(57)【要約】  ＮＭＤＡ受容体の活性を調節する効力が増強された化合物が開示される。そのような化合物は、うつ病および関連する障害などの病態の治療に使用することが企図される。このほか、経口投与可能な製剤および静脈内製剤を含めたその他の薬学的に許容される送達形態の化合物も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2016506962.tif 000068
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−フェニル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；または５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでＲ３が任意選択で、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；
Ｒａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘが、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリール環が任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、ＲｃおよびＲｄが、一緒になって、それらが結合している窒素とともに４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；前記ヘテロシクリルが２個を超えない環ヘテロ原子（ＲｃおよびＲｄと結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子が存在する場合、それは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され；前記ヘテロシクリルが任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されている、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、それぞれがアミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が
2016506962.tif 000069
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールが任意選択で、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールが任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールが任意選択で、−ＣＨ３およびベンジルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、任意選択でアミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、任意選択でアミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、
2016506962.tif 000070
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲｃおよびＲｄがともにＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル（任意選択で、１つ〜２つの独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている）、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲがＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が−ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がＨである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲｂがＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩ：
2016506962.tif 000071
（ＩＩ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘが、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリール環が任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、ＲｃおよびＲｄが、一緒になって、それらが結合している窒素とともに４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；前記ヘテロシクリルが２個を超えない環ヘテロ原子（ＲｃおよびＲｄと結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子が存在する場合、それは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され；前記ヘテロシクリルが任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されている、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１がＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＨである、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲｃおよびＲｄがともにＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲがＨである、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が−ＣＨ３である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４がＨである、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲｂがＨである、請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
表１に記載される化合物から選択される、請求項１または２６に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４１】
経口投与に適している、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
静脈内投与に適している、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に薬学的有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
式Ｉ：
2016506962.tif 000072
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドであって、式中、
Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリールであり、そこでＲ３が任意選択で、それぞれがアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）またはベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
Ｒａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよびそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリール環からなる群より選択され、前記ヘテロアリール環が任意選択で、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、一緒になって、それらが結合している窒素とともに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員複素環を形成し；前記４〜６員複素環が任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてよい、
化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシド。
【請求項４５】
Ｒ１がＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２がＨである、請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３がメチルである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３が、任意選択で、それぞれがアミノ，ハロゲン，Ｃ１〜Ｃ６アルキル，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ，ヒドロキシル，フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）およびベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３が
2016506962.tif 000073
である、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３がヘテロアリールである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３が、−ＣＨ３、
2016506962.tif 000074
からなる群より選択される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが４〜６員ヘテロアリール環である、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
2016506962.tif 000075
から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項４４〜５５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５７】
経口投与に適している、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
静脈内投与に適している、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に薬学的有効量の請求項４４〜５５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年１月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／７５７，９４２号の利益を主張するものであり、前述出願はその全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、特に興奮性アミノ酸のグルタミン酸およびグリシンならびに合成化合物のＮＭＤＡに応答する後シナプスイオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連チャネルを介して二価および一価両方のイオンの後シナプス神経細胞への流入を制御する（Ｆｏｓｔｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発生の過程でニューロン構造およびシナプス接続の指定に関与すると考えられており、経験依存的シナプス修飾に関与している可能性がある。さらに、ＮＭＤＡ受容体は長期増強および中枢神経系障害にも関与すると考えられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶獲得，記憶保持および学習などの多くの高次認知機能の根底にあるシナプス可塑性のほか、特定の認知経路および疼痛の知覚に大きな役割を果たしている（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅら，Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。さらに、ＮＭＤＡ受容体のある特定の特性から、それが意識自体の根底にある脳の情報処理に関与している可能性が示唆される。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は、多岐にわたるＣＮＳ障害に関与していると思われることから特に注目を集めている。例えば、脳卒中または外傷によって脳虚血状態になると、損傷を受けるか酸欠状態になったニューロンから過剰量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸が放出される。この過剰なグルタミン酸がＮＭＤＡ受容体と結合してそのリガンド依存性イオンチャネルが開き、次いでカルシウム流入により細胞内カルシウムの濃度が上昇して生化学的カスケードが活性化され、タンパク質変性および細胞死が生じる。この現象は興奮毒性として知られ、ほかにも、低血糖および心停止から癲癇に及ぶ他の障害による神経学的損傷に関与すると考えられている。さらに、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の慢性神経変性にも同様に関与することを示す予備的報告がある。ＮＭＤＡ受容体の活性化が脳卒中後の痙攣に関与することが示されており、また癲癇のある特定のモデルでは、発作の発生にＮＭＤＡ受容体の活性化が必要であることが示されている。このほか、動物用麻酔薬のＰＣＰ（フェンシクリジン）によりＮＭＤＡ受容体Ｃａ＋＋チャネルを遮断すると、ヒトに統合失調症に似た精神病的状態を引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的関与が認められている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．およびＪｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０で概説されている）。さらに、ＮＭＤＡ受容体はある特定の種類の空間学習にも関与すると考えられている。
【０００５】
ＮＭＤＡ受容体は、後シナプス膜に埋め込まれている複数のタンパク質からなると考えられている。これまでに発見されたサブユニットのうち最初の２種類が、アロステリック結合部位の大部分を含むと考えられる大きな細胞外領域、Ｃａ＋＋透過性の小孔またはチャネルを形成するようループを形成し折り畳まれた複数の膜貫通領域およびカルボキシル末端領域を形成している。様々なリガンドが細胞外表面に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）と結合することによってチャネルの開閉が調節される。このリガンドの結合がタンパク質の構造全体のコンホメーション変化に影響を及ぼし、最終的にはチャネルが開くか、部分的に開くか、部分的に閉じるか、閉じるかに反映される。
【０００６】
ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を介してＮＭＤＡ受容体に二重の（アゴニスト／アンタゴニスト）作用を及ぼし得る。これらの化合物は通常、「部分アゴニスト」と呼ばれる。主要部位リガンドが存在する場合、部分アゴニストがそのリガンドの一部に取って代わり、受容体を介するＣａ＋＋流量を減少させる。主要部位リガンドが存在しないか、その濃度が低下した場合、部分アゴニストは受容体チャネルを介したＣａ＋＋流量を増加させるように作用する。
【０００７】
当該技術分野では、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合することができ、医薬品としての有益性が得られる、新規でより特異的／強力な化合物が依然として必要とされている。さらに医療分野では、経口送達可能な形態のこのような化合物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書の少なくとも一部には、ＮＭＤＡモジュレーターとなる化合物、例えば、ＮＭＤＡの部分アゴニストが提供される。例えば、本明細書には式：
【化１】
2016506962.tif 000002
（Ｉ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが開示され、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリールであり、ここでＲ３は任意選択で、それぞれがアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）またはベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよびそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリール環からなる群より選択され、ここでヘテロアリール環は任意選択で、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、一緒になって、それらが結合している窒素とともに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環は任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく；あるいは
他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され（例えば、Ｈ）；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−フェニル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；または５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでＲ３は任意選択で、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、ヘテロアリール環は任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、ＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している窒素とともに４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ヘテロシクリルは２個を超えない環ヘテロ原子（ＲｃおよびＲｄと結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子が存在する場合、それは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され；ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されている。
【０００９】
このほか本明細書の少なくとも一部には、ＮＭＤＡモジュレーターとなる化合物、例えば、ＮＭＤＡの部分アゴニストが提供される。例えば、本明細書には、式：
【化２】
2016506962.tif 000003
（ＩＩ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが開示され、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、ヘテロアリール環は任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、ＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している窒素とともに４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ヘテロシクリルは２個を超えない環ヘテロ原子（ＲｃおよびＲｄと結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子が存在する場合、それは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され；ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されている。
【００１０】
本明細書には、開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的に許容される組成物も提供される。例えば、このような組成物は、患者に経口投与または静脈内投与するのに適したものであり得る。
【００１１】
別の態様では、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害、睡眠障害、記憶障害、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛からなる群より選択される病態を治療することを、それを必要とする患者において行う方法が提供される。そのような方法は、患者に薬学的有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ−オキシドおよび水和物を投与することを含み得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、企図される方法はうつ病の治療を含む。例えば、うつ病は、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性感情障害、双極性障害、気分障害または慢性の医学的状態を原因とするうつ病のうちの１つまたは複数を含み得る。他の実施形態では、企図される方法は統合失調症を治療するものであり得る。そのような統合失調症は、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつまたは単純型統合失調症であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】化合物Ｂの存在下での［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増強を示す図である。
【図２】化合物Ｃの存在下での［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増強を示す図である。
【図３】化合物Ｄの存在下での［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増強を示す図である。
【図４】化合物Ｈの存在下での［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の増強を示す図である。
【図５】化合物Ｂを用いた海馬薄片における長期増強の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は概略的には、ＮＭＤＡを調節することができる化合物、例えば、ＮＭＤＡアンタゴニストもしくは部分アゴニストならびに本開示の化合物を用いる組成物および／または方法に関する。
【００１５】
定義
「治療（すること）」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和（すること）、軽減（すること）、調節（すること）または消失（させること）を包含する。
【００１６】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、例えば、本明細書ではそれぞれＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ３〜Ｃ４アルケニルと呼ばれる、炭素原子が２〜６個または３〜４個の直鎖状または分岐鎖状の基のような、炭素間二重結合を少なくとも１つ有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書ではそれぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルコキシと呼ばれる、炭素原子が１〜６個または２〜６個のアルコキシが挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。例示的なアルケノキシ基としては、限定されないが、炭素原子が３〜６個のアルケニル基を有する基（例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシとも呼ばれる）が挙げられる。例示的な「アルケノキシ」基としては、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定されないが、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、例えばプロピニルオキシが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルと呼ばれる炭素原子が１〜６個、１〜４個または１〜３個の直鎖状または分岐鎖状の基などを指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の独立して選択されるハロゲンに置き換わった、飽和直鎖状または分岐鎖状アルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語は、全部の水素原子が独立して選択されるハロゲンに置き換わったアルキル基（「ペルハロ」アルキル基と呼ばれることもある）を包含する。例示的なハロアルキル基としては、限定されないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素間三重結合を少なくとも１つ有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれＣ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ３〜Ｃ６アルキニルと呼ばれる炭素原子が２〜６個または３〜６個の直鎖状または分岐鎖状の基などを指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「架橋シクロアルキル」という用語は、隣接しない２つの原子がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基によって連結されている単環式４〜７員シクロアルキル基と定義される。「架橋シクロアルキル」は１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または飽和環と融合していてもよい。架橋炭素環基の例としては、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクテンなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語はラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書で使用される「シアノ」という用語はラジカル−ＣＮを指す。「ニトロ」という用語はラジカル−ＮＯ２を指す。「Ｈ」という用語は水素を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素と結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、本明細書では例えば「Ｃ３〜６シクロアルキル」または「Ｃ４〜６シクロアルキル」と呼ばれ、シクロアルカンから誘導される、炭素が３〜６個または４〜６個の単環式飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個または複数個のヘテロ原子、例えば、１〜３個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む単環式芳香族４〜６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、隣接するラジカルと炭素または窒素を介して結合していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリル）、ピリジルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は当該技術分野で認められているものであり、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を１〜３個含む飽和または部分不飽和４〜７員環構造を指す。複素環は、１つまたは複数のフェニル環、部分不飽和環または飽和環と融合していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語はヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
【００３０】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
【００３１】
「ヘテロシクロキシ」という用語はヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。「シクロアルキルオキシ」という用語はシクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００３２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語はヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語はラジカル−ＯＨを指す。
【００３４】
本明細書で使用される「オキソ」という用語はラジカル＝Ｏを指す。
【００３５】
「窒素保護基」または「アミノ保護基」という用語は当該技術分野で認められているものであり、本明細書で使用される場合、アミノ（第一級または第二級）基の窒素原子と共有結合し、合成段階ではアミノ基の反応性を一時的に遮断（保護）し、合成段階が終了すると選択的に除去される化学的部分を指す。窒素保護基としては、例えば、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデンおよびｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、窒素保護基は、本明細書で定義される次の式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２のいずれか一方を有し得る。ある特定の実施形態では、Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；任意選択で１〜３個の独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルが任意選択で１〜３個の独立して選択されるＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；フェニルが任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、−ＣＨ２−フェニル；ならびに−ＣＨ２−ピリジルからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；ならびにピリジルからなる群より選択される。
【００３６】
本開示で使用される「部分ＮＭＤＡ受容体アゴニスト」は一般に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合することができる化合物を指し、ＮＭＤＡ受容体アゴニストは、低濃度では実質的にアゴニストとして作用し、高濃度では実質的にアンタゴニストとして作用する。このような濃度はあらゆる「部分アゴニスト」について実験的に決定される。
【００３７】
「薬学的に許容される、または薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒトに投与したときに有害反応、アレルギー反応をはじめとする不都合な反応を引き起こさない分子的実体および組成物を包含する。ヒトに投与する場合、製剤がＦＤＡ生物製剤局の基準で求められる無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度に関する基準を満たさなくてはならない。
【００３８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬品投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質にこのような媒質および薬剤を使用することは当該技術分野で周知である。組成物はほかにも、補助的な、追加の、または増強された治療機能をもたらす他の活性化合物を含有し得る。
【００３９】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される少なくとも１つ化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化されて含む組成物を指す。
【００４０】
「個体」、「患者」または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラットをはじめとするげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を包含する。本発明の化合物はヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農業動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。本発明の方法で治療する哺乳動物は、例えば疼痛またはうつ病の治療が望まれる哺乳動物であるのが望ましい。「調節」は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを包含する。
【００４１】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトに研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を引き起こす対象化合物の量を意味する。本発明の化合物を治療有効量で投与して疾患を治療する。あるいは、化合物の治療有効量とは、所望の治療および／または予防効果を得るのに必要な量、例えば、うつ病の症状の軽減をもたらす量などのことである。
【００４２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩（１つまたは複数）」という用語は、本発明の組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本発明の組成物中に含まれる本来塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用し得る酸には、非毒性酸付加塩、すなわち、限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロナート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））を含めた薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する酸がある。本発明の組成物中に含まれる本来酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。本発明の組成物中に含まれ塩基性または酸性部分を含む化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩も形成し得る。本開示の化合物は酸性基および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有し得る。そのような場合、化合物は酸付加塩、両性イオンまたは塩基そのものとして存在し得る。
【００４３】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。このような化合物は、立体中心炭素原子の周囲にある置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得る。本発明は、このような化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物は、命名法では「（±）」と表記され得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を示し得ることを理解するであろう。
【００４４】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、立体中心炭素原子の周囲にある置換基の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」と表記され得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を示し得ることを理解するであろう。本発明の化合物中には、炭素間二重結合周囲の置換基の配置またはシクロアルキルもしくは複素環周囲の置換基の配置により生じる幾何異性体も存在し得る。記号
【化３】
2016506962.tif 000004
は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。炭素間二重結合周囲の置換基については、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置であることが示され、ここでは、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に明記されない限り、二重結合が記されている構造は「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素間二重結合周囲の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶこともあり、この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置も「シス」または「トランス」と表記されることがある。「シス」という用語は環の面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は環の面の反対側にある置換基を表す。化合物の混合物で置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている場合、「シス／トランス」と表記される。
【００４５】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。本発明は、このような化合物の各種立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００４６】
