(57)【要約】【課題】準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための、及び／又は、副作用を低減するための方法及び組成物を提供する。【解決手段】本発明は、準最適治療行為によって、従来制限されていた治療薬の治療効果を改善するための方法及び組成物に関する。その改善は、単一治療法の効用を改良するか、副作用を減ずることによって行われる。そのような方法及び組成物は、特に、ウラシルマスタード及び、６−メチルウラシルマスタード及び６−エチルウラシルマスタードを含むそれらの類似体、誘導体、またはプロドラッグのようなマスタードベースのアルキル化剤に適用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法であって、
（ａ）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのファクタ又はパラメータを同定する工程と、
（ｂ）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファクタ又はパラメータを改変する工程と、を含み、
薬物療法は，（ｉ）マスタードベースのアルキル化剤と、（ｉｉ）（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む、方法。
【請求項２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マスタードベースのアルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、
（ａ）ウラシルマスタードと、
（ｂ）６‐メチルウラシルマスタードと、
（ｃ）６‐エチルウラシルマスタードと、
（ｄ）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（ｅ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｆ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｇ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｈ）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｉ）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｊ）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｋ）エストラムスチンと、
（ｌ）エストラムスチンの誘導体と、
（ｍ）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（ｎ）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（ｏ）ホスホルアミドマスタードと、
（ｐ）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（ｑ）スピロムスチンと、
（ｒ）スピロムスチンの誘導体と、
（ｓ）ムスタミンと、
（ｔ）ムスタミンの誘導体と、
（ｕ）フェニルアラニンマスタードと、
（ｖ）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（ｗ）マンノムスチンと、
（ｘ）マンノムスチンの誘導体と、
（ｙ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ｚ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａａ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｂ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｃ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｄ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（ａｅ）ニトロウラシルと、
（ａｆ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（ａｇ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（ａｈ）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（ａｉ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、                
（ａｊ）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（ａｋ）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（ａｌ）プレドニムスチンと、
（ａｍ）プレドニムスチンの誘導体と、
（ａｎ）ニムスチンと、
（ａｏ）ニムスチンの誘導体と、
（ａｐ）ラニムスチンと、
（ａｑ）ラニムスチンの誘導体と、                
（ａｒ）カルムスチンと、
（ａｓ）カルムスチンの誘導体と、        
（ａｔ）ロムスチンと、
（ａｕ）ロムスチンの誘導体と、
（ａｖ）フォテムスチンと、
（ａｗ）フォテムスチンの誘導体と、      
（ａｘ）リボムスチンと、
（ａｙ）リボムスチンの誘導体と、
（ａｚ）システムスチンと、
（ｂａ）システムスチンの誘導体と、              
（ｂｂ）４‐クロロウラシルマスタードと、
（ｂｃ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（ｂｄ）４‐シアノウラシルマスタードと、
（ｂｅ）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（ｂｆ）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｇ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（ｂｈ）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｉ）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｊ）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。（以下、「代用品（１）−（６２）」という
【請求項５】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタード及び６‐エチルウラシルマスタードからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ファクタ又はパラメータは、以下の
（ａ）用量変更
（ｂ）投与経路
（ｃ）投与スケジュール
（ｄ）使用適用
（ｅ）病期の選択
（ｆ）他の適用
（ｇ）患者選定
（ｈ）患者／疾患表現型
（ｉ）患者／疾患遺伝子型
（ｊ）前治療／治療後準備
（ｋ）毒性管理
（ｌ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（ｍ）薬物混合
（ｎ）化学増感
（ｏ）化学増強
（ｐ）処置後管理
（ｑ）代替医療／治療的サポート
（ｒ）バルク製剤改善
（ｓ）希釈システム
（ｔ）溶剤システム
（ｕ）賦形剤
（ｖ）剤形
（ｗ）用量キット及びパッケージング
（ｘ）薬物送達システム
（ｙ）薬物複合体
（ｚ）化合物類似体
（ａａ）プロドラッグ
（ａｂ）多剤システム
（ａｃ）生物療法による強化
（ａｄ）生物療法耐性調節
（ａｅ）放射線治療強化
（ａｆ）新規の作用機序
（ａｇ）選択的標的細胞集団療法
（ａｈ）その活性を強化させる薬剤の使用
からなる群より選択されることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬物療法は、過剰増殖性疾患を治療するために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記過剰増殖性疾患はがんである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、真性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記改良は用量変更によってなされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
改善が用量変更によって行われる場合、用量変更は、
（ａ）数時間から数日間の継続的静脈内注射、
（ｂ）隔週投与、
（ｃ）１日当たり５ｍｇ／ｍ２より多い用量、
（ｄ）患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進的な増加、
（ｅ）１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、
（ｆ）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（ｇ）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（ｈ）用量投与の選択された及び間欠的な増加、
（ｉ）１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、
（ｊ）複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与、
（ｋ）マイクロドージング、
（ｌ）即時放出投与、
（ｍ）徐放投与、
（ｎ）制御放出投与、
（ｏ）０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｐ）０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｑ）０．４５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｒ）０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｓ）１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｔ）１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、
（ｕ）２週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量、
からなる群より選択される少なくとも一つの用量変更である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
改善が投与経路によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
準最適に投与された薬物療法はウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
改善が投与経路によって行われる場合、投与経路は、
（ａ）局所投与と、
（ｂ）膀胱癌に対する膀胱内投与と、
（ｃ）経口投与と、
（ｄ）持続放出経口デリバリと、
（ｅ）髄腔内投与と、
（ｆ）動脈内投与と、
（ｇ）持続注入と、
（ｈ）間欠的注入と、
からなる群より選択される投与経路である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
改善は投与スケジュールによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
改善が投与スケジュールによって行われる場合、投与スケジュールは、
（ａ）連日投与と、
（ｂ）毎週投与と、
（ｃ）３週間の毎週投与と、
（ｄ）２週間の毎週投与と、
（ｅ）隔週投与と、
（ｆ）１〜２週の休息期間を有する３週間の隔週投与と、
（ｇ）間欠的増加の用量投与と、
（ｈ）何週間もの間の一週間の連日投与及び一週間に一度の投与と、
からなる群より選択される投与スケジュールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
改善が使用適用で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
改善が使用適用によって行われる場合、使用適用は、
（ａ）白血病の処置のための使用と、
（ｂ）骨髄異形成症候群の処置のための使用と、
（ｃ）血管新生疾患の処置のための使用と、
（ｄ）良性前立腺肥大の処置のための使用と、
（ｅ）乾癬の処置のための使用と、
（ｆ）痛風の処置のための使用と、
（ｇ）自己免疫状態の処置のための使用と、
（ｈ）移植による拒絶反応の予防のための使用と、
（ｉ）循環器疾患における再狭窄の予防のための使用と、
（ｊ）菌状息肉腫の処置のための使用と、
（ｋ）骨髄移植における使用と、
（ｌ）抗感染症薬としての使用と、
（ｍ）ＡＩＤＳの処置のための使用と、
（ｎ）一般的にリンパ腫の処置のための使用と、
（ｏ）慢性骨髄性白血病における急性転化の処置のための使用と、
（ｐ）皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための使用と、
（ｑ）細網肉腫の処置のための使用と、
（ｒ）大細胞型リンパ腫の処置のための使用と、
（ｓ）ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる肺癌の処置のための使用と、
（ｔ）トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌の処置のための使用と、
（ｕ）卵巣癌及び肺癌を含む、白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用と、リンパ腫の処置のための使用と、
からなる群より選択される使用適用である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
使用適用が慢性骨髄性白血病の治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬はチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
使用適用が皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、デニロイキンジフチトクス、ベキサロテン、ボリノスタット及びロミデプシンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
使用適用が大細胞型リンパ腫に対する治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
使用適用が上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の過剰発現によって特徴づけられる肺がんであって、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、ゲフィチニブおよびエルロチニブからなるグループから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
肺がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現によって特徴づけられる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
肺がんは、リガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の過剰発現によって特徴づけられる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
肺がんは非小細胞肺がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
肺癌は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの触媒クレフトにおける、Ｔ７９０Ｍ位での変異によって特徴付けられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
使用適用がトポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌を処置であって、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、トポテカン、イリノテカン、９‐アミノカンプトテシンからなるグループから選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌は、ＢＣＲＰ／ＭＸＲ／ＡＢＣＰ遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
使用適用が白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用であって、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチン四硝酸塩からなるグループから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
改善が病期の選択によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
改善が病期の選択によって行われる場合、病期の選択は、
（ａ）限局性ポリープ段階の結腸癌の処置のための使用と、
（ｂ）口腔内の白板症のための使用と、
（ｃ）転位拡散を予防又は制限するための血管新生阻害を誘導するための使用と、
（ｄ）イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する使用と、
（ｅ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する使用と、
（ｆ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用と、
からなる群より選択される、少なくとも一つの病期の選択である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
改善が他の適用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
改善が他の適用によって行われる場合、他の適用は、
（ａ）抗感染症薬としての使用と、
（ｂ）抗ウイルス薬としての使用と、
（ｃ）抗菌薬としての使用と、
（ｄ）胸水の制御のための使用と、
（ｅ）抗真菌剤としての使用と、
（ｆ）抗寄生虫剤としての使用と、
（ｇ）湿疹の処置のための使用と、
（ｈ）帯状疱疹の処置のための使用と、
（ｉ）コンジロームの処置のための使用と、
（ｊ）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の処置のための使用と、
（ｋ）ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤を用いたＨＩＶに対する使用と、
（ｌ）単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の処置のための使用と、
からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
改善が患者の選択によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
改善が患者選定によって行われる場合、患者選定は、
（ａ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される高レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される低レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（ｃ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群より選択される状態に対する低感受性又は高感受性を有する患者の選定と、
（ｄ）ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者の選定と、
（ｅ）ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）、シグナル伝達タンパク質、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ及びテロメラーゼからなる群より選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者の選定と、
（ｆ）イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に反応できない又は抵抗を示す患者の選定と、
（ｇ）ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｈ）クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｉ）抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、又は抵抗性を示す患者の選定と、
からなる群より選択される基準によって実行される患者選定である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる場合、患者又は疾患表現型の分析は、
（ａ）患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子産物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン‐３、及びカスパーゼ由来のネオエピトープからなる群より選択されるマーカーの測定のための方法の使用と、
（ｃ）代替化合物投薬と、
（ｄ）酵素状態のための低用量予備試験と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患表現型の分析の方法である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる場合、患者又は疾患遺伝子型の分析は、
（ａ）患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（ｂ）遺伝子チップの使用と、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用と、
（ｄ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用と、
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患遺伝子型の分析の方法である請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
改善が前治療／治療後準備によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
改善が前治療／治療後準備によって行われる場合、前治療／治療後準備は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）利尿剤の使用と、
（ｃ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）感染管理と、
（ｋ）降圧薬の使用と、
からなる群より選択される前治療／治療後準備の方法である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
改善が毒性管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
改善が毒性管理によって行われる場合、毒性管理は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｃ）利尿薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）持続放出型のアロプリノールの使用と、
（ｋ）アロプリノールの非経口的使用と、
（ｌ）骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｇ‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与と、
（ｍ）疼痛管理と、
（ｎ）抗炎症薬の投与と、
（ｏ）輸液の投与と、
（ｐ）コルチコステロイドの投与と、
（ｑ）インスリン管理薬剤の投与と、
（ｒ）解熱剤の投与と、
（ｓ）制嘔吐処置の投与と、
（ｔ）下痢止め処置の使用と、
（ｕ）Ｎ‐アセチルシステインの投与と、
（ｖ）抗ヒスタミン剤の投与と、
（ｗ）胃毒性の低減のための薬剤の投与と、
（ｘ）骨髄抑制を低減するための薬剤の投与と、
からなる群より選択される毒性管理の方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる場合、薬物動態学的／薬力学的モニタリングは、
（ａ）血漿レベルの多重決定と、
（ｂ）血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の多重決定と、
からなる群より選択される方法である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
改善が薬物混合によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
改善が薬物混合によって行われる場合、薬物混合は、
（ａ）疑似ヌクレオシドとの併用と、
（ｂ）疑似ヌクレオチドとの併用と、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤との併用と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤との併用と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との併用と、
（ｆ）アルキル化剤との併用と、
（ｇ）抗チューブリン剤との併用と、
（ｈ）代謝拮抗剤との併用と、
（ｉ）ベルべリンとの併用と、
（ｊ）アピゲニンとの併用と、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との併用と、
（ｌ）ゲニステインとの併用と、
（ｍ）エトポシドとの併用と、
（ｎ）シタラビンとの併用と、
（ｏ）カンプトテシンとの併用と、
（ｐ）ビンカアルカロイドとの併用と、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤との併用と、
（ｒ）５‐フルオロウラシルとの併用と、
（ｓ）クルクミンとの併用と、
（ｔ）ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用と、
（ｕ）ロスマリン酸との併用と、
（ｖ）ミトグアゾンとの併用と、
（ｗ）メイソインジゴとの併用と、
（ｘ）イマチニブとの併用と、
（ｙ）ダサチニブとの併用と、
（ｚ）ニロチニブとの併用と、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータとの併用と、
（ａｂ）転写因子阻害剤との併用と、
（ａｃ）タキソールとの併用と、
（ａｄ）ホモハリントニンとの併用ｖ、
（ａｅ）ピリドキサルとの併用と、
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの併用と、
（ａｇ）カフェインとの併用と、
（ａｈ）ニコチンアミドとの併用と、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用と、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｋ）１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用ｖ、
（ａｌ）アルキルグリセロールとの併用と、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用ｖ、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｐ）エンドキシフェンとの併用と、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤との併用と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータとの併用と、
（ａｔ）ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤との併用と、
（ａｖ）フェンフォルミンとの併用と、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの併用と、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物との併用と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｚ）核輸送モジュレータとの併用と、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との併用と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｇ）カンナビノイドとの併用と、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動薬との併用と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤との併用と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの併用と、
（ｂｍ）セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用と、
（ｂｎ）タキサンとの併用と、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との併用と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤との併用と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用と、
（ｂｒ）Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤との併用と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤との併用と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子との併用と、
（ｂｖ）コラン酸アミドとの併用と、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの併用と、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの併用と、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｄ）ＣＯＸ‐２阻害剤との併用と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との併用と、
（ｃｆ）抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用と、
（ｃｇ）抗酸化剤との併用と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤との併用と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用と、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との併用と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの併用と、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬との併用と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの併用と、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用と、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との併用と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｘ）２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウリジン又はＬ‐デオキシチミジンとの併用と、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータとの併用と、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤との併用と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との併用と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤との併用と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤との併用と、
（ｄｓ）ＦＬＴ‐３阻害剤との併用と、
（ｄｔ）癌ワクチンとの併用と、
（ｄｕ）生物製剤との併用と、
（ｄｖ）制吐治療剤との併用とと、
（ｄｗ）シクロホスファミドとの併用と、
（ｄｘ）ドキソルビシンとの併用と、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンとの併用と、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用と、
（ｅａ）ブレオマイシンとの併用と、
（ｅｂ）ダカルバジンとの併用と、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンとの併用と、
（ｅｄ）アレムツズマブとの併用と、
（ｅｅ）オファツムマブとの併用と、
（ｅｆ）オビヌツズマブとの併用と、
（ｅｇ）レナリドマイドとの併用と、
（ｅｈ）ボリノスタットとの併用と、
（ｅｉ）プララトレキサートとの併用と、
（ｅｊ）パノビノスタットとの併用と、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンとの併用と、
（ｅｌ）オマセタキシンとの併用と、
（ｅｍ）幹細胞治療との併用と、
（ｅｎ）置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との併用と、
（ｅｏ）４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベンズアミドとの併用と、
（ｅｐ）ＣＸＣＲ４阻害剤との併用ｖ、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）との併用と、
からなる群より選択される薬物混合である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
改善が化学増感によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
改善が化学増感によって行われる場合、化学増感は、
（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルべリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｕ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増感剤としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０４】
改善が化学増強によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
改善が化学増強によって行われる場合、化学増強は、
（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルべリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増強としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
改善が処置後管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
改善が処置後管理によって行われる場合、処置後管理は、
（ａ）疼痛管理に関連した治療と、
（ｂ）栄養支援と、
（ｃ）鎮吐剤の投与と、
（ｄ）嘔吐抑制療法と、
（ｅ）抗炎症薬の投与と、
（ｆ）解熱剤の投与と、
（ｇ）免疫刺激剤の投与と、
からなる群より選択される方法である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
改善が処置後管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
改善が代替医療／治療的サポートによって行われる場合、代替医療／治療的サポートは、
（ａ）催眠と、
（ｂ）鍼治療と、
（ｃ）瞑想と、
（ｄ）合成的に又は抽出を通して生成された植物薬と、
（ｅ）応用運動学と、
からなる群より選択される方法である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
代替医療／治療的サポートが植物薬であり、植物薬が合成的に又は抽出を通して生成された場合、該合成的に又は抽出を通して生成された植物薬は、
（ｉ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｉｉ）天然の抗炎症薬と、
（ｉｉｉ）免疫刺激剤と、
（ｉｖ）抗菌剤と、
（ｖ）フラボノイド、イソフラボン又はフラボンと、
からなる群よる選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がＮＦ−κＢ阻害剤である場合、ＮＦ−κＢ阻害剤はパルテノライド、クルクミン及びロスマリン酸からなる群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が天然の抗炎症薬である場合、該天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノライドからなる群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が免疫刺激剤である場合、該免疫刺激剤は、エキナセアにおいて見られる又はエキナセアから分離された生成物である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２６】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が抗菌剤である場合、該抗菌剤は、ベルベリンである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２７】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がフラボノイド、イソフラボン又はフラボンである場合、該フラボノイド、イソフラボン又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’-Ｏ-マロニルゲニスチン、６’’-Ｏ-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、６’’‐Ｏ‐マロニルダイズイン、６’’‐Ｏ‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’-Ｏ-マロニルグリシチン及び６−０−アセチルグリシチンからなる群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２８】
改善がバルク製剤改善によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
改善がバルク製剤改善によって行われる場合、バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と、
からなる群より選択されるバルク製剤改善である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３４】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
改善が希釈剤の使用によって行われる場合、希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ‐メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと、
からなる群より選択される希釈剤である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
改善が溶剤システムの使用によって行われる場合、溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と、
からなる群より選択される溶剤システムである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４６】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
改善が賦形剤の使用によって行われる場合、賦形剤は、
（ａ）マンニトールと、
（ｂ）アルブミンと、
（ｃ）エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウムと、
（ｅ）ベンジルアルコールと、
（ｆ）炭酸塩緩衝液と、
（ｇ）リン酸緩衝液と、
（ｈ）ＰＥＧと、
（ｉ）ビタミンＡと、
（ｊ）ビタミンＤと、
（ｋ）ビタミンＥと、
（ｌ）エステラーゼ阻害剤と、
（ｍ）チトクロームＰ４５０阻害剤と、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤と、
（ｏ）有機樹脂と、
（ｐ）界面活性剤と、
（ｑ）ペリリルアルコール又はその類似体と、
（ｒ）チャンネル形成受容体の活性化剤と、
からなる群より選択される賦形剤である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５７】
改善が剤形の使用によって行われる場合、剤形は、
（ａ）錠剤と、        
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と、
からなる群より選択される剤形の使用である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５８】
剤形がコーティング錠の場合、コーティング錠は、
（ｉ）フィルムコーティング錠、
（ｉｉ）腸溶剤、
（ｉｉｉ）糖衣錠、
（ｉｖ）有核錠（ｐｒｅｓｓ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）
（ｖ）有核錠（ｄｒｙ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、
（ｖｉ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００又は酢酸フタル酸セルロースのコーティングからなる群より選択されるコーティング錠、
（ｖｉｉ）メチルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカン酸マグネシウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンション（ｃｏｌｏｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を用いてコーティングされた錠剤、
（ｖｉｉｉ）コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンからなる群より選択されるコーティング錠、
（ｉｘ）酢酸フタル酸セルロースを用いた腸溶錠、
（ｘ）ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースを用いたコーティング錠、
（ｘｉ）ゼラチンコーティング錠、
（ｘｉｉ）ポリビニルアルコールコーティング、エチルセルロースコーティング、半透膜コーティング、メタクリル酸ポリマコーティングからなる群より選択されるコーティング錠、
からなる群より選択されるコーティング錠である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
剤形がコーティング錠の場合で、且つ、コーティング錠が、ウラシルマスタード、ラクトース一水和物、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメルロース、ヒプロメールロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニールアルコール、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール３３５０、および、タルクを含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６５】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる場合、用量キット及びパッケージングは、光から保護するための琥珀小瓶の使用及び保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓の使用からなる群より選択される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６６】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる場合、薬物送達システムは、
（ａ）経口投与剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体内分解性ポリマと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルの使用と、
からなる群より選択される薬物送達システムである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７２】
改善が薬剤結合剤形によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
改善が薬物複合体の使用によって行われる場合、薬物複合体は、
（ａ）ポリマ系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性‐親水性ポリマと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（ｗ）フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ）である）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（ｅ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタード或いはその誘導体又は類似体に結合される）、
からなる群より選択される薬物複合体である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７８】
改善が化合物類似体によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８３】
前記化合物類似体は、以下に記載の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される化合物類似体である、請求項１７８に記載の方法。
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更；
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群から選択される特性を変更するための付加的な化学官能性の付加；
（ｃ）塩形態の変更；及び
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合。
【請求項１８４】
プロドラッグの使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８９】
プロドラッグ系は、以下に記載の（ｂ）〜（ｇ）からなる群から選択されるプロドラッグ系である、請求項１８４に記載の方法。
（ｂ）二量体の使用；
（ｃ）シッフ塩基の使用；
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用；
（ｅ）カフェイン錯体の使用；
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用；
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用。
【請求項１９０】
多剤システムの使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９５】
多剤システムは、以下に記載の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される多剤システムである、請求項１９０に記載の方法。
（ａ）多剤耐性の阻害剤；
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤；
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤；
（ｅ）メイソインジゴ；
（ｆ）イマチニブ；
（ｇ）ヒドロキシ尿素；
（ｈ）ダサチニブ；
（ｉ）カペシタビン；
（ｊ）ニロチニブ；
（ｋ）修復阻害剤；
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤；及び
（ｍ）制吐剤。
【請求項１９６】
生物療法による強化によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２００】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０１】
生物療法による強化は、以下に記載の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される治療薬又は技術であってもよい治療薬又は技術を用いた増感剤／増強剤としての組み合わせで使用することによって行われる、請求項１９６に記載の方法。
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【請求項２０２】
生物反応修飾の使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０７】
生物反応修飾は、以下に記載の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される治療薬又は技術に耐性がある腫瘍に対して使用する、請求項２０２に記載の方法。
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【請求項２０８】
改善が放射線治療強化によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１３】
放射線治療強化は、以下に記載の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される放射線治療強化剤又は技術である、請求項２０８に記載の方法。
（ａ）低酸素細胞増感剤との併用；
（ｂ）放射線増感剤／保護剤との併用；
（ｃ）光線感作物質との併用；
（ｄ）放射線修復阻害剤との併用；
（ｅ）チオール枯渇剤との併用；
（ｆ）脈管標的剤との併用；
（ｇ）放射性シードとの併用；
（ｈ）放射性核種との併用；
（ｉ）放射線標識抗体との併用；及び
（ｊ）小線源療法との併用。
【請求項２１４】
新規の作用機序によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１９】
新規の作用機序は、以下に記載の（ａ）〜（ｔ）からなる群から選択される標的又は機構との治療的相互作用がある新規の作用機序である、請求項２１４に記載の方法。
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤；
（ｂ）脈管構造に影響を与える薬剤；
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤；
（ｄ）腫瘍標的薬剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘導する薬剤；
（ｇ）プロテインキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤；
（ｈ）ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｉ）Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤；
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を調整する薬剤；
（ｌ）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｍ）ｊｕｎ  Ｄの発現を調整する薬剤；
（ｎ）ｖ‐ｊｕｎの発現を調整する薬剤；
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を調整する薬剤；
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を調整する薬剤；
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を調整する薬剤；
（ｒ）テロメラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を調整する薬剤；及び
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼの発現を調整する薬剤。
【請求項２２０】
選択的標的細胞集団療法の使用により改善を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２２１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２５】
選択的標的細胞集団療法の使用は、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用と、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用と、
（ｃ）エネルギ枯渇細胞に対する使用と、
（ｄ）内皮細胞に対する使用と
からなる群より選択される使用である、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２６】
マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させるための薬剤との併用により改善を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２２７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３１】
マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させる薬剤は、
（ａ）ニコチンアミドと、
（ｂ）カフェインと、
（ｃ）テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｏｒｉｎｅ）と、
（ｄ）ベルベリンと
からなる群より選択される薬剤である、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３２】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、以下に記載の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択された代替物を含む。
（ａ）治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｂ）以下に記載の（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物。
（ｉ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ。
（ｉｉ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ活性又は有効性を向上させるための薬剤であって、該組成物が、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｃ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｄ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｅ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
未改良の治療薬が、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬が、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、誘導体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグであるもの。
【請求項２３３】
組成物は、癌治療の増加された有効性又は低減された副作用を有する、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３４】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、ウラシルマスタードである、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３５】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３６】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３７】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３８】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、ウラシルマスタードの改良である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３９】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の改良である、請求項２３２に組成物。
【請求項２４０】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の改良である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４１】
組成物は、改良された治療薬を含み、前記改良された治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４２】
組成物は、ウラシルマスタードの誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、又はウラシルマスタードの改良の誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４３】
組成物は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の、又は代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４４】
組成物は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の、又は６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４５】
組成物は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の、又は（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４６】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルベリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
（ｗ）メイソインジゴと、
（ｘ）イマチニブと、
（ｙ）ダサチニブと、
（ｚ）ニロチニブと、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータと、
（ａｂ）転写因子阻害剤と、
（ａｃ）タキソールと、
（ａｄ）ホモハリントニンと、
（ａｅ）ピリドキサルと、
（ａｆ）スピロゲルマニウムと、
（ａｇ）カフェインと、
（ａｈ）ニコチンアミドと、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンと、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドと、
（ａｌ）アルキルグリセロールと、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼの阻害剤と、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータと、
（ａｐ）エンドキシフェンと、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータと、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレータと、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤と、
（ａｖ）フェンフォルミンと、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターと、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、
（ａｚ）核輸送モジュレータと、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、
（ｂｇ）カンナビノイドと、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの阻害剤と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータと、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータと、
（ｂｎ）タキサンと、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬と、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子と、
（ｂｖ）コラン酸アミドと、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンと、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートと、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体と、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体と、
（ｃｇ）抗酸化剤と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンと、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドと、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼと、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンと、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータと、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤と、
（ｄｓ）ＦＬＴ−３阻害剤と、
（ｄｔ）癌ワクチンと、
（ｄｕ）生物製剤と、
（ｄｖ）制吐治療剤と、
（ｄｗ）シクロホスファミドと、
（ｄｘ）ドキソルビシンと、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンと、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンと、
（ｅａ）ブレオマイシンと、
（ｅｂ）ダカルバジンと、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンと、
（ｅｄ）アレムツズマブと、
（ｅｅ）オファツムマブと、
（ｅｆ）オビヌツズマブと、
（ｅｇ）レナリドマイドと、
（ｅｈ）ボリノスタットと、
（ｅｉ）プララトレキサートと、
（ｅｊ）パノビノスタットと、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンと、
（ｅｌ）オマセタキシンと、
（ｅｍ）置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤と、
（ｅｎ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと、
（ｅｏ）ＣＸＣＲ４阻害剤と、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）と
からなる群より選択される付加的なアルキル化剤
を含む、薬物混合を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４７】
アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２４８】
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２４９】
アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２５０】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増感を受けた治療薬
を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５１】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５２】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５３】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５４】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増強を受けた治療薬
を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５５】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５６】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５７】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５８】
アルキル化剤はバルク製剤改善を受け、前記バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６０】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６１】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６２】
組成物は希釈剤を含み、前記希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２６３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６４】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６５】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６６】
組成物は溶剤システムを含み、前記溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２６７】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２６８】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２６９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２７０】
前記アルキル化剤は、
（ａ）錠剤と、
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と
からなる群より選択される剤形に組み込まれる、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２７１】
前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、
（ｉ）フィルムコートタブレット、
（ｉｉ）腸コートタブレット、
（ｉｉｉ）砂糖コートタブレット、
（ｉｖ）プレスコートタブレット、
（ｖ）ドライコートタブレット、
（ｖｉ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択されたコーティングを持つタブレット、
（ｖｉｉ）メチルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカン酸マグネシウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンションでコーティングされたタブレット、
（ｖｉｉｉ）コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンからなる群から選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、
（ｉｘ）酢酸フタル酸セルロースでコーティングされたタブレット、
（ｘ）ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースでコーティングされたタブレット、
（ｘｉ）ゼラチンコーティングタブレット、および
（ｘｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、合成高分子、シェラック、ゼイン、多糖類、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、半透膜、メタクリル酸ポリマーからなる群から選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、
からなる群から選択される、請求項２７０に記載の組成物。
【請求項２７２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２７０に記載の組成物。
【請求項２７３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７０に記載の組成物。
【請求項２７４】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７０に記載の組成物。
【請求項２７５】
前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、ウラシルマスタード、ラクトース一水和物、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメルロースナトリウム、ヒプロメルロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール３３５０およびタルクを含む、請求項２７２に記載の組成物。
【請求項２７６】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、光から保護するための琥珀小瓶と保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓とからなる群より選択される、用量キット及びパッケージングに組み込まれる、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２７７】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２７８】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２７９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２８０】
組成物は、
（ａ）経口剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体分解性ポリマーと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルと
からなる群より選択される薬物送達システムを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８１】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８４】
前記アルキル化剤は、
（ａ）ポリマー系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマーと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマーと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ−グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（ｗ）フェオホルビド−αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、Ｈｉｓ、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ又はＴｒｐである）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（ｚ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される）からなる群より選択される薬物複合体で組成物中に存在する、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８５】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８６】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８７】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８８】
治療薬は、改良されたアルキル化剤であり、前記改良は、
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更と、
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群より選択される特性を変更するための付加的な化学官能性の追加と、
（ｃ）塩形態の変更と、
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８９】
前記改良されたアルキル化剤は、改良されたウラシルマスタードである、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９０】
前記改良されたアルキル化剤は、改良された代替物（１）〜（６２）から選択される改良されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９１】
前記改良されたマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択された改良されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９２】
アルキル化剤はプロドラッグシステムの形態であり、前記プロドラックシステムは、
（ａ）酵素感受性エステルの使用と、
（ｂ）二量体の使用と、
（ｃ）シッフ塩基の使用と、
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用と、
（ｅ）カフェイン錯体の使用と、
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用と、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用、
とからなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２９３】
前記アルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９４】
前記アルキル化剤が、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９５】
前記アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９６】
組成物は、多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的な治療薬をさらに含み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は、
（ａ）多剤耐性の阻害剤と、
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤と、
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）メイソインジゴと、
（ｆ）イマチニブと、
（ｇ）ヒドロキシウレアと、
（ｈ）ダサチニブと、
（ｉ）カペシタビンと、
（ｊ）ニロチニブと、
（ｋ）修復阻害剤と、
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｍ）制吐剤と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２９７】
マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２９６に記載の組成物。
【請求項２９８】
前記アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２９６に記載の組成物。
【請求項２９９】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２９６に記載の組成物。
【請求項３００】
組成物はさらに、アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤を含み、ここでこのアルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤は、
（ｉ）ニコチンアミド；
（ｉｉ）カフェイン；
（ｉｉｉ）テタンドリン；および
（ｉｖ）ベルベリン
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項３０１】
前記アルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項３００に記載の組成物。
【請求項３０２】
前記アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される、マスタードベースのアルキル化剤である、請求項３００に記載の組成物。
【請求項３０３】
前記アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項３００に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２０１３年４月８日に出願された、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｍ．  Ｂｒｏｗｎによる米国特許仮出願第６１／８０９，６２７号明細書、発明の名称「免疫学的、代謝的、伝染性、及び良性又は悪性の過増殖性疾患状態の処置のためのウラシルマスタード等のアルキル化剤を含む準最適に投与された化学化合物の治療的有効性を改善するための組成物及び方法」からの優先権を主張し、この明細書の内容は、それらの全体において参照によって本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、ウラシルマスタード（ウラムスチンとしても知られる）及び関連したマスタードベースのアルキル化剤を含む準最適なヒトの治療効果によって制限された化学物質、化合物及び剤形の改良された有用性のための新規方法及び組成物に焦点を合わせた、腫瘍学を含む、免疫学的、代謝的、伝染性、及び良性又は腫瘍性の過剰増殖性疾患状態の処置の一般的分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトを苦しめる多くの生命に関わる疾患に対する治療の検索及び同定は、依然として、経験的及び時には偶然の過程のままである。基礎科学研究から実際的な患者管理における改善までの多くの進歩がなされたが、特に、腫瘍、炎症状態、感染症、免疫系に影響する状態、代謝性疾患及び状態、並びに他の疾患及び状態等の生命に関わる疾患に対する合理的かつ成功した有用な治療の発見における多大な失望が、依然として残る。
【０００４】
「ガンとの闘い」は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の米国国立ガン研究所（ＮＣＩ）によって、１９７０年代初期に開始したため、様々な戦略及びプログラムが、ガンの予防、診断、処置及び治療のために作成及び実施されてきた。最も古くから及びほぼ間違いなく最も成功したプログラムの一つは、腫瘍に対する生物学的活性のための小さな化学物質（１５００より小さい分子量）の合成及びスクリーニングであった。本プログラムは、化学合成及び生物学的スクリーニングから、多くのタイプの生命に関わる悪性腫瘍に対する治療を見出す目的で、ヒトでの臨床試験への論理的進行のための前臨床試験までのイベントの進行を改善及び効率化するために組織された。天然産物及び原核生物、無脊椎動物、植物採集物、及び世界中からの他の供給源からの抽出物のスクリーニングに加えて、学術的及び工業的原料からの数十万の化学化合物の合成及びスクリーニングは、潜在的に新規な及び有用な薬剤としての新規のリード構造の同定のための主要なアプローチであったとともに、主要なアプローチであり続ける。このことは、ワクチン、治療抗体、サイトカイン、リンホカイン、腫瘍血管発生（血管新生）阻害剤を用いてヒト免疫システムを刺激するために設計された生物療法、又は、腫瘍細胞の遺伝的組成を変えるための遺伝子及びアンチセンス療法、並びに、他の臨床的アプローチを含む他のプログラムに加えてである。
【０００５】
ＮＣＩ、学術的又は工業的研究及び開発研究所における国内外の他の政府機関によって支持される作業の結果、生物学的、化学的及び臨床的情報の特別組織が形成された。さらに、大型の化学ライブラリが創設されるとともに、成功裏に使用されてきたインビトロ及びインビボの生物学的スクリーニングに大いに特徴付けられてきた。しかしながら、これらのプログラムを前臨床的に及び臨床的に支持する過去３０年に亘って費やされた何百億ドルから、有効な治療薬の成功した開発をもたらしたほんの少数の化合物が、同定又は発見されてきた。それでもなお、インビトロ及びインビボの生物学的システム、及び臨床研究に通じるさらなる動物研究を保証するために使用される「決定木｛けってい ぎ｝が認証されてきた。これらのプログラム、生物学的モデル、臨床試験プロトコル及び他の研究は、任意の新規治療薬の発見及び開発にとって依然として重要である。
【０００６】
不運にも、前臨床試験及び臨床評価のための連邦政府の規制上の要件に上手く見合った化合物の多くは、ヒトの臨床試験において失敗に終わるか、期待外れであった。多くの化合物は、最大耐量（ＭＴＤ）及び副作用プロファイルを決定するために使用されるヒト臨床第Ｉ相用量漸増試験の間に発見された厄介な又は特異な副作用を有することが見出された。幾つかの場合において、これらの毒性又はこれらの毒性の程度は、前臨床毒性研究において同定されなかったか、予期されなかった。他の場合において、インビトロ及びインビボ研究が、特定の腫瘍タイプ、分子標的又は生物学的経路に対する潜在的な固有活性を示唆した化学物質は、特定のガン兆候／タイプの特定試験が、政府が認定した（例えば、米国食品医薬品局）、施設内治験審査委員会が承認した臨床試験において評価されたヒト第ＩＩ相臨床試験において成功しなかった。さらに、潜在的な新規物質は、有意な臨床的有効性が示されることができなかった無作為化第ＩＩＩ相臨床試験において評価された場合がある。そのような場合は、また、大きな失望及び期待外れの要因であった。最終的に、多数の化合物が商品化に到達したが、それらの最終的な臨床的有用性は、単剤療法（２５％より小さい功奏率）及び厄介な用量制限副作用（グレードＩＩＩ及びＩＶ）（例えば、骨髄抑制、心臓毒性、胃腸毒性、又は他の有害な副作用）としての低有効性によって制限されてきた。
【０００７】
多くの場合において、ヒト臨床試験への試験研究化合物の開発及び移行の多大な時間及び費用を生じ、臨床的失敗が生じた後、より良好な類似物を生成するために、異なる構造であるが潜在的に関連した作用機序を有する薬剤を探求するために、又は、他の研究戦略を企てるために、実験室に戻る傾向が見られた。幾つかの場合において、選択された患者又はガン兆候における副作用プロファイル又は治療効果によるある程度の改善を行う目的で、付加的な第Ｉ相又はＩＩ相臨床試験を試みるための努力がなされてきた。そのような場合の多くにおいて、結果は、製品登録に向けてのさらなる臨床開発を保証するための有意に十分な改善を実現しなかった。市販品にとってさえ、それらの最終的な用途は、多くの臨床環境における準最適な性能によって依然として制限されている。
【０００８】
ガン患者のために承認された治療法が極めて少ないこと、及び、ガンは、多数の病因を伴う疾患の一群であるとともに、治療的介入からの患者の応答及び生存は、疾患の兆候、浸潤及び転移拡大の段階、患者の性別、年齢、健康状態、治療歴又は他の疾患、患者の体質を含む処置の成功又は失敗の役割を果たす多くの要因との複合体であるという認識に伴って、今後短期間における治療のための機会は、実現が難しいままである。さらに、ガンの発生率は、米国ガン協会による米国内の２００３年に対して予測された約４％の増加に伴って増加し続けており、１３０万以上の新規のガン症例が推測されている。それに加えて、乳がんに対するマンモグラフィ及び前立腺ガンに対するＰＳＡ（前立腺特異抗原）検査等の診断における進歩に伴って、より多くの患者が、より若い年齢で診断されている。ガンを治療することの困難性のために、患者の治療の選択肢は、しばしば、急速に使い尽くされ、付加的な治療計画が切実に必要となっている。最も限られた患者集団にとってさえ、任意の付加的な治療機会は、極めて価値があるであろう。本発明は、ウラシルマスタード（ウラムスチン）及び関連したマスタードベースのアルキル化剤等のアルキル化剤を含む準最適に投与された化学化合物の治療的有効性を改善するための発明に関する組成物及び方法に焦点を合わせる。 
【０００９】
関連文献として、Ｆｏｙｅ，Ｗ．Ｏ．，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９５、及び、Ｄｏｒｒ，  Ｒ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ，Ｄ．Ｄ．，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｅｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，”Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，１９９４が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、免疫疾患、代謝疾患、感染症、又はガンを含む過増殖性疾患を罹患する患者における準最適な性能を有する化学物質の有用性を改善するための新規組成物及び方法に関する。本発明は、新規改良物、薬剤成分、剤形、賦形剤、溶媒、希釈剤、薬物送達システム、防腐剤、より正確な薬剤投与、改良された用量決定及びスケジュール、毒性モニタリング及び改善（Ａｍｅｌｉｏｒｉｚａｔｉｏｎ）、毒性を回避する又は低減するための技術又は薬剤、診断キットの使用、或いは、薬物動態又は代謝モニタリングアプローチを介した表現型又は遺伝子型の使用による治療薬を用いたより良好な結果を有するような患者を同定／予測するための技術及びツールを記載する。本発明は、また、薬物送達システム、新規プロドラッグ、ポリマ複合体、新規投与経路、化合物の活性を増強するか、準最適な細胞効果又は亜致死障害の修復を抑制するための、或いは、アポトーシス等のより破壊的な細胞相中に細胞を「押し込む」ための他の薬剤の使用に関する。幾つかの場合において、これらの準最適な治療法の使用は、放射線照射又は他の従来の化学療法剤、或いは、抗体、ワクチン、サイトカイン、リンホカイン等の生物学的薬物、遺伝子およびアンチセンス療法、もしくは、他の生物学的薬物と一緒に、新規アプローチ及び有意な改善を提供するであろう。
【００１１】
