(57)【要約】  本明細書中に提供されるのは、一般的に例えば改善された安定性を有する注射可能な医薬製剤であり、硫酸モルヒネ又はその水和物を含む医薬製剤、及びこれを生成し使用する方法である。さらに本明細書中に提供されるのは、例えば注射可能なモルヒネ製剤である該製剤を含むキットである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネあるいはその水和物；
（ｂ）塩化ナトリウム；
（ｃ）緩衝剤に対する硫酸モルヒネの約０．４から約１．３のモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨ及び緩衝剤に共役塩基を提供するのに十分な量の緩衝剤を含む緩衝系；
（ｄ）エデト酸二ナトリウムあるいはその水和物；
（ｅ）塩化カルシウムあるいはその水和物；及び
（ｆ）注射のための水、
を１ｍＬにつき含むことを特徴とする、注射可能な医薬製剤。
【請求項２】
（ａ）約４ｍｇから１０ｍｇまでの間の硫酸モルヒネあるいはその水和物；及び
（ｃ）緩衝剤に対する約０．４から約０．８の硫酸モルヒネのモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量の緩衝剤；
を含むことを特徴とする、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
緩衝剤が抗酸化特性を有することを特徴とする、請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】
緩衝系がクエン酸一水和物とクエン酸ナトリウム二水和物を含むことを特徴とする、請求項１−３のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項５】
製剤は少なくとも１４日間８０℃で安定していることを特徴とする、請求項１−４のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項６】
製剤は少なくとも３か月間４０℃／７５％  ＲＨで安定していることを特徴とする、請求項１−４のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項７】
製剤は少なくとも１２か月間２５℃／６０％  ＲＨで安定していることを特徴とする、請求項１−４のいずれか１つの記載の製剤。
【請求項８】
（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネ五水和物；
（ｂ）約７ｍｇから約９ｍｇまでの塩化ナトリウム；
（ｃ）約２ｍｇから約４ｍｇまでのクエン酸ナトリウム二水和物；
（ｄ）約０．７ｍｇから約１．２ｍｇのクエン酸一水和物；
（ｅ）約０．１ｍｇから約０．１５ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｆ）約０．０４ｍｇから約０．０６ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び
（ｇ）注射のための水、
を１ｍＬにつき含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項９】
（ａ）約２ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；
（ｂ）約８．４ｍｇの塩化ナトリウム；
（ｃ）約２．３ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；
（ｄ）約０．７４ｍｇのクエン酸一水和物；
（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び
（ｇ）注射のための水、
を含むことを特徴とする、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
（ａ）約４ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；
（ｂ）約８．４ｍｇの塩化ナトリウム；
（ｃ）約２．３ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；
（ｄ）約０．７４ｍｇのクエン酸一水和物；
（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び
（ｇ）注射のための水、
を含むことを特徴とする、請求項８記載の製剤。
【請求項１１】
（ａ）約５ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；
（ｂ）約７．５ｍｇの塩化ナトリウム；
（ｃ）約３．４５ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；
（ｄ）約１．１１ｍｇのクエン酸一水和物；
（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び
（ｇ）注射のための水、
を含むことを特徴とする、請求項８記載の製剤。
【請求項１２】
（ａ）約８ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；
（ｂ）約７．５ｍｇの塩化ナトリウム；
（ｃ）約３．４５ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；
（ｄ）約１．１１ｍｇのクエン酸一水和物；
（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び
（ｇ）注射のための水、
を含むことを特徴とする、請求項８記載の製剤。
【請求項１３】
（ａ）約１０ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；
（ｂ）約７．５ｍｇの塩化ナトリウム；
（ｃ）約３．４５ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；
（ｄ）約１．１１ｍｇのクエン酸一水和物；
（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び
（ｇ）注射のための水、
を含むことを特徴とする、請求項８記載の製剤。
【請求項１４】
製剤はガラス又はプラスチック容器に保存されることを特徴とする、請求項１−１３のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項１５】
ガラス又はプラスチック容器は予め充填されたシリンジあるいはバイアルであることを特徴とする、請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
製剤は酸素の透過性を低くし、脱酸素剤をさらに含む第２の包装容器に保存されている、ガラス容器に保存されることを特徴とする、請求項１−１３のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項１７】
製剤は少なくとも６か月間４０℃／７５％  ＲＨで安定していることを特徴とする、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
製剤は、少なくとも２４か月間２５℃／６０％のＲＨで安定していることを特徴とする、請求項１６記載の製剤。
【請求項１９】
（ａ）請求項８のモルヒネ製剤を含む、予め充填されたシリンジ；及び
（ｂ）酸素の透過性を低くし、脱酸素剤をさらに含む第２の包装容器、を含むキット。
【請求項２０】
（ａ）モルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物；
（ｂ）等張剤；
（ｃ）抗酸化特性を有する緩衝剤；
（ｄ）キレート剤；
（ｅ）キレート剤への補体；及び
（ｆ）水、
を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２１】
モルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物は、無水モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、クエン酸モルヒネ、酢酸モルヒネ、モルヒネメトブロマイド、臭化水素酸モルヒネ、モルヒネヨウ化水素、モルヒネ乳酸塩およびモルヒネ重酒石酸塩から選択されることを特徴とする、請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
モルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物は、硫酸モルヒネ五水和物あるいは塩酸モルヒネから選択されることを特徴とする、請求項２０記載の製剤。
【請求項２３】
等張剤は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、ラクトース、マンニトール、グルコース、グリセリン、デキストラン、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ  Ｒ、食塩水、ハルトマン液、およびその混合物並びにその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項２０−２２のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２４】
等張剤は塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項２０−２３のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２５】
緩衝剤はジカルボン酸又はトリカルボン酸であることを特徴とする、請求項２０−２４のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２６】
緩衝剤はクエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリメシン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸又は酒石酸、あるいはその水和物であることを特徴とする、請求項２０−２５のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２７】
緩衝剤はクエン酸であることを特徴とする、請求項２０−２６のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２８】
製剤は緩衝剤に対する共役塩基をさらに含むことを特徴とする、請求項２０−２７のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項２９】
緩衝剤は、緩衝剤に対する約０．４から約１．３までのモルヒネのモル比を提供する量であることを特徴とする、請求項２０−２８のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３０】
緩衝剤は、緩衝剤に対する約０．４から約０．８までのモルヒネのモル比を提供する量であることを特徴とする、請求項２０−２９のいずれか１つの記載の製剤。
【請求項３１】
緩衝剤は、無水クエン酸とその水和物、及び無水のクエン酸ナトリウムとその水和物を含む緩衝剤を形成することを特徴とする、請求項２０−３０のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３２】
緩衝剤は、製剤に約２．５から約６．５までのｐＨを提供するのに十分な量で存在することを特徴とする、請求項２０−３１のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３３】
緩衝剤は、製剤に約４．５から約５．５までのｐＨを提供するのに十分な量で存在することを特徴とする、請求項２０−３２のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３４】
緩衝剤は、製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量で存在することを特徴とする、請求項２０−３３のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３５】
キレート剤はエデト酸、エチレングリコール四酢酸、エチレンジアミン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、Ｎ−（ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、アミノ三酢酸、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプロール、１，２−ビス（ｏ−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、及びそれらの塩並びにそれらの水和物から選択されることを特徴とする、請求項２０−３４のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３６】
キレート剤はエデト酸であることを特徴とする、請求項２０−３５のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３７】
キレート剤への補体はカルシウム塩であることを特徴とする、請求項２０−３６のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３８】
キレート剤への補体は塩化カルシウム二水和物であることを特徴とする、請求項２０−３７のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項３９】
製剤は、約２ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物の単位用量を提供することを特徴とする、請求項２０−３８のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項４０】
（ａ）約２ｍｇから約１５ｍｇまでの硫酸モルヒネ五水和物；
（ｂ）等張剤；
（ｃ）緩衝剤に対する約０．４〜約１．３までの硫酸モルヒネのモル比を供給し、製剤に約５のｐＨを供給するのに十分な量の緩衝剤；
（ｄ）キレート剤；
（ｅ）キレート剤への補体；及び
（ｆ）水、
を１ｍＬにつき含むことを特徴とする、請求項２０−３９のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項４１】
製剤は、少なくとも１４日間８０℃で安定していることを特徴とする、請求項２０−４０のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項４２】
製剤は、少なくとも３ヵ月間４０℃／７５％  ＲＨで安定していることを特徴とする、請求項２０−４０のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項４３】
製剤は、少なくとも１２ヵ月間２５℃／６０％  ＲＨで安定していることを特徴とする、請求項２０−４０のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項４４】
製剤は、酸素への透過性を低くし脱酸素剤をさらに含む第２の容器に保存される、ガラス又はプラスチック容器に保存されることを特徴とする、請求項２０−４０のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項４５】
製剤は、少なくとも６か月間４０℃／７５％  ＲＨで安定していることを特徴とする、請求項４４記載の製剤。
【請求項４６】
製剤は、少なくとも２４か月間２５℃／６０％  ＲＨで安定していることを特徴とする、請求項４４記載の製剤。
【請求項４７】
（ａ）請求項２０−４０のいずれか１つに記載の製剤を含む、予め充填されたシリンジ；及び
（ｂ）酸素の透過性を低くし、脱酸素剤をさらに含む第２の包装容器、を含むキット。
【請求項４８】
被験体における疼痛を低減させる方法であって、該方法は、
（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネあるいはその水和物；
（ｂ）塩化ナトリウム；