本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割法によって、調製することができる。このような分割法の例には、（１）鏡像異性体の混合物とキラル補助基とを結合させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性分割剤を用いる塩の形成、（３）光学鏡像異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフ用カラムで直接分離する方法、または（４）立体選択的化学試薬または酵素試薬を用いる速度論的分割がある。このほか、ラセミ混合物をキラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶液中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成成分の鏡像異性体に分割することができる。新たな立体中心の形成または既存の立体中心の変換の過程で単一の反応物質が不均等な立体異性体の混合物を形成する化学反応または酵素反応である立体選択的合成が当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換およびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【００４７】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態のほか、非溶媒和形態として存在してもよく、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものとする。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
【００４８】
本発明はこのほか、１つまたは複数の原子が天然に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に記載の化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子がジュウテリウムに置き換えられる。
【００４９】
同位体で標識されたある特定の開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）が化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製が容易で検出感度が高いため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのさらに重い同位体で置換することにより、代謝安定性の増大による特定の治療的利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の減少）が得られることがあるため、状況によってはこのような置換が好ましいものになり得る。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、例えば本明細書の実施例に開示される方法と同様の方法に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって調製され得る。
【００５０】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。この変換は、様々な場所（腸管腔内で、または腸管、血液もしくは肝臓を通過するとき）で様々な機序（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的および／または還元的代謝など）によって起こり得る。プロドラッグは当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子が基、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子を４〜９個有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子を５〜１０個有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子を３〜６個有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子を４〜７個有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を５〜８個有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子を３〜９個有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子を４〜１０個有する１−（Ｎ（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどに置き換わることによって形成されるエステルを含み得る。
【００５１】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が基、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル基がそれぞれ独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）から選択されるα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどに置き換わることによって形成され得る。
【００５２】
本発明の化合物にアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバミン酸エステル、Ｎ−アシルオキシアキル（ａｃｙｌｏｘｙａｋｙｌ）誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によって形成され得る。さらに、第二級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級アミンを生じ得る、あるいは第三級アミンが代謝的に切断されて生物活性第一級または第二級アミンが生じ得る。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９およびその参考文献を参照されたい。
【００５３】
化合物
開示される化合物には、式：
【化４】
2016506962.tif 000005
（Ｉ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが含まれ、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリールであり、そこでＲ３は任意選択で、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）またはベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄおよびそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロアリール環からなる群より選択され、ヘテロアリール環は任意選択で、それぞれがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、一緒になって、それらが結合している窒素とともに、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環は任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく；あるいは
他の実施形態では、式（Ｉ）に記載される可変物は以下のように定義される：
ＲｂはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され（例えば、Ｈ）；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−フェニル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル；または５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでＲ３は任意選択で、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ（任意選択で、１個、２個または３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、ヘテロアリール環は任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、ＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している窒素とともに４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ヘテロシクリルは２個を超えない環ヘテロ原子（ＲｃおよびＲｄと結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子が存在する場合、それは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され；ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されている。
【００５４】
本明細書の少なくとも一部には、ＮＭＤＡモジュレーターとなる化合物、例えば、ＮＭＤＡの部分アゴニストも提供される。例えば、本明細書には式：
【化５】
2016506962.tif 000006
（ＩＩ）
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびＮ−オキシドが開示され、式中、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；および５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個または３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、ヘテロアリール環は任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルからなる群より選択されるか、ＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している窒素とともに４〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ヘテロシクリルは２個を超えない環ヘテロ原子（ＲｃおよびＲｄと結合している窒素原子を含む）を含み、第二の環ヘテロ原子が存在する場合、それは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択され；ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つ〜３つの置換基で置換されている。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれがアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）およびベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれがアミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は
【化６】
2016506962.tif 000007
である。
【００５９】
ある特定の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このヘテロアリールは任意選択で、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ３（ここではヘテロアリール）は任意選択で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）およびベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ３（ここではヘテロアリール）は任意選択で、−ＣＨ３およびベンジルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、
【化７】
2016506962.tif 000008
からなる群より選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択でアミノ、保護アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）、ベンジル（任意選択で、それぞれが独立してＲａから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）および−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（任意選択で、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている）からなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−フェニル（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３はベンジルオキシである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。ある特定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より選択される。例えば、ＲｃおよびＲｄはともにＨである。
【００６２】
他の実施形態では、Ｘは４〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｘは、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの１個、２個もしくは３個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロアリールであり、このヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｘは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル（任意選択で、１つ〜２つの独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている）、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態（上記実施形態のいずれをも含む）では、ＲはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）である。いくつかの実施形態（上記実施形態のいずれをも含む）では、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。いくつかの実施形態（上記実施形態のいずれをも含む）では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態（上記実施形態のいずれをも含む）では、ＲｂはＨである。例えば、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−フェニルである本明細書に記載の実施形態は、以下の特徴を１つまたは複数含み得る：Ｒ１がＨである；Ｒ２がＨである；Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）またはヘテロアリール（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル（任意選択で、１つ〜２つの独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている）、ピリジルまたはピリミジニル））である；ＲがＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）である；Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である；Ｒ４がＨである；ＲｂがＨである。また別の例として、式（ＩＩ）の化合物は、以下の特徴を１つまたは複数含み得る：Ｒ１がＨである；Ｒ２がＨである；Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）またはヘテロアリール（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル（任意選択で、１つ〜２つの独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている）、ピリジルまたはピリミジニル））である；ＲがＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）である；Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である；Ｒ４がＨである；ＲｂがＨである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、表１および／または実施例に記載される化合物、例えば、式：
【化８】
2016506962.tif 000009
を有する化合物を含む。
【００６５】
本開示の化合物およびその製剤は複数のキラル中心を有し得る。各キラル中心は独立して、Ｒ、ＳまたはＲとＳの任意の混合物であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、キラル中心は、Ｒ：Ｓの比が約１００：０〜約５０：５０、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５および約５０：５０であり得る。１つまたは複数の異性体（すなわち、Ｒおよび／またはＳ）をより大きい比で含む本開示の化合物の製剤の方が、開示される化合物または化合物の混合物のラセミ製剤に比して増強された治療的特徴を有し得る。いくつかの場合には、化学式が、さらに楔形の実線または楔形の破線と結合した記述子「−（Ｒ）−」または「−（Ｓ）−」を含む。この記述子は、３つの他の置換基と結合し、示されるＲ立体配置またはＳ立体配置のいずれかを有するメチン炭素（ＣＨ）を示すためのものである（例えば、表１を参照されたい）。
【００６６】
開示される化合物は、効率的なＮＭＤＡ受容体の陽イオンチャネル開口をもたらし得、例えば、ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位と結合または会合して、陽イオンチャネルの開口を補助し得る。本開示の化合物を用いて、アゴニストとしての作用を介してＮＭＤＡ受容体を調節し（オンまたはオフにし）得る。
【００６７】
本明細書に記載の化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストであり得る。この文脈で使用される部分アゴニストは、低濃度では類似体がアゴニストとして作用し、高濃度では類似体がアンタゴニストとして作用することを意味することが理解されるであろう。グリシン結合はグルタミン酸によってもグルタミン酸の競合阻害剤によっても阻害されることはなく、また、ＮＭＤＡ受容体上のグルタミン酸と同じ部位では結合しない。ＮＭＤＡ受容体には第二の別のグリシン結合部位が存在する。したがって、ＮＭＤＡ受容体のリガンド依存性イオンチャネルは少なくともこの２つの異なるアロステリック部位の制御下にある。開示される化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と結合または会合することができる部位であり得る。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体グリシン部位部分アゴニストの活性の１０倍以上の効力を有しる。
【００６８】
本開示の化合物は高い治療指数を示し得る。本明細書で使用される治療指数は、集団の５０％に毒性を引き起こす用量（すなわち、ＴＤ５０）と、集団の５０％に有効な用量（すなわち、ＥＤ５０）との比を指す。したがって、治療指数＝（ＴＤ５０）：（ＥＤ５０）である。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、治療指数が少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１または少なくとも約１０００：１である。
【００６９】
組成物
他の態様では、本開示の化合物と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図される製剤は、１つまたは複数の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
【００７０】
企図される製剤は、使用するための任意の様々な形態で調製され得る。限定するわけではないが、例を挙げると、化合物は、製剤技術分野で知られている、動物に活性な薬剤を投与するための経口投与、皮下注射をはじめとする方法に適した製剤に調製され得る。
【００７１】
製剤中の本明細書に記載される開示化合物の量は、個体の病的状態、年齢、性別および体重などの要因によって異なり得る。最適な治療効果が得られるよう投与レジメンを調節する。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、また複数の分割用量を時間をかけて投与してもよく、また治療状況の緊急度に応じて用量を増減させてもよい。投与を容易にし、用量を均一にするため、非経口組成物を投与単位形態で製剤化するのが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療する哺乳動物対象に対する単位用量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位には、所望の治療効果が得られるよう計算された所定量の活性化合物が、必要な医薬担体とともに含まれている。
【００７２】
本発明の投与単位形態の仕様は、（ａ）選択する化合物の固有の特徴および達成するべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感度を治療するためのこのような活性化合物の合成技術分野に本来存在する制限によって決まり、これに直接依存する。
【００７３】
治療用組成物は通常、製造および保管条件下で無菌および安定でなければならない。組成物を、薬物濃度を高めるのに適した溶液、微細乳濁液、リポソームをはじめとする秩序構造として製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびその混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコールまたは塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含ませることによって、その持続的吸収をもたらすことができる。
【００７４】
化合物を徐放性製剤、例えば、徐放ポリマーを含む組成物として投与することができる。化合物は、化合物を即時放出から保護する担体を用いて、埋込物およびマイクロカプセル送達システムを含めた徐放製剤などに調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などを使用することができる。このような製剤を調製するための多数の方法が当業者に一般的に知られている。
【００７５】
必要量の化合物を、必要に応じて上に挙げた成分の１つまたはその組合せとともに適切な溶媒に組み込んだ後、ろ過滅菌することにより、無菌注射用液剤を調製することができる。一般に、基礎となる分散媒と、上に挙げたもののうち必要とされる他の成分とを含有する無菌賦形剤に活性化合物を組み込むことにより、分散液剤を調製する。無菌注射用液剤を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法には、有効成分と任意の追加の所望成分の粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる真空乾燥および凍結乾燥がある。
【００７６】
本発明の代替的な態様によれば、化合物を、その化合物の溶解性を増強する１つまたは複数の追加の化合物とともに製剤化し得る。
【００７７】
方法
治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、病態の治療を、それを必要とする患者のにおいて行う方法が提供される。いくつかの実施形態では、病態は精神病態であり得る。例えば、精神疾患を治療し得る。別の態様では、神経系病態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系および／または眼に発症する病態を治療し得る。いくつかの実施形態では、神経変性疾患を治療し得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本方法は、自閉症、不安、うつ病、双極性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、精神病性障害、精神病症状、社会的引きこもり、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、行動障害、衝動制御障害、物質乱用障害（例えば、離脱症状、アヘン中毒、ニコチン中毒およびエタノール中毒）、睡眠障害、記憶障害（例えば、欠如、喪失または新たに記憶する能力の低下）、学習障害、尿失禁、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードリヒ運動失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、認知症、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、痙攣、ミオクローヌス、筋攣縮、トゥレット症候群、癲癇、脳虚血、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、心停止、脊髄症、脊髄損傷、末梢性ニューロパチー、急性神経因性疼痛および慢性神経因性疼痛に罹患している患者に化合物を投与することを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、加齢による記憶障害、統合失調症、特殊学習障害、発作、脳卒中後の痙攣、脳虚血、低血糖、心停止、癲癇、片頭痛、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、初期アルツハイマー病およびアルツハイマー病を治療する方法が提供される。
【００８０】
ある特定の実施形態では、統合失調症を治療する方法が提供される。例えば、本明細書で企図される方法および組成物を用いて、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち、破瓜型統合失調症）、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症後抑うつおよび単純型統合失調症を治療し得る。このほか、本明細書で企図される方法および組成物を用いて、精神病性障害、例えば統合失調感情障害破瓜型統合失調症妄想性障害破瓜型統合失調症短期精神病性障害破瓜型統合失調症妄想または幻覚を伴う共有精神病性障害および精神病性障害などを治療し得る。
【００８１】
妄想型統合失調症の特徴は、妄想または幻覚がみられるが、思考障害、解体した行動または感情鈍麻は見られないことであり得る。妄想は被害妄想および／または誇大妄想であり得るが、これらに加えて嫉妬、信心深さまたは身体化などの他のテーマがみられる場合もある。解体型統合失調症の特徴は、思考障害と感情鈍麻がともにみられることであり得る。緊張型統合失調症は、患者がほとんど不動であったり、興奮した無目的な動きを示したりすることであり得る。症状には緊張病性昏迷および蝋屈症が含まれ得る。鑑別不能型統合失調症の特徴は、精神病症状がみられるが、妄想型、解体型または緊張型のいずれの基準も満たさないことであり得る。残遺型統合失調症の特徴は、陽性症状が軽度にみられるにとどまることであり得る。統合失調症後抑うつの特徴は、統合失調症の影響でうつ病エピソードが生じ、依然として低レベルの統合失調症の症状が一部みられることであり得る。単純型統合失調症は、精神病エピソードの病歴がなく、顕著な陰性症状が穏やかに進行することを特徴とし得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、限定されないが、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、薬物中毒および薬物誘発性精神病を含めた他の精神障害にみられ得る精神病症状を治療する方法が提供される。別の実施形態では、例えば妄想性障害にみられ得る妄想（例えば、「奇異ではない」妄想）を治療する方法が提供される。
【００８３】
このほか、限定されないが、社会不安障害、回避性パーソナリティ障害および統合失調型パーソナリティ障害を含めた病態にみられる社会的引きこもりを治療する方法が提供される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、神経因性疼痛を治療する方法が提供される。神経因性疼痛は急性または慢性であり得る。いくつかの場合には、神経因性疼痛は、ヘルペス、ＨＩＶ、外傷性神経損傷、脳卒中、虚血後、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィー、複合性局所疼痛症候群、脊髄損傷、坐骨神経痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーおよび癌化学療法による神経因性疼痛などの病態を原因とするものであり得る。このほか、疼痛緩和を増強する方法および患者に鎮痛をもたらす方法が企図される。
【００８５】
企図されるさらなる方法としては、患者に有効量の化合物を投与することを含む、必要とする患者の自閉症および／または自閉症スペクトラム障害を治療する方法が挙げられる。一実施形態では、患者に有効量の開示の化合物を投与することを含む、必要とする患者の自閉症の症状を軽減する方法が企図される。例えば、化合物を投与することにより、自閉症の症状、例えば視線を合わせない、人付き合いができない、注意欠陥、情緒が乏しい、多動性、音に異常に過敏である、不適切な会話、睡眠障害および固執などの１つまたは複数の症状の発生頻度が低下し得る。そのような発生頻度の低下は、未治療の個体（１つまたは複数）での発生頻度と比較して測定されたものであり得る。
【００８６】
本明細書にはこのほか、細胞と有効量の本明細書に記載の化合物とを接触させることを含む、細胞内での自閉症標的遺伝子発現を調節する方法が提供される。自閉症遺伝子発現は、例えば、ＡＢＡＴ、ＡＰＯＥ、ＣＨＲＮＡ４、ＧＡＢＲＡ５，ＧＦＡＰ、ＧＲＩＮ２Ａ、ＰＤＹＮおよびＰＥＮＫから選択されるものであり得る。別の実施形態では、患者に有効量の化合物を投与することを含む、シナプス可塑性に関連する障害に罹患している患者のシナプス可塑性を調節する方法が提供される。
【００８７】
別の実施形態では、化合物を投与することを含む、必要とする患者のアルツハイマー病を治療する方法または例えば、例えば初期アルツハイマー病に伴って起こる記憶喪失の治療が提供される。本明細書にはこのほか、アルツハイマー病アミロイドタンパク質と有効量の開示の化合物とを接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、細胞内）でアルツハイマー病アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ１−４２）を調節する方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物により、このようなアミロイドタンパク質が海馬スライス内で長期増強を阻害する能力およびアポトーシスによる神経細胞死を阻止し得る。いくつかの実施形態では、開示の化合物が、必要とするアルツハイマー病患者に神経保護特性をもたらし得る、例えば、後期アルツハイマー病による神経細胞死に対する治療効果をもたらし得る。
【００８８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物を投与することを含む、うつ病を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療は、行動または運動協調性に影響を及ぼさず、また発作活動を誘発または促進せずにうつ病またはうつ病の症状を緩和し得る。本発明の子の態様による治療の対象となることが予想される例示的なうつ病の病態としては、限定されないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、産後うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、双極性障害（または躁うつ性障害）、気分障害、慢性の医学的状態、例えば癌または慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどを原因とするうつ病および心的外傷後ストレス障害が挙げられる。さらに、いずれかの形態のうつ病に罹患しているには多くの場合、不安が認められる。不安を原因とする様々な症状としては、特に恐怖、パニック、心臓の動悸、息切れ、疲労、嘔気および頭痛が挙げられる。本明細書に記載の化合物を投与することによって、不安またはそのいずれかの症状を治療し得る。
【００８９】
本明細書にはこのほか、治療抵抗性患者、例えば、少なくとも１つもしくは少なくとも２つの化合物もしくは治療剤による適切な治療が奏効せず、かつ／またはこれまで奏効しなかった精神または中枢神経系の病態に罹患している患者の病態を治療する方法が提供される。例えば、本明細書には、ａ）任意選択で、患者が治療抵抗性であることを確認することと、ｂ）前記患者に有効量の化合物を投与することとを含む、治療抵抗性患者のうつ病を治療する方法が提供される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を患者の急性治療に使用し得る。例えば、化合物を患者に投与して、本明細書で企図される病態の特定のエピソード（例えば、重症エピソード）を治療する。
【００９１】
本明細書ではほかにも、１つまたは複数の他の活性薬剤と組み合わせた化合物を含む、併用療法が企図される。例えば、化合物を１つまたは複数の抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬、ＭＡＯ−Ｉ、ＳＳＲＩ、二重取込み阻害剤、三重取込み阻害剤などおよび／または抗不安薬と組み合わせ得る。化合物と併用し得る例示的な薬物としては、アナフラニール、アダピン、アベンチル、エラビル、ノルプラミン、パメロール、パートフラン、セネクアン、スルモンチール、トフラニール、ビバクティル、パルネート、ナーディル、マープラン、セレクサ、レクサプロ、ルボックス、パキシル、プロザック、ゾロフト、ウエルバトリン、エフェクサー、レメロン、サインバルタ、デシレル（トラゾドン）およびルジオミールが挙げられる。また別の例では、化合物を抗精神病薬と組み合わせ得る。抗精神病薬の非限定的な例としては、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドンおよびアリピプラゾールが挙げられる。化合物と１つまたは複数の上記治療剤との組合せは任意の適切な病態の治療に使用され得るものであり、抗うつ薬または抗精神病薬としての使用に限定されないことを理解するべきである。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は単に例示目的で提供されるものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
【００９３】
下の表１にいくつかの例示的な本開示の化合物と、その化合物の生理化学的特徴を示す。
【００９４】
【表１】
2016506962.tif 000010
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2016506962.tif 000012
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2016506962.tif 000018
【００９５】
実施例１−化合物Ａの合成
スキーム１
【化９】
2016506962.tif 000019
【００９６】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
ＳＭ−１（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで研和して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【００９７】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
１（４５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３．ＯＥｔ２（３７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。Ｉｎｔ−Ｂ（９５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に上記混合物を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。得られた反応混合物を１６時間、室温まで温めた。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２（９０ｇ、６５％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３，３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【００９８】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（４６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（１９９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４６０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３（１２ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７，３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【００９９】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（３７．６ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（７．７ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（１２．５ｇ、７８．６％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．３［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０１００】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（９．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（７．０ｇ、８５．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１０１】
