(57)【要約】本発明は、(a)10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンを調製する工程、および、(b)工程(a)の化合物の7位を選択的にエチル化する工程であって、それにより7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンの調製をもたらす工程を含む、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシン（即ち、イリノテカン）を合成する方法に関する。更に、本発明は、記載されるようなイリノテカンを合成する方法における中間体としての、10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシン（即ち、7-デス-エチル-イリノテカン）の使用に向けられる。2016539107.tif 000010
2016539107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式(1)の構造を有する7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンを合成する方法：
2016539107.tif 000009
(a)10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンを調製する工程、および
(b)工程(a)の化合物の7位を選択的にエチル化する工程であって、それにより7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンの調製をもたらす、工程。
【請求項２】
工程(a)において、10-ヒドロキシカンプトテシンが出発物質として使用される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
無水アルカリ金属炭酸塩または有機強塩基の存在下、アセトニトリル中で工程(a)を実施する、請求項2記載の方法。
【請求項４】
無水アルカリ金属炭酸塩が、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、およびCs2CO3からなる群より選択される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
有機強塩基がトリエチルアミンである、請求項3記載の方法。
【請求項６】
20℃〜80℃の範囲内の温度で、好ましくは60℃で工程(a)を実施する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
硫酸第一鉄、過酸化水素、およびプロピオン酸アルデヒド（propionic aldehyde）の存在下で工程(b)を実施する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程(b)の前にC9位におけるエステル化反応を行う、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項に定義される7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンを合成する方法における中間体としての、10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、イリノテカンとも称される7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルカンプトテシンの合成方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
カンプトテシンは、酵素トポイソメラーゼIを阻害する細胞毒性キノリンアルカロイドである。カンプトテシンは元々、カンレンボク（Camptotheca acuminate）（「Happy Tree」とも称される）の樹皮と幹より単離され、中国伝統医学においては、癌の治療に用いられている。カンプトテシンは、予備臨床試験において注目すべき抗癌活性を示しているが、低い溶解性や、少なからぬ副作用も示している。これらの不利益があることから、臨床的有益性を向上させるために様々な半合成誘導体が開発されてきた。その一方でこれら半合成誘導体のうち二つ、具体的にはトポテカンおよびイリノテカンが、化学療法における使用を許可されている（例えば、Ulukan, H. and Swaan P.W. (2002). Drugs 62, 2039-2057（非特許文献1）に概説されている）。
【０００３】
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン、即ちイリノテカンは、式1の化学構造を有する。
2016539107.tif 000003
【０００４】
現在利用可能なイリノテカン合成方法は、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンを中間生成物として調製する工程を含み、その10位に4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジンが付加される。
【０００５】
7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンは一般的に、式2の化学構造を有する化合物「SN38」とも称される。SN38は、イリノテカンの治療的活性「成分」であり、細胞増殖阻害活性を示す。しかしながら、その一方で、SN38は水および大多数の他の溶媒における低い溶解性を特徴とし、これが、最終反応生成物の全収率および純度の点で、公知の合成スキームの適用性を著しく妨げる。
