(57)【要約】  本発明の対象は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物およびその混合物からなる群から選択される活性成分ならびに医薬上許容し得る高分子賦形剤を含む、固体分散体である。本発明は、前記固体分散体を含む医薬組成物ならびにその治療的使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物およびその混合物からなる群から選択される活性成分；および
医薬上許容し得る高分子賦形剤、
を含む、固体分散体。
【請求項２】
活性成分が、17α-アセトキシ-11β−[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-11β-[4-アミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、ウリプリスタール酢酸エステルおよびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1記載の固体分散体。
【請求項３】
医薬上許容し得る高分子賦形剤が、ポリエチレングリコール；N-ビニルピロリドンポリマーおよびコポリマー；ポリアクリル酸；ポリメタクリル酸；アクリル酸、メタクリル酸またはそれらのエステルを基にしたコポリマー；セルロース；ならびにセルロース誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1または2記載の固体分散体。
【請求項４】
17α-アセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-11β-[4-アミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、ウリプリスタール酢酸エステルおよびその混合物からなる群から選択される活性成分、好ましくはウリプリスタール酢酸エステルである活性成分；ならびに
ポリビニルピロリドン、N-ビニル-2-ピロリドンコポリマーおよびその混合物からなる群から選択される高分子賦形剤、
を含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の固体分散体。
【請求項５】
「高分子賦形剤/活性成分」の重量比が、1〜50、好ましくは1〜30の範囲に含まれることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の固体分散体。
【請求項６】
界面活性剤も含むことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の固体分散体。
【請求項７】
「活性成分/界面活性剤」の重量比が、0.5〜10の範囲に含まれることを特徴とする、請求項6に記載の固体分散体。
【請求項８】
界面活性剤が、ドデシル硫酸塩、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項6または7に記載の固体分散体。
【請求項９】
医薬上許容し得る担体の表面上に付着物の形態で存在する、請求項1〜8のいずれか1項記載の固体分散体。
【請求項１０】
下記工程：
a）溶媒中に高分子賦形剤および活性成分を含む溶液を調製して、次いで前記溶媒を除去して、固体分散体を得る工程；または
b）溶融状態にて高分子賦形剤および活性成分を含む混合液を調製して、次いで前記混合物を固化して、固体分散体を得る工程、
を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載の固体分散体の製造方法。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれか1項記載の固体分散体ならびに医薬上許容し得る賦形剤、好ましくは、希釈剤、結合剤、流動調整剤、滑沢剤、崩壊剤およびその混合物からなる群から選択される医薬上許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
1 mg〜100 mg、好ましくは1 mg〜40 mgの活性成分/用量単位を含むことを特徴とする、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与のために適切であり、かつ好ましくは粉体、顆粒、被覆または非被覆錠剤、あるいはカプセルの形態であることを特徴とする、請求項11または12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
避妊薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の固体分散体または請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
婦人系疾患、好ましくは子宮に影響を及ぼす疾患の治療または予防において使用するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の固体分散体または請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(SPRM)の新規ガレノス形態、より具体的には固体分散体、ならびに前記ガレノス形態を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の技術分野)
ウリプリスタール酢酸エステル(UPAとして略される)は、17α-アセトキシ-11β-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン(IUPAC命名法)に対応しており、以下の化学式:
【化１】
2016506390.tif 000002
を有する。
【０００３】
その合成は、特に、特許EP 0 422 100および特許出願EP 1 602 662に記載されている。
【０００４】
ウリプリスタール酢酸エステルは、合成の選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(SPRM)である。プロゲステロン受容体に対するその作用により、ウリプリスタール酢酸エステルは、排卵を阻害または遅延させることにより、避妊作用を発揮できる。複数の臨床試験により、避妊手段を採っていないか、または避妊手段が不十分である性交後120時間以内に、ウリプリスタール酢酸エステルが投与された場合に、30 mgの単回用量で投与されたウリプリスタール酢酸エステルは、望まない妊娠を阻止することができるということが示されてきた(Glasier et al, Lancet. 2010, 375(9714):555-62;Fine et al, Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63)。ウリプリスタール酢酸エステルは、緊急避妊薬として認可されており、ヨーロッパでは、商品名EllaOne(商標登録)として販売されている。
【０００５】
その他のウリプリスタール酢酸エステルの治療用途は、先行技術において提案されてきた。最近の臨床試験より、ウリプリスタール酢酸エステル(5 mgまたは10 mg/日にて)の慢性投与により、子宮線維腫に関連する症状が有意に低下すること、かつ対照治療よりも、即ちロイプロリド酢酸エステルよりも高い治療効果を提供できることが示された(Donnez et al., N Engl J Med. 2012; 366(5):421-32.)。これらの治験に基づいて、欧州医薬品庁(EMA)は、2012年2月に子宮線維腫に関連した症状の術前治療のための特化医薬品Esmya(登録商標)(ウリプリスタール酢酸エステル, 5mg)を認可した。
【０００６】
最近販売された医薬組成物は、ウリプリスタール酢酸エステルを微粉化形態で含んでいる。この特化医薬品Esmya(登録商標)は、微粉化されたウリプリスタール酢酸エステル(5 mg)を、後記の賦形剤：微結晶セルロース、マンニトール、ナトリウムクロスカルメロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウム、と共に含む。
