(57)【要約】本開示は、痛みの治療のためのオピオイド／トール様受容体４（ＴＬＲ４）アンタゴニスト（トール様受容体４（ＴＬＲ４）を遮断することによって痛みを治療するオピオイドアンタゴニスト）及びそのデキストロエナンチオマーを含む組成物の使用に関する。オピオイドアンタゴニスト及びそれらのデキストロエナンチオマーの例としては、ナルトレキソン、ナロキソン、及びナルメフェン、ならびにその薬学的に許容される塩、その医薬組成物、ならびに、痛み、特に神経障害性疼痛の治療におけるそれらの使用が挙げられる。また、オピオイド／トール様受容体４（ＴＬＲ４）アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩と、第１の化合物の痛みの治療効果を高める、α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、及びα−２−δリガンドのうちの少なくとも１つとを含む、痛みの治療のための組成物も開示される。2016512561.tif 000050
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的比率の（ａ）オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）直接作動型α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
【請求項２】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の配合を含む組成物。
【請求項３】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、そのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の配合を含む組成物。
【請求項４】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、もしくはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項３に記載の配合を含む組成物。
【請求項５】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項３に記載の配合を含む組成物。
【請求項６】
前記直接作動型α２アドレナリン作動薬は、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、メデトミジン、ロミフィジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、及びファドルミジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の配合を含む組成物。
【請求項７】
前記直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の配合を含む組成物。
【請求項８】
前記直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、持続放出性製剤中のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の配合を含む組成物。
【請求項９】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、治療有効量のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ナルトレキソンとクロニジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、９０：１〜２２．５：１重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであり、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ〜０．００８６ｍｇ／ｋｇである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇであり、クロニジンのヒト用量範囲は、０．０１２５ｍｇ〜０．６ｍｇであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇであり、クロニジンのヒト用量範囲は、０．０１２５ｍｇ〜０．３ｍｇであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組み合わせは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
背部痛である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
神経障害性疼痛である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
片頭痛である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
三叉神経痛である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
外陰部痛である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
過敏性腸症候群である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
帯状疱疹後神経痛である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
糖尿病性神経障害である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛である痛みを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
相乗的比率の（ａ）オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
【請求項２８】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２７に記載の配合を含む組成物。
【請求項２９】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２７に記載の配合を含む組成物。
【請求項３０】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２９に記載の配合を含む組成物。
【請求項３１】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２９に記載の配合を含む組成物。
【請求項３２】
アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第２の化合物である、請求項２７に記載の配合を含む組成物。
【請求項３３】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記アセチル−パラ−アミノフェノールは、治療有効量である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３４】
ナルトレキソンとアセチル−パラ−アミノフェノール、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、３：２００重量部の相乗的な組み合わせに対応する重量：重量の組み合わせ範囲内である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３５】
ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ〜５７ｍｇ／ｋｇである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノールのヒト用量範囲は、３２５ｍｇ〜４０００ｍｇであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノールのヒト用量範囲は、３２５ｍｇ〜４０００ｍｇであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
ナルトレキソン及びアセチル−パラ−アミノフェノールは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４１】
痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４２】
その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法であって、請求項３４に記載の治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
相乗的比率のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
【請求項４４】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項４３に記載の配合を含む組成物。
【請求項４５】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項４３に記載の配合を含む組成物。
【請求項４６】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項４５に記載の配合を含む組成物。
【請求項４７】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項４５に記載の配合を含む組成物。
【請求項４８】
前記シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤は、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク（ｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スルホンアニリド、ニメスリド、リコフェロン、リジン、クロニキシン酸、ヒペルフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオール、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項４３に記載の配合を含む組成物。
【請求項４９】
前記シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤は、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項４３に記載の配合を含む組成物。
【請求項５０】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤は、治療有効量のイブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５１】
ナルトレキソンとイブプロフェン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１：９０重量部の相乗的な組み合わせに対応する重量：重量の組み合わせ範囲内である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであり、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇであり、イブプロフェンのヒト用量範囲は、２００ｍｇ〜２４００ｍｇであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５４】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇであり、イブプロフェンのヒト用量範囲は、２００ｍｇ〜２４００ｍｇであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５５】
１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５６】
治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５７】
前記組み合わせは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５８】
痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５９】
その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法であって、請求項５０に記載の治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
相乗的比率の（ａ）オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）α−２−δリガンド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
【請求項６１】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−α−ナルトレキソール、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項６０に記載の配合を含む組成物。
【請求項６２】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６０に記載の配合を含む組成物。
【請求項６３】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにその代謝産物及びプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６２に記載の配合を含む組成物。
【請求項６４】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びその代謝産物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６２に記載の配合を含む組成物。
【請求項６５】
前記α−２−δリガンドは、ガバペンチンもしくはプレガバリン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項６０に記載の配合を含む組成物。
【請求項６６】
前記α−２−δリガンド阻害剤は、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６０に記載の配合を含む組成物。
【請求項６７】
前記α−２−δリガンド阻害剤は、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６０に記載の配合を含む組成物。
【請求項６８】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記α−２−δ阻害剤は、治療有効量のガバペンチンもしくはプレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６９】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のデキストロナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記α−２−δ阻害剤は、治療有効量のガバペンチンもしくはプレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項７０】
ナルトレキソンとα−２−δリガンド、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１：３０〜１：１２５重量部の相乗的な組み合わせに対応する重量：重量の組み合わせ範囲内である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇである、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７２】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇである、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７３】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜２５ｍｇである、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７５】
単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化され、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７６】
治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７７】
前記組み合わせは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７８】
痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項６０に記載の組成物。
【請求項７９】
その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法であって、請求項６９に記載の治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８０】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、または該オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのデキストロエナンチオマーもしくはそのラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、治療有効量の組成物を、哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための方法。
【請求項８１】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのデキストロエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を主に含む、治療有効量の組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
治療有効量のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストを含む組成物を投与することを含み、該オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、及び６−α−ナルトレキソール（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、ならびにそのプロドラッグもしくは代謝産物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、哺乳動物における痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
治療有効量のナルトレキソン、ナロキソン、もしくはナルメフェン、またはナルトレキソン、ナロキソン、もしくはナルメフェンの主にデキストロエナンチオマー混合物、あるいはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
治療有効量のナロキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
治療有効量のナルメフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
治療有効量の主にデキストロナルトレキソン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
治療有効量の主にデキストロナロキソン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
治療有効量の主にデキストロナルメフェン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項８１に記載の方法。
【請求項９０】
前記オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストの量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約４．３ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．７１ｍｇ／ｋｇまで、及び最も好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．２１ｍｇ／ｋｇまで変化する、痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項９１】
ナルトレキソンの量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約４．３ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．７１ｍｇ／ｋｇまで、及び最も好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．２１ｍｇ／ｋｇまで変化する、痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項９２】
デキストロナルトレキソンの量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約４．３ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．７１ｍｇ／ｋｇまで、及び最も好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．２１ｍｇ／ｋｇまで変化する、痛みの治療のための請求項８１に記載の方法。
【請求項９３】
ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、１日当たり約０．２５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．２５ｍｇ〜２５ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約０．２５ｍｇ〜１５ｍｇと変化し、該用量は、単回投薬形態に製剤化される、痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項９４】
前記組成物は、５０％〜６０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９５】
前記組成物は、６０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９６】
前記組成物は、７０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９７】
前記組成物は、８０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９８】
前記組成物は、９０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９９】
単回の固定投薬形態は、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される、痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項１００】
治療有効用量は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所（ｔｒｏｐｉｃａｌ）、または舌下の経路を介して、全身投与される、痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項１０１】
前記組成物は、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項１０２】
前記医薬組成物は、神経障害性疼痛、背部痛、慢性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群の痛み、帯状疱疹後痛、灼熱痛、特発性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、線維筋痛、頭痛、片頭痛、アロディニア疼痛、外陰部痛、間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、関節炎疼痛、及び腱炎を治療する、予防する、及びそれらから回復させるために使用される、痛みの治療のための請求項８０に記載の方法。
【請求項１０３】
前記医薬組成物は、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛を治療する、予防する、及びそれから回復させるために使用される、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年３月１３日出願の米国特許出願第１３／７９９，２８７号、２０１３年３月１５日出願の米国特許出願第１３／８３７，０９９号、２０１３年３月１５日出願の米国特許出願第１３／８４１，１００号、２０１３年３月２７日出願の米国特許出願第１３／８５１，７７３号、及び２０１３年３月２７日出願の米国特許出願第１３／８５１，２６７号からの優先権を主張し、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本開示は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及びそのデキストロエナンチオマーを含む組成物、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及びそのデキストロエナンチオマーのα−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、及び／またはα−２−δリガンドとの組み合わせを含む組成物、特に痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための相乗効果を示すものに関する。本開示はさらに、上記の組成物を投与することを含む、痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
痛みに対する現在利用可能な治療は限界があることが、医学文献において確立されている。オピオイド薬は、該薬物をさらに制限するための行動を近年ＦＤＡにとらせるほどに重篤な、耐性、依存性、及び副作用を引き起こす。長期にわたって服用されるＮＳＡＩＤは、消化管出血、ならびに肝臓、腎臓、及び他の器官に対する毒性を引き起こすことが既知である。カルシウムチャネルα−２−δリガンド、ガバペンチン及びプレガバリン、ならびにセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ミルナシプラン及びデュロキセチンなどの新たに承認された治療は、公称有効性を示すために高用量を必要とし、高い中断率を有し、多くの副作用を伴う。
【０００４】
本開示は、痛みの治療のための新規のアプローチである。それは、アロディニア要素を伴う神経障害性及び侵害受容性疼痛の治療に向けられる。組み合わせの構成要素は、侵害受容性疼痛と関連したアロディニア要素を低減することに向けられる。その効果をもたらすために必要とされる薬物及び投与量の特定の組み合わせが、本開示の主題である。
【０００５】
本質的に、オピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド受容体以外の部位でそれらの作用を発揮する。その部位は、グリア細胞上に位置する免疫系受容体ＴＬＲ４である。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本開示は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、組成物、ならびに痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるためのその使用を提供する。本開示はまた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩と、α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、及び／またはα−２−δリガンドとを含む、相乗的組成物を提供する。本開示はさらに、痛み、特に神経障害性疼痛を治療する、予防する、及びそれから回復させるための、これらの相乗的組成物の使用方法を提供する。
【０００７】
一実施形態では、本開示は、相乗的比率の（ａ）オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）直接作動型α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物を提供する。さらなる実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソンならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０００８】
さらなる実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）-ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。デキストロ−ナルトレキソン（（＋）−ナルトレキソン）は、ＴＬＲ−４のみを遮断する一方で、モルヒネ受容体を遮断しない。したがって、ラセミナルトレキソン（（−）−ナルトレキソン及び（＋）−ナルトレキソンの混合物）によるモルヒネ受容体の遮断（これは（−）−ナルトレキソンに起因する）から生じる副作用は、（＋）−ナルトレキソンの使用によって排除される。
【０００９】
別の実施形態では、直接作動型α２アドレナリン作動薬は、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、メデトミジン、ロミフィジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、及びファドルミジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００１０】
別の実施形態では、直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、持続放出性製剤中のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１１】
別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、治療有効量のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態では、ナルトレキソンとクロニジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、９０：１〜２２．５：１重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内である。別の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇである。クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ〜０．００８６ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇであり、クロニジンの用量範囲は、０．０１２５ｍｇ〜０．６ｍｇであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇであり、クロニジンの用量範囲は、０．０１２５ｍｇ〜０．３ｍｇであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。さらなる実施形態では、組成物は、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される。
【００１２】
別の実施形態では、治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、組み合わせは、単回投薬形態であり、上述の単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、組成物は、痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるためのものである。さらなる実施形態では、痛みは、背部痛である。別の実施形態では、痛みは、神経障害性疼痛である。別の実施形態では、痛みは、片頭痛である。別の実施形態では、痛みは、三叉神経痛である。別の実施形態では、痛みは、外陰部痛である。別の実施形態では、痛みは、過敏性腸症候群である。別の実施形態では、痛みは、帯状疱疹後神経痛である。別の実施形態では、痛みは、糖尿病性神経障害である。別の実施形態では、痛みは、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛である。
【００１５】
一実施形態では、本開示は、相乗的比率の（ａ）オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物を提供する。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソンならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１６】
さらなる実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１７】
一実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。別の実施形態では、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第２の化合物である。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、アセチル−パラ−アミノフェノールは、治療有効量である。
【００１８】
