(57)【要約】本開示は、ラノラジンとドロネダロンの噴霧乾燥リン酸の塩とを二層錠の状態で含む固形組成物に関する。本開示により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠を提供する。本開示により、ドロネダロンのリン酸の塩の安定な噴霧乾燥製剤の作製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠。
【請求項２】
前記第１の層にラノラジンの徐放製剤が含まれている、請求項１に記載の二層錠。
【請求項３】
ドロネダロン塩基形態とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量比が約０．５：１〜約１５：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項４】
ドロネダロン塩基形態とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量比が約１：１〜約１０：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項５】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約６：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項６】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約２：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項７】
約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ〜約４００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項８】
約３７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項９】
約３７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１２ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１０】
約５００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１１】
約５００ｍｇのラノラジンおよび約７５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１２】
約５００ｍｇのラノラジンおよび約１００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１３】
約５００ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１４】
約５００ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１５】
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１６】
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約７５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１７】
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約１００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１８】
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１９】
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項２０】
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項２１】
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約７５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項２２】
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約１００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項２３】
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項２４】
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項２５】
約３７５ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１２ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項２６】
第１の層にラノラジンおよび第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤を含む二層錠の作製方法であって、さらに、
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）の前記粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）の顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドと工程（ｄ）の前記顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、工程（ｄ）の前記顆粒を第１の層に存在させ、工程（ｂ）の前記顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドを第２の層に存在させる工程、
を含む方法。
【請求項２７】
さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．工程（ａ）の前記粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）の顆粒と工程（ｄ）の前記顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程
を含む、請求項２６に記載の二層錠の作製方法。
【請求項２８】
さらに：
ａ．ドロネダロンの噴霧乾燥リン酸製剤の顆粒を供与する工程；
ｂ．ラノラジンの顆粒を供与する工程
ｃ．工程（ａ）のドロネダロン顆粒と工程（ｂ）の前記ラノラジン顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、該ドロネダロン顆粒と該ラノラジン顆粒を別々の層に存在させる工程、
を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
さらに：
ａ．塩基形態のドロネダロンをリン酸溶液に溶解させてドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）の前記ドロネダロン溶液のｐＨを、必要に応じてさらなるリン酸を用いて約４．０に調整する工程；
ｃ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５を工程（ｂ）の前記ドロネダロン溶液に添加する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記ドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む固形物を得る工程；および
ｅ．任意選択で、前記ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、請求項２６に記載のドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法。
【請求項３０】
さらに：
ａ．塩基形態のドロネダロンを１：１モル当量のリン酸溶液（ドロネダロン塩基に対して）に溶解させ、ドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．ＨＰＭＣ  Ｅ３もしくはＨＰＭＣ  Ｅ５またはその溶液を工程（ａ）の前記ドロネダロン溶液に添加する工程；
ｃ．工程（ｂ）の前記ドロネダロン溶液を噴霧乾燥させ、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
ｄ．任意選択で、前記ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、請求項２６に記載のドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法。
【請求項３１】
さらに：
ａ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５と塩基形態のドロネダロンを、１：１モル当量のリン酸（ドロネダロン塩基に対して）を含む適当な溶媒または溶媒混合物に溶解させ、ドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．工程（ａ）の前記ドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
ｃ．任意選択で、前記ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約０．５：１〜約１５：１である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約１０：１である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約６：１である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約２：１である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ラノラジン製剤がラノラジンの徐放製剤である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ラノラジン製剤がラノラジンの徐放製剤である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の二層錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年８月２日に出願された米国仮特許出願第６１／８６１，８６２号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §１１９（ｅ）の下での利益を主張し、当該出願の全体は、本明細書に参考として援用される。
発明の分野
【０００２】
本発明は、ラノラジンとドロネダロンを含む固形医薬組成物ならびに心房細動および／または心房粗動を処置および／または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
