(57)【要約】  本発明は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害、及び／又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための、ある特定のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害、又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであって、
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１】
2016504407.tif 000015
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化２】
2016504407.tif 000016
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１はメチルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化３】
2016504407.tif 000017
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は、Ｒ２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、各Ｒ２は独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。］
の化合物、又は
（ｉｉ）
４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン、
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、
Ｎ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール、
（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、及び
５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物
である、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項２】
ナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項３】
ナルコレプシーは脱力発作を伴うナルコレプシーである、請求項２に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項４】
ナルコレプシーは脱力発作を伴わないナルコレプシーである、請求項２に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項５】
ナルコレプシーは病状によるナルコレプシーである、請求項２に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項６】
日中の過度の眠気の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項７】
夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項８】
脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項９】
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項１０】
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項１１】
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項２に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項１２】
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項３に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項１３】
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項４に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項１４】
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項５に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
【請求項１５】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
【請求項１６】
処置を必要とする対象者におけるナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
【請求項１８】
請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延においてそのような処置を必要とする対象者にアゴニストを使用するための説明書と、を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）アゴニストの薬学的使用に関する。
【０００２】
ナルコレプシーは、脳が睡眠−覚醒サイクルを正常に調節できないことによって引き起こされる慢性的神経学的睡眠障害である。ナルコレプシーの人は、１日を通して様々な時に、逆らい難い睡眠発作を経験する。その衝動が非常に強くなると、個人は数秒から数分の間、継続する睡眠に陥る。ナルコレプシーには、脱力発作を伴うナルコレプシー、脱力発作を伴わないナルコレプシー、及び医学的状態によるナルコレプシー（ＮＤＭＣ）の３種類がある。
【０００３】
ナルコレプシーの普遍的な症状としては、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、脱力発作、異常なＲＥＭ睡眠、夜間の睡眠障害、入眠時又は覚醒時の麻痺、及び／又は入眠時幻覚がある。
【０００４】
さらに、ＥＤＳ、脱力発作（最も一般的には強い感情に突然見舞われることに応じて筋緊張が突然失われること）、及び／又は夜間の睡眠障害（夜間、睡眠が断片化すること）は、睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への損傷のような広範囲の種々の障害に罹患した患者に現われることが多い。ナルコレプシーの他、ＥＤＳ、脱力発作及び／又は夜間の睡眠障害に伴う睡眠障害としては、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病が挙げられる。特にＥＤＳはこれらの障害の大部分に観察される。総説としては、Ｂｉｌｌｉａｒｄ  Ｍ，ＥＦＮＳ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ；ＥＦＮＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ、（２００６）１３巻（１０）、１０３５〜４８頁を参照されたい。
【０００５】
ナルコレプシーの現在の治療は純粋に対症的であり、（ｉ）眠気を抑える薬剤、例えばアンフェタミン様の刺激剤（例えばモダフィニル（Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ））、及び（ｉｉ）ナルコレプシーの他の症状（例えば異常なＲＥＭ睡眠、脱力発作、入眠時又は覚醒時の麻痺、入眠時幻覚）を抑える薬剤、例えば抗うつ剤及びナトリウムオキシベートが挙げられる。これらの治療は多くの副作用並びに眠気の残留及び脱力発作の発現を誘導する。これらの治療はまた、多くの患者において夜間の睡眠を妨害し、連続的治療の結果として耐性を発現することがある。現在の治療に伴う主要な課題としては、安全性（抗うつ剤）、有効性（モダフィニル）及び薬物乱用の可能性（アンフェタミン様、ナトリウムオキシベート）がある。総説としては、例えばＳｅｉｊｉ  Ｎｉｓｈｉｎｏ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００７；６８  ｓｕｐｐｌ．  １３；Ｓｅｉｊｉ  Ｎｉｓｈｉｎｏら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４巻、１号、５７〜９９頁、２０００及びＡｌｄｒｉｃｈ，Ｍ．Ｓ．、１９９８、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５０：Ｓ２〜Ｓ７頁を参照されたい。
【０００６】
したがって、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作を効果的に標的とし、公知の治療レジメンでよく起こる有害な副作用がない、新たな薬理学的化合物に対する要求がある。
【０００７】
ある特定のα７ｎＡＣｈＲアゴニストがナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置（治療的か予防的かによらず）、予防、改善又は進行の遅延に使用できることが見出された。
【０００８】
特に、前記α７ｎＡＣｈＲアゴニストがナルコレプシーの処置、予防、改善又は進行の遅延に使用できることが見出された。
【０００９】
特に、前記α７ｎＡＣｈＲアゴニストが、睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への傷害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、予防、改善又は進行の遅延に使用できることが見出された。
【００１０】
より詳細には、前記α７ｎＡＣｈＲアゴニストが、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、予防、改善又は進行の遅延に使用できることが見出された。
【００１１】
より詳細には、前記α７ｎＡＣｈＲアゴニストが、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、予防、改善又は進行の遅延に使用できることが見出された。
【００１２】
したがって、本発明の第１の態様は、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のためのα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関し、
前記α７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１】
2016504407.tif 000002
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化２】
2016504407.tif 000003
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１はメチルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化３】
2016504407.tif 000004
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は、Ｒ２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、各Ｒ２は独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。］
