(57)【要約】  ＢＥＴタンパク質阻害性、特にはＢＲＤ２−、ＢＲＤ３−およびＢＲＤ４−阻害性の一般式Ｉの４−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類（Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で示される意味を有する。）、本発明による化合物を含む医薬、そして過剰増殖性疾患、特には腫瘍性疾患の治療のためのそれの予防的および治療的使用が記載されている。さらに、良性過形成、アテローム性動脈硬化症、敗血症、自己免疫疾患、血管疾患、ウィルス感染、神経変性疾患、炎症疾患、アテローム性動脈硬化症での、そして男性避妊のためのＢＥＴタンパク質阻害薬としての本発明による化合物の使用が記載されている。    【化１】2016513118.tif 000095
2016513118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉの化合物ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物。
【化１】
2016513118.tif 000091
［式中、
Ｘは、炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立に０または１であり、
ｐは１、２、３または４であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲンまたは単一もしくは複数の同一もしくは異なってハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−もしくはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、
Ｒ２は、水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり（それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、当該単環式複素環およびヘテロアリールはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い。）、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、
または
５個もしくは６個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
または
４から８個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式複素環であり、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲンであり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３は水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い５から７個の環原子を有するさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または
フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール（そのフェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、
−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、または４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式複素環基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルもしくはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、それらはそれぞれ同一もしくは異なってハロゲン、シアノ、アミノもしくはオキソによってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ８は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲンまたは単一もしくは複数の同一もしくは異なってハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、
Ｒ２が、水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり（それらはそれぞれ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、前記単環式複素環およびヘテロアリールはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い。）、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、
または
５個もしくは６個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
または
４から８個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式複素環であり、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、５から７個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、またはフェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、または単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い請求項１に記載の一般式Ｉの化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立にであり水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲンまたは単一もしくは複数の同一もしくは異なってハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、
Ｒ２が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり（それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）であり、
または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、
または
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノもしくはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノもしくはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または
フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、または単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、それらはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い請求項１および２に記載の一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合に、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合に、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、またはフェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基であり、前記言及した基はハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェノキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５個の環原子を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基は窒素、酸素および硫黄の群からの１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでいても良く、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基であり、前記言及した基はハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェノキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１が水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５環原子を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ８がＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有し、ハロゲン、オキソ、フェノキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式もしくは二環式複素環基であり、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基であり、前記言及した基はハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェノキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１が水素または塩素であり、
Ｒ２が水素またはメチルであり、
Ｘが炭素原子である場合に、Ｒ３がメチルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合に、Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基または下記構造の５個の環原子を有する単環式ヘテロアリール基：
【化２】
2016513118.tif 000092
（「＊＊」でメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルによって置換されていても良く、「＊」は分子の残りの部分への結合箇所を指す）であり、
Ｒ１０が水素またはメチルであり、
Ｒ１１がエチルまたは下記の基のいずれか：
【化３】
2016513118.tif 000093
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基における窒素原子への結合箇所を指す。）であり、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、下記の基のいずれか：
【化４】
2016513118.tif 000094
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基におけるカルボニル基への結合箇所を指す。）であり、
Ｒ１２がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１から７のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物
ならびに該化合物の多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物。
【請求項９】
２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル；
２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチルエステル；
（−）−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
−（−）−２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エタン−１−オン；
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アセトアミド；
（−）−１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オン；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン；
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン；
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
１−（モルホリン−４−イル）−２−［（４Ｓ）−１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン；
（−）−４−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（−）−２−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
および
４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
である請求項１から８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項１０】
過剰増殖性障害、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウィルス感染、血管障害、アテローム性動脈硬化障害および神経変性障害の予防および／または治療のための請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
男性避妊における請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
白血病、前立腺癌、乳癌、メラノーマまたは多発性骨髄腫の予防および／または治療のための請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品製造のための請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
ヒトまたは他の哺乳動物の障害の予防および／または治療のための請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
さらに別の有効成分と組み合わせた請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にはＢＲＤ２−、ＢＲＤ３−およびＢＲＤ４阻害性の４−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害の場合での、特には腫瘍性障害の場合でのそれの予防的および治療的使用に関するものである。本発明はさらに、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫障害、血管障害、ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊でのＢＥＴタンパク質阻害薬の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメインおよび細胞外Ｃ末端ドメインファミリー）は、二つの関連するブロモドメインおよび一つの細胞外ドメインを含む四つの構成員（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）を有する（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７（２８２），  １３１４１−１３１４５）。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を識別するタンパク質領域である。そのようなアセチル化リジンは、ヒストン類（例えば、ヒストンＨ３またはヒストンＨ４）のＮ末端で認められる場合が多く、それらはオープンクロマチン構造および活性遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６）。ヒストンにおけるＢＥＴタンパク質によって認識される各種アセチル化パターンについて、詳細に研究が行われている（Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ２８５：７６１０−７６１８；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：２１４−２３１）。さらに、ブロモドメインは、さらなるアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４はＲｅｌＡに結合し、それがＮＦ−κＢの刺激および炎症遺伝子の転写活性化を生じる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ｄｏｉ／１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１２．３５９５０５）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の細胞外末端ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の調節に関与するいくつかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
機序に関しては、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たす。それらは後成的記憶における機能を示唆する有糸分裂染色体に関連するものである（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６）。ＢＲＤ４は、遺伝子転写の有糸分裂後再活性化に重要である（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４が、転写延長ならびにＣＤＫ９およびサイクリンＴ１からなる延長複合体Ｐ−ＴＥＦｂの動員において必須であり、し、それによってＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化が生じる（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５；  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９）。結果的に、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばｃ−ＭｙｃおよびオーロラＢの発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３；  Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，４７８：５２４−５２８）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、高アセチル化クロマチン領域で転写された遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０）。
【０００４】
ＢＲＤ４のノックダウンまたは各種細胞系でのアセチル化ヒストンとの相互作用の阻害によって、Ｇ１抑止およびアポトーシスによる細胞死が生じる（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４がＧ１相で活性化されるいくつかの遺伝子のプロモーター領域、例えばサイクリンＤ１およびＤ２に結合することも明らかになっている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８）。さらに、ＢＲＤ４阻害後の細胞増殖における必須要素であるｃ−Ｍｙｃの発現阻害も示されている（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３；  Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。
【０００５】
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４ノックアウトマウスは、胚発生中の早期の段階で死亡する（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１；  Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。異型接合性ＢＲＤ４マウスは、細胞増殖低下に起因する各種発育異常を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、各種腫瘍型で重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ３もしくはＢＲＤ４と睾丸のみで正常に発現されるタンパク質であるＮＵＴとの間の融合により、ＮＵＴミッドライン（ｍｉｄｌｉｎｅ）癌と称される攻撃的形態の扁平上皮癌が生じる（Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０）。その融合タンパク質は、細胞分化を防止し、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５）。それに由来するイン・ビボモデルの成長は、ＢＲＤ４阻害薬によって阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞系（ＡＭＬ）における治療標的のスクリーニングにより、ＢＲＤ４がこの腫瘍で重要な役割を果たすことが明らかになった（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ４発現の低減により、細胞周期の選択的停止とアポトーシスが生じる。ＢＲＤ４阻害薬による処理によって、イン・ビボでのＡＭＬ異種移植片の増殖が防止される。ＢＲＤ４遺伝子を含むＤＮＡ領域の増幅が、原発性乳癌で検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２の場合にも、腫瘍における役割に関係するデータがある。Ｂ細胞において選択的にＢＲＤ２を過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質はウィルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は、各種パピロマウィルスのＥ２タンパク質に結合し、潜伏感染した細胞でのそのウィルスの生存において重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６；  Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２０１２，  ８６：３４８−３５７）。カポジ肉腫の原因となるヘルペスウィルスも各種ＢＥＴタンパク質と相互作用し、それは疾患の存続において重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９；  Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂへの結合により、ＢＲＤ４はＨＩＶの複製においても重要な役割を果たす（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質はさらに、炎症プロセスにも関与する。ＢＲＤ２−ハイポモルフ（ｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ）マウスは、脂肪組織での炎症の低減を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの侵入も、ＢＲＤ２欠乏マウスでは減少する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４が炎症に関与する多くの遺伝子を調節することも明らかになっている。ＬＰＳ刺激されたマクロファージにおいて、ＢＲＤ４阻害薬は、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６などの炎症遺伝子の発現を防止する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３）。
【０００９】
ＢＥＴタンパク質は、アテローム性動脈硬化症および炎症プロセスにおいて重要な役割を果たすＡｐｏＡ１遺伝子の発現も調節する（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２０１１，  ５４：３８２７−３８３８）。アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）は、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の主要成分であり、ＡｐｏＡ１の発現が増加すると、血中コレステロール値が上昇する（Ｄｅｇｏｍａ  ａｎｄ  Ｒａｄｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２０１１，  ８：２６６−２７７）。高ＨＤＬ値は、アテローム性動脈硬化症リスクの低下に関連する（Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，  ２０１１，  ３２：１３４５−１３６１）。
【００１０】
先行技術
構造的先行技術の評価で用いる命名法は、下記の図によって説明される。
【化１】
2016513118.tif 000003
【００１１】
化学構造に基づくと、これまでに報告されているのは数種類のＢＲＤ４阻害薬である（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５）。
【００１２】
最初に公開されたＢＲＤ４阻害薬は、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載され、ＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）における化合物ＪＱ１として記載されているフェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン類（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類）である。チエノ部分のベンゾ部分による置き換えによっても、活性阻害薬となる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８；  Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９）。これらおよびさらに別の一つの刊行物により、１，４−ベンゾジアゼピンまたはチエノ−１，４−ジアゼピン環系に縮合したピラゾール単位が標的タンパク質ＢＲＤ４の結合に活発に関与することが明らかになっている（Ｐ．  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １０６７）。さらなる４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類およびベンゾ単位ではなく融合相手として別の環を有する関連化合物が、ＷＯ２０１２／０７５４５６において包括的に扱われているか明瞭に記載されている（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ＢＲＤ４阻害薬としての６位に置換されていても良いフェニルを有する化合物などの６−置換された４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類および４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類、さらにはベンゾ単位ではなく別の複素環縮合相手、例えばチエノ−もしくはピリドアゼピンを有する類縁体に関するものである。
【００１３】
ＷＯ２０１３／１８４８７６およびＷＯ２０１３／１８４８７８（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ブロモ部分を含むタンパク質の阻害薬としてのさらなるベンゾイソオキサゾロアゼピン誘導体が記載されている。
【００１４】
記載されているＢＲＤ４阻害薬の別の構造分類は、７−イソオキサゾロキノリン類および関連するキノリン誘導体（ＷＯ２０１１／０５４８４３、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）２９６３−２９６７、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のものである。ピリジノン類およびピリダジノン類（ＷＯ２０１３／１８５２８４、ＷＯ２０１３／１８８３８１；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、さらにはイソインドロン類（ＷＯ２０１３／１５５６９５、ＷＯ２０１３／１５８９５２；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が、ＢＥＴタンパク質のブロモ部分のＮ−アセチル化リジン残基を含むタンパク質への結合の阻害薬として記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０８４６９３