心房細動（ＡＦ）は最も多く見られる不整脈であり、その発生率は年齢とともに高くなる。８０歳を超えている人全体の８％がこの型の異常な心臓拍動を経験しており、ＡＦは心臓拍動の乱れによる入院の３分の１を占めていると推定されている。米国単独では２２０万人を超える人がＡＦを有していると考えられている。Ｆｕｓｔｅｒら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６  １１４（７）：ｅ２５７−３５４．心房細動は、たいていの場合、無症候性であるが、動悸または胸痛を引き起こすことがあり得る。長期の心房細動は、たいていの場合、結果的に鬱血性心不全および／または卒中が発症することになる。心不全は心臓が心臓の効率の低下を補おうとしているときに発症するが、卒中は、血栓が心房内で形成され、血流を通って脳内に留まった場合に起こり得る。また、肺塞栓症もこの様式で発症し得る。
【０００４】
米国では、抗不整脈薬Ｍｕｌｔａｑ（登録商標）（ドロネダロンＨＣｌ）が、発作性または持続性の心房細動（ＡＦ）または心房粗動（ＡＦＬ）を有し、直近にＡＦまたはＡＦＬの症状発現を有し、心血管リスクファクターを伴う患者（すなわち、年齢＞７０で高血圧、糖尿病、脳血管障害の既往歴、左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％の、洞律動の患者または心変換される患者）が心血管によって入院するリスクを低減させることが示されている。米国特許第５，２２３，５１０号には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインドリジンのアルキルアミノアルキル誘導体、その調製方法ならびに該誘導体を含む組成物が開示されている。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ２０１１／１３５５８１にはドロネダロンの医薬組成物が記載されている。
【０００５】
Ｒａｎｅｘａ（登録商標）（ラノラジン徐放製剤）は、米国では慢性狭心症の処置に指示される。ラノラジンの徐放製剤は、例えば米国特許第６，５０３，９１１号に記載されている。
【０００６】
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ２０１１／０８４７３３Ａ１には、ドロネダロンＨＣｌとラノラジンの合剤の使用が相乗作用を有し、強力な電気生理学的作用をもたらし、心臓の病状の中でも心房性不整脈が顕著に抑制されることが開示されている。例えば、ドロネダロンとラノラジンの併用によりＡＶ結節性伝導（ｎｏｄａｌ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）および心室性頻脈性不整脈の低減における相乗作用が示された。
【０００７】
上記の開示にもかかわらず依然として、不整脈、特に心房細動または心房粗動の処置のためのラノラジンとドロネダロンの固形合剤である新しい製剤が見出される必要性が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，２２３，５１０号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１１／１３５５８１号
【特許文献３】米国特許第６，５０３，９１１号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１１／０８４７３３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｕｓｔｅｒら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６  １１４（７）：ｅ２５７−３５４．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示の概要
本開示により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠を提供する。
【００１１】
本開示により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠を提供する。
【００１２】
本開示により、ドロネダロンのリン酸の塩の安定な噴霧乾燥製剤の作製方法を提供する。
【００１３】
本開示により、ドロネダロンとラノラジンを含む固形二層錠を形成するのに適したドロネダロンのリン酸の塩の安定な（ｓｔａｂｌｅ  ｓｔａｂｌｅ）噴霧乾燥製剤の作製方法を提供する。
【００１４】
本開示により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠の作製方法を提供する。
【００１５】
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ２０１２／０３２５４５（２０１２年３月１５日公開）にはドロネダロンの塩、例えばリン酸塩の形成が一般的に開示されている。さらに、ＷＯ２０１２／０３２５４５には塩を噴霧乾燥することが開示されており、さらに、「ドロネダロンの任意の既知の形態の薬学的に許容され得る酸付加塩ならびにドロネダロンの薬学的に許容され得る酸付加塩を含む反応の最終結果物もしくは反応塊として得られる濾過ケーク、またはドロネダロンの薬学的に許容され得る酸付加塩を含む液状物が供給原料（噴霧乾燥用）の調製に使用され得る」と開示されている（強調を追加）。しかしながら、ＷＯ２０１２／０３２５４５には、ドロネダロンのリン酸塩（リン酸の塩）の調製を実現可能にする開示は示されていない。ドロネダロンのリン酸の塩を調製するための本出願人らの取り組みにより、常に、黄色っぽい凝固した、および／または粘着性の塊状物である物質が得られるに至ったが、この物質は４５℃にて７５％相対湿度（ＲＨ）でも不安定であった。さらに、かかる凝固した粘着性の生成物は、ラノラジンとドロネダロンのリン酸の塩を含む固形組成物を形成するためには不適当であった。本出願人らは予期せず、驚くべきことに、特定のポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ  Ｅ５）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ３（ＨＰＭＣ  Ｅ３））がドロネダロンの安定な固形のリン酸の塩の形成に必要であることを見出した。本明細書における本出願人らの開示により、ラノラジンを有する固形の二層錠の形成に適したドロネダロンのリン酸の塩の安定な噴霧乾燥製剤の調製が可能になる。したがって、本開示の一態様は、錠剤形成に適したドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の製造のための方法である。
【００１６】
本開示の別の態様は、二層錠を形成するためのラノラジンとの組合せでの本明細書に開示したドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の使用である。
【００１７】
本開示の別の態様は、二層錠におけるラノラジンとの組合せでのドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤（本明細書に開示）の使用であり、この場合、ラノラジンを徐放製剤として存在させる。
【００１８】
本開示のまた別の態様は：
ａ．塩基形態のドロネダロンをリン酸溶液に溶解させてドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）のドロネダロン溶液のｐＨを、必要に応じてさらなるリン酸を用いて約４．０に調整する工程；
ｃ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５を工程（ｂ）のドロネダロン溶液に添加する工程；
ｄ．工程（ｃ）のドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
ｅ．任意選択で、該ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法である。
【００１９】
本開示のまた別の態様は：
ａ．塩基形態のドロネダロンをリン酸溶液に溶解させてドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．工程（ａ）のドロネダロン溶液のｐＨを、必要に応じてさらなるリン酸を用いて約４．０に調整する工程；
ｃ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５を工程（ｂ）のドロネダロン溶液に添加する工程；
ｄ．工程（ｃ）のドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
ｅ．任意選択で、該ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法である。
【００２０】
本開示の別の態様は、第１の層にラノラジンおよび第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤を含む二層錠の作製方法であって、さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．工程（ａ）の粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）のラノラジンを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）のドロネダロン顆粒と工程（ｄ）のラノラジン顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、該ラノラジン顆粒を第１の層に存在させ、該ドロネダロン顆粒を第２の層に存在させる工程、
を含む方法である。
【００２１】
本開示の別の態様は、第１の層にラノラジンおよび第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤を含む二層錠の作製方法であって、さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）の粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）のラノラジンを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．ドロネダロン顆粒または工程（ｂ）の粉末ブレンドと工程（ｄ）のラノラジン顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、該ラノラジン顆粒を第１の層に存在させ、該ドロネダロン顆粒を第２の層に存在させる工程、
を含む方法である。
【００２２】
別の態様では、本開示により、ラノラジン、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および薬学的に許容され得る担体（１種類または複数種）を固定用量合剤の状態で含む固形医薬組成物であって、該ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤が、ＨＰＭＣ  Ｅ５またはＨＰＭＣ  Ｅ３、ドロネダロンおよびリン酸溶液を混合し、得られた溶液または混合物を噴霧乾燥することによって形成される固形医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本開示により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠であって、第１の層にラノラジンの徐放製剤が含まれており、第２の層にさらにＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５が含まれている二層錠を提供する。
【００２４】
