(57)【要約】  本発明の開示は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ複製の阻害剤としての４’−アジド、３’−デオキシ−３’−フルオロ置換ヌクレオシド誘導体に関する。そのような化合物を含む医薬組成物及びＨＣＶを治療するためのそれらの使用方法も開示される。2016519146.tif 000015
2016519146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016519146.tif 000014
（式中、
Ｒは、Ｏ−Ｒ１又はＮＲ４Ｒ１’であり；
Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３又は−ＯＲ３であり；
Ｒ１’は、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、該フェニル及び該ナフチルは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＣＯＲ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
各Ｒ１ｂは、独立に−ＯＲ１ａ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
各Ｒ１ｃは、低級アルキルであり；
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立にＨ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここで、アリールは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；
ｍは０ないし３であり；
ｐは、０ないし２であり；
ｒは、１ないし６であり；
又はＲ２ａは、Ｈであり、及びＲ２ｂとＲ４とが一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し；
ｎは、４又は５であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、又はフェニル低級アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキルであり、又はＲ２ｂとＲ４とが一緒になって（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ１ａ）、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＮＲ４Ｒ７）であり；
Ｂａｓｅは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、７−デアザ−７−フルオロアデノシン又はヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；及び
Ｘは、Ｏ又はＳである）；
又はそれらの薬理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＲがＯ−Ｒ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がナフチル又はフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’がＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がイソプロピルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂａｓｅがウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、又は７−デアザ−７−フルオロアデノシンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂａｓｅがウラシル又はシトシンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＳである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂａｓｅがウラシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−（Ｏ−１−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−（Ｏ−２−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−（Ｏ−２−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−（Ｏ−２−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］チオホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロピルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルブチルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（ペンチルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；及び
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（シクロペンチルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート
からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
請求項１の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法。
【請求項１６】
免疫系調節剤又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はそれらの組合せを投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記免疫系調節剤がインターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物を投与することを含む、細胞中におけるＨＣＶの複製を阻害する方法。
【請求項２０】
少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤と混合された請求項１の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれ、共有される２０１３年５月１６日出願の米国特許仮出願第６１／８２４，０３４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ複製の阻害剤としてのヌクレオシド誘導体に関する。特に、本発明は、サブゲノムＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡの複製の阻害剤としてのプリン及びピリミジンヌクレオシド誘導体の使用及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中の慢性肝臓疾患の主要な原因である。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変及びそれに続いて肝細胞癌を発症するリスクがあり、したがって、ＨＣＶは肝臓移植に対する主要な適応症である。２通りの承認された療法だけが、ＨＣＶ感染の治療のために現在利用可能である（Ｒ．Ｇ．Ｇｉｓｈ，Ｓｅｍ．Ｌｉｖｅｒ．Ｄｉｓ．，１９９９，１９，３５）。これらは、インターフェロン−α単独療法、さらに最近、ヌクレオシドアナログ、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ）のインターフェロン−αとの組合せ療法である。