別の実施形態では、ナルトレキソンとアセチル−パラ−アミノフェノール、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、３：２００重量部の相乗的な組み合わせに対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内である。さらなる実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ〜５７ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノールの用量範囲は、３２５ｍｇ〜４０００ｍｇであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノールのヒト用量範囲は、３２５ｍｇ〜４０００ｍｇであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【００１９】
一実施形態では、組成物は、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される。別の実施形態では、治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される。
【００２０】
別の実施形態では、組み合わせは、単回投薬形態であり、上述の単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である。
【００２１】
別の実施形態では、本記載は、痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための組成物を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本記載は、その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の組成物を該哺乳動物に投与することを含む。
【００２３】
一実施形態では、本記載は、相乗的比率のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、請求項４３に記載の配合を含む組成物であって、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソンならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
一実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２６】
一実施形態では、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤は、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク（ｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スルホンアニリド、ニメスリド、リコフェロン、リジン、クロニキシン酸、ヒペルフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオールまたはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤は、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２７】
特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤は、治療有効量のイブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態では、ナルトレキソンとイブプロフェン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１：９０重量部の相乗的な組み合わせに対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内である。一実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであり、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇであり、イブプロフェンの用量範囲は、２００ｍｇ〜２４００ｍｇであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【００２８】
特定の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇであり、イブプロフェンのヒト用量範囲は、２００ｍｇ〜２４００ｍｇであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。別の実施形態では、組成物は、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される。別の実施形態では、治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される。
【００２９】
別の実施形態では、組み合わせは、単回投薬形態であり、上述の単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である。
【００３０】
一実施形態では、本開示は、痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための組成物を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法が提供され、該方法は、治療有効量の組み合わせを該哺乳動物に投与することを含む。
【００３２】
一実施形態では、本開示は、相乗的比率の（ａ）オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）α−２−δリガンド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物を提供する。さらなる実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−α−ナルトレキソール、６−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソンならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３３】
一実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにその代謝産物及びプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、及びその代謝産物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、α−２−δリガンドは、ガバペンチンもしくはプレガバリン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００３４】
一実施形態では、α−２−δリガンド阻害剤は、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、α−２−δリガンド阻害剤は、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３５】
一実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、α−２−δ阻害剤は、治療有効量のガバペンチンもしくはプレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のデキストロナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、α−２−δ阻害剤は、治療有効量のガバペンチンもしくはプレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、ナルトレキソンとα−２−δリガンド、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１：３０〜１：１２５重量部の相乗的な組み合わせに対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内である。
【００３６】
一実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜５０ｍｇである。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜２５ｍｇである。別の実施形態では、ナルトレキソンのヒト用量範囲は、１日当たり０．２５ｍｇ〜１５ｍｇである。
【００３７】
一実施形態では、組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化され、組成物は、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される。別の実施形態では、治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される。さらに別の実施形態では、組み合わせは、単回投薬形態であり、上述の単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である。
【００３８】
一実施形態では、本開示は、痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための組成物を提供する。別の実施形態では、本開示は、その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の組み合わせを該哺乳動物に投与することを含む。
【００３９】
一実施形態では、本開示は、哺乳動物における痛みの治療のための方法を提供し、該方法は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのデキストロエナンチオマーもしくはそのラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、治療有効量の組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。別の実施形態では、哺乳動物における痛みの治療のための方法が提供され、該方法は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのデキストロエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を主に含む、治療有効量の組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。
【００４０】
別の実施形態では、哺乳動物における痛みの治療のための方法が提供され、該方法は、治療有効量のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストを含む組成物を投与することを含む。オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、及び６−α−ナルトレキソール（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、ならびにそのプロドラッグもしくは代謝産物またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、哺乳動物における痛みの治療方法は、治療有効量のナルトレキソン、ナロキソン、もしくはナルメフェン、または主にナルトレキソン、ナロキソン、もしくはナルメフェンのデキストロエナンチオマー混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。一実施形態では、哺乳動物における痛みの治療のための方法は、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。
【００４１】
別の実施形態では、哺乳動物における痛みの治療のための方法は、治療有効量のナロキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。
【００４２】
別の実施形態では、哺乳動物における痛みの治療のための方法は、治療有効量のナルメフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。
【００４３】
別の実施形態では、本方法は、治療有効量の主にデキストロナルトレキソン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。一実施形態では、本方法は、治療有効量の主にデキストロナロキソン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。
【００４４】
別の実施形態では、本方法は、治療有効量の主にデキストロナルメフェン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、上述の哺乳動物に投与することを含む。別の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストの量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約４．３ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．７１ｍｇ／ｋｇまで、及び最も好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．２１ｍｇ／ｋｇまで変化する。
【００４５】
一実施形態では、ナルトレキソンの量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約４．３ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．７１ｍｇ／ｋｇまで、及び最も好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．２１ｍｇ／ｋｇまで変化する。別の実施形態では、デキストロナルトレキソンの量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約４．３ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．７１ｍｇ／ｋｇまで、及び最も好ましくは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．２１ｍｇ／ｋｇまで変化する。
【００４６】
一実施形態では、本開示は、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、１日当たり約０．２５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．２５ｍｇ〜２５ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約０．２５ｍｇ〜１５ｍｇと変化し、上述の用量が、単回投薬形態に製剤化される、痛みの治療のための方法を提供する。別の実施形態では、組成物は、５０％〜６０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、６０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む。一実施形態では、組成物は、７０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む。別の実施形態では、組成物は、８０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、９０％を超えるデキストロエナンチオマーを含む。
【００４７】
一実施形態では、本開示は、単回の固定投薬形態が、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される、痛みの治療のための方法を提供する。別の実施形態では、治療有効用量は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所（ｔｒｏｐｉｃａｌ）、または舌下の経路を介して、全身投与される。さらに別の実施形態では、組成物は、単回投薬形態であり、上述の単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である。
【００４８】
一実施形態では、本開示は、医薬組成物が、神経障害性疼痛、背部痛、慢性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群の痛み、帯状疱疹後痛、灼熱痛、特発性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、線維筋痛、頭痛、片頭痛、アロディニア疼痛、外陰部痛、間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、関節炎疼痛、及び腱炎を治療する、予防する、及びそれらから回復させるために使用される、痛みの治療のための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、医薬組成物がアロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛を治療する、予防する、及びそれから回復させるために使用される、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】下背部痛患者における、経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。
【図２】上記の下背部痛患者によって報告された、経時的な緩和パーセントのグラフである。
【図３】外陰部痛と関連する痛みを患う患者における、経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。
【図４】経時的に、外陰部痛と関連する痛みを患う上記の患者によって報告された、経時的な緩和パーセントのグラフである。
【図５】三叉神経痛と関連する痛みを患う患者における、経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。
【図６】経時的に、三叉神経痛と関連する痛みを患う上記の患者によって報告された、緩和パーセントのグラフである。
【図７】ＩＢＳ患者における、経時的な種々のＩＢＳ症状強度スコアのグラフである。
【図８】片頭痛患者における、経時的な種々の頭痛パラメータ強度スコアのグラフである。
【図９】二重盲検期におけるＡＴＮＣ０５群（N＝４４）対プラセボ群（N＝３４）の、日単位の最悪の痛み強度のグラフである。欠測データを、ベースライン観察繰越法（ＢＯＣＦ）によって補完した。
【図１０】二重盲検期におけるＡＴＮＣ０５群（N＝４４）対プラセボ群（N＝３４）の、日単位の最小の痛み強度のグラフである。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図１１】二重盲検期におけるＡＴＮＣ０５群（N＝４４）対プラセボ群（N＝３４）の、日単位の平均的痛み強度のグラフである。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図１２】二重盲検期におけるＡＴＮＣ０５群（N＝４４）対プラセボ群（N＝３４）の、日単位の「現時点の」痛み強度のグラフである。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図１３】二重盲検期におけるＡＴＮＣ０５群（N＝４４）対プラセボ群（N＝３４）の、日単位の夜間痛強度のグラフである。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図１４】ベースライン測定と比較した日単位の非盲検期の緩和を示すグラフである。
【図１５】ＡＴＮＣ０５群、プラセボ群、及び非盲検期群を比較した、経時的なある特定の痛みのオスウェストリー障害指数スコアを示すグラフである。
【図１６】ＡＴＮＣ０５群、プラセボ群、及び非盲検期群を比較した、経時的な腰痛のオスウェストリー障害指数スコアを示すグラフである。
【図１７】ＡＴＮＣ０５、プラセボ、及び非盲検期を比較した、経時的なピッツバーグ不眠評価尺度スコアを示すグラフである。
【図１８】ＡＴＮＣ０５、プラセボ、及び非盲検期を比較した、経時的なローランド・モリス下背部痛障害質問票（ＲＭＱ）スコアを示すグラフである。
【図１９】ＡＴＮＣ０５、プラセボ、及び非盲検期を比較した、経時的なベースラインからの脈拍の変化を示すグラフである。
【図２０】ＡＴＮＣ０５、プラセボ、及び非盲検期を比較した、経時的なベースラインからの収縮期血圧（ＢＰ）の変化を示すグラフである。
【図２１】ＡＴＮＣ０５、プラセボ、及び非盲検期を比較した、経時的なベースラインからの拡張期血圧（ＢＰ）の変化を示すグラフである。
【図２２】１日２回ナルトレキソン２ｍｇで治療された頸部痛患者における、経時的な頸部痛及び不安／興奮性レベルを示すグラフである。
【図２３】１日当たりナルトレキソン１２．５ｍｇで治療された頸部痛患者に対する、経時的な痛み及び人生の楽しみのレベルを示すグラフである。
【図２４】二重盲検期においてＡＴＮＣ０５（N＝４４）及びプラセボ（N＝３４）を比較したベースライン期平均と比較して、初回用量後の現時点の痛み重症度スコア（平均２時間）を示すグラフである。
【図２５】二重盲検及び非盲検期の両方の間の３週目中に、ＰＧＩ−Ｉによって測定された反応率を示すグラフである。
【図２６】ＡＴＮＣ０５及びプラセボ群を比較した、標準誤差バーを有する、日単位の日平均の平均的痛みスコアを示すグラフである。ベースライン期平均が、０日目として図表に示される。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図２７】二重盲検期における、プラセボに対する週を単位とした疼痛重症度スコアの概要を示すグラフである。それは、５つの疼痛重症度基準を示す。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図２８】二重盲検期における、ＡＴＮＣ０５に対する週を単位とした疼痛重症度スコアの概要を示すグラフである。それは、５つの疼痛重症度基準を示す。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図２９】二重盲検期における、プラセボに対する週を単位とした疼痛干渉スコアの概要を示すグラフである。それは、９つの干渉基準を示す。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図３０】二重盲検期における、ＡＴＮＣ０５に対する週を単位とした疼痛干渉スコアの概要を示すグラフである。それは、９つの干渉基準を示す。欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図３１】各治療群に対する、週を単位としたＯＤＩスコアを示すグラフである。各対象に対して、彼らの背部痛の主な領域（頸部または腰部、１対象当たり１つ）のスコアを取った。二重盲検期間中の欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図３２】各治療群に対する、週を単位とした平均ローランド・モリススコアを示すグラフである。二重盲検期間中の欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図３３】各治療群に対する、週を単位とした平均ＰＩＲＳ−２０スコアを示すグラフである。二重盲検期間中の欠測データをＢＯＣＦによって補完した。
【図３４】秒単位で、対象が片足で立つことができた平均時間を示すグラフである。
【図３５】非盲検延長期間中、対象に関する週平均のＢＰＩ重症度を示すグラフである。
【図３６】非盲検延長期間中、対象に関する週平均のＢＰＩ干渉スコアを示すグラフである。
【図３７】１対象当たり、１週間毎に服用された他の鎮痛薬の平均用量数を示すグラフである。
【図３８】１週間当たりの片頭痛の日数を示すグラフである。治療期間中の片頭痛の日数を、３で割ることによって、週毎の頻度に変換した。治療期間中のベースラインからの変化の差は、ｐ＝０．０４９で有意である。
【図３９】治療期間中の、対象の報告したエネルギーレベルの変化を示すグラフである。
【図４０】治療期間中の、対象の報告した活動レベルの変化を示すグラフである。
【図４１】背部痛試験中の、平均関節痛を示すグラフである（随伴性関節痛を報告した対象に関する）。
【図４２】治療後の経過観察を伴う対象に占める割合として、かつＡＴＮＣ０５を服用した全対象に占める割合として、背部痛試験後に調査した参加者の長期疼痛緩和を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
詳細な説明
本明細書に開示される組成物及び使用方法が、実施形態が開示される添付の図面を参照して、ここでさらに十分に記載される。しかしながら、記載される組成物及びその使用方法は、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全になるように、かつこの研究の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
【００５１】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト
種々のμ−オピオイド受容体リガンドが試験されており、また、トール様受容体４（ＴＬＲ４）のアゴニストまたはアンタゴニストとしての作用も有することがわかった。グリアに見られるトール様受容体は、先天性免疫系において重要な役割を果たす受容体の種類である。それらは、感染性病原体上で発現されるリポ多糖（ＬＰＳ）などの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識し、有効な免疫の発生に必要なサイトカインの産生を媒介する。モルヒネなどのオピオイドアゴニストが、ＴＬＲ４アゴニストとして作用する一方で、ナロキソン及びナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストは、ＴＬＲ４アンタゴニストであることがわかった。本開示は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及び以下の節に記載される物質のうちのいずれかを含む、併用療法を提供する。本節では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストと以下に記載される物質の組み合わせに関する投薬計画が提供される。
【００５２】
モルヒネなどのオピオイドアゴニストによるＴＬＲ４の活性化は、ＴＮＦ−α及びインターロイキン−１を含む、炎症性モジュレータの下流放出をもたらす。これらのモジュレータの一定した低レベルの放出は、時間と共にオピオイド薬治療の有効性を低減し、オピオイド鎮痛薬に対する耐性の発生、ならびにオピオイド薬の長期使用後に問題となり得る痛覚過敏及びアロディニアなどの副作用の発生の両方に関与すると考えられる。
【００５３】
したがって、本開示は、ＴＬＲ４のリガンドとしてのμ−オピオイド受容体リガンドにも関し、アロディニアがＴＬＲ４の活性化によって引き起こされることを考慮する。結果的に、ＴＬＲ４の遮断がアロディニアを排除する。
【００５４】
ナロキソン、ナルトレキソン、及びナルメフェンを含む、いくつかのオピオイドアンタゴニスト薬が、ＴＬＲ４に対するアンタゴニストとして作用することがわかった。しかしながら、これらの薬物の「正常な」（−）エナンチオマーだけではなく、「非天然」（＋）エナンチオマーもまた、ＴＬＲ４アンタゴニストとして作用したことがわかった。オピオイドアンタゴニスト、（＋）−ナルトレキソン及び（＋）−ナロキソン、デキストロ−ナルトレキソン及びデキストロ−ナロキソンの非天然エナンチオマーは、ＴＬＲ４の選択的アンタゴニストとして作用することがわかっている。（＋）−ナロキソン及び（＋）−ナルトレキソンは、オピオイド受容体に対する親和性を欠いているため、それらは、オピオイド鎮痛薬の効果を阻害せず、したがって、鎮痛に影響を与えることなく、オピオイドアゴニストのＴＬＲ４媒介副作用を弱めるために使用され得る。（＋）−ナロキソンはまた、神経保護的であることがわかっており、（＋）−ナロキソン及び（＋）−ナルトレキソンの両方が、動物モデルにおける神経障害性疼痛の症状の治療において、それら自体が有効である。
【００５５】
最もよく知られているオピオイド受容体アンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、及びナルメフェンである。ナルトレキソンは、アルコール依存及びオピオイド依存性の管理に主に使用される、オピオイド受容体アンタゴニストである。１日１回５０〜３００ｍｇの用量が、ほとんどの患者に推奨される。ナロキソンは、オピオイド逆アゴニストであり、それは、オピエート過剰摂取の効果に対応するために使用される薬物である。
【００５６】
低用量のナルトレキソンは、薬物依存または中毒以外の兆候に対して、１日当たり１５ｍｇ未満の用量でのナルトレキソンの適応外使用を表す。
【００５７】
文献において、低用量のナルトレキソンは、総量のナルトレキソンの逆効果を及ぼすことが示唆されてきた。総量のナルトレキソンがオピエート系を遮断する一方で、低用量のナルトレキソンは、部分的オピエート受容体遮断によって引き起こされる上方制御の機構によって、エンドルフィンの産生を促進する。ナルトレキソンの有益な効果は、エンドルフィンの増加に起因した。低用量のナルトレキソンの有益な効果は、ＴＬＲ４のその拮抗作用によってさらに説明され得る。
【００５８】
同様に痛みの治療のために使用され得る、臨床的または科学的実践で使用される他のオピオイド受容体アンタゴニストは、以下を含むがこれらに限定されない：ナロキソン、ナルメフェン、ノルビナルトルフィミン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、及びナルトレキソン代謝産物６−β−ナルトレキソール。
【００５９】
病理学的疼痛の本発明者らの理解は、主に、ニューロン機構を中心に展開する。しかしながら、ＴＬＬ４が存在する、星状膠細胞及びミクログリアを含む、隣接したグリアは、痛みの強力なモジュレータとして近年認識されてきた。試験は、ＴＬＲが、よく知られている「非自己」分子シグナルによってだけではなく、慢性神経障害性疼痛の状態中に産生される内因性シグナル（ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＬ−６、及びＮＯ）によっても活性化され得ることを示す。組織損傷に反応して産生される内因性ＴＬＲ４リガンド、フィブロネクチンは、ミクログリア上でのみ発現される、プリン受容体Ｐ２Ｘ４の上方制御をもたらす。
【００６０】
神経障害性疼痛の原因は、神経系の損傷に端を発する場合がある。オピオイド受容体アンタゴニストによるＴＬＲ４の遮断は、神経障害性疼痛の厄介な問題を解決する。本開示は、オピオイド受容体ナルトレキソンで治療された７８名の対象の二重盲検プラセボ対照の臨床試験を含む研究からの結果を含み、それは、痛みに対するこの治療の有効性を証明した。
【００６１】
総量のナルトレキソンに対する添付文書には、緊張感、不眠、及び不安の１桁の発生率が報告されている。対照的に、低用量のナルトレキソンの副作用を評価する、Ｐｌｏｅｓｓｅｒによる研究は、緊張感、不眠、及び不安の２桁の発生率を示した。本開示は、低用量のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストによって引き起こされる有害作用を弱めるために、α−２アドレナリン作動薬の使用を考慮する。直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、メデトミジン、ロミフィジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、及びファドルミジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００６２】
本開示は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、６−β−ナルトレキソール、及びその代謝産物（全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む）、ならびにそのプロドラッグもしくは代謝産物またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されてもよい（がこれに限定されない）。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６３】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは任意のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、以下に記載される物質のいずれかと組み合わされるとき、約０．００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約０．７１ｍｇ／ｋｇである（例えば、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１１ｍｇ／ｋｇ、０．０１２ｍｇ／ｋｇ、０．０１３ｍｇ／ｋｇ、０．０１４ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０１６ｍｇ／ｋｇ、０．０１７ｍｇ／ｋｇ、０．０１８ｍｇ／ｋｇ、０．０１９ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１１ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１４ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．１９ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２１ｍｇ／ｋｇ、０．２２ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２６ｍｇ／ｋｇ、０．２７ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．２９ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３１ｍｇ／ｋｇ、０．３２ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．３４ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３６ｍｇ／ｋｇ、０．３７ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．３９ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４１ｍｇ／ｋｇ、０．４２ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４６ｍｇ／ｋｇ、０．４７ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．４９ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５１ｍｇ／ｋｇ、０．５２ｍｇ／ｋｇ、０．５３ｍｇ／ｋｇ、０．５４ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．５６ｍｇ／ｋｇ、０．５７ｍｇ／ｋｇ、０．５８ｍｇ／ｋｇ、０．５９ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６１ｍｇ／ｋｇ、０．６２ｍｇ／ｋｇ、０．６３ｍｇ／ｋｇ、０．６４ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．６６ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．６８ｍｇ／ｋｇ、０．６９ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、または０．７１ｍｇ／ｋｇである）。
