(57)【要約】式（Ｉ）：（式中、Ｈｅｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、本明細書に定義されるとおりである）の化合物は、癌の並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置において有用なアポトーシス促進性剤である。
2016525529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2016525529.tif 000029
［式中、
◆  Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し、
◆  Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＮＲ１Ｒ２基又はアルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＯＲ６基を表し、
◆  Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又はＲ１及びＲ２は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
◆  Ｒ３は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルコキシ基を表し、
◆  Ｒ６は、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ７は、Ｒ’７、Ｒ’７−ＣＯ−、Ｒ’７−Ｏ−ＣＯ−、ＮＲ’７Ｒ’’７−ＣＯ−、Ｒ’７−ＳＯ２−、Ｒ’７−ＮＲ’’７−ＳＯ２−から選択される基を表し、ここで、Ｒ’７及びＲ’’７は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆  Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆  ｐ及びｐ’は、互いに独立して、０、１、２、３又は４に等しい整数であり、
◆  ｑ及びｑ’は、互いに独立して、１、２又は３に等しい整数であり、
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基：−ＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）の１つによって場合により置換されていてよく、ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（それらは共に５〜６環員から構成される）を表し、かつＭ１＋及びＭ２＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、Ｍ３２＋は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、ｎは、１〜５を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され：
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、３〜１０環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員から構成され、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し（二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される）、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルキル；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３−Ｃ６）スピロ；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−；ヒドロキシル；オキソ（又は必要な場合にはＮ−オキシド）；ニトロ；シアノ；−ＣＯＯＲ’；−ＯＣＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；Ｒ’ＣＯＮＲ’’−；ＮＲ’Ｒ’’ＣＯ−；直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル；トリフルオロメトキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロゲン；場合により置換されているアリール；場合により置換されているヘテロアリール；場合により置換されているアリールオキシ；場合により置換されているアリールチオ；場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表すことが理解される］
で表される化合物、そのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（ＩＡ）：
2016525529.tif 000030
◆  Ｗは、Ｃ−Ａ３基又は窒素原子を表し、
◆  Ｘ、Ｙ及びＺは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらのうちの１個だけが窒素原子を表し、かつ他の２個が炭素原子を表すことが理解され、
◆  Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、
又はＡ３は、水素原子を表し（Ｗが、Ｃ−Ａ３基を表す場合）、かつＡ１及びＡ２は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得る、５、６又は７環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Ｃｙを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
又はＷは、窒素原子を表し、かつＡ１及びＡ２は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得る、５、６又は７環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Ｃｙを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
◆  Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＮＲ１Ｒ２基又はアルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＯＲ６基を表し、
◆  Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又はＲ１及びＲ２は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆  Ｒ３は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルコキシ基を表し、
◆  Ｒ６は、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ７は、Ｒ’７、Ｒ’７−ＣＯ−、Ｒ’７−Ｏ−ＣＯ−、ＮＲ’７Ｒ’’７−ＣＯ−、Ｒ’７−ＳＯ２−、Ｒ’７−ＮＲ’’７−ＳＯ２−から選択される基を表し、ここで、Ｒ’７及びＲ’’７は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆  Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆  ｐ及びｐ’は、互いに独立して、０、１、２、３又は４に等しい整数であり、
◆  ｑ及びｑ’は、互いに独立して、１、２又は３に等しい整数であり、
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基：−ＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−Ｏ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）の１つによって場合により置換されていてよく、ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（それらは共に５〜６環員から構成される）を表し、かつＭ１＋及びＭ２＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、Ｍ３２＋は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、ｎは、１〜５を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され：
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、３〜１０環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員から構成され、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し（二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される）、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルキル；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３−Ｃ６）スピロ；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−；ヒドロキシル；オキソ（又は必要な場合にはＮ−オキシド）；ニトロ；シアノ；−ＣＯＯＲ’；−ＯＣＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；Ｒ’ＣＯＮＲ’’−；ＮＲ’Ｒ’’ＣＯ−；直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル；トリフルオロメトキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロゲン；場合により置換されているアリール；場合により置換されているヘテロアリール；場合により置換されているアリールオキシ；場合により置換されているアリールチオ；場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表すことが理解され、
式（Ｉ）に定義されるＣｙ部分が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ１’Ｒ１’’及びハロゲンから選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１’’は、本明細書前記の基Ｒ’及びＲ’’と同じ定義を有すると理解される］
で表される化合物、そのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式（ＩＡ−１）：
2016525529.tif 000031
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、請求項２に定義されるとおりである］
で表される化合物、そのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
請求項１〜３に記載の式（ＩＡ−２）：
2016525529.tif 000032
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＴは、請求項２に定義されるとおりである］
で表される化合物、そのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｒ４が、式−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）の基によってパラ位で置換されているフェニルを表し、ここで、Ｍ及びＭ’が、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（それらは共に５〜６環員から構成される）を表し、かつＭ１＋及びＭ２＋が、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、Ｍ３２＋が、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、ｎが、１〜５を含む整数であり、当該フェニル基が、１個以上のハロゲン原子によって場合により置換されていてよいことが理解される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、以下の基：５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン、インドリジン又は１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロールの１つを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ｑ＝１及びｑ’＝１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ｑ＝２及びｑ’＝１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｔが、水素原子、メチル基、（モルホリン−４−イル）メチル基、３−（モルホリン−４−イル）プロピル基、ジメチルアミノメチル基又は（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル基を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン又は５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロールから選択される基を表す、請求項１〜１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、フェニル又は４−ヒドロキシフェニル基を表す、請求項１〜１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、基Ｒ’７−ＣＯ−又はＲ’７−Ｏ−ＣＯ−を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ’７が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているアルキルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ｐ＝ｐ’＝０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
以下である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
・  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル塩酸塩；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル塩酸塩；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メチルフェニル塩酸塩；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸２−メチルフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メトキシフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−エチルフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸２−メトキシフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メチルフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（プロピル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛４−［ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−エチニルフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸１Ｈ−インドール−５−イル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−ブロモフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル；又は
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＩＩ）：
2016525529.tif 000033
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で表される化合物を出発物質として使用し、式（ＩＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式（ＩＩＩ）：
2016525529.tif 000034
［式中、Ｒ５及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式（ＩＶ）：
2016525529.tif 000035
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式（Ｉ）の化合物を生成することができ、式（Ｉ）の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする、プロセス。
【請求項１９】
式（ＩＡ−１）の化合物の調製のための請求項１７に記載のプロセスであって、式（Ｖ）：
2016525529.tif 000036
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１及びＡ２は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で表される化合物を出発物質として使用し、式（Ｖ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸又は対応するカルボキシラートを生成し、これを塩化アシルなどの酸誘導体又は対応する無水物に変換してもよく、その後アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＡ）の場合と同じ意味を有する）とカップリングさせて、式（ＶＩ）：
2016525529.tif 000037
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、次に、式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、式（ＶＩＩ）：
2016525529.tif 000038
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして
ＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、これらを担持している酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成する］
で表される対応する水素化ホウ素誘導体にさらに変換し、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
2016525529.tif 000039
［式中、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして
Ａｌｋ’は、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして
Ｌは、ハロゲン又はスルホナートから選択される脱離基を表す］
で表される化合物とのカップリングにさらに供して、式（ＩＩＡ−１）：
2016525529.tif 000040
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして、Ａｌｋ’は、先に定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、式（ＩＩＡ−１）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式（ＩＩＩ）：
2016525529.tif 000041
［式中、Ｒ５及びＴは、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式（ＩＶＡ−１）：
2016525529.tif 000042
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ、ｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、式（ＩＶＡ−１）の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式（ＩＡ−１）：
2016525529.tif 000043
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成することができ、式（ＩＡ−１）の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする、プロセス。
【請求項２０】
基Ｒ３及びＲ４の１つがヒドロキシ官能基によって置換されている場合、アミンＮＨＲ３Ｒ４を、式（Ｖ）の化合物から形成されるカルボン酸、又は対応するその酸誘導体とのカップリングに先立って、予めヒドロキシ官能基の保護反応に供して、得られた保護官能基が、その後、プロセスの後の段階で脱保護反応を受けることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製のための請求項１８又は１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
アポトーシス促進性剤としての使用のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌の並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アポトーシス促進性剤としての使用のための医薬の製造における、請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
癌の並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩。
【請求項２９】
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩の使用。
【請求項３０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせ。
【請求項３１】
１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた請求項３０に記載の組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項３２】
癌の処置における使用のための、請求項３０に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３０に記載の組み合わせの使用。
【請求項３４】
癌の処置において放射線療法と組み合わせて使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イソインドリン又はイソキノリン化合物、それらの調製のためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、かつアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有益な薬理学的特性を有する。
【０００３】
アポトーシス、すなわちプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要な生理学的プロセスである。
【０００４】
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化などの形態学的変化、さらにはカスパーゼの活性化などの生化学的現象を伴い、それが細胞の主要な構造成分に損傷を引き起して、その分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は、複雑であり、いくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を伴う（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
【０００５】
アポトーシスの調節解除は、特定の病理に関与している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血（ischaemia）などの神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発生及びそれらの化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染症において、重要な役割を果たしている。したがって、アポトーシスの欠失は、癌の表現型のサインの１つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
【０００６】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多数の病理と関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、骨髄腫などの多くの種類の癌において記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、腫瘍発生に、化学療法に対する抵抗性に及び癌に罹患した患者の臨床予後に関与している。それ故、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物に対する治療的ニーズがある。
【０００７】
新規であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシス促進特性を有し、このことが、アポトーシスの欠陥が関与する病理において、例えば、癌の並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置において、それらを使用することを可能にする。
【０００８】
本発明は、よりとりわけ、式（Ｉ）：
2016525529.tif 000003
［式中、
◆  Ｈｅｔは、ヘテロアリール基を表し、
◆  Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＮＲ１Ｒ２基又はアルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＯＲ６基を表し、
◆  Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又はＲ１及びＲ２は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
◆  Ｒ３は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルコキシ基を表し、
◆  Ｒ６は、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ７は、Ｒ’７、Ｒ’７−ＣＯ−、Ｒ’７−Ｏ−ＣＯ−、ＮＲ’７Ｒ’’７−ＣＯ−、Ｒ’７−ＳＯ２−、Ｒ’７−ＮＲ’’７−ＳＯ２−から選択される基を表し、ここで、Ｒ’７及びＲ’’７は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆  Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆  ｐ及びｐ’は、互いに独立して、０、１、２、３又は４に等しい整数であり、
◆  ｑ及びｑ’は、互いに独立して、１、２又は３に等しい整数であり、
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基：−ＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）の１つによって場合により置換されていてよく、ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（それらは共に５〜６環員から構成される）を表し、かつＭ１＋及びＭ２＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、Ｍ３２＋は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、ｎは、１〜５を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され：
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、３〜１０環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員から構成され、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し（二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される）、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルキル；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３−Ｃ６）スピロ；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−；ヒドロキシル；オキソ（又は必要な場合にはＮ−オキシド）；ニトロ；シアノ；−ＣＯＯＲ’；−ＯＣＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；Ｒ’ＣＯＮＲ’’−；ＮＲ’Ｒ’’ＣＯ−；直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル；トリフルオロメトキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロゲン；場合により置換されているアリール；場合により置換されているヘテロアリール；場合により置換されているアリールオキシ；場合により置換されているアリールチオ；場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表すことが理解される］
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００９】
より好ましくは、本発明は、式（ＩＡ）：
2016525529.tif 000004
［式中、
◆  Ｗは、Ｃ−Ａ３基又は窒素原子を表し、
◆  Ｘ、Ｙ及びＺは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらのうちの１個だけが窒素原子を表し、かつ他の２個が炭素原子を表すことが理解され、
◆  Ａ１、Ａ２及びＡ３は、互いに独立して、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、
又はＡ３は、水素原子を表し（Ｗが、Ｃ−Ａ３基を表す場合）、かつＡ１及びＡ２は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得る、５、６又は７環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Ｃｙを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
又はＷは、窒素原子を表し、かつＡ１及びＡ２は、これらを担持している原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得る、５、６又は７環員から構成される場合により置換されている芳香族又は非芳香族環Ｃｙを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す基によって置換されていてよいことが理解され、
◆  Ｔは、水素原子、１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＮＲ１Ｒ２基又はアルキル（Ｃ１−Ｃ４）−ＯＲ６基を表し、
◆  Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
又はＲ１及びＲ２は、これらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆  Ｒ３は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル基は、直鎖又は分岐であってもよい）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、本明細書前記に定義される基の１つ以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてよいことが理解され、
◆  Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルコキシ基を表し、
◆  Ｒ６は、水素原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ７は、Ｒ’７、Ｒ’７−ＣＯ−、Ｒ’７−Ｏ−ＣＯ−、ＮＲ’７Ｒ’’７−ＣＯ−、Ｒ’７−ＳＯ２−、Ｒ’７−ＮＲ’’７−ＳＯ２−から選択される基を表し、ここで、Ｒ’７及びＲ’’７は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール基、又はヘテロアリールを表し、
◆  Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、オキソ基又はハロゲン原子を表し、
◆  ｐ及びｐ’は、互いに独立して、０、１、２、３又は４に等しい整数であり、
◆  ｑ及びｑ’は、互いに独立して、１、２又は３に等しい整数であり、
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、この後者の基は、以下の基：−ＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）の１つによって場合により置換されていてよく、ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（それらは共に５〜６環員から構成される）を表し、かつＭ１＋及びＭ２＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、Ｍ３２＋は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、ｎは、１〜５を含む整数であることが理解され、
また、以下のことが理解され：
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員から構成される任意の単環式又は二環式基を意味し、
−「シクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る、３〜１０環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員から構成され、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式基を意味し（二環式基は、縮合型又はスピロ型であってもよいことが理解される）、
そのように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）-アルキル；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３−Ｃ６）スピロ；場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−；ヒドロキシル；オキソ（又は必要な場合にはＮ−オキシド）；ニトロ；シアノ；−ＣＯＯＲ’；−ＯＣＯＲ’；−ＮＲ’Ｒ’’；Ｒ’ＣＯＮＲ’’−；ＮＲ’Ｒ’’ＣＯ−；直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル；トリフルオロメトキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；ハロゲン；場合により置換されているアリール；場合により置換されているヘテロアリール；場合により置換されているアリールオキシ；場合により置換されているアリールチオ；場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表すことが理解され、
式（ＩＡ）に定義されるＣｙ部分が、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ１’Ｒ１’’及びハロゲンから選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１’’は、本明細書前記の基Ｒ’及びＲ’’と同じ定義を有することが理解される］
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１０】
式（ＩＡ−１）：
2016525529.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩がより好ましい。
【００１１】
式（ＩＡ−２）：
2016525529.tif 000006
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＴは、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアスレテオ異性体、並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩がさらにより好ましい。
【００１２】
薬学的に許容し得る酸の中で、いかなる限定も意図しないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００１３】
薬学的に許容し得る塩基の中で、いかなる限定も意図しないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ４は、式−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ−Ｍ２＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）の基によってパラ位で置換されているフェニルを表し、ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（それらは共に５〜６環員から構成される）を表し、かつＭ１＋及びＭ２＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価の陽イオンを表し、Ｍ３２＋は、薬学的に許容し得る二価の陽イオンを表し、そして、ｎは、１〜５を含む整数であり、当該フェニル基は、１個以上のハロゲン原子によって場合により置換されていてよいことが理解される。
【００１５】
基Ｈｅｔは、有利には、以下の基：テトラヒドロインドリジン、インドリジン又は１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロールの１つを表す。基１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロールがよりとりわけ好ましい。代替的に、基５，６，７，８−テトラヒドロインドリジンがより好ましい。
【００１６】
本発明の好ましい化合物において、ｑ＝１及びｑ’＝１である。代替的に、ｑ＝２及びｑ’＝１である。
【００１７】
好ましくは、Ｔは、水素原子、メチル基、（モルホリン−４−イル）アルキル基、ジメチルアミノメチル基、又は（アルキルピペラジン−１−イル）アルキル基を表す。より好ましくは、Ｔは、メチル基、（モルホリン−４−イル）メチル基、３−（モルホリン−４−イル）プロピル基又は（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル基を表す。さらにより好ましくは、Ｔは、メチル基を表す。代替的に、Ｔは、より好ましくは、（モルホリン−４−イル）メチル基を表す。
【００１８】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ３は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。より具体的には、Ｒ３は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン又は５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロールから選択される基である。より好ましくは、Ｒ３は、メチル、プロピル又はブチル基を表す。さらにより好ましくは、Ｒ３は、メチル基を表す。
【００１９】
好ましくは、Ｒ４は、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（よりとりわけ、ブチル）又はアリール基を表す。Ｒ４は、有利には、場合により置換されているフェニル基を表す。
【００２０】
好ましいのは、Ｒ４基が４−ヒドロキシフェニルであることである。
【００２１】
有利には、Ｒ７は、基Ｒ’７−ＣＯ−又はＲ’７−Ｏ−ＣＯ−を表す。
【００２２】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ’７は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているシクロアルキル又は場合により置換されているアルキルを表す。より好ましくは、Ｒ’７は、場合により置換されているナフタレン、フェニル又はインドール基を表す。フェニル基に対する最も好ましい置換基は、場合により置換されているアルキル、シアノ、アルキニル、ハロゲン、場合により置換されているアルコキシ、又は−ＮＲ’Ｒ’’である。さらにより好ましくは、フェニル基に対する好ましい置換基は、メチル、エチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、シアノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、エチニル、２−ジメチルアミノエトキシ、２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ、ジメチルカルバモイルエチルである。
【００２３】
好ましい実施態様において、ｐ＝ｐ’＝０である。
【００２４】
より特定すると、本発明は、以下の化合物に関する：
・  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル塩酸塩；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル塩酸塩；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メチルフェニル塩酸塩；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸２−メチルフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メトキシフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−エチルフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸２−メトキシフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メチルフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル；
・  ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（プロピル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛４−［ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル；
・  Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−エチニルフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ナフタレン−２−イル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸１Ｈ−インドール−５−イル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−ブロモフェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル；
・  ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関し、当該プロセスは、式（ＩＩ）：
2016525529.tif 000007
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で表される化合物を出発物質として使用し、式（ＩＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式（ＩＩＩ）：
2016525529.tif 000008
［式中、Ｒ５及びＴは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式（ＩＶ）：
2016525529.tif 000009
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式（Ｉ）の化合物を生成することができ、式（Ｉ）の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする。
【００２６】
より具体的には、本発明はまた、式（ＩＡ−１）の化合物の調製のためのプロセスに関し、当該プロセスは、式（Ｖ）：
2016525529.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１及びＡ２は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして、Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］
で表される化合物を出発物質として使用し、式（Ｖ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸又は対応するカルボキシラートを生成し、これを塩化アシルなどの酸誘導体又は対応する無水物に変換してもよく、その後アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＡ）の場合と同じ意味を有する）とカップリングさせて、式（ＶＩ）：
2016525529.tif 000011
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、次に、式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化して、式（ＶＩＩ）：
2016525529.tif 000012
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして
ＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、これらを担持している酸素原子と共に、場合によりメチル化されている環を形成する］
で表される対応する水素化ホウ素誘導体にさらに変換し、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
2016525529.tif 000013
［式中、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして
Ａｌｋ’は、直鎖又は分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、そして
Ｌは、ハロゲン又はスルホナートから選択される脱離基を表す］
で表される化合物とのカップリングにさらに供して、式（ＩＩＡ−１）：
2016525529.tif 000014
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりであり、そして、Ａｌｋ’は、先に定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、式（ＩＩＡ−１）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸を生成し、次に、これを、式（ＩＩＩ）：
2016525529.tif 000015
［式中、Ｒ５及びＴは、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物とのペプチドカップリングに供して、式（ＩＶＡ−１）：
2016525529.tif 000016
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ、ｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成し、式（ＩＶＡ−１）の化合物を脱保護して、アシル化又はスルホニル化反応に供し、これを場合により塩基性条件においてピロホスファート又はホスホナート誘導体の作用に供して、式（ＩＡ−１）：
2016525529.tif 000017
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ、ｐ、ｐ’、ｑ及びｑ’は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］
で表される化合物を生成することができ、式（ＩＡ−１）の化合物を慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、これを場合により慣用の分離技術に従ってその異性体に分離して、
上記のプロセスの過程の間に適切であると考慮される任意の時点で、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、合成によって必要があれば、保護してその後脱保護できることが理解されることを特徴とする。
【００２７】
より特定すると、アミンＮＨＲ３Ｒ４の基Ｒ３又はＲ４の１つがヒドロキシ官能基によって置換されている場合、後者を、式（Ｖ）の化合物から形成されるカルボン酸、又は対応するその酸誘導体とのカップリングに先立って、予め保護反応に供してもよく、得られた保護官能基は、その後、プロセスの後の段階で脱保護反応を受ける。
【００２８】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）の化合物及びアミンＮＨＲ３Ｒ４は、市販されているか又は当業者によって文献に記載されている慣用の化学反応を使用して得られ得るかのいずれかである。
【００２９】
本発明の化合物の薬理学的研究は、これらがアポトーシス促進特性を有することを示した。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性させる能力は、癌の並びに自己免疫及び免疫系疾患の処置における主な治療的関心事である。
【００３０】
よりとりわけ、本発明に係る化合物は、化学療法又は放射線抵抗性の癌の処置において並びに悪性血液疾患及び小細胞肺癌において有用であろう。
【００３１】
想定される癌の処置の中で、いかなる限定も意図しないが、膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を挙げることができる。非ホジキンリンパ腫の中で、好ましくは、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を挙げることができる。
【００３２】
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明に係る医薬組成物の中で、よりとりわけ、経口、非経口、経鼻、経皮（per- or trans-cutaneous）、直腸、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、とりわけ錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚ゲル及び飲用又は注射用アンプル剤を挙げることができる。
【００３４】
用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の又は任意の関連する処置の性質に従って変化し、１回以上の投与で２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００３５】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と遺伝毒性剤、有糸分裂毒、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせに、また、そのタイプの組み合わせを含む医薬組成物及び癌の処置における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【００３６】
本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線療法と組み合わせて使用され得る。
【００３７】
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体若しくはその断片に連結され得るか、又はモノクローナル抗体に関連するか若しくは関連し得ないスキャフォールドタンパク質に連結され得る。
【００３８】
抗体断片は、それらが由来する抗体と同じ結合特異性を一般に有する、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又はダイアボディの断片であると理解されなければならない。本発明によれば、本発明の抗体断片は、抗体から開始して、酵素（ペプシン又はパパインなど）による消化などの方法によって、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂によって得られ得る。別の方法では、本発明に含まれる抗体断片は、同じく当業者に周知の遺伝的組み換え技術によって、あるいは、例えば、自動ペプチド合成装置（Applied Biosystems社などによって供給されるものなど）を用いたペプチド合成によって得られ得る。
【００３９】
モノクローナル抗体に関連するか若しくは関連し得ないスキャフォールドタンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含有するか又はしないタンパク質であって、モノクローナル抗体と類似の結合能を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者であれば、どのようにタンパク質スキャフォールドを選択すればよいかを知っている。より特定すると、選択するためには、そのようなスキャフォールドが以下のようないくつかの特徴を提示すべきであることが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生的に良好な保存、周知の３次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲなど）を持つ頑強なアーキテクチャ、小さいサイズ、翻訳後修飾がないか又は極めて低度の翻訳後修飾、産生、発現及び精製の容易さ。そのようなタンパク質スキャフォールドは、限定されないが、フィブロネクチン及び優先的には第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（FNfn10）、リポカリン、アンチカリン（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢに由来するタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ、又は繰り返しドメイン（「アンキリンリピート」（Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No.4, 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」又は「テトラトリコペプチドリピート」など）を有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であり得る。また、毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物毒素など）又は神経型一酸化窒素合成酵素（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤に由来するスキャフォールド誘導体を挙げることもできる。
【００４０】
以下の調製及び実施例は、本発明を例示するものであって、決して本発明を限定するものではない。
【００４１】
一般手順
商業的供給源から得た試薬は全て、さらに精製することなく使用した。無水溶媒を商業的供給源から得て、さらに脱水させることなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、充填済シリカゲルカートリッジ（SiliaSep（商標）F60（４０〜６３μm、６０Å）を用いたISCO CombiFlash Rf 200iで実施した。薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコートされた５×１０cmプレートで行った。マイクロ波加熱をCEM Discover（登録商標）SP装置を用いて実施した。
【００４２】
分析ＬＣ−ＭＳ
本発明の化合物を、Agilent HP1200 Rapid Resolution Mass detector 6140（マルチモード源 m/z範囲１５０〜１０００amu）又はAgilent HP1100 Mass detector 1946D（ESI源m/z範囲１５０〜１０００amu）のいずれかで、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって特徴付けた。以下に列挙する条件及び方法は、両方の機械で同じである。
検出：２３０、２５４及び２７０nmでのＵＶ検出
注入容量：２μL
移動相：
Ａ − 水＋１０mMol／ギ酸アンモニウム＋０．０８％（v/v）ギ酸（ｐＨ約３．５）
Ｂ − ９５％アセトニトリル＋５％Ａ＋０．０８％（v/v）ギ酸
【００４３】
方法Ａ（３．７５分；正（pos）イオン化又は正及び負（pos/neg）イオン化のいずれか）
カラム：Gemini ５μm、C18、３０mm×４．６mm（Phenomenex）
温度：３５℃
勾配：
2016525529.tif 000018
【００４４】
方法Ｂ（１．９分；正（pos）イオン化又は正及び負（pos/neg）イオン化のいずれか）
カラム：Gemini ５μm、C18、３０mm×４．６mm（Phenomenex）
温度：３５℃
勾配：
2016525529.tif 000019
【００４５】
分取ＨＰＬＣ
本発明のいくつかの化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これらは、Waters FractionLynx MS自動精製システムで、PhenomenexからのGemini（登録商標）５μm C18(2)、１００mm×２０mm i.d.カラムを用いて、流速２０cm3min-1で流して、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）及び質量指向回収（mass-directed collection）を用いて実施した。各化合物について使用した勾配を表１に示す。
【００４６】
ｐＨ４で：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水中１０mM酢酸アンモニウム＋０．０８％（v/v）ギ酸。溶媒Ｂ＝９５％（v/v）ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋５％（v/v）溶媒Ａ＋０．０８％（v/v）ギ酸。
【００４７】
ｐＨ９で：溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水中１０mM酢酸アンモニウム＋０．０８％（v/v）アンモニア溶液。溶媒Ｂ＝９５％（v/v）ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋５％（v/v）溶媒Ａ＋０．０８％（v/v）アンモニア溶液。
【００４８】
質量分析計は、Waters Micromass ZQ2000分光計であり、１５０〜１０００の分子量スキャン範囲で、正又は負のイオンエレクトロスプレーイオン化モードで操作した。
【００４９】
調製１ａ：６−［（ノナフルオロブタンスルホニル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
工程Ａ：７−ホルミル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル（１５．０ｇ、０．０６mol）を、メタノール中の７％ジメトキシマグネシウム（０．０６mol）溶液９６mLに溶解し、室温で３０分間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させて粉末を与え、次に、これをトルエン（３００ml）に懸濁する。パラホルムアルデヒド（６．３２ｇ、０．２１mol）を加え、懸濁液を加熱還流する。さらなるパラホルムアルデヒド６．３２ｇ（０．２１mol）を加え、４８時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、１N ＨＣｌで洗浄する。有機相を分離し、水性物を酢酸エチルで洗浄する。有機物を合わせ、セライトパッドに通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（２２０ｇシリカ、ジクロロメタン〜３％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、望ましくない位置異性体が油状物としてクリーンに与えられる。残りの分画を合わせ、固体まで濃縮し、CombiFlash（２２０ｇシリカ、イソ−ヘキサン〜３０％酢酸エチル／イソ−ヘキサン）で再度精製する。所望の位置異性体が２：１比で優位の生成物が得られる。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４）  １７７  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２９  （方法Ｂ）
【００５０】
工程Ｂ：６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
メタノール（２５０mL）中の工程Ａで得られたアルデヒド（およそ４．２２ｇ、１５．２３mmol）の位置異性体の混合物６．４ｇの撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（０．７５ｇ、０．０２mol）を加える。１分後、活性化二酸化マンガン（１０．０３ｇ、１１５．４mmol）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮する。粗物質をCombiFlash（２２０ｇシリカ、イソ−ヘキサン〜２０％酢酸エチル／イソ−ヘキサン）で精製して、真空内で乾燥させ、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５）  ２０８  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４０  （方法Ｂ）
【００５１】
工程Ｃ：６−［（ノナフルオロブタンスルホニル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
０℃に冷却したジクロロメタン（１０mL）中の工程Ｂで得られたフェノール（５．９７ｇ、１９．４１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（８．１mL、５８．２３mmol）、続いて、フッ化ノナフルオロブタンスルホニル（１０．４６mL、５８．２３mmol）を加える。添加完了後、混合物を室温まで放温し、１日撹拌した後、さらなるスルホニル化試薬１０．４６mLを加え、撹拌をさらに１日維持する。その後、２０．９２mlを加え、反応物をさらに４〜５日撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、水（１００mL）を加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（１２０ｇシリカ、イソ−ヘキサン〜１０％酢酸エチル／イソ−ヘキサン）で精製して、真空内で乾燥させて油状物を与え、これを固体までゆっくり結晶化させる。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ７Ｆ９Ｓ）  イオン化なし；  ＲＴ  １．６２  （方法Ｂ）
【００５２】
調製１ｂ：６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
ジクロロメタン（７５mL）中の調製１ａの工程Ｂからのフェノール（２．０６ｇ、６．７０mmol）及びピリジン（１．２７mL、２０．１mmol）の溶液に、−１０〜０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６９mL、１０．０５mmol）を３０分間かけて加える。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、氷水（５０mL）を加え、混合物を希塩酸水溶液で酸性化して、ｐＨ２〜３を与える。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブライン及び飽和硫酸銅水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して生成物を与える。
【００５３】
調製１ｃ：７−ホルミル−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
氷浴中で冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中の調製１ａの工程Ａからの生成物（３．１ｇ、１１．２mmol）の溶液に、ピリジン（４．５２mL、５６mmol）を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．７５mL、１６．８mmol）をゆっくり添加する。混合物を周囲温度まで放温し、約１６時間撹拌する。
【００５４】
反応物を氷冷水で希釈し、希ＨＣｌで約ｐＨ３まで酸性化し、次に、酢酸エチル中に抽出し、飽和硫酸銅水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、イソ−ヘキサン〜２５％酢酸エチル／イソ−ヘキサンの勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を対応する位置異性体（５−ホルミル−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル）との混合物として与える。
【００５５】
調製１ｄ：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボン酸２−tert−ブチル５−メチル
工程Ａ：５−ブロモベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸
ブロモトリメチルベンゼン（４０．７ｇ、２０５mmol）を、水（３．２５Ｌ）、過マンガン酸カリウム（２３２ｇ、１．４６８mol）及び炭酸ナトリウム（２８．５ｇ、２０６mmol）の混合物に加えた。混合物を還流下で６０時間撹拌した。エタノール（８２０mL）を滴下し、得られた混合物をセライトに通して熱時濾過し、次に、周囲温度まで放冷した。濾液を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、有機溶媒を真空内で除去した。固体生成物を濾過によって単離した。
【００５６】
工程Ｂ：６−ブロモ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
工程Ａからの生成物（４２．８ｇ、１４８mmol）及び臭化アンモニウム（４３．５ｇ、４４４mmol）を微粉末にし、ホモジナイズした。得られた固体混合物を、１５分ごとに注意深く混合しながら２３０〜２４０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度まで放冷し、次に、水（２３０mL）を加え、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に酸性化し、複数回に分けた酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、得られた固体を最小量の酢酸エチルで、次にその後エタノールでトリチュレートして、所望の生成物を固体として与えた。
【００５７】
工程Ｃ：６−ブロモ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチル
工程Ｂからの生成物（４０ｇ、１４８mmol）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４８．７ｇ、３１１mmol）及び炭酸カリウム（６１．３ｇ、４４４mmol）をＤＭＦ（７６０mL）に加え、混合物を４５℃で約１６時間加熱した。水（１１４０mL）を加え、得られた沈殿物を濾過によって単離し、クロロホルム（１１００mL）に溶解し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。蒸発により、所望の生成物を固体として与えた。
【００５８】
工程Ｄ：｛６−ブロモ−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メタノール