【０００４】
ウイルス感染の治療のために承認された薬剤の多くは、ヌクレオシド又はヌクレオシドアナログであり、これらのヌクレオシドアナログ薬剤の大部分は、対応するトリホスフェートへの変換により、ウイルスのポリメラーゼ酵素を阻害することによりウイルスの複製を阻害する。トリホスフェートへのこの変換は、通常細胞のキナーゼにより媒介されて、それ故、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接評価は、細胞に基づくアッセイを使用して実施されるだけである。ＨＣＶについて、真の細胞に基づくウイルス複製のアッセイ又は感染動物モデルの利用可能性は欠如している。
【０００５】
Ｃ型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科のファミリーに属する。それはＲＮＡウイルスであり、そのＲＮＡゲノムのプロセシング後に後代ＲＮＡの合成を確実にするために必要な複製機構を生成する大きいポリタンパク質をコードしている。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによりコードされる非構造的タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与すると考えられる。Ｌｏｈｍａｎｎら［Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９、２８５、１１０〜１１３］は、ヒト肝細胞癌（Ｈｕｈ７）系統の構造を記載し、その中にサブゲノムＨＣＶ ＲＮＡ分子が導入されて高い効率で複製されることが示された。これらの細胞系統におけるＲＮＡ複製の機構は、感染した肝細胞中におけるＨＣＶ ＲＮＡゲノム全長の複製と同一であると考えられる。これらの細胞系統を単離するために使用されたサブゲノムＨＣＶ ｃＤＮＡクローンは、ＨＣＶ複製のヌクレオシドアナログ阻害剤を同定するための細胞に基づくアッセイの開発の基礎を形成した。
【発明の概要】
【０００６】
式Ｉの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により媒介される疾患の治療のために、及びそのような化合物を含む医薬組成物のために有用である。
本出願は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2016519146.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｒは、Ｏ−Ｒ１又はＮＲ４Ｒ１’であり；
Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３又は−ＯＲ３であり；
Ｒ１’は、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、該フェニル及びナフチルは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＣＯＲ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
各Ｒ１ｂは、独立に−ＯＲ１ａ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
各Ｒ１ｃは、低級アルキルであり；
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立にＨ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここで、アリールは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；
ｍは０ないし３であり；
ｐは０ないし２であり；
ｒは１ないし６であり；
又はＲ２ａはＨであり、及びＲ２ｂとＲ４とが一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し；
ｎは４又は５であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキルであり、又はＲ２ｂとＲ４とが一緒になって（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ１ａ）、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＮＲ４Ｒ７）であり；
Ｂａｓｅは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、７−デアザ−７−フルオロアデノシン又はヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；及び
ＸはＯ又はＳである）
又はそれらの薬理学的に許容し得る塩を提供する。
【０００９】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
式Ｉの化合物は、肝細胞癌細胞系統におけるサブゲノムのＣ型肝炎ウイルス複製の阻害剤であることが示された。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＣＶ感染の治療のための抗ウイルス性薬剤として有効である可能性を有する。
【００１１】
本明細書において使用する用語「アルキル」は、１ないし１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を指示する。好ましくは、用語「アルキル」は、１ないし７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を指示する。最も好ましいのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチルである。アルキルは、置換されていなくても置換されていてもよい。置換基は、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルの１つ又は２つ以上から選択される。
【００１２】
本明細書において使用する用語「シクロアルキル」は、３ないし７個の炭素原子を含有する置換されていてもよいシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを指示する。
【００１３】
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のアルキルオキシ基、例えば、「アルキル」構成部分が上で定義された場合の、それらの異性体を含むメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシなどを指示する。
【００１４】
本明細書において使用する用語「アルコキシアルキル」は、上で定義されたアルキル基に結合した上で定義されたアルコキシ基を指示する。例は、それらの異性体を含むメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルである。
【００１５】
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、２ないし７個の炭素原子、好ましくは２ないし４個の炭素原子、及び１つ又は２つのオレフィン性二重結合、好ましくは１つのオレフィン性二重結合を有する非置換の又は置換された炭化水素鎖ラジカルを指示する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００１６】