また別の実施形態では、本開示により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠であって、第１の層にラノラジンの徐放製剤が含まれており、第２の層にさらにＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５が、ドロネダロンとＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの比で約０．５：１〜約１５：１または約１：１〜約１０：１または約１：１〜約６：１または約１：１〜約２：１で含まれている二層錠を提供する。
【００２５】
別の態様では、本開示により、本質的に徐放ラノラジンとドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤からなる医薬組成物であって、該ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤がさらにＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５を含むものである医薬組成物を提供する。
【００２６】
好ましい一実施形態では、本開示により、ラノラジンの徐放製剤、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および薬学的に許容され得る担体（１種類または複数種）を含む固形医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示の詳細説明
定義および一般的なパラメータ
本明細書で用いる場合、以下の用語および語句は一般的に、該用語および語句が用いられた文脈によってそうでないことが示唆される場合を除き、以下に示す意味を有することを意図する。
【００２８】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈にそうでないことが明示されていない限り、複数の指示対象物を包含していることに注意されたい。したがって、例えば、組成物中の「薬学的に許容され得る担体（“ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ”）」に対する言及は２種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る担体を包含している、などである。
【００２９】
用語「必要に応じて」は、ドロネダロンのリン酸溶液のｐＨの調整に関して本明細書で用いる場合、実行者が該溶液の最初のｐＨに応じて、約４．０のｐＨが得られるようにさらなるリン酸溶液を添加することを意味する。ｐＨが既に約４．０である場合、さらなるリン酸溶液を添加する必要はない。本明細書で用いる場合、ｐＨ値は一般的に室温で、典型的には摂氏約２０〜２５度で測定されたものである。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「ＨＰＭＣ  Ｅ３」および「ＨＰＭＣ  Ｅ５」は、それぞれ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙによって定義された置換型Ｅの特定の等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースをいう。どちらの物質もＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから供給され得る。ヒドロキシプロピルセルロースは米国薬局方では「ヒプロメロース」と称される。置換型Ｅは米国薬局方では置換体２９１０と称される。さらに、ＨＰＭＣ  Ｅ３は、２％溶液中で２．４〜３．６ｃｐｓの粘度を有することを特徴とするものであり、Ｅ５は、２％溶液中で４．０〜６．０ｃｐｓの粘度を有することを特徴とするものである。
【００３１】
「ドロネダロン」または「Ｄｒｏｎ」は米国特許５，２２３，５１０に記載されている。ドロネダロンは、化学物質化合物Ｎ−｛２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イルをいう。塩基形態のドロネダロン（ドロネダロン塩基）は、以下の化学式：
【化１】
2016525554.tif 000002
を有する。
【００３２】
ドロネダロンのリン酸の塩は以下の化学式：
【化２】
2016525554.tif 000003
を有する。
【００３３】
「ラノラジン」は米国特許４，５６７，２６４に記載されている。これは、化学物質化合物（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドをいう。その二塩酸塩形態では、ラノラジンは、式：
【化３】
2016525554.tif 000004
で表される。
【００３４】
用語「粉末ブレンド」は、化合物を混合、ブレンドまたはミリングし、続いて不均一な粉末または粒子を粒径および／または流動特性において均一性が得られるようにブレンドまたは混合した結果物をいう。したがって、「粉末ブレンドを調製する」という用語は、ブレンドすること、すなわち混合すること、ミリングすることなどによって粒径および／または流動特性における均一性を得る行為をいう。当業者は、粉末ブレンドを調製するための方法を承知している。
【００３５】
用語「粉末ブレンドを供与する」とは、上記のようにして調製した粉末ブレンドを使用する行為をいう。
【００３６】
用語「固形分散体錠剤」または「ドロネダロン分散体錠剤」は、本明細書で用いる場合、本明細書に記載のドロネダロンの噴霧乾燥状態のリン酸の塩を調製するための方法によって作製される錠剤をいう。
【００３７】
用語「ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤」は、本明細書に記載の噴霧乾燥プロセスの生成物、すなわち、ドロネダロン、リン酸およびＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５の混合物を担体またはさらなる賦形剤とともに、またはなしで噴霧乾燥した結果物をいう。
【００３８】
用語「治療有効量」は、主題の化合物または該化合物の合剤をそれを必要とするヒト患者に投与したとき処置（以下に定義）が奏功するのに充分な、化合物、例えばラノラジンもしくはドロネダロンまたはその合剤の量をいう。治療有効量は、患者の疾患状態の重症度、患者の年齢、体調、他の疾患状態の存在および栄養状態に応じて異なり得る。さらに、患者が受けているかもしれない他の投薬物（１種類または複数種）が、投与する治療用薬剤の治療有効量の決定に影響する場合があり得る。一部の実施形態では、用語「治療有効量」は合剤状態の各成分の相乗効果量をいう。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「安定な固形の」とは、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の安定性に関して用いる場合、固形物または固形製剤が２５℃にて６０％ＲＨ（相対湿度）で少なくとも５ヵ月間安定であることを意味する。安定な固形物は、４０℃で７５％ＲＨの開放条件などのストレス条件下で少なくとも５ヵ月間安定なものである。さらに、安定な固形物は、適当なパッケージ内で４０℃にて７５％で少なくとも５ヵ月間保存したとき安定なものである。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「相乗的な」とは、ラノラジンとの組合せで投与したときのドロネダロンの治療効果（または逆も同様）が、ドロネダロンとラノラジンの一方を他方なしで投与したときに予測される相加的治療効果よりも大きいことを意味する。用語「相乗的治療量」で示される量は一方または両方の薬物の標準治療量より少ない場合があり得、これは、所望の効果に必要とされる量がいずれかの薬物を単独で使用する場合よりも少ないことを意味する。また、相乗的治療量には、１つの薬物を標準治療用量で投与し、別の薬物を標準治療用量より少ない用量で投与する場合も包含される。例えば、ラノラジンが治療用量で投与され、ドロネダロンが標準治療用量より用量で投与され、相乗的結果がもたらされ得る。
【００４１】
用語「処置」または「処置する」とは、本開示による医薬または薬物組成物をヒトに：１）疾患もしくは病状に対する予防もしくは防除、すなわち、臨床症状が発現しないようにする；２）疾患もしくは病状の抑止、すなわち、臨床症状の発現を停止もしくは抑制する；および／または３）疾患もしくは病状の軽減、すなわち、臨床症状の消退を引き起こす目的で投与することをいう。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容され得る担体」には、本明細書に開示した併用投薬形態を製剤化する目的に好適であることがわかっており、かつ本明細書に開示した本発明または本発明の目的と整合する任意のあらゆる希釈剤、賦形剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが包含される。医薬活性物質にかかる媒体または薬剤を使用することは当該技術分野でよく知られている。慣用的な媒体または薬剤が活性成分と不適合性であるか、または本明細書における開示内容の具体的な限定によって除外される場合を除き、本明細書における治療用組成物における使用が想定される。薬学の当業者は、薬学的に許容され得る担体および薬物製剤におけるその使用を承知している。
【００４３】
本明細書で用いる場合、「即放」（「ＩＲ」）は、製剤または投薬単位がインビトロで速やかに溶解し、投与の３０分以内に完全に溶解すること、および／または胃もしくは上部消化管内に吸収されることが意図されていることをいう。
【００４４】
本明細書で用いる場合、「徐放」（「ＳＲ」）は、製剤または投薬単位がゆっくりと持続的に溶解し、胃および消化管内に約６時間またはそれより長時間にわたって吸収されることをいう。ラノラジンの好ましい徐放製剤は、投与１回あたり２錠またはそれより少ない錠剤で１日２回より多くない投与に適したラノラジン血漿濃度を示すものである。好適な血漿ラノラジン濃度は当業者に知られており、例えば米国特許第６５０３９１１号、同第６６１７３２８号、同第６３０３６０７号、同第６３６９０６２号、同第６５２５０５７号、同第６５６２８２６号、同第６６２０８１４号、同第６８５２７２４号および同第６８６４２５８号（引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明の好ましい一実施形態はラノラジンの徐放製剤の使用である。しかしながら、ラノラジンの即放製剤もまた本発明の実施において使用され得ることが想定される。
方法
【００４５】
本開示の前は、ドロネダロンのリン酸の塩を含む安定な固形製剤は開示あるいは報告されていなかった。安定な固形形態のドロネダロンのリン酸の塩を調製するための本出願人らの最初の取り組みは不成功であり、常に凝固した粘着性の黄色っぽい塊状物が得られた。本出願人らの研究により、ポリマーＨＰＭＣ  Ｅ５またはＨＰＭＣ  Ｅ３を噴霧乾燥前にドロネダロンのリン酸の塩の溶液に添加するとドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤が得られるという知見がもたらされた。驚くべきことに、本出願人らはまた、ＨＰＭＣ  Ｅ５およびＨＰＭＣ  Ｅ３の各々で、試験した他の対イオンとの使用と比較するとリン酸とのみ、ドロネダロンの安定な噴霧乾燥塩が生成されることも観察した。理論に拘束されないが、本出願人らは、ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５とドロネダロンのリン酸の塩との間で複合体が形成され、これによって、噴霧乾燥時にこれまで不安定であった塩が安定な塩に変換されることが可能になるという仮説をたてた。
【００４６】
