(57)【要約】  ４−アミノ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが、ジフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、保護基としてトリチルアミンまたはｔ−ブチルアミン、３，３−ジアルコキシプロパ−１−インおよび置換メチレンアミンから、一連のステップにより調製される。４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、非ピリジン源から、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。これらのピコリネートは、除草剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
【化８１】
2016504320.tif 000082
（式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ）  四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、ジフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸をトリチルアミンまたはｔ−ブチルアミンと接触させて、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（式Ａ）
【化８２】
2016504320.tif 000083
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）
を生成するステップ、
ｂ）  極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（式Ａ）を３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン（式Ｂ）
【化８３】
2016504320.tif 000084
（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）
と接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタール
【化８４】
2016504320.tif 000085
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｃ）  極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタールを式Ｄのアミン
【化８５】
2016504320.tif 000086
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表す）
により環化させて、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール
【化８６】
2016504320.tif 000087
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｄ）  極性溶媒中、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを無機酸により脱保護および加水分解して、式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒド
【化８７】
2016504320.tif 000088
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｅ）  水性アルコール溶媒中、無機酸および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化して、式Ｇの４−アミノ−６−（置換）ピコリン酸
【化８８】
2016504320.tif 000089
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｆ）  式Ｇの４−アミノ−６−（置換）ピコリン酸を以下の式の化合物
Ｒ３Ｙ
（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
によりエステル化することにより、式Ｈの４−アミノ−６−（置換）ピコリネート
【化８９】
2016504320.tif 000090
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｇ）  式Ｈの４−アミノ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン源によりハロゲン化し、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法。
【請求項２】
式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
【化９０】
2016504320.tif 000091
（式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ）  四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、ジフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸をトリチルアミンまたはｔ−ブチルアミンと接触させて、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（式Ａ）
【化９１】
2016504320.tif 000092
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）
を生成するステップ、
ｂ）  極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（式Ａ）を３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン（式Ｂ）
【化９２】
2016504320.tif 000093
（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）
と接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタール
【化９３】
2016504320.tif 000094
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｃ）  極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタールを式Ｄのアミン
【化９４】
2016504320.tif 000095
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表す）
により環化させて、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール
【化９５】
2016504320.tif 000096
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｄ）  極性溶媒中、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを無機酸により脱保護および加水分解して、式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒド
【化９６】
2016504320.tif 000097
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｅ）  式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをハロゲン源によりハロゲン化し、式Ｊの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリンアルデヒド
【化９７】
2016504320.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｆ）  水性アルコール溶媒中、無機酸および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、式Ｊの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化して、式Ｋの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリン酸
【化９８】
2016504320.tif 000099
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｇ）  式Ｋの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリン酸を以下の式の化合物
Ｒ３Ｙ
（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
によりエステル化することにより、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法。
【請求項３】
化合物
【化９９】
2016504320.tif 000100
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）。
【請求項４】
式Ｃの化合物
【化１００】
2016504320.tif 000101
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
【請求項５】
式Ｅの化合物
【化１０１】
2016504320.tif 000102
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
【請求項６】
式Ｆの化合物
【化１０２】
2016504320.tif 000103
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、非ピリジン源から、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第６，７８４，１３７（Ｂ２）号および同第７，３１４，８４９（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（アリール）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（アリール）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。米国特許第７，４３２，２２７（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（アルキル）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（アルキル）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。これらの特許の各々には、対応する５−無置換ピリジンの、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を用いるフッ素化による、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロピコリネート出発原料の製造が記載されている。これらの特許の各々には、ピコリン環の６位に易脱離基または金属誘導体のどちらかを有するピコリンが関与するカップリング反応に由来する、４−アミノ−６−（アリール）ピコリネートの製造も記載されている。金属支援カップリングに頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。非ピリジン源から効果的かつ高収率で、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いた、ピリジン環の５位の直接フッ素化に頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば、やはり有利であると思われる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
金属支援カップリングを使用せず、かつ１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いたフッ素化を伴うことなく、非ピリジン源から４−アミノ−３−ハロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートおよび４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
【０００４】
【化１】
2016504320.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ）  四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、ジフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸をトリチルアミンまたはｔ−ブチルアミンと接触させて、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（式Ａ）
【０００５】
【化２】
2016504320.tif 000003
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）
を生成するステップ、
ｂ）  極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（式Ａ）を３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン（式Ｂ）
【０００６】
【化３】
2016504320.tif 000004
（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）
と接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタール
【０００７】
【化４】
2016504320.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｃ）  極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタールを式Ｄのアミン
【０００８】
【化５】
2016504320.tif 000006
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表す）
により環化させて、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール
【０００９】
【化６】
2016504320.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｄ）  極性溶媒中、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを無機酸により脱保護および加水分解して、式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒド
【００１０】
【化７】
2016504320.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｅ）  水性アルコール溶媒中、無機酸および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化して、式Ｇの４−アミノ−６−（置換）ピコリン酸
【００１１】
【化８】
2016504320.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｆ）  式Ｇの４−アミノ−６−（置換）ピコリン酸を以下の式の化合物
Ｒ３Ｙ
（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
によりエステル化することにより、式Ｈの４−アミノ−６−（置換）ピコリネート
【００１２】
【化９】
2016504320.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｇ）  式Ｈの４−アミノ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン源によりハロゲン化し、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法が本明細書において提供される。
【００１３】
ハロゲン化（ステップｇ））は、ステップｄ）の直後にアルデヒドに行われてもよい。すなわち、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート
【００１４】
【化１０】
2016504320.tif 000011
（式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ）  四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、ジフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸をトリチルアミンまたはｔ−ブチルアミンと接触させて、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（式Ａ）
【００１５】
【化１１】
2016504320.tif 000012
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）
を生成するステップ、
ｂ）  極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２−ジフルオロ−または２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチルまたはｔ−ブチル）エタンイミドイルクロリド（Ａ）を３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン（式Ｂ）
【００１６】
【化１２】
2016504320.tif 000013
（式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）
と接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタール
【００１７】
【化１３】
2016504320.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｃ）  極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタールを式Ｄのアミン
【００１８】
【化１４】
2016504320.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表す）
により環化させて、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール
【００１９】
【化１５】
2016504320.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｄ）  極性溶媒中、式Ｅのトリチルまたはｔ−ブチル保護４−アミノ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを無機酸により脱保護および加水分解して、式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒド
【００２０】
【化１６】
2016504320.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｅ）  式Ｆの４−アミノ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをハロゲン源によりハロゲン化し、式Ｊの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリンアルデヒド
【００２１】
【化１７】
2016504320.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｆ）  水性アルコール溶媒中、無機酸および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、式Ｊの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化して、式Ｋの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリン酸
【００２２】
【化１８】
2016504320.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｇ）  式Ｋの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリン酸を以下の式の化合物
Ｒ３Ｙ
（式中、
Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
によりエステル化することにより、式Ｉの４−アミノ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法も本明細書において提供される。
【００２３】
別の実施形態は、式Ａの化合物
【００２４】
【化１９】
2016504320.tif 000020
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）
である。
【００２５】
別の実施形態は、式Ｃの化合物
【００２６】
【化２０】
2016504320.tif 000021
（式中、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
【００２７】
別の実施形態は、式Ｅの化合物
【００２８】
【化２１】
2016504320.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
ＲはそれぞれＣＨ３を表すか、またはＲはそれぞれＣ６Ｈ５を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
【００２９】
別の実施形態は、式Ｆの化合物
【００３０】
【化２２】
2016504320.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または、１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、ＨまたはＦを表す）
である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
用語「アルキル」および「アルケニル」、ならびにアルコキシなどの派生用語は、本明細書で使用する場合、それらの範囲内において、直鎖および分岐鎖部位を含む。
【００３２】
用語「アリールアルキル」とは、本明細書で使用する場合、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）、および１−または２−フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５）などの、合計７〜１１個の炭素原子を有するフェニル置換アルキル基を指す。このフェニル基は、それ自体、無置換であってもよく、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（２つの隣接置換基が一緒になっている場合であり、ｎ＝１または２である）から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により置換されていてもよいが、ただし、これらの置換基は、立体的に共存可能であり、かつ化学結合および歪みエネルギーの規則を満足する条件とする。
