(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に対し、式中、Ｘ、Ｘ１、Ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書で定義されるとおりであり、これらは、レチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）のモジュレータとして活性である。これらの化合物は、ＲＯＲγｔの作用を防ぐか、阻害するか、または抑制し、したがって、例えば、疼痛、炎症、ＣＯＰＤ、喘息、リウマチ性関節炎、大腸炎、多発性硬化症、神経変性疾患、及び癌等のＲＯＲγｔ媒介性疾患、障害、症候群、または病態の治療に有用である。2016539989.tif 000155
2016539989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016539989.tif 000121
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｍは、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２の各発生は独立して、ＦまたはＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、「ｍ」は、０または１である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
Ｒ３の各発生は、Ｆであり、「ｎ」は、０または１である、請求項１または２に記載の前記化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項５】
Ｒ４の各発生は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、「ｐ」は、０、１、または２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項６】
【化２】
2016539989.tif 000122
は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生は独立して、Ｆまたは−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３の各発生は、Ｆであり、
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」は、０または１であり、
「ｎ」は、０または１であり、
【化３】
2016539989.tif 000123
は、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、または（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項８】
【化４】
2016539989.tif 000124
は、
【化５】
2016539989.tif 000125
であり、
【化６】
2016539989.tif 000126
は、
【化７】
2016539989.tif 000127
であり、
【化８】
2016539989.tif 000128
は、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、または（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）の化合物
【化９】
2016539989.tif 000129
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２の各発生は、Ｆであり、「ｍ」は、０または１である、請求項９に記載の前記化合物。
【請求項１１】
Ｒ３の各発生は、Ｆであり、「ｎ」は、０または１である、請求項９または１０に記載の前記化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ４の各発生は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、「ｐ」は、１または２である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１４】
【化１０】
2016539989.tif 000130
は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１５】
Ｒ２の各発生は、Ｆであり、
Ｒ３の各発生は、Ｆであり、
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」は、０または１であり、
「ｎ」は、０または１であり、
【化１１】
2016539989.tif 000131
は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである、請求項９に記載の前記化合物。
【請求項１６】
【化１２】
2016539989.tif 000132
は、
【化１３】
2016539989.tif 000133
であり、
【化１４】
2016539989.tif 000134
は、
【化１５】
2016539989.tif 000135
であり、
【化１６】
2016539989.tif 000136
は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである、請求項９に記載の前記化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）の化合物
【化１７】
2016539989.tif 000137
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２の各発生は、Ｆであり、「ｍ」は、０または１である、請求項１７に記載の前記化合物。
【請求項１９】
Ｒ３の各発生は、Ｆであり、「ｎ」は、０または１である、請求項１７または１８に記載の前記化合物。
【請求項２０】
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２１】
Ｒ４の各発生は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、「ｐ」は、１または２である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項２２】
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生は、Ｆであり、
Ｒ３の各発生は、Ｆであり、
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」は、０または１であり、
「ｎ」は、０または１であり、
【化１８】
2016539989.tif 000138
は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである、請求項１７に記載の前記化合物。
【請求項２３】
【化１９】
2016539989.tif 000139
は、
【化２０】
2016539989.tif 000140
であり、
【化２１】
2016539989.tif 000141
は、
【化２２】
2016539989.tif 000142
であり、
【化２３】
2016539989.tif 000143
は、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである、請求項１７に記載の前記化合物。
【請求項２４】
４−［３−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−［３−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−（３−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
３−フルオロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ジメチルカルバモイル−インドール−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（フェニルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
エチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
エチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
イソプロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
以下の式の化合物
【化２４】
2016539989.tif 000144
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
以下の式の化合物
【化２５】
2016539989.tif 000145
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
以下の式の化合物
【化２６】
2016539989.tif 000146
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
以下の式の化合物
【化２７】
2016539989.tif 000147
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
以下の式の化合物
【化２８】
2016539989.tif 000148
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容される賦形剤は、担体または希釈剤である、請求項３０に記載の前記薬学的組成物。
【請求項３２】
対象におけるＲＯＲγｔ媒介性疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記疾患は、炎症性または自己免疫性疾患である、請求項３２に記載の前記方法。
【請求項３４】
前記炎症性または自己免疫性疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項３３に記載の前記方法。
【請求項３５】
前記疾患、障害、症候群または病態は、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、手術上の疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生性、もしくは細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連する疼痛である、請求項３２に記載の前記方法。
【請求項３６】
前記疾患、障害、症候群、または病態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、または咳である、請求項３２に記載の前記方法。
【請求項３７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群、または病態の治療の方法であって、治療を必要とする対象に請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物
【化２９】
2016539989.tif 000149
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ｉ）式（２８）の化合物を式（２９）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物であって、
【化３０】
2016539989.tif 000150
式中、
Ｍは、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、式（Ｉ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意選択的に、前記化合物式（Ｉ）を加水分解して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はＨである）を得ることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、式（Ｉ）の前記化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、前記プロセス。
【請求項３９】
式（２８）の前記化合物は、ＤＭＳＯ中のヨウ化銅、炭酸水素カリウム、及びＬ−プロリン存在下で式（２９）の化合物と反応させられる、請求項３８に記載の前記プロセス。
【請求項４０】
前記加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、水、及びそれらの任意の組み合わせから選択される溶媒中でＬｉＯＨを使用して行われる、請求項３８に記載の前記プロセス。
【請求項４１】
式（Ｉａ）の化合物
【化３１】
2016539989.tif 000151
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ｉ）式（３１）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである）を、式（６）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物であって、
【化３２】
2016539989.tif 000152
式中、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、式（Ｉａ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意選択的に、前記化合物式（Ｉａ）を加水分解して、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）を得ることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、式（Ｉａ）の前記化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、前記プロセス。
【請求項４２】
式（３１）の前記化合物は、ＤＣＭ中の酢酸銅及びトリエチルアミン存在下で式（６）の化合物と反応させられる、請求項４１に記載の前記プロセス。
【請求項４３】
前記加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、水、及びそれらの任意の組み合わせから選択される溶媒中でＬｉＯＨを使用して行われる、請求項４１に記載の前記プロセス。
【請求項４４】
式（Ｉｂ）の化合物
【化３３】
2016539989.tif 000153
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ｉ）式（３２）の化合物を式（２９）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである）と反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得ることであって、
【化３４】
2016539989.tif 000154
式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、式（Ｉ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意選択的に、前記化合物式（Ｉｂ）を加水分解して、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５はＨである）を得ることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、式（Ｉｂ）の前記化合物を、その薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、前記プロセス。
【請求項４５】
式（３２）の前記化合物は、ＤＭＳＯ中の存在ヨウ化銅、炭酸水素カリウム、及びＬ−プロリンで式（２９）の化合物と反応させられる、請求項４４に記載の前記プロセス。
【請求項４６】
前記加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、水、及びそれらの任意の組み合わせから選択される溶媒中でＬｉＯＨを使用して行われる、請求項４４に記載の前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年１２月１０日出願の印国仮出願第３８５３／ＭＵＭ／２０１３号、２０１４年２月１４日出願の同第５２７／ＭＵＭ／２０１４号、及び２０１４年７月４日出願の同第２１７２／ＭＵＭ／２０１４号の利益を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本特許出願は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）のモジュレータとして有用であり得る二環式ヘテロアリール化合物に対する。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体のスーパーファミリーに属する転写因子である。ＲＯＲファミリーは、３つのメンバー、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）、及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、それぞれＮＲ１Ｆ１、ＮＲ１Ｆ２、及びＮＲ１Ｆ３としても知られている（また、各々は、それぞれ別個の遺伝子のＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、及びＲＯＲＣによってコードされる）。ＲＯＲは、大多数の核内受容体によって共有される次の４つの主要なドメインを含有する：Ｎ−末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、及びリガンド結合ドメイン。各ＲＯＲ遺伝子は、Ｎ−末端Ａ／Ｂドメインのみが異なるいくつかのアイソフォームを生成する。ＲＯＲγ、ＲＯＲγ１、及びＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られる）の２つのアイソフォームが、特定されている。
【０００４】
ＲＯＲγｔは、第１Ｎ−末端２１アミノ酸が欠如している切断型のＲＯＲγであり、多組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉）内に発現するＲＯＲγとは対称的に、リンパ球系細胞及び胚リンパ系組織誘導物質にのみ発現する（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８８，２３６９−２３７２、Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３）。
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈｌ７細胞の分化の重要な制御因子として特定されている。Ｔｈｌ７細胞は、ＩＬ−１７及び他の炎症性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットであり、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及びコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）を含むいくつかのマウス自己免疫性疾患モデルにおいて、重要な機能を有することが示されている。さらに、Ｔｈｌ７細胞は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、及び喘息を含む種々のヒトの炎症性及び自己免疫性障害の病状にも関連している（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ，２００９，７：ｅ００３、Ｍａｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，９，６４１−６４９）。多発性硬化症及びリウマチ性関節炎を含む慢性の自己免疫性疾患の発病は、自己抗原に対する寛容性における急変及び標的組織に侵入する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発生から生じる。研究は、Ｔｈｌ７細胞が組織特異的自己免疫における炎症性プロセスの重要なドライバーのうちの１つであることを示している（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００８，２０５：１５１７−１５２２、Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０  ７：１８２−１８９）。Ｔｈ１７細胞は、疾患の過程中に活性化し、標的組織における病状を媒介するように他の炎症性細胞型、特に好中球を動員することに関与し（Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、２７：４８５−５１７）、ＲＯＲγｔは、Ｔｈｌ７細胞の病原体反応において決定的役割を担っていることが示されている（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６  １２６：１１２１−１１３３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、Ｔｈｌ７細胞を示さず、ＥＡＥの改善ももたらした。マウス大腸炎モデルにおけるＲＯＲγの遺伝子破壊は、大腸炎の発症も防いだ（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４：１３７１−１３７５）。自己免疫性または炎症性疾患の発病におけるＲＯＲγｔの役割は、文献に明確に記述されている。（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１６：３１３−３５５、Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００７，２６：６４３−６５４、Ａｌｏｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，６：２０５−２１７、Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１８３：７１６９−７１７７、Ｓｅｒａｆｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．，２００４，１４：１６４−１７４、Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００７，１３０：１０８９−１１０４、Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，８：１８３−１９２）。
さらに、ＲＯＲγｔは、肥満細胞等の他のＴｈｌ７細胞ではない細胞においても重要な役割を担っていることが示されている（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８４：３３３６−３３４０）。ＲＯＲγｔ発現及びＴｈｌ７型のサイトカインの分泌もまた、ＮＫ  Ｔ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３）及びガンマ−デルタＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３１：３３１−３４１、Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１２３：１００４−１０１１）において報告されており、これらの細胞におけるＲＯＲγｔの重要な機能を示唆している。
国際公開第２０１２／１３９７７５号、同第２０１２／０２７９６５号、同第２０１２／０２８１００号、同第２０１２／１００７３２号、同第２０１２／１００７３４号、同第２０１２／０６４７４４号、及び同第２０１３／１７１７２９号が、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）受容体の活性のモジュレータである複素環式化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１３９７７５号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２７９６５号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０２８１００号
【特許文献４】国際公開第２０１２／１００７３２号
【特許文献５】国際公開第２０１２／１００７３４号
【特許文献６】国際公開第２０１２／０６４７４４号
【特許文献７】国際公開第２０１３／１７１７２９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８８，２３６９−２３７２、Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３
【非特許文献２】Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ，２００９，７：ｅ００３、Ｍａｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，９，６４１−６４９
【非特許文献３】Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００８，２０５：１５１７−１５２２、Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０  ７：１８２−１８９
【非特許文献４】Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、２７：４８５−５１７
【非特許文献５】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６  １２６：１１２１−１１３３
【非特許文献６】Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４：１３７１−１３７５
【非特許文献７】Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１６：３１３−３５５
【非特許文献８】Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００７，２６：６４３−６５４
【非特許文献９】Ａｌｏｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，６：２０５−２１７
【非特許文献１０】Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１８３：７１６９−７１７７
【非特許文献１１】Ｓｅｒａｆｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．，２００４，１４：１６４−１７４
【非特許文献１２】Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００７，１３０：１０８９−１１０４
【非特許文献１３】Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，８：１８３−１９２
【非特許文献１４】Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８４：３３３６−３３４０
【非特許文献１５】Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３
【非特許文献１６】Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３１：３３１−３４１
【非特許文献１７】Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１２３：１００４−１０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記を考慮すると、ＲＯＲγｔの活性を修飾し、したがってＲＯＲγｔの修飾に関連した疾患または病態を治療するための新しい方法を提供する新しい治療薬に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願は、ＲＯＲγｔ受容体のモジュレータである化合物を対象とする。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016539989.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｍは、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の実施形態を伴い得る。式（Ｉ）の実施形態は、本明細書において後に記載される式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む。下記の実施形態のいずれも、本発明の例示であり、特許請求を例示される特定の実施形態に限定することを意図しないことが理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立してか、または本明細書で定義される任意の定義、任意の他の実施形態と組み合わせて使用され得ることも理解される。したがって、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の、すべての考えられる組み合わせ及び並び替えを企図している。例えば、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、（下で定義される実施形態に従って）Ｍが−Ｏ−であり、（下で定義される別の実施形態に従って）ＸがＮであり、（下で定義されるなおも別の実施形態に従って）Ｒ３がＦである。
【００１１】
一実施形態に従って、具体的には、Ｍが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１２】
別の実施形態に従って、具体的には、Ｍが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、ＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＣＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮまたはＣＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１８】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生が独立して、Ｆまたは−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｍ」が、０または１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生が独立して、ＦまたはＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、「ｍ」が０または１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｎ」が０または１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がＦである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がＦであり、「ｎ」が０または１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｐ」が０、１、または２である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２８】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）であり、「ｐ」が０、１、または２である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、「ｐ」が０、１、または２である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、２位または３位のフェニル環上の存在、任意選択的に他の位置の１つ以上である（例えば、Ｒ４が、２位及び３位、２位及び４位、２位及び５位、２位及び６位、３位及び４位、３位及び５位、または３位及び６位のフェニル環上の存在である）式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、２位及び６位のフェニル環上に存在する式（Ｉ）の化合物が提供される。
