(57)【要約】本発明は、グリセロール中の少なくとも１つの遷移金属を含む金属ナノ粒子の懸濁液からなり、前記懸濁液が少なくとも１つの、グリセロールに可溶性の、前記金属ナノ粒子を安定化する化合物も含む、触媒システムに関する。懸濁液はグリセロール中で直接得られる。これらは有機基質からの反応を、高い収率および活性、および優れた選択性で触媒することができる安定なシステムである。本発明はまた、水素化またはカップリング反応（Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ結合等の形成）のような有機変換を行うため、および多官能分子を、単一反応器中で、多段階、連続またはカスケード反応により合成するための触媒システムの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロール中の少なくとも１つの遷移金属を含む金属ナノ粒子の懸濁液からなり、前記懸濁液が前記金属ナノ粒子を安定化する少なくとも１つのグリセロール可溶性の安定化化合物も含むことを特徴とする、触媒システム。
【請求項２】
前記ナノ粒子が第ＶＩ〜ＸＩ族の遷移金属から選択される酸化状態がゼロの金属を含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ナノ粒子が所定の酸化状態を有する遷移金属の酸化物、または異なる酸化状態を有する遷移金属の酸化物の混合物を含み、前記金属が第１遷移系列の金属から選択されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記ナノ粒子が銅、パラジウム、ロジウムおよびルテニウムから選択される金属を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のシステム。
【請求項５】
前記安定化化合物がグリセロール可溶性のホスフィンから選択される前記遷移金属のリガンドであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
前記安定化化合物がトリス（３−スルホフェニル）ホスフィンのナトリウム塩であり、前記リガンドの前記金属に対するモル比が０．１〜２．０であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記遷移金属のグリセロール中濃度が１０−１ｍｏｌ／ｌ〜１０−４ｍｏｌ／ｌであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のグリセロール中の金属ナノ粒子の懸濁液からなる触媒システムを得るプロセスであって、本質的に：
（ａ）反応器中に、ｉ）ある量のグリセロール、ｉｉ）少なくとも１つの遷移金属の前駆体化合物、および（ｉｉｉ）前記金属ナノ粒子を安定化する少なくとも１つのグリセロール可溶性安定化化合物を導入する段階；
（ｂ）この反応混合物を３０℃〜１００℃の温度で１０５Ｐａ〜５×１０５Ｐａの還元ガスの圧力下に置き、前記金属化合物のナノ粒子の懸濁液が形成されるまで反応させる段階
からなる、プロセス。
【請求項９】
前記前駆体が第ＶＩ〜ＸＩ族の１つに属する遷移金属の塩または有機金属錯体であることを特徴とする、請求項８に記載の触媒システムを得るプロセス。
【請求項１０】
前記遷移金属が銅、パラジウム、ロジウムまたはルテニウムから選択されることを特徴とする、請求項８または請求項９に記載の触媒システムを得るプロセス。
【請求項１１】
前記安定化化合物がグリセロール可溶性のホスフィンから選択される前記遷移金属のリガンドであることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれかに記載の触媒システムを得るプロセス。
【請求項１２】
前記安定化化合物がトリス（３−スルホフェニル）ホスフィンのナトリウム塩であり、前記リガンドの前記金属前駆体に対するモル比が０．１〜２．０であることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれかに記載の触媒システムを得るプロセス。
【請求項１３】
前記金属前駆体が反応器中に１０−１ｍｏｌ／ｌ〜１０−４ｍｏｌ／ｌの濃度で導入されることを特徴とする、請求項８〜１２のいずれかに記載の触媒システムを得るプロセス。
【請求項１４】
前記還元ガスの圧力が３×１０５Ｐａの分子水素により生成されることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれかに記載の触媒システムを得るプロセス。
【請求項１５】
段階（ｂ）の反応温度が３０℃〜６０℃であることを特徴とする、請求項８〜１４のいずれかに記載の触媒システムを得るプロセス。
【請求項１６】
基質から出発する有機合成反応を触媒するための請求項１〜７のいずれかに記載の触媒システムの使用であって、ｊ）前記基質を、３０℃〜１００℃の温度で、前記反応を触媒することができる少なくとも１つの金属を含む前記触媒システムと接触させ、次にｊｊ）反応終了時、生成物および触媒システムを分離することを特徴とする、使用。
【請求項１７】
生成物を抽出後、前記触媒システムが１０３Ｐａ台の減圧をかけることにより再生され、段階ｊ）およびｊｊ）が同じまたは異なる基質および反応物質で少なくとも１回繰り返されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記反応が次の反応：
−グリセロール中に懸濁したロジウム、パラジウムまたはルテニウムナノ粒子を含む触媒システムにより触媒される水素化；
−Ｃ−ＮまたはＣ−Ｓ結合の形成がグリセロール中に懸濁した酸化銅（Ｉ）ナノ粒子を含む触媒システムにより触媒される反応；
−Ｃ−Ｃ結合の形成がグリセロール中に懸濁したパラジウムナノ粒子を含む触媒システムにより触媒される反応；
−鈴木Ｃ−Ｃクロスカップリング反応、ＨｅｃｋＣ−Ｃクロスカップリング反応または薗頭Ｃ−Ｃクロスカップリング反応
の１つであることを特徴とする、請求項１６および１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
いくつかの反応が単一反応器中で、カスケードまたは連続で、中間生成物を単離または精製することなく行われることを特徴とする、請求項１６および１７のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成に用いるための金属ナノ粒子を有する触媒システムの分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の対象は、グリセロール中に懸濁した金属ナノ粒子からなる組成物、およびまたこうした懸濁液を得るプロセスである。本発明のもう１つの対象は、前記金属ナノ粒子の懸濁液の、有機合成反応における触媒システムとしての使用である。
【０００３】