（ｃ）緩衝剤に対する約０．４から約１．３までの硫酸モルヒネのモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量の緩衝剤；
（ｄ）エデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｅ）塩化カルシウム二水和物；及び
（ｆ）注射のための水、
を１ｍＬにつき含む注射可能な医薬製剤を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
エデト酸二ナトリウム二水和物を含む注射可能なモルヒネ医薬製剤の副作用を低減させる方法であって、該方法は、
（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネあるいはその水和物；
（ｂ）塩化ナトリウム；
（ｃ）緩衝剤に対する約０．４から約１．３までの硫酸モルヒネのモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量の緩衝剤；
（ｄ）エデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｅ）塩化カルシウム二水和物；及び
（ｆ）注射のための水、
を１ｍＬにつき含む注射可能なモルヒネ医薬製剤に塩化カルシウム二水和物を追加する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１３年３月１４日に出願した米国特許出願第６１／７８５，２１８号の利益を主張し、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モルヒネは、中程度から重度の疼痛を処置するために広く使用される麻酔性の鎮痛剤である。モルヒネは主にμ−オピオイド受容体の、及び中枢神経系のκ−またδ−オピオイド受容体のアゴニストとしての機能を果たすと一般的に考えられている。これらの受容体の１つ以上に作用することによって、モルヒネは疼痛知覚において受容体を媒介とした中枢作用の結果として鎮痛と麻酔をもたらし得る。鎮痛と麻酔に加えて、モルヒネは、情緒の変動、高揚感及び／又はリラクゼーション気分、不快気分、傾眠状態、減少した胃腸運動、呼吸抑制、悪心、嘔吐並びに内分泌腺および自律神経系の変質を含む広く多様な結果を提供し得る。
【０００３】
モルヒネは様々な臨床的効能を期待して使用されてきた。そのような効能のいくつかの例は、例えば癌又は術後手術による急性的及び慢性的疼痛の処置の鎮痛、手術中の麻酔、及び急性肺水腫を患っている間の不安（ａｎｘｉｅｔｙ）を和らげることを含む。モルヒネの投与のためにいくつかの送達経路が利用された。これらの経路は経口、直腸、非経口（注射可能）および頬側（ｂｕｃｃａｌ）の投与を含む。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書で提供されるのは、硫酸モルヒネあるいはその水和物を含む例えば注射可能な医薬製剤のような医薬製剤、その製造方法及び使用方法、並びに例えば注射可能なモルヒネ製剤のような製剤を含むキットである。
【０００５】
１つの態様では、本明細書には以下を含む、例えば注射可能な医薬製剤のような医薬製剤が提供される：（ａ）モルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物；（ｂ）等張剤；（ｃ）抗酸化特性を有する緩衝剤；（ｄ）キレート剤；（ｅ）キレート剤への補体；及び（ｆ）水。
【０００６】
製剤の１つの態様では、モルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物は、無水モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、クエン酸モルヒネ、酢酸モルヒネ、モルヒネメトブロマイド、臭化水素酸モルヒネ、モルヒネヨウ化水素、モルヒネ乳酸塩およびモルヒネ酒石酸水素塩から選択される。別の実施形態では、モルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物は、硫酸モルヒネ五水和物あるいは塩酸モルヒネから選択される。
【０００７】
別の実施形態では、等張剤は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、ラクトース、マンニトール、グルコース、グリセリン、デキストラン、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ  Ｒ、食塩水、ハルトマン液、およびその混合物並びにその組み合わせから選択される。別の実施形態では、等張剤は塩化ナトリウムである。
【０００８】
別の実施形態では、緩衝剤はジカルボン酸又はトリカルボン酸である。別の実施形態では、緩衝剤はクエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリメシン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸又は酒石酸、あるいはその水和物である。別の実施形態では、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態では、製剤は、緩衝剤に対する共役塩基をさらに含む。別の実施形態では、緩衝剤は、緩衝剤に対する約０．４から約１．３までのモルヒネのモル比を提供する量である。別の実施形態では、緩衝剤は、緩衝剤に対する約０．４から約０．８までのモルヒネのモル比を提供する量である。別の実施形態では、緩衝剤は、無水クエン酸とその水和物、及び無水クエン酸ナトリウムとその水和物を含む緩衝剤を形成する。別の実施形態では、緩衝剤は、製剤に約２．５から約６．５までのｐＨを提供するのに十分な量で存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、製剤に約４．５から約５．５までのｐＨを提供するのに十分な量で存在する。別の実施形態では、緩衝剤は、製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量で存在する。
【０００９】
別の実施形態では、キレート剤はエデト酸、エチレングリコール四酢酸、エチレンジアミン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、Ｎ−（ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、アミノ三酢酸、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸、ジメルカプトコハク酸、ジメルカプロール、１，２−ビス（ｏ−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、及びそれらの塩並びにそれらの水和物から選択される。別の実施形態では、キレート剤はエデト酸である。別の実施形態では、キレート剤への補体はカルシウム塩である。別の実施形態では、キレート剤への補体は塩化カルシウム二水和物である。
【００１０】
別の実施形態では、製剤は、約２ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬのモルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物の単位用量を提供する。別の実施形態では、製剤は、約２ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ、又はその塩、あるいはその水和物の単位用量を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、本明細書に提供される製剤は１ｍＬにつき（ａ）約２ｍｇから約１５ｍｇまでの硫酸モルヒネ五水和物；（ｂ）等張剤；（ｃ）緩衝剤に対する約０．４〜約１．３までの硫酸モルヒネのモル比を供給し、製剤に約５のｐＨを供給するのに十分な量の緩衝剤；（ｄ）キレート剤；（ｅ）キレート剤への補体；及び（ｆ）水、を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも１４日間８０℃で安定している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも３ヵ月間４０℃／７５％  ＲＨで安定している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも１２ヵ月間２５℃／６０％  ＲＨで安定している。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、酸素への透過性を低くし脱酸素剤をさらに含む第２の容器に保存される、ガラス又はプラスチック容器に保存される。特定の例では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも６か月間４０℃／７５％  ＲＨで安定している。特定の例では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも２４か月間２５℃／６０％  ＲＨで安定している。
【００１４】
さらに、本明細書に提供されるのは、１ｍＬにつき以下を含む注射可能な製剤である：（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネあるいはその水和物；（ｂ）塩化ナトリウム；（ｃ）緩衝剤に対する硫酸モルヒネの約０．４から約１．３までのモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨ及び緩衝剤に共役塩基を提供するのに十分な量の緩衝剤；（ｄ）エデト酸二ナトリウムあるいはその水和物；（ｅ）塩化カルシウムあるいはその水和物；及び（ｆ）注射のための水。
【００１５】
ある実施形態では、製剤は１ｍＬにつき以下を含む：（ａ）約４ｍｇから１０ｍｇまでの間の硫酸モルヒネあるいはその水和物；（ｂ）塩化ナトリウム；（ｃ）緩衝剤に対する約０．４から約０．８までの硫酸モルヒネのモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量の緩衝剤；（ｄ）エデト酸二ナトリウムあるいはその水和物；（ｅ）塩化カルシウムあるいはその水和物；及び（ｆ）注射のための水。
【００１６】
製剤の１つの実施形態では、緩衝剤は抗酸化剤でもある。製剤の別の実施形態では、緩衝剤は、クエン酸一水和物とクエン酸ナトリウム二水和物を含むバッファーを形成する。
【００１７】
別の実施形態では、製剤は少なくとも１４日間８０℃で安定している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも３か月間４０℃／７５％  ＲＨで安定している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも１２か月間２５℃／６０％  ＲＨで安定している。
【００１８】
別の態様では、本明細書に提供されるのは１ｍＬにつき以下を含む、例えば注射可能な医薬製剤のような医薬製剤である：（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネ五水和物；（ｂ）約７ｍｇから約９ｍｇまでの塩化ナトリウム；（ｃ）約２ｍｇから約４ｍｇまでのクエン酸ナトリウム二水和物；（ｄ）約０．７ｍｇから約１．２ｍｇのクエン酸一水和物；（ｅ）約０．１ｍｇから約０．１５ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；（ｆ）約０．０４ｍｇから約０．０６ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び（ｇ）注射のための水。
【００１９】
１つの実施形態では、製剤は１ｍＬ当たり以下を含む：（ａ）約２ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；（ｂ）約８．４ｍｇの塩化ナトリウム；（ｃ）約２．３ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；（ｄ）約０．７４ｍｇのクエン酸一水和物；（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び（ｇ）注射のための水。
【００２０】
別の実施形態では、製剤は１ｍＬあたり以下を含む：（ａ）約４ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；（ｂ）約８．４ｍｇの塩化ナトリウム；（ｃ）約２．３ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；（ｄ）約０．７４ｍｇのクエン酸一水和物；（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び（ｇ）注射のための水。
【００２１】
別の実施形態では、製剤は１ｍＬあたり以下を含む：（ａ）約５ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；（ｂ）約７．５ｍｇの塩化ナトリウム；（ｃ）約３．４５ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；（ｄ）約１．１１ｍｇのクエン酸一水化物；（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び（ｇ）注射のための水。
【００２２】
別の実施形態では、製剤は１ｍＬ当たり以下を含む：（ａ）約８ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；（ｂ）約７．５ｍｇの塩化ナトリウム；（ｃ）約３．４５ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；（ｄ）約１．１１ｍｇのクエン酸一水和物；（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び（ｇ）注射のための水。
【００２３】
別の実施形態では、製剤は１ｍＬあたり以下を含む：（ａ）約１０ｍｇの硫酸モルヒネ五水和物；（ｂ）約７．５ｍｇの塩化ナトリウム；（ｃ）約３．４５ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物；（ｄ）約１．１１ｍｇのクエン酸一水和物；（ｅ）約０．１１１ｍｇのエデト酸二ナトリウム二水和物；（ｆ）約０．０５３ｍｇの塩化カルシウム二水和物；及び（ｇ）注射のための水。
【００２４】
様々な実施形態では、製剤はガラス又はプラスチック容器に保存される。様々な他の実施形態では、ガラス又はプラスチック容器は予め充填されたシリンジあるいはバイアルである。様々な他の実施形態では、製剤は酸素の透過性を低くし、脱酸素剤をさらに含む第２の容器に保存されている、ガラス容器に保存される。特定の例では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも６か月間４０℃／７５％  ＲＨで安定している。特定の例では、本明細書に提供される製剤は、少なくとも２４か月間２５℃／６０％のＲＨで安定している。
【００２５】
別の態様では、本明細書に提供されるのは被験体の疼痛を低減する方法であって、該方法は例えば注射可能な製剤のようなモルヒネ医薬製剤を被験体に投与する工程を含み、該医薬製剤は１ｍＬにつき以下を含む：（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネまたはその水和物；（ｂ）塩化ナトリウム；（ｃ）緩衝剤に対する約０．４から約１．３までの硫酸モルヒネのモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量の緩衝剤；（ｄ）エデト酸二ナトリウム二水和物；（ｅ）塩化カルシウム二水和物；及び（ｆ）水。
【００２６】
別の態様では、本明細書に提供されるのはエデト酸二ナトリウム二水和物を含む注射可能なモルヒネ医薬製剤の副作用を減らす方法であって、該方法はモルヒネ医薬製剤への塩化カルシウム二水和物の追加を含み、該製剤は１ｍＬにつき以下を含む：（ａ）約２ｍｇから約１０ｍｇまでの硫酸モルヒネあるいはその水和物；（ｂ）塩化ナトリウム；（ｃ）緩衝剤に対する約０．４から約１．３までの硫酸モルヒネのモル比を提供し、且つ製剤に約５のｐＨを提供するのに十分な量の緩衝剤；（ｄ）エデト酸二ナトリウム二水和物；（ｅ）塩化カルシウム二水和物；及び（ｆ）水。