【００３３】
特に具体的に限定しない限り、用語「ハロゲン」および「ハロ」などの派生用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００３４】
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されているフェニル基は、任意の配向であってもよいが、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニル異性体が好ましい。
【００３５】
本明細書で使用する用語「複素環」は、ピリジン、チアゾールまたはテトラヒドロフラニルなどの、３〜６個の炭素原子および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する環を指す。この複素環は無置換とすることができ、または任意の配向の、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基により置換され得る。この複素環は飽和、部分不飽和、または芳香族とすることができる。
【００３６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyyl）」は、チアゾール−２−イルメチル（−ＣＨ２Ｃ３Ｈ２ＮＳ）またはチオフェン−２−イルメチル（−ＣＨ２Ｃ４Ｈ３Ｓ）などの、合計４〜１０個の炭素原子を有する複素環置換アルキル基を指す。
【００３７】
４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが、トリフルオロ酢酸、トリチルアミン、３，３−ジアルコキシプロパ−１−インおよび置換メチレンアミンから、一連のステップにより調製される。
【００３８】
【化２３】
2016504320.tif 000024
【００３９】
４−アミノ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが、ジフルオロ酢酸、トリチルアミン、３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン、および置換メチレンアミンから同様に調製される。
【００４０】
４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートと４−アミノ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートのどちらの場合も、トリチルアミン保護基は、ｔ−ブチルアミン保護基によって置きかえることができる。
【００４１】
ステップａ）では、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をトリチルアミンおよび四塩化炭素と反応させると、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリドが生成する。トリフルオロ酢酸の各当量に対し、１当量のトリチルアミンが必要であるが、過剰量のトリチルアミン、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合であることが多い。類似の過剰量のトリアルキルアミン塩基も好ましい。かなり大過剰量のトリアリールホスフィン（通常２〜４倍の過剰量の範囲）を使用するのが好都合であることが多い。四塩化炭素は、反応剤として働くが、最初の反応にとっての溶媒として使用するのも好都合である。反応は発熱であり、外部冷却、ならびに四塩化炭素中のトリフルオロ酢酸、トリアルキルアミンおよびトリアリールホスフィンの混合物へのトリチルアミンの四塩化炭素溶液の添加を制御することにより、発熱を制御するのが都合がよい。初期の発熱がおさまった後、この反応混合物を一般に、変換が完了するまで加熱還流する。
【００４２】
典型的な反応では、四塩化炭素中、約３当量のトリフェニルホスフィンおよびトリフルオロ酢酸の混合物を氷浴中、約０℃まで冷却し、２０％過剰量のトリエチルアミンを加える。冷却を継続しながら、四塩化炭素中、約２０％過剰量のトリチルアミンをゆっくり加える。添加終了後、この混合物を約７０℃で数時間加熱する。冷却後、反応混合物をヘキサンにより抽出し、溶媒を蒸発させると、粗製２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリドが得られる。
【００４３】
ステップｂ）では、極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリドを３，３−ジアルコキシプロパ−１−インとカップリングさせると、Ｎ−（５，５−ジアルコキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミンが生成する。塩化エタンイミドイルの各当量に対し、１当量の３，３−ジアルコキシプロパ−１−インが必要であるが、過剰量の３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。同様に、１０〜２０モル％過剰量のアルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩が一般に好ましい。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）に触媒的であるが、通常、約０．１〜約０．３当量が使用される。このカップリング反応は、極性非プロトン性溶媒中、約４０℃〜約１００℃の温度で行われる。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水アセトニトリルがとりわけ好ましい。
【００４４】
典型的な反応では、無水アセトニトリル中、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリドおよびわずかに過剰量の３，３−ジエトキシプロパ−１−インを、約０．３当量のヨウ化銅（Ｉ）およびわずかに過剰量のリン酸カリウムおよびヨウ化カリウムと混合する。この混合物を、窒素雰囲気下、反応が完了するまで、約６０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミンが得られる。
【００４５】
ステップｃ）では、極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、Ｎ−（５，５−ジアルコキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミンを、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、または（置換）フェニル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル基により置換されているメチレンアミンと反応させると、トリチル保護４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジンジアルキルアセタールが生成する。Ｎ−（５，５−ジアルコキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミンの各当量に対し、１当量の置換メチレンアミンが必要であるが、過剰量の置換メチレンアミン、通常２〜４倍の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。適切な無機アルカリ金属塩基には、水酸化物、炭酸およびリン酸のリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウム塩が含まれる。炭酸セシウムが特に好ましい。一般に、２〜４倍過剰量の無機アルカリ金属塩基を使用するのが好都合である。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドがとりわけ好ましい。この反応は、通常、およそ周囲温度から約１００℃の温度で行われる。
【００４６】
典型的な反応では、無水テトラヒドロフラン中で、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミンを、約２．５〜３倍過剰量の（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチルアミンおよび約２．５〜３倍過剰量の炭酸セシウムと混合する。この混合物を、反応が完了するまで、約８０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミンが得られる。
【００４７】
ステップｄ）では、トリチル保護４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを、極性溶媒中、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、無機酸と処理すると、４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドが生成する。適切な無機酸には、硫酸およびリン酸が含まれ、硫酸が好ましい。無機酸は、水溶液として通常使用される。およそ１当量の無機酸が必要であるが、１０〜３０％過剰量が好ましい。脱保護／加水分解は、水を含むアセトニトリルなどの極性溶媒の混合物中で行うのが好都合である。
【００４８】
典型的な反応では、アセトニトリル−水の混合物中で、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミンを１Ｍ（モル濃度）の硫酸溶液により処理する。この混合物を、反応が完了するまで、加熱して還流する。この混合物を塩化メチレンに加え、有機層を分離してブラインにより洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒドが得られる。
【００４９】
ステップｅ）では、水性有機溶媒混合物中、無機酸塩および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化すると、４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリン酸が生成する。アルデヒドのカルボン酸への酸化には、１当量の亜塩素酸ナトリウムが必要であるが、２〜８当量を使用するのが好都合なことが多い。酸化は、わずかに酸性の条件（ｐＨ３〜５）下、水とアセトニトリルまたはｔ−ブタノールなどの有機溶媒との混合物中で行われ、リン酸水素二ナトリウムなどの無機酸塩を２〜１０当量添加することにより達成される。酸化中に形成する次亜塩素酸に由来する望ましくない反応を回避するため、２−メチル−２−ブテン、レゾルシノールまたはスルファミン酸などの捕捉剤を２〜３０当量添加する。
【００５０】
典型的な反応では、４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒドは、ｔ−ブタノール／水混合物中で、過剰量の亜塩素酸ナトリウム、２０〜３０当量の間の２−メチル−２−ブテン、および約５当量のリン酸水素二ナトリウムにより酸化される。この混合物を、反応が完了するまで、約８０℃に加熱する。冷却後、この混合物を希塩酸により処理して、酢酸エチルにより抽出する。有機層を分離して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリン酸が得られる。
【００５１】
ステップｆ）では、４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリン酸をエステル化する。ピコリン酸のエステルは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのペプチドカップリングに使用されるものなどの、任意の数の適切な活性化剤を使用する、ピコリン酸とアルコールとのカップリングにより、または酸触媒の存在下、対応する酸を適切なアリールアルキルアルコールと反応させることにより調製する。あるいは、このエステルは、塩基の存在下で、ピコリン酸をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルと反応させることにより調製することができる。これらの手順は有機化学者に周知であり、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１９０５５１（Ａ１）号に記載されている。
【００５２】
【化２４】
2016504320.tif 000025
【００５３】
典型的な反応では、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中で、４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピコリン酸をわずかに過剰量の臭化ベンジルおよび約２当量の炭酸カリウムを反応させる。ベンジル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートは、酢酸エチルと水との間にこの反応混合物を分配し、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させることにより回収する。
【００５４】
ステップｇ）では、４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートがハロゲン源によりハロゲン化され、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートが生成する。ハロゲン化反応では、不活性溶媒中で、３−無置換ピコリネートをハロゲン源と反応させることにより、塩素、臭素またはヨウ素原子がピコリネートの３位に導入される。
【００５５】
【化２５】
2016504320.tif 000026
【００５６】
３位におけるハロゲン原子がＣｌである場合、塩素源は塩素（Ｃｌ２）自体、または塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミドもしくは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンなどの試薬とすることができる。塩素または塩化スルフリルが使用される場合、大過剰量の塩素化剤が使用される。塩素ガスが使用される場合、この反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水または酢酸などの溶媒中で行われる。塩化スルフリルが使用される場合、この反応は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、または無溶媒（neat）の塩化スルフリル中で行うことができる。反応が行われる温度は、重要ではないが、通常、約０℃〜約４５℃、好ましくは約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間必要とする。塩素化反応は、周囲大気圧で通常行われる。
【００５７】
使用される塩素化剤が、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンである場合、この反応は、化学量論量の塩素化試薬を使用して実施する。塩素化剤として、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを使用する塩素化の場合、ヒダントイン中の両方の塩素が反応することが分かっている。この反応は、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの不活性極性溶媒中で行われる。反応が行われる温度は、重要ではないが、通常、約２０℃〜約８５℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃である。アセトニトリルが溶媒として使用される場合、還流温度で反応を実施するのが好都合である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間必要とする。この塩素化反応は、周囲大気圧で通常行われる。
【００５８】
３位におけるハロゲン原子がＢｒである場合、臭素源は臭素（Ｂｒ２）自体、または臭化スルフリル、Ｎ−ブロモスクシンイミドもしくは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンなどの試薬とすることができる。Ｂｒ２が臭素化剤として使用される場合、大過剰量が使用され、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水または酢酸などの溶媒中で行われる。反応が行われる温度は、重要ではないが、通常、約０℃〜約４５℃、好ましくは約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間必要とする。この臭素化反応は、周囲大気圧で通常行われる。
【００５９】
使用される臭素化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンである場合、この反応は、化学量論量の臭素化試薬を使用して実施する。この反応は、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの不活性極性溶媒中で行われる。反応が行われる温度は、重要ではないが、通常、約２０℃〜約８５℃、好ましくは約５０℃〜約８０℃である。アセトニトリルが溶媒として使用される場合、還流温度で反応を実施するのが好都合である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間必要とする。臭素化反応は、周囲大気圧で通常行われる。
【００６０】
３位におけるハロゲン原子がＩである場合、ヨウ素源はヨウ素（Ｉ２）自体、または一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどの試薬とすることができる。Ｉ２と組み合わせて、過ヨウ素酸を使用してもよい。Ｉ２がヨウ素化剤として使用される場合、大過剰量のＩ２を使用することができ、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、メチルアルコール、または酢酸などの溶媒中で行われる。反応が行われる温度は、重要ではないが、通常、約０℃〜約４５℃、好ましくは約１０℃〜約３０℃である。典型的な反応は、一般に、約０．５〜約５時間必要とする。ヨウ素化反応は、周囲大気圧で通常行われる。
【００６１】
典型的な反応では、ベンジル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートが、アセトニトリル中で、０．５５当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンにより処理される。この反応混合物を１時間還流して撹拌する。室温まで冷却した後、水を加えると生成物が沈殿する。
【００６２】
ハロゲン化剤がアルデヒド官能基と反応しない場合、このハロゲン化（ステップｇ）は、式Ｆのアルデヒドに行うこともできる。
【００６３】
これらの方法のいずれかにより得られる生成物は、蒸発または抽出などの従来手段によって回収することができ、再結晶化またはクロマトグラフィーによるものなどの標準的手順によって精製することができる。
【００６４】
記載されている実施形態および以下の実施例は、例示を目的とするものであり、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に記載されている組成に関する他の修正、使用または組合せは、特許請求されている主題の主旨および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかになろう。
【実施例】
【００６５】
用語ピコリネート、ピコリンアルデヒドおよびピコリン酸は、本明細書ではそれぞれ、ピリジン−２−カルボキシレート、ピリジン−２−カルボアルデヒド、およびピリジン−２−カルボン酸としても表現される。
【実施例１】
【００６６】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリド
【００６７】
【化２６】
2016504320.tif 000027
【００６８】
機械式撹拌器、滴下漏斗およびＪ−ＫＥＭ温度プローブを装備した、１リットル（Ｌ）の３つ口丸底フラスコに、トリチルアミン（２４．９０グラム（ｇ）、９６ミリモル（ｍｍｏｌ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）および四塩化炭素（１５０ミリリットル（ｍＬ））を投入した。この溶液を氷浴（＜５℃）中で冷却し、トリフルオロ酢酸（６．１３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）により小分けにして処理した。温度を≦１０℃に維持するような速度で、添加を行った。混合物が冷却されて一旦５℃未満に戻ると、トリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、発熱なし）により滴下して処理した。トリエチルアミンの添加が一旦終了すると、氷浴を取り去り、滴下漏斗を還流コンデンサに交換し、加熱マントルを使用して、この反応混合物を６５℃に加熱した。次に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ；６２．９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた（１回に５〜１０ｇ）。トリフェニルホスフィンの各添加に伴い、温度が最初に２〜３℃低下し、次に約７０℃まで上昇した。この反応混合物を６５〜６６℃に冷却した後、追加のＰｈ３Ｐを加えた（反応混合物中に形成された沈殿物、すなわちＰｈ３Ｐ＝Ｏ）。一旦トリフェニルホスフィンをすべて加えたら、この反応混合物を７６℃に加熱した。
【００６９】
約２時間（ｈ）、７６℃で撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（４００ｍＬ）により処理した。約３０分間（ｍｉｎ）激しく撹拌した後、この混合物をブフナー漏斗によりろ過した。集めた固体をヘキサン（４００ｍＬ）に再懸濁し、この懸濁液を数分間撹拌して、ろ過した。ろ液を合わせて真空で濃縮すると、固体が得られた。この固体をヘキサン（約３００ｍＬ）によりスラリーにし、ろ紙によりろ過した。黄色溶液のろ液を真空で濃縮すると、１４．３２ｇの淡黄色固体が得られた。ろ過によって除去された固体を合わせ、ヘキサン（５００ｍＬ）と共に撹拌した。ヘキサン相をＴＬＣ分析すると、生成物と思われるものを示した。この混合物をろ過し、この固体を再度ヘキサン（５００ｍＬ）と共に撹拌した。この固体はフリット付きガラス製漏斗により吸引ろ過することによって除去した。ろ液を１４．３２ｇの淡黄色固体と合わせた。溶媒を真空で除去すると、３０．３７ｇの淡黄色固体が得られた。粗製物質をアセトニトリル（約２５０ｍＬ）から結晶化した。冷却すると結晶が形成した。冷凍庫中で２時間静置後、この結晶を吸引ろ過により除去し、冷アセトニトリルにより洗浄した。この物質を数分間、空気乾燥し、次に、真空オーブン（４０〜５０℃）中で乾燥すると、表題化合物（２１．９７ｇ、７３％）が、微細な白色針状物として得られた。ｍｐ１４４〜１４５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.19 (m, 15H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -71.24;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋）、３３８、２９６、２４３、２１９、１９３、１６５、１４３、１２７、１１９、７７；ＩＲ（薄膜）３０７０、１７１２、１４８８、１４４４、１２７０、１１６２、１１５１、９４６、７７０ｃｍ−１。
【実施例２】
【００７０】
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリド
【００７１】
【化２７】
2016504320.tif 000028
【００７２】