2016539107.tif 000004
【０００６】
SN38を調製するために、出発物質として用いるカンプトテシンに7-エチル基および10-ヒドロキシル基をそれぞれ付加する方法が幾つか存在する。
【０００７】
図1に模式的に示した第一の合成経路は、接触水素化によるカンプトテシンの10位へのヒドロキシル基の導入と、続いて中間化合物1,2,6,7-テトラヒドロ-カンプトテシンの、ヨードベンゼン誘導体を用いた酸化を含み、それにより10-ヒドロキシカンプトテシンの生成がもたらされる。その後、過酸化水素または他の過酸化物および硫酸第一鉄（すなわち硫酸鉄(II)）の存在下でプロピオン酸アルデヒド（propionic aldehyde）を用いて、即ち古典的なFenton反応（Fenton, H.J.H. (1894) J. Chem. Soc. Trans. 65, 899-911（非特許文献2））により、カンプトテシンの7位をエチル化する。
【０００８】
図2に模式的に示した第二の合成経路は、過酸化水素または他の過酸化物および硫酸第一鉄の存在下でプロピオン酸アルデヒドを用いたカンプトテシンの7位のエチル化（Fenton, H.J.H. (1894)、上記（非特許文献2）参照）と、続いて7-エチルカンプトテシンの接触水素化反応による10位でのヒドロキシルラジカルの導入（それにより7-エチル-1,2,6,7-テトラヒドロカンプトテシンがもたらされる）と、その後の、例えばヨードソベンゼン、過ヨウ素酸ナトリウム、またはペルオキソ二硫酸カリウムを用いた酸化を含む。所望の反応生成物SN38の全収率は約60%であり、純度は約90%である。この反応経路は、特に欧州特許第0 137 145 B1号（特許文献1）、米国特許第7,151,179 B2号（特許文献2）、同第7,544,801 B2号（特許文献3）、およびCN特許出願番号102718772 A（特許文献4）においてさらに詳細に記載されている。
【０００９】
あるいは、カンプトテシンの10位のヒドロキシル基を光化学的に導入することもできる。このスキームでは、1-N-オキシド-7-エチル-カンプトテシンを得るために、上記のFenton反応を用いることにより調製した7-エチル-カンプトテシンの酸化と、続いて紫外線の照射とを含む。この反応経路は、特に米国特許第4,473,692号（特許文献5）および同第4,545,880号（特許文献6）において更に記載されている。
【００１０】
更に別の合成経路が、国際特許公報WO 2005/019223（特許文献7）に記載されている。この経路は、4-ジメチルアミノピリジン存在下でのアセトニトリル中における7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンと1-クロロカルボニル-4-ピペリジノピペリジン塩酸塩の縮合反応を含む。
【００１１】
しかしながら、上記の全ての方法において、収率は（出発物質の量と比較して）わずか約60〜65％である。更に、反応化合物の溶解性が低いことにより、合成が著しく妨げられている。後者の問題を克服するため、酢酸あるいはトリフルオロ酢酸を共溶媒として加えることが提唱された（Wu, D. (1998) Cascade Radical Cyclization: Application in the Development of New Anticancer Drug of Camptotecin Family and Development of new Synthetic Method. ハワイ大学、修士論文（非特許文献3））。この変更により反応条件は改善されたが、全収率の有意な増加にはつながらなかった。
【００１２】
その後のイリノテカン合成に関して、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、エチルジイソプロピルアミン等の有機強塩基の存在下、塩化尿素またはクロロ炭酸塩を用いて、SN38の10位（即ち、ヒドロキシル基）を、式3で表される[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニル置換基で修飾する。
2016539107.tif 000005
【００１３】
しかしながら、これらの反応スキームの全収率は、同程度に低いままである。更に、反応中間体は一般的な副生成物であり、これによって、所望の反応生成物であるイリノテカンの純度が低下する。
【００１４】
従って、上記の制限を克服する、改善されたイリノテカン合成方法が求められている。特に、高純度のイリノテカンの効率的な生成を可能とする合成経路が必要とされている。
【００１５】
よって、本発明は、その様な方法を提供することを目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】欧州特許第0 137 145 B1号
【特許文献２】米国特許第7,151,179 B2号
【特許文献３】米国特許第7,544,801 B2号
【特許文献４】CN特許出願番号102718772 A
【特許文献５】米国特許第4,473,692号
【特許文献６】米国特許第4,545,880号
【特許文献７】国際特許公報WO 2005/019223
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ulukan, H. and Swaan P.W. (2002). Drugs 62, 2039-2057
【非特許文献２】Fenton, H.J.H. (1894) J. Chem. Soc. Trans. 65, 899-911