ベンジル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
５（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）と溶かして攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７９ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｅ（１．７８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（７．１６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層をクエン酸溶液（１×７５ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（２．１ｇ、４０．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０１０２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタンアミド（７）の合成
６（２．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かして攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）を用いて反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、７（１．４ｇ、９８．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２８５．３［Ｍ＋＋１］
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（８）の合成
７（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｃ（２７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８（４００ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度７０％）を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、純粋な８（２３０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２４−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．３［Ｍ＋＋１］
【０１０４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−３−ヒドロキシブタンアミド（化合物Ａ）の合成
８（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（１５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭと共蒸留して、化合物Ａ（１１０ｍｇ、８２．７％、ＬＣＭＳによる純度９３．３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．３［Ｍ＋＋１］
【０１０５】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ  Ａ）の合成：
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ  Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０１０６】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂを粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１０７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（ＳＭ−２）（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ３（６５ｇ、０．７５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（６６ｍＬ、０．３０２ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。２ＮのＨＣｌを用いて水層を酸性にした後、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｃ（３０ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９２−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋−１］
【０１０８】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
Ｌ−トレオニン（２００ｇ、１．６８ｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２４４ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）を０℃で滴加し、１時間攪拌した。得られた反応混合物を２４時間還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に温め、真空下で濃縮し、ｎ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で傾瀉した。残渣をＥｔＯＨ（１Ｌ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（４７１ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）で中和し、再び２時間攪拌した。沈殿した固体をろ過除去し、得られたろ液を真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１９５ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１３４．１［Ｍ＋＋１］
【０１０９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（１９０ｇ、１．３５ｍｏｌ）をＩＰＡ（２Ｌ）に溶かした溶液をオートクレーブに入れ、ＮＨ３ガス（７〜８ｋｇ）をパージし、３５℃で２４時間攪拌した。次いで、ＮＨ３ガスを除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、ろ過した。得られた固体をＥｔＯＨ中、７８℃で１時間還流した。反応塊を加熱条件下でろ過し、ろ液にｎ−ヘキサンを加え、さらに４時間、再び攪拌した。得られた沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−Ｅ（１６０ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１１９．１［Ｍ＋＋１］
ＵＰＬＣ（ＥＬＳＤ純度）：９９．９％
【０１１０】
実施例２−化合物Ｂの合成
スキーム２
【化１０】
2016506962.tif 000020
【０１１１】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミンＳＭ−１（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）
【０１１２】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を−４０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。これに１（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）とＢＦ３ＯＥｔ２（４７．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、２（８２ｇ、５８％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３，３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０１１３】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（３０ｇ、７８．９４ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（１２９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質をＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３（８ｇ、４０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７，３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０１１４】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（１０．０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（３１．３４ｇ、９６．１９ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（６．４２ｍＬ、５７．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（１０．０ｇ、７５％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０１１５】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（６．０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（４．５ｇ、８８．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋＋１］
【０１１６】
２ベンジル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセトキシ−１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
５（１０ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．４８ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｆ（５．９５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１４．３３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６（５．５ｇ、３８．１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．１８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．１０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．５［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０１１７】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−４−オキソ−３−（２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタン−２−イルアセタート（７）の合成
６（５．５ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（５ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、７（３．８０ｇ、９７．６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．３［Ｍ＋＋１］
【０１１８】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（化合物Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ｈ２（４．０ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（３．３４ｍＬ、３６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。Ｎ２雰囲気の存在下、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、酸塩化物を得た。酸塩化物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に７（３．８ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４４ｍＬ、３７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）により洗浄した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｂ（２．６ｇ、４２．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７，７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．６［Ｍ＋＋１］；ＨＰＬＣ：５１．３４％および４６．０８％（鏡像異性体）
【０１１９】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０１２０】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂを粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１２１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成
ＮａＨＣＯ３（５２９ｇ、６．３０ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＬ−トレオニン（ＳＭ−２）（２５０ｇ、２．１０ｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（８５０ｍＬ、２．５２ｍｏｌ、５０％ＰｈＣＨ３溶液）を滴加し、１時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、２８時間、再び攪拌した。これにＭＴＢＥ（１Ｌ）を加え、２０分間攪拌した。トルエン中の分離した水層を２０分間攪拌した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ約１〜２）にし、ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジシクロヘキシルアミン（８１９ｍＬ、４．２０ｍｏｌ）とともに４時間攪拌して白色固体を得、これをろ過し、乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で１時間還流した後、ろ過した。固体物質を水（１Ｌ）に溶かし、希Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、３０分間、再び攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をｎ−ヘキサンで研和して、Ｉｎｔ−Ｃ（２３０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＬＳＤ純度：８４．６６％
【０１２２】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
Ｉｎｔ−Ｃ（２５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化アンモニウム（７．８６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．５ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×１５０ｍＬ）、次いで２ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｄ（１６ｇ、６６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．３［Ｍ＋＋１］
【０１２３】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（１６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７７３ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（７．１２ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、有機層を水（１×１５０ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ｍＬ）洗浄により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｅ（１５ｇ、８０．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ＋＋１］
【０１２４】
（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジアミノ−４−オキソブタン−２−イルアセタート（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成
Ｉｎｔ−Ｅ（１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｆ（７．５ｇ、９１．９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１６１．５［Ｍ＋＋１］
【０１２５】
（アジドメチル）ベンゼン（ＳＭ−４）の合成
臭化ベンジル（３０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（４５．６ｇ、７０１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた得られた反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を室温にし、揮発性物質を水（３００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を冷水（３×２００ｍＬ）により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物ＳＭ−４（１８ｇ、粗物質）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０１２６】
エチル１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｇ１およびＩｎｔ−Ｇ２）の合成
ＳＭ−３（８．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＭ４（１２．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗残渣を得、これを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種類の異性体Ｉｎｔ−Ｇ１（８ｇ）およびＩｎｔ−Ｇ２（８．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｉｎｔ−Ｇ１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．３［Ｍ＋＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｉｎｔ−Ｇ２）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．３［Ｍ＋＋１］
【０１２７】
１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｈ２）の合成
化合物Ｉｎｔ−Ｇ２（８．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８２ｍＬ／８２ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿した固体をろ過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物Ｉｎｔ−Ｈ２（７．０ｇ、９７．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｈ２）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１８．３［Ｍ＋＋１］。
【０１２８】
実施例３−化合物Ｃの合成
スキーム３
【化１１】
2016506962.tif 000021
【０１２９】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミンＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより判定した）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを最終的にｎ−ヘキサンで洗浄して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，６Ｈ），６．８４（ｄ，６Ｈ），３．７３（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０１３０】
ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（１００ｇ、０．４０ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に触媒量のＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。これに塩化オキサリル（１１２．３ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ）を粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１３１】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を−４０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。これに化合物１（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした溶液とＢＦ３．ＯＥｔ２（４７．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２（８２ｇ、５８％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋＋１］
【０１３２】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（６０ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（８６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質を７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、最終的に得られた物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで研和して、３（１５ｇ、３６．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．００（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋＋１］
【０１３３】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（８．１ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（３．２ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、攪拌を室温で１０時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（４．４ｇ、６６％）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，５Ｈ），５．１９−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋＋１］
【０１３４】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、５：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、２ＮのＨＣｌを用いて水層をｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４１（ｄ，５Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．４［Ｍ＋＋１］
【０１３５】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（２００ｇ、１．６８ｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２４４ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）を０℃で滴加し、１時間攪拌した。得られた反応混合物を２４時間還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に温め、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。残渣をＥｔＯＨ（１Ｌ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（４７１ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）で中和し、２時間、再び攪拌した。沈殿した固体をろ過除去し、得られたろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１９５ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４．１［Ｍ＋＋１］
【０１３６】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（１９０ｇ、１．３５ｍｏｌ）をＩＰＡ（２Ｌ）に溶かした溶液をオートクレーブに入れ、ＮＨ３ガス（７〜８ｋｇ）をパージし、３５℃で２４時間した。次いで、ＮＨ３ガスを除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、ろ過した。得られた固体をＥｔＯＨ中、７８℃で１時間還流した。反応塊を加熱条件下でろ過し、ろ液にｎ−ヘキサンを加え、さらに４時間、再び攪拌した。沈殿した固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、Ｉｎｔ−Ｅ（１６０ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１１９．１［Ｍ＋＋１］
ＵＰＬＣ（ＥＬＳＤ純度）：９９．９％
【０１３７】
ベンジル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
５（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｅ（４４３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、水で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（０．６ｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．３［Ｍ＋＋１］
【０１３８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタンアミド（７）の合成
６（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下、室温で６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、７（０．３ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．３［Ｍ＋＋１］
【０１３９】
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＳＭ１（１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ドライアイスで反応混合物の反応を停止させ、３０分間攪拌した後、水およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｃ（０．８ｇ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８．１［Ｍ＋＋１］
【０１４０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタンアミド（化合物Ｃ）の合成
７（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｃ（１３４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、化合物Ｃ（０．０７ｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：９３％
【０１４１】
実施例４−化合物Ｄの合成
スキーム４
【化１２】
2016506962.tif 000022
【０１４２】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミンＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを最終的にｎ−ヘキサンで洗浄して、  １（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，６Ｈ），６．８４（ｄ，６Ｈ），３．７３（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０１４３】
ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（１００ｇ、０．４０ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に触媒量のＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。これに塩化オキサリル（１１２．３ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１４４】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を−４０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。１（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした溶液とＢＦ３．ＯＥｔ２（４７．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより判定した）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２（８２ｇ、５８％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋＋１］
【０１４５】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（６０ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（８６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質を７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで研和して、３（１５ｇ、３６．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．００（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋＋１］
【０１４６】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（８．１ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（３．２ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、攪拌を室温で１０時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、シロップ形態の４（４．４ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，５Ｈ），５．１９−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋＋１］
【０１４７】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、５：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、２ＮのＨＣｌを用いて水層をｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４１（ｄ，５Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．４［Ｍ＋＋１］
【０１４８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（ＳＭ２）（１０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１００ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ３（２１．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（２１．９ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。クエン酸溶液（ｐＨ約３〜４）を用いて水層を酸性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、粗物質）。この物質をこれ以上精製せずに直接使用した。
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．９４５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびクエン酸で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｅ（３ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４１（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），３．６３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｑ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．２［Ｍ＋＋１］
【０１５０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成
Ｉｎｔ−Ｅ（３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエーテル−ＨＣｌ（２０ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをエーテルで洗浄して、Ｉｎｔ−Ｆ（２．０ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．３［Ｍ＋＋１］
【０１５１】
ベンジル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
５（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ（７１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３５ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＣ（７８４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、水で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（０．８ｇ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．４［Ｍ＋＋１］
【０１５２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（７）の合成