したがって、本開示によりドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤を提供する。本明細書に記載のドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤により、例えば、ラノラジンとドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤とを含む経口投与のための錠剤の改善された安定性および製造可能性がもたらされる。本開示によれば、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤は、ラノラジンとドロネダロンのリン酸の塩との安定な固形の固定用量合剤を形成するために使用される。
【００４７】
一実施形態では、本開示により、ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法であって：
ａ．塩基形態のドロネダロンをリン酸溶液に溶解させてドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）のドロネダロン溶液のｐＨを、必要に応じてさらなるリン酸を用いて約４．０に調整する工程；
ｃ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５を工程（ｂ）のドロネダロン溶液に添加する工程；
ｄ．工程（ｃ）のドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む固形物を得る工程；および
ｅ．任意選択で、該ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む方法を提供する。
【００４８】
また別の実施形態では、本開示により、ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法であって：
ａ．塩基形態のドロネダロンを１：１モル当量のリン酸溶液（ドロネダロン塩基に対して）に溶解させ、ドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．ＨＰＭＣ  Ｅ３もしくはＨＰＭＣ  Ｅ５またはその溶液を工程（ａ）のドロネダロン溶液に添加する工程；
ｃ．工程（ｂ）のドロネダロン溶液を噴霧乾燥させ、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
ｄ．任意選択で、該ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む方法を提供する。
【００４９】
また、第１の層にラノラジンおよび第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤を含む二層錠の作製方法であって、さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）の粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
工程（ｂ）の顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドと工程（ｄ）の顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、工程（ｂ）の顆粒を第１の層に存在させ、工程（ｂ）の顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドを第２の層に存在させる工程、
を含む方法も提供する。
【００５０】
また別の実施形態では、本開示により、ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法であって：
ａ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５と塩基形態のドロネダロンを、１モル当量のリン酸（ドロネダロン塩基に対して）を含む適当な溶媒または溶媒混合物に溶解させ、ドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．工程（ａ）のドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
任意選択で、該ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む方法を提供する。
【００５１】
また、第１の層にラノラジンおよび第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む二層錠の作製方法であって、さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．工程（ａ）の粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）の顆粒と工程（ｄ）の顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、工程（ｂ）の顆粒を第１の層に存在させ、工程（ｄ）の顆粒を第２の層に存在させる工程、
を含む方法も提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本開示により、ラノラジンとドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤とを含む二層錠の作製方法であって、さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の顆粒を供与する工程；
ｂ．ラノラジンの顆粒を供与する工程
ｃ．工程（ａ）のドロネダロン顆粒と工程（ｂ）のラノラジン顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、該ドロネダロン顆粒と該ラノラジン顆粒を別々の層に存在させる工程、
を含む方法を提供する。
【００５３】
また別の実施形態では、本開示により、ラノラジンの徐放（ＳＲ）製剤とドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤とを含む二層錠の作製方法であって、さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の顆粒を供与する工程；
ｂ．ラノラジンの徐放製剤の顆粒を供与する工程
ｃ．工程（ａ）のドロネダロン顆粒と工程（ｂ）のラノラジン顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、該ドロネダロン顆粒と該ラノラジン顆粒を別々の層に存在させる工程、
を含む方法を提供する。
【００５４】
ドロネダロン供給液を調製するため、ドロネダロン塩基を約１〜２％ｗ／ｗの希釈リン酸溶液中に分散させると、リン酸との反応の結果、徐々に溶解する（任意選択で混合を伴って）。理論量の９５％のリン酸を最初に仕込み、供給液を調製する。ドロネダロン塩基が溶解したら、残りのリン酸溶液を必要に応じて添加し、ドロネダロン溶液のｐＨを約４．０に調整する。あるいはまた、化学量論的に等価（１：１モル当量）量のリン酸（ドロネダロン塩基に対して）をドロネダロン溶液に仕込み（添加し）、さらにｐＨの調整は行わない。別途、ポリマー溶液をＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶまたはＨＰＭＣ  Ｅ５  ＬＶの粉末を水中に分散させることにより調製し、穏やかな混合を伴って徐々に溶解させる。ドロネダロンのリン酸溶液とポリマー溶液を混合し、噴霧乾燥用の供給液を調製する。当業者には理解され得るように、ポリマーをドロネダロンのリン酸溶液に直接添加してもよく、ポリマーを溶媒または共溶媒系に溶解または分散させ、その溶液または分散体をドロネダロン溶液に添加してもよい（任意選択で、混合を伴って）。得られたドロネダロン溶液、リン酸およびＨＰＭＣ  Ｅ３またはＥ５を、次いで噴霧乾燥する。したがって、操作の順序、例えば、ドロネダロンのリン酸溶液（本明細書に開示したように若干過少（ｓｕｂｃｅｓｓ）から若干過剰）をＨＰＭＣ  Ｅ３もしくはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーの溶液またはその溶液に添加する順序を変更することもまた、本開示の一実施形態である。例えば、一実施形態は、ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５と塩基形態のドロネダロンを約１モル当量のリン酸溶液（ドロネダロン塩基に対して）に溶解させ、ドロネダロン溶液を形成することを伴うものである。したがって、工程の順序を変更すること、または特定の工程を同時に行なうこと、または特定の工程（本開示の一実施形態の最後の工程を除く）を合わせることはすべて、特に指定のない限り、本開示の範囲に含まれる。本開示の実施に有用な溶媒系としては、本明細書の実施例に挙げられたもの、および当業者に知られた同等の系が挙げられる。共溶媒系の例はエタノール／水およびアセトン／水の混合物であり、組成範囲は１：９９（共溶媒：水（重量基準））〜９０：１０である。
【００５５】
噴霧乾燥の装置およびその構成は当業者に知られている。噴霧乾燥機には、供給液を制御された液滴径のスプレーにして乾燥チャンバ内に分散させるためのアトマイザまたはスプレーノズルが使用される。乾燥チャンバ内部には、熱風または高温窒素が乾燥媒体として使用され得る。この高温乾燥媒体を液滴の方向に対して並流または向流として通過させ得る。乾燥チャンバ内部では、初期段階で水および／または溶媒が液滴表面から急速に蒸発し、この後、乾燥が水および／または溶媒の粒子表面への拡散によって制御される乾燥速度低下期間となる。乾燥粉末の乾燥ガスからの分離はサイクロンまたはバッグフィルターを用いて行なわれる。閉ループ構成において、水および／または溶媒を凝縮器を用いて除去した後、乾燥ガスを再循環させて乾燥チャンバ内に戻す。噴霧乾燥が終了したら、水および／または溶媒の含有量をさらに低減させるために、収集した粉末に二次乾燥を行なってもよい。
【００５６】
本開示の一態様は、一方の層がラノラジンを好ましくは徐放製剤として含むものであり、他方の層がドロネダロンをリン酸の塩の噴霧乾燥製剤として含むものである二層錠の製剤を提供することである。活性成分の好ましい量は本明細書に記載のとおりである。本開示による二層錠の固形組成物を調製するため、主要活性成分であるラノラジン（好ましくは、徐放形態）とドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を別々に賦形剤と混合した後、造粒および圧縮を行なう。あるいはまた、本開示による二層錠の固形組成物のラノラジン（好ましくは、徐放形態）を賦形剤と混合して造粒し、一方で、リン酸の塩の噴霧乾燥製剤を別途、賦形剤と混合した後、圧縮を行なう。当業者は、二層錠を形成するための方法、非必須試薬および装置を承知している。
【００５７】
