプロシラリジンなど）、キサンチン製剤（アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、及びプロキシフィリンなど）、カテコールアミン製剤（ドーパミン、ドブタミン、及びドカルパミンなど）、ＰＤＥＩＩＩ阻害薬（アムリノン、オルプリノン、及びミルリノンなど）、デノパミン、ユビデカレノン、ピモベンダン、レボシメンダン、アミノエチルスルホン酸、ベスナリノン、カルペリチド、及びコルホルシンダロパートが含まれる。抗不整脈薬の例には、アジマリン、ピルメノール、プロカインアミド、シベンゾリン、ジソピラミド、キニジン、アプリンジン、メキシレチン、リドカイン、フェニロイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、ピルシカイニド、プロパフェノン、フレカイニド、アテノロール、アセブトロール、ソタロール、プロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール、アミオダルロン、ニフェカラント、ジルチアゼム、ベプリジル、及びベラパミルが含まれる。抗高脂血症薬の例には、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、クリノフィブレート、クロフィブレート、シンフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、コレスチミド、及びコレスチラミンが含まれる。まだ他の例示的な心臓血管薬には、例えば、抗血管新生薬及び血管撹乱薬が含まれる。
【０６９７】
組合せ療法−代謝障害
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、単独で、または代謝障害、例えば、糖尿病を治療もしくは防止するために有用な他の化合物と組み合わせて投与することができる。例示的な薬剤には、例えば、ミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標））、アカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標））などのアルファ−グルコシダーゼ阻害薬；プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））などのアミリン類似体；シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標））、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標））、トルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ（登録商標））、リナグリプチン（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標））などのジぺプチジルペプチダーゼ４阻害薬；インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標）、Ａｐｉｄｒａ  Ｓｏｌｏｓｔａｒ（登録商標））、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）、Ｌａｎｔｕｓ  Ｓｏｌｏｓｔａｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ  ＫｗｉｋＰｅｎ（登録商標））、インスリン亜鉛（Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｌ（登録商標）、Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｕ（登録商標）、Ｉｌｅｔｉｎ  Ｌｅｎｔｅ（登録商標）、Ｌｅｎｔｅ  Ｉｌｅｔｉｎ  ＩＩ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｌ（登録商標））、インスリンデテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンアスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンイソファン（Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｎ（登録商標）、Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｎ  Ｐｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｎ（登録商標）、Ｒｅｌｉｏｎ  Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｎ（登録商標））、インスリン（Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｒ（登録商標）、ＲｅｌｉＯｎ／Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｒ（登録商標）、Ｖｅｌｏｓｕｌｉｎ  ＢＲ（登録商標））などのインスリン；エクセナチド（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））などのインクレチン模倣物質；レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））、ナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））などのメグリチニド、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、グリブリド（ＤｉａＢｅｔａ（登録商標）、Ｇｌｙｃｒｏｎ（登録商標）、Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）、Ｇｌｙｎａｓｅ  ＰｒｅｓＴａｂ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標））、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標））、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ（登録商標））、グリピジド（ＧｌｉｐｉＺＩＤＥ  ＸＬ（登録商標）、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ（登録商標））、トルブタミド（Ｔｏｌ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｔｏｌｉｎａｓｅ（登録商標））などのスルホニル尿素；メトホルミン（Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲ（登録商標）、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｒｉｏｍｅｔ（登録商標））などの非スルホニル尿素；ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））などのチアゾリジンジオン、ピコリン酸クロ��（Ｃｒ−ＧＴＦ（登録商標）、ＣＲＭ（登録商標））などの無機質及び電解質；及びメトホルミン／ピオグリタゾン（ＡｃｔｏＰｌｕｓ  Ｍｅｔ（登録商標）、ＡｃｔｏＰｌｕｓ  Ｍｅｔ  ＸＲ（登録商標））；メトホルミン／ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）、Ａｖａｎｄａｒｙｌ（登録商標））、メトホルミン／サクサグリプチン（Ｋｏｍｂｉｇｌｙｚｅ  ＸＲ（登録商標））、グリメピリド／ピオグリタゾン（Ｄｕｅｔａｃｔ（登録商標））、グリブリド／メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標））、メトホルミン／シタグリプチン（Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標））、シンバスタチン／シタグリプチン（Ｊｕｖｉｓｙｎｃ（登録商標））、グリピジド／メトホルミン（Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標））、メトホルミン／レパグリニド（ＰｒａｎｄｉＭｅｔ（登録商標））などの抗糖尿病組合せ薬が含まれる。
【０６９８】
使用する上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び／または任意の追加の治療薬の実際の量は、対象の要求、及び治療を受ける状態の重症度に応じて変動させてよい。特定の状況に適正な投薬量の決定は、当業者の技能の範囲内である。一般に、治療を、その化合物の最適な用量未満である、より少ない投薬量で開始する。その後、その状況下で最適な効果が達成されるまで、上記投薬量を、少量ずつ増加させる。
【０６９９】
一部の実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、１種または複数種の追加の治療薬と組み合わせて投与し、その１種追加の治療薬（または複数種の薬剤）を、標準的な用量で投与する。
【０７００】
