(57)【要約】患者の心細動をマッピングし、最小限に抑え、及び治療するためのシステム、カテーテル、及び関連方法は、心組織基質内の電気活動に応答して、患者の心臓内の心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを提供し（このマップは、患者の心臓の表現上に登録されている）、所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの数を有する心組織基質の少なくとも１つの領域を特定し、病変部の第１の標本集合を生成し、病変部の該第１の標本集合内の各病変部の長さを合計することによって、病変部の第１の標本集合の全長を計算し、病変部の第１の標本集合の最適化レベルを決定し（１つ以上の最適化基準は、標本集合が心細動を最小限に抑える及び／または終結させることができるレベルを示し、所定の長さ閾値及び／または所定の密度閾値を含む）、１つ以上の最適化基準が病変部の前の標本集合によって満たされない場合、病変部の後続の標本集合を生成し、１つ以上の最適化基準が満たされるまでこのステップを繰り返すように構成されている。【選択図】図５０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における心細動発生性を評価するためのシステムであって、
心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示すある持続時間にわたる１つ以上の測定値を得るためのデータ収集ユニットと、
前記１つ以上の測定値のマップを生成し、前記マップを前記患者の心臓の表現上に登録し、前記心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置を規定するために実行可能な命令の集合を前記マップに適用し、前記少なくとも１つのアブレーション病変部の全長を計算するよう構成された処理ユニットであって、前記全長尺度が、カテーテルアブレーションを使用する治療に情報提供するための、前記患者の心細動発生性を示す、処理ユニットと、
前記処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するための記憶ユニットと、を備えるシステム。
【請求項２】
前記１つ以上の測定値が、組織活性化波長及び１つの電気回路を支援するために必要とされる前記心組織基質の最小面積を示す、少なくとも１つの尺度を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記心組織基質の表面積、前記心組織基質の境界部全長、及び細動波の波長の少なくとも１つの尺度を含む１つ以上の測定値を得るための、第２のデータ収集ユニットをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記第２のデータ収集ユニットが、前記心組織基質の表面積及び前記心組織基質の境界部全長のうちの前記少なくとも１つの尺度を得るために、心臓磁気共鳴画像診断法、コンピュータ断層撮影法、回転式血管造影法、三次元超音波法、及び三次元電子解剖学的マッピングのうちの少なくとも１つを使用する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記第２のデータ収集ユニットが、細動波の波長の少なくとも１つの尺度を得るために、心電図を使用する。請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記１つ以上の測定値が、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記１つ以上の測定値が、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
電位図信号周波数の前記少なくとも１つの尺度の精度が、記録電極の空間分解能と前記心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記最適配置が、病変部の標本集合が心細動を最小限に抑えること及び終結させることのうちの少なくとも１つを行い得るレベルを示し、所定の長さ閾値及び所定の密度閾値のうちの少なくとも１つを含む、１つ以上の最適化基準に基づく、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記最適配置が、前記１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各逐次標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各逐次標本集合の前記全長を前記所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各逐次標本集合の最適化のレベルを決定するステップと、を繰り返すことを含む、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
患者における心細動発生性を評価するための方法であって、
心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す、ある持続時間にわたる１つ以上の測定値のマップを生成することであって、前記マップが、前記患者の心臓の表現上に登録される、生成することと、
前記心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置を規定するために、実行可能な命令の集合を前記マップに適用することと、
前記少なくとも１つのアブレーション病変部の全長を計算することと、を含み、前記全長尺度が、カテーテルアブレーションを使用する治療に情報提供するための、前記患者の心細動発生性を示す、方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の測定値が、組織活性化波長及び１つの電気回路を支援するために必要とされる前記心組織基質の最小面積を示す少なくとも１つの尺度を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記心組織基質の表面積、前記心組織基質の境界部全長、及び細動波の波長のうちの少なくとも１つの尺度を含む１つ以上の測定値を得ることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記心組織基質の表面積及び前記心組織基質の境界部全長のうちの前記少なくとも１つの尺度が、心臓磁気共鳴画像診断法スキャン、コンピュータ断層撮影法スキャン、回転式血管造影法、三次元超音波法モデル、及び三次元電子解剖学的マップのうちの少なくとも１つから得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
細動波の波長の前記少なくとも１つの尺度が、心電図から得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つ以上の測定値が、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つ以上の測定値が、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
電位図信号周波数の前記少なくとも１つの尺度の精度が、記録電極の空間分解能と前記心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記最適配置が、病変部の標本集合が心細動を最小限に抑えること及び終結させることのうちの少なくとも１つを行い得るレベルを示し、所定の長さ閾値及び所定の密度閾値のうちの少なくとも１つを含む、１つ以上の最適化基準に基づく、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記最適配置が、前記１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各逐次標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各逐次標本集合の前記全長を、前記所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各逐次標本集合の最適化のレベルを決定するステップと、を繰り返すことを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者における心細動をマッピングするためのシステムであって、
少なくとも１つの電極のアレイを備えるカテーテルを有するカテーテルサブシステムであって、各電極が、電位図信号を記録するために、心組織基質の表面と接触状態にあるよう構成され、前記カテーテルサブシステムが、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す前記心組織基質内の電気活動に応答して、少なくとも１つの電位図信号から１つ以上の測定値を得るように構成されている、カテーテルサブシステムと、
各電極の位置を、表面の表現上に登録し、電気回路コアの近似数及び前記電気回路コアの近似分布を得るために、前記１つ以上の測定値を処理し、電気回路コアの前記近似数及び前記電気回路コアの前記近似分布のマップを提供するよう構成された処理ユニットであって、前記マップが、前記患者の心臓の表現上に登録されている、処理ユニットと、
前記処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するための記憶ユニットと、を備えるシステム。
【請求項２２】
前記電極アレイが、少なくとも１つの積層された電極対を備え、各電極対が、心組織基質の前記表面に直交するよう構成され、各電極対が、第１の電極及び第２の電極を含み、各々第１の電極が、第１の信号を記録するために、前記表面と接触状態にあるよう構成され、各々第２の電極が、前記第２の電極が、第２の信号を記録することを可能にする距離で、前記第１の電極から離隔され、前記電位図信号が、前記第１及び第２の信号を含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記カテーテルサブシステム及び前記処理ユニットのうちの少なくとも１つが、電気回路コアの前記近似数及び前記電気回路コアの前記近似分布のマップを提供するために最適な空間分解能を有する、少なくとも１つの積層された電極対の前記アレイを選択するようさらに構成される、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記処理ユニットが、各電極対についての電位図を得るために、前記少なくとも第１の信号と前記少なくとも１つの第２の信号のそれぞれの間の差を計算するようさらに構成される、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記処理ユニットが、前記１つ以上の測定値を処理するために、各電極対についての前記電位図信号から電位図周波数を推定するようさらに構成され、電位図周波数が、回路コア密度を示す、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記処理ユニットが、各電極対についての前記電位図信号から前記電位図周波数を推定するために、
前記電位図信号を周波数ドメインに変換することと、
前記変換された電位図信号のパワースペクトルを計算することと、
前記パワースペクトルの重心を特定することであって、前記重心が電位図周波数を示す、特定することと、によって、各電極対についての前記電位図信号から前記電位図周波数を推定するよう構成される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記処理ユニットが、前記少なくとも１つの電位図信号から電位図周波数を推定することによって、前記１つ以上の測定値を処理するようさらに構成され、電位図周波数が、回路コア密度を示す、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
前記処理ユニットが、
各電位図信号を周波数ドメイン内で電位図周波数関数に変換することと、
前記電位図周波数関数のパワースペクトルを計算することと、
前記パワースペクトルの重心を特定することであって、前記重心が電位図周波数を示す、特定することと、によって、前記少なくとも１つの電位図信号から前記電位図周波数を推定するようさらに構成される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記処理ユニットが、電気活動が測定されなかった前記心組織基質の少なくとも一部についての１つ以上の電位図周波数値を得るために、前記電位図周波数関数を補間するようさらに構成される、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記処理ユニットが、実行可能な命令のスプライン補間集合を適用することによって、前記電位図周波数関数を補間するようさらに構成される、請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記処理ユニットが、
前記表面より上の前記少なくとも１つの電極の高さを使用して、点広がり関数を計算することと、
前記点広がり関数を前記周波数ドメインに変換することと、
デコンボリューションを行い、前記電位図周波数関数を前記変換された点広がり関数で除算した商を得ることと、
前記商のパワースペクトルを計算することと、
前記パワースペクトルの重心を特定することであって、前記重心が電位図周波数を示す、特定することと、によって前記少なくとも１つの電位図信号から電位図周波数を推定するようさらに構成される、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記処理ユニットが、前記点広がり関数に基づいて、エッジ拡張処理及びウィンドウ処理のうちの少なくとも１つを使用して、前記電位図周波数関数を処理するようさらに構成される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記処理ユニットが、前記デコンボリューションを行うために前記周波数ドメイン内で除算処理するとき、ウィーナーフィルタ及び小さい定数のうちの少なくとも１つを分母に適用するようさらに構成される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
患者における心細動をマッピングするための方法であって、
カテーテルを前記患者の心臓内で展開することであって、前記カテーテルが、少なくとも１つの電極のアレイを備え、各電極が、電位図信号を記録するために、心組織基質の表面と接触状態にあるよう構成される、展開することと、
各電極の位置を、前記表面の表現上に登録することと、
前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す、ある持続時間にわたる前記心組織基質内の電気活動に応答して、少なくとも１つの電位図信号から１つ以上の測定値を得ることと、
電気回路コアの近似数及び前記電気回路コアの近似分布を得るために、前記少なくとも１つの電位図信号からの前記１つ以上の測定値を処理することと、
電気回路コアの前記近似数及び前記電気回路コアの前記近似分布を前記患者の心臓の表現上にマッピングすることと、を含む方法。
【請求項３５】
患者の心細動を治療するために病変部配置を最適化するためのシステムであって、
心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを処理することであって、前記マップが、前記患者の心臓の表現上に登録されている、処理することと、所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの数を有する前記心組織基質の少なくとも１つの領域を特定することと、病変部の第１の標本集合を生成することであって、病変部の前記第１の標本集合が、マップ上に登録されている、生成することと、病変部の前記第１の標本集合内の各病変部の長さを合計することによって、病変部の前記第１の標本集合の第１の全長を計算することと、前記第１の全長を所定の長さ閾値と比較することと、病変部の前記第１の標本集合の最適化のレベルを決定することであって、１つ以上の最適化基準が、前記標本集合が心細動を最小限に抑えること及び終結させることのうちの少なくとも１つを行い得るレベルを示し、前記所定の長さ閾値及び前記所定の密度閾値のうちの少なくとも１つを含む、決定することと、前記１つ以上の最適化基準が病変部の前の標本集合によって満たされない場合、病変部の逐次の標本集合を生成することと、前記１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各々逐次の標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各々逐次の標本集合の前記全長を前記所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各々逐次の標本の最適化のレベルを決定するステップと、を繰り返すことと、を行うように、構成された処理ユニットと、
前記処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するための記憶ユニットと、を備えるシステム。
【請求項３６】
前記処理ユニットが、病変部の１つ以上の前の標本集合の少なくとも一部から病変部のそれぞれ逐次の標本集合のうちの前記少なくとも１つを生成するようさらに構成される、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記処理ユニットが、所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの密度に重なる最適化された病変部配置を特定するようさらに構成される、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３８】
前記処理ユニットが、前記１つ以上の最適化基準を満たすために、実行可能な命令のヒューリスティック集合及び近似値集合のうちの少なくとも１つを使用するようさらに構成される、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３９】
前記処理ユニットが、前記１つ以上の最適化基準を満たすために、少なくとも１つの遺伝的アルゴリズムを使用するようさらに構成される、請求項３５に記載のシステム。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの遺伝的アルゴリズムは、共分散行列適応進化戦略（Ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ）を含む、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４１】
解の遺伝子型が、前記解の表現型でもある、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４２】
病変部のそれぞれ逐次の標本集合のうちの前記少なくとも１つが、突然変異及び交差のうちの少なくとも１つを通して生成される、請求項３６に記載のシステム。
【請求項４３】
前記１つ以上の最適化基準が、少なくとも１つの病変部が組織境界線に接続しており、かつ各病変部が組織境界線及び別の病変部のうちの少なくとも１つに接続している解をさらに含む、請求項３５に記載のシステム。
【請求項４４】
前記１つ以上の最適化基準が、全反復の回数、改善なしの反復の回数、及び改善率のうちの１つをさらに含む、請求項３５に記載のシステム。
【請求項４５】
患者における心細動を治療するために病変部配置を最適化するための方法であって、
心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを得ることであり、前記マップが、前記患者の心臓の表現上に登録されている、マップを得ることと、
所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの数を有する前記心組織基質の少なくとも１つの領域を特定することと、
病変部の第１の標本集合を生成することであって、病変部の前記第１の標本集合が、マップ上に登録されている、生成することと、
病変部の前記第１の標本集合内の各病変部の長さを合計することによって、病変部の前記第１の標本集合の第１の全長を計算することと、
前記第１の全長を所定の長さ閾値と比較することと、
病変部の前記第１の標本集合の最適化のレベルを決定することであって、１つ以上の最適化基準が、標本集合が心細動を最適化すること及び終結させることのうちの少なくとも１つを行い得るレベルを示し、前記所定の長さ閾値及び前記所定の密度閾値のうちの少なくとも１つを含む、決定することと、
前記１つ以上の最適化基準が病変部の１つ以上の前の標本集合によって満たされない場合、病変部の逐次の標本集合を生成することと、
前記１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各々逐次の標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各々逐次の標本集合の前記全長を前記所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各々逐次標本集合の最適化のレベルを決定するステップと、を繰り返すことと、を含む方法。
【請求項４６】
患者における心細動を最小限に抑えること及び治療することのうちの少なくとも１つのためにフィードバックを使用するシステムであって、
心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを処理することであって、前記マップが、前記患者の心臓の表現上に登録されている、処理することと、前記心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置を規定することと、前記少なくとも１つのアブレーション病変部の前記最適配置に基づいて、アブレーション病変部療法を適用することと、前記アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑えたか及び治療したかのうちの少なくとも１つを決定することと、前記アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑えなかったこと及び治療しなかったことのうちの少なくとも１つが決定される場合、アブレーション病変部療法が、心細動を最小限に抑えること及び治療することの少なくとも１つを行うまで、生成するステップと、規定するステップと、適用するステップと、決定するステップと、を繰り返すことと、を行うように、構成された処理ユニットと、
処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するために記憶ユニットと、を備える、システム。
【請求項４７】
前記処理ユニットが、前記心組織基質の細動発生性を評価し、前記細動発生性が所定の閾値よりも低いかどうかを決定することによって、前記アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑え及び治療したかどうかのうちの少なくとも１つを決定するよう構成される、請求項４６に記載のシステム。
【請求項４８】
前記処理ユニットが、前記少なくとも１つのアブレーション病変部の全長を計算することによって、前記細動発生性を評価するようさらに構成され、前記全長が、前記細動発生性を示す、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
データ収集ユニットをさらに備え、前記データ収集ユニットが、
心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値と、
前記心組織基質の表面積、前記心組織基質の境界線の全長、及び細動波の波長の少なくとも１つの尺度を含む１つ以上の測定値と、のうちの少なくとも１つを得るためのものである、請求項４６に記載のシステム。
【請求項５０】
前記データ収集ユニットは、前記心組織基質の表面積及び前記心組織基質の境界線全長の前記少なくとも１つの尺度を得るために、心臓磁気共鳴画像診断法、コンピュータ断層撮影法、回転式血管造影法、三次元超音波法、及び三次元電子解剖学的マッピングのうちの少なくとも１つを使用する、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記データ収集ユニットが、細動波の波長の前記少なくとも１つの尺度を得るために、心電図を使用する、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５２】
前記１つ以上の測定値が、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む、請求項４６に記載のシステム。
【請求項５３】
前記１つ以上の測定値が、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
前記最適配置が、病変部の標本集合が心細動を最小限に抑えること及び終結させることのうちの少なくとも１つを行い得る最適化のレベルを示し、所定の長さ閾値及び所定の密度閾値のうちの少なくとも１つを含む、１つ以上の最適化基準に基づく、請求項４６に記載のシステム。
【請求項５５】
前記処理ユニットが、前記１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の標本集合を生成するステップと、病変部の前記標本集合の全長を計算するステップと、病変部の前記標本集合の前記全長を前記所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の前記標本集合の最適化のレベルを決定するステップと、を繰り返すことによって、前記最適配置を画定するよう構成される、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５６】
患者における心細動を最小限に抑えること及び治療することのうちの少なくとも１つのためにフィードバックを使用するための方法であって、
心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを得ることであって、前記マップが、患者の心臓の表現上に登録されている、得ることと、
前記心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置を規定することと、
前記少なくとも１つのアブレーション病変部の前記最適配置に基づいて、アブレーション病変部療法を適用することと、
前記アブレーション病変部療法が、心細動を最小限に抑えたか及び治療したかのうちの少なくとも１つを決定し、前記アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑えなかったこと及び治療しなかったことのうちの少なくとも１つが決定される場合、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑え及び治療することのうちの少なくとも１つまで、生成するステップと、確定するステップと、適用するステップと、決定するステップと、を繰り返すことと、を含む、方法。
【請求項５７】
各電位図が、初期空間分解能を有して、１つ以上の初期電位図から患者における心細動をマッピングするために最適空間分解能を決定するための方法であって、
各初期電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算することと、
１つ以上の後続の電位図を得ることであって、各後続の電位図が前記初期空間分解能と比べてより高い空間分解能を有する、得ることと、
各後続の電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算することと、
各後続の電位図についての前記少なくとも１つの後続の電位図周波数を、各初期電位図についての前記少なくとも１つの電位図周波数と比較することと、
１つ以上の後続の電位図を得るステップであって、各後続の電位図が１つ以上の以前の電位図と比べてより高い空間分解能を有する、得るステップと、各後続の電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算するステップと、比較する前記ステップに基づいて、最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの少なくとも１つが、前記患者の心臓内の１つ以上の位置について画定されるまで、各後続の電位図についての前記少なくとも１つの電位図周波数を、各以前の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数と比較するステップと、を繰り返すことと、を含む、方法。
【請求項５８】
最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの前記少なくとも１つが、前記患者の心臓内の１つ以上の位置において個々に特定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの前記少なくとも１つが、前記比較された電位図周波数が実質的に同一であるとき、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において特定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの前記少なくとも１つが、前記比較された電位図周波数が、所定の繰り返し回数に関して実質的に同一であるとき、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において特定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの前記少なくとも１つが、所定の繰り返し回数に到達するとき、患者の心臓内の前記１つ以上の位置において特定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
１つ以上の電位図を得るために、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において１つ以上の電極を配置させることをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
空間分解能が、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置における電極サイズ、電極形状、電極間間隔、組織の上の電極高さ、電極構成、及びデコンボリューションのうちの少なくとも１つの関数として増加する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置における前記１つ以上の電極は、接触式双極構成及び直交式の密着型、単極構成のうちの少なくとも１つである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質の全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを生成するために、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置における最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの少なくとも１つを選択することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
前記１つ以上の測定値の精度が、記録電極の空間分解能と前記心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
患者における心細動をマッピングするために最適空間分解能を決定するためのシステムであって、
１つ以上の電位図を得るためのデータ収集ユニットと、
各電位図が初期空間分解能を有して、１つ以上の初期電位図を処理し、各初期電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算し、各後続の電位図が前記初期空間分解能に比べてより高い空間分解能を有して、１つ以上の後続の電位図を処理し、各後続の電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算し、各後続の電位図についての前記少なくとも１つの後続の電位図周波数を、各初期電位図についての前記少なくとも１つの電位図周波数と比較し、及び各後続の電位図が１つ以上の以前の電位図と比べてより高い空間分解能を有して、１つ以上の後続の電位図を得るステップと、各後続の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数を計算するステップと、比較する前記ステップに基づいて、最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの少なくとも１つが、前記患者の心臓内の１つ以上の位置について特定されるまで、各後続の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数を、各以前の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数と比較するステップと、を繰り返すよう、構成された処理ユニットと、
処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するための記憶ユニットと、を含む、システム。
【請求項６８】
前記処理ユニットが、最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの前記少なくとも１つを、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において個々に特定するよう構成される、請求項６７に記載のシステム。
【請求項６９】
前記処理ユニットが、前記比較された電位図周波数が、好ましくは所定の繰り返し回数に関して実質的に同一であるとき、最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの前記少なくとも１つを、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置について特定するよう構成される、請求項６７に記載のシステム。
【請求項７０】
前記処理ユニットが、所定の繰り返し回数が到達されるとき、最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの前記少なくとも１つを、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において特定するよう構成される、請求項６７に記載のシステム。
【請求項７１】
前記データ収集ユニットが、１つ以上の電位図を得るために、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において配置された１つ以上の電極を含む、請求項６７に記載のシステム。
【請求項７２】
前記データ収集ユニットが、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置における電極サイズ、電極形状、電極間間隔、組織の上の電極高さ、電極構成、及びデコンボリューションのうちの少なくとも１つの関数として空間分解能を増加させるよう構成される、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７３】
前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において配置された前記１つ以上の電極が、接触式双極構成及び直交式の密着型、単極構成のうちの少なくとも１つである、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７４】
前記処理ユニットが、前記心組織基質内の電気活動に応答して、前記患者の心臓内の前記心組織基質の全体の持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを生成するために、前記患者の心臓内の前記１つ以上の位置において最小空間分解能閾値及び最適空間分解能閾値のうちの少なくとも１つを選択するよう構成される、請求項６７に記載のシステム。
【請求項７５】
前記１つ以上の測定値の精度が、記録電極の空間分解能と前記心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である、請求項７４に記載のシステム。
【請求項７６】
少なくとも１つの電極のアレイを含む、患者における心細動をマッピングするために最適化されたカテーテルであって、各電極が、電位図信号を記録するために、前記表面と接触状態であるよう構成され、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す、前記心組織基質内の電気活動に応答して、少なくとも１つの電位図信号から１つ以上の測定値を得るよう構成される、カテーテル。
【請求項７７】
前記１つ以上の測定値が、電気回路コアの近似数及び前記電気回路コアの近似分布を前記患者の心臓の表現上にマッピングすることと、アブレーション処置が心細動を最小限に抑えたか、及び治療したかのうちの少なくとも１つを決定すること、の少なくとも１つのために使用される、請求項７６に記載のカテーテル。
【請求項７８】
前記１つ以上の測定値が、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む、請求項７６に記載のカテーテル。
【請求項７９】
前記１つ以上の測定値が、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む、請求項７８に記載のカテーテル。
【請求項８０】
電位図信号周波数の前記少なくとも１つの尺度の精度が、前記心組織基質の空間分解能と時空間変動との間の比率の関数である、請求項７９に記載のカテーテル。
【請求項８１】
最適空間分解能が、前記心組織基質の１つ以上の位置に対して選択される、請求項８０に記載のカテーテル。
【請求項８２】
前記最適空間分解能が、前記心組織基質の前記１つ以上の位置における電極サイズ、電極形状、電極間間隔、組織の上の電極高さ、電極構成、及びデコンボリューションのうちの少なくとも１つを変更することによって選択される、請求項８１に記載のカテーテル。
【請求項８３】
十分な数の測定値を獲得するために、それに対してアレイが移動されねばならない前記患者の心臓内の前記心組織基質全体にわたる位置の前記数を最適化するようさらに構成される、請求項８２に記載のカテーテル。
【請求項８４】
心細動を最小限に抑える及び治療することの少なくとも１つのために、アブレーション病変部療法を適用するための少なくとも１つのアブレーション電極をさらに含む、請求項８２に記載のカテーテル。
【請求項８５】
前記アレイが、少なくとも１つの積層された電極対のアレイであり、各電極対が、第１の電極と第２の電極を含み、
各電極対が、心組織基質の表面に対して直交するよう構成され、
各第１の電極が、第１の信号を記録するために、前記表面と接触状態にあるよう構成され、
各第２の電極が、前記第２の電極が第２の信号を記録することを可能にする距離で、前記第１の電極から離隔するよう構成され、
前記少なくとも１つの電位図信号が、前記少なくとも１つの積層された電極対の少なくとも１つの第１の信号及び少なくとも１つの第２の信号からの１つ以上の測定値を含む、請求項７６〜８４のいずれか一項に記載のカテーテル。
【請求項８６】
患者の心組織基質の表面に対して垂直に前記少なくとも１つの電極を位置合わせするために最適化された請求項７６〜８５のいずれか一項に記載のカテーテルであって、
近位端及び遠位端を有する細長い導管と、
前記細長い導管の前記遠位端から引き抜かれるとき、膨張し前記表面と合致するよう構成され、前記細長い導管内に配設された、近端端及び遠位端を有する可撓性部材とを含み、少なくとも１つの電極のアレイを含み、各電極が、電位図信号を記録するために、前記表面と接触状態にあるよう構成された、カテーテル。
【請求項８７】
前記可撓性部材が、シート及びバルーンのうちの少なくとも１つである、請求項８６に記載のカテーテル。
【請求項８８】
前記可撓性部材の前記近位端が、前記細長い導管の前記遠位端で前記可撓性部材を再度鞘に収めることを容易にするためにテーパ状になっている、請求項８６に記載のカテーテル。
【請求項８９】
前記可撓性部材が、前記可撓性部材の厚さを実質的に変更することなく記録部位密度を変更するよう構成された膨張性材料を含む、請求項８６に記載のカテーテル。
【請求項９０】
各々の前記第１の電極が、前記第１の信号を記録するために、前記表面と接触状態にあるよう構成されるために、前記可撓性部材の第１の側面上に配設され、各々の前記第２の電極が、前記可撓性部材の第２の面上に配設されている、請求項８５及び８６〜８９のいずれかに記載のカテーテル。
【請求項９１】
請求項１〜１０、２１〜３３、３５〜４４、４６〜５５及び６７〜７５に記載の任意の他の１つ以上の特徴を組み込む、請求項１〜１０、２１〜３３、３５〜４４、４６〜５５及び６７〜７５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９２】
請求項７６〜９０のいずれかに記載されるカテーテルを組み込む、請求項１〜１０、２１〜３３、３５〜４４、４６〜５５及び６７〜７５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９３】
請求項１１〜２０、３４、４５及び５６〜６６に記載の任意の他の１つ以上の特徴を組み込む、請求項１１〜２０、３４、４５及び５６〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年７月９日に出願されたその第１回予備補正書ならびに２０１３年８月２８日に出願されたその第２回予備補正書を具備する２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４４，５７４号；２０１３年７月９日に出願されたその第１回予備補正書ならびに２０１３年８月２８日に出願されたその第２回予備補正書を具備する２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４４，６００号；２０１３年７月９日に出願されたその第１回予備補正書を具備する２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４４，６２３号；２０１３年７月９日に出願されたその第１回予備補正書ならびに２０１３年８月２８日に出願されたその第２回予備補正書を具備する２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４４，７３９号；２０１３年７月９日に出願されたその第１回予備補正書を具備する２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４４，７１０号；２０１３年７月９日に出願されたその第１回予備補正書ならびに２０１３年８月２８日に出願されたその第２回予備補正書を具備する２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４４，７５３号；及び２０１３年１月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／７５３，３８７号に対する優先権を主張し、参照によりこれらの内容全体を組み込むものである。
【０００２】
