(57)【要約】本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を患う患者の処置のための、アザシチジン又はその塩又はその水和物と組み合わせた、ボラセルチブ又はその塩又はその水和物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボラセルチブが、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、両方の活性成分が同時に、別々に、又は順次投与されることを特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び／又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ。
【請求項２】
アザシチジンが、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブと組み合わせて投与され、両方の活性成分が同時に、別々に、又は順次投与されることを特徴とする、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジン。
【請求項３】
ａ）有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、４週間の処置サイクルの間に最小限で１日の投与、及び
ｂ）有効量のアザシチジンの、前記の４週間の処置サイクルのうち少なくとも１日の投与
を含む又はからなる投与計画（Ｉ）に従って、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳを患う患者に、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて、ボラセルチブを投与することを特徴とする、請求項１又は２記載のＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ。
【請求項４】
ａ）有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、４週間の処置サイクルの間に最小限で２日の投与、及び
ｂ）有効量のアザシチジンの、前記の４週間の処置サイクルのうち少なくとも１日の投与
を含む又はからなる投与計画（Ｉ）に従って、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳを患う患者に、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて、ボラセルチブを投与することを特徴とする、請求項１又は２記載のＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ。
【請求項５】
投与日１日あたり２５０〜５００mgのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１〜４の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項６】
投与日１日あたり５０〜１００mg/m2（体表面積）のアザシチジンが投与される、請求項１〜５の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項７】
アザシチジンが、前記の４週間の処置サイクルのうち５日において投与される、請求項１〜６の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項８】
アザシチジンが、前記の４週間の処置サイクルのうち７日において投与される、請求項１〜６の一項以上に記載の使用のための、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項９】
アザシチジンが、前記の４週間の処置サイクルのうち１０日において投与される、請求項１〜６の一項以上に記載の使用のためのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
【請求項１０】
有効量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物及び、有効量のアザシチジン又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
有効量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む第１コンパートメント及び、有効量のアザシチジン又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を含む第２コンパートメントを含む、医薬キット。
【請求項１２】
ＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置用の医薬として同時、別々、又は順次使用するための、請求項１０又は１１記載の医薬組成物又は医薬キット。
【請求項１３】
ＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置用の医薬として活性成分を同時、別々又は順次使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ及び、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを含むことを特徴とする、薬学的組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を患う患者の処置のための、アザシチジン又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物と組み合わせた、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（acute myeloid leukemia）は急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia）としても知られるが、これは骨髄に蓄積しかつ正常な血液細胞の産生に干渉する異常な白血球の急速な増殖によって特徴付けられる、血液細胞の骨髄系の癌である。急性白血病として、ＡＭＬは急速に進行し、典型的には処置せず放置すれば数週間又は数か月間以内に致命的である。ＡＭＬは成人急性白血病の中で特に高齢者の間で最も有病率の高い病型であり、女性よりも男性の方が僅かにより多く見られる。推定されるＡＭＬの症例数は、米国では３０，０００及び欧州では４７，０００である。