【０００７】
EllaOne（登録商標）は、微粉化されたウリプリスタール酢酸エステル(30 mg)を、後記賦形剤：乳糖一水和物、ポビドンＫ３０、ナトリウムクロスカルメロースおよびステアリン酸マグネシウムと組合せて含む非被覆錠剤の形態で提供されている。
【０００８】
類似の医薬組成物は、国際出願WO2010/066749にも記述されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター類、例えばウリプリスタール酢酸エステルを投与するために適切な新規ガレノス形態の開発は、依然としてその治療および避妊用途についての大きな課題である。
【００１０】
このことに関して、現時点で、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（例えば、ウリプリスタール酢酸エステル）を含んでおり、かつ適切な放出特性と適切なバイオアベイラビリティーを有する別の医薬剤形が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明の対象は、
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物ならびにその混合物からなる群から選択される活性成分；ならびに
医薬上許容し得る高分子賦形剤、好ましくはポリエチレングリコール、Ｎ-ビニルピロリドンのポリマーおよびコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらのエステルを基にしたコポリマー、セルロースならびにセルロース誘導体からなる群から選択されるもの、
を含む、固体分散体である。
【００１２】
活性成分は、好ましくは、17α-アセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-11β-[4-アミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、ウリプリスタール酢酸エステルおよびその混合物からなる群から選択される。
【００１３】
ある追加の実施形態において、医薬上許容し得る高分子賦形剤は、ポリビニルピロリドン、Ｎ-ビニル-２-ピロリドンコポリマーならびにその混合物からなる群から選択される。
【００１４】
本発明の固体分散体は、１以上の下記の特性により特徴づけられる：
活性成分が、ウリプリスタール酢酸エステルであり；
高分子賦形剤が、ポリビニルピロリドン、Ｎ-ビニル-２-ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーおよびその混合物からなる群から選択され；
「高分子賦形剤/活性成分」の重量比が、1〜50、好ましくは1〜30の範囲内にあり；
固体分散体は、界面活性剤も含んでおり、「活性成分/界面活性剤」の重量比としては0.5〜10の範囲内であってもよく、および／または前記界面活性剤としてはドデシル硫酸塩類、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムである；ならびに
固体分散体は、医薬上許容し得る担体表面上に付着物の形態で存在する。
【００１５】
本発明の対象は、前記したような固体分散体を製造するための方法でもあり、
ａ）高分子賦形剤ならびに活性成分/溶媒を含む溶液を調製して、次いで前記溶媒を除去して、固体分散体を得る工程；あるいは、
ｂ）溶融状態にて高分子賦形剤ならびに活性成分を含む混合物を調製して、次いで前記混合物を、固化して、固体分散体を得る工程、
からなる工程を含むことを特徴とする方法である。
【００１６】
本発明の別の対象は、先に規定されたような固体分散体ならびに医薬上許容し得る賦形剤を含む医薬組成物であって、前記賦形剤は、好ましくは希釈剤、結合剤、流動調整剤、滑沢剤、崩壊剤およびその混合物からなる群から選択される。好ましくは、この医薬組成物は、用量単位あたり1 mg〜100 mg、好ましくは1 mg〜40 mgの活性成分を含んでおり、かつ経口投与に適している。粉体、顆粒、被覆錠剤または非被覆錠剤、あるいはカプセルの形態であってもよい。
【００１７】
本発明の対象は、避妊薬、特に緊急避妊薬または一般避妊薬として使用するために前記のとおりの固体分散体または医薬組成物でもある。
【００１８】
最終的に、発明の対象は、婦人科系疾患、好ましくは子宮に影響を及ぼす疾患、例えば子宮線維腫の治療または予防において使用するための、前記した固体分散体または医薬組成物でもある。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図1は、「溶媒蒸発」方法(後記の実施例１を参照されたい)により得た様々な固体分散体についてインビトロでの溶出曲線を示す：UPA/ポビドン 3/7(■)、UPA/コポビドン 3/7(○)、コントロール実験：微粒化UPA(▲)。y軸:放出されたUPA％(%)、x軸:時間(分)。
【図２】図2は、様々な固体分散体(後記実施例１を参照されたい)についてのインビトロの溶出曲線を示す：UPA/コポビドン/SDS 3/6/1(■)、UPA/ポビドン/SDS 3/6/1 (▲)、UPA/ポビドン/SDS 3/5/2(Ｘ)、コントロール実験：微粒化UPA(○)。y軸：放出されたUPA％(%)、x軸:時間(分)。
【図３】図3は、粉末X線回析スペクトルを示す：  微粒化されていないUPA(曲線1)、  1ヶ月間の貯蔵前(曲線I)および貯蔵後(曲線II)の固体分散体のUPA/ポビドン/SDS 3/5/2、ならびに  1ヶ月間の貯蔵前(曲線a)ならびに貯蔵後(曲線b)の固体分散体のUPA/ポビドン/SDS 3/5/1。
【図４】図4は、溶融方法(後記実施例１を参照されたい)により得られる様々な固体分散体についてのインビトロ溶出曲線を示す：UPA/PEG-4000(◇)、UPA/PEG-1450/SDS(△)、UPA/ゲルシア（登録商標）(●)、コントロール実験：微粒化UPA(■)。y軸：放出されたUPA％(%)、x軸:時間(分)。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明の固体分散体および製造方法
出願人は、固体分散技術により、ウリプリスタール酢酸エステル(以後UPA)のインビトロでの溶出プロフィールを有意に改善できることを示した。これに関して、本願発明の実施例１は、高分子マトリックス（例えば、ポビドンまたはコポビドン型）中に分散されたウリプリスタール酢酸エステルを含む固体分散体が、UPAについて、微粒化UPAのものよりも良好なインビトロ溶出特性、特に良好な溶出速度を有することを示した。固体分散技術により得られるUPAのインビトロ溶出特性の改善により、インビボでのUPAバイオアベイラビリティーの明らかな増加がもたらされるであろう。この固体分散体は、目的の治療効果または避妊効果を得るために、患者に投与すべきUPAの投薬量を低下させることができ、これによりUPAを基にした医薬組成物の安全性（特に、無毒性）を改善できることが期待される。
【００２１】
いずれの理論にも縛られずに、出願人は、本願発明の特定の範囲において、UPAについて得られる結果は、その他の選択的プロゲステロン受容体モジュレーターに対して外挿され得るということを主張する。
【００２２】
従って、本発明の第１対象は、
高分子賦形剤、ならびに
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、その代謝物およびその混合物からなる群から選択される活性成分、
を含む新規ガレノス形態、より具体的には固体分散体である。
【００２３】
用語「固体分散体」は、固体マトリックス中に分散された、好ましくは均一に分散された活性成分の粒子を含む、周囲温度で固体状態にある系を意味すると意図される。本発明の範囲内において、該固体マトリックスは、ポリマー型の賦形剤、即ち医薬上許容し得るポリマーまたは医薬上許容し得るポリマーの混合物を含む。固体分散体は、該活性成分および該高分子賦形剤に加えて、１以上の別の賦形剤を含んでいてもよく、この別の賦形剤は前記マトリックスのどちらか一方の構成成分であるか、または前記マトリックス中に分散されている。固体分散体は、当業者には、既知のいずれの方法によっても得ることができる。本明細書の記述により、固体分散体を製造するために適切ないくつかの方法を更に下記に提供する。