【非特許文献３】Wu, D. (1998) Cascade Radical Cyclization: Application in the Development of New Anticancer Drug of Camptotecin Family and Development of new Synthetic Method. ハワイ大学、修士論文
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、以下の工程を含む、式1の構造を有する7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンを合成する方法に関する：
2016539107.tif 000006
(a)10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンを調製する工程、および
(b)工程(a)の化合物の7位を選択的にエチル化する工程であって、それにより7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンの調製をもたらす、工程。
【００１９】
特定の態様において、10-ヒドロキシカンプトテシンは、工程(a)における出発物質として使用される。
【００２０】
10-ヒドロキシカンプトテシンを出発物質として使用する場合、好ましくは、無水アルカリ金属炭酸塩または有機強塩基の存在下、アセトニトリル中で工程(a)を行う。特に好ましくは、無水アルカリ金属炭酸塩は、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、およびCs2CO3からなる群より選択され；有機強塩基はトリエチルアミンである。
【００２１】
別の好ましい態様においては、20℃から80℃の範囲内の温度で、特に好ましくは60℃で工程(a)を実施する。
【００２２】
ある特定の好ましい態様においては、工程(b)を硫酸第一鉄、過酸化水素、およびプロピオン酸アルデヒドの存在下で実施する。
【００２３】
特定の好ましい態様においては、工程(b)の前にC9位におけるエステル化反応を行う。
【００２４】
本発明は、更に、本明細書に記載の7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンを合成する方法における中間体としての、10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】カンプトテシンを出発物質として、および10-ヒドロキシカンプトテシンを中間体として使用する、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンを調製するための、既に確立された合成経路のスキーム図を表す。
【図２】カンプトテシンを出発物質として、および7-エチルカンプトテシンを中間体として使用する、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンを調製するための、既に確立された別の合成経路のスキーム図を表す。
【図３】10-ヒドロキシカンプトテシンを出発物質として、および10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンを中間体として使用する、本願主題に係る合成経路のスキーム図を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルカンプトテシン（即ち、イリノテカン）を、副産物の混入を実質的に伴うことなく90%超の高い全収率で生成できるという、予想外の知見に関する。この合成経路は、10-ヒドロキシカンプトテシンを出発物質として、および7位での選択的なエチル化を実施するために10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン（即ち、7-デス-エチル-イリノテカン）を中間生成物として使用することを特徴とし、これにより、それぞれ不要な副産物である11-エチル-イリノテカンおよび7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンの生成が妨げられている。
【００２７】
本発明を特定の態様に関して、また特定の図面を参照して下記に説明するが、本発明は、それらに限定されずに添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとして理解するべきである。記載される図面は単に模式的であり、非限定的であると考えるべきである。
【００２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合の「含む」という用語は、他の要素または工程を排除するものではない。本発明の目的において、「からなる」という用語は、「含む」という用語の好ましい態様とみなされる。以下において、ある群が少なくとも特定の数の態様を含むと定義される場合、これはまた、これらの態様のみからなることが好ましい群を開示するとも理解されるべきである。
【００２９】
単数名詞を参照する際に不定冠詞または定冠詞、例えば「a」、「an」または「the」を使用する場合、別途具体的に規定されない限り、これはその名詞の複数形を含む。
【００３０】
数値が本発明の文脈において示される場合、当業者は、問題となっている特徴の技術的効果が、所与の数値に対する±10%、好ましくは±5%の偏差を典型的に包含する精度範囲内において保証されるということを理解するであろう。
【００３１】
さらに、本明細書および添付の特許請求の範囲における第一、第二、第三、(a)、(b)、(c)などの用語は、同様の要素を識別するために使用され、経時順または時系列順を記述するためには必ずしも使用されない。そのように使用される用語が適切な状況下で互換性があること、および本明細書に記載の本発明の態様が本明細書に記載または例示される順序とは別の順序で実施可能であることを理解すべきである。
