(57)【要約】本明細書において、線維性肺疾患（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ））の特定、予測または監視のための新規なバイオマーカーが提供される。本明細書において提供されるバイオマーカーは、さらにＩＰＦの治療的処置に使用され得る。
2016519763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表２Ａまたは表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法であって、
（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、
（ｉｉ）前記生体試料における表２Ａまたは表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することと、を含む、前記方法。
【請求項２】
線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項４】
前記線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項５】
前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、請求項４に記載の前記方法。
【請求項６】
前記進行性線維性肺疾患は、進行性特発性肺線維症である、請求項５に記載の前記方法。
【請求項７】
前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項８】
前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、請求項７に記載の前記方法。
【請求項９】
前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項１０】
表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項１１】
効果的な量の表２Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、請求項１０に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記モジュレーターは、拮抗薬である、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１３】
前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、請求項１２に記載の前記方法。
【請求項１４】
表２Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して上昇している、請求項１２に記載の前記方法。
【請求項１５】
表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項１６】
効果的な量の表２Ｂに記載の前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、請求項１５に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記モジュレーターは、作動薬である、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１９】
表２Ｂに記載の前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して減少している、請求項１７に記載の前記方法。
【請求項２０】
効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、請求項１１または１６に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬である、請求項２０に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、請求項２０に記載の前記方法。
【請求項２３】
対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、
（ｉ）対象における表２Ａまたは表２Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、
（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表２Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表２Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することと、を含む、前記方法。
【請求項２４】
線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、請求項２３に記載の前記方法。
【請求項２５】
前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、請求項２３に記載の前記方法。
【請求項２６】
前記１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、請求項２３に記載の前記方法。
【請求項２７】
前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、請求項２６に記載の前記方法。
【請求項２８】
前記進行性線維性肺疾患は、進行性特発性肺線維症である、請求項２７に記載の前記方法。
【請求項２９】
表２Ａまたは表２Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記対象の生体試料から検出される、請求項２３に記載の前記方法。
【請求項３０】
前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、請求項２９に記載の前記方法。
【請求項３１】
前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、請求項３０に記載の前記方法。
【請求項３２】
前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、方法請求項２９。
【請求項３３】
効果的な量の表２Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、請求項２３に記載の前記方法。
【請求項３４】
前記モジュレーターは、拮抗薬である、請求項３３に記載の前記方法。
【請求項３５】
前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、請求項３４に記載の前記方法。
【請求項３６】
効果的な量の表２Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、請求項２３に記載の前記方法。
【請求項３７】
前記モジュレーターは、作動薬である、請求項３６に記載の前記方法。
【請求項３８】
前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、請求項３７に記載の前記方法。
【請求項３９】
効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、請求項３３または３６に記載の前記方法。
【請求項４０】
前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬である、請求項３９に記載の前記方法。
【請求項４１】
前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、請求項４０に記載の前記方法。
【請求項４２】
線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、
（ｉ）第１の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、
（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較することとを含み、
表２Ａに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表２Ａに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより高い場合、
または表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより低い場合、前記患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する、前記方法。
【請求項４３】
ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、請求項４２に記載の前記方法。
【請求項４４】
前記比較することに基づいて、前記患者における前記線維性肺疾患の進行の速度を決定することをさらに含む、請求項４２に記載の前記方法。
【請求項４５】
表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを前記決定することは、表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、前記患者における標準遺伝子から発現したタンパク質に対して正規化することを含む、請求項４２に記載の前記方法。
【請求項４６】
前記標準遺伝子は、ＧＡＰＤＨまたはベータ−アクチンである、請求項４５に記載の前記方法。
【請求項４７】
前記第１の発現レベルは、前記対象の第１の生体試料から検出され、前記第２の発現レベルは、前記対象の第２の生体試料から検出される、請求項４６に記載の前記方法。
【請求項４８】
前記第１の生体試料は、第１の体液試料であり、前記第２の生体試料は、第２の体液試料である、請求項４７に記載の前記方法。
【請求項４９】
患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、
（ｉ）第１の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、
（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【請求項５０】
ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、請求項４９に記載の前記方法。
【請求項５１】
治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、効果的な量の表２Ａまたは表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを前記対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む、前記方法。
【請求項５２】
効果的な量の表２Ａに記載の前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、請求項５１に記載の前記方法。
【請求項５３】
前記モジュレーターは、拮抗薬である、請求項５２に記載の前記方法。
【請求項５４】
前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５５】
効果的な量の表２Ｂに記載の前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、請求項５１に記載の前記方法。
【請求項５６】
前記モジュレーターは、作動薬である、請求項５５に記載の前記方法。
【請求項５７】
前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、請求項５６に記載の前記方法。
【請求項５８】
治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、
（ｉ）患者が、標準対照に対して、上昇したレベルの表２Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表２Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、
（ｉｉ）前記標準対照に対して、表２Ａの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表２Ｂの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することと、を含む、前記方法。
【請求項５９】
前記線維性肺疾患治療薬は、粘液溶解薬である、請求項５８に記載の前記方法。
【請求項６０】
線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、
（ｉ）線維性肺疾患患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、
（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、
前記標準対照に対する表２Ａまたは２Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することとを含む、前記方法。
【請求項６１】
前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、前記発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、請求項６０に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／８０１，２９０号、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／８０１，４７６号、及び２０１３年９月６日に出願された米国仮特許出願第６１／８７４，９４７号に対する優先権を主張し、それらの開示はその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）は、重度の呼吸困難、低酸素血、及び死亡をもたらす肺胞間質の進行性瘢痕を特徴とする慢性肺線維性障害のクラスを表す。間質性肺病のうち、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、最も進行性の疾患であり、生存期間の中央値は２．５〜３年である（ＡＴＳ／ＥＲＳ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００２：１６５（２）：２７７−３０４）。ＩＰＦと診断された患者は、典型的には、進行性の肺機能不全を経験し、ほとんどは呼吸不全により死亡する。米国におけるＩＰＦの推定有病率（９０，０００名の個人）及び発生率（３０，０００名の個人）の比は、この不良な予後を反映している（Ｒａｇｈｕ  Ｇ，Ｗｅｙｃｋｅｒ  Ｄ，Ｅｄｅｌｓｂｅｒｇ  Ｊ，Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ＷＺ，Ｏｓｔｅｒ  Ｇ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００６：１７４（７）：８１０−８１６）。ＩＰＦの臨床経過は極めて変動性であり、相対的安定性の期間、慢性的な低下、または急速な低下（急性増悪として知られる）の期間により特徴付けることができる。
【０００３】
臨床的及び生理学的パラメータ（例えば、強制肺活量、一酸化炭素の拡散能力ＤＬｃｏ、６分間歩行テスト距離）が、疾患状態及び進行を監視するために現在使用されている。ＩＰＦのこれらの臨床評価、及びこれらの成分（もしくはその変化）を組み込んだリスク予測モデルは、患者の病期診断及び死亡率リスクの予測において比較的成功している。しかしながら、分子情報（例えばタンパク質マーカーから得られるもの）に基づく管理アプローチは、ＩＰＦに罹患した患者における疾患の進行及び進行のリスクのより良好な監視を可能とし得る。
【０００４】
当該技術分野において、患者が線維性肺疾患を有する、もしくはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する、疾患の進行性を示す、及び／または治療に対する反応性の評価を容易化するための、明確に定義されたバイオマーカーが必要とされている。本明細書において提供される本発明は、とりわけ、線維性肺疾患（例えばＩＰＦ）の新規なタンパク質バイオマーカーを提供することにより、これらの、及び他の必要性に対応する。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）生体試料における表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む。
【０００６】
別の態様において、対象が、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。
【０００７】
別の態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）線維性肺疾患患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表１Ａまたは表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。
【０００８】
別の態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較することとを含み、表１Ａに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表１Ａに記載されるタンパク質の第１のレベルより高い場合、または表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表１Ｂに記載されるタンパク質の第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する。
【０００９】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患活性を決定することとを含む。
【００１０】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することとを含む。
【００１１】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することとを含む。
【００１２】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することとを含む。
【００１３】
別の態様において、線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法が本明細書において提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾に対する治療の効果を決定することとを含む。
【００１４】
別の態様において、本明細書において、線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することとを含む。
【００１５】
別の態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、効果的な量の表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む。
【００１６】
一態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表１Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表１Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）標準対照に対して、表１Ａの線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂの線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を対象に投与し、それにより対象を治療することと、を含む。
【００１７】
別の態様において、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）生体試料における表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む。
【００１８】
別の態様において、対象が、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。
【００１９】
別の態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）線維性肺疾患患者における表３Ａまたは３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表３Ａまたは３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。
【００２０】
一態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較することとを含み、表３Ａに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表３Ａに記載されるタンパク質の第１のレベルより高い場合、または表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表３Ｂに記載されるタンパク質の第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する。
【００２１】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む。
【００２２】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することとを含む。
【００２３】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することとを含む。
【００２４】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することとを含む。
【００２５】
別の態様において、線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法が、本明細書において提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾に対する治療の効果を監視することとを含む。
【００２６】
別の態様において、線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法が，本明細書において提供される。方法は、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することとを含む。
【００２７】
別の態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、効果的な量の表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む。
【００２８】
別の態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表３Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表３Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）標準対照に対して、表３Ａの線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂの線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を対象に投与し、それにより対象を治療することと、を含む。
【００２９】
一態様において、キットが提供される。キットは、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するヒト対象からの生体試料内の物質に結合することができるマーカータンパク質結合薬剤であって、物質は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片である、マーカータンパク質結合薬剤と、物質に対するマーカータンパク質結合薬剤の結合を示すことができる検出試薬または検出装置とを含む。
【００３０】
一態様において、キットが提供される。キットは、線維性肺疾患を有するヒト対象からの生体試料内の物質に結合することができるマーカータンパク質結合薬剤であって、物質は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片である、マーカータンパク質結合薬剤と、物質に対するマーカータンパク質結合薬剤の結合を示すことができる検出試薬または検出装置とを含む。
【００３１】
別の態様において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの複合体が提供される。複合体は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合薬剤を含み、線維性肺疾患マーカータンパク質は、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するヒト対象から取り出される。
【００３２】
別の態様において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの複合体が提供される。複合体は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合薬剤を含み、線維性肺疾患マーカータンパク質は、線維性肺疾患を有するヒト対象から取り出される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】プロテオームアッセイの概要を示す図である。（ステップ１）測定される特定のタンパク質（Ｐ  ｉ）は、５’末端に光開裂性ビオチン（ＰＣＢ）及び蛍光標識（Ｌ）を含むその同種ＳＯＭＡｍｅｒ結合分子（Ｓ）にしっかりと結合する。（ステップ２）結合タンパク質‐ＳＯＭＡｍｅｒ複合体は、ＳＯＭＡｍｅｒ上の光開裂性ビオチンにより、ストレプトアビジンコーティングビーズ（ＳＡ）上に捕捉される。非結合タンパク質は洗浄除去される。結合タンパク質は、ビオチン（Ｂ）でタグ化される。（ステップ３）光開裂性ビオチンは、ＵＶ光（ｈｎ）により開裂し、タンパク質−ＳＯＭＡｍｅｒ複合体は、溶液中に放出される。（ステップ４）タンパク質−ＳＯＭＡｍｅｒ複合体は、ＳＡ上に捕捉され、ＳＯＭＡｍｅｒは、溶液中に溶出され（ステップ５）、ステップ６、カスタムＤＮＡマイクロアレイへのハイブリダイゼーションにおける定量化のために回収される。各プローブ点は、特定ＳＯＭＡｍｅｒに対し相補的な配列を有するＤＮＡを含有し、各プローブ点の蛍光強度は、元の試料中に存在するタンパク質の量に比例する回収されたＳＯＭＡｍｅｒの量に比例する。ＰＣＢ：光開裂性ビオチン；ＳＯＭＡｍｅｒ：低オフ速度修飾アプタマー。（参考文献：Ｈｉｇｈ−ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ：ｕｎｌｏｃｋｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｎ  Ｂｒｏｄｙ１，Ｌａｒｒｙ  Ｇｏｌｄ†１，２，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ  Ｌａｗｎ１，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｊ  Ｗａｌｋｅｒ１  ａｎｄ  Ｄｏｍ  Ｚｉｃｈｉ１  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１０，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．８，Ｐａｇｅｓ  １０１３−１０２２，ＤＯＩ  １０．１５８６／ｅｒｍ．１０．８９）。
【図２】全体としてパネル上のタンパク質により画定された経路に対する、差別的に発現したタンパク質により画定された経路の相対的ランクの比較を示す図である。
【図３】ＩＰＦ患者の階層的クラスタリングを示す図である。
【図４】ＩＰＦ患者の階層的クラスタリングを示す図である。
【図５】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図６】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図７】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図８】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図９】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１０】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１１】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１２】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１３】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１４】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１５】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１６】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１７】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１８】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図１９】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２０】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２１】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２２】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２３】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２４】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２５】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２６】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２７】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２８】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図２９】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３０】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３１】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３２】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３３】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３４】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３５】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３６】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３７】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３８】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図３９】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４０】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４１】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４２】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４３】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４４】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４５】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４６】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４７】タンパク質レベルの決定のためのアプタマーベースプロテオームプラットフォームを使用した、患者コホート１における疾患の進行を予測する線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。以下の説明は、図５〜図４７に示されるヒストグラムに適用される。  （左上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右上のヒストグラム）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。  （左下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により示唆されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。有意性の未調整ｐ値が示されている。  （右下のヒストグラム）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸はパーセント生存率を示す。対象は、タンパク質レベルの四分位点に基づいて分類される（すなわち、Ｑ１は下位四分位点を示す）。Ｑ１と比較した有意性の未調整ｐ値が示されている。