【特許文献２】ＷＯ２０１１／１４３６６９
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０７５４５６
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０７５３８３
【特許文献５】ＷＯ２０１３／１８４８７６
【特許文献６】ＷＯ２０１３／１８４８７８
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０５４８４３
【特許文献８】ＷＯ２０１３／１８５２８４
【特許文献９】ＷＯ２０１３／１８８３８１
【特許文献１０】ＷＯ２０１３／１５５６９５
【特許文献１１】ＷＯ２０１３／１５８９５２
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７（２８２），  １３１４１−１３１４５
【非特許文献２】Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６
【非特許文献３】Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ２８５：７６１０−７６１８
【非特許文献４】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：２１４−２３１
【非特許文献５】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７
【非特許文献６】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ｄｏｉ／１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１２．３５９５０５
【非特許文献７】Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９
【非特許文献９】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６
【非特許文献１０】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４
【非特許文献１１】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５
【非特許文献１２】Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９
【非特許文献１３】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３
【非特許文献１４】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，４７８：５２４−５２８
【非特許文献１５】ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０
【非特許文献１６】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１７】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献１８】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１９】Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３
【非特許文献２０】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４
【非特許文献２１】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献２２】Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１
【非特許文献２３】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２４】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２５】Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０
【非特許文献２６】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５
【非特許文献２７】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３
【非特許文献２８】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８
【非特許文献２９】Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５
【非特許文献３０】Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４
【非特許文献３１】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６
【非特許文献３２】Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２０１２，  ８６：３４８−３５７
【非特許文献３３】Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９
【非特許文献３４】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９
【非特許文献３５】Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５
【非特許文献３６】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３
【非特許文献３７】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３
【非特許文献３８】Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２０１１，  ５４：３８２７−３８３８
【非特許文献３９】Ｄｅｇｏｍａ  ａｎｄ  Ｒａｄｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２０１１，  ８：２６６−２７７
【非特許文献４０】Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，  ２０１１，  ３２：１３４５−１３６１
【非特許文献４１】Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５
【非特許文献４２】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８
【非特許文献４３】Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９
【非特許文献４４】Ｐ．  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １０６７
【非特許文献４５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）２９６３−２９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ＷＯ９４／２６７１８／ＥＰ０７０３２２２Ａ１（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）には、不安および抑鬱の状態、および膵臓障害の状態および消化管潰瘍の状態などのＣＮＳ障害の治療のためのＣＣＫおよびガストリン拮抗薬としての、ベンゾ単位が別の単環系によって置き換わっており、２−ケトンもしくは２−チオンがアゼピン環中の置換された窒素原子とともに複素環を形成していても良い置換された３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン類または相当する２−チオン類および類縁体が記載されている。ガストリンおよびコレシストキニン受容体のリガンドが、ＷＯ２００６／０５１３１２（Ｊａｍｅｓ  Ｂｌａｃｋ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に記載されている。それには、主として４位における必須のオキソ基および５位における必須のカルボニル基含有アルキル鎖によって本発明の化合物と異なる置換された３，５−ジヒドロ−４Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オンなどもある。最後に、置換された３，５−ジヒドロ−４Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン類は、ＷＯ９７／３４８７８（Ｃｏｃｅｎｓｙｓ  Ｉｎｃ．）においてＡＭＰＡ拮抗薬としても記載されている。その包括クレームは、ベンゾジアゼピン骨格での可能な置換パターンに関して非常に広い。しかしながら、実施例は狭い範囲に限定されている。
【００１８】
ＥＰ１０２６０２にはさらに、鎮痛薬として、そして不安に対して使用される縮合ピロール環を有する６−アリールジアゼピノン類が記載されている。これらは、４位に酸素または窒素原子を介して結合した側鎖を有することができる。これまでのところ、炭素原子を介した結合は記載されていない。
【００１９】
ＤＥ３４３５９７３には、２位に窒素を有する縮合ピロール環を持つ６−アリールトリアゾロジアゼピンが記載されている。その化合物は、アセチルグリセリルエーテルホスホリルコリン（ＰＡＦ）が関与する病的状態および疾患を治療するのに用いられる。しかしながら、これらの化合物は、４位に側鎖を持たない。メチル基による唯一の置換が、縮合ピラゾールを有するジアゼピノン系で記載されている（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２４，  （１９８１），  ｐｐ．  ９８２  ｆｆ．，  ＤｅＷａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）。
【００２０】
さらに、２位および３位における窒素原子へのピラゾールの縮合がＵＳ３，６５７，２７１に記載されている。しかしながら、これらの化合物は、４位にさらなる縮合トリアゾール環も側鎖も持たない。その化合物は抗炎症活性を示す。
【００２１】
従って、改善された予防特性および治療特性を有する新規な化合物を提供することが望ましいと考えられる。
【００２２】
従って、本発明の目的は、過剰増殖性障害、特に腫瘍性障害に対する予防的および治療的使用のために、そしてウィルス感染、良性過形成、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害、自己免疫障害、血管障害、敗血症および男性避妊のためのＢＥＴタンパク質阻害薬として用いられる化合物およびこれら化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明の化合物は、驚くべきことに、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にＢＲＤ２−、ＢＲＤ３−およびＢＲＤ４−阻害性活性を有する、そしてＢＲＤ４阻害薬とアセチル化ヒストンＨ４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、癌細胞の増殖を阻害する新規な４−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピンである。
【００２４】
上記の先行技術からは、腫瘍性障害の予防および療法に好適な構造が得られるように先行技術の構造を変える理由はなかった。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＢＲＤ４とアセチル化ヒストンＨ４ペプチドとの間の相互作用を阻害し、癌細胞の増殖を阻害する。従って、それらは、ヒトおよび動物の障害、特に癌の治療のための新規な構造を提供するものである。
【００２６】
下記一般式Ｉの化合物：
【化２】
2016513118.tif 000004
【００２７】
［式中、
Ｘは、炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍは、それぞれ独立に０または１であり、
Ｐは１、２、３または４であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲンまたは単一もしくは複数の同一もしくは異なってハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−もしくはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、
Ｒ２は、水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり（それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、当該単環式複素環およびヘテロアリールはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い。）、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、
または
５個もしくは６個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
または
４から８個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式複素環であり、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲンであり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３は水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、５から７個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または
フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール（そのフェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、
−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、または４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式複素環基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルもしくはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、それらはそれぞれ同一もしくは異なってハロゲン、シアノ、アミノもしくはオキソによってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ８は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。］
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれらの塩の溶媒和物が、非常に多くの予防的および治療的用途に、特には過剰増殖性障害に、腫瘍性障害にならびにＢＥＴタンパク質阻害薬として、良性過形成、アテローム性動脈硬化障害、敗血症、自己免疫障害、血管障害、ウィルス感染に、神経変性障害に、炎症障害に、そして男性避妊に特に好適であることが認められた。
【００２８】
特に興味深いものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲンまたは単一もしくは複数の同一もしくは異なってハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、
Ｒ２が、水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり（それらはそれぞれ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、前記単環式複素環およびヘテロアリールはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い。）、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、
または
５個もしくは６個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
または
４から８個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式複素環であり、
または
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ２およびＲ３が環原子ＮおよびＸとともに、５から７個の環原子を有し、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いさらなるヘテロ芳香環もしくは複素環を形成していても良く、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、またはフェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、または単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００２９】
特別に興味深いものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立にであり水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲンまたは単一もしくは複数の同一もしくは異なってハロゲン−、アミノ−、ヒドロキシル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルであり、
Ｒ２が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり（それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）であり、
または
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、
または
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノもしくはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素であり、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、それらはそれぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノもしくはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または
フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、または単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、それらはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３０】
非常に特に興味深いものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合に、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合に、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、またはフェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３１】
好ましいものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または単環式ヘテロアリールであり、それは５個もしくは６個の環原子を有し、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基であり、前記言及した基はハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェノキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い一般式Ｉの化合物、
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３２】
さらにより好ましいものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５個の環原子を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基は窒素、酸素および硫黄の群からの１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでいても良く、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
Ｒ１２がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基であり、前記言及した基はハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェノキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３３】
特に好ましいものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１が水素またはハロゲンであり、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘが炭素原子である場合、Ｒ３がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５環原子を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ８がＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基はオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有し、ハロゲン、オキソ、フェノキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式もしくは二環式複素環基であり、
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基であり、前記言及した基はハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェノキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【００３４】
非常に特に好ましいものは、
Ｘが炭素もしくは窒素原子であり、
ｎおよびｍが、それぞれ独立に０または１であり、
ｐが１であり、
Ｒ１が水素または塩素であり、
Ｒ２が水素またはメチルであり、
Ｘが炭素原子である場合に、Ｒ３がメチルであり、
または
Ｘが窒素原子である場合に、Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基または下記構造の５個の環原子を有する単環式ヘテロアリール基：
【化３】
2016513118.tif 000005
【００３５】
（「＊＊」でメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルによって置換されていても良く、「＊」は分子の残りの部分への結合箇所を指す）であり、
Ｒ１０が水素またはメチルであり、
Ｒ１１がエチルまたは下記の基のいずれか：
【化４】
2016513118.tif 000006
【００３６】
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基における窒素原子への結合箇所を指す。）であり、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、下記の基のいずれか：
【化５】
2016513118.tif 000007
【００３７】
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基におけるカルボニル基への結合箇所を指す。）であり、
Ｒ１２がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである一般式Ｉの化合物
ならびにそれの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、溶媒和物、生理的に許容される塩およびこれら塩の溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
好ましくは、Ｒ１はパラ位での塩素であり、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【００３９】
一般式（Ｉ）において、Ｘは好ましくは炭素もしくは窒素原子である。
【００４０】
一般式（Ｉ）において、Ｘは好ましくは炭素原子である。
【００４１】
一般式（Ｉ）において、Ｘは好ましくは窒素原子である。
【００４２】
一般式（Ｉ）において、ｎは好ましくは０または１である。
【００４３】
一般式（Ｉ）において、ｍは好ましくは０または１である。
【００４４】
一般式（Ｉ）において、ｐは好ましくは１である。
【００４５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっていることができ、好ましくは水素またはハロゲンである。
【００４６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１はより好ましくは、水素またはハロゲンである。
【００４７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４およびＲ５はより好ましくは、水素である。
【００４８】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５が水素である化合物である。
【００４９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は非常に特別に好ましくは、水素または塩素である。
【００５０】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１がパラ位での塩素であり、Ｒ４およびＲ５が水素である化合物である。
【００５１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は非常に特別に好ましくは、水素またはメチルである。
【００５３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は非常に特別に好ましくは、水素である。
【００５４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は非常に特別に好ましくは、メチルである。
【００５５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は好ましくは、Ｘが炭素原子である場合にＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＸが窒素原子である場合に水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は非常に特別に好ましくは、Ｘが炭素原子である場合にメチルであり、またはＸが窒素原子である場合に水素またはメチルである。
【００５７】
一般式（Ｉ）において、Ｙは好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５個もしくは６個の環原子を有し、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、もしくは単環式複素環基（４から８個の環原子を有し、それ自体がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。
【００５８】