環境にやさしいプロセスの設計は現在の研究の主な目的の１つであり、とくに２１世紀が始まってからは、２００１年のヨーテボリサミット中に作成された欧州指令の上で行われている。従来の石油化学製品由来の有機溶剤を多量に用いるファインケミカル産業（医薬品産業、農薬産業）はとくに影響を受けている。これからは環境に有害な物質の使用および副産物の生成を、新規化学プロセスおよび持続可能な合成経路により、低減および削減することが望ましい。廃棄物の除去に投資するのではなく、むしろその発生抑制の問題であり、これは触媒反応により可能となる。
【０００４】
これを行うには、化学者らはまず合成プロセス、とくに触媒および溶剤の選択に関するいくつかの問題を考えなければならない。反応を可能な限り選択的にするには、触媒の使用を優先することが必要である。これが可能である場合、添加剤の使用をやめ、穏やかな条件（低温、低圧、等）下で作用することが必要である。ここ１０年間は、グリーンケミストリーの１２原則に従って、新規溶剤：水、イオン液体、超臨界ＣＯ２およびフッ素化溶剤が用いられた。とくに、揮発性有機溶剤（ＶＯＣ）の適切な代替物として低揮発性を示す非毒性および生分解性溶剤を用いるプロセスが発表された。
【０００５】
均一系触媒反応は穏やかな条件下で作用することを可能にし、これにより中温および低圧を必要とするファインケミストリーにおける合成の適切な手段となる。上記状況において、および合成には多量の溶剤が用いられるため、グリーンケミストリーの基準を遵守するシステムが望まれている。
【０００６】
従来の有機溶剤を非汚染溶剤に置き換えることが必要であるが、触媒相を固定化することも望まれている。これは一方で高価な金属およびリガンドの消費を低減すること、他方で環境への影響を改善するため、得られる生成物中の金属の含有量を低減することを可能にする。生成物は可能な限り純粋で、金属含有量がｐｐｍスケール、さらにはｐｐｂスケールと低くなければならない。
【０００７】
イオン液体中の金属をベースとする触媒システムは本発明者らによりすでに開発されている。触媒は分子（ニッケル、ルテニウム、ロジウム、白金、イリジウム、パラジウムまたはモリブデン錯体）またはコロイド（パラジウム、ロジウムまたはルテニウムナノ粒子）のいずれかである。イオン液体中の金属ナノ粒子をベースとする触媒システムは、例えば、国際公開第２００９／０２４３１２号および第２００８／１４５８３６号に、有機触媒反応におけるそれらの使用については国際公開第２００８／１４５８３５号に記載されている。これらの溶剤の工業規模での使用は制限される：コストが高く、それらの毒性に関するデータが不足し、生分解性が低い。
【０００８】
水に関して、溶剤としてのその使用は、反応物質およびまた反応の生成物が水溶性の低いまたは不溶性の有機化合物である限り制限的である。その使用は触媒の不安定性によっても制限される。
【０００９】
最近では、石油から得られる溶剤の代替物としてバイオマスから得られるもの、より具体的にはグリセロールの使用への関心が高まっており、これは工業用途の経済的に有利な代替物となる可能性がある。これはこの安価な化合物がバイオディーゼルの製造およびセルロースまたはリグノセルロースの変換において得られる副産物であるためである。２００６年に発表されたグリセロールを溶剤として用いる最初の研究以来、生体触媒反応における適用を目標とした多数の論文が発表されたが、いくつかは分子錯体を含む有機金属触媒反応に関するのみである。例えば下記のような記載がある：
−アミノ多糖類をリガンドとして用い、パラジウムとヨードアレンにより触媒される、アクリレートのジアリール化によるジアリールアルケンの合成（例えば、Ｓ．  Ｂ．  Ｐａｒｋ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｈａｌｐｅｒ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００３，  ５，  ３２０９参照)；
−δ−ラクトンを形成する、パラジウムにより触媒される、ブタジエンの二酸化炭素でのテロマー化（Ａ．  Ｋａｒａｍ，  Ｎ．  Ｖｉｌｌａｎｄｉｅｒ，  Ｍ．  Ｄｅｌａｍｐｌｅ，  Ｃ．  Ｋ．  Ｋｏｅｒｋａｍｐ，  Ｊ．−Ｐ．  Ｄｏｕｌｉｅｚ，  Ｒ．  Ｇｒａｎｅｔ，  Ｐ．  Ｋｒａｕｓｚ，  Ｊ．  Ｂａｒｒａｕｌｔ  ａｎｄ  Ｆ．  Ｊeｒoｍｅ，  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．，  ２００８，  １４，  １０１９６）；
−［ＲｈＣｌ（ＴＰＰＴＳ）３］およびＰｄ／Ｃを触媒として用いることによる純粋グリセロール中のスチレンの水素化（Ｋ．  Ｔａｒａｍａ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｆｕｎａｂｉｋｉ，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，  １９６８，  ４１，  １７４４、およびまたＡ．  Ｗｏｌｆｓｏｎ，  Ｃ．  Ｄｌｕｇｙ  ａｎｄ  Ｙ．  Ｓｈｏｔｈｌａｎｄ，  Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００７，  ５，  ６７）；
−Ｒｕ／（Ｓ）−ＢＩＮＡＰをベースとする触媒を用いるエナンチオ選択的水素化；
−ＮａＢＨ４を還元剤として用いる、共役エステルのＣ＝Ｃ二重結合のエナンチオ選択的還元（Ｌ．  Ａｌｄｅａ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｆｒａｉｌｅ，  Ｈ．  Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｉｎ，  Ｊ．  Ｉ．  Ｇａｒｃｉａ，  Ｃ．  Ｉ．  Ｈｅｒｒｅｒｉａ，  Ｊ．  Ａ．  Ｍａｙｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｐeｒｅｚ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  １２，  ４３５）；
−イリジウムおよびルテニウムをベースとする触媒を用いる、いくつかのケトンおよびアルデヒドからの水素の移動（Ｅ．  Ｆａｒｎｅｔｔｉ，  Ｊ．  Ｋａｓｐａｒ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｃｒｏｔｔｉ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  １１，  ７０４、およびＡ．  Ｗｏｌｆｓｏｎ，  Ｃ．  Ｄｌｕｇｙ，  Ｙ．  Ｓｈｏｔｈｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｔａｖｏｒ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２００９，  ５０，  ５９５１）；