機械式撹拌器、滴下漏斗およびＪ−ＫＥＭ温度プローブを装備した、１Ｌの３つ口丸底フラスコに、トリチルアミン（２４．９０ｇ、９６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）および四塩化炭素（１５０ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴（＜５℃）中で冷却し、ジフルオロ酢酸（５．０３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）により小分けにして処理した。温度を≦１０℃に維持するような速度で、添加を行った。この混合物が冷却されて一旦５℃未満に戻ると、トリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、発熱なし）により滴下して処理した。トリエチルアミンの添加が一旦終了すると、氷浴を取り去り、滴下漏斗を還流コンデンサに交換し、加熱マントルを使用して、この反応混合物を６５℃に加熱した。次に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ；６２．９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた（１回に５〜１０ｇ）。トリフェニルホスフィンの各添加に伴い、温度が最初に２〜３℃低下し、次に約７０℃まで上昇した。この反応混合物を６５〜６６℃に冷却した後、追加のＰｈ３Ｐを加えた（反応混合物中に形成された沈殿物、すなわちＰｈ３Ｐ＝Ｏ）。一旦トリフェニルホスフィンをすべて加えると、この反応混合物を７６℃に加熱した。
【００７３】
７６℃で２時間、撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（４００ｍＬ）により処理した。約３０分間、激しく撹拌した後、この混合物をブフナー漏斗によりろ過した。集めた固体をヘキサン（４００ｍＬ）に再懸濁し、５０℃に温めて、この懸濁液を数分間撹拌して、ろ過した（この過程を、４回繰り返した。５回目までに、ヘキサン中に所望の生成物は存在しないように見えた）。ヘキサン抽出物をろ紙によりろ過して真空で濃縮すると、２９．０９ｇの淡黄褐色固体が得られた。この粗製物質をアセトニトリル（約２５０ｍＬ）から再結晶した。冷凍庫中で一晩静置後、この結晶を吸引ろ過により除去し、冷アセトニトリルにより洗浄した。この固体を数時間空気乾燥し、次に真空オーブン（４０〜５０℃、高真空）中で乾燥すると、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリド（１７．８３ｇ、６３％）がクリーム色固体として得られた。ｍｐ１５４〜１５６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.09 (m, 15H), 6.22 (t, J = 55.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.50.
【実施例３】
【００７４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエタンイミドイルクロリド
【００７５】
【化２８】
2016504320.tif 000029
【００７６】
機械式撹拌器、滴下漏斗およびＪ−ＫＥＭ温度プローブを装備した、１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ｔ−ブチルアミン（３１．５ｍＬ、０．３０モル（ｍｏｌ））および四塩化炭素（２００ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴（＜５℃）中で冷却し、トリフルオロ酢酸（１９ｍＬ、０．２５ｍｏｌ、白色沈殿物の形成を伴い、６０℃まで発熱した）により１回で処理した。この混合物が冷却されて一旦５℃未満に戻ると、トリエチルアミン（４２ｍＬ、０．３０ｍｏｌ、発熱なし）により滴下して処理した。添加が一旦終了すると、氷浴を取り去り、滴下漏斗を還流コンデンサに交換し、加熱マントルにより、この反応混合物を６５℃に加熱した。次に、トリフェニルホスフィン（１９２ｇ、１．２４８ｍｏｌ）を小分けにして加えた（１回に１０〜２０ｇ）。いずれの場合でも、トリフェニルホスフィンの約７５％を添加するまで、ほとんど発熱は観測されなかった。この時点で、温度が非常に緩やかに上昇して７０℃を超え（均一になり）、この時点で、非常に激しい発熱が起こり、温度が急速に上昇して８０℃を超えた。この発熱は、氷浴中で時々冷却することにより制御した。一旦発熱がおさまると（白色沈殿物が形成した）、残りのトリフェニルホスフィンを小分けにして加えた。一旦トリフェニルホスフィンをすべて加えると、この反応混合物を７６℃に加熱した。
【００７７】
７６℃で約２時間、撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（５００ｍＬ）により処理した。約３０分間、激しく撹拌した後、この混合物をブフナー漏斗によりろ過した。集めた固体をヘキサン（５００ｍＬ）に再懸濁し、この懸濁液を数分間撹拌して、ろ過した。ろ液を真空で濃縮した（ハウスバキューム、浴温＜１０℃）。多くの固体が存在した。この残さをペンタンにより処理し、ろ過した。溶媒を真空（ハウスバキューム、浴温＜１０℃）で除去すると、９．２３ｇの暗黄色液体が得られた。ショートパス蒸留ヘッドを用いて、この粗製物質を蒸留した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエタンイミドイルクロリド（５．８４ｇ、１３％）を無色液体として単離した。ｂｐ３５〜４４℃（１０３ｍｍＨｇ）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H).ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋）、１７２、１５７、１３６、１１７、６９、５７。
【実施例４】
【００７８】
Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン−１，１，１−トリフェニルメタンアミン
【００７９】
【化２９】
2016504320.tif 000030
【００８０】
機械式撹拌器、還流コンデンサ、およびＪ−ＫＥＭ温度プローブを装備した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（５．１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、無水（anydrous）アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）；１２５ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリド（１４．９５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を投入した。ヨウ化カリウム（ＫＩ；６．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４；１１．０４ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ；２．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を混合し、乳鉢と乳棒を用いて微粉末に粉砕し、次に反応混合物に加えた。追加のアセトニトリル（２５ｍＬ）を加え、Ｎ２雰囲気下、加熱マントルを使用して、得られた混合物を６０℃に温めた。６０℃で一晩、撹拌した後、反応混合物の一定分量を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水（Ｈ２Ｏ）との間に分配し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ；９５／５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）およびガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）によって分析した。どちらの方法でも、塩化イミドイル出発原料が、主要生成物の１つおよびアルキンの二量体と一緒に、依然として存在していることが示された。この反応混合物を、２０モルパーセント（ｍｏｌ％）の以下の試薬を添加することにより処理した。プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（１ｇ）、ＫＩ（１．３３ｇ）、ＣｕＩ（０．５６ｇ）およびＫ３ＰＯ４（２．２０ｇ）反応混合物の温度を７０℃に上げた。
【００８１】
７０℃でさらに３時間後、ＴＬＣおよびＧＣ−ＭＳは、出発原料の塩化イミドイルが残存していることを依然として示す。合計で約２４時間後、この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２；４００ｍＬ）により希釈し、ろ紙によりろ過してＨ２Ｏ（１×１５０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（ＮａＣｌ；１×１５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、２２．０２ｇの黄色油状物（これは、冷蔵庫中で静置すると固化した）が得られた。この粗製物質を温ヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝１００ｍＬ／分、２５４ナノメートル（ｎｍ）にて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（６分間）で開始し、５０分間かけて、Ｂ６０％にした。所望の生成物は、カラムから＞６０個のフラクション中にゆっくりと出てきたが、この系を使用することにより、非常に良好な分離を達成した。主要生成物を含有しているフラクションを合わせて真空で濃縮すると、所望の生成物（１２．１１ｇ、６５％）が白色固体として得られた。ｍｐ８４〜８６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.04 (m, 15H), 4.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.39 (m, 4H), 1.13 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -71.29;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋）、４３６、３９４、３６６、３４６、２４３、１６５、１０３、７５。
【実施例５】
【００８２】
Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１−ジフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン
【００８３】
【化３０】
2016504320.tif 000031
【００８４】
無水アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ；３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（トリチル）エタンイミドイルクロリド（２．８０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（１．１ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）により処理した。ヨウ化カリウム（１．３１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．１７ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を混合し、乳鉢と乳棒を用いて微粉末に粉砕し、次に反応混合物に加えた。反応混合物を油浴に入れ、６０℃に加熱した。
【００８５】
６０℃で２時間後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（９０／１０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。ＴＬＣ分析により、塩化イミドイルがすべて消費されたことが示された。この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、３．４６ｇの黄色ペーストが得られた。この粗製物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝６０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（２分間）で開始し、２０分間かけて、Ｂ３０％にした。Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１−ジフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（２．２３０ｇ、６３％）を白色固体として単離した。ｍｐ１７３〜１７５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.13 (m, 15H), 6.21 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.39 (qq, J = 9.5, 7.1 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.88 (s);ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋）、４１８、４０２、３７６、３４８、３２８、２４３、１６５、１１５、１０３、７５。
【実施例６】
【００８６】
Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
【００８７】
【化３１】
2016504320.tif 000032
【００８８】
機械式撹拌器、還流コンデンサ、およびＪ−ＫＥＭ温度プローブを装備した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（３．９９ｇ、３１ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ３ＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）；８０ｍＬ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエタンイミドイルクロリド（５．８４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を投入した。ヨウ化カリウム（５．１７ｇ、３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．５９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．７８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を混合し、乳鉢と乳棒を用いて微粉末に粉砕し、次に反応混合物に加えた。得られた黄色混合物を、窒素（Ｎ２）雰囲気下、加熱マントルを使用して、６０℃まで温めた。
【００８９】
６０℃で一晩（１６時間）撹拌した後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）およびＧＣ−ＭＳによって分析した。ＴＬＣ分析により、少量のアルキン出発原料が存在し、主要生成物が１つ形成していることが示された。ＧＣ−ＭＳにより、主要生成物は、所望の生成物（Ｍ＋が非常に弱い）に対して正しい質量を有しているように思われた。この反応混合物を室温まで冷却してＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、６．９１ｇの暗黄色油状物が得られた。
【００９０】
この粗製物質をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝１００ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（５分間）で開始し、３５分間かけて、Ｂ２０％にした。この手順では、主要生成物と少量生成物とをきれいに分離することはできなかった。主要生成物を含有しているフラクションを合わせて真空で濃縮すると、５．３４２ｇの無色液体が得られた。カラム−１から単離した混合物（５．３４２ｇ）をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝８５ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（３分間）から開始し、３５分間かけてＢ４０％にし、次に、５分間かけてＢ１００％にしてＢ１００％で１０分間保持した。Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（４．５０７ｇ、５２％）を無色液体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.44 (s, 1H), 3.74 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz, 2H), 3.64 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H);ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋）、２６４、２３４、１９０、１７７、１５０、１０８、５７；ＩＲ（薄膜）２９７８、２９３６、１６４６．３５１、１３１６、１２０１、１１３２、１０５３、１０２２、７１５ｃｍ−１。
【実施例７】
【００９１】
２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【００９２】
【化３２】
2016504320.tif 000033
【００９３】
磁気撹拌子を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（２．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ；２５ｍＬ）を投入した。アルキンが一旦すべて溶解すると、この溶液に、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンジルアミン（２．８４ｇ、１５ｍｍｏｌ、３当量（ｅｑｕｉｖ））を加えた。得られた淡黄色溶液を室温で２分間撹拌し、次に、炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）により１回で処理した。８０℃に予め加熱した油浴に、この反応フラスコを入れた。８０℃で２時間後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。ＴＬＣ分析により、アルキン出発原料がすべて消費され、主要生成物が１つ形成していることが示された。この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、４．６３ｇのオレンジ色固体が得られた。
【００９４】
この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより再精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝６０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（２分間）で開始し、２０分間かけて、Ｂ６０％にした。２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．２４３ｇ、７３％）が、桃色固体として単離された。ｍｐ１７７〜１８０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.19 (m, 17H), 6.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.98 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.30 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.16 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.23 (d, J = 33.8 Hz), -146.89 (d, J = 33.1 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３６Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３、計算値６１４．２１４８；測定値６１４．２１５６。
【実施例８】
【００９５】
２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【００９６】
【化３３】
2016504320.tif 000034
【００９７】
磁気撹拌子および還流コンデンサを装備した２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（９３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）；１０ｍＬ）を投入した。一旦アルキンがすべて溶解すると、４−クロロベンジルアミン（０．７３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）（溶液は、無色から淡黄色になった）、次いで炭酸セシウム（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ、わずかに温かくなった）を加えた。８０℃に予め加熱した油浴に、得られた混合物を入れた。８０℃で２時間、撹拌した後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（９０／１０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）および液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって分析した。ＴＬＣ分析により、アルキン出発原料がすべて消費されたことが示された。
【００９８】
この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）により洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、１．６９ｇの黄色油状物が得られた。この粗製物質をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝６０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（５分間）で開始し、２０分間かけて、Ｂ３０％にした。きれいな主要生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。残留油状物をヘキサンにより処理して濃縮（３×約５ｍＬ）すると、表題化合物（９１４ｍｇ、８１％）が淡黄褐色固体として得られた。ｍｐ１４３〜１４５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 15H), 6.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.30 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 3.17 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -150.09 (s);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３５Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ２、計算値５６６．２１３６；測定値５６６．２１２４。
