(57)【要約】  テトラヒドロフラン−（THF）−２，５−ジカルバルデヒドおよびそれを調製する方法が記載される。この方法は、温度最高約５０℃で、不活性有機溶媒中のＴＨＦ−ジオールを、酸化剤と反応させる工程を含む。この方法は、ＨＭＦまたはＴＨＦ−ジオールのいずれも、出発材料として使用できる。また、この方法は、ＴＨＦ−ジオールを前駆体材料へ単一工程で転換することを可能にし、この前駆体材料は、多数のフラン誘導体化合物に変換され得る。ＴＨＦジカルバルデヒドを、ある特定の反応プロセスに従って修飾し、新規または既存の誘導体化合物を生成することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロフラン−（THF）−２，５−ジカルバルデヒドを製造する方法であって、ＴＨＦ−ジオールおよび不活性有機溶媒を含有する反応混合物を準備する工程と、反応温度約１０℃〜約５０℃の間で非不活性雰囲気において前記ＴＨＦ−ジオールを酸化剤と反応させる工程とを含む、方法。
【請求項２】
前記ＴＨＦ−ジオールがＨＭＦの還元生成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸化剤が、第一級アルコール部分との選択的反応性を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化剤が、大気中の酸素または水蒸気と反応性ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤が、前記ＴＨＦ−２，５−ジアルデヒドを更に酸化させないようにされている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記酸化剤が無毒性である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応温度が約１２℃〜約４５℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＨＦ−ジオールのヒドロキシル（ＯＨ）基１個当たり、最小１当量の酸化剤が消費される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化剤が、デスマーチンペルヨージナン（DMP）、スワーン酸化剤（DMSO、塩化オキサリル）、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）のうちの少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＨＦ−ジオールおよびＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドが、シスジアステレオマー：トランスジアステレオマーが９０：１０の比率で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドが、少なくとも６０％の反応収率で製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも５０％の単離収率で、前記ＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドを副生成物から分離する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式
【化１】
2016528194.tif 000014
のテトラヒドロフラン（THF）−２，５−ジカルバルデヒド。
【請求項１４】
約９０％の（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジカルバルデヒド
【化２】
2016528194.tif 000015
および約１０％の（２Ｒ，５Ｒ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジカルバルデヒド
【化３】
2016528194.tif 000016
および（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジカルバルデヒド
【化４】
2016528194.tif 000017
である、請求項１３に記載のＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒド。
【請求項１５】
テトラヒドロフラン（THF）−２，５−ジアルデヒドのフラン誘導体化合物を調製する方法であって、ＴＨＦ−ジオールおよび不活性有機溶媒を含有する混合物を酸化剤と、反応温度最高約５０℃で非不活性雰囲気において反応させる工程と、前記ＴＨＦ−ジカルバルデヒドをフラン誘導体化合物に変換する工程とを含む、方法。
【請求項１６】