本発明の組成物及び方法において、用語「準最適な治療法」は、第Ｉ相毒性試験が、さらなるヒトの臨床評価を除外した薬剤を含む。この用語は、また、制限された（２５％より小さい功奏率）又は有意差のない腫瘍反応が同定された第ＩＩ相試験からのそのような薬剤を含む。また、準最適な治療法は、第ＩＩＩ臨床試験の主題である、その結果が、単剤療法としての臨床成績（すなわち、反応率）が２５％未満であるか、副作用が広範な有用性を制限するのに十分に重篤な製品化又は市販薬に対する政府機関による提出書類又は承認を保証するために、医学的に又は統計的に重要ではないそのような薬剤を含む。準最適な臨床活性を有する薬剤として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない；ウラシルマスタード、並びにその類似体及び誘導体を含む、マスタードベースのアルキル化剤。より具体的には、本発明の方法及び組成物は、また、ウラシルマスタード、並びにその類似体及び誘導体を含む、マスタードベースのアルキル化剤のための改善に焦点を合わせる。
【００１２】
本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法であって、以下の工程；
（１）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのファクタ又はパラメータを同定する工程と、
（２）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファクタ又はパラメータを改変する工程と、
を含み、
薬物療法は，（ｉ）マスタードベースのアルキル化剤と、（ｉｉ）（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む。
【００１３】
一態様において、薬物療法は、ウラシルマスタード（ウラムスチン）の投与を含む。他の態様において、薬物療法は、ウラシルマスタードの誘導体又は類似体の投与を含む。ウラシルマスタードの誘導体又は類似体は、６‐メチルウラシルマスタード及び６‐エチルウラシルマスタードからなる群より選択されることができる。
【００１４】
さらに他の態様において、薬物療法は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６‐メチルウラシルマスタードと、
（３）６‐エチルウラシルマスタードと、
（４）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、                
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、                
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、        
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、              
（５４）４‐クロロウラシルマスタードと、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４‐シアノウラシルマスタードと、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む。
【００１５】
ファクタ又はパラメータは、以下の
（ａ）用量変更
（ｂ）投与経路
（ｃ）投与スケジュール
（ｄ）使用適用
（ｅ）病期の選択
（ｆ）他の適用
（ｇ）患者選定
（ｈ）患者／疾患表現型
（ｉ）患者／疾患遺伝子型
（ｊ）前治療／治療後準備
（ｋ）毒性管理
（ｌ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（ｍ）薬物混合
（ｎ）化学増感
（ｏ）化学増強
（ｐ）処置後管理
（ｑ）代替医療／治療的サポート
（ｒ）バルク製剤改善
（ｓ）希釈システム
（ｔ）溶剤システム
（ｕ）賦形剤
（ｖ）剤形
（ｗ）用量キット及びパッケージング
（ｘ）薬物送達システム
（ｙ）薬物複合体
（ｚ）化合物類似体
（ａａ）プロドラッグ
（ａｂ）多剤システム
（ａｃ）生物療法による強化
（ａｄ）生物療法耐性調節
（ａｅ）放射線治療強化
（ａｆ）新規の作用機序
（ａｇ）選択的標的細胞集団療法
（ａｈ）その活性を強化させる薬剤の使用
からなる群より選択されることができる。
【００１６】
薬物療法は、ガン等の、過剰増殖性疾患を治療するために投与されることができる。癌は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、真性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択されることができる。他の癌は、また、本発明に係る薬物療法の投与によって処置されることができる。
【００１７】
本発明の他の曲面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、
（ｉ）治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、該改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｉｉ）組成物であって、
（ａ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、
（ｂ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ活性又は有効性を向上させるための薬剤と、を含み、該組成物は、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する組成物と、
（ｉｉｉ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｉｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、
該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有することと、
未改良の治療薬は、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬は、、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良であり、誘導体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグであること、
からなる群より選択される代替物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、ガン患者、並びに代謝疾患、免疫疾患及び感染症を含む、他の疾患及び状態を有する患者に対する準最適な性能を有するウラシルマスタード又は他のマスタードベースのアルキル化剤を含む化学物質の有用性を改善するための新規組成物及び方法に関する。本発明は、新規開発の改良された薬剤成分、剤形、賦形剤、溶媒、希釈剤、薬物送達システム、防腐剤、より正確な薬剤投与、改良された用量決定及びスケジュール、毒性モニタリング及び改善（Ａｍｅｌｉｏｒｉｚａｔｉｏｎ）、毒性を回避する又は低減するための技術又は薬剤、診断キットの使用、或いは、薬物動態又は代謝モニタリングアプローチを介した表現型又は遺伝子型の使用による治療薬を用いたより良好な結果を有するような患者を同定／予測するための技術及びツール、薬物送達システム、新規プロドラッグ、ポリマ複合体、新規投与経路、化合物の活性を増強するための、又は、準最適な細胞効果又は亜致死障害の修復を抑制するための、或いは、アポトーシス等のより破壊的な細胞相中に細胞と「押し込む」ための他の薬剤の使用を記載する。幾つかの場合において、本発明の実施例として、放射線、他の従来の化学療法剤、又は、抗体、ワクチン、サイトカイン、リンホカイン等の生物学的薬物、遺伝子及びアンチセンス療法、或いは、他の生物学的薬物と併用したこれらの準最適な治療法の使用が挙げられる。
【００１９】
定義によれば、用語「準最適な治療法」は、第Ｉ相毒性試験が、さらなるヒトの臨床評価を除外した薬剤を含む。この用語は、また、制限された又は有意差のない腫瘍反応が同定された第ＩＩ相試験からのそのような薬剤を含む。さらに、準最適な治療法は、また、第ＩＩＩ臨床試験の主題である、その結果が、単剤療法としての反応率が２５％未満であるか、副作用が広範な有用性を制限するのに十分に重篤な製品化又は市販薬に対する政府機関による提出書類又は承認を保証するために、医学的に又は統計的に重要ではないそのような薬剤を含む。準最適な活性を有する薬剤として、以下のウラシルマスタードが挙げられるが、これに限定されるものではない。より具体的には、本発明の方法及び組成物は、また、ウラシルマスタード並びにその類似体及び誘導体を含むマスタードベースのアルキル化剤のための改善に焦点を合わせる。その類似体及び誘導体を含む、他のマスタードベースのアルキル化剤については、後述する。
【００２０】
ウラシルマスタードは、ウラムスチンとしても知られ、組織名５‐［ビス（２‐クロロエチル）アミノ］‐１Ｈ‐ピリミジン‐２，４‐ジオン、及び以下の式（１）の構造を有する。
【００２１】
【化１】
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ウラシルマスタードは、細胞周期特異的ではない多官能性アルキル化剤である。ウラシルマスタードは、ＤＮＡと共有結合して、ＤＮＡ合成を阻害し、それによって、細胞死を誘導する。（Ｒ.Ｔ.  Ｄｏｒｒ ＆ Ｄ.Ｄ.  Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ,“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”（第２版,  １９９４,  Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ）,  ９４５頁,  参照することによって本明細書中に援用される）。
【００２２】
ウラシルマスタードは、ナイトロジェンマスタードに対して特有のＤＮＡアルキル化における配列特異性を示す（Ｗ.Ｂ．Ｍａｔｔｅｓ ｅｔ ａｌ.,“ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｕａｎｉｎｅ‐Ｎ７  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ,”  Ｎｕｃｌ.   Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ.  １４:２９７１‐２９８７（１９８６）,  参照することによって本明細書中に援用される）。ナイトロジェンマスタードは、二本鎖ＤＮＡにおけるグアニンＮ７位置をほとんど排他的にアルキル化すること（Ｐ.Ｄ.  Ｌａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ‐Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｂｙ  Ｄｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ   Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ,”   Ｊ.  Ｍｏｌ.  Ｂｉｏｌ.  ２５:１４３−１６０（１９６７）  参照することによって本明細書中に援用される； Ｂ. Ｓｉｎｇｅｒ,  “Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ,”  Ｐｒｏｇ.   Ｎｕｃｌ.   Ａｃｉｄ Ｒｅｓ.   Ｍｏｌ.   Ｂｉｏｌ.  １５:２１９−２８４（１９７５),  参照することによって本明細書中に援用される）及びオリゴグアニン（ｏｌｉｇｏｇｕａｎｉｎｅ）配列におけるグアニンを優先的にアルキル化すること（Ｍａｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ.（１９８６）,上記参照）で知られている。この観察は、Ｂ型ＤＮＡ中のグアニンＮ７位置の近傍における分子静電ポテンシャル上の最近傍の塩基対の影響によって説明されてきた（Ｋ.Ｗ.   Ｋｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｕａｎｉｎｅ‐Ｎ７  Ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ,”Ｎｕｃｌ.  Ａｃｉｄ Ｒｅｓ.  １５:１０５３１-１０５４８（１９８７）,  参照することによって本明細書中に援用される; Ｍａｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ.（１９８６）,上記参照; Ａ.   Ｐｕｌｌｍａｎ  ＆Ｂ.   Ｐｕｌｌｍａｎ,“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ,”Ｑｕａｒｔ.   Ｒｅｖ.   Ｂｉｏｐｈys.   １４:２８９-３８０（１９８１）,  参照することによって本明細書中に援用される）。ウラシルマスタードによるＤＮＡアルキル化の配列特異性は、静電学のみによって説明されることができないさらなる詳細（５’‐ＹＧＣ-３’）を示す。コンピュータモデル研究によって、観察された特異性に対する可能な説明として、ウラシル‐Ｏ４と３’‐ＣのＮＨとの間の相互関係が示唆されてきた（Ｋｏｈｎ ｅｔ  ａｌ.（１９８７）, 上記参照）。
【００２３】
ウラシルマスタードによるＤＮＡアルキル化の配列特異性は、ＨＡＳＬ、すなわち、仮想活性部位光子（ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｌａｔｔｉｃｅ）として知られる新規の三次元ＱＳＡＲ法を用いて調査された(Ａ.Ｍ.  Ｄｏｗｅｙｋｏ,“Ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅ  Ｌａｔｔｉｃe.   Ａｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｄａｔａ  ｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ,”   Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.   ３１:１３９６‐１４０６（１９８８）,  参照することによって本明細書中に援用される）。プラスミドｐＢＲ３２２及びＳＶ４０から得られた種々の四量体配列の構造は、それらのウラシルマスタードによるグアニンＮ７位置のアルキル化の程度に関連性があった。得られる相関関係は、標的グアニンヌクレオチドの３’側の塩基からの重要な寄与を示すことが見出された。５２のグアニン含油四量体配列の解析から得られたＨＡＳＬモデルは、特異性を決定するのに最も重要であることが見出された好ましいＴＧＣＣ配列中のそれらの原子特徴（ａｔｏｍｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅ）を強調するために使用された。標的グアニンの３’側の二つのＣＧ塩基対において存在するＮＨ２‐Ｏシステムは、ウラシルマスタードによるアルキル化の程度と有意に相関があることが見出された。この知見は、主溝に沿ったこれらの部位と、ウラシルマスタードＯ２／Ｏ４システムとの間に生じるプレアルキル化結合事象に一致している（Ａ.Ｍ.  Ｄｏｗｅｙｋｏ＆Ｗ.Ｂ.   Ｍａｔｔｅｓ,“Ａｎ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３Ｄ‐ＱＳＡＲ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ,”   Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１:９３８８‐９３９２（１９９２）,  参照することによって本明細書中に援用される）。
【００２４】
ウラシルマスタードは、３か月より長い間、持続的に、１日当り１ｍｇの用量で投与されることができる。高用量での用量制限毒性は、典型的な骨髄抑制又は胃腸効果である。
【００２５】
以前に、ウラシルマスタードは、徴候性の慢性リンパ性白血病の対症療法、濾胞型又はリンパ球型リンパ腫の対症療法、幾つかの形態のホジキン病の対症療法において、そして可能であれば、細網肉腫、リンパ芽球性リンパ腫及び菌状息肉腫を有する患者の対症療法において、有効であると考えられた。ウラシルマスタードは、また、慢性骨髄性白血病を有する患者の対症療法において、何とか有効であると考えられたが、急性転化において又は急性白血病を有する患者において無効であると言われていた。ウラシルマスタードは、また、白血病又は骨髄線維症の進行前の、真性赤血球増加症の初期段階の対症療法において、何とか有効であると言われていた。ウラシルマスタードは、また、肺癌又は卵巣癌を有する患者の補助的な処置において何とか有益であると言われていた。
【００２６】
ウラシルマスタードは、慢性リンパ性白血病に活性があることが示されてきた（Ｂ.Ｊ.  Ｋｅｎｎｅｄｙ＆Ａ．  Ｔｈｅｏｌｏｇｉｄｅｓ,“Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ，  ａ  Ｎｅｗ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ,”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ.  Ｊ.  Ｍｅｄ.  ２６４:７９０‐７９３（１９６１）,  参照することによって本明細書中に援用される）。ウラシルマスタードは、ホジキンリンパ腫に活性があることが示されてきた（Ｇ.Ｌ.  Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ,   Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ,  ａｎｄ  Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ:Ａ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ,”  Ｊ.  Ｃｌｉｎ.   Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  １０:１１０‐１２０（１９７０）  参照することによって本明細書中に援用される）。ウラシルマスタードは、また、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び慢性リンパ性白血病に活性があることが示されてきた（Ｂ．Ｊ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ，”Ｃａｎｃｅｒ  ８５：  ２２６５‐２２７２（１９９９），  参照することによって本明細書中に援用される）。
【００２７】
この背景を考慮して、ウラシルマスタードのための多数の可能な指標がある。しかしながら、以下に提供されるように、これらの可能な指標は、ウラシルマスタード、その類似体及び誘導体のための唯一の可能な指標ではない。
【００２８】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、機能的に不全のリンパ球によって特徴付けられる。白血病リンパ球は、モノクローナル期限を有する。ＣＬＬは、西洋諸国において最も共通の白血病である。再発された疾患に対する標準治療はない。ヌクレオシド類似体、アレムツズマブ及びベンダムスチンが使用される。
【００２９】
濾胞性リンパ腫は、最も共通の緩慢性リンパ腫である。濾胞性リンパ腫において、悪性細胞は、ＣＤ１０，ＣＤ１９，ＣＤ２０及びＣＤ２２に対して陽性である。二回目又はそれより多い再発のために、標準治療は、単剤の使用又は併用、移植、又は放射免疫療法を含むことができる。
【００３０】
菌状息肉腫は、Ｔ細胞起源のリンパ節外の無痛性疾患である。菌状息肉腫は、当初、皮膚に関連するが、最終的に、リンパ節、血液及び内蔵に関連する。再発された疾患に対して、
ＩＶＡ１ＭＦ段階で、標準治療は、皮膚を標的とした治療（ｓｋｉｎ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）を用いる又は用いない全身治療を含む。再発された疾患に対して、ＩＶＡ２ＭＦ段階で、標準治療は、ロミデプシン、デニロイキンジフチトクス、又は全身化学療法を含む。
【００３１】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、全く正常な分化を有する顆粒球の無制限増殖によって特徴付けられる。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、二つの遺伝子、すなわち、ＢＣＬ‐ＡＢＬ１融合遺伝子となるＢＣＲ（２２番染色体上）及びＡＢＬ１（９番染色体上）の融合と関連付けられる。再発された疾患に対して、標準治療は、第二世代のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。
【００３２】
ナイトロジェンマスタードの細胞障害能及び抗腫瘍効果は、一般的に、ＤＮＡ中又はＤＮＡとタンパク質との間の架橋形成を許容する、二機能性を要する。ナイトロジェンマスタードは、モノ付加物又は架橋を形成するグアニンのＮ７位置でＤＮＡと優勢に反応する。架橋は、同じ鎖（鎖内架橋）における、逆鎖（鎖間架橋、ＩＳＣ）において、又はＤＮＡとタンパク質との間（ＤＮＡ‐タンパク質架橋、ＤＰＣ）で、二つの隣接するグアニン環で生じ得る。
【００３３】
ウラシルマスタードは、ウラシルマスタードが他のナイトロジェンマスタードより効率的にＩＳＣを誘導する５’‐ＹＧＣ‐３’をアルキル化するための珍しい配列優先性を示すことが見出された。メチル基がウラシルマスタードのＣ６位に添加される場合、５’‐ＹＧＣ‐３’位に対するウラシルマスタードのこの特異的なアルキル化優先性は、廃止される。
【００３４】
ウラシルマスタードの誘導体としては、（１）Ｐ．Ｍ．  Ｏ‘Ｃｏｎｎｏｒ  ＆  Ｋ．Ｗ．  Ｋｏｈｎ，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ｌｅｓｉｏｎ  Ｆｏｒｍａｔion  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌ１２１０  Ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ,”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍｕｎ.  ２：３８７−３９４（１９９０）（参照することによって本明細書中に援用される）中に記載され、以下の式（ＩＩ）の構造を有する、６‐メチルウラシル  マスタードと、
【００３５】
【化２】
2016519684.tif 000003
（３）ウラシル部分の６位のメチル基を置換するエチル基を有する６‐メチルウラシル  マスタードの同族体である、６‐エチルウラシル  マスタードと、（４）ウラシル部分の６位のメチル基を置換するピロピル基を有する６‐メチルウラシル  マスタードの同族体である、６‐ピロピルウラシル  マスタードと、（５）Ｐ．Ｇ．  Ｂａｒａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ＤＮＡ  Ｍｉｎｏｒ  Ｇｒｏｏｖｅ  Ｂｉｎｄｅｒ  Ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ  Ａ,”  Ｊ.   Ｍｅｄ.   Ｃｈｅｍ.   ４５：３６３０‐３６３８（２００２）（参照することによって本明細書中に援用される）中に記載され、３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル‐４‐［Ｎ１‐［５-ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］アセチルアミノ］-ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル−４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］プロパノールアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ブタノイルアミノ］-ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メチル‐４‐［１-メチル−４‐［１‐メチル−４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ペンタノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、３‐［１‐メチル‐４‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ヘキサノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］カルボキサミド］、及び３‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［１‐メチル−４‐［Ｎ１‐［５‐ビス（２-クロロエチル）アミノ‐２，４‐（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ヘプタノイルアミノ］‐ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］ピロール‐２‐カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩、を含むＤＮＡ副溝結合ジスタマイシンＡに結合されたウラシルマスタードの誘導体と、が挙げられる。
【００３６】
本発明の範囲内であるさらなるマスタードベースのアルキル化剤としては、（１）以下の式（ＩＩＩ）に示されるとともに、Ｆｅｘらによる米国特許第３，２９９，１０４号に記載され、参照することによって本明細書中に援用される、それをアルキル化剤にするナイトロジェンマスタードカルバミン酸エステル部分を有するエストロゲン（特に、エストラジオール）誘導体である、エストラムスチンと、
【００３７】
【化３】
2016519684.tif 000004
（２）式（ＩＶ）のエストラムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、エストラムチン自身に対して、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素であり、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００３８】
【化４】
2016519684.tif 000005
（３）以下の式（Ｖ）に示される構造を有する、キナクリンマスタード二塩酸塩と、
【００３９】
【化５】
2016519684.tif 000006
（４）式（ＶＩ）のキナクリンマスタード二塩酸塩誘導体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ７は、低級アルキルであり、Ｒ８は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｑは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、キナクリンマスタード二塩酸塩自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素であり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、水素であり、Ｑは、クロロであり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００４０】
【化６】
2016519684.tif 000007
（５）以下の式（ＶＩＩ）に示される構造を有する、ホスホルアミドマスタードと、
【００４１】
【化７】
2016519684.tif 000008
（６）式（ＶＩＩＩ）のホスホルアミドマスタードの誘導体と、式中、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、
【００４２】
【化８】
2016519684.tif 000009
（７）以下の式（ＩＸ）に示される構造を有する、スピロムスチンと、
【００４３】
【化９】
2016519684.tif 000010
（８）式（Ｘ）のスピロムスチンの類似体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、独立して、クロロ、ブロモ及びアルキルからなる群より選択され、スピロムスチン自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００４４】
【化１０】
2016519684.tif 000011
（９）以下の式（ＸＩ）に示される構造を有する、ムスタミン（ＮＳＣ  ３６４９８９）と、
【００４５】
【化１１】
2016519684.tif 000012
（１０）式（ＸＩＩ）のムスタミンの類似体と、式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ムスタミン自身に対して、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００４６】
【化１２】
2016519684.tif 000013
（１１）以下の式（ＸＩＩＩ）に示される構造を有する、フェニルアラニンマスタード（メルファラン）と、
【００４７】
【化１３】
2016519684.tif 000014
（１２）式（ＸＩＶ）のフェニルアラニンマスタードの類似体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、水素、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ５は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、フェニルアラニンマスタード自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００４８】
【化１４】
2016519684.tif 000015
（１３）以下の式（ＸＶ）に示される構造を有する、マンノムスチンと、
【００４９】
【化１５】
2016519684.tif 000016
（１４）式（ＸＶＩ）のマンノムスチンとの類似体と、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、マンノムスチン自身に対して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００５０】
【化１６】
2016519684.tif 000017
（１５）以下の式（ＸＶＩＩ）に示される構造を有する、ニトロウラシル（５‐ニトロウラシル又は、２，４‐ジヒドロキシ−５‐ニトロピリミジン）と、
【００５１】
【化１７】
2016519684.tif 000018
（１６）５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロウラシル、５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロ‐１‐（４‐ニトロフェニル)ウラシル、５‐ニトロ‐（４‐ニトロフェニル)ウラシル、５，６‐ジヒドロ‐５‐ニトロ‐１（β‐Ｄ‐リボフラヌロン酸  エチルエステル)ウラシル、及び５‐ニトロ‐１（β‐Ｄ‐リボフラヌロン酸  エチルエステル)ウラシル（Ｒ.Ａ.   Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ５，６‐Ｄｉｈｙｄｒｏ‐５‐Ｎｉｔｒｏｕｒａｃｉｌｓ,”Ｊ.  Ｍｅｄ.   Ｃｈｅｍ.  １９：１０７２‐１０７４（１９７６,  参照することによって本明細書中に援用される))、及びＬｉらによる米国特許第８，３２４，２００号に開示され、参照することによって本明細書中に援用される、５位にニトロ基を有するさらなるピリミジン誘導体を含む、還元反応生成物を含む、ニトロウラシルの誘導体及び類似体と、
（１７）式（ＸＶＩＩＩ）に示される構造を有する、５‐ニトロウラシル  Ｎ‐オキシドと、
【００５２】
【化１８】
2016519684.tif 000019
（１８）式（ＸＩＸ）に示される構造を有する、プレドニムスチン（Ｍａｔｅｕｃｃｉらによる米国特許第８，２９９，０８８号、参照することによって本明細書中に援用される）と、
【００５３】
【化１９】
2016519684.tif 000020
（１９）式（ＸＸＩＩ）のプレドニムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、プレドニムスチン自身に対して、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素であり、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、水素であり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ、クロロであり、
【００５４】
【化２０】
2016519684.tif 000021
（２０）式（ＸＸＩ）中に示される構造を有するニトロソウレアアルキル化剤である、ニムスチンと、
【００５５】
【化２１】
2016519684.tif 000022
（２１）式（ＸＸＩＩ）のニムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ニムスチン自身に対して、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００５６】
【化２２】
2016519684.tif 000023
（２２）式（ＸＸＩＩＩ）の構造を有する、ラニムスチンと、
【００５７】
【化２３】
2016519684.tif 000024
（２３）式（ＸＸＩＶ）のラニムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、低級アルキルであり、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より選択され、Ｒ５は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ラニムスチン自身に対して、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、水素であり、Ｒ５は、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００５８】
【化２４】
2016519684.tif 000025
（２４）式（ＸＸＶ）の構造を有する、カルムスチンと、
【００５９】
【化２５】
2016519684.tif 000026
（２５）式（ＸＸＶＩ）のカルムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、カルムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００６０】
【化２６】
2016519684.tif 000027
（２６）式（ＸＸＶＩＩ）の構造を有する、ロムスチンと、
【００６１】
【化２７】
2016519684.tif 000028
（２７）式（ＸＸＶＩＩＩ）のロムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、ロムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００６２】
【化２８】
2016519684.tif 000029
（２８）二つの立体異性体中に存在し、ＲＳラセミ混合物として一般的に投与され、式（ＸＸＩＸ）の（両エナンチオマを示す）構造を有する、フォテムスチンと、
【００６３】
【化２９】
2016519684.tif 000030
（２９）（各エナンチオマに対して、両エナンチオマが式（ＸＸＸ）に示される）式（ＸＸＸ）の構造を有する、フォテムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、フォテムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００６４】
【化３０】
2016519684.tif 000031
（３０）式（ＸＸＸＩ）の構造を有する、リボムスチンと、
【００６５】
【化３１】
2016519684.tif 000032
（３１）式（ＸＸＸＩＩ）のリボムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、リボムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、クロロであり、
【００６６】
【化３２】
2016519684.tif 000033
（３２）式（ＸＸＸＩＩＩ）の構造を有する、システムスチン（Ｎ’‐（２‐クロロエチルl）‐Ｎ‐（２‐（メチルスルホニル）‐エチル）‐Ｎ’‐ニトロソウレア）と、
【００６７】
【化３３】
2016519684.tif 000034
（３３）式（ＸＸＸＩＶ）の構造のシステムスチンの誘導体と、式中、Ｒ１は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、システムスチン自身に対して、Ｒ１は、水素であり、Ｘは、クロロであり、
【００６８】
【化３４】
2016519684.tif 000035
本発明の範囲内であるさらに付加的なマスタードベースのアルキル化剤は、Ｓ.  Ｆａｂｒｉｓｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｃｔivity  ｏｆ  ５‐Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｕｓｔａｒｄｓ  ｏｆ  Ｕｒａｃｉｌ  ａｎｄ  ２‐Ｔｈｉｏｕｒａｃｉｌｓ,”Ｊ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  １９：６３９‐６４２（１９７６）に開示され、参照することによって本明細書中に援用される化合物である。これらの化合物は、以下の式（ＸＸＸＶ），式（ＸＸＸＶＩ），式（ＸＸＸＶＩＩ），式（ＸＸＸＶＩＩＩ），式（ＸＸＸＩＸ）及び式（ＸＬ）の化合物である。
【００６９】
【化３５】
2016519684.tif 000036
【００７０】
【化３６】
2016519684.tif 000037
【００７１】
【化３７】
2016519684.tif 000038
【００７２】
【化３８】
2016519684.tif 000039
【００７３】
【化３９】
2016519684.tif 000040
【００７４】
【化４０】
2016519684.tif 000041
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐ピリミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐６‐メチルピリミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐１‐メチルピリミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐１，３‐ジメチルピリミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、５‐（（ビス（２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐６‐プロピルピリミジン‐２,４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンであり、式（ＸＬ）の化合物は、５‐（（ビス(2-２‐クロロエチル）アミノ）メチル)‐６‐メチル‐２‐チオキソ‐２,３‐ジヒドロピリミジン‐４（１Ｈ）‐ワンである。
【００７５】
本発明の範囲内であるさらに他のアルキル化剤としては、（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤が挙げられる。
【００７６】
さらなるマスタードベースのアルキル化剤としては、４‐クロロウラシルマスタード、４‐置換型ウラシルマスタード、４‐シアノウラシルマスタード、及び４‐ニトロウラシルマスタードが挙げられる。
【００７７】
４‐クロロウラシルマスタードの合成について、以下の反応スキームＡに示す。
【００７８】
【化４１】
2016519684.tif 000042
反応スキームＡにおいて、開始物質は、２，４，６‐トリクロロピリミジンである。開始物質２，４，６‐トリクロロピリミジンは、４‐クロロ‐５‐ニトロウラシル（Ａ１）に変換される（Ｒ．Ｍ．  Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ  ＆  Ｈ．Ｃ．Ｓ．  Ｗｏｏｄ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ４７６８‐４７７５（１９６０）  参照することによって、本明細書中に援用される）。ニトロ基の還元は、亜ジチオン酸ナトリウムとの反応によって達成されることができ、生成物Ａ２を生じる（Ａ．  Ｔａｌｕｋｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １８：  ３５１８‐３５３４（２０１０）  参照することによって、本明細書中に援用される）。次に、生成物Ａ２のアミノ基のクロロエチル化は、Ｃｈｅｎらによる米国特許出願第２０１１／０１９０５０９号に記載され、参照することによって、本明細書中に援用される手順を用いることによって達成されることができ、４‐クロロウラシルマスタード（式（ＸＬＩ））が生成される。
【００７９】
【化４２】
2016519684.tif 000043
４‐置換型ウラシルマスタードの合成について、以下の反応スキームＢに示す。
【００８０】
【化４３】
2016519684.tif 000044
反応スキームＢにおいて、４‐クロロ‐５‐ニトロウラシル（Ａ１）は、鈴木カップリングを受けることができ（Ｎ.  Ｍｉｙａｕｒａ＆Ａ.  Ｓｕｚｕｋｉ,  Ｃｈｅｍ.  Ｒｅｖ.  ９５：２４５７‐２４８３（１９９５）  参照することによって、本明細書中に援用される）、式Ａ３の化合物が生成される。式中、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアルケニル、ハロアルキニル、及びハロアルキルからなる群より選択され、それら自身が、さらに必要に応じて置換され得る。一般的に、アリール又はヘテロアリール基上の任意の置換のために、以下の置換基が用いられ得る；Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される１‐４ヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ１‐Ｃ１０アルコキシ、シクロアルキル、Ｆ、アミノ（ＮＲ１Ｒ２）、ニトロ、‐ＳＲ、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ２）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、及び‐ＣＯＮＲ１Ｒ２。一般的に、アルキル、アルケニル及びアルキニル基基上の任意の置換のために、以下の置換基が用いられ得る；Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される１‐４ヘテロ原子を含むヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ１‐Ｃ１０アルコキシ、シクロアルキル、Ｆ、アミノ（ＮＲ１Ｒ２）、ニトロ、‐ＳＲ、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ２）Ｒ、‐Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、及び‐ＣＯＮＲ１Ｒ２。潜在的な任意の置換基のさらなる説明については、後述する。Ａ３のニトロ基の還元は、亜ジチオン酸ナトリウムとの反応によって達成され得、生成物Ａ４を生じる（Ａ．  Ｔａｌｕｋｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １８：  ３５１８‐３５３４（２０１０），参照することによって本明細書中に援用される）。
次に、生成物Ａ４のクロロエチル化は、Ｌｙｔｔｌｅによる米国特許第２，９６９，３６４号に記載された手順を用いることによって達成されることができ、４‐置換型ウラシルマスタード（反応スキームＢ中のＰ２）が生成される。
【００８１】
４‐置換型ウラシルマスタードは、式（ＸＬＩＩ）に示される構造を有する。
【００８２】
【化４４】
2016519684.tif 000045
式中、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアルケニル、ハロアルキニル、及びハロアルキルからなる群より選択される。
【００８３】
上述のように、及び以下でより一般的に述べるように、ウラシルマスタードの誘導体及び類似体は、誘導体又は類似体の薬理活性に実質的に影響しない一以上の基で任意に置換されることができる。これらの基は、当該分野において一般的に知られている。任意の置換基として使用されることができる多数の共通基のための定義を、以下に示す。しかしながら、これらの定義からの任意の基の省略は、任意の置換基にたいする化学的及び薬理学的要求が満たされている限り、任意の置換基として使用されることができないという意味に解釈されることができない。
【００８４】
本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、任意に置換されることができる１〜１２個の炭素原子の、分岐されていない、分岐された、又は環状飽和ヒドロカルビル残基或いはその組合せをいう。置換されない場合、アルキル残基は、炭素及び水素のみを含む。一般的に、分岐されていない又は分岐された飽和ヒドロカルビル残基は、１〜６個の炭素原子であり、「低級アルキル」として本明細書中で言われている。アルキル残基が環状であり、環を含む場合、ヒドロカルビル残基は、環を形成するための最小数である少なくとも三つの炭素原子を含むことが理解される。本明細書中で使用されるように、用語「アルケニル」は、一以上の炭素‐炭素二重結合を有する分岐されていない、分岐された、又は環状飽和ヒドロカルビル残基をいう。本明細書中で使用されるように、用語「アルキニル」は、一以上の炭素‐炭素三重結合をを有する分岐されていない、分岐された、又は環状飽和ヒドロカルビル残基をいう。残基は、また、一以上の二重結合を含むことができる。「アルケニル」又は「アルキニル」の使用に関して、複数の二重結合の存在は、芳香環を生成することができない。本明細書中で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」及び「ヒドロキシアルキニル」は、それぞれ、置換基として一以上のヒドロキシル基を含むアルキル、、アルケニル又はアルキニルをいう。以下で詳述するように、さらなる置換基は、任意に含まれることができる。本明細書中で使用されるように、用語「アリール」は、周知の芳香性の特徴を有する単環式又は融合された二環式部分をいう。例としては、フェニル及びナフチルが挙げられ、必要に応じて置換されることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ヒドロキシアリール」は、置換基として一以上のヒドロキシル基を含むアリール基をいう。さらに以下で詳述するように、さらなる置換基は、任意に含まれることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、芳香性の特徴を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される一以上のヘテロ原子を含む単環式又は融合された二環式系をいう。ヘテロ原子の含有によって、五員環及び六員環における芳香性が許容される。典型的な複素芳香族系としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル及びイミダゾリル等の、単環式のＣ５〜Ｃ６ヘテロ芳香族基、並びに、フェニル環を有する、或いは、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾリルピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、及び当該分野で公知の他の環系等の、Ｃ８〜Ｃ１０二環式基を形成するための任意のヘテロ芳香族単環基を有する、これらの単環式ヘテロ芳香族基の一つを融合することによって形成される融合された二環式部分が挙げられる。環系を通じて非局在化された電子分布の観点で芳香性の特徴を有する任意の単環式又は融合された二環式系は、この定義内に含まれる。この定義は、また、分子の残余に直接結合される少なくとも環が、芳香性の特徴である非局在化された電子分布を含む、芳香性の特徴を有する二環式基を含む。芳香環は、ｎが整数である４ｎ＋２π電子を含む非局在化されたπ電子系を有する。芳香環は、５，６，７，８，９又は９より多い原子から形成されることができる。芳香族化合物は、必要に応じて置換されることができる。さらなる限定がなければ、用語「芳香族」は、炭素環式アリール（例えば、フェニル）及び複素環式アリール（「ヘテロアリール」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。さらなる限定がなければ、用語「芳香族」は、また、単環式及び縮合環多環式基（すなわち、隣接対の炭素原子を共有する環）の両方を含む。一般的に、環系は、５〜１２員環原子及び４個までのヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される。しばしば、単環式ヘテロアリールは、５〜６員環及び窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される３個までのヘテロ原子を含む。しばしば、二環式ヘテロアリールは、８〜１０員環及び窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される４個までのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール環構造中のヘテロ原子の数及び配置は、既知の芳香性及び安定性の制限に従っており、安定性は、迅速分解することなく生理的温度で水に曝されるのに十分に安定なヘテロ芳香族基を要する。本明細書中で使用されるように、用語「キドロキシヘテロアリール」は、置換基として一以上のヒドロキシル基を含むヘテロアリール基をいう。以下でさらに詳述するように、さらなる置換基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ハロアリール」及び「ハロヘテロアリール」は、それぞれ、少なくとも一つのハロ基で置換された、アリール及びヘテロアリール基をいい、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンをいう。一般的に、ハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択される。以下に詳述されるように、さらなる置換基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるように、用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、少なくとも一つのハロ基で置換された、アルキル、アルケニル及びアルキニル基をいい、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択されるハロゲンをいう。一般的に、ハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選択される。以下に詳述されるように、さらなる置換基は、必要に応じて含まれることができる。本明細書中で使用されるように、基に追加される接尾辞「ｅｎｅ（エン）」は、そのような基が、ジラジカルであることを示す。例えば、限定されるものではないが、メチレンは、メチル基のジラジカルであり、‐ＣＨ２‐構造を有し、エチレンは、エチル基のジラジカルであり、‐ＣＨ２ＣＨ２‐構造を有する。
【００８５】
本明細書中で使用されるように、用語「任意に置換される」は、任意に置換されると言われる特定の基又は複数の基が、非水素置換基を有さないか、任意に置換されると言われる特定の基又は複数の基が、結果として生じる分子の化学活性及び薬理活性と一致する一以上の非水素置換基を有することを示す。特記のない限り、存在するそのような置換基の総数は、記載されている基の非置換形態状に存在する水素原子の総数に等しい（そのような置換基の最大数より少ないものが存在する）。任意の置換基がカルボニル酸素（Ｃ＝Ｏ）等の、二重結合を介して結合される場合、その基は、任意の置換基が結合される炭素原子上の二つの利用可能な原子価を要し、その結果、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価の数に応じて減少される。本明細書中で使用されるように、用語「置換される」は、「任意に置換される」の部分として使用されるかどうかに拘らず、特定の基、部分又はラジカルを修飾するために使用される場合、一以上の水素原子は、それぞれ、互いに独立して、同様の又は異なる置換基或いは複数の置換基で置換されることを意味する。
【００８６】
特定の基、部分又はラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、‐Ｚａ，＝Ｏ，‐ＯＺb，‐ＳＺb，＝Ｓ-，‐ＮＺcＺc，＝ＮＺb，＝Ｎ-ＯＺb，トリハロメチル，‐ＣＦ3，‐ＣＮ，‐ＯＣＮ，‐ＳＣＮ，‐ＮＯ，-ＮＯ2，＝Ｎ2，‐Ｎ3，‐Ｓ（O）2Ｚb，‐Ｓ（Ｏ）2ＮＺb,‐Ｓ（Ｏ2）Ｏ-，‐Ｓ（Ｏ2）ＯＺb，‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＺb，‐ＯＳ（Ｏ2）Ｏ-，-ＯＳ（Ｏ2）ＯＺb，‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2，‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-)，‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯＺb），‐Ｃ（Ｏ）Ｚb，‐Ｃ（Ｓ）Ｚb，‐Ｃ（ＮＺb）Ｚb，‐Ｃ（Ｏ）Ｏ-，‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb，‐Ｃ（Ｓ）ＯＺb，‐Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc，‐Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺc，―ＯＣ（Ｏ）Ｚb，―ＯＣ（Ｓ）Ｚb，―ＯＣ（Ｏ）Ｏ-，―ＯＣ（Ｏ）ＯＺb，‐ＯＣ（Ｓ）ＯＺb，‐ＮＺbＣ（Ｏ）Ｚb，-ＮＺbＣ（Ｓ）Ｚb，‐ＮＺbＣ（Ｏ）Ｏ-，―ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb，―ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb，―ＮＺbＣ（Ｏ）ＮＺcＺc，-ＮＺbＣ（ＮＺb）Ｚb，-ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、Ｚａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、各Ｚbは、独立して、水素又はＺａであり、各Ｚcは、独立して、Ｚbであるか、或いは、二つのＺcは、それらが、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４の同様の又は異なるヘテロ原子を任意に含み得る４，５，６又は７員環シクロヘテロアルキル環を形成するために結合される窒素原子と一緒にまとめられてもよい。具体例として、‐ＮＺcＺcは、‐ＮＨ２，  ‐ＮＨ-アルキル、-Ｎ-ピロリジル及び-Ｎ-モルホリニルを含むことを意味するが、それらの特定の代替物に限定されるものではなく、当該分野において公知の他の代替物を含む。同様に、他の具体的として、置換されたアルキルは、アルキレン‐Ｏ‐アルキル、‐アルキレン-ヘテロアリール、‐アルキレン-シクロヘテロアリール、‐アルキレン‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb、‐アルキレン‐Ｃ（Ｏ）ＮＺbＺb及び‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨ3を含むことを意味するが、それらの特定の代替物に限定されるものではなく、当該分野において公知の他の代替物を含む。一以上の置換基は、それらが結合される原子と一緒に、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない環式リングを形成し得る。
【００８７】
同様に、特定の基、部分又はラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基として、‐Ｚa、  ハロ、‐Ｏ-、‐ＯＺb、‐ＳＺb、‐Ｓ、‐ＮＺcＺc、トリハロメチル、‐ＣＦ3、‐ＣＮ、‐ＯＣＮ、‐ＳＣＮ、‐ＮＯ、‐ＮＯ２、‐Ｎ3、‐Ｓ（Ｏ）２Ｚb、‐Ｓ（Ｏ２）Ｏ-、‐Ｓ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｏ-、‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ―)２、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-）、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯZb）、‐Ｃ（Ｏ）Ｚb、‐Ｃ（Ｓ）Ｚb、‐Ｃ（ＮＺb）Ｚb、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ-、‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb、‐Ｃ（Ｓ）ＯＺb、‐Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺｃ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｚb、‐ＯＣ（Ｓ）Ｚb、‐ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、‐ＯＣ（Ｏ）ＯＺb、-ＯＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐ＮＺbＣ（ＮＺb）Ｚb及び‐ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、Ｚa、Ｚb及びＺcは、上述のように定義される。
【００８８】
同様に、ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するために有用な置換基として、‐Ｚa、ハロ、‐Ｏ-、‐ＯＺｂ、‐ＳＺb、‐Ｓ-、‐ＮＺcＺc、トリハロメチル、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、-ＯＣＮ、‐ＳＣＮ、‐ＮＯ、‐ＮＯ２、‐Ｓ（Ｏ）２Ｚb、‐Ｓ（Ｏ２）Ｏ-、‐Ｓ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）ＯＺb、‐ＯＳ（Ｏ２）Ｏ-、‐Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）２、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-）、‐Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯＺb）、‐Ｃ（Ｏ）Ｚb、‐Ｃ（Ｓ）Ｚb、‐Ｃ（ＮＺb）Ｚb、‐Ｃ（Ｏ）ＯＺb、‐Ｃ（Ｓ）ＯＺb、‐Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺc、-ＯＣ（Ｏ）Ｚb、-ＯＣ（Ｓ）Ｚb、-ＯＣ（Ｏ）ＯＺb、-ＯＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｏ）Ｚb、‐ＮＺbＣ（Ｓ）Ｚb、‐ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb、‐ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb、‐ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺcＺc、‐ＮＺbＣ（ＮＺb）Ｚb及び‐ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、Ｚa、Ｚb及びＺｃは、上述のように定義される。
【００８９】
本明細書中に記載される化合物は、一以上のキラル中心及び／又は二重結合を含み得るため、二重結合異性体（すなわち、Ｅ及びＺ等の幾何異性体）、エナンチオマ又はジアステレオマ等の、立体異性体として存在し得る。本発明は、単離された立体異性形態（例えば、鏡像異性的に純粋な異性体、Ｅ及びＺ異性体、及び立体異性体のための他の代替物）、並びに、ラセミ混合物、ジアステレオマの混合物、及びＥ及びＺ異性体の混合物のそれぞれを含む、様々な程度のキラル純度又はＥ及びＺの割合における立体異性体の混合物を含む。従って、本明細書中に記載される化学構造は、エナンチオマ及び立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋な、鏡像異性的に純粋な又はジアステレオマとして純粋な）、鏡像異性の及び立体異性の混合物を含む例示された化合物の全ての可能なエナンチオマ及び立体異性体を包含する。鏡像異性の及び立体異性の混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を用いて、それらの構成要素のエナンチオマまたは立体異性体内に溶解されることができる。本発明は、単離された立体異性形態及びラセミ混合物を含めて、種々の程度のキラル純度における立体異性体の混合物のそれぞれを含む。本発明は、また、種々のジアステレオマを包含する。他の構造は、特定の異性体を示すように思われるが、それは単に便宜上のためであり、示されたオレフィン異性体に本発明を限定することを意図されない。化学名が化合物の異性体形態を特定しない場合、化学名は、化合物の可能な異性体形態又はそれらの異性体形態の混合物の何れか一つを示す。
【００９０】
化合物は、また、幾つかの互変異性型で存在し得、一つの互変異性体の明細書中の記載は、便宜上のためのみであり、また、示される形態の他の互変異性体を包含することが理解される。従って、本明細書中に記載される化学構造は、例示される化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。本明細書中で使用される、用語「互変異性体」は、それらが平衡状態で一緒に存在することができるように、極めて容易に互いへ変化する異性体をいう。平衡状態は、安定性の考察に依存して、互変異性体の一つを強く支持する。例えば、ケトン及びエノールは、一つの化合物の二つの互変異性型である。
【００９１】
本明細書中で使用されるように、用語「溶媒和化合物」は、溶媒和（溶媒分子と、溶質の分子又はイオンとの組合せ）、或いは、溶質イオン又は分子からなる集合体、すなわち、一以上の溶媒分子を有する、本発明の化合物によって形成される化合物を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和化合物は、「水和物」である。水和物の例として、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物、及び他の水含有腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本化合物の薬理学的に許容される塩及び／またはプロドラッグは、また、溶媒和化合物の形態で存在し得ることは、当業者に理解されるべきである。、溶媒和化合物は、一般的に、本化合物の調製の部分としての又は本発明の無水化合物による水分の自然吸収を介しての水和によって形成される。
【００９２】
本明細書中で使用されるように、用語「エステル」は、分子の任意の−ＣＯＯＨ基が、−ＣＯＯＲ基によって置換される本化合物の任意のエステルを意味し、エステルのＲ部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びその置換誘導体を含むが、これらに限定されない安定エステル部分を形成する任意の炭素含有基である。本化合物の加水分解性エステルは、カルボキシル基が、加水分解性エステル基の形態で存在する化合物である。すなわち、これらのエステルは、薬理学的に許容されるとともに、ｉｎ  ｖｉｖｏで対応するカルボキシル酸に加水分解されることができる。
【００９３】
上述の置換基に加えて、アルキル、アルケニル及びアルキニル
基は、代わりに又はさらに、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールによって置換されることができ、その夫々は、任意に置換されることができる。また、さらに、５〜８員環を有する環を形成することが可能な二つの基が、同じ又は隣接する原子上に存在する場合、二つの基は、それらがそのような環に結合される置換基中の原子又は複数の原子と、必要に応じて一緒にまとめられることができる。
【００９４】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」等は、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル及びアルキニル）基と同様に定義されるが、用語「ヘテロ」は、骨格残基内部に１〜３個の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子或いはその組合せを含む基をいう。そのため、対応するアルキル、アルケニ又はアルキニル基の少なくとも一つの炭素原子は、特定のヘテロ原子の一つによって置換され、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由のために、また、特記のない限り、そのような基は、オキソ基が、ニトロ基又はスルホニル基内の窒素又は硫黄上に存在する場合を除いて、二つ以上の隣接するヘテロ原子を含まないことが、理解される。
【００９５】
本明細書中に使用される「アルキル」がシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基を含む場合、用語「シクロアルキル」は、環炭素原子を介して結合される炭素環式非芳香族基を記載するために、本明細書中に使用され得る。用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカを介して分子に結合される炭素環式非芳香族基を記載するために使用され得る。
【００９６】
同様に、「ヘテロシクリル」は、環部材として（典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される）少なくとも一つのヘテロ原子を含むとともに、炭素（炭素に結合された）又は窒素（窒素に結合された）、環原子を介して分子に結合される非芳香族環基を記載するために使用され得る。「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して他の分子に結合されるそのような基を記載するために使用され得る。ヘテロシクリルは、完全に飽和されるか部分的に飽和されるが、非芳香族であり得る。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基及びヘテロシクリルアルキル基のために適するサイズ及び置換基は、アルキル基に対して上述されたサイズ及び置換基と同様である。ヘテロシクリル基は、一般的に、環部材として窒素、酸素及び硫黄から選択される、１，２又は３個のヘテロ原子を含み、窒素又は硫黄は、複素環系におけるこれらの原子上に共通に見られる基で置換され得る。本明細書中で使用されるように、これらの用語は、また、結合される環が芳香環でない限り、二重結合又は二つを含む環を含む。置換されたシクロアルキル基及びヘテロシクリル基は、また、基の付着点が、芳香環／ヘテロ芳香環に対してよりむしろ、シクロアルキル環又はヘテロシクリル環に対してである場合、芳香環又はヘテロ芳香環に縮合されるシクロアルキル環又は複素環を含む。
【００９７】
本明細書中で使用されるように、「アシル」は、カルボニル炭素原子の二つの可能な原子価位置の一つに結合されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも一つの炭素が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子によって置換された対応する基をいう。
【００９８】
アシル基及びヘテロアシル基は、それらが、カルボニル炭素原子の開放原子価を介して結合される任意の基又は分子に結合される。一般的に、それらは、ホルミル、アセチル、ピバロイル及びベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８個のアシル基であるとともに、メトキシアセチル、エトキシカルボニル及び４‐ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８個のヘテロアシル基である。
【００９９】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、置換された又は非置換の、飽和された又は不飽和の、環式又は非環式リンカーを含む、アルキレン等の結合基を介してそれらの付着点に結合される芳香環系及びヘテロ芳香環系をいう。一般的に、リンカーは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。これらのリンカーは、また、カルボニル基を含み、それによって、リンカーは、アシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供することが可能となる。アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基中のアリール又はヘテロアリール環は、アリール基のために上述されたのと同様の置換基で置換され得る。好ましくは、アリールアルキル基は、アリール基のために上述された基、並びに、置換されていない、又は１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンで任意に置換されたフェニル環を含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は、シクロプロパン、ジオキソラン又はオキサシクロペンタン等の環を形成するために、任意に環化することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、アリール基、並びに、置換されていない、又は１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン上の典型的な置換基として上述された基で任意に置換されるＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリールアルキル基は、任意に置換されたフェニル環又はＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール、並びに、置換されていない、又は１又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル又はヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレン含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は、シクロプロパン、ジオキソラン又はオキサシクロペンタン等の環を形成するために、任意に環化することができる。
【０１００】
アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基が、任意に置換されると記載されている場合、置換基は、基のアルキル又はヘテロアルキル部分の何れかにあり得るか、又は、アリール又はヘテロアリール部分にあり得る。アルキル又はヘテロアルキル部分上に任意に存在する置換基は、一般的にアルキル基に対して上述された置換基と同様である。アリール又はヘテロアリール部分上に任意に存在する置換基は、一般的にアリール基に対して上述された置換基と同様である。
【０１０１】
本明細書中に使用される「アリールアルキル」基は、それらが置換されていない場合、ヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は同様のリンカー中の炭素原子の総数によって記載される。従って、例えば、ベンジル基は、Ｃ７‐アリールアルキル基であり、フェニルエチル基は、Ｃ８‐アリールアルキル基である。
【０１０２】
上述の「ヘテロアリールアルキル」は、結合基を介して結合されるアリール基を含む部分をいい、結合基中のアリール部分の少なくとも一つの環原子又は一原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」と異なる。ヘテロアリールアルキル基は、組み合わされる環及びリンカー中の原子の総数に従って本明細書中に記載され、それらは、ヘテロアルキルリンカーを介して結合されるアリール基と、アルキレン等のヒドロカルビルリンカーを介して結合されるヘテロアリール基と、ヘテロアルキルリンカーを介して結合されるヘテロアリール基と、を含む。従って、例えば、Ｃ７‐ヘテロアリールアルキルとしては、ピリジルメチル、フェノキシ及びＮ‐ピロリルメトキシが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中で使用される「アルキレン」は、二価のヒドロカルビル基をいう。アルキレンは二価であるため、二つの他の基を一緒に結合することができる。一般的に、アルキレンは、‐（ＣＨ２）ｎ−をいい、ｎは、１〜８であり、好ましくは、ｎは、１〜４であり、特定されているが、アルキレンは、また、他の基によって置換されることができ、他の長さであることができ、開放原子価は、鎖の反対端である必要はない。
【０１０４】
一般的に、置換基中に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール又はアリールアルキル基は、それ自身、付加的な置換基によって任意に置換され得る。これらの置換基の性質は、置換基が特に記載されなければ、主要な置換基に関して記載された性質と同様である。
【０１０５】
本明細書中で使用される「アミノ」は、‐ＮＨ２をいうが、アミノは、「置換される」又は「任意に置換される」ものとして記載され、アミノは、Ｎ，Ｒ’，Ｒ’’を含み、各Ｒ’及びＲ’’は、独立して水素であるか、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール又はアリールアルキル基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール又はアリールアルキル基のそれぞれは、対応する基に適するように本明細書中に記載される置換基で任意に置換される。Ｒ’及びＲ’’基並びにそれらが結合される窒素原子は、飽和された、不飽和の又は芳香環であり得、員環として窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、アルキル基のために適するように記載される置換基で任意に置換される、３〜８員環を必要に応じて形成することができる。Ｎ，Ｒ’，Ｒ’’が芳香族基である場合、それは、ヘテロアリール基のために典型的であるように記載される置換基で任意に置換される。
【０１０６】
本明細書で使用されるように、用語「炭素環式化合物」、「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、環内に炭素原子のみを含む環状リングをいうが、用語「複素環」又は「複素環式」は、ヘテロ原子を含むリングをいう。カルボシクリルは、完全に飽和されるか部分的に飽和されるが、非芳香族であり得る。例えば、カルボシクリルは、シクロアルキルを包含する。炭素環式及び複素環式構造は、単環系、二環系又は多環系を有する化合物を包含する。そのような系は、芳香環、複素環及び炭素環を混合し得る。混合された環系は、記載されている化合物の残りに結合される環に従って記載される。
【０１０７】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄等の、炭素又は水素ではない任意の原子をいう。ヘテロ原子が鎖又は環の骨格鎖又は骨格の部分である場合、ヘテロ原子は、少なくとも二価でなければならず、典型的には、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択され、より典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される。
【０１０８】
本明細書で使用されるように、用語「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基と共有結合されるアルキル基をいう。用語「低級アルカノイル」は、アルカノイル基のアルキル部分がＣ１からＣ６であるアルカノイル基をいう。アルカノイル基のアルキル部分は、上述のように任意に置換されることができる。用語「アルキルカルバノイル」は、代わりに使用されることができる。同様に、用語「アルケニルカルバノイル」及び「アルキニルカルバノイル」は、それぞれ、カルボニル基に結合されたアルケニル基又はアルキニル基をいう。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、酸素原子と共有結合されたアルキル基をいう。アルキル基は、ヒドロキシル基の水素原子と置換するものと考えられることができる。用語「低級アルコキシル」は、アルコキシ基のアルキル部分がＣ１からＣ６であるアルコキシ基をいう。アルコキシ基のアルキル部分は、上述のように任意に置換されることができる。本明細書で使用されるように、用語「ハロアルコキシ」は、アルキル部分が一以上のハロ基で置換されるアルコキシ基をいう。
【０１１０】
本明細書で使用されるように、用語「スルホ」は、スルホン酸（‐ＳＯ３Ｈ）置換基をいう。
【０１１１】
本明細書で使用されるように、用語「スルファモイル」は、‐Ｓ（０２）ＮＨ２の構造を有する置換基をいい、スルファモイル基のＮＨ２部分の窒素は、上述のように任意に置換されることができる。
【０１１２】
本明細書で使用されるように、用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ２）Ｈの構造の基をいう。
【０１１３】
本明細書で使用されるように、用語「カルバミル」は、−Ｃ（Ｏ２）ＮＨ２の構造の基をいい、カルバミル基のＮＨ２部分の窒素は、上述のように任意に置換されることができる。
【０１１４】
本明細書で使用されるように、用語「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、‐Ａｌｋ１‐ＮＨ−ＡＬｋ２及び‐ＡＬｋ１‐Ｎ（ＡＬｋ２）（Ａｌｋ３）の構造の基をいい、Ａｌｋ１，ＡＬｋ２及びＡｌｋ３は、上述のアルキル基をいう。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、用語「アルキルスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐Ａｌｋの構造の基をいい、Ａｌｋは、上述のアルキル基をいう。用語「アルケニルスルホニル」及び「アルキニルスルホニル」は、類似して、それぞれ、アルケニル基及びアルキニル基と共有結合されるスルホニル基をいう。用語「アリールスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐Ａｒの構造の基をいい、Ａｒは、上述のアリール基をいう。用語「アリールオキシアルキルスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐Ａｌｋ‐Ｏ‐Ａｒの構造の基をいい、Ａｌｋは、上述のアルキル基であり、Ａｒは、上述のアリール基である。用語「アリールアルキルスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２‐ＡｌｋＡｒの構造の基をいい、Ａｌｋは、上述のアルキル基であり、Ａｒは、上述のアリール基である。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、用語「アルキルオキシカルボニル」は、アルキル基を含むエステル置換基をいい、カルボニル炭素は、分子に対する付着点である。例として、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）‐で示されるエトキシカルボニルが挙げられる。同様に、用語「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」及び「シクロアルキルカルボニル」は、それぞれ、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基を含む同様のエステル置換基をいう。同様に、用語「アリールオキシカルボニル」は、アリール基を含むエステル置換基をいい、カルボニル炭素は、分子に対する付着点である。同様に、用語「アリールオキシアルキルカルボニル」は、アルキル基を含むエステル置換基をいい、アルキル基は、それ自身、アリールオキシ基によって置換される。
【０１１７】
置換基の他の組合せは、当該分野において公知であり、例えば、Ｊｕｎｇらによる、米国特許第８，３４４，１６２号に記載され、参照することによって本明細書中に援用される。例えば、用語「チオカルボニル」及び「チオカルボニル」を含む置換基の組合せとして、二重結合された硫黄が、基内で通常の二重結合された酸素と置き換わるカルボニル基が挙げられる。用語「アルキリデン」及び同様の用語は、特定されると、単一の炭素原子から除去された二つの水素原子を有する、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基をいい、その結果、その基は、その構造の残余と二重結合される。
【０１１８】
４‐シアノウラシルマスタードの合成について、以下に示される反応スキームＣに示す。
【０１１９】
【化４５】
2016519684.tif 000046
反応スキームＣにおいて、４‐シアノ‐５‐ニトロウラシルは、Ａ.  Ａｎｂａｒａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｃｈｅｍ.  Ｓｏｃ.  Ｒｅｖ.  ４０：５０４９‐５０６７（２０１１）に記載され、参照することによって本明細書中に援用される、Ｚｎ（ＣＮ）２及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いたラジウム触媒反応によって合成されることができ、反応スキームＣにおける生成物Ａ５が生成される。亜ジチオン酸ナトリウムを用いた生成物Ａ５中のニトロ基の還元（Ａ.  Ｔａｌｕｋｄａｒ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｂｉｏｏｒｇ.  Ｍｅｄ.  Ｃｈｅｍ.  １８：３５１８‐３５３４（２０１０）,  参照することによって本明細書中に援用される）によって、生成物Ａ６が生成される。次に、生成物Ａ６中のアミノ基のクロロエチル化は、米国特許第２，９６９，３６４号に記載の手順によって達成されることができ、４‐シアノウラシルマスタード（反応スキームＣにおけるＰ３）が生成される。
【０１２０】
４‐シアノウラシルマスタードの構造を、式（ＸＬＩＩＩ）に示す。
【０１２１】
【化４６】
2016519684.tif 000047
最終的に、４‐ニトロウラシルマスタードの合成について、反応スキームＤに示す。
【０１２２】
【化４７】
2016519684.tif 000048
反応スキームＤにおいて、４‐ニトロウラシルマスタード（Ｐ４）は、Ｍ．Ａ．  Ｚａｊａｃ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｓｙｎｔｈ.  Ｃｏｍｍｕｎ.  ３３：３２９１‐３２９７（２００３））に記載され、参照することによって本明細書中に援用される手順に従って、ウラシルマスタードのニトロ化によって調製される。４‐ニトロウラシルマスタードを調製するために、０℃で固形のウラシルマスタード（１０ミリモル）に対して、濃硫酸（２０ミリリットル）をゆっくり添加する。次に、混合物を、室温まで加温し、３０分間撹拌する。そして、混合物を、０℃まで再冷却し、発煙硝酸（５ミリリットル）をゆっくり添加する。混合物を室温まで徐々に加温し、室温で２時間、撹拌する。次に、混合物を、氷（１００グラム）中に移し、３０分間撹拌する。そして、沈殿物を、濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて、４‐ニトロウラシルマスタードを生成する。
【０１２３】
４‐ニトロウラシルマスタードの構造を、式（ＸＬＩＶ）に示す。
【０１２４】
【化４８】
2016519684.tif 000049
さらに、本発明の範囲内であるマスタードベースのアルキル化剤として、以下の式（ＸＬＶ），（ＸＬＶＩ），（ＸＬＶＩＩ）及び（ＸＬＶＩＩＩ）に示される、４‐クロロウラシルマスタード、４‐置換ウラシルマスタード、４‐シアノウラシルマスタード及び４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体が挙げられる。式（ＸＬＶ），（ＸＬＶＩ），（ＸＬＶＩＩ）及び（ＸＬＶＩＩＩ）の誘導体において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択され、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ、水素及び低級アルキルなる群より選択される。
【０１２５】
【化４９】
2016519684.tif 000050
【０１２６】
【化５０】
2016519684.tif 000051
【０１２７】
【化５１】
2016519684.tif 000052
【０１２８】
【化５２】
2016519684.tif 000053
本発明の範囲内である他のマスタードベースのアルキル化剤は、当該分野において公知であり、以下に述べる本発明に係る方法及び組成物において使用されることができる。
【０１２９】
従って、以下のマスタードベースのアルキル化剤は、本発明の範囲内である；
（１）ウラシルマスタード、
（２）６‐メチルウラシルマスタード、
（３）６‐エチルウラシルマスタード、
（４）６‐プロピルウラシルマスタード、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩、
（１１）エストラムスチン、
（１２）エストラムスチンの誘導体、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体、
（１５）ホスホルアミドマスタード、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体、
（１７）スピロムスチン、
（１８）スピロムスチンの誘導体、
（１９）ムスタミン、
（２０）ムスタミンの誘導体、
（２１）フェニルアラニンマスタード、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体、
（２３）マンノムスチン、
（２４）マンノムスチンの誘導体、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオン、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オン、
（３１）ニトロウラシル、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシル、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシル、    
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシル、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシル、          
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシル、   
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシド、
（３８）プレドニムスチン、
（３９）プレドニムスチンの誘導体、
（４０）ニムスチン、
（４１）ニムスチンの誘導体、
（４２）ラニムスチン、
（４３）ラニムスチンの誘導体、          
（４４）カルムスチン、
（４５）カルムスチンの誘導体、  
（４６）ロムスチン、
（４７）ロムスチンの誘導体、
（４８）フォテムスチン、
（４９）フォテムスチンの誘導体、        
（５０）リボムスチン、
（５１）リボムスチンの誘導体、
（５２）システムスチン、
（５３）システムスチンの誘導体、                
（５４）４‐クロロウラシルマスタード、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体、
（５６）４‐シアノウラシルマスタード、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタード、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物。
【０１３０】
他の治療的に有効な薬剤との共役を含む、ウラシルマスタードのさらに他の誘導体又は類似体は、本発明の範囲内である。
【０１３１】
（１）準最適な治療法