工程Ｃからの生成物（５５．４ｇ、１０８．５mmol）を脱水ＴＨＦ（１６５mL）に懸濁し、ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；５４２mL、５４２mmol）をアルゴン下で滴下した。３０分後、混合物を６０℃に６時間加熱した。メタノール（２４４．５mL）を滴下し（ガスを放出）、得られた溶液を３００mLの容量まで減圧下で蒸発させた。メタノール（１７０mL）及び１０％ ＨＣｌ水溶液（２２０mL）を加え、得られた混合物を７０℃で３．５時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、５〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
【００５９】
工程Ｅ：５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
トリフルオロ酢酸（１４５mL）中の工程Ｄからの化合物（１１．３ｇ、３２．５mmol）の溶液を、マイクロ波照射下２００℃で７分間かけて可能な限り急速に加熱した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１８５mL）を加え、得られた混合物を注意深くトリチュレート／ホモジナイズし、次に、数回に分けたジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、次に、メタノール／ジクロロメタンの１：１混合物（２１０mL）に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル（１．２当量）を加えた。４０分後、溶媒を真空内で除去し、粗物質を、１：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を与えた。
【００６０】
工程Ｆ：５−ブロモ−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
工程Ｅからの生成物（５ｇ、１５．２mmol）をジクロロメタン（６３．５）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（８．４ｇ、１９．８mmol）を少しずつ加えた。１時間後、混合物を真空内で濃縮し、粗物質を、２％〜１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
【００６１】
工程Ｇ：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２，５−ジカルボン酸２−tert−ブチル５−メチル
工程Ｆからの化合物（１．６３ｇ、５．０mmol）、二酸化マンガン（８．６９ｇ、１００mmol）、シアン化ナトリウム（１．４７ｇ、３０mmol）及び酢酸（６０１mg、１０．０mmol）をメタノール（５０mL）に懸濁し、混合物を約１６時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機相を真空内で濃縮し、０％〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
【００６２】
調製１ｅ：５−ブロモ−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
工程Ａ：６−ブロモ−２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
ジオキサン（５mL）中の調製１ｄの生成物（１ｇ、２．８１mmol）の溶液に、水（５mL）中の水酸化リチウム一水和物（２３６mg、５．６２mmol）の溶液を加え、反応物を９０℃に加熱する。４０分後、反応物を放冷し、水で希釈し、２N ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ４）  ３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．３０  （方法Ａ）
【００６３】
工程Ｂ：５−ブロモ−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ（１０mL）中の工程Ａからの生成物（９３３mg、２．７３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．３３mL、９．５５mmol）、ＨＢＴＵ（１．０４ｇ、２．７３mmol）、続いて、調製２ａの生成物（８３２mg、２．７３mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄する。固体を酢酸エチル中に取り、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、イソ−ヘキサン〜１：１ 酢酸エチル／イソ−ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を泡状物として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２８Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ４）  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．３５  （方法Ａ）
【００６４】
調製１ｆ：５−ブロモ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製１ｅと同様であり、工程Ｃで使用した調製２ａの生成物を調製２ｂから得られた（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３）  ４７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７６  （方法Ａ）
【００６５】
調製１ｇ：６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
工程Ａ：２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタナミン
氷酢酸（３００mL）中の２−（４−メトキシフェニル）エタナミン（２５．０ｇ、０．１６５mol）の溶液に、氷酢酸（２００mL）中の臭素（３１．７ｇ、０．１９８mol）の溶液を滴下した。すぐさま白色の沈殿物が生じ、反応物を室温で４８時間撹拌した。白色の固体を濾別し、ヘキサンで洗浄して、臭化水素酸塩を得た。母液を蒸発させ、これを少量の酢酸及びヘキサンで洗浄した。これらの塩を水に溶解し、ｐＨを８に調整した。懸濁液をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００６６】
工程Ｂ：Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタナミン（６００mg）をＴＦＡＡ ６mL及びＤＣＭ ６mLに溶解し、混合物を１時間撹拌した。それを氷浴中で冷却し、水２４mLを混合物に加えた。有機相を水で数回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００６７】
工程Ｃ：１−（６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
酢酸中の４０％硫酸の溶液（１５０mL）に、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５．５ｇ、５２．４mmol）及びパラホルムアルデヒド（２．４ｇ、８０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配）で精製した。
【００６８】
工程Ｄ：１−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
アルゴン雰囲気下、ＤＣＭ ２０mL中の１−（６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１mmol）の溶液を、−３０℃で、ＤＣＭ ３０mL中の三臭化ホウ素（１mmol）の予冷溶液にゆっくり加えた。得られた溶液を−１２℃までゆっくり温め、１６時間撹拌した。氷を加えることによって反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＤＣＭの勾配）で精製した。
【００６９】
工程Ｅ：トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
１−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５．７２ｇ、１７．７mmol）及びピリジン２．２mL（２．１２ｇ、２６．５mmol）をＤＣＭ（１３０mL）に溶解した。０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２１．２mL（２１．２mmol）（ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下し、その温度を室温まで放温した。反応が適切な変換に達したときに、それをブラインで希釈した。層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてへプタン及び酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルを得た。
【００７０】
工程Ｆ：６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
トリフルオロメタンスルホン酸６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル（９１２mg、２．０mmol）及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２１４６mg（０．２mmol）を、ＤＭＦ１５mL及びＨ２Ｏ５mLに溶解した。ＴＥＡ５６０μL（４０４mg、４．０mmol）を加え、混合物をＣＯ雰囲気下（１bar）７５℃で撹拌した。反応が適切な変換に達したときに、それをＤＣＭで希釈し、０．２M ＨＣｌ水溶液で抽出した。層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びメタノールを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸を得た。
【００７１】
調製１ｈａ：１−｛６−ブロモ−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の調製１ｇからの酸（２ｇ、０．０１mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９８mL、１１．３６mmol）、調製２ａからのアミン（１．３９ｇ、５．９６mmol）及びＨＢＴＵ（２．１５ｇ、５．６８mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、次に、酢酸エチルに再溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中３％メタノール）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２６Ｈ２７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３）  ５６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２６  （方法Ｂ）
【００７２】
調製１ｈｂ：１−｛６−ブロモ−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
手順は、調製１ｈａと同様であり、調製２ａからのアミンを調製２ｂからのアミンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２）  ４８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４６  （方法Ｂ）
【００７３】
調製２ａ：（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ベンジル
ジクロロメタン１６０mL中の（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン-カルボン酸５ｇ（１６mmol）の溶液に、モルホリン１．５mL（１７．６mmol）、次に、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン９mL（６４mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）３．３ｇ（１９．２mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２．６ｇ（１９．２mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に、塩化アンモニウムの溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固させる。次に、そのように得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）によって精製する。生成物を泡状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ｄｍｓｏ−ｄ６；  ３５３°Ｋ）：  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ  ベンジル）；  ７．１５  （ｍ，  ４Ｈ  芳香族）；  ５．２−５．０  （ｍ，  ３Ｈ，  ２Ｈ  ベンジル，  １Ｈ  ジヒドロイソキノリン）；  ４．７５−４．５  （２ｄ，  ２Ｈ  ジヒドロイソキノリン）；  ３．５５−３．３  （ｍ，  ８Ｈ  モルホリン）；  ３．１５−２．９  （２ｄｄ，  ２Ｈ  ジヒドロイソキノリン）
ＩＲ：  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ：  １６９４；１６５０  ｃｍ−１
【００７４】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン２７８mL中の工程Ａで得られた生成物５．３ｇ（１３．９mmol）の溶液に、周囲温度で、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ １４mL（２７．８mmol）を加える。全体を８０℃で４時間加熱する。それを周囲温度まで戻し、次に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ ７mL（１４mmol）を加える。反応混合物を再度８０℃で２時間加熱する。その後、テトラヒドロフランを蒸発除去し、次に、メタノール、次に、５Ｎ塩酸５．６mL（２７．８mmol）をゆっくり加える。混合物を周囲温度で一晩、次に、８０℃で１時間撹拌する。その後、ｐＨが８に達するまで、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に加え、次に、酢酸エチルによる抽出を行う。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固させる。標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ｄｍｓｏ−ｄ６；  ３５３°Ｋ）：  ７．４３−７．３０  （未分離ピーク，  ５Ｈ  ベンジル）；  ７．１９  （ｍ，  ４Ｈ  芳香族）；  ５．１６  （ｍ，  ２Ｈ，  ２Ｈ  ベンジル）；  ４．７９−４．２９  （ｄ，  ２Ｈ  ジヒドロイソキノリン）；  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ  ジヒドロイソキノリン）；  ３．５０  （ｍ，  ４Ｈ  モルホリン）；  ３．０２−２．８０  （ｄｄ，  ２Ｈ  ジヒドロイソキノリン）；  ２．４２−２．２８  （未分離ピーク，  ５Ｈ，  ４Ｈ  モルホリン，  １Ｈ  モルホリン）；  ２．１５  （ｄｄ，  １Ｈ  モルホリン）
ＩＲ：  ν：  ＞ＣＨ：  ２８１０  ｃｍ−１；  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ：  １６９４  ｃｍ−１；  ν：  ＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：  １１１４  ｃｍ−１；  ν：  ＞ＣＨ−Ａｒ：  ７５１；  ６９７  ｃｍ−１
【００７５】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
エタノール６７mL中の工程Ｂの化合物４．９ｇ（１３．４mmol）の溶液に、周囲温度で、二水酸化パラジウム０．９８０ｇ（２０質量％）を加える。反応混合物を、水素１．２bar下、周囲温度で４時間置く。その後、それをワットマンフィルターに通し、次に、パラジウムをエタノールで数回すすぐ。濾液を蒸発乾固させる。標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ｄｍｓｏ−ｄ６；  ３００°Ｋ）：  ７．１２−７．０  （未分離ピーク，  ４Ｈ  芳香族）；  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．６０  （ｔ，  ４Ｈ  モルホリン）；  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．６８  （ｄｄ，  １Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．５−２．３  （未分離ピーク，  ８Ｈ，  １Ｈ  テトラヒドロイソキノリン，  ６Ｈ  モルホリン，  １Ｈ  ＮＨ）
ＩＲ：  ν：  ＞ＮＨ：  ３３２２  ｃｍ−１；  ν：  ＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜：  １１１５  ｃｍ−１；  ν：  ＞ＣＨ−Ａｒ：  ７４２  ｃｍ−１
【００７６】
工程Ｄ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
工程Ｃで得られた遊離塩基を最小容量のジクロロメタンに溶解する。その撹拌溶液に、室温で、ジエチルエーテル中の１M ＨＣｌ溶液（３当量）を加える。反応物を１５分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に、真空下で乾燥させて、生成物を与える。
【００７７】
調製２ｂ：（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ：３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
０℃に冷却したメタノール（３mL／mmol）中の３−メチルイソキノリン及びＮｉＣｌ２＊６Ｈ２Ｏ（１．２当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２当量）を１時間かけて少しずつ加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に、水の添加によってクエンチする。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を与える。
【００７８】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａからの生成物（４．５ｇ）を１：９ イソプロパノール／へプタン混合物（５５mL）に溶解し、得られた溶液をＩＣカラム（５０×５００mm、粒径２０um）上に繰り返し注入し、周囲温度、流速５０ml／分で、０．０５％ジエチルアミンを含有する２−プロパノール／へプタンの５：９５混合物で溶離する。これらの条件下で、第二の分画として（Ｒ）−異性体が溶離された。
【００７９】
調製２ｃ：［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert−ブチル
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
この化合物は、文献（R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009）からのプロトコルを使用して、ジクロロメタンに溶解したクロロギ酸ベンジル及びトリエチルアミンの存在下、（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメタノール１５ｇ（９１．９mmol）から開始して得られる。シリカゲル上で精製（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配）した後、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （３００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｏ−ベンジル）；  ７．１５  （ｓ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ５．１３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２−Ｐｈ）；  ４．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．４７  （ｍ，  Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ）；  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．３９  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ）；  ３．２３  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＣＨ２ＯＨ）；  ２．９３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）
ＩＲ：  ν  ＯＨ：  ３４１６  ｃｍ−１；  ν  ＜Ｃ＝Ｏ  １６９４  ｃｍ−１；  ν  芳香族  ＞Ｃ−Ｈ：  ７５４  ｃｍ−１
【００８０】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
この化合物は、文献（D. Page et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001）からのプロトコルを使用して、ＴＨＦに溶解したジフェニルホスホリルアジド及びトリフェニルホスフィンの存在下、工程Ａで得られた化合物２３ｇ（７７．３mmol）から開始して得られる。シリカゲル上で精製（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配）した後、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ７．３６  （ｍ，  ５Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｏ−ベンジル）；  ７．１９  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２−Ｐｈ）；  ４．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．５３  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｎ３）；  ３．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）
ＩＲ：  ν  Ｎ３：  ２０９５  ｃｍ−１；  ν  ＜Ｃ＝Ｏ：１６９４  ｃｍ−１；  ν  芳香族  ＞Ｃ−Ｈ：  ７５４  ｃｍ−１
【００８１】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ ６５０mL中の工程Ｂで得られたアジド化合物２０．９ｇ（６４．５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン２５．５ｇ（９７．２mmol）及び水１５７mLを順次加える。完全バッチ（complete batch）を還流下で２時間３０分間加熱する。次に、反応混合物を濃縮乾固し、次に、残留油状物をイソプロピルエーテル中に取る。白色の沈殿物が現れ、これを濾別し、イソプロピルエーテルで洗浄する。次に、濾液を濃縮乾固し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）によって精製する。標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｏ−ベンジル）；  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２−Ｐｈ）；  ４．７５−４．３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＮＨ２）；  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ２）
ＩＲ：  ν  ＮＨ２：  ３４００−３３００  ｃｍ−１；  ν  ＜Ｃ＝Ｏ：  １６８８  ｃｍ−１
【００８２】
工程Ｄ：（３Ｓ）−３−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン６３０mL中の工程Ｃで得られた化合物１８．４ｇ（６２．１mmol）の溶液に、トリエチルアミン１７．５mL（１２４mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル１４．９ｇ（６８．３mmol）を少しずつ順次加える。完全バッチを周囲温度で２時間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、次に、酢酸エチルを加える。有機相を１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に、飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。乾燥後、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配）によって精製して、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｏ−ベンジル）；  ７．１５  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨＢｏｃ）；  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２−Ｐｈ）；  ４．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．９５  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン＋ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）；  ２．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ，  ＮＨＢｏｃ）
ＩＲ：  ν  ＮＨ：  ３３５１  ｃｍ−１；  ν  ＜Ｃ＝Ｏ：  １６８６  ｃｍ−１
【００８３】
工程Ｅ：［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］カルバミン酸tert−ブチル
酢酸エチル６００mL中の工程Ｄで得られた化合物２１ｇ（５３mmol）の溶液に、１０％パラジウム炭素２．１ｇを加える。完全バッチを、１．３barの二水素（dihydrogen）圧下、周囲温度で５時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過し、次に濃縮乾固する。標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ７．１５  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  Ｈ  テトラヒドロ-イソキノリン）；  ６．８５  （ｔ，  １Ｈ，  ＮＨＢｏｃ）；  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）；  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．６５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロ-イソキノリン）；  ２．４０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｈ  テトラヒドロイソキノリン）；  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ，  ＮＨＢｏｃ）
ＩＲ：  ν  ＮＨ：  ３３８６−３２０５  ｃｍ−１（ＮＨ  アミド）；  ν  ＜Ｃ＝Ｏ：  １６８８  ｃｍ−１；  ν  ＮＨ：  １５２６  ｃｍ−１（ＮＨ  アミン）
【００８４】
調製２ｄ：（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
ジクロロメタン１００mL中の［（３Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ-イソキノリン−３−イル］酢酸３ｇ（１０．３０mmol）の溶液に、モルホリン１．１０mL（１１．３２mmol）を滴下し、トリエチルアミン４．３mL（３０．９mmol）、１，２−ジクロロメタン２．２０ｇ（１２．４０mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール１．７０ｇ（１．６８mmol）全体を滴下する。完全バッチを周囲温度で１５時間撹拌する。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、中性になるまで１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次に、飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製後、標記生成物を油状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ｄｍｓｏ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ７．２０−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．７５−４．２０  （２ｍ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ２  α  〜  テトラヒドロイソキノリン  Ｎ）；  ３．６０  （ｍ，  ８Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  モルホリン）；  ３．００  及び  ２．７０  （２  ｄｄ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈ，  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．５０−２．２０  （２ｄ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ２ＣＯ）；  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ，  ｔＢｕ）
ＩＲ：  ν  Ｃ＝Ｏ：  １６８７；  １６２５  ｃｍ−１
【００８５】
工程Ｂ：１−（モルホリン−４−イル）−２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エタノン塩酸塩
ジクロロメタン１６mL中の工程Ａで得られた化合物２．８８ｇ（７．１８mmol）の溶液に、１Ｍエーテル性ＨＣｌ溶液８０mL（８０mmol）を滴下する。完全バッチを周囲温度で１５時間撹拌し、次に、懸濁液を濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ｄｍｓｏ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ９．８０−９．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ２＋）；  ７．３０−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ２  α  〜  テトラヒドロイソキノリン  Ｎ）；  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．７０−３．４０  （２ｍ，  ８Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  モルホリン）；  ３．１５  及び  ２．８  （ｍ，  ４Ｈ，  脂肪族  Ｈ，  ＣＨ２  テトラヒドロイソキノリン  及び  ＣＨ２ＣＯ）
ＩＲ：  ν  −ＮＨ２＋：  ２８００−１９００  ｃｍ−１；  ν  Ｃ＝Ｏ：  １６２０  ｃｍ−１
【００８６】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＭＴＢＥ ２２mL及びジクロロメタン５mL中の工程Ｂで得られた化合物２．２ｇ（７．４４mmol）の溶液を調製する。氷浴中０℃で冷却した後、次に、テトラヒドロフラン中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液１５mL（１５mmol）を滴下する。次に、完全バッチを周囲温度で６時間撹拌する。それを０℃に置き、次に、５M ＮａＯＨ溶液１mLを滴下する。完全バッチを周囲温度で４５分間撹拌する。次に、固体を濾別し、ＭＴＢＥ、次に、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮乾固する。そのようにして得られた油状物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍエーテル性ＨＣｌ溶液６．３mLを滴下する。完全バッチを周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過する。そのようにして得られた結晶をエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、標記生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ｄｍｓｏ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  １１．３５  ＋  ９．８０  （２ｍ，  ２Ｈ，  ＮＨ２＋）；  １０．００  （ｍ，  Ｈ，  ＮＨ＋）；  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  テトラヒドロイソキノリン）；  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ２  α  〜  テトラヒドロイソキノリン  Ｎ）；  ４．００  ＋  ３．８５  （２ｍ，  ４Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ２  α  〜  モルホリン  Ｎ）；  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．５５−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  ＣＨ  α  〜  モルホリン  Ｏ  及び  ＣＨ２−モルホリン）；  ３．１５  （ｄｄ，  １Ｈ，  脂肪族  Ｈ，  ＣＨ２  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈ，  ＣＨ  α  〜  モルホリン  Ｏ）；  ２．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  脂肪族  Ｈ，  ＣＨ２  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．３０  ＋  ２．１５  （２ｍ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈ，  ＣＨ２−テトラヒドロイソキノリン）
ＩＲ：  ν  ＮＨ＋  ／  −ＮＨ２＋：  ３５００〜２２５０  cm−１；  ν  Ｃ＝Ｃ：  弱い１５９３cm−１；  ν  芳香族  Ｃ−Ｈ：  ７６５  cm−１
【００８７】
調製２ｅ：｛２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
標記化合物は、（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸から開始して、文献（Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004）からのプロトコルに基づいて得られる。
【００８８】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
０℃に置いた無水ＣＨ２Ｃｌ２ ３５０mL中の工程Ａの化合物１０．６ｇ（３５．６mmol）の溶液に、順次、トリエチルアミン１０．１mL（７１．２mmol）を加え、次に、メタンスルホニルクロリド３．１mL（３９mmol）を滴下する。次に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次に、水をゆっくり加えることによって加水分解を行う。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。次に、有機相を合わせ、中性になるまで１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。次に、これらをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの勾配）による精製後、予想される生成物を泡状物の形態で得る。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ＝（Ｍ  ＋  Ｈ）＋＝３７５
【００８９】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
無水ＤＭＳＯ ２５０mL中の工程Ｂで得られた化合物１５．４ｇ（４１．０２mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム２２ｇ（４４９mmol）を加える。次に、完全バッチを６０℃で１２時間加熱する。それを放冷し、次に、酢酸エチルを加えることによって反応混合物を希釈する。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して加水分解を行う。酢酸エチルで２回再度抽出した後、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７／３）による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１
【００９０】
工程Ｄ：（３Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
０℃に置いた無水ＴＨＦ ３００mL中の工程Ｃで得られた化合物１５．４ｇ（５０．３mmol）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦの１Ｎ溶液を滴下する。反応混合物を徐々に周囲温度まで戻し、次に、完全バッチを１４時間撹拌する。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり加えることによって反応混合物を加水分解する。酢酸エチルで２回抽出した後、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濃縮乾固した後、予想される生成物を泡状物の形態で得て、これをさらに精製することなくそのまま次の保護工程に使用する。
【００９１】
工程Ｅ：（３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２ ６７０mL中の工程Ｄで得られた化合物１５．６ｇ（５０．３mmol）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ １３．２ｇ（６０．３６mmol）を少しずつ、トリエチルアミン１４mL（１００．６mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを順次加える。完全バッチを周囲温度で５時間撹拌する。次に、反応混合物を水で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濃縮乾固及びシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／ＡｃＯＥｔの勾配）による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ＝（Ｍ  ＋  Ｈ）＋＝４１１
【００９２】
工程Ｆ：｛２−［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
無水ＭｅＯＨ ２１０mL中の工程Ｅで得られた化合物１０．４ｇ（２５．５mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ２．７１ｇ（２．５５mmol）を加える。完全バッチを３０分間脱気し、次に、水素雰囲気下で１６時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過し、濃縮乾固する。予想される生成物を固体の形態で得て、これをペンタン／Ｅｔ２Ｏ（９０／１０）の混合物中に取り、トリチュレートし、濾過する。乾燥後、生成物を固体の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （４００  ＭＨｚ；  ｄｍｓｏ−ｄ６；  ３００Ｋ）：  ７．１−６．９８  （ｍ，  ４Ｈ，  芳香族  Ｈｓ，  テトラヒドロイソキノリン）；  ６．８３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）；  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  テトラヒドロイソキノリン）；  ３．０９  （ｑ，  ２Ｈ，  ＣＨ２ＮＨＢｏｃ）；  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  テトラヒドロイソキノリン）；  ２．７０  及び  ２．３９  （２ｍ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ，  テトラヒドロイソキノリン）；  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ，  脂肪族  Ｈｓ）；  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ，  ＮＨＣＯＯｔＢｕ）
ＩＲ：  ν：  ＞ＮＨ：  ３３７８，  −３２０１  ｃｍ−１  （アミン，  アミド）；  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ：  １６８３  ｃｍ−１（アミド）；  ν：  ＞ＮＨ：  １５２４ｃｍ−１  （アミド）；  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ：  １１６８  ｃｍ−１
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７
【００９３】
調製２ｆ：（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
工程Ａ：４−メチルベンゼンスルホン酸｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル
手順は、調製１’の工程Ａの手順と同じである。
【００９４】
工程Ｂ：２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパン酸tert−ブチル
ＭＴＢＥ ３０mL中のＮａＨ（６０％）１ｇ（２５．０８mmol）の懸濁液に、無水ＭＴＢＥ ２０mL中の３−モルホリノ−３−オキソプロパン酸tert−ブチル５ｇ（２１．８１mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次に、工程Ａで得られた化合物を粉末の形態で加える。そのバッチを６０℃で３０時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液１００mLを加える。得られた溶液をジクロロメタンで抽出する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
ＮＭＲ  １Ｈ  （５００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７．６３／７．５９  （２ｄ，  ２  Ｈ），  ７．３／７．２６  （２ｄ，  ２  Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０９／６．９７  （２ｔ，  ２  Ｈ），  ４．６４／４．５５／４．３６／４．２８  （２ＡＢ，  ２  Ｈ），  ４．２５／４．１１  （２ｍ，  １  Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３−３．４８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５７−３．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３２／２．３１  （２ｓ，  ３  Ｈ），  １．８８／１．７９  （２ｍ，  ２  Ｈ），  １．３９／１．３８  （２ｓ，  ９  Ｈ）
ＩＲ  （ＡＴＲ）  ｃｍ−１：ν：  ＞Ｃ＝Ｏ  ：  １７３１（エステル）；  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ  ：  １６４４  （アミド）；  ν：  −ＳＯ２  ：  １３３４−１１５６；ν：  ＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜  ：  １１１５；  γ：＞ＣＨ−Ａｒ  ：  ８１５−７４６−７０９
【００９５】
工程Ｃ：２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパン酸
ジオキサン４０mL中の工程Ｂで得られた化合物９．５ｇ（１７．９７mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液２０mLを滴下する。そのバッチを周囲温度で４８時間撹拌し、次に、溶液を濃縮乾固する。乾燥後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
ＮＭＲ  １Ｈ  （４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６  （２＊ｄ，  ２  Ｈ），  ７．３  （２＊ｄ，  ２  Ｈ），  ７．１／６．９５  （２＊ｍ，  ４  Ｈ），  ４．７−４．２  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．２５／４．１２  （２＊ｍ，  １  Ｈ），  ３．９−３．３  （ｍ，  ９  Ｈ），  ２．５５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ２．３  （２＊ｓ，  ３  Ｈ），  １．８  （ｔ，  ２  Ｈ）
ＩＲ  （ＡＴＲ）  ｃｍ−１  ：  ν：  −ＯＨ  ：  ３５００  a  ２０００；  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ  ：  １７２７  （酸（acide））  ；  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ  ：  １６３４  （アミド）；  ν：  −ＳＯ２  ：  １３３０−１１５５
【００９６】
工程Ｄ：３−｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ １００mL中の工程Ｃで得られた化合物７．８０ｇ（１６．５１mmol）の溶液に、固体塩化ナトリウム１．１６ｇ（１９．８３mmol）を加え、次に、水５mLを滴下する。そのバッチを１３０℃で１時間撹拌し、次に、溶液を３／４まで濃縮する。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化リチウム溶液、次に飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
ＮＭＲ  １Ｈ  （４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７．６５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．３  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．１５／７  （２  ｍ，  ４  Ｈ），  ４．６  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４  （２  ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６  （２  ｄｄ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５  （ｑｕａｄ．，  ２  Ｈ）
ＩＲ  （ＡＴＲ）  ｃｍ−１  ：  ν：  ＞Ｃ＝Ｏ  ：  １６３９  ；  ν：  −ＳＯ２  ：  １３３１−１１５６  ；  γ  ＞ＣＨ−Ａｒ  ：  ８１５−６７５
【００９７】
工程Ｅ：（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＭＴＢＥ ６０mL及びジクロロメタン１４mL中の工程Ｄで得られた化合物６．０ｇ（１４．０mmol）の溶液に、ＬＡＨ１．０６ｇ（２８mmol）を５分間かけて少しずつ加える。そのバッチを周囲温度で１５時間撹拌する。水１．５mLを滴下し、撹拌を１５分間行う。次に、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．５mLを滴下し、撹拌を１５分間行う。次に、反応混合物をＭＴＢＥ及びジクロロメタンで希釈する。次に、懸濁液を濾過し、沈殿物をＭＴＢＥ及びジクロロメタンで洗浄する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
ＮＭＲ  １Ｈ  （４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７．６８  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．１  （マッシフ（massif），  ４  Ｈ），  ４．６５／４．２３  （ＡＢ，  ２  Ｈ），  ４．２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  ４  Ｈ），  ２．７／２．６  （ＡＢｘ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  ４  Ｈ），  ２．２  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．４／１．３  （２ｍ，  ４  Ｈ）
ＩＲ  （ＡＴＲ）  ｃｍ−１  ：  ν：  −ＳＯ２  ：  １３３３−１１５８
【００９８】
工程Ｆ：（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノール２０mL中の工程Ｅで得られた化合物１．５０ｇ（３．６２mmol）の溶液に、マグネシウム(削状）２．０ｇ（８２．３mmol）を少しずつ加える。そのバッチを超音波の存在下で９６時間撹拌する。次に、反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄し、濾液を濃縮乾固する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製後、予想される生成物を油状物の形態で得る。
ＮＭＲ  １Ｈ  （４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７．３  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．１  （ｔ，  ２  Ｈ），  ７．１  （ｄ＋ｔ，  ３  Ｈ），  ７  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  ４  Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７２／２．４５  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  ４  Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  ２  Ｈ），  １．６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）
ＩＲ  （ＡＴＲ）  ｃｍ−１  ：  ν：  ＞ＮＨ２＋／ＮＨ＋  ：  ３５００−２３００  ；  ν：  ＞Ｃ−Ｏ−Ｃ＜  ：  １１１５
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ）：
原式（Formule brute）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：２６１．１９６１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：２６１．１９５９
【００９９】
工程Ｇ：（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
工程Ｆで得られた遊離塩基を最小容量のジクロロメタンに溶解する。その撹拌溶液に、室温で、ジエチルエーテル中の１M ＨＣｌ溶液（３当量）を加える。反応物を１５分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加える。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に、真空下で乾燥させて、生成物を与える。
【０１００】
調製２ｇ：Ｎ，Ｎ−ジメチル［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］アミン二塩酸塩
手順は、調製２ａのプロセスと同様であり、工程Ａで使用したモルホリンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンに置き換える。
【０１０１】
調製２ｈ：（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
手順は、調製２ａのプロセスと同様であり、工程Ａで使用したモルホリンを１−メチル−ピペラジンに置き換え、かつ工程Ｄ（塩形成の工程）において４．５当量のジエチルエーテル中の１M ＨＣｌ溶液を使用する。
【０１０２】
調製３ａ：４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−メチルアニリン
１％エタノールを含有するジクロロメタン６５mL中の４−メチルアミノ−フェノール３．６９ｇ（３０mmol）及びイミダゾール３．２０ｇ（４７mmol）の溶液に、周囲温度で急速に撹拌しながらtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド５．８８ｇ（３９mmol）を加える。３０分後、混合物を水１６０mLに注ぐ。有機相を分離し、水相をジクロロメタン５０mLで抽出する。その後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固させる。次に、そのように得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００：１）によって精製して、生成物（６．２ｇ、８７％）を油状物として与える。
【０１０３】
調製３ｂ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリン
臭化ベンジル（１．７９mL、１５．０８mmol）を、アセトン（２０mL）中の４−ヒドロキシジフェニルアミン（２．５４ｇ、１３．７１mmol）、炭酸セシウム（５．５８ｇ、１．２５当量）及びヨウ化カリウム（２８３mg、０．１当量）の混合物に加えた。混合物を撹拌し、５０℃で１．２５時間加熱した。この後、さらなる量の臭化ベンジル（０．２当量）及び炭酸セシウム（０．２当量）を加え、混合物を４５分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次に、酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を真空内で除去した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Combiflash；120g SilaSep Silicaカラム）によって精製して、所望の生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ）  ２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４８  （方法Ｂ）
【０１０４】
調製３ｃ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチルアニリン
工程Ａ：tert−ブチル−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］カルバマート
ＤＭＦ（４００mL）中のtert−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）カルバマート（２５ｇ、０．１２mol）及び炭酸カリウム（２４．７７ｇ、０．１８mol）の混合物に、臭化ベンジル（２２．４８ｇ、０．１３mmol）を加え、反応物を５０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、水（１００mL）を加えたところ、白色の固体の沈殿が起こった。さらに水（５００mL）を加え、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。固体物質を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に、この固体物質をジクロロメタン（２５０mL）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の物質（３２．０５ｇ、０．１１mmol）を白色の結晶固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３）  ２００  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４５  （方法Ｂ）
【０１０５】
工程Ｂ：tert−ブチル−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチルカルバマート
ＴＨＦ（５０mL）中の工程Ａで得られた化合物（５ｇ、１６．７mmol）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（１．３４ｇ、３３．４mmol）を少しずつ加え、得られた混合物を４０分間撹拌した。ヨードエタン（２．６９mL、３３．４mmol）を加え、反応物を周囲温度で１時間、次に４０℃で約１６時間撹拌した。反応物を冷却し、水でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、次にisolute上に吸着させ、イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中１５％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、80g RediSep（商標）シリカカートリッジ）によって精製して、所望の生成物（５．３７ｇ、１６．４mmol）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３）  ２２８  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５２  （方法Ｂ）
【０１０６】
工程Ｃ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチルアニリン
ジクロロメタン（５０mL）中の工程Ｂで得られた化合物（５．３７ｇ、１６．４mmol、１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（５mL）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、次にisolute上に吸着させて、イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中２５％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、40g RediSep（商標）シリカカートリッジ）によって精製して、生成物を黄色の油状物（３．２４ｇ、１４．２５mmol）として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ）  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０３  （方法Ｂ）
【０１０７】
調製３ｄ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−プロピルアニリン
手順は、調製３ｃと同様であり、工程Ｂで使用したヨードエタンを１−ヨードプロパンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ）  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
【０１０８】
調製３ｅ：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ブチルアニリン
手順は、調製３ｃと同様であり、工程Ｂで使用したヨードエタンを１−ヨードブタンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ）  ２５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５６  （方法Ｂ）
【０１０９】
調製３ｆ：４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ：４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
酢酸（６０mL）中の臭素（６．５８mL、０．１３mol）の溶液を、滴下漏斗を用いて、酢酸（３００mL）中の１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１５．０ｇ、０．１２mol）の溶液に滴下する。全体を周囲温度で２４時間撹拌する。次に、水３００mLを含有するビーカーに反応混合物を注ぐ。形成された固体を濾別し、水ですすぐ。次に、それをジクロロメタン（３００mL）に溶解し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、予想される生成物を固体の形態で与える。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ２．２５  （ｓ，  ３  Ｈ）、３．６７  （ｓ，  ３  Ｈ）、６．７４  （ｓ，  １  Ｈ）
【０１１０】
工程Ｂ：４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
トルエン（２０mL）中の前行程の化合物（１．５ｇ、７．５３mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（２．０２ｇ、９．０４mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１．４５ｇ、１５．０６mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１３ｇ、０．３０mmol）の溶液に窒素をパージする。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２８ｇ、０．３０mmol）を加え、次に、反応が完了するまで（ＴＬＣによってモニタリングする）、反応混合物を９０℃で加熱する。加熱を停止し、混合物を周囲温度まで戻す。水（７５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×７５mL）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に濃縮する。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチルとへプタンの混合物（０〜３０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。そのように得られた生成物をへプタン中に温めながら溶解し、沈殿物を周囲温度で次に０℃で撹拌する。固体を濾別し、濾液に対してその操作を繰り返して、予想される化合物を固体の形態で与える。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ０．１５  （ｓ，  ６  Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９  Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．６８  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：  ４．３４，  ９．７２，  １８．３０，  ２５．８８，  ３２．９４，  １０１．２７，  １１４．３７，  １１４．７０，  １１６．４１，  １２０．７３，  １２４．５２，  １３１．２３，  １４１．５４，  １４８．２７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３４２．３
【０１１１】
調製４ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：１−ホルミルピペリジン−２−カルボン酸
０℃に冷却したギ酸（２５０mL）中のＤＬ−ピペコリン酸（３３．４５ｇ、２５９mmol）の混合物に、無水酢酸（１７１mL、１．８１mol）を約６０分間かけて滴下する。反応混合物を室温まで放温し、約１６時間撹拌し、次に氷水浴中で冷却する。水（２５０mL）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に真空内で濃縮する。トルエンを加えて真空内で蒸発させ（３×５０mL）、水及び酢酸を共沸して除去し、次に、残渣をジクロロメタン（６０mL）に溶解し、疎水性フリットに通して濾過し、濾液を真空内で蒸発させて、生成物を油状物として与える。
【０１１２】
工程Ｂ：５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボン酸メチル
ジクロロエタン（１００mL）中の工程Ａで得られたホルミル化ピペコリン酸（１３．２６ｇ、８４．４８mmol）の撹拌溶液に、塩化トシル（１７．６９ｇ、９２．８mmol）、続いて、メチル−α−クロロアクリラート（１５．４mL、１５１．８６mmol）を加える。次に、トリエチルアミン（２３．５２mL、１６８．７４mmol）を滴下する。反応混合物を１０分間撹拌した後、加熱還流する。３時間後、反応物を室温まで冷まし、さらなる量のメチル−α−クロロアクリラート（６．０mL、５９．１mmol）を加え、続いて、トリエチルアミン（１１mL、７８．９mmol）を滴下して、反応物を還流下で約１６時間加熱する。反応混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタンと１M ＨＣｌで分液し、セライトパッドに通して濾過し、相を分離する。有機相を、１N ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで順次洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、次にシリカゲル上に吸着させ、イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中３０％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、220g RediSep（商標）シリカカートリッジ）によって精製して、油状物を得る。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２）  １８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１３  （方法Ｂ）
【０１１３】
工程Ｃ：５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボン酸
ジオキサン（１５mL）中の工程Ｂで得られたエステル（２ｇ、１１．２mnol）の溶液に、水（１５mL）中のＬｉＯＨ（９３６mg、２２．３mmol）の溶液を加え、反応物を１００℃で５時間撹拌する。反応物を冷却し、水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に真空下で乾燥させ、生成物を粉状物として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２）  １６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．７２  （方法Ａ）