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化２】
2016539989.tif 000004
が、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、または（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化３】
2016539989.tif 000005
が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化４】
2016539989.tif 000006
が、
【化５】
2016539989.tif 000007
である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３８】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化６】
2016539989.tif 000008
が
【化７】
2016539989.tif 000009
である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｍが、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３の各発生が、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）であり、
Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチル）であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
「ｐ」が、０、１、または２である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｍが、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生が独立して、Ｆまたは−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３の各発生が、Ｆであり、
Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
「ｐ」が、０、１、または２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生が独立して、Ｆまたは−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３の各発生が、Ｆであり、
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
【化８】
2016539989.tif 000010
が、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、または（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化９】
2016539989.tif 000011
が、
【化１０】
2016539989.tif 000012
であり、
【化１１】
2016539989.tif 000013
が、
【化１２】
2016539989.tif 000014
であり、
【化１３】
2016539989.tif 000015
が、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、または（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
実施形態に従って、具体的には、ＲＯＲγｔ活性について、約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満、より好ましくは約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を呈する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４４】
式（Ｉ）について上述の群Ｍ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、及びｐ（ならびにその中に定義される群）に関連するさらなる実施形態が、本明細書において後に式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物に関して記載される。これらの実施形態は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）と組み合わせた使用に限定されないが、式（Ｉ）の化合物に独立して、かつ個々に適用することが理解される。例えば、本明細書において後に記載される実施形態において、本発明は、Ｒ３がＦである式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を提供し、したがって、Ｒ３がＦである式（Ｉ）の化合物もまた提供される。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の実施形態である式（Ｉａ）の化合物も提供する。
【００４６】
したがって、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化１４】
2016539989.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４７】
式（Ｉａ）の化合物は、１つ以上の実施形態を伴い得る。下記の実施形態は、本発明の例示であり、特許請求を例示される特定の実施形態に限定することを意図しないことが理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立してか、または本明細書で定義される任意の他の実施形態の任意の定義と組み合わせて使用され得ることも理解される。したがって、本発明は、様々な独立して記載される実施形態のすべての考えられる組み合わせ及び並び替えを企図している。例えば、本発明は、上で定義される式（Ｉａ）の化合物（式中、（下で定義される実施形態に従って）Ｒ３がＦであり、（下で定義される別の実施形態に従って）「ｎ」が０または１であり、（下で定義されるなおも別の実施形態に従って）「ｐ」が０、１、または２である）を提供する。
【００４８】
一実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４９】
別の実施形態に従って、具体的には、「ｍ」が０または１である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生がＦであり、「ｍ」が０または１である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｎ」が０または１である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）であり、「ｎ」が０または１である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がＦである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がＦであり、「ｎ」が０または１である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばＣＨＦ２、もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｐ」が０、１、または２である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５８】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）であり、「ｐ」が０、１、または２である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはシクロプロピルである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、「ｐ」が１または２である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、２位または３位、及び任意選択的に１つ以上の他の位置のフェニル環上に存在する（例えば、Ｒ４が、２位及び３位、２位及び４位、２位及び５位、２位及び６位、３位及び４位、３位及び５位、または３位及び６位のフェニル環上に存在する）式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が２位及び６位のフェニル環上に存在する式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化１５】
2016539989.tif 000017
がフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が水素である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチル）である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化１６】
2016539989.tif 000018
が、
【化１７】
2016539989.tif 000019
である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６８】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化１８】
2016539989.tif 000020
が、
【化１９】
2016539989.tif 000021
である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００６９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）であり、
Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）であり、
Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチル）であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
「ｐ」が、０、１、または２である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００７０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｒ２の各発生が、Ｆであり、
Ｒ３の各発生が、Ｆであり、
Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
「ｐ」が、０、１、または２である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００７１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｒ２の各発生が、Ｆであり、
Ｒ３の各発生が、Ｆであり、
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
【化２０】
2016539989.tif 000022
が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００７２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化２１】
2016539989.tif 000023
が、
【化２２】
2016539989.tif 000024
であり、
【化２３】
2016539989.tif 000025
が、
【化２４】
2016539989.tif 000026
であり、
【化２５】
2016539989.tif 000027
が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００７３】
実施形態に従って、具体的には、ＲＯＲγｔ活性について、約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満、より好ましくは約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を呈する式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００７４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の実施形態である式（Ｉｂ）の化合物も提供する。
【００７５】
したがって、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物
【化２６】
2016539989.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
式（Ｉｂ）の化合物は、１つ以上の実施形態を伴い得る。下記の実施形態は、本発明の例示であり、特許請求を例示される特定の実施形態に限定することを意図しないことが理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立してか、または本明細書で定義される任意の他の実施形態の任意の定義と組み合わせて使用され得ることも理解される。したがって、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の、すべての考えられる組み合わせ及び並び替えを企図している。例えば、本発明は、上で定義される式（Ｉｂ）の化合物（式中、（下で定義される実施形態に従って）Ｒ３がＦであり、（下で定義される別の実施形態に従って）「ｎ」が０または１であり、（下で定義されるなおも別の実施形態に従って）「ｐ」が０、１、または２である）を提供する。
【００７７】
一実施形態に従って、具体的には、Ｎ中のＸの式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００７８】
別の実施形態に従って、具体的には、ＣＨ中のＸの式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００７９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＣＨである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮまたはＣＨである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｍ」が０または１である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生がＦである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２の各発生がＦであり、「ｍ」が０または１である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｎ」が０または１である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８８】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）であり、「ｎ」が０または１である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００８９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がＦである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９０】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ３の各発生がＦであり、「ｎ」が０または１である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、「ｐ」が０、１、または２である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）であり、「ｐ」が０、１、または２である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはシクロプロピルである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、「ｐ」が１または２である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、２位または３位、及び任意選択的に１つ以上の他の位置のフェニル環上に存在する（例えば、Ｒ４が、２位及び３位、２位及び４位、２位及び５位、２位及び６位、３位及び４位、３位及び５位、または３位及び６位のフェニル環上に存在する）式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が２位及び６位のフェニル環上に存在する式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９８】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化２７】
2016539989.tif 000029
がフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【００９９】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が水素である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１００】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５がＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチル）である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０１】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０２】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化２８】
2016539989.tif 000030
が、
【化２９】
2016539989.tif 000031
である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０３】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化３０】
2016539989.tif 000032
が、
【化３１】
2016539989.tif 000033
である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０４】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）であり、
Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒ）であり、
Ｒ４の各発生が独立して、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒ）、Ｃ１−８アルキル（例えばメチルもしくはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えばＣＨＦ２もしくはＣＦ３）、またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチル）であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
「ｐ」が、０、１、または２である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０５】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生が、Ｆであり、
Ｒ３の各発生が、Ｆであり、
Ｒ４の各発生が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
「ｐ」が、０、１、または２である式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生が、Ｆであり、
Ｒ３の各発生が、Ｆであり、
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」が、０または１であり、
「ｎ」が、０または１であり、
【化３２】
2016539989.tif 000034
が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０７】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
【化３３】
2016539989.tif 000035
が、
【化３４】
2016539989.tif 000036
であり、
【化３５】
2016539989.tif 000037
が、
【化３６】
2016539989.tif 000038
であり、
【化３７】
2016539989.tif 000039
が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェニル、または２−クロロ−６−シクロプロピルフェニルである式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０８】
実施形態に従って、具体的には、ＲＯＲγｔ活性について、約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満、より好ましくは約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を呈する式（Ｉｂ）の化合物が提供される。
【０１０９】
本発明の化合物には、実施例１〜４８の化合物が含まれる。したがって、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−［３−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−［３−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−（３−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
３−フルオロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ジメチルカルバモイル−インドール−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（フェニルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
エチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
エチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
イソプロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、すべての幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体及びジアステレオマー、Ｎ−オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を構造的に包含することを理解されたい。
【０１１１】
本明細書で定義されるとおり、本発明の化合物のエステルは、エステル化され、体内で送達特性を向上させ、親化合物に変換されるように設計された親化合物の改質版または前駆体を指す。
【０１１２】
エステル（例えば、可変のＲ５がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物）は、（可変のＲ５がＨである）親酸性薬物化化合物と構造的に関連する実在物であり、これは、投与後、感受性を持つ機能性の酵素的または化学的加水分解等の代謝過程の結果として、親薬物を生体内に放出する。
【０１１３】
本出願は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体または希釈剤）を含む薬学的組成物も提供する。好ましくは、薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と関連し得るか、または担体によって希釈され得るか、または錠剤、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入され得る。
【０１１４】
本発明の化合物及び薬学的組成物は、ＲＯＲγｔの活性を阻害するのに有用である。したがって、本発明は、ＲＯＲγｔの阻害を必要とする対象において、そのような受容体の阻害をもたらすのに有効な量の本明細書に記載される１つ以上の化合物を対象に投与することにより、ＲＯＲγｔを阻害する方法をさらに提供する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする対象に本明細書に記載される実施形態のいずれかに従った化合物を投与することを含む、自己免疫性疾患、炎症性疾患、呼吸器障害、疼痛、及び癌等の、ＲＯＲγｔによって修飾される疾患、障害、または病態を治療する方法に関する。
【０１１６】
別のさらなる態様において、本方法は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患等のＲＯＲγｔによって修飾される疾患、障害、または病態を治療し、治療を必要とする対象に本明細書に記載される実施形態のいずれかに従った化合物を投与することを含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
定義
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【０１１８】
「アルキル」という用語は、主鎖に単独で炭素及び水素原子を含み、不飽和基を含有せず、１〜８個の炭素原子（すなわちＣ１−８アルキル）を有する炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等の単結合によって、分子の残部に結合する。「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載または主張されるすべてのアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１１９】
「ハロアルキル」という用語は、上で定義されるとおり、アルキル基に結び付けられる（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される）少なくとも１つのハロ基（すなわちハロＣ１−８アルキル）を指す。そのようなハロアルキル部分の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロＣ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を結び付けた少なくとも１つのハロ基を指す。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるすべてのハロアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１２０】
「ヒドロキシＣ１−４アルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置換された、上で定義されるＣ１−４アルキル基（すなわちヒドロキシＣ１−４アルキル）を指す。ヒドロキシＣ１−４アルキル部分の例には、−ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ２Ｈ４ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式環系（すなわちＣ３−１２シクロアルキル）を意味する。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基の例には、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基、またはスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する環式環を指す。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル等の単環式、二環式、及び三環式芳香族系を含む６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル（すなわちＣ６−１４アリール）を指す。
【０１２３】
「ヘテロアリール」という用語は、指定されない限り、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子（複数可）を有する５〜１４員の芳香族複素環式環ラジカル（すなわち５〜１４員ヘテロアリール）指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または三環式環系であり得る。ヘテロアリール環ラジカルは、安定した構造の作成をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。そのようなヘテロアリール環ラジカルの例には、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、及びフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含む薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩を含む。そのような塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、マンガモス、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
状態、障害、または病態を「治療する」または「治療」という用語は、状態、障害、もしくは病態に苦しむか、またはかかりやすいが、依然として状態、障害、もしくは病態の臨床または亜臨床症状を経験または示していない対象において発生している状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を防ぐか、または遅延させることか、（ｂ）状態、障害、または病態を阻害すること、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床または亜臨床症状の発生を阻止または低減することか、あるいは（ｃ）疾患を緩和する、すなわち、状態、障害、もしくは病態または疾患の臨床もしくは亜臨床症状のうちの少なくとも１つの後退を引き起こすことを含む。
