(57)【要約】【課題】  生理的パラメータを測定するための被分析物センサと、被分析物センサを製造するための方法と、対象における被分析物の値を測定するための方法が開示される。【解決手段】  一態様では、被分析物センサは、電極の表面に接触する架橋された親水性共重合体および架橋された親水性共重合体に埋め込まれた被分析物感知要素を含む。架橋された親水性共重合体は、第１メタクリル酸由来単位、第２メタクリル酸由来単位および第３メタクリル酸由来単位のメタクリル酸由来の主鎖を含む。第１および第２メタクリル酸由来単位は、同一または異なってよい側鎖を有し、異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位は親水性架橋により接続される。架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有する。被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する。【選択図】  図３
2016539337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被分析物センサであって、
電極の表面と接触する架橋された親水性共重合体と、
前記架橋された親水性共重合体内に埋め込まれた被分析物感知要素と
を含み、
前記架橋された親水性共重合体は、主鎖を含み、
前記主鎖は、
それぞれ第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸由来単位と、
それぞれ第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸由来単位であって、前記第１および第２側鎖は同一または異なる、第２メタクリル酸由来単位と、
第３メタクリル酸由来単位と、
異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位間の親水性架橋と
を含み、
前記架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有し、前記被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する、被分析物センサ。
【請求項２】
前記温度範囲は２０℃〜４０℃である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項３】
前記架橋された親水性共重合体は、実質的にゼロの温度係数を有する、請求項１に記載のセンサ。
【請求項４】
前記架橋された親水性共重合体は、１％／℃未満の温度係数を有する、請求項１に記載のセンサ。
【請求項５】
前記被分析物センサにより生成された前記信号は、一定の被分析物濃度における前記温度範囲にわたり互いの９０％以上の範囲内にある、請求項１に記載のセンサ。
【請求項６】
前記第１メタクリル酸由来単位は、式（Ｉａ）の構造を有し、
【化１】
2016539337.tif 000021
式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−、
ｙは０〜１０、
Ｒ1は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−ＯＨ、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であって、Ｒ’は−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載のセンサ。
【請求項７】
前記第１メタクリル酸由来単位は、以下の構造を有する、
【化２】
2016539337.tif 000022
請求項１に記載のセンサ。
【請求項８】
前記第２メタクリル酸由来単位は、式（ＩＩ）の構造を有し、
【化３】
2016539337.tif 000023
式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ’−、または−Ｓ−、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であって、Ｒ’は水素または−Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、
ｚは０〜１０である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項９】
前記第２メタクリル酸由来単位は、式（ＩＩ）の構造を有し、
【化４】
2016539337.tif 000024
式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ’−、または−Ｓ−、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であって、Ｒ’は水素または−Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、
ｚは約２〜約２５０の平均値である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１０】
前記親水性架橋は、式（ＩＩＩａ）の構造を有し、
【化５】
2016539337.tif 000025
式中、ｗは０〜１０である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１１】
前記親水性架橋は、式（ＩＩＩａ）の構造を有し、
【化６】
2016539337.tif 000026
式中、ｗは約２〜約２５０の平均値である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１２】
前記被分析物感知要素は、グルコースオキシダーゼを含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１３】
前記架橋された親水性共重合体は、約２０μｍの厚さを有する、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１４】
前記第１メタクリル酸由来単位は、２−ヒドロキシエチルメタクリル酸に由来し、
前記第２メタクリル酸由来単位は、式（ＩＩ）の構造を有し、
【化７】
2016539337.tif 000027
式中、ｚは約１０〜約１５の平均値であり、
前記親水性架橋は、式（ＩＩＩａ）の構造を有し、
【化８】
2016539337.tif 000028
式中、ｗは２であり、
前記被分析物感知要素は、グルコースオキシダーゼを含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１５】
被分析物センサの製造方法であって、
被分析物感知要素、開始剤、第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸モノマー、ジメタクリル酸モノマーおよび第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸モノマーを含む混合物を形成することと、
電極の表面上に前記混合物を堆積することと、
架橋された親水性共重合体を形成するように前記堆積された混合物を硬化することと、を含み、
前記架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有し、前記被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する、被分析物センサの製造方法。
【請求項１６】
前記温度範囲は２０℃〜４０℃である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記架橋された親水性共重合体は、実質的にゼロの温度係数を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記架橋された親水性共重合体は、１％／℃未満の温度係数を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記被分析物センサにより生成された前記信号は、一定の被分析物濃度における前記温度範囲にわたり互いの９０％以上の範囲内にある、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１メタクリル酸モノマーは、式（ＩＶａ）の構造を有し、
【化９】
2016539337.tif 000029
式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−または−Ｓ−、
ｙは０〜１０、
Ｒ1は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−ＯＨ、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であって、Ｒ’は−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１メタクリル酸モノマーは、以下の構造を有する、
【化１０】
2016539337.tif 000030
請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２メタクリル酸モノマーは、式（Ｖ）の構造を有し、
【化１１】
2016539337.tif 000031
式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ’−、または−Ｓ−、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であって、Ｒ’は水素または−Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、
ｚは０〜１０である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２メタクリル酸モノマーは、式（Ｖ）の構造を有し、
【化１２】
2016539337.tif 000032
式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ’−、または−Ｓ−、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であって、Ｒ’は水素または−Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、  
ｚは約２〜約２５０の平均値である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記ジメタクリル酸モノマーは、式（ＶＩ）の構造を有し、
【化１３】
2016539337.tif 000033
式中、ｗは０〜１０である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記ジメタクリル酸モノマーは、式（ＶＩ）の構造を有し、
【化１４】
2016539337.tif 000034
式中、ｗは約２〜約２５０の平均値である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１メタクリル酸モノマーまたは前記第２メタクリル酸モノマーは、ジ（エチレングリコール）ジメタクリル酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記被分析物感知要素は、グルコースオキシダーゼである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記堆積された混合物を硬化することは、前記堆積された混合物を紫外線光に露光することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記開始剤は、２,２-ジメトキシ-２-フェニルアセトフェノンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
対象における被分析物の値を測定するための方法であって、前記方法は、
（ａ）対象の上に被分析物センサの少なくとも一部を装着することを含み、
前記被分析物センサは、
電極の表面と接触する架橋された親水性共重合体と、
前記架橋された親水性共重合体内に埋め込まれた被分析物感知要素と
を含み、
前記架橋された親水性共重合体は、主鎖を含み、
前記主鎖は、
それぞれ第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸由来単位と、