【０１１４】
工程Ｄ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ｃで得られた酸（１ｇ、６．０５mmol）を最小容量のトルエンと共に共沸させ、次に、無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解する。これを窒素下で−１０℃まで冷却し、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ、３mL、６．０５mmol）を滴下し、次に、温度を−１０℃に維持しながら１時間撹拌する。ジクロロメタン（３mL）中のピリジン（０．７３mL、９．０８mmol）及び４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリン（１．４２ｇ、６．７mmol）の溶液を−１０℃で反応混合物に滴下し、次に、周囲温度まで放温する。４時間後にさらにピリジン（０．２４mL、３mmol）を加え、撹拌を周囲温度で約１６時間維持する。反応混合物を充填済シリカカラム上に装填し、イソ−ヘキサン〜４０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンの勾配で精製して、所望の生成物を粉状物として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６８  （方法Ａ）
【０１１５】
工程Ｅ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−ブロモ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
窒素下、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（３５mL）中の工程Ｄで得られた化合物（３．４９ｇ、９．６８mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１当量）を少しずつ加え、次に、得られた混合物を１時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放温し、次に、酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗生成物を、イソ−ヘキサン〜１：１ 酢酸エチル／イソ−ヘキサンの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、次に、エーテルでトリチュレートし、濾過して、粉末を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｂｒ）  ４３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７４  （方法Ａ）
【０１１６】
工程Ｆ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（８３mL）中の工程Ｅで得られた臭化物（６．４７ｇ、１４．７３mmol）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．１７Ｍ、７．４７mL、１６．２０mmol）を約２０分間かけて滴下する。さらに１５分後、２−イソプロイル（isoproyl）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６１mL、１７．６７mmol）を滴下し、撹拌を１５分間続ける。飽和塩化アンモニウム溶液２０mLの添加によって反応混合物を−７８℃でクエンチし、次に周囲温度まで放温する。反応混合物を水と酢酸エチルで分液し、相を分離する。有機相を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空内で固体まで濃縮する。次に、固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、冷エーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、生成物を粉状物として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２９Ｈ３５ＢＮ２Ｏ４）  ４８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５９  （方法Ｂ）
【０１１７】
調製４ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（５０ml）中の２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート（５ｇ、３２．６４mmol）の冷却溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ（２．６１ｇ、６５．２８mmol）を加え、得られた混合物を０℃で４０分間撹拌する。次に、ヨウ化メチル（４．０７ml、６５．２８mmol）を加え、１時間撹拌する。水（２０mL）の滴下によって反応物をクエンチし、次に、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出する。有機抽出物を１０％チオ硫酸塩水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン中に取り、CombiFlasｈ（１２０ｇシリカ、Ｈｅｘ〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）での精製のためにisolute上に装填し、所望の生成物を油状物として生成する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２）  １６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１１  （方法Ｂ）
【０１１８】
工程Ｂ：１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１，４−ジオキサン（６０mL）中の工程Ａからの生成物（５．３ｇ、３１．７mmol）の溶液に、水（６０ml）中の１M ＬｉＯＨ（２．６６ｇ、６３．４mmol）を加え、反応物を１００℃で約１６時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放冷し、水で希釈し、２M ＨＣｌで酸性化する。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、所望の生成物を与える。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物の追加のクロップを得る。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ７Ｈ９ＮＯ２）  イオン化なし；  ＲＴ  ０．７１  （方法Ｂ）
【０１１９】
工程Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｂから得られた酸（１ｇ、７．１９mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、これに、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．１５ｇ、８．６２mmol）を加え、周囲温度で２時間撹拌する。混合物を油状物まで濃縮し、これをトルエン（５０mL）に再溶解する。トルエン（１０ml）中の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリン（１．８４ｇ、８．６２mmol）の溶液を加え、得られた混合物を還流下で２時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放冷し、約１６時間静置する。反応物を酢酸エチルと水で分液し、分離し、有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をCombiFlash（８０ｇシリカ、Ｈｅｘ〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を固体として得る。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２）  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３３  （方法Ｂ）
【０１２０】
工程Ｄ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｃからの生成物（１．７４ｇ、５．１９mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、−７８℃に冷却する。次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２４mg、５．１９mmol）を添加が完了するまで少しずつ加え、次に１５分間撹拌する。反応混合物を周囲温度まで放温し、酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄する。次に、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（８０ｇシリカ、Ｈｅｘ〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ）  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４２  （方法Ｂ）
【０１２１】
工程Ｅ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ｄからの臭化物（１．７４ｇ、４．２１mmol）及び２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９４ｇ、５．０５mmol）を合わせ、無水ＴＨＦ（２０ml）に溶解する。反応混合物を窒素下で−７８℃に冷却し、続いて、２M ｎ−ＢｕＬｉ（２．１３ml、４．２５mmol）を５０分間かけて滴下する。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応物をクエンチし、周囲温度まで放温し、酢酸エチル中に希釈し、次に、水、続いてブラインで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油状物まで濃縮して、これをエーテルの添加によって固化する。再蒸発及び真空内での乾燥は、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２７Ｈ３３ＢＮ２Ｏ４）  ４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；    ＲＴ  １．５１  （方法Ｂ）
【０１２２】
調製４ｃ：Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製４ｂと同様であり、工程Ｃで使用した４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリンをＮ−メチルアニリンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２０Ｈ２７ＢＮ２Ｏ３）  ３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３９  （方法Ｂ）
【０１２３】
調製４ｄ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製４ｂと同様であり、工程Ｃで使用した４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリンをジブチルアミンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２１Ｈ３７ＢＮ２Ｏ３）  ３７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５５  （方法Ｂ）
【０１２４】
調製４ｅ：Ｎ−｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−メチル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、調製４ａと同様であり、工程Ｄ中の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリンを調製３ａからの４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｎ−メチルアニリンに置き換える。
【０１２５】
調製４ｆ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−フェニル−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、調製４ａと同様であり、工程Ｄ中の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリンを調製３ｂからの４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−フェニルアニリンに置き換える。
【０１２６】
調製４ｇ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−１，２−ジメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製４ｂと同様であり、工程Ｃで使用した４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリンを調製３ｃからの４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチルアニリンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２８Ｈ３５ＢＮ２Ｏ４） ４７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４９  （方法Ｂ）
【０１２７】
調製４ｈ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製４ｂと同様であり、工程Ｃで使用した４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリンを調製３ｄからの４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−プロピルアニリンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ２９Ｈ３７ＢＮ２Ｏ４）  ４８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５７  （方法Ｂ）
【０１２８】
調製４ｉ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−ブチル−１，２−ジメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製４ｂと同様であり、工程Ｃで使用した４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルアニリンを調製３ｅからの４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ブチルアニリンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３０Ｈ３９ＢＮ２Ｏ４）  ５０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５５  （方法Ｂ）
【０１２９】
調製５ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
調製４ａで得られたボロン酸エステル（１．２２ｇ、２．５０mmol）及び調製１ｂで得られたトリフラート（１．１ｇ、２．５０mmol）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mLに懸濁し、混合物を４５分間脱気する（Ｎ２をバブリングして）。Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８８．５mg、０．１３mmol）を加え、得られた混合物を密閉し、直ちにマイクロ波中にて１３０℃で３０分間加熱する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、CombiFlashフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ジクロロメタン〜２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３９Ｈ４３Ｎ３Ｏ６）  ６５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５４  （方法Ｂ）
【０１３０】
工程Ｂ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
ジオキサン（１０mL）中の工程Ａで得られたエステル（７３０mg、１．１２mmol）の溶液に、水（５mL）中のＬｉＯＨ（９４mg、２．２４mmol）の溶液を加える。次に、反応物を９０℃で約１６時間加熱する。さらに、水（５mL）中のＬｉＯＨ９４mg（２．２４mmol）を加え、１時間撹拌して、反応を完了させる。混合物を冷却し、水で希釈し、希ＨＣｌ水溶液でｐＨを約４に酸性化する。生じた沈殿物を３０分間撹拌し、次に、濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ６）  ６３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４６  （方法Ｂ）
【０１３１】
調製５ｂ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオ
工程Ａ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
調製４ｂからのボロン酸エステル（１ｇ、１．７mmol）及び調製１ａからのノナフラート（０．９４ｇ、２．０４mmol）をＤＭＦ（２０mL）に溶解し、２０分間脱気する（窒素をバブリング）。炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０４mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０mg、０．０８５mmol）を加え、得られた混合物を直ちにマイクロ波中にて１３０℃で３０分間加熱する。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（１２０ｇシリカ、Ｈｅｘ〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、生成物を泡状物として得る。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３７Ｈ４１Ｎ３Ｏ６）  ６２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５５  （方法Ｂ）
【０１３２】
工程Ｂ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオ
ジオキサン（２０ml）中の工程Ａで得られたエステル（２．１７ｇ、３．４８mmol）の溶液にＬｉＯＨの水溶液（２Ｍ；３．４８mL、６．９６mmol）を加え、得られた混合物を還流下で約１６時間加熱する。反応混合物を周囲温度まで放冷し、濾過によって固体を除去する。溶液を濃縮して、所望の生成物を固体として得る。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３６Ｈ３９Ｎ３Ｏ６）  ６１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４７  （方法Ｂ）
【０１３３】
調製５ｃ：２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
工程Ａ：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
手順は、手順５ｂの工程Ａと同様であり、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを手順４ｃからの生成物に置き換える。
【０１３４】
工程Ｂ：２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
手順は、手順５ａからの工程Ｂと同様であり、６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチルを工程Ａからの生成物に置き換える。
【０１３５】
調製５ｄ：６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオ
手順は、調製５ｂと同様であり、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを手順４ｄからの生成物に置き換える。
【０１３６】
調製５ｅ：２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
工程Ａ：６−［１−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝（メチル）カルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル］−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
調製１ｃからのトリフラート（６１０mg、１．４９mmol）、調製４ｅからのボロン酸エステル（９１０mg、１．７９mmol）及び炭酸カリウム（４１２mg、２．９８mmol）をＴＨＦ／水に溶解し、１５分間脱気する（窒素バブリング）。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５mol%）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水続いてブラインで洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。そのように得られた粗生成物をCombiFlash（４０ｇシリカ；イソヘキサン〜酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３７Ｈ４９Ｎ３Ｏ５Ｓｉ）  ６４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．７１  （方法Ｂ）
【０１３７】
工程Ｂ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチル
手順は、調製１ａの工程Ｂと同様であり、７−ホルミル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルと５−ホルミル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルの２：１異性体混合物を６−［１−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝（メチル）カルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル］−７−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルに置き換える。観察された部分的な脱シリル化の完了を促進させるために、反応物を４５℃の外部温度で２４時間加熱した。
【０１３８】
工程Ｃ：２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
手順は、調製５ａの工程Ｂと同様であり、６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチルを６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−メチルに置き換える。
【０１３９】
調製５ｆ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（エチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオ
手順は、調製５ｂと同様であり、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを手順４ｇからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３７Ｈ４１Ｎ３Ｏ６）  ６２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５０  （方法Ｂ）
【０１４０】
調製５ｇ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（プロピル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオ
手順は、調製５ｂと同様であり、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを手順４ｈからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３８Ｈ４３Ｎ３Ｏ６）  ６３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５４  （方法Ｂ）
【０１４１】
調製６ａａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の調製５ａで得られた酸（１５０mg、０．２４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３mL、０．９６mmol）、ＨＢＴＵ（９１mg、０．２４mmol）及び調製２ａで得られた（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（７２mg、０．２４mmol）を加える。反応物を室温で１５分間撹拌し、次に、水で希釈し、得られた懸濁液を撹拌する。次に、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をCombiFlash（１２ｇシリカ、ジクロロメタン〜４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、次に、真空内で乾燥させて、生成物をガラス状の固体として得る。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５２Ｈ５９Ｎ５Ｏ６）  ８５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４９  （方法Ｂ）
【０１４２】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで得られたＢｏｃ保護物質（１７３mg、０．２mmol）をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１mL）を加える。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次に真空内で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートして沈殿物を与え、これを濾別し、真空下で乾燥させる。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）  ７５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
【０１４３】
調製６ａｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ（１０mL）中の調製５ａから得られた酸（０．８７ｇ、１．３６mmol）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７mL、２．７２mmol）及び調製２ｂからの（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２１０mg、１．４３mmol）、続いて、ＨＢＴＵ（５１６mg、１．３６mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（４０ｇシリカ、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配）で精製して、所望の生成物を泡状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５２Ｎ４Ｏ５）  ７６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．６２  （方法Ｂ）
【０１４４】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
工程ＡからのＢｏｃ保護生成物（０．９０ｇ、１．１８mmol）をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、これにＴＦＡ（１mL）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去し、残留溶媒を高真空内で除去した。得られた油状物へのエーテルの添加は、油状物を固化させた。混合物を４５分間撹拌し、次に冷却し、濾過し、冷エーテルで洗浄して、所望の生成物を与えた。濾液の濃縮は、さらなる固体生成物を与えた。合わせた固体を真空下で乾燥させて、生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４４Ｎ４Ｏ３）  ６６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
【０１４５】
調製６ｂａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；ビストリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
調製５ｂからのリチウム塩（１．０７ｇ、１．７４mmol）をＤＭＦ（１０mL）中に取り、これにトリエチルアミン（０．９７ml、６．９６mmol）、ＨＢＴＵ（６６０mg、１．７４mmol）及び調製２ａで得られた（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（０．５８ｇ、１．９１mmol）を加え、次に、得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（４０ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５７Ｎ５Ｏ６）  ８２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４４  （方法Ｂ）
【０１４６】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；ビストリフルオロ酢酸塩
工程ＡからのＢｏｃ保護生成物（７０５mg、０．８６mmol）をジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１．３３ml）を加える。次に、得られた混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応物を真空内で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして、沈殿物を与え、これを濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を生成する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ４）  ７２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
【０１４７】
調製６ｂｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｂからの（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４２Ｎ４Ｏ３）  ６３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１８  （方法Ｂ）
【０１４８】
調製６ｂｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；ビス−トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｄから得られた（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）  ７３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
【０１４９】
調製６ｂｄ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｆからの（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩に置き換える。中間体を遊離塩基として単離した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５３Ｎ５Ｏ４）  ７５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０３  （方法Ｂ）
【０１５０】
調製６ｂｅ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；ビス−トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｇからのジメチル［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル］アミン二塩酸塩に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４７Ｎ５Ｏ３）  ６８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０２  （方法Ｂ）
【０１５１】
調製６ｂｆ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；トリス−トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｈからの（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ３）  ７３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０４  （方法Ｂ）
【０１５２】
調製６ｃａ：Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；ビス−トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｃからの２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３８Ｈ４３Ｎ５Ｏ３）  ６１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．９３  （方法Ｂ）
【０１５３】
調製６ｃｂ：Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｂからの（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換え；かつ工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｃからの２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸に置き換える。
【０１５４】
調製６ｃｄ：Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｆからの（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩に置き換え；かつ工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｃからの２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸に置き換える。中間体を遊離塩基として単離した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４７Ｎ５Ｏ３）  ６４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．９１  （方法Ｂ）
【０１５５】
調製６ｃｅ：Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；トリス−トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｈからの（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩に置き換え、かつ工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｃからの２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３９Ｈ４６Ｎ６Ｏ２）  ６３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．９１  （方法Ｂ）
【０１５６】
調製６ｄａ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；ビス−トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｄからの６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３９Ｈ５３Ｎ５Ｏ３）  ６４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
【０１５７】
調製６ｄｂ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を調製２ｂからの（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換え；かつ工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｄからの６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオに置き換える。
【０１５８】
調製６ｄｃ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩をテトラヒドロイソキノリンに置き換え；かつ工程Ｂ中の生成物溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で中和する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ２）  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
【０１５９】
調製６ｅ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製６ａａの工程Ａと同様であり、工程Ａ中の６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸を調製５ｅからの２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ５３Ｎ５Ｏ６）  ７６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
【０１６０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
工程Ａで得られた化合物（１３５mg、０．１８mmol）を酢酸エチル（６．７５mL）に溶解し、これに濃ＨＣｌ（１４８uL、１．７８mmol）を加え、３０分間撹拌する。次に、最小ＩＰＡを滴下し、沈殿を促進させる。次に、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、固体を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ６６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．８９  （方法Ｂ）
【０１６１】
調製６ｆ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｆからの６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（エチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオに置き換え；かつ工程Ｂ中の生成物溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で中和する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）  ７３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０８  （方法Ｂ）
【０１６２】
調製６ｇ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、調製６ｂａと同様であり、工程Ａ中の６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオを調製５ｇからの６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（プロピル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２，７−ジカルボン酸２−tert−ブチル７−リチオに置き換え；かつ工程Ｂ中の生成物溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で中和する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５３Ｎ５Ｏ４）  ７５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１７  （方法Ｂ）
【０１６３】
調製６ｈ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−ブチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−ブチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン／水（５：１、７mL）の溶液を２０分間脱気した。調製４ｉからのボロン酸エステル（２４６mg、０．４９mmol）及び調製１ｈａからの臭化物（３３２．７８mg、０．５９mmol）の混合物に、ストック溶液７mLを続けた。これをさらに５分間脱気し、この溶液に炭酸セシウム（３１９．０５mg、０．９８mmol、２当量）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ｉｉ）（１７．３３mg、０．０２mmol、０．０５当量）を加え、次に、マイクロ波中で４０分間９５℃に加熱した。反応物を酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮し、isolute上に吸着させて、CombiFlash（１２ｇシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中４％メタノール）で精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５４Ｆ３Ｎ５Ｏ５）  ８６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５３  （方法Ｂ）
【０１６４】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−ブチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
エタノール（６mL）中の工程Ａからの生成物（１３８mg、０．１６mmol）の溶液に、水（１．２mL）中の炭酸カリウム（１３２．７５mg、０．９６mmol）の溶液を加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、有機溶媒を真空内で濃縮した。残った溶液を酢酸エチルで洗浄した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。定量的変換と仮定し、生成物をそのまま次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５５Ｎ５Ｏ４）  ７６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２３  （方法Ｂ）
【０１６５】
調製７ａａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：５−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
ＴＨＦ（９．０mL）及び水（３．６mL）中の調製１ｅからの臭化物（８４５mg、１．４５mmol）、調製４ａからのボロン酸エステル（８８６mg、１．８２mmol）及び炭酸セシウム（９９１mg、３．０４mmol）の混合物に、窒素をパージして、続いてその中に窒素を５分間バブリングすることによって脱気する。混合物を６０℃に加熱し、その時点で、ＰｄＣｌ２（Ａｔａ−Ｐｈｏｓ）２触媒（５４mg、０．０８mmol）を加え、反応物を３時間撹拌する。混合物を周囲温度まで放冷し、次に酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮する。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、生成物をガラス状の固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５１Ｈ５７Ｎ５Ｏ６）  ８３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５３  （方法Ｂ）
【０１６６】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（２０mL）中の工程Ａからの生成物（８５０mg、１．０２mmol）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（５mL）を加え、混合物を１時間撹拌する。水を加え、続いて、水相が塩基性になるまで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加える。次に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ４）  ７３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１２  （方法Ｂ）
【０１６７】
調製７ａｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：５−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
ＴＨＦ（２０mL）と水（８mL）の混合物を、複数回の蒸発／窒素パージサイクル及びその混合物中へ窒素をバブリングすることによって脱気する。その後、この混合物２０mLを、シリンジを介して、調製１ｆからの臭化物（０．８８ｇ、１．８７mmol）、調製４ａからのボロン酸エステル（１．０９ｇ、２．２５mmol）及び炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４mmol）の混合物に窒素下で加える。次に、ＰｄＣｌ２（Ａｔａ−Ｐｈｏｓ）２（６６mg、０．０９mmol）を加え、反応物をマイクロ波照射下にて９５℃で２０分間直ちに加熱する。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（２×５０mL）、次に飽和ＮａＣｌ（水溶液）（２×５０mL）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Combiflash、８０ｇ、ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、生成物を泡状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５０Ｎ４Ｏ５）  ７５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．６１  （方法Ｂ）
【０１６８】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（３mL）中の工程Ａからの生成物（１５２mg、０．２０mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．７mL）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、濾過によって回収する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３）  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．３９  （方法Ａ）
【０１６９】
調製７ｂａ：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：５−ブロモ−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−２−カルボン酸tert−ブチル
６−ブロモ−２−tert−ブトキシカルボニル−イソインドリン−５−カルボン酸（０．７０ｇ）、ＴＢＴＵ（０．８２３ｇ）及びＤＭＡＰ（２５mg）をジクロロメタン（３５ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ml）を加えた。室温で３分間撹拌した後、４−［［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル］モルホリン塩酸塩（０．６５６ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応の完了後、それをジクロロメタン（１００ml）で希釈し、水（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、勾配１〜１０％）によって精製して、標記化合物を与えた。
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ２８Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５６．１８１３
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：５５６．１７９０
ＩＲ  ν：  Ｃ−Ｈ：  ２９３０  ｃｍ−１；  ＞Ｃ＝Ｏ：  １６９７、１６３５  ｃｍ−１；  Ｃ−Ｏ−Ｃ：  １１１３  ｃｍ−１
【０１７０】
工程Ｂ：５−［４−［（４−ベンジルオキシフェニル）−メチル−カルバモイル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−２−カルボン酸tert−ブチル
工程Ａからの生成物（２８４mg、０．５１mmol）及び調製４ｂの工程ＣからのＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−ピロール−３−カルボキサミド（２０５mg、０．６１mmol）をジメチルアセトアミド（５mL）に溶解し、次に、その溶液中に窒素を５分間バブリングした。酢酸カリウム（０．１１ｇ、１．１２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０mg）を混合物に加え、次に、それを１４０℃まで加熱し、次に２０分間撹拌した後、水（２０μL）を加えた。窒素雰囲気下、１４０℃での撹拌を追加で１６時間続けた。反応混合物を室温まで放冷し、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０mL）と水（１０mL）で分液した。有機相を水（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、勾配１〜１０％）によって精製して、標記化合物を与えた。
【０１７１】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
工程Ｂからの生成物（１４０mg）を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１５ml）溶液中、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、全ての溶媒を除去して、標記生成物１７０mgを生成した。
【０１７２】
調製７ｂｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：５−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
ジメチルアセトアミド（２mL）中の調製４ｂの工程ＣからのＮ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１５０mg、０．４５mmol）、調製１ｆからの臭化物（３１７mg、０．６７mmol）、酢酸カリウム（８８mg、０．９mmol）の混合物を、窒素ガスを２０分間バブリングすることによって脱気する。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（３１．５mg、０．０４mmol）を加え、反応物を１４４℃で加熱する。その後８時間で、２つのさらなる０．１当量のビス（トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドを加える。次に、反応物を約１６時間撹拌する。反応物を周囲温度まで放冷し、真空内で濃縮する。残渣を酢酸エチルと水で分液し、分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮する。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配）によって精製して、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４８Ｎ４Ｏ５）  ７２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５７  （方法Ｂ）
【０１７３】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ａからの生成物（２６０mg、０．３６mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（１mL）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。混合物を水とジクロロメタンで分液し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、CombiFlash（１２ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物をガラス状の固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４０Ｎ４Ｏ３）  ６２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２０  （方法Ｂ）
【０１７４】
調製７ｆａ：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−［６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−インドリジン−１−カルボキサミド
インドリジン−１−カルボン酸（０．４ｇ、５．６mmol）をジクロロメタン／ＴＨＦ混合物（４０／４０ml）に溶解し、次に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．８mL）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。塩化アシル形成の完了後、混合物を蒸発させ、脱水ジクロロメタン（５０mL）に再溶解した。４−ベンジルオキシ−Ｎ−メチルアニリン塩酸塩（１．６７ｇ、６．７mmol）及びトリエチルアミン（２．３４mL、１６．７５mmol）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、勾配１〜１０％）によって精製して、所望の物質を与えた。
【０１７５】
工程Ｂ：５−［１−［（４−ベンジルオキシフェニル）−メチル−カルバモイル］インドリジン−３−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−２−カルボン酸tert−ブチル
調製１ｅの化合物（２７８mg、０．５mmol）及び工程Ａからの生成物（２４０mg、０．７０mmol）をジメチルアセトアミド（５mL）に溶解し、次に、その溶液中に窒素を５分間バブリングした。酢酸カリウム（０．１１ｇ、１．１２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０mg）を混合物に加え、それを１１０℃まで加熱し、次に２０分間撹拌した後、水（２０μL）を加えた。窒素雰囲気下、１１０℃での撹拌を追加で５時間続けた。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次に蒸発させた。残渣をＴＨＦに溶解し、セライトパッドに通して濾過し、蒸発による溶媒の除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）によって精製した。適切な合わせた分画のｐＨをＮａ２ＣＯ３によって１０に調整し、次に、アセトニトリルを減圧下で除去した。沈殿した固体を濾過し、次に乾燥させて、標記化合物を生成した。
【０１７６】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−［６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
工程Ｂからの生成物（１６７mg）を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１５ml）溶液中、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、全ての溶媒を除去し、所望の生成物を与えた。
【０１７７】
調製７ｆｂ：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：５−［１−［（４−ベンジルオキシフェニル）−メチル−カルバモイル］インドリジン−３−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−２−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製７ｆａの工程Ｂと同様であり、５−ブロモ−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−２−カルボン酸tert−ブチルを調製１ｆの化合物に置き換える。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）によって精製する。
【０１７８】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、調製７ｆａの工程Ｃと同様であり、５−［１−［（４−ベンジルオキシフェニル）−メチル−カルバモイル］インドリジン−３−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−２−カルボン酸tert−ブチルを工程Ａからの生成物に置き換える。
【０１７９】
上記の適切な調製の化合物を使用して以下の実施例を得る。具体的な手順を詳述していない場合、本明細書の他の個所に詳述した類似の実施例（すなわち、その構造が近い）について記載した手順を繰り返し、適切な出発物質を選択し、かつ当業者の基礎知識を使用することによって対応する実施例を得ることができる。
【０１８０】
実施例１：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製６ｅの工程Ａに記載される。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ５３Ｎ５Ｏ６）  ７６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
【０１８１】
実施例２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
手順は、調製６ｅの工程Ｂに記載される。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ６６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．８９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６６０．３５４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６６０．３５２２
【０１８２】
実施例３：３−［２−（ベンゼンスルホニル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：ベンゼンスルホン酸４−｛Ｎ−メチル  ３−［２−（ベンゼンスルホニル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−アミド｝フェニル
ジクロロメタン（１mL）中の調製６ｅの生成物（３５mg、０．０５mmol）の溶液にトリエチルアミン（５２μL、０．３７５mmol）を加え、混合物を０℃に冷却する。ベンゼンスルホニルクロリド（１７μL、０．１３mmol）を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をCombiFlash（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５２Ｈ５３Ｎ５Ｏ８Ｓ２）  ７９８  ［Ｍ−Ｃ６Ｈ５ＳＯ２］−；  ＲＴ  １．４１  （方法Ｂ）
【０１８３】
工程Ｂ：３−［２−（ベンゼンスルホニル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａからの生成物をメタノール（２mL）に溶解し、水酸化カリウム（１０当量）を加え、得られた混合物を周囲温度で７時間撹拌する。真空内での濃縮及びCombiFlash（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）での精製は、所望の生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６Ｓ）  ８００  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：８００．３４７６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８００．３４８５
【０１８４】
実施例４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−フェニルメタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例３のプロセスと同様であり、工程Ａ中のベンゼンスルホニルクロリドをフェニルメタンスルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ６Ｓ）  ８１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ６Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：８１４．３６３３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８１４．３６０２
【０１８５】
実施例５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（ナフタレン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例３のプロセスと同様であり、工程Ａ中のベンゼンスルホニルクロリドをナフタレン−２−スルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５１Ｎ５Ｏ６Ｓ）  ８５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ５０Ｈ５１Ｎ５Ｏ６Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：８５０．３６３３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８５０．３６２４
【０１８６】
実施例６：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
エタノール（１０mL）中の調製７ａａの工程Ａからの生成物（１６mg、０．０２mmol）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）に加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を減圧下で除去する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７４６．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４６．３９０９
【０１８７】
実施例７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；二塩酸塩
実施例６（４５mg、０．０５mmol）を最小量のメタノールに溶解し、これに１，４−ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（１mL）を加え、混合物を周囲温度で約１時間撹拌した。次に、反応物を脱水ジエチルエーテル（約５mL）で希釈し、濾過によって沈殿物を回収し、最小の冷ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）  ６４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．８９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：６４６．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６４６．３３８５
【０１８８】
実施例８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（２mL）中の調製７ａａから得られた生成物（５０mg、０．０７mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mmol）を加え、混合物を０℃に冷却した。得られた溶液に２−フェニルアセチルクロリド（０．１０２mmol）を滴下し、５分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、isolute上に吸着させて、イソ−ヘキサン〜２５％酢酸エチルの勾配で溶離するクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、40g RediSep（商標）シリカカートリッジ）によって精製した。次に、残渣をエタノール（５mL）に溶解し、これに１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をisolute上に吸着させ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ）によって精製して、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１８  （方法Ｂ）
【０１８９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；塩酸塩
工程Ａからの生成物をイソプロピルアルコール（０．５mL）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ；０．１３mL）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に真空内で濃縮した。エーテルによる残渣のトリチュレーションは、所望の生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７６４．３８０６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６４．３８０７
【０１９０】
実施例９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドを３−フェニルプロパノイルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ５）  ７７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：７７８．３９６３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７７８．３９７３