一般式（Ｉ）において、Ｙはさらにより好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５個の環原子を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。
【００５９】
一般式（Ｉ）において、Ｙは特別に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基であり、または５個の環原子を有し、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。
【００６０】
一般式（Ｉ）において、Ｙは非常に特別に好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基、または下記構造の５個の環原子を有する単環式ヘテロアリール基：
【化６】
2016513118.tif 000008
【００６１】
（「＊＊」でメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルによって置換されていても良く、「＊」は分子の残りの部分への結合箇所を指す）である。
【００６２】
一般式（Ｉ）において、好ましいものは、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである化合物である。
【００６３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ８は好ましくは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環もしくは５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良い。
【００６４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ８は好ましくは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、４から８個の環原子を有する単環式複素環または５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールである。
【００６５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ８は特別に好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである。
【００６６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ９は好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００６７】
一般式（Ｉ）において、好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００６８】
一般式（Ｉ）において、好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、ピリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００６９】
一般式（Ｉ）において、好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは４から８個の環原子を有する単環式複素環基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００７０】
一般式（Ｉ）において、さらにより好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基が窒素、酸素および硫黄の群からの１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでいても良く、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００７１】
一般式（Ｉ）において、さらにより好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００７２】
一般式（Ｉ）において、さらにより好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基が窒素、酸素および硫黄の群からの１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでいても良く、ハロゲン、シアノ、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フェノキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００７３】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有し、ハロゲン、オキソ、フェノキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式または二環式複素環基である化合物である。
【００７４】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がにオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８よって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００７５】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、４から１２個の環原子を有し、ハロゲン、オキソ、フェノキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い単環式または二環式複素環基である化合物である。
【００７６】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものはさらに、Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、Ｒ１１が独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基または５から１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基または７から１１個の環原子を有する部分飽和二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記言及した基がオキソもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い化合物である。
【００７７】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１０が水素またはメチルであり、Ｒ１１がエチルまたは下記の基のいずれか：
【化７】
2016513118.tif 000009
【００７８】
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基における窒素原子への結合箇所を指す。）であり、
または
Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、下記の基のいずれか：
【化８】
2016513118.tif 000010
【００７９】
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基におけるカルボニル基への結合箇所を指す。）である化合物である。
【００８０】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１０が水素またはメチルであり、Ｒ１１がエチルまたは下記の基のいずれか：
【化９】
2016513118.tif 000011
【００８１】
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基における窒素原子への結合箇所を指す。）である化合物である。
【００８２】
一般式（Ｉ）において、特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１が隣接する窒素原子とともに、下記の基のいずれか：
【化１０】
2016513118.tif 000012
【００８３】
（「＊」は、Ｙで定義の−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基におけるカルボニル基への結合箇所を指す。）である化合物である。
【００８４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１２は好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは４から１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式複素環基であり、前記言及した基はハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェノキシによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良い。
【００８５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１２は特別に好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。
【００８６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１２は非常に特別に好ましくは、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８７】
一般式ＩにおけるＸが窒素である場合、本発明の化合物の互変異型が可能となり得る。この場合、円形は、ここで示すように二重結合の両方の可能な位置を表すものと考えられる。
【化１１】
2016513118.tif 000013
【００８８】
本発明は下記の定義に基づくものである。
【００８９】
アルキル
アルキルは、通常は１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、好ましくは１から４個の（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、特別に好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基である。
【００９０】
好ましい例には、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチルなどがある。
【００９１】
特に好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００９２】
シクロアルキル
シクロアルキルは、通常３から１０個の（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、好ましくは３から８個の（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、特別に好ましくは３から７個の（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）炭素原子を有する単環式飽和１価炭化水素基である。
【００９３】
単環式シクロアルキル基の好ましい例には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。
【００９４】
特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００９５】
アルコキシ
アルコキシは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、好ましくは１から４個の（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、特別に好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）炭素原子を有する式−Ｏ−アルキルの直鎖もしくは分岐の飽和アルキルエーテル基である。
【００９６】
好ましい例には、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシおよびｎ−ヘキシルオキシなどがある。
【００９７】
アルコキシアルキル
アルコキシアルキルは、アルコキシ−置換されたアルキル基、例えばＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【００９８】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、アルコキシアルキル基がアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【００９９】
オキソ
オキソ、オキソ基またはオキソ置換基は、二重結合の酸素原子＝Ｏを意味するものと理解される。オキソは、好適な価数の原子に、例えば飽和炭素原子または硫黄に結合することができる。
【０１００】
好ましいのは、炭素に結合してカルボニル基を形成するもの、または硫黄に結合してスルフィニルもしくはスルホニル基を形成するものである。
【０１０１】
アルキルアミノ
アルキルアミノは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ）、好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ）炭素原子を有する１個もしくは２個の（独立に選択される）アルキル置換基を有するアミノ基である。
【０１０２】
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは例えば、１から３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基または一つのアルキル置換基につきそれぞれ１から３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基である。
【０１０３】
好ましい例には、
メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノなどがある。
【０１０４】
アルキルアミノカルボニル
アルキルアミノカルボニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル）、好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル）炭素原子を有する１個もしくは２個の（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−基である。
【０１０５】
アルキルカルボニル
アルキルカルボニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル）を有し、アルキル部分に好ましくは１から４個、特別に好ましくは１から３個の炭素原子を有する−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基である。
【０１０６】
例としては、アセチルおよびプロパノイルなどがある。
【０１０７】
アルキルカルボニルアミノ
アルキルカルボニルアミノは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ）を有し、アルキル部分において好ましくは１から４個、特別に好ましくは１から３個の炭素原子を有するアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基である。
【０１０８】
アルキルスルホニル
アルキルスルホニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル）、好ましくは１から４個の（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）、特別に好ましくは１から３個の（Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニル）炭素原子を有する式−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの直鎖もしくは分岐の飽和基である。
【０１０９】
好ましい例には、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどがある。
【０１１０】
アルキルアミノスルホニル
アルキルアミノスルホニルは、通常１から６個の（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル）および好ましくは１から３個の炭素原子を有する１個もしくは２個の（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−基である。
【０１１１】
好ましい例には、
メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどがある。
【０１１２】
フェニルアルキル
フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、置換されていても良いフェニル基およびＣ１−Ｃ６−アルキル基から構成され、そのＣ１−Ｃ６−アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。この場合のアルキル基は、アルキル下に上記で定義の通りである。
【０１１３】
例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルペンチルなどがあり、好ましくはベンジルである。
【０１１４】
フェニルアルコキシ
フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、置換されていても良いフェニル基およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ基から構成され、そのＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。この場合のアルコキシ基は、アルコキシ下に上記で定義の通りである。
【０１１５】
例には、ベンゾキシ、フェネトキシ、フェニルプロピルオキシ、フェニルペンチルオキシなどがあり、好ましくはベンゾキシである。
【０１１６】
フェニルスルホニル
フェニルスルホニルは、置換されていても良いフェニル基および−Ｓ（＝Ｏ）２基から構成される基を意味するものと理解される。
【０１１７】
例には、フェニルスルホニル、ｏ−またはｐ−トルイルスルホニル、ｍ−クロロフェニルスルホニルなどがある。
【０１１８】
ヘテロ原子
ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄原子を意味するものと理解される。
【０１１９】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、１、２、３、４、５もしくは６個のヘテロ原子を有する１価芳香環系を意味する。ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であることができる。結合価は、芳香族炭素原子または窒素原子でのものであることができる。
【０１２０】
本発明による単環式ヘテロアリール基は、５個もしくは６個の環原子を有する。
【０１２１】
５個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【０１２２】
６個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
【０１２３】
本発明による二環式ヘテロアリール基は、９個または１０個の環原子を有する。
【０１２４】
９個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、次の環：
フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、インドリニルなどがある。
【０１２５】
１０個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、下記の環：
イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−および１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニルなどがある。
【０１２６】
部分飽和二環式アリールおよび部分飽和二環式ヘテロアリール
部分飽和二環式アリール基またはヘテロアリール基は、２個の直接隣接する環原子のそれぞれを介して、４から７個の環原子を有し、同一もしくは異なっていても良い１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い脂肪族環状基に縮合しているフェニル基または単環式５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる二環式基である。そのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であることができる。
【０１２７】
部分飽和二環式アリール基には、例えば、下記の基：
テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルなどがある。
【０１２８】
部分飽和二環式ヘテロアリール基には、例えば、下記の基：
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンなどがある。
【０１２９】
単環式複素環
単環式複素環は、１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式環系を意味する。ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であることができる。
【０１３０】
本発明による単環式複素環環は、４から８個、好ましくは４から７個、特別に好ましくは５個もしくは６個の環原子を有することができる。
【０１３１】
４個の環原子を有する単環式複素環基の好ましい例は、次のもの：
アゼチジニル、オキセタニルである。
【０１３２】
５個の環原子を有する単環式複素環基の好ましい例は、次のもの：
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジオキソラニルおよびテトラヒドロフラニルである。
【０１３３】
６個の環原子を有する単環式複素環基の好ましい例は、次のもの：
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルである。
【０１３４】
７個の環原子を有する単環式複素環基の好ましい例は、次のもの：
アゼパニル、オキセパニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニルである。
【０１３５】
８個の環原子を有する単環式複素環基の好ましい例は、次のもの：
オキソカニル、アゾカニルである。
【０１３６】
単環式複素環基の中には、Ｏ、ＮおよびＳの群からの２個以下のヘテロ原子を有する３から８員、好ましくは４から７員、特別に好ましくは５から６員の飽和複素環基がある。
【０１３７】
非常に特に好ましいものは、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルである。
【０１３８】
ビシクロアルキルおよびヘテロビシクロアルキル
いずれかの組み合わせで上記のように定義のヘテロ原子によって１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子が置き換わっているＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、２個の直接隣接する原子を共有する二つの飽和環系の縮合体を意味するものと理解される。例には、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル、ビシクロ［６．３．０］ウンデシルおよびビシクロ［５．４．０］ウンデシルであり、ヘテロ原子によって修飾された変形形態、例えばアザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルもしくはアザビシクロ［４．４．０］デシル、ならびに定義によるさらなる可能な組み合わせも含まれる。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルである。
【０１３９】
「４から１２個の環原子を有する単環式または二環式複素環基」という用語は、「単環式複素環」および「Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル」として上記で定義の基を包含する。
【０１４０】
ハロゲン
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４１】
好ましいものはフッ素、塩素および臭素であり、特にはフッ素または塩素である。
【０１４２】
ハロアルキル
ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基である。
【０１４３】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基である。２個以上のハロゲン置換基が存在する場合、これらは互いに異なっていても良い。
【０１４４】
好ましい例には、
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルまたは３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンチル基などがある。
【０１４５】
好ましいものは、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどのパーフルオロアルキル基である。
【０１４６】
ハロアルコキシ
ハロアルコキシは、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルコキシ基である。
【０１４７】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルコキシ基である。２個以上のハロゲン置換基が存在する場合、これらは互いに異なっていても良い。好ましいものは、フルオロアルコキシ基である。
【０１４８】
好ましい例には、
トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ基などがある。
【０１４９】
ヒドロキシアルキル
ヒドロキシアルキルは、少なくとも１個のヒドロキシル置換基を有するアルキル基である。
【０１５０】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のヒドロキシル置換基を有するアルキル基である。
【０１５１】
アミノアルキル
アミノアルキルは、少なくとも１個のアミノ置換基を有するアルキル基である。
【０１５２】
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子および少なくとも１個のアミノ置換基からなるアルキル基である。
【０１５３】
アルキルアミノアルキル
アルキルアミノアルキルは、上記で定義のアルキルアミノによって置換されたアルキル基であり、例えばＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【０１５４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルはこの場合、アルキルアミノアルキル基がアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【０１５５】
ジアルキルアミノアルキル、例えばジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、前記のアルキルアミノ部分が必ず、同一もしくは異なっていることができる２個のアルキル基を含むことを意味する。
【０１５６】
アルキルアミノアルキルの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−メチルアミノメチルがある。
【０１５７】
特別に好ましいものは、次の一般式Ｉの化合物：
−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル；
−２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチルエステル；
−（−）−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
−（−）−２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エタン−１−オン；
−Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセトアミド；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アセトアミド；