それぞれ第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸由来単位であって、前記第１および第２側鎖は同一または異なる、第２メタクリル酸由来単位と、
第３メタクリル酸由来単位と、
異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位間の親水性架橋と
を含み、
前記方法は、さらに、
（ｂ）前記被分析物センサにより生成された信号から、ある期間にわたり被分析物の値を決定することを含み、
前記架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有し、前記被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する、方法。
【請求項３１】
前記位置決めすることの前に、２５℃で前記センサを較正する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記温度範囲は２０℃〜４０℃である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記架橋された親水性共重合体は、実質的にゼロの温度係数を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記架橋された親水性共重合体は、１％／℃未満の温度係数を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記被分析物センサにより生成された前記信号は、一定の被分析物濃度における前記温度範囲にわたり互いの９０％以上の範囲内にある、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
[0001]  本出願において別の記載がなされない限り、この項目に記載される内容は、本出願における特許請求の範囲に対する従来技術ではなく、この項目に包含されているからといって従来技術であるとは認められない。
【０００２】
[0002]  生理的パラメータの連続的および半連続的モニタリングは、現代の医学の多くの分野において応用される。電気化学系センサは、体液サンプル（例えば、血液、涙液膜、尿または腸液サンプル）内の被分析物（例えば、グルコース）のモニタリングおよび定量化に特に適していると考えられている。電極と共に被分析物感知要素（例えば、酵素）を採用する電気化学系センサの使用は、被分析物感知要素と被分析物との化学反応により生成された生成物を検出することにより液体サンプル内の被分析物の定量化を可能にする。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]  一態様では、被分析物センサが開示される。被分析物センサは、電極の表面と接触する架橋された親水性共重合体と、架橋された親水性共重合体内に埋め込まれた被分析物感知要素とを含む。架橋された親水性共重合体は、第１メタクリル酸由来単位と、第２メタクリル酸由来単位と、第３メタクリル酸由来単位のメタクリル酸由来主鎖を有する。第１および第２メタクリル酸由来単位は、同一または異なる側鎖を有し、異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位は親水性架橋により接続される。架橋された親水性共重合体ネットワークは、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有する。被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する。
【０００４】
[0004]  別の態様では、被分析物センサを形成するための方法が開示される。方法は、センサの前駆体要素を含む混合物を形成することと、電極の表面上に混合物を堆積することと、堆積された混合物を硬化することと、を含む。混合物は、被分析物感知要素、第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸モノマー、ジメタクリル酸モノマー、開始剤および第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸モノマーを含む。架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有する。被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する。
【０００５】
[0005]  別の態様では、以下のステップを含む対象における被分析物の値を測定するための方法が提供される。（ａ）対象の上に被分析物センサの少なくとも一部を位置決めすること。ここで、被分析物センサは、電極の表面と接触する架橋された親水性共重合体を含む。架橋された親水性共重合体内に埋め込まれた被分析物感知要素であって、架橋された親水性共重合体は、主鎖を含み、主鎖は、それぞれ第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸由来単位と、それぞれ第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸由来単位であって、前記第１および第２側鎖は同一または異なる、第２メタクリル酸由来単位と、第３メタクリル酸由来単位と、異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位間の親水性架橋と、を含む、被分析物感知要素である。（ｂ）被分析物センサにより生成された信号から、ある期間にわたり被分析物の値を決定すること。ここで、架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有し、被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する。
【０００６】
[0006]  必要な場合に添付の図面を参照しながら以下の詳細な記述を読むことにより、当業者にとっては、上述の態様ならびにその他の態様、利点および代替案が明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】[0007]  リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、２０μＭ〜１，０００μＭのグルコース濃度において２つの例示的グルコースセンサにより生成された電流のグラフである。電流とグルコース濃度との線形比例が観察された（差し込みグラフを参照）。
【図２（ａ）】[0008]  ２５℃の温度でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５０μＭ、２００μＭ、４００μＭ、７００μＭおよび１，０００μＭのグルコース濃度において４つのグルコースセンサにより生成された電流のグラフである。１０００μＭのグルコース濃度については、電流は３０℃および３５℃においても測定される。
【図２（ｂ）】[0009]  ４つの被分析物センサの全てについて観察された電流とグルコース濃度間の線形比例を示す。
【図３】[0010]  ２４、２９、３４および３９℃の温度で１，０００μＭのグルコース濃度において７つのグルコースセンサによって生成された電流のグラフである。電流応答への温度の影響は最小または無視できるほどであり（１℃につき＜１％）、被分析物センサの温度非感受性が示される。
【図４】[0011]  一例示的実施形態による、外部読取機と無線通信をする眼に装着可能なデバイスを有するシステムのブロック図である。
【図５ａ】[0012]  一例示的実施形態による、眼に装着可能なデバイスの上面図である。
【図５ｂ】[0013]  一例示的実施形態による、眼に装着可能なデバイスの側面図である。
【図５ｃ】[0014]  一例示的実施形態による、眼の角膜表面に装着された状態の図５ａの眼に装着可能なデバイスの側断面図である。
【図５ｄ】[0015]  一例示的実施形態による、図５ｃに示されるように装着された眼に装着可能なデバイスの表面を囲う涙液膜層を示す側断面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
[0016]  以下の詳細な記述は、添付の図を参照して、開示されるシステムおよび方法の種々の特徴および機能を説明する。図では、文脈がそうではないと規定しない限りは、同様の記号は典型的には同様の構成要素と同定する。本明細書に記載される図示の方法およびシステムの実施形態は、限定を目的としてない。開示の方法およびシステムの特定の態様は、一切が本明細書で検討される幅広い種類の異なる構成において配置および組み合わせ可能であることは容易に理解される。
【０００９】
[0017]  多くの場合、流体における特定の被分析物の濃度を定期的にモニタリングすることは有益である。糖尿病を患う患者においては、例えば、インスリンの不十分な生成が血糖値の正常な調整を妨げるところ、治療目的として毎日注意深く血糖値をモニタリングすることが求められる。継続的な血糖値のモニタリングを可能にする既存のシステムは、典型的には埋め込み式の電気化学センサを含み、電気化学センサは典型的には体液中の高グルコース濃度により生じる飽和状態を防ぐようにセンサ内へのグルコースフラックスを調整または制限するための拡散制限膜層を含む。そのようなセンサが飽和状態に達した場合には、測定された出力信号はもはやグルコースフラックスにより制御されず、またグルコースフラックスまたはグルコース濃度に対してもはや線形比例ではない。つまり、電流はもはやグルコース濃度と共に線形増加することはなく、グルコース濃度の所定の増加量に対してより少なく増加する。拡散制限膜層は、センサ過飽和状態を防ぎ、グルコース濃度値が高い場合にはグルコース濃度の増加を効果的に解消する。しかしながら、典型的な拡散制限膜層の透過性は温度依存性のものであり、そのため被分析物の濃度が依然変化せずとも、センサにおける温度の変化はセンサにより生成される信号における変化に繋がる。信号変化は、温度を測定することで数学的に補正可能であるが、そのような測定の実施は困難であり得、またサーミスタなどの付加的構成要素の使用を必要とする。水溶液中で制御温度反応を有する特定の親水性共重合体膜は、ある範囲の温度にわたり実質的に温度不依存である信号を生成する被分析物センサの作成に対して有益に適用可能であることが決定されている。そのような被分析物センサは、ある範囲の温度にわたる信号の変化について補正を必要としない対象における被分析物の値の継続的なモニタリングに有益に使用することができる。
【００１０】
[0018]  そのため、一態様では、被分析物センサが開示される。被分析物センサは、電極の表面と接触する架橋された親水性共重合体と、架橋された親水性共重合体内に埋め込まれた被分析物感知要素であって、架橋された親水性共重合体は、
それぞれ第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸由来単位と、
それぞれ第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸由来単位であって、第１および第２側鎖は同一または異なる、第２メタクリル酸由来単位と、
第３メタクリル酸由来単位と、
異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位間の親水性架橋と、を含む主鎖を含む、被分析物感知要素と、を含み、架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有し、被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する、被分析物センサ。
【００１１】
[0019]  いくつかの実施形態では、被分析物センサは酵素系バイオセンサである。これらのデバイスは、被分析物濃度依存性の生化学反応信号を測定可能な物理的信号、例えば光信号または電気信号など、に変換することができる。バイオセンサは、臨床応答、環境への応用、農業応用および生物工学的応用における被分析物の検出に使用可能である。人体の体液の臨床検査において測定可能な被分析物は、例えば、グルコース、乳酸、コレステロール、ビリルビン、タンパク質、脂質および電解質を含む。血液、涙液膜、または腸液などの生体液における被分析物の検出は、多くの疾患の診断およびモニタリングにおいて重要であり得る。
【００１２】
