(57)【要約】本発明は、患者の滲出液内に投与することによって患者の炎症を治療するための組成物に関する。その組成物は、当該炎症の１つ以上の症状を治療するための、１２５ｍＭ以下、好ましくは１００ｍＭ以下、特に好ましくは７５ｍＭ以下の濃度の１種以上の有効成分の塩を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の滲出液内に投与することによって前記患者の炎症を治療するための組成物であって、当該炎症の１つ以上の症状を治療するための、１２５ｍＭ以下、好ましくは１００ｍＭ以下、特に好ましくは７５ｍＭ以下の濃度の１種以上の有効成分の塩を含む、組成物。
【請求項２】
前記塩がカルシウムまたはナトリウムの塩、好ましくはナトリウムの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記塩が、ナトリウム濃度が５ｍＭ以上かつ１２５ｍＭ以下のナトリウム塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、（ｉ）次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）と、（ｉｉ）Ｎ−クロロタウリン（ＮＣＴ）のナトリウム塩との混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物の次亜塩素酸ナトリウムの濃度が７ｍＭ以上、好ましくは１５ｍＭ以上である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の次亜塩素酸ナトリウムの濃度が３０〜４５ｍＭである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物のＮ−クロロタウリンのナトリウム塩の濃度が０．５ｍＭ以上、好ましくは１０ｍＭ以上である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物のＮ−クロロタウリンのナトリウム塩の濃度が２０〜３０ｍＭである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が歯周炎治療を目的とし、その投与が歯周ポケット内で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本国際特許出願は、２０１３年８月２日に出願された仏国出願ＦＲ１３／０１８６８からの優先権を主張し、それは参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、粘膜の炎症に関し、より詳細には、慢性および侵襲性歯周炎に関し、その治療のために特定の組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
炎症過程に関しては、攻撃されている生体に引き起こされた反応現象と免疫防御過程の実施との組み合わせである。この「標準の」過程は局所的な現象（組織片の研究を実現する）および全体的な現象（生物学的炎症性症候群の熱および最終的な状態変化として臨床的に発現した）を含む。
【０００４】
ここで、この過程は、標準的にはその攻撃の影響を減少、排除、修復する傾向がある全組織（ｏｍｎｉｔｉｓｓｕｌａｒ）現象である。それは病変の修復で終わり、血管組織内で未完成であるはずはない。
【０００５】
この過程の原因は炎症誘発性または抗炎症性の免疫メディエーターの分泌であることがわかった。これらのメディエーターは炎症反応を変えたり、あるいは維持できる。作用機序が明解でない外因性および内因性の病原体がある。しかしながら、感染は引き起こされた炎症のごく一部を構成する。炎症の要因である外因性因子の中で、物理的原因（外傷、熱、風邪、電離放射線など）、化学的原因（異物、腐食剤、毒物など）、生化学的原因（アレルゲンもしくは何らかの抗原物質、特に食物）、または感染病原体が挙げられ、毒病原体（微生物、ウイルス、寄生虫、菌類など）を介して、局所的または遠く離れて作用することができる。内因性要素には、栄養性原因（血管新生もしくは神経支配障害）、変性病変、代謝障害（尿素、痛風）、免疫性原因（自己免疫、免疫不全、もしくは免疫異常）、または腫瘍もしくはアテロームなどの炎症に基づかない何らかの病変が挙げられる。
【０００６】
この炎症過程は一連の事象として定義することができ、主なステップは以下のとおりである。