【００６４】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは任意のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、以下に記載される物質のいずれかと組み合わされるとき、約０．００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約０．７１ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される（例えば、範囲は、約０．００４〜約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．３５〜約０．７１ｍｇ／ｋｇ、約０．００４〜約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２４〜約０．４７ｍｇ／ｋｇ、約０．４７〜約０．７１ｍｇ／ｋｇ、約０．００４〜約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．１８〜約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．３５〜約０．５３ｍｇ／ｋｇ、約０．５３〜約０．７１ｍｇ／ｋｇ、約０．００４〜約０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０７〜約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１４〜約０．２１ｍｇ／ｋｇ、約０．２１〜約０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．２８〜約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．３５〜約０．４２ｍｇ／ｋｇ、約０．４２〜約０．４９ｍｇ／ｋｇ、約０．４９〜約０．５６ｍｇ／ｋｇ、約０．５６〜約０．６３ｍｇ／ｋｇ、約０．６３〜約０．７１ｍｇ／ｋｇ、０．００４〜約０．０４７ｍｇ／ｋｇ、０．０２４〜約０．７１ｍｇ／ｋｇ、約０．１８〜約０．５３ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８〜約０．７１ｍｇ／ｋｇである）。
【００６５】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは任意のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇ、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇである（例えば、約０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４１ｍｇ、０．４２ｍｇ、０．４３ｍｇ、０．４４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４６ｍｇ、０．４７ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．４９ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５１ｍｇ、０．５２ｍｇ、０．５３ｍｇ、０．５４ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．５６ｍｇ、０．５７ｍｇ、０．５８ｍｇ、０．５９ｍｇ、０．６０ｍｇ、０．６１ｍｇ、０．６２ｍｇ、０．６３ｍｇ、０．６４ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．６６ｍｇ、０．６７ｍｇ、０．６８ｍｇ、０．６９ｍｇ、０．７０ｍｇ、０．７１ｍｇ、０．７２ｍｇ、０．７３ｍｇ、０．７４ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．７６ｍｇ、０．７７ｍｇ、０．７８ｍｇ、０．７９ｍｇ、０．８０ｍｇ、０．８１ｍｇ、０．８２ｍｇ、０．８３ｍｇ、０．８４ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．８６ｍｇ、０．８７ｍｇ、０．８８ｍｇ、０．８９ｍｇ、０．９０ｍｇ、０．９１ｍｇ、０．９２ｍｇ、０．９３ｍｇ、０．９４ｍｇ、０．９５ｍｇ、０．９６ｍｇ、０．９７ｍｇ、０．９８ｍｇ、０．９９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇ）。
【００６６】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは任意のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、以下に記載される物質のいずれかと組み合わされるとき、１日当たり約０．００１〜約１．０ｍｇの範囲、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲（例えば、範囲は、１日当たり約０．２５〜約７．６ｍｇ、約７．６〜約１５ｍｇ、約０．２５〜約５．１ｍｇ、約５．１〜約１０．８ｍｇ、約１０．８〜約１５ｍｇ、約０．２５〜約３．９３ｍｇ、約３．９３〜約７．６ｍｇ、約７．６〜約１１．３ｍｇ、約１１．３〜約１５ｍｇ、約０．２５〜約１０ｍｇ、５．１〜約１５ｍｇ、約３．９〜約１１．３ｍｇ、もしくは約３．９〜約１５ｍｇである）、１日当たり約０．２５〜約２５ｍｇ（例えば、範囲は、１日当たり約０．２５〜約１２．６ｍｇ、約１２．６〜約２５ｍｇ、約０．２５〜約８．５ｍｇ、約８．５〜約１６．７ｍｇ、約１６．７〜約２５ｍｇ、約０．２５〜約６．４３ｍｇ、約６．４３〜約１２．６ｍｇ、約１２．６〜約１８．７ｍｇ、約１８．７〜約２５ｍｇ、約０．２５〜約１６．７ｍｇ、８．５〜約２５ｍｇ、約６．４〜約１８．８ｍｇ、もしくは約６．４〜約２５ｍｇ）、または１日当たり約０．２５〜約５０ｍｇ（例えば、範囲は、１日当たり約０．２５〜約２５ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約０．２５〜約１６．８ｍｇ、約１６．８〜約３３．４ｍｇ、約３３．４〜約５０ｍｇ、約０．２５〜約１２．６ｍｇ、約１２．６〜約２５．１ｍｇ、約２５．１〜約３７．５ｍｇ、約３７．５〜約５０ｍｇ、約０．２５〜約３３．４ｍｇ、１６．８〜約５０ｍｇ、約１２．６〜約３７．５ｍｇ、もしくは約１２．６〜約５０ｍｇ）で投与される。
【００６７】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのα−２−アドレナリン作動薬との組み合わせ
本開示はまた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、及びそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、α−２アドレナリン作動薬、及びそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせを提供する。α−２アドレナリン作動薬は、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、メデトミジン、ロミフィジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、及びファドルミジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択され得る。
【００６８】
ある特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬は、クロニジンである。クロニジンは、直接作動型α−２アドレナリン作動薬として分類される、交感神経遮断薬である。それは、イミダゾリン誘導体である。提案された対立仮説は、クロニジンがイミダゾリン−２受容体アゴニストとして中枢的に作用することである。イミダゾリン−２受容体は、モノアミンオキシダーゼのアロステリック結合部位であり、痛みの調節及び神経保護に関与する。クロニジンは、高血圧、ＡＤＨＤ、不安／パニック障害、及びある特定の疼痛状態などの病状を治療するために使用される。最も一般的に採用される治療用量は、分割投与される、１日当たり約０．１〜約１．０ｍｇ、例えば、約０．２ｍｇ〜約０．６ｍｇ（例えば、約０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４１ｍｇ、０．４２ｍｇ、０．４３ｍｇ、０．４４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４６ｍｇ、０．４７ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．４９ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５１ｍｇ、０．５２ｍｇ、０．５３ｍｇ、０．５４ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．５６ｍｇ、０．５７ｍｇ、０．５８ｍｇ、０．５９ｍｇ、または０．６０ｍｇ）の範囲である。
【００６９】
クロニジンは、イミダゾリン−２受容体のアゴニスト作用によるナルトレキソンの痛みの治療効果を増強する一方で、その交感神経遮断特性は、ナルトレキソンの有害反応の軽減の原因である。
【００７０】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物である。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、持続放出性製剤中にあるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、治療有効量の直接作動型α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わされる。
【００７１】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは、約１００：１〜約１：１重量部のオーダーの、例えば、約９０：１〜約２２．５：１重量部（例えば、約２２．５：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、６０：１、６１：１、６２：１、６３：１、６４：１、６５：１、６６：１、６７：１、６８：１、６９：１、７０：１、７１：１、７２：１、７３：１、７４：１、７５：１、７６：１、７７：１、７８：１、７９：１、８０：１、８１：１、８２：１、８３：１、８４：１、８５：１、８６：１、８７：１、８８：１、８９：１、９０：１）の相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内である。
【００７２】
ある特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との重量：重量の組み合わせ範囲は、約１００：１〜約１：１重量部のオーダーであり、例えば、約９０：１〜約２２．５：１重量部である（例えば、約（例えば、約２２．５：１〜約５６：１、約５６：１〜約９０：１、約２２．５：１〜約４５：１、約４６：１〜約６７．５：１、約６７．６：１〜約９０：１、約２２．５：１〜約３９：１、約４０：１〜約５６：１、約５７：１〜約７３：１、約７４：１〜約９０：１、約２２．５：１〜約７３：１、３９：１〜約９０：１、約３９：１〜約７３：１、または約３９：１〜約９０：１重量部の範囲であってもよい）の範囲であってもよい）。
【００７３】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、本明細書に記載されるように、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約０．７１ｍｇ／ｋｇである。
【００７４】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ〜０．００８６ｍｇ／ｋｇである（例えば、約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ、０．０００１９ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２１ｍｇ／ｋｇ、０．００２２ｍｇ／ｋｇ、０．００２３ｍｇ／ｋｇ、０．００２４ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００２６ｍｇ／ｋｇ、０．００２７ｍｇ／ｋｇ、０．００２８ｍｇ／ｋｇ、０．００２９ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００３１ｍｇ／ｋｇ、０．００３２ｍｇ／ｋｇ、０．００３３ｍｇ／ｋｇ、０．００３４ｍｇ／ｋｇ、０．００３５ｍｇ／ｋｇ、０．００３６ｍｇ／ｋｇ、０．００３７ｍｇ／ｋｇ、０．００３８ｍｇ／ｋｇ、０．００３９ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００４１ｍｇ／ｋｇ、０．００４２ｍｇ／ｋｇ、０．００４３ｍｇ／ｋｇ、０．００４４ｍｇ／ｋｇ、０．００４５ｍｇ／ｋｇ、０．００４６ｍｇ／ｋｇ、０．００４７ｍｇ／ｋｇ、０．００４８ｍｇ／ｋｇ、０．００４９ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００５１ｍｇ／ｋｇ、０．００５２ｍｇ／ｋｇ、０．００５３ｍｇ／ｋｇ、０．００５４ｍｇ／ｋｇ、０．００５５ｍｇ／ｋｇ、０．００５６ｍｇ／ｋｇ、０．００５７ｍｇ／ｋｇ、０．００５８ｍｇ／ｋｇ、０．００５９ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００６１ｍｇ／ｋｇ、０．００６２ｍｇ／ｋｇ、０．００６３ｍｇ／ｋｇ、０．００６４ｍｇ／ｋｇ、０．００６５ｍｇ／ｋｇ、０．００６６ｍｇ／ｋｇ、０．００６７ｍｇ／ｋｇ、０．００６８ｍｇ／ｋｇ、０．００６９ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００７１ｍｇ／ｋｇ、０．００７２ｍｇ／ｋｇ、０．００７３ｍｇ／ｋｇ、０．００７４ｍｇ／ｋｇ、０．００７５ｍｇ／ｋｇ、０．００７６ｍｇ／ｋｇ、０．００７７ｍｇ／ｋｇ、０．００７８ｍｇ／ｋｇ、０．００７９ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００８１ｍｇ／ｋｇ、０．００８２ｍｇ／ｋｇ、０．００８３ｍｇ／ｋｇ、０．００８４ｍｇ／ｋｇ、０．００８５ｍｇ／ｋｇ、または０．００８６ｍｇ／ｋｇである）。
【００７５】
ある特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ〜０．００８６ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい（例えば、１日当たり約０．０００１８〜約０．００４４ｍｇ／ｋｇ、約０．００４４〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１８〜約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００６〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１８〜約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００４〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００６〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１８〜約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．００３〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ、または約０．００３〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい）。
【００７６】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇである。
【００７７】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、１日当たり約０．０１〜約１ｍｇであり、例えば、約０．０１２５ｍｇ〜約０．６ｍｇ（例えば、約０．０１２５ｍｇ、０．０１２６ｍｇ、０．０１２７ｍｇ、０．０１２８ｍｇ、０．０１２９ｍｇ、０．０１３０ｍｇ、０．０１３１ｍｇ、０．０１３２ｍｇ、０．０１３３ｍｇ、０．０１３４ｍｇ、０．０１３５ｍｇ、０．０１３６ｍｇ、０．０１３７ｍｇ、０．０１３８ｍｇ、０．０１３９ｍｇ、０．０１４０ｍｇ、０．０１４１ｍｇ、０．０１４２ｍｇ、０．０１４３ｍｇ、０．０１４４ｍｇ、０．０１４５ｍｇ、０．０１４６ｍｇ、０．０１４７ｍｇ、０．０１４８ｍｇ、０．０１４９ｍｇ、０．０１５０ｍｇ、０．０１６０ｍｇ、０．００１７０ｍｇ、０．０１８ｍｇ、０．０１９ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．１７ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４１ｍｇ、０．４２ｍｇ、０．４３ｍｇ、０．４４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４６ｍｇ、０．４７ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．４９ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５１ｍｇ、０．５２ｍｇ、０．５３ｍｇ、０．５４ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．５６ｍｇ、０．５７ｍｇ、０．５８ｍｇ、０．５９ｍｇ、または０．６０ｍｇ）である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ〜約０．６ｍｇの範囲であってもよい（例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ〜約０．３１ｍｇ、約０．３１〜約０．６ｍｇ、約０．０１２５ｍｇ〜約０．２１ｍｇ、約０．２１〜約０．４０ｍｇ、約０．４０〜約０．６ｍｇ、約０．０１２５〜約０．１６ｍｇ、約０．１６〜約０．３１ｍｇ、約０．３１〜約０．４５ｍｇ、または約０．４５〜約０．６ｍｇ、約０．０１２５〜約０．４５ｍｇ、０．１６〜約０．６ｍｇ、約０．１６〜約０．４５ｍｇ、または約０．１６〜約０．６ｍｇの範囲であってもよい）。
【００７９】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、約０．０１〜約１．０ｍｇであり、例えば、約０．０１２５ｍｇ〜約０．３ｍｇ（例えば、約０．０１２５ｍｇ、０．０１２６ｍｇ、０．０１２７ｍｇ、０．０１２８ｍｇ、０．０１２９ｍｇ、０．０１３０ｍｇ、０．０１３１ｍｇ、０．０１３２ｍｇ、０．０１３３ｍｇ、０．０１３４ｍｇ、０．０１３５ｍｇ、０．０１３６ｍｇ、０．０１３７ｍｇ、０．０１３８ｍｇ、０．０１３９ｍｇ、０．０１４０ｍｇ、０．０１４１ｍｇ、０．０１４２ｍｇ、０．０１４３ｍｇ、０．０１４４ｍｇ、０．０１４５ｍｇ、０．０１４６ｍｇ、０．０１４７ｍｇ、０．０１４８ｍｇ、０．０１４９ｍｇ、０．０１５０ｍｇ、０．０１６０ｍｇ、０．００１７０ｍｇ、０．０１８ｍｇ、０．０１９ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．１７ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、または０．３０ｍｇ）である）。
【００８０】
ある特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ〜約０．３ｍｇの範囲であってもよい（例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ〜約０．１６ｍｇ、約０．１６〜約０．３ｍｇ、約０．０１２５ｍｇ〜約０．１１ｍｇ、約０．１１〜約０．２０ｍｇ、約０．２０〜約０．３ｍｇ、約０．０１２５〜約０．０８ｍｇ、約０．０８〜約０．１６ｍｇ、約０．１６〜約０．２３ｍｇ、または約０．２３〜約０．３ｍｇ、約０．０１２５〜約０．２３ｍｇ、０．０８〜約０．３ｍｇ、約０．０８〜約０．２３ｍｇ、または約０．０８〜約０．３ｍｇの範囲であってもよい）。
【００８１】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、上記の通り、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇであり、α−２アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、約０．０１〜約１ｍｇ、例えば、約０．０１２５ｍｇ〜約０．６ｍｇ、または本明細書に記載される範囲のいずれか（例えば、約０．０１２５ｍｇ、０．０１２６ｍｇ、０．０１２７ｍｇ、０．０１２８ｍｇ、０．０１２９ｍｇ、０．０１３０ｍｇ、０．０１３１ｍｇ、０．０１３２ｍｇ、０．０１３３ｍｇ、０．０１３４ｍｇ、０．０１３５ｍｇ、０．０１３６ｍｇ、０．０１３７ｍｇ、０．０１３８ｍｇ、０．０１３９ｍｇ、０．０１４０ｍｇ、０．０１４１ｍｇ、０．０１４２ｍｇ、０．０１４３ｍｇ、０．０１４４ｍｇ、０．０１４５ｍｇ、０．０１４６ｍｇ、０．０１４７ｍｇ、０．０１４８ｍｇ、０．０１４９ｍｇ、０．０１５０ｍｇ、０．０１６０ｍｇ、０．００１７０ｍｇ、０．０１８ｍｇ、０．０１９ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．１７ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４１ｍｇ、０．４２ｍｇ、０．４３ｍｇ、０．４４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４６ｍｇ、０．４７ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．４９ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５１ｍｇ、０．５２ｍｇ、０．５３ｍｇ、０．５４ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．５６ｍｇ、０．５７ｍｇ、０．５８ｍｇ、０．５９ｍｇ、または０．６０ｍｇ）であり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される。
【００８２】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、α−２アドレナリン作動薬は、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、持続放出性製剤中のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、直接作動型α−２アドレナリン作動薬は、治療有効量のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは、約１００：１〜約１：１重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、例えば、約９０：１〜約２２．５：１重量部（例えば、約２２．５：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、６０：１、６１：１、６２：１、６３：１、６４：１、６５：１、６６：１、６７：１、６８：１、６９：１、７０：１、７１：１、７２：１、７３：１、７４：１、７５：１、７６：１、７７：１、７８：１、７９：１、８０：１、８１：１、８２：１、８３：１、８４：１、８５：１、８６：１、８７：１、８８：１、８９：１、９０：１）である、重量：重量の組み合わせ範囲内である。
【００８３】
ある特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の重量：重量の組み合わせ範囲は、約１００：１〜約１：１重量部のオーダーであり、例えば、約９０：１〜約２２．５：１重量部である（例えば、約（例えば、約２２．５：１〜約５６：１、約５６：１〜約９０：１、約２２．５：１〜約４５：１、約４５：１〜約６７．５：１、約６７．５：１〜約９０：１、約２２．５：１〜約４０：１、約４０：１〜約５６：１、約５６：１〜約７３：１、約７３：１〜約９０：１、約２２．５：１〜約７３：１、３９：１〜約９０：１、約３９：１〜約７３：１、または約３９：１〜約９０：１重量部）の範囲であってもよい）の範囲であってもよい）。
【００８４】
特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、上記の「オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト」と題する節中で説明されるように投与され得る。
【００８５】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１〜約０．０１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇである（例えば、約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ、０．０００１９ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２１ｍｇ／ｋｇ、０．００２２ｍｇ／ｋｇ、０．００２３ｍｇ／ｋｇ、０．００２４ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００２６ｍｇ／ｋｇ、０．００２７ｍｇ／ｋｇ、０．００２８ｍｇ／ｋｇ、０．００２９ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００３１ｍｇ／ｋｇ、０．００３２ｍｇ／ｋｇ、０．００３３ｍｇ／ｋｇ、０．００３４ｍｇ／ｋｇ、０．００３５ｍｇ／ｋｇ、０．００３６ｍｇ／ｋｇ、０．００３７ｍｇ／ｋｇ、０．００３８ｍｇ／ｋｇ、０．００３９ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００４１ｍｇ／ｋｇ、０．００４２ｍｇ／ｋｇ、０．００４３ｍｇ／ｋｇ、０．００４４ｍｇ／ｋｇ、０．００４５ｍｇ／ｋｇ、０．００４６ｍｇ／ｋｇ、０．００４７ｍｇ／ｋｇ、０．００４８ｍｇ／ｋｇ、０．００４９ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００５１ｍｇ／ｋｇ、０．００５２ｍｇ／ｋｇ、０．００５３ｍｇ／ｋｇ、０．００５４ｍｇ／ｋｇ、０．００５５ｍｇ／ｋｇ、０．００５６ｍｇ／ｋｇ、０．００５７ｍｇ／ｋｇ、０．００５８ｍｇ／ｋｇ、０．００５９ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００６１ｍｇ／ｋｇ、０．００６２ｍｇ／ｋｇ、０．００６３ｍｇ／ｋｇ、０．００６４ｍｇ／ｋｇ、０．００６５ｍｇ／ｋｇ、０．００６６ｍｇ／ｋｇ、０．００６７ｍｇ／ｋｇ、０．００６８ｍｇ／ｋｇ、０．００６９ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００７１ｍｇ／ｋｇ、０．００７２ｍｇ／ｋｇ、０．００７３ｍｇ／ｋｇ、０．００７４ｍｇ／ｋｇ、０．００７５ｍｇ／ｋｇ、０．００７６ｍｇ／ｋｇ、０．００７７ｍｇ／ｋｇ、０．００７８ｍｇ／ｋｇ、０．００７９ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００８１ｍｇ／ｋｇ、０．００８２ｍｇ／ｋｇ、０．００８３ｍｇ／ｋｇ、０．００８４ｍｇ／ｋｇ、０．００８５ｍｇ／ｋｇ、または０．００８６ｍｇ／ｋｇである）。
【００８６】
ある特定の実施形態では、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．０００１８ｍｇ／ｋｇ〜０．００８６ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい（例えば、１日当たり約０．０００１８〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００４〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１８〜約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００６〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１８〜約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３〜約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００４〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ、または約０．００６〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１８〜約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．００３〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ、または約０．００３〜約０．００８６ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい）。
【００８７】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、上記の通り、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇである。
【００８８】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、約０．０１〜約１．０ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ〜約０．６ｍｇ（例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ、０．０１２６ｍｇ、０．０１２７ｍｇ、０．０１２８ｍｇ、０．０１２９ｍｇ、０．０１３０ｍｇ、０．０１３１ｍｇ、０．０１３２ｍｇ、０．０１３３ｍｇ、０．０１３４ｍｇ、０．０１３５ｍｇ、０．０１３６ｍｇ、０．０１３７ｍｇ、０．０１３８ｍｇ、０．０１３９ｍｇ、０．０１４０ｍｇ、０．０１４１ｍｇ、０．０１４２ｍｇ、０．０１４３ｍｇ、０．０１４４ｍｇ、０．０１４５ｍｇ、０．０１４６ｍｇ、０．０１４７ｍｇ、０．０１４８ｍｇ、０．０１４９ｍｇ、０．０１５０ｍｇ、０．０１６０ｍｇ、０．００１７０ｍｇ、０．０１８ｍｇ、０．０１９ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．１７ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４１ｍｇ、０．４２ｍｇ、０．４３ｍｇ、０．４４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４６ｍｇ、０．４７ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．４９ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５１ｍｇ、０．５２ｍｇ、０．５３ｍｇ、０．５４ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．５６ｍｇ、０．５７ｍｇ、０．５８ｍｇ、０．５９ｍｇ、または０．６０ｍｇ）である。
【００８９】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、約０．０１〜約１．０ｍｇであり、例えば、約０．０１２５ｍｇ〜約０．６ｍｇである（例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．３〜約０．６ｍｇ、約０．０１２５ｍｇ〜約０．２ｍｇ、約０．２〜約０．４０ｍｇ、約０．４〜約０．６ｍｇ、約０．０１２５〜約０．１６ｍｇ、約０．１６〜約０．３ｍｇ、約０．３〜約０．４５ｍｇ、または約０．４５〜約０．６ｍｇ、約０．０１２５〜約０．４５ｍｇ、０．１６〜約０．６ｍｇ、約０．１６〜約０．４５ｍｇ、または約０．１６〜約０．６ｍｇの範囲であってもよい）。