【００２７】
別の態様の中では、本明細書に提供されるのは、（ａ）本明細書中に記載されたモルヒネ製剤を含む、予め充填されたシリンジ；及び（ｂ）酸素の透過性を低くし、脱酸素剤をさらに含む第２の容器、を含むキットである。
【００２８】
＜引用による組み込み＞
本明細書中で示された全ての出版物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれの出版物、特許及び特許出願が引用によって取り込まれるように具体的に且つ個別に示されたのと同じ程度に、引用によって本明細書中に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
発明の新しい特徴は、特許請求の範囲において具体的に説明されている。本発明の特徴と利点についてのよりよい理解は、本発明の原理が利用されている実施形態を説明する以下の詳細な説明及び付随する図面を参照することによって得られる：
【図１】図１：８０℃６日間の保存条件での、不活性（窒素）条件又は空気条件下で調製したｐＨ２．５、４．０、５．０あるいは６．５である１０ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ溶液についての、ＵＰＬＣによる総不純物の結果。
【図２】図２：促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）で４週間保存され、不活性（窒素）条件又は空気条件下で調製したｐＨ２．５、４．０、５．０あるいは６．５である１０ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ溶液についての、ＵＰＬＣによる総不純物の結果。
【図３】図３：８０℃６日間の保存条件で、不活性（窒素）条件又は空気条件下で調製したｐＨ２．５、４．０、５．０あるいは６．５である１０ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ溶液についての、ＵＰＬＣによるモルヒネ含有量の結果。
【図４】図４：異なるプロセス配置［酸素：Ｎ２（完全に不活性）、ＳｅｍｉＮ２（部分的に不活性）、空気（非不活性）及び最終滅菌：Ａ（オートクレーブした）、ＮｏｎＡ（オートクレーブしていない）］において、促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）で６か月保存された２ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ／ＮａＣｌ製剤用のＵＰＬＣによる総不純物の結果。
【図５】図５：６か月間促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で保存された、完全に不活性化された及びオートクレーブ滅菌された、２、５および１０ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ／ＮａＣｌ製剤、ＵＰＬＣによって測定されたプソイドモルフィン（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）含有量。
【図６】図６：６か月間促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で保存された、完全に不活性化された及びオートクレーブ滅菌された、硫酸モルヒネ／ＮａＣｌ製剤２、５および１０ｍｇ／ｍＬの、ＵＰＬＣによって測定された相対保持時間０．１６の未知の不純物の含有量。
【図７】図７：８０℃で１４日間保存された、完全に不活性化された及びオートクレーブされていない、実施例３に記載されているような様々な２ｍｇ／ｍＬ硫酸モルヒネ／ＮａＣｌ製剤の、ＵＰＬＣによって測定されたプソイドモルフィン含有量。
【図８】図８：８０℃で１４日間保存された、完全に不活性化された及びオートクレーブされていない、実施例３に記載されているような様々な２ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ溶液についての、ＵＰＬＣによる総不純物の結果。
【図９】図９：８０℃で１４日間保存された、完全に不活性化された及びオートクレーブされていない、２つの２ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ製剤（＋キレート剤及びｐＨ調整した；＋キレート剤及び＋緩衝系）の比較−ｐＨアッセイ。
【図１０】図１０：促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）で６か月間保存された実施例４からの２ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ製剤の、ＵＰＬＣによって測定されたプソイドモルフィン含有量。
【図１１】図１１：（ａ）小袋（ｓａｃｈｅｔ）、（ｂ）蓋、（ｃ）筒及び（ｄ）第一の包装に配置された、酸素吸収剤を有する、模範的な包装システムの実施形態の概要。
【図１２】図１２：模範的なシリンジ及び第二の包装の実施形態の図であって、第二の包装はシリンジの円筒を受けるための第一区画、及びシリンジの円筒とは別体であって、シリンジの円筒から切り離され分離したプランジャロッドを受けるための第二区画を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
＜注射可能な投与のためのモルヒネ製剤＞
本明細書に提供されるのは、注射可能な投与のための安定したモルヒネ製剤である。本明細書に記載されているこれらのモルヒネ製剤は、麻酔と同様に疼痛の処置と制御に有効である。組成物は、増加した安定性、低減した副作用及び特定の包装への相補性の点でモルヒネの従来の製剤よりも有利である。
【００３１】
ガラス又はプラスチック容器で保存された場合、本明細書に記載された注射可能なモルヒネ製剤は、長期間にわたって（少なくとも２年間）安定している。本明細書に提供される製剤の特徴は、適切な保存条件下で総不純物量が少ないことである（例えば、保存可能期間にわたって総不純物量が硫酸モルヒネアッセイの１．５％ｗ／ｗ以下、又は総不純物量が硫酸モルヒネアッセイの０．５％ｗ／ｗ以下）。特定の実施形態では、酸化による主な分解産物であるプソイドモルフィン量は、保存可能期間中０．２％未満にずっと維持される（つまり硫酸モルヒネ量の０．２％ｗ／ｗ以下）。
【００３２】
本明細書中で使用されるように、「モルヒネ」は以下の構造を有する塩基オピオイドアルカロイド（ｂａｓｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｌｋａｌｏｉｄ）：
【００３３】
【化１】
2016512210.tif 000002
【００３４】
又はその塩、水和物、溶媒和物、誘導体あるいは多形体を指す。
【００３５】
本明細書に記載された製剤に適したモルヒネ形態は、遊離の塩基、有機及び無機塩類、異性体、異性体塩、溶媒和物、多形体、複合体などを含む。モルヒネは、従来からケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）より分離され調製されている。米国特許第１，０４８，７１２号、２７１５６２７号及び６，０５４，５８４は、モルヒネの分離と調製のための典型的な方法を開示している。
【００３６】
無水モルヒネ又は様々なモルヒネの塩あるいは水和物は、例えば塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、モルヒネクエン酸塩、モルヒネメトブロミド、臭化水素酸モルヒネ、モルヒネヨウ化水素酸塩、モルヒネ乳酸塩、モルヒネ重酒石酸塩、モルヒネタンニン酸塩、モルヒネリン酸塩、モルヒネアスコルビン酸塩および酢酸モルヒネが、本明細書中で提供される製剤における使用のために検討される。特定の実施形態では、本明細書中で使用されるモルヒネ又はその塩、あるいはその水和物は、硫酸モルヒネ五水和物又は塩酸モルヒネから選択されるいくつかの実施形態では、本明細書中で使用されるモルヒネ、その塩、又はその水和物は、塩酸モルヒネである。他の実施形態では、本明細書中で使用されるモルヒネ、その塩、又はその水和物は、硫酸モルヒネ五水和物である。硫酸モルヒネ五水和物は以下の構造式を有する：
【００３７】
【化２】
2016512210.tif 000003
【００３８】
いくつかの実施形態では、モルヒネは、約１ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。他のいくつかの実施形態では、モルヒネは、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬあるいは約１５ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。特定の実施形態では、モルヒネは、約２ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。特定の実施形態では、モルヒネは、約１ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。特定の実施形態では、モルヒネは、約４ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。特定の実施形態では、モルヒネは、約５ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。特定の実施形態では、モルヒネは、約８ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。特定の実施形態では、モルヒネは、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。特定の実施形態では、モルヒネは、約１５ｍｇ／ｍＬの濃度でモルヒネ製剤中に存在する。
【００３９】
１つの態様では、上記の特定の特徴を提供するために、本明細書中のモルヒネ製剤は下記成分または賦形剤を含む：等張剤、緩衝系、キレート剤およびキレート剤への補体。これらの構成成分は、既知のモルヒネの市販品と比較した、モルヒネの改善された安定性及び分解の低減を与えた（実施例７参照）。
【００４０】
＜モルヒネ製剤のｐＨ＞
モルヒネの典型的な注射可能な製剤の市販品は、約２．５から６．５までｐＨが多様である。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤は約２．５から６．５までｐＨを有するように検討される。しかしながら驚くべきことに、実施例１において示されるように、モルヒネ製剤の５付近でのｐＨの維持は、モルヒネの増加した安定性を提供し、保存可能期間を改善する。具体的には、ｐＨ５．０のモルヒネ製剤は、他のｐＨ値より保存中の低い総不純物量を示した。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書中で提供されるのは、約４．５から約５．５まで、又は約４．７から約５．２まで、又は約５のｐＨを有するモルヒネの注射可能な製剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤は約５．０のｐＨを有する。他の実施形態では、本明細書中に記載されたモルヒネ製剤は約４．０のｐＨを有し、これは実施例１によるとｐＨ５．０以外の他のｐＨよりも良好な安定性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されたモルヒネ製剤のｐＨは製剤における緩衝系によって得られる。他の実施形態では、希望のｐＨは、酸と塩基（例えばＨＣｌあるいはＨ２ＳＯ４とＮａＯＨ）での調節による製剤の調節によって得られる。
【００４１】
＜等張剤＞
等張化剤、張度調節剤としても知られている等張剤は、注入されたモルヒネ製剤と生理的環境との張度の適合性を向上する。いくつかの実施形態では、等張剤の付加は、血液浸透圧と類似の、又は等しい浸透圧を提供する。他の実施形態では、等張剤の付加は、約２８０から約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を提供する。等張剤は、限定されないが、電解物及び糖類（例えばデキストロース、ラクトース、マンニトール、グルコース、デキストラン、塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル液、乳酸リンゲル液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ  Ｒ、食塩水、ハルトマン液溶液、およびその混合物並びにその組み合わせ）を含む。特定の実施形態では、等張剤はリンゲル液である。他の実施形態では、等張剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、乳酸ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムから選択される。さらなる実施形態では、等張剤は塩化ナトリウムである。特定の例では、塩化ナトリウムはモルヒネ製剤での約５から約９ｍｇ／ｍＬまで濃度で存在する。特定の例では、塩化ナトリウムはモルヒネ製剤での約７から約９ｍｇ／ｍＬまで濃度で存在する。他の例では、塩化ナトリウムはモルヒネ製剤での約７．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに他の例では、塩化ナトリウムはモルヒネ製剤での約８．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。追加の又は他の等張剤の濃度は、製剤中のモルヒネ及び他の賦形剤によって引き起こされる浸透圧を測定し、血液浸透圧及び／又は約２８０から約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇまでの浸透圧と類似の又は等しい浸透圧を提供するための等張剤によって必要な濃度を算出することによって得られる。
【００４２】
＜緩衝系＞
本明細書中に記載されているモルヒネ製剤中の緩衝系は、製剤の保存可能期間にわたってｐＨを一定に保つと同時に、分解を防ぐために抗酸化特性を提供するために機能する。既存のモルヒネ製剤の中には存在しないこの緩衝系の特徴は、緩衝剤濃度が作用物質であるモルヒネの濃度に関連するということである。そうでなければ、バッファー濃度の増大は、モルヒネ製剤の注射の最中及び／又は後に被験体によって知覚されるような疼痛の増大を引き起こすかもしれない。したがって、いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｍＬ及び約２ｍｇ／ｍＬの間のモルヒネ濃度の範囲において、緩衝剤に対するモルヒネのモル比が約０．４から約１．３までである。他の実施形態では、約１０ｍｇ／ｍＬ及び約４ｍｇ／ｍＬの間のモルヒネ濃度の範囲において、緩衝剤に対するモルヒネのモル比は約０．４から約０．８までである。バッファー比率は正確なｐＨ特性及び製剤の保存可能期間中の溶液の安定性を保証する。
【００４３】
緩衝系は以下の２つの構成要素を含む：緩衝剤としてのジカルボン酸又はトリカルボン酸、及び共役塩基。１以上のカルボン酸基を備えた酸は、多価性カチオンのためのキレート部分として機能し得る。適切な酸は限定されないが、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリメシン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸又は酒石酸を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤はジカルボン酸又はトリカルボン酸及びその共役塩基を含む。他の実施形態では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤は、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリメシン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸あるいは酒石酸から選択される緩衝剤を含む。さらなる実施形態では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤はクエン酸を含む。さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤の緩衝系は、無水又は水和の形態であるクエン酸及びクエン酸ナトリウムを含む。特定の例では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤はクエン酸一水和物とクエン酸ナトリウム二水和物を含む。