【０１９１】
実施例１０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例７と同様であり、実施例６を調製７ａｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ３）  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０４
【０１９２】
実施例１１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−プロパノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−プロパノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（２mL）中の調製７ａａからの化合物（５０mg、０．０６８mmol）の溶液にＤＩＰＥＡ（１７uL、０．１０mmol）を加え、混合物を０℃に冷却する。塩化プロピオニル（９uL、０．１０mmol）を滴下し、３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製は、生成物をガラス状の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５３Ｎ５Ｏ５）  ７９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３０  （方法Ｂ）
【０１９３】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−プロパノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
エタノール（５mL）中の工程Ａからの生成物（１８．７mg、０．０２４mmol）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）に加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物をガラス状の固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）  ７０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０８  （方法Ｂ）
【０１９４】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−プロパノイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
工程Ｂからの生成物をイソプロピルアルコール（０．５mL）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ；０．１３mL）を加える。混合物を３０分間撹拌し、次に真空内で濃縮する。エーテルによる残渣のトリチュレーションは、所望の生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）  ７０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４７Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０２．３６５０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０２．３６８４
【０１９５】
実施例１２：３−｛２−ベンゾイル−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをベンゾイルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）  ７５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５０．３６５０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５０．３６４８
【０１９６】
実施例１３：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
手順は、実施例６に記載され、調製７ａａの工程Ａで得られた生成物を調製７ａｂの工程Ａで得られた生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ５）  ６６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６１．３３８４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６６１．３３５２
【０１９７】
実施例１４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ４）  ６７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７９．３２７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７９．３２９８
【０１９８】
実施例１５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドを３−フェニルプロパノイルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ４）  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５７  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９３．３４３５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９３．３４４１
【０１９９】
実施例１６：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸フェニル塩酸塩
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ６）  ７６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６６．３５９９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６６．３６０２
【０２００】
実施例１７：Ｎ−tert−ブチル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：５−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−Ｎ−tert−ブチル−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（２mL）中の調製７ａａの化合物（３０mg、０．０４mmol）の溶液にＤＩＰＥＡ（１０uL、０．０６mmol）を加え、混合物を０℃に冷却する。tert−ブチルイソシアナート（７uL、０．０６mmol）を加え、反応物を１０分間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液及びブラインで順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物をガラス状の固体として与え、これをそのまま次の工程に使用した。
【０２０１】
工程Ｂ：Ｎ−tert−ブチル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
工程Ａからの生成物（２５mg）をＥｔＯＨに溶解し、これに１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間撹拌する。反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ５２Ｎ６Ｏ５）  ７４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．２０  （方法Ａ）
【０２０２】
工程Ｃ：Ｎ−tert−ブチル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド塩酸塩
イソプロピルアルコール（０．５mL）中の工程Ｂからの生成物の溶液に、エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ；０．１７mL、０．１７mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、エーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ５２Ｎ６Ｏ５）  ７４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ５２Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４５．４０７２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４５．４０８１
【０２０３】
実施例１８：３−［２−（エタンスルホニル）−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをエタンスルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓ）  ７３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３８．３３２０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３８．３３１６
【０２０４】
実施例１９：３−［２−（ベンゼンスルホニル）−６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓ）  ７８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８６．３３２０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７８６．３３３９
【０２０５】
実施例２０：３−｛２−シクロプロパンカルボニル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａ及び工程Ｂに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ４）  ６２９．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．４１  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２９．３１２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６２９．３１２９
【０２０６】
実施例２１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルエタンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドを２−フェニルエタン−１−スルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ６Ｓ）  ８１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
【０２０７】
実施例２２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（ピリジン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをピリジン−３−スルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ）  ７８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８７．３２７２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７８７．３２４３
【０２０８】
実施例２３：３−［２−（２−ベンジルプロパノイル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［２−（２−ベンジルプロパノイル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３mL）中の調製７ａｂからの生成物（５２mg、０．０７mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μL、０．２１mmol）及びＨＢＴＵ（２７mg、０．０７mmol）、続いて２−メチル−３−フェニルプロパン酸（１７mg、０．１０mmol）を加えた。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌し、次に酢酸エチルと水で分液し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５２Ｈ５２Ｎ４Ｏ４）  ７９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．９１  （方法Ａ）
【０２０９】
工程Ｂ：３−［２−（２−ベンジルプロパノイル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａからの生成物をエタノール（１０mL）に溶解し、これに１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、真空内で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４）  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６４  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３５９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０７．３６００
【０２１０】
実施例２４：３−（２−｛２−［（４−クロロフェニル）メチル］プロパノイル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ml）中の実施例１０からの生成物（２０mg、０．０３mmol）の溶液に、ＴＥＡ（１３ul、０．０９mmol）、ＨＡＴＵ（１２mg、０．０３mmol）及び３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６mg、０．０３mmol）を加え、周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４５Ｎ４Ｏ４Ｃｌ）  ７４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７１  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４５Ｎ４Ｏ４Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４１．３２０２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４１．３２４６
【０２１１】
実施例２５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［（４−メチルフェニル）メチル］プロパノイル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２３と同様であり、工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を２−メチル−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４８Ｎ４Ｏ４）  ７２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７０  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４８Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２１．３７４８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２１．３７４０
【０２１２】
実施例２６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２３と同様であり、工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］酢酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｆ３）  ７６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７０  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｆ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６３．３１０２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６３．３１０２
【０２１３】
実施例２７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
調製６ａｂからの生成物（９５mg、０．１２mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、これに１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約６時間撹拌する。反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、真空内で濃縮して、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ５）  ６７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４３  （方法Ｂ）
【０２１４】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
工程Ａからの生成物をジクロロメタン（２mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１mL）を加える。周囲温度で約１６時間撹拌した後、反応物を真空内で濃縮し、トルエン（×３）と共沸し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ３）  ５７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．００  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．３０１７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：５７５．２９９８
【０２１５】
実施例２８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２９の工程Ｂに記載したとおりであり、工程Ａからの化合物を実施例１０に置き換え、かつシクロヘキシルアセトアルデヒドをピリジン−２−カルボアルデヒドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ３）  ６５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．３２８２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５２．３２６９
【０２１６】
実施例２９：３−［２−（２−シクロヘキシルエチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中の調製７ａｂの工程Ａの化合物（１５０mg、０．２０mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５mL）を加え、反応物を約１６時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で凝縮する。CombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）での精製は、所望の生成物をゴム状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３）  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２  （方法Ｂ）
【０２１７】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［２−（２−シクロヘキシルエチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（２mL）中の工程Ａからの生成物（５７．５mg、０．０８８mmol）の撹拌溶液に、シクロヘキシルアセトアルデヒド（１３．４mg、０．１１mmol）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．５mg、０．１０６mmol）を加え、反応物を約１６時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、CombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜３％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物をゴム状物として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５６Ｎ４Ｏ３）  ７６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３７  （方法Ｂ）
【０２１８】
工程Ｃ：３−［２−（２−シクロヘキシルエチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
０℃に冷却したジクロロメタン（２mL）中の工程Ｂからの生成物（１３mg、０．０１９mmol）の溶液に三塩化ホウ素（ジクロロメタン中２Ｍ溶液；０．１mL、０．２mmol）を加える。５時間後、メタノールの添加によって反応物をクエンチし、真空内で濃縮する。分取ＨＰＬＣによる精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ５０Ｎ４Ｏ３）  ６７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ５０Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７１．３９５６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７１．３９５５
【０２１９】
実施例３０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２９の工程Ｂに記載したとおりであり、工程Ａからの化合物を実施例１０に置き換え、かつシクロヘキシルアセトアルデヒドを３−フェニルプロパノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４６Ｎ４Ｏ３）  ６７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４６Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７９．３６４３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７９．３６１２
【０２２０】
実施例３１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ml）中の調製７ａｂからの生成物（５０mg、０．０７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２９．２μL、０．２１mmol）及びＨＡＴＵ（２７mg、０．０７mmol）、続いて２−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（１４．４６mg、０．０７mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５１Ｈ４７Ｎ７Ｏ４Ｓ）  ８５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７７  （方法Ａ）
【０２２１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ml）中の工程Ａからの生成物（１当量、４６mg）の溶液を０℃に冷却し、これに三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１００μL）を加えた。反応物を周囲温度まで約１６時間放温し、次に、メタノールでクエンチし、ジクロロメタンと水で分液した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノールの勾配）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓ）  ７６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．４４  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６４．３０１４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６４．２９９４
【０２２２】
実施例３２：３−［２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（３mL）中の調製７ａｂからの化合物（５２mg、０．０６６mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７μL、０．２１mmol）及びＨＢＴＵ（２７mg、０．０７mmol）、続いて３−シクロヘキシルプロピオン酸（１８μL、０．１０mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応物を水と酢酸エチルで分液し、分離し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮する。イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、生成物をガム状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５１Ｈ５６Ｎ４Ｏ４）  ７８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ３．００  （方法Ａ）
【０２２３】
工程Ｂ：３−［２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
エタノール（１０mL）中の工程Ａからの生成物（５０mg、０．０６mmol）の溶液をＰｄ／Ｃ（触媒）に加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、次に真空内で濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ５０Ｎ４Ｏ４）  ６９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７６  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ５０Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９９．３９０５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９９．３９２６
【０２２４】
実施例３３：３−｛２−ベンジル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２９の工程Ｂに記載したとおりであり、工程Ａからの化合物を実施例１０からの化合物に置き換え、かつシクロヘキシルアセトアルデヒドをベンズアルデヒドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３）  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．３３３０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５１．３３００
【０２２５】
実施例３４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−プロパノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをプロパノイルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４）  ６３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３２７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６３１．３２５２
【０２２６】
実施例３５：３−｛２−ベンゾイル−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをベンゾイルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ４）  ６７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７９．３２７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７９．３３３１
【０２２７】
実施例３６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ４）  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９３．３４３５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９３．３４４７
【０２２８】
実施例３７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドを３−フェニルプロパノイルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４）  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３５９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０７．３５５７
【０２２９】
実施例３８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−フェニルメタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをフェニルメタンスルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６Ｓ）  ８００  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８００．３４７６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８００．３４８７
【０２３０】
実施例３９：３−［２−（ベンゼンスルホニル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ）  ７１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１５．２９４９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１５．２９３７
【０２３１】
実施例４０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−フェニルメタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをフェニルメタンスルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ）  ７２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２９．３１０５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２９．３１３５
【０２３２】
実施例４１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（ナフタレン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをナフタレン−２−スルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ）  ７６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６５．３１０５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６５．３１４０
【０２３３】
実施例４２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（ピリジン−３−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（ピリジン−３−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ（２mL）中の調製７ａａからの生成物（４０mg、０．０５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２８μL、０．２mmol）及びＨＢＴＵ（１９mg、０．０５mmol）、続いて２−（ピリジン−３−イル）酢酸塩酸塩（９．４mg、０．０５mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５３Ｈ５４Ｎ６Ｏ５）  イオン化なし；  ＲＴ  １．２０  （方法Ｂ）
【０２３４】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（ピリジン−３−イル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａからの生成物（２５mg、０．０３mmol）をジクロロメタン（２mL）に溶解し、０℃に冷却した。これに三塩化ホウ素（１Ｍ；０．１５mL、０．１５mmol）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を氷／水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４８Ｎ６Ｏ５）  ７６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．９５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４８Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３８３．１９１６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：３８３．１９５２
【０２３５】
実施例４３：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
手順は、実施例４４の工程Ａ及びＢに記載される。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ５）  ７２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２３．３５４１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２３．３５４６
【０２３６】
実施例４４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：５−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
ＴＨＦ（２０mL）と水（８mL）の混合物を複数回の蒸発／窒素パージサイクル及びその中へ窒素をバブリングすることによって脱気する。この混合物４mLを、シリンジを介して、調製４ｆからのボロン酸エステル（１１７mg、０．２８mmol）、調製１ｆからの臭化物（１６９mg、０．３６mmol）及び炭酸セシウム（１８２mg、０．５６mmol）の混合物に加える。その混合物中に窒素をさらに３分間バブリングする。ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０mg、５molｅ％）を加え、反応物を直ちにマイクロ波照射下にて９５℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×３０mL）及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）（１×５０mL）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（Combiflash、１２ｇシリカ、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、生成物を油状物として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５２Ｈ５２Ｎ４Ｏ５）  ８１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．６６  （方法Ｂ）
【０２３７】
工程Ｂ：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
エタノール（５mL）中の工程Ａからの生成物（９４mg、０．１２mmol）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒上、水素雰囲気下で約１６時間水素化する。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで溶離させ、真空内で濃縮した。ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ  ＳｉＯ２シリカカラム）による精製は、生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ５）  ７２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４７  （方法Ｂ）
【０２３８】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
窒素下、無水ジクロロメタン（４mL）中の工程Ｂからの生成物（４０mg、０．０５５mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（１８０uL、２．３３mmol）を加え、反応物を約１６時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、１M ＮａＯＨ（水性）溶液（２０mL）及び飽和ＮａＣｌ（水性）溶液（２０mL）で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、ジクロロメタン中０〜１５％メタノールで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、４ｇ、SilaSepカラム）によって精製して、ガラス状の固体を与える。ジエチルエーテルによるトリチュレーション及び蒸発は、所望の生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ３８Ｎ４Ｏ３）  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３８Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２３．３０１７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６２３．３０２８
【０２３９】
実施例４５：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸フェニル
手順は、実施例８の工程Ａと同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４０Ｎ４Ｏ５）  ６８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８１．３０７１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６８１．３０５７
【０２４０】
実施例４６：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
手順は、実施例８の工程Ａと同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５）  ６９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９５．３２２８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９５．３１９３
【０２４１】
実施例４７：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
手順は、調製６ａｂの工程Ａに記載される。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５２Ｎ４Ｏ５）  ７６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．６２  （方法Ｂ）
【０２４２】
工程Ｂ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチル
エタノール（５mL）中の工程Ａからの生成物（５０mg、０．０７mmol）の溶液をＰｄ／Ｃ（触媒）に加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、次に真空内で濃縮する。粗物質を、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ５）  ６７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７５．３５４１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７５．３５７１
【０２４３】
実施例４８：Ｎ−tert−ブチル−６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａと同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドを２−イソシアナト−２−メチルプロパンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４）  ６７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７４．３７０１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７４．３７０６
【０２４４】
実施例４９：３−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａと同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドを２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ４７Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）  ８１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５６  （方法Ｂ）
【０２４５】
工程Ｂ：３−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例４２の工程Ｂと同様であり、実施例４２の工程Ａからの生成物を実施例４９の工程Ａからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）  ７２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２９．２８３８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２９．２８０９
【０２４６】
実施例５０：３−｛２−［２−（３−クロロフェノキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例４９と同様であり、工程Ａ中の２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリドを２−（３−クロロフェノキシ）アセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）  ７２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２９．２８３８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２９．２８７１
【０２４７】
実施例５１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０９．３３９２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７０９．３３８２
【０２４８】
実施例５２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドを２−フェノキシアセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５）  ６９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９５．３２２８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９５．３２５２
【０２４９】
実施例５３：３−｛２−［２−（４−シアノフェニル）アセチル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２４と同様であり、実施例１０からの生成物を実施例２７からの生成物に置き換え、かつ３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸を２−（４−シアノフェニル）酢酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）  ７１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２９
【０２５０】
実施例５４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（４−メチルフェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４）  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６５  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３５９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０７．３５５６
【０２５１】
実施例５５：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
工程Ａ：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
エタノール（１０mL）中の調製７ａｂの工程Ａの化合物（４００mg、０．５３mmol）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間撹拌する。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物をガラス状の固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４４Ｎ４Ｏ５）  ６６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４１  （方法Ｂ）
【０２５２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ａからの生成物（３００mg）の溶液にトリフルオロ酢酸（過剰）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。反応物を真空内で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ３）  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０１  （方法Ｂ）
【０２５３】
工程Ｃ：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボニルクロリド
０℃に冷却したジクロロメタン（２mL）中の工程Ｂからの生成物（１００mg、０．１５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１uL、０．３７mmol）を加え、続いてトリホスゲン（４４mg、０．１５mmol）を少しずつ添加する。反応物を周囲温度まで放温し、１時間撹拌し、次に、ジクロロメタンと１M ＨＣｌ水溶液で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、生成物を５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸トリクロロメチルと５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボニルクロリドの混合物として与え、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３７Ｈ３５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５）  ７２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４４、（Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４）  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３２  （方法Ｂ）
【０２５４】
工程Ｄ：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
アセトニトリル（２mL）中の工程Ｃからの生成物（５０mg、０．０７mmol）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；３４６uL、０．６９mmol）及びＤＩＰＥＡ（６１uL、０．３１mmol）を加え、混合物を約１６時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空内で除去する。残渣を１，４−ジオキサン（２mL）に溶解し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（５mL）を滴下する。１時間後、混合物を水で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。CombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）での精製は、所望の生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３７Ｈ３９Ｎ５Ｏ４）  ６１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．２７  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３７Ｈ３９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１８．３０７５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６１８．３０６９
【０２５５】
実施例５６：３−［２−（エタンスルホニル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａ及び工程Ｂに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをエタンスルホニルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３８Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ）  ６６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６７．２９４９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６６７．２９３５
【０２５６】
実施例５７：３−｛２−エチル−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３８Ｈ４２Ｎ４Ｏ３）  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４２Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３３３０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６０３．３２７０
【０２５７】
実施例５８：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−アミノフェニル
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−ニトロフェニル
ジクロロメタン（５mL）中の調製７ａｂからの生成物（４３mg、０．０７mmol）の溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（１８mg、０．０９mmol）を加え、周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１N ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、定量的変換と仮定し進めた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ４７Ｎ５Ｏ７）  ８３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５８  （方法Ｂ）
【０２５８】
工程Ｂ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−アミノフェニル
エタノール（１０mL）中の工程Ａの化合物（５４mg、０．０７mmol）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間撹拌する。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ５）  ７０８  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  １．２６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１０．３３３７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１０．３３０２
【０２５９】
実施例５９：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−アセトアミドフェニル
６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−アミノフェニル［実施例５８］（２３mg、０．０３mmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１７mL、１mmol）を添加し、０℃に冷却する。アセチルクロリド（３μL、０．０４mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。メタノール中のアンモニア（７Ｎ；１mL）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を、FlashChrom（２４ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ６）  ７５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５２．３４４３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５２．３４６１
【０２６０】
実施例６０：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａ及び工程Ｂに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをフェニルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４１Ｎ５Ｏ４）  ６８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８０．３２３１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６８０．３２２５
【０２６１】
実施例６１：Ｎ−ベンジル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａ及び工程Ｂに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）  ６９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９４．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９４．３３９２
【０２６２】
実施例６２：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン（５mL）中の実施例１０から得られた生成物（５３mg、０．０８mmol）の溶液を０℃に冷却し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mmol）及びクロロギ酸ベンジル（１４．７mg、０．０９mmol）を加えた。反応物を周囲温度で１５分間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５）  ６９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９５．３２２８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９５．３２４１
【０２６３】
実施例６３：５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸フェニル
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ３８Ｎ４Ｏ５）  ６５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３８Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５５．２９１５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５５．２８９７
【０２６４】
実施例６４：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル
工程Ａ：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル炭酸４−ニトロフェニル
ＤＣＭ（１０mL）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメタノール（１４８mg、１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６１μL、１．５mmol）の溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（２０２mg、１mmol）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。真空内で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル）による精製は、所望の物質を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ５）  ３１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１９  （方法Ｂ）
【０２６５】
工程Ｂ：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル
テトラヒドロフラン（１ml）中の実施例１０からの生成物（１０mg、０．０２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μL、０．０６mmol）、続いて工程Ａからの生成物（６mg、０．０２mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌した。この後、完全な変換に作用するように、さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μL、０．０６mmol）及び工程Ａからの生成物（６mg、０．０２mmol）を加えた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配）による精製、続く、蒸発及びジエチルエーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５）  ７３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．４８  （方法Ａ）
【０２６６】
実施例６５：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドを１−（４−イソシアナトフェニル）−４−メチルピペラジンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ７Ｏ４）  ７７６  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．１８  （方法Ａ）  
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５１Ｎ７Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３８９．７０７４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：３８９．７１０７
【０２６７】
実施例６６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：３−フェニルピロリジン−１−カルボニルクロリド
ジクロロメタン（２ml）中の３−フェニルピロリジン塩酸塩（５０mg、０．２７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL、０．８１mmol）の溶液を０℃に冷却した。これにトリホスゲン（８１mg、０．２７mmol）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。その後、反応物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；イソ−ヘキサン〜イソ−ヘキサン中１０％酢酸エチルの勾配）によって精製して、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１１Ｈ１２ＮＯＣｌ）  ２１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５６  （方法Ａ）
【０２６８】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドを実施例６６の工程Ａで得られた酸塩化物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ４）  ７３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６８  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３４．３７０１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３４．３６７３
【０２６９】
実施例６７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１１からの工程Ａと同様であり、調製７ａａからの生成物を実施例２７からの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルを実施例６６の工程Ａで得られた酸塩化物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ４）  ７４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７１  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４８．３８５７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４８．３８１５
【０２７０】
実施例６８：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ５）  ６６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．３０７１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６６９．３０４５
【０２７１】
実施例６９：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
調製６ａａの工程Ａからの生成物（５４９mg、０．６５mmol）をメタノール（５mL）に溶解し、次に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ；１０mL）を加え、混合物を約１６時間撹拌する。エーテルを加えると、固体の沈殿が起こり、これを濾過によって回収し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）  ７５０［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０９  （方法Ｂ）
【０２７２】
工程Ｂ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
工程Ａからの生成物（１００mg、０．１２mmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（１７４uL、１mmol）を加え、溶液を０℃に冷却する。クロロギ酸フェニル（１８uL、０．１４mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、１M ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り、CombiFlash（１２ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物を固体として与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５４Ｈ５５Ｎ５Ｏ６）  ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４５  （方法Ｂ）
【０２７３】
工程Ｃ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル塩酸塩
エタノール（５mL）中の工程Ｂからの生成物（９６．６mg、０．１１mmol）の溶液を触媒量の１０％ Ｐｄ／Ｃに加え、混合物を水素ガス雰囲気下で約１６時間振盪する。混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させ、残渣を最小量のイソプロピルアルコールに溶解する。得られた溶液にエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ、０．５mL）、続いてエーテルを加え、固体生成物を真空濾過によって回収する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７８０［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８０．３７５６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７８０．３７９１
【０２７４】