一実施形態では、所望の量の第１成分、例えば徐放ラノラジン製剤を第１の層として疎性圧密体に、回転式打錠プレス内で低圧縮力を用いて圧縮する。次いで、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤をダイ内に第２の層として充填する（または逆も同様）。次いで両方の薬物層を、当業者に知られた許容され得る硬度、摩損度および溶解特性を有する二層錠が作製されるのに充分な圧縮力を用いて再度圧縮する。さらに、圧縮した錠剤にコーティングあるいは調合を施し、持続作用の利点をもたらす投薬形態が得られるように、または胃内の酸性条件から保護されるように、または矯味されるように、または所望の味がつくようにしてもよい。例えば、内側投薬要素（薬物）と外側投薬要素を含むものであって、後者が前者の外被の形態である二層錠の一実施形態もまた、本開示の範囲に含まれるものとして想定される。ラノラジンとドロネダロンのリン酸の塩の製剤を腸溶性層によって隔離してもよく、該腸溶性層は胃内での分解に抵抗し、内側要素がインタクトなまま十二指腸内を通過すること、または放出が遅延されることを可能にする機能を果たすものである。さまざまな物質がかかる腸溶性層またはコーティングに使用され得、いくつかの高分子酸ならびに高分子酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。二層錠の形成が好ましいが、当業者には、例えば、一方にラノラジン製剤および他方にドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む二層型のカプセル剤または丸剤の形成も本発明の範囲に包含されることがわかるであろう。
投与
【００５８】
本明細書に記載のリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の状態のドロネダロンと徐放製剤としてのラノラジンは、固定用量合剤（例えば、二層錠）で、各々が治療有効量で投与されることが想定される。二層錠の一実施形態では、ドロネダロンを相乗的有効用量で存在させ、ラノラジンを標準治療有効用量で存在させる。他の実施形態では、ラノラジンを標準治療用量より少ない用量で存在させ、ドロネダロンを標準治療有効用量で存在させる。本開示の二層錠のさらに他の実施形態では、ラノラジン（好ましくは、徐放製剤としての）とリン酸の塩の噴霧乾燥製剤としてのドロネダロンの両方を標準治療用量より少ない用量で存在させる。表現「相乗的治療量のドロネダロンおよびラノラジンまたはその薬学的に許容され得る塩（１種類もしくは複数種）」は、標準治療用量および標準治療用量より少ない用量のラノラジン（好ましくは徐放製剤として）とリン酸の塩の噴霧乾燥製剤としてのドロネダロンの考えられ得るすべての組合せを包含していることを意図する。したがって、本開示の一態様は、徐放製剤としてのラノラジンと本明細書に記載のドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の固形医薬組成物を含む治療有効量の二層錠を投与することを含む、心房細動または心房粗動の処置方法を提供することである。
【００５９】
別の態様では、本開示により、医薬活性薬剤として固定用量合剤でのラノラジンの徐放製剤とドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤、および薬学的に許容され得る担体を含む固形医薬組成物を提供する。好ましい一実施形態では、前記医薬組成物は、ラノラジン（好ましくは、徐放製剤）の第１の層とドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の第２の層を含む二層錠である。したがって、本開示の目的はまた、ラノラジンが約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは約３７５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量であり；ドロネダロンのリン酸の塩がドロネダロン換算で約５０ｍｇ〜約４００ｍｇである固形組成物を提供することである。好ましくは、噴霧乾燥ドロネダロンの用量はドロネダロン換算で約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくはドロネダロン換算で約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇである。また、本開示の目的は、約３７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約１０００ｍｇのラノラジン（好ましくは、徐放製剤として）；ドロネダロン換算で好ましくは約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２２５ｍｇの量のドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤；および薬学的に許容され得る担体を含む、二層錠形態の固形医薬組成物を提供することである。有資格介助者が、所与の患者に対する適切な用量または投与レジメンを決定するのに最良の立場にある。有資格介助者により、処方される有効性成分含量、年齢、体重、性別、患者の既往歴、症状の呈示およびその重症度、同時に呈示されている症状もしくは疾患、投与頻度、患者が摂取している併用投薬物、または負荷用量もしくは維持用量が必要かどうかなどの要素が考慮される。
【００６０】
一態様において、本開示により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む１錠またはそれより多くの治療有効量の二層錠を投与することを含む、心房細動の処置方法を提供する。
【００６１】
別の態様では、本発明により、第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む１錠またはそれより多くの治療有効量の二層錠を投与することを含む、心房粗動の処置方法を提供する。
活性成分および組成
ラノラジン
【００６２】
ラノラジンの調製方法は当業者に知られている。例えば、ラノラジンの徐放製剤は米国特許第６５０３９１１号、同第６６１７３２８号、同第６３０３６０７号、同第６３６９０６２号、同第６５２５０５７号、同第６５６２８２６号、同第６６２０８１４号、同第６８５２７２４号および同第６８６４２５８号に開示されている。ラノラジンの徐放製剤の特に好ましい調製方法の一例は米国特許第６，５０３，９１１号およびその対応国際出願（その全体が引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
ドロネダロン
【００６３】
ドロネダロン薬物物質（塩基形態）の調製方法は当業者に知られている。例えば、米国特許第５，２２３，５１０号（その全体が引用により本明細書に組み込まれる）には、ドロネダロン、Ｎ−（２−ブチル−３−（ｐ−（３−（ジブチルアミノ）プロポキシ）ベンゾイル）−５−ベンゾフラニル）メタンスルホンアミド、その薬学的に許容され得る塩、ならびに狭心症、高血圧、不整脈および非効率な脳循環の処置におけるその使用が開示されている。
【実施例】
【００６４】
実施例
本開示において使用されるドロネダロンは当該技術分野でよく知られており、当業者に知られた多くの方法のいずれか１つ、例えば米国特許第５，２２３，５１０号に開示されたものに従うことによって調製され得る。ラノラジンは、慣用的な方法によって、例えば米国特許第４，５６７，２６４号（その全開示内容は引用により本明細書に組み込まれる）に開示された様式で調製され得る。さらに、全体を通して用いている略号は以下の意味を有する：
【化４】
2016525554.tif 000005
【００６５】
実施例１
製造手順
リン酸の塩の噴霧乾燥製剤としてのドロネダロンの固形分散体（製剤）を製造するため、一連の機器にガラス反応器、二液スプレーノズル（１．０ｍｍオリフィス）を備えた噴霧乾燥機（Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ，ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，ＳＯｂｏｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋ）およびトレイ−乾燥真空炉を含める。
供給液の調製
【００６６】
固形分含有量が１５．０％（ｗ／ｗ）のドロネダロン供給液のバッチの１つを、９．４２ｋｇの噴霧乾燥粉末に相当する６２．８ｋｇ溶液の規模で製造した。２つのガラス反応器を使用し、薬物溶液とポリマー溶液を別々に調製した。薬物溶液を調製するため、ドロネダロン薬物物質を希釈リン酸溶液中に分散させると、リン酸との反応の結果、徐々に溶解した。理論量の９５％のリン酸を最初に仕込み、供給液を調製した。薬物溶液を可溶化させた後、残りのリン酸溶液を用いて、薬物溶液のｐＨを４．０±０．４に調整した。薬物溶液のｐＨ（ほぼ室温での）が、塩化物イオンに感受性の試料のｐＨを測定するために設計されたｐＨプローブ（例えば、Ｄｏｕｂｌｅ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，品番（Ｅ１６Ｍ３２１），製造元：Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）を用いて測定されることは注目に値する。それは、この具体的な溶液が慣用的なｐＨプローブと不適合性であるからである。ポリマー溶液を調製するため、ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶまたはＨＰＭＣ−Ｅ５  ＬＶ  粉末を水中に分散させ、穏やかな混合下で徐々に溶解させた。次いで、薬物溶液とポリマー溶液を混合し、噴霧乾燥用の供給液を調製した。
噴霧乾燥
【００６７】
ドロネダロン供給液を、閉ループ構成を用いて噴霧乾燥した。供給ファンを許容能１００％で作動させ、乾燥ガスとしての窒素をおよそ１０４ｋｇ／時で再循環させた。凝縮器の温度を約４℃に設定し、再循環している乾燥用窒素ガスから水を除去した。供給液を約１．０ｋｇ／時で噴霧した。霧化には１．０ｍｍの二液スプレーノズルを使用した。また、霧化ガスとしても窒素ガスを、約２．０バールの霧化圧力で使用した。この処理条件において、霧化比（霧化ガスの流速と供給液の噴霧速度の比）は約３．０である。排出口温度が約５５℃〜約６７℃に維持されるように供給口温度を約８４℃〜約１０６℃に維持した。噴霧乾燥の開始の前に、純水を約０．８５ｋｇ／時の供給速度で噴霧することにより、系を目標の状態に平衡化した。系が平衡に達した後、ドロネダロン供給液を約１．０ｋｇ／時で処理した。インライン粗フィルターである１００メッシュステンレススクリーン付き４分の３インチＰＴＦＥ  ＴＣ  スクリーンガスケットを使用し、供給液中の粒状物（あれば）を濾過した。フィルターは、ガラス反応器の後ろであって蠕動ポンプの前に配置した。
二次乾燥
【００６８】
噴霧乾燥プロセスが終了したら、噴霧乾燥機から収集したドロネダロン固形分散体を、窒素パージしたトレイ−乾燥炉内で約４０℃にて１．０バールの真空下で、残留含水量が３％未満になるまでさらに乾燥させた。製造過程の含水量はカールフィッシャー滴定（ＫＦ）を用いて測定した。
最終供給液および原料粉末の組成
【００６９】
以下の表１は供給液と噴霧乾燥原料粉末の最終組成を示す。
【表１】
2016525554.tif 000006
ａ．リン酸ＮＦはリン酸と水の混合物である。この物質は８５．０％より少なくないＨ３ＰＯ４と８８．０％より多くないＨ３ＰＯ４を含むものである。この表内のパーセントｗ／ｗは乾燥基準のリン酸を示している。リン酸からの水は製造過程中に除去する。１対１のモル比では、ドロネダロンとＨ３ＰＯ４が反応してインサイチュで水溶性の塩が形成される。供給液の最終ｐＨは４．０±０．４の範囲である。
ｂ．噴霧乾燥用の供給液の調製のための精製水は製造過程中に除去する。
実施例２
方法
【００７０】
研究所内実験のための供給液は：１）対イオン（例えば、リン酸、クエン酸、酢酸イオン）の水溶液を調製し；２）ドロネダロンを先の工程の酸溶液に添加し；３）別途、ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶ、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ＬＶ、ＰＶＰ、ＰＶＰＶＡまたはＨＰＭＣ  ＡＳ）の溶液を水で調製し；（４）工程（２）と（３）の溶液を合わせることによって作製した。供給液の総固形分含有量はおよそ１０％〜２０％ｗ／ｗの範囲であった。任意選択で、供給液を、選択した溶媒への成分（リン酸、ドロネダロンおよびポリマー）の段階的添加によって調製してもよい。