１．炎症を引き起こす攻撃を破壊し、排除するステップ。
２．組織の恒常性を回復させてその過程を逆転させ、排除段階を終わらせ、治癒／修復段階を開始させる。
３．修復／治癒段階。
【０００７】
初期事象は把握するのが非常に難しい。大まかに病原菌と系との接触が次の現象を引き起こし得るが、それらの現象は互いに排他的ではない。（ｉ）非特異的防御細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、マスト細胞、病原菌のために毒性タンパク質を直接生成するパネート細胞（例えば、防御パネート細胞、マスト細胞およびＮＫ細胞の毒性タンパク質顆粒、血管作動性物質（ヒスタミン、セロトニン）、．．．）による発病過程の完全または部分的排除（ｉｉ）外部と系の間の境界に位置する細胞による抗原の捕捉と提示。この境界は上皮レベル（消化器系および気管支系）に位置する。関与する細胞は、上皮細胞、ランゲルハンス細胞、上皮内リンパ球であり得る。この相互作用の間、メディエーター（炎症誘発サイトカイン、誘導性ケモカイン）は、内皮細胞および単核細胞をまず活性化し、他方で（走化性）炎症細胞を矛盾する位置に誘引する産生物である。
【０００８】
いくつかの細胞障害が生成される。それらは代謝障害に関連して可逆変化であってもよいし、あるいは細胞核および／または細胞質の不可逆変化であってもよい。
【０００９】
炎症に関連して浮腫は、血漿に近い液体がうっ血性血管から中央間質へ移動することによる能動的現象の結果であることが多い。この移動は静水圧の上昇に関係し、特に毛細血管および小静脈の血管壁の透過性の上昇に関係する。
【００１０】
この浮腫は炎症源を希釈し、この炎症源をフィブリン障壁（フィブリノゲン）によって限定し、その代わりに体液性防御（免疫グロブリン、補体、リゾチーム）の手段に集中し、化学的メディエーターを与え、血液濃縮によって循環流を減速し、その後の現象、白血球漏出を促す。腔における炎症性浮腫による液体の流れは滲出液として知られ、タンパク質に富み、漏出液を妨害し、フィブリンに乏しく、機構的原因によるものである。
【００１１】
滲出液は、結果として生じた膜の炎症の透過性の変化に局所的に関連した流体圧力の上昇による漿液の流出である。
【００１２】
粘膜に影響を及ばす炎症の場合、炎症性の滲出液の存在は、滲出液量および周辺組織に作用する圧力によって炎症の治療を非常に複雑にする。一般に、後者が形成されると、特に歯周炎の場合、再吸収にかなりの時間がかかり、炎症の確立の原因となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明者は、特定の滲出液を含む歯周ポケット内での同じ操作、少なくとも１種の有効成分の塩を含む組成物が、滲出液量を急速に減少させ、特にこの滲出の生成源での組織の炎症の治療を可能にすることの証明を示している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の目的は、患者の滲出液内に投与することによって患者の炎症を治療するための組成物に関し、この組成物は、当該炎症の１つ以上の症状を治療するための、１２５ｍＭ以下、好ましくは１００ｍＭ以下、特に好ましくは７５ｍＭ以下の濃度の１種以上の有効成分の塩を含む。
【００１５】
そのような対象は哺乳動物、より具体的にはヒトであり、滲出液に関連した粘膜炎、好ましくは歯周炎を患っている。
【００１６】
治療を効果的にするために、有効成分が機能しているべきであり、前記１種以上の有効成分の塩の濃度が５ｍＭ以上、好ましくは１０ｍＭ以上、特に好ましい方法は２０ｍＭ以上である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
「塩」はカルシウムまたはナトリウム塩、好ましくはナトリウムを意味する。
【００１８】
したがって、本発明による組成物は１２５ｍＭ以下、好ましくは１００ｍＭ以下、特に好ましい方法は７５ｍＭ以下のナトリウム組成物を有する。同時に、この組成物は、５ｍＭ以上、好ましくは１０ｍＭ以上、特に好ましくは２０ｍＭ以上のナトリウム組成物を含む。
【００１９】
「有効成分」は、治療効果があり、この場合、抗炎症性治癒および／または抗感染効果を有する分子を意味する。
【００２０】
有効成分の標準的な例は、抗炎症剤、免疫調節剤、創傷治癒刺激剤および／もしくは組織修復剤、防腐剤、または最後に抗菌剤を挙げることができる。