実施例７０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ５）  ７７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
【０２７５】
実施例７１：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例８の工程Ａと同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをフェニルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）  ６９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９４．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９４．３３５６
【０２７６】
実施例７２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４４Ｎ４Ｏ３）  ６６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４４Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６５．３４８６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６６５．３４７７
【０２７７】
実施例７３：Ｎ−ベンジル−６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ７０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０８．３５４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０８．３５５６
【０２７８】
実施例７４：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド
ジクロロメタン（５mL）中の調製６ａｂからの生成物（５０mg、０．０８mmol）の溶液を０℃に冷却し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３mmol）、続いてトリホスゲン（２２．３mg、０．０８mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空内での濃縮後、物質を定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４３Ｎ４Ｏ４Ｃｌ）  ７２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５４  （方法Ｂ）
【０２７９】
工程Ｂ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（５mL）中の工程Ａから得られた生成物（６２mg、０．０８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０mmol）及びＮ−メチルアニリン（８０．４mg、０．７５mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５１Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）  ７９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５６  （方法Ｂ）
【０２８０】
工程Ｃ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
エタノール（５mL）中の工程Ｂで得られた生成物（６０mg、０．０８mmol）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、溶媒を真空内で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ７０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０８．３５４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０８．３５４３
【０２８１】
実施例７５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ４）  ６６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２７  （方法Ｂ）
【０２８２】
実施例７６：Ｎ−tert−ブチル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをtert−ブチルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ６６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６０．３５４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６６０．３５２９
【０２８３】
実施例７７：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをフェニルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５０Ｎ６Ｏ５）  ７７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１２
【０２８４】
実施例７８：Ｎ−ベンジル−６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５２Ｎ６Ｏ５）  ７９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１２
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５２Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９３．４０７２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９３．４０６７
【０２８５】
実施例７９：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ｂ中のＮ−メチルアニリンをＮ−ベンジルメチルアミンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３８Ｈ４１Ｎ５Ｏ４）  ６３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３２．３２３１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６３２．３２３２
【０２８６】
実施例８０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
０℃に冷却したジクロロメタン（２mL）中の調製７ｂｂからの化合物（５０mg、０．０８mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８uL、０．１６mmol）及びフェニルアセチルクロリド（１３uL、０．１０mmol）を加える。１０分間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮する。粗物質をCombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜３％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物を与える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ４６Ｎ４Ｏ４）  ７４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４７  （方法Ｂ）
【０２８７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
エタノール中の工程Ａからの生成物（５９mg、０．０８mmol）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）に加え、混合物を水素雰囲気下にて周囲温度で約１６時間振盪した。セライトに通した濾過、真空下での溶媒の蒸発、及びCombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）での精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４）  ６５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．３１２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５３．３１３７
【０２８８】
実施例８１：Ｎ−tert−ブチル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中のＮ−メチルアニリンをＮ−tert−ブチルメチルアミンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４）  ６７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７４．３７０１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７４．３７２０
【０２８９】
実施例８２：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
手順は、実施例７４と同様であり、調製６ａｂからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）  ６９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９４．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９４．３３９５
【０２９０】
実施例８３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例７４と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつＮ−メチルアニリンを３−フェニルアゼチジン塩酸塩に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ７２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６２  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２０．３５４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２０．３５３６
【０２９１】
実施例８４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例７４と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換え、かつＮ−メチルアニリンを３−フェニルアゼチジン塩酸塩に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ４）  ７３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６６  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３４．３７０１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３４．３６６８
【０２９２】
実施例８５：Ｎ−ベンジル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−ベンジル−５−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
手順は、実施例７４の工程Ａ及び工程Ｂと同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中のＮ−メチルアニリンをＮ−ベンジルメチルアミンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５１Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）  ７９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５５  （方法Ｂ）
【０２９３】
工程Ｂ：Ｎ−ベンジル−５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
工程Ａからの生成物（４６mg、０．０６mmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。これに三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ；０．１８mmol）を滴下した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次に、メタノール（５mL）の添加によってクエンチし、真空内で濃縮した。粗物質を酢酸エチルと水で分液し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ７０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０８．３５４４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０８．３５４２
【０２９４】
実施例８６：３−｛２−［２−（２−クロロフェノキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−｛２−［２−（２−クロロフェノキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１１の工程Ａと同様であり、調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルを２−（２−クロロフェノキシ）アセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ４７Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）  ８１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５３  （方法Ｂ）
【０２９５】
工程Ｂ：３−｛２−［２−（２−クロロフェノキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８５の工程Ｂと同様であり、実施例８５の工程Ａ中の生成物を実施例８６中の工程Ａの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｃｌ）  ７２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２９．２８３８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２９．２８２０
【０２９６】
実施例８７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（フェニルアミノ）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２３に記載したとおりであり、工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を２−（フェニルアミノ）酢酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）  ６９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５８  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９４．３３８８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９４．３３５７
【０２９７】
実施例８８：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル塩酸塩
手順は、実施例６９について記載したとおりであり、調製６ａａからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４７Ｎ５Ｏ６）  ７５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４７Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５４．３５９９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５４．３５９８
【０２９８】
実施例８９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５２．３８０６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５２．３７９７
【０２９９】
実施例９０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２３に記載したとおりであり、７ａｂの生成物を調製６ａｂの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を（２Ｓ）−２−フェニルプロパン酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４）  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６５  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３５９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０７．３５８９
【０３００】
実施例９１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２３に記載したとおりであり、７ａｂの生成物を調製６ａｂの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を（２Ｒ）−２−フェニルプロパン酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４）  ７０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６６  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３５９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０７．３５８９
【０３０１】
実施例９２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［（フェニルカルバモイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例８と同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製７ａｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドを２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４）  ６９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１８  （方法Ｂ）
【０３０２】
実施例９３：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
手順は、実施例６２と同様であり、実施例１０からの生成物を実施例２７からの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ５）  ７０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４４Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０９．３３８４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７０９．３３８７
【０３０３】
実施例９４：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
工程Ａ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５mL）中の調製６ａａの工程Ａからの生成物（４３mg、０．０６５mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．４mL）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、所望の生成物を与え、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４）  ６６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．８７  （方法Ｂ）
【０３０４】
工程Ｂ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
工程Ａからの生成物（４３mg、０．０６mmol）をジクロロメタン（２mL）に溶解し、０℃に冷却する。これにトリエチルアミン（４２uL、０．３mmol）、続いてクロロギ酸ベンジル（９uL）を加え、混合物を１５分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液及びブラインで順次洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をメタノール中に取る。メタノール性溶液に１M ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物を５０℃で２時間加熱する。反応混合物を真空内で濃縮し、酢酸エチルとブラインで分液し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。蒸発後、粗生成物を、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカ（４ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９４．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９４．３９０８
【０３０５】
実施例９５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例２３に記載したとおりであり、７ａｂの生成物を調製６ａｂの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４８Ｎ４Ｏ４）  ７２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７２  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４８Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２１．３７４８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７２１．３７４０
【０３０６】
実施例９６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：２−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
試験管に、２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（３１７mg、１．３mmol）、２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミン（２５７μL、１．９６mmol）、第三リン酸カリウム（３８６mg、１．８２mmol）及び（２−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン（０．１mol％）、続いてトルエン（６mL）を加えた。反応物を窒素で脱気し、続いて、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０５mol％）を添加した。次に、反応物を窒素下にて１００℃で約６時間加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、イソ−ヘキサン〜酢酸エチルの勾配によるシリカでの精製のためにカラム上に装填した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）  ２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．７４  （方法Ａ）
【０３０７】
工程Ｂ：２−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）酢酸ナトリウム
メタノール（５ml）中の工程Ａで得られた生成物（６１mg、０．２１mmol）の溶液に２M ＮａＯＨ（２１μL、０．４２mmol）を加えた。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。次に、反応物をコットンウールプラグに通して濾過し、真空内で濃縮し、次に、エーテルでトリチュレートし、濾過し、溶媒を真空内で除去した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３）  ２６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．５０  （方法Ａ）
【０３０８】
工程Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（３ml）中の調製６ａｂからの生成物（４０mg、０．０５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μL、０．１５mmol）及びＨＢＴＵ（２０mg、０．５mmol）、続いて工程Ｂからのナトリウム塩（２３mg、０．８mmol）を加えた。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製、続くエーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物をクリーム状の粉状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５７Ｈ６２Ｎ６Ｏ５）  ９１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５１  （方法Ａ）
【０３０９】
工程Ｄ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
エタノール（５mL）中の工程Ｃからの生成物（６８mg、０．０７mmol）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）に加え、混合物を水素雰囲気下にて周囲温度で約１６時間振盪した。セライトに通した濾過、真空下での溶媒の蒸発、及びCombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）での精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５６Ｎ６Ｏ５）  ８１９  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２１  （方法Ａ）
【０３１０】
実施例９７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例９６と同様であり、工程Ａ中の２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミンを１−メチルピペラジンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５４Ｎ６Ｏ４）  ７９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．２０  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ５４Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９１．４２７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９１．４２６８
【０３１１】
実施例９８：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メチルフェニル塩酸塩
手順は、実施例９９について記載したとおりであり、工程Ｂ中の３−メチルフェノールを４−メチルフェノールに置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
【０３１２】
実施例９９：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−メチルフェニル
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド
０℃に冷却したジクロロメタン（５mL）中の調製６ａａからの化合物（１５０mg、０．１７mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９uL、０．５１mmol）を加え、続いてトリホスゲン（５２mg、０．１７mmol）を少しずつ添加する。１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸トリクロロメチルと６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリドの混合物を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用する。
【０３１３】
工程Ｂ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−メチルフェニル
アセトニトリル（５ml）中の工程Ａからの生成物（３０mg）の溶液に、炭酸カリウム（１７mg、０．１２３mmol）及び３−メチルフェノール（１３uL、０．１２３mmol）を加え、混合物を６５℃で２時間加熱する。反応物を室温まで冷まし、酢酸エチル中で希釈し、ブラインで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタン中に取り、isolute上に装填し、CombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製する。
【０３１４】
工程Ｃ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−メチルフェニル
エタノール中の工程Ｂからの生成物（３０mg、０．０３mmol）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）に加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪する。セライトに通した濾過、蒸発及びCombiFlash（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）での精製は、所望の生成物を与えた。適切な分画を合わせ、濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９４．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９４．３９２５
【０３１５】
実施例１００：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸２−メチルフェニル
手順は、実施例９９について記載したとおりであり、工程Ｂ中の３−メチルフェノールを２−メチルフェノールに置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９４．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９４．３８７７
【０３１６】
実施例１０１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８３．３２３５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６８３．３２１３
【０３１７】
実施例１０２：５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７１，３０３５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６７１．３０３９
【０３１８】
実施例１０３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．３０７９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６９．３０８４
【０３１９】
実施例１０４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシプロパノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８３．３２３５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６８３．３２１０
【０３２０】
実施例１０５：５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸４−クロロフェニル
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８９．２５３２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６８９．２５３９
【０３２１】
実施例１０６：５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸４−フルオロフェニル
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７３．２８２８
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６７３．２８３２
【０３２２】
実施例１０７：５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸４−メチルフェニル
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．３０７９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６９．３０６５
【０３２３】
実施例１０８：３−｛２−［２−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、実施例９６と同様であり、工程Ａ中の２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミンを（２−アミノエチル）ジメチルアミンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５４Ｎ６Ｏ４）  ７７７  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２０  （方法Ａ）
【０３２４】
実施例１０９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（１−フェニルシクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（１−フェニルシクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（５ml）中の調製６ａｂからの生成物（４３mg、０．０６mmol）の溶液にヒューニッヒ塩基（Hunig’s Base)（３２μL、０．１８mmol）及びＨＢＴＵ（２３mg、０．０６mmol）、続いて１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（９mg、０．０６mmol）を加え、周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、続いて１M ＨＣｌ水溶液、次にブラインで洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、カラム上に装填し、酢酸エチルで精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５３Ｈ５２Ｎ４Ｏ４）  ８０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．９２  （方法Ａ）
【０３２５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（１−フェニルシクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（５ml）中の工程Ａからの生成物（４７．６mg、０．０６mmol）の溶液を０℃に冷却し、これに三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１２０μL、０．１２mmol）を加えた。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をメタノール（５mL）でクエンチし、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエーテルでトリチュレーションして、真空内で乾燥させた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４６Ｎ４Ｏ４）  ７１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．６５  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１９．３５９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７１９．３５５６
【０３２６】
実施例１１０：Ｎ−エチル−５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３６Ｈ３９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０６．３０８２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６０６．３０７８
【０３２７】
実施例１１１：Ｎ−ベンジル−５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６８．３２０３
【０３２８】
実施例１１２：５−｛２−アセチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．２８１７
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：５７７．２７８２
【０３２９】
実施例１１３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝酢酸
アセトニトリル（２ml）中の４（ブロモメチル）フェニル酢酸（１００mg、０．４４mmol）の懸濁液に、炭酸カリウム（１２６mg、０．８８mmol）及びＮ−メチルピペラジン（１００μL、０．８８mmol）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をメタノール性水酸化ナトリウムで塩基性化し、次に真空内で濃縮した。粗物質をメタノールに溶解し、ジクロロメタンで予め湿らせたＰＥ−ＡＸカラムに装填した。次に、カラムをジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、１０％ギ酸／ジクロロメタンで生成物を溶離させた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２）  ２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．４２  （方法Ａ）
【０３３０】
工程Ｂ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（３mL）中の調製６ａｂからの生成物（５０mg、０．０８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５６μL、０．４mmol）及びＨＢＴＵ（３０mg、０．０８mmol）、続いてジクロロメタン（２mL）中の工程Ａで得られた酸（３０mg、０．１mmol）を加えた。反応物を周囲温度で約２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。反応物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配で１０ｇシリカカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５７Ｈ６２Ｎ６Ｏ４）  ４４８  ［Ｍ＋２Ｈ］２＋；  ＲＴ  ２．５１  （方法Ａ）
【０３３１】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
エタノール（１０mL）中の工程Ｂからの生成物（４４mg、０．０５mmol）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）に加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪する。セライトに通した濾過、蒸発及びカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）での精製は、所望の生成物を与えた。ジエチルエーテルによるトリチュレーションは、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５６Ｎ６Ｏ４）  ８０３  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２０  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ５０Ｈ５６Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：４０３．２２５４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：４０３．２２５２
【０３３２】
実施例１１４：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
調製６ｃｂから得られた生成物（５０mg、０．０８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μL、０．４mmol）の溶液をジクロロメタン（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。これにクロロギ酸フェニル（１１μL、０．０９mmol）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、次に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中４％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４）  ６５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．３１２２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５３．３１５９
【０３３３】
実施例１１５：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
手順は、実施例１１４と同様であり、調製６ｃｂからの生成物を調製６ｃａからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）  ７３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４７Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３８．３６５０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３８．３６５５
【０３３４】
実施例１１６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８３．３５９９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６８３．３６０８
【０３３５】
実施例１１７：Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１１４と同様であり、調製６ｃｂからの生成物を調製６ｃａからの生成物に置き換え、かつクロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ４）  ７３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３６．３８５７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３６．３８２８
【０３３６】
実施例１１８：Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１１４と同様であり、クロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３）  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５１．３３３０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５１．３３４４
【０３３７】
実施例１１９：Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
調製６ｃｂからの生成物（２２mg、０．０３mmol）を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。次に、固体をメタノール（２mL）に溶解し、これにジエチルエーテル中の１M ＨＣｌ（０．１５mL、５当量）を加え、３０分間撹拌し、次に真空内で濃縮した。次に、固体を少量のジエチルエーテル中でトリチュレートし、固体を濾過によって単離した。これらを冷エーテルで洗浄した後、真空下で１時間乾燥させた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ２）  ５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０８  （方法Ｂ）
【０３３８】
実施例１２０：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−フルオロフェニル
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸４−フルオロフェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４８Ｎ５Ｏ６Ｆ）  ７９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４８Ｎ５Ｏ６Ｆ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９８．３６６１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９８．３６６３
【０３３９】
実施例１２１：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メトキシフェニル
手順は、実施例８の工程Ａに記載したとおりであり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸４−メトキシフェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ７）  ８１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１０．３８６１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８１０．３８２６
【０３４０】
実施例１２２：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル
工程Ａ：６−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル
手順は、実施例１１の工程Ａと同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルをクロロギ酸４−クロロフェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５４Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ６）  ９０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５１  （方法Ｂ）
【０３４１】
工程Ｂ：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル
手順は、実施例８５の工程Ｂと同様であり、実施例８５中の工程Ａの生成物を実施例１２２中の工程Ａの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ６）  ８１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２７  （方法Ｂ）
【０３４２】
実施例１２３：３−｛２−［２−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例９６と同様であり、工程Ａ中の２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミンを（２−アミノエチル）ジメチルアミンに置き換え、かつ工程Ａ中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチルを２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５４Ｎ６Ｏ４）  ７７７  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２３  （方法Ａ）
【０３４３】
実施例１２４：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−（トリフルオロメチル）フェニル
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中のＮ−メチルアニリンを４−（トリフルオロメチル）フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ４８Ｎ５Ｏ６Ｆ３）  ８４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ４８Ｎ５Ｏ６Ｆ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４８．３６２９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８４８．３６１５
【０３４４】
実施例１２５：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中のＮ−メチルアニリンを４−（トリフルオロメトキシ）フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ４８Ｎ５Ｏ７Ｆ３）  ８６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ４８Ｎ５Ｏ７Ｆ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８６４．３５７９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８６４．３５７６
【０３４５】
実施例１２６：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−エチルフェニル
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中のＮ−メチルアニリンを４−エチルフェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５３Ｎ５Ｏ６）  ８０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ５３Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８０８．４０６９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８０８．４０２６
【０３４６】
実施例１２７：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中のＮ−メチルアニリンを４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６）  ８０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１８  （方法Ｂ）
【０３４７】
実施例１２８：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸２−メトキシフェニル
手順は、実施例８の工程Ａと同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつ２−フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸２−メトキシフェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ７）  ８１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２０  （方法Ｂ）
【０３４８】
実施例１２９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１１３の工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ａ中のＮ−メチルピペラジンをモルホリンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５６Ｈ５９Ｎ５Ｏ５）  ８８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５１  （方法Ａ）
【０３４９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（５ml）中の工程Ａからの生成物（４９mg、０．０６mmol）の溶液を０℃に冷却し、これに三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１７０μL、０．１７mmol）を加えた。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をメタノール（５mL）でクエンチし、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中７％メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィー、続くエーテルによるトリチュレーションによって精製して、真空内で乾燥させた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５３Ｎ５Ｏ５）  ７９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．２０  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ５３Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９６．７０９６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：３９６．７１０４
【０３５０】
実施例１３０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例２３と同様であり、工程Ａ中の調製７ａｂからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を３−フェニルプロパン酸に置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ５）  ７６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６６．３９６３
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６６．３９５５
【０３５１】
実施例１３１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１０９と同様であり、調製６ａｂからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ２−メチル−３−フェニルプロパン酸を（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン酸に置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６４．３８０６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６４．３７７９
【０３５２】
実施例１３２：５−［２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例２３と同様であり、工程Ａ中の調製７ａｂからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を３−シクロヘキシルプロパン酸に置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５７Ｎ５Ｏ５）  ７７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
【０３５３】
実施例１３３：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸フェニル
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４３Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４３．３２２８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７４３．３２３４
【０３５４】
実施例１３４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ４７Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５５．３５９２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５５．３５９５
【０３５５】
実施例１３５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）プロパノイル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例２３と同様であり、工程Ａ中の調製７ａｂからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の２−メチル−３−フェニルプロパン酸を３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸に置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ６）  ７９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）  
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９６．４０６９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９６．４０６８
【０３５６】
実施例１３６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−｛２−［（２Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エノイル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１０９と同様であり、調製６ａｂからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ２−メチル−３−フェニルプロパン酸を（２Ｅ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン酸に置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９４．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９４．３９０８
【０３５７】
実施例１３７：５−｛２−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エノイル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１０９と同様であり、調製６ａｂからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ２−メチル−３−フェニルプロパン酸を（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン酸に置き換えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ５Ｃｌ２）  ８３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２７  （方法Ｂ）  
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ５Ｃｌ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３２．３０２７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８３２．３０００
【０３５８】
実施例１３８：３−｛２−［３−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例９６に記載したとおりであり、工程Ａ中の２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミンを（２−アミノエチル）ジメチルアミンに置き換え、かつ工程Ａ中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチルを３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸メチルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５６Ｎ６Ｏ４）  ７９１  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２２  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ５６Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９３．４４３６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９３．４４１１
【０３５９】
実施例１３９：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メチルフェニル
手順は、実施例１１と同様であり、調製７ａａからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルをクロロギ酸４−メチルフェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６８．３７５６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６８．３７２３
【０３６０】
実施例１４０：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル
工程Ａ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル
手順は、実施例１１の工程Ａと同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ｂａからの生成物に置き換え、かつ塩化プロピオニルをクロロギ酸４−クロロフェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５２Ｈ５２Ｎ５Ｏ６Ｃｌ）  ８７８［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４８  （方法Ｂ）
【０３６１】
工程Ｂ：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−クロロフェニル
手順は、実施例８５の工程Ｂと同様であり、実施例８５の工程Ａ中の生成物を実施例１４０中の工程Ａの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６Ｎ５Ｏ６Ｃｌ）  ７８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ５Ｏ６Ｃｌ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８８．３２０９
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７８８．３１９１
【０３６２】
実施例１４１：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−カルバモイルフェニル
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつＮ−メチルアニリンを４−ヒドロキシベンズアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７）  ８２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２３．３８１４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８２３．３７８８
【０３６３】
実施例１４２：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−（ジメチルカルバモイル）フェニル
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつＮ−メチルアニリンを４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５４Ｎ６Ｏ７）  ８５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ５０Ｈ５４Ｎ６Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５１．４１２７
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８５１．４０９４
【０３６４】
実施例１４３：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
手順は、実施例７４と同様であり、工程Ａ中の調製７ａａからの生成物を調製６ａａからの生成物に置き換え、かつＮ−メチルアニリンを４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５１Ｎ７Ｏ６）  ８４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ５０Ｈ５１Ｎ７Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：４２３．７０２３
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：４２３．７０２３
【０３６５】
実施例１４４：３−［２−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、実施例１１３と同様であり、工程Ａ中のＮ−メチルピペラジンをジメチルアミンに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ４）  ７４８  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．１８  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５０．４０１４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５０．３９８４
