(57)【要約】  ロラゼパムの制御放出は、定常状態の条件下で２４時間の治療効果をもたらす１日１回の投薬も含め、増強された投薬の選択肢を提供することができる。医薬組成物は、医薬溶解試験において７〜１２時間以内で実質的にゼロ次放出および９０％放出を提供することができる。放出は、母材ポリマーとしてポリエチレンオキシドを使用して実現することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロラゼパム０．５〜１０ｍｇと、前記ロラゼパムを制御放出する固体経口剤形を提供するのに十分な、医薬として許容される賦形剤とを組み合わせて含む医薬組成物であって；ロラゼパムの前記制御放出が、（１）実質的にゼロ次放出であり、かつ（２）ロラゼパムの前記放出が、７〜１２時間の時間範囲内で９０％に到達し；前記制御放出パラメーターが、ｐＨ６．８の緩衝液を含む医薬溶解試験で決定される、医薬組成物。
【請求項２】
ロラゼパムの前記９０％の放出が、７．５〜１１時間以内に生ずる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロラゼパムの前記制御放出が、２時間で、ロラゼパムの４０％以下、好ましくは３５％以下、およびいくつかの実施形態では３０％以下を放出する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、患者に１日１回投与される場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、ロラゼパムを１〜４ｍｇ含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、１日１回投与された場合、６〜１４時間の範囲内でＴｍａｘを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日用量を有する即放性錠剤によって実現された対応するＣｍａｘに、ほぼ等しくまたはそれ未満の定常状態Ｃｍａｘを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、１日１回投与された場合、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌの定常状態Ｃｍｉｎを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、ロラゼパム２ｍｇを含有し、１日１回投与された場合に２６ｎｇ／ｍｌ以下の平均定常状態Ｃｍａｘを提供し、１日１回投与された場合に少なくとも１０ｎｇ／ｍｌの平均定常状態Ｃｍｉｎを提供し、１日１回投与した後、１０〜１４時間の範囲内で平均定常状態Ｔｍａｘを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤がゲル化ポリマーを含み、前記ロラゼパムが前記ゲル化ポリマー母材中に分散される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ゲル化ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ポリエチレンオキシドが、少なくとも約９００，０００の分子量を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレンオキシドが、前記組成物の２０〜７０質量％、より典型的には３０〜６０質量％、しばしば３５〜５５質量％を構成する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ロラゼパムが、１〜３％の量で含有される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記賦形剤が、さらに、ラクトースを１０〜５０％含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記賦形剤が、さらに、リン酸カルシウムを１０〜５０％含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
制御放出ポリマー母材に分散されたロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含み、前記母材がポリエチレンオキシドを含む、制御放出錠剤。
【請求項１８】
前記ポリエチレンオキシドが、９００，０００〜２，０００，０００の平均分子量を有する、請求項１７に記載の制御放出錠剤。
【請求項１９】
ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置する方法であって、その必要がある患者に、定常状態の条件下で２４時間の治療効果をもたらす請求項１に記載の医薬組成物を１日１回投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置する方法であって、その必要がある患者に、定常状態の条件下で２４時間の治療効果をもたらす請求項１７に記載の医薬組成物を１日１回投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１月９日に出願された先行する米国仮特許出願第６１／７５０，７９２号および２０１３年２月８日に出願された先行する米国仮特許出願第６１／７６２，８３６号に基づいて、米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ））の下、優先権の利益を主張するものであり；各仮出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ロラゼパムの制御放出製剤と、１日１回用量のロラゼパムで患者を処置する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