[0020]  いくつかの実施形態では、被分析物センサは、例えば眼に装着可能なデバイス、歯に装着可能なデバイス、または皮膚に装着可能なデバイスなどの身体に装着可能なデバイスの構成要素であってよい。眼に装着可能なデバイスは、眼に装着可能なデバイスを装用した使用者の涙液膜（本明細書において使用される「涙液膜」という用語は、「涙」および「涙液」と同じ意味で使用される）において検出される１つ以上の被分析物に基づき健康状態に関連する情報をモニタリングするように構成可能である。例えば、眼に装着可能なデバイスは、１つ以上の被分析物（例えば、グルコース）を検出するように構成されたセンサを含むコンタクトレンズの形態をとってよい。また眼に装着可能なデバイスは、種々のその他の種類の健康状態に関連する情報をモニタリングするように構成可能である。
【００１３】
[0021]  いくつかの実施形態では、身体に装着可能なデバイスは、歯に装着可能なデバイスを含んでよい。歯に装着可能なデバイスは、眼に装着可能なデバイスと同じ形態あるいは目に装着可能なデバイスと似た形態をとってよく、歯に装着可能なデバイスを装用する使用者の体液（例えば、唾液）における少なくとも１つの被分析物を検出するように構成される。
【００１４】
[0022]  いくつかの実施形態では、身体に装着可能なデバイスは、皮膚に装着可能なデバイスを含んでよい。皮膚に装着可能なデバイスは、眼に装着可能なデバイスと同じ形態あるいは目に装着可能なデバイスと似た形態をとってよく、皮膚に装着可能なデバイスを装用する使用者の体液（例えば、汗、血液）における少なくとも１つの被分析物を検出するように構成される。
【００１５】
[0023]  本明細書に記載されるセンサは、その中を電流が流れ得る１つ以上の導電性電極を備えることができる。用途によって、電極は異なる目的のために構成可能である。例えば、センサは作用電極、基準電極および対電極を含むことができる。基準電極が対電極として働く２電極システムも可能である。作用電極は、定電位電界装置などの回路を介して基準電極に接続されることができる。
【００１６】
[0024]  電極は、任意の種類の導電性材料から形成可能であり、例えば堆積またはフォトリソグラフィなど、そのような材料をパターンするために使用される任意のプロセスによりパターン形成可能である。導電性材料は、例えば、金、白金、パラジウム、チタニウム、炭素、銅、銀／塩化銀、貴金属から形成された導体、金属、またはこれらの材料の任意の組み合わせであってよい。その他の材料も想定される。
【００１７】
[0025]  被分析物センサの架橋された親水性共重合体は、メタクリル酸由来単位の主鎖および共重合体内に埋め込まれた酵素などの被分析物検出要素を含む。主鎖の各第１および第２メタクリル酸由来単位は、それぞれ第１および第２の親水性側鎖に独立して共有結合している。各第３メタクリル酸由来単位は、異なる主鎖における別の第３メタクリル酸由来単位にリンカーを介して共有結合する。第３のメタクリル酸由来単位がその中に接続される架橋および基については、以下においてより詳細に説明される。第１および第２のメタクリル酸由来単位の側鎖の種々の配座および組成物ならびに第３メタクリル酸由来単位の架橋は、架橋された親水性重合体の、親水性、透過性および被分析物検出要素を固定する能力を含む性能を調節するために必要に応じて使用することができる。
【００１８】
[0026]  第１および第２のメタクリル酸由来単位の側鎖は親水性であり、水溶性であるか、またはアルコールなどの水混和性溶媒において溶けることができる。側鎖は、例えば窒素、酸素または硫黄原子などの１つ以上のヘテロ原子を有することができる。いくつかの実施形態では、側鎖は１つ以上のヒドロキシ基を有する。
【００１９】
[0027]  いくつかの実施形態では、第１および第２のメタクリル酸由来単位の側鎖は１つ以上のアルキレンオキシド単位を含む。アルキレンオキシド単位は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ブチレンオキシド）またはこれらの混合物などの重合体の形態をとってよく、２つまたは３つの異なるアルキレンオキシド単位の組み合わせを含む共重合体であってよい。いくつかの実施形態では、側鎖のポリ（アルキレンオキシド）は、２つまたは３つの異なるポリ（アルキレンオキシド）重合体のブロックを含むブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）のブロック共重合体である。別の実施形態では、第２側鎖および架橋は、いずれもポリ（エチレングリコール）を含む。
【００２０】
[0028]  いくつかの実施形態では、第１メタアクリル酸由来単位は式（Ｉ）の構造を有することができ、
【化１】
2016539337.tif 000003
式中、Ｒは親水性基である。特定の実施形態では、親水性基はアルコールなどの１つ以上のヒドロキシ基を含む。
【００２１】
[0029]  いくつかの実施形態では、第１メタアクリル酸由来単位は式（Ｉａ）の構造を有することができ、
【化２】
2016539337.tif 000004
式中、Ｘは−Ｏ−、ＮＲ’、または−Ｓ−、ｙは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０、およびＲ１は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−ＯＨ、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
【００２２】
[0030]  特定の実施形態では、第１メタアクリル酸由来単位は以下の構造を有する。
【化３】
2016539337.tif 000005
【００２３】
[0031]  いくつかの実施形態では、第２メタアクリル酸由来単位は式（ＩＩ）の構造を有することができ、
【化４】
2016539337.tif 000006
【００２４】
[0032]  式中、Ｙは−Ｏ−、ＮＲ’、または−Ｓ−、ｚは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０、およびＲ２は水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＳｉＲ’３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は水素または−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
【００２５】
[0033]  特定の実施形態では、ｚは約２から約２５０までの平均値である。
【００２６】
[0034]  特定の実施形態では、第２メタアクリル酸由来単位は式（ＩＩ）の構造を有することができ、
【化５】
2016539337.tif 000007
ＹおよびＲ２は上記のごとくでありｘはポリ（エチレングリコール）が約１００から約１０，０００までの数平均分子量（Ｍｎ）を有するものである。特定の実施形態では、ｘはＭｎのポリ（エチレングリコール）が表１の範囲内となるように選択される。
【表１】
2016539337.tif 000008
【００２７】
[0035]  特定の実施形態では、被分析物センサは式（ＩＩａ）の構造を有する第２メタアクリル酸由来単位を有し、式中Ｙは−Ｏ−、Ｒ２はメチルであり、ｘはポリ（エチレングリコール）が約５００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するものである。
【００２８】
[0036]  いくつかの実施形態では、被分析物センサの架橋された、親水性共重合体における第２親水性側鎖を有する第２メタアクリル酸由来単位の存在は、多孔質ネットワークを形成し得る。多孔質ネットワークの構造は、共重合体における重合体により占められない領域を含み、これらの領域は本明細書において「細孔」と称される。架橋された親水性共重合体の多孔質ネットワークは、サンプル溶液における被分析物（例えば、グルコース）の濃度と、被分析物センサ電極表面近傍の被分析物濃度との間の平衡の制御を容易にすることができる。被分析物センサに到着する全ての被分析物が消費されると、測定された出力信号が被分析物の流れ、従って被分析物の濃度に対して線形比例してよい。しかしながら、被分析物の消費が被分析物センサにおける科学的活性または電気化学的活性の動態により限定される場合には、測定された出力信号はもはや被分析物の流れにより制御されず、また被分析物の流れまたは濃度に対してもはや線形比例ではない。その場合、センサが飽和する前には被分析物検出要素に到着する被分析物の一部のみが飽和状態に達し、それにより被分析物の濃度が上昇するにつれて、測定された信号の上昇が止まるか、またはわずかにのみ上昇する。多孔質ネットワークは、被分析物検出要素への被分析物の流れを減少させるができ、それによりセンサは飽和することはなく、従って効果的に、より広い範囲の被分析物濃度の測定をなし得る。
【００２９】
[0037]  第２メタアクリル酸由来単位の第２側鎖の親水性は、被分析物の透過性などの、多孔質ネットワークの所望の特性を作り出すよう、多様であってよい。例えば、センサ内へのまたはセンサにわたる被分析物の流れはモニタリングされる特定の被分析物に従ってよく、そのため多孔質ネットワークは特定の被分析物をモニタリングするための特性を得るために変更可能である。いくつかの用途では、多孔質ネットワークの親水性は第２側鎖におけるアルキレンオキシド単位の数を変更することによって調節可能である。同様に、多孔質ネットワークの親水性は第２メタアクリル酸由来単位における炭素原子（すなわち、−Ｃ−、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ３）のアルキレンオキシド単位に対する比率を修正することにより調節可能である。
【００３０】
[0038]  一実施形態では、架橋された親水性共重合体は、水における体温域における下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）特性を有する。熱膨張性／冷却収縮性を有する典型的な架橋重合体と異なり、ＬＣＳＴ特性は特定の温度域（例えば、体温域）においてゲル膨張をほぼ一定の度合に保つ。膜を通る被分析物の拡散を調整するバイオセンサ膜については、ＬＣＳＴ特性は拡散速度が温度によりほとんど変わらないことを確実にし、結果として連続的な生体内バイオセンサにとっては有益である温度によって変化しない感度を有するセンサが生じた。
【００３１】
[0039]  場合によっては、モノマーの化学成分を変化させることにより、水における重合体の温度反応が制御可能であり、それにより変調可能なＬＣＳＴを有する重合体が有利に生成可能である。膜のＬＣＳＴ特性は、重合体鎖における親水性セグメント（例えば、ＰＥＧＭＡ）および疎水性セグメント（例えば、疎水性重合体骨格）のバランスに起因し得る。低い温度では、水との親水性相互作用が優位を占め、ネットワーク内により多くの水が引き入れられることができる。温度が上昇すると、疎水性力がゆっくりと取って代わり実質的にネットワーク内に水分子を「押し込む」。この作用はいくらかの水を排出し、それにより高い温度における被分析物分子の高速熱運動または高速拡散に起因する高速拡散効果を打ち消す。親水性および疎水性作用のバランスは、異なる温度において膜を通過する被分析物のほぼ一定の流動を維持する。
【００３２】
[0040]  特定の実施形態では、被分析物の存在に反応してセンサにより作り出された電流は、被分析物（例えば、グルコース）に対する透過性の温度係数に依存し得る。例えば膜は、実質的にゼロである被分析物（例えば、グルコース）に対する透過性の温度係数を有するように構成され得る。これらの場合、膜は温度が変化するにつれ実質的に変動しない被分析物に対して非分析物透過性を有するように構成され、それによりセンサは温度が変化するにつれ実質的に変動しない電流を生成するように構成される（定濃度の被分析物を想定）。別の場合では、被分析物（例えば、グルコース）に対する透過性について低い温度係数（例えば、１℃につき２％未満および１℃につき１％未満を含む、１℃につき３％未満の温度係数）を有するように構成され得る。これらの場合、膜は温度が変化するにつれ実質的に変動しない被分析物に対する被分析物透過性を有するように構成され、従ってセンサは温度が変化するにつれ実質的に変動しない電流を生成するように構成される（定濃度の被分析物を想定）。
【００３３】