【０３６６】
実施例１４５：５−｛２−［２−（４−シアノフェニル）アセチル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸を２−（４−シアノフェニル）酢酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ４）  ６９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９２．３２３１
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９２．３１９９
【０３６７】
実施例１４６：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル
手順は、実施例５７３と同様であり、工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４６Ｎ６Ｏ６）  ７７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
【０３６８】
実施例１４７：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル
手順は、実施例５７３と同様であり、調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ３９Ｎ５Ｏ５）  ６９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ３９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９４．３０２４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６９４．３０４４
【０３６９】
実施例１４８：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノ−２−メトキシフェニル
手順は、実施例５７３と同様であり、調製６ｂａからの生成物を調製７ａａからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７）  ８３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８３５．３８１４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：８３５．３８３３
【０３７０】
実施例１４９：５−｛２−［２−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例９６と同様であり、工程Ａ中の２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−アミンを（２−アミノエチル）ジメチルアミンに置き換え、かつ工程Ｃ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｃｂから得られた生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ３）  ７３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７３７．４１７４
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７３７．４１７３
【０３７１】
実施例１５０：５−｛２−［２−（４−シアノフェニル）アセチル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製６ｃｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸を２−（４−シアノフェニル）酢酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ３）  ６７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７６．３２８２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７６．３２４９
【０３７２】
実施例１５１：５−｛２−［２−（４−シアノフェニル）アセチル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ａｂからの生成物を調製６ｃａからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中の１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸を２−（４−シアノフェニル）酢酸に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ４）  ７６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６１．３８１０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６１．３８１１
【０３７３】
実施例１５２：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル
手順は、実施例５７３の工程Ａ及びＢと同様であり、工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４６Ｎ６Ｏ５）  ７６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４６Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６３．３６０２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７６３．３５７２
【０３７４】
実施例１５３：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル
手順は、実施例４８９と同様であり、調製６ｃｂからの生成物を調製６ａｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５２Ｎ６Ｏ５）  ７７９  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２７  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５２Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９１．２０７２
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：３９１．２０８１
【０３７５】
実施例１５４：３−［２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸メチル
アセトン（５mL）中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（５０mg、０．３mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１９６mg、０．６mmol）、続いて２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（４５mg、０．３１mmol）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。これにヨウ化ナトリウム（４５mg、０．３mmol）を加え、混合物を６０℃で約４８時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、充填済１０ｇシリカカラム上に装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３）  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４９  （方法Ａ）
【０３７６】
工程Ｂ：２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸ナトリウム
メタノール（３mL）中の２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸メチル（１９mg、０．０８mmol）の溶液に水酸化ナトリウム（２Ｍ、８０μL、０．１６mmol）を加え、反応物を周囲温度で約４８時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、所望の生成物を与え、定量的変換と仮定した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３-）  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．５３  （方法Ａ）
【０３７７】
工程Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ｂからの生成物（１６mg、０．０６mmol）の懸濁液に、調製６ａｂからの生成物（５０mg、０．０６mmol）、続いてトリエチルアミン（２７μL、０．１９mmol）及びＨＢＴＵ（２４mg、０．０６mmol）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ジクロロメタン中、充填済１０ｇシリカカラム上に装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５５Ｈ５９Ｎ５Ｏ５）  ４３５．５  ［Ｍ＋２Ｈ］２＋；  ＲＴ  ２．５４  （方法Ａ）
【０３７８】
工程Ｄ：３−［２−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
エタノール（５mL）中の工程Ｃから得られた生成物（５１．８mg、０．０４mmol、１当量）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）を加えた。反応物を水素雰囲気下で約４８撹拌した。反応物をセライトカートリッジに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空内で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ５）  ７７８  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２０  （方法Ａ）
【０３７９】
実施例１５５：６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル
手順は、実施例７８６と同様であり、工程Ａ中の調製６ｃｂからの生成物を調製６ａｂからの生成物に、かつ工程Ｂ中の４−ヒドロキシベンゾニトリルを３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５７  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９４．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７９４．３９５０
【０３８０】
実施例１５６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８０．３７６３
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７８０．３７５９
【０３８１】
実施例１５７：５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸１，１−ジオキソ−１λ６−チオラン−３−イル
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ７Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９７．２６９８
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６９７．２６９６
【０３８２】
実施例１５８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−｛１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
【０３８３】
実施例１５９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４７Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５４．３６０６
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７５４．３５７４
【０３８４】
実施例１６０：５−｛２−［２−（ベンジルオキシ）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８３．３２３５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６８３．３２３８
【０３８５】
実施例１６１：６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
ジクロロメタン（５mL）中の調製６ｄｃからの生成物（８１mg、０．１５mmol、１当量）を０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μL、０．３mmol）、続いてクロロギ酸フェニル（２１μL、０．１６mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、12g RediSep(商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４８Ｎ４Ｏ４）  ６６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４８Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６１．３７４８
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６６１．３７６９
【０３８６】
実施例１６２：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−［２−（２−フェニルアセチル）−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１６１と同様であり、クロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ５０Ｎ４Ｏ３）  ６５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ５０Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５９．３９５６
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６５９．３９６９
【０３８７】
実施例１６３：６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
手順は、実施例１６１と同様であり、調製６ｄｃからの生成物を調製６ｄｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ５０Ｎ４Ｏ４）  ６７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ５０Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７５．３９０５
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７５．３９００
【０３８８】
実施例１６４：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例１６１と同様であり、調製６ｄｃからの生成物を調製６ｄｂからの生成物に置き換え、かつクロロギ酸フェニルをフェニルアセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ５２Ｎ４Ｏ３）  ６７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ５２Ｎ４Ｏ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７３．４１１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：６７３．４０８７
【０３８９】
実施例１６５：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中の調製６ｄａの生成物（１１２mg、０．１３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２μL、０．６４mmol）、続いてフェニルアセチルクロリド（１７μL、０．１４mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、12g RediSep（商標）シリカカートリッジ）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５９Ｎ５Ｏ４）  ７５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５８．４６４０
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７５８．４６４８
【０３９０】
実施例１６６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝インドリジン−１−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４５Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７６．３４５０
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７７６．３４３０
【０３９１】
実施例１６７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝インドリジン−１−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ３８Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９１．２９２２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６９１．２９１３
【０３９２】
実施例１６８：５−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸４−メチルフェニル
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９５．３２３５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６９５．３２３０
【０３９３】
実施例１６９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］酢酸メチル
試験管に、２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（２５０mg、１．０９mmol）、１−メチルピペラジン（０．１８mL、１．６４mmol）、ジ−tert−ブチル（２−フェニルフェニル）ホスファン（３２．５７mg、０．１１mmol）及び第三リン酸カリウム（４６３．３２mg、２．１８mmol）を加え、次に、これをトルエン（５mL）に懸濁し、窒素を５分間散布することによって脱気した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９．９７mg、０．０５mmol）を反応物に加え、窒素下にて９０℃で約１６時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、真空内で濃縮し、次に、ジクロロメタン中、充填済１０ｇシリカカラム上に装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２）  ２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５６  （方法Ｂ）
【０３９４】
工程Ｂ：２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］酢酸ナトリウム
メタノール（５mL）中の工程Ａからの生成物（３９．３mg、０．１６mmol）の溶液に水酸化ナトリウム（２Ｍ、０．１６mL、０．３２mmol）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２）  ２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ０．６９  （方法Ｂ）
【０３９５】
工程Ｃ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（３mL）中の調製６ａｂからの生成物（５０mg、０．０６mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（２４．３５mg、０．０６mmol）及びトリエチルアミン（２６．７９μL、０．１９mmol）、続いて工程Ｂからの生成物（２４．６８mg、０．１mmol）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ジクロロメタン中、充填済５ｇシリカカラムに装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の５％メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５６Ｈ６０Ｎ６Ｏ４）  ８８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５２  （方法Ｂ）
【０３９６】
工程Ｄ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
エタノール（１０mL）中の工程Ｃからの生成物（４５mg、０．０５mmol）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒）を加え、水素雰囲気下にて周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物をセライトカートリッジに通して濾過し、これをメタノールで洗浄し、濾液を真空内で濃縮し、ジクロロメタン中、充填済５ｇシリカカラムに装填し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５４Ｎ６Ｏ４）  ７９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．２１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ５４Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９６．２１７６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：３９６．２１７６
【０３９７】
実施例１７０：５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９２．２９２６
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：５９２．２９２５
【０３９８】
実施例１７１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−３−｛６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（フェニルスルファニル）アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１１．３００７
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７１１．３００１
【０３９９】
実施例１７２：５−｛２−［２−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０Ｎ４Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９７．３０２８
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６９７．２９９４
【０４００】
実施例１７３：５−（２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］−６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６８．３２３８
【０４０１】
実施例１７４：５−（２−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］−６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．３２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６８．３２４７
【０４０２】
実施例１７５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４０Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６９．３０７９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６９．３０６３
【０４０３】
実施例１７６：５−｛２−［２−（１−ピペリジル）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４０Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６０．３５５２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６０．３５１２
【０４０４】
実施例１７７：５−［２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピロール−３−カルボキサミド
【０４０５】
実施例１７８：５−［２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アセチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロール−３−カルボキサミド
【０４０６】
実施例１７９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−［（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル］イソインドリン−５−イル］ピロール−３−カルボキサミド
【０４０７】
実施例１８０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（３−チエニル）アセチル］イソインドリン−５−イル］ピロール−３−カルボキサミド
【０４０８】
実施例１８１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−［（２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］イソインドリン−５−イル］ピロール−３−カルボキサミド
【０４０９】
実施例１８２：５−［２−［３−（４−クロロフェノキシ）プロパノイル］−６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］イソインドリン−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−ピロール−３−カルボキサミド
【０４１０】
実施例１８３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［６−［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−ピロール−１−イルアセチル）イソインドリン−５−イル］ピロール−３−カルボキサミド
【０４１１】
実施例１８４：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４１２】
実施例１８５：フェニル ６−｛４−［エチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｆからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６８．３７５６
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７６８．３７４１
【０４１３】
実施例１８６：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（プロピル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの生成物を調製６ｇからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８２．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：７８２．３９２７
【０４１４】
実施例１８７：フェニル ６−｛４−［ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの生成物を調製６ｈからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ６）  ７９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９８．７０７１
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３９８．７０７５
【０４１５】
実施例１８８：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４１６】
実施例１８９：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４１７】
実施例１９０：フェニル ６−｛４−［エチル（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４１８】
実施例１９１：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［フェニル（プロピル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４１９】
実施例１９２：フェニル ６−｛４−［ブチル（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２０】
実施例１９３：フェニル ６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２１】
実施例１９４：フェニル ６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２２】
実施例１９５：フェニル ６−｛４−［ブチル（エチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２３】
実施例１９６：フェニル ６−｛４−［ブチル（プロピル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２４】
実施例１９７：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例１６５と同様であり、フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５７Ｎ５Ｏ５）  ７６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５７Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６０．４４３２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７６０．４４４９
【０４２５】
実施例１９８：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２６】
実施例１９９：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２７】
実施例２００：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２８】
実施例２０１：フェニル ６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４２９】
実施例２０２：フェニル ６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３０】
実施例２０３：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３１】
実施例２０４：フェニル ７−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３２】
実施例２０５：フェニル ７−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３３】
実施例２０６：フェニル ７−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３４】
実施例２０７：フェニル ７−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３５】
実施例２０８：フェニル ６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３６】
実施例２０９：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３７】
実施例２１０：フェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４３８】
実施例２１１：フェニル ７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
工程Ａ：フェニル ６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７の工程Ａと同様であり、フェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５１Ｎ５Ｏ５）  ８０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３４  （方法Ｂ）
工程Ｂ：フェニル ７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７の工程Ｂと同様であるが、精製は、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）によるものとした。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４５Ｎ５Ｏ５）  ７１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４５Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１２．３４９３
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７１２．３４９６
【０４３９】
実施例２１２：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４０】
実施例２１３：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４１】
実施例２１４：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
工程Ａ：フェニル ６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７の工程Ａと同様であり、調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｆからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５３Ｈ５６Ｎ６Ｏ５）  ８５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３４  （方法Ｂ）
工程Ｂ：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７の工程Ｂと同様であるが、精製は、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）によるものとした。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５０Ｎ６Ｏ５）  ７６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５０Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 計算値：３８４．１９９４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：３８４．１９９５
【０４４２】
実施例２１５：フェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４３】
実施例２１６：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｃからの生成物に置き換え、かつ工程Ａ中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６８．３７５６
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７６８．３７５６
【０４４４】
実施例２１７：フェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４５】
実施例２１８：フェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４６】
実施例２１９：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４７】
実施例２２０：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４８】
実施例２２１：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４４９】
実施例２２２：フェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５０】
実施例２２３：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５１】
実施例２２４：フェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５２】
実施例２２５：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５３】
実施例２２６：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５４】
実施例２２７：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５５】
実施例２２８：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５６】
実施例２２９：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５７】
実施例２３０：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４５８】
実施例２３１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４５９】
実施例２３２：Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの生成物を調製６ｈからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ５５Ｎ５Ｏ５）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ５５Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９７．７１７４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３９７．７１７８
【０４６０】
実施例２３３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６１】
実施例２３４：Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６２】
実施例２３５：Ｎ−ブチル−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６３】
実施例２３６：１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６４】
実施例２３７：Ｎ−ブチル−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６５】
実施例２３８：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６６】
実施例２３９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６７】
実施例２４０：Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６８】
実施例２４１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６９】
実施例２４２：１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４７０】
実施例２４３：Ｎ−ブチル−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４７１】
実施例２４４：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４７２】
実施例２４５：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４８Ｎ６Ｏ５）  ７５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４８Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５３．３７４０
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７５３．３７５９
【０４７３】
実施例２４６：６−｛４−［ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４７４】
実施例２４７：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４７５】
実施例２４８：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４７６】
実施例２４９：６−｛４−［ブチル（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４７７】
実施例２５０：６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４７８】
実施例２５１：６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４７９】
実施例２５２：６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４８０】
実施例２５３：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｂからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをベンジルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４）  ６６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６８．３２３１
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６８．３２１１
【０４８１】
実施例２５４：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４８２】
実施例２５５：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４８３】
実施例２５６：６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４８４】
実施例２５７：６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４８５】
実施例２５８：６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４８６】
実施例２５９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４８７】
実施例２６０：ベンジル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４８８】
実施例２６１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェノキシアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４８９】
実施例２６２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４９０】
実施例２６３：５−（２−ベンゾイル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４９１】
実施例２６４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４９２】
実施例２６５：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４９３】
実施例２６６：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４９４】
実施例２６７：６−｛４−［ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４９５】
実施例２６８：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４９６】
実施例２６９：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４９７】
実施例２７０：６−｛４−［ブチル（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４９８】
実施例２７１：６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０４９９】
実施例２７２：６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５００】
実施例２７３：６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５０１】
実施例２７４：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５０２】
実施例２７５：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５０３】
実施例２７６：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５０４】
実施例２７７：６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５０５】
実施例２７８：６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５０６】
実施例２７９：６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【０５０７】
実施例２８０：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５０８】
実施例２８１：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５０９】
実施例２８２：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１０】
実施例２８３：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１１】
実施例２８４：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１２】
実施例２８５：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１３】
実施例２８６：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１４】
実施例２８７：５−［２−（ベンジルスルホニル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１５】
実施例２８８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１６】
実施例２８９：Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１７】
実施例２９０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１８】
実施例２９１：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５１９】
実施例２９２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２０】
実施例２９３：Ｎ，１，２−トリメチル−５−（２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２１】
実施例２９４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２２】
実施例２９５：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−（２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２３】
実施例２９６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２４】
実施例２９７：Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２５】
実施例２９８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２６】
実施例２９９：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−［メチル（フェニル）スルファモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２７】
実施例３００：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２８】
実施例３０１：Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５２９】
実施例３０２：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５３０】
実施例３０３：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５３１】
実施例３０４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５３２】
実施例３０５：Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５３３】
実施例３０６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５３４】
実施例３０７：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５３５】
実施例３０８：フェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５３６】
実施例３０９：フェニル ６−｛１−［メチル（フェニル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５３７】
実施例３１０：フェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５３８】
実施例３１１：フェニル ６−［１−（ジフェニルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５３９】
実施例３１２：フェニル ６−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４０】
実施例３１３：フェニル ６−［１−（ジブチルカルバモイル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４１】
実施例３１４：フェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４２】
実施例３１５：フェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４３】
実施例３１６：フェニル ６−｛１−［メチル（フェニル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４４】
実施例３１７：フェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４５】
実施例３１８：フェニル ６−［１−（ジフェニルカルバモイル）インドリジン−３−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４６】
実施例３１９：フェニル ６−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４７】
実施例３２０：フェニル ６−［１−（ジブチルカルバモイル）インドリジン−３−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４８】
実施例３２１：フェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］インドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５４９】
実施例３２２：フェニル ６−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５０】
実施例３２３：フェニル ６−｛３−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５１】
実施例３２４：フェニル ６−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５２】
実施例３２５：フェニル ６−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５３】
実施例３２６：フェニル ６−｛３−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５４】
実施例３２７：フェニル ６−［３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５５】
実施例３２８：フェニル ６−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５６】
実施例３２９：フェニル ６−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５７】
実施例３３０：フェニル ６−｛３−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５８】
実施例３３１：フェニル ６−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５５９】
実施例３３２：フェニル ６−［３−（ジフェニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６０】
実施例３３３：フェニル ６−｛３−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６１】
実施例３３４：フェニル ６−［３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６２】
実施例３３５：フェニル ６−｛３−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６３】
実施例３３６：フェニル ６−｛４−クロロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６４】
実施例３３７：フェニル ６−｛４−クロロ−５−メチル−３−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６５】
実施例３３８：フェニル ６−｛４−クロロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６６】
実施例３３９：フェニル ６−［４−クロロ−３−（ジフェニルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６７】
実施例３４０：フェニル ６−｛３−［ブチル（メチル）カルバモイル］−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６８】
実施例３４１：フェニル ６−［４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５６９】
実施例３４２：フェニル ６−｛４−クロロ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７０】
実施例３４３：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７１】
実施例３４４：フェニル ６−｛２，３−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７２】
実施例３４５：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７３】
実施例３４６：フェニル ６−［４−（ジフェニルカルバモイル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７４】
実施例３４７：フェニル ６−｛４−［ブチル（メチル）カルバモイル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７５】
実施例３４８：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７６】
実施例３４９：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７７】
実施例３５０：フェニル ６−｛２−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７８】
実施例３５１：フェニル ６−｛５−メチル−２−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５７９】
実施例３５２：フェニル ６−｛２−［（４−ヒドロキシフェニル）（フェニル）カルバモイル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５８０】
実施例３５３：フェニル ６−［２−（ジフェニルカルバモイル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５８１】
実施例３５４：フェニル ６−｛２−［ブチル（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５８２】
実施例３５５：フェニル ６−［２−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５８３】
実施例３５６：フェニル ６−｛２−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５８４】
実施例３５７：フェニル５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
【０５８５】
実施例３５８：フェニル ７−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−８−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボキシラート
【０５８６】
実施例３５９：フェニル ７−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−８−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボキシラート
【０５８７】
実施例３６０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５８８】
実施例３６１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−［６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５８９】
実施例３６２：フェニル１，１−ジフルオロ−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−５−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
【０５９０】
実施例３６３：フェニル１，１，３，３−テトラフルオロ−５−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート
【０５９１】
実施例３６４：５−［３，３−ジフルオロ−６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５９２】
実施例３６５：フェニル ６−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５９３】
実施例３６６：フェニル ６−（４−｛（４−ヒドロキシフェニル）［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５９４】
実施例３６７：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５９５】
実施例３６８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５９６】
実施例３６９：フェニル ６−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（フェニル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５９７】
実施例３７０：フェニル ６−（１，５−ジメチル−４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］（フェニル）カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０５９８】
実施例３７１：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０５９９】
実施例３７２：１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６００】
実施例３７３：フェニル ６−（４−｛ブチル［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６０１】
実施例３７４：フェニル ６−（４−｛ブチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６０２】
実施例３７５：Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６０３】
実施例３７６：Ｎ−ブチル−１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６０４】
実施例３７７：フェニル ６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６０５】
実施例３７８：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６０６】
実施例３７９：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６０７】
実施例３８０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６０８】
実施例３８１：フェニル ６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６０９】
実施例３８２：フェニル ７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−｛５−メチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１０】
実施例３８３：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６１１】
実施例３８４：Ｎ，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６１２】
実施例３８５：フェニル ６−｛４−（ジブチルカルバモイル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１３】
実施例３８６：フェニル ６−｛４−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１４】
実施例３８７：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６１５】
実施例３８８：Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−メチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６１６】
実施例３８９：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１７】
実施例３９０：２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１８】
実施例３９１：２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６１９】
実施例３９２：２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７５４  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２７  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７８．６９１４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７８．６９２６
【０６２０】
実施例３９３：２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６２１】
実施例３９４：２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６２２】
実施例３９５：２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６２３】
実施例３９６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６２４】
実施例３９７：５−（２−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６２５】
実施例３９８：５−（２−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６２６】
実施例３９９：５−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６２７】