一部の実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、１種または複数種の追加の化学療法薬と組み合わせて投与する場合、その１種の追加の化学療法薬（または複数種の薬剤）を、標準的な用量で投与する。例えば、シスプラチンでの標準的な投薬量は、３週毎の投与で７５〜１２０ｍｇ／ｍ２であり；カルボプラチンでの標準的な投薬量は、２００〜６００ｍｇ／ｍ２または０．５〜８ｍｇ／ｍｌ×分のＡＵＣの範囲内であり；例えば、４〜６ｍｇ／ｍｌ×分のＡＵＣであり；イリノテカンでの標準的な投薬量は、週に１回で１００〜１２５ｍｇ／ｍ２の範囲内であり；ゲムシタビンでの標準的な投薬量は、週１回の投与で８０〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲内であり；ＵＦＴでの標準的な用量は、ロイコボリン投与と組み合わせた場合、１日当たり３００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲内であり；ロイコボリンでの標準的な投薬量は、週１回投与で１０〜６００ｍｇ／ｍ２である。
【０７０１】
方法
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、１種または複数種のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を低下させ得る。したがって、上記ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、上記ＪＡＫを、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの任意の１種または複数種と接触させることによって、ＪＡＫを調節する方法において使用することができる。
【０７０２】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが結合及び／または調節するＪＡＫには、ＪＡＫファミリーの任意のメンバーが含まれる。一部の実施形態では、上記ＪＡＫは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫは、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫは、ＪＡＫ２である。一部の実施形態では、上記ＪＡＫは、ＪＡＫ３である。
【０７０３】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、選択的であり得る。「選択的」とは、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートが、それぞれ少なくとも１種の他のＪＡＫと比較して、より高い親和性または効力で、１種のＪＡＫに結合するか、またはそれを阻害することを意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＪＡＫ３及び／またはＴＹＫ２よりも、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２の選択的阻害薬である。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ＪＡＫ２の選択的阻害薬である（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりも）。理論に拘束されることは望まないが、ＪＡＫ３の阻害薬は、免疫抑制作用につながり得るので、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ２について選択的であり、かつ癌、例えば、本明細書に記載の癌の治療において有用であるＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、よりわずかな免疫抑制副作用を有するという追加の利点を示し得る。選択性は、少なくとも約５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であり得る。選択性は、当技術分野で日常的な方法によって測定することができる。一部の実施形態では、選択性は、各酵素のＫｍで試験することができる。一部の実施形態では、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ２についての本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの選択性を、細胞ＡＴＰ濃度によって決定することができる。
【０７０４】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、増殖性障害を評価また治療する際に、例えば、本明細書に記載の癌である腫瘍及びその転移を治療する際に有用である。本明細書に記載の方法は、充実性腫瘍、軟部組織腫瘍、または液性腫瘍を治療するために使用することができる。例示的な充実性腫瘍には、脳、肺、乳房、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、及び尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、または抗癌腫瘍）路、咽頭、前立腺、及び卵巣の悪性病変など、様々な臓器系の悪性病変（例えば、肉腫及び癌腫（例えば、腺癌または扁平上皮細胞癌腫））が含まれる。例示的な腺癌には、結腸直腸癌、腎臓細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、及び小腸の癌が含まれる。開示の方法はまた、腱、筋肉、または脂肪の腫瘍などの軟部組織腫瘍、及び液性腫瘍を評価または治療する際に有用である。
【０７０５】
本明細書に記載の方法は、任意の癌で、例えば、米国国立癌研究所が記載している癌で使用することができる。上記癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、または混合型であってよい。米国国立癌研究所が記載している例示的な癌には：
【０７０６】
肛門癌；胆管癌；肝臓外胆管癌；虫垂癌；類癌腫、胃腸癌；結腸癌；小児結腸直腸癌；食道癌；小児食道癌；胆嚢癌；胃癌；小児胃癌；成人（原発性）肝細胞（肝臓）癌；小児(原発性）肝細胞（肝臓）癌；肝臓外；膵臓癌；小児膵臓癌；肉腫、横紋筋肉腫；膵島細胞膵臓癌；直腸癌；及び小腸癌などの消化／胃腸癌；
【０７０７】
膵島細胞癌腫（内分泌膵臓）；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；胃腸類癌腫；副甲状腺癌；褐色細胞種；下垂体腫瘍；甲状腺癌；小児甲状腺癌；小児多発性内分泌腺腫症；及び小児類癌腫などの内分泌癌；
【０７０８】
眼内黒色腫；及び網膜芽細胞腫などの眼癌；
【０７０９】
ユーイングファミリーの腫瘍；骨の骨肉腫／悪性線維性組織球腫；小児横紋筋肉腫；成人軟部組織肉腫；小児軟部組織肉腫；腱鞘の明細胞肉腫；及び子宮肉腫などの筋骨格癌；
【０７１０】
妊娠時乳癌；小児乳癌；及び男性乳癌などの乳癌；
【０７１１】
小児脳幹膠腫；成人脳腫瘍；小児脳幹膠腫；小児小脳神経膠星状細胞腫；小児大脳神経膠星状細胞腫／悪性膠腫；小児脳室上衣細胞腫；小児髄芽細胞腫；小児松果体及びテント上原始神経外胚葉腫瘍；小児視覚路及び視床下部膠腫；他の小児脳癌；副腎皮質癌；原発性中枢神経系リンパ腫；小児小脳神経膠星状細胞腫；神経芽細胞腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫／棒状体腫瘍；中枢神経系胎児性腫瘍；ならびに小児テント上原発性神経外胚葉腫瘍及び下垂体腫瘍などの神経癌；
【０７１２】
膀胱癌；小児膀胱癌；腎臓癌；小児卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣低悪性度腫瘍；陰茎癌；前立腺癌；小児腎臓細胞癌；腎盂及び尿管、移行性細胞癌；睾丸癌；尿道癌；膣癌；外陰癌；子宮頸癌；ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍；子宮内膜癌；ならびに妊娠性絨毛腫瘍などの尿生殖器癌；
【０７１３】
小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣生殖細胞腫瘍；及び睾丸癌などの生殖細胞癌；
【０７１４】
口唇及び口腔癌；小児口腔癌；下咽頭癌；喉頭癌；小児喉頭癌；潜在性原発を有する転移性扁平上皮頸部癌；口腔癌；鼻腔及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；小児鼻咽頭癌；口咽頭癌；副甲状腺癌；咽頭癌；唾液腺癌；小児唾液腺癌；喉癌；ならびに甲状腺癌などの頭頚部癌；
【０７１５】
白血病（例えば、成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；及びヘアリーセル白血病）；リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；成人ホジキンリンパ腫；小児ホジキンリンパ腫；妊娠時ホジキンリンパ腫；成人非ホジキンリンパ腫；小児非ホジキンリンパ腫；妊娠時非ホジキンリンパ腫；菌状息肉症；セザリー症候群；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；ワルデンストロームマクログロブリン血症；及び原発性中枢神経系リンパ腫）；ならびに他の血液癌（例えば、慢性骨髄増殖性障害；多発性骨髄腫／血漿細胞新生物；骨髄異形成症候群；及び骨髄異形成／骨髄増殖性障害）などの血液／血液細胞癌；