−親水性リガンドからなるパラジウム錯体により（Ｚ）−エニノールから出発する環化異性化（Ｊ．  Ｆｒａｎｃｏｓ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｃａｒｄｉｅｎｏ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５１，  ６７７２）；
−セリウムをベースとする触媒によるグリセロール中の１，４−ジヒドロピリジンの合成（Ａ．  Ｖ．  Ｎａｒｓａｉａｈ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｎａｇａｉａｈ，  Ａｓｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ２２，  ８０９９）。
【００１０】
本分野の最先端の研究によると、いくつかのめったにない有望な予備結果にもかかわらず、有機金属化合物を用いる触媒反応の溶剤としてのグリセロールの可能性を利用するための研究はこれまでほとんど行われておらず、予め形成された金属ナノ粒子を触媒前駆体として用いる研究はまったく行われていなかった。
【発明の概要】
【００１１】
まず、金属からなるナノ粒子を含むグリセロールをベースとする触媒システムを得る方法の研究が行われたが、このシステムは安定でなければならない：すなわち、ナノ粒子がとくに溶液中で扱われる際にしばしば起こり、その後触媒の不活性化を引き起こし得る、凝集現象が観察されてはならない。こうしたシステムの使用はとくに触媒相の再生および再利用の容易化を可能にすることを目的とする。
【００１２】
次に、グリセロールはこれが有するアルコール官能基による望ましくない反応性を有するだろうことが予想され得るため、触媒および溶剤の相溶性が確認されなければならない。また、その粘度の結果、物質移動による制限を回避するため、周囲温度より高い温度で使用することが必要であると考えられた。グリセロールと相溶性の安定剤の研究はよって、溶剤を問題の選択的プロセスに適用するためには、極めて重要であると考えられる。
【００１３】
予想外にも我々は、バイオマスから得ることができるグリセロール（プロパン−１，２，３−トリオール）が、安定化リガンドまたはポリマーの存在下、遷移金属のナノ粒子の安定化に適した溶剤であることを見出した。グリセロール中で金属ナノ粒子を直接合成することが可能であり、これらの懸濁液が安定であり、触媒プロセスについて高い活性および高い選択性を示すことが見出された。得られるコロイド溶液（懸濁液）は実際、サイズが小さく（２０ｎｍ未満）、グリセロール中に十分に分散した、金属ナノ粒子からなる。この構造的特徴の制御は、化学経路によるナノ粒子の調製および反応媒体に適したグリセロール中のナノ粒子の安定化化合物の選択により得られる。また、得られる懸濁液はそれらの特徴を保持したまま保存することができるため、市販が可能である。最後に、触媒相の再生は容易であることが見出された。
【００１４】
より具体的には、本発明は、グリセロール中の少なくとも１つの遷移金属を含む金属ナノ粒子の懸濁液からなり、前記懸濁液が前記金属ナノ粒子を安定化する少なくとも１つのグリセロール可溶性安定化化合物も含む、触媒組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本分野では上で定義したような組成物を示すのに「触媒溶液」の語が一般的には用いられる。しかしながら、本明細書では以降「触媒システム」の語を用いることとする。こうしたシステムは特定の反応の触媒として作用する化合物および前記反応の実施に適した溶剤を含む。金属ナノ粒子はそのサイズが１〜１００ナノメートルと変動し得る粒子を意味すると理解される。ナノ粒子のサイズは標準的な構造解析技術により割り出される。透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）により、例えば、金属ナノ粒子を解析し、ナノ粒子のサイズ、形態、分散、構造および配置についての直接的な視覚情報を得ることが可能となる。ナノ粒子は、以下で詳述するように、任意で酸化した、少なくとも１つの金属の原子で形成される限り、金属ナノ粒子と記載される。
【００１６】
本発明の有利な特徴によると、前記金属ナノ粒子は２０ｎｍ未満の平均サイズを有し、これは効果的な触媒挙動をもたらす。好適には、それらのサイズは１０ｎｍ未満であり、より好適には１ｎｍ〜５ｎｍである。本発明による粒子の平均サイズは、形状認識に基づく計数ソフトウェアを用い、２０００以上の粒子のバッチの測定から割り出される。
【００１７】
グリセロール中の金属ナノ粒子のコロイド懸濁液の合成方法は酸化状態がゼロまたはプラスのさまざまな遷移金属に適用することができるので、本発明によるシステムはさまざまな金属のナノ粒子について得ることができる。本発明の有利な実施形態によると、前記ナノ粒子は第ＶＩ〜ＸＩ族の遷移金属から選択される酸化状態がゼロの金属を含む。本発明の別の有利な実施形態によると、前記ナノ粒子は所定の酸化状態を有する遷移金属の酸化物、または異なる酸化状態を有する遷移金属の酸化物の混合物を含み、前記金属はとくに、マンガン、鉄、コバルト、ニッケルまたは銅のような、第１遷移系列の金属から選択される。
【００１８】
本発明の好適な実施形態によると、前記ナノ粒子はパラジウム、ロジウム、ルテニウムおよび銅から選択される金属を含む。とくに、本発明は、グリセロール中で合成される、パラジウム（ＰｄＮＰ）、ロジウム（ＲｈＮＰ）および酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ２ＯＮＰ）のナノ粒子に関する。
【００１９】
本発明の対象であるシステムは、ポリマーまたはリガンドとすることができ、グリセロールに可溶性である、安定化化合物を含む。遷移金属のナノ粒子は本来あまり安定でなく、強い凝集傾向を有し、これによりナノサイズでなくなることが知られる。この凝集は通常それらのコロイド状態に関する特性の損失をもたらし、触媒反応においては一般的には活性の損失および再現性の問題として影響を及ぼす。金属ナノ粒子の安定化ならびにこれによるそれらのサイズ、形状および分散の維持はそれらの触媒特性の決定的に重要な条件である。さまざまな安定化化合物が知られ、例えば、米国特許公開第２００６／１１５４９５号に記載される。しかしながら、この安定剤の性質は本システムに用いられる溶剤の性質により調節された。
【００２０】
安定化リガンドはグリセロール可溶性ホスフィンから選択することが可能である。この場合、トリス（３−スルホフェニル）ホスフィンのナトリウム塩（略してＴＰＰＴＳ）が好ましいだろう。水溶性であるこの化合物は、グリセロールにも可溶性であり、その安定化の役割を十分に果たすことができることが証明されている。この場合、ナノ粒子中のリガンドの金属に対するモル比は有利には０．１〜２．０、好適には０．２〜１．０とすることができる。
【００２１】