【実施例９】
【００９９】
６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−プロピル−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１００】
【化３４】
2016504320.tif 000035
【０１０１】
無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＮ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（４．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で磁気撹拌した溶液に、２分間かけて、ｎ−ブチルアミン（２．９７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。温度は３０℃に上昇し、この反応混合物を３０分間撹拌した。この淡黄色溶液に炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間、１００℃に加熱した。
【０１０２】
室温まで冷却すると、オレンジ色の反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により洗浄し、合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去すると、５．３４ｇの粘性黄色油状物が得られた。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−プロピル−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（４．２１ｇ、８３％）が、ほとんど無色のガラス状物として得られ、これは結晶化した。ｍｐ１１１〜１１２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 15H), 6.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.25 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.12 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J = 9.1, 7.0, 2.9 Hz, 2H), 1.69 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.88 (d, J = 5.9 Hz), 147.12 (d, J = 244.6 Hz), 146.37 (d, J = 14.6 Hz), 144.28, 140.57 (d, J = 9.7 Hz), 128.90, 128.19, 127.19, 107.52, 102.28, 71.16, 61.21, 33.66, 22.32, 15.06, 14.00; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -152.53 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２、計算値４９８．２６８；測定値４９８．２６８３。
【０１０３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１０４】
【化３５】
2016504320.tif 000036
【０１０５】
実施例９の手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（２．３２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１．３０７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）から、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．６１ｇ、９７％）がオフホワイトの固体として得られた。ｍｐ１６８〜１６９．５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 15H), 6.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 9.5, 7.1 Hz, 2H), 3.17 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 1.3 Hz, 9H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.67 (d, J = 9.9 Hz), 150.42 (d, J = 5.9 Hz), 147.83 (d, J = 249.5 Hz), 144.45, 141.00 (d, J = 10.3 Hz), 128.91, 128.14, 127.12, 107.63, 102.63, 71.04, 61.35, 36.75 (d, J = 5.1 Hz), 29.00 (d, J = 3.5 Hz), 15.09; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -145.99;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３、計算値５１２．２８３９；測定値５１２．２８５１。
【０１０６】
２−（シクロプロピルメチル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１０７】
【化３６】
2016504320.tif 000037
【０１０８】
実施例９の手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（４．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルエタンアミン（１．２７７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）から、５．２ｇの粘性オレンジ色油状物が得られ、これは結晶化した。エーテル／ヘキサンから再結晶すると、２−（シクロプロピルメチル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（４．５３ｇ、８７％）が、淡黄褐色固体として得られた。ｍｐ１２０〜１２１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 15H), 6.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.26 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.13 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 1.12 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.89 (d, J = 5.9 Hz), 147.06 (d, J = 259.0 Hz), 145.92, 144.28, 140.65 (d, J = 9.8 Hz), 128.90, 128.19, 127.20, 107.66, 102.28, 71.16, 61.22, 36.47, 15.06, 10.52, 4.54; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -152.19;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２、計算値５１０．２６８３；測定値５１０．２６９１。
【０１０９】
２−シクロブチル−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１１０】
【化３７】
2016504320.tif 000038
【０１１１】
実施例９の手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（２．７９ｇ、６ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（０．８０３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）から、３．１ｇのオレンジ色固体が得られた。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、２−シクロブチル−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．４４ｇ、７８％）が、オフホワイトの固体として得られた。ｍｐ１２１〜１２２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 15H), 6.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.27 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.15 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.67 (d, J = 5.9 Hz), 147.83, 146.68 (d, J = 259.1 Hz), 144.35, 140.29 (d, J = 9.7 Hz), 128.92, 128.18, 127.17, 107.37, 102.52 ,71.05, 61.29, 35.89 (d, J = 2.1 Hz), 27.21 (d, J = 1.7 Hz), 18.67, 15.11; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -152.93;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２、計算値５１０．２６８３；測定値５１０．２６８５。
【０１１２】
６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１１３】
【化３８】
2016504320.tif 000039
【０１１４】
実施例９の手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（４．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．６７０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）から、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（３．２５ｇ、５６．４％）が黄色ガラス状物として得られ、これをＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）から結晶化させた。ｍｐ１２９〜１３０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 19H), 6.94 (m, 2H), 6.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.05 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.23 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.13 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.48 (d, J = 243.8 Hz), 152.10 (d, J = 5.9 Hz), 147.04 (d, J = 246.0 Hz), 144.65 (d, J = 13.9 Hz), 144.13, 140.88 (d, J = 9.4 Hz), 134.69 (d, J = 3.1 Hz), 130.28 (d, J = 7.8 Hz), 128.86, 128.20, 127.24, 114.99 (d, J = 21.2 Hz), 108.23, 101.87, 71.24, 61.05, 37.45, 15.05; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.27, -151.26 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３６Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ２、計算値５６４．２５８８；測定値５６４．２５９５。
【０１１５】
６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−トリチル−［２，３’−ビピリジン］−４−アミン
【０１１６】
【化３９】
2016504320.tif 000040
【０１１７】
実施例９の手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（２．３２８ｇ、５ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１．０５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）から、暗オレンジ色油状物が３．１ｇ得られた。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−トリチル−［２，３’−ビピリジン］−４−アミン（１．４５ｇ、４７．２％）が、オフホワイトの固体として得られた。ｍｐ５８〜６０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 15H), 6.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.32 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 3.20 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.41 (d, J = 5.5 Hz), 150.04 (d, J = 9.2 Hz), 147.52 (d, J = 250.3 Hz), 147.51 (d, J = 34.0 Hz), 143.82, 141.93 (d, J = 9.7 Hz), 137.90, 137.49 (d, J = 4.9 Hz), 134.54, 128.85, 128.38, 127.45, 120.03 (d, J = 2.7 Hz), 109.35, 102.10, 71.40, 61.53, 15.06; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -67.86, -149.56;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３５Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ２、計算値６０１．２３５１；測定値６０１．２３５５。
【０１１８】
６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１１９】
【化４０】
2016504320.tif 000041
【０１２０】
実施例９に関する手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（２５６０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２−（チアゾール−２−イル）エタンアミン塩酸塩（９９６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１６８ｍｇ、２２．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）から、２．３５ｇの暗オレンジ色ガム状物が得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントにより溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（５２１．５ｍｇ、１６．６１％）が、黄色ガラス状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 15H), 7.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.51 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.25 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.14 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.44, 152.47 (d, J = 5.8 Hz), 147.01 (d, J = 247.7 Hz), 144.03, 142.06, 141.43 (d, J = 14.0 Hz), 141.10 (d, J = 9.3 Hz), 128.86, 128.24, 127.29, 119.17, 108.62, 101.75, 71.29, 61.13, 35.75, 15.05; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -150.49;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２Ｓ、計算値５５３．２１９９；測定値５５３．２２０６。
【０１２１】
６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１２２】
【化４１】
2016504320.tif 000042
【０１２３】
実施例８に関する手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（４．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（３．０３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）から、５．２ｇの黄褐色固体が得られた。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（４．４８ｇ、８４％）が、白色固体として得られた。ｍｐ１４９〜１５０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 15H), 6.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.91 (td, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.00 (dt, J = 8.7, 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.98 (d, J = 5.8 Hz), 148.35, 145.88, 145.01 (d, J = 10.9 Hz), 141.01 (d, J = 9.3 Hz), 128.86, 128.22, 127.22, 108.55, 102.25, 71.08, 69.01, 61.28 (d, J = 22.5 Hz), 30.49, 26.48, 15.06 (d, J = 2.0 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -149.56 (m);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２、計算値５２６．２６３２；測定値５２６．２６１９。
【０１２４】
２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０１２５】
【化４２】
2016504320.tif 000043
【０１２６】
実施例８に関する手順を使用し、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（４．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（エタノール中３３重量％（ｗｔ％）、４．９８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）から、４．４３ｇの暗オレンジ色油状物が得られた。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．８５ｇ、６１．２％）が、オフホワイトの固体として得られた。ｍｐ１２５〜１２７℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 15H), 6.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.26 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 2H), 3.17 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.19 (d, J = 4.3 Hz), 149.13 (d, J = 246.2 Hz), 143.98, 140.96 (d, J = 8.8 Hz), 134.27 (d, J = 21.8 Hz), 128.84, 128.27, 127.32, 109.03, 101.77, 71.20, 61.21, 15.04; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -152.74;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２、計算値４５６．２２１３；測定値４５６．２２１７。
【実施例１０】
【０１２７】
４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０１２８】
【化４３】
2016504320.tif 000044
【０１２９】
２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．１１７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および１ノルマル（Ｎ）Ｈ２ＳＯ４（７．５ｍＬ）の混合物を油浴に入れ、８０℃に加熱した。８０℃で２時間後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃと１０％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）との間に分配し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、わずか微量の残存出発原料（ＨＰＬＣにより約２％）、および本質的に１つのより極性の高い生成物が示された。
【０１３０】