【０７１６】
非小細胞肺癌；及び小細胞肺癌などの肺癌；
【０７１７】
成人悪性中皮腫；小児悪性中皮腫；悪性胸腺腫；小児胸腺腫；胸腺癌腫；気管支腺腫／類癌腫；胸膜肺芽細胞腫；非小細胞肺癌；及び小細胞肺癌などの呼吸器癌；
【０７１８】
カポジ肉腫；メルケル細胞癌腫；黒色腫；及び小児皮膚癌などの皮膚癌；
【０７１９】
他の小児癌及び原発部位が不明な癌が含まれ、
上述の癌の転移も、本明細書に記載の方法に従って治療または防止することができる。
【０７２０】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、特に、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、黒色腫、結腸直腸癌、及び乳癌の進行性または転移性癌を治療するために適している。
【０７２１】
さらなる実施形態では、上記増殖性障害は、充実性腫瘍（例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頚部の癌、甲状腺癌、神経膠芽細胞腫、カポジ肉腫、カストルマン病、黒色腫など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病などの白血病、または多発性骨髄腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、及び皮膚Ｂ細胞リンパ腫によって特徴づけられるものを含むＪＡＫ関連癌である。皮膚Ｔ細胞リンパ腫の例には、セザリー症候群及び菌状息肉症が含まれる。
【０７２２】
さらなる実施形態では、上記増殖性障害は、真性多血症（ＰＶ）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞病（ＳＭＣＤ）などを含むＪＡＫ関連癌である。
【０７２３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲート及び第２の治療薬を用いる治療などによって、癌を組合せ治療するための方法を提供する。様々な組み合わせを、本明細書において記載する。上記組み合わせは、哺乳動物ホストにおいて、腫瘍の発生を低減するか、腫瘍量を低減するか、または腫瘍退縮をもたらし得る。
【０７２４】
一部の実施形態では、上記増殖性障害は、炎症に関連した疾患または障害である。本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、炎症の発症前に、炎症の開始時に、または炎症の開始後に投与することができる。予防的に使用する場合、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、好ましくは、いずれかの炎症応答または徴候に先立って提供する。本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートの投与は、炎症応答または症状を予防または減弱し得る。例示的な炎症性状態には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｏｕｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病または若年性発症型糖尿病）、月経痙攣、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵臓炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｓ）（急性または慢性）、多発性臓器損傷症候群（例えば、敗血症または外傷に続発）、心筋梗塞、アテローム硬化症、卒中、再灌流障害（例えば、心肺バイパスまたは腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、脈管炎、熱損傷（すなわち、日焼け）、壊死性全腸炎、顆粒球輸血関連症候群、及び／またはシェーグレン症候群が含まれる。例示的な皮膚の炎症性状態には、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、乾癬、及び急性炎症構成要素を伴う皮膚病が含まれる。
【０７２５】
一部の実施形態では、上記炎症性障害は、ＪＡＫ関連炎症性疾患である。炎症性疾患の例には、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎または副鼻腔炎などの鼻及び洞を含む上気道、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患などを含む下気道）、心筋炎などの炎症性筋障害、及び他の炎症性疾患が含まれる。
【０７２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載の心臓血管疾患などの疾患または障害を治療する際に有用であり得る。心臓血管疾患の例には、限定されないが：狭心症；不整脈（心房性もしくは心室性またはその両方）、または長期心不全；動脈硬化症；アテローム；アテローム硬化症；心房性及び心室性肥大の両方を含む心肥大；心臓または血管動脈瘤；心筋細胞機能不全；頸動脈閉塞性疾患；鬱血性心不全；ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成）後の内皮損傷；本態性高血圧、肺高血圧、及び続発性高血圧（腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧；心筋梗塞；心筋虚血；四肢、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈症；末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）；脳、心臓、または他の臓器もしくは組織の虚血後再灌流障害；再狭窄；卒中；血栓症；一過性虚血発作（ＴＩＡ）；血管閉塞；脈管炎；ならびに血管狭窄が含まれる。
【０７２７】
一実施形態では、上記心臓血管疾患は、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム硬化症などの心臓の炎症性疾患であり得る。
【０７２８】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のとおりの自己免疫疾患などの疾患または障害を治療する際に有用であり得る。自己免疫疾患の例には、限定されないが：急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；アジソン病；抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）；再生不良性貧血；自己免疫性肝炎；癌；小児脂肪便症；クローン病；糖尿病（１型）；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；橋本病；紅斑性狼瘡；多発性硬化症；重症筋無力症；眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）；視神経炎；オルド甲状腺炎；天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）；多発性関節炎；原発性胆汁性肝硬変；乾癬；関節リウマチ；ライター症候群；高安動脈炎；一過性動脈炎（「巨細胞動脈炎」としても公知）；温式自己免疫性溶血性貧血；ヴェグナー肉芽腫症；全身脱毛症；シャガス病；慢性疲労症候群；自律神経障害；子宮内膜症；化膿性汗腺炎；間質性膀胱炎；神経性筋緊張症；サルコイドーシス；強皮症；潰瘍性大腸炎；白斑；及び外陰部痛が含まれる。
【０７２９】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、本明細書に記載のとおりの炎症性疾患などの疾患または障害を治療する際に有用であり得る。炎症性疾患の例には、限定されないが：ざ瘡に関連した炎症；貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）；喘息；動脈炎（例えば、ポリ動脈炎、一過性動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）；関節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、通風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎）；強直性脊椎炎；穀粉症；筋萎縮性側索硬化症；アレルギーまたはアレルギー反応；アルツハイマー病；アテローム硬化症；気管支炎；粘液嚢炎；慢性前立腺炎；結膜炎；シャガス病；慢性閉塞性肺疾患；皮膚筋炎（ｃｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）；憩室炎；糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、２型糖尿病）；皮膚炎；好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球胃腸炎、好酸球性大腸炎）；湿疹；子宮内膜症；胃腸出血；胃炎；胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ、またはその別名ＧＥＲＤ）；ギラン−バレー症候群；感染症；虚血性心疾患；川崎病；糸球体腎炎；歯肉炎；過敏症；頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛）；腸閉塞（例えば、手術後腸閉塞及び敗血症の間の腸閉塞）；特発性血小板減少性紫斑病；間質性膀胱炎；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット症候群、非決定性大腸炎）；炎症性腸症候群（ＩＢＳ）；狼瘡；多発性硬化症；限局性強皮症；重症筋無力症；心筋虚血；ネフローゼ症候群；尋常性天疱瘡；悪性貧血；消化性潰瘍；乾癬；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；パーキンソン病；骨盤内炎症性疾患；再灌流障害；限局性腸炎；リウマチ熱；全身性エリテマトーデス；強皮症；サイエロドーマ（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）；サルコイドーシス；脊椎関節症；シェーグレン症候群；甲状腺炎；移植拒絶；腱炎；外傷または損傷（例えば、凍傷、化学的刺激物、毒素、瘢痕化、熱傷、物理的損傷）；脈管炎；白斑；及びヴェグナー肉芽腫症が含まれる。