６（０．８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、７（０．５ｇ）を粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．３［Ｍ＋＋１］
【０１５３】
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＳＭ１（１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で徐々に加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ドライアイスで反応を停止させ、３０分間攪拌した後、水およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｃ（０．８ｇ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８．１［Ｍ＋＋１］
【０１５４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｄ）の合成
７（０．３１５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｃ（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、化合物Ｄ（８０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：９４％
実施例５−化合物Ｆの合成
スキーム５
【化１３】
2016506962.tif 000023
【０１５５】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
ＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで研和して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０１５６】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
１（４５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３．ＯＥｔ２（３７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。上記攪拌している溶液にＩｎｔ−Ｂ（９５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かした溶液、次いでＥｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２（９０ｇ、６５％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３，３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０１５７】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（４６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（１９９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４６０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３（１２ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７，３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０１５８】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（３７．６ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（７．７ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（１２．５ｇ、７８．６％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．３［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０１５９】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（９．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（７．０ｇ、８５．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１６０】
ベンジル２−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
化合物５（６００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｉ（１．６０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１．９１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×３０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６（６００ｍｇ、３３．３％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０９−５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．５［Ｍ＋＋１］
【０１６１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（７）の合成
６（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、７（４００ｍｇ、粗物質）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．２［Ｍ＋＋１］；
【０１６２】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｆ）の合成
７（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｊ（１４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色シロップを得、これをさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｆ（８０ｍｇ、１９．７％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９６．６４％
【０１６３】
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｊ）の合成
ＳＭ−１（２．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にｎ−ブチルリチウム（１９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、２時間攪拌した。次いで、固体ＣＯ２（２ｇ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応塊を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物の反応を水（３ｍＬ）で停止させ、得られた固体をろ過した。固体をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で研和した。白色の固体を固体真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−Ｊ（２．０ｇ、６５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１２８．３［Ｍ＋＋１］
【０１６４】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０１６５】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂを粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１６６】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成
Ｌ−Ｔｈｒ−ＯＨ（６０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（７０ｍＬ、９７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｃ（６０ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノアート（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
ＮａＨＣＯ３（８９ｇ、１．０６５ｍｏｌ）を水／１，４ジオキサン（１５０ｍＬ／４５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＩｎｔ−Ｃ（６０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（６０．７ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間攪拌した。反応混合物を攪拌して室温にし、１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテル（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で研和して、Ｉｎｔ−Ｄ（６０ｇ、６３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６８．２［Ｍ＋＋１］
【０１６８】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノアート（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（４０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（６９ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３０．９１ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｅ（４０ｇ、７０．１％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋＋１］
【０１６９】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドラジニル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマートの合成
Ｉｎｔ−Ｅ（２０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした溶液にヒドラジン水和物（１３．１２ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、エタノールを減圧下で蒸発させた。粗残渣を水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｆ（４．０ｇ、２０％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）
【０１７０】
ベンジル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート（Ｉｎｔ−Ｇ）の合成
Ｉｎｔ−Ｆ（４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）に溶かした溶液にｐ−ＴＳＡ（触媒、４０ｍｇ）を室温で加えた後、１２０℃で３時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｇ（２．８ｇ、６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．４［Ｍ＋＋１］
【０１７１】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（Ｉｎｔ−Ｈ）の合成
Ｉｎｔ−Ｇ（２．８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｈ（１．７ｇ、９２％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５８．３［Ｍ＋＋１］
【０１７２】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（Ｉｎｔ−Ｉ）の合成
Ｉｎｔ−Ｈ（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１．０１ｍＬ）を０℃で徐々に加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｉ（１２０ｍｇ、粗物質）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
実施例６−化合物Ｇの合成
スキーム７
【化１４】
2016506962.tif 000024
【０１７４】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
ＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで研和して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０１７５】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
１（４５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３．ＯＥｔ２（３７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。上記攪拌している溶液にＩｎｔ−Ｂ（９５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かした溶液、次いでＥｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２（９０ｇ、６５％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３，３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０１７６】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（４６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（１９９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４６０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３（１２ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７，３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０１７７】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（３７．６ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（７．７ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（１２．５ｇ、７８．６％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．３［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０１７８】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（９．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（７．０ｇ、８５．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１７９】
ベンジル２−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
５（１．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ  Ｊ（１．０９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（９３８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（１．５ｇ、６５％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，６Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｓ，９Ｈ），−０．０７（ｓ，３Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋＋１］
【０１８０】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（７）の合成
６（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で７時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、７（３２０ｍｇ、粗物質）を粘度の高い黄色シロップとして得た。この化合物をいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．５［Ｍ＋＋１］
【０１８１】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（８）の合成
Ｉｎｔ−Ｃ（９３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、化合物７（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、８（２１０ｍｇ、粗物質）を粘度の高い黄色シロップとして得た。この化合物をいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．５［Ｍ＋＋１］
【０１８２】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｇ）の合成
化合物８（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦをＴＨＦ（０．７７ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＴＬＣにより精製して、化合物Ｇ（７０ｍｇ、４２％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５−８．７０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋＋１］
【０１８３】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０１８４】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂを粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１８５】
１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
ＳＭ−２（２０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２２７ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で１時間加えた。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１３７［Ｍ＋＋１］
【０１８６】
（Ｚ）−２−（１−（（トリエチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、３０分間攪拌した。次いで、クロロトリエチルシラン（２４．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加し、１時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｅ（２０ｇ、７４％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．３１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，６Ｈ）
【０１８７】
２−ブロモ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成
Ｉｎｔ−Ｅ（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１０．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加え、２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ／１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｆ（１５ｇ、８７％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１８８】
２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｇ）の合成
Ｉｎｔ−Ｆ（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にギ酸ナトリウム（１８．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を７０℃で８時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｇ（５．５ｇ、５１％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８９】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｈ）の合成
Ｉｎｔ−Ｇ（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール（４．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（８．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｈ（３ｇ、３１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９０】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−アミン（Ｉｎｔ−Ｉ）の合成
Ｉｎｔ−Ｈ（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（８．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、ＭｅＯＨを蒸発させ、粗残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ／５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｉ（２．４ｇ、８０％）を半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９１】
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（Ｃ）の合成
ＳＭ−１（２．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にｎ−ブチルリチウム（１９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、２時間攪拌した後、固体ＣＯ２（２ｇ）を−７８℃で加えることにより反応を停止させた。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３ｍＬ）で処理し、得られた固体をろ過した。固体をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で研和し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−Ｃ（２．０ｇ、６５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１２８．３［Ｍ＋＋１］
【０１９２】
実施例７−化合物Ｈの合成
スキーム７
【化１５】
2016506962.tif 000025
【０１９３】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミンＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，６Ｈ），６．８４（ｄ，６Ｈ），３．７３（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０１９４】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし−４０℃に冷却した攪拌している溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。これに化合物１（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした溶液とＢＦ３．ＯＥｔ２（４７．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、２（８２ｇ、５８％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０１９５】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（６０ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（８６．５ｇ、０．４８ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和して、３（１５ｇ、３６．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．００（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０１９６】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（１５．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（３．２ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、攪拌を室温で１０時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（３．７ｇ、５６％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，５Ｈ，５．１９−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋＋１］。
【０１９７】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（２ｇ、５．７８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ、５：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、クエン酸を用いて水層をｐＨ約３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（１．５ｇ、８３％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４１（ｄ，５Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．４［Ｍ＋＋１］
【０１９８】
ベンジル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
５（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｂ（４４３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、水で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（０．６ｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋＋１］
【０１９９】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−３−ヒドロキシブタンアミド（化合物Ｈ）の合成
６（１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（０．４８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物の混合物をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｈの画分Ｉ（０．０７５ｇ）、画分ＩＩ（０．０６２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｆｒ−Ｉ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．３［Ｍ＋＋１］
Ｆｒ−ＩのＨＰＬＣ純度（９１．２０％）、
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｆｒ−ＩＩ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．４［Ｍ＋＋１］
Ｆｒ−ＩＩのＨＰＬＣ純度（９７．０３％）
【０２００】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（２００ｇ、１．６８ｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２４４ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）を０℃で滴加し、１時間攪拌した。得られた反応混合物を２４時間還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に温め、真空下で濃縮し、ｎ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で傾瀉した。残渣をＥｔＯＨ（１Ｌ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（４７１ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）で中和し、２時間、再び攪拌した。沈殿した固体をろ過除去し、得られたろ液を真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（１９５ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１３４．１［Ｍ＋＋１］
【０２０１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（１９０ｇ、１．３５ｍｏｌ）をＩＰＡ（２Ｌ）に溶かした溶液をオートクレーブに入れＮＨ３ガス（７〜８ｋｇ）をパージし、３５℃で２４時間攪拌した。反応終了後、ＮＨ３を追い出し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、ろ過した。得られた固体をＥｔＯＨ中、７８℃で１時間還流した。反応塊を加熱条件下でろ過し、ろ液にｎ−ヘキサンを加え、さらに４時間、再び攪拌した。得られた沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−Ｂ（１６０ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１１９．１［Ｍ＋＋１］
ＵＰＬＣ（ＥＬＳＤ純度）：９９．９％
【０２０２】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｃ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０２０３】
ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｃ）（１００ｇ、０．４０ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に触媒量のＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。これに塩化オキサリル（１１２．３ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１００ｇ）を粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２０４】
実施例８−化合物Ｉの合成
スキーム８
【化１６】
2016506962.tif 000026
【０２０５】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミンＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを最終的にｎ−ヘキサンで洗浄して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，６Ｈ），６．８４（ｄ，６Ｈ），３．７３（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２０６】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を−４０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。これに１（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）とＢＦ３ＯＥｔ２（４７．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、２（８２ｇ、５８％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０２０７】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（６０ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（８６．５ｇ、０．４８ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終的に得られた物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和して、３（１５ｇ、３６．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．００（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０２０８】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（１５．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（３．２ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、攪拌を室温で１０時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（３．７ｇ、５６％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，５Ｈ），５．１９−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋＋１］
【０２０９】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（５）の合成
４（２ｇ、５．７８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ、５：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、クエン酸を用いて水層をｐＨ約３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（１．５ｇ、８３％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４１（ｄ，５Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．４［Ｍ＋＋１］
【０２１０】
ベンジル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６）の合成
５（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ（７１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（６３５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｆ（７８４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、水で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（０．８ｇ、５７％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．４［Ｍ＋＋１］
【０２１１】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｉ）の合成
