(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、化合物、組成物、およびそれらの、嚢胞性線維症の処置のための使用方法である。【選択図】図１
2016525508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体であって：
【化１】
2016525508.tif 000252
式中：
Ａ１とＡ２は、
【化２】
2016525508.tif 000253
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２は次のものから独立して選択され；
【化３】
2016525508.tif 000254
Ｌ１とＬ２は、
【化４】
2016525508.tif 000255
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【化５】
2016525508.tif 000256
から独立して選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−
【化６】
2016525508.tif 000257
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【化７】
2016525508.tif 000258
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【化８】
2016525508.tif 000259
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｙ１とＹ２が同一であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１とＹ２が両方とも
【化９】
2016525508.tif 000260
であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ１とＢ２が同一であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｂ１とＢ２が両方とも
【化１０】
2016525508.tif 000261
であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１、２、３、４、または５であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１つの化合物。
【請求項７】
ｎが３または４である請求項１乃至６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
ｐは０であることを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１とＡ２は同一であることを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１とＡ２は両方とも
【化１１】
2016525508.tif 000262
であることを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１とＡ２は両方とも
【化１２】
2016525508.tif 000263
であることを特徴とする、請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
ＺはＯであることを特徴とする、請求項１乃至１１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
ｋは１であることを特徴とする、請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
ｍはそれぞれ独立して０、１、２、又は３であることを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１とＬ２は同一であることを特徴とする、請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１とＬ２は両方とも
【化１３】
2016525508.tif 000264
であることを特徴とする、請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ１とＬ２は
【化１４】
2016525508.tif 000265
であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１とＬ２は両方とも
【化１５】
2016525508.tif 000266
であることを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１とＬ２は両方とも
【化１６】
2016525508.tif 000267
であることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘは
【化１７】
2016525508.tif 000268
であることを特徴とする請求項１乃至１９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘは
【化１８】
2016525508.tif 000269
であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘは
【化１９】
2016525508.tif 000270
であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘは
【化２０】
2016525508.tif 000271
であることを特徴とする請求項１乃至１９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘは
【化２１】
2016525508.tif 000272
であることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｑは３であることを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘは
【化２２】
2016525508.tif 000273
であることを特徴とする請求項１乃至１９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
ａａは
【化２３】
2016525508.tif 000274
から選択されることを特徴とする請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｒは４、５又は６であることを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘは
【化２４】
2016525508.tif 000275
であることを特徴とする請求項１乃至１９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘは
【化２５】
2016525508.tif 000276
であることを特徴とする請求項１乃至１９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が次のものから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化２６−１】
2016525508.tif 000277
【化２６−２】
2016525508.tif 000278
【化２６−３】
2016525508.tif 000279
【請求項３２】
化合物が次のものから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化２７−１】
2016525508.tif 000280
【化２７−２】
2016525508.tif 000281
【請求項３３】
式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体であって：
【化２８】
2016525508.tif 000282
式中：
Ａ１とＡ２は、単結合、−ＯＣＨ２−、
【化２９】
2016525508.tif 000283
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２は次のものからから独立して選択され；
【化３０】
2016525508.tif 000284
Ｌ１とＬ２は、単結合、
【化３１】
2016525508.tif 000285
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【化３２】
2016525508.tif 000286
から独立して選択され；
Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
【化３３】
2016525508.tif 000287
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【化３４】
2016525508.tif 000288
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【化３５】
2016525508.tif 000289
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される、
化合物。
【請求項３４】
化合物は、
【化３６】
2016525508.tif 000290
から選択されることを特徴とする請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１乃至３４に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
嚢胞性線維症を処置する方法であって、該方法は、請求項１乃至３４の何れか一つに記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、該方法は、請求項１乃至３４の何れか一つに記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
肺疾患を処置する方法であって、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、
【化３７】
2016525508.tif 000291
式中：
Ｙ１とＹ２はそれぞれ生物学的に活性な部分であり；
Ａ１とＡ２はそれぞれ単結合と親水性リンカーから独立して選択され；
Ｂ１とＢ２はそれぞれ疎水性リンカーであり；および
Ｘは単結合、疎水性リンカーまたは親水性リンカーである
ことを特徴とする、方法。
【請求項３９】
Ｙ１とＹ２がそれぞれ上皮のナトリウムチャネル遮断薬であることを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ａ１とＡ２はそれぞれ、単結合、−ＯＣＨ２−
【化３８】
2016525508.tif 000292
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２はそれぞれ
【化３９】
2016525508.tif 000293
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【化４０】
2016525508.tif 000294
から独立して選択され；
Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
【化４１】
2016525508.tif 000295
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【化４２】
2016525508.tif 000296
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【化４３】
2016525508.tif 000297
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される
ことを特徴とする、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｙ１とＹ２は同一であることを特徴とする、請求項３８乃至４０の何れか１つに記載の方法。
【請求項４２】
Ｙ１とＹ２は両方とも
【化４４】
2016525508.tif 000298
であることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｂ１とＢ２は両方とも
【化４５】
2016525508.tif 000299
であることを特徴とする、請求項３８乃至４２の何れか１つに記載の方法。
【請求項４４】
Ａ１とＡ２は両方とも
【化４６】
2016525508.tif 000300
であることを特徴とする、請求項３８乃至４３の何れか１つに記載の方法。
【請求項４５】
Ａ１とＡ２は両方とも
【化４７】
2016525508.tif 000301
であることを特徴とする、請求項３８乃至４３の何れか１つに記載の方法。
【請求項４６】
Ｘは
【化４８】
2016525508.tif 000302
であることを特徴とする、請求項３８乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＶ）の化合物の極性表面積が３５０より大きいことを特徴とする、請求項３８乃至４６の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
【０００２】
本出願は、２０１３年７月２日出願の米国仮特許出願第６１／８４２，３００号、及び２０１４年３月２４日出願の米国仮特許出願第６１／９６９，７３７号の利益を請求するものであり、それら全体を参照することで本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は世界でおよそ７０，０００人に影響する遺伝病である。これは肺における粘液の増加を引き起こす、欠陥のある嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）によって特徴づけられる。ＣＦＴＲおよび上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）には、肺の上皮を覆っている気道表面の液体（ＡＳＬ）の適切な水和を維持する役割がある。ＣＦＴＲの機能が損なわれている場合、ＥＮａＣの正味の作用はＡＳＬを脱水し得、その結果、取り除くのが難しく、慢性感染症と炎症へ至らしめる厚い粘質の粘液を生じる。
【発明の概要】
【０００４】
一態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物（ｄｅｕｔｅｒｉｄｅｓ）、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０００５】
【化１】
2016525508.tif 000003
式中：
Ａ１とＡ２は
【０００６】
【化２】
2016525508.tif 000004
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２は次のもの
【０００７】
【化３】
2016525508.tif 000005
から独立して選択され：
Ｌ１とＬ２は、
【０００８】
【化４】
2016525508.tif 000006
から独立して選択され：
Ｙ１とＹ２は、
【０００９】
【化５】
2016525508.tif 000007
から独立して選択され：
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−
【００１０】
【化６】
2016525508.tif 000008
であり、
ＺはＯ又はＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【００１１】
【化７】
2016525508.tif 000009
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【００１２】
【化８】
2016525508.tif 000010
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよびＮＲ１Ｒ１から独立して選択される。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよびＮＨ２から独立して選択される。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は両方とも
【００１４】
【化９】
2016525508.tif 000011
である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は両方とも
【００１６】
【化１０】
2016525508.tif 000012
である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｎは１、２、３、４または５である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｎは３または４である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｐは０である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は同じではない。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【００２０】
【化１１】
2016525508.tif 000013
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【００２１】
【化１２】
2016525508.tif 000014
である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＯである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｋは１である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【００２６】
【化１３】
2016525508.tif 000015
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【００２７】
【化１４】
2016525508.tif 000016
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【００２８】
【化１５】
2016525508.tif 000017
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【００２９】
【化１６】
2016525508.tif 000018
である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【００３２】
【化１７】
2016525508.tif 000019
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１とＲ２３は同一であり、Ｒ２２とＲ２４は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【００３３】
【化１８】
2016525508.tif 000020
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【００３４】
【化１９】
2016525508.tif 000021
である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【００３６】
【化２０】
2016525508.tif 000022
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【００３７】
【化２１】
2016525508.tif 000023
である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｑは３である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【００４０】
【化２２】
2016525508.tif 000024
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ａａは以下から選択される。
【００４１】
【化２３】
2016525508.tif 000025
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｒは４、５または６である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【００４３】
【化２４】
2016525508.tif 000026
である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【００４５】
【化２５】
2016525508.tif 000027
である。
【００４６】
一態様において本明細書には、以下から選択される、化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【００４７】
【化２６−１】
2016525508.tif 000028
【００４８】
【化２６−２】
2016525508.tif 000029
【００４９】
別の態様において本明細書には、以下から選択される、化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【００５０】
【化２７】
2016525508.tif 000030
【００５１】
本明細書には、式（Ｉ）の、あるいは上記又は下記に記載される化合物の、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００５２】
本明細書には、嚢胞性線維症を処置する方法がさらに提供され、該方法は、式（Ｉ）の、あるいは上記又は下記に記載される化合物を投与する工程を含む。
【００５３】
本明細書には、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）を処置する方法がさらに提供され、該方法は、式（Ｉ）の、あるいは上記又は下記に記載される化合物を投与する工程を含む。＜参照による組み込み＞
【００５４】
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、化合物２８についてのＥＤ５０の判定を示す。
【図２】図２は、化合物２８対対照の経時的評価を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
嚢胞性繊維症（ＣＦ）はおよそ７０，０００人に世界的に影響する遺伝病である。米国におけるＣＦ患者の平均余命は４０年未満であり、これら患者の間で、死亡の主要原因は慣性的な細菌感染からの呼吸不全である。ＣＦは最も決定的に肺に影響し、欠陥のある嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の結果として生じる粘液の増加を特徴とする。
【００５７】
ＣＦＴＲおよび上皮のナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）はクロリドおよびナトリウムの輸送を制御するイオンチャネルである。肺において、チャネルには、肺の上皮を覆っている気道表面の液体（ＡＳＬ）の適切な水和を維持する役割がある。ＣＦＴＲの機能が損なわれている場合、ＣＦ患者と同様に、ＥＮａＣの正味の作用はＡＳＬを脱水し得、その結果、取り除くのが難しく、慢性感染症と炎症へ至らしめる厚い粘質の粘液を生じる。
【００５８】
抗菌剤と物理療法を含む現在の治療は、ＣＦの症状を標的とするが、その内因性の要因に焦点を当てた処置のニーズがまだある。最近の研究は、ＥＮａＣの阻害が気道内腔を再水和し、かつ粘液クリアランスを改善することを明らかにした。アミロライドは古典的なＥＮａＣ遮断薬であるが、その効果は、その限定的な効力と不十分な薬物動態学的特性によって限定されている。
【００５９】
本明細書には、アミロライドの二量体の誘導体である化合物が。開示される。本明細書に開示されるこれらの二量体化合物は、改善された効力及び／又はＰＫ特性（例えば限定された全身暴露）を示すＥＮａＣ遮断薬であり、それらは嚢胞性線維症の処置に有用である。本明細書には、こうした化合物を含む組成物、およびＥＮａＣの阻害と嚢胞性線維症の処置のためのそれらの使用方法が開示されている。
【００６０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は慢性的に不十分な気流によって特徴付けられる一種の閉塞性肺疾患である。ＣＯＰＤは障害の主要な原因であり、それはアメリカ合衆国で主要な死因の一つである。現在、何百万もの人々がＣＯＰＤであると診断されている。主な症状は息切れ、咳および痰の産生を含む。本明細書中に示されるＥＮａＣ阻害剤の化合物は、ＣＯＰＤの処置に有用である。本明細書には、こうした化合物を含む組成物、およびＥＮａＣの阻害とＣＯＰＤの処置のためのそれらの使用方法が開示されている。
【００６１】
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、本実施形態の不必要に不明瞭な記載を回避するために詳細には示されず、記載されない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
【００６２】
「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する、本明細書全体にわたる言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所における句「１つの実施形態において」又は「一実施形態において」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すというわけではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「又は」は一般的に、文脈が他のものを明確に指定しない限り、「及び／又は」を含む意味において利用されることにも、留意されたい。
【００６３】
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、以下の意味を持つ：