【００２４】
用語「高分子賦形剤」は、固体分散体マトリックスとして使用するために適切であり、かつ医薬上許容し得るあらゆるポリマーまたはそのポリマー混合物を意味することが意図される。
【００２５】
高分子賦形剤は、後記から選択され得る：
・200℃以下、好ましくは100℃以下のガラス転移温度(Tg)を有するポリマーおよびその混合物、および
・水または有機溶媒に可溶性であるポリマー；該溶媒は、場合によりジクロロメタン、アセトン、アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）であるか、あるいはエステル（例えば、酢酸エチル）であり得る。
【００２６】
固体分散体マトリックスの構成成分として使用するために適切な高分子賦形剤には、ポリエチレングリコール、Ｎ-ビニルピロリドンのポリマーおよびコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらのエステル（例えば、そのメチルまたはエチルエステル）を基にしたコポリマー、セルロースあるいはセルロース誘導体が挙げられるが、これに限定するものではない。
【００２７】
適切なポリエチレングリコール、一般的に、おおよそ150〜35000 g・mol-1、好ましくはおおよそ300〜おおよそ10000 g・mol-1の範囲内の平均分子量を有しており、例えばPEG 200、PEG 400、PEG 1450またはPEG 4000である。このセルロース誘導体には、セルロースエステルおよびエーテル、例えば酢酸セルロース、セルロースフタレートアセテートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これに限定するものではない。
【００２８】
幾つかの実施態様において、高分子賦形剤は、ポリエチレングリコール、Ｎ-ビニル-２-ピロリドンのポリマーおよびコポリマー、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらのエステルを基にしたコポリマーおよびポリマー、ならびに前記ポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択される。
【００２９】
好ましい実施形態において、高分子賦形剤は、Ｎ-ビニル-２-ピロリドンのポリマーおよびコポリマー、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらのエステルを基にしたコポリマーおよびポリマー、ならびに前記ポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択される。
【００３０】
実施例において説明したように、N-ビニルピロリドンを基にしたポリマーは、高い活性成分担持能を有する。
【００３１】
従って、さらにより好ましい実施形態において、高分子賦形剤は、N-ビニル-2-ピロリドンポリマーおよびコポリマーならびにその混合物からなる群から選択される。好ましくは、これらのポリマーは架橋されていない。言い換えれば、前記ポリマーは、好ましくはクロスポビドンを含まない。
【００３２】
N-ビニル-2-ピロリドンポリマーとは、N-ビニルピロリドンのホモポリマーと対応しており、ポリビニルピロリドン、ポビドンまたはPVPとしても文献において知られている。本発明を実施するために適切なポリビニルピロリドン類は、103〜107 g・mol-1、好ましくは10000〜300000 g・mol-1、より好ましくは10000〜100000 g・mol-1の範囲の分子量を有し得る。本発明を実施するために適切なポリビニルピロリドンとは、例えば、水またはアルコールに可溶性であるポリビニルピロリドンである。
【００３３】
適切なPVPの例には、ISP社によりPlasdone（登録商標）K29-32なる名称にて販売されたPVPが挙げられ、これはおおよそ58000 g・mol-1の平均分子量および29〜32の範囲のK値を有するものである。
【００３４】
N-ビニル-2-ピロリドンコポリマーは、少なくとも2つの異なるモノマータイプ（N-ビニル-2-ピロリドンのモノマーのタイプを含めた）を含むポリマーをいう。このN-ビニル-2-ピロリドンコポリマーには、例えば、N-ビニル-2-ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが挙げられる。N-ビニル-2-ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーは、先行技術において用語「コポビドン」としても示される。本発明を実施するために適切なコポビドンは、3/7〜7/3、好ましくは5/5〜7/3、例えば約6/4の範囲内にあるN-ビニル-2-ピロリドンと酢酸ビニルのモル比を含み得る。
【００３５】
用語「選択的プロゲステロン受容体モジュレーター」は、組織特異的な様式にてアゴニスト活性、アンタゴニスト活性またはアゴニスト/アンタゴニスト混合活性、好ましくはアゴニストまたはアゴニスト/アンタゴニスト混合活性を発揮するプロゲステロン受容体リガンドを意味することが意図される。その一般知識により、当業者は、常法の実験により、特にSmith and O'Malley(Endcrine Review, 25(1):45-71)およびChabbert-Buffet et al.（Human Reproduction Update, 2005, 11, 293-307)の文献を参照することにより、ある化合物がSPRMであるかどうかを決定することができる。好ましくは、SPRM化合物は、ステロイド様誘導体である。ステロイド様SPRM類の例は、以下の文献により提供される：Rao et al., Steroids, 1998, 63:523-530 and Chabbert-Buffet et al., Human Reproduction Update, 2005, 11, 293-307。特に、Chabbert-Buffetは、ミフェプリストン、オナプリストン、アソプリスニル、ウリプリスタール酢酸エステル、Org 33628 および Org 31710は、SPRMであると述べている。特異的プロゲステロン受容体モジュレーターは、好ましくは11β位置にてアリール基で置換されたステロイド様誘導体である。
【００３６】
即ち、有利な一実施形態において、固体分散体中に存在するSPRMは、下記式(I):
【化２】
2016506390.tif 000003
［式中、
R1は、所望により、独立して、オルト、パラまたはメタ位置にて１以上の基により置換されたアリール基を示し、
R2は、-OH、C1-C5アルコキシ基または-C(O)-R4を示し、
R3は、-OH、C1-C5アルコキシ基、C2-C5アルキニル基、C2-C5アルケニル基または-O-C(O)-R5を示し、
R4およびR5は、互いに独立して、C1-C3アルキル基およびC1-C5アルコキシ基から選択される］
の化合物、ならびにその医薬上許容される塩から選択される。
【００３７】
C1-C3アルキルには、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基が挙げられる。
【００３８】
C1-C5アルコキシ基には、式-(CH2)nO(CH2)(y-n)CH3の基が挙げられ、ｎは0〜4の範囲の整数であり、ｙは0〜4の範囲の整数であり、かつ(y-n)は0よりも大きいか、または0に等しいと理解される。
【００３９】
好ましい一実施形態において、SPRMは、以下の式(Ia)：
【化３】
2016506390.tif 000004
［式中、
R6は、以下のものを示す：
−NR7R8（式中、R7およびR8は、互いに独立して、-HまたはC1-C3アルキルを示し、R7およびR8は、好ましくはHおよび-CH3から選択される；