前記反応温度が約１０℃〜約５０℃の間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記フラン誘導体化合物に変換する工程が、以下の反応：１）酸化、２）シッフ塩基修飾、３）スルホンイミド化、先行するスルホンアミドへの還元、４）モノ−およびジアセタールの合成、５）還元的アミノ化、６）アルドール縮合、７）アルドール付加、８）ベンズイミド化、続く還元的脱ベンジル化、９）コーリー−フックス反応、１０）オキシムの形成と、続く置換ヒドロキシルアミンへの還元、１１）グリニャール付加、ならびに１２）ウィッティヒ反応のうちの少なくとも１つを実行する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記フラン誘導体化合物が単一の異性体化学種から主になる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記フラン誘導体化合物が、約９０％のシス異性体および約１０％のトランス異性体からなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の酸化により変換されたフラン誘導体化合物。
【請求項２１】
請求項１７に記載のシッフ塩基修飾により変換されたフラン誘導体化合物であって、一般式
【化５】
2016528194.tif 000018
（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）
を有する、フラン誘導体化合物。
【請求項２２】
請求項１７に記載のスルホンイミド化により変換されたフラン誘導体化合物であって、一般式
【化６】
2016528194.tif 000019
（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）
を有する、フラン誘導体化合物。
【請求項２３】
請求項１７に記載のモノ−およびジアセタールの合成により変換されたフラン誘導体化合物であって、一般式
【化７】
2016528194.tif 000020
（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）
を有する、フラン誘導体化合物。
【請求項２４】
請求項１７に記載の還元的アミノ化により変換されたフラン誘導体化合物であって、一般式
【化８】
2016528194.tif 000021
（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）
を有する、フラン誘導体化合物。
【請求項２５】
請求項１７に記載のアルドール縮合により変換されたフラン誘導体化合物であって、一般式
【化９】
2016528194.tif 000022
を有する、フラン誘導体化合物。
【請求項２６】
請求項１７に記載のアルドール付加により変換されたフラン誘導体化合物であって、一般式
【化１０】
2016528194.tif 000023
（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）
を有する、フラン誘導体化合物。
【請求項２７】
請求項１７に記載のオキシムの形成により変換されたフラン誘導体化合物であって、一般式
【化１１】
2016528194.tif 000024
（式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）
を有する、フラン誘導体化合物。
【請求項２８】
請求項１７に記載のウィッティヒ反応により変換された、フラン誘導体化合物。
【請求項２９】
【化１２】
2016528194.tif 000025
（式中、［Ｏ］は酸化であり、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）
の反応のうちのいずれか１つにより変換された、フラン誘導体化合物。
【請求項３０】
【化１３】
2016528194.tif 000026
のうちの少なくとも１種である、請求項３０に記載のフラン誘導体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１３年６月２８日に出願された米国仮出願第６１／８４０，８９６号の優先権の利益を主張し、この内容は本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、フランカルバルデヒド分子、このような分子を調製する特定の方法、このような分子から製造されるある特定の誘導体化合物または材料、およびある特定の誘導体化合物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
バイオマスは、豊富であり、再生可能であり、かつ世界的に分布しているため、近年、有機化学物質の製造のための供給原料としてバイオマスを利用する方法を見出だすための努力が増加している。考えられる下流の化学的加工技術を考慮する場合、糖から付加価値のある化学物質への転換は非常に重要である。糖からのフラン誘導体の製造は持続可能なエネルギー供給および化学物質製造を達成するための主要経路を助けるので、最近、糖からのフラン誘導体の製造が化学および触媒作用の研究において活発になっている。
【０００４】