【００９０】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、約０．０１〜約１．０ｍｇであり、例えば、約０．０１２５ｍｇ〜約０．３ｍｇ（例えば、約０．０１２５ｍｇ、０．０１２６ｍｇ、０．０１２７ｍｇ、０．０１２８ｍｇ、０．０１２９ｍｇ、０．０１３０ｍｇ、０．０１３１ｍｇ、０．０１３２ｍｇ、０．０１３３ｍｇ、０．０１３４ｍｇ、０．０１３５ｍｇ、０．０１３６ｍｇ、０．０１３７ｍｇ、０．０１３８ｍｇ、０．０１３９ｍｇ、０．０１４０ｍｇ、０．０１４１ｍｇ、０．０１４２ｍｇ、０．０１４３ｍｇ、０．０１４４ｍｇ、０．０１４５ｍｇ、０．０１４６ｍｇ、０．０１４７ｍｇ、０．０１４８ｍｇ、０．０１４９ｍｇ、０．０１５０ｍｇ、０．０１６０ｍｇ、０．００１７０ｍｇ、０．０１８ｍｇ、０．０１９ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．１７ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、または０．３０ｍｇ）である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇであり、例えば、約０．０１２５〜約０．３ｍｇの範囲であってもよい（例えば、１日当たり約０．０１２５ｍｇ〜約０．１６ｍｇ、約０．１６〜約０．３ｍｇ、約０．０１２５ｍｇ〜約０．１１ｍｇ、約０．１１〜約０．２０ｍｇ、約０．２０〜約０．３ｍｇ、約０．０１２５〜約０．０８ｍｇ、約０．０８〜約０．１６ｍｇ、約０．１６〜約０．２２ｍｇ、または約０．２２〜約０．３ｍｇ、約０．０１２５〜約０．２２ｍｇ、０．０８〜約０．３ｍｇ、約０．０８〜約０．２２ｍｇ、または約０．０８〜約０．３ｍｇの範囲であってもよい）。
【００９２】
方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、上記の通り、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇであり、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、約０．０１〜約１．０ｍｇであり、例えば、約０．０１２５ｍｇ〜約０．６ｍｇであり（例えば、上記に列挙される用量範囲のうちのいずれかであってもよく、例えば、約０．０１２５ｍｇ、０．０１２６ｍｇ、０．０１２７ｍｇ、０．０１２８ｍｇ、０．０１２９ｍｇ、０．０１３０ｍｇ、０．０１３１ｍｇ、０．０１３２ｍｇ、０．０１３３ｍｇ、０．０１３４ｍｇ、０．０１３５ｍｇ、０．０１３６ｍｇ、０．０１３７ｍｇ、０．０１３８ｍｇ、０．０１３９ｍｇ、０．０１４０ｍｇ、０．０１４１ｍｇ、０．０１４２ｍｇ、０．０１４３ｍｇ、０．０１４４ｍｇ、０．０１４５ｍｇ、０．０１４６ｍｇ、０．０１４７ｍｇ、０．０１４８ｍｇ、０．０１４９ｍｇ、０．０１５０ｍｇ、０．０１６０ｍｇ、０．００１７０ｍｇ、０．０１８ｍｇ、０．０１９ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．１１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１３ｍｇ、０．１４ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．１７ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．１９ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４１ｍｇ、０．４２ｍｇ、０．４３ｍｇ、０．４４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．４６ｍｇ、０．４７ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．４９ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５１ｍｇ、０．５２ｍｇ、０．５３ｍｇ、０．５４ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．５６ｍｇ、０．５７ｍｇ、０．５８ｍｇ、０．５９ｍｇ、または０．６０ｍｇであってもよい）、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。方法及び医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は、１日を通して１回、２回、３回、または４回投与される。
【００９３】
一実施形態では、本開示は、直接作動型α−２アドレナリン受容体作動薬クロニジンを使用して、低用量のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストナルトレキソンによって引き起こされる有害作用を弱めることを教示する。
【００９４】
オピオイド．ＴＬＲ４アンタゴニストのアセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）との組み合わせ
アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストナルトレキソンの疼痛緩和作用を増強する。その組み合わせの特定の相乗的な用量範囲は、本明細書に提示される。
【００９５】
用量設定試験において、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、ナルトレキソン、及びアセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）の組み合わせは、別々に投与されるか、一方の直後に投与されるか、または組み合わせて投与されるかに関わらず、相乗的に作用した。
【００９６】
アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）すなわちアセトアミノフェン（米国、カナダ、日本、韓国、香港、及びイランで使用される）及びパラセタモール（他の地域で使用される）はどちらも、化合物：パラ−アセチルアミノフェノール及びパラ−アセチルアミノフェノールの化学名に由来する。一部の文脈において、アセチル−パラ−アミノフェノールに対して、単純にＡＰＡＰと略される。アセチル−パラ−アミノフェノールは、広く使用されている市販の鎮痛剤及び解熱剤である。アセチル−パラ−アミノフェノールは、弱い鎮痛剤に分類される。それは、頭痛ならびに他の軽いうずき及び痛みの緩和に一般的に使用され、多くの風邪及びインフルエンザの治療において主要な成分である。オピオイド鎮痛剤と組み合わせて、アセチル−パラ−アミノフェノールはまた、術後疼痛などのより激しい痛みの管理、及び進行癌患者における苦痛緩和治療の提供において使用され得る。アセチル−パラ−アミノフェノールは炎症性疼痛を治療するために使用されるが、それは弱い抗炎症活性のみを示すため、一般的にＮＳＡＩＤに分類されない。
【００９７】
今日まで、アセチル−パラ−アミノフェノールの作用機序は、完全には理解されていない。提案されている主な機構は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害であり、近年の研究結果は、それがＣＯＸ−２に対して高度に選択的であることを示唆する。それは、アスピリンまたは他のＮＳＡＩＤのものに匹敵する鎮痛及び解熱特性を有する一方で、その末梢抗炎症活性は通常、いくつかの要因によって制限され、そのうちの１つは、炎症性病変に存在する高レベルの過酸化物である。しかしながら、状況によっては、ＮＳＡＩＤに匹敵する末梢抗炎症活性でさえ、観察され得る。
【００９８】
アセチル−パラ−アミノフェノールは、侵害受容性疼痛に影響を与えることによって、ナルトレキソンの痛みの治療効果を高める。
【００９９】
本開示は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとアセチル−パラ−アミノフェノール、ならびにそのいずれかの薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む、組み合わせを提供する。
【０１００】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとアセチル−パラ−アミノフェノールとを含む、組み合わせである。別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとアセチル−パラ−アミノフェノールとを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにプロドラッグ、及び全てのエナンチオマー及びエピマー形態であり、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、及びその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせである。別の実施形態は、３：２００重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内の、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとアセチル−パラ−アミノフェノールとを含む、組み合わせである。
【０１０２】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ〜約５７ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３７ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、３９ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５１ｍｇ／ｋｇ、５２ｍｇ／ｋｇ、５３ｍｇ／ｋｇ、５３ｍｇ／ｋｇ、５４ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５６ｍｇ／ｋｇ、または５７ｍｇ／ｋｇ）の、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて、上記の通り、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ〜約５７ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい（例えば、約（例えば、１日当たり約５〜約３１ｍｇ／ｋｇ、約３１〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約５〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約２２〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約５〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１８〜約３１ｍｇ／ｋｇ、約３１〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約４４〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約５〜約４４ｍｇ／ｋｇ、２２〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約１８〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約３１〜約５７ｍｇ／ｋｇ、または約１８〜約５７ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい）の範囲であってもよい）。
【０１０４】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約０．２５〜約１５ｍｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲が、約１００〜約１０，０００ｍｇであり、例えば、約３２４ｍｇ〜４０００ｍｇ（例えば、約３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ）である、組み合わせである。組み合わせはまた、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇの投与量範囲の、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び約１００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、例えば、約３２４ｍｇ〜約４０００ｍｇ（例えば、約３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ）の投与量範囲の、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでもよく、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約１００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、例えば、約３２４ｍｇ〜約４０００ｍｇである（例えば、１日当たり約３２４〜約２１６２ｍｇ、約２１６２〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約１５５０ｍｇ、約１５５０〜約２７７６ｍｇ、約２７７６〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約１２４０ｍｇ、約１２４０〜約２１６２ｍｇ、約２１６０〜約３０８０ｍｇ、約３０８０〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約３０８１ｍｇ、１５５０〜約４０００ｍｇ、約１２４０〜約３０８０ｍｇ、約２１６０〜約４０００ｍｇ、または約１２４０〜約４０００ｍｇの範囲であってもよい）。
【０１０６】
別の実施形態は、オピオイドアンタゴニストとアセチル−パラ−アミノフェノールとを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、オピオイドアンタゴニストとアセチル−パラ−アミノフェノールとを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１０７】
別の実施形態は、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせである。別の実施形態は、３：２００重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内の、ナルトレキソンとアセチル−パラ−アミノフェノールとを含む、組み合わせである。
【０１０８】
ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ／ｋｇ〜約５７ｍｇ／ｋｇの（例えば、約（例えば、１日当たり約５〜約３１ｍｇ／ｋｇ、約３１〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約５〜約２２ｍｇ／ｋｇ、約２２〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約５〜約１８ｍｇ／ｋｇ、約１８〜約３１ｍｇ／ｋｇ、約３１〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約４４〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約５〜約４４ｍｇ／ｋｇ、２２〜約５７ｍｇ／ｋｇ、約１８〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約３１〜約５７ｍｇ／ｋｇ、または約１８〜約５７ｍｇ／ｋｇ。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３７ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、３９ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５１ｍｇ／ｋｇ、５２ｍｇ／ｋｇ、５３ｍｇ／ｋｇ、５３ｍｇ／ｋｇ、５４ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５６ｍｇ／ｋｇ、または５７ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい）の範囲であってもよい）アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて、１日当たり、上記の通り、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１０９】
別の実施形態は、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、上記の通り、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇであり、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲が、約１００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇであり、例えば、約３２４ｍｇ〜約４０００ｍｇ（例えば、１日当たり約３２４〜約２１６２ｍｇ、約２１６２〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約１５５０ｍｇ、約１５５０〜約２７７６ｍｇ、約２７７６〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約１２４０ｍｇ、約１２４３〜約２１６２ｍｇ、約２１６０〜約３０８０ｍｇ、約３０８１〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約３０８０ｍｇ、１５５０〜約４０００ｍｇ、約１２４０〜約３０８０１ｍｇ、約２１６０〜約４０００ｍｇ、または約１２４０〜約４０００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ）である組み合わせである。組み合わせはまた、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇの投与量範囲の、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び約１００ｍｇ〜約１００００ｍｇ、例えば、約３２４ｍｇ〜約４０００ｍｇ（例えば、１日当たり約３２４〜約２１６２ｍｇ、約２１６２〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約１５５０ｍｇ、約１５５０〜約２７７６ｍｇ、約２７７６〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約１２４３ｍｇ、約１２４３〜約２１６２ｍｇ、約２１６２〜約３０８１ｍｇ、約３０８１〜約４０００ｍｇ、約３２４〜約３０８１ｍｇ、１５５０〜約４０００ｍｇ、約１２４３〜約３０８１ｍｇ、約２１６２〜約４０００ｍｇ、または約１２４３〜約４０００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ）の投与量範囲の、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでもよく、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【０１１０】
その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、及び片頭痛を治療する方法が本明細書に記載され、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとアセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む。別の実施形態では、その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、及び片頭痛を治療する方法が記載され、ナルトレキソンとアセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む。
【０１１１】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのＣＯＸ阻害剤との組み合わせ
ほとんどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの両方を阻害する。この阻害は、競合的に可逆性である（異なる度合いの可逆性ではあるが）。ＣＯＸは、アラキドン酸からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成に触媒作用を及ぼす。プロスタグランジンは、炎症過程においてメッセンジャー分子として作用する。この作用機序は、研究に対してノーベル賞を受けたＪｏｈｎ  Ｖａｎｅ（１９２７〜２００４）によって解明された。ＮＳＡＩＤは通常、痛み及び炎症が存在する急性または慢性状態の治療に適応される。
【０１１２】
非ステロイド性抗炎症薬は、それらの化学構造または作用機序に基づき分類され得る。より古いＮＳＡＩＤは、それらの作用機序が解明されるずっと前に既知であり、この理由で、化学構造または起源によって分類された。より新しい物質は、より頻繁に、作用機序によって分類される。
【０１１３】
いくつかの形態のＮＳＡＩＤは、サリチル酸：アスピリン、ジフルニサル、サルサレート；プロピオン酸誘導体：イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン；酢酸誘導体：インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク（ｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ナブメトン；エノール酸（オキシカム）誘導体：ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム；フェナム酸誘導体：メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸；選択的ＣＯＸ−２阻害剤：セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スルホンアニリド、ニメスリド、ＬＯＸ（リポオキシゲナーゼ）；及びＣＯＸ５−ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤：リコフェロン、リジン、クロニキシン酸；天然：ヒペルフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオール（ビタミンＤ）からなる群から選択され得る。
【０１１４】
イブプロフェンは、熱、痛み、月経困難症、及び関節リウマチなどの炎症性疾患に主に使用される、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、また、心膜炎にも使用される。イブプロフェンは、基本的な医療制度の最小限の医療ニーズを満たすために必要な、世界保健機関の必須医薬品モデル・リストにおける「主要」薬剤である。
【０１１５】
イブプロフェンは、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換する酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することによって、ナルトレキソンの痛みの治療効果を高める。ＰＧＨ２は、次いで、他の酵素によって、いくつかの他のプロスタグランジンに変換され、それらは、痛み、炎症、及び熱のメディエーターである。本開示は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、特にイブプロフェンの痛覚に対する作用及び抗炎症作用を目的とした、それらの組み合わせの使用を教示する。本開示は、その組み合わせが、痛みの治療に対する効果に関する限りは、相乗効果であることを教示する。
【０１１６】
本開示によって教示される一実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ阻害剤とを含む、組み合わせであり、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルインサル（ｄｉｆｌｕｉｎｓａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、及びそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態は、オピオイドアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ阻害剤とを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにプロドラッグ、ならびに全てのエナンチオマー及びエピマー形態とその適切な混合物、特に、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、オピオイドアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ阻害剤とを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、オピオイドアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ阻害剤とを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１１７】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ＣＯＸ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせである。別の実施形態は、９０：１重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内の、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ＣＯＸ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせである。別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲が、上記の通り、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであり、ＣＯＸ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、または３５ｍｇ／ｋｇ）である、組み合わせである。
【０１１８】
一実施形態では、ＣＯＸ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与され得、例えば、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されてもよい（例えば、１日当たり約３〜約１９ｍｇ／ｋｇ、約１９〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約３〜約１３．７ｍｇ／ｋｇ、約１３．７〜約２４．３ｍｇ／ｋｇ、約２４．３〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約３〜約１１ｍｇ／ｋｇ、約１１〜約１９ｍｇ／ｋｇ、約１９〜約２７ｍｇ／ｋｇ、約２７〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約３〜約２７ｍｇ／ｋｇ、約１３．７〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約１１〜約２７ｍｇ／ｋｇ、約１９〜約３５ｍｇ／ｋｇ、または約１１〜約３５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【０１１９】
別の実施形態は、１日当たり約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、１日当たり約２００ｍｇ〜約２４００ｍｇ（例えば、１日当たり約２００〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、約２００〜約９３３ｍｇ、約９３３〜約１６６７ｍｇ、約１６６７〜約２４００ｍｇ、約２００〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約１８５０ｍｇ、約１８５０〜約２４００ｍｇ、約２００〜約１８５０ｍｇ、９３３〜約２４００ｍｇ、約７５０〜約１８５０ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、または約７５０〜約２４００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、または２４００ｍｇ）の投与量範囲の、ＣＯＸ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて、１日当たり、上記の通り、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲を含む、組み合わせである。
【０１２０】
別の実施形態は、１日当たり、上記の通り、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ〜５０ｍｇの、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲を含み、かつＣＯＸ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、約１００〜約５０００ｍｇであり、例えば、約２００ｍｇ〜約２４００ｍｇ（例えば、１日当たり約２００〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、約２００〜約９３０ｍｇ、約９３０〜約１６７０ｍｇ、約１６７０〜約２４００ｍｇ、約２００〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約１８５０ｍｇ、約１８５０〜約２４００ｍｇ、約２００〜約１８５０ｍｇ、９３０〜約２４００ｍｇ、約７５０〜約１８５０ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、または約７５０〜約２４００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、または２４００ｍｇ）である、組み合わせであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。別の実施形態は、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせである。別の実施形態は、９０：１重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内のナルトレキソンとイブプロフェンを含む、組み合わせである。
【０１２１】
別の実施形態は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約３ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲（例えば、本明細書に記載される範囲のいずれかの内の、例えば、約３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、または３５ｍｇ／ｋｇ）の、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、上記の通り、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇの、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲を含む、組み合わせである。別の実施形態は、１日当たり約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、１日当たり約２００ｍｇ〜約２４００ｍｇ（例えば、１日当たり約２００〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、約２００〜約９３３ｍｇ、約９３３〜約１６７０ｍｇ、約１６７０〜約２４００ｍｇ、約２００〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約１８５０ｍｇ、約１８５０〜約２４００ｍｇ、約２００〜約１８５０ｍｇ、９３０〜約２４００ｍｇ、約７５０〜約１８５０ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、または約７５０〜約２４００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、または２４００ｍｇ）の投与量範囲の、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて、上記の通り、約０．１〜約１００ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの、ナルトレキソンのヒト用量範囲を含む、組み合わせである。
【０１２２】
別の実施形態は、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、上記の通り、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、例えば、約０．２５ｍｇ〜５０ｍｇであり、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、例えば、約２００ｍｇ〜２４００ｍｇ（例えば、１日当たり約２００〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、約２００〜約９３０ｍｇ、約９３０〜約１６７０ｍｇ、約１６７０〜約２４００ｍｇ、約２００〜約７５０ｍｇ、約７５０〜約１３００ｍｇ、約１３００〜約１８５０ｍｇ、約１８５０〜約２４００ｍｇ、約２００〜約１８５０ｍｇ、９３０〜約２４００ｍｇ、約７５０〜約１８５０ｍｇ、約１３００〜約２４００ｍｇ、または約７５０〜約２４００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、または２４００ｍｇ）である組み合わせであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【０１２３】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとα−２−δリガンドとの組み合わせ
ガバペンチン及びプレガバリン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない、α−２−δリガンドは、ナルトレキソンを含むがこれらに限定されない、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストの疼痛緩和作用を高める。その組み合わせの特定の相乗的な用量範囲が、本明細書に提示される。