【０００３】
ＡＭＬの発症は年齢と共に増加し、診断時の年齢中位数は６７歳である。２０１３年までのＡＭＬの世界の年間平均発症増加率は１．４％である。人口高齢化は、全てのＡＭＬ症例の１０〜２０％を現在占める癌克服者における処置関連ＡＭＬの発症率の上昇と共に、ＡＭＬの発症を活発にさせると予想される。さらに、ＡＭＬの発症率に幾分かの地理的なばらつきがある。成人では、最も高い率が北米、欧州、及びオセアニアに見られ、一方、成人ＡＭＬはアジア及びラテンアメリカでは比較的希である。
【０００４】
ＡＭＬは全ての癌による死亡の約１．２％を占める。ＡＭＬの５年間生存率は低く、これは治療の失敗及び患者の再発によって引き起こされる。６５歳未満の患者の５年間生存率は３４．４％であり、６５歳以上の患者では僅か５％である。
【０００５】
骨髄性腫瘍及び急性白血球のＷＨＯ分類は、ＡＭＬ分類のための現行基準であり、遺伝子異常を診断アルゴリズムに組み込んでいる。この分類は、光学顕微鏡下で悪性細胞の外見を検査することによって、並びに細胞遺伝学及び分子遺伝学を使用して何らかの根底にある染色体異常又は遺伝子変化を特徴付けることによって行なわれる。サブタイプは、予後、療法に対する応答、及び処置の決定に対して影響を及ぼす。
【０００６】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、無効造血、末梢血の血球減少、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へと進行する傾向の増加によって特徴付けられる、クローン性造血幹細胞疾患である。ＭＤＳの年齢調整発症率は１００，０００人あたり３．３症例であり、この比率は増加しつつあるようである。ＭＤＳは主に高齢者の疾病であり、ＭＤＳ患者の年齢中位数は約７０歳である。この患者集団は他の併存容態に罹患していることが多く、これが処置の決定に影響を及ぼす場合が多い。ＭＤＳの処置は、生存率及びＡＭＬへの進行を予測する予後因子に基づく。現在、ＭＤＳ患者の処置は、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ）をガイダンスとしている。このシステムは、患者を、血球減少数、骨髄芽球の比率、及び核型に基づいて、４つの群（低リスク群、中間リスク群−１、中間リスク群−２、及び高リスク群）に層別化する。低リスク群及び中間リスク群−１は通常、低リスク疾病として一緒に分類され、一方、中間リスク群−２及び高リスク群は、高リスク疾病として一緒に分類される。高リスクＭＤＳ患者の生存期間は、低リスク疾病患者の生存期間とは有意に異なる。介入することがなければ、高リスク患者の生存期間中央値は、ほぼ１２カ月間である。低リスク疾病患者の生存期間はより多様であり、数か月間から（悪い予後、低リスク疾病）から１０年以上まで幅広い。それ故、療法の目的は、低リスク疾病と高リスク疾病では異なる。低リスクＭＤＳでは、目標は症状を軽減し、血球減少を管理し、輸血［例えば、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）及び増殖因子（ＧＦ）］の必要性を最小限にすることであり、高リスクＭＤＳでは、ＡＭＬへの進行を遅延させ、生存期間を改善することに向けられた疾病修飾療法が使用される。これらの疾病修飾療法としては、メチル化抑制剤（ＨＭＡ、例えばアザシチジン）、集中化学療法、及び同種幹細胞移植（ＳＣＴ）が挙げられ、ＳＣＴが現在唯一の公知の治癒法である。これらの処置の選択肢にも関わらず、高リスクＭＤＳ患者の予後は、標準的な化学療法に基づいた療法の期待外れの活性（特に療法に関連したＭＤＳ患者）、ＨＭＡに対する応答の最終的な低下、及び若年患者への適切なドナーを用いての同種ＳＣＴの制限のために、依然として非常に悪い。
【０００７】
高リスク患者の処置は、該患者らが集中療法（例えば同種ＳＣＴ又は集中化学療法）の候補であると判断されるかどうかに依存する。この決定に関連した臨床的な特徴としては、患者の年齢、全身状態、併存症、患者の嗜好、並びに適切なドナー及び介護者を利用できるかが挙げられる。同種ＳＣＴの利用は、高齢、併存症、及び／又はドナーの利用可能性が原因となって、ＭＤＳ患者の約８％に限られている。集中度の高い療法の候補ではない高リスク患者では、ＨＭＡの使用が標準的な治療法と考えられている。
【０００８】
化学療法剤の効力は、他の化合物との併用療法を使用することによって、及び／又は投与計画を改善することによって改善させることができる。たとえいくつかの治療剤の併用又は改善された投与計画の概念がすでに示唆されていたとしても、標準的な治療法を上回る利点を示す、癌疾病の処置のための新規かつ効率的な治療概念が依然として必要とされている。
【０００９】
ボラセルチブは、細胞周期進行の重要な調節因子であるセリントレオニンＰｏｌｏ様キナーゼ（Ｐｌｋ）の非常に強力かつ選択的な阻害剤である。ボラセルチブは、明確に異なる薬物動態（ＰＫ）特性を有する第２世代のジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根底にある問題は、最大限の活性及び僅かな毒性を有する、ＡＭＬ又はＭＤＳにおけるボラセルチブ及びアザシチジンの併用療法のための併用処置及び改善された投与計画を開発することであった。