−CH=N-O-R9（式中、R9は-Hまたは-C(O)-X-R10を示し、ここでR10はC1-C3アルキルであり、かつXはO、NHまたはSを示す）；または、
−C(O)R11（式中、R11は、C1-C3アルキルを示す）；
R2およびR3は、先に規定したとおりである］
のSPRM化合物の群から選択される。
【００４０】
かかる化合物は、ミフェプリストン、ウリプリスタール酢酸エステル、アソプリスニルおよびテラプリストンを含むが、これに限定されるものではない。特に、ミフェプリストンは、式(Ia)の化合物（式中、R6は-N(CH3)2であり、R2はOHであり、R3は-C≡C-CH3である）に対応する。
【００４１】
好ましい一実施形態において、SPRMは、式(Ia)：
［式中、
R2は、-OH、-OCH3、-C(O)-CH3または-C(O)-CH2-O-CH3を示し、
R3は、-CH2-O-CH3、または-O-C(O)-CH3を示し、
R6は、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2または-CH=N-OR9（式中、R9は、H、-C(O)-S-C2H5または-C(O)-NH-C2H5を示す）を示す］
のSPRM化合物の群から選択される。
【００４２】
複数の化合物のこのグループは、特に、テラプリストン、アソプリスニルおよびウリプリスタール酢酸エステル、ならびに特定のその代謝物を含む。
【００４３】
ある実施態様において、SPRMは、式(Ia)の化合物（式中、R6は-CH=N-O-R9である）から選択される。かかる化合物には、
アソプリスニル(R9はHであり、R2はOMeであり、そしてR3は-CH2OMeである)、
J912(R9はHであり、R2はHであり、そしてR3は-CH2OMeである)、
J956(アソプリスニルエカメイトとしても知られる)(R9は-C(O)-NH-C2H5であり、R2は-OMeであり、そしてR3は-CH2OMeである)、および
J1042(R9は-C(O)-S-C2H5であり、R2は-OCH3であり、そしてR3は-CH2OMeである）
が挙げられる。
【００４４】
別の実施態様において、SPRMは、式(Ia)の化合物(式中、R6は-NH2、-NHCH3または-N(CH3)2である)から選択される。
【００４５】
好ましい実施形態において、固体分散体中に存在する活性成分は、ウリプリスタール酢酸エステル、ウリプリスタール酢酸エステル代謝物およびその混合物からなる群から選択される。
【００４６】
UPA代謝物は、特に、Attardi et al., Journal of Steroid Bichemistry and Molecular Biology,2004,88:277-288に記述されており、下記に図示される：
【化４】
2016506390.tif 000005
【００４７】
好ましくは、ウリプリスタール酢酸エステル代謝物は、後記から選択される：
17α-アセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン(脱モノメチル化誘導体)、および
17α-アセトキシ-11β-[4-アミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン(脱ジメチル化誘導体)。
【００４８】
好ましい一実施形態において、固体分散体中に存在する活性成分は、17α-アセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-11β-[4-アミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、ウリプリスタール酢酸エステルおよびその混合物からなる群から選択される。
【００４９】
別の実施形態において、固体分散体は、
17α-アセトキシ-11β-[4-N-メチルアミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-11β-[4-アミノフェニル]-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、ウリプリスタール酢酸エステルおよびその混合物、好ましくは、ウリプリスタール酢酸エステルからなる群から選択される活性成分；ならびに
ポリエチレングリコール、N-ビニルピロリドンのポリマーおよびコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸、メタクリル酸またはそれらのエステルを基にしたコポリマー、セルロースおよびセルロース誘導体、ならびにその組合せからなる群から選択される高分子賦形剤、
を含む。
【００５０】
好ましくは、高分子賦形剤は、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンのコポリマー（例えば、コポビドン）ならびにその組合せからなる群から選択される。
【００５１】
本発明の固体分散体中の高分子賦形剤と活性成分との重量比は、一般的には、1〜100、好ましくは1〜80、より好ましくは1〜60、およびさらにより好ましくは1〜50の範囲内である。1〜50の範囲内の重量比は、1〜10、10〜20、20〜25、25〜30、30〜40および40〜50の範囲内の重量比を含む。特に、この重量比は、1〜30の範囲内に含まれていてもよい。
【００５２】
ある実施態様において、「高分子賦形剤/活性成分」の重量比は、1〜20、好ましくは1.5〜10、またはさらに1.5〜5の範囲内に含まれる。かかる重量比は、例えば「溶媒蒸発」法により製造した固体分散体に対して得ることができる。
【００５３】
別の実施態様において、「高分子賦形剤/活性成分」の重量比は、20〜50、好ましくは20〜30の範囲内に含まれる。かかる重量比は、例えば「溶融」法により製造した固体分散体に対して得ることができる。
【００５４】
溶融および溶媒蒸発による固体分散体を製造するための方法を、後記または明細書中に記載される。
【００５５】
「高分子賦形剤/活性成分」の重量比は、その最終用途に従って選択され得る。例として、固体分散体が経口錠剤中に組み込まれる場合、「高分子賦形剤/活性成分」の重量比は、最終の錠剤サイズが患者に経口投与することができるように選択される。
【００５６】
ある実施態様において、本発明の固体分散体は、別の賦形剤を含んでよい。この別の賦形剤により、溶融特性について高分子賦形剤の作用が促進され得るか、またはウリプリスタール酢酸エステルのバイオアベイラビリティーが改善され得る。この別の賦形剤は、固体分散体のマトリックスの構成成分であっても、またはその中に分散されていてもよい。ある実施態様において、この賦形剤は、医薬上許容し得る界面活性剤から選択される。かかる界面活性剤には、シメチコン、トリエタノールアミン、ポリソルベート誘導体（例えば、Tween(登録商標）20またはTween（登録商標）40）、ポリオキサマー、脂肪アルコール（例えば、ラウリルアルコールまたはセチルアルコール）、あるいはアルキルスルフェートを含むが、これらに限定するものではない。
【００５７】
界面活性剤は、特にC8-C20アルキルスルフェート塩、好ましくはC10-C14アルキルスルフェート塩、ならびにその混合物から選択されてもよい。好ましくは、界面活性剤は、ドデシル硫酸塩、好ましくはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、マグネシウムまたはカルシウ塩である。特に好ましい界面活性剤は、SDS、即ちドデシル硫酸ナトリウムである。
【００５８】
例えば、本発明の固体分散体は、下記を含み得る：
・ウリプリスタール酢酸エステル、17α-アセトキシ-11β-(4-N-メチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、17α-アセトキシ-11β-(4-アミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン、およびその混合物からなる群から選択される活性成分、好ましくはウリプリスタール酢酸エステルである活性成分、