【０１２４】
電位依存性カルシウムチャネルα−２−δ−１及びα−２−δ−２サブユニットは、慢性神経障害性疼痛の治療にも応用される、２つの抗痙攣薬、ガバペンチン（ニューロンチン）及びプレガバリン（リリカ）の結合部位である。ガバペンチン（ニューロンチン）は、調合薬、具体的には、ＧＡＢＡ類似体である。それは、元は、てんかん治療のために開発されたが、現在は、神経障害性疼痛を緩和するためにも使用されている。ガバペンチンは、線維筋痛または慢性神経障害性疼痛のためにそれを服用する人々の約３分の１において、有意な疼痛緩和を提供する。プレガバリンは、神経障害性疼痛のために使用される抗痙攣薬である。近年の研究は、プレガバリンが、線維筋痛などの疾患における慢性疼痛の治療に有効であることを示している。用量設定試験において、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、ナルトレキソン、ならびにカルシウムチャネルα−２−δリガンド、ガバペンチン及びプレガバリンの組み合わせは、別々に投与されるか、一方の直後に投与されるか、または組み合わせて投与されるかに関わらず、相乗的に作用した。ガバペンチン及びプレガバリンは、電位依存性カルシウムチャネルα−２−δを結合させることによって、別の経路を介して痛みを治療することによって、ナルトレキソンの痛みの治療効果を高める。
【０１２５】
これに基づき、本開示は、最初に、α−２−δリガンドと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストの神経障害性疼痛に対する作用を目的とした、それらの使用を教示する。本開示はまた、ガバペンチンもしくはプレガバリンなどのα−２−δリガンドと組み合わせた、ナルトレキソンの神経障害性疼痛に対する作用を目的とした、それらの使用を教示する。本開示は、その組み合わせが、痛みに対する効果に関する限りは、相乗的であることを教示する。
【０１２６】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとα−２−δリガンドを含む、組み合わせである。α−２−δリガンド阻害剤は、ガバペンチンもしくはプレガバリン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むがこれらに限定されない、任意のα−２−δリガンド阻害剤であってもよい。別の実施形態は、オピオイドアンタゴニストとα−２−δリガンドを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにプロドラッグ、ならびに全てのエナンチオマー及びエピマー形態とその適切な混合物、特に、（＋）−ナルトレキソン（デキストロ−ナルトレキソン）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態は、オピオイドアンタゴニストとα−２−δリガンドを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１２７】
別の実施形態は、約１：５０〜約１：１２５重量部のオーダー（例えば、約１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１１０、１：１２０、または１：１２５）の相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとガバペンチンを含む、組み合わせである。別の実施形態は、約１：１０〜約１：１００重量部のオーダーの、例えば、約１：３０〜約１：５０重量部（例えば、約１：３０、１：４０、または１：５０）の相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとプレガバリンを含む、組み合わせである。別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲が、上記の通り、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜０．７１ｍｇ／ｋｇであり、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日当たり約１．３〜約１３．６ｍｇ／ｋｇ、約１３．６〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１．３〜約９．５ｍｇ／ｋｇ、約９．５〜約１７．８ｍｇ／ｋｇ、約１７．８〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１．３〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜約１３．６ｍｇ／ｋｇ、約１３．６〜約１９．８ｍｇ／ｋｇ、約１９．８〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１．３〜約１９．８ｍｇ／ｋｇ、９．５〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約７．５〜約１９．８ｍｇ／ｋｇ、約１３．６〜約２６ｍｇ／ｋｇ、または約７．５〜約２６ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、例えば、約１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または２６ｍｇ／ｋｇ）の投与量範囲である、組み合わせである。
【０１２８】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲が、上記の通り、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約０．７１ｍｇ／ｋｇであり、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日当たり約２〜約３ｍｇ／ｋｇ、約３〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２〜約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．６〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．３〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜約３ｍｇ／ｋｇ、約３〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約２．５〜約４ｍｇ／ｋｇであってもよく、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、または４．０ｍｇ／ｋｇ）の投与量範囲である、組み合わせである。
【０１２９】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とα−２−δリガンドを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの「低」用量の投与量範囲である。
【０１３０】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とα−２−δリガンドを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの「低」用量の投与量範囲であり、α−２−δリガンドは、１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、１日当たり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ（例えば、１日当たり約１００〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約６７０ｍｇ、約６７０〜約１２３０ｍｇ、約１２３０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約５２０ｍｇ、約５２０〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１３７５ｍｇ、約１３７５〜約１８００ｍｇ、約１００〜約１３７５ｍｇ、約６７０〜約１８００ｍｇ、約５２５〜約１３７５ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、または約５２５〜約１８００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇ）の投与量範囲の、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１３１】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とα−２−δリガンドを含む、組み合わせであり、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストは、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの「低」用量の投与量範囲であり、α−２−δリガンドは、１日当たり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、１日当たり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、１日当たり約１００〜約２２０ｍｇ、約２２０〜約３００ｍｇ、約１５０〜約２００ｍｇ、約２００〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約１５０〜約１９０ｍｇ、約１９０〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２６２ｍｇ、約２６２〜約３００ｍｇ、約１５０〜約２６２ｍｇ、約２００〜約３００ｍｇ、約１８７〜約２６２ｍｇ、約２２５〜約３００ｍｇ、または約１８７〜約３００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、または３００ｍｇ）の、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１３２】
別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、上記の通り、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇであり、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、１日当たり約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、例えば、１日当たり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ（例えば、１日当たり約１００〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約６７０ｍｇ、約６７０〜約１２３０ｍｇ、約１２３０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約５２０ｍｇ、約５２０〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１３７５ｍｇ、約１３７５〜約１８００ｍｇ、約１００〜約１３７５ｍｇ、約６７０〜約１８００ｍｇ、約５２５〜約１３７５ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、または約５２５〜約１８００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇ）である、組み合わせであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。別の実施形態は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇであり、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲が、１日当たり約１０〜約１０００ｍｇであり、例えば、１日当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、１日当たり約５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約３００ｍｇ、約５０〜約１３３ｍｇ、約２１７〜約３００ｍｇ、約２１７〜約３００ｍｇ、約５０〜約１１２ｍｇ、約１１２〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２３７ｍｇ、約２３７〜約３００ｍｇ、約５０〜約２３７ｍｇ、約１３３〜約３００ｍｇ、約１１２〜約２３７ｍｇ、約１７５〜約３００ｍｇ、または約１１２〜約３００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、または３００ｍｇ）である、組み合わせであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【０１３３】
別の実施形態は、約１：１０〜約１：５００重量部のオーダーの、例えば、約１：５０〜約１：１２５重量部（例えば、約１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、１：１００、１：１１０、１：１２０、または１：１２５）の相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内のナルトレキソンとガバペンチンを含む、組み合わせである。別の実施形態は、約１：１〜約１：１００重量部のオーダーの、例えば、約１：３０〜約１：５０重量部（例えば、約１：３０、１：４０、または１：５０）の相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量：重量の組み合わせ範囲内のナルトレキソンとプレガバリンを含む、組み合わせである。
【０１３４】
別の実施形態は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約２６ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日当たり約１．３〜約１３．６ｍｇ／ｋｇ、約１３．６〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１．３〜約９．５ｍｇ／ｋｇ、約９．５〜約１７．８ｍｇ／ｋｇ、約１７．８〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１．３〜約７．４ｍｇ／ｋｇ、約７．４〜約１３．６ｍｇ／ｋｇ、約１３．６〜約１９．８ｍｇ／ｋｇ、約１９．８〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約１．３〜約１９．８ｍｇ／ｋｇ、約９．５〜約２６ｍｇ／ｋｇ、約７．４〜約１９．８ｍｇ／ｋｇ、約１３．６〜約２６ｍｇ／ｋｇ、または約７．４〜約２６ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、例えば、約１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または２６ｍｇ／ｋｇ）の投与量範囲の、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に、上記の通り、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約０．７１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの「低」用量の投与量範囲の、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲を含む、組み合わせである。
【０１３５】
別の実施形態は、１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日あたり約２〜約３ｍｇ／ｋｇ、約３〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２〜約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．７〜約３ｍｇ／ｋｇ、約３〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜約３ｍｇ／ｋｇ、約３〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約２．７〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３〜約４ｍｇ／ｋｇ、または約２．５〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、または４．０ｍｇ／ｋｇ）の投与量範囲の、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に、上記の通り、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約０．００４ｍｇ／ｋｇ〜約０．７１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇの「低」用量の投与量範囲の、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲を含む、組み合わせである。
【０１３６】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとの組み合わせはまた、１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、１日当たり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ（例えば、１日当たり約１００〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約６７０ｍｇ、約６７０〜約１２３０ｍｇ、約１２３０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約５２５ｍｇ、約５２５〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１３７５ｍｇ、約１３７５〜約１８００ｍｇ、約１００〜約１３７５ｍｇ、約６７０〜約１８００ｍｇ、約５２５〜約１３７５ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、または約５２５〜約１８００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇ）の投与量範囲の、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでもよい。オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとの組み合わせはまた、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、１日当たり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、１日当たり約１００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約３００ｍｇ、約１５０〜約２００ｍｇ、約２００〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約１５０〜約１８７ｍｇ、約１８７〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２６２ｍｇ、約２６２〜約３００ｍｇ、約１５０〜約２６２ｍｇ、約２００〜約３００ｍｇ、約１８７〜約２６２ｍｇ、約２２５〜約３００ｍｇ、または約１８７〜約３００ｍｇの範囲内であり例えば範囲にわたってもよく、例えば、約１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、または３００ｍｇ）の投与量範囲の、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでもよい。一実施形態は、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇのナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲と、約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ（例えば、１日当たり約１００〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約６７０ｍｇ、約６７０〜約１２３０ｍｇ、約１２３０〜約１８００ｍｇ、約１００〜約５２５ｍｇ、約５２５〜約９５０ｍｇ、約９５０〜約１３７５ｍｇ、約１３７５〜約１８００ｍｇ、約１００〜約１３７５ｍｇ、約６７０〜約１８００ｍｇ、約５２５〜約１３７５ｍｇ、約９５０〜約１８００ｍｇ、または約５２５〜約１８００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇ）の、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲とを含む、組み合わせであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【０１３７】
別の実施形態は、上記の通り、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．２５ｍｇ〜約５０ｍｇの、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲と、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、１日当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、１日当たり約５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約３００ｍｇ、約５０〜約１３３ｍｇ、約２１６〜約３００ｍｇ、約２１６〜約３００ｍｇ、約５０〜約１１２ｍｇ、約１１２〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２３７ｍｇ、約２３７〜約３００ｍｇ、約５０〜約２３７ｍｇ、約１３３〜約３００ｍｇ、約１１２〜約２３７ｍｇ、約１７５〜約３００ｍｇ、または約１１２〜約３００ｍｇの範囲であってもよく、例えば、約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、または３００ｍｇ）の、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲とを含む、組み合わせであり、上述の組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される。
【０１３８】
別の実施形態は、１日を通して１回、２回、３回、または４回、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとα−２−δリガンドの組み合わせを投与することを含む。オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及びα−２−δリガンドの治療有効用量の医薬組成物を含む、別の実施形態は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される。オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとα−２−δリガンドの上述の組み合わせを含む、別の実施形態は、単回投薬形態であり、上述の単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である。
【０１３９】
オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとα−２−δリガンドの組み合わせを含む、医薬組成物は、神経障害性疼痛、背部痛、慢性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群の痛み、急性疱疹痛、帯状疱疹後痛、灼熱痛、特発性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、線維筋痛、頭痛、片頭痛、アロディニア疼痛、外陰部痛、間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、関節炎疼痛、及び腱炎を治療する、予防する、及びそれらから回復させるために使用されてもよい。
【０１４０】
別の実施形態は、その必要がある哺乳動物において、アロディニア要素を伴う神経障害性及び侵害受容性疼痛、ならびに片頭痛を治療する方法であって、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストとα−２−δリガンド、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む。別の実施形態は、その必要がある哺乳動物において、アロディニア要素を伴う神経障害性及び侵害受容性疼痛、ならびに片頭痛を治療する方法であって、ナルトレキソンとガバペンチンもしくはプレガバリン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む。
【０１４１】
病状
痛みは、急性または慢性のいずれかに分類され得る。急性疼痛は、組織の損傷によって引き起こされる可能性があり、一般的に、突然発症し、期間が限定されている。慢性疼痛は、急性疼痛よりも長く持続する傾向があり、通常、長期の病気と関連している。それは、通常、治療に対してより抵抗性があり、疾病（線維筋痛など）を決定する特徴であり得る。それは、損傷した組織の結果である可能性があるが、より多くの場合、神経損傷に起因する。痛みはまた、それを引き起こす損傷の種類によっても分類され得る。侵害受容性疼痛が、組織損傷によって引き起こされる痛みである一方で、神経障害性疼痛は、神経損傷によって引き起こされる痛みである。侵害受容性疼痛は、さらに３つの異なる下位カテゴリに分けられてもよい：内臓、深部体性、及び表層体性痛。
【０１４２】
痛みの例は、急性疼痛、慢性疼痛、筋肉痛、関節痛、胸痛、頸部痛、肩痛、股関節痛、腹痛、手根管症候群、膝痛、背部痛、筋筋膜疼痛症候群、線維筋痛、関節痛、頭痛、片頭痛、梨状筋症候群、頸椎捻挫、慢性筋肉痛、侵害受容性疼痛、内臓痛、深部体性痛、表層体性痛、神経障害性疼痛、中枢痛症候群、複合性局所疼痛症候群、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹関連痛、疱疹症後神経痛、神経痛、三叉神経痛、坐骨神経痛、くも膜炎（脊椎痛）、中枢痛症候群、幻肢痛、幻想身体痛（ｐｈａｎｔｏｍ  ｂｏｄｙ  ｐａｉｎ）、神経障害、コンパートメント症候群、急性疱疹痛、帯状疱疹後痛、灼熱痛、特発性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、外陰部痛、間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、腱炎、突出痛、及び突発痛を含むがこれらに限定されない。
【０１４３】
アロディニアは、背部痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群の痛み、急性疱疹痛、帯状疱疹後痛、灼熱痛、特発性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、線維筋痛、頭痛、片頭痛、外陰部痛、間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、関節炎疼痛、及び腱炎を含むがこれらに限定されない、多くの疼痛状態の臨床的特徴である。アロディニアがあらゆる種類の痛みの一因となることが明らかとなる。
【０１４４】
本開示は、アロディニア、または「痛みの記憶」の発生の新しい説明を提供し、動物モデル研究からの既存の知識と、本明細書に開示される臨床試験から収集された莫大な情報から結論を導き出し、アロディニアがＴＬＲ４の異常な内因性活性化によって引き起こされ、次いで、それが炎症誘発性カスケードを引き起こすことが、今では明らかである。本明細書に開示される背部痛に関する臨床試験は、痛みが、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストナルトレキソンによって遮断されることを検証した。加えて、ＴＬＲ４拮抗作用は、侵害受容性疼痛のアロディニア要素に影響を及ぼすことによって、侵害受容性疼痛の改善に関与し得る。
【０１４５】
したがって、本願に記載される組成物及び使用方法は、アロディニア要素を有する種類の痛みを含む、任意の種類の痛みを予防する、低減させる、または排除するために使用されてもよい。痛みの予防、低減、または排除は、痛みの緩和パーセント、痛みの相対的重症度の減少、突発的に発生する痛みの頻度の減少、痛みの持続時間の低下、痛みのレベルの低下、夜間痛の頻度の低下、患者のオスウェストリー障害指数レベルの低下、患者のピッツバーグ不眠評価尺度の低下、不眠の減少、障害の減少、ローランド・モリス下背部痛及び障害質問票上の患者のスコアの減少、患者が立つことができる時間の増加、患者が片脚で立つことができる時間の増加、患者の生活の質の向上、患者のエネルギーレベルの増加、または患者の活動レベルを含む（がこれに限定されない）、多くの方法で測定され得る。
【０１４６】
医薬組成物
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、生理学的に好適な担体及び賦形剤などの他の化学成分との、本明細書に記載される成分、またはその生理学的に許容される塩もしくはプロドラッグのうちの１つ以上の調製物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。用語「プロドラッグ」は、活性化合物を提供するために、加水分解、酸化、または別様に生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で反応することができる、前駆体化合物を指す。
【０１４７】
用語「賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために、医薬組成物に添加される不活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を指す。賦形剤の限定されない例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及び種々のでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールを含む。
【０１４８】
本開示の医薬組成物は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー、そのプロドラッグ、塩、または溶媒和物を含み、併用療法に好適であり得る、上記に列挙されたものなどであるがこれに限定されない、１つ以上の添加剤（例えば、追加の活性成分）も含み得る。
【０１４９】
本開示の１つの医薬組成物は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を含む。本開示の別の医薬組成物は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩のデキストロ−エナンチオマーを含む。
【０１５０】
本開示はまた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩と、α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、及び／またはα−２−δリガンドとを含む、相乗的組成物を提供する。したがって、本開示の医薬組成物はまた、α−２アドレナリン受容体作動薬と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。本開示の医薬組成物はまた、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。本開示の医薬組成物はまた、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩も含む。本開示の医薬組成物はまた、α−２−δリガンドと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩も含む。
【０１５１】
例えば、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ．２７−５５（１９８４）によって記載されるような相乗効果は、組み合わせて投与されるときの化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与されるときの化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般的に、相乗効果は、単独で投与されるときの化合物の純最適な濃度で最も明確に証明される。相乗効果は、細胞毒性の低下、痛みの減少の増加、または個々の成分と比較した、組み合わせの何らかの他の有益な効果の観点からであり得る。例えば、相乗効果は、物質のうちの１つ以上が、より低い用量で使用され得る一方で、なお薬学的有効性を維持または強化するため、組み合わせた物質のうちの１つ以上と関連した副作用の低減を包含し得る。
【０１５２】
さらに、本開示の医薬組成物は、α−２アドレナリン受容体作動薬及びアセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩；α−２アドレナリン受容体作動薬及びシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩；またはα−２アドレナリン受容体作動薬及びα−２−δリガンドと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１５３】