【００１０】
ボラセルチブ（Ｉ）は、Ｎ−［trans−４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］シクロヘキシル］−４−［［（７Ｒ）−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−オキソ−２−プテリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド
【化１】
2016525531.tif 000002
で示される化合物として知られる。
【００１１】
この化合物は国際公開公報第０４／０７６４５４号に開示されている。さらに、その三塩酸塩形態及びその水和物が国際公開公報第０７／０９０８４４号から公知である。それらは、それらの形態を医薬使用に特に適したものとさせる特性を有する。上記の特許出願は、過剰な又は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾病の処置を特に目的とした、医薬組成物の調製のためのこの化合物又はそのモノエタンスルホン酸塩の使用をさらに開示する。
【００１２】
国際公開公報第２００６／０１８１８２号の文書は、細胞増殖を含む疾病の処置のための他の組み合わせも開示する。
【００１３】
アザシチジンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害するメチル化抑制剤であり、例えば商標名ビダーザによって知られている。アザシチジンは、以前に処置されたことのある及び未処置の若年成人及び高齢のＡＭＬ及びＭＤＳ患者の処置において研究されてきた。
【００１４】
発明の要約
動物実験において、ボラセルチブ及びアザシチジンを用いての癌処置は、両方の化合物の単独療法と比較して、相乗作用効力のプロファイル（例えば減退した腫瘍増殖及び有益な副作用プロファイル）を含むことが判明した。
【００１５】
したがって、本発明の第１の目的は、活性成分を同時、別々、又は順次使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ及び、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを含む、薬学的組み合わせを指す。
【００１６】
本発明の別の目的は、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブを含む１つの医薬組成物及び、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを含む別の医薬組成物を含む、キットに関する。
【００１７】
本発明の別の目的は、有効量のボラセルチブを含む第１コンパートメント及び、アザシチジンを含む第２コンパートメントを、場合によりＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者に両方の活性成分を投与するための説明書と一緒に含む医薬キットに関し、該説明書に従って、ボラセルチブ（１つの実施態様では２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００mg、別の実施態様では３００又は３５０mg）及びアザシチジン（１つの実施態様では５０〜１００mg/m2（体表面積）、別の実施態様では７５mg/m2（体表面積））が下記の投与計画に従って投与されるべきである。
【００１８】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、両方の活性成分は同時に、別々に、又は順次投与され得ることを特徴とする。
【００１９】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンに関し、アザシチジンは、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブと組み合わせて投与され、両方の活性成分は同時に、別々に、又は順次投与され得ることを特徴とする。
【００２０】
本発明の別の目的は、ボラセルチブを、
ａ）有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の、４週間の処置サイクルの間に最小限で１日、好ましくは２日の投与、及び
ｂ）有効量のアザシチジンの、前記の４週間の処置サイクルのうち少なくとも１日の投与
を含む又はからなる投与計画（Ｉ）に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせてＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者に投与することを特徴とする、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関する。
【００２１】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（ＩＩ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、投与計画（Ｉ）に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、ボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物は、４週間の処置サイクルの間の１日目に、及び７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目の中の１日に投与されることを特徴とする。好ましくは、等用量のボラセルチブが両方の投与日に投与される。