【図４８】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図４９】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５０】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５１】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５２】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５３】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５４】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５５】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５６】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【図５７】２つの独立した患者コホートにおける疾患の進行を予測する選択された線維性肺疾患バイオマーカータンパク質を示す図である。血漿タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡにより定量された。以下の説明は、図４８〜図５７に示されるプロットに適用される。  （左上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右上のプロット）無進行生存率（ＰＦＳ）のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。  （左下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、タンパク質レベルの中央値（図４８〜図５３及び図５６〜５７）または三分位点（図５４及び５５）に基づいて分類される。ログランク試験のｐ値が示されている。  （右下のプロット）全死因死亡率のカプラン−マイヤー曲線。ｘ軸は日数を示し、ｙ軸は生存の割合を示す。対象は、ＣＡＲＴ分析により決定されたタンパク質レベルカットオフに基づいて分類される。カットオフより上及び下の対象の数が示されている（すなわち、「高Ｎ」及び「低Ｎ」）。ログランク試験のｐ値が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
Ｉ．定義
「疾患」という用語は、哺乳動物の正常な健康状態からの任意の逸脱を指し、疾患症状が存在する状態、及び逸脱（例えば、感染、遺伝子突然変異、遺伝子欠陥等）が生じているが、症状はまだ現れていない病態を含む。本発明によれば、本明細書において開示される方法は、霊長類、家畜及び家庭用ペット（例えばコンパニオンアニマル）を含むがこれらに限定されない、脊椎動物種、哺乳類のメンバーである患者における使用に好適である。典型的には、患者は、ヒト患者である。
【００３５】
「肺疾患」、「肺障害」、「肺病」等の用語は、本明細書において同義的に使用される。この用語は、広義に、呼吸困難、咳、気道の不快感及び炎症、粘液の増加、ならびに／または肺線維症を指すように使用される。
【００３６】
「気道粘膜試料」は、当該技術分野において知られている方法、例えば本明細書に記載のような気管支上皮ブラシを使用して得ることができる。追加的な方法は、気管支内生検、気管支洗浄、気管支肺胞洗浄、全肺洗浄、経内視鏡生検、及び経気管洗浄を含む。
【００３７】
「対象」、「患者」、「個人」等の用語は、本明細書において使用される場合、限定を意図せず、概して同義となり得る。すなわち、「患者」として説明される個人は、必ずしも所与の疾患を有するわけではなく、医学的助言を求めているだけの可能性もある。
【００３８】
「患者」という用語は、本明細書において使用される場合、示された障害に罹患しやすい動物界の全てのメンバーを含む。いくつかの態様において、対象は哺乳動物であり、いくつかの態様において、対象はヒトである。
【００３９】
「対照」試料または値は、試験試料との比較のための参照、通常は既知の参照として役立つ試料を指す。例えば、試験試料は、所与の肺疾患を有する疑いのある患者から採取され、既知の肺疾患患者、または既知の正常（非罹患）個人からの試料と比較され得る。また、対照は、同様の個人、例えば、同様の医学的背景、同じ年齢、体重等を有する肺疾患患者または健常個人の集団から収集された平均値を表し得る。対照値はまた、同じ個人から、例えば、疾患前、または治療前の以前に得られた試料から得ることができる。当業者には、対照は、任意の数のパラメータの評価用に設計され得ることが理解される。
【００４０】
当業者は、所与の状況においてどの対照が有益であるかを理解し、対照値との比較に基づいてデータを分析することができる。対照はまた、データの有意性の決定に有益となり得る。例えば、所与のパラメータに対する値が対照において広く変動している場合、試験試料における変動は有意であるとはみなされない。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「薬学的に」許容されるという用語は、生理学的に許容される、及び薬理学的に許容されると同意語として使用される。薬学的組成物は、一般に、貯蔵における緩衝及び保存のための薬剤を含み、投与経路に依存して、適切な送達のための緩衝剤及び担体を含んでもよい。
【００４２】
「用量」及び「投薬量」という用語は、本明細書において同義的に使用される。用量は、各投与において個人に与えられる活性成分の量を指す。本発明において、用量は、一般に、肺疾患治療薬、抗炎症薬剤、作動薬または拮抗薬の量を指す。用量は、所与の治療における通常の用量の範囲、投与頻度；個人の大きさ及び耐性；病態の重症度；副作用のリスク；ならびに投与経路を含む、いくつかの因子に依存して変動する。当業者には、用量が、上記の因子に依存して、または治療の進行に基づいて変更され得ることが理解される。「投薬形態」という用語は、製剤の特定の形式を指し、投与経路に依存する。例えば、投薬形態は、噴霧用、例えば吸引用の液体形態、例えば経口送達用の錠剤もしくは液剤、または例えば注射用の生理食塩水溶液であってもよい。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「治療する」及び「予防する」という用語は、絶対的な用語として意図されない。治療は、発病の任意の遅延、症状の頻度または重症度の低減、症状の改善、患者の快適性及び／または呼吸機能の向上等を指し得る。治療の効果は、所与の治療を受けていない個人もしくは個人のプールと、または治療の前もしくは治療の停止後の同じ患者と比較することができる。
【００４４】
「治療すること」または「治療」はまた、本明細書において使用される場合（及び当該技術分野において十分理解されているように）、広義に、臨床結果を含む対象の病態における有益または所望の結果を得るための任意のアプローチを含む。有益または所望の臨床結果は、部分的か全体的かを問わず、及び検出可能か検出不可能化を問わず、１つ以上の症状または病態の軽減または改善、疾患の範囲の減少、疾患の状態の安定化（すなわち悪化しない）、疾患の伝播または拡大の予防、疾患の進行の遅延または抑制、疾患状態の改善または緩和、疾患の再発の減少、及び寛解を含み得るが、これらに限定されない。換言すれば「治療」は、本明細書において使用される場合、疾患の任意の治癒、改善、または予防を含む。治療は、疾患が生じるのを予防する；疾患の拡大を阻害する；疾患の症状（例えば、眼痛、光の周囲にハローが見える、赤眼、非常に高い眼圧）を和らげる、完全もしくは部分的に疾患の根本原因を取り除く、疾患の期間を短縮する、またはこれらの組み合わせをもたらすことができる。
【００４５】
「治療すること」及び「治療」は、本明細書において使用される場合、予防的治療を含む。治療方法は、治療上好適な量の活性薬剤を対象に投与することを含む。投与するステップは、単回投与からなってもよく、または一連の投与を含んでもよい。治療期間の長さは、様々な因子、例えば病態の重症度、患者の年齢、活性薬剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせに依存する。また、治療または予防に使用される薬剤の効果的な投薬量は、特定の治療または予防計画の間に増加または減少され得ることが理解される。投薬量の変化は、当該技術分野において知られている標準的診断アッセイによりもたらされる、または明確化され得る。いくつかの場合において長期投与が必要となり得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量及び期間で対象に投与される。
【００４６】
「予防する」という用語は、患者における肺疾患症状の発生の減少を指す。上で示されたように、予防は、治療されない場合に生じ得るものよりも少ない症状が観察されるように、完全（検出可能な症状がない）または部分的であってもよい。
【００４７】
「治療上効果的な量」という用語は、本明細書において使用される場合、上述のように障害を改善するのに十分な治療薬剤の量を指す。例えば、所与のパラメータに対して、治療上効果的な量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増加または減少を示す。治療効力はまた、「〜倍」の増加または減少として表現され得る。例えば、治療上効果的な量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有し得る。
【００４８】
「診断」という用語は、対象において肺疾患が存在する相対的確率を指す。同様に、「予後診断」という用語は、対象においてある特定の将来の転帰が生じ得る相対的確率を指す。例えば、本発明に関して、予後診断は、個人が肺疾患を発症する可能性、または疾患の生じ得る重症度（例えば、症状の重症度、機能低下の速度、生存率等）を指し得る。この用語は、医療診断法の分野における当業者により理解されるように、絶対的であることを意図しない。
【００４９】
肺疾患リスク因子の決定に関して、「相関している」及び「関連している」という用語は、肺疾患に罹患していることが知られている、もしくは肺疾患のリスクを有することが知られている者、または肺病を有さないことが知られている者におけるリスク因子の存在または量に対して、個人におけるその存在または量を比較し（例えば、ＩＰＦバイオマーカータンパク質の減少または増加した発現）、肺病を有する／発症する増加または減少した確率を、アッセイ結果（複数可）に基づいて個人に割り当てることを指す。
【００５０】
本明細書において使用される、「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」または文法的な均等物は、互いに共有結合した少なくとも２つのヌクレオチドを意味する。オリゴヌクレオチドは、典型的には、約５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０またはそれ以上のヌクレオチドの長さから、最大で約１００ヌクレオチドの長さまでである。核酸及びポリヌクレオチドは、より長い長さ、例えば２００、３００、５００、１０００、２０００、３０００、５０００、７０００、１０，０００等を含む任意の長さのポリマーである。本発明の核酸は、一般に、ホスホジエステル結合を含有するが、いくつかの場合において、例えば、ホスホロアミデート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、またはＯ−メチルホスホロアミダイト結合を含む、交互の骨格（Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい）；ならびにペプチド核酸骨格及び結合を有し得る核酸類似体が含まれる。他の類似体核酸は、米国特許第５，２３５，０３３号及び同第５，０３４，５０６号、ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ  ６  ａｎｄ  ７，ＡＳＣ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ５８０，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓａｎｇｈｕｉ  ＆  Ｃｏｏｋ，ｅｄｓ．に記載のものを含む、陽性骨格；非イオン性骨格、及び非リボース骨格を有するものを含む。１つ以上の炭素環糖類を含有する核酸もまた、核酸の１つの定義内に含まれる。リボース−リン酸塩骨格の修飾が、様々な理由から、例えば、生理学的環境における、またはバイオチップ上のプローブとしてのそのような分子の安定性及び半減期を増加させるために行われてもよい。自然発生的核酸及び類似体の混合物が作製されてもよく、代替として、異なる核酸類似体、ならびに自然発生的核酸及び類似体の混合物の混合物が作製されてもよい。
【００５１】
２つ以上の核酸（例えば、ゲノム配列もしくは部分配列またはコード配列）あるいはポリペプチド配列に関する「同一」またはパーセント「同一性」という用語は、以下の配列比較アルゴリズムの１つを使用して、または手作業での整列及び目視検査により測定されるように、比較域または指定領域にわたる最大の対応性のために比較及び整列された場合に、同じである、または指定されたパーセンテージの同じアミノ酸残基もしくはヌクレオチド（すなわち、指定された領域にわたる５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の同一性）を有する、２つ以上の配列または部分配列を指す。その場合、そのような配列は、「実質的に同一」であるといわれる。この定義はまた、試験配列の補体にも関連する。随意に、同一性は、少なくとも約１０〜約１００、約２０〜約７５、約３０〜約５０アミノ酸またはヌクレオチドの長さの領域にわたり存在する。
【００５２】
パーセント配列同一性及び配列類似性の決定に好適なアルゴリズムの例は、それぞれＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９７７）及びＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）に記載されている、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ  ２．０アルゴリズムである。当業者に理解されるように、ＢＬＡＳＴ分析を実行するためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのウェブサイト（ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）から公的に利用可能である。
【００５３】
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書においてアミノ酸残基のポリマーを指すように同義的に使用される。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する自然発生的アミノ酸の人工的な化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに、自然発生的アミノ酸ポリマー、修飾された残基を含有するそれらのもの、及び非自然発生的アミノ酸ポリマーに適用される。
【００５４】
「アミノ酸」という用語は、自然発生的及び合成アミノ酸、ならびに自然発生的アミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣物を指す。自然発生的アミノ酸は、遺伝子コードによりコードされたもの、ならびに後に修飾されるそれらのアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、自然発生的アミノ酸と同じ基本化学構造、例えば水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合したα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有し得るが、自然発生的アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸類似体は、アミノ酸の一般化学構造とは異なる構造を有するが、自然発生的アミノ酸と同様に機能する化学化合物を指す。
【００５５】
アミノ酸は、本明細書において、その一般的に知られている３文字の符号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎにより推奨されている１文字の符号で参照され得る。同様に、ヌクレオチドは、その一般的に認められている１文字のコードで参照され得る。
【００５６】
「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸及び核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的に修飾された変異体は、同一もしくは本質的に同一のアミノ酸配列、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同一もしくは関連した、例えば自然に連続的な配列をコードする核酸を指す。遺伝子コードの縮重のために、多数の機能的に同一の核酸がほとんどのタンパク質をコードする。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ及びＧＣＵは、全てアミノ酸アラニンをコードする。したがって、アラニンがコドンにより指定された全ての位置において、コドンは、コードされたポリペプチドを改変することなく、説明された対応するコドンの別のものに改変され得る。そのような核酸変異は、保存的に修飾された変異の１種である「サイレント変異」である。ポリペプチドをコードする本明細書における核酸配列はまた、いずれも、核酸のサイレント変異を説明する。ある特定の文脈において、核酸における各コドン（通常はメチオニンの唯一のコドンであるＡＵＧ、及び通常はトリプトファンの唯一のコドンであるＴＧＧを除く）は、機能的に同一の分子を得るために修飾され得ることが、当業者に認識される。したがって、しばしば、ポリペプチドをコードする核酸のサイレント変異は、発現生成物に関しては説明される配列において暗黙的であるが、実際のプローブ配列に関してはそうではない。
【００５７】
アミノ酸配列に関して、コードされた配列における単一のアミノ酸または少ない割合のアミノ酸を改変、付加または欠失する、核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列への個々の置換、欠失または付加は、改変がアミノ酸の化学的に類似したアミノ酸との置換をもたらす「保存的に修飾された変異体」であることが、当業者に認識される。機能的に類似したアミノ酸を記載する保存的置換表は、当該技術分野において周知である。そのような保存的に修飾された変異体は、本発明の多形変異体、種間ホモログ、及び対立遺伝子に追加的であり、これらを除外しない。典型的には、お互いに保存的な置換は以下の通りである：１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）；５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；及び８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８４）を参照されたい）。
【００５８】
「標識」または「検出可能部分」は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的、または他の物理的手段により検出可能な組成物である。例えば、有用な標識は、３２Ｐ、蛍光染料、高電子密度試薬、酵素（例えば、ＥＬＩＳＡにおいて一般的に使用されるようなもの）、ビオチン、ジゴキシゲニンまたはハプテン、及び、例えば標的ペプチドと特異的に反応性であるペプチドまたは抗体に放射性標識を組み込むことにより検出可能とされ得るタンパク質または他の実体を含む。抗体を標識に複合化するための技術分野において知られている任意の方法が、例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９９６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載の方法を使用して使用され得る。
【００５９】
「標識化タンパク質またはポリペプチド」は、標識化タンパク質またはポリペプチドの存在が、標識化タンパク質またはポリペプチドに結合した標識の存在を検出することにより検出され得るように、共有結合的に、リンカーもしくは化学結合を介して、または非共有結合的に、イオン結合、ファンデルワールス力、静電気力、もしくは水素結合を介して標識に結合したものである。代替として、高親和性相互作用を使用した方法が同じ結果を達成し得、結合相手の組の一方が他方に、例えばビオチン、ストレプトアビジンに結合する。
【００６０】
「抗体」は、抗原、例えば特定の細菌性抗原に特異的に結合及びそれを認識する免疫グロブリン遺伝子またはその断片からのフレームワーク領域を含むポリペプチドを指す。典型的には、「可変領域」は、抗体（またはその機能的均等物）の抗原結合領域を含有し、結合の特異性及び親和性において最も重要である。Ｐａｕｌ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００３）を参照されたい。
【００６１】
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一の対で構成され、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）及び１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主として抗原認識を担う約１００〜１１０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を画定する。可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれそれらの軽鎖及び重鎖を指す。
【００６２】
抗体は、無傷免疫グロブリンとして、または特異的抗原結合活性を含むいくつかの十分特性決定された断片のいずれかとして存在し得る。そのような断片は、様々なペプチダーゼでの消化により生成され得る。ペプシンは、ヒンジ領域のジスルフィド結合の下の抗体を消化し、それ自体はジスルフィド結合によりＶＨ−ＣＨ１に連結した軽鎖であるＦａｂの二量体であるＦ（ａｂ）’２を生成する。Ｆ（ａｂ）’２は、ヒンジ領域におけるジスルフィド結合を破壊する穏やかな条件下で還元され、それによりＦ（ａｂ）’２二量体がＦａｂ’単量体に変換され得る。Ｆａｂ’単量体は、本質的に、ヒンジ領域の一部を有するＦａｂである（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ  ｅｄ．，３ｄ  ｅｄ．１９９３）を参照されたい）。無傷抗体の消化に関して様々な抗体断片が定義されるが、そのような断片は、化学的に、または組換えＤＮＡ法を使用することにより新たに合成されてもよいことが、当業者に理解される。したがって、抗体という用語はまた、本明細書において使用される場合、全抗体の修飾により生成された抗体断片、または組換えＤＮＡ法を使用して新たに合成された抗もの（例えば、単鎖Ｆｖ）もしくはファージディスプレイライブラリを使用して特定されたものを含む（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４（１９９０）を参照されたい）。
【００６３】
「アプタマー」という用語は、本明細書に記載される場合、短鎖オリゴヌクレオチド（例えば、デオキシリボヌクレオチド）を指し、これは、非ワトソン−クリック的にタンパク質、ペプチド、及び小分子に高い親和性及び特異性で結合する多様で複雑な構造に折り畳まれる。したがって、アプタマーは、線維性肺疾患マーカータンパク質を含む、対象となるほぼ任意の分子を検出または別様に標的化するために使用され得る。アプタマーの結合特性を構築及び決定する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、そのような技術は、米国特許第５，５８２，９８１号、同第５，５９５，８７７号及び同第５，６３７，４５９号に記載されている。アプタマーは、典型的には、少なくとも５ヌクレオチド、１０、２０、３０または４０ヌクレオチドの長さであり、安定性を向上させるために修飾核酸で構成されてもよい。構造的安定性のために、例えばアプタマーに３次元構造を形成するために、隣接配列が付加されてもよい。アプタマーは、指数関数的濃縮によるリガンドの体系的進化（Ｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  ＡＤ，Ｓｚｏｓｔａｋ  ＪＷ（１９９０）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：８１８−８２２；Ｔｕｅｒｋ  Ｃ，Ｇｏｌｄ  Ｌ（１９９０）Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ：ＲＮＡ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ  Ｔ４  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：５０５−５１０に記載のＳＥＬＥＸ）のプロセスによって、または、ＳＯＭＡｍｅｒ（低オフ速度修飾アプタマー）（Ｇｏｌｄ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ａｐｔａｍｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ５（１２）：ｅ１５００４）を開発することによって、無作為化配列の非常に大きなライブラリからインビトロで選択され得る。ＳＥＬＥＸ及びＳＯＭＡｍｅｒ技術の適用は、例えば、アプタマーの化学的多様性を拡張するために、アミノ酸側鎖を模倣する官能基を付加することを含む。その結果、ほぼ任意のタンパク質標的に対する高親和性アプタマーが濃縮及び特定される。
【００６４】
「バイオマーカー」、「マーカータンパク質」または「バイオマーカータンパク質」は、本明細書に記載される場合、対象または試料における病態（例えば、線維性肺疾患もしくはその消失）または前記病態の療法を特定、予測、または監視するために使用される、任意のアッセイ可能な特徴または組成物を指す。バイオマーカーは、例えば、対象または試料における病態（例えばＩＰＦ）または病態（例えばＩＰＦ）の状況を特定するためにその存在、非存在、または相対量が使用される、タンパク質またはタンパク質の組み合わせである。本明細書において特定されるバイオマーカーは、レベル、発現、活性を決定するために、または前記バイオマーカーの断片、変異体もしくはホモログを検出するために測定される。変異体は、アミノ酸もしくは核酸変異体、または翻訳後修飾変異体を含む。実施形態において、マーカータンパク質は、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂに記載されるようなタンパク質またはその断片である。実施形態において、マーカータンパク質は、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂに列挙されるタンパク質のホモログである。本明細書に記載されるマーカータンパク質は、個々のマーカータンパク質の対応するアミノ酸及び／または核酸配列を指す寄託番号により特定される。したがって、当業者には、本明細書に記載されるマーカータンパク質の配列が即時に認識される。
【００６５】
開示された方法のいくつかの例において、バイオマーカー（複数可）の発現レベルが評価されル場合、レベルはバイオマーカー（複数可）の対照発現レベルと比較される。対照レベルとは、疾患（例えばＩＰＦ）を有さない、選択された病期もしくは疾患状態おける、または治療薬剤等の特定の変数の非存在下の試料または対象からの特定のバイオマーカー（複数可）の発現レベルを意味する。代替として、対照レベルは、既知の量のバイオマーカーを含む。そのような既知の量は、疾患を有さない、選択された病期もしくは疾患状態における、または治療薬剤等の特定の変数の非存在下の対象の平均レベルと関連する。対照レベルはまた、本明細書に記載のような１つ以上の選択された試料または対象からの１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを含む。例えば、対照レベルは、疾患（例えばＩＰＦ）を有さない、疾患（例えばＩＰＦ）の選択された進行段階にある、または疾患の治療を受けていない対象からの試料における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの評価を含む。別の例示的な対照レベルは、疾患を有さない、疾患の選択された進行段階にある、または疾患の治療を受けていない複数の対象から採取された試料における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルの評価を含む。