本開示の医薬組成物はまた、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）及びシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよく、またはそれは、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）及びα−２−δリガンドと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。本開示の医薬組成物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤及びα−２−δリガンドと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１５４】
本開示の医薬組成物はまた、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）及びα−２−δリガンドと組み合わせた、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１５５】
本開示の医薬組成物は、α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、及びシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。それはまた、α−２アドレナリン受容体作動薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、及びα−２−δリガンドと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。医薬組成物は、α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、及びα−２−δリガンドと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１５６】
医薬組成物はまた、α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、α−２アドレナリン受容体作動薬、及びシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤と組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【０１５７】
用語「組み合わせ」は、本開示に記載される治療状態または疾患を治療するための、２つ以上の治療薬を指す。治療薬のそのような組み合わせは、単一の錠剤、カプセル、または静脈注射用溶液の形態であってもよい。しかしながら、用語「組み合わせ」はまた、２つ以上の治療薬が別々の錠剤、カプセル、または静脈注射用溶液中にある条件も包含する。同様に、用語「併用療法」は、本開示に記載される治療状態または疾患を治療するための、２つ以上の治療薬の投与を指す。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単一のカプセル中、または各活性成分に対する複数もしくは別々の容器（例えば、カプセル）中など、実質的に同時のこれらの治療薬の同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、ほぼ同じ時間あるいは異なる時間の、連続的な各種類の治療薬の使用を包含する。いずれの場合においても、治療計画は、本明細書に記載される状態または疾患の治療における、薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。剤形は、製剤化学の当業者に容易に明らかとなる種々の従来の混合、粉砕、及び製造技術によって調製され得る。
【０１５８】
例えば、本発明に従って疾病を治療する方法は、併せて治療有効量の、好ましくは相乗的に有効な量の、例えば、本明細書に記載される量に対応する一日投与量または間欠投与量の、同時のまたは任意の順序で連続的な、（ｉ）オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩の投与と、（ｉｉ）α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、及びα−２−δリガンド、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上の投与とを含むことができる。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、療法過程中の異なる時間で別々に、または分割されたもしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与され得る。さらに、用語「投与すること」はまた、インビボで組み合わせパートナー自体に変換する、組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時または交互治療の全てのそのような計画を包含すると理解されるものであり、用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるものである。
【０１５９】
投与頻度は、使用される化合物、及び治療または予防される特定の状態に応じて変化し得る。一般的に、有効な療法を提供するのに十分である最小投与量の使用が好ましい。患者は、一般的に、治療または予防される状態に好適なアッセイを使用して、治療有効性に関して監視され得、それは、当業者によく知られている。本明細書で参照される症状のいずれかを治療するために、異なる投薬計画が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される例示的な投与量のいずれかなど、毎日の投与量が、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間、１日１回、２回、３回、または４回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１日当たり約１０回から６か月当たり約１回で使用されてもよい（例えば、１日当たり約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１回から１月当たり約３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１回）。いくつかの実施形態では、投与頻度は、１日当たり１回、１週間当たり１回、２週間当たり１回、３週間当たり１回、及び１か月当たり１回である。治療される疾患の種類に応じて、より短い治療期間（例えば、最大で５日間）が、高投与量と共に採用されてもよく、またはより長い治療期間（例えば、１０日以上、１週間、１か月、またはそれ以上）が、低投与量と共に採用されてもよい。いくつかの実施形態では、投与計画は、治療される状態及び治療に対する患者の反応に応じて、経時的に変化してもよい。
【０１６０】
本開示は、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、組成物、ならびに痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるためのその使用を提供する。本開示はまた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩と、α−２アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、及び／またはα−２−δリガンドとを含む、相乗的組成物を提供する。本開示はさらに、痛み、特に神経障害性疼痛を治療する、予防する、及びそれから回復させるための、これらの相乗的組成物の使用方法を提供する。
【０１６１】
本開示の医薬組成物は、当該技術分野においてよく知られている過程によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、粉砕、微粉砕、糖衣錠形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入を用いて、または凍結乾燥過程によって、製造されてもよい。
【０１６２】
したがって、本開示に従った使用のための組成物は、賦形剤及び助剤を含む、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化されてもよく、それは、活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物への加工を促進する。適切な製剤は、選択された投与経路によって決まる。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、用語「投与」またはその任意の変化形は、任意の投与方法を意図する。１つ以上のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー、そのプロドラッグ、塩、または溶媒和物は、単独で投与されてもよい。１つ以上のオピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー、そのプロドラッグ、塩、または溶媒和物、及び少なくとも１つの追加の薬物は、１つの治療投薬形態で、または別々のカプセル、錠剤、もしくは注射など、２つ以上の別々の治療量で投与されてもよい。２つ以上の別々の治療量の場合、投与は、投与間の期間が異なるか、または医師によって決定されるようなものであってもよい。第２の薬物及び任意の他の追加の薬物は、第１の薬物の治療反応時間内に投与されてもよい。第２の薬物及び任意の他の追加の薬物はまた、第１の薬物の治療反応時間後に投与されてもよい。本開示に従った、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー、そのプロドラッグ、塩、または溶媒和物のうちの１つ以上、及び同時に、または別々に、または順に投与されてもよい、少なくとも１つの追加の薬物は、既知の薬剤の単なる集合体を表さず、治療の有効性が、上述の少なくとも１つの追加の薬物のはるかに低い投与量で達成される、価値のある特性を有する、新しい組み合わせを表す。
【０１６４】
本開示の医薬組成物は、任意の便利な経路によって、例えば、点滴またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜（例えば、経口、粘膜、直腸、及び腸粘膜など）を通した吸収によって、投与されてもよく、他の治療薬と一緒に投与されてもよい。投与は、全身または局所であってもよい。
【０１６５】
本開示の組成物を投与するために使用され得る、種々の送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、またはカプセルへの封入が既知である。投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、硬膜外、経口、舌下、経鼻、脳内、膣内、経皮、直腸（坐剤もしくは浣腸によるものを含む）、吸入によるもの、または耳（ｃａｒｓ）、鼻、眼、または皮膚への局所的なものを含むがこれらに限定されない。投与法は、医師の裁量にゆだねられ、部分的に、病状の部位及びその重症度によって決まる。
【０１６６】
例えば、注射に関して、本開示の組成物は、水溶液中、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に相溶性の緩衝液中で製剤化されてもよい。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤中に使用される。例えば、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコールなどの浸透剤が、一般的に当該技術分野において既知である。
【０１６７】
経口投与に関して、組成物は、当該技術分野において既知の任意の薬学的に許容される担体と、活性成分を組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのような「担体」は、患者による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの製造を促進し得る。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用し、任意に得られた混合物を粉砕し、錠剤または糖衣錠コアを得るために、必要に応じて、好適な助剤を添加した後に、顆粒の化合物を加工して、製造されてもよい。好適な賦形剤は、具体的に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調整剤、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容されるポリマーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩など、崩壊剤が添加されてもよい。
【０１６８】
糖衣錠コアは、好適なコーティングが提供される。この目的で、任意に濃縮糖溶液が使用されてもよく、それは、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。
【０１６９】
経口で使用され得る医薬組成物は、ゼラチンから作られる押し込み型カプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作られる軟密封カプセルを含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤沢剤、及び任意に安定剤との混和剤中に、活性成分を含有してもよい。軟カプセル中、活性成分は、脂肪由、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど、好適な液体中に溶解または懸濁されてもよい。
【０１７０】
識別のために、または活性ＮＳＡＩＤ用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が添加されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。
【０１７１】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性調製物の水溶液を含む。加えて、活性調製物の懸濁液が、油性注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒又は溶剤は、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリド、もしくはリポソームなどの合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルナトリウム、セルロース、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意に、懸濁液はまた、好適な安定剤または薬剤を含有してもよく、それらは、高濃度溶液の調製物を可能にするために、化合物の可溶性を増加させる。
【０１７２】
あるいは、組成物は、使用前に、好適な溶剤、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水を用いた構成のための粉末形態であってもよい。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態を熟知している医師によって選択されてもよい。（例えば、Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９７５，ｉｎ"Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"，Ｃｈａｐｔｅｒ  Ｉ，ｐ．１を参照されたい）。治療される状態の重症度及び反応性に応じて、投薬はまた、徐放組成物の単回投与であってもよく、治療過程は、数日から数週間、または治癒がもたらされるか、もしくは病状の低下が達成されるまで継続する。
【０１７３】
一実施形態では、非ヒト動物の投与に関して、本明細書で使用される場合、用語「薬学的な」は、「獣医学的な」に置き換えられてもよい。
【実施例】
【０１７４】
本願に開示される実施例は、臨床試験からの事例研究である。これらの実施例は、限定されず、単に代表するものである。
【０１７５】
実施例１：ナルトレキソン及びクロニジンを含む医薬組成物、ならびにその臨床試験
２つの化合物の組み合わせが相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びクロニジンを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。相乗効果に対して、２つの側面を評価した。１つの側面は、重量：重量の使用量を比較する痛みの治療効果であり、もう１つの側面は、副作用の相乗効果の評価であった。
【０１７６】
以下の方法で、組み合わせの構成要素を対象に与えた。ナルトレキソン４．５ｍｇを午前中に与えた。クロニジン用量を、午前中に０．１ｍｇの用量及び就寝前に０．２ｍｇの用量の、２回の用量に分割した。それぞれ２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇのナルトレキソン／クロニジンの午前中／日中の組み合わせを午前中に与え、それぞれ２．２５ｍｇ／０．０５ｍｇ及び２．２５ｍｇ／０．１ｍｇのナルトレキソン／クロニジンの夜／就寝前の組み合わせを夜に与えた。ナルトレキソン及びクロニジンの痛みの治療効果を、投与の１時間後に評価した。副作用をそれから２４時間にわたって評価した。
【０１７７】
相乗効果を決定するために、単独で投与したナルトレキソン及びクロニジンの量を、組み合わせの総量と比較した。ナルトレキソンとクロニジンとの間の適切な重量：重量（Ｗ／Ｗ）比較のために、ナルトレキソン用量が４．５ｍｇであり、クロニジン用量が０．３ｍｇであった、単独で与えた各化合物の用量に基づき、クロニジンのより高い効力のための調節を行う必要があった。クロニジンは、ナルトレキソンよりも１５倍効力があった（４．５／０．３＝１５）。神経障害性背部痛に悩むヒト対象に、９０：１、４５：１、及び２２．５：１の固定用量比で、ナルトレキソン及びクロニジンを投与した。
【０１７８】
表１は、ヒト対象における重量：重量（Ｗ／Ｗ）の相乗効果を示す、ナルトレキソン／クロニジン比を例示する。９０：１の組み合わせは、単独で投与されたときの、２分の１用量のナルトレキソン及び４分の１用量のクロニジンを表す。４５：１の組み合わせは、単独で投与されたときの、２分の１用量のナルトレキソン及び２分の１用量のクロニジンを表す。
【０１７９】
（表１）ナルトレキソン／クロニジン比及び重量：重量（Ｗ／Ｗ）相乗効果
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【０１８０】
２２．５：１の比は、単独で投与されたときの、２分の１用量のナルトレキソン及び同じ用量のクロニジンを表す。９０：１、４５：１、及び２２．５：１の固定用量比は、神経障害性背部痛が、それぞれ２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇ、２．２５ｍｇ／０．０５ｍｇ、及び２．２５ｍｇ／０．１ｍｇの用量のナルトレキソン／クロニジンによって完全に遮られたことから、重量：重量の相乗効果を示す。
【０１８１】
表２は、ナルトレキソン／クロニジンの組み合わせの副作用の相乗効果を示す。ナルトレキソンによる覚醒及び不安は、クロニジンによって引き起こされる傾眠及び落ち着きによって弱められる。４．５ｍｇの投与量で単独で投与されるナルトレキソンは、コンプライアンスを阻止する覚醒、不眠、及び不安の高発生率を有する。０．３ｍｇの投与量で就寝前に単独で投与されるクロニジンは、翌日にわたって持ち越される過剰な傾眠を引き起こす。
【０１８２】
（表２）ナルトレキソン／クロニジンに関する副作用の相乗効果
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【０１８３】
９０：１の比は、午前中／日中に計画された投与に好適な相乗的比率である。それは、単独の４．５ｍｇのナルトレキソン及びクロニジンと比較して、２．６２５ｍｇのより低く調節された重量：重量の総量を具体化する。さらに、それは、副作用間のバランスをもたらし、ナルトレキソンによる覚醒及び不安は、クロニジンによる落ち着きによって弱められる。
【０１８４】
４５：１の比は、夜／就寝前に計画された使用に好適な相乗的比率である。それは、単独の４．５ｍｇのナルトレキソン及びクロニジンと比較して、２．３５ｍｇのより低く調節された重量：重量の総量を具体化する。この比は、さらなる夜の回復睡眠のためのさらなる鎮静を提供する。
【０１８５】
２２．５：１の比は、さらなる鎮静作用を提供するため、夜／就寝前の使用のための相乗的比率である。
【０１８６】
ナルトレキソン／クロニジンの相乗効果を要約するために、本開示は、最適に計画されたナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物対クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせ投与量比の範囲が、９０：１〜２２．５：１であることを教示する。この投与量比の範囲は、重量：重量の割合及び副作用プロファイルの相乗効果を示す。
【０１８７】
以下に記載される臨床試験は、ピッツバーグ不眠評価尺度（ＰＩＲＳ  ２０）によって測定されるベースラインと比較して、統計的に有意な睡眠の改善を示した。これは、クロニジンとの同時投与でナルトレキソンの覚醒及び不眠の副作用が弱められただけではなく、睡眠も改善されたことを示唆する。（添付の図１７を参照されたい）。
【０１８８】
下背部痛を治療するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストと直接作動型α−２アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせの使用
５９歳女性が、１５年の下背部痛（ＬＢＰ）、下肢脱力及び疼痛の病歴を示した。加えて、彼女は、耐えられない痛みを１０とする１０段階で平均５の強度を伴う、１週間に平均で２日の片頭痛の生涯を通じた病歴があった。二重盲検臨床試験に参加する前に、彼女は、定期的にデュロキセチン、トピラマート、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を使用していたが、それら全ては、試験の参加時に中止された。
【０１８９】
投薬前に、対象は、短時間でもどちらか片方の脚で立つことができなかった。治験薬を服用する前の週の彼女のベースラインの平均背部痛スコアは、１０段階で６．５であり、彼女の頭痛レベルは１０と評価された。ナルトレキソン／クロニジン、２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇの第１の用量組み合わせの８分後、彼女は、頭痛が消散し始めたと報告した。１時間後、彼女の片頭痛は０まで消散し、彼女のＬＢＰは、自身の報告によると、６０％の改善に対して５になった。６時間後、彼女のＬＢＰは、１０のうち０のスコアまで完全に消散した。
【０１９０】
対象は、２７日間１日２回、ナルトレキソン／クロニジン、２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇの組み合わせを継続し、その間、彼女は下背部痛も片頭痛も報告しなかった。２７日間の治療期間の終了時、彼女は、２０秒よりも長い時間、各脚で別々に立つことが可能であった。
【０１９１】
治験薬を用いない試験後１８か月の経過観察期間中、対象を６つの異なる時点で観察し、治験薬を服用する前の期間と比較して、自己報告による彼女のＬＢＰ及び片頭痛の長期の８０％の改善を維持した。
【０１９２】
この事例研究は、１日２回２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇの用量のナルトレキソン／クロニジンの組み合わせが、急性片頭痛発作及び慢性ＬＢＰの治療に奏功することを示す。それはまた、片頭痛に対する長期予防的効果を有していたようにも思われる。表３は、下背部痛の例に対する経時的な種々の疼痛強度スコア及び緩和パーセントを一覧にする。図１の図面は、下背部痛の症例の経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。図２の図面は、下背部痛の症例によって報告された経時的な緩和パーセントのグラフである。
【０１９３】
（表３）下背部痛の例
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【０１９４】
外陰部痛を治療するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストと直接作動型α−２アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせの使用
外陰部痛は、外陰部領域に影響を及ぼす慢性疼痛症候群であり、多くの場合、特定可能な原因または眼に見える病変なしで生じる。６年の外陰部痛の病歴を有する５５歳女性が、彼女の日々の生活を妨げ、性交できないようにする、外陰部における絶えず続く痛み及び過敏症を示した。対象は、３週間の非盲検試験に参加した。彼女は、最初の投与後に劇的に改善した。３日後、彼女の疼痛レベルは９から０になった（１１段階評価で）。初日２つのカプセルを服用した後、彼女は、活動的な感じがすることに気がつき、そのため用量を１日１カプセルに減少させた。１つのカプセルでもなお、有害事象なしで彼女に完全緩和をもたらした。表４は、外陰部痛の例に対する経時的な種々の疼痛強度スコア及び緩和パーセントを一覧にする。図３の図面は、外陰部痛の症例の経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。図４の図面は、外陰部痛の症例によって報告された経時的な緩和パーセントのグラフである。この事例研究は、ＡＴＮＣ０５の最初の投与後に始まった外陰部痛の完全な軽減を示す。効果は、３０日間の治療期間全体を通して維持された。患者は、エネルギーレベルの増加、睡眠の質の改善、及び頭痛の消散を報告した。
【０１９５】
（表４）外陰部痛の例
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【０１９６】
三叉神経痛を治療するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストと直接作動型α−２アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせの使用
自殺病としても既知である三叉神経痛は、三叉神経に起因する、顔面の激痛の発作を特徴とする神経障害性疾患である。それは、人間に既知の最大の疼痛状態のうちの１つと説明されてきた。この事例研究は、３か月の三叉神経痛の病歴を有する４０歳男性である。患者は、歯根管処置の６週間後に顔の右側の痛みが徐々に始まった。痛みは、右頬（ｒｉｇｈｔ  ｃｈｅｃｋ）、上顎、及び上の前歯に及んだ。痛みは絶えず続き、焼けるような痛み、刺すような痛み、及びうずく痛みと説明された。それは、食べること、歯を磨くこと、フロスをすること、咀嚼すること、及び話すことによって悪化した。対象の疼痛レベルは、平均で５だったが、それは最大で９になった。イブプロフェンは、２時間にわたって疼痛レベルを９から７に引き下げ、バイコデンは、彼の疼痛レベルを９から５に引き下げたが、緩和は、３〜４時間しか持続しなかった。対象は、３週間の非盲検試験に参加した。彼が１週間にわたって１日２つのカプセルの用量で治験薬を服用した後、彼の疼痛レベルは２まで下がり、彼は、試験の参加前よりも９０％よくなっていると報告した。彼は、試していた以前の薬剤とは異なり、１回の投与が、最大で２４時間の長続きする効果を有したと述べた。表５は、三叉神経痛の例に対する経時的な種々の疼痛強度スコア及び緩和パーセントを一覧にする。図５の図面は、三叉神経痛の症例の経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。図６の図面は、三叉神経痛の症例によって報告された経時的な緩和パーセントのグラフである。
【０１９７】
（表５）三叉神経痛の例
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【０１９８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストと直接作動型α−２アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせの使用
４２歳男性が、年に平均で２回のＩＢＳの発作がある８年の病歴を有した。彼の現在の再燃は、左下腹部痛、痙攣、及び膨満感を含む症状を伴い、７日間持続していた。身体検査は、左下腹部の圧痛及び機能亢進性腸音を示した。対象は、８の評価の痛みを報告した。彼は、８のベースライン疼痛レベル、７の下背部痛で、試験の非盲検期に参加した。初回投与の７５分後、彼の痛み、痙攣、及び下背部痛はゼロになった。４時間後、彼の痛みは再発したが、第２の用量服用後に消散した。表６は、ＩＢＳの例に対する経時的な種々のＩＢＳ症状強度スコアを一覧にする。図７の図面は、ＩＢＳの経時的な種々のＩＢＳ症状強度スコアのグラフである。
【０１９９】
（表６）過敏性腸症候群の例
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【０２００】
急性片頭痛を治療するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストと直接作動型α−２アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせの使用
４５歳男性が急性片頭痛を示した。彼の症状は、０〜１０段階評価で８の疼痛レベルを含み、ここで１０は耐えられない痛みであり、５は嘔気のレベル、及び６は雑音及び光による障害である。投与の７５分後、彼の嘔気は３であった一方で、彼の他の全ての症状はゼロになり、彼は、光を直接見つめることができた。彼は、４時間にわたって症状がなく、その後、彼の頭痛及び他の症状は再発した。彼は、２つの追加の治験薬のカプセルを服用し、症状は、１時間以内に完全に消散した。症状は再発しなかった。表７は、片頭痛の例に対する経時的な種々の頭痛パラメータを一覧にする。図８の図面は、片頭痛の経時的な種々の頭痛パラメータの強度スコアのグラフである。
【０２０１】
（表７）片頭痛の例
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【０２０２】
下肢痛を治療するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストと直接作動型α−２アドレナリン作動性アンタゴニストの組み合わせの使用
Ｌ−５神経根障害によって引き起こされる下肢痛及び脱力感の１０年の病歴を有する６１歳女性は、１０分を超えて立つことが不可能であった。彼女は、いずれの片方の脚でも、すぐにバランスを失うことなく立つことが少しの時間も可能ではなかった。この症例の対象は、１１人の脊椎外科医に診てもらい、彼女の痛みに対して手術は有益ではないと繰り返し言われた。彼女は、ＮＳＡＩＤ、抗痙攣薬、筋弛緩薬、及び抗鬱薬（ブプロピオン、デュロキセチン）などの経口薬剤を試した。ＮＳＡＩＤによる多少の緩和を除いて、他の薬剤で、重要な効果を有したものはなかった。彼女は、ＤＲＸ  ９０００で脊髄減圧術を受け、約１０％の緩和を得た。硬膜外ステロイド注射は、２週間にわたって５％の緩和をもたらしたが、３回のボツリヌス毒素の脊椎周囲（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）注射は、２か月にわたって１０％の緩和をもたらし、３回の脊椎周囲エタネルセプト注射は、２か月にわたって１０％の緩和をもたらした。
【０２０３】
この事例研究における対象は、３年間にわたって１日２回２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇの用量でナルトレキソン／クロニジンを服用し、彼女の症状は最大で８０％改善した。近年、彼女は、用量を６単位に増加させ、彼女は、夜間痛及び不眠の制御のために、それを夜に服用することを好む。現在の投薬計画によって、彼女の疼痛レベルは、１０段階評価で０〜３の自己報告スコアで安定し、彼女は、６０秒を超えていずれか片方の脚で立つことができた。薬剤なしで、痛みは１〜３日以内に再発する。
【０２０４】
臨床試験の抜粋
背部痛の症状の治療のための、低用量のナルトレキソンと低用量のクロニジンの組み合わせ（コード名：ＡＴＮＣ０５）の有効性及び安全性を決定するために、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、概念実証臨床試験を実施した。試験は、食品医薬品局（ＦＤＡ）及び独立治験審査委員会（Ｓｈｕｌｍａｎ  ＩＲＢとして現在既知）の規制監督下で実施した。慢性背部痛（３か月よりも長い）の診断を検証するために、対象をスクリーニングした。対象が毎日の疼痛質問表の全ての項目に記入した１週間のベースライン期間後、７８名の対象が本試験に参加し、プラセボまたはＡＴＮＣ０５のいずれかで、３週間の二重盲検治療期間にわたって治療を受けた（最初の２４名の対象を１：４の比で無作為化し、残りを１：１の比で無作為化した）。二重盲検において非反応者であった対象には、対象が３週間にわたってＡＴＮＣ０５で治療される非盲検延長期間へと継続する選択肢を与えた。ＡＴＮＣ０５群には４４名の対象が、プラセボ群には３４名の対象がいた。非盲検期を始めたのは２７名の対象だった。
【０２０５】
（表８）臨床試験対象の人口統計学的特徴
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【０２０６】
対象の人口統計学的特徴が、表８に要約される。
【０２０７】
表９は、背部痛に関する試験に参加した７８名のうち２３名の対象が、随伴性片頭痛または緊張性頭痛を有したことを示す。この研究結果は、一般集団において見られるものよりも高い発生率を表す。同様に、表１０は、７８名の対象のうち３０名が関節痛を有し、そのほとんどが、関節炎疼痛よりも腱炎と関連したことを示す。
【０２０８】
（表９）ベースラインの片頭痛対象の特徴
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【０２０９】
（表１０）ベースラインの関節痛（腱炎）の特徴
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【０２１０】
対象は、１日２回、ナルトレキソン／クロニジンをそれぞれ２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇ含有する１つのカプセルまたはプラセボを服用し、痛みの減少効果が十分でなかった場合、用量を増加させるように指示された。反応しなかった対象は、３週間にわたって治験薬を服用する、非盲検期へと継続する選択肢があった。
【０２１１】
本試験中、対象は、背部痛に関する毎日の疼痛質問票の全ての項目に記入した。随伴性頭痛及び／または関節痛を有した対象は、それらの症状の進行も記録した。試験過程中４回、かつ非盲検期の対象に対しては６回、試験対象を個人的に研究所で評価した。安全性データと共に、障害及び睡眠の質の質問票を、研究所受診中に回収した。