【０７３０】
ＪＡＫ関連疾患の例には、例えば、臓器移植拒絶（例えば、同種移植拒絶及び移植片対宿主病）を含む免疫系が関係する疾患が含まれる。
【０７３１】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、自己免疫性甲状腺障害などの自己免疫疾患が含まれる。一部の実施形態では、上記自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）などの自己免疫性水泡性皮膚障害である。
【０７３２】
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、及び鼻炎などのアレルギー状態が含まれる。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ  １、水痘-帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、及びヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）などのウイルス性疾患が含まれる。
【０７３３】
ＪＡＫ関連疾患または状態のさらなる例には、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）などの皮膚障害が含まれる。例えば、局所塗布された場合の一部の医薬品を含むある特定の物質は、皮膚感作の原因となり得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを、望ましくない感作の原因となる薬剤と一緒に同時投与または逐次投与することは、そのような望ましくない感作または皮膚炎を治療する際の助けとなり得る。一部の実施形態では、上記皮膚障害を、少なくとも１種の本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートを局所投与することによって治療する。
【０７３４】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、代謝障害などの疾患または障害を治療する際に有用であり得る。本明細書に記載のとおり、「代謝障害」という用語には、対象における異常な代謝（すなわち、エネルギーを生体プロセス及び活性のために提供する生細胞における化学変化）が原因になっているか、またはそれによって特徴づけられる障害、疾患、または状態が含まれる。障害の例には、肥満、糖尿病、肥満の共存症、及び肥満関連障害が含まれる。上記ポリマー薬、粒子、または組成物が投与される対象は、過体重であるか、または肥満であり得る。別法では、または加えて、上記対象は、例えば、インスリン抵抗性もしくはグルコース不耐性、またはその両方を有する糖尿病性であってよい。上記対象は、糖尿病であってよく、例えば、上記対象は、ＩＩ型糖尿病であってよい。上記対象は、過体重であるか、または肥満していてよく、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病であってよい。
【０７３５】
加えて、または別法では、上記対象は、肥満または過体重であることが危険因子である障害を有し得るか、有するリスクを有し得る。本明細書で使用する場合、「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（１９９８））。しかしながら、本開示はまた、すべて典型的に過体重と称される２５ｋｇ／ｍ２以上、２６ｋｇ／ｍ２以上、２７ｋｇ／ｍ２以上、２８ｋｇ／ｍ２以上、２９ｋｇ／ｍ２以上、２９．５ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）によって特徴づけられる疾患、障害、または状態を含むことが意図されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（１９９８））。そのような障害には、限定されないが、心臓血管疾患、例えば、高血圧、アテローム硬化症、鬱血性心不全、及び脂質異常症；卒中；胆嚢疾患；変形性関節症；睡眠無呼吸；繁殖障害、例えば、多嚢胞性卵巣症候群；癌、例えば、乳房、前立腺、結腸、子宮内膜、腎臓、及び食道の癌；静脈瘤；黒色表皮腫；湿疹；運動不耐性；インスリン抵抗性；高血圧；高コレステロール血症；胆石症（ｃｈｏｌｉｔｈｉａｓｉｓ）；変形性関節症；整形外科的外傷；インスリン抵抗性、例えば、２型糖尿病及びＸ症候群；代謝症候群；ならびに血栓塞栓性疾患が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ（２０００）、Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６３５〜４３；Ｒｉｓｓａｎｅｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄ．  Ｊ．  ３０１、８３５、１９９０を参照されたい）。
【０７３６】
肥満に関連する他の障害には、限定されないが、うつ病、不安、パニック発作、片頭痛、ＰＭＳ、慢性疼痛状態、線維筋痛症、不眠症、衝動性、強迫性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、及びミオクローヌスが含まれる。さらに、肥満は、全身麻酔の合併症の発生率を増大させると認められた危険因子である（例えば、Ｋｏｐｅｌｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：６３５〜４３、２０００を参照されたい）。一般に、肥満は、寿命を短縮し、上記で列挙したものなどの共存症の深刻なリスクを担っている。
【０７３７】
肥満に関連する他の疾患または障害は、先天性欠損、神経管異常、手根管症候群（ＣＴＳ）の発生率の上昇に関連する母体肥満；慢性静脈不全（ＣＶＩ）；日中眠気；深部静脈血栓症（ＤＶＴ）；末期腎疾患（ＥＳＲＤ）；通風；熱中症；免疫応答障害；呼吸器機能障害；不妊；肝臓疾患；下部背部痛；産科及び婦人科合併症；膵炎；さらには、腹部ヘルニア；黒色表皮腫；内分泌異常；慢性低酸素症及び高炭酸血症；皮膚作用；象皮症（ｅｌｅｐｈａｎｔｉｔｉｓ）；胃食道逆流；踵骨棘；下肢浮腫；ブラジャーストラップによる疼痛、皮膚損傷、頸部疼痛、慢性悪臭、及び乳房下の皮膚のしわにおける感染などの重大な問題の原因となる乳房肥大（ｍａｍｍｅｇａｌｙ）；大きな前腹壁腫瘤、例えば、脂肪組織炎、妨害性歩行、頻繁な感染の発生、悪臭、着衣困難、下部背部痛を多くの場合に伴う腹部脂肪組織炎；筋骨格疾患；偽性脳腫瘍（良性頭蓋内高血圧）、及び滑脱裂孔ヘルニアである。
【０７３８】
カロリー摂取の増大に関連する状態または障害には、限定されないが、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満、２型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群Ｘ、及びアルツハイマー病が含まれる。
【０７３９】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、中枢神経系（ＣＮＳ）障害などの疾患または障害を治療する際に有用であり得る。中枢神経系障害の例には、限定されないが：脊髄障害；脳症；中枢神経系（ＣＮＳ）感染症；脳炎（例えば、ウイルス性脳炎、細菌性脳炎、寄生虫性脳炎）；髄膜炎（例えば、脊髄膜炎、細菌性髄膜炎、ウイルス性髄膜炎、真菌性髄膜炎）；神経変性疾患（例えば、ハンチントン病；アルツハイマー病；パーキンソン病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；外傷性脳損傷）；精神衛生障害（例えば、統合失調症、うつ病、認知症）；疼痛及び中毒障害；脳腫瘍（例えば、中枢神経内腫瘍、中枢神経外腫瘍）；成人脳腫瘍（例えば、膠腫、神経膠芽細胞腫）；小児脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫）；認知障害；遺伝的障害（例えば、ハンチントン病、神経線維腫症１型、神経線維腫症２型、テイ−サックス病、結節性硬化症）；頭痛（例えば、緊張性頭痛；片頭痛、群発性頭痛、髄膜炎頭痛、脳動脈瘤及びクモ膜下出血性頭痛、脳腫瘍性頭痛）；卒中（例えば、脳虚血または脳梗塞、一過性虚血発作、出血性（例えば、動脈瘤性クモ膜下出血、高血圧性出血、他の突発性出血））；てんかん；脊髄疾患（例えば、変性脊髄疾患（例えば、椎間板ヘルニア病、脊椎管狭窄症、及び脊椎不安定性）、外傷性脊椎疾患；脊髄外傷；脊髄腫瘍；水頭症（例えば、交通性または非閉塞性水頭症、非交通性または閉塞性水頭症、成人水頭症、小児水頭症、正常圧水頭症、中脳水道狭窄、腫瘍関連水頭症、偽性脳腫瘍）；ＣＮＳ脈管炎（例えば、中枢神経系の原発性血管炎、中枢神経系の良性血管障害；アーノルド−キアリ奇形；神経ＡＩＤＳ；網膜障害（例えば、加齢黄斑変性、湿潤型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素変性症、増殖性網膜障害）；内耳障害；熱帯性痙性不全対麻痺症；クモ膜嚢胞；かぎしめ症候群；トゥーレット症候群；癒着性クモ膜炎；意識変容；自律性神経障害；良性本態性振戦；脳奇形；神経原性膀胱を伴う馬尾症候群；脳浮腫；脳痙縮；脳血管障害；ならびにギラン−バレー症候群が含まれる。