本明細書において使用する用語「アルキニル」は、２ないし７個の炭素原子、好ましくは２ないし４個の炭素原子を有し、及び１つ又は可能な場合には２つの三重結合、好ましくは１つの三重結合を有する非置換の又は置換された炭化水素鎖ラジカルを指示する。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル又は３−ブチニルである。
【００１７】
本明細書において使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２、又は３個以上の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、上で定義された直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指示する。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、及びヒドロキシブチル等である。
【００１８】
本明細書において使用する用語「ハロアルキル」は、１、２、又は３個以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上で定義された直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指示する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル等である。
【００１９】
本明細書において使用する用語「アルキルチオ」は、「アルキル」構成部分が上で定義されたものである、直鎖又は分岐鎖の（アルキル）Ｓ−基を指示する。例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオである。
【００２０】
本明細書において使用する用語「アリール」は、置換されていてもよいフェニル及びナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル又は３−ナフチル）を指示する。アリールに対する適当な置換基は、アルキルについて表示されたこれらのものから選択することができるが、しかしながら、それらに加えて、ハロゲン、ヒドロキシ及び置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールオキシも、該選択に加えることができる置換基である。
【００２１】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい、飽和した、部分的に不飽和の又は芳香族の単環式、二環式、または三環式の複素環を指示する。該ヘテロシクリルは、置換されていてもよい、飽和した、部分的に不飽和の又は芳香族の単環式の炭素環又は複素環と融合していてもよい。
【００２２】
適当な複素環の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）−ピリジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、トリアゾリル、例えば、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル（例えば、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば、４−チオモルホリニル）、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、チアジアゾリル例えば、１，２，３−チアジアゾリル、４−メチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。
【００２３】
ヘテロシクリルに適する置換基は、アルキルについて表示された上記のものから選択することができるが、しかしながら、それらに加えて、場合により置換アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基（＝Ｏ）又はアミノスルホニルが、選択に加えることができる置換基である。
【００２４】
本明細書において使用する用語「アシル」（「アルキルカルボニル」）は、Ｒが、水素、１ないし７個の炭素原子を含有する非置換の又は置換された直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基、又はフェニル基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を指示する。最も好ましいアシル基は、Ｒが、水素、１ないし４個の炭素原子を有する非置換の直鎖又は分岐炭化水素残基、又はフェニル基である上記のものである。
【００２５】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素を表す。
本出願を通じて示される化合物の図式表示において、楔型の実線
【００２６】
【化２】
2016519146.tif 000004
【００２７】
は不斉炭素が属する環の面の上にある置換基を示し、点線
【００２８】
【化３】
2016519146.tif 000005
【００２９】
は不斉炭素が属する環の面の下にある置換基を示す。
式Ｉの化合物は立体異性を示す。これらの化合物は、式Ｉの化合物の任意の異性体又はこれらの異性体の混合物であることができる。１個又は２個以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物及び中間体は、分割され得る立体異性体のラセミ混合物として得ることができる。
【００３０】
式Ｉの化合物は、本発明の化合物が、容易に相互変換され得る２種以上の化合物として存在し得ることを意味する互変異性を示す。多くの場合、それは、いずれも共有結合を形成する２個の他原子間における水素原子の交換を意味するにすぎない。互変異性化合物は、互いに可動の平衡で存在し、その結果、別々の物質を調製する試みの結果は、それらの成分の構造に基づいて予想される全ての化学的及び物理的性質を示す混合物の形成である。
【００３１】
互変異性の最も一般的なタイプは、カルボニル又はケト化合物及び不飽和ヒドロキシル化合物、又はエノールを含むものである。構造的変化は、結合の転位を伴う炭素原子と酸素原子の間における水素原子の移動である。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢な成分であり；フェノールでは、エノール型が主要な成分である。
【００３２】
塩基性である式Ｉの化合物は、ハロ水素酸（例えば塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸、有機酸（例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等）との薬学的に許容される塩を形成することができる。そのような塩の形成及び単離は、当技術分野において知られた方法にしたがって実施することができる。
【００３３】
本出願は、式Ｉの化合物：
【００３４】
【化４】
2016519146.tif 000006
【００３５】
（式中、
Ｒは、Ｏ−Ｒ１又はＮＲ４Ｒ１’であり；
Ｒ’は、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３又は−ＯＲ３であり；