６（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（０．１３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ（０．０９ｇ、３７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．３［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：４６．４１および４７．８６（異性体）。
【０２１２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（Ｉｎｔ−Ｃ）（１０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１００ｍＬ、１：１））に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ３（２１．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（２１．９ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約３〜４）にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．９４５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびクエン酸で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｅ（３ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４１（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），３．６３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｑ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２７３．２［Ｍ＋＋１］
【０２１４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成：
Ｉｎｔ−Ｅ（３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエーテル−ＨＣｌ（２０ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをエーテルで洗浄して、Ｉｎｔ−Ｆ（２．０ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１７３．３［Ｍ＋＋１］
【０２１５】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０２１６】
ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（１００ｇ、０．４０ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に触媒量のＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。これに塩化オキサリル（１１２．３ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ）を粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２１７】
実施例９−化合物Ｊの合成
スキーム９
【化１７】
2016506962.tif 000027
【０２１８】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（ＳＭ）（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，６Ｈ），６．８４（ｄ，６Ｈ），３．７３（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２１９】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
Ｉｎｔ−Ｂ（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし−４０℃に冷却した攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。これに化合物１（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）とＢＦ３．ＯＥｔ２（４７．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、２（８２ｇ、５８％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０２２０】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（６０ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（８６．５ｇ、０．４８ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた物質を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和して、３（１５ｇ、３６．５％）を液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．００（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０２２１】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（８．１ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（３．２ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、攪拌を室温で１０時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（４．４ｇ、６６％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，５Ｈ），５．１９−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４９−３．１７（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋＋１］
【０２２２】
エチル２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（５）の合成
４（３．２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＥｔｏＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（１．８ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔｏＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５（２．０ｇ、８６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．２［Ｍ＋＋１］
【０２２３】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（６）の合成
５（０．６５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２６８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、２ＮのＨＣｌを用いて水層をｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６（０．５８ｇ、５１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋−１］
【０２２４】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）アセトアミド（化合物Ｊ）の合成
６（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｉ（０．３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｊ（０．０９ｇ、１２％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋＋１］
【０２２５】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層を６ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ  Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋＋１］
【０２２６】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂを粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２２７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１００ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ３（２１．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（２１．９ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約３〜４）にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２２８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰＰＴＳ（１．４７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、次いで２，２−ジメトキシプロパン（２１．７９ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を６時間、再び加熱灌流した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をクエン酸溶液を用いて酸性（ｐＨ約２）にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｅ（１８ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成
Ｉｎｔ−Ｅ（１８ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９．８８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．１６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、次いでＮＨ４Ｃｌ（５．５６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．９ｍＬ、０．１７３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｆ（１３ｇ、７２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０２３０】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｇ）の合成
Ｉｎｔ−Ｆ（１３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ．ＤＭＡ（１３０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２雰囲気下、還流温度で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｇ（１５．７ｇ、粗物質）を得た。この粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２，５−トリメチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｈ）の合成
Ｉｎｔ−Ｇ（１５．７ｇ、５０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５７ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９６ｇ、０．１０ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物に酢酸（２８．６ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）を室温で加えた後、１６時間還流した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させて粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｈ（４．５ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．３５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８４［Ｍ＋＋１］
【０２３２】
１−アミノ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（Ｉｎｔ−Ｉ）の合成
Ｉｎｔ−Ｈ（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｉ（２．５ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋＋１］。
【０２３３】
実施例１０−化合物Ｋの合成
スキーム１０
【化１８】
2016506962.tif 000028
【０２３４】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミンＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）
【０２３５】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
１（４５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３．ＯＥｔ２（３７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。上記攪拌している溶液にＩｎｔ−Ｂ（９５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かした溶液、次いでＥｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、２（９０ｇ、６５％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３，３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０２３６】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（４６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（１９９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４６０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３（１２ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７，３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０２３７】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（３７．６ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（７．７ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（１２．５ｇ、７８．６％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．３［Ｍ＋＋Ｎａ］
【０２３８】
エチル２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（５）の合成
４（１２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（７．３６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、５（８．０ｇ、８７．９％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（６）の合成
５（８．０ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．３０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６（６．５ｇ、９１．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３，２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ＋＋１］
【０２４０】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）アセトアミド（化合物Ｋ）の合成
６（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｉ（５．９５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（６３７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色シロップを得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物Ｋ（１００ｍｇ、２０．４％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５，４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ＋＋１］
ＵＰＬＣ：４７．２％および４４．３％
【０２４１】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ａ）の合成
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０２４２】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂを粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２４３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成
Ｌ−Ｔｈｒ−ＯＨ（６０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＯＨ（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（７０ｍＬ、９７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｃ（６０ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノアート（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
ＮａＨＣＯ３（８９ｇ、１．０６５ｍｏｌ）を水／１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ／４５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＩｎｔ−Ｃ（６０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｃｌ（６０．７ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間攪拌した。反応混合物を攪拌して室温にし、１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテル（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で研和して、Ｉｎｔ−Ｄ（６０ｇ、６３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６８．２［Ｍ＋＋１］
【０２４５】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノアート（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（４０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（６９ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３０．９１ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｅ（４０ｇ、７０．１％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋＋１］。
【０２４６】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドラジニル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（Ｉｎｔ  Ｆ）の合成：
Ｉｎｔ−Ｅ（２０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした溶液にヒドラジン水和物（１３．１２ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、減圧下でエタノールを蒸発させた。粗残渣を水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｆ（４．０ｇ、２０％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）
【０２４７】
ベンジル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート（Ｉｎｔ−Ｇ）の合成
Ｉｎｔ−Ｆ（４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）に溶かした溶液にｐ−ＴＳＡ（触媒、４０ｍｇ）を室温で加えた後、１２０℃で３時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｇ（２．８ｇ、６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．４［Ｍ＋＋１］
【０２４８】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（Ｉｎｔ−Ｈ）の合成
Ｉｎｔ−Ｇ（２．８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｈ（１．７ｇ、９２％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５８．３［Ｍ＋＋１］
【０２４９】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（Ｉｎｔ−Ｉ）の合成
Ｉｎｔ−Ｈ（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１．０１ｍＬ）を０℃で徐々に加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｉ（１２０ｍｇ、粗物質）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例１１−化合物Ｌの合成
スキーム１１  
【化１９】
2016506962.tif 000029
【０２５１】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（１）の合成
（４−メトキシフェニル）メタンアミンＳＭ（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、１（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）
【０２５２】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（２）の合成
１（４５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＢＦ３．ＯＥｔ２（３７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。Ｉｎｔ−Ｂ（９５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かした溶液を加え、次いでＥｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、２（９０ｇ、６５％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３，３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０２５３】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（３）の合成
２（４６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（１９９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４６０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３（１２ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７，３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０２５４】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（４）の合成
３（１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（３７．６ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（７．７ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（１２．５ｇ、７８．６％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．３［Ｍ＋＋Ｎａ］。
【０２５５】
エチル２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（５）の合成
４（１２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（７．３６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、５（８．０ｇ、８７．９％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋−１］
【０２５６】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（６）の合成
５（８．０ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．３０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６（６．５ｇ、９１．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３，２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ＋＋１］
【０２５７】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アセトアミド（７）の合成
６（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｉ（４７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、７（３００ｍｇ、３５％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６４（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．６［Ｍ＋−１］
【０２５８】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アセトアミド（化合物Ｌ）の合成
７（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１．２６ｍＬ）を０℃で徐々に加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を蒸発させて粗生成物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して異性体の混合物（１１０ｍｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣ法による精製によって再び精製して、化合物Ｌ（６０ｍｇ、２６％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６２．４［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ：９７．５％
【０２５９】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−Ａ）の合成：
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ａ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０２６０】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
Ｉｎｔ−Ａ（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−Ｂを得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２６１】
１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｄ）の合成
Ｉｎｔ−Ｃ（２０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２２７ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で１時間加えた。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１３７［Ｍ＋＋１］
【０２６２】
（Ｚ）−２−（１−（（トリエチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成
Ｉｎｔ−Ｄ（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、３０分間攪拌した。次いで、クロロトリエチルシラン（２４．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加し、１時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｅ（２０ｇ、７４％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．３１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，６Ｈ）。
【０２６３】
２−ブロモ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｆ）の合成
Ｉｎｔ−Ｅ（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１０．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加え、２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ／１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｆ（１５ｇ、８７％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６４】
２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｇ）の合成
Ｉｎｔ−Ｆ（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にギ酸ナトリウム（１８．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を７０℃で８時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ  Ｇ（５．５ｇ、５１％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６５】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ｉｎｔ−Ｈ）の合成
Ｉｎｔ−Ｇ（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール（４．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（８．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｈ（３ｇ、３１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）
【０２６６】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−アミン（Ｉｎｔ−Ｉ）の合成
Ｉｎｔ−Ｈ（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（８．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応物の温度を室温まで下げ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、ＭｅＯＨを蒸発させ、粗残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ／５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｎｔ−Ｉ（２．４ｇ、８０％）を半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋＋１］
【０２６７】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１
【化２０】
2016506962.tif 000030
【０２６８】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（６Ｓ−Ａ）の合成：
ＮａＨＣＯ３（５２９ｇ、６．３０ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＬ−トレオニン（２５０ｇ、２．１０ｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｃｌ（８５０ｍＬ、２．５２ｍｏｌ、ＰｈＣＨ３の５０％）を滴加し、１時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、２８時間、再び攪拌した。これにＭＴＢＥ（１Ｌ）を加え、２０分間攪拌した。トルエン中の分離した水層を２０分間攪拌した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ約１〜２）にし、ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジシクロヘキシルアミン（８１９ｍＬ、４．２０ｍｏｌ）とともに４時間攪拌して、白色固体を得、これをろ過し、乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で１時間還流した後、ろ過した。固体物質を水（１Ｌ）に溶かし、希Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、３０分間、再び攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をｎ−ヘキサンで研和して、６Ｓ−Ａ（２３０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＬＳＤ純度：８４．６６％
【０２６９】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（６Ｓ−Ｂ）の合成：
６Ｓ−Ａ（２５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かした溶液に塩化アンモニウム（７．８６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｇ、１１８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアメン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｅｎｅ）（４５．５ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×１５０ｍＬ）、次いで２ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｂ（１６ｇ、６６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．３［Ｍ＋＋１］