−（−）−１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オン；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド；
−２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン；
−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン；
−２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン；
−２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン；
−２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド；
−１−（モルホリン−４−イル）−２−［（４Ｓ）−１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
−（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン；
−（−）−４−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
−（−）−２−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン；
−６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
−（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
−（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
−（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
および
−４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンである。
【０１５８】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで提供される具体的な基の定義は、記載されている基の特定の組み合わせとは無関係に、所望に応じて、他の組み合わせの基の定義で置き換えられる。
【０１５９】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【０１６０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物とそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記で言及される式の式（Ｉ）によって包含される化合物とそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして実施形態として下記で言及される式（Ｉ）によって包含される化合物と下記で言及の式（Ｉ）によって包含される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合にはそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１６１】
本発明は同様に、本発明の化合物の塩の使用を包含するものと考えられる。
【０１６２】
本発明の文脈における好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明の化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。
【０１６３】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【０１６４】
本発明の化合物の生理的に許容される塩にはさらに、例えばナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属、またはアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および／または１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩の塩基付加塩などがある。さらに、本発明の化合物は、例えば低級アルキルハライド、例えば塩化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、臭化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、そしてヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、そしてヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド、または臭化ベンジルもしくは臭化フェネチルなどのアリールアルキルハライドのような薬剤による相当するアミンの四級化によって得ることができる四級アンモニウムイオンとの塩基付加塩を形成することができる。そのような四級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、そしてさらにはベンジルトリメチルアンモニウムである。
【０１６５】
本発明はさらに、本発明の化合物の全ての可能な結晶型および多形体型を提供し、その多形体は単一の多形体として、またはあらゆる濃度範囲での複数の多形体の混合物として存在することができる。
【０１６６】
本発明はさらに、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための、本発明の化合物および少なくとも１以上の別の有効成分を含む医薬品を提供する。
【０１６７】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明の化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
【０１６８】
本発明の化合物は、それの構造に応じて、異なる立体異性体型で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜に配座異性体として存在することができる。本発明の化合物は、−（ＣＨ２）ｐ−を介してＹに結合しているジアゼピン骨格（Ｃ−４）の炭素原子で不斉中心を有する。従ってそれらは、純粋なエナンチオマー、ラセミ体、もしくはジアステレオマーまたは式（Ｉ）で記載の置換基の１以上がさらなる不斉要素、例えばキラル炭素原子を含む場合はそれらの混合物の形態を取ることができる。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、そしてそれらの個々の混合物も包含する。純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーは、公知の方法でそのような混合物から単離することができる。これに関しては、好ましくは、クロマトグラフィープロセス、特別にはキラルもしくはアキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる。
【０１６９】
概して、本発明のエナンチオマーは標的を異なる程度で阻害し、調べる癌細胞系において異なる活性を有する。より活性の高いエナンチオマー（非常に多くの場合、４Ｓエナンチオマーである）が好ましい。
【０１７０】
本発明の化合物が互変異型で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を包含するものである。
【０１７１】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０１７２】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本発明の化合物に代謝される（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）化合物を含む。
【０１７３】
本発明の化合物は、全身的におよび／または局所的に作用し得る。これに関しては、それらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１７４】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１７５】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、急速におよび／または変更された形で本発明の化合物を放出し、先行技術に従って作用し、結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくは例えば、腸溶性コーティングまたは不溶であるか遅れて溶解して、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するコート錠、）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１７６】
非経口投与は、再吸収段階を回避して（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路）、または再吸収を含んで（例えば、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入用の製剤などがある。
【０１７７】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば吸入用の医薬形態（粉末吸入剤、ネブライザーなど）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目用の製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、イン  プラントもしくはステントである。
【０１７８】
本発明の化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、それ自体が知られている方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および香味矯正剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１７９】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに本発明の化合物を含む医薬品、ならびに上記の目的のためのそれの使用を提供する。
【０１８０】
それ自体が知られている方法で、医薬製剤に一般的な賦形剤により有効成分を所望の投与形態に変換することで、本発明の化合物を製剤して、医薬製剤を得る。
【０１８１】
使用される賦形剤は、例えば担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、流動促進剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、味覚矯正剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿展剤、浸透圧を変えるための塩類または緩衝剤がある。参照すべき文献としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （１９８０）がある。
【０１８２】
医薬製剤は、
固体形態で、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、または
液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液であることができる。
【０１８３】
本発明の文脈での賦形剤は、例えば塩、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド類、脂肪、ロウ類、オイル類、炭化水素およびその誘導体であることができ、それら賦形剤は、天然起源のものであっても良く、または合成もしくは部分合成手段によって得ても良い。
【０１８４】
経口または経口投与に有用な形態は、特には錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、トローチ、縣濁液、乳濁液または液剤である。
【０１８５】
非経口投与に有用な形態は、特には縣濁液、乳濁液および特には液剤である。
【０１８６】
本発明は、本発明の化合物に関する。
【０１８７】
それらは、ヒト障害、特には腫瘍性障害の予防および治療法に用いることができる。
【０１８８】
本発明の化合物は特には、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害もしくは低減し、および／またはアポトーシスを誘発するのに用いることができる。
【０１８９】
本発明の化合物は、特に、例えば
−乾癬、
−ケロイドおよび他の皮膚過形成、
−良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、
−固形腫瘍および
−血液系腫瘍
などの過剰増殖性障害の予防および／または治療に好適である。
【０１９０】
本発明に従って処置できる固形腫瘍は、例えば、乳房、気道、脳、生殖臓器、消化管、尿生殖路、眼球、肝臓、皮膚、頭部および頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０１９１】
処置できる血液腫瘍は、例えば、
−多発性骨髄腫、
−リンパ腫または
−白血病
である。
【０１９２】
処置できる乳癌は、例えば
−陽性ホルモン受容体状態の乳癌、
−陰性ホルモン受容体状態の乳癌、
−Ｈｅｒ−２陽性乳癌、
−ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性乳癌、
−ＢＲＣＡ関連乳癌
−炎症性乳癌
である。
【０１９３】
処置できる気道の腫瘍は、例えば
−非小細胞気管支癌、例えば扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌および
−小細胞気管支癌
である。
【０１９４】
処置できる脳の腫瘍は、例えば
−神経膠腫、
−膠芽細胞腫、
−星状細胞腫、
−髄膜腫および
−髄芽腫
である。
【０１９５】
処置できる雄性生殖器の腫瘍は、例えば
−前立腺癌、
−悪性精巣上体腫瘍、
−悪性精巣腫瘍および
−陰茎癌
である。
【０１９６】
処置できる雌性生殖器の腫瘍は、例えば
−子宮内膜癌、
−子宮頸癌、
−卵巣癌、
−膣癌、
−外陰部癌
である。
【０１９７】
処置できる消化管の腫瘍は、例えば
−結腸直腸癌、
−肛門癌、
−胃癌、
−膵臓癌、
−食道癌、
−胆嚢癌、
−小腸の癌、
−唾液腺癌、
−神経内分泌腫瘍、
−胃腸間質腫瘍
である。
【０１９８】
処置できる尿生殖路の腫瘍は、例えば
−膀胱癌、
−腎細胞癌、
−腎盂および下部尿路の癌
である。
【０１９９】
処置できる眼球の腫瘍は、例えば
−網膜芽腫、
−眼球内黒色腫
である。
【０２００】
処置できる肝臓の腫瘍は、例えば
−肝臓細胞癌、
−胆管細胞性腫瘍である。
【０２０１】
処置できる皮膚の腫瘍は、例えば
−悪性黒色腫、
−基底細胞腫、
−棘細胞癌、
−カポジ肉腫、
−メルケル細胞癌
である。
【０２０２】
処置できる頭部および頚部の腫瘍は、例えば
−喉頭癌、
−咽頭および口腔の癌、
−正中線構造の癌（例えば、ＮＭＣ，  Ｃ．Ａ．  Ｆｒｅｎｃｈ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２０１２，  ７：２４７−２６５）
である。
【０２０３】
処置できる肉腫は、例えば
−軟組織肉腫、
骨肉腫
である。
【０２０４】
処置できるリンパ腫は、例えば
−非ホジキンリンパ腫、
−ホジキンリンパ腫、
−皮膚のリンパ腫、
−中枢神経系のリンパ腫、
−ＡＩＤＳ関連リンパ腫
である。
【０２０５】
処置できる白血病は、例えば
−急性骨髄性白血病、
−慢性骨髄性白血病、
−急性リンパ性白血病、
−慢性リンパ性白血病、
−有毛細胞白血病
である。
【０２０６】
有利には本発明の化合物は、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療に使用することができる。
【０２０７】
特に有利には、本発明の化合物を、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療に使用することができる。
【０２０８】
本発明の化合物は、良性過形成疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺肥大症の予防および／または治療に使用することができる。
【０２０９】
本発明の化合物はまた、男性避妊にも好適である。
【０２１０】
本発明の化合物はまた、全身炎症疾患、特にはＬＰＳ誘発内毒素性ショックおよび／または細菌誘発敗血症の予防および／または治療に使用することもできる。
【０２１１】
本発明の化合物はまた、炎症障害または自己免疫障害、例えば：
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肺障害：あらゆる起源の慢性閉塞性肺障害、特に気管支喘息；異なる起源の気管支炎；全ての形態の拘束性肺障害、特にはアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特には中毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にはベック病、
−リウマチ障害/自己免疫障害/炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の関節障害：全ての形態のリウマチ障害、特には関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症性軟部組織異常；変性性関節障害（関節症）の場合の関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群、
−炎症および／または増殖プロセス関連のアレルギー：全ての形態のアレルギー反応、例えば血管性浮腫、花粉症、虫刺され、医薬品、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
−血管炎症（血管炎）：結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；各種病毒、例えば放射線、化学薬品、火傷などによって誘発される紅斑性障害；水疱症；苔癬様障害；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症などの脱毛；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腎臓障害：ネフローゼ症候群；全てのネフリチド（ｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肝臓障害：急性肝臓崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；各種起源の急性肝炎、例えばウィルス性、中毒性、医薬品誘発の肝炎；慢性劇症肝炎および／または慢性間欠性肝炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の消化管障害：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源の胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅｓ）、例えば常在スプルー、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の直腸障害：肛門湿疹；亀裂；痔核；特発性直腸炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の眼球障害：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；クロリオディティス（ｃｈｌｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）；交感性眼炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の耳−鼻−喉領域の障害：アレルギー性鼻炎、花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって生じる外耳炎、；中耳炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の神経障害：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；各種形態の発作、例えばウェスト症候群、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の血液障害：後天性溶血性貧血；特発性血小板減少症、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腫瘍性障害：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；乳癌、気管支癌および前立腺癌の場合の広範囲の転移、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の内分泌障害：内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー氏病、
−臓器および組織移植、移植片対宿主病、
−重度のショック、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
−先天性原発性副腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性副腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性続発性副腎不全、例えば先天性下垂体機能不全；後天性続発性副腎不全、例えば感染後腫瘍などの場合の補充療法、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の嘔吐、例えば細胞増殖抑制剤誘発の嘔吐の場合の５−ＨＴ３拮抗薬との組み合わせ、
−炎症起源の疼痛、例えば腰痛
の予防および／または治療にも好適である。
【０２１２】
本発明の化合物は、ウィルス障害、例えばパピローマウィルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎ウィルスおよびヒト免疫不全症ウイルスによって生じる感染の治療にも好適である。
【０２１３】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、血管形成術再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、内毒血症の治療にも好適である。
【０２１４】
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも好適である。
【０２１５】
これらの障害は、ヒトにおいては良く特性が明らかになっているが、他の哺乳動物でも存在する。
【０２１６】
本願はさらに、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品として使用される本発明の化合物を提供する。
【０２１７】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物を提供する。
【０２１８】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明の化合物を提供する。
【０２１９】
本発明はさらに、医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２０】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２１】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２２】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２３】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２４】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２５】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２６】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２２７】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明の化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２２８】
本発明はさらに、増殖プロセス関連の障害の治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２９】
本発明はさらに、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウィルス感染、血管障害および神経変性障害の治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２３０】
本発明の化合物を、単独で、または必要に応じて、組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない場合は、１以上の他の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明はさらに、特に上記障害の予防および／または治療のための本発明の化合物および１以上の別の有効成分を含む医薬品を提供する。
【０２３１】
例えば、本発明の化合物を、既知の抗過剰増殖剤、細胞増殖抑制性または細胞毒性の物質を、癌の治療のために組み合わせることができる。本発明の化合物と癌治療または放射線治療に一般的に使用される他の物質との組合せが特に適切である。
【０２３２】
好適な併用有効成分の例示的なリストは下記の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【０２３３】
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダウノルビシン）、アファチニブ、アフィニタック、アフィニトル（ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（Ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラジン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アパチニブ、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コリザ（ｃｏｒｉｘａ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エリガード、エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（Ｅｍｅｎｄ）、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン（Ｅｐｏｇｅｎ）、エポチロンおよびそれの誘導体、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、エキセメスタン、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド、フィルグラス���ム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォロチン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩化水素、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＰＭ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−α、インターフェロン−α−２、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファーニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロン酸、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラックス、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オラプレド（Ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（Ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレド���ゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、レゴラフェニブ、１３−シス−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルキソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サトラプラチン、セマクサニブ、セムスチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソプレキシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（Ｔｅｓｔｒｅｄ）、サリドマイド、チモシンα−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾルフィン（ｔｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸、ティピファルニブｚ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、テオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バンデタニブ、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルミン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ジネカルド（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