Ｒ１’は、−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、アリールは、フェニル又はナフチルであり、フェニル又はナフチルは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＣＯＲ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；
各Ｒ１ａは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
各Ｒ１ｂは、独立に−ＯＲ１ａ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
各Ｒ１ｃは、低級アルキルであり；
各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立に、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここで、アリールは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；
ｍは０ないし３であり；
ｐは、０ないし２であり；
ｒは、１ないし６であり；
又はＲ２ａは、Ｈであり、及びＲ２ｂとＲ４とが一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し；
ｎは、４又は５であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキルであり、又はＲ２ｂとＲ４とが一緒になって（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ１ａ）、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＮＲ４Ｒ７）であり；
Ｂａｓｅは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、７−デアザ−７−フルオロアデノシン又はヘテロシクロアルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノの１つ又は２つ以上で置換されていてもよく；及び
Ｘは、Ｏ又はＳである）
又はそれらの薬理学的に許容し得る塩を提供する。
【００３６】
本出願は、ＲがＯ−Ｒ１である上の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ５がＨである上の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチル又はフェニルである上の式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
本出願は、Ｒ’がＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である上の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルである上の式Ｉの化合物を提供する。
【００３８】
本出願は、Ｒがイソプロピルである上の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ４がＨである上の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｂａｓｅがウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、又は７−デアザ−７−フルオロアデノシンである上の式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
本出願は、Ｂａｓｅがウラシル又はシトシンである上の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＸがＯである上の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、また、ＸがＳである上の式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
本出願は、Ｂａｓｅがウラシルである上の式Ｉの化合物のいずれかを提供する。
本出願は、
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−（Ｏ−１−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−（Ｏ−２−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−（Ｏ−２−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−（Ｏ−２−ナフチル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチルチオホスホルアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロウリジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］チオホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロピルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４，−アジド−３’−デオキシ−３，−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルブチルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（ペンチルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート；及び
４’−アジド−３’−デオキシ−３’−フルオロシチジン−５’−｛Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｓ）−１−（シクロペンチルオキシルカルボニル）エチル］ホスホルジアミデート
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
本出願は、治療的有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法を提供する。
本出願は、免疫系調節剤又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はそれらの組合せを投与することをさらに含む上の方法を提供する。
【００４２】
本出願は、上記免疫系調節剤がインターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンである上の方法を提供する。
本出願は、抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される上の方法を、別法として提供する。
【００４３】
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む細胞内におけるＨＣＶの複製を阻害する上の方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【００４４】
本出願は、少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤と混合された上の組成物を提供する。
本出願は、ＨＣＶを治療ための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４５】
本出願は、本明細書に記載された化合物、組成物、又は方法を提供する。