【０７４０】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、神経異常などの疾患または障害を治療する際に有用であり得る。本明細書で使用する場合、「神経異常」という表現には、正常な神経機能の機能障害もしくは欠如、または異常な神経機能の存在が含まれる。脳の神経変性は、疾患、損傷、及び／または加齢の結果であり得る。本明細書で使用する場合、神経変性には、１個の神経細胞または神経細胞集団の形態学的及び／または機能的異常が含まれる。形態学的及び機能的異常の非限定的例には、神経細胞の物理的劣化及び／または死、神経細胞の異常な成長パターン、神経細胞間の物理的接続の異常、神経細胞による１種または複数種の物質、例えば、神経伝達物質の産生低下または過剰産生、通常は産生する１種または複数種の物質を神経細胞が産生不能なこと、異常なパターンまたは異常な時間における物質、例えば、神経伝達物質の産生及び／または電気インパルスの伝達が含まれる。神経変性は、対象の脳のいずれの領域でも起こり得、例えば、頭部外傷、卒中、ＡＬＳ、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病を含む多くの障害で見られる。
【０７４１】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、血管形成を受けるか、受けている対象に投与することができる。一実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ステント留置を伴う血管形成を受けるか、受けている対象に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ステントの支柱、またはステント用のコーティングとして使用することができる。
【０７４２】
本明細書に記載のＣＤＰ−ＪＡＫ阻害薬コンジュゲートは、ステントの移植中に、例えば、別の静脈内投与として、ステント用のコーティングとして、またはステントの支柱として使用することができる。
【０７４３】
別段に定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において上述したすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、その全体が参照によって組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含めて、本明細書が優先されることとなる。加えて、上記材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定的であることを意図したものではない。
【実施例】
【０７４４】
次の例で使用するシクロデキストリン含有ポリマーは、次の構造のものであり：
【化１０６】
2016528174.tif 000108
式中、基：
【化１０７】
2016528174.tif 000109
は、約２〜約５ｋＤａ（例えば、約２〜約４．５ｋＤａ、約３〜約４ｋＤａ、または約４ｋＤａ未満（例えば、約３．４ｋＤａ±１０％、例えば、約３０６０Ｄａ〜約３７４０Ｄａ））の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０７４５】
実施例１．  エチレングリコールモノグリシナートの合成
【化１０８】
2016528174.tif 000110
電磁式攪拌機を備えた３００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（２．５４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４．５１２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を装入した。その混合物を、氷浴中で冷却し、５分間にわたって撹拌して、透明な溶液を生じさせ、これに、１−エチル−３−（３−ジメチルｌアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（３．６１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１８時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで、その反応物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）、蒸留水（１５０ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。その濾液を残渣まで濃縮し、４０−ｇシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）上に直接装填した。生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカから溶離した。その生成物を、周囲温度で真空乾燥させて、透明な油状物として、生成物であるエチレングリコールモノグリシナート［１．７７ｇ、収率：５６％］を得た。その１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物の帰属構造と一致した。
【０７４６】
実施例２．  ＣＤＩ活性化エチレングリコールモノグリシナートの合成
【化１０９】
2016528174.tif 000111
電磁式攪拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、エチレングリコールモノグリシナート（１．７７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を装入した。その混合物を、５分間にわたって撹拌して、透明な溶液を生じさせ、これに、カルボニルジイミダゾール（２．６１８ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）。その反応物を、１８時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、蒸留水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、白色の固体として生成物［２．４０ｇ、収率：９５％］を得た。その１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物の帰属構造と一致した。
【０７４７】
実施例３．  トファシチニブエチレングリコールモノグリシナートの合成
【化１１０】
2016528174.tif 000112
電磁式撹拌棒を備えた２０ｍＬ反応バイアルに、トファシチニブ（１．０４１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、及びカルボニルジイミダゾール活性化エチレングリコールモノグリシナート（１．０４３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、及び無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を装入した。その混合物を５分間にわたって撹拌して、透明な溶液を生じさせ、これに、無水炭酸カリウム（１．３７８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、終夜、周囲温度で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１×００ｍＬ）、蒸留水（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。その濾液を残渣まで濃縮し、４０−ｇシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）に直接装填した。生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０〜１５％勾配を使用してシリカから溶離した。その生成物を周囲温度で真空乾燥させて、淡褐色の固体として、生成物であるトファシチニブエチレングリコールモノグリシナート［１．２１ｇ、収率：６５％］を得た。
【０７４８】
実施例４．  トファシチニブエチレングリコールモノグリシナートの脱保護
【化１１１】
2016528174.tif 000113