【００２１】
好ましくは、１種以上の有効成分の塩が、（ｉ）次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）と、（ｉｉ）Ｎ−クロロタウリン（ＮＣＴ）のナトリウム塩との混合物である。
【００２２】
次亜塩素酸ナトリウムの濃度が７ｍＭ以上、好ましくは１５ｍＭ以上であることが常に推奨される。ここで次亜塩素酸ナトリウムの濃度は、有利に８５ｍＭ以下、好ましくは７０ｍＭ以下、特に好ましくは６０ｍＭ以下を選択する。
【００２３】
理想的には、次亜塩素酸ナトリウムの濃度は３０〜４５ｍＭである。
【００２４】
Ｎ−クロロタウリンのナトリウム塩に関して、その濃度は好ましくは０．５ｍＭ以上、好ましくは１０ｍＭ以上である。ここでＮ−クロロタウリンのナトリウム塩の濃度は５５ｍＭ以下、好ましくは４０ｍＭ以下を選択する。
【００２５】
理想的には、このＮ−クロロタウリンのナトリウム塩の濃度は２０〜３０ｍＭである。
【００２６】
本発明の組成物は適宜、薬学的に許容される担体をさらに含んでもよい。
【００２７】
「薬学的に許容される」とは、患者に投与したときに、生理学的に耐容でき、腸の不調または目まいなどのアレルギー反応または類似する耐え難い反応を典型的に生じない分子実体または組成物のことをいう。好ましい方法：本明細書で使用される「薬学的に許容される」とは、動物における使用、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州の規制機関によって承認された、または米国薬局方もしくは他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００２８】
「担体」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体のことをいい、それを用いて本発明による化合物が投与される。そのような薬学的担体は滅菌液であってもよく、例えば水または油、石油系、動物性、植物性、または合成起源の油、およびピーナッツ油、大豆油、鉱物油、またはごま油などの油を含む。水または任意の水溶液、生理食塩水または水性ブドウ糖、またはグリセロールが、担体として用いられる好ましい方法であり、特に注射剤のために用いられる。例えば組成物は、エマルション、マイクロエマルション、水中油エマルション、無水脂質、および油中水エマルション、または他の種類のエマルションを含んでもよい。薬学的に許容される担体は、ＥＷ  Ｍａｒｔｉｎ著の「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」の出版物に記載されている。
【００２９】
本発明の組成物は１種以上の添加剤、例えば希釈剤、賦形剤、安定剤、および防腐剤などをさらに含んでもよい。そのような添加剤は、当業者に周知であり、特に、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９〜１９９８年、いくつかの出版社）、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（Ａｎｓｅｌら、１９９４年、ＷＩＬＬＩＡＭＳ＆ＷＩＬＫＩＮＳ）に記載されている。
【００３０】
最後に、本発明による組成物は、１回以上投与されてもよい。
【００３１】
本発明による組成物の目的に関して、歯周炎の治療に有利であり、歯周ポケット内への投与のためのものである。
【００３２】
これに関して、本発明による組成物の投与は、スケーリング／ルートプレーニングの対象である患者に対してなされ得る。
【００３３】
そのような投与は、米国特許第４，６８５，５９６号、カナダ特許第２０２９２９５号、カナダ特許第２００５５１４号、米国特許第５，３３０，３５７号、米国特許第４，９７３，２５０号、または米国特許第４，９５０，１６３号などに記載の医療装置を使用して行うことができる。
【００３４】
本発明の第二の目的は、患者の炎症治療の方法に関し、患者の滲出液内への前述した組成物の投与を含む。
【００３５】
ここでこの炎症は、有益には、歯周炎であり、滲出液内への投与は歯周ポケット内への投与である。
【００３６】
以下の実施例は、さまざまな方法に関して本発明を詳述する。これらの詳細な実施例は、本発明の非限定的な例として見なされなければならない。本発明は、以下の実施例に明確に記載されていないが当業者には容易に理解され得るであろう内容を含んでいる全ての実施形態を含む。