ロラゼパムは、活性医薬成分７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの一般名であり、この成分は下記の構造：
【化１】
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を有する。その他のベンゾジアゼピンと同様に、ロラゼパムは、ＣＮＳ活性を有し：全般性不安障害、または大うつ病に関連した不安症など、不安関連障害の有用な処置薬であることが証明されている。ロラゼパムは水にほとんど溶解しない。この化合物は、米国特許第３，２９６，２４９号に開示された。
【０００３】
ロラゼパムは、経口即放性錠剤の形態で、ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）という商標名で市販されている（当初はＷｙｅｔｈにより、現在はＶａｌｅａｎｔ  Ｉｎｔｌにより）。錠剤は、ロラゼパムを０．５ｍｇ、１ｍｇ、または２ｍｇ含有し、通常は１日に２または３回投与されて（それぞれ、ｂ．ｉ．ｄ（１日２回）およびｔ．ｉ．ｄ（１日３回））、全用量２〜６ｍｇ／日を実現するが、１〜１０ｍｇ／日の用量を使用することもできる。ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）に関する米国添付文書によれば：「不安症の場合、ほとんどの患者には、初期用量２〜３ｍｇ／日をｂ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄ．で与えることが必要である。」ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、典型的には、経口投与後約２時間（Ｔｍａｘ）で生ずる。ロラゼパムは、添付文書によれば、ヒト血漿中の半減期が約１２時間である。
【０００４】
ロラゼパムの即放性錠剤は、１日多数回の用量のものが数十年にわたって利用されてきたが、これまで１日１回の剤形が商業的に導入されてこなかった。そのような剤形はしばしば望ましい。便宜上の利益に加え、２４時間の治療効果を発揮できる徐放性タイプは、即放性錠剤よりも低いピーク血漿中濃度レベルを有するが副作用を低減することができる。この理由のため、Ａｂｒａｍｓらは、ロラゼパム２ｍｇを含有する徐放性錠剤について調査し、ロラゼパム即放性錠剤２ｍｇ用量（２×１ｍｇ錠剤）と比較した。S. M. L. Abrams et al., "Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations of Lorazepam and Placebo," Human Psychopharmacology, Vol. 3, 133-138 (1988)。徐放性錠剤は、予想通りに、即放性錠剤（それぞれ、２時間（Ｔｍａｘ）および２２ｎｇ／ｍｌ（Ｃｍａｘ））よりも長いＴｍａｘ（中央値８時間）およびより低いＣｍａｘ（１２ｎｇ／ｍｌ）を有する。しかし相対的な生物学的利用能は徐放性錠剤で低減し、３０時間後のＡＵＣは、即放性錠剤で実現されたＡＵＣの約８５％でしかなかった。Ａｂｒａｍｓらは、「両方の製剤の［血清］中濃度が１０〜３０時間の間で類似していた」ことも記述した。このように、ロラゼパム血清中濃度の上昇の若干の遅延およびより低いＣｍａｘをもたらすにも関わらず、徐放性錠剤は、明らかに、即放性錠剤で実現される場合を超えてロラゼパムの治療持続時間を延ばすようには働かなかった。
【０００５】
錠剤製剤に関し、Abrams et al.は、徐放性錠剤を作製するのに使用される設計または賦形剤を開示していない。血漿中濃度曲線から、徐放性錠剤は、１次放出錠剤であったように見えるが、動態は報告されていない。
【０００６】
血漿中のロラゼパムの長い半減期は、１日１回の製剤を開発するのに、このロラゼパムを古典的に無視される候補にする。また、１日２回の用量で２４時間の治療を行う薬物生成物は、１日３回以上の用量とは対照的に、患者のコンプライアンス上の利益の大部分が実現されたと一般にみなされる。１日１回の用量の製剤が望まれた場合には、血漿中のロラゼパムの長い半減期により、即放性ロラゼパム錠剤を使用して完全な１日用量を提供することができる。しかし完全な１日用量を単一の即放性剤形で投与すると、従来のｂ．ｉ．ｄ．投与（即ち、１日２回の投薬）で得られる場合を超えてＣｍａｘおよびピーク−トラフ変動（ＣｍａｘとＣｍｉｎの間の濃度差）が増大する可能性があり、したがって薬物関連の有害事象、即ち副作用のリスクも同様に増大する可能性がある。徐放性製剤の使用は、血漿中薬物濃度およびＣｍａｘの値の増加率を低減させることができるが、特に投薬サイクルの終わり付近での治療量以下の血漿中濃度レベルおよび／または現行のｂ．ｉ．ｄ．即放性錠剤投与計画よりも低い全薬物曝露というリスクを冒す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
効果的で十分耐容性のある１日１回の投薬計画を行う可能性のある、徐放性プロファイルを提供するロラゼパム製剤が、有利と考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、制御放出ロラゼパム組成物に関する。本発明の第１の態様は、ロラゼパム０．５〜１０ｍｇと、前記ロラゼパムを制御放出する固体経口剤形を提供するのに十分な、医薬として許容される賦形剤とを組み合わせて含む、医薬組成物であって、ロラゼパムの前記制御放出が：