トファシチニブエチレングリコールモノグリシナート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の１：１混合物中で溶かした。その反応混合物を、３０分間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。その残渣を、３回のジクロロメタン５ｍＬで摩砕した。次いで、その残渣を、メタノール（１ｍＬ）に溶かし、迅速に撹拌されているジエチルエーテル（７５ｍＬ）中で沈殿させた。そのエーテル溶液を、３０分間にわたって撹拌し、次いで、デカンテーションした。残留したゴム状の固体をメタノールに溶かし、風袋測定済みの（ｔａｒｅｄ）２０ｍＬ反応バイアルに移した。その生成物を周囲温度で真空乾燥させて、淡褐色の固体としてその生成物［２８０ｍｇ、収率：９３％］を得た。
【０７４９】
実施例５．  ＣＤＰ−トファシチニブエチレングリコールモノグリシナートナノ粒子（ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲート）の合成及び製剤化
【化１１２】
2016528174.tif 000114
ＣＤＰ（６９７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び脱保護トファシチニブエチレングリコールモノグリシナート（２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶かし、３０分間にわたって撹拌して、そのポリマーを溶かした。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、上記ポリマー溶液に添加した。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、５．５時間にわたって継続した。
【０７５０】
上記反応混合物を、１５体積のアセトン（１５０ｍＬ）中で上記ポリマーを沈殿させることによって後処理した。上記ポリマーは、塊としてすぐに析出した。その溶液を３０分間にわたって撹拌し、次いで、やや混濁した上澄みをデカンテーションした。そのポリマー沈澱物をさらに１０体積のアセトン（２００ｍＬ）中で３０分間にわたって撹拌し、次いで、水７０ｍＬに溶かして、約１０ｍｇ／ｍＬポリマー濃度を用意した。そのポリマーは、水中に均一に溶け、次いで、そのポリマー溶液を、０．２２μｍＰＥＳ膜を通して濾過した。次いで、この溶液を、ｐＨ３の超純水１０体積を使用するＴＦＦ（３×３０Ｋカプセル）を使用して洗浄した。透析濾過の後に、その溶液をほぼ半分の体積まで濃縮し、その濃縮溶液を、０．２２μｍ硝酸セルロース膜で濾過した。その濾過溶液を、粒径分析計を使用して粒径について、かつＨＰＬＣを使用してトファシチニブ濃度について分析した。
【０７５１】
上記方法において作製された、得られた複数の粒子を使用することによって評価された粒子特性：
Ｚ平均＝２６．２３ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．４１８
Ｄｖ５０＝１１．４ｎｍ
Ｄｖ９０＝１９．８ｎｍ
【０７５２】
実施例６．  エチレングリコールモノヘキサノアートの合成
【化１１３】
2016528174.tif 000115
電磁式攪拌機を備えた３００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−６−アミノヘキサン酸（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．３５５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を装入した。その混合物を、氷浴中で冷却し、５分間にわたって撹拌して、透明な溶液を生じさせ、これに、１−エチル−３−（３−ジメチルルアミノプロピル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ））カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（２．６８４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１８時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで、その反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、蒸留水（１５０ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。その濾液を残渣まで濃縮し、４０−ｇシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）上に直接装填した。生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカから溶離した。その生成物を、周囲温度で真空乾燥させて、透明な油状物として、生成物であるエチレングリコールモノヘキサノアート［２．６ｇ、収率：８７％］を得た。その１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物の帰属構造と一致した。
【０７５３】
実施例７．  ＣＤＩ活性化エチレングリコールモノヘキサノアートの合成
【化１１４】
2016528174.tif 000116
電磁式攪拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、エチレングリコールモノヘキサノアート（１．２９２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を装入した。その混合物を、５分間にわたって撹拌して、透明な溶液を生じさせ、これに、カルボニルジイミダゾール（１．５２２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）。その反応物を、１８時間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、蒸留水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、白色の固体として生成物［１．３２ｇ、収率：７６％］を得た。その１Ｈ  ＮＭＲ分析は、所望の生成物の帰属構造と一致した。
【０７５４】
実施例８．  トファシチニブエチレングリコールモノヘキサノアートの合成
【化１１５】
2016528174.tif 000117
電磁式撹拌棒を備えた２０ｍＬ反応バイアルに、トファシチニブ（８２７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、及びカルボニルジイミダゾール活性化エチレングリコールモノグリシナート（９７７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、及び無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を装入した。その混合物を５分間にわたって撹拌して、透明な溶液を生じさせ、これに、無水炭酸カリウム（１．０９５ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、終夜、周囲温度で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１×００ｍＬ）、蒸留水（２×１００ｍＬ）、及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。その濾液を残渣まで濃縮し、４０−ｇシリカカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）に直接装填した。生成物を、ジクロロメタン中のメタノール０〜１５％勾配を使用してシリカから溶離した。その生成物を周囲温度で真空乾燥させて、淡褐色の固体として、生成物であるトファシチニブエチレングリコールモノヘキサノアート［１．５２ｇ、収率：９３％］を得た。
【０７５５】
実施例９．  トファシチニブエチレングリコールモノヘキサノアートの脱保護
【化１１６】
2016528174.tif 000118
トファシチニブエチレングリコールモノヘキサノアート（１７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の１：１混合物中で溶かした。その反応混合物を、３０分間にわたって周囲温度で撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。その残渣を、３回のジクロロメタン５ｍＬで摩砕した。残留したゴム状の固体を、メタノールに溶かし、風袋測定済みの２０ｍＬ反応バイアルに移した。その生成物を周囲温度で真空乾燥させて、淡褐色の固体としてその生成物［１５８ｍｇ、収率：９２％］を得た。
【０７５６】
実施例１０．  ＣＤＰ−トファシチニブエチレングリコールモノヘキサノアートナノ粒子（ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲート）の合成及び製剤化
【化１１７】
2016528174.tif 000119