一般的に、準最適な治療活性を有する化合物の例として、以下のクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない；ＤＮＡ／核酸結合／反応薬、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、シグナル伝達阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、ＤＮＡ／ＲＮＡ挿入剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ステロイドホルモン作用を阻害する薬剤、光化学的に活性な薬剤、免疫修飾剤、低酸素選択的サイトトキシン、化学的放射線増感剤及び保護剤、アンチセンス核酸、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチド治療薬、免疫修飾剤、抗癌性抗生物質、及び抗悪性、抗増殖性又は免疫系修飾活性を有する他のクラスの治療薬。具体的な例としては、フルオロピリミジン、チオプリン、ヌクレオシド二リン酸レダクターゼの阻害剤、２’‐デオキシリボヌクレオシド類似体、ヌクレオシド、葉酸類似体、メトトレキサート、６‐ジアゾ‐５‐オキソ‐ノルロイシン、Ｌ‐アスパラギナーゼ、Ｎ‐（ホスホアセチル）‐Ｌ‐アスパラギン酸、ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、エストラムスチン、白金錯体、ニトロソウレア、ビスクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、クロメソン（Ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、トリアゼニルイミダゾール（ｔｒｉａｚｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ）及び関連トリアゼン、ミトゾロミド、テモゾロミド（テモダール）、アジリジン、トリス（１‐アジリジニル）ホスフィンスルフィド、アジリジニルホスフィン、３，６‐ジアジリジニル‐２，５‐ビス（カルボエゾキシアミノ）‐１，４‐ベンゾキノン（ジアジクオン）（ＡＺＱ）、ＡＺＱ類似体、プロカルバジン、ヘキサメチルアミン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、カンプトテシン類似体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、ＤＮＡ挿入剤、アムサクリン、ＣＩ-９２１、アムサクリンの１’-カルバミン酸類似体、９-アミノアクリジン−４‐カルボキサミド、アクリジンカルボキサミド、三環式カルボキサミド、１‐ニトロアクリジン、アクリジン誘導体、ジアクリジン、トリアクリジン、ポドフィロトキシン、エリプチシン、メルバロン、ベンジソキノリンジオン（ｂｅｎｚｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）、エトポシド、テニポシド、アミノアントラキノン、ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、転写阻害剤、複製阻害剤、ＲＮＡ複製阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、リファマイシン、アクチノマイシン、ＤＮＡ副溝結合化合物、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８、マイトマイシン、ＣＣ‐１０６５、ミトラマイシン、クロロマイシン（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン、フタルアニリド、アントラマイシン、抗有糸分裂剤、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン及び類似体、ビンクリスチン及び類似体、ナベルビン、コルヒチン及び類似体、ブレオマイシン及び類似体、エストラムスチン、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤及び類似体、ポルフィマ、ヘマトポルフィリン、電子親和性酸素模倣薬、ニトロ芳香族、ニトロ複素環、ニトロイミダ���ール、チラパザミン、マイトマイシン、メナジオン及び類似体、ナフトキノン、アジリドキノン、アミンオキシド、Ｎ-オキシド、金属錯体、生体還元性薬物、生体還元性アルキル化剤、金属錯体、放射線増感剤、放射線保護剤、アンチセンス薬剤、抗原性薬剤、転写因子阻害剤、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）複合体、リボザイム、二本鎖ＲＮＡ、抗癌性抗生物質、アシビシン、アクラルビシン（ａｃｌａｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、アコダゾール、アクロニシン、アドゼレシン、アラノシン、アロプリノール、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アモナフィド、アムサクリン、アンドロゲン、アングイジン、アフィジコリングリシナート、アサリー（ａｓａｌｅｙ）、５‐アザシチジン、アザチオプリン、ベーカーズアンチフォール（Ｂａｋｅｒ‘ｓ Ａｎｔｉｆｏｌ）、β‐２'‐デオキシチオグアノシン、塩酸ビサントレン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、ＢＷＡ  ７７３Ｕ８２、塩酸ＢＷ  ５０２Ｕ８３、メシル酸ＢＷ  ７Ｕ８５、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロゾトシン、クロモマイシンＡ３、シスプラチン、クラドリビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ローダミン化合物、コルチコステロイド、ＣＰＴ‐１１、クリスタノール（ｃｒｉｓｔａｎｏｌ）、シクロシチジン、シクロホスファミド、シタラビン、シテムベナ、ダビスマレアート、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デアザウリジン、デクスラゾキサン、ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）、ジアジクオン（ＡＺＱ）、ジブロモズルシトール、ジデムニンＢ、ジエチルジチオカルバミン酸、ジグリコアルデヒド、ジヒドロ‐５-アザシチジン、ドキソルビシン、エキノマイシン、エダトレキサート、エデルホシン、エフロルニチン、エルサミトルシン、エピルビシン、エソルビシン、リン酸エストラムスチン、エストロゲン、エタニダゾール、エチオホス、エトポシド、ファドラゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィナステリド、フラボン酢酸、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５-フルオロウラシル、フルタミド、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、ヘプスルファム、ヘキサメチレンビスアセタミド、アモナフィド、硫酸ヒドラジン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、４‐イポメアノール、イプロプラチン、イソトレチノイン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソームダウノルビシン、リポソームドキソルビシン、ロムスチン、ロニダミン、メイタンシン、塩酸メクロエタミン、メルファラン、メノガリル、６-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、Ｎ‐メチルホルムアミド、ミフェプリストン、ミトグアゾン、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ナビロン、ナホキシジン、ネオカルチノスタチン、酢酸オクトレオチド、オルマプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パラ（ｐａｌａ）、ペントスタチン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム��プレジムスチン（ｐｒｅｄｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン、プロゲスチン、ピラゾフリン、ラゾキサン、サルグラモスチム、セムスチン、スピロゲルマニウム、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スラミンナトリウム、タモキシフェン、タキソテール、テガフール、テニポシド、テレフタルアミジン、テロキシロン、チオグアニン、チオテパ、チミジン、チアゾフリン、トポテカン、トレミフェン（ｔｏｒｍｉｆｅｎｅ）、トレチノイン、トリフルオロペラジン塩酸塩、トリフルリジン、トリメトレキサート、ウラシルマスタード、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンゾリジン、Ｙｏｓｈｉ  ８６４、ゾルビシン、２‐クロロ‐２’デオキシアデノシン、３‐デアザウリジン、４‐ニトロエストロン（４‐ｎｉｔｒｏｅｓｔｒｏｎｅ）、６−メチルメルカプトプリンリボシド、９‐アミノカンプトテシン、ニトロカンプトテシン、イリノテカン、ＣＰＴ‐１１、アシビシン、塩酸アコダゾール、ＡＤＲ‐５２９、ＩＣＲＦ−１８７、アマサクリン、アミノチアジアゾール、ＡＤＴＡ、抗生物質ＦＲ９０１２２８、アフィジコリングリシナート、アザシチジン、ＡＺＴ、ビゼレシン、ブレフェルジン、ウォルトマンニン、カンタリジン、ブロモデオキシウリジン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、ＣＡＩ、カラセミド、クロロスルファキノキサリン、クロメソン（Ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、ジアジクオン、フラボン酢酸、スルホンアミド、シクロシチジン塩酸塩、シクロジソン、シクロペンテニルシトシン、デオキシスペルグアリン、ＤＨＡＣ、ジデムニンＢ、ジデオキシ‐β‐フルオロウラシル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジヒドロトリアジン  ベンゼンスルホニルフルオライド、ドラスタチン１０、エクテイナシジン７４３、エタニダゾール、エチオホス（ＷＲ‐２７２１）、ファザラビン、フラボピリドール、リン酸フルダラビン、フォストリエシン、ゲニステイン、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）、アモナフィド、硫酸ヒドラジンヨードデオキシウリジン、イポメアノール、ＫＮＩ−２７２、ロイコボリンカルシウム、レバミゾール、メノガリル、メルバロン、メトトレキサート、ミソニダゾール、ミトグアゾン、塩酸ミトキサントロン、ミトゾロミド、Ｎ‐メチルホルムアミド、Ｏ６‐ベンジルグアニン、ＰＡＬＡ、パンクラチスタチン、ペンクロメジン、塩酸ペンタメチルメラミン、イセチオン酸ペンタミジン、ペントスタチン、ペリリルアルコール、フィラントシド（ｐｈｙｌｌａｎｔｈｏｓｉｄｅ）、塩酸ピベンジモール、ピロキサントロン、ピラジンジアゾヒドロキシド、ピラゾロアクリジン、キノカルマイシン、レベッカマイシン、リゾキシン、セムスチン（メチル‐ＣＣＮＵ）、スラミンナトリウム、タキソール、テレフタルアミジン、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、チオグアニン、チミジン、チアゾフリン、ＴＭＣＡ、トポテカン、５‐フルオロウラシル、メトトレキサート、シクロフォスファミド、ｒａｓ阻害剤、ファルネシル化阻害剤、ブロモデオキシウリジン、テトラサイクリン化合物、三酸化ヒ素、コンブレタスタチン��２‐メトキシエストラジオール、サリドマイド及び類似体、セファロタキシン誘導体、トリブチリン（ｓｔｒｉｂｕｔｙｒｉｎ）、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、ＵＣＮ−０１、７‐ヒドロキシスタウロスポリン、ウリジン、リキュリウム（ｌｙｃｕｒｉｕｍ）、リトロスルファン、アルテミシニン、アルテスナート、ロニダミン、メスナ、ブロモマンニトール、硫酸ヒドラジン、シテムベナ、スピロゲルマニウム、テレフタルアミジン、ブファリン、ゲムシタビン、ＦＭＤＣ、コルヒチン、チオコルヒチン、コルヒチン類似体、黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体、パクリタキセル、ＭＧＢＧ、メイソインジゴ、インジルビン類似体、メトホルミン、フロリジン、及びホモハリントニン（ＨＨＴ）を含む、他の化合物が挙げられる。
【０１３２】
特に、本発明は、マスタードベースのアルキル化剤に関する。一つの特に好ましい実施形態において、マスタードベースのアルキル化剤
は、ウラシルマスタード（ウラムスチン）である。他の実施形態において、マスタードベースのアルキル化剤は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６‐メチルウラシルマスタードと、
（３）６‐エチルウラシルマスタードと、
（４）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、                
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、                
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、        
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、              
（５４）４‐クロロウラシルマスタードと、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４‐シアノウラシルマスタードと、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、
代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物（本明細書中で「代替物（１）〜（６２）」という）からなる群より選択される。
【０１３３】
ＤＮＡアルキル化活性は、当該分野において公知であり、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｄ．  Ｍｅｒｔｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ., “Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ＯＦ  Ｄｉｍｅｔｈａｎｅ  Ｓｕｌｆｏｎａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ,”Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ.  ３：８４９‐８６０（２００４）に記載される方法によって決定されることができる。
【０１３４】
さらに他の代替において、治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤である。
【０１３５】
本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法であって、以下の工程；
（１）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのファクタ又はパラメータを同定する工程と、
（ｉｉ）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファクタ又はパラメータを改変する工程と、
を含む。
【０１３６】
ファクタ又はパラメータは、以下の
（１）用量変更
（２）投与経路
（３）投与スケジュール
（４）使用適用
（５）病期の選択
（６）他の適用
（７）患者選定
（８）患者／疾患表現型
（９）患者／疾患遺伝子型
（１０）前治療／治療後準備
（１１）毒性管理
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（１３）薬物混合
（１４）化学増感
（１５）化学増強
（１６）処置後患者管理
（１７）代替医療／治療的サポート
（１８）バルク製剤改善
（１９）希釈システム
（２０）溶剤システム
（２１）賦形剤
（２２）剤形
（２３）用量キット及びパッケージング
（２４）薬物送達システム
（２５））薬物複合体
（２６）化合物類似体
（２７）プロドラッグ
（２８）多剤システム
（２９）生物療法による強化
（３０）生物療法耐性調節
（３１）放射線治療強化
（３２）新規の作用機序
（３３）選択的標的細胞集団療法
（３４）その活性を向上させるための薬剤との併用
からなる群より選択されることができる。
【０１３７】
（ＩＩ）用量変更
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物が投与される時間の変更、化合物の代謝率を制御する用量変更薬物の使用、正常組織保護剤の使用、及び他の変更によって行われる。一般的な例として、輸液スケジュール（例えば、急速静脈内投与対持続輸液）の変更、改善された免疫反応のために又は骨髄抑制剤によって生じた貧血を予防するために、白血球数を増加させるためのリンホカイン（例えば、Ｇ‐ＣＳＦ，ＧＭ‐ＣＳＦ，ＥＰＯ）の使用、或いは、５‐ＦＵ処置に対するロイコボリン又はシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩等の救出薬（ｒｅｓｃｕｅ  ａｇｅｎｔｓ）の使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、数時間から数日間の継続的静脈内注射、隔週投与、１日当たり５ｍｇ／ｍ２より多い用量、患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進的な増加、１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、代謝を調節するためのカフェインの使用、代謝を調節するためのイソニアジドの使用、用量投与の選択された及び間欠的な増加、１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与、即時放出投与、徐放投与、制御放出投与、０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、０．４５ｍｇ／ｋｇの投与量、０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、１週間当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍｇ／ｋｇの投与量、１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、２週間毎に２ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量が挙げられる。
【０１３８】
（ＩＩＩ）投与経路
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物が投与される経路における変更によって行われる。一般的な例として、経口投与から静脈内投与及び静脈内投与から経口投与への経路の変更、又は、皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、病巣内、リンパ管内、腫瘍内、髄腔内、即時及び制御放出を含む経口投与、小胞内、頭蓋内等の特定経路の使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、局所投与、膀胱癌に対する小胞内投与、経口投与、持続放出経口送達、髄腔内投与、動脈内投与、持続注入、又は、間欠的注入が挙げられる。
【０１３９】
（ＩＶ）投与スケジュール
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物が投与される時間の変更によって行われる。一般的な例として、毎月投与から毎週投与又は毎日投与への変更、すなわち、スケジュールの変更が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、連日投与、毎週投与、３週間の毎週投与、２週間の毎週投与、隔週投与、１〜２週の休息期間を有する３週間の隔週投与、間欠的増加の用量投与、或いは、１週間の連日投与、次に何週間もの間の１週間に１度の投与が挙げられる。
【０１４０】
（Ｖ）使用適用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、疾患のタイプ、化合物が投与される疾患の臨床病期の変更によって行われる。一般的な例として、白血病に対する固形腫瘍剤の使用、及びその逆、乾癬又は良性前立腺肥大症等の良性過剰増殖性疾患の治療のための抗腫瘍薬の使用、代謝疾患、免疫疾患又は感染症が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、白血病の処置のための使用、骨髄異形成症候群の処置のための使用、血管新生疾患の処置のための使用、良性前立腺肥大症の処置のための使用、乾癬の処置のための使用、痛風の処置のための使用、自己免疫状態の処置のための使用、移植による拒絶反応の予防のための使用、循環器疾患における再狭窄の予防のための使用、菌状息肉腫の処置のための使用、骨髄移植における使用、抗感染症薬としての使用、ＡＩＤＳの処置のための使用、一般的にリンパ腫の処置のための使用、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）における急性転化の発生に対する治療のための使用、皮膚Ｔ細胞リンパ腫に対する治療のための使用、細網肉腫に対する治療のための使用、大細胞型リンパ腫に対する治療のための使用、ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる肺癌に対する治療のための使用、トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性によって特徴付けられる卵巣癌に対する治療のための使用、卵巣癌及び肺癌等の白金含有化学療法剤に対する抵抗性によって特徴付けられる癌に対する治療のための使用、が挙げられる。
【０１４１】
（ＶＩ）病期
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物が投与される診断／経過時の病期の変更によって行われる。一般的な例として、切除不能な局所性疾患のための化学療法の使用、転移拡散の予防、疾患の進行の抑制又はより悪性の病期への転換の抑制のための予防的使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、局所ポリープ段階の結腸癌の治療のための使用、口腔内の白板症の治療のための使用、転移拡散を予防又は抑制するための血管新生阻害を誘導するための使用、イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する使用、リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する使用、もしくは、リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用、が挙げられる。
【０１４２】
（ＶＩＩ）他の適用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、非悪性疾患及び状態に対する化合物を使用することによって行われる。一般的な例として、前癌状態、良性過剰増殖状態、感染症の治療、寄生虫の治療、疼痛緩和のための使用、胸水の制御が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、抗感染薬としての使用、抗ウイルス薬としての使用、抗菌剤としての使用、胸水の制御のための使用、抗真菌剤としての使用、抗寄生虫剤としての使用、湿疹の治療のための使用、帯状疱疹の治療のための使用、コンジロームの治療のための使用、抗ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）剤としての使用、ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤を用いたＨＩＶに対する使用、或いは、抗単純疱疹ウイルス（ＨＰＶ）剤としての使用が挙げられる。
【０１４３】
（ＶＩＩＩ）患者選定
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物の使用から最も寛容な又は利益を得る患者のタイプへの変更によって行われる。一般的な例として、高齢の患者のための小児薬用量の使用、肥満患者のための変更された用量の使用、糖尿病、肝硬変等の合併症疾患状態、又は、化合物の特徴を独自に引き出すかもしれない他の状態の活用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等の高レベルの代謝酵素を有する疾患状態の患者、ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ又はオルニチンデカルボキシラーゼ等の低レベルの代謝酵素、を有する疾患状態の患者、血小板減少症又は好中球減少症に対する低感受性又は高感受性を有する患者、ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者、ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）及びシグナル伝達タンパク質、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ又はテロメラーゼの過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者、イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に反応できない又は抵抗を示す患者、ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者、クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有する患者、抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、抵抗性を示す患者、が挙げられる。
【０１４４】
（ＩＸ）患者／疾患表現型
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物の使用に耐える、代謝する及び有効に活かす患者の能力のより正確な同定によって行われる。一般的な例として、化学療法剤を処理／代謝するための患者の能力、又は、潜在的に特異的な細胞系、代謝系又は器官系表現型によって生じる毒性に対する患者の感受性をより特徴付けるための診断ツール及びキットの使用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用、ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎ、プロテインキナーゼ、デスモグレイン３及びカスパーゼ由来のネオエピトープの遺伝子産物であるタンパク質からなる群より選択されるマーカーの測定方法の使用、代替化合物投与（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｄｏｓｉｎｇ）、或いは、酵素状態のための低用量薬物予備試験が挙げられる。
【０１４５】
（Ｘ）患者／疾患遺伝子型
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性、毒性、代謝、或いは置換アルキル化剤に対する又は置換アルキル化剤の代謝物質に対する反応性に関連する他の因子を予測するために価値があるかもしれない独特の特徴のための患者の遺伝子型を試験及び分析することによって行われる。一般的な例として、遺伝子標的に対する特定薬剤の使用を特に調整又は監視するためにも取られる及び分析されるかもしれない腫瘍又は正常組織（例えば、白血球）の生検標本、特有の腫瘍遺伝子発現パターン、有効性を向上させるための又は特異的な薬剤感受性のある正常組織毒性を回避するための、ＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型）又はＳＮＰｓのパターンが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査、遺伝子／タンパク質発現チップ及び分析、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰｓ）評価、ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）、プロテインキナーゼ、テロメラーゼ、及びｊｕｎに対するＳＮＰｓ、或いは代謝酵素及び代謝物の同定及び測定が挙げられる。
【０１４６】
（ＸＩ）前治療／治療後準備
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化学療法剤の使用前又は使用後の患者の特殊な調製によって行われる。一般的な例として、代謝酵素の誘導又は阻害、感受性のある正常組織又は器官系の特異的予防が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、コルヒチン又は類似体の使用、利尿剤の使用、プロベネシド等の尿酸排泄薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口的使用、持続放出型のニコチンアミドの使用、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用、カフェインの使用、ロイコボリン救助療法の使用、感染管理又は降圧剤の使用が挙げられる。
【０１４７】
（ＸＩＩ）毒性管理
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、可能性のある副作用又は毒性を予防又は低減するための付加的な薬剤又は処置の使用によって行われる。一般的な例として、鎮吐剤、嘔吐抑制剤の使用、好中球減少、貧血又は血小板減少を制限又は予防するための血液学的支持剤の使用、ビタミン剤の使用、抗鬱剤の使用、性的不全に対する処置、或いは、可能性のある副作用又は毒性を低減させるための他の薬剤又は方法が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、コルヒチン又は類似体の使用、プロベネシド等の尿酸排泄薬の使用、利尿薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口的使用、持続放出型のニコチンアミドの使用、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用、カフェインの使用、ロイコボリン救助療法の使用、持続放出型のアロプリノールの使用、アロプリノールの非経口的使用、骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｇ‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与、疼痛管理、抗炎症薬の投与、輸液の投与、コルチコステロイドの投与、インスリン管理薬剤の投与、解熱剤の投与、制嘔吐処置の投与、下痢止め処置の使用、Ｎ‐アセチルシステインの投与、抗ヒスタミン剤の投与、胃毒性の低減のための薬剤の投与、又は骨髄抑制を低減するための薬剤の投与が挙げられる。
【０１４８】
（ＸＩＩＩ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、患者の薬物血漿中濃度を最大限にするとともに、毒性代謝物の生成を監視するための、投与後の薬物濃度の監視、及び、薬物‐薬物相互作用の観点から有効であるか又は有害である可能性のある補助薬物の監視の使用によって行われる。一般的な例として、薬物血漿タンパク結合の監視、特定の代謝物質又は分解生成物の監視、或いは他の生体内変化の生成物の監視が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、薬物血漿濃度の多量決定、或いは血中又は尿中の代謝物の多量決定が挙げられる。
【０１４９】
（ＸＩＶ）薬物混合
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性又は副作用管理における追加的又は相乗的以上の改善を提供するかもしれない独自の薬物混合を利用することによって行われる。一般的な例として、アルキル化剤と代謝拮抗剤との混合、トポイソメラーゼ阻害剤と抗チューブリン剤との混合が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、トポイソメラーゼ阻害剤との併用、疑似ヌクレオシドとの併用、疑似ヌクレオチドとの併用、チミジル酸シンテターゼ阻害剤との併用、シグナル伝達阻害剤との併用、シスプラチン又は白金類似体との併用、アルキル化剤との併用、抗チューブリン剤との併用、代謝拮抗剤との併用、ベルべリンとの併用、アピゲニンとの併用、コルヒチン及び類似体との併用、ゲニステインとの併用、エトポシドとの併用、シタラビンとの併用、カンプトテシンとの併用、ビンカアルカロイドとの併用、５‐フルオロウラシルとの併用、ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用、ロスマリン酸との併用、ミトグアゾンとの併用、メイソインジゴとの併用、イマチニブとの併用、ダサチニブとの併用、ニロチニブとの併用、エピジェネティックモジュレータとの併用、転写因子阻害剤との併用、タキソールとの併用、ホモハリントニンとの併用、ピリドキサルとの併用、スピロゲルマニウムとの併用、カフェインとの併用、ニコチンアミドとの併用、メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との併用、１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用、アルキルグリセロールとの併用、Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用、ＡＴＲキナーゼの阻害剤との併用、Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレーターとの併用、エンドキシフェンとの併用、ｍＴＯＲ阻害剤との併用、Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤との併用、ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータとの併用、ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用、システインプロテアーゼ阻害剤との併用、フェンフォルミンとの併用、シンドビスウイルスベースのベクターとの併用、Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物との併用、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用、核輸送モジュレータとの併用、酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用、チロシンキナーゼ阻害剤との併用、抗ＣＳ１抗体との併用、プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用、抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用、カンナビノイドとの併用、グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動薬との併用、Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用、Ｓｔａｔ３経路阻害剤との併用、ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用、ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの併用、セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用、タキサンとの併用、ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との���用、アロマターゼの阻害剤との併用、ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用、Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤との併用、ＣＣＲ９阻害剤との併用、酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用、ペプチド模倣大環状分子との併用、コラン酸アミドとの併用、置換オキサザホスホリンとの併用、抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用、ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用、グルタチオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用、置換ホスホロジアミデートとの併用、ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用、ＣＯＸ‐２阻害剤との併用、シメチジン及びシステイン誘導体との併用、抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用、抗酸化剤との併用、チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用、ＰＡＲＰ阻害剤との併用、オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用、前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用、ＣＤ１９結合剤との併用、ベンゾジアゼピンとの併用、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬との併用、架橋二環式スルファミドとの併用、上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用、アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用、ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用、ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との併用、ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用、ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との併用、２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウリジン又はＬ‐デオキシチミジンとの併用、ＨＳＰ９０モジュレータとの併用、ＪＡＫキナーゼ、特に、ＪＡＫ‐２の阻害剤との併用、ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との併用、ＰＤＥ４阻害剤との併用、プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との併用、インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用、ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用、核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用、ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用、腫瘍標的化スーパー抗原との併用、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との併用、ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用、アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用、Ｓｍｏ拮抗剤との併用、ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用、アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤との併用、ＦＬＴ‐３阻害剤との併用、癌ワクチンとの併用、生物製剤との併用、制吐治療剤との併用、シクロホスファミドとの併用、ドキソルビシンとの併用、（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンとの併用、（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用、ブレオマイシンとの併用、ダカルバジンとの併用、塩酸ベンダムスチンとの併用、アレムツズマブとの併用、オファツムマブとの併用、オビヌツズマブとの併用、リツキシマブとの併用、レナリドマイドとの併用、ポマリドマイドとの併用、アプレニラスト（ａｐｒｅｎｉｌａｓｔ）との併��、ボリノスタットとの併用、プララトレキサートとの併用、パノビノスタットとの併用、ブレンツキシマブベドチンとの併用、フルダラビンとの併用、幹細胞治療との併用、置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との併用、４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベンズアミドとの併用、ＣＸＣＲ４阻害剤との併用、トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）との併用、が挙げられる。ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤の場合、置換アルキル化剤は、ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤と同時に、或いは、ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤の投与に続いて、投与されることができる。
【０１５０】
（ＸＶ）化学増感
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、単剤で使用される時には測定可能な活性が観察されないが、他の治療と併用される時に、有効性における追加的又は相乗的以上の改善が観察される化学増感剤として、それらを使用することによって行われる。一般的な例として、ミソニダゾールとアルキル化剤との併用、又は、チラパザミンとシスプラチンとの併用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、トポイソメラーゼ阻害剤との併用における化学増感剤としての使用、疑似ヌクレオシドとの併用における化学増感剤としての使用、、疑似ヌクレオチドとの併用における化学増感剤としての使用、チミジル酸シンテターゼ阻害剤との併用における化学増感剤としての使用、シグナル伝達阻害剤との併用における化学増感剤としての使用、シスプラチン又は白金類似体との併用における化学増感剤としての使用、アルキル化剤との併用における化学増感剤としての使用、抗チューブリン剤との併用における化学増感剤としての使用、代謝拮抗剤との併用における化学増感剤としての使用、ベルべリンとの併用における化学増感剤としての使用、アピゲニンとの併用における化学増感剤としての使用、コルヒチン又はコルヒチン類似体との併用における化学増感剤としての使用、ゲニステインとの併用における化学増感剤としての使用、エトポシドとの併用における化学増感剤としての使用、シタラビンとの併用における化学増感剤としての使用、カンプトテシンとの併用における化学増感剤としての使用、ビンカアルカロイドとの併用における化学増感剤としての使用、トポイソメラーゼ阻害剤との併用における化学増感剤としての使用、５‐フルオロウラシルとの併用における化学増感剤としての使用、クルクミンとの併用における化学増感剤としての使用、ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用における化学増感剤としての使用、ロスマリン酸との併用における化学増感剤としての使用、又はミトグアゾンとの併用における化学増感剤としての使用が挙げられる。
【０１５１】
（ＸＶＩ）化学増強
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、単剤では最小限の治療活性が観察されるが、他の療法と併用される時に、有効性における追加的又は相乗的以上の改善が観察される化学増強として、それらを使用することによって行われる。一般的な例として、ウラシルマスタードとシスプラチン又は５‐ＦＵとの併用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、トポイソメラーゼ阻害剤との併用における化学増強としての使用、疑似ヌクレオシドとの併用における化学増強としての使用、疑似ヌクレオチドとの併用における化学増強としての使用、チミジル酸シンテターゼ阻害剤との併用における化学増強としての使用、シグナル伝達阻害剤との併用における化学増強としての使用、シスプラチン又は白金類似体との併用における化学増強としての使用、他のアルキル化剤との併用における化学増強としての使用、抗チューブリン剤との併用における化学増強としての使用、代謝拮抗剤との併用における化学増強としての使用、ベルべリンとの併用における化学増強としての使用、アピゲニンとの併用における化学増強としての使用、コルヒチン又はコルヒチン類似体との併用における化学増強としての使用、ゲニステインとの併用における化学増強としての使用、エトポシドとの併用における化学増強としての使用、シタラビンとの併用における化学増強としての使用、カンプトテシンとの併用における化学増強としての使用、ビンカアルカロイドとの併用における化学増強としての使用、５‐フルオロウラシルとの併用における化学増強としての使用、クルクミンとの併用における化学増強としての使用、ＮＦ−κＢ阻害剤との併用における化学増強としての使用、ロスマリン酸との併用における化学増強としての使用、又はミトグアゾン、テトランドリンとの併用における化学増強としての使用が挙げられる。
【０１５２】
（ＸＶＩＩ）処置後管理
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物を用いて処置された患者に対する最大限の利点を許容するための薬剤、処置及び診断によって行われる。一般的な例として、疼痛管理、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑制療法、抗貧血療法、抗炎症薬が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、疼痛管理に関連した療法との併用、栄養補給、鎮吐剤、嘔吐抑制療法、抗貧血療法、抗炎症薬、解熱剤、免疫刺激剤が挙げられる。
【０１５３】
（ＸＶＩＩＩ）代替医療／治療的サポート
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性を向上させるための又は副作用を低減させるための、未承認／非従来的な療法又は方法の使用によって行われる。一般的な例として、催眠、鍼治療、瞑想、植物薬及び抽出物、応用運動学が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、催眠、鍼治療、瞑想、ＮＦ−κＢ阻害剤（例えば、パルテノライド、クルクミン、ロスマリン酸）を含む合成的に又は抽出を通して生成された植物薬、（レイン、パルテノライドを含む）天然の抗炎症薬、免疫刺激剤（例えば、エキナセアにおいて見られる免疫刺激剤）、抗菌剤（例えば、ベルベリン）、フラボノイド及びフラボン（例えば、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’-Ｏ-マロニルゲニスチン、６’’-Ｏ-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、６’’‐Ｏ‐マロニルダイズイン、６’’‐Ｏ‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’-Ｏ-マロニルグリシチン及び６‐０‐アセチルグリシチン）、又は応用運動学が挙げられる。
【０１５４】
（ＸＩＸ）バルク製剤改善
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、バルク薬剤物質における変更によって行われる。一般的な例として、塩の生成、同種の結晶構造、純異性体が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、遊離塩基、塩の生成、同種の結晶構造、非晶構造、純異性体、増加された純度、又は、より少ない残渣溶媒及び重金属が挙げられる。
【０１５５】
（ＸＸ）希釈システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、投与用の化合物を可溶化及び送達／提示するために使用される希釈剤における変更によって行われる。一般的な例として、水に溶けにくい化合物のためのクレモフォア‐ＥＬ、シクロデキストリンが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、乳剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ‐メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール、ベンジルアルコール、注射用デキストロース含有水、クレモフォア、シクロデキストリン、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用が挙げられる。
【０１５６】
（ＸＸＩ）溶剤システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、
投与用又はさらなる希釈用の化合物を可溶化するために使用される又は必要とされる溶剤における変更によって行われる。一般的な例として、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、乳剤、ＤＭＳＯ、ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、注射用デキストロース含有水、クレモフォア、ＰＥＧ、又は塩系の使用が挙げられる。
【０１５７】
（ＸＸＩＩ）賦形剤
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、適切な投与のための化合物を安定化及び提示するのに必要な物質／賦形剤、緩衝剤、又は防腐剤における変更によって行われる。一般的な例として、マンニトール、アルブミン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコールが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、マンニトールの使用、アルブミンの使用、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の使用、亜硫酸水素ナトリウムの使用、ベンジルアルコールの使用、炭酸緩衝液の使用、リン酸緩衝液の使用、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用、ビタミンＡの使用、ビタミンＤの使用、ビタミンＥの使用、エステラーゼ阻害剤の使用、チトクロームＰ４５０阻害剤の使用、多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤の使用、有機樹脂の使用、界面活性剤の使用、ペリリルアルコール又はその類似体の使用、或いは、チャンネル形成受容体の活性化剤の使用が挙げられる。
【０１５８】
（ＸＸＩＩＩ）剤形
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、投与経路、効果持続期間、必要な血漿濃度、潜在的に副作用をもたらす正常組織への露出及び代謝酵素への露出に依存する化合物の可能性のある剤形における変更によって行われる。一般的な例として、錠剤、カプセル、局所ゲル、クリーム、パッチ、及び坐剤が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、錠剤の使用、カプセルの使用、局所ゲルの使用、局所クリームの使用、パッチの使用、坐剤の使用、凍結乾燥製剤の使用、即効性製剤の使用、緩効性製剤の使用、放出制御製剤の使用、カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）の使用、１ｍｇカプセルの使用、５ｍｇカプセルの使用、１０ｍｇカプセルの使用、１ｍｇ錠剤の使用、５ｍｇ錠剤の使用、１０ｍｇ錠剤の使用、コーティング錠の使用、静脈内投与に適する凍結乾燥製剤の使用、安定な液体処方物の使用、又はウラシルマスタード及び非水担体を含む安定化された組成物の使用が挙げられる。
【０１５９】
（ＸＸＩＶ）用量キット及びパッケージング
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、剤形、容器及び施栓系、混合、用量調製及び提示の正確性における変更によって行われる。一般的な例として、光から保護するための琥珀小瓶、及び特殊コーティングを有する栓が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、光から保護するための琥珀小瓶の使用、又は保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓の使用が挙げられる。
【０１６０】
（ＸＸＶ）薬物送達システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、簡便性、効果持続期間、毒性の低下等の薬剤の潜在的な特性を向上させるための送達システムの使用によって行われる。一般的な例として、ナノ結晶、生体内分解性ポリマ、リポソーム、持続放出注射可能ゲル、及びミクロスフェアが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、経口投与剤形の使用、ナノ結晶の使用、ナノ粒子の使用、共溶媒の使用、スラリーの使用、シロップの使用、生体内分解性ポリマの使用、リポソームの使用、持続放出注射可能ゲルの使用、ミクロスフェアの使用、上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物の使用、二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）の使用、ウラシルマスタードのための送達剤としてファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片の使用、又は薬物送達のための重合体ミセルの使用が挙げられる。
【０１６１】
（ＸＸＶＩ）薬物複合体
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性、毒性、薬物動態、代謝又は投与経路を変更するために、共有結合、イオン結合又は水素結合された部分を有する親分子への変更によって行われる。一般的な例として、ポリエチレングリコール等のポリマ系、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド又は多価リンカーが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、ポリエチレングリコール等のポリマ系の使用、ポリラクチドの使用、、ポリグリコリドの使用、アミノ酸の使用、ペプチドの使用、又は多価リンカーの使用、免疫グロブリンの使用、シクロデキストリンポリマの使用、改変トランスフェリンの使用、疎水性又は疎水性‐親水性ポリマの使用、ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートの使用、荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートの使用、リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートの使用、抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートの使用、活性化可能な化合物とのコンジュゲートの使用、標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートの使用、細胞結合剤及びウラシルマスタードの荷電した又は前荷電したコンジュゲートの使用、一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートの使用、抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートの使用、ウラシルマスタードに共有結合された低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤の使用、ウラシルマスタードに結合された水溶性非ペプチドポリマの使用、多腕水溶性ポリエチレングリコール‐ウラシルマスタードコンジュゲートのハロゲン化水素酸塩の使用、ウラシルマスタードとのフェオホルビド‐αコンジュゲートの使用、ウラシルマスタードの癌標的ペプチドとのコンジュゲートの使用（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ）である）、ウラシルマスタードに結合された集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリの使用、六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）の使用（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される）、が挙げられる。
【０１６２】
（ＸＸＶＩＩ）化合物類似体
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、有効性を変更し、毒性を低減し、薬理特性を向上させ、特定の投与経路に適合し、又は治療薬の代謝を変更するかもしれない付加的な化学官能性を有する分子の親構造への変更によって行われる。一般的な例として、親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更、反応性、電子親和力、結合能、塩形態を変更するための付加的な化学官能性が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更、反応性、電子親和力又は結合能を変更するための付加的な化学官能性、塩形態、或いはニトロキシドフリーラジカル含有基の結合が挙げられる。
【０１６３】
（ＸＸＶＩＩＩ）プロドラッグシステム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、改善された薬理特性が、本体内への導入後に分子の部分が好ましい活性分子を示すために切断されるような活性分子の変異体を用いて獲得されるような分子への変更によって行われる。一般的な例として、酵素感受性エステル、二量体及びシッフ塩基が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、
酵素感受性エステルの使用、二量体の使用、シッフ塩基の使用、ピリドキサル錯体の使用、カフェイン錯体の使用、一酸化窒素放出プロドラッグの使用、線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用が挙げられる。
【０１６４】
（ＸＸＩＸ）多剤システム
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、付加的な化合物、適切に投与された場合、独自及び有益な効果が実現されることができる生物学的薬剤の使用によって行われる。一般的な例として、多剤耐性の阻害剤、、特定薬剤耐性阻害剤、選択的酵素の特異的阻害剤、シグナル伝達阻害剤、修復阻害が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、多剤耐性の阻害剤の使用、特定薬剤耐性阻害剤の使用、選択的酵素の特異的阻害剤の使用、シグナル伝達阻害剤の使用、メイソインジゴの使用、イマチニブの使用、ヒドロキシウレアの使用、ダサチニブの使用、カペシタビンの使用、ニロチニブの使用、修復阻害の使用、副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤の使用、又は制吐剤の使用が挙げられる。
【０１６５】
（ＸＸＸ）生物療法による強化
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、生物反応修飾物質とともに増感剤／増強剤としてそれらの薬物を併用することによって行われる。一般的な例として、生物反応修飾物質、サイトカイン、リンホカイン、治療抗体、アンチセンス療法及び遺伝子療法とともに増感剤／増強剤として併用することが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、生物反応修飾物質とともに増感剤／増強剤としての併用、サイトカインとともに増感剤／増強剤としての併用、リンホカインとともに増感剤／増強剤としての併用、治療抗体とともに増感剤／増強剤としての併用、アンチセンス療法とともに増感剤／増強剤としての併用、遺伝子療法とともに増感剤／増強剤としての併用、リボザイムとともに増感剤／増強剤としての併用、又はＲＮＡ干渉とともに増感剤／増強剤としての併用が挙げられる。
【０１６６】
（ＸＸＸＩ）生物療法耐性調節
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、生物学的薬物の効率的使用に対する発展中の又は完全な抵抗性を克服するために、それらの薬物の選択的使用を活用することによって行われる。一般的な例として、生物反応修飾物質、サイトカイン、リンホカイン、治療抗体、アンチセンス療法及び遺伝子療法の効果に対する腫瘍抵抗性が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、生物反応修飾物質の効果への腫瘍抵抗性に対する使用、サイトカインの効果への腫瘍抵抗性に対する使用、リンホカインの効果への腫瘍抵抗性に対する使用、治療抗体の効果への腫瘍抵抗性に対する使用、アンチセンス療法の効果への腫瘍抵抗性に対する使用、遺伝子療法の効果への腫瘍抵抗性に対する使用、リボザイムの効果への腫瘍抵抗性に対する使用、又はＲＮＡ干渉の効果への腫瘍抵抗性に対する使用が挙げられる。
【０１６７】
（ＸＸＸＩＩ）放射線治療強化
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、電離放射線、光線療法、温熱療法又は高周波療法と組み合わせたそれらの薬物の使用を活用することによって行われる。一般的な例として、低酸素細胞増感剤、放射線増感剤／保護剤、光線感作物質、放射線修復阻害剤が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、低酸素細胞増感剤との併用、放射線増感剤／保護剤との併用、光線感作物質との併用、放射線修復阻害剤との併用、チオール枯渇剤との併用、脈管標的剤との併用、放射性シードとの併用、放射性核種との併用、放射線標識抗体との併用、又は小線源療法との併用が挙げられる。
【０１６８】
（ＸＸＸＩＩＩ）新規の作用機序
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、分子の有用性をより活用するための理解及び正確性をより深めるために、化合物の多様な作用機序、生物学的標的を決定することによって、それらの薬物の有用性を最適化することによって行われる。一般的な例として、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対するグリーベック、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）に対する三酸化ヒ素、ＡＰＬに対するレチノイン酸が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤との併用、脈管構造に影響を与える薬剤との併用、血管拡張を促進する薬剤との併用、腫瘍標的薬剤との併用、シグナル伝達阻害剤との併用、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害を誘導する薬剤との併用、プロテインキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤との併用、ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘導する薬剤との併用、Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤との併用、ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤との併用、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現を修飾する薬剤との併用、オルニチンデカルボキシラーゼの発現を修飾する薬剤との併用、ｊｕｎ  Ｄの発現を修飾する薬剤との併用、ｖ‐ｊｕｎの発現を修飾する薬剤との併用、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の発現を修飾する薬剤との併用、プロテインキナーゼＡの発現を修飾する薬剤との併用、テロメラーゼの発現を修飾する薬剤との併用、前立腺特異的遺伝子の発現を修飾する薬剤との併用、プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を修飾する薬剤との併用、ヒストン脱アセチル化酵素の発現を修飾する薬剤との併用が挙げられる。
【０１６９】
（ＸＸＸＩＶ）選択的標的細胞集団療法
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、化合物の効果が最大限に引き出されることができるそれらの選択的細胞集団に対する化合物のより正確な同定及び暴露によって行われる。一般的な例として、低酸素細胞に対するチラパザミン及びマイトマイシンＣ、及び有糸分裂に入る細胞に対するビンカアルカロイドが挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、放射線感受性細胞に対する使用、、放射線抵抗性細胞に対する使用、エネルギ枯渇細胞に対する使用、又は内皮細胞に対する使用が挙げられる。
【０１７０】
（ＸＸＸＶ）活性を向上させるための薬剤との併用
ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤を含む準最適の化学療法に対する改善は、置換アルキル化剤の活性を向上させるための薬剤の使用によって行われる。一般的な例として、ニコチンアミド、カフェイン、テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｒｉｎｅ）、又はベルベリンとの併用が挙げられる。ウラシルマスタード等の置換アルキル化剤のための特に発明に関する例として、ニコチンアミドとの併用、カフェインとの併用、テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｒｉｎｅ）との併用、又はベルベリンとの併用が挙げられる。
【０１７１】
従って、本発明の一局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法であって、以下の工程；
（１）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのファクタ又はパラメータを同定する工程と、
（２）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファクタ又はパラメータを改変する工程と、
を含み、
薬物療法は，マスタードベースのアルキル化剤の投与である。
【０１７２】
典型的に、ファクタ又はパラメータは、以下の
（１）用量変更
（２）投与経路
（３）投与スケジュール
（４）使用適用
（５）病期の選択
（６）他の適用
（７）患者選定
（８）患者／疾患表現型
（９）患者／疾患遺伝子型
（１０）前治療／治療後準備
（１１）毒性管理
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（１３）薬物混合
（１４）化学増感
（１５）化学増強
（１６）処置後患者管理
（１７）代替医療／治療的サポート
（１８）バルク製剤改善
（１９）希釈システム
（２０）溶剤システム
（２１）賦形剤
（２２）剤形
（２３）用量キット及びパッケージング
（２４）薬物送達システム
（２５））薬物複合体
（２６）化合物類似体
（２７）プロドラッグ
（２８）多剤システム
（２９）生物療法による強化
（３０）生物療法耐性調節
（３１）放射線治療強化
（３２）新規の作用機序
（３３）選択的標的細胞集団療法
（３４）その活性を向上させるための薬剤との併用
からなる群より選択される。
【０１７３】
一実施形態において、準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与である。
【０１７４】
他の実施形態において、準最適に投与された薬物療法は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６‐メチルウラシルマスタードと、
（３）６‐エチルウラシルマスタードと、
（４）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（５）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（６）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（７）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（８）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１０）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２６）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２７）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２８）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（２９）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（３０）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（３３）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（３４）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、                
（３６）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（３７）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、                
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、        
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、              
（５４）４‐クロロウラシルマスタードと、
（５５）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４‐シアノウラシルマスタードと、
（５７）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物（本明細書中で「代替物（１）〜（６２）」という）
からなる群より選択される、マスタードベースのアルキル化剤の投与である。
【０１７５】
ウラシルマスタードの付加的な誘導体又は類似体は、ウラシルマスタードの誘導体又は類似体と他の治療的活性剤との共有結合によって生成されることができる。そのような共有結合反応は、当該分野において周知であり、アミンのイソチオシアネートとの反応、アミンのチオシアネートとの反応、アミンのアシルアジドとの反応、アミンのＮ‐ヒドロキシスクシンイミドエステルとの反応、アミンのスルホニルクロリドとの反応、アミンのアルデヒド又はグリオキサールとの反応、アミンのエポキシド又はオキシランとの反応、アミンの炭酸塩との反応、アミンのアリル化剤との反応、アミンのイミドエステルとの反応、アミンのカルボジイミドとの反応、アミンの無水物との反応、アミンのフルオロフェニルエステルとの反応、チオールのハロアセチル及びハロゲン化アルキル誘導体との反応、チオールのマレイミドとの反応、チオールとアジリジンとの反応、チオールとアクリロイル誘導体との反応、チオールとアリル化剤との反応、カルボン酸塩とジアゾアルカン又はジアゾアセチル化合物との反応、カルボン酸塩とカルボニルジイミダゾールとの反応、カルボン酸塩とカルボジイミドとの反応、水酸基とエポキシド又はオキシランとの反応、水酸基とカルボニルジイミダゾールとの反応、水酸基とＮ，Ｎ’‐ジスクシンイミジルカルボナート又はＮ，Ｎ’‐ヒドロキシスクシンイミジルクロロギ酸エステルとの反応、水酸基とアルキルハロゲンとの反応、水酸基とイソシアネートとの反応、アルデヒド基又はケトン基とヒドラジン誘導体との反応、アルデヒド基又はケトン基とアミン及び活性水素を有する化合物との反応（マンニッヒ縮合）、ジエンとアルケンとの結合を含む反応（ディールス‐アルダー反応）、Ｃｕ１＋促進アジド−アルキン（３＋２）付加環化（クリック化学）、並びに、参照によって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（第二版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２００８），１６９‐２１２に記載される反応等の、当技術分野において公知である他の反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。結合に適した他の反応は、マイケル付加を含めて、当該分野において公知である。そのような結合は、リンカーを用いて又はリンカーを用いることなく、生じ得る。適切なリンカーは、当該分野において公知であり、例えば、ペプチドリンカー、アルキル基からなるリンカー、又は他のリンカーであり得る。リンカーは、参照によって本明細書中に援用される、Ｓｉｎｈａらによる米国特許出願公開第２００８／０２１３２４９号に記載される。
【０１７６】
他の代替において、準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与である。
【０１７７】
一般的に、準最適に投与された薬物療法が、過剰増殖性疾患を処置するため使用される場合、過剰増殖性疾患は、ガンである。本発明に係る方法及び該方法において使用するのに適した本発明に係る組成物は、以下の多くの型のガンに適用可能であるが、これらに限定されるものではない；（Ａ）（１）非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）（面皰癌、篩状癌、乳頭癌、微乳頭癌）を含む腺管癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、管状腺癌、粘液性（膠様）癌、乳頭癌、転移癌及び炎症性癌、（２）上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）及び浸潤性小葉癌を含む小葉癌、並びに、（３）乳首のパジェット病を含む、乳癌、（Ｂ）（１）子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、子宮頸部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌）、角化扁平上皮癌、非角化扁平上皮癌、疣状癌、上皮内腺癌、上皮内腺癌、子宮頸癌、類内膜腺癌、透明細胞腺癌、腺扁平上皮癌、腺様嚢胞癌、小細胞癌及び未分化癌を含む子宮頸癌、（２）類内膜癌、腺癌、腺棘細胞腫（扁平上皮化生を有する腺癌）、腺扁平上皮癌（腺癌及び扁平上皮癌の混合、粘液腺癌、漿液性腺癌）、透明細胞腺癌、扁平上皮腺癌及び未分化腺癌を含む、子宮体癌、（３）漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞腺癌、子宮内膜性腫瘍、類内膜腺癌、透明細胞腫瘍、透明細胞嚢胞腺癌及び未分化腫瘍を含む卵巣癌、（４）扁平上皮癌及び腺癌を含む膣癌、並びに、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩ）、外陰部上皮内腫瘍（グレードＩＩＩ）（扁平上皮内癌）、扁平上皮癌、疣状癌、外陰部のパジェット病、腺癌（ＮＯＳ）、基底細胞癌（ＮＯＳ）、及びバルトリン腺癌を含む、外陰部癌、（Ｃ）（１）扁平上皮癌を含む陰茎癌、（２）腺癌、肉腫、及び前立腺の移行上皮癌を含む前立腺癌、精上皮腫勢腫瘍、非精上皮腫勢腫瘍、奇形腫、胎生期癌、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌を含む精巣癌、（Ｄ）肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫を含む心臓系の癌、（Ｅ）喉頭の扁平上皮癌、原発性胸膜中皮腫及び咽頭の扁平上皮癌を含む呼吸器系の癌、（Ｆ）扁平上皮癌（表皮癌）、扁平上皮癌の変異体、紡錘細胞癌、小細胞癌、他の細胞の癌、中間細胞型の癌、複合型燕麦細胞癌、腺癌、腺房腺癌、乳頭腺癌、細気管支肺胞上皮癌、粘液形成を有する固形癌、大細胞癌、巨細胞癌、透明細胞腺癌及び肉腫を含む肺癌、（Ｇ）（１）原発性腺癌、カルチノイド腫瘍及びリンパ種を含む、ファーター膨大部の癌、（２）腺癌、扁平上皮癌及び黒色腫を含む肛門管の癌、（３）上皮癌、腺癌、乳頭腺癌、腸型腺癌、粘液腺癌、透明細胞腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞）癌、未分化癌、腺癌（ＮＯＳ）、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含肝外胆管の癌、（４）潜在腺癌、腺癌、粘液腺癌（コロイド型、５０％粘液癌より多い）、印環細胞癌（コロイド型、５０％印環細胞より多い）、扁平上皮癌（表皮癌）、腺扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞）癌、未分化癌、腺癌（ＮＯＳ）、肉腫、リンパ腫及びカルチノイド腫瘍を含む、結腸直腸癌、（５）扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫及びリンパ腫を含む食道癌、（６）腺癌、腸型腺癌、腺扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌（ＮＯＳ）透明細胞腺癌、粘液腺癌、乳頭腺癌、印環細胞癌、小細胞（燕麦細胞）癌、扁平上皮癌及び未分化癌を含む胆嚢癌、（７）扁平上皮癌を含む口唇及び口腔癌、（８）肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫を含む肝臓癌、（９）導管細胞癌、多形性巨細胞癌、破骨細胞型巨細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、粘液（コロイド）癌、嚢胞腺癌、腺房細胞癌、乳頭腺癌、混合細胞型小細胞（燕麦細胞）癌、腺癌（ＮＯＳ）、未分化癌、ランゲルハンス島に発生する内分泌細胞腫瘍、及びカルチノイドを含む膵外分泌腺腫瘍、（１０）腺房細胞癌、腺様嚢胞癌（円柱腫）、腺癌、腺扁平上皮癌、多形性腺腫内癌（悪性混合腫瘍）、粘膜表皮癌（高分化又は低グレード）及び粘膜表皮癌（低分化又は高グレード）を含む唾液腺腫瘍、（１１）腺癌、乳頭腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、小細胞癌、未分化癌、リンパ腫、肉腫及びカルチノイド腫瘍を含む胃癌、並びに、（１２）腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、｛せんよう のうほう｝血管腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫を含む小腸癌、を含む、消化管腫瘍、（Ｈ）（１）腎細胞癌、ベリニ集合管腫瘍、腺癌、乳頭腺癌、管状腺癌、顆粒細胞癌、透明細胞腺癌（副腎腫）、腎臓の肉腫及び腎芽細胞腫を含む腎臓癌、（２）移行上皮癌、乳頭移行上皮癌、扁平上皮癌及び腺癌を含む腎盂及び尿管腫瘍、（３）移行上皮癌、扁平上皮癌及び腺癌を含む尿道癌、並びに、（４）上皮内癌、移行尿路上皮癌、乳頭移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、未分化型含む膀胱癌、（Ｉ）（１）（ａ）骨形成；骨肉腫、（ｂ）軟骨形成；軟骨肉腫及び間葉性軟骨肉腫、（ｃ）悪性巨細胞癌、（ｄ）ユーイング肉腫、（ｅ）血管腫瘍；血管内皮腫、血管周囲細胞腫及び血管肉腫、（ｆ）結合組織腫瘍；線維肉腫、脂肪肉腫、悪性間葉腫及び未分化肉腫、並びに、（ｇ）他の腫瘍；脊索腫、長骨アダマンチノーマを含む骨癌、（２）胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管外皮腫、悪性間葉腫、悪性シュワン腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫及び肉腫（ＮＯＳ）を含む軟部組織腫瘍、（３）頭蓋骨の腫瘍（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の腫瘍（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（胚腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄の癌（神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）を含む神経系の腫瘍、（４）骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を含む血液癌、（５）（ａ）（小胞巣（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｆｏｃｉ）を有する乳頭癌を含む）乳頭癌、濾胞状癌、髄様癌及び未分化（退形成）癌を含む甲状腺腫瘍、並びに、（ｂ）交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、神経節細胞腫、神経節交感神経芽細胞腫及び神経節細胞腫を含む神経芽細胞腫、を含む内分泌系腫瘍、（６）扁平上皮癌、扁平上皮癌の紡錘細胞変異体、基底細胞癌、汗腺又は皮脂腺から進展する腺癌及び悪性黒色腫を含む皮膚の腫瘍、（７）（ａ）結膜の腫瘍を含む結膜癌、（ｂ）基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼の黒色腫及び脂腺細胞癌を含む瞼の癌、（ｃ）腺癌、腺様嚢胞癌、多形性腺腫内癌、粘液性類表皮癌及び扁平上皮癌を含む涙腺の癌、（ｄ）紡錘細胞黒色腫、混合細胞黒色腫及び類上皮細胞黒色腫を含むブドウ膜の癌、（ｅ）眼球孔の肉腫、軟部組織腫瘍及び骨肉腫を含む眼球孔の癌、並びに、（ｆ）網膜芽細胞腫を含む、眼の癌、を含む、筋肉、骨及び軟部組織腫瘍。とりわけ、ウラシルマスタードは、慢性リンパ性白血病、濾胞性又はリンパ球性リンパ腫、菌状息肉腫、慢性骨髄性白血病、真性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び肺癌の処置のために有効である。
【０１７８】
以下の改善は、全て、ウラシルマスタードそれ自身か、他のマスタードベースのアルキル化剤か、ウラシルマスタード又は他のマスタードベースのアルキル化剤の何れも、特に示唆されない場合、以下に示唆される特定の改善に関して示唆される、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤か、の何れかに適用する。
【０１７９】
改善が用量変更によって行われる場合、用量変更は、
（ａ）数時間から数日間の継続的静脈内注射、
（ｂ）隔週投与、
（ｃ）１日当たり５ｍｇ／ｍ２より多い用量、
（ｄ）患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進的な増加、
（ｅ）１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、
（ｆ）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（ｇ）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（ｈ）用量投与の選択された及び間欠的な増加、
（ｉ）１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、
（ｊ）複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与、
（ｋ）マイクロドージング、
（ｌ）即時放出投与、
（ｍ）徐放投与、
（ｎ）制御放出投与、
（ｏ）０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｐ）０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｑ）０．４５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｒ）０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｓ）１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｔ）１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、
（ｕ）２週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量、
からなる群より選択される少なくとも一つの用量変更であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１８０】
改善が投与経路によって行われる場合、投与経路は、
（ａ）局所投与と、
（ｂ）膀胱癌に対する膀胱内投与と、
（ｃ）経口投与と、
（ｄ）持続放出経口デリバリと、
（ｅ）髄腔内投与と、
（ｆ）動脈内投与と、
（ｇ）持続注入と、
（ｈ）間欠的注入と、
からなる群より選択される投与経路であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１８１】
改善が投与スケジュールによって行われる場合、投与スケジュールは、
（ａ）連日投与と、
（ｂ）毎週投与と、
（ｃ）３週間の毎週投与と、
（ｄ）２週間の毎週投与と、
（ｅ）隔週投与と、
（ｆ）１〜２週の休息期間を有する３週間の隔週投与と、
（ｇ）間欠的増加の用量投与と、
（ｈ）何週間もの間の一週間の連日投与及び一週間に一度の投与と、
からなる群より選択される投与スケジュールであり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１８２】
改善が使用適用によって行われる場合、使用適用は、
（ａ）白血病の処置のための使用と、
（ｂ）骨髄異形成症候群の処置のための使用と、
（ｃ）血管新生疾患の処置のための使用と、
（ｄ）良性前立腺肥大の処置のための使用と、
（ｅ）乾癬の処置のための使用と、
（ｆ）痛風の処置のための使用と、
（ｇ）自己免疫状態の処置のための使用と、
（ｈ）移植による拒絶反応の予防のための使用と、
（ｉ）循環器疾患における再狭窄の予防のための使用と、
（ｊ）菌状息肉腫の処置のための使用と、
（ｋ）骨髄移植における使用と、
（ｌ）抗感染症薬としての使用と、
（ｍ）ＡＩＤＳの処置のための使用と、
（ｎ）一般的にリンパ腫の処置のための使用と、
（ｏ）慢性骨髄性白血病における急性転化の処置のための使用と、
（ｐ）皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための使用と、
（ｑ）細網肉腫の処置のための使用と、
（ｒ）大細胞型リンパ腫の処置のための使用と、
（ｓ）ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる肺癌の処置のための使用と、
（ｔ）トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌の処置のための使用と、
（ｕ）卵巣癌及び肺癌を含む、白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用と、リンパ腫の処置のための使用と、
からなる群より選択される使用適用であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１８３】
急性転化は、慢性骨髄性白血病の進展における最終段階であり、その疾患は、急速な進行及び短い生存率を伴って、急性白血病のように振る舞う(の様相を（参照することによって本明細書中に援用される、Ａ.  Ｔｅｆｆｅｒｉ,“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ  Ｅｒａ，”Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ａｍ.  Ｓｏｃ.  Ｈｅｍａｔｏｌ.  Ｅｄｕｃ.  Ｐｒｏｇｒａｍ（２００６），ｐｐ.２４０‐２４５)。一般的に、急性転化は、以下の何れかが慢性骨髄性白血病の患者に存在する場合、診断される；血液又は骨髄中の２０％を超える骨髄芽球又はリンパ球、生検中の骨髄における大集団の芽球、又は緑色腫（骨髄外の白血病の固形病巣）の発達（参照することによって本明細書中に援用される、Ｍ．Ｋ．  Ｅｓｆａｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｂｌａｓｔｉｃ  Ｐｈａｓｅ  ＯＦ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ,”  Ｃｕｒｒ.  Ｔｒｅａｔ.  Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｏｎｃｏｌ.  ７：１８９‐１９９（２００６））。イマチニブ及び他のチロシンキナーゼ阻害剤は、一般的に、多くの場合において、急性転化を制御又は管理するために使用されるが、複数のＢＣＲ‐ＡＢＬキナーゼドメインの変異は、イマチニブ及び他のチロシンキナーゼ阻害剤に対して抵抗性を示す（参照することによって本明細書中に援用される、Ｎ．Ｐ．  Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＢＣＲ‐ＡＢＬ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒ  Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉｍａｔｉｎｉｂ（ＳＴＩ５７１）  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｈａｓｅ  ａｎｄ  Ｂｌａｓｔ  Ｃｒｉｓｉｓ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，”  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２：１１７‐１２５（２００２））。