安定化化合物はグリセロール可溶性ポリマーから選択することも可能である。この場合、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）が好ましいだろう。この化合物はグリセロールに可溶性であり、この際その安定化の役割を十分に果たすことが証明されている。有利には、前記ポリマーのモノマーの前記金属に対するモル比は１〜１００、好適には１５〜４０である。
【００２２】
本発明の対象である触媒システムのとくに有利な特徴によると、前記遷移金属のグリセロール中濃度は１０−１ｍｏｌ／ｌ〜１０−４ｍｏｌ／ｌ、好適には約１０−２ｍｏｌ／ｌである。
【００２３】
本発明のもう１つの対象は、上述したような、グリセロール中の金属ナノ粒子の懸濁液からなる触媒システムを得るプロセスであり、前記プロセスは本質的には：
（ａ）反応器中に、ｉ）ある量のグリセロール、ｉｉ）少なくとも１つの遷移金属の前駆体化合物、および（ｉｉｉ）前記金属ナノ粒子を安定化する少なくとも１つのグリセロール可溶性安定化化合物を導入する段階；
（ｂ）この反応混合物を３０℃〜１００℃の温度で１０５Ｐａ〜５×１０５Ｐａ（１バール〜５バール）の還元ガスの圧力下に置き、前駆体が完全に分解し、前記金属化合物のナノ粒子の懸濁液が形成されるまで反応させる段階
からなる。
【００２４】
本発明によるプロセスの１つの実施形態によると、前記前駆体はハロゲン化物、酢酸塩、カルボン酸塩もしくはアセチルアセトネートのような前記遷移金属の塩、または遷移金属もしくはまた前記金属の酸化物の有機金属錯体とすることができる。好適な実施形態によると、前記前駆体は前記遷移金属の有機金属錯体である。前記遷移金属は第ＶＩ〜ＸＩ族の元素から選択することができる。好適には、前記遷移金属は銅、パラジウム、ロジウムまたはルテニウムである。
【００２５】
安定化化合物をポリマーまたはリガンドとすることができることは記載した。特定の実施形態によると、前記安定化化合物はグリセロール可溶性ホスフィンから選択される。好適には、トリス（３−スルホフェニル）ホスフィンのナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）が選択される。この場合、前記リガンドの前記金属（すなわち、金属前駆体）に対するモル比は有利には０．１〜２．０である。好適には０．２〜１．０である。例えば、パラジウムおよびロジウム金属ナノ粒子（ＭＮＰ）は、金属に対して０．３〜１当量の割合のＴＰＰＴＳの存在下での塩または有機金属錯体（Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくは［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）の分解により調製することができる。
【００２６】
本発明の別の特定の実施形態によると、安定化化合物はグリセロール可溶性ポリマーから、好適にはポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）が選択される。この場合、前記ポリマーのモノマーの前記金属（すなわち、金属前駆体）に対するモル比は有利には１〜１００とすることができる。好適には１５〜４０である。例えば、酸化銅（Ｉ）ナノ粒子、Ｃｕ２ＯＮＰは、２０のモノマー／Ｃｕ比のＰＶＰ（平均分子量１００００ｇ／ｍｏｌ）の存在下での酢酸銅（ＩＩ）の分解により調製することができる。
【００２７】
本発明の対象であるプロセスの有利な特徴によると、金属前駆体は反応器中に１０−１ｍｏｌ／ｌ〜１０−４ｍｏｌ／ｌの濃度で導入される。好適には、約１０−２ｍｏｌ／ｌの濃度で用いられる。
【００２８】
本発明によるプロセスの他の特徴は好適には下記のとおりである：
−還元ガスの圧力は３バール（３×１０５Ｐａ）の分子水素で得られる；
−温度は３０℃〜１００℃であり、好適には約６０℃である；
−反応の持続時間は５時間〜２０時間である。
【００２９】
こうして得られたコロイドシステムは、分析条件下でグリセロールの蒸気圧を無視できるため、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）により解析された。これらの分析は、溶剤、グリセロールの蒸気圧を無視できるため、固相を分離する必要がなく、懸濁液について直接行うことができることを強調しておく。この試料分析方法は液相触媒反応（別称「均一系触媒反応」）にとくに有利である。ＴＥＭ画像は、ナノ粒子が安定化化合物の存在下でグリセロール中に十分に分散し、それらのサイズが小さく均一であることを示す。これはグリセロール中での化学変換中の高い触媒活性および選択性を可能にするだろう。
【００３０】
安定な触媒システムはこうして入手可能であり、このシステムは有機基質から出発する反応を触媒するのに直接用いることができ、その溶剤はグリセロールである。その物理化学的特性の結果、これは以降液相反応の好ましい溶剤とする。これはグリセロールが液体状態で広範囲の温度（１７．８℃〜２９０℃）の高い沸点を有し、その蒸気圧が無視できるレベル（すなわち２０℃で１ｍｍＨｇ未満）であり、その誘電率が高く（これはとくに極性化合物のより良好な可溶性を可能にし）、その毒性が実質的にゼロ：ＬＤ５０（ラット経口）＝１２６００ｍｇ／ｋｇであるためである。その環境への影響はファインケミストリーにおいて用いられる通常の揮発性有機溶剤のそれと比較して無視できるものである。
【００３１】
上述したシステムは、活性が高く、収率が高く、選択性が優れた、触媒的に活性なシステムであることが証明された。よって、本発明は対象として、触媒システムとして前記グリセロール中の金属ナノ粒子の懸濁液を用いる、有機基質から出発する合成プロセスも有する。
【００３２】
このように基質から出発する有機合成反応を触媒するための（溶剤および触媒からなる）触媒システムの使用が特許請求されるが、この中ではｊ）前記基質を、３０℃〜１００℃の温度で、前記反応を触媒することができる少なくとも１つの金属からなる前記触媒システムと接触させ、次にｊｊ）反応終了時、得られた生成物および触媒システムを分離する。この手順において、金属触媒は予め形成されたグリセロール中に懸濁したナノ粒子の形態である。反応は、中温および触媒プロセスの関数として変動し得る圧力（５×１０５Ｐａ未満）を含む、穏やかな条件下で行われる。
【００３３】
本出願は、ファインケミストリーの分野、とくに医薬品部門において注目される有機変換、例えばカップリング反応（Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ結合、等の形成）または水素化反応、およびまた多段階プロセス（カスケードまたは連続反応）におけるそれらの適用に関する。
【００３４】
反応終了時、形成された生成物は有機溶剤、例えばジクロロメタンで抽出されるが、これはグリセロールが有機溶剤との低混和性を示すため容易である（これはその使用が支持されるさらなる理由である）。触媒相、すなわちグリセロール中の金属ナノ粒子の懸濁液がここで残る。次に微量の抽出溶剤を真空下で蒸発させることにより、これを再生することが容易である。新たな反応に最大１０回以上再利用することが可能であるが、これは有機媒体中の触媒には当てはまらない。触媒反応の溶剤としてのグリセロールの使用は、その再利用を大いに促進する有機生成物の容易な抽出およびグリセロール相中の触媒の効果的な固定化を可能にすることにより、グリーンケミストリーの原理に従った環境にやさしい溶剤の定義に対応する。
