(57)【要約】  本出願は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの、具体的には、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ、Ｒ２〜Ｒ４は明細書に記述されている通りに定義されている）の７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法を対象とする。本出願はまた、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するための方法を対象とする。本出願はまた、式Ｖｂ（式中、ＧおよびＲ２〜Ｒ５は明細書に記述されている通りに定義されている）の７β−置換化合物を調製するための方法を対象とする。【化６８】2016504346.tif 000078【化６９】2016504346.tif 000079
2016504346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法であって、
前記７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させることによって沈殿物を得るステップと、前記沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む、方法。
【請求項２】
７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンが、式ＩＩ：
【化４８】
2016504346.tif 000058
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、（アリールアルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【化４９】
2016504346.tif 000059
は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
沈殿物が濾過により単離される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
沈殿物が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンが、式ＩＩＩ：
【化５０】
2016504346.tif 000060
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【化５１】
2016504346.tif 000061
は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
沈殿物が濾過により単離される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
母液が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーまたは７α−エピマーのいずれかを塩として含有する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
沈殿物が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーまたは７α−エピマーのいずれかを塩として含有する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項９】
７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するための方法であって、
７β−エピマーの沈殿をもたらす条件下で７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させるステップと、沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む、方法。
【請求項１０】
７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンが、式ＩＩ：
【化５２】
2016504346.tif 000062
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、（アリールアルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【化５３】
2016504346.tif 000063
は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンが、式ＩＩＩ：
【化５４】
2016504346.tif 000064
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【化５５】
2016504346.tif 000065
は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
酸がアキラル酸である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のＣ１〜６脂肪族モノカルボン酸である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
酸が、飽和した、非置換のＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項１から１３および１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている不飽和のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項１から１３、１８および１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
酸が、不飽和の、非置換のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項１から１３、および１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項１から１３、および１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
７β−エピマーの量に基づき、約０．５〜約１．５当量の酸が使用される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
７α／７β−エピマー混合物の溶液が溶媒を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
溶液を、約５０℃から前記溶液のほぼ沸点の温度でアキラル酸と接触させる、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
温度が、約５５℃から溶媒のほぼ還流温度である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
温度が、約６０℃から溶媒のほぼ還流温度である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＧがＲ１である、請求項２から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１が水素である、請求項２から８、および１０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１がアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２から８、および１０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項２から８、および１０から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＧがＰＧである、請求項２から８、および１０から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項２から８、１０から２９および３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項２から８、１０から２９、３４および３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項２から８、１０から２９、および３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２が水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドである、請求項２から８、および１０から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項２から８、および１０から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項２から８、１０から３７および３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項２から８、１０から３７、３９、および４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ３１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１２アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項２から４、１０、および１２から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ３１がＣ１〜６アルキルカルボニルであり、このＣ１〜６アルキルカルボニルが、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている、請求項２から４、１０、および１２から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１２アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（５〜１０員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、および５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項２から８、および１０から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ４が、水素または非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項２から８および１０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
７β−エピマーが式ＩＶ：
【化５６】
2016504346.tif 000066
（式中、Ｒ５はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）のものまたはその塩である、請求項１から４、９、１０、および１２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ４が水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ２が非置換のＣ２〜６アルケニルまたは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項２から８、１０から３７および３９から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項２から８、１０から３７、および３９から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
【化５７】
2016504346.tif 000067
が二重結合である、請求項２から８および１０から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
【化５８】
2016504346.tif 000068
が単結合である、請求項２から８および１０から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合が少なくとも約２０％である、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合が少なくとも約５０％である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
沈殿物中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項１から６および８から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
母液中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項７に記載の方法。
【請求項５６】
式Ｖｂ：
【化５９】
2016504346.tif 000069
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）の７β−置換化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式ＶＩ：
【化６０】
2016504346.tif 000070
（式中、ＧおよびＲ２は上で定義された通りである）の化合物と、式ＶＩＩ：
【化６１】
2016504346.tif 000071
（式中、Ｒ５は上で定義された通りである）の化合物との間でディールスアルダー反応を行うことによって、式Ｖ
【化６２】
2016504346.tif 000072
の化合物の７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、
７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、
反応混合物から第１の沈殿物を単離することによって、第１の母液を得るステップと、
場合によって、第１の母液の体積を減らし、第１の母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得るステップと、
第２の沈殿物を単離することによって、塩としての式Ｖｂの化合物および第２の母液を得るステップと、
場合によって酸性塩をその遊離塩基に変換するステップと
を含む、方法。
【請求項５７】
第１の母液が、酸と接触させる前に部分的に濃縮される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
部分的に濃縮した第１の母液が加熱され、場合によって溶媒が母液に加えられ、濃縮中に形成された任意の沈殿物が溶解して溶液が得られる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
溶媒がイソ−プロパノールである、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
溶液を、約５０℃から前記溶液のほぼ沸点の温度で酸と接触させる、請求項５８から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
温度が約５５℃からほぼ還流温度である、請求項５８から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
温度が約６０℃からほぼ還流温度である、請求項５８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項５６から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である、請求項５６から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のＣ１〜６脂肪族モノカルボン酸である、請求項５６から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