ＣＤＰ（８７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び脱保護トファシチニブエチレングリコールモノヘキサノアート（３６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶かし、３０分間にわたって撹拌して、そのポリマーを溶かした。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、上記ポリマー溶液に添加した。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、５．５時間にわたって継続した。
【０７５７】
上記反応混合物を、１５体積のアセトン（１５０ｍＬ）中で上記ポリマーを沈殿させることによって後処理した。上記ポリマーは、塊としてすぐに析出した。その溶液を３０分間にわたって撹拌し、次いで、やや混濁した上澄みをデカンテーションした。そのポリマー沈澱物をさらに１０体積のアセトン（２００ｍＬ）中で３０分間にわたって撹拌し、次いで、水９０ｍＬに溶かして、約１０ｍｇ／ｍＬポリマー濃度を用意した。そのポリマーは、水中に均一に溶け、次いで、そのポリマー溶液を、０．２２μｍＰＥＳ膜を通して濾過した。次いで、この溶液を、ｐＨ３の超純水１０体積を使用するＴＦＦ（３×３０Ｋカプセル）を使用して洗浄した。透析濾過の後に、その溶液をほぼ半分の体積まで濃縮し、その濃縮溶液を、０．２２μｍ硝酸セルロース膜で濾過した。その濾過溶液を、粒径分析計を使用して粒径について、かつＨＰＬＣを使用してトファシチニブ濃度について分析した。
【０７５８】
上記方法において作製された、得られた複数の粒子を使用することによって評価された粒子特性：
Ｚ平均＝２０．６４ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．２１８
Ｄｖ５０＝１２．８ｎｍ
Ｄｖ９０＝２１．７ｎｍ
【０７５９】
実施例１１．  上記ＣＤＰ−リンカー−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子での薬物放出法及び安定法
薬物放出法及び安定法の実験を、次のＣＤＰ−リンカー−トファシチニブナノ粒子：ＣＤＰ−Ｇｌｙ−Ｔｏｆａｃ（実施例５に記載の方法によって調製）及びＣＤＰ−ヘキサ−Ｔｏｆａｃ）（実施例１０に記載の方法によって調製）を使用して実行した。
【０７６０】
各ＣＤＰ−リンカー−Ｔｏｆａｃナノ粒子の２．５ｍｇ／ｍＬ（ポリマーに対して）溶液を、１倍ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で調製した。１５０μＬのアリコットを、対応するＨＰＬＣバイアルに移した。各指定時点に、ＰＢＳ  ｐＨ７．４中の各ＣＤＰ−リンカー−Ｔｏｆａｃナノ粒子を含有するバイアルを、３７℃の水浴内に入れた。試料を、実験中、１００ｒｐｍで水浴振盪機を使用して混合した。各指定時点に、バイアルを各ＣＤＰ−リンカー−Ｔｏｆａｃナノ粒子について取り出し、試料調製手順を使用してＨＰＬＣのために処理した。
【０７６１】
ＨＰＬＣ分析用の試料を調製するために、試料１５０μＬを含有する各バイアルを、アセトニトリル中の０．１％ギ酸７５μＬと混合した。バイアル中に何らかの沈殿物質が存在したならば、その内容物も、その沈澱物を溶かすために撹拌した。上記試料がなお不透明であったならば、追加のアセトニトリル中の０．１％ギ酸２５μＬを添加した。所与の時点について、ＨＰＬＣ分析を、試料中の遊離トファシチニブの量及びコンジュゲートされたトファシチニブの量を決定するために使用した。
【０７６２】
各時点での上記ＨＰＬＣ分析について、そのクロマトグラムからのすべての関連ピークのピーク面積を回収し、遊離トファシチニブ及びコンジュゲートされたトファシチニブの濃度を計算した。試料の分解は、実験の当初出発点（ｔ＝０）でのコンジュゲートされた薬物の量のパーセンテージに基づいて計算した。薬物放出を、各時点での遊離トファシチニブと、トファシチニブがメインの分解物との合計に基づき計算した。１倍ＰＢＳ中、３７℃で２４時間後の所与のコンジュゲートの薬物放出及び分解を表１に表す。
【表１】
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表１のデータは、２４時間後に検出された遊離トファシチニブが２．０６％（遊離薬物／コンジュゲートされた薬物）であることから、上記ＣＤＰ−ヘキサ−Ｔｏｆａｃのヘキサノアートリンカーは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの加水分解に対して相対的に安定であることを示している。２４時間後に検出された遊離トファシチニブが９．４５％（遊離薬物／コンジュゲートされた薬物）であることから、上記ＣＤＰ−グリシン−Ｔｏｆａｃのグリシンリンカーは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの加水分解をより受けやすかった。上記データは、上記ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートの相対安定性は、上記ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートの相対安定性よりも高かったことを示している。
【０７６３】
実施例１２．  グリシン及びヘキサノアートリンカーを有するＣＤＰ−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子での薬物動態試験
概要
トファシチニブは、関節リウマチについて最近承認された薬物であり、活性なＪＡＫ阻害薬である。トファシチニブは、１日２回、５ｍｇでＰＯ（経口）投与され、３〜５時間の半減期を有する。この研究の目的は、総合的な全身曝露を改善し、投与頻度を低減するように、皮下投与することができるナノ粒子を設計することであった。静脈内及び皮下投与を介した長期曝露を可能にするように形成されたナノ粒子においてその固有の特性を使用することを意図して、２種のコンジュゲートを合成し、ＣＤＰにカップリングさせた。２種の異なるリンカー、すなわち、上記ヘキサノアート（ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲート）、及び上記グリシンベースのリンカー（ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲート）を試験した。ＰＫデータに基づき、ＣＤＰコンジュゲートは、コンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物で承認されたＰＯ投与経路を上回るかなりの改善を示す。
【０７６４】
薬物動態
マウス（Ｃ５７  Ｂ１６株）を、３ｍｇ／ｋｇでの各リンカーの単回大量注射によって処置した。血液試料を、個々の動物から収集し、血漿を、抗凝結薬としてＥＤＴＡを使用して生じさせた。遊離トファシチニブ及び結合トファシチニブのレベルを、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用してその血漿試料中で測定した。
【０７６５】
ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子：
ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートでの濃度−時間曲線及びＰＫパラメーターを、図１３Ａ及び図１３Ｂにおいて示す。静脈内（ＩＶ）（図１３Ａ）及び皮下（ＳＣ）（図１３Ｂ）経路の両方が、経口投与された親薬物に対して、全身曝露においてかなりの改善を示した。上記ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子は、低いクリアランス、大きな曲線下面積（ＡＵＣ）、及び長い半減期（表２）を示した。上記コンジュゲートでの低い分布容積に基づき、上記ナノ粒子が、広範な組織分布を示さなかったことは明らかであった。放出薬物のレベルは、全体のほぼ５％であり、同様の挙動を示した。この試験には、患者により優しくあり得るので、ＳＣ投与アームが、この経路の実行可能性を評価するために含まれた。コンジュゲートでの半減期は、ＩＶ投与に対して２倍に増大し、生物学的利用能は、ＡＵＣに基づき、ＩＶの約６０％であった。
【表２】
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【０７６６】
ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子：
上記ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子での濃度−時間曲線及びＰＫパラメーターを、図１４Ａ及び図１４Ｂにおいて示す。その曲線は、同じ全身挙動を示した上記ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子と同様であったが、上記グリシン連結物質は、明らかに、より長期にわたって循環し、親薬物をよりゆっくり放出した。静脈内（ＩＶ）（図１４Ａ）及び皮下（ＳＣ）（図１４Ｂ）経路の両方が、経口投与されたトファシチニブ親薬物に対して、全身曝露においてかなりの改善を示した。この場合、上記ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートは、上記循環コンジュゲートに対して１％未満の遊離レベルを示した。上記コンジュゲートは、低いクリアランス、大きな曲線下面積（ＡＵＣ）、及び長い半減期（表３）を示した。上記ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子でのＳＣ経路は、ヘキサノアートリンカーと同じ低いＣｍａｘ及び長い半減期を示した。上記薬物の濃度が最小毒性濃度（ＭＴＣ）未満に維持され得るので、低いＣｍａｘは、より低い毒性に相関する。ＳＣによる上記ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の生物学的利用能は、総合ＩＶ  ＡＵＣの６０％と同様であり、同じく半減期の倍増も示した。