環状の二官能価材料は一般に、ポリマー合成のモノマーおよび中間体として有用である。これらの二官能価材料は現在、益々少なく、かつ高価な石油資源に由来するので、再生可能資源に基づく代替物への関心が近年増加している。バイオマスは、炭水化物または糖（すなわち、ヘキソースおよびペントース）を含有し、これは付加価値生成物に転換され得る。非食用のバイオマス由来生成物の製造は、成長中の産業である。バイオベース燃料は、関心が高まっている用途の例である。関心のある別の用途は、再生可能な炭化水素原料から、様々な産業上の化学物質を合成するための供給原料として、バイオマスを使用することである。
【０００５】
炭水化物は、このような代替材料を製造するために、最も豊富な生体由来または再生可能資源の供給原料を表すが、炭水化物は容易に炭化し、かつ一般に、結果として生じるポリマー組成物の形成および加工時に直面する高温に適さない。更に、石油系の疎水性の脂肪族または芳香族の供給原料であって、官能化の程度が低いものと比較して、多糖類などの炭水化物は、複雑な、過度に官能化された親水性材料である。
【０００６】
したがって、研究者は、炭水化物から誘導されるが、官能化の程度がより低いバイオベース材料、例えば、２，５−フランジカルボン酸（FDCA）、レブリン酸およびイソソルビドを製造しようと努めており、これらはいずれも、モノマーおよびコモノマーとして、または有用なバイオベースモノマーおよびコモノマーの合成の中間体として機能し得る。
【０００７】
再生可能資源、具体的には炭水化物から容易に作られる別の重要な中間体物質としては、２，５−（ヒドロキシメチル）フルアルデヒド（HMF、２，５−（ヒドロキシメチル）−フルフラールでもある）が再生可能な単糖類系の構成ブロックである。
【０００８】
【化１】
2016528194.tif 000002
【０００９】
ＨＭＦは、様々なフラン環誘導体の形成のために、適切な出発材料であり、このフラン環誘導体は、様々な化学合成のための既知の中間体であり、また、通常は石油資源に由来するベンゼン系化合物の代替物としての可能性がある。その様々な機能性（functionality）により、ＨＭＦは、広範囲の生成物、例えばポリマー、溶媒、界面活性剤、医薬品、および植物保護剤を製造するために利用され得ると提案されている。代替物として、ＨＭＦの誘導体を、対応するベンゼン系の環を有する化学物質、またはフランもしくはテトラヒドロフランを含有する他の化合物と比較することができる。したがって、ＨＭＦならびに２，５−二置換のフランおよびテトラヒドロフラン誘導体は、再生可能な農業資源からの中間化学物質の分野において、大きな可能性を有する。しかし、石油系誘導体と競合するために、一般的な農業原料、例えば糖からのＨＭＦ誘導体の調製は、経済的でなければならない。
【００１０】
ＴＨＦ−ジオール、または２，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランは、関心の集まっているバイオベース材料の別の例である。しかし、参考文献の数は比較的少ない。ＨＭＦを製造するための実行可能な方法を開発するために長い間努力が進められてきたにも関わらず、これは、一つには、ＴＨＦ−ジオールおよびＴＨＦ−ジオールの誘導体が調製するためのＨＭＦが商業規模の量では今日まで入手不可能であったことによる可能性がある。例えば、米国特許出願公開第２００９／０１５６８４１号（Ｓａｎｂｏｒｎら）を参照されたい。長年にわたって研究者は、ＨＭＦの還元の手段により、ＨＭＦをより容易に使用される化合物、例えば２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ−ジオール）に変換する方法を開発している。典型的には、ＴＨＦ−ジオールは、ラネーニッケル還元を使用して調製される。この取り組みの改善は、ニッケルおよびジルコニウム触媒系を使用して調製する方法であり、米国特許第７，３９３，９６３号Ｂ２（Ｓａｎｂｏｒｎら）に記載される。この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
ＴＨＦ−ジオールは、希少だが多用途の有機化合物であり、可塑剤、樹脂、界面活性剤、医薬および農薬の様々な合成のための出発材料として大きな可能性を有する。２つの−ＯＨ基からの二官能価反応性により、ＴＨＦ−ジオールは、ポリマーの領域において前駆体材料として使用でき、このポリマーとしては、例えば、ポリウレタン（プレポリマー、注型エラストマー、熱可塑性エラストマー、反応射出成形、およびスパンデックスなどの繊維）、ポリブチレンテレフタレート（PBT）、ホモポリマーおよびコポリマーの大きな群、ならびにコポリエステル−エーテル熱可塑性エラストマーが挙げられる。
【００１２】