【０２７０】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−Ｃ）の合成：
６Ｓ−Ｂ（１６ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７７３ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（７．１２ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、有機層を水（１×１５０ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ｍＬ）洗浄により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｃ（１５ｇ、８０．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ＋＋１］
【０２７１】
（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジアミノ−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−Ｄ）の合成：
６Ｓ−Ｃ（１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、６Ｓ−Ｄ（７．５ｇ、９１．９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１６１．５［Ｍ＋＋１］
【０２７２】
スキーム６Ｓ−Ｉ−２
【化２１】
2016506962.tif 000031
【０２７３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（６Ｓ−Ｅ）の合成：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（２００ｇ、１．６８ｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＳＯＣｌ２（２４４ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）を０℃で滴加し、１時間攪拌した。得られた反応混合物を２４時間還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に温め、真空下で濃縮し、ｎ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で傾瀉した。残渣をＥｔＯＨ（１Ｌ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（４７１ｍＬ、３．３６ｍｏｌ）で中和し、２時間、再び攪拌した。沈殿した固体をろ過除去し、得られたろ液を真空下で濃縮して、６Ｓ−Ｅ（１９５ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１３４．１［Ｍ＋＋１］
【０２７４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド（６Ｓ−Ｆ）の合成：
６Ｓ−Ｅ（１９０ｇ、１．３５ｍｏｌ）をＩＰＡ（２Ｌ）に溶かした溶液をオートクレーブに入れ、ＮＨ３ガス（７〜８ｋｇ）をパージし、３５℃で２４時間攪拌した。反応終了後、ＮＨ３を追い出し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、ろ過した。得られた固体をＥｔＯＨ中、７８℃で１時間還流した。反応塊を加熱条件下でろ過し、ろ液にｎ−ヘキサンを加え、さらに４時間、再び攪拌した。得られた沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、６Ｓ−Ｆ（１６０ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１１９．１［Ｍ＋＋１］。
【０２７５】
スキーム６Ｓ−Ｉ−３
【化２２】
2016506962.tif 000032
【０２７６】
（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（６Ｓ−Ｇ）の合成：
Ｌ−プロリン（２５０ｇ、２．１７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶かし攪拌している溶液にＮａ２ＣＯ３（５７６ｇ、５．４３ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にクロロギ酸ベンジル（５０％ＰｈＣＨ３溶液）（４４４ｇ、２．６１ｍｏｌ）を滴加し、１時間、再び攪拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに２４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（１Ｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）で希釈した。分離した水層をＰｈＣＨ３（１．５Ｌ）で処理し、６ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−Ｇ（４５０ｇ、８４％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．４［Ｍ＋＋１］
【０２７７】
（Ｓ）−ベンジル２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６Ｓ−Ｈ）の合成：
６Ｓ−Ｇ（９０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（４２ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。酸塩化物が完全に形成された後、反応混合物を減圧下で濃縮して、６Ｓ−Ｈ（９５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２７８】
スキーム６Ｓ−Ｉ−４
【化２３】
2016506962.tif 000033
【０２７９】
１，３，５−トリス（４−メトキシベンジル）−１，３，５−トリアジナン（６Ｓ−Ｉ）：
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶かし室温で攪拌している溶液にホルムアルデヒド（３３％水溶液、１０５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを最終的にｎ−ヘキサンで洗浄して、化合物６Ｓ−Ｉ（２００ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７１（ｓ，９Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２８０】
ベンジル２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−Ｊ）：
６Ｓ−Ｈ（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を−４０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２１０．２ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−４０℃で４５分間攪拌した。これに６Ｓ−Ｉ（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした溶液とＢＦ３．ＯＥｔ２（４７．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を−４０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶かし、冷蔵庫に保管して結晶化させた。得られた結晶をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、６Ｓ−Ｊ（８２ｇ、５８％）を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋＋１］
【０２８１】
ベンジル１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−Ｋ）：
６Ｓ−Ｊ（３０ｇ、７８．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（１２９ｇ、０．２３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた塊を氷冷水中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた物質をＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｋ（８ｇ、４０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０２８２】
ベンジル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−Ｌ）
６Ｓ−Ｋ（１０．０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＣｓ２ＣＯ３（３１．３４ｇ、９６．１９ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ酢酸（６．４２ｍＬ、５７．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｌ（１０．０ｇ、７５％）を淡褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋＋１］
【０２８３】
２−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（６Ｓ−Ｍ）：
６Ｓ−Ｌ（６．０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄し、２ＮのＨＣｌを用いて水層を酸性ｐＨ約２にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物６Ｓ−Ｍ（４．５ｇ、８８．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋＋１］
【０２８４】
スキーム６Ｓ−Ｉ−５：
【化２４】
2016506962.tif 000034
【０２８５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（６Ｓ−Ｎ）の合成：
プロリンメチルエステル（７０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（１８３ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。次いで、Ｂｏｃ無水物（１８４ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸（１×１５０ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｎ（８０ｇ、８３％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］；
【０２８６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（６Ｓ−Ｏ）の合成：
６Ｓ−Ｎ（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（２４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、２時間攪拌した。これにＢＯＭクロリド（２３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴加し、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｏ（３０ｇ、７９％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．４［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０２８７】
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（６Ｓ−Ｐ）の合成：
６Ｓ−Ｏ（３０ｇ、８６ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ  ７０ｍＬ中６．８８ｇ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間、７０℃に加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物の溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で希釈した。分離した水層をクエン酸溶液を用いて酸性（ｐＨ約３）にし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサンで研和して、６Ｓ−Ｐ（２５ｇ、８６．８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．３［Ｍ＋＋１］
【０２８８】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（６Ｓ−Ｑ）の合成：
６Ｓ−Ｐ（２５ｇ、７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）を室温で加え、Ｈ２雰囲気下で１０時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、６Ｓ−Ｑ（１５ｇ、８２．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６Ｓ−Ｒ）の合成：
６Ｓ−Ｑ（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（５４．３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル．ＨＣｌ（１５．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸（１×１００ｍＬ）、次いで重炭酸塩溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｒ（２０ｇ、６２．５％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１７．２［Ｍ−−Ｂｏｃ＋１］
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−Ｓ）の合成：
トリフェニルホスフィン（７２．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＡＤ（５４．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。次いで、６Ｓ−Ｒ（３５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を（６０ｍＬ）ＴＨＦに溶かした溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を３０％ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（２×５００ｍＬ）で研和した。ろ過した有機溶媒を濃縮し、粗残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｓ（３０ｇ、粗物質）を半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋＋１］
【０２９１】
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（６Ｓ−Ｔ）の合成：
６Ｓ−Ｓ（１０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．１１ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応塊を減圧下で蒸発させた。粗物質をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をクエン酸溶液を用いて酸性（ｐＨ約３）にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６Ｓ−Ｔ（５ｇ、５２．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３．３［Ｍ−−１］、
ＨＰＬＣ：９７．６％
【０２９２】
スキーム６Ｓ−Ｉ−６
【化２５】
2016506962.tif 000035
【０２９３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（６Ｓ−Ｕ）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１００ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ３（２１．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（２１．９ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約３〜４）にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−Ｕ（１５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０２９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（６Ｓ−Ｖ）：
６Ｓ−Ｕ（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．９４５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびクエン酸で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｖ（３ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４１（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），３．６３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｑ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．２［Ｍ＋＋１］
【０２９５】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（６Ｓ−Ｗ）：
６Ｓ−Ｖ（３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＣｌで飽和したジエチルエーテル（２０ｍＬ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをエーテルで洗浄して、６Ｓ−Ｗ（２．０ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．３［Ｍ＋＋１］
【０２９６】
スキーム６Ｓ−Ｉ−７
【化２６】
2016506962.tif 000036
【０２９７】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノアート（６Ｓ−Ｘ）の合成：
Ｌ−トレオニン（５０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化チオニル（６２．４ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、６Ｓ−Ｘ（６０ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９８】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノアート（６Ｓ−Ｙ）の合成：
６Ｓ−Ｘ（６０ｇ、３５３ｍｍｏｌ）を水／１，４ジオキサン（１５０ｍＬ／３００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（８８．９ｇ、１．０５９ｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間攪拌した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（６０．７ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間攪拌した。反応混合物を攪拌して室温にし、１２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）で研和して、６Ｓ−Ｙ（７０ｇ、７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２６８．２［Ｍ＋＋１］
【０２９９】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノアート（６Ｓ−Ｚ）の合成：
６Ｓ−Ｙ（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３３．６６ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。分離した有機層を（２×２００ｍＬ）のＨ２Ｏ、次いでブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−Ｚ（５０ｇ、７０．１％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋＋１］
【０３００】
ベンジル（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドラジニル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（６Ｓ−ＡＡ）の合成：
６Ｓ−Ｚ（５０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶かした溶液にヒドラジン水和物（３２．８ｇ、６５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、９０℃で２４時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、エタノールを減圧下で蒸発させた。粗残渣を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（２×１００ｍＬ）の水、次いでブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＡ（２５ｇ、５０％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０３０１】
ベンジル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カルバマート（６Ｓ−ＡＢ）の合成：
６Ｓ−ＡＡ（２５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２５０ｍＬ）に溶かした溶液にｐ−ＴＳＡ（触媒、２５０ｍｇ）を室温で加えた後、８０℃で３時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。粗残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＢ（１５ｇ、５８％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．４［Ｍ＋＋１］
【０３０２】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（６Ｓ−ＡＣ）の合成：
６Ｓ−ＡＢ（１５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（１００ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＡＣ（１０ｇ、粗物質）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２５８．３［Ｍ＋＋１］
【０３０３】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（６Ｓ−ＡＤ）の合成：
６Ｓ−ＡＣ（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（２０．３ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＤ（５ｇ、粗物質）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１４４［Ｍ＋＋１］
【０３０４】
スキーム６Ｓ−Ｉ−８：
【化２７】
2016506962.tif 000037
【０３０５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（６Ｓ−ＡＥ）の合成：
２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１００ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＮａＨＣＯ３（２１．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）、次いでＢｏｃ無水物（２１．９ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約３〜４）にした後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、６Ｓ−ＡＥ（１５ｇ、粗物質）を得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０３０６】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸（６Ｓ−ＡＦ）の合成：
６Ｓ−ＡＥ（１５ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰＰＴＳ（１．４７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、次いで２，２−ジメトキシプロパン（２１．７９ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を６時間、再び加熱還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。クエン酸溶液を用いて水層を酸性（ｐＨ約２）にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６Ｓ−ＡＦ（１８ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）。
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（６Ｓ−ＡＧ）の合成：
６Ｓ−ＡＦ（１８ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＯＢｔ（１４．１６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９．８８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、次いでＮＨ４Ｃｌ（５．５６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．９ｍＬ、０．１７３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＧ（１３ｇ、７２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１［（Ｍ＋＋１）−Ｂｏｃ］
【０３０８】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（６Ｓ−ＡＨ）の合成：
６Ｓ−ＡＧ（１３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ．ＤＭＡ（１３０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２雰囲気下、還流温度で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＡＨ（１５．７ｇ、粗物質）を得た。この粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２，５−トリメチル−４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（６Ｓ−ＡＩ）の合成：
６Ｓ−ＡＨ（１５．７ｇ、５０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５７ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９６ｇ、０．１０ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を加熱還流し、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物に酢酸（２８．６ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）を加え、次いで１６時間還流した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させて粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＩ（４．５ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．３５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８４［Ｍ＋＋１］
質量（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋］
【０３１０】
１−アミノ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（６Ｓ−ＡＪ）の合成：
６Ｓ−ＡＩ（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。反応混合物の溶媒を真空下で蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＡＪ（２．５ｇ、粗物質）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋＋１］
【０３１１】
スキーム６Ｓ−Ｉ−９
【化２８】
2016506962.tif 000038
【０３１２】
１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（６Ｓ−ＡＫ）の合成：
ピリミジン−２−カルボニトリル（２０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２２７ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で１時間加えた。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＫ（１５ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１３７［Ｍ＋＋１］
【０３１３】
（Ｚ）−２−（１−（（トリエチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（６Ｓ−ＡＬ）の合成：
６Ｓ−ＡＫ（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、３０分間攪拌した。次いで、クロロトリエチルシラン（２４．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴加し、１時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＬ（２０ｇ、７４％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．３１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】
２−ブロモ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（６Ｓ−ＡＭ）の合成：
６Ｓ−ＡＬ（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ−ブロモスクシンアミド（１０．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加え、２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ／１５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＭ（１５ｇ、８７％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１５】
２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（６Ｓ−ＡＮ）の合成：
６Ｓ−ＡＭ（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にギ酸ナトリウム（１８．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を加え、反応塊を７０℃で８時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＮ（５．５ｇ、５１％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１６】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−オン（６Ｓ−ＡＯ）の合成：
６Ｓ−ＡＮ（５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にイミダゾール（４．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（８．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＯ（３ｇ、３１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）
【０３１７】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロパン−１−アミン（６Ｓ−ＡＰ）の合成：
６Ｓ−ＡＯ（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（８．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応物の温度を室温まで下げ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ＭｅＯＨを蒸発させ、粗残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ／５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＰ（２．４ｇ、８０％）を半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０３１８】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１０
【化２９】
2016506962.tif 000039
【０３１９】
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（６Ｓ−ＡＱ）の合成：
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にｎ−ブチルリチウム（１９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、２時間攪拌した。固体ＣＯ２（２ｇ）を加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応塊を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、水（３ｍＬ）で反応を停止させ、得られた固体をろ過した。固体をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で研和した。白色の固体を真空下で乾燥させて、６Ｓ−ＡＱ（２．０ｇ、６５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：１２８．３［Ｍ＋＋１］
【０３２０】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１１
【化３０】
2016506962.tif 000040
【０３２１】
（アジドメチル）ベンゼン（６Ｓ−ＡＲ）の合成：
臭化ベンジル（３０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（４５．６ｇ、７０１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応終了を（ＴＬＣにより）モニターした後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を水（３００ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（３×２００ｍＬ）の冷水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＡＲ（１８ｇ、粗物質）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０３２２】
エチルブタ２−イノアート（６Ｓ−ＡＳ）の合成：