酸が、飽和した、非置換のＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸である、請求項５６から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群から選択される、請求項５６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項６５または７０に記載の方法。
【請求項７２】
酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている不飽和のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項６５、７０および７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
酸が、不飽和の、非置換のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、請求項５６、および７０から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項６５、および７０から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
７β−エピマーの量に基づき、約０．５〜約１．５当量の酸が使用される、請求項５６から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
第２の沈殿物中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項５６から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
【化６３】
2016504346.tif 000073
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項７８】
【化６４】
2016504346.tif 000074
からなる群から選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
【化６５】
2016504346.tif 000075
の塩および
【化６６】
2016504346.tif 000076
の塩からなる群から選択される化合物。
【請求項８０】
【化６７】
2016504346.tif 000077
である、請求項７９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は医薬品化学の分野である。本出願は、７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナン、ならびに薬学的に許容されるその塩を調製するための新規の方法に関する。特に、本出願は、酸での処理による、対応する７α−エピマーを含有する混合物からの７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの選択的沈殿に関する。単一のエナンチオマーを分離するためにキラル酸を必要とするエナンチオマー（例えば、キラル塩基）の光学的ジアステレオマーの分割とは逆に、上述された７α／７β−エピマーの分離は、アキラル酸でも達成することができる。本出願はまた、新規の、単離した化合物およびその塩にも関する。
【背景技術】
【０００２】
６α，１４α−エテノモルフィナンおよび６α，１４α−エタノモルフィナンは半合成オリパビンまたはテバイン誘導体である。このクラスの分子の中央構造要素は、モルフィナンスキャフォールドのＣ−６とＣ−１４炭素との間にエテノまたはエタノ架橋を有するモルフィナン環系である。Ｃ−１８とＣ−１９の間の炭素−炭素−結合の性質に基づき、これらの化合物は、６α，１４α−エテノモルフィナン（炭素−炭素−二重結合）または６α，１４α−エタノモルフィナン（飽和した炭素−炭素結合）として分類される。モルフィナンスキャフォールドは、以下の構造を有する：
【０００３】
【化１】
2016504346.tif 000003
【０００４】
７位に置換基を有する６α，１４α−エテノモルフィナン誘導体は、ここ６０年間にわたり広く研究されてきた。この間に、ブプレノルフィン（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）、Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））、ジプレノルフィン（Ｒｅｖｉｖｏｎ（登録商標））およびエトルフィン（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ（登録商標））などの薬物が発見された。ブプレノルフィンはこのクラスの化合物のうちで商業的に最も重要な代表であり、強力な鎮痛剤としておよびオピオイド依存性の管理のために１９７８年から市販されてきた。
【０００５】
ブプレノルフィン、（２Ｓ）−２−［１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−６α，１４α−エタノモルフィナン−７α−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オール、すなわち構造：
【０００６】
【化２】
2016504346.tif 000004
を有する半合成オピオイドを使用して、オピオイド中毒を治療し、非オピオイド耐性がある個人において中程度の急性疼痛を制御し、中程度の慢性疼痛を制御する。ブプレノルフィンは、オリパビンまたはテバインのいずれかに由来し得る。K. W. Bentleyは、ブプレノルフィンは、初期の骨格構造としてテバインを使用していることを発見した。テバインは、ハカマオニゲシ（Papaver bracteatum）の主要アルカロイドのうちの１つである。テバインはまた、オリパビンの供給源でもあるケシ（Papaver somniferum）から単離することもできる（米国特許第６，７２３，８９４号）。
【０００７】
ブプレノルフィンは、μ−およびκ−オピオイド受容体において極めて高い結合親和力を有する。ブプレノルフィンは、μ−オピオイド受容体において部分的アゴニスト活性を有し、ＯＲＬ−１／ノシセプチン（nociception）およびδ−オピオイド受容体において部分的またはフルアゴニスト活性を有し、κ−オピオイド受容体において競合アンタゴニスト活性を有する。ブプレノルフィンは、モルヒネよりもおよそ２５〜４０倍強力な鎮痛効果を示す（同等の低用量の重量で）。ブプレノルフィンは経口製剤（錠剤、舌下錠剤、および舌下フィルム）、非経口調製物、および経皮的パッチとして市販されている。
【０００８】
このクラスの化合物の範囲内の上述されたすべての薬物は、Ｃ−環の７α位において、窒素に結合しているアルキル置換基および親油性置換基に結合しているヒドロキシル基を含有する。多くの誘導体の比較を介して、Ｃ−７上のおよびＣ−７から離れた領域は、これらのオルビノールおよび関連化合物のμ−オピオイド受容体プロファイルに対して有意な影響を有することが明白となった（Hutchins et al., J. Med. Chem. 27:521-527 (1984)；Coop et al., J. Med. Chem. 43:1852-1857 (2000)）。
【０００９】
しかし、このクラスの化合物のすべての市販の薬物において見出されているこの７α−構成（例えば７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナン）は、オピオイド受容体親和性に対する構造上の必要条件ではなく、むしろ、７β−置換誘導体（例えば７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナン）への接近が限定された結果として生じたものである。７α−６α，１４α−エテノモルフィナン／エタノモルフィナンおよび７β−６α，１４α−エテノモルフィナン／エタノ−モルフィナンの構造は、以下の図１に示されている：
図１
７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナン／エタノモルフィナンおよび７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナン／エタノモルフィナンの構造
【００１０】
【化３】
2016504346.tif 000005
【００１１】
図１において、
【００１２】
【化４】
2016504346.tif 000006
は、単結合または二重結合であってよい。β−エトルフィンおよびβ−ジヒドロエトルフィン誘導体の生化学的特徴づけによると、７β−置換誘導体は、オピオイド結合部位に対して、これらの対応する７α−置換類似体に匹敵する高親和性を有することが示されている（Biyashev et al., European Journal of Pharmacology 442:23-27 (2002)）。７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンに対する広範なＳＡＲ研究は報告されていないが、エトルフィンのβ−置換誘導体に対して入手可能な限られたデータでは、７α位から７β位への置換基の移動により、μ受容体に対する親和性は一定のままであったものの、κおよびδ受容体に対する親和性が低減したことが示されている（Maat et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 7:529-541 (1999)）。
【００１３】
ブプレノルフィンの７β−置換誘導体（Uff et al., Magnetic Resonance in Chemistry 23:6 (1985)）ならびにエトルフィン（Marton et al., Tetrahedron 54:9143-9152 (1998)）、ジヒドロエトルフィン（Marton et al., supra）およびジプレノルフィン（Marton et al., Synth. Commun. 25:829-848 (1995)）の対応する７β−置換誘導体は、対応する７β−置換プロセス中間体と一緒に合成され、特徴づけられたにもかかわらず、７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの化学的または生物学的特性についてはあまり一般的に知られていない。対照的に、７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナンは広く研究され、特徴づけられている。
【００１４】
７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナンは、潜在的に新規の薬理学的特性を有する興味深い化学型となり得る。しかし、当技術分野において記載されている７β−６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−６α，１４α−エテノモルフィナンの単離プロセスは、複数のプロセスステップを必要とし、極めて低収率でしか生成物を生成しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナンを単離するための改善されたプロセスに対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法を提供する。前記方法は、７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させることによって沈殿物を得るステップと、この沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む。一実施形態では、酸はアキラル酸である。別の実施形態では、酸はキラル酸である。
【００１７】
一実施形態では、本発明の開示は、以下の式Ｉで表される化合物の７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法を提供する。一実施形態では、７β−エピマーは以下の式Ｖｂのものである。
【００１８】
別の実施形態では、本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するための方法を提供する。本方法は、７β−エピマーの沈殿をもたらす条件下で７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させるステップと、次いで沈殿物を単離するステップとを含む。沈殿物の単離の後には残渣の母液が残る。一実施形態では、酸はアキラル酸である。別の実施形態では、酸はキラル酸である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明の開示は、以下の式Ｉで表される化合物の７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するための方法を提供する。一実施形態では、７β−エピマーは以下の式Ｖｂのものである。
【００２０】
本発明の開示はまた、式Ｉの７β−置換化合物および薬学的に許容されるその塩を調製するための方法を提供する。本方法は、ディールスアルダー反応を行うことによって、７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、第１の沈殿物を反応混合物から単離することによって、第１の母液を得るステップと、場合によって第１の母液の体積を減らすステップと、第１の母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得るステップと、第２の沈殿物を単離することによって、塩としての７β−置換化合物および第２の母液を得るステップと、場合によって塩をその遊離塩基に変換するステップとを含む。第２の母液は、場合によってエピマー化させ、酸と接触させることによって、塩として７β−置換化合物を得る。
【００２１】
本発明の開示はまた、式Ｉの新規の単離した化合物およびその塩、具体的には式Ｖｂの化合物およびその塩を提供する。
【００２２】
本発明の開示はまた、化合物
【００２３】
【化５】
2016504346.tif 000007
またはその塩を提供する。本発明の開示の別の態様では、これらの化合物またはその塩の医薬品としての使用が提供される。さらに別の態様では、化合物またはその塩は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などの治療または予防に使用される。さらに別の態様では、本発明の開示は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などを治療または予防するための医薬品の製造における本発明のこれらの化合物またはその塩の使用を提供する。本開示は、疼痛を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態では、この疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、および外科疼痛を含む。別の態様では、本開示は、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のうちのいずれか１種の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本開示の追加的実施形態および利点は、一部以下に続く記載において記述され、この記載から導かれることになり、または本開示の実施により分かり得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せを用いて、実現および達成されることになる。
【００２５】
前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示的なものであり、説明のためのみのものであり、特許請求されている通りの本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
６α，１４α−エテノモルフィナンは、文献において、以下のスキーム１に示されているようにモルフィナン−６，８−ジエンとジエノフィルとの間のディールスアルダー反応を含む合成経路を使用して合成される。テバイン（Ｂ）またはオリパビン（Ａ）がジエンである場合、ジエン系を分裂させることにより、６−メトキシ基がディールスアルダー反応の立体選択性および位置選択性を決定し、環化付加反応の主要生成物は、７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナンであり、これは微量の（約１〜５％）７β−置換異性体を伴う（環化付加反応の生成物が７α−および７β−エピマーの約１：１混合物を形成する、ＣＮがＲ３の位置にある化合物を除く）。反応の位置選択性が高いため、８−置換異性体は普通全く観察されない（Bentley et al., J. Am. Chem. Soc. 89:3267-3273 (1967)；Ghosh et al., J. Org. Chem. 48:4137-4139 (1983)）。