供給液の噴霧乾燥：
【００７１】
ドロネダロン供給液を、閉ループ構成のＢｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０を用いて噴霧乾燥した。圧縮窒素を乾燥ガスおよび霧化ガスの両方に使用する。乾燥ガスファンを許容能１００％で作動させた。凝縮器の温度を約４℃で作動させ、再循環している乾燥ガスから水を除去した。供給液をおよそ３ｇ／分で噴霧した。霧化ガスを許容能の約７０％に設定した。排出口温度を約７０℃〜約８０℃に維持するため、供給口温度は一般的に約１５０℃に設定した。
【００７２】
物理的安定性をいくつかの保存条件で、すなわち４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨで、温度と相対湿度が制御されたチャンバ内で評価した。固形物は、目視検査または粉末Ｘ線回折（適切な場合）のいずれかによって特性評価した。ドロネダロン固形分散体は、高い相対湿度に曝露した場合、非常に明白な破壊機構を有する。この固形物は白色粉末から黄色の凝固した粘着性の塊状物に変化する。
噴霧乾燥の試行
【００７３】
以下の表２は実施した実験の結果を示し、ドロネダロン（ｄｒｏｎ）のリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤が見出されるに至った。
【表２−１】
2016525554.tif 000007
【表２−２】
2016525554.tif 000008
【００７４】
表２は、ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５を添加することによって形成されたドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤により、ドロネダロンのリン酸の塩の固形の安定な製剤がもたらされたことを示す。この結果はさらに、ＨＰＭＣ  Ｅ３およびＨＰＭＣ  Ｅ５によりリン酸のみと安定な噴霧乾燥された塩が作製されることを示す。
噴霧乾燥の試行での組成
【００７５】
以下の表３は、噴霧乾燥の試行の際に使用した供給液の組成を示す。
【表３−１】
2016525554.tif 000009
【表３−２】
2016525554.tif 000010
【００７６】
実施例２Ａ
方法
種々の供給液組成を探究するため、さらなる研究所内実験を実施した。研究所内実験のための供給液は：（１）水および／または溶媒でのリン酸溶液を調製し；（２）ドロネダロンとポリマー（ＨＰＭＣ  Ｅ３）を乾式ブレンドし；（３）乾式ブレンドを工程（１）のリン酸溶液にゆっくり添加することによって作製した；供給液の総固形分含有量はおよそ１５％〜３０％ｗ／ｗの範囲であった。任意選択で、供給液を、選択した溶媒への成分（リン酸、ドロネダロンおよびポリマー）の段階的添加によって調製してもよい。
供給液の噴霧乾燥：
【００７７】
ドロネダロン供給液を、閉ループまたは開ループ構成のＢｕｃｈｉ（登録商標）  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０（Ｂｕｃｈｉ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて噴霧乾燥した。圧縮窒素を乾燥ガスおよび霧化ガスの両方に使用する。乾燥ガスファンを許容能１００％で作動させた。凝縮器の温度を約４℃〜１０℃で作動させ、再循環している乾燥ガスから水を除去した。供給液を２〜７ｇ／分の速度で噴霧した。霧化ガスを許容能の約７０％に設定した。排出口温度を約６０℃〜約８５℃に維持するため、供給口温度は一般的に１００℃〜１６０℃に設定した。
【００７８】
物理的安定性をいくつかの保存条件で、すなわち４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨで、温度と相対湿度が制御されたチャンバ内で評価した。固形物は、目視検査または粉末Ｘ線回折（適切な場合）のいずれかによって特性評価した。後述するすべての場合において、得られた噴霧乾燥ドロネダロン分散体は物理的に安定であった。
供給液の組成
【００７９】
後述するすべての試行で、ポリマー（ＨＰＭＣ  Ｅ３）の濃度を固形分含有量２５％に固定した。全固形分含有量、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｕｒｉｃ）酸対イオンとドロネダロンのモル比、使用する共溶媒、および水と共溶媒との重量比を試行間で変更した。以下の表４は、噴霧乾燥の試行の際に使用した供給液の組成を示す。
【表４】
2016525554.tif 000011
【００８０】
実施例２Ｂ
製造手順
リン酸の塩の噴霧乾燥製剤としてのドロネダロンの固形分散体（製剤）を製造するため、一連の機器にガラス反応器、加圧ノズルを備えた噴霧乾燥機（ＦＳＤ  １２．５，ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，ＳＯｂｏｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、およびダブルコーン型乾燥機を含める。
供給液の調製
【００８１】
固形分含有量が２０．０％（ｗ／ｗ）のドロネダロン供給液のバッチの１つを、２０７．８ｋｇの噴霧乾燥粉末に相当する１０４０．９ｋｇ溶液の規模で製造した。薬物溶液を調製するため、水を反応器に仕込み、ポリマー（ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶ）を添加し、穏やかな混合下で徐々に溶解させた。次に、理論量１００％のリン酸（リン酸のアッセイ値に対して）を反応器に仕込んだ後、エタノールを仕込み、エタノールと水の８０：２０ｗ／ｗ混合物中のＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶポリマーの溶液を形成した。ドロネダロン薬物物質をこの溶液中に分散させると、リン酸との反応の結果、徐々に溶解した。
噴霧乾燥
【００８２】
ドロネダロン供給液を、閉ループ構成を用いて噴霧乾燥した。供給ファンを許容能１００％で作動させ、乾燥ガスとしての窒素をおよそ１５００ｋｇ／時で再循環させた。凝縮器の温度を約０℃に設定し、再循環している乾燥用窒素ガスから水とエタノールを除去した。供給液を約９５ｋｇ／時で噴霧した。１．０６ｍｍの加圧スプレーノズルを霧化に使用した。排出口温度を約４５℃〜約５５℃に維持するため、供給口温度を約９０℃〜約１３０℃に維持した。噴霧乾燥の開始の前に、エタノールと水の８０：２０ｗ／ｗ混合物を約７６ｋｇ／時の供給速度で噴霧することにより、系を目標の状態に平衡化した。系が平衡に達した後、ドロネダロン供給液を約９５ｋｇ／時で処理した。
二次乾燥
【００８３】
噴霧乾燥プロセスが終了したら、噴霧乾燥機から収集したドロネダロン固形分散体を、窒素パージした二重円錐型乾燥機内で約４０℃にて０．８５〜１．０バールの真空下、８４時間さらに乾燥させた。
最終供給液および原料粉末の組成
【００８４】
以下の表５は供給液と噴霧乾燥原料粉末の最終組成を示す。
【表５】
2016525554.tif 000012
ａ．リン酸ＮＦはリン酸と水の混合物である。この物質は８５．０％より少なくないＨ３ＰＯ４と８８．０％より多くないＨ３ＰＯ４を含むものである。この表内のパーセントｗ／ｗは乾燥基準のリン酸を示している。リン酸からの水は製造過程中に除去する。１対１のモル比では、ドロネダロンとＨ３ＰＯ４が反応してインサイチュで水溶性の塩が形成される。
ｂ．噴霧乾燥用の供給液の調製のための精製水およびエタノールは製造過程中に除去する。
実施例３
噴霧乾燥したドロネダロンのリン酸の塩の錠剤，２２５ｍｇの調製方法
【００８５】
塩基形態（遊離塩基）のドロネダロンをインサイチュでリン酸塩に変換させ、水性噴霧乾燥することによって処理し、単離したドロネダロンの固形噴霧乾燥製剤（分散体）を慣用的な乾式造粒でさらに処理する。噴霧乾燥物質の良好な圧縮性により、製剤が乾式造粒プロセスに適したものになる。ローラー圧密および乾式造粒プロセスを、固形のドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の固形分散体錠剤の調製に使用してもよい。製剤ブレンドは、圧縮のための良好な流動特性および圧密特性を有する顆粒に緻密化される。
【００８６】
ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤の固形分散体錠剤は以下のようにして製剤化される（表６）：
【表６】
2016525554.tif 000013
ａ．固形分散体の組成は表１に示している。ドロネダロン固形分散体錠剤の製造時、ドロネダロン固形分散体の実際の量６３．８％ｗ／ｗは薬物含有量係数に基づいて調整し、同時に微晶質セルロースの量の調整も行なった。さらに、ドロネダロン固形分散体は、実施例１、２、２Ａまたは２Ｂに記載のいずれかの方法によって調製され得る。
ｂ．Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２は、フィルムコーティングのために１５％ｗ／ｗ水性懸濁液として調製した。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２は、４０．０％のポリビニルアルコールＵＳＰ、２０．２％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３３５０  ＮＦ、２５．０％ｗ／ｗの二酸化チタンＵＳＰおよび１４．８％ｗ／ｗのタルクＵＳＰを含むものである。
ｃ．充分な水をフィルムコーティングのために使用し、フィルムコーティングプロセス中に除去する。
ｄ．理論重量増分３％（２〜４％の範囲）を表す。
ドロネダロン固形分散体錠剤，２２５ｍｇの製造方法
【００８７】
１．ステアリン酸マグネシウム以外のすべての顆粒内成分をＶシェルブレンダー（ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）内で２５ｒｐｍにて６分間ブレンドする
２．ブレンドを、０．０５５インチの円形開口を有するスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌｌに通す
３．顆粒内ステアリン酸マグネシウムをＶシェルブレンダー内に仕込み、２５ｒｐｍで２分間ブレンドする
４．滑沢剤を添加したこのブレンドをＧｅｒｔｅｉｓローラー圧密機で乾式造粒する
５．ローラー圧密化顆粒をステアリン酸マグネシウム以外の顆粒外賦形剤とＶシェルブレンダー内で２５ｒｐｍにて６分間ブレンドする
６．顆粒外ステアリン酸マグネシウムをＶシェルブレンダー内に仕込み、２５ｒｐｍで２分間ブレンドする
７．最終ブレンドを、７／１６インチの標準的な円形凹面の打錠工作機を有する回転式打錠プレスを用いて打錠する；目標硬度は１５ｋｐである。
８．有孔錠剤コーティング装置を用いて錠剤をコーティングする。
実施例４
【００８８】
ドロネダロン固形分散体錠剤，７５ｍｇの組成を表７に示す。打錠のための工作機および目標硬度を除き、製造方法は、実施例３に記載の固形分散体錠剤，２２５ｍｇを製造するために使用されるものと本質的に同じである。
【００８９】
ドロネダロン固形分散体錠剤，７５ｍｇの圧縮のための工作機は１１／３２インチの標準的な円形凹面の打錠工作機である；目標硬度は９ｋｐである。
【表７】
2016525554.tif 000014