[0041]  別の実施形態では、被分析物センサは、実質的に温度不依存である被分析物透過性を有するように構成された膜構造を含む。このように、特定の実施形態では被分析物センサはある温度範囲にわたり実質的に温度不依存な信号を生成するように構成される。つまり、場合によって非分析物センサは、被分析物センサにより生成された信号が被分析物センサの温度に依存しないように構成されている。例えば、被分析物センサはある温度範囲にわたり実質的に温度不依存な信号を生成することができ、温度範囲は、例えば２５℃から４５℃までを含む２０℃から４０℃までの、１５℃から５０℃までの範囲である。被分析物センサは、実質的に温度不依存な信号を生成するように構成されていることから、場合によっては被分析物センサにより生成された信号を温度の変化に関して修正する必要はない。そのため、温度不依存膜を有する被分析物センサは、センサにおける温度変動に関して修正することなく被分析物の値を決定するために一定期間にわたり使用することができる。例えば、一定期間にわたり被分析物の値を決定することは、センサにおける温度変動に関して修正することのない時に対象における被分析物の値をモニタリングすることを含み得る。さらには、被分析物センサは実質的に温度不依存である信号を生成するように構成されるため、場合によって被分析物センサの実施形態はサーミスタなど温度測定デバイスを含まない。場合によっては、センサは、後の温度変化に関して被分析物センサにより生成された信号を修正する必要がなく、室温で較正可能である。
【００３４】
[0042]  「温度不依存」という用語は、温度における変化と共に実質的に変動しない値を意味する。例えば、値は温度変化と共に、１℃につき、４％以下または３％以下または２％以下、あるいは１％以下を含む５％以下で変動し得る。場合によっては、温度不依存膜を含む被分析物センサ（例えば、温度範囲にわたり実質的に温度不依存な信号を生成する被分析物センサ）は、互いに1℃につき、互いの温度範囲の９５％以上における温度範囲内（例えば、互いの温度範囲の９６％以上の範囲内、互いの温度範囲の９７％以上の範囲内、互いの温度範囲の９８％以上の範囲内、または互いの温度範囲の９９％以上の範囲内）にわたり信号を生成する。時には、温度不依存膜を含む被分析物センサは、一定の被分析物濃度における温度範囲にわたり、互いに1℃につき、互いの温度範囲の９０％以上における温度範囲内（例えば、互いの温度範囲の９５％以上の範囲内、互いの温度範囲の９６％以上の範囲内、互いの温度範囲の９７％以上の範囲内、互いの温度範囲の９８％以上の範囲内、または互いの温度範囲の９９％以上の範囲内）にわたり信号を生成する。つまり被分析物センサは、実質的に温度不依存である被分析物透過性を有する膜を含む。膜は、温度の変化により実質的に変動しない被分析物（例えば、グルコース）に対して被分析物透過性を有する。例えば、被分析物（例えば、グルコース）に対する膜全体の透過性は、温度範囲にわたり温度が変化するにつれ、1℃につき、５％以下、２％以下、または１％以下で変動し得る。
【００３５】
[0043]  透過性とは、物質（例えば、固体、半固体、ゲル、ヒドロゲル、膜など）を通る透過液（例えば、移動物質）の拡散速度に関する物質の物理的特性である。透過性は物質の透過度の度合に関する、つまり一定時間内にどれほどの透過液が物質を通過して拡散するかということを意味する。場合によっては、物質の透過性は透過液の種類、透過液の濃度、透過液のサイズ、物質の厚さ、圧力、温度、物質の種類、物質の厚さ、物質の表面積、物質の孔径、物質の屈曲度、物質の密度などに依存する。
【００３６】
[0044]  本明細書で使用される「透過性」という用語は、半透過性である物質を含む。半透過性は、一部の物質にのみ透過性を有しその他の物質には透過性を有さないという材料の特性をいう。例えば、半透過性膜（選択的透過性膜、部分的に透過性の膜または特異的に透過性の膜とも称される）は、拡散により特定の分子またはイオンのみが通過することを可能にする膜である。通過速度は、いずれかの側の分子または溶質の圧力、濃度および温度と共に、各溶質に対する膜の透過性に依存し得る。膜および溶質によっては、透過性は溶質のサイズ、溶解度、上述のようなその他の特性などに依存し得る。被分析物感知要素は埋め込まれている、すなわち、架橋された親水性共重合体の重合体ネットワークに囲まれている。埋め込まれた被分析物感知要素は固定化され、対応する対象の被分析物と相互作用することができる。いくつかの実施形態では、被分析物感知要素は酵素を含む。
【００３７】
[0045]  被分析物センサの被分析物感知要素は、特定の被分析物の生理的濃度をモニタリングするように選択可能である。例えば、涙液膜を含む体液において発見され得る、例えば、グルコース、乳酸、コレステロール、ならびに種々のタンパク質および脂質などが、連続的または半連続的なモニタリングの恩恵を受けることができる病状を示すことができる。
【００３８】
[0046]  被分析物感知要素は、１つ以上の被分析物をモニタリングするように選択された酵素であってよい。例えば、生理学的コレステロール値はコレステロールオキシダーゼを用いて、乳酸値は乳酸オキシダーゼを用いて、またグルコース値はグルコースオキシダーゼまたはグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）を用いてモニタリング可能である。
【００３９】
[0047]  いくつかの実施形態では、被分析物感知要素は検出可能な反応生成物を作り出すために被分析物と共に化学反応をする酵素であってよい。例えば、グルコースオキシダーゼ（“ＧＯｘ”）を含む共重合体は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を作り出すようグルコースと触媒作用を及ぼすように作用電極の周りに置かれ得る。以下に示されるように、過酸化水素はその後作用電極において酸化され作用電極に電子を放出することができ、それにより電流が生成される。
【化６】
2016539337.tif 000009
【００４０】
[0048]  還元反応または酸化反応のいずれかにより生成された電流は、反応速度に対して概ね比例してよい。さらには、反応速度は、直接的または試薬を介し触媒作用を通して、還元または酸化反応を刺激するために非分析物分子が電気化学センサに到達する速度に依存してよい。定常状態であっても、付加的被分析物分子が周囲領域からサンプリングされた領域へ拡散する速度と概ね同じ速度でサンプリングされた領域から電気化学センサへ拡散し、反応速度は被分析物分子の濃度と概ね比例してよい。そのため電流は、被分析物濃度の数値の表示を提供することができる。
【００４１】
[0049]  別の実施形態では、被分析物感知要素はグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）である。場合によっては、ＧＤＨの使用はフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ）、フラビンモノヌクレオチド、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）またはコエンザイムなどの補助因子の添加を必要とする。
【００４２】
[0050]  架橋された親水性共重合体の架橋は、異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位を接続し、化学式（ＩＩＩ）において「Ａ」で表され、
【化７】
2016539337.tif 000010
式中Ｘ’は独立して−Ｏ−、ＮＲ’、または−Ｓ−であり、Ａは親水基である。
【００４３】
[0051]  いくつかの実施形態では、架橋は親水性である。架橋は、水溶性であるか、またはアルコールなどの水混和性溶媒であってよい。架橋は、例えば窒素、酸素または硫黄原子などの１つ以上のヘテロ原子を有することができる。いくつかの実施形態では、架橋は１つ以上のヒドロキシ基を有する。
【００４４】
[0052]  いくつかの実施形態では、架橋は第１および第２アルキレンオキシド単位を含む。アルキレンオキシド単位は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ブチレンオキシド）またはこれらの混合物などの重合体の形態をとってよく、２つまたは３つの異なるアルキレンオキシドの単位の組み合わせを含む共重合体であってよい。いくつかの実施形態では、架橋のポリ（アルキレンオキシド）は、２つまたは３つの異なるポリ（アルキレンオキシド）重合体のブロックを含むブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）のブロック共重合体である。別の実施形態では、架橋および第２アルキレンオキシド単位は、ポリ（エチレングリコール）を含む。
【００４５】
[0053]  いくつかの実施形態では、架橋は１つ以上のエチレンオキシド単位を含む。例えば、架橋（例えば上記化学式（ＩＩＩ）における「Ａ」）は、化学式（ＩＩＩａ）の構造を有することができ、
【化８】
2016539337.tif 000011
式中、ｗは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００４６】
[0054]  特定の実施形態では、ｗは約２から約２５０までの平均値である。
【００４７】
[0055]  特定の実施形態では、式（ＩＩＩａ）の架橋におけるｗは、架橋のＰＥＧ部（式（ＩＩＩａ）の角括弧内）の数平均分子量（Ｍｎ）が約１００から約１０，０００までとなるようになっている。例えば、ｗは架橋のＰＥＧ部のＭｎが表２の範囲内となるように選択可能である。
【表２】
2016539337.tif 000012
【００４８】
[0056]  いくつかの実施形態では、架橋はジ（エチレングリコール）ジメタクリル酸由来であり、ｗは１である。
【００４９】
[0057]  被分析物センサの架橋された親水性共重合体の厚さは、被分析物センサの所望の特性により変動可能である。電極の頂部から共重合体の頂部まで測定された、共重合体の厚さは、被分析物感知要素への被分析物の流れの調整において重要な役割を担うことができる。共重合体におけるメタクリル酸由来単位の特徴、使用される被分析物感知要素の種類およびモニタリングされる被分析物により、共重合体の厚さは約１０μｍ未満から約３０μｍまでであってよい。場合によっては、共重合体の厚さは２０μｍ未満であり、別の用途では共重合体の厚さは約２０μｍから約２５μｍである。特定の用途では、共重合体は厚さ約１０μｍから約１５μｍであり、別の用途では共重合体の厚さは約１５μｍから約２０μｍまたは約２５μｍから約３０μｍである。いくつかの実施形態では、共重合体は厚さ約２０μｍである。
【００５０】
[0058]  別の態様では、被分析物センサの製造方法が開示されている。方法は以下のステップを含み得る。
ａ）被分析物感知要素、ジメタクリル酸モノマー、開始剤、第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸モノマーおよび第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸モノマーを含む混合物を形成すること。
ｂ）電極の表面上に混合物を堆積すること。
ｃ）堆積された混合物を、重合（すなわち、硬化）を開始し架橋された親水性共重合体を形成するのに十分な条件下に置くことで、架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有し、被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する、堆積された混合物をそのような条件下に置くこと。
【００５１】
[0059]  方法のいくつかの実施形態では、混合物は３つの個別の溶液を組み合わせることで形成される。方法は以下のステップを含み得る。
ａ）被分析物感知要素を含む第１溶液を形成すること。
ｂ）ジメタクリル酸モノマーと開始剤と第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸モノマーとを含む第２溶液を形成すること。
ｃ）ジメタクリル酸モノマーと開始剤と第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸モノマーとを含む第３溶液を形成すること。
ｄ）混合物を提供するために３つの溶液を混合すること。
【００５２】
[0060]  いくつかの実施形態では、混合物は電極の表面上に形成可能である。例えば、各要素または１つ以上の要素の組み合わせは、混合物を形成するために個別に堆積されることができる。同様に、混合物が３つの個別の溶液を組み合わせることにより形成される場合には、溶液は混合物を形成するために電極の表面上に組み合わせ可能である。