【００３７】
対照前向き無作為化多中心性非盲検のフェーズ１−２臨床試験が無作為化によって実現し、臨床試験は以下の４群を含む。
ｉ．歯周炎の患者を、歯肉下洗浄（ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌ  ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）しないでスケーリング／ルートプレーニングに相当する現行の標準的な治療で治療した「Ｔ」すなわち対照群。
ｉｉ．患者を、１５４ｍＭのＮａ＋濃度で希釈したデーキン液で歯肉下洗浄してスケーリング／ルートプレーニングで治療した「Ｄｋ」と呼ばれる群。
ｉｉｉ．患者を、１５４ｍＭのＮａ＋濃度で次亜塩素酸ナトリウムとＮ−クロロタウリンのナトリウム塩との溶液で歯肉下洗浄してスケーリング／ルートプレーニングで治療した「Ｓ１−１５４」と呼ばれる群。
ｉｖ．患者を、５５ｍＭのＮａ＋濃度で次亜塩素酸ナトリウムとＮ−クロロタウリンのナトリウム塩との溶液で歯肉下洗浄してスケーリング／ルートプレーニングで治療した「洗浄Ｓ１−５５」と呼ばれる群。
【００３８】
この臨床試験では、試験対象患者基準は、（ｉ）少なくとも２０本の歯を有する、（ｉｉ）６ｍｍ以上の歯周ポケット検体の深さおよび５ｍｍ以上の臨床的歯周付着喪失を有する歯周部位によって定義された進行型の慢性歯周炎、（ｉｉｉ）１つ以上の神経根を有する少なくとも３本の歯を含む歯の少なくとも３０％が発症している場合の、研究センターのうちの１箇所において診察を受けている大人を含む。当然、患者として組み入れる前に、書面の署名された同意書を得る。
【００３９】
この試験は妊娠中の女性、心臓弁または重度の心臓病の患者、免疫不全の患者、薬物乱用者、抗生物質、抗炎症薬または免疫調節薬で直近３カ月以内に治療した患者は含まない。
【００４０】
この試験において、第一の基準は、治療前の歯周付着喪失と比較した、７０日目の臨床による歯周付着喪失の減少である。第二の基準は（ｉ）全身性安全に関して、メトヘモグロビン血症ならびにクレアチニンおよびトランスアミナーゼ低下、（ｉｉ）局所的影響に関して、歯周ポケットの深さ、プロービング時の出血および歯のぐらつきの指標、（ｉｉｉ）歯周の免疫作用の評価に関して、歯周歯肉溝液へのサイトカインＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−１７の投与量である。
【００４１】
試験の実施に関しては、組み入れられた患者は、最初の２週間の間に６回の来診が求められ、その後の８週間の間にさらに２回の来診が求められる。最初の診察は詳細な問診が含まれ、口腔内痛の術前評価、歯肉出血の指標、歯のぐらつき、および血液試料を含む。付随する洗浄がある／ないスケーリング／ルートプレーニングを患者群に無作為に行う。臨床的歯周付着レベルを、Ｄ０にて一定力で電子式測量で測定し、その後、４週間ごとにＤ１４〜Ｄ７０にて測定する。
【００４２】
統計方法に関して、試験に組み入れられた被験者の総数は１８８名である。４群のＴ、Ｄｋ、Ｓ１−５５、およびＳ１−１５４のそれぞれが４７名の患者を有する。試験の総期間は３０カ月である。我々は、洗浄なしの非外科的治療（２群のＳ１とＴを比較）を、洗浄ありの非外科的治療（２群のＳ１とＤｋを比較）に対して比較し、ＨＳ−ＣＴ溶液を用いた洗浄の利点、デーキン液を用いた洗浄の特定の効果（Ｄｋ群とＴ群の比較）、および最終的には抗滲出液効果（Ｓ１−５５群とＳ１−１５４群の比較）を試験する。分散の比較分析のためにα−リスク０．０５にてダネットポスト検定を用いる。
【００４３】
進行型歯周炎の場合の愁訴を減らしながら次亜塩素酸ナトリウムとＮ−クロロタウリンのナトリウム塩との溶液（ＨＳ−ＣＴ）での歯肉下洗浄によって、歯周治癒（歯周ポケットの消失、臨床的付着における最適利得）の有意な改善を示すと考えられる。また局所利用でのＨＳ−ＣＴ溶液の正確な耐容性も分析する。このようにして、歯周治療の利用可能性は大いに改善され高められるべきである。
【国際調査報告】
2016528219.tif 000002
2016528219.tif 000003
2016528219.tif 000004
2016528219.tif 000005