（１）実質的にゼロ次放出であり；かつ
（２）ロラゼパムの放出が、７〜１２時間の時間範囲内で９０％に到達する
医薬組成物に関する。
制御放出パラメーターは、ｐＨ６．８の緩衝液を含む医薬溶解試験で決定される。好ましくは、組成物の１日１回投与のルーチンは、患者に２４時間の治療効果をもたらすことができる。
【０００９】
本発明の別の態様は、制御放出母材中に分散されたロラゼパム０．５〜１０ｍｇを含む制御放出錠剤であって、前記母材がポリエチレンオキシドを含む制御放出錠剤に関する。しばしばポリエチレンオキシドは、９００，０００〜２，０００，０００の分子量、例えば約１，０００，０００の分子量を有する。好ましくは錠剤は、２４時間の治療効果をもたらす１日１回の投薬計画を容易にするために、ロラゼパムの十分な、制御されかつ完全な放出を示す。
【００１０】
本発明のその他の態様は、ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置する方法であって、その必要がある患者に、定常状態の条件下で２４時間の治療効果をもたらすロラゼパム０．５〜１０ｍｇを含有する制御放出ロラゼパム組成物を、１日１回投与するステップを含む方法に関する。組成物は、上述のようにゼロ次制御放出を示し、かつ／または上述のようにポリエチレンオキシド母材錠剤である。典型的なロラゼパムで処置可能な状態には、全般性不安障害、および大うつ病に関連した不安症などの、不安障害が含まれるが、これらに限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】医薬溶解試験を使用した、実施例で作製された錠剤の溶解を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ロラゼパム製剤に関する。１日１回の投薬に適した制御放出ロラゼパムを得ることには、問題がある。薬物放出速度の低速化は、特に１日用量を投与する前または後の１時間以内に、血漿中濃度が治療量以下になるというリスクを呈する。血漿中濃度が低いこの期間は、患者を破綻的な不安にさせる可能性があり；例えば、不安により薬物の効果が破綻する。低血漿中レベルを補償するために薬物をより素早く与えることおよび／またはより多くの薬物を与えること、および破綻的な不安を回避することは、鎮静、眩暈、記憶障害などの有害事象（一般的に、副作用と呼ぶ。）のリスクを増大させる。事実、高速で高いピーク血漿中濃度の結果として有害作用がほぼ一定に増大するが、ロラゼパムの十分大きい即放性用量は、薬物の固有の長期血漿内半減期を単に活用することによって、２４時間治療レベルを提供することができる。このように、患者の安全性の問題は、ロラゼパムには実用的でないとして、大量の単回分の即放性用量の使用を妨げる。
【００１３】
一般的に、経口制御放出製剤は、１次放出を示す。これは、薬物放出速度が、製剤中の薬物の量に比例することを意味する。より多くの薬物が放出されるにつれ、放出速度は低下する。数学的モデルを適用することにより、１次放出プロファイルは、制御放出ロラゼパム錠剤を開発するのに十分適していないことが発見された。特に、投薬間隔の後半における治療量以下の血漿中レベルまたは有害事象のいずれかのリスクは、１次放出系を設計しようとする場合に大きすぎた。代わりに、長期間にわたるロラゼパムのゼロ次放出は、ロラゼパムの安全で有効な血漿中濃度を提供できることが発見された。
【００１４】
したがって、本発明の一態様は、ロラゼパム０．５〜１０ｍｇと、ロラゼパムを制御放出する固体経口剤形を提供するのに十分な、医薬として許容される賦形剤とを組み合わせて含む、医薬組成物に関する。制御放出は、下記のパラメーター：（１）実質的にゼロ次放出と、（２）ロラゼパムの放出が７〜１２時間の時間範囲内で９０％に到達することを示す。これらの制御放出パラメーターは、ｐＨ６．８の緩衝液を含む医薬溶解試験で決定される。明確にするために、「医薬溶解試験」は、医薬として妥当な条件下で実施される任意のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験である。当技術分野で周知のように、異なる製剤は、意味のあるデータを得るために、異なる条件下、例えばバスケット装置またはパドル装置、変速パドル速度（例えば、５０ｒｐｍ、６０ｒｐｍ、または７５ｒｐｍ）で、しばしば試験される。典型的には溶解試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出をモデル化するのにかつ／または正しく製造されたものから不適切に作製された製剤を差別化するのに使用される。溶解に適切な条件の組を開発することは、日常の業務および技法の問題である。本発明の場合、医薬溶解試験は、ｐＨ６．８緩衝液の使用を含まなければならない。試験全体は、ｐＨ６．８でまたは緩衝液中で必ずしも行う必要はないが、試験の少なくとも一部は、ｐＨ６．８緩衝液の使用を含まなければならず；即ち、２相試験、可変ｐＨ試験などが容認される。ｐＨ６．８の水性緩衝溶液をいくつかのポイントで使用するという要件を除き、その他の条件は必要に応じて変えることができる。不当な条件を使用する試験、即ち、意味のあるデータを与えることなくおよび／または本発明の放出パラメーターを満たさないよう特に設計されたものは、除外される。このように、米国食品医薬品局などの規制当局が制御放出ロラゼパム製剤向けの申請の裏付けとして受け入れられることを認めているｐＨ６．８緩衝液を含む任意の溶解試験は、医薬として妥当な条件下で実行される溶解試験であり、したがって本発明の目的のための「医薬溶解試験」である。