【００６６】
対照レベルが、治療薬剤の非存在下の試料または対象における１つ以上のバイオマーカーの発現レベルを含む場合、対照試料または対象は、随意に、治療薬剤による治療前もしくは治療後に試験されるべき試料もしくは対象と同じであるか、または、治療薬剤の非存在下の選択された試料もしくは対象である。代替として、対照レベルは、特定の疾患を有さない複数の対象から計算される平均発現レベルである。対照レベルはまた、既知の対照レベルまたは当該技術分野において知られた値を含む。
【００６７】
１つの具体例において、バイオマーカーは、対象または試料におけるその発現レベルが、線維性肺疾患または線維性肺疾患活性を示す、タンパク質またはタンパク質の組み合わせである。バイオマーカーまたは複数のバイオマーカーの組み合わせの発現レベルは、対照レベルと比較して上昇または減少していてもよい。例えば、本明細書に記載のバイオマーカーまたは複数のバイオマーカーの組み合わせの発現レベルは、以前の時点における同じ対象の発現レベルと比較して、対象において上昇または減少していてもよい。したがって、本明細書に記載のようなバイオマーカーの発現レベルは、特定の病期を示し得る。代替として、バイオマーカーは、治療の効力を示し得る。換言すれば、バイオマーカーの発現レベルは、患者が治療に反応性であるかどうかを示し得る。バイオマーカーは、さらに、疾患の活性を示すことができ、疾患の活性は、疾患の間の１つ以上のバイオマーカー発現レベルの変化を指す。
【００６８】
「作動薬」、「活性化因子」、「上方調節因子」等の用語は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能なほどに増加させることができる物質を指す。作動薬は、作動薬の非存在下の対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上増加させることができる。ある特定の場合において、発現または活性は、作動薬の非存在下における発現または活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍またはそれ以上高い。
【００６９】
「阻害薬」、「抑制因子」または「拮抗薬」または「下方調節因子」という用語は、同義的に、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能なほどに減少させることができる物質を指す。拮抗薬は、拮抗薬の非存在下の対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上減少させることができる。ある特定の場合において、発現または活性は、拮抗薬の非存在下における発現または活性化よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍またはそれ以上低い。
【００７０】
本明細書において企図される肺疾患は、任意の肺障害、肺線維症疾患、間質性肺病、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性肺線維症、家族性間質性肺炎（ＦＩＰ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、過敏性肺炎、呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、強皮症関連間質性肺病（ＳＳｃ−ＩＬＤ）、サルコイドーシス、ベリリウム疾患、関節リウマチ関連肺障害、膠原血管病関連肺障害、喫煙関連肺障害、シェーグレン症候群、混合結合組織病等を含み得る。
【００７１】
肺線維症病態、例えば間質性肺病（ＩＬＤ）は、息切れ、慢性咳嗽、疲労及び衰弱、食欲不振、及び急激な体重減少を特徴とする。肺線維症は、一般に、間質性肺病（例えば、自己免疫障害、ウイルス感染または他の微視的な損傷）に関連しているが、特発性となり得る。線維症は、正常肺組織の線維性組織（瘢痕組織）との交換が関与し、これは酸素容量の低減をもたらす。
【００７２】
特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）は、病因が未知であるびまん性間質性肺病の部分集合である（「特発性」という用語は、未知の起源を示す）。ＩＩＰは、炎症細胞の浸潤を伴う間質区画（すなわち、上皮及び内皮基底膜の間に挟まれた肺実質の部分）の拡張を特徴とする。炎症性浸潤は、時折、異常なコラーゲン沈着、またはコラーゲンを合成することができる線維芽細胞の増殖の形で線維症を伴う。
【００７３】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、世界中で何千人もの人々に生じており、過去１０年にわたり有病率は倍増している。ＩＰＦの発病は、約５０〜７０歳に生じ、進行性の息切れ及び低酸素血から始まる。ＩＰＦの生存期間の中央値は約３〜５年であり、現在まで治療不可能である。この病態の病因及び発病機序は、明確に理解されていない。ＩＰＦの全ての症例のうち約５〜２０パーセントは家族歴を有し、遺伝的形質は、常染色体優性であるようである。ＩＰＦの臨床経過は極めて変動性である。ＩＰＦと診断された個人は、ゆっくりとした着実な低下を経験し得、一方その他の個人は、より急速に低下し、それにより進行型の特発性肺線維症を示し得る。患者はまた、急速な低下（急性増悪として知られる）の期間で中断された、比較的安定な期間を経験し得る。進行型の特発性肺線維症は、臨床的及び物理的マーカー（例えば、以下で定義されるようなＦＥＶ１、ＶＣ、ＦＶＣ、ＤＬＣＯ）の急速な低下を特徴とする。
【００７４】
追加的な線維性肺疾患は、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、呼吸細気管支炎関連間質性肺病（ＲＢＩＬＤ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（ＢＯＯＰ）を含む。
【００７５】
ＡＩＰは、急速進行性の組織学的に異なる形態の間質性肺炎である。病理学的なパターンは、呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び既知の原因の他の急性間質性肺炎においても見られる、器質化形態のびまん性肺胞障害（ＤＡＤ）である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００６  ｅｄ．）ｐｐ６１−６３を参照されたい）。
【００７６】
ＲＢＩＬＤは、喫煙者における呼吸細気管支の炎症性病変を特徴とする。ＲＢＩＬＤの組織学的外観は、呼吸細気管支及び周囲の空隙内の染色されたマクロファージの蓄積、可変の気管支周囲の線維症肺胞中隔肥厚、ならびに最小限の関連壁面炎症を特徴とする（Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｓｅｍ  Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．ｖｏｌ．２４を参照されたい）。
【００７７】
ＤＩＰは、多数の肺胞腔内のマクロファージの蓄積を特徴とする、間質性炎症及び／または線維症に関連した稀な間質性肺病である。マクロファージは、しばしば淡褐色色素を含有する。僅かではあるが明確な好酸球浸潤と同様に、リンパ結節が一般的である。ＤＩＰは、喫煙者に最も一般的に見られる（Ｔａｚｅｌａａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｅｐ．２１，２０１０）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙを参照されたい）。
【００７８】
ＮＳＩＰは、病理学的には、短期間の間に現れる均一な間質性炎症及び線維症を特徴とする。ＮＳＩＰは、一般に良好な予後を有する点で、他の間質性肺病と異なる。さらに、ＮＳＩＰにおいて見られる実質性変化の時間的均一性は、通常の間質性肺炎の時間的不均一性と極めて対照的である（Ｃｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ  ７４：１８９を参照されたい）。
【００７９】
ＢＯＯＰは、ＮＳＩＰとは異なり、最初の急性症状の数日以内に致死性となり得る。これは、呼吸窮迫症候群の急速な発病を特徴とし、したがって、臨床的には、急速進行性ＢＯＯＰは、急性間質性肺炎と区別不可能となり得る。組織学的な特徴は、肉芽組織を形成し、遠位気道及び肺胞腔を閉塞する単核性炎症細胞のクラスタを含む。肉芽組織のこれらの閉塞は、肺胞管内を移動するポリープを形成し得るか、または壁に局所的に付着し得る（Ｗｈｉｔｅ  ＆  Ｒｕｔｈ−Ｓａａｄ（２００７）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｎｕｒｓｅ  ２７：５３を参照されたい）。
【００８０】
これらの疾患に対して利用可能な特徴及び療法に関するさらなる詳細は、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのウェブサイト（ｌｕｎｇｕｓａ．ｏｒｇ／ｌｕｎｇ−ｄｉｓｅａｓｅ／ｐｕｌｍｏｎａｒｙ−ｆｉｂｒｏｓｉｓ）上に見出すことができる。
【００８１】
肺障害の診断上の指標は、生検（例えば、ＶＡＴＳもしくは外科的肺生検）、高解像度コンピューター断層撮影法（ＨＲＴＣ）または呼吸メトリクス、例えば努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、肺活量（ＶＣ）、強制肺活量（ＦＶＣ）、及びＦＥＶ１／ＦＶＣ等を含む。
ＩＩ．方法
【００８２】
本明細書において、とりわけ、線維性肺疾患の診断のための、ならびに線維性肺疾患の進行、活性及び治療の評価のためのバイオマーカー（例えばタンパク質バイオマーカー）が提供される。さらに、本明細書において、線維性肺疾患を改善するための治療標的が提供される。
【００８３】
一態様において、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）生体試料における表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む。いくつかの実施形態において、方法は、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することを含む。選択された対象は、線維性肺疾患に関して治療され得る。いくつかの実施形態において、対象は、線維性肺疾患に関して治療されない。対象は、臨床試験に参加している複数の対象の一部であってもよい。対象が臨床試験の一部である場合、選択することは、少なくとも部分的に、本明細書に記載のような発現レベルを決定することに基づく。
【００８４】
線維性肺疾患マーカータンパク質は、対象または試料における線維性肺疾患もしくはその消失、または線維性肺疾患の療法を特定、予測、または監視するのに有用なバイオマーカータンパク質である。本明細書に記載の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することは、試料（例えば、血液由来生体試料等の患者の生体試料）における１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質のレベルを決定することを含むことが、当業者には即座に認識される。したがって、いくつかの実施形態において、複数の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。複数の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される場合、少なくとも２つ（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０個等）の線維性肺疾患マーカータンパク質のレベルが決定され、少なくとも２つの線維性肺疾患マーカータンパク質は、独立して異なる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である。実施形態において、線維性肺疾患は、進行型の特発性肺線維症である。他の実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である。進行性線維性肺疾患メーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患（例えば、進行型の線維性肺疾患）を有する、またはそれを発症するリスクを有する線維性肺疾患患者を示すバイオマーカータンパク質である。したがって、いくつかの実施形態において、対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する。他の実施形態において、進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。進行性線維性肺疾患は、ある特定の臨床的または生理学的パラメータが疾患の間に低下する疾患である。線維性肺疾患の進行を決定するために一般に使用されるパラメータは、例えば、呼吸メトリクス、例えば努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、肺活量（ＶＣ）、強制肺活量（ＦＶＣ）、ＦＥＶ１／ＦＶＣ及び一酸化炭素の拡散能力（ＤＬＣＯ）を含む。例えば、対照レベルと比較してＦＶＣの５％の低下を示す線維性肺疾患患者は、進行性線維性肺疾患患者とみなされ得る。対照レベルは、線維性肺疾患の早期段階において測定された同じ患者のＦＶＣ、または線維性肺疾患を有さない複数の対象から計算されたＦＶＣであってもよい。したがって、いくつかの実施形態において、進行性線維性肺疾患患者のＦＶＣは、対照レベルより少なくとも５％低い。
【００８６】
他の実施形態において、進行性線維性肺疾患患者のＦＶＣは、対照レベルより約５％低い。いくつかの実施形態において、進行性線維性肺疾患患者のＦＶＣは、対照レベルより少なくとも１０％低い。他の実施形態において、進行性線維性肺疾患患者のＦＶＣは、対照レベルより約１０％低い。
【００８７】
進行性線維性肺疾患の別のパラメータは、６分間歩行テスト距離（６ＭＷＤ）の低下である。例えば、対照距離と比較して６ＭＷＤの５０メートルを超える低下を示す線維性肺疾患患者は、進行性線維性肺疾患患者とみなされ得る。対照距離は、線維性肺疾患の早期段階において測定された同じ患者の６ＭＷＤ、または線維性肺疾患を有さない複数の対象から計算された６ＭＷＤを指す。いくつかの実施形態において、６ＭＷＤの低下は、少なくとも３０メートルである。他の実施形態において、６ＭＷＤの低下は、約５０メートルである。
【００８８】
さらに、進行性線維性肺疾患の別のパラメータは、一酸化炭素の拡散能力（ＤＬＣＯ）の低下である。例えば、対照レベルと比較してＤＬＣＯの１５％を超える低下を示す線維性肺疾患患者は、進行性線維性肺疾患患者とみなされ得る。対照レベルは、線維性肺疾患の早期段階において測定された同じ患者のＤＬＣＯ、または線維性肺疾患を有さない複数の対象から計算されたＤＬＣＯを指す。したがって、いくつかの実施形態において、進行性線維性肺疾患患者のＤＬＣＯは、対照レベルと比較して少なくとも１０％低い。他の実施形態において、進行性線維性肺疾患患者のＤＬＣＯは、対照レベルより約１５％低い。
【００８９】
他の実施形態において、生体試料は、患者の血液由来生体試料である。いくつかのさらなる実施形態において、血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である。いくつかの実施形態において、生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である。
【００９０】
その実施形態を含む本明細書において提供される方法は、線維性肺疾患に関して対象を治療することをさらに含む。上述のように、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。いくつかの実施形態において、表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。他の実施形態において、表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。いくつかの実施形態において、表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。他の実施形態において、表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。いくつかの実施形態において、表４Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。他の実施形態において、表４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。
【００９１】
表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、線維性肺疾患患者において上昇または減少していてもよい。表２Ａまたは表２Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、線維性肺疾患患者において上昇または減少していてもよい。表４Ａまたは表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、線維性肺疾患患者において上昇または減少していてもよい。
【００９２】
いくつかの実施形態において、表１Ａ、２Ａまたは４Ａに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、増加している。他の実施形態において、表１Ａ、２Ａまたは４Ａに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、減少している。いくつかの実施形態において、表１Ｂ、２Ｂまたは４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、増加している。他の実施形態において、表１Ｂ、２Ｂまたは４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、減少している。
【００９３】
いくつかの実施形態において、表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して上昇している。他の実施形態において、表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して減少している。いくつかの実施形態において、表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して上昇している。他の実施形態において、表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して減少している。いくつかの実施形態において、表４Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して上昇している。他の実施形態において、表４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して減少している。
【００９４】
本明細書において（例えば表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、４Ａまたは４Ｂにおいて）開示されるような１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルを有する線維性肺疾患患者の治療計画は、１つ以上の上昇または減少したバイオマーカータンパク質発現レベルに影響する効果的な量のモジュレーターを患者に投与することを含んでもよい。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表２Ａまたは表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表４Ａまたは表４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表４Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、モジュレーターは、拮抗薬である。他の実施形態において、拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである。他の実施形態において、モジュレーターは、作動薬である。他の実施形態において、作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである。実施形態において、作動薬は、表１Ａまたは１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質である。実施形態において、作動薬は、表２Ａまたは２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質である。実施形態において、作動薬は、表４Ａまたは４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質である。
【００９６】
本明細書において提供される方法は、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーター及び線維性肺疾患治療による、線維性肺疾患患者の組み合わせ治療を含んでもよい。したがって、方法は、効果的な量のさらなる治療薬剤を対象に投与することを含む。例示的な治療薬剤は、ステロイド（プレドニゾロンを含むがこれに限定されない）、細胞毒性薬剤（アザチオプリン及びシクロホスファミドを含むがこれらに限定されない）、バルドキソロン、ＬＰＡ作動薬（ＡＭ１５２を含むがこれに限定されない）；Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）；ＰＩ３Ｋ阻害薬；ペントラキシンまたは血清アミロイドＰ（Ｐｅｎｔｒａｘｉｎ−２（ＰＴＸ−２もしくはＰＲＭ−１５１）を含むがこれに限定されない）；ＭＥＫ阻害薬（ＡＲＲＹ−１６２及びＡＲＲＹ−３００を含むがこれらに限定されない）；ｐ３８阻害薬；ＰＡＩ−１阻害薬（Ｔｉｐｌａｘｔｉｎｉｎを含むがこれに限定されない）；形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）の活性を低減する薬剤（ＧＣ−１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；レルデリムマブ（ＣＡＴ−１５２；Ｔｒａｂｉｏ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）；メテリムマブ（ＣＡＴ−１９２、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）；ＬＹ−２１５７２９９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８（Ｏｐｋｏ  Ｈｅａｌｔｈ）を含むがこれらに限定されない）（１つ以上のＴＧＦ−βアイソフォームを標的化する抗体、ＴＧＦ−β受容体キナーゼＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）及びＴＧＦＢＲ２の阻害薬、ならびに受容体後シグナル伝達経路のモジュレーターを含む）；ケモカイン受容体シグナル伝達；エンドセリン受容体Ａ及びＢの両方を標的化する阻害薬、ならびにエンドセリン受容体Ａを選択的に標的化する阻害剤（アンブリセンタン；アボセンタン；ボセンタン；クラゾセンタン；ダルセンタン；ＢＱ−１５３；ＦＲ−１３９３１７、Ｌ−７４４４５３；マシテンタン；ＰＤ−１４５０６５；ＰＤ−１５６２５２；ＰＤ１６３６１０；ＰＳ−４３３５４０；Ｓ−０１３９；シタキセンタンナトリウム；ＴＢＣ−３７１１；ジボテンタンを含むがこれらに限定されない）を含むエンドセリン受容体拮抗薬；結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の活性を低減する薬剤ＦＧ−３０１９、ＦｉｂｒｏＧｅｎを含むがこれらに限定されない）（他のＣＴＧＦ−中和抗体を含む）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬（ＭＭＰＩ−１２、ＰＵＰ−１及びチガポチドトリフルテートを含むがこれらに限定されない）；エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、セツキシマブ、ＥＧＦ受容体を標的化する抗体、ＥＧＦ受容体キナーゼの阻害薬、及び受容体後シグナル伝達経路のモジュレーターを含むがこれらに限定されない、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を低減する薬剤；血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）の活性を低減する薬剤（イマチニブメシレート（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を含むがこれに限定されない）（ＰＤＧＦ中和抗体、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的化する抗体、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性及び受容体後シグナル伝達経路の阻害薬も含む）；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の活性を低減する薬剤（アキシチニブ、ベバシズマ���、ＢＩＢＦ−１１２０、ＣＤＰ−７９１、ＣＴ−３２２、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＰＴＣ−２９９、及びラムシルマブを含むがこれらに限定されない）（ＶＥＧＦ中和抗体、ＶＥＧＦを中和する、ＶＥＧＦ受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）及びＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ１の可溶化形態（ｓＦｌｔ）ならびにそれらの誘導体を標的化する抗体、さらにＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性の阻害剤も含む）；血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、及び血小板誘導成長因子の受容体キナーゼを阻害する、ＢＩＢＦ−１１２０等の多受容体キナーゼの阻害剤；インテグリン機能に干渉する薬剤（ＳＴＸ−１００及びＩＭＧＮ−３８８を含むがこれらに限定されない）（インテグリン標的化抗体も含む）；ＩＬ−４（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、ＡＰＧ−２０１、及びｓＩＬ−４Ｒαを含むがこれらに限定されない）ならびにＩＬ−１３（ＡＥＲ−００１、ＡＭＧ−３１７、アンルキンズマブ、ＣＡＴ−３５４、シントレデキンベスドトクス、ＭＫ−６１０５、ＱＡＸ−５７６、ＳＢ−３１３、ＳＬ−１０２、及びＴＮＸ−６５０を含むがこれらに限定されない）の線維化促進活性に干渉する薬剤（いずれかのサイトカインに対する中和抗体、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の両方に結合しそれらを中和することが報告されている、ＩＬ−４受容体もしくはＩＬ−１３受容体、ＩＬ−４受容体の可溶化形態またはそれらの誘導体を標的化する抗体、ＩＬ−１３の全てもしくは一部を含むキメラタンパク質、ならびに毒素、特にシュードモナス内毒素、ＪＡＫ−ＳＴＡＴキナーゼ経路を介したシグナル伝達も含む）；ｍＴｏｒの阻害剤（ＡＰ−２３５７３またはラパマイシンを含むがこれらに限定されない）を含む、上皮間葉移行に干渉する薬剤；テトラチオモリブデート等の銅のレベルを低減する薬剤；Ｎ−アセチルシステイン及びテトラチオモリブデートを含む、酸化ストレスを低減する薬剤；ならびに、インターフェロンガンマ、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害薬（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔを含むがこれに限定されない）；ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の阻害薬（ミロデナフィル、ＰＦ−４４８０６８２、クエン酸シルデナフィル、ＳＬｘ−２１０１、タダラフィル、ウデナフィル、ＵＫ−３６９００３、バルデナフィル、及びザプリナストを含むが、これらに限定されない）；または、シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼ阻害薬（Ｚｉｌｅｕｔｏｎを含むがこれに限定されない）を含むアラキドン酸経路の調節因子、プロリルヒドロラーゼ阻害薬（１０１６５４８、ＣＧ−００８９、ＦＧ−２２１６、ＦＧ−４４９７、ＦＧ−５６１５、ＦＧ−６５１３、フィブロスタチンＡ（Ｔａｋｅｄａ）、ルフィロニル，Ｐ−１８９４Ｂ、及びサフィロニルを含むがこれらに限定されない）を含む、組織再構築もしくは線維症を低減する化合物、ならびにペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマ作動薬（ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含むがこれらに限定されない）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、抗線維症薬である。いくつかの実施形態に��いて、治療薬剤は、特発性肺線維症薬である。他の実施形態において、特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である。
【００９７】
別の態様において、対象が、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、方法は、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することを含む。他の実施形態において、線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である。いくつかの実施形態において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である。他の実施形態において、対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する。いくつかの実施形態において、進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。
【００９９】
表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象の生体試料から検出される。いくつかの実施形態において、生体試料は、患者の血液由来生体試料である。他の実施形態において、血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である。いくつかの実施形態において、生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である。
【０１００】
上述のように、本明細書において提供される方法は、線維性肺疾患を治療することを含む。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表４Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、モジュレーターは、拮抗薬である。他の実施形態において、拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである。一実施形態において、モジュレーターは、作動薬である。一実施形態において、作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである。