【００３５】
このように、本発明によりとくに有利なことには、生成物が抽出されると、前記触媒システムは減圧（約１０３Ｐａ）を例えば３０分間かけることにより再生され、段階ｊ）およびｊｊ）は同じまたは異なる基質および反応物質で、少なくとも１回、好適には５回、より好適には１１回以上繰り返される。
【００３６】
本発明による触媒システムの特定の使用によると、グリセロール中に懸濁したロジウムナノ粒子からなる触媒システムにより触媒される水素化反応が行われる。例えば、上で示したように得られる金属ナノ粒子は、スチレンおよび誘導体のような一置換アルケン、１，２−二置換および１，１−二置換オレフィン、または同様に三置換環状アルケンのＣ＝Ｃ二重結合の選択的水素化の効果的な触媒システムである。これらの反応は穏やかな条件（１０５〜３×１０５ＰａのＨ２および０．１ｍｏｌ％の触媒含有量）下で行われる。収率はすべての場合で８５％〜９９％である。システムは活性の損失なく（少なくとも５回）再利用することができる。
【００３７】
本発明による触媒システムの別の特定の使用によると、Ｃ−ＮまたはＣ−Ｓ結合の形成がグリセロール中に懸濁した酸化銅（Ｉ）ナノ粒子からなる触媒システムにより触媒される反応が行われる。例えば、それぞれ９２％〜９９％の範囲の収率で第２級または第３級アミンの形成をもたらす、Ｃｕ２ＯＮＰにより触媒される、塩基性媒体中での、第１級または第２級アミンのヨードベンゼン誘導体との直接カップリングが挙げられる。この触媒は、同じ使用条件下、９０％台の収率で対応するチオエーテルを生成する、チオフェノールのカップリングにも効果的である。
【００３８】
別の特定の使用によると、Ｃ−Ｃ結合の形成がグリセロール中に懸濁したパラジウムナノ粒子からなる触媒システムにより触媒される反応が行われる。このカップリング反応は、例えば：
−基質がボロン酸誘導体と反応する、鈴木Ｃ−Ｃクロスカップリング反応；または
−基質がアルケン誘導体と反応する、ＨｅｃｋＣ−Ｃクロスカップリング反応；または
−基質がアルキン誘導体と反応する、薗頭Ｃ−Ｃクロスカップリング反応
とすることができる。パラジウムナノ粒子は、とくにこれらのＣ−Ｃクロスカップリングについて、非常に活性および化学選択的であることが示された。薗頭カップリングは共触媒を添加する必要なく得られた。グリセロール中の触媒相は活性または収率の損失なく多数回再利用することができる。
【００３９】
また別の特定の使用によると、カルボン酸官能基を有する基質がアミン誘導体と反応するカルボニル化カップリング反応が行われるが、反応は本発明によるグリセロール中に懸濁したパラジウムナノ粒子からなる触媒システムにより触媒される。これらの反応の高収率は、単一反応器中でいくつかの反応を、カスケードまたは連続で、中間生成物を単離または精製する必要なく行うこと（ワンポット反応）を可能にする。さまざまなタイプの複素環化合物の形成にワンポット多段階合成を行うことはとくに非常に有利である。
【００４０】
非限定的な例として示した上記反応プロトコルからわかるように、本発明による触媒システムの使用は、医薬品産業において用いられる薬剤の有効成分のような、入手が困難な場合がある分子の調製を可能にするので、ファインケミストリーの分野における適用を広範囲に広げる。この際、一般的には多量に用いられる揮発性有機溶剤の使用が回避されるが、これはファインケミカル産業における現在の環境課題の１つである。
【００４１】
本発明の対象であるグリセロール中の金属ナノ粒子をベースとする触媒システムはよって、複数の利点を示す：取扱いが容易であり、他の有機溶剤との低混和性の結果として形成された生成物および触媒相の分離が容易であり（よって時間および抽出溶剤の量が節約され）、得られた生成物が金属により汚染されていないことを示す。
【００４２】
さらに、グリセロール溶剤は安価、非毒性および不燃性であり、高い沸点および低い蒸発圧を有する（よって空気中のいかなる微量の溶剤も抑制される）。また、グリセロールの存在下では、触媒システムは選択性が高く、これは副産物の形成の最小化（原子の節約）を可能にする。有機変換中、グリセロールは用いる金属の量を少なく、反応時間を短くすることも可能にし、この媒体へのガスの良好な可溶性の結果かける圧力を低くすることができる。さらに、触媒相の再利用を促進することにより、用いる金属の量を低減するという金属（Ｐｄ、Ｒｕ、等）の現在の価格を考慮すると重要な節約の可能性を提供する。すべてのこれらの特徴および利点は再生可能なグリーンケミストリーの原則に完璧に則するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
添付の図面と関連して記載されるその代替実施形態の１つからなる説明により、本発明のより良い理解が得られ、これに関する詳細が明らかとなるだろう。
【図１Ａ】本発明に従って調製されたパラジウムナノ粒子のＴＥＭ画像である。
【図１Ｂ】これらのナノ粒子のサイズ分布を示す。
【図２Ａ】本発明に従って調製されたロジウムナノ粒子のＴＥＭ画像である。
【図２Ｂ】これらのナノ粒子のサイズ分布を示す。
【図３Ａ】２つの異なる尺度の、本発明に従って調製された酸化銅（Ｉ）ナノ粒子のＴＥＭ画像である。
【図３Ｂ】２つの異なる尺度の、本発明に従って調製された酸化銅（Ｉ）ナノ粒子のＴＥＭ画像である。
【図４】鈴木クロスカップリング反応のスキーム（図４ａ）および触媒相の１０回の再利用後の収率（図４ｂ）を示す。
【実施例】
【００４４】
実施例１：グリセロール中のＰｄおよびＲｈ金属ナノ粒子の合成
ＰｄおよびＲｈ金属ナノ粒子（ＭＮＰ）を、純粋なグリセロール中のＴＰＰＴＳリガンド（金属に対して１当量）、すなわち：
−パラジウムナノ粒子ＰｄＮＰ：５×１０−２ｍｍｏｌのＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ）および１当量のＴＰＰＴＳ（２８．４ｍｇ）、１０−２ｍｏｌ／ｌの金属濃度；
−ロジウムナノ粒子ＲｈＮＰ：５×１０−２ｍｍｏｌの［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２（９．７ｍｇ）および１当量のＴＰＰＴＳ（２８．４ｍｇ）、１０−２ｍｏｌ／ｌの金属濃度
の存在下での塩または有機金属錯体（Ｐｄ（ＯＡｃ）２または［ＲｈＣｌ（ＣＯ）２］２）の分解による反応スキーム（ａ１）および（ａ２）に従って調製した。前駆体、ＴＰＰＴＳおよびグリセロールをフィッシャー−ポーター瓶に入れ、６０℃で３バールの分子水素の圧力下１８時間加熱する。
【化１】
2016511683.tif 000002
【００４５】