【００２２】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（ＩＩＩ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）又は（ＩＩ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、投与日１日あたり、１つの実施態様では、２５０〜５００mg、別の実施態様では、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mg、さらに別の実施態様では３００又は３５０mgのボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物が投与されることを特徴とする。
【００２３】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（ＩＶ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の４週間の処置サイクルのうち５日、好ましくは１〜５日目に投与されることを特徴とする。
【００２４】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（Ｖ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の４週間の処置サイクルのうち６日、好ましくは１〜６日目に投与されることを特徴とする。
【００２５】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（ＶＩ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の４週間の処置サイクルのうち７日、好ましくは１〜７日目に、あるいは１〜５日目及び８〜９日目に投与されることを特徴とする。
【００２６】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（ＶＩＩ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の４週間の処置サイクルのうち８日、好ましくは１〜８日目に投与されることを特徴とする。
【００２７】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（ＶＩＩＩ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の４週間の処置サイクルのうち９日、好ましくは１〜９日目に投与されることを特徴とする。
【００２８】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（ＩＸ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、アザシチジンは、前記の４週間の処置サイクルのうち１０日、好ましくは１〜１０日目に投与されることを特徴とする。
【００２９】
好ましくは、アザシチジンは、前記の４週間の処置サイクルのうち７日に投与される。
【００３０】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（Ｘ））に使用するための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブに関し、ボラセルチブは、上記の投与計画（投与計画（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、又は（ＩＸ））に従って、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンと組み合わせて投与され、投与日１日あたり、１つの実施態様では５〜１００mg/m2（体表面積）、別の実施態様では７５mg/m2（体表面積）のアザシチジンが投与される。
【００３１】
本発明の別の目的は、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブ、及び場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンを、投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）のうち１つに従って投与することを特徴とする、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置法を指す。
【００３２】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者におけるＡＭＬ又はＭＤＳの処置用の医薬の製造のための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のボラセルチブの使用を指し、該医薬は投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）のうち１つに従った投与のために調製される。
【００３３】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者におけるＡＭＬ又はＭＤＳの処置用の医薬の製造のための、場合により薬学的に許容されるその塩又はその水和物の形態のアザシチジンの使用を指し、該医薬は投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）のうち１つに従った投与のために調製される。
【００３４】