【０１０１】
上述のように、本明細書において提供される方法は、効果的な量のさらなる治療薬剤（例えば上述のような）を対象に投与することをさらに含んでもよい。いくつかのさらなる実施形態において、治療薬剤は、特発性肺線維症薬である。いくつかの他のさらなる実施形態において、特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である。
【０１０２】
別の態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）線維性肺疾患患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表１Ａまたは表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。いくつかの実施形態において、発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む。実施形態において、発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者における同じ線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルに対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む。実施形態において、発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することは、発現レベルが患者における異なる線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルに対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である。他の実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である。
【０１０３】
実施形態において、標準対照に対する表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の増加した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の増加したリスクを示す。実施形態において、標準対照に対する表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の減少したリスクを示す。実施形態において、標準対照に対する表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の増加した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の増加したリスクを示す。実施形態において、標準対照に対する表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の減少したリスクを示す。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する。他の実施形態において、進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。他の実施形態において、生体試料は、患者の血液由来生体試料である。いくつかのさらなる実施形態において、血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である。いくつかの実施形態において、生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である。
【０１０５】
別の態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較することとを含み、表１Ａに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表１Ａに記載されるタンパク質の第１のレベルより高い場合、または表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表１Ｂに記載されるタンパク質の第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する。線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者は、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けていてもよい。線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者が、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けている場合、治療は、ステップ（ｉ）における決定することの後、及びステップ（ｉｉ）における決定することの前に変更されてもよい。代替として、線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者は、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けていなくてもよい。線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者が、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けていない場合、患者は、ステップ（ｉ）における決定することの後に治療を受けてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、ステップ（ｉ）における決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、比較することに基づいて、患者における線維性肺疾患の進行の速度を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、比較することに基づいて、患者における線維性肺疾患の進行の速度を予測することをさらに含む。
【０１０６】
他の実施形態において、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベル及び表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することは、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベル及び表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、患者における標準遺伝子から発現したタンパク質に対して正規化することを含む。いくつかのさらなる実施形態において、標準遺伝子は、当該技術分野において一般的に知られているように、ＧＡＰＤＨまたはベータ−アクチン等のいわゆるハウスキーピング遺伝子である。実施形態において、標準遺伝子は、非差別的に発現する。標準遺伝子が非差別的に発現する場合、標準遺伝子の発現レベルは、疾患の間不変のままである。いくつかの実施形態において、第１の発現レベルは、対象の第１の生体試料から検出され、第２の発現レベルは、対象の第２の生体試料から検出される。いくつかの実施形態において、第１の生体試料は、第１の体液試料であり、第２の生体試料は、第２の体液試料である。
【０１０７】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患活性を決定することとを含む。実施形態において、表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して増加している。実施形態において、表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して減少している。
【０１０８】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することとを含む。いくつかの実施形態において、方法は、ステップ（ｉ）における決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、線維性肺疾患活性の変化を決定することを含む。
【０１０９】
別の態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、効果的な量の表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表４Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。他の実施形態において、モジュレーターは、拮抗薬である。いくつかのさらなる実施形態において、拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである。いくつかの実施形態において、モジュレーターは、作動薬である。いくつかの他のさらなる実施形態において、作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである。
【０１１０】
一態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表１Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表１Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）標準対照に対して、表１Ａの線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂの線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を対象に投与し、それにより対象を治療することと、を含む。いくつかの実施形態において、線維性肺疾患治療薬は、粘液溶解薬である。
【０１１１】
実施形態を含む本明細書において提供される態様は、本明細書に記載の表に記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質を示す。いくつかの態様において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、表１Ａまたは表１Ｂに記載される。実施形態において、表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質である。実施形態において、表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、表４Ａまたは表４Ｂに記載されるタンパク質である。いくつかの実施形態において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、表２Ａに記載される。いくつかの実施形態において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、表２Ｂに記載される。いくつかの実施形態において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、表４Ａに記載される。いくつかの実施形態において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、表４Ｂに記載される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する。他の実施形態において、進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。実施形態において、進行性線維性肺疾患は、進行型の特発性肺線維症である。他の実施形態において、生体試料は、患者の血液由来生体試料である。いくつかのさらなる実施形態において、血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である。いくつかの実施形態において、生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。他の実施形態において、表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される。実施形態において、進行性線維性肺疾患を発症するリスクは、標準対象に対して増加している。実施形態において、進行性線維性肺疾患を発症するリスクは、標準対象に対して減少している。
【０１１４】
表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、線維性肺疾患患者において上昇または減少していてもよい。いくつかの実施形態において、表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して上昇している。他の実施形態において、表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して減少している。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。したがって、方法は、効果的な量のさらなる治療薬剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、特発性肺線維症薬である。他の実施形態において、特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である。
【０１１６】
別の態様において、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）生体試料における表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、方法は、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することを含む。他の実施形態において、線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である。いくつかの実施形態において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である。他の実施形態において、対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する。いくつかの実施形態において、進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。実施形態において、進行性線維性肺疾患は、進行型の特発性肺線維症である。
【０１１８】
表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、対象の生体試料から検出される。いくつかの実施形態において、生体試料は、患者の血液由来生体試料である。他の実施形態において、血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である。いくつかの実施形態において、生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である。
【０１１９】
上述のように、本明細書において提供される方法は、線維性肺疾患を治療することを含む。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、効果的な量の表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与することを含む。
【０１２０】
上述のように、本明細書において提供される方法は、効果的な量のさらなる治療薬剤を対象に投与することをさらに含んでもよい。いくつかのさらなる実施形態において、治療薬剤は、特発性肺線維症薬である。いくつかの他のさらなる実施形態において、特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である。
【０１２１】
別の態様において、対象が、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。
【０１２２】
他の実施形態において、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベル及び表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することは、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベル及び表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、患者における標準遺伝子から発現したタンパク質に対して正規化することを含む。いくつかのさらなる実施形態において、標準遺伝子は、当該技術分野において一般的に知られているように、ＧＡＰＤＨまたはベータ−アクチン等のいわゆるハウスキーピング遺伝子である。実施形態において、標準遺伝子は、非差別的に発現する。標準遺伝子が非差別的に発現する場合、標準遺伝子の発現レベルは、疾患の間不変のままである。いくつかの実施形態において、第１の発現レベルは、対象の第１の生体試料から検出され、第２の発現レベルは、対象の第２の生体試料から検出される。いくつかの実施形態において、第１の生体試料は、第１の体液試料であり、第２の生体試料は、第２の体液試料である。
【０１２３】
別の態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）線維性肺疾患患者における表３Ａまたは３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、標準対照に対する表３Ａまたは３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む。いくつかの実施形態において、発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む。実施形態において、発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者における同じ線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルに対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む。実施形態において、発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することは、発現レベルが患者における異なる線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルに対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である。他の実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である。
【０１２４】
実施形態において、標準対照に対する表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の増加した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の増加したリスクを示す。実施形態において、標準対照に対する表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の減少したリスクを示す。実施形態において、標準対照に対する表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の増加した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の増加したリスクを示す。実施形態において、標準対照に対する表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、線維性肺疾患の進行の減少したリスクを示す。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する。他の実施形態において、進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である。実施形態において、進行性線維性肺疾患は、進行型の特発性肺線維症である。他の実施形態において、生体試料は、患者の血液由来生体試料である。いくつかのさらなる実施形態において、血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である。いくつかの実施形態において、生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である。
【０１２６】
一態様において、線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較することとを含み、表３Ａに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表３Ａに記載されるタンパク質の第１のレベルより高い場合、または表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルが、表３Ｂに記載されるタンパク質の第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する。線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者は、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けていてもよい。線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者が、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けている場合、治療は、ステップ（ｉ）における決定することの後、及びステップ（ｉｉ）における決定することの前に変更されてもよい。代替として、線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者は、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けていなくてもよい。線維性肺疾患の進行のリスクを有する患者が、ステップ（ｉ）における決定することの前に、線維性肺疾患の治療を受けていない場合、患者は、ステップ（ｉ）における決定することの後に治療を受けてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、ステップ（ｉ）における決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、比較することに基づいて、患者における線維性肺疾患の進行の速度を決定することをさらに含む。
【０１２７】
他の実施形態において、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベル及び表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することは、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベル及び表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、患者における標準遺伝子から発現したタンパク質に対して正規化することを含む。いくつかのさらなる実施形態において、標準遺伝子は、当該技術分野において一般的に知られているように、ＧＡＰＤＨまたはベータ−アクチン等のいわゆるハウスキーピング遺伝子である。実施形態において、標準遺伝子は、非差別的に発現する。標準遺伝子が非差別的に発現する場合、標準遺伝子の発現レベルは、疾患の間不変のままである。いくつかの実施形態において、第１の発現レベルは、対象の第１の生体試料から検出され、第２の発現レベルは、対象の第２の生体試料から検出される。いくつかの実施形態において、第１の生体試料は、第１の体液試料であり、第２の生体試料は、第２の体液試料である。
【０１２８】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患活性を決定することとを含む。実施形態において、表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して増加している。実施形態において、表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、標準対照に対して減少している。
【０１２９】
別の態様において、患者における線維性肺疾患活性を決定する方法が提供される。方法は、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性を決定することとを含む。実施形態において、方法は、線維性肺疾患活性の変化を決定することを含む。
【０１３０】
別の態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、効果的な量の表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む。
【０１３１】
別の態様において、治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法が提供される。方法は、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表３Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表３Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）標準対照に対して、表３Ａの線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂの線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を対象に投与し、それにより対象を治療することと、を含む。いくつかの実施形態において、発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む。したがって、本明細書において言及されるような標準対照は、肺疾患患者の集団から収集された平均値を含んでもよく、またはその平均値であってもよい。他の実施形態において、標準対照は、正常患者の集団から収集された平均値である。
ＩＩＩ．キット及び生成物
【０１３２】
本発明は、対象における線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片の検出のためのキットを提供する。キットは、個人の使用のためのものであってもよく、または医療専門家に提供されてもよい。キットは、線維性肺疾患を診断もしくは予後診断するための、または疾患の進行もしくは治療の効力を監視するためのキットであってもよい。
【０１３３】
一態様において、キットが提供される。キットは、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するヒト対象からの生体試料（例えば、全血、血清または血漿）内の物質に結合することができるマーカータンパク質結合薬剤（例えば、随意に標識化されたアプタマー）であって、物質は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片である、マーカータンパク質結合薬剤と、物質に対するマーカータンパク質結合薬剤の結合を示すことができる検出試薬または検出装置と、を含む。キットは、検出アッセイを実行するのに必要なアッセイ容器（管）、緩衝剤、または酵素をさらに含んでもよい。実施形態において、キットは、対象から試料を採取するための試料採取デバイスをさらに含む。実施形態において、ヒト対象は、線維性肺疾患を有する。
【０１３４】
別の態様において、キットが提供される。キットは、線維性肺疾患を有するヒト対象からの生体試料内の物質に結合することができるマーカータンパク質結合薬剤であって、物質は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片である、マーカータンパク質結合薬剤と、物質に対するマーカータンパク質結合薬剤の結合を示すことができる検出試薬または検出装置とを含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、キットは、２つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質またはそれらの断片を検査するための構成要素を含む。例えば、キットは、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質またはそれらの断片に結合することができる、２つ以上のマーカータンパク質結合薬剤を含んでもよい。実施形態において、キットは、複数のマーカータンパク質結合薬剤を含む。キットが複数のマーカータンパク質結合薬剤を含む場合、複数の線維性肺疾患マーカータンパク質またはそれらの断片（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂに記載のような）が検出される。
【０１３６】
キットは、一般に、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、瓶、シリンジまたは他の容器手段を含み、その中で試験薬剤が好適に反応または等分され得る。キットはまた、好適な対照試料、例えば陽性及び／または陰性対照等の、結果を比較するための構成要素を含んでもよい。キットはまた、対象からの試料を採取及び／または保持するための採取デバイスを含んでもよい。採取デバイスは、滅菌綿棒もしくは針（血液を採取するため）、及び／または滅菌管（例えば、綿棒または体液試料を保持するため）を含んでもよい。
【０１３７】
別の態様において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの複合体が提供される。複合体は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合薬剤を含み、線維性肺疾患マーカータンパク質は、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するヒト対象から取り出される。実施形態において、対象は、線維性肺疾患を有する。
【０１３８】
別の態様において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの複合体が提供される。複合体は、本明細書において提供される表（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂ）に記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合薬剤を含み、線維性肺疾患マーカータンパク質は、線維性肺疾患を有するヒト対象から取り出される。
ＩＶ．検出の方法
【０１３９】
本明細書において提供される方法は、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片の発現レベルを決定（検出）するステップを含む。タンパク質及びそれらの他のタンパク質または核酸分子との相互作用を検出及び特定するための方法は、当該技術分野の技術の範囲内である、従来の分子生物学、微生物学、及び組換えＤＮＡ技術を含む。そのような技術は、文献において十分説明されている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＆  Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８９，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８６を参照されたい）。