【０２３４】
本発明の化合物とＰ−ＴＥＦｂまたはＣＤＫ９阻害薬との組み合わせも同様に、特に適している。
【０２３５】
非常に有望な形で、本発明の化合物は、抗体（例えばアフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）、トラスツズマブ）および組換えタンパク質などの生物剤と組み合わせることもできる。
【０２３６】
本発明の化合物はまた、血管新生に対する他の療法、例えばベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セディラニブ、ソラフェニブ、スニチニブまたはサリドマイドと組み合わせて好ましい効果を発揮することができる。
【０２３７】
抗ホルモン剤およびステロイド系代謝酵素阻害薬との組み合わせが、副作用プロファイルが好ましいことから特に好適である。
【０２３８】
概して、本発明の化合物と他の細胞分裂停止的または細胞傷害性的に活性な薬剤との組み合わせによって、下記の目的を達成することができる。
【０２３９】
・個々の有効成分による処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での効力を改善する。
【０２４０】
・単剤療法の場合より低用量で化学療法剤を用いることができる。
【０２４１】
・個別投与と比較して副作用少なく、より耐容性の高い治療を行うことができる。
【０２４２】
・より広い範囲の腫瘍性疾患を処置することができる。
【０２４３】
・治療に対する応答率を高めることができる。
【０２４４】
・現在の標準治療と比較して、患者の生存時間を延長する。
【０２４５】
さらに、本発明の化合物を放射線療法および／または外科的介入と併用することもできる。
【０２４６】
本発明の化合物の製造
一般式（Ｉ）の化合物の製造を、下記の図式により例示的に説明する。
【０２４７】
４−アミノピロロアセトフェノン類を、図式１に示した反応手順によって製造することができる。
【０２４８】
図式１：
【化１２】
2016513118.tif 000014
【０２４９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ならびにｎおよびｍは、一般式Ｉ下に提供された意味を有する。
【０２５０】
ａ）２−アミノアセトニトリル、塩基、溶媒、還流、水の除去；ｂ）ＥｔＯＨ、塩基、次にＨＣｌ・ジオキサン；ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ、塩基；ｄ）Ｒ２ＬＧ、塩基、適宜の触媒；ｅ）例えばＨＣｌ・ジオキサン
ピロール環化のための反応手順ａ）およびｂ）は、当業者に公知の手順である（Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ、Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ  （１９８４），  ３９，  ｐ．５３８ｆｆ，  Ｔａｒｚｉａ  ｅｔ  ａｌ．）。段階ｄ）で相当するアルキルハライドまたは硫酸アルキルと反応させることで、当業者に公知の方法を用いて、一般式（Ｉ）によるアルキル置換基Ｒ２を導入することが可能である。アシルハライドもしくはアシル無水物またはアリール−およびアルキルスルホニルクロライドとの反応により、当業者に公知の方法によって一般式（Ｉ）によるＲ２としてアシルまたはアリール−またはアルキルスルホニル置換基を導入することができる。Ｒ２としてのアリールおよびヘテロアリール基は、相当するアリールまたはヘテロアリールハライドおよびパラジウムまたは銅遷移金属触媒との反応によって導入することができる（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９９８），  １２０，  ｐｐ．８２７−８，  Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２０１１），  ２１，  ｐ．４３０６ｆｆ，  Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．）。ＬＧはこの場合、脱離基を意味するものと理解すべきであり、それは本明細書に記載のように、例えば、ハロゲンまたはボロン酸であることができる。
【０２５１】
図式２に示した反応手順によって、４−アミノピラゾロアセトフェノンを製造することができる。
【０２５２】
図式２：
【化１３】
2016513118.tif 000015
【０２５３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、ならびにｎおよびｍはこの場合、それぞれ、一般式Ｉについて定義の通りである。
【０２５４】
ａ）Ｒ２ハロゲン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水；ｃ）オキサリルクロライド、ＰＯＣｌ３またはＰＣｌ３；ｄ）ＡｒＲ１Ｒ４Ｒ５、ＡｌＣｌ３；ｅ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、水、ＥｔＯＨ
図式２における反応手順ａ）からｅ）については報告があり（Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７３），  １６，  ｐ．１３４６ｆｆ，  ＤｅＷａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）、同様に実施することができる。段階ａ）で相当するアルキルハライドまたは硫酸アルキルとの反応によって、当業者に公知の方法により、一般式（Ｉ）によるアルキル置換基Ｒ２を導入することが可能である。アシルハライドもしくはアシル無水物またはアリール−およびアルキルスルホニルクロライドとの反応によって、当業者に公知の方法により一般式（Ｉ）のようにＲ２としてのアシルまたはアリール−もしくはアルキルスルホニル置換基を導入することが可能である。Ｒ２としてのアリールおよびヘテロアリール基は、相当するアリールもしくはヘテロアリールハライドおよびパラジウムもしくは銅遷移金属触媒との反応によって導入することができる（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９９８），  １２０，  ｐｐ．８２７−８，  Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２０１１），  ２１，  ｐ．４３０６ｆｆ，  Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．）。ＬＧはこの場合、脱離基を意味するものと理解すべきであり、それは本明細書に記載のように、例えば、ハロゲンまたはボロン酸であることができる。
【０２５５】
反応ａ）で得られたピラゾールＰｙｒＡおよびＰｙｒＢを、図式２による反応手順によって、別個にＰｙｒＢｅｎｚＡおよびＰｙｒＢｅｎｚＢに変換する。
【化１４】
2016513118.tif 000016
【０２５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、ならびにｎおよびｍはこの場合、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。
【０２５７】
記載のピロロ−およびピラゾロベンゾフェノンにおけるジアゼピン環は、図式３に一般的表現で記載の方法に従って形成される。
【０２５８】
図式３：
【化１５】
2016513118.tif 000017
【０２５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２およびＸ、ならびにｎ、ｍおよびｐは、本明細書において、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素である場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化１６】
2016513118.tif 000018
【０２６０】
ａ）例えばＨＡＴＵ、ＦＭＯＣ−ＡＳＰ（ＯＲ１２）−ＯＨ；ｂ）例えばピペリジン、ＲＴ、次にＨＯＡｃ過剰
カップリングａ）はここではＨＡＴＵで示してあるが、他の条件下で行うこともできる。これに関して、″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ″，  ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または″Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  Ｂｏｄａｎｓｋｙ  （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）などの適切な参考書で編集されている複数の方法を、当業者は用いることができる。
【０２６１】
ここで示しているものは、使用されるアミノ酸のアミンへのＦｍｏｃ保護基の使用である。他の保護基、例えばＢｏｃで実施することも可能である。その場合、段階ｂ）でトリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸を用いる。
【０２６２】
次に、図式４に記載の方法に従ってトリアゾール環を形成する。これによって、Ｙ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である一般式Ｉの本発明の構造が得られる。
【０２６３】
図式４：
【化１７】
2016513118.tif 000019
【０２６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２およびＸ、さらにはｎ、ｍおよびｐはここでは、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。Ｙは、一般式Ｉで定義の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素である場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化１８】
2016513118.tif 000020
【０２６５】
ａ）ローソン試薬、ＴＨＦ、還流；ｂ）ＡｃＮＨＮＨ２、１−ＢｕＯＨ、還流；ｃ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃｌまたは（モルホリノ）２Ｐ（Ｏ）Ｃｌ、ＴＨＦ、次にＡｃＮＨＮＨ２、１−ＢｕＯＨ、還流
さらなるトリアゾール環形成方法がある（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９７９），  １６，  ｐ．７９３  ｆｆ，  Ｍｏｆｆｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （１９８０），  ２３，  ｐ．３９２  ｆｆ，  Ｈｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）。図式４に記載の試薬および溶媒は同様に、例としてのみ挙げられているものであり、同様の試薬に置き換えることが可能である。
【０２６６】
図式５に記載の方法に従って、Ｙ＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である本発明の一般式Ｉの化合物が製造される。
【０２６７】
図式５：
【化１９】
2016513118.tif 000021
【０２６８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐはこの場合、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。Ｙは、一般式Ｉで定義の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素である場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化２０】
2016513118.tif 000022
【０２６９】
ａ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水；ｂ）アミン、ＨＡＴＵ、塩基
エステルの性質により、その反応は塩基性条件下でまたは酸性じ条件下で行う。
【０２７０】
この文脈で好ましいアルキル基は、メチル、エチルまたはそれより長い同族のエステルである。その反応は好ましくは、アルコール水溶液中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの分岐アルキル基は好ましくは、酸性条件下で加水分解することができる。当業者であれば、多数の方法に気付く。例示を目的として、本明細書では、例えば、有機溶媒中のＨＣｌまたは純粋もしくは希トリフルオロ酢酸の使用のみを挙げている。
【０２７１】
そうして、本発明の一般式Ｉのアミドは、当業者に一般に公知の方法によるさらなる活性化を行って、カルボン酸を例えば実施例に具体的に記載の市販のアミンと反応させることで製造される。本明細書で挙げられる可能な方法は、好適な塩基を加えてのＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用である。カルボン酸のそれのアミドへの変換は、″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ″，  ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または″Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  Ｂｏｄａｎｓｋｙ  （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）などの適切な参考書で一般論として記載されている。
【０２７２】
図式６に記載の方法に従って、Ｙ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である本発明の一般式Ｉの化合物が製造される。
【０２７３】
図式６：
【化２１】
2016513118.tif 000023
【０２７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、ＸおよびＹ、そしてｎ、ｍおよびｐはこの場合、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。Ｙは一般式Ｉで定義の−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素である場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化２２】
2016513118.tif 000024
【０２７５】
ａ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水；またはＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２ｂ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＡＴＵ、塩基；ｃ）Ｙ−ＭｇＢｒ、ＴＨＦ
そのような炭素結合の形成の場合、段階ｂ）で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの反応によって、当業者に公知のワインレブアミドを与えるカップリングを行う。段階ｃ）で、例えば、当業者に公知のアルキルマグネシウム（グリニャル）またはアルキルリチウム試薬を用いて、一般式（Ｉ）の化合物への変換を行う。そのようなアルキルマグネシウムまたはアルキルリチウム試薬の製造は、当業者には公知であり、例えば、元素金属、例えばマグネシウムまたはリチウムとヨージド、ブロマイドまたはクロライドなどの相当するアルキルハライドから進行させて、またはジイソプロピルマグネシウムまたはブチルリチウムなどの相応に反応性のアルキルマグネシウムまたはアルキルリチウム試薬との反応によって行うことができる。
【０２７６】
図式７に記載の方法に従って、Ｙ＝フェニルまたはヘテロアリールである本発明の一般式Ｉの化合物が製造される。
【０２７７】
図式７：
【化２３】
2016513118.tif 000025
【０２７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、そしてｎ、ｍおよびｐはこの場合、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。Ｙは、一般式Ｉで定義のフェニルまたはヘテロアリールである。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素である場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化２４】
2016513118.tif 000026
【０２７９】
ａ）ＨＡＴＵ、ＴＨＦ、ＦＭＯＣ−Ａｌａ（Ｙ）−ＯＨ；ｂ）ピペリジン、ＴＨＦ、ＲＴ、次にＨＯＡｃ過剰；ｃ）ローソン試薬、ＴＨＦ、還流；ｄ）ＡｃＮＨＮＨ２、１−ＢｕＯＨ、還流
一般式Ｉによる相当するＹ置換を有する多くのさらなるアミノ酸が市販されている。これらのアミノ酸を、当業者に公知の方法と同様に、構造形成（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に挿入することで、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２８０】
Ｙ＝５個の環原子を有するヘテロアリールである本発明の一般式Ｉの化合物は、図式８パートＡおよびパートＢに記載の方法に従っても製造される。
【０２８１】
図式８：
【化２５】
2016513118.tif 000027
【０２８２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２およびＸ、そしてｎ、ｍおよびｐはこの場合、それぞれ一般式Ｉについて定義の通りである。Ｙは一般式Ｉで定義の５個の環原子を有するヘテロアリールである。中間体および一般式Ｉについて本明細書で示した式において、円は、下記で示すようにＸが窒素である場合の可能な二重結合異性体の存在を意味する。
【化２６】
2016513118.tif 000028
【０２８３】
ａ）ヒドロキシアミジン、ＮＭＰ、７０°Ｃ、ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、水；ｃ）ヒドラジド、ＨＡＴＵ、塩基；ｄ）ＰＯＣｌ３またはローソン試薬
エステルのヒドロキシアミジンとの直接反応（図式８、パートＡ）は文献に記載されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  （２００６），  ４７，  ｐ４２７１−４，  Ｗ．  Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．）。この方法により、脂肪族的に置換されたヒドロキシアミジンまたは芳香族的に置換されたヒドロキシアミジンのいずれかを変換することが可能である。他の複素環は、例えば、段階ｂからｄ（図式８、パートＢ）に記載の方法に従って形成することができる。水の脱離について当業者に公知の反応、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、ｐ−トルエンスルホニルクロライドまたはバージェス試薬を用いて、そのような手順によって、例えば、１，３，４−オキサジアゾール類（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００５），  ４８，  ｐ４０６８  ｆｆ．，  Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．）が得られ、またはローソン試薬または五硫化リンを用いて、１，３，４−チアジアゾール類（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１０），  ４５，  ｐ４６６４  ｆｆ．，  Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．）が得られ、それらは異なるさらなる置換基を有していても良い。
【０２８４】
略称：
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ−無水物：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＣＡＳ２４４２４−９９−５）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＨＡＰＳ：３−｛ジメチル［３−（４−｛５，９，１６−トリヒドロキシ−２，１５−ジメチルテトラシクロ−［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカン−１４−イル｝ペンタンアミド）プロピル］アザニウミル｝プロパン−１−スルホネート
ＣＯ２：二酸化炭素
ｄ：日
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｆｍｏｃ：フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｈ：時
ＨＡＴＵ：（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＵＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析組み合わせ
ｍｉｎ：分
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
ＰｙＢＯＢ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２８５】
ＮＭＲシグナルは、それの個々の認識可能な多重度またはそれらの組み合わせで報告する。この文脈で、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｉ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広いシグナルである。組み合わせ多重度を有するシグナルは、例えばｄｄ＝二重線の二重線として報告する。
【０２８６】
シリカゲルでのクロマトグラフィーについては、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＫＰ−Ｓｉｌ）カラムに予め充填された粒径４０から６３μｍを有するシリカゲルを通常用いた。
【０２８７】
本発明の化合物に用いられる中間体の製造
下記の実施例は、本発明の化合物の製造に好ましく用いられる中間体の製造を説明するものである。
【０２８８】
中間体１Ａ：
２−｛［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル］アミノ｝アセトニトリル
【化２７】
2016513118.tif 000029
【０２８９】
２−アミノアセトニトリル塩酸塩（ＣＡＳ６０１１−１４−９）３２．９ｇのエタノール（６８０ｍＬ）中懸濁液に、重炭酸ナトリウム２９．９ｇを加えた。室温で１０分間撹拌後、１−（４−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン（ＣＡＳ６３０２−５５−２）６３．９ｇと次にトルエン３００ｍＬを加えた。混合物をディーン−スターク装置で８時間沸騰させ、変換を薄層クロマトグラフィーによってチェックした。混合物を冷却して室温としたところ、強い沈澱が生成した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、メタノールからの分別結晶を行った。これによって、所望の２−｛［４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタ−２−エン−２−イル］アミノ｝アセトニトリル合計６６．８ｇを得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２１（ｓ、３Ｈ）；４．２２（ｄ、２Ｈ）；５．８４（ｓ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、２Ｈ）；１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２９１】
中間体１Ｂ：
４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩
【化２８】
2016513118.tif 000030
【０２９２】
中間体１Ａ  ２７．３ｇのエタノール（２２１ｍＬ）中懸濁液にナトリウムエトキシド８．１ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）６３ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル５００ｍＬを加え、混合物を撹拌し、固体を吸引濾過した。これによって、所望の４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩３７ｇを得た。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８９（ｓ、３Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、２Ｈ）；７．６１（ｄ、２Ｈ）；９．８２（ｂｓ、２．５Ｈ）；１１．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９４】
中間体１Ｃ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート
【化２９】
2016513118.tif 000031
【０２９５】
中間体１Ｂ  ３６．５ｇおよびＢｏｃ無水物２９．４ｇのジクロロメタン（７３０ｍＬ）中溶液に０℃で、炭酸ナトリウム１４．３ｇを加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。追加のＢｏｃ無水物２９．４ｇおよびトリエチルアミン１０ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで減圧下（１ｍｂａｒ）に濃縮した。残った溶液をペンタンで温浸し、生成した固体を吸引濾過した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート２９．１ｇを得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．８９（ｓ、３Ｈ）；７．０７（ｓ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、２Ｈ）；８．７５（ｂｓ、１Ｈ）；８．９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２９７】
中間体１Ｄ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート
【化３０】
2016513118.tif 000032
【０２９８】
中間体１Ｃ  ２０ｇのＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、室温でＫＯｔＢｕ  ６．８４ｇを加えた。混合物を１０分間撹拌し、ヨードメタン３．８ｍＬを滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタンに取り、ヘキサンを加えて、所望の生成物を沈澱させ、それを吸引濾過した（１３．５ｇ）。さらに生成物を含む母液を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、追加の所望ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−クロロベンゾイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カーバメート３．２ｇを得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｓ、３Ｈ）；７．０７（ｓ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、２Ｈ）；７．５２（ｄ、２Ｈ）；８．７３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３００】