【００６４】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００６５】
「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。
【００６６】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【００６７】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００６８】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００６９】
「オキシム」は＝ＮＯＨ置換基を指す。
【００７０】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００７１】
「アルキル」は直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、１〜３０の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに付けられる。１乃至３０の炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれる。３０までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ３０アルキルと称され、同様に、例えば１２までの炭素原子までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１２アルキルである。炭素原子の他の数を含むアルキル（及び、本明細書に定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、及びＣ４−Ｃ８アルキルを含む。代表的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどを含む。不飽和を含むアルキルはアルケニルおよびアルキニル基を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００７２】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、上記のアルキルについて記載されるように、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキレン基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００７３】
「アルコキシ」は、Ｎ＋Ｒ３が定義されるようなアルキルラジカルである式ＯＮ＋Ｒ３のラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００７４】
「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリール基は、限定されないが、アセアントレリン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルをラジカル含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
【００７５】
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、飽和又は不飽和である、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキル又は炭素環は、限定されないが、３乃至１５の炭素原子、３乃至１０の炭素原子、３乃至８の炭素原子、３乃至６の炭素原子、３乃至５の炭素原子、又は３乃至４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］へプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル又は炭素環の基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【００７６】
【化２８】
2016525508.tif 000031
【００７７】
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられる場合がある。
【００７８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００７９】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキルの基は、随意に置換されてもよい。
【００８０】
「ハロアルコキシ」は同様に、Ｎ＋Ｒ３が定義されるようなハロアルキルラジカルである、式−ＯＮ＋Ｒ３のラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルコキシの基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００８１】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロ環」は、２乃至２３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至８のヘテロ原子とを含む、安定した３乃至２４員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２クラウン４、１５クラウン５、１８クラウン６、２１クラウン７、アザ１８クラウン６、ジアザ１８クラウン６、アザ２１クラウン７、及びジアザ２１クラウン７を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む。
【００８２】
【化２９】
2016525508.tif 000032
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に２乃至１０の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
【００８３】
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせで、約５乃至約２０の骨格環原子を含有する随意に置換した芳香族モノラジカルを指し、ここで、１以上の環原子は、酸素、窒素、硫黄、亜リン酸、シリコン、及びスズの中から独立して選択されたヘテロ原子であるが、これらの原子には限定されず、前記群の環は２つの隣接したＯ又はＳの原子を包含しないことを前提とする。２以上のヘテロ原子が環の中に存在する実施形態において、２以上のヘテロ原子は互いに同一であり得るか、又は２以上のヘテロ原子の幾つか又は全ては、それぞれ他のものと異なり得る。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、随意に置換した縮合及び非縮合のヘテロアリールラジカルを含む。用語「ヘテロアリール」はまた、５乃至約２０の骨格環原子を有する縮合及び非縮合のヘテロアリール、同様に、５乃至約１０の骨格環原子を有するものを含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介し得る。故に、制限しない例として、イミダゾール基は、その炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル）、或いはその窒素原子（イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル）の何れかを介して親分子に付けられてもよい。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子の何れか又は全て、及び／又はのヘテロ原子の何れか又は全てを介して更に置換されてもよい。縮合ヘテロアリールラジカルは２乃至４の縮合環を備え、そこでは、付着する環はヘテロ芳香環であり、他の個々の環は、し環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。単環のヘテロアリール基の制限しない例はピリジルを含み、縮合環のヘテロアリール基はベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合のビヘテロアリール基はビピリジニルを含む。ヘテロアリールの更なる例は、限定されないが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙＮ＋Ｒ３ｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル、ベンゾ［４，６］
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラノニル（ｆｕＮ＋Ｒ３ｎｏｎｙｌ）、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インダゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル（１−ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１−オキシドピリミジニル（１−ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、１−オキシドピラジニル（１−ｏｘｉｄｏｐｙＮ＋Ｒ３ｚｉｎｙｌ）、１−オキシドピリダジニル（１−ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル，トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、及びチオフェニル等、および例えばピリジル−Ｎ−オキシドなどのそれらのオキシドを含む。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む：
【００８４】
【化３０】
2016525508.tif 000033
【００８５】
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用されるように用語「置換した」は、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）の何れかが更に官能化され得ることを意味し、少なくとも１つの水素原子は非水素原子置換基への結合により置き換えられる。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含んでもよい：オキソ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上記の基の何れかを含む。前述のものにおいて、ＲｇとＲｈは同じ又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上と随意に置き換えられてもよい。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部の酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように、置換されてもよい。例えば、アルキル基は、エーテル又はポリエーテルの基を形成するために、１以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、アルキル基は、チオエーテル、ジスルフィド等を形成するために、１以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
【００８６】
用語「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むこと、を意図する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は、完全な置換とモノ置換との間にあるレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）されてもよい。そのような基は、立体的に非実用的及び／又は合成的に利用可能でない、任意の置換又は置換パターン（例えば、置換したアルキルは随意に置換したシクロアルキル基を含み、それは次に随意に置換したアルキル基を潜在的に無制限に含むと定義される）を導入することを意図されないことが、１以上の置換基を含有する任意の基に関して当業者に理解される。故に、記載された任意の置換基は、約１，０００ダルトン、及びより典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を備えていると、一般的に理解されねばならない。
【００８７】
化合物のフラグメントにおける
【００８８】
【化３１】
2016525508.tif 000034
のラベルは、化合物の残部への付着点を示す。２つの
【００８９】
【化３２】
2016525508.tif 000035
を含む化合物フラグメントは、どちらかの配向における化合物の残部に付着し得る。例えば、Ｂ１が
【００９０】
【化３３】
2016525508.tif 000036
である場合、式（Ｉ）の化合物は以下であり得る。
【００９１】
【化３４】
2016525508.tif 000037
【００９２】
「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、所望の治療効果を作り出すのに効果的な、一回量又は一連の用量の一部の何れかとして、哺乳動物被験体に投与される化合物の量を指す。
【００９３】
個体（例えばヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「処置」は、個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みにおいて使用される、任意のタイプの介入である。幾つかの実施形態において、処置は、病的な事象の開始又は病因薬剤との接触後の、医薬組成物の投与、及び、疾病の安定（例えば、疾病が悪化しない）又は疾病の緩和を含む。他の実施形態において、処置はまた、予防的処置（例えば、個体が細菌感染に苦しんでいると疑われる場合の、本明細書に記載の組成物の投与）を含む。
【００９４】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：
【００９５】
【化３５】
2016525508.tif 000038
【００９６】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用されるように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらに詳しい情報は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ＴｈｅＮ＋Ｒ３ｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧＮ＋Ｒ３ｗ  Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の解析の何れかによって、同定され得る。両方の方法は、当該技術分野で周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【００９７】
＜化合物＞
本明細書に記載されているのは、嚢胞性線維症の処置のための化合物である。化合物は、混合された疎水性および親水性領域を備えたリンカーを含む二量体のＥＮａＣ遮断薬である。これらの二量体のＥＮａＣ遮断薬は、モノマーのＥＮａＣ遮断薬と比較して、改善された効力及び／又はＰＫ特性を示す。二量体のＥＮａＣ化合物は、（気管内に、または吸入により）肺に投与される時、低い全身性のＣｍａｘ及び／又は低い全身性のＡＵＣ（血漿暴露）を示し得る。
【００９８】
本明細書に記載されているのはまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のための化合物である。
【００９９】
一態様において、本明細書には、式Ｉの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０１００】
【化３６】
2016525508.tif 000039
式中、Ｙ１およびＹ２は上皮のナトリウムチャネルの遮断薬から独立して選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、本明細書には、式Ｉの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０１０２】
【化３７】
2016525508.tif 000040
式中：
Ａ１とＡ２は
【０１０３】
【化３８】
2016525508.tif 000041
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２は
【０１０４】
【化３９】
2016525508.tif 000042
から独立して選択され；
Ｌ１とＬ２は
【０１０５】
【化４０】
2016525508.tif 000043
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【０１０６】
【化４１】
2016525508.tif 000044
から独立して選択され：；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−
【０１０７】
【化４２】
2016525508.tif 000045
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【０１０８】
【化４３】
2016525508.tif 000046
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および、
【０１０９】
【化４４】
2016525508.tif 000047
から独立して選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択される。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＨ２から独立して選択される。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は両方とも
【０１１１】
【化４５】
2016525508.tif 000048
である。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は両方とも
【０１１３】
【化４６】
2016525508.tif 000049
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは１、２、３、４または５である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは３または４である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは３である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは４である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐは０である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐは１である。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲ１である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１とＡ２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【０１１６】
【化４７】
2016525508.tif 000050
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【０１１７】
【化４８】
2016525508.tif 000051
である。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＯである。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ独立して１、２または３である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ１である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍは０である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍは１である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍは２である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍは３である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＣＲ２Ｒ２である。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は同一である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１２２】
【化４９】
2016525508.tif 000052
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１２３】
【化５０】
2016525508.tif 000053
である。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１２５】
【化５１】
2016525508.tif 000054
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１２６】
【化５２】
2016525508.tif 000055
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１２７】
【化５３】
2016525508.tif 000056
である。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、  Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１３０】
【化５４】
2016525508.tif 000057
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１とＲ２３は同一であり、Ｒ２２とＲ２４は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０１３１】
【化５５】
2016525508.tif 000058
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０１３２】
【化５６】
2016525508.tif 000059
である。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１３４】
【化５７】
2016525508.tif 000060
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０１３５】
【化５８】
2016525508.tif 000061
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは２、３、４または５である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは３である。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１３７】
【化５９】
2016525508.tif 000062
である。式（Ｉ）の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ａａは次から選択される。
【０１３８】
【化６０】
2016525508.tif 000063
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｒは４、５または６である。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１４１】
【化６１】
2016525508.tif 000064
である。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１４３】
【化６２】
2016525508.tif 000065
である。
【０１４４】
別の態様において、本明細書には、式（Ｉａ）の化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０１４５】
【化６３】
2016525508.tif 000066
式中：
Ａ１とＡ２は
【０１４６】
【化６４】
2016525508.tif 000067
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２は
【０１４７】
【化６５】
2016525508.tif 000068
から独立して選択され；
Ｌ１とＬ２は
【０１４８】
【化６６】
2016525508.tif 000069
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【０１４９】
【化６７】
2016525508.tif 000070
から独立して選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−
【０１５０】
【化６８】
2016525508.tif 000071
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【０１５１】
【化６９】
2016525508.tif 000072
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および；
【０１５２】
【化７０】
2016525508.tif 000073