の化合物、又は
（ｉｉ）
４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン、
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、
Ｎ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール、
（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、及び
５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物
である。
【００１３】
特に、本発明は、ナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００１４】
特に、本発明は、ＥＤＳの処置、改善、予防、又は進行の遅延のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００１５】
特に、本発明は、夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００１６】
特に、本発明は、脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００１７】
特に、本発明は、睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への傷害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００１８】
より具体的には、本発明は、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００１９】
より具体的には、本発明は、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、処置を必要とする対象者におけるナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２１】
特に、本発明は、処置を必要とする対象者におけるナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２２】
特に、本発明は、処置を必要とする対象者におけるＥＤＳの処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２３】
特に、本発明は、処置を必要とする対象者における夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２４】
特に、本発明は、処置を必要とする対象者における脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２５】
特に、本発明は、処置を必要とする対象者における、睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への傷害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２６】
より具体的には、本発明は、処置を必要とする対象者における、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２７】
より具体的には、本発明は、処置を必要とする対象者における、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００２９】
特に、本発明は、ナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００３０】
特に、本発明は、ＥＤＳの処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００３１】
特に、本発明は、夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００３２】
特に、本発明は、脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００３３】
特に、本発明は、睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への傷害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００３４】
より具体的には、本発明は、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００３５】
より具体的には、本発明は、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される睡眠障害に伴うＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００３６】
本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト：
本明細書において、「α７ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、インビボ及びインビトロでα７ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に結合し、受容体を活性化する化合物である。活性化は、国際公開第２００１／８５７２７号パンフレットに開示された方法、すなわち安定的にα７ｎＡＣｈＲを発現しているラット下垂体細胞株を用いて行うホモメリックα７ｎＡＣｈＲにおける機能的親和性アッセイによって測定することができる。読み出し情報としては、受容体を刺激した際のカルシウムの流入をエピバチジンと比較して用いる。本発明による「本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、典型的には少なくとも１μＭのＥＣ５０値においてエピバチジンによって誘起される最大流入量の少なくとも５０％のカルシウムの流入を誘導する。
【００３７】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニットを含む受容体に選択的である。それは、そのようなアゴニストは処置される対象者に対して非選択的アゴニストよりも副作用が少ないと期待されるからである。ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニットを含む受容体に選択的なアゴニストは、他のいかなるニコチン性アセチルコリン受容体に対するよりも、そのような受容体に対してはるかに高い機能的親和性、例えばＥＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍の親和性の違いを有している。他のニコチン性アセチルコリン受容体に対する本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの親和性を評価するために、国際公開第２００１／８５７２７号パンフレットに開示された方法を用いることができる。すなわち、ヒトニューロン性α４β２ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するためには、ヒトα４β２サブタイプを安定的に発現しているヒト胚腎細胞株を用いて同様の機能的アッセイを行い、ニコチン性アセチルコリン受容体の「神経節サブタイプ」及び「筋肉タイプ」に対する本発明の化合物の活性を評価するためには、ヒト「神経節サブタイプ」を安定的に発現しているヒト胚腎細胞株、又はニコチン性アセチルコリン受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現している細胞株を用いて同様の機能的アッセイを行う。
【００３８】
過去１５年の間に、選択的α７ｎＡＣｈＲアゴニストの開発に多くの努力が集中され、前記選択活性を示す多くの異なったケモタイプの発見につながった。これらの努力は、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎら（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８、７４、１４９６〜１５１１頁）による総説にまとめられており、ここにはα７ｎＡＣｈＲアゴニストの９種以上の異なったファミリーが記載され、その大部分において選択的アゴニストが見出されている。前記総説の図１に開示されたすべての化合物は参照により本明細書に組み込まれる。実際、α７ｎＡＣｈＲアゴニストの作用モードを有するいくつかの候補薬物が、前臨床又は臨床試験にさえ入っている（総説として、Ｂｒｏａｄら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００７、３２（２）、１６１〜１７０頁；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７、１７（１１）、１３６５〜１３７７頁）。そのような化合物の例としては、これも種々のケモタイプに属するが、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ２１、ＥＶＰ６１２４、ＡＢＴ１０７及びＴＣ−５６１９が挙げられる。さらなるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト及び医薬品としてのそれらの使用は、例えば国際公開第２００１／８５７２７号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５５６号パンフレット、国際公開第２００５／１１８５３５号パンフレット、国際公開第２００５／１２３７３２号パンフレット、国際公開第２００６／００５６０８号パンフレット、国際公開第２００７／０４５４７８号パンフレット、国際公開第２００７／０６８４７６号パンフレット及び国際公開第２００７／０６８４７５号パンフレットから公知である。
【００３９】
本発明の「α７ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
（ｉ）式（Ｉ）：
【化４】
2016504407.tif 000005
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化５】
2016504407.tif 000006
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１はメチルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化６】
2016504407.tif 000007
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は、Ｒ２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、各Ｒ２は独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。］
の化合物、又は
（ｉｉ）
４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン、
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、
Ｎ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール、
（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、及び