バイオベース供給原料を利用する、より良好かつより容易な方法が保証される。本発明は、ジホルミルテトラヒドロフラン（DFTHF）を、ＨＭＦからＴＨＦ−ジオールを通って容易に誘導できる経路を提供できる。ＤＦＴＨＦは、別のＨＭＦ由来の分子実体、２，５−ジホルミルフラン（DFF）に構造上類似し、このＤＦＦは、フラン系ポリマーおよび他の材料へのモノマーとして確立されているので（例えば、Partenheimerら、Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 102-111; Gandiniら、Polym. Int. 1998, 4, 987; Baumtardenら、Chem. Eur. J. 1998, 4, 987, Xiangら、Polym. Int. 2013を参照のこと）、この経路は、有用な化合物をバイオベース材料から製造する需要に対処する新しい道を開くことができ、これは、成長しつつあるバイオベース「グリーン」化学物質産業において歓迎されるであろう。
【発明の概要】
【００１３】
本開示は、一つには、２，５−ジホルミルテトラヒドロフラン（DFTHF）を、テトラヒドロフラン（THF）−ジオールまたは５−（ヒドロキシメチル）−フルフラール（HMF）のいずれかから調製する方法に関係する。第１の実施形態によると、この方法は、ＴＨＦ−ジオールおよび不活性有機溶媒を含有する反応混合物を準備する工程と、反応温度最高約５０℃で、ＴＨＦ−ジオールを酸化剤と反応させて、ＴＨＦ−２，５−ジアルデヒドを製造する工程とを含む。反応は、非不活性雰囲気、例えば空気中で行ってもよい。酸化剤は、第一級アルコール部分との選択的反応性を呈する。酸化剤は、大気中の酸素または水蒸気と反応性ではなく、また、結果として生じるＴＨＦ−２，５−ジアルデヒドを更に酸化させないようにされている。別の実施形態では、この方法は、上記の反応による選択的酸化の前に、まず還元工程でＨＭＦをＴＨＦ−ジオールに変換する工程を含む。
【００１４】
別の態様では、本開示は、前述の方法によって製造されるジホルミルテトラヒドロフラン（DFTHF）材料に関係する。ＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドは、反応収率少なくとも６０％で製造され、また、ＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドを副生成物から分離した後、単離収率少なくとも５０％で製造される。結果として生じる混合物中のＴＨＦ−ジオールおよびＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドは、シスジアステレオマー：トランスジアステレオマーが９０：１０の比率で存在する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、出発または前駆体材料としてのＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドから、有機合成に使用可能な様々な化学反応に従って製造できる様々な誘導体化合物を記載する。このような誘導体材料は、既存の化合物、または新規な化学的構成ブロックの代替物として、様々な用途で有用であり得る。
【００１６】
本合成方法および材料化合物の追加の特徴および利点を、下記の詳細な説明において開示する。前述の概要ならびに下記の詳細な説明および実施例はいずれも、本発明を単に代表するものであり、特許請求される発明を理解するための概要を提供するよう意図されると理解される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
セクションＩ−説明
ＴＨＦ−ジオールのカルボン酸への完全酸化を実行する場合、第１の段階の酸化生成物はＴＨＦジカルバルデヒドである。ＴＨＦジカルバルデヒドは、その後の様々な修飾が可能である、多用途の化合物である。ＴＨＦ−ジカルバルデヒドは、より効率的、またはより容易、かつより良好な、ＨＭＦおよび／またはＴＨＦ−ジオールの出発材料としての使用、ならびにより便利な化学合成を可能にする、新規な経路を開くことができる。本発明は、ＴＨＦ−ジオールを前駆体材料へ単一工程で転換する方法を可能にし、この前駆体材料は、多数のフラン誘導体化合物に変換され得る。
【００１８】
イソヘキシドまたは他のバイオベースの非対称のジオールと比較して、ＴＨＦ−ジカルバルデヒドの際立った有利な特徴は、フラン酸素に関して固定されたキラル中心であり、これにより、立体配置の反転の可能性が除去される。アルファ位の固定されたキラル中心は反転せず、または誘導体化学物質としての反応性は、カルボニル部分で生じるであろう。固定された立体化学構造は、合成用途における官能基の制御に望ましい特徴である。したがって、ＴＨＦ−ジカルバルデヒドは、例えば、医薬品または医薬前駆体化合物、ポリマーまたはプラスチック、有機酸、溶媒、レオロジー調節剤（例えば、界面活性剤、分散剤）などを含む、可能性のある様々な化合物の前駆体化学材料として有用である。
【００１９】
Ａ．ＴＨＦ−ジカルバルデヒドの調製
本発明は、一つには、テトラヒドロフラン−（THF）−２，５−ジカルバルデヒドを製造する方法に関する。この方法は、ＨＭＦまたはＴＨＦ−ジオールのいずれかを、出発材料として使用できる。一実施形態において、この方法は、ＴＨＦ−ジオールおよび不活性有機溶媒を含有する反応混合物を準備する工程と、反応温度約１０℃〜約５０℃の間で非不活性雰囲気においてＴＨＦ−ジオールを酸化剤と反応させる工程とを含む。