から独立して選択され、および；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【０１５３】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択される。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＨ２から独立して選択される。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は両方とも
【０１５４】
【化７１】
2016525508.tif 000074
である。
【０１５５】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は同一である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は両方とも
【０１５６】
【化７２】
2016525508.tif 000075
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ１、２、３、４または５から独立して選択される。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ３または４から独立して選択される。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ３である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ４である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐはそれぞれ０である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐはそれぞれ１である。
【０１５７】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３は−ＯＲ１である。
【０１５８】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１とＡ２は同一である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【０１５９】
【化７３】
2016525508.tif 000076
である。
【０１６０】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＯである。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ独立して１、２または３である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ１である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ０である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ１である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ２である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ３である。
【０１６１】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＣＲ２Ｒ２である。
【０１６２】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は同一である。
【０１６３】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１６４】
【化７４】
2016525508.tif 000077
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１６５】
【化７５】
2016525508.tif 000078
である。
【０１６６】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１６７】
【化７６】
2016525508.tif 000079
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１６８】
【化７７】
2016525508.tif 000080
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０１６９】
【化７８】
2016525508.tif 000081
である。
【０１７０】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７１】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１７２】
【化７９】
2016525508.tif 000082
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１とＲ２３は同一であり、Ｒ２２とＲ２４は同一である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０１７３】
【化８０】
2016525508.tif 000083
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は同一である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０１７４】
【化８１】
2016525508.tif 000084
である。
【０１７５】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１７６】
【化８２】
2016525508.tif 000085
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０１７７】
【化８３】
2016525508.tif 000086
である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは２、３、４または５である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは２である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは３である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは４である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは５である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは６である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは７である。
【０１７８】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１７９】
【化８４】
2016525508.tif 000087
である。式（Ｉａ）の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、  ａａは次から選択される。
【０１８０】
【化８５】
2016525508.tif 000088
【０１８１】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｒは４、５または６である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｒは４である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｒは５である。式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｒは６である。
【０１８２】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１８３】
【化８６】
2016525508.tif 000089
である。
【０１８４】
式（Ｉａ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０１８５】
【化８７】
2016525508.tif 000090
である。
【０１８６】
別の態様において、本明細書には、式Ｉｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０１８７】
【化８８】
2016525508.tif 000091
式中：
Ａ１とＡ２は
【０１８８】
【化８９】
2016525508.tif 000092
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２は
【０１８９】
【化９０】
2016525508.tif 000093
から独立して選択され；
Ｌ１とＬ２は
【０１９０】
【化９１】
2016525508.tif 000094
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【０１９１】
【化９２】
2016525508.tif 000095
から独立して選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−
【０１９２】
【化９３】
2016525508.tif 000096
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【０１９３】
【化９４】
2016525508.tif 000097
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【０１９４】
【化９５】
2016525508.tif 000098
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【０１９５】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択される。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＨ２から独立して選択される。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は両方とも
【０１９６】
【化９６】
2016525508.tif 000099
である。
【０１９７】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は同一である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は両方とも
【０１９８】
【化９７】
2016525508.tif 000100
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ１、２、３、４または５から独立して選択される。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ３または４から独立して選択される。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ３である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎはそれぞれ４である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐはそれぞれ０である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐはそれぞれ１である。
【０１９９】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、  Ｒ３は−ＯＲ１である。
【０２００】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１とＡ２は同一である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【０２０１】
【化９８】
2016525508.tif 000101
である。
【０２０２】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＯである。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ独立して１、２または３である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ１である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、  ｍはそれぞれ０である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ１である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ２である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ３である。
【０２０３】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＣＲ２Ｒ２である。
【０２０４】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は同一である。
【０２０５】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０２０６】
【化９９】
2016525508.tif 000102
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０２０７】
【化１００】
2016525508.tif 000103
である。
【０２０８】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０２０９】
【化１０１】
2016525508.tif 000104
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０２１０】
【化１０２】
2016525508.tif 000105
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０２１１】
【化１０３】
2016525508.tif 000106
である。
【０２１２】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、  Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である。
【０２１３】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０２１４】
【化１０４】
2016525508.tif 000107
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１とＲ２３は同一であり、Ｒ２２とＲ２４は同一である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０２１５】
【化１０５】
2016525508.tif 000108
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は同一である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０２１６】
【化１０６】
2016525508.tif 000109
である。
【０２１７】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０２１８】
【化１０７】
2016525508.tif 000110
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０２１９】
【化１０８】
2016525508.tif 000111
である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは２、３、４または５である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは２である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは３である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは４である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは５である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは６である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは７である。
【０２２０】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０２２１】
【化１０９】
2016525508.tif 000112
である。式（Ｉｂ）の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ａａは次から選択される。
【０２２２】
【化１１０】
2016525508.tif 000113
【０２２３】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｒは４、５または６である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｒは４である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｒは５である。式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｒは６である。
【０２２４】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０２２５】
【化１１１】
2016525508.tif 000114
である。
【０２２６】
式（Ｉｂ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０２２７】
【化１１２】
2016525508.tif 000115
である。
【０２２８】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０２２９】
【化１１３】
2016525508.tif 000116
式中：
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−
【０２３０】
【化１１４】
2016525508.tif 000117
であり；
Ｚ１はＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；Ｚ２はＯまたはＮＨであり；
ａａは
【０２３１】
【化１１５】
2016525508.tif 000118
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【０２３２】
【化１１６】
2016525508.tif 000119
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【０２３３】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。幾つかの実施形態において式（Ｉ）の化合物があり、式中Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である。
【０２３４】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２３５】
【化１１７】
2016525508.tif 000120
である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２３６】
【化１１８】
2016525508.tif 000121
である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２３７】
【化１１９】
2016525508.tif 000122
である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２３８】
【化１２０】
2016525508.tif 000123
である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２３９】
【化１２１】
2016525508.tif 000124
である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４０】
【化１２２】
2016525508.tif 000125
である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４１】
【化１２３】
2016525508.tif 000126
である。
【０２４２】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４３】
【化１２４】
2016525508.tif 000127
であり、ｑは１である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４４】
【化１２５】
2016525508.tif 000128
であり、ｑは２である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４５】
【化１２６】
2016525508.tif 000129
であり、ｑは３である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４６】
【化１２７】
2016525508.tif 000130
であり、ｑは４である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４７】
【化１２８】
2016525508.tif 000131
であり、ｑは５である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４８】
【化１２９】
2016525508.tif 000132
であり、ｑは６である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２４９】
【化１３０】
2016525508.tif 000133
であり、ｑは７である。
【０２５０】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｚ１はＯであり、およびＺ２はＯである。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｚ１はＯであり、およびＺ２はＮＨである。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｚ１はＣＨ２であり、およびＺ２はＯである。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｚ１はＣＨ２であり、およびＺ２はＮＨである。
【０２５１】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中ｋは１である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中ｋは２である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中ｋは３である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中ｋは４である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中ｋは５である。
【０２５２】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中ｍは０である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、ｍは１である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、ｍは２である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、ｍは３である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、ｍは４である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、ｍは５である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、ｍは６である。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、ｍは７である。
【０２５３】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２５４】
【化１３１】
2016525508.tif 000134
であり；ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２５５】
【化１３２】
2016525508.tif 000135
であり；ｑは１、２、３、４、５又は６であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２５６】
【化１３３】
2016525508.tif 000136
であり；ｑは３、４または５であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２および３から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２５７】
【化１３４】
2016525508.tif 000137
であり；ｑは３、４または５であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１である。
【０２５８】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２５９】