５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物
である。
【００４０】
特に断らない限り、本発明において用いる表現は以下の意味を有する。
【００４１】
「アルキル」は、直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−若しくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを表わし、Ｃ１〜６アルキルは、好ましくは直鎖又は分枝Ｃ１〜４アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを表わす。
【００４２】
「ハロゲンアルキル」のアルキルパートは、特に直線性及び優先的な大きさに関して、上述の「アルキル」の定義において記載した同じ意味を有するものとする。
【００４３】
例えば、Ａ１について定義した「１回又は複数回」置換される置換基は、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されている。
【００４４】
ハロゲンは、概してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル又は２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル；好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００４５】
本発明の文脈において、「５〜１０員単環又は縮合多環芳香環系」としてのＡ１又はＡ３の定義はＣ６−又はＣ１０−芳香族を包含する。
【００４６】
本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの酸付加塩形態は、好ましくは薬学的に許容される塩形態である。そのような塩は当分野において公知である（例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｄ．、１９７７、６６：１〜１９頁；及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ，ＲＨ．、Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．編；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ、２００２）。「薬学的に許容される塩形態」は、毒性があるもの、生物学的に容認できないもの、又はその他生物学的に望ましくないものではない塩形態を意味することを意図している。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物に（１つ又は複数の）非対称炭素原子が存在し得るため、特に断らない限り、化合物は光学活性形態又は光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物又はジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。特に断らない限り、すべての光学異性体及びそれらの混合物（例えばラセミ化合物）は本発明の一部である。
【００４８】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の式（Ｉ）：
【化７】
2016504407.tif 000008
の化合物であり、式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−であり、
Ｌ４はＬ４ｂであり、
Ａ２は、
【化８】
2016504407.tif 000009
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は、Ｒ２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ２は独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。
【００４９】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ１から選択される化合物であり、ここで、群Ｐ１は、
Ａ−１：  （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）  −エチルエステル；
Ｂ−１：  （Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２：  （Ｒ）−３−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−３：  （Ｒ）−３−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−４：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｃ−１：  （４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−２：  ５−｛２−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリミジン−５−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３：  （４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−４：  ５−｛６−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
Ｃ−５：  （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
からなる群である。
【００５０】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ２から選択される化合物であり、ここで、群Ｐ２は、
Ｄ−１：  式：
【化９】
2016504407.tif 000010
を有する４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン；
Ｄ−１ａ：  （４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｂ：  ４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｃ：  ４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｄ：  ４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−２：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−２ａ：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−２ｂ：  Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−３：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−３ａ：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−３ｂ：  Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−４：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−４ａ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−５ａ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−５ｂ：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５ｃ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５ｄ：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５ｅ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−６：  ７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン；
Ｄ−７：  ３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；
Ｄ−８：  式：
【化１０】
2016504407.tif 000011
を有するＮ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−８ａ：  Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−８ｂ：  Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−９：  （Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１０ａ：  ５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｂ：  ５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｃ：  ５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｄ：  ５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｅ：  ４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｆ：  ５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１１：  （２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
Ｄ−１２：  １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；及び
Ｄ−１３：  ５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群である。
【００５１】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ａ−１である。
【００５２】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３及びＢ−４からなる群から選択される化合物であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。
【００５３】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｂ−１である。
【００５４】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｂ−４である。
【００５５】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４及びＣ−５からなる群から選択される化合物であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。