ａ．固形分散体の組成は表１に示している。ドロネダロン固形分散体錠剤の製造時、ドロネダロン固形分散体の実際の量６３．８％ｗ／ｗは薬物含有量係数に基づいて調整し、同時に微晶質セルロースの量の調整も行なった。さらに、ドロネダロン固形分散体は、実施例１、２、２Ａまたは２Ｂに記載のいずれかの方法によって調製され得る。
ｂ．Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２は、フィルムコーティングのために１５％ｗ／ｗ水性懸濁液として調製した。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２は、４０．０％のポリビニルアルコールＵＳＰ、２０．２％ｗ／ｗのポリエチレングリコール３３５０  ＮＦ、２５．０％ｗ／ｗの二酸化チタンＵＳＰおよび１４．８％ｗ／ｗのタルクＵＳＰを含むものである。
ｃ．充分な水をフィルムコーティングのために使用し、フィルムコーティングプロセス中に除去する。
ｄ．理論重量増分３％（２〜４％の範囲）を表す
【００９０】
実施例５
ラノラジン（６００ｍｇ）とドロネダロン（２２５ｍｇ）の固定用量合剤（ＦＤＣ）の二層錠
【表８】
2016525554.tif 000015
ａ．充分な水を高剪断湿式造粒のために使用し、流動層乾燥プロセス中に除去する。
【表９】
2016525554.tif 000016
ａ．固形分散体の組成は表１に示している。ドロネダロン固形分散体錠剤の製造時、ドロネダロン固形分散体の実際の量６３．８％ｗ／ｗは薬物含有量係数に基づいて調整し、同時に微晶質セルロースの量の調整も行なった。さらに、ドロネダロン固形分散体は、実施例１、２、２Ａまたは２Ｂに記載のいずれかの方法によって調製され得る。
【００９１】
ラノラジンとドロネダロンのリン酸塩の固定用量合剤（ＦＤＣ）の錠剤の製造方法
ラノラジン顆粒
１．ラノラジン、ヒプロメロース、微晶質セルロースおよびオイドラギットＬ１００−５５をビンブレンダー内で１０分間ブレンドする
２．ブレンドを高剪断造粒機に移す
３．水酸化ナトリウム溶液をこの造粒用高剪断混合機内に噴霧する
４．湿性顆粒を流動層乾燥機を用いて乾燥させる；目標ＬＯＤの２．０％に達するまで流動層乾燥（ｄｒｙｅｒ）する。
５．乾燥した造粒物をステアリン酸マグネシウムとともにビンブレンダー内でミリングし、ブレンドする
ドロネダロン（リン酸の塩の製剤）顆粒
１．ステアリン酸マグネシウム以外のすべての顆粒内成分をＶシェルブレンダー内で２５ｒｐｍにて６分間ブレンドする
２．ブレンドを、０．０５５インチの円形開口を有するスクリーンを取り付けたＣｏｍｉｌｌに通す
３．顆粒内ステアリン酸マグネシウムをＶシェルブレンダー内に仕込み、２５ｒｐｍで２分間ブレンドする
４．滑沢剤を添加したこのブレンドをＧｅｒｔｅｉｓローラー圧密機で乾式造粒する
５．ローラー圧密化顆粒をステアリン酸マグネシウム以外の顆粒外賦形剤とＶシェルブレンダー内で２５ｒｐｍにて６分間ブレンドする
６．顆粒外ステアリン酸マグネシウムをＶシェルブレンダー内に仕込み、２５ｒｐｍで２分間ブレンドする
二層錠
【００９２】
ラノラジン顆粒とドロネダロン（リン酸の塩の製剤）顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮する；ラノラジンを第１の層に存在させ、ドロネダロンを第２の層に存在させる。
実施例６
ラノラジン（３７５ｍｇ）とドロネダロン（１１２．５ｍｇ）の固定用量合剤（ＦＤＣ）の二層錠
【００９３】
ラノラジン（３７５ｍｇ）とドロネダロン（１１２．５ｍｇ）の固定用量合剤の錠剤の組成をそれぞれ、表１０と１１に示す。製造方法は、実施例５に記載の固定用量合剤の錠剤を製造するために使用されるもの同じである。
【表１０−１】
2016525554.tif 000017
【表１０−２】
2016525554.tif 000018
ａ．充分な水を高剪断湿式造粒のために使用し、流動層乾燥プロセス中に除去する。
【表１１−１】
2016525554.tif 000019
【表１１−２】
2016525554.tif 000020
ａ．固形分散体の組成は表１に示している。ドロネダロン固形分散体錠剤の製造時、ドロネダロン固形分散体の実際の量６３．８％ｗ／ｗは薬物含有量係数に基づいて調整し、同時に微晶質セルロースの量の調整も行なった。さらに、ドロネダロン固形分散体は、実施例１、２、２Ａまたは２Ｂに記載のいずれかの方法によって調製され得る。
実施例７
ラノラジン（３７５ｍｇ）とドロネダロン（２２５ｍｇ）の固定用量合剤（ＦＤＣ）の二層錠
【００９４】
また、ドロネダロンのリン酸塩の噴霧乾燥分散体のローラー圧密なしでＦＤＣ二層錠を調製することも可能である。ラノラジン（３７５ｍｇ）とドロネダロン（２２５ｍｇ）の固定用量合剤の錠剤の組成をそれぞれ、表１２と１３に示す。
【表１２−１】
2016525554.tif 000021
【表１２−２】
2016525554.tif 000022
ａ．充分な水を高剪断湿式造粒のために使用し、流動層乾燥プロセス中に除去する。
【表１３−１】
2016525554.tif 000023
【表１３−２】
2016525554.tif 000024
ａ  固形分散体の組成は表１に示している。ドロネダロン固形分散体錠剤の製造時、ドロネダロン固形分散体の実際の量６３．８％ｗ／ｗは薬物含有量係数に基づいて調整し、同時に微晶質セルロースの量の調整も行なった。さらに、ドロネダロン固形分散体は、実施例１、２、２Ａまたは２Ｂに記載のいずれかの方法によって調製され得る。
【００９５】
ラノラジンとドロネダロンのリン酸塩の固定用量合剤（ＦＤＣ）の錠剤のための方法
ラノラジン顆粒
１．ラノラジン、ヒプロメロース、微晶質セルロースおよびオイドラギットＬ１００−５５をビンブレンダー内で１０分間ブレンドする
２．ブレンドを高剪断造粒機に移す
３．水酸化ナトリウム溶液をこの造粒用高剪断混合機内に噴霧する
４．湿性顆粒を流動層乾燥機を用いて乾燥させる；目標ＬＯＤの２．０％に達するまで流動層乾燥する。
５．乾燥した造粒物をステアリン酸マグネシウムとともにビンブレンダー内でミリングし、ブレンドする
ドロネダロン（リン酸の塩の製剤）粉末ブレンド
１．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥分散体とステアリン酸マグネシウム以外の他の成分をＴｕｒｂｕｌａ混合機内で１０分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムをこのＴｕｒｂｕｌａ混合機に仕込み、１０分間ブレンドする
二層錠
【００９６】
ラノラジン顆粒とドロネダロン（リン酸の塩の製剤）の粉末ブレンドまたは顆粒を、Ｃａｒｖｅｒプレスまたは当業者に知られた他の方法を用いて圧縮する；ラノラジンを第１の層に存在させ、ドロネダロンを第２の層に存在させる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年1月26日(2016.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠。
【請求項２】
前記第１の層にラノラジンの徐放製剤が含まれている、請求項１に記載の二層錠。
【請求項３】
ドロネダロン塩基形態とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量比が約０．５：１〜約１５：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項４】
ドロネダロン塩基形態とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量比が約１：１〜約１０：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項５】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約６：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項６】
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約２：１である、請求項１に記載の二層錠。
【請求項７】
約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ〜約４００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項８】
約３７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１２ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項９】
約５００ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１０】
約５００ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１１】
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１２】
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１３】
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１４】
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
【請求項１５】
第１の層にラノラジンおよび第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤を含む二層錠の作製方法であって、さらに、
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）の前記粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）の顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドと工程（ｄ）の前記顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、工程（ｄ）の前記顆粒を第１の層に存在させ、工程（ｂ）の前記顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドを第２の層に存在させる工程、
を含む方法。
【請求項１６】
さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．工程（ａ）の前記粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）の顆粒と工程（ｄ）の前記顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程
を含む、請求項１５に記載の二層錠の作製方法。
【請求項１７】
さらに：
ａ．ドロネダロンの噴霧乾燥リン酸製剤の顆粒を供与する工程；
ｂ．ラノラジンの顆粒を供与する工程
ｃ．工程（ａ）のドロネダロン顆粒と工程（ｂ）の前記ラノラジン顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、該ドロネダロン顆粒と該ラノラジン顆粒を別々の層に存在させる工程、
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ラノラジン製剤がラノラジンの徐放製剤である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の二層錠。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