【００５３】
[0061]  混合物におけるセンサ前駆体の比率は、結果として生じる被分析物センサの所望の特性により変動可能である。例えば、第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸モノマーの量を調節することは、架橋された親水性共重合体の多孔質ネットワークを変えることができる。多孔質ネットワークの特性を制御することは、被分析物センサの透過性の変調を可能にする。同様の変調可能性もまた、電極上に堆積された混合物の量を調節することおよび／または第１メタクリル酸モノマーと組み合わされた第２メタクリル酸モノマーの量を調節することにより達成可能である。
【００５４】
[0062]  混合物または第１、第２および第３溶液は、水溶液溶媒、アルコール溶媒またはこれらの混合物として形成可能である。水溶性溶媒は、例えば、クエン酸、酢酸、ホウ酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、４-２-ヒドロキシエチル-１-ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３-｛[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ｝プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、Ｎ，Ｎ-ビス(２-ヒドロキシエチル)グリシン（ビシン）、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン（トリス）、Ｎ-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン（トリシン）、３-[Ｎ-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-２-ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、     ２-｛[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３-（Ｎ-モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン-Ｎ,Ｎ’-ビス(２-エタンスルホン酸)（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（カコジル酸塩）、生理食塩水クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、２-（Ｎ-モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２(Ｒ)-２-(メチルアミノ)コハク酸、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む溶液などの、緩衝水溶液を含んでよい。いくつかの実施形態では、混合物または第１、第２および第３溶液は、緩衝水溶液およびエタノールの混合物として形成可能である。
【００５５】
[0063]  方法のいくつかの実施形態では、方法の第１、第２および第３溶液はそれぞれほぼ同じ濃度の被分析物感知要素、第１メタクリル酸モノマーおよび第２メタクリル酸モノマーを用いて形成可能である。各要素のパーセンテージは、混合物の形成に各溶液が使用した量を調節することにより変動させることができる。場合によっては、混合物における被分析物感知要素のパーセンテージは、約２０重量％〜約５０重量％であり、第１メタクリル酸モノマーのパーセンテージは、２０重量％〜約６０重量％であり、第２メタクリル酸モノマーのパーセンテージは、約１０重量％〜約４０重量％である。全てのパーセンテージは、被分析物感知要素、第１メタクリル酸モノマーおよび第２メタクリル酸モノマーの積算量のパーセンテージとして与えられる。特定の実施例では、被分析物感知要素のパーセンテージは約４０％、第１メタクリル酸モノマーの量は約３５重量％〜約４０重量％であり、第２メタクリル酸モノマーの量は約２０重量％〜約２５重量％である。特定の実施形態では、混合物は、電極の表面上に堆積される前に、撹拌機またはシェーカーを任意で用いて、十分に混ぜられる。
【００５６】
[0064]  被分析物感知要素は、モニタリングされることが求められる被分析物に基づいて選択可能である。例えば、生理学的なコレステロール値をモニタリングするために、コレステロールオキシダーゼが使用可能であり、乳酸値をモニタリングするために乳酸オキシダーゼが使用可能である。グルコース値をモニタリングするために、被分析物感知要素はグルコースオキシダーゼまたはグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）を含むことができる。
【００５７】
[0065]  被分析物感知要素は、堆積された混合物におけるメタクリル酸およびジメタクリル酸モノマーの重合中に存在してもよく、それによりメタクリル酸およびジメタクリル酸モノマーの重合は結果として被分析物感知要素が埋め込まれた架橋された共重合ポリマーの形成につながる。埋め込まれた被分析物感知要素は固定化され、対応する対象の被分析物のモニタリングに使用可能である。
【００５８】
[0066]  第１および第２メタクリル酸モノマーは、１つ以上のヘテロ原子を有することができる親水性側鎖を含む。第１および第２側鎖は、本明細書に記載される被分析物センサの架橋された親水性共重合体を形成するために１つ以上のアルキレンオキシド単位を含むことができる。
【００５９】
[0067]  方法のいくつかの実施形態では、第１メタクリル酸モノマーは式（ＩＶ）の構造を有し、
【化９】
2016539337.tif 000013
式中、Ｒは親水性基である。方法の特定の実施形態では、親水性基はアルコールなどの１つ以上のヒドロキシ基を含む。
【００６０】
[0068]  方法のいくつかの実施形態では、第１メタクリル酸モノマーは式（ＩＶａ）の構造を有し、
【化１０】
2016539337.tif 000014
式中、Ｘ、ｙ、Ｒ１およびＲ’は、本明細書に記載される架橋された親水性共重合体の第１メタクリル酸由来の単量体単位を提供するように選択される。
【００６１】
[0069]  方法の特定の実施形態では、第１メタクリル酸モノマーは以下の構造を有する。
【化１１】
2016539337.tif 000015
【００６２】
[0070]  方法のいくつかの実施形態では、第２メタクリル酸モノマーは式（Ｖ）の構造を有し、
【化１２】
2016539337.tif 000016
【００６３】
[0071]  式中、Ｙ、ｚ、Ｒ２およびＲ’は、本明細書に記載される架橋された親水性共重合体の第２メタクリル酸由来の単量体単位を提供するように選択される。
【００６４】
[0072]  方法のいくつかの実施形態では、第２メタクリル酸モノマーは式（Ｖａ）の構造を有し、
【化１３】
2016539337.tif 000017
【００６５】
[0073]  式中、ｘはポリ（エチレングリコール）が約１００から約１０，０００までの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、本明細書に記載される架橋された親水性共重合体の第２メタクリル酸由来の単量体単位を提供するように選択される。特定の実施形態では、ｘはポリ（エチレングリコール）のＭｎが表１の範囲内である第２メタクリル酸由来の単量体単位を提供するように選択される。
【００６６】
[0074]  方法の特定の実施形態では、第２メタクリル酸モノマーは式（Ｖａ）の構造を有し、式中Ｙは−Ｏ−およびＲ２はメチルであり、ｘはポリ（エチレングリコール）が約５００の数平均分子量（Ｍｎ）を有するようになされている。
【００６７】
[0075]  ジメタクリル酸モノマーは、親水性リンカーにより繋がれた２つの末端メタクリル酸基を有する分子である。親水性リンカーは、本明細書に記載される架橋された親水性共重合体の異なる主鎖における第３メタクリル酸モノマー間の架橋を提供するように選択される。混合物が、それぞれジメタクリル酸モノマーを有する２つ以上の溶液の組み合わせから形成される実施形態においては、ジメタクリル酸モノマーは同一であるか、または場合によっては異なってよい。
【００６８】
[0076]  非分析物センサの架橋された親水性共重合体における架橋の程度は、混合物におけるジメタクリル酸モノマーの量を調節することによって制御可能である。いくつかの実施形態では、ジメタクリル酸モノマーは混合物の約１％から約５％、または約５％から約１０％、または約１０％から約１５％である。別の例では、量は約１％から約５％、または約５％から約１０％、または約１０％から約１５％である。いくつかの実施形態では、量は約１％である。場合によっては、いずれの混合物も約１％のジメタクリル酸モノマーを含む。
【００６９】
[0077]  方法のいくつかの実施形態では、ジメタクリル酸モノマーは本明細書に記載される架橋された親水性共重合体のの架橋を提供するように１つ以上のアルキレンオキシド単位を含む。いくつかの実施形態では、ジメタクリル酸モノマーはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を含む。例えば、ジメタクリル酸モノマーは式（ＶＩ）の構造を有することができ、
【化１４】
2016539337.tif 000018
式中、ｗは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【００７０】
[0078]  特定の実施形態では、ｗは約２から約２５０までの平均値である。
【００７１】
[0079]  方法の別の実施形態では、ジメタクリル酸モノマーは式（ＶＩ）の構造を有することができ、式中ｗはジメタクリル酸モノマーのＰＥＧ部の数平均分子量（Ｍｎ）が約１００から約１０，０００までとなるようになっている。例えば、ｗはジメタクリル酸モノマーのＰＥＧ部のＭｎが表２の範囲内となるように選択可能である。いくつかの実施形態では、ジメタクリル酸モノマーはジ（エチレングリコール）ジメタクリル酸である。
【００７２】
[0080]  電極の表面上に混合物を堆積することは、いくつかの方法により達成可能である。例えば、堆積はマイクロシリンジによって手動で実施されるか、またはナノジェット分配装置を用いて自動化された製造プロセスにより実施可能である。
【００７３】
[0081]  方法のいくつかの実施形態では、電極の表面上に堆積された混合物の量は、被分析物センサの架橋された親水性共重合体の所望の厚さを提供するように選択される。いくつかの実施形態では、電極上に堆積された量は約５０ｎＬ／ｍｍ２から約５００ｎＬ／ｍｍ２である。別の例では、量は厚さ約５０μｍから約１５０μｍ、または約１５０μｍから約３００μｍ、または約３００μｍから約５００μｍであり。いくつかの実施形態では、量は約１００ｎＬ／ｍｍ２である。場合によっては、約１００ｎＬ／ｍｍ２の混合物を堆積することは、厚さ約２０μｍである架橋された親水性共重合体を提供する。
【００７４】
[0082]  重合（すなわち硬化）を開始するのに適切な条件は、開始剤および重合されるモノマーの特性に基づき、また被分析物感知要素を劣化させないように選択可能である。被分析物感知要素が酵素である実施形態では、方法の温度およびｐＨは酵素の活動を保存するために選択可能である。特定の実施形態では、開始剤は紫外線（ＵＶ）光を用いて活性化される。例えば、開始剤として２,２-ジメトキシ-２-フェニルアセトフェノンが使用される場合には、硬化はＵＶ光を用いて実施可能である。それぞれ開始剤を有する２つ以上の溶液の組み合わせから混合物が形成される実施形態においては、開始剤は同じであってよく、また場合によっては異なってよい。
【００７５】
[0083]  別の態様では、対象における被分析物の値を測定するための方法が提供される。方法は、
（ａ）対象の身体の上に被分析物センサの少なくとも一部を装着することであって、前記被分析物センサは、
電極の表面と接触する架橋された親水性共重合体と、
前記架橋された親水性共重合体内に埋め込まれた被分析物感知要素であって、架橋された親水性共重合体は、
それぞれ第１親水性側鎖を有する第１メタクリル酸由来単位と、
それぞれ第２親水性側鎖を有する第２メタクリル酸由来単位であって、第１および第２側鎖は同一または異なる、第２メタクリル酸由来単位と、