【化１３５】
2016525508.tif 000138
であり；ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６０】
【化１３６】
2016525508.tif 000139
であり；ｑは１、２、３、４、５又は６であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；
ｍはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され；および
ｋはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６１】
【化１３７】
2016525508.tif 000140
であり；ｑは３、４または５であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２および３から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６２】
【化１３８】
2016525508.tif 000141
であり；ｑは３、４または５であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１である。
【０２６３】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６４】
【化１３９】
2016525508.tif 000142
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６５】
【化１４０】
2016525508.tif 000143
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６６】
【化１４１】
2016525508.tif 000144
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２および３から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６７】
【化１４２】
2016525508.tif 000145
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１である。
【０２６８】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２６９】
【化１４３】
2016525508.tif 000146
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７０】
【化１４４】
2016525508.tif 000147
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７１】
【化１４５】
2016525508.tif 000148
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２および３から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７２】
【化１４６】
2016525508.tif 000149
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１である。
【０２７３】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７４】
【化１４７】
2016525508.tif 000150
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７５】
【化１４８】
2016525508.tif 000151
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７６】
【化１４９】
2016525508.tif 000152
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２および３から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７７】
【化１５０】
2016525508.tif 000153
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１である。
【０２７８】
幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２７９】
【化１５１】
2016525508.tif 000154
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２８０】
【化１５２】
2016525508.tif 000155
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２８１】
【化１５３】
2016525508.tif 000156
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１、２および３から独立して選択される。幾つかの実施形態において式（ＩＩ）の化合物があり、式中Ｘは
【０２８２】
【化１５４】
2016525508.tif 000157
であり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；ｍはそれぞれ１、２、３、４および５から独立して選択され；およびｋはそれぞれ１である。
【０２８３】
さらなる態様において、本明細書には、式ＩＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０２８４】
【化１５５】
2016525508.tif 000158
式中、Ｙ１とＹ２は上皮のナトリウムチャネルの遮断薬から独立して選択される。
【０２８５】
特定の態様において、本明細書には、式ＩＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０２８６】
【化１５６】
2016525508.tif 000159
式中：
Ａ１とＡ２は、単結合、−ＯＣＨ２−、
【０２８７】
【化１５７】
2016525508.tif 000160
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２は次のものからから独立して選択され；
【０２８８】
【化１５８】
2016525508.tif 000161
Ｌ１とＬ２は、単結合、
【０２８９】
【化１５９】
2016525508.tif 000162
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【０２９０】
【化１６０】
2016525508.tif 000163
から独立して選択され；
Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
【０２９１】
【化１６１】
2016525508.tif 000164
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【０２９２】
【化１６２】
2016525508.tif 000165
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【０２９３】
【化１６３】
2016525508.tif 000166
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【０２９４】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択される。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は同一であり、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３はハロおよび−ＮＨ２から独立して選択される。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は両方とも
【０２９５】
【化１６４】
2016525508.tif 000167
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１およびＹ２は両方とも
【０２９６】
【化１６５】
2016525508.tif 000168
である。
【０２９７】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１とＹ２は異なる。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｙ１は
【０２９８】
【化１６６】
2016525508.tif 000169
であり、およびＹ２は
【０２９９】
【化１６７】
2016525508.tif 000170
である。
【０３００】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は同一である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は両方とも
【０３０１】
【化１６８】
2016525508.tif 000171
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は両方とも
【０３０２】
【化１６９】
2016525508.tif 000172
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は両方とも
【０３０３】
【化１７０】
2016525508.tif 000173
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは１、２、３、４または５である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは２、３または４である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは３または４である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは２である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは３である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｎは４である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐは０である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｐは１である。
【０３０４】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１およびＢ２は異なる。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂ１は
【０３０５】
【化１７１】
2016525508.tif 000174
であり、およびＢ２は
【０３０６】
【化１７２】
2016525508.tif 000175
である。
【０３０７】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１とＡ２は同一である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも単結合である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも−ＯＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【０３０８】
【化１７３】
2016525508.tif 000176
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は両方とも
【０３０９】
【化１７４】
2016525508.tif 000177
である。
【０３１０】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１およびＡ２は異なる。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ａ１は単結合であり、およびＡ２は
【０３１１】
【化１７５】
2016525508.tif 000178
である。
【０３１２】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＺはＯである。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ独立して１、２または３である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｋはそれぞれ１である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ独立して０、１、２または３である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ０である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ１である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ２である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｍはそれぞれ３である。
【０３１３】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、
ＺはＣＲ２Ｒ２である。
【０３１４】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は同一である。
【０３１５】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも単結合である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０３１６】
【化１７６】
2016525508.tif 000179
である。式（Ｉ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｌ１およびＬ２は両方とも
【０３１７】
【化１７７】
2016525508.tif 000180
である。
【０３１８】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は異なる。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｌ１１は単結合であり、およびＬ２は
【０３１９】
【化１７８】
2016525508.tif 000181
である。
【０３２０】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、  Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である。
【０３２１】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは単結合である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０３２２】
【化１７９】
2016525508.tif 000182
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１とＲ２３は同一であり、Ｒ２２とＲ２４は同一である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０３２３】
【化１８０】
2016525508.tif 000183
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は同一である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は同一である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ水素である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０３２４】
【化１８１】
2016525508.tif 000184
である。
【０３２５】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０３２６】
【化１８２】
2016525508.tif 000185
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、Ｘは
【０３２７】
【化１８３】
2016525508.tif 000186
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは２、３、４または５である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、ｑは３である。
【０３２８】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０３２９】
【化１８４】
2016525508.tif 000187
である。式（ＩＩＩ）の上記又は下記に記載される特定の実施形態において、  ａａは次から選択される。
【０３３０】
【化１８５】
2016525508.tif 000188
【０３３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｒは４、５または６である。
【０３３２】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０３３３】
【化１８６】
2016525508.tif 000189
である。
【０３３４】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０３３５】
【化１８７】
2016525508.tif 000190
である。
【０３３６】
式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０３３７】
【化１８８】
2016525508.tif 000191
である。式（ＩＩＩ）の化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｘは
【０３３８】
【化１８９】
2016525508.tif 000192
である。
【０３３９】
一態様において本明細書には、以下から選択される、化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３４０】
【化１９０−１】
2016525508.tif 000193
【０３４１】
【化１９０−２】
2016525508.tif 000194
【０３４２】
【化１９０−３】
2016525508.tif 000195
【０３４３】
別の態様において本明細書には、以下から選択される、化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３４４】
【化１９１】
2016525508.tif 000196
【０３４５】
別の態様において本明細書には、以下から選択される、化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３４６】
【化１９２】
2016525508.tif 000197
【０３４７】
別の態様において本明細書には、以下の構造を有する、化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３４８】
【化１９３】
2016525508.tif 000198
【０３４９】
別の態様において、本明細書には、式ＩＶの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎオキシド、立体異性体、又は異性体が提供され：
【０３５０】
【化１９４】
2016525508.tif 000199
式中：
Ｙ１とＹ２はそれぞれ上皮のナトリウムチャネルの遮断薬であり；
Ａ１とＡ２はそれぞれ結合と親水性リンカーから独立して選択され；
Ｂ１とＢ２はそれぞれ疎水性リンカーであり；および
Ｘは単結合、疎水性リンカーまたは親水性リンカーである。
【０３５１】
幾つかの実施形態において式（ＩＶ）の化合物があり、式中
Ａ１とＡ２は、単結合、−ＯＣＨ２−、
【０３５２】
【化１９５】
2016525508.tif 000200
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２はそれぞれ
【０３５３】
【化１９６】
2016525508.tif 000201
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【０３５４】
【化１９７】
2016525508.tif 000202
から独立して選択され；
Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
【０３５５】
【化１９８】
2016525508.tif 000203
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【０３５６】
【化１９９】
2016525508.tif 000204
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【０３５７】
【化２００】
2016525508.tif 000205
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【０３５８】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み：
【０３５９】
【化２０１】
2016525508.tif 000206
式中：
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ生物学的に活性な部分であり（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｏｉｅｔｙ）；
Ａ１とＡ２はそれぞれ結合と親水性リンカーから独立して選択され；
Ｂ１とＢ２はそれぞれ疎水性リンカーであり；および
Ｘは単結合、疎水性リンカーまたは親水性リンカーである。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中  Ｙ１とＹ２はそれぞれ上皮のナトリウムチャネルの遮断薬である。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中
Ａ１とＡ２はそれぞれ、単結合、−ＯＣＨ２−、
【０３６２】
【化２０２】
2016525508.tif 000207
から独立して選択され；
Ｂ１とＢ２はそれぞれ
【０３６３】
【化２０３】
2016525508.tif 000208
から独立して選択され；
Ｙ１とＹ２は
【０３６４】
【化２０４】
2016525508.tif 000209
から独立して選択され；
Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
【０３６５】
【化２０５】
2016525508.tif 000210
から独立して選択され；
ＺはＯまたはＣＲ２Ｒ２であり；
ａａは
【０３６６】
【化２０６】
2016525508.tif 000211
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、および−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒ４はそれぞれ、アルキル、−ＣＯ２Ｒ１、−（アルキレン）−（ＣＯ２Ｒ１）、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）（Ｓ（Ｏ）ｔ）（アルキル）、−（アルキレン）（ＮＲ５Ｒ５）、および
【０３６７】
【化２０７】
2016525508.tif 000212
から独立して選択され；
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ１Ｒ１および−ＯＲ１から独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
ｋはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｍはそれぞれ０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｎはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
ｐはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｒは３、４、５、６、又は７であり；
ｓはそれぞれ０、１、２、３および４から独立して選択され；
ｔはそれぞれ０、１および２から独立して選択され；および
ｕはそれぞれ１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中Ｙ１とＹ２は同一である。いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中  Ｙ１とＹ２は両方とも
【０３６９】
【化２０８】
2016525508.tif 000213
である。いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中Ｂ１とＢ２は両方とも
【０３７０】
【化２０９】
2016525508.tif 000214
である。いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中Ａ１とＡ２は両方とも
【０３７１】
【化２１０】
2016525508.tif 000215
である。いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中Ａ１とＡ２は両方とも
【０３７２】
【化２１１】
2016525508.tif 000216