【０１４０】
「タンパク質の発現レベルを決定する」または「タンパク質の発現のレベルを決定する」とは、本明細書に記載される場合、当該技術分野において周知の方法及び技術を含む。例えば、発現プロファイリングのための捕捉アレイを使用して、タンパク質の発現レベルを決定することができる。捕捉アレイは、ハイスループットで特定の標的リガンドに結合及びそれを検出するために、高親和性捕捉試薬、例えば従来の抗体、単一ドメイン、操作された足場、ペプチドまたは核酸アプタマーを使用する。抗体アレイは、特異性及び許容され得るバックグラウンドの必要な特性を有し、いくつかは市販されている（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ；ＢｉｏＲａｄ；Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。捕捉アレイ用の抗体は、従来の免疫化（ポリクローナル血清及びハイブリドーマ）により、または、ファージまたはリボソームディスプレイライブラリからの選択後に、通常は大腸菌において発現される組換え断片として作製される（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ；Ｂｉｏｌｎｖｅｎｔ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ；Ａｆｆｉｔｅｃｈ、Ｗａｌｎｕｔ  Ｃｒｅｅｋ、ＣＡ；Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。従来の抗体に加えて、Ｆａｂ及びｓｃＦｖ断片、ラクダ科からの単一Ｖドメインまたは操作されたヒト相当物（Ｄｏｍａｎｔｉｓ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）が、随意にアレイにおいて有用である。
【０１４１】
足場という用語は、特異性及び親和性の抗体様特性を有する多様な標的分子に結合することができる複数の変異体に操作されたタンパク質のリガンド結合ドメインを指す。変異体は、遺伝子ライブラリ形式で生成され、ファージ、細菌またはリボソームディスプレイにより個々の標的に対して選択される。そのようなリガンド結合足場またはフレームワークは、黄色ブドウ球菌タンパク質Ａに基づくアフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ、Ｂｒｏｍｍａ、Ｓｗｅｄｅｎ）、フィブロネクチンに基づくトリネクチン（Ｐｈｙｌｏｓ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）及びリポカリン構造に基づくアンチカリン（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｒｏｔｅｏｌａｂ、Ｆｒｅｉｓｉｎｇ−Ｗｅｉｈｅｎｓｔｅｐｈａｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む。これらは、抗体と同様の様式で、捕捉アレイ上で使用され、堅牢性及び生成の容易性の利点を有する。
【０１４２】
非タンパク質捕捉分子、特に高い特異性及び親和性でタンパク質リガンドに結合する核酸アプタマーもまた、アレイにおいて使用される（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）。アプタマーは、Ｓｅｌｅｘ（商標）手順（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）によりオリゴヌクレオチドのライブラリから選択され、それらのタンパク質との相互作用は、共有結合、臭素化デオキシウリジンの組み込み、及びＵＶ活性化架橋（フォトアプタマー）により高められる。リガンドへの光架橋は、特定の立体的要件に起因して、アプタマーの交差反応性を低減する。アプタマーは、自動オリゴヌクレオチド合成による生成の容易性、ならびにＤＮＡの安定性及び堅牢性の利点を有するが、フォトアプタマーアレイにおいては、汎用の蛍光タンパク質染料が結合の検出に使用される。
【０１４３】
抗体アレイに結合するタンパク質検体は、直接的または間接的に、例えば２次抗体により検出される。異なる色を有する異なる試料の比較には、直接標識化が使用される。同じタンパク質リガンドに指向された抗体の対が利用可能である場合、サンドイッチ免疫測定法が高い特異性及び感度を提供し、したがってサイトカイン等の低存在度タンパク質に適した方法であり、それらはまた、タンパク質修飾の検出の可能性を提供する。質量分析、表面プラズモン共鳴及び原子間力顕微鏡を含む非標識検出法は、リガンドの改質を回避する。いずれの方法においても必要なのは、高い信号対雑音を提供する低いバックグラウンドを伴う最適な感度及び特異性である。検体濃度は広い範囲にわたるため、感度は適切に調整される必要がある。試料の連続希釈または異なる親和性の抗体の使用が、この問題に対する解決策である。対象となるタンパク質は、しばしば、サイトカインまたは細胞内の低発現生成物等、体液及び抽出物中で低濃度のものであり、ｐｇ以下の範囲内での検出を必要とする。
【０１４４】
捕捉分子のアレイの代替物は、分子インプリンティング技術により作製されたものであり、重合性マトリックス内に構造的に相補的な配列特異性空隙を生成するための鋳型としてペプチド（例えば、タンパク質のＣ末端領域からの）が使用され、次いで空隙は、適切な１次アミノ酸配列を有する（変性）タンパク質を特異的に捕捉することができる（ＰｒｏｔｅｉｎＰｒｉｎｔ（商標）、Ａｓｐｉｒａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）。
【０１４５】
診断において、及び発現プロファイリングおいて有用な別の方法は、ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ（登録商標）アレイ（Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）であり、固相クロマトグラフィー表面は、血漿または腫瘍抽出物等の混合物からの電荷または疎水性の同様の特性を有するタンパク質に結合し、ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析を使用して保持されたタンパク質が検出される。
【０１４６】
大規模機能性チップは、多数の精製タンパク質を固定化することにより構築されており、タンパク質の他のタンパク質との相互作用、薬物−標的相互作用、酵素−基質等の広範な生化学的機能をアッセイするために使用される。一般に、それらは、発現したタンパク質が次いでＨｉｓタグにより精製され固定化される、大腸菌、酵母または同様のものにクローニングされた発現ライブラリを必要とする。無細胞タンパク質転写／翻訳は、細菌または他のｉｎ  ｖｉｖｏ系においてあまり発現しないタンパク質の合成のための実行可能な代替法である。
【０１４７】
実施形態において、本明細書において提供されるような線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片の発現レベルを決定（検出）することは、線維性肺疾患マーカータンパク質をマーカータンパク質結合薬剤と接触させることを含む。本明細書において提供されるような「マーカータンパク質結合薬剤」は、線維性肺疾患マーカータンパク質に結合することができる物質を指す。マーカータンパク質結合薬剤は、核酸またはタンパク質であってもよい。実施形態において、マーカータンパク質結合薬剤は、アプタマーである。実施形態において、マーカータンパク質結合薬剤は、ペプチドである。実施形態において、マーカータンパク質結合薬剤は、小分子である。実施形態において、マーカータンパク質結合薬剤は、抗体である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片は、生体試料（例えば、全血、血清または血漿）中のマーカータンパク質結合薬剤と接触される。実施形態において、マーカータンパク質結合薬剤は、検出可能な部分を含む。実施形態において、検出可能な部分は、蛍光部分である。実施形態において、マーカータンパク質結合薬剤は、捕捉部分を含む。「捕捉部分」は、共有結合的に、リンカーもしくは化学結合を介して、または非共有結合的にマーカータンパク質結合薬剤に結合し、捕捉薬剤と相互作用し得るタンパク質または核酸を指す。本明細書において提供される方法に有用な捕捉部分の例は、ビオチンである。実施形態において、捕捉部分は、ビオチンである。実施形態において、捕捉部分は、開裂性捕捉部分である。実施形態において、捕捉部分は、光開裂性ビオチンである。
【０１４８】
「捕捉薬剤」は、本明細書に記載される場合、捕捉部分に結合することができる薬剤を指す。捕捉部分と捕捉薬剤との間の相互作用は、捕捉部分及び捕捉薬剤が互いに結合する高親和性相互作用であってもよい（例えば、ビオチン、ストレプトアビジン）。本明細書において提供される方法に有用な捕捉薬剤の例は、ストレプトアビジンコーティングビーズである。実施形態において、捕捉薬剤は、ストレプトアビジンコーティングビーズである。限定されることなく、当該技術分野において知られたいずれの好適な親和性結合対も、本明細書において提供される方法における捕捉部分及び捕捉薬剤として使用され得る。例えば、捕捉部分は、抗体であってもよく、捕捉薬剤は、抗原コーティングビーズであってもよい。実施形態において、捕捉部分は、ビオチンであり、捕捉薬剤は、ストレプトアビジンコーティングビーズである。
【０１４９】
マーカータンパク質結合薬剤は、イオン結合、ファンデルワールス力、静電気力または水素結合により、非共有結合的に線維性肺疾患マーカータンパク質に結合し得る。マーカータンパク質結合薬剤が線維性肺疾患マーカータンパク質に結合した後、疾患マーカー−タンパク質結合薬剤複合体が形成される。その実施形態を含む本明細書において提供される方法は、疾患マーカー−タンパク質結合薬剤複合体を検出し、それにより生体試料中の線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片の発現レベルを決定することを含む。したがって、実施形態において、決定することは、（ａ）線維性肺疾患マーカータンパク質を生体試料中のマーカータンパク質結合薬剤と接触させ、それにより疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することと、（ｂ）疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を検出することとを含む。疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体は、疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を上述のような捕捉薬剤（例えば、ストレプトアビジンコーティングビーズ）と接触させることにより、試料及びその中に含有される未結合成分から分離され得る。したがって、実施形態において、検出することは、疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を捕捉薬剤と接触させ、それにより捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することを含む。捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体は、いかなる未結合成分も除去するために洗浄されてもよい。
【０１５０】
本明細書において提供される方法において、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片は、タグ化部分と接触されてもよい。「タグ化部分」は、本明細書に記載される場合、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に非共有結合的に結合することができる組成物である。実施形態において、タグ化部分は、ビオチンである。線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に結合した後、タグ化部分は、高親和性相互作用により、タグ化薬剤（例えばストレプトアビジン）と結合し得る。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片は、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体の形成後に、タグ化部分と接触される。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片は、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体の形成前に、タグ化部分と接触される。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片は、捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体の形成と同時に、タグ化部分と接触される。実施形態において、検出することは、（１）捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体をタグ化部分と接触させ、それによりタグ化された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することと、（２）タグ化された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を生体試料から分離することとをさらに含む。
【０１５１】
タグ化された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体が生体試料から分離されたら、捕捉部分（例えば、光開裂性ビオチン）と捕捉薬剤（例えば、ストレプトアビジンコーティングビーズ）との間の相互作用が逆転し（例えば、光開裂性ビオチンの開裂により）、開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体が形成される。開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体は、マーカータンパク質結合薬剤及びタグ化部分に結合した線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片を含む。したがって、実施形態において、検出することは、ステップ（２）の分離することの後に、捕捉結合薬剤をタグ化された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体から分離し、それにより開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することをさらに含む。
【０１５２】
開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体は、タグ化薬剤（例えば、ストレプトアビジンコーティングビーズ）と接触されてもよく、線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したタグ化部分（例えば、ビオチン）は、タグ化薬剤と高親和性相互作用を形成し得る。開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体は、タグ化薬剤（例えば、ストレプトアビジンコーティングビーズ）により捕捉されてもよく、マーカータンパク質結合薬剤は、その後、開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体から分離されてもよい（例えば、親和性クロマトグラフィーにより溶出されてもよい）。マーカータンパク質結合薬剤（例えば、アプタマー）は、開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体から放出（分離）されたら、標識化された核酸分子（例えば、カスタムＤＮＡマイクロアレイへのハイブリダイゼーション）を定量するために、当該技術分野において知られた標準的技術を使用して定量され得る。したがって、実施形態において、検出することは、（３）マーカータンパク質結合薬剤を開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体から分離し、それにより放出されたマーカータンパク質結合薬剤を形成するステップと、（４）放出されたマーカータンパク質結合薬剤の量を決定することとをさらに含む。
Ｖ．マーカータンパク質
【０１５３】
本明細書において提供されるような線維性肺疾患マーカータンパク質（例えば、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂに記載される）は、本明細書に記載の全ての方法、キット及び組成物に適用可能である。本明細書に記載の方法、キット及び組成物において、１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）され得る。実施形態において、少なくとも１つの線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）され得る。実施形態において、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個）の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。複数の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される場合、本明細書において提供される線維性肺疾患マーカータンパク質のいずれか１つの組み合わせの発現レベルが決定（検出）される。
【０１５４】
例えば、本明細書において提供される方法、キットまたは組成物において、表４Ａ及び／または表４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の組み合わせの発現レベルが決定（検出）され得る。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ａ２−マクログロブリン、ＰＵＲ８、ｉＣ３ｂ、Ｃ４ｂ、ＣＡＰＧ、ＰＡＲＣ、カテプシンＨ、ジスコイジンドメイン受容体２、ｓＩＣＡＭ−５、ＬＫＨＡ４、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＮＸＰＨ１、ＯＬＲ１、ＰＴＫ６、またはカルグラニュリンＢである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ａ２−マクログロブリン、ＰＵＲ８、ｉＣ３ｂ、Ｃ４ｂ、ＣＡＰＧ、ＰＡＲＣ、カテプシンＨ、ジスコイジンドメイン受容体２、ｓＩＣＡＭ−５、ＬＫＨＡ４、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＮＸＰＨ１、ＯＬＲ１、ＰＴＫ６、及びカルグラニュリンＢである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ａ２−マクログロブリンである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＵＲ８である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ｉＣ３ｂである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、Ｃ４ｂである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＡＰＧである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＡＲＣである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、カテプシンＨである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ジスコイジンドメイン受容体２である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ｓＩＣＡＭ−５である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＬＫＨＡ４である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＭＭＰ−７である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＭＭＰ−９である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＮＸＰＨ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＯＬＲ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＴＫ６である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、カルグラニュリンＢである。実施形態において、ａ２−マクログロブリン、ＰＵＲ８、ｉＣ３ｂ、Ｃ４ｂ、ＣＡＰＧ、ＰＡＲＣ、カテプシンＨ、ジスコイジンドメイン受容体２、ｓＩＣＡＭ−５、ＬＫＨＡ４、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＮＸＰＨ１、ＯＬＲ１、ＰＴＫ６、またはカルグラニュリンＢの発現レベルが決定される。実施形態において、ａ２−マクログロブリン、ＰＵＲ８、ｉＣ３ｂ、Ｃ４ｂ、ＣＡＰＧ、ＰＡＲＣ、カテプシンＨ、ジスコイジンドメイン受容体２、ｓＩＣＡＭ−５、ＬＫＨＡ４、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＮＸＰＨ１、ＯＬＲ１、ＰＴＫ６、及びカルグラニュリンＢの発現レベルが決定される。
【０１５５】
実施形態において、ａ２−マクログロブリン及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＰＵＲ８及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ｉＣ３ｂ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、Ｃ４ｂ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＡＰＧ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＰＡＲＣ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、カテプシンＨ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ジスコイジンドメイン受容体２及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ｓＩＣＡＭ−５及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＬＫＨＡ４及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＭＭＰ−７及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＭＭＰ−９及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＮＸＰＨ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＯＬＲ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＰＴＫ６及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、カルグラニュリンＢ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。
【０１５６】
実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＡＭＰＫ  ａ２ｂ２ｇ１、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＯＭＭＤ７、ＦＥＲ、ＦＹＮ、インテグリンａ１ｂ１、ＬＹＮＢ、ＭＥＴＡＰ１、ＭＭＰ−３、ＰＤＰＫ１、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、ＳＨＣ１、またはＳＲＣＮ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＡＭＰＫ  ａ２ｂ２ｇ１、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＯＭＭＤ７、ＦＥＲ、ＦＹＮ、インテグリンａ１ｂ１、ＬＹＮＢ、ＭＥＴＡＰ１、ＭＭＰ−３、ＰＤＰＫ１、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、ＳＨＣ１、及びＳＲＣＮ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＡＭＰＫ  ａ２ｂ２ｇ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＡＭＫ２Ａである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＡＭＫ２Ｂである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＡＭＫ２Ｄである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＯＭＭＤ７である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＦＥＲである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＦＹＮである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、インテグリンａ１ｂ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＬＹＮＢである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＭＥＴＡＰ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＭＭＰ−３である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＤＰＫ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ホスホグリセリン酸キナーゼ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＳＨＣ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＳＲＣＮ１である。実施形態において、ＡＭＰＫ  ａ２ｂ２ｇ１、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＯＭＭＤ７、ＦＥＲ、ＦＹＮ、インテグリンａ１ｂ１、ＬＹＮＢ、ＭＥＴＡＰ１、ＭＭＰ−３、ＰＤＰＫ１、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、ＳＨＣ１、またはＳＲＣＮ１の発現レベルが決定される。実施形態において、ＡＭＰＫ  ａ２ｂ２ｇ１、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＯＭＭＤ７、ＦＥＲ、ＦＹＮ、インテグリンａ１ｂ１、ＬＹＮＢ、ＭＥＴＡＰ１、ＭＭＰ−３、ＰＤＰＫ１、ホスホグリセリン酸キナーゼ１、ＳＨＣ１、及びＳＲＣＮ１の発現レベルが決定される。
【０１５７】
実施形態において、ＡＭＰＫ  ａ２ｂ２ｇ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＡＭＫ２Ａ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＡＭＫ２Ｂ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＡＭＫ２Ｄ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＯＭＭＤ７及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＦＥＲ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＦＹＮ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、インテグリンａ１ｂ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＬＹＮＢ及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＭＥＴＡＰ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＭＭＰ−３及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＰＤＰＫ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ホスホグリセリン酸キナーゼ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＳＨＣ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＳＲＣＮ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表４Ａまたは４Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。
【０１５８】