反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物を吸引ろ過によって除去し、２：２：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４により洗浄した。この白色固体のＨＰＬＣ分析により、トリフェニルメタノールであること、および所望の生成物ではないことが示された。このろ液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３により処理した。有機相に容易に抽出されなかった、白色沈殿物が水層で形成した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）により抽出した。この化合物は、ＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２の両方に驚くほどの低い溶解度を有する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、１．０４ｇの淡黄褐色固体が得られた。この固体をヘキサン（約２０ｍＬ）と一緒に撹拌した。２時間撹拌した後、この固体を吸引ろ過により除去し、ヘキサンにより洗浄した。この固体を数時間空気乾燥すると、表題化合物（０．９４１ｇ、９２％）が淡黄褐色固体として得られた。ｍｐ１９１〜１９３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.94 (d, J = 0.8 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -129.20 (d, J = 27.4 Hz), -139.73 (d, J = 27.3 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２、計算値２９８．０３２１；測定値２９８．０３２２。
【実施例１１】
【０１３１】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０１３２】
【化４４】
2016504320.tif 000045
【０１３３】
２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（７２３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）の混合物を油浴に入れ、７８℃に加熱した。７８℃で２時間後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＨＣＯ３との間に分配し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析の両方により、出発原料がすべて消費されたこと、および本質的に１つのより極性の高い生成物が形成したことが示された。
【０１３４】
この反応混合物を室温まで冷却して（白色沈殿が存在した）ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ、水相に沈殿物が形成し、有機相に抽出した）および飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、０．６５ｇの白色固体が得られた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃに溶解し、１．５ｇのセライトにより処理した。溶媒を真空で除去し、残さを固体負荷用カートリッジに入れ、以下の設定を使用するクロマトグラフィーによって精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝４０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（１分間）で開始し、１５分間かけて、Ｂ６０％にした。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。表題化合物（２８７ｍｇ、９０％）を綿状の白色固体として単離した。ｍｐ１７３〜１７６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -142.53 (s);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ、計算値２５０．０３０９；測定値２５０．０３１５。
【実施例１２】
【０１３５】
４−アミノ−５−フルオロ−６−プロピルピコリンアルデヒド
【０１３６】
【化４５】
2016504320.tif 000046
【０１３７】
６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−プロピル−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（３．７４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、濃（ｃｏｎｃ）Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）、および水（３５ｍＬ）の磁気撹拌した混合物を２時間、加熱して還流した。室温まで冷却すると、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）により洗浄した。水層を炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の飽和溶液により塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去すると、４−アミノ−５−フルオロ−６−プロピルピコリンアルデヒドが白色固体として得られた（１．２１ｇ、８４％）。ｍｐ１１３〜１１４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 2.82 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H): 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 193.06, 150.03 (d, J = 25.6 Hz), 148.71 (d, J = 5.5 Hz), 148.70 (d, J = 213.1 Hz), 141.32 (d, J = 12.6 Hz), 107.56 (d, J = 3.7 Hz), 33.32 (d, J = 1.4 Hz), 21.85 (d, J = 1.2 Hz), 13.90; 19F NMR (376 MHz CDCl3) δ -144.42 (m);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ、計算値１８２．０８５５；測定値１８２．０８５４。
【０１３８】
４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０１３９】
【化４６】
2016504320.tif 000047
【０１４０】
実施例１２に関する手順を使用し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２４６１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）から、４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（７１８ｍｇ、７３．２％）が白色固体として得られた。ｍｐ１２９〜１３０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.43 (d, J = 1.5 Hz, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 193.06, 149.83 (d, J = 14.8 Hz), 148.90 (d, J = 253.5 Hz), 148.71 (d, J = 5.5 Hz), 141.32 (d, J = 12.6 Hz), 107.56 (d, J = 3.7 Hz), 33.32 (d, J = 1.4 Hz), 21.85 (d, J = 1.2 Hz), 13.90; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -137.45 (d, J = 4.6 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ、計算値１９６．１０１２；測定値１９６．０９９４。
【０１４１】
４−アミノ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０１４２】
【化４７】
2016504320.tif 000048
【０１４３】
実施例１２に関する手順を使用し、２−（シクロプロピルメチル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（４．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）から、４−アミノ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（１．４８ｇ、８８％）がオフホワイトの固体として得られた。ｍｐ９９〜１００℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.76 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.29 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 193.10, 149.43 (d, J = 15.4 Hz), 148.84 (d, J = 253.6 Hz), 148.73 (d, J = 5.4 Hz), 141.49 (d, J = 12.6 Hz), 107.76 (d, J = 3.8 Hz), 36.25 (d, J = 1.8 Hz), 10.16 (d, J = 1.5 Hz), 4.56; 19F NMR (376 MHz CDCl3) δ-144.19.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ、計算値１９４．０８５５；測定値１９４．０８５７。
【０１４４】
４−アミノ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０１４５】
【化４８】
2016504320.tif 000049
【０１４６】
実施例１２の手順を使用し、２−シクロブチル−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．２９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）から、４−アミノ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリンアルデヒド（０．７８０ｇ、８８％）が白色固体として得られた。ｍｐ１３４〜１３５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.51 (pd, J = 9.3, 2.4 Hz, 3H), 2.32 (qt, J = 8.5, 2.7 Hz, 3H), 2.03 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 193.39, 151.45 (d, J = 14.5 Hz), 148.62 (d, J = 5.4 Hz), 148.24 (d, J = 253.9 Hz), 141.03 (d, J = 12.5 Hz), 107.43 (d, J = 3.6 Hz), 35.38 (d, J = 2.0 Hz), 27.00 (d, J = 1.6 Hz), 18.64; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-144.82;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ、計算値１９４．０８５５；測定値１９４．０８５５。
【０１４７】
４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアルデヒド
【０１４８】
【化４９】
2016504320.tif 000050
【０１４９】
実施例１２に関する手順を使用し、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）から、４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアルデヒド（１．０５ｇ、８３％）が白色固体として得られた。ｍｐ１３０〜１３１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.14 (d, J = 3.1 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.85, 161.67 (d, J = 244.6 Hz), 148.87 (d, J = 5.4 Hz), 148.70 (d, J = 254.7 Hz), 148.03 (d, J = 13.7 Hz), 141.77 (d, J = 12.3 Hz), 133.71 (d, J = 2.7 Hz), 130.32 (d, J = 8.1 Hz), 115.30 (d, J = 21.3 Hz), 108.09 (d, J = 3.9 Hz), 37.09; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.54 (m), -143.54 (dt, J = 6.1, 2.7 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ、計算値２４８．０７６１；測定値２４８．０７６３。
【０１５０】
４−アミノ−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボアルデヒド
【０１５１】
【化５０】
2016504320.tif 000051
【０１５２】
実施例１２の手順に従い、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−Ｎ−トリチル−［２，３’−ビピリジン］−４−アミン（１２０３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）から、４−アミノ−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボアルデヒド（２４８ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、４３．０％）が白色固体として得られた。ｍｐ１６６〜１６７℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 192.35, 149.96 (d, J = 8.9 Hz), 149.50 (d, J = 5.2 Hz), 149.03 (d, J = 260.1 Hz), 145.2, 143.03 (d, J = 12.4 Hz), 140.95, 137.48 (d, J = 5.3 Hz), 133.55, 122.83, 120.25 (d, J = 2.7 Hz), 108.70 (d, J = 4.3 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -67.98, -142.26;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ、計算値２８５．０５２５；測定値２８５．０５２５。
【０１５３】
４−アミノ−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イルメチル）ピコリンアルデヒド
【０１５４】
【化５１】
2016504320.tif 000052
【０１５５】
実施例１２の手順に従い、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（４７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）から、表題化合物（０．１４５ｇ、７１％）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.56 (br s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -142.44;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３ＯＳ、計算値２３７．０３７２；測定値２３７．０３６３。
【０１５６】
４−アミノ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアルデヒド
【０１５７】
【化５２】
2016504320.tif 000053
【０１５８】
実施例１２の手順を使用し、６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（４．２１ｇ、８ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）から、４−アミノ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（１．６１ｇ、９５％）が白色固体として得られた。ｍｐ１２２〜１２３℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.17 (dt, J = 7.9, 6.9 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 193.12, 148.75 (d, J = 5.2 Hz), 148.60 (d, J = 11.7 Hz), 148.53 (d, J = 256.8 Hz), 142.02 (d, J = 12.1 Hz), 108.33 (d, J = 4.1 Hz), 75.70, 69.26, 30.78 (d, J = 0.9 Hz), 26.28; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -144.90 (d, J = 6.6 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２、計算値２１０．０８０５；測定値２１０．０８０３。
【０１５９】
４−アミノ−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０１６０】
【化５３】
2016504320.tif 000054
【０１６１】
実施例１２に関する手順に従い、２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（４５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）から、４−アミノ−５−フルオロピコリンアルデヒド（１２６ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。ｍｐ１３３〜１３５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -144.44;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ６Ｈ５ＦＮ２Ｏ、計算値１４０．０３８６；測定値１４０．０３８４。
【実施例１３】
【０１６２】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０１６３】
【化５４】
2016504320.tif 000055
【０１６４】
磁気撹拌子および還流コンデンサを装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド（０．８５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）、および１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．３０９ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ、０．５５当量）を投入した。得られた淡黄色混合物を室温で５分間撹拌し、次に、Ｎ２雰囲気下で、加熱して還流した。３０分間、還流して撹拌後、この反応混合物は黄色均一溶液になった。６０分間、還流して撹拌した後、この反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによって分析した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣの両方により、出発原料がすべて消費されたこと、および本質的に１つのわずかにより極性の低い生成物が形成したことが示された。この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、希亜硫酸水素ナトリウム（１．０ｇのＮａＨＳＯ３／５０ｍＬのＨ２Ｏ、１×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、１．００ｇの黄褐色固体が得られた。
【０１６５】
この粗製物質をアセトンに溶解し、３ｇのセライトにより処理した。溶媒を真空で除去し、残さを固体負荷用カートリッジに入れ、以下の設定を使用するクロマトグラフィーによって精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝４０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ９５％／Ｂ５％（１分間）で開始し、１５分間かけて、Ｂ１００％にした。所望の生成物は、カラムから３０個のフラクション中に出てきて、分離がなんら得られていないように見えた。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせて真空で濃縮すると、０．８７０ｇの淡黄褐色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲにより、５，５−ジメチルヒダントインに由来する混入物らしきものが依然として示される。この不純物質を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）の２：１混合物と共に撹拌した。３時間撹拌した後、固体を吸引ろ過によって除去し、１：１  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）により洗浄した。この固体を１時間空気乾燥し、次に、２５ｍＬ丸底フラスコに移し、ＣＨ３ＣＮにより処理して真空で濃縮した（４×５ｍＬ）。表題化合物（７４９ｍｇ、７９％）を淡黄褐色固体として単離した。ｍｐ１９２〜１９６℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.94 (s, 4H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -129.20 (d, J = 27.9 Hz), -134.34 (d, J = 28.0 Hz);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２、計算値３３１．９９３１；測定値３３１．９９３０。
【実施例１４】
【０１６６】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０１６７】
【化５５】
2016504320.tif 000056
【０１６８】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド（２５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物（均一ではない）を、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌しながら、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１１１ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物は、徐々に黄色の均一溶液に変わった。室温で９０分間、撹拌した後、この反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ分析により、出発原料（ＳＭ）が存在している（ＳＭ／生成物が約１：１）ことが、依然として示された。室温でさらに３０分後、この反応混合物を加熱して還流した。３０分以内に、この反応混合物は、色が緑色になった。６０分間還流で撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、出発原料がすべて消費したことが示された。