スキーム１
モルフィナン−６，８−ジエンのメチルビニルケトンとのディールスアルダー反応
【００２７】
【化６】
2016504346.tif 000008
【００２８】
７α−置換６α，１４α−エテノモルフィナンは、簡単な濾過により単離され、さらなる精製プロセスを必要とすることなく高い純度で普通得られる沈殿物である。７α−置換誘導体はこのような簡単な単離プロセスで利用できるので、さらなる誘導体化に対するスキャフォールドとして普通使用される。
【００２９】
モルフィナン−６，８−ジエンとジエノフィルとの間のディールスアルダー反応は、ほぼ独占的に７α−付加体を生成するので、７β−エピマー（例えばＥまたはＦ）の単離は、７α−異性体（例えばＣまたはＤ）の単離と比較して、さらにより入念な精製プロセスを必要とし、極めて低収率でしか７β−エピマーを生成しない。例えば、メチルビニルケトンのテバイン（Ｂ）とのディールスアルダー反応は、簡単な濾過により収率９８％で７α−異性体Ｄを生成した。７β−異性体Ｆは、濾液から、分別再結晶により全収率０．４９％で単離した（Bentley et al., supra）。
【００３０】
また、Marton et al. (Synth. Commun. 25:829-848 (1995)）は、β−異性体の単離に対して現在最も有名なプロトコルについて記載している面倒な精製プロセスの別の例を記載している。この方法では、テバインから出発して、β−ジヒドロテビノンの分離が全収率０．９２％で報告されている。
【００３１】
７β−エピマーを約９８〜１００％純度および高い回収率（約４０％〜８０％超まで）で生成する簡単な方法で、７β−置換６α，１４α−エテノモルフィナンおよび７β−置換６α，１４α−エタノモルフィナンを、対応する７α−エピマーと共に、エピマー混合物から容易に分離することができることがここで発見された。
【００３２】
したがって、本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法であって、７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させることによって沈殿物を得るステップと、沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む方法を提供する。
【００３３】
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させる：
【００３４】
【化７】
2016504346.tif 000009
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、（アリールアルキル）カルボニル、ホルミル、およびシアノからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミルまたはシアノ以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【００３５】
【化８】
2016504346.tif 000010
は、単結合または二重結合である）。
【００３６】
式Ｉの化合物の７β−エピマーおよび７α−エピマーは、それぞれ式ＩｂおよびＩａとして表すことができる：
【００３７】
【化９】
2016504346.tif 000011
【００３８】
別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させる：
【００３９】
【化１０】
2016504346.tif 000012
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、（アリールアルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【００４０】
【化１１】
2016504346.tif 000013
は、単結合または二重結合である）。
【００４１】
本発明のこの態様では、単離した沈殿物は、式ＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する。一実施形態では、単離した沈殿物中の７β−エピマーの割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させる：
【００４３】
【化１２】
2016504346.tif 000014
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【００４４】
【化１３】
2016504346.tif 000015
は、単結合または二重結合である）。
【００４５】
本発明のこの態様では、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物と比べて増大した割合の７β−エピマー塩は、沈殿条件（すなわち、酸および／または溶媒）に応じて、単離した沈殿物または母液の中に見出すことができる。一実施形態では、単離した沈殿物は、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する。本実施形態では、単離した沈殿物中の７β−エピマーの割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。別の実施形態では、母液が、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物と比べて増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する。本実施形態では、母液中の７β−エピマーの割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。
【００４６】
別の態様では、本発明の開示は、７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するための方法を提供する。前記方法は、７β−エピマーの沈殿をもたらす条件下で７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させるステップと、沈殿物を単離するステップとを含む。一実施形態では、７α／７β−エピマー混合物と比べて、単離した沈殿物中の７β−エピマーの塩としての割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。
【００４７】
一実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するステップを含む。
【００４８】
別の実施形態では、本方法は、式ＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するステップを含む。
【００４９】
別の実施形態では、本方法は、式ＩＩＩの化合物の７α／７β−エピマー混合物から７β−エピマーを精製するステップを含む。
【００５０】
本発明の方法において使用される７α／７β−エピマー混合物は、例えば、ディールスアルダー反応後の反応混合物であっても（例えば、第１の沈殿物が濾別された後に母液が得られる）、ケトン基のさらなる官能化後の反応混合物であっても（例えば、グリニャール試薬との反応後）、または二重結合の水素化後の反応混合物であってもよい。一実施形態では、本発明の方法に使用される７α／７β−エピマー混合物は、塩形成後に得られる第１の沈殿物または母液のエピマー化の生成物である。一実施形態では、酸と接触させる前に、反応混合物は通常濃縮され、次いで溶媒を場合によって添加することによっておよび加熱することによって、任意の沈殿物が溶解して溶液が得られる。
【００５１】
別の実施形態では、母液を濃縮して乾燥させ、残渣を高温で溶媒に再び溶解することによって溶液を得た後で酸を添加する。
【００５２】
特定の実施形態では、７α／７β−エピマー混合物は、本発明の方法により７β−エピマーに対してさらに精製される単離した沈殿物であってよい。本発明のこの態様では、７α／７β−エピマー混合物を最初に高温で溶媒に溶解することによって、７α／７β−エピマー混合物の溶液を得た後で酸を添加する。
【００５３】
一実施形態では、７α／７β−エピマー混合物の溶液は、ほぼ室温で酸と接触させる。別の実施形態では、７α／７β−エピマー混合物の溶液は、約５０℃から溶液のほぼ沸点で酸と接触させる。好ましくは、溶液の温度は、約５５℃から溶媒の還流温度であり、より好ましくは、溶液の温度は、約６０℃から溶媒の還流温度である。別の実施形態では、７α／７β−エピマー混合物の溶液の温度は約５５℃〜約８０℃であり、より好ましくは、温度は約６０℃〜約８０℃である。
【００５４】
本発明の方法に使用される適切な溶媒として、例えば、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、エーテル（例えば、脂肪族エーテルまたはＴＨＦなど）、およびアセトニトリル、またはこれらの組合せが挙げられる。通常、溶媒は、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、および脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである。
【００５５】
一実施形態では、溶媒は脂肪族アルコールまたはこれらの混合物である。適切な脂肪族アルコールとして、Ｃ１〜６アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、およびｎ−ヘキサノールなど、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソ−プロパノール、好ましくはイソ−プロパノールが挙げられる。
【００５６】
別の実施形態では、溶媒は芳香族溶媒である。適切な芳香族溶媒として、例えば、トルエン、キシレンおよびベンゼン、好ましくはトルエンが挙げられる。
【００５７】
別の実施形態では、溶媒は脂肪族エーテルである。適切な脂肪族エーテルとして、例えば、Ｃ５〜６シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルエーテル、例えば、シクロペンチルメチルエーテルなどが挙げられる。
【００５８】
通常、本発明の方法における溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン、およびシクロプロピルメチルエーテルからなる群から選択されるか、または溶媒は、これらの溶媒の組合せ（すなわち混合物）であってよい。
【００５９】
７α／７β−エピマー混合物の溶液は、高温で、またはこれを例えば室温に冷却後、酸と接触させる。通常、７α／７β−エピマー混合物の溶液は高温で酸と接触させ、次いで混合物を冷却して沈殿物を形成する。７α／７β−エピマー混合物の溶液は、例えば、単に添加することによって、好ましくは少しずつ（または適切な溶媒に溶解した場合には液滴で）、十分な量の酸を溶液に添加することによって酸と接触させ、混合する。十分な量の酸とは、７α／７β−エピマー混合物の７β−エピマーをその塩に変換させるために必要とされる量である。一実施形態では、酸の量は、７β−エピマーの量に基づき約０．５〜約１．５当量である。別の実施形態では、酸の量は、７β−エピマーの量に基づき、約０．８〜約１．３当量であり、好ましくは約０．９〜約１．２当量であり、より好ましくは約１．０または約１．１当量である。７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７β−エピマーの量は、当技術分野において記載されている従来の方法、例えば、Uff et al., Magnetic Resonance in Chemistry 23:6 (1985); Marton, J., et al., Acta Chemica Scandinavia 52:1234-1238 (1998)；およびDerrick, I., et al., Tetrahedron Letters 41:7571-7576 (2000)に記載されているような１Ｈ  ＮＭＲ：Ｈ−５プロトンの相互作用により、および実施例に記載されているようなＨＰＬＣにより求めることができる。
【００６０】
一実施形態では、７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合は少なくとも約２０％である。別の実施形態では、７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合は少なくとも約５０％である。
【００６１】
一実施形態では酸はアキラル酸である。別の実施形態では、酸はキラル酸である。
【００６２】
一実施形態では、酸は、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている。別の実施形態では、酸は、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸であり、好ましくはハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のＣ１〜６脂肪族モノカルボン酸である。通常、本発明のこの態様では、酸は、飽和した、非置換のＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸である。有利には、モノカルボン酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群から選択され、好ましくはＴＦＡである。
【００６３】
別の実施形態では、酸は、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸であり、好ましくはハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である。通常、本発明のこの態様では、酸は、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている不飽和のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸であり、好ましくは不飽和の、非置換のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である。有利には、ジカルボン酸はフマル酸またはマレイン酸である。
【００６４】
沈殿物は、任意の従来の分離方法で単離することができる。沈殿物を単離するための適切な分離方法として、例えば、真空濾過などの濾過、および遠心分離などが挙げられる。好ましくは、沈殿物は濾過により単離し、フィルターケーキは場合によって洗浄して、残留するあらゆる母液を除去する。
【００６５】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中のＧはＲ１である。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００６７】
別の実施形態では、Ｒ１がアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、具体的には、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ２〜４アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、有利にはＲ１はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、またはｓｅｃ−ブテニルである。別の実施形態では、Ｒ１はエチニル、プロピニル、ブチニル、または２−ブチニルである。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ１が（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。
【００６９】
Ｒ１に対して適切な（シクロアルキル）アルキル基として、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル基が挙げられ、具体的には、Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル基であり、このシクロアルキル部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。