実施例４００：５−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６２８】
実施例４０１：５−［２−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６２９】
実施例４０２：５−［２−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６３０】
実施例４０３：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３１】
実施例４０４：２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３２】
実施例４０５：２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３３】
実施例４０６：２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３４】
実施例４０７：２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３５】
実施例４０８：２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３６】
実施例４０９：２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６３７】
実施例４１０：Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６３８】
実施例４１１：５−（２−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６３９】
実施例４１２：５−（２−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６４０】
実施例４１３：５−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６４１】
実施例４１４：５−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６４２】
実施例４１５：５−［２−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６４３】
実施例４１６：５−［２−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６４４】
実施例４１７：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６４５】
実施例４１８：２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６４６】
実施例４１９：２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６４７】
実施例４２０：２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６４８】
実施例４２１：２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６４９】
実施例４２２：２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６５０】
実施例４２３：２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６５１】
実施例４２４：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６５２】
実施例４２５：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６５３】
実施例４２６：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６５４】
実施例４２７：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６５５】
実施例４２８：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６５６】
実施例４２９：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６５７】
実施例４３０：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６５８】
実施例４３１：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６５９】
実施例４３２：３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６６０】
実施例４３３：３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６６１】
実施例４３４：３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７５４  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２４  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７８．６９１４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７８．６９１８
【０６６２】
実施例４３５：３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６６３】
実施例４３６：３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６６４】
実施例４３７：３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６６５】
実施例４３８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６６６】
実施例４３９：５−（２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６６７】
実施例４４０：５−（２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６６８】
実施例４４１：５−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６６９】
実施例４４２：５−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６７０】
実施例４４３：５−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６７１】
実施例４４４：５−［２−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６７２】
実施例４４５：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６７３】
実施例４４６：３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７８６と同様であり、工程Ｂ中の４−ヒドロキシベンゾニトリルを３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ４）  イオン化なし；  ＲＴ  ２．４４  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７７．２０９８
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７７．２１００
【０６７４】
実施例４４７：３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６７５】
実施例４４８：３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７８６と同様であり、工程Ｂ中の４−ヒドロキシベンゾニトリルを３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７０．６９４０
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７０．６９５４
【０６７６】
実施例４４９：３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６７７】
実施例４５０：３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６７８】
実施例４５１：３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６７９】
実施例４５２：Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６８０】
実施例４５３：５−（２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６８１】
実施例４５４：５−（２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６８２】
実施例４５５：５−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６８３】
実施例４５６：５−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６８４】
実施例４５７：５−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６８５】
実施例４５８：５−［２−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６８６】
実施例４５９：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６８７】
実施例４６０：３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６８８】
実施例４６１：３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６８９】
実施例４６２：３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６９０】
実施例４６３：３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６９１】
実施例４６４：３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６９２】
実施例４６５：３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０６９３】
実施例４６６：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６９４】
実施例４６７：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６９５】
実施例４６８：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６９６】
実施例４６９：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６９７】
実施例４７０：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６９８】
実施例４７１：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０６９９】
実施例４７２：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７００】
実施例４７３：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７０１】
実施例４７４：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ５）  ７６７  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２６  （方法Ａ）
【０７０２】
実施例４７５：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７０３】
実施例４７６：４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェノールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７５４  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  ２．２１  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７８．６９１４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７８．６９２６
【０７０４】
実施例４７７：４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７０５】
実施例４７８：４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７０６】
実施例４７９：４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７０７】
実施例４８０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７０８】
実施例４８１：５−（２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７０９】
実施例４８２：５−（２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７１０】
実施例４８３：５−［２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７１１】
実施例４８４：５−［２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７１２】
実施例４８５：５−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７１３】
実施例４８６：５−［２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７１４】
実施例４８７：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７１５】
実施例４８８：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
工程Ａ：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド
【０７１６】
手順は、実施例５７３の工程Ａと同様であり、調製６ｂａからの生成物を調製６ｃｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３）  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７３  （方法Ａ）
工程Ｂ：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
アセトニトリル（５mL）中の工程Ａから得られた塩化カルバモイル（５５mg、０．０９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１２８mg、０．９２mmol）及び４−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェノール（２２mg、０．１１mmol）を加え、反応物を６０℃で約１６時間撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製は、所望の生成物をクリーム状の固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ４）７５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ２．４２（方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５２Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７７．２０９８
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７７．２１０２
【０７１７】
実施例４８９：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
工程Ａ：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド
手順は、実施例５７３の工程Ａと同様であり、調製６ｂａからの生成物を調製６ｃｂからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３）  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．７３  （方法Ａ）
【０７１８】
工程Ｂ：４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例５７３の工程Ｂと同様であり、実施例５７３中の工程Ａの生成物を実施例４８９中の工程Ａの生成物に置き換え、かつ３，４−ジクロロフェノールをＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸tert−ブチルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５８Ｎ６Ｏ６）  イオン化なし；  ＲＴ  ２．５４  （方法Ａ）
工程Ｃ：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
ジクロロメタン（５mL）中の工程Ｂで得られた生成物（３１mg、０．０４mmol、１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５mL）を加え、混合物を周囲温度で約４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノール）による精製は、所望の生成物を白色の粉状物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ５０Ｎ６Ｏ４）  イオン化なし；  ＲＴ  ２．３８  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ５０Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７０．２０２０
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７０．２０３８
【０７１９】
実施例４９０：４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７２０】
実施例４９１：４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７２１】
実施例４９２：４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７２２】
実施例４９３：４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７２３】
実施例４９４：Ｎ，１，２−トリメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２４】
実施例４９５：５−（２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２５】
実施例４９６：５−（２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２６】
実施例４９７：５−［２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２７】
実施例４９８：５−［２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２８】
実施例４９９：５−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２９】
実施例５００：５−［２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７３０】
実施例５０１：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３１】
実施例５０２：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３２】
実施例５０３：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３３】
実施例５０４：４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３４】
実施例５０５：４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３５】
実施例５０６：４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３６】
実施例５０７：４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７３７】
実施例５０８：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７３８】
実施例５０９：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７３９】
実施例５１０：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）アセチル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７４０】
実施例５１１：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７４１】
実施例５１２：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７４２】
実施例５１３：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７４３】
実施例５１４：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アセチル）−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７４４】
実施例５１５：ジナトリウム ４−［（｛１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェノキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニルホスファート
【０７４５】
実施例５１６：ジナトリウム ４−［（｛１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニルホスファート
【０７４６】
実施例５１７：ジナトリウム ４−［メチル（｛３−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェノキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルホスファート
【０７４７】
実施例５１８：ジナトリウム ４−［メチル（｛３−［７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルホスファート
【０７４８】
実施例５１９：ジナトリウム ４−［（｛１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェノキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニルホスファート
【０７４９】
実施例５２０：ジナトリウム ４−［（｛１，２−ジメチル−５−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）（メチル）アミノ］フェニルホスファート
【０７５０】
実施例５２１：ジナトリウム ４−［メチル（｛３−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェノキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルホスファート
【０７５１】
実施例５２２：ジナトリウム ４−［メチル（｛３−［７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルホスファート
【０７５２】
実施例５２３：フェニル ６−｛１−エチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７５３】
実施例５２４：フェニル ６−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７５４】
実施例５２５：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７５５】
実施例５２６：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７５６】
実施例５２７：フェニル ６−｛１−エチル−５−メチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７５７】
実施例５２８：フェニル ６−｛１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７５８】
実施例５２９：フェニル ６−｛１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７５９】
実施例５３０：フェニル ６−｛５−メチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６０】
実施例５３１：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６１】
実施例５３２：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６２】
実施例５３３：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６３】
実施例５３４：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６４】
実施例５３５：２−メチルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６５】
実施例５３６：３−メチルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６６】
実施例５３７：４−メチルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６７】
実施例５３８：２−クロロフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６８】
実施例５３９：３−クロロフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７６９】
実施例５４０：４−クロロフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７０】
実施例５４１：２−ヒドロキシフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７１】
実施例５４２：３−ヒドロキシフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７２】
実施例５４３：４−ヒドロキシフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７３】
実施例５４４：２−メトキシフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７４】
実施例５４５：３−メトキシフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７５】
実施例５４６：４−メトキシフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７６】
実施例５４７：２−（メチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７７】
実施例５４８：３−（メチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７８】
実施例５４９：４−（メチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７７９】
実施例５５０：２−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８０】
実施例５５１：３−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８１】
実施例５５２：４−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８２】
実施例５５３：２−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８３】
実施例５５４：３−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８４】
実施例５５５：４−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８５】
実施例５５６：２−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８６】
実施例５５７：３−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８７】
実施例５５８：４−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８８】
実施例５５９：２−シアノフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７８９】
実施例５６０：３−シアノフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例５７３と同様であり、工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを３−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４６Ｎ６Ｏ６）  ７７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４６Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７９．３５５２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７７９．３５１５
【０７９０】
実施例５６１：４−シアノフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９１】
実施例５６２：２−エチニルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９２】
実施例５６３：３−エチニルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９３】
実施例５６４：４−エチニルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ（１mL）中の実施例７８４から得られた生成物（５３mg、０．０６mmol、１当量）及びトリエチルアミン（１０μL、０．１mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５mg、０．０１mmol、０．１２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７mg、３．８４μmol）及びトリメチルシリルアセチレン（３６μL、０．２６mmol、４当量）を加え、混合物を６０℃で約１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次に、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）で精製して、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ６）  ７７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７８．３５９９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７７８．３６３５
【０７９４】
実施例５６５：２，３−ジクロロフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９５】
実施例５６６：ナフタレン−１−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９６】
実施例５６７：１Ｈ−インドール−７−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９７】
実施例５６８：１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９８】
実施例５６９：１Ｈ−インドール−４−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０７９９】
実施例５７０：１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８００】
実施例５７１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８０１】
実施例５７２：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８０２】
実施例５７３：３，４−ジクロロフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
工程Ａ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド
０℃に冷却したジクロロメタン（４５mL）中の調製６ｂａからの化合物（４５０mg、０．４７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１mL、２．３６mmol）の溶液にトリホスゲン（１３９mg、０．４７mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ５）  ７８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３３  （方法Ｂ）
【０８０３】
工程Ｂ：３，４−ジクロロフェニル ６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
アセトニトリル（５mL）中の工程Ａからの化合物（４１mg、０．０５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７２mg、０．５２mmol）、ＤＭＡＰ（０．０５２mmol）及び３，４−ジクロロフェノール（０．５２mmol）を加え、混合物を６０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５２Ｈ５１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６）  ９１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４８  （方法Ｂ）
【０８０４】
工程Ｃ：３，４−ジクロロフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
０℃に冷却したジクロロメタン（５mL）中の工程Ａからの化合物の溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ；５当量）を滴下した。次に、反応物を周囲温度まで放温し、撹拌を約１６時間続けた。水（１０mL）の添加によって反応物をクエンチし、相を分離した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６）  ８２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｃｌ２
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２２．２８２０
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：８２２．２８３２
【０８０５】
実施例５７４：ナフタレン−２−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例５７３と同様であり、工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールをナフタレン−２−オールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ８０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８０４．３７５６
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：８０４．３７６７
【０８０６】
実施例５７５：１Ｈ−インドール−６−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例５７３と同様であり、工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを３Ｈ−インドール−６−オールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ６）  ７９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９３．３７０８
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７９３．３６９０
【０８０７】
実施例５７６：１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８０８】
実施例５７７：１Ｈ−インドール−５−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例５７３と同様であり、工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを１Ｈ−インドール−５−オールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ６）  ７９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９７．１８９０
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３９７．１８７９
【０８０９】
実施例５７８：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１０】
実施例５７９：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例５７３と同様であり、工程Ｂ中の３，４−ジクロロフェノールを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ７Ｏ６）  ７９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ７Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９７．６８６７
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３９７．６８８０
【０８１１】
実施例５８０：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１２】
実施例５８１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１３】
実施例５８２：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１４】
実施例５８３：２−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１５】
実施例５８４：３−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１６】
実施例５８５：４−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１７】
実施例５８６：２−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１８】
実施例５８７：３−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８１９】
実施例５８８：４−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２０】
実施例５８９：２−メチルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２１】
実施例５９０：３−メチルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２２】
実施例５９１：４−メチルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７８５と同様であり、調製６ｃｂからの生成物を調製６ｃａからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５２．３８０６
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７５２．３８３６
【０８２３】
実施例５９２：２−クロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２４】
実施例５９３：３−クロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２５】
実施例５９４：４−クロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２６】
実施例５９５：２−ヒドロキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２７】
実施例５９６：３−ヒドロキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２８】
実施例５９７：４−ヒドロキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８２９】
実施例５９８：２−メトキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３０】
実施例５９９：３−メトキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３１】
実施例６００：４−メトキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３２】
実施例６０１：２−（メチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３３】
実施例６０２：３−（メチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３４】
実施例６０３：４−（メチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３５】
実施例６０４：２−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３６】
実施例６０５：３−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３７】
実施例６０６：４−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３８】
実施例６０７：２−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８３９】
実施例６０８：３−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４０】
実施例６０９：４−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４１】
実施例６１０：２−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４２】
実施例６１１：３−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４３】
実施例６１２：４−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４４】
実施例６１３：２−シアノフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４５】
実施例６１４：３−シアノフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４６】
実施例６１５：４−シアノフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４７】
実施例６１６：２−エチニルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４８】
実施例６１７：３−エチニルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８４９】
実施例６１８：４−エチニルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５０】
実施例６１９：２，３−ジクロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５１】
実施例６２０：ナフタレン−１−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５２】
実施例６２１：１Ｈ−インドール−７−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５３】
実施例６２２：１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５４】
実施例６２３：１Ｈ−インドール−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５５】
実施例６２４：１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５６】
実施例６２５：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５７】
実施例６２６：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５８】
実施例６２７：３，４−ジクロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８５９】
実施例６２８：ナフタレン−２−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８６０】
実施例６２９：１Ｈ−インドール−６−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
工程Ａ：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド及び
トリクロロメチル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
０℃に冷却したジクロロメタン（１０mL）中の調製６ｃａからの生成物（２００mg、０．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７mL、０．９７mmol）の溶液にトリホスゲン（９６mg、０．３２mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、所望の生成物を混合物として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４）  ６８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２７，  及び  （Ｃ４０Ｈ４２Ｃｌ３Ｎ５Ｏ５）  ７７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３６（方法Ｂ）
【０８６１】
工程Ｂ：１Ｈ−インドール−６−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
アセトニトリル（５mL）中の工程Ａからの物質（５０mg、０．０６mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４４mg、０．３２mmol）、続いて１Ｈ−インドール−６−オール（１．５当量）を加え、混合物を６０℃で約１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチル（２０mL）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５）  ７７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２６  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７７．３７５９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７７７．３７９５
【０８６２】
実施例６３０：１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８６３】
実施例６３１：１Ｈ−インドール−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例６２９と同様であり、工程Ｂ中の１Ｈ−インドール−６−オールを１Ｈ−インドール−５−オールに置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）によって精製する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５）  ７７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７７．３７５９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７７７．３７４２
【０８６４】
実施例６３２：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８６５】
実施例６３３：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例６２９と同様であり、工程Ｂ中の１Ｈ−インドール−６−オールを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ７Ｏ５）  ７７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ７Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３８９．６８９２
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３８９．６８７４
【０８６６】
実施例６３４：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例６２９と同様であり、工程Ｂ中の１Ｈ−インドール−６−オールを１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールに置き換え、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）によって精製する。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ４９Ｎ７Ｏ５）  ７９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ４９Ｎ７Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９６．６９７０
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３９６．６９７８
【０８６７】
実施例６３５：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８６８】
実施例６３６：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７８６と同様であり、工程Ｂ中の４−ヒドロキシベンゾニトリルを１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４０Ｎ６Ｏ４）  ６９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３４７．１６２８
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３４７．１６３９
【０８６９】
実施例６３７：２−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７０】
実施例６３８：３−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７１】
実施例６３９：４−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７２】
実施例６４０：２−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７３】
実施例６４１：３−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７４】
実施例６４２：４−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７５】
実施例６４３：２−メチルフェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７６】
実施例６４４：３−メチルフェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７７】
実施例６４５：４−メチルフェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７８】
実施例６４６：２−クロロフェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８７９】
実施例６４７：３−クロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８０】
実施例６４８：４−クロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８１】
実施例６４９：２−ヒドロキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８２】
実施例６５０：３−ヒドロキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８３】
実施例６５１：４−ヒドロキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８４】
実施例６５２：２−メトキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８５】
実施例６５３：３−メトキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８６】
実施例６５４：４−メトキシフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８７】
実施例６５５：２−（メチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８８】
実施例６５６：３−（メチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８８９】
実施例６５７：４−（メチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９０】
実施例６５８：２−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９１】
実施例６５９：３−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９２】
実施例６６０：４−（ジメチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９３】
実施例６６１：２−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９４】
実施例６６２：３−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９５】
実施例６６３：４−（アセチルアミノ）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９６】
実施例６６４：２−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９７】
実施例６６５：３−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９８】
実施例６６６：４−（トリフルオロメチル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０８９９】
実施例６６７：２−シアノフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９００】
実施例６６８：３−シアノフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０１】
実施例６６９：４−シアノフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０２】
実施例６７０：２−エチニルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０３】
実施例６７１：３−エチニルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０４】
実施例６７２：４−エチニルフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０５】
実施例６７３：２，３−ジクロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０６】
実施例６７４：ナフタレン−１−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０７】
実施例６７５：１Ｈ−インドール−７−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０８】
実施例６７６：１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９０９】
実施例６７７：１Ｈ−インドール−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１０】
実施例６７８：１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１１】
実施例６７９：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１２】
実施例６８０：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１３】
実施例６８１：３，４−ジクロロフェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１４】
実施例６８２：ナフタレン−２−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１５】
実施例６８３：１Ｈ−インドール−６−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１６】
実施例６８４：１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１７】
実施例６８５：１Ｈ−インドール−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１８】
実施例６８６：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９１９】
実施例６８７：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２０】
実施例６８８：１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２１】
実施例６８９：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２２】
実施例６９０：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２３】
実施例６９１：２−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２４】
実施例６９２：３−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２５】
実施例６９３：４−（メチルスルファニル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２６】
実施例６９４：２−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２７】
実施例６９５：３−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２８】
実施例６９６：４−（ジメチルカルバモイル）フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９２９】
実施例６９７：フェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９３０】
実施例６９８：５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９３１】
実施例６９９：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９３２】
実施例７００：５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９３３】
実施例７０１：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９３４】
実施例７０２：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９３５】
実施例７０３：フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９３６】
実施例７０４：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９３７】
実施例７０５：フェニル ６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９３８】
実施例７０６：５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ，１，２−トリメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９３９】
実施例７０７：フェニル ６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９４０】
実施例７０８：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［７−｛［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９４１】
実施例７０９：３−（６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）安息香酸
工程Ａ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド
０℃に冷却したジクロロメタン（４５mL）中の調製６ｂａからの生成物（４５０mg、０．４７mmol、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１mL、２．３６mmol、５当量）及びトリホスゲン（１３９mg、０．４７mmol、０．９９当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、黄色の固体を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ５）  ７８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３３  （方法Ｂ）
【０９４２】
工程Ｂ：３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニル ６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
アセトニトリル（５mL）中の工程Ａから得られた生成物（４１mg、０．０５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７１．８７mg、０．５２mmol）、ＤＭＡＰ（０．０５２mmol）及び３−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（０．５２mmol）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ６０Ｈ５９Ｎ５Ｏ８）  イオン化なし；  ＲＴ  １．４６  （方法Ｂ）
【０９４３】
工程Ｃ：３−（６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）安息香酸
エタノール（８mL）中の工程Ｂで得られた生成物（４２mg、０．０４mmol、１当量）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を加え、混合物を水素雰囲気下で約４時間振盪した。反応物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ；ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）による精製は、所望の生成物を固体として与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ８）  ７９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ８
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９８．３４９７
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７９８．３４３８
【０９４４】
実施例７１０：３−｛２−［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９４５】
実施例７１１：３−（｛［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸
【０９４６】
実施例７１２：３−｛２−［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９４７】
実施例７１３：３−［（｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）オキシ］安息香酸
【０９４８】
実施例７１４：３−（２−｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸
【０９４９】
実施例７１５：３−（６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）安息香酸
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａにおいて、調製６ｂｂからの生成物を調製６ｂｆからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４０Ｎ４Ｏ７）  ７１１  ［Ｍ−Ｈ］−；  ＲＴ  １．２７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４０Ｎ４Ｏ７