である。いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、式中Ｘは
【０３７３】
【化２１２】
2016525508.tif 000217
である。いくつかの実施形態において、肺疾患を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＶ）の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、ここで、式（ＩＶ）の化合物の極性表面積（ｐｏｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）は３５０Å２よりも大きい。
【０３７４】
特定の実施形態において、少なくとも３５０Å２の極性表面積を有し、分子量が８００ダルトンである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物が提供される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物は少なくとも７５０Ｄａ、少なくとも９００Ｄａ、少なくとも１０００Ｄａ、少なくとも１１００Ｄａ、少なくとも１２００Ｄａ、少なくとも１３００Ｄａ、少なくとも１４００Ｄａまたは、少なくとも１５００Ｄａの分子量を有する。さらなる実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物は少なくとも２５０Å２、少なくとも３００Å２、少なくとも３５０Å２、少なくとも４００Å２、少なくとも４５０Å２、少なくとも５００Å２の極性表面積を示す。さらなる実施形態において、化合物は、肺の上皮の頂端側で実質的に活性であり、局所的にＥＮａＣを遮断する。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の二量体化合物は、吸入による送達の後に、１００ｐｇ／ｍＬの全身性のＣｍａｘと１００未満ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣを達成する。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物の二量体化合物は、吸入による送達後、１０００ｐｇ／ｍＬ未満、９００ｐｇ／ｍＬ未満、８００ｐｇ／ｍＬ未満、７００ｐｇ／ｍＬ未満、６００ｐｇ／ｍＬ未満、５００ｐｇ／ｍＬ未満、４００ｐｇ／ｍＬ未満、３００ｐｇ／ｍＬ未満、２００ｐｇ／ｍＬ未満、１００ｐｇ／ｍＬ未満、７５ｐｇ／ｍＬ未満、５０ｐｇ／ｍＬ未満または２５ｐｇ／ｍＬ未満の全身性のＣｍａｘを達成する。好ましい実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の二量体化合物は、吸入による送達後、１００ｐｇ／ｍＬ未満の全身性のＣｍａｘを達成する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の二量体化合物は、吸入による送達後２５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、２００ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、１５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、１２５ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、１００ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、９０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、８０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、７０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、６０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、４０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、３０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、２５ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、２０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満、１５ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満または１０ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満の全身性の（血漿の）ＡＵＣを達成する。好ましい実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の二量体化合物は、吸入による送達後、１００ｈ＊ｐｇ／ｍＬ未満の全身性の（血漿の）を達成する。
【０３７６】
＜化合物の調製＞
本明細書に記載されているのは、嚢胞性線維症を処置するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物、およびそれらの調製のための工程である。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
【０３７７】
本明細書に記載されているのはまた、慢性閉塞性肺疾患を処置するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、およびそれらの調製のための工程である。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
【０３７８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物は、当業者に既知の標準合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成され得る。この反応は、直線配列に用いることで化合物を提供することが可能であり、又は、それらを使用することで、後に当該技術分野で既知の方法により結合されるフラグメントを合成してもよい。
【０３７９】
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（ＴｏｒＮ＋Ｒ３ｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）などであるが、これらに限定されない市販のソースから合成してもよく、又はそれらから入手可能である。本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、  例えばｉｎ  Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  １７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  および  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＴＮ＋Ｒ３ｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）；（これら文献全ては、その全体において参照により組み込まれる）に記載されるような、当業者に既知の技術および物質を用いて合成され得る。（これら文献全ては、その全体において参照により組み込まれる）本明細書に記載されている化合物の合成のための他の方法は、国際公開第ＷＯ０１／０１９８２９０１号、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０  （２０００）  ２１６７−２１７０、Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２  （２００２）  １６８７−１６９０で見られてもよい。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野で既知の反応に由来し得、該反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
【０３８０】
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して分離又は精製されてもよい。そのような材料は、物理定数とスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して、特徴化されてもよい。
【０３８１】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。
【０３８２】
＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
異性体
更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を備えており、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が調製される（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【０３８３】
標識化した化合物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体的に標識化した形態で存在する。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は部分的に又は完全に重水素化された形態として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物を投与することによる疾患の処置方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、それは、１以上の原子が通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子により置き換えられるという事実が無ければ、本明細書に列挙されるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体を含み、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される化合物、及び、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むそれらの代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（即ち３Ｈ）及び炭素−１４（即ち１４Ｃ）の同位体は、調製と検出能の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝の安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加又は必要な投与量の減少をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０３８４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段により標識化される。
＜薬学的に許容可能な塩＞
【０３８５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することによる疾患の処置方法を含む。
【０３８６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を備え、それ故、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸並びに有機酸の何れかと反応する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、遊離形態にある精製した化合物を適切な酸或いは塩基と反応させ、それにより形成される塩を分離することにより、インサイツで調製される。
【０３８７】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、アセタート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルフォナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾエート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルフォナート、ヨウ化物、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルフォナート、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオラート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタル酸塩、酢酸フェニル、フェニル酪酸、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアナート、トシラートウンデカノアートおよびキシレンスルホネートを含む。
【０３８８】
更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸を含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］
オクタ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸などであるが、一方でそれ自体が薬学的に許容可能でない他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、利用される。
【０３８９】
幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、ヒドロキシド、カルボナート、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容可能な有機の第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンと、反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩などの、アルカリ又はアルカリ土類の塩を含む。塩基の実例となる例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン水酸化物、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
【０３９０】
塩基付加塩の形成に役立つ、代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載されている化合物はまた、それらが包含する基を包含している任意の塩基性の窒素の４級化を含むことが理解されねばならない。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような４級化により得られる。
【０３９１】
＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３９２】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、幾つかの実施形態において、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いる、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０３９３】
＜多形体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形体として存在する。本発明は、そのような多形体の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記多形体を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３９４】
故に、本明細書に記載される化合物は、多形として知られるそれらの結晶形態を全て含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。特定の例において、多形体は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。特定の例において、再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こす。＜プロドラッグ＞
【０３９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグの投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記プロドラッグを投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３９６】
プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、個体への投与及び後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかのプロセスを介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与することが可能であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、該化合物は、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）でもよい。（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１を参照）。
【０３９７】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するための修飾剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。
【０３９８】
加えて、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法、又は当該技術分野で既知の他ものによって調製され得る（更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  ４，  １９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤と反応させることにより調製され得、該カルバミル化剤は、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない。プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０３９９】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ酸、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基に対する、アミド又はエステルの結合を通じて共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、４ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β作用薬アラニン、γ‐アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスル本ンを含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合される化合物を含む。
【０４００】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基を有する化合物は、プロドラッグに変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導され得る。特定の例において、これらプロドラッグ部分の全ては、限定されないがエーテル、アミン、及びカルボン酸の官能性を含む基を組み込む。
【０４０１】
ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５」に概説されるように、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びエステルを含むジスルフィドなどのエステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
【０４０２】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、次の基及び基の組み合わせを：
【０４０３】
【化２１３】
2016525508.tif 000218
並びにスルホンアミド及びホスホンアミドを含む。
【０４０４】
特定の例において、任意の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に感受性があり、それ故、芳香環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去し得る。
【０４０５】
＜代謝物質＞
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または  （ＩＶ）の化合物は、様々な代謝反応に感受性である。それ故、幾つかの実施形態において、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキルの基である。
【０４０６】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または  （ＩＶ）の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果を生成するために後に使用される、代謝物質を生成する必要がある生物体への投与後に、代謝される。
【０４０７】
＜医薬組成物／製剤＞
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または  （ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形、溶媒和物、、プロドラッグ、代謝物質、重水素化物、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ＰＮ＋Ｒ３ｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４０９】
本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が併用療法におけるように他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有益な物質を含む。
【０４１０】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）（担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなど）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上効果的な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物中で投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて、使用され得る。
【０４１１】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、肺の（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、セルフ乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４１２】
本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、ここで化合物は吸入による送達に適した製剤中にある。吸入による投与経路は、吸入された薬物が肺を直接標的とし得るという利点を提供している。吸入による医薬の送達システムは、気管支の粘膜内層に対する活性剤の送達による呼吸療法に適したものである。本発明は、容器から活性剤を放出するための圧縮ガスの力に依存するシステムを利用できる。エアロゾルまたは加圧された包装はこの目的のために使用され得る。
【０４１３】
本明細書で使用する場合、用語「エアロゾル（ａｅｒｏｓｏｌ）」は、治療適用部位への圧力下でプロペラントガス（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  ｇａｓ）によって非常に微細な液体または固体の粒子を指すように、その従来の意味において使用される。薬学的エアロゾルが本開示の文脈で使用される場合、エアロゾルは活性剤を含み、それは液体担体とプロペラントの混合物中で溶解され、懸濁され、または乳化され得る。エアロゾルは、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末剤または半固体の試料の形態であり得る。本発明において使用されるエアロゾルは、患者の気道を介して微細な固形粒子、または液体の霧（ｌｉｑｕｉｄ  ｍｉｓｔｓ）としての投与を意図する。当業者に知られている様々なタイプの噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ）が利用され得る。適切な噴射剤は限定されないが、炭化水素または他の適切なガスを含む。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するための値を提供することによって決定され得る。
【０４１４】