いくつかの医薬として妥当な溶解試験が存在し得るという点で、本発明の放出パラメーターは、全ての可能性ある試験ではなくかつ別の試験で満足のいくものか否かとは無関係に、そのような試験の１つを満足させる必要があるだけである。ｐＨ６．８緩衝液は、典型的にはリン酸緩衝水溶液であり、当技術分野で公知の酵素を含む（または含まない）完全な模擬腸液（ＳＩＦ：ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）を形成する場合のように、追加の成分を含有していてもよい。典型的な医薬溶解試験は、３７℃の媒体を５００ｍｌまたは９００ｍｌ使用し、このときのパドルは５０〜１００ｒｐｍ、例えば６０または７５ｒｐｍであるが、上記説明したようにそれらに限定するものではない。医薬組成物が、ｐＨとは実質的に独立してロラゼパムを放出する場合、単一媒体がしばしば適切であり、例えば全試験はｐＨ６．８緩衝液で実行することができる。組成物がｐＨ感受性放出を有する場合（例えば、放出速度が媒体のｐＨから影響を受ける。）、適切な医薬として許容される試験を作製するに際し、異なる媒体がしばしば望まれる。例えば、初期相がより低いｐＨ環境で実施され���その後、より高いｐＨ６．８緩衝液環境で実施される２相試験を、使用してもよい。第１の相は、しばしば０．１Ｎ  ＨＣｌおよび／または模擬胃液（ＳＧＦ：ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）であり、典型的には１〜３時間の間、しばしば１または２時間続く。媒体を交換して第２の相をｐＨ６．８緩衝液中で開始し、試験を終了まで実施する。初期相は、例えば当技術分野で周知のように、食物摂取後の胃をシミュレートするために、ｐＨ４程度などのより高いｐＨであってもよい。低および中程度のｐＨを有する２相試験と同様の手法で、３、４、またはそれ以上の異なる媒体相を有する多相試験を採用することができる。より最近では、溶解試験の全体としてまたは一部として一定のｐＨ変化に近付くように、段階の数を非常に大きくすることができる可変ｐＨ溶解試験がより技術的に利用可能になった。
【００１５】
医薬溶解試験中に放出されたロラゼパムのパーセンテージは、当技術分野で従来のように、名目上またはラベル量に対して記述される。したがって、２ｍｇの錠剤からの１ｍｇのロラゼパムの放出は、錠剤が意図される２．０ｍｇではなく１．９４ｍｇしかロラゼパムを含有していないことが発見されたとしても、５０％の放出と報告される。十分に制御されたプロセスでは、実際にアッセイされた量は、一般に標識量の±５％以内である。ある時点での放出パーセンテージは、当技術分野におけるこれらの用語の従来の用法により、その時点までの累積放出を指す。ビーズから放出された（即ち、溶解媒体中に溶解した）ロラゼパムの量は、普通に行われている技法を使用した通常の方法によって決定することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、ロラゼパムの制御放出を提供する。本明細書で使用される「制御放出」は、即放性でない任意のタイプの薬物の長期放出を意味し、放出の任意のその他の品質または特徴を示すものではない。他に指示しない限り、制御放出は、延長放出および徐放性と同義で使用される。
【００１７】
本発明のこの態様に関する制御放出は、２つの特徴付けパラメーター：実質的にゼロ次放出と、放出終了までの指定時間とを有する。ゼロ次放出は、当技術分野で周知のように、放出速度が経時的に一定であり、製剤中の薬物の量に比例しないことを意味する。累積薬物放出（Ｙ軸）対時間（Ｘ軸）としてプロットされた完全ゼロ次放出プロファイルの溶解曲線は、正の勾配を持つ直線と考えられる。これは、より一般的な１次放出プロファイルとは対照的に、初期放出速度が高いが、剤形中の薬物の濃度が減じられるにつれて経時的に遅くなる。
【００１８】
本発明は、完全ゼロ次放出を必要とせず、実質的にゼロ次放出しか必要としない。当業者は、ゼロ次または１次などとして放出を分類するのに慣れている。放出曲線は、それが最良の範疇または記述である場合に実質的にゼロ次であり；即ち、１次はそれほど正確もなくまたは正しくもないことを明言している。時々、当業者は、溶解放出曲線の一部に関して放出のタイプを分類することになる。例えば、１つの部分はゼロ次放出を示し、別の部分は１次を示す。この状況において、ゼロ次部分は、全放出を実質的にゼロ次と見なすために、放出されたロラゼパムの量の少なくとも５０％、より典型的には少なくとも６０％、しばしば少なくとも７０％を含むべきである。明確にするために、パーセンテージは必ずしもゼロからである必要がなく、曲線の連続部分であり、例えば、ロラゼパムの１０％〜６０％放出のゼロ次放出は、ロラゼパムの５０％がゼロ次で放出されたことを意味する。当然ながら、ゼロ次または実質的にゼロ次放出のより高い部分が一般に好ましく、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、および少なくとも９０％が含まれる。
【００１９】
より定量的な観点で、溶解曲線は、全曲線が完全に線形でありまたはかなりの部分が高度に線形である場合、実質的にゼロ次放出を示す。一般に、ゼロ次放出線形方程式Ｑt＝Ｋoｔ＋Ｑoに関する相関係数は少なくとも０．８５であり、より典型的には少なくとも０．９０、しばしば少なくとも０．９５であり、０．９７、０．９８、および０．９９が含まれる（Ｑtは、放出された薬物の量であり、Ｑoは、放出された薬物の初期量であり、Ｋoは、ゼロ次速度定数であり、ｔは時間である。）。あるいは放出曲線は、ゼロ次および１次放出相を有すると見なしてもよい。そのような事象において、曲線は、少なくとも６連続時間、好ましくは少なくとも７連続時間、より好ましくは少なくとも８連続時間が明らかにゼロ次放出である場合、実質的にゼロ次である。そのようなゼロ次放出の明確な相は、典型的には、少なくとも０．９５の、より好ましくは少なくとも０．９９の相関係数を有する。