本開示は、全般的には心細動を検出し治療するための方法及びシステムに関する。より具体的には、本開示は、心細動をマッピングし、アブレーション病変の配置を最適化することによって、心細動を予防し、治療し、及び心細動が終結しない場合、少なくとも最小限に抑えるための生理学的、特に電気生理学的方法ならびにシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
心臓律動異常に関する全ての入院の３分の１を占める心房細動は、死亡率の増加及び脳卒中ならびに心不全のリスクを伴う不規則でしばしば急激な心臓不整脈をもたらす筋線維（原線維）の制御不能な攣縮及び震えである。例えば、Ｃａｌｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  Ｒａｄｉｏ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ａｂｌａｔｉｏｎ：Ｔｗｏ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｅｓ，２（４）Ｃｉｒｃ．Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．３４９−６１（２００９）を参照されたい。心房細動は、発作性または慢性であり得、心房細動の発症の原因は、様々であり不明であることが多いが、心房細動は上部心室内の電気的協調運動の障害として顕在化する。下部心室内で細動が発生するとき、これは心室細動と呼ばれる。心室細動中には、血液は心臓から送り出されず、心臓突然死をもたらす場合がある。
【０００４】
心細動のための既存の治療法は、秩序立てられた電気活動を回復かつ維持するようにするための心房に対する投薬及び他の介入治療を含む。投薬の場合は、ある特定の患者のみで有効であり、正常な電気活動を維持することに失敗し、臨床医は、開心臓外科手術または最小侵襲性アブレーション処置中に行われる切開に頼る場合があり、これによって、秩序立てられた活動のみを含み細動を含まないようにするために、電気的興奮のパターンを制限しようとして、非伝導性組織のラインが心臓組織にわたって作り出される。３５５のｉｄ．。十分かつ良好に配置される場合、非伝導性組織（例えば、瘢痕組織）は、理想的には心房または心室に心細動を支援することを不可能にさせつつ、不安定な電気活動を妨害しかつ正規化する。
【０００５】
肺静脈の隔離を目的とするカテーテルアブレーションは、過去１０年間にわたって進化し、薬剤耐性発作性心房細動の治療の選択肢となっている。発作性心房細動の治療のためのアブレーションの使用は、現在より多くのセンターがこの処置を提供して、広がってきた。
【０００６】
残念ながら、心細動を治療するための現在のアブレーション技術はあまり望ましいものではなく、例えば、心房細動患者のうちの約７０％が治癒するに過ぎない。３５４のＩｄ．。これとは対照的に、細動以外の心不整脈を治療するためのアブレーションは、患者の９５％を超えて有効である。Ｓｐｅｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｌｕｔｔｅｒ  ａｎｄ  Ｓｕｐｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｔａｃｈｙｃａｒｉｄｉａ，１０４（５）  Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．６７１，６７４（２００９）。成功率におけるこの矛盾点についての理由は、心細動中に発生する絶えず変化し自己永続化する電気活動を特定することの複雑性に起因する。個々の患者の心細動の起点位置及び根底にあるメカニズムを正確に決定し、カスタマイズされたアブレーション戦略を開発するための能力なくしては、臨床医は、他の患者からの基礎研究及び臨床試験において特定された心細動の病態生理学的原理に基づいて開発された一般化した戦略を適用せねばならない。アブレーションの目的は、心房及び／または心室の生理機能、特に電気生理機能を、心室が細動をそれ以上支援しないように変更することであり、これは一回の出現を終わらせるだけでは不十分である。しかしながら、アブレーション病変部は、患者にさらなる害を引き起こし（例えば、蒸気破裂（ｓｔｅａｍ  ｐｏｐ）ならびに心穿孔、血栓形成、肺静脈狭窄、及び心房食道瘻を含む合併症）、異常な心臓リズムを発症する患者の可能性を増大させる（細動のさらなる出現をもたらす異常な電気回路を導入することによって）潜在性を有する。
【０００７】
加えて、心細動を予防し、治療し、及び心細動が終結しない場合それを最小限に抑えることで支援するよう使用されている、その関連する電極配置を具備する既存のカテーテルは、電極が大きすぎること、電極間間隔が大きすぎること、及び電極配置が組織表面に対して適切に直交していないことを含む、いくつかの欠点を有する。先行技術のこれらのカテーテルは、カテーテル、したがってその電極が、十分なデータを取得するために心腔内の比較的多数の位置に移動されねばならないために、時間のかかる方法を促す傾向にある。さらに、カテーテルの電極（複数可）が心内膜に触れるようにカテーテルを異なる位置まで移動させることは、技術的に困難である煩雑な工程である。
【０００８】
先行技術の接触式カテーテルの使用をさらに複雑にすることは、不安定な不整脈状態の発生である。特に、心室頻脈は、血液を有効に循環させるための心臓の能力を危険に曝す場合がある。その結果として、患者は数分間を超えて頻脈性不整脈の状態で維持されることができず、このことが不整脈中にデータを取得するための能力を著しく複雑化する。加えて、一部の不整脈は、本質的に一過性または非周期性であり、したがって、先行技術の接触式カテーテルは、逐次接触式の方法論が記録された信号が本質的に周期性であるとの仮定に根拠を置いているために、これらの不整脈をマッピングするために不適切である。
【０００９】
したがって、心細動患者は、心細動の開始及び永続化の原因である根底にある「基質」（すなわち、その上でリエントリーする異常な電気回路が形成される組織）において、心細動を予防し、治療し、終結しない場合は心細動を最小限に抑えるための新しい方法及びシステムから利益を受けることになる。これらの方法及びシステムは、臨床医が心細動患者においてさらなる出現を最小限に抑えまたは防止し、非侵襲性アブレーション処置の成功率を増大させるのに役立つことになる。アブレーション標的を特定し、この標的を排除する最も有効な手段を最適化することによって、所望の臨床的効果を達成するのに必要とされるアブレーションの総量を最小限に抑えることになる、患者特異的な、マップガイド下のアブレーション戦略が今なお必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の方法及びシステムは、細動の根底にある実際の生理学的、特に電気生理学的原理の認識及びモデル化に基礎を置いている。例えば、先行のアブレーション技術は、患者の細動発生性を正確に測定するための、例えば、心房細動を支援するために心房がどれ程伝導性であるか、そして治療の成功、細動の検出ならびにマッピング、有効性と効率の双方のためのアブレーション病変部の分布の最適化、及び定量的フィードバック法ならびにシステムに基づくアブレーションのガイドにどれ程の量のアブレーションが必要とされるかの方法及びシステムの重要性を認識し、これら方法及びシステムを提供することができない。本発明の実施形態のこれらの方法及びシステムは、したがって、心細動を有する個々の患者に適合される成功戦略、実施手順、及び臨床転帰を定義することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態では、患者における心細動発生性を評価するためのシステムは、心組織基質内の電気活動に応答して、患者の心臓内の心組織基質全体の電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す、ある持続時間にわたる１つ以上の測定値を取得するためのデータ収集ユニットと、１つ以上のマップを生成し、該マップを患者の心臓の表現上に登録し、心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適な配置を規定するために、実行可能な命令の集合をマップに適用し、少なくとも１つのアブレーション病変部の全長を計算するよう構成された処理ユニット（この全長尺度は、カテーテルアブレーションを使用する治療に情報提供するための、患者の心細動発生性を示している）と、処理ユニットによって使用されるようになるデータ及び実行可能な命令を記憶するための記憶ユニットと、を備える。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、組織活性化波長及び１つの電気回路を支援するために必要とされる心組織基質の最小面積を示す、少なくとも１つの尺度を含む。
【００１２】
ある実施形態では、システムは、心組織基質の表面積、心組織基質の境界線全長、及び細動波の波長のうちの少なくとも１つの尺度を含む１つ以上の測定値を取得するための、第２のデータ収集ユニットをさらに含む。ある実施形態では、第２のデータ収集ユニットは、心組織基質の表面積及び心組織基質の境界部全長のうちの少なくとも１つの尺度を得るために、心臓磁気共鳴画像診断法、コンピュータ断層撮影法、回転式血管造影法、三次元超音波法、及び／または三次元電子解剖学的マッピングを使用する。ある実施形態では、第２のデータ収集ユニットは、細動波の波長の少なくとも１つの尺度を得るために、心電図を使用する。
【００１３】
ある実施形態では、１つ以上の測定値は、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度の精度は、記録電極の空間分解能と心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である。
【００１４】
ある実施形態では、最適配置は、病変部の標本集合が心細動を最小限に抑えること及び／または終結させることを行い得るレベルを示し、所定の長さ閾値及び／または所定の密度閾値を含む、１つ以上の最適化基準に基づく。ある実施形態では、最適配置は、１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各逐次標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各逐次標本集合の全長を所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各逐次標本集合の最適化のレベルを決定するステップを繰り返すことを含む。
【００１５】
一実施形態では、患者における心細動発生性を評価するための方法は、心組織基質内の電気活動に応答して、患者の心臓内の心組織基質全体の電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示すある持続時間にわたる１つ以上の測定値のマップを生成すること（このマップは、患者の心臓の表現上に登録される）と、心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置を画定するために、実行可能な命令の集合をマップに適用することと、少なくとも１つのアブレーション病変部の全長を計算すること（全長尺度は、カテーテルアブレーションを使用する治療に情報提供するための、患者の心細動発生性を示す）と、を含む。
【００１６】
ある実施形態では、１つ以上の測定値は、組織活性化波長及び１つの電気回路を支援するために必要とされる心組織基質の最小面積を示す少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、方法は、心組織基質の表面積、心組織基質の境界部全長、及び細動波の波長のうちの少なくとも１つの尺度を含む１つ以上の測定値を得ることをさらに含む。ある実施形態では、心組織基質の表面積及び心組織基質の境界部全長のうちの少なくとも１つの尺度は、心臓磁気共鳴画像診断法スキャン、コンピュータ断層撮影法スキャン、回転式血管造影法、三次元超音波法モデル、及び／または三次元電子解剖学的マップから得られる。ある実施形態では、細動波の波長の少なくとも１つの尺度は、心電図から得られる。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度は、記録電極の空間分解能と心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である。
【００１７】
ある実施形態では、最適配置は、病変部の標本集合が心細動を最小限に抑える及び／または終結させることができるレベルを示し、所定の長さ閾値及び／または所定の密度閾値を含む、１つ以上の最適化基準に基づく。ある実施形態では、最適配置は、１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各逐次標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各逐次標本集合の全長を所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各逐次標本集合の最適化のレベルを決定するステップを繰り返すことを含む。
【００１８】
一実施形態では、患者における心細動をマッピングするためのシステムは、少なくとも１つの電極のアレイを含むカテーテルを有するカテーテルサブシステム（各電極が、電位図信号を記録するために、心組織基質の表面と接触しているよう構成され、カテーテルサブシステムが、患者の心臓内の心組織基質全体にある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す、心組織基質の電気活動に応答して、少なくとも１つの電位図信号からの１つ以上の測定値を得るよう構成されている）と、各電極の位置を表面の表現上に登録し、電気回路コアの近似数及び電気回路コアの近似分布を得るために１つ以上の測定値を処理し、電気回路コアの近似数及び電気回路コアの近似分布のマップを提供するよう構成された処理ユニット（このマップは患者の心臓の表現上に登録されている）と、処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するための記憶ユニットと、を備える。ある実施形態では、電極アレイは、少なくとも１つの積層された電極対を備え、各電極対は、心組織基質の表面に直交するよう構成され、各電極対は、第１の電極及び第２の電極を含み、各々第１の電極は、第１の信号を記録するために、表面と接触状態にあるよう構成され、各々第２の電極は、第２の電極が第２の信号を記録することを可能にする距離で第１の電極から離隔され、電位図信号は、該第１の信号及び第２の信号を含む。
【００１９】
ある実施形態では、カテーテルサブシステム及び／または処理ユニットは、電気回路コアの近似数及び電気回路コアの近似分布のマップを提供するために最適空間分解能を有する、少なくとも１つの積層された電極対のアレイを選択するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、各電極対についての電位図信号を得るために、少なくとも１つの第１の信号と少なくとも１つの第２の信号のそれぞれの間の差を計算するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、１つ以上の測定値を処理するために、各電極対についての電位図信号から電位図周波数を推定するようさらに構成され、電位図周波数は、回路コア密度を示す。ある実施形態では、処理ユニットは、各電極対について電位図信号から電位図周波数を推定するために、電位図信号を周波数ドメインに変換し、変換された電位図信号のパワースペクトルを計算し、パワースペクトルの重心（重心は電位図周波数を示す）を特定することによって、各電極対について電位図信号から電位図周波数を推定するよう構成される。
【００２０】
ある実施形態では、処理ユニットは、少なくとも１つの電位図信号から電位図周波数を推定することによって（電位図周波数は回路コア密度を示す）、１つ以上の測定値を処理するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、各電位図信号を周波数ドメイン内で電位図関数に変換し、電位図周波数関数のパワースペクトルを計算し、パワースペクトルの重心（重心は電位図周波数を示す）を特定することによって、少なくとも１つの電位図信号から電位図周波数を推定するようさらに構成される。
【００２１】
ある実施形態では、処理ユニットは、電気活動が測定されなかった心組織基質の少なくとも一部についての１つ以上の電位図周波数値を得るために、電位図周波数関数を補間するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、実行可能な命令のスプライン補間集合を適用することによって、電位図周波数関数を補間するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、表面より上の少なくとも１つの電極の高さを使用して点広がり関数を計算し、点広がり関数を周波数ドメインに変換し、デコンボリューションを行い、電位図周波数関数を変換された点広がり関数で除算した商を得て、この商のパワースペクトルを計算し、パワースペクトルの重心を特定する（この重心は電位図周波数を示す）ことによって、少なくとも１つの電位図信号から電位図周波数を推定するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、点広がり関数に基づき、エッジ拡張処理及び／またはウィンドウ処理を使用して、電位図周波数を処理するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、デコンボリューションを行うために周波数ドメイン内で除算処理するとき、ウィーナーフィルタ及び／または小さい定数を分母に適用するよう構成される。
【００２２】
一実施形態では、患者における心細動をマッピングするための方法は、患者の心臓内でカテーテルを展開すること（このカテーテルは、各電極が電位図信号を記録するために、心組織基質の表面と接触するよう構成されて、少なくとも１つの電極のアレイを含む）と、各電極の位置を表面の表現上に登録することと、患者の心臓内の心組織基質全体の電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す、ある持続時間にわたる心組織基質内の電気活動に応答して、少なくとも１つの電位図信号から１つ以上の測定値を得ることと、少なくとも１つの電位図信号からの１つ以上の測定値を処理して、電気回路コアの近似数及び電気回路コアの近似分布を得ることと、電気回路コアの近似数及び電気回路コアの近似分布を患者の心臓の表現上にマッピングすることと、を含む。
【００２３】
一実施形態では、患者における心細動を治療するために病変部配置を最適化するためのシステムは、心組織基質内の電気活動に応答して、患者の心臓内の心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを処理し（該マップは、患者の心臓の表現上に登録されている）、所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの数を有する心組織基質の少なくとも１つの領域を特定し、病変部の第１の標本集合を生成し（第１の標本集合はマップ上に登録される）、病変部の該第１の標本集合内の各病変部の長さを合計することによって、病変部の第１の標本集合の第１の全長を計算し、第１の全長を所定の長さ閾値と比較し、病変部の第１の標本集合の最適化のレベルを決定し（１つ以上の最適化基準は、標本集合が心細動を最小限に抑えることができる及び／または終結させることができるレベルを示し、所定の長さ閾値及び／または所定の密度閾値を含む）、１つ以上の最適化基準が病変部の前の標本集合によって満たされない場合、病変部の有効な標本集合を生成し、及び１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各々の逐次の標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各々の有効な標本集合の全長を所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各々の逐次の標本の最適化のレベルを決定するステップとを繰り返すよう、構成された処理ユニットと、処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するために記憶ユニットと、を備える。ある実施形態では、処理ユニットは、病変部の１つ以上の前の標本集合の少なくとも一部から病変部のそれぞれ逐次の標本集合の少なくとも１つを生成するようさらに構成される。
【００２４】
ある実施形態では、処理ユニットは、所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの密度に重なる最適化された病変部配置を特定するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、１つ以上の最適化基準を満たすために、実行可能な命令のヒューリスティック集合及び／または近似値集合を使用するようさらに構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、１つ以上の最適化基準を満たすために、少なくとも１つの遺伝的アルゴリズムを使用するようさらに構成される。ある実施形態では、少なくとも１つの遺伝的アルゴリズムは、共分散行列適応進化戦略（Ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ）を含む。ある実施形態では、解の遺伝子型は、解の表現型でもある。ある実施形態では、病変部のそれぞれ逐次の標本集合の少なくとも１つは、突然変異及び／または交差を通して生成される。ある実施形態では、１つ以上の最適化基準は、少なくとも１つの病変部が組織境界線に接続しており、かつ各病変部が組織境界線及び／または別の病変部に接続している解を含む。ある実施形態では、１つ以上の最適化基準は、全反復の回数、改善なしの反復の回数、及び／または改善率をさらに含む。
【００２５】
一実施形態では、患者における心細動を治療するために、病変部配置を最適化するための方法は、心組織基質内の電気活動に応答して、患者の心臓内の心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを得ること（このマップは患者の表現上に登録されている）と、所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの数を有する心組織基質の少なくとも１つの領域を特定することと、病変部の第１の標本集合を生成すること（病変部の第１の標本集合はマップ上に登録されている）と、病変部の該第１の標本集合内の各病変部の長さを合計することによって、病変部の第１の標本集合の第１の全長を計算することと、第１の全長を所定の長さ閾値と比較することと、病変部の第１の標本集合の最適化のレベルを決定すること（１つ以上の最適化基準は、標本集合が、心細動を最適化し及び／または終結させることができるレベルを示し、所定の長さ閾値及び／または所定の密度閾値を含む）と、１つ以上の最適化基準が病変部の１つ以上の前の標本集合によって満たされない場合、病変部の各々逐次の標本集合を生成することと、１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の各々逐次の標本集合の全長を計算するステップと、病変部の各々の有効な標本集合の全長を所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の各々逐次の標本集合の最適化のレベルを決定するステップとを繰り返すことと、を含む。
【００２６】
一実施形態では、患者における心細動を最小限に抑える及び／または治療するためにフィードバックを使用するシステムは、心組織基質内の電気活動に応答して、患者の心臓内の心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを処理し（該マップは、患者の心臓の表現上に登録されている、心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置を画定し、少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置に基づいて、アブレーション病変部療法を適用し、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑えたか及び／または治療したかどうかを決定し、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑えず及び／または治療しなかったことが決定される場合、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑え及び／または治療するまで、生成するステップと、規定するステップと、適用するステップと、決定するステップと繰り返すよう構成された処理ユニットと、処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するために記憶ユニットと、を備える。
【００２７】
ある実施形態では、処理ユニットは、心組織基質の細動発生性を評価し、細動発生性が所定の閾値よりも低いかどうかを決定することによって、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑え及び／または治療したかどうかを決定するよう構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、少なくとも１つのアブレーション病変部の全長を計算する（全長は細動発生性を示す）ことによって、細動発生性を評価するようさらに構成される。
【００２８】
ある実施形態では、システムは、心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値、及び／または心組織基質の表面積、心組織基質の境界線の全長、及び／または細動波の波長の少なくとも１つの尺度を含む１つ以上の測定値を得るためのデータ収集ユニットをさらに備える。ある実施形態では、データ収集ユニットは、心組織基質の表面積及び／または心組織基質の境界線全長の少なくとも１つの尺度を得るために、心臓磁気共鳴画像診断法、コンピュータ断層撮影法、回転式血管造影法、三次元超音波法、及び／または三次元電子解剖学的マッピングを使用する。ある実施形態では、データ収集ユニットは、細動波の波長の少なくとも１つの尺度を得るために、心電図を使用する。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、１つ以上の尺度は、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む。
【００２９】
ある実施形態では、最適配置は、病変部の標本集合が心細動を最小限に抑えることができる及び／または終結させることができる最適化のレベルを示し、所定の長さ閾値及び／または所定の密度閾値を含む１つ以上の最適化基準に基づく。ある実施形態では、処理ユニットは、１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の標本集合を生成するステップと、病変部の標本集合の全長を計算するステップと、病変部の標本集合の全長を所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の標本集合の最適化のレベルを決定するステップと、を繰り返すことによって、最適配置を画定するよう構成される。
【００３０】
一実施形態では、患者における心細動を最小限に抑える及び／または治療するためにフィードバックを使用するための方法は、心組織基質内の電気活動に応答して、患者の心臓内の心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを得ること（該マップは、患者の心臓の表現上に登録されている）と、心組織基質内の少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置を規定することと、少なくとも１つのアブレーション病変部の最適配置に基づいて、アブレーション病変部療法を適用することと、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑え及び／または治療したかどうかを決定することと、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑えず及び／または治療しなかったことが決定される場合、アブレーション病変部療法が心細動を最小限に抑え及び／または治療するまで、生成するステップ、確定するステップ、適用するステップ、及び決定するステップを繰り返すことと、を含む。
【００３１】
一実施形態では、各電位図が初期空間分解能を有する状態で、１つ以上の初期電位図から患者の心細動をマッピングするために最適空間分解能を決定するための方法は、各初期電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算することと、各後続の電位図が初期空間分解能と比べてより高い空間分解能を有する状態で、１つ以上の後続の電位図を得ることと、各後続の電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算することと、各後続の電位図についての少なくとも１つの後続の電位図周波数を、各初期電位図についての少なくとも１つの電位図周波数と比較することと、比較するステップに基づいて、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値が患者の心臓内の１つ以上の位置について画定されるまで、各後続の電位図が１つ以上の以前の電位図と比べてより高い空間分解能を有する状態で、１つ以上の後続の電位図を得ることと、各後続の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数を計算することと、各後続の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数を、各以前の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数と比較することのステップを繰り返すことと、を含む。
【００３２】
ある実施形態では、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値は、患者の心臓内の１つ以上の位置において個々に特定される。ある実施形態では、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値は、比較された電位図周波数が実質的に同一であるとき、患者の心臓内の１つ以上の位置において特定される。ある実施形態では、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値は、比較された電位図周波数が、所定の繰り返し回数に関して実質的に同一であるとき、患者の心臓内の１つ以上の位置において特定される。ある実施形態では、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値は、所定の繰り返し回数に到達するとき、患者の心臓内の１つ以上の位置において特定される。
【００３３】
ある実施形態では、方法は、１つ以上の電位図を得るために、患者の心臓内の１つ以上の位置において１つ以上の電極を配置させることをさらに含む。ある実施形態では、空間分解能は、患者の心臓内の１つ以上の位置における電極サイズ、電極形状、電極間間隔、組織の上の電極高さ、電極構成、及び／またはデコンボリューションの関数として増加する。ある実施形態では、患者の心臓内の１つ以上の位置における１つ以上の電極は、接触式双極構成及び／または直交式の密着型、単極構成である。
【００３４】
ある実施形態では、方法は、心組織基質内の電気活性に応答して、患者の心臓内の心組織基質の全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを生成するために、患者の心臓内の１つ以上の位置における最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値を選択することをさらに含む。ある実施形態では、１つ以上の測定値の精度は、記録電極の空間分解能と心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である。
【００３５】
一実施形態では、患者における心細動をマッピングするために最適空間分解能を決定するためのシステムは、１つ以上の電位図を得るためのデータ収集ユニットと、各電位図が初期空間分解能を有して、１つ以上の初期電位図を処理し、各初期電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算し、各後続の電位図が初期空間分解能に比べてより高い空間分解能を有して、１つ以上の後続の電位図を処理し、各後続の電位図について少なくとも１つの電位図周波数を計算し、各後続の電位図についての少なくとも１つの後続の電位図周波数を、各初期電位図についての少なくとも１つの電位図周波数と比較し、各後続の電位図が１つ以上の以前の電位図と比べてより高い空間分解能を有して、１つ以上の後続の電位図を得るステップと、各後続の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数を計算するステップと、比較するステップに基づいて、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値が患者の心臓内の１つ以上の位置について特定されるまで、各後続の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数を、各以前の電位図についての少なくとも１つの電位図周波数と比較するステップと、を繰り返すよう構成された処理ユニットと、処理ユニットによって使用されることになるデータ及び実行可能な命令を記憶するための記憶ユニットと、を含む。
【００３６】
ある実施形態では、処理ユニットは、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値を、患者の心臓内の１つ以上の位置において個々に特定するよう構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、比較された電位図周波数が、好ましくは所定の繰り返し回数に関して実質的に同一であるとき、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値を、患者の心臓内の１つ以上の位置について特定するよう構成される。ある実施形態では、処理ユニットは、所定の繰り返し回数が到達されるとき、最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値を、患者の心臓内の１つ以上の位置において特定するよう構成される。
【００３７】
ある実施形態では、データ収集ユニットは、１つ以上の電位図を得るために、患者の心臓内の１つ以上の位置において配置された１つ以上の電極を備える。ある実施形態では、データ収集ユニットは、患者の心臓内の１つ以上の位置における電極サイズ、電極形状、電極間間隔、組織の上の電極高さ、電極構成、及び／またはデコンボリューションの関数として空間分解能を増加させるよう構成される。ある実施形態では、患者の心臓内の１つ以上の位置において配置された１つ以上の電極は、接触式双極構成及び／または直交式の密着型、単極構成である。ある実施形態では、処理ユニットは、心組織基質内の電気活性に応答して、患者の心臓内の心組織基質の全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値のマップを生成するために、患者の心臓内の１つ以上の位置において最小空間分解能閾値及び／または最適空間分解能閾値を選択するよう構成される。ある実施形態では、１つ以上の測定値の精度は、記録電極の空間分解能と心組織基質の時空間変動との間の比率の関数である。
【００３８】
一実施形態では、患者における心細動をマッピングするために最適化されたカテーテルは、少なくとも１つの電極のアレイを含み、各電極は、電位図信号を記録するために表面と接触状態であるよう構成され、カテーテルは、患者の心臓内の心組織基質全体のある持続時間にわたる電気回路コアの数及び電気回路コアの分布を示す、心組織基質内の電気活動に応答して、少なくとも１つの電位図信号から１つ以上の測定値を得るよう構成される。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、電気回路コアの近似数及び電気回路コアの近似分布を患者の心臓の表現上にマッピングし及び／またはアブレーション処置が心細動を最小限に抑え及び／または治療したかどうかを決定するために使用される。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、１つ以上の測定値は、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含む。ある実施形態では、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度の精度は、心組織基質の空間分解能と時空間変動との間の比率の関数である。
【００３９】
ある実施形態では、最適空間分解能は、心組織基質の１つ以上の位置に対して選択される。ある実施形態では、最適空間分解能は、心組織基質の１つ以上の位置における電極サイズ、電極形状、電極間間隔、組織の上の電極高さ、電極構成、及び／またはデコンボリューションを変更することによって選択される。ある実施形態では、カテーテルは、十分な数の測定値を獲得するために、それに対してアレイが移動されねばならない患者の心臓内の心組織基質全体にわたる位置の数を最適化するようさらに構成される。ある実施形態では、カテーテルは、心細動を最小限に抑える及び／または治療するために、アブレーション病変部療法を適用するための少なくとも１つのアブレーション電極を備える。
【００４０】
ある実施形態では、アレイは、少なくとも１つの積層された電極対のアレイであり、各電極対は、第１の電極と第２の電極とを含み、各電極対は、心組織基質に直交するよう構成され、各第１の電極は、第１の信号を記録するために表面と接触状態にあるよう構成され、各第２の電極は、第２の電極が第２の信号を記録することを可能にする距離で、第１の電極から離隔するよう構成され、該少なくとも１つの電位図信号は、少なくとも１つの積層された電極対の少なくとも１つの第１の信号及び少なくとも１つの第２の信号からの１つ以上の測定値を含む。
【００４１】
ある実施形態では、該少なくとも１つの電極を患者の心組織基質の表面に対して垂直に位置合わせするために最適化されたカテーテルは、近位端及び遠位端を有する細長い導管と、細長い導管の遠位端から抜き出されるとき、膨張し表面と合致するよう構成され、細長い導管内に配設された、近位端及び遠位端を有する可撓性部材とを含み、カテーテルは少なくとも１つの電極のアレイを備え、各電極は、電位図信号を記録するために、表面と接触状態にあるよう構成されている。ある実施形態では、可撓性部材は、シート及び／またはバルーンである。ある実施形態では、可撓性部材の近位端は、細長い導管の遠位端で可撓性部材を再度鞘に収めることを容易にするためにテーパ状になっている。ある実施形態では、可撓性部材は、可撓性部材の厚さを実質的に変更することなく記録部位密度を変更するよう構成された膨張性材料を含む。ある実施形態では、各々の該第１の電極は、該第１の信号を記録するために表面と接触状態にあるよう構成されるために、可撓性部材の第１の側面上に配設され、各々の第２の電極は、可撓性部材の第２の面上に配設されている。
【００４２】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の説明において記載されている。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明ならびに図面から、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１Ａ】本発明のいくつかの実施形態によるソース−シンク比と波の曲率との間の関係を示す。
【図１Ｂ】本発明のいくつかの実施形態によるソース−シンク比と波の曲率との間の関係を示す。
【図１Ｃ】本発明のいくつかの実施形態によるソース−シンク比と波の曲率との間の関係を示す。
【図２Ａ】本発明の実施形態による、組織基質の位相的透視図を使用するリエントリー回路を示す。
【図２Ｂ】本発明の実施形態による、組織基質の位相的透視図を使用するリエントリー回路を示す。
【図３Ａ】本発明の実施形態による、組織興奮波長によってどのように湾曲波面の最小経路を制限するかを示す、
【図３Ｂ】本発明の実施形態による、組織興奮波長によってどのように湾曲波面の最小経路を制限するかを示す、
【図４Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、組織境界部とのコア衝突を介しての回路切断から得られたローター終結を示す。
【図４Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、組織境界部とのコア衝突を介しての回路切断から得られたローター終結を示す。
【図４Ｃ】本発明のいくつかの実施形態による、組織境界部とのコア衝突を介しての回路切断から得られたローター終結を示す。
【図４Ｄ】本発明のいくつかの実施形態による、組織境界部とのコア衝突を介しての回路切断から得られたローター終結を示す。
【図４Ｅ】本発明のいくつかの実施形態による、組織境界部とのコア衝突を介しての回路切断から得られたローター終結を示す。
【図４Ｆ】本発明のいくつかの実施形態による、組織境界部とのコア衝突を介しての回路切断から得られたローター終結を示す。
【図５Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、ローターコアから組織エッジまでの線形病変部のローターアブレーションの必要性を示す。
【図５Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、ローターコアから組織エッジまでの線形病変部のローターアブレーションの必要性を示す。
【図５Ｃ】本発明のいくつかの実施形態による、ローターコアから組織エッジまでの線形病変部のローターアブレーションの必要性を示す。
【図６Ａ】本発明の実施形態による、計算モデルによって作成された心組織活動の模擬パターンである。
【図６Ｂ】本発明の実施形態による、計算モデルによって作成された心組織活動の模擬パターンである。
【図６Ｃ】本発明の実施形態による、計算モデルによって作成された心組織活動の模擬パターンである。
【図７Ａ】本発明の実施形態による、表面位相及びリエントリーを示す。
【図７Ｂ】本発明の実施形態による、表面位相及びリエントリーを示す。
【図７Ｃ】本発明の実施形態による、表面位相及びリエントリーを示す。
【図８】本発明のいくつかの実施形態による、マルチウェーブレットリエントリーの持続時間に及ぼす境界長さ対表面積比の影響を示す。
【図９Ａ】本発明の実施形態による、どのようにアブレーションラインが、境界長さ対表面積比を増加させ、マルチウェーブレットリエントリーの持続時間を減少させるかを示す。
【図９Ｂ】本発明の実施形態による、どのようにアブレーションラインが、境界長さ対表面積比を増加させ、マルチウェーブレットリエントリーの持続時間を減少させるかを示す。
【図９Ｃ】本発明の実施形態による、どのようにアブレーションラインが、境界長さ対表面積比を増加させ、マルチウェーブレットリエントリーの持続時間を減少させるかを示す。
【図９Ｄ】本発明の実施形態による、どのようにアブレーションラインが、境界長さ対表面積比を増加させ、マルチウェーブレットリエントリーの持続時間を減少させるかを示す。