【００７０】
Ｒ１に対して適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、５または６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキルが挙げられ、このヘテロシクロ部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、典型的には、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は非置換の５または６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、テトラヒドロフラニル（Ｃ１〜４）アルキルである。
【００７１】
Ｒ１に対して適切なアリールアルキル基として、アリール（Ｃ１〜４）アルキル基が挙げられ、このアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、典型的には、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されている、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、メチル、エチル、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されているベンジル、フェネチル、またはナフチルメチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチルプロピル、および４−ナフチルブチルなどであり、典型的にはベンジルおよびフェネチル、特にベンジルである。
【００７２】
Ｒ１に対して適切なヘテロアリールアルキル基として、そのヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、典型的には、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている、ヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル基が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、典型的には、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２アルキルカルボニル、およびＣ１〜２アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１または２つの置換基で置換されている、５または６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、例えばフラニル（Ｃ１〜４）アルキルである。
【００７３】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物のＲ２は、水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはカルボキサミドである。本発明のこの態様では、典型的には、Ｒ２は水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈである。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。有用な化合物として、Ｒ２がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているものなどが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、特に、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、特にＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、特に、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。
【００７５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物の中のＲ３または式ＩＩの化合物の中のＲ３１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１２アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ２〜４）アルケニル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜４）アルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜６アルキルカルボニルであり、このＣ１〜６アルキルカルボニルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている。
【００７６】
別の実施形態では、式ＩからＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中のＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１２アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、５〜６員のヘテロシクロ（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、および５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。通常、Ｒ４は水素または非置換のＣ１〜６アルキルである。
【００７７】
別の実施形態では、
【００７８】
【化１４】
2016504346.tif 000016
は、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中の単結合である。
【００７９】
別の実施形態では、
【００８０】
【化１５】
2016504346.tif 000017
は、式Ｉ〜ＩＩＩのうちのいずれかの化合物の中の二重結合である。
【００８１】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩのうちのいずれかの化合物の７β−エピマーは、式ＩＶ：
【００８２】
【化１６】
2016504346.tif 000018
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｇ、および
【００８３】
【化１７】
2016504346.tif 000019
は、式Ｉに対して上で定義された通りであり、Ｒ５はＨであるか、またはＣ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）で表される。
【００８４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物は、式Ｖ：
【００８５】
【化１８】
2016504346.tif 000020
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）で表される。
【００８６】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｖのうちのいずれかの化合物の中で、Ｒ１は水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルケニル、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）であり、Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は非置換のＣ２〜６アルケニルまたは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は（シクロプロピル）メチルである。別の実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルである。別の実施形態では、Ｒ２は（シクロプロピル）メチルである。
【００８７】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｖのうちのいずれかの化合物の中のＧはヒドロキシル保護基ＰＧである。
【００８８】
ＰＧに対する適切なヒドロキシル保護基は周知であり、例えば、全体として本明細書中に参照により組み込まれている、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)で開示された任意の適切なヒドロキシル保護基を含む。「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、ヒドロキシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１つまたは別の保護基の適性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解されよう。適切なヒドロキシル保護基は一般的に、選択的に導入し、対象化合物の他の部分を妨げない穏やかな反応条件を使用して除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、便利な段階で導入または除去することができる。このような基の化学的特性、これらの導入および除去のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、上記のGreene, T.W. and Wuts, P.G.M.において見出すことができる。追加的なヒドロキシ保護基は、例えば、これら全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、およびＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基として、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
【００８９】
Ｒ１およびＰＧの定義に含まれている特定の基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなどは重複しており、したがって、ヒドロキシル保護基として作用するＲ１基を有する式Ｉ〜Ｖの特定の化合物は薬学的活性を有し得ることが、当業者には明らかである。
【００９０】
一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネート（これらのいずれかは場合によって置換されている）からなる群から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アルキル基、典型的には、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基、適切には、非置換のメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９２】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基として、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル、およびナフチルメチルなどが挙げられる。
【００９３】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロピラニルなどである。
【００９４】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはシリル基である。「シリル」という用語は、本明細書中で利用する場合、構造：
【００９５】
【化１９】
2016504346.tif 000021
（式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのいずれかは場合によって置換されている）を有する以下の基を指す。一実施形態では、シリル基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
【００９６】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアシル基である。「アシル」という用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【００９７】
【化２０】
2016504346.tif 000022
（式中、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは場合によって置換されている）を指す。アシル基は、例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであってよい。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。
【００９８】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカーボネート基である。「カーボネート」という用語は本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【００９９】
【化２１】
2016504346.tif 000023
（式中、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている）を指す。典型的には、Ｒ１０は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。
【０１００】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカルバメート基である。「カルバメート」という用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【０１０１】
【化２２】
2016504346.tif 000024
（式中、Ｒ１１はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されている）を指す。通常、Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。
【０１０２】
本発明はまた、式Ｉｂ：
【０１０３】
【化２３】
2016504346.tif 000025
（式中、
【０１０４】
ＧおよびＲ２〜Ｒ４は式Ｉに対して上で定義された通りである）の７β−置換化合物およびその塩の調製であって、
【０１０５】
ａ）式ＶＩ：
【０１０６】
【化２４】
2016504346.tif 000026
（式中、ＧおよびＲ２は式Ｉに対して上で定義された通りである）の化合物と、
【０１０７】
【化２５】
2016504346.tif 000027
（式中、Ｒ５は、式ＩＶに対して上で定義された通りである）からなる群から選択される化合物との間でディールスアルダー反応を行うことによって、
【０１０８】
【化２６】
2016504346.tif 000028
が二重結合である式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、
ｂ）７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、
ｃ）反応混合物から第１の沈殿物を単離することによって、第１の母液を得るステップと、
ｄ）第１の母液の体積を場合によって減らし、第１の母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得るステップと、
ｅ）第２の沈殿物を単離することによって、
【０１０９】
【化２７】
2016504346.tif 000029
が二重結合である、塩としての式Ｉｂの化合物および第２の母液を得るステップと、
ｆ）塩をその遊離塩基に場合によって変換するステップと、
ｇ）二重結合を場合によって水素化することによって、
【０１１０】
【化２８】
2016504346.tif 000030
が単結合である式Ｉｂの化合物を得るステップとを含む調製に関連する。
【０１１１】
第２の母液および／または第１の沈殿物は、場合によってエピマー化され、上記ステップｄ）に従い処理される。
