(57)【要約】  本発明は、5.0より下のpHでは溶解に対して耐性であり、5.0より上のpHでは溶解する、アニオン性コポリマーコーティングと共に、インスリンのバイオアベイラビリティ及び/又は吸収を増強するカプリン酸の塩を含む固体経口インスリン組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤コアと、アニオン性コポリマーコーティングとを含む医薬組成物であって、
前記錠剤コアがカプリン酸の塩と、プロテアーゼ安定化インスリンとを含み、
前記プロテアーゼ安定化インスリンが、ヒトインスリン若しくはヒトインスリンと同じジスルフィド架橋を含む類似体と比較して、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を含み、及び/又は
前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸若しくは脂肪二酸側鎖を含み、場合により、ヒトインスリン若しくはヒトインスリンと同じジスルフィド架橋を含む類似体と比較して1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を更に含み、
前記アニオン性コポリマーコーティングが、25〜35%、例えば、30%の(メタ)アクリレートコポリマーを含む分散体であり、前記(メタ)アクリレートコポリマーが、10〜30%(w/w)のメチルメタクリレート、50〜70%(w/w)のメチルアクリレート及び5〜15%(w/w)のメタクリル酸からなり、錠剤コアの外表面と少なくとも部分的に直接接触している、医薬組成物。
【請求項２】
前記アニオン性コポリマーコーティングが、前記錠剤コアの少なくとも10%と直接接触している、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アニオン性コポリマーコーティングが、前記錠剤コアの少なくとも50%と直接接触している、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アニオン性コポリマーコーティングが、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸を含むコーティングである、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アニオン性コポリマーコーティングが、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dを含むコーティングである、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
カプリン酸の前記塩がカプリン酸ナトリウムである、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記錠剤コアの全成分が、約300〜1000g/molより下の分子量のものである、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記錠剤コアが、約60〜85%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のプロテアーゼ安定化インスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5又は5からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アニオン性コポリマーが、錠剤コアと比較して約4〜10%(w/w)の量で存在する、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
更なる連続的若しくは非連続的な非機能的コーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングの上に適用されるか、又は更なる非連続的な非機能的コーティングが、前記錠剤コアと、前記アニオン性コポリマーコーティングとの間に適用され、前記組成物が、前記錠剤コアと、前記アニオン性コポリマーとの間に連続的サブコートを含まない、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤の形態にある、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
1型及び/又は2型糖尿病の処置における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤コアを調製する工程と、前記錠剤コアの前記外表面上に前記アニオン性コポリマーを直接コーティングする工程とを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物を生成するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプリン酸の塩を含む錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる固体経口インスリン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある特定の高分子(例えば、タンパク質及びペプチド)の生成の欠陥又は完全な機能停止に起因する多くの病理学的状態は、治療的高分子の侵襲的で不便な非経口投与を用いて処置される。その1つの例は、インスリンの1回又は複数回の日用量を必要とするインスリン依存的患者の処置におけるインスリンの投与である。経口経路は、その非侵襲的性質のため、投与にとって望ましく、薬物投与及び薬物コンプライアンスの増大と関連する患者の不快感を減少させる高い潜在能力を有する。しかしながら、胃腸(GI)管における酵素的分解、薬物排出ポンプ、腸粘膜からの不十分で可変的な吸収、並びに肝臓における初回通過代謝等の、いくつかの障壁が存在する。かくして、現在まで、インスリンの経口送達のための生成物は上市されていない。
【０００３】
そのような高分子の一例は、胃(ペプシン)、腸内腔(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ等)及びGI管の粘膜表面(アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ等)に見出される様々な消化酵素により分解されるヒトインスリンである。
【０００４】
胃腸管のpHは、胃における完全に酸性のpH1〜3から、十二指腸におけるpH5.5を通って、回腸におけるpH7.5まで変化する。次いで、結腸に入ると、pHはpH5まで低下した後、直腸においてpH7まで再び上昇する(Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183〜96頁、Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract.Fallingborg J.)。
【０００５】
インスリンの投与を容易にする固体経口剤形の提供が望ましい。他の剤形を超える固体経口剤形の利点としては、製造及び投与の容易性が挙げられる。また、患者のコンプライアンスを増大させる投与の利便性に関する利点もあり得る。
【０００６】
US2007/0026082は、a)粘膜付着効果を有する内側マトリックス及びb)外側フィルムコーティングから構成される、50〜2500μmの範囲のサイズを有するペレットを含む経口多粒子状医薬形態を開示する。粘膜付着効果を有するポリマーは、少なくともeta b=150〜1000mPasの粘膜付着効果及び外側コーティングが溶解し始めるpHと比較して+/-0.5のpH単位の範囲で15min以内に10〜750パーセントの吸水性を示すようなポリマーが選択され、マトリックス層の活性物質含量は、粘膜付着効果を有するポリマーの含量の最大で40質量パーセントである。粘膜付着効果を有する好適なポリマーは、特に、キトサン(キトサン及び誘導体、キトサン類)、20〜45質量パーセントのメチルメタクリレートと55〜80質量パーセントのメタクリル酸からなる(メタ)アクリレートコポリマー、セルロース、特に、Naカルボキシメチルセルロース(例えば、Blanose又はMethocel)等のメチルセルロースである。
【０００７】
US2006/018874は、カプリン酸ナトリウムとIN105インスリンとを含有する錠剤を開示する。CA 2187741、US2207/0238707、WO2010/032140及びWO2011/084618は、カプリン酸ナトリウムとコーティングとを含む製剤を開示する。WO2011/103920は、インスリン等の活性医薬成分、浸透促進剤、酵素阻害剤等のバイオアベイラビリティ促進剤及びポリマーコーティングからなる錠剤コアを含む医薬組成物を開示する。
【０００８】
経口投与経路はかなり複雑であり、インスリンの効率的なバイオアベイラビリティを有する、患者の処置にとって好適な許容される医薬組成物の確立が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】US2007/0026082
【特許文献２】US2006/018874
【特許文献３】CA2187741
【特許文献４】US2207/0238707
【特許文献５】WO2010/032140
【特許文献６】WO2011/084618
【特許文献７】WO2011/103920
【特許文献８】WO2008/049657
【特許文献９】WO2011/161125
【特許文献１０】WO2009/115469
【特許文献１１】WO2007096332
【特許文献１２】WO2005054291
【特許文献１３】WO2008043033
【特許文献１４】WO2005012347
【特許文献１５】WO90/13540
【特許文献１６】米国特許第5,932,462号
【特許文献１７】米国特許第5,643,575号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183〜96頁、Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract.Fallingborg J.
【非特許文献２】「Handbook of Pharmaceutical Excipients」Ainley Wade、Paul J. Weller、Arthur H. Kibbe、第3版、American Pharmacists Association (2000)
【非特許文献３】「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、Roweら(編)、第4版、Pharmaceutical Press (2003)
【非特許文献４】「Direct compression and the role of filler-binders」(173〜217頁): B.A.C. Carlin、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献５】「Disintegrants in tabletting」(217〜251頁): R.C. Moreton、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献６】「Lubricants, glidants and adherents」(251〜269頁)、N.A. Armstrong、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献７】「Coating processes and equipment」、D.M. Jones、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 1、2008、373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献８】http://www.rcsb.org
【非特許文献９】http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1MSO
【非特許文献１０】http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1EV3
【非特許文献１１】Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New York 1992
【非特許文献１２】Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999
【非特許文献１３】Shearwater Corp. 1997及び2000 Catalogs、Functionalized Biocompatible Polymers for Research and pharmaceuticals, Polyethylene Glycol and Derivatives
【非特許文献１４】R. F. Taylor(1991)、「Protein immobilisation. Fundamental and applications」、Marcel Dekker、N.Y.
【非特許文献１５】S. S. Wong(1992)、「Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking」、CRC Press、Boca Raton
【非特許文献１６】G. T. Hermansonら(1993)、「Immobilized Affinity Ligand Techniques」、Academic Press、N.Y.
【非特許文献１７】「Organic Synthesis on Solid Phase」、F.Z. Dorwald、Wiley-VCH、2000、ISBN 3-527-29950-5
【非特許文献１８】「Peptides: Chemistry and Biology」、N. Sewald & H.-D. Jakubke、Wiley-VCH、2002、ISBN 3-527-30405-3
【非特許文献１９】「The Combinatorial Cheemistry Catalog」、1999、Novabiochem AG
【非特許文献２０】Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000)
【非特許文献２１】Rowland, M及びTozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications、第3版、1995 Williams Wilkins
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、対象の胃腸管に投与された場合(例えば、本発明による組成物の経口投与による)、対象におけるインスリンの治療上有効な血中レベルを提供するのに有効である医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、アニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、プロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸若しくは脂肪二酸鎖及び/又はヒトインスリンに対する1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋とを含む、医薬組成物に関する。
【００１３】
一実施形態では、前記錠剤コアは、カプリン酸の塩を含む。
【００１４】
一実施形態では、前記アニオン性コポリマーコーティングは、25〜35%、例えば、30%の(メタ)アクリレートコポリマーを含む分散体であり、前記(メタ)アクリレートコポリマーは、10〜30%(w/w)のメチルメタクリレート、50〜70%(w/w)のメチルアクリレート及び5〜15%(w/w)のメタクリル酸からなる。
【００１５】
一実施形態では、前記アニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアの外表面と少なくとも部分的に直接接触している。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明による組成物(錠剤コア+Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティング+サブコートなし)及び錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとの間に標準的なサブコートが添加された組成物(錠剤コア+サブコート+Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティング)の溶解速度を示す図である。
【図２Ａ】Opadry(登録商標)IIサブコート及びEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dの機能的コートを含む錠剤コアにおけるこのインスリンのPKプロファイルを示す図であり、四角は時間0で試験された錠剤のPKプロファイルを示し、丸は5℃で12週以上保存した後に試験された錠剤のPKプロファイルを示す。
【図２Ｂ】Opadry(登録商標)IIサブコートを用いずにEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dの機能的コートでコーティングされた錠剤コアにおけるこのインスリンのPKプロファイルを示す図であり、四角は時間0で試験された錠剤のPKプロファイルを示し、丸は5℃で12週以上保存した後に試験された錠剤のPKプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、対象の胃腸(GI)管に投与した場合(例えば、本発明による組成物の経口投与)、前記対象における、プロテアーゼ安定化インスリン等の、インスリンの治療上有効な血中レベルを提供するのに有効である医薬組成物を提供する。
【００１８】
驚くべきことに、本発明の実施形態による医薬組成物は、GI管へのプロテアーゼ安定化インスリンの投与(例えば、経口投与)にとって好適であることが見出された。驚くべきことに、この実施形態による医薬組成物の錠剤コアに含まれるプロテアーゼ安定化インスリンに関する経口バイオアベイラビリティと薬物動態/薬力学(PK/PD)プロファイルとの組合せが、GI管に前記プロテアーゼ安定化インスリンを投与(例えば、経口投与)するためのプロテアーゼ安定化インスリンの魅力的な全体的プロファイルをもたらすことが見出された。驚くべきことに、本発明の実施形態による医薬組成物は、GI管に投与された場合(例えば、経口投与)、投与されたプロテアーゼ安定化インスリンのバイオアベイラビリティを増大させることが見出された。
【００１９】
驚くべきことに、本発明による組成物中で錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとの間の分離層として用いられるポリビニルアルコールポリマーコーティング(Opadry(登録商標)II等)を含む組成物は、ビーグル犬において投与されたインスリンに関する不安定なPK及びバイオアベイラビリティプロファイルをもたすことが見出された(図2Aを参照されたい)。
【００２０】
驚くべきことに、本発明による組成物は、ビーグル犬において投与されたプロテアーゼ安定化インスリンに関する安定なPK及びバイオアベイラビリティプロファイルをもたらすことが見出された(図2Bを参照されたい)。
【００２１】
驚くべきことに、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとの間の分離層として用いられるポリビニルアルコールポリマーコーティング(Opadry(登録商標)II等)の省略は、アニオン性コポリマーコーティングの溶解プロファイルを変化させ、投与されたインスリンのバイオアベイラビリティを顕著に増大させることが見出された。驚くべきことに、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとの間の分離層として用いられるポリビニルアルコールポリマーコーティング(Opadry(登録商標)II等)の省略は、アニオン性コポリマーコーティングの溶解プロファイルを増大させ、投与されたインスリンのバイオアベイラビリティを顕著に増大させることが見出された。
【００２２】
驚くべきことに、錠剤コアと、アニオン性コポリマーコーティングとの間の標準的な分離層の省略は、アニオン性コポリマーコーティングの溶解プロファイルを変化させ、投与されたインスリンのバイオアベイラビリティを顕著に増大させることが見出された。驚くべきことに、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとの間の標準的な分離層の省略は、アニオン性コポリマーコーティングの溶解プロファイルを増大させ、投与されたインスリンのバイオアベイラビリティを顕著に増大させることが見出された。
【００２３】
コーティング
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングがアニオン性コポリマーに基づくものである医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングがアニオン性コポリマーを含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーに基づくアニオン性コポリマーコーティングが少なくとも80%の前記アニオン性コポリマーを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーを含むアニオン性コポリマーコーティングが、少なくとも80%の前記アニオン性コポリマーを含む医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーに基づくアニオン性コポリマーコーティングが80%以上の前記アニオン性コポリマーを含む医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーを含むアニオン性コポリマーコーティングが80%以上の前記アニオン性コポリマーを含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングがアニオン性コポリマーに基づくものであり、前記コポリマーがメチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づくものである医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが主にメチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸を含む医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが80%以上のメチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
一実施形態では、本発明において用いられるアニオン性コポリマーは、アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーである。一実施形態では、本発明において用いられるアニオン性コポリマーは、酸性胃液に対して耐性である。
【００２８】
一実施形態では、本発明における使用のためのアニオン性コポリマーコーティングは、WO2008/049657に開示されている。
【００２９】
本発明の一実施形態は、コーティングが25〜35%、例えば、30%の(メタ)アクリレートコポリマーを含み、前記(メタ)アクリレートコポリマーが10〜30%(w/w)のメチルメタクリレート、50〜70%(w/w)のメチルアクリレート及び5〜15%(w/w)のメタクリル酸からなる、コーティングを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、(メタ)アクリレートコポリマーは、25%(w/w)のメチルメタクリレート、65%(w/w)のメチルアクリレート及び10%(w/w)のメタクリル酸からなる。
【００３０】
本発明の一実施形態は、コーティングが、例えば、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS型コーティングを含む、前記コーティングを含む医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、例えば、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT FS30D(登録商標)コーティングであるコーティングを含む医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、本発明によるアニオン性コポリマーコーティングが約6.5〜約7.2のpHで完全に溶解する医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、本発明によるアニオン性コポリマーコーティングが約6.5〜約7.2のpHで完全に溶解し、pH5.5より下では溶解しない医薬組成物に関する。本発明による一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約6.5より下のpHで溶解に対して耐性である医薬組成物に関する。本発明による一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約5.5より下のpHで溶解に対して耐性である医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーコーティングのpH溶解範囲は、本出願において提供される方法6によって決定される。
【００３１】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約7.2より上のpHで完全に溶解する医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで完全に溶解する医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで完全に溶解し、このpH範囲が本出願において提供される方法6によって決定される医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約6.5より上のpHで完全に溶解する医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約6.5より上のpHで完全に溶解し、このpH値が本出願において提供される方法6によって決定される医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約6.5より上のpHで完全に溶解し、このpH値が本出願において提供される方法6によって決定される医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約7.0より上のpHで完全に溶解する医薬組成物に関する。
【００３８】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約7.0より上のpHで完全に溶解し、このpH値が本出願において提供される方法6によって決定される医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで完全に溶解し、このpH値が本出願において提供される方法6によって決定される医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明の一実施形態は、table 1(表1)に提示されるプロファイルと同等の溶解プロファイルを有する医薬組成物に関する(表の説明については、実施例のtable 2(表2)を参照されたい)。
【００４０】
【表１】
2016525524.tif 000002
【００４１】
一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーコーティング中の成分はいずれも、粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーコーティング中の賦形剤はいずれも、粘膜付着性ではない。
【００４２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含む、医薬組成物である。