【０１２６】
「対象」という用語は、哺乳動物（特にヒト）と他の動物、例えば家畜（例えば、猫及び犬を含む家庭用ペット）ならびに家畜ではない動物（例えば、野生生物）とを含む。
【０１２７】
「治療有効量」は、状態、障害、または病態を治療するために対象に投与されたとき、そのような治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療をされる対象の年齢、体重、健康状態、及び反応性によって異なる。
【０１２８】
薬学的組成物
本発明の化合物は、一般に薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、薬学の分野で周知の手順を使用して調製され得、少なくとも１つの本発明の化合物を含み得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。一般に、薬学的に許容される賦形剤は、規制当局によって承認されているか、または概してヒトまたは動物の使用に関して安全であるとみなされている。薬学的に許容される賦形剤には、担体、希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘性化剤、ならびに溶媒などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
好適な担体の例には、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖類、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本明細書に記載される薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤、または前述の任意の組み合わせも含み得る。
【０１３１】
薬学的組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、溶液、懸濁液、注射剤、または局所適用のための生成物であり得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、所望の放出プロファイルをもたらすように配合され得る。
【０１３２】
純粋な形態または適切な薬学的組成物の本発明の化合物の投与は、そのような化合物または薬学的組成物の投与の許容されている経路のいずれかを使用して行われ得る。投与の経路は、作用の適切なまたは所望の部位に本特許出願の活性化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得る。投与の好適な経路には、経口、経鼻、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸内、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、及び局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
固形の経口製剤には、錠剤、カプセル（軟質または硬質ゼラチン）、（粉末またはペレット状の有効成分を含有する）糖衣錠、トローチ、及びロゼンジが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
液状製剤には、シロップ、エマルション、及び懸濁液または溶液等の殺菌した注射可能な液体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本化合物の局所的剤形には、限定されないが、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼薬または点耳薬、含浸ガーゼが挙げられ、防腐剤、薬物浸透を支援するための溶媒等の適切な従来の添加剤を含有し得る。
【０１３６】
本明細書に記載される薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，２００３（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載される従来の技法によって調製され得る。
【０１３７】
本明細書に記載される疾患及び障害の治療で用いる本化合物の好適な投与量は、関連分野の当業者によって決定され得る。治療量は、一般に動物実験から得られた予備証拠に基づくヒトにおける投与量決定試験を通して特定される。投与量は、望ましくない副作用を生じることなく所望の治療効果をもたらすのに十分でなければならない。投与の様式、剤形、及び好適な薬学的賦形剤もまた当業者によってよく利用され得、適合され得る。すべての変更及び修正は、本特許出願の範囲内であることが想定される。
【０１３８】
治療の方法
本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ、特にレチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）の活性を阻害する、すなわち、これらが、ＲＯＲγｔの作用を防ぐか、阻害するか、もしくは抑制する、及び／またはＲＯＲγｔの修飾作用を引き起こし得るので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、ＲＯＲガンマの活性、特にＲＯＲγｔの阻害が必要なこれらの病態の治療に有用である。
【０１３９】
本特許出願の化合物は、ＲＯＲγｔのモジュレータであり、ＲＯＲγｔによって媒介される疾患／障害の治療に有用であり得る。従って、本発明の化合物及び薬学的組成物は、ＲＯＲγｔ媒介の炎症性、代謝性、及び自己免疫性疾患の治療に有用であり得る。
【０１４０】
「自己免疫性疾患」という用語は、免疫系が健康な体組織を誤って攻撃及び破壊するときに起こる病態を指すことが当業者によって理解されるであろう。自己免疫性障害は、１種類以上の体組織の破壊、臓器の異常成長、及び臓器機能における変化をもたらし得る。自己免疫性障害は、限定されないが、血管、結合組織、甲状腺もしくは膵臓等の内分泌腺、関節、筋肉、赤血球、及び皮膚を含む１つ以上の臓器または組織の種類に影響を与え得る。自己免疫性（または自己免疫関連）障害の例には、多発性硬化症、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、胃腸障害、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、大腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーゲン症候群、アトピー性皮膚炎、視神経炎、呼吸器障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、ガビス筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、ゲイブス病、アレルギー、骨関節炎、川崎病、粘膜リーシュマニア症、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アディソン病、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、重症筋無力症、反応性関節炎、セリアック病（スプルー）（グルテン過敏性腸症）、グレーブス病、胸腺細胞増殖、及び尋常性狼瘡が挙げられる。
【０１４１】
本特許出願の化合物は、炎症の治療においても有用であり得る。「炎症」という用語は、身体的外傷、感染症、慢性疾患、ならびに／または（例えば、アレルギー反応の一部としての）外部刺激に対する化学的及び／もしくは物理的反応によって引き起こされ得る、局所的または全身の防御反応によって特徴付けられるあらゆる病態を含むことが当業者によって理解されるであろう。有害な物質及び傷害組織の両方を、破壊するか、希釈するか、または隔離するのに役立ち得るあらゆるそのような反応は、例えば、ほてり、腫れ、疼痛、発赤、血管の拡張及び／または血流量の増加、白色による病変部の侵入によって現れ得る。
【０１４２】
「炎症」という用語は、あらゆる炎症性疾患、障害、もしくは病態自体と、それと関連する炎症性要素を有するあらゆる病態と／または、特に、急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性、病原体による感染症、過敏症に起因する免疫反応、異物の侵入、身体的損傷、及び壊死性炎症を含む症状としての炎症によって特徴付けられるあらゆる病態と、当業者に既知の他の形態の炎症とを含むことも理解される。したがって、この用語は、本特許出願の目的のために、炎症性疼痛、一般的疼痛、及び／または熱も含む。
【０１４３】
本発明の化合物は、限定されないが、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）、ならびに他の関節炎の病態を含む関節炎の治療に使用され得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、及び咳を含む呼吸器障害の治療に使用され得る。
【０１４５】
他の呼吸器障害には、気管支炎、細気管支炎、気管支拡張症、急性鼻咽頭炎、急性及び慢性副鼻腔炎、上顎洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、気管炎、喉頭蓋炎、偽膜性喉頭炎、扁桃及び咽頭扁桃の慢性疾患、扁桃及び咽頭扁桃の肥大、扁桃周囲膿瘍、鼻炎、膿瘍または潰瘍及び鼻、肺炎、ウイルス性及び細菌性肺炎、気管支肺炎、インフルエンザ、外因性アレルギー性肺胞炎、炭坑夫塵肺、石綿症、塵肺症、肺障害、化学煙霧、蒸気、及び他の外部物質に起因する呼吸器病態、肺気腫、胸膜炎、気胸、肺及び縦隔の膿瘍、肺鬱血及び血液沈滞、炎症後肺線維症、他の肺胞及び肺胞隔壁肺障害（ａｌｖｅｏｌａｒ  ａｎｄ  ｐａｒｉｅｔｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｐｎｅｕｍｏｎｏｐａｔｈｙ）、特発性線維化肺胞炎、ハンマン・リッチ症候群、無気肺、ＡＲＤＳ、急性呼吸不全、縦隔炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本発明の化合物は、疼痛病態の治療にも使用され得る。疼痛は、急性または慢性疼痛であり得る。したがって、本発明の化合物は、例えば、炎症性疼痛、関節痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、手術上の疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生性、または細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連する疼痛の治療に使用され得る。
【０１４７】
本発明の化合物は、さらに、限定されないが、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胆石疝痛及び他の胆管の障害、腎疝痛、下痢優勢ＩＢＳ、ならびに胃腸膨満に関連する疼痛等の胃腸障害の治療にも使用され得る。
【０１４８】
さらに、本発明の化合物は、癌及び癌に関連する疼痛の治療に有用であり得る。そのような癌には、例えば、多発性骨髄腫及び多発性骨髄腫に関連する骨疾患、黒色腫、髄芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頚部扁平上皮癌、肝細胞癌、胃癌、膀胱癌、ならびに結腸癌が含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群、または病態の治療に有用であり得る。
【０１５０】
本明細書に記載される治療の方法のいずれかは、有効量の式Ｉ、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従った化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象（特にヒト）に投与することを含む。
【０１５１】
本発明は、さらに、ＲＯＲγｔによって媒介される疾患の治療のための薬剤の調製における本明細書に記載される化合物の使用に関する。
【０１５２】
本発明の化合物は、上述の病態の治療及び／または予防処置の両方において、有効である。上述の治療の使用について、投与される投与量は、使用される化合物、投与の様式、所望される治療、及び障害で異なり得る。
【０１５３】
投与される本発明の化合物の１日投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１５４】
調製の一般的方法
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物、ならびに特定の実施例を含む本明細書に記載される化合物は、スキーム１〜１０に図示される合成方法を通して調製される。さらに、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などが言及される下記のスキームにおいて、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒などが、使用され得、本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、反応の温度、持続時間、またはそれらの組み合わせの変更は、本発明の一部として想定される。一般的な反応順序を使用して得られた化合物は、不十分な純度の化合物であり得る。これらの化合物は、当業者に既知の有機化合物の精製のための方法のいずれか、例えば、結晶化または好適な比率の異なる溶媒を使用するシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して精製され得る。すべての考えられる幾何異性体及び立体異性体が、本発明の範囲内に想定される。
【０１５５】
本明細書で使用した開始材料は、市販されているか、または当業者に既知の方法によってか、もしくは本明細書に開示されている方法によって調製した。一般に、本発明の中間体及び化合物は、下記の反応スキームを通して調製することができる。
【０１５６】
一般式（Ｉａ−Ａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉａ）の化合物に関して定義されるとおりである）の合成のための一般的な手法は、スキーム１に示される。したがって、式（１）のエチル４−アミノベンゾエートを、亜硝酸ナトリウム及び塩化スズと反応させると、式（２）のフェニルヒドラジン化合物を得ることができる。式（２）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の塩基の存在下で式（３ａ）のイサト酸無水物とカップリング反応させると、原位置で対応するフェニルカルバメートを形成し、次いで、脱炭酸によって式（４）のフェニルヒドラジドが得られる。あるいは、式（４）の中間化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＮ−メチルモルホリン等の塩基の存在下で、フェニルヒドラジン誘導体（２）を、置換アントラニル酸（３ｂ）と反応させることによっても調製することができる。式（４）の化合物を、亜硝酸ナトリウム及び濃縮塩酸で処理すると、式（５）のインダゾール化合物を得ることができる。
【０１５７】
式（５）の化合物を、式（６）のフェニルボロン酸化合物と反応させることにより、式（７）の化合物を得ることができる。ある実施形態において、式（５）の化合物は、酢酸銅等の触媒の存在下で式（６）の化合物と反応させられ得る。別の実施形態において、式（５）の化合物は、好適な塩基の存在下で式（６）の化合物と反応させられ得る。好適な塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンであり得る。反応は、好適な溶媒または溶媒の混合物中で行われ得る。好適な溶媒は、ＤＣＭであり得る。
【０１５８】
別の実施形態において、式（５）の化合物は、ＤＣＭ中の酢酸銅及びトリエチルアミンの存在下で式（６）の化合物と反応させられ得る。
【０１５９】
式（７）の化合物のエステル加水分解により、式（Ｉａ−Ａ）の化合物を得ることができる。ある実施形態において、式（７）の化合物のエステル加水分解は、好適な塩基の存在下で行われ得る。好適な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨであり得る。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われ得る。好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、水、またはそれらの混合物であり得る。
【０１６０】
ある実施形態において、式（７）の化合物をエステル加水分解して式（Ｉａ−Ａ）の化合物を得ることは、ＴＨＦ、メタノール、及び水、またはそれらの組み合わせから選択される溶媒中でＬｉＯＨを使用して行われ得る。
【０１６１】
別の実施形態において、式（Ｉａ−Ａ））の化合物は、任意選択的に、薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【化３８】
2016539989.tif 000040
【０１６２】
あるいは、式（Ｉａ−Ａ）の化合物は、スキーム２に記載される式（５）の３−ヒドロキシインダゾール化合物からも調製することができる。したがって、中間体（５）を、式（８）の適切なハロニトロ化合物（式中、Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり得る）と反応させることにより、中間体（９）を得ることができる。中間体（９）のニトロ基は、還元されて、対応するアミン中間体を生じ得、これが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理したときにジアゾニウム塩の形成を介して脱アミノ化生成物（１０）を生じ得るか、またはジアゾニウム塩を塩化銅（ＩＩ）で反応停止させることにより塩素で置換され得る。
【０１６３】
式（１０）の化合物のエステル加水分解により、式（Ｉａ−Ａ）の化合物を得ることができる。ある実施形態において、式（１０）の化合物のエステル加水分解は、好適な塩基の存在下で行われ得る。好適な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨであり得る。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われ得る。好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、水、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１６４】
ある実施形態において、式（１０）の化合物をエステル加水分解して式（Ｉａ−Ａ）の化合物を得ることは、ＴＨＦ、メタノール、及び水、またはそれらの組み合わせから選択される溶媒中でＬｉＯＨを使用して行われ得る。
【０１６５】
別の実施形態において、式（Ｉａ−Ａ））の化合物は、任意選択的に、薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【化３９】
2016539989.tif 000041
【０１６６】
式（Ｉｂ−Ａ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉｂ）の化合物に関して定義されるとおりである）の合成のための手法は、スキーム３に示される。式（１１）のインドール化合物を、Ｌ−プロリン及びヨウ化銅を使用して炭酸水素カリウム等の塩基の存在下でエチル４−ヨードベンゾエート誘導体（１２）と反応させることにより、式（１３）のエステル中間化合物を得ることができる。｛安息香酸誘導体（１４）を、塩化オキサリルと反応させることよって原位置で形成される｝塩化ベンゾイル中間体及び塩化アルミニウムを、中間体（１３）と反応させることにより対応するケトエステル中間体を得ることができ、続いて、エチルエステル中間体の水酸化リチウム媒介の加水分解での反応により、一般式（Ｉｂ−Ａ）の最終化合物を得ることができる。
【０１６７】
ある実施形態において、式（Ｉｂ−Ａ））の化合物は、任意選択的に薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【化４０】
2016539989.tif 000042
【０１６８】
式（Ｉｂ−Ｂ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉｂ）の化合物に関して定義されるとおりである）も、スキーム４に示されるとおりに調製することができる。式（１１ａ）のインドール化合物を、塩化アルミニウム、エチルマグネシウムブロミド、及び塩化亜鉛の存在下で式（１５）の塩化ベンゾイル化合物と反応させることにより、式（１６）のケトインドール化合物を得ることができる。ヨウ化銅の存在下で炭酸水素カリウム及びＬ−プロリン等の塩基を使用して、式（１２）のエチル４−ヨードベンゾエート化合物を用いて式（１６）の化合物をＮ−アリール化することによって、エステル中間体を得ることができ、これを水酸化リチウム媒介の加水分解をすると、式（Ｉｂ−Ｂ）の最終化合物を得ることができる。
【０１６９】
ある実施形態において、式（Ｉｂ−Ｂ））の化合物は、任意選択的に薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【化４１】
2016539989.tif 000043
【０１７０】
式（Ｉｂ−Ｃ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉｂ）の化合物に関して定義されるとおりである）の合成のための一般的な手法は、スキーム５に示される。したがって、イサチン誘導体（１７）を塩基媒介の加水分解をして、続いて、亜硝酸ナトリウム及び濃縮硫酸で処理すると、対応するジアゾ中間体を得ることができる。このように得たジアゾ中間体を塩化スズ及び濃縮ＨＣｌを使用して環化することにより、式（１８）のインダゾール中間体を得ることができる。式（１９）のワインレブアミド化合物は、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ及びピリジン等の塩基を使用して、中間体（１８）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって得ることができる。中間体（１９）の式（２０）をアリールマグネシウムブロミドとグリニャール反応させることにより、式（２１）のケト中間体を得ることができる。式（１２）のエチル４−ヨードベンゾエート化合物で中間体（２１）をＮ−アリール化し、続いて水酸化リチウム媒介の加水分解をすることにより、式（Ｉｂ−Ｃ）の最終化合物を得ることができる。
【０１７１】
ある実施形態において、式（Ｉｂ−Ｃ））の化合物は、任意選択的に薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【化４２】
2016539989.tif 000044
【０１７２】
式（Ｉｂ−Ｄ）のインダゾール誘導体（式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉｂ）の化合物に関して定義されるとおりである）も、スキーム６に示されるとおりに調製することができる。式（２２）の３−ハロインダゾール化合物（式中、Ｚは、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり得る）を、式（２３）の１−ハロメチル−４−メトキシベンゼン（式中、Ｚは、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり得る）及び水素化ナトリウム等の塩基を使用してベンジル化反応させると、式（２４）のＮ−保護中間化合物を得ることができる。中間体（２４）をイソプロピルマグネシウムクロリドと反応させることにより生成された求核試薬を、さらに式（２５）のベンザルデハイ化合物と反応させて、式（２６）のヒドロキシインダゾール化合物を得ることができる。デス・マーチンペルヨージナン、酸化マンガン等の適切な酸化剤を使用して、式（２６）のヒドロキシインダゾールをケトに酸化させることにより、対応するベンゾイル中間体を得ることができ、これを、トリフリン酸及びトリフルオロ酢酸を使用して脱保護することにより、式（２７）のインダゾール化合物を得ることができる。中間体（２７）をエチル４−ヨードベンゾエート誘導体でＮ−アリール化し、続いて水酸化リチウム媒介の加水分解をすることにより、一般式（Ｉｂ−Ｄ）の最終化合物を得ることができる。
【０１７３】
ある実施形態において、式（Ｉｂ−Ｄ））の化合物は、任意選択的に薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【化４３】
2016539989.tif 000045
【０１７４】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｍ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである）の合成のための一般的な手法は、スキーム７に示される。
【化４４】
2016539989.tif 000046
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、本プロセスは、
（ｉ）式（２８）の化合物を式（２９）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意選択的に、化合物式（Ｉ）を加水分解して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はＨである）を得ることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む。
【０１７６】
ある実施形態において、式（２８）の化合物は、ヨウ化銅及びＬ−プロリンの存在下で式（２９）の化合物と反応させられる。
【０１７７】
別の実施形態において、式（２８）の化合物は、好適な塩基の存在下で式（２９）の化合物と反応させられる。好適な塩基は、炭酸水素カリウムであり得る。
【０１７８】
なおも別の実施形態において、式（２８）の化合物は、好適な溶媒またはその混合物中で式（２９）の化合物と反応させられる。好適な溶媒は、ＤＭＳＯであり得る。
【０１７９】
なおも別の実施形態において、式（２８）の化合物は、ＤＭＳＯ中のヨウ化銅、炭酸水素カリウム、及びＬ−プロリン存在下で式（２９）の化合物と反応させられる。
【０１８０】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の加水分解は、好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨであり得る。
【０１８１】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の加水分解は、好適な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、水、またはそれらの混合物であり得る。
【０１８２】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、及び水から選択される溶媒の混合物中のＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨの存在下で行われる。
【０１８３】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、水から選択される溶媒及びそれらの任意の組み合わせ中でＬｉＯＨを使用して行われる。
【０１８４】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、任意選択的に薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【０１８５】
一般式（Ｉ’’）の化合物（式中、Ｍ、Ｘ、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであり、Ｒ５＊は、Ｃ１−４アルキルである）の合成のための手法は、スキーム８に示される。
【化４５】
2016539989.tif 000047
【０１８６】
式（Ｉ”）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、本プロセスは、
式（Ｉ’）の化合物を式（Ｉ’’）の化合物（式中、Ｒ５＊は、Ｃ１−４アルキルである）に変換することと、任意選択的に式（Ｉ”）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することとを含む。
【０１８７】
ある実施形態において、式（Ｉ’）の化合物を、好適な塩基の存在下でハロＣ１−４アルキルと反応させて、式（Ｉ’’）の化合物を得ることができる。好適な塩基は、炭酸カリウムであり得る。
【０１８８】
別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物を、好適な溶媒または溶媒の混合物中でハロＣ１−４アルキルと反応させて、式（Ｉ’’）の化合物を得ることができる。好適な溶媒は、ＤＭＦであり得る。
【０１８９】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物を、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下でハロＣ１−４アルキル（例えば、ブロモプロパン、ヨードブタン、またはブロモブタン）と反応させて、式（Ｉ’’）の化合物を得ることができる。
【０１９０】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物を、好適な酸の存在下でヒドロキシＣ１−４アルキルと反応させて、式（Ｉ’’）の化合物を得ることができる。好適な酸は、硫酸であり得る。
【０１９１】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物を、硫酸の存在下還流温度で、ヒドロキシＣ１−４アルキルで処理して、式（Ｉ’’）の化合物を得ることができる。
【０１９２】
一般式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉａ）の化合物に関して定義されるとおりである）の合成のための一般的な手法は、スキーム９に示される。
【化４６】
2016539989.tif 000048
【０１９３】
式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、本プロセスは、
（ｉ）式（３１）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである）を、式（６）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意選択的に、化合物式（Ｉａ）を加水分解して、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｈである）を得ることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、式（Ｉａ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む。
【０１９４】
ある実施形態において、式（３１）の化合物は、酢酸銅の存在下で式（６）の化合物と反応させられる。
【０１９５】
別の実施形態において、式（３１）の化合物は、好適な塩基の存在下で式（６）の化合物と反応させられる。好適な塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンであり得る。
【０１９６】
なおも別の実施形態において、式（３１）の化合物は、好適な溶媒または溶媒の混合物中で式（６）の化合物と反応させられる。好適な溶媒は、ＤＣＭであり得る。
【０１９７】
なおも別の実施形態において、式（３１）の化合物は、ＤＣＭ中の酢酸銅及びトリエチルアミン存在下で式（６）の化合物と反応させられる。
【０１９８】
なおも別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の加水分解は、好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨであり得る。