【００４４】
緩衝系の２つの構成成分は希望のｐＨを生成するために変更しうる。例えば、ｐＨを低下させるためにクエン酸ナトリウムを減少させる一方、クエン酸を増加させても良く、反対に、希望のｐＨにまでｐＨを上げるためにクエン酸ナトリウムを増加させる一方、クエン酸を減少させてもよい。したがって、両方の構成成分の濃度の調節によって、２．５から６．５までのｐＨ値は得ることができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されたモルヒネ製剤において、緩衝系は約２．５〜約６．５までのｐＨを提供するのに十分な量で製剤中に存在する。他の実施形態では、緩衝系は約５．０のｐＨを提供するのに十分な量で存在する。典型的なバッファー濃度は、実施例４においてより詳細に記載されている。
【００４５】
＜キレート剤＞
キレート剤、あるいは錯化剤又は金属イオン封鎖剤複合体（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）又はキレート金属イオンは、包装容器の中に存在するＺｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｇ２＋などのような金属イオンと複合体を形成することにより、医薬製剤において役立つ。そのような金属イオンの存在は、活性薬物物質の分解に間接的に結びつく酸化反応のような反応を開始しうる。例示的なキレート剤は、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸あるいはエデト酸）及びＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、およびその塩並びにその水和物である。他のキレート剤は限定されないが、以下を含む：エチレンジアミン、ＤＰＴＡ（ペンテト又はジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＨＥＤＴＡ（Ｎ−（ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸）、ＮＴＡ（アミノ三酢酸）、ＤＭＰＳ（２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸）、ＤＭＳＡ（ジメルカプトコハク酸）、ＢＡＬ（ジメルカプロール）、ＢＡＰＴＡ（１、２−ビス（ｏ−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、およびそれらの塩、それらの水和物、ポルフィリンとその他同種のもの。いくつかの実施形態では、キレート剤は無水のＥＤＴＡ又はその塩又はその水和形態である。いくつかの例では、ＥＤＴＡは、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡ三ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム、ＥＤＴＡ二カリウム、ＥＤＴＡ三カリウムなどである。特定の例では、ＥＤＴＡはＥＤＴＡ二ナトリウムである。いくつかの例では、ＥＤＴＡは、モルヒネ製剤において約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの例では、ＥＤＴＡは、モルヒネ製剤において約０．１１１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態では、キレート剤は無水のＥＧＴＡあるいはその塩又は水和形態である。さらなる実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡ／ＥＧＴＡの組み合わせである。
【００４６】
＜キレート剤への補体＞
医薬製剤の包装容器の中にあるキレート金属イオンに加えて、キレート剤は体内の重要なイオンをキレートし得、生理的なプロセスを妨げ得る。例えば、ＥＤＴＡは血清Ｃａ２＋をキレートし、これは血液凝固経路、カルシウム代謝、シグナル伝達を損なわせ得、特定の量では低カルシウム血症を引き起こし得る。本明細書に記載されているモルヒネ製剤中のキレート剤の損傷効果を克服するために、キレート剤への補体がいくつの実施形態において加えられる。キレート剤への補体は、内因性の金属イオンのキレート化を防ぐ、カルシウムのような特定の薬剤である。限定されない例において、塩化カルシウムはＥＤＴＡと相互に作用し、血液由来のＣａ２＋のキレート化を防ぐ。［ＥＤＴＡ―Ｃａ２＋］が［ＥＤＴＡ―Ｆｅ３＋］又は任意の他の重金属より安定性が低いため（ｐＫｄ［ＥＤＴＡ  −Ｃａ２＋］＝１０．７；ｐＫｄ［ＥＤＴＡ  −Ｆｅ３＋］＝１４．３）、他の金属イオンが存在する場合ＥＤＴＡは優先的に他の金属イオンと結合し、カルシウムと置き換える。いくつかの実施形態では、キレート剤補体はカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、キレート剤補体は塩化カルシウムあるいはその水和物である。他の実施形態では、キレート剤補体はグルコン酸カルシウムあるいはその水和物である。さらなる実施形態では、キレート剤補体は塩化カルシウム二水和物である。いくつかの例では、塩化カルシウムは、モルヒネ製剤において約０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の例では、塩化カルシウムは、モルヒネ製剤において約０．０５３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００４７】
＜ビヒクル＞
本明細書に記載されているモルヒネ製剤のための液状ビヒクルは、透明性、毒性、粘性、賦形剤との適合性、化学的不活性、色素欠乏および経済性等の他の品質と同様に注射への適性で選択される。本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の実施形態では、注射用のための水（例えばＵＳＰグレード）は、特定の例において、ビヒクルとして製剤に使用される。他の例では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤のビヒクルは、水と混和性の溶媒を含む。そのような溶媒は、限定されないが、エチルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含む。賦形剤及びモルヒネとの適合性がある追加の既知の溶媒は、実施形態の範囲内で検討される。
【００４８】
＜追加の賦形剤＞
限定されないが、保存剤と粘性剤を含む追加の賦形剤を随意に含むよう、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の範囲に考慮される。本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は保存剤を含まないが、保存剤の追加は活性成分の分解をさらに防ぎ、微生物の増殖をさらに防ぎ及び／又は製剤の保存期間をさらに延ばし得る。保存剤の限定されない例は、ベンジルアルコール、フェノール、安息香酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、パラベン（メチル、エチル、ブチル）、クレゾール、バニリン、クロロブタノール、安息香酸塩、亜硫酸塩、ソルビン酸およびソルビン酸塩を含む。粘性剤は、注射の生理的な部位に対する適合性および／またはイソ粘性を増加させる賦形剤に相当する。例えば、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、血液と適合性のある粘性を提供するために粘性薬剤と処方し得る。典型的な粘性剤はヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キトサン、フカン、分解可能なポリマーを備えた多糖類のコポリマー、ゼラチン、デンプン、セルロース、セルロース誘導体、グリセリンおよびその他同種のものを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は防腐剤を随意に含む。他の実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は粘性剤を随意に含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、経口投与に適していることがさらに考慮される。いくつかの実施形態では、経口投与のためのモルヒネ製剤は、製剤の嗜好性を増強するために追加の賦形剤を含む。限定されないが、甘味剤又は甘味料、風味材料、苦味マスキング剤および着色剤を含む。
【００５０】
甘味料又は甘味剤は、甘味を提供するあらゆる化合物を含む。これは天然及び合成糖類、天然及び人工甘味料、天然抽出物、および対象において甘い感覚を引き起こすあらゆる材料を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は甘味料を含む。糖類は、実例としてグルコース、フルクトース、ショ糖、キシリトール、タガトース、スクラロース、マルチトール、イソマルツロース、Ｉｓｏｍａｌｔ（商標）（水素化したイソマルツロース）、ラクチトール、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール、トレハロース、バクガデキストリン、ポリデキストロースおよびその他同種のものを含む。他の甘味料は、実例としてグリセリン、イヌリン、エリトリトール、マルトール、アセスルファム及びその塩（例えばアセスルファムカリウム）、アリテーム、アスパルテーム、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリン及びその塩（例えばサッカリンナトリウム又はサッカリンカルシウム）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ステビオシド、タウマチン、並びにその同種のものを含む。甘味料は、水素化したデンプン加水分解物、マルチトールシロップ、高フルクトースコーンシロップ等のような粗製品又は精製品の形態で、および例えばＳｗｅｅｔ  Ａｍ（商標）液体（製品コード９１８．００３−−プロピレングリコール、エチルアルコールおよび独占（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）人工フレーバーの組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ社）及びＳｗｅｅｔ  Ａｍ（商標）粉末（製品コード９１８．００５−−マルトデキストリン、ソルビトール、およびフルクトースの組み合わせ、並びに製品コード９１８．０１０−−水、プロピレングリコール、ソルビトール、フルクトースおよび独占天然及び人工フレーバーの組み合わせ、Ｆｌａｖｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ社）、ＰｒｏＳｗｅｅｔ（商標）（１−１０％の独占植物／野菜抽出物と９０−９９％のデキストリンの組み合わせ、Ｖｉｒｉｇｉｎｉａ  Ｄａｒｅ社）、Ｍａｌｔｉｓｗｅｅｔ（商標）（マルチトール溶液、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ社）およびＳｏｒｂｏ（商標）（ソルビトールとソルビトール／キシリトール溶液、ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓ社）、Ｉｎｖｅｒｔｏｓｅ（商標）（高フルクトースコーンシロップ、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ社）並びにＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）無糖シロップ（Ｐａｄｄｏｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）のようなブランド製品を使用し得る。甘味料は、単独にあるいは２以上の組み合わせで使用することができる。異なる甘味料の適切な濃度は、公表された情報、メーカーのデータシートに基づいて及び定期試験によって選択することができる。
【００５１】
別の実施形態では、経口投与のための本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、経口投与のための組成物の味又は芳香を増強するために香料添加剤又は香味料（Ｆｌａｖｏｒａｎｔ）を含む。適切な天然又は合成香料添加剤は標準的な参考書（例えばＦｅｎａｒｏｌｉ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９５））から選択できる。いくつかは合成の材料又はその組み合わせで再現できる適切な天然香味料の限定されない例は、アーモンド、アニス、りんご、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、クロフサスグリ、ブルーベリー、カカオ、カラメル、サクランボ、ニッケイ、チョウジ、コーヒー、コエンドロ、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、フェンネル、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、カンゾウ、ライム、麦芽、マンダリン、糖蜜、ナツメグ、オレンジ、桃、西洋ナシ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、ヒメコウジなどを含む。特に製剤が主として小児のための使用を意図する場合、さらに有用なのは果物香料に基づいて合成された香料添加剤であるトゥッティフルッティ又はバブルガム風味である。現在好ましい香料添加剤はアニス、ニッケイ、カカオ、オレンジ、ペパーミント、サクランボ（特にアメリカサクランボ）、ブドウ、バブルガムおよびバニラを含む。いくつかの実施形態では、経口投与のための本明細書に記載されているモルヒネ製剤はアメリカサクランボ香料添加剤を含む。香料添加剤は、単独にあるいは２以上の組み合わせで使用することができる。
【００５２】
モルヒネは苦味を持つことが知られているので、いくつかの実施形態では、経口投与のための本明細書に記載されているモルヒネ製剤は苦味阻害剤又はマスキング剤を含む。苦味阻害剤又はマスキング剤は、限定されないが、上記のような甘味料又は甘味剤、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、マグネシウム重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムあるいは三ケイ酸マグネシウムのようなアルカリ金属塩、並びにその他同種のものを含む。
【００５３】
さらなる実施形態では、本明細書中に記載されている経口投与のためのモルヒネ製剤は、結果として生じた液体の形態との同一化および／または審美的な目的のための着色料を含む。適切な着色料は、実例としてＦＤ＆Ｃ赤３番、ＦＤ＆Ｃ赤２０番、ＦＤ＆Ｃ赤４０番、ＦＤ＆Ｃ黄色６番、ＦＤ＆Ｃ青２番、Ｄ＆Ｃ緑５番、Ｄ＆Ｃオレンジ５番、カラメル、酸化第二鉄およびその混合物を含む。
【００５４】
＜モルヒネ製剤の調製＞
本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の調製は、任意の既知の製薬方法を含む。１つの実施形態では、記載されているモルヒネ製剤は、液状ビヒクルを含む製剤タンクの中への薬物及び賦形剤の付加によって調製されている。タンクは、液状ビヒクル中への様々な構成成分の溶解を促進するために液状ビヒクルを撹拌する又は混合する。先の成分が溶けた後、薬物と各賦形剤を、タンクに連続して加えることができる。液体製剤は混合された後、微粒子を除去し且つ生物汚染度を低減させるためにさらにろ過し、１つ以上の付加フィルタ（例えば０．２２μｍ）の使用により無菌状態を提供することができる。典型的な調製は実施例４に述べられている。
【００５５】