【図１０Ａ】本発明の実施形態による、回路密度マップを示し、特に図１０Ａは、短波長パッチを有さない均一組織を示す。
【図１０Ｂ】本発明の実施形態による、回路密度マップを示し、特に図１０Ｂは、波長パッチを有する不均一組織を示す。
【図１１】本発明の実施形態による、アブレーション病変部特性及び均一な回路密度を有する組織の適応度を図式的に示す。
【図１２Ａ】本発明の実施形態による、アブレーション密度対回路密度の関係を図式的に示す。
【図１２Ｂ】本発明の実施形態による、アブレーション密度対回路密度の関係を図式的に示す。
【図１３】本発明の実施形態による、システム構成要素のブロック図である。
【図１４】本発明の実施形態による、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ及び左心耳ならびに右心耳からの心房細動周期長（ＡＦＣＬ）の同時測定のプロットである。
【図１５Ａ】本発明の実施形態による、ＡＦＣＬ相関を図式的に示し、特に図１５Ａは、１０及び３０の周期長（ＣＬ）からの平均表面ＥＣＧ／ＥＫＧ  ＡＦＣＬ測定間の関係を示す。
【図１５Ｂ】本発明の実施形態による、ＡＦＣＬ相関を図式的に示し、特に図１５Ｂは、時間周波数解析を使用する１０ＣＬ及びＡＦＣＬからの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ  ＡＦＣＬ測定間の関係を示す。
【図１５Ｃ】本発明の実施形態による、ＡＦＣＬ相関を図式的に示し、特に図１５Ｃは、１０ＣＬ及びＬＡＡ  ＣＬからのＥＣＧ／ＥＫＧ  ＡＦＣＬ測定間の関係を示す。
【図１５Ｄ】本発明の実施形態による、ＡＦＣＬ相関を図式的に示し、特に図１５Ｄは、１０ＣＬ及びＲＡＡ  ＣＬからのＥＣＧ／ＥＫＧ  ＡＦＣＬ間の関係を示す。
【図１６Ａ】本発明の実施形態による、ＲＡＡ周期長と時間周波数解析ならびに表面ＥＣＧ／ＥＫＧからの周期長との間の関係を示すブランド−アルトマン法（Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ  ｐｌｏｔ）である。
【図１６Ｂ】本発明の実施形態による、ＲＡＡ周期長と時間周波数解析ならびに表面ＥＣＧ／ＥＫＧからの周期長との間の関係を示すブランド−アルトマン法（Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ  ｐｌｏｔ）である。
【図１６Ｃ】本発明の実施形態による、ＲＡＡ周期長と時間周波数解析ならびに表面ＥＣＧ／ＥＫＧからの周期長との間の関係を示すブランド−アルトマン法（Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ  ｐｌｏｔ）である。
【図１７】本発明の実施形態による、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長についての受信者動作特性曲線（ｒｅｃｅｉｖｅｒ−ｏｐｅｒａｔｏｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  ｃｕｒｖｅ）のプロットである。
【図１８Ａ】本発明の実施形態による、アブレーション処置後の不整脈の再発率のカプラン−マイヤー曲線分析（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ  ｃｕｒｖｅ  ａｎａｌｙｓｅｓ）のプロットである。
【図１８Ｂ】本発明の実施形態による、アブレーション処置後の不整脈の再発率のカプラン−マイヤー曲線分析（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ  ｃｕｒｖｅ  ａｎａｌｙｓｅｓ）のプロットである。
【図１９Ａ】本発明の実施形態による、組織興奮の時間変動、空間変動、及び時空間変動を示す。
【図１９Ｂ】本発明の実施形態による、組織興奮の時間変動、空間変動、及び時空間変動を示す。
【図１９Ｃ】本発明の実施形態による、組織興奮の時間変動、空間変動、及び時空間変動を示す。
【図１９Ｄ】本発明の実施形態による、組織興奮の時間変動、空間変動、及び時空間変動を示す。
【図１９Ｅ】本発明の実施形態による、組織興奮の時間変動、空間変動、及び時空間変動を示す。
【図１９Ｆ】本発明の実施形態による、組織興奮の時間変動、空間変動、及び時空間変動を示す。
【図２０】本発明の実施形態による、電極の形状、間隔、及び位置を示す。
【図２１Ａ】本発明の実施形態による、偏向の数対刺激周期長による時間変動の関数としての細分化を示すグラフである。
【図２１Ｂ】本発明の実施形態による、減少する周期長において興奮された組織からの一連の仮想的単極電位図である。
【図２２Ａ】本発明の実施形態による、時空間変動及び電極分解能の関数としての単極の記録における偏向の数のグラフである。
【図２２Ｂ】本発明の実施形態による、増加する時空間変動で興奮された組織からの一連の仮想的単極電位図である。
【図２３Ａ】本発明の実施形態による、冠状静脈洞内のカテーテルの蛍光透視画像である。
【図２３Ｂ】本発明の実施形態による、冠状静脈洞内のカテーテルの蛍光透視画像である。
【図２３Ｃ】本発明の実施形態による、電極間間隔を変化させながら、洞調律及び心房細動中に同時に記録された電位図のセットである。
【図２４】本発明の実施形態による、原点の周り±δ／２で配置された双極子電流ソース及びΔで分離され、ｙ軸に沿って高さｚ０で配置された直径ｄならびに高さｌの二極電極対の概略図である。
【図２５Ａ】本発明の実施形態による、双極子電流ソースからの横方向距離の関数として単極電極によって記録された推定された電位（実線）と生理食塩水浴中で実験的に測定された電位（黒丸）との比較を示す、グラフ表示である。
【図２５Ｂ】本発明の実施形態による、二極記録についての対応するプロットを示す、グラフ表示である。
【図２６Ａ】本発明の実施形態による、分解能が半最大高さにおけるピーク幅に関してどのように定量されるかを示す、ソースからの横方向距離の関数としての、単極電極によって記録された双極子電流ソースに起因する電位を示グラフ表示である。
【図２６Ｂ】本発明の実施形態による、二極電極についての対応するプロットを示す、グラフ表示である。
【図２７Ａ】本発明の実施形態による、二極電位図をシミュレートするグラフ表示である。
【図２７Ｂ】本発明の実施形態による、二極電位図をシミュレートするグラフ表示である。
【図２８Ａ】本発明の実施形態による、Ｃｍｉｎ及びＷ１／２に関して評価された、双極子電流ソースの単極電極記録の分解能をグラフ的に示す。
【図２８Ｂ】本発明の実施形態による、Ｃｍｉｎ及びＷ１／２に関して評価された、双極子電流ソースの単極電極記録の分解能をグラフ的に示す。
【図２８Ｃ】本発明の実施形態による、Ｃｍｉｎ及びＷ１／２に関して評価された、双極子電流ソースの単極電極記録の分解能をグラフ的に示す。
【図２９Ａ】本発明の実施形態による、Ｃｍｉｎ及びＷ１／２に関して評価された、双極子電流ソースの二極電極記録の分解能を示すグラフ表示である。
【図２９Ｂ】本発明の実施形態による、Ｃｍｉｎ及びＷ１／２に関して評価された、双極子電流ソースの二極電極記録の分解能を示すグラフ表示である。
【図２９Ｃ】本発明の実施形態による、Ｃｍｉｎ及びＷ１／２に関して評価された、双極子電流ソースの二極電極記録の分解能を示すグラフ表示である。
【図２９Ｄ】本発明の実施形態による、Ｃｍｉｎ及びＷ１／２に関して評価された、双極子電流ソースの二極電極記録の分解能を示すグラフ表示である。
【図３０】本発明の実施形態による、時空間変動を有する局所組織について最適空間分解能を特定するためのプロセス流れ図である。
【図３１Ａ】本発明の実施形態による、接触式に極電極構成を具備するカテーテルを示す。
【図３１Ｂ】本発明の実施形態による、接触式に極電極構成を具備するカテーテルを示す。
【図３２】本発明の実施形態による、電気双極子に対する電極の配向を示す。
【図３３】本発明の実施形態による、近距離場及び遠距離場電荷に対する電極の配向を示す。
【図３４】本発明の実施形態による、モデルからの近距離場空間電位図をグラフ的に示す。
【図３５】本発明の実施形態による、モデルからの遠距離場空間電位図をグラフ的に示す。
【図３６】本発明の実施形態による、モデルでの、単一電極における電位記録をグラフ的に示す。
【図３７】本発明の実施形態による、モデルでの、単一電極の直下の膜電圧をグラフ的に示す。
【図３８Ａ】本発明の実施形態による、直交式、密着型、単極（「ＯＣＵ」）電極構成を具備するカテーテルを示す。
【図３８Ｂ】本発明の実施形態による、直交式、密着型、単極（「ＯＣＵ」）電極構成を具備するカテーテルを示す。
【図３９】本発明の実施形態による、組織表面に対して直交する電極間軸を有する第１のカテーテルと、組織表面に対して直交しない電極間軸を有する第２のカテーテルとの間の相違を示す。
【図４０】本発明の実施形態による、ＯＣＵ電極構成の使用によって得られる改善された空間分解能の例を示す。
【図４１Ａ】本発明の実施形態による、組織膜電流密度場とある高さでの電位場との間の例示的な変換に適用されたエッジ拡張処理及びウィンドウ処理を示す。
【図４１Ｂ】本発明の実施形態による、組織膜電流密度場とある高さでの電位場との間の例示的な変換に適用されたエッジ拡張処理及びウィンドウ処理を示す。
【図４１Ｃ】本発明の実施形態による、組織膜電流密度場とある高さでの電位場との間の例示的な変換に適用されたエッジ拡張処理及びウィンドウ処理を示す。
【図４２Ａ】本発明の実施形態による、デコンボリューションの例を示す。
【図４２Ｂ】本発明の実施形態による、デコンボリューションの例を示す。
【図４２Ｃ】本発明の実施形態による、デコンボリューションの例を示す。
【図４２Ｄ】本発明の実施形態による、デコンボリューションの例を示す。
【図４３Ａ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｂ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｃ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｄ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｅ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｆ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｇ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｈ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｉ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｊ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｋ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４３Ｌ】本発明の実施形態による、膜電流密度のマップを示す。
【図４４Ａ】本発明の実施形態による、図４３Ａ〜図４３Ｌで示した２つの活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４４Ｂ】本発明の実施形態による、図４３Ａ〜図４３Ｌで示した２つの活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４５Ａ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｂ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｃ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｄ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｅ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｆ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｇ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｈ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｉ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｊ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｋ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｌ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｍ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４５Ｎ】本発明の実施形態による、異なるアレイ電極を使用して、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号をグラフ的に示す。
【図４６Ａ】本発明の実施形態による、図４５Ａ〜図４５Ｌに示した２つの活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４６Ｂ】本発明の実施形態による、図４５Ａ〜図４５Ｌに示した２つの活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４７Ａ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｂ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｃ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｄ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｅ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｆ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｇ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｈ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４７Ｉ】本発明の実施形態による、異なる高さにおける真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示すローターの分解能に及ぼす電極高さの効果を示す。
【図４８Ａ】図４７Ａ〜図４７Ｉに示した活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４８Ｂ】図４７Ａ〜図４７Ｉに示した活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４８Ｃ】図４７Ａ〜図４７Ｉに示した活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４８Ｄ】図４７Ａ〜図４７Ｉに示した活性化パターンについての真の信号に対して、観測された信号及びデコンボリューションされた信号についての平均平方残差をグラフ的に示す。
【図４９】本発明の実施形態による、二次元多電極アレイを示す。
【図５０】本発明の実施形態による、二次元多電極アレイを示す。
【図５１Ａ】本発明の実施形態による、デコンボリューションを使用して空間分解能を改善するためのプロセス流れ図である。
【図５１Ｂ】本発明の実施形態による、例示のウィンドウを示す。
【図５２Ａ】本発明の実施形態による、時空間変動を有する局所組織についての最適空間分解能を特定するためのＯＣＵ電極構成を具備するカテーテルを示す。
【図５２Ｂ】本発明の実施形態による、時空間変動を有する局所組織についての最適空間分解能を特定するためのＯＣＵ電極構成を具備するカテーテルを示す。
【図５３】本発明のいくつかの実施形態による、心細動をマッピングしかつ治療もするよう構成されたカテーテルの種々の図を示す。
【図５４】本発明のいくつかの実施形態による、心細動をマッピングしかつ治療もするよう構成されたカテーテルの種々の図を示す。
【図５５】本発明のいくつかの実施形態による、患者の心細動性を評価するためのプロセス流れ図である。
【図５６Ａ】本発明の実施形態による、組織基質の電位図記録と得られた電位図周波数マップとの間の関係を示す。
【図５６Ｂ】本発明の実施形態による、組織基質の電位図記録と得られた電位図周波数マップとの間の関係を示す。
【図５６Ｃ】本発明の実施形態による、組織基質の電位図記録と得られた電位図周波数マップとの間の関係を示す。
【図５７】本発明の実施形態による、組織基質全体にわたる高回路コア密度領域のサイズ及び数を規定する閾値周波数を選択することの影響を示す。
【図５８】本発明の実施形態による、病変部配置を最適化するための遺伝的アルゴリズムによって提供される階層ツリー様構造を示す。
【図５９】本発明の実施形態による、病変部配置を最適化するための遺伝的アルゴリズムを、回路コア密度及び分布を示すマップに適用するためのプロセス流れ図である。
【図６０】本発明の実施形態による、患者における細動発生性を評価するためのプロセス流れ図である。
【図６１】本発明の実施形態による、繰り返しフィードバックを使用して患者の心細動を治療するためのプロセス流れ図である。
【図６２】本発明の実施形態による、システム図である。
【図６３Ａ】本発明の実施形態による、ヒトの心臓のコンピュータ断層撮影スキャンである。
【図６３Ｂ】本発明の実施形態による、ヒトの心臓のコンピュータ断層撮影スキャンである。
【図６４】本発明のいくつかの態様による、アブレーション全長及び回路密度重複率の関数としてのマルチウェーブレットリエントリーの誘導事象の終結に対する時間の三次元プロットの２つの図である。
【図６５】本発明のいくつかの態様による、アブレーション全長及び回路密度重複率の関数としてのマルチウェーブレットリエントリーの誘導事象の終結に対する時間の三次元プロットの２つの図である。
【図６６】本発明のいくつかの態様による、アブレーション全長（ｘ軸）及び回路密度重複率（ｙ軸）の関数としてのパーセント誘導性（ｚ軸）の三次元プロットの２つの図である。
【図６７】本発明のいくつかの態様による、アブレーション全長（ｘ軸）及び回路密度重複率（ｙ軸）の関数としてのパーセント誘導性（ｚ軸）の三次元プロットの２つの図である。
【図６８】本発明のいくつかの実施形態による、代替実施形態のカテーテルデザインを示す。
【図６９Ａ】本発明のいくつかの実施形態による、代替実施形態のカテーテルデザインを示す。
【図６９Ｂ】本発明のいくつかの実施形態による、代替実施形態のカテーテルデザインを示す。
【図７０】本発明のいくつかの実施形態による、代替実施形態のカテーテルデザインを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
詳細な説明
本発明の実施形態は、細動の開始及び永続化の原因である基質における心細動を予防し、治療し、心細動が終結しない場合はそれを少なくとも最小限に抑えるための、及びその基質の最適化された治療のための新しい方法ならびにシステムを含み、これらは、細動の根底にある電気生理学的原理を含む実際の生理学的情報の認識ならびにモデル化に基礎を置いている。これらの方法及びシステムは、臨床医が患者特異的な患者に合わせて設定された細動の治療、最小化、及び予防戦略を開発かつ実行することを可能にする。より具体的には、本発明の実施形態は、以下に非常に詳細に記載される、細動を永続化させる「リエントリー」を防止することによって、臨床医がさらなる事象を最小限に抑えまたは予防し、細動患者におけるアブレーションの成功率を増加させることを可能にする。
【００４５】
本発明を具体化する方法及びシステムは、詳細に説明されることになる電気生理学的測定が、心細動を有する個々の患者に合わせて設定される、成功戦略、手順、及び臨床転帰を規定するために臨床的に有用であることの新たな認識に基礎を置いている。
【００４６】
先ず初めに、下層の組織基質上のリエントリー回路のコアまたは中心部の密度及び分布を予測しマッピングするための新しい方法ならびにシステムが、本発明のいくつかの実施形態に従って開示される。２番目に、回路を物理的に遮断するためにアブレーション病変部の配置を最適化する（効力または有効性に対して）ための新しい方法ならびにシステムが、本発明のいくつかの実施形態に従って開示される。３番目に、細動発生性を低減し、さらなる細動事象を予防しもしくは最小限に抑えるために必要とされるアブレーションの範囲を情報提供するために、細動発生性を評価するためのこれらのならびに他の方法及びシステムが、本発明のいくつかの実施形態に従って導入される。４番目に、定量的フィードバックを使用して細動の治療を誘導し、いつ十分な治療が提供されたかを決定するための新しい方法及びシステムが、本発明のいくつかの実施形態に従って開示される。患者特異的かつ位置特異的な組織の時空間変動を決定するための、回路コアの密度ならびに分布をマッピングするための、及び／または治療手順の有効性を評価するための新しいカテーテルシステムならびに方法も開示される。
【００４７】
本発明の実施形態は、心房細動に関して記載されているが、心室細動をマッピングし、アブレーション病変部の配置を最適化することによって、同様な方法ならびにシステムを、心室細動を予防し、治療し、心室細動が終結しない場合、これを少なくとも最小限に抑えるために適用することになる。心細動、特に心房細動は、心臓の電気特性が細動を支援するようますます伝導性になる進行性疾患であり、したがって一旦発症すると、自発的に終結する可能性は低い。
【００４８】
ヒトの心臓の外壁は、３つの層から構成される。外層は心外膜であるか、または臓側心膜である（これもまた心膜の内壁であるために）。中間層は、心筋層であり、心筋層は収縮する心臓筋から構成される。内層は、心内膜であり、心内膜は、心臓が送り出す血液と接触している。心内膜は、血管の内皮とつながり、心臓弁も覆う。
【００４９】
ヒトの心臓は４つの内腔、すなわち２つの上方の心房と２つの下方の心室を有する。ヒトの心臓を通る血液の通路は、肺循環路及び全身循環路からなる。酸素除去された血液は、一方向で心臓を通過し、上大静脈を経て右心房に入る。右心房から、血液は三尖弁を経て右心室に送り込まれ、その後肺動脈弁を経て肺動脈を通り肺に送り込まれる。酸素化血液は、肺から肺静脈を通して左心房に戻る。左心房から、血液は、僧帽弁を経て左心室に送り込まれ、その後大動脈弁を経て大動脈に送り込まれる。
【００５０】
心臓電気生理学及び伝播の原理
臨床的電気生理学の研究は、電気的興奮が心臓を構成する数百万個の細胞を通してどのように発生しかつ広がるかを検討することから本質的になる。ヒトの心組織は、複雑な非線形の動的システムを構成する。ヒトの心臓内に莫大な数の細胞がある限り、このシステムは、興奮が組織を通して伝播すると、心臓が行うことができる驚くほど多数の可能な方法、すなわち、可能な活性化パターンを生成することができる。リズムは、全ての細胞を横断し、その後消失する大きなコヒーレント波を伴い、洞調律の統制化され秩序立てられた挙動から、心細動の複雑な、動的かつ異常な挙動のような構造的に規定された回路内で活性化が連続ループで伝播し、心組織を永続的に再興奮させる（リエントリーを介して）間の病的挙動までのスペクトル全体にわたって変化する。これらの無数の可能性にも関わらず、伝播の原理の基本的認識が、様々な環境下で、種々の操作に応答して心組織がどのように行動することになるかを予測するために適用される場合がある。
【００５１】
細胞励起及びインパルス伝播
細胞は、その膜の電圧がその脱分極電流（すなわち、ナトリウム電流（ＩＮａ＋）及びカルシウム電流（ＩＣａ＋＋））の活性化閾値よりも高く上昇するとき、興奮するようになる。活性化閾値に到達するために、正味の膜透過電流は、膜電気容量を放電するのに十分でなくてならない。細胞膜は、その内部表面と外部表面との間の空間にわたって電荷を分離し、その結果、電圧勾配をもたらす。電圧勾配のサイズは、それらが分離される電荷の数及び密度によって決定される。
【００５２】
膜のその表面上に電荷を保持するための能力、すなわち、膜電気容量は、細胞膜の表面積及びその厚さ（すなわち、膜が電荷を分離する距離）によって決定される。これらの電荷を細胞表面から逸れないよう保持するために必要とされる力は、膜の他方の面側の反対の電荷への電気的誘引によって発生される。膜が薄くなればなるほど、電荷は互いに対してより近づき、逸れることに対抗するよう電荷が及ぼし得る力はより大きくなる（すなわち、キャパシタの力を横切る距離は、その電気容量に逆比例する）。
【００５３】
電気容量が増加すると、細胞膜への単一電荷の付加から生じる電圧変化は低減する。電気容量における増加は、膜電圧におけるミリボルトの増加毎により多くの電荷が必要とされることを意味する。膜厚さは全ての心臓細胞で同一であるために、電気容量は細胞サイズ（すなわち、表面積）に比例し、細胞間抵抗に反比例する（すなわち、十分に結合した細胞の群は１つの大きな細胞と同じように作用する）。その結果、より大きな細胞または十分に結合した細胞の群は、活性化閾値に到達するためにより多くの電流を必要とするために、より小さい細胞または不十分に結合した細胞の群よりも興奮させることが難しい。
【００５４】
心臓細胞膜は、内向き電流及び外向き電流に対して同時に対処することができる（別個のイオンチャネル／交換体／ポンプを介して）。膜脱分極は、内向き電流単独によってではなく、むしろ正味の内向き電流によって決定される。内向き電流及び外向き電流の両方が存在する場合、脱分極（または再分極）の量は、これらの電流のバランスによって決定される。これらの休止状態においては、典型的な心房及び心室細胞内の開口チャネルの大部分は、カリウム（Ｋ＋）チャネルである。これは、静止膜電位がＫ＋についての「逆転電位」にほぼ等しいためである。電流が細胞に入ると（例えば、隣接する細胞からギャップ結合を介して）、その膜は、脱分極することを開始することになる。この脱分極は、Ｋ＋がその濃度勾配の下部方向に移動することを防止する力を低減する。細胞の外側が細胞の内側よりも陽電荷が少ないように、この濃度勾配力が電圧勾配対抗力を超えると、Ｋ＋は細胞から流出する。このことは、転じて、膜再分極をもたらす。したがって、内向き電流が脱分極をもたらすためには、内向き電流の大きさは、それが「開放する」外向き電流の大きさよりも大きくなければならない。外向きＫ＋電流に関連する膜脱分極に対する抵抗は、「電圧固定」（すなわち、電圧を固定されたまま保つこと）に対する量である。静止状態で開くＫ＋チャネルは、内向き整流性である。多数の内向き整流チャネルを有する心臓細胞は、Ｋ＋逆転電位に近い静止膜電位、及びその内向き整流チャネルの脱分極抵抗性電圧固定作用を介してより高い電気容量を有する。
【００５５】
ソースシンク関係
伝播は、ただ単に細胞興奮を指すのみならず、１つの細胞からその隣接する細胞に広がる脱分極電流から生じる興奮を具体的に指す。電気伝播は、脱分極電流のソース及び脱分極されることになる組織のシンクに関して説明され得る。興奮した細胞からの電流のソースは、非興奮の細胞のシンクに流れ込み、非興奮細胞を活性化閾値まで脱分極させるために電流を提供する。
【００５６】
ソースは電流で満たされたバケットに類似し、シンクはソース電流が「注がれる」別個のバケットに類似する。シンクバケット内のソース電流の「レベル」が活性化のための閾値に到達するとき、シンクバケットは興奮され、それ自体が持つイオンチャネルからの電流で完全に満たす。その後シンクバケットそれ自体が、ソース電流の一部になる。シンクバケットに関しては、正味脱分極電流は、「リーク」電流によって制限されるような内向き／上向き電流または外向き／下向き電流（これは、シンクバケットの底部におけるリークに類似する）である。このバケット類推を使用して、活性化閾値に到達するために必要とされる量を超過してシンクに注がれた電流の量が安全因子であり、これは、有効な伝播を維持しながらソース電流が低減され得る量である。
【００５７】
ギャップ結合を介して結合した複数のシンク細胞の電気容量の増加は、チューブによってそれらの基部で結合された２つまたはそれ以上のシンクバケットに類似する。チューブの細胞間抵抗（すなわち、ギャップ結合）は、第１のシンク−バケットに注がれた電流の分布に影響を及ぼす。第１及び第２のバケットの間のチューブ内の高い細胞間抵抗によって、わずかな電流のみが第２のバケットに流れ込みつつ、第１のバケットに注がれた電流の大部分は、このバケットの電圧レベルを上昇させることに寄与することになる。細胞間抵抗が低減されると、第１及び第２のバケット内の電圧変化率は徐々に同等化される。十分に低い細胞間抵抗では、シンクは効果的にサイズが２倍になる（及び各膜の脱分極の量は半分まで低減される）。したがって、細胞間抵抗が減少し電気的に結合した細胞の数が増加すると、シンクサイズは増加する。
【００５８】
他の条件が全て同じであるとすれば、ソース−シンク比は、ソース細胞の数及びそれらが結合しているシンク細胞の数によって決定される。シンクサイズが増加されると同時にソース振幅が一定に保たれる場合、ソース−シンク比は低減される。例えば、複数のシンク細胞がギャップ結合を介して結合されるとき、ソース−シンク比を低減しつつ、ソース電流は、効果的に希薄化される。ソース電流と競合する外向き電流もまた、シンクサイズを増加させる。ソース−シンク比が減少すると、伝播の速度（すなわち、伝導速度）もまた減少し、これは各細胞が活性化閾値まで到達するのにより長い時間がかかるためである。
【００５９】
十分に低いソース−シンク比（すなわち、ソース−シンク不整合）の場合、安全因子は、ゼロ未満に減少する場合があり、興奮は失敗する場合があり、伝播は中止することがある。組織内の細胞の物理的配置は、このバランスに影響を及ぼす。例えば、構造的に決定されたソース−シンク不整合は、伝播がより狭い線維束からより広い帯状組織に進むとき発生する。より狭い線維束は、それが結合するより広い帯状組織のシンクよりも小さなソースを提供する。この場合、ソース−シンク比は、非対称である。しかしながら、伝播が反対方向で進む場合（すなわち、より広い帯状組織からより狭い線維束に向かって）、ソースはシンクよりも大きく、興奮は成功し、かつ伝播は継続する。したがって、この組織構造は、一方向性伝導ブロックをもたらすことができ、以下にさらに説明するように、隠蔽した副伝導路のために可能性がある機構である。
【００６０】
波面の物理的寸法もまた、ソース−シンク比に影響を及ぼす。例えば、ソース及びシンクは、曲線状の波面ではバランスが悪い。凹状の波面では、ソースはシンクよりも小さく、したがって、凹状波面は、平坦または凸状波面よりもゆっくりと電流を流す。したがって、興奮の速度及び確実性は、波面の曲率に比例し、臨海閾値が伝播不良をもたらすまで、曲率が増加すると、伝導速度は減少する。これは、細動の基本である。
【００６１】
図１Ａ〜１Ｃは、本発明のいくつかの態様による、ソース−シンク比と波面曲率との間の関係を示している。図１Ａでは、平坦な波面は、ソース１０とシンク１２との間のバランスを維持し、一方図１Ｂでは、凹状波面は、より小さなソース１０とより大きなシンク１２を有する。図１Ｃは、曲線前縁部を備えたスパイラル状波面を示し、ここでは、曲率は、スパイラル中心に向かって徐々に大きくなる。曲率が増加すると、伝導速度は減少する。したがって、図１Ｃのスパイラル状波面は、位置１６よりも位置１４においてより小さい曲率を有するが、より速い伝導を有し、位置１６では、波面は位置１８よりも小さい曲率を有するが、より速い伝導を有する。波面の最も内側の中心またはコアにおいて、ソースは隣接のシンクを興奮させるにはあまりに小さく、及びソース−シンク不整合のために、伝播は失敗し、回転が生じる周りで非興奮状態のコア及び／または非興奮組織をもたらす。
【００６２】
リエントリー
いくつかの機構が心細動に寄与し得るが、細動における群を抜いて最も顕著な原因はリエントリーである。リエントリーの基本的特徴は、進行中の電気活性が、繰り返される新規の心悸動生成とは対照的に、連続的伝播から生じることである。リエントリーの一般的な概念は簡単であり、すなわち、活性化の波が、リエントリー回路内で細胞を再興奮させるために帰還する閉ループ内で伝播することである。心臓の不応性のために、興奮の波は方向を簡単に逆転することができず、すなわち、リエントリーは、回路内の各部位から離れ、そこに戻る伝導用の別個の経路を必要とする。
【００６３】
回路形成の詳細は、全く様々であり、場合によってはかなり複雑であり得る。最も簡単な例では、回路は、物理的に分離した伝導路が閉ループを形成する（例えば、心房粗動をもたらす）ためにつながるという点で構造的に定義される。回路はまた、機能的細胞間解離に起因して分離される経路から構成され得る（例えば、以下にさらに記載されることになるローター）。全ての場合で、リエントリーは、（１）興奮性組織の閉ループ、（２）一方向での回路周辺の伝導ブロックと、これと共に反対方向での有効な伝導、及び（３）回路の任意の構成要素の不応期よりも長い回路周辺の伝導時間必要とする。
【００６４】
位相学的に、組織基質の領域は、興奮性細胞の有限二次元シートとして説明することができる。シートの縁部は、境界部を形成し、囲まれた平面をもたらす。興奮の波が平面を横断する場合、この波は平面の縁部で消滅する。しかしながら、その平面内の非興奮細胞及び／または非興奮性細胞の断絶された領域の場合、リエントリーについての他の基準が満たされるならば、閉ループがリエントリーを支援することを可能にして存在することができる。位相学的に、断絶のこの領域は、内側境界部であり、この断絶が物理的因子（例えば、瘢痕組織、ギャップなし結合、及び／または血管もしくは弁によって形成された穴）によるものであるかまたは機能的因子（例えば、ソース−シンク不整合及び／または不応性伝導ブロック）によるものであるかに関わらず、この結果は中断され、囲まれた平面である。
【００６５】
図２Ａ〜２Ｂは、本発明のいくつかの態様による、組織基質の位相的透視図を使用してリエントリー回路を示している。図２Ａでは、組織基質の無中断の囲まれた平面は、リエントリーを支援することができない。しかしながら、図２Ｂでは、非興奮細胞及び／または非興奮性細胞２０の内側の断絶された領域の付加は、組織基質を、中断され、囲まれた平面及びリエントリーのための電圧回路に変換する。
【００６６】
位相的アプローチの１つの利点は、これがリエントリーのための考えられる回路の完全範囲に当てはまる一般化の可能性である。無数の電位成分にもかかわらず、全てのリエントリー性回路は、中断され、囲まれた平面としてモデル化することができる。位相的アプローチの別の利点は、それがリエントリーに対する全ての治療に付与する統一化であり、すなわち、いかなる手段による回路中断も終結をもたらすことである。位相学的に、全ての回路中断は、無中断の、囲まれた平面に戻る変換を構成する。
【００６７】
リエントリーは、２つの方法で防止され得る。すなわち（１）組織興奮波長を増加させること、及び（２）例えば、電気的境界部（例えば、アブレーション病変部に続いて形成される瘢痕）を導入することによって、リエントリーの回路を物理的に中断させることである。本開示の実施形態は、回路を物理的に中断させる後者の方法によってリエントリーを効果的かつ効率的に防止し、その結果、細動を永続化するための心臓の能力を低減するための方法及びシステムを提供する。
【００６８】
リエントリー性回路は、カテーテルアブレーションのように物理的に切断され得るか、または抗不整脈治療薬（これは、例えば組織興奮性を低減し及び／または不応期間を延ばすことができる）のように機能的に切断され得る。どちらにしても、非興奮細胞及び／または非興奮性細胞の連続ラインが組織縁部から内側境界部まで形成されるときに回路切断が生じ、中断され、囲まれた平面は無中断の囲まれた平面に変換される。
【００６９】
図３Ａ〜３Ｂは、不応性伝播による回路切断を示す。図３Ａでは、不応性組織３２の後縁部が、興奮３０の前縁部と合流するために、矢印の方向で伸長していることで、前縁部全体が非興奮性組織に遭遇し（「ヘッドがテールに合流する」）、さらにまた図３Ｂでは、非興奮性組織３６が開始し、伝導ブロック３８のラインが内側境界部から外側境界部まで回路を切断するところで伝播が終わる。
【００７０】
複雑なリエントリー性回路：ローター及びマルチウェーブレットのリエントリー
細胞の自己永続性リエントリー特性は、組織興奮のサイクロンのように回転するスパイラル波（「ローター」）の結果の一部である。ローターは、電波の端部におけるソース−シンクの関係が、その周辺で回転が発生する非興奮組織及び／または非興奮性組織のコアを作り出すときに作成される機能的リエントリー回路の例である。活性化波は、ローターコアから半径方向に伝播し、漸増的位相シフトを有する半径方向の伝播による回転として現れるスパイラル波を生成する。
【００７１】
興奮のタイミング及び分布に基づいて、不応性の別個の段階にある細胞の群が、回路を形成するためにつながる別個の経路を生み出す、均一かつ完全に興奮性の組織においてもローターは発生し得る。最も簡単なローターは、空間的に固定されたコアを有し、一方より複雑なローターは、組織全体を通してより散在性で蛇行するコアを有する。スペクトルの最高端部においては、不応性の空間的に変化するレベルに遭遇するローターは、分裂し、マルチウェーブレットリエントリーをもたらす明確なドーター波を形成する。
【００７２】
上述の通りに、波の曲率は、ソース−シンクバランスに影響を与える。ローターは、湾曲した前縁部を有し、ここでは曲率がその回転のスパイラル中心に向かって次第に大きくなる。曲率が増加すると、伝導速度は減少する。スパイラル中心においては、曲率は安全因子をゼロ未満に低減させるために十分大きく、ソース−シンク不整合のために伝播は止まり、その周辺で回転が起こる非興奮組織及び／または非興奮性組織（すなわち、シンク）のコアを作成する。
【００７３】
ローターの最も内側の部分における波長がシンクの周りの経路長さよりも短い場合、その非興奮コア及び／または非興奮性コアは、円形及び／または点である。この波長が経路長さよりも長い場合、今度は、ローターが方向転換することができるポイントで、それが興奮性組織に遭遇するまで、ローターはその保有する不応性テール部に沿って横方向に移動することができ、これによって細長いコアを生じる。ローターのコア周辺の伝導速度が不均一である場合、ローターは、空間内で固定されたままになる。あるいは、伝導速度が、回転の一部分において他の部分よりも大きい場合、ローター及びそのコアは、組織基質に沿って蛇行することになる。
【００７４】
このスパイラル波の縁部が非興奮性組織に遭遇する場合、これは「分割する」ことになり、新たに作成された波端部が回転し始め、「ドーター波」が形成される。最も複雑な繰り返しにおいては、リエントリーは、多数の蛇行しかつ分割するスパイラル波を含むことができ、そのいくつかが単独の回転よりも短い間続く波ライフスパンを有する。
【００７５】
リエントリー性リズムを終結させ、防止する
リエントリーの機構は、その終結をもたらすことになる戦略に視座を提供する。すなわち、リエントリーが閉ループを必要とする場合、防止、最小化、及び／または終結は、これらの回路の切断を必要とする。切断は、いくつかの異なる方法で達成することができる。固定解剖学的回路の場合には、回路は、例えば、線形のアブレーション病変部で物理的に簡単に切断される。
【００７６】
切断の別のアプローチは、波長が経路長を超える（すなわち、「ヘッドがテールに合流する」）のに十分に不応期を増加させることによって、組織活性化波長を延長させることであり、回路は、機能的ブロックのラインによって切断される。伝導速度を十分に増加させることは、最終的に同様の効果を有することになるが、伝導速度それ自体が、不整脈誘発性であり、抗不整脈剤が、それらが伝導速度を減少させる程度によって制限されるために、いくらか治療上実用的ではない。
【００７７】
心房細動におけるマルチウェーブレットリエントリーを処置するための抗不整脈性アプローチとしては、興奮を減少させること（これによって、最小持続性曲率を増加させ、コアサイズ、蛇行及びコア衝突確率を増大させる）または活動電位持続時間、これにより波長を増加させること（再び、コア衝突／消滅の確率を増加させる）を含むことができる。しかしながら、心房細動が進行するにつれて、心房内の活動電位持続時間を十分に延長させるのに必要とされる抗不整脈剤の用量が、心室内で不整脈誘発をもたらし得るように、心房の電気的リモデリングが、リエントリーを永続化するよう心房を徐々により伝導性にさせる。
【００７８】
リエントリー性リズムのためのアブレーション
空間的に固定された回路を切断するためにアブレーションがどのように使用され得るかを理解することは比較的簡単であるが、静止したアブレーション病変の供給がどのように移動する機能的回路を切断するかは明白ではない。回路は、それらのコアが組織縁部（環状）と、または組織縁部に隣接する伝導ブロックのラインと衝突するとき、自発的に切断される。
【００７９】
図４Ａ〜４Ｆは、本発明のいくつかの態様による、組織境界部とのコア衝突を介しての回路切断から生じるローターの終結を示している。ローターコア４０は、それぞれ図４Ａ〜４Ｄに示す各回転１〜４を伴い、組織縁部に近づくよう移動する。図４Ｅに示すようなコア４０の組織縁部との衝突の際には、図４Ｆに示すように回路は切断され、リエントリーは終結される。
【００８０】
この前提に基づくと、多数のマルチウェーブレットリエントリーが永続化することになる確率が、こうした衝突の確率に反比例することは驚くべきことではない。組織面積が増加すると（組織境界部が固定されたままで）、コア／境界部衝突の確率は低減され、永続化の確率は増強される。波が蛇行する面積が減少するか、または波の数が増加する場合、全ての波が衝突する／消滅することになる確率は増加する。したがって、心房リモデリングは、境界部長さ対表面積比を減少させる（心腔拡張（表面積）が環状拡張（境界部長さ）よりも大きい）ことによって、及び波長を減少させる（伝導速度を減少させ、活動電位持続時間を減少させる）ことによって、細動を促進する。心房細動永続化に関する回路切断／衝突の確率の観点は、心房細動発生性（細動を維持するための傾向）を低減するための手段を示唆する。境界部長さ対表面積比は、線形アブレーション病変部を付加することによって増加させることができる。ローター回路を切断するためには、アブレーションラインは、組織縁部からローターコアまで伸長しなければならない。ローターの中心における局所アブレーションは、機能的ブロックをそのコアにおいて構造的ブロックに単純に変換する（すなわち、アブレーションはスパイラル波を固定解剖学的リエントリーに変換する）。
【００８１】
図５Ａ〜５Ｃは、本発明のいくつかの態様による、ローターコアから組織縁部までの線形病変部のローターアブレーションの必要性を示している。図５Ａでは、ローターコアにおける局所アブレーション５０は、機能的回路（すなわち、スパイラル波）を構造的回路に変換するが、リエントリーを排除することはない。図５Ｂは、線形病変部がローターコア５２まで伸長しない場合（ユースタキ稜までずっと伸長することができない下大静脈三尖弁輪間峡部アブレーションラインと同様に）、リエントリーがどのように継続するかを示している。図５Ｃでは、ローターコアから組織縁部にまで至るアブレーションライン５４は、リエントリー回路を切断する。波の端部は、そのコアの周辺を循環する代わりに、アブレーションライン５４に沿って移動し、最終的に組織縁部で終結する。
【００８２】
リエントリー性電気リズムは、周期的な新規の心悸動生成によるよりはむしろ、永続的伝播のサイクルで組織を再興奮または活性化させるよう繰り返しループバックすることによって持続する。その不応性のために、心組織の活性化は、方向を逆転させることができない。この代わりに、リエントリーリズムまたは回路は、電気回路と類似して、各部位から出発し各部位に戻るために別個の経路を必要とする。
【００８３】