第３メタクリル酸由来単位と、
異なる主鎖における第３メタクリル酸由来単位間の親水性架橋と、を含む主鎖を含む、被分析物感知要素である、装着することと、
（ｂ）被分析物センサにより生成された信号から、ある期間にわたり被分析物の値を決定することであって、架橋された親水性共重合体は、実質的に温度不依存の被分析物透過性を有し、前記被分析物センサは、ある温度範囲にわたり実質的に温度不依存の信号を生成する、決定することと、を含む、方法。
【００７６】
[0084]  一実施形態では、方法は被分析物センサを含む身体に装着可能なデバイスを採用する。眼に装着可能なデバイスを装用する使用者の涙液膜における少なくとも１つの被分析物を検出するように構成された眼に装着可能なデバイスを備える身体に装着可能なデバイスの一例が、以下により詳細に説明される。
【００７７】
[0085]  図４は、外部読取機１２０と無線通信する眼に装着可能なデバイスを含むシステム１００のブロック図である。眼に装着可能なデバイス１１０は、構造が少なくとも部分的に埋め込まれた、角膜表面に装着するように適切に形作られ得たポリマー材料であってよい。構造は、電源１４０、コントローラ１５０、生物相互作用性電子機器１６０およびアンテナ１７０を含んでよい。
【００７８】
[0086]  いくつかの実施形態では、構造はその上に形成されたまたは設けられたいくつかまたは全ての要素が生体適合性材料により被包された生体適合性デバイスであってよい。
【００７９】
[0087]  いくつかの実施形態では、構造は眼に装着可能なデバイス１１０の中心から離れて位置決めされてよく、それにより眼の中央の感光性領域への光の透過の妨げとなることを避ける。例えば、眼に装着可能なデバイス１１０が湾曲したディスクとして形作られている場合には、構造はディスクの外縁（例えば、外周付近）の周りに埋め込み可能である。別の例示的実施形態では、構造は眼に装着可能なデバイス１１０の中央領域内または中央領域付近に位置決め可能である。例えば、眼への光の透過の妨げになることを軽減するために、構造の一部は入射する可視光に対して実質的に透過性であってよい。さらには、いくつかの実施形態では、生物相互作用性電子機器１６０は、表示命令に従って眼が受光した光を放出および／または透過するピクセル配列１６４を含んでよい。そのため生物相互作用性電子機器１６０は、眼に装着可能なデバイス１１０の装用者が感知可能な、ピクセル配列１６４上の表示命令（例えば、文字、記号、点滅パターン等）などの視覚的刺激を生成するように、眼に装着可能なデバイスの中央に任意に位置決めされてよい。
【００８０】
[0088]  電源１４０は、コントローラ１５０と生物相互作用性電子機器１６０に電力を供給するために周囲エネルギーを取り込むように構成されており、環境発電アンテナ（energy harvesting antenna）１４２および／またはソーラーセル１４４を含んでよい。環境発電アンテナ１４２は、入射する無線放射からのエネルギーを捕捉し得る。ソーラーセル１４４は、入射する紫外線、可視および／または赤外線放射からのエネルギーを捕捉するように構成され得る光電池を備えてよい。
【００８１】
[0089]  整流器／調整器１４６は、捕捉されたエネルギーを、コントローラの作動に適切な値における適切な安定したＤＣ供給電圧１４１まで調整し、その後コントローラ１５０に電圧を供給するように使用することができる。整流器／調整器１４６は、環境発電アンテナ１４２および／またはソーラーセル１４４における高周波数変動を軽減するための１つ以上のエネルギー蓄積装置を含み得る。例えば、ＤＣ供給電圧１４１を制御するために１つ以上のエネルギー蓄積装置（例えば、コンデンサまたは誘導子）が、整流器／調整器１４６の出力にわたり並列に接続されることができ、低域フィルタとして機能するように構成され得る。
【００８２】
[0090]  コントローラ１５０は、生物相互作用性電子機器１６０およびアンテナ１７０を作動するための命令を実行するように構成される。コントローラ１５０は、眼に装着可能なデバイス１１０の生物環境と相互作用するように生物相互作用性電子機器１６０を作動するように構成される論理回路を含む。相互作用は、生物環境からのインプットを得るために、生物相互作用性電子機器１６０内の被分析物バイオセンサ１６２などの１つ以上の要素の使用を含み得る。付加的または代替的に、相互作用は生物環境に出力を提供するようにピクセル配列１６４などの１つ以上の要素の使用を含み得る。
【００８３】
[0091]  一例では、コントローラ１５０は被分析物バイオセンサ１６２を作動するように構成されたセンサインターフェイスモジュール１５２を含む。被分析物バイオセンサ１６２は、例えば、センサインターフェイスにより駆動された作用電極および基準電極を含むアンペロメトリック電気化学センサであってよい。作用電極において被分析物に電気化学反応（例えば、還元および／または酸化反応）が起こるように作用電極および基準電極の間に電圧が付与される。電気化学反応は、作用電極を通して測定可能なアンペロメトリック電流を生成する。アンペロメトリック電流は、被分析物濃度に依存してよい。そのため、作用電極を通して測定されたアンペロメトリック電流の量は被分析物濃度の表示を提供し得る。いくつかの実施形態では、センサインターフェイスモジュール１５２は、作用電極を通して電流の測定を行いながら、作用電極と基準電極との間に電位差を印加するように構成された定電位電解装置であってよい。
【００８４】
[0092]  場合によっては、１つ以上の所望の被分析物に対して電気化学センサを感作するために、試薬もまた含まれてよい。例えば、作用電極に隣接したグルコースオキシダーゼ（“ＧＯＤ”）の層は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成するように触媒として機能してグルコース酸化を引き起こすことができる。過酸化水素はその後、作用電極において電解酸化されることができ、それにより作用電極に電子が放出され、結果として上記のような作用電極を通して測定可能なアンペロメトリック電流が生じる。
【００８５】
[0093]  還元または酸化反応のいずれかにより生成された電流は、反応速度に概ね比例する。さらには、直接的または試薬を通して触媒的に、反応速度は還元または酸化反応を促進するために電気化学センサ電極に到達する被分析物分子の速度に依存する。周囲領域から付加的被分析物分子がサンプル領域に拡散する速度と概ね同じ速度で、被分析物分子がサンプル領域から電気化学センサ電極に拡散する定常状態においては、反応速度は被分析物分子の濃度に概ね比例する。そのため作用電極を通して測定された電流は、被分析物濃度の表示を提供する。
【００８６】
[0094]  コントローラ１５０は、ピクセル配列１６４を作動させるために表示ドライバモジュール１５４も含んでよい。ピクセル配列１６４は、行および列に配置された個別にプログラム可能な光透過性、光反射性および／または光放出性ピクセルのアレイである。個別のピクセル回路は、表示ドライバモジュール１５４からの情報に従って選択的に光を透過、反射および／または放出するように、任意に液晶技術、微小電気機械技術、発光ダイオード技術などを含んでよい。そのようなピクセル配列１６４は、ビジュアルコンテンツを色つきでレンダーリングするために、１つ以上の色のピクセル（例えば、赤、緑および青のピクセル）も含んでよい。表示ドライバモジュール１５４は、例えば、ピクセル配列１６４内の個別にプログラムされたピクセルにプログラム情報を提供する１つ以上のデータ回線と、そのようなプログラム情報を受信するためのピクセルのグループをセットするための１つ以上のアドレシングラインを含むことができる。眼の上に位置するそのようなピクセルアレイ１６４は、ピクセルアレイからの光を眼が感受可能な焦点面に誘導するための１つ以上のレンズも含むことができる。
【００８７】
[0095]  コントローラ１５０は、アンテナ１７０を介して情報を送信および／または受信するための通信回路１５６も含むことができる。通信回路１５６は、アンテナ１７０により送信および／または受信される搬送周波数上の情報を変調および／または復調するために、１つ以上の発振器、ミキサー、周波数注入装置（frequency injector）などを含んでよい。いくつかの例示的実施形態では、眼に装着可能なデバイス１１０は、外部読取機１２０により感受可能な方法でアンテナ１７０の電気抵抗を変調することによりバイオセンサからの出力を示すように構成される。例えば、通信回路１５６はアンテナ１７０からの後方散乱放射の振幅、位相および／または周波数における変動を引き起こす可能性があり、そのような変動はその後読取機１２０により検出され得る。
【００８８】
[0096]  コントローラ１５０は、相互接続１５１を介して生物相互作用性電子機器１６０に接続される。同様に、コントローラ１５０は相互接続１５７を介してアンテナ１７０に接続される。相互接続１５１、１５７は、パターン形成された導電性材料（例えば、金、白金、パラジウム、チタニウム、銅、アルミニウム、銀、金属、またはこれらの材料の任意の組み合わせ）を含み得る。
【００８９】
[0097]  図４に示されるブロック図は、記述の利便性のために機能モジュールと関連して記載されていることに留意されたい。しかしながら、眼に装着可能な装置１１０の実施形態は、単一チップ、集積回路および／または物理的構成要素内に実装された機能モジュール（「サブシステム」）のうちの１つ以上と共に配置可能である。
【００９０】
[0098]  付加的または代替的に、環境発電アンテナ１４２およびアンテナ１７０は、同一の兼用アンテナ内に実装可能である。例えば、ループアンテナは発電のために入射放射を取り込みおよび後方散乱放射を介して情報を通信することの両方を行うことができる。
【００９１】
[0099]  外部読取機１２０は、眼に装着可能なデバイス１１０に対して無線信号１７１を送信し、眼に装着可能なデバイス１１０から無線信号１７１を受信するためのアンテナ１２８（またはいつ以上のアンテナのグループ）を含む。また外部読取機１２０は、メモリ１２２と通信するプロセッサ１２６を有するコンピューティングシステムも含む。メモリ１２２は、これらに限定されないが、プロセッサ１２６が読み取り可能な磁気ディスク、光学ディスク、有機メモリおよび／または任意の揮発性（例えば、ＲＡＭ）または不揮発性（例えば、ＲＯＭ）記憶システムを含むことができる、非一時的なコンピュータ可読媒体である。メモリ１２２は、センサ測定値（例えば、被分析物バイオセンサ１６２からの）、プログラム設定（例えば、眼に装着可能なデバイス１１０および／または外部読取機１２０の動作を調整のための）などのデータの表示を保存するためのデータ記憶部１２３を含む。メモリ１２２は、プロセッサ１２６により実行されるプログラム命令１２４も含む。例えば、プログラム命令１２４は、外部読取機１２０が眼に装着可能なデバイス１１０から通信された情報（例えば、被分析物バイオセンサ１６２からのセンサ出力）を回収することを可能にするユーザインターフェイスを提供することを引き起こし得る。外部読取機１２０は、目に装着可能なデバイス１１０に対して無線信号１７１を送信し、眼に装着可能なデバイス１１０から無線信号１７１を受信するためのアンテナ１２８を作動させるための１つ以上のハードウェア要素を含み得る。例えば、発振器、周波数注入装置、エンコーダ、デコーダ、増幅器およびフィルタは、プロセッサ１２６からの命令に従ってアンテナ１２８を駆動することができる。
【００９２】
[00100]  外部読取機１２０は、スマートホン、情報端末またはその他の無線通信リンク１７１を提供するのに十分なほどの無線接続性を有する携帯コンピュータデバイスであってよい。外部読取機１２０は、携帯コンピュータデバイスにおいて一般的に採用されない搬送周波数において通信リンク１７１が作動する実施例においてのように、携帯コンピュータデバイス内に差し込み可能なアンテナモジュールとしても実装可能である。場合によっては、外部読取機１２０は、無線通信リンク１７１が少量または低電力を用いで作動することを可能にするように装用者の眼の比較的近くに装用されるように構成される特殊用途のデバイスである。例えば、外部読取機１２０は、ネックレス、イヤリング等の１つの宝飾品内に一体化されること、または帽子、ヘッドバンド等の頭部付近に装用される１つの服飾内に一体化されることができる。
【００９３】