【００４３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸のナトリウム塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含む、医薬組成物である。
【００４４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００４７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００５２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００５３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH値が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００５５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH値が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH値が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００５７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH値が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００５８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH値が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であるアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH値が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００６１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００６４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００６５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００６７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００６８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００６９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００７０】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００７１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００７２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００７３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００７４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００７５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００７６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００７７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００７８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００７９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００８０】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００８１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００８２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.2より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００８４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００８５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００８７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００８８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約5.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約6.5より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物である。
【００９１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００９３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物である。
【００９４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００９５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【００９６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００９８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【０１００】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【０１０１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【０１０３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【０１０４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【０１０５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【０１０６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【０１０７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が約6.5より下のpHで溶解に対して耐性であり、約7.0より上のpHで溶解するアニオン性コポリマーコーティングを含み、このpH範囲が本出願において提供され、table 2(表2)に例示される方法6によって決定される、医薬組成物に関する。
【０１０８】
錠剤コアとコーティングとの接触
アニオン性コポリマーコーティングと錠剤コアとの接触に関して言う場合、別途指摘しない限り、接触は、2つの境界面の間、かくして、アニオン性コポリマーコーティングの内表面と錠剤コアの外表面との間の境界面中にある。
【０１０９】
かくして、本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングの内表面が少なくとも部分的に、錠剤コアの外表面と直接接触している医薬組成物に関する。或いは、これを以下のように説明することができる;本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが少なくとも部分的に、錠剤コアと直接接触している医薬組成物に関する。同じ接触を説明するための別の代替的な方法は、以下の通りである;本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが少なくとも部分的に、錠剤コアの外表面と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１０】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の10%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の20%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の30%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の40%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の50%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の60%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の70%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の80%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の85%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の90%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の95%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の99%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の100%と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１１】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの表面の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの表面の多くと直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの表面のいくらかと直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１２】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングと錠剤コアとの間に分離層が適用されない医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングと錠剤コアとの間に連続する分離層が適用されない医薬組成物に関する。
【０１１３】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、例えば、カプリン酸ナトリウム等のカプリン酸塩の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１４】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、例えば、カプリン酸ナトリウム等のカプリン酸塩、及びプロテアーゼ安定化インスリンの大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１５】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、例えば、カプリン酸ナトリウム等のカプリン酸塩、及びプロテアーゼ安定化インスリンの大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１６】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、錠剤コア中に含まれるカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム、プロテアーゼ安定化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１７】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の10%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の20%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の30%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の40%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の50%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の60%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の70%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の80%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の85%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の90%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の95%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の99%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされた多粒子系の1つ又は複数の粒子の外表面の100%以上と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１８】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コア中に含まれるカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム、プロテアーゼ安定化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１１９】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コア中に含まれるカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム、プロテアーゼ安定化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１２０】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コア中に含まれるカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム、プロテアーゼ安定化インスリン、ソルビトール及びステアリン酸の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１２１】
本発明の一実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コア中に含まれる全ての成分の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１２２】
錠剤コア
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーコーティング等のアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含む、医薬組成物である。
【０１２３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーコーティング等のアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸のナトリウム塩とを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含む、医薬組成物である。
【０１２４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーコーティング等のアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とプロテアーゼ安定化アシル化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【０１２５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーコーティング等のアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩とアシル化インスリンとを含み、前記プロテアーゼ安定化インスリンがリンカー及び14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖を含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【０１２６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーコーティング等のアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【０１２７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーコーティング等のアニオン性コポリマーコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアがプロテアーゼ安定化インスリンとカプリン酸のナトリウム塩とを含む、医薬組成物である。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コアは、カプリン酸の塩を含有する。本発明の一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コアは、約60〜85%(w/w)以上のカプリン酸の塩を含有する。本発明の一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コアは、約77%(w/w)以上のカプリン酸の塩を含有する。本発明の一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コアは、カプリン酸のナトリウム塩を含有する。本発明の一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コアは、約60〜85%(w/w)以上のカプリン酸のナトリウム塩を含有する。本発明の一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コアは、約77%(w/w)以上のカプリン酸の塩を含有する。
【０１２９】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、60〜85%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、70〜85%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、75〜85%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、60%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、約70%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、75%(w/w)未満のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、80%(w/w)未満のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、85%(w/w)未満のカプリン酸の塩を含む。
【０１３０】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、1000g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、900g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、800g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、700g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、600g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、500g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、400g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、300g/molより低い分子量を有する。
【０１３１】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、1000g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、900g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、800g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、700g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、600g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、500g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、400g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、300g/molより低い分子量を有する。
【０１３２】
一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、カプリン酸の塩と1つ又は複数のプロテアーゼ安定化インスリンとを含む。一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、カプリン酸の塩とプロテアーゼ安定化インスリンと1つ又は複数の賦形剤とを含む。一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、カプリン酸の塩、インスリン並びに限定されるものではないが、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸等の1つ又は複数の賦形剤を含む。
【０１３３】
一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、ポリオール及び/又は潤滑剤等の1つ又は複数の賦形剤を含む。一実施形態では、本発明による組成物は、ポリオールを含む。一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、限定されるものではないが、ソルビトール及びマンニトール等のポリオールを含む。
【０１３４】
一実施形態では、本発明による組成物は、ポリオールを含み、前記ポリオールは、ソルビトール、マンニトール又はその混合物からなる群から選択される。
【０１３５】
一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、限定されるものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸塩及びコロイド性シリカ等の潤滑剤を含む。一実施形態では、本発明による組成物は、潤滑剤を含み、前記潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸塩又はその混合物からなる群から選択される。
【０１３６】
医薬組成物
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、錠剤である。一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、カプセルである。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、1つ又は複数の層を含む。錠剤は、1つ、全部の層に圧縮された多粒子系を有するか、又はいずれの層にも圧縮された多粒子系を有さない単層又は多層錠剤であってもよい。一実施形態では、多粒子系は、錠剤に圧縮された顆粒からなる。
【０１３７】
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、多粒子系である。多粒子系は、錠剤の形態にあるか、又はカプセル中に含有されてもよい。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、同じ寸法の粒子を含む多粒子系である。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、様々な寸法の粒子を含む多粒子系である。
【０１３８】
一実施形態では、本発明による粒子は、錠剤コアについて定義されたのと同じ方法で、例えば、2013年にEvonic Industries社により生成されたEudragit FS30D等の、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングでコーティングされる。
【０１３９】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、本発明による多粒子系の粒子であり、錠剤コアについて定義されたのと同じ方法で、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングでコーティングされる。
【０１４０】
一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングでコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングでコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングでコーティングされ、ここで、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングは、Evonic Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dである。
【０１４１】
一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングで個別にコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、錠剤に圧縮される前に、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングで個別にコーティングされる。
【０１４２】
一実施形態では、本発明による多粒子系の個別にコーティングされた1つ又は複数の粒子は、錠剤コア中に圧縮される。一実施形態では、本発明による多粒子系の個別にコーティングされた1つ又は複数の粒子は、錠剤コア中に圧縮され、得られる錠剤コアはアニオン性コポリマーコーティングの別の層でコーティングされない。一実施形態では、本発明による多粒子系の個別にコーティングされた1つ又は複数の粒子は、錠剤コア中に圧縮され、前記得られる錠剤コアも、アニオン性コポリマーコーティングでコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、アニオン性コポリマーコーティングで個別にコーティングされ、錠剤中に圧縮され、前記得られる錠剤は更なる非機能的コーティングでコーティングされる。