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：７１３．２９７０
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：７１３．２９６２
【０９５０】
実施例７１６：３−｛２−［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９５１】
実施例７１７：３−（｛［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸
【０９５２】
実施例７１８：３−｛２−［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９５３】
実施例７１９：３−［（｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）オキシ］安息香酸
【０９５４】
実施例７２０：３−（２−｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸
【０９５５】
実施例７２１：４−（６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）安息香酸
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを４−ヒドロキシ安息香酸ベンジルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ８）  ７９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４７Ｎ５Ｏ８
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９８．３４９７
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７９８．３４７５
【０９５６】
実施例７２２：４−｛２−［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９５７】
実施例７２３：４−（｛［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸
【０９５８】
実施例７２４：４−｛２−［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９５９】
実施例７２５：４−［（｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）オキシ］安息香酸
【０９６０】
実施例７２６：４−（２−｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸
【０９６１】
実施例７２７：４−（｛［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸
【０９６２】
実施例７２８：４−｛２−［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９６３】
実施例７２９：４−（｛［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸
【０９６４】
実施例７３０：４−｛２−［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９６５】
実施例７３１：４−［（｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）オキシ］安息香酸
【０９６６】
実施例７３２：４−（２−｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸
【０９６７】
実施例７３３：３−（６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）安息香酸
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａにおいて、調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｆからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５０Ｎ６Ｏ７）  ８１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．１６  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５０Ｎ６Ｏ７
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：４０６．１９４３
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：４０６．１９４４
【０９６８】
実施例７３４：３−｛２−［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９６９】
実施例７３５：３−（６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）安息香酸
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａにおいて、調製６ｂａからの生成物を調製６ｃｅからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５０Ｎ６Ｏ６）  ７９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５０Ｎ６Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３９８．１９６９
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３９８．１９８５
【０９７０】
実施例７３６：３−｛２−［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９７１】
実施例７３７：３−［（｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）オキシ］安息香酸
【０９７２】
実施例７３８：３−（２−｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸
【０９７３】
実施例７３９：４−（｛［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸
【０９７４】
実施例７４０：４−｛２−［６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９７５】
実施例７４１：４−（｛［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸
【０９７６】
実施例７４２：４−｛２−［６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝安息香酸
【０９７７】
実施例７４３：４−［（｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝カルボニル）オキシ］安息香酸
【０９７８】
実施例７４４：４−（２−｛６−［４−（ジブチルカルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝−２−オキソエチル）安息香酸
【０９７９】
実施例７４５：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８０】
実施例７４６：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８１】
実施例７４７：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８２】
実施例７４８：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８３】
実施例７４９：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８４】
実施例７５０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８５】
実施例７５１：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８６】
実施例７５２：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８７】
実施例７５３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−（２−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８８】
実施例７５４：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９８９】
実施例７５５：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９０】
実施例７５６：１，２−ジメチル−５−（２−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９１】
実施例７５７：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９２】
実施例７５８：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９３】
実施例７５９：１，２−ジメチル−５−（２−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９４】
実施例７６０：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９５】
実施例７６１：５−（２−アセチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９６】
実施例７６２：１，２−ジメチル−５−（２−メチル−７−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０９９７】
実施例７６３：４−メチルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９９８】
実施例７６４：４−メチルフェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０９９９】
実施例７６５：４−メチルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（ピリジン−４−イル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１０００】
実施例７６６：４−メチルフェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（ピリジン−４−イル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００１】
実施例７６７：４−メチルフェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００２】
実施例７６８：４−メチルフェニル ６−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモイル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル｝−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００３】
実施例７６９：４−メチルフェニル ６−（１，５−ジメチル−４−｛（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［４−（ホスホノオキシ）フェニル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００４】
実施例７７０：４−メチルフェニル ６−（１−｛（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［４−（ホスホノオキシ）フェニル］カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００５】
実施例７７１：４−メチルフェニル ６−（１，５−ジメチル−４−｛［４−（ホスホノオキシ）フェニル］（ピリジン−４−イル）カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００６】
実施例７７２：４−メチルフェニル ７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（１−｛［４−（ホスホノオキシ）フェニル］（ピリジン−４−イル）カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００７】
実施例７７３：４−メチルフェニル ６−（１，５−ジメチル−４−｛（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［４−（ホスホノオキシ）フェニル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００８】
実施例７７４：４−メチルフェニル ６−（１−｛（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［４−（ホスホノオキシ）フェニル］カルバモイル｝−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【１００９】
実施例７７５：２−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを３−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５１  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３８４．６９１４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３８４．６９２９
【１０１０】
実施例７７６：３−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル ６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ７６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  ２．５０  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３８４．６９１４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３８４．６９１３
【１０１１】
実施例７７７：５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（５mL）中の調製６ｂｅからの化合物（５０mg、０．０５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μL、０．２７mmol）の溶液を０℃に冷却した。これにフェニルアセチルクロリド（８μL、０．０６mmol）を加え、次に、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５１Ｈ５３Ｎ５Ｏ４）  ８００  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２６  （方法Ｂ）
【１０１２】
工程Ｂ：５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
エタノール（５mL）中の工程Ａからの物質（３０mg、０．０４mmol）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、その後メタノールで溶離させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中７％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ４７Ｎ５Ｏ４）  ７１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１０．３７０１
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７１０．３７０２
【１０１３】
実施例７７８：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｆからの化合物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５２Ｎ６Ｏ４）  ７６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５２Ｎ６Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６５．４１２３
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７６５．４１４１
【１０１４】
実施例７７９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｃからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ５）  ７６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６６．３９６３
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７６６．３９８２
【１０１５】
実施例７８０：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｆからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ５）  ７６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６６．３９６３
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７６６．３９６７
【１０１６】
実施例７８１：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（２−フェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの生成物を調製６ｇからの生成物に置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ５）  ７８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８０．４１１９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７８０．４１０１
【１０１７】
実施例７８２：５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３８Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ４）  ６８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ３８Ｈ４０Ｎ５Ｏ４Ｆ３
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６８８．３１０５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６８８．３０９４
【１０１８】
実施例７８３：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４５Ｎ６Ｏ４Ｆ３）  ７４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ６Ｏ４Ｆ３
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７２．１８００
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７２．１８０１
【１０１９】
実施例７８４：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−ブロモフェニル
工程Ａ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−ブロモフェニル
０℃に冷却したジクロロメタン（１５mL）中の調製６ｂａからの化合物（１０８mg、０．１１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．５７mmol）の溶液にトリホスゲン（３４mg、０．１１mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体を与えた。アセトニトリル（１０mL）中のこの固体の溶液に、炭酸カリウム（１５２mg、１．１mmol）、ＤＭＡＰ（１３mg、０．１１mmol）及び４−ブロモフェノール（９８mg、０．５７mmol）を加え、混合物を６０℃で約１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物（７９mg、０．０９mmol）を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５２Ｈ５２ＢｒＮ５Ｏ６）  ９２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５０  （方法Ｂ）
【１０２０】
工程Ｂ：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−ブロモフェニル
工程Ａからの生成物をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、０℃に冷却した。これに三塩化ホウ素（５当量）を滴下した。次に、反応物を周囲温度まで１時間放温した。反応混合物をisolute上に吸着させ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、12g RediSep（商標）シリカカートリッジ）によって精製して、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ４６ＢｒＮ５Ｏ６）  ８３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｂｒ
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：４１６．６３８８
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：４１６．６３７４
【１０２１】
実施例７８５：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−メチルフェニル
０℃に冷却したジクロロメタン（５mL）中の調製６ｃｂからの生成物（５０mg、０．０９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μL、０．１９mmol）の溶液にクロロギ酸４−メチルフェニル（１５μL、０．１mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、次に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、12g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ４）  ６６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．５０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６７．３２７９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６６７．３２８７
【１０２２】
実施例７８６：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル
工程Ａ：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルクロリド
０℃に冷却したジクロロメタン（１０mL）中の調製６ｃｂからの生成物（３００mg、０．５６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９mL、１．６９mmol）の溶液にトリホスゲン（１６７mg、０．５６mmol）を加え、混合物を周囲温度まで１時間かけて放温した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空内での濃縮は、黄色の固体を与え、これをさらに精製することなく定量的変換と仮定し、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３）  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４１  （方法Ｂ）
【１０２３】
工程Ｂ：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−シアノフェニル
アセトニトリル（５mL）中の工程Ａからの塩化カルバモイル（５０mg、０．０７２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５０mg、０．３６mmol）及び４−ヒドロキシベンゾニトリル（１０mg、０．０８６mmol）を加えた。６０℃で約１６時間加熱した後、反応物を周囲温度まで放冷し、次に、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ３９Ｎ５Ｏ４）  ６７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ３９Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７８．３０７５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６７８．３０８６
【１０２４】
実施例７８７：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸３−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル
手順は、実施例７８６と同様であり、工程Ｂ中の４−ヒドロキシベンゾニトリルを３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７６．６９４０
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７６．６９３０
【１０２５】
実施例７８８：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル
手順は、実施例７８６と同様であり、工程Ｂ中の４−ヒドロキシベンゾニトリルを３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５）  ７５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３７６．６９４０
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３７６．６９２６
【１０２６】
実施例７８９：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸１Ｈ−インドール−５−イル
手順は、実施例７８６と同様であり、工程Ｂ中の４−ヒドロキシベンゾニトリルを１Ｈ−インドール−５−オールに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ４）  ６９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４１  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ４１Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９２．３２３１
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６９２．３２１０
【１０２７】
実施例７９０：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｂからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ５）  ６７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４５  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４６Ｎ４Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７５．３５４１
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６７５．３５４８
【１０２８】
実施例７９１：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ５３Ｎ５Ｏ６）  イオン化なし；  ＲＴ  １．２８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ５３Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６０．４０６９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７６０．４０７８
【１０２９】
実施例７９２：Ｎ−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｂからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをシクロヘキシルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４）  ６７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７４．３７０１
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６７４．３６９６
【１０３０】
実施例７９３：Ｎ−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをシクロヘキシルイソシアナートに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４５Ｈ５４Ｎ６Ｏ５）  イオン化なし；  ＲＴ  １．１８  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４５Ｈ５４Ｎ６Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５９．４２２８
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７５９．４１９２
【１０３１】
実施例７９４：５−［２−（２−シクロヘキシルアセチル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドを２−シクロヘキシルアセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５５Ｎ５Ｏ５）  イオン化なし；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５５Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５８．４２７６
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７５８．４２４７
【１０３２】
実施例７９５：５−［２−（２−シクロヘキシルアセチル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｂからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドを２−シクロヘキシルアセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４２Ｈ４８Ｎ４Ｏ４）  ６７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ４Ｏ４
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６７３．３７４８
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：６７３．３７４１
【１０３３】
実施例７９６：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロペンチル
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロペンチルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４４Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２４  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４４Ｈ５１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４６．３９１２
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７４６．３８９１
【１０３４】
実施例７９７：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４９Ｈ６１Ｎ５Ｏ６）  ８１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４９Ｈ６１Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１６．４６９５
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：８１６．４７１７
【１０３５】
実施例７９８：５−｛２−［２−（アダマンタン−１−イル）アセチル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂａからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドを２−（アダマンタン−１−イル）アセチルクロリドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５０Ｈ５９Ｎ５Ｏ５）  ８１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３２  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ５０Ｈ５９Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１０．４５８９
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：８１０．４５８６
【１０３６】
実施例７９９：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２mL）中の調製６ｂｂからの化合物（５０mg、０．０８mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３０mg、０．０８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μL、０．２３mmol、３当量）及び２−（ピペリジン−１−イル）酢酸（１３mg、０．０９mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、酢酸エチルと水で分液した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５３Ｎ５Ｏ４）  イオン化なし；  ＲＴ  １．２９  （方法Ｂ）
【１０３７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，１，２−トリメチル−５−｛７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
エタノール（５mL）中の工程Ａからの生成物（３０mg、０．０４mmol）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、濾液を真空内で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４）  ６７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０９  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３３７．６８８７
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３３７．６８８７
【１０３８】
実施例８００：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル
工程Ａ：クロロギ酸（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル
トリホスゲン（６９mg、０．２３mmol）をジクロロメタン（３mL）に溶解し、０℃に冷却した。これにジクロロメタン（１mL）中のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸tert−ブチル（１００mg、０．４６mmol）及びトリエチルアミン（０．０６mL、０．４６mmol、２当量）の溶液を滴下した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物を真空内で濃縮し、次に、ジクロロメタンに再溶解／懸濁し、濾過した。定量的変換を仮定し、濾液（２mL）をそのまま次の工程に使用した。
【１０３９】
工程Ｂ：６−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（メチル）カルバモイル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル
ジクロロメタン（３mL）中の調製６ｂｂからの生成物（５０mg、０．０８mmol）の溶液を０℃に冷却した。これにトリエチルアミン（５４μL、０．３９mmol）及び工程Ａからの生成物（０．４９mmol）の溶液を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、次に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中３％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ５３Ｈ６１Ｎ５Ｏ７）  ７８０  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．６０  （方法Ｂ）
【１０４０】
工程Ｃ：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１ｒ，４ｒ）−４−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル
エタノール（５mL）中の工程Ｂからの生成物（９６mg、０．１１mmol）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、混合物を水素雰囲気下で約１６時間振盪した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで溶離させ、濾液を真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Rf、4g RediSep（商標）シリカカートリッジ；ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５５Ｎ５Ｏ７）  ７９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．４３  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ５５Ｎ５Ｏ７
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９０．４１７４
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：７９０．４１６６
【１０４１】
実施例８０１：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル塩酸塩
実施例８００からの生成物（４８mg、０．０６mmol）を、１，４−ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５mL）に溶解し、周囲温度で約１５分間撹拌した。反応物を真空内で濃縮して固体を得て、これをエーテルに懸濁し、０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ５）  ６９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３４５．６８６１
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３４５．６８６４
【１０４２】
実施例８０２：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル
メタノール（２mL）中の実施例８０１からの生成物（２０mg、０．０３mmol、１当量）の溶液に、パラホルムアルデヒド（４mg、０．１４mmol）、酢酸（８μL、０．１４mmol、５当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９mg、０．１４mmol）を加え、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌した。水（１mL）の添加によって反応物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配溶離）による精製は、所望の生成物を与えた。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４３Ｈ５１Ｎ５Ｏ５）  ７１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１０  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４３Ｈ５１Ｎ５Ｏ５
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３５９．７０１８
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３５９．７０１７
【１０４３】
実施例８０３：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４８Ｈ５２Ｎ６Ｏ７）  ８２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．０７  （方法Ｂ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４８Ｈ５２Ｎ６Ｏ７
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：４１３．２０２２
［Ｍ＋２Ｈ］２＋ 実測値：４１３．２０３１
【１０４４】
実施例８０４：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸４−［２−（ジメチルカルバモイル）エチル］フェニル
手順は、実施例７０９と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂａからの生成物を調製６ｂｂからの生成物に置き換え、かつ工程Ｂからの３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６）  ３８４  ［Ｍ＋２Ｈ］２＋；  ＲＴ  ２．４９  （方法Ａ）
高分解能マス（ＥＳＩ＋）：
実験式：Ｃ４６Ｈ４９Ｎ５Ｏ６
［Ｍ＋２Ｈ］２＋計算値：３８４．６９１４
［Ｍ＋２Ｈ］２＋実測値：３８４．６９３３
【１０４５】
実施例８０５：６−［４−［（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）-カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸トリル塩酸塩
工程Ａ：７−ホルミル−６−（４−エトキシカルボニル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５mL中の１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル１．３ｇ（７．９７mmol）の溶液に、６−ブロモ−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジル２．５ｇ（６．６４mmol）、酢酸カリウム１．３ｇ（１３．３mmol）を順次加え、次に、そのバッチをアルゴン下で２０分間撹拌する。次に、パラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２０．２ｇ（０．３３mmol）を加える。次に、反応混合物を８５℃で４．５時間加熱する。混合物を周囲温度まで戻し、次に、酢酸エチルで希釈する。濾過後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。そのようにして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチルの勾配）によって精製する。標記生成物を黄色の泡状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ｍＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ９．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４５−７．３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  ２  Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２５  （ｔ，  ３  Ｈ）
【１０４６】
工程Ｂ：２−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−エトキシカルボニル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−カルボン酸
アセトン２．５mL及びテトラヒドロフラン２．５mLから構成される混合物中の工程Ａで得られた化合物１．３ｇ（２．８２mmol）及び２−メチル−２−ブテン２．４mL（２２．６mmol）を含有する溶液を調製する。０℃で、ＮａＣｌＯ２０．６４ｇ（７．０５mmol）とＮａＨＰＯ４１．４ｇ（９．８８mmol）の混合物を含有する水溶液２０mLを滴下する。次に、そのバッチを周囲温度で１６時間激しく撹拌する。次に、反応混合物を濃縮してアセトン及びテトラヒドロフランを除去する。酢酸エチルを加え、有機相を、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。次に、得られた黄色の泡状物を、その後他に精製することなく使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １２．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４４−７．３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  ２  Ｈ），  ３．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２４  （ｔ，  ３  Ｈ）
【１０４７】
工程Ｃ：６−（４−エトキシカルボニル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリノ-メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン１３mL中の工程Ｂで得られた化合物１．５ｇ（２．４９mmol）の溶液に、４−［［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］-メチル］モルホリン０．６３６ｇ（２．７４mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン１．１mL（７．４７mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）０．５１ｇ（２．９９mmol）、次にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．４ｇ（２．９９mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物で希釈する。相の分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。次に、そのようにして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配）によって精製する。生成物を白色の泡状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７．４−７．３  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．２５−７．１５  （４＊ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２−６．９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．３２／６．２８／６．１  （３＊ｂｓ，  １  Ｈ），  ５．１５  （３＊ｓ，  ２  Ｈ），  ５．１５／４．８５／３．７  （３＊ｍ，  １  Ｈ），  ５−４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７８／３．６  （２＊ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６−３．４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４５／３．３９／３．２  （３＊ｓ，  ３  Ｈ），  ３−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５−１．９  （４＊ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５／２．４１／２．０５  （４＊ｂｓ，  ３  Ｈ），  ２．３５−１．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２／１．１  （３＊ｔ，  ３  Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １３０／１２５，  １２９−１２６，  １２８，  １１０，  ６６．５，  ６６．５，  ５９，  ５７．５，  ５３．５，  ４９．５／４４．５／４３，  ４５．５，  ４４．５／４１，  ４１．５，  ３１．５，  ３０／２９，  ２８，  １５，  １１．５
【１０４８】
工程Ｄ：１，２−ジメチル−５−［７−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エタノール８ml中の工程Ｃで得られた化合物１．１ｇ（１．５９mmol）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．９ml（４．７７mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、８０℃で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．９mlの第二の添加を行う。同じ温度で２４時間接触させた後、この操作を二度行う。次に、エタノールを濃縮し、反応混合物を水で希釈した後、ｐＨ７まで１Ｎ塩酸水溶液を加える。水相をジクロロメタンで抽出した後、有機相を合わせ、濃縮乾固して、標記生成物を黄色の泡状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ７．２−６．９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０５／７  （２＊ｓ，  ２  Ｈ），  ６．３１／６．２５／６．１  （３＊ｓ，  １  Ｈ），  ５．１／４．８５／３．７  （３＊ｍ，  １  Ｈ），  ４．１５／４．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９１／３．８１  （ｂｓ＋ｄｄ，  ２  Ｈ），  ３．６−３．４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４／３．３５／３．１５  （３＊ｓ，  ３  Ｈ），  ３−２．９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９−１．９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５／２．４／１．９８  （３＊ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５−１．９  （ｍ，  ６  Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １３０／１２５，  １２９−１２６，  １１０．５，  ６６．５，  ５７／５４，  ４９．５／４４．５／４３，  ４７．５，  ４４，  ４３．５，  ３２，  ３０，  ２９，  １１．５
【１０４９】
工程Ｅ：１，２−ジメチル−５−［２−（４−メチルフェノキシ）カルボニル−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ジオキサン１ml中の工程Ｄで得られた化合物０．３５ｇ（０．６６mmol）の溶液に、０℃で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３３ml（０．６６mmol）を加え、クロロギ酸ｐ−トリル０．１０６ml（０．７３mmol）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３６ml（０．７３mmol）を各々少しずつ加える。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。水相を酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【１０５０】
得られた残渣を、メタノール１２ml及び１Ｎ水酸化カリウム水溶液３．２ml（３．２６mmol）中に取り、次に、反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌する。ｐＨ４まで０．１Ｎ塩酸水溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に、残渣をジクロロメタンとイソ−プロピルエーテルの混合物中に取る。次に、得られた固体を濾別し、エーテルで洗浄する。標記生成物を固体の形態で得て、その後、これを他に精製することなく使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １１．５  （ｂｓ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｂｓ，  １  Ｈ），  ７．２−６．９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２  （ｂｄ，  ２  Ｈ），  ７．０２  （ｂｄ，  ２  Ｈ），  ６．８８  （ｂｓ，  １  Ｈ），  ６．３５／６．２８／６．１２  （３＊ｓ，  １  Ｈ），  ５．１１／４．８５／３．７  （３＊ｍ，  １  Ｈ），  ４．８５−４．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．８−４．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２−３．６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６−３．４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．４５／３．４／３．１８  （３＊ｓ，  ３  Ｈ），  ３−１．８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９７  （ｍｌ，  ２  Ｈ），  ２．５／２．４１／１．９９  （４＊ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５−１．９  （４＊ｍ，  ４  Ｈ），  ２．３５／２．１８  （２＊ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２５  （ｂｓ，  ３  Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １３０，  １２９，  １２９−１２６，  １２５，  １２２，  １１０．５，  ６６．５，  ５８，  ５４，  ４９．５／４４／４３，  ４５．５，  ４４．５／４１．５，  ４１．５，  ３２，  ３０−２９，  ２８，  ２０．５，  １１
【１０５１】
工程Ｆ：６−［４−［（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−７−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸トリル塩酸塩
ジクロロエタン９mL中の工程Ｅで得られた化合物０．２３２ｇ（０．３５mmol）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミン０．０５mL（０．３８５mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に、４−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアニリノ］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル０．１３１ｇ（０．３８５mmol、調製３ｆの生成物）を加える。そのバッチを８０℃で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で希釈する。相の分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。その後、そのようにして得られた粗生成物を他に精製することなく使用する。
【１０５２】
そのようにして得られた化合物のテトラヒドロフラン１．８ml中の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｎ溶液０．５３ml（１３．５mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出し、次に、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。次に、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）によって精製する。そのようにして得られた固体を塩酸塩形態に変換し、アセトニトリルと水の混合物に溶解し、濾過し、次に、凍結乾燥して、標記生成物を単離する。
高分解能マス（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式：Ｃ５２Ｈ５３Ｎ７Ｏ６
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７２．４１３０
［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：８７２．４１３０
微量元素分析：（％、理論値：実測値）
％Ｃ＝６８．７５：６８．０７；  ％Ｈ＝５．９９：５．９０；  ％Ｎ＝１０．７９：１０．６８；  ％Ｃｌ−＝３．９０：３．８４
【１０５３】
実施例８０６：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］−６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【１０５４】
実施例８０７：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｃからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４６Ｈ５５Ｎ５Ｏ６）  ７７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２２  （方法Ｂ）
【１０５５】
実施例８０８：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｄからの生成物に置き換え；かつ工程Ａ中のフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸フェニルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５１Ｎ５Ｏ６）  ７８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．１５  （方法Ｂ）
【１０５６】
実施例８０９：６−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）カルバモイル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル
手順は、実施例７７７と同様であり、工程Ａ中の調製６ｂｅからの化合物を調製６ｂｄからの化合物に置き換え、かつフェニルアセチルクロリドをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５７Ｎ５Ｏ６）  ７８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．２１  （方法Ｂ）
【１０５７】
実施例８１０：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸フェニル
【１０５８】
実施例８１１：６−｛１，５−ジメチル−４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−７−［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル
手順は、実施例１１４と同様であり、調製６ｃｂからの生成物を調製６ｃｄからの生成物に置き換え、かつクロロギ酸フェニルをクロロギ酸シクロヘキシルに置き換える。
ＬＣ／ＭＳ  （Ｃ４７Ｈ５７Ｎ５Ｏ５）  ７７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ＲＴ  １．３３  （方法Ｂ）
【１０５９】
薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光偏光技術によるＢｃｌ−２の阻害
蛍光偏光試験をマイクロプレート（３８４ウェル）で行った。緩衝溶液（Ｈｅｐｅｓ １０mM、ＮａＣｌ １５０mM、Ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％、ｐＨ７．４）中、増加濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で、２．５０×１０−８Ｍの終濃度の標識したＢｃｌ−２タンパク質（ヒスタグ−Ｂｃｌ−２；Ｂｃｌ−２がＵｎｉＰｒｏｔＫＢ（登録商標）プライマリアクセッション番号：Ｐ１０４１５に相当する）を１．００×１０−８Ｍの終濃度の蛍光ペプチド（フルオレセイン−ＲＥＩＧＡＱＬＲＲＭＡＤＤＬＮＡＱＹ）と混合する。２時間のインキュベーション後、蛍光偏光を測定する。結果をＩＣ５０（蛍光偏光を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に示す。
【１０６０】
結果は、本発明の化合物が、本明細書において上記したＢｃｌ−２タンパク質と蛍光ペプチドの間の相互作用を阻害することを示す。
【１０６１】
実施例Ｂ：インビトロ細胞毒性
細胞毒性研究をＲＳ４；１１白血病細胞株及びＨ１４６小細胞肺癌細胞株で行った。細胞をマイクロプレート上に分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次に、細胞生存度を比色分析法ミクロ培養テトラゾリウムアッセイ（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって定量化する。結果をＩＣ５０（細胞生存度を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に示す。
【１０６２】
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
【１０６３】
2016525529.tif 000020
2016525529.tif 000021
2016525529.tif 000022
2016525529.tif 000023
2016525529.tif 000024
2016525529.tif 000025
2016525529.tif 000026
2016525529.tif 000027
2016525529.tif 000028
【１０６４】
部分阻害剤について、所与の濃度の試験化合物についての蛍光偏光阻害率が示される。したがって、７２％＠３．３μMは、３．３μMに等しい濃度の試験化合物について７２％の蛍光偏光阻害が観測されたことを意味する。
【１０６５】
実施例Ｃ：インビボのカスパーゼ活性の誘導
カスパーゼ３を活性化する本発明の化合物の能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
【１０６６】
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫不全マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後に、動物を種々の化合物で経口処置する。処置の１６時間後、腫瘍塊を回収して溶解し、その腫瘍溶解物中でカスパーゼ３活性を測定する。
【１０６７】
この酵素測定を蛍光開裂産物の出現をアッセイすることによって行う（DEVDase活性、Promega）。それを、２つのカスパーゼ活性間の比（処置マウスについての活性を対照マウスについての活性で割った）に相当する活性化係数の形態で表す。
【１０６８】
結果は、本発明の化合物がインビボのＲＳ４；１１腫瘍細胞でアポトーシスを誘導することができることを示す。
【１０６９】
実施例Ｄ：インビボの開裂型のカスパーゼ３の定量化
カスパーゼ３を活性化する本発明の化合物の能力を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
【１０７０】
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫不全マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後に、動物を種々の化合物で経口処置する。処置後、腫瘍塊を回収して溶解し、その腫瘍溶解物中で開裂（活性化）型のカスパーゼ３を定量化する。
【１０７１】
定量化を、開裂型のカスパーゼ３を特異的にアッセイする「Meso Scale Discovery（MSD）ELISAプラットフォーム」試験を使用して行う。それを、処置マウス中の開裂カスパーゼ３の量を対照マウス中の開裂カスパーゼ３の量で割った比に相当する活性化係数の形態で表す。
【１０７２】
結果は、本発明の化合物がインビボのＲＳ４；１１腫瘍細胞でアポトーシスを誘導することができることを示す。
【１０７３】
実施例Ｅ：インビボの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性をＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルで評価する。
【１０７４】
１×１０７個のＲＳ４；１１細胞を、免疫不全マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植する。移植の２５〜３０日後、腫瘍塊が約１５０mm3に達した場合に、マウスを種々の化合物で２種の異なるレジームで経口処置する（２週間にわたる１週間当たり５日間の毎日処置、又は２週間にわたる週１回の２回の処置）。腫瘍塊を処置の開始から週２回測定する。
【１０７５】
それ故、得られた結果は、本発明の化合物が処置期間の間に顕著な腫瘍退縮を誘導することができることを示す。
【１０７６】
実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜８１１から選択された化合物５mgの用量を含有する１０００個の錠剤．．５ｇ
小麦デンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ
【国際調査報告】
2016525529.tif 000044
2016525529.tif 000045