【００２０】
実質的にゼロ次放出を決定するための別の数学的モデルは、方程式Ｑt／ＱT＝ｋｔn（式中、Ｑtは、時間ｔで放出された薬物の量であり、ＱTは、剤形中の薬物の全量であり、ｋは定数であり、ｎは放出動態指数である。）に依拠する。ｎが約１の場合、放出はゼロ次放出である。実質的にゼロ次放出は、０．６〜１．２の値、より典型的には０．７〜１．０５、しばしば０．８〜１の値を有するｎを含む。
【００２１】
本発明の目的のため、実質的にゼロ次放出は、他に示さない限り、実質的にゼロ次放出の上記定性的または定量的な基準または定義のいずれかを満たすものである。しばしば、実質的にゼロ次放出は、複数の基準／定義を満たすことになるが、そのようなことは必ずしも必要ではない。
【００２２】
本発明のこの実施形態による医薬組成物は、実質的にゼロ次放出を有するだけでなく、７〜１２時間の範囲内、より典型的には７．５〜１１時間の範囲内でロラゼパムの９０％放出も実現する。明確にするために、パーセンテージは、従来技術で慣例のように、出発時の組成物中のロラゼパムの記述されたまたは名目上の値に基づく。速すぎる薬物の放出は、有害事象のリスクを増大させる可能性がある。したがって９０％放出ポイントは、生じるのが速すぎるべきではない。しかし遅延放出が長すぎると、不完全な吸収および／または治療量以下のレベルのリスクが増大する可能性がある。したがって９０％放出は、一般に、７時間またはそれ以降まで生じず、より典型的には７．５時間よりも早くは生じず、しばしば８時間よりも早くは生じない。逆に９０％放出は、一般に、１２時間以前に生じ、典型的には１１時間よりも前に、しばしば１０時間よりも前に生じる。典型的には、医薬溶解試験の２時間で、ロラゼパムの４０％以下が放出され、好ましくは３５％以下が放出され、いくつかの実施形態では３０％以下が放出された。
【００２３】
医薬組成物は、ロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含有する。ロラゼパムおよびその合成は周知であり、薬物は一般に市販されている。ロラゼパムは、非晶質または結晶質とすることができる。これは塩を形成するのに使用することができるジアゼピン環窒素を有するが、典型的にはロラゼパムは、非塩または遊離塩基として使用される。本発明の目的のため、「ロラゼパム」は、他に指示しない限り、医薬として許容される塩、水和物および溶媒和物を含めたその結晶質形態、および非晶質形態を含めた、ロラゼパムのそのような全ての医薬形態を包含するものとする。組成物中のロラゼパムの量は、通常の全１日用量範囲に一致して０．５〜１０ｍｇである。商業的な理由で典型的な量は、しばしば１〜４ｍｇであって、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、および４ｍｇを含めたものであるが；１〜１０の両端を含めた各整数も、適切な特定の投薬量を表す。
【００２４】
医薬組成物は、ロラゼパムと、このロラゼパム制御放出する固体経口剤形を提供するのに十分な、医薬として許容される賦形剤とを組み合わせて含有する。単独でまたは組み合わせて制御放出を生成する賦形剤を含む、固体経口剤形を作製するための医薬賦形剤は、当技術分野で周知である。制御放出を示す固体経口剤形の構造も、錠剤、ビーズまたはペレットがカプセルに入れられたもの、浸透圧デバイスなどを含めて周知である。
【００２５】
制御放出製剤から実質的にゼロ次放出を得るために、いくつかの設計手法が公知である。例えば、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発された浸透圧デバイスは、経時的に一定の放出速度、即ちゼロ次放出がなされると言われている。錠剤の外観を有することができるこれらの浸透圧デバイスは、一般に、内部に薬物を有するチャンバーを含む。チャンバーの壁は水を吸うが、薬物を外には出さない。薬物を逃す唯一の手段は、典型的にはドリルまたはレーザーで穿孔されたチャンバーの穴（通路）を通してである。内部はしばしば、水を吸収しゲル化などさせるような追加の賦形剤を含有する。チャンバー内に発生した浸透圧は、ｐＨに依存せずに比較的一定の速度で薬物を通路の外に押し遣るように働くが、これは賦形剤および通路のサイズによって制御される。そのような技術のいくつかの例には、米国特許第３，７８６，８１３号；米国特許第３，８４５，７７０号；および米国特許第４，６２４，８４７号が含まれる。プラグがｉｎ  ｖｉｖｏで除去されてチャンバーに穴が形成されるこの概念の変形例は、米国特許第７，１９５，７７８号において、ゼロ次放出を実現するための適切なデバイスとしても提示されている。静水圧を使用しかつャンバーおよび穴がないコンパクトは、米国特許第８，２３１，８９７号においてゼロ次放出をもたらすことが提示されている。別の設計手法は、多層ビーズを使用する。様々な錠剤が、（実質的に）ゼロ次放出を実現するために提示されている。一般に錠剤は、放出が拡散制御されるのではなく（主に）溶解制御されるように、侵食性母材を利用する。侵食性母材錠剤は、生分解性母材タイプおよびゲル化ポリマー母材タイプを含む。ゲル化ポリマーは最初に膨潤し、次いで表面境界層が溶解／侵食を受ける。ゲル化ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）であって時々ポリエチレングリコールとも呼ばれるもの、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、および様々なアクリレートポリマーであって、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴの下でしばしば市販されているものが含まれる。制御放出錠剤用の母材としてゲル化ポリマーを使用する例には、米国特許第４，３６１，５４５号；米国特許第５，００９，８９５号；米国特許第５，９４５，１２５号；および米国特許第６，７０３，０４５号が含まれ；各特許は、ゼロ次放出が得られると言われている。