【０１９９】
なおも別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の加水分解は、好適な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、水、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０２００】
なおも別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、及び水から選択される溶媒の混合物中のＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨの存在下で行われる。
【０２０１】
なおも別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物の加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、水から選択される溶媒及びそれらの任意の組み合わせ中でＬｉＯＨを使用して行われる。
【０２０２】
なおも別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、任意選択的に薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
【０２０３】
一般式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、「ｍ」、「ｎ」、及び「ｐ」は、式（Ｉｂ）の化合物に関して定義されるとおりである）の合成のための一般的な手法は、スキーム１０に示される。
【化４７】
2016539989.tif 000049
【０２０４】
式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、本プロセスは
（ｉ）式（３２）の化合物を式（２９）の化合物（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである）と反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意選択的に、化合物式（Ｉｂ）を加水分解して、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５はＨである）を得ることと、
（ｉｉｉ）任意選択的に、式（Ｉｂ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することとを含む。
【０２０５】
ある実施形態において、式（３２）の化合物は、ヨウ化銅及びＬ−プロリン等の触媒の存在下で式（２９）の化合物と反応させられる。
【０２０６】
別の実施形態において、式（３２）の化合物は、好適な塩基の存在下で式（２９）の化合物と反応させられる。好適な塩基は、炭酸水素カリウムであり得る。
【０２０７】
なおも別の実施形態において、式（３２）の化合物は、好適な溶媒またはその混合物中で式（２９）の化合物と反応させられる。好適な溶媒は、ＤＭＳＯであり得る。
【０２０８】
なおも別の実施形態において、式（３２）の化合物は、ＤＭＳＯ中のヨウ化銅、炭酸水素カリウム、及びＬ−プロリン存在下で式（２９）の化合物と反応させられる。
【０２０９】
なおも別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物の加水分解は、好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨであり得る。
【０２１０】
なおも別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物の加水分解は、好適な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。好適な溶媒は、ＴＨＦ、メタノール、水、またはそれらの混合物であり得る。
【０２１１】
なおも別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物の加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、及び水から選択される溶媒の混合物中のＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨの存在下で行われる。
【０２１２】
なおも別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物の加水分解は、ＴＨＦ、メタノール、水から選択される溶媒及びそれらの任意の組み合わせ中でＬｉＯＨを使用して行われる。
【０２１３】
なおも別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物は、任意選択的に薬学的に許容される塩にさらに変換され得る。
実験
【０２１４】
特に指定のない限り、ワークアップには、括弧内に示される有機相と水相との間での反応混合物の分配、層の分離及び硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、溶媒の濾過及び蒸発が挙げられる。特に記述のない限り、精製は、一般に移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフ法による精製を含む。異なる溶離系の使用は、カッコ内に示される。
【０２１５】
実施例及びアッセイで使用される省略形、記号、及び用語は、全体通して以下の意味を有する：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサデュテロジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド；１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＫＯＨ：水酸化カリウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＨＣｌ：塩酸；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｊ：Ｈｚの単位でのカップリング定数；ｈ：時間（複数可）；ＲＴまたはｒｔ：室温（２２〜２６℃）；ＡＰＣＩ−ＭＳ：大気圧化学イオン化質量分析法；ＭＨｚ：メガヘルツ
中間体
【０２１６】
中間体１
エチル４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾエート
【化４８】
2016539989.tif 000050
ステップ１：エチル４−ヒドラジニルベンゾエート．塩酸塩：
濃縮ＨＣｌ（２２ｍＬ）中のエチル４−アミノベンゾエート（２ｇ、１２．１８１ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（−２０℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム（９２５ｍｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。この混合物を濃縮ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の塩化スズ（１３．８ｇ、６０．９０５ｍｍｏｌ）の予冷した（−１０℃）混合物に非常に緩徐に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄して、２．２ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル４−｛２−［（２−アミノフェニル）カルボニル］ヒドラジニル｝ベンゾエート：
エタノール（３０ｍＬ）中のステップ１の中間体（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。イサト酸無水物（１．５ｇ、９．２５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して５１６ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１〜６．７９（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：エチル４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾエート：
１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中のステップ２の中間体（２００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のよく撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）の水溶液を数回に分けて添加した。反応混合物を室温にまで徐々に温め、次いでエタノール−水の混合物（１：１比、１０ｍＬ）を添加し、３時間還流した。得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）及びｎ−ペンタン（１５ｍＬ）から再結晶化させて、１３０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１１．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
中間体２
エチル３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾエート
【化４９】
2016539989.tif 000051
ステップ１：エチル３−フルオロ−４−ヒドラジニルベンゾエート塩酸塩：
濃縮ＨＣｌ（２００ｍＬ）中のエチル４−アミノ−３−フルオロベンゾエート（１８ｇ、９８．８０９ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（−２０℃）溶液に、ＮａＮＯ２（７．５ｇ、１０８．６９ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。この混合物を、濃縮ＨＣｌ（８０ｍＬ）中の及び塩化スズの予冷した（−１０℃）混合物（１００ｇ、４４４．７ｍｍｏｌ）に非常に緩徐に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄して、１９．６ｇの白い固形物としての表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル４−｛２−［（２−アミノフェニル）カルボニル］ヒドラジニル｝−３−フルオロベンゾエート：
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２−アミノ安息香酸（１９．５ｇ、８３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ステップ１の中間体（１１．４ｇ、８３．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（４５．８ｍＬ、４１６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物の反応を、水（５００ｍＬ）で停止させた。得られた沈殿物を濾過し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、得られた固形物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びｎ−ペンタン（１００ｍＬ）で粉砕して、１１．９ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、１０．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：エチル３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾエート：
１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）中のステップ２の中間体（１１．８ｇ、３７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．２ｇ、７４．３７ｍｍｏｌ）の水溶液を数回に分けて添加した。反応混合物を室温にまで徐々に温め、次いでエタノール−水の混合物（１：１比、１００ｍＬ）を添加し、３時間還流した。得られた沈殿物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びｎ−ペンタン（５０ｍＬ）から再結晶化させて、８．９ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、１１．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
中間体３
エチル３−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾエート
【化５０】
2016539989.tif 000052
ステップ１：エチル４−｛２−［（２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジニル｝−３−フルオロベンゾエート：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１３６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、エチル３−フルオロ−４−ヒドラジニルベンゾエート塩酸塩（２０６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．２９ｍＬ、２．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１６ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５４〜６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜９．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：エチル３−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾエート：
１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）中のステップ１の中間体（２ｇ、５．９６４ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム（８２３ｍｇ、１１．９２８ｍｍｏｌ）の水溶液を数回に分けて添加した。反応混合物を、室温にまで徐々に温め、沈降させた。得られた沈殿物を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３４６ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１１．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２１９】
中間体４
エチル４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾエート
【化５１】
2016539989.tif 000053
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のインドール（７００ｍｇ、５．９７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル４−ヨードベンゾエート（２．４７ｇ、８．６９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２７５ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（２２７ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、このように得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９００ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
中間体５
エチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾエート
【化５２】
2016539989.tif 000054
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のインドール（３００ｍｇ、２．５６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１．１３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４１ｇ、１０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３００ｍｇ、２．５６０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（９６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０５ｍｇの無色の液体としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜８．０２（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
中間体６
［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］（１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン
【化５３】
2016539989.tif 000055
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のインドール（３００ｍｇ、２．５６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化亜鉛（７６７ｍｇ、５．６３３ｍｍｏｌ）、続いてエチルマグネシウムブロミド（１．０２ｍＬ、３．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（９３３ｍｇ、３．８４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、同じ温度で撹拌を継続した。１時間後、アルミニウムクロリド（１７０ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに室温で２０時間撹拌した。反応混合物の反応をアンモニウムクロリド（５０ｍＬ）の水溶液で停止させ、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
中間体７
エチル３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾエート
【化５４】
2016539989.tif 000056
表題の化合物を、中間体４に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７９９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７０ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１４０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の存在下で、４−フルオロインドール（５００ｍｇ、３．６９９ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１．３０ｍｇ、４．４３９ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、４１０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０２（Ｍ）＋。
【０２２３】
中間体８
エチル３−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾエート
【化５５】
2016539989.tif 000057
表題の化合物を、中間体４に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７９９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７０ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１４０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を使用して、５−フルオロインドール（５００ｍｇ、３．６９９ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１．６３ｇ、５．５４９ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、３００ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４〜８．０１（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
中間体９
エチル３−フルオロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾエート
【化５６】
2016539989.tif 000058
表題の化合物を、中間体４に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７９９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７０ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１４０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を使用して、６−フルオロインドール（５００ｍｇ、３．６９９ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１．３０ｍｇ、４．４３９ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、３１４ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
中間体１０
エチル３−フルオロ−４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾエート
【化５７】
2016539989.tif 000059
表題の化合物を、中間体４に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７９９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７０ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１４０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を使用して、７−フルオロインドール（５００ｍｇ、３．６９９ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１．３０ｇ、４．４３９ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、３５１ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９２〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
中間体１１
エチル４−［６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート
【化５８】
2016539989.tif 000060
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド：
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のインドール−６−カルボン酸（１．５ｇ、９．３０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３．５５ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０３ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にジメチルアミン塩酸塩（２．２７ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌を継続した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２２ｇの白い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．０７（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル４−［６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、中間体４に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１２２ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（８５９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、４７５ｍｇのガラス性液体としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
中間体１２
エチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート
【化５９】
2016539989.tif 000061
表題の化合物を、中間体４に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９２８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１９４ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１６１ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を使用して、７−アザインドール（５００ｍｇ、４．２３２ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１．４９３ｍｇ、５．０７８ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、３１１ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
中間体１３
１Ｈ−インダゾール−３−イル（フェニル）メタノン
【化６０】
2016539989.tif 000062
ステップ１：１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸：
水酸化ナトリウム（３５ｍＬ、ＮａＯＨ）の撹拌水溶液に、イサチン（５ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．３４ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）と濃縮Ｈ２ＳＯ４（３．５ｍＬ）との予冷した（０℃）水性混合物を、反応集合物に添加し、１時間同じ温度で撹拌した。反応集合物に、濃縮ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び塩化スズ（１４．８ｇ、７８．１６ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を、室温で１６時間さらに撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して２．３ｇの黄色い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステップ１の中間体（５００ｍｇ、３．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３６０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を同じ温度で２時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物に、もう少しピリジン（２ｍＬ）を、続いてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１８ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３６１ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：１Ｈ−インダゾール−３−イル（フェニル）メタノン：
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のステップ２の中間体（３５０ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１．５５ｇ、８．５２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を８０℃で１５分間撹拌した。反応集合物を室温に冷却し、１時間撹拌した。アンモニウムクロリド水溶液（３５ｍＬ）を反応集合物に緩徐に添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、このように得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０３ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．６２（ｍ、５Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
中間体１４
（２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
【化６１】
2016539989.tif 000063