１８時間後、金属前駆体の完全な分解が観察される：初期の黄色の溶液が黒色のコロイド溶液となる。得られたコロイドシステムを透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）により解析した。十分に分散し、サイズが均一であるナノ粒子が観察される（図１Ａおよび２Ａ）。計算された平均直径は次のとおりである：ＰｄＮＰは３．６ｎｍ、ＲｈＮＰは１．４ｎｍ（図１Ｂおよび２Ｂ）。これらの分析は、固相を分離することなく、溶液中で行った。
【００４６】
実施例２：グリセロール中の酸化銅（Ｉ）ＭＮＰの合成
酸化銅（Ｉ）ナノ粒子Ｃｕ２ＯＮＰを、１／２０のＣｕ／モノマー比で、ＰＶＰ（平均分子量１００００ｇ／ｍｏｌ）の存在下、上述したもの（スキーム（ｂ））と同じ条件下での酢酸銅（ＩＩ）（５×１０−２ｍｍｏｌのＣｕ（ＯＡｃ）２）の分解により調製した。１００℃で１８時間反応させた後オレンジ色の懸濁液が得られる。
【化２】
2016511683.tif 000003
【００４７】
得られたコロイドシステムをＴＥＭ観察により解析した。Ｃｕ２ＯＮＰナノ粒子の分析は、より小さい粒子からなる、約５０ｎｍの平均直径を有するナノスフィアの形成（図３Ａおよび３Ｂ）を示す。分析は、固相を分離することなく、溶液中で行った。
【００４８】
実施例３：グリセロール中のＲｈＮＰにより触媒される水素化反応
実施例１に記載したように得られたＲｈナノ粒子をさまざまな化合物のＣ＝Ｃ二重結合の選択的水素化反応を触媒するのに用いた。さまざまな基質：一置換オレフィン（Ａ、Ｂ）、１，２−二置換オレフィン（Ｃ）、１，１−二置換オレフィン（Ｄ、Ｅ）および三置換環状アルケン（Ｆ）の反応スキームを以下に示す。すべての基質について同じ実験プロトコルに従った。予め形成されたグリセロール中のロジウムナノ粒子からなる体積０．１ｍｌの触媒システム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＲｈ）をアルゴン下、１ｍｍｏｌの基質の存在下でフィッシャー−ポーター瓶に入れる。反応は１〜３バールの分子水素下６０〜１００℃で行う。反応終了時、有機生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相はその後セライトを通して濾過し、溶剤は減圧下で蒸発させ、対応する残渣はＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。
【化３】
2016511683.tif 000004
【００４９】
分析は水素化生成物が、８５％〜９９％の収率で、選択的に得られる（上記スキーム、生成物ＡＨ〜ＦＨ参照）ことを示す。
【００５０】
４−フェニルブト−３−エン−２−オンの水素化および触媒相の再利用：
４−フェニルブト−３−エン−２−オン（基質Ｃ）のＣ＝Ｃ二重結合の水素化を上述したプロトコルに従って行った。反応は、１ｍｌのグリセロールおよび１ｍｍｏｌ（１４６ｍｇ）の４−フェニルブト−３−エン−２−オンの存在下、ロジウムナノ粒子からなる０．１ｍｌの触媒システムを用いて行った。反応は３バールの分子水素下１００℃で行う。抽出後、得られた生成物をＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。クロマトグラムはＣＨ生成物（４−フェニルブタン−２−オン）の排他的な形成を示す。回収された最終生成物の重量は１４２ｍｇ、すなわち収率は９５％である。
【００５１】
上で示したように、触媒システムは高い触媒活性を保持しながら容易に再生される。この際、反応終了時、生成物が抽出された後、揮発性化合物をすべて除去するため触媒相に減圧（１０３Ｐａ）を３０分間かける。ここで新たなプロセスを開始することができる：反応物質をアルゴン下で反応器中に導入し、上述したように反応させる。触媒相の再生
後、基質Ｃの水素化反応を数回繰り返した。各サイクル後に得られたＣＨ生成物を計量した。７連続サイクルで回収された重量および収率は次のとおりである：
第１処理：１４２ｍｇ（９５％）
再利用１：１４４ｍｇ（９７％）          再利用２：１４０ｍｇ（９５％）
再利用３：１４１ｍｇ（９４％）          再利用４：１３９ｍｇ（９３％）
再利用５：１３７ｍｇ（９２％）          再利用６：１４４ｍｇ（９７％）
【００５２】
第１実験および６回の再利用のＧＣ／ＭＳ
分析条件：４０℃（２分）＋毎分２℃→３００℃（５分）。
装置：パーキンエルマーＣｌａｒｕｓ  ５００。カラム：ＢＰＸ５（２５ｍ、直径２５０μｍ）。キャリアガス：ヘリウム１５ｍｌ／分。ＦＩＤおよび質量検出器。インジェクタ温度：２５０℃。ＦＩＤ温度：２６０℃。質量検出器温度：２００℃。保持時間：８．３分。
【００５３】
実施例４：Ｃｕ２ＯＮＰ／グリセロールにより触媒されるＣ−ＮおよびＣ−Ｓ結合の形成
実施例２に示したように調製されたＣｕ２ＯＮＰにより触媒される、第１級または第２級アミンのヨードベンゼン誘導体との直接カップリングを、以下のスキームに従って塩基性媒体中で行った。これは１００℃で４時間反応後、９２％〜９９％の範囲の収率で、第２級または第３級アミンの形成をもたらす。これらのヨードベンゼン誘導体の４−メチルチオフェノールとのカップリングは、同じ使用条件下、９０％の収率で対応するチオエーテルを得ることを可能にした。
【化４】
2016511683.tif 000005
【００５４】
実験プロトコル
予め形成されたグリセロール中のＣｕ２Ｏナノ粒子からなる１ｍｌの触媒システム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＣｕ（Ｉ））をアルゴン下でシュレンク管に入れる。０．６ｍｍｏｌのアミン誘導体またはチオール誘導体、１ｍｍｏｌのｔ−ＢｕＯＫおよび０．４ｍｍｏｌの基質を連続して導入する。反応は１００℃で４時間行う。溶液を次に周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相はその後セライトを通して濾過し、溶剤は減圧下で蒸発させ、対応する残渣はＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。
【００５５】
実施例：ヘキシルアミンおよびｐ−ヨードニトロベンゼンの縮合反応
前記実験プロトコルに従って次の変換を行った。
【化５】
2016511683.tif 000006
【００５６】
反応を０．４ｍｍｏｌのヘキシルアミン（５２．８μｌ）、１ｍｍｏｌのｔ−ＢｕＯＫ（１１２ｍｇ）および０．４ｍｍｏｌのｐ−ヨードニトロベンゼン（９９ｍｇ）の存在下、Ｃｕ２Ｏナノ粒子からなる１ｍｌの触媒システムを用いて行った。反応は１００℃で４時間行う。溶液を次に周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。生成物をＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。クロマトグラムは縮合による第２級アミン生成物の排他的な形成およびＣ−Ｎ結合の形成を示す。回収された最終生成物の重量は８７ｍｇ（収率９８％）である。