【０１１２】
本発明はまた、式Ｖｂ：
【０１１３】
【化２９】
2016504346.tif 000031
（式中、
ＧはＲ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）の７β−置換化合物およびその塩の調製であって、
ａ）式ＶＩ：
【０１１４】
【化３０】
2016504346.tif 000032
（式中、Ｇ、Ｒ２およびＲ４は上で定義された通りである）の化合物と、式ＶＩＩ：
【０１１５】
【化３１】
2016504346.tif 000033
（式中、Ｒ５は上で定義された通りである）の化合物との間でディールスアルダー反応を行うことによって、式Ｖの化合物の７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、
ｂ）７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、
ｃ）反応混合物から第１の沈殿物を単離することによって、第１の母液を得るステップと、
ｄ）場合によって、第１の母液の体積を減らし、第１の母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得るステップと、
ｅ）第２の沈殿物を単離することによって、塩としての式Ｖｂの化合物および第２の母液を得るステップと、
ｆ）場合によって塩をその遊離塩基に変換するステップと
を含む、調製にも関連する。
【０１１６】
一実施形態では、ディールスアルダー反応から得られる第１の母液中の７β−エピマーの割合は少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％である。
【０１１７】
第１の沈殿物は通常、ディールスアルダー反応混合物の冷却の際に形成され、主要生成物として７α−エピマーを含有する。第１の沈殿物は、例えば、真空濾過などの濾過、または遠心分離装置などにより単離することができる。通常、第１の母液は、７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物の単離後に、例えば蒸発により部分的に濃縮する。次いで、好ましくは、第１の母液を加熱して、７α／７β−エピマー混合物のあらゆる沈殿物を溶解し、７α／７β−エピマー混合物を含有する溶液を得る。場合によって１種または複数のさらなる溶媒を第１の母液に加えることもできる。別の実施形態では、第１の母液を濃縮乾燥し、残渣を溶媒中に再び溶解することによって、溶液を得る。有用な溶媒は、式Ｉに関連して上に記載されているものであり、通常脂肪族アルコール、芳香族溶媒、脂肪族エーテル、およびこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、溶媒はイソ−プロパノール（ＩＰＡ）である。通常、場合によるさらなる溶媒を含む部分的に濃縮した第１の母液、または残渣から得た溶液を約５０℃から溶液のほぼ沸点の温度に加熱する。好ましくは、温度は、約５５℃から溶媒の還流温度であり、より好ましくは、温度は約６０℃から溶媒の還流温度である。別の実施形態では、温度は、約５５℃〜約８０℃であり、より好ましくは、温度は約６０℃〜約８０℃である。本明細書で「溶媒」という用語は、１種または複数の溶媒の混合物／組合せを含む。
【０１１８】
次いで、加熱した第１の母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得る。別の実施形態では、加熱した母液は例えば室温まで最初に冷却し、次いで、酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得る。適切なおよび好ましい酸は、７β−エピマーの割合を増加させ、７β−エピマーを精製するための方法に関連して上に記載されているものである。一実施形態では、酸はＴＦＡである。別の実施形態では、使用される酸の量は、７β−エピマーの量に基づき約０．５〜約１．５当量である。別の実施形態では、酸は、７β−エピマーの量に基づき、約０．８〜約１．３当量、好ましくは約０．９〜約１．２当量、より好ましくは約１．０または約１．１当量の量で使用される。
【０１１９】
第２の沈殿物は、例えば、真空濾過または遠心分離装置により単離することができる。一実施形態では、第２の沈殿物中の７β−エピマーの割合は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である。
【０１２０】
本発明の方法において形成された塩は、当技術分野で公知の方法により、および実施例に記載されている方法によりこれらの遊離塩基へ変換することができる。
【０１２１】
第２の沈殿物の単離後に得られる母液（第２の母液）は、７α−エピマーを豊富に含み、これを、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）またはジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と反応させてエピマー化し、次いで、上に記載のような方法を繰り返すことによって、７β−エピマーのさらなる第２の沈殿物を得ることができる。エピマー化は、例えば、Marton, J., et al., Acta Chemica Scandinavia 52:1234-1238 (1998)、およびDerrick, I., et al., Tetrahedron Letters 41:7571-7576 (2000)で記載されているように行うことができる。
【０１２２】
第１の沈殿物はまた７α−エピマーも豊富に含む。これを、上に記載のように、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）またはジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と反応させてエピマー化し、次いで上に記載のような方法を繰り返すことによって、７β−エピマーのさらなる第２の沈殿物を得ることができる。
【０１２３】
アリール、フェニルおよびヘテロアリール環に結合している任意選択の置換基は、さもなければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたはずの水素原子にそれぞれ取って代わる。
【０１２４】
有用なハロまたはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【０１２５】
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基として、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチルが挙げられる。
【０１２６】
有用なシクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１から３つの環を含有する飽和した環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは、１または２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１２７】
有用なシクロアルケニル基は、４から１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）または指定された数の炭素を有する１から３つの環を含有する、部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは、１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一実施形態では、シクロアルケニル基は、１つの二重結合を含有する。１つの二重結合を含有する例示的なシクロアルケニル基として、中でも、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルが挙げられる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は２つの二重結合を含有する。好ましくは、シクロアルケニル基は、５から１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）２つの二重結合を含有する。２つの二重結合を有する例示的なシクロアルケニル基として、中でも、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニルが挙げられる。
【０１２８】
有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。典型的なＣ２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０１２９】
有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。典型的なＣ２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
【０１３０】
有用なハロアルキル基として、１個または複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０１３１】
有用なヒドロキシアルキル基として、１個または複数のヒドロキシ基で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシペンチル基、特に２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタ−２−イル、２−ヒドロキシペンタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）が挙げられる。
【０１３２】
有用なアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）が挙げられる。
【０１３３】
有用なアルコキシアルキル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）が挙げられる。
【０１３４】
有用なハロアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０ハロアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が挙げられる。
【０１３５】
有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述のシクロアルキル基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、（シクロヘキシル）メチルなど）が挙げられる。
【０１３６】
有用な（シクロアルキル）アルケニル基として、上述されたシクロアルキル基のうちのいずれかで置換されている上述されたＣ２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１３７】
有用な（シクロアルケニル）アルキル基として、上述のシクロアルケニル基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、（シクロペンタジエニル）メチルなど）が挙げられる。
【０１３８】
有用な（シクロアルケニル）アルケニル基として、上述されたシクロアルケニル基のうちのいずれかで置換されている上述されたＣ２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１３９】
有用なアリール基はＣ６〜１４アリール、好ましくはＣ６〜１２アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的なＣ６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。
【０１４０】
有用なアリールオキシ基として、上述されたアリール基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フェノキシ）が挙げられる。
【０１４１】
有用なアリールアルキル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。
【０１４２】
有用な（アリールアルキル）カルボニル基として、上述されたアリールアルキル基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。
【０１４３】
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基として、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、ベンジルオキシ）が挙げられる。
【０１４４】
有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）が挙げられる。
【０１４５】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用する場合、５から１４個の環原子を有し、環式の配置において共有する６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子と、１、２、もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子とを含有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。
【０１４６】
有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチルなど）が挙げられる。
【０１４７】
有用なヘテロアリールアルケニル基として、上述されたヘテロアリール基のうちのいずれかで置換されている上述されたＣ２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１４８】
有用なヘテロアリールアルコキシ基として、上述のヘテロアリール基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０１４９】
有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のヘテロアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。
【０１５０】
「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書で使用されており、これらは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、この窒素は、場合によって四級化されていてもよく、これらは、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合し、得られた化合物が安定している場合、この複素環式環が炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい、任意の二環式の基を含む。一実施形態では、３から７員の単環式の複素環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（この窒素は四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。３から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化されていてもい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。複素環式環の例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾジアゼピンなどが挙げられる。
【０１５１】
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基として、上述の複素環式基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−１−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）などが挙げられる。
【０１５２】
有用な（ヘテロシクロ）アルケニル基として、上述されたヘテロ環式基のうちのいずれかで置換されている上述されたＣ２〜６アルケニル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１５４】