これらのリエントリー性回路の構成要素は変化することができ、解剖学的かつ生理学的構成成分は、より低い時空間的複雑性からより高い時空間的複雑性までの連続体に沿う範囲に入る。スペクトルのより低い端部では、回路は、瘢痕組織の領域などの永久的に解剖学的に定義済みの構造から構成されるが、回路成分はまた機能的であってもよく（すなわち、出現する生理学的変化から生じる）、したがって、隣接する線維間の電気的解離が別個の伝導経路の形成を可能にするときに生じるなど、一過性であってもよい。
【００８４】
図６Ａ〜６Ｃは、計算モデルによって生成された心組織の疑似パターンを使用するこれらの概念を示している。図６Ａ〜６Ｃに示したリエントリー性回路は、複雑性が増加する回路である。図６Ａは、非伝導性組織６０の構造的内側境界領域周辺の簡単なリエントリー性回路のスパイラル波（すなわち、例えば瘢痕組織の空間的に固定されたコアを有する簡単なローター）を示している。図６Ｂは、組織を自由に移動する、より複雑なリエントリー性回路６２のスパイラル波（すなわち、機能的に形成されたコアを備えるローター）を示している。スパイラル波は、ソース−シンク関係がその周りに回転が発生する非興奮組織及び／または非興奮性組織のコアをスパイラル中心において作り出すときに生成される機能的リエントリー基質の例である。このことは、興奮のタイミング及び分布に基づいて、不応性の別個の段階にある細胞の群が、つながって回路を形成する別個の経路を作り出す、均一かつ完全に興奮性の組織においてさえも起こり得る。最も簡単なスパイラル波は、図６Ａにおけるような空間的に固定されたコアを有するが、一方、より複雑な例は、図６Ｂにおけるような組織全体を通して蛇行するコアを有する。リエントリースペクトルの最も複雑な端部においては、空間的に変化する不応性に遭遇するスパイラル波は、分割して別個のドーター波を形成し、マルチウェーブレットリエントリーをもたらすことができる。図６Ｃは、例えば、ドーター波６４、６６、及び６８を有するマルチウェーブレットリエントリー（すなわち、分割してドーター波を形成する多数のローター）を示している。
【００８５】
ローターは、（１）心房内でローターコア（すなわち、波の回転の中心）が、電気的境界部と衝突し、これがリエントリーの回路を物理的に中断するとき、または（２）組織興奮波長がリエントリーの回路の長さを越えて増加し、したがって、リエントリーの回路を生理学的に中断する（すなわち、組織興奮の前縁部が不応性組織の後縁部と衝突すると、回路が「それ自体を遮断する」）ときに終結する。図３Ａ及び３Ｂは、本発明のいくつかの態様による、ローターの最小経路が組織興奮波長によってどのように制限されるかを示している。図３Ａでは、組織興奮波の前縁部４０１は、不応性組織の後縁部４０２に重複しないために、リエントリー性回路は遮断されない。しかしながら、図３Ｂでは、組織興奮波は、リエントリーの回路の長さを超えていて、すなわち、組織興奮波の前縁部４０３が不応性組織の後縁部４０４に合流している。ローターが非興奮性組織４０４に遭遇するとき、その経路−及びリエントリーのその回路−は中断される。リエントリーの全ての回路が中断されたとき、すなわち、全てのローターが終結したとき、細動事象それ自体が終結する。
【００８６】
リエントリー回路は、位相的に定義され得るために、心組織基質、例えば、左心房は、リエントリー性回路を形成することが可能である、囲まれかつ中断された平面として見ることができる。左心房内では、環状部は平面の縁部または「外側」境界部を形成し、一方肺静脈は平面を遮断する正孔または不連続部を形成する。不連続部は、そこに電流が流れない組織内の任意の場所である。
【００８７】
不連続部は、構造的及び／または機能的であり得る。組織不応性（またはソース−シンク不整合）の結果として、構造的に無中断の平面は、それにもかかわらず、生理学的伝導ブロックなどの機能的内側不連続部周辺でリエントリー性回路を形成することができる。したがって、心臓は、その物理的位相（組織の幾何学的構造によって定義される）に基づいて、及びその機能的位相（組織活性化の生理学的に可能な経路によって定義される）に基づいて説明されることができる。
【００８８】
位相的には、１つの表面が、伸長によって他の表面に変換され得る場合、２つの表面は同形と見なされるが、切断またはペースト化による場合は、見なされない。内側不連続部によって囲まれた全ての表面は、同形かつ機能的に同一と見なされ得る。同様に、内側不連続部によって囲まれた全ての表面も同形かつ機能的に同一と見なされ得る。この観点から考えると、内側不連続部によって囲まれていない表面及び境界部に接続されている不連続部（すなわち、組織縁部）は、１つの表面が単に伸長され他の表面になることができるために、異なる形状であるにもかかわらず同一である。組織不応性の結果として、構造的に無中断の平面は、それにもかかわらず、回路を形成する（生理学的伝導ブロックのために内側不連続部の周辺で）ことが可能であり得る。物理的位相（組織の幾何学的構造によって定義される）及び機能的位相（組織活性化の生理学的に考えられる経路によって定義される）を説明することが可能である。
【００８９】
リエントリーは、完全な電気回路を必要とすし、すなわち、その破壊は伝播を中断させる。その回路が破壊される場合、回路長を越える組織興奮波長の延長であれ物理的中断であれ、リエントリーは終結される。然る故に、細動の終結には、各リエントリー性回路を「破壊する」ことが必要とされる。位相的に、これは、組織基質を囲まれかつ中断された平面（リエントリーが可能な）から囲まれているが無中断平面に変換することに一致する。上述したように、囲まれているが無中断の平面は、中断が境界部に接続されている、囲まれた平面と機能的に同一である。したがって、組織基質内の任意の不連続部を組織縁部と接続することによって、組織基質は、囲まれているが無中断表面と機能的に同一になることができ、リエントリーを支援することが少ないまたはもはやリエントリーを支援することができない。したがって、組織基質内の任意の不連続部を組織縁部と接続することによって、組織基質は、囲まれているが無中断表面と機能的に同一になることができ、リエントリーを支援することが少ないまたはもはやリエントリーを支援することができない。
【００９０】
図７Ａ〜７Ｃは、本発明のいくつかの態様による、表面位相及びリエントリーを示している。より具体的には、図７Ａは、外側境界部を有する無中断平面７２内の単一波７０を示し、図７Ｂは、非接続状態の内側境界部７４を有する中断箇所を示し、図７Ｃは、アブレーション病変部７６が内側境界部（例えば、波先端部）を組織端部に接続させた後の、したがって内側境界部が排除されている、平面のいくつかの時間ステップを示す。位相的観点から考えると、形状におけるこれらの相違にもかかわらず、内側不連続部を有さない図７Ａの平面のような表面及び組織端部に接続されている不連続部を有する図７Ｃの平面のような表面は同一である。すなわち、図７Ａ及び７Ｃは同形である。
【００９１】
任意のリエントリー性リズムと同様に、マルチウェーブレットリエントリーの終結は回路破壊を必要とする。残念ながら、マルチウェーブレットリエントリーに関与する回路は、空間的に複雑であり、かつ時間的に変化するので、実際に達成される回路破壊は、実用的な課題である。それにもかかわらず、リエントリーに関する位相的観点は、マルチウェーブレットリエントリーを終結させることの最大の可能性を生じるように、アブレーション病変部がどこに配置されるべきかを決定するための概念的枠組みを提供する。アブレーションの目標は、組織の位相（構造的及び機能的）を無中断平面のものに再構成するためのものである。
【００９２】
最も簡単な状況は、固定スパイラル波によって表される。スパイラル波リエントリーにおける興奮の前縁部は曲線状であり、スパイラル中心におけるソース−シンク関係が伝播不良をもたらすまで、曲率は徐々に増加する。図７Ｂに示すように、波先端部における伝播不良のポイントは、その周辺で回転が生じるスパイラル波の内側縁部を形成する。図７Ｃに示すように、回路破壊は、病変部が波先端部において組織縁部から内側不連続部までスパンする必要がある。
【００９３】
リエントリー性回路を切断することが保証される、固定病変部がどこに配置され得るかを決定することが困難であるために、蛇行するスパイラル波によって状況はより複雑になる。スパイラル−コアの移動はこの実用的なハードルを克服するための手段を提供する。すなわち、スパイラル状の蛇行は、波先端部の境界部との衝突をもたらし得る。実際には、境界部全長の組織面積に対する比が増加するにつれて、終結の確率（先端部／境界部衝突）は増加する。組織縁部と切れ目がなく連続する線形アブレーション病変部は、境界部長さ面積比を増加させることができ、これによって、終結の確率を増加させることができる。こうした病変部は心房組織の位相を変更することはなく、すなわち、こうした病変部は、病変部の数が増加すると、徐々に長くかつ蛇行状になる境界部を伴う以外は、無中断平面をそのまま残すことに留意されたい。より短い波長を有する組織領域はスパイラル波を含有する傾向にあるので、これらの領域内の線形病変部は、先端部−軌道を横断し、スパイラル波終結を引き起こす傾向にある。重要なポイントはそのまま残るが、この全ての病変部は、心房組織の位相が無中断平面のものをとどめるように配置されねばならない。
【００９４】
リエントリーの基礎をなしているこれらの位相的原理及び機構は、リエントリーの徐々に大きくなる複雑性を有効かつ効率的に防止し、最小限に抑え、及び／または終結させるアブレーション病変部の分布を最適化するための概念的枠組みを提供する。この枠組みを使用して、安定かつ蛇行するスパイラル波ならびにマルチウェーブレットリエントリーの形成を含む出現挙動を具備するリエントリー性リズムを生成するために、心興奮の計算モデルを開発した。マルチウェーブレットリエントリー中の伝播に及ぼす線形アブレーション（電気的に不活性な細胞のライン）の影響をテストするために、長時間の興奮の多数のシミュレーションが管理可能な時間の長さで行われ得るように、モデルは十分に小さい計算負荷を必要とする。
【００９５】
セルは、二次元グリッドで配置され、各セルは、電気抵抗性経路を介してその４つの近傍（上、下、左、及び右）に接続された。各セルは、セルが興奮するようになるとき、指示されたプロファイルに従う興奮固有電流軌道（Ｉｍ−膜貫通電流に等しい）を有した。４つの隣接するセルから到着する電流が、細胞電圧（Ｖｍ−膜貫通電圧に等しい）を規定された閾値より上に上昇させるのに十分に蓄積されたとき、または細胞が十分な外部刺激（ペーシング）を受容したとき、興奮が誘発された。一旦興奮されると、Ｖｍが興奮閾値まで再分極されるまで、セルは不応性のままであった（すなわち、非興奮性）。セルの不応期の持続時間は、したがって、その活動電位の持続時間によって決定された。絶対不応期後に、興奮が起こり得るが減少した立ち上がり速度を伴う間の相対的不応性の期間が存在した。各セルの固有の活動電位形態（電圧対時間）を、その前の拡張期の間隔及びその脱分極時に達成された最低電圧によって調整した。この調整は、立ち上がり速度及び起動電位持続時間の際に補償を付与した。組織不均一性は、集団平均周辺でランダムに変動する起動電位持続時間によって表され、組織不均一性それ自体も組織にわたって変動し得る。
【００９６】
この計算モデルは、個々の心臓細胞の全ての既知の生物物理学的詳細内容を含まなかった。それにもかかわらず、現実的で大域的な伝導挙動を再現するのに必要とされる個々の細胞の重要な挙動性特徴を組み込むことができた。この挙動は、曲率依存性伝導速度ならびに安全因子とのソース−シンク関係、及び興奮性ではあるが非興奮細胞がスパイラル波のコアにおいて存在する可能性を含む。したがって、計算モデルは、セルオートマトンの計算処理上の便宜と、イオンチャネルのレベルにおけるプロセスを含む非常に複雑化されたモデルの現実性とを兼ね備えた。
【００９７】
心臓モデルシミュレーションの各時間ステップからの電圧マトリックスが保存された。各電圧マップを、ヒルバート変換を行うことによって位相マップに変換し、組織空間−時間プロット（ｘ，ｙ，ｔ）の各座標における元の信号から直交位相シフト信号を生成した。元の信号及び位相がシフトした信号から、各時間ステップにて各座標における位相を計算した。
【００９８】
各興奮波の前縁部の位置をシミュレーションの各時間ステップについて決定した（各セルが興奮についての閾値を最初に横断した座標に基づいて）。位相特異点が特定され、位相特異点部位は、（１）全ての位相が順序通りに（−ＩＩからＩＩまで）特異点を包囲した場合、及び（２）位相特異点が、活性化の前縁部の端部において位置した場合、スパイラル波先端部を表すと見なされた。波−先端部軌道を描くために、位相特異点の空間−時間プロットを作成した。時空間ボリュームで除算した空間−波先端部の総数（標本抽出間隔全体にわたる各時間ステップ中に測定された）を、スパイラル波先端部密度として定義した。衝撃波送達のタイミングにおけるオフセットと近傍にある２つの部位からの急速なペーシングによってスパイラル波が開始された。スパイラル波は、回路長よりも短い波長を有する均一組織（全細胞が同一）のセッティングにおいて空間的に安定であった。活動電位持続時間が増加するにつれて（波長≧回路長）、スパイラル波は、蛇行し始めた。活動電位持続時間が組織にわたって無作為割り付けされたときに、マルチウェーブレットリエントリーが生じた。より短い平均活動電位持続時間を有する組織のパッチが作成されたときに、より高い波密度を備えた領域が作り出された。
【００９９】
アブレーション戦略の位相的観点と一致して、スパイラル波の中心に配置された病変部は、機能的不連続部を構造的不連続部に簡単に変換したが、リエントリーの終結をもたらさなかった。終結は、組織縁部から波先端部までスパンする病変部の配置を必要とした。病変部と波先端部との間の単一の興奮性細胞であっても、スパイラル波の永続化に十分であった。しかしながら、必要とされる病変部は、組織縁部を波先端部軌道の最も外側の範囲まで組織縁部を接続するに過ぎない。蛇行するスパイラル波は、それらの波先端部が病変部と衝突したときに終結した。
【０１００】
蛇行するスパイラル波及びマルチウェーブレットリエントリーのアブレーションを検討するために、細胞活動電位持続時間を、シミュレーションの集合における平均値（７５±２５ｍｓ）近くでランダムに変化させて、不応性のランダム空間分布を得た。このアプローチを使用して、活動電位持続時間の分布を変化させることによって、マルチウェーブレットリエントリーの変化パターンを開始させた。移動スパイラル波及びマルチウェーブレットリエントリーが組織境界部によって確率的衝突を通して終結されるという仮説をテストするために、境界部長さ対表面積比の関数としてのマルチウェーブレットリエントリーの持続時間を検討した。組織の長方形切片において、表面積を固定したままで、幅及び高さ（したがって、境界部長さ）を変化させた。境界部長さ対表面積比が減少するにつれて、マルチウェーブレットリエントリーの平均持続時間は増加した（０．２６の比における平均持続時間２．２±１．７×１０３時間ステップ；０．１２５の比における平均持続時間４．０±２．１×１０６時間ステップ；最低比におけるシミュレーションは、５．０×１０６時間ステップで切り捨てられた；１０のシミュレーションのうちの２つのみが、この時間枠内で終結した）。
【０１０１】
図８は、本発明のいくつかの態様による、境界部長さ対表面積比のマルチウェーブレットリエントリーの持続時間に及ぼす影響を示している。組織面積を固定されたままにして（１，６００ｍｍ２にて）長さ及び高さを、境界部長さ対表面積比が頂部から底部に向かって減少するように、変化させた（それぞれ、０．２６、０．２１２５、０．１４５、及び０．１２５）。
【０１０２】
実験の関連するセットにおいて、線形アブレーションのマルチウェーブレットリエントリーの平均持続時間に及ぼす効果を検討した。疑似アブレーション前には、組織面積は８００ｍｍ２であって、ベースライン境界部長さ対表面積比は、０．１５であった。アブレーションラインを組織に付加すると、マルチウェーブレットリエントリーの終結のための平均時間は、徐々に減少した。図９Ａ〜９Ｃは、本発明のいくつかの態様による、アブレーションラインが、どのように境界部長さ対表面積比を増加させるか、及びどのようにマルチウェーブレットリエントリーの持続時間を減少させるかを示している。図９Ａでは、ゼロアブレーションラインが、２．２±２．９×１０５時間ステップにおいて、マルチウェーブレットリエントリー９０の終結を生じ、図９Ｂでは、１本のアブレーションライン９２が、４．２±８．５×１０４時間ステップにおいて、マルチウェーブレットリエントリーの終結を生じ、図９Ｃでは、２本のアブレーションライン９４及び９６が、１．６±２．５×１０３の時間ステップにおいて、マルチウェーブレットリエントリーの終結を生じ、図９Ｄでは、３本のアブレーションラインが、５７５±６７の時間ステップにおいて、マルチウェーブレットリエントリーの終結を生じた。
【０１０３】
最後に、不均一組織特性のアブレーション病変部の有効性に及ぼす効果をテストした。組織の中心区域（９０±１５ｍｓ）が周囲領域（１１５±１０ｍｓ）よりも短い平均活動電位持続時間を有したとき、スパイラル波は蛇行し、主として中心のより短い不応期ゾーン内に位置した。平均スパイラル波先端部密度（時空間ボリューム当たりのコアの数として測定された）は、周囲組織（２．９５±０．１８コア／ｍｍ２ｍｓ）と比べて中心の短い活動電位持続時間ゾーン内（４．７３±０．７１コア／ｍｍ２ｍｓ）で有意に高かった（Ｐ＜０．００１）。中心の短い活動電位持続時間ゾーン以外の組織では、中心ゾーンと周辺部との間のスパイラル波先端部密度において有意差はなかった（１．５８±０．６５対１．５７±０．５２コア／ｍｍ２ｍｓ、Ｐ＝０．９６３）。
【０１０４】
マルチウェーブレットリエントリーの終結のためのアブレーションの局所有効性を、アブレーション病変部を中心ゾーン（高スパイラル波密度）または周囲組織（低スパイラル波密度）のいずれかに供給することによって評価した。いずれの場合も、境界部全長対表面積比は、アブレーションラインの位置を変化させるがその長さまたは数を変化させないことによって、一定のまま保たれた（０．１３）。中心ゾーンの外側のアブレーション後に７６％であったことと比べて、病変部が中心ゾーンの内側に供給されたとき、事象の１００パーセントが終結された（ｎ＝２５）。終結までの平均時間は、病変部が周囲組織内にのみ配置された場合（７．５±８．２×１０４時間ステップ）と比べて、病変部が中心ゾーン内に配置された場合（１．０±１．２×１０４時間ステップ）に短かった（Ｐ＝０．０００５）。逆に、組織周辺部が、より短い平均活動電位持続時間を有した場合（９０±１５ｍｓ対１１５±１０ｍｓ）、スパイラル波先端部密度は、中心のより長い活動電位持続時間ゾーン内（３．２９±０．５２コア／ｍｍ２ｍｓ）と比べて、この領域内で高かった（４．０５±０．６４コア／ｍｍ２ｍｓ）（Ｐ＜０．００１）。アブレーションは、シミュレーションの８０％においてマルチウェーブレットリエントリーの終結をもたらした（病変部が中心ゾーン内に配置されようが（ｎ＝２５）、または周辺部内に配置されようが（ｎ＝２５））。終結までの平均時間は、中心の低スパイラル波先端部密度ゾーン（４．９±３．７×１０４時間ステップ）内と比べて周辺の高スパイラル波先端部密度ゾーン（１．７±２．８×１０４）内に配置されたときに、より短かった。（Ｐ＝０．００９）。
【０１０５】
本明細書で提示された枠組みは、マルチウェーブレットリエントリーの治療（これが成功したとき及びこれが失敗したとき）を理解するための観点を提供する。抗不整脈薬は心房の機能的位相を変更し、アブレーションは心房の構造的位相を変更する。心房の機能的位相にリエントリーを支援することを不可能にさせるための必要条件は、回路中断／内側境界部の排除の枠組みによって定められる。心房の複雑な機能的及び構造的構成におけるこの目標の実際的な実現は、非常に困難な課題である。
【０１０６】
マルチウェーブレットリエントリーにおいて、スパイラルは、全てのスパイラルコアが外側境界部と衝突するときに終結する。衝突の確率、したがって終結の確率は、境界部全長の面積に対する比が増加するにつれて増加する。線形アブレーション（組織縁部と切れ目がなく連続した）の付加は、終結の確率を実質的に増加させることができる。アブレーションラインは、高スパイラル波密度の領域に供給されるときに、マルチウェーブレットリエントリーの終結をもたらす可能性が最も高い。興味深いことに、線形の瘢痕の付加は、不応性の拡散の増加をもたらした（電子的相互作用は減少したにもかかわらず。データ図示せず）。これは、単独ではリエントリーに対する性向を増強させるが、瘢痕が外側境界部と切れ目がなく連続していたために、これらは回路を提供せず、したがって、不整脈惹起性ではなかった。
【０１０７】
重要な問題は、次に、現行の戦略に有意に反応しない相当数の患者を最適に治療するために、追加の病変部をどこに配置すべきかである。この位相的枠組みは、この問題に答える上で我々を誘導し、到達点は、病変部全長を最小限に抑えつつ、波の消滅を生じる最も高い可能性を提供する線形病変部を分配することにある。
【０１０８】
この枠組みはまた、心房細動アブレーションのいくつかの議論の余地がある態様を解明する上で役立つ。例えば、コンプレックス細分化心房電位図を標的とする局所アブレーションの付加（または単独使用）による転帰の改善の多くの報告がある。本研究の知見に基づいて、局所アブレーションが新たなリエントリー性回路を作成することになる（病変部が心房境界部まで継続されない限り）ことが予測されよう。
【０１０９】
最終的には、これらの必要とされる追加のアブレーション病変部を、予測を立てながら特定するために、及び患者に特異的である最適なアブレーション戦略を設計するために、この位相的解析を個々の患者に適用することが望ましい。このことは、本発明及びその実施形態以前には可能ではなかった。
【０１１０】
心細動の質量仮説
細動を維持するための組織の性向は、その面積に比例する。しかしながら、全表面積は、細動発生性のただ１つの決定要素ではない。細動は、同じ総面積の正方形状の組織と比べて組織の長くか細い小片においてより迅速に終結する。この観察こそが、心細動が、その中で回転するための最小半径を必要とするリエントリー性リズムであるとの認識につながった。このアプローチを使用すると、心房細動は、組織基質がリエントリー性回路を可能にするにはあまりに小さい部分に分割される場合には維持されるものではない。コンピュータモデル化研究を使用して、このアプローチは、ローターコアが組織の外側境界部と衝突するとき、マルチウェーブレットリエントリーが終結すること、及び衝突が、組織境界部の組織面積に対する比が増加するにつれてより可能性が高くなる（例えば、組織縁部と切れ目がなく連続した線形アブレーション病変部を通して）ことの認識に基づいて拡張された。ローターコアの分布が中心領域内に集中される（組織生理学及び構成に基づいて）とき、アブレーションラインがより高いローター密度を有する領域内に配置されるとき、衝突の確率は最大であることがさらに認識された。
【０１１１】
アブレーション病変部配置の進化的仮説
ある研究では、心細動を予防し、最小限に抑え、及び／または終結させるための最適化分布（位置、配向、及び長さ）アブレーション病変部を「進化させる」ために、共分散行列適応進化戦略（Ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ）（「ＣＭＡ−ＥＳ」）を使用した。最適化及び適応度フィードバックは、これらの提案されたアブレーション病変部が、マルチウェーブレットリエントリーを誘起しかつ持続するための心組織基質の能力を減少させる範囲に基づいた。進化するアブレーション病変部集合の特性は、概念的戦略によって概説される原則に対するそれらの遵守に関して評価され、具体的には（１）組織の外側境界部と切れ目がなく連続するラインのパーセント、及び（２）隣接する全組織面積（すなわち、アブレーション病変部を封入することによって、電気的に隔離されていない組織の量（保証された））である。
【０１１２】
ＣＭＡ−ＥＳがより高い回路密度の領域内にアブレーションラインを集中させる戦略を特定するかどうかをテストするために、アブレーションラインを、次の２つの条件のうちの少なくとも１つの条件下で進化させた。すなわち、（１）回路が均一に分布された「均一性」疑似組織（すなわち、対照条件）、及び（２）組織の残部よりも回路のより高い集中を有する組織のパッチを含有する「不均一性」疑似組織。
【０１１３】
計算モデルを用いて、「セル」のアレイ（例えば６０×６０）からなる疑似二次元組織シートを生成した。各セルは、多数の心筋細胞を表す。セル間抵抗は、（特に明記しない限り）各方向で及び組織全体を通して均一であった。各セルの活動電位持続時間（及び不応期）を、１００±２５ｍｓの平均で組織全体を通してランダムに変化させた。セル特性は、制約を含み、すなわち、活動電位持続時間は頻度依存性である（先行する拡張間隔の関数として変化する）。均一な組織では、ベースライン活動電位持続時間（回復の効果よりも前）の分布は、マルチウェーブレットリエントリーの誘発が誘導された後に、組織にわたる回路の比較的均一な集中を生じるようランダムに選択された。不均一な組織では、組織のパッチ内のセル（組織境界線の中央三分点に位置する２０×２０のセル）の活動電位持続時間を、５０±２５ｍｓ近辺で変化するよう設定した。このパッチ内のセル間抵抗を、パッチの外側の組織に対して１４０％まで増加させた。それぞれの場合（均一及び不均一組織）で、肉眼的に類似する組織の１０個の別々の複製を生成し、これらは、活動電位持続時間固有の（ランダムな）分布を有した（同一の平均値及び標準偏差を使用して）。
【０１１４】
図１０Ａ〜１０Ｂは、本発明のいくつかの態様による、疑似組織にわたる回路密度を示している。図１０Ａでは、分布は均一であるが、図１０Ｂでは、分布は不均一である。
【０１１５】
マルチウェーブレットリエントリーを、交差刺激を使用して生成させた。ベースライン状態では、誘起されたマルチウェーブレットリエントリーの持続時間が評価され、終結が２．５秒の刺激以内で生じた場合、その組織は棄却され、新たな組織を生成した。このプロセスは、１０個の許容し得るテスト組織が生成されるまで繰り返された。
【０１１６】
回路は、ヒルバート変換を使用する組織電圧の時空間プロットを位相マップに先ず初めに変換することによって特定された。位相特異点は、（１）全ての位相が単一点で合流する部位及び（２）位相が−ＩＩからＩＩまで順番に配列される部位として特定された。偽陽性位相特異点（ローターコアを特定しないもの）を排除するために、各波の前縁部を描写した（ＡＰ上向きの開始に基づいて）。波面の端部に位置しなかった位相特異点を排除した。
【０１１７】
進化的アルゴリズムは、生物学からインスパイアされた解空間探索法である。一般的に、こうしたアルゴリズムは、（１）候補解の母集団をランダムに作成することと、（２）これらの解の適応度を、適応度関数または判定基準に対して評価することと、（３）最適解のうちの少なくとも１つを選択することと、（４）選択された解（複数可）の以前の世代を変化させるいくつかのプロセスを通して候補解の新しい世代を作成することとを伴う。これらのステップは繰り返され、解の適応度の漸進最適化をもたらす。ＣＭＡ−ＥＳは、病変部最適化のために適切であり得る多種多様のタイプの進化的アルゴリズムのうちの１つである。ＣＭＡ−ＥＳは、実数値ベクトルの実数値の関数を最適化するようデザインされる。例えば、適応度関数ｆ中でｙを最小化する実数値ベクトルｚを求めることができる。
【数１】
2016504117.tif 000003
【０１１８】
適応度関数は、非可微分、非線形及び非凸状であり、すなわち、ＣＭＡ−ＥＳは、この関数をブラックボックスとして処理する。我々の場合、ｚはアブレーションラインの集合に相当し、ｆはマルチウェーブレットリエントリーを終結させかつ排除するためのこれらのラインの能力を最適化するようデザインされた適応度関数である。
【０１１９】
ＣＭＡ−ＥＳは、単一の現在の解推定値を改善するよう求めることにおいて、周囲の適応度ランドスケープの共進化する推定値の輪郭に自然に従うことによって作用する。多くの進化的アルゴリズムにおけるように固定された母集団サイズを維持するよりはむしろ、ＣＭＡ−ＥＳは、予め定義された大域標準偏差σを用いて対角行列（すなわち、解空間内の無相関の変数）であると最初に推測されている共分散Ｃで、単一のランダムに選択された解ベクトルｍ周辺の多変量正規分布を推測することによって、開始する。次いで、これは、以下の通りに、周辺の解空間において、解の改善された推定値（新しい平均値ｍ）及び変数の共分散行列Ｃの改善された推定値を共進化させるように進む。
【０１２０】
各世代について、（１）解ベクトルｍの周辺のＣにより説明される多変量正規分布の現在の推定値に従って、λポテンシャル解の母集団クラウドが生成され、（２）次いでこの母集団が最適なμ解に切り捨てられ（このμは、典型的にはλの約２分の１のオーダーである）、（３）残りのμ解の適応度加重平均が新しいｍになり、したがって、母集団をただ１つの候補解まで低減させ、（４）ｍにおける世代交代（ランク１更新）、ｍ近辺の空間の最新のμ標本（ランクμ更新）、及びｍの逐次推定値の進化経路の長さに基づき、局所適応度ランドスケープ情報を使用して、共分散行列Ｃを更新させる。探索が最適解に近づくと、分散推定値はゼロに接近し、ＣＭＡ−ＥＳは収束する。ＣＭＡ−ＥＳの多重ランダムリスタートは、局所解に陥ることを回避するために使用され得る。ＣＭＡ−ＥＳを適用するために、解についてのエンコード及び適応度を測定するための関数を定義せねばならない。
【０１２１】
エンコードは、実際のベクトルｚが解に対してどのようにマップするかを定義し、この場合は、６本のアブレーションラインの集合である。アブレーションラインは、［−１；１］で囲まれた２４の実数値のベクトルによって表される。
【数２】
2016504117.tif 000004
値の連続するペアは、（ｘ，ｙ）デカルト座標として解釈される。各座標ペアは、単一の直線アブレーションラインの終点を定義するため、各アブレーション集合について６本のラインが存在する。アブレーションラインの直下に入る任意の細胞ｉは、「不感」（非興奮性）に設定され、その隣接する細胞と無限の抵抗を有する。全てのポテンシャル解（ｍ及び各世代を作成したλポテンシャル解のクラウド）は、この形である。
【０１２２】
初期アブレーション集合は、アブレーションラインの外部境界部への接続を阻むために明確にバイアスされ、これは、こうした接続が確実に進化するかどうかを確認するためである。アブレーション集合をエンコードする初期ベクトルｍ内の全ての値は、均一分布［−０．４，０．４］から取り込まれる。初期標準偏差σは０．２であり、そのため、初期分散行列推定値は、
【数３】
2016504117.tif 000005
またはα２Ｉである。これらのパラメータは、初期母集団内のアブレーションラインの９５％が、［−０．８，０．８］の範囲内にあり、したがって、これらが外部境界部に接続しない傾向にあることを保証している。
【０１２３】
組織活性化周波数、ＦＲは、全てのセルの平均活性化周波数の平均として定義される。
【数４】
2016504117.tif 000006
式中、ｓｉは、第ｉ番目のセルの活性化の数であり、Ｎは、細胞の総数であり、Ｔは、組織がシミュレートされる秒数（２．５）である。ＦＲの単位は、活性化毎秒である。１のＦＲは、細胞が平均して、毎秒１回活性化されることを意味する。
【０１２４】
我々のＣＭＡ−ＥＳは、適応度関数を最小化する。
【数５】
2016504117.tif 000007
式中、Ｆは、１０個の誘引組織の平均活性化周波数ＦＲである。２つの制約がアブレーション集合に課される。すなわち（１）アブレーションされる細胞の総数は、組織の２０％を超えることができないことと、（２）組織の１８％以下が隔離され得ることである。これらの制約に違反するいかなるアブレーション集合も排除され、制約を満たすアブレーション集合が作成されるまで置き換えられる。
【０１２５】
λ＝１５及びμ＝７の母集団サイズを、２４のゲノムサイズに基づいて選択した。ＣＭＡ−ＥＳを２００世代について実行した（その前に、適応度改善率は減弱した）。各進化的実行について、適応度を、ＭＷＲを示す所定のタイプ（均一または不均一）の１０個のランダムに生成したトレーニング組織で評価し、得られた適応度の値を平均化した。同様の電気生理学的パラメータの種々の分布を有する１０個の異なる組織でテストすることによって、進化した解は、特定の個々の組織よりはむしろ、組織の「型」に対して一般的であった。
【０１２６】
各病変部集合には、外側境界部に切れ目がなく連続する病変部のパーセント、パーセント隔離、及び境界部長さ対表面積比を含む特性が割り当てられた。組織境界部に接続するアブレーションされる細胞の母集団は、ｐＣと定義された。全てのアブレーションされた細胞が最終的に境界部に接続する場合、ｐＣ＝１である。アブレーションされた細胞が島を形成する場合、縁部には決して接続せず、ｐＣ＝０である。
【０１２７】
アブレーションラインが組織を封入する場合、封入された細胞は組織の残部から電気的に隔離されるようになり、組織面積を効果的に低減する。アブレーションによって隔離された細胞の母集団は、ｐＱと定義される。組織が、組織の頂部中心から底部中心まで伸長するラインでアブレーションされた場合、ｐＱは０．５に等しくなるであろう。
【０１２８】
ｐＡをアブレーションされている細胞の母集団であるとする。外部境界部Ｌの長さは、外部境界部に接続したアブレーションされた細胞の総数（ＮｐＡｐＣ）に外部境界部（Ｂ）を加えたものである（これは、その四辺で囲まれた６０×６０の組織については２４０＝６０×４である）。隣接する電気興奮性組織面積Ａは、細胞の総数Ｎからアブレーションされた細胞、ｐＡ、及び隔離された細胞、ｐＱを引いたものである。マルチウェーブレット終結の確率が、外部境界部長さに正比例し、組織表面積に反比例するという仮説をテストするために、以下の比を計算した。
【数６】
2016504117.tif 000008
【０１２９】
境界部連続性のアブレーションラインの各最終進化集団の適応度への寄与を決定するために、それらを組織縁部から切り離した後にそれらの適応度を再テストした。ラインを組織境界部に接続させる最後の２つのアブレーション病変部（ポイント）は、いずれのアブレーションラインも外部境界部に接続せず、ｐＣ＝０であるように「非アブレーション」である。
【０１３０】
実験の２つのセットを、それぞれ１０個の個々の進化で実行した。第１のセットでは、アブレーション病変部集合を均一な組織上で進化させた。第２のセットでは、短縮された活動電位持続時間及び増加した細胞間抵抗のために、アブレーション病変集合を、より短い波長を有する細胞のパッチ（不応期×伝導速度）を含有する組織上で進化させた。後者の不均一組織では、短波長パッチにおいて回路密度の増加が存在することを確認した。
【０１３１】
実験の第１のセットでは、以下が検討された。すなわち（１）外部境界部に切れ目がなく連続するアブレーションラインの比率ｐＣ、（２）隔離された組織の量ｐＱ、（３）長さ対面積比Ｌ／Ａ（すなわち、隔離された組織を除外する隣接する組織面積によって分割されたアブレーションラインを含む外部境界部全長）、及び（４）適応度ＦＲ。結果（平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ））を図１１に提示し、これは、本発明のいくつかの態様による、均一な回路密度を有する組織におけるアブレーション病変部特性と適応度のプロットである。適応度は病変部が進化するにつれて改善する（０．９３±０．１２〜０．０７±０．０１，ｐ＜０．００１）。外部境界部と切れ目がなく連続するアブレーションポイントの百分率は、着実に増加する（０．０１±０．０２〜０．９９±０．０２，ｐ＜０．００１）。病変部全長もまた、１８％の最大許容値まで増加する（０．００±０．００〜０．１５±０．０３，ｐ＜０．００１）。隔離された組織の比率も増加する。最終的な結果は、境界部長さ対表面積比における増加である（０．０７±０．００〜０．２０±０．０１，ｐ＜０．００１）。
【０１３２】
外部境界部と切れ目がなく連続するアブレーションラインの全長（Ｌ）が減少すると、ハットアブレーション集合は、マルチウェーブレットリエントリーを終結させる可能性が低くなると予測される。この仮説をテストするために、最適に進化したアブレーション集団のそれぞれにおいて、組織縁部に接続する最後の２つのアブレーションポイントを、「非アブレーション」し、適応度を再テストした。ＭＷＲを示す１０個の新しいテスト組織（トレーニング中には使用されなかったもの）を生成し、各修正されたアブレーション集合を再進化させた。アブレーション集合を修正する前には、平均ｐＣ＝０．９９±０．０２であり、平均Ｌ／Ａ＝０．２０±０．０１であり、平均適応度ＦＲ＝０．９０±０．０３（平均値±標準誤差）であった。アブレーション修正後（外側境界部からの切断）には、平均ｐＣ＝０±０であり、平均Ｌ／Ａ＝０．０８±０．００１であり、平均ｐＴ＝０．２３±０．０４であった。
【０１３３】
実験の第２のセットでは、不均一な組織（高回路密度パッチを有する）上で進化させたアブレーション集合を検討した。組織の頂部中央部分におけるアブレーション病変部の密度（高回路密度パッチ）を、組織の残部のものと比較した。アブレーション密度は、組織の残部のものよりも高かった（０．０８±０．０１対０．１５±０．０１，ｐ＜０．００１）。図１２Ａは、本発明のいくつかの態様による、高回路密度パッチを伴わない組織についてのアブレーション密度対回路密度のプロットである。これとは対照的に、均一組織実験では、アブレーション密度は、組織の頂部中央部分の内側及び外側で同一であった。図１２Ｂは、本発明のいくつかの態様による、高回路密度パッチを伴う組織についてのアブレーション密度対回路密度のプロットである。アブレーション密度は、高回路密度領域において堅調に増大する。
【０１３４】
興奮性組織を通しての伝播についての説明モデルに基づいて、マルチウェーブレットリエントリーは、その永続化のために完全な回路を必要とする。このことは、そのアブレーションに対する戦略、すなわち、これらの回路を中断して終結を引き起こす、ということを示唆する。中断は、完全な回路切断を必要とし、したがって、概念的に導かれた戦略の第１の原則は、ラインが組織の外部境界部と切れ目がなく連続し、回路コアまで伸長せねばならないということである。ＣＭＡ−ＥＳを使用してこの原則を確証するために、進化したアブレーション戦略が、ランダム突然変異から生じることになるものよりも外側境界部に接続したラインのより高いパーセンテージを有する場合、こうした接続に対する適合度の圧迫が働いていなければならないように、アブレーションラインの第１の世代を作成した。実質的にいずれのラインも組織の外側境界部とは隣接しなかった（デザインによって）初期世代から始まり、進化の終わりまでに、ラインのほぼ１００％が接続された。
【０１３５】
適応度の増加を付与することが境界部との連続性であることを確認するために、各アブレーションラインの末端部を、それらの境界部との接触点で除去した。それぞれの場合、ラインが外側境界部から切断されるとき、適応度は減少した。
【０１３６】
衝突が有効性に対して必須である場合、より高い回路密度を有する区域内のライン（ここでは、衝突の可能性が高い）はより低い密度を有する区域内のものよりも有効であるべきである。適合度の圧迫が、アブレーションラインを高回路密度の領域に向かって駆動させるかどうかをテストするために、回路密度が増加したパッチを有する組織上で解を進化させた。不均一組織上で行われた各進化において、アブレーションラインは、高回路密度パッチ内に集中した。これとは対照的に、均一組織上で進化させたとき、同じ組織領域内のアブレーションラインの密度は増加しなかった。
【０１３７】
当該結果は、概念的に導かれた戦略の根底にある基本原理を立証するのに役立つ。アブレーション問題の解空間を探索するための２つのアプローチ（進化的アルゴリズム及び概念的に誘導されたアプローチ）は、根本的に異なりかつ非派生的である。それぞれの場合、病変部集合が同じ原理を遵守する（一方で適応度の圧迫のために、他方では機械的にインスパイアされたデザインによって）という事実は、これらの原則の重要性を支援する。進化的アプローチがヒトの心臓においては適用しないために（単一の病変部集合のみが供給され得る）、このことは重要である。概念的に誘導されたアプローチの主な特徴は、これが演繹的な有効性評価（メンタルモデルを通して）を可能にすることであるので、アブレーション病変部が供給されるとき、これらは既に「テストされている」。
【０１３８】
現代科学においては、複雑なシステムの存在及び性質の発展途上の認識がある。非線形様式で相互作用する多数の部分からなるこうしたシステムは、非常に複雑な挙動が可能である。心臓は、こうしたシステムである。心臓は非常に単純なジョブ記述を有し、すなわち、血液をポンプ作用で送出せねばならない。しかしながら、この業務遂行は、エレガントなシンフォニー中で、しかも伝導体の恩恵なしに電気的かつ機械的に相互作用する、数百万もの細胞内の数十億のイオンチャネルの強調された活動を必要として、とてつもなく複雑である。正常に機能するとき、心臓は生命を維持し、大きく乱されるとき、心臓は延命を妨げる。
【０１３９】
マルチウェーブレットリエントリーという面においては、アブレーションはその挙動を束縛するように複雑な非線形システムの構造を操作するところとなる。たとえ我々が許容され得る操作をアブレーションラインの配置に限定するとしても、考えられる解決策の数は膨大であり、悉皆的探索は至難である。
【０１４０】
心組織基質の細動発生性を示す測定値
細動発生性は、細動を支援するために患者の心臓がどれ程伝導性であるかの尺度である。細動発生性評価は、特定の患者において細動を治療し、かつ最小限に抑えるために必要となるアブレーションの量（例えば、アブレーション病変部の全長）を、臨床医が推定することを可能にする。
【０１４１】
患者の細動発生性と生理学的因子との間の関係は、例えば、
【数７】
2016504117.tif 000009
として表され、式中、ＦＢは細動発生性であり、Ａは組織基質の表面積であり、Ｌは基質の境界部長さである。上記の等式に示されるように、細動発生性は、組織基質の表面積と境界部長さとの比率に比例すると見なされ得る。
【０１４２】
細動発生性はまた、組織興奮波長λに反比例すると見なされてもよい。
【数８】
2016504117.tif 000010
上述したように、リエントリー性回路は、組織興奮波長が回路長を超える場合に、中断されるようになる。組織興奮波長は、組織興奮波面の前縁部から非興奮性不応組織のその後縁部までの距離である。組織興奮波長が増加すると、組織基質の単位面積当たりより少ないリエントリー性回路だけが支援され得る。したがって、細動発生性は、組織が単位面積当たり支援することができるリエントリー性回路の数に比例すると考えることができる。
【０１４３】
理想的には、患者の細動発生性は、基質表面積（例えば、患者の心房表面積）、基質の境界部全長（例えば、患者の心房の境界部長さ）、及び１つのリエントリー性回路を支援するために必要とされる最小基質面積の測定値を考慮するべきである（たとえ、間接的な指標のみが利用可能であっても）。
【０１４４】
最小回路面積
１つのリエントリー性回路を支援するために必要とされる最小基質面積は、組織内の電気的混乱の範囲を情報提供する。個々のローターを支援するために必要とされる組織の面積の尺度は、最小回路面積である。最小回路面積が減少すると、組織基質は、全体としてより多くのローターを支援できるようになり、全回路が同時に中断されるようになり、細動が終結するようになる確率は減少する。したがって、細動発生性は、回路面積が減少するにつれて増加する。
【０１４５】
しかしながら、最小回路面積の決定要因は、多因子性であり、これら因子の多くは新興性（すなわち、細胞生理学、組織の解剖学的構造、及び大域的ならびに局所的活動状態の変化する環境の相互作用の結果）である。最小回路面積は直接測定することができないが、最小回路面積は、少なくとも部分的に、組織興奮波長に関連する。
【０１４６】