中間体１Ｅ：
４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩
【化３１】
2016513118.tif 000033
【０３０１】
中間体１Ｄ  １４．６ｇのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ）（１５７ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２リットル中で撹拌したところ、生成物が結晶化した。濾過によって、４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル４−クロロフェニルケトン塩酸塩１０．１ｇを得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８８（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）；７．０５（２、１Ｈ）；７．５６（ｄ、２Ｈ）；７．６２（ｄ、２Ｈ）；９．８８（ｂｓ、２Ｈ）。
【０３０３】
中間体１Ｆ：
２−（３Ｓ）−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸メチルエステル
【化３２】
2016513118.tif 000034
【０３０４】
アルゴン下および室温で、中間体１Ｅ  １０．１ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）１３．１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン６．２ｍＬおよびＨＡＴＵ  １３．５ｇのＴＨＦ（１４４ｍＬ）中溶液を１４時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を除去し、水相をもう一度ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。これによって、Ｎ−［４−（４−クロロベンゾイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−α−アスパラギン酸メチルを得て、それをＴＨＦ  ２２０ｍＬに溶かした。ピペリジン１９ｇを加え、混合物を室温で４．５時間撹拌した。次に、氷酢酸７６ｍＬを加え、混合物をさらに１４時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、２−（３Ｓ）−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸メチル７．１ｇを得た。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７９（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｄｄ、１Ｈ）；３．４０（ｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；４．４０（ｔ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｄ、２Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０３０６】
中間体２Ａ：
２−［（４−オキソ−４−フェニルブタ−２−エン−２−イル）アミノ］アセトニトリル
【化３３】
2016513118.tif 000035
【０３０７】
２−アミノアセトニトリル塩酸塩（ＣＡＳ６０１１−１４−９）１９．７ｇのエタノール（３９４ｍＬ）中懸濁液に、重炭酸ナトリウム１７．９ｇを加えた。室温で１０分間撹拌後、１−フェニルブタン−１，３−ジオン（ＣＡＳ９３−９１−４）３１．４ｇ、次にトルエン１９７ｍＬを加えた。混合物をディーン−スターク装置で２０時間沸騰させ、変換を薄層クロマトグラフィーによってチェックした。混合物を冷却して室温としたところ、強い沈澱が生成した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、メタノールからの分別結晶を行った。これによって、所望の２−［（４−オキソ−４−フェニルブタ−２−エン−２−イル）アミノ］アセトニトリル合計３２．６ｇを得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２０（ｓ、３Ｈ）；４．２２（ｄ、２Ｈ）；５．８９（ｓ、１Ｈ）；７．３９−７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．８４−７．８９（ｍ、２Ｈ）；１１．３３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３０９】
中間体２Ｂ：
４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩
【化３４】
2016513118.tif 000036
【０３１０】
中間体２Ａ  １１．４ｇのエタノール（１０８ｍＬ）中懸濁液にナトリウムメトキシド４ｇを加え（発熱）、混合物を室温で１５分間撹拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）２８．５ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル１１０ｍＬを加えおよび得られた固体を吸引濾過した。これによって、所望の４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩１２．８ｇを得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８９（ｓ、３Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．６４（ｍ、３Ｈ）；９．８１（ｂｓ、２．５Ｈ）；１１．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０３１２】
中間体２Ｃ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート
【化３５】
2016513118.tif 000037
【０３１３】
ジクロロメタン１７１ｍＬ中の中間体２Ｂ  ７．５ｇおよびＢｏｃ無水物６．９ｇに０℃で、炭酸ナトリウム３．６ｇを加えた。混合物を徐々に昇温させてＲＴとし、５時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート４．４ｇを得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５０（ｓ、９Ｈ）；１．８７（ｓ、３Ｈ）；７．０８（ｓ、１Ｈ）；７．３９−７．５１（ｍ、３Ｈ）；７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）；８．１６（ｂｓ、１Ｈ）；８．８２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３１５】
中間体２Ｄ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート
【化３６】
2016513118.tif 000038
【０３１６】
中間体２Ｃ  ４．４ｇ、硫酸ジメチル２．９ｍＬおよび炭酸カリウム４．０５ｇのブタン−２−オン（４６ｍＬ）中溶液を９０℃で８時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カーバメート４．７ｇを得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．８２（ｓ、３Ｈ）；３．４６（ｓ、３Ｈ）；７．０７（ｓ、１Ｈ）；７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）；７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）；８．８３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３１８】
中間体２Ｅ：
４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩
【化３７】
2016513118.tif 000039
【０３１９】
中間体２Ｄ  ４．２ｇのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ）（４６．６ｍＬ）中溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を減圧下に完全に濃縮した。これによって、４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イルフェニルケトン塩酸塩３．４ｇを得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８４（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、３Ｈ）；７．０３（ｓ、１Ｈ）；７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）；７．５５−７．６５（ｍ、３Ｈ）；９．８３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３２１】
中間体２Ｆ：
２−（３Ｓ）−（６，７−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）酢酸メチルエステル
【化３８】
2016513118.tif 000040
【０３２２】
アルゴン下および室温で、２Ｅ  ３．４ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）５．０１ｇ、トリエチルアミン４．７ｍＬおよびＨＡＴＵ  ５．１６ｇのＤＭＦ（５２ｍＬ）中溶液を４４時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を除去し、水相をもう一回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、次にジクロロメタン）によって、Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｌ−アスパラギン酸メチル３．７ｇを得た。これをＴＨＦ  ３６ｍＬに溶かし、氷酢酸０．６ｍＬを加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、２−（３Ｓ）−（６，７−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）酢酸メチル２ｇを得た。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７６（ｓ、３Ｈ）；３．１５（ｄｄ、１Ｈ）；３．４２（ｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；４．４３（ｔ、１Ｈ）；６．４４（ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０３２４】
中間体３Ａ：
２−（３Ｓ）−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2016513118.tif 000041
【０３２５】
アルゴン下および室温で、中間体１Ｅ  １２ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ（ＣＡＳ７１９８９−１４−５）１７．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．３ｍＬおよびＨＡＴＵ  １６ｇのＴＨＦ（３５５ｍＬ）中溶液を１４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ  １３３ｍＬに取り、ピペリジン１１．１ｍＬを加えた。室温で６時間撹拌後、氷酢酸６４ｍＬを加え、混合物を室温でさらに１４時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に完全に除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、２−（３Ｓ）−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５５ｇを得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．７９（ｓ、３Ｈ）；３．０４（ｄｄ、１Ｈ）；３．３０（ｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）；４．３６（ｔ、１Ｈ）；６．４３（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ）；７．６３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３２７】
中間体４Ａ：
２−（３Ｓ）−［６，７−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2016513118.tif 000042
【０３２８】
アルゴン下および室温で、中間体２Ｅ  ８．４ｇ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−ＯＨ（ＣＡＳ７１９８９−１４−５）１３．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．７５ｍＬおよびＨＡＴＵ  １２．７４ｇのＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を１４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ  ２００ｍＬに取り、ピペリジン１６．６ｍＬを加えた。室温で２時間撹拌後、氷酢酸９６ｍＬを加え、混合物を室温でさらに１４時間撹拌した。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に完全に除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、２−（３Ｓ）−［６，７−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．８ｇを得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＲＴ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．７５（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｄｄ、１Ｈ）；３．０１（ｄｄ、１Ｈ）；３．５５（ｓ、３Ｈ）；４．０９（ｔ、１Ｈ）；６．６１（ｓ、１Ｈ）；７．３８−７．５０（ｍ、５Ｈ）；９．９３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
中間体５Ａ：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
【化４１】
2016513118.tif 000043
【０３３１】
実施例１  ５５０ｍｇ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）１．５ｍＬのメタノール（２．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に完全に除去して、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩５８７ｍｇを得た。その物質を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３３２】
Ｒｔ＝０．６９分。
【０３３３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分間９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；Ｔ：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
【０３３４】
中間体６Ａ：
４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルケトン
【化４２】
2016513118.tif 000044
【０３３５】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ４５９８−８６−１）１１．４５ｇを、塩化チオニル５２．１ｍＬに注意深く加え、混合物を撹拌しながら３．５時間還流加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、オイルポンプ真空下にさらに乾燥させた。これによって、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド１２．７５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３３６】
前記で製造された酸塩化物１２．６８ｇのクロロベンゼン（２００ｍＬ）中溶液を、三塩化アルミニウム８．９２ｇのクロロベンゼン（５３ｍＬ）中懸濁液に加えた。
【０３３７】
次に、混合物を１２０℃で２時間、次に２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、水１５０ｍＬで抽出した。相分離後、水相を各場合酢酸エチル１５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルケトン１４．７ｇを得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．９５（ｓ、３Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．８５−７．９１（ｍ、２Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
中間体６Ｂ：
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル４−クロロフェニルケトン
【化４３】
2016513118.tif 000045
【０３４０】
中間体６Ａ  １４．７ｇをエタノール３７０ｍＬおよび水１８５ｍＬの混合物に溶かし、鉄削り屑３０．９ｇと次に塩化アンモニウムクロライド１４．８ｇを加えた。空気撹拌機を用い、橙赤色−褐色懸濁液を９０℃の油浴温度で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル４−クロロフェニルケトン１２．６ｇを得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．８１（ｓ、３Ｈ）５．２６（ｓ、２Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）８．１５−８．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３４２】
中間体６Ｃ：
Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル
【化４４】
2016513118.tif 000046
【０３４３】
中間体６Ｂ  １１．６５ｇおよび（Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メトキシ−４−オキソブタン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ、（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）］２１．９ｇのＴＨＦ（３２１ｍＬ）中溶液に、ＰＹＢＯＰ  ３３．４ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２．４ｍＬを加えた。この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、冷却後に減圧下に濃縮した。
【０３４４】
このようにして得られた粗生成物を、４０℃で３時間撹拌し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（最初にヘキサン／酢酸エチル勾配、次に酢酸エチル／メタノール勾配（メタノールの割合は２５％まで））によって精製しておいた実施例６Ｂからの標題化合物１２．６ｇから開始して、類似の反応で組み合わせた。このようにして得られた粗生成物１００ｇを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル４４．４ｇを得て、それはその後の反応に用いるのに十分な純度のものであった。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２２−４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｑ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、８．１１−８．２２（ｍ、３Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０３４６】
中間体６Ｄ：
２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチルエステル
【化４５】
2016513118.tif 000047
【０３４７】
中間体６Ｃ  ６．４５ｇのＴＨＦ（８４ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ピペリジン５．４３ｍＬを滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応をＵＰＬＣ−ＭＳによってチェックしたところ、Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル中間体への完全な変換が示された。酢酸５ｍＬを反応混合物に滴下し、反応混合物を２５℃でさらに３時間撹拌した。追加の酢酸２ｍＬを加え、次にさらに２時間撹拌してから、さらに追加の酢酸１ｍＬを加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄した。相分離後、水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を水で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、混合物を減圧下に濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（最初にヘキサン／酢酸エチル勾配、次に酢酸エチル／メタノール勾配（メタノールの割合は５０％まで））によって精製した。これによって、２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチル２．８７ｇを得た。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０３４９】
中間体７Ａ：
４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルケトン
【化４６】
2016513118.tif 000048
【０３５０】
中間体６Ａの製造と同様にして、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロライド（ＣＡＳ１００６９６２−２０−４）１４．４ｇおよびクロロベンゼン３２０ｍＬから、４−クロロフェニル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルケトン２．４３ｇを、まだ不純物を含む形での固体として得た。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）（主成分の特徴的シグナル）。
【０３５２】
中間体７Ｂ：
４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル４−クロロフェニルケトン
【化４７】
2016513118.tif 000049
【０３５３】
中間体６Ｂの製造と同様にして、中間体７Ａ  ２．４２ｇから、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル４−クロロフェニルケトン１．１１ｇを、まだ不純物を含む形での固体として得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．４４（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、２Ｈ）（主成分の特徴的シグナル）。
【０３５５】
中間体７Ｃ：
Ｎ−［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル
【化４８】
2016513118.tif 000050
【０３５６】
中間体６Ｃの製造と同様にして、中間体７Ｂ  １．１０ｇおよび（Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メトキシ−４−オキソブタン酸［Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ、（ＣＡＳ１４５０３８−５３−５）］２．０８ｇから、Ｎ−［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシ）カルボニル］−Ｌ−アスパラギン酸メチル３．１８ｇを、まだ不純物を含む形で得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．６９（ｍ、１２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）（主成分の特徴的シグナル）。
【０３５８】
中間体７Ｄ：
２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチルエステル
【化４９】
2016513118.tif 000051
【０３５９】
中間体６Ｄの製造と同様にして、７Ｃで製造した化合物３．１８ｇから、２−［（６Ｓ）−８−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］酢酸メチル１．２０ｇを、まだ不純物を含む形での固体として得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．０１（ｄ、１Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．９４−４．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０３６１】
中間体８Ａ：
２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
【化５０】
2016513118.tif 000052
【０３６２】
実施例６  １３２ｍｇのメタノール（２．６ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．３８ｍＬを滴下した。２５℃で１時間撹拌後、そして再度３時間撹拌後、水０．３ｍＬを加えた。２５℃で合計４時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。トルエンを加えた後、混合物を再度減圧下に濃縮し、この手順をさらに４回繰り返し、生成物をオイルポンプ真空下に１時間乾燥させた。
【０３６３】
これによって、を得た。２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩１４５ｍｇを得た。それ以上精製を行わずに、この粗生成物をアミド形成に用いた。
【０３６４】
中間体９Ａ：
［（４Ｓ）−１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩
【化５１】
2016513118.tif 000053
【０３６５】
中間体５Ａの製造と同様にして、実施例４  ２００ｍｇを用いて、［（４Ｓ）−１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸、ナトリウム塩の粗生成物２５０ｍｇを得た。その物質を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．７８（ｓ、３Ｈ）；２．５４（ｓ、３Ｈ）；３．２４（ｄｄ、１Ｈ）；３．３９（ｄｄ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．５１（ｔ、１Ｈ）；７．３５−７．５４（ｍ、６Ｈ）；１２．３５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３６７】