【０１８４】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫のクラスである。典型的にＢ細胞関連である、ほとんどの非ホジキンリンパ腫と異なり、皮膚Ｔ細胞リンパ腫は、Ｔ細胞の変位によって生じる。悪性Ｔ細胞は、まず、皮膚に移動し、種々の病巣を生じさせ、一般的に、発疹として現れ、次にプラーク及び転移可能な腫瘍を形成する。現在の改良された処置として、インターロイキン‐２及びジフテリアと結合する操作された融合タンパク質であるデニロイキンジフチトクス（参照することによって本明細書中に援用される、Ｆ.  Ｔｕｔｕｒｒｏ,“Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  Ｄｉｆｔｉｔｏｘ： Ａ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉc  Ｐａｒａｄｉｇｍ  Ｓｈｉｆｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ‐Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ,”  Ｅｘｐ.  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ７：１１‐１７（２００７））、レチノイドであるベキサロテン、並びに、環状ペプチド脱アセチル化酵素阻害剤であるボリノスタット及びロミデプシンが挙げられる。
【０１８５】
大細胞型リンパ腫は、異常に増殖している細胞が、大径の、一般的には約１７マイクロメートル〜約２０マイクロメートルである多数のタイプのリンパ腫を含む。これらのリンパ腫として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性大細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、血管内大細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫が挙げられる。少なくとも幾つかのタイプの大細胞型リンパ腫に対する一つの処置は、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチド（参照することによって本明細書中に援用される、Ａ．  Ｇａｕｒｎｉｅｒ‐Ｈａｕｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ.,“ＮＥＭＯ‐Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ＮＦ‐κＢ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｉｎ  ａ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ，  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌａｒｇｅ  Ｂ‐Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ,”Ｃｌｉｎ.  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １７：４６６１‐４６７１（２０１１）），  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ  ｂｙ  ｔｈｉｓ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）である。
【０１８６】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の過剰発現は、多くの種類の肺癌、特に、非小細胞肺癌において共通である（参照することによって本明細書中に援用される、Ｖ．  Ｒｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｌｐｈａ  Ｉｓ  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｉｎ  Ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  Ｎｏｎ‐Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ｂｕｔ  Ｄｏｅｓ  Ｎｏｔ  Ｐｒｅｄｉｃｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ,”   Ｃｌｉｎ.   Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．   ３：５１５（１９９７）)。ＥＧＦＲ阻害剤処置後の生存は、過剰発現の程度及びＥＧＦＲにおいて生じる変異の両方によって影響を受け得る（参照することによって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｍ．  Ｌｅｅ,“Ｉｓ  ＥＧＦＲ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｉｎ  Ｎｏｎ‐Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ,”  Ｔｈｏｒａｘ  ６１：９８‐９９（２００６）)。幾つかの場合において、ＥＧＦＲにおける変異は、少なくとも一時的に、ゲフィチニブ又はエルロチニブに対する感受性を増加させることができる。一般的に、これらの変異は、エクソン１９におけるインフレーム欠失、エクソン２１における単一のミスセンス変異、又はエクソン２０におけるインフレーム複製／挿入を含む。しかしながら、経年的に、再発が頻繁に生じ、一般的に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの触媒クレフトにおける、Ｔ７９０Ｍ位での第二変異に関連付けられ、それによって、ゲフィチニブによるアクセスを防いでいる。
【０１８７】
卵巣癌は、卵巣癌を処置するために頻繁に使用されるトポイソメラーゼＩ阻害剤に対して抵抗性であり得る。そのような抵抗性は、トポテカン、ＳＮ‐３８（イリノテカンの活性代謝物）及び９‐アミノカンプトテシンに対して生じ得る。そのような抵抗性は、抵抗性タンパク質／ミトキサントロン抵抗性／胎盤特異的ＡＴＰ結合カセット（ＢＣＲＰ／ＭＸＲ／ＡＢＣＰ）遺伝子の過剰発現に起因している（参照することによって本明細書中に援用される、Ｍ．  Ｍａｌｉｅｐａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＣＲＰ／ＭＸＲ／ＡＢＣＰ  Ｇｅｎｅ  ｉｎ  ａ  Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ‐Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ,”  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５９：４５５９‐４５６３（１９９９））。
【０１８８】
細網肉腫は、組織球性リンパ腫としても知られ、形態学的に組織球に似ているが、起源はＴ細胞起源かＢ細胞起源の何れかの、リンパ球であると考えられる大きな腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる非ホジキンリンパ腫の珍しい型である。
【０１８９】
多数の白金含有化学療法剤は、一般的に使用されている。このような薬剤として、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチン四硝酸塩が挙げられる。これらの薬剤は、ＤＮＡとともに付加物を形成し、順に、細胞分裂を阻止するとともに、アポトーシスを誘発する。しかしながら、これらの悪剤に対する抵抗性は、特に、卵巣癌及び肺癌において共通している。薬剤の細胞取込み及び排出における変化、アポトーシスの抑制、、ＤＮＡ修復の増加、及びＤＮＡから付加物の除去を含む、多数の抵抗性のメカニズムが提案されてきた。抵抗性を促進することができるメカニズムの存在は、そのような白金含有化学療法剤で処理された患者が再発を招く傾向があることを意味する。
【０１９０】
従って、本発明の一局面は、単一の治療剤として、或いは、イマチニブ又は他のチロシンキナーゼ阻害剤等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、急性転化を処置する方法である。本発明の他の曲面は、単一の治療剤として、或いは、デニロイキンジフチトクス、ベキサロテン、ボリノスタット及びロミデプシン等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法である。本発明のさらに他の曲面は、単一の治療剤として、或いは、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチド等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、大細胞型リンパ腫を処置する方法である。本発明のさらに他の曲面は、単一の治療剤として、或いは、ゲフィチニブ及びエルロチニブ等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の何れか又は両方の過剰発現によって特徴付けられる肺癌を処置する方法である。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の何れか又は両方の過剰発現によって特徴付けられる肺癌は、非小細胞肺癌であり得るが、これに限定されるものではない。肺癌は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの触媒クレフトにおける、Ｔ７９０Ｍ位での変異によって特徴付けられることができる。本発明のさらに他の曲面は、単一の治療剤として、或いは、トポテカン、イリノテカン、９‐アミノカンプトテシン、７‐エチル‐１０‐ヒドロキシカンプトテシン、及び７‐エチル‐１０‐［４‐（１‐ピペリジノ）‐１‐ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌を処置する方法である。トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌は、ＢＣＲＰ／ＭＸＲ／ＡＢＣＰ遺伝子の過剰発現によって特徴付けられることができる。
本発明のさらに他の曲面は、単一の治療剤として、或いは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチン四硝酸塩等であるが、これらに限定されない、一以上の付加的な治療剤とともに、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤を用いて、白金含有化学療法剤に対する抵抗性の卵巣癌又は乳癌を処置する方法である。
【０１９１】
改善が病期の選択によって行われる場合、病期の選択は、
（ａ）限局性ポリープ段階の結腸癌の処置のための使用と、
（ｂ）口腔内の白板症のための使用と、
（ｃ）転位拡散を予防又は制限するための血管新生阻害を誘導するための使用と、
（ｄ）イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する使用と、
（ｅ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する使用と、
（ｆ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用と、
からなる群より選択される、少なくとも一つの病期の選択であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
改善が他の適用によって行われる場合、他の適用は、
（ａ）抗感染症薬としての使用と、
（ｂ）抗ウイルス薬としての使用と、
（ｃ）抗菌薬としての使用と、
（ｄ）胸水の制御のための使用と、
（ｅ）抗真菌剤としての使用と、
（ｆ）抗寄生虫剤としての使用と、
（ｇ）湿疹の処置のための使用と、
（ｈ）帯状疱疹の処置のための使用と、
（ｉ）コンジロームの処置のための使用と、
（ｊ）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の処置のための使用と、
（ｋ）ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤を用いたＨＩＶに対する使用と、
（ｌ）単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の処置のための使用と、
からなる群より選択される、少なくとも一つの他の適用であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
改善が患者選定によって行われる場合、患者選定は、
（ａ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される高レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される低レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（ｃ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群より選択される状態に対する低感受性又は高感受性を有する患者の選定と、
（ｄ）ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者の選定と、
（ｅ）ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）、シグナル伝達タンパク質、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ及びテロメラーゼからなる群より選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者の選定と、
（ｆ）イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に反応できない又は抵抗を示す患者の選定と、
（ｇ）ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｈ）クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｉ）抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、又は抵抗性を示す患者の選定と、
からなる群より選択される基準によって実行される患者選定であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１９４】
細胞内癌原遺伝子であるｃ‐Ｊｕｎは、ｃ‐Ｆｏｓと結合して、ＡＰ‐１初期応答転写因子を形成するタンパク質をコードする。この癌原遺伝子は、転写に重要な役割を果たし、転写及び遺伝子発現に影響を与える多数のタンパク質と相互作用する。この癌原遺伝子は、また、子宮内膜の細胞及び腺上皮細胞を含む多数の組織の一部を形成する細胞の増殖及びアポトーシスに関連する。Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）は、重要なシグナル伝達受容体である。Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーは、多数の受容体を含む。これらの受容体は、タンパク質の膜貫通領域を示すことを予想される、七つの疎水性ドメインを含むアミノ酸配列によって特徴付けられる内在性膜タンパク質である。これらの受容体は、広範囲の有機体において見られ、ヘテロ三量体Ｇタンパク質とのそれらの相互作用の結果として細胞の内部へのシグナルの伝達に関連している。これらの受容体は、脂質類似体、アミノ酸誘導体、エピネフリン及びドーパミン等の小分子、並びに、様々な感覚刺激を含む多様な作用物質に反応する。多くの既知のＧＰＣＲの特性は、参照によって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｗａｔｓｏｎ  ＆  Ｓ．Ａｒｋｉｎｓｔａｌｌ，“Ｇ‐Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）中に要約されている。ＧＰＣＲ受容体として、アセチルコリン受容体、β‐アドレナリン受容体、β３‐アドレナリン受容体、セロトニン（５‐ヒドロキシトリプタミン）受容体、ドーパミン受容体、アデノシン受容体、アンジオテンシンタイプＩＩ受容体、ブラジキニン受容体、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン受容体、ガストリン受容体、エンドセリン受容体、γ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、ガラニン受容体、グルカゴン受容体、グルタミン酸受容体、黄体形成ホルモン受容体、絨毛性性腺刺激ホルモン受容体、卵胞刺激ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、ロイコトリエン受容体、ニューロペプチドＹ受容体、オピオイド受容体、副甲状腺ホルモン受容体、血小板活性化因子受容体、プロスタノイド（プロスタグランジン）受容体、ソマトスタチン受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、バソプレシン及びオキシトシン受容体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９５】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、高親和性ＩｇＥ受容体を介して、Ｂ細胞変異及び肥満細胞活性化に重要な役割を果たすチロシンキナーゼ酵素である。ＢＴＫは、参照によって本明細書中に援用される、Ｕｌｌｒｉｃｈらによる米国特許第６，３２６，４６９号に記載されている。ＢＴＫは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）‐三リン酸（ＰＩＰ３）に結合するプレクストリン相同ドメイン（ＰＨドメイン）を含む。ＰＩＰ３結合は、順に、Ｂ細胞シグナル伝達の間、下流タンパク質の活性を修飾するように作用する、二つのセカンドメッセンジャーであるイノシトールリン酸及びジアシルグリセロールを産生する、ホスホリパーゼＣをリン酸化するように、ＢＴｋを誘導する。ＢＴｋの活性及び機能は、Ｙ.‐Ｃ.   Ｍａ及びＸ.‐Ｙ.   Ｈｕａｎｇによる“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｑα  ｏｎ  Ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｂｒｕｔｏｎ‘ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎe  Ｋｉｎａｓｅ,”Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ.   Ｓｃｉ．  ＵＳＡ９５： １２１９７‐１２２０1（１９９８）、及びＴ．  Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｂｌ‐ｂ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｂｔｋ‐Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ‐γ２ ｉｎ  Ｂ  Ｃｅｌｌｓ,”Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．１９６：５１‐６３（２００２）に記載されており、これらの文献は、参照によって本明細書中に援用される。ＢＴＫは、ＧＮＡＱ、ＰＬＧＣ２、プロテインキナーゼＤ１、Ｂ細胞リンカー、ＳＨ３ＢＰ５、カベオリン１、ＡＲＩＤ３Ａ及びＧＴＦ２Ｉと相互作用することが示されてきた。Ｂ細胞変異及びシグナル伝達におけるその役割のために、ＢＴＫは、近年、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む、Ｂ細胞調節不全によって特徴付けられる悪性病変における処置のための標的として評価されるようになった。ＢＴＫ阻害剤の一つは、イブルチニブ（１‐［（３Ｒ）‐３‐［４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３,４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル］ピペリジン‐１‐イル］プロプ‐２‐エン‐１‐オン)である。他のＢＴＫ阻害剤として、ＧＤＣ‐０８３４（Ｎ‐［３‐［６‐［［４‐［（２Ｓ）‐１,４‐ジメチル‐３‐オキソ‐２‐ピペラジニル］フェニル］アミノ］‐４,５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソ‐２‐ピラジニル］‐２‐メチルフェニル］‐４,５,６,７‐テトラヒドロ‐デンゾ［ｂ］チオフェン‐2-カルボキサミド）、ＡＶＬ−２９２（Ｎ‐［３‐［［５‐フルオロ‐２‐［［４‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル］アミノ］‐４‐ピリミジニル］アミノ］フェニル］‐２‐プロペンアミド）、ＣＮＸ‐７７４（４‐（４‐（（４‐（（３‐アクリルアミドフェニル）アミノ）‐５‐フロオロピリミジン‐２‐イル）アミノ）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルピコリンアミド）、ＣＧＩ‐５６０（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐Ｎ‐（３‐（８‐（フェニルアミノ）イミダゾ［１,２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）ベンズアミド)、ＣＧＩ‐１７４６（Ｎ‐［３‐［４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐６‐［［４‐（��‐モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］‐５‐オキソ‐２‐ピラジニル］‐２‐メチルフェニル］‐４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐ベンズアミド）、ＨＭ‐７１２２４、ＯＮＯ‐４０５９  ＲＮ‐４８６(６‐シクロプロピル‐８‐フルオロ‐２‐（２‐ヒドロキシメチル）‐３‐（１‐メチル‐５‐（（５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン-２‐イル）アミノ‐６‐オキソ‐１,６‐ジヒドロピリジン‐３‐イル）フェニル）イソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン)及びＬＦＭ‐Ａ１３（α‐シアノ‐β‐ヒドロキシ‐β‐メチル‐Ｎ‐（２，５‐ジブロモフェニル）プロペンアミド）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＢＴＫ阻害剤は、Ａ．  Ａｋｉｎｌｅｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  ＢＴＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ,”   Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ.  ６：５９（２０１３）、Ｒ．Ｗ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｂ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ,”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  １４：２１９-２３２（２０１４）及びＯ．Ｊ．Ｄ’Ｃｒｕｚ＆Ｆ.Ｍ. Ｕｃｋｕｎ,“Ｎｏｖｅｌ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”Ｏｎｃｏ．  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｔｈｅｒ．  ６：１６１-１７６（２０１３）に記載されており、これらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用される。
【０１９６】
他のＢＴＫ阻害剤は、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，６５８，６５３号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５６３，５６３号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５５２，０１０号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５０１，７５１号、Ｃｈｅｎらによる米国特許第８，５０１，７２４号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ らによる米国特許第８，４９７，２７７号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，４７６，２８４号、Ｃｈｅｎらによる米国特許出願公開第２０１４/００８０８４４号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１４/００７９６９０号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許出願公開第２０１４/００３９１８６号、Ｓｍｙｔｈらによる米国特許出願公開第２０１３/０３３８１７２号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０３１０４０２号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０２７３０３０号、及びＢｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０１９５８５２号に記載されており、これらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用される。一般的に、これらのＢＴＫ阻害剤は、システイン４１８等の、ＢＴＫ上のシステイン残基とのマイケル付加反応によって共有結合を形成する不可逆阻害剤である。一般的に、そのような阻害剤は、ピラゾロピリミジンである。そのような阻害剤として、（Ｅ）-１-（３-（４‐アミノ‐３-（４-フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ブト‐２‐エン‐１‐オン、１‐（３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）スルホニルエテン、１‐（３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）プロプ‐２‐イン‐１‐オン、１‐（４‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル) ピペリジン‐１‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、Ｎ‐（（１ｓ，４ｓ）‐４‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）シクロヘキシル）アクリルアミド、１‐（（Ｒ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、１‐（（Ｓ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニルｌ）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、１‐（（Ｒ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、１‐（（Ｓ）‐３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）プロプ‐２‐エン‐１‐オン、及び（Ｅ）‐１‐（３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）) ピペリジン‐１‐イル）���４‐（ジメチルアミノ)ブト‐２‐エン‐１‐オンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他のＢＴＫ阻害剤は、当該分野において公知である。
【０１９７】
クロラムブシル（４‐［ビス（２‐クロールエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸)は、慢性リンパ性白血病の処置において等に使用されている。シクロホスファミド（（ＲＳ）‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２―クロロエチル）‐１，３，２‐オキサザホスフィナン‐２‐アミン２‐オキソドは、リンパ腫、白血病、並びに脳腫瘍及び自己免疫状態を処置するために使用されるナイトロジェンマスタードアルキル化剤のプロドラッグである。ベンダムスチン（４‐［５‐［ビス（２‐クロールエチル）アミノ］‐１‐メチルベンズイミダゾール‐２‐イル］ブタン酸は、慢性リンパ性白血病及びリンパ腫の処置において使用されるナイトロジェンマスタードである。
【０１９８】
ＣＤ２０は、プロ‐Ｂ段階（ＣＤ４５Ｒ＋、ＣＤ１１７＋）で始まり、成熟まで漸次濃度を増加するＢ細胞の表面上に発現される活性化型グリコシル化リンタンパク質抗原である。多数の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体は、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、及びベルツズマブを含めて、Ｂ細胞リンパ腫又は白血病の処置のために使用されるか評価されている
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる場合、患者又は疾患表現型の分析は、
（ａ）患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子産物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン‐３、及びカスパーゼ由来のネオエピトープからなる群より選択されるマーカーの測定のための方法の使用と、
（ｃ）代替化合物投薬と、
（ｄ）酵素状態のための低用量予備試験と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患表現型の分析の方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
腫瘍のリンパ節への転移のマーカーとしてのタンパク質デスモグレイン‐３の測定及び対象者からの試料中のデスモグレイン‐３の量に基づいた適切な治療法の選択は、Ｇｕｔｋｉｎｄらによる米国特許出願公開第２０１２/００８７８９２号に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２００】
抗新生物剤によって誘導されるアポトーシスを含むアポトーシスの指標としてのカスパーゼ由来のネオエピトープの測定は、Ｗｅｌｌｓらによる米国特許出願公開第２０１２/００２８２６６号に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２０１】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる場合、患者又は疾患遺伝子型の分析は、
（ａ）患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（ｂ）遺伝子チップの使用と、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用と、
（ｄ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用と、
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患遺伝子型の分析の方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２０２】
遺伝子チップの使用は、Ａ．Ｊ．Ｌｅｅ  ＆  Ｓ．Ｒａｍａｓｗａｍｙ，  “ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｃａｒｅ”  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆  Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ，  ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２０１０，ｃｈ．７，７３頁〜８８頁中に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２０３】
方法が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用である場合、ＳＮＰ分析は、ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、前立腺特異的遺伝子、ｃ-Ｊｕｎ及びプロテインキナーゼからなる群より選択される遺伝子に関して実行されることができる。ＳＮＰ分析の使用は、Ｓ．Ｌｅｖｙ  ａｎｄ  Ｙ．‐Ｈ．Ｒｏｇｅｒｓ，“ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ”  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆  Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ，  ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２０１０，ｃｈ．３，２７頁〜３７頁中に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２０４】
コピー数多型分析及びＤＮＡメチル化の分析等のさらなる他のゲノム技術が、利用されることができる。コピー数多型分析は、Ｃ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅａｌｔｈ”  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆  Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ，  ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２０１０，ｃｈ．５，４６頁〜５９頁中に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。ＤＮＡメチル化分析は、Ｓ．Ｃｏｔｔｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．”ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ“  ｉｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｇ．Ｓ．  Ｇｉｎｓｂｕｒｇ  ＆  Ｈ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ，  ｅｄｓ．，  Ａｃａｄｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２０１０，ｃｈ．６，６０頁〜７２頁中に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２０５】
改善が前治療／治療後準備によって行われる場合、前治療／治療後準備は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）利尿剤の使用と、
（ｃ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）感染管理と、
（ｋ）降圧薬の使用と、
からなる群より選択される前治療／治療後準備の方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２０６】
尿酸排泄薬としては、プロベネシド、ベンズブロマロン及びスルフィンピラゾンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい尿酸排泄薬は、プロベネシドである。プロベネシドを含む尿酸排泄薬は、また、利尿作用を有してもよい。
【０２０７】
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、Ｇ．Ｊ．Ｓｏｕｔｈａｎ  ＆  Ｃ．Ｓｚａｂｏ，“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ-Ｒｉｂｏｓｅ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．  １０：３２１‐２４０（２００３）中に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、ニコチンアミド、３‐アミノベンズアミド、置換３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン及びイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン、ベンズイミダゾール、インドール、フタラジン‐１（２Ｈ）‐オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン及び他の化合物を含む。
【０２０８】
ロイコボリン救助療法は、メトトレキサートが投与された患者へのフォリン酸（ロイコボリン）の投与を含む。ロイコボリンは、ジヒドロ葉酸還元酵素を回避するとともに造血機能を回復させる葉酸の還元型である。ロイコボリンは、静脈内に又は経口で投与されることができる。
【０２０９】
一実施形態において、前治療／治療後準備が尿酸排泄薬の使用である場合、尿酸排泄薬は、プロベネシド又はその誘導体である。
【０２１０】
改善が毒性管理によって行われる場合、毒性管理は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｃ）利尿薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）持続放出型のアロプリノールの使用と、
（ｋ）アロプリノールの非経口的使用と、
（ｌ）骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｇ‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与と、
（ｍ）疼痛管理と、
（ｎ）抗炎症薬の投与と、
（ｏ）輸液の投与と、
（ｐ）コルチコステロイドの投与と、
（ｑ）インスリン管理薬剤の投与と、
（ｒ）解熱剤の投与と、
（ｓ）制嘔吐処置の投与と、
（ｔ）下痢止め処置の使用と、
（ｕ）Ｎ‐アセチルシステインの投与と、
（ｖ）抗ヒスタミン剤の投与と、
（ｗ）胃毒性の低減のための薬剤の投与と、
（ｘ）骨髄抑制を低減するための薬剤の投与と、
からなる群より選択される毒性管理の方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２１１】
フィルグラスチムは、顆粒球の増殖及び分化を刺激するために使用されるとともに、好中球減少症を処置するために使用される組み換えＤＮＡ技術によって産生される顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ‐ＣＳＦ）類似体である。Ｇ‐ＣＳＦは、同様の方法で使用されることができる。ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であり、顆粒球（好酸球、好中球及び好塩基球）並びに単球を産生するために幹細胞を刺激する。その投与は、感染を予防又は処置するために有用である。
【０２１２】
抗炎症薬は、当技術分野で周知であり、コルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）を含む。抗炎症作用を有するコルチコステロイドとして、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド及びフルドロコルチゾンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。非ステロイド性抗炎症薬として、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン（ａｒａｐｒｏｆｅｎ）、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ、シンメタシン、シノキシカム、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラク、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンクロジン、フェンドサール、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビシンメタンスルホン酸塩（ｆｌｕｂｉｃｈｉｎ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナック、イブフェナック、イムレコキシブ、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルマリコキシブ、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナック、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサール、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラック、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサル���トロペシン、ウルソル酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン及びゾメピラク、並びに、それらの塩、溶媒和物、類似体、同族体、生物学的同配体、加水分解生成物。代謝産物、前駆体及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２１３】
コルチコステロイドの臨床的用途は、Ｂ．Ｐ．Ｓｃｈｉｍｍｅｒ  ＆  Ｋ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒ，“Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｎａｌｏｇｓ；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ”ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｌ．Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，第１１版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６）、ｃｈ．５９、１５８７頁〜１６１２頁に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０２１４】
制嘔吐処置として、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メディジン（ｍｅｄｉｚｉｎｅ）、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム及びチエチルペラジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２１５】
下痢止め処置として、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、ロペラミド、コデイン、ラセカドトリル、オクトレオチド及びベルベリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２１６】
Ｎ‐アセチルシステインは、酸化防止剤であるとともに、生物学的に利用可能な硫黄を提供する粘液溶解薬である。
【０２１７】
胃毒性の低減のための薬剤としては、フェルギノールが挙げられるが、これに限定されるものではない（参照によって本明細書中に援用される、Ｃ．  Ａｒｅｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｇａｓｔｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｅｒｒｕｇｉｎｏｌ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ａｎｄ  Ｒａｔｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ,  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｎｏｎ‐Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌｓ,”Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：２４５‐２５１（２００８））。
【０２１８】
骨髄抑制を低減するための薬剤として、ジチオカルバメートが挙げられるが、これに限定されるものではない。参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｒｃｈらによる米国特許第５，０３５，８７８号は、骨髄抑制の処置のためのジチオカルバメートを開示している。ジチオカルバメートは、式Ｒ１Ｒ２ＮＣＳ（Ｓ）Ｍ又はＲ１Ｒ２ＮＣＳＳ‐ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４の化合物であり、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同じであるか異なるものであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、非置換の又はヒドロキシル基によって置換される脂肪族基、脂環式基、又はヘテロ脂環式基であるか、Ｒ１及びＲ２の一つ並びにＲ３及びＲ４の一つは、水素である得るか、Ｒ基の対が置換される窒素原子と一緒にまとめられるＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、脂肪族或いは環酸素又は第二の環窒素によって離断される脂肪族である五員又は六員のＮ‐複素環であり得る。Ｍは、水素、或いは一つの同等の又は薬理学的に許容される陽イオンであり、何れの場合においても、分子の残りは、負に帯電されている。参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｒｃｈらによる米国特許第５，２９４，４３０号は、骨髄抑制の処置のための付加的なジチオカルバメートを開示している。一般的に、これらは、式（Ｄ‐１）の化合物である。
【０２１９】
【化５３】
2016519684.tif 000054
式中；
（ｉ）Ｒ１及びＲ２は、同じ或いは異なるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基又はＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基であるか、
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２の両方ではなく一つは、水素であり得るか、
（ｉｉｉ）窒素原子と一緒にまとめられるＲ１及びＲ２は、脂肪族或いは環酸素又は第二の環窒素によって離断される脂肪族である五員又は六員のＮ‐複素環であり得、
（ｉｖ）Ｍは、水素、或いは一つの同等の又は薬理学的に許容される陽イオンであり、何れの場合においても、分子の残りは、負に帯電されているか、
（ｖ）Ｍは、式（Ｄ‐ＩＩ）部分である。
【０２２０】
【化５４】
2016519684.tif 000055
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ１及びＲ２と同様に定義される。式（Ｄ‐１）によって定義される基が陰イオンである場合、陽イオンは、アンモニウム陽イオンであり得るか、Ｎａ＋，Ｋ＋又はＺｎ＋２等の、アルカリ金属又はアルカリ土類金属等の一価又は二価金属由来であり得る。ジチオカルバミン酸の場合、式（Ｄ‐１）によって定義される基は、イオン化水素原子に結合され、水素原子は、約５．０より高いｐＨで解離するだろう。使用され得るジチオカルバメートとして、Ｎ‐メチル，Ｎ‐エチルジチオカルバメート、ヘキサメチレンジチオカルバミン酸、（β‐ヒドロキシエチル）ジチオカルバメートナトリウム、ジ（β‐ヒドロキシエチル）ジチオカルバメートナトリウム、種々のジプロピル、ジブチル及びジアミルジチオカルバメート、Ｎ‐メチル，Ｎ‐シクロブチルメチルジチオカルバメートナトリウム、Ｎ‐アリル‐Ｎ‐シクロプロピルメチルジチオカルバメートナトリウム、シクロヘキシルアミルジチオカルバメート、ジベンジル‐ジチオカルバメート、ジメチレン‐ジチオカルバメートナトリウム、種々のペンタメチレンジチオカルバメート塩、ピロリジン‐Ｎ‐カルボジチオ酸塩ナトリウム、ピペリジン‐Ｎ‐カルボジチオ酸塩ナトリウム、モルホリン‐Ｎ‐カルボジチオ酸塩ナトリウム、α‐フルフリルジチオカルバメート及びイミダゾリンジチオカルバメートが挙げられる。他の代替は、式（Ｄ‐１）のＲ１がヒドロキシ置換の、好ましくは、６個までの炭素原子を有する（ビス〜ペンタ）ポリヒドロキシ置換の低級アルキル基である化合物である。例えば、Ｒ１は、ＨＯ‐ＣＨ２‐ＣＨＯＨ‐ＣＨＯＨ‐ＣＨＯＨ‐ＣＨＯＨ‐ＣＨ２‐であり得る。そのような化合物において、Ｒ２は、水素或いは（非置換の又は一以上のヒドロキシル基で置換された）低級アルキルであり得る。Ｒ２が水素、メチルまたはエチルである場合、立体的な問題（ｓｔｅｒｉｃ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）は、最小限となり得る、従って、このタイプの特に好ましい化合物は、Ｎ‐メチル‐グルカミンジチオカルバメート塩であり、これらの塩の最も好ましい陽イオンは、ナトリウム又はカリウムである。他の好ましいジチオカルバメートとして、陽イオンが、ジ‐ｎ‐ブチルジチオカルバメート、ジ‐ｎ‐プロピルジチオカルバメート、ペンタメチレンジチオカルバメート、又はテトラメチレンジチオカルバメートであるアルカリ又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【０２２１】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる場合、薬物動態学的／薬力学的モニタリングは、
（ａ）血漿レベルの多重決定と、
（ｂ）血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の多重決定と、
からなる群より選択される方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２２２】
一般的に、血漿レベルの決定或いは血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の決定は、免疫測定法によって実行される。免疫測定法を行うための方法は、当技術分野において周知であり、放射免疫測定法、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）、競合免疫測定法、側方流動試験紙を用いる免疫測定法、及び他の測定法を含む。
【０２２３】
改善が薬物混合によって行われる場合、薬物混合は、
（ａ）疑似ヌクレオシドとの併用と、
（ｂ）疑似ヌクレオチドとの併用と、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤との併用と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤との併用と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との併用と、
（ｆ）アルキル化剤との併用と、
（ｇ）抗チューブリン剤との併用と、
（ｈ）代謝拮抗剤との併用と、
（ｉ）ベルべリンとの併用と、
（ｊ）アピゲニンとの併用と、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との併用と、
（ｌ）ゲニステインとの併用と、
（ｍ）エトポシドとの併用と、
（ｎ）シタラビンとの併用と、
（ｏ）カンプトテシンとの併用と、
（ｐ）ビンカアルカロイドとの併用と、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤との併用と、
（ｒ）５‐フルオロウラシルとの併用と、
（ｓ）クルクミンとの併用と、
（ｔ）ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用と、
（ｕ）ロスマリン酸との併用と、
（ｖ）ミトグアゾンとの併用と、
（ｗ）メイソインジゴとの併用と、
（ｘ）イマチニブとの併用と、
（ｙ）ダサチニブとの併用と、
（ｚ）ニロチニブとの併用と、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータとの併用と、
（ａｂ）転写因子阻害剤との併用と、
（ａｃ）タキソールとの併用と、
（ａｄ）ホモハリントニンとの併用ｖ、
（ａｅ）ピリドキサルとの併用と、
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの併用と、
（ａｇ）カフェインとの併用と、
（ａｈ）ニコチンアミドとの併用と、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用と、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｋ）１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用ｖ、
（ａｌ）アルキルグリセロールとの併用と、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用ｖ、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｐ）エンドキシフェンとの併用と、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤との併用と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータとの併用と、
（ａｔ）ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤との併用と、
（ａｖ）フェンフォルミンとの併用と、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの併用と、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物との併用と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｚ）核輸送モジュレータとの併用と、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との併用と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｇ）カンナビノイドとの併用と、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動薬との併用と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤との併用と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの併用と、
（ｂｍ）セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用と、
（ｂｎ）タキサンとの併用と、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との併用と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤との併用と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用と、
（ｂｒ）Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤との併用と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤との併用と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子との併用と、
（ｂｖ）コラン酸アミドとの併用と、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの併用と、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの併用と、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｄ）ＣＯＸ‐２阻害剤との併用と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との併用と、
（ｃｆ）抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用と、
（ｃｇ）抗酸化剤との併用と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤との併用と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用と、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との併用と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの併用と、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬との併用と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの併用と、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用と、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との併用と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｘ）２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウリジン又はＬ‐デオキシチミジンとの併用と、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータとの併用と、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤との併用と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との併用と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤との併用と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤との併用と、
（ｄｓ）ＦＬＴ‐３阻害剤との併用と、
（ｄｔ）癌ワクチンとの併用と、
（ｄｕ）生物製剤との併用と、
（ｄｖ）制吐治療剤との併用とと、
（ｄｗ）シクロホスファミドとの併用と、
（ｄｘ）ドキソルビシンとの併用と、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンとの併用と、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用と、
（ｅａ）ブレオマイシンとの併用と、
（ｅｂ）ダカルバジンとの併用と、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンとの併用と、
（ｅｄ）アレムツズマブとの併用と、
（ｅｅ）オファツムマブとの併用と、
（ｅｆ）オビヌツズマブとの併用と、
（ｅｇ）レナリドマイドとの併用と、
（ｅｈ）ボリノスタットとの併用と、
（ｅｉ）プララトレキサートとの併用と、
（ｅｊ）パノビノスタットとの併用と、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンとの併用と、
（ｅｌ）オマセタキシンとの併用と、
（ｅｍ）幹細胞治療との併用と、
（ｅｎ）置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との併用と、
（ｅｏ）４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベンズアミドとの併用と、
（ｅｐ）ＣＸＣＲ４阻害剤との併用ｖ、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）との併用と、
からなる群より選択される薬物混合であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０２２４】
トポイソメラーゼ阻害剤として、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン及び４‐［２‐（３，５‐ジオキソ‐１‐ピペラジニル）‐１‐メチルプロピル］ピペラジン‐２，６‐ジオン（ＩＣＲＦ‐１９３）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２５】
疑似ヌクレオシドとして、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン及びフルダラビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の疑似ヌクレオシドは当技術分野において公知である。
【０２２６】
疑似ヌクレオチドとして、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の疑似ヌクレオチドは当技術分野において公知である。
【０２２７】
チミジル酸シンセターゼ阻害剤として、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、ノラトレキシド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ＺＤ９３３１、ＧＳ７０９４Ｌ、フルオロウラシル及びＢＧＣ９４５が挙げられるが、これらに限定されるものではない
シグナル伝達阻害剤は、Ａ．Ｖ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｎｅｗ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｗｎ‐Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：５１６Ｓ（２００３）に記載されており、参照によってその全体を本明細書中に援用される。
【０２２８】
アルキル化剤として、参照によって本明細書中に援用される、Ｃｈａｏ等による米国特許第７，４４６，１２２号に記載されるように、シオノギ  ２５４‐Ｓ、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ‐２２０７、ベンダムスチン、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ‐１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ‐１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ‐１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ‐２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ‐２３３、サイプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ‐１９‐３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）2、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ‐２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ‐２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ‐６‐Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ‐１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、メルファラン、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ‐１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ‐１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ‐１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ‐２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ‐０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２９】
抗チューブリン剤として、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、ハリコンドリンＢ及びホモハリコンドリンＢが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３０】
代謝拮抗剤として、メトトレキサート、ペメトレキセド、５‐フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６‐メルカプトプリン、ペントスタチン、アラノシン、ＡＧ２０３７（Ｐｆｉｚｅｒ）、５‐ＦＵ‐フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ‐３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンリン酸ステアリン酸塩、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｉｌｌ‐Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デアザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ.  ＥＸ‐０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、Ｎ（２’‐フラニジル）-５-フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋ  ＦＯ‐１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ‐１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ‐２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ-１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ‐６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ‐Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ‐ＡＣ、ＴＡＫＥＤＡ  ＴＡＣ‐７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ及びウリシチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３１】
ベルベリンは、抗生物質活性を有し、炎症性サイトカイン及びＥ‐セレクチンの発現を防止及び抑制するとともに、アディポネクチンの発現を増加させる。
【０２３２】
アピゲニンは、シクロスポリンの副作用に拮抗することができるフラボンであり、単独で又は糖類を用いて誘導体化されて、化学的予防活性を有する。
【０２３３】
コルヒチンは、タンパク質チューブリンとの結合によって、その活性を示す三環式アルカロイドである。コルヒチンの類似体として、コルヒセインアミド、Ｎ‐デスアセチルチオコルヒチン、デメコルシン、Ｎ‐アセチルヨードコルヒノール、トリメチルコルヒチン酸（ＴＭＣＡ）メチルエーテル、Ｎ‐アセチルコルヒノール、ＴＭＣＡエチルエーテル、イソコルヒチン、イソコルヒセインアミド、イソ-ＴＭＣＡメチルエーテル、コルヒセイン、ＴＭＣＡ、Ｎ-ベンゾイルＴＭＣＡ、コルヒコスアミド（ｃｏｌｃｈｉｃｏｓａｍｉｄｅ）、コルヒコシド、コルヒノール及びコルヒノン酸（ｃｏｌｃｈｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない（Ｍ．Ｈ．  Ｚｗｅｉｇ  ＆  Ｃ．Ｆ．  Ｃｈｉｇｎｅｌｌ,“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ,”  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：２１４１-２１５０（１９７３）及びＢ.   Ｙａｎｇ  ｅ  ａｌ.,“Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｉｎｇ  Ｃ‐Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ,”  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ.  ２０：３８３１‐３８３３（２０１０）、これらの文献は、参照によって本明細書中に援用される）。
【０２３４】
ゲニステインは、系統名５，７‐ジヒドロキシ‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）クロメン‐４‐オンを有するイソフラボンである。ゲニステインは、ＰＰＡＲｓの活性化、幾つかのチロシンキナーゼの阻害、トポイソメラーゼの阻害、抗酸化活性、Ｎｒｆ２抗酸化反応の活性化、エストロゲン受容体βの活性化、及び哺乳類のヘキソース輸送ＧＬＵＴ２の阻害を含む、多数の生物学的活性を有する。
【０２３５】
エトポシドは、トポソメラーゼＩＩ阻害剤として主に作用する抗癌剤である。エトポシドは、ＤＮＡ及びトポソメラーゼＩＩ酵素と三元複合体を形成し、ＤＮＡ鎖の再結合を防止し、それによって、ＤＮＡ鎖の破壊を誘導し、癌細胞のアポトーシスを促進する。
【０２３６】
シタラビンは、リボースをアラビノースで置換するヌクレオシド類似体である。シタラビンは、ＤＮＡ中に取り込まれることができ、また、ＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ並びにヌクレオチド還元酵素を阻害する。シタラビンは、急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病の処置において特に有用である。
【０２３７】
カンプトテシン類としては、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ＤＢ６７，ＢＮＰ１３５０，エキサテカン、ルルトテカン、ＳＴ１４８１及びＣＫＤ６０２が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの化合物は、トポソメラーゼＩ阻害剤として作用し、癌細胞におけるＤＮＡ合成をブロックする。
【０２３８】
ビンカアルカロイドとしては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３９】
トポソメラーゼ阻害剤としては、トポソメラーゼＩ阻害剤及びトポソメラーゼＩＩ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。トポソメラーゼＩ阻害剤としては、カンプトテシン類及びラメラリンＤが挙げられる。トポソメラーゼＩＩ阻害剤としては、アモナフィド並びにその誘導体及び類似体に加えて、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン及びアウリントリカルボン酸が挙げられる。ゲニステイン、クエルセチン及びレスベラトロール等の、多数の植物由来の天然起源のフェノール化合物は、トポソメラーゼＩ及びトポソメラーゼＩＩの両方に対して阻害活性を示す。
【０２４０】
５‐フルオロウラシルは、チミジル酸シンターゼ阻害剤として作用し、それによって、ＤＮＡ合成を阻害する。十分なチミジンの供給を欠乏されると、急速に分裂する癌細胞は、チミン飢餓死（ｔｈｙｍｉｎｅｌｅｓｓ  ｄｅａｔｈ）として知られるプロセスによって死ぬ。
【０２４１】
クルクミンは、抗腫瘍特性、抗炎症特性、抗酸化特性、抗虚血特性、抗関節炎特性及び抗アミロイド特性を有すると考えられており、また、肝臓保護作用を有する。
【０２４２】
ＮＦ‐κＢ阻害剤としては、ボルテゾミブが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２４３】
ロスマリン酸は、また、抗炎症活性を有する天然起源のフェノール系酸化防止剤である。
【０２４４】
ミトグアゾンは、Ｓ‐アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの競合阻害を介するポリアミン生合成の阻害剤である。
【０２４５】
メイソインジゴは、幾つかの、おそらく新規の作用機序を介して活性的である。メイソインジゴは、ＡＭＬ細胞株に対するＧ（０）／Ｇ１における停止及びＨＴ‐２９結腸細胞株に対するＧ２／Ｍ停止を含めて、細胞周期特異的な効果を有する。メイソインジゴは、また、初期ＡＭＬ細胞におけるｐ２１及びｐ２７のアップレギュレーション並びにＢｃｌ‐２のダウンレギュレーション、同様に、ＡＭＬ細胞（化学療法に感受性のないＤＫＯ）におけるＢａｋ及びＢａｘのアップレギュレーション、及びＫ５６２細胞における新規のカスパーゼ依存性経路を含めて、多数の機序を介してアポトーシスを刺激する。メイソインジゴは、また、ミトコンドリアに影響を与えるが、Ｂｃｌ‐２，Ｂａｘ及びＢｉｄタンパク質の発現における変化を伴わない。メイソインジゴは、また、ＨＬ‐６０骨髄細胞におけるプロカスパーゼ３，８，９及びＰＡＲＰの切断を刺激する。メイソインジゴは、また、おそらく相乗的及び相補的である複数の細胞標的に指向されている。例えば、メイソインジゴは、ヒト骨髄芽球性白血病細胞の分化を促進し、ｃ‐ｍｙｂ遺伝子発現のダウンレギュレーションを生じさせる。メイソインジゴは、また、Ｗ２５６細胞におけるＤＮＡ及びＲＮＡ合成、微小管集合、グリコーゲンシンターゼキナーゼ‐３β（ＧＳＫ‐３β）（５〜５０ナノメートル）、ＣＤＫ１／サイクリンＢ及びＣＤＫ５／ｐ２５（タウ微小管タンパク質リン酸化）の阻害を促進する。さらに、メイソインジゴは、（Ｋ５６２細胞ではなく、ＨＬ‐６０細胞において）β‐カテニン及びｃ‐ｍｙｃを減少させ、ＧＳＫ‐３βの阻害並びにβ‐カテニン及びｃ‐ｍｙｃタンパク質発現のダウンレギュレーションを介して、Ｗｎｔ経路に影響を与える。メイソインジゴは、また、ＣＤ１１ｂのアップレギュレーションを促進し、骨髄分化及び（ｃ‐Ｍｙｂのリン酸化を含む）Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＡｈｉのアップレギュレーションを促進する。さらに、メイソインジゴは、ＨＵＶＥＣにおけるＶＥＧＦ保護、ＶＣＡＭ‐１、微小管形成の低下、及びＥＣＶ３０４のアポトーシスを含む、血管新生阻害作用を示す。
【０２４６】
イマチニブは、受容体チロシンキナーゼ酵素ＡＢＬの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、及び他の過剰増殖性障害を処置するために使用される。
【０２４７】
ダサチニブは、ＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病を処置するために使用される。
【０２４８】
ニロチニブは、慢性骨髄性白血病の処置のために承認された他のチロシンキナーゼ阻害剤である。ニロチニブは、キナーゼＢＣＲ／ＡＢＬ、ＫＩＴ，ＬＣＫ，ＥＰＨＡ３，及び多数の他のキナーゼを阻害する。ニロチニブの使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ａｌｏｙｚらによる米国特許出願公開第２０１１/００２８４２２号に記載されている。
【０２４９】
エピジェネティックモジュレータとして、何れも参照によって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｋ．  Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．,“Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ‐Ｂａｓｅｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ,”Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．３：１４‐２１（２０１２）、及びＬ．Ｇ．  Ｗａｎｇ  ＆  Ｊ．Ｗ．  Ｃｈｉａｏ，“Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ  Ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ（Ｒｅｖｉｅｗ）,  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．３７：５３３‐５３９（２０１０）に記載されるポリアミンベースのエピジェネティックモジュレータ等の、ポリアミンベースのエピジェネティックモジュレータが挙げられる。
【０２５０】
転写因子阻害剤として、１‐（４‐ヘキサフェニル）‐２‐プロパン‐１‐オン、３‐フルオロ‐４‐［［２‐ヒドロキシ‐２‐（５，５，８，８‐テトラメチル‐５,６,７,８,‐テトラヒドロ‐２‐ナフタレニル）アセチル］アミノ］‐安息香酸（ＢＭＳ  ９６１）、４‐［５‐［８‐（１‐メチルエチル）‐４‐フェニル‐２‐キノリニル］‐１Ｈ‐ピロロ‐２‐安息香酸（ＥＲ‐５０８９１）、７‐エテニル‐２‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐５‐ベンズオキサゾロル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｏｌ）（ＥＲＢ  ０４１），  ａｎｄ  、及び他の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。転写因子阻害剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｔ．  Ｂｅｒｇ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｍａｌｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ,”Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １２：４６４‐４７１（２００８）に記載されている。
【０２５１】
テトランドリンは、化学構造６,６’,７，１２-テトラメトキシ-２，２’-ジメチル-１β-ベルバマンを有し、抗炎症作用、免疫作用及び抗アレルギー作用、並びに、キニジンの抗不整脈作用と同様の抗不整脈作用を有するカルシウムチャネル遮断薬である。テトランドリンは、ステファニア属テトランダ（Ｓｔｅｐｈａｎｉａ  ｔｅｔｒａｄａ）及び他のアジアのハーブから分離されてきた。
【０２５２】
ＶＥＧＦ阻害剤として、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体であるベバシズマブ（アバスチン）、イトラコナゾール及びスラミン、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である、バチマスタット及びマリマスタット、並びにカンナビノイド及びその誘導体が挙げられる。
【０２５３】
癌ワクチンは、開発中である。一般的に、癌ワクチンは、癌細胞において生じ、正常細胞において生じないタンパク質又は複数のタンパク質に対する免疫応答に基づいている。癌ワクチンとして、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するプロベンジ、腎臓癌に対するオンコファージ（Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ）、肺癌に対するＣｉｍａＶａｘ‐ＥＧＦ、ＭＯＢＩＬＡＮ、乳癌、結腸癌、膀胱癌及び卵巣癌等の癌に発現するＨｅｒ２／ｎｅｕに対するＮｅｕｖｅｎｇｅ、乳癌に対するＳｔｉｍｕｖａｘ並びにその他が挙げられる。癌ワクチンは、Ｓ．  Ｐｅｊａｗａｒ‐Ｇａｄｄｙ  ＆  Ｏ．  Ｆｉｎｎ，“Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ａｃｃｏｍｐｌｉｓｈｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，”  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．６７：９３‐１０２（２００８）に記載されている。
【０２５４】
癌治療におけるメチルグリオキサルビスグアニルヒドラゾンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｄ．Ｄ．Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ「ＭＧＢＧ：古い薬物の新しい戦法の教本（ＭＧＢＧ：  Ｔｅａｃｈｉｎｇ  ａｎ  Ｏｌｄ  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗ  Ｔｒｉｃｋｓ）」Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．５：４８７〜４９３（１９９４）に記載されている。
【０２５５】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、エタクリン酸、４−［２（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］ケイ皮酸、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−１０トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド及び（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドなどのＲｈｏキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｆｕｊｉｉらの米国特許第６，９３０，１１５号に記載された通りである。
【０２５６】
３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−アミノ−７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド、３−アミノ−７−カルバミル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド、７−アセチル−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシドオキシム、３−アミノ−６（７）デシル−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、１，２，４−ベンゾトリアジンジオキシド、７−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−ニトロ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−ニトロ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−アリルオキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−（３−Ｎ−エチルアセトアミド−２−アセトキシプロポキシ）１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、３−プロピル−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、及び３−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシドなどの１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｒｏｗｎの米国特許第６，２７７，８３５号に記載された通りである。
【０２５７】
アルキルグリセロールの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｆｉｒｓｈｅｉｎの米国特許第６，１２１，２４５号に記載されている。
【０２５８】
Ｍｅｒ、Ａｘ１又はＴｙｒｏ−３受容体チロシンキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｒａｈａｍらの米国特許出願公開第２０１２／０２３０９９１号に記載されている。これらのインヒビターは、モノクローナル抗体を含む抗体又は融合タンパク質であってもよい。
【０２５９】
ＡＴＲキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈａｒｒｉｅｒらの米国特許出願公開第２０１２／０１７７７４８号に記載されている。ＡＴＲキナーゼのこれらのインヒビターは、２−アミノ−Ｎ−フェニル−５−（３−ピリジル）ピリジン−３−カルボキサミド、５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン及び５−（１−エチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンなどの置換ピリジン化合物である。
【０２６０】
Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ又はＴｒｋＢキナーゼの１つ又は複数の活性を変更する化合物の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｉｂｒａｈｉｍらの米国特許出願公開第２０１２／０１６５３２９号に記載されている。これらの化合物には、（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−ｙｌ］−アミン、（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミン及び（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−［５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アミンが含まれる。Ｔｒｋキナーゼ、特にＴｒｋＡを阻害する化合物は、参照により本明細書に援用される、Ｗｕらの米国特許出願公開第２０１１／０３０１１３３号に記載されている。
【０２６１】
エンドキシフェンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｈｍａｄらの米国特許出願公開第２０１２／０１６４０７５号に記載されている。
【０２６２】
ｍＴＯＲインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｕｒｋｅらの米国特許出願公開第２０１２／０１２９８８１号に記載されている。適切なｍＴＯＲインヒビターには、それだけには限定されないが、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシンが含まれる。これらのｍＴＯＲインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｌａｎｅの米国特許出願公開第２０１１／０３０１１８４号に記載されているように、Ｒａｆキナーゼインヒビターと一緒に使用することができる。Ｒａｆキナーゼインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｉｂｒａｈｉｍらの米国特許出願公開第２０１０／０２８６１７８号に記載されており、これらの化合物には、それだけには限定されないが、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド、Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドが含まれる。これらのｍＴＯＲインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｂｈａｇｗａｔらの米国特許出願公開第２００９／０２７４６９８号に記載されているように、悪性腫瘍細胞においてｐＡｋｔレベルを上昇させる化合物と一緒に使用することができる。化学療法薬、ラパマイシンの類似体及びその他の薬剤を含むｐＡｋｔレベルを上昇させるいくつかの化合物が記載されている。ｍＴＯＲインヒビターの使用はまた、参照として援用される、Ｊｉｎらの米国特許第８，２６８，８１９号に記載されており、これらのｍＴＯＲインヒビターはヘキサヒドロオキサジノプテリン化合物である。