[00101]  眼に装着可能なデバイス１１０が被分析物バイオセンサ１６２を含む実施例においては、システム１００は眼の表面上の涙液膜における被分析物濃度をモニタリングするように作動し得る。涙液膜分析物モニタリング装置として構成されたシステム１００を用いて読み取りを実施するために、外部読取機１２０は電源１４０を介して眼に装着可能なデバイス１１０に電力を供給するために取り込まれたラジオ周波数放射１７１を放出することができる。環境発電アンテナ１４２（および／またはアンテナ１７０）により捕捉されたラジオ周波数電気信号は、整流器／調整期１４６により整流および／または調整され、コントローラ１５０に調整されたＤＣ供給電圧１４１が提供される。それによりラジオ周波数放射１７１は、眼に装着可能なデバイス１１０内の電子機器をオンにする。オンにされると、コントローラ１５０は被分析物濃度値を測定するために非分析物バイオセンサ１６２を作動させる。例えば、センサインターフェイスモジュール１５２は、被分析物バイオセンサ１５２内の作用電極と基準電極との間に電圧を付与することができる。付与された電圧は、作用電極において被分析物に電気化学反応が起こるのに十分な電圧であってよく、それにより作用電極を通して測定可能なアンペロメトリック電流を生成する。測定されたアンペロメトリック電流は、被分析物濃度を示すセンサ測定値（「結果」）を提示し得る。コントローラ１５０は、外部読取機１２０にセンサ測定値を通信し返すようにアンテナ１７０を作動させることができる（例えば、通信回路１５６を介して）。
【００９４】
[00102]  いくつかの実施形態では、システム１００はコントローラ１５０および電子機器１６０に電力を供給するために眼に装着可能なデバイス１１０に非連続的（「断続的に」）エネルギーを供給するように作動することができる。例えば、ラジオ周波数放射１７１は、涙液膜被分析物濃度測定を行って結果を通信するのに十分なほど長く眼に装着可能なデバイス１１０に電力を供給することができる。例えば、供給されたラジオ周波数は作用電極および基準電極間に電位を付与するのに十分な電力を提供することができ、電力は作用電極において電気化学反応を誘発し、結果として生じるアンペロメトリック電流を測定し、測定されたアンペロメトリック電流を示す方法で後方放出放射を調整するためにアンテナの電気抵抗を調節するほど十分なものである。そのような例では、供給されたラジオ周波数放射１７１は、測定を要求するための外部読取機１２０からの眼に装着可能なデバイス１１０への質問信号と見なすことができる。定期的に眼に装着可能なデバイス１１０に問い合わせし（例えば、一時的にデバイスをオンにするためにラジオ周波数放射１７１を供給することにより）、センサ結果を記憶（例えば、データ記憶部１２３を介して）することにより、外部読取機１２０は眼に装着可能なデバイス１１０に連続的に電気を供給することなく時間をかけて被分析物濃度測定のセットを蓄積することができる。
【００９５】
[00103]  図５ａは、眼に装着可能なデバイス２１０の上面図である。図５ｂは、眼に装着可能なデバイス２１０の側面図である。図５ａおよび図５ｂの相対寸法は必ずしも縮尺通りではないが、眼に装着可能なデバイス２１０の配置の説明のために例示を目的としてのみ表示されたという点に留意されたい。
【００９６】
[00104]  眼に装着可能なデバイス２１０は、入射光が眼に透過できるように実質的に透明な材料であるポリマー材料２２０を含み得る。ポリマー材料２２０は、検眼において視覚矯正および／または美容的コンタクトレンズを形成するために採用される生体適合性材料と類似した１つ以上の生体適合性材料（例えば、ポリエチレンテレフタレート（「ＰＥＴ」）、ポリメチルメタクリル酸（「ＰＭＭＡ」）、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（「ｐｏｌｙＨＥＭＡ」）、シリコーンヒドロゲルまたはこれらの任意の組み合わせ）を含み得る。その他のポリマー材料もまた想定される。ポリマー材料２２０は、ヒドロゲルなどの角膜表面を湿らせるように構成された材料を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマー材料２２０は装用者の快適度を増幅さえるため、変形可能（「軟式」）な材料である。
【００９７】
[00105]  接触装着すを容易にするために、眼に装着可能なデバイス２１０は湿った角膜表面（例えば、角膜表面を覆う涙液膜との毛管力により）に付着（「装着す」）されるように構成された凹面２２６を備え得る。凹面が眼に対する状態で装着された際に、眼に装着可能なデバイス２１０の凸面２２４は、眼に装着可能なデバイス２１０が眼に装着されている間は瞼の動きの妨げにならないように形成される。円形外側縁２２８は、凹面２２６と凸面２２４とを接続する。そのため凸面２２４は、眼に装着可能なデバイス２１０の外側の上面であると見なされ、一方で凹面２２６は内側の底面であると見なすことができる。図５ａで示される「上面」図は、凸面２２４を面している。
【００９８】
[00106]  眼に装着可能なデバイス２１０は、例えば約１センチの直径および約０．１から約０．５ミリメートルの厚さなどの、視覚矯正および／または美容的コンタクトレンズと同様の寸法を有することができる。しかしながら、直径および厚さの値は例示的目的のためにのみ提供されている。いくつかの実施形態では、眼に装着可能なデバイス２１０の寸法は装用者の眼の角膜表面および／または強膜表面の大きさおよび／または形状に従って選択され得る。いくつかの実施形態では、眼に装着可能なデバイス２１０は例えば処方箋を要するコンタクトレンズにより提供されるような所定の視力矯正屈折力を提供するように形作られている。
【００９９】
[00107]  構造２３０は、眼に装着可能なデバイス２１０内に埋め込まれている。構造２３０は、中央領域２２１から離れて外周２２２の付近または外周２２２に沿って位置するように埋め込まれことができる。そのような位置は、眼に装着可能なデバイス２１０が装用者の眼に装着された場合に、構造２３０が装用者の視力を妨げないことを確実にする。なぜなら、構造２３０は入射光が眼の感光性部分に透過される中央領域２２１から離れて位置決めされるからである。さらには、構造２３０の一部は、視覚に対する影響をさらに軽減するために透明な材料から形成されてよい。
【０１００】
[00108]  構造２３０は、平坦な円形リング（例えば、中心に穴のあるディスク）として形成されてよい。構造２３０の平坦な構造（例えば、半径方向の幅に沿ったもの）は、電極、アンテナおよび／または相互接続を形成するために、チップなどの電子機器の装着（例えば、フリップフロップ装着を介して）および導電性材料にパターンを形成することを可能にする。構造２３０およびポリマー材料２２０は、共通の中心軸の周りで概ね円柱状に対称である。構造２３０は、例えば、約１０ミリメートルの直径、約１ミリメートルの半径方向の幅（例えば、内半径より１ミリメートル大きい外半径）および約５０ミクロンの厚さを有し得る。これらの寸法は例示的目的のためにのみ提供され、本開示を制限するものではない。
【０１０１】
[00109]  構造２３０に、ループアンテナ２７０、コントローラ２５０および生物相互作用性電子機器２６０が含まれる。コントローラ２５０は、生物相互作用性電子機器２６０およびループアンテナ２７０を作動させるように構成された論理要素を含むチップであってよい。コントローラ２５０は、同じく構造２３０に位置する相互接続２５７によりループアンテナ２７０に電気的に接続される。同様に、コントローラ２５０は相互接続２５１により生物相互作用性電子機器２６０に電気的に接続される。相互接続２５１、２５７、ループアンテナ２７０、および任意の導電性電極（例えば、電気化学被分析物バイオセンサ用の）は、任意のタイプの導電性材料から形成可能であり、例えば堆積またはフォトリソグラフィなどの、そのような材料のパターン形成に使用可能な任意のプロセスによりパターン形成され得る。構造２３０上にパターン形成された導電性材料は、例えば、金、白金、パラジウム、チタニウム、炭素、アルミニウム、銅、銀、塩化銀、貴金属から形成された導体、金属、またはこれらの材料の任意の組み合わせであってよい。その他の材料も想定される。
【０１０２】
[00110]  構造２３０は、いくつかまたは全ての要素が生体適合性材料により被包された生体適合性デバイスであってよい。一実施例では、コントローラ２５０、相互接続２５１、２５７、生物相互作用性電子機器２６０およびループアンテナ２７０は、生物相互作用性電子機器２６０内のセンサ電極を除き、生体適合性材料により完全に被包されている。
【０１０３】
[00111]  図５ａに示されるように、生物相互作用性電子機器２６０は凸面２２４に面する構造２３０の側面上にある。生物相互作用性電子機器２６０が被分析物バイオセンサを含む場合には、例えばそのようなバイオセンサを凸面２２４の近くにあるように構造２３０上に装着することは、バイオセンサが凸面２２４を通って拡散したまたは凸面２２４における溝を通ってバイオセンサにたどり着いた被分析物を感知することを可能にする（図５ａおよび図５ｄは溝２７２を示す）。
【０１０４】
[00112]  ループアンテナ２７０は、平坦な導電性リングを形成するために構造２３０の平坦な表面に沿ってパターン形成された導電性材料の層である。いくつかの例示的実施形態では、ループアンテナ２７０は完全なループを形成しない。例えば、ループアンテナ２７０は、図５ａに示されるように、コントローラ２５０および生物相互作用性電子機器２６０のための空間を作るために切り抜きを含み得る。しかしながら別の例示的実施形態では、ループアンテナ２７０は1回以上構造２３０の周りに完全に巻かれる導電性材料の連続ストリップとして配置可能である。そのような巻かれたアンテナ（例えば、アンテナリード）の端部間の相互接続は、構造２３０内のコントローラ２５０に接続することができる。いくつかの実施形態では、ループアンテナは例えば、３つの導電性ループ、５つの導電性ループ、９つの導電性ループなどの、互いに離れた複数の導電性ループを含むことができる。そのような配置では、ポリマー材料２２０は複数の導電性ループ内の隣接する導電性ループの間に延在し得る。
【０１０５】
[00113]  図５ｃは、眼２８０の角膜表面２８４上に装着された眼に装着可能なデバイス２１０の側断面図である。図５ｄは、図５ｃに示された眼に装着可能なデバイスの断面の部分的拡大図である。図５ｃおよび図５ｄの相対寸法は必ずしも縮尺通りではないが、眼に装着可能なデバイス２１０の配置の説明のために例示を目的としてのみ表示されたという点に留意されたい。いくつかの態様は、図示を可能とするためおよび説明を容易にするために誇張されている。
【０１０６】
[00114]  眼２８０は、上瞼２８６と下瞼２８８を眼２８０の表面上で合わせることにより覆われる角膜２８２を含む。入射光は、視覚を刺激するために眼２８０の感光性要素に光が光学的に誘導される角膜２８２を通って眼２８０により受光される。上瞼２８６および下瞼２８８の動きは、眼２８０の露出した角膜表面２８４にわたり涙液膜を広げる。涙液膜は、眼２８０を保護し潤すために涙腺から分泌される水溶液である。眼に装着可能なデバイス２１０が眼２８８に装着されると、涙液が凹面および凸面２２４、２２６の両方の表面を覆い、内側層２９０（凹面２２６に沿う）および外側層２９２（凸面２２４に沿う）を提供する。また角膜表面２８４上の内側層２９０は、凹面２２６と角膜表面２８４間の毛管力により眼に装着可能なデバイス２１０の装着を容易にする。いくつかの実施形態では眼に装着可能なデバイス２１０は、一部には凹面２２６の曲率による角膜表面２８４に対する真空力により、眼２８０上に保持され得る。涙液膜層２９０、２９２は、厚さ約１０ミクロンであってよく、共に流体のうちの約１０マイクロリットルを構成する。
【０１０７】
[00115]  涙液膜は、眼の構造内における毛細血管を通じて血液供給と接触し、個人の健康状態の診断のために分析される血液中に発見される多くの生体指標を含む。例えば、涙液膜はグルコース、カルシウム、ナトリウム、コレステロール、カリウム、その他の生体指標等を含む。涙液膜における生体指標濃度は、血液中の生体指標の対応する濃度とは系統的に異なり得るが、２つの濃度値間の関係性を確立することで血中濃度値に対する涙液膜生体指標濃度値のマッピングを行うことができる。例えば、グルコースの涙液膜濃度は、対応する血中グルコース濃度の約十分の一となるように確立可能である（例えば、実験に基づいて）。別の比率的関係および／または非比率的関係も使用可能である。そのため、涙液膜被分析物濃度値を測定することは、人体の外で分析される多量の血液を穿刺することにより実施される血液サンプリング技術と比較して生体指標値をモニタリングするために非侵襲性技術を提供する。