有用なアルキルカルボニル基として、上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０１５５】
有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【０１５６】
有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、ベンゾイル）が挙げられる。
【０１５７】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基として、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０１５８】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的なカルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
【０１６０】
有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、それぞれ上述のカルボキサミド基のうちのいずれか（式中、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜１０アルキル基から選択される）である。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的なスルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
【０１６２】
有用なメルカプトアルキル基として、−ＳＨ基で置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０１６４】
有用なカルボキシアルキル基として、−ＣＯＯＨで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを指す。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【０１７０】
本明細書で使用する場合「母液」という用語は、結晶化後に残された溶液の一部を意味する。
【０１７１】
「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周辺温度を意味する。屋内の周囲温度は、室温と同一であり、約２０℃から約２５℃である。
【０１７２】
「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的および測定装置の正確さとの釣り合いがとれるレベルの注意を払う当業者により予期されるような、その測定された量の正常なばらつきを指す。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換または置換であってよい基を指す。
【０１７４】
場合によって置換されている基上の任意選択の置換基は、別途示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、およびメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基、典型的には、１、２、または３つの基を含む。好ましい任意選択の置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜６）アルコキシが挙げられる。
【０１７５】
本明細書で開示されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態、例えば、エピマーなどが生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミおよび分離された形態およびこれらの混合物の使用を包含することを意図する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含むことを意図する。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、「沈殿をもたらす条件下」という用語は、所望の化合物の沈殿を誘発または促進するのに適切である条件を指す。
【０１７７】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオマー）。
【０１７８】
「キラル中心」または「キラル」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１７９】
「キラル」という用語はまた、本発明との関連で、「キラル中心」を示す基の化合物、例えば、キラル酸などを指す。例示的なキラル酸は、乳酸、酒石酸（tartric acid）などである。
【０１８０】
「アキラル」という用語は、本発明との関連で、「キラル中心」が存在しない基の化合物を指す。アキラルな化合物に対する例は、アキラル酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリブロモ酢酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸などである。
【０１８１】
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中心のうちの１つのみにおいて反対の配置を有するジアステレオマーを指す。
【０１８２】
「立体中心」という用語は、任意の２つの基を交換すると立体異性体がもたらされるような基を有する原子である。
【０１８３】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させる、光学活性がある分子を指す。
【０１８４】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【０１８５】
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
【０１８６】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０１８７】
開かれた意味の用語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」「含有している」などは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０１８８】
化合物の合成
式Ｉの化合物は、以下のスキームに示されているように調製することができる。化合物の合成は普通、テバインまたはオリパビンと、ジエノフィル、例えば、ビニルケトンとをディールスアルダー反応させることから開始して、７α／７β−エピマー混合物Ａ−２（７α−エピマーＡａ−２および７β−エピマーＡｂ−２）を形成する（スキーム２）。
スキーム２
式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物の合成
【０１８９】
【化３２】
2016504346.tif 000034
スキーム２では、Ｇは、Ｒ１または式Ｉに対して上で定義されたようなヒドロキシル保護基であり、Ｒは、それぞれヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、またはこれらの基に変換することができる官能基である。
【０１９０】
式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物、すなわち、エピマーＡａ−２およびＡｂ−２の混合物は、当技術分野で、例えば、Marton J., et al., Synthetic Communications 25(6):829-848 (1995)およびBentley, K. W., Journal of American Chemical Society 89(13):3267-3273 (1967)に記載されている方法で合成することができる。通常、アルファ（α）エピマーＡａ−２は主成分として形成される。次いで、ケトンＡ−２の７α／７β−エピマー混合物は、さらに一連の変換を介して変換することができ、これらの変換として、以下のスキーム３に示されているような、例えば、Bentley, K.W., et al., Journal of American Chemical Society 89(13):3273-3280 (1967)；Bentley, K. W., and Hardy, D. G., Journal of American Chemical Society 89(13):3281-3292 (1967)；Marton, J., et al., Monatshefte fur Chemie 125:1229-1239 (1994)において記載されているような、水素化、Ｎ−および／またはＯ−脱メチル化、グリニャールまたはリチウムアルキル付加を挙げることができる。
スキーム３
式Ｉの化合物の７α／７β−エピマー混合物の合成のための一般的スキーム
【０１９１】
【化３３】
2016504346.tif 000035
スキーム３では、Ｇが、Ｒ１または式Ｉに対して上で定義されたヒドロキシル保護基ＰＧであり、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、それぞれヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、またはこれらの基に変換することができる官能基である。Ｒ’’はＲ２に対して上で定義された通りであるか、またはＲ２に変換することができる基である。Ｘはハロゲンまたはトシレートである。
【０１９２】
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法において通常、遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な条件およびパラメーターの適切な修正および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）
【０１９３】
以下のＨＰＬＣ方法１および２が使用された：
ＨＰＬＣ法１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＵＶ  ２４０ｎｍ
注入量：２．０μＬ
流量：０．８ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
作動時間：１５分
移動相Ａ：水中０．０２５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％ＴＦＡ
勾配プロファイル：
【０１９４】
【表１】
2016504346.tif 000036
ＨＰＬＣ法２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ
検出：ＵＶ  ２４０ｎｍ
注入量：５．０μＬ
流量：１．５ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
作動時間：２５分
移動相Ａ：水中０．０２５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％ＴＦＡ
勾配プロファイル：
【０１９５】
【表２】
2016504346.tif 000037
【実施例１】
【０１９６】
１−［（５α，７α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−イル］エタノン（１）および１−［（５α，７β）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−イル］エタノン（２）を含有する混合物の分離
【０１９７】
【化３４】
2016504346.tif 000038
【０１９８】
一般的手順：化合物１および２を、対応する溶媒中、１：１比で混合し、０．６または１．２当量（６α，１４α−エテノモルフィナン全含有量に基づく）の対応する酸を加えた。沈殿の場合、沈殿物を単離し、ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ法１）で分析した。沈殿物および母液のＨＰＬＣ分析から、各画分中の化合物１および化合物２の量を計算し、単離した沈殿物中の化合物２の回収率を求めた。
【０１９９】
バイアルに、化合物１（０．１ｇ）、化合物２（０．１ｇ）、および溶媒（６ｍＬ）を加えた。大部分またはすべての固体が溶解するまで、混合物を６０℃で加熱した。バイアルに、１．１または０．６当量（アミン全含有量に基づく）の酸を加えた。混合物を周囲温度に冷却させ、一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、固体ならびに母液の両方をＨＰＬＣで分析し、収率および回収率を計算した。表１および２は、それぞれ０．６当量の酸および１．１当量の酸の存在下で試験した溶媒および酸の組合せの結果を示している。
【０２００】
【表３】
2016504346.tif 000039
【０２０１】
【表４】
2016504346.tif 000040
【０２０２】
表２の結果は、１．１当量の酸（特にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはマレイン酸）がｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはエタノール中で使用された場合、７β−エピマーの高い回収率および高い純度が達成されることを示している。メタノールと１．１当量の酢酸の混合物中で中程度の回収率ではあるが、高い純度が達成される。
【０２０３】
表１の結果は、アルコール中の０．６当量のＴＦＡまたはマレイン酸は、表２の回収率と同様の回収率で、いくぶん低い純度の７β−エピマーを生ずることを示している。０．６当量の酸を使用して、中程度の回収率ではあるが、高い純度をメタノールおよび酢酸ならびにトルエンおよびフマル酸中で達成した。
【実施例２】
【０２０４】
１−［（５α，７α）−３−ベンジルオキシ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−イル］エタノン（３）および１−［（５α，７β）−３−ベンジルオキシ−４，５−エポキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−イル］エタノン（４）を含有する混合物の分離
【０２０５】
【化３５】
2016504346.tif 000041
【０２０６】
実施例１に記載されているような手順を使用して化合物３および４の分離を行った。結果は、表３（０．６当量の酸）および表４（１．１当量の酸）に記載されている。
【０２０７】
【表５】
2016504346.tif 000042
【０２０８】
【表６】
2016504346.tif 000043
【０２０９】
表３および４は、７β−エピマーの高い回収率および高い純度は、アルコール中０．６および１．１当量の酢酸で達成されたことを示している。回収率は、両極性の低減と共に増加するようにみえた。７β−エピマーの高い純度およびいくぶん低い回収率は、０．６当量のフマル酸で達成された。フマル酸およびＩＰＡは、１．１当量の酸中でいくぶん低い純度を生じた。
【実施例３】
【０２１０】
（５α，７α）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−カルボニトリル（５）および（５α，７β）−４，５−エポキシ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−カルボニトリル（６）を含有する混合物の分離
【０２１１】
【化３６】
2016504346.tif 000044
【０２１２】
ＨＰＬＣ法１の代わりにＨＰＬＣ法２を使用して、化合物５および６の分離を、実施例１に記載されているように行った。結果を、以下の表５（０．６当量の酸）および表６（１．１当量の酸）に記載する。
【０２１３】
【表７】
2016504346.tif 000045
【０２１４】
【表８】
2016504346.tif 000046
【０２１５】
７α−エピマーの高い回収率および高い純度をエタノール中０．６当量のマレイン酸を用いて達成し、母液中の７β−の割合が増大した。ｎ−ＰｒＯＨおよびＩＰＡは酢酸と共に、７β−エピマーの高い純度および中程度の回収率をもたらした。０．６当量の酸と１．１当量の酸との間で有意な差は検出されなかった。
【実施例４】
【０２１６】
化合物２／化合物１の混合物からの、２６：７４比での化合物２の単離