本明細書において提供されるように、方法、キット及び組成物は、表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定（検出）することを含んでもよい。したがって、実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−７、ＰＴＮ、アクチビンＡ、ＨＧＦ、ミッドカイン、ＶＥＧＦ１２１、ＰＤＥ３Ａ、ＳＢＤＳ、Ｄｋｋ−４、ｓＩＣＡＭ−５、ＳＲＥＣ−Ｉ、ＥＲＫ−１、ＤＫＫ１、ａ２−マクログロブリン、ＮＡＧＫ、ＵＦＣ１、またはＳＧＴＡである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−７、ＰＴＮ、アクチビンＡ、ＨＧＦ、ミッドカイン、ＶＥＧＦ１２１、ＰＤＥ３Ａ、ＳＢＤＳ、Ｄｋｋ−４、ｓＩＣＡＭ−５、ＳＲＥＣ−Ｉ、ＥＲＫ−１、ＤＫＫ１、ａ２−マクログロブリン、ＮＡＧＫ、ＵＦＣ１、及びＳＧＴＡである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＴＩＭＰ−１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＭＭＰ−７である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＴＮである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、アクチビンＡである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＨＧＦである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ミッドカインである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＶＥＧＦ１２１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＤＥ３Ａである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＳＢＤＳである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、Ｄｋｋ−４である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ｓＩＣＡＭ−５である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＳＲＥＣ−Ｉである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＥＲＫ−１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＤＫＫ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ａ２−マクログロブリンである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＮＡＧＫである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＵＦＣ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＳＧＴＡである。実施形態において、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−７、ＰＴＮ、アクチビンＡ、ＨＧＦ、ミッドカイン、ＶＥＧＦ１２１、ＰＤＥ３Ａ、ＳＢＤＳ、Ｄｋｋ−４、ｓＩＣＡＭ−５、ＳＲＥＣ−Ｉ、ＥＲＫ−１、ＤＫＫ１、ａ２−マクログロブリン、ＮＡＧＫ、ＵＦＣ１、またはＳＧＴＡの発現レベルが決定される。実施形態において、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−７、ＰＴＮ、アクチビンＡ、ＨＧＦ、ミッドカイン、ＶＥＧＦ１２１、ＰＤＥ３Ａ、ＳＢＤＳ、Ｄｋｋ−４、ｓＩＣＡＭ−５、ＳＲＥＣ−Ｉ、ＥＲＫ−１、ＤＫＫ１、ａ２−マクログロブリン、ＮＡＧＫ、ＵＦＣ１、及びＳＧＴＡの発現レベルが決定される。
【０１５９】
実施形態において、ＣＣＬ１８及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＹＫＬ４０及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＴＩＭＰ−１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＭＭＰ−７及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＰＴＮ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、アクチビンＡ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＨＧＦ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ミッドカイン及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＶＥＧＦ１２１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＰＤＥ３Ａ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＳＢＤＳ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、Ｄｋｋ−４及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ｓＩＣＡＭ−５及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＳＲＥＣ−Ｉ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＥＲＫ−１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＤＫＫ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ａ２−マクログロブリン及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＮＡＧＫ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＵＦＣ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＳＧＴＡ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。
【０１６０】
実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＧＲＰ−Ｓ、ｓＦＲＰ−３、Ｐ−カドヘリン、ＳＳＲＰ１、ａ２−ＨＳ−糖タンパク質、パーセフィン、ＡＢＬ２、ＳＣＦ  ｓＲ、ＥＭＲ２、ＭＳＰ、マラプシン、ＮＸＰＨ１、ＺＡＰ７０、ＣＨＬ１、Ｒｂ、ＣＡＤ１５、ＣＫ−ＭＢ、ＩＬ−１  ｓＲ９、リンホトキシンａ２／ｂ１、ＰＨ、スルビビン、ＩＬ−６  ｓＲａ、ＣＬＣ７Ａ、１７−ベータ−ＨＳＤ  １、またはＮＣＡＭ−１２０である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＧＲＰ−Ｓ、ｓＦＲＰ−３、Ｐ−カドヘリン、ＳＳＲＰ１、ａ２−ＨＳ−糖タンパク質、パーセフィン、ＡＢＬ２、ＳＣＦ  ｓＲ、ＥＭＲ２、ＭＳＰ、マラプシン、ＮＸＰＨ１、ＺＡＰ７０、ＣＨＬ１、Ｒｂ、ＣＡＤ１５、ＣＫ−ＭＢ、ＩＬ−１  ｓＲ９、リンホトキシンａ２／ｂ１、ＰＨ、スルビビン、ＩＬ−６  ｓＲａ、ＣＬＣ７Ａ、１７−ベータ−ＨＳＤ１、及びＮＣＡＭ−１２０である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＧＲＰ−Ｓである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ｓＦＲＰ−３である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、Ｐ−カドヘリンである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＳＳＲＰ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ａ２−ＨＳ−糖タンパク質である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、パーセフィンである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＡＢＬ２である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＳＣＦ  ｓＲである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＥＭＲ２である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＭＳＰである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、マラプシンである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＮＸＰＨである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＺＡＰ７０である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＨＬ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、Ｒｂである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＡＤ１５である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＫ−ＭＢである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＩＬ−１  ｓＲ９である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、リンホトキシンａ２／ｂ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＰＨである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、スルビビンである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＩＬ−６  ｓＲａである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＣＬＣ７Ａである。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、１７−ベータ−ＨＳＤ１である。実施形態において、線維性肺疾患マーカータンパク質は、ＮＣＡＭ−１２０である。実施形態において、ＰＧＲＰ−Ｓ、ｓＦＲＰ−３、Ｐ−カドヘリン、ＳＳＲＰ１、ａ２−ＨＳ−糖タンパク質、パーセフィン、Ａ���Ｌ２、ＳＣＦ  ｓＲ、ＥＭＲ２、ＭＳＰ、マラプシン、ＮＸＰＨ１、ＺＡＰ７０、ＣＨＬ１、Ｒｂ、ＣＡＤ１５、ＣＫ−ＭＢ、ＩＬ−１  ｓＲ９、リンホトキシンａ２／ｂ１、ＰＨ、スルビビン、ＩＬ−６  ｓＲａ、ＣＬＣ７Ａ、１７−ベータ−ＨＳＤ１、またはＮＣＡＭ−１２０の発現レベルが決定される。実施形態において、ＰＧＲＰ−Ｓ、ｓＦＲＰ−３、Ｐ−カドヘリン、ＳＳＲＰ１、ａ２−ＨＳ−糖タンパク質、パーセフィン、ＡＢＬ２、ＳＣＦ  ｓＲ、ＥＭＲ２、ＭＳＰ、マラプシン、ＮＸＰＨ１、ＺＡＰ７０、ＣＨＬ１、Ｒｂ、ＣＡＤ１５、ＣＫ−ＭＢ、ＩＬ−１  ｓＲ９、リンホトキシンａ２／ｂ１、ＰＨ、スルビビン、ＩＬ−６  ｓＲａ、ＣＬＣ７Ａ、１７−ベータ−ＨＳＤ１、及びＮＣＡＭ−１２０の発現レベルが決定される。
【０１６１】
実施形態において、ＰＧＲＰ−Ｓ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）（検出）される。実施形態において、ｓＦＲＰ−３及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、Ｐ−カドヘリン及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＳＳＲＰ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ａ２−ＨＳ−糖タンパク質及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、パーセフィン及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＡＢＬ２及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＳＣＦ  ｓＲ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＥＭＲ２及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＭＳＰ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、マラプシン及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＮＸＰＨ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＺＡＰ７０及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＨＬ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、Ｒｂ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＡＤ１５及び本明細書に���いて提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＫ−ＭＢ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＩＬ−１  ｓＲ９及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、リンホトキシンａ２／ｂ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＰＨ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、スルビビン及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＩＬ−６  ｓＲａ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＣＬＣ７Ａ及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、１７−ベータ−ＨＳＤ１及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。実施形態において、ＮＣＡＭ−１２０及び本明細書において提供されるような（例えば、表３Ａまたは３Ｂに記載される）１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定（検出）される。
【０１６２】
本明細書において提供される方法、キットまたは組成物において、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ及び／または表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、線維性肺疾患に関連した既知のマーカーの発現レベルと組み合わせて決定（検出）されてもよい。実施形態において、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａまたは表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、ＭＭＰ７、ＰＡＲＣ／ＣＣＬ１８、ＹＫＬ−４０（キチナーゼ様−３）、ＭＭＰ３、ＳＰ−Ｄ、ＫＬ−６／Ｍｕｃ１、またはオステオポンチン（ＯＰＮ）の発現レベルと組み合わせて決定される。実施形態において、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａまたは表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、ＭＭＰ７、ＰＡＲＣ／ＣＣＬ１８、ＹＫＬ−４０（キチナーゼ様−３）、ＭＭＰ３、ＳＰ−Ｄ、ＫＬ−６／Ｍｕｃ１、及びオステオポンチン（ＯＰＮ）の発現レベルと組み合わせて決定される。実施形態において、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａまたは表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、ＭＭＰ１、ＳＰ−Ａ、Ｓ１００ａ１２（エンレージ）、ペリオスチン、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ、ＩＬ８、ＶＥＧＦ、ＣＤ２８、Ｈｓｐ４７、ＩＬ６、ＬＤＨ、ＰＡＩ−１、タンパク質Ｃ、トロンボモジュリン、ヴォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）、ＭＭＰ８、ＩＬ２Ｒアルファ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦｂ２、ＴＧＦｂ３、またはＴＮＦアルファの発現レベルと組み合わせて決定される。実施形態において、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａまたは表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、ＭＭＰ１、ＳＰ−Ａ、Ｓ１００ａ１２（エンレージ）、ペリオスチン、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ、ＩＬ８、ＶＥＧＦ、ＣＤ２８、Ｈｓｐ４７、ＩＬ６、ＬＤＨ、ＰＡＩ−１、タンパク質Ｃ、トロンボモジュリン、ヴォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）、ＭＭＰ８、ＩＬ２Ｒアルファ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦｂ２、ＴＧＦｂ３、及びＴＮＦアルファの発現レベルと組み合わせて決定される。実施形態において、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａまたは表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、ＢＮＰ、アルブミン、ＣＯＭＰ、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、血清アミロイドＡ、またはＣＸＣＬ１３の発現レベルと組み合わせて決定される。実施形態において、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａまたは表４Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルは、ＢＮＰ、アルブミン、ＣＯＭＰ、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、血清アミロイドＡ、及びＣＸＣＬ１３の発現レベルと組み合わせて決定される。
【０１６３】
本発明の以下の議論は、例示及び説明を目的とし、本発明を本明細書において開示される形態（複数を含む）に限定することを意図しない。本発明の説明は、１つ以上の実施形態ならびにある特定の変形例及び修正を含んでいるが、他の変形例及び修正も、例えば、本開示を理解した後に当業者の技術及び知識の範囲内となり得るように、本発明の範囲内である。本明細書において引用される全ての出版物、特許、特許出願、Ｇｅｎｂａｎｋ番号、ＵｎｉＰｒｏｔ番号、及びウェブサイトは、全ての目的において、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ＶＩ．具体的実施形態
【０１６４】
試料及び試料選択
【０１６５】
ＩＰＦ患者から血漿試料を得た。健康状態の概要及び薬剤使用に関する情報を有する、統計的にマッチした健常対照対象の血漿試料を、別個の採取プロトコルから得た。全ての試料は、適切な書面によるインフォームド・コンセントの下に得られた。ＩＰＦ及び対照群の可能な最善の一致を提供するために、病歴を再検討した。これによって、健常対照群から大きな肺疾患が除外され、ＩＰＦの治療における承認適応症外使用によるプレドニゾロンまたは他の薬物（プロトンポンプ阻害薬以外）の最近の使用が、ＩＰＦコホートから除外された。
【０１６６】
ＩＰＦ患者試料は、死亡した全ての患者を含むように選択された。さらに、ＩＰＦ患者試料は、広範囲のその後のＦＶＣ変化を経験した患者を含むように選択された。男性及び女性ＩＰＦ患者の比（２．５：１）は、ＩＰＦ集団における比と同様である。対照試料は、群にわたりバランスの取れた設計となるように選択された。正常健常対照対象は、臨床試験集団（年齢／性別）との一致のために、ＩＰＦ患者試料と統計的に一致するように選択された。正常健常対照試料は、同等の採取バイアル（すなわち、マッチした保存料を有する）内に採取した。ＩＰＦ及び対照試料は共に、複数の部位で採取した。
【０１６７】
【表１】
2016519763.tif 000003
2016519763.tif 000004
【０１６８】
広範囲のアプタマーベースプロテオームプラットフォーム（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳ）を使用して、ＩＰＦ患者及び健常対照の血漿から１１２９のタンパク質をプロファイリングした。簡潔に説明すると、この技術は、ある量の各標的化されたタンパク質を対応する量のアプタマーに変換する多重化アッセイにおいて、極めて特異的なタンパク質結合試薬として化学修飾ヌクレオチドを含有するＤＮＡアプタマーを使用する（図１）。次いで、タンパク質の量がマイクロアレイプラットフォーム上で検出され、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として記録される。品質管理基準に適合するデータは、１３０／１４０のＩＰＦ患者及び６９／７０の対照において得られた。
【０１６９】
様々な会社（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ；Ａｂｃａｍ  Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）から商業的に利用可能なサンドイッチ免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）において、ＩＰＦ患者及び対照の血漿からタンパク質をプロファイリングした。簡潔には、アッセイは、特定抗体上の捕捉マトリックスへの対象となるタンパク質の結合、及び第２の酵素的に複合化した抗体、通常はホースラディッシュペルオキシダーゼを使用した検出を含む。ＨＲＰは、発色基質と反応して、マイクロプレートリーダーにより読み取られ、ＯＤとして表現される比色読取値を生成する。標準曲線を使用して、これを明確なタンパク質濃度に変換する。品質管理基準に適合するデータは、患者コホート１における１９１〜２１３名から、患者コホート２における４６６〜６１３名の患者までの範囲であった。生存率及び無進行生存率（ＰＦＳ）カプランマイヤープロットは、中央値及びＲｐａｒｔ分析を使用して生成された。
【０１７０】
統計分析：相対タンパク質濃度（相対蛍光単位；ＲＦＵで測定）を、ハイブリダイゼーション対照に対して正規化し、中央値を全ての群にわたり正規化（補正）した。正規化されたタンパク質濃度を、統計モデルにおけるガウス仮定とのより良好な忠実度のために対数変換した。差次的タンパク質調節を、一変量試験（タンパク質当たり）に基づいて評価した。差次的に発現したタンパク質を、複数比較のための補正と共にＡＮＯＶＡにより特定した（ＦＤＲ＜０．０１及び倍率変化≧１．２×）。これは、２６２の差次的に発現したタンパク質の特定をもたらし、そのうち１７４は、健常対照に対してＩＰＦにおいて上方調節され（表１Ａ）、８８は下方調節される（表１Ｂ）。この分析により、マトリックスメタロプロテアーゼ７（ＭＭＰ７）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド（ＣＣＬ１８）、及び界面活性剤タンパク質Ｄ（ＳＦＴＰＤ）を含む、ＩＰＦにおいて差次的に発現したいくつかの以前に知られていたタンパク質が確認された。
【０１７１】
ＩＰＦにおいて濃縮された生物学的プロセスを特定するために、ＩＰＦにおける差次的に発現したタンパク質に関連した経路を、全体として１１２９のタンパク質パネル上のタンパク質におけるそれらと関連した経路と比較した。それぞれの場合において、関連したプロセスは、ＭｅｔａＣｏｒｅ（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｒｅｕｔｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）を使用して特定された。タンパク質パネルに対してＩＰＦにおける差次的に発現したタンパク質により過剰に示されたプロセスを特定するために、それぞれの場合に関連したプロセスのランク順を比較した。図２は、全体としてのパネル上のタンパク質（Ｘ軸）に関連したプロセスと比較した、ＩＰＦにおける差次的に発現したタンパク質（Ｙ軸）に関連した最高ランクのプロセスのプロットを示す。赤いボックス（右下のセクション）内で強調されたプロセスが、ＩＰＦ内で濃縮される。表ＩＩは、ＩＰＦと全体としてのパネルとの間の少なくとも１０の位置のシフトを示す関連したプロセスを列挙している（ランクの最大の変化に関連したプロセスが上部）。これらのプロセスには、ＴＧＦ−Ｂシグナル伝達、細胞付着、及び上皮間葉移行（ＥＭＴ）に関与するものが含まれる。これらのプロセスは、ＩＰＦ及び繊維性病態に関連することが知られており、得られる血漿プロテオーム痕跡は、疾患状態と一致していることを示唆している。
【０１７２】
【表２】
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【０１７３】
疾患の進行を予測するタンパク質の特定：タンパク質濃度及び患者の転帰（特に死亡までの時間または疾患の進行）を、Ｒを使用して分析した。この分析のために、疾患の進行は、死亡、または、少なくとも６週間間隔で実行された２回の連続的評価により記録された、ベースラインと比較した任意の時点におけるパーセント予測ＦＶＣの≧１０％の絶対的減少もしくはパーセント予測ＤＬＣＯ（Ｈｂに対し補正）の≧１５％の絶対的減少として定義された。患者は、ベースラインから、最後に知られた生存日または試験の完了のいずれか短い方まで追跡した。肺移植を受けている患者は、移植の時点で中止した。
【０１７４】
１１２９のタンパク質のそれぞれに対して、樹木モデル法（ＣＡＲＴ、Ｒパッケージ）を使用した初期分析により、患者は、死亡率または無進行生存率のハザード比（ＨＲ）の差を最大化するタンパク質濃度の高リスク及び低リスク範囲に区分された。この分析からの出力は、さらなる評価のためのタンパク質濃度閾値（ＲＦＵにおける）であった。さらなる分析において、この閾値に関連するＨＲ及びｐ値が、Ｃｏｘ比例ハザード（ＰＨ）モデル（Ｒの生存率パッケージ）を使用して決定及び報告された。追加的な分析により、患者は、タンパク質発現により階層化され（四分位点において）、最低四分位点における患者と比較して生存率またはＰＦＳの関連した差が報告された。得られたカプラン−マイヤー曲線を手作業で評価すると、生存率、無進行生存率、またはその両方を予測する４３のタンパク質が特定された（表３；図５〜図４７）。このリストは、ＩＰＦにおける疾患の進行の以前に報告されたマーカーであるＭＭＰ−７を含む。
【０１７５】
教師なし階層的クラスタ化：より厳格な試験対象患者基準（ＦＤＲ＜０．００１及びＦＣ＞１．２５）に適合する１５０の差次的に発現したタンパク質のサブセットに基づいて、教師なし階層的クラスタ化を行った。この分析には、Ｐａｒｔｅｋ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｓｕｉｔｅを使用した（Ｐａｒｔｅｋ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。この分析において、大多数のＩＰＦ患者が互いにクラスタ化している（図３、枝５〜７）。２次クラスタを形成する残りの患者のほとんどは、健常対照との類似性が増加している（図３；枝１）。上方調節されたタンパク質の１つのクラスタ及び下方調節されたタンパク質の１つのクラスタは、ＩＰＦ患者の大多数にわたり一致している。一貫して上方調節されたタンパク質（図４）は、以前に報告されたＩＰＦ血漿タンパク質マーカーＭＭＰ−７及びＣＣＬ−１８を含む。このクラスタ内の１７のタンパク質のうちの７は、ＩＰＦ肺組織において、ｍＲＮＡレベルで差次的に上方調節される（ＧＥＯデータベースにおけるデータのＩｎｔｅｒＭｕｎｅ分析）。
【０１７６】
さらに、いくつかの差次的に発現したタンパク質は、ＩＰＦ肺組織において差次的に発現することが以前に示されたｍＲＮＡに対応する。
【表３】
2016519763.tif 000006
【０１７７】
表ＩＩＩＡ及びＩＩＩＢ．Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルによる、死亡率と血漿タンパク質レベル（すなわち、ＭＭＰ−７、ＣＣＬ−１８、ＹＫＬ−４０、アクチビンＡ及びＡ２Ｍ）との間の関連性の二変量分析。２つの独立した患者コホート（すなわち、表ＩＩＩＡ中のコホート１及び表ＩＩＩＢ中のコホート２）において、ＥＬＩＳＡによりタンパク質レベルを定量化した。
【０１７８】
【表４】
2016519763.tif 000007
【０１７９】
【表５】
2016519763.tif 000008
【０１８０】
【表６】
2016519763.tif 000009
【０１８１】
【表７】
2016519763.tif 000010
2016519763.tif 000011
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【０１８２】
【表８】
2016519763.tif 000024
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【０１８３】
【表９】
2016519763.tif 000031
【０１８４】
【表１０】
2016519763.tif 000032
2016519763.tif 000033
【０１８５】
【表１１】
2016519763.tif 000034
2016519763.tif 000035
【０１８６】
【表１２】
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【０１８７】
【表１３】
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【０１８８】
【表１４】
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ＶＩＩＩ．実施形態
【０１８９】
実施形態１．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法であって、（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）前記生体試料における表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片の発現レベルを決定することとを含む、前記方法。
【０１９０】
実施形態２．前記決定することは、（ａ）線維性肺疾患マーカータンパク質を前記生体試料中のマーカータンパク質結合薬剤と接触させ、それにより疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することと、（ｂ）前記疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を検出することとを含む、実施形態１に記載の前記方法。
【０１９１】
実施形態３．前記マーカータンパク質結合薬剤は、検出可能な部分を含む、実施形態２に記載の方法。
【０１９２】
実施形態４．前記マーカータンパク質結合薬剤は、捕捉部分を含む、実施形態３に記載の方法。
【０１９３】
実施形態５．前記捕捉部分は、開裂性捕捉部分である、実施形態４に記載の方法。
【０１９４】
実施形態６．前記検出することは、前記疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を捕捉薬剤と接触させ、それにより捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することを含む、実施形態２から５のいずれか１つに記載の方法。
【０１９５】