【００２６】
製造を容易にするために、錠剤は、好ましい固体経口剤形である。典型的には本発明の錠剤は、ゲル化ポリマー母材中に分散されたロラゼパムを含む。母材は、ＨＰＭＣ、ＰＥＯ、ＰＶＡなどを含めた１種または数種のポリマーを含むことができる。例えば異なる分子量または架橋、または粘度などを有する同じ種類のポリマーのブレンドを使用することもできる。水に持続的に曝すことによって母材がある程度のゲル化を提供する限り、母材ブレンド中に非ゲル化ポリマーを含むことも可能である。
【００２７】
ＰＥＯは、本発明の組成物中の、好ましいポリマー母材成分である。ＨＰＭＣは適切な母材ポリマーであると考えられるが、ＰＥＯの使用が、ロラゼパムの制御放出に特に適していることが見出された。ＰＥＯは、放出を遅くする／遅延させることができるように、しかし必要なタイムスパン以内で終了もできるように、ロラゼパムとの所望の相互作用を有する。この発見は、本発明の別の態様であり；即ちＰＥＯは一般に、放出パラメーターとは無関係に、ロラゼパムの制御放出を配合する際にＨＰＭＣおよびその他の母材ポリマーよりも優れている。したがって本発明の別の実施形態は、制御放出母材中に分散されたロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含み、この母材がポリエチレンオキシドを含む、制御放出錠剤である。母材は、ＨＰＭＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯなどのその他のポリマーを含有していてもよいが、ＰＥＯの量は、存在する場合、任意のその他のゲル化ポリマーの中で最大であるべきである。
【００２８】
制御放出ロラゼパム錠剤の作製に使用されるＰＥＯは、典型的には少なくとも９００，０００の、通常は５，０００，０００以下の平均（近似）分子量を有するが、必ずしもこれに限定するものではない。Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．により商標名ＰＯＬＹＯＸの下で販売されている、市販のＰＥＯは、最大７，０００，０００の分子量を有する。より高い分子量は、一般に、より遅い放出速度をもたらす。より高いＰＥＯ濃度も、放出速度を低下させる傾向がある。したがって、より低いＭＷのＰＥＯをより多く使用することによって、より高いＭＷのＰＥＯを少量使用するのと同様の放出をもたらすことができる。典型的には錠剤は、平均ＭＷが９００，０００〜４，０００，０００の間、より典型的には９００，０００〜約２，０００，０００の間であるＰＥＯで形成される。市販されていない場合、所望のＭＷは、異なる平均ＭＷの市販されているＰＥＯをブレンドすることによって、実現することができる。一実施形態では、ＰＥＯは、約１，０００，０００（例えば、±１００，０００）のＭＷを有する。
【００２９】
錠剤中のポリマー母材の量は、典型的には錠剤の２０％〜７０％であり、より典型的には３０％〜６０％である（錠剤成分に関する全てのパーセンテージは、他に示さない限り質量パーセントを指す。）。上述のように、ポリマー母材は、好ましくはＰＥＯから全体が構成されるが、ＰＥＯが単一の最も普及されたタイプのポリマー母材である限り、ＰＥＯとその他の母材ポリマーとの組合せであってもよい。母材ポリマーが主に（または専ら）９００，０００〜１，５００，０００のＭＷを有するＰＥＯである場合、母材ポリマーの量はしばしば３５〜５５％の範囲にあり、４０％〜５０％の範囲が含まれる。より高いＭＷのＰＥＯを有する母材ポリマーは、一般に、僅かにより低い量で、例えば２０％〜５０％など、２５％〜４５％も含めた量で使用される。
【００３０】
ポリマー母材に加え、制御放出錠剤は通常、希釈剤および潤滑剤を含めたその他の賦形剤を含有する。希釈剤はバルクを提供し、活性および母材ポリマー単独の使用に比べて錠剤形成または錠剤特性を増強することができる。希釈剤の例には、ラクトースまたはマンニトールなどの糖；微結晶質セルロース；およびリン酸カルシウム、例えば二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。希釈剤はしばしば、錠剤の３０％〜７０％を構成し、単一の希釈剤または希釈剤の組合せとすることができる。潤滑剤は、存在する場合、典型的には錠剤質量の１％〜３％を構成する。ロラゼパムの用量は小さいので（１〜１０ｍｇ）、ロラゼパムの濃度は低くなる傾向があり、典型的には１０％未満、より典型的には５％未満、しばしば１〜３％の範囲にある。ポリマー母材と希釈剤との組合せは、典型的には錠剤の質量の８５％〜９９％、より典型的には９０％〜９８％、さらに９５％〜９８％である。
【００３１】
一実施形態では、錠剤は、ラクトースおよびリン酸カルシウムを希釈剤として含有する。ラクトースは、典型的にはラクトース一水和物であり、リン酸カルシウムは典型的には二塩基性リン酸カルシウムである。ラクトースは、典型的には１０〜５０％の量で、例えば２０〜４０％の量で使用されるが、それらに限定するものではない。同様にリン酸カルシウムは、典型的には１０〜５０％量で、例えば２０〜４０％の量で使用されるが、それらに限定するものではない。この二重希釈方針は、ラクトースおよびリン酸カルシウムの一方または両方を別の希釈剤に換えることができるので、ラクトースおよびリン酸カルシウムに限定されない。しかし、ラクトースおよびリン酸カルシウムの少なくとも１種、より好ましくは両方は、上記範囲内で錠剤中に存在することが好ましい。