他の実施例では、記載されているモルヒネ製剤は、乾燥粉末として薬物と様々な賦形剤の直接の混合方法によって最初に調製され、その後続いて液状ビヒクルの中で再構成される。例えば、モルヒネは乾燥ミキサー又は混合機中で他の賦形剤と共に混合される。特定の例では、粉末は混合の前におよび／または後にメッシュスクリーンを通す。乾燥混合は、回転式シェルミキサー（例えばドラム型、立方体型、ダブルコーン及びツインシェルブレンダー）、固定式シェル（リボン）ミキサー、シグマブレードミキサー及び遊星擢型ミキサー、垂直インペラミキサーおよび静止型ミキサーのような従来の大規模な混合装置によって促進される。混合は本明細書に記載されているモルヒネ製剤のパウダー混合物を均一に混合するために行なわれる。これらの実施形態では、混合方法は構成成分をすべて同時に加えて、又は特定の構成成分を最初に組み合わせ、続いて加えられた他の構成成分と混合することができる。
【００５６】
本明細書に記載されているモルヒネ製剤の調製の実施形態では、調製はいくつかの例において、不活性気体を含む環境中で行われる。不活性気体（例えば窒素、アルゴン、ＣＯ２、ヘリウムなど）の使用は、モルヒネと賦形剤の酸素接触を制限する。液状ビヒクルと他の溶液も、液体中の酸素を除去するために不活性気体によって散水される又は泡立たせられる。その後、その溶液は、不活性気体下の第一の容器と、いくつかの実施形態では第二の包装に満たされ密閉される。
【００５７】
＜モルヒネ製剤の安定性＞
本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、周囲又は促進条件を含む様々な保存条件において安定している。本明細書中で用いられる安定性とは、特定の保存期間に従って、製剤のＵＳＰ又は同等の研究論文（具体的には薬物物質のアッセイについて）で定義されているような全ての安定性の基準、及び不純物についてのＩＣＨ  Ｑ３Ｂガイダンスの現在の安定性の基準を満たす製剤を指す。全ての決定的な品質特性は、製剤の保存期間にわたってそれらの許容範囲中におさまる必要がある。モルヒネ製剤を安定させるためには、薬物物質（すなわちモルヒネ）のアッセイは、ＵＳＰおよびＩＣＨ  Ｑ３Ｂガイドラインの通り、［９０．０％−１１０．０％］の範囲内であり、プソイドモルフィン、ヒドロキシモルフィン、ノルフィン−Ｎ−オキシドなどのような全て既知の（すなわち同定された）分解産物は、未知の分解産物と同様に０．２％以下（ＮＭＴ）である必要がある。本明細書に記載されているモルヒネ製剤の安定性は、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ又は任意の他の既知の分析手法によって評価される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間あるいは少なくとも２４か月間周囲条件（例えば２５℃／６０％ＲＨ）において安定している。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月の間周囲条件において安定している。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも２４か月の間周囲条件において安定している。他の実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも９か月間あるいは少なくとも１２か月間中間条件（例えば３０℃／６５％ＲＨ）で安定している。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間中間条件で安定している。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間中間条件で安定している。さらなる実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間あるいは少なくとも６か月間促進条件（例えば４０℃／７５％ＲＨ）で安定している。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも３か月間促進条件で安定している。特定の例では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間促進条件で安定している。さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１０日間、少なくとも１２日間あるいは少なくとも１４日間８０℃の試験条件において安定している。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１４日間８０℃の試験条件において安定している。この段落の安定性の実施形態では、モルヒネ製剤は酸素バリア包装なしで保存される、つまりモルヒネ製剤は窒素下で製造され酸素浸透性の包装容器中に充填される。
【００５９】
本明細書に記載されているモルヒネ製剤が酸素バリア包装に保存される場合、安定性は改善される。本明細書に記載されているモルヒネ製剤が酸素バリア包装で保存されている幾つかの実施形態では、モルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間、少なくとも１５か月間、少なくとも１８か月間あるいは少なくとも２４か月間周囲条件（例えば２５℃／６０％ＲＨ）において安定している。特定の例では、酸素バリア包装に保存されたモルヒネ製剤は、少なくとも２４か月間周囲条件において安定している。本明細書に記載されているモルヒネ製剤が酸素バリア包装で保存されている幾つかの実施形態では、モルヒネ製剤は、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間あるいは少なくとも１２か月間中間条件（例えば３０℃／６５％ＲＨ）で安定している。特定の例では、酸素バリア包装に保存されたモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間中間条件で安定している。本明細書に記載されているモルヒネ製剤が酸素バリア包装で保存されている幾つかの実施形態では、モルヒネ製剤は、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間あるいは少なくとも６か月間促進条件（例えば４０℃／７５％ＲＨ）で安定している。特定の例では、酸素バリア包装に保存されたモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間促進条件で安定している。本明細書に記載されているモルヒネ製剤が酸素バリア包装に保存されているさらにさらなる実施形態では、モルヒネ製剤は、少なくとも１０日間、少なくとも１２日間あるいは少なくとも１４日間８０℃の試験条件において安定している。特定の例では、酸素バリア包装に保存されたモルヒネ製剤は、少なくとも１４日間８０℃の試験条件において安定している。
【００６０】
いくつかの実施形態では、周囲条件（例えば２５℃／６０％ＲＨ）に保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間あるいは少なくとも１２か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。特定の例では、周囲条件で保存された本明細書で記載されたモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。他の実施形態では、中間条件（例えば３０℃／６５％ＲＨ）で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間あるいは少なくとも６か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。特定の例では、中間条件で保存された本明細書で記載されたモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。さらなる実施形態では、促進条件（例えば４０℃／７５％ＲＨ）で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間あるいは少なくとも３か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。特定の例では、促進条件で保存された本明細書で記載されたモルヒネ製剤は、少なくとも３か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。この段落の安定性の実施形態では、モルヒネ製剤は酸素バリア包装なしで保存される、つまりモルヒネ製剤は窒素下で製造され酸素浸透性の包装容器中に充填される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、酸素バリア包装中で周囲条件（例えば２５℃／６０％ＲＨ）で保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間、少なくとも１５か月間、少なくとも１８か月間あるいは少なくとも２４か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で周囲条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも２４か月間の保存で約０．２％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で周囲条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも２４か月間の保存で約０．１％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。他の実施形態では、酸素バリア包装中で中間条件（例えば３０℃／６５％ＲＨ）で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間あるいは少なくとも１０か月間の保存で約０．１％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で中間条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間の保存で約０．１％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。さらなる実施形態では、酸素バリア包装中で促進条件（例えば４０℃／７５％ＲＨ）で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間あるいは少なくとも６か月間の保存で約０．１％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で促進条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間の保存で約０．１％と等しい又はそれ以下のプソイドモルフィン不純物を有する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、周囲条件（例えば２５℃／６０％ＲＨ）に保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間あるいは少なくとも１２か月間の保存で約０．８％と等しい又はそれ以下の、約０．７％と等しい又はそれ以下の、あるいは約０．６％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。特定の例では、周囲条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間の保存で約０．８％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。他の実施形態の中で、中間条件（例えば３０℃／６５％ＲＨ）に保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、あるいは少なくとも６か月間の保存で約０．４％と等しい又はそれ以下の、あるいは約０．３％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。特定の例では、中間条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間の保存で約０．４％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。さらなる実施形態では、促進条件（例えば４０℃／７５％ＲＨ）に保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、あるいは少なくとも３か月間の保存で約０．５％と等しい又はそれ以下の、あるいは約０．４％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。特定の例では、促進条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも３か月間の保存で約０．５％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。この段落の安定性の実施形態では、モルヒネ製剤は酸素バリア包装なしで保存される、すなわちモルヒネ製剤は窒素下で製造され酸素浸透性の包装容器中に充填される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、酸素バリア包装中で周囲条件（例えば２５℃／６０％ＲＨ）で保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間、少なくとも１５か月間、少なくとも１８か月間あるいは少なくとも２４か月間の保存で約１．５％と等しい又はそれ以下の、約１．２％と等しい又はそれ以下の、あるいは約１．０％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で周囲条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも２４か月間の保存で約１．５％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で周囲条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも２４か月間の保存で約１．０％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。他の実施形態では、酸素バリア包装中で中間条件（例えば３０℃／６５％ＲＨ）で保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間あるいは少なくとも１２か月間の保存で約０．５％と等しい又はそれ以下の、あるいは約０．４％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で中間条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも１２か月間の保存で約０．４％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。さらなる実施形態では、酸素バリア包装中で促進条件（例えば４０℃／７５％ＲＨ）で保存された、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、あるいは少なくとも６か月間の保存で約０．５％と等しい又はそれ以下の、約０．３％と等しい又はそれ以下の、あるいは約０．２％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。特定の例では、酸素バリア包装中で促進条件で保存された本明細書で記載されているモルヒネ製剤は、少なくとも６か月間の保存で約０．５％と等しい又はそれ以下の総不純物を有する。
【００６４】
＜方法＞
本明細書中に提供されるのは、１つの態様では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の被験体への投与を含む処置の方法である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は被験体における疼痛を処置、制御又は低減させる。本明細書中で使用されるような疼痛は、急性と慢性的疼痛と同様に中程度から重度の疼痛の両方及びそれらの間を含む。疼痛は、疾患（例えば癌）、損傷あるいは医療手順（例えば外科手術）によって引き起こされる場合がある。疼痛強度は被験体の自己報告、行動又は活動についての観察および／または生理的なデータにより測定することができる。疼痛についての自己報告は、疼痛スケールを介した測定を含む。例えば、単純な疼痛スケールは、０＝疼痛無し、１−３＝日常の活動を阻害し得る軽度の疼痛、４−６＝日常の活動を阻害し得る中程度の疼痛、及び７−１０＝日常の活動を不可能にする重度の疼痛のような値を含み得る。