本発明の別の目的は、有効量のボラセルチブ及び有効量アザシチジンを、場合によりＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者への両方の活性成分の投与のための説明書と一緒に含む、医薬組成物であり、該説明書に従ってボラセルチブを上記の投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）に従って投与すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖動態を示す。腫瘍を有するマウスを、ビヒクルを用いて、又は、１０mg/kgのボラセルチブ（ＢＩ ６７２７）を用いて１週間に１回静脈内に、４０mg/kgのアザシチジンを用いて１週間に１回静脈内に、又はボラセルチブとアザシチジンの組み合わせを用いてのいずれかで、３週間かけて処置した。腫瘍体積の中央値が経時的にプロットされている。１日目は実験の初日であり、１９日目は実験の最終日であった。この異種移植モデルからの効力の結果は、ＡＭＬ及びＭＤＳに対して有効と判断される。
【図２】図２は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデルにおける経時的な体重変化を示す。腫瘍を有するマウスを、ビヒクルを用いて、又は、１０mg/kgのボラセルチブを用いて１週間に１回静脈内に、４０mg/kgのアザシチジンを用いて１週間に１回静脈内に、又はボラセルチブとアザシチジンの組み合わせを用いてのいずれかで、３週間かけて処置した。１日目と比較した体重変化の中央値が、経時的にプロットされている。１日目は実験の初日であり、１９日目は実験の最終日であった。
【図３】図３は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖動態を示す。腫瘍を有するマウスを、ビヒクルを用いて、又は、２０mg/kgのボラセルチブを用いて１週間に１回静脈内に、４０mg/kgのアザシチジンを用いて１週間に１回静脈内に、又はボラセルチブとアザシチジンの組み合わせを用いてのいずれかで、３週間かけて処置した。腫瘍体積の中央値が経時的にプロットされている。１日目は実験の初日であり、１９日目は実験の最終日であった。この異種移植モデルからの効力の結果は、ＡＭＬ及びＭＤＳに対して有効と判断される。
【図４】図４は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデルにおける経時的な体重変化を示す。腫瘍を有するマウスを、ビヒクルを用いて、又は、２０mg/kgのボラセルチブを用いて１週間に１回静脈内に、４０mg/kgのアザシチジンを用いて１週間に１回静脈内に、又はボラセルチブとアザシチジンの組み合わせを用いてのいずれかで、３週間かけて処置した。１日目と比較した体重変化の中央値が、経時的にプロットされている。１日目は実験の初日であり、１９日目は実験の最終日であった。
【００３６】
発明の詳細な説明
ボラセルチブが４週間の処置サイクルの間に最小限で２日投与される場合、ボラセルチブは４週間の処置サイクルの間に非連続的な２日において投与される。
【００３７】
前記の４週間の処置サイクルのうち少なくとも１日においての有効量のアザシチジンの投与とは、ボラセルチブが最小限で１回投与される４週間の処置サイクルの間に、アザシチジンも少なくとも１日投与されることを意味する。
【００３８】
４週間の処置サイクルの間の１日目及び１５日目においてのボラセルチブの投与とは、４週間の処置サイクルにおいて、１用量のボラセルチブ又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物が１日目に、２回目の用量が１５日目に、ＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者に投与されることを意味する。
【００３９】
４週間の処置サイクルの間の、それぞれ１日目から５日目、１日目から６日目、１日目から７日目、１日目から８日目、１日目から９日目、又は１日目から１０日目のアザシチジンの投与とは、１日量のアザシチジン又は薬学的に許容されるその塩を、ＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者に、４週間の処置サイクルにおいて、１日目から開始して、それぞれ５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、又は１０日目の最後の投与量で終了するように投与することを意味する。
【００４０】
したがって、上記の投与計画の１つによる完全な４週間の処置サイクルは、以下の投与を含み得る：
１日目：１用量のボラセルチブ（例えば３００又は３５０mg）及び１用量のアザシチジン（例えば７５mg/m2（体表面積））；
２日目から７日目（２日目と７日目を含む）：１日あたり１用量のアザシチジン（例えば７５mg/m2（体表面積））；
８日目から１４日目（８日目と１４日目を含む）：ボラセルチブ及びアザシチジンを全く投与しない；
１５日目；１用量のボラセルチブ（例えば３００又は３５０mg）；
１６日目から２８日目（１６日目と２８日目を含む）：ボラセルチブ及びアザシチジンを全く投与しない。
【００４１】
この処置サイクルは、患者が反復サイクルに適格である限り、すなわち疾病が進行するまで、及び、患者も治験担当者も処置の中止を要求しない限り反復することができる。
【００４２】
共投与の説明書は、医薬品に適した任意の形態、例えば、二次包装内の剤形に添付されたリーフレット、又は一次若しくは二次包装上の印刷の形態であり得る。
【００４３】
投与量／ボラセルチブ：
静脈内処置ではボラセルチブは、ヒト患者に、１回の適用あたり２５０〜５００mg、別の実施態様では１回の適用あたり２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００mg、さらに別の実施態様では１回の適用あたり３００又は３５０mgの１日量で投与され得る。例えば、ボラセルチブは、数時間かけての、例えば約１、２、４、６、１０、１２又は２４時間、好ましくは約１又は２時間かけての緩徐な静脈内注入として投与され得る。
【００４４】