【０２６３】
Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｎｋ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ又はＭｎｋ２ｂキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｕｓｔｅｎらの米国特許出願公開第２０１２／０１２８６８６号に記載されている。これらの化合物には、チエノピリミジンが含まれる。１種又は複数のこれらのキナーゼのさらなるチエノピリミジンインヒビターは、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｈｅｃｋｅｌらの米国特許出願公開第２０１１／０２１２１０３号及びＬｅｈｍａｎｎ−Ｌｉｎｔｚらの米国特許出願公開第２０１１／０２１２１０２号に記載されている。
【０２６４】
ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓａｌｉｔｕｒｏらの米国特許出願公開第２０１２／０１２２８８５号に記載されている。ピルビン酸キナーゼＭ２の適切なモジュレーターには、それだけには限定されないが、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド及びＮ−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミドが含まれる。
【０２６５】
ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレーターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｎらの米国特許出願公開第２０１２／０１２２８３８号に記載されている。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｌａｍｂらの米国特許出願公開第２０１０／０２０９４２０号及び参照により本明細書に援用される、Ｂｕｈｒらの米国特許出願公開第２００９／０２０９３４０号に記載されており、これらのインヒビターにはピリドピリミドンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｂｌａｑｕｉｅｒｅらの米国特許第８，２４２，１０４号に記載されており、これらのインヒビターにはベンゾオキサゼピンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、Ｒｅｎらの米国特許第８，１９３，１８２号に記載されており、これらのインヒビターにはイソキノリン−１（２Ｈ）−オンが含まれる。ホスホイノシチド３−キナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｄｏらの米国特許第７，９２８，４２８号に記載されており、これらのインヒビターにはベンゾピラン及びベンゾキセピンが含まれる。
【０２６６】
システインプロテアーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃａｏらの米国特許出願公開第２０１２／０１１４７６５号に記載されている。適切なシステインプロテアーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、１−［５−（２，４−ジクロロフェニルスルファニル）−４−ニトロ−２−チエニル］エタノン、１−［５−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−４−ニトロ−２−チエニル］エタノン及び１−｛４−ニトロ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニルスルファニル］−２−チエニル｝エタノンが含まれる。
【０２６７】
フェンフォルミンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｈｏｍｐｓｏｎの米国特許出願公開第２０１２／０１１４６７６号に記載されている。
【０２６８】
シンドビスをベースにしたウイルスベクターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍｅｒｕｅｌｏらの米国特許出願公開第２０１１／０３１８４３０号に記載されている。これらのベクターは、親和性の高いラミニン受容体を高レベルで発現する固形腫瘍に結合することができる。
【０２６９】
Ｓｍａｃのミメチックとして働き、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチドミメチックの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｏｎｄｏｎらの米国特許出願公開第２０１１／０３０５７７７号に記載されている。
【０２７０】
核移行モジュレーター、特にＣｒｍ１のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｈａｃｈａｍらの米国特許出願公開第２０１１／０２７５６０７号に記載されている。Ｃｒｍ１のこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸エチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸エチルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸イソプロピルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸イソプロピルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（Ｚ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリルアミド、（４−｛（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリロイルアミノ｝−フェニル−）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、及び（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−［３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリルアミドが含まれる。
【０２７１】
チロシンキナーゼインヒビターの使用は、いずれも参照により本明細書に援用される、チロシンキナーゼのトリメトキシフェニルインヒビターを対象とするＺｈａｎｇらの米国特許出願公開第２０１１／０２０６６６１号及びチロシンキナーゼのキノリンインヒビターを対象とする米国特許出願公開第２０１１／０１９５０６６号に記載されている。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、チロシンキナーゼのアミノピリジンインヒビターを対象とする、参照により本明細書に援用される、Ｚｈａｎｇらの米国特許出願公開第２０１１／０５３９６８号に記載されている。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、チロシンキナーゼのインダゾールインヒビターを対象とする米国特許出願公開第２０１０／０２９１０２５号に記載されている。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｎらの米国特許出願公開第２０１０／０１９０７４９号に記載されており、これらのチロシンキナーゼインヒビターは、ベンゾキサゾール化合物であり、この種の化合物はまた、ｍＴＯＲ及びホスホイノシチド３−キナーゼなどの脂質キナーゼを阻害することができる。チロシンキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｌａｊｅｕｎｅｓｓｅらの米国特許第８，２４２，２７０号に記載されており、これらのチロシンキナーゼインヒビターは２−アミノチアゾール−５−芳香族カルボキサミドである。
【０２７２】
酸セラミダーゼインヒビター及びコリンキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａらの米国特許出願公開第２０１１／０２５６２４１号に記載されている。
【０２７３】
抗ＣＳ１抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｆａｒの米国特許出願公開第２０１１／０１６５１５４号に記載されている。
【０２７４】
タンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／０１５２２４０号に記載されている。これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターには、ピラゾロピリミジンが含まれる。三環系化合物を含むさらなるタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／００７１１３６号に記載されており、これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、Ｐｉｍキナーゼ又はその他のキナーゼも阻害することができる。複素環置換ラクタムを含むさらなるタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｈａｄｄａｃｈらの米国特許出願公開第２０１１／００７１１１５号に記載されており、これらのタンパク質キナーゼＣＫ２インヒビターは、Ｐｉｍキナーゼ又はその他のキナーゼも阻害することができる。
【０２７５】
抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｍらの米国特許出願公開第２０１１／０１１０９３６号に記載されている。
【０２７６】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｈａｌｅｒらの米国特許出願公開第２０１１／０１０５４７４号に記載されている。これらのヒストンデアセチラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−［３−（（Ｅ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−｛３−［（Ｅ）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（ｃｉｓ−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛６−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミドヒドロクロリド；（Ｅ）−３−（６−｛（Ｅ）−３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリド；及び（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドヒドロクロリドが含まれる。スピロ環誘導体を含むさらなるヒストンデアセチラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｖａｒａｓｉらの米国特許出願公開第２０１１／０３９８４０号に記載されている。ヒストンデアセチラーゼインヒビターのプロドラッグは、参照により本明細書に援用される、Ｍｉｌｌｅｒらの米国特許第８，２２７，６３６号に記載されている。ヒストンデアセチラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらの米国特許第８，２２２，４５１号に記載されている。二置換アニリン化合物を含むヒストンデアセチラーゼインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｈｅｉｄｅｂｒｅｃｈｔらの米国特許第８，１１９，６８５号に記載されている。アリール融合スピロ環化合物を含むヒストンデアセチラーゼインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｈａｍｂｌｅｔｔらの米国特許第８，１１９，８５２号に記載されている。
【０２７７】
カンナビノイドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｖｅｌａｓｃｏ  Ｄｉｅｚらの米国特許出願公開第２０１１／００８６１１３号に記載されている。適切なカンナビノイドには、それだけには限定されないが、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールが含まれる。
【０２７８】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｋａｒａｓｉｋらの米国特許出願公開第２０１１／００４６０７１号に記載されている。適切なＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エキセンディン−４である。
【０２７９】
抗アポトーシスタンパク質のインヒビターＢｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍａｒｔｉｎらの米国特許出願公開第２０１１／００２１４４０号に記載されている。
【０２８０】
Ｓｔａｔ３経路インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｉらの米国特許出願公開第２０１０／０３１０５０３号に記載されている。これらのＳｔａｔ３経路インヒビターには、それだけには限定されないが、２−（１−ヒドロキシエチル）−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−クロロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチル−７−フルオロ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン及び２−エチル−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが含まれる。
【０２８１】
ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｔｅｎｇｅｌらの米国特許出願公開第２０１０／０２７８８３３号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、チオフェン−イミダゾピリジンが含まれ、それだけには限定されないが、５−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、１−（５−カルバモイル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−チエニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、１−（５−カルバモイル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−チエニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、５−｛６−［ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−｛６−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、５−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミド、及び５−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオフェン−２−カルボキサミドが含まれる。
【０２８２】
ＧＢＰＡＲ１アクチベータの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｒｉｓｔａらの米国特許出願公開第２０１０／０２６１７５８号に記載されている。これらのＧＢＰＡＲ１アクチベータには、それだけには限定されないが、複素環アミドが含まれる。これらの化合物には、それだけには限定されないが、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−イソニコチンアミド、（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−イソニコチンアミド、Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−１−オキシ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−イソニコチンアミド、４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸ベンジル−フェニルアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｐ−トリルイソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−２−シアノ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチル−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロメトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、及びＮ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソニコチンアミドが含まれる。さらなるＧＢＰＡＲ１アクチベータは、参照により本明細書に援用される、Ａｒｉｓｔａの米国特許出願公開第２０１０／００４８５７９号に記載されており、ピリダジン、ピリジン及びピラン誘導体が含まれる。
【０２８３】
セリン−スレオニンタンパク質キナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレーターの使用は、いずれも参照により本明細書に援用される、Ｃｈｕａらの米国特許出願公開第２００９／０１０５２３３号及びＤｒｙｇｉｎらの米国特許出願公開第２０１０／０１７３０１３号に記載されている。セリン−スレオニンタンパク質キナーゼは、それだけには限定されないが、ＣＫ２、ＣＫ２α２、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｃ−ＲＡＦ、Ｍｅｒ、ＭＥＬＫ、ＤＹＲＫ２、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ３（Ｄ８３５Ｙ）、Ｆｌｔ４、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ２及びＺＩＰＫであってもよい。
【０２８４】
タキサンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｎｇｈらの米国特許出願公開第２０１０／０１６６８７２号に記載されている。タキサンは、それだけには限定されないが、パクリタキセル又はドセタキセルであってもよい。
【０２８５】
ジヒドロ葉酸還元酵素のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇａｎｔらの米国特許出願公開第２０１０／０１５０８９６号に記載されている。ジヒドロ葉酸還元酵素のこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、ジアミノキナゾリンが含まれる。
【０２８６】
アロマターゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇａｎｔらの米国特許出願公開第２０１０／０１１１９０１号に記載されている。アロマターゼのこれらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾールが含まれる。
【０２８７】
ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｏｈらの米国特許出願公開第２０１０／００９８６９１号に記載されている。
【０２８８】
Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｉｕらの米国特許出願公開第２０１０／００９３６４７号に記載されている。適切なＭＧＭＴインヒビターには、それだけには限定されないが、Ｏ６−ベンジルグアニン、Ｏ６−２−フルオロピリジニルメチルグアニン、Ｏ６−３−ヨードベンジルグアニン、Ｏ６−４−ブロモフェニルグアニン、Ｏ６−５−ヨードフェニルグアニン、Ｏ６−ベンジル−８−オキソグアニン、Ｏ６−（ｐ−クロロベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−メチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ブロモベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−イソプロピルベンジル）グアニン、Ｏ６−（３，５−ジメチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ｎ−ブチルベンジル）グアニン、Ｏ６−（ｐ−ヒドロキシメチルベンジル）グアニン、Ｏ６−ベンジルヒポキサンチン、Ｎ２−アセチル−Ｏ６−ベンジルグアニン、Ｎ２−アセチル−Ｏ６−ベンジル−８−オキソ−グアニン、２−アミノ−６−（ｐ−メチル−ベンジル−チオ）プリン、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９−［（エトキシカルボニル）メチル］プリン、２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９−（ピバロイルオキシメチル）プリン、２−アミノ−６−（ベンジル−チオ）プリン、Ｏ６−ベンジル−７，８−ジヒドロ−８−オキソグアニン、２，４，５−トリアミノ−６−ベンジルオキシピリミジン、Ｏ６−ベンジル−９−［（３−オキソ−５α−アンドロスタン−１７β−イルオキシカルボニルメチル］グアニン、Ｏ６−ベンジル−９−［（３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−イルオキシカルボニル）メチル（グアニン、８−アミノ−Ｏ６−ベンジルグアニン（８−アミノ−ＢＧ）、２，４−ジアミノ−６−ベンジルオキシ−５−ニトロソピリミジン、２，４−ジアミノ−６−ベンジルオキシ−５−ニトロピリミジン及び２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−ニトロピリミジンが含まれる。
【０２８９】
ＣＣＲ９インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｈｒらの米国特許出願公開第２０１０／００７５９６３号に記載されている。これらのＣＣＲ９インヒビターには、それだけには限定されないが、ベンジルスルホニルインドールが含まれる。
【０２９０】
酸スフィンゴミエリナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂａｕｍａｎｎらの米国特許出願公開第２０１０／００２２４８２号に記載されている。典型的に、これらの化合物は、ビフェニル誘導体である。
【０２９１】
ペプチドミメチック大環状分子の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｓｈらの米国特許出願公開第２００９／０２７５５１９号に記載されている。
【０２９２】
コラン酸アミドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒらの米国特許出願公開第２００９／０２５８８４７号に記載されている。これらのコラン酸アミドには、それだけには限定されないが、置換４−（３−ヒドロキシ−１０，１３−ヒドロキシメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ（ａ）−フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸アミドが含まれる。
【０２９３】
置換オキサザホスホリンの使用は、参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００９／０２０２５４０号に記載されている。オキサアザホスホリンは、それだけには限定されないが、イホスファミド及びシクロホスファミドであってもよい。
【０２９４】
抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｕｌｐの米国特許出願公開第２００９／００７４７６２号に記載されている。ＴＷＥＡＫ受容体は、腫瘍壊死受容体スーパーファミリーの１メンバーであり、いくつかの固形腫瘍の癌細胞表面で発現する。
【０２９５】
ＥｒｂＢ３結合タンパク質の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｚｈａｎｇらの米国特許出願公開第２００８／０２６９１３３号に記載されている。
【０２９６】
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化（ＧＳＴ活性化）抗腫瘍化合物の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｒｏｗｎらの米国特許出願公開第２００８／０１６６４２８号に記載されている。好ましいＧＳＴ活性化抗腫瘍化合物は、カンホスファミドである。
【０２９７】
置換ホスホロジアミデートの使用は、参照により本明細書に援用される、２−｛［２−（置換アミノ）エチル］スルホニル｝エチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−クロロエチル）−ホスホロジアミデートを記載した、Ｍａらの米国特許出願公開第２００８／０１２５３９８号、及び参照により本明細書に援用される、２−（｛２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝スルホニル）エチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−クロロエチル）ホスホロジアミデートを記載したＬｕｉらの米国特許出願公開第２００８／０１２５３９７号に記載されている。置換ホスホロジアミデートの使用はまた、参照により本明細書に援用される、スルホニルエチル及びチオエチルホスホロジアミデートを記載したＡｌｌｅｎらの米国特許出願公開第２００８／００３９４２９号に記載されている。
【０２９８】
ＭＥＫＫプロテインキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｋｏｒｓｋｉらの米国特許出願公開第２００６／０１００２２６号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ベンジルスルファニル−４−（４−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルなどの２−チオピリミジノンが含まれる。
【０２９９】
ＣＯＸ−２インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍａｓｆｅｒｒｅｒらの米国特許出願公開第２００４／００７２８８９号に記載されている。適切なＣＯＸ−２インヒビターには、それだけには限定されないが、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ及びメロキシカムが含まれる。
【０３００】
シメチジン及びＮ−アセチルシステインの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｗｅｉｄｎｅｒの米国特許出願公開第２００３／０１５８１１８号に記載されている。シメチジン又はＮ−アセチルシステインの誘導体も使用することができる。
【０３０１】
抗ＩＬ−６受容体抗体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｎａｋａｍｕｒａらの米国特許出願公開第２００２／０１３１９６７号に記載されている。抗体は、ヒト化抗体であってもよい。
【０３０２】
抗酸化剤の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｉｎｅｒｙらの米国特許出願公開第２００１／００４９３４９号に記載されている。適切な抗酸化剤には、それだけには限定されないが、ピロリジンジチオカルバマート、プロブコール（４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）、ビタミンＣ、ビタミンＥ及び６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸が含まれる。
【０３０３】
チューブリン重合のイソキサゾールインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｕｎらの米国特許第８，２６９，０１７号に記載されている。チューブリン重合の適切なイソキサゾールインヒビターには、それだけには限定されないが、２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）アセトアミドヒドロクロリド；２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）プロパンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）プロパンアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−４−（メチルチオ）ブタンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）ブタンアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−３−フェニルプロパンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−４−メチルペンタンアミドヒドロクロリド；２−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミドヒドロクロリド；１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−２−メチル−プロピル−アンモニウムクロリド；１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−２−メチル−ブチル−アンモニウムクロリド；２−ヒドロキシ−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウムクロリド；２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；Ｃ−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−Ｃ−フェニル−メチル−アンモニウムクロリド；２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；２−ベンゾフラン−２−イル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；２−カルボキシル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；３−カルボキシル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウムクロリド；３−カルバモイル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−プロピル−アンモニウムクロリド；２−カルバモイル−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリド；及び２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛２−メトキシ−５−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−フェニルカルバモイル｝−エチル−アンモニウムクロリドが含まれる。
【０３０４】
ピリダジノンＰＡＲＰインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｒａｎｃａらの米国特許第８，２６８，８２７号に記載されている。ピリダジノンＰＡＲＰインヒビターには、それだけには限定されないが、６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンヒドロクロリド；４−エチル−６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセタート；６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセタート；３−｛４−フルオロ−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；３−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−（３−｛［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；６−（３−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタート；及び６−（３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセタートが含まれる。その他のＰＡＲＰインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｍｏｏｒｅらの米国特許第８，１４３，４４７号に記載されており、これらの化合物にはニトロベンズアミド誘導体が含まれる。
【０３０５】
オーロラプロテインキナーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍｏｒｔｉｍｏｒｅらの米国特許第８，２６８，８１１号に記載されている。オーロラプロテインキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、チアゾール及びピラゾールが含まれる。オーロラプロテインキナーゼインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｂｉｎｃｈらの米国特許第８，１２９，３９９号に記載されており、これらのオーロラプロテインキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、アミノピリジンが含まれる。
【０３０６】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合するペプチドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｄｅｎｍｅａｄｅらの米国特許第８，２５８，２５６号に記載されている。
【０３０７】
ＣＤ１９結合剤の使用は、参照により本明細書に援用される、ＭｃＤｏｎａｇｈらの米国特許第８，２４２，２５２号に記載されている。これらのＣＤ１９結合剤には、それだけには限定されないが、抗ＣＤ１９抗体が含まれる。
【０３０８】
ベンゾジアゼピンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｌｉｃｋの米国特許第８，２４２，１０９号に記載されている。
【０３０９】
トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈｏｗｂｅｒｔらの米国特許第８，２４２，１０６号に記載されている。適切なＴＬＲアゴニストには、それだけには限定されないが、（１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドが含まれる。
【０３１０】
架橋二環式スルファミドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｗｉｓらの米国特許第８，２４２，１０３号に記載されている。
【０３１１】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｋｕｒｉｙａｎらの米国特許第８，２４２，０８０号に記載されている。典型的に、これらのＥＧＦＲキナーゼのインヒビターは、非対称性活性化二量体界面を標的とする。
【０３１２】
アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｒｏｉｚらの米国特許第８，２３６，５４３号に記載されている。典型的に、リボヌクレアーゼは、活性型又は不活性型のリボ核酸分解型のいずれかでアクチンに結合する。
【０３１３】
ミルシノン酸Ａ又はその類似体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｅらの米国特許第８，２３２，３１８号に記載されている。
【０３１４】
サイクリン依存性キナーゼのインヒビターの使用は、Ｓｈｉｐｐｓらの米国特許第８，２２７，６０５号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミドが含まれる。サイクリン依存性キナーゼのインヒビターの使用はまた、参照により本明細書に援用される、Ｍａｌｌａｍｓらの米国特許第７，７００，７７３号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン及び２Ｈ−インダゾール化合物の４−シアノ、４−アミノ及び４−アミノメチル誘導体並びにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物の５−シアノ、５−アミノ及び５−アミノメチル誘導体が含まれる。
【０３１５】
ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｗａｎｇらの米国特許第８，２２２，２８８号に記載されている。
【０３１６】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｄｉｎｓｍｏｒｅらの米国特許第８，２２２，２６９号に記載されている。これらの受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターには、それだけには限定されないが、５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体が含まれる。受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｊｅｗｅｌｌらの米国特許第８，２０７，１８６号に記載されている。これらの化合物には、それだけには限定されないが、ベンゾシクロヘプタピリジンが含まれ、５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体が含まれる。
【０３１７】
ラルガゾール又はラルガゾール類似体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの米国特許第８，２１７，０７６号に記載されている。
【０３１８】
プロテインキナーゼＡＫＴのインヒビターの使用は、参照として援用される、Ｆｕｒｕｙａｍａらの米国特許第８，２０７，１６９号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾロピリドピリジンが含まれ、置換［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジンが含まれる。
【０３１９】
２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｅｎｇの米国特許第８，２０７，１４３号に記載されている。
【０３２０】
ＨＳＰ９０活性を変更する化合物の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｙｉｎｇらの米国特許第８，１８８，０７５号に記載されている。これらの化合物には、それだけには限定されないが、置換トリアゾールが含まれ、３−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−ナフタレン−１−イル］−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチル−４−ブロモフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−プロポキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（５−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（６−イソプロポキシ−ナフタレン−１−イル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジエチルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチル−６−エチルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−５−メルカプトトリアゾール；３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプトトリアゾール；及び３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−５−メルカプトトリアゾールが含まれる。
【０３２１】
ＪＡＫキナーゼ又はＰＤＫキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｕｅｒｉｎらの米国特許第８，１８３，２４５号に記載されている。ＪＡＫキナーゼには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２が含まれる。これらの種類のキナーゼの適切なインヒビターには、それだけには限定されないが、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミン；３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；及び３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれる。
【０３２２】
ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ４）のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第８，１５８，６７２号に記載されている。ＰＤＥ４のインヒビターには、フルオロアルコキシ−置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物が含まれる。
【０３２３】
ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｚｈｕｏらの米国特許第８，１４３，２５１号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、トリアゾロトリアジンが含まれ、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジンが含まれる。ｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼのインヒビターはまた、参照により本明細書に援用される、Ｃｕｉらの米国特許第８，１０６，１９７号に記載されており、これらのインヒビターにはアミノヘテロアリール化合物が含まれる。
【０３２４】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのインヒビターの使用は、参照として援用される、Ｃｏｍｂｓらの米国特許第８，０８８，８０３号に記載されており、これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、１，２，５−オキサジアゾール誘導体が含まれる。
【０３２５】
ＡＴＤＣ（ＴＲＩＭ２９）発現を阻害する薬剤の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｍｅｏｎｅらの米国特許第８，０８８，７４９号に記載されている。これらの薬剤には、ＲＮＡ干渉によって機能を果たすオリゴヌクレオチドが含まれる。
【０３２６】
核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）インヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈａｍｉｌｔｏｎらの米国特許第８，０８４，４７１号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、２，３’，３”−３置換テルフェニルが含まれる。
【０３２７】
ＸＩＡＰファミリータンパク質のアンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｈｅｎらの米国特許第７，９１０，６２１号に記載されている。これらのアンタゴニストには、それだけには限定されないが、エンベリンが含まれる。
【０３２８】
腫瘍標的化スーパー抗原の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｈｅｄｌｕｎｄらの米国特許第７，７６３，２５３号に記載されている。
【０３２９】
Ｐｉｍキナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂｅａｒｓｓらの米国特許第７，７５０，００７号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物が含まれる。
【０３３０】
ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔｅｐｅの米国特許第７，７３２，４３６号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、インドロアゼピン及びその酸アミン塩が含まれる。
【０３３１】
アンジオポエチン様４タンパク質のインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｇｅｒｂｅｒらの米国特許第７，７４０，８４６号に記載されている。これらのインヒビターには、それだけには限定されないが、モノクローナル抗体を含む抗体が含まれる。
【０３３２】
Ｓｍｏのインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂａｌｋｏｖｅｃらの米国特許第７，６９１，９９７号に記載されている。Ｓｍｏ又はスムーズンドは、ヘッジホッグタンパク質によるシグナル伝達のメディエータである。適切なインヒビターには、それだけには限定されないが、５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；及び２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【０３３３】
ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｃｏｏｋｅらの米国特許第７，６５２，０３８号に開示されている。ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストには、それだけには限定されないが、メカミラミン、ヘキサメトニウム、ジヒドロ−β−エリスロイジン、ｄ−ツボクラリン、ペンピジン、クロリソンダミン、エリソジン、カンシル酸トリメタファン、ペントリニウム、ブンガロトキシン、スクシニルコリン、テトラエチルアンモニウム、トリメタファン、クロリソンダミン及びトリメチジニウムが含まれる。
【０３３４】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｚｈｕらの米国特許第７，５５７，１０７号に記載されている。これらのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターには、三環性化合物が含まれる。
【０３３５】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｌｅｕｎｇらの米国特許第６，３２６，３９０号に記載されている。これらのアデノシンＡ３受容体アンタゴニストには、三環性非キサンチンアンタゴニスト及びトリアゾロキナゾリンが含まれる。
【０３３６】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤の使用は、６‐フェニル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン及び６‐フェニル‐イミダゾ［１,２‐ｂ］ピリダジン誘導体を含めて、参照により本明細書中に援用される、Ｄｅｗｄｎｅｙらによる米国特許第８，３２４，２１１号、５‐フェニル‐１Ｈ‐ピリジン―２‐オン、６‐フェニル‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オン及び５‐フェニル‐１Ｈ‐ピラジン‐２‐オン誘導体を含めて、参照により本明細書中に援用される、Ｄｅｗｄｎｅｙらによる米国特許第８，３１８，７１９号、５‐フェニル‐１Ｈ‐ピリジン‐２‐オン、６‐フェニル‐２Ｈ‐ピリダジン‐３‐オン及び５‐フェニル‐１Ｈ‐ピラジン‐２‐オン誘導体を含めて、参照により本明細書中に援用される、Ｂｅｒｔｈｅｌらによる米国特許第８，２９９，０７７号、並びに、参照により本明細書中に援用される、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，２３６，８１２号に記載されている。ＢＴＫは、非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞タイプにおいて発現される重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を、下流の細胞内応答に繋げるＢ細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達及び生存の主要制御因子である。さらに、ＢＴＫは、多数の他の造血細胞シグナル経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びチロシン受容体介在性のＴＮＦαの産生、脂肪細胞におけるＩｇＥ受容体シグナル伝達、Ｂ細胞系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ‐１アポトーシスシグナルの阻害及びコラーゲン刺激された血小板凝集における役割を果たす。ホスファチジルイノシトール（３，４，５）‐三リン酸（ＰＩＰ３）に結合するプレクストリン相同ドメイン（ＰＨドメイン）を含む。ＰＩＰ３結合は、順に、Ｂ細胞シグナル伝達の間、下流タンパク質の活性を修飾するように作用する、二つのセカンドメッセンジャーであるイノシトールリン酸及びジアシルグリセロールを産生する、ホスホリパーゼＣをリン酸化するように、ＢＴｋを誘導する。ＢＴｋの活性及び機能は、Ｙ.‐Ｃ.   Ｍａ及びＸ.‐Ｙ.   Ｈｕａｎｇによる“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｑα  ｏｎ  Ｉｔｓ  Ｅｆｆｅｃｔｏｒ  Ｂｒｕｔｏｎ‘ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎe  Ｋｉｎａｓｅ,”Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ.   Ｓｃｉ．  ＵＳＡ９５： １２１９７‐１２２０1（１９９８）、及びＴ．  Ｙａｓｕｄａらによる“Ｃｂｌ‐ｂ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｂｔｋ‐Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ‐γ２ ｉｎ  Ｂ  Ｃｅｌｌｓ,”Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．１９６：５１‐６３（２００２）に記載されており、これらの文献は、参照によって本明細書中に援用される。ＢＴＫは、ＧＮＡＱ、ＰＬＧＣ２、プロテインキナーゼＤ１、Ｂ細胞リンカー、ＳＨ３ＢＰ５、カベオリン１、ＡＲＩＤ３Ａ及びＧＴＦ２Ｉと相互作用することが示されてきた。Ｂ細胞変異及びシグナル伝達におけるその役割のために、ＢＴＫは、近年、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む、Ｂ細胞調節不全によって特徴付けられる悪性病変における処置のための標的として評価されるようになった。ＢＴＫ阻害剤の一つは、イブルチニブ（１‐［（３Ｒ）‐３‐［４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３,４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル］ピペリジン‐１‐イル］プロプ‐２‐エン‐１‐オン)である。他のＢＴＫ阻害剤として、ＧＤＣ‐０８３４（Ｎ‐［３‐［６‐［［４‐［（２Ｓ）‐１,４‐ジメチル‐３‐オキソ‐２‐ピペラジニル］フェニル］アミノ］‐４,５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐５‐オキソ‐２‐ピラジニル］‐２‐メチルフェニル］‐４,５,６,７‐テトラヒドロ‐デンゾ［ｂ］チオフェン‐2-カルボキサミド）、ＡＶＬ−２９２（Ｎ‐［３‐［［５‐フルオロ‐２‐［［４‐（２‐メトキシエトキシ）フェニル］アミノ］‐４‐ピリミジニル］アミノ］フェニル］‐２‐プロペンアミド）、ＣＮＸ‐７７４（４‐（４‐（（４‐（（３‐アクリルアミドフェニル）アミノ）‐５‐フロオロピリミジン‐２‐イル）アミノ）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルピコリンアミド）、ＣＧＩ‐５６０（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐Ｎ‐（３‐（８‐（フェニルアミノ）イミダゾ［１,２‐ａ］ピラジン‐６‐イル）フェニル）ベンズアミド)、ＣＧＩ‐１７４６（Ｎ‐［３‐［４，５‐ジヒドロ‐４‐メチル‐６‐［［４‐（４‐モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ］‐５‐オキソ‐２‐ピラジニル］‐２‐メチルフェニル］‐４‐（１，１‐ジメチルエチル）‐ベンズアミド）、ＨＭ‐７１２２４、ＯＮＯ‐４０５９  ＲＮ‐４８６(６‐シクロプロピル‐８‐フルオロ‐２‐（２‐ヒドロキシメチル）‐３‐（１‐メチル‐５‐（（５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン-２‐イル）アミノ‐６‐オキソ‐１,６‐ジヒドロピリジン‐３‐イル）フェニル）イソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン)及びＬＦＭ‐Ａ１３（α‐シアノ‐β‐ヒドロキシ‐β‐メチル‐Ｎ‐（２，５‐ジブロモフェニル）プロペンアミド）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＢＴＫ阻害剤は、Ａ．  Ａｋｉｎｌｅｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  ＢＴＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ,”   Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ.  ６：５９（２０１３）、Ｒ．Ｗ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ.,“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｂ  Ｃｅｌｌ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ,”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  １４：２１９-２３２（２０１４）及びＯ．Ｊ．Ｄ’Ｃｒｕｚ＆Ｆ.Ｍ. Ｕｃｋｕｎ,“Ｎｏｖｅｌ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”Ｏｎｃｏ．  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｔｈｅｒ．  ６：１６１-１７６（２０１３）に記載されており、これらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用される。他のＢＴＫ阻害剤は、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，６５８，６５３号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５６３，５６３号、Ｈｏ��ｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５５２，０１０号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，５０１，７５１号、Ｃｈｅｎらによる米国特許第８，５０１，７２４号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ らによる米国特許第８，４９７，２７７号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許第８，４７６，２８４号、Ｃｈｅｎらによる米国特許出願公開第２０１４/００８０８４４号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１４/００７９６９０号、Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇらによる米国特許出願公開第２０１４/００３９１８６号、Ｓｍｙｔｈらによる米国特許出願公開第２０１３/０３３８１７２号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０３１０４０２号、Ｂｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０２７３０３０号、及びＢｕｇｇｙらによる米国特許出願公開第２０１３/０１９５８５２号に記載されており、これらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用される。
【０３３７】
ＦＬＴ‐３阻害剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｃｈｉｍｍａｎａｍａｄａらによる米国特許第８，３２９，７２６号に記載されている。ＦＬＴ‐３は、また、ＣＤ１３５として知られ、受容体チロシンキナーゼクラスＩＩＩに属するサイトカイン受容体である。ＦＬＴ‐３は、多くの造血前駆細胞の表面上に発現される。ＦＬＴ‐３は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において頻繁に変異され、ＦＬＴ‐３は、検出可能な変異のない場合でも、ＡＭＬ患者において過剰発現され得る。
【０３３８】
癌ワクチン以外の、癌治療のための生物製剤としては、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ‐ＣＳＦ、ＧＭ‐ＣＳＦ、エリスロポエチン、インターロイキン‐１１、モノクローナル抗体、遺伝子治療剤、カルメット-ゲラン桿菌及びレバミソールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３３９】
制吐治療剤としては、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メディジン（ｍｅｄｉｚｉｎｅ）、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム及びチエチルペラジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３４０】
シクロホスファミドは、オキサゾホリンのナイトロジェンマスタードベースのアルキル化剤であり、グアニンのＮ７窒素をアルキル化する。シクロホスファミドは、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で、その活性代謝物であるホスホルアミドマスタードに変換されるプロドラッグである。
【０３４１】
ドキソルビシンは、ＤＮＡインターカレータ（挿入剤）として作用するアントラサイクリン抗生物質である。
【０３４２】
ビンクリスチンは、チューブリン二量体に結合し、それによって、微小管構造の集合を阻害するその活性によって有糸分裂阻害物質であるニチニチソウ由来のビンカアルカロイドである。Ｍａｒｑｕｉｂｏ（登録商標）等の、ビンクリスチンのリポソーム処方物が使用されてきた。ビンブラスチン及びビノレルビン等の、他のビンカアルカロイドは、当該分野において公知である。
【０３４３】
プレドニゾンは、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で、その活性型であるプレドニゾロンに変換されるグルココルチコイドステロイドプロドラッグである。プレドニゾンは、また、遅延放出製剤において使用されることができる。
【０３４４】
ブレオマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓによって生成されるグリコペプチド系抗生物質であり、ＤＮＡ鎖切断の導入によって作用する。
【０３４５】
ダカルバジンは、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で活性化される抗腫瘍アルキル化剤である。
【０３４６】
塩酸ベンダムスチンは、ＤＮＡにおけるストランド内及びストランド間架橋を生じさせるナイトロジェンマスタードアルキル化剤である。
【０３４７】
アレムツズマブは、成熟リンパ球の表面上に提示されるタンパク質であるＣＤ５２に結合するヒト化モノクローナル抗体である。
【０３４８】
オファツムマブは、ＣＤ２０に結合し、初期段階のＢリンパ球活性化を阻害するヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０タンパク質の大ループおよび小ループの両方に結合する。
【０３４９】
オビヌツズマブは、糖鎖工学的に作製された（ｇｌｙｃｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ＩＩ型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。
【０３５０】
レナリドマイド（（（ＲＳ）‐３‐（４‐アミノ‐１‐オキソ  １，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソインドール‐２‐イル）ピペリジン‐２,６‐ジオン）は、腫瘍細胞アポトーシスを直接誘導するとともに、骨髄間質細胞支持を阻害し、血管新生阻害作用及び骨染色体異常誘発阻害（ａｎｔｉ−ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｇｅｎｉｃ）作用を有する。レナリドマイドは、また、免疫調節薬として作用し得る。
【０３５１】
ボリノスタット(スベロイルアニリドヒドロキサム酸)は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。
【０３５２】
プララトレキサート（Ｎ‐（４‐｛１‐［（２，４‐ジアミノプテリジン‐６‐イル）メチル］ブト‐３‐イン‐１‐イル｝ベンゾイル）‐L‐グルタミン酸）は、特定の癌細胞において過剰発現されるタンパク質である、還元型葉酸キャリアI型を発現する細胞に選択的に入る葉酸代謝拮抗薬であり、それらの細胞における葉酸代謝を妨害する。
【０３５３】
パノビノスタット（（２Ｅ）‐Ｎ‐ヒドロキシ‐３‐［４‐（｛［２‐（２‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド）は、また、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。
【０３５４】
ブレンツキシマブベドチンは、キメラモノクローナル抗体ブレンツキシマブからなる抗体薬物複合体であり、抗有糸分裂剤であるモノメチルオーリスタチンＥの３〜５分子に結合される細胞膜たんぱく質ＣＤ３０を標的とする。
【０３５５】
癌に対する幹細胞ベースの治療法は、また、開発中である。多発性骨髄腫の処置のための造血幹細胞レスキューを用いた高用量化学療法の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｊ．Ａ．  Ｃｈｉｌｄらによる“Ｈｉｇｈ‐Ｄｏｓｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ‐Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｃｕｅ ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ,”  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４８：１８７５−１８８３（２００３）に記載されている。幹細胞移植と一緒の化学療法の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｎ．  Ｓｃｈｍｉｔｚらによる“Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ‐Ｄｏｓｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  Ｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ‐Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ  Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  Ｔｒｉａｌ,”Ｌａｎｃｅｔ  ３５９：２０６５‐２０７１（２００２）に記載されている。
【０３５６】
置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｇｕｚｉらによる米国特許第８，５８０，７８２号に記載されている。
【０３５７】
４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）フェニル］‐ベンズアミドの使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｐａｎａｓｃｉらによる米国特許第８，４９２，３８３号に記載されている。
【０３５８】
ＣＸＣＲ４阻害剤の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｊａｉｎらによる米国特許出願公開第２０１３/０２１６５３１３号に記載されている。ＣＸＣＲ４阻害剤としては、１，１’‐［１，４‐フェニレン‐ビス（メチレン）］‐ビス‐１，４，８，１１‐テトラアザシクロテトラでカン（ＡＭＤ‐３１００）、モゾビル、プレリキサフォル、ＮＯＸＡ１２、ＣＴＣＥ‐９９０８、ＡＬＸ４０‐４Ｃ、Ｔ２２、Ｔ１４０、（Ｍｅｔ‐ＳＤＦ‐１β）、Ｔ１３４、ＡＭＤ‐３４６５、Ｎ’‐（１‐Ｈベンズイミダゾール‐２‐イルメチル）‐Ｎ１‐（５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐８‐イル）‐ブタン‐１，４‐ジアミン  、ＣＴＣＦ‐０２１４、ＣＴＣＦ‐９９０８、ＣＰ‐１２２１（直鎖ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸ｓ，  、非天然アミノ酸及びペプチド模倣化合物）、４Ｆ‐ベンゾイルＴＮ２４００３、ＫＲＨ‐１１２０、ＫＲＨ‐１６３６、ＫＲＨ‐２７３１、ポリフェムシン類似体、ＡＬＸ４０‐４Ｃ、Ｔ‐１４０、Ｔ‐１４０類似体及び誘導体、ＴＮ１４００３、ＴＣ１４０１２及びＴＥ１４０１１が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３５９】
トリプタミシジンの使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｍｏｎｅｏ  Ｏｃａｎａらによる米国特許出願公開第２０１３/０２６６６６６号に記載されている。
【０３６０】
ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤の場合、置換アルキル化剤は、ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤と同時に、或いは、ワクチン、生物製剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ‐２阻害剤又はＦＬＴ‐３阻害剤の投与に続いて、投与されることができる。
【０３６１】
参照により本明細書に援用される、Ａｔａｄｊａらの米国特許出願公開第２０１０／００６９４５８号は、前述したようなアルキル化ヘキシトール誘導体と一緒に使用することができる以下のさらなる治療薬の使用を開示している：
（１）それだけには限定されないが、ベナゼプリル、エナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル及びトランドラプリルを含むＡＣＥインヒビター、
（２）それだけには限定されないが、５−ヨードツベルシジンを含むアデノシンキナーゼインヒビター、
（３）それだけには限定されないが、ミトタンを含む副腎皮質アンタゴニスト、
（４）それだけには限定されないが、デグエリン及び１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミンを含むＡＫＴ経路インヒビター（タンパク質キナーゼＢインヒビター）、
（５）それだけには限定されないが、フマギリン、シコニン、トラニラスト、ウルソール酸、スラミン、サリドマイド、レナリドミド、それだけには限定されないが、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（２−メトキシアニリノ｝−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３，４−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、を含むフタラジン及び参照として全体が本明細書に援用される、ＢｏｌｄらのＰＣＴ特許出願公開第９８／０３５９５８号で開示されたその他のフタラジン、１−（３，５−ジメチルアニリノ）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−イソキノリンを含む参照として全体が本明細書に援用される、ＡｌｔｍａｎｎらのＰＣＴ特許出願公開第００／０９４９５号で開示されたイソキノリン、Ｅ−１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）ビニル］フタラジン、Ｚ−１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）ビニル］フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（３−メチルアニリノ）−４−［｛２−（ピリジン−４−イル）ビニル］フタラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（４−クロロアニリノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（３−クロロベンジルアミノ）−４−［（２−（ピリジン−３−イル）エチル］フタラジン、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジン、１−（４−クロロアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジン、１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジン、及び１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−４−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］フタラジンを含む参照として全体が本明細書に援用される、ＢｏｌｄらのＰＣＴ特許出願公開第００／５９５０９号で開示されたフタラジン及びモノクローナル抗体を含む血管新生インヒビター、
（６）それだけには限定されないが、アネコルタブ、トリアムシロノン、ヒドロコルチゾン、１１α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン及びデキサメタゾンを含むアンジオスタティックステロイド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、
（７）それだけには限定されないが、ニルタミド及びビカルタミドを含む抗アンドロゲン薬、
（８）それだけには限定されないが、トレミフェン、レトロゾール、テストラクトン、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、エグゼメスタン、タモキシフェン、フルベストラント及びラロキシフェンを含む抗エストロゲン薬、
（９）それだけには限定されないが、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物及びパミドロン酸二ナトリウムを含む抗高カルシウム血症薬、
（１０）それだけには限定されないが、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−エタノール、ガンボギン酸、エンベリン及び三酸化ヒ素を含むアポトーシス誘導因子、
（１１）それだけには限定されないが、バルサルタンを含むＡＴＩ受容体アンタゴニスト、
（１２）それだけには限定されないが、ビヌクレイン２を含むオーロラキナーゼインヒビター、
（１３）それだけには限定されないが、（ａ）それだけには限定されないが、アタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタンを含むステロイド、並びに（ｂ）それだけには限定されないが、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールを含む非ステロイドを含むアロマターゼインヒビター、
（１４）それだけには限定されないが、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸を含むビスホスホナート、
（１５）それだけには限定されないが、テレイン酸を含むブルトンのチロシンキナーゼインヒビター、
（１６）それだけには限定されないが、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート及びチロホスチン８を含むカルシニューリンインヒビター、
（１７）それだけには限定されないが、５−イソキノリンスルホン酸４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル及びＮ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むＣａＭキナーゼＩＩインヒビター、
（１８）それだけには限定されないが、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−ホスホン酸を含むＣＤ４５チロシンホスファターゼインヒビター、
（１９）それだけには限定されないが、２，３−ビス［（２−ヒドロイエチル）チオ］−１，４−ナフタレンジオンを含むＣＤＣ２５ホスファターゼインヒビター、
（２０）それだけには限定されないが、デブロモヒメニアルジシンを含むＣＨＫキナーゼインヒビター、
（２１）プロテイン若しくは脂質キナーゼ活性又はプロテイン若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／低減する化合物、或いは、それだけには限定されないが、プロテインチロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼインヒビター又は脂質キナーゼインヒビターを含むさらなる抗血管新生化合物、それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、［６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンピリミジン−４−イル］−（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（ＡＥＥ７８８として知られている）、ＢＡＹ４３−９００６及び（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミンなどのＰＣＴ特許出願公開第００／０９４９５号で開示されたイソキノリン化合物を含む、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含む、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）又は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｂ）それだけには限定されないが、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１を含む血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｃ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｄ）それだけには限定されないが、ＷＯ０２／０９２５９９で開示された化合物及びそれらの誘導体の４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含むインスリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｅ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｆ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｇ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｈ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、
（ｉ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｊ）それだけには限定されないが、イマチニブを含むＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（ｋ）ｃ−Ａｂｌファミリーの１メンバー又はその遺伝子融合生成物の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、例えば、それだけには限定されないが、イマチニブ、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミノ］−８−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＤ１８０９７０）、メチル−４−［Ｎ−（２’，５’−ジヒドロキシベンジル）アミノ］ベンゾアート（チロホスチンＡＧ９５７）、４−［［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］安息香酸トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルエステル（アダホスチン又はＮＳＣ６８０４１０）、６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＰＤ１７３９５５）及びダサチニブを含む、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、
（ｌ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ及びＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー又はＰＩ（３）キナーゼファミリー又はＰＩ（３）−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、低減又は阻害する化合物、特に、それだけには限定されないが、ミドスタウリンなどの米国特許第５，０９３，３３０号で開示されたそれらのスタウロスポリン誘導体、さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴール、ソラフェニブ、ブリオスタチン１；ペリフォシン；イルモフォシン；３−［３−［２，５−ジヒドロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピルカルバミミドチオ酸エステル（ＲＯ３１８２２０）、３−［（８Ｓ）−８−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＲＯ３２０４３２）、１２−（２−シアノエチル）−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール（ＧＯ６９７６）；Ｉｓｉｓ３５２１；（Ｓ）−１３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０，１１，１４，１５−テトラヒドロ−４，９：１６、２１−ジメテノ−１Ｈ、１３Ｈ−ジベンゾ［ｅ，ｋ］ピロロ［３，４−ｈ］［１，４，１３］オキサジアザシクロヘキサデセン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＬＹ３３３５３１）、ＬＹ３７９１９６；ＰＣＴ特許出願公開第００／０９４９５号で開示されたものなどのイソキノリン化合物；それだけには限定されないが、ティピファニブ及びロナファーニブを含むファルネシルトランスフェラーゼインヒビター；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）及びＱＡＮ６９７、ＰＩ３Ｋインヒビターが含まれる、
（ｍ）それだけには限定されないが、イマチニブメシラート、チロホスチン、ピリミジルアミノベンズアミド及びそれらの誘導体などのプロテイン−チロシンキナーゼの活性を標的化、低減又は阻害する化合物；チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩、特にベンジリデンマロニトリル種又はＳ−アリールベンゼンマロニトリル又は二基質キノリン種の化合物から選択される化合物、さらに特にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、チロホスチンＡＧ９９、チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チロホスチンＡＧ５５６；チロホスチンＡＧ９５７及びアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル又はＮＳＣ６８０４１０）からなる群から選択される任意の化合物である、
（ｎ）それだけには限定されないが、（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）−アミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジンなどの、一般的に、及び具体的に、ＴｒａｘｌｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９７／０２２６６号に開示されている化合物、タンパク質又はモノクローナル抗体などの上皮成長因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的化、低減又は阻害する化合物、又はＺｉｍｍｅｒｍａｎｎの欧州出願公開第０５６４４０９号、ＺｉｍｍｅｒｍａｎｎらのＰＣＴ特許出願公開第９９／０３８５４号、Ｂａｒｋｅｒらの欧州特許出願公開第０５２０７２２号、Ｂａｒｋｅｒらの欧州特許出願公開第０５６６２２６号、Ｗｉｓｓｎｅｒらの欧州特許出願公開第０７８７７２２号、Ａｒｎｏｌｄらの欧州特許出願公開第０８３７０６３号、Ｓｃｈｎｕｒらの米国特許第５，７４７，４９８号、ＭｃＭａｈｏｎらのＰＣＴ特許出願公開第９８／１０７６７号、ＢａｒｋｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９７／３００３４号、ＳｃｈｎｕｒのＰＣＴ特許出願公開第９７／４９６８８号、ＢｒｉｄｇｅｓらのＰＣＴ特許出願公開第９７／３８９８３号、それだけには限定されないが、Ｎ−（３−エチルニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（ＣＰ３５８７７４又はエルロチニブ）を含むＳｃｈｎｕｒらのＰＣＴ特許出願公開第９６／３０３４７号、それだけには限定されないが、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）を含むＧｉｂｓｏｎらのＰＣＴ特許出願公開第９６／３３９８０号、及びそれだけには限定されないが、化合物６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン（ＺＭ１０５１８０）を含むＢａｒｋｅｒらのＰＣＴ特許出願公開第９５／０３２８３号；それだけには限定されないが、トラスツズマブ及びセツキシマブを含むモノクローナル抗体、並びに、それだけには限定されないが、カネルチニブ、ペリチニブ、ラパチニブ及びＢｏｌｄのＰＣＴ特許出願公開第０３／０１３５４１号で開示された７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含むその他の小分子インヒビター、
（２２）それだけには限定されないが、オカダ酸又はそれらの誘導体などのホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮ又はＣＤＣ２５のインヒビターを含むプロテイン又は脂質ホスファターゼの活性を標的化、減少又は阻害する化合物、
（２３）それだけには限定されないが、レチノイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールを含む細胞の分化プロセスを誘導する化合物、
（２４）それだけには限定されないが、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを含むｃＲＡＦキナーゼインヒビター、
（２５）それだけには限定されないが、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン、オロモウシン、プルバラノールＢ、ロアスコビチン、ケンパウロン及びプルバラノールＡを含むサイクリン依存性キナーゼインヒビター、
（２６）それだけには限定されないが、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニル］エチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−モルホリンカルボキサミドを含むシステインプロテアーゼインヒビター、
（２７）それだけには限定されないが、プリカマイシン及びダクチノマイシンを含むＤＮＡインターカレーター、
（２８）それだけには限定されないが、ブレオマイシンを含むＤＮＡ鎖切断剤、
（２９）それだけには限定されないが、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピニル）スルファニルアミドを含むＥ３リガーゼインヒビター、
（３０）それだけには限定されないが、ＦＴＹ７２０を含むＥＤＧ結合剤、
（３１）それだけには限定されないが、リュープロリド及びメゲストロールアセタートを含む内分泌性ホルモン、
（３２）それだけには限定されないが、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチル酪酸エステル（２Ｓ）及びマニュマイシンＡを含むファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、
（３３）それだけには限定されないが、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２−Ｅ）−２−プロペンアミドを含むＦｌｋ−１キナーゼインヒビター、
（３４）それだけには限定されないが、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン及びＮ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（スニチニブ）を含むＦｌｔ−３インヒビター、
（３５）それだけには限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン及びゴセレリンアセタートを含むゴナドレリンアゴニスト、
（３６）それだけには限定されないが、ホスホマンノペンタオースサルフェート（ＰＩ−８８）を含むヘパラナーゼインヒビター、
（３７）それだけには限定されないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル及びそれらの誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、ＨＣ毒素及びフェニル酪酸ナトリウムを含む、それだけには限定されないが、ＢａｉｒらのＰＣＴ特許出願公開第０２／２２５７７号で開示された化合物を含むヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、
（３８）それだけには限定されないが、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、その他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコール及び５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドを含むＨＳＰ９０インヒビター、
（３９）それだけには限定されないが、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−２−プロペンニトリルを含むＩκＢαインヒビター（ＩＫＫ）、
（４０）それだけには限定されないが、ヒドロキシ−２−ナフタレニルメチルホスホン酸を含むインスリン受容体チロシンキナーゼインヒビター、