【００６５】
特定の例では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は被験体における中程度から重度の疼痛を処置、制御又は減少させる。本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は被験体における中程度の疼痛を処置、制御又は低減させる。他の例では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は被験体における重度の疼痛を処置、制御又は低減させる。さらなる例では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は被験体における急性的な又は慢性的な疼痛を処置、制御又は低減させる。
【００６６】
さらなる実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、手術を受ける準備をしている又は手術を受ける被験体における知覚麻痺を誘発する。さらにさらなる実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は急性肺水腫を処置する。
【００６７】
別の態様では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、ＥＤＴＡのようなキレート剤を含む注射可能なモルヒネ医薬製剤の副作用を低減させる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、キレート剤への補体（例えば塩化カルシウム）を含み、キレート剤の影響を低減させる又は弱める。血液凝固、カルシウム代謝、カルシウムシグナル伝達の障害を含むキレート剤の副作用を低減したという点で、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は有利である。さらに、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、低カルシウム血症を有する被験体に適している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたモルヒネ製剤は、低カルシウム血症を有する被験体に投与される。
【００６８】
＜投薬と投与＞
本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の投与は、本明細書中に記載されている用量又は他の用量レベルであり、組成物は医師によって決定され、考慮される。本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の用量と投与に影響し得る要因は、次のものを含む：被験体が以前に摂取したオピオイドの１日あたりの総用量、有効性および特定の性質；被験体のオピオイド耐性の程度；被験体の全身状態と医学的状態；併用投薬；被験体の疼痛のタイプと重症度；及び乱用と中毒についての危険因子と先の病歴。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、１回の投与当たり約０．５ｍｇから約１５ｍｇまで、約１ｍｇから約１２ｍｇまで、又は約２から約１０ｍｇまでのモルヒネの用量で提供される。特定の実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、１回の投与当たり約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇのモルヒネの用量あるいはこれらの間の量で提供される。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、約２ｍｇの１つの投与当たりの用量で提供される。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、約４ｍｇの１つの投与当たりの用量で提供される。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、約５ｍｇの１つの投与当たりの用量で提供される。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、約８ｍｇの１つの投与当たりの用量で提供される。特定の例では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、約１０ｍｇの１つの投与当たりの用量で提供される。
【００７０】
他の実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、１回の投与につき被験体の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇのモルヒネ、１回の投与につき被験体の体重あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．１７ｍｇ／ｋｇのモルヒネ、１回の投与につき被験体の体重あたり約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．１４ｍｇ／ｋｇのモルヒネの量で提供される。
【００７１】
さらなる実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、被験体の疼痛を制御する又は和らげるのに十分な用量で提供される。他の実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、被験体の知覚麻痺を生じさせるのに十分な用量で提供される。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、被験体の急性肺水腫を処置又は制御するのに十分な用量で提供される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤の用量は、１日につき一度投与される。他の実施形態では、用量は１日２回、１日３回、１日４回などで又は医療関係者の判断に従って投与される。本明細書に記載されているモルヒネ製剤の用量は、注射によって静脈内にあるいは筋肉内に投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は静脈内に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は筋肉内に投与される。
【００７３】
モルヒネの長引く投与は中毒または過量服用の可能性があるので、本明細書に記載されているモルヒネ製剤の投与は、特定の期間一時的に停止し得る（すなわち「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬日の期間は、単に例として２日と６か月の間であって、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日及び１８０日を含む。代替的に、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、いくつかの実施形態では、オピオイドの循環プログラムの一部として循環からはずれる。オピオイドの循環において、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の用量は停止され、等鎮痛性用量のもう一つのオピオイドがその代わりに投与される。Ｆｉｎｅ  ＰＧ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ  ２００９；３８（３）：４１８−４２５を参照されたい。循環のために検討される他のオピオイドは、制限されないが、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、サフェンタニルとその他同種のものを含む。
【００７４】
本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、非経口又は経口投与に適している。非経口投与は静脈内、筋肉内、皮下、皮内、脊髄内、関節内などを介した注射を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、注射によって投与される。特定の例では、注射は静脈内である。特定の例では、注射は筋肉内である。特定の例では、注射は皮下である。他の実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、経口溶液として経口で投与される。
【００７５】
＜さらなる組み合わせ＞
本明細書に記載されているモルヒネ製剤による被験体の特定の状態（例えば疼痛）の処置、制御又は低減は、いくつかの実施形態において他の薬剤による追加治療と処置レジメンを包含する。そのような追加の治療と処置レジメンは別の治療（例えば他のオピオイド（例えば「オピオイドの循環」）のような追加の鎮痛剤）を含み得る。代替的に、他の実施形態において、追加治療と処置レジメンは、基礎疾患又は疾病を治療する、あるいは治療におけるモルヒネ製剤からの副作用を低減する又は防ぐために使用される化学療法のような他の薬剤を含む。
【００７６】
＜モルヒネ製剤のための包装＞
＜第一の包装＞
様々なタイプの容器（つまり第一の包装）が本明細書に記載されているモルヒネ製剤の格納に適している。そのような容器の例は、制限されることなく、バイアル、シリンジ、アンプル、ボトル、カートリッジ、カープル、および静脈内バッグ又はポーチを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、バイアル、シリンジ、アンプル、ボトル、カートリッジ、カープルおよびバッグから選択される容器に包装される又は満たされる。
【００７７】
本明細書に記載されているモルヒネ製剤の封入のためのバイアルは、通常中空針が通され、それを介してバイアルへ液体を導入する又はバイアルから液体を除去するエラストマーファスナー（ｃｌｏｓｕｒｅ）で閉じられている開いた口（ｏｐｅｎ  ｍｏｕｔｈ）を一般的に持っている。バイアルは、典型的にＩ型ガラス又はＰＥＴのようなプラスチックで作成されている。そのようなファスナーに適したエラストマーは、例えば加硫エラストマー及びスチレンブロック共重合体熱可塑性エラストマー、並びに天然ゴム、アクリル酸塩−ブタジエンゴム、シス−ポリブタジエン、クロロ又はブロモブチルゴム、塩素化ポリエチレンエラストマー、ポリアルキルエンオキシドポリマー、エチレン酢酸ビニル、フッ素シリコンゴム、ヘキサフルオロプロピレン−ビニリデンフロリド−テトラフロオルエチレン三量体、ブチルゴム、ポリイソブテン、合成イソプレンゴム、シリコーンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、テトラフロオルエチレンプロピレン共重合体、熱可塑性−コポリエステル、熱可塑性プラスチックエラストマー又はその同種のもの、あるいはその組み合わせを含む。
【００７８】
シリンジは、一般に円筒状の筒を含み、ガラスでしばしば作られているが、最近はプラスチック材料（例えば環状オレフィンポリマー、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ））でより最近作られている。（ポリスチレン（ＰＳ）、ポリブチレン・テレフタレート樹脂（ＰＢＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリアミド（ＰＡ）、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）とそれらの組み合わせ）で作られる。そのようなシリンジの筒は、ノズルによって液状内容物を放出するように筒に沿って押し出す（ｕｒｇｅ  ａｌｏｎｇ）ことができるエラストマープランジャで操作される。そのようなプランジャにふさわしいエラストマーは、バイアルファスナーのために上記したのと同じ熱可塑性エラストマーに基づき得る。アンプルは、アンプルの首あるいは頂端を切り離すことにより一般に開けられるタイプの密封したガラスバイアルである。カートリッジとカープルは、薬物供給装置（例えばシリンジあるいは自動注射器）に挿入される専用の容器である。最後に、静脈内バッグ及びポーチは、注入療法または複数回投与に典型的に使用される。バッグとポーチは、気体遮断性である材料から作られる。
【００７９】
より硬質な容器として、ガラスは様々な利点を備えている。ガラスは、湿気と気体浸透に対して浸透性がないと一般に考えられる。材料の代替的な群である環状オレフィンポリマー、ポリプロピレンあるいはポリエチレンテレフタレートは、ガラスと比較して典型的に破損の心配が少なく、且つ良い透明性を示すため、容器に適している。これらの材料は、Ｔｏｐａｓ（商標）ポリマー（Ｔｏｐａｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ＧｍｂＨ製）のような環状オレフィン共重合体及びＣｒｙｓｔａｌ  Ｚｅｎｉｔｈ（商標）ポリマー（Ｄａｉｋｙｏ製）のような環状オレフィンホモポリマーを含む。
【００８０】
モルヒネは光に対して感受性を有するので、第一の包装容器は光バリア性を有するべきである。本明細書中に記載されているモルヒネ製剤用の典型的なガラスあるいはプラスチック容器は琥珀色又は光に対して不透明である。透明な材料で作られた第一の包装は、光に対して不透明な第二の又は第三の包装材料中に配置されるように供給されている場合は適している。
【００８１】
１つの実施形態では、本明細書に記載されているモルヒネ製剤は、シリンジの第一の包装容器に含まれている。本明細書中に記載されている製薬の包装システムで使用される典型的なシリンジは、米国特許第６，１９６，９９８号；第６，２００，６２７号；第６，２１７，５５０；第６，７４３，２１６号；第７，１４１，０４２号；及び第８，０７５，５３５号；米国特許出願第２０１１／０１３０７１７番；及び米国出願第１３／６２２，３９１号であり、これらに記載されている注射器アセンブリに関する開示は引用によってその各々が組込まれる。
【００８２】
＜第二の包装＞
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されている第一の包装容器中のモルヒネ製剤は、第一の包装容器を包む追加の第二の包装の恩恵を受ける。第二の包装は、光と酸素のようなモルヒネを分解し得る要素への追加のバリアを提供する。いくつかの第一の包装容器は、酸素と他の気体の浸透性を有するように設計され得る。例えばシリンジ、カートリッジなどは、例えばエチレンオキシドによる滅菌処理プロセスを可能にするために浸透性の部分（例えばシリンジの先端キャップ及び栓）を有し得る。浸透性材料（即ち気体を通さないことはないプラスチック）から作られるので、第一の包装容器も浸透性であり得る。したがって、気体浸透性の構成要素を有する第一の包装容器は、酸素が包装容器の内部で浸透することを可能にすることにより本明細書のモルヒネ製剤を分解させるかもしれない。実施例５において示されるように、この分解は許容できないレベルに達する場合がある。
【００８３】