投与量／アザシチジン：
アザシチジンは、１日あたりの総量が５０〜１００mg/m2（体表面積）で、例えば１日あたりの総量が５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００mg/m2（体表面積）で１日１回、投与され得る。また、１日あたりの総量を、１日のうちに摂取されるべき２回又は３回の分割用量に分割してもよい。好ましくは、１日量は７５mg/m2（体表面積）の１回量で投与される。
【００４５】
しかし、体重、投与法、薬物療法に対する個々の応答、使用される製剤の性質、及びそれが投与される時間又は間隔に依存して、ボラセルチブ及びアザシチジンについて明記された投与量から逸脱することが場合により必要であり得る。したがって、場合によっては、上記に明記された最小限の量よりも少ない量の使用で十分である場合もあり、他の場合では、明記された上限を超えなければならないこともあるだろう。多くの量が投与される場合、それを幾つかの１回量として１日にわたり分散せることが賢明であり得る。
【００４６】
剤形及び製剤の態様
ボラセルチブについての本発明の任意の態様に関して、薬学的に許容されるその塩又はその水和物、好ましくは国際公開公報第０７／０９０８４４号に開示されているようなその三塩酸塩形及びその水和物が使用され得る。本発明の文脈において提供される活性成分の投与量又は量は、いずれの場合においても、遊離塩基形のボラセルチブである遊離塩基等価体を指す。
【００４７】
「治療有効量」という用語は、研究者又は臨床医によって探究されている動物又はヒトの組織系の生物学的応答又は医学的応答を誘発して、その結果、少なくとも統計学的に有意な割合の患者に対して、有益な効果、例えば、症状の改善、末梢血細胞数の改善、治癒、疾病負荷の低減、腫瘍量若しくは白血病細胞数の低減、寿命の延長、又は生活の質の改善をもたらす薬物又は医薬の量を意味する。
【００４８】
４週間の処置サイクルの１日目は、ボラセルチブの初回量が投与された日として定義される。
【００４９】
本発明における「ＡＭＬ」という用語は、骨髄性腫瘍及び急性白血病の世界保健機関（ＷＨＯ）分類の２００８年改訂版に記載の全ての病型の急性骨髄性白血病及び関連腫瘍を包含すると理解されたい。これらは：
・反復性遺伝子異常を有する急性骨髄性白血病
〇  t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1を有するＡＭＬ
〇  inv(16)(p13.1q22)又はt(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11を有するＡＭＬ
〇  t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLを有するＡＭＬ
〇  t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214を有するＡＭＬ
〇  inv(3)(q21q26.2)又はt(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1を有するＡＭＬ
〇  t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1を有するＡＭＬ（巨核芽球性）
〇  暫定分類：NPM1遺伝子変異を有するＡＭＬ
〇  暫定分類：CEBPA遺伝子変異を有するＡＭＬ
・骨髄異形成に関連した変化を有する急性骨髄性白血病
・治療関連骨髄性腫瘍
・特定不能の急性骨髄性白血病
〇  最未分化型ＡＭＬ
〇  未分化型ＡＭＬ
〇  分化型ＡＭＬ
〇  急性骨髄単球性白血病
〇  急性単芽球性白血病／急性単球性白血病
〇  急性赤白血病
・純粋赤白血病
・赤白血病、赤血球系／骨髄性
〇  急性巨核芽球性白血病
〇  急性好塩基球性白血病
〇  骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨髄肉腫
・ダウン症候群に関連した骨髄増殖症
〇  一過性異常骨髄増殖症
〇  ダウン症候群に伴う骨髄性白血病
・芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍
【００５０】
本発明において「ＭＤＳ」という用語は、骨髄性腫瘍及び急性白血病の世界保健機構（ＷＨＯ）分類の２００８年改訂版に記載の全ての病型の骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）及び骨髄異形成症候群を包含すると理解されたい。これらは：
・骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）
〇  慢性骨髄単球性白血病
〇  非定型的慢性骨髄性白血病、ＢＣＲ−ＡＢＬ１陰性
〇  若年性骨髄単球性白血病
〇  分類不能な骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍
〇  暫定分類：環状鉄芽球及び血小板増加を伴う不応性貧血
・骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
〇  単一血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇  不応性貧血
〇  不応性好中球減少症
〇  不応性血小板減少症
〇  環状鉄芽球を伴う不応性貧血
〇  多血球系統異形成を伴う不応性血球減少症
〇  芽球増加を伴う不応性貧血
〇  ｄｅｌ（５ｑ）単独の染色体異常を伴う骨髄異形成症候群
〇  分類不能な骨髄異形成症候群
〇  小児骨髄異形成症候群
〇  暫定分類：小児不応性血球減少症
【００５１】