【０１４３】
一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングで集合的にコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の1つ又は複数の粒子は、錠剤中に圧縮された後に、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングで集合的にコーティングされる。
【０１４４】
一実施形態では、本発明の組成物は錠剤コアを含み、前記錠剤コアはカプリン酸の塩と1つ又は複数の賦形剤とを含む。
【０１４５】
一実施形態では、本発明による組成物中の成分はいずれも、粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明による組成物中の賦形剤はいずれも、粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明による錠剤コア中の成分はいずれも、粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明による錠剤中の賦形剤はいずれも、粘膜付着性ではない。
【０１４６】
本発明のある特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、医薬組成物中に一般的に見出される更なる賦形剤を含んでもよく、そのような賦形剤の例としては、限定されるものではないが、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤、香料、甘味料及び参照により本明細書に組み込まれる「Handbook of Pharmaceutical Excipients」Ainley Wade、Paul J. Weller、Arthur H. Kibbe、第3版、American Pharmacists Association (2000)又は参照により本明細書に組み込まれる「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、Roweら(編)、第4版、Pharmaceutical Press (2003)に記載のような他の成分が挙げられる。
【０１４７】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中の活性成分、又は賦形剤はいずれも、任意の吸水性を示さない。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、ゼロの吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、0〜9%の吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、10%未満の吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、9%未満の吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、8%未満の吸水性を示す。
【０１４８】
組成物の使用
本発明の一実施形態は、本発明による組成物の製造のための方法に関する。
【０１４９】
一実施形態では、本発明による組成物は、高血糖、2型糖尿病、耐糖能異常及び1型糖尿病の処置又は防止のための医薬の調製のために用いられる。
【０１５０】
本発明はまた、例示的実施形態の開示から明らかである更なる課題を解決することもできる。
【０１５１】
一実施形態では、本発明による組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約120〜160分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約160分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、約150分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約140分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、約130分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約120分でTmaxを示す。
【０１５２】
一実施形態では、本発明による組成物は、胃が空であるビーグル犬への経口投与後、約120〜160分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、胃が空であるビーグル犬への経口投与後、約160分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、胃が空である場合、約150分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、胃が空であるビーグル犬への経口投与後、約140分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、胃が空である場合、約130分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による組成物は、胃が空であるビーグル犬への経口投与後、約120分でTmaxを示す。本明細書で用いられる用語「胃が空である」とは、方法11に記載の給餌後360分で実施例7に示されるように、ビーグル犬がその胃中に、本発明による組成物の吸収又は崩壊/溶解を阻害し得る食物内容物を有さないことを意味する。
【０１５３】
一実施形態では、本発明による組成物及び/又はアニオン性コポリマーコーティングは、当業者には公知の賦形剤を含む。
【０１５４】
一実施形態では、本発明による組成物及び/又はアニオン性コポリマーコーティングは、水性コーティングプロセスにおいて用いることができるアニオン性ポリマーを含む。
【０１５５】
一実施形態では、本発明による組成物は、水性コーティングプロセスにおいて用いることができるポリマーを含み、前記ポリマーは分散体又は溶液の形態にあってもよい。一実施形態では、本発明によるポリマーは、セルロース誘導体又はアクリレート-メチルアクリレート-アクリル酸誘導体である。
【０１５６】
一実施形態では、本発明によるアニオン性コポリマーコーティングは、水性コーティングプロセスにおいて用いることができるポリマーを含み、前記ポリマーは分散体又は溶液の形態にあってもよい。一実施形態では、本発明によるポリマーは、セルロース誘導体又はアクリレート-メチルアクリレート-アクリル酸誘導体である。
【０１５７】
一実施形態では、本発明による組成物及び/又はアニオン性コポリマーコーティングは、当業者には公知の賦形剤を含む。そのような公知の賦形剤の非限定的な例は、「Direct compression and the role of filler-binders」(173〜217頁): B.A.C. Carlin、「Disintegrants in tabletting」(217〜251頁): R.C. Moreton、及び「Lubricants, glidants and adherents」(251〜269頁)、N.A. Armstrong、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagに開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
一実施形態では、本発明による組成物は、固体経口製剤の形態にある。一実施形態では、本発明による組成物は、錠剤に製造される。一実施形態では、本発明による組成物は、経口投与のための錠剤に製造される。
【０１５９】
一実施形態では、本発明による組成物の錠剤コアは、約710mgの質量である。一実施形態では、錠剤コアと本発明によるアニオン性コポリマーとからなる本発明による組成物は、約760mgの質量である。
【０１６０】
一実施形態では、錠剤コアは、約77%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。
【０１６１】
一態様では、錠剤コアは、約0.5%(w/w)のステアリン酸を含む。
【０１６２】
一実施形態では、錠剤コアは、約22.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、ソルビトール量は、プロテアーゼ安定化インスリンの量に対して調整される。一実施形態では、ソルビトール量は、プロテアーゼ安定化インスリンの量に対して調整される。一実施形態では、ソルビトール量は、所望の質量を有する錠剤を得るのに必要とされる量を意味する必要量(QS)の原理後にプロテアーゼ安定化インスリンの量に対して調整される。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が約0%(w/w)である場合、錠剤コアは、約22.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が0%(w/w)である場合、錠剤コアは、約22.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が少なくとも約0.5%(w/w)である場合、ソルビトール量はプロテアーゼ安定化インスリンの量に対して調整される。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が少なくとも0.5%(w/w)である場合、ソルビトール量はプロテアーゼ安定化インスリンの量に対して調整される。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が約0〜22.5%(w/w)である場合、ソルビトール量はプロテアーゼ安定化インスリンの量に対して調整される。
【０１６３】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が0.5%(w/w)である場合、錠剤コアは約21.0%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が2%(w/w)である場合、錠剤コアは約20.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンの量が3%(w/w)である場合、錠剤コアは約19.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、Xがプロテアーゼ安定化インスリンの量である場合、錠剤コアは約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、Xがプロテアーゼ安定化インスリンの量であり、Xが0〜22.5である場合、錠剤コアは約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、Xがプロテアーゼ安定化インスリンの量であり、Xが約0、0.5、1、1.5、2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5又は5.0である場合、錠剤コアは約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、Xがプロテアーゼ安定化インスリンの量であり、Xが約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9.0、9.5又は10.0である場合、錠剤コアは約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、Xがプロテアーゼ安定化インスリンの量であり、Xが約10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14.0、14.5又は15.0である場合、錠剤コアは約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、Xがプロテアーゼ安定化インスリンの量であり、Xが約15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19.0、20.5、21.0、21.5、22.0又は22.5である場合、錠剤コアは約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。
【０１６４】
一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約4〜10%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約4%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約5%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約6%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約7%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約7.5%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約8%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約9%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。
【０１６５】
一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約10%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約7%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの表面上にコーティングされる。一態様において、本発明による組成物のアニオン性コポリマーコーティングは、錠剤コアに対して約7%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。
【０１６６】
一実施形態では、本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる乾燥アニオン性コポリマーコーティングは、約20〜150μmの厚さのものである。
【０１６７】
一実施形態では、本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる乾燥アニオン性コポリマーコーティングは、約20μm以上の厚さのものであり、アニオン性コポリマーコーティングはインタクトなものである、すなわち、連続的なものである。
【０１６８】
一実施形態では、本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる乾燥アニオン性コポリマーコーティングは、コーティングをインタクトなものにする、すなわち、連続的なものにする厚さのものである。
【０１６９】
一実施形態では、1つ又は複数の更なる非機能的コーティングは、アニオン性コポリマーコーティングの上に適用される。一実施形態では、1つ又は複数の更なる連続的な非機能的コーティングは、アニオン性コポリマーコーティングの上に適用される。一実施形態では、1つ又は複数の更なる非連続的な非機能的コーティングは、アニオン性コポリマーコーティングの上に適用される。本発明の一実施形態は、非連続的な更なる非機能的コーティングがアニオン性コポリマーコーティングと錠剤コアとの間に適用される医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、中断された更なる非機能的コーティングがアニオン性コポリマーコーティングと錠剤コアとの間に適用される医薬組成物に関する。
【０１７０】
生成方法
一実施形態では、本発明のアニオン性コポリマーコーティングは、当業者には公知の任意の方法により実施される。
【０１７１】
一実施形態では、本発明のコーティングは、参照により本明細書に組み込まれる、「Coating processes and equipment」、D.M. Jones、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 1、2008、373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagに開示された任意の方法により実施される。
【０１７２】
一実施形態では、錠剤コアは、固体経口組成物を製剤化するための好適な方法により製造される錠剤コアである。
【０１７３】
一実施形態では、インスリン粉末を、製剤化の前に篩いにかける。一実施形態では、ソルビトール(又は他の任意の等価な賦形剤)粉末を、製剤化の前に篩いにかける。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、一緒に混合する。一実施形態では、等量のソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、一緒に混合する。一実施形態では、等量のソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、手で混合する。
【０１７４】
一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、手で混合する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、最初は手で混合する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、手で、及び自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、手で、及び自動化混合プロセスにより混合し、前記自動化混合プロセスを、Tubularミキサー中で実施する。
【０１７５】
一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、自動化混合プロセスにより混合し、前記自動化混合プロセスを、Tubularミキサー中で実施する。
【０１７６】
一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、最初は手で、次いで、自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で混合する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で、次いで、自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、最初は手で、次いで、自動化混合プロセスにより混合し、前記自動化混合プロセスを、Tubularミキサー中で実施する。
【０１７７】
一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で混合し、前記ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末の混合の程度を、目視により評価する。一実施形態では、ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で混合し、前記ソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末の混合の程度を、目視により評価し、次いで、自動化混合プロセスにより混合する。
【０１７８】
一実施形態では、等量のソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの粉末を、手で混合し、ソルビトールの別の部分を、ソルビトールの最初の添加の2倍の量で添加し、次いで、また手でよく撹拌する。ソルビトールの前記最後の添加がよく混合された時、次いで、粉末を、Turbulaミキサー又は任意の等価なミキサー中での機械的混合にかけ、混合プロセスを終了し、均一な粉末を得る。
【０１７９】
一実施形態では、カプリン酸の塩を、1:1の量でソルビトールとプロテアーゼ安定化インスリンの前記均一な粉末に添加する。添加を2つの工程で実施することができ、混合は、最初は手で実施し、Turbulaミキサー又は任意の他の自動化混合デバイス中での機械的混合により終了させてもよい。添加を2つの工程で実施することができ、混合は、最初は手で実施し、Turbulaミキサー又は任意の等価なミキサー中での機械的混合により終了させてもよい。
【０１８０】
次いで、粉末を、当業者には公知の打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。
【０１８１】
次いで、粉末を、当業者には公知の回転式打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。次いで、粉末を、当業者には公知の単発式打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。次いで、粉末を、当業者には公知の傍心打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。
【０１８２】
一実施形態では、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングを、本発明による錠剤コアの上にコーティングすることができる。一実施形態では、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングを、本発明による錠剤の上にコーティングすることができる。一実施形態では、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティングを、本発明による錠剤コアの外表面の上にコーティングすることができる。
【０１８３】
一実施形態では、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティング材料を水中に分散させ、「アニオン性コポリマー分散体」を得る。一実施形態では、水と、本明細書で定義されるアニオン性コポリマーコーティング材料との分散体を、好適な撹拌装置上のビーカー中に入れる。
【０１８４】
一実施形態では、アニオン性コポリマー分散体又は乾燥ポリマーを、本発明による錠剤コアの上にコーティングする。一実施形態では、アニオン性コポリマー分散体又は乾燥ポリマーを、本発明による錠剤の上にコーティングする。
【０１８５】
一実施形態では、アニオン性コポリマー分散体を、実際のコーティング手順の前に、実際のコーティングの前にメッシュフィルターを通して濾過する。
【０１８６】
一実施形態では、アニオン性コポリマー分散体を、実際のコーティング手順の前に、メッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。一実施形態では、アニオン性コポリマー分散体を、実際のコーティング手順の前に、約0.24mmのメッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。
【０１８７】
一実施形態では、賦形剤を、アニオン性コポリマー分散体に添加する。一実施形態では、賦形剤を、アニオン性コポリマー分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量でアニオン性コポリマー分散体に添加する。一実施形態では、賦形剤を、アニオン性コポリマー分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量でアニオン性コポリマー分散体に添加し、アニオン性コポリマー分散体中の前記全乾燥コーティング材料は本発明で定義されるアニオン性コポリマーを含む。
【０１８８】
一実施形態では、賦形剤を、アニオン性コポリマー分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量でアニオン性コポリマー分散体に添加し、アニオン性コポリマー分散体中の前記全乾燥コーティング材料はメチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸等のアニオン性コポリマーを含む。一実施形態では、賦形剤を、アニオン性コポリマー分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量でアニオン性コポリマー分散体に添加し、アニオン性コポリマー分散体中の前記全乾燥コーティング材料はEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT FS30D(登録商標)等のアニオン性コポリマーを含む。
【０１８９】
一実施形態では、更なる賦形剤を更に含むアニオン性コポリマー分散体を、実際のコーティング手順の前に、実際のコーティングの前にメッシュフィルターを通して濾過する。
【０１９０】
一実施形態では、更なる賦形剤を含むアニオン性コポリマー分散体を、実際のコーティング手順の前に、メッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。一実施形態では、更なる賦形剤を更に含むアニオン性コポリマー分散体を、実際のコーティング手順の前に、約0.24mmのメッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。
【０１９１】
一態様において、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順は、パンコーター(pan coater)又は流動床コーター中で実施する。一態様において、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順を、スプレーノズルを介してアニオン性コポリマー分散体を噴霧することにより、パンコーター又は流動床コーター中で実施する。一態様において、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順を、スプレーノズルを介して更なる賦形剤を更に含むアニオン性コポリマー分散体を噴霧することにより、パンコーター又は流動床コーター中で実施する。
【０１９２】
一実施形態では、アニオン性コポリマーコーティングプロセス及び装備を、参照により本明細書に組み込まれる、D.M. Jones、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 1、2008、373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagにより開示されたように用いることができる。
【０１９３】
インスリンペプチド
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、インスリンを含む。
【０１９４】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、インスリン類似体を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、プロテアーゼ安定化インスリンを含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、以下の頁で定義されるプロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０１９５】
本明細書で用いられる用語「プロテアーゼ安定化インスリン」は、タンパク質溶解的分解に対して、すなわち、胃腸(GI)管又は体内の他の場所における急速な分解に対して安定化され、かくして、プロテアーゼ安定化インスリンとなるインスリン類似体又は誘導体を意味する。
【０１９６】