・ポビドン、コポビドンおよびその混合物から選択される高分子賦形剤、ならびに
・固体界面活性剤、好ましくはSDS。
【００５９】
活性成分と界面活性剤との重量比は、一般的には、0.5〜10、好ましくは0.5〜4の範囲である。適切な「活性成分/界面活性剤」の重量比は、例えば約3の重量比である。
【００６０】
別の実施態様において、固体分散体は、高分子賦形剤の外には、いずれの界面活性剤も、より一般的にはいずれの賦形剤も含まない。即ち、ある実施態様において、固体分散体は、活性成分および高分子賦形剤のみから構成され得る。
【００６１】
ある実施態様において、活性成分は、本発明の固体分散体中に非晶質形態で主に存在する。
【００６２】
「非晶質形態で主に存在する活性成分」なる表現は、固体分散体中に存在する活性成分の少なくとも80%が非晶質であることを意味すると意図される。言い換えれば、固体分散体は、多くて結晶形態で活性成分の20%を含有しており、このパーセンテージは、固体分散体中に存在する全活性成分量との比較である。
【００６３】
活性成分は、本発明の固体分散体中に非晶質形態で主に存在してもよい。言い換えれば、固体分散体中に存在する活性成分の少なくとも95%は、非晶質形態であり得る。「非晶質形態で少なくとも95%の活性成分」とは、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.2%、少なくとも99.44%、少なくとも99.6%、少なくとも99.8%、および少なくとも99.9%の活性成分が非晶質形態で含まれている。
【００６４】
活性成分が非晶質形態で主に存在するためには、固体分散体は、20重量％未満の界面活性剤、好ましくは15重量％未満の界面活性剤、または多くても10重量％の界面活性剤を含むのが好ましい。
【００６５】
その製造様式に拠って、本発明の固体分散体は、粉末形態にて、所望により微粒化形態、または医薬上許容し得る担体上に付着物の形態で存在してもよい。この医薬上許容し得る担体とは、希釈剤、例えば微結晶セルロースまたは単糖類、例えば乳糖またはマンニトールであってもよい。希釈剤の別の例は、本明細書の後記に示される。
【００６６】
用語「微粒化粉末」とは、粒子サイズが、50μm未満のd90により特徴づけられる粉末を意味することが意図されており、これは少なくとも90%の粉末粒子が、50 μm未満のサイズを有するということを意味しており、このサイズは粒子の最大サイズをいう。
【００６７】
実施例に示されるとおり、本発明の固体分散体は、インビトロでの活性成分の溶融特性を改善した。ある実施態様において、本発明の固体分散体は、この固体分散体がインビトロの溶出試験に付された場合に、前記固体分散体に含まれる少なくとも60%の活性成分が45分以内で放出されることを特徴とする。
【００６８】
インビトロ溶出試験は、パドルを含むあらゆる市販の溶出装置を用いて行なうことができる。後記の実施例1は、本発明の固体分散体のインビトロ溶出速度を決定するための実施条件を示す。要約すると、30 mgの活性成分に相当する固体分散体の量を、ゼラチンカプセル内に入れる。次いで、このゲルカプセルを、37±0.5℃で、胃pHにて緩衝した0.1%のSDSを含む媒体(900 ml)におき、1分あたり50回転(rpm)(溶出装置のパドルの回転速度)にて攪拌を行なう。媒体への活性成分の溶出を、分光計により、好ましくは最大吸収波長にてモニターする。胃pHは、通常pH1〜3である。
【００６９】
「45分以内で放出される少なくとも60%の活性成分」とは、少なくとも65%、少なくとも70%、および少なくとも75%の活性成分が、45分以内で放出されることを意味する。好ましくは、少なくとも65%の活性成分が45分以内で放出される。
【００７０】
固体分散体は、前記したようなインビトロの溶出試験に付した場合に、この固体分散体に含まれる少なくとも55%の活性成分が30分以内に放出されることも特徴とし得る。
【００７１】
固体分散体は、当分野において記述した方法のいずれかにより得ることができる。特に、固体分散体は、「溶媒蒸発方法」と呼ばれる第一の方法により得ることができ、これは溶媒中に高分子賦形剤、活性成分、および所望により別の医薬賦形剤を含む溶液を調製して、固体分散体を得るために、次いで前記溶媒を除去することを含む。
【００７２】
溶媒は、高分子賦形剤、活性成分および所望により別の賦形剤を溶解するように選択される。溶媒の除去は、任意の既知の方法により、例えば加熱によるエバポレーションにより、減圧下または真空下での蒸発、凍結乾燥または噴霧乾燥により実施され得る。噴霧乾燥は、熱気中へノズルから溶液を微細な液滴の形態で分散させることからなる。固体分散体の粒子の最終サイズは、形成した液滴サイズに拠って変化する。ある場合において、この溶液は、医薬上許容し得る担体（通常、希釈剤）の粒子上にて蒸発され、前記担体粒子は、液化ベッド内の熱気流中で懸濁される。この最終固体分散体は、希釈剤粒子の表面上に付着物の形態で存在する。
【００７３】
その一部として、凍結乾燥には、溶液の凍結、その後の昇華による溶媒の除去が含まれる。
【００７４】
別法として、固体分散体は、「溶融方法」と呼ぶ第二の方法により得ることができ、この方法においては、溶融状態にて高分子賦形剤および活性成分を含む混合物が調製されて、その後固体分散体を得るために固化される。この混合物は、別の医薬賦形剤を含んでもよい。
【００７５】
この混合物は、いくつかの方法に従って形成できる。例えば、高分子賦形剤および活性成分、および適宜別の賦形剤を含有する混合物を調製して、次いでこの混合物を、高分子賦形剤の溶融を促進するために攪拌しながら加熱する。別法として、高分子賦形剤を、まず溶融するために加熱され、次いで活性成分、そして所望により別の医薬賦形剤を攪拌しながら加える。加熱温度は、一般的には、高分子賦形剤のガラス転移温度(Tg)より高い。好ましくは、活性成分および適宜別の賦形剤は、溶融された高分子賦形剤に可溶性である。
【００７６】
混合物を、加熱手段、そして所望により冷却手段を備えた従来の反応器内で調製した。別法として、加熱手段を備えた押出し機を用いてもよい。押出し物の切断手段または成型手段を備えた押出機の使用により、この工程の実施時に、後続する成型工程なしに、投薬形態、例えば錠剤を直接得ることができる。
【００７７】
固体分散体の固化は、溶融された高分子賦形剤および活性成分を含む混合物を、周囲温度に戻すか、またはそれを冷却させて行い得る。固化は、混合物が噴霧乾燥できる粘度である場合には、噴霧乾燥によっても達成できる。
【００７８】
最終的に、固体分散体を、超臨海流体、例えば超臨海CO2の使用を基にした方法により製造され得る。固体分散体を、「超臨海流体の急速膨張(RESS)」として知られる方法により製造できる。この方法において、超臨海流体は、溶媒として使用して、活性成分および高分子賦形剤(また、適宜別の賦形剤)を溶解することができる。次いで、超臨海流体を、膨張チャンバー内で低圧力にて噴霧乾燥する。膨張チャンバー内の低圧力により、固体分散体の粒子が形成する。この技術は、概念的には、液体溶媒を超臨海流体に代えた「溶媒」方法に近い。
【００７９】
別法として、超臨海流体を貧溶媒として使用できる。この場合には、高分子賦形剤および活性成分を含有する溶液(そして、所望により別の賦形剤)は、超臨海流体を含むチャンバー内で噴霧される。超臨海流体が液滴中に拡散することにより、固体分散体が沈殿する。かかる方法は、一般的には「加圧貧溶媒による沈殿(PCA)」として知られる。
【００８０】
好ましい実施形態において、固体分散体は、上記したような溶媒蒸発法または溶融方法により製造される。従って、本発明の対象は、固体分散体を製造するための方法でもあって、下記工程：
a)溶媒中に高分子賦形剤および活性成分を含む溶液を調製し、次いで前記溶媒を除去して、固体分散体を得る工程；または
b)溶融状態にて高分子賦形剤ならびに活性成分を含む混合物を調製して、次いで前記混合物を固化して、固体分散体を得る工程、
を含む。
【００８１】