化合物２および化合物１を２６：７４比で含有する混合物（２１ｇ）をＩＰＡ（３５０ｍＬ）中に懸濁させ、７０℃に加熱した。すべての固体が溶解した後、混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．７ｇ、化合物２に基づき１．０当量）を滴加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、化合物２および化合物１を９６．３：３．７比で含有するオフホワイト色の固体を得た。粗生成物をＩＰＡ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、８０℃で加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、３．５ｇ（４９％回収率、９７．６％純度）の化合物７を得た：
【０２１７】
【化３７】
2016504346.tif 000047
【０２１８】
化合物７は、以下の実施例８に記載されている手順に従い、その遊離塩基である化合物２に変換することができる。
【実施例５】
【０２１９】
化合物２／化合物１の４５：５５比の混合物からの化合物２の単離
化合物２および化合物１を４５：５５比で含有する混合物（７０ｇ）を高温のＩＰＡ（１．２Ｌ）中に溶解した。溶液を室温に冷却した後、ＴＦＡ（６．４ｍＬ、化合物２に基づき１．０当量）を滴加した。混合物を室温で一晩保持し、沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、３８．０ｇの化合物２のＴＦＡ塩を純度８８％で生成した。次いで、粗生成物をＩＰＡ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、加熱還流させ、１時間撹拌した。室温まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、３２．０ｇ（７７％回収率、９７．８％純度）の化合物７を得た。
【実施例６】
【０２２０】
化合物２／化合物１の４６：５４比の混合物からの化合物２の単離
化合物２および化合物１を４６：５４比で含有する混合物（１４．２ｇ）を高温のＩＰＡ（１４０ｍＬ）中に溶解した。高温の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ、化合物２に基づき１．０当量）を滴加した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。沈殿物を濾過した。フィルターケーキを冷たいＩＰＡ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、生成物を乾燥させることによって、８．０ｇ（９３％回収率、９３．６％純度）の化合物７を生成した。この化合物７は、実施例８に記載されているように化合物２に変換することができる。
【実施例７】
【０２２１】
化合物２／化合物１の６０：４０比の混合物からの化合物２の単離
化合物２および化合物１の６０：４０比の混合物を純度９２％で含有するオリパビンおよびメチルビニルケトン（ＭＶＫ）にディールスアルダー反応を行った後に得られる母液（９５ｇ）をＩＰＡ（５００ｍＬ）中で加熱還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌させた。さらに６ｇの化合物１を濾別した後、ＴＦＡ（９．９ｍＬ、化合物２に基づき０．９当量）を滴加した。混合物を室温で一晩保持し、沈殿物を濾別した。次いで、粗生成物をＩＰＡ（８００ｍＬ）中に懸濁させ、７５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、生成物を濾過し、乾燥させることによって、５２．０ｇ（７７％回収率、９７．３％純度）の化合物７を得た。この化合物７は、実施例８に記載されているように化合物２に変換することができる。
【実施例８】
【０２２２】
化合物７（化合物２のＴＦＡ塩）の化合物２への変換
【０２２３】
【化３８】
2016504346.tif 000048
【０２２４】
方法Ａ：化合物７の酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中混合物（５２ｇ）に、２８％ＮＨ４ＯＨを加え、混合物のｐＨをｐＨ９に調節した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物をメタノール（ＭｅＯＨ）（４００ｍＬ）中で摩砕し、還流下で３０分間撹拌した。周囲温度に冷却後、生成物を濾別し、乾燥させることによって、３８．６ｇ（９７％回収率、１００％純度）の化合物２を生成した：
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3):  6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (d, J = 18 Hz,  1H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 11.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 12.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 11.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 12.8 Hz, 11.2 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６７．４）。
【０２２５】
代替法Ｂ：化合物７（１７．０ｇ）をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮＨ４ＯＨを滴加することによって混合物のｐＨを９に調節した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、フィルターケーキをＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として得られる１２．５ｇ（９６．３％）の化合物２を生成した。
【実施例９】
【０２２６】
化合物２／化合物１の６８：３２比の混合物からの化合物２の単離および塩の破壊
オリパビンおよびＭＶＫのディールスアルダー反応後に得た、化合物２および化合物１の６８：３２比の混合物を純度９７％で含有する母液（１１９ｇ）をＩＰＡ（６００ｍＬ）中で加熱還流した。溶液が一度形成されたら、ＴＦＡ（１５．５ｇ、化合物２に基づき１．０当量）を滴加した。混合物を室温に冷却し、化合物７を濾別した。粗製の化合物７（１０３ｇ）をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）と水（４００ｍＬ）の混合物に加えた。水酸化アンモニウムを加え（約１５ｍＬ）、ｐＨをｐＨ９に調節した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。粗生成物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中で摩砕し、還流下で３０分間撹拌した。周囲温度に冷却後、生成物を濾別し、乾燥させることによって、オフホワイト色の結晶性固体として４４．６ｇ（６０％回収率、９９％純度）の化合物２を生成した。
【実施例１０】
【０２２７】
化合物５／化合物６の５０：５０比の混合物からの化合物６の単離
化合物５（５．０ｇ）および化合物６（５．０ｇ）のＩＰＡ（３００ｍＬ）中混合物を６０℃に加熱した。透明な溶液が形成された後、酢酸（１．０３ｇ、全塩基に対して０．６当量）を加えた。混合物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾別し、ケーキをＩＰＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、１．８ｇ（８８％回収率、９８．１％純度）の化合物６（７β−エピマー）の酢酸塩（化合物８）を得た：
【０２２８】
【化３９】
2016504346.tif 000049
【実施例１１】
【０２２９】
化合物５／化合物６の５０：５０比の混合物からの化合物５の単離
化合物５（５．０ｇ）および化合物６（５．０ｇ）のエタノール（ＥｔＯＨ）（３００ｍＬ）中混合物を、６０℃に加熱した。透明な溶液が形成された後、マレイン酸（１．９９ｇ、全塩基に対して０．６当量）を加えた。混合物を２０℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾別し、ケーキをエタノール（１０００ｍＬ）で洗浄した。乾燥後、５．９ｇ（３１％回収率、９１．２％純度）の化合物５（７α−エピマー）のマレイン酸塩を得た一方で、化合物６マレイン酸塩は母液中に残留した（化合物９）：
【０２３０】
【化４０】
2016504346.tif 000050
【実施例１２】
【０２３１】
化合物２の調製
【０２３２】
【化４１】
2016504346.tif 000051
【０２３３】
（ａ）オリパビンおよびメチルビニルケトン（１．５当量）のイソプロパノール（３．２５Ｌ）中混合物（１３００ｇ）を２日間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、次いで濾過した。フィルターケーキをイソ−プロパノール（２×１Ｌ）で２回洗浄し、次いで乾燥させることによって、１４４４ｇ（８９％収率、＞９９％純度）の化合物１を生成した：
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3):  6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H).  6.49 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 4.70 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６７．４）。
【０２３４】
（ｂ）約１１９．５ｇの化合物１および化合物２を７１：２９比で含有する、ステップ（ａ）からの母液を約３Ｌに濃縮した。次いで、混合物を約６０℃に加熱し、ＴＦＡ（化合物２に基づき１．１当量）を加えた。混合物に化合物７を播種し、２５℃に冷却し、３日間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをイソプロパノール（１Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥させることによって、２８．８ｇ（６４％収率）の化合物７を生成した。この化合物７は、実施例８に記載されているように化合物２に変換することができる。
【実施例１３】
【０２３５】
Ｋ２ＣＯ３を用いた化合物１のエピマー化
化合物１（３２．５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．４、２当量）のシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（１５５ｍＬ）および水（約３ｍＬ）中混合物を７５℃に４８時間加熱し、この時点でＨＰＬＣ分析は、２３％のエピマー化を示した。混合物を周囲温度に冷却した。ジクロロメタンおよび水を加え、ｐＨを７〜８に調節した。層を分離し、有機層を濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチルと共に摩砕することによって、１７．４ｇの化合物１を生成した。化合物１および２を約１：１比で含有する母液を濃縮乾燥させた。残渣をＩＰＡ中に溶解し、上記の実施例に記載されているようにＴＦＡで処理することによって、塩の破壊後、５．６ｇ（１７．５％）の化合物２を生成した。
【実施例１４】
【０２３６】
化合物３の合成
【０２３７】
【化４２】
2016504346.tif 000052
【０２３８】
臭化ベンジル（１．２当量）および炭酸カリウム（１．２当量）を用いて化合物１（１５ｇ）をクロロホルム中でベンジル化した。混合物を６時間還流加熱後、ＨＰＬＣ分析は、化合物１の完全な消費を示した。固体を濾別し、濾液を濃縮することによって、化合物２と残留する臭化ベンジルの混合物を生成した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の油として２０ｇ（１００％）の化合物３を生成した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3):  7.41-7.26 (m, 5H),  6.65 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H),  4.57 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．６）
【実施例１５】
【０２３９】
化合物３のエピマー化後の化合物４の合成
【０２４０】
【化４３】
2016504346.tif 000053
【０２４１】
化合物３（２０ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（２００ｍＬ）中の１．１モル当量のＤＢＵで、１００℃で処理した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。約３日後、ＨＰＬＣに基づく化合物３から化合物４への変換は約２２％であった。ワークアップおよびカラム精製後、４．２ｇの化合物４（２１％収率、９９．６Ａ％純粋）を単離した。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3):  7.41-7.26 (m, 5H),  6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17-5.06 (m, 2H),  5.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 12.2 Hz, 11,1 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．６）
【実施例１６】
【０２４２】
化合物４の合成
【０２４３】
【化４４】
2016504346.tif 000054
【０２４４】
化合物４はまた、化合物１の代わりに化合物２を使用して、実施例１４に記載されている手順と類似の手順で合成することもできる。
【実施例１７】
【０２４５】
化合物５および６の合成および単離
【０２４６】
【化４５】
2016504346.tif 000055
【０２４７】
オリパビン（１００ｇ）およびアクリロニトリル（１．１当量）のイソプロパノール（２６０ｍＬ）中混合物を、２Ｌ耐圧瓶内で、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させて、サンプリングした。ＨＰＬＣ分析は、オリパビンの消費および約１：１比で形成された２つの新規生成物の形成を示した。混合物を濃縮乾燥させた。残渣を、最小量のジクロロメタン（約４００ｍＬ）中に再び溶解し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、より速く溶出するエピマーとして１６ｇ（１４％）の化合物６を生成し、ゆっくりと溶出するエピマーとして２２ｇ（１９％）の化合物５を生成した。両方の化合物をオフホワイト色の固体として単離した。化合物５はメタノールから結晶化することもできるが、化合物６はこの溶媒中においてさらに可溶性がある。メタノール中の粗製物の約１：１混合物の摩砕により、濾過後、混じりけのない化合物６を得た。摩砕からの母液は、約１：３比で化合物６および化合物５を含有した。
化合物６：1H NMR δ (300 MHz, CDCl3):  6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 12.9 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.48-2.26 (s, 6H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５０．４）。
化合物５：1H NMR δ (300 MHz, CDCl3):  6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.29-2.18 (m, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 12.9 Hz, 5.4 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５０．４）。