実施形態７．前記検出することは、（１）捕捉された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体をタグ化部分と接触させ、それによりタグ化された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することと、（２）前記タグ化された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を前記生体試料から分離することとをさらに含む、実施形態６に記載の方法。
【０１９６】
実施形態８．前記検出することは、ステップ（２）の前記分離することの後に、前記捕捉結合薬剤を前記タグ化された疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体から分離し、それにより開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体を形成することをさらに含む、実施形態７に記載の方法。
【０１９７】
実施形態９．前記検出することは、（３）前記マーカータンパク質結合薬剤を前記開裂した疾患マーカータンパク質−結合薬剤複合体から分離し、それにより放出されたマーカータンパク質結合薬剤を形成するステップと、（４）放出されたマーカータンパク質結合薬剤の量を決定することとをさらに含む、実施形態８に記載の方法。
【０１９８】
実施形態１０．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
【０１９９】
実施形態１１．前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
【０２００】
実施形態１２．前記線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
【０２０１】
実施形態１３．前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、実施形態１２に記載の方法。
【０２０２】
実施形態１４．前記進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である、実施形態１３に記載の方法。
【０２０３】
実施形態１５．前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、実施形態１に記載の方法。
【０２０４】
実施形態１６．前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、実施形態１５に記載の方法。
【０２０５】
実施形態１７．前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、実施形態１に記載の方法。
【０２０６】
実施形態１８．表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、実施形態１に記載の方法。
【０２０７】
実施形態１９．効果的な量の表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１８に記載の方法。
【０２０８】
実施形態２０．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態１９に記載の方法。
【０２０９】
実施形態２１．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態２０に記載の方法。
【０２１０】
実施形態２２．表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して上昇している、実施形態２０に記載の方法。
【０２１１】
実施形態２３．表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、実施形態１に記載の方法。
【０２１２】
実施形態２４．効果的な量の表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態２３に記載の方法。
【０２１３】
実施形態２５．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態２４に記載の方法。
【０２１４】
実施形態２６．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態２４に記載の方法。
【０２１５】
実施形態２７．表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して減少している、実施形態２５に記載の方法。
【０２１６】
実施形態２８．効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１９または２４に記載の方法。
【０２１７】
実施形態２９．前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬または抗線維症薬である、実施形態２８に記載の方法。
【０２１８】
実施形態３０．前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、実施形態２８に記載の方法。
【０２１９】
実施形態３１．対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することとを含む、前記方法。
【０２２０】
実施形態３２．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、実施形態３１に記載の方法。
【０２２１】
実施形態３３．前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、実施形態３１に記載の方法。
【０２２２】
実施形態３４．前記１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、実施形態３１に記載の方法。
【０２２３】
実施形態３５．前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、実施形態３４に記載の方法。
【０２２４】
実施形態３６．前記進行性線維性肺疾患は、特発性肺線維症である、実施形態３５に記載の方法。
【０２２５】
実施形態３７．表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記対象の生体試料から検出される、実施形態３１に記載の方法。
【０２２６】
実施形態３８．前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、実施形態３７に記載の方法。
【０２２７】
実施形態３９．前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、実施形態３８に記載の方法。
【０２２８】
実施形態４０．前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、方法実施形態３７。
【０２２９】
実施形態４１．効果的な量の表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態３１に記載の方法。
【０２３０】
実施形態４２．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態４１に記載の方法。
【０２３１】
実施形態４３．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態４２に記載の方法。
【０２３２】
実施形態４４．効果的な量の表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態３１に記載の方法。
【０２３３】
実施形態４５．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態４４に記載の方法。
【０２３４】
実施形態４６．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態４５に記載の方法。
【０２３５】
実施形態４７．効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態４１または４４に記載の方法。
【０２３６】
実施形態４８．前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬または抗線維症薬である、実施形態４７に記載の方法。
【０２３７】
実施形態４９．前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、実施形態４８に記載の方法。
【０２３８】
実施形態５０．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）線維性肺疾患患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表１Ａまたは表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む、方法。
【０２３９】
実施形態５１．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態５０に記載の方法。
【０２４０】
実施形態５２．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較することとを含み、表１Ａに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表１Ａに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより高い場合、または表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する、前記方法。
【０２４１】
実施形態５３．ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、実施形態５２に記載の方法。
【０２４２】
実施形態５４．前記比較することに基づいて、前記患者における前記線維性肺疾患の進行の速度を予測することをさらに含む、実施形態５２に記載の方法。
【０２４３】
実施形態５５．表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを前記決定することは、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、前記患者における標準遺伝子から発現したタンパク質に対して正規化することを含む、実施形態５２に記載の方法。
【０２４４】
実施形態５６．前記第１の発現レベルは、前記対象の第１の生体試料から検出され、前記第２の発現レベルは、前記対象の第２の生体試料から検出される、実施形態５５に記載の方法。
【０２４５】
実施形態５７．前記第１の生体試料は、第１の体液試料であり、前記第２の生体試料は、第２の体液試料である、実施形態５６に記載の方法。
【０２４６】
実施形態５８．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより前記患者における線維性肺疾患活性を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０２４７】
実施形態５９．表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記標準対照に対して増加している、実施形態５８に記載の方法。
【０２４８】
実施形態６０．表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記標準対照に対して減少している、実施形態５８に記載の方法。
【０２４９】
実施形態６１．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０２５０】
実施形態６２．ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、実施形態６１に記載の方法。
【０２５１】
実施形態６３．患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性の前記変化を決定することとを含む、前記方法。
【０２５２】
実施形態６４．患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法であって、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより前記患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記患者における線維性肺疾患活性の前記変化を決定することとを含む、前記方法。
【０２５３】
実施形態６５．線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法であって、（ｉ）第１の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾に対する治療の効果を決定することと、を含む、方法。
【０２５４】
実施形態６６．線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法であって、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することと、を含む、方法。
【０２５５】
実施形態６７．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、効果的な量の表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを前記対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む、前記方法。
【０２５６】
実施形態６８．効果的な量の表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、実施形態６７に記載の方法。
【０２５７】
実施形態６９．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態６８に記載の方法。
【０２５８】
実施形態７０．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態６９に記載の方法。
【０２５９】
実施形態７１．効果的な量の表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、実施形態６７に記載の方法。
【０２６０】
実施形態７２．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態７１に記載の方法。
【０２６１】
実施形態７３．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態７２に記載の方法。
【０２６２】
実施形態７４．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表１Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表１Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）前記標準対照に対して、表１Ａの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することと、を含む、前記方法。
【０２６３】
実施形態７５．前記線維性肺疾患治療薬は、粘液溶解薬である、実施形態７４に記載の前記方法。
【０２６４】
実施形態７６．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法であって、（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）前記生体試料における表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む、前記方法。
【０２６５】
実施形態７７．対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することとを含む、前記方法。
【０２６６】
実施形態７８．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）線維性肺疾患患者における表３Ａまたは３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表３Ａまたは表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む、方法。
【０２６７】
実施形態７９．表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記標準対照に対して増加している、実施形態７８に記載の方法。
【０２６８】
実施形態８０．表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記標準対照に対して減少している、実施形態７８に記載の方法。
【０２６９】
実施形態８１．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態７８に記載の方法。
【０２７０】
実施形態８２．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較することとを含み、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより高い場合、または表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する、前記方法。
【０２７１】
実施形態８３．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより前記患者における線維性肺疾患活性を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０２７２】
実施形態８４．表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記標準対照に対して増加している、実施形態８３に記載の方法。
【０２７３】
実施形態８５．表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記標準対照に対して減少している、実施形態８３に記載の方法。
【０２７４】
実施形態８６．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０２７５】
実施形態８７．患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾患活性の前記変化を決定することとを含む、前記方法。
【０２７６】
実施形態８８．患者における線維性肺疾患活性の変化を決定する方法であって、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより前記患者における線維性肺疾患活性の変化を決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記患者における線維性肺疾患活性の前記変化を決定することとを含む、前記方法。
【０２７７】
実施形態８９．線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法であって、（ｉ）第１の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルと比較し、それにより患者における線維性肺疾に対する治療の効果を決定することと、を含む、方法。
【０２７８】
実施形態９０．線維性肺疾患治療を受けている患者または線維性肺疾患治療を受けた患者における、線維性肺疾患に対する治療の効果を監視する方法であって、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定し、それにより患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、患者における線維性肺疾患に対する治療の効果を監視することと、を含む、方法。
【０２７９】
実施形態９１．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、効果的な量の表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを前記対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む、前記方法。
【０２８０】
実施形態９２．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表３Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表３Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）前記標準対照に対して、表３Ａの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することと、を含む、前記方法。
【０２８１】
実施形態９３．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態９２に記載の方法。
【０２８２】
実施形態９４．キットであって、（ａ）線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するヒト対象からの生体試料内の物質に結合することができるマーカータンパク質結合薬剤であって、前記物質は、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片である、（ｂ）マーカータンパク質結合薬剤と、前記物質に対する前記マーカータンパク質結合薬剤の結合を示すことができる検出試薬または検出装置とを備える、キット。
【０２８３】
実施形態９５．
ｃ）対象から試料を採取するための試料採取デバイスをさらに備える、実施形態９４に記載のキット。
【０２８４】
実施形態９６．前記対象は、線維性肺疾患を有する、実施形態９４または９５に記載のキット。
【０２８５】
実施形態９７．表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、または４Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質またはその断片に結合したマーカータンパク質結合薬剤を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏの複合体であって、前記線維性肺疾患マーカータンパク質は、線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するヒト対象から取り出される、複合体。
【０２８６】
実施形態９８．前記対象は、線維性肺疾患を有する、実施形態９７に記載の複合体。
【０２８７】
実施形態９９．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法であって、（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）前記生体試料における表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む、前記方法。
【０２８８】
実施形態１００．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、実施形態９９に記載の方法。
【０２８９】
実施形態１０１．前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、実施形態９９に記載の方法。
【０２９０】
実施形態１０２．前記線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、実施形態９９に記載の方法。
【０２９１】
実施形態１０３．前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、実施形態１０２に記載の方法。
【０２９２】
実施形態１０４．前記進行性線維性肺疾患は、進行性特発性肺線維症である、実施形態１０３に記載の方法。
【０２９３】
実施形態１０５．前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、実施形態９９に記載の方法。
【０２９４】
実施形態１０６．前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、実施形態１０５に記載の方法。
【０２９５】
実施形態１０７．前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、実施形態９９に記載の方法。
【０２９６】
実施形態１０８．表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、実施形態９９に記載の方法。
【０２９７】
実施形態１０９．効果的な量の表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１０８に記載の方法。
【０２９８】
実施形態１１０．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態１０９に記載の方法。
【０２９９】
実施形態１１１．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１１０に記載の方法。
【０３００】
実施形態１１２．表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して上昇している、実施形態１１０に記載の方法。
【０３０１】
実施形態１１３．表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、実施形態９９に記載の方法。
【０３０２】
実施形態１１４．効果的な量の表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１１３に記載の方法。
【０３０３】
実施形態１１５．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態１１４に記載の方法。
【０３０４】
実施形態１１６．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１１４に記載の方法。
【０３０５】
実施形態１１７．表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して減少している、実施形態１１５に記載の方法。
【０３０６】
実施形態１１８．効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１０９または１１４に記載の方法。
【０３０７】
実施形態１１９．前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬である、実施形態１１８に記載の方法。
【０３０８】
実施形態１２０．前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、実施形態１１８に記載の方法。
【０３０９】
実施形態１２１．対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）対象における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表１Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することとを含む、前記方法。
【０３１０】
実施形態１２２．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、実施形態１２１に記載の方法。
【０３１１】
実施形態１２３．前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、実施形態１２１に記載の方法。
【０３１２】
実施形態１２４．前記１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、実施形態１２１に記載の方法。
【０３１３】
実施形態１２５．前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、実施形態１２４に記載の方法。
【０３１４】
実施形態１２６．前記進行性線維性肺疾患は、進行性特発性肺線維症である、実施形態１２５に記載の方法。
【０３１５】
実施形態１２７．表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記対象の生体試料から検出される、実施形態１２１に記載の方法。
【０３１６】
実施形態１２８．前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、実施形態１２７に記載の方法。
【０３１７】
実施形態１２９．前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、実施形態１２８に記載の方法。
【０３１８】
実施形態１３０．前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、方法実施形態１２７。
【０３１９】
実施形態１３１．効果的な量の表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１２１に記載の方法。
【０３２０】
実施形態１３２．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態１３１に記載の方法。
【０３２１】
実施形態１３３．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１３２に記載の方法。
【０３２２】
実施形態１３４．効果的な量の表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１２１に記載の方法。
【０３２３】
実施形態１３５．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態１３４に記載の方法。
【０３２４】
実施形態１３６．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１３５に記載の方法。
【０３２５】
実施形態１３７．効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１３１または１３４に記載の方法。
【０３２６】
実施形態１３８．前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬である、実施形態１３７に記載の方法。
【０３２７】
実施形態１３９．前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、実施形態１３８に記載の方法。
【０３２８】
実施形態１４０．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較することとを含み、表１Ａに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表１Ａに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより高い場合、または表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する、前記方法。
【０３２９】
実施形態１４１．ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、実施形態１４０に記載の方法。
【０３３０】
実施形態１４２．前記比較することに基づいて、前記患者における前記線維性肺疾患の進行の速度を決定することをさらに含む、実施形態１４０に記載の方法。
【０３３１】