別法ａ)は、調製のための溶媒方法に対応しており、一方で別法ｂ)は調製のための溶融方法に対応している。
溶媒蒸発方法(別法ａ)は、一般的には、活性成分ならびに高分子賦形剤（もし存在するならば、別の賦形剤）の双方を溶解できる溶媒が存在する場合に使用される。
【００８２】
この場合、高分子賦形剤は、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンコポリマー(例えば、コポビドン)およびその組合せからなる群から選択される。この溶媒は、アセトン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-2-プロパノール、イソブタノールまたはtert-ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルムまたはエステル（例えば、酢酸エチルまたはその混合物）であってもよい。溶媒蒸発法により得られた固体分散体中の「高分子賦形剤/活性成分」の重量比は、一般的には1〜20である。
【００８３】
溶融方法(別法ｂ)は、その一部として、好ましくは、高分子賦形剤が低いガラス転移温度−通常100℃以下を有する場合に使用される。例えば、固体分散体は、高分子賦形剤がポリエチレングリコールである場合に、「溶融」方法により製造できる。溶融方法という手段により得られた固体分散体中の「高分子賦形剤/活性成分」の重量比は、20〜50、好ましくは20〜30であり有る。
【００８４】
本発明の固体分散体の製造方法は、別の工程、例えば、固体分散体を粉砕、篩い分け、または成型する工程を含む。
【００８５】
本発明の医薬組成物
本発明の固体分散体は、主に治療用途または避妊用途として意図される。この目的のために、それを直接投与するか、あるいは投与装置、例えば膣リング、パッチ、子宮内装置またはインプラント内に挿入することができる。
【００８６】
本発明の固体分散体はまた、医薬組成物に組込まれ得る。即ち、本発明の別の対象は、先に規定したような固体分散体および少なくとも１つの医薬上許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である。当業者は、医薬組成物の最終形態、目的の投与経路および目的の活性成分の放出プロファイルにより、固体分散体と組合せる賦形剤を選択することができる。この目的のために、当業者は、以下の文献の研究成果を参照することできる:Remington:The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) および Handbook of Pharmaeceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association(Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009)。本発明の医薬組成物および固体分散体は、あらゆる経路により、特に経口、バッカル、経鼻、舌下、経膣、子宮内、直腸または経皮あるいは非経口経路、例えば静脈内注射により投与されてもよい。好ましい投与経路は、バッカル、経口、子宮内および膣経路である。本発明の医薬組成物は、任意の形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、ピル、坐剤、ペッサリー、懸濁液、シロップ、ゲル、軟膏剤、乳濁液、凍結乾燥物または口内分散性フィルムの形態であってもよい。医薬組成物の投与経路およびガレノス形態は、目的の治療剤または避妊薬の効果に依存して変えてもよい。
【００８７】
ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、活性成分の長期投与を可能とする装置内に組込まれてもよい。医薬組成物は、特に、膣リング、パッチ（例えば、経皮または粘膜付着性パッチ）、子宮内装置またはインプラント（例えば避妊具型インプラント）中に組み込まれてもよい。本発明を実施するために適切な膣リングの例は、国際出願WO 2006/10097に挙げられ得る。
【００８８】
別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、固体形態にて存在し得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は固体であり、かつ経口投与用が意図される。
【００８９】
ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬上許容し得る賦形剤が、希釈剤、結合剤、流動調整剤、滑沢剤、崩壊剤およびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする。
【００９０】
本発明の目的のために、希釈剤は、目的の量を得ることができるように活性成分(この場合には固体分散体)を濃縮できる１以上の化合物であってもよい。希釈剤には、無機リン酸塩、単糖類およびポリオール類（例えば、キシリトール、ソルビトール、乳糖、ガラクトース、キシロースまたはマンニトール）、ジサッカライド類（例えば、ショ糖）、オリゴ糖類、多糖類（例えば、セルロースおよびその誘導体）、デンプン類ならびにその混合物が挙げられる。希釈剤は、無水形態または水和形態にて存在し得る。例として、希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール、乳糖およびその混合物から選択され得る。
【００９１】
結合剤は、活性成分と希釈剤の凝集を改善できる１以上の化合物であり得る。例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、N-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテート(コポビドン)のコポリマー、ならびにその混合物が挙げられる。
【００９２】
滑沢剤は、乾燥ガレノス形態の製造に関連がある課題、例えば、圧縮または充填中に機械内でおこる粘着および／または付着(gripping)問題を防止することができる１以上の化合物であってもよい。好ましい滑沢剤は、脂肪酸または脂肪酸誘導体、例えば、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸、ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウムまたはタルクである。本発明の好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩およびその混合物である。適切な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。
【００９３】
適宜使用される流動調整剤は、シリコン、例えばタルク、無水コロイド様シリカまたは沈殿シリカを含有する化合物類から選択されてもよい。
【００９４】
崩壊剤は、活性成分の放出を改善するために使用され得る。架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、架橋カルボキシメチルセルロース(例えば、ナトリウムクロスカルメロース)または非架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン類およびその混合物から選択され得る。崩壊剤は、好ましくは、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドンおよびその混合物からなる群から選択される。
【００９５】
ある実施態様において、本発明の組成物は、
0.5%〜95%の前記に規定された固体分散体、
5%〜95%の希釈剤、および
0%〜5%の滑沢剤、
を含んでおり、この％は、全組成物重量と比較した重量により表わされる。
【００９６】
本発明の組成物は、さらに、0〜20重量％の結合剤、0%〜10%の崩壊剤ならびに0〜5重量％の流動調整剤を含むことを特徴とする。
【００９７】
好ましくは、本発明の組成物は、
10%〜95重量％の前記に規定された固体分散体、
5%〜90重量％の希釈剤、および