（４１）それだけには限定されないが、ピラゾールアンスロン及び没食子酸エピガロカテキンを含むｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼインヒビター、
（４２）それだけには限定されないが、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ディスコデルモリド、コルヒチン及びエポチロンＢ又はそれらの誘導体などのエポチロン及びその誘導体を含む微小管結合剤、
（４３）それだけには限定されないが、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを含むマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼインヒビター、
（４４）それだけには限定されないが、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコンを含むＭＤＭ２インヒビター、
（４５）それだけには限定されないが、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリルを含むＭＥＫインヒビター、
（４６）それだけには限定されないが、ベンガミド及びその誘導体を含むメチオニンアミノペプチダーゼインヒビター、
（４７）それだけには限定されないが、アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチドミメチック及び非ペプチドミメチックインヒビター、ヒドロキサマート、バチマスタット、マリマスタット、プリモマスタット、ＴＡＡ２１１、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（３−ピコリル）アミノ］−３−メチルブタンアミドヒドロクロリド（ＭＭＩ２７０Ｂ）及びＡＡＪ９９６などのテトラサイクリン誘導体を含むＭＭＰインヒビター、
（４８）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ８７９を含むＮＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、
（４９）それだけには限定されないが、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミドを含むｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビター、
（５０）それだけには限定されないが、９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシアルデヒド及びチロホスチン４６を含むｐ５６チロシンキナーゼインヒビター、
（５１）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ１２９６、チロホスチン９、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル及びイマチニブを含むＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、
（５２）それだけには限定されないが、ウォルトマニン及びケルセチン二水和物を含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、
（５３）それだけには限定されないが、カンタリジン酸、カンタリジン及び（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−ロイシンアミドを含むホスファターゼインヒビター、
（５４）それだけには限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びＺＤ０４７３を含むプラチナ剤、
（５５）それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、カンタリジン酸及びカンタリジンを含むＰＰ１及びＰＰ２Ａインヒビター、
（ｂ）それだけには限定されないが、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾールオキサラート、ベンジルホスホン酸及び（５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−２（５Ｈ）−フラノンを含むチロシンホスファターゼインヒビターを含むプロテインホスファターゼインヒビター、
（５６）それだけには限定されないが、−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン、スフィンゴシン、スタウロスポリン、チロホスチン５１及びヒペリシンを含むＰＫＣインヒビター、
（５７）それだけには限定されないが、ロトレリンを含むＰＫＣデルタキナーゼインヒビター、
（５８）それだけには限定されないが、（ＲＳ）−２，５−ジアミノ−２−（ジフルオロメチル）ペンタン酸（ＤＭＦＯ）を含むポリアミン合成インヒビター、
（５９）それだけには限定されないが、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン及びボルテゾミブを含むプロテアソームインヒビター、
（６０）それだけには限定されないが、（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−Ｌ−ロイシンアミドを含むＰＴＰ１Ｂインヒビター、
（６１）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ１２６、チロホスチンＡＧ１２８８、チロホスチンＡＧ１２９５、ゲルダナマイシン及びゲニステインを含むプロテインチロシンキナーゼインヒビター、
（６２）それだけには限定されないが、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを含むＳＲＣファミリーチロシンキナーゼインヒビター、
（６３）それだけには限定されないが、ピセタノールを含むＳｙｋチロシンキナーゼインヒビター、
（６４）それだけには限定されないが、チロホスチンＡＧ４９０及び２−ナフチルビニルケトンを含むＪａｎｕｓ（ＪＡＫ−２及び／又はＪＡＫ−３）チロシンキナーゼインヒビター、
（６５）それだけには限定されないが、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−ブタン酸１−メチルエチルエステル（Ｌ−７４４８３２）、ＤＫ８Ｇ５５７及びチピファルニブを含むＲａｓ癌遺伝子アイソフォームのインヒビター、
（６６）それだけには限定されないが、イソトレチノイン及びトレチノインを含むレチノイド、
（６７）それだけには限定されないが、ヒドロキシウレア及び２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを含むリボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、
（６８）それだけには限定されないが、５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾールを含むＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長インヒビター、
（６９）それだけには限定されないが、５−アミジノ−１−テトラロン−２’−アミジノヒドラゾン及び参照により本明細書に援用される、Ｓｔａｎｅｋらの米国特許第５，４６１，０７６号で開示されたその他の化合物を含むＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼインヒビター、
（７０）それだけには限定されないが、ソラフェニブ及び２−アミノプリンを含むセリン／スレオニンキナーゼインヒビター、
（７１）それだけには限定されないが、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ラパマイシン、ラパマイシンの誘導体及び類似体、デフォロリムス、ＡＰ２３８４１、シロリムス及びエベロリムスを含むセリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性又は機能を標的化、低減又は阻害する化合物、
（７２）それだけには限定されないが、オクトレオチド及びパシレオチド（ＳＯＭ２３０）を含むソマトスタチン受容体アンタゴニスト、
（７３）それだけには限定されないが、テルビナジン（ｔｅｒｂｉｎａｄｉｎｅ）を含むステロール生合成インヒビター、
（７４）それだけには限定されないが、テロメスタチンを含むテロメラーゼインヒビター、並びに
（７５）それだけには限定されないが、
（ａ）それだけには限定されないが、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びその類似体、９−ニトロカンプトテシン及び高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４、ＡｎｇｅｌｕｃｃｉらのＰＣＴ特許出願公開第９９／１７８０４号に記載された高分子カンプトテシンコンジュゲート、１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩、エトポシド、イダルビシンヒドロクロリド、テニポシド、ドキソルビシン、エピルビシンヒドロクロリド、ミトキサントロンヒドロクロリド及びダウノルビシンヒドロクロリドを含むトポイソメラーゼＩインヒビター、及び
（ｂ）それだけには限定されないが、リポソーム製剤を含むドキソルビシン、そのリポソーム製剤を含むダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びエニポシドなどのアンスラサイクリンを含むトポイソメラーゼＩＩインヒビターを含むトポイソメラーゼインヒビター、
（７６）それだけには限定されないが、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含むＶＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター、並びに
（７７）それだけには限定されないが、デノスマブを含むＲＡＮＫＬインヒビター。
【０３６２】
改善が化学増感によって行われる場合、化学増感は、
（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルべリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｕ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増感剤としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６３】
改善が化学増強によって行われる場合、化学増強は、
（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルべリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｕ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増強としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６４】
改善が処置後管理によって行われる場合、処置後管理は、
（ａ）疼痛管理に関連した治療と、
（ｂ）栄養支援と、
（ｃ）鎮吐剤の投与と、
（ｄ）嘔吐抑制療法と、
（ｅ）抗炎症薬の投与と、
（ｆ）解熱剤の投与と、
（ｇ）免疫刺激剤の投与と、
からなる群より選択される方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６５】
抗炎症薬及び解熱剤は、当該分野において周知である。免疫刺激剤は、当該分野において公知であり、フィルグラスチム、ＣｐＧデオキシヌクレオチド、アンセスチム、酢酸グラチラマー、インターフェロン、インターロイキン、レンチナン、レシキモド及びイミキモドを含むが、これらに限定されるものではない。
。
【０３６６】
改善が代替医療／治療的サポートによって行われる場合、代替医療／治療的サポートは、
（ａ）催眠と、
（ｂ）鍼治療と、
（ｃ）瞑想と、
（ｄ）合成的に又は抽出を通して生成された植物薬と、
（ｅ）応用運動学と、
からなる群より選択される方法であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３６７】
一実施形態において、方法が合成的に又は抽出を通して生成された植物薬である場合、該合成的に又は抽出を通して生成された植物薬は、
（ａ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｂ）天然の抗炎症薬と、
（ｃ）免疫刺激剤と、
（ｄ）抗菌剤と、
（ｅ）フラボノイド、イソフラボン又はフラボンと、
からなる群よる選択されることができる。
【０３６８】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がＮＦ-κＢ阻害剤である場合、該ＮＦ-κＢ阻害剤は、パルテノライド、クルクミン及びロスマリン酸からなる群より選択されることができる。合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が天然の抗炎症薬である場合、該天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノライドからなる群より選択されることができる。合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が免疫刺激剤である場合、該免疫刺激剤は、エキナセアにおいて見られる又はエキナセアから分離された生成物であり得る。合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が抗菌剤である場合、該抗菌剤は、ベルベリンであり得る。合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がフラボノイド、イソフラボン又はフラボンである場合、該フラボノイド、イソフラボン又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’-Ｏ-マロニルゲニスチン、６’’-Ｏ-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、６’’‐Ｏ‐マロニルダイズイン、６’’‐Ｏ‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’-Ｏ-マロニルグリシチン及び６−０−アセチルグリシチンからなる群より選択されることができる。
【０３６９】
改善がバルク製剤改善によって行われる場合、バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と、
からなる群より選択されるバルク製剤改善であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３７０】
改善が希釈剤の使用によって行われる場合、希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ‐メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと、
からなる群より選択される希釈剤であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３７１】
改善が溶剤システムの使用によって行われる場合、溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と、
からなる群より選択される溶剤システムであり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３７２】
改善が賦形剤の使用によって行われる場合、賦形剤は、
（ａ）マンニトールと、
（ｂ）アルブミンと、
（ｃ）エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウムと、
（ｅ）ベンジルアルコールと、
（ｆ）炭酸塩緩衝液と、
（ｇ）リン酸緩衝液と、
（ｈ）ＰＥＧと、
（ｉ）ビタミンＡと、
（ｊ）ビタミンＤと、
（ｋ）ビタミンＥと、
（ｌ）エステラーゼ阻害剤と、
（ｍ）チトクロームＰ４５０阻害剤と、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤と、
（ｏ）有機樹脂と、
（ｐ）界面活性剤と、
（ｑ）ペリリルアルコール又はその類似体と、
（ｒ）チャンネル形成受容体の活性化剤と、
からなる群より選択される賦形剤であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３７３】
適切なエステラーゼ阻害剤としては、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３７４】
適切なチトクロームＰ４５０阻害剤としては、１‐アミノベンゾトリアゾール、Ｎ‐ヒドロキシ‐Ｎ’‐（４‐ブチル‐２‐メチルフェニル）ホルムアミジン、ケトコナゾール、メトキサレン、メチラポン、ロケホルチン（ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉｎｅ  Ｃ）、プロアジフェン、２，３’，４，５’‐テトラメチルスチルベン及びトロレアンドマイシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３７５】
適切なＭＤＲ阻害剤としては、５’‐メトキシヒドノカルピン（ｍｅｔｈｏｘｙｈｙｄｎｏｃａｒｐｉｎ）、ＩＮＦ  ２４０、ＩＮＦ  ２７１、ＩＮＦ  ２７７、ＩＮＦ  ３９２、ＩＮＦ  ５５、レセルピン及びＧＧ９１８が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＭＤＲ阻害剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｍ．  Ｚｌｏｈ  ＆  Ｓ．  Ｇｉｂｂｏｎｓによる“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｏｆ  ＭＤＲ９  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｓｃｉ．５：３７‐４７（２００４）に記載されている。
【０３７６】
適切な有機樹脂としては、参照によって本明細書中に援用される、Ｒｏｄｇｅｒｓらによる米国特許第８，１５８，６１６号に記載される、部分的に中和されたポリアクリル酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３７７】
適切な界面活性剤としては、ポリソルベート又はポロキサマ等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これに限定されるものではなく、参照によって本明細書中に援用される、ＢｊoｒｎらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ/１９９７/０３９７６８号に記載されている。
【０３７８】
抗腫瘍薬の輸送を改善するためのペリリルアルコール又はその類似体の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｃｈｅｎらによる米国特許出願第２０１２/０２１９５４１号に記載されている。
【０３７９】
チャンネル形成受容体の活性化剤の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｂｅａｎらによる米国特許出願公開  第２０１０/０３１１６７８号に記載されている。そのようなチャンネル形成受容体の活性化剤としては、カプサイシン、リドカイン、オイゲノール、アルバニル（Ｎ‐アラキドノイルバニルアミン）、アナンダミド、２‐アミノエトキシジフェニルホウ酸塩、レシニフェラトキシン、ホルボール１２‐酢酸フェニル１３‐酢酸２０‐ホモバニリン酸（ＰＰＡＨＶ）、オルバニル、Ｎ‐オレオイルドーパミン、Ｎ‐アラキドニルドーパミン、６’‐ヨードレシニフェラトキシン（６’‐ＩＲＴＸ）、Ｃ１８  Ｎ‐アシルエタノールアミン、１２‐ヒドロ過酸化エイコサテトラエン酸等のリポキシゲナーゼ誘導体、阻害剤システインノット（ＩＣＫ）ペプチド(バニロトキシン)、ピペリン、Ｎ‐［２‐（３，４‐ジメチルベンジル）‐３‐（ピバロイルオキシ）プロピル］‐２‐［４‐（２‐アミノエトシキ）‐３‐メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ-［２―（３，４―ジメチルベンジル）‐３‐（ピバロイルオキシ）プロピル］‐Ｎ’‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベンジル）チオ尿素、ＳＵ２００  Ｎ‐（４‐ｔ‐ブチルベンジル）‐Ｎ’‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベンジル）チオ尿素）、トランサシン、シンナムアルデヒド、アリルイソチオシアネート、ジアリルジスルフィド、イシリン、ケイ皮油、ウインターグリーン油、丁子油, アクロレイン、からし油、ＡＴＰ、２‐メチルチオ‐ＡＴＰ、２’ａｎｄ３’‐Ｏ‐（４‐ベンゾイルベンゾイル）‐ＡＴＰ、ＡＴＰ‐５’‐Ｏ‐（３‐チオ三リン酸）、メントール、ユーカリプトール、リナロール、ゲラニオール及びヒドロキシシトロネラールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３８０】
改善が剤形の使用によって行われる場合、剤形は、
（ａ）錠剤と、        
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と、
からなる群より選択される剤形の使用であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０３８１】
錠剤、カプセル、及び、局所ゲル、局所クリーム又は坐剤における医薬組成物の剤形は、当技術分野において周知であり、例えば、参照によって本明細書中に援用される、Ｇｒｉｆｆｉｎ等による米国特許出願公開第２００４／００２３２９０号に記載されている。
【０３８２】
経皮パッチ等のパッチのような医薬組成物の剤形は、当技術分野において周知であり、例えば、参照によって本明細書中に援用される、Ｅｒｏｓ等による米国特許第７，７２８，０４２号記載されている。
【０３８３】
凍結乾燥製剤は、また、当技術分野において周知である。ジブロモトール及びその誘導体に適用可能なそのような凍結乾燥製剤の調製のための一つの一般的な方法は、以下の工程；
（１）１０℃以下まで予冷された注射用蒸留水中への薬剤を溶解させることと、注射用冷水を用いて最終濃度まで希釈して４０ミリグラム／ミリリットル溶液を産生することと、
（２）無菌状態で、受け入れ容器中に０．２マイクロメートルフィルタを通してバルク溶液を濾過することと、製剤及び濾過は、１時間で完了されるできであることと、
（３）無菌状態で、制御された目標範囲内で滅菌されたガラス製の薬瓶中にほんの１．０ミリリットルの濾過溶液を充填することと、
（４）充填後、全ての薬瓶を、ゴム栓が［凍結乾燥位置］内に挿入された状態で置くともに、予冷された凍結乾燥機内に入れることと、凍結乾燥機のために、棚温度をプラス５℃に設定して１時間維持し、次に、棚温度をマイナス５℃に調整して１時間維持し、コンデンサをオンにして、マイナス６０℃に設定することと、
（５）次に、薬瓶を、３０℃以下まで冷凍して、３時間、一般的には４時間以上維持することと、
（６）次に、真空機をオンして、棚温度をマイナス５℃に調整して初乾を８時間行い、棚温度を再びマイナス５℃調製して乾燥を少なくとも５時間行うことと、
（７）コンデンサ（マイナス６０℃に設定）及び真空機をオンにした後、再乾を開始することと、再乾において、棚温度を１〜３時間、一般的には１．５時間の間、プラス５℃に、次に、１〜３時間、一般的には１．５時間の間、２５℃に、そして、最終的に、少なくとも５時間、一般的には９時間の間、３５〜４０℃に、或いは、生成物を完全に乾燥させるまで制御することと、
（８）濾過された不活性ガス（例えば、窒素）を用いて真空を中断し、真空乾燥機内の薬瓶の栓をすることと、
（９）薬瓶を、真空乾燥機のチャンバから取り出して、アルミニウム製のフリップオフ（ｆｌｉｐ−ｏｆｆ）シールで被覆し、全ての薬瓶を視覚的に検査して、承認ラベルを貼付することと、
を含む。
【０３８４】
即効性製剤は、参照によって本明細書中に援用される、ｖａｎ  Ｄａｌｅｎ等による米国特許第８，１４８，３９３号に記載されている。即効性製剤としては、例えば、従来のフィルムコーティング錠が挙げられる。
【０３８５】
緩効性製剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｗｅｎ等による米国特許第８，１７８，１２５号記載にされている。緩効性製剤としては、例えば、マイクロエマルション又は液晶が挙げられる。
【０３８６】
放出制御製剤は、参照によって本明細書中に援用される、Ｏｓｈｌａｃｋ等による米国特許第８，２３１，８９８号に記載されている。放出制御製剤としては、例えば、放出制御材料を含むマトリックスが挙げられる。そのような放出制御材料としては、ガム質、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、及び硬化ヒマシ油又は水添植物油等の油等の、親水性及び／又は疎水性物質が挙げられる。しかしながら、マスタードベースのアルキル化剤の徐放性を付与することができる薬理学的に許容される疎水性又は親水性の放出制御材料は、本発明に従って使用され得る。好ましい放出制御ポリマーとしては、エチルセルロース、アクリル酸並びにメタクリル酸ポリマー及びコポリマ、及びセルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシアルキルセルロース等のアルキルセルロースが挙げられる。好ましいアクリル酸並びにメタクリル酸ポリマー及びコポリマとしては、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマ、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマ、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマ、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びメタクリル酸グリシジルコポリマが挙げられる。
【０３８７】
治療薬の送達のためのコーティング錠の調製及び使用は、当該分野において周知である。種々のコーティング錠が知られている。例えば、これらに限定されるものではないが、Ｌｉｏｔｔａらによる米国特許第８，３７８，１１７号は、フィルムコーティング錠の使用を開示している。Ｃｏｒｋｅｙらによる米国特許第８，３７８，１０８号は、腸溶錠の使用を開示している。Ｐａｒｓｙらによる米国特許第８，３７７，９６２号は、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、有核錠（ｐｒｅｓｓ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）及び有核錠（ｄｒｙ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）の使用を開示している。フィルムコーティング錠は、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００又は酢酸フタル酸セルロースのコーティングを使用することができる。Ｌａｃｒａｍｐｅらによる米国特許第８，３７７，９６１号は、メチルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカン酸マグネシウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンション（ｃｏｌｏｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を用いてコーティングされた錠剤の使用を開示している。Ｓａｐｏｕｎｔｚｉｓらによる米国特許第８，３７７，９４３号は、コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンまたはコーティング錠用の糖衣である得るコーティング剤の使用を開示している。Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａらによる米国特許第８，３７７，９３８号は、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、滑石及び赤色酸化鉄を用いたフィルムコーティング錠を開示している。Ｔｅｎｇらによる米国特許第８，３７７，８９７号は、酢酸フタル酸セルロースを用いた腸溶錠を開示している。Ｗｅｌｚｉｇらによる米国特許第８，３７２，９７９号は、ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースを用いたコーティング錠を開示している。Ｌｉｕらによる米国特許第８，３７２，８３０は、糖衣錠、ゼラチンコーティング錠及び腸溶錠を開示している。Ｖａｃｋｏｖｉｃによる米国特許第８，３７２，４５１号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、合成高分子、シェラック、ゼイン、又は他糖類を用いてコーティングされたコーティング錠を開示している。これらの米国特許明細書の全ては、参照によって本明細書中に援用される。さらに、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタードの安定した液体処方物を含む、安定化された液体処方物は、単独で又は一以上の付加的な溶媒と一緒に少なくとも第一の溶媒を有する非水液体を含む。抗酸化剤、有機酸、塩化物イオンのソース（ａ  ｓｏｕｒｃｅ  ＯＦ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｏｎs）をさらに含む剤形は、参照によって本明細書中に援用される、Ｎｅｅｌａｋａｎｔａｎらによる米国特許出願公開第２０１４／０００５１４８号に開示されている。ウラシルマスタード及び非水担体を含む安定化された組成物は、参照によって本明細書中に援用される、Ａｌｏｎｓｏらによる米国特許第８，６６４，２７８号に開示されている。一般的に、その組成物は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７９である薬理学的に許容される賦形剤を含み、Ｒ７９は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。
【０３８８】
さらなるコーティング及びコーティング法は、ポリビニルアルコールコーティング、エチルセルロースコーティング、半透膜コーティング、メタクリル酸ポリマコーティング、及び他のものを含めて、当該分野において周知である。
【０３８９】
剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「ＡＰＩ」は、上述のように、ウラシルマスタード或いはその誘導体または類似体等の、活性医薬成分をいう。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「固体経口剤形」及び同等の用語（例えば、「経口剤形」、「経口投与のための剤形」、「経口用量単位」）又は経口投与に適した剤形をいう他の用語は、通常の処置工程において患者に経口投与されることができる錠剤、カプセル、ジェルキャップ又は他の剤形の形態の医薬組成物である。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「賦形剤」は、ＡＰＩではない経口剤形の任意の要素である。例としては、バインダ、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング剤、バリア層要素、滑剤、及び他の要素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。賦形剤は、当該分野において公知である。賦形剤の中には、複数の機能を示すものもあり、所謂、高機能賦形剤である。例えば、滑石は、潤滑剤、抗接着剤及び滑剤として作用し得る。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「バインダ」は、医薬組成物の要素に接着性を付与する賦形剤である。一般的なバインダとしては、例えば、スターチ、ショ糖、グルコース、デキストロース及びラクトース等の糖類、粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、並びにこれらの混合物及び同様の成分が挙げられる。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「潤滑剤」は、例えば、打錠機のパンチ等の、剤形の製造のために使用される機器に対する固形剤による固着を低減するために添加される賦形剤である。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「希釈剤」は、所望の重量を達成するために、製剤される材料のバルク重量に増加させるべく医薬組成物に添加される賦形剤である。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「崩壊剤」は、組成物が、使用環境において許容される崩壊速度を有することを保証するために、医薬組成物中に含まれる賦形剤をいう。崩壊剤の例としては、スターチ誘導体（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム及びアルファ化コーンスターチ）並びにカルボキシメチルセルロースの塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、クロスポビドンが挙げられる。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「滑剤」は、錠剤が製造されている間、要素の粉末流路を維持し、塊の形成を防ぐために、医薬組成物中に含まれる賦形剤をいう。滑剤の例としては、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）(Ｃａｂｏｔ社製)、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ社製)又は滑石が挙げられるが、これらに限定されるものではない。剤形及びモダリティに関して本明細書中で一般的に使用される場合、用語「オーバーコーティング」、「オーバーコーティング層」又は「オーバーコート」は、錠剤又はカプレット等の剤形の最も外側のコーティング又は複数のコーティングをいい、錠剤又はカプレットの外観、風味、嚥下性又は他の特性を改善するために添加され得る。オーバーコーティング層は、ＡＰＩを含まない。適切なオーバーコーティングは、水中に溶解されるか、水中で急速に崩壊され、本発明の目的のために、腸溶コーティングではない。オーバーコーティング材料の例として、Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ  ＰＡ．のＣｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能なＯｐａｄｒｙ  ＩＩが挙げられる。
【０３９０】
ウラシルマスタードを含む錠剤の製造のための一実施形態における賦形剤及び賦形剤に対して特定されたレベルの理論的根拠について、以下に要約する。これらの特定の賦形剤の記載及びそれらのレベルは、記載される賦形剤に代えて、或いは、記載される賦形剤に加えて、他の可能性のある賦形剤を排除するものとして、又は記載される賦形剤の他のレベルをを排除するものとして、解釈されるべきではない。
【０３９１】
コーンスターチは、デンプンである。コーンスターチは、湿式造粒法によって調製された固形剤中の結合剤及び崩壊剤として広く使用されている。一般的に、５‐２５重量％のレベルが、結合剤として錠剤の造粒化において使用されている。ラクトース一水和物は、希釈剤として使用され、活性医薬成分である、ウラシルマスタードの物性をマスキングすることによって、製剤の製造性を向上させる。さらに、溶解は、ラクトースの滝溶解性によって向上され、ラクトース自体は、錠剤中で容易に圧縮されることができる。コロイド状二酸化ケイ素は、滑剤である。その小さい粒径及び高い比表面積によって、コロイド状二酸化ケイ素は、望ましい流動率が与えられ、工程における粉末の流動性が向上される。微結晶セルロースは、経口錠剤製剤における希釈剤として広く使用されている。希釈剤としてのその使用に加えて、微結晶セルロースは、また、打錠において有用となる幾つかの潤滑性及び崩壊性を有する。微結晶セルロースは、良好な圧縮性を有する。微結晶セルロースは、錠剤の混合及び圧縮を援助するために、外側粒状部分に添加される。一般的に、２０〜９０重量％のレベルが、希釈剤として錠剤製剤に使用される。スターチグリコール酸ナトリウムは、経口医薬品において使用される崩壊剤である。製剤において用いられる通常レベルは、２〜８重量％であり、最適レベルは、約４重量％である。崩壊は、水の急速な取込みによって生じ、急速かつ膨大な膨張を伴う。ステアリン酸マグネシウム、ＮＦは、錠剤圧縮工程の間、錠剤金型からの錠剤の排出を容易にするための潤滑剤として使用される。ヒプロメロース、すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、フィルムコーティングにおける錠剤結合剤として主に使用される。２〜５重量％が、湿式又は乾式造粒法における結合剤として一般的に使用される。二酸化チタンは、フィルムコーティング懸濁液中の白色顔料及び乳白剤として使用される。その高い屈折率に起因して、二酸化チタンは、特有の光散乱性を有する。ポリエチレングリコール４００は、フィルムコートにおける透水性を増加させるために使用される。精製水、ＵＳＰ及びアルコールは、薬剤‐賦形剤粒子の凝集粒子又は顆粒を生成するために及び設備処理に使用される造粒液体である。水及びアルコールは、それに続く乾燥工程の間に除去される。アルコールは、また、担体としてフィルムコーティング工程において使用される。アルコールは、乾燥後、非保持である。
【０３９２】
表１は、錠剤当り１ミリグラムのウラシルマスタードを含む錠剤の組成を示す。表２は、錠剤当り５ミリグラムのウラシルマスタードを含む錠剤の組成を示す。これらの錠剤に対して、表に示される水は、打錠工程のあいだに除去されるため、錠剤の重量に含まれない、
【０３９３】
【表１】
2016519684.tif 000056
【０３９４】
【表２】
2016519684.tif 000057
フィルムコーティング工程において使用されるＯｐａｄｒｙＩＩホワイトは、以下の表３に示される組成を有する。
【０３９５】
【表３】
2016519684.tif 000058
ウラシルマスタード錠（１ミリグラム又は５ミリグラム）のための製造工程は、（１）顆粒の調製、（２）粉末ブレンドの調製、（３）素錠の調製、及び（４）錠剤のフィルムコーティングの四つのステップからなる。製造ステップについて、以下に説明する。
【０３９６】
顆粒の調製  （１）適切な容器中でウラシルマスタードを秤量する。（２）適切な容器中で賦形剤を秤量する。（３）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粒子内部分を秤量し、それを水‐アルコール混合物中に溶解させる。（４）攪拌造粒機に、ウラシルマスタード及び粒子内賦形剤（コーンスターチ、ラクトース及びコロイド状二酸化ケイ素）を添加し、高速で３分間、混合する。（５）（３）で調製された水‐アルコール混合物を添加し、低速で６分間、混合し、高速でさらに９分間混合する。（６）流動床ドライヤーに湿式顆粒を移し、残りの含水量が３．０％以下になるまで、湿式顆粒を乾燥させる。（７）排出して、２０メッシュ（０．８ミリメートル）スクリーンを備える振動ふるい上で、乾燥された顆粒をふるいにかける。（８）結果として生じる湿式顆粒を秤量し、必要量の粒子外賦形剤（微結晶セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素）を計算する。顆粒の調製において使用される工程管理は、外観、含水量及び粒子径の決定である。
【０３９７】
粉末ブレンドの調製  （９）混合機に乾燥された顆粒を移し、粒子外賦形剤、微結晶セルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化ケイ素を混合する。（１０）低剪断ミキサー内で混合物（９）を混合する。粉末ブレンドの調製において使用される工程管理は、外観、含量均一性、含水量及びウラシルマスタードに対する分析である。
【０３９８】
素錠の調製  （１１）粉末ブレンドの放出に伴って、回転圧縮機を用いて錠剤中で粉末ブレンドを圧縮する。（１２）制御温度で、ＨＤＰＥドラム内で大量に錠剤を保存する。外観、含量均一性、錠剤の重量、硬度、摩損度、崩壊時間、錠剤の重量及びウラシルマスタードに対する分析に対して、インプロセス制御を行う。
【０３９９】
錠剤のフィルムコーティング  （１３）二酸化チタン、アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、水及びエタノールとを混合する。（１４）核錠の放出に伴って、フィルムコーティングドラムに核錠を移す。スプレーガン位置、スプレー速度、コーティングパン回転速度及び温度を調整する。フィルムコーティングを行う。（１５）錠剤を乾燥させ、試験用に提出する。錠剤のフィルムコーティングにおいて使用される工程管理は、外観、錠剤の重量及び崩壊時間である。
【０４００】
当該分野において公知の他の方法は、ウラシルマスタード及び他の誘導体を含むコーティング錠を調製するために使用されることができる。
【０４０１】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる場合、用量キット及びパッケージングは、光から保護するための琥珀小瓶の使用及び保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓の使用からなる群より選択される用量キット及びパッケージングであり得るが、これらに限定されるものではない。
【０４０２】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる場合、薬物送達システムは、
（ａ）経口投与剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体内分解性ポリマと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルの使用と、
からなる群より選択される薬物送達システムであり得るが、これらに限定されるものではない。
【０４０３】
ナノ結晶は、参照によって本明細書中に援用される、Ｈｏｖｅｙ等による米国特許第７，１０１，５７６号に記載されている。
【０４０４】
薬物送達のためのナノ粒子は、参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｓｃｈ等による米国特許第８，２５８，１３２号に記載されている。一般的に、そのようなナノ粒子は、約１０００ｎｍ未満、より好ましくは、約４００ｎｍ未満、及び最も好ましくは、約２５０ｎｍ未満の有効成分の平均粒度を有する。ナノ粒子は、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド類）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル類）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）等の市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｅｓ  ３５５０（登録商標）及び ９３４及び（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社製）、ポリオキシエチレンステアレート類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酸化エチレン及びホルムアルデヒドをを含む４‐（１，１，３，３‐テトラメチルブチル）‐フェノールポリマ（チロキサポール、スペリオン及びトライトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロックコポリマである、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標））、ポロキサミン（例えば、酸化プロピレン及び酸化エチレンのエチレンジアミンへの連続添加に由来する四官能性ブロックコポリマである、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られる、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０8（登録商標）（Ｎ．Ｊ．州、Parsippany、ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社製)、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）（Ｔ‐１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社製)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル類（例えば、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである、Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ社製））、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）、ドキュセートナトリウム（Ｏｈｉｏ州、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｃｈｅｍ.社製)、ラウリル硫酸ナトリウムである、Ｄｕｐｏｎｏｌ  Ｐ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ社製）、スルホン酸アルキルアリルポリエーテルである、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ‐２００（登録商標）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ社製）、ショ糖ステアリン酸とショ糖ジステアリン酸の混合物である、��ｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ‐１１０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ社製）、Ｏｌｉｎ‐ＩＯＧ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０‐Ｇ（登録商標）（Ｃｏｎｎ.州、Ｓｔａｍｆｏｒｄ  Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）としても知られる、ｐ‐イソノニルフェノキシ‐ポリ‐（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ‐４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ社製）、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）‐０ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である、ＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ社製）、デカノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐デシルβ‐Ｄ‐グルコピラノシド、ｎ‐デシルβ‐Ｄ‐マルトピラノシド、ｎ‐ドデシルβ‐Ｄ‐グルコピラノシド、ｎ‐ドデシルβ‐Ｄ‐マルトシド、ヘプタノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐ヘプチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド、ｎ‐ヘプチルβ‐Ｄ‐チオグルコシド、ｎ‐ヘキシルβ‐Ｄ‐グルコピラノシド、ノナノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐ノナノイルβ‐Ｄ‐グルコピラノシド、オクタノイル‐Ｎ‐メチルグルカミド、ｎ‐オクチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド及びオクチルβ‐Ｄ‐チオグルコピラノシド等であるが、これらに限定されない、表面安定剤で被覆されることができる。薬物送達のためのナノ粒子は、参照によって本明細書中に援用される、Ｃａｒｒｏｌｌ等による米国特許出願公開第２０１０/２０９４７９号に記載されている。これらのナノ粒子は、カーボンナノチューブ等のカーボンナノ粒子を含む。
【０４０５】
薬理学的に許容される共溶媒は、参照によって本明細書中に援用される、Ｎａｖｒａｔｉｌ等による米国特許第８，２０７，１９５号に記載されており、水、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、イソプロパノール、ｔ‐ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン、Ｎ‐メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン及びジエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４０６】
医薬製剤において使用されるためのスラリーは、参照によって本明細書中に援用される、Ｌａｘｍｉｎａｒａｙａｎ等による米国特許出願公開第２００６／０２２９２７７号に記載されている。
【０４０７】
医薬製剤において使用されるためのシロップは、参照によって本明細書中に援用される、Ｓｔｏｉｔ等による米国特許出願公開第８，２５２，９３０号に記載されている。そのようなシロップとしては、糖又は糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物等の、有効成分及びシロップ形成要素が挙げられる。必要に応じて、そのような液状製剤は、着色剤、着香料、防腐剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含み得る。
【０４０８】
生体内分解性ポリマは、参照によって本明細書中に援用される、Ｏｋｕｍｕらによる米国特許第７，３１８，９３１号に記載されている。生体内分解性ポリマは、経時的にポリマの分子量における減少によって測定されるように、有機体の内部に置かれる場合、分解する。ポリマの分子量は、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）を含む種々の方法によって測定されることができ、一般的に、重量平均又は数平均として表される。ポリマは、ｐＨ７のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中で３７℃の温度でおられる場合、その重量平均分子量がＳＥＣによって測定される６か月の期間に亘って少なくとも２５％減少されると、分解可能である。有用な生体分解可能なポリマとしては、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（酪酸）及びポリ（ヒドロキシ酪酸）等のポリエステル、ポリ（アジピン酸無水物）及びポリ（無水マイレン酸）等のポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリアミン類、ポリアミド類、ポリウレタン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリゾン、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（アルキレンシュウ酸塩）、ポリ（アルキレンコハク酸塩）、ポリヒドロキシセルロース、キチン質、キトサン、並びにそれらのコポリマ及び混合物が挙げられる。
【０４０９】
リポソームは、薬物送達媒体として周知である。リポソームの調製は、Ｗｅｎｇ等による欧州特許出願公開第ＥＰ  １３３２７５５号に記載されており、参照によって本明細書中に援用される。リポソームは、参照によって本明細書中に援用される、Ｈｕａｎｇ等による米国特許出願公開第２０１２／０２１３８４４号に記載されるように、ＥＧＦＲ受容体を標的にすることが可能な短いオリゴペプチド配を取り込むことができる。或いは、リポソームは、参照によって本明細書中に援用される、Ｂｏｕｌｉｋａｓ等による米国特許出願公開第２０１２／０１８３５９６号に記載されるように、核局在シグナル／膜融合性ペプチド結合体を含むことができ、標的リポソーム複合体を形成することができる。
【０４１０】
持続放出注射可能ゲルは、当技術分野において公知であり、例えば、参照によって本明細書中に援用される、Ｂ．Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．“”Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｏｆ  ＰＥＧ‐ＰＬＧＡ‐ＰＥＧ  Ｔｒｉｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，“  Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６３：１５５-１６３（２０００）に記載されている。
【０４１１】
薬物送達のためのミクロスフェアの使用は、当技術分野において公知であり、例えば、参照によって本明細書中に援用される、Ｈ．Ｏｋａｄａ  ＆  Ｈ．Ｔａｇｕｃｈｉ，”Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．  １２：１-９９（１９９５）に記載されている。
【０４１２】
上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｔｒｉｋｈａ等による米国特許出願公開第２０１０／０１５１００３号に記載されている。
【０４１３】
二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）の使用は、ＭｃＢｒｉｄｅ等による米国特許第８，６５２，４８４号、ＭｃＢｒｉｄｅ等による米国特許第８，４３５，５３９号、及びＭｃＢｒｉｄｅ等による米国特許出願公開第２０１４／００８６８３２号に記載されており、それらの文献は全て、参照によって本明細書中に援用される。
【０４１４】
ウラシルマスタードのための送達剤としてファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片の使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｓｔａｎｌｅｙ等による米国特許第８，６５２，４８４号に記載されている。
【０４１５】
薬物送達のための重合体ミセルの使用は、参照によって本明細書中に援用される、Ｂｒｅｉｔｅｎｋａｍｐ等による米国特許出願公開第２０１３／０１９５９８７号に記載されている。
【０４１６】
改善が薬物複合体の使用によって行われる場合、薬物複合体は、
（ａ）ポリマ系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性‐親水性ポリマと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（ｗ）フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ）である）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（ｅ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタード或いはその誘導体又は類似体に結合される）
からなる群より選択される薬物複合体であり得るが、これらに限定されるものではない。
【０４１７】
ポリラクチドコンジュゲートは、当該分野において周知であり、例えば、参照として援用される、Ｒ．Ｔｏｎｇ  ＆  Ｃ．Ｃｈｅｎｇ、“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ‐Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２１：１１１‐１２１（２０１０）に記載される。
【０４１８】
ポリグリコリドコンジュゲートも、当該分野において周知であり、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、ＥｌｍａｌｅｈらによるＰＣＴ特許出願公開第２００３／０７０８２３号に記載される。
【０４１９】
多価リンカーは、当該技術分野で公知であり、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓｉｌｖａらによる米国特許出願公開第２００７／０２０７９５２号に記載される。例えば、多価リンカーは、リンカーに複数の生体活性部分を付着させる、反応性システインと複数の求核性基（例えば、ＮＨ又はＯＨ）又は求電子性基（例えば、活性化エステル）との反応のための硫黄親和性の基（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）を含んでいてもよい。
【０４２０】
免疫グロブリンとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｏｇｕｃｈｉらによる米国特許第４，９２５，６６２号に開示される。このコンジュゲートは、架橋訳剤（例えば、カルボジイミド、グルタルアルデヒド又はジエチルマロンイミデート）の使用によって調製される。
【０４２１】
シクロデキストリンポリマー、治療的に有効な薬剤とこれらのコンジュゲート、及び粒子とともにこれらを投与することは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｆｅｔｚｅｒによる米国特許出願公開番号第２０１２／０２１３８５４号に記載される。
【０４２２】
改変トランスフェリンとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｋａｍｅｉらによる米国特許出願公開番号第２０１１／０２８８０２３号に記載される。
【０４２３】
疎水性ポリマー又は疎水性‐親水性ポリマーとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｃｒａｗｆｏｒｄらによる米国特許出願公開第２０１１／０２６８６５８号に記載される。これらのポリマーは、モノペプチド、ジペプチド又はトリペプチドを含んでいてもよい。これらのポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸‐コ‐グリコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル又はキトサンも含んでいてもよい。
【０４２４】
ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓａｈａらによる米国特許出願公開第２０１０／２２７８３１に記載される。
【０４２５】
荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｃｈａｒｉらによる米国特許第８，２３６，３１９号に記載される。
【０４２６】
リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用されるＪｅｆｆｒｅｙらによる米国特許第８，０３９，２７３号、参照することによって本明細書中に援用されるＪｅｆｆｒｅｙらによる米国特許第８，５６８，７２８号、及び参照することによって本明細書中に援用されるＪｅｆｆｒｅｙらによる米国特許出願公開第２０１４／００３１５３５号に記載される。
【０４２７】
抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｆｕｎａｈａｓｈｉらによる米国特許第８，６８０，２４３号に記載される。典型的には、抗体は、ヒト定常領域を含み、内在化する活性と細胞障害活性を有する。
【０４２８】
活性化可能な化合物とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｐｅｎｇらによる米国特許第８，６３７，４９０号に記載される。典型的には、化合物は、式Ｅ‐Ｉの化合物
【０４２９】
【化５５】
2016519684.tif 000059
であり、式中、
（ｉ）それぞれのＲ１は、独立して、-Ｂ（ＸＲ’）２であり、それぞれのＸは、独立して、Ｏ及びＳから選択され、それぞれのＲ’は、独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又は、２つのＲ’基が一緒になって、適宜置換された５員環〜８員環を形成し；
（ｉｉ）それぞれのＲ２は、独立して、適宜置換されたアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ及び-ＣＨ２‐Ｎ（Ｒａ）３＋から選択され；
（ｉｉｉ）それぞれのＲ３は、独立して、部分式（Ｅ‐Ｉ（ａ））及び（Ｅ‐Ｉ（ｂ））
【０４３０】
【化５６】
2016519684.tif 000060
【０４３１】
【化５７】
2016519684.tif 000061
から選択され；
（ｉｖ）それぞれのＲ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、ハロ及び-ＯＳＯ２Ｒａから選択され；
（ｖ）それぞれのＹは、独立して、結合又は-ＣＨ２‐であり；
（ｖｉ）それぞれのＲ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
（ｖｉ）ｎは、０、１又は２であり；
（ｖｉｉ）ｐは、１又は２であり；
（ｖｉｉｉ）それぞれのＲａは、独立して、適宜置換されたアルキルから選択され；
式（Ｅ‐Ｉ）の化合物が正電荷を有する場合、さらに、少なくとも１つの対イオンＺ‐を含む。
【０４３２】
標的化できる構成とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、ＭｃＢｒｉｄｅらによる米国特許第８，６３２，７５２号に記載される。標的化できる構成は、クリック化学反応によって組み立てられ、この反応は、典型的には、ニトロンとシクロアルキンとの反応、又はアジドとシクロアルキンとの反応である。
【０４３３】
細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｃｈａｒｉらによる米国特許第８，６１３，９３０号に記載される。典型的には、化合物は、式（Ｅ‐ＩＩ）の化合物
【０４３４】
【化５８】
2016519684.tif 000062
（Ｅ‐ＩＩ）
であり、式中、
（ｉ）ＣＢは、細胞結合剤、例えば、抗体であり；
（ｉｉ）Ｄは、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート又はアミド結合によって細胞結合剤に結合した細胞毒性薬であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同じであるか異なるものであり、１〜６個の炭素原子の分岐されていないアルキル、フェニル、又は分岐された、又は３〜６個の炭素原子の環状のアルキルであり；
（ｉｖ）ｌ、ｍ及びｎは、０、１、２、３、４であり；
（ｖ）Ｚは、式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの適宜ポリエチレンオキシ単位であり、ｐは０であるか、又は２〜１０００の整数であり；
（ｖｉ）Ｙは、カルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド又はヒドラゾン基であり；
（ｖｉｉ）ｑは、１〜２０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも１つは、荷電した置換基である。
【０４３５】
典型的にはフィンゴリモドの投与との併用される抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ａｌｉｎａｒｉらによる米国特許第８，５９１，８９２号に記載される。抗体は、ドック‐ロックによる複合体を形成する二重特異性抗体であってもよい。
【０４３６】
抗ＧＩＴＲ抗体又は他のＧＩＴＲに結合する分子とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｐｏｎａｔｈらによる米国特許第８，５９１，８８６号に記載される。ＧＩＴＲに結合する分子は、抗体の抗原結合フラグメントであってもよい。
【０４３７】
低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｌｅｅらによる米国特許第８，５１８，３７１号に記載される。典型的には、化合物は、式（Ｅ‐ＩＩＩ）の化合物
【０４３８】
【化５９】
2016519684.tif 000063
であり、式中、
（ｉ）Ｒ１は、ハロゲン、陽電子を放出する放射性核種、非金属、ハロゲンを含むように置換された低級アルキル、陽電子を放出する放射性核種を含むように置換された低級アルキル、非金属を含むように置換された低級アルキル、トシレート、メシレート、トリフラート、水素又はヒドロキシルであり；
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３が結合して６員環の複素環を形成し、複素環は、治療薬、細胞障害薬、検出可能な標識、又はキレート化基を含む。
【０４３９】
水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｒｉｇｇｓ‐Ｓａｕｔｈｉｅｒらによる米国特許出願公開第２０１４／００８８０２１号に記載される。一態様において、コンジュゲートは、式Ａｂ‐Ｘ１‐ＰＯＬＹ‐Ｘ２‐Ｄｒを有し、式中、Ａｂは、結合部分であり；Ｘ１は、第１のスペーサ部分であり；ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドポリマーであり；Ｘ２は、第２のスペーサ部分であり；Ｄｒは、薬学的に活性な薬剤、例えば、ウラシルマスタード又はその類似体若しくは誘導体であってもよい。
【０４４０】
多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｃｈｏｎｇらによる米国特許出願公開第２０１３／０２３１３５９号によって記載される。
【０４４１】
フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｋｉｍらによる米国特許出願公開第２０１３／０２１０７５６号によって記載される。コンジュゲートは、ヒドロキシシンナモイル部分又はアミノベンジルオキシカルボニル部分であるリンカーを含んでいてもよい。
【０４４２】
癌標的ペプチドとのコンジュゲート（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、Ｈｉｓ又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ又はＴｒｐである）は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｙｕらによる米国特許出願公開第２０１３／０１４２８６７号に記載される。
【０４４３】
集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｃｈａｎｇらによる米国特許出願公開第２０１３／０１６４８１６号に記載される。
【０４４４】
六価分子ビルディングブロックとのコンジュゲート（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される）は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｂａｃｈｉｎｇｅｒによる米国特許出願公開第２０１３／０１５７２５７号に記載される。これらの配列の変異体も記載されている。
【０４４５】
官能基の多くの組み合わせの架橋に適した試薬は、当該技術分野で公知である。例えば、求電子性基を、タンパク質又はポリペプチドに存在するものを含め、多くの官能基と反応させることができる。反応性アミノ酸と求電子試薬との種々の組み合わせは、当該技術分野で公知であり、これを使用することができる。例えば、チオール基を含むＮ末端システインを、ハロゲン又はマレイミドと反応させることができる。チオール基は、多くのカップリング剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アリール化剤、例えば、ハロゲン化アリールなど）との反応性を有することが知られている。これらは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６），１４６頁〜１５０頁に記載される。近隣のアミノ酸残基の適切な選択によって、システイン残基の反応性を最適化することができる。例えば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基は、システイン残基の反応性を高める。反応性アミノ酸と求電子試薬の他の組み合わせは、当該技術分野で公知である。例えば、マレイミドを、特に、高いｐＨ範囲で、アミノ基（例えば、リジン側鎖のε‐アミノ基）と反応させることができる。ハロゲン化アリールも、このようなアミノ基と反応させることができる。ハロアセチル誘導体を、ヒスチジンのイミダゾリル側鎖の窒素、メチオニン側鎖のチオエーテル基、リジン側鎖のε‐アミノ基と反応させることができる。多くの他の求電子試薬は、限定されないが、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホニルクロリド、エポキシド、オキシラン、カルボナート、イミドエステル、カルボジイミド及び無水物を含め、リジン側鎖のε‐アミノ基と反応することが知られている。これらは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１３７頁〜１４６頁に記載される。さらに、求電子試薬は、カルボキシレート側鎖、例えば、アスパルテート及びグルタメートの側鎖、例えば、ジアゾアルカン及びジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール及びカルボジイミドと反応することが知られている。これらは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５２頁〜１５４頁に記載される。さらに、求電子試薬は、反応性ハロアルカン誘導体を含め、ヒドロキシル基（例えば、セリン及びトレオニン側鎖のヒドロキシル基）と反応することが知られている。これらは、参照することによって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６），１５４頁〜１５８頁に記載される。他の態様において、求電子試��と求核試薬（すなわち、求電子試薬と反応性の分子）の相対的な位置は、タンパク質が、求核試薬と反応性の求電子性基を含むアミノ酸残基を含み、標的分子が、求核性基を含む標的分子を含むように、逆である。これは、上述のようなアルデヒド（求電子試薬）とヒドロキシルアミン（求核試薬）の反応を含むが、この反応よりもっと一般的であり、他の基を求電子試薬及び求核試薬として使用してもよい。適切な基は、有機化学において周知であり、さらに詳細に記載する必要はない。
【０４４６】
架橋のための反応性基のさらなる組み合わせは、当該技術分野で公知である。例えば、アミノ基を、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、スルホニルクロリド、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カルボナート、アルキル化剤、イミドエステル、カルボジイミド及び無水物と反応させることができる。チオール基を、酸化によって、ハロアセチル又はハロゲン化アルキル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤又は他のチオール基と反応させ、混合ジスルフィドを生成することができる。カルボキシ基を、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドと反応させることができる。ヒドロキシル基を、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’‐ジスクシンイミジルカルボナート、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミジルクロロギ酸エステル、過ヨウ素酸塩（酸化のため）、アルキルハロゲン又はイソシアネートと反応させることができる。アルデヒド及びケトン基を、ヒドラジン、シッフ塩基を形成する試薬、及び還元的アミノ化反応又はマンニッヒ縮合反応における他の基と反応させることができる。架橋反応に適したさらに他の反応は、当該技術分野で公知である。このような架橋試薬及び反応は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６）に記載される。
【０４４７】
化合物類似体の使用によって改善が行われる場合、化合物類似体は、限定されないが、以下からなる群から選択される化合物類似体であってもよい。
【０４４８】
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更；
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群から選択される特性を変更するための付加的な化学官能性の付加；
（ｃ）塩形態の変更；及び
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合。
【０４４９】
ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合によるウラシルマスタードの改良は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｂａらによる米国特許第８，５３０，４３４号に記載される。ニトロキシドフリーラジカル含有基は、２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐１‐オキシル又はその誘導体から誘導されてもよい。
【０４５０】
プロドラッグの使用によって改善が行われる場合、プロドラッグ系は、限定されないが、以下からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
【０４５１】
（ａ）酵素感受性エステルの使用；
（ｂ）二量体の使用；
（ｃ）シッフ塩基の使用；
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用；
（ｅ）カフェイン錯体の使用；
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用；
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用。
【０４５２】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、開示される化合物又はこの化合物の薬学的に許容される形態を得るためにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物を指す。ある実施形態において、プロドラッグは、生理学的条件で変換され得るか、又は本明細書に記載されるような生物学的に活性な化合物に加溶媒分解によって変換され得る化合物である。従って、用語「プロドラッグ」は、医薬的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、被検体に投与されるときに不活性であってもよいが、その後、例えば、加水分解（例えば、血液中又は組織中の加水分解）によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物へと変換される。特定の場合には、プロドラッグは、プロドラッグへと誘導される親化合物よりも物理特性及び／又は送達特性が改良されている。プロドラッグは、多くは、哺乳動物有機体において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与える（参照することによって本明細書中に援用される、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８８）、ｐｐ．７‐９、２１‐２４）。プロドラッグの記載は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉら、“Ｐｒｏ‐Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４及びＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ＆  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）に与えられ、両方とも参照することによって本明細書中に援用される。プロドラッグの例示的な利点としては、限定されないが、その物理特性、例えば、親化合物と比較して、生理学的ｐＨでの親化合物の投与の水溶解度の向上、消化管からの吸収の向上、又は長期間保存のための薬物安定性の向上が挙げられる。
【０４５３】
用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが被検体に投与されたときに活性化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する任意の共有結合した担体を含むことも意味する。治療活性を有する化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、治療活性を有する化合物に存在する１個以上の官能基を、通常の操作又はｉｎ  ｖｉｖｏでこの修飾が開裂し、治療活性を有する親化合物を得るような様式で修飾することによって調製することができる。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグを被検体に投与すると、開裂し、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を生成する任意の基に共有結合した化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、反応に利用可能なアミン官能基を有する治療的に有効な薬剤のアルコール又はアセトアミドのギ酸誘導体又は安息香酸誘導体、ホルムアミド誘導体又はベンズアミド誘導体などが挙げられる。
【０４５４】
例えば、治療的に有効な薬剤又は治療的に有効な薬剤の薬学的に許容される形態がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、カルボン酸基の水素原子を、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜１２アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を含む１‐（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を含む１‐メチル‐１‐（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を含む１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を含む１‐メチル‐１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を含むＮ‐（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を含む１‐（Ｎ‐（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３‐フタリジル、４‐クロトノラクトニル、γ‐ブチロラクトン‐４‐イル、ジ‐Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、（３‐ジメチルアミノエチル）、カルバモイル‐（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル‐（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル及びピペラジノ‐、ピロリジノ‐、又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルのような基で置き換えることによって作られるエステルを含んでいてもよい。
【０４５５】
同様に、開示される化合物又はこの化合物の薬学的に許容される形態がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１‐（（Ｃ１〜Ｃ６））アルカノイルオキシ）エチル、１‐メチル‐１‐（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α‐アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα‐アミノアシル、又はα‐アミノアシル‐α‐アミノアシルのような基と置き換えることによって作ることができ、それぞれのアミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ‐アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られる基）から選択される。
【０４５６】
開示される化合物又はこの化合物の薬学的に許容される形態がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、Ｒ‐カルボニル、ＲＯ‐カルボニル、ＮＲＲ’‐カルボニル（Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ‐カルボニルは、天然のα‐アミノアシル又は天然のα‐アミノアシル‐天然のα‐アミノアシルである）、Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はモノ‐Ｎ又はジ‐Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ５は、モノ‐Ｎ又はジ‐Ｎ，Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン‐１‐イル又はピロリジン‐１‐イルである）のような基と置き換えることによって作ることができる。
【０４５７】
プロドラッグ系の使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｊａｅｒｖｉｎｅｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５）、ｃｈ．１７、ｐｐ．７３３‐７９６に記載される。この刊行物は、プロドラッグとしての酵素感受性エステルの使用を記載する。プロドラッグとしての二量体の使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉらによる米国特許第７，８７９，８９６号に記載される。プロドラッグ中のペプチドの使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｐｒａｓａｄら、“Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｙｓｙｌ‐Ｌｙｓｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｆａｃｉｌｅ  Ｌｉｎｋｅｒ”Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．１３：４５８‐４６７（２００７）に記載される。プロドラッグとしてのシッフ塩基の使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｅｐｓｔｅｉｎらによる米国特許第７，６１９，００５号に記載される。プロドラッグとしてのカフェイン錯体の使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｕｎｇｅｒらによる米国特許第６，４４３，８９８号に記載される。一酸化窒素放出プロドラッグの使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓａｔｙａｍによる米国特許出願公開第２０１１／０２６３５２６号に記載される。線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎらによる米国特許出願公開第２０１０／０１８４７０６号に記載される。
【０４５８】
多剤システムの使用によって改善が行われる場合、限定されないが、多剤システムは、マスタード系のアルキル化剤と、以下のものの使用からなる群から選択される多剤システムであってもよい。
【０４５９】
（ａ）多剤耐性の阻害剤；
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤；
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤；
（ｅ）メイソインジゴ；
（ｆ）イマチニブ；
（ｇ）ヒドロキシ尿素；
（ｈ）ダサチニブ；
（ｉ）カペシタビン；
（ｊ）ニロチニブ；
（ｋ）修復阻害剤；
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤；及び
（ｍ）制吐剤。
【０４６０】
多剤耐性の阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｉｎｏｍａｔａらによる米国特許第６，０１１，０６９号に記載される。
【０４６１】
特定薬剤耐性阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、“Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ‐３４１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｇｒｏｗｔｈ、Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：３０７１‐３０７６（２００１）に記載される。
【０４６２】
シグナル伝達阻害剤は、全体的に参照することによって本明細書中に援用される、Ａ．Ｖ．Ｌｅｅら、“Ｎｅｗ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｗｎ‐Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：５１６ｓ（２００３）に記載される。シグナル伝達阻害剤としては、限定されないが、参照することによって本明細書中に援用される、Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔらによる米国特許第８，００８，２８１に記載されるような、ＢＣＬ／ＡＢＬキナーゼ阻害剤、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ‐２／ｎｅｕ受容体阻害剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０４６３】
修復阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｎ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ、“ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ  ６３：１６２‐１７０（２００１）に記載される。
【０４６４】
制吐剤は、上に記載され、限定されないが、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メジジン、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメサゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム及びチエチルペラジンが挙げられる。
【０４６５】
生物療法による強化によって改善が行われる場合、生物療法による強化は、限定されないが、以下からなる群から選択される治療薬又は技術であってもよい治療薬又は技術を用いた増感剤／増強剤としての組み合わせで使用することによって行うことができる。
【０４６６】
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【０４６７】
生物反応修飾物質は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｅ．Ｇ．Ｋ．Ｍｕｒｔｈｙら、“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ  Ｒｅｓ．２：２１５２‐２１６０（２０１０）に記載される。
【０４６８】
アンチセンス療法は、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｂ．Ｗｅｉｓｓら、“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，”Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５５：３３４‐３５８（１９９９）に記載される。
【０４６９】
リボザイムは、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨａｎｄｂｏｏｋのＳ．Ｐａｓｃｏｌｏ、“ＲＮＡ‐Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５）、ｃｈ．２７、ｐｐ．１２７３‐１２７８に記載される。
【０４７０】
ＲＮＡ干渉は、例えば、参照することによって本明細書中に援用される、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨａｎｄｂｏｏｋのＳ．Ｐａｓｃｏｌｏ、  “ＲＮＡ‐Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５）、ｃｈ．２７、ｐｐ．１２７８‐１２８３に記載される。
【０４７１】
生物療法による強化を、治療抗体とともに増感剤／増強剤として組み合わせて使用するとき、治療抗体は、限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療抗体であってもよい。
【０４７２】