プロテアーゼ安定化インスリンは、本明細書では、ヒトインスリンと比較して1つ又は複数のプロテアーゼによるより遅い分解を受ける本発明による医薬組成物における使用のための誘導体と比較して1つ又は複数のプロテアーゼによるより遅い分解を受けるインスリン類似体又は誘導体と理解されるべきである。本発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、ペプシン(例えば、アイソフォームであるペプシンA、ペプシンB、ペプシンC及び/又はペプシンF等)、キモトリプシン(例えば、アイソフォームであるキモトリプシンA、キモトリプシンB及び/、又はキモトリプシンC等)、トリプシン、インスリン分解酵素(IDE)、エラスターゼ(例えば、アイソフォームである膵臓エラスターゼI及び/又はII等)、カルボキシペプチダーゼ(例えば、アイソフォームであるカルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼA2及び/又はカルボキシペプチダーゼB)、アミノペプチダーゼ、カテプシンD並びにラット、ブタ又はヒトに由来する腸抽出物中に存在する他の酵素からなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。
【０１９７】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、キモトリプシン、トリプシン、インスリン分解酵素(IDE)、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ及びカテプシンDからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼ及びIDEからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、キモトリプシン及びIDEからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、キモトリプシン及びカルボキシペプチダーゼからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。
【０１９８】
T1/2を、キモトリプシン、ペプシン及び/若しくはカルボキシペプチダーゼA等のプロテアーゼ酵素に対する、又は組織抽出物(肝臓、腎臓、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胃等に由来する)等の酵素の混合物に対する本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンのタンパク質溶解安定性の尺度として、WO2011/161125の例102に記載のように決定することができる。本発明の一実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリンに対して増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも2倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリンに対して少なくとも2倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも3倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリンに対して少なくとも3倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも4倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリンに対して少なくとも4倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも5倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリンに対して少なくとも5倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも10倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリンに対して少なくとも10倍増加する。
【０１９９】
T1/2を、WO2011/161125の例102に記載されたタンパク質溶解的に安定化されたインスリン類似体、A14E、B25H、desB30ヒトインスリンと比較した、相対的T1/2として表すこともできる。
【０２００】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、ヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有し得る。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH3〜9でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH4〜8.5でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH4〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH4.5〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH5〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH5.5〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH6〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２０１】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH2〜4でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２０２】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、親インスリンと比較して増大した溶解度を有することができる。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH3〜9で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH4〜8.5で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH4〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH4.5〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH5〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH5.5〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH6〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２０３】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、pH2〜4で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２０４】
「所与のpHで増大した溶解度」とは、より大きい濃度のプロテアーゼ安定化インスリンが、親インスリンと比較して水性又はバッファー溶液中に、その溶液のpHで溶解することを意味する。溶液中に含有されるインスリンが溶解するかどうかを決定するための方法は、当業界で公知である。
【０２０５】
一実施形態では、溶液を、30,000gで20分間、遠心分離にかけた後、上清中のインスリン濃度をRP-HPLCにより決定することができる。この濃度が、組成物を作製するために元々用いられたインスリン濃度と実験誤差内で等しい場合、インスリンは本発明の組成物中で完全に可溶性である。一実施形態では、本発明の組成物中のインスリンの溶解度を、組成物が含有される容器を目で検査することにより簡単に決定することができる。溶液が目で透明に見え、粒子状物質が懸濁していないか、又は容器の側面/底部に沈降していない場合、インスリンは可溶性である。
【０２０６】
本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、測定の際に比較した場合、親インスリンに対して増大した見かけの効力及び/又はバイオアベイラビリティを有してもよい。
【０２０７】
本発明の一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、6〜40個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、8〜26個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、8〜22個の炭素原子を有する。本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、14〜22個の炭素原子を有する。本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16〜22個の炭素原子を有する。本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16〜20個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16〜18個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16個の炭素原子を有する。発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、18個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、20個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、22個の炭素原子を有する。
【０２０８】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、特許出願WO2009/115469又はWO2011/161125に開示及び特許請求されたプロテアーゼ安定化インスリンを含む。そのようなインスリンの調製のための方法並びに物理的及び化学的安定性並びに効力及びT1/2等の、そのようなインスリンを特性評価するためのアッセイは、特許出願WO2009/115469又はWO2011/161125に提供される。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、特許出願WO2009/115469又はWO2011/161125の実施例から選択されるプロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０２０９】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、
・A12位のアミノ酸がGlu若しくはAspであり、及び/又はA13位のアミノ酸がHis、Asn、Glu若しくはAspであり、及び/又はA14位のアミノ酸がAsn、Gln、Glu、Arg、Asp、Gly若しくはHisであり、及び/又はA15位のアミノ酸がGlu若しくはAspであり、
・B24位のアミノ酸がHisであり、及び/又はB25位のアミノ酸がHisであり、及び/又はB26位のアミノ酸がHis、Gly、Asp若しくはThrであり、及び/又はB27位のアミノ酸がHis、Glu、Gly若しくはArgであり、及び/又はB28位のアミノ酸がHis、Gly若しくはAspであり、
場合により、1つ又は複数の更なる突然変異を更に含む、インスリン類似体である。
【０２１０】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、A14E突然変異を含む類似体又は誘導体である。
【０２１１】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、B25H突然変異を含む類似体又は誘導体である。
【０２１２】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、desB30突然変異を含む類似体又は誘導体である。
【０２１３】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、desB27突然変異を含む類似体又は誘導体である。
【０２１４】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、B27中の突然変異と組み合わせて、場合により、他の突然変異と組み合わせて、B25H又はB25N突然変異を含む類似体又は誘導体である。
【０２１５】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、A14E、B25H又はB25Nを、単独で、又は組み合わせて含む類似体又は誘導体である。
【０２１６】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、B27中の突然変異と組み合わせて、場合により、他の突然変異と組み合わせて、A14E、B25H又はB25N突然変異を含む類似体又は誘導体である。
【０２１７】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、A14E、B25H又はB25Nを、単独で、又は以前に記載されたB27突然変異又はdesB30若しくはdesB27突然変異と組み合わせて含む類似体又は誘導体である。
【０２１８】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、desB27中の突然変異と組み合わせて、B25Hを含む類似体又は誘導体である。
【０２１９】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、desB30中の突然変異と組み合わせて、B25Hを含む類似体又は誘導体である。
【０２２０】
別の実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、B27中の突然変異と組み合わせて、場合により、他の突然変異と組み合わせて、B25H又はB25N突然変異を含む類似体又は誘導体である。
【０２２１】
B27位中の突然変異は、例えば、Glu又はAspであってもよい。B25とB27突然変異の両方を含むこれらのプロテアーゼ安定化アシル化インスリン類似体又は誘導体は、有利な特性を有する。
【０２２２】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、式1:
式(1)(配列番号1)
XaaA(-2)-XaaA(-1)-XaaA0-Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-XaaA8-Ser-Ile-Cys-XaaA12-XaaA13-XaaA14-XaaA15-Leu-Glu-XaaA18-Tyr-Cys-XaaA21
のA鎖アミノ酸配列と、式2:
式(2)(配列番号2)
XaaB(-2)-XaaB(-1)-XaaB0-XaaB1-XaaB2-XaaB3-XaaB4-His-Leu-Cys-Gly-Ser-XaaB10-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-XaaB16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-XaaB24-XaaB25-XaaB26-XaaB27-XaaB28-XaaB29-XaaB30-XaaB31-XaaB32
のB鎖アミノ酸配列とを含み、
式中、
XaaA(-2)は存在しないか、又はGlyであり;
XaaA(-1)は存在しないか、又はProであり;
XaaA0は存在しないか、又はProであり;
XaaA8はThr及びHisから独立に選択され;
XaaA12はSer、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA13はLeu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA14はTyr、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA15はGln、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA18はAsn、Lys及びGlnから独立に選択され;
XaaA21はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB(-2)は存在しないか、又はGlyであり;
XaaB(-1)は存在しないか、又はProであり;
XaaB0は存在しないか、又はProであり;
XaaB1は存在しないか、又はPhe及びGluから独立に選択され;
XaaB2は存在しないか、又はValであり;
XaaB3は存在しないか、又はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB4はGln及びGluから独立に選択され;
XaaB10はHis、Asp、Pro及びGluから独立に選択され;
XaaB16はTyr、Asp、Gln、His、Arg、及びGluから独立に選択され;
XaaB24はPhe及びHisから独立に選択され;
XaaB25はAsn、Phe及びHisから独立に選択され;
XaaB26は存在しないか、又はTyr、His、Thr、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB27は存在しないか、又はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaB28は存在しないか、又はPro、His、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB29は存在しないか、又はLys、Arg及びGlnから独立に選択され;好ましくは、XaaB29は存在しないか、又はLys及びGlnから独立に選択され;
XaaB30は存在しないか、又はThrであり;
XaaB31は存在しないか、又はLeuであり;
XaaB32は存在しないか、又はGluであり;
A鎖アミノ酸配列とB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインの間でジスルフィド架橋により接続され、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋により接続される、
アシル化インスリン類似体である。
【０２２３】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、前記プロテアーゼ安定化インスリンが、式3:
式(3)(配列番号3)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-XaaA8-Ser-Ile-Cys-XaaA12-XaaA13-XaaA14-XaaA15-Leu-Glu-XaaA18-Tyr-Cys-XaaA21
のA鎖アミノ酸配列と、式4:
式(4)(配列番号4)
XaaB1-Val-XaaB3-XaaB4-His-Leu-Cys-Gly-Ser-XaaB10-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-XaaB16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-XaaB24-His-XaaB26-XaaB27-XaaB28-XaaB29-XaaB30
のB鎖アミノ酸配列とを含み、
式中、
XaaA8はThr及びHisから独立に選択され;
XaaA12はSer、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA13はLeu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA14はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA15はGln、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA18はAsn、Lys及びGlnから独立に選択され;
XaaA21はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB1はPhe及びGluから独立に選択され;
XaaB3はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB4はGln及びGluから独立に選択され;
XaaB10はHis、Asp、Pro及びGluから独立に選択され;
XaaB16はTyr、Asp、Gln、His、Arg、及びGluから独立に選択され;
XaaB24はPhe及びHisから独立に選択され;
XaaB26は存在しないか、又はTyr、His、Thr、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB27は存在しないか、又はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaB28は存在しないか、又はPro、His、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB29は存在しないか、又はLys、Arg及びGlnから独立に選択され;好ましくは、XaaB29は存在しないか、又はLys及びGlnから独立に選択され;
XaaB30は存在しないか、又はThrであり;
A鎖アミノ酸配列とB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインの間でジスルフィド架橋により接続され、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋により接続される、
アシル化インスリン類似体である。
【０２２４】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、
XaaA8はThr及びHisから独立に選択され;
XaaA12はSer及びGluから独立に選択され;
XaaA13はLeu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA14はAsp、His及びGluから独立に選択され;
XaaA15はGln及びGluから独立に選択され;
XaaA18はAsn、Lys及びGlnから独立に選択され;
XaaA21はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB1はPhe及びGluから独立に選択され;
XaaB3はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB4はGln及びGluから独立に選択され;
XaaB10はHis、Asp、Pro及びGluから独立に選択され;
XaaB16はTyr、Asp、Gln、His、Arg、及びGluから独立に選択され;
XaaB24はPhe及びHisから独立に選択され;
XaaB25はPhe、Asn及びHisから独立に選択され;
XaaB26はTyr、Thr、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB27はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg及びGluから独立に選択され;
XaaB28はPro、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB29はLys及びGlnから独立に選択され;
XaaB30は存在しないか、又はThrであり;
A鎖アミノ酸配列とB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインの間でジスルフィド架橋により接続され、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋により接続される、
アシル化インスリン類似体である。
【０２２５】
便宜上、本明細書では、コード可能な天然アミノ酸の名称を、括弧内に通常の三文字コード及び一文字コードと共に記載する:グリシン(Gly & G)、プロリン(Pro & P)、アラニン(Ala & A)、バリン(Val & V)、ロイシン(Leu & L)、イソロイシン(Ile & I)、メチオニン(Met & M)、システイン(Cys & C)、フェニルアラニン(Phe & F)、チロシン(Tyr & Y)、トリプトファン(Trp & W)、ヒスチジン(His & H)、リシン(Lys & K)、アルギニン(Arg & R)、グルタミン(Gln & Q)、アスパラギン(Asn & N)、グルタミン酸(Glu & E)、アスパラギン酸(Asp & D)、セリン(Ser & S)及びトレオニン(Thr & T)。タイピングエラーのため、一般的に用いられるコードからの逸脱がある場合、一般的に用いられるコードが適用される。本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリン中に存在するアミノ酸は、好ましくは、核酸によってコードされ得るアミノ酸である。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、Gly、Glu、Asp、His、Gln、Asn、Ser、Thr、Lys、Arg及び/若しくはProにより置換される、並びに/又はGly、Glu、Asp、His、Gln、Asn、Ser、Thr、Lys、Arg及び/若しくはProがプロテアーゼ安定化インスリンに付加される。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、Glu、Asp、His、Gln、Asn、Lys及び/若しくはArgにより置換される、並びに/又はGlu、Asp、His、Gln、Asn、Lys及び/若しくはArgがプロテアーゼ安定化インスリンに付加される。
【０２２６】
一実施形態では、本発明による医薬組成物のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、アシル化前のプロテアーゼ安定化インスリンと側鎖とを含むアシル化されたプロテアーゼ安定化インスリンであり、プロテアーゼ安定化インスリンは、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B28D、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26D、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B28D、desB30ヒトインスリン;A14E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14D、B25H、desB30ヒトインスリン;B25N、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、B25N、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B28E、desB30ヒトインスリン;B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;B1E、B25H、B27E、desb30ヒトインスリン;A8H、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;B25N、B27D、desB30ヒトインスリン;A8H、B25N、B27D、desB30ヒトインスリン;B25H、B27D、desB309ヒトインスリン;A8H、B25H、B27D、desB30ヒトインスリン;A(-1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-1)P、A(0)P、A14E、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B30T、B31L、B32Eヒトインスリン;A14E、B25Hヒトインスリン;A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B10P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B4E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B24H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン;A14E、A21G、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン;A14E、A21G、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B1E、B25H