組織興奮波長は、組織の単一の静的パラメータではなく、波の伝導速度及びそれを通して波が移動している組織の不応期（すなわち、興奮後に興奮性を回復するために必要とされる時間の量）の産物である。これらの因子の双方共に、時空間背景に依存する。例えば、心組織の不応期は、所定の心細胞を興奮させる周波数と共に変化する。所定の心細胞は、４〜１５Ｈｚ、特に５〜１０Ｈｚの範囲に及ぶ傾向にある周波数で興奮する。一方、波の伝導速度は、波の形状によって影響される。すなわち、曲線状の波（例えば、ローター）は、平坦な波よりもゆっくりと伝導する。したがって、組織興奮波長−したがって最小回路面積は、個々の患者においても、経時的に心臓全体で変化し得る。
【０１４７】
心電図（「ＥＣＧ／ＥＫＧ」）は、患者の心臓の電気活動を患者の体表面で記録することによって、組織興奮波長、したがって最小回路面積を示す測定値を収集するために使用することができる。心電図（「ＥＣＧ／ＥＫＧ」もまた）は、心臓の収縮によって生成される電気ポテンシャルにおける電気的振れまたは変化を、図式波形に変換する。心房細動発症の際に、例えば、ＥＣＧ／ＥＫＧは、小さく、不規則で、急激に振れる細動波（「Ｆ−波」）を示すことができる。患者におけるＦ−波の波長は、組織活性化波長及び最小回路面積に比例し、したがってこれらを示すと考えられ得る。上記の通りに、これらの測定値は、患者の細動発生性と相関し、その結果、どれ程のアブレーションが必要であるか及び／またはアブレーション処置が完了しているかどうかの推定値に組み込まれてもよい。
【０１４８】
境界部長さ対表面積比
細動発生性はまた、組織基質の境界部の全長によって調節され、組織基質の境界部の全長は、心房については、心房境界部及び開口部（例えば、上大静脈、下大静脈、房室三尖弁、房室僧帽弁、及び肺静脈の開口部）の周囲の合計である。上記の通りに、リエントリー性回路は、完全な中断時に終結する。完全な中断には、リエントリー性回路内の任意のポイントにおける連続経路の不在を必要とする。移動する回路は、その回路が物理的境界部と衝突するとき、それ自体の中断を引き起こし得る。したがって、移動する回路のコアは、組織境界部または開口部へ蛇行することによって、回路それ自体を中断させることができる。移動する回路に関しては、こうした衝突の確率が、任意の境界部の全長によって増加する。したがって、境界部全長は、細動発生性に対して反比例すると見なされ得る。
【０１４９】
図６３Ａ〜６３Ｂは、ヒトの心臓のコンピュータ断層撮影スキャンである。図６３Ａは、境界部／開口部６３１を有する右心房である。図６３Ｂは、境界部／開口部６３２、６３３、及び６３４を有する左心房である。組織基質の境界部全長を計算するために、図６３Ａ及び６３Ｂに示す心房境界部及び開口部の周囲の合計を加える。総表面積は、組織基質の表面積から境界部／開口部の面積を削除することによって計算される。
【０１５０】
一方、組織基質の表面積（例えば、心房表面積）が増加すると、移動する回路は、そのコアが境界部と衝突することなく及び回路それ自体を中断させることなく蛇行するためのより多くの空間を有し得る。こうした衝突の確率は、総表面積における増加によって減少する。
【０１５１】
これらの多重関係があるとすれば、衝突の確率は、既存の境界部（例えば、解剖学的境界部及び／または以前に作成されたアブレーション病変部）に接続されるアブレーション病変部の介入配置により組織基質の電気的境界部を伸長させることによって、増加させることができる。別の観点から、病変部は、表面積を減少するために配置されることができ、したがって、衝突の確率を増加させることができる。したがって、境界部長さ対表面積は、（少なくとも部分的に）付加されるべき境界部の量または長さ（すなわち、病変部）及び／または除去されるべき表面積の量を示すことができることで、最終的な境界部長さ対表面積比は、衝突及び細動の終結を導く。
【０１５２】
心臓の境界部長さ及び表面積は、例えば、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、回転式血管造影図、三次元超音波映像、三次元電子解剖学的マップ、及び／または他の医療用表現にマッピングされ、これらから測定することができる。これらの画像診断法を介して、組織基質（例えば、心房）の表面がスキャンされ、１つ以上の表現（例えば、二次元画像または三次元モデル）として再現されると、１つ以上の表現は、境界部長さ、表面積、及び／または境界部長さ対表面積比を測定し及び／または計算するために使用することができる。
【０１５３】
最小回路面積のように、境界部長さ対表面積比は、組織細動発生性のより完全な表示を提供し、細動発生性を低減し、さらなる細動を最小限に抑えもしくは防止するために必要とされるアブレーションの範囲を情報提供する。以下に記載するように、この情報−回路コアの密度及び分布と相まって−本発明のいくつかの態様に従って、細動発生性を評価し定量も行うように使用することができる。
【０１５４】
図１３は、患者における細動発生性を示す測定値を作成するためのシステムの特定の実施形態による、システム構成要素のブロック図である。システムは、組織活性化波長（及び最小回路面積）を収集するためのＥＣＧ／ＥＫＧサブシステム５０１及び／または組織基質の境界部全長、総表面積、ならびに／もしくは境界部長さ対表面積比を示す測定値を取得しまたは収集するための撮像サブシステム５０２を含むことができる。システムはまた、限定されるものではないが、カテーテルサブシステム５０３、処理ユニット５０４、メモリ５０５、１つ以上のインターフェース５０７を含む送受信機５０６、グラフィカルユーザーインターフェース（「ＧＵＴ」）５０８、及び／またはディスプレイ５０９（それぞれは、以下に詳細に記載される）を含んでもよい。
【０１５５】
ＥＣＧ／ＥＫＧサブシステム５０１は、体表面において記録される心臓の電気活動（例えば、Ｆ−波）を測定するために使用することができる。これらの測定値は、細動発生性と相関し、結果的に、実行されるためにどれ程のアブレーションが必要であるか（及び、以下に記載されるように、アブレーション処置が完了しているかどうか）の推定のための計算法に組み込まれ得る。ＥＣＧ／ＥＫＧサブシステム５０１は、別個のディスプレイ及び／または図１３に示すシステムの他の構成要素との共有のディスプレイ５０９を含んでもよい。ＥＣＧ／ＥＫＧサブシステム５０１及びその構成要素は、手動的に及び／または自動的に作動されてもよい。
【０１５６】
撮像サブシステム５０２は、それによって組織基質の医療用表現（例えば、二次元画像または三次元モデル）が取得され及び／または生成される任意の手段を含むことができ、例えば、心房の表面を中断する血管及び弁（すなわち、境界部）と共に心房の表面積の測定を可能にする。好適な画像診断法としては、限定されるものではないが、ＭＲＩ、ＣＴ、回転式血管造影法、三次元超音波映像、及び／または三次元電子解剖学的マッピングが挙げられる。いくつかの画像診断法は、１つ以上の造影剤の注入を必要とする場合がある。撮像サブシステム５０２は、別個のディスプレイ及び／または図５に示すシステムの他の構成要素との共有のディスプレイ５０９を含んでもよい。撮像サブシステム５０２及びその構成要素は、手動的に及び／または自動的に作動されてもよい。
【０１５７】
表面ＥＣＧ／ＥＫＧからの周期長の非侵襲性測定を含む、どの臨床変数が、持続性心房細動を有する患者における逐次カテーテルアブレーションを使用しての有効な処置及び中期臨床転帰の予測であるかを究明するために、電気生理学的試験を行った。長期持続性心細動に対して最初に高周波カテーテルアブレーションを行った９０人の患者がこの試験に含まれた。長期持続性心細動は、１ヶ月よりも長く持続し、電気的除細動または薬理学的除細動のいずれにも耐性がある連続心細動として定義された。
【０１５８】
アブレーション処置中に表面ＥＣＧ／ＥＫＧ及び心内電位図を連続的に監視し、オフライン分析を記録した。アブレーション前に、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長を、左心耳及び右心耳の両方における心臓内記録から同時に得られた心内膜周期長と比較した。全ての患者において、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、５０ｍｍ／秒及び記録紙速度及び２０、４０、もしくは８０ｍｍ／ｍＶのゲイン設定においてＱＲＳＴセグメントと融合しなかった、リードＶ１（最小電圧＞０．０１ｍＶ）上の１０の明確な細動波から手動で測定された。図１４は、本発明のいくつかの態様による、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ及び左右心耳からの心房細動周期長の同時測定値のプロットである。Ｓｅｉｉｃｈｉｒｏ  Ｍａｔｓｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ  Ａｂｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ，”５４：９  Ｊ．ｏｆ  Ａｍ．Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ７８８−９５（２００９）。図１４では、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ、左心耳（「ＬＡＡ」）、及び右心耳（「ＲＡＡ」）からの周期長は、それぞれ１３９ｍｓ、１４４ｍｓ、及び１４５ｍｓであった。Ｉｄ．
【０１５９】
最初の３０人の患者では、１０の周期長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長の観察者内及び観察者間誤差を評価した。１０の周期長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、２つの異なる日に測定され、それぞれ２人の別々の専門家により行なわれた。１０個の周期長からの平均表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長を、３０個の周期長からのもの（手動で測定）と、及び同時表面ＥＣＧ／ＥＫＧ記録の６０秒の自動化時間周波数解析を使用する平均周期長と比較した。時間周波数解析を使用する細動速度のディジタル測定値は、４人の患者において不良な信号品質のために不合格となった。
【０１６０】
全ての患者において、肺静脈隔離、電位図ベースのアブレーション、及び線形アブレーションを伴う逐次段階的アブレーションを行った。肺静脈周辺のアブレーションを、Ｌａｓｓｏカテーテルを用いて行った。このステップの終点は、全ての静脈内でＬａｓｓｏカテーテルによって決定された肺静脈電位の排除または解離であった。肺静脈の隔離を、洞調律の回復後に確認した。この後に、電位図ベースのアブレーションを、以下の電位図の特徴を示す左心房内の部位で行った。すなわち、連続的電気活動、複雑な迅速かつ分割された電位図、及び活性化の勾配（局所回路の可能性を示す、ロービング遠位アブレーション電極上の遠位双極子と近位双極子の間の少なくとも７０ｍｓの一時的勾配）。心房細動が電位図ベースのアブレーション後も持続する場合、左心房内の線形アブレーションを行った。左右の上肺静脈を結合するルーフラインを行い、心房細動が継続する場合は、僧帽弁峡部ラインを、僧帽弁輪から左下肺静脈まで行った。洞調律の回復後に、ブロックを達成するために、必要に応じて、補助アブレーションで、ライン全体にわたる伝導ブロックの評価を全ての患者で行った。下大静脈−三尖弁間峡部ラインを、二方向ブロックの終点で全ての患者において行った。
【０１６１】
処置終点は、洞調律への直接的変換によるか、または、引き続いてマッピングされアブレーションされた１つ以上の心房頻脈を介してのいずれかでの、１つ以上の心房カテーテルアブレーションによる長期にわたる持続性心房細動の終結である。心房細動がアブレーションによって終結されなかった場合、心房細胞は電気的除細動によって終結された。除細動後に、必要ならば、肺静脈隔離及び任意の線形病変部の伝導ブロックを確立するために補助高周波エネルギーが供給される。長期にわたる持続性心房細動臨床転帰。成功は、最終的処置後１２ヶ月を超える抗不整脈薬治療なしの洞調律の維持として定義される。失敗は、３分間を超えて持続する心房細動または心房頻脈の実証された再発として定義される。
【０１６２】
患者は処置後３〜５日間入院し、委託心臓医によるルーチン追跡に加えて、臨床面接、心エコー検査、及び２４時間の自由行動下モニタリングについて１、３、６、及び１２ヶ月目に評価された。最後の処置から１年間、患者は６ヶ月毎に委託心臓医によって診察された。全ての患者は、追跡の最後の３ヶ月以内に２４時間のＨｏｌｔｅｒモニタリングを行った。抗不整脈薬は、術後１〜３ヶ月間継続し、抗凝固療法は少なくとも６ヶ月間続けた。３分間を超えて持続する心房細動または心房頻脈の再発の場合には、繰り返しアブレーション処置を行った。
【０１６３】
１０の周期長ならびに３０の周期長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長、６０個の標本ウィンドウの時間周波数解析、ＬＡＡ周期長、ＲＡＡ周期長、及び処置時間の間の関連性をテストするために線形回帰分析を使用した。ＲＡＡ周期長、１０個の周期長ならびに３０の周期長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長、及び時間周波数解析の間の精度を検討するために、ブランド−アルトマンプロットを生成した。観察者内及び観察者間の変動を評価するために、ピアソン相関係数（ｒ）を、１０個の周期長からのＥＣＧ／ＥＫＧ周期長について計算した。表示される所で、連続変数は、四分位数間範囲を有する平均値±標準偏差または中央値として表される。必要な場合、統計的有意性を、スチューデントの片側ｔ検定またはマン−ウィットニーＵ検定を使用して評価した。数またはパーセンテージとして表される分類変数を、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を使用して解析した。アブレーション中の心房細動の終結の個々の予測因子及び臨床的成功の独立因子を解析するために、ｐ＜０．１を表す単変量因子を、ロジスティック回帰（多変量解析）を使用して解析した。受信者動作特性曲線を決定し、カテーテルアブレーションによる心房細動終結の最良な独立予測因子を評価した。最適なカットオフ値を、最高の感度及び特異度の組み合わせとして選択した。全てのテストは両側で行われ、ｐ＜０．０５を有意と見なした。累積イベント率（不整脈の再発）を、カプラン−マイヤー法に従って計算した。
【０１６４】
観察者内及び観察者間相関は、１０の周期長を用いる表面ＥＣＧ／ＥＫＧからのサイクル長の測定で高かった（それぞれ、Ｒ＝０．９７及びＲ＝０．９８）。最初の３０人の患者では、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長を、１０及び３０のサイクル長の手動測定値と６０秒の同時記録ウィンドウの時間周波数解析の使用を用いて計算した。図１５Ａは、１０及び３０個の周期長からの平均表面ＥＣＧ／ＥＫＧ心房細動周期長測定値間の関係を示すプロットである。Ｉｄ．図１５Ｂは、１０個の周期長からの平均表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長と時間周波数解析を使用する心房細動周期長との間の関係を示すプロットである。Ｉｄ．図１５Ａでプロットした１０及び３０個の周期長で測定された表面ＥＣＧ／ＥＫＧからの周期長（Ｒ＝０．９８４、ｐ＜０．０００１）と、図１５Ｂでプロットした、１０個の周期長及び時間周波数解析を使用するディジタル測定値を用いて手動で計算された表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長との間には強力な相関関係が存在した。Ｉｄ．
【０１６５】
全母集団の、１０個の周期長からの平均表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長及びＬＡＡならびにＲＡＡ周期長は、それぞれ１５０±１９ｍｓ、１５３±２０ｍｓ、１５７±２０ｍｓであった。平均表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、アミオダロンを服用する患者においてより長かった（１６３±１８ｍｓ対１４６±１６ｍｓ、ｐ＜０．０００１）。１０個のサイクル長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長とＬＡＡならびにＲＡＡにおける心内膜周期長との間の平均差は、それぞれ７±６ｍｓ、８±８ｍｓであった。図１５Ｃは、１０個のサイクル長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長とＬＡＡ周期長との間の関係を示すプロットである。Ｉｄ．図１５Ｄは、１０個のサイクル長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長とＲＡＡ周期長との間の関係を示すプロットである。Ｉｄ．１０個のサイクル長からの表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、図１５Ｃでプロットした、ＬＡＡ周期長（Ｒ＝０．８９３、ｐ＜０．０００１）、及び図１５ＤでプロットしたＲＡＡ周期長（Ｒ＝０．８７６、ｐ＜０．０００１）の双方と強力に相関した。Ｉｄ．
【０１６６】
図１６Ａ〜１６Ｃは、本試験及び本発明いくつかの態様による、ブランド−アルトマンプロットである。Ｉｄ．図１６Ａのプロットは、時間周波数解析からの周期長とＲＡＡ周期長との間の良好な一致を示している。Ｉｄ．図１６Ｂのプロットは、３０個の周期長からの手動測定の表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長とＲＡＡ周期長との間の良好な一致を示している。Ｉｄ．図１６Ｃのプロットは、１０個の周期長からの手動測定の表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長とＲＡＡ周期長との間の良好な一致を示している。
【０１６７】
長期持続性心房細動は、２４５±７０分の平均処理時間で、９０人の患者のうちの７６人で、アブレーションによって終結された。前処理臨床変数を、その心房細動がアブレーションによって終結されなかった患者に対比してその心房細動がアブレーションによって終結された患者において比較された。心房細動が終結されなかった患者と比較して、心房細動が終結した患者は、連続心房細動の有意に短い持続時間（２２±２４ヶ月対６０±４４ヶ月、ｐ＜０．０００１）、長い表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長（１５４±１７ｍｓ対１３２±１０ｍｓ、ｐ＜０．０００１）、及び小さな左心房寸法（４７±７ｍｍ対５４±１１ｍｍ、ｐ＜０．０１）を有した。
【０１６８】
多変量解析を使用すると、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、カテーテルアブレーションによる心房細動終結のただ１つの独立予測因子であった（ｐ＜０．００５）。連続心房細動の持続時間は心房細動終結を予測する傾向にあったが（ｐ＜０．０８）、左心房寸法は独立予測因子ではなかった。
【０１６９】
図１７は、本発明のいくつかの態様による、長期持続性の心房細動の終結の予測陰としての表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長についての受信者動作特性曲線を示すプロットである。Ｉｄ．受信者動作特性曲線下面積は０．８８０（９５％の信頼区間：０．７９５〜０．９３９、ｐ＜０．０００１）であった。図１７に示すように、周期長の１４２ｍｓカットオフ点は、持続性心房細動の処置終結を予測する上で、９２．９％の特異度及び６９．７％の感度を有した。Ｉｄ．持続性心房細動の処置終結に関する、周期長の１４２ｍｓの陽性及び陰性の予測値は、それぞれ９８．１％及び３６．１％であった。処置時間と表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長との間には、逆の関係があった（Ｒ＝０．５５、ｐ＜０．０００１）。連続心房細動の持続時間と処置終結との間の関連性については、受信者動作特性曲線下面積が、０．８４４（９５％の信頼区間：０．７５２〜０．９１２、ｐ＜０．０００１）と計算された。図１７に示すように、連続心房細動の持続時間についての最適カットオフ点は、心房細動終結については２１ヶ月であった（特異度９２．９％、感度６１．８％）。Ｉｄ．表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長＞１４２ｍｓと連続心房細動の持続時間＜２１ヶ月を用いた組み合わされたカットオフは、持続性心房細動を予測する上で１００．０％の特異度を有した（感度３９．５％、陽性の予測値１００．０％、陰性の予測値２３．３％）。
【０１７０】
最終処置後に、患者の８４％（９０人中７６人）は、１８  ６ヶ月間の追跡期間中に、抗不整脈薬治療なしで洞調律状態にあった（中央値１８ヶ月、四分位数間範囲１２〜２４ヶ月）。再発した患者と再発がなかった患者との間で処置の総数における差は存在しなかった（１．８±０．８対１．９±０．９、ｐ＝ＮＳ）。不整脈が再発した患者における継続する心房細動の持続時間（５７±５４ヶ月対２３±２１ヶ月、ｐ＜０．０００１）及び表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、抗不整脈薬なしで洞調律を維持した患者のものよりも長かった（１５４±１８ｍｓ対１３６±１１ｍｓ、ｐ＜０．００１）。左心房の寸法は、良好な中期転帰を有する患者でより小さかった（４８±８ｍｍ対５３±８ｍｍ、ｐ＜０．０５）。最終アブレーション後に、より低い左側の再発に向かう傾向があった（５３±１０％対６０±１４％、ｐ＜０．０８）。
【０１７１】
図１８Ａ〜１８Ｂは、本発明のいくつかの態様による、カプラン−マイヤー曲線解析のプロットである。Ｉｄ．図１８Ａのプロットは、表面ＥＣＧ／ＥＫＧからの周期長＞１４２ｍｓを有する患者または有さない患者における最後の処置後の不整脈再発率のカプラン−マイヤー曲線解析を示している。Ｉｄ．図１８Ａのプロットは、持続性心房細胞の持続時間＞２１ヶ月を有する患者または有さない患者における最後の処置後の不整脈再発率のカプラン−マイヤー曲線解析を示している。Ｉｄ．多変量解析においては、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長及び連続心房細胞の持続時間は、持続性心房細動のアブレーションの臨床転帰を独立して予測した（それぞれｐ＜０．０１及びｐ＞０．０５）。図１８Ａに示すように、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長＜１４２ｍｓを有する患者は、有意に高い不整脈再発率を有した（ｐ＝０．００１、ハザード比：６．０、９５％ＣＩ：２．０〜１８．５）。さらに、最終アブレーション後の不整脈再発は、図１８Ｂに示すように、＜２１ヶ月続く持続性心房細動を有する患者と比べて、継続する心房細動の持続時間＞２１ヶ月を有する患者で頻繁に観察された（ｐ＝０．００２、ハザード比：０．１３、９５％ＣＩ：０．０６〜０．５１）。Ｉｄ．
【０１７２】
インデックス処置後の不整脈の再発は、患者６９％（９０人中６２人で観察された。）インデックス処置後の心房細動の再発は、臨床的奏功を有する患者と比べて臨床的失敗を有する患者でより頻繁に観察された（９３％［１４人中１３人］対４％［７６人中３人］、ｐ０．０００１）。不整脈の再発を有した残りの患者では、心房頻脈が観察され、繰り返しアブレーション処置中に終結された。さらに、インデックス処置中の処置上の心房細動終結は、臨床的奏功と関連付けられた（９２％［７６人中７０人］対４３％［１４人中６人］、ｐ＜０．０００１）。
【０１７３】
多変量解析は、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長が、逐次段階的アプローチを使用して、処置上の終結を独立して予測することを示した。その上、より長い表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長及び連続心房細動のより短い持続時間を有する患者は、カテーテルアブレーションの良好な転帰を有する。１０個の周期長から手動で評価された表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、ＬＡＡ及びＲＡＡ内で心カテーテルによって記録された周期長と十分に相関し、時間周波数解析の使用は、周期長が、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ上のリードＶ１から確実に評価され得ることを示した。
【０１７４】
本試験における処置上の終点は、持続性心房細動の終結であって、これは、大部分の患者で達成された。本試験は、より長い表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長、連続心房細動のより短い持続時間、及びより小さい左心房寸法が、処置上の心房細動終結を予測することを示している。より短い表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、より長い処置時間と関連付けられ、この結果は、オペレータバイアスによって生じるのではなく、心房細動の複雑性の増加によるものであることを示唆している。ＬＡＡから測定された周期長は、処置成功と相関するが、表面ＥＣＧ／ＥＫＧから計算された周期長は非侵襲性であり、最初の診察において実行され得る。本試験はまた、周期長１４２ｍｓがカテーテルアブレーションの転帰を予測することを示し、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長が臨床転帰の強力な予測因子であることを示唆している。連続心房細動の持続時間及び左心房寸法は、ＤＣ除細動後の洞調律の維持を予測する。
【０１７５】
本試験では、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、利得及び掃引速度の修正を可能にするコンピュータをベースとするシステムを使用して測定した。従来の設定を使用して表面ＥＣＧ／ＥＫＧで周期長を評価することが難しい場合があり、したがって、明確な細動波を取得するために多数の設定が使用されることがある。周期長が表面ＥＣＧ／ＥＫＧから計算されなかった患者は２人に過ぎず、周期長を計算することができるときだけ、結果は関連性があるとされる。本試験は、アブレーション前に評価され得る臨床的因子を特定することに焦点を当てたが、アブレーション後の心房細動再発に関する他の可能性のある予測因子、例えば、術中パラメータは、限定されるものではないが、長期にわたり持続する心房細動の処置上の終結を含む。
【０１７６】
最も重要なことには、本試験は、長期にわたって持続する心房細動が、カテーテルアブレーションによって終結され治癒される可能性が高いことを確認した。表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長は、持続性心房細動の処置上の終結を独立して予測し、表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長及び連続心房細動の持続時間の両方は、臨床転帰を予測する。表面ＥＣＧ／ＥＫＧ周期長及び連続心房細動の持続時間の測定は、長期にわたる持続性心房細動のカテーテルアブレーションのための患者選択で役立つことができる。
【０１７７】
心細動検出及びマッピング
細動検出及びマッピングは、細動の永続化の原因であるリエントリー性回路コアの密度及び分布を特定することを目的とする。以下に非常に詳しく記載される理由としては、電位図信号周波数は、回路コア密度及び分布を示す、組織活性化周波数を示すことができる（電位図の記録が適切な空間分解能であるならば）。したがって、適切に取得された電位図周波数を表示する組織基質の患者特異的マップは、細動を治療するために、アブレーション病変部の最適配置を情報提供する。
【０１７８】
回路コア密度及び分布
アブレーションの目標は、全てのリエントリー性回路の中断であるべきである。組織表面上で蛇行する回路コアは、これが電気境界部と衝突する場合に中断される。上述したように、１つ以上のアブレーション病変部は、境界部長さ対表面積比を、一般的に、衝突の確率を増加させるよう作成することができる。１つ以上のアブレーション病変部は、リエントリーの新たな回路の形成を防止しまたは少なくとも最小限に抑えるために、実在する組織境界部と切れ目がなく連続して配置されるべきである。
【０１７９】
重要なことは、全てのアブレーション病変部が、衝突の確率を等しく増加させないことである。高回路密度を有する組織部位における新たな境界部の作成は、低回路密度を有する組織部位における新たな境界部の作成よりも高い衝突の確率をもたらす。したがって、組織基質の所定の面積内の回路コアの数（すなわち、回路コア密度）及び組織基質にわたる回路コアの配列（すなわち、回路コア分布）の指標を特定することが重要な点として残っている。回路コア密度及び分布の適用された評価は、有害な病変部の範囲を最小限に抑えつつ新たな境界部の有効性を最大化することによってアブレーション治療の効率を増強させる。
【０１８０】
組織活性化周波数
細動を検出しマッピングするための１つの課題は、回路コア密度を特定するための能力であるが、回路コア密度は組織活性化周波数と相関する。組織活性化周波数は、組織電流の変化の周波数であり、これは、組織が興奮すると上昇し下降する。組織活性化周波数は、回路コア及び組織の周辺部分を、その回路との１対１の伝導連続性で示すことができる。
【０１８１】
１対１の伝導連続性を有するためには、組織の周辺部分は、１つの組織部位における心細胞が興奮されまたは活性化される（例えば、リエントリー性回路によって）ときはいつでも興奮を起こす。ある程度の伝導ブロックが、興奮が一方の組織から他方へ移動することを妨害する場合に、２つの組織部位は、１対１の伝導連続性を有することはない。リエントリー性回路経路内の全ての心細胞は、１対１の伝導連続性を有さねばならず、さもなければ、回路は中断されることになり、ローターは消滅されることになる。あるいは、１対１の伝導連続性が組織全体で存在しない場合、患者は、マルチウェーブレットリエントリーを発生させる（すなわち、波が破壊し、新たな波が形成する）場合がある。組織活性化周波数は、回路コアの実際の組織部位に加えて、１対１の伝導連続性を有する周辺組織を特定するために、組織活性化周波数単独の検出及びマッピングは、いつも回路コア及び分布を正確に示しているとは限らない（すなわち、組織活性化周波数は過大包摂である）。しかしながら、たとえそうでも、組織活性化周波数の知識は、アブレーション治療の有効性及び効率を増強させるために適用され得る。
【０１８２】
組織活性化周波数は、経時的にならびに組織基質の表面にわたって変化し得ることを考慮されたい。例えば、ローター及び組織の領域の不応性はシフトすることができ（例えば、自立緊張によって）、新たな伝導ブロックをもたらし、組織基質全体で組織活性化周波数を変更する。
【０１８３】
回路コアの実際の組織部位及びその１対１伝導連続性部分が短時間にわたって（例えば、数秒間）同じ組織活性化周波数を有することができるにも関わらず、長時間にわたるローター内のシフト及び組織部分の不応性は、組織活性化周波数が一過性の１対１伝導連続部分内よりも回路コアの実際の組織部位において高い傾向を呈する。
【０１８４】
電位図信号周波数
細動を検出しマッピングするための別の課題は、直接的に行うことができない、組織活性化周波数を測定することである。したがって、組織活性化周波数の代わりに、電位図信号周波数の測定値が、回路コア密度及び分布を示すために使用される。電位図信号周波数は、組織電流の変化の周波数とは対照的に、記録電極における正味の電場電位の周波数である。
【０１８５】
電極は電気伝導体である。本発明のいくつかの実施形態によると、１つ以上の電極が、患者の心臓内に配置されるよう設計される。本発明のいくつかの実施形態において使用される電極の種類は、マイクロ電極であってもよく、限定されるものではないが、ディスク及びニードルなどの堅固な伝導体を含むことができる。本発明のさらなる実施形態によると、１つ以上の電極は、手術時に開胸術を介して経皮的に及び／または経静脈的に挿入され得る１つ以上のカテーテルを使用して、心組織に近接して展開される。本発明のいくつかの実施形態によるカテーテル及び電極構成は、以下に詳細に説明される。
【０１８６】
電極によって記録される電場電位は、電極位置における電位エネルギーｏである。電極によって記録される正味の電場電位は、電極位置における異なるソースからの電位の合計である。単一電流ソースの稀な例外で（複数の空間的に分散された電流ソースとは対照的に）、組織部位における正味の電場電位と正味の電場電位を生じた可能な電流ソース分散との間には複雑な関係が存在する。複数の空間的に分散された電流ソースによって包囲された任意の組織における正味の電場電位は、一意的に決定することができるが、記録電極において正味の電場電位を生じた実際の電流ソース分布は、一意的には決定することができない。したがって、組織の電気的事象（局所組織活性化周波数）を再現するための電位図記録の使用は、いつも回路コア密度及び分布の正確な予測を提供することができるとは限らない。しかしながら、電位図信号周波数における変化を特定する組織基質の電位図信号周波数マップは、本発明のいくつかの実施形態による、以下に記載されるアブレーション治療の有効性及び効率を増強するよう最適化され得る。
【０１８７】
電極空間分解能及び組織時空間変動の決定
細分化電位図は、心房及び心室不整脈におけるアブレーションのための標的として使用することができる。細分化は、マッピング電極の記録領域内の細胞の別個の群の反復性または非対称の活性化が存在するとき生じることが立証されている。
【０１８８】
時間変動（すなわち、活性化の周波数における空間的に協調された変化）及び時空間変動（すなわち、時間内の種々の組織部位の非対称興奮）の研究では、増加する時空間変動を伴う組織活性化パターンが、コンピュータモデルを使用して生成された。仮想的電位図を、分解能が減少している電極から計算した。次いで、電位図細分化を定量した。加えて、単極電位図を、アブレーションを受けている２０人の患者において心房細動中に記録した。単極電位図を使用して、電極間空間が増加する双極電位図を構築し、細分化を定量した。時空間変動のモデル化中に、細分化は、電極の長さ、直径、高さ、及び電極間間隔と比例して変化した。分解能が一定に保持されたとき、細分化は時空間変動が増加するにつれて増加した。空間変動が不在のとき、細分化は分解能に非依存性であって、興奮周波数に比例した。心房細動を有する患者では、細分化は電極間間隔が増加するにつれて増加した。
【０１８９】
空間的及び時間的な電気変化及び電位図細分化を生じる電極分解能の役割を明瞭化するためにモデルを開発した。空間分解能は、時空間変動に起因するが時間変動単独には起因しない細分化に影響を及ぼす。電位図細分化は、時空間変動に正比例し、空間分解能に反比例する。空間分解能は、オーバーカウントから高周波数興奮を識別するための能力を制限する。心房細動を有する患者では、コンプレックス細分化心房電位図検出は、空間分解能と共に変化する。したがって電極分解能は、細分化の解釈及び比較研究を行うとき、考慮されねばならない。細分化電位図は、リエントリー性リズム（例えば、心室及び心房頻脈）のマッピング、最近では心房細動のマッピングの設定において臨床電気生理学者の関心を集めてきた。これらの設定における細分化は、不整脈回路網に関連する基質を特定するよう進めている。細分化は、瘢痕に基づくリエントリー性心室頻脈回路において重要な峡部を特定することができるが、心房細動アブレーションを誘導するための細分化電位図の使用は、矛盾する結果を有した。
【０１９０】
一様に認められている定義はないが、用語「コンプレックス細分化心房電位図」は、低振幅及び高周波数の振れを有する電位図を説明するよう使用されている。電位図は、記録電極の部位における変化する電位場を測定する。電位を増加させることと電位を減少させることとの間の変更をもたらす電極の記録領域内の組織活性化のいずれのパターンも電位図細分化を生じることになる。いくつかの異種の組織活性化パターンは、蛇行ローター、波衝突、不連続伝導、及び縦解離を含む電位図細分化をもたらすことが示されている。それらの非一意的関係（活性化及び電位図）のために、細分化の観測に基づくだけでは、特定の組織活性化パターンを明確に決定することができない。細分化は電極記録領域内の組織同期不全から生じるために、電位図に寄与する組織の区域が細分化に影響を及ぼすことになる。空間分解能は、電位図に寄与する組織の区域を参照する。組織電流は空間を通して無限に広がる電位場を作成するために、「電位図に寄与する区域」は、実際は無限である。
【０１９１】
しかしながら、電位は電流ソースからの距離と共に減少するために、電位図に寄与する有効部分は小さく、電極サイズ（長さ及び直径）、構成（単極対双極）、組織上の高さ、及び電極間間隔と共に変化する。興奮性組織及び心房細動を有する患者からの電位図記録のコンピュータモデルを使用する一連の研究では、電位図細分化を生じる構成要素が画定された。
【０１９２】
活性化を、コンピュータモデルを使用して、電気的興奮性組織の二次元シート内で検討した。組織興奮によって生じる周辺の電位場を計算した。このモデルを使用して、組織興奮の時間的及び時空間的複雑度を独立して変化させた。種々のサイズ、構成、及び高さの仮想的電極から記録することによって、空間分解能の細分化に及ぼす影響を定量した。
【０１９３】
モデルは、モノドメインセルオートマトンであって、この中でセルは、各セルがその４つの近傍（上、下、左、及び右）に接続された状態で、二次元グリッドで配列されている。セル電圧は、活動電位、外部刺激、またはセル間電流に応答して変化する。セルの膜電圧は、電気的脱分極のそのレベルに相当する。セルの静止状態は、休止状態に相当する。セルが電流を蓄積すると、膜電圧は脱分極化し、膜電圧が電圧閾値を超えるとき、活動電位が開始される。活動電位の上向き速度及び活動電位持続時間は、速度依存性及び電圧依存性である。セルは、電気抵抗経路を通してそのすぐ近傍に接続する。垂直方向及び水平方向の抵抗定数は、それぞれＲｖ及びＲｈである。セルは、一次元の反応速度論に従って、それらの近傍と電流を交換し、これによって、以下の等式に従って、時間ｔにおける休止セル（ｊ，ｋ）の電圧は、その近傍のものによって影響される。
【数９】
2016504117.tif 000011
【０１９４】
シミュレーション中の各時間ステップでは、全てのセルは、以下の等式によって更新される膜電圧のそれらの値を有する。
【数１０】
2016504117.tif 000012
式中、ｔは時間ステップサイズである。セルは、瘢痕として定義されてもよく、この場合、瘢痕は永続的に休止状態であり、その近傍から電気的に隔離されている。
【０１９５】
異方性なしの細胞厚さ（１０１０ｍｍ）の組織１の平坦な正方形シートでは、興奮周波数を調節することによって、時間変動が導入された。活性化波面は、一定の伝導速度で均一組織を通して伝播する。組織の頂部縁または底部縁に交互に伸長する瘢痕の平行ラインを付加することによって、空間変動を作成した。次いで、左上コーナーで刺激することによって、時空間変動を導入し、活性化波は、「ジグザグ」パターンで組織を通して進んだ。次いで、組織活性化の複雑度の２つの構成要素が独立して操作された。すなわち（１）時間的変動は、活性化周波数を変更することによって調整することができ、及び（２）時空間的複雑度は、瘢痕の平行ラインの数を増加させることによって、すなわち、それを通して興奮が広がる別個の組織束の数を増加させることによって、増加させることができる。
【０１９６】
図１９Ａ〜１９Ｆは、本発明のいくつかの態様による、組織興奮の時間的、空間的、及び時空間的変動を示している。図１９Ａ〜１９Ｃは、組織電圧分布（単一の時間ステップ、１０１０ｍｍ）を示している。図１９Ａは、最上段セル（周期長さ１５０ｍｓ）の刺激が興奮の一連の平面波を生じた、時間変動を示している。図１９Ｂは、空間変動を示している。組織は複数の交互の線形瘢痕１９０及び１９２に分割されているが、活性化は、頂部から底部に向かって平行に進む（次いで、セルの最上段の同時刺激が続く）。図１９Ｃは、時空間変動を示している。組織の左上コーナーからの刺激は、線形瘢痕１９４と１９６との間の垂直チャネルの一連の興奮をもたらし、各１５０ｍｓの「ジグザグ」活性化波を生じる。
【０１９７】
図１９Ｄ〜１９Ｆは、本発明のいくつかの態様による、対応する仮想的単極電位図（電極直径１ｍｍ、高さ０．５ｍｍ、長さ６ｍｍ、及び水平な配向状態）である。線形瘢痕を有する場合でも、活性化が全ての束で同時に発生する場合、電位図は、瘢痕がない組織で見られるものと非常に類似している。これを可視化するために、図１９Ｄ及び１９Ｅを比較されたい。各束の電位場への寄与は同時に発生し、したがって、これらは電位図内で重ね合わされる（再分化なし）。
【０１９８】
各時間（ｔ）において組織平面（ｍ，ｎ）内の部位上の高さｈにて配置された電極によって記録されることになる電位Φ（ｍ，ｎ，ｔ）を計算した。使用されるモノドメイン近似値に関しては、組織内の各セルが、セルの膜貫通電流に比例し、電極からのその線形距離に反比例する電位図に寄与する。特定のセルにおける膜貫通電流を、逐次時間ステップ間のＶにおける差として近似された、電圧（Ｖ）の時間微分値として定義した。
【数１１】
2016504117.tif 000013
式中、ｊ及びｋは、ｘ及びｙ方向における位置決め指数である。
【０１９９】
図２０は、本試験及び本発明のいくつかの態様による、電極形状、間隔、及び位置を示している。本試験では、種々の長さ２０２、直径２０４、及び高さ２０６を有する三次元の円筒状電極２００をモデル化した。電極は、要素が電極の周囲の近辺及び電極の長さ２０２に沿って均一に分布している状態の有限要素メッシュに分割された中空円筒体としてモデル化された。要素の数は、いずれの要素面積が１ｍｍ２でないように、電極形状に応じて異なった。各セルからの電位寄与を、各要素の中心で計算した。次いで単極電極全体で記録される電位を、要素面積で乗算され電極の総表面積で除算された各要素電位の和として計算した。
【０２００】
二極電位図を、２つの単極電極によって記録された電位における差として簡単に得た。高さ２０６を、組織から電極の底部縁までで測定し、二極記録については、電極間間隔２０８を、縁部間で測定した。電極を組織の中心の上方に配置した（瘢痕のラインに対して垂直−単極；瘢痕のラインに対して平行−双極記録）。電極の空間分解能は、電極の表面積（長さ及び直径）、組織上の高さ、及び電極間間隔（二極記録について）と反比例的に変化する。
【０２０１】
セルオートマトンモデルは離散時間ステップを通して進化し、その結果、電位図の振幅は、時間ステップ間で変動した。したがって、このアーチファクトを減少させるために、電位図信号を、平滑化関数で処理した。回帰点の数を、１０％の公差で山部及び谷部の数として定量した。
【０２０２】
心房細動アブレーションを行っている２０人の患者の冠状静脈洞からの心房細動中に、６０秒の単極記録を２回得た。単極電位図（下大静脈内の不間電極（長さ＝直径＝２ｍｍ、Ｂａｒｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）から入手可能）を２０−極（１−ｍｍ電極、１−３−１ｍｍの間隔、１０人の患者）または１０−極（２ｍｍ電極、２−５−２ｍｍの間隔、１０人の患者）のカテーテル（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｗｅｂｓｔｅｒ（Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂａｒ，ＣＡ）から入手可能）のいずれかを用いて記録した。信号（１ｋＨｚで採取、３０〜２５０Ｈｚでフィルタ処理）を、オフライン解析用に送出させた。これらから、増加する電極間間隔を有する（電極１−２、１−３、及び１−４）二極電位図を構築した。二極信号を、平均放電間隔（ＡＩＰＩ）及び間隔信頼水準（ＩＣＬ）についての標準アルゴリズムを使用して解析した。ＩＣＬについての電圧ウィンドウは０．０５〜０．２ｍＶであり、０．２ｍＶの上限値を、種々の群によって使用される値の平均値として選択した。各信号における電磁ノイズの振幅を、１０人の患者で測定した（洞調律中に）。