【００３２】
用語のさらなる定義は、用語が使用される文脈において以下に示される。以下の用語または定義は、本発明の理解を助けるためにのみ示される。これらの定義は、当業者が理解するよりも狭い範囲を有すると解釈すべきではない。
【００３３】
一つの局面において、本発明は、以下の工程を含む、式1の構造を有する7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンを合成する方法に関する：
2016539107.tif 000007
(a)10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンを調製する工程、および
(b)工程(a)の化合物の7位を選択的にエチル化する工程であって、それにより7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシンの調製をもたらす、工程。
【００３４】
本発明の方法の反応スキーム全体は、図3に模式的に示されている。
【００３５】
第一の工程において、本発明の方法は、10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン、即ち7-デス-エチル-イリノテカンの調製を含む。
【００３６】
特定の態様において、10-ヒドロキシカンプトテシンは、7-デス-エチル-イリノテカンを調製するための出発物質として使用される。10-ヒドロキシカンプトテシンは、幾つかの他の合成スキームにおける、例えば図1に表した経路における中間体または副生成物であり、従って容易に利用可能である。しかし、他の出発物質の使用、例えばカンプトテシンの使用も可能である。
【００３７】
次に、7-デス-エチル-イリノテカンを得るために、[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニル置換基を10-ヒドロキシカンプトテシンの10位のヒドロキシル基に付加する。
【００３８】
好ましい態様において、この反応工程(即ち、10-ヒドロキシカンプトテシンを出発物質として使用する場合)は、無水アルカリ金属炭酸塩または有機強塩基の存在下、アセトニトリル中で行われる。任意の無水アルカリ金属炭酸塩、または任意の有機強塩基、例えばトリエチルアミン、4-ジメチル-アミノピリジン、またはエチル-ジイソプロピルアミンを採用することができる。特に好ましくは、無水アルカリ金属炭酸塩は、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、およびCs2CO3からなる群より選択され；有機強塩基はトリエチルアミンである。
【００３９】
別の好ましい態様において、[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニル置換基の付加は、20℃から80℃の範囲内の温度で、特に好ましくは60℃の反応温度で行われる。
【００４０】
[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニル置換基の付加は、7位のみで起こるエチル化の選択性の改善に関して、本発明の方法を特徴付ける工程である。
【００４１】
7-デス-エチル-イリノテカンに存在する嵩高いカルボキシ-ピペリジノ-ピペリジン基は、望ましくない副生成物である11-エチル-イリノテカン（これは、当技術分野で確立されたイリノテカン合成経路において相当量生成され、これが次に、この副生成物を除去するための追加の反応工程の実施を必要とする）をもたらす11位での望ましくないエチル化を妨げるかさらには完全に阻止する(一般的に、「既知のオルト効果」とも呼ばれる)。
【００４２】
また、7-デス-エチル-イリノテカンは、カンプトテシンおよび10-ヒドロキシカンプトテシンとそれぞれ比較して著しく良好な溶解性を有することも見いだされており、これにより、エチル化工程を実施する際に必要な反応容量は低下する。最後に、カルボキシ-ピペリジノ-ピペリジン基はラジカルトラップ（これが次に、その後の7位でのエチル化を妨げると考えられる）としての10-ヒドロキシル基の官能性を中和する。
【００４３】
第二の工程において、本発明の方法は、7-デス-エチル-イリノテカンの7位における選択的エチル化を含み、これが、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ-カンプトテシン、即ちイリノテカンの調製をもたらす。
【００４４】
特定の好ましい態様において、エチル化反応は、硫酸第一鉄、過酸化水素、およびプロピオン酸アルデヒドの存在下で、即ち、当技術分野において確立された古典的なFenton反応（Fenton, H.J.H. (1894) J. Chem. Soc. Trans. 65, 899-911）により実施される。
【００４５】
更なる特定の好ましい態様においては、11位のエチル化を立体的に妨害するために、エチル化反応の前にC9位においてエステル化反応を行う。
【００４６】
本発明の方法は、（出発物質と比較した）イリノテカンの全収率の90〜92％までの増加、およびエチル化反応の選択性の有意な向上をもたらし、このことは、イリノテカン調製物の純度を上げるために分離するのが非常に困難である不要な副産物11-エチルイリノテカンの実質的不在をもたらす。
【００４７】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載の7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンを合成する方法における中間体としての、10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンの使用に向けられる。