、desB30ヒトインスリン;A(-2)G、A(-1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B(-2)G、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-2)G、A(-1)P、A(0)P、A14E、B(-2)G、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26T、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A12E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A15E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、B25H、desB30ヒトインスリン;A12E、B25H、desB30ヒトインスリン;A15E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26D、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27N、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27D、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27Q、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27G、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27P、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27S、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27T、desB30ヒトインスリン;A13R、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13D、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13Q、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13G、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13K、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13S、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13T、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16R、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16D、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14R、B25H、desB30ヒトインスリン;A14N、B25H、desB30ヒトインスリン;A14D、B25H、desB30ヒトインスリン;A14Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14G、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、B10D、B25Hヒトインスリン;及びA8H、A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリンからなる群から選択され、この実施形態は、場合により、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン;B25H、desB30ヒトインスリン;及びB25N、desB30ヒトインスリンを含んでもよい。
【０２２７】
一実施形態では、アシル化前のプロテアーゼ安定化インスリンは、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン、A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン、A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン及びA14E、desB27、desB30ヒトインスリンからなる群から選択される。
【０２２８】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、側鎖を有する。一実施形態では、本発明による側鎖は、アシル部分である。一実施形態では、側鎖は、リシン残基のエプシロンアミノ基に結合される。一実施形態では、側鎖は、B鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合される。
【０２２９】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、2つ以上のシステイン置換、保持されたヒトインスリンの3つのジスルフィド結合及びB鎖中等のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合される側鎖を有する。
【０２３０】
ジスルフィド結合は、2つのチオール基のカップリングにより誘導され、本明細書では2個の硫黄原子間の連結、すなわち、全体接続性R-S-S-Rを有する構造と理解されるべきである。ジスルフィド結合はまた、接続ジスルフィド結合、SS-結合又はジスルフィド架橋とも呼ばれ得る。ジスルフィド結合は、ペプチドへの2個のシステインアミノ酸残基の導入、次いで、ジスルフィド結合への2個のチオール基の酸化により作出される。そのような酸化は、化学的に実施する(当業者には公知のように)ことができるか、又は例えば、酵母中でのインスリン発現の間に起こってもよい。
【０２３１】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、ヒトインスリンのアミノ酸配列と比較して、2個のアミノ酸残基がシステイン残基により置換され、側鎖が導入され、場合により、B30位のアミノ酸が欠失された改変インスリンである。
【０２３２】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜9個の突然変異とを含み、或いは、本発明によるプロテアーゼ安定化インスリンは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜8個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜7個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜6個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜5個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜4個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜3個の突然変異とを含み、或いは、ヒトインスリンと比較して側鎖と2つのシステイン置換とを含む。
【０２３３】
1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリン中にシステイン残基を導入する場合、システイン残基を、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたインスリン類似体の三次元構造中に配置する。例えば、2つの新しいシステイン残基を配置する場合、三次元構造中での新しいシステイン残基の近接性は、2つの新しいシステイン残基間でジスルフィド結合を形成することができるようなものである。
【０２３４】
タンパク質(インスリン等)中のジスルフィド結合の数を、例えば、実施例に記載のような正確なインタクト質量測定により容易に決定することができる。ジスルフィド結合の結合性を、ペプチドマッピング等の当業界で公知の標準的な技術により検証(決定)することができる。インスリンペプチドにおけるジスルフィド結合マッピングのための一般的戦略は、以下の工程を含む:1)可能であれば、ペプチドあたりただ1つのジスルフィド結合を含有する、ジスルフィド結合したペプチド中での非還元型インスリンの断片化。また、選択される条件は、ジスルフィド結合の再配置が回避されるようなものである、2)ジスルフィド結合したペプチドの互いからの分離、3)個々のジスルフィド結合中に含まれるシステイン残基の同定。
【０２３５】
本発明の一実施形態では、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持される、側鎖と少なくとも2つのシステイン置換とを有するプロテアーゼ安定化インスリンが提供される。
【０２３６】
本発明の一実施形態では、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、A鎖のA9、A10及びA12からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基がシステインで置換され、B鎖中のB1、B2、B3、B4、B5及びB6からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基がシステインで置換され、側鎖がB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸が欠失される、2つ以上のシステイン置換を有するプロテアーゼ安定化インスリンが提供される。
【０２３７】
本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3、及びB4からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。
【０２３８】
本発明の一実施形態では、A鎖のA9、A10及びA12からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3、B4、B5及びB6からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基がシステインで置換され、A14、A21、B1、B3、B10、B16、B22、B25、B26、B27、B28、B29、B30、B31、B32からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基は、システインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。
【０２３９】
B1又はB3がシステインである場合、同じアミノ酸はシステインではないアミノ酸であってはならないが、例えば、B1がシステインである場合、B3は本発明の実施形態によれば、システインではないアミノ酸で置換されていてもよく、その逆であってもよいことが理解される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3、及びB4からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB3及びB4からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB3位のアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB4位のアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。
【０２４０】
本発明により得られる更なるジスルフィド結合は、同じ鎖の2個のシステイン、すなわち、インスリンのA鎖中の2個のシステイン若しくはインスリンのB鎖中の2個のシステインを接続するものであるか、又はインスリンのA鎖中のシステインとインスリンのB鎖中のシステインとを接続するものであってもよい。一実施形態では、少なくとも1つの更なるジスルフィド結合がA鎖中の2個のシステインを接続しているか、又はB鎖中の2個のシステインを接続している、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンが得られる。一実施形態では、少なくとも1つの更なるジスルフィド結合がA鎖中のシステインとB鎖中のシステインとを接続している、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンが得られる。
【０２４１】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B1C;
A10C、B2C;
A10C、B3C;
A10C、B4C;
A10C、B5C;及び
B1C、B4C
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンの2つの位置で置換される。
【０２４２】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B1C;
A10C、B2C;
A10C、B3C;
A10C、B4C;及び
B1C、B4C
からなる群から選択される、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４３】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B1C;
A10C、B2C;
A10C、B3C;及び
A10C、B4C
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンの2つの位置で置換される。
【０２４４】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B3C;及び
A10C、B4C
からなる群から選択される、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４５】
本発明の一実施形態では、システインは、位置がA10C及びB3Cである、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４６】
本発明の一実施形態では、システインは、位置がA10C及びB4Cである、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４７】
本発明の一実施形態では、本発明のプロテアーゼ安定化インスリンは、システイン置換に加えて、A8H、A14E、A14H、A18L、A21G、B1G、B3Q、B3E、B3T、B3V、B3K、B3L、B16H、B16E、B22E、B24G、B25A、B25H、B25N、B27E、B27D、B27P、B28D、B28E、B28K、desB1、desB24、desB25、desB27及びdesB30からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。本発明の一実施形態では、本発明のプロテアーゼ安定化インスリンは、システイン置換に加えて、A8H、A14E、A21G、desB1、B1G、B3Q、B3E、B10E、B16H、B16E、B24G、B25H、B25A、B25N、B25G、desB27、B27E、B28E、B28D及びdesB30からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２４８】
本発明の一実施形態では、本発明のプロテアーゼ安定化インスリンは、システイン置換に加えて、A21G、desB1、B1G、B3Q、B3S、B3T及びB3Eからなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２４９】
本発明の一実施形態では、本発明のプロテアーゼ安定化インスリンは、システイン置換に加えて、A8H、A14E、A14H、B16H、B10E、B16E、B25H、B25A、B25N、B27E、B27P、desB27、B28E及びdesB30からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５０】
本発明の一実施形態では、本発明のプロテアーゼ安定化インスリンは、システイン置換に加えて、B28E、B28D、desB27、desB30及びA14Eからなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５１】
本発明の一実施形態では、本発明のプロテアーゼ安定化インスリンは、システイン置換に加えて、B3K、B29E、B27E、B27D、desB27、B28E、B28D、B28K及びB29Pからなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５２】
本発明の一実施形態では、本発明のプロテアーゼ安定化インスリンは、システイン置換に加えて、B鎖のC末端とA鎖のN末端とを接続するC-ペプチド(いわゆる一本鎖プロテアーゼ安定化インスリンを形成する)を含む。本発明の一実施形態では、親インスリンは、一本鎖インスリン類似体からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、親インスリンは、WO2007096332、WO2005054291又はWO2008043033に列挙された一本鎖インスリン類似体からなる群から選択され、これらの特許は参照により特に本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
本発明の一実施形態では、ヒトインスリンと比較して1つの更なるジスルフィド結合をもたらす2つのシステイン置換を含むプロテアーゼ安定化インスリンが得られる。
【０２５４】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、インスリン類似体がインスリンペプチドの1つ又は複数のアミノ酸においてアシル化された、少なくとも2つのシステイン置換を含むインスリン類似体である。
【０２５５】
インスリン分子中の改変は、鎖(A又はB)、位置、及び天然アミノ酸残基を置換するアミノ酸残基の一文字又は三文字コードを記述することで示す。
【０２５６】
「A1」、「A2」及び「A3」等の本明細書における用語は、インスリンのA鎖中の、それぞれ、1位、2位及び3位等のアミノ酸を示す(N末端から数えられる)。同様に、B1、B2及びB3等の用語は、インスリンのB鎖中の、それぞれ、1位、2位及び3位等のアミノ酸を示す(N末端から数えられる)。アミノ酸の一文字コードを用いた場合、A10C等の用語は、A10位のアミノ酸がシステインであることを示す。アミノ酸の三文字コードを用いた場合、対応する表現はA10Cysである。
【０２５７】
「desB30」、「B(1-29)」又は「desThrB30」とは、天然インスリンB鎖又はB30(トレオニン、Thr)アミノ酸を欠くその類似体を意味し、「A(1-21)」は天然インスリンA鎖を意味する。かくして、例えば、A10C、B1C、desB30ヒトインスリン、或いはA10Cys、B1Cys、desB30ヒトインスリン(或いは、CysA10、CysB1、desThrB30ヒトインスリン)は、A鎖中の10位のアミノ酸がシステインで置換され、B鎖中の1位のアミノ酸がシステインで置換され、B鎖中の30位のアミノ酸(トレオニン、Thr)が欠失された、ヒトインスリンの類似体である。
【０２５８】
本明細書において、ペプチド又はタンパク質の命名は、以下の原則に従って行われる:名称は、ヒトインスリン等の親ペプチド又はタンパク質と比較した突然変異及び改変(アシル化等)として与えられる。アシル部分の命名については、命名はIUPAC命名法及び他の事例では、ペプチド命名法に従って行われる。例えば、アシル部分:
【０２５９】
【化１】
2016525524.tif 000003
【０２６０】
の命名は、例えば、「オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG」、「オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG」、「オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG」、又は「17-カルボキシヘプタデカノイル-γGlu-OEG-OEG」[式中、OEGはアミノ酸残基、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、-NH(CH2)2O(CH2)2OCH2CO-の略語であり、γGlu(又はgGlu)はアミノ酸、ガンマL-グルタミン酸部分の略語である]であってもよい。
【０２６１】
一例は、特許出願WO2011/161125中の例1のインスリン(以下に与えられる配列/構造を有する)であり、「A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン」と命名され、ヒトインスリン中のA10位のアミノ酸がCに突然変異され;ヒトインスリン中のA14、YがEに突然変異され;ヒトインスリン中のB4位のアミノ酸QがCに突然変異され;ヒトインスリン中のB25位のアミノ酸FがHに突然変異され、ヒトインスリン中のB29位のアミノ酸Kが、オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG残基により、Nεと示される、B29のリシン残基中のエプシロン窒素上でのアシル化により改変され、及びヒトインスリン中のB30位のアミノ酸Tが欠失されていることを示す。以下の式中の星印は、問題の残基がヒトインスリンと比較して異なる(すなわち、突然変異している)ことを示す。ヒトインスリン中に見出されるジスルフィド結合は、硫黄原子と共に示され、本発明の更なるジスルフィド結合は線と共に示される。
【０２６２】
【化２】
2016525524.tif 000004
【０２６３】
更に、本発明のインスリンを、IUPAC命名法(OpenEye、IUPACスタイル)に従って命名することもできる。この命名法によれば、更なるジスルフィド架橋を有する上記のアシル化インスリンは、以下の名称:N{エプシロン-B29}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[CysA10,GluA14,CysB4,HisB25],des-ThrB30-インスリン(ヒト)を割り当てられる。
【０２６４】
本明細書において、用語「アミノ酸残基」は、ヒドロキシ基がカルボキシ基から除去された、及び/又は水素原子がアミノ基から除去されたアミノ酸である。
【０２６５】
本発明の一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、例えば、インスリンアミノ酸配列のLys残基のε-アミノ基上にアシル基の形態の側鎖を含む。一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリンは、「アルブミン結合残基」、すなわち、in vivo条件下で、ペプチド又はタンパク質に結合した場合にアルブミンに結合する残基を含む。
【０２６６】
更に特定の実施形態では、アルブミン結合部分は、持続的な部分と、ペプチドへの結合点との間に部分を含み、この部分は、「リンカー」、「リンカー部分」、「スペーサー」等と呼ぶことができる。リンカーは、任意選択であってもよく、従って、その場合、アルブミン結合部分は持続的な部分と同一であってもよい。
【０２６７】
一実施形態では、アルブミン結合残基は、親油性残基である。更なる実施形態では、親油性残基は、リンカーを介してインスリンアミノ酸配列に結合される。
【０２６８】
本発明の更なる実施形態では、アルブミン結合残基は、生理的pHで負に荷電している。本発明の別の実施形態では、アルブミン結合残基は、負に荷電していてもよい基を含む。負に荷電していてもよい1つの好ましい基は、カルボン酸基である。
【０２６９】
一実施形態では、アルブミン結合残基は、α,ω-脂肪二酸残基である。
【０２７０】
本発明の更なる実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリン中の親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は、6〜40個の炭素原子、8〜26個の炭素原子又は8〜22個の炭素原子、又は14〜22個の炭素原子、又は16〜22個の炭素原子、又は16〜20個の炭素原子、又は16〜18個の炭素原子、又は16個の炭素原子、又は18個の炭素原子、又は20個の炭素原子、又は22個の炭素原子を有する。
【０２７１】
一実施形態では、プロテアーゼ安定化インスリン中の親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は、18個の炭素原子を有する。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、プロテアーゼ安定化インスリンを含み、親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は18個の炭素原子を有し、20個の炭素原子を含むものと比較してより高い値のプロテアーゼ安定化インスリンバイオアベイラビリティを提供する。一実施形態では、親油性残基のプロテアーゼ安定化インスリン中のα,ω-脂肪二酸残基は、20個の炭素原子を有する。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、プロテアーゼ安定化インスリンを含み、親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は20個の炭素原子を有し、18個の炭素原子を含むものと比較してより低い値のプロテアーゼ安定化インスリンバイオアベイラビリティを提供する。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、プロテアーゼ安定化インスリンを含み、親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は20個の炭素原子を有し、18個の炭素原子を含むものと比較して、より低いPK/PDプロファイルを有する、より低い値のプロテアーゼ安定化インスリンバイオアベイラビリティを提供する。
【０２７２】
本発明の別の実施形態では、アルブミン結合残基は、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。更なる実施形態では、アルブミン結合残基は、例えば、ガンマ-Glu(γGlu)部分等のアミノ酸部分を含む、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。更に別の実施形態では、アルブミン結合残基は、例えば、ガンマ-Glu部分及び8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)部分等の2つのアミノ酸部分を含む、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。更に別の実施形態では、アルブミン結合残基は、例えば、1つのガンマ-Glu(γGlu)部分及び連続する8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)部分等の多くのアミノ酸部分を含む、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。
【０２７３】
一実施形態では、親(例えば、プロテアーゼ安定化)インスリン類似体に結合したアシル部分は、一般式:
Acy-AA1n-AA2m-AA3p-
CHEM3
[式中、nは0又は1〜3の範囲の整数であり;mは0又は1〜10の範囲の整数であり;pは0又は1〜10の範囲の整数であり;Acyは約14〜約22個の炭素原子等の約8〜約24個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪二酸であり;AA1は中性の直鎖状又は環状アミノ酸残基であり;AA2は酸性アミノ酸残基であり;AA3は中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基であり;AA1、AA2及びAA3が式中に出現する順序は独立に互換的であってもよく;AA2は式に沿って数回存在してもよく(例えば、Acy-AA2-AA32-AA2-);AA2は式に沿って数回独立に(=異なって)存在してもよく(例えば、Acy-AA2-AA32-AA2-);Acy、AA1、AA2及び/又はAA3の間の接続は、形式上、Acy、AA1、AA2及びAA3の各々からの水素原子又はヒドロキシル基(水)の除去により得ることができるアミド(ペプチド)結合であり;インスリン類似体への結合は、CHEM3のアシル部分中のAA1、AA2、若しくはAA3残基のC末端に由来するか、又はCHEM3の部分に存在するAA2残基の側鎖の1つに由来してもよい]
を有する。
【０２７４】
別の実施形態では、親インスリン類似体に結合したアシル部分は、一般式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-(CHEM3)を有し、式中、AA1は、Gly、D-若しくはL-Ala、βAla、4-アミノ酪酸、5-アミノ吉草酸、6-アミノヘキサン酸、D-若しくはL-Glu-α-アミド、D-若しくはL-Glu-γ-アミド、D-若しくはL-Asp-α-アミド、D-若しくはL-Asp-β-アミド、又は水素原子及び/若しくはヒドロキシル基が除去された、式:
【０２７５】
【化３】
2016525524.tif 000005
【０２７６】
(式中、qは0、1、2、3又は4であり、この実施形態では、AA1は、或いは、7-アミノヘプタン酸又は8-アミノオクタン酸であってもよい)
の1つの基から選択される。
【０２７７】
別の実施形態では、親インスリン類似体に結合したアシル部分は、一般式Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (CHEM3)を有し、式中、AA1は上記で定義された通りであり、AA2はL-若しくはD-Glu、L-若しくはD-Asp、L-若しくはD-ホモGlu又は水素原子及び/若しくはヒドロキシル基が除去された、下記のもの:
【０２７８】
【化４】
2016525524.tif 000006
【０２７９】
(式中、矢印はAA1、AA2、AA3のアミノ基、又はインスリン類似体のアミノ基への結合点を示す)
のいずれかから選択される。
【０２８０】
一実施形態では、AA1と命名される中性環状アミノ酸残基は、場合により、窒素ヘテロ原子を含有する、飽和6員炭素環を含有するアミノ酸であり、好ましくは、環はシクロヘキサン環又はピペリジン環である。好ましくは、この中性環状アミノ酸の分子量は、約100〜約200Daの範囲にある。
【０２８１】
AA2と命名される酸性アミノ酸残基は、2つのカルボン酸基と1つの一次又は二次アミノ基とを含む約200Daまでの分子量を有するアミノ酸である。或いは、AA2と命名される酸性アミノ酸残基は、1つのカルボン酸基と1つの一次又は二次スルホンアミド基とを含む約250Daまでの分子量を有するアミノ酸である。
【０２８２】
AA3と命名される中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基は、一方の末端にカルボン酸官能基を含有し、他方の末端にアミノ官能基を含有する、アルキレングリコール部分、場合により、オリゴ又はポリアルキレングリコール部分である。
【０２８３】
本明細書における用語、アルキレングリコール部分は、モノ-アルキレングリコール部分並びにオリゴ-アルキレングリコール部分を包含する。モノ及びオリゴアルキレングリコールは、モノ及びオリゴエチレングリコールに基づく、モノ及びオリゴプロピレングリコールに基づく、並びにモノ及びオリゴブチレングリコールに基づく鎖、すなわち、反復単位-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-又は-CH2CH2CH2CH2O-に基づくものである鎖を含む。アルキレングリコール部分は、単分散性である(明確に定義された長さ/分子量を有する)。モノアルキレングリコール部分は、それぞれの末端に異なる基を含有する-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-又は-OCH2CH2CH2CH2O-を含む。
【０２８４】
本明細書に記載されるように、AA1、AA2及びAA3がCHEM3(Acy-AA1n-AA2m-AA3p-)に関するアシル部分に出現する順序は、独立に互換的であってもよい。結果として、式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-はまた、例えば、式Acy-AA2m-AA1n-AA3p-、式Acy-AA2-AA3n-AA2-、及び式Acy-AA3p-AA2m-AA1n-(式中、Acy、AA1、AA2、AA3、n、m及びpは本明細書に定義される通りである)のような部分を包含する。
【０２８５】
本明細書に記載されるように、Acy、AA1、AA2及び/又はAA3部分の間の接続は、形式上、それらが形式上構築される親化合物からの水の除去によるアミド結合(ペプチド結合)形成(-CONH-)により得られる。これは、式CHEM3(Acy-AA1n-AA2m-AA3p-、式中、Acy、AA1、AA2、AA3、n、m及びpは本明細書に定義される通りである)を有するアシル部分に関する完全な式を得るためには、形式上、Acy、AA1、AA2及びAA3の項について与えられる化合物を取得し、それらから水素及び/又はヒドロキシルを除去し、形式上、そのように得られた遊離末端にそのように得られた構成要素を接続する必要がある。
【０２８６】
本発明のアシル化インスリン類似体中に存在してもよいCHEM3 Acy-AA1n-AA2m-AA3p-のアシル部分の非限定的な具体例は、WO2009/115469A1の27〜43頁に列挙されている。
【０２８７】
式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-のアシル部分の上記の非限定的な具体例のいずれかを、親インスリン類似体の上記の非限定的な具体例のいずれかに存在するリシン残基のエプシロンアミノ基に結合することによって、本発明のアシル化インスリン類似体の更なる具体例を得ることができる。
【０２８８】
親インスリン類似体を、リシン残基中の式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の所望の基の導入により本発明の更なるジスルフィド結合を含有するアシル化インスリンに変換することができる。式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の所望の基を、任意の都合の良い方法及びそのような反応のための先行技術において開示された多くの方法により導入することができる。更なる詳細は本明細書の実施例に出現する。
【０２８９】
本発明のアシル化インスリン類似体中に存在してもよい式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-のアシル部分の非限定的な具体例は、以下の通りである。
【０２９０】
【化５】
2016525524.tif 000007
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【０２９１】
式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の側鎖の上記の非限定的な具体例のいずれかを、プロテアーゼ安定化インスリン類似体の上記の非限定的な具体例のいずれかに存在するリシン残基のエプシロンアミノ基に結合させることによって、本発明のアシル化インスリン類似体の更なる具体例を得ることができる。
【０２９２】
式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の側鎖の上記の非限定的な具体例のいずれかを、プロテアーゼ安定化インスリン類似体の上記の非限定的な具体例のいずれかに存在するA1残基のアルファアミノ基に結合させることによって、本発明のアシル化インスリン類似体の更なる具体例を得ることができる。
【０２９３】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、保持されるヒトインスリンの3つのジスルフィド結合に加えて、2つ以上のシステイン置換を有する。
【０２９４】
一実施形態では、システイン置換の部位は、導入されるシステイン残基が1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるような方法で選択される。
【０２９５】
一実施形態では、本発明における使用のためのプロテアーゼ安定化インスリンは、側鎖を含まない同様のプロテアーゼ安定化インスリンよりも持続的である。本明細書では、「より持続的である」とは、それらがより長い消失半減期を有するか、又は換言すれば、長期間、すなわち、より長い作用期間にわたるインスリン効果を有することを意味する。
【０２９６】
本発明に従って用いることができる親油性置換基の非限定的な例は、例えば、特許出願WO2009/115469に見出すことができ、WO2009/115469の25頁、3行目に始まる一節に記載のアシル化ポリペプチドの親油性置換基として含む。
【０２９７】
本発明によるシステイン置換により改変することができるアシル化プロテアーゼ安定化インスリン類似体の形態中のプロテアーゼ安定化インスリンの例の非限定的一覧を、例えば、WO2009/115469A1に見出すことができる。
【０２９８】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
1. A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
2. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
3. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
4. A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
5. A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
6. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
7. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
8. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
9. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
10. A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
11. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
12. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
13. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
15. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
16. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
17. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
18. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
19. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
20. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
21. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
22. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
23. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
24. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
25. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
26. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
27. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
28. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
29. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
30. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
31. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
32. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
33. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
34. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
35. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
36. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
37. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
38. A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
39. A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
40. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
41. A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
42. A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
43. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
44. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
45. A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
46. A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
47. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
48. A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
49. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
50. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
51. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
52. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
53. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
54. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
55. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
56. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
57. A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
58. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
59. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
60. A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
61. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
62. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
63. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
64. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
65. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
66. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
67. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
68. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
69. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
70. A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
71. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
72. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
73. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
74. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
75. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
76. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
77. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
78. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
79. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
80. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
81. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
82. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
83. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
84. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
85. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
86. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
87. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
88. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
89. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
90. A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
91. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
92. A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
93. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
94. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
95. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
96. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
97. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
98. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
99. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
100. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
101. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
102. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
103. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
104. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
105. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
106. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
107. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
108. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
109. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
110. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
111. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
112. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
113. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
114. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
115. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
116. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
117. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
118. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
119. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
120. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
121. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
122. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
123. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
124. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
125. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０２９９】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
1. A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
2. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
3. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
4. A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
5. A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
6. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
7. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
8. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
9. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
10. A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
11. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
12. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
13. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14. A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
15. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
16. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
17. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
18. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
19. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
20. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
21. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
22. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
23. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
24. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
25. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
26. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
27. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
28. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
29. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
30. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
31. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
32. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
33. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
34. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
35. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
36. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
37. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
38. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
39. A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
40. A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
41. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
42. A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
43. A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
44. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
45. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
46. A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
47. A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
48. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
49. A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
50. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
51. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
52. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
53. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
54. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
55. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
56. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
57. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
58. A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
59. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
60. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
61. A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
62. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
63. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
64. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
65. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
66. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
67. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
68. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
69. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
70. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
71. A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
72. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
73. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
74. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
75. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
76. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
77. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
78. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
79. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
80. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
81. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
82. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
83. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
84. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
85. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
86. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
87. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
88. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
89. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
90. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
91. A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
92. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
93. A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
94. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
95. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
96. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
97.  A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
98. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
99. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
100. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
101. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
102. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
103. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
104. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
105. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
106. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
107. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
108. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
109. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
110. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
111. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
112. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
113. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
114. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
115. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
116. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
117. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
118. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
119. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
120. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
121. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
122. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
123. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
124. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
125. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
126. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０３００】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
1. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
2. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
3. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
4. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
5. A10C、A14E、desB1、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
6. A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
7. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
8. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
9. A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
11. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
12. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
13. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
14. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
15. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
16. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
17. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
18. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
19. A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
20. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
21. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
22. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
23. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
24. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
25. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
26. A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
27. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
28. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
29. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
30. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
31. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
32. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
33. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
34. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
35. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
36. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
37. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
38. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
39. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
40. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
41. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
42. A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
43. A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
44. A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
45. A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
46. A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
47. A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
48. A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
49. A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
50. A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
51. 10C、B3C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
52. A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
53. A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
54. A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
55. A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
56. A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
57. A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
58. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
59. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
60. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
61. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
62. A10C A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
63. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
64. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
65. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
66. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
67. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
68. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
69. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
70. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
71. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
72. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
73. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
74. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
75. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
76. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
77. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
78. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
79. A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
80. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
81. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
82. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
83. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
84. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
85. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
86. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
87. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
88. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
89. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
90. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
91. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
92. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
93. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
94. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
95. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
96. A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
97. A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
98. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
99. A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０３０１】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10C、B3C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０３０２】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０３０３】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０３０４】
用語及び定義
本明細書で用いられる用語「親インスリン」は、すなわち、ヒトインスリン、desB30ヒトインスリンに対して1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を場合により有するインスリン又は側鎖で誘導体化される前に、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を有するインスリン類似体を意味することが意図される。
【０３０５】
本明細書における用語「アシル化インスリン」は、インスリンへのリンカーを介する1つ又は複数の側鎖の結合によるヒトインスリン又はインスリン類似体の改変を包含する。かくして、本明細書で用いられる用語「アシル化インスリン」は、インスリン誘導体を含む。用語「アシル化インスリン」と「インスリン誘導体」は、本明細書では同義語として用いられる。
【０３０６】