【０１６９】
この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）、希亜硫酸水素ナトリウム（０．５ｇのＮａＨＳＯ３／２５ｍＬのＨ２Ｏ、１×２５ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、０．３３ｇの緑色固体が得られた。この粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、１ｇのセライトにより処理した。溶媒を真空で除去し、残さを固体負荷用カートリッジに入れ、以下の設定を使用するクロマトグラフィーによって精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速４０＝ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（１分間）で開始し、１０分間かけて、Ｂ７０％にした。所望の生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。表題化合物（２３２ｍｇ、７９％）を、淡黄褐色固体として単離した。ｍｐ１６６〜１６９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.98 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-137.68 (s);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例１５】
【０１７０】
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−プロピルピコリンアルデヒド
【０１７１】
【化５６】
2016504320.tif 000057
【０１７２】
撹拌子および還流コンデンサを装備したフラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−６−プロピルピコリンアルデヒド（０．２５０ｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１４９ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを封印して排気し、Ｎ２により逆充填した。アセトニトリル（１３．７２ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で約５分間撹拌し、次に加熱して還流した（約２時間）。この反応混合物の色が、２時間を経過して、黄色からオレンジ色、次に緑色に変化した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈してＨ２Ｏにより洗浄した。層を分離し、有機層を希亜硫酸水素ナトリウム、次いで飽和ＮａＣｌにより洗浄した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、シリカ上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ、Ｈｅｘ）による精製により、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−プロピルピコリンアルデヒド（９７ｍｇ、３２．６％）がオフホワイトの固体として得られた。ｍｐ８９〜９１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-139.62; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.27, 152.80, 149.26, 146.64, 141.87, 139.82, 115.77, 37.04, 28.53.
【０１７３】
４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０１７４】
【化５７】
2016504320.tif 000058
【０１７５】
実施例１５に関する手順を使用し、４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（０．５ｇ、２．５５ｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２７６ｇ、１．４０１ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２６ｍＬ）から、４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアルデヒド（４２３ｍｇ、７０．５％）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 1.6 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -132.69; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.27, 152.89, 149.20, 146.51, 141.75, 139.93, 36.97, 28.39;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２３０。
【０１７６】
４−アミノ−３−クロロ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０１７７】
【化５８】
2016504320.tif 000059
【０１７８】
実施例１５に関する手順を使用し、４−アミノ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２７９ｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（２６ｍＬ）から、４−アミノ−３−クロロ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（１３８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、２３．４４％）がオレンジ色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 4.83 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.50 (m, 3H), 0.28 (dt, J = 6.2, 4.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -139.49; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 190.47, 148.35, 147.05, 145.79, 143.11, 139.40, 116.45, 36.23, 10.04, 4.51.
【０１７９】
４−アミノ−３−クロロ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０１８０】
【化５９】
2016504320.tif 000060
【０１８１】
実施例１５に関する手順を使用し、４−アミノ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリンアルデヒド（０．５ｇ、２．５７ｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２７９ｇ、１．４１６ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２６ｍＬ）から、４−アミノ−３−クロロ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリンアルデヒド（２８９ｍｇ、４５．７％）が赤色発泡体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.09 (s, 1H), 4.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.87 (ttdd, J = 9.3, 8.3, 2.3, 1.1 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (tddd, J = 13.4, 7.1, 3.5, 2.1 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140.24; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.04, 149.06, 147.71, 145.14, 142.84, 139.20, 115.84, 35.24, 26.86, 18.62;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２２８。
【０１８２】
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアルデヒド
【０１８３】
【化６０】
2016504320.tif 000061
【０１８４】
実施例１５に関する手順を使用し、４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）−ピコリンアルデヒド（０．５ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２１８ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）から、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアルデヒド（４２８ｍｇ、７３．７％）がオレンジ色固体として得られた。ｍｐ１０９〜１１１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.14 (d, J = 3.1 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.40, -139.04; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 190.27, 162.96, 160.53, 148.18, 145.80, 145.67, 145.61, 143.17, 139.85, 139.72, 133.24, 130.38, 130.31, 115.47, 115.26, 37.10, 37.08;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２８２。
【０１８５】
４−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボアルデヒド
【０１８６】
【化６１】
2016504320.tif 000062
【０１８７】
実施例１５に関する手順を使用し、４−アミノ−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（７６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）から、４−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボアルデヒド（１８２ｍｇ、６９．８％）が黄色固体として得られた。ｍｐ１４７〜１４９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 5.13 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -68.02, -137.62.
【０１８８】
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアルデヒド
【０１８９】
【化６２】
2016504320.tif 000063
【０１９０】
実施例１５に関する手順を使用し、４−アミノ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（０．５ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．２５８ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２４ｍＬ）から、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（５９ｍｇ、１０．１４％）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (m, 1H), 5.24 (td, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (td, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.26 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140.28; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 190.69, 148.31, 146.23, 145.56, 143.05, 139.88, 75.77, 69.34, 30.51, 26.31;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２４３。
【実施例１６】
【０１９１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【０１９２】
【化６３】
2016504320.tif 000064
【０１９３】
磁気撹拌子および還流コンデンサを装備した２５ｍＬ丸底フラスコに、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（４００ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（６ｍＬ）を投入した。激しく撹拌して、ヒートガンを用いて温めても、アルデヒドをすべて溶解することができなかった。さらにｔ−ブタノール（２ｍＬ）を加えたが、依然として、均一溶液を形成しなかった。この混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）、第二リン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４；３４１ｍｇ、２．４０２ｍｍｏｌ、２当量）により処理し、最後に、亜塩素酸ナトリウム（３２６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３当量）を１回で加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、次に、油浴に入れ、８５℃に加熱した。８５℃で６０分間、撹拌後、この反応混合物は最終的に淡黄色の均一溶液になった。８３℃で一晩（１２時間）、撹拌した後、この反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃと１モル濃度（Ｍ）の塩酸（ＨＣｌ）との間に分配し、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって分析した。ＨＰＬＣ分析により、出発原料がすべて消費したこと、およびわずかにより極性の高い主要生成物が１つ、多数の少量生成物と共に形成していることが示された。ＬＣ−ＭＳ分析により、所望の生成物に対して正しい質量を有する主要生成物が１つ示された。この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）により洗浄した。合わせた水性洗液のＨＰＬＣ分析により、所望の生成物はわずか微量しか示されなかった。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、４１４ｍｇのクリーム色固体が得られた。この粗製物質をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）と一緒に撹拌した。３時間撹拌した後、この固体を吸引ろ過により除去し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄した。この固体を数時間空気乾燥し、次に、真空下で乾燥した。表題化合物（３４８ｍｇ、８３％）を、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.93 (s, 4H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -129.10 (d, J = 28.3 Hz), -138.56 (d, J = 28.4 Hz);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例１７】
【０１９４】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリン酸
【０１９５】
【化６４】
2016504320.tif 000065
【０１９６】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（２．２ｍＬ）に溶解した。水（８００μＬ）、２−メチル−２−ブテン（１．０ｍＬ、７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、クリンプシール型マイクロ波用バイアルに加えた。この反応物を混合し、この反応容器を密封して、１６時間、８０℃に加熱した。次に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈した。５分間撹拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固すると９５ｍｇの油状茶色固体が得られた。この固体を最少量の水性１Ｎ  水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）に溶解し、白色／茶色の沈殿物が現われるまで、水性４Ｎ  ＨＣｌによりゆっくり中和した。この沈殿物を採集して乾燥すると、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（７８ｍｇ、７２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5 (br s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.75 (m, 2H), 6.1 (br s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -141.07;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２９９。４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例１８】
【０１９７】
４−アミノ−３−クロロ−６−プロピル−５−フルオロピコリン酸
【０１９８】
【化６５】
2016504320.tif 000066
【０１９９】
磁気撹拌子を装備したマイクロ波用バイアルに、４−アミノ−３−クロロ−６−プロピル−５−フルオロピコリンアルデヒド（１５．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）を投入した。この混合物をＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）、２−メチルブタ−２−エン（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（２１．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）により処理し、最後に亜塩素酸ナトリウム（１９．２８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物を１６時間、８５℃に加熱した。反応混合物の一定分量をＬＣ−ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳ分析により、所望の生成物に対して正しい質量を有する主要生成物が１つ示された。この反応混合物をＮ２下、蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、４−アミノ−３−クロロ−６−プロピル−５−フルオロピコリン酸（４．７ｍｇ、２７．９％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 4.98 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.99 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-139.98;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２３１．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例１９】
【０２００】
４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５−フルオロピコリン酸
【０２０１】
【化６６】
2016504320.tif 000067
【０２０２】
磁気撹拌子を装備したマイクロ波用バイアルに、４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアルデヒド（３１６ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（６．８５ｍＬ）を投入した。この混合物をＨ２Ｏ（２．２８３ｍＬ）、２−メチルブタ−２−エン（１．１ｍＬ、１．３７０ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（３８９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）により処理した。最後に、亜塩素酸ナトリウム（３７２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物をマイクロ波中、２時間、７０℃に加熱した。反応混合物の一定分量をＬＣ−ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳ分析により、所望の生成物に対して正しい質量を有する主要生成物が１つ示された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）により洗浄した。合わせた水性洗液のＨＰＬＣ分析により、所望の生成物はわずか微量しか示されなかった。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、４１４ｍｇのクリーム色固体が得られた。この粗製物質をＥｔ２Ｏ（約５ｍＬ）と一緒に撹拌した。約３時間撹拌した後、この固体を吸引ろ過により除去し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄した。この固体を数時間空気乾燥し、次に、真空下で乾燥した。表題化合物（３４８ｍｇ、＞９９％）を白色固体として単離した。ｍｐ１４９〜１５１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.41 (d, J = 1.5 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -132.92; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.62, 151.12, 149.21, 146.63, 141.58, 117.18, 36.69, 28.37.