ステップ１：３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、４０．９７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２．４５ｇ、６１．２５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。この混合物にＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８．３７ｍＬ、５１．４６４ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加し、さらに１８時間室温で撹拌した。反応混合物の反応をアンモニウムクロリド水溶液（２００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０．２ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（２，６−ジクロロフェニル）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のステップ１の中間体（５ｇ、１３．７２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０．３ｍＬ、２０．５９４ｍｍｏｌ）を−１０℃で緩徐に添加し、同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３．６ｇ、２０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物の反応を水性アンモニウムクロリド（２００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．１ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（２，６−ジクロロフェニル）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノン：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のステップ２の中間体（２ｇ、４．８３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２．４６ｇ、５．８０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に留去して、１．９ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：（２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のステップ３の中間体（１．９ｇ、４．６１９ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ、１４４．４ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（４ｍＬ、４６．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで減圧下で濃縮して、７５０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１４．０７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９１（Ｍ）＋。
【０２３０】
中間体１５
（２，６−ジクロロフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
【化６２】
2016539989.tif 000064
ステップ１：７−フルオロ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール：
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３．０６ｇ、７１．０７ｍｍｏｌ）の存在下で、７−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１２．５ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ）を１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（９．７４ｍＬ、７１．５１ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、１０．１ｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（２，６−ジクロロフェニル）［７−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール：
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（５ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３．４３ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルマグネシウムクロリド（９．８ｍＬ、１９．６２ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、１．３０ｇの黄色い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、６．４２〜６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．９９〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（２，６−ジクロロフェニル）［７−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノン：
表題の化合物を、中間体１４のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ２の中間体（１．２５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．４７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）で酸化することにより調製して、１．１０ｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：（２，６−ジクロロフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン：
表題の化合物を、中間体１４のステップ４に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ、８０．０６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３．３９ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ）の存在下で、ステップ３の中間体（１．１０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を脱保護することにより得て、６００ｍｇの黄色い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１４．７３（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８（Ｍ）＋。
【０２３１】
中間体１６
［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
【化６３】
2016539989.tif 000065
ステップ１：［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール：
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従い、３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（１．３０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．９３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ）（２．６７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）とグリニャール反応させることにより調製して、６１０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６６（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ、２Ｈ），７．７６〜７．８５（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノン：
表題の化合物を、中間体１４のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（０．６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（０．６８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で酸化することにより調製して、０．５５ｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．９８（ｍ、４Ｈ）、８．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン：
表題の化合物を、ステップ４中間体１４に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（２．９５ｍＬ、３８．５８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ）を使用することによってステップ２の中間体（０．５５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を脱保護により調製して、２５０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１４．０６（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
中間体１７
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
【化６４】
2016539989.tif 000066
ステップ１：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）［７−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．３５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を−１０℃で緩徐に添加し、同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピルベンズアルデヒド（０．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物の反応を水性アンモニウムクロリド（２００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３２０ｍｇの黄色い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．２０〜０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．６４〜０．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０〜６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．９３〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）［７−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノン：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のステップ１の中間体（１．２０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．３９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に留去して、１．１０ｇの黄色い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８〜１．００（ｍ、４Ｈ）、１．６２〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ステップ３：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン：
ステップ２の中間体（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、７５℃で１．５時間撹拌した。余剰試薬を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。水性混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。このように得た残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４９０ｍｇの黄色い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６５〜０．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５９〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、８．０３〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、１４．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
中間体１８
（２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン
【化６５】
2016539989.tif 000067
ステップ１：３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（１．１９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の存在下で、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４．９０ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）を１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、５．１０ｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０〜８．６６（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（２，６−ジクロロフェニル）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノール：
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（５．００ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３．５０ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）及びイソプロピルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ、２０．５３ｍｍｏｌ）とグリニャール反応させることにより調製して、３．１５ｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．３０〜８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４（Ｍ）＋。
ステップ３：（２，６−ジクロロフェニル）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン：
表題の化合物を、中間体１４のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ２の中間体（３．１０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３．８０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）と酸化反応させることにより調製して、２．６８ｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：（２，６−ジクロロフェニル）（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン：
表題の化合物を、中間体１７のステップ３に記載されるプロセスに従い、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を使用することによってステップ３の中間体（２．６５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を脱保護反応させることにより調製して、１．０５ｇの茶色い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１４．７４（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
中間体１９
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン
【化６６】
2016539989.tif 000068
ステップ１：（２−クロロ−６−シクロプロピル−フェニル）−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノール
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．５０ｇ、９．５８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２Ｍ、７．１８ｍＬ、１４．３７６ｍｍｏｌ）を−１０℃で緩徐に添加し、同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピルベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１４．３７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物の反応を水性アンモニウムクロリド（２００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６５ｇの黄色い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．１２〜０．１３（ｍ、２Ｈ）、０．６７〜０．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．４２〜５．５６（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０〜８．５１（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のステップ１の中間体（１．６２ｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．９６ｇ、４．６２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に留去して、１．５６ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８〜０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．６３〜０．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．７１〜５．７３（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン：
ステップ２の中間体（１．５０ｇ、３．５８９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を７５℃で１．５時間撹拌した。余剰試薬を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。水性混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。このように得た残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６５０ｍｇの茶色い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６６〜０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．６８〜０．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１４．５９（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
中間体２０
［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン
【化６７】
2016539989.tif 000069
ステップ１：（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノール：
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従い、３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１ｇ、５．７１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．１２ｇ、１８．５７０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２Ｍ、５．７１ｍＬ、１１．４２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、１．４ｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン：
表題の化合物を、中間体１４のステップ３に記載されるプロセスに従い、ｆステップ１の中間体（１．４ｇ、３．１２６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．５９ｇ、３．７５１ｍｍｏｌ）と反応させることにより合成して、１．５２ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．６３〜８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン：
表題の化合物を、中間体１７のステップ３に記載されるプロセスに従い、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を使用することによってステップ２の中間体（１．５ｇ、３．３６４ｍｍｏｌ）をＮ−脱保護反応させることにより調製して、６５０ｍｇの茶色い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２〜８．７２（ｍ、２Ｈ）、１４．７２（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例】
【０２３６】
実施例１
４−［３−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
【化６８】
2016539989.tif 000070
ステップ１：エチル４−［３−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾエート：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１（１５０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、酢酸銅（９６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（１４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、続いて分子篩（１２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１０分間脱気した。トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ろ過した。濾過床を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粘着性の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して８６ｍｇのオフホワイトの固形物としての所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［３−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸：
ＴＨＦ（３ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の撹拌及び冷却した（０℃）ステップ１の中間体（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留出して、粘着性の残渣を得、これを水で希釈し１ＮのＨＣｌで酸性化した。このように得た沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固形物得られた固形物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２３ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１３．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例２
４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸
【化６９】
2016539989.tif 000071
ステップ１：エチル４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で酢酸銅（１３０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５３５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１（２００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を２−（トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（２６８ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、２６ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（１８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１９ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１３．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例３
４−［３−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
【化７０】
2016539989.tif 000072
ステップ１：エチル４−［３−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で酢酸銅（１２８ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５３５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１（２００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を３−（メチルフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、８０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−［３−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、２６ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例４
４−（３−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
【化７１】
2016539989.tif 000073
ステップ１：エチル４−（３−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１のステップ１に記載されるプロセスに従い、酢酸銅（１３０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５３５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１（２００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、１１５ｍｇの茶色い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６〜７．９８（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（３−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（５１ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（１１０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加水分解することにより合成して、５５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、１３．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例５
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸
【化７２】
2016539989.tif 000074
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾエート：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（２００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（３４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１６５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加し、室温で１６時間さらに撹拌した。反応混合物の反応をアンモニウムクロリド（５０ｍＬ）の水溶液で停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０６ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２（Ｍ）＋。
ステップ２：エチル４−［３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾエート：
エタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニウムクロリド（２２５ｍｇ、４．２３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を９０℃に加熱した。鉄粉（７０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）を９０℃で反応混合物に添加し、反応を同じ温度で２時間さらに撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で留出した。粘着性の得られた残渣を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の水溶液、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で完全に留去して１６０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２（Ｍ）＋。