【００５６】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｃ−３である。
【００５７】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｃ−４である。
【００５８】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｃ−５である。
【００５９】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ及びＤ−９からなる群から選択される化合物であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。
【００６０】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは群Ｐ３から選択される化合物であり、群Ｐ３は、化合物Ａ−１、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ及びＤ−９からなる群であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物（例えば化合物Ａ−１、Ｂ−１〜Ｂ−４及びＣ−１〜Ｃ−５）及びそれらの製造は、国際公開第２００１／８５７２７号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５５６号パンフレット、国際公開第２００５／１２３７３２号パンフレット、国際公開第２００６／００５６０８号パンフレット、国際公開第２００７／０４５４７８号パンフレット、国際公開第２００７／０６８４７６号パンフレット及び国際公開第２００７／０６８４７５号パンフレットから公知であり、又は前記参考文献と同様にして調製することができる。
【００６２】
化合物Ｄ−１及びＤ−１ａは、国際公開第２００８／０５８０９６号パンフレットに従って調製することができる。
【００６３】
化合物Ｄ−２、Ｄ−２ａ、Ｄ−２ｂ、Ｄ−３、Ｄ−３ａ及びＤ−３ｂは、国際公開第２００４／０２９０５０号パンフレット及び／又は国際公開第２０１０／０４３５１５号パンフレットに従って調製することができる。
【００６４】
化合物Ｄ−４及びＤ−４ａは、国際公開第２００４／０７６４４９号パンフレット及び／又は国際公開第２００９／０１８５０５号パンフレットに従って調製することができる。
【００６５】
化合物Ｄ−５、Ｄ−５ａ〜Ｄ−５ｅは、国際公開第２００４／０７６４４９号パンフレット及び／又は国際公開第２０１０／０８５７２４号パンフレット及び／又は国際公開第２０１０／０５６６２２号パンフレットに従って調製することができる。
【００６６】
化合物Ｄ−６（バレニクリン）は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１０、５３、１２２２〜１２３７頁に記載されている。
【００６７】
化合物Ｄ−７（ＧＴＳ−２１）は、Ｈａｙｄａｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、１４４〜１５２頁に記載されている。
【００６８】
化合物Ｄ−８、Ｄ−８ａ及びＤ−８ｂは、国際公開第２００７／１３３１５５号パンフレット及び／又は国際公開第２００９／０６６１０７号パンフレットに記載されている。
【００６９】
化合物Ｄ−９は国際公開第２００３／０５５８７８号パンフレットに記載されている。
【００７０】
化合物Ｄ−１０ａ〜Ｄ−１０ｆは国際公開第２００７／１３７０３０号パンフレットに記載されている。
【００７１】
化合物Ｄ−１１（ＡＺＤ−０３２８）は、Ｈａｙｄａｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、１４４〜１５２頁に記載されている。
【００７２】
化合物Ｄ−１２（ＳＳＲ−１９０７７１）は、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８、７４、１４９６〜１５１１頁に記載されている。
【００７３】
化合物Ｄ−１３（ＡＢＴ−１０７）は、国際公開第２００６／０６５２３３号パンフレット及び／又は国際公開第２００７／０１８７３８号パンフレットに従って調製することができる。
【００７４】
障害／症状／治療方法：
ナルコレプシーは、脱力発作を伴うナルコレプシー、脱力発作を伴わないナルコレプシー、及び病状によるナルコレプシー（ＮＤＭＣ）の３種類に分類され得る神経学的睡眠障害である。
【００７５】
ナルコレプシーには、しばしば下記の症状、すなわち日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、脱力発作（脱力発作を伴うナルコレプシーの場合）、異常なＲＥＭ睡眠、夜間の睡眠障害、入眠時又は覚醒時の麻痺、及び／又は入眠時幻覚がある。
【００７６】
病状によるナルコレプシー（ＮＤＭＣ）は、二次ナルコレプシー又は症候性ナルコレプシーとしても知られている障害群である。脱力発作を伴うナルコレプシーをよく引き起こす病状としては、腫瘍、サルコイドーシス、視床下部に影響する動静脈奇形、視床下部の機能障害をもたらす多発性硬化症のプラーク、腫瘍随伴症候群抗Ｍａ２抗体、ニーマンピックＣ型疾患又はコフィンローリー症候群があり得る。
【００７７】
脱力発作を伴わないナルコプレシーをよく引き起こす病状としては、頭部外傷、筋強直性ジストロフィー、プラダーウィリ症候群、パーキンソン病又は多系統萎縮症があり得る。
【００７８】
本明細書において、「入眠時又は覚醒時の麻痺」という用語は、入眠時又は覚醒時に話すこと及び／又は動くことが一時的にできなくなることである。睡眠麻痺は数秒から数分続くことがある。
【００７９】
本明細書において、「入眠時幻覚」という用語は、入眠時又は覚醒時の夢のような聴覚又は視覚の幻覚を意味する。入眠時幻覚は、入眠時又は覚醒時に起こる、鮮明な、しばしば恐ろしい、夢のような経験であり得る。
【００８０】
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）の特徴としては、例えば通常１時間未満の短い居眠り又は睡眠に陥るという発作が繰り返されることが挙げられる。患者は例えば１０〜２０分眠り、爽快に目覚めるが、再び眠気を催し、このパターンが繰り返される。ＥＤＳに罹患した患者においては、交通機関による旅行、積極的に参加する必要のない退屈な会議への出席、又は演劇、コンサート、映画若しくは講義を聴くなど、普通疲れている状況で睡眠が通常起こるが、試験の間、双方向性の商談、食事中、歩行中、運転中、及び積極的に会話している最中など、通常は睡眠が決して起こらない状況においても、突然の逆らい難い睡眠発作に襲われることがある。日常の普遍的な特徴である嗜眠状態を背景として睡眠発作に襲われることが多い。
【００８１】
本明細書において、「日中の過度の眠気」という用語は、特に断らない限り、例えば睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への傷害を伴い、又はその経過に従い、又はこれらによって引き起こされる、任意のＥＤＳを意味する。一実施形態において、前記睡眠障害は、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される。一実施形態において、前記睡眠障害は、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される。
【００８２】
本明細書において、「夜間の睡眠障害」という用語は、特に断らない限り、例えば睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への傷害を伴い、又はその経過に従い、又はこれらによって引き起こされる、正常な夜間睡眠パターンの任意の障害を意味する。一実施形態において、前記睡眠障害は、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される。一実施形態において、前記睡眠障害は、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される。
【００８３】
脱力発作は、筋緊張が突然失われることによって特徴付けられる。脱力発作の継続時間は通常短く、数秒から数分の範囲であり、回復は急速かつ完全である。筋緊張の喪失の重篤度は様々であり、うなだれ、顔のたるみ、顎の落ち込み、言語不明瞭、及び膝の座屈を伴う穏やかな脱力感から、地面への倒れ込みを伴う完全な姿勢の崩れにまでわたる。脱力発作は通常、笑い、高揚感、誇り、怒り又は驚きといった楽しい、又は興奮する要素を通常有する感情によって誘発される。脱力発作はナルコレプシーに伴うことがある。脱力発作は、外側視床下部及び後部視床下部に一次的に存在する特定の損傷、例えば腫瘍（星状細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、頭蓋咽頭腫及び上衣下腫）及び動静脈奇形に伴うことがある。脱力発作が見られ得る病態としては、虚血事象、多発性硬化症、頭部外傷、腫瘍随伴症候群、及び脳炎等の感染症が挙げられる。脱力発作は、手術、特に困難な腫瘍の切除によって引き起こされた視床下部の損傷により、一時的又は恒久的に起こり得る。幼児期においては、脱力発作は、ニーマンピックＣ型疾患等の他の神経学的症候群に伴って見られ得る。総説としては、例えば、Ｍｉｇｎｏｔ，Ｅ．、Ｗ．Ｃｈｅｎ、及びＪ．Ｂｌａｃｋ、Ｏｎ  ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ  ｏｆｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ＣＳＦ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ−１  ｉｎ  ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ．Ｓｌｅｅｐ  ２００３．２６（６）：６４６〜９頁；Ｅｉｎｈａｕｓ  ＳＩ，Ｓ．Ｒ．，  Ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｉｏｍａ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｐ．Ｉ．Ａｌｂｒｉｇｈｔ  ＡＬ，Ａｄｅｌｓｏｎ  ＰＤ，Ｅｄｉｔｏｒ．１９９９、Ｔｈｉｅｍｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。５４５〜５６２頁；Ｍａｌｉｋ，  Ｓ．ら、Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００１．５７（３）：５３９〜４１頁；Ｍａｒｃｕｓ，  Ｃ．Ｌ．ら、Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ；Ｓｌｅｅｐ、２００２．２５（４）：４３５〜９頁；Ｖａｎｋｏｖａ，Ｊ．ら、Ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｙｐｅ  Ｃ．Ｓｌｅｅｐ、２００３．２６（４）：４２７頁を参照されたい。
【００８４】
本明細書において、「脱力発作」という用語は、特に断らない限り、例えば睡眠障害、腫瘍、非定型うつ病、頭部外傷、貧血、腎不全、甲状腺機能低下症又は中枢神経系への傷害を伴い、又はその経過に従い、又はこれらによって引き起こされる、脱力発作の任意の事象を意味する。一実施形態において、前記睡眠障害は、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される。一実施形態において、前記睡眠障害は、睡眠時無呼吸、過睡眠、サーカディアンリズムに基づく障害、下肢静止不能症候群及びニーマンピック病からなる群から選択される。