【０２０３】
混合効果線形モデルを、細分化を電極間間隔の関数として試験するための実験データの解析用に使用した。各カテーテルのタイプ及び各結果（ＩＣＬ及びＡＩＰＩ）についてのデータを、別個に解析した。あるカテーテルタイプ内の対象は、変量効果として処理され、したがって、対象の測定値範囲内の間で複合対称相関構造を誘導した。対象間の測定値は非依存性であった。電極間間隔及び測定の時間を、対象範囲内にネストした測定の時間を有する固定変量として処理した。解析は、ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ  ｉｎ  ＳＡＳ、バージョン９．３を使用して行った。
【０２０４】
結果は、細分化が時間変動の関数であることを示した。一連の刺激において、組織（線形瘢痕なし）を、漸進的に短くなる周期長（１５０、１２５、１００、及び７５ｍｓ）で刺激した。仮想的電位図を、単極電極（６ｍｍ長さ、１ｍｍ直径、及び０．５ｍｍ高さ）を使用して記録した。細分化は、組織周波数に正比例する（１５０、１２５、１００、及び７５ｍｓの周期長においては、それぞれ１５、２４、３８、及び９３の振れ）。図２１Ａは、本試験及び本発明のいくつかの態様による、刺激周期に対比する偏向の数による時間変動の関数として細分化を示すグラフである。基礎になるデータは、電極長さ２、４、６、及び８ｍｍ（固定直径１ｍｍ、高さ０．５ｍｍを有する）に相当する。図２１Ｂは、長さが２ｍｍ（左）及び８ｍｍ（右）の単極電極で記録された、減少する周期長さ：周期長さ１５０ｍｓ（頂部）〜７５ｍｓ（底部）で興奮させた組織からの一連の仮想的単極電位図である。偏向の数は、電極サイズに非依存性である。
【０２０５】
結果は、時間的変動を有する組織内の電極の空間分解能の細分化に及ぼす影響を示した。本発明のいくつかの実施形態によると、図２１Ａ〜２１Ｂに示すように、時間的変動単独では、細分化は、電極空間分解能に依存性であった。１５０ｍｓの周期長で刺激された瘢痕を有さない組織においては、単極電位図内の偏向の数は、電極長さ、直径、または高さに非依存性であった（電極長さ２、４、６、及び８ｍｍ、直径１、２、３、及び４ｍｍ、高さ０．５、１、２、及び３ｍｍについては１５の振れ）。二極記録（１ｍｍ長さ及び直径、０．５ｍｍ高さ）は、電極間間隔（１、３、５、及び７ｍｍ）に無関係に、２７の偏向を有した。
【０２０６】
結果は、細分化が時空間的変動の関数であることを示した。時空間変動を作成するために、左上コーナーから１５０ｍｓの固定周期長において組織を刺激すると、「ジグザグ」活性化パターンがもたらされた。電極空間分解能が一定に保たれたとき、細分化は線形瘢痕の数（すなわち、時空間複雑度）に正比例した（瘢痕の１、２、４、及び６本のラインを有する組織については、偏向の数はそれぞれ１９、２６、４５、及び５２であった）（単極、６ｍｍ長さ、１ｍｍ直径、及び０．５ｍｍ高さ）。二極記録では（１ｍｍ長さならびに直径、０．５ｍｍ高さ、及び５ｍｍ電極間間隔）、瘢痕の１、２、４、及び６本のラインを有する組織について、それぞれ２４、２５、２９、及び３２の偏向が存在した。
【０２０７】
図２２Ａは、時空間的変動（瘢痕の数）及び電極分解能（長さ、直径１ｍｍ、高さ０．５ｍｍ）の関数としての単極記録における偏向の数のグラフである。図２２Ｂは、単極電極（長さ２ｍｍ［左］及び８ｍｍ［右］）で記録された増加する時空間変動（１つの瘢痕［頂部］から６個の瘢痕［底部］）で全て１５０ｍｓにて刺激された組織からの一連の仮想的電位図である。偏向の数は、電極分解能の減少と共に増加する（加えて、瘢痕の数が増加すると、効果はより顕著である）。
【０２０８】
結果は、時空間変動を有する組織における電極空間分解能の細分化に及ぼす影響を示した。時空間変動のセッティングにおいて（周期長１５０ｍｓ、種々の数の瘢痕）、回帰点の数は、単極長さ（直径１ｍｍならびに高さ０．５ｍｍ）及び線形瘢痕の数に比例して増加した。瘢痕の６本のラインを有する組織では、偏向の数は、電極の直径に比例した（１−、２−、３−、及び４ｍｍ直径（長さ６ｍｍ及び高さ１ｍｍ）の電極について、それぞれ５２、６６、７４、及び７６の偏向）。一定の電極サイズ（長さ６ｍｍ及び直径１ｍｍ）では、偏向の数は、電極高さに正比例した（組織上０．５、１、２、及び３ｍｍの高さにおいては、それぞれ５２、６８、７６、及び８４の振れ）。細分化はまた、増加する電極間間隔と共に増加した（電極間間隔１、３、５、及び７ｍｍ（１ｍｍ長さ及び直径、０．５ｍｍ高さ）については、それぞれ２２、２４、３２、及び３３の偏向）。
【０２０９】
定性的に、電極間間隔の空間分解能（洞調律における）及び細分化（心房細動中の）に及ぼす効果は、容易に認識される。図２３Ａは、冠状静脈洞内の１０−極カテーテル２３０（電極長さ２ｍｍ、電極間空間２−５−２ｍｍ）の蛍光透視画像である。ブラケットは、双極記録の再現に使用された電極間間隔を示す。図２３Ｂは、２０−極カテーテル２３２（電極長さ１ｍｍ、電極間空間１−３−１ｍｍ）の蛍光透視画像である。図２３Ｃは、１、５、及び７ｍｍの電極間間隔を用いる、洞調律及び心房細動中の同時電位図記録の集合である。電極間間隔（洞調律）が増加すると、電極間間隔がベースラインノイズにおいてわずかな増加があり、電極間間隔（心房細動）の増加に伴って細分化の増加があった。
【０２１０】
空間分解能のコンプレックス細分化心房電位図に及ぼす効果を定量するために、心房細動中に、ＩＣＬ及びＡＩＰＩを電極間空間の関数として測定した。細分化は、電極間間隔の増加と共に増加した。平均値（及び標準誤差）は以下の通りである：ＩＣＬ  １０−極カテーテル：２、９、及び１３ｍｍの電極間間隔については、それぞれ５．２±１．０、８．７±１．０、及び９．５±１．０（Ｐ＜０．００１、２対９及び２対１３ｍｍ）；２０−極カテーテル：１、５、及び７ｍｍの電極間間隔について、それぞれＡＩＰＩ信頼水準６．８±１．０、９．９±１．０、ならびに１０．３±１．０、（Ｐ＜０．００１、１対５ｍｍ及び１対７ｍｍ）。ＡＩＰＩは、電極間間隔が増加すると共に減少した：１０−極カテーテル：２、９、及び１３ｍｍの電極間間隔については、それぞれ２０７±１９、１１６±１９、及び１０６±１９（Ｐ＜０．００１、２対９ｍｍ及び２対１３ｍｍ）；ＡＩＰＩ  ２０−極カテーテル：１４４±１３、９９±１３、ならびに９２±１３、（Ｐ＜０．００１、１対５ｍｍ及び１対７ｍｍ）。電極間間隔が増加すると、電極は、次第にさらに遠くなり、したがって異なる電磁ノイズに曝される位置から信号を記録する。二極記録は、各電極において記録された信号間の差だけを反映し、したがって、各電極において記録されたノイズにおける差が大きくなるにつれて、二極信号におけるノイズの振幅がより大きくなる。その結果、電極間間隔が増加するにつれて、ノイズが徐々に増加されることを予期することができる。ノイズを、電極間間隔の関数として測定した（ノイズの平均振幅は電極間間隔と共に増加したが、０．０５ｍＶのままであった（最大０．０２８  ０．０１ｍＶ）。
【０２１１】
電極が、組織電流密度ではなく電位を測定するという事実は、電位図の解釈における曖昧性の源となる可能性がある。電流は、空間を通して広がる電位場（距離と共に減少する振幅を伴い）を発生するために、任意の部位における電位記録は、複数の部位における電流源から寄与されたものを反映する。「遠距離場」記録のためのこの能力は、電位図の偏向が、電極の物理的寸法よりも大きな区域にわたる電流密度の変動で発生するという結果をもたらす。電位図の細分化は、低振幅、高周波数偏向として一般的に定義される。電極の電位に寄与する部位の数が増加すると、これらの部位が非同期的に興奮される限り、偏向の数は増加することになる。部位が同時に興奮されるとき、これらの電位図の振幅に及ぼす影響は付加的であるが、細分化はもたらされない。
【０２１２】
本試験では、簡単なモデルを使用して、細分化に寄与する構成要素のそれぞれ、すなわち、組織時空間変動、組織時間変動、及び電極空間分解能を独立して制御した。以下の観測が行われた。すなわち（１）細分化は空間変動単独では観測されないことと、これに次いで、時間の重ね合わせでは、任意の電極位置で記録された電位への空間的に不同の電流からの寄与は、細分化を生じることなく振幅を変更することになること、（２）細分化は時間変動と共に観測され、細分化は電極の空間分解能に非依存性であること、及び（３）細分化は時空間変動と共に観測され、この場合、細分化は電極空間分解能に依存性であること。結果的に、空間分解能は、時間変動を時空間変動から識別するための能力の限界、すなわち、オーバーカウントの結果としての周波数の増加を決定する。
【０２１３】
電位図細分化は、３つの構成要素：組織時間変動、組織時空間変動、及び電極空間分解能の相互作用から生じる。時空間変動の不在下では（すなわち、時間変動単独）、細分化は、電極空間分解能に依存性である。時空間変動を有する電気的に興奮性組織のコンピュータモデルにおいて、及び心房細動を有する患者において、細分化は減少する電極空間分解能と共に増加した。電位図は、電極の表面において平均電位場を経時的に測定する。結果として、組織活性化の複数の異なるパターンが、類似の電位図を生成し得る。単一細分化電位図の解析は、時空間組織変動に対する時間の微分を可能にせず、したがって、オーバーカウントから高周波数興奮を識別することができない。電極空間分解能は、細分化の試験を比較するときに考慮されねばならない。
【０２１４】
別の試験では、インビトロでの経験的測定値に対して確認された、興奮性組織のシートの上に位置する電極の計算モデルを用いて、空間分解能が、電極直径、電極長さ、電極間距離（二極記録の場合の）、及び双極子電流ソースの上の高さによってどれ程影響されるか、及び空間分解能が臨床的に妥当な範囲にわたってどのように変化し得るかを決定した。
【０２１５】
心房細動中のマッピングは、局所活性化時間の特定を混同する細分化電位図明らかにすることが多く、したがって活性化マッピングを困難にする。したがって、見える組織の区域を最小化するよう電極構成及び配置を最適化することは、心房活動の正確な活性化マッピングに対して重要であり、このことが、転じて心房細動の良好なアブレーションを容易にすることができる。
【０２１６】
専用のソフトウェア（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）から入手可能なＭＡＴＬＡＢ（登録商標））を使用して、心組織からの電位生成の基本ユニット（すなわち、細胞が脱分極するにつれての細胞内部から細胞外部空間に向かう電流の流れ及び隣接細胞が再分極するにつれての近くにある同一及び反対の現在の流れ）を表すために、双極子を包囲する電位場をモデル化した。正負電流源がｙ＝±δ／２で配置されるとき、ｙ軸に沿った種々の位置において及び種々の高さｚ０において、この双極子ソースに対して配置された種々の直径ｄならびに長さｌの電極によって記録されることになるものとして、電位を計算した。二極電極記録用の電極は、Δの最近表面距離によって離隔された。図２４は、原点の周りに±δ／２で位置する双極子電流ソース、及びΔにより離隔され、ｙ軸に沿って高さｚ０で位置する、直径ｄならびに高さｌの電極の二極対の概略図である。
【０２１７】
任意の単位をδ＝０．２５ｍｍ及びρ＝１に割り当てた。電極は、周囲に均一に分布した３０個の要素及び長さに沿う１５個の要素で、等面積の合計で４５０個の要素の有限要素メッシュに分割された中空円筒体としてモデル化された。双極子ソースにより生成される電位を、各要素の中心で計算した。次いで単極電極全体で記録された電位を、要素面積で乗算され、電極の総表面積で除算された各要素電位の和として計算した。二極電位図は、２つの単極電極によって記録された電位における差として簡単に得られた。
【０２１８】
一般に使用されている臨床的心臓内電極が、我々のモデルが予測するように実際に電位を記録することを確認するために、インビトロ装置を作成した。プレキシグラスのチャンバーを０．９％の生理食塩水で満たした。２本の平坦な端部を具備する０．３ｍｍ幅の銅製ワイヤーを、浴槽中で（図２４にこのｘ−ｙ平面を示す）、ワイヤーの先端部だけを食塩水浴内部に曝した状態で、０．５−ｍｍ離して（中心から中心まで）固定した。心組織内の双極子ソースをシミュレートするために、二相方形波インパルス（２．４ｍＶ、１０−ｍｓパルス幅）を電極に供給した。記録電極（単極及び二極の両方）もまた、浴槽中に配置し、浴の下の加工アルミニウム基台に取り付けられたマイクロマニピュレータで位置決めした。電極配置は、１０ｃｍにわたって±０．１ｍｍの分解能で調整することができた。
【０２１９】
単極電極記録を、幅２．３３３ｍｍ及び１、４、ならびに８ｍｍの長さの電極先端部を有する標準カテーテル（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｉｎｃ．，（Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂａｒ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡから入手可能）で取得した。二極記録を、種々の電極間間隔（１、２、３、４ｍｍ）を有する、２つの標準カテーテル（Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｉｎｃ．）上の先端電極間で取得した。記録電極は、図２４に図示するように、浴槽床面に対して垂直であるよう配向された。
【０２２０】
記録電極からの電位図を１ｋＨｚで採取し、０．５〜２５０Ｈｚでフィルタをかけた（Ｂａｒｄ  ＥＰ（Ｌｏｗｅｌｌ，ＭＡ）から入手可能）。１０個の記録を、０．２ｍｍの間隔でｙ軸に沿う１０個の位置のそれぞれの電極構成を使用して取得した。陰極の電気メッキによる影響を最小限に抑えるために、実行の間に、カテーテル位置の順番を逆転させて（電極を磨き）、電極を記録の全セットを５回繰り返した。信号を送出させ、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）ベースのソフトウェアを使用してオフライン解析した。
【０２２１】
図２５Ａ〜２５Ｂは、計算モデルにより計算され、物理的インビトロモデルにおいて測定された単極及び二極空間ドメイン電位図である。１、４、及び８ｍｍの長さ（２．３３ｍｍ直径）を有する先端部を備えた単極電極を検討し、計算された電位図と測定された電位図との間で、それぞれ０．９９、０．９９、及び０・９７の相関係数を見出した。１、２、３、及び４ｍｍの電極間間隔（２．３３ｍｍ先端部直径）を用いた双極記録を検討し、全ての場合で０．９９の相関係数を見出した。
【０２２２】
空間分解能の２つの尺度を使用した。第１の尺度は、多くの測定関数の広がりを定量するために用いられる従来の片振幅までの距離である。単極及び二極電極についての空間ドメイン電位図は、図２５Ａ〜２５Ｂに示すように、単一ピークよりも多いピークを有するが、片振幅までの距離の概念は、それでも有用に適用する。したがって、双極子ソースの単極記録によってもたらされる分解能は、Ｗ１／２と定義される、双極中心から半値振幅のポイントまでの横方向距離と同等であり、これは、二極記録については、その中心から半値正偏向のポイントまでの距離として取得した。図２６Ａは、分解能が半値高さＷ１／２におけるピーク幅に関してどのように定量されるかを示す、ソースからの横方向距離の関数としての単極電極によって記録された双極子電流ソースに起因する電位のプロットである。図２６Ｂは、二極電極についての相当するプロットである。
【０２２３】
単極及び二極のポイント−ソース間電位図のそれぞれ２つ及び３つのピークは、これらが単一ピークのみを有した場合よりも複数のソースの分解能を複雑にしてしまうことがあるとの懸念から、空間分解能の第２番目の尺度は、２つの双極子ソース間の最小分解能分離を検出するよう設計された。ｙ方向における分解能を考慮すると、Φ０（ｙ，ｚ０）は、双極子ソースがゼロの距離によって分離される（すなわち、単一の双極子ソースと等価）ときに測定される電位図として定義され、ΦΔｙ（ｙ，ｚ０）は、ソースがいくらかの有限距離Δｙによって分離されるときに測定される電位図として定義された。
【０２２４】
Δｙがｄと比べて小さいとき、Φ０（ｙ，ｚ０）及びΦΔｙ（ｙ，ｚ０）はほとんど差がない。その結果、これらの交差相関は、１に近い最大値を達成し、Δｙがゼロに近づくと、正確に限界の１になる。Δｙが十分に大きいとき、ΦΔｙ（ｙ，ｚ０）は十分に分離した位置に配置された２つの明確な双極子電位図の出現を想定するために、Φ０（ｙ，ｚ０）とΦΔｙ（ｙ，ｚ０）との間の交差相関は、比較的高い最大値を再度達成する。中間的分離においては、ΦΔｙ（ｙ，ｚ０）は２つの部分的に重なった双極子電位図からなり、したがって、単一双極子のものともほとんど似ていない複雑な形態を有する。この場合、Φ０（ｙ，ｚ０）とΦΔｙ（ｙ，ｚ０）との間の交差相関は、２つの信号が形状で異なるために、比較的低い最大値を有する。したがって、分解能の名目的な尺度は、Φ０（ｙ，ｚ０）とΦΔｙ（ｙ，ｚ０）との間の交差相関における最大値がその最小値を達成する、Δｙの値であるよう選択された。これはＣｍｉｎと定義される。
【０２２５】
図２７Ａは、Δｙ＝０、０．５、２．９５、及び３．５ｍｍを有する２つの双極子ソースによって生じた重ね合わされた疑似二極電位図（ｄ＝２ｍｍ、１＝ｚ＝Δ＝１ｍｍ）のプロットである（凡例で示すように）。図２７Ｂは、Δｙ＝０での二極電位図と横軸上に示すΔｙでの電位図との間の交差相関に関する最大値のプロットである。白丸は、図２７Ａに示した４つの電位図に相当する。この関係は、Δｙ＝０ｍｍに対して最大値を有し、Δｙ＝３．９ｍｍ＝Ｃｍｉｎに対して最小値を有する。
【０２２６】
図２８Ａ〜２８Ｃは、双極子電流ソースからの電位が単極電極によって記録されるとき、空間分解能の２つの尺度、Ｗ１／２（点線）及びＣｍｉｎ（破線）が電極寸法の関数としてどのように変化するかを示すプロットである。論議されている各種量についての名目上のベースライン値を、ｄ＝２ｍｍ、ｌ＝１ｍｍ、及びｚ０＝１ｍｍに設定し、他の量を固定したまま残し、各量を順番に変化させた。当然のことながら、分解能の２つの尺度は、正確に等しくはない。それにもかかわらず、これらは明らかに類似し、かつ同様な傾向を示し、両者共に、ｄ、ｌ、及びｚ０が増加すると、分解能が徐々に不良になることを示している。分解能がｚに最も強力に依存することも明らかである。図２８Ａ〜２８Ｃは、Ｃｍｉｎ（実線）及びＷ１／２（点線）に関して評価される、双極子電流ソースの単極電極記録の分解能である。３つのプロットは、分解能の電極直径（ｄ）、長さ（ｌ）、及び組織の上の高さ（ｚ０）に対する依存性を示している。これらの量のそれぞれを変化させたが、残りの量は、ｄ＝２ｍｍ、ｌ＝１ｍｍ、及びｚ０＝１ｍｍで一定に保持した。図２９Ａ〜２９Ｄは、例えば、二極対の２つの電極間の距離Ｄを変化させることの効果を示す（図１）二極電極記録についての対応するプロットである。現在達成可能である最高の電位図精度に相当する条件は何かを決定することにおいて、実際には、心筋組織が、活動組織と電極先端部の最接近との間の距離に加算される内皮細胞の層で覆われている。したがって、電極が組織表面に対して適切に配置されているときでさえ、名目上の最良のシナリオは、電極を活動組織から平均でおよそ１ｍｍにて電極を配置させることになる。現在、最小の臨床的に使用可能な電極は、両方共に１ｍｍの直径及び長さを有する。我々の計算モデルにおいてこれらの条件をセッティングすることで（すなわち、ｚ０＝ｄ＝ｌ＝１ｍｍ）、Ｃｍｉｎ＝４．５ｍｍ及びＷ１／２＝３．０ｍｍの単極記録について分解能値を得た。二極記録については（Ｄ＝１ｍｍという追加の条件が課せられる）、Ｃｍｉｎ＝２．８ｍｍ及びＷ１／２＝４．０ｍｍを得た。残りのパラメータを変更せず残しながら、ｄを０．００１ｍｍの比較的無視できる値に減少させると、Ｗ１／２及びＣｍｉｎが２〜４の計数まで減少した。逆に、ｌを０．００１ｍｍまで減少させると、Ｗ１／２及びＣｍｉｎが１．６〜２．９の計数まで減少した。したがって、電極を単一点まで減らすことによって、これらの２つの作用の産物によって現在達成可能な分解能を超える、または１桁分多く分解能を向上させることになる。
【０２２７】
心房の活性化パターンの特定は、心房電気活動の空間的に正確なマップを作成することにかかっている。この活動が複雑かつ非周期性であることが多いという事実は、活動パターンが完全に可視化され得る場合でも、マッピングを著しく困難なものにする。実際に、治療する心臓電気生理学者は、心房の心内膜上に配置される少数の電極からの一連の電位図によってだけ行わなければならない。これらの電位図が各電極の近傍の拡大した領域からの活動の距離重み付き平均値であるために、心組織のマッピングの課題は、さらに複合的である。特に、組織の異なるパッチがそれぞれ、単一電極によって測定される電位に寄与する位相外れを提供する場合、この結果が細分化電位図である。結果的に、最も高く達成可能な空間分解能の電位図を得ることが最も望ましい。Ｃｍｉｎ（実線）及びＷ１／２（点線）に関して評価される二極電流ソースの双極子電極記録の分解能である。４つのプロットは、分解能の電極直径（ｄ）、長さ（ｌ）、離隔距離（Ｄ）、及び組織の上の高さ（ｚ０）への依存性を示している。これらの量のそれぞれを変化させたが、残りの量は、ｄ＝２ｍｍ、ｌ＝１ｍｍ、Ｄ＝１ｍｍ、及びｚ０＝１ｍｍで一定に保持した。ここでは、分解能の２つの異なる尺度（図２６Ａ〜２６Ｂ）を使用して、空間分化能が、両単極の寸法及び構成によってどのように影響されるかを検討した（図２８Ａ〜２９Ｃ）。図２９Ａ〜２９Ｄは、Ｃｍｉｎ（実線）及びＷ１／２（点線）に関して評価される双極子電流ソースの二極電極記録の分解能である。４つのプロットは、分解能の電極直径（ｄ）、長さ（ｌ）、離隔距離（Ｄ）、及び組織の上の高さ（ｚ０）への依存性を示している。これらの量のそれぞれを変化させたが、残りの量は、ｄ＝２ｍｍ、ｌ＝１ｍｍ、Ｄ＝１ｍｍ、ならびにｚ０＝１ｍｍで一定に保持し、及び双極（図２９Ａ〜２９Ｄ）電位図も保持した。電極の幅、高さ、離隔距離（二極の場合）、及び組織からの距離が増加するにつれて、分解能は漸進的かつ実質的に減退した。電極高さにおける変化は、空間分解能に最大の影響を有したが、電極設計の最も重要な態様は、電極それ自体に関することではなく、むしろ電極の組織に対する物理的近傍性である。心臓内電極記録の空間分解能が減衰され得る２つの原則的方法が存在する。すなわち、「近距離場」［すなわち、電極（複数可）の直下］にある組織の量を増加させることができ、及び／または近距離場の組織の遠距離場の組織に対する比を減少させることができることである。電極直径の増加は、心筋表面にわたる電極の底面の効果的な増加をもたらし、したがって、近距離場信号に寄与する組織の量を増加させる。これとは対照的に、電極高さの増加は近距離場の遠距離場に比較しての大きな減衰をもたらし、これら二者を識別するための能力の減少をもたらす。電極長さの増加は、これがまた組織表面の上の電極の平均高さを増加させるために、同様な効果を有する。これらの種々の効果は、単極及び二極電極の双方によって経験される（図２８Ａ〜２８Ｃ及び２９Ａ〜２９Ｄ）が、二極により経験されるものがより少なく、なぜなら、２つの近傍の電位間の差が近距離場信号を空間的に識別しつつ、共通の遠距離場構成要素を効果的に打ち消すように取るためである。心臓内電極測定性能の理論は、長年にわたって知られてきた。例えば、１９５１年に、Ｓｃｈａｅｆｅｒらが［１０］、単極及び二極電位図が、双極ソースと記録電極（複数可）との間の距離によってどのように影響されるかを説明する数学的関係を概説し、二極電極が遠距離場の「汚染」を低減し、この効果は電極間間隔が減少するにつれて増加することを観測した。１９５０年代後半に、Ｄｕｒｒｅｒらは［１１］犬の左心室内の電気的活性化を測定するための方法を検討し、二極電極のみで、心臓の遠く離れた部分における活動の影響が排除されるという定量的観測を行った。彼らはまた、本研究において単極及び双極電位図の形態が刺激されたものに密接の対応していることも記述し（図２５Ａ〜２５Ｂ）、双極電極間の間隔を増加させることが電位図形態を我々のモデルの刺激予測（図２７Ａ〜２７Ｂ）と同様にして変化させることを注記した。類似の検討が他の研究者によって最近実施され［１２、１３］、単極及び双極電位図の特徴に関する所見を確認している。種々の電極が空間分解能に影響するべきという概念もまた、新しいものではない。例えば、Ｋｉｍｂｅｒらは、心室頻脈マッピング試験からの「曖昧な」または細分化された信号における局所活性化時間を正確に決定するための単極及び双極記録の能力を評価し、双極記録がより良好に局所活性化時間を決定することができることを見出した。しかしながら、臨床的電気生理学にとって重要な意味合いがあるにもかかわらず、我々の知り得る範囲では、電極特性が心臓内電位図の空間分解能にどのように影響を及ぼすかを定量するための正式な研究は存在していない。活性化マッピングの基礎は、局所活性化時間の特定であり、局所活性化時間は、空間分解能に依存性である［１４］。規則正しいリズム中には、現在使用可能な電極によって提供される分解能は、局所活性化時間を特定するために適切である。しかしながら、組織活性化が、時間と共に急激に変化しながら高い時空間複雑度を有し得る心房細動に対する場合には、いつもそうとは限らない［１５］。局所活性化時間が単一のマッピング電極で逐次的に採取される場合、これは、無意味なマップをもたらすことになる。したがって、心房細動の正確なマッピングは、多数の部位で同時に拍動間の活性化を提供するために、電極アレイを必要とすることになることは明らかであろう。このことは、アレイ内の電極の理想的なサイズ及び間隔に関して問題を提起する。我々の結果は、現在使用可能な最小の電極を用いても、約５ｍｍよりも良好な分解能を期待することはできないことを示し（図２８Ａ〜２８Ｃ及び２９Ａ〜２９Ｄ）、したがって、デコンボリューションなどのディジタル信号処理の方法がさらに分解能を増強するために使用され得ない限り、これよりもいくらか近接して電極の間隔をあけることは、さらなる利点を供与する可能性は低い。
【０２２８】
計算モデルを作成し、電極サイズ、形状、電極間空間、及び組織より上の高さが空間分解能に及ぼす影響を評価するために検証した。２つの独立した測定基準を用いて空間分解能を定量し、双方とも上記４つの因子におおよそ比例して劣化することを示した。組織より上の電極の高さは、空間分解能に及ぼす最大の影響を有するので、電極と組織の接点は、分解能に影響を及ぼす最も重要な因子である。最終的に、これらの計算は、たとえ電極が現在使用されているものと比べてごく小さい寸法を有するよう構成され得るとしても、最大で１桁多くまで分解能を増加させることになることを示唆している。全てのこれらの量における増加は、組織よりも上の高さにおける変化による強力な効果を伴い、空間分解能の２つの独立した尺度における漸進的低下を生じた。
【０２２９】
任意の電位図信号周波数解析の精度は、電極空間分解能と組織時空間変動との間の比の関数である。電位図の電圧（すなわち、電位差）は、記録電極における正味の電場電位と共に昇降し、電位図信号周波数は、簡単に電圧中のこれらの変動の頻度の尺度である。電圧に影響する任意の因子もまた、電位図信号周波数に影響を及ぼす。電場電位の大きさは、その電流ソースからの半径方向距離と共に減少するために、記録電極における正味の電場電位は、近傍の電流ソースによって支配されることになる。効果的には、記録電極付近の組織のある制限された領域のみが、この電極によって記録される正味の電場電位に実質的に寄与する。こうした電極記録領域の空間的広がりが、この電極の空間分解能である。
【０２３０】
一方電極記録領域内の電流ソース間の時空間変動（例えば、その興奮が解離され、したがって位相が相互にずれた心臓細胞によって生じる）は、電位図記録において偏向を生み出す場合がある。偏向は、電極記録領域内の任意の個々の細胞の組織活性化周波数よりも高い電位図信号周波数をもたらす。したがって、個々の細胞の最大組織活性化周波数を決定しようとする試みは、電極記録領域内の時空間変動の存在下では不正確であり得る。
【０２３１】
電位図信号周波数が、記録領域内の個々の細胞の組織活性化周波数を示すことでの精度は、記録電極の時空間分解能と組織の時空間変動との間の比の関数である。電極記録領域が同調的に興奮される細胞のみに限定されると、電位図信号周波数は、記録領域内の組織活性化周波数と同じになる。この「閾値」空間分解能及び／またはより高い空間分解能は、オーバーカウントなしに組織活性化周波数を正確に反映する。したがって、電位図信号しい波数と組織活性化周波数（したがって、回路密度と分布）の間の相関は、記録電極の空間分解能が増加するにつれて増加し（すなわち、非同調的に活性化される細胞をほとんど含まない）、最適な空間分解能は、閾値に近づき、ここでは非同調的に活性化される細胞が排除される。
【０２３２】
閾値空間分解能は、各患者に対して（及び各患者の心臓内の異なる位置において）異なる。本発明のいくつかの実施形態によると、閾値空間分解能は、非同調的に興奮される細胞が記録領域から排除されるまで、より高い空間分解能を有する記録電極を繰り返し使用することによって見出すことができる。空間分解能が増加すると、非同調性が記録領域内に留まる場合、電位図信号周波数は、変化することになる。電位図信号周波数がもはや変化しない空間分解能（改善された空間分解能で）は、特定の記録領域に対して精度増進空間分解能閾値と見なされ得る。
【０２３３】
図１３は、時空間変動を有する局所組織について最適空間分解能を特定するためのシステムのいくつかの実施形態による、システム構成要素図である。システムは、限定されるものではないが、撮像サブシステム１３１（上記記載）及び／またはカテーテルサブシステム１３２を含むことができる。システムはまた、処理ユニット１３５、メモリ１３４、１つ以上のインターフェース１３９を含む送受信機１３３、ＧＵＩ  １３８、及び／またはディスプレイ１３６（それぞれは以下に詳細に記載される）を含むことができる。
【０２３４】
カテーテルサブシステム１３２は、本発明のいくつかの実施形態による、１つ以上のカテーテルを含む。いくつかの実施形態では、カテーテルサブシステム１３２はまた、限定されるものではないが、患者の血管系及び／または心臓に近づくための１つ以上の穿孔もしくは外科用装置、逆流を防止するための１つ以上の弁を具備する１つ以上の鞘、サブシステムの構成要素を流すための生理食塩水溶液、１つ以上のカテーテルを配置するための１つ以上のガイドワイヤー、及び／または使用中に組織を表示するための１つ以上の造影剤（適切な撮像サブシステム１３１と組み合わせて使用される）を含むことができる。カテーテルサブシステム１３２は、別個のディスプレイ及び／または図１３に示すシステムの他の構成要素との共有ディスプレイ１３６を含んでもよい。カテーテルサブシステム１３２及びその構成要素は、手動で及び／または自動的に作動され得る。
【０２３５】
本発明のいくつかの実施形態によると、カテーテルサブシステム１３２はまた、限定されるものではないが、三角測量ベースの位置確認、高周波ベースの位置確認（例えば、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｗｅｂｓｔｅｒ（登録商標）（Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂａｒ，ＣＡ）から入手可能であるＣＡＲＴＯ（商標）ＸＰ  Ｓｙｓｔｅｍ）、及び／またはインピーダンスベースの位置確認（例えば、Ｓｔ．Ｊｕｄｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手可能であるＥｎＳｉｔｅ  ＮａｖＸ（商標）Ｎａｖｉｇａｔｉｏｎ  ＆  Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）などの１つ以上の電極位置確認技術を含んでもよい。
【０２３６】
図３０は、本発明のいくつかの実施形態による、時空間変動を有する局所組織について最適時空分解能を特定するためのプロセス流れ図である。ステップ３０１において、初期空間分解能を有する電極を使用して、特定の組織についての電位図記録が取得される。ステップ３０２では、電位図信号の周波数が計算され、保存される。ステップ３０３において、以前の電極のものよりも高い空間分解能を有する電極を使用して、別の電位図記録が取得される。ステップ３０４では、電位図信号の周波数が計算され、ステップ３０５では、以前の電位図信号の周波数と比較される。周波数が変化している場合、プロセスは、さらに依然として高い空間分解能を有する電極を使用するステップ３０３に戻る。いくつかの実施形態では、周波数は、ステップ３０３に戻るためには実質的に変化せねばならないが、他の実施形態では、周波数におけるいかなる変化もステップ３０３に戻ることを要求する。周波数が変化していない場合、空間分解能は、最小閾値として、及び／または最適空間分解能として、ステップ３０６で特定される。いくつかの実施形態では、最適空間分解能を特定するために周波数は全く変化してはならないが、一方他の実施形態では、周波数における小さな変化は、最適空間分解能を特定する上で考慮されない。
【０２３７】
空間分解能は、電極位置、サイズ、及び構成によって影響される。より具体的には、空間分解能は、以下によって改善されることができる。すなわち、（１）電極を組織表面（すなわち、電流ソース）に非常に近接して移動させること、（２）電極それ自体のサイズを減少させること、及び（３）二極電極構成を使用すること（または空間微分値を生じる別の手段を使用すること）。電極構成は、２つの電極に限定されず、２つ以上の電極を含んでもよく、電場電位間の差もまた計算されてもよい。
【０２３８】
電極と組織との間の距離ならびに電極のサイズも重要であり、なぜなら、電極は電圧勾配を支援することができない電気伝導体であるためである。この代わりに、電極はその表面上の全ての電位の平均を記録する。したがって、空間分解能は、電極を配置すること及び／または電極サイズを増加させることが組織の上の電極の平均高さにおける増加をもたらすという程度まで低減することになる。同様に、空間分解能は、電極サイズにおける増加が組織のより大きな領域をカバーする電極をもたらすという程度まで、低減することになる。再び、電極記録は、全ての電位の平均値であるために、より大きな電極「底面」は、この底面内の個々の心臓細胞の電位に対する寄与度間を識別するための能力を排除する。
【０２３９】
実際には、全ての電極記録は二極性であるが、慣例では、２つの電極のうちの１つのみ−「インデックス」電極−が信号を記録するために組織に十分に近傍し、一方第２の電極−「不関」電極−が、信号を記録しない及び／または組織と接触状態にあり得ないように、組織から十分に遠いとき、電極構成は「単極性」である。スペクトルの他の端部上で、信号を記録するために、両電極が組織と接触することができるとき、電極構成は、「接触双極性」である。図３１Ａ及び３１Ｂは、接触二極性電極構成の例を示している。カテーテル３１３は、２つの電極３１４を有し、その両者共に、信号を記録するために組織表面３１５に十分に接近している。
【０２４０】
電場電位が電流ソースから外側に広がると、その大きさは、単極電位図記録については、ソースから半径方向距離γで、約１／γ２の速度にて低減する。二極電位図記録については、電場電位の大きさは、約１／γ３の速度で、より急速に低減する。２つの双極電極によって記録される電位間の差は、
【数１２】
2016504117.tif 000014
によって表されることができ、式中Ψは、電場電位であり、ｄは２つの双極電極間の距離である。各電極における両方の電場電位の大きさ及び２つの記録間の差は、電流ソースまでの距離が増大するにつれて減少する。したがって、双極構成を使用するとき、電位差は、２つの電極間の距離に比べて２つの電極から遠く離れている電流ソースについては無視できるようになる。記録部位から遠く離れているソースが電位図に対して実質的に寄与していない場合に、空間分解能はより高い。したがって、二極電位図記録は、単極電位図記録よりも良好に空間分解能を処理する。
【０２４１】
ＯＣＵ電極構成
最新の電気生理学的処置については、心臓内電極は、心臓内の電気活動を測定するよう使用されている。一般的には、２つの電極の種類があり、すなわち、単極電極と二極電極である。単極電極は、心臓内の一方の記録電極及び比較的長い距離で離れた他方の電極を備える、最も簡単な構成である。単極電極は適切であるが、細分化電位図をもたらし得る、記録された信号内の遠距離場電気活動を含有する傾向性を有する。これは、複雑な不整脈（例えば、心細動）をマッピングしようとするとき、及び局所活性化時間を正確に特定するときに、特に関連する。二極電極構成は、両電極を心臓内の比較的狭い距離を置いて配置することによって、この問題点を緩和する。両電極はほぼ同一の遠距離場電気活動を「理解し」、記録された電位は２つの差であるために、得られる電位図は、遠距離場信号をほとんど含まない。
【０２４２】
しかしながら、二極電極の少なくとも２つの限界がある。第１に、二極電極の記録された電位は、通過する波面の方向に対するそれらの配向と共に変化することである。第２に、二極電極は、両方の電極を心臓表面上に有するために、各電極からの明確に異なる電気活動の潜在的な混在があることである。これらの限界を考慮すると、組織平面に対して垂直に配向した双極電極（直交近接単極（ＯＣＵ））が、単極記録の方向依存性及びより小さい底面と共に、通常の双極電極記録の優れた近距離場／遠距離場の識別を保持することが仮定された。この仮説の潜在的有益性をテストするために、一連のインシリコ及びインビボ実験を実施した。
【０２４３】
電気的興奮を、０．５ｍｍの間隔を備える静的双極子としてモデル化した。双極子モーメントの方向は、「波の向き」に対して平行である。電極を、インビボ実験で使用したものと同一の寸法を有する円筒体（１ｍｍ長さ、２ｍｍ直径、４ｍｍ間隔）としてモデル化した。
【０２４４】
図３２は、本試験のいくつかの態様による、電位図の収集を示している。電位図は、長さ（１ｍｍ）、直径３２４（２ｍｍ）を有する電極を使用して双極子モーメント上で高さ（１ｍｍ）の平面内で記録された。波面方向の効果を評価するために、電極間間隔２３６を有する電極の二極を、双極子モーメントに対して平行に、垂直に、直交するように配向した。双極子の真上の電極の二極で、及び増減値（０．１ｍｍ）にて、方向３２７において、双極子から最大で決定された距離（１０ｍｍ）まで測定を行った。
【０２４５】
図３３は、本試験のいくつかの態様による、電位図の収集を示している。近距離場双極子は、原点にあり、遠距離場双極子は、ｘ軸に沿って１ｍｍにある。電極がｙ軸に沿って移動すると、電位を測定する。近距離場及び遠距離場の識別能を評価するために、通常の二極電位図及びＯＣＵ電位図を２つの双極子から記録した。第１の双極子は近距離場信号であり、第２の双極子は、遠距離場信号であった。第１の双極子の真上の電極の二極で、及び増減値（０．１ｍｍ）にて、方向３２７において、第２の双極子から最大で決定された距離（１０ｍｍ）まで測定を行った。
【０２４６】
電位を双極子からの距離の関数としてプロットした（空間電位図）。最大の電位において特定の電極構成間で比較を行った（最大山部と谷部との間の距離）。遠距離場極大振幅の近距離場極大振幅に対する比を、ＯＣＵ及び二極構成について計算した。ＤＰに対して平行及び垂直配向におけるＯＣＵ記録と二極記録との間の極大振幅における差さを計算した計算した。
【０２４７】
移動する電荷に対して電極モデルを適用するために、セルオートマトンモデルを使用して、組織の二次元平面（６０×６０のセル）を作成した。標準活動電位持続時間（活動電位持続時間＝８０）及び抵抗（Ｒ＝１３）を使用した。標準電極寸法（１−ｍｍ長さ及び２−ｍｍ直径）有する、等しく間隔を置いた電極の二層を、組織表面上にアレイ（１０×１０の電極）で配置した。電極アレイを用いて、二極、ＯＣＵ、及び単極配向で電位図を記録した。異なるアレイタイプから記録された電位図の平均支配的周波数を、電極の真下の組織の平均支配的周波数と比較した。
【０２４８】
標準カテーテル（２ｍｍの電極先端部）による電位図記録は、５つのブタの心臓で行った。記録は、Ｂａｒｄ記録システムで行った。カテーテルを、４ｍｍの固定された電極間間隔でＣＢＰ及びＯＣＵ電位図の同時記録を可能にするスペーサによって、定位置に保持した。
【０２４９】
近距離場及び遠距離場の識別を評価するために、同時ＣＢＰ及びＯＣＵ電位図を右心房全体にわたって僧帽弁輪に沿って測定した。ＣＢＰ電極を輪に対して平行に配向させた。
【０２５０】
波面方向の効果を評価するために、同時ＣＢＰ及びＯＣＵ電位図を右心室全体にわたって記録した。電極及びスペーサを回転させて、ＣＢＰ記録の相対的振幅を見出すことによって、波面方向を推定した（同時記録は個の位置において行った）。
【０２５１】
電位図を、オフラインで解析した。ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）ベースのソフトウェアを用いて、電気信号の振幅を測定した。値の群をスチューデントのｔ−検定と比較した。
【０２５２】
インシリコモデルにおいては、平行及び垂直配置におけるＣＢＰ記録の間で、０．７２ｍＶの電位の差があった。波面の方向に対して平行では、記録された電位は１．８８ｍＶであった。波面の方向に対し垂直では、記録された電位は１．１５ｍＶであった。ＯＣＵ構成を用いると、記録された電位は１．２０ｍＶであった。使用したコンピュータモデルは、複数回の実行で、同一の絶対値を生成し、したがって、その使用に関する分散の統計的尺度を規定しない。図３４は、本発明の実施形態による、あるモデルからの近距離場空間電位図をグラフ的に示す。
【０２５３】
ブタの心臓においては、平行及び垂直配置におけるＣＢＰ記録の間で、平均で５．５＋／−２．９ｍＶ（平均値±ＳＤ）の電位の差が存在した。波面の方向に対して平行では、平均の記録された電位は９．１＋／−３．１ｍＶであった。波面の方向に対し垂直では、平均の記録された電位は３．６＋／−０．７ｍＶであった。ＯＣＵ構成を用いると、平均の記録された電位は４．０＋／−０．７ｍＶであった（ｎ＝５）。
【０２５４】
インシリコモデルにおいては、ＣＢＰ構成についての平均Ｖ／Ａ比は０．０９であった。インシリコモデルにおいては、ＯＣＵ構成についての平均Ｖ／Ａ比は０．０５であった。図３５は、本発明の実施形態による、遠距離場空間電位図をグラフ的に示す。図３６は、本発明の実施形態による、あるモデルにおける単一電極にての電位記録をグラフ的に示す。図３７は、本発明の実施形態による、あるモデルにおける単一電極直下の膜電圧をグラフ的に示す。
【０２５５】
ＣＢＰ構成と比べて、ＯＣＵ構成におけるＶ／Ａでは５５．５％の低減があった。ブタ心臓において、僧帽弁輪に沿ってのＣＢＰ記録についての心室の心房信号に対する平均比（Ｖ／Ａ比）は０．１５＋／−０．０４、（ｎ＝５）であった。ＯＣＵ記録についての平均Ｖ／Ａ比は０．０８＋／−０．１０であった。ＣＢＰ構成と比べて、ＯＣＵ構成においては平均Ｖ／Ａ比における５３．３％の低減があった。
【０２５６】
移動電荷を有するＦＥＭモデルにおいては、平均組織ＤＦは、１０．４３＋／−１．４４Ｈｚであった。平均ＵＮＩ電極アレイ記録ＤＦは、９．５３＋／−０．９４Ｈｚであった。平均ＢＰ電極アレイ記録ＤＦは、１０．８４＋／−１．４５Ｈｚであった。平均ＯＣＵ電極アレイ記録ＤＦは１０．３３＋／−１．３６Ｈｚであった。
【０２５７】
これらの制限を緩和する電極のタイプ（ＯＣＵ）は、現在の電極設計の物理的制限の理解により概念的に説明された。静的電荷を有するコンピュータモデルにおいては、ＯＣＵは近距離場及び遠距離場の電気活動を分解することにおいて、ＣＢＰ電極よりも優れ（遠距離場信号の近距離場信号に対する比で５５％の減少）ＯＣＵは波面方向に依存性である。より臨床的に関連する条件において、マルチウェーブレットリエントリーをセルオートマトン内に作成した。ここではＯＣＵ電極のアレイは、単極または二極電極のいずれよりも組織周波数を特定するための改善された能力を立証した。我々の動物試験からの結果は、我々のコンピュータモデルの双方で認められた結果と相関する。
【０２５８】