【００２０】
ある特定の実施形態では、ＴＨＦ−ジオールは、望ましくは、ＨＭＦの還元生成物として誘導され得る。ＨＭＦから製造される場合、トランス化学種に対するシス化学種のジアステレオマー比率を高くすることができる。ＴＨＦ−ジオール分子のシス：トランス比９０：１０の混合物が製造される。対照的に、ＴＨＦ−ジオールが石油化学原料から製造される場合、シス：トランス分子はラセミ混合物（５０：５０）である。本方法のこの特徴は、ＴＨＦ−ジカルバルデヒド分子の反応性部分のキラル性の選択性の向上を可能にする。したがって、ＨＭＦを出発炭素源として使用することの利点は、より純度の高い生成物のために、ＴＨＦ−ジカルバルデヒドを誘導体化した後に、より容易な分離が可能であることであり、これは、シス化学種が多いことによる。
【００２１】
したがって、還元によりＨＭＦをＴＨＦ−ジオールに転換する予備作業は、上記で概説した通り、ＴＨＦ−ジオールを酸化する前に行われる。ＴＨＦ−ジアルデヒドを直接ＨＭＦから生成することは、ＨＭＦ環状構造の二重結合のため、不可能である。これは、アルデヒド基が一般に、任意の還元条件下で、芳香族の二重結合よりもかなり容易に還元するからである。したがって、スキーム１に示す通り、ＴＨＦ−ジアルデヒドを生成するためには、まず、ＨＭＦをＴＨＦ−ジオールに完全に還元した後、選択的に酸化して、ジアルデヒドを形成する必要がある。
【００２２】
【化２】
2016528194.tif 000003
【００２３】
ＴＨＦ−ジオールを対応するＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドに転換する際に、酸化剤は、単一工程反応で、ＴＨＦ−ジオールのヒドロキシル基について、穏やかな限定された酸化を行う。すなわち、ＴＨＦ−ジオールおよび酸化剤は、制御された選択的な方法で、自然に反応するべきである。酸化剤は、第一級アルコール部分との選択的反応性を呈し、結果として生じるＴＨＦ−２，５−ジアルデヒドを更に酸化させないようにされている。望ましくは、酸化剤は無毒性であり、かつ空気中で、大気中の酸素または水蒸気と反応性ではない。ＴＨＦ−ジオールのヒドロキシル（ＯＨ）基１個当たり、最小１当量の酸化剤が消費される。
【００２４】
ある特定の実施形態では、反応は、温度範囲約１２℃または１５℃〜約３５℃または４５℃で行うことができる。典型的には、反応温度は周囲の室温であり、約１８℃または２０℃〜約２５℃または２８℃の範囲にある。
【００２５】
酸化剤は、例えば、デスマーチンペルヨージナン（DMPe）であってもよい。他の代替合成方法は、クロロクロム酸ピリジニウム（PCCe）酸化、またはスワーン酸化条件（ジメチルスルホキシド（DMSO）、塩化オキサリル）を使用してもよく、ＰＣＣ酸化では、クロムは＋６から＋３に還元される。しかし、スワーン酸化プロトコルを使用する際、ジメチル−スルフィドが、注意深く処理および対処する必要があるであろう厄介な副生成物の１つであることを考えると、スワーン酸化法は好まれない。
【００２６】
付随する実施例１に示される通り、本合成方法は、満足なＴＨＦ−ジカルバルデヒドの収率を生じることができる。例えば、ＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドは、反応収率少なくとも６０％で製造することができ、未反応の不純物または副生成物から、単離収率少なくとも５０％で分離することができる。一般に、この方法は、合理的に高いモル収率、少なくとも５０％で、ＴＨＦ−ジオールおよび／またはＨＭＦ出発材料から、ＴＨＦ−ジカルバルデヒドを製造でき、典型的には、約５５％〜約７０％または７２％で製造できる。反応条件の適切な制御および向上した分離技術（例えば、クロマトグラフィ）により、約７５％−８０％−９０％以上のＴＨＦ−ジカルバルデヒドの収率を達成できる。ＨＭＦは、商業的に得ることができ、または比較的安価で広く入手可能な生体由来の供給原料から合成できる。
【００２７】
Ｂ．ＴＨＦ−ジカルバルデヒド誘導体
別の態様では、本開示は、ある特定のフラン誘導体化合物およびその調製のための方法に関係する。このＴＨＦジカルバルデヒドを、ある特定の反応プロセスに従って修飾し、新規またはフランジカルバルデヒドから従来製造された誘導体化合物を生成することができる。例えば、その後の反応で、ＴＨＦ−ジカルバルデヒドをその酸の形態に更に酸化した後、ＴＨＦ−ジカルボン酸をｐ−テレフタレート代用の化合物として重合で使用できることが想像される。
【００２８】
記載された方法によりＴＨＦ−ジカルバルデヒドが一度合成されると、比較的単純なプロセスにより、他のフラン誘導体化合物に直接、容易に変換され得る。例えば、ＴＨＦ−ジカルバルデヒドを反応させて、１）酸化、２）シッフ塩基（例えばイミン）形成、３）スルホンイミド化、先行するスルホンアミドへの還元（例えば薬剤前駆体）、４）モノ−およびジアセタールの合成、５）還元的アミノ化、６）アルドール縮合、７）アルドール付加、８）ベンズイミド化、続く還元的脱ベンジル化（例えばビス−２，５−（アミノ−メチル）−THF）、９）コーリー−フックス反応（例えば、テトラ−ブロモ−ジ−ビニル−THF）、１０）オキシムの形成と、続く置換されたヒドロキシルアミンへの還元（例えば、ビス（アルキル−ヒドロキシルアミン））、１１）グリニャール付加の反応のうちの少なくとも１つを実行することができ、これらは例えばスキーム２に概念的に示される。