【００８５】
本発明において、非定型うつ病は、これらに限られないが、気分反応性によって、及び逆転自律神経症状（ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ  ｓｙｍｔｏｍｓ）、すなわちＴｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）及びＴｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  １０ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （ＩＣＤ−１０）によって記載された過食及び過眠によって特徴付けられる、気分変調及び大うつ病のサブタイプであり得る。
【００８６】
ＥＤＳ、脱力発作及び／又は夜間の睡眠障害に伴う睡眠障害としては、例えば次のようなものがある。
ナルコレプシー：
上述の通り。
睡眠時無呼吸：
睡眠時無呼吸は、睡眠中の換気努力の停止又は低下によって特徴付けられ、通常酸素の脱飽和を伴う。この障害は通常、睡眠を維持できないという不眠症の訴えを伴うが、過度の眠気も起こり得る。日中の疲労感／眠気が一般的である。本発明において、睡眠時無呼吸としては、これらに限られないが、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｓｃｉｅｎｃｅによって改訂、発行されたｔｈｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＳＢＮ  ０−９６５７２２０−１−５に記載された中枢睡眠時無呼吸症候群があり得る。
過睡眠：
本発明において、過睡眠としては、これらに限られないが、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｓｃｉｅｎｃｅによって改訂、発行されたｔｈｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＳＢＮ  ０−９６５７２２０−１−５に記載された過剰な嗜眠障害があり得る。
サーカディアンリズムに基づく障害：
本発明において、サーカディアンリズムに基づく障害としては、これらに限られないが、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｓｃｉｅｎｃｅによって改訂、発行されたｔｈｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＳＢＮ  ０−９６５７２２０−１−５に記載された、タイムゾーン変化（時差ぼけ）症候群、交替勤務睡眠障害、不規則な睡眠−覚醒パターン、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠−覚醒障害及び他に特定されないサーカディアンリズム睡眠障害があり得る。
下肢静止不能症候群：
本発明において、下肢静止不能症候群としては、これらに限られないが、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｓｃｉｅｎｃｅによって改訂、発行されたｔｈｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＳＢＮ  ０−９６５７２２０−１−５に記載された、通常入眠に先立って起こり、脚を動かしたいという殆ど逆らい難い衝動を引き起こす、不愉快な脚の感覚によって特徴付けられる下肢静止不能症候群があり得る。
ニーマンピック病：
本発明において、ニーマンピック病としては、これらに限られないが、リソソーム蓄積病（ＬＳＤ）のより大きなファミリーに属し、通常肝脾腫、リンパ節腫、貧血並びに心理的及び身体的悪化をもたらす、致命的な遺伝性代謝障害の群を指すニーマンピック病があり得る。参考のため、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  １０ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  （ＩＣＤ−１０）及び以下の出版物：Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｂ，Ｖｅｌｌｏｄｉ  Ａ，Ｙｏｕｎｇ  Ｅ  （２０００）「Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２８（２）：１５０〜４頁を参照されたい。
【００８７】
本明細書において、「対象者」という用語は、ヒト、特にナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作に罹患した患者を指す。
【００８８】
本明細書において、「処置」という用語は、対象者、特にナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作に罹患した患者に、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／若しくは脱力発作に伴う１つ若しくは複数の特徴の低減又はナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／若しくは脱力発作の発症／進行の予防／遅延を含む利益を与える、任意の種類の処置を指す（例えば予防的処置）。
【００８９】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、典型的には、対象者に投与した際に治療効果を提供するのに十分な、例えばナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作を処置し、改善し、予防し、又はその進行を遅延させるのに十分な薬物量を指す（例えば、この量は、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作に伴う特徴の改善を提供し、例えば、この量は脱力発作の発現の間の時間を延長させる）。
【００９０】
処置には、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作に伴う特徴の低減が含まれ得、例えば、これらに限られないが、眠気若しくは嗜眠状態の程度の低減、不随意の睡眠発作の回数の低減、眠気若しくは嗜眠状態を保持する能力の改善、夜間の睡眠の統合の改善、対象者の幸福感の改善、通常の仕事を遂行する能力の改善、自動車の運転及び機械の操作の能力の改善、並びに／又は睡眠発作及び／若しくは脱力発作の発現の間の時間の延長が含まれる。
【００９１】
ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作の処置の１つの態様は、前記処置が患者に対して有する有害効果が最小であること、例えば、使用される薬物は心臓に対する高度の安全性を有するべきことである。例えば、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作を処置するために用いることができ、公知の治療レジメンの副作用をもたらさない薬剤が特に適している。（ｉ）ナルコレプシー又は（ｉｉ）睡眠障害によって引き起こされるＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作の処置のためにさらに適したものは、ナルコレプシー又は睡眠障害それ自体の処置にプラスの効果をもたらす薬剤である。
【００９２】
予防的処置の場合には、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、ある場合には対象者の人生の遅い時期、例えば思春期に獲得され得る、例えばナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作の発症を遅延させ、又は予防するために用いることができる。
【００９３】
上述の処置方法のため、適切な用量は、例えば、使用される化合物、ホスト、投与の形態並びに処置される状態／症状の性質及び重篤度によって異なる。しかし、概して、動物における満足すべき結果は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られることが示されている。より大きな哺乳類、例えばヒトでは、指示される１日用量は、０．５〜５００ｍｇの範囲、好ましくは１〜１００ｍｇ、最も好ましくは２〜７５ｍｇ、例えば２５ｍｇ又は５０ｍｇであり、このような用量の本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストが例えば１日最大４回に分割して適宜投与される。
【００９４】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１日用量は１〜１００ｍｇである。
【００９５】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１日用量は２〜７５ｍｇである。
【００９６】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１日用量は約２５ｍｇである。
【００９７】
一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１日用量は約５０ｍｇである。
【００９８】
医薬組成物：
本発明による使用のため、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、任意の通常の方式で、例えば経口的に、例えば錠剤又はカプセルの形態で、非経口的に、例えば注射液又は懸濁液の形態で、又は経皮的に、例えばパッチの形態で、単一の活性薬剤として、又は他の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００９９】
一実施形態において、投与様式は例えば錠剤又はカプセルの形態の経口投与である。
【０１００】
一実施形態において、投与様式は例えばパッチの形態の経皮投与である。
【０１０１】
さらに、本発明は、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬組成物であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストを少なくとも１種の薬学的担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は従来の方法で製造することができる。単位剤形は、例えば約２．５〜約２５ｍｇの本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１種又は複数を含有してもよい。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒト及び動物）に経鼻、経直腸又は経口等の経消化管、筋肉内又は静脈内等の非経口、又は経皮（例えばパッチによる）投与するための組成物であり、効果的な用量の薬理学的活性成分を単独で又はかなりの量の薬学的に許容される担体とともに含んでいる。活性成分の用量は、温血動物の種類、体重、年齢並びに個別の状態、個別の薬物動態データ、処置すべき疾患及び投与様式に依存する。
【０１０３】
医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤又はカプセルの形態等の単位剤形であってもよい。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法によって、例えば従来の溶解、凍結乾燥、混合、顆粒化又は糖剤化プロセスによって調製される。そのようなプロセスは、国際公開第２００５／０７９８０２号パンフレット、国際公開第２００３／０４７５８１号パンフレット、国際公開第２００４／０００３１６号パンフレット、国際公開第２００５／０４４２６５号パンフレット、国際公開第２００５／０４４２６６号パンフレット、国際公開第２００５／０４４２６７号パンフレット、国際公開第２００６／１１４２６２号パンフレット及び国際公開第２００７／０７１３５８号パンフレットに例示されている。