ＯＣＵ電極は、従来の電極のものと比較してより小さい有効電極底面のために、ある程度は優れているように思われた。これは、ＯＣＵ電極アレイの改善された組織精度を部分的に説明することができる。複雑な移動波面では、ＣＢＰ電極は、時間の関数としての組織内の反復する波面の周波数の誤った推定につながる場合がある別個の電気的事象によって、影響され得る。
【０２５９】
ＯＣＵ電極は、近距離場及び遠距離場活動を分解するための能力に関して、ＣＢＰ電極のものと比較して優れている。近距離場及び遠距離場ソースに対する電極の幾何学的形状及び関係は、改善された電極を提供する。これらの結果は、ＦＥＭモデル及び我々の動物標本と一致する。
【０２６０】
ＯＣＵ電極の臨床的意義は、有望である。複雑な不整脈及び心房細動のマッピングに対しては、特に、組織電気活動をより正確に識別することが必要とされる、空間分解能及び空間サンプリングを備えるＯＣＵ電極のアレイは、より効果的なアブレーション処置をもたらすことができる。こうしたアレイの利点は、これらの有効性の重要な決定要因である、これらがＯＣＵ電極を組織表面に対して直交関係で維持することができることである。ＯＣＵ電極はまた、電磁場に対するセンサーを必要とする他の場においても功を奏し得る。
【０２６１】
したがって、ＯＣＵ電位図記録は、遠距離場活動から近距離場活動を識別することにおいてＣＢＰ記録よりも優れており（遠距離場信号の近距離場信号に対する比における〜５０％の減少）、ＵＰ電極の波面非依存性を保持する。さらに、ＯＣＵ記録は、組織周波数を描写することにおいて、従来の電極で得られるものよりも正確である。電極のアレイの状態で展開されると、ＯＣＵ電極は、複雑な不整脈をマッピングすることで特に有用であり、より有効なアブレーション処置をもたらす傾向にあると思われる。
【表１】
2016504117.tif 000015
表１中：Ｖ＝心室、Ａ＝心房寸法；ＮＡ＝該当せず；有意は、ｐ≦０．００１と定義された。
【０２６２】
本発明のいくつかの実施形態によると、１つ以上の電極は、１つ以上のカテーテルを用いて、心組織表面に近接して置かれる。細動の診断及び治療において支援するよう使用される現行のカテーテル及び電極構成は、（１）電極間間隔が大きすぎること、（２）電極が大きすぎること、及び（３）電極構成が組織表面に対して適切に直交していないことを含む、これらの目的についてのいくつかの欠点を有する。
【０２６３】
好ましい実施形態において、図３８Ａ及び３８Ｂに図示するように、カテーテル８０１上の電極の対は、（１）「直交」するように、（２）「近接」するように、及び（３）「単極性」に（すなわち、「ＯＣＵ」電極構成）構成される。
【０２６４】
第１に、いくつかの実施形態によると、インデックス電極３８２から不関電極３８３までの電極間軸は、組織表面３８４に対して「直交」している。現行のカテーテル及び電極構成は、組織表面に適切に直交するよう設計されていない。現行のカテーテルが「直交式」と呼ばれているにもかかわらず（例えば、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｗｅｂｓｔｅｒ（登録商標）（Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂａｒ，ＣＡ）から入手可能な「直交固定式」及び「直交偏向式」カテーテル）、方向非依存性記録用の表面上の生体構造（例えば、線維）に対して直交するものとは対照的に、組織の表面に対して直交する（垂直に）よう構成される電極（すなわち、本発明のいくつかの実施形態による）を備えるカテーテルに対する要望が未だにある。図３９は、組織表面３９１と接触する２つの曲線カテーテルを示し、ここでは、カテーテル３９２は、表面３９１に直交する電極間軸を備える電極の対を有し、カテーテル３９３は、表面３９１に対して直交しない電極間軸の対を備える電極の対を有する。
【０２６５】
第２に、いくつかの実施形態に従いかつ図３８Ａ及び３８Ｂに示すように、電極間距離３８５（すなわち、電極の対の間の距離）は「近接」している。例えば、電極間距離３８５は、電極サイズの大きさの程度内であり得る（すなわち、約０．１ｍｍ〜３．０ｍｍ）。例えば、電極間距離３８５は、約０．０１ｍｍから３０．０ｍｍまで変化することができる。好ましくは、電極間距離３８５は、信号を検出するために、不関電極が組織表面に十分に「近接」するように、約０．１ｍｍ〜１ｍｍである。したがって、不関電極の組織表面に対する近接性は、インデックス電極３８２の厚さ及び電極間距離３８５によって決定することができる。
【０２６６】
第３に、いくつかの実施形態によると、インデックス電極３８２だけが組織と接触状態にあり得るために、電極対は「単極性」である。この単極電極構成は、両方の電極が組織と接触状態にあり得る接触式二極電極構成を超える２つの利点を有する。第１の利点は、単極電極構成が、接触式二極構成の空間分解能有益性の全てを保持するが、より小さな底面によって付与される追加の空間分解能の増強を具備すること（すなわち、わずか半分の電極が組織表面と接触状態にあり得る）である。第２の利点は、単極電極構成が、組織活性化波面の方向から独立した電極間差３８５を保持することができることである。接触式二極電位図の振幅は、組織活性化の方向に依存する。活性化波面が電極間軸に対して平行であるとき、二極電極間の電位差は最大であり、得られる電位図は最大振幅を有する。しかしながら、活性化波面が電極間軸に対して垂直であるとき、二極電極間の電位差はゼロであり、得られる電位図はゼロの振幅を有する。さらに、組織活性化波面の入射角が、接触式二極電極構成に対して変化すると、得られた電位図内で細分化が生成され得る。細分化はまた、電位図周波数のも影響を及ぼす場合があり、したがって、組織活性化周波数における精度に影響する。したがって、単極電極構成は、組織活性化波面の方向からは独立して電極間距離３８５を保持することができ、波面方向の変化に応答する細分化の心配がない。
【０２６７】
図４０は、本発明のいくつかの実施形態による、ＯＣＤ電極構成の使用によって得られた改善された空間分解能の例を示している。組織基質表面４０１は、ＯＣＵ電極構成４０２内に１対の記録電極を備えたカテーテルによって評価される。インデックス電極は、電位図信号４０３を記録し、不関電極は電位図信号４０４を記録する。得られたＯＣＵ電位図信号４０５は、インデックス電位図４０３から不関電位図４０４を減算することによって計算される。
【０２６８】
図４０に示した例では、組織基質表面４０１は、３つの線形非電導性瘢痕（例えば、アブレーション病変部から得られた）を含有する。瘢痕は組織表面４０１を４つの伝導性チャネル４０６〜４０９に分離する。カテーテルのインデックス電極は、伝導性チャネル４０７の真上にある組織表面４０１に非常に近接し及び／または組織表面４０１に接触している。点線の矢印によって示すように、記録電極の近傍内の組織活性化の経路は、湾曲路である。インデックス電極及び不関電極電位図信号４０３〜４０４は、組織活性化波面が伝導性チャネル４０６〜４０９を通して移動すると、時間４１０〜４１３において大きな偏向を呈する。しかしながら、ＯＣＵ電位図信号ｘ０５は、組織活性化波面が、カテーテルの直下ではない伝導性チャネル４０６及び４０８〜４０９を通して移動すると、時間４１０及び４１２〜４１３にて非常に小さい偏向を呈し、組織活性化波面がカテーテルの直下の局所伝導性チャネル４０７を通して移動すると、時間４１１にて非常に大きな偏向を呈する。また、組織表面４０１内の各細胞が１回だけ活性化された間に、インデックス電極及び不関電極電位図４０３〜４０４は、いずれかの電位図の周波数内容のある測定値が、組織表面４０１の真の組織活性化周波数内容よりも高くなることを示す、４つの偏向を特徴として有する。一方、ＯＣＵ電位図４０５の周波数内容は、組織活性化周波数の期待できる指針である。
【０２６９】
多電極アレイ
心房細動は、カテーテルアブレーションによって広範囲に治療され、患者の約７５％で根治的である。心房細動が永続化する残りの患者は、不応性心房細動を代表とする組織活性化の複雑な動的パターンを分解するために、改善された活性化マッピング法から恩恵を受けることになる。組織活性化パターン及びその対応する電位マップを、心臓電気生理学の計算モデルを用いてシミュレートし、マッピングデータ集合を生成するために、位置のグリッド全体にわたるマップをサンプリングした。３次スプライン補間及びエッジ拡張処理ならびにウィンドウ処理法に従って、データをデコンボリューションし、この結果をモデル電流密度場に対して比較した。デコンボリューションは、活性化パターンが記録区域をスパンする３〜４個の特徴部を含むとき、心房表面の数ｍｍの範囲内に配置される１０×１０の電極またはそれ以上の電極のアレイについての改善された分解能をもたらすることができる。
【０２７０】
心房細動は、通常カテーテルアブレーションの使用で治療され、これによって、電気的興奮のパターンを秩序立てられた活動だけを含み、細動を含まないように制限しようとして、非伝導性組織のラインが心房全体にわたって作成される。この処置は、複数の処置が必要とされることが多いにもかかわらず、比較的高い全体的な成功率を有することが認められている。しかしながら、症例の約２５％において、カテーテルアブレーションのための現今のアプローチは、この不整脈を取り除くことに失敗している。心房細動のこれらの不応性症例は、広範囲な組織再構築を備える心房心筋の進行疾患を一般的に伴う。心房表面全体にわたる電気活動の正確なマッピングによって、これらの難しい症例を、追加的または代替的アブレーション病変部の適用によって治療する方法についての知識を得ることが非常に容易になるであろう。現在、臨床的マッピングは、固定基準点に対する組織活性化時間のアイソクロナルマップを構築するために使用される単一のロービング電極の使用を必然的に伴う。残念ながら、関与する活性化配列がランダムな方法で永続的に変化するために、これは心房細胞においては不適切であることを証明している（これらの状況では、逐次的なマッピングは、曖昧な結果を生じる）。したがって、心房活性化パターンを解明するための唯一の方法は、電気活動を多数の位置で同時測定することである。
【０２７１】
心内電極は、心臓内の各々の細胞の組み合わされた電気活動によって発生する電位を測定し、各々の細胞からの寄与は、細胞の電流密度に比例して、かつ細胞から電極までの線形距離に反比例して加重される。記録された電位場は、したがって組織電流密度場のぶれた変形であり、後者は組織活性化の望ましい反映である。このぶれ処理は、組織より上の電極の高さに依存する点広がり関数で電流密度場のコンボリューションとして近似することができる。
【０２７２】
電極が組織表面に対して垂直に整列されるように電極の配置を容易にする図６８、６９Ａ〜６９Ｂ、及び７０に示すものなどのカテーテルデザインが記載されている。１つの可能な実施形態では、柔らかく可撓性の平坦な材料が使用される。これは、図６９Ｂに示すように、完全に展開される間（その端部が心臓のマッピングされた腔内に配置される長い鞘から外に進められる間）、この材料は比較的平坦な表面６９２に対して展開される。この材料は、局所組織表面の形状に対して変形することができるように十分に可撓性である。小型の対をなす電極（上記参照）は、表面の両側で互いの反対側に直接配置される。この構成では、カテーテル表面が組織と接触状態にあるとき、これらの電極対は、組織に対して直交する。カテーテルの平坦部分の端部は、これが長い鞘に引き戻されることができるように、これが鞘に入ると、鞘の内側の円筒形状６９６に合致するように、これをたたむことができるように、円滑なテーパ状をなす。
【０２７３】
カテーテルの平坦部分（先端部）とカテーテルシャフトとの接合部分は、シャフトが組織表面に対して垂直である位置に平坦部分が近づくようにそれを押しやるために、シャフトを撓ませると、平坦部分がシャフトに対して曲がり、組織表面と同一面になる向きで押されるように、十分に可撓性である。
【０２７４】
別の実施形態では、カテーテル先端部（平坦部分）とカテーテルシャフトとの接合部分は、表面に向かうシャフトの任意の圧力が、先端部を組織表面に対して同一平面に自然に配置するように、ヒンジに似たように作用する。
【０２７５】
心臓の電気活動をマッピングするとき、広く分布された複数部位の同時情報を望むこともあり、またあるときは、より小さな領域からの詳細な情報を望むこともある。これらの要望は逐次的であることが一般的であり、先ず初めに、データ点６８０の低密度を有するより大きな区域にわたる活性の一般的な評価を行い、このデータに基づいて、その中でデータ６８２、６９４のより高い密度が必要とされる（より大きな記録区域の）サブ領域を特定する。一実施形態では、カテーテルデザインは、その中で、カテーテル先端部の平坦な二次元表面が膨張性材料から作られている。したがって、膨張するとき、表面積は、表面が膨張しないときよりも大きい。上記のように分散された電極対（先端表面の反対側にある対の状態）は、記録部位のより高いまたはより低い密度を可能にする先端部の膨張の量に応じて、より小さいまたはより大きな区域にわたって分散されることになる。いずれの場合も、先端部の底部表面及び頂部表面上の電極（ＯＣＵ対）間の距離は固定されたままである（こうしたデザインは、記録部位密度が変更されても、各記録部位が高い（不変の）空間分解能を有することを可能にする）。表面の膨張は、カテーテル鞘から出て進められるとき、先端表面の外周を増大させるワイヤー７０２（可能であれば、ニチノールから構成される）のループで達成することができる。別の可能な実施形態では、図７０に示すように、先端部は、膨張可能なバルーンから構成され得るが、バルーンが球形状に膨張するのではなく、むしろ平板に似た形状７０４で膨張するように構成されたバルーンを備える。
【０２７６】
可変記録部位密度は、（上述の）二次元アレイの電極が均一に分布されるのではなく、むしろカテーテル先端部の一部分では高密度で集中され、カテーテル先端部上の他の位置では低密度で集中されている、カテーテル設計の使用により達成することができる。単一のカテーテルを使用するこうした方法で、かつカテーテルサイズまたは形状を変更する必要がなく、同時に他の領域が広範囲に見えながら、１つの領域において密度を集中させることができる。網膜窩内の桿状体と錐状体の密度の増加によく似ている。
【０２７７】
デコンボリューション（Deconvolution）
このようなことから、測定された電位場の数値的デコンボリューションは、多電極記録から組織活性化についての追加の空間情報を取り出すための有望なアプローチであると思われる。しかしながら、こうした電極アレイが高度な精巧化に達する場合でも、マップ分解能を向上させるためのデコンボリューションの成功の見込みは、多くの実用上の制約に曝される。先ず第１に、有限個の電極だけが心臓内部に同時に配置されることができるために、電極が提供する電位マップは、所望される連続電位場の必然的に粗くサンプリングされたバージョンとなることである。スパース性がそれほど大きくなく、かつ適切な補間スキームが欠損データを近似するために使用される場合、今度は前に示したように、デコンボリューションは、それでも改善されたマップをもたらすことができる。しかしながら、重要な問題の可能性がある、第２の制約が存在する。高密度電極アレイは心房表面の適切な領域のみを覆うことができるので、瞬間における複雑な心房活性化パターンの切断された形をサンプリングすることの可能性が非常に高いことである。切断されたマップのデコンボリューションは、リーケージとして知られる現象をもたらす場合があり、リーケージは、ウィンドウ処理を行うか、またはサンプリングされたマップのエッジを人工的に拡張することのいずれかによって、ある程度まで緩和することができる。
【０２７８】
スパース性及び不完全性が、サンプリングされた電位場からの組織電流密度場を再現するためのデコンボリューションの能力にどれ程影響するかを理解することは、将来の電極アレイのデザインを最適化するために重要である。したがって、これが、本試験の目標である。
【０２７９】
心房組織は、それが限定された領域でマッピングされ、及び組織の厚さが無視されるような場合、二次元であると見なされる。組織の上に位置するある点電極によって記録される電位場、Φ、は、電極に対するその線形距離によって逆加重された、組織内の各細胞中の膜電位密度からの寄与からなる。結果的に、組織膜電流密度場と高さｈでの電位場との間の変換は、以下の積分方程式によって記述することができる。
【数１３】
2016504117.tif 000016
式中、Ｉｍ（ｘ，ｙ）は膜電流密度場であり、ρｅは組織と電極との間の媒体（血液と想定される）の比抵抗であり、ｗ及びｚは、組織空間座標ｘ及びｙを表す、積分のダミー変数である。言い換えると、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）は、点広がり関数を用いたＩＭ（ｘ，ｙ）のコンボリューションである。
【数１４】
2016504117.tif 000017
【０２８０】
ここで解決しようとする問題は、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）の不完全かつ粗くサンプリングされたバージョンからＩｍ（ｘ，ｙ）をどのように推定するかである。
【０２８１】
心臓興奮の計算モデルを使用して、Ｉｍ（ｘ，ｙ）及びΦ（ｘ，ｙ，ｈ）の二次元マップ（心房細動中に遭遇する可能性が高いものを表示する）を生成した。このモデルは、物理ベースのモデルとルールベースのモデルとの間のハイブリッドであり、図４１Ａに示している。心房興奮の計算モデルによって生じた切断バージョンの例は、ｎ×ｎのグリッド全体のサンプリング及びサンプル間の３次スプライン補間は従う。図４１Ｂに示すように、空間導関数を用いる図４１Ａのマップの拡張バージョンは、元のグリッドの境界部において整合する。図４１Ｃは、図４１Ｂのマップを本明細書に記載されるウィンドウで乗算した結果である。図４１Ｃのマップは、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）が、蛇行するローター及びマルチウェーブレットリエントリーを含む、心房細動中で遭遇する異常興奮の重要な動的特徴部を再現することができることを示している。モデルは、正方形のセルのシートからなり、シートのそれぞれが、心筋細胞の小さいパッチを表している。これらのモデルセルは、時間的に変化する電圧を、その挙動を支配する特定の方程式及びルールに従って示す。位置（ｘ，ｙ）に位置するセルの電圧の時間微分値をＩｍ（ｘ，ｙ）であるように取り、等式１に従って、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）を計算する。ｘ、ｙ及びｈの寸法は、セルの縁部長さの単位で表され、これは公称１ｍｍである。
【０２８２】
心房内電位を、電極の正方形アレイによって測定した。これは、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）をｎ×ｎの等間隔のグリッドポイントにおいてサンプリングすることによってシミュレートされ、次いで、サンプリングされたポイント間で二次元の３次スプライン補間を用いて、電極アレイによって遭遇される領域全体の完全な電位場の推定値を作成した。ｎの値を変化させることは、電極の異なる空間密度で実験することを可能にした。電極それ自体は、無視できる存在範囲を有することが想定される。電極アレイの心房組織にわたる有限な適用範囲の効果をシミュレートするために、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）のｎ×ｎの標本を、シミュレートされた組織の正方形部分集合から選択する。次いで、サンプリングした値の空間的に拡張したグリッドを円滑にゼロに下げるようにもっていくように、電極位置の境界部周辺に合成標本を付加することによって、データアレイのエッジを拡張させる。元の集合の外側の余分なデータ標本を単純に付加することは保証しないが、元のデータと余分な標本との間の移行は、デコンボリューションマップ内の見せかけの高周波数の導入を回避するためにフーリエドメイン内でデコンボリューションを実施するとき、円滑な好ましい事柄になる。したがって、円滑性は、以下の通りに保証される。先ず初めに、元のｎ×ｎのデータポイントの３次スプライン補間によって得られた連続関数が、グリッドの境界部を過ぎて、点広がり関数の４分の１の公称の幅の距離まで解析的に継続される。この幅は、点広がり関数のピークからピークの１０％におけるその値までの水平距離として定義される。次いで、この拡張されたΦ（ｘ，ｙ，ｈ）が、これが円滑に進み、その縁部でゼロに下がるように、コサインベルからなる境界を有する均一の高さの中心正方形部分から構成されるウィンドウで乗算する。中心部分の寸法は、点広がり関数の公称の幅の４分の１未満のデータ標本の元のアレイのものと同じである。図４１Ａ〜４１Ｃは、我々がΦ（ｘ，ｙ，ｈ）で示す真の電位場に対する近似をもたらす、ある例Φ（ｘ，ｙ，ｈ＝２ｍｍ）（ｎ＝２０）に適用されたエッジ拡張及びウィンドウ処理を示している。
【０２８３】
デコンボリューションが、ｆ（ｘ，ｙ，ｈ）の高速フーリエ変換によるΦ（ｘ，ｙ，ｈ）の高速フーリエ変換で除算することによって、空間周波数ドメイン内で行われる。数値誤差に起因する（及び実際の適用においては、測定誤差に起因する）ノイズの増幅を防止するために、フーリエドメイン内の単純な除算を、
【数１５】
2016504117.tif 000018
で置き換えることによって、ウィーナーフィルタが実行され、式中、Ｉ?（ｘ，ｙ）はＩ（ｘ，ｙ）の推定値であり、
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は、角括弧の量の逆フーリエ変換を示し、Φ（ｕ，ｖ，ｈ）及びｆ（ｕ，ｖ，ｈ）は、それぞれΦ（ｘ，ｙ，ｈ）及びｆ（ｘ，ｙ，ｈ）のフーリエ変換である。等式２中の定数ｃは、小さいデルタ関数を点広がる関数に付加することの効果を有する。これは、ｆ（ｕ，ｖ，ｈ）内のパワーがゼロである、またはゼロに非常に近い場合、これらの周波数においてゼロに近い何かによる除算を防止することに役立ち、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）内のパワーは有限である。本試験では、デコンボリューションマップ内の関心の構造に及ぼす顕著な影響を有さずに、ノイズの影響を抑制するために、ｃ＝１が設定される。
【０２８４】
図４２Ａ及び４２Ｂに示すように、電流密度場Ｉ（ｘ，ｙ，ｈ）（左側パネル）を、ぼやけた電位場Φ（ｘ，ｙ，ｈ）として、２ｍｍの高さにおいて測定する。エッジ拡張処理またはウィンドウを処理のいずれかの形態がないデコンボリューションは、図４２Ｃ及び４２Ｄに示すように、Ｉ（ｘ，ｙ，ｈ）の再現不良をもたらす。本文中に記載したエッジ拡張処理及びウィンドウ処理後のデコンボリューションは、非常に良好な再現をもたらす。図４２Ａ及び４２Ｄは、切断された電位マップをデコンボリューションするときのエッジ拡張処理及びウィンドウ処理の重陽性を示している。こうしたエッジ処理なくしては、デコンボリューションマップは、活性化パターンの詳細を不明瞭にする高周波数ラインアーチファクトを含有する（図４２Ａ及び４２Ｂ）。エッジ処理が適用されるとき、これらのアーチファクトは有効に除去される（図４２Ｃ及び４２Ｄ）。
【０２８５】
本研究の目標は、デコンボリューションが、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）それ自体の未加工標本よりも組織活性化のより有用な描像を提供する条件（すなわち、ｎ及びｈの値）を決定することであった。マップ精度の客観的尺度として、平均平方残差（ＭＳＲ）を、実際の電流密度分布、Ｉｍ（ｘ，ｙ）と、
【数１６】
2016504117.tif 000020
などの観測された電位標本との間で計算し、式中、添え字ｉは、全てのｎ２電極位置にわたって積算される。同様に、電極位置におけるＩｍ（ｘ，ｙ）とデコンボリューションされたマップとの間のＭＳＲは、
【数１７】
2016504117.tif 000021
である。
【０２８６】
この尺度によってデコンボリューションを実行することの相対的有益性は、今度は、ＭＳＲｏｂｓがＭＳＲｄｅｃよりも大きい範囲によって示される。
【０２８７】
それにも関わらず、活性化マップ内の有用な情報の大部分は、特に、これが観測者の眼前で動的に変化するために、マップ内に存在する構造的特徴の細部に属し、これらは定量することが困難である。実際、任意の医療用画像診断法が臨床的決定を行うよう使用されるとき、こうした決定は、通常、訓練された観測者の頭の中で行われる微妙なパターン認識プロセスに基づいて実行される。したがって、デコンボリューションの値は、画像列の客観的評価を通して判断される。
【０２８８】
図４３Ａ〜４３Ｌは、図４３Ａ〜４３Ｆの２０×２０の電極のアレイ及び図４３Ｇ〜４３Ｌの１０×１０の電極のアレイを使用しての、２つの時間ステップにおける、真の電流密度を示す単一のローター、観測された電位場、及び電流密度のデコンボリューションされた推定値を分解するためのデコンボリューションの能力を立証している。デコンボリューションは、どちらの場合にも、電流密度の推定値を可視的に改善する。これらの結論は、図４４Ａ及び４４Ｂに示す精度の定量測定によって裏付けられ、ここでは、Ｉ?（ｘ，ｙ）は、３×３よりも大きい電極アレイについて、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）よりも改善されることを見ることができる。興味深いことに、マップ精度における相対的改善は、電極の数が増加するにつれてより大きくなり（図４３Ａ〜４３Ｆ）、組織全体にわたる電極密度が増加すると、デコンボリューションは次第に価値のあるものになることを示している。図４５Ａ〜４５Ｌは、ローターがマルチウェーブレットリエントリーに退化し始めるときに発生する、より複雑な活性化パターンについての同様な立証を示している。ここでは、３０×３０及び１５×１５の電極のアレイを比較する。この場合、Ｉ（ｘ，ｙ）内の複雑な細部は、Φ（ｘ，ｙ，ｈ）において見分けることはほぼ不可能であるが、その大部分はＩ?（ｘ，ｙ）において容易に明らかになる。再び、ＭＳＲに基づく定量測定（図４６Ａ及び４６Ｂ）は、図５から生じる可視的印象を裏付けている。すなわち、ｎのほとんどの値に対して、ＭＳＲｄｅｃはＭＳＲｏｂｓよりも小さい。図４３Ａ〜４３Ｌは、組織の上の２の高さにおいて、図４３Ａ〜４３Ｆの２０×２０の電極のアレイを使用して得られた、ローターの変化における２つの異なるポイントにおいての膜電流密度（左側）、電位（中央）、及びデコンボリューション画像（右側）のマップである。さらに図４３Ｇ〜４３Ｌは、同じ高さで１０×１０の電極のアレイを使用したものである。
【０２８９】
図４７Ａ〜４７Ｉは、増加するｈの観測された信号とデコンボリューションされた信号の両方に及ぼす効果を示している。重要なことに、ｈが１から５に増加すると、Ｉ（ｘ，ｙ）に対する（ｘ，ｙ，ｈ）におけるぼやけは、急激に悪化し、Ｉ?（ｘ，ｙ）におけるストリーク状アーチファクトを緩和するためのエッジ処理技術の能力でさえ、大幅に低下する（図４７Ｃ）。このことは、マッピング電極を心組織に可能な限り近接して配置することがいかに重要であるかを裏付けている。たとえそうであっても、デコンボリューションされた信号は、最大で５の高さで未加工データに改良を加える。しかしながら、いつでもこのようなことばかりではない。図４８Ａ〜４８Ｂは、１０の高さにおいて、ＭＳＲｏｂｓがＭＳＲｄｅｃよりも大きくなることを示している。図４３Ａ〜４３Ｌ、４５Ａ〜４５Ｌ及び４７Ａ〜４７Ｉに対応する活性化の経時的な進行のカラービデオが、ウェブサイトリポジトリ上で利用可能である。図４４Ａ及び４４Ｂは、図４３Ａ〜４３Ｌで示す２つの活性化パターンについての真の信号に対する、観測された信号とデコンボリューションされた信号についてのＭＳＲを示す。実線はＭＳＲｏｂｓであり、丸はＭＳＲｄｅｃである。ＭＳＲは、モデルセル寸法の二乗である。図４５Ａ〜４７Ｌは、ｈ＝２で、（ａ）３０×３０の電極のアレイを使用し、（ｂ）１５×１５のアレイ電極を使用する、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示している。ここで表された活性化パターンは、ローターのマルチウェーブレットリエントリーへの退化中の２つの時間点からなる。
【０２９０】
心房細動の治療のためのカテーテルアブレーション療法は、患者のおよそ７５％で病状を効果的に治療して、印象的な成功率を有するが、心房細動が永続化する残りの２５％の患者で臨床上の主要な課題が存在し続けている［１２］。これらの不応性患者は、蛇行するローター及びマルチウェーブレットリエントリーなどの難解な動的構造を特徴とする心房活動の複雑なパターンによって特徴付けられるより進行性の疾患を有する傾向がある［１３〜１５］。これらのパターンは、記録に同時に寄与するよう検出電極に対して十分に近接している多数の組織領域の同時活動を反映する可能性が高い、心内電位図上で見られるコンプレックス細分化心房電位図において反映されることが多い［１６］。この複雑性のために、及びこれらの活性化パターンが、典型的には、連続的に変化するという事実のために、単一のロービング電極を用いる逐次的マッピングによって組織活性化の正確な性質を解明することは不可能である。したがって、組織活性化の複雑な動的パターンを解決するために、空間被覆面積及びサンプリング密度を有する本発明の実施形態による電極アレイが開発された。先行技術の電極アレイは、心細動で見られる最も複雑な活性化パターンを完全に解決するために十分な空間分解能を有してはいない。組織の局所的領域にわたる複数の密接に空間を開けた部位において心内電位を測定することが可能なより微細な電極アレイを、心房細動マッピングを容易にするよう開発する必要があるだろう。ディジタル信号処理の方法は、電極サイズ及び数によって課せられる物理的制限を超えて、こうしたアレイの空間分解能を増強させるよう使用することができる。図４６Ａ及び４６Ｂは、図４５Ａ〜４５Ｌに示す２つの活性化パターンについての真の信号に対する観測された信号とデコンボリューションされた信号についてのＭＳＲを示している。心房細動マッピングにおける基本的な分解能強化問題は、デコンボリューションにおける問題として表すことができる。原理的には簡単ではあるが、実際には、デコンボリューションは、ノイズ及びデータ切り捨てに関連する多くの落とし穴を伴う危険をはらんでいる。幸いにも、大抵、これらの問題に対処するための確立された方法があるが、各々のデコンボリューションの問題は、これらの方法の細部に関して、それ自体が独自の価値を持つ。心房細動活動のデコンボリューションマップの場合、２つの主要な問題は、データサンプリングのスパース性及び空間被覆率の不完全性である。これらの問題の第１番目は、測定されたデータ標本間の補間を通して容易に処理され、この成功は、サンプリングされる活性化パターンにおける空間周波数に対するサンプリング密度に依存する。例えば、以前の研究は、電位図記録において遠方ソースから局所ソースを識別する問題にこのアプローチを適用している［８］。しかしながら、デコンボリューションについてのより潜在的な問題は、サンプリングしたマップが活性化パターン全体のほんの一部だけを表すときに起こり、これはデコンボリューションされた画像を汚染する漏出の問題をもたらす。この問題に対処するために、２つのアプローチがあり、最も一般的なものは、サンプリングされたデータを、データアレイの境界でゼロに円滑に減衰しつつその中心で均一の値を有するウィンドウで乗算することである［５］。しかしながら、このアプローチを用いる問題は、これが境界周辺で相当量のデータを排除することであり、元のデータ集合の所定のスパース性を最小限に抑えねばならない。代替アプローチは、データアレイの境界を、元のデータ集合の境界を越えてゼロに円滑に進む合成データで拡張することである。ここの不利点は、データ欠損が推測されねばならないことである。したがって、組み合わされたアプローチは、いずれかの方法のそれ自体の不利点に対しても予防線を張ることを目的とした。すなわち、データは、点広がり関数の４分の１の幅まで、標本の元のアレイの境界部を越えて拡張され、既存のデータを境界部から同じ距離までウィンドウ処理された。さらに、拡張されたデータ集合は、それらの交差部分で空間導関数を整合させることによって、元のデータと拡張したデータポイントとの間の境界で微分可能であった（図４１Ａ〜４１Ｃ）。これは、元の組織活性化パターンをデコンボリューションによって再生するための我々の能力において主要な改善をもたらした（図４２Ａ〜４２Ｄ）。
【０２９１】
図４７Ａ〜４７Ｉは、図４７Ａ  １、図４７Ｂ  ３、及び図４７Ｃ  ５の高さにおける、真の電流密度、観測された信号、及びデコンボリューションされた信号を示す、電極高さのローターの分解能に及ぼす効果を示している。デコンボリューションアプローチを適用して、ローターをシミュレートし（図４３Ａ〜４３Ｌ及び４７Ａ〜４７Ｉ）、マルチウェーブレットリエントリーをシミュレートした（図４５Ａ〜４５Ｌ）（これらが心房細動においてみられる複雑な活性パターンの種類を代表しているからである）。この結果は、デコンボリューションが、未加工の電極アレイ記録と比べて、マップ分解能において有用な改善をもたらすことを示している。デコンボリューションの精度は、ウィンドウ処理及びエッジ拡張処理を組み合わせるエッジ処理によって、実質的に改善される。精度はまた、精度は、電極の数、電極の高さ、及び組織空間周波数によっても決定される。本試験は、マッピング電極が無限小範囲のものであると見なしたが、一方実際の電極は有限の幅及び長さを有する。電極の有限寸法は、電極に、その表面上の各点における電位の平均である電位を測定させ、このことが記録されたマップ内のぼかしに寄与する。原理的には、デコンボリューションは、このぼかしの形態に十分に参与するので、デコンボリューションで見られる相対的改善は、実際の電極で達成可能なものほど大きくない場合がある。図４８Ａ〜４８Ｄは、図４７Ｉ  １、図４７Ｂ  ３、及び図４７Ｃ  ５の高さにおける、図４７Ａ〜４７Ｉに示す活性化パターンについての真の信号に対する観測された信号及びデコンボリューションされた信号についてのＭＳＲである。１０の高さ（図４７Ｄ）の高さについてのＭＳＲ値も示されている。実線はＭＳＲｏｂｓであり、丸はＭＳＲｄｅｃである。ヒトの心房細動における未処理の電位記録を改善するためのデコンボリューションに必要とされる電極アレイの特性は、こうした患者における心房活動の空間周波数に依存する。長時間続く永続的な心房細動を有するヒトでの高密度マッピングに基づくと、心房の１ｃｍ毎にわたって１．５以上の波が存在し得る可能性が高い［１５］。空間周波数のこの範囲では、デコンボリューションは、電極間間隔が０．３ｍｍまでである１０×１０のアレイに対して空間分解能を改善することになる。最終的に、当然のことながら、これは心房細動を有するヒトでテストされる必要があるだろう。それまでは、現在のモデル化実験が、時にはヒトの実験では不可能である、組織電流密度と電位図記録とを正確に比較することを可能にする。これらの数値実験は、生物学的確証を実行するときに使用されるべきである電極アレイ特性の種類について、我々に情報提供する。
【０２９２】
カテーテルアブレーションによる心房細動の治療は、候補アブレーション部位を保持する疑いのある組織領域にわたって配置される電極アレイを用いて心房興奮をマッピングしようと試みることが付随する可能性が高い。電位の記録されたパターンと根底にある組織膜電流場との間の関係は、組織の上の電極の高さに依存する点広がり関数が関与するコンボリューションとして表現され得る［３］。したがって、数値的デコンボリューションは、記録された活性化マップの空間分解能を改善するための可能性を有する。電極記録部位と電極アレイの境界周辺のエッジ処理との間の補間の組み合わせは、サンプリングのスパース性及びデータ打ち切りに起因する問題を緩和する。我々の結果は、これらの問題が克服される場合、記録された区域をスパンする２〜３の特徴部を有する活性化パターンを解像しようと試みるとき、心房表面の数ｍｍの範囲内に配置されたおおよそ１０×１０またはそれ以上の電極アレイを使用するときに、デコンボリューションが、記録された電位マップにおける分解能を改善することをもたらす可能性が高い。
【０２９３】
本発明のいくつかの実施形態によると、回路コア密度及び分布を示す、組織活性化周波数パターンを表示するために、電位図周波数パターンが、組織基質全体にわたって同時に測定され得る。例えば、特定の実施形態では、多電極アレイが、手術の際に開胸術を介して、経皮的に、及び／または経静脈的に展開され、心組織の領域全体にわたって配置され得る。
【０２９４】
図４９は、本発明のいくつかの実施形態に従い、その上に二次元多電極アレイ４９２がＯＣＵ構成で展開された組織基質表面４９１を示している。この例では、１００個のインデックス電極４９３が、１００個の不関電極４９４と対をなしている。電極の各対は、それ自体がＯＣＵ構成で存在する。
【０２９５】
上述のように、各記録部位（例えば、多電極アレイ内の各ＯＣＵ電極対）における高空間分解能が、電位図信号周波数が、組織活性化周波数（したがって、局所回路コア密度）を正確に反映するために重要である。記録部位間の最大距離は、アブレーション病変部間の最適距離に関連し、記録部位間の最大距離は、転じて、病変部の結果として、回路コア密度が、病変部周辺の区域内でどの程度まで減少することになるかに関連する。したがって、高空間分解能が重要ではあるが、記録部位それ自体は、本発明のいくつかの実施形態による電極間空間に比べて、一緒に非常に近接して間隔を置く必要はない。例えば、図４９の多電極アレイは、わずか０．１ｍｍ〜３．０ｍｍの電極間間隔を有してもよいが、ＯＣＵ電極対間の距離は、５ｍｍ〜１０ｍｍであってもよい。
【０２９６】
図５０は、本発明のいくつかの実施形態に従い、その上に二次元多電極アレイ５０２が展開された組織基質表面５０１を示している。図４９のように、アレイは、１００個のＯＣＵ電極対を含み、このそれぞれが、１つのインデックス電極５０３及び１つの不関電極５０４を備える。しかしながら、図４９とは異なり、多電極アレイ５０２それ自体は、組織表面５０１に対して直交していない（例えば、カテーテルの組織との不完全な並置のために）。ＯＣＵ構成における電極の単一対を備えるカテーテルとは異なり、多電極アレイの配向は、組織を見ることなく決定することができる。多電極アレイが組織表面５０１に対して傾いているかどうかを特定するのに、電位図形態の検査は十分であり得る。図５０では、電位図信号２０５は、より小さな振幅でなだらかに変化する電位図５０６よりも、大きな振幅で急激に変化し、したがって、電位図信号５０５についての記録位置は、電位図信号５０６についての記録位置よりも組織表面５０１に近い。したがって、２つの電位図５０５〜５０６を比較することによって、組織を見ることなく（例えば、造影剤を伴う画像診断法を使用して）、記録電極が組織表面５０１に対して均等に配置されていないことが推定される。
【０２９７】
多電極アレイ内の各電極は、各々の心臓細胞が、細胞の組織電流密度に比例し、かつ細胞から電極までの線形距離に反比例する量で寄与して、正味の電場電位を記録する。したがって、記録された正味の電場電位は、組織電流密度場のぼやけた近似値であり得、これは、組織活性化周波数を示し、転じては回路密度及び分布を示すのに使用される。
【０２９８】
本発明のいくつかの実施形態によると、このぼやけは、組織電流密度場が空間的に減衰する点広がり関数でコンボリューションされるように処理されることができ、これは推定することができる。したがって、測定された正味の電場電位の数値的デコンボリューションは、多電極記録からの組織活性化周波数の空間的性質について正確な情報を抽出するために適用することができ、これによって、空間分解能を改善することができる。
【０２９９】
空間分解能を改善するためのデコンボリューションの成功は、本発明のいくつかの実施形態による、多くの実用上の制約の対象となる。先ず第１に、有限数の電極のみが心臓の内部に同時に配置されることができるので、正味の電場電位の任意の得られたマップまたは必然的に正味の電場電位に基づくマップは、連続バージョンの代わりにサンプルバージョンであることである。電極の十分な数が存在する場合、真の正味電場電位に対する有用な連続近似が、いくつかの実施形態による標本間で補間することによって得ることができる。サンプリングの空間周波数が、電場電位の周波数内容に関するナイキスト基準に近づくとき、電極の十分な数が存在する。したがって、いくつかの実施形態では、適切な補間スキーム（例えば、二次元三次スプライン補間または別の円滑な補間関数）を使用して、正味電場電位のマップまたは正味電場電位に基づくマップ内の欠損データを近似することができる。
【０３００】
第２に、空間分解能を改善するためのデコンボリューションの成功は、空間打ち切りの対象となることである。いくつかの実施形態では、高密度の多電極アレイであっても、組織表面の中程度の領域だけをカバーしてもよい。したがって、正味電場電位の完全なパターンの空間的に打ち切られたバージョンは、各瞬間においてサンプリングされ得る。空間打ち切り後のデコンボリューションは、「リーケージ」として知られる現象をもたらし、漏出は、正味の電場電位のサンプリングされたパターンのエッジを、ウィンドウ処理するかまたは人工的に拡張することによって緩和され得る。
【０３０１】
図５１Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、デコンボリューションを使用して空間分解能を改善するためのプロセス流れ図である。ステップ５１１では、正味電場電位の空間的に打ち切られた心臓内パターンが、組織表面の上の高さｈにおいて、電極のｍ×ｎのアレイを使用してサンプリングされる。ステップ５１２では、多電極アレイによってカバーされた組織表面の領域にわたる正味の電場電位の完全なパターンを表す連続関数を推定するために、補間（例えば、二次元三次スプライン補間）が、ｍ×ｎのサンプリングされたデータ点に適用される。ステップ５１３では、点広がり関数が高さｈから計算される。
【０３０２】
完全な正味の電場電位を表す連続関数の打ち切られたエッジが、本発明のいくつかの実施形態による、エッジ拡張処理及びウィンドウ処理の組み合わせを使用して処理され得る。ステップ５１４では、連続関数が、元のｍ×ｎのサンプリングされたデータ点の境界部を超えて点広がり関数の半公称幅の距離まで人工的に拡張される。点広がり関数の公称幅は、関数のピークからピークの１０％の値までの水平距離である。ステップ５１５では、拡張された連続関数が、ウィンドウで乗算される。ウィンドウは、限定されるものではないが、均一の高さの中心長方形部分を備えることができる。いくつかの実施形態によると、中心部分の寸法は、点広がり関数の半公称幅より小さいサンプリングされたデータの元のｍ×ｎのアレイの寸法のものと同じである。図５１Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、例示のウィンドウを示している。
【０３０３】
ステップ５１６では、例えば、高速フーリエ変換（「ＦＦＴ」）を使用して、連続関数及び点広がり関数が、空間周波数ドメインに変換される。ステップ５１７では、変換された連続関数を、変換された点広がり関数で除算することによって、デコンボリューションが空間周波数ドメインにおいて行われる。いくつかの実施形態によると、数値誤差及び測定誤差から生じるノイズの増幅を防止するために、空間周波数ドメイン内で除算されるとき、ウィーナーフィルタが実行されてもよく、及び／または小さな定数が分母に加えられてもよい。
【０３０４】
目的に合わせる治療方針のための患者特異的位相マッピング
上述のように、適切に取得された電位図を表示する組織基質の患者特異的マップ−これは組織活性化周波数、動揺に回路コア密度及び分布を示すことができる−は、心細動を治療するために、アブレーション病変部の最適配置を情報提供する。
【０３０５】
図１３は、患者における心細動を検出し及び／またはマッピングするためのシステムのいくつかの実施形態による、システム構成要素図である。システムは、限定されるものではないが、カテーテルサブシステム１３２、処理ユニット１３５、メモリ１３４、１つ以上のインターフェース１３９を含む送受信機１３３、ＧＵＩ  １３８、及び／またはディスプレイ１３６（それぞれは以下に詳細に説明される）を含むことができる。システムはまた、限定されるものではないが、ＥＣＧ／ＥＫＧサブシステム１３０及び／または撮像サブシステム１３１（上記に記載）を含んでもよい。