ブタ−２−イン酸（２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に炭酸カリウム（８．２１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で徐々に加えた。次いで、ヨウ化エチル（２．８５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終了を（ＴＬＣにより）モニターした後、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（３×１００ｍＬ）の冷水により洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＡＳ（１．４ｇ、粗物質）を赤みを帯びたシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
【０３２３】
エチル１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６Ｓ−ＡＴ−１および６Ｓ−ＡＴ−２）の合成：
６Ｓ−ＡＳ（８．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＡＲ（１２．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種類の異性体６Ｓ−ＡＴ−１（８ｇ）および６Ｓ−ＡＴ−２（８．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＡＨ−１）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＡＨ−２）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．３［Ｍ＋＋１］。
【０３２４】
１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＡＵ）の合成：
化合物６Ｓ−ＡＴ−２（８．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８２ｍＬ／８２ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿した固体をろ過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、６Ｓ−ＡＵ（７．０ｇ、９７．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｈ２）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１８．３［Ｍ＋＋１］
【０３２５】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１２
【化３１】
2016506962.tif 000041
【０３２６】
１−（アジドメチル）−３−フルオロベンゼン（６Ｓ−ＡＶ）の合成：
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（８５９ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応終了を（ＴＬＣにより）モニターした後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（３×１００ｍＬ）の冷水により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＡＶ（７００ｍｇ、８７．７％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ：２１０２ｃｍ−１
【０３２７】
エチル１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６Ｓ−ＡＷ−１および６Ｓ−ＡＷ−２）の合成：
６Ｓ−ＡＶ（２．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＡＧ（１．７８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＷ−１（１ｇ、２４％）および６Ｓ−ＡＷ−２（１．５ｇ、３６．１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＡＷ−２、ＮＯＥによって確認）：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
質量ｍ／ｚ：２６４．２［Ｍ＋＋１］
【０３２８】
１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＡＸ）の合成：
６Ｓ−ＡＷ−２（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ、１：１）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４９０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈殿した固体をろ過し、トルエン（２０ｍＬ×２）と共蒸留し、減圧下で乾燥させて、６Ｓ−ＡＸ（１．３４ｇ、８２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．２１−０．９６（ｍ，５Ｈ）；
質量ｍ／ｚ：２３６．２［Ｍ＋＋１］
【０３２９】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１３
【化３２】
2016506962.tif 000042
【０３３０】
１−（アジドメチル）−２−フルオロベンゼン（６Ｓ−ＡＹ）の合成：
１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（８５９ｍｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応終了を（ＴＬＣにより）モニターした後、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（３ｘ１００ｍＬ）の冷水により洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＡＹ（７００ｍｇ、粗物質）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）；
ＩＲ：２１０２（ｃｍ−１）
【０３３１】
エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６Ｓ−ＡＺ−１および６Ｓ−ＡＺ−２）の合成：
６Ｓ−ＡＹ（１．５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＡＳ（３．０３ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後、室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得、これを１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＡＺ−１（５００ｍｇ、１４．２％）および６Ｓ−ＡＺ−２（８００ｍｇ、２２．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＡＺ−２、ＮＯＥＳＹ１Ｄによって確認）：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
【０３３２】
１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＢＡ）の合成：
６Ｓ−ＡＺ−２（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１８ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿した固体をろ過し、水（５ｍＬ）、次いでｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、６Ｓ−ＢＡ（６００ｍｇ、８４％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｉ２）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；
質量ｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ＋＋１］
【０３３３】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１４
【化３３】
2016506962.tif 000043
【０３３４】
（アジドメチル）シクロヘキサン（６Ｓ−ＢＢ）の合成：
（ブロモメチル）シクロヘキサン（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（２．１８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応終了を（ＴＬＣにより）モニターした後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（３ｘ１００ｍＬ）の冷水により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＢ（１．０ｇ、６４．５％）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）
【０３３５】
エチル１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６Ｓ−ＢＣ−１および６Ｓ−ＢＣ−２）の合成：
６Ｓ−ＢＢ（１．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＡＳ（１．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＢＣ−１（４００ｍｇ、２２．１％）および６Ｓ−ＢＣ−２（７００ｍｇ、３８．８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＣ−２、Ｎｏｅｓｙによって確認）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ，２Ｈ）；
質量ｍ／ｚ：２５２．３［Ｍ＋＋１］
【０３３６】
１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＢＤ）の合成
６Ｓ−ＢＣ−２（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ、１：１）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈殿した固体をろ過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、６Ｓ−ＢＤ（６００ｍｇ、９６．７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＤ）：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．２１−０．９６（ｍ，５Ｈ）；
質量ｍ／ｚ：２２４．２［Ｍ＋＋１］
【０３３７】
１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−塩化カルボニル（６Ｓ−ＢＥ）の合成：
６Ｓ−ＢＤ（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。酸塩化物が形成された後、揮発性物質をＮ２雰囲気の存在下、減圧下で蒸発させて、６Ｓ−ＢＥ（２１０ｍｇ、粗物質）を得た。
【０３３８】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１５
【化３４】
2016506962.tif 000044
【０３３９】
シクロペンチルメチルメタンスルホナート（６Ｓ−ＢＦ）の合成：
シクロペンチルメタノール（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥｔ３Ｎ（７．２１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）および塩化メシル（２．３１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、有機層を水（１×３０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＦ（２ｇ、粗物質）を褐色シロップとして得た。得られた粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，２Ｈ）
【０３４０】
（アジドメチル）シクロペンタン（６Ｓ−ＢＧ）の合成：
６Ｓ−ＢＦ（２ｇ（粗物質）、１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（２．１９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間、８０℃に加熱した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（１×１００ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＧ（１．２ｇ、粗物質）を褐色シロップとして得た。得られた粗物質をこれ以上精製せずに次の段階に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，２Ｈ）
【０３４１】
エチル１−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６Ｓ−ＢＨ−１および６Ｓ−ＢＨ−２）の合成：
６Ｓ−ＢＧ（１．２ｇ（粗物質）、９．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＡＳ（１．２９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間、１００℃に加熱した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応塊を減圧下で蒸発させて粗物質を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＢＨ−１（３００ｍｇ、１３．２％）および６Ｓ−ＢＨ−２（６００ｍｇ、２６．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（６Ｓ−ＢＨ−２、ＮＯＥＳＹによって同定）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４５−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２３８．２［Ｍ＋＋１］
【０３４２】
１−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＢＩ）：
６Ｓ−ＢＨ−２（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６５ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸を用いてｐＨ約２に酸性化した。得られた沈殿をろ過し、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で研和して、６Ｓ−ＢＩ（４００ｍｇ、７５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２１０．２［Ｍ＋＋１］
【０３４３】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１６
【化３５】
2016506962.tif 000045
【０３４４】
１−（アジドメチル）−４−フルオロベンゼン（６Ｓ−ＢＪ）の合成：
１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（８５９ｍｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応終了を（ＴＬＣにより）モニターした後、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（３ｘ１００ｍＬ）の冷水により洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＪ（８００ｍｇ、粗物質）を黄色シロップとして得た。
ＩＲ：（２１００ｃｍ−１）
【０３４５】
エチル１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６Ｓ−ＢＫ−１および６Ｓ−ＢＫ−２）の合成：
６Ｓ−ＡＳ（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＢＪ（１．０１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応終了後、室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗残渣を得、これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＢＫ−１（２５０ｍｇ、２１．３％）および６Ｓ−ＢＫ−２（４００ｍｇ、３４．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＫ−２、ＮＯＥＳＹ１Ｄによって確認）：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
【０３４６】
１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＢＬ）の合成：
６Ｓ−ＢＫ−２（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１８ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿した固体をろ過し、水（５ｍＬ）、次いでｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、６Ｓ−ＢＬ（４００ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＬ）：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；
質量ｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ＋＋１］
【０３４７】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１７：
【化３６】
2016506962.tif 000046
【０３４８】
１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（６Ｓ−ＢＭ）の合成：
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（２．０７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応終了がＴＬＣによって示された後、反応混合物を室温まで冷却させ、揮発性物質を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を（３×２００ｍＬ）の冷水により洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＭ（１．４ｇ、粗物質）を赤みを帯びたシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ：２０９７ｃｍ−１
【０３４９】
４−（エトキシメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６Ｓ−ＢＮ−１および６Ｓ−ＢＮ−２）の合成：
６Ｓ−ＡＳ（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＢＭ（２．１８ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＢＮ−１（２００ｍｇ、８．１％）および６Ｓ−ＢＮ−２（３００ｍｇ、１２．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＮ−２、ＮＯＥＳＹによって確認）：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５０】
１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＢＯ）の合成：
６Ｓ−ＢＮ−２（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿した固体をろ過した。得られた固体をｎ−ペンタン（２ｍＬ）で研和し、減圧下で乾燥させて、６Ｓ−ＢＯ（１３０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＯ）：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０３５１】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１８：
【化３７】
2016506962.tif 000047
【０３５２】
１−（アジドメチル）−４−メチルベンゼン（６Ｓ−ＢＰ）の合成：
１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にアジ化ナトリウム（８７８ｍｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応終了を（ＴＬＣにより）モニターした後、反応混合物を室温にし、揮発性物質を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層（３×２００ｍＬ）の冷水により洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＰ（７００ｍｇ、粗物質）を褐色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２６−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；
ＩＲ：２０９７ｃｍ−１
【０３５３】
エチル５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６Ｓ−ＢＱ−１および６Ｓ−ＢＱ−２）の合成：
６Ｓ−ＡＳ（４．７２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−ＢＰ（２．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応混合物を室温にし、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−ＢＱ−１（１．５ｇ、３３．７％）および６Ｓ−ＢＱ−２（２ｇ、４５％）を粘着性の黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＱ−２、ＮＯＥＳＹによって確認）：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５４】
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６Ｓ−ＢＲ）の合成：
６Ｓ−ＢＱ−２（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ、１：１）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０１ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ約２）にし、沈殿した固体をろ過した。得られた固体をｎ−ペンタン（２ｍＬ）で研和し、減圧下で乾燥させて、６Ｓ−ＢＲ（３５０ｍｇ、７８．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６Ｓ−ＢＲ）：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２３２．１［Ｍ＋＋１］
【０３５５】
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−塩化カルボニル（６Ｓ−ＢＳ）の合成：
６Ｓ−ＢＲ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。揮発性物質をＮ２雰囲気の存在下、減圧下で蒸発させて、酸塩化物６Ｓ−ＢＳ（２５０ｍｇ、粗物質）を得た。
【０３５６】
スキーム６Ｓ−Ｉ−１９：
【化３８】
2016506962.tif 000048
【０３５７】
エチル２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（６Ｓ−ＢＴ）の合成：
６Ｓ−Ｌ（１２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（７．３６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＴ（８．０ｇ、８７．９％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５８】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（６Ｓ−ＢＵ）の合成：
６Ｓ−ＢＴ（８．０ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．３０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した水層を２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＵ（６．５ｇ、９１．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ＋＋１］
【０３５９】
スキーム６Ｓ−Ｉ−２０：
【化３９】
2016506962.tif 000049
【０３６０】
エチル２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（６Ｓ−ＢＶ）の合成：
６Ｓ−Ｌ（３．８ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に５０％湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＶ（２ｇ、８６．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１１−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
【０３６１】
エチル２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセタート（６Ｓ−ＢＷ）の合成：
６Ｓ−ＢＶ（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（３．２５ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）、次いで塩化イソブチリル（１．０７ｍＬ、１４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応が終了した後、反応塊を水（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＷ（２．４ｇ、粗物質）を粘度の高いシロップとして得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，６Ｈ）；
【０３６２】
２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）酢酸（６Ｓ−ＢＸ）の合成：
６Ｓ−ＢＷ（２．４ｇ（粗物質）、８．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８９３ｍｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をクエン酸を用いてｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６Ｓ−ＢＸ（１．２ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，６Ｈ）
【０３６３】
スキーム６Ｓ−１：
【化４０】
2016506962.tif 000050
【０３６４】
ベンジル２−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシ−１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−ＦＮＬ−２）の合成：
６Ｓ−Ｍ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次いで６Ｓ−Ｄ（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１０時間攪拌した。これを水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、（６Ｓ−ＦＮＬ−２）（３０ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），５．５５−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，３Ｈ）
【０３６５】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−４−オキソ−３−（２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−３）の合成：
（６Ｓ−ＦＮＬ−２）（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を不活性雰囲気下で加えた。得られた反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質をエーテルで研和して、（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（０．２ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０３６６】
スキーム６Ｓ−２：
【化４１】
2016506962.tif 000051
【０３６７】
ベンジル２−（２−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−ＦＮＬ−４）の合成：
６Ｓ−Ｍ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に６Ｓ−Ｆ（５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。氷冷水により反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、次いでブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、（６Ｓ−ＦＮＬ−４）（４０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）
【０３６８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタンアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−５）の合成：
（６Ｓ−ＦＮＬ−４）（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を不活性雰囲気下で加えた。得られた反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質をエーテルで研和して、（６Ｓ−ＦＮＬ−５）（０．１１ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＵＰＬＣ（ＥＬＳＤ純度）：９９．９％
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（６Ｓ−１）の合成：
（６Ｓ−ＦＮＬ−５）（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、６Ｓ−Ｕ（２７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して粗物質（４００ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度７０％）を得、さらに分取クロマトグラフィーにより精製して、純粋な６Ｓ−１（２３０ｍｇ、収率４４．９％）をオフホワイト固体として得た。
分取カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ２５０ｘ２１．２、１０μｍ
移動相：ｎ−ヘキサン：［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８０：２０）］
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２４−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．３［Ｍ＋＋１］
【０３７０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−３−ヒドロキシブタンアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−６）の合成：
化合物６Ｓ−１（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（１５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質の終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒ペンタン（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶媒混合物とともに共蒸留して、（６Ｓ−ＦＮＬ−６）（１１０ｍｇ、８２．７％、ＬＣＭＳ純度９３．３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．３［Ｍ＋＋１］
【０３７１】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−３−ヒドロキシブタンアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−７）：
（６Ｓ−ＦＮＬ−４）（１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（０．４８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた化合物の混合物をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、画分Ｉ（０．０７５ｇ）に（６Ｓ−ＦＮＬ−７−Ｆ１）、画分ＩＩに（６Ｓ−ＦＮＬ−７−Ｆ２）（０．０６２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｆｒ−Ｉ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．３［Ｍ＋＋１］。
ＨＰＬＣ純度：Ｆｒ−Ｉ（９１．２０％），Ｆｒ−ＩＩ（９７．０３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｆｒ−ＩＩ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．４［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：Ｆｒ−ＩＩ  ９７．０３％
【０３７２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタンアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−８）の合成：
（ＮＲＸ−２０７９）（６Ｓ−ＦＮＬ−５）（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）および６Ｓ−ＡＱ（１３４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、ＮＲＸ−２３１０（６Ｓ−ＦＮＬ−８）（０．０７ｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：９３％
【０３７３】
スキーム６Ｓ−３：
【化４２】
2016506962.tif 000052
【０３７４】
ベンジル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−２）の合成：
６Ｓ−Ｍ（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ（７１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３５ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）および６Ｓ−Ｗ（７８４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、水で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−２（０．８ｇ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．４［Ｍ＋＋１］
【０３７５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−３）：
６Ｓ−２（０．８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で４時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、６Ｓ−３（０．５ｇ）を粗物質として得た。この物質をこれ以上精製せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．３［Ｍ＋＋１］
【０３７６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−９）：
６Ｓ−３（０．３１５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３３６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）および６Ｓ−ＡＱ（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−９）：（８０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋＋１］