【実施例２０】
【０２０３】
４−アミノ−３−クロロ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリン酸
【０２０４】
【化６７】
2016504320.tif 000068
【０２０５】
磁気撹拌子を装備したマイクロ波用バイアルに、４−アミノ−３−クロロ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリンアルデヒド（２０９ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（４．５７ｍＬ）を投入した。この混合物を水（１．５２３ｍＬ）、２−メチルブタ−２−エン（０．８ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（２６０ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）により処理し、最後に亜塩素酸ナトリウム（sodium chorite）（２４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物をマイクロ波中、２時間、７０℃に加熱した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物の一定分量をＬＣ−ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳ分析により、所望の生成物に対して正しい質量を有する主要生成物が１つ示された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮した。粗製残さをＥｔ２Ｏにより粉末化し、Ｅｔ２Ｏを除去すると、４−アミノ−３−クロロ−６−シクロブチル−５−フルオロピコリン酸（９４ｍｇ、３９．９％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 11.60 (s, 1H), δ 4.94 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 3.86 (ttdd, J = 9.1, 8.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 2.35 (dddd, J = 13.1, 6.9, 3.4, 1.8 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140.30;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２４３（［Ｍ−Ｈ］−）。
[実施例２０]
【０２０６】
４−アミノ−３−クロロ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリン酸
【０２０７】
【化６８】
2016504320.tif 000069
【０２０８】
磁気撹拌子を装備したマイクロ波用バイアルに、４−アミノ−３−クロロ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（６３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１．３７８ｍＬ）を投入した。この混合物をＨ２Ｏ（０．４５９ｍＬ）、２−メチルブタ−２−エン（０．３ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（７８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）により処理し、最後に亜塩素酸ナトリウム（７４．８ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物をマイクロ波中、２時間、７０℃に加熱した。反応混合物の一定分量をＬＣ−ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳ分析により、所望の生成物に対して正しい質量を有する主要生成物が１つ示された。この反応混合物をＮ２下、蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、４−アミノ−３−クロロ−６−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロピコリン酸（６．２ｍｇ、９．５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 5.00 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 0.60 - 0.48 (m, 2H), 0.27 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -139.97;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２４３．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例２１】
【０２０９】
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）ピコリン酸
【０２１０】
【化６９】
2016504320.tif 000070
【０２１１】
磁気撹拌子を装備したマイクロ波用バイアルに、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）ピコリンアルデヒド（２８０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（４．９５ｍＬ）を投入した。この混合物をＨ２Ｏ（１．６５１ｍＬ）、２−メチルブタ−２−エン（０．９４ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（２８１ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）により処理し、最後に亜塩素酸ナトリウム（２６９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物をマイクロ波中、２時間、７０℃に加熱した。反応混合物の一定分量をＬＣ−ＭＳにより分析した。ＬＣ−ＭＳ分析により、所望の生成物に対して正しい質量を有する主要生成物が１つ示された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮した。この粗製物質をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）と一緒に撹拌した。撹拌後、この固体を吸引ろ過により除去し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄した。この固体を数時間空気乾燥し、次に、真空下で乾燥した。４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）ピコリン酸（４０ｍｇ、１２．８４％）をオフホワイトの固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.08 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-115.76, -139.38;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２９７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例２２】
【０２１２】
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【０２１３】
【化７０】
2016504320.tif 000071
【０２１４】
磁気撹拌子を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（５１９ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を投入した。この溶液に、粉末炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３２５メッシュ；３１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで臭化ベンジル（０．２３ｍＬ、１．９３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。一晩（１７時間）、撹拌した後、この反応混合物の一定分量を１Ｍ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間に分配し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ分析により、本質的に出発物のカルボン酸がすべて消費されたこと（約０．５％残存）が示された。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、０．７２ｇの淡黄色固体が得られた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝４０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（１分間）で開始し、１０分間かけて、Ｂ７５％にした。きれいな所望の生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。表題化合物（５９３ｍｇ、９１％）を白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.98 (d, J = 1.2 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.20 (d, J = 32.8 Hz), -137.74 (d, J = 34.5 Hz);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４３７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例２３】
【０２１５】
２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０２１６】
【化７１】
2016504320.tif 000072
【０２１７】
磁気撹拌子および還流コンデンサを装備した２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１−ジフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（０．８８５ｇ、２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）；１０ｍＬ）を投入した。一旦アルキンがすべて溶解すると、４−クロロベンジルアミン（０．７３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液は、色が淡黄色から暗緑色になった。８０℃に予め加熱した油浴に、得られた混合物を入れた。８０℃で２時間、撹拌した後、この反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（９０／１０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。ＴＬＣ分析により、アルキン出発原料がすべて消費されたことが示された。
【０２１８】
この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、１．８８ｇの黄色油状物が得られた。この粗製物質をヘキサンおよび少量のＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝６０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（３分間）で開始し、２０分間かけて、Ｂ３０％にした。きれいな主要生成物を含有しているフラクションを合わせて真空で濃縮すると、０．５９０ｇの暗黄色の粘性油状物が得られた。この残さをヘキサンにより処理して濃縮（複数回）すると、２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（０．５４０ｇ、４９％）が、黄褐色発泡体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 17H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H);ＩＲ（薄膜）３４７１、３０５７、２９７２、２８７１、１５９７、１４８８、１４４５、１０８９、１０５８ｃｍ−１;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２、計算値５４８．２２３１；測定値５４８．２２３８。
【実施例２４】
【０２１９】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボアルデヒド
【０２２０】
【化７２】
2016504320.tif 000073
【０２２１】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（１９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）により処理した。８０℃に予め加熱した油浴に、得られた溶液を入れた。８０℃で９０分間後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＨＣＯ３との間に分配し、ＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによって分析した。分析により、出発原料がすべて消費したことが示された。しかし、ＨＰＬＣ分析により、中間体が依然として存在している（トリチル基の除去されているアセタール、約１７％）ように見える。さらに６０分間（合計２．５時間）、還流で撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、中間体の約８％が存在していることが依然として示された。この反応混合物を８０℃でさらに９０分間（合計４時間）加熱し、次に室温まで冷却して、０．４５μｍ  Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＴＦＥフィルターディスク（トリチルアルコールを除去するため）によってろ過した。
【０２２２】
このろ液を１０％ＮａＨＣＯ３により中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、９３ｍｇの黄褐色油状物が得られた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（１分間）で開始し、１１分間かけて、Ｂ１００％にした。４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボアルデヒド（４６ｍｇ、５６％）を淡黄色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ、計算値２３２．０４０３；測定値２３２．０４０８。
【実施例２５】
【０２２３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミン
【０２２４】
【化７３】
2016504320.tif 000074
【０２２５】
磁気撹拌子を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリフルオロエタンイミドイルクロリド（２．５０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（３．３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）、および最後に炭酸セシウム（７．２９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、８０℃に加熱した。８０℃で９０分間、撹拌した後、この反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配し、ＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。ＴＬＣ分析により、アルキン出発原料がすべて消費したこと、および主要生成物が１つ形成していることが示された。
【０２２６】
この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、４．９３ｇの暗黄色油状物が得られた。この粗製物質をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の方法を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝８５ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。以下の段階的なグラジエントを使用した：Ａ１００％（５分間）、Ａ９５％／Ｂ５％（５分間）、Ａ９０％／Ｂ１０％（５分間）、Ａ８５％／Ｂ１５％（５分間）、Ａ８０％／Ｂ２０％（５分間）、Ａ７５％／Ｂ２５％（５分間）、および最終的にＡ７０％／Ｂ３０％（５分間）。「きれいな」主要生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミン（２．９８７ｇ、８８％）を、琥珀色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.77 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 3.62 (dq, J = 9.5, 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-150.71 (t, J = 5.7 Hz);ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋）、３７９、３３６、３０７、２９１、２５１、２３６、２２３、１８６、１０３、７５、５７。
【実施例２６】
【０２２７】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０２２８】
【化７４】
2016504320.tif 000075
【０２２９】
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および６Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を投入した。得られた、濁って見える混合物をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。室温で一晩（約１６時間）、撹拌した後、この反応混合物の一定分量を１Ｍ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間に分配し、ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ分析により、出発原料だけが存在していることが示された。この反応混合物を８０℃に加熱した。温度は、温度プローブが加熱ブロックの下まで存在しなかったので、実際には、最大１００℃まで上昇した。８０〜１００℃で２時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、出発原料がすべて消費したこと、および微量の中間体４−Ｎ−ｔ−ブチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドしか存在していない（主に所望の生成物、＞７５％）ことが示された。
【０２３０】