【０３０６】
カテーテルサブシステム１３２は、患者特異的（及び位置特異的）組織時空間変動を決定するために、回路コアの密度及び分布を示す１つ以上の測定値をマッピングするために、及び／または治療処置の有効性を評価する（例えば、アブレーション病変部が、両方向において伝導を完全に防止するかどうか）ために、構成され得る。
【０３０７】
カテーテルサブシステム１３２内のカテーテルは、本発明のいくつかの実施形態による１つ以上の種類の処置を行うよう構成され得る。好ましい実施形態では、回路コアの密度及び分布を示す１つ以上の測定値をマッピングするためのカテーテル（すなわち、「マッピングカテーテル」）は、ＯＣＵ電極構成内に１つ以上の記録電極の対を含む。いくつかの実施形態では、マッピングカテーテルは、記録電極の二次元アレイを含み、そこでは電極は、（１）できるだけ小さいこと（高いインピーダンスから生じるノイズのあまりに大きな増加を招くことなく）、（２）デコンボリューションが空間分解能利点を付与するように十分な数であること、及び（３）改善された空間分解能を容易にする電極間関係で配向していること（すなわち、ＯＣＵ構成）が好ましい。
【０３０８】
本発明のいくつかの実施形態によると、カテーテルサブシステム１３２内の同一のまたは同様に構成されたカテーテルは、時空間変動を有する局所組織についての最適時間分解能を特定するために使用することができる。例えば、図５２Ａ及び５２Ｂは、組織表面に直交する軸上に２つを超える電極を備える、同様に構成されたカテーテルを示している。
【０３０９】
本発明のいくつかの実施形態によると、カテーテルサブシステム１３２内の同一のまたは同様に構成されたカテーテルは、治療処置の有効性をマッピングする及び／または評価するために使用することができる。例えば、同様に構成されたカテーテルはまた、例えば、同様に構成されたカテーテルはまた、ペーシング用に病変部の一方の側で電極を選択し、次いで完全伝導ブロックの存在または不在を迅速に特定するために残りの電極上で組織活性化タイミングを記録することによって、アブレーション病変部が伝導を完全に防止するかどうかを評価するために使用されてもよい。ペーシング用に病変部の反対側で１つの電極を選択することによって、完全な二方向伝導ブロックが確認されてもよくまたは確認されなくてもよい（アブレーション部位の一方の側からのペーシングによって、二方向ブロックを確認することができる）。
【０３１０】
本発明のいくつかの実施形態によると、カテーテルサブシステム１３２内の同様に構成されたカテーテルは、心細動を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、同様に構成されたカテーテルはまた、心組織内でポイント及び／または線形アブレーション病変部を作成するために構成されたアブレーション電極を含むことができる。図５３及び図５４は、心細動をマッピングするために、心細動を最小限に抑える、ならびに治療する両方のために構成されたカテーテルの異なる図を示している。例えば、アブレーション電極は、複数のカテーテルスプラインのうちの１つに含まれてもよく、一方記録電極の１つ以上の電極の対は、別個のカテーテルスプラインに含まれてもよい。または、アブレーション電極は、多電極アレイの一部として含まれてもよく、これによって、マッピング、病変部評価、及びアブレーション治療が全て、単一のカテーテルを使用して実施することができる。本発明のいくつかの実施形態によると、細動を検出しマッピングするためのシステムはまた、図１３に処理ユニット１３５として集合的に示す、１つ以上の処理ユニットを含むことができ、この処理ユニットは、命令を処理し、メモリ内に記憶され得るソフトウェアを実行する。例えば、処理ユニット１３５は、限定されるものではないが、電極を配置し電位図を記録するためのカテーテルに関連するアプリケーション、例えば、デコンボリューション処理を実行するための信号処理アプリケーション、及び心臓内のリエントリー回路コアの密度及び分布を特定するための位相的マッピングアプリケーションを含むことができるアプリケーションを実行する。いくつかの実施形態では、処理を実行するために必要なソフトウェアまたはデータベースは、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｐｅｒｌ、またはＭＡＴＬＡＢ（登録商標）などのハイレベルの手続き型またはオブジェクト指向の言語を含む。ソフトウェアはまた、所望される場合、アセンブリ言語で実施されてもよい。処理ユニット１３５は、ＣＰＵ、アプリケーション処理ユニット、及びメモリを組み合わせる、適用可能な処理ユニットであり得る。適用可能な処理ユニットは、任意のマイクロプロセッサ（シングルまたはマルチコア）、システムオンチップ（ＳｏＣ）、マイクロコントローラ、ディジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、グラフィックス処理ユニット（ＧＰＵ）、組み合わされたハードウェア及びソフトウェア論理、または命令を処理することができる任意の他の集積回路を含むことができる。
【０３１１】
本発明のいくつかの実施形態によると、細動を検出しマッピングするためのシステムは、図１３にメモリ１３４として集合的に示す、１つ以上のメモリデバイスを含むこともできる。メモリ１３４は、処理ユニット１３５によって実行される、上記アプリケーションについての命令を記憶する。メモリ１３４はまた、電位図記録及び周波数などの細動を検出しマッピングすることに関連するデータを記憶する。
【０３１２】
本発明のいくつかの実施形態によると、細動を検出しマッピングするためのシステムは、図１３に送受信機１３３として示す、１つ以上の送受信機を含むことができる。送受信機１３３は、送信機及び受信機を含む。送信機及び受信機は、単一チップに組み込まれてもよく、もしくは別個のチップに埋め込まれてもよく、または処理ユニット１３５及び／またはメモリ１３４に組み込まれてもよい。送受信機１３３はまた、カテーテルサブシステム１３２などの他のデバイスと通信するために、入力及び／または出力機構を提供する１つ以上のインターフェース１３９を含んでもよい。入力及び／または出力機構としては、インターフェース（複数可）１３９が、カテーテルサブシステム１３２から電位図記録を受信するよう、ならびにカテーテルサブシステム１３２に命令を送信するよう動作することができる。インターフェース（複数可）１３９は、光媒体、銅媒体、ならびに無線媒体などの多種多様な媒体内で信号を送信しかつ受信するために、ソフトウェアまたはハードウェア内で、及びそのいくつかは非一過性であり得る多数の異なるプロトコル内で実行することができる。
【０３１３】
本発明のいくつかの実施形態によると、細動を検出しマッピングするためのシステムはまた、ユーザーと通信するように入力及び／または出力機構との通信を提供するために、ＧＵＩ  １３８を含むことができる。例えば、臨床医は、ＧＵＩ  ５０８上で、入力／出力デバイスを使用して、処理ユニット１３５及びカテーテルベースのサブシステム１３２に及び／またはこれらにデータを送信し／受信することができる。入力デバイスとしては、限定されるものではないが、キーボード、タッチスクリーン、マイクロホン、ペンデバイス、トラックボール、タッチパッド、及びマウスを含むことができる。一方出力デバイスとしては、限定されるものではないが、ディスプレイ１３６、スピーカー、及びプリンターを含むことができる。他の入力／出力デバイスとしては、限定されるものではないが、モデム及び送受信機１３３のインターフェース（複数可）１３９も含むことができる。ＧＵＩ  １３８は、多数の異なるプロトコル下で動作することができ、ＧＵＩインターフェース１３８は、光学媒体、銅媒体、及び無線媒体などの種々の媒体内で送受信機１３３を介して信号を送受信するために、ハードウェア内で実行することができる。
【０３１４】
図５５は、本発明のいくつかの実施形態による、細動を検出しマッピングするためのプロセス流れ図である。ステップ５５１では、遠位部血管において穿孔が作られ、ガイドワイヤーが挿入され、血管鞘がワイヤー上にねじ込まれる。他極電極を備えるマッピングカテーテルがガイドワイヤーを使用して挿入され、心臓に向かって移動される。あるいは、この挿入は、手術の際に、胸部を介してまたは開胸術を介して経皮的に行うことができる。ステップ５５２では、１つ以上の電極間軸が組織基質の表面に直交するように、カテーテルが配置される。マッピングカテーテルが所定の位置に収まると、信号のアレイ（例えば、正味の電場電位）がステップ５５３で記録され得るように、ＯＣＵ構成電極対またはアレイを１つの組織位置または領域と一度に係合することができる。任意選択の（しかしながら好ましい）ステップ５５４で、直交不関電極によって記録された信号を、その関連するインデックス電極によって記録された信号から減算し、信号の新たなアレイを取得する。ステップ５５５では、限定されるものではないが、補間、エッジ拡張処理ならびにウィンドウ処理、ＦＦＴ、デコンボリューション、及び／または信号パワースペクトルの重心の計算を含む信号処理が行われ、組織基質にわたるリエントリー性回路コア密度及び分布を示す、組織活性化周波数を示す値（例えば、パワースペクトルの重心によって規定された局所電位図信号周波数）を値が戻される。
【０３１５】
ステップ５５６では、これらの値が、適切な電極位置確認技術を使用して特定される、記録電極の位置に従って、組織基質表面の表現上（例えば、二次元画像または三次元モデル）でマッピングされる。
【０３１６】
図５６Ａ〜５６Ｃは、間の関係を示す。すなわち（図５６Ａ）は、回路コア密度及び分布を示す組織基質のＯＣＵ電位図周波数マップ（パワースペクトルの重心を使用する）であり、（図５６Ｂ）は、マッピングされた組織基質における一１８０１についてのＯＣＵ電位図記録であり、及び（図５６Ｃ）は、本発明のいくつかの実施形態によるＯＣＵ電位図のＦＦＴを通して誘導されたパワースペクトルである。図５６Ａに示す組織基質内の位置５６１において、ＯＣＵ構成内にあり、組織基質内の位置５６１上に位置する、インデックス電極及びその関連する不関電極の電位図信号が記録される。位置５６１についての得られたＯＣＵ電位図（すなわち、２つの信号間の差）を図５６Ｂに示す。位置５６１における局所電位図周波数を、ＯＣＵ電位図のＦＦＴのパワースペクトルを誘導することによって、計算する。図５６Ｃは、パワースペクトルのプロットであり、ここではその重心５６２が計算され、マークされた。位置５６１における回路コア密度を示している、組織活性化周波数を表示するために、パワースペクトルの重心５６２の値は、位置５６１に関する座標における組織基質の表現上にマッピングされる。
【０３１７】
図５７は、本発明のいくつかの実施形態による、回路コア密度を示している、組織活性化周波数を表示する組織基質のマップである。この例では、マップ上の値は、対応のパワースペクトルの重心によって規定された局所電位図信号周波数である。図５７は、本発明のいくつかの実施形態に従い、組織基質全体にわたる高回路密度領域のサイズ及び数を規定する閾値周波数を選択することの影響を示している。例えば、閾値周波数５７１がこの組織について選択される場合、領域５７３及び領域５７４を含む高回路コア密度の４つの領域が表示される。しかしながら、より低い閾値周波数５７２が選択される場合、この領域の全ては膨張し、領域５７３及び領域５７４は、１つの高回路コア密度領域５７５に融合される。
【０３１８】
病変部分布の最適化
アブレーション病変部の効率性は、高回路コア密度の前に特定された位置の使用を行うことによって最大化され得る。高回路密度部位は、患者によって変化する複雑は配置で、心房組織の表面の至る所で分布することができるために、非常の多くの高回路密度部位を重ね合わせ、最小の病変部長さで組織縁部に接続するアブレーションの分布を見出すことは、重要な最適化の問題である。
【０３１９】
最短の可能な距離を用いての複数の部位の接続は、多数のコンピュータベースのアルゴリズム的解法を使用して解決することができる組み合わせ問題のようなものである。少数の部位については、問題は、全ての考えられる順列を比較し、最適な解を見出す厳密アルゴリズムによって解決することができる。問題の複雑度は、Ｏ（ｎ！）の割合で上昇する。したがって、部位の数ｎが増加すると、厳密アルゴリズムによって問題を解決することは、ますます非効率的かつ非実用的になる。
【０３２０】
この代わりに、解は最適かつ完全ではない場合があるが、ヒューリスティックまたは近似アルゴリズムを用いて、大多数の部位について非常に迅速に解に到達することができる。ヒューリスティックアルゴリズムは、全ての順列を探索するよりはむしろ、検索終結基準が満たされるまで、反復的に解を改善する。異なるアルゴリズムは、その反復に関して順列を選択するための異なる方法を有する。終結基準は、反復の回数、閾値、解が改善している速度、または改善なしの反復の回数を含むことができる。ヒューリスティックアルゴリズムのいくつかの例は、貪欲アルゴリズム、遺伝的アルゴリズム、焼きなまし法、粒子群最適化、及びアントコロニー最適化を含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、遺伝的アルゴリズムの特殊化である遺伝的プログラムを用いて、この最適化問題を解決する。進化及び「適者生存」の原理に基づいて、解を反復的に改善する。特定の実施形態では、「適者」は、最小の数のアブレーションポイント（すなわち、最短の病変部全長）で最大の総回路密度をカバーするライン分布として特徴付けられる。このプログラムはまた、例えば、心房動脈を横断するアブレーションの回避などの制約条件を組み込んでもよい。追加の適応度基準が、探索戦略が現在の最良の病変部部分特性を反映するように付加され得る。心細動検出及びマッピングシステムの実施形態は、回路コア密度及び分布を表す位相的マップ内に「ピーク」を接続するために、病変部の最高効率の分布を特定し、必要に応じて表示するために遺伝的プログラムを使用することができる。この情報は、その後、臨床的状況の完全な考慮に基づいて、臨床医によって使用され得る。
【０３２２】
図５８に示すように、遺伝的プログラムは、本発明のいくつかの実施形態に従って、その解の遺伝子型を規定するために、ヒューリスティックツリー様構造を提供する。遺伝的プログラムの実施形態は、遺伝子型が表現型でもある特徴的なアプローチをとる。言い換えれば、ツリー様構造それ自体がアブレーション病変部の分布を表す。個々の要素は、アブレーション病変部の電位集合（すなわち、アブレーション病変部集合）である。したがって、組織の境界部縁部、第１の分岐点、後続の分岐点及び各終点へのその接続（複数可）の位置によって、個々の要素が規定される。母集団内の各々の個々の要素の適応度が、そのアブレーション病変部集合が重なり合うマップポイントの層密度として測定される。
【０３２３】
計算モデルを用いる一連の実験において、組織（８０×８０のセル）を不均一電気生理学的特性で作成した。具体的には、組織は、２つの異なる領域を有し、各領域は、平均値周辺でランダムに分散した活動電位持続時間の変動を有する。組織の大部分では、活動電位持続時間平均値は、１３０ｍｓ（９オームのセル間抵抗で）であった。しかしながら、組織の１つの正方形パッチ（２６×２６のセル）では、活動電位持続時間平均値は８０ｍｓ（１３オームのセル間抵抗で）であった。
【０３２４】
各組織領域における複数回のシミュレーションの間に、連射ペーシング（６４のペーシング部位のそれぞれからの）を適用した。組織縁部から伸長するアブレーションラインの存在または不在下において、（１）ペーシングがマルチウェーブレットリエントリーの良好な誘導をもたらした実例のパーセンテージ、及び（２）マルチウェーブレットリエントリーの各事象の持続時間の測定値を得た。アブレーションラインの位置、長さ、及び数を５００回の反復を超えて無作為化した。
【０３２５】
アブレーションライン全長（各集合内の個々のアブレーションラインの長さから集合された）を計算し、０から１５０個のセルまで変化した。各アブレーション部位におけるセルの平均回路密度の測定値を得て、アブレーションライン集合全体の直下の平均回路密度を計算するために用いた。最小から最大回路密度の重複率に及ぶ均一な分布が存在するように、アブレーションライン集合の５００の全アブレーションライン集合のうちで、それらの平均回路密度重複に基づいて、１０の集合を選択した。
【０３２６】
（１）マルチウェーブレットリエントリーの誘起された事象の終結までの時間、及び（２）持続するマルチウェーブレットリエントリーを成功裏に生成した、試みられた誘導のパーセンテージもまた、総アブレーション長さ及び回路密度重複率の関数として計算された。図６４〜６５は、本発明のいくつかの態様による、アブレーションの全長（ｘ軸）及び回路密度重複率（ｙ軸）の関数としてのマルチウェーブレットリエントリーの誘導事象の終結までの時間（ｚ軸）の三次元プロットの２つの図である。図６４〜６５は、（１）アブレーション全長が増加すると、及び（２）回路密度重複率が増加すると、終結までの時間が減少することを明らかにしている。図６４〜６５はまた、回路密度の重複率が低いとき、終結までの時間とアブレーション全長との間の関係は大きく線形であるが、回路密度重複率が高いとき、明らかに非線形であることも示している。高い回路密度重複率では（低い回路密度重複率に比べて）、より小さいアブレーション全長で、終結までの時間において顕著な減少があった。したがって、アブレーション病変部が、回路密度重複率を最大にするように配置されるとき、より大きな効率が達成され得る（すなわち、アブレーションの量当たりの終結までの時間におけるより大きな減少）。さらに、アブレーションラインが組織縁部から高回路密度パッチまで伸長するとき、アブレーション全長は、終結までの時間が一気に減少するように傾き始める、終結までの時間に及ぼす影響に関する収穫逓減点に達し、アブレーションラインが高密度パッチを通して伸長するとき、この収穫逓減点に届く。
【０３２７】
計算モデルを使用する別のシリーズの実験では、高回路密パッチの組織の縁部からの距離を変化させ、同様にパッチのサイズも変化させた。図６６〜６７は、本発明のいくつかの態様による、アブレーション全長（ｘ軸）及び回路密度重複率（ｙ軸）の関数としての、パーセント誘導性（ｚ軸）の三次元プロットの２つの図である。図６６〜６７は、（１）低回路密度重複率において、アブレーション全長が増加すると、マルチウェーブレットリエントリーの誘導性は、着実に増加すること、及び（２）高回路密度重複率においては、アブレーション全長と誘導性との間の関係は非線形であること（例えば、アブレーション全長の増加が、先ず初めに誘導性を増加させ、次いで誘導性を著しく減少させ、最後に誘導性を再び増加させる）を明らかにしている。
追加の実験は、（１）低回路密度の部位に送達したアブレーションラインが、誘導性を増価させること、及び（２）高回路密度の部位に送達したアブレーションラインが、誘導性を減少させることを立証した。一旦アブレーションラインが高回路密度パッチに達すると、誘導性は減少し始め、アブレーションラインがパッチを通して伸長するまで、減少し続けた（「トゥーアンドスルー」アプローチ）。一旦アブレーションラインが高回路密度パッチを越えて低回路密度領域まで伸長すると、誘導性は再び上昇し始めた。
【０３２８】
これと共に、実験データは、正確な回路密度マップが、終結までの短縮された時間でアブレーションの効率を最大化し、マルチウェーブレットリエントリーの誘導性を最小限に抑えてアブレーションの有効性を最大化するようなアブレーション病変部の理想的な全長及び配置を可能にすることを示している。
【０３２９】
図１３は、患者の心臓内のアブレーション病変部の配置を最適化するためのいくつかの実施形態による、システム構成要素図である。システムは、限定されるものではないが、処理ユニット１３５、メモリ１３４、１つ以上のインターフェース１３９を含む送受信機１３３、ＧＵＩ  １３８、及び／またはディスプレイ１３６（それぞれ上記に記載）を含むことができる。
【０３３０】
図５９は、本発明のいくつかの実施形態による、回路コア密度及び分布を示すマップに対する病変部配置を最適化するために遺伝的アルゴリズムを適用するためのプロセス流れ図である。ステップ５９１では、組織基質全体にわたるリエントリー性回路コア密度及び分布を示す１つ以上の測定値がマッピングされる。ステップ５９２では、高回路コア密度領域を特定するために、閾値（例えば、最上位２０％）が選択される。ステップ５９３では、高回路コア密度領域を外接させる。ステップ５９４では、ランダムな初期アブレーション病変集合（すなわち、標本）が生成される。ランダムな標本は、母集団、例えば、１００個の可能性のある病変部を含んでもよい。標本内の各々の可能性のある病変部は、高回路コア密度領域を組織境界部に接続する。高回路コア密度領域と組織境界部との間の接続は、直接的であってもよく、または間接的であってもよい。すなわち、病変部ラインは、別の病変部ライン及び／または組織境界部に接続されてもよい。高回路コア密度領域間の接続及び高回路コア密度領域と組織境界部との間の接続は、接続が連続的である限り、線形、曲線的、またはいくつかの他の形状であってもよい。ステップ５９５では、提案されたアブレーション病変部の全長が最適化され、これが、ステップ５９６における適応度選択に使用され得る。適応度選択の際に、最高の適応度を有する要素が選択される。例えば、標本内の２つの要素が選択され得る。選択される要素の数は、最適化パラメータに基づく。適応度選択に基づいて選択された要素は、ステップ５９９の次の世代を生成するために使用され、一方他の個々の要素は、棄却される。ステップ５９７では、コンピュータアルゴリズムが、終結基準が満たされているかを決定する。終結基準が満たされている場合、ステップ５９８に示すように、最適化が完了する。そうでなければ、ステップ５９９において、個々の要素の新たな世代が、「親」からの突然変異及び交差を通して作成される。突然変異は解の１つ以上の要素を変化させるが、他の要素はそのまま残し、したがって、わずかな変動を作成する。交差は、２つ以上の親の部分に基づいて、新たな解を誘導する。例えば、第１の解の半分が１つの親に由来し、第２の半分が別の親に由来する。次いで、プロセスはステップ５９２に戻る（適応度の計算）。この新たな世代中の各々の個々の要素の適応度が、適者が選択され得るように計算される。プロセスは繰り返され、解の適応度は、アブレーションの範囲を最小限に抑えつつ、カバーされるマップポイントの総密度を最大化するよう進化する。
【０３３１】
しかしながら、解が進化すると、その有効性は、その効率性と共に線形的に改善しない。高回路密度領域内のアブレーション病変部の集中に関しての収穫逓減点が存在する。この点の後に、理想的なアブレーションライン間の距離に基づいて、任意の追加の病変部を残りの組織内に分散させることは有利である。
細動発生性の評価
【０３３２】
図１３は、患者における細動発生性を評価するためのシステムのいくつかの実施形態による、システム構成要素図である。システムは、カテーテルサブシステム１３２、処理ユニット１３５、メモリ１３４、１つ以上のインターフェース１３９を含む送受信機１３３、ＧＵＩ  １３８、及び／またはディスプレイ１３６（それぞれ上記に記載）を含むことができる。システムはまた、限定されるものではないが、ＥＣＧ／ＥＫＧサブシステム１３０及び／または撮像サブシステム１３１（また上記に記載）を含むことができる。
【０３３３】
図６０は、本発明のいくつかの実施形態による、患者における細動発生性を定量する及び／または評価するためのプロセス流れ図である。ステップ６０１では、初期細動発生性が評価される。ステップ６０２では、電位図が取得され、ステップ６０３において、これから電位図周波数が誘導される。ステップ６０４では、回路密度及び分布を示す周波数がマッピングされる。次いでプロセスはステップ６０５を含み、ここでアブレーション病変部配置が最適化される。ステップ６０６では、細動発生性が定量され、所定の閾値と比較される。ステップ６０７では、アブレーション病変部療法が適用され、プロセスはステップ６０２に戻って繰り返し、ここでは新たな電位図が取得される。細動発生性の尺度が所定の閾値より低くなることを満たすと、プロセスが６０８で完了する。
【０３３４】
フィードバック駆動アブレーション治療
アブレーション部位を導入後に、臨床医は、追加の病変部が配置されるべきかを決定することができる。この決定は、アブレーション後の組織活性化周波数を測定することによって行うことができる。組織活性化周波数が、閾値周波数よりも低くなる場合には、アブレーション治療のプロセスが終了する。しかしながら、組織活性化周波数が所定の閾値よりも高くなる場合、臨床医はより多くの病変部を付加してもよい。
【０３３５】
図１３は、患者における心細動を繰り返して治療するためのシステムのいくつかの実施形態によるシステム構成要素図である。システムは、カテーテルサブシステム１３２、処理ユニット１３５、メモリ１３４、１つ以上のインターフェース１３９を含む送受信機１３３、ＧＵＩ  １３８、及び／またはディスプレイ１３６（それぞれ上記に記載）を含むことができる。システムはまた、限定されるものではないが、ＥＣＧ／ＥＫＧサブシステム１３０、及び／または撮像サブシステム１３１（これらも上記に記載）を含むことができる。図６２は、本発明の実施形態によるシステムズである。図６２は、上記詳説した、ＥＫＧサブシステム６２１、撮像サブシステム６２２、及びカテーテルサブシステム６２３を記述する。
【０３３６】
図６１は、本発明のいくつかの実施形態による、反復性フィードバックを使用する、患者における心細動を治療するためのプロセス流れ図である。ステップ６１１では、回路コア密度及び分布を示す１つ以上の測定値がマッピングされる。マップからより高い回路密度を有する領域を見つけ出した後に、ステップ６１２において、アブレーション病変部の最適分布を見出すために、最適化法が適用される。最適化は、例えば、最も高い回路コア密度の部位の最上位３０％を有する領域に基づくことができる。ステップ６１３では、患者の心房が、この最適な分布に基づいてアブレーションされる。ステップ６１４では、臨床医は、アブレーション病変部にわたる二方向ブロックの存在または不在を確認するために、カテーテル、好ましくは本発明のシステムによるマッピングカテーテルを使用する。ステップ６１５では、アブレーション病変部が実施したように完了しているかまたは完了していないかの決定がなされる（すなわち、さらなるアブレーションが、二方向ブロックを達成するために必要とされるか？）。二方向ブロックが完了していない場合、プロセスはステップ６１３に戻り、追加のアブレーションが付加される。二方向ブロックが完了している場合、ステップ６１６においてＦ−波周期長がチェックされる。ステップ６１７では、Ｆ−波周期長が、例えば１８０ミリ秒よりも大きいかどうかの決定がなされる。Ｆ−波周期長が１８０ミリ秒よりも大きい場合、アブレーション療法は完了している。そうでなく、Ｆ−波周期長が１８０ミリ秒未満であるならば、全プロセスはステップ６１１で始まって繰り返す。
【０３３７】
アブレーション病変部は、組織加熱または冷却を介して生成され得る。こうしたエネルギーとしては、高周波、高周波数超音波及び／または収束超音波、レーザー、マイクロ波またはクライオ技術が挙げられる。唯一の必要条件は、伝導の回復が起こり得ないように、組織が不可逆的に損傷を受けることである。
【０３３８】
本開示を読み取ることから当業者には明らかであるように、本開示は、上記に具体的に開示されたもの以外の形態で実現され得る。したがって、上述された特定の実施形態は、限定的ではなく、例示として見なされるべきである。当業者であれば、ルーチンの実験法以上のものを用いなくとも、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態には多くの等価物があることを認識するであろうし、または確認することが可能であろう。本発明の範囲は、前述の説明中に含まれる例に限定されるよりはむしろ、添付の特許請求の範囲内に記載されたもの及びその等価物の通りである。
【０３３９】
付記
以下のパラグラフは、本発明の態様をさらに規定する。
【０３４０】
態様Ａ
１．
添付の特許請求の範囲の請求項３４に記載の方法において、前記電極アレイが、少なくとも１つの積層された電極対を含み、各電極対が、心組織基質の前記表面に対して直交するよう配置され、各電極対が、第１の電極と第２の電極とを含み、各第１の電極が、第１の信号を記録するために、前記表面と接触し、各第２の電極が、前記第２の電極が第２の信号を記録することを可能にする距離で前記第１の電極から離隔され、電位図信号が、前記第１及び第２の信号を含むことを特徴とする、方法。
２．
パラグラフ１に記載の方法において、電気回路コアの前記近似数及び前記電気回路コアの近似分布をマッピングするために、最適空間分解能を有する少なくとも１つの積層された電極対の前記アレイを選択することをさらに含むことを特徴とする方法。
３．
パラグラフ１に記載の方法において、前記１つ以上の測定値を得ることが、各電極対について電位図信号を得るために、前記少なくとも１つの第１の信号と前記少なくとも１つの第２の信号のそれぞれの間の差を計算することを含むことを特徴とする方法。
４．
パラグラフ１に記載の方法において、前記１つ以上の測定値を処理することが、前記電位図信号から電位図周波数を推定することを含み、電位図周波数が、回路コア密度を示すことを特徴とする方法。
５．
パラグラフ４に記載の方法において、各電極対について前記電位図信号から前記電位図周波数を推定することが、
前記電位図信号を周波数ドメインに変換することと、
前記変換された電位図信号のパワースペクトルを計算することと、
前記パワースペクトルの重心を特定することであって、前記重心が電位図周波数を示す、特定することと、を含むことを特徴とする方法。
６．
添付の特許請求の範囲の請求項３４に記載の方法において、前記１つ以上の測定値を処理することが、前記少なくとも１つの電位図信号から電位図周波数を推定することを含み、電位図周波数が、回路コア密度を示すことを特徴とする方法。
７．
パラグラフ６に記載の方法において、前記少なくとも１つの電位図信号から前記電位図周波数を推定することが、
周波数ドメイン内で各電位図信号を電位図周波数関数に変換することと、
前記電位図周波数関数のパワースペククトルを計算することと、
前記パワースペクトルの重心を特定することであって、前記重心が電位図周波数を示す、特定することと、を含む方法。
８．
パラグラフ７に記載の方法において、電気活動が測定されなかった前記心組織基質の少なくとも一部についての１つ以上の電位図周波数値を得るために、前記電位図周波数関数を補間することをさらに含むことを特徴とする方法。
９．
パラグラフ８に記載の方法において、補間することが、実行可能な命令のスプライン補間集合を適用することを含むことを特徴とする方法。
１０．
パラグラフ７に記載の方法において、前記少なくとも１つの電位図信号から電位図周波数を推定することが、
前記表面上方の前記少なくとも１つの電極の高さを使用して、点広がり関数を計算することと、
前記点広がり関数を前記周波数ドメインに変換することと、
前記電位図周波数関数を前記変換された点広がり関数で割った商を得るために、デコンボリューションを行うことと、
前記商のパワースペクトルを計算することと、
前記パワースペクトルの重心を特定することであって、前記重心が電位図周波数を示す、特定することと、をさらに含むことを特徴とする方法。
１１．
パラグラフ１０に記載の方法において、前記点広がり関数に基づくエッジ拡張処理及びウィンドウ処理のうちの少なくとも１つを使用して、前記電位図周波数関数を処理することを、さらに含むことを特徴とする方法。
１２．
パラグラフ１１に記載の方法において、前記周波数ドメイン内で除算処理するとき、前記デコンボリューションが、ウィーナーフィルタ及び小さい定数のうちの少なくとも１つを分母に適用することを実行することを特徴とする方法。
【０３４１】
態様Ｂ
１．
前記添付の特許請求の範囲の請求項４５に記載の方法。
２．
パラグラフ１に記載の方法において、病変部の各後続の標本集合の前記少なくとも１つが、１つ以上の病変部の以前の集合の少なくとも一部から生成されることを特徴とする方法。
３．
パラグラフ１に記載の方法において、所定の密度閾値よりも高い電気回路コアの密度に重なる最適化された病変部配置を特定することをさらに含むことを特徴とする方法。
４．
パラグラフ１に記載の方法において、前記１つ以上の最適化基準を満たすために、実行可能な命令のヒューリスティック集合及び近似値集合のうちの少なくとも１つを使用することをさらに含むことを特徴とする方法。
５．
パラグラフ１に記載の方法において、前記１つ以上の最適化基準を満たすために、少なくとも１つの遺伝的アルゴリズムを使用することをさらに含むことを特徴とする方法。
６．
パラグラフ５に記載の方法において、前記少なくとも１つの遺伝的アルゴリズムが、共分散行列適応進化戦略（Ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ）を含むことを特徴とする方法。
７．
パラグラフ５に記載の方法において、解の遺伝子型が前記解の表現型でもあることを特徴とする方法。
８．
パラグラフ２に記載の方法において、病変部の各後続の標本集合の前記少なくとも１つが、突然変異及び交差のうちの少なくとも１つを通して生成されることを特徴とする方法。
９．
パラグラフ１に記載の方法において、前記１つ以上の最適化基準が、少なくとも１つの病変部が組織境界線に接続し、各病変部が組織境界線及び別の病変部のうちの少なくとも１つに接続している解をさらに含むことを特徴とする方法。
１０．
パラグラフ１に記載の方法において、前記少なくとも１つの最適化基準が、全反復の回数、改善なしの反復の回数、及び改善率のうちの少なくとも１つをさらに含むことを特徴とする方法。
【０３４２】
態様Ｃ
１．
添付の特許請求の範囲の請求項５６に記載の方法。
２．
パラグラフ１に記載の方法において、前記アブレーション病変部療法が、心細動を最小限に抑えたか及び治療したかどうかののうちの少なくとも１つを決定するステップが、
前記心組織基質の細動発生性を評価し、前記細動発生性が所定の閾値よりも低いかどうかを決定することを含むことを特徴とする方法。
３．
パラグラフ２に記載の方法において、前記心組織基質の前記細動発生性を評価することが、
前記少なくとも１つのアブレーション病変部の全長を計算することであって、前記全長が、前記細動発生性を示す、計算することと、
心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す１つ以上の測定値を得ることと、
前記心組織基質の表面積、前記心組織基質の境界線全長、及び細動波の波長の少なくとも１つの尺度を含む１つ以上の測定値を得ることと、のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする方法。
４．
パラグラフ３に記載の方法において、心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路コアの分布を示す前記１つ以上の測定値が、１つの電気回路を支援するために必要とされる前記心組織基質の組織活性化波長及び最小面積を示す少なくとも１つの尺度を含むことを特徴とする方法。
５．
パラグラフ３に記載の方法において、前記心組織基質の表面積及び前記心組織基質の境界線全長の前記少なくとも１つの尺度が、心臓磁気共鳴画像診断法スキャン、コンピュータ断層撮影法スキャン、回転式血管造影法、三次元超音波法モデル、及び三次元電子解剖学的マップのうちの少なくとも１つから得られることを特徴とする方法。
６．
パラグラフ３に記載の方法において、細動波の波長の前記少なくとも１つが、心電図から得られることを特徴とする方法。
７．
パラグラフ１に記載の方法において、前記１つ以上の測定値が、組織活性化周波数を示す少なくとも１つの尺度を含むことを特徴とする方法。
８．
パラグラフ７に記載の方法において、前記１つ以上の測定値が、電位図信号周波数の少なくとも１つの尺度を含むことを特徴とする方法。
９．
パラグラフ１に記載の方法において、前記最適配置が、病変部の標本集合が心細動を最小限に抑えること及び終結させることのうちの少なくとも１つを行い得る少なくとも１つの最適化レベルを示し、所定の長さ閾値及び所定の密度閾値のうちの少なくとも１つを含む、１つ以上の最適化基準に基づくことを特徴とする方法。
１０．
パラグラフ９に記載の方法において、前記最適配置を規定することが、前記１つ以上の最適化基準が満たされるまで、病変部の標本集合を生成するステップと、病変部の前記標本集合の全長を計算するステップと、病変部の前記標本集合の前記全長を前記所定の長さ閾値と比較するステップと、病変部の前記標本集合の最適化のレベルを決定するステップと、を繰り返すことを含むことを特徴とする方法。
【０３４３】
態様Ｄ
１．
患者の心細動をマッピングするために最適化されたカテーテルであって、
少なくとも１つの積層された電極対のアレイであり、各電極対が第１の電極と第２の電極とを含み、
各電極対が、心組織基質に対して直交するよう構成され、
各第１の電極が、第１の信号を記録するために、前記表面と接触状態にあるよう構成され、
各第２の電極が、前記第２の電極に第２の信号を記録させることを可能にする距離で前記第１の電極から離隔されるよう構成される、アレイを含むカテーテルであり、
前記カテーテルが、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路の分布を示す前記心組織基質内の電気活動に応答して、前記少なくとも１つの積層された電極対の少なくとも１つの第１の信号及び少なくとも１つの第２の信号から１つ以上の測定値を得るよう構成されることを特徴とするカテーテル。
２．
電極を患者の心組織基質の表面に対して垂直に位置合わせするために最適化されたカテーテルであって、
近位端と遠位端とを有する細長い導管と、
前記細長い導管の前記遠位端から抜き出されるとき、膨張し前記表面と合致するよう構成され、前記細長い導管内に配設された、近位端と遠位端とを有する可撓性部材とを含むカテーテルであり、前記カテーテルが、少なくとも１つの積層された電極対のアレイを含み、各電極対が第１の電極と第２の電極とを含み、各電極対が、心組織基質に対して直交するよう構成され、各第１の電極が、第１の信号を記録するために、前記表面と接触状態にあるよう構成された前記可撓性部材の第１の側面上に配設され、各第２の電極が、前記第２の電極に第２の信号を記録させることを可能にする前記可撓性部材の厚さによって、その電極対の前記第１の電極から離隔されるよう構成され、
前記カテーテルが、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路の分布を示す前記心組織基質内の電気活動に応答して、前記少なくとも１つの積層された電極対の少なくとも１つの第１の信号及び少なくとも１つの第２の信号から１つ以上の測定値を得るよう構成されることを特徴とするカテーテル。
３．
患者の心組織基質の表面に対して垂直に位置合わせするために最適化されたカテーテルであって、
近位端と遠位端とを有する細長い導管と、
前記細長い導管の前記遠位端から抜き出されるとき、膨張し前記表面と合致するよう構成され、前記細長い導管内に配設された、近位端と遠位端とを有する可撓性部材とを含むカテーテルであり、前記カテーテルが、少なくとも１つの電極のアレイを含み、各電極が、電位図信号を記録するために、前記表面と接触状態にあるよう構成され、
前記カテーテルが、前記患者の心臓内の前記心組織基質全体の、ある持続時間にわたる電気回路コアの数及び前記電気回路の分布を示す前記心組織基質内の電気活動に応答して、少なくとも１つの電位図信号から１つ以上の測定値を得るよう構成されることを特徴とするカテーテル。
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2016504117.tif 000036
【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
2016504117.tif 000038
【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
2016504117.tif 000043
【図９Ｄ】
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【図１０Ａ−１０Ｂ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図３１Ｂ】
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【図３８Ｂ】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４１Ｃ】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ−４２Ｄ】
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【図４３Ａ−４３Ｌ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ】
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【図４５Ａ−４５Ｌ】
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【図４６Ａ−４６Ｂ】
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【図４７Ａ−４７Ｉ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４８Ｃ】
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【図４８Ｄ】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５２Ｂ】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５６Ａ】
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【図５７】
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【図５８】
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【図６３Ａ−６３Ｂ】
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【図６８】
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【図６９Ａ】
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【図６９Ｂ】
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【図７０】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図８】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８Ａ】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５２Ａ】
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【図５５】
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【図５６Ｂ】
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【図５６Ｃ】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【国際調査報告】
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