【０１０５】
経皮用の組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１６版  Ｍａｃｋ；Ｓｕｃｋｅｒ、Ｆｕｃｈｓ及びＳｐｉｅｓｅｒ、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第１版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒに記載されている。
【０１０６】
以下は本発明のさらなる実施形態である。
【０１０７】
本発明のさらなる実施形態：
実施形態１−１：
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ１から選択される化合物であるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−２：
ナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態１−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−３：
ナルコレプシーは脱力発作を伴うナルコレプシーである、実施形態１−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−４：
ナルコレプシーは脱力発作を伴わないナルコレプシーである、実施形態１−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−５：
ナルコレプシーは病状によるナルコレプシーである、実施形態１−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−６：
日中の過度の眠気の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態１−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−７：
夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態１−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−８：
脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態１−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−９：
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、実施形態１−１〜１−８のいずれかに記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−１：
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ２から選択される化合物であるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−２：
ナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態２−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−３：
ナルコレプシーは脱力発作を伴うナルコレプシーである、実施形態２−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−４：
ナルコレプシーは脱力発作を伴わないナルコレプシーである、実施形態２−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−５：
ナルコレプシーは病状によるナルコレプシーである、実施形態２−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−６：
日中の過度の眠気の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態２−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−７：
夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態２−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−８：
脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態２−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−９：
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、実施形態２−１〜２−８のいずれかに記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−１：
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ３から選択される化合物であるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−２：
ナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態３−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−３：
ナルコレプシーは脱力発作を伴うナルコレプシーである、実施形態３−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−４：
ナルコレプシーは脱力発作を伴わないナルコレプシーである、実施形態３−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−５：
ナルコレプシーは病状によるナルコレプシーである、実施形態３−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−６：
日中の過度の眠気の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態３−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−７：
夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態３−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−８：
脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、実施形態３−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−９：
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、実施形態３−１〜３−８のいずれかに記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】行動停止、化合物Ｂ−４
【図２】行動停止、化合物Ｂ−１
【図３】脳波測定、化合物Ｂ−１
【図４】テレメチルヒスタミン測定、化合物Ｂ−１及びＡ−１
【実施例】
【０１０９】
以下の非限定的例によって本開示を説明する。
【０１１０】
１．製剤例
１．１  ハードカプセル
それぞれが活性成分として０．５、５又は２５ｍｇの化合物Ｂ−１、すなわち（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含むハードゼラチンカプセルは、以下のようにして調製することができる。
【表Ａ】
2016504407.tif 000012
【０１１１】
調製プロセス：
高せん断混合ボウル中で、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムの一部及びヒプロメロースを乾燥状態で混合し、顆粒化液（純水）を添加する。顆粒化が完了すれば、湿った顆粒を流動床乾燥機中で乾燥させ、乾燥した顆粒を粉砕する。クロスカルメロースナトリウムの残部とコロイド状二酸化ケイ素を適当な篩にかけて乾燥した顆粒材料に添加し、適当なブレンドシェル中でブレンドする。これは、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を粉砕した顆粒の一部とともに適当な篩に一緒にかけてブレンドシェルに入れることによって達成される。同様に、必要な量の篩にかけたステアリン酸マグネシウムをバルク顆粒に添加し、次いで同じブレンドシェル中で混合する。自動化装置を用いて、この最終ブレンド物をカプセルに封入する。カプセル充填物と空のカプセルシェルの重量比は２：１である。
【０１１２】
１．２  錠剤
実施例１．２．１（フィルムコート錠剤）
例えば０．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有するフィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。
【０１１３】
プレミックスの調製：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート（例えば約０．７％）及びトウモロコシデンプン（例えば約１３％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合し、メッシュサイズ約０．２５〜１．０ｍｍの篩に通す。タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。
【０１１４】
最終ブレンド物の調製：
上のプレミックスに微結晶セルロース（例えば約２５％）、スプレーしたラクトース（例えば約６８％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約２％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を添加し、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。
【０１１５】
メッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの手持ちの篩を通してフマル酸ステアリルナトリウム（例えば約１．５％）を添加し、タンブルブレンダー中（約３０〜１５０回転）で混合する。
【０１１６】
圧縮：
剤形に特異的なツーリング（例えば、約６ｍｍ、円形、曲線）を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、約１００ｍｇのコアとする。
【０１１７】
コーティング：
黒色、赤色、黄色及び／又は白色の基本的コーティングプレミックスを用いて水中懸濁液を調製する。上で得られたコアを多孔コーティングパン中でコートし、乾燥する。
【０１１８】
実施例１．２．２（二層フィルムコート錠剤）