【００３２】
錠剤は、典型的には１００〜２００ｍｇの質量を有し、任意の後続のコーティングの質量は含まない。一般に、制御放出母材錠剤に付着される任意のコーティングは、審美上または安定性の理由によるものであり、有意なまたは意味のある放出の修正のためではない。
【００３３】
錠剤は、当技術分野で公知の手順によって作製することができる。湿式造粒および直接圧縮は、錠剤を作製するための２つの一般的な技法である。直接圧縮は、経済的な理由により通常好ましく、しばしば、ＰＥＯなどのポリマーをゲル化するのにより適している。
【００３４】
ＰＥＯポリマー母材を含有する制御放出錠剤は、実質的にゼロ次放出のおよび７〜１２時間以内で９０％放出の、上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解放出パラメーター、および／または上記にて完全に説明されたその他の放出パラメーターを実現するように、好ましくは配合される（例えば、ＰＥＯ  ＭＷの選択、ＰＥＯの量など）。
【００３５】
実質的にゼロ次放出を実現しかつ７〜１２時間以内で９０％放出をもたらす本発明の医薬組成物は、好ましくは、毎日の投薬で定常状態の条件下、２４時間の治療効果をもたらす。定量的に、本発明の好ましい実施形態は、２４時間にわたる定常状態の条件下（例えば、１日用量から１日用量まで）、少なくとも２０時間、しばしば少なくとも２２時間、時々２４時間にわたり、１０ｎｇ／ｍｌ以上の血漿中濃度を提供することになる。明確にするために、「定常状態」という用語は、医薬分野におけるその通常の意味で使用する。この用語は、一定であることを意味せず、むしろ、薬物の一貫して連続した投与の後、典型的には数日後（例えば、ロラゼパムの場合には、半減期の５倍、または３〜５日）に得られる動的平衡である。例えば、規則的な計画（１日当たり２または３回）に基づいてロラゼパム即放性錠剤を既に摂取している患者は、次の用量が投与されるときに彼／彼女の血液中にロラゼパムを有する。摂取後、その用量が放出され、血液中のロラゼパムの量が最大血漿中濃度または「Ｃｍａｘ」まで増加する。ロラゼパムは、同時に身体の生物学的作用によって血液から代謝されかつ／または除去されており、したがって血漿中濃度は降下する。薬物血漿中濃度の減少は、ロラゼパムの次の用量が摂取されるまで継続することになる。薬物血漿中濃度は、ロラゼパムの新たな用量が血液に吸収される直前に、その最低濃度レベル、「Ｃｍｉｎ」に到達することになる。新たな用量は、血漿中濃度の上昇を引き起こし、サイクルが繰り返され、もう一度Ｃｍａｘに到達し、その後Ｃｍｉｎに降下し、新たにロラゼパムが投与されるようになる。定常状態とは対照的に、ロラゼパムの第１の用量は、投薬時には血液中にロラゼパムが存在しないので、異なる血漿中の値をもたらす。そのような単回用量実験に関するＣｍｉｎは、最初はゼロである。Ｃｍａｘは、典型的には定常状態のＣｍａｘよりも著しく低い。本発明は、ロラゼパムの長期投与（１週以上、おそらくは何カ月または何年）に適用可能であるので、定常状態のパラメーターはより意味のあるものとすることができる。事実、本発明のいくつかの実施形態では、単回用量試験（例えば、初期用量）は、血流中に治療濃度をもたらすのが１時間よりも早くなく、しばしば２時間以前でなく、いくつかの実施形態では３時間以前でない。いくつかの実施形態では、最小治療濃度は１０ｎｇ／ｍｌであると解釈することができる。
【００３６】
好ましい実施形態は、ｂ．ｉ．ｄまたはｔ．ｉ．ｄ．投与計画による即放性錠剤を介した、ロラゼパムの同じ全１日量の投薬から得られる定常状態Ｃｍａｘとほぼ等しい、またはそれ未満の、１日１回の投薬からの定常状態Ｃｍａｘを提供する。「ほぼ等しい」という用語は、制御放出組成物の定常状態Ｃｍａｘが、ｂ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄで与えられた対応する即放性錠剤（同じ全１日用量を有する）に関する定常状態Ｃｍａｘの±３５％以内、好ましくは±２０％であることを意味する。いくつかの実施形態では、制御放出組成物の定常状態Ｃｍａｘは、ｂ．ｉ．ｄ．で与えられた対応する即放性錠剤の定常状態Ｃｍａｘに近く、またはそれ未満である。「近い」という用語は、±１５％、好ましくは±１０％を意味する。制御放出組成物の定常状態Ｃｍｉｎは、好ましくは、ｂ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄ（同じ全１日用量を有する）で与えられた対応する即放性錠剤の定常状態Ｃｍｉｎにほぼ等しく、またはそれよりも大きい。いくつかの実施形態では、定常状態Ｃｍｉｎは、ｂ．ｉ．ｄ．で与えられた対応する即放性錠剤のＣｍｉｎに近く、またはそれよりも大きい。「ほぼ等しい」および「近い」という用語は、Ｃｍａｘに関するものと同じ意味を有する。
【００３７】