【００２９】
【化３】
2016528194.tif 000004
（式中、［Ｏ］は酸化であり、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール化学種である）。他の反応、例えば、付随する実施例で示されるウィッティヒ反応（イリド付加、脱離）も使用でき、ＴＨＦ−ジカルバルデヒドから誘導体化合物を生成できる。
【００３０】
表１は、スキーム２に示された反応のそれぞれの種類から製造できる特定のフラン誘導体化合物のいくつかの例示的な例を示す。これらの例は非限定的なものであり、類似化合物も考えられる。
【００３１】
【表１−１】
2016528194.tif 000005
【００３２】
【表１−２】
2016528194.tif 000006
【００３３】
【表１−３】
2016528194.tif 000007
前述の反応および例のリストは、誘導体化合物の網羅的な一覧表を意図するものではなく、単に代表的な誘導体の非限定的な例示を意図するものである。以下のセクションＩＩは、このＴＨＦ−ジカルバルデヒドから合成できるフラン誘導体化合物の他の例を示す。
【実施例】
【００３４】
セクションＩＩ−実施例
Ａ−ＴＨＦ−ジカルバルデヒドの調製
実施例１
下記は、ＴＨＦ−２，５−ジアルデヒドＣ（シス）およびＤ（トランス）を合成するためのスキームの例である。
【００３５】
【化４】
2016528194.tif 000008
【００３６】
実験：５０ｍＬ丸底フラスコに、テーパー付ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌子を設け、ＴＨＦジオール１００ｍｇ（９：１  ｄｒ  Ａ対Ｂ、０．７５６ｍｍｏｌ）、デスマーチンペルヨージナン７０４ｍｇ（DMP、１．６７ｍｍｏｌ）、および無水塩化メチレン２５ｍＬを入れた。混合物を室温（約２０〜２３°）で２４時間撹拌した。この時間の後、多量の白色固体が観測されたので、これを濾過により除去した。その後、濾液を直接、予め組み立てたシリカゲルカラムに注ぎ、５：１〜１：１のヘキサン：エチルアセテートの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーを行うと、Ｒｆ０．４８でＣおよびＤ（ならびにジアステレオマー）が現れ、真空での溶媒蒸発後の重量は５１ｍｇであった（理論値の５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）Ｃ：９．７０（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）。Ｄ：９．７６（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）Ｃ：２０１．２４、９４．０４、２３．３３。Ｄ：２００．９９、９２．７２、２２．８１。
【００３７】
Ｂ−ＴＨＦ−ジカルバルデヒドの誘導体
下記の例では、支配的な（シス）異性体（約９０％）が反応スキームで提供されるが、それでもなお、トランス異性体も最終生成物に約１０％存在するであろうことが理解される。
【００３８】
実施例２
アルドール縮合：（３Ｅ，３’Ｅ）−４，４’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（ブタ−３−エン−２−オン）、Ｂの合成
【００３９】
【化５】
2016528194.tif 000009
【００４０】
実験：１０ｍＬ丸底フラスコに１／４インチのＰＴＦＥ被覆磁気撹拌子を設け、Ａ  １００ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ  １７５ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、アセトン５７３μＬ（７．８０ｍｍｏｌ、１０当量）、および無水エタノール５ｍＬを入れた。混合物を２４時間、室温で撹拌した。この時間の後、アリコートを取り出した（約１ｍＬ）。順相ＴＬＣプレートにスポットすると、１０％のヘキサンを含むエチルアセテートの移動相で展開後、単一のスポットＲｆ＝０．６１、モリブデン酸セリウム染色剤）を示した。この試薬の完全な転換を示すＡの特性バンド、Ｒｆ＝０．４９の非存在は明らかになかった。第２のアリコートを重水素化アセトンで希釈し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により試験したところ、特徴的なアルデヒドの共鳴周波数がないことが明らかになり、これは、Ａが完全に転換されたことを確証した。その後、混合物を１２５ｍＬビーカーに移し、塩化メチレン体積２５ｍＬおよび水で希釈した後、１２５ｍＬの分液漏斗に移した。有機相を取り出し、水相を３回、塩化メチレン５ｍＬで抽出し、混合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、Ｂ  １４２ｍｇを淡黄色の半固体として製造した（理論値の８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．９９（ｍ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）１９５．６、１４８．２、１２９．６、８６．１、２６．１、１９．９