例えば２．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有する二層フィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。
【０１１９】
最終活性ブレンド物：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートの粗粒（例えば約１５．５％）、微結晶セルロース（例えば約２５％）、スプレーしたラクトース（例えば約５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約３％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。
【０１２０】
約０．５〜１０ｍｍの手持ちの篩を通してフマル酸ステアリルナトリウム（例えば約３％）を添加し、タンブルブレンダー中（約３０〜１５０回転）で混合する。
【０１２１】
最終プラセボブレンド物：
微結晶セルロース（例えば約２６％）、スプレーしたラクトース（例えば約６９％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約１．９％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。
【０１２２】
約０．５〜１．０ｍｍの手持ちの篩を通してフマル酸ステアリルナトリウム（例えば約３％）を添加し、タンブルブレンダー中（約３０〜１５０回転）で混合する。
【０１２３】
圧縮：
剤形に特異的なツーリング（例えば、約６ｍｍ、円形、曲線）を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、プラセボ層１層（約７７．５ｍｇ）及び活性層１層（約２２．５ｍｇ）を有する約１００ｍｇの二層の錠剤コアとする。
【０１２４】
コーティング：
黒色、赤色、黄色及び／又は白色の基本的コーティングプレミックスを用いて水中懸濁液を調製する。上で得られたコアを多孔コーティングパン中でコートし、乾燥する。
【０１２５】
実施例１．２．３（フィルムコート錠剤）
例えば５０ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有するフィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。
【０１２６】
最終ブレンド物：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートの粗粒（例えば約１５．５％）、微結晶セルロース（例えば約２５％）、スプレーしたラクトース（例えば約５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約３％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。
【０１２７】
約０．５〜１０ｍｍの手持ちの篩を通してフマル酸ステアリルナトリウム（例えば約３％）を添加し、タンブルブレンダー中（約３０〜１５０回転）で混合する。
【０１２８】
圧縮：
剤形に特異的なツーリング（例えば、約１５×５．９ｍｍ、円形、曲線）を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、コアとする。
【０１２９】
コーティング：
黒色、赤色、黄色及び／又は白色の基本的コーティングプレミックスを用いて水中懸濁液を調製する。上で得られたコアを多孔コーティングパン中でコートし、乾燥する。
【０１３０】
ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害及び／又は脱力発作の処置における本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は、以下に示す試験を含む標準試験の範囲内で確認することができる。
【０１３１】
２．前臨床試験
２．１  インビトロ試験（化合物Ａ−１及びＢ−１の選択性）
以下に示す活性／選択性データに基づいて、前記化合物がα７−ｎＡＣｈＲに選択的なアゴニストであることが結論される。
【０１３２】
アッセイ：
α７ｎＡＣｈＲの活性を評価するため、組み換えによってヒトα７−ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ３細胞を用いて機能的アッセイを行った。実験の４８時間前に、黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）にウェル当たり４００００個の細胞を播種し、加湿雰囲気中（５％ＣＯ２／９５％空気）、３７℃でインキュベートした。実験当日、プレートをはたくことによって培地を除去し、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）の存在下に０．００２ｍＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍｌの増殖培地と置きかえた。細胞を３７℃、加湿雰囲気中（５％ＣＯ２／９５％空気）で１時間インキュベートした。プレートをはたいて過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝塩溶液（ＨＢＢＳ、ｍＭでＮａＣｌ  １３０、ＫＣｌ  ５．４、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＳＯ４  ０．８、ＮａＨ２ＰＯ４  ０．９、グルコース  ２５、Ｈｅｐｅｓ  ２０、ｐＨ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適する場合にはアンタゴニストを含有する０．１ｍｌのＨＢＳで再度満たした。アンタゴニストの存在下におけるインキュベーションは３〜５分継続した。プレートをＦＬＩＰＲデバイス（蛍光イメージングプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）のセルプレートステージに置いた。ベースライン（レーザー、励起４８８ｎｍ、１Ｗ、ＣＣＤカメラ開時間０．４秒）を記録した後、ＦＬＩＰＲ９６チップピペッターを用いてアゴニスト（０．０５ｍｌ）をセルプレートに添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウムの動的データを、α７ｎＡＣｈＲに対する完全なアゴニストであるエピバチジンによって誘導される最大フィットレスポンスに対して規格化した。４パラメーターのＨｉｌｌ方程式を濃度−応答に対してフィットさせた。このフィットから、Ｅｍａｘ（エピバチジンの応答と比較した最大効果、％）及びＥＣ５０（最大効果の半分を生じる濃度、μＭ）の値を導いた。
【０１３３】
アッセイはＤ  Ｆｅｕｅｒｂａｃｈら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５）、４８、２１５〜２２７頁に記載されている。
【０１３４】
他の受容体（すなわちα１β１γδ、α４β２、α３β４及び５−ＨＴ３）に対する化合物の活性を評価するために、同様の機能的アッセイを実施した。
【表Ｂ】
2016504407.tif 000013
【０１３５】
２．２  インビボ薬理学
２．２．１  オレキシン欠乏モデル
ａ）動物
オレキシンペプチド遺伝子をノックアウトした雄トランスジェニックマウスを用いる。オレキシン欠乏マウスは、脱力発作事象（「行動停止」として観察される）並びに断片化睡眠及び活動期間における眠気等の睡眠パターンの乱れを伴う表現型を発現する。
【０１３６】
ｂ）行動の評価
マウス等の夜行性齧歯類の活動期である消灯期間の最初の数時間の間、赤外線カメラを用いて動物を観察し、録画する。この時、オレキシン欠乏マウスは最も「行動停止」を示す。新たな環境を与えることによって、これらの事象の回数をさらに増加させることができる。この目的のため、新しい鋸屑、回し車、ビー玉及びトンネルを試験環境の中に配置する。記録１時間毎に実験者が「行動停止」の回数をオフラインで計数する。行動停止は、その前後にしっかりした自発運動を伴う、１０秒を超えて続くケージ外での完全な不活動期によって定義された（Ｓｃａｍｍｅｌｌら、２００９、Ｓｌｅｅｐ  ３２（１）：１１１〜１１６頁も参照）。数匹の動物に、トランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにＰＣに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。
【０１３７】
ｃ）プロトコール
観察すべき行動には個体間及び個体内で高度の変動があるので、クロスオーバーデザインを用いる。さらに、試験環境への慣れを避けるため、動物は試験環境において週１回のみ試験する。その他の日には、動物はその飼育ケージ内にいる。
【０１３８】
各実験期間について、消灯の３時間前に３〜４匹のマウスを試験環境内に入れる。第１の実験期間（第１週）は、ベースラインを得るために用いる（処置せず）。第２及び第３の期間（第２＋３週）は、処置のために用いる（ビヒクル及び化合物、クロスオーバーデザイン、消灯の５分前に投与）。第４及び最後の実験期間は処置後ベースラインを評価するため、ここでも処置しない。
【０１３９】
ｄ）結果
図１に、消灯直前に経口投与した３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ−４の、オレキシン欠乏マウスにおけるナルコレプシーエピソード（行動停止）の回数に対する効果を示す。化合物Ｂ−１３は、４時間の観察期間全体におけるナルコレプシーエピソードの回数を約２５％減少させた（ペアードｔ検定：ｔ１４＝２．４８、ｐ＝０．０３；図１Ａ＋Ｂ）。低減は最初の１時間でより顕著であった（約４７％；ｔ１４＝２．３２、ｐ＝０．０４；図１Ｃ）。
【０１４０】
図２に、消灯直前に経口投与した１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ−１の、オレキシン欠乏マウスにおけるナルコレプシーエピソード（行動停止）の回数に対する効果を示す。化合物Ｂ−１は、観察期間の最初の１時間におけるナルコレプシーエピソードの回数を約６６％と顕著に減少させた（ｐ＜０．０５  Ａｎｏｖａ）。
【０１４１】
２．２．２  脳波データ
ａ）動物
動物にトランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。２２±１℃の定温で１２：１２明暗スケジュールとしたケージに動物を２〜４匹に分けて入れた。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにＰＣに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。
【０１４２】
ｂ）プロトコール
動物は記録ケーブルを接続した記録ケージ中で１日馴化した。実験の第１日目に、ビヒクルの投与の１５分後の午前１１時から始めて２２時間の間、連続的に脳波記録を行った。実験の２日目に、同様にして、しかし薬物投与の１５分後に、脳波記録を実施した。このようにして、各動物をそれ自身の対照として用いた。各実験において同時に１０匹の動物を記録した。（Ｖｉｇｏｕｒｅｔら、１９７８  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６  Ｓｕｐｐｌ  １：１５６〜７３頁）に記載されているようにして日周サイクル（ＲＥＭ睡眠、古典的睡眠、覚醒状態及び「嗜眠状態」と称される、覚醒しているが警戒心のない状態）を自動的に評価した。本明細書の文脈においては、「静かな覚醒」及び「活動的な覚醒」は、それぞれ休止及び活動状態にある意識を有する動物を表現し、「ＲＥＭ」及び「ＮＲＥＭ］は睡眠状態を表わす。
【０１４３】
ｃ）結果