ステップ３：エチル４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾエート：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．０５ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中のステップ２の中間体（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物の反応を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７７ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７（Ｍ）＋。
ステップ４：４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ３の中間体（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、２６ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ、５Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例６
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化７３】
2016539989.tif 000075
ステップ１：エチル４−［３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（３２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（２００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１５５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して対応するニトロ中間体（２３０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を得、これを、実施例５のステップ１及び２に記載されるプロセスに従い、エタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中のアンモニウムクロリド（２５０ｍｇ、４．６９１ｍｍｏｌ）及び鉄粉（７９ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）を使用することにより還元して、１９０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３５〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．９１（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例５のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．０７ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、９０ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８３〜８．０２（ｍ、３Ｈ）。
ステップ３：４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（３４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を使用してステップ２の中間体（９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．９９（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例７
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化７４】
2016539989.tif 000076
ステップ１：エチル３−フルオロ−４−｛３−［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ベンゾエート：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体２（９００ｍｇ、２．９９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（１４３ｍｇ、３．５９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物に室温で２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６２６ｍｇ、２．９９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１６時間撹拌を継続した。反応混合物の反応を、アンモニウムクロリド水溶液（２０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去し、このように得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６６５ｍｇの茶色い油としての表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：エチル４−｛３−［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
メタノール（４０ｍＬ）のステップ１の中間体（６６０ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液及び触媒量のパラジウム炭素を、水素圧力下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５１０ｍｇの茶色い油としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３：エチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．１９ｍＬ、１．６２５ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（２１８ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のステップ２の中間体（５００ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を非常に緩徐に添加し、１時間５０℃に加熱した。反応混合物の反応を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５００ｍｇの茶色い油としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜８．０３（ｍ、４Ｈ）。
ステップ４：４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸：
方法Ａ：ＴＨＦ（６ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中のステップ３の中間体（５００ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌し冷却した（０℃）溶液に、水酸化リチウム（１７５ｍｇ、４．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、粘度が高い沈殿物を得た。固形物を濾過し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８５ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。
方法Ｂ：メタノール（３ｍＬ）中のステップ３の中間体（５４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌し冷却した（０℃）溶液に、水酸化ナトリウム（２８１μＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）の２Ｎの水溶液を添加し、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、粘度が高い沈殿物を得た。沈殿物を３０分間撹拌し、沈殿させた。固形物を濾過し、水で洗浄し、１００℃で３０分間乾燥させて、３２ｍｇの白い固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８３〜７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例８
３−フルオロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸
【化７５】
2016539989.tif 000077
ステップ１：エチル４−｛３−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（２５０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７３ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して対応するニトロ中間体を得、これをパラジウム触媒水素化して、２００ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７４〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル３−フルオロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例５のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．０７ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、１３０ｍｇの茶色い油としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．７０〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８０〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：３−フルオロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（３７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を使用してステップ２の中間体（１３０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、６０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．７０〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、１３．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例９
４−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化７６】
2016539989.tif 000078
ステップ１：エチル４−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
実施例７のステップ３に記載されるプロセスに従い、エチル４−｛３−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート（６０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．２３ｍＬ、１．４６１ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と反応させて、４５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（４５ｍｇ、０．０９３９ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．０２〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、１３．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例１０
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化７７】
2016539989.tif 000079
ステップ１：エチル４−｛３−［２−アミノ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（７９ｍｇ、１．９９５ｍｍｏｌ）の存在下での、中間体２（５００ｍｇ、１．６６３ｍｍｏｌ）と１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（３０２ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）との反応から調製して、対応するニトロ誘導体を得、これをパラジウム触媒水素化して、４３０ｍｇの茶色い油としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
実施例７のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（４３０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．１７ｍＬ、１．４６１ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（１９６ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）と反応させて、３６５ｍｇの表題の黄色い半固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．９７（ｍ、４Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（１３２ｍｇ、３．１６８ｍｍｏｌ）を使用してステップ２の中間体（３６５ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、７０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５（ｔ、Ｊ＝５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３〜７．９３（ｍ、４Ｈ）、１３．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例１１
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化７８】
2016539989.tif 000080
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体３（１０８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（１６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（６４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加し、室温で１６時間さらに撹拌した。反応混合物の反応をアンモニウムクロリド（５０ｍＬ）の水溶液で停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。このように得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２３ｍｇの表題の淡黄色の固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、２Ｈ）。
ステップ２：エチル４−［３−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
エタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（１１６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（１２２ｍｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を９０℃に加熱した。鉄粉（３８ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を９０℃で反応混合物に添加し、反応を同じ温度で２時間さらに撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で留出した。粘着性の得られた残渣を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の水溶液、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で完全に留去して１１２ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．９２（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３：エチル４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．０５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のステップ２の中間体（１１２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を５５〜６０℃で２０分間の時間にわたり添加した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させた。溶液を、水（２０ｍＬ）内に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８８ｍｇの淡黄色の油としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．８８〜７．９４（ｍ、２Ｈ）。
ステップ４：４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のステップ３の中間体（８１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化して粘度が高い沈殿物を得た。得られた固形物を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し乾燥させて、４３ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１３．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例１２
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化７９】
2016539989.tif 000081
ステップ１：エチル４−｛３−［２−アミノ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（２９ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１９６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１１８ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して対応するニトロ中間体（１３０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を得、これを実施例５のステップ１及び２に記載されるプロセスに従い、エタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中でアンモニウムクロリド（１４２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（４５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を使用することにより還元して、１１６ｍｇの淡黄色の油としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（Ｍ）＋。
ステップ２：エチル４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例７のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（１１０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．０５７ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、１０６ｍｇの茶色い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６７〜７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８（Ｍ）＋。
ステップ３：４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を使用してステップ２の中間体（１０１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、４１ｍｇの淡い灰色の固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．８４〜７．８９（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（Ｍ）＋。
【０２４８】
実施例１３
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化８０】
2016539989.tif 000082
ステップ１：エチル４−［３−（４−アミノ−２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（１６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ−３−シクロプロピル−５−ニトロベンゼン（７６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して対応するニトロ化合物（３０４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を得、これを実施例５のステップ１及び２に記載されるプロセスに従い、エタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中でアンモニウムクロリド（３１６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１００ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）を使用することにより還元して、２８１ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５４〜０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．７５〜０．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２６３〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例５のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（２７３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．１４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）と脱アミノ化反応させることにより合成して、２１１ｍｇの茶色い油としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６７〜０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８０〜０．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を使用してステップ２の中間体（２０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１５１ｍｇの淡黄色の固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６９〜０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．８１〜０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、１３．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例１４
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化８１】
2016539989.tif 000083
ステップ１：エチル４−［３−（４−アミノ−２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ）（２２．５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（１５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ−３−シクロプロピル−５−ニトロベンゼン（１１０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して対応するニトロ中間体（３５８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）得、これを実施例５のステップ１及び２に記載されるプロセスに従い、エタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中でアンモニウムクロリド（３７２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１１７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を使用して還元して、３１８ｍｇの淡黄色の固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５０〜０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．７２〜０．７４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜６．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：エチル４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例５のステップ３に記載されるプロセスに従い、ステップ１の中間体（３１２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．１６ｍＬ、１．２８９ｍｍｏｌ）と脱アミノ化反応させることにより合成して、２１９ｍｇの淡黄色の油としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６２〜０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．７９〜０．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を使用してステップ２の中間体（２１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１５３ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６７〜０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８１〜０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．８９（ｍ、２Ｈ）１３．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例１５
４−｛３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸
【化８２】
2016539989.tif 000084
ステップ１：エチル４−｛３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾエート：
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の塩化アルミニウム（３０１ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−フルオロ塩化ベンゾイル（０．１４ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加したは、及びそれを室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４５ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３６３〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、３０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．６２〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例１６
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸
【化８３】
2016539989.tif 000085
ステップ１：エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルミニウムトリクロリド（３０２ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を｛２，６−ジクロロ安息香酸（２１６ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２８６ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）から原位置で調製した｝２，６−ジクロロ塩化ベンゾイルと反応させることにより調製して、６５ｍｇの白い固形物としての生成物を得て、得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．５３〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（２８ｍｇ、０．６８４５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１中間体（６０ｍｇ、０．１３６９ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、３５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０（Ｍ）＋。