したがって、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、第一の包装容器に加えて第二の包装を含む。第二の包装は、第一の包装容器を受け、酸素の進入を防ぐために密閉されるあらゆる包装容器（例えば箱、バッグ、ブリスター、キャニスター、ボトルなど）を含む。第二の包装は、酸素分子に対して非常に低い透過性を持っている材料（例えばエチレンビニルアルコール、アルミニウム、ガラス、ポリアミドなど）から作られる。特定の例では、第二の包装はさらに内側に酸素吸収剤を含む。酸素吸収剤は第二の包装の中にある任意の酸素を吸収するために機能する。酸素吸収剤にふさわしい材料は、鉄、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムのような低分子量有機化合物、および樹脂と触媒を組込む高分子材料を含む。酸素吸収剤は任意のサイズあるいは形であること、第二の包装の一部又は第一の包装容器自体と同様に例えば小袋、ポーチ、キャニスター、裏地（ｌｉｎｉｎｇ）、ステッカーなどが考えられる。様々な第二の包装と酸素吸収剤の配置は図１１に図示される。図１は、酸素吸収剤（２）が小袋として第二の包装（１）の中であってシリンジの第一の包装（３）の下（図１１ａ）に、第二の包装（１）の蓋４（図１１ｂ）及びシリンジの第一の包装の横に配置されたキャニスターとして（図１１ｃ）に配置された第二の包装、及び酸素吸収剤の異なる配置の実施形態を例証する。酸素吸収剤がシリンジの第一の包装に直接置かれる場合である別の実施形態も例証される（図１１ｄ）。酸素吸収剤を用いる典型的な第二の包装は実施例６に詳述される。別の実施形態では、シリンジの第一の包装容器の中の本明細書中に記載されているモルヒネ製剤は、第二の包装容器の内部に配置される。
【００８４】
さらなる実施形態において、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤に適している第二の包装容器は、シリンジ筒を受けるための第一の区画及びシリンジ筒から切り離し分離されるプランジャロッドを受ける第二の区画を含むように提供される。シリンジ筒を第一の区画が受け、プランジャロッドを第二の区画が受けた状態で、プランジャロッドの密封材が第二の区画にシリンジ筒及びプランジャロッドを密封する。この第二の包装容器の配置は、シリンジの縮小された保管空間を可能にする。このように、第二の包装からのプランジャロッド及びシリンジ筒の除去に際して、プランジャロッドは、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の送達のために栓を介してシリンジ筒に速く容易に固定することができる。典型的なシリンジと第二の包装の配置は図１２に図示される。図１２は、第一の区画部分（１０８）が受ける、密封用キャップ（２０）及び使用者の指のためのフランジ（４０）を有する、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤を含むシリンジ筒（３０）、第二の包装（９２）の第二の区画部分（９４）が受けるプランジャロッド（１４）、及び酸素吸収剤（図示せず）で酸素を除去することを可能にする穴（７６）を示す。シリンジ構成要素を有する第二の包装は密封用カバー（１９０）で密封される。この配置に酸素吸収剤があると想像される。本明細書中に記載されているモルヒネ製剤のための追加の第二の包装配置は、シリンジ及び包装アセンブリに関する引用によって組み込まれる米国出願第１３／６２２，３９１で見られる。
【００８５】
＜製品のキット及び物品＞
本明細書に記載されているモルヒネ製剤のための製品のキット及び物品も記載されている。
そのようなキットは、１つ以上の第一の包装容器（例えば上記のようなバイアル、チューブなど）を受けるために仕切られる第二の包装（例えば担体、包装、ブリスター又は包装容器）を含み得、モルヒネ製剤を含む本明細書に記載されている方法で使用される個別の要素の１つを含む。適切な第一の包装容器は例えば、バイアル、シリンジ、アンプル、ボトル、カートリッジ、カープルおよび静脈内（ｉ．ｖ）バッグまたはポーチを含む。包装容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成することができる。
【００８６】
キットは、本明細書中に記載されているモルヒネ製剤の商業的及び使用者の観点から求められる１つ以上の様々な材料（デバイスのような）を各々が有する、典型的には１つ以上の追加の包装容器を含み得る。そのような材料の限定されない例は、バッファー、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；アダプター、汚物受入器および／または使用のための内容及び／又は説明を列挙したラベル、及びモルヒネ製剤とともにある使用のための説明が挿入されている包装を含む。１セットの取扱説明書も典型的に含まれる。
【００８７】
ラベルは第二の包装上又は第二の包装とともに存在し得る。ラベルを形成する文字、数字又は他の文字が包装自体に付けられる、成型される又はエッチングされている場合、ラベルは第二の包装上にあり得、例えば包装の挿入物として第一の包装容器も受ける受入器又は担体においてラベルが存在する場合、ラベルは第二の包装とともに存在する。ラベルは内容物が特定の治療への適用に使用されることになっていることを示すために使用することができる。ラベルは、本明細書に記載されている方法のような、内容物の使用の説明を示すことができる。
【００８８】
＜特定の定義＞
もし他に定義されなかったならば、本明細書中に使用されているすべての技術的及び科学的用語は技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を持っている。本明細書中に記載されているものと類似の又は等価の任意の方法及び材料が、本明細書中に記載されている実施形態の実施又は試験に使用され得るものの、特定の好ましい方法、デバイス及び材料がここに記載される。
【００８９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されているように、単一の形態である「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、明確に他の文脈で示していない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば「賦形剤（ａｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は当業者などに知られていた１つ以上の賦形剤及びその等価物への言及である。
【００９０】
用語「約」は、値を決定するために使用されている装置又は方法による標準のレベルの誤差を含むことを示すために使用される。請求項中の「又は」との用語は、その開示が代替物のみ並びに「及び／又は」を参照する定義を支持するものの、代替物のみを意味すること又は代替物が相互排他的であることが明示的に示しされていない限り「及び／又は」を意味する用語は「含み（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含み（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は無制限の（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）連結動詞である。これらの動詞の任意の形態又は時制、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」なども無制限である。例えば、１つ以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｖｅ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、これらの１つ以上の工程のみを有する方法に限定されず、他の列挙されていない工程にも及ぶ。
【００９１】
「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後記載される構成成分、構造、事象又は状況が生じ得る又は生じ得ないこと、並びにその記載は事象が生じた例及び事象が生じなかった例を含むことを意味する。
【００９２】
本明細書中に使用されるように、「治療用」との用語は、患者の望ましくない疾病又は疾患を処置する、対抗する、向上する、予防する又は改善するために利用された薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、モルヒネのような治療剤は本明細書中に記載されている疼痛の処置および／または向上、逆転、あるいは安定化を対象とする。
【００９３】
治療手段と併せて使用する場合の「投与」は、例えば直接標的組織中に又は標的細胞上に治療剤を投与するように全身に若しくは局所的に投与すること、若しくは治療剤が標的とする組織に確実に影響を与えるように治療剤を患者に投与することを意味する。従って、本明細書において使用されるように、モルヒネ製剤と併せて使用する場合、「投与」という用語は、これに限定されないが、標的組織中又は標的組織上にモルヒネ製剤を提供すること、治療剤が標的組織又は細胞に到達するように例えば注射による投与により全身的に患者にモルヒネ製剤を提供することを含む。組成物を「投与する」ことは、注射投与により、若しくは他の方法単独で又は他の従来技術との組み合わせで達成される。
【００９４】
本明細書中に使用されるような用語「動物」は、限定されないが、ヒト及び野生、家畜及び牧畜のようなヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書中に使用されるように、用語「患者」、「被験体」および「個体」は、本明細書中に記載されているような特定の疾病が生じ得る生体を含むように意図される。例はヒト、猿、雌牛、羊、ヤギ、犬、猫、マウス、ラットおよび遺伝子組み換えの種を含む。好ましい実施形態では、患者は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類又は被験体はヒトである。特定の例では、ヒトは大人である。特定の例では、ヒトは子供である。さらなる例では、ヒトは１２歳未満である。特定の例では、ヒトは老人である。他の例では、ヒトは６０歳以上である。被験体の他の例は、マウス、ラット、犬、猫、ヤギ、羊、豚および雌牛のような実験動物を含む。実験動物は疼痛系に由来する障害のための動物モデルになりえる。患者は、様々な程度の又は病因の形態からの疼痛に苦しむヒトになりえる。
【００９５】
「薬学的に許容可能な」とは担体、希釈剤、あるいは賦形剤が製剤の他の成分と適合性があり、且つ受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００９６】
用語「医薬組成物」又は「医薬製剤」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味するものとする。それによって組成物は、哺乳動物（例えば制限されないがヒト）における特定の、効果的な結果のための検査に適している。技術分野における当業者は、活性成分が技術者の必要に基づく希望の効果的な結果を持っているかどうか判断するのに適切な技術を理解し評価する。
【００９７】
本明細書中に使用されるような「治療上有効な量」あるいは「有効な量」は、研究者、獣医、医師あるいは他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体あるいはヒト中の生物学的又は医学的な反応を誘発する活性化合物又は製薬剤の量を指す。それは、下記の１つ以上を含む：（１）病気を予防する；例えば、疾患、疾病又は障害にかかりやすいが、まだ疾患の病理又は症候を経験あるいは見せていない個体における病気、疾病あるいは障害の予防する、（２）病気を阻害する；例えば、疾患、疾病又は障害の病理又は症候を経験あるいは見せている個体における病気、疾病あるいは障害を阻害する（すなわち病理および／または症候の一層の進行を防ぐ）、及び（３）病気を改善する；例えば、疾患、疾病又は障害の病理又は症候を経験あるいは見せている個体における病気、疾病あるいは障害を改善する（つまり、病理および／または症候を逆転する）。そのため、組成物の「治療上有効な量」あるいは「有効な量」の制限しない例は、疼痛を阻害する、ブロックする、又は逆転するあるいは有効に知覚麻痺を生じさせるために使用されてもよい。
【００９８】
本明細書中で使用されている用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、あるいは「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、いくつかの実施形態において治療的な処置、他の実施形態において予防する（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防する（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置の両方を指し、望まれない生理的な疾病、障害又は疾患を予防する又は遅らせる（低減させる）、あるいは有益な又は望まれる臨床的な結果を目的とする。
本明細書中に記載されている目的のために、有益又は求められる臨床的な結果は、制限されないが、症状の緩和；疾病、障害あるいは疾患の範囲の低減；疾病、障害あるいは疾患の状態の安定化（つまり、悪化しない）；疾病、障害あるいは疾患の発病を遅らせる又は進行を遅らせる；疾病、障害あるいは疾患の状態の改善；及び検知できる又は検出できない緩解（部分的あるいは全体的）、あるいは疾病、障害あるいは疾患の向上又は改善を含む。処置は過度のレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置はさらに、処置を受けない場合予期された生存と比較して長期間の生存を含む。処置の予防的な有益性は、疾病の予防、疾病の進行の遅延、疾病の安定化又は疾病の発生しやすさを低減することを含む。本明細書中で使用されるように、「処置する」「処置された」「処置」あるいは「処置している」ことは、いくつかの実施形態において予防を含む。
【実施例】
【００９９】
＜実施例１：安定性における酸素とｐＨ＞
強制的な分解試験は、１０ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネの注射可能な製剤用の最適ｐＨとその安定性への酸素の影響を決定するために行なわれた。
【０１００】
１０ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ溶液は２つの異なる状態の下で処方された：一方は不活性条件下（窒素）で；他方は空気の下で。各溶液のｐＨは２．５、４．０、５．０あるいは６．５に調節された。その溶液は、光によってモルヒネが二量体化するのを防ぐために１０ｍＬの琥珀色のバイアルに個別に保存された。サンプルセットは、１）８０℃のオーブンで６日間、もう一つのセットは２）４０℃で４週間気候的な部屋に保存された。モルヒネと不純物はＵＰＬＣによって評価された。図１〜３は、ｐＨと酸素安定性試験の結果を図示する。
【０１０１】
図１と２は、不活性条件下で調製されたモルヒネ溶液が、８０℃（図１）と４０℃（図２）で保存された時、より安定していることを示す。図１は、空気下で調製された全てのモルヒネ溶液が、８０℃で６日間保存された時不活性条件下で調製された溶液より高い総不純物量を有することを示す。ｐＨに関して、ｐＨ  ２．５で空気下で調製された溶液は最も高い分解を示し、ｐＨ  ５．０で空気下で調製した溶液によって最低の分解が示された。不活性条件では、ｐＨ  ５．０のモルヒネ溶液は、８０℃でさらに分解の最小量を示した。４０℃で保存した状態（図２）では、空気下で調製されたモルヒネ溶液は不活性条件下で調製された溶液より高い総不純物量を示した。製剤ｐＨが空気及び不活性条件の両方において５．０である場合も、総不純物量は最低だった。
【０１０２】
モルヒネも、８０℃で６日間保存された不活性なモルヒネ溶液一式においてＵＰＬＣを介して分析された。図３は、窒素下では、製剤のモルヒネの量がｐＨ２．５で最も高いことを示す。モルヒネの著しい減少（８０℃６日間で３％）は、ｐＨ６．５で観察され、一定の減少はｐＨ  ５．０とｐＨ  ４．０で観察される。
【０１０３】
結果は、窒素下の溶液の調製が酸化効果を最小限に抑え、増加した分解を防ぐことを示す。結果は、さらにｐＨ５．０がｐＨと酸素安定試験によって最適なものであることも示す。ｐＨ５．０モルヒネ溶液は、総不純物の最小量を示した（図１及び２）。ｐＨ２．５のモルヒネ製剤は８０℃ｐＨ５の場合よりも少ないモルヒネ減少を示した（図３）が、ｐＨ２．５は非常に酸性で、注射部位で疼痛を引き起こす場合があることが知られている。本明細書中に記載されている約５．０の製剤ｐＨは、生理的なｐＨにより近い。従って、ｐＨ５．０の製剤は、生理的なｐＨに近いｐＨを有する（そのためにｐＨ低下（例えば２．５）による注射部位の疼痛を和らげる）素晴らしいバランスを維持し；保存中により低い総不純物量を有し；及びｐＨ４．０及び６．５を有する製剤と比較してより高いモルヒネ含有量（図２）を有する。
【０１０４】
＜実施例２：モルヒネ／ＮａＣｌ製剤の安定性＞