いくつかの実施形態において式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は噴霧器による送達のために処方され、それはガス中に実質的に均一なサイズの非常に微細な液体粒子を生成する装置である。例えば、活性剤を含む液体は、液滴として分散する。小さい液滴は、噴霧器の出口チューブを介する空気の流れによって運ばれ得る。結果として生じる霧は患者の気道へと浸透する。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含有する粉末組成物は、潤滑剤、担体または噴射剤を用いて或いはそれら無しで、治療を必要とする哺乳動物に投与され得る。本発明のこの実施形態は、吸入により粉末医薬組成物を投与するための従来の装置を用いて行うことができる。例えば、化合物の粉末混合物およびガラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベース（ｐｏｗｄｅｒ  ｂａｓｅ）の粉末混合物は、例えばカプセルまたはカートリッジ（例えば、粉末を吸入器の補助により投与し得るゼラチンまたはブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋｓ））のための単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）で提供されてもよい。
【０４１６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造される。
【０４１７】
医薬組成物は、遊離酸又は遊離塩基の形態で、或いは薬学的に許容可能な塩形態で活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または  （ＩＶ）の化合物を含む。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎオキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶質相、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、非溶媒和形態で、又は溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０４１８】
実施形態の医薬組成物において、任意の従来の担体または賦形剤が使用され得る。特定の担体または賦形剤の選択、或いは担体または賦形剤の組み合わせは、医療状態または疾病状態の特定の患者またはタイプを処置するために使用される投与の様式に依存する。＜併用処置＞
【０４１９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、１つ以上の付加的な抗生物質、組み換え型のヒトＤＮアーゼ、高張生理食塩水、抗炎症剤および気管支拡張薬と組み合わせて使用されてもよい。
【０４２０】
抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、又はテトラサイクリンの抗生物質から選択され得る。抗生剤の例は、限定されないが、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン（ｔｏｂＮ＋Ｒ３ｍｉｃｉｎ）、パロモマイシンなどのアミノグリコシド誘導体；ゲルダナマイシン、ハービマイシンなどのアンサマイシン誘導体；ロラカルベフなどのカルバセフェム誘導体、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネムなどのカルバペネム誘導体；セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロールなどのセファロスポリン誘導体；テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシンなどのグリコペプチド誘導体；クリンダマイシン、リンコマイシンなどのリンコサミド；ダプトマイシンなどのリポペプチド誘導体；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシンなどのマクロライド誘導体；テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｅｏｍｙｃｉｎ）、スペクチノマイシン；アズトレオナムなどのモノバクタム誘導体；フラゾリドン、ニトロフラントインなどのニトロフラン誘導体；アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルビニシリン（ｃａｒｂｉｎｉｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリンなどのペニシリン誘導体；アモキシシリン／クラブラン、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブランなどのペニシリンの組み合わせ；バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢなどのポリペプチド誘導体；シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシンのようなキノロン誘導体；マフェナイド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム／スルファメトキサゾールなどのスルホンアミド誘導体；デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンなどのテトラサイクリン誘導体；クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド（ｅｔｈｉｏａｍｉｄｅ）、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシンなどの、ミコバクテリアに対する誘導体；或いは、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールなどの他の抗生物質、を含む。好ましい実施形態において、抗生物質は嚢胞性繊維症の処置に有用である。さらに好ましい実施形態において、抗生物質は慢性閉塞性肺疾患の処置において有用である。
【０４２１】
気管支拡張薬薬剤の例は、限定されないが、アルブテロール、レブアルブテロール、ピルブテロール、エピネフリン、エフェドリン、テルブタリン、サルメテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、バンブテロールおよびインダカテロール  などβ２−アドレナリン受容体作動薬を含む。
【０４２２】
抗炎症剤は限定されないが、ＮＳＡＩＤＳとグルココルチコイドを含む。
【０４２３】
ＮＳＡＩＤの非限定的な例は、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、及びフィロコキシブを含む。グルココルチコイドは、限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、又はフルドロコルチゾンを含む
【０４２４】
＜医薬組成物の投与＞
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物およびそれらの組成物は、任意の適切な方法により投与される。投与の様式は、例えば、局所又は全身の処置が所望されるかどうか、及び処置される領域に基づいて、選択され得る。例えば、組成物は、経口で、非経口で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内の注入）、吸入、体外、局所（経皮、経眼、膣内、直腸、鼻腔内を含む）などによって、投与され得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物およびそれらの組成物は、吸入により投与される。
【０４２５】
本明細書に記載されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物あって、ここで化合物は吸入（例えば肺への吸入）による投与に適した製剤中にある。
【０４２６】
さらに本明細書に記載されているのは、投与のために利用される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物であり、ここで吸収は、化合物の分子量を増加させる手段によって、化合物が実質的に不透過性になり、又は実質的に全身で生物にとって利用できなくなるように、制限される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、極性表面積を増加させることによって、化合物が実質的に不透過性に又は実質的に全身で生物にとって利用できなくなるようになる。特定の実施形態において、少なくとも３５０Å２の極性表面積を有し、分子量が８００ダルトンである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物が提供される。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物は少なくとも７５０Ｄａ、少なくとも９００Ｄａ、少なくとも１０００Ｄａ、少なくとも１１００Ｄａ、少なくとも１２００Ｄａ、少なくとも１３００Ｄａ、少なくとも１４００Ｄａまたは、少なくとも１５００Ｄａの分子量を有する。さらなる実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ），または（ＩＶ）の化合物は少なくとも２５０Å２、少なくとも３００Å２、少なくとも３５０Å２、少なくとも４００Å２、少なくとも４５０Å２、少なくとも５００Å２の極性表面積を示す。さらなる実施形態において、化合物は、肺の上皮の頂端側で実質的に活性であり、局所的にＥＮａＣを遮断する。
【０４２７】
肺疾患の治療に使用するために、肺への局所送達が行われてもよい。吸入または吹き込み（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｎｇ）によるエアゾール送達は、全身で吸収される濃度と比較して、高レベルの薬物濃度を提供する。非常に選択的か、肺に局所的な組成物は、他の組織または臓器への曝露なしに肺において実質的に働く。このように、任意の全身作用は最小限にすることができる。加えて、吸入による投与は、処置の必要性における大部分である、肺の特定の細胞に局所的に送達される、低用量を提供することができる。低用量の送達によって、任意の副作用は除去されるか実質的に低減される。処置の必要性における大部分である、細胞への直接的な送達によって、処置の効果はより迅速に実現される。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、吸入経路のための医薬送達システムの手段によって被験者に投与され得る。化合物は吸入による投与に適した形態で処方され得る。医薬送達システムは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のうちの任意の化合物の吸入を介した投与によって、呼吸療法に適するものである。
【０４２９】
特定の実施形態では、医薬組成物は吸入投与に適している。吸入投与に適切な医薬組成物は、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態をとる。こうした組成物は全般的に、噴霧吸入器（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ）として、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または類似の送達装置など、周知の送達装置を用いて投与される。薬学的エアロゾルが本発明で使用される際、エアロゾルは治療上の活性剤を含み、それは液体担体とプロペラントの混合物中で溶解され、懸濁され、または乳化され得る。エアロゾルは、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末剤または半固体の試料の形態であり得る。本実施形態において使用されるエアロゾルは、患者の気道を介して微細な固形粒子、または液体の霧としての投与を意図する。当業者に知られている様々なタイプの噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ）が利用され得る。適切な噴射剤の例は、限定されないが、炭化水素または他の適切なガスを含む。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定されてもよい。
【０４３０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含有する医薬組成物は、噴霧吸入器を用いた吸入によって投与される。このような噴霧器装置は典型的には、患者の気道に運ばれる霧として噴霧するための活性剤を含む医薬組成物を生じさせる、高速の空気の流れを生成する。したがって、噴霧吸入器で使用するために処方される場合、活性剤は、典型的には、溶液を形成するために適切な担体中に溶解されます。代替的に、活性剤は、呼吸用のサイズの微粒子の懸濁液を形成するために、微粉化され、かつ適切な担体と組み合わされ得る。
【０４３１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含有する医薬組成物は、ドライパウダー吸入器を用いた吸入によって投与される。このような乾燥粉末吸入器は、典型的には、吸気中に患者の気流中に分散される自由流動性粉末（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）として活性剤を投与する。自由流動性粉末を達成するために、活性剤は典型的には、ラクトースまたはデンプンなど適切な賦形剤と共に処方される。
【０４３２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含有する医薬組成物は、定量吸入装置を用いた吸入によって投与される。こうした定量吸入器は、典型的には、圧縮されたプロペラントガスを用いて、活性剤又はその薬学的に許容可能な塩の測定された量を排出する。従って、定量吸入器を用いて投与される医薬組成物は、液化噴射剤中の活性剤の溶液または懸濁液を含み得る。＜方法＞
【０４３３】
本明細書で提供されるのは、哺乳動物において肺疾患を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）または上記あるいは下記に記載されるような化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。  
【０４３４】
本明細書で提供されるのは、哺乳動物において嚢胞性線維症を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）または上記あるいは下記に記載されるような化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０４３５】
本明細書で提供されるのは、哺乳動物において慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）または上記あるいは下記に記載されるような化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【実施例】
【０４３６】
略語の一覧
【０４３７】
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ                  アセトニトリル
Ｂｎ                    ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ      ターシャリ・ブチル・カルバミン酸塩
ＢＯＰ                  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ‐Ｂｕ                ｔｅｒｔブチル
Ｃｂｚ                  ベンジルカルバマート
Ｃｙ                    シクロヘキシル
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン
ＤＣＣ                  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                  ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）
ＤＩＣ                  １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＡＤ                アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ                アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬              Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ・ペルヨージナン試薬
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ                  １，２−ジメトキシ−エタン
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ                １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ
ｅｑ                    同等物
Ｅｔ                    エチル
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＯＡｔ                １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ                １ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ                Ｎヒドロキシスクシンアミド
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                  リチウムアルミニウム無水物
Ｍｅ                    メチル
ＭｅＩ                  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭＯＭＣｌ              塩化メトキシメチル
ＭＯＭ                  メトキシメチル
ＭＳ                    質量分光法
ＮＭＰ                  Ｎ−メチル‐ピロリジン‐２−オン
ＮＭＲ                  核磁気共鳴法
ＰｙＢＯＰ              ベンゾトリアゾール‐１イル‐オキシトリス‐ピロリジノ‐ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＳＰＨＯＳ              ２−ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＤ                  １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−ｄｅｃ−５−エン
Ｒｐ‐ＨＰＬＣ          逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＢＳ                  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物
ＴＢＴＵ                Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＥＯＣ                ２−トリメチルシリルエチルカルバマート
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ                トリフルオロメタンスルホン無水物
ＴＭＧ                  １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ                  テトラヒドロピラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ＸＰＨＯＳ２            ２−ジシクロヘキシルホスフィノ２’，４’，６’，‐トリイソプロピルビフェニル
【０４３８】
＜本発明の化合物の調製の一般的な例＞
本発明の化合物のための出発物質と中間体は、以下に記載される方法の適用又は順応、それらの明白な化学当量によって、又は、例えば、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８．  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｅ．  Ｍ．  ＣａｒｒｅｉＮ＋Ｒ３  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｉｅｍｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  ２００１−２００８」などの文献に記載されるように、調製されてもよい。試薬と反応オプションの詳細はまた、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒまたはＲｅａｘｙｓなどの商用のコンピュータ検索エンジンを用いた、構造および反応の検索によっても得られる。
【０４３９】
＜実施例１：中間体１２の合成＞
【０４４０】
【化２１４】
2016525508.tif 000219
【０４４１】
メタノール（５０ｍＬ）のチオ尿素（５．０ｇ、６５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヨウ化メチル（４．１ｍＬ、６５．６８ｍｍｏｌ）をＮ２下の室温で滴下で加えた。温度を６５ｏＣに上げ、２時間溶液を撹拌した。反応完了の後に、溶媒を減圧下で濃縮して固形物を得て、黄色の色が消滅するまでＩＰＥ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５ｘ１００ｍＬ）でそれを洗浄した。真空下で化合物を乾燥させて、白色粉体（１３．６ｇ、９５％）として２を産出した。
【０４４２】
飽和した重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２（５．０ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（５．２ｍＬ、２２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温で１時間撹拌した。有機質層を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄した。有機質層を減圧下で濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して３（２．２ｇ、５１．１％）を得た。Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：１９０．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４３】
メタノール（５ｍＬ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、４９．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム溶液（４０ｍＬの水中の４．１７ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を５０°Ｃまで加熱し、２−３時間、撹拌した。温度を室温まで下げ、反応液を一晩撹拌した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、真空で乾燥させ、５（１１．３ｇ、９７％）を得た。Ｍａｓｓ  （ｍ／ｚ）：  １８７  ［Ｍ−Ｌｉ］．
【０４４４】
乾燥したＤＭＦ（８０ｍＬ）中の５（４．０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＨＡＴＵ（７．２５ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。溶液を２時間攪拌した。反応混合物に２−メチルＮ−Ｂｏｃイソチオ尿素（３．６４ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２ｈ間撹拌し、その後、５０℃加熱して一晩維持した。反応の完了の後、反応溶液を室温で冷却した。水（４０ｍＬ）は加えられた。また、溶液は６（３．６ｇ、９１．７％）を提供するためにフィルターされ、乾かされた。Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６０．９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４５】
４−アミノ酪酸（３．４ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を、氷冷されたトリフルオロメタンスルホン酸（１２．６ｍＬ、１４４．２４ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。溶液に、アニソール（３．０ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を滴下で加え、内容物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応の完了の後、混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌して、黄色の固形物を形成した。固形物を濾過し、乾燥させて、９（６．８ｇ、７１．５％）を得た。Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：１９３．９［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４６】