【０２５２】
実施例１７
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸
【化８４】
2016539989.tif 000086
ステップ１：エチル４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルミニウムトリクロリド（３００ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を｛２−クロロ安息香酸（１７７ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．２６１ｍｍｏｌ）から原位置で調製した｝２−クロロ塩化ベンゾイルと反応させることにより調製して、７５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５０〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（２９ｍｇ、０．６９３３ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（７０ｍｇ、０．１７３３ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、５０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例１８
４−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸
【化８５】
2016539989.tif 000087
ステップ１：エチル４−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルミニウムトリクロリド（３０２ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロ塩化ベンゾイル（０．１４ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）でアシル化することにより調製して、７５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
ステップ２：４−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（２８ｍｇ、０．６９０６ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（７０ｍｇ、０．１７２６ｍｍｏｌ）を加水分解反応することにより調製して、５０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．６０〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）１３．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例１９
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化８６】
2016539989.tif 000088
ステップ１：エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化アルミニウム（４２４ｍｇ、３．１７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、｛２，６−ジクロロ安息香酸（３０４ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（４０３ｍｇ、３．１７６ｍｍｏｌ）から原位置で調製した｝２，６−ジクロロ塩化ベンゾイルを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下したは、及びそれを室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８６〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸：
ＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（８０ｍｇ、０．１７５３ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水酸化リチウム（２９ｍｇ、０．７０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で留出して、粘着性の残渣を得、これを水で希釈し１ＮのＨＣｌで酸性化した。このように得た沈殿物を濾過し、水で洗浄した。６０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得るためによく乾燥させた固形物。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、２Ｈ）、１３．５９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８（Ｍ）＋。
【０２５５】
実施例２０
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化８７】
2016539989.tif 000089
ステップ１：エチル４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルミニウムトリクロリド（２８２ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体５（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を｛２−クロロ安息香酸（１６５ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．１１７ｍｍｏｌ）から原位置で調製した｝２−クロロ塩化ベンゾイルと結合させることにより調製して、７５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．４７〜７．６１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６６３７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（７０ｍｇ、０．１６５９ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、６２ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．６１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例２１
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸
【化８８】
2016539989.tif 000090
ステップ１：エチル４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロベンゾエート：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体６（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）と、エチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（１６３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（２１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）との混合物を、１６時間１１０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このように得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１９ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ、４Ｈ）、８．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例２２
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化８９】
2016539989.tif 000091
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でアルミニウムトリクロリド（７９７ｍｇ、５．９７４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体７（３００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（０．４３ｍＬ、２．９０７ｍｍｏｌ）とアシル化反応させることにより調製して、３１０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９１〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（１０６ｍｇ、２．５３０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（３００ｍｇ、０．６３２５ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、２６０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、１３．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例２３
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化９０】
2016539989.tif 000092
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でアルミニウムトリクロリド（５３１ｍｇ、３．９８２ｍｍｏｌ）を使用して中間体８（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（０．２８ｍＬ、１．９９１ｍｍｏｌ）とアシル化反応させることにより調製して、１５５ｍｇの黄色い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．８８〜８．００（ｍ、３Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（５３ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３１６２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１００ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８２〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９３〜７．９８（ｍ、３Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、１３．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例２４
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化９１】
2016539989.tif 000093
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でアルミニウムトリクロリド（７９７ｍｇ、５．９７４ｍｍｏｌ）を使用して中間体９（３００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（０．４３ｍＬ、２．９０７ｍｍｏｌ）とアシル化反応させることにより調製して、３１０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８８〜７．９９（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（１０６ｍｇ、２．５３０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（３００ｍｇ、０．６３２５ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、２６５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ）＋。
【０２６０】
実施例２５
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化９２】
2016539989.tif 000094
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、ステップ１ｏｄ実施例１５に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でアルミニウムトリクロリド（５３１ｍｇ、３．９８２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１０（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（０．２８ｍＬ、１．９９１ｍｍｏｌ）とアシル化反応させることから調製して、２０５ｍｇの粘着性の固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ）＋。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（７０ｍｇ、１．６８６７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．４２１６ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１８０ｍｇの白い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．８３〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１３．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ）＋。
【０２６１】
実施例２６
４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ジメチルカルバモイル−インドール−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸
【化９３】
2016539989.tif 000095
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ジメチルカルバモイル−インドール−１−イル］−３−フルオロ−ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１のステップ１５を記載しているプロセスに従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルミニウムトリクロリド（２２６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の存在下で中間体１１（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（０．１２１ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）とアシル化反応させることにより調製して、１００ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．８５〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．２５〜８．３５（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ジメチルカルバモイル−インドール−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（３１ｍｇ、０．７５８４ｍｍｏｌ）を使用してステップ１（１００ｍｇ、０．１８９６ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、８１ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９５（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８５〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．２７〜８．３４（ｍ、２Ｈ）、１３．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９（Ｍ）＋。
【０２６２】
実施例２７
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化９４】
2016539989.tif 000096
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例１５のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でアルミニウムトリクロリド（８４５ｍｇ、６．３３１ｍｍｏｌ）を使用して中間体１２（３００ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（０．４５ｍＬ、３．１６５ｍｍｏｌ）でアシル化することにより調製して、３１０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．８９〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．４４〜８．５０（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（１１０ｍｇ、２．６２４２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（３００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、２５０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．８９〜７．９４（ｍ、３Ｈ）、８．４４〜８．５０（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例２８
４−［３−（フェニルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
【化９５】
2016539989.tif 000097
ステップ１：エチル４−［３−（フェニルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でＬ−プロリン（２０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４８ｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をエチル４−ヨードベンゾエート（１８６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、８５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７〜７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．８４〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［３−（フェニルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．８６３９ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（８０ｍｇ、０．２１５９ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、７０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．６８（ｍ、５Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１３．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例２９
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸
【化９６】
2016539989.tif 000098
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でＬ−プロリン（２３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１４（１５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をエチル４−ヨードベンゾエート（１７０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、１００ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８〜７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（３８ｍｇ、０．９１０５ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、６０ｍｇの白い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１〜７．７３（ｍ、５Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２６５】
実施例３０
４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸
【化９７】
2016539989.tif 000099
ステップ１：エチル４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でＬ−プロリン（４１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９７ｍｇ、３．６００ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（３４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１３（２００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（２９１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、２７ｍｇの黄色い粘着性の固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．２５〜８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（２５ｍｇ、０．０６４３ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１７ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１３．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例３１
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸
【化９８】
2016539989.tif 000100
ステップ１：エチル４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でＬ−プロリン（９４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．２４３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（７８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１４（６００ｍｇ、２．０５０ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（９９ｍｇ、３．０９１ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、６０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５〜７．６８（ｍ、６Ｈ）、７．８２〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．５２４８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（５０ｍｇ、０．１３１２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、３０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４〜７．６７（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１３．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（Ｍ）＋。
【０２６７】
実施例３２
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸
【化９９】
2016539989.tif 000101
ステップ１：エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でＬ−プロリン（２９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１５（２００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）をエチル４−ヨードベンゾエート（２６０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、６５ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０〜８．２４（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．５２４８ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（６０ｍｇ、０．１３１２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、４０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５〜７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、１３．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８（Ｍ）＋。
【０２６８】
実施例３３
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸
【化１００】
2016539989.tif 000102
ステップ１：エチル４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でＬ−プロリン（２８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を使用して中間体１６（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）をエチル３−フルオロ−４−ヨードベンゾエート（２７０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）と結合させることにより調製して、２５ｍｇの黄色い半固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．９１〜８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（７ｍｇ、０．１７１１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（２１ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１３ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．７９〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．９５（ｍ、４Ｈ）、８．３９〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、１３．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２（Ｍ）＋。
【０２６９】
実施例３４
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−安息香酸
【化１０１】
2016539989.tif 000103
ステップ１：エチル４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中でＬ−プロリン（７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１６（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をエチル４−ヨードベンゾエート（６３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）とカップリング反応させることにより調製して、６０ｍｇのオフホワイトの半固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．３７〜８．４４（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２（Ｍ）＋。
ステップ２：４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４６５２ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（５５ｍｇ、０．１１６３ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、３０ｍｇの白い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．９４〜８．０４（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例３５
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸
【化１０２】
2016539989.tif 000104
ステップ１：エチル４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ベンゾエート：