硫酸モルヒネ／ＮａＣｌ製剤の安定性は、２５℃／６５％相対湿度（ＲＨ）のＩＣＨ長期保存条件下で、および４０℃／７５％  ＲＨの６か月間の促進保存条件下で評価された。３つの剤形が試験された：次の表に従った製剤中の２ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬ：
【０１０５】
【表１】
2016512210.tif 000004
【０１０６】
ＮａＣｌは適合性のある浸透圧条件をつくるために定義された量でモルヒネ製剤に加えられた。その製剤はＨＣｌまたはＮａＯＨによってｐＨ５．０に調節され、栓を有する１．２５ｍＬガラスシリンジ（Ｈｙｐａｋ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社））に充填された。窒素混合と充填の影響が評価された：２つのレベルの酸素分圧（完全に不活性化された「Ｎ２」と部分的に不活性化された「ＳｅｍｉＮ２」）は、空気（不活性化されていない「空気」）下の合成及び充填とともに、並んで試験された。蒸気滅菌法の影響も研究された（オートクレーブ滅菌された「Ａ」とオートクレーブ滅菌されなかった「ＮｏｎＡ」）。
【０１０７】
図４は、４０℃／７５％ＲＨで６か月保存した２ｍｇ／ｍＬの濃度での総不純物のレベルを示す。４０℃／７５％ＲＨ（図４）及び２５℃／６０％ＲＨで６か月間保存した後に、及び６０℃と８０℃での補足的な研究で、完全に不活性化された（暗いシンボル）及びオートクレーブ滅菌された製剤（四角形）は、分析の安定性の点から総不純物量及び個別の不純物含有量とｐＨ安定性において最も良い結果を出した。
【０１０８】
不純物も個別に評価された。４０℃／７５％ＲＨでの６か月間の保存では、結果は、主としてプソイドモルフィンと未知の不純物（０．１６の相対保持時間で識別された）の、予期された規格（ＮＭＴ０．２０％）より大きな個々の含有量を示した。完全に不活性化された「Ｎ２」とオートクレーブ滅菌された「Ａ」の配置において３つの濃度である２、５および１０ｍｇ／ｍＬでのプソイドモルフィン不純物の増大は、図５に示される。図６は、完全に不活性化された「Ｎ２」とオートクレーブ滅菌された「Ａ」配置において、３つの濃度である２、５および１０ｍｇ／ｍＬでのＲＲＴ  ０．１６の未知の不純物の増大を示す。これら２つの分解物の製剤は酸化のおよび／または加水分解反応によって促進されると考慮される。
【０１０９】
＜実施例３：様々なモルヒネと賦形剤の製剤の安定性＞
実施例２からの結果は、追加のモルヒネ製剤の検討に結びついた。目的は、前の実施例の詳述に現れたこれらの分解物の形成を防ぐために賦形剤を加えることだった。したがって、強制的な分解研究と促進された安定性の試験は、約５．０のｐＨにすべて調節され、窒素下で調製された、２ｍｇ／ｍＬの硫酸モルヒネ製剤の異なる新しい製剤において行なわれた。様々な製剤は蒸気滅菌法を使用せず、酸化防止剤（メタ重亜硫酸塩）、緩衝系（クエン酸／クエン酸ナトリウム）、およびキレート剤と補体（ＥＤＴＡ／ＣａＣｌ２）を含む。これらの製剤は調製され、栓を有する１．２５ｍＬのガラスシリンジ（Ｈｙｐａｋ（商標）Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）に充填され、４０℃／７５％ＲＨ中に１か月放置され、安定性の評価のために８０℃で１４日間放置された。以下の表は、試験された異なる製剤及び観察された結果を要約したものである。
【０１１０】
【表２】
2016512210.tif 000005
【０１１１】
図７は、上記５つの製剤は、モルヒネ／ＮａＣｌの最初に開発した製剤（ＭＰＨ  ｐｒｅ−ｓｔａｂ  ＃１）と比較して、８０℃で１４日後にプソイドモルフィン不純物のより低い含有量を示した。メタ重亜硫酸塩を有する製剤は、メタ重亜硫酸塩のない製剤と比較して低いプソイドモルフィン不純物を有した。しかしながら、これらの後述の製剤については、プソイドモルフィン不純物のレベルは８０℃で１４日後にわずかに０．０５％しか達していない。対照的に、１４日間の８０℃での保存の後に、メタ重亜硫酸塩を有する３つの製剤の総不純物含有量は、規格限界（１．５％）よりはるかに高く、メタ重亜硫酸塩のない２つの製剤は低いレベルの総不純物レベルを示した（図８）。さらに、既知の酸化防止剤であるメタ重亜硫酸塩を含む製剤は、プソイドモルフィン分解物の低減したレベルを有したが、結果は他の多くの分解物の上昇を示し、これはこのメタ重亜硫酸塩をモルヒネ製剤の安定性を改善するのにふさわしくないものとする。
【０１１２】
２つの非亜硫酸塩製剤は８０℃でｐＨの挙動が検討された。図９によって示されるように、キレート剤／補体を備えた製剤のｐＨ傾向及びｐＨ調節は、１４日の保存期間の間規則的に増加する（＋０．３％）。緩衝系を付加された非亜硫酸塩製剤（ＭＰＨ−２−ＴＡＭ−ＳＳ−ＮｏｎＡ）にはより安定したｐＨ傾向を有した。結果は、緩衝系（例えばクエン酸／クエン酸ナトリウム）とキレート剤／補体（ＥＤＴＡと塩化カルシウム）を備えた製剤は、４０℃／７５％  ＲＨの１か月後の安定性と同様に、８０℃で１４日後では最も安定した製剤だったことを示す。
【０１１３】
蒸気滅菌法の影響も試験された。緩衝系とキレート剤／補体（ＭＰＨ−２−ＴＡＭ−ＳＳノナ）を有する非亜硫酸塩製剤において８０℃で１４日後に、ＲＲＴ  ０．１６における未知の不純物は、オートクレーブ滅菌されていない形態よりオートクレーブ滅菌された形態で大きな割合で増えたことが観察された。したがって、この例における結果は、モルヒネ製剤のオートクレーブ滅菌が安定性に有益ではないことを示唆する。
【０１１４】
＜実施例４：典型的なモルヒネ製剤及びそれらの調製＞
緩衝系とキレート剤／補体を含む様々なモルヒネ製剤は、次の表に従って調製された。
【０１１５】
【表３】
2016512210.tif 000006
【０１１６】
製造工程は窒素下で行なわれた。上記の典型的なモルヒネ製剤の１つのバッチを製造のために、モルヒネ、クエン酸、ＥＤＴＡ、塩化カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムは、スケールアップした量で測り取られた。製剤タンクは薬と様々な賦形剤の合成のために注射用蒸留水を保持し撹拌した。タンクにおいて、構成成分はそれぞれ個別に加えられ、次の構成成分の付加に先立って、溶解が完成するまで（例えば少なくとも５〜１０分）溶解させた。モルヒネは最後に加えられた。最後の付加の後、タンクは特定のモルヒネ濃度のための十分な量（ｓ．ｑ．ｆ）で注射用の水で満たされ、均質になるまで一定の時間撹拌した。
【０１１７】
製剤の含量均一性は、製剤タンクの中の上層部、中間部および下層部で、最終撹拌中に様々な時点で評価された。その後、モルヒネ製剤は、製造工程中の０．２２μｍフィルタを通して２度ろ過された。第２の濾過の後、製剤は第一の包装容器に充填された。
【０１１８】
＜実施例５：第一及び標準第二の包装による促進安定性試験＞
実施例４の２ｍｇ／ｍＬと１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ製剤は、栓を有する１．２５ｍＬガラスシリンジ（Ｈｙｐａｋ（商標））で６か月間４０℃／７５％  ＲＨでＩＣＨ促進条件下で評価された。モルヒネ製剤を含んでいるシリンジは、紙製蓋支持体（ｐａｐｅｒ  ｌｉｄ  ｂａｃｋｉｎｇ）を有するＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）材料の第２のブリスター包装に配置された。
【０１１９】
４０℃／７５％ＲＨでの６か月後の安定性試験の結果は、両方の濃度においてモルヒネ含有量は規格のパラメータ（ＮＭＴ±１０％変化）内にとどまることを示した。分析値は２ｍｇ／ｍＬの製剤において安定を維持した一方、モルヒネの分析値は１０ｍｇ／ｍＬの製剤においてわずかに減少したが、規格の値内にとどまった。同様に、総不純物レベルは一定の時間にわたって規則的に増加したが、両方の濃度で規格の値（ＮＭＴ  １．５％）未満にとどまった。ｐＨ値はさらに６か月の保存期間の間安定したままだった。
【０１２０】
個々の不純物に関しては、プソイドモルフィンが１か月の保存期間の後に現われて、保存期間の間２ｍｇ／ｍＬと１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ製剤の両方で規則的に増加した。６か月の保存期間の終わりに、この不純物は規格限界（ＮＭＴ  ０．２％）を通過した。図１０は、３つの異なるバッチの２ｍｇ／ｍＬの製剤での、一定の期間にわたるプソイドモルフィンの存在を図示する。プソイドモルフィンの増大は、１０ｍｇ／ｍＬの製剤でのより大きな割合にあり、より早く規格限界に到達した。
【０１２１】
＜実施例６：第一及び酸素バリア第二の包装を有する促進安定性試験＞
実施例４のモルヒネ製剤の安定性と保存可能期間を改善するために、酸素バリア第二の包装は開発された。
【０１２２】
代替的なブリスター包装は、ＰＥＴとＥＶＯＨ（エチレンビニルアルコール）（下部の網）を含む多層のプラスチックフィルムで作られていた、熱成形された透明なシェル、及び紙、ＰＥＴ及びアルミホイルで作られた熱密封蓋材料（上部の網）を含む。下部の網のＥＶＯＨ層は、酸素分子に非常に低い透過性を示し、アルミホイルは任意の気体を通さない。したがって、このブリスター包装は第二の包装へ空中酸素の再侵入を制限する。さらに、酸素吸収剤はブリスターの内部に配置された。この吸収剤は、ＨＤＰＥプラスチックで作られていたキャニスターの中に充填された鉄パウダー処方（ｆｏｒｍｕｌａ）を含んでいて、第二の包装の中にある任意の酸素を吸収するために機能した。モルヒネ製剤を含む第一の包装容器（つまりシリンジ）は、その後この代替的なブリスター包装中に配置された。
【０１２３】
６か月間の４０℃／７５％  ＲＨの促進条件は、前の実施例と同様に評価された。
両方の濃度において、モルヒネ含有量は一定の時間にわたって安定したままであり、結果は規格（９０−１１０％）に準拠していた。しかしながら、酸素バリア第二の包装配置で、不純物プロファイル、より具体的にはプソイドモルフィン不純物は相当改善された。両方の濃度のすべてのバッチにおいて、総不純物含有量の最も高い結果は非常に低く、規格限界（ＮＭＴ  １．５％）よりかなり下でとどまった。プソイドモルフィン含有量は非常に低く、定量化の限界よりもはるかに下にとどまった。促進条件の６か月の保存期間にわたるプソイドモルフィン含有量の結果を、次の表に示す：
【０１２４】
【表４】
2016512210.tif 000007
【０１２５】
上に示されるように、プソイドモルフィン含有量も規格限界（ＮＭＴ  ０．２％）よりかなり下にとどまった。実施例におけるデータは、酸素バリア包装システムで包装されたバッチにおいて得られた安定性の結果は、バッファーとキレート化の系と製剤との組み合わせ、窒素下の製造工程及び酸素バリア包装は、酸化反応に対するモルヒネ製剤のよい保存を保証することを示した。
【０１２６】
＜実施例７：等しい濃度の市販のモルヒネ製剤製品と、酸素バリア包装中の実施例４からのモルヒネ製剤の安定性比較＞
２ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ製剤は、実施例４に従って調製され、栓を有する１．２５ｍＬガラスシリンジ（Ｈｙｐａｋ（商標））に充填され、実施例６に記載されているような酸素バリア第二の包装中に配置された。安定性は等しい濃度の市販のモルヒネ製剤製品と比較された。試験条件と結果は次の表の中で要約される：
【０１２７】
【表５−１】
2016512210.tif 000008
【０１２８】
【表５−２】
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【０１２９】
上に示されるように、実施例５のモルヒネ製剤が促進条件（４０℃／７５％  ＲＨ）で６か月間保存された間に、室温で２年を示すことが知られている市販のモルヒネ製品が周囲条件で保存された時さえ、酸素バリア第二の包装中の実施例５のモルヒネ製剤は、比較可能な濃度の市販のモルヒネ製品より良い安定を有していた。不純物アッセイは、全ての市販のモルヒネ製品は総不純物及び／又は特定の不純物のいずれの規格限界の範囲外である一方、実施例５のモルヒネ製剤は完全に規格の範囲内であり、プソイドモルフィンの非常に低いレベル（０．１％のはるか下）及び０．０２−０．０３％のたった１つの未知の不純物ＲＲＴ０．１６を示した。２ｍｇ／ｍＬの市販のモルヒネ製品は、高いレベルの総不純物量（１．７％）を示し、２つの未知の不純物は規格（ＩＣＨ  Ｑ３Ｂガイダンスによる）の範囲外だった；
他の未知の不純物は０．１％を著しく上回っていた。５ｍｇ／ｍＬの市販のモルヒネ製品は、プソイドモルフィンと未知の不純物の許容できないレベルを示した。最後に、保存可能期間の半分で分析された１０ｍｇ／ｍＬの市販のモルヒネ製品は、高い総不純物レベル及び６つの未知の不純物を有し、その内４つは０．２％に非常に近い又はその周辺であった。これは、この製品が２年後に恐らく安定判定基準に合致しないことを示す。この実施例における結果は、本明細書に記載された典型的なモルヒネ製剤の増加した純度と安定性を実証する。
【０１３０】
＜実施例８：第一の及び酸素バリアの第二の包装を備えた１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ製剤の追加の長期安定性試験＞
１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ製剤の長期間安定性は周囲条件、中間条件および促進条件で観察された。１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ製剤は実施例４に従って調製され、栓を有する１．２５ｍＬガラスシリンジ（Ｈｙｐａｋ（商標））に充填され、実施例６に記載されているような酸素バリアの第二の包装中に配置された。１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ製剤を含む、包装されたシリンジは、２４か月間周囲条件（２５℃／６０％ＲＨ）で、あるいは同様に２４か月間中間条件（１２か月間３５℃／６５％ＲＨで）及び促進条件（６か月間４０℃／７５％ＲＨ）で保存された。保存期間中の様々な点では、モルヒネ製剤は前の実施例と同様に評価された。
【０１３１】
＜２４か月間の周囲条件での安定性の結果＞
２４か月の保存の後、モルヒネ製剤が規格内にあった。保存された製剤は透明で無色のままで、可視できる粒子は検知されなかった。拡大しないと見えない粒子の１本の注射器当たりの数は、一定の時間にわたって増加したが、規格限界よりかなり下にとどまった。さらに、ｐＨは保存期間の間安定していた。
【０１３２】
ＵＰＬＣによって分析されたモルヒネ含有量は、保存期間中に９８．６％から１０１．０％まで変動し、規格限界内にあった。任意の個々の不純物（例えば未知の不純物と同様にコデイン、プソイドモルフィン、オリパビン、ノルフォニン及びモルフィノン）の含有量が検知されたが、定量化の限界未満だった。したがって、不純物の合計と同様にこれらの不純物も不純物規格に準拠していた。
【０１３３】
その溶液は、周囲条件で２４か月の保存の後無菌のままであり、第一の及び酸素バリア包装が保存期間後不変のままだったことが確認できた。さらに、２４か月の保存の後のエンドトキシン含有量は、規格に準拠していた。
【０１３４】
シリンジも２４か月後に、試験から除去されることなく機能的なままだった。
【０１３５】
＜１２か月の中間条件及び６か月の促進条件の安定性結果＞
１２か月の中間条件と６か月条件の促進条件の安定性試験は、保存安定性試験において結果が類似した。これらの２つの条件において、すべてのパラメータが規格内にあった。質的に、モルヒネ製剤は検知された可視の粒子がないことは明らかで、無色のままだった。既知及び未知の不純物は、規格限界の下で準拠していた。著しい変化はこれらの２つの条件において生じなかった。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載された一方、そのような実施形態が単に実施例として提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換を、本発明から逸脱することなく、当業者は思い浮かべることができるであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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