図３に、点灯（９：００）の６時間後にマウス（ｎ＝１０）に経口投与した３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ−１の、静かな覚醒（α周波数、９．５〜１２．５Ｈｚ）、活動的な覚醒（β周波数、１２．５〜３０．５Ｈｚ；及びγ周波数、＞３０．５Ｈｚ）、ＲＥＭ睡眠（θ周波数、４．５〜９．５Ｈｚ）、及びＮＲＥＭ睡眠（δ周波数、＜４．５Ｈｚ）に対する効果を示す。示した評価期間は３時間である。化合物Ｂ−１はＮＲＥＭ睡眠の減退を惹起し、静かな覚醒に費やされる時間を増大させる。図３の数値的評価を表１に示す。
【０１４４】
表１：
【表１】
2016504407.tif 000014
【０１４５】
２．２．３  テレメチルヒスタミン
ヒスタミン（ＨＡ）は、結節乳頭核ニューロンによって脳全体で放出される。覚醒の制御にはヒスタミン感作性ニューロンが主な役割を果たしているという証拠がある。ＨＡは、脳を含むいくつかの組織においてヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼによってテレ−メチルヒスタミン（ｔＭＨＡ）に代謝される。
【０１４６】
ａ）プロトコール
点灯期間の最初の１時間の間にマウス（ｎ＝８）を処置し、３０分後に犠牲死させた。脳組織を採取し、ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃｒｏｙａｌら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、４０９：２８〜３６頁）に供してｔ−ＭＨＡレベルを決定した。
【０１４７】
ｂ）結果
図４に、マウスに経口投与した種々の用量の化合物Ｂ１及びＡ−１の、投与３０分後の脳ｔＭＨＡレベルに対する効果を示す。化合物Ｂ−１については、試験したすべての用量においてｔＭＨＡレベルが顕著に上昇する。化合物Ａ−１については、１０ｍｇ／ｋｇの用量において顕著な上昇が見られる。
【０１４８】
３．臨床試験（改善の試験）
本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの臨床試験は、例えば以下の研究デザインの１つで実施することができる。熟練した医師は患者の行動及び能力についていくつかの態様を検討することができる。医師は、そのような研究はガイドラインと考えられ、研究のある態様は例えば状況及び環境に応じて改変され、見直され得ることを認識するであろう。
【０１４９】
３．１  試験Ａ（正常患者集団）
患者集団を正常対照とともに１日１回、１週間以上投与して試験する。試験は改善を可能にするように、すなわち低下した機能の測定可能なパラメーターの増大があるように設計する。投与期間の初めと終わりに患者を試験し、結果を比較し、解析する。チャレンジ試験（睡眠遮断パラダイム等）を適用してもよく、陽性対照（例えばモダフィニル）を含ませてもよい。
【０１５０】
３．２  試験Ｂ（欠乏集団）
ナルコレプシー、ＥＤＳ、脱力発作及び／又は夜間の睡眠障害を有する患者集団を１日１回、１週間以上投与して試験する。試験は改善を可能にするように、すなわち低下したドメインの測定可能なパラメーターの増大があるように設計する。これらの試験の例としては、Ｅｐｗｏｒｔｈ眠気スケール（ＥＳＳ）、睡眠日記（日中の睡眠及び眠気の発現の回数及び時間、脱力発作の回数）、覚醒度維持試験（ＭＷＴ）、応答課題への注意力維持試験（ＳＡＲＴ）、夜間睡眠ポリグラフ及び脳波が挙げられる。投与期間の初めと終わりに患者を試験し、結果を比較し、解析する。
【０１５１】
３．３  試験設計のための考慮
試験を設計する際には、当業者は床効果及び天井効果の両方に対して防御する必要を認識する。換言すれば、研究デザインは特定のドメインを測定可能な程度に上昇させ、又は下降させるべきである。
【０１５２】
人為的に機能を低下させる条件は、その機能の強化を試験するための１つの方法である。そのような条件は、例えば睡眠遮断、時差ぼけ又は交替勤務及び医薬チャレンジである。
【０１５３】
すべての試験においてプラセボ対照が必要である。
【０１５４】
陽性対照（現在承認されている薬剤）を適用してもよい。
【０１５５】
本発明はまた、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストと、ナルコレプシー、ＥＤＳ、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延においてそのような処置を必要とする対象者にアゴニストを使用するための説明書と、を含むキットを提供する。
【０１５６】
本発明はまた、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬組成物であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストを含む医薬組成物を提供する。
【図１】
2016504407.tif 000018
【図２】
2016504407.tif 000019
【図３】
2016504407.tif 000020
【図４】
2016504407.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月30日(2015.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害、又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬であって、
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを有効成分として含有し、
前記アゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１】
2016504407.tif 000022
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｌ２は−ＣＨ２−、及びＬ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化２】
2016504407.tif 000023
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１はメチルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化３】
2016504407.tif 000024
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は、Ｒ２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、各Ｒ２は独立にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。］
の化合物、又は
（ｉｉ）
４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン、
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、
Ｎ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール、
（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、及び
５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物である、
医薬。
【請求項２】
ナルコレプシーの処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ナルコレプシーは脱力発作を伴うナルコレプシーである、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
ナルコレプシーは脱力発作を伴わないナルコレプシーである、請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
ナルコレプシーは病状によるナルコレプシーである、請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
日中の過度の眠気の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
夜間の睡眠障害の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬である、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬である、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
前記アゴニストが１〜１００ｍｇの１日用量で投与されるように用いられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記アゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記アゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記医薬は、前記アゴニストが１〜１００ｍｇの１日用量で投与されるように用いられる、請求項２に記載の医薬。
【請求項１２】
前記アゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記医薬は、前記アゴニストが１〜１００ｍｇの１日用量で投与されるように用いられる、請求項３に記載の医薬。
【請求項１３】
前記アゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記医薬は、前記アゴニストが１〜１００ｍｇの１日用量で投与されるように用いられる、請求項４に記載の医薬。
【請求項１４】
前記アゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記医薬は、前記アゴニストが１〜１００ｍｇの１日用量で投与されるように用いられる、請求項５に記載の医薬。
【請求項１５】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害、又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
【請求項１６】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害、又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延のためのキットであって、
請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、
そのような処置を必要とする対象者におけるナルコレプシー、日中の過度の眠気、夜間の睡眠障害、又は脱力発作の処置、改善、予防、又は進行の遅延において前記アゴニストを使用するための説明書と、
を含むキット。
【国際調査報告】
2016504407.tif 000025
2016504407.tif 000026
2016504407.tif 000027
2016504407.tif 000028
2016504407.tif 000029
2016504407.tif 000030
2016504407.tif 000031
2016504407.tif 000032
2016504407.tif 000033
2016504407.tif 000034
2016504407.tif 000035
2016504407.tif 000036
2016504407.tif 000037