封止した管内の、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１７（１５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）とエチル４−ヨードベンゾエート（１９７ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液にＬ−プロリン（２１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このように得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７５ｍｇの表題のオフホワイトの半固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６７〜０．９０（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０〜８．２６（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸：
ＴＨＦ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水酸化リチウム（３１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留出して、粘着性の残渣を得、これを水で希釈し１ＮのＨＣｌで酸性化した。このように得た沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固形物をｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、よく乾燥させて、３５ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６５〜０．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８０〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、１３．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ）＋。
【０２７１】
実施例３６
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
【化１０３】
2016539989.tif 000105
ステップ１：エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でＬ−プロリン（３１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を使用して中間体１８（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）をエチル４−ヨードベンゾエート（２８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、２００ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１〜７．７２（ｍ、４Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０（Ｍ）＋。
ステップ２：４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中で水酸化リチウム（７６ｍｇ、１．１８７０ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．４５４２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、１２０ｍｇのオフホワイトの固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１〜７．７３（ｍ、４Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３３Ｈｚ、４Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１３．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２（Ｍ）＋。
【０２７２】
実施例３７
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
【化１０４】
2016539989.tif 000106
ステップ１：エチル４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾエート：
封止した管内の、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１９（２５０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）とエチル４−ヨードベンゾエート（３４０ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）との撹拌溶液にＬ−プロリン（３８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３５８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（３１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このように得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇの表題のオフホワイトの半固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６７〜０．９５（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水酸化リチウム（９４ｍｇ、２．２４２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留出して、粘着性の残渣を得、これを水で希釈し１ＮのＨＣｌで酸性化した。このように得た沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固形物をｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、よく乾燥させて１２５ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６７〜０．９５（ｍ、４Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３９Ｈｚ、４Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例３８
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸
【化１０５】
2016539989.tif 000107
ステップ１：エチル４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート：
表題の化合物を、実施例２１のステップ１に記載されるプロセスに従い、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中でＬ−プロリン（８４ｍｇ、０．７３５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｇ、７．３６９４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（７０ｍｇ、０．３６８４ｍｍｏｌ）を使用して中間体２０（６００ｍｇ、１．８４３３ｍｍｏｌ）をエチル４−ヨードベンゾエート（１ｇ、３．６８４７ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製して、５１０ｍｇの白い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９５〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．１０〜８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．２０〜８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．７０〜８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２（Ｍ）＋。
ステップ２：４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸：
表題の化合物を、実施例１のステップ２に記載されるプロセスに従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中で水酸化リチウム（２６５ｍｇ、６．３３１ｍｍｏｌ）を使用してステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．０５５２ｍｍｏｌ）を加水分解することにより調製して、３５０ｍｇの白い固形物としての生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９５〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２８．２Ｈｚ、４Ｈ）、８．８１〜８．９１（ｍ、２Ｈ）、１３．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例３９
エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
【化１０６】
2016539989.tif 000108
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１６．９ｇ、１２７．０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（９．１１ｍＬ、６３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体５（６ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下したは、及びそれを室温で２時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷の上に注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．５０ｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８６〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例４０
プロピル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
【化１０７】
2016539989.tif 000109
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１９（２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモプロパン（０．２２ｍＬ、２．２７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７７ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、生成物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４０ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８７〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例４１
ブチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
【化１０８】
2016539989.tif 000110
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１９（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−ヨードブタン（１５μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、生成物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕して、５２ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．８７〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、２Ｈ）。
【０２７７】
実施例４２
エチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート
【化１０９】
2016539989.tif 000111
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化アルミニウム（２６４ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２，６−ジクロロ塩化ベンゾイル（０．１２ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１０（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下したは、及びそれを室温で２時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷の上に注いだ。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８３ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例４３
プロピル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート
【化１１０】
2016539989.tif 000112
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例２５（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−ブロモプロパン（５μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕して、２５ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例４４
ブチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート
【化１１１】
2016539989.tif 000113
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例２５（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−ヨードブタン（６μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕して、２１ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８５〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０２８０】
実施例４５
エチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
【化１１２】
2016539989.tif 000114
エチルアルコール（１０ｍＬ）中の実施例７（２５０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に触媒量の硫酸を添加し、反応混合物を１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得た残渣をジエチルエーテルとｎ−ペンタンとの混合物で粉砕して、２０７ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８２〜８．０４（ｍ、５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例４６
プロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
【化１１３】
2016539989.tif 000115
ｎ−プロピルアルコール（５ｍＬ）中の実施例７（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に触媒量の硫酸を添加し、反応混合物を、１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８１ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８３〜８．０４（ｍ、５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例４７
ブチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
【化１１４】
2016539989.tif 000116
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例７（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ブチルブロミド（２４μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、生成物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去して、得られた残渣をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕して、４３ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８４〜８．０２（ｍ、５Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例４８
イソプロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
【化１１５】
2016539989.tif 000117
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例７（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−ブロモプロパン（２１μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、生成物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去して、得られた残渣をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンで粉砕して、４３ｍｇのオフホワイトの固形物としての表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、５．２０〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１〜７．９２（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
薬理活性
【０２８４】
生物学的アッセイ
本明細書に記載される化合物を、ＪＢＣ  ２０１１，２８６，２６：２２７０７−１０及びＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ２００９，３７，１０：２０６９−７８に記載されるように、Ｌａｎｔｈａ  ＳｃｒｅｅｎによるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、ＲＯＲガンマモジュレータ活性に関してスクリーニングした。
【０２８５】
ＲＯＲガンマのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
本アッセイは、ＲＯＲガンマへのアゴニストの結合がリガンド結合ドメイン内のヘリックス１２の周囲の立体構造の変化をもたらし、活性化補助因子ペプチドに対するより高い親和性をもたらすという原理に基づいている。ＲＯＲガンマが構成的に活性であるので、本アッセイで使用されるフルオレセイン−Ｄ２２活性化補助因子ペプチドは、リガンドの非存在下で動員される。活性化補助因子ペプチドの結合がＴＲ−ＦＲＥＴ信号の増加をもたらす一方で、アンタゴニストの結合は、活性化補助因子ペプチドの動員を減少させ、化合物を有さない統制群と比較してＴＲ−ＦＲＥＴの減少をもたらす。アッセイを、化合物を用いた前保温ステップと、続いて抗ＧＳＴ標識テルビウム（Ｔｂ）及び受容体としてのフルオレセイン標識発蛍光団の添加による検出ステップとの２段階法を使用して実施した。
【０２８６】
試験化合物またはＴ０９０１３１７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）等の参照化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０．０ｍＭの保存溶液を調製し、所望の濃度に希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、４％（ｖ／ｖ）だった。アッセイ混合物を、１０ｎＭのＧＳＴ標識のＲＯＲガンマリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、所望の濃度の化合物と一緒にか、または化合物なしで２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．０１％のＢＳＡを含有するアッセイ緩衝剤中に混合することにより調製した。反応を２２℃で１時間培養した。前保温ステップを、３００ｎＭのフルオレセイン−Ｄ２２活性化補助因子ペプチド及び１０ｎＭのｌａｎｔｈａ  ｓｃｒｅｅｎ  Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体を含有する検出混合物を反応混合物に添加することにより、停止させた。５分間振った後、反応をさらに１時間室温で培養し、キットの説明書に従って４℃でＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００読取り機で読み取った（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。試験化合物の阻害を、５２０／４９５のＴＲ−ＦＲＥＴ比に基づいて算出した。活性を、制御反応の百分率として算出した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して非線形回帰により用量反応曲線から算出した。
【０２８７】
調製される化合物を、上記のアッセイ手順を使用して試験し、得られた結果は、表１に示される。１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度での阻害の割合は、選択された実施形態のＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と一緒に表に示される。本化合物は、５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
【０２８８】
ＩＣ５０（ｎＭ）値は、表１に記載され、表中、「Ａ」は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、「Ｂ」は、５０．０１〜１００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示し、「Ｃ」は、１００ｎＭ超のＩＣ５０値を示す。
【表１Ａ】
2016539989.tif 000118
【表１Ｂ】
2016539989.tif 000119
【表１Ｃ】
2016539989.tif 000120
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月10日(2016.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016539989.tif 000156
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｍは、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２の各発生は独立して、Ｆまたは−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３の各発生は、Ｆであり、
Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
「ｍ」は、０または１であり、
「ｎ」は、０または１であり、
【化２】
2016539989.tif 000157
は、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ，ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、または（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
【化３】
2016539989.tif 000158
は、
【化４】
2016539989.tif 000159
であり、
【化５】
2016539989.tif 000160
は、
【化６】
2016539989.tif 000161
であり、
【化７】
2016539989.tif 000162
は、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２，６−ジクロロフェノキシ、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル、または（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の前記化合物
【化８】
2016539989.tif 000163
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉｂ）の請求項１に記載の前記化合物
【化９】
2016539989.tif 000164
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｒ２の各発生は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ３の各発生は独立して、ハロゲン及びヒドロキシルから選択され、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、
「ｍ」は、０、１、２、または３であり、
「ｎ」は、０、１、２、または３であり、
「ｐ」は、０、１、２、３、または４である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
４−［３−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−［３−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−（３−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
３−フルオロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２−クロロ−６−シクロプロピルフェノキシ）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−６−ジメチルカルバモイル−インドール−１−イル］−３−フルオロ−安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（フェニルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］安息香酸、
４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−［３−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
４−｛３−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
４−（３−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
エチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−｛３−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
エチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−フルオロベンゾエート、
エチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
プロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
ブチル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート、
イソプロピル４−｛３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−３−フルオロベンゾエート
から選択される、請求項１に記載の前記化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
以下の式の請求項１に記載の前記化合物
【化１０】
2016539989.tif 000165
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下の請求項１ｆ式に記載の前記化合物
【化１１】
2016539989.tif 000166
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下の式の請求項１に記載の前記化合物
【化１２】
2016539989.tif 000167
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下の式の請求項１に記載の前記化合物
【化１３】
2016539989.tif 000168
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、前記薬学的に許容される賦形剤は、担体または希釈剤である、前記薬学的組成物。
【請求項１２】
対象におけるＲＯＲγｔ媒介性疾患、障害、または症候群の予防または治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記化合物。
【請求項１３】
前記疾患は、炎症性または自己免疫性疾患である、請求項１２に記載の前記化合物。
【請求項１４】
前記炎症性または自己免疫性疾患は、リウマチ性関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の前記化合物。
【請求項１５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群、または病態の予防または治療に使用するための化合物を対象に投与することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記化合物。
【国際調査報告】
2016539989.tif 000169
2016539989.tif 000170
2016539989.tif 000171