この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃにより希釈し、ＮａＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ１５ｍＬ中に１．５ｇ）の水溶液により、注意深く処理した。この相を分離し、有機相をＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、１４９ｍｇの黄褐色固体が得られた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２とＥｔＯＡｃとの混合物に溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の方法を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝４０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。以下のグラジエントを使用した：Ａ１００％（１分間）で開始し、２分間（直線）かけてＡ８５％／Ｂ１５％にし、３分間Ａ８５％を保持し、次に、６分間かけてＡ５０％／Ｂ５０％（直線）にし、Ａ５０％で５分間保持した。４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、５４％）を白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.09 - 7.80 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -142.53;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋）、２２１、１８７、１６７、１５８、１４０、１３３、９４、７５。
【実施例２７】
【０２３１】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０２３２】
【化７５】
2016504320.tif 000076
【０２３３】
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）により処理し、淡黄色溶液になった。反応フラスコを油浴に入れ、７８℃に加熱した。４時間後、反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＨＣＯ３との間に分配し、ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ分析により、出発原料がすべて消費したこと、および微量の所望の生成物しか形成していない（主にｔ−ブチルアミンを有するアルデヒドは依然として無傷であった）ことが示された。７８℃で２０時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、依然として微量の所望の生成物（＜２％）しかないことが示された。この反応をこの時点で停止した。
【０２３４】
この反応混合物を室温まで冷却してＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、１１３ｍｇの茶色固体が得られた。この粗製物質をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の設定を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（１分間）で開始し、１２分間かけて、Ｂ６０％にした。主要生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリコリンアルデヒド（８５ｍｇ、８１％）を淡黄褐色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -142.42 (s);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）（［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ、計算値３０６．０９３５；測定値３０６．０９３３。
【実施例２８】
【０２３５】
６−（ジエトキシメチル）−２−エチル−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン
【０２３６】
【化７６】
2016504320.tif 000077
【０２３７】
磁気撹拌子および還流コンデンサを装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−１，１，１−トリフェニル−メタンアミン（３．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を投入した。一旦アルキンがすべて溶解すると、この溶液に、Ｎ２雰囲気下で、プロピルアミン（２．６５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ、５当量）を滴下して加えた。得られた淡黄色溶液を室温で約１５分間撹拌し、次に、炭酸セシウム（５．２５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、２．５当量）により１回で処理し、１００℃に加熱した。１００℃で一晩（約１５時間）撹拌した後、反応混合物の一定分量をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配し、ＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。ＴＬＣ分析により、アルキン出発原料がすべて消費したこと、および主要生成物が１つ形成していることが示された。この反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、３．６１ｇの琥珀色油状物が得られた。この粗製物質をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の方法を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝６０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（２分間）で開始し、２０分間かけて、Ｂ５０％にした。主要生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。６−（ジエトキシメチル）−２−エチル−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．４９８ｇ、８０％）を、淡黄色固体として単離した。ｍｐ１１３〜１１５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.16 (m, 15H), 6.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.26 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 3.13 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 2.77 (qd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -153.05;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４８３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【実施例２９】
【０２３８】
４−アミノ−６−エチル−５−フルオロピコリンアルデヒド
【０２３９】
【化７７】
2016504320.tif 000078
【０２４０】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６−（ジエトキシメチル）−２−エチル−３−フルオロ−Ｎ−トリチルピリジン−４−アミン（２．４４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）により処理し、８０℃に加熱した。８０℃で約９０分間後、反応混合物の一定分量を１０％ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間に分配し、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（８０／２０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって分析した。両方の分析により、出発原料がすべて消費したことが示された。この反応混合物を室温まで冷却して、フリット付き漏斗によりろ過し、沈殿したトリチルアルコールを除去して、１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏにより洗浄した。このろ液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ、最初は注意深く）、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）により洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空で濃縮すると、０．９１ｇの淡黄色固体が得られた。この粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、１．５ｇのセライトにより処理した。溶媒を真空で除去し、残さを固体負荷用カートリッジに入れ、以下の方法を使用するクロマトグラフィーによって精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝４０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（１分間）で開始し、１４分間かけて、Ｂ６０％にした。主要生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。４−アミノ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド（７３９ｍｇ、８７％）を白色固体として単離した。ｍｐ１３５〜１３７℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.87 (qd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -144.86;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋）、１６７、１３９、１１２、８５。
【実施例３０】
【０２４１】
メチル４−アミノ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【０２４２】
【化７８】
2016504320.tif 000079
【０２４３】
アルデヒドをカルボン酸エステルに酸化するための二酸化チタン担持金の使用に関する参照文献：Mardsen, C.; Taarning, E.; Hansen, D.; Johnson, L. Klitgaard, S. K.; Egeblad, K.; Christensen, C. H. Green Chem. 2008, 10, 168-170。
【０２４４】
二酸化チタン押出物担持１％金は、Ｓｔｒｅｍ（カタログ番号７９−０１６５）から購入した。この「ロッド」を１ドラムバイアル中に秤量（３２９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２当量）し、粉末に粉砕して、１０ｍＬ丸底フラスコに加え、次いでメタノール（４ｍＬ）を加えた。この混合物に４−アミノ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）およびメタノール中のナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％；２７μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で、大気に開放して撹拌した。室温で２時間後、反応混合物の一定分量をセライトプラグおよびガラスウールによりろ過してメタノールにより希釈し、ＧＣ−ＭＳ、ＴＬＣ（７０／３０  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによって分析した。ＧＣ−ＭＳ分析により、出発原料は微量（約５％）しか存在していないことを示した。出発原料はＴＬＣにより検出されなかった。４時間後、この反応混合物を、０．４５μｍ  Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＴＦＥフィルターディスクによってろ過し、メタノールで洗浄した。この黄色ろ液を真空で濃縮すると、１２８ｍｇの黄色固体が得られた。この粗製物質をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により処理し、Ｈ２Ｏ（２×１ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×１ｍＬ）により洗浄した。使い捨て５ｍＬピペット中のＮａ２ＳＯ４のプラグに通すことにより有機相を乾燥した。このろ液を１５ｍＬナシ型フラスコに集めて真空で濃縮すると、１２０ｍｇの黄褐色固体が得られた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルカラムに負荷し、以下の方法を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム、流速＝３０ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ。直線グラジエントを使用して、Ａ１００％（１分間）から開始し、４分間かけてＢ４０％にし、３分間Ｂ４０％に保持し、次に４分間かけて直線的にＢ１００％にした。主要生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。メチル４−アミノ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（９１ｍｇ、７７％）を白色固体として単離した。ｍｐ１００〜１０２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.95 (d, J = 1.3 Hz, 5H), 2.93 - 2.78 (m, 4H), 1.33 - 1.21 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -147.27;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋）、１６５、１４０、１１８、１１０、８３。
【実施例３１】
【０２４５】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−エチル−５−フルオロピコリネート
【０２４６】
【化７９】
2016504320.tif 000080
【０２４７】
メチル４−アミノ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＮ−クロロスクシンイミド（６７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）により処理した。室温で４５分間、撹拌した後、この反応混合物の一定分量をＥｔＯＡｃと希亜硫酸水素ナトリウム（１ｇ／５０ｍＬのＨ２Ｏ）との間に分配し、ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ分析により、少量の出発原料および二塩素化副生成物（約８％）と共に、主に所望の生成物が示された。さらに１５分後、少量の一定分量をメタノールに溶解し、ＨＰＬＣによって分析し、これにより４５分から変化がないことが示された。この反応混合物を２５ｍＬナシ型フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）により洗浄した。使い捨てピペット中のＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４のプラグに通すことにより有機相を乾燥した。このろ液を３５ｍＬナシ型フラスコに集めて真空で濃縮すると、９４ｍｇのかすかに黄色の油状物が得られた。この粗製物質をＣＨ３ＣＮ（約０．５ｍＬ）に溶解し、逆相Ｃ１８カラムに負荷し、以下の方法を用いたクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ、２６ｇのＲｅｄｉＳｅｐ逆相Ｃ１８カラム、流速＝３５ｍＬ／分、２５４ｎｍにて検出、溶媒Ａ＝０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。以下のグラジエントを使用した：Ａ９０％（１分間）、次に３分間かけてＢ４０％、Ｂ４０％を２分間保持し、次に３．５分間かけてＢ１００％にした。主要生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。残さをＣＨ３ＣＮにより処理し、真空で濃縮（残留水を除去するため、複数回）した。メチル４−アミノ−３−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（５１ｍｇ、４３％）を無色油状物として単離し、これは迅速に結晶化して白色固体となった。ｍｐ８８〜９１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.82 (qd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -143.22;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋）、２００、１７４、１７２．４４、１３７、１１７、１１０、８３。
【実施例３２】
【０２４８】
４−アミノ−３−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【０２４９】
【化８０】
2016504320.tif 000081
【０２５０】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨにより処理した。この反応混合物は、色が淡黄色になった。室温で約２時間撹拌後、この反応混合物の一定分量をメタノールにより希釈し、ＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ分析により、主に出発原料と少量の所望の生成物しか示されなかった。反応容器を油浴に入れ、６０℃に加熱した。約９０分後、溶媒がすべて、反応容器から蒸発したことに留意されたい。反応容器中の残さを追加のメタノール（２ｍＬ）により処理した。６０℃で２時間後、ＨＰＬＣ分析により、少量の出発原料が残存（約１５％）していることが依然として示された。この反応混合物を追加の１Ｎ  ＮａＯＨ（３０μＬ）により処理し、６０℃での加熱を継続した。６０℃で４時間後、ＨＰＬＣ分析により、微量の出発原料しか存在（約２％）していないことが示された。この反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残さをＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）により洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ約１〜２）により酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）により抽出した。使い捨てピペット中のＮａ２ＳＯ４のプラグを通すことにより、この有機抽出物を乾燥し、合わせて真空で濃縮すると、２ｍｇの淡黄褐色固体が得られた。この水相をＮａＣｌ（飽和していない）により処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）により抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＣＨ２Ｃｌ２抽出物と一緒にして真空で濃縮すると、６ｍｇの淡黄褐色固体が得られた。水相のＨＰＬＣ分析により、かなりの量の所望の生成物が依然として残存していることが示された。この水相をＮａＣｌにより飽和させ、ＣＨ３ＣＮ（６×１ｍＬ）により抽出した［ＣＨ３ＣＮ（３×１ｍＬ）による抽出後に、総質量が１１ｍｇとなり、さらに３×１ｍＬのＣＨ３ＣＮで抽出すると、抽出された総質量が１６ｍｇになった］。溶媒を真空で除去した。淡黄褐色固体として４−アミノ−３−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (s, 1H), 2.67 (qd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-143.86;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【国際調査報告】
2016504320.tif 000104