【０２１２】
結果
表１１は、０〜１０段階で測定された治験薬対プラセボの疼痛スコアの毎日の改善を示し、ここで１０は、盲検治験薬期間中、最も重篤である。
【０２１３】
（表１１）日単位の治験薬対プラセボの疼痛スコアの毎日の改善
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【０２１４】
表１１は、背部痛スコアが、２日目以降、プラセボと比較して治験薬対象において有意に低かったことを示す（Ｐ＝０．００１）。薬物の影響は、時間の経過と共に増加し、５点の改善を示した。
【０２１５】
前の２４時間内の最悪の痛み、最小の痛み、平均的痛み、現時点の痛み、及び夜間痛に関して対象によって毎日報告される、治験薬対プラセボの疼痛強度スコアが、以下の５つの表及びグラフに要約される。データ及びグラフは、全ての疼痛強度基準に対して一貫した治療の影響を示す。改善は初日に始まった。治験薬の影響は、時間の経過と共に増加し、試験の終了までに、ベースラインと比較して約５点（１０が最も重篤である、０〜１０段階で）の改善を示す。治験薬群は、痛みの消散を示した。表１２は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群に対する、経時的な最悪の痛み強度スコアを一覧にする。図９の図面は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群の、日単位の最悪の痛みに対する治療の影響のグラフである。表１３は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群に対する、経時的な最小の痛み強度スコアを一覧にする。図１０の図面は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群の、日単位の最小の痛みに対する治療の影響のグラフである。表１４は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群に対する、経時的な平均的痛み強度スコアを一覧にする。図１１の図面は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群の、日単位の平均的痛みに対する治療の影響のグラフである。表１５は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群に対する、経時的な現時点の痛み強度スコアを一覧にする。図１２の図面は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群の、日単位の現時点の痛みに対する治療の影響のグラフである。表１６は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群に対する、経時的な夜間痛強度スコアを一覧にする。図１３の図面は、臨床試験対象における治験薬群対プラセボ群の、日単位の夜間痛に対する治療の影響のグラフである。
【０２１６】
（表１２）治療群別の最悪の痛みスコア（段階：０〜１０）
2016512561.tif 000014
＊対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に１日目のＢＰＩの全ての項目に記入したため、この質問に対して１日目の回答は集計しなかった。２２〜２４日目の漸減期間中、ＢＯＣＦによってデータを補完しなかった。
【０２１７】
（表１３）治療群別の最小の痛みスコア（段階：０〜１０）
2016512561.tif 000015
＊対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に１日目のＢＰＩの全ての項目に記入したため、この質問に対して１日目の回答は集計しなかった。２２〜２４日目の漸減期間中、ＢＯＣＦによってデータを補完しなかった。
【０２１８】
（表１４）治療群別の平均的痛みスコア（段階：０〜１０）
2016512561.tif 000016
＊対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に１日目のＢＰＩの全ての項目に記入したため、この質問に対して１日目の回答は集計しなかった。２２〜２４日目の漸減期間中、ＢＯＣＦによってデータを補完しなかった。
【０２１９】
（表１５）治療群別の現時点の痛みスコア（段階：０〜１０）
2016512561.tif 000017
＊対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に１日目のＢＰＩの全ての項目に記入したため、この質問に対して１日目の回答は集計しなかった。２２〜２４日目の漸減期間中、ＢＯＣＦによってデータを補完しなかった。
【０２２０】
（表１６）治療群別の夜間痛スコア（段階：０〜１０）
2016512561.tif 000018
＊対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に１日目のＢＰＩの全ての項目に記入したため、この質問に対して１日目の回答は集計しなかった。２２〜２４日目の漸減期間中、ＢＯＣＦによってデータを補完しなかった。
【０２２１】
非盲検期は、治験薬期中に初期の治療に反応しなかった２７名の対象を登録した。対象は、３〜４週間にわたって１日２回治験薬を服用した。
【０２２２】
非盲検期の結果は、表１７及び図１４に要約される。表１７は、非盲検期中の疼痛スコアの毎日の改善を一覧にし、図１４の図面は、日単位の非盲検期の緩和をグラフで示す。それは、背部痛症状が、ベースライン測定と比較して、非盲検期間中に有意に低かったことを示す。盲検治験薬期間中に反応しなかった対象、すなわち、推定上、試験の盲検期中にプラセボを服用していた可能性がある対象は、３週間にわたって、それぞれ２．２５ｍｇ／０．０２５ｍｇの低用量のナルトレキソン及びクロニジンを含有する治験薬が与えられた。改善は２日目に始まった。薬物の影響は、時間の経過とともに増加し、試験の終了までに、ベースラインと比較して約５点（１０が最も重篤である、０〜１０段階で）の改善を示す。
【０２２３】
（表１７）非盲検期の平均的痛みスコアの毎日の改善
2016512561.tif 000019
【０２２４】
図１４は、非盲検期中の疼痛スコアが平均で４．５点下がったことを示す。
【０２２５】
臨床試験は、α−２アドレナリン受容体作動薬のクロニジンと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのナルトレキソンが、慢性背部痛、片頭痛を含む慢性頭痛、及び慢性関節痛を含む、慢性疼痛状態を治療または軽減したことがわかった。加えて、治験薬は、長期にわたる三叉神経痛、接触性アロディニア、外陰部痛、及びＩＢＳを軽減した。
【０２２６】
背部痛を患うヒトの障害レベルを評価するために、オスウェストリー障害指数は、彼らの背部痛の障害レベルを評価するための至適基準と見なされる。図１５の図面は、治験薬群対プラセボ群における、経時的な頸部痛のオスウェストリー障害指数の変化を示す。図１６の図面は、治験薬群対プラセボ群における、経時的な腰痛のオスウェストリー障害指数の変化を示す。
【０２２７】
ピッツバーグ不眠評価尺度（ＰＩＲＳ）は、不眠を評価するために、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ'ｓ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃによって開発された。総スコアは、ゼロから６０の可能な値を有する、質問票における質問への全１９の回答の合計である。より高いスコアは、より大きい不眠の程度を示す。図１７の図面は、治験薬群対プラセボ群における、経時的なピッツバーグ不眠評価尺度の変化を示す。治験薬治療群は、１週目及び３週目に、ＰＩＲＳ  ２０の総スコアで、プラセボ群と比較して統計的に有意な改善を示した。
【０２２８】
図１８の図面は、ベースライン、１週目、及び３週目の、治験薬群及びプラセボに対するローランド・モリス下背部痛及び障害質問票（ＲＭＱ）スコアの平均をグラフで示す。ローランド・モリス質問票は、より大きい障害レベルが、２４段階評価でより高い数値によって反映される、自己記入の障害基準である。ＲＭＱは、障害レベルの推測に有効である、信頼できる測定結果をもたらすこと、及び下背部痛患者群の経時的な変化に敏感であることが示されている。
【０２２９】
臨床試験から、α−２アドレナリン受容体作動薬のクロニジンと組み合わせた、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニストのナルトレキソンが、慢性疼痛状態、慢性背部痛、片頭痛を含む慢性頭痛、及び慢性関節痛を治療及び軽減したことが結論付けられた。加えて、治験薬は、長期にわたる三叉神経痛、外陰部痛、及び過敏性腸症候群を軽減した。
【０２３０】
実施例２：痛みの治療で使用するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及びアセチル−パラ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）を含む、医薬組成物
２つの化合物の組み合わせが、重量：重量の使用量を比較する痛みの治療効果に関して相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びアセチル−パラ−アミノフェノールを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。
【０２３１】
以下の通り、組み合わせの構成要素を対象に投与した。単独で投与したナルトレキソン用量は、４．５ｍｇであり、単独で投与したアセチル−パラ−アミノフェノール用量は、１０００ｍｇであった。ナルトレキソン／アセチル−パラ−アミノフェノールの組み合わせ用量は、それぞれ２．２５ｍｇ／３２５であった。ナルトレキソン及びアセチル−パラ−アミノフェノールの痛みの治療効果を、投与の２時間後に評価した。
【０２３２】
相乗効果を決定するために、単独で投与したナルトレキソン及びアセチル−パラ−アミノフェノールの量を、組み合わせの総量と比較した。ナルトレキソンとアセチル−パラ−アミノフェノールとの間の適切な重量：重量（Ｗ／Ｗ）比較のために、単独で与えた各化合物の用量に基づき、ナルトレキソンのより高い効力のための調節を行った。ナルトレキソンは、アセチル−パラ−アミノフェノールよりも２２２倍効力があった（１０００／４．５＝２２２）。神経障害性背部痛に悩むヒト対象に、３：２００の固定用量比で、ナルトレキソン及びアセチル−パラ−アミノフェノールを投与した。
【０２３３】
表１８は、ヒト対象における重量：重量（Ｗ／Ｗ）の相乗効果を示す、ナルトレキソン／アセチル−パラ−アミノフェノール比を例示する。３：２００の組み合わせは、一緒に投与されるときの、２分の１用量のナルトレキソン及び３分の１用量のアセチル−パラ−アミノフェノールを表す。
【０２３４】
（表１８）ナルトレキソン／アセチル−パラ−アミノフェノール比及び重量：重量（Ｗ／Ｗ）相乗効果
2016512561.tif 000020
【０２３５】
ナルトレキソン／アセチル−パラ−アミノフェノールの相乗効果を要約するために、本開示は、最適に計画されたナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物対アセチル−パラ−アミノフェノールの組み合わせ投与量比の範囲が、３：２００であることを教示し、この投与量比は、重量：重量の割合の相乗効果を示す。
【０２３６】
実施例３：痛みの治療で使用するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及びシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤を含む、医薬組成物
２つの化合物の組み合わせが、重量：重量の使用量を比較する痛みの治療効果に関して相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びイブプロフェンを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。
【０２３７】
以下の通り、組み合わせの構成要素を対象に投与した。単独で投与したナルトレキソン用量は、４．５ｍｇであり、単独で投与したイブプロフェン用量は、８００ｍｇであった。ナルトレキソン／イブプロフェンの組み合わせ用量は、それぞれ２．２５ｍｇ／２００であった。痛みの治療効果を、投与の１時間後に評価した。
【０２３８】
相乗効果を決定するために、単独で投与したナルトレキソン及びイブプロフェンの量を、組み合わせの総量と比較した。ナルトレキソンとイブプロフェンとの間の適切な重量：重量（Ｗ／Ｗ）比較のために、単独で与えた各化合物の用量に基づき、ナルトレキソンのより高い効力のための調節を行った。ナルトレキソンは、イブプロフェンよりも１７８倍効力があった（８００／４．５＝１７８）。神経障害性背部痛に悩むヒト対象に、１：９０の固定用量比で、ナルトレキソン及びイブプロフェンを投与した。
【０２３９】
表１９は、ヒト対象における重量：重量（Ｗ／Ｗ）の相乗効果を示す、ナルトレキソン／イブプロフェン比を例示する。１：９０の組み合わせは、一緒に投与されるときの、２分の１用量のナルトレキソン及び４分の１用量のイブプロフェンを表す。
【０２４０】
（表１９）ナルトレキソン／イブプロフェン比及び重量：重量（Ｗ／Ｗ）相乗効果
2016512561.tif 000021
【０２４１】
ナルトレキソン／イブプロフェンの相乗効果を要約するために、本開示は、最適に計画されたナルトレキソン対イブプロフェンの組み合わせ投与量比が、１：９０であることを教示する。この投与量比は、重量：重量の割合の相乗効果を示す。
【０２４２】
実施例４：痛みの治療で使用するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及びα２δリガンドを含む、医薬組成物
２つの化合物の組み合わせが、重量：重量の使用量を比較する痛みの治療効果に関して相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びガバペンチンまたはプレガバリンを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。
【０２４３】
以下の通り、組み合わせの構成要素を対象に投与した。単独で投与したナルトレキソン用量は、４．５ｍｇであり、単独で投与したガバペンチン及びプレガバリン用量は、それぞれ１８００ｍｇ及び３００ｍｇであった。ナルトレキソン／ガバペンチンの組み合わせ用量は、それぞれ２．２５ｍｇ／３００であり、ナルトレキソン／プレガバリンの組み合わせは、それぞれ２．２５ｍｇ／１５０であった。痛みの治療効果を、投与の１時間後に評価した。
【０２４４】
相乗効果を決定するために、単独で投与したナルトレキソン及びガバペンチンまたはプレガバリンの量を、組み合わせの総量と比較した。ナルトレキソンとガバペンチンまたはプレガバリンとの間の適切な重量：重量（Ｗ／Ｗ）比較のために、単独で与えた各化合物の用量に基づき、ナルトレキソンのより高い効力のための調節を行った。ナルトレキソンは、ガバペンチンよりも２００倍効力があった（２００／４．５＝２００）。神経障害性背部痛に悩むヒト対象に、１：５０〜１：１２５の固定用量比で、ナルトレキソン及びガバペンチンを投与した。１：１２５の組み合わせは、２分の１用量のナルトレキソン及び６分の１用量のガバペンチンを表す。
【０２４５】
表２０は、ヒト対象における重量：重量（Ｗ／Ｗ）の相乗効果を示す、ナルトレキソン／ガバペンチン比を例示する。１：５０の組み合わせは、２分の１用量のナルトレキソン及び１８分の１用量のガバペンチンを表す。１：１２５の組み合わせは、２分の１用量のナルトレキソン及び６分の１用量のガバペンチンを表す。
【０２４６】
（表２０）ナルトレキソン／ガバペンチン比及び重量：重量（Ｗ／Ｗ）相乗効果
2016512561.tif 000022
【０２４７】
表２１は、ヒト対象における重量：重量（Ｗ／Ｗ）の相乗効果を示す、ナルトレキソン／プレガバリン比を例示する。１：３０の組み合わせは、一緒に投与されるときの、２分の１用量のナルトレキソン及び４分の１用量のプレガバリンを表す。１：５０の組み合わせは、一緒に投与されるときの、２分の１用量のナルトレキソン及び２．４分の１用量のプレガルビン（Ｐｒｅｇａｌｂｉｎ）を表す。
【０２４８】
（表２１）ナルトレキソン／プレガバリン比及び重量：重量（Ｗ／Ｗ）相乗効果
2016512561.tif 000023
【０２４９】
実施例５：痛みの治療で使用するための、オピオイド／ＴＬＲ４アンタゴニスト及びそのデキストロエナンチオマーを含む、医薬組成物
臨床試験は、依存の兆候を示さず、有害作用が最小限かつ一過性であったことを立証した。耐性または離脱症状の報告はなかった。
【０２５０】
以下の表及びグラフは、痛みの治療に対するナルトレキソンの安全性を示す。ナルトレキソン２．２５ｍｇ／クロニジン０．０２５ｍｇを１日２回投与した、７８名の対象の臨床試験からデータを得た。表２２は、治験薬群及びプラセボ群の診察による、ベースラインからの脈拍の変化を一覧にする。図１９の図面は、治験薬群対プラセボ群のベースラインからの脈拍の変化をグラフで示す。表２３は、治験薬群及びプラセボ群の診察による、ベースラインからの収縮期血圧（ＢＰ）の変化を一覧にする。図２０の図面は、治験薬群対プラセボ群のベースラインからの収縮期血圧（ＢＰ）の変化をグラフで示す。表２４は、治験薬群及びプラセボ群の診察による、ベースラインからの拡張期血圧（ＢＰ）の変化を一覧にする。図２１の図面は、治験薬群対プラセボ群のベースラインからの拡張期血圧（ＢＰ）の変化をグラフで示す。データは、治療期間または非盲検期（ＯＰ）のいずれかの間、３〜４週間の治療にわたって、脈拍、収縮期血圧、及び拡張期血圧の臨床的に有意な変化がなかったことを示す。
【０２５１】
（表２２）診察によるベースラインからの脈拍の変化
2016512561.tif 000024
【０２５２】
（表２３）診察によるベースラインからの収縮期ＢＰの変化
2016512561.tif 000025
【０２５３】
（表２４）診察によるベースラインからの拡張期の変化
2016512561.tif 000026
【０２５４】
実施例６：ナルトレキソンのデキストロエナンチオマーの使用の検証
以下は、ナルトレキソンを単独で投与された２人のヒト対象における有害作用を示し、彼らの経験は、彼らが経験した副作用のため、ナルトレキソンのデキストロエナンチオマーを使用する必要性を検証する。
【０２５５】
頸部痛の治療のために低用量のナルトレキソン（２ｍｇ／１２時間）を使用した、ヒト対象の症例
ヒト対象は、頸部痛に対して１日２回２ｍｇの低用量でナルトレキソンを使用した。対象は、痛みの有意な緩和を経験したが、不安及び興奮性を含んだ副作用に耐えることができなかったため、２週間後に薬物の使用を中止した。
【０２５６】
表２５は、（ナルトレキソン２ｍｇを１日２回服用の）この患者に対する日単位の痛み及び副作用の変化を一覧にする。図２２の図面は、同じ期間にわたる痛み及び副作用の変化をグラフで示す。表２５及び図２２は、痛み及び副作用に対するナルトレキソンの効果を示す。ナルトレキソンの痛みの治療効果は、中止後数日間にわたって続いた。副作用は、治療中止の１日以内に消散した。
【０２５７】
（表２５）日単位の痛み及び副作用（ナルトレキソン２ｍｇ／日、１日２回）
2016512561.tif 000027
【０２５８】
頸部痛の治療のためにナルトレキソン（１２．５ｍｇ／日）を使用した、ヒト対象の症例
第２の対象は、頸部痛に対して１日当たり１２．５ｍｇのナルトレキソンを使用した。表２６は、（ナルトレキソン１２．５ｍｇ／日を服用の）この患者に対する日単位の痛み及び人生の楽しみの変化を一覧にする。図２３の図面は、この患者に対する日単位の痛み及び人生の楽しみの変化をグラフで示す。上記の対象（低用量のナルトレキソンを服用の）と同様に、彼は、痛みの緩和を経験したが、この患者（１２．５ｍｇのナルトレキソン／日を服用の）は、有害作用のため、１０日後に治療を中止することを選択した。この中用量において、ナルトレキソンは、特に、食べ物及びアルコールから喜びを経験する能力への干渉を引き起こした。加えて、彼のリビドーは減少し、彼は、「憂鬱」に感じたと述べた。
【０２５９】
（表２６）実施例２  日単位の痛み及び副作用（ナルトレキソン１２．５ｍｇ／日）
2016512561.tif 000028
【０２６０】
実施例７：ナルトレキソンのデキストロエナンチオマーの使用の検証
治験製品：ＡＴＮＣ０５
ＡＴＮＣ０５は、本願で考察される治験製品のコード名である。それは、１日２回服用される１〜２つのカプセルとして、神経障害性下背部痛に対して経口投与される、ナルトレキソン２．２５ｍｇ及びクロニジン０．０２５ｍｇを含有するカプセルからなる。
【０２６１】
ナルトレキソンは、１９８４年にオピオイド依存に対して、１９９５年にアルコール依存に対して承認された。１日１回５０ｍｇの用量が、ほとんどの患者に対して推奨される。直接作動型α２アドレナリン作動薬及びイミダゾリン受容体アゴニストであるクロニジンは、１９７４年に高血圧に対して、及び２００９年に注意欠陥多動性障害の治療に対して徐放形態で承認された。クロニジンに関して最も一般的に採用される治療用量は、分割投与で１日当たり０．２ｍｇ〜０．６ｍｇの範囲であった。
【０２６２】
ＡＴＮＣ０５は、低用量のナルトレキソンとクロニジンを表す。ＡＴＮＣ０５の予想される治療用量、１日当たり２つのカプセルにおいて、ナルトレキソンの用量は、承認された適応に対する推奨用量の９％であり、クロニジンの用量は、承認された適応に対する一般的な治療用量の上限の８％（０．０５ｍｇ／０．６ｍｇ）である。場合によっては、予備データによって示されるように、より高い用量のＡＴＮＣ０５が必要とされた。１日当たり４つのカプセルの用量において、ナルトレキソン及びクロニジンの用量は、それぞれ承認された用量の１８％及び１６％である。
【０２６３】
デキストロ−ナルトレキソン（（＋）−ナルトレキソン）は、ＴＬＲ−４のみを遮断する一方で、モルヒネ受容体を遮断しない。したがって、（−）−ナルトレキソンによって引き起こされる、ラセミナルトレキソン（（−）−ナルトレキソン及び（＋）−ナルトレキソンの混合）によるモルヒネ受容体の遮断から生じる副作用は、（＋）−ナルトレキソンの使用によって排除される。
【０２６４】
治験製品の作用機序及び科学的論拠
神経障害性下背部痛に対するＡＴＮＣ０５を用いた予備臨床結果
ＩＮＤ  １１０４９１の下で、神経障害性背部痛に関して、ＡＴＮＣ０５を使用してＩＩ相試験を実施した。この試験に対する治験総括報告書を、２０１３年７月７日、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，Ａｎａｌｇｅｓｉａ，ａｎｄ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓに提出した。試験は、７８名の対象の、二重盲検プラセボ対照の無作為化概念実証臨床試験であった。１週間のベースライン期間後、対象にＡＴＮＣ０５またはプラセボを３週間投与した。試験は、対照薬なしで全ての対象がＡＴＮＣ０５を服用する、二重盲検期中の非反応者に対する非盲検延長期間を有した。ベースライン観察繰越（ＢＯＣＦ）法によって、欠測データを補完した。
【０２６５】
主要エンドポイント
試験に対する主要エンドポイントは、ベースラインから３週目までの平均的痛みの変化であった。プラセボ群に対して、痛みは、０．９１点減少した。ＡＴＮＣ０５治療群に対して、３．６９点減少した。治療効果の大きさは、２．７８±１．３５１（９９％信頼区間）であり、ｐ＜０．００００１で有意である。分析は、表２７に要約される。
【０２６６】
（表２７）主要エンドポイント−３週目の平均的痛みの変化
2016512561.tif 000029
【０２６７】
神経障害性背部痛に対するＡＴＮＣ０５の即効性
初回投与後の研究所評価の一部として、対象は、初回投与の１〜４時間（平均で、２時間）後の彼らの現時点の痛み重症度スコアを報告した。ベースライン期の平均からの変化を比較した。プラセボ群に対して、痛みは、１．９６減少した。ＡＴＮＣ０５治療群に対して、痛みは、３．８８減少した。治療効果の大きさは、１．９２±１．４８８（９９％信頼区間）であり、ｐ＜０．００００１で有意である（図２４、表２８）。
【０２６８】
（表２８）初回投与後の、現時点の痛み強度のベースラインからの平均変化
2016512561.tif 000030
【０２６９】
これは、ＡＴＮＣ０５が神経障害性背部痛の即時の有意な緩和をもたらすことを示す。対照的に、神経障害性下背部痛に対する他の治療は、緩和をもたらすのに数週間かかる。
【０２７０】
改善に関する対象の全体的印象（ＰＧＩ−Ｉ）
改善に関する患者の全体的印象（ＰＧＩ−Ｉ）は、対象の治療前の痛みと比較して、「何パーセントの［痛みの］緩和を、治験薬は与えたか」を報告するように対象に求める。項目は、百分率のスケールで採点され、０％は、緩和なしに対応し、１００％は、完全緩和に対応する。ＰＧＩ−Ｉのベースライン基準がないため、欠測データを有する対象は補完しなかった。
【０２７１】
図２５は、二重盲検及び非盲検期の両方の３週目中の、ＰＧＩ−Ｉによって測定される反応率を示す。ｘ軸の区分は、改善の範囲を示す。図表中のカラムは、各範囲における３週目の平均ＰＧＩ−Ｉを有する対象の人数のヒストグラムである。線は、対象の累積分布を示し、それは、スコアがその範囲内であるかそれより大きい対象の割合を示す。
【０２７２】
表２９は、試験期にわたる反応率を示す。パーセントは、閾値またはそれ以上の改善を報告する対象の割合を示す。
【０２７３】
（表２９）３週目ＰＧＩ−Ｉに基づく反応率の要約
2016512561.tif 000031
【０２７４】
ＡＴＮＣ０５対象は、ＰＧＩ−Ｉの高い改善があった。二重盲検期の３週目中に、ＡＴＮＣ０５対象の１０名中７名が、９０％以上の改善を報告し、１０名中８名の対象が、７０％以上の改善を報告し、１０名中９名近くの対象が、５０％以上の改善を報告した。対象は、非盲検期中により強い改善を示し、１０名中９名近くの対象が、７０％以上の改善を報告し、対象の９５．７％が、５０％以上の改善を報告した。比較すると、１０名中２名のプラセボ対象が、７０％以上の改善を報告し、これは他の試験で観察されたプラセボ効果の大きさと一致していた。
【０２７５】
二重盲検期を終了した４０名のＡＴＮＣ０５対象のうち、４名の対象が非反応者であった。これらの対象のうちの３名が、非盲検期中にＡＴＮＣ０５に反応した。これらの対象は、より高い用量では、ＡＴＮＣ０５に対してより速い反応を有した可能性が高い。
【０２７６】
非盲検期を終了した１８名の全てのプラセボ対象（二重盲検期中の非反応者）が、ＡＴＮＣ０５に反応した。これは、二重盲検または非盲検期のいずれかにおいてＡＴＮＣ０５を用いた３週間の治療期間を終了した対象の９８．２％（５７／５８）の反応率を示す。
【０２７７】
簡易疼痛調査票の基準
以下の表及び図は、利用可能な療法に関する公開されたデータと比較して、ＡＴＮＣ０５が有意な治療効果を有し、実質的な改善を示すことを立証するために、治験総括報告書から抜粋される。
【０２７８】
ＢＰＩ重症度の基準
群は、ほぼ同一のベースライン期平均の平均的痛みスコアを有した：プラセボ対象は５．５０、及びＡＴＮＣ０５対象は５．５５。治療期間の２日目、ＡＴＮＣ０５を服用した対象は、平均的痛みスコアの大きな、かつ統計的に有意な改善をすでに示した。治療期間の毎日、ＡＴＮＣ０５を服用していた対象は、プラセボ群と比較して、統計的に有意な治療効果を報告した。試験日２〜２１日目の主な治療期間中の毎日、ｐ値は、０．０００１未満であった。
【０２７９】
表３０は、二重盲検期中の試験日２日目に開始した、対象に関する毎日の自己報告平均の平均的痛みスコアを示す（平均的痛みは、前の２４時間にわたって測定され、１日目のこの測定は、ベースライン期中の時間を含んでいる可能性があり、１日目のデータは、以前に考察されている）。ｐ値の列は、プラセボ治療効果及びＡＴＮＣ０５治療効果を比較する、スチューデントｔ検定の結果を示す。漸減期間（２２〜２４日目）中、ＢＯＣＦによってデータを補完しなかったことに留意されたい。
【０２８０】
図２６は、標準誤差バーを有する日単位の日平均の平均的痛みスコアを示す。ベースライン期平均は、０日目として図表に示される。
【０２８１】
表３１は、５つの背部痛重症度基準のそれぞれに対する週単位の平均の疼痛スコアを示す。各痛みの測定及び期間に関して、ｐ値は、ベースライン期のスコア平均からの群平均スコア変化を比較する、スチューデントｔ検定に基づく。全ての時間枠における全ての群に対して、ＡＴＮＣ０５対象は、プラセボ対象と比較して有意に大きな改善があった。主な治療期間（１週目、２週目、及び３週目）中、改善は、＜０．００００１のｐ値を有する。
【０２８２】
図２７は、プラセボ治療群の対象に関するグラフ形態の週単位の疼痛重症度スコアの要約を示す。それは、治療期間の各週に対する５つの重症度基準を示す。
【０２８３】
図２８は、ＡＴＮＣ０５を服用する対象に関する同じ要約のグラフを示す。例示される通り、プラセボ群対象は、強い改善の傾向を示さず、一方で、ＡＴＮＣ０５対象は、全ての疼痛重症度基準において強い下方傾向を示す。
【０２８４】
（表３０）日単位のＡＴＮＣ０５及びプラセボの平均的痛みスコア（ＢＯＣＦ）
2016512561.tif 000032
【０２８５】
（表３１）週単位の背部痛重症度基準の要約（ＢＯＣＦ）
2016512561.tif 000033
【０２８６】
ＢＰＩ−干渉の基準
表３２は、９つの背部痛干渉基準のそれぞれに対する、週単位の平均の疼痛スコアを示す。痛みの測定及び期間に関して、ｐ値は、ベースライン期のスコア平均からの群平均スコア変化を比較する、スチューデントｔ検定に基づく。
【０２８７】
図２９は、プラセボ治療群の対象に関するグラフ形態の週単位の疼痛干渉スコアの要約を示す。図３０は、ＡＴＮＣ０５を服用する対象に関する同じ要約のグラフを示す。例示される通り、プラセボ群対象は、強い改善の傾向を示さず、一方で、ＡＴＮＣ０５対象は、全ての疼痛干渉基準において強い下方傾向を示す。
【０２８８】
（表３２）週単位の背部痛干渉基準の要約（ＢＯＣＦ）
2016512561.tif 000034
【０２８９】
オスウェストリー障害指数結果
オスウェストリー障害指数（ＯＤＩ）は、背部痛によって引き起こされる永続的な機能障害を測定する、１０項目の質問票である。それは、各研究所での診察中に測定され、０〜１００の段階で測定される。
【０２９０】
図３１は、ベースライン期中、ならびに１週目及び３週目の診察における、各治療群に対する平均ＯＤＩスコアを示す。非盲検結果は、１週目及び３週目に関して示される。必要に応じて、ＢＯＣＦによって二重盲検期間を補完した。ベースライン期中、プラセボ及びＡＴＮＣ０５対象の両方が、４０点前後の平均スコアを有した。３週目までに、プラセボ対象が４．９点改善した一方で、ＡＴＮＣ０５対象は、２７．５点減少した。１週目及び３週目の両方において、プラセボとＡＴＮＣ０５群との間の差は、統計的に有意であり、ｐ値はそれぞれ、０．００００５及び＜０．００００１であった。
【０２９１】
ローランド・モリス下背部痛及び障害質問票結果
ローランド・モリス下背部痛及び障害質問票は、対象に対して、背部痛に関する彼らに当てはまる記述を選択するように求める、２４項目の質問票である。記述は、背部痛によって引き起こされる種々の障害に及ぶ。それは、各研究所での診察中に測定され、０〜２４の段階で測定される（対象が同意する各記述は、スコアを１増加させる）。
【０２９２】
図３２は、ベースライン期中、ならびに１週目及び３週目の診察における、各治療群に対する平均ローランド・モリススコアを示す。非盲検結果は、１週目及び３週目に関して示される。必要に応じて、ＢＯＣＦによって二重盲検期間を補完した。ベースライン期中、プラセボ対象が、１５．７５の平均値を記録した一方で、ＡＴＮＣ０５対象は、１４．１８の平均値を記録した。３週目、プラセボ対象は、１４．９８の平均値、０．７７の変化を記録した。ＡＴＮＣ０５対象は、３．８５の３週目の平均値、彼らのベースライン期からの１０．３３の変化を有した。非盲検期の３週目において、対象は、１．８９点の平均値を記録した。１週目及び３週目の両方において、プラセボとＡＴＮＣ０５群との間の差は、統計的に有意であり、ｐ値は＜０．００００１であった。
【０２９３】
ピッツバーグ不眠尺度結果
ピッツバーグ不眠尺度（ＰＩＲＳ−２０）は、痛みによって対象が有する睡眠困難を測定する、２０項目の質問票である。それは、各研究所での診察中に測定され、０〜６０の段階で測定される。
【０２９４】
図３３は、ベースライン期中、ならびに１週目及び３週目の診察における、各治療群に対する平均ＰＩＲＳ−２０スコアを示す。非盲検結果は、１週目及び３週目に関して示される。必要に応じて、ＢＯＣＦによって二重盲検期間を補完した。ベースライン期中、プラセボ対象が、３６．０５の平均値を記録した一方で、ＡＴＮＣ０５対象は、３４．８１の平均値を記録した。３週目、プラセボ対象は、３０．５７の平均値、５．４８の変化を記録した。ＡＴＮＣ０５対象は、１２．８８の３週目の平均値、彼らのベースライン期からの２１．９３の変化を有した。非盲検期の３週目において、対象は、６．９６点の平均値を記録した。１週目及び３週目の両方において、プラセボとＡＴＮＣ０５群との間の差は、統計的に有意であり、ｐ値は、それぞれ０．０００１０及び＜０．００００１であった。
【０２９５】
片脚での直立能力の結果
背部痛の評価の一部は、対象が片脚で立つことが可能な時間の長さを含んだ。これは、研究所での診察中に測定した。治験責任医師は、第５腰椎の皮節の関与が、片脚での直立の困難さを引き起こすと仮定する。第５腰椎の皮節は、直立に関与する筋肉組織を提供する上殿神経を刺激する。直立に関与する特定の筋肉は、小臀筋、中臀筋、及び大腿筋膜張筋である。治験責任医師は、ＡＴＮＣ０５が、対象が片脚で立つことが可能である持続時間を改善すると仮定する。ベースライン期の研究所での診察中に片脚での直立が困難であった対象に対してのみ、この手段を取った（N＝２０）。
【０２９６】
図３４は、これらの対象が、秒単位で、片脚で立つことが可能であった平均の時間の長さを示す。ベースライン期中、両方の群は、片脚での同様の直立能力を有する。プラセボ群が、１週目の終わりまでに、５秒間の片脚での直立を決して超えない一方で、ＡＴＮＣ０５対象は、平均で２４秒間を超えて、片脚で立つことが可能であった。非盲検の期間の終了までに、対象は、平均で５９秒間を超えて、片脚で立つことが可能であった。
【０２９７】
非盲検期結果
試験は、薬剤に反応しなかった対象（ＡＴＮＣ０５を服用した真の非反応者またはプラセボ対象）が、３週間、ＡＴＮＣ０５を服用する機会が与えられた、非盲検延長期間を有した。２７名の対象が非盲検期に参加し、２１名が終了した。
【０２９８】
図３５及び図３６は、非盲検延長期間中の対象に関する、週平均のＢＰＩ重症度及びＢＰＩ−干渉スコアのそれぞれを示す。非盲検延長中の対象のほとんどが、元々無作為化プラセボであったため、ベースライン期平均は、種々のＢＰＩ基準に関して、プラセボ群に対して示される。
【０２９９】
他の鎮痛薬の使用