本発明の化合物の製造
実施例
実施例１：
２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル
【化５２】
2016513118.tif 000054
【０３６８】
中間体１Ｆ  ３００ｍｇのＴＨＦ（２．７ｍＬ）中溶液に、−７８℃およびアルゴン下で、ＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．９ｍＬを加えた。温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を再度冷却して−７８℃とし、クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）１７３ｍｇを加えた。３０分間の期間をかけて、温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに２．５時間続けた。アセチルヒドラジン９３ｍｇを加え、混合物を昇温させてＲＴとし、１時間撹拌した。ブタン−１−オール２．７ｍＬを加えた後、混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、不純物を含む生成物７６０ｍｇを得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ８  Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：メタノール／水（０．１体積％のギ酸）勾配）によって精製した。これによって、２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル４２ｍｇを得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８６（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｓ、３Ｈ）；３．６４（ｄ、２Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；４．７６（ｔ、１Ｈ）；６．８（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．４７（ｄ、２Ｈ）。
【０３７０】
実施例２：
２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチルエステル
【化５３】
2016513118.tif 000055
【０３７１】
中間体２Ｆ  １ｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃およびアルゴン下で、ＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）３．３ｍＬを加えた。温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を再度冷却して−７８℃とし、クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）６３７ｍｇを加えた。３０分の時間をかけて、温度を上昇させて−１０℃とし、撹拌をさらに２．５時間続けた。アセチルヒドラジン３４２ｍｇを加え、混合物を昇温させてＲＴとし、１時間撹拌した。ブタン−１−オール１０ｍＬを加えた後、混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、不純物を含む生成物３００ｍｇを得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）によって精製した。これによって、２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸メチル７５ｍｇを得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８０（ｓ、３Ｈ）；２．５７（ｓ、３Ｈ）；３．６３（ｄ、２Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；４．７５（ｔ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０３７３】
実施例３：
（−）−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2016513118.tif 000056
【０３７４】
中間体３Ａ  ２ｇのＴＨＦ（１４．２ｍＬ）中溶液に、−５℃およびアルゴン下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）０．３０３ｇを加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに約３０分間撹拌した。混合物を再度冷却して−５℃とし、ジモルホリノホスホリルクロライド（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ  ４１，  （１９７６），  ｐ．２７２０ｆｆ．に記載の製造）１．８１ｇを加えた。３０分の期間をかけて、温度を上昇させて２０℃とし、撹拌をさらに１．５時間続けた。アセチルヒドラジン７００ｍｇおよびブタン−１−オール１３ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌し、ＴＨＦを減圧下に完全に除去した。追加のブタン−１−オール１０ｍＬを加え、混合物を浴温１２０℃で２１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン勾配）によって精製した。これによって、２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３２ｇを得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５０（ｓ、９Ｈ）；１．８３（ｓ、３Ｈ）；３．５１（ｄ、２Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．７１（ｔ、１Ｈ）；６．８６（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、２Ｈ）。
【０３７６】
旋光度：［αＤ］＝−２４．２°（クロロホルム、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３７７】
実施例４：
（−）−２−（４Ｓ）−（１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2016513118.tif 000057
【０３７８】
中間体４Ａ  １ｇのＴＨＦ（７．８ｍＬ）中溶液に、−５℃およびアルゴン下で、水素化ナトリウム（鉱油中５５％から６０％品）１６６ｍｇを加えた。温度を上昇させてＲＴとし、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を再度冷却して−５℃とし、ジモルホリノホスホリルクロライド（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ  ４１，  （１９７６），  ｐ．２７２０ｆｆ．に記載の製造）９８８ｍｇを加えた。温度を上昇させてＲＴとし、撹拌をさらに１．５時間続けた。ブタン−１−オール３ｍＬ中のアセチルヒドラジン３８３ｍｇを加えた。ＴＨＦを減圧下に除去し、追加のブタン−１−オール１０ｍＬを加えた。混合物を浴温１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンで取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、２−（４Ｓ）−１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］［トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１０ｍｇを得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５０（ｓ、９Ｈ）；１．８３（ｓ、３Ｈ）；３．５１（ｄ、２Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．７１（ｔ、１Ｈ）；６．８６（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４６（ｄ、２Ｈ）。
【０３８０】
旋光度：［αＤ］＝−２４．２°（クロロホルム、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３８１】
実施例５：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン
【化５６】
2016513118.tif 000058
【０３８２】
中間体５Ａ  ７５ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０５ｍｇおよび３−フルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ６１７７１８−４６−４）１４ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン３５ｍｇを得た。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＲＴ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８１−１．８５（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．５９（ｍ、３Ｈ）；３．２５−３．４５（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）；４．１０−４．４４（ｍ、２Ｈ）；４．５１−４．７０（ｍ、１Ｈ）；４．７０−４．９８（ｍ、２Ｈ）；５．３８（ｂｄ、１Ｈ）；６．７７（ｓ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．４１−７．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０３８４】
旋光度：［αＤ］＝−４２．４°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３８５】
実施例６：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル
【化５７】
2016513118.tif 000059
【０３８６】
中間体６Ｄ  ２．８７ｇのＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液に、アルゴン下および−７０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁品）３６４ｍｇを注意深く加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて０℃とし、２０分後、冷却し戻して−７０℃とした。クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）１．７１ｇを加え、混合物を３０分の期間をかけて再度昇温させて０℃とした。さらに３０分間撹拌した後、アセチルヒドラジン１．３８ｇを加え、反応混合物を昇温させて２５℃とし、さらに１時間撹拌した。ブタノール２７ｍＬを加え、混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を少量の重炭酸ナトリウム水溶液に加え、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３８７】
このようにして得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（最初にヘキサン／酢酸エチル勾配、次に酢酸エチル／メタノール勾配（メタノールの割合７５％まで））によって精製した。これによって、まだ不純物を含む生成物２７７ｍｇを得て、それを二つに分けてＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０μｍ；１２５×３０ｍｍ、流量６０．００ｍＬ／分、アセトニトリル／水／ギ酸１５：８５：０．１、９分後アセトニトリル／水／ギ酸５５：４５：０．１（体積比））によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮し、酢酸エチル２５ｍＬに溶かし、各回飽和重炭酸ナトリウム溶液１５ｍＬで２回洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル１３２ｍｇを得た。キラルキャリア材料での分析ＨＰＬＣにより、その物質が８０％のｅｅを有していることが示された（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分、エタノール／メタノール／ジエチルアミン５０：５０：０．１（体積比））。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０３８９】
実施例７：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチルエステル
【化５８】
2016513118.tif 000060
【０３９０】
中間体７Ｄ  １．２０ｇのＴＨＦ（１１．２ｍＬ）中溶液に、−７０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２５ｍｇおよび、３０分間撹拌後に−１０℃で、クロロリン酸ジエチル（ＣＡＳ８１４−４９−３）７１４ｍｇを加えた。−１０℃で１時間撹拌後、アセチルヒドラジン５７４ｍｇを加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ブタノール１１．２ｍＬを加え、１１０℃で２時間加熱した。
【０３９１】
冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、各回１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、混合物を減圧下に濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸メチル１５０ｍｇを得た。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０３９３】
実施例８：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エタン−１−オン
【化５９】
2016513118.tif 000061
【０３９４】
中間体５Ａ  ７３ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０２．５ｍｇおよび１，１−ジオキシドチオモルホリン（ＣＡＳ３９０９３−９３−１）２６．７ｍｇのＤＭＦ（０．９７ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４イル）エタン−１−オン５０ｍｇを得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．８１（ｓ、３Ｈ）；３．０５（ｂｑ、２Ｈ）；３．３３−３．４７（ｍ、３Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｄｄ、１Ｈ）；３．８８（ｂｑ、２Ｈ）；４．１０（ｂｑ、２Ｈ）；４．６５（ｄｄ、１Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、４Ｈ）。
【０３９６】
旋光度：［αＤ］＝−４３．２°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０３９７】
実施例９：
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセトアミド
【化６０】
2016513118.tif 000062
【０３９８】
中間体５Ａ  ７３ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０２．５ｍｇおよび４−アミノアゼチジニルメチルケトン（ＣＡＳ１１３７８７０−１５−５）２２．６ｍｇのＤＭＦ（０．９７ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、溶離液：水／アセトニトリル勾配、０．１％ギ酸添加、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。得られた物質をジクロロメタンに溶かし、重硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−（４Ｓ）−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセトアミド２ｍｇを得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．７７（ｄ、３Ｈ）；１．８１（ｓ、３Ｈ）；３．２０（ｄ、２Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．６７−３．７６（ｍ、１Ｈ）；３．８８−３．９８（ｍ、１Ｈ）；４．０１−４．１４（ｍ、１Ｈ）；４．３６（ｄｄ、１Ｈ）；４．４０−４．４９（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｔ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、４Ｈ）；８．８４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０４００】
実施例１０：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化６１】
2016513118.tif 000063
【０４０１】
中間体５Ａ  ２５０ｍｇ、トリエチルアミン０．３６３ｍＬ、ＨＡＴＵ  ３７２ｍｇおよびエチルアミン３２．３ｍｇのＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド５０ｍｇを得た。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０６（ｔ、３Ｈ）；１．８１（ｓ、３Ｈ）；２．４８（ｓ、３Ｈ）；３．０２−３．３２（ｍ、４Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．５７（ｄｄ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｓ、４Ｈ）；８．１６（ｄｔ、１Ｈ）。
【０４０３】
旋光度：［αＤ］＝−５５．４°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４０４】
実施例１１：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アセトアミド
【化６２】
2016513118.tif 000064
【０４０５】
中間体５Ａ  ７０ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  ９８．５ｍｇおよび（メチル）［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミン（ＣＡＳ９１５９１９−９０−３）２０ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アセトアミド３５ｍｇを得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７（ｓ、３Ｈ）；１．８２（ｓ、３Ｈ）；２．５６（ｓ、３Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；３．５５−３．７２（ｍ＋ｓ、７Ｈ）；４．３２（ｄｄ、２Ｈ）；４．６３−４．７１（ｍ、２Ｈ）；４．８９（ｔ、１Ｈ）；６．７６（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．４５（ｄ、２Ｈ）。
【０４０７】
旋光度：［αＤ］＝−８８．１°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４０８】
実施例１２：
（−）−１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オン
【化６３】
2016513118.tif 000065
【０４０９】
中間体５Ａ  ７３ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍＬ、ＨＡＴＵ  １０３ｍｇおよびピロリジ−３−オン塩酸塩３０ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、（−）−１−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピロリジン−３−オン４４ｍｇを得た。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）δ＝１．８１（ｓ、３Ｈ）；２．６１（ｔ、１Ｈ）；２．７２（ｔ、１Ｈ）；３．２４（ｄｄ、１Ｈ）；３．４８（ｄｄ、１Ｈ）；３．５７（ｄｄ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．６９−３．７７（ｍ、２Ｈ）；４．０７−４．１５（ｍ、１Ｈ）；４．２１（ｄ、１Ｈ）；４．６５（ｑ、１Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．４５−７．５２（ｍ、４Ｈ）。
【０４１１】
旋光度：［αＤ］＝−４５．３°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４１２】
実施例１３：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
【化６４】
2016513118.tif 000066
【０４１３】
実施例１２の製造と同様にして、中間体５Ａ  ７３ｍｇおよび５−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ２０８７６−３６−２）２９ｍｇを用いて、２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド９２ｍｇを得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）δ＝１．８１（ｓ、３Ｈ）；３．４６（ｓ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；３．６５（ｔ、１Ｈ）；６．７５（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、１Ｈ）；７．４２−７．５１（ｍ、６Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；１０．１２（ｓ、１Ｈ）；１０．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０４１５】
旋光度：［αＤ］＝−１８．３°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４１６】
実施例１４：
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン
【化６５】
2016513118.tif 000067
【０４１７】
実施例１２の製造と同様にして、中間体８Ａ  ３２３ｍｇおよびチオモルホリン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ３９０９３−９３−１）１１１ｍｇを用いて、２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン１４０ｍｇを得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．５２（ｓ、３Ｈ）；２．９８−３．１３（ｍ、２Ｈ）；３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄ、１Ｈ）；３．８０−３．９８（ｍ、２Ｈ）；４．０２−４．２０（ｍ＋ｓ、５Ｈ）；４．７３（ｔ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ）；７．７５（ｄ、２Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０４１９】
実施例１５：
２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン
【化６６】
2016513118.tif 000068
【０４２０】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／エタノール（０．５％ジエチルアミン）６０：４０（体積比）、流量：８０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）によって、２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン１２４ｍｇをエナンチオマーに分離した。
【０４２１】
収量：２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタノン５０ｍｇ。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．５２（ｓ、３Ｈ）；２．９８−３．１３（ｍ、２Ｈ）；３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｄｄ、１Ｈ）；３．７４（ｄｄ、１Ｈ）；３．８０−３．９８（ｍ、２Ｈ）；４．０２−４．２０（ｍ＋ｓ、５Ｈ）；４．７３（ｔ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ）；７．７５（ｄ、２Ｈ）；８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０４２３】
実施例１６：
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン
【化６７】
2016513118.tif 000069
【０４２４】
実施例１２の製造と同様にして、中間体８Ａ  ２９０ｍｇおよびモルホリン６４ｍｇを用いて、２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン９２ｍｇを得た。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．５１（ｓ、３Ｈ）；３．４２（ｄｄ、１Ｈ）；３．４３−３．４９（ｍ、２Ｈ）；３．５２−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、４Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；４．７３（ｔ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ）；７．７４（ｄ、２Ｈ）；８．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０４２６】
実施例１７：
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン
【化６８】
2016513118.tif 000070
【０４２７】
実施例１２の製造と同様にして、中間体８Ａ  ３２３ｍｇおよび３−フルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ６１７７１８−４６−４）９２ｍｇを用いて、２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン４．７ｍｇを得た。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．１３−３．３０（ｍ、２Ｈ）；３．８２−４．００（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；４．１１−４．３１（ｍ、１Ｈ）；４．３５−４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．６３（ｔ、１Ｈ）；４．５８−４．８０（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｂｄ、１Ｈ）；７．４９（ｄｄ、２Ｈ）；７．７４（ｄｄ、２Ｈ）；８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０４２９】
実施例１８：
２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド
【化６９】
2016513118.tif 000071