生物反応修飾の使用によって改善が行われる場合、生物反応修飾は、限定されないが、以下からなる群から選択される治療薬又は技術に耐性がある腫瘍に対して使用してもよい。
【０４７３】
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【０４７４】
生物反応修飾を、治療抗体に耐性がある腫瘍に対して使用する場合、治療抗体は、限定されないが、限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療抗体であってもよい。
【０４７５】
改善が放射線治療強化によって行われる場合、放射線治療強化は、限定されないが、以下からなる群から選択される放射線治療強化剤又は技術であってもよい。
【０４７６】
（ａ）低酸素細胞増感剤との併用；
（ｂ）放射線増感剤／保護剤との併用；
（ｃ）光線感作物質との併用；
（ｄ）放射線修復阻害剤との併用；
（ｅ）チオール枯渇剤との併用；
（ｆ）脈管標的剤との併用；
（ｇ）ＤＮＡ修復阻害剤との併用；
（ｇ）放射性シードとの併用；
（ｈ）放射性核種との併用；
（ｉ）放射線標識抗体との併用；及び
（ｊ）小線源療法との併用。
【０４７７】
低酸素細胞増感剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｎｇら、  “Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｘｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ａｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅ  Ｒａｔｅｓ，”Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．１０９：３９６‐４０６（１９８７）に記載される。放射線増感剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｓ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ、“Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７（Ｓｕｐｐｌ．１３）２３‐２８（２００３）に記載される。放射線保護剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｓ．Ｂ．Ｖｕｙｙｕｒｉら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ‐Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：２１６１‐２１７０（２００８）に記載される。光線感作物質は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｒ．Ｒ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ＆  Ｃ．Ｈ．Ｓｉｂａｔａ、“Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒ．７：６１‐７５（２０１０）に記載される。放射線修復阻害剤及びＤＮＡ修復阻害剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｍ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ‐Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ‐Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  Ｖｅｃｔｏｒｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：９７７１‐９７７８（２００８）に記載される。チオール枯渇剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ｋ．Ｄ．Ｈｅｌｄら、“Ｐｏｓｔｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｏｌ‐Ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｆｕｍａｒａｔｅ，”Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．１２７：７５‐８０（１９９１）に記載される。脈管標的剤は、参照することによって本明細書中に援用される、Ａ．Ｌ．Ｓｅｙｎｈａｅｖｅら、“Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  α  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ａ  Ｂｅｔｔｅｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７：９４５５‐９４６２（２００７）に記載される。
【０４７８】
新規の作用機序によって改善が行われる場合、新規の作用機序は、限定されないが、以下からなる群から選択される標的又は機構との治療的相互作用がある新規の作用機序であってもよい。
【０４７９】
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤；
（ｂ）脈管構造に影響を与える薬剤；
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤；
（ｄ）腫瘍標的薬剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘導する薬剤；
（ｇ）プロテインキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤；
（ｈ）ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｉ）Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤；
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を調整する薬剤；
（ｌ）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｍ）ｊｕｎ  Ｄの発現を調整する薬剤；
（ｎ）ｖ‐ｊｕｎの発現を調整する薬剤；
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を調整する薬剤；
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を調整する薬剤；
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を調整する薬剤；
（ｒ）テロメラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を調整する薬剤；及び
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼの発現を調整する薬剤。
【０４８０】
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤としては、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＡＧＯ１４６９９、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１）、カルボプラチン、ゲムシタビン、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ４８２７、ニコチンアミド、オラパリブ、パクリタキセル、テモゾロミド、及びトポテカンが挙げられ、前記阻害剤は、この参照によって本明細書中に援用されるＥ．Ａ．Ｃｏｍｅｎ  ＆  Ｍ．Ｒｏｂｓｏｎ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ）−Ｒｉｂｏｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２４：５５−６２（２０１０）に記載されている。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼを阻害する付加的な薬剤は、当技術分野において公知である。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤は、この参照によって本明細書中に援用されるＧ．Ｊ．Ｓｏｕｔｈａｎ  ＆  Ｃ．Ｓｚａｂｏ，“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：３２１−２４０（２００３）に記載されており、ニコチンアミド、３−アミノベンズアミド、置換３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ベンゾイミダゾール、インドール、フタラジン−１（２Ｈ）−オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン、並びに他の化合物を含む。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤としては、（１）Ｄｕｎｃａｎらの米国特許第８，３３８，４７７号に記載されているようなテトラサイクリンの誘導体；（２）Ｇｅｒｓｏｎらによる米国特許第８，３２４，２８２号に記載されているような、３，４−ジヒドロ−５−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリン、３−アミノベンズアミド、６−アミノニコチンアミド、及び８−ヒドロキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；（３）Ｙｕａｎらによる米国特許第８，３２４，２６２号に記載されているような、６−（５Ｈ）−フェナントリジノン及び１，５−イソキノリンジオール；（４）Ｆｕｊｉｏらの米国特許第８，３０９，５７３号に記載されているような（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；（５）Ｖｉａｌａｒｄらの米国特許第８，２９９，２５６号に記載されているような、６−アルケニル置換２−キノリノン、６−フェニルアルキル置換キノリノン、６−アルケニル置換２−キノキサリノン、６−フェニルアルキル置換２−キノキサリノン、置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノン、６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノキサリノン、置換ピリドン、キナゾリノン誘導体、フタラジン誘導体、キナゾリンジオン誘導体、及び置換２−アルキルキナゾリノン誘導体；（６）Ｍａｔｅｕｃｃｉらの米国特許第８，２９９，０８８号に記載されているような、５−ブロモイソキノリン；（７）Ｇａｌｌａｇｈｅｒらの米国特許第８，２２７，８０７号に記載されているような、５−ビス−（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンゾイミダゾール酪酸、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸、及びメタンスルホン酸Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル）フェニル］−４−モルホリンブタンアミド；（８）Ｂｒａｎｃａらの米国特許第８，２６８，８２７号に記載されているような、ピリダジノン誘導体；（９）Ｍｅｎｅａｒらの米国特許第８，２４７，４１６号に記載されているような、４−［３−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；（１０）Ｘｕらの米国特許第８，２３６，８０２号に記載されているような、テトラアザフェナレン−３−オン化合物；（１１）Ｚｈｕらの米国特許第８，２１７，０７０号に記載されているような、２−置換−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；（１２）Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ａａらの米国特許第８，１８８，１０３号に記載されているような、置換２−アルキルキナゾリノン；（１３）Ｐｅｎｎｉｎｇらの米国特許第８，１８３，２５０号に記載されているような１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド；（１３）Ｊａｇｔａｐらの米国特許第８，１１９，６５４号に記載されているような、インデノイソキノリノン類似体；（１４）Ｃｈｕらの米国特許第８，０８８，７６０号に記載されている、ベンゾオキサゾールカルボキサミド；（１５）Ｘｕらの米国特許第８，０５８，０７５号に記載されている、ジアザベンゾ［ｄｅ］アントラセン−３−オン化合物；（１６）Ｗａｎｇらの米国特許第８，０１２，９７６号に記載されている、ジヒドロピリドフタラジノン、（１７）Ｊｉａｎｇらの米国特許第８，００８，４９１号に記載されている、置換アザインドール；（１８）Ｃｈｕａらの米国特許第７，９５６，０６４号に記載されている、縮合三環式化合物；（１９）Ｇａｎｇｌｏｆｆらの米国特許第７，９２８，１０５号に記載されている、置換６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン；及び（２０）米国特許第７，８２５，１２９号に記載されている、チエノ［２，３−ｃ］イソキノリンが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、前述の特許のすべてがこの参照によって本明細書中に援用される。他のＰＡＲＰ阻害剤は、当技術分野において公知である。
【０４８１】
血管拡張を促進する薬剤としては、この参照によって本明細書中に援用されるＴｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ，ａ  Ｎｅｗ  Ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｎｄ  Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ  Ａｇｅｎｔ，”Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １０４：５５６−５６９（２００６）に記載されている、レボシメンダンが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、この参照によって本明細書中に援用されるＧ．Ｇｉａｃｃｏｎｅ  ＆  Ｊ．Ａ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，“ＥＧＦＲ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｗｈａｔ  Ｈａｖｅ  Ｗｅ  Ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｏｎｃｏｌ．１１：５５４−５６１（２００５）に記載されている。プロテインキナーゼＣ阻害剤は、この参照によって本明細書中に援用されるＨ．Ｃ．Ｓｗａｎｎｉｅ  ＆  Ｓ．Ｂ．Ｋａｙｅ，“Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．４：３７−４６（２００２）に記載されている。ホスホリパーゼＣダウンレギュレーションは、この参照によって本明細書中に援用されるＡ．Ｍ．Ｍａｒｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉ  ｏｆ  Ｆｒｉｅｎｄ  Ｃｅｌｌｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃβ  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：２５３６−２５４０（１９９４）に記載されている。Ｊｕｎ（特に、ｃ−Ｊｕｎ）のダウンレギュレーションは、この参照によって本明細書中に援用されるＡ．Ａ．Ｐ．Ｚａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｊｕｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌｓ  Ｕｐｏｎ  ＣＤ４４  Ｌｉｇａｔｉｏｎ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：２２９６−２３０８（２００３）に記載されている。治療的介入の標的としてのヒストン遺伝子の役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＢ．Ｃａｌａｂｒｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇ１−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：１４９５−１４９８（１９８６）に記載されている。治療的介入の標的としてのＶＥＧＦの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＡ．Ｚｉｅｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“ＶＥＧＦ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａｓ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ，”Ｓｕｒｇｅｒｙ  １３２：１０５６−１０６３（２００２）に記載されている。治療的介入の標的としてのオルニチンデカルボキシラーゼの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＪ．Ａ．Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａ���ｇｅｔｉｎｇ  Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎ  Ｍｙｃ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ７：４３３−４４４（２００５）に記載されている。治療的介入の標的としてのユビキチンＣの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＣ．Ａｇｈａｊａｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ３４１  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：２５０５−２５１１（２００２）に記載されている。治療的介入の標的としてのＪｕｎ  Ｄの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＭ．Ｍ．Ｃａｆｆａｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“ＪｕｎＤ  Ｉｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Δ９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎｉｂｉｎｏｌ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７：５０３３−５０４４（２００８）に記載されている。治療的介入の標的としてのｖ−Ｊｕｎの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＭ．Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖ−Ｊｕｎ  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：４２２９−４２３５（１９９６）に記載されている。治療的介入の標的としてのプロテインキナーゼＡの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＰ．Ｃ．Ｇｏｒｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ａｓ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｉｓｓｕｅ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：２１２０−２１２６（１９９６）に記載されている。治療的介入の標的としてのテロメラーゼの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＥ．Ｋ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，”Ａｎｎ．Ｍｅｄ．３５：４６６−４７５（２００３）に記載されている。治療的介入の標的としてのヒストンデアセチラーゼの役割は、この参照によって本明細書中に援用されるＡ．Ｍｅｌｎｉｃｋ  ＆  Ｊ．Ｄ．Ｌｉｃｈｔ，“Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．９：３２２−３３２（２００２）に記載されている。
【０４８２】
選択的標的細胞集団療法の使用により改善を行う場合、その選択的標的細胞集団療法の使用は、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用と、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用と、
（ｃ）エネルギ枯渇細胞に対する使用と、
（ｄ）内皮細胞に対する使用と
からなる群より選択される使用であることができるが、これに限定されるものではない。
【０４８３】
ウラシルマスタード等のマスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させるための薬剤との併用により改善を行う場合、そのマスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させる薬剤は、
（ａ）ニコチンアミドと、
（ｂ）カフェインと、
（ｃ）テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｏｒｉｎｅ）と、
（ｄ）ベルベリンと
からなる群より選択される薬剤であることができるが、これに限定されるものではない。
【０４８４】
本発明の他の局面は、準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、
（ｉ）治療的に有効量の改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、該改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｉｉ）組成物であって、
（ａ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、
（ｂ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグ活性又は有効性を向上させるための薬剤と、を含み、該組成物は、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有する組成物と、
（ｉｉｉ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｉｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグと、
該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
（ｖ）治療的に有効量の治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグであって、該治療薬、改良された治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有することと、
未改良の治療薬は、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、改良された治療薬は、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良であり、誘導体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグ、或いは、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体又はプロドラッグであること、
からなる群より選択される代替物を含む。
【０４８５】
一態様において、未改良の治療薬は、ウラシルマスタードである。
【０４８６】
他の態様において、未改良の治療薬は、
（１）ウラシルマスタードと、
（２）６−メチルウラシルマスタードと、
（３）６−エチルウラシルマスタードと、
（４）６−プロピルウラシルマスタードと、
（５）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］アセチルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（６）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］プロパノイルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（７）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ブタノイルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（８）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ペンタノイルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（９）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］ヘキサノイルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１０）３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［Ｎ１−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン］へプタノイルアミノ］−ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩と、
（１１）エストラムスチンと、
（１２）エストラムスチンの誘導体と、
（１３）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（１４）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（１５）ホスホルアミドマスタードと、
（１６）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（１７）スピロムスチンと、
（１８）スピロムスチンの誘導体と、
（１９）ムスタミンと、
（２０）ムスタミンの誘導体と、
（２１）フェニルアラニンマスタードと、
（２２）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（２３）マンノムスチンと、
（２４）マンノムスチンの誘導体と、
（２５）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２６）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２７）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２８）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（２９）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−６−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、
（３０）５−（（ビス（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンと、
（３１）ニトロウラシルと、
（３２）５，６−ジヒドロ−５−ニトロウラシルと、
（３３）５，６−ジヒドロ−５−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）ウラシルと、    
（３４）５−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）ウラシルと、
（３５）５，６−ジヒドロ−５−ニトロ−１（β−Ｄ−リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、
（３６）５−ニトロ−１（β−Ｄ−ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、
（３７）５−ニトロウラシルＮ−オキシドと、
（３８）プレドニムスチンと、
（３９）プレドニムスチンの誘導体と、
（４０）ニムスチンと、
（４１）ニムスチンの誘導体と、
（４２）ラニムスチンと、
（４３）ラニムスチンの誘導体と、
（４４）カルムスチンと、
（４５）カルムスチンの誘導体と、
（４６）ロムスチンと、
（４７）ロムスチンの誘導体と、
（４８）フォテムスチンと、
（４９）フォテムスチンの誘導体と、      
（５０）リボムスチンと、
（５１）リボムスチンの誘導体と、
（５２）システムスチンと、
（５３）システムスチンの誘導体と、
（５４）４−クロロウラシルマスタードと、
（５５）４−置換ウラシルマスタード誘導体と、
（５６）４−シアノウラシルマスタードと、
（５７）４−ニトロウラシルマスタードと、
（５８）４−クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（５９）４−置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（６０）４−シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（６１）４−ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（６２）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物（本明細書中で「代替物（１）〜（６２）」と言う）
からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である。
【０４８７】
他の態様において、治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有する、アルキル化剤である。
【０４８８】
さらに他の態様において、改良された治療薬は、ウラシルマスタードの改良である。
【０４８９】
さらに他の態様において、改良された治療薬は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の改良である。
【０４９０】
さらに他の態様において、改良された治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有する、アルキル化剤の改良である。
【０４９１】
さらに他の態様において、誘導体、類似体又はプロドラッグは、ウラシルマスタードの誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、又はウラシルマスタードの改良の誘導体、類似体若しくはプロドラッグである。
【０４９２】
さらに他の態様において、誘導体、類似体又はプロドラッグは、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の、又は代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の改良の、誘導体、類似体又はプロドラッグである。
【０４９３】
さらに他の態様において、誘導体、類似体又はプロドラッグは、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の誘導体、類似体若しくはプロドラッグ、又は（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の改良の誘導体、類似体若しくはプロドラッグである。
【０４９４】
典型的に、組成物は、癌治療の増加された有効性又は低減された副作用を有する。
【０４９５】
一態様において、組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルベリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
（ｗ）メイソインジゴと、
（ｘ）イマチニブと、
（ｙ）ダサチニブと、
（ｚ）ニロチニブと、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータと、
（ａｂ）転写因子阻害剤と、
（ａｃ）タキソールと、
（ａｄ）ホモハリントニンと、
（ａｅ）ピリドキサルと、
（ａｆ）スピロゲルマニウムと、
（ａｇ）カフェインと、
（ａｈ）ニコチンアミドと、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンと、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドと、
（ａｌ）アルキルグリセロールと、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼの阻害剤と、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータと、
（ａｐ）エンドキシフェンと、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータと、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレータと、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤と、
（ａｖ）フェンフォルミンと、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターと、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、
（ａｚ）核輸送モジュレータと、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、
（ｂｇ）カンナビノイドと、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの阻害剤と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータと、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータと、
（ｂｎ）タキサンと、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬と、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子と、
（ｂｖ）コラン酸アミドと、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンと、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートと、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体と、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体と、
（ｃｇ）抗酸化剤と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンと、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドと、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼと、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンと、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータと、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤と、
（ｄｓ）ＦＬＴ−３阻害剤と、
（ｄｔ）癌ワクチンと、
（ｄｕ）生物製剤と、
（ｄｖ）制吐治療剤と、
（ｄｗ）シクロホスファミドと、
（ｄｘ）ドキソルビシンと、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンと、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンと、
（ｅａ）ブレオマイシンと、
（ｅｂ）ダカルバジンと、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンと、
（ｅｄ）アレムツズマブと、
（ｅｅ）オファツムマブと、
（ｅｆ）オビヌツズマブと、
（ｅｇ）レナリドマイドと、
（ｅｈ）ボリノスタットと、
（ｅｉ）プララトレキサートと、
（ｅｊ）パノビノスタットと、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンと、
（ｅｌ）オマセタキシンと、
（ｅｍ）置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤と、
（ｅｎ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと、
（ｅｏ）ＣＸＣＲ４阻害剤と、
（ｅｐ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）と
からなる群より選択される付加的なアルキル化剤
を含む、薬物混合を含む。
【０４９６】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、上述の代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０４９７】
他の態様において、組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増感を受けた治療薬
を含む。
【０４９８】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０４９９】
さらに他の態様において、組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増強を受けた治療薬
を含む。
【０５００】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０１】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び治療薬はバルク製剤改善を受け、前記バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と
からなる群より選択される。
【０５０２】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０３】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び組成物は希釈剤を含み、前記希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと
からなる群より選択される。
【０５０４】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０５】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び組成物は溶剤システムを含み、前記溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と
からなる群より選択される。
【０５０６】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０７】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び前記マスタードベースのアルキル化剤は、
（ａ）錠剤と、
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と
からなる群より選択される剤形に組み込まれる。
【０５０８】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５０９】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び前記マスタードベースのアルキル化剤は、光から保護するための琥珀小瓶と保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓とからなる群より選択される、用量キット及びパッケージングに組み込まれる。
【０５１０】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１１】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び組成物は、
（ａ）経口剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体分解性ポリマーと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルと
からなる群より選択される薬物送達システムを含む。
【０５１２】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１３】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び前記アルキル化剤は、
（ａ）ポリマー系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマーと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマーと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ−グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（ｗ）フェオホルビド−αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、Ｈｉｓ、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ又はＴｒｐである）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（ｚ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される）
からなる群より選択される薬物複合体で組成物中に存在する。
【０５１４】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１５】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択される改良されたアルキル化剤であり、及び前記改良は、
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更と、
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群より選択される特性を変更するための付加的な化学官能性の追加と、
（ｃ）塩形態の変更と、
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合
からなる群より選択される。
【０５１６】
典型的に、この組成物において、前記改良されたアルキル化剤が、改良されたマスタードベースのアルキル化剤である場合、その改良されたマスタードベースのアルキル化剤は、改良されたウラシルマスタードである。他の態様において、前記改良されたアルキル化剤が、改良されたマスタードベースのアルキル化剤である場合、その改良されたマスタードベースのアルキル化剤は、改良された代替物（１）〜（６２）から選択される改良されたマスタードベースのアルキル化剤である。
【０５１７】
本発明に係る組成物のさらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び治療薬はプロドラッグシステムの形態であり、前記プロドラックシステムは、
（ａ）酵素感受性エステルの使用と、
（ｂ）二量体の使用と、
（ｃ）シッフ塩基の使用と、
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用と、
（ｅ）カフェイン錯体の使用と、
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用と、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用と
からなる群より選択される。
【０５１８】
典型的に、前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。他の態様において、前記マスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５１９】
さらに他の態様において、治療薬は、（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤であり、及び組成物は、多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的な治療薬をさらに含み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は、
（ａ）多剤耐性の阻害剤と、
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤と、
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）メイソインジゴと、
（ｆ）イマチニブと、
（ｇ）ヒドロキシウレアと、
（ｈ）ダサチニブと、
（ｉ）カペシタビンと、
（ｊ）ニロチニブと、
（ｋ）修復阻害剤と、
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｍ）制吐剤と
からなる群より選択される。
【０５２０】
典型的に、アルキル化剤が、マスタードベースのアルキル化剤である場合、このマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。別の代替では、このマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５２１】
さらに別の代替では、この治療剤は：（１）マスタードベースのアルキル化剤と；（２）アルキル化剤であって、以下のいずれか：（Ａ）その中にニトロソウレア部分を有しており、かつ酸素に結合しないニトロソウレア部分の窒素と共有結合した１つのハロアルキル部分を有しているか；または（Ｂ）窒素原子に結合した２つのハロアルキル部分か、を有しているアルキル化剤と、からなる群より選択されるアルキル化剤であり；組成物はさらに、アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤を含み、ここでこのアルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤は、
（ｉ）ニコチンアミド；
（ｉｉ）カフェイン；
（ｉｉｉ）テタンドリン；および
（ｉｖ）ベルベリン
からなる群より選択される。
【０５２２】
典型的に、このアルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、このマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである。別の代替では、このマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される。
【０５２３】
本発明による医薬組成物が、プロドラッグを含む場合、化合物のプロドラッグおよび活性な代謝物は、当該分野で公知の慣用的な技術を用いて特定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１〜２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０〜２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１３，２２４〜３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，編集，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｄｅａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ，７４８，２８１〜２９３（２０００）；Ｓｐｒａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，１０，６０１〜６０５（１９９２）；およびＰｒｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．，３，１０３〜１１２（１９９２）（全てがこの参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。
【０５２４】
本発明による医薬組成物中で薬理学的に活性な化合物が、十分に酸性、十分に塩基性または十分に酸性でかつ十分に塩基性の官能基を保有する場合、これらの基（単数または複数）を任意の多数の無機または有機の塩基、ならびに無機および有機の酸と適宜反応して、薬学的に許容される塩を形成してもよい。例示的な薬学的に許容される塩としては、薬理学的に活性な化合物と、鉱酸または有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む塩が挙げられる。薬理学的に活性な化合物が一つ以上の塩基性の官能基を有する場合、望ましい薬学的に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いるか、または例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などの有機酸を用いた遊離塩基の処理によって調製され得る。この薬理学的に活性な化合物が一つ以上の酸性の官能基を有する場合、望ましい薬学的に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、アミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの、無機または有機の塩基を用いた遊離の酸の処理によって調製されてもよい。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸類、例えば、グリシンおよびアルギニン、アンモニア、一級、二級および三級のアミン、ならびに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン由来の有機の塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機の塩が挙げられる。
【０５２５】
固体である薬剤の場合、当業者には、本発明の化合物および塩は、異なる結晶型または多形相で存在し得ることが理解され、その全てが本発明の範囲内であり特定の処方であるものとする。
【０５２６】
本発明による薬学的組成物の単位用量に含まれる所定の薬理学的に活性な薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重篤度、処置の必要な被験体の同一性（例えば、重量）などの要因次第で変化するが、それにもかかわらず、当業者によって慣用的に決定され得る。典型的には、このような医薬組成物は、治療上有効な量の薬理学的に活性な薬剤および不活性な薬理学的に許容される担体または希釈剤を含む。典型的には、これらの組成物は、経口投与または非経口投与などの選択された投与経路に適切な単位剤形で調製される。上記されるような薬理学的に活性な薬剤は、活性成分として治療的に有効量のこのような薬理学的に活性な薬剤と、従来の手順による適切な薬学的な担体または希釈剤とを組み合わせることによって調製される従来の剤形で投与され得る。これらの手順は、所望の調製物に対して適切であるように、成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解する工程を包含し得る。使用される薬学的担体は、固体であっても液体であってもよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、この担体または希釈剤は、当該分野で公知の遅延性または時限放出の材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを、単独でまたはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどとともに含んでもよい。
【０５２７】
種々の薬学的な形態が使用されてもよい。従って、固体の担体を用いる場合、調製物は、錠剤にされてもよいし、硬性ゼラチンカプセル中に、粉末もしくはペレット型で入れられてもよいし、またはトローチ（ｔｒｏｃｈｅ）もしくはトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）の形態であってもよい。固体担体の量は、異なってもよいが、一般には、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟性ゼラチンカプセル、無菌注射用液の形態であるか、またはアンプルもしくはバイアル中の懸濁物、または非水性液体懸濁物の形態である。
【０５２８】
安定な水溶性の剤形を得るために、上記のような薬理学的に活性な薬剤の薬学的に許容される塩を０．３Ｍ溶液のコハク酸もしくはクエン酸のような、有機酸または無機酸の水溶液中に溶解する。可溶型の塩が利用できない場合、その薬剤を、適切な共溶媒または共溶媒の組み合わせ中に溶解してもよい。適切な共溶媒の例としては、それだけに限定されるものではないが、総容積の０〜６０％におよぶ濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。例示的な実施形態では、式Ｉの化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解して、水で希釈する。この組成物はまた、水または等張性の生理食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中の活性成分の塩型の溶液の形態であってもよい。
【０５２９】
本発明の組成物中で用いられる薬剤の正確な投薬量は、用いられる特定の複合物、処方される特定の組成物、投与の方式および特定の部位、処置されている宿主および疾患および／または状態に応じて変化することが理解される。本発明の医薬組成物中の活性成分の正確な投薬レベルは、対象者に毒性でなく、特定の対象者、組成物および投与方式に所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変化されてもよい。選択される投薬レベルは、特定の治療剤の活性、投与の経路、投与の時間、使用されている特定の化合物の排泄速度、状態の重篤度、対象者に影響する他の健康上の懸念、ならびに対象者の肝機能および腎機能の状態を含む種々の薬物動態学的因子に依存する。この投薬レベルはまた、処置の期間、他の薬物、使用される特定の治療剤と組み合わせて用いられる化合物および／または材料、ならびに処置されている対象者の年齢、体重、状態、全身的健康および以前の病歴などの要因にも依存する。最適投薬量を決定するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，第２０版，２０００に記載される。条件の所定の設定について最適の投薬量は、ある薬剤についての実験的データの観点で、従来の投薬量決定試験を用いて当業者に理解され得る。経口投与に関しては、一般的に使用される例示的な１日用量は、体重あたりで約０．００１〜約３０００ｍｇ／ｋｇであり、処置の経過中、適切な間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、一日用量は、体重あたりで約１〜３０００ｍｇ／ｋｇである。
【０５３０】
患者における典型的な１日用量は、１日に１回または２回与えられる、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇの間のいずれであってもよく、例えば、３０００ｍｇが、総用量６０００ｍｇで毎日２回与えられてもよい。一実施形態では、この用量は、約１０００〜約３０００ｍｇである。別の実施形態では、この用量は、約１５００〜約２８００ｍｇである。他の実施形態では、この用量は、約２０００〜約３０００ｍｇである。具体的には、ウラシルマスタードのようなマスタードベースのアルキル化剤については、適切な用量は通常は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０５３１】
対象者における血漿濃度は、約１００μＭ〜約１０００μＭであってもよい。いくつかの実施形態では、この血漿濃度は、約２００μＭ〜約８００μＭであってもよい。他の実施形態では、この濃度は、約３００μＭ〜約６００μＭである。さらに他の実施形態では、この血漿濃度は、約４００〜約８００μＭであってもよい。プロドラッグの投与は、典型的には、完全に活性な形態の重量レベルに化学的に等価である重量レベルで投薬される。
【０５３２】
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、浮揚（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥などの従来の技術によって、医薬組成物を調製するために一般に公知の技術を用いて製造してもよい。医薬組成物は、活性化合物の調製物への処理を容易にする、賦形剤および補助剤から選択され得る、（薬学的に用いられ得る）、一つ以上の生理学的に許容される担体を用いて従来の方式で処方されてもよい。
【０５３３】
適切な処方物は、選択される投与の経路に依存する。注射のためには、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくは、生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンゲル液、または生理学的食塩水緩衝液中に処方されてもよい。経皮投与のためには、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤を処方物中に用いる。このような浸透剤は一般には当該分野で公知である。
【０５３４】
経口投与のためには、この化合物は、活性化合物と当該分野で公知の薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって容易に処方され得る。このような担体によって、本発明の化合物を、処置される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、溶液、懸濁液などとして処方することが可能になる。経口使用用の医薬調製物は、必要に応じて、錠剤または糖衣錠の核を得るために、適切な助剤の添加後、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、顆粒の混合物を加工して、活性成分（薬剤）を固形賦形剤と混合して用いて得てもよい。適切な賦形剤としては：増量剤、例えば、糖類、例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；ならびに、セルロース調製物、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加してもよい。
【０５３５】
糖衣錠の核には適切なコーティングが施される。この目的のため、濃縮糖液を用いてもよく、これは必要に応じて、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。識別用に、またはさまざまな組み合わせの活性薬剤を特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０５３６】
経口的に用いてもよい医薬調製物としては、ゼラチンからできている押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からできている軟性の密閉されたカプセル剤が挙げられる。押し込み式カプセル剤は、ラクトースなどの増量剤、でんぷんなどの結合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および必要に応じて安定剤と混合して有効成分を含んでもよい。ソフトカプセル剤において、活性剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液剤中に溶解されてもまたは懸濁されてもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用の全ての処方物は、このような投与に適切な投薬量であるべきである。口腔内投与のためには、この組成物は、従来の方式で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。
【０５３７】
非経口投与用の医薬処方物としては、水溶液または懸濁物が挙げられる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために、組成物の溶解度もしくは分散性を増す適切な安定剤または薬剤を含んでもよいし、または懸濁剤もしくは分散剤を含んでもよい。経口使用用の医薬調製物は、必要に応じて、錠剤または糖衣錠の核を得るために、適切な助剤の添加後、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、顆粒の混合物を加工して、薬理学的に活性な薬剤と固形賦形剤とを組み合わせることによって得てもよい。適切な賦形剤は、具体的には、増量剤、例えば、糖類、例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；セルロース調製物、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。必要に応じて、崩壊調節剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加してもよい。
【０５３８】
他の成分、例えば、安定化剤、例えば、抗酸化物質、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、還元剤、アスコルビン酸、ビタミンＥ、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル−α−ナフチルアミン、またはレシチンを用いてもよい。また、キレーター、例えば、ＥＤＴＡを用いてもよい。医薬組成物および処方物の領域で都合の良い他の成分、例えば、錠剤もしくは丸剤中の潤滑剤、着色剤、または香料を用いてもよい。また、従来の医薬賦形剤または担体も用いてもよい。この医薬賦形剤としては、必ずしもそれだけに限定はされないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖またはデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に適合する溶媒が挙げられる。他の医薬賦形剤は、当該分野で周知である。例示的な薬学的に許容される担体としては、それだけに限定はされないが、任意のおよび／または全ての溶媒、例としては、水性および非水性の溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および／または抗真菌剤、等張性剤および／または吸収遅延剤、および／またはそれに類するものが挙げられる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および／または薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体、担体または薬剤は活性成分（一種または複数）と不適合である場合を除いて、本発明による組成物中で用いることは考慮される。追加的な活性成分をまた、特に上記のような組成物中に組み込んでもよい。本発明で用いられる任意の化合物の投与のために、調製物は、ＦＤＡ局の生物製剤基準によって、または薬物を規制する他の規制機関によって必要とされる無菌性、発熱性、一般的安全性、および純度の基準を満たさなければならない。
【０５３９】
経鼻的または吸入による投与のためには、本発明による使用のための化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用によって、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾル噴霧提供の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合は、投薬単位は、計測される量を送達するバルブを設けることによって決定され得る。化合物と、ラクトースまたはでんぷんなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んでいる、インヘイラーまたは吸入器などでの使用のためのカプセルおよびゼラチンのカートリッジを処方してもよい。
【０５４０】
化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射又は持続注入によって、非経口投与用に調合されてもよい。注射用製剤は、添加された防腐剤とともに、単位用量の形態、例えば、アンプルで又は多回投与容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又は乳剤等の形態を取ってもよく、また、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの調合剤を含んでもよい。
【０５４１】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。また、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒又は媒体として、ゴマ油などの脂肪油、或いは、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又は、リポソーム等が挙げられる。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁液は、また、高濃度溶液の調製を可能とするために、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含んでもよい。
【０５４２】
或いは、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば、発熱性物質を含まない無菌の水で構成するために粉末形態であってもよい。化合物は、また、坐剤又は滞留性浣腸剤などの直腸用組成物中に、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含んで製剤化されてもよい。
【０５４３】
上述の製剤に加えて、化合物は、また、デポー製剤として調合されてもよい。そのような長時間作用型製剤は、注入によって（例えば、皮下に又は筋肉内に）或いは筋肉注射によって投与されてもよい。従って、例えば、化合物は、適切な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂とともに、或いは、難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として、調合されてもよい。
【０５４４】
疎水性化合物のための医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系である。該共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで既定の体積にする。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中で５％デキストロースを用いて１：１で希釈されたＶＰＤを含む。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく分解し、それ自身が、全身投与において低毒性である。必然的に、共溶媒系の比率は、その溶解度及び毒性特性を破壊することなく、大幅に変更されてもよい。さらに、共溶媒成分の固有性が変更されてもよい。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズが変更されてもよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンに置きかえてもよく、他の糖類又は多糖類が、デキストロースに置換されてもよい。
【０５４５】
或いは、疎水性医薬化合物のための他の送達システムが使用されてもよい。リポソーム及び乳剤は、疎水性薬物のための送達媒体又は担体の公知例である。また、通常、より高い毒性といった代償を払っているが、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用されてもよい。さらに、疎水性医薬化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの、持続放出系を用いて送達されてもよい。種々の持続放出材料が確立されてきており、当業者に公知である。持続放出型カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日以上の間、疎水性医薬化合物を放出する。治療的薬剤の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が使用されてもよい。
【０５４６】
医薬組成物は、また、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでいてもよい。そのような担体又は賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、及び、ポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０５４７】
医薬組成物は、当技術分野において公知の種々の方法によって投与されることができる。投与経路及び／又は方法は、望ましい結果に応じて変化する。投与経路に応じて、薬理活性物質は、酸及び薬理活性物質を不活化し得る他の化合物の作用から標的組成物又は他の治療薬を保護するための材料中に被覆されてもよい。従来の薬務が、対象者に、そのような医薬組成物の投与のための適切な製剤又は組成物を提供するために使用することができる。例えば、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、尿道内投与又は経口投与などの、任意の適切な投与経路が使用することができるが、これらに限定されるものではない。悪性度、他の疾患、障害又は処置される状態、並びに、処置される対象者に影響を与える他の状態に応じて、医薬組成物の全身又は局所送達が、処置の過程において使用されることができる。上述の医薬組成物は、特定の疾患又は状態を処置することを意図するさらなる治療薬と一緒に投与することができ、特定の疾患又は状態は、医薬組成物が処置することを目的とする同じ疾患又は状態であるか、関連した疾患又は状態であるか、或いは、無関係の疾患又は状態であってもよい。
【０５４８】
本発明に係る医薬組成物は、当技術分野において周知で日常的に行われる方法に従って調製されることができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ    Ｓｃｉｅｎｃｅ    ａｎｄ    Ｐｒａｃｔｉｃｅ    ｏｆ    Ｐｈａｒｍａｃｙ，    Ｍａｃｋ    Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ    Ｃｏ．，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  ２０００、及び、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ    ａｎｄ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｒｅｌｅａｓｅ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ    Ｓｙｓｔｅｍｓ，    Ｊ．Ｒ．    Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，    Ｍａｒｃｅｌ    Ｄｅｋｋｅｒ，    Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，    １９７８を参照のこと。医薬組成物は、ＧＭＰ条件下で製造されることが好ましい。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、又は水素化ナフタレンを含んでもよい。生体適合性の、生分解性のラクチド重合体、ラクチド／グリコリド共重合体、又は、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン共重合体は、化合物の放出を制御するために使用されてもよい。本発明の分子のための他の潜在的に有用な非経口送達システムとして、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ及び埋め込み式注入システムが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤、例えば、乳糖を含んでもよく、或いは、例えば、ポリオキシエチレン‐９‐ラウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む水溶液であってもよく、或いは、投与用の油性溶液又はゲルとすることができる。
【０５４９】
本発明に係る医薬組成物は、通常、複数回に亘って対象者に投与される。単一用量間の間隔は、毎週、毎月又は毎年とすることができる。間隔は、また、当技術分野において周知の治療応答又は他のパラメータによって示されるように、不規則であり得る。或いは、医薬組成物は、持続放出型製剤として投与されることができ、その場合、少ない頻度の投与が要求される。用量及び頻度は、医薬組成物中に含まれる薬理活性物質の対象者における半減期に依存して変化する。投与の用量及び頻度は、処置が予防的であるか又は治療的であるかに依存して変化することができる。予防的適用において、比較的低用量が、長期に亘って比較的低頻度の間隔で投与される。対象者の中には、彼らの人生の残りの間、処置を受け続けるかもしれない人もいる。治療的適用において、疾患の進行が低減されるか停止されるまで、そして、好ましくは、対象者が疾患の部分的又は完全な改善兆候を示すまで、比較的短期間での比較的高用量が要求される場合がある。その後、対象者は、疾患又は状態に応じて、所望により予防的投薬を施すことができる。
【０５５０】
本願の目的のために、処置は、上述のように、処置される疾患、障害又は状態に関連した一つ以上の改善兆候を観察することによって、又は、処置される疾患、障害又は状態に関連した一つ以上の改善された臨床パラメータを観察することによって、監視することができる。本発明に係る組成物および方法は、ヒトの治療に限定されず、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、および社会的または経済的に重要な他の動物種などの社会的または経済的に重要な動物の治療に適用できる。特に記述されない限り、本発明に係る組成物および方法は、ヒトの治療に限定されるものではない。
【０５５１】
持続放出型製剤又は制御放出型製剤は、当技術分野において周知である。例えば、持続放出型又は制御放出型製剤は、（１）経口用マトリックス持続放出型又は制御放出型製剤、（２）経口用多層持続放出型又は制御放出型錠剤製剤、（３）経口用多微粒子持続放出型又は制御放出型製剤、（４）経口用浸透圧持続放出型又は制御放出型製剤、（５）経口用チュアブル持続放出型又は制御放出型製剤、又は、（６）経皮持続放出型又は制御放出型パッチ製剤とすることができる。
【０５５２】
制御薬物送達の薬物動態学的原理は、例えば、Ｂ．Ｍ．Ｓｉｌｂｅｒ    ｅｔ    ａｌ．，    “Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ    Ｂａｓｉｓ    ｏｆ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”    ｉｎ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：    Ｆｕｎｄｅｍｅｎｔａｌｓ    ａｎｄ    Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ    ＆    Ｖ．Ｈ．Ｌ．    Ｌｅｅ，    ｅｄｓ，    ２ｄ    ｅｄ．，    Ｍａｒｃｅｌ    Ｄｅｋｋｅｒ，    Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，    １９８７），    ｃｈ．５，    ２１３頁〜２５１頁において記載されており、参照によって本明細書中に援用される。
【０５５３】
当業者は、Ｖ．Ｈ．Ｋ．Ｌｉ    ｅｔ    ａｌ，“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ    ｏｆ    Ｄｒｕｇ    Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ    ａｎｄ    Ｒｏｕｔｅｓ    ｏｆ    Ｄｒｕｇ    Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ    ｏｎ    ｔｈｅ    Ｄｅｓｉｇｎ    ｏｆ    Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ    ａｎｄ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｒｅｌｅａｓｅ    Ｓｙｓｔｅｍｓ”ｉｎ    Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    Ｄｒｕｇ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：    Ｆｕｎｄｅｍｅｎｔａｌｓ    ａｎｄ    Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ    ＆    Ｖ．Ｈ．Ｌ．    Ｌｅｅ，    ｅｄｓ，    ２ｄ    ｅｄ．，    Ｍａｒｃｅｌ    Ｄｅｋｋｅｒ，    Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，    １９８７），    ｃｈ．１，    ３頁〜９４頁において開示された原理などに従って上述の製剤を改変することによって本発明に係る薬理活性物質を含む制御放出又は持続放出のための製剤を容易に調製することができ、本文献を参照することによって本明細書中に援用される。この調製プロセスは、一般的に、水に対する溶解度、分配係数、分子の大きさ、安定性、並びに、タンパク質、炭水化物、及び他の生物学的高分子に対する非特異的結合などの、薬理活性物質の物理化学的特性を考慮する。この調製プロセスは、また、薬理活性物質に対する吸収、分配、代謝、作用持続時間、副作用の存在可能性、及び安全性などの、生物学的要因も考慮する。その結果、当業者は、特定の適用のための上述の望ましい特性を有する製剤に当該製剤を改変することができるであろう。
【０５５４】
Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，５７３，２９２号、Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，９２１，７２２号、Ｃｈａｏらによる米国特許第７，３１４，８８６号及びＣｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号は、腫瘍を含む、多数の疾患及び状態を処置する際の種々の薬理活性物物質及び医薬組成物の使用方法、並びに、そのような薬理活性物質及び医薬組成物の治療的有効性を決定するための方法を開示しており、参照によって本明細書中に全て援用される。
発明の利点
本発明は、多数の疾患及び状態、特に、過剰増殖性障害の処置のために以前より評価されてきた治療薬を用いるが、その評価は、十分な有効性の欠如又は治療薬の使用を阻むのに十分な副作用の発生といった時期尚早の結論に至った治療薬のより有効かつ効率的な使用方法を提供する。そのような治療薬のより有効かつ効率的な方法は、有効性を改善し、重大な副作用の発生を防止又は低減させるとともに、そのような薬剤が効果的に使用されることができる患者及び状況のカテゴリーを確定するであろう。このような薬剤は、特に、マスタードベースのアルキル化剤、例えば、ウラシルマスタード、６−メチルウラシルマスタード、および６−エチルウラシルマスタードなどを含む。
【０５５５】
本発明に係る方法は、多数の疾患及び状態、特に、過剰増殖性疾患の処置のための薬剤の調製に対する産業上の利用可能性を有するとともに、本発明に係る組成物は、医薬組成物しての産業上の利用可能性を有する
本発明方法の特許請求の範囲は、自然の法則の一般的な適用以上の特定の方法の工程を提供し、この方法の工程を実施する者は、特許請求の範囲に列挙されるか、あるいは暗示される自然法則の特定の用途に加えて、当該分野で従来公知のもの以外の工程を採用することを必要とし、したがって、特許請求の範囲に挙げられた特定の用途に特許請求の範囲を限定する。いくつかの文脈では、これらの特許請求の範囲は、既存の薬剤を使用する新しい方法に向けられている。
【０５５６】
本明細書中で例示的に説明された発明は、本明細書中に特に開示されない任意の要素又は複数の要素、限定又は複数の限定の存在なしに、適切に実施することができる。従って、例えば、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「包含する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡張的にかつ限定することなく解釈されるべきである。また、本明細書中に使用される用語及び表現は、限定の用語としてではなく、説明の用語として使用されてきており、そのような用語及び表現の使用において、示され、記載された将来の任意の均等物又はその任意の部分を除外する意図はない。多様な変更が請求される発明の範囲内で可能であることが理解される。従って、本発明は、好ましい実施形態及び選択的特徴によって特に開示されているが、本明細書中に開示された発明の修正及び変更は、当業者によって行うことができること、及び、そのような修正及び変更は、本明細書中に開示された発明の範囲内であると考えられることが、理解されるべきである。本発明は、本明細書中に広くかつ総称的に説明されてきた。一般的開示内容の範囲内にあるより狭い種及び亜属族のそれぞれもまた、これらの発明の部分を形成する。これには、削除された材料が特にその中に存在するかどうかに拘らず、属から任意の主題を削除する条件又は否定的限定を有する各発明の一般的な記載が含まれる。
【０５５７】
さらに、発明の特徴又は態様がマーカッシュグループの用語で記載されているが、当業者は、本発明が、また、それによって、マーカッシュグループの任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループを単位として記載されていることを認識するであろう。上記明細書は、また、例示的であることを意図しており、制限的であることを意図していないことを理解すべきである。多くの実施形態は、上記明細書を考察する上で当業者に明らかとなろう。従って、発明の範囲は、上記明細書を基準にして、決定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲を基準にして、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲とともに、決定されるべきである。特許公報を含む全ての論文及び参考文献の開示内容は、参照によって本明細書中に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月10日(2015.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法であって、
（ａ）薬物療法の有効性及び／又は副作用の発生と関連付けられた少なくとも一つのファクタ又はパラメータを同定する工程と、
（ｂ）薬物療法の有効性を改善するために及び／又は副作用を低減するために、ファクタ又はパラメータを改変する工程と、を含み、
薬物療法は，（ｉ）マスタードベースのアルキル化剤と、（ｉｉ）（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む、方法。
【請求項２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記マスタードベースのアルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、
（ａ）ウラシルマスタードと、
（ｂ）６‐メチルウラシルマスタードと、
（ｃ）６‐エチルウラシルマスタードと、
（ｄ）６‐プロピルウラシルマスタードと、
（ｅ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]アセチルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド] ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｆ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-{１Ｈ，３Ｈ}ピリミジンジオン]プロパノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｇ）３-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[１-メチル-４-[Ｎ１-［５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ブタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｈ）３-［１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ペンタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｉ）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ１-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]ヘキサノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｊ）３-[１-メチル-４-［１-メチル-４-［１-メチル-４-[Ｎ1-[５-ビス（２-クロロエチル）アミノ-２，４-（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン]へプタノイルアミノ]-ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド］ピロール-２-カルボキサミド]プロピオンアミジン塩酸塩と、
（ｋ）エストラムスチンと、
（ｌ）エストラムスチンの誘導体と、
（ｍ）キナクリンマスタード二塩化水素化物と、
（ｎ）キナクリンマスタード二塩化水素化物の誘導体と、
（ｏ）ホスホルアミドマスタードと、
（ｐ）ホスホルアミドマスタードの誘導体と、
（ｑ）スピロムスチンと、
（ｒ）スピロムスチンの誘導体と、
（ｓ）ムスタミンと、
（ｔ）ムスタミンの誘導体と、
（ｕ）フェニルアラニンマスタードと、
（ｖ）フェニルアラニンマスタードの誘導体と、
（ｗ）マンノムスチンと、
（ｘ）マンノムスチンの誘導体と、
（ｙ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-ピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ｚ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａａ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-1-メチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｂ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-１，３-ジメチルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｃ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-プロピルピリミジン-２，４（１Ｈ，３Ｈ）-ジオンと、
（ａｄ）５-（（ビス（２-クロロエチル）アミノ）メチル）-６-メチル-２-チオキソ-２，３-ジヒドロピリミジン-４（１Ｈ）-オンと、
（ａｅ）ニトロウラシルと、
（ａｆ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロウラシルと、
（ａｇ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１-（４-ニトロフェニル）ウラシルと、  
（ａｈ）５‐ニトロ‐１‐（４-ニトロフェニル）ウラシルと、
（ａｉ）５，６-ジヒドロ-５-ニトロ-１（β-Ｄ-リボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、                