ＨＰＬＣ純度：９４％
【０３７７】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１０）の合成：
６Ｓ−２（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に無水酢酸（０．１３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１０）（９０ｍｇ、３７．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９８（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．３［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ純度：９４．２％
【０３７８】
スキーム６Ｓ−４：
【化４３】
2016506962.tif 000053
【０３７９】
ベンジル２−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−４）の合成：
６Ｓ−Ｍ（６００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＤ（１．６０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１．９１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×３０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６Ｓ−４（６００ｍｇ、３３．３％）を淡黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０９−５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．５［Ｍ＋＋１］
【０３８０】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１１）の合成：
６Ｓ−４（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で３時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１１）（４００ｍｇ、粗物質）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．２［Ｍ＋＋１］；
【０３８１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１２）の合成：
（６Ｓ−ＦＮＬ−１１）（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＱ（１４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色シロップを得、これを分取ＨＰＬＣ法による精製によって精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１２）（８０ｍｇ、１９．７％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０８（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９６．６４％
【０３８２】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１３）の合成：
（６Ｓ−ＦＮＬ−１１）（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、塩化イソブチリル（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をクエン酸（１×２０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×２０ｍＬ）により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製により精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−１３）（８０ｍｇ、２６．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．５７（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．４［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．５％（両鏡像異性体）
【０３８３】
スキーム６Ｓ−５：
【化４４】
2016506962.tif 000054
【０３８４】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１４）：
６Ｓ−ＢＵ（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＤ（５．９５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（６３７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色シロップを得、これを分取ＨＰＬＣ法による精製によって精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１４）（１００ｍｇ、２０．４％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ＋＋１］；
ＵＰＬＣ：４７．２％および４４．３％
【０３８５】
スキーム６Ｓ−６：
【化４５】
2016506962.tif 000055
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−ＦＮＬ−１５）の合成：
６Ｓ−Ｔ（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＤ（３０２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（８０１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×２０ｍＬ）、次いでブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１５）（２２０ｍｇ、３１．６％）を粘着性のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），５．４６−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．６［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９２．４％
【０３８７】
スキーム６Ｓ−７：
【化４６】
2016506962.tif 000056
【０３８８】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１６）：
６Ｓ−ＢＵ（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および６Ｓ−ＡＪ（０．３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１６）（０．０９ｇ、１２％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋＋１］
【０３８９】
スキーム６Ｓ−８：
【化４７】
2016506962.tif 000057
【０３９０】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１７）の合成：
６Ｓ−ＢＸ（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＪ（６０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（８９３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をクエン酸溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）、次いで水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１７）（１２８ｍｇ、１７．２％）を粘着性の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．４［Ｍ＋＋１］；
ＵＰＬＣ：９４．０１％
【０３９１】
スキーム６Ｓ−９：
【化４８】
2016506962.tif 000058
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−ＦＮＬ−１８）の合成：
６Ｓ−Ｔ（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７１０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、次いで６Ｓ−ＡＪ（６０２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１８）（１５０ｍｇ、１０．５％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２．４［Ｍ＋＋Ｎａ］；
ＨＰＬＣ：９８．３５％（両異性体）
【０３９３】
スキーム６Ｓ−１０：
【化４９】
2016506962.tif 000059
【０３９４】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アセトアミド（６Ｓ−５）：
６Ｓ−ＢＵ（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＰ（４７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６Ｓ−５（３００ｍｇ、３５％）を粘度の高い無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６４（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．６［Ｍ＋−１］
【０３９５】
２−（５−アセチル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−１９）の合成：
６Ｓ−５（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（１．２６ｍＬ）を０℃で徐々に加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物を蒸発させて粗生成物を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、異性体の混合物（１１０ｍｇ）を得、これをキラル分取ＨＰＬＣ法による精製によって再び精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−１９）（６０ｍｇ、２６％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３６２．４［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９７．５％
【０３９６】
スキーム６Ｓ−１１：
【化５０】
2016506962.tif 000060
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−６）の合成：
６Ｓ−Ｔ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＰ（３３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＰ（６９６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−６（１５０ｍｇ、２６％）を粘着性のシロップとして得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．７［Ｍ＋＋１］
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−ＦＮＬ−２０）の合成：
６Ｓ−６（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．１１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得、これを水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ精製により精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−２０）（４０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７９−８．７２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．１６（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．５［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．３％
【０３９９】
スキーム６Ｓ−１２：
【化５１】
2016506962.tif 000061
【０４００】
ベンジル２−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−７）の合成：
６Ｓ−Ｍ（１．３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、６Ｓ−ＡＰ（１．０９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９３８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−７（１．５ｇ、６５％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，６Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｓ，９Ｈ），−０．０７（ｓ，３Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋＋１］
【０４０１】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−８）の合成：
６Ｓ−７（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（５０％湿潤）１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）、室温で７時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で研和した。ろ液を減圧下で濃縮して、６Ｓ−８（３２０ｍｇ、粗物質）を粘度の高い黄色シロップとして得た。この化合物をいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。この化合物をいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．５［Ｍ＋＋１］
【０４０２】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−９）の合成：
６Ｓ−ＡＱ（９３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、６Ｓ−８（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６Ｓ−９（２１０ｍｇ、粗物質）を粘度の高い黄色シロップとして得た。この化合物をいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．５［Ｍ＋＋１］
【０４０３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−２１）の合成：
６Ｓ−９（２１０ｍｇ、粗物質、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＢＡＦをＴＨＦ（０．７７ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＴＬＣにより精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−２１）（７０ｍｇ、４２％）を粘度の高い黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５−８．７０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋＋１］。
【０４０４】
スキーム６Ｓ−１３：
【化５２】
2016506962.tif 000062
【０４０５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）ブタンアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−２２）の合成：
６Ｓ−ＢＸ（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）、６Ｓ−Ｆ（２７７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（８９３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、ブライン溶液（１５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−２２）（１００ｍｇ、１４．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．５［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９９．９７％
【０４０６】
スキーム６Ｓ−１４：
【化５３】
2016506962.tif 000063
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシラート（６Ｓ−ＦＮＬ−２３）の合成：
６Ｓ−Ｔ（２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＤＩＰＥＡ（３．７８ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ）、６Ｓ−Ｆ（９９７ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−２３）（１．１ｇ、４０．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．３３−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，３Ｈ）；
質量（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８３．４［Ｍ＋−１］；
ＨＰＬＣ：９７．８％（両異性体）
【０４０８】
スキーム６Ｓ−１５：
【化５４】
2016506962.tif 000064
【０４０９】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−２４）の合成：
６Ｓ−ＡＵ（４．０ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（３．３４ｍＬ、３６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。揮発性物質をＮ２雰囲気の存在下、減圧下で蒸発させて、酸塩化物を得た。酸塩化物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（３．８ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４４ｍＬ、３７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）により洗浄した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−２４）（２．６ｇ、４２．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７，７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．６［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：５１．３４％および４６．０８％（鏡像異性体）
【０４１０】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−２５）の合成：
６Ｓ−ＢＬ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（１０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。揮発性物質をＮ２雰囲気の存在下、減圧下で蒸発させて、酸塩化物（１５０ｍｇ、粗物質）を得た。酸塩化物（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、粗物質）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（１９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、次いでクエン酸溶液（１×２０ｍＬ）により洗浄した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−２５）（１００ｍｇ、３１．２％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．６［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９７．６％（両鏡像異性体）
【０４１１】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−２６）の合成：
６Ｓ−ＢＯ（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。揮発性物質をＮ２雰囲気の存在下、減圧下で蒸発させて、酸塩化物（１６０ｍｇ、粗物質）を得た。酸塩化物（１６０ｍｇ、粗物質）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（２×５０ｍＬ）により洗浄した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−２６）（７９ｍｇ、２４％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５５６．６［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９２．２％（両鏡像異性体）
【０４１２】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−２７）の合成：
６Ｓ−ＢＳ（２５０ｍｇ、粗物質、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）、次いでクエン酸溶液（２×２０ｍＬ）により洗浄した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−２７）（１００ｍｇ、１８．５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５４０．６［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．３％（両鏡像異性体）
【０４１３】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−２８）の合成：
６Ｓ−ＡＸ（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３溶液（１×２０ｍＬ）、クエン酸溶液（１×２０ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×３０ｍＬ）により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−２８）（１８５ｍｇ、４７．３％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．３［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９７．４％（両鏡像異性体）
【０４１４】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−２９）の合成：
６Ｓ−ＢＡ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（１０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。揮発性物質をＮ２雰囲気の存在下、減圧下で蒸発させて、酸塩化物（１００ｍｇ、粗物質）を得た。酸塩化物（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、粗物質）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（１４４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、次いでクエン酸溶液（１×２０ｍＬ）により洗浄した。分離した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−２９）（１２０ｍｇ、５６．８％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．６［Ｍ＋＋１］；ＨＰＬＣ：９８．６％（両鏡像異性体）
【０４１５】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−３０）の合成：
６Ｓ−ＢＥ（２００ｍｇ（粗物質）、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３溶液（１×２０ｍＬ）、クエン酸溶液（１×２０ｍＬ）、次いでブライン溶液（２×３０ｍＬ）により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−３０）（８６ｍｇ、１９．７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３０（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．６［Ｍ＋＋１］；ＨＰＬＣ：９１．２％。
【０４１６】
（２Ｒ，３Ｓ）−４−アミノ−３−（２−（５−（１−（シクロペンチルメチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド）−４−オキソブタン−２−イルアセタート（６Ｓ−ＦＮＬ−３１）の合成：
６Ｓ−ＢＩ（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。揮発性物質をＮ２雰囲気の存在下、減圧下で蒸発させて、酸塩化物（３００ｍｇ、粗物質）を得た。酸塩化物（３００ｍｇ、粗物質）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液に（６Ｓ−ＦＮＬ−３）（３５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（２×１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物（６Ｓ−ＦＮＬ−３１）（１００ｍｇ、１６．２％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ）：δ５．２２−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．６［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９０％（両鏡像異性体）
【０４１７】
スキーム６Ｓ−１６：
【化５５】
2016506962.tif 000065
【０４１８】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−１０）の合成：
（６Ｓ−ＦＮＬ−２０）（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＦＡ（１．７５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で研和して、６Ｓ−１０（１ｇ、粗物質）を粘着性のシロップとして得、これをいかなる精製も実施せずに次の段階に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：９．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６−８．８５（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１２（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０．３［Ｍ＋＋１］；
【０４１９】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）−２−（５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトアミド（６Ｓ−ＦＮＬ−３２）の合成：
化合物６Ｓ−１０（１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし攪拌している溶液にＴＥＡ（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５分間攪拌した。次いで、塩化イソブチリル（２９２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６Ｓ−ＦＮＬ−３２）（２３０ｍｇ、２５．７％）を粘度の高いシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９０．４［Ｍ＋＋１］；
ＨＰＬＣ：９８．４％
【０４２０】
実施例１２−［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合アッセイ
方法
Ｍｏｓｋａｌら（Ｍｏｓｋａｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｕｏ，Ａ．Ｇ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｃ．，Ｗｏｏｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｈａｎｓｏｎ，Ａ．，Ｋｅｌｓｏ，Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．Ｂ．，Ｄｉｓｔｅｒｈｏｆｔ，Ｊ．Ｆ．，２００５．ＧＬＹＸ−１３：ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈａｔ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａｎ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４９，１０７７−８７）に記載されている通りにアッセイを実施した。濃度を漸増させた被験化合物および５０μＭグルタミン酸の存在下、［３Ｈ］ＭＫ−８０１（５ｎＭ；２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と十分に洗浄したラット皮質膜（２００μｇ）との結合の増強を非平衡条件下で（２５℃で１５分間）測定した。グリシンリガンドが全く存在せず、３０μＭ  ５，７ＤＣＫＡが存在する状態でゼロレベルを決定した。１ｍＭグリシンの存在下で最大刺激を測定し、全試料中に５０μＭグルタミン酸が存在していた。３パラメータのｌｏｇアゴニスト対応答方程式を用いて、被験化合物による［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の促進を計算し（Ｇｒａｐｈ  ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ＵＳＡ）、被験化合物の効力（ＥＣ５０、ｐＭで表される）および最大活性（％最大刺激）を計算した。
【０４２１】
結果
化合物Ｂ〜ＤおよびＨの効力および最大活性を表２および３ならびに図１〜４に示す。
【０４２２】
【表２】
2016506962.tif 000066
【０４２３】
追加の生物学的データ
【表３】
2016506962.tif 000067
【０４２４】
実施例１３−海馬薄片における長期増強
方法
Ｚｈａｎｇらに記載されている通りにアッセイを実施した（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｌ．，Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｍｏｓｋａｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｐ．Ｋ．，２００８．Ａ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｉｔｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ，ＧＬＹＸ−１３，ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＬＴＰ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ＬＴＤ  ａｔ  Ｓｃｈａｆｆｅｒ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ−ＣＡ１  ｓｙｎａｐｓｅｓ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．５５，１２３８−５０）。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２〜１８日齢；Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）をイソフルランで深麻酔し、断頭した。ラット脳を迅速に取り出し、１２４ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２５ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ  グルコースを含有し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２が常時供給されたｐＨ７．４の氷冷人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ、２〜４℃）に浸漬した。ラット脳を二等分して前頭葉を切除し、個々の半球をシアノアクリレート接着剤を用いて台に接着させて氷冷ＡＣＳＦに浸漬し、スライスする間、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を常時供給した。ビブラトーム（Ｌｅｉｃａ  ＶＴ１２００Ｓ）を用いて冠状薄片（厚さ４００μｍ）を作成し、インターフェースを備えたチャンバに移して室温で最低１時間インキュベートした後、Ｈａａｓ型インターフェース記録チャンバに移し、酸素を含む３２±０．５℃のＡＣＳＦを３ｍｌ／分で常時灌流した。薄肉ホウケイ酸ガラスで低抵抗記録電極を作成し（ＡＣＳＦ充填後で１〜２ＭΩ）、ＣＡ１領域の放線状層にあるシャッファー側枝終末領域の頂端側樹状領域に挿入して興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰ）を記録した。ステンレス製双極刺激電極（ＦＨＣ  Ｃｏ．）をＣＡ３放線状層のシャッファー側枝・交連線維に当て、３０秒に１回、ｆＥＰＳＰの最大値の約半分が誘発されるように定電流刺激強度を調節した（５０〜１００ｐＡ；持続時間１００μｓ）。ＬＴＰの誘導前および誘導後に陰性波の最大値の２０〜８０％の直線補間によってｆＥＰＳＰの傾きを測定し、実験開始前の少なくとも１５分間は傾きが±１０％以内で安定していることを確認した。シャッファー側枝に連続刺激を与えてＬＴＰを誘発する３０分前に、バスに被験化合物（１μＭ）を加えた。１０×１００Ｈｚ／５パルスバーストの一連の高頻度θバースト刺激を２００ｍｓのバースト間隔で４回実施してシャッファー側枝軸索を刺激することによりＬＴＰを誘導した。一連の刺激はそれぞれ持続時間を２秒間とし、１５秒間隔で与えた。Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ｂ増幅器を用いてシグナルを記録し、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）でデジタル化した。ＩＢＭと互換性のあるパーソナルコンピュータにｐＣｌａｍｐソフトウェア（バージョン９、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータを解析した。
【０４２５】
結果
図５に示されるように、０．１１μＭの被験化合物Ｂでは、ＣＡ１錐体ニューロンで記録されたラットシャッファー側枝誘発性ＮＭＤＡ  ｅ．ｐ．ｓ．ｃ．ｓに高頻度刺激後の長期増強の増大が認められた。
【０４２６】
均等物
当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する均等物を多数認識する、または確認することが可能であろう。このような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０４２７】
参照による組込み
本明細書に引用される特許、公開特許出願、ウェブサイトをはじめとする参考文献については、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【図１】
2016506962.tif 000076
【図２】
2016506962.tif 000077
【図３】
2016506962.tif 000078
【図４】
2016506962.tif 000079
【図５】
2016506962.tif 000080
【国際調査報告】
2016506962.tif 000081
2016506962.tif 000082