ＴＨＦ／水（比率１：１、７０ｍＬ）中の９（６．８ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、鋼ボンベのＮ２下で１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、５０℃での２４時間の撹拌により６０ＰＳＩで水素付加（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ）した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液を２ＮＫＯＨ（２５ｍＬ）で塩基化（ｂａｓｉｆｉｅｄ）し、トルエン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わされた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、液体として４−（４−メトキシフェニル）ブタノ−１−アミンを得た。液体をＨＢｒ水溶液（２９ｍＬ）中に再度溶かし、３時間９０℃に加熱した。反応の完了の後、ＨＢｒ溶液を減圧下で濃縮し、１０（２．２ｇ、８８．７％）をもたらした。Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０４４７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物中の１０（０．７７８ｇ、２．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を３０分間攪拌した。中間体６（０．７２ｇ、１．９９５  ｍｍｏｌ）を溶液に少しずつ加えて、室温で一晩撹拌した。反応（ＴＬＣによってモニタリングされた）の完了の後、混合物を濃縮して粗製材料（ｃｒｕｄｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して１２（０．４５ｇ、４７．３％）を得た。Ｍａｓｓ  （ｍ／ｚ）：  ４７８．０  ［Ｍ］．
【０４４８】
＜実施例２：中間体１５ａ、１５ｂおよび１５ｃの合成＞
【０４４９】
【化２１５】
2016525508.tif 000220
【０４５０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１３ａ（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下で滴下により加えた。室温で３０分間撹拌された後に、メタン塩化スルフォニル（０．０８  ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。反応完了の後、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、分離した有機質層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させて減圧化で濃縮し、１４ａ（２００ｍｇ、８６．９％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。Ｍａｓｓ  （ｍ／ｚ）：  ５２１  ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５１】
中間体１４ｂの合成：
化合物１４ｂは、化合物１４ａのためにプロトコルに従って、中間体１３ｂから調製された。Ｍａｓｓ  （ｍ／ｚ）：  ６０８．６  ［Ｍ］．
【０４５２】
中間体１４ｃの合成：
化合物１４ｃは、化合物１４ａのためにプロトコルに従って、中間体１３ｃから調製された。Ｍａｓｓ  （ｍ／ｚ）：  ６９６．９  ［Ｍ］．
【０４５３】
中間体１５ａの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１２（０．４ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６７ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物１４ａ（０．２７ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液をＮ２下で２時間攪拌した。反応の完了の後、混合物を濾過し濃縮して粗製物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、ＬＣ−ＭＳによる９７．６％の純度で１５ａ（７５ｍｇ、６．９％）を得た。Ｍａｓｓ：  １２８３．４  ［Ｍ＋Ｈ］．
【０４５４】
中間体１５ｂの合成：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１２（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、および化合物１４ｂ（０．１９ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１５ａのためのプロトコルに従って、化合物１５ｂを調製した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１５ｂ（７０ｍｇ、９．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳによる純度：９７．６％；Ｍａｓｓ：１３７１．５［Ｍ−Ｈ］．
【０４５５】
中間体１５ａの合成：
ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の１２（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、および、化合物１４ｃ（０．２１４ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１５ａのためのプロトコルに従って、化合物１５ｃを調製した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１５ｃ（４０ｍｇ、８．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳによる純度：Ｍａｓｓ：１４６１．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５６】
＜実施例３：化合物１６の合成＞
【０４５７】
【化２１６】
2016525508.tif 000221
【０４５８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物１５ａ（７０ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ （３ ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。反応の完了の後、溶媒を減圧化で濃縮して粗製物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、ＬＣ−ＭＳによる９７．０４％の純度で１６ （２０ ｍｇ、３３．０％）を得た。Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ｖａｌｕｅ： １０４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］．１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ： ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２− ３．９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４ （ｄ， ２Ｈ）．
＜実施例４：化合物１７の合成＞
【０４５９】
【化２１７】
2016525508.tif 000222
【０４６０】
１５ｂ（７０ｍｇ、０．０５１ ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５ ｍＬ）を使用して、化合物１６のためのプロトコルに従って、化合物１７を調製した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＬＣ−ＭＳによる９７．８％の純度で１７（２０ｍｇ、３４．４％）を得た。 Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： １１３１．３ ［Ｍ− Ｈ＋］．１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ：）ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６ （ｓ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８−９．１ （ｄ， ４Ｈ）， ７．７ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， ４Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４−３．６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ８Ｈ）， ２．５５ （ｓ，２Ｈ）， ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．６ （ｓ， ８Ｈ）， １．２ （ｓ，１Ｈ）．
【０４６１】
＜実施例５：化合物１８の合成＞
【０４６２】
【化２１８】
2016525508.tif 000223
【０４６３】
１５ｃ（７５ｍｇ、０．０５１ ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を使用して、化合物１６のためのプロトコルに従って、化合物１８を調製した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＬＣ−ＭＳによる９５．８％の純度で１８（２０ｍｇ、３１．９％）を得た。Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： １２１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］。１ＨＮＭＲ （６００ＭＨｚ： ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６ （ｓ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８−９．１ （ｄ， ４Ｈ）， ７．６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４ （ｂｓ，４Ｈ）， ７．２２−７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， ４Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ ｓ， ６Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２−３．４５ （ｍ， １８Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８ （ｓ， ２Ｈ）， １．４−１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．１５−１．２５ （ｍ， ６Ｈ）．
【０４６４】
＜実施例６：中間体２３の合成＞
【０４６５】
【化２１９】
2016525508.tif 000224
【０４６６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）酪酸（１９）（１．０ｇ、５．１  ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（５７２ｍｇ、５．７  ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で加えた。この溶液にイソ−クロロぎ酸ブチル（８４２ｍｇ、６．２  ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下で加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、メタノール（１．４５  ｍＬ、１０．３  ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル（１５０  ｍＬ）を加え、水およびブライン溶液で抽出した。有機質層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド（２０）（９２０ｍｇ、９３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．９４−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） １９４ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４６７】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド（２０）（２．０  ｇ、１０．３  ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて窒素雰囲気下で。この溶液に、ＬＡＨ（７８２ｍｇ、２０．５  ｍｍｏｌ）を２つの部分に加えて、反応液を室温に暖めて一晩撹拌した。反応の完了の後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨを滴下で加えた。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチル（２００  ｍＬ）で希釈し、その後、水とブラインで洗浄した。混ぜ合わされた有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、４−（４−メトキシフェニル）ブタノ−１−アミン（１０）（１．８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６３−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；Ｍａｓｓ ｍ／ｚ １８０ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４６８】
４−（４−メトキシフェニル）ブタノ−１−アミン（１０）（１．８ｇ、１０．０  ｍｍｏｌ）を丸底フラスコにとった。４８％の水性ＨＢｒ溶液（２０ｍＬ）を、室温で反応液ににゆっくり加えた。加えた後、反応混合物を３時間還流にて攪拌した。反応の完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、その後吸引濾過して（ｓｕｃｔｉｏｎ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、オフホワイト固形物を得て、これを一晩真空下でさらに乾燥して４−（４−アミノブチル）フェノール（２１）（１．４ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５２−１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；Ｍａｓｓ ｍ／ｚ １６６ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４６９】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−（４−アミノブチル）フェノール  ヒドロブロミド（２１）（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１．３８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（９８０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を室温に暖め、一晩撹拌した。その後反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキセン）により精製して、純粋な化合物２２を白色固形物（１．１ｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４６−１．５８ （ｍ， １３Ｈ）， ２．５２−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２６６ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４７０】
窒素雰囲気下で、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２２（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間、還流にて撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキセン）により精製して、純粋な化合物２３（４８０ｍｇ、７２％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４５ （ｂｒ ｓ， １１Ｈ）， ２．６０−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６９−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３５４ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４７１】
＜実施例７：化合物２８の合成＞
【０４７２】
【化２２０】
2016525508.tif 000225
【０４７３】
上記の模式図において使用される試薬と条件：（ｉ） トリエチルアミン、トルエン；（ｉｉ） ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｉｉｉ） Ｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド）（メチルチオ）メチレンカルバマート、ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ（ｉｖ） ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；
【０４７４】
窒素雰囲気下で、無水トルエン（１０ｍＬ）中の２３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と１，４−ジイソシアノブタン（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（８５ｍｇ、０．８４ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間、還流にて撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空で蒸発させて、ＬＣＭＳにより同定される粗製生成物（２５）を得て、そこでは主要なピークがｍ／ｚ  ａｓ  ８４７  （Ｍ＋Ｈ）を示した。化合物を精製なしでさらなる反応に使用した。
【０４７５】
１，４−ジオキサン溶液（５  ｍＬ）中の、４Ｍ  ＨＣｌ中の２５の溶液を３０分間室温で撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、溶媒を真空で蒸発させて、ＬＣＭＳにより同定される粗製化合物（２６）を白色固形物として得て、そこでは主要なピークがｍ／ｚ  ａｓ  ６４７  （Ｍ＋Ｈ）を示した。化合物を精製なしでさらなる反応に使用した。
【０４７６】
無水エタノール中の２６（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）（１０８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１５分間還流にて加熱した。その後、具体例からの中間体６１（１１０ｍｇ、３．０４  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間、還流にて撹拌し、その後、室温まで冷却した。黄色固形物を濾過し、エタノールで洗浄して、化合物２７を得て、これはＬＣＭＳによってｍ／ｚ  １２７１  （Ｍ＋Ｈ）  （主要ピーク）として同定された。化合物を、更に精製することなく次の反応で使用した。
【０４７７】
１，４−ジオキサン溶液（５  ｍＬ）中の、４Ｍ  ＨＣｌ中の２７の溶液を１時間室温で撹拌した。粗製生成物の混合物を、真空下で蒸発させて、水購買におけるアセトニトリルの３０−７０％直線濃度勾配（０．０５％ＴＦＡの修飾された移動相）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、蒸発／凍結乾燥の後に淡黄色固形物として最終化合物（２８）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１−１．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） １０７１ （Ｍ＋Ｈ）； Ａｎａｌ． （Ｃ４６Ｈ６４ＣＬ２Ｎ１６Ｏ１０．Ｈ２Ｏ） Ｃａｌｃｄ． Ｃ ５０．６９， Ｈ ６．１０， Ｎ ２０．５６； Ｆｏｕｎｄ Ｃ ５０．６７， Ｈ ６．０１， Ｎ １９．８２．
【０４７８】
＜実施例８：化合物２９の合成＞
【０４７９】
【化２２１】
2016525508.tif 000226
【０４８０】
化合物２９を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ０．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．３１−１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８−３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １１８８ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４８１】
＜実施例９：化合物３０の合成＞
【０４８２】
【化２２２】
2016525508.tif 000227
【０４８３】
化合物３０を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０−１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７−３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８２−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １１６０ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４８４】
＜実施例１０：化合物３１の合成＞
【０４８５】
【化２２３】
2016525508.tif 000228
【０４８６】
化合物３１を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９−３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １１８０ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４８７】
＜実施例１１：化合物３２の合成＞
【０４８８】
【化２２４】
2016525508.tif 000229
【０４８９】
化合物３２を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．２２−１．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １０９８ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４９０】
＜実施例１２：化合物３７の合成＞
【０４９１】
【化２２５】
2016525508.tif 000230
【０４９２】
０℃にて窒素雰囲気下で、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）フェニル）ブチルカルバマート（３３）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジイソシアノブタン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、温度を室温に上げて、２時間撹拌した。その後、反応溶液を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサン中で結晶化して、ビス−尿素リンカー（３４）を得た。Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ  ８４５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０４９３】
化合物３７を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して、化合物３４から３工程において調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ １０６９ （Ｍ＋Ｈ）．
【０４９４】
＜実施例１３：化合物３８の合成＞
【０４９５】
【化２２６】
2016525508.tif 000231
【０４９６】
化合物３８を、実施例１２において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．４３−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ １１５７ （Ｍ＋Ｈ）； Ａｎａｌ． （Ｃ５０Ｈ７４ＣＬ２Ｎ１８Ｏ１０．２Ｈ２Ｏ） Ｃａｌｃｄ． Ｃ ５０．２９， Ｈ ６．５８， Ｎ ２１．１１； Ｆｏｕｎｄ Ｃ ５０．７２， Ｈ ６．４０， Ｎ ２０．６３．
【０４９７】
＜実施例１４：化合物３９の合成＞
【０４９８】
【化２２７】
2016525508.tif 000232
【０４９９】
化合物３９は例１２における詳述されるような類似した手順を使用するので調製された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０−３．７１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ １３３３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５００】