【００４１】
実施例３
ウィッティヒ反応（イリド付加、脱離）：（２Ｅ，２’Ｅ）−ジメチル３，３’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアクリレート、Ｂの合成
【００４２】
【化６】
2016528194.tif 000010
【００４３】
実験：１０ｍＬ丸底フラスコに１／４インチのＰＴＦＥ磁気撹拌子を設け、Ａ  １００ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）、メチル−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート５２３ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ  ５ｍＬを入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後、アリコートを取り出した（約１ｍＬ）。順相ＴＬＣプレートにスポットすると、１０％のヘキサンを含むエチルアセテートの移動相で展開後、２つのスポット、Ｒｆ１＝溶媒前端、ＵＶ−可視照明（トリフェニルホスフィンオキシド）、Ｒｆ２＝０．５５、モリブデン酸セリウム染色剤）を示した。この試薬の完全な転換を示すＡの特性バンド、Ｒｆ＝０．４９が非存在は明らかになかった。第２のアリコートを重水素化アセトンで希釈し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により試験したところ、特徴的なアルデヒドの共鳴周波数がないことが明らかになり、これは、Ａが完全に転換されたことを確証した。その後、混合物を１２５ｍＬビーカーに移し、塩化メチレン体積２５ｍＬおよび水で希釈した後、１２５ｍＬの分液漏斗に移した。有機相を取り出し、水相を３回、塩化メチレン５ｍＬで抽出し、混合した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、Ｂ  １４０ｍｇを緩い無色の油として製造した（理論値の７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．８６（ｍ，２Ｈ）６．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）１６５．１、１４７．４、１２５．０、８３．９、５０．７、１９．４。
【００４４】
実施例４
グリニャール反応：（（１Ｓ，１’Ｒ）−１，１’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（ブタ−３−エン−１−オール）Ｂ、およびジアステレオマーＣの合成
【００４５】
【化７】
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【００４６】
実験：オーブンで乾燥させた１つ口の１０ｍＬ丸底フラスコに１／４インチのＰＴＦＥ磁気撹拌子を設け、Ａ  １００ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ  ５ｍＬを入れた。その後、口にゴムセプタムで栓をし、アルゴンガス導入口を取り付けた。その後、フラスコを氷／食塩水浴（−１０℃）に浸漬し、アルゴン雰囲気下で激しく撹拌しながら、アリルマグネシウムブロミド１．５６ｍＬ（１Ｍのジエチルエーテル溶液、１．５６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。その後、食塩水を取り外し、混合物を室温で一晩撹拌し続けた。この時間の後、溶液を塩化メチレン１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈し、結果として生じる二相性混合物を分液漏斗に移した。下層を分割し、水層を２回、塩化メチレン体積５ｍＬで抽出した。その後、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ＢおよびＣ  １２１ｍｇを薄黄色の緩い油として製造した（理論値の７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．８１（ｍ，２Ｈ）５．０２（ｍ  ４Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）１３３．３、１１７．０、８４．１、７７．３、３９．４、２９．７。