【００４６】
【表１−１】
2016519146.tif 000007
【００４７】
【表１−２】
2016519146.tif 000008
【００４８】
【表１−３】
2016519146.tif 000009
【００４９】
合成
本出願は、Ｓｍｉｔｈ、Ｄａｖｉｄ Ｂ．；Ｋａｌａｙａｎｏｖ、Ｇｅｎａｄｉｙ；Ｓｕｎｄ、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ｗｉｎｑｖｉｓｔ、Ａｎｎａ；Ｍａｌｔｓｅｖａ、Ｔａｔｉａｎａ；Ｌｅｖｅｑｕｅ、Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｊ．−Ｐ．；Ｒａｊｙａｇｕｒｕ、Ｓｏｎａｌ；Ｌｅ Ｐｏｇａｍ、Ｓｏｐｈｉｅ；Ｎａｊｅｒａ、Ｉｓａｂｅｌ；Ｂｅｎｋｅｓｔｏｃｋ、ＫｕｒｔらＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９年）、５２巻（９号）、２９７１〜２９７８頁の発表に関する。
【００５０】
一般的スキーム
上で論じられた方法を下でより詳細に下で説明する。
市販で入手できるヌクレオシド３’−フルオロ−３’−デオキシウリジン（１）は、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ、Ｇ．ら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００６年）、７１巻、７号、９９１〜１０１０頁に記載された手順に従って調製することもできる。ヨード化に続く塩基性条件下におけるヨウ化物の脱離は中間体３を生じ得る。中間体３中の４’α位におけるアジド基の導入に続いて、中間体５を生ずる中間体４におけるｍ−クロロ過安息香酸による５’−ヨウ素の酸化的置換は、Ｓｍｉｔｈ、Ｄ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９年）、５２巻（９号）、２９７１〜２９７８頁により記載された方法に従って達成することができる。中間体５における５’−ｍ−クロロベンゾイル基の脱保護によりウリジン中間体６が生ずる（スキーム１）。
【００５１】
【化５】
2016519146.tif 000010
【００５２】
シチジン中間体１０は、Ｓｍｉｔｈ、Ｄ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９年）、５２巻（９号）、２９７１〜２９７８頁により開示された。あるいは、１０は、スキーム２に概略を示した合成経路により効率的に調製することもできる。
【００５３】
【化６】
2016519146.tif 000011
【００５４】
本発明の化合物ホスホルアミデートは、強塩基の存在下におけるヌクレオシド６とタイプ１１の適当に置換されたホスホルアミドクロリドトイン酸（phosphoramidochloridothoic acid）アナログとの縮合により調製することができる（スキーム３）。式Ｉにおけるカップルした生成物１２は、カップリング反応で最初２つのジアステレオマーの混合物として得られて、キラルカラム、キラルＨＰＬＣ、又はキラルＳＦＣクロマトグラフィーによりそれらの対応するキラルエナンチオマーに分離することができる。
【００５５】
【化７】
2016519146.tif 000012
【００５６】
本発明における式Ｉ〜７ないしＩ〜１５のホスホルジアミデート化合物は、強塩基の存在下におけるヌクレオシド６とタイプ１３の適当に置換されたホスホルジアミジン酸塩化物、又はホスホルジアミドチオン酸塩化物（エステル基は関連するアルコールにより置換されている）との縮合により調製することができる（スキーム４）。
【００５７】
【化８】
2016519146.tif 000013
【００５８】
生物学的例
ＨＣＶレプリコンアッセイ
このアッセイにより、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する能力、それ故、ＨＣＶ感染を治療するためのそれらの可能性のある効用が測定される。該アッセイは、細胞内のＨＣＶレプリコンＲＮＡのレベルのための簡単な読み出しとしてレポーターを利用する。ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子が、遺伝子型ｌｂレプリコン構造ＮＫ５．１の第１のオープンリーディングフレーム中（Ｎ．Ｋｒｉｅｇｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１年７５巻（１０号）：４６１４頁）の、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列の直後に導入されて、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と手足口病ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａにより融合される（Ｍ．Ｄ．Ｒｙａｎ ＆ Ｊ．Ｄｒｅｗ、ＥＭＢＯ １９９４年１３巻（４号）：９２８〜９３３頁）。インビトロで転写後、該ＲＮＡは電気穿孔によりヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中に導入されて、Ｇ４１８抵抗性コロニーが単離されて拡大される。安定に選択された細胞系統２２０９〜２３は複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、レプリコンにより発現されたウミシイタケルシフェラーゼの活性が細胞中におけるそのＲＮＡレベルを反映する。該アッセイは、化合物の抗ウイルス活性及び細胞傷害性を測定するために、２枚のプレート、不透明な白色の１枚及び透明な１枚で実施され、平行して観察された活性が、減少した細胞増殖又は細胞死に基づかないことを確実にする。
【００５９】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９〜２３）を、５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号１００８２〜１４７）を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏのＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号１０５６９〜０１０）中で培養して、９６ウェルプレートに１ウェル当たり５０００細胞で入れて終夜培養する。２４時間後に、成長培地中の化合物の異なった希釈を細胞に加え、それを次に３７℃で３日間さらに培養する。インキュベーション時の終わりに、白色プレート中の細胞を収穫してルシフェラーゼ活性をＲ．ルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ カタログ番号Ｅ２８２０）を使用することにより測定する。以下の段落で記載する全ての試薬は、メーカーのキットに含まれ、メーカーの使用説明書に従って試薬を調製する。細胞を１ウェル当たり１００μＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄して、２０μｌのｌ×Ｒ．ルシフェラーゼアッセイ細胞溶解緩衝液で細胞溶解した後、室温で２０分間インキュベートする。該プレートを、次にＣｅｎｔｒａ ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に挿入して、１００μｌのＲ．ルシフェラーゼアッセイ緩衝液を各ウェルに注入してシグナルを２秒延引、２秒測定のプログラムとして測定する。レプリコンレベルを未処理の細胞対照値に対して５０％だけ減少させるのに要する薬剤の濃度ＩＣ５０を、上記のルシフェラーゼ活性対薬剤濃度減少率（パーセンテージ）のプロットから計算することができる。