＜実施例１５：化合物４０の合成＞
【０５０１】
【化２２８】
2016525508.tif 000233
【０５０２】
化合物４０を、実施例１２において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ １０９６ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５０３】
＜実施例１６：化合物４６の合成＞
【０５０４】
【化２２９】
2016525508.tif 000234
【０５０５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のベンジル−４−（４−（２−（２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ブチルカルバマート４１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ジメチル−２，６−ジアミノヘプタンジオアート４２（１９．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応の完了後、ＤＭＦを高真空下で乾燥し、残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄して、ビスーエステル・リンカー４３を得た。Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ  １０４５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０５０６】
化合物２９を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．１９−１．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｂｒｓ， ６Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８−３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９６−４．０９ （５Ｈ）， ６．７４ （ｄ， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｍａｓｓ ｍ／ｚ １２０１ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５０７】
＜実施例１７：化合物４７の合成＞
【０５０８】
【化２３０】
2016525508.tif 000235
【０５０９】
化合物４７は、鹸化工程に続く化合物４６から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．４７−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６−４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ １１７５ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５１０】
＜実施例１８：化合物５０の合成＞
【０５１１】
【化２３１】
2016525508.tif 000236
【０５１２】
塩化アセチル（２３ｍｍｏｌ、１．６８  ｍＬ）  を、密封した反応フラスコ中で、６−ヒドロキシ−２−ナフトニトリル（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）とメタノール（３６  ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）の撹拌された溶液に加えた。反応がＬＣＭＳによって完了した後、揮発成分を減圧下で除去し、エーテルで洗浄して、メチル−６−ヒドロキシ−２−ナフタルイミダート（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄａｔｅ）塩酸塩（４８）（５５０ｍｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ： ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：４．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２７−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．５６ （ｂｒｓ， １Ｈ）；Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ２０２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５１３】
メタノール（５ ｍＬ）中のメチル−６−ヒドロキシ−２−ナフチルイミダート塩酸塩４８（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ｔｒｉｅｎｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。その後反応混合物を３時間、還流にて加熱した。反応の完了の後、溶媒は真空によって取り除かれた。また、中間化合物４９（１５０ｍｇ、５４％）を利用可能にするために、粗製の反応混合物はエーテルとアセトンと共に洗われた。この沈殿物を、メタノール（１０ｍＬ）とメタンスルホン酸（５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に加えた。１時間の撹拌後に、混合物を濃縮し、エーテルおよびアセトンと洗浄して、Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（６−ヒドロキシ−２−ナフチミダミド（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄａｍｉｄｅ））ジメタネスルホナート（ｄｉｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）（４９）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ： ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ８．１ Ｈｚ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）；Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５１４】
４−グアニジノ安息香酸メタンスルフォナート（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、中間体４９（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（４−ジメチルアミノピリジン（６ ｍｇ， ０．０３ ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１４６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥したピリジン（５ ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、アセトンを反応混合物に加え、沈殿物を濾過し、水勾配におけるアセトニトリルの１０−９０％直線濃度勾配（０．０５％ＴＦＡの修飾された移動相）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、蒸発／凍結乾燥の後にオフホワイトの固形物として最終化合物（５０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）；Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ８０９ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５１５】
＜実施例１９：化合物５３の合成＞
【０５１６】
【化２３２】
2016525508.tif 000237
【０５１７】
−１０℃にてアルゴン雰囲気下で、乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（７５６ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄して、表題の中間体５１（４００ｍｇ、３９％）得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ： ＣＤＣｌ３） δ：３．５２−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）；Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ３０１ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５１８】
０℃にて、乾燥したアセトニトリル中のＮ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−クロロアセトアミド）（５１）（２００ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニル酢酸（２０３ｍｇ、１．４３ ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１２時間還流した。粗製生成物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、無色の液体（１５０ｍｇ、４２％）として中間のリンカー５２を得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ： ＣＤＣｌ３） δ ３．４６ （Ｓ， ２Ｈ）， ３．６０−３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５１９】
４−グアニジノ安息香酸メタンスルフォナート（１０３ ｍｇ， ０．３７ ｍｍｏｌ）、リンカー５２ （１００ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１１ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥したピリジン（５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、アセトンを反応混合物に加え、沈殿物を濾過し、水勾配におけるアセトニトリルの１０−９０％直線濃度勾配（０．０５％ＴＦＡの修飾された移動相）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、蒸発／凍結乾燥の後にオフホワイトの固形物として最終化合物（５３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ３．４２−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）； Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ８５５ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５２０】
＜実施例２０：化合物５７の合成＞
【０５２１】
【化２３３】
2016525508.tif 000238
【０５２２】
化合物５４を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。５４の触媒水素化により、アミン中間体５５を得る。化合物５７を、実施例１８において詳述されるような類似の手順を使用して調製し、水勾配におけるアセトニトリルの１０−９０％直線濃度勾配（０．０５％ＴＦＡの修飾された移動相）を使用して分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ４Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６１−３．７１ （ｍ， １３Ｈ）， ３．８１−３．８４ （４Ｈ）， ４．０６−４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）；７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ １１２９ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５２３】
＜実施例２１：化合物６２の合成＞
【０５２４】
【化２３４】
2016525508.tif 000239
【０５２５】
ＤＭＦ（５  ｍＬ）中のｔｅｒｔ−−ブチル−４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ブチルカルバマート５８（１００ｍｇ、０．２５  ｍｍｏｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．５ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）を加え、１２時間室温で撹拌した。生成物の混合物を高真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ヘキセンによって結晶し、リンカー５９を得た。Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ  ８１５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０５２６】
化合物６２を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して、化合物５９から３工程において調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．７１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６２−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； Ｍａｓｓ ｍ／ｚ １０４３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５２７】
＜実施例２２：化合物６３の合成＞
【０５２８】
【化２３５】
2016525508.tif 000240
【０５２９】
化合物６３を、実施例２１において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；Ｍａｓｓ ｍ／ｚ  ９５５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０５３０】
＜実施例２３：化合物６４の合成＞
【０５３１】
【化２３６】
2016525508.tif 000241
【０５３２】
化合物６４を、実施例１２において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．７１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６２−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１−３．７２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １２４５ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５３３】
＜実施例２４：化合物６５の合成＞
【０５３４】
【化２３７】
2016525508.tif 000242
【０５３５】
化合物６５を、実施例７において詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．２９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５９−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １０９９ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５３６】
＜実施例２５：化合物６６の合成＞
【０５３７】
【化２３８】
2016525508.tif 000243
【０５３８】
化合物６６を、本明細書中に詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： １．７２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．６３−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６−３．７１ （ｍ， １４Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ ５９８ （Ｍ＋Ｈ）．
【０５３９】
＜実施例２６：化合物６７の合成＞
【０５４０】
【化２３９】
2016525508.tif 000244
【０５４１】
化合物６７を、本明細書中に詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．５９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １０１１ （Ｍ＋Ｈ）； Ａｎａｌ． （Ｃ４４Ｈ６０ＣＬ２Ｎ１６Ｏ８．４ＣＦ３ＣＯＯＨ） Ｃａｌｃｄ． Ｃ ４２．５４， Ｈ ４．３９， Ｎ １５．５３； Ｆｏｕｎｄ Ｃ ４１．２６， Ｈ ４．７２， Ｎ １４．９２．
【０５４２】
＜実施例２７：化合物６８の合成＞
【０５４３】
【化２４０】
2016525508.tif 000245
【０５４４】
化合物６８を、本明細書中に詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．７１ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １０９９ （Ｍ＋Ｈ）； Ａｎａｌ． （Ｃ４８Ｈ６８ＣＬ２Ｎ１６Ｏ１０．２Ｈ２Ｏ） Ｃａｌｃｄ． Ｃ ５０．４３， Ｈ ６．１６， Ｎ ２１．３８； Ｆｏｕｎｄ Ｃ ５０．１０， Ｈ ６．０６， Ｎ １８．９４．
【０５４５】
＜実施例２８：化合物６９の合成＞
【０５４６】
【化２４１】
2016525508.tif 000246
【０５４７】
化合物６９を、本明細書中に詳述されるような類似の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．５９ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ １０７１ （Ｍ＋Ｈ）； Ａｎａｌ． （Ｃ４６Ｈ６４ＣＬ２Ｎ１６Ｏ１０．２Ｈ２Ｏ） Ｃａｌｃｄ． Ｃ ４９．８６， Ｈ ６．１９， Ｎ ２０．２３； Ｆｏｕｎｄ Ｃ ４９．９１， Ｈ ５．９６， Ｎ １９．９６．
【０５４８】
＜実施例２９：化合物７０−７９の合成＞
【０５４９】
実施例１−２８に記載されているような類似した手順を使用して、以下の化合物を調製し得る。
【０５５０】
【表１−１】
2016525508.tif 000247
【０５５１】
【表１−２】
2016525508.tif 000248
【０５５２】
＜実施例３０：インビボアッセイ＞  嚢胞性線維症（ＣＦ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道を覆う細胞層にわたる粘液の、調節不全のクリアランスである。これらの疾患を処置するための治療戦略は、この粘液クリアランスの欠陥を補正するために、これらのチャネルまたはこれらのチャネルの調節因子を阻害することである。電位差は、嚢胞性線維症患者のための臨床試験のための診断ツールとして臨床で使用されている。これらの標的の小分子阻害剤は、粘膜毛様体クリアランスを増強し、それにより肺機能を改善し、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者における増悪の速度を低下させる。モルモットは、他のげっ歯類とは異なり、人間の肺とほぼ類似している肺の構造を有している。この理由のため、肺機能の齧歯類モデルの観点において、モルモットはしばしば、喘息、ＣＯＰＤおよび呼吸窮迫症候群などの呼吸器疾患のモデルのために選択されるモデルである。
【０５５３】
寒天（３．５％）を、１００℃で水浴中で加熱することにより、ハンクス緩衝塩溶液（ｐＨ７．４、２８０−３０５ｍｏｓｍｋｇ＿ｌ  Ｈ２０）に溶解させた。その後、一端が２０〜６０°の角度で面取りされた３０〜４０センチの長さのポリエチレンチューブに、チューブ内で気泡が形成されていないまたは捕捉されていないのを確かめた寒天を充填した。チューブの面取りされた先端をその後、液体寒天に浸漬し、小さな膨らみをつくった。ハンクス緩衝塩溶液／寒天の架橋で構築される関電極及び基準電極は、１ＭのＫＣｌ中への浸漬によりカロメル半電池に繋がれた。
【０５５４】
気管内投与：モルモットは、気管に直接注入される、試験物（ｔｅｓｔ  ａｒｔｉｃｌｅ）またはビヒクルの単回投与動物は、吸入されるイソフルラン／亜酸化窒素（Ｎ２０）１：１混合物を用いて、短期麻酔下に置かれた（レベル５／最適〜１０秒間；３．５／２５分間）。麻酔のこの適切な深さ（足の反射と瞬目反射（ｐｅｄａｌ  ａｎｄ  ｂｌｉｎｋ  ｒｅｆｌｅｘ）の喪失）にて、試験物、ビヒクルおよび／または陽性対照のいずれかの単回投与は、気管に直接注入された。これは、粘膜の電位差を維持するために、３’、１８ゲージの供給チューブを非常に微細に気管に挿入することによって達成された。モルモットは、時々追加のＯ２によって、すぐに回復させられた。動物は、運動活性、猫背の姿勢、呼吸困難、チアノーゼ、又は手順の間に起こり得る傷みの他の徴候など、有害な行動または臨床徴候を観察した。明らかな毒性があった場合、動物は直ちに安楽死させ、すべての観察が適切に記載されていた。動物がこの治療中に麻酔をかけられる際、、いかなる局所麻酔も必要ではなく、喉頭鏡を使用する必要もなかった。
【０５５５】
外科試料：３時間の後、ＧＰは再び麻酔をかけられ、気管の電位差が測定された。
投薬手術の３０分前から３時間後に、各モルモットは、−５ｍｇ／ｍＬミダゾラムの０．４ミリリットルの用量を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で受け、２５分後に５０ｍｇ／ｋｇケタミン／６．５ｍｇ／ｋｇキシラジンの腹腔内注射を受けた（それぞれ２：１：１で混合された、滅菌注射用蒸留水ＵＳＰ中の１００ｍｇ／ｍＬケタミンと２５ｍｇ／ｍＬキシラジンで予め調製された）。最後の注射（薬物処置のちょうど３時間後）の５分後に、動物を仰臥位に置き、咽頭領域を剃毛した。気管を露出させ、最小限の鈍的切開を使用して、胸骨付近で可視化した。横切開を、胸骨に近い気管の軟骨リングの間に行った。探索電極の傾斜（遠位）端を、喉頭へ向かう方向に向かうように気管内腔に挿入して、自発呼吸がまだ可能であることを穏やかに確認した。基準電極の傾斜端は、喉の筋肉組織と電気的に接触するように気管の近くに配置された。少量のＨＢＳＳが、良好な電気的接触を確実にするためにこの領域に適用された。電位差は、高インピーダンス電圧計（ＩｓｏＭｉｌ）を用いて測定された（検証のための５−０．５ｃｍ増分測定−しかし初期配置の値のみ記録された）。動物は、この手順の直後、まだ０．５ｍＬＥｕｔｈａｓｏｌの心臓内投与で麻酔下にある間に屠殺された。この手順中の任意の時に、動物がチアノーゼに冒されたか、強制呼吸を示す場合には、試験を終了し、直ちに動物を安楽死させた。表１および２に気管の電位差（ＴＰＤ）データを示す。表３および図２に化合物２８対対照の時間的経過評価を示す。
【０５５６】
【表２】
2016525508.tif 000249
【０５５７】
【表２】
2016525508.tif 000250
【０５５８】
【表３】
2016525508.tif 000251
【０５５９】
＜実施例３１：モノマー化合物および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の全身性の曝露の比較＞
気管内の処方後のモノマー化合物ＧＳ−９４１１および二量体化合物２８の、全身性（プラズマ曝露）の比較を行なった（１ｍｇ／ｋｇの単回投与にて）。化合物２８は、２０ｘ低いＣｍａｘ（最大濃度）および５倍低いＡＵＣ（曲線下部の総面積）を示した。人間のフェーズ１臨床試験での吸入の後、ＧＳ−９４１１は気管内・モルモット・モデル（Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２０１３，  ２６  （０），  １−９）においてのように、同様の薬物動態を示した。
＜実施例３２：嚢胞性線維症を有する患者の処置のための吸入による、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または  （ＩＶ）の化合物のフェーズＩ／ＩＩ臨床試験＞
目的：この調査研究の目的は、吸入によって嚢胞性繊維症の患者に与えられた時、本明細書中に示される化合物の肺機能における安全性および効果を評価することである。
【０５６０】
患者：適格な被験体は、１２歳以上の男女である。
【０５６１】
基準：
包含基準：
少なくとも１２歳；
ＴＯＢＩ（トブラマイシンの吸入）による継続的な長期の処置を受けていなければならない。または、治験薬の投与に先立つ４週以内に、ＴＯＢＩを用いる、およびＴＯＢＩ又は他の吸入された抗生物質を用いない、継続的な長期の処置を受けていないこと；
ＣＦおよびその他の要因の、他の特定の診断指標は、最小要件を満たしている必要がある。
【０５６２】
研究設計：これは、嚢胞性線維症の処置のためにの、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の無作為化、安全性／有効性試験（５００または１０００ｍｃｇ、吸入、週３回）である。
【０５６３】
主要評価項目：
１２週間の処置後、ＦＥＶ１における喀痰細菌密度の変化。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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