0%〜5重量％の滑沢剤、
を含む。
【００９８】
例として、本発明の医薬組成物は、
4%〜25重量％の固体分散体、
70%〜90重量％の希釈剤、
0.5%〜8重量％の崩壊剤、および
0.1%〜5%の滑沢剤、
を含むことができ、この％は、全組成物重量と比較した重量により表わされる。
【００９９】
別の例は、
35%〜60重量％の固体分散体、
35%〜60重量％の希釈剤、
0.5%〜8重量％の崩壊剤、および
0.1%〜5%の滑沢剤
含む、医薬組成物であって、この％は組成物の全重量と比較した、重量により表される。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、上記賦形剤に加えて１以上の賦形剤も含んでよい。別の賦形剤は、界面活性剤（例えば、SDS）、被覆剤（例えば、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを基にした被覆剤）、色素（例えば、酸化アルミニウムまたは酸化鉄）、風味剤、湿潤剤、ワックス、分散剤、安定剤および保存剤からなる群から選択され得る。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、ガレノス製剤において一般的に使用されるいずれかの方法に従って製造され得る。これらの方法は、通常、本発明の固体分散体を１以上の賦形剤と混合すること、その後得られた混合物を成型することを含む。例えば、錠剤の形態である場合には、本発明の医薬組成物は、直接圧縮によるか、あるいは乾式または湿式造粒後の圧縮により製造することができる。
【０１０２】
別法として、本発明の固体分散体の付着物を希釈剤粒子上に形成させる工程、通常は蒸発工程を含む方法に従って、本願医薬組成物を製造できる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物中に存在する固体分散体は、本明細書に記述される特性のいずれか１つを有し有る。特に、医薬組成物中に存在する固体分散体は、１以上の以下の特性(1、2、3、4、5または6)を有する：
i.  活性成分は、ウリプリスタール酢酸エステルまたはその代謝物であり、
ii.  高分子賦形剤は、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンコポリマー（例えば、コポビドン）ならびにその組合せからなる群から選択される、
iii.  「高分子賦形剤/活性成分」重量比は、1〜50、好ましくは1〜30、またはさらに1〜20、1.5〜10の範囲に含まれる、
iv.  固体分散体は、界面活性剤、好ましくはSDSを、好ましくは固体分散体の全重量と比較して10重量％未満の量にて含む、
v.  活性成分は、固体分散体中に結晶形態で主に存在する、
vi.  固体分散体中に含まれる少なくとも60%の活性成分は、好ましくは下記の条件下で、前記固体分散体をインビトロ溶出試験に付した場合に、45分以内で放出される；
装置：パドル溶出装置、
試料：30 mgの活性成分に対応する固体分散体量を含有する硬ゼラチンカプセル、
溶出媒体：0.1%のSDSを含む胃pHに緩衝された水溶液(900 ml)、
温度：37±0.5℃、および
パドル回転速度：50回転/分(rpm)。
【０１０４】
前記のとおり、本発明の組成物は、粉末形態、顆粒、被覆錠剤、非被覆錠剤またはカプセルであってもよく、好ましくは経口投与が意図される。ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、経口投与を目的とした非被覆錠剤の形態である。
【０１０５】
本発明の組成物は、制御放出性、即時放出性、徐放放出性または遅延放出性の医薬組成物であってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、即時放出性の組成物である。
【０１０６】
用語「即時放出性の組成物」とは、用量単位が、インビトロ溶出試験、例えば欧州薬局方§2.9.3に従って、好ましくは以下の条件：
パドル溶出装置、
溶出媒体：0.1%のSDSを含有する胃pHにて緩衝される水溶液、
温度：37±0.5℃、ならびに
回転速度:50 rpm、
に付された場合に、医薬組成物の用量単位中に当初含まれる活性成分の少なくとも60%、好ましくは少なくとも75%の活性成分が、45分以内で放出されることを特徴とする、医薬組成物を意味することが意図される。
【０１０７】
溶出媒体の容量は、用量単位に含まれる活性成分の量によって変化する。5 mgの活性成分を含む用量単位に対しては、500 mlの溶出媒体が使用される。30 mgの活性成分を含む投薬単位に対して、900 mlの溶出媒体が使用される。
【０１０８】
一般的には、医薬組成物は、1 mg〜100 mgの活性成分/用量単位、好ましくは1 mg〜40 mgまたは2 mg〜30 mgの活性成分/用量単位を含む。活性成分の用量は、治療効果または避妊効果ならびに必要とする投与図式に依存して変わる。例えば、ある用途について、活性成分の量/用量単位は、1 mg〜5 mgの範囲に含まれ得る。
【０１０９】
緊急避妊法において、活性成分（好ましくは、UPA）は、20 mg〜40 mg/用量単位の量で存在し得る。通常の避妊法においては、活性成分（好ましくは、UPA）は、1 mg〜5 mg/用量単位の量で存在し得る。
【０１１０】
治療用途、例えば子宮線維腫の治療のためには、活性成分（好ましくは、UPA）は、3 mg〜15 mg/用量単位の量にて存在し得る。活性成分の用量およびその投与スキームは、患者の個々のパラメーターによって、特に体重、年齢、性別、一般的な健康状態および食事、また患者が罹患している病理学的症状によっても変化し得る。
【０１１１】
最後に、本発明の医薬組成物は、別の活性成分を含み得る。この別の活性剤は、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、好ましくはウリプリスタール酢酸エステルまたはその代謝物の作用とは異なる作用を発揮できる。それは、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター、好ましくはウリプリスタール酢酸エステルまたはその代謝物の治療効果も増強できる。
【０１１２】
本発明の固体分散体および医薬組成物の治療的用途または避妊用途
別の態様において、本発明の対象は、医薬として使用するための、前記したとおりの固体分散体または医薬組成物でもある。本発明の固体分散体および組成物は、特に、一般避妊薬または緊急避妊薬として使用するのに適切である。それらは、ホルモン性疾患、婦人科または内分泌系疾患、例えばクッシング病を治療または予防するためにも使用できる。本発明の組成物または固体分散体を、特に婦人科系疾患、好ましくは子宮に影響を及ぼす疾患（例えば、良性の婦人科系疾患）の治療または予防に使用できる。婦人科系疾患には、子宮線維腫およびその症状、腺筋症、子宮内膜症、子宮内膜症と関連のある疼痛ならびに過剰な子宮出血が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１１３】
本発明の別の対象は、前記病理学的症状のいずれかの治療または予防を目的とする避妊薬または医薬を製造するために、本発明の固体分散体、好ましくは活性成分としてウリプリスタール酢酸エステルを含有する固体分散体の使用である。
【０１１４】
本発明の対象は、固体分散体または医薬組成物の避妊薬用量、好ましくは活性成分としてウリプリスタール酢酸エステルを含有する避妊薬用量を患者へ投与することを含む避妊方法でもある。
【０１１５】