【００６０】
Ｒｏｃｈｅ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃのＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）が細胞傷害性アッセイのために使用される。１０マイクロリットルのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとして培地単独を含有するウェルを備えた透明なプレートの各ウェルに加える。次に細胞を２ｈ、３７℃でインキュベートして、ＭＲＸ Ｒｅｖｅｌａｔｉｏｎマイクロタイタープレートリーダー（Ｌａｂ系）を４５０ｎｍで（参照フィルタ−は６５０ｎｍで）を使用してＯＤ値を測定する。再び、細胞増殖を未処理細胞対照値に対して５０％だけ減少させる薬剤濃度ＣＣ５０を、上記のＷＳＴ−１値対薬剤濃度の減少率（パーセンテージ）のプロットから計算することができる。
【００６１】
用量及び投与：
上の表に示したように、式Ｉの化合物は、ヒトにおけるＨＣＶ感染の治療のための抗ウイルス性薬剤として有効である可能性を有するか、又は代謝されてそのような活性を示す化合物になる。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、上記の有効な化合物又はそのプロドラッグ誘導体又は塩は、式Ｉのものを含む抗肝炎剤などの別の抗ウイルス剤との組合せで投与することができる。該有効な化合物又はその誘導体又は塩が別の抗ウイルス剤との組合せで投与される場合、その活性は親化合物を超えて増大し得る。これは、本明細書に記載された方法に従って上記誘導体を調製してその抗ＨＣＶ活性を試験することにより容易にアセスすることができる。
【００６３】
上記有効な化合物の投与は、連続した（静脈内点滴）から１日当たり数回の経口投与（例えば、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ））の範囲にわたることができ、他の投与経路の中で、経口、局所非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（それは浸透増強剤を含むこともある）、バッカル及び坐剤投与を含むことができる。
【００６４】
４’−アジド−３’−フルオロ置換ヌクレオシド誘導体並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、任意の薬学的剤形の形態で医薬として使用することができる。薬学的剤形は、経口的に、例えば、錠剤、コートされた錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤、若しくは懸濁液剤の形態で、又は直腸に、例えば坐剤の形態でのいずれかで腸内に投与することができる。それらは、非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下又は胸骨内注射又は点滴技法）、例えば、注射溶液、鼻内、例えば、鼻内スプレー、又は吸入スプレーの形態で局所的に、等々で投与することもできる。
【００６５】
薬学的製剤の製造のために、４’−置換ヌクレオシド誘導体、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、錠剤、コートされた錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、エマルション剤又は懸濁液剤を製造するための治療的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に剤形化することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される担体との混合物で剤形化することができる。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩として経口的に投与することができる。本発明の化合物は大部分水溶性なので、それらは、生理学的食塩水溶液（例えば、約７．２ないし７．５のｐＨに緩衝された）中で静脈内に投与することができる。リン酸塩、重炭酸塩又はクエン酸塩などの従来の緩衝剤を、この目的のために使用することができる。言うまでもなく、当業者は、明細書の教示内で剤形を改変して、本発明の組成物を不安定にすること又はそれらの治療活性を弱めることなしに、特定の投与経路のための多数の剤形を提供することができる。特に、それらを水又は他のビヒクルにさらに可溶にする本発明の化合物の改変は、例えば、十分当技術分野内の小さな改変（塩形成、エステル化、その他）により容易に達成することができる。本発明の化合物の薬物動態を、患者における最大利益をもたらす効果のために管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬治療計画を改変することも、十分当技術分野内である。
【００６７】
非経口的剤形のために、担体は、通常、滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を助けるものを含む他の含有成分が含まれていてもよい。言うまでもなく、滅菌水が使用されて、無菌に維持されるべき場合、該組成物及び担体も滅菌されていなければならない。注射用懸濁液剤も調製することができて、その場合、懸濁剤等の適当な液体担体を使用することができる。
【００６８】
コートされた錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルなどの錠剤に適する賦形剤は、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン及びそれらの誘導体、タルク、及びステアリン酸又はその塩である。
【００６９】
所望であれば、錠剤又はカプセルは、標準的技法による腸溶性のコートされた又は徐放性のものであってもよい。
軟質ゼラチンカプセルに適する賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールである。
【００７０】
注射溶液剤に適する賦形剤は、例えば、水、食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン又は植物油である。
坐剤に適する賦形剤は、例えば、天然及び硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオールである。
【００７１】
腸内使用のための溶液剤及びシロップ剤に適する賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。
本発明の薬学的製剤は、徐放性剤形又は他の適当な剤形として提供することもできる。
【００７２】
薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、加湿剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧の調節のための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤も含有することができる。
【００７３】
薬学的製剤は、当技術分野において知られた他の治療的に有効な作用物質を含んでいてもよい。