【実施例１８】
【０２４８】
化合物１０の合成および単離
【０２４９】
【化４６】
2016504346.tif 000056
【０２５０】
化合物１（２０．９ｇ）を８０℃でＩＰＡ（３５０ｍＬ）中に溶解した。次いで、溶液を６０℃に冷却し、ＴＦＡ（５．２ｍＬ、１．２当量）を滴加した。混合物を周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾別した。フィルターケーキをＩＰＡ（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、２５．８ｇの化合物１０（９４．２％）を生成した。
【実施例１９】
【０２５１】
化合物７の合成
【０２５２】
【化４７】
2016504346.tif 000057
【０２５３】
化合物７は、化合物１の代わりに化合物２を使用して、実施例１８に記載されている手順と類似の手順で合成することができる。
【０２５４】
ここまで本発明を完全に記載してきたが、当業者であれば、本発明は、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広い、および同等の範囲の条件、配合および他のパラメーターで実施することができることを理解されたい。
【０２５５】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
【０２５６】
本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月26日(2015.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンの７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合を増加させるための方法であって、
好ましくは７β−エピマーの沈殿をもたらす条件下で、前記７α／７β−エピマー混合物の溶液を酸と接触させることによって沈殿物を得るステップと、前記沈殿物を単離することによって、単離した沈殿物および母液を得るステップとを含む、方法。
【請求項２】
（Ａ）７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンが、式ＩＩ：
【化４８】
2016504346.tif 000080
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アルキルカルボニル、（アリールアルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【化４９】
2016504346.tif 000081
は、単結合または二重結合である）の化合物である、または、
（Ｂ）７−置換６α，１４α−エテノモルフィナンまたは７−置換６α，１４α−エタノモルフィナンが、式ＩＩＩ：
【化５０】
2016504346.tif 000082
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
【化５１】
2016504346.tif 000083
は、単結合または二重結合である）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
沈殿物が濾過により単離される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（Ａ）沈殿物が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーを塩として含有する、
（Ｂ）母液が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーまたは７α−エピマーのいずれかを塩として含有する、または、
（Ｃ）沈殿物が、７α／７β−エピマー混合物と比べて、増大した割合の７β−エピマーまたは７α−エピマーのいずれかを塩として含有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
７β−エピマーの量に基づき、約０．５〜約１．５当量の酸が使用される、及び／又は、酸がアキラル酸である、
好ましくは、酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、
（Ａ）より好ましくは、酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のＣ１〜６脂肪族モノカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、飽和した、非置換のＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群から選択される、または、
（Ｂ）好ましくは、酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、より好ましくは、酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている不飽和のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、不飽和の、非置換のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、更に好ましくは、酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
７α／７β−エピマー混合物の溶液が溶媒を含む、好ましくは、溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである、より好ましくは、溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
溶液を、約５０℃から前記溶液のほぼ沸点の温度でアキラル酸と接触させる、好ましくは、温度が、約５５℃から溶媒のほぼ還流温度である、より好ましくは、温度が、約６０℃から溶媒のほぼ還流温度である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＧがＲ１であり、Ｒ１が水素である、または、
ＧがＰＧであり、ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、
好ましくは、ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、より好ましくは、ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項２から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、
好ましくは、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、より好ましくは、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、または、
Ｒ２が非置換のＣ２〜６アルケニルまたは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、好ましくは、Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項２から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩにおいて、Ｒ３１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１２アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル）カルボニル、およびホルミルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらがホルミル以外である場合、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、
好ましくは、Ｒ３１がＣ１〜６アルキルカルボニルであり、このＣ１〜６アルキルカルボニルが、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている、請求項２から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１２アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ２〜６）アルケニル、（５〜１０員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、（５〜６員のヘテロシクロ）（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、および５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ２〜６）アルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、
好ましくは、Ｒ４が、水素または非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項２から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
７β−エピマーが式ＩＶ：
【化５６】
2016504346.tif 000084
（式中、Ｒ５はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）のものまたはその塩である、
好ましくは、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ２〜６アルケニル、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ４が水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
（Ａ）７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合が少なくとも約２０％である、好ましくは、７α／７β−エピマー混合物中の７β−エピマーの割合が少なくとも約５０％である、及び／又は、
（Ｂ．１）沈殿物中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である、または、
（Ｂ．２）母液中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｖｂ：
【化５９】
2016504346.tif 000085
（式中、
Ｇは、Ｒ１またはヒドロキシル保護基ＰＧであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、
（ａ）水素、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、（シクロアルケニル）アルケニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、これらが水素以外である場合、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されている）の７β−置換化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式ＶＩ：
【化６０】
2016504346.tif 000086
（式中、ＧおよびＲ２は上で定義された通りである）の化合物と、式ＶＩＩ：
【化６１】
2016504346.tif 000087
（式中、Ｒ５は上で定義された通りである）の化合物との間でディールスアルダー反応を行うことによって、式Ｖ
【化６２】
2016504346.tif 000088
の化合物の７α／７β−エピマー混合物を形成するステップと、
７α／７β−エピマー混合物の第１の沈殿物を形成するステップと、
反応混合物から第１の沈殿物を単離することによって、第１の母液を得るステップと、
場合によって、第１の母液の体積を減らし、第１の母液を酸と接触させることによって、第２の沈殿物を得るステップと、
第２の沈殿物を単離することによって、塩としての式Ｖｂの化合物および第２の母液を得るステップと、
場合によって酸性塩をその遊離塩基に変換するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
第１の母液が、酸と接触させる前に部分的に濃縮される、好ましくは、部分的に濃縮した第１の母液が加熱され、場合によって溶媒が母液に加えられ、濃縮中に形成された任意の沈殿物が溶解して溶液が得られる、より好ましくは、
（Ａ）溶媒が、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、もしくは脂肪族エーテル、またはこれらの組合せである、更に好ましくは、溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、トルエン、もしくはシクロペンチルメチルエーテル、またはこれらの組合せである、更に好ましくは、溶媒がイソ−プロパノールである、及び／又は、
（Ｂ）溶液を、約５０℃から前記溶液のほぼ沸点の温度で酸と接触させる、好ましくは、温度が約５５℃からほぼ還流温度である、より好ましくは、温度が約６０℃からほぼ還流温度である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
７β−エピマーの量に基づき、約０．５〜約１．５当量の酸が使用される、及び／又は、酸が、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、またはこれらの組合せからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、好ましくは、
（Ａ）酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸である、より好ましくは、酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和または不飽和のＣ１〜６脂肪族モノカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、飽和した、非置換のＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されている飽和したＣ１〜４脂肪族モノカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、およびトリブロモ酢酸からなる群から選択される、または、
（Ｂ）酸が、場合によって置換されている、飽和または不飽和の脂肪族ジカルボン酸である、好ましくは、酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている飽和したＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、より好ましくは、酸が、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている不飽和のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、更に好ましくは、酸が、不飽和の、非置換のＣ２〜６脂肪族ジカルボン酸である、更に好ましくは、酸がフマル酸またはマレイン酸である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
第２の沈殿物中の７β−エピマーの割合が、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
【化６５】
2016504346.tif 000089
【化６６】
2016504346.tif 000090
【化６３】
2016504346.tif 000091
からなる群から選択され、好ましくは、
【化６７】
2016504346.tif 000092
【化６４】
2016504346.tif 000093
からなる群から選択される、化合物またはその塩。
【国際調査報告】
2016504346.tif 000094
2016504346.tif 000095
2016504346.tif 000096