用語「避妊法」とは、妊娠可能年齢の対象における妊娠を予防できるような方法を意味すると意図される。この点において、それは緊急避妊方法であってもよい。この場合には、単回用量は、予防をせずに、または不十分な予防の性交後の適切な時間内に、一般的には、予防せずに、または不十分な予防の性交後の120時間以内に、患者に投与されるのが好ましい。この避妊法は、一般避妊法であってもよく、この方法では該組成物または該固体分散体は、慢性的かつ周期的に対象に投与されるか、または継続的に、装置（例えば、インプラントまたは膣リング）を用いて投与される。別法として、避妊方法は、国際出願公開公報WO 2010/119029に記載したような「オンデマンド」避妊方法であってもよい。最後に、本発明の対象は、患者における疾患または障害を治療する方法であって、これは治療上有効な用量の固体分散体または医薬組成物、好ましくは活性成分としてウリプリスタール酢酸エステルを含有する該固体分散体または該医薬組成物を、患者、好ましくは女性に投与することを含む方法でもある。本発明の治療方法は、好ましくは上記疾患または障害のいずれか１つに関連がある。
【０１１６】
当然のことながら、上記した方法および使用を実施するために、本発明の固体分散体および医薬組成物は、本明細書に詳細に説明された１以上の特性を含み得る。
【０１１７】
下記実施例の目的は、本発明の範囲を制限せずに、より詳細に本発明を説明することである。
【実施例】
【０１１８】
実施例１：様々な固体分散体の製造および評価
１．本発明の固体分散体の製造
ａ）溶融方法による固体分散体の製造
「高分子賦形剤/UPA」の重量比960/40を有する、活性成分としてウリプリスタール酢酸エステルならびに高分子賦形剤としてポリエチレングリコール(PEG-4000)を含む固体分散体を、以下の方法に従って製造する：
ポリエチレングリコールを、それが完全に溶融するまで加熱する；
微粒化UPAを、攪拌しながら前記溶融PEGに加える。この混合物を加熱して、UPAが完全に溶解するまで攪拌し続ける；
この混合物を、攪拌しながら周囲温度に戻す；
得られる固体分散体を、所望により粉砕または微粒化して、目的の粒子サイズ分布を得る。
【０１１９】
他の固体分散体もまた、溶融方法により製造した：
重量比40/960を有するUPA/ゲルシア（登録商標）50/13(Gattefosse)、
重量比40/910/50を有するUPA/PEG-1450/SDS。
【０１２０】
ｂ）「溶媒蒸発」方法による固体分散体の製造
以下の固体分散体を、「溶媒」方法により製造した：
3/7の重量比を有する固体分散体のUPA/コポビドン；
3/7/1の重量比を有する固体分散体のUPA/コポビドン/SDS；
3/7の重量比を有する固体分散体のUPA/ポビドン；
3/6/1の重量比を有する固体分散体のUPA/ポビドン/SDS；
3/5/2の重量比を有する固体分散体のUPA/ポビドン/SDS。
【０１２１】
UPAとは、微粒化ウリプリスタール酢酸エステルである。ポビドンとは、ISP社により販売された市販製品のPlasdone（登録商標）K-29-32に対応する。このコポビドンは、ある一面では、ISPにより販売された製品Plasdone（登録商標）S630に対応する。
【０１２２】
これらの固体分散体を、以下の方法に従って製造した：
高分子賦形剤を、周囲温度にてエタノールに溶解した；
UPA(所望によりDDS、もし存在すれば)を、攪拌下にこの溶液に加えた。この溶液を、UPAが完全に溶解するまで、周囲温度にて攪拌し続けた；
次いで、溶媒(エタノール)を、固体分散体が得られるまでロータリーエバポレーターによりゆっくりと減圧下にて留去した。
【０１２３】
２．製造した固体分散体のインビトロの溶出プロファイル
ａ）材料および方法
「溶媒蒸発」方法(上記した§1.b)により得た各固体分散体について、30 mgのUPA/カプセルに対応する固体分散体の量を含有する硬ゼラチンカプセル剤を製造した。
【０１２４】
溶出プロファイルを、下記のとおりにして得た：
固体分散体を含む各カプセルを、900 mlの溶出媒体を入れたパドル溶出装置の容器に入れた。この溶出媒体は、胃pHに緩衝されており、かつ0.1重量％のSDSを含む水溶液である。インビトロでの溶出を行なう条件は、以下のとおりである：
パドル回転速度：50回転/分(rpm)；
温度：37℃±0.5℃。
【０１２５】
UPAの溶出を分光分析計によりモニターした。
コントロール実験のために、30 mgの微粒化ウリプリスタール酢酸エステルを含有するゼラチンカプセルを使用した。各々評価した固体分散体について、溶出実験を3回再現した。
【０１２６】
ｂ）結果
溶融法により製造した固体分散体
以下の表1および図5は、これらの固体分散体について得られた溶出結果を示したものである。この溶出％は、各カプセルに含まれる初期UPA含量と比較して表される。
【表１】
2016506390.tif 000006
【０１２７】
特に、UPAと高分子賦形剤との固体分散体は、微粒化UPAを含むカプセル剤について観察されたものよりも、より迅速なUPA放出速度を有する。一方で、別のタイプの固体分散体賦形剤(ゲルシア)の使用により、溶出速度に対して顕著な負の影響が生じる。このことは、高分子賦形剤の使用により生じる特別な効果を示す。
【０１２８】
溶媒蒸発法により調製した固体分散体
下記の表2および図1は、SDSを含有しない固体分散体について得た溶出結果を示す。溶出％は、各カプセルに含まれる初期UPA含量と比較して表される。
【０１２９】
【表２】
2016506390.tif 000007
【０１３０】
これらの結果は、UPAとポビドンまたはコポビドンとを含む固体分散体は、微粒化UPAに対して観察されたものよりもUPA放出速度がより高かった。注目すべきは、ｔ＝20分時の、ウリプリスタール酢酸エステルの媒体への放出％は、固体分散体のUPA/ポビドンを含むカプセルについてはおおよそ66%であり、固体分散体のUPA/コポビドンを含むカプセルについてはおおよそ61%であるが、一方で微粒化ウリプリスタール酢酸エステルを含有するカプセルについては、おおよそ42%にすぎない。
【０１３１】
UPAのインビトロ溶出速度に対する別の賦形剤−即ちSDS−の効果を評価した。以下の表3および図2は、SDSを含む固体分散体について得た溶出結果を示す。溶出％は、各カプセル内に含まれる開始UPA含量と比較して表される。
【表３】
2016506390.tif 000008
【０１３２】
固体分散体UPA/ポビドン/SDSは、微粒化UPAと比較して、特にSDSが20重量％の量で存在する場合に、UPAについて改善されたインビトロ溶出速度を示す。
【０１３３】
しかし、少し意外なことに、固体分散体のUPA/ポビドン/SDS 3/6/1は、固体分散体のUPA/ポビドン 3/7よりも効果が低い。
【０１３４】
3.固体分散体中に存在するUPAの結晶化度プロファイル
得られる固体分散体を、Phillips PW-1050 X線回折装置を用いて、粉末X線回折法により分析した。
固体分散体のUPA/ポビドン/SDS 3/6/1の回折スペクトル(図3Aを参照されたい)は、強度が低い回折ピークを示しており、固体分散体において主に非晶形態で存在することを示唆している。特に、非晶質UPAの結晶形態への有意な変化が、周囲温度で貯蔵1ヶ月後に観察されないことから(図3Bを参照されたい)、この固体分散体は安定である。
【０１３５】
一方で、固体分散体中のSDS含量の増加により、固体分散体のUPA/ポビドン/SDS 3/5/2の回折スペクトル(図3Bを参照されたい)により証明されるとおり、結晶形態のUPAが出現した。
【０１３６】
実施例2：本発明の固体分散体を組み込む医薬組成物
下記表3および4は、本発明の医薬組成物の例を示すものである。これらの医薬組成物は、本発明の固体分散体を様々な賦形剤と共に混合し、次いで前記混合物を、直接圧縮により成型して、錠剤とすることにより得ることができる。
【０１３７】
【表４】
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この組成物を、例えば子宮線維腫の治療のために使用できる。
【０１３８】
【表５】
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この組成物を、例えば緊急避妊法において使用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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