用量は、広い限度内で変化することができて、言うまでもなく、各特定の場合における個々の要求に合わせて調節されるであろう。経口投与のためには、１日当たり約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重の毎日の用量が、単独療法及び／又は組合せ療法で適当であるべきである。好ましい毎日の用量は、１日当たり約０．１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、及び最も好ましくは１．０ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。典型的な製剤は、約５％ないし約９５％の有効化合物を含有するであろう（ｗ／ｗ）。毎日の用量は、単回用量として、又は分割用量で典型的には１日当たり１ないし５用量で投与することができる。
【００７４】
ある特定の薬学的用量形態では、化合物のプロドラッグ形態、特にアセチル化された（アセチル化された又は他の）誘導体、ピリジンエステル及び本発明の化合物の種々の塩形を含むプロドラッグ形態が好ましい。当業者は、有効化合物の宿主生物又は患者内の標的部位への送達を容易にするために、本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に改変する方法を認識するであろう。当業者は、適用可能な場合に、本発明の化合物を宿主生物又は患者内の標的部位に送達して該化合物の意図される効果を最大にすることに、プロドラッグ形態の有利な薬物動態学的パラメータの利点も利用するであろう。
【００７５】
適応症及び治療方法
本発明の化合物及びそれらの異性体形態及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ感染の治療及び予防に有用である。
【００７６】
本出願は、式Ｉのいずれか１種の治療的有効量の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉのいずれか１種の化合物を投与することを含む、細胞内におけるＨＣＶの複製を阻害する方法を提供する。
【００７７】
組合せ療法
本発明の化合物及びそれらの異性体形態及びそれらの薬学的に許容される塩は、単独で又はＨＣＶのライフサイクルに関与するウイルスの若しくは細胞の構成要素又は機能を標的とする他の化合物との組合せで使用される場合に、ＨＣＶ感染を治療又は予防することに有用である。本発明で有用な化合物のクラスは、限定なしで全てのクラスのＨＣＶ抗ウイルス剤を含む。
【００７８】
組合せ療法のために、本発明の化合物と組み合わされた場合に有用であり得る作用物質の機構的分類には、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤及び内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する薬効のある作用物質及びＨＣＶの細胞付着又はウイルス侵入、ＨＣＶ ＲＮＡの翻訳、ＨＣＶ ＲＮＡの転写、複製又はＨＣＶの成熟、アセンブリー又はウイルス放出を阻害する他の医薬が含まれる。これらのクラス内の及び本発明において有用な特定の化合物として、大環状の、複素環及び線状のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ａ．ｋ．ａ．ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ共同因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０ＥＰ−０１３４２０（及び同族）及びＶＢＹ−３７６などが含まれるが、これらに限定されず；本発明において有用なヌクレオシドのＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤として、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８及びＰＳＩ−８７９並びに種々の他のヌクレオシド及びヌクレオチドアナログ並びに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、及び７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導されたものを含む（がこれらに限定されない）ＨＣＶ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用な非ヌクレオシドのＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８及びＧＬ−６０６６７が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
それに加えて、本発明の化合物は、シクロフィリン及びイムノフィリンアンタゴニスト（例えば、限定されないが、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１並びにシクロスポリン及びその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤（例えば、ＨＳＰ９０及びＨＳＰ７０）、限定されないが、インターフェロン（−α、−β、−ω、−γ、−λ又は合成）、例えば、イントロンＡ、ロフェロン−Ａ、カンフェロン−Ａ３００、アドバフェロン、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、フモフェロン、スミフェロンＭＰ、アルファフェロン、ＩＦＮ−β、フェロンなど；ポリエチレングリコール誘導体化された（ペグ化された）インターフェロン化合物、例えば、ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ペグ化されたＩＦＮ−アルファ−ｃｏｎｌなど；インターフェロン化合物の長期有効剤形及び誘導体、例えば、アルブミン融合インターフェロン、アルブフェロン、ロクテロンなど；種々のタイプの制御された送達系（例えば、ＤＵＲＯＳ皮下送達系により送達されるＩＴＣＡ−６３８、ω−インターフェロン）を用いるインターフェロン；細胞内におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えば、レシキモドなど；インターロイキン；タイプ１のヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、例えば、ＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、例えば、ＣｐＧ−１０１０１（ａｃｔｉｌｏｎ）、ｉｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ、ＡＮＡ７７３など；サイモシンα−１；ＡＮＡ−２４５及びＡＮＡ−２４６など；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；ａｍｐｌｉｇｅｎ；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えば、ｃｉｖａｃｉｒ、ＸＴＬ−６８６５など、及び予防及び治療用のワクチン、例えば、ＩｎｎｏＶａｃ Ｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などを含むことができる他の免疫調節作用物質との組合せで使用することができる。それに加えて、ＮＳ５Ａ阻害剤、タイプＩのインターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−α）及びタイプＩＩのインターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−γ）を投与することを含む任意の上記の方法は、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与により増強することができる。組合せ療法において使用に適する典型的な、非限定的ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、及びＨＵＭＩＲＡを含む。