（ａｊ）５‐ニトロ‐１(β-Ｄ-ボフラヌロン酸エチルエステル）ウラシルと、 
（ａｋ）５-ニトロウラシルＮ-オキシドと、
（ａｌ）プレドニムスチンと、
（ａｍ）プレドニムスチンの誘導体と、
（ａｎ）ニムスチンと、
（ａｏ）ニムスチンの誘導体と、
（ａｐ）ラニムスチンと、
（ａｑ）ラニムスチンの誘導体と、                
（ａｒ）カルムスチンと、
（ａｓ）カルムスチンの誘導体と、        
（ａｔ）ロムスチンと、
（ａｕ）ロムスチンの誘導体と、
（ａｖ）フォテムスチンと、
（ａｗ）フォテムスチンの誘導体と、      
（ａｘ）リボムスチンと、
（ａｙ）リボムスチンの誘導体と、
（ａｚ）システムスチンと、
（ｂａ）システムスチンの誘導体と、              
（ｂｂ）４‐クロロウラシルマスタードと、
（ｂｃ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体と、
（ｂｄ）４‐シアノウラシルマスタードと、
（ｂｅ）４‐ニトロウラシルマスタードと、
（ｂｆ）４‐クロロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｇ）４‐置換ウラシルマスタード誘導体の誘導体と、
（ｂｈ）４‐シアノウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｉ）４‐ニトロウラシルマスタードの誘導体と、
（ｂｊ）ウラシルマスタードの、或いは、適宜置換されたアモナフィド誘導体又は類似体がＤＮＡアルキル化活性によって決定されるウラシルマスタードと実質的に同等の薬理活性を有する限り、一以上の適宜置換体を含む、代替物（１）〜（６１）の誘導体又は類似体、並びに、その誘導体、活性代謝物、生物学的等価体、塩及び溶媒和化合物からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。（以下、「代用品（１）−（６２）」という
【請求項５】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタード及び６‐エチルウラシルマスタードからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ファクタ又はパラメータは、以下の
（ａ）用量変更
（ｂ）投与経路
（ｃ）投与スケジュール
（ｄ）使用適用
（ｅ）病期の選択
（ｆ）他の適用
（ｇ）患者選定
（ｈ）患者／疾患表現型
（ｉ）患者／疾患遺伝子型
（ｊ）前治療／治療後準備
（ｋ）毒性管理
（ｌ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング
（ｍ）薬物混合
（ｎ）化学増感
（ｏ）化学増強
（ｐ）処置後管理
（ｑ）代替医療／治療的サポート
（ｒ）バルク製剤改善
（ｓ）希釈システム
（ｔ）溶剤システム
（ｕ）賦形剤
（ｖ）剤形
（ｗ）用量キット及びパッケージング
（ｘ）薬物送達システム
（ｙ）薬物複合体
（ｚ）化合物類似体
（ａａ）プロドラッグ
（ａｂ）多剤システム
（ａｃ）生物療法による強化
（ａｄ）生物療法耐性調節
（ａｅ）放射線治療強化
（ａｆ）新規の作用機序
（ａｇ）選択的標的細胞集団療法
（ａｈ）その活性を強化させる薬剤の使用
からなる群より選択されることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬物療法は、過剰増殖性疾患を治療するために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記過剰増殖性疾患はがんである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、真性多血症、卵巣悪性腫瘍、及び肺癌からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記改良は用量変更によってなされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
改善が用量変更によって行われる場合、用量変更は、
（ａ）数時間から数日間の継続的静脈内注射、
（ｂ）隔週投与、
（ｃ）１日当たり５ｍｇ／ｍ２より多い用量、
（ｄ）患者の耐容性に基づいた１日当たり１ｍｇ／ｍ２からの用量の漸進的な増加、
（ｅ）１４日間より多い１ｍｇ／ｍ２より少ない用量、
（ｆ）代謝を調節するためのカフェインの使用、
（ｇ）代謝を調節するためのイソニアジドの使用、
（ｈ）用量投与の選択された及び間欠的な増加、
（ｉ）１〜５ｍｇ／ｍ２の急速単剤及び多剤投薬、
（ｊ）複数の毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｉｎｇ）を含む経口投与、
（ｋ）マイクロドージング、
（ｌ）即時放出投与、
（ｍ）徐放投与、
（ｎ）制御放出投与、
（ｏ）０．１５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｐ）０．３０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｑ）０．４５ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｒ）０．６０ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｓ）１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り１ｍｇ／ｋｇの投与量、
（ｔ）１日当り１ｍｇ〜１日当り４ｍｇの投与量、
（ｕ）２週間毎に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１週間当り３日間の１ｍｇ／ｋｇの投与量、
からなる群より選択される少なくとも一つの用量変更である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
改善が投与経路によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
準最適に投与された薬物療法はウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分及びニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分か、（２）窒素原子に結合された二つのハロアルキル部分の何れかを有するアルキル化剤からなる群より選択されるアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
改善が投与経路によって行われる場合、投与経路は、
（ａ）局所投与と、
（ｂ）膀胱癌に対する膀胱内投与と、
（ｃ）経口投与と、
（ｄ）持続放出経口デリバリと、
（ｅ）髄腔内投与と、
（ｆ）動脈内投与と、
（ｇ）持続注入と、
（ｈ）間欠的注入と、
からなる群より選択される投与経路である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
改善は投与スケジュールによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
改善が投与スケジュールによって行われる場合、投与スケジュールは、
（ａ）連日投与と、
（ｂ）毎週投与と、
（ｃ）３週間の毎週投与と、
（ｄ）２週間の毎週投与と、
（ｅ）隔週投与と、
（ｆ）１〜２週の休息期間を有する３週間の隔週投与と、
（ｇ）間欠的増加の用量投与と、
（ｈ）何週間もの間の一週間の連日投与及び一週間に一度の投与と、
からなる群より選択される投与スケジュールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
改善が使用適用で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
改善が使用適用によって行われる場合、使用適用は、
（ａ）白血病の処置のための使用と、
（ｂ）骨髄異形成症候群の処置のための使用と、
（ｃ）血管新生疾患の処置のための使用と、
（ｄ）良性前立腺肥大の処置のための使用と、
（ｅ）乾癬の処置のための使用と、
（ｆ）痛風の処置のための使用と、
（ｇ）自己免疫状態の処置のための使用と、
（ｈ）移植による拒絶反応の予防のための使用と、
（ｉ）循環器疾患における再狭窄の予防のための使用と、
（ｊ）菌状息肉腫の処置のための使用と、
（ｋ）骨髄移植における使用と、
（ｌ）抗感染症薬としての使用と、
（ｍ）ＡＩＤＳの処置のための使用と、
（ｎ）一般的にリンパ腫の処置のための使用と、
（ｏ）慢性骨髄性白血病における急性転化の処置のための使用と、
（ｐ）皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための使用と、
（ｑ）細網肉腫の処置のための使用と、
（ｒ）大細胞型リンパ腫の処置のための使用と、
（ｓ）ＥＧＦＲの過剰発現によって特徴付けられる肺癌の処置のための使用と、
（ｔ）トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌の処置のための使用と、
（ｕ）卵巣癌及び肺癌を含む、白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用と、リンパ腫の処置のための使用と、
からなる群より選択される使用適用である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
使用適用が慢性骨髄性白血病の治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬はチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
使用適用が皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置のための治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、デニロイキンジフチトクス、ベキサロテン、ボリノスタット及びロミデプシンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
使用適用が大細胞型リンパ腫に対する治療であり、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、ＮＥＭＯ結合ドメインペプチドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
使用適用が上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及びそのリガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の過剰発現によって特徴づけられる肺がんであって、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、ゲフィチニブおよびエルロチニブからなるグループから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
肺がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の過剰発現によって特徴づけられる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
肺がんは、リガンドの形質転換成長因子α（ＴＧＦα）の過剰発現によって特徴づけられる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
肺がんは非小細胞肺がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
肺癌は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの触媒クレフトにおける、Ｔ７９０Ｍ位での変異によって特徴付けられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
使用適用がトポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌を処置であって、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、トポテカン、イリノテカン、９‐アミノカンプトテシンからなるグループから選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
トポイソメラーゼＩ阻害剤に対する抵抗性の卵巣癌は、ＢＣＲＰ／ＭＸＲ／ＡＢＣＰ遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
使用適用が白金含有治療剤に対する抵抗性の癌の処置のための使用であって、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤が１以上の追加の治療薬であり、１以上の追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、及びトリプラチン四硝酸塩からなるグループから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
改善が病期の選択によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
改善が病期の選択によって行われる場合、病期の選択は、
（ａ）限局性ポリープ段階の結腸癌の処置のための使用と、
（ｂ）口腔内の白板症のための使用と、
（ｃ）転位拡散を予防又は制限するための血管新生阻害を誘導するための使用と、
（ｄ）イマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に或いはイマチニブ又はホモハリントニン等のチロシンキナーゼ阻害剤の投与に続いて、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する使用と、
（ｅ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、リンパ腫に対する使用と、
（ｆ）リツキシマブ又はベンダムスチンと一緒に或いはリツキシマブ又はベンダムスチンの投与に続いて、慢性リンパ性白血病に対する使用と、
からなる群より選択される、少なくとも一つの病期の選択である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
改善が他の適用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
改善が他の適用によって行われる場合、他の適用は、
（ａ）抗感染症薬としての使用と、
（ｂ）抗ウイルス薬としての使用と、
（ｃ）抗菌薬としての使用と、
（ｄ）胸水の制御のための使用と、
（ｅ）抗真菌剤としての使用と、
（ｆ）抗寄生虫剤としての使用と、
（ｇ）湿疹の処置のための使用と、
（ｈ）帯状疱疹の処置のための使用と、
（ｉ）コンジロームの処置のための使用と、
（ｊ）ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の処置のための使用と、
（ｋ）ＡＺＴ，ＤＤＩ又は逆転写酵素阻害剤を用いたＨＩＶに対する使用と、
（ｌ）単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の処置のための使用と、
からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
改善が患者の選択によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
改善が患者選定によって行われる場合、患者選定は、
（ａ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される高レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、プロテインキナーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群より選択される低レベルの代謝酵素によって特徴付けられる疾患状態の患者の選定と、
（ｃ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群より選択される状態に対する低感受性又は高感受性を有する患者の選定と、
（ｄ）ＧＩ（胃腸）毒性に寛容でない患者の選定と、
（ｅ）ｊｕｎ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ’Ｓ）、シグナル伝達タンパク質、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ及びテロメラーゼからなる群より選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者の選定と、
（ｆ）イブルチニブ等のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に反応できない又は抵抗を示す患者の選定と、
（ｇ）ＢＴＫ阻害剤の候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｈ）クロラムブシル、シクロホスファミド又はベンダムスチンの候補ではない肝障害を有する患者の選定と、
（ｉ）抗ＣＤ２０抗体に寛容でなく、候補ではなく、又は抵抗性を示す患者の選定と、
からなる群より選択される基準によって実行される患者選定である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
改善が患者又は疾患表現型の分析によって行われる場合、患者又は疾患表現型の分析は、
（ａ）患者の特異的な表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（ｂ）ヒストン脱アセチル化酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、前立腺特異的遺伝子の遺伝子産物であるタンパク質、ｊｕｎの遺伝子産物であるタンパク質、プロテインキナーゼ、デスモグレイン‐３、及びカスパーゼ由来のネオエピトープからなる群より選択されるマーカーの測定のための方法の使用と、
（ｃ）代替化合物投薬と、
（ｄ）酵素状態のための低用量予備試験と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患表現型の分析の方法である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
改善が患者又は疾患遺伝子型の分析によって行われる場合、患者又は疾患遺伝子型の分析は、
（ａ）患者の特異的な遺伝子型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット又は診断検査の使用と、
（ｂ）遺伝子チップの使用と、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用と、
（ｄ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）分析の使用と、
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定と、
からなる群より選択される方法によって実行される患者又は疾患遺伝子型の分析の方法である請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
改善が前治療／治療後準備によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
改善が前治療／治療後準備によって行われる場合、前治療／治療後準備は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）利尿剤の使用と、
（ｃ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）感染管理と、
（ｋ）降圧薬の使用と、
からなる群より選択される前治療／治療後準備の方法である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
改善が毒性管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
改善が毒性管理によって行われる場合、毒性管理は、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用と、
（ｂ）尿酸排泄薬の使用と、
（ｃ）利尿薬の使用と、
（ｄ）ウリカーゼの使用と、
（ｅ）ニコチンアミドの非経口的使用と、
（ｆ）持続放出型のニコチンアミドの使用と、
（ｇ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤の使用と、
（ｈ）カフェインの使用と、
（ｉ）ロイコボリン救助療法の使用と、
（ｊ）持続放出型のアロプリノールの使用と、
（ｋ）アロプリノールの非経口的使用と、
（ｌ）骨髄移植促進剤、血液、血小板輸液、ニューポジェン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、Ｇ‐ＳＣＦ又はＧＭ‐ＣＳＦの投与と、
（ｍ）疼痛管理と、
（ｎ）抗炎症薬の投与と、
（ｏ）輸液の投与と、
（ｐ）コルチコステロイドの投与と、
（ｑ）インスリン管理薬剤の投与と、
（ｒ）解熱剤の投与と、
（ｓ）制嘔吐処置の投与と、
（ｔ）下痢止め処置の使用と、
（ｕ）Ｎ‐アセチルシステインの投与と、
（ｖ）抗ヒスタミン剤の投与と、
（ｗ）胃毒性の低減のための薬剤の投与と、
（ｘ）骨髄抑制を低減するための薬剤の投与と、
からなる群より選択される毒性管理の方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによって行われる場合、薬物動態学的／薬力学的モニタリングは、
（ａ）血漿レベルの多重決定と、
（ｂ）血液又は尿中の少なくとも一つの代謝物の多重決定と、
からなる群より選択される方法である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
改善が薬物混合によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
改善が薬物混合によって行われる場合、薬物混合は、
（ａ）疑似ヌクレオシドとの併用と、
（ｂ）疑似ヌクレオチドとの併用と、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤との併用と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤との併用と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体との併用と、
（ｆ）アルキル化剤との併用と、
（ｇ）抗チューブリン剤との併用と、
（ｈ）代謝拮抗剤との併用と、
（ｉ）ベルべリンとの併用と、
（ｊ）アピゲニンとの併用と、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体との併用と、
（ｌ）ゲニステインとの併用と、
（ｍ）エトポシドとの併用と、
（ｎ）シタラビンとの併用と、
（ｏ）カンプトテシンとの併用と、
（ｐ）ビンカアルカロイドとの併用と、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤との併用と、
（ｒ）５‐フルオロウラシルとの併用と、
（ｓ）クルクミンとの併用と、
（ｔ）ＮＦ‐κＢ阻害剤との併用と、
（ｕ）ロスマリン酸との併用と、
（ｖ）ミトグアゾンとの併用と、
（ｗ）メイソインジゴとの併用と、
（ｘ）イマチニブとの併用と、
（ｙ）ダサチニブとの併用と、
（ｚ）ニロチニブとの併用と、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータとの併用と、
（ａｂ）転写因子阻害剤との併用と、
（ａｃ）タキソールとの併用と、
（ａｄ）ホモハリントニンとの併用ｖ、
（ａｅ）ピリドキサルとの併用と、
（ａｆ）スピロゲルマニウムとの併用と、
（ａｇ）カフェインとの併用と、
（ａｈ）ニコチンアミドとの併用と、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンとの併用と、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｋ）１，２，４‐ベンゾトリアジンオキシドとの併用ｖ、
（ａｌ）アルキルグリセロールとの併用と、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ‐３受容体キナーゼの阻害剤との併用ｖ、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｐ）エンドキシフェンとの併用と、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤との併用と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤との併用と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータとの併用と、
（ａｔ）ホスホイノシチド３‐キナーゼのモジュレータとの併用と、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤との併用と、
（ａｖ）フェンフォルミンとの併用と、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターとの併用と、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物との併用と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用と、
（ａｚ）核輸送モジュレータとの併用と、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体との併用と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤との併用と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体との併用と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｇ）カンナビノイドとの併用と、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）受容体作動薬との併用と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ‐２又はＢｃｌ‐ｘＬの阻害剤との併用と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤との併用と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤との併用と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータとの併用と、
（ｂｍ）セリン‐スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータとの併用と、
（ｂｎ）タキサンとの併用と、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤との併用と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤との併用と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬との併用と、
（ｂｒ）Ｏ６‐メチルグアニン‐ＤＮＡ‐メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤との併用と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤との併用と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤との併用と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子との併用と、
（ｂｖ）コラン酸アミドとの併用と、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンとの併用と、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体との併用と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質との併用と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ‐トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物との併用と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートとの併用と、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｄ）ＣＯＸ‐２阻害剤との併用と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体との併用と、
（ｃｆ）抗ＩＬ‐６受容体抗体との併用と、
（ｃｇ）抗酸化剤との併用と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤との併用と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤との併用と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤との併用と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドとの併用と、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤との併用と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンとの併用と、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬との併用と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドとの併用と、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼとの併用と、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体との併用と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤との併用と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤との併用と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体との併用と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｃｘ）２’‐フルオロ‐５‐メチル‐β‐Ｌ‐アラビノフラノシルウリジン又はＬ‐デオキシチミジンとの併用と、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータとの併用と、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤との併用と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ‐Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３‐ジオキシゲナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）との併用と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤との併用と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤との併用と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原との併用と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤との併用と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤との併用と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤との併用と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤との併用と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤との併用と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤との併用と、
（ｄｓ）ＦＬＴ‐３阻害剤との併用と、
（ｄｔ）癌ワクチンとの併用と、
（ｄｕ）生物製剤との併用と、
（ｄｖ）制吐治療剤との併用とと、
（ｄｗ）シクロホスファミドとの併用と、
（ｄｘ）ドキソルビシンとの併用と、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンとの併用と、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンとの併用と、
（ｅａ）ブレオマイシンとの併用と、
（ｅｂ）ダカルバジンとの併用と、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンとの併用と、
（ｅｄ）アレムツズマブとの併用と、
（ｅｅ）オファツムマブとの併用と、
（ｅｆ）オビヌツズマブとの併用と、
（ｅｇ）レナリドマイドとの併用と、
（ｅｈ）ボリノスタットとの併用と、
（ｅｉ）プララトレキサートとの併用と、
（ｅｊ）パノビノスタットとの併用と、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンとの併用と、
（ｅｌ）オマセタキシンとの併用と、
（ｅｍ）幹細胞治療との併用と、
（ｅｎ）置換ピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤との併用と、
（ｅｏ）４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ］フェニル）］‐ベンズアミドとの併用と、
（ｅｐ）ＣＸＣＲ４阻害剤との併用ｖ、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）との併用と、
からなる群より選択される薬物混合である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
改善が化学増感によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
改善が化学増感によって行われる場合、化学増感は、
（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルべリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｕ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増感剤としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０４】
改善が化学増強によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
改善が化学増強によって行われる場合、化学増強は、
（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルべリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
からなる群より選択される薬剤との併用における化学増強としてのウラシルマスタード等のアルキル化剤の使用を含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
改善が処置後管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
改善が処置後管理によって行われる場合、処置後管理は、
（ａ）疼痛管理に関連した治療と、
（ｂ）栄養支援と、
（ｃ）鎮吐剤の投与と、
（ｄ）嘔吐抑制療法と、
（ｅ）抗炎症薬の投与と、
（ｆ）解熱剤の投与と、
（ｇ）免疫刺激剤の投与と、
からなる群より選択される方法である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
改善が処置後管理によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
改善が代替医療／治療的サポートによって行われる場合、代替医療／治療的サポートは、
（ａ）催眠と、
（ｂ）鍼治療と、
（ｃ）瞑想と、
（ｄ）合成的に又は抽出を通して生成された植物薬と、
（ｅ）応用運動学と、
からなる群より選択される方法である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
代替医療／治療的サポートが植物薬であり、植物薬が合成的に又は抽出を通して生成された場合、該合成的に又は抽出を通して生成された植物薬は、
（ｉ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｉｉ）天然の抗炎症薬と、
（ｉｉｉ）免疫刺激剤と、
（ｉｖ）抗菌剤と、
（ｖ）フラボノイド、イソフラボン又はフラボンと、
からなる群よる選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がＮＦ−κＢ阻害剤である場合、ＮＦ−κＢ阻害剤はパルテノライド、クルクミン及びロスマリン酸からなる群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が天然の抗炎症薬である場合、該天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノライドからなる群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が免疫刺激剤である場合、該免疫刺激剤は、エキナセアにおいて見られる又はエキナセアから分離された生成物である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２６】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬が抗菌剤である場合、該抗菌剤は、ベルベリンである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２７】
合成的に又は抽出を通して生成された植物薬がフラボノイド、イソフラボン又はフラボンである場合、該フラボノイド、イソフラボン又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’-Ｏ-マロニルゲニスチン、６’’-Ｏ-アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイズイン、６’’‐Ｏ‐マロニルダイズイン、６’’‐Ｏ‐アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’-Ｏ-マロニルグリシチン及び６−０−アセチルグリシチンからなる群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２８】
改善がバルク製剤改善によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
改善がバルク製剤改善によって行われる場合、バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と、
からなる群より選択されるバルク製剤改善である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３４】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
改善が希釈剤の使用によって行われる場合、希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ‐メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと、
からなる群より選択される希釈剤である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
改善が溶剤システムの使用によって行われる場合、溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と、
からなる群より選択される溶剤システムである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４６】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
改善が賦形剤の使用によって行われる場合、賦形剤は、
（ａ）マンニトールと、
（ｂ）アルブミンと、
（ｃ）エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウムと、
（ｅ）ベンジルアルコールと、
（ｆ）炭酸塩緩衝液と、
（ｇ）リン酸緩衝液と、
（ｈ）ＰＥＧと、
（ｉ）ビタミンＡと、
（ｊ）ビタミンＤと、
（ｋ）ビタミンＥと、
（ｌ）エステラーゼ阻害剤と、
（ｍ）チトクロームＰ４５０阻害剤と、
（ｎ）多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤と、
（ｏ）有機樹脂と、
（ｐ）界面活性剤と、
（ｑ）ペリリルアルコール又はその類似体と、
（ｒ）チャンネル形成受容体の活性化剤と、
からなる群より選択される賦形剤である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
改善が希釈剤の使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５７】
改善が剤形の使用によって行われる場合、剤形は、
（ａ）錠剤と、        
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と、
からなる群より選択される剤形の使用である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５８】
剤形がコーティング錠の場合、コーティング錠は、
（ｉ）フィルムコーティング錠、
（ｉｉ）腸溶剤、
（ｉｉｉ）糖衣錠、
（ｉｖ）有核錠（ｐｒｅｓｓ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）
（ｖ）有核錠（ｄｒｙ‐ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、
（ｖｉ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００又は酢酸フタル酸セルロースのコーティングからなる群より選択されるコーティング錠、
（ｖｉｉ）メチルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカン酸マグネシウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンション（ｃｏｌｏｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を用いてコーティングされた錠剤、
（ｖｉｉｉ）コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンからなる群より選択されるコーティング錠、
（ｉｘ）酢酸フタル酸セルロースを用いた腸溶錠、
（ｘ）ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースを用いたコーティング錠、
（ｘｉ）ゼラチンコーティング錠、
（ｘｉｉ）ポリビニルアルコールコーティング、エチルセルロースコーティング、半透膜コーティング、メタクリル酸ポリマコーティングからなる群より選択されるコーティング錠、
からなる群より選択されるコーティング錠である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
剤形がコーティング錠の場合で、且つ、コーティング錠が、ウラシルマスタード、ラクトース一水和物、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメルロース、ヒプロメールロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニールアルコール、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール３３５０、および、タルクを含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６５】
改善が用量キット及びパッケージングの使用によって行われる場合、用量キット及びパッケージングは、光から保護するための琥珀小瓶の使用及び保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓の使用からなる群より選択される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６６】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７１】
改善が薬物送達システムの使用によって行われる場合、薬物送達システムは、
（ａ）経口投与剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体内分解性ポリマと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルの使用と、
からなる群より選択される薬物送達システムである、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７２】
改善が薬剤結合剤形によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
改善が薬物複合体の使用によって行われる場合、薬物複合体は、
（ａ）ポリマ系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性‐親水性ポリマと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ‐グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２‐ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（ｗ）フェオホルビド‐αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はトリプトファン（Ｔｒｐ）である）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（ｅ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタード或いはその誘導体又は類似体に結合される）、
からなる群より選択される薬物複合体である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７８】
改善が化合物類似体によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８３】
前記化合物類似体は、以下に記載の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される化合物類似体である、請求項１７８に記載の方法。
（ａ）親油性を増加又は減少させるための側鎖の変更；
（ｂ）反応性、電子親和力及び結合能からなる群から選択される特性を変更するための付加的な化学官能性の付加；
（ｃ）塩形態の変更；及び
（ｄ）ニトロキシドフリーラジカル含有基の結合。
【請求項１８４】
プロドラッグの使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８９】
プロドラッグ系は、以下に記載の（ｂ）〜（ｇ）からなる群から選択されるプロドラッグ系である、請求項１８４に記載の方法。
（ｂ）二量体の使用；
（ｃ）シッフ塩基の使用；
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用；
（ｅ）カフェイン錯体の使用；
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用；
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α‐切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用。
【請求項１９０】
多剤システムの使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９５】
多剤システムは、以下に記載の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される多剤システムである、請求項１９０に記載の方法。
（ａ）多剤耐性の阻害剤；
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤；
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤；
（ｅ）メイソインジゴ；
（ｆ）イマチニブ；
（ｇ）ヒドロキシ尿素；
（ｈ）ダサチニブ；
（ｉ）カペシタビン；
（ｊ）ニロチニブ；
（ｋ）修復阻害剤；
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤；及び
（ｍ）制吐剤。
【請求項１９６】
生物療法による強化によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２００】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項２０１】
生物療法による強化は、以下に記載の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される治療薬又は技術であってもよい治療薬又は技術を用いた増感剤／増強剤としての組み合わせで使用することによって行われる、請求項１９６に記載の方法。
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【請求項２０２】
生物反応修飾の使用によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０３】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０６】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０７】
生物反応修飾は、以下に記載の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される治療薬又は技術に耐性がある腫瘍に対して使用する、請求項２０２に記載の方法。
（ａ）生物反応修飾物質；
（ｂ）サイトカイン；
（ｃ）リンホカイン；
（ｄ）治療抗体；
（ｅ）アンチセンス療法；
（ｆ）遺伝子療法；
（ｇ）リボザイム；及び
（ｈ）ＲＮＡ干渉。
【請求項２０８】
改善が放射線治療強化によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０９】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１１】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１２】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１３】
放射線治療強化は、以下に記載の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される放射線治療強化剤又は技術である、請求項２０８に記載の方法。
（ａ）低酸素細胞増感剤との併用；
（ｂ）放射線増感剤／保護剤との併用；
（ｃ）光線感作物質との併用；
（ｄ）放射線修復阻害剤との併用；
（ｅ）チオール枯渇剤との併用；
（ｆ）脈管標的剤との併用；
（ｇ）放射性シードとの併用；
（ｈ）放射性核種との併用；
（ｉ）放射線標識抗体との併用；及び
（ｊ）小線源療法との併用。
【請求項２１４】
新規の作用機序によって改善が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１５】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１７】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１８】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１９】
新規の作用機序は、以下に記載の（ａ）〜（ｔ）からなる群から選択される標的又は機構との治療的相互作用がある新規の作用機序である、請求項２１４に記載の方法。
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの阻害剤；
（ｂ）脈管構造に影響を与える薬剤；
（ｃ）血管拡張を促進する薬剤；
（ｄ）腫瘍標的薬剤；
（ｅ）シグナル伝達阻害剤；
（ｆ）ＥＧＦＲ阻害を誘導する薬剤；
（ｇ）プロテインキナーゼＣの阻害を誘導する薬剤；
（ｈ）ホスホリパーゼＣのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｉ）Ｊｕｎのダウンレギュレーションを誘導する薬剤；
（ｊ）ヒストン遺伝子の発現を修飾する薬剤；
（ｋ）ＶＥＧＦの発現を調整する薬剤；
（ｌ）オルニチンデカルボキシラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｍ）ｊｕｎ  Ｄの発現を調整する薬剤；
（ｎ）ｖ‐ｊｕｎの発現を調整する薬剤；
（ｏ）ＧＰＣＲの発現を調整する薬剤；
（ｐ）プロテインキナーゼＡの発現を調整する薬剤；
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼの発現を調整する薬剤；
（ｒ）テロメラーゼの発現を調整する薬剤；
（ｓ）前立腺特異的遺伝子の発現を調整する薬剤；及び
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼの発現を調整する薬剤。
【請求項２２０】
選択的標的細胞集団療法の使用により改善を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２２１】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２３】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２４】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２５】
選択的標的細胞集団療法の使用は、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用と、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用と、
（ｃ）エネルギ枯渇細胞に対する使用と、
（ｄ）内皮細胞に対する使用と
からなる群より選択される使用である、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２６】
マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させるための薬剤との併用により改善を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２２７】
準最適に投与された薬物療法は、ウラシルマスタードの投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
準最適に投与された薬物療法は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
準最適に投与された薬物療法は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３０】
前記準最適に投与された薬物療法は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の投与を含む、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３１】
マスタードベースのアルキル化剤の活性を向上させる薬剤は、
（ａ）ニコチンアミドと、
（ｂ）カフェインと、
（ｃ）テタンドリン（ｔｅｔａｎｄｏｒｉｎｅ）と、
（ｄ）ベルベリンと
からなる群より選択される薬剤である、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３２】
準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための組成物であって、該組成物は、以下に記載の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択された代替物を含む組成物。
（ａ）治療的に有効量の誘導体、類似体、或いは、治療薬又はプロドラッグであって、誘導体、類似体、或いは、治療薬のプロドラッグは、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｂ）以下に記載の（ｉ）および（ｉｉ）を含む組成物。
（ｉ）治療的に有効量の治療薬、誘導体、類似体、或いは、治療薬のプロドラッグ。
（ｉｉ）少なくとも一つの付加的な治療薬、化学増感を受けた治療薬、化学増強を受けた治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、薬物送達システム、もしくは、治療薬又は誘導体、類似体、或いは、（ａ）の治療薬のプロドラッグ活性又は有効性を向上させるための薬剤であって、該組成物が、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｃ）治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬のプロドラッグであって、該治療薬又は誘導体、類似体、或いは、剤形に組み込まれる治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｄ）治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬のプロドラッグであって、該治療薬又は誘導体、類似体、或いは、用量キット及びパッケージングに組み込まれる治療薬又は改良された治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有するもの。
（ｅ）治療的に有効量の治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬のプロドラッグであって、該治療薬又は誘導体、類似体、或いは、バルク製剤改善を受ける治療薬のプロドラッグが、未改良の治療薬に比し、増加された治療的有効性又は低減された副作用を有し、
未改良の治療薬が、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤であり、誘導体、類似体又はプロドラッグは、マスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグ、マスタードベースのアルキル化剤、又は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分であるもの。
【請求項２３３】
組成物は、癌治療の増加された有効性又は低減された副作用を有する、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３４】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、ウラシルマスタードである、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３５】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、代用品（１）−（６２）からなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３６】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３７】
組成物は、未改良の治療薬を含み、前記未改良の治療薬は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア基の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤である、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３８】
組成物は、ウラシルマスタードの誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２３９】
組成物は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４０】
組成物は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤の誘導体、類似体又はプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４１】
組成物は、（１）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（２）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤の誘導体、類似体若しくはプロドラッグを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４２】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）疑似ヌクレオシドと、
（ｂ）疑似ヌクレオチドと、
（ｃ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｆ）アルキル化剤と、
（ｇ）抗チューブリン剤と、
（ｈ）代謝拮抗剤と、
（ｉ）ベルベリンと、
（ｊ）アピゲニンと、
（ｋ）コルヒチン又はその類似体と、
（ｌ）ゲニステインと、
（ｍ）エトポシドと、
（ｎ）シタラビンと、
（ｏ）カンプトテシンと、
（ｐ）ビンカアルカロイドと、
（ｑ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと、
（ｗ）メイソインジゴと、
（ｘ）イマチニブと、
（ｙ）ダサチニブと、
（ｚ）ニロチニブと、
（ａａ）エピジェネティックモジュレータと、
（ａｂ）転写因子阻害剤と、
（ａｃ）タキソールと、
（ａｄ）ホモハリントニンと、
（ａｅ）ピリドキサルと、
（ａｆ）スピロゲルマニウムと、
（ａｇ）カフェインと、
（ａｈ）ニコチンアミドと、
（ａｉ）メチルグリオキサールビスグアニルヒドラゾンと、
（ａｊ）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と、
（ａｋ）１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドと、
（ａｌ）アルキルグリセロールと、
（ａｍ）Ｍｅｒ、Ａｘ１、又はＴｙｒｏ−３受容体キナーゼの阻害剤と、
（ａｎ）ＡＴＲキナーゼの阻害剤と、
（ａｏ）Ｆｍｓキナーゼ、Ｋｉｔキナーゼ、ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ、ＴｒｋＡキナーゼ、又はＴｒｋＢキナーゼのモジュレータと、
（ａｐ）エンドキシフェンと、
（ａｑ）ｍＴＯＲ阻害剤と、
（ａｒ）Ｍｎｋ１ａキナーゼ、Ｍｋｎ１ｂキナーゼ、Ｍｎｋ２ａキナーゼ、又はＭｎｋ２ｂキナーゼの阻害剤と、
（ａｓ）ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレータと、
（ａｔ）ホスホイノシチド３−キナーゼのモジュレータと、
（ａｕ）システインプロテアーゼ阻害剤と、
（ａｖ）フェンフォルミンと、
（ａｗ）シンドビスウイルスベースのベクターと、
（ａｘ）Ｓｍａｃの模倣物として作用し、ＩＡＰを阻害してアポトーシスを促進するペプチド模倣物と、
（ａｙ）Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、
（ａｚ）核輸送モジュレータと、
（ｂａ）酸性セラミダーゼ阻害剤及びコリンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｂ）チロシンキナーゼ阻害剤と、
（ｂｃ）抗ＣＳ１抗体と、
（ｂｄ）プロテインキナーゼＣＫ２の阻害剤と、
（ｂｅ）抗グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）抗体と、
（ｂｆ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、
（ｂｇ）カンナビノイドと、
（ｂｈ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬と、
（ｂｉ）Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬの阻害剤と、
（ｂｊ）Ｓｔａｔ３経路阻害剤と、
（ｂｋ）ポロ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の阻害剤と、
（ｂｌ）ＧＢＰＡＲ１アクチベータと、
（ｂｍ）セリン−スレオニンプロテインキナーゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性のモジュレータと、
（ｂｎ）タキサンと、
（ｂｏ）ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤と、
（ｂｐ）アロマターゼの阻害剤と、
（ｂｑ）ベンズイミダゾールベースの抗腫瘍薬と、
（ｂｒ）Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）阻害剤と、
（ｂｓ）ＣＣＲ９阻害剤と、
（ｂｔ）酸性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤と、
（ｂｕ）ペプチド模倣大環状分子と、
（ｂｖ）コラン酸アミドと、
（ｂｗ）置換オキサザホスホリンと、
（ｂｘ）抗ＴＷＥＡＫ受容体抗体と、
（ｂｙ）ＥｒｂＢ３結合タンパク質と、
（ｂｚ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ活性化抗腫瘍化合物と、
（ｃａ）置換ホスホロジアミデートと、
（ｃｂ）ＭＥＫＫプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｄ）ＣＯＸ−２阻害剤と、
（ｃｅ）シメチジン及びシステイン誘導体と、
（ｃｆ）抗ＩＬ−６受容体抗体と、
（ｃｇ）抗酸化剤と、
（ｃｈ）チューブリン重合のイソキサゾール阻害剤と、
（ｃｉ）ＰＡＲＰ阻害剤と、
（ｃｊ）オーロラプロテインキナーゼ阻害剤と、
（ｃｋ）前立腺特異的膜抗原に結合するペプチドと、
（ｃｌ）ＣＤ１９結合剤と、
（ｃｍ）ベンゾジアゼピンと、
（ｃｎ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬と、
（ｃｏ）架橋二環式スルファミドと、
（ｃｐ）上皮成長因子受容体キナーゼの阻害剤と、
（ｃｑ）アクチン結合活性を有するＴ２ファミリーのリボヌクレアーゼと、
（ｃｒ）ミルシノン酸Ａ又はその類似体と、
（ｃｓ）サイクリン依存性キナーゼの阻害剤と、
（ｃｔ）ｐ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤と、
（ｃｕ）受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤と、
（ｃｖ）ラルガゾール又はラルガゾール類似体と、
（ｃｗ）ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｃｘ）２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン又はＬ−デオキシチミジンと、
（ｃｙ）ＨＳＰ９０モジュレータと、
（ｃｚ）ＪＡＫキナーゼの阻害剤と、
（ｄａ）ＰＤＫ１プロテインキナーゼの阻害剤と、
（ｄｂ）ＰＤＥ４阻害剤と、
（ｄｅ）プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害剤と、
（ｄｆ）インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤と、
（ｄｇ）ＡＴＤＣの発現を阻害する薬剤（ＴＲＩＭ２９）と、
（ｄｈ）核受容体のコアクチベーターペプチドとの相互作用のプロテオミメチック（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃ）阻害剤と、
（ｄｉ）ＸＩＡＰファミリータンパク質の拮抗剤と、
（ｄｊ）腫瘍標的化スーパー抗原と、
（ｄｋ）Ｐｉｍキナーゼの阻害剤と、
（ｄｌ）ＣＨＫ１又はＣＨＫ２キナーゼの阻害剤と、
（ｄｍ）アンジオポエチン様４タンパク質の阻害剤と、
（ｄｎ）Ｓｍｏ拮抗剤と、
（ｄｏ）ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗剤と、
（ｄｐ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、
（ｄｑ）アデノシンＡ３受容体拮抗剤と、
（ｄｒ）ＢＴＫ阻害剤と、
（ｄｓ）ＦＬＴ−３阻害剤と、
（ｄｔ）癌ワクチンと、
（ｄｕ）生物製剤と、
（ｄｖ）制吐治療剤と、
（ｄｗ）シクロホスファミドと、
（ｄｘ）ドキソルビシンと、
（ｄｙ）（リポソーム処方物を含む）ビンクリスチンと、
（ｄｚ）（遅延放出製剤を含む）プレドニゾンと、
（ｅａ）ブレオマイシンと、
（ｅｂ）ダカルバジンと、
（ｅｃ）塩酸ベンダムスチンと、
（ｅｄ）アレムツズマブと、
（ｅｅ）オファツムマブと、
（ｅｆ）オビヌツズマブと、
（ｅｇ）レナリドマイドと、
（ｅｈ）ボリノスタットと、
（ｅｉ）プララトレキサートと、
（ｅｊ）パノビノスタットと、
（ｅｋ）ブレンツキシマブベドチンと、
（ｅｌ）オマセタキシンと、
（ｅｍ）置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤と、
（ｅｎ）４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドと、
（ｅｏ）ＣＸＣＲ４阻害剤と、
（ｅｑ）トリプタミシジン（ｔｒｙｐｔａｍｉｃｉｄｉｎ）と
からなる群より選択される付加的なアルキル化剤
を含む、薬物混合を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４３】
アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２４２に記載の組成物。
【請求項２４４】
アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２４２に記載の組成物。
【請求項２４５】
アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２４２に記載の組成物。
【請求項２４６】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増感を受けた治療薬
を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２４７】
前記アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２４８】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２４９】
前記アルキル化剤は、マスタードベースのアルキル化剤であり、前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２５０】
組成物は、
（ｉ）（１）マスタードベースのアルキル化剤と、（２）（Ａ）内部にニトロソウレア部分を有するとともに、ニトロソウレア部分の窒素に共有結合されるが酸素に結合されない一つのハロアルキル部分を有するか、（Ｂ）窒素原子に結合される二つのハロアルキル部分を有するアルキル化剤とからなる群より選択されるアルキル化剤；及び
（ｉｉ）（ａ）トポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｂ）疑似ヌクレオシドと、
（ｃ）疑似ヌクレオチドと、
（ｄ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤と、
（ｅ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体と、
（ｇ）アルキル化剤と、
（ｈ）抗チューブリン剤と、
（ｉ）代謝拮抗剤と、
（ｊ）ベルベリンと、
（ｋ）アピゲニンと、
（ｌ）コルヒチン又はコルヒチンの類似体と、
（ｍ）ゲニステインと、
（ｎ）エトポシドと、
（ｏ）シタラビンと、
（ｐ）カンプトテシンと、
（ｑ）ビンカアルカロイドと、
（ｒ）５−フルオロウラシルと、
（ｓ）クルクミンと、
（ｔ）ＮＦ−κＢ阻害剤と、
（ｕ）ロスマリン酸と、
（ｖ）ミトグアゾンと
からなる群より選択される化学増感を受けた治療薬
を含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５１】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５２】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択される、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５３】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２５０に記載の組成物。
【請求項２５４】
前記アルキル化剤はバルク製剤改善を受け、前記バルク製剤改善は、
（ａ）遊離塩基形としての調製と、
（ｂ）塩の生成と、
（ｃ）同種の結晶構造としての調製と、
（ｄ）非晶構造と、
（ｅ）純異性体としての調製と、
（ｆ）増加された純度と、
（ｇ）多型と、
（ｈ）より少ない残渣溶媒容量での調製と、
（ｉ）より少ない残渣重金属容量での調製と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５５】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５６】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５７】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５４に記載の組成物。
【請求項２５８】
組成物は希釈剤を含み、前記希釈剤は、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）と、
（ｄ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、
（ｅ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）と、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）シクロデキストリンと、
（ｋ）ＰＥＧと
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２５９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６０】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６１】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２５８に記載の組成物。
【請求項２６２】
組成物は溶剤システムを含み、前記溶剤システムは、
（ａ）乳剤と、
（ｂ）ＤＭＳＯと、
（ｃ）ＮＭＦと、
（ｄ）ＤＭＦと、
（ｅ）ＤＭＡと、
（ｆ）エタノールと、
（ｇ）ベンジルアルコールと、
（ｈ）注射用デキストロース含有水と、
（ｉ）クレモフォアと、
（ｊ）ＰＥＧと、
（ｋ）塩系と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２６３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６４】
前記アルキル化剤がマスタードベースのアルキル化剤である場合、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６５】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６２に記載の組成物。
【請求項２６６】
前記アルキル化剤は、
（ａ）錠剤と、
（ｂ）カプセルと、
（ｃ）局所ゲルと、
（ｄ）局所クリームと、
（ｅ）パッチと、
（ｆ）坐剤と、
（ｇ）凍結乾燥製剤と、
（ｈ）即効性製剤と、
（ｉ）緩効性製剤と、
（ｊ）放出制御製剤と、
（ｋ）カプセル入り液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）と、
（ｌ）１ｍｇカプセルと、
（ｍ）５ｍｇカプセルと、
（ｎ）１０ｍｇカプセルと、
（ｏ）１ｍｇ錠剤と、
（ｐ）５ｍｇ錠剤と、
（ｑ）１０ｍｇ錠剤と、
（ｒ）コーティング錠と、
（ｓ）静脈内投与に適する凍結乾燥製剤と、
（ｔ）安定な液体処方物と、
（ｕ）非水担体を含む安定化された組成物と
からなる群より選択される剤形に組み込まれる、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２６７】
前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、
（ｉ）フィルムコートタブレット、
（ｉｉ）腸コートタブレット、
（ｉｉｉ）砂糖コートタブレット、
（ｉｖ）プレスコートタブレット、
（ｖ）ドライコートタブレット、
（ｖｉ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択されたコーティングを持つタブレット、
（ｖｉｉ）メチルセルロース／エチルセルロース／ポリエチレングリコール／オクタデカン酸マグネシウム／ポリビニルピロリドン／カラーサスペンションでコーティングされたタブレット、
（ｖｉｉｉ）コリドン、シェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンからなる群から選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、
（ｉｘ）酢酸フタル酸セルロースでコーティングされたタブレット、
（ｘ）ヒプロメロース／フタル酸ヒプロメロースでコーティングされたタブレット、
（ｘｉ）ゼラチンコーティングタブレット、および
（ｘｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、合成高分子、シェラック、ゼイン、多糖類、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、半透膜、メタクリル酸ポリマーからなる群から選択された被覆剤でコーティングされたタブレット、
からなる群から選択される、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２６８】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２６９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２７０】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２６６に記載の組成物。
【請求項２７１】
前記剤形は被覆タブレットであり、前記被覆タブレットは、ウラシルマスタード、ラクトース一水和物、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメルロースナトリウム、ヒプロメルロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴル、ポリエチレングリコール３３５０およびタルクを含む、請求項２６８に記載の組成物。
【請求項２７２】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、光から保護するための琥珀小瓶と保存可能期間安定性を改善するための特殊コーティングを有する栓とからなる群より選択される、用量キット及びパッケージングに組み込まれる、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２７３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２７２に記載の組成物。
【請求項２７４】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７２に記載の組成物。
【請求項２７５】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２７６】
組成物は、
（ａ）経口剤形と、
（ｂ）ナノ結晶と、
（ｃ）ナノ粒子と、
（ｄ）共溶媒と、
（ｅ）スラリーと、
（ｆ）シロップと、
（ｇ）生体分解性ポリマーと、
（ｈ）リポソームと、
（ｉ）持続放出注射可能ゲルと、
（ｊ）ミクロスフェアと、
（ｋ）上皮成長因子受容体結合ペプチドを有する標的化組成物と、
（ｌ）二重特異性抗体プレターゲティング（ｐｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と、
（ｍ）ファージディスプレイによってクローン化された単鎖可変領域抗体断片と、
（ｎ）薬物送達のための重合体ミセルと
からなる群より選択される薬物送達システムを含む、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２７７】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２７８】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２７９】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２７６に記載の組成物。
【請求項２８０】
前記アルキル化剤は、
（ａ）ポリマー系と、
（ｂ）ポリラクチドと、
（ｃ）ポリグリコリドと、
（ｄ）アミノ酸と、
（ｅ）ペプチドと、
（ｆ）多価リンカーと、
（ｇ）免疫グロブリンと、
（ｈ）シクロデキストリンポリマーと、
（ｉ）改変トランスフェリンと、
（ｊ）疎水性又は疎水性−親水性ポリマーと、
（ｋ）ホスホノギ酸部分エステルとのコンジュゲートと、
（ｌ）荷電した架橋剤を組み込む細胞結合剤とのコンジュゲートと、
（ｍ）リンカーを介したβ−グルクロニドとのコンジュゲートと、
（ｎ）抗ＣＤ４９抗体とのコンジュゲートと、
（ｏ）活性化可能な化合物とのコンジュゲートと、
（ｐ）標的化できる構成（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）とのコンジュゲートと、
（ｑ）細胞結合剤の荷電した又は前荷電したコンジュゲートと、
（ｒ）一般的にフィンゴリモドの投与とともに、抗ＣＤ７４抗体とのコンジュゲートと、
（ｓ）抗ＧＩＴＲ抗体とのコンジュゲートと、
（ｔ）低酸素選択性の、弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達剤とのコンジュゲートと、
（ｕ）水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートと、
（ｖ）多腕水溶性ポリエチレングリコールのハロゲン化水素酸塩とのコンジュゲートと、
（ｗ）フェオホルビド−αコンジュゲートとのコンジュゲートと、
（ｘ）癌標的ペプチドとのコンジュゲートと（癌標的ペプチドは、ＰＸ１ＬＸ２モチーフを有し、Ｘ１は、Ｈｉｓ、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ２は、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ又はＴｒｐである）、
（ｙ）集合体を形成するために、二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）とアンカードメイン（ＡＤ）との間の特異的結合相互作用を利用するドック及びロック法（ｄｏｃｋ  ａｎｄ  ｌｏｃｋ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）を用いて形成された生理活性アセンブリとのコンジュゲートと、
（ｚ）六価分子ビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）とのコンジュゲートと（コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインを含むモノマのアミノ及びカルボキシ末端に対する付加的な部分の結合は、コラーゲンＩＸのＮＣ２ドメインの三量体形成及びスタガ決定能によってそれらの部分の直接会合を促進し、コラーゲンＸのＮＣ２ドメインはウラシルマスタードに結合される）からなる群より選択される薬物複合体で組成物中に存在する、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８１】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８２】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８３】
前記アルキル化剤はマスタードベースのアルキル化剤であり、そのマスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択されたマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８０に記載の組成物。
【請求項２８４】
前記アルキル化剤はプロドラッグシステムの形態であり、前記プロドラックシステムは、
（ａ）酵素感受性エステルの使用と、
（ｂ）二量体の使用と、
（ｃ）シッフ塩基の使用と、
（ｄ）ピリドキサル錯体の使用と、
（ｅ）カフェイン錯体の使用と、
（ｆ）一酸化窒素放出プロドラッグの使用と、
（ｇ）線維芽細胞活性化タンパク質α−切断性オリゴペプチドを有するプロドラッグの使用、
とからなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８５】
前記アルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８６】
前記アルキル化剤が、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８７】
前記アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２８４に記載の組成物。
【請求項２８８】
組成物は、多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的な治療薬をさらに含み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は、
（ａ）多剤耐性の阻害剤と、
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤と、
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤と、
（ｄ）シグナル伝達阻害剤と、
（ｅ）メイソインジゴと、
（ｆ）イマチニブと、
（ｇ）ヒドロキシウレアと、
（ｈ）ダサチニブと、
（ｉ）カペシタビンと、
（ｊ）ニロチニブと、
（ｋ）修復阻害剤と、
（ｌ）副作用が重複しないトポイソメラーゼ阻害剤と、
（ｍ）制吐剤と
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２８９】
マスタードベースのアルキル化剤は、ウラシルマスタードである、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９０】
前記アルキル化剤は、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９１】
前記マスタードベースのアルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２８８に記載の組成物。
【請求項２９２】
組成物はさらに、アルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤を含み、ここでこのアルキル化剤の活性もしくは有効性を向上するための少なくとも一つの薬剤は、
（ｉ）ニコチンアミド；
（ｉｉ）カフェイン；
（ｉｉｉ）テタンドリン；および
（ｉｖ）ベルベリン
からなる群より選択される、請求項２３２に記載の組成物。
【請求項２９３】
前記アルキル化剤はウラシルマスタードである、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９４】
前記アルキル化剤が、代替物（１）〜（６２）からなる群より選択されるマスタードベースのアルキル化剤である、請求項２９２に記載の組成物。
【請求項２９５】
前記アルキル化剤は、６‐メチルウラシルマスタードと、６‐エチルウラシルマスタードとからなるグループから選択される、請求項２９２に記載の組成物。
【国際調査報告】
2016519684.tif 000064
2016519684.tif 000065