本発明によると、ボラセルチブは非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、又は皮下注射）によって投与され得、そして、単独又は一緒に、各々の投与経路に適した慣用的で無毒性な薬学的に許容される担体、補助剤、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化され得る。本発明に適した両方の活性成分の剤形及び製剤は当技術分野において公知である。例えば、このような剤形及び製剤としては、国際公開公報第２００６／０１８２２１号に開示されたものが挙げられる。
【００５２】
本発明によると、アザシチジンは経腸又は非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、又は皮下注射、又は埋め込み）投与経路によって投与され得、そして、単独又は一緒に、各々の投与経路に適した慣用的で無毒性な薬学的に許容される担体、補助剤、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化され得る。
【００５３】
以下の実施例は本発明を制限することなく本発明を説明する役目を果たす。
【００５４】
細胞
ＭＶ４；１１（ＣＲＬ−９５９１）細胞をＡＴＣＣから入手した。英国のウェルカムトラストサンガー研究所の癌における体細胞突然変異カタログによると、この細胞株は、ＦＬＴ３遺伝子に突然変異を有する。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２でＴ１７５組織培養フラスコ中で培養した。使用された培地は、１０％胎児ウシ血清、１％ＮＥＡＡ、１％ピルビン酸ナトリウム及び１％グルタミンの補充されたＩＭＤＭであった。
【００５５】
マウス
マウスは、デンマークのTaconic社から購入した８〜９週令の無胸腺の雌BomTac: NMRI-Foxn1nuであった。動物施設に到着した後、マウスを少なくとも３日間かけて周囲条件に適合させ、その後、それらを実験に使用した。それらを５匹ずつのグループに分けて、２１．５±１．５℃の温度及び５５±１０％の湿度の標準的な条件下のMacrolon（登録商標）II型ケージに収容した。標準的な食餌（PROVIMI KLIBA）及びオートクレーブにかけた水道水を自由に与えた。
【００５６】
腫瘍の確立、無作為化
皮下腫瘍を確立するために、ＭＶ４；１１細胞を収集し、５×１０７個の細胞/mlでＰＢＳ＋５％ＦＣＳ中に再懸濁した。その後、２．５×１０６個の細胞を含有する細胞懸濁液５０μlを、マウスの右側腹部に皮下注射した（マウス１匹あたり１部位）。増殖因子を低減させたBD Matrigel（商標）マトリックス（BD Biosciences）を、注射前に、１：１の比で細胞懸濁液に加えた。腫瘍を十分に確立させ、腫瘍体積が約１２０mm3に達すると、マウスを、細胞を注射した１４日後に処置群とビヒクル対照群とに無作為に分けた。
【００５７】
試験化合物の投与
ボラセルチブ（ＢＩ ６７２７）を塩酸（０．１N）に溶かし、０．９％ＮａＣｌで希釈し、尾静脈に静脈内注射した。体重１kgあたり１０mlの投与容量を使用した。溶液を注射日毎に新しく作製した。アザシチジンを０．９％ＮａＣｌに溶かし、静脈内投与した。体重１kgあたり１０mlの投与容量を使用した。適用溶液は注射日毎に調製された。
【００５８】
腫瘍増殖及び副作用のモニタリング
腫瘍の直径を、キャリパーを用いて１週間に３回測定した。各腫瘍体積［mm3］を、式「腫瘍体積＝（長径）×（短径）２×π/６」に従って算出した。処置の副作用をモニタリングするために、マウスを異常について毎日検査し、体重を１週間に３回決定した。動物は、試験の終了時に、すなわち対照腫瘍が平均して約１１００mm3のサイズの達した時に殺屠した。さらに、２０００mm3を超える腫瘍サイズを有する動物を、倫理的理由から試験中に早期に屠殺した。
【００５９】
実施例１：ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデル
マウスの異種移植片の、１週間に１回投与される単独のボラセルチブでの処置（１０mg/kg、静脈内）、１週間に１回投与される単独のアザシチジンでの処置（４０mg/kg）、及びボラセルチブ／アザシチジンの組み合せでの処置（１０mg/kg／４０mg/kg）を比較した実験の結果を、図１に示す。動物は１９日間処置した。１０mg/kgのボラセルチブと４０mg/kgのアザシチジンの組み合せ（Ｔ／Ｃ＝５２％；Ｔ／Ｃ：処置腫瘍対対照腫瘍の腫瘍体積の中央値の比）は、いずれかの単独の薬剤（ボラセルチブ：Ｔ／Ｃ＝７９％；アザシチジン：Ｔ／Ｃ＝７８％）と比較して減退した腫瘍の増殖を示した。組み合せ群における体重増加は、図２に示されているように単剤のアザシチジンと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。
【００６０】
実施例２：ヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１に由来するヌードマウス異種移植モデル
マウスの異種移植片の、１週間に１回投与される単独のボラセルチブでの処置（２０mg/kg）、１週間に１回投与される単独のアザシチジンでの処置（４０mg/kg）、及びボラセルチブ／アザシチジンの組み合せでの処置（２０mg/kg／４０mg/kg）を比較した実験の結果を、図３に示す。動物は１９日間処置した。２０mg/kgのボラセルチブと４０mg/kgのアザシチジンの組み合せ（Ｔ／Ｃ＝１８％）は、いずれかの単独の薬剤（ボラセルチブ：Ｔ／Ｃ＝３９％；アザシチジン：Ｔ／Ｃ＝７８％）による処置と比較して減退した腫瘍の増殖を示した。組み合せ群における体重増加は、図４に示されているように単剤のアザシチジンと同等であったので、有益な副作用プロファイルが実証された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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