【００５７】
ＧＣ／ＭＳ分析
分析条件：４０℃（２分）＋毎分２℃→３００℃（５分）。
装置：パーキンエルマーＣｌａｒｕｓ  ５００。カラム：ＢＰＸ５（２５ｍ、直径２５０μｍ）。キャリアガス：ヘリウム１５ｍｌ／分。ＦＩＤおよび質量検出器。インジェクタ温度：２５０℃。ＦＩＤ温度：２６０℃。質量検出器温度：２００℃。保持時間：１３．８分。
【００５８】
実施例５：グリセロール中のＰｄＮＰにより触媒されるクロスカップリング
Ｃ−Ｃ結合の形成を含むこれらの反応を実施例１に従って調製したＰｄＮＰ触媒システムを用いて行った。
【００５９】
鈴木Ｃ−Ｃカップリング反応および再利用
このスキームは図４（ａ）に示す。プロトコルは次のとおりである：予め形成されたグリセロール中のパラジウムナノ粒子からなる１ｍｌの触媒システム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＰｄ）をアルゴン下でシュレンク管に入れる。１．５ｍｍｏｌのボロン酸誘導体、２．５ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＫおよび１ｍｍｏｌの基質を次に連続して導入する。反応は８０〜１００℃で行う。溶液を次に周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相はその後セライトを通して濾過し、溶剤は減圧下で蒸発させる。対応する残渣をＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。例えば、反応を０．１ｍｍｏｌの１−ヨードナフタレン（１４．６μｌ）、０．１５ｍｍｏｌのフェニルボロン酸（１８．３ｍｇ）および０．２５ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ）の存在下でＰｄＮＰナノ粒子からなる０．１ｍｌの触媒システムを用いて１００℃で１２時間行った。溶液を周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。抽出後、得られた生成物をＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。クロマトグラフはクロスカップリング生成物の排他的な形成を示す。
【００６０】
上述した鈴木クロスカップリング反応を１−フェニルナフタレンを得るために行った。これを同じ再生触媒相を用いて１０回繰り返した：生成物を抽出後、触媒相を減圧下で３０分間処理する。反応物質を次にアルゴン下で再度導入し、上述したように反応させる。収率は図４（ｂ）に示すが、次のとおりである：
第１処理：２０ｍｇ（９８％）
再利用１：１９ｍｇ（９３％）            再利用２：１９．５ｍｇ（９５％）
再利用３：１９．８ｍｇ（９７％）        再利用４：１８ｍｇ（８８％）
再利用５：１９ｍｇ（９３％）            再利用６：１９．６ｍｇ（９６％）
再利用７：１９．５ｍｇ（９５％）        再利用８：１９．８ｍｇ（９７％）
再利用９：２０ｍｇ（９８％）            再利用１０：１８ｍｇ（８８％）
再利用１１：１８．７ｍｇ（９１％）
【００６１】
第１実験および１１回の再利用のＧＣ／ＭＳ
分析条件：４０℃（２分）＋毎分２℃→３００℃（５分）。
装置：パーキンエルマーＣｌａｒｕｓ  ５００。カラム：ＢＰＸ５（２５ｍ、直径２５０μｍ）。キャリアガス：ヘリウム１５ｍｌ／分。ＦＩＤおよび質量検出器。インジェクタ温度：２５０℃。ＦＩＤ温度：２６０℃。質量検出器温度：２００℃。保持時間：８．３分。
【００６２】
ＨｅｃｋＣ−Ｃカップリング反応
予め形成されたグリセロール中のパラジウムナノ粒子からなる１ｍｌのシステム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＰｄ）をアルゴン下でシュレンク管に入れる。１．５ｍｍｏｌのスチレン、２．５ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＫおよび１ｍｍｏｌのヨード誘導体を連続して導入する。反応は１００℃で１２時間行う。溶液を次に周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相はその後セライトを通して濾過し、溶剤は減圧下で蒸発させ、残渣はＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。生成物を９２％および９６％の収率で得る。
【化６】
2016511683.tif 000007
【００６３】
薗頭Ｃ−Ｃカップリング反応
一般プロトコルに従い、予め形成されたグリセロール中のパラジウムナノ粒子からなる１ｍｌの触媒システム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＰｄ）をアルゴン下でシュレンク管に入れる。１．５ｍｍｏｌのアルキン誘導体、２．５ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３またはｔ−ＢｕＯＫおよび１ｍｍｏｌの基質をその中に連続して導入する。反応は８０〜１００℃で６時間〜２４時間行う。溶液を周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相はセライトを通して濾過し、溶剤は減圧下で蒸発させ、対応する残渣はＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。
【００６４】
ＧＣ／ＭＳ分析
分析条件：４０℃（２分）＋毎分２℃→３００℃（５分）。
装置：パーキンエルマーＣｌａｒｕｓ  ５００。カラム：ＢＰＸ５（２５ｍ、直径２５０μｍ）。キャリアガス：ヘリウム１５ｍｌ／分。ＦＩＤおよび質量検出器。インジェクタ温度：２５０℃。ＦＩＤ温度：２６０℃。質量検出器温度：２００℃。保持時間：１２．１分。
【００６５】
実施例６：グリセロール中のＰｄＮＰにより触媒される多段階反応
実施例５に示した反応について得られた結果により、形成された中間生成物を単離または精製する必要なく、結果としてプロセスのコストを下げる、単一反応器中でのいくつかの新たなＣ−Ｃ結合の形成（ワンポット合成）を可能にするカスケード反応の触媒システムの使用が導かれた。予め形成されたグリセロール中のＰｄＮＰは、高収率での、フラン、インドールおよびフタルイミドのような複素環化合物の形成を可能にした。
【００６６】
多段階反応の３つの反応スキーム、２つのカスケードプロセス（ａ、ｂ）および連続プロセス（ｃ）を例として以下に示すが、この中では触媒反応はグリセロール媒体中のＰｄＮＰにより行われる：
（ａ）薗頭カップリング、その後の環化、
（ｂ）カルボニル化カップリング、および
（ｃ）Ｈｅｃｋカップリング、その後の水素化。
【化７】
2016511683.tif 000008