【表３】
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【０７６７】
上記ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブ及びＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートで示された重要な特徴：
トファシチニブ曝露は、ＣＤＰと連結させると、かなり大きかった。単独でＰＯ投与された薬物に対して；ＩＶ  ＡＵＣは、約１０００倍の規模で大きかった。上記ＣＤＰ−グリシン−トファシチニブ及び上記ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の両方が、良好な（６０％）生物学的利用能及び長期の半減期を示した。ＣＤＰへの種々のリンカーが、薬物放出、したがって全身曝露の制御を示し、治療ウィンドウ内にとどまる可能性をもたらす。上記ＳＣ経路は、緩やかなＣｍａｘを示したので、遊離薬物が最小毒性濃度（ＭＴＣ）未満に維持され得るであろうために、このデータは、低い毒性をもたらし得るであろう。
【０７６８】
実施例１３．  Ｌｅｗｉｓラットアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）モデルにおけるＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子及びコンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物の比較
動物及び材料
動物及び設備：７５匹の雌のＬｅｗｉｓラット（６週齢）を、動物用設備（Ｃｅｐｈｒｉｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ,  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）内で７日間にわたって順応させた。動物用ハウジング、取扱い、及び手順は、Ｃｅｐｈｒｉｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＩｎｃのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコル及びガイドラインに従った。
【０７６９】
方法
Ｌｅｗｉｓラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏアジュバント誘発性関節炎（ＡＩＡ）：
関節炎を誘発するために使用したアジュバントは、Ｃｈｏｎｄｒｅｘ  Ｉｎｃ．（Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）から購入し、完全フロイントアジュバント中に加熱殺菌マイコバクテリア１０ｍｇ／ｍＬを含有する懸濁液であった。誘発日に、上記ラットに最初に麻酔をかけ、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．０５ｍＬを、ラットの足蹠の足底下領域に皮下注射した。上記ＣＦＡに対する免疫応答を最大化するために、針を、かかとに向けて足蹠の皮膚の直下に挿入した。ラットの体重、足体積、及び臨床評価を、誘発後から密にモニターした。反対側のラットの足また足関節の周囲に続発性の腫脹が現れたら、そのラットを、関節炎の重症度（例えば、足体積）に従って１０の群（Ｎ＝５）の１つに割り当て、その時に、処置を開始した（表４を参照されたい）。
【０７７０】
ラットの関節炎を、１日おきに体重、足体積、及び臨床スコアについて評価した。後肢関節炎によって、歩き回るのが困難になったら、ケージ内への水及び食用ゲル状サプリメントの設置を含む特別なケアをそれらのラットに施した。関節炎の重症度を、外観検査によってスコアリングした。３本の注射されていない足を、０〜４のスケールでスコアリングしたが、その際、０＝正常；１、わずかな足指にのみ腫脹；２、足に腫脹；３、足関節に腫脹、及び４、足関節以下すべて腫脹。最大スコアは１２であった。毎日のスコアリングに加えて、各足について記録された最大スコアを加算することによって、最大関節炎指数（ＭＡＩ）を各ラットについて研究の終了時に計算した。続発性関節炎（注射されていない足）では体積変動記録器を用いて足体積を、かつ原発性関節炎（注射された足）ではキャリパーを使用して厚さを測定することによって、足の腫脹も客観的に決定した。
【表４】
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【０７７１】
処置製剤：
デキサメタゾン原液を初めに、１ｍｇ／ｍｌでジメチルスルホキシドに溶かし、室温、暗中で保持した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１：１０倍希釈することによって、各処置の前に、対応する投与溶液を調製した。そのデキサメタゾン投与溶液を、１０ｍＬ／ｋｇでラットに皮下（ＳＣ）投与した。トファシチニブ（コンジュゲートされていない親薬物）を、１ｍｇ／ｍＬで５％メチルセルロース及び０．２５％のＴｗｅｅｎ−８０中に添加した。トファシチニブの均一な投与懸濁液を、機械式ホモジナイザーを使用して調製した。トファシチニブ懸濁液を毎日調製し、１０ｍＬ／ｋｇで強制経口投与によってラットに与えた。投与期間の終了時まで、ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子を４℃に維持した。それを、１０ｍＬ／ｋｇで皮下経路によって、ラットの個々の群に与えた。
【０７７２】
結果：
足関節腫脹は、ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲート処置で、健康なラットのレベル（すなわち、当初足体積の１００％）まで寛解し、その際、コンジュゲートされていない親薬物よりも、ゆっくりとした応答時間であった。脾臓重量は、デキサメタゾン及びトファシチニブ処置では低下したが、上記ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子によっては維持された（表５）。結果は、平均脾臓重量は、ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲート処置では低下しなかったが、デキサメタゾン及びコンジュゲートされていない親薬物処置では低下したことを示している。
【表５】
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【０７７３】
ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子は、トファシチニブでの１４０ｍｇ／ｋｇ／週に対して３ｍｇ／ｋｇ／週の累積用量で投与したにも関わらず、コンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物と同様の抗炎症活性を達成した（表５）。これらの結果は、ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子は、その累積用量の２％で、コンジュゲートされていないトファシチニブ親薬物と同様の有効性を達成し得たことを示している（図１５）。より炎症した状態から開始したにも関わらず（上記ナノ粒子からの薬物の遅効放出による）、抗炎症活性が達成された。加えて、ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子を皮下投与することで、抗炎症活性が達成され、上記ナノ粒子は、より少ない頻度で皮下投与することができることが実証された。
【０７７４】
関節炎誘発の時点（１日目）での当初足体積に対するパーセントとしての、ラット足体積に対するＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の効果を図１６において示すが、これは、ＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子を３ｍｇ／ｋｇでｑ７ｄ×２で投与すると２サイクル（２８日）後には、足体積が１００％未満まで低下することを示している。関節炎誘発の時点（１日目）での当初体重に対するパーセントとしての、上記ＡＩＡモデルにおけるラット体重に対するＣＤＰ−ヘキサノアート−トファシチニブコンジュゲートナノ粒子の効果を、図１７に示す。上記用量が低すぎたので、最高用量（３ｍｇ／ｋｇ  ｑ７ｄ×２）を投与された群において観察された体重減少の欠如は、上記薬物に関連したものではなかった。むしろ、体重減少は、関節炎の炎症に関連したものであり、最高用量が最大抗炎症活性を実証したので、体重減少が、その群において比較的低かった。
【０７７５】
他の実施形態は、特許請求の範囲に記載されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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