【００４８】
添付の図面および以下の実施例により本発明をさらに説明する。これらは単に本発明の具体的な態様を示すためであり、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
【実施例】
【００４９】
実施例１
20gの10-ヒドロキシカンプトテシンを100mlのアセトニトリルに溶解した後、30gの無水K2CO3を加える。次に、17.6gの1-クロロカルボニル-4-ピペリジノ-ピペリジン塩酸塩溶液を300mlのアセトニトリルに撹拌しながら加える。撹拌を60℃にて約6時間続ける。
【００５０】
アセトニトリルを蒸発させ、乾燥した残渣を200mlのジクロロメタンに溶解する。無機不純物を除去するため、有機層を4×100mlの蒸留水で洗浄し、溶媒を蒸発させる。その乾燥させた残渣に、400mLの40%H2SO4を20℃で加える。溶解後、10.5gのFeSO4×7H2Oを加え、-10℃まで冷却し、10mlのプロピオン酸アルデヒドと混合する。
【００５１】
得られるH2O2およびプロピオン酸アルデヒドの溶液を0℃まで冷却し（75mlの蒸留水を0℃まで冷却し、3.3mlの32%H2O2および5mLのプロピオン酸アルデヒドを加える）、滑らかに流れる（smooth flowing）様式で150分間インキュベーションする。反応生成物(即ち、イリノテカン)を容量が3lとなるまで水で希釈し、クロマトグラフィーによる精製(Diaion吸着性樹脂)に移す。
【００５２】
実施例2
20gの10-ヒドロキシカンプトテシンを300mlのアセトニトリルに溶解する。20mLのトリエチルアミンと共に17.6gの1-クロロカルボニル-4-ピペリジノピペリジン塩酸塩を加える。撹拌を60℃にて約2時間続ける。
【００５３】
得られる反応塊を蒸発乾固させる。300mlのH2Oを加え、再度乾燥させる。乾燥させた残渣に、硫酸水溶液(400mlの40%H2SO4)を加える。その後、10.5gのFeSO4*7H2Oを20℃で加え、-10℃まで冷却した後にプロピオン酸アルデヒド(10ml)を加える。
【００５４】
得られるH2O2およびプロピオン酸アルデヒドの溶液を0℃まで冷却し（75mlの蒸留水を0℃まで冷却し、3.3mlの32%H2O2および5mLのプロピオン酸アルデヒドを加える）、滑らかに流れる様式で150分間インキュベーションする。反応生成物(即ち、イリノテカン)を容量が3lとなるまで水で希釈し、クロマトグラフィーによる精製(Diaion吸着性樹脂)に移す。
【００５５】
実施例3
20gのイリノテカンを硫酸水溶液(400mlの40%H2SO4)で希釈する。FeSO4×7H2O(10.5g)を20℃で加え、この溶液を-10℃まで冷却した後、プロピオン酸アルデヒド(10ml)を加える。得られるH2O2およびプロピオン酸アルデヒドの溶液を0℃まで冷却し（75mlの蒸留水を0℃まで冷却し、3.3mlの32%H2O2および5mLのプロピオン酸アルデヒドを加える）、滑らかに流れる様式で150分間インキュベーションする。11-エチル-イリノテカンは、HPLCによる反応生成物の分析の際にも検出されない。
【００５６】
実施例4
不要な反応生成物の数および種類に関して、図3に示した本発明の方法を、本技術分野において確立されている(それぞれ図1および図2に示されている)2つのイリノテカン合成方法と比較した場合、本発明の方法が優れた結果を提供することは直ぐに明白になる。知見は下記の表に要約されている。
2016539107.tif 000008
【００５７】
本明細書に例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の1つまたは複数の要素、1つまたは複数の限定の非存在下で好適に実施することができる。したがって例えば、「含む」、「包含する」、「含有する」などの用語は、包括的かつ非限定的に読まれるものとする。さらに、本明細書で使用する用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示されかつ記載される特徴の任意の等価物またはその一部を排除するという意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で各種の改変が可能であることが認識される。したがって、本発明は態様および任意的な特徴によって具体的に開示されているが、当業者がそこに具現化された発明を改変および変形できること、および、そのような改変および変形が本発明の範囲内であると考えられることを理解すべきである。
【００５８】
本明細書において、本発明を広範かつ包括的に説明してきた。包括的開示の範囲内にあるそれぞれの比較的狭義の種類および下位の分類も本発明の一部を形成する。これは、任意の素材を部類から削除することを、その削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず行うという条件または否定的限定を伴う、本発明の包括的記述を含む。
【００５９】
他の態様は添付の特許請求の範囲内である。さらに、本発明の特徴または局面をマーカッシュ群に関して記述する場合、当業者は、本発明が、マーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群に関してもそれによって記載されることを認識するであろう。
【図１】
2016539107.tif 000011
【図２】
2016539107.tif 000012
【図３】
2016539107.tif 000013
【国際調査報告】
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