実施形態１４３．表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを前記決定することは、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、前記患者における標準遺伝子から発現したタンパク質に対して正規化することを含む、実施形態１４０に記載の方法。
【０３３２】
実施形態１４４．前記標準遺伝子は、ＧＡＰＤＨまたはベータ−アクチンである、実施形態１４３に記載の方法。
【０３３３】
実施形態１４５．前記第１の発現レベルは、前記対象の第１の生体試料から検出され、前記第２の発現レベルは、前記対象の第２の生体試料から検出される、実施形態１４４に記載の方法。
【０３３４】
実施形態１４６．前記第１の生体試料は、第１の体液試料であり、前記第２の生体試料は、第２の体液試料である、実施形態１４５に記載の方法。
【０３３５】
実施形態１４７．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表１Ａまたは表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０３３６】
実施形態１４８．ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、実施形態１４７に記載の方法。
【０３３７】
実施形態１４９．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、効果的な量の表１Ａまたは表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを前記対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む、前記方法。
【０３３８】
実施形態１５０．効果的な量の表１Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、実施形態１４９に記載の方法。
【０３３９】
実施形態１５１．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態１５０に記載の方法。
【０３４０】
実施形態１５２．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１５１に記載の方法。
【０３４１】
実施形態１５３．効果的な量の表１Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、実施形態１４９に記載の方法。
【０３４２】
実施形態１５４．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態１５３に記載の方法。
【０３４３】
実施形態１５５．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１５４に記載の方法。
【０３４４】
実施形態１５６．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表１Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表１Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）前記標準対照に対して、表１Ａの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表１Ｂの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表１Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表１Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することと、を含む、前記方法。
【０３４５】
実施形態１５７．前記線維性肺疾患治療薬は、粘液溶解薬である、実施形態１５６に記載の前記方法。
【０３４６】
実施形態１５８．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）線維性肺疾患患者における表１Ａまたは表１Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表１Ａまたは表１Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む、方法。
【０３４７】
実施形態１５９．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態１５８に記載の方法。
【０３４８】
実施形態１６０．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法であって、（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）前記生体試料における表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む、前記方法。
【０３４９】
実施形態１６１．対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することとを含む、前記方法。
【０３５０】
実施形態１６２．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較することとを含み、表３Ａに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表３Ａに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより高い場合、または表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表１Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する、前記方法。
【０３５１】
実施形態１６３．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０３５２】
実施形態１６４．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、効果的な量の表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを前記対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む、前記方法。
【０３５３】
実施形態１６５．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表３Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表３Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）前記標準対照に対して、表３Ａの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することと、を含む、前記方法。
【０３５４】
実施形態１６６．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態１６５に記載の方法。
【０３５５】
実施形態１６７．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）線維性肺疾患患者における表３Ａまたは３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表３Ａまたは３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、前記線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む、方法。
【０３５６】
実施形態１６８．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態１６７に記載の方法。
【０３５７】
実施形態１６９．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表２Ａまたは表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法であって、（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）前記生体試料における表２Ａまたは表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む、前記方法。
【０３５８】
実施形態１７０．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、実施形態１６９に記載の方法。
【０３５９】
実施形態１７１．前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、実施形態１６９に記載の方法。
【０３６０】
実施形態１７２．前記線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、実施形態１６９に記載の方法。
【０３６１】
実施形態１７３．前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、実施形態１７２に記載の方法。
【０３６２】
実施形態１７４．前記進行性線維性肺疾患は、進行性特発性肺線維症である、実施形態１７３に記載の方法。
【０３６３】
実施形態１７５．前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、実施形態１６９に記載の方法。
【０３６４】
実施形態１７６．前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、実施形態１７５に記載の方法。
【０３６５】
実施形態１７７．前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、実施形態１６９に記載の方法。
【０３６６】
実施形態１７８．表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、実施形態１６９に記載の方法。
【０３６７】
実施形態１７９．効果的な量の表２Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１７８に記載の方法。
【０３６８】
実施形態１８０．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態１７９に記載の方法。
【０３６９】
実施形態１８１．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１８０に記載の方法。
【０３７０】
実施形態１８２．表２Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して上昇している、実施形態１８０に記載の方法。
【０３７１】
実施形態１８３．表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルが決定される、実施形態１６９に記載の方法。
【０３７２】
実施形態１８４．効果的な量の表２Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１８３に記載の方法。
【０３７３】
実施形態１８５．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態１８４に記載の方法。
【０３７４】
実施形態１８６．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態１８４に記載の方法。
【０３７５】
実施形態１８７．表２Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、標準対照に対して減少している、実施形態１８５に記載の方法。
【０３７６】
実施形態１８８．効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１７９または１８４に記載の方法。
【０３７７】
実施形態１８９．前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬である、実施形態１８８に記載の方法。
【０３７８】
実施形態１９０．前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、実施形態１８８に記載の方法。
【０３７９】
実施形態１９１．対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）対象における表２Ａまたは表２Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表２Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表２Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することとを含む、前記方法。
【０３８０】
実施形態１９２．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象を選択することをさらに含む、実施形態１９１に記載の方法。
【０３８１】
実施形態１９３．前記線維性肺疾患は、特発性肺線維症または家族性間質性肺炎である、実施形態１９１に記載の方法。
【０３８２】
実施形態１９４．前記１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質は、進行性線維性肺疾患マーカータンパク質である、実施形態１９１に記載の方法。
【０３８３】
実施形態１９５．前記対象は、進行性線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する、実施形態１９４に記載の方法。
【０３８４】
実施形態１９６．前記進行性線維性肺疾患は、進行性特発性肺線維症である、実施形態１９５に記載の方法。
【０３８５】
実施形態１９７．表２Ａまたは表２Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の前記発現レベルは、前記対象の生体試料から検出される、実施形態１９１に記載の方法。
【０３８６】
実施形態１９８．前記生体試料は、前記対象の血液由来生体試料である、実施形態１９７に記載の方法。
【０３８７】
実施形態１９９．前記血液由来生体試料は、全血、血清または血漿である、実施形態１９８に記載の方法。
【０３８８】
実施形態２００．前記生体試料は、尿、唾液、肺組織、気管支肺胞洗浄試料、または呼気凝縮液である、方法実施形態１９７。
【０３８９】
実施形態２０１．効果的な量の表２Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１９１に記載の方法。
【０３９０】
実施形態２０２．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態２０１に記載の方法。
【０３９１】
実施形態２０３．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態２０２に記載の方法。
【０３９２】
実施形態２０４．効果的な量の表２Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１９１に記載の方法。
【０３９３】
実施形態２０５．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態２０４に記載の方法。
【０３９４】
実施形態２０６．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態２０５に記載の方法。
【０３９５】
実施形態２０７．効果的な量のさらなる治療薬剤を、前記対象に投与することをさらに含む、実施形態２０１または２０４に記載の方法。
【０３９６】
実施形態２０８．前記治療薬剤は、特発性肺線維症薬である、実施形態２０７に記載の方法。
【０３９７】
実施形態２０９．前記特発性肺線維症薬は、粘液溶解薬である、実施形態２０８に記載の方法。
【０３９８】
実施形態２１０．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較することとを含み、表２Ａに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表２Ａに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより高い場合、または表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する、前記方法。
【０３９９】
実施形態２１１．ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、実施形態２１０に記載の方法。
【０４００】
実施形態２１２．前記比較することに基づいて、前記患者における前記線維性肺疾患の進行の速度を決定することをさらに含む、実施形態２１０に記載の方法。
【０４０１】
実施形態２１３．表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを前記決定することは、表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベル及び表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、前記患者における標準遺伝子から発現したタンパク質に対して正規化することを含む、実施形態２１０に記載の方法。
【０４０２】
実施形態２１４．前記標準遺伝子は、ＧＡＰＤＨまたはベータ−アクチンである、実施形態２１３に記載の方法。
【０４０３】
実施形態２１５．前記第１の発現レベルは、前記対象の第１の生体試料から検出され、前記第２の発現レベルは、前記対象の第２の生体試料から検出される、実施形態２１４に記載の方法。
【０４０４】
実施形態２１６．前記第１の生体試料は、第１の体液試料であり、前記第２の生体試料は、第２の体液試料である、実施形態２１５に記載の方法。
【０４０５】
実施形態２１７．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表２Ａまたは表２Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０４０６】
実施形態２１８．ステップ（ｉ）における前記決定することの後に、線維性肺疾患治療薬を投与することをさらに含む、実施形態２１７に記載の方法。
【０４０７】
実施形態２１９．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、効果的な量の表２Ａまたは表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを前記対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む、前記方法。
【０４０８】
実施形態２２０．効果的な量の表２Ａに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、実施形態２１９に記載の方法。
【０４０９】
実施形態２２１．前記モジュレーターは、拮抗薬である、実施形態２２０に記載の方法。
【０４１０】
実施形態２２２．前記拮抗薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態２２１に記載の方法。
【０４１１】
実施形態２２３．効果的な量の表２Ｂに記載される前記線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを、前記対象に投与することを含む、実施形態２１９に記載の方法。
【０４１２】
実施形態２２４．前記モジュレーターは、作動薬である、実施形態２２３に記載の方法。
【０４１３】
実施形態２２５．前記作動薬は、ペプチド、小分子、核酸、抗体またはアプタマーである、実施形態２２４に記載の方法。
【０４１４】
実施形態２２６．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表２Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表２Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）前記標準対照に対して、表２Ａの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表２Ｂの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表２Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表２Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することと、を含む、前記方法。
【０４１５】
実施形態２２７．前記線維性肺疾患治療薬は、粘液溶解薬である、実施形態２２６に記載の前記方法。
【０４１６】
実施形態２２８．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）線維性肺疾患患者における表２Ａまたは表２Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表２Ａまたは表２Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記線維性肺疾患患者が前記線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む、方法。
【０４１７】
実施形態２２９．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態２２８に記載の方法。
【０４１８】
実施形態２３０．線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有する対象における、表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定する方法であって、（ｉ）前記対象から生体試料を得ることと、（ｉｉ）前記生体試料における表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを決定することとを含む、前記方法。
【０４１９】
実施形態２３１．対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）対象における表３Ａまたは表３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）前記発現レベルが、標準対照に対して上昇または減少しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表３Ａ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルは、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における前記発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記対象が線維性肺疾患を有する、またはそれを発症するリスクを有するかどうかを決定することとを含む、前記方法。
【０４２０】
実施形態２３２．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較することとを含み、表３Ａに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表３Ａに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより高い場合、または表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルが、表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１のレベルより低い場合、患者は、線維性肺疾患の進行のリスクを有する、前記方法。
【０４２１】
実施形態２３３．患者における線維性肺疾患活性を決定する方法であって、（ｉ）第１の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第１の発現レベルを決定することと、（ｉｉ）第２の時点で、前記患者における表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の第２の発現レベルを決定することと、（ｉｉｉ）表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第２の発現レベルを、表３Ａまたは表３Ｂに記載されるタンパク質の前記第１の発現レベルと比較し、それにより前記患者における前記線維性肺疾患活性を決定することとを含む、前記方法。
【０４２２】
実施形態２３４．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、効果的な量の表３Ａまたは表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質のモジュレーターを前記対象に投与し、それにより前記対象における線維性肺疾患を治療することを含む、前記方法。
【０４２３】
実施形態２３５．治療を必要とする対象における線維性肺疾患を治療する方法であって、（ｉ）対象が、標準対照に対して、上昇したレベルの表３Ａに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質、または減少したレベルの表３Ｂに記載されるような線維性肺疾患マーカータンパク質を発現するかどうかを決定することと、（ｉｉ）前記標準対照に対して、表３Ａの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の上昇した発現レベル、または表３Ｂの前記線維性肺疾患マーカータンパク質の減少した発現レベルが見られた場合、線維性肺疾患治療薬、表３Ａに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の拮抗薬、または表３Ｂに記載される線維性肺疾患マーカータンパク質の作動薬を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することと、を含む、前記方法。
【０４２４】
実施形態２３６．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態２３５に記載の方法。
【０４２５】
実施形態２３７．線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定する方法であって、（ｉ）線維性肺疾患患者における表３Ａまたは３Ｂに記載される１つ以上の線維性肺疾患マーカータンパク質の発現レベルを検出することと、（ｉｉ）発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを決定することであって、前記標準対照に対する表３Ａまたは３Ｂ中の線維性肺疾患マーカータンパク質の変調した発現レベルは、前記線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有することを示す、決定することと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）における発現レベルに少なくとも部分的に基づいて、前記線維性肺疾患患者が線維性肺疾患の進行のリスクを有するかどうかを決定することと、を含む、方法。
【０４２６】
実施形態２３８．発現レベルが標準対照に対して変調しているかどうかを前記決定することは、発現レベルが他の線維性肺疾患患者に対して上昇している、または抑制されているかどうかを決定することを含む、実施形態２３７に記載の方法。
【図１】
2016519763.tif 000043
【図２】
2016519763.tif 000044
【図３】
2016519763.tif 000045
【図４】
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【図５】
2016519763.tif 000047
【図６】
2016519763.tif 000048
【図７】
2016519763.tif 000049
【図８】
2016519763.tif 000050
【図９】
2016519763.tif 000051
【図１０】
2016519763.tif 000052
【図１１】
2016519763.tif 000053
【図１２】
2016519763.tif 000054
【図１３】
2016519763.tif 000055
【図１４】
2016519763.tif 000056
【図１５】
2016519763.tif 000057
【図１６】
2016519763.tif 000058
【図１７】
2016519763.tif 000059
【図１８】
2016519763.tif 000060
【図１９】
2016519763.tif 000061
【図２０】
2016519763.tif 000062
【図２１】
2016519763.tif 000063
【図２２】
2016519763.tif 000064
【図２３】
2016519763.tif 000065
【図２４】
2016519763.tif 000066
【図２５】
2016519763.tif 000067
【図２６】
2016519763.tif 000068
【図２７】
2016519763.tif 000069
【図２８】
2016519763.tif 000070
【図２９】
2016519763.tif 000071
【図３０】
2016519763.tif 000072
【図３１】
2016519763.tif 000073
【図３２】
2016519763.tif 000074
【図３３】
2016519763.tif 000075
【図３４】
2016519763.tif 000076
【図３５】
2016519763.tif 000077
【図３６】
2016519763.tif 000078
【図３７】
2016519763.tif 000079
【図３８】
2016519763.tif 000080
【図３９】
2016519763.tif 000081
【図４０】
2016519763.tif 000082
【図４１】
2016519763.tif 000083
【図４２】
2016519763.tif 000084
【図４３】
2016519763.tif 000085
【図４４】
2016519763.tif 000086
【図４５】
2016519763.tif 000087
【図４６】
2016519763.tif 000088
【図４７】
2016519763.tif 000089
【図４８】
2016519763.tif 000090
【図４９】
2016519763.tif 000091
【図５０】
2016519763.tif 000092
【図５１】
2016519763.tif 000093
【図５２】
2016519763.tif 000094
【図５３】
2016519763.tif 000095
【図５４】
2016519763.tif 000096
【図５５】
2016519763.tif 000097
【図５６】
2016519763.tif 000098
【図５７】
2016519763.tif 000099
【国際調査報告】
2016519763.tif 000100
2016519763.tif 000101
2016519763.tif 000102