【００４７】
直接隣接したキラル中心の生成により、潜在的に、複数の立体異性体への道が開かれる（例えば、２４＝１６の構造が可能である）。
【００４８】
実施例５
還元的アミノ化：２，２’−（（（（（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）−ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ジエタノール、Ｂの合成
【００４９】
【化８】
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【００５０】
実験：１つ口の１０ｍＬ丸底フラスコに１／４インチのＰＴＦＥ磁気撹拌子を設け、Ａ  １００ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）、アミノエチルエタノールアミン  １５８μＬ（AEEA、１．５６ｍｍｏｌ）、および無水エタノール５ｍＬを入れた。その後、凝縮器を口に取り付け、混合物を４時間還流させた。この時間の後、アリコートを取り出し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により分析したところ、Ａに特有のアルデヒドシグナル（約９．７ｐｐｍ）がないことが明らかになった。その後、混合物を室温に冷却し、５％Ｐｄ／Ｃ  ５００ｍｇと共に、７５ｍＬパー容器に移した。密封にした後、圧力ゲージが２００ｐｓｉになるまで容器をＨ２で満たして、オーバーヘッド撹拌を始めた。１時間後、アリコートを取り出し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により分析したところ、イミン中間体に特有のシグナル（約７．７ｐｐｍ）がないことが明らかになった。その後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油２２７ｍｇを得た（理論値の９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，１０Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）８２．５、６３．４、５２．０、５１．５、５０．６、４９．７、３３．５。
【００５１】
実施例６
ヘインズ（Heyns）酸化：（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジカルボン酸、Ｂの合成
【００５２】
【化９】
2016528194.tif 000013
【００５３】
実験：１つ口の１００ｍＬ丸底フラスコに磁気撹拌子を設け、Ａ  １．００ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）、５％  Ｐｔ／Ｃ  １．６１ｇ（２００ｇ／ｍｏｌ  ＨＭＦ）、ＮａＨＣＯ３  ３．９９ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）および脱イオン水６０ｍＬを入れた。その後、フラスコの口をゴムセプタムで覆い、空気導入口を１８ゲージのステンレス針によって取り付けた。ステンレス針の斜めに切った先端は、不均一溶液の底部近くに配置した。加えて、６本の２インチ、１６ゲージの針をセプタムに突き刺し、通気口として利用した。撹拌しながら、フラスコを油浴に浸漬して、空気を激しく注入しながら、２４時間、６０℃で加熱した。この時間の後、Ｐｔ／Ｃを濾過により除去し、水性残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより、２０％メタノールを含むエチルアセテート展開溶液およびスポット照明のためのＵＶ光を使用して分析した。基準線上に位置する単一バンドが観測されたのに対し、ＨＭＦのバンド（真正のサンプルで０．９０）はなく、Ａが二ナトリウム塩、Ｂに完全に転換されたことを示唆した。加えて、生成混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）では、Ａの特徴的なアルデヒドのシグナル（約９．６ｐｐｍ）が見つけられなかった。Ｂの二ナトリウム塩の存在のための説得力のある証拠は、１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２５ＭＨｚ）から起こり、シグナルは３つだけ、１７１．３３、８６．８、３１．３ｐｐｍに観測された。
【００５４】
本発明を一般的におよび例により記載したが、発明が必ずしも具体的に開示された実施形態に限定されないこと、ならびに発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、修正および変更が可能であることは、当業者によって理解される。したがって、変更は、下記の請求項により定義される本発明の範囲から特に逸脱しない限り、変更は本明細書に含まれると解釈すべきである。
【国際調査報告】
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