ＡＴＮＣ０５を服用する対象は、治療期間全体にわたって、プラセボ対象よりも少ない用量の他の鎮痛薬を服用した。３週目、ＡＴＮＣ０５対象が、ベースラインから４．１６用量分減少した、平均で０．５用量を服用した一方で、プラセボ対象は、ベースラインから０．９５用量分減少した、２．８７用量を服用した。表３３は、１つの表として、服用された総用量数及び１対象当たりの用量数の両方を示す。図３７は、１週間当たりに服用された平均用量数を示す。これは、ＡＴＮＣ０５が対象の症状を緩和し、それにより対象が他の鎮痛薬を服用する必要がなかったことを示す。
【０３００】
（表３３）週単位の併用鎮痛剤及び／または筋弛緩薬の用量
2016512561.tif 000035
【０３０１】
ＡＴＮＣ０５の治療後の持続効果
表３４は、治療期間後の対象との直接及び電話問診によって収集された、試験後質問票の結果を示す。治療の６０日以上後に終了した。ＡＴＮＣ０５による治療を終了した５８名の患者のうち、３２名がこの経過観察に対応可能であった。これらのデータを元のプロトコル以外から収集した。試験後経過観察を有した患者に占める割合として、及び全てのＡＴＮＣ０５で治療された患者に占める割合として、反応者分析を行った。軽減は、改善に関する患者の全体的印象（ＰＧＩ−Ｉ）において、７０％以上の改善として定義される。
【０３０２】
４０名のＡＴＮＣ０５対象が、二重盲検期中の３週間の治療期間を終了した（それらの対象のうち５名は、非盲検期も終了した）。非盲検期中、すでにプラセボを服用していた１８名の対象が、ＡＴＮＣ０５を用いた非盲検を終了した。合計で、２つの３週間の治療期間を終了した５名の対象を含む、５８（４０＋１８）名の対象が、ＡＴＮＣ０５を用いた３週間の治療期間を終了した。
【０３０３】
試験後データ収集は、元のプロトコルの一部ではなく、臨時で収集された。試験後反応者をＡＴＮＣ０５の治療を終了した全対象（N＝５８）に占める割合と見なす、控えめな見積もりは、彼らが３週間のＡＴＮＣ０５による治療を終了した６０日以上後に、７０％以上改善したという、４３％の反応率を得た。
【０３０４】
反応率を、試験後質問票に回答した対象（N＝３２）に占める割合と見なすことで、７８％の反応率を得た。
【０３０５】
１１名の対象が、彼らがＡＴＮＣ０５の服用をやめた２ヶ月以上後に、背部痛の１００％の改善を報告した。これは、１９％の反応率である（１１／５８）。これを断定的に確証するために、さらなる試験が必要とされる一方で、これは、ＡＴＮＣ０５が、いくつかの神経障害性疼痛症候群に対する潜在的な治療剤であることを暗示する。
【０３０６】
（表３４）治療の６１日以上後の平均対象改善（ＰＧＩ−Ｉ）の反応者分析
2016512561.tif 000036
【０３０７】
安全性評価
神経障害性背部痛に対する臨床試験において、ＡＴＮＣ０５は、重篤な有害事象または死亡を引き起こさなかった。軽度及び一過性の嘔気、めまい、及び口渇が、試験中に最も一般的に認められた副作用であった。完全な安全性分析は、２０１３年７月７日付の治験総括報告書の第１２節（１３６〜１５３ページ）で見ることができる。
【０３０８】
二重盲検期中の４名の対象が、結果的に対象が中止するほど苦痛であった有害事象を有した。これらの対象のうちの２名はプラセボ対象であり、２名はＡＴＮＣ０５対象であった。これは、ＡＴＮＣ０５群において４．５％（２／４４）、及びプラセボ群において５．８％（２／３４）の中断率に対応する。加えて、２名の対象は、非盲検期中に有害事象のために中止し、非盲検期に参加した全対象に関して、７．４％（２／２７）の中断率に対応する。最悪の場合において、中断率は、試験に基づき７．４％である。有害症状は、薬物治療の中止の２日以内に消散し、医学的な注意は必要なかった。他のバイタルサイン及び実験室パラメータに対する影響は、最小限であるか、または存在しない。
【０３０９】
ＡＴＮＣ０５の構成要素は、数十年に及ぶ臨床用途において安全であることが、別々に立証されており、それらが組み合わせて安全であることが、本試験から結論付けられ得る。ナルトレキソン及びクロニジンは、他の適応に対して承認されたそれらの用量の１０％未満である低用量で、ＡＴＮＣ０５中に存在する。ＡＴＮＣ０５の平均用量は、二重盲検期中、１日当たり２．１８カプセルであり、漸減期間が含まれるとき、１日当たり２．１３カプセルであった。試験中に服用された用量に関する情報は、治験総括報告書の１２８〜１３１ページで見られる。したがって、用量依存有害作用は、ＡＴＮＣ０５においてあまり顕著ではない。
【０３１０】
ＡＴＮＣ０５は、低用量の２つの承認された薬剤からなる製品である。それは、低い有害事象プロファイルを有し、予備データは、それが耐容性良好であることを示す。
【０３１１】
ＡＴＮＣ０５及び他の神経障害性疼痛治療の比較
有効性比較
第ＩＩ相試験からのデータは、神経障害性疼痛に対して、近年調査された薬物よりも４倍を超える治療効果を示した。非盲検延長期間からのデータが検査される場合、効果は、神経障害性疼痛に対して、比較薬剤のものよりも６倍ほど大きくなり得る。
【０３１２】
表３５は、神経障害性疼痛に対して承認された、２つの他の近年研究された薬剤：サインバルタ（デュロキセチン）及びリリカ（プレガバリン）と比較した、ＡＴＮＣ０５の効果の大きさを示す。医薬品評価研究センターによって公開された統計的評価からの評価者の分析から、データが得られる。
【０３１３】
表に列挙される４つ全ての試験において、非常に保守的な方法、ベースライン観察繰越法（ＢＯＣＦ）によって、欠測データを補完した。サインバルタは、痛み尺度で０．５点の効果の大きさを示した。リリカは、０．６及び０．９点の効果の大きさを示した。ＡＴＮＣ０５は、他の治療の平均の効果の大きさよりも４．５倍超大きい、２．８の効果の大きさを示した。
【０３１４】
全対象がＡＴＮＣ０５を服用した、ＡＴＮＣ０５背部痛試験の非盲検延長期間中、対象は、主要エンドポイントにおいて、４．６点の平均改善を示した（３週目）。非盲検延長期間は、二重盲検期中に非反応者であった対象（延長期中のほとんどの対象が、二重盲検期中にプラセボを服用していた）で構成された。２７名の対象が、非盲検延長期間を開始し、２２名の対象が、主要エンドポイントに関して評価された。非盲検延長期間を止めた対象のうち、２名は、有害作用のために止め、一方で、３名は、追跡不能であった。プラセボ群によって経験された改善と比較したときの、ＡＴＮＣ０５の効果の大きさは、リリカ及びサインバルタの平均の６倍を超える、３．７点になる。
【０３１５】
非盲検の結果が、ＡＴＮＣ０５の真の正味効果をより正確に反映することが、本出願者の見解である。ＡＴＮＣ０５を服用した７名の対象が、二重盲検期中に試験を止めた。しかしながら、これらの対象のほとんどは有害事象を理由に止めたのではなく、彼らは追跡不能であった。これらの対象が試験を離脱する前、彼らは、治療期間を終了した対象と同様の改善を示し、もし試験に残っていたら、得られた効果の大きさはより大きかったと考えられる。非盲検期が直接プラセボ対照薬を有しなかった一方で、非盲検延長期間中の対象のほとんどは、二重盲検期中にプラセボ群に無作為化されていたため、彼らの結果は、彼らが経験した可能性がある任意のプラセボ効果に対する良好な代用を提供する。
【０３１６】
（表３５）神経障害性疼痛に対する、既存の治療と比較したＡＴＮＣ０５の有効性
2016512561.tif 000037
１Ｒｅｖｉｅｗｅｒ'ｓ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＢＯＣＦ，ＨＭＧＣ  Ｓｔｕｄｙ（Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｏｎ、１１ページ）
２Ｒｅｖｉｅｗｅｒ'ｓ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＢＯＣＦ，Ｓｔｕｄｙ  １２５（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、９ページ）
３Ｒｅｖｉｅｗｅｒ'ｓ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＢＯＣＦ，Ｓｔｕｄｙ  １１０７（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、１５ページ）
４２０１３年７月７日付の治験総括報告書「ＡＴＮＣ０５，ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ，Ａ  Ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−Ｃｏｎｃｅｐｔ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，ａｎｄ  Ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｏｐｅｎ  Ｌａｂｅｌ  Ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ」からの二重盲検期主要エンドポイント。表１１〜１７、４０ページ。
５非盲検延長期間中、欠測データを補完しなかった。非盲検延長期間は、二重盲検期からのプラセボ群と比較される。
【０３１７】
安全性比較
神経障害性疼痛に現在利用可能な治療に限界があることは、十分に実証されている。オピオイド薬は、該薬物をさらに制限するための行動を近年ＦＤＡにとらせるほどに重篤な、耐性、依存性、及び副作用を引き起こす。長期間服用されるＮＳＡＩＤは、消化管出血、ならびに肝臓、腎臓、及び他の器官に毒性を引き起こすことが既知である。カルシウムチャネルα−２−δリガンド、ガバペンチン及びプレガバリン、ならびにセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ミルナシプラン及びデュロキセチンなどの、新たに承認された治療は、公称の有効性を示すために高用量を必要とし、高い中断率を有し、かつ多くの副作用を伴う。
【０３１８】
第ＩＩ相試験中、中程度の慢性疼痛（１１段階評価で４点〜８点）を患う対象に対して、ＡＴＮＣ０５を試験した。中程度の神経障害性疼痛に対して現在利用可能な治療は、ＮＳＡＩＤ、ＡＰＡＰ、α−２−δリガンド、ならびにセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤である。ＡＴＮＣ０５は、ＮＳＡＩＤよりも有効であり、有害作用はより少ない。ＡＰＡＰ、α−２−δリガンド、ならびにセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤についても同様である。ＡＴＮＣ０５は、中程度の痛みに使用されるオピオイドと比較して、及ぼす悪影響は少ない。
【０３１９】
オピオイド使用及び慢性神経障害性背部痛
ＦＤＡは、オピオイド薬剤の過剰使用を重篤な健康問題として挙げている。ＦＤＡのＤｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓの副部長である、医学士Ｓｈａｒｏｎ  Ｈｅｒｔｚによると、「痛みの治療に利用可能な選択肢の数は限られている。オピオイドは１つの選択肢であるが、それは、誤用、乱用、過剰摂取、及び死亡の有意なリスクを伴う（ＦＤＡ  Ｗｏｒｋｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｖｅｒｓ，２０１２）」。
【０３２０】
Ｍａｒｔｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）は、慢性背部痛でのオピオイド使用のメタ分析を実施し、オピオイドを使用する、慢性背部痛と関連した疾患の現在の罹患率は、３％〜４３％に及び、平均は２１％であることを発見した。これらの割合の差は、オピオイド誤用を評価するために使用される基準による。これらの割合及び慢性神経障害性背部痛の推定罹患率（前の節において、１３５０万人と推定される）に基づき、米国で４０５，０００人〜５８０万人が、慢性神経障害性背部痛により、オピオイドを誤用していることが推定され、平均推定は２８０万人である。
【０３２１】
慢性背部痛を患う人々の約２１％が、オピオイドを誤用している。オピオイドは、誤用、乱用、過剰摂取、及び死亡の有意なリスクを伴う。ＡＴＮＣ０５は、中程度の慢性神経障害性下背部痛に対して非麻薬性代替物を提供することによって、慢性神経障害性下背部痛で使用される麻薬性薬剤と関連したリスクを大幅に減少させる可能性を有する。
【０３２２】
結論：画期的な療法としてのＡＴＮＣ０５
慢性神経障害性背部痛は、重篤な状態であり、ＷＨＯによって測定されるように、世界の主な障害の原因のうちの１つである。ＡＴＮＣ０５の治療効果の大きさは、神経障害性疼痛に対して近年承認された治療法（デュロキセチン及びプレガバリン）よりも４．５倍大きい。最も重要なことに、ＡＴＮＣ０５は、中程度の重症度の慢性神経障害性下背部痛に対して有効な非麻薬性治療を提供することによって、有効な非麻薬性治療の選択肢が不足しているために慢性神経障害性下背部痛で使用される麻薬性薬剤と関連したリスクを大幅に減少させる可能性を有する。
【０３２３】
ＡＴＮＣ０５に関する予備データは、３週間の治療過程後に疼痛軽減を示し、ＡＴＮＣ０５対象の少なくとも４３％が、３週間の治療過程の終了から２か月後でもなお、背部痛の７０％以上の緩和を有した。
【０３２４】
痛みに対する有効な非麻薬性治療の現在の満たされていない必要性を満たすことから実現される、大きな公的な健康上の利益がある。
【０３２５】
神経障害性背部痛に対する他の利用可能な治療とは異なり、ＡＴＮＣ０５は、第ＩＩ相試験中の対象の少なくとも４３％において、軽減及び「治癒」を示し、彼らのＡＴＮＣ０５を用いた３週間の治療過程の終了から２か月以上後に、背部痛の７０％以上の改善を示す。これは、ＡＴＮＣ０５の新規の作用機序であるＴＬＲ−４拮抗作用が、慢性神経障害性背部痛の病態生理と関係があり、神経障害性疼痛の慢性化を長期化させるサイクルを「切断する」能力を有する。
【０３２６】
ＡＴＮＣ０５は、神経障害性下背部痛の治療に革命をもたらし、苦痛及び経済的影響を軽減する可能性を有する。ＡＴＮＣ０５は、背部痛の治療を根本から変えるものになる可能性があり、理学療法及びカイロプラティック治療など、最低限の利益を有する、非常に長くかつ費用のかかる治療の必要性を排除し得る。加えて、ＡＴＮＣ０５は、脊髄外科手術の普及を減少させる可能性が最も高い。
【０３２７】
ＡＴＮＣ０５は、３つの主な理由で安価な治療選択肢を示す。第１に、それは自宅で投与され、医療専門家によって投与される必要がない。第２に、ＡＴＮＣ０５は、短い治療過程後に実質的な緩和を提供し、この緩和は、治療の中止後でさえ持続する。第３に、長期間にわたって服用される必要がある場合でさえ、ＡＴＮＣ０５の構成要素は、一般的に利用可能である。そのため、ＡＴＮＣ０５が商品化されたとき、価格は、配合の異なるものとの競争に有利である必要がある。
【０３２８】
本出願者は、ａ）慢性神経障害性背部痛が重篤な状態であること、ｂ）ＡＴＮＣ０５が、現在の治療（例えば、ＡＰＡＰ、ＮＳＡＩＤ、α−２−δリガンド、及び抗鬱剤）よりも有効性及び安全性プロファイルにおいて優れており、効果が及ぶまで数週間かからず、初回投与の数時間以内に作用し始めること、ｃ）ＡＴＮＣ０５が、神経障害性疼痛の根本原因を「切断する」、新規の作用機序であるＴＬＲ−４拮抗作用を有すること、ｄ）ＡＴＮＣ０５が、その構成要素が一般的に利用可能であるため、安価な治療選択肢であり、慢性神経障害性背部痛の直接的及び間接的費用を有意に低減すること、ならびにｅ）中程度の重症度の慢性神経障害性背部痛に対するオピオイドの必要性を大幅に低減することを提示する。
【０３２９】
実施例８：片頭痛予防に対するＡＴＮＣ０５を用いた予備臨床結果
ＩＮＤ  １１０４９１の下で、神経障害性背部痛に関して、ＡＴＮＣ０５を使用して試験を実施した。試験は、７８名の対象の、二重盲検プラセボ対照の無作為化概念実証臨床試験であった。１週間のベースライン期間後、対象にＡＴＮＣ０５またはプラセボを３週間投与した。試験は、対照薬なしで全ての対象がＡＴＮＣ０５を服用する、二重盲検期中の背部痛の非反応者に対する非盲検延長期間を有した。この試験に対する治験総括報告書を、２０１３年７月７日にＦＤＡに提出し、これは要求に応じて入手可能である。これは概念実証試験であるため、随伴性片頭痛に関するデータを収集した。
【０３３０】
２３名の対象が、片頭痛に関して国際頭痛学会によって記載された基準を満たした（ 中程度〜重度の強度［１１段階評価で４点以上］、１か月当たり３日以上生じる）。これらの対象のうち１０名を、プラセボを服用するように無作為化し、１３名をＡＴＮＣ０５に無作為化した。９名の片頭痛対象が、非盲検期へと継続した（彼らのうち８名が、元々無作為化プラセボであり、１名がＡＴＮＣ０５であった）。彼らは、初期のスクリーニング過程中に、ＩＨＳ基準に関する治験責任医師の評価によって分類した。
【０３３１】
これらの対象は、２０．８年の片頭痛診断の平均継続期間、及び１１段階評価で６点の平均重症度を有し、治療群間で有意な差はなかった。表３６は、片頭痛対象の人口統計学的要約を示す。表３７は、これらの対象の片頭痛診断の持続期間及び重症度を示す。
【０３３２】
試験中、対象は、頭痛発生率及び強度を自ら記録する毎日の質問票の全ての項目に記入した。分析は、頭痛強度が１１段階の痛み尺度で４点以上であった片頭痛日のみを考慮に入れた。
【０３３３】
（表３６）片頭痛対象の人口統計
2016512561.tif 000038
【０３３４】
（表３７）スクリーニングにおける片頭痛の病歴−状態の持続期間及び平均重症度
2016512561.tif 000039
【０３３５】
毎日の質問票からの片頭痛頻度データ
毎日の質問票データに基づき、対象が１１段階の痛み尺度で４点以上の頭痛強度を報告した全ての日に片頭痛日を有するとして、対象を分類した（頻度は重症度によってフィルタがかけられる）。ベースライン期中、プラセボ群の対象は、２．６日の片頭痛日を報告し、ＡＴＮＣ０５対象は、３．８５日の片頭痛日を報告した。
【０３３６】
治療期間の１週目、プラセボ対象は、１．３日の片頭痛日、ベースラインから１．３の減少を報告し、ＡＴＮＣ０５対象は、０．１５日の片頭痛日、ベースラインから３．４４の減少を報告した（表３８）。ベースラインからの変化の差は有意ではなく、ｐ＝０．０９１であった。これは、ＡＴＮＣ０５群が改善しなかったためではなく（実際に、ＡＴＮＣ０５対象は、３．８５から０．１５へ、９６％減少した）、プラセボ群が大きいプラセボ効果を有した２名の対象を含んだためである。このひずみは、より大規模な試験では生じる可能性が低い。ＡＴＮＣ０５は、１週目で作用し始めた。
【０３３７】
治療期間の２週目、プラセボ対象は、１．７日の片頭痛日で、ベースラインからの０．４０の増加を報告し、ＡＴＮＣ０５対象は、０．１５日の片頭痛日で、ベースラインからの３．４３の減少（または９６％）を報告した。ベースラインからの変化の差は、統計的に非常に有意であり、ｐ＝０．０００３８であった（表３９）。
【０３３８】
治療期間の３週目、プラセボ対象が、１．５日の片頭痛日で、ベースラインからの１．１０の減少を報告した一方で、ＡＴＮＣ０５対象は、０．０日の片頭痛日で、１００％の改善を報告した。３週目のベースラインからの変化の差は、有意であり、ｐ＝０．０４３であった（表４０）。
【０３３９】
全３週間の治療期間にわたって、プラセボ対象は、１週間当たり２．０日の片頭痛日で、ベースラインから１週間当たり１．１０日の片頭痛日の減少を報告し、ＡＴＮＣ０５対象は、１週間当たり０．１日の片頭痛日で、ベースラインから１週間当たり３．７４日の片頭痛日の減少を報告した。治療期間中の片頭痛日の日数を、３で割ることによって週毎の頻度に変換した。治療期間中のベースラインからの変化の差は、有意であり、ｐ＝０．０４９である（表４１、図３８）。
【０３４０】
（表３８）片頭痛対象における、１週目の週毎の頻度のベースラインからの変化の分析
2016512561.tif 000040
【０３４１】
（表３９）片頭痛対象における、２週目の週毎の頻度のベースラインからの変化の分析
2016512561.tif 000041
【０３４２】
（表４０）片頭痛対象における、３週目の週毎の頻度のベースラインからの変化の分析
2016512561.tif 000042
【０３４３】
（表４１）片頭痛対象における、全治療期間中の週毎の頻度のベースラインからの変化の分析
2016512561.tif 000043
【０３４４】
（表４２）月毎（４週）の頻度として表される、毎日の質問票からの片頭痛日発生率データ
2016512561.tif 000044
【０３４５】
週毎の頻度を月毎に変換すると、証拠は、ＡＴＮＣ０５片頭痛対象が、３週間の治療全体にわたって、１月当たり平均１５．３８日の片頭痛日からほぼゼロになったことを示す（表４２）。減少は、１週目ですぐに始まり、全治療期間にわたって持続した。プラセボ対象は、多少の減少を示し、主に強いプラセボ効果を有する２名の対象に原因があった。これらの対象は、試験中、背部痛パラメータにおいても強いプラセボ効果を示した。
【０３４６】
本試験の比較的小規模の実例でさえ、これは、統計的に有意な改善を表し、ＡＴＮＣ０５が慢性片頭痛予防に有効な治療である可能性を反映する。本出願者は、データが真の、かつ説得力のある研究結果を表すと信じている。
【０３４７】
本項の上記で参照されているように、片頭痛予防に対する現在の治療は、患者の半数において、片頭痛頻度を約４０％のみ減少させる傾向がある。予備証拠は、ＡＴＮＣ０５がこれらの療法よりも大きい効果を有し、片頭痛の完全寛解を提供することを示す。このプロジェクトの一部として、メタ分析は、慢性片頭痛予防に関して、提案された試験からの有効性データ及び他の現在の治療の試験からのデータを比較するために行われる。
【０３４８】
ＭＩＤＡＳ
片頭痛障害評価テスト（ＭＩＤＡＳ）を使用して、試験期間前の３か月間及び３週間の治療期間、片頭痛日の日数を測定した。それは、頻繁かつ重度の片頭痛を報告した対象に実施された（n＝１２のＡＴＮＣ０５対象）。これは、偏っている可能性がある対象の記憶によるため、毎日の質問票ほど信頼できる方法ではない。
【０３４９】
試験前、１か月当たり≧１５日の頭痛日を有する６名の対象が、１か月当たり２５．７日の頭痛日の平均から３．６の平均になった。１か月当たり≧１０日の頭痛日を有する９名の対象が、１か月当たり２１．１日の頭痛日の平均から２．４の平均になった。１か月当たり≧６日の頭痛日を有する１２名の対象が、１か月当たり１５．２日の頭痛日の平均から１．８の平均になった。ＭＩＤＡＳによって評価された片頭痛を有する対象は、治療期間中に頭痛日の有意な減少を示した。このデータは、表４３中にある。
【０３５０】
ＭＩＤＡＳデータの考えられる制限
最も重度の片頭痛対象に対して、ＭＩＤＡＳを使用した。ＭＩＤＡＳで評価された対象の人数は、統計的分析には小さすぎた（プラセボn＝４及びＡＴＮＣ０５  n＝１２）。しかしながら、ＭＩＤＡＳの信頼性は、ベースライン期中、毎日の質問票で報告された片頭痛の頻度（１か月当たり１５．３８日の片頭痛日）及びＭＩＤＡＳによって報告された頻度（１か月当たり１５．２８日の片頭痛日）が、ＡＴＮＣ０５対象に対して、０．１日しか違わないという事実によって裏付けられる。対象の記憶の偏りは、実際には存在しない。本出願者は、データが真の、かつ説得力のある研究結果を表すと信じている。
【０３５１】
（表４３）ＭＩＤＡＳで評価された随伴性片頭痛対象の要約
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＊３週間の試験期間中に報告された頭痛日の日数に１．３３を乗じ、月毎の頻度を得た。
【０３５２】
片頭痛予防におけるＡＴＮＣ０５を用いた予備臨床経験の結論
予備試験は、二重盲検期中に２３名の片頭痛対象を登録し（プラセボn＝１０、ＡＴＮＣ０５  n＝１３）、これらの対象のうち９名は、非盲検期へと継続した。小さいサイズの片頭痛群（背部痛に関するより大規模な試験における対象のサブセットであった）にもかかわらず、対象の人数は、効果の大きさの統計的有意性を決定するのに十分大きいものであった。ＡＴＮＣ０５は、プラセボと比較して、片頭痛頻度の統計的に有意な減少を提供する。
【０３５３】
毎日の質問票データに基づき、対象は、彼らのＡＴＮＣ０５服用の１及び２週目に、片頭痛頻度の９６％の減少、ならびにＡＴＮＣ０５服用の３週目に１００％の減少を有した。ＭＩＤＡＳ評価は、片頭痛対象が、試験前の３か月と比較して、治療期間中に片頭痛頻度の９０％近い減少を有したことを示す。
【０３５４】
ＡＴＮＣ０５の予防効果に加えて、治験責任医師は、ＡＴＮＣ０５の最初の用量の投与後、急性片頭痛の完全解消を認めた。
【０３５５】
ＡＴＮＣ０５及び他の慢性片頭痛治療の比較
Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（スペイン）の評価は、慢性片頭痛の予防において有効性を示す、２つの治療法：トピラマート（トパマックス（Tｏｐａｍａｘ））及びオナボツリヌス毒素Ａ（ボツリヌス毒素Ａ型、ボトックス（Ｂｏｔｏｘ））（Ｐａｓｃｕａｌ）の頭蓋骨膜浸潤のみがあることを提示する。表４４を参照されたい。
【０３５６】
トピラマートを用いた慢性片頭痛の治療に関する、Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ、Ｌｉｐｔｏｎ、Ｄｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．及びＤｉｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による試験は、それぞれ、１か月当たり１．７及び３．７日少ない片頭痛日という効果の大きさを示す。積極的治療群における完遂率は、それぞれ５５．８％及び７５％であった。
【０３５７】
Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ、Ｌｉｐｔｏｎ、Ｄｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．は、トピラマートの使用を中止した対象の２８．７％が、有効性の欠如のため中止し、トピラマート中止の２５％が、有害事象によるものであったことを報告した。中止の理由の内訳は、Ｄｉｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．から入手可能ではなかった。
【０３５８】
Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ、Ｂｌｕｍｅｎｆｅｌｄ、Ｃａｄｙ，ｅｔ  ａｌ．は、慢性片頭痛対象においてオナボツリヌス毒素Ａを試験し、１か月当たり２．０日少ない片頭痛日という効果の大きさを発見した。治療は、耐容性良好であった。
【０３５９】
ＡＴＮＣ０５は、１か月当たり１０．５６日少ない片頭痛日という効果の大きさを示した。ＡＴＮＣ０５片頭痛対象は、９２％の完遂率を有し、１名の片頭痛対象のみが、性的関心の欠如を理由に、試験を早期に中止した（２１日間の治療期間の１５日目に）。
【０３６０】
ＡＴＮＣ０５を用いた予備試験は、片頭痛及び慢性片頭痛対象に関して、１か月当たり１０．５６日少ない片頭痛日という効果の大きさを示した。これは、慢性片頭痛予防に対する現在の標準治療である、トピラマートにおける１．７及び３．７日少ない片頭痛日、ならびにオナボツリヌス毒素Ａでの２．０日少ない片頭痛日という効果の大きさと比較される。
【０３６１】
ＡＴＮＣ０５は、トピラマートよりも少ない副作用をもたらした。トピラマート試験において、完遂率は、５５％〜７５％であった。ＡＴＮＣ０５は、片頭痛対象に関して９２％の完遂率を有し、それは、ＡＴＮＣ０５が、トピラマートと比較して、耐容性良好及び有効であることを示す。オナボツリヌス毒素Ａは、訓練を受けた専門家によって投与されなければならない。対照的に、ＡＴＮＣ０５は、自宅で経口投与される。ＡＴＮＣ０５の構成要素は、一般的に利用可能であり、そのためＡＴＮＣ０５は、安価な治療選択肢を示す。
【０３６２】
（表４４）慢性片頭痛に対する有効性試験の評価
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６この分析は、背部痛試験における片頭痛対象のサブセットに基づく。
【０３６３】
神経障害性背部痛に対するＡＴＮＣ０５の有効性が、表４５に示される。７８名の対象の試験において、ＡＴＮＣ０５は、治療期間の３週目に、２．７８点（１１段階評価で）の効果の大きさを示した。
【０３６４】
（表４５）神経障害性背部痛に対するＩＩ相試験からの結果の要約
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７この要約は、神経障害性背部痛試験における全ての対象のものである。ベースライン観察繰越法（ＢＯＣＦ）によって欠測データを補完した。
【０３６５】
上記の試験は、慢性片頭痛予防のための現在利用可能な治療が適切に対処していない、満たされていない医療ニーズがあることを示す。ＡＴＮＣ０５は、トピラマートに対する１．７〜３．７日、及びオナボツリヌス毒素Ａに対する２．０日と比較して、１か月当たり１０．５６日少ない片頭痛日という大きな効果の大きさを提供する。ＡＴＮＣ０５は、低中断率によって証明される通り、トピラマートよりもはるかに良好な耐容性を示す。ＡＴＮＣ０５は、速やかな作用の発現を有し、最初の投与後すぐに始まり（１〜２時間）、治療期間全体にわたって持続する。ＡＴＮＣ０５の構成要素は、一般的に利用可能であり、そのためＡＴＮＣ０５は、安価な治療選択肢を示す。
【０３６６】
オピオイド使用及び慢性片頭痛
ＦＤＡは、オピオイド薬剤の過剰使用を重篤な健康問題として挙げている。ＦＤＡのＤｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓの副部長である、医学士Ｓｈａｒｏｎ  Ｈｅｒｔｚによると、「痛みの治療に利用可能な選択肢の数は限られている。オピオイドは１つの選択肢であるが、それは、誤用、乱用、過剰摂取、及び死亡の有意なリスクを伴う（ＦＤＡ  Ｗｏｒｋｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｖｅｒｓ，２０１２）」。
【０３６７】
Ｂｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）は、片頭痛を患う人々の間のオピオイド使用及び依存性を研究し、片頭痛患者の１５．９％が急性片頭痛症状に対してオピオイドを使用することがわかった。これらのうち、１６．６％が、オピオイド依存性に対する基準を満たす。オピオイド使用者は、片頭痛によるより大きい障害、及び片頭痛のより高い頻度を報告した。前述の罹患率の図に基づき、米国の６８３，０００人〜１００万人（慢性片頭痛を患う人々の１５．９％）が慢性片頭痛に対してオピオイドを使用すること、かつこれらの人々のうちの１１３，４９４〜１８０，０００人（オピオイドを使用する慢性片頭痛患者の１６．６％）が、オピオイドに依存していることが推定される。片頭痛を患う人々の１５．９％が、オピオイドを使用する。オピオイドは、誤用、乱用、過剰摂取、及び死亡の有意なリスクを伴う。ＡＴＮＣ０５は、慢性片頭痛予防に対して非麻薬性代替物を提供することによって、慢性片頭痛で使用される麻薬性薬剤と関連したリスクを大幅に減少させる可能性を有する。
【０３６８】
実施例９：ＡＴＭＣ０５を用いた背部痛臨床試験における随伴性関節痛
図４１は、背部痛試験中の平均関節痛（随伴性関節痛を報告した対象に関する）を示す。ＡＴＮＣ０５を服用した対象は、関節痛の有意な減少を報告し、対象は、非盲検期の３週目中に関節痛を全く報告しなかった。
【０３６９】
実施例１０：長期疼痛緩和
表４６は、毎日の質問票用紙及び電話問診から収集した、試験後質問票の結果を示す。この分析に対して、対象は、彼らが改善に関する患者の全体的印象（ＰＧＩ−Ｉ）において７０％以上の改善を報告する場合、治療に反応したと分類される。
【０３７０】
４０名のＡＴＮＣ０５対象が、二重盲検期中の３週間の治療期間を終了した（それらの対象のうち５名が非盲検期も終了した）。非盲検期中、すでにプラセボを服用していた１８名の対象が、ＡＴＮＣ０５を用いた非盲検を終了した。合計で、２つの３週間の治療期間を終了した５名の対象を含む、５８（４０＋１８）名の対象が、ＡＴＮＣ０５を用いた３週間の治療期間を終了した。
【０３７１】
試験後データ収集は、元のプロトコルの一部ではなく、自発的に収集された（表４７、図４２）。２５名の対象が、彼らが３週間のＡＴＮＣ０５による治療を終了した６０日以上後に、７０％以上改善したことを報告した。ＡＴＮＣ０５の過程を終了した全ての対象（N＝５８）に占める割合としてのこの数値は、４３％の反応率をもたらす。試験後質問票に回答した対象（N＝３２）に占める割合としての反応率は、７８％である。したがって、試験後の７０％より大きい症状軽減は、４３％〜７８％である。
【０３７２】
対象の少なくとも４３％が、彼らが３週間のＡＴＮＣ０５による治療期間を終了した６０日以上後に、背部痛の７０％以上の改善を報告した。
【０３７３】
１１名の対象が、彼らがＡＴＮＣ０５の服用を止めた２か月以上後に、背部痛の１００％の軽減を報告した。これは、１９％（１１／５８）の治療後の反応率である。これを断定的に確証するために、さらなる試験が必要とされる一方で、これは、ＡＴＮＣ０５が、いくつかの神経障害性疼痛症候群に対する潜在的な治療剤であることを暗示する。
【０３７４】
（表４６）治療の６１日以上後の平均対象改善（ＰＧＩ−Ｉ）の反応者分析
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【０３７５】
（表４７）試験後期間中の平均対象改善（ＰＧＩ−Ｉ）の反応者分析
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【０３７６】
実施例１１：エネルギー及び活動レベルの結果
毎日の疼痛質問票の中で、対象に、彼らのエネルギーレベルが治療期間前から変化したか回答するよう求めた（選択肢は、増加、減少、及び以前と同じであった）。また、彼らに、治験薬の開始前と比較して、質問票の前２４時間以内により活動的であったか、またはあまり活動的ではなかったかを評価するように求めた（対象は、百分率での増加または減少を提供し、それを増加／減少／以前と同じという３つの部分からなる結果に変換した）。
【０３７７】
図３９は、対象が報告した治療期間中のエネルギーレベルの変化を示す。百分率は、各群の回答を含む質問票の割合である（すなわち、所与のエネルギーレベルを報告した対象日の割合）。ＡＴＮＣ０５を服用した対象は、プラセボ治療群の対象の１０％と比較して、対象日の７０％においてエネルギーレベルの増加を報告した。
【０３７８】
図４０は、対象が報告した治療期間中の活動レベルの変化を示す。百分率は、各群の回答を含む質問票の割合である（すなわち、所与のエネルギーレベルを報告した対象日の割合）。ＡＴＮＣ０５を服用した対象は、プラセボ治療群の対象の３５％と比較して、二重盲検期中に対象日の６８％、及び非盲検期中に７５％の活動の増加を報告した。ＡＴＮＣ０５対象が、５０％を超える活動レベルの平均増加率を報告した一方で、プラセボを服用した対象は、１６．７８％の増加を報告した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【国際調査報告】
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