本発明の制御放出組成物の定常状態のＣｍａｘおよびＣｍｉｎ値は、ｂ．ｉ．ｄ．（またはｔ．ｉ．ｄ．）における即放性錠剤の対応する用量のＣｍａｘおよびＣｍｉｎにほぼ等しいが、制御放出組成物は、有害事象のリスクを低下させると考えられる。Ｃｍａｘを超えると、血漿中濃度の変化は、有害事象および／またはそのリスクに寄与するとも考えられる。本発明の制御放出組成物は、血漿中濃度の変動が少なく；即ち、２４時間当たり１つのピークおよびトラフであり、それに対して即放性治療の場合は２または３個のピーク−トラフサイクルがある。さらに、ロラゼパム血中濃度の増加速度は、有害事象リスクに相関すると考えられ：ロラゼパム血漿中濃度のより遅い上昇は、有害事象のリスクが少ない。１日１回の剤形である本発明の組成物は、即放性錠剤よりも、ロラゼパム血中濃度の遅い増加をもたらす。この相違は「Ｔｍａｘ」、即ち、用量が投与された後に定常状態Ｃｍａｘを再び得るための時間によって説明することができる。本発明の医薬組成物の好ましい実施形態は、典型的には、６時間よりも早くない、より典型的には８時間よりも早くない、しばしば１０時間よりも早くないＴｍａｘを提供する。逆にＴｍａｘは、典型的には１４時間以前に生じ、通常は１３時間以前に生ずる。１２時間±１時間（またはさらに±３０分）のＴｍａｘが、１日１回の投薬には一般に好ましい。
【００３８】
本発明の特定の実施形態は、ロラゼパム２ｍｇを含有しかつ１日１回の投薬がなされる医薬組成物に関する。そのような組成物は、１日１回投与した場合、好ましくは２６ｎｇ／ｍｌ以下、通常は２３ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態Ｃｍａｘを提供する。しかしＣｍｉｎは、治療レベルよりも下に降下しない。好ましくはＣｍｉｎは、１日１回投与した場合に少なくとも１０ｎｇ／ｍｌであり、時々少なくとも１１ｎｇ／ｍｌであり、少なくとも１２ｎｇ／ｍｌとすることができる。Ｔｍａｘは、典型的には１日１回投与した後１０〜１４時間の範囲内にある。
【００３９】
典型的には本発明の組成物は、ロラゼパム１〜６ｍｇの範囲内で用量比例性を示す。比例性は、典型的にはＡＵＣ（全曝露）に関するものであるが、好ましくは定常状態Ｃｍａｘでも見出される。下記の近似は、定常状態Ｃｍａｘに関する好ましい実施形態に適用することができる。ロラゼパム各１ｍｇは、１０ｎｇ／ｍｌ±２０％以下の定常状態Ｃｍａｘを提供する。したがって、この実施形態の下では、２ｍｇの用量が、好ましくは２０から２４ｎｇ／ｍｌ以下の範囲内の定常状態Ｃｍａｘを提供し；３ｍｇの用量は、好ましくは３０〜３６ｎｇ／ｍｌ以下の範囲内の定常状態Ｃｍａｘを提供する、などである。
【００４０】
明らかにするために、定常状態Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、およびＴｍａｘに関する値の全ては、単一対象に関するものとすることができるが、より一般的には多数の対象、例えば多数の患者、生物学的利用能試験の多数の参加者などの平均である。また、定常状態の値は、当技術分野で公知の方法により、単回用量試験から計算することができる。そのような計算値は、本発明の目的のために定常状態の値を決定するのに適切である。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、任意のロラゼパム処置可能状態を処置するのに使用することができる。これらの状態は、ほとんどしばしば不安関連障害を含む不安症の処置または管理に関係する。その例には：全般性不安障害、および大うつ病に関連した不安症が含まれるが、これらに限定するものではない。しかしロラゼパムのその他の使用も本発明に適用することができ；例えばＰＴＳＤ、不眠症および／または睡眠障害、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、社会不安障害、痙攣などである。本発明の医薬組成物は、一般に１日当たり１回投与される。用量は、通常１日１回投与されるが、一部の臨床医は、一部の患者に対して全１日用量を１日当たり１回または複数回の投与に分割することを選択することもある。
【００４２】
本発明について、下記の非限定的な例に関してさらに記述する。
【実施例】
【００４３】
ＰＥＯ母材を有する医薬錠剤は、下記の名目上の組成を有するものを作製した。
【表１】
2016504391.tif 000004
【００４４】
錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを除くロラゼパム（２０メッシュシーブ）および賦形剤（３０メッシュシーブ）をスクリーニングし、Ｖ字形ブレンダーで合計約２０分間、２５ＲＰＭで混合することによって、典型的には作製される。粉末混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、約２分間混合する。得られたブレンドを、８ｍｍの丸みの付いた標準凹型パンチ／ダイを使用して錠剤にし、１バッチが６５００個のロラゼパム錠剤を形成する。
【００４５】
錠剤の溶解は、サンプル錠剤をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験に供することによって測定する。条件および典型的な結果を、以下に示す。
【表２】
2016504391.tif 000005
上記医薬溶解試験は、錠剤が、実質的にゼロ次放出を有し、８時間で９０％放出に到達することを示す。平均溶解値を、図１にプロットする。
【００４６】
上記特許および論文のそれぞれは、参照により本明細書に組み込む。記述してきた本発明は、本発明を多くの方法で変えてもよくかつそのような修正の全ては下記の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えられることが明らかである。
【図１】
2016504391.tif 000006
【国際調査報告】
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2016504391.tif 000008