【０４３０】
実施例１２の製造と同様にして、中間体８Ａ  ２９０ｍｇおよびエチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．３７ｍＬを用いて、２−［６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−エチルアセトアミド２９ｍｇを得た。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０６（ｔ、３Ｈ）；３．０３−３．０１（ｍ、３Ｈ）；３．２５（ｄｄ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；４．６５（ｄｄ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、２Ｈ）；７．７３（ｄ、２Ｈ）；８．１８（ｔ、１Ｈ）；８．５８（ｓ、１Ｈ）。
【０４３２】
実施例１９：
１−（モルホリン−４−イル）−２−［（４Ｓ）−１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン
【化７０】
2016513118.tif 000072
【０４３３】
実施例１２の製造と同様にして、中間体９Ａ  １２５ｍｇおよびモルホリン３４ｍｇを用いて、１−（モルホリン−４−イル）−２−［（４Ｓ）−１，７，８−トリメチル−６−フェニル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］エタノン１０ｍｇを得た。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．７７（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｄｄ、１Ｈ）；３．５４−３．６１（ｍ、４Ｈ）；３．６１−３．７１（ｍ、５Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；５．１８（ｄｄ、１Ｈ）；７．６１−７．７０（ｍ、５Ｈ）；７．７６−７．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０４３５】
実施例２０：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン
【化７１】
2016513118.tif 000073
【０４３６】
実施例１２の製造と同様にして、中間体５Ａ  ２００ｍｇおよび３−フェノキシアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ３０１３３５−３９−７）８５ｍｇを用いて、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エタノン４６ｍｇを得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．８１（ｄ、３Ｈ）；３．０５−３．３０（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｄｄｄ、１Ｈ）；４．３０−４．４０（ｍ、２Ｈ）；４．５１−４．５８（ｍ、１Ｈ）；４．８２（ｄｄｄ、１Ｈ）；５．０５−５．１５（ｍ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄ、２Ｈ）；７．００（ｔ、１Ｈ）；７．３３（ｄｔ、２Ｈ）；７．３８−７．５１（ｍ、５Ｈ）。
【０４３８】
旋光度：［αＤ］＝−３３．６°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４３９】
実施例２１：
（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン
【化７２】
2016513118.tif 000074
【０４４０】
実施例１２の製造と同様にして、中間体５Ａ  ５００ｍｇおよびモルホリン７０ｍｇを用いて、（−）−２−［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−１−（モルホリン−４−イル）エタノン１８５ｍｇを得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．８１（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．７３（ｍ＋ｓ、１３Ｈ）；４．６７（ｔ、１Ｈ）；７．４６（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｓ、４Ｈ）。
【０４４２】
旋光度：［αＤ］＝−１１．０°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４４３】
実施例２２：
（−）−４−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７３】
2016513118.tif 000075
【０４４４】
実施例１２の製造と同様にして、中間体５Ａ  ５００ｍｇおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ５７２６０−７１−６）１５０ｍｇを用いて、（−）−４−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２５ｍｇを得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）δ＝１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．８１（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．５０（ｍ、４Ｈ）；３．６０（ｄｄ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）；４．６６（ｔ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｓ、４Ｈ）。
【０４４６】
旋光度：［αＤ］＝−４８．７°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４４７】
実施例２３：
（−）−２−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
【化７４】
2016513118.tif 000076
【０４４８】
実施例１２の製造と同様にして、中間体５Ａ  ５００ｍｇおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ１１７８１０−５２−３）２０１ｍｇを用いて、（−）−２−｛［（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］アセチル｝ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン７０ｍｇを得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、選択されたシグナル）δ＝１．５０−１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．８１（ｓ、３Ｈ）；２．０１−２．３２（ｍ、２Ｈ）；２．８０−３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．５７−３．７５（ｍ＋ｓ、５Ｈ）；３．８５（ｄｄ、１Ｈ）；４．１６−４．５７（ｍ、２Ｈ）；４．６６（ｔ、１Ｈ）；７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．４７（ｓ、４Ｈ）。
【０４５０】
旋光度：［αＤ］＝−６４．７°（メタノール、ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ）。
【０４５１】
実施例２４：
６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化７５】
2016513118.tif 000077
【０４５２】
１−メチル−２−ピロリドン６ｍＬ中のＮ′−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（ＣＡＳ５１２８５−１３−３）１ｇを、均一溶液が形成されるまで室温で撹拌した。これに、（−）−２−［６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３）８８０ｍｇを加え、ナトリウムメトキシド４３２ｍｇを徐々に加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄した。現れた固体を吸引濾過した。６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン３００ｍｇが得られた。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．０５（ｄ、４Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．１０（ｐ、１Ｈ）；２．５８（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；４．００（ｄｄ、１Ｈ）；４．１９（ｄｄ、１Ｈ）；４．７６（ｄｄ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｄ、２Ｈ）。
【０４５４】
実施例２５：
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化７６】
2016513118.tif 000078
【０４５５】
実施例２４の製造と同様にして、実施例３  ８８０ｍｇおよびアセトイミドオキシム（ＣＡＳ２２０５９−２２−９）７４１ｍｇを用いて、６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン２８０ｍｇを得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；４．０８（ｄｄ、１Ｈ）；４．２０（ｄｄ、１Ｈ）；４．８２（ｄｄ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．３９（ｄ、２Ｈ）。
【０４５７】
実施例２６：
（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化７７】
2016513118.tif 000079
【０４５８】
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例２５）１４０ｍｇを、キラル固定相でのＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ＣＯ２／メタノール７０：３０（体積比）、流量：８０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）によりエナンチオマーに分離した。
【０４５９】
収量：（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン７１ｍｇ。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．０５（ｄ、４Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．１０（ｐ、１Ｈ）；２．５８（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；４．００（ｄｄ、１Ｈ）；４．１９（ｄｄ、１Ｈ）；４．７６（ｄｄ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｄ、２Ｈ）。
【０４６１】
実施例２７：
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化７８】
2016513118.tif 000080
【０４６２】
実施例２４の製造と同様にして、実施例３  ８８０ｍｇおよびＮ−ヒドロキシプロピオンアミジン（ＣＡＳ２９３３５−３６−２）８８１ｍｇを用いて、６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン４５０ｍｇを得た。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５（ｔ、３Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；２．７８（ｑ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；４．０６（ｄｄ、１Ｈ）；４．２３（ｄｄ、１Ｈ）；４．８２（ｄｄ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｄ、２Ｈ）。
【０４６４】
実施例２８：
（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化７９】
2016513118.tif 000081
【０４６５】
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例２７）４４０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ５μｍ２５０×３０ｍｍ、ヘキサン／メタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積比）、流量：５０ｍＬ／分、ＲＴ）によってエナンチオマーに分離した。
【０４６６】
収量：（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン１７４ｍｇ。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５（ｔ、３Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；２．７８（ｑ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；４．０６（ｄｄ、１Ｈ）；４．２３（ｄｄ、１Ｈ）；４．８２（ｄｄ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、２Ｈ）；７．３８（ｄ、２Ｈ）。
【０４６８】
実施例２９：
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化８０】
2016513118.tif 000082
【０４６９】
実施例２４の製造と同様にして、実施例３  ８８０ｍｇおよびＮ−ヒドロキシイソブチルアミジン（ＣＡＳ３５６１３−８４−４）１．０２ｇを用いて、６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン４２０ｍｇを得た。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７（ｄ、６Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；３．１７（７重線、１Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；４．２５（ｄｄ、１Ｈ）；４．８１（ｄｄ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、２Ｈ）。
【０４７１】
実施例３０：
（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化８１】
2016513118.tif 000083
【０４７２】
６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（実施例２９）４１０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積比）、流量：３０ｍＬ／分、ＲＴ）によってエナンチオマーに分離した。
【０４７３】
収量：（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン１７０ｍｇ。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７（ｄ、６Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；３．１７（７重線、１Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；４．０３（ｄｄ、１Ｈ）；４．２５（ｄｄ、１Ｈ）；４．８１（ｄｄ、１Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、２Ｈ）。
【０４７５】
実施例３１：
４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化８２】
2016513118.tif 000084
【０４７６】
実施例２４の製造と同様にして、実施例３  ４４０ｍｇおよびＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミド（ＣＡＳ４２９５６−７５−２）５８１ｍｇを用いて、４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−クロロフェニル）−１，７，８−トリメチル−４，８−ジヒドロピロロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン４５０ｍｇを得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．８４（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｓ、３Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；４．００（ｄｄ、１Ｈ）；４．２６（ｄｄ、１Ｈ）；４．７９（ｄｄ、１Ｈ）；６．８１（ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、２Ｈ）；７．３６（ｄ、２Ｈ）。
【０４７８】
本発明の化合物の生理的効力
１．アッセイ
１．１：タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ
結合アッセイＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４（「ＰＲＱ」）
本願に記載の物質のＢＲＤ４結合強度を評価するため、用量依存的にＢＲＤ４（ＢＤ１）とアセチル化ヒストンＨ４との間の相互作用を阻害するそれの能力を定量した。
【０４７９】
これに関しては、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識ＢＲＤ４（ＢＤ１）（アミノ酸６７から１５２、より長い構築物が可能であり、好ましくはアミノ酸４４から１６８）と配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３に従って社内で生産された組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。
【０４８０】
そのアッセイにおいて、代表的には、各物質の１１種類の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を、同じマイクロタイタープレートで二連にて分析した。これに関しては、１００倍濃度のＤＭＳＯ中溶液を、透明３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）での２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）によって調製した。これから、５０ｎＬを黒色試験プレートに移した（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ,  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）。試験プレート中の物質にアッセイ緩衝液水溶液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中の２．５倍濃度ＢＲＤ４溶液２μＬ（最終濃度、代表的には反応体積５μＬ中１０ｎＭ）を加えることで試験を開始した。その後、ＢＲＤ４と当該物質との間の推定複合体の前平衡化のために２２℃で１０分間のインキュベーション段階を行った。次に、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭストレプトアビジン・クリプテート（両方とも、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ,  Ｃｏｄｏｌｅｔ,  Ｆｒａｎｃｅから）および６６８ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）］からなる１．６７倍濃度溶液（アッセイ緩衝液中）３μＬを加えた。
【０４８１】
次に、混合物を暗所にて２２℃で１時間、次に４℃で少なくとも３時間および終夜より長くならないようにインキュベートした。ＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、ストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから反応液中に存在する抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定によって確認した。これに関しては、蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ,  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ,  Ｇｅｒｍａｎｙから）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で３３０から３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率を、生成したＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
【０４８２】
得られたデータ（比率）を正規化し、０％阻害は、全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当するものとした。これらにおいて、試験物質に代えて、ＤＭＳＯ（１００％）５０ｎＬを用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４以外の全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当する。４パラメータ方程式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝最大値＋（最小値−最大値）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０４８３】
１．２：細胞アッセイ
本発明によれば、物質が細胞増殖を阻害する能力を求めた。Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって細胞生存性を求めた。励起波長は５３０ｎｍであり、発光波長は５９０ｎＭであった。
【０４８４】
ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５５４）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４８５】
ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ９５９１）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中５０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４８６】
Ｂ１６Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（フェノールレッド含有ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中３００−５００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４８７】
ＬＯＸ−ＩＭＶＩ細胞（ＮＣＩ−６０）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中１０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４８８】
ＭＯＬＰ−８細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５６９）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４８９】
ＫＭＳ−１２−ＰＥ細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ６０６）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４９０】
ＬＡＰＣ−４細胞（ＡＴＣＣ、ＰＴＡ−１４４１ＴＭ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ｃＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。１日後、ＬＡＰＣ−４細胞を１ｎＭメチルトリエノロンおよび各種物質希釈液で処理した。
【０４９１】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ７３２）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＤＭＥＭ／ハムＦ１２培地、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４９２】
３７℃で終夜インキュベーション後、蛍光値（ＣＩ値）を求めた。次に、プレートを各種物質希釈液（１Ｅ−５Ｍ、３Ｅ−６Ｍ、１Ｅ−６Ｍ、３Ｅ−７Ｍ、１Ｅ−７Ｍ、３Ｅ−８Ｍ、１Ｅ−８Ｍ）で処理し、３７℃で７２時間（ＭＶ−４−１１、ＬＯＸ−ＩＭＶＩ細胞）、９６時間（ＭＯＬＭ−１３、Ｂ１６Ｆ１０、ＭＤＡ−ＭＢ−４３１細胞）、１２０時間（ＭＯＬＰ−８、ＫＭＳ−１２−ＰＥ細胞）または１６８時間（ＬＡＰＣ−４細胞）にわたり３７℃でインキュベートした。次に、蛍光値を求めた（ＣＯ値）。データ解析のため、ＣＩ値をＣＯ値から引き、結果を、物質の各種希釈液で処理していた細胞または緩衝液のみで処理していた細胞との間で比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害に必要な物質濃度）を、それから計算した。
【０４９３】
物質を表１における細胞系で調べたが、その表は例として示した適応症を表している。
【０４９４】
表１
【表１】
2016513118.tif 000085
【０４９５】
２．結果
２．１：結合アッセイ
表２に、ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイからの結果を示している。
【０４９６】
表２
【表２】
2016513118.tif 000086
【０４９７】
２．２：細胞アッセイ
表３Ａおよび３Ｂに、各種細胞増殖アッセイの結果を示している。
【０４９８】
表３Ａ
【表３】
2016513118.tif 000087
2016513118.tif 000088
【０４９９】
表３Ｂ
【表４】
2016513118.tif 000089
2016513118.tif 000090
【０５００】
３．ヒト血漿中の安定性の測定
単離ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を用いて、一般式Ｉの化合物の代謝安定性を評価した。
【０５０１】
１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中３７℃で、ＨＬＭ溶液（タンパク質含有量０．５ｍｇ／ｍＬ）２．４ｍＬ、試験化合物（最終濃度１μＭ）３０μＬおよびの補因子混合物（＝グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ３ＩＵ、グルコース−６−リン酸１４．６ｍｇ、ＮＡＤＰ  １．２ｍｇから構成されるＮＡＤＰＨ発生系）０．６ｍＬを用いて、インキュベーションを行った。６時間点（２から６０分）でサンプルを採取し、等体積のメタノールで沈澱させ、上清中の使用された試験物質の回収量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって求めた。それから決定した物質分解の半減期を用いて、肝臓ミクロソーム標本中の物質の固有クリアランスと呼ばれるものを計算した。これを用い、各種生理パラメータを用いて、Ｉ相反応に関する（代謝）イン・ビボクリアランスを、良好に撹拌されたモデルに従って予測した。
【国際調査報告】
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