好ましい一実施形態では、本開示により、ラノラジンの徐放製剤、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤および薬学的に許容され得る担体（１種類または複数種）を含む固形医薬組成物を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
第１の層にラノラジンおよび１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤、ならびに第２の層にＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５をさらに含むドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤および１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む二層錠。
（項目２）
前記第１の層にラノラジンの徐放製剤が含まれている、項目１に記載の二層錠。
（項目３）
ドロネダロン塩基形態とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量比が約０．５：１〜約１５：１である、項目１に記載の二層錠。
（項目４）
ドロネダロン塩基形態とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量比が約１：１〜約１０：１である、項目１に記載の二層錠。
（項目５）
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約６：１である、項目１に記載の二層錠。
（項目６）
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約２：１である、項目１に記載の二層錠。
（項目７）
約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ〜約４００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目８）
約３７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目９）
約３７５ｍｇ〜約１０００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１２ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１０）
約５００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１１）
約５００ｍｇのラノラジンおよび約７５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１２）
約５００ｍｇのラノラジンおよび約１００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１３）
約５００ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１４）
約５００ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１５）
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１６）
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約７５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１７）
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約１００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１８）
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目１９）
約７５０ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目２０）
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目２１）
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約７５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目２２）
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約１００ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目２３）
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約１５０ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目２４）
約１０００ｍｇのラノラジンおよび約２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目２５）
約３７５ｍｇのラノラジンおよび約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１２ｍｇ、１５０ｍｇまたは２２５ｍｇのドロネダロン塩基換算量のドロネダロンのリン酸の塩の製剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の二層錠。
（項目２６）
第１の層にラノラジンおよび第２の層にドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤を含む二層錠の作製方法であって、さらに、
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）の前記粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）の顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドと工程（ｄ）の前記顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、工程（ｄ）の前記顆粒を第１の層に存在させ、工程（ｂ）の前記顆粒または工程（ａ）の粉末ブレンドを第２の層に存在させる工程、
を含む方法。
（項目２７）
さらに：
ａ．ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤と適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｂ．工程（ａ）の前記粉末ブレンドを適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；
ｃ．ラノラジンと適当な賦形剤との粉末ブレンドを供与する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記粉末ブレンドを適当な賦形剤を用いて、適当な流動特性および圧縮特性を有する顆粒に処理する工程；ならびに
ｅ．工程（ｂ）の顆粒と工程（ｄ）の前記顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程
を含む、項目２６に記載の二層錠の作製方法。
（項目２８）
さらに：
ａ．ドロネダロンの噴霧乾燥リン酸製剤の顆粒を供与する工程；
ｂ．ラノラジンの顆粒を供与する工程
ｃ．工程（ａ）のドロネダロン顆粒と工程（ｂ）の前記ラノラジン顆粒を二層錠用プレスを用いて圧縮することにより二層錠を形成する工程であって、この場合、該ドロネダロン顆粒と該ラノラジン顆粒を別々の層に存在させる工程、
を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
さらに：
ａ．塩基形態のドロネダロンをリン酸溶液に溶解させてドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．任意選択で、工程（ａ）の前記ドロネダロン溶液のｐＨを、必要に応じてさらなるリン酸を用いて約４．０に調整する工程；
ｃ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５を工程（ｂ）の前記ドロネダロン溶液に添加する工程；
ｄ．工程（ｃ）の前記ドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の噴霧乾燥製剤を含む固形物を得る工程；および
ｅ．任意選択で、前記ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、項目２６に記載のドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法。
（項目３０）
さらに：
ａ．塩基形態のドロネダロンを１：１モル当量のリン酸溶液（ドロネダロン塩基に対して）に溶解させ、ドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．ＨＰＭＣ  Ｅ３もしくはＨＰＭＣ  Ｅ５またはその溶液を工程（ａ）の前記ドロネダロン溶液に添加する工程；
ｃ．工程（ｂ）の前記ドロネダロン溶液を噴霧乾燥させ、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
ｄ．任意選択で、前記ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、項目２６に記載のドロネダロンのリン酸の塩の安定な固形の噴霧乾燥製剤の作製方法。
（項目３１）
さらに：
ａ．ＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５と塩基形態のドロネダロンを、１：１モル当量のリン酸（ドロネダロン塩基に対して）を含む適当な溶媒または溶媒混合物に溶解させ、ドロネダロン溶液を形成する工程；
ｂ．工程（ａ）の前記ドロネダロン溶液を噴霧乾燥し、ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を得る工程；および
ｃ．任意選択で、前記ドロネダロンのリン酸の塩の固形噴霧乾燥製剤を乾燥させる工程
を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約０．５：１〜約１５：１である、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約１０：１である、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約６：１である、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
ドロネダロン塩基とＨＰＭＣ  Ｅ３またはＨＰＭＣ  Ｅ５ポリマーとの重量％比が約１：１〜約２：１である、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
ラノラジン製剤がラノラジンの徐放製剤である、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
ラノラジン製剤がラノラジンの徐放製剤である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の二層錠。
【国際調査報告】
2016525554.tif 000025
2016525554.tif 000026