【００８０】
それに加えて、本発明の化合物は、抗原虫薬及びＨＣＶ感染の治療に有効と考えられる他の抗ウイルス剤、例えば、限定されないが、プロドラッグであるニタゾキサニドなどとの組合せで使用することができる。ニタゾキサニドは、本発明で開示された化合物との組合せ並びにペグインターフェロンα−２ａ及びリバビリンなどのＨＣＶ感染を治療するために有用な他の作用物質との組合せで作用物質として使用することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、インターフェロン及びペグ化されたインターフェロン、リバビリン又はそのアナログ（例えば、タラババリン、レボビリン）、ミクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ等）、ヌクレオチド又はヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、肝保護剤、抗炎症剤及びＮＳ５Ａの他の阻害剤の代替形態で使用することもできる。ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤として、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ共同因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターがコード化された短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、例えば、ヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９など；進入阻害剤、例えば、ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２及びＢＩＶＮ４０１及びＩＭＰＤＨ阻害剤が含まれる。他の例示のＨＣＶ阻害剤化合物には、以下の出版物：米国特許第５，８０７，８７６号；第６，４９８，１７８号；第６，３４４，４６５号；及び第６，０５４，４７２号；ＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ９７／４００２８；ＷＯ９８／４０３８１；ＷＯ００／５６３３１、ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０３／００７９４５；ＷＯ０３／０１０１４１；ＷＯ０３／０００２５４；ＷＯ０１／３２１５３；ＷＯ００／０６５２９；ＷＯ００／１８２３１；ＷＯ００／１０５７３；ＷＯ００／１３７０８；ＷＯ０１／８５１７２；ＷＯ０３／０３７８９３；ＷＯ０３／０３７８９４；ＷＯ０３／０３７８９５；ＷＯ０２／１００８５１；ＷＯ０２／１００８４６；ＷＯ９９／０１５８２；ＷＯ００／０９５４３；ＷＯ０２／１８３６９；ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ００／０５６３３１；ＷＯ９８／２２４９６；ＷＯ９９／０７７３４；ＷＯ０５／０７３２１６、ＷＯ０５／０７３１９５及びＷＯ０８／０２１９２７で開示されたものが含まれる。
【００８２】
それに加えて、例えば、リバビリンとインターフェロンの組合せを、本発明の化合物の少なくとも１種との複数の組合せ療法として投与することができる。本発明は、上記のクラス又は化合物に限定されず、既知及び新規の化合物及び生物学的に活性な作用物質の組合せも考慮する。本発明の組合せ療法では、その組合せが本発明の群の化合物の抗ウイルス活性又は該薬学的組成物それ自体の抗ウイルスの活性を排除しない限り、本発明の群の化合物と本発明の群の他の化合物又は本発明の群の外側の他の化合物との任意の化学的に適合性の組合せを含むことが意図される。
【００８３】
組合せ療法は、逐次的であることができ、それは最初に１つの作用物質、次に第２の作用物質（例えば、各治療が本発明の異なった化合物を含む場合又は一方の治療が本発明の化合物を含み、他方が１種又は２種以上の生物学的に活性な作用物質を含む場合）を用いる治療であり、又は組合せ療法は同じ時に（同時に）両方の作用物質を用いる治療であることもできる。逐次療法は、第１の療法の完了後第２の療法を開始する前の適当な時を含むことができる。同時に両方の作用物質を用いる治療は、同じ毎日の用量で又は別の用量であることができる。組合せ療法は、２種の作用物質に限定される必要はなく、３種以上の作用物質を含むこともできる。同時及び逐次の両方の組合せ療法のための用量は、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝及び排泄速度並びに当業者に知られた他の要因に依存するであろう。用量の値は、寛和されるべき状態の重症度によっても変化するであろう。任意の特定の対象者のために、特異的投薬計画及びスケジュールを、個々の必要性及び投与する又は組合せ療法の投与を指示する当業者の判断にしたがって、時間の経過とともに調節することができることがさらに理解されるべきである。
【００８４】
本出願は、式Ｉのいずれか１種の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法を提供する。
本出願は、免疫系調節剤又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はそれらの組合せを投与することをさらに含む上の方法を提供する。
【００８５】
本出願は、上記の免疫系調節剤が、インターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンである上の方法を提供する。
本出願は、上記抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される上の方法を提供する。
【００８６】
本明細書中の治療に対する言及は、予防並びに既存の状態の治療に及ぶこと、及び動物の治療はヒト並びに他の哺乳動物の治療を含むことが理解されるであろう。さらに、本明細書において使用するＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染と関連する又はそれに媒介される疾患又は状態、又はそれらの臨床的症状の治療又は予防も含む。
【００８７】
それらの特定の形態で又は開示された機能を実施するための手段に関して表現された前述の記載又は以下の請求項、又は添付図面で開示された特徴、又は開示された結果を達成するための方法又はプロセスは、適宜、別々に、又はそのような特徴の任意の組合せで、それらの多様な形態で、本発明を実現するために利用され得る。
【００８８】
前述の本発明は、明確さ及び理解の目的で、例示及び実施例により若干詳細に記載された。当業者には、変化及び改変が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。それ故、上の記載は例示であることが意図されて、制限するものでないことが理解されるべきである。本発明の範囲は、それ故、上の記載を参照するのではなく、以下の添付の請求項を参照して、そのような請求項が権利を与えられる等価の全範囲と一緒に決定されるべきである。
【００８９】
本出願で引用された全ての特許、特許出願及び出版物は、恰も個々の各特許、特許出願又は出版物が、個々にそのように表されたごとく、同程度に全ての目的のためにそれらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2016519146.tif 000016