【００６７】
実験プロトコル
ａ）薗頭カップリング、その後の環化：フェニルアセチレンの２−ヨードフェノールとのカップリングを６５．８μｌのフェニルアセチレン（０．６ｍｍｏｌ）、１．０ｍｍｏｌのｔ−ＢｕＯＫ（１１２ｍｇ）および０．４ｍｍｏｌの２−ヨードフェノール（８８ｍｇ）で、１ｍｌの触媒システム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＰｄ）を用いて行った。反応は８０℃で２４時間行う。溶液を周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝９０／１０溶離液混合物でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物をＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。７５ｍｇの最終生成物を回収する（収率９５％）。
【００６８】
ｂ）カルボニル化カップリング
一般プロトコルに従って、予め形成されたグリセロール中のパラジウムナノ粒子からなる１ｍｌの触媒システム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＰｄ）をアルゴン下でフィッシャー−ポーター瓶に、０．４ｍｍｏｌの基質、０．６ｍｍｏｌのアミン誘導体および１ｍｍｏｌのＤＡＢＣＯの存在下で入れる。反応は１２０℃で３０分間０．５バールの一酸化炭素下で行う。溶液を周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相はセライトを通して濾過し、溶剤は減圧下で蒸発させ、対応する残渣はＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。反応収率は用いるアミンに応じて９０〜９９％である。例えば、予め形成されたグリセロール中のパラジウムナノ粒子からなる１ｍｌの触媒システム（１０−２ｍｏｌ／ｌのＰｄ）をアルゴン下でフィッシャー−ポーター瓶に、０．４ｍｍｏｌの２−ヨード安息香酸（９９．２ｍｇ）、０．４ｍｍｏｌのベンジルアミン（４３．７μｌ）および１．２ｍｍｏｌのＤＡＢＣＯ（１１２ｍｇ）の存在下で入れる。反応は１２０℃で０．５バールの一酸化炭素下で行う。溶液を周囲温度まで冷却し、生成物をジクロロメタン（５×３ｍｌ）で抽出する。有機相はセライトを通して濾過し、溶剤は減圧下で蒸発させ、残渣はＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより分析する。９２ｍｇの生成物を回収する（収率９６％）。
【化８】
2016511683.tif 000009
【００６９】
異なる再利用サイクル中に回収された重量：
第１処理：９２ｍｇ（９７％）
再利用１：９２ｍｇ（９７％）            再利用２：９０ｍｇ（９４％）
再利用３：９３ｍｇ（９８％）            再利用４：９２ｍｇ（９７％）
再利用５：９１ｍｇ（９５％）            再利用６：９０ｍｇ（９４％）
再利用７：８８ｍｇ（９３％）            再利用８：８９ｍｇ（９３％）
再利用９：９０ｍｇ（９４％）            再利用１０：９１ｍｇ（９５％）
【００７０】
実施例７：Ｃｕ２ＯＮＰ／グリセロールにより触媒されるトリアゾール化合物の形成
１つの複素環を有する化合物の合成
トリアゾール、とくに１，２，３−トリアゾールの誘導体は、ＨＩＶ−１ウイルス、オルソポックスウイルスおよびＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）ウイルスに対するそれらの活性が知られる。これらの化合物は、例えば、次のとおりである：
【化９】
2016511683.tif 000010
【００７１】
それらの合成の段階の１つはトリアゾール環の形成である。触媒システム、グリセロール中のＣｕ２ＯＮＰ（実施例２参照）はトリアゾールを高収率で調製することを可能にする。２０を超える化合物を以下のスキームに従って複素環化合物が有する異なるＲ１およびＲ２置換基で調製した：
【化１０】
2016511683.tif 000011
【００７２】
得られる収率は場合によって９３％〜９９％の範囲である。触媒相は触媒特性を失うことなく１１回以上再利用することができる。
【００７３】
２つまたは３つの複素環を有する化合物の合成
２つまたは３つのトリアゾール環を有する化合物、例えば以下の化合物を、９４％を超える収率で得た：
【化１１】
2016511683.tif 000012
【００７４】
カスケード反応
グリセロール中のＣｕ２ＯＮＰのシステムはＣ−ＮおよびＣ−Ｓ結合の形成を可能にするので、カスケード反応を行った。それらは予想された生成物を、９０％を超える収率で合成することを可能にした。この戦略は多官能分子をワンポットプロセスで、中間生成物を単離することなく、よってそれらの精製を省略して得ることを可能にした。
【化１２】
2016511683.tif 000013
【００７５】
使用条件にかかわらず、グリセロールは安定なままであり、分解の徴候を示さなかった。
【００７６】
実施例８：ＰｄＮＰ／グリセロールにより触媒される複素環化合物の形成
ベンゾフラン、イソベンゾフラン、イソインドリノンまたはフタルイミドは、天然生成物中によく見られる薬理学的特性を有する複素環化合物である。これらの中でも、例えば、次の化合物が挙げられる：
【化１３】
2016511683.tif 000014
【００７７】
異なるタイプの複素環を、常にワンポットプロセスで、カスケード反応により合成した。収率はすべてのシナリオで高く、そのいくつかの例を以下に示す：
【化１４】
2016511683.tif 000015
【００７８】
ともにパラジウム／グリセロールシステムにより触媒される２つの連続タンデムプロセスからなる多段階合成により、異なるタイプの複素環からなるより複雑な分子を得ることができた：
【化１５】
2016511683.tif 000016
【図１Ａ】
2016511683.tif 000017
【図１Ｂ】
2016511683.tif 000018
【図２Ａ】
2016511683.tif 000019
【図２Ｂ】
2016511683.tif 000020
【図３Ａ】
2016511683.tif 000021
【図３Ｂ】
2016511683.tif 000022
【図４】
2016511683.tif 000023
【国際調査報告】
2016511683.tif 000024
2016511683.tif 000025
2016511683.tif 000026
2016511683.tif 000027
2016511683.tif 000028
2016511683.tif 000029
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2016511683.tif 000031