【０１０８】
[00116]  図５ｃおよび５ｄにおける断面図に示されるように、構造２３０は凸面２２４の隣接する部分に概ね平行となるように傾斜されることができる。上述のように、構造２３０は内向き面２３４（ポリマー材料２２０の凹面２２６により近い）および外向き面２３４（凸面２２４により近い）を有する平坦なリングである。構造２３０は、いずれかまたは両方の面２３２、２３４に隣接する電子的要素および／またはパターン形成された導電性材料を含んでよい。
【０１０９】
[00117]  図５ｄに示されるように、生物相互作用性電子機器２６０、コントローラ２５０および導電性相互接続２５１は、外向き面２３４および内向き面２３２間に位置付けられ、それにより生物相互作用性電子機器２６０は凸面２３４に面する。このような配置では、生物相互作用性電子機器２６０は溝２７２を通して涙液膜２９２における被分析物濃度を受信することができる。しかしながら、別の例では、生物相互作用性電子機器２６０は構造２３０の内向き面２３２上に装着することができ、それにより生物相互作用性電子機器２６０は凹面２２６に面する。
【０１１０】
[00118]  身体に装着可能なデバイスは眼に装着可能なデバイス１１０および／または眼に装着可能なデバイス２１０を含むと記載されているが、身体に装着可能なデバイスは人体のその他の部分上またはその他の部分内に装着されるその他の装着可能なデバイスを含み得る。
【０１１１】
[00119]  例えば、いくつかの実施形態では、身体に装着可能なデバイスは、歯に装着可能なデバイスを含んでよい。いくつかの実施形態では、歯に装着可能なデバイスは、眼に装着可能なデバイス１１０および／または眼に装着可能なデバイス２１０と同じ形態あるいは眼に装着可能なデバイス１１０および／または眼に装着可能なデバイス２１０と似た形態をとってよい。例えば、歯に装着可能なデバイスは本明細書に記載されるポリマー材料のいずれかと同じまたは似たポリマー材料および本明細書に記載される構造のいずれかと同じまたは似た構造を含み得る。そのような配置において、歯に装着可能なデバイスは歯に装着可能なデバイスを装用する使用者の体液（例えば、唾液）における少なくとも１つの被分析物を検出するように構成され得る。
【０１１２】
[00120]  また、いくつかの実施形態では、身体に装着可能なデバイスは、皮膚に装着可能なデバイスを含んでよい。いくつかの実施形態では、皮膚に装着可能なデバイスは、眼に装着可能なデバイス１１０および／または眼に装着可能なデバイス２１０と同じ形態あるいは眼に装着可能なデバイス１１０および／または眼に装着可能なデバイス２１０と似た形態をとってよい。例えば、皮膚に装着可能なデバイスは、本明細書に記載されるポリマー材料のいずれかと同じまたは似たポリマー材料および本明細書に記載される構造のいずれかと同じまたは似た構造を含み得る。そのような配置において、皮膚に装着可能なデバイスは皮膚に装着可能なデバイスを装用する使用者の体液（例えば、汗、血液）における少なくとも１つの被分析物を検出するように構成され得る。
【０１１３】
[00121]  さらには、いくつかの実施形態は自動的に実行される、または身体に装着可能なデバイスの装用者により制御され得るプライバシー制御を含み得る。例えば、収集された装用者の生理的パラメータおよび健康状態のデータが臨床医による傾向分析のためにクラウドコンピューティングネットワークにアップロードされた場合には、個人特定可能な情報が除去されるように、データは記憶または使用される前に１つ以上の方法で処理されてよい。例えば、使用者に対して一切の個人特定可能な情報が断定されないように使用者の身元情報が処理されるか、あるいは使用者の特定位置が断定不可となるように、使用者の地理的位置は一般化され一般化された位置から位置情報（例えば、町、ＺＩＰコード、または国レベル）が取得されるように処理され得る。
【０１１４】
[00122]  代替的または付加的に、身体に装着可能なデバイスの装用者には、装用者に関する情報（例えば、使用者の病歴、社会的行為または社会的活動、職業、使用者の好み、または使用者の現在位置に関する情報）をデバイスが収集するかあるいはどのように収集するかについて制御する機会、またはそのような情報がどのように使用されるかについて制御する機会が設けられてよい。そのため、装用者は彼／彼女についてどのように情報が収集され臨床医または医師（あるいはその他のデータ使用者）により使用されるかについて制御することができる。例えば、装用者は、彼／彼女のデバイスから収集された健康状態および生理的パラメータなどのデータが個別の基準線の作成および彼または彼女自身のデータの収集および比較に応じた提案のためにのみ使用可能であり、母集団の基準線の作成または母相関研究における使用のためには使用不可であることを選択することができる。
【０１１５】
実施例
実施例１．架橋メタクリル酸共重合体におけるＧＯｘの固定化
[00123]  ３つの溶液（Ａ−Ｃ）が調合された。
Ａ）ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）内の２５ｍｇ／ｍｌのグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）
Ｂ）１重量％のジ（エチレングリコール）ジメタクリル酸および１重量％の２,２-ジメトキシ-２-フェニルアセトフェノンを含む２-ヒドロキシエチルメタクリル酸モノマー溶液。
Ｃ）１重量％のジ（エチレングリコール）ジメタクリル酸および１重量％の２,２-ジメトキシ-２-フェニルアセトフェノンを含む、メタクリル酸ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（平均Ｍｎ５００、Aldrich社製品＃４４７９４３）モノマー溶液。
【０１１６】
[00124]  以下の表における比率に従って各溶液（Ａ−Ｃ）のある量を組み合わせることにより２つの配合物（Ｆ２およびＦ４）が調合された。
【表３】
2016539337.tif 000019
【０１１７】
[00125]  結果として生じた配合物は、ボルテックスシェイカーを用いて十分に混ぜられた。各配合物の１００ｎＬ／ｍｍ２をセンサ電極上に堆積させるためにマイクロシリンジが用いられ、堆積された溶液は窒素下でＥＣ−５００露光チャンバ（Light exposure chamber）(Electro-Lite Corp.)を用いて３６５ｎｍで５分間ＵＶ硬化された。結果として生じた硬化された架橋共重合体は約２０μｍの厚さを有していた。配合物Ｆ４を用いて作られたセンサは、配合物Ｆ２と比較して溶液Ｂに対してより大きい比率の溶液Ｃを用いた。そのため配合物Ｆ４を用いて作られたセンサは、配合物Ｆ２を用いて作られたセンサよりも、２-ヒドロキシエチルメタクリル酸由来単位に対してより大きい比率のメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル由来単位を有する。
【０１１８】
実施例２．グルコース溶液における被分析物センサの性能
[00126]  実施例１において作られた配合物Ｆ２およびＦ４の被分析物センサは、５０μｍから１０００μｍの範囲のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）におけるグルコースの濃度において検査された。いずれのセンサもＰＢＳに浸され、グルコース濃度が毎１０〜１５分ごとに増加した。電極において生成された電流は、定電位電解装置を用いて測定された。電流およびグルコース濃度間の直線関係は、両方の配合物について観察された（図１の埋め込みグラフを参照）。配合物Ｆ２を用いて作られたセンサよりも、２-ヒドロキシエチルメタクリル酸由来単位に対してより大きい比率のメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル由来単位を有する、配合物Ｆ４を用いて作られたセンサは、同じグルコース濃度において配合物Ｆ２を用いて作られたセンサよりも高い電流応答があった。図１を参照。
【０１１９】
実施例３．被分析物センサの電流応答に対する温度の影響
[00127]  配合物Ｆ１の４つの被分析物センサ（３つの貯蔵液の比率はＡ:Ｂ:Ｃ＝０．４：０．４５：０．１５）は、実施例１の手順に従って調合され、実施例２の手順に従って２５℃において５０μｍから１０００μｍの範囲のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）における種々のグルコース濃度において検査された。図２（ａ）および２（ｂ）において示されるように、４つの全ての被分析物センサにおいて電流およびグルコース濃度間に直線関係が観察された。２５、２０、および３５℃において１．０ｍＭグルコース濃度について電流が測定された際には、電流応答に対する温度の影響は最小または無視できるほど（１℃ごとに＜１％）であり、被分析物センサの温度非感受性を示している。
【０１２０】
実施例４．被分析物センサの電流応答に対する温度の影響
[00128]  本実施例においては、基本的にはより広い温度範囲で実施例３が繰り返された。実施例１の手順に従って、配合物Ｆ１の７つの被分析物センサが調合され、種々の温度でＰＢＳにおける１ｍＭグルコース溶液において検査された。図３で示されるように、上昇する温度２４、２９、３４、および３９℃において１．０ｍＭグルコース濃度について電流が測定された際には、電流応答に対する温度の影響は、再び、最小または無視できるほど（１℃ごとに＜１％）であり、被分析物センサの温度非感受性を示している。
【０１２１】
[00129]  上述の実施例における架橋された親水性共重合体はメタクリル酸基を有するが、当技術分野において公知の、重合可能なエチレン性不飽和基が複数存在する。エチレン性不飽和基モノマーおよびマクロマは、アクリルまたはビニルを含有してよい。ビニル含有モノマーは、ビニル基（ＣＨ２＝ＣＨ-）を含み、一般的に極めて反応性に富む。アクリル含有モノマーは以下の化学式で表される。
【化１５】
2016539337.tif 000020
【０１２２】
[00130]  適切な重合可能基の例は、アリル基などのアクリル、エタクリル、イタコン、スチリル、アクリルアミド、メタクリルアミドおよびビニル含有基である。
【０１２３】
[00131]  上記開示された、エチレン性不飽和モノマーおよびマクロモノマーの重合による、架橋された親水性共重合体を形成するための方法に加えて、そのような共重合体を形成するための更なる化学が当業者には知られている。例として、多機能性アミンおよび多機能性エポキシ化合物が共に混合され硬化されるエポキシ化学が、架橋された親水性共重合体の形成に使用可能である。付加的に、架橋された親水性共重合体を提供するように多機能性イソシアネートが多機能性アルコールと混合され硬化されるウレタン化学が、使用可能である。架橋された親水性共重合体の形成のためのその他の化学が存在し、当業者に公知である。
【０１２４】
[00132]  本明細書に説明した構成は例示のみの目的であることを理解されたい。そのため、当業者は、他の配置及び他の要素（例えば、機械、インターフェース、機能、命令、および機能の分類等）をその代わりに用いることができ、また、ある要素は望ましい結果によって全く省略し得ることが理解されるだろう。さらに、説明された要素の多くは、機能的な実体であり、これらは個別のまたは分散された構成要素として、または他の要素と関連させて、任意の適切な組み合わせおよび場所で実施し得る。
【０１２５】
[00133]  様々な態様および実施形態が本明細書に開示されたが、他の態様および実施形態が当業者にとっては明らかである。本明細書に開示された様々な態様および実施形態は例示を目的とするものであって、限定を意図するものではなく、真の目的および要旨は以下の特許請求の範囲により、そのような特許請求の範囲が権利を与えられている均等物の完全な範囲と共に示されている。本明細書に用いられる用語は特定の実施形態のみの説明を目的とするものであって、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
2016539337.tif 000037
【図５ｄ】
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【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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