本明細書で用いられる用語「リンカー」は、側鎖と、インスリンペプチドへの結合点との間の部分に関するものであり、この部分は、「リンカー部分」、「スペーサー」等と呼ぶこともできる。リンカーは、任意選択であってもよい。一実施形態では、リンカーは、中性の直鎖状若しくは環状アミノ酸残基、酸性のアミノ酸残基及び/又は中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基を含み、これらの残基が出現する順序は独立に互換的であってもよい。残基、側鎖及びインスリンペプチドの間の接続は、アミド(ペプチド)結合である。
【０３０７】
本明細書で用いられる「インスリン(insulin)」、「インスリン(an insulin)」又は「インスリン(the insulin)」は、CysA7とCysB7の間及びCysA20とCysB19の間のジスルフィド架橋並びにCysA6とCysA11の間の内部ジスルフィド架橋を有するヒトインスリン、ブタインスリン又はウシインスリン、或いはそのインスリン類似体又は誘導体を意味する。
【０３０８】
本明細書で用いられる用語「ヒトインスリン」は、二次元及び三次元構造及び特性が周知であるヒトインスリンホルモンを意味する。ヒトインスリンの三次元構造は、例えば、多くの異なる条件下でのNMR及びX線結晶学により決定されており、これらの構造の多くは、タンパク質データバンク(http://www.rcsb.org)に寄託されている。ヒトインスリン構造の非限定的な例は、T6構造(http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1MSO)及びR6構造(http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1EV3)である。ヒトインスリンは、A鎖及びB鎖と命名される、2つのポリペプチド鎖を有する。A鎖は21アミノ酸のペプチドであり、B鎖は30アミノ酸のペプチドであり、2つの鎖はジスルフィド結合:A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間の第1の架橋、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間の第2の架橋により接続される。第3の架橋は、A鎖の6位と11位のシステインの間に存在する。かくして、本明細書では、「ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持されるプロテアーゼ安定化インスリン」は、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合、すなわち、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間のジスルフィド結合、A鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド結合及びA鎖の6位と11位のシステインの間のジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンと理解される。
【０３０９】
ヒト体内では、インスリンホルモンは、24アミノ酸のプレペプチド、次いで、構成:プレペプチド-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A(式中、Cは31アミノ酸の接続ペプチドである)中に86アミノ酸を含有するプロインスリンからなる一本鎖前駆体プロインスリン(プレプロインスリン)として合成される。Arg-Arg及びLys-Argは、A鎖とB鎖からの接続ペプチドの切断のための切断部位である。
【０３１０】
本明細書及び添付の実施形態において用いられる場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、内容が別途明確に指摘しない限り、複数の指示対象を含む。かくして、例えば、「インスリン(an insulin)」に対する参照は、プロテアーゼ安定化インスリン及び1つ又は複数のプロテアーゼ安定化インスリンの混合物等を含む。
【０３１１】
本明細書で用いられる用語「インスリンペプチド」は、ヒトインスリン又はインスリン活性を有するその類似体若しくは誘導体であるペプチドを意味する。
【０３１２】
本明細書で用いられる用語「インスリン類似体」は、インスリンの1つ若しくは複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換された、並びに/又は1つ若しくは複数のアミノ酸残基がインスリンから欠失した、並びに/又は1つ若しくは複数のアミノ酸残基がインスリンに付加及び/若しくは挿入された、改変されたインスリンを意味する。本明細書で用いられるインスリン類似体は、天然インスリン中に存在する少なくとも1つのアミノ酸残基を欠失及び/若しくは置換することにより、並びに/又は少なくとも1つのアミノ酸残基を付加することにより、天然に存在するインスリンの構造、例えば、ヒトインスリンの構造から形式上誘導することができる分子構造を有するポリペプチドである。
【０３１３】
一実施形態では、本発明によるプロテアーゼ安定化インスリンは、ヒトインスリンと比較して1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含有し、分子のB鎖中に存在するリシン残基のエプシロンアミノ基に結合した側鎖を含有するインスリン類似体(上記で定義された通り)である。一実施形態では、本発明によるインスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して8個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して7個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して6個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して5個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して4個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して3個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して2個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。
【０３１４】
本発明によるインスリンの誘導体又は「インスリン誘導体」は、例えば、インスリン骨格の1つ若しくは複数の位置に側鎖を導入することにより、又はインスリン中のアミノ酸残基の基を酸化若しくは還元することにより、又は遊離カルボキシル基をエステル基若しくはアミド基に変換することにより、化学的に改変された天然に存在するヒトインスリン又はインスリン類似体である。他の誘導体は、ヒトインスリンのB29位又はdesB30ヒトインスリン等において、遊離アミノ基又はヒドロキシ基をアシル化することにより得られる。そのような側鎖の非限定的な例を、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル、PEG化等の結合の形態で見出すことができる。
【０３１５】
かくして、インスリンの誘導体は、インスリンペプチドの1つ又は複数のアミノ酸に結合した側鎖等の少なくとも1つの共有的改変を含むヒトインスリン又はインスリン類似体である。
【０３１６】
本明細書で用いられる場合、用語「更なるジスルフィド結合」又は「更なるジスルフィド架橋」は、同義語として用いられ、ヒトインスリンと同じジスルフィド結合(架橋としても知られる)を含むヒトインスリン又はインスリン類似体中には存在しない1つ又は複数のジスルフィド結合を意味する、すなわち、ヒトインスリンと同じジスルフィド結合/架橋を含むヒトインスリン又は類似体と比較した更なるジスルフィド結合/架橋を意味する。
【０３１７】
本明細書で用いられる用語「1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないプロテアーゼ安定化インスリン」は、ヒトインスリン中に天然に存在する3つのジスルフィド結合、すなわち、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間の第1の架橋、A鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間の第2の架橋及びA鎖の6位と11位のシステインの間の第3の架橋と、更なるジスルフィド結合/架橋ではなく、インスリンに結合した側鎖とを有するプロテアーゼ安定化インスリンを意味することが意図される。
【０３１８】
本明細書で用いられる用語「側鎖」は、親インスリンのB鎖中に存在するリシンのエプシロンアミノ基等の、本発明の親インスリンにカップリングした脂肪酸又は二酸(場合により、1つ又は複数のリンカーを介する)を意味することが意図される。側鎖の脂肪酸又は二酸部分は、血清アルブミンに対する親和性を付与し、リンカーは、アルブミンに対する親和性を改変する(例えば、増大させる)、インスリン誘導体の溶解度を改変する、及び/又はインスリン受容体に対するインスリン誘導体の親和性をモジュレートする(増大させる/減少させる)ように作用する。
【０３１９】
本明細書では、用語「システイン置換」は、ヒトインスリン中に存在するアミノ酸をシステインで置き換えることを意味する。例えば、ヒトインスリンのA鎖中の10位のイソロイシン(IleA10)及びヒトインスリンのB鎖の4位のグルタミン(GlnB4)を、それぞれ、システイン残基により置き換えることができる。本明細書では、用語「他のアミノ酸残基置換」は、ヒトインスリン中に存在するアミノ酸を、システインではないアミノ酸で置き換えることを意味する。
【０３２０】
本明細書では、「親油性置換基」又は「親油性残基」は、LysB29等のアミノ酸位置において、場合によりリンカーを介して、インスリンに結合した脂肪酸若しくは脂肪二酸からなる側鎖、又は等価物と理解される。一実施形態では、インスリンに結合した親油性置換基は、本明細書の他の場所に定義される一般式CHEM3を有する。
【０３２１】
本明細書では、用語「経口バイオアベイラビリティ」は、経口投与された後に全身循環に到達する薬物の投与用量の画分を意味する。定義により、薬が静脈内投与される場合、そのバイオアベイラビリティは100%である。
【０３２２】
一般に、バイオアベイラビリティの用語は、未変化のまま全身循環に到達する本発明の誘導体等の、活性医薬成分(API、すなわち、プロテアーゼ安定化インスリン)の投与用量の画分を指す。定義により、APIが静脈内投与される場合、そのバイオアベイラビリティは100%である。しかしながら、それが他の経路(経口等)により投与される場合、そのバイオアベイラビリティは低下する(不完全な吸収及び初回通過代謝に起因する)。バイオアベイラビリティに関する知識は、非静脈内投与経路に関して用量を計算する場合、必須である。
【０３２３】
絶対経口バイオアベイラビリティは、経口投与後の全身循環中のAPIのバイオアベイラビリティ(曲線下面積、又はAUCとして評価される)と、静脈内投与後の同じAPIのバイオアベイラビリティとを比較するものである。それは、同じAPIの対応する静脈内投与と比較した、非静脈内投与により吸収されるAPIの画分である。異なる用量を用いる場合、この比較を、用量正規化しなければならない;結果として、それぞれのAUCを、投与される対応する用量を除算することにより補正する。
【０３２４】
経口投与と静脈内投与の両方の後に、血漿API濃度対時間のプロットを作製する。絶対バイオアベイラビリティ(F)は、AUC-静脈内で除算した用量補正されたAUC-経口である。
【０３２５】
インスリンのバイオアベイラビリティを測定するための標準的なアッセイは、当業者には公知であり、特に、同じ種において経口及び静脈内 (i.v.)投与される問題のインスリンの濃度に関する相対曲線下面積(AUC)の測定を含む。血液(血漿)試料中のインスリン濃度の定量を、例えば、抗体アッセイ(ELISA)を用いて、又は質量分析により行うことができる。
【０３２６】
しかしながら、薬物を経口投与する場合、活性成分(すなわち、プロテアーゼ安定化インスリン)のバイオアベイラビリティは、不完全な吸収及び初回通過代謝のため低下する。インスリンペプチドの生物活性を、例えば、WO2005012347に記載の当業者には公知のアッセイにおいて測定することができる。
【０３２７】
本明細書で用いられる用語「保存剤」とは、微生物活性(増殖及び代謝)を防止するか、又は遅延させるために医薬組成物に添加される化学的化合物を指す。薬学的に許容される保存剤の例は、フェノール、m-クレゾール及びフェノールとm-クレゾールの混合物である。
【０３２８】
本明細書で用いられる用語「ポリペプチド」及び「ペプチド」は、ペプチド結合により接続される少なくとも2つの構成アミノ酸から構成される化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝子コードによりコードされるアミノ酸群に由来するものであってもよく、それらは遺伝子コードによってコードされない天然アミノ酸、並びに合成アミノ酸であってもよい。遺伝子コードによりコードされない一般的に公知の天然アミノ酸は、例えば、γ-カルボキシグルタミン酸、オルニチン、ホスホセリン、D-アラニン及びD-グルタミンである。一般的に公知の合成アミノ酸は、化学合成により製造されるアミノ酸、すなわち、D-アラニン及びD-ロイシン、Aib(a-アミノイソ酪酸)、Abu(a-アミノ酪酸)、Tle(tert-ブチルグリシン)、β-アラニン、3-アミノメチル安息香酸、アントラニル酸等の、遺伝子コードによりコードされるアミノ酸のD-異性体を含む。
【０３２９】
本明細書で用いられる用語「タンパク質」は、1つ又は複数のポリペプチドからなる生化学的化合物を意味する。
【０３３０】
本明細書で用いられる場合の用語「薬物」、「治療剤」、「薬剤」又は「医薬」は、例えば、医薬組成物中で用いられるプロテアーゼ安定化インスリン等の活性成分を指す。
【０３３１】
本明細書で用いられる用語「腸溶コーティング」は、固体経口剤形の崩壊及び放出を制御するポリマーコーティングを意味する。固体剤形の崩壊及び放出の部位を、特定のpH範囲での溶解に抵抗する腸溶コーティングの能力に応じてカスタマイズすることができる。
【０３３２】
本明細書で用いられる用語「PK/PDプロファイル」は、薬物動態/薬力学プロファイルを意味し、当業者には公知である。本発明の医薬組成物のアシル化インスリンの薬物動態(PK)プロファイルを、好適にはin vivoでのPK試験により決定することができる。これらの試験は、アシル化インスリンがどのように吸収され、分布し、体内から排出されるか、及びこれらのプロセスがどのようにアシル化インスリンの血漿濃度-時間プロファイルに影響したかを評価するために実施される。薬物開発の探索及び前臨床フェーズでは、いくつかの方法及び動物モデルを用いて、アシル化インスリンのPK特性を理解することができる。例えば、ビーグル犬を用いて、経口投与後の本発明の医薬組成物中のアシル化インスリンのPK特性を評価することができる。
【０３３３】
インスリン薬物動態を測定するための標準的なアッセイは、当業者には公知であり、特に、同じ種において経口及び静脈内(i.v.)投与される問題のインスリンの濃度の測定を含む。血液(血漿)試料中のインスリン濃度の定量を、例えば、抗体アッセイ(ELISA)を用いて、又は質量分析により行うことができる。
【０３３４】
同様に、本発明の医薬組成物のアシル化インスリンの薬力学(PD)プロファイルを、好適には、身体及び薬物作用の機構に対する前記アシル化インスリンの生化学的及び生理学的効果並びに薬物濃度と効果との関係の試験により決定することができる。
【０３３５】
本明細書で用いられる用語「Tmax」は、最大血漿濃度に達する時(すなわち、Cmax)の薬物の投与後の時間を意味する。
【０３３６】
本明細書で用いられる用語「Cmax」は、薬物、すなわち、インスリンのピーク血漿濃度を意味する。
【０３３７】
本明細書では、用語「脂肪酸」は、少なくとも2個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖状又は分枝状の脂肪族カルボン酸を包含する。本明細書で用いられる用語「脂肪酸」はまた、以下に定義される用語「脂肪二酸」も含む。脂肪酸の非限定的な例は、ミリスチン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸である。
【０３３８】
本明細書では、用語「脂肪二酸」は、少なくとも2個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖状又は分枝状の脂肪族ジカルボン酸を包含する。脂肪二酸の非限定的な例は、ヘキサン二酸、オクタン二酸、デカン二酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、及びエイコサン二酸である。
【０３３９】
本明細書で用いられる用語「中鎖脂肪酸」は、例えば、6〜12個の炭素原子を有する炭素鎖等の中程度の長さの炭素鎖を有する脂肪酸を意味する。中鎖脂肪酸の非限定的な例としては、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸及びドデカン酸が挙げられる。
【０３４０】
本明細書では、用語「分散体」は、2つの非混和性成分からなる分散体、乳濁液又は系を意味する。
【０３４１】
本明細書で用いられ、コーティングを言う場合の用語「崩壊」又は「崩壊した」は、前記コーティングが成分に崩壊し、いくらか、又は全ての成分が媒体中に完全に溶解し、前記崩壊を誘発すると理解されるべきである。
【０３４２】
本明細書では、用語「溶解」は、固体物質を溶媒中に溶解して溶液を作製するプロセスを意味する。
【０３４３】
本明細書で用いられる用語「プロテアーゼ」又は「プロテアーゼ酵素」は、酵素が、タンパク質及びペプチドを分解し、例えば、胃(ペプシン)、腸内腔(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ等)又はGI管の粘膜表面(アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ等)、肝臓(インスリン分解酵素、カテプシンD等)等のヒト身体の様々な組織、及び他の組織中に見出される消化酵素であることを意味する。
【０３４４】
本明細書では、用語「プロテアーゼ安定化インスリン」は、ヒトインスリンと比較してプロテアーゼからの分解に対する安定性が改善されたインスリン類似体又は誘導体を意味する。いくつかのプロテアーゼ安定化インスリンが、そのプロテアーゼ安定化特性のため、WO2009/115469に開示されている。かくして、これらのアシル化プロテアーゼ安定化インスリンは、タンパク質溶解的分解に対して安定化されていない同様の公知のアシル化インスリンよりも高い見かけの効力及び/又はバイオアベイラビリティを示す。より具体的には、プロテアーゼ安定化インスリンは、親インスリンと比較してA及び/又はB鎖の2つ以上の突然変異を有するインスリン分子である。驚くべきことに、インスリン上の2つ以上のプロテアーゼ部位内の、又はその近くの2つ以上の疎水性アミノ酸を、親水性アミノ酸で置換することにより、親インスリンと比較してタンパク質溶解的により安定であるインスリン類似体(すなわち、プロテアーゼ安定化インスリン)が得られることが見出された。広い態様において、プロテアーゼ安定化インスリンは、少なくとも2つの疎水性アミノ酸が、親インスリンと比較して親水性アミノ酸で置換されており、置換が親インスリンの2つ以上のプロテアーゼ切断部位内にあるか、又はその近くにあり、そのようなインスリン類似体が場合により1つ又は複数の更なる突然変異を更に含む、インスリン類似体である。
【０３４５】
本明細書では、用語「即時放出コーティング」は、当業者には公知である用語として用いられる。かくして、この用語は、プライムコーティング系等の、任意の溶液と接触した場合、pH非依存的に即座に放出されるコーティングを開示する。
【０３４６】
本明細書で用いられる用語「約」は、プラス又はマイナス10%等の、記述された数値の合理的な近接性にあることを意味する。本明細書で用いられる用語「主に」及び「大部分」は、それが指す文脈と比較して約60%、70%、80%、90%以上を含む50%より多い部分、領域、サイズ、及び頻度を示す量である。
【０３４７】
用語「安定性」は、本明細書では、組成物の保存可能期間を記述するために改変インスリンを含む医薬組成物について用いられる。かくして、プロテアーゼ安定化インスリンを言う場合の用語「安定化された」又は「安定な」とは、非安定化インスリンを含む組成物と比較して化学的安定性又は物理的及び化学的安定性が増加した組成物を指す。
【０３４８】
本明細書で用いられる場合、インスリンの「化学的安定性」という用語は、天然のタンパク質構造と比較して、生物学的効力が低い可能性及び/又は免疫原性特性が高い可能性を有する化学的分解生成物の形成をもたらすタンパク質構造における化学的な共有的変化を指す。様々な化学的分解生成物が、天然タンパク質の型及び性質並びにタンパク質が曝露される環境に応じて形成され得る。化学的分解の排除を完全には回避することができないということはほぼ確実であり、当業者には周知の医薬組成物の保存及び使用の間には化学的分解生成物の量の増加が見られることが多い。多くのタンパク質は、グルタミニル又はアスパラギニル残基中の側鎖アミド基が加水分解されて遊離カルボン酸を形成するプロセスである脱アミド化を受ける傾向がある。他の分解経路は、2つ以上のタンパク質分子が、共有的に結合したダイマー、オリゴマー及びポリマー分解生成物の形成をもたらす、トランスアミド化及び/又はジスルフィド相互作用を介して互いに共有結合される高分子量転換生成物の形成を含む(Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New York 1992)。酸化は、化学的分解の別の変種として記載することができる。プロテアーゼ安定化インスリンの化学的安定性を、異なる環境条件への曝露後の様々な時点で化学的分解生成物の量を測定することにより評価することができる(分解生成物の形成を、例えば、温度を上昇させることにより促進させることができることが多い)。それぞれ個々の分解生成物の量は、様々なクロマトグラフィー技術(例えば、SEC-HPLC及び/又はRP-HPLC)を用いる、分子サイズ、親水性、疎水性、及び/又は電荷に応じた分解生成物の分離により決定されることが多い。
【０３４９】
従って、上記に概略された通り、プロテアーゼ安定化インスリンを言う場合、「安定化された」又は「安定な」とは、対応する非改変親タンパク質と比較して化学的安定性又は物理的及び化学的安定性が増大したインスリンを含む医薬組成物を指す。一般に、医薬組成物は、有効期限に達するまで、使用及び保存の間で安定でなければならない(推奨された使用及び保存条件を順守した場合)。
【０３５０】
本明細書で用いられる用語「直接接触」とは、本発明のアニオン性コポリマーコーティングと、本発明の錠剤コアとの間の接触を指す。本明細書で用いられる場合、「直接接触」は、錠剤コアの外表面の境界面と、アニオン性コポリマーコーティングの内表面との間に物理的障壁がないことを意味する。かくして、本発明による錠剤コアが本発明によるアニオン性コポリマーコーティングと「部分的に直接接触している」場合、錠剤コアとアニオン性コポリマーとの間の境界面における少なくともいくらかの面積は、任意の種類の物理的障壁を含んでもよい変化するサイズの他の面積とは対照的に物理的障壁を含まない。かくして、本発明の実施形態は、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の10%以上と直接接触している医薬組成物に関し、すなわち、これは、アニオン性コポリマーが、錠剤コアの外表面と部分的に直接接触しているか、又はその逆であることを意味する。本明細書で用いられる「大部分」が「アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の大部分と少なくとも部分的に直接接触している」という文脈で用いられる場合、錠剤コアの外表面と、アニオン性コポリマーコーティングの内表面との間の直接的な接触の面積の合計が、物理的障壁がこれらの2つの表面の間の境界面に存在する場合の面積の合計よりも大きいことを示すことを意味する。本明細書で用いられる用語「物理的障壁」は、錠剤コアの外表面とアニオン性コポリマーコーティングの内表面との間の物理的接触を減少させるか、又はそれに影響する任意の種類の物理的障壁を包含する。かくして、アニオン性コポリマーコーティングが錠剤コアの外表面の50%以上と直接接触している本発明による組成物において、アニオン性コポリマーは、錠剤コアの外表面の大部分と直接接触しているか、又はその逆である。
【０３５１】
製剤中で用いられる場合、「粘膜付着」特性を、様々なポリマー化合物の使用により製剤に導入することができる。典型的には、ポリ-アニオン、例えば、ポリ-アクリル酸は、この特性を示す。粘膜付着特性は、生体粘膜と製剤の両方へのポリマー化合物の相互浸透に本質的に依存する。このように、ポリマー分子の大きいサイズのため、物理的架橋が可能になる。従って、低分子量化合物、例えば、カプリン酸ナトリウム又はソルビトールは、粘膜付着特性を示さない。「非粘膜付着性」であると考えられる分子は、1000g/molより下の分子量を有する分子である。本明細書では、本発明者らは、900g/mol、800g/mol、700g/mol、600g/mol、500g/mol、400g/mol及び300g/molより下の分子量を有する分子は、本特許出願において非粘膜付着性であると考えられる分子のこの定義に含まれることを含む。本明細書における用語「アニオン性コポリマー」は、負電荷を獲得するように解離することができる官能基を含むコポリマーを意味する。そのような官能基の非限定的な例は、例えば、酸性側鎖を有する官能基である。コポリマーのアニオン特性は、コポリマーに応じて特定のpH値より上で観察される。本特許の文脈において、pH4〜pH7.4のpH値は、その値より上でコポリマーが負電荷を有するというpH値を定義する。かくして、アニオン性コポリマーは、本明細書では、約pH4.0〜pH7.4のpH範囲の正味の負電荷を有するコポリマーである。
【０３５２】
本明細書で用いられる用語「アニオン性コポリマーコーティング」とは、乾燥状態で少なくとも80%(w/w)以上のアニオン性コポリマーを含むコーティング又はフィルムコーティングを指す。一実施形態では、用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づくコーティングを含む。一実施形態では、用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、2013年にEvonik Industries社により製造されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dに基づくコーティングを含む。一実施形態では、用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づく。一実施形態では、用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸を含むコーティングを含む。一実施形態では、用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、(2013年に)Evonik Industries社により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dを含むコーティングを含む。一実施形態では、用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、(2013年に)Evonik Industries社により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dを含むコーティングを含む。本明細書で用いられる用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、少なくとも80%、少なくとも90%又は約100%(w/w)のアニオン性コポリマーを含むコーティングを含む。本明細書で用いられる用語「アニオン性コポリマーに基づくコーティング」は、アニオン性コポリマーを主に含む、すなわち、約80%(w/w)以上のアニオン性コポリマーを含むコーティングを指し、かくして、用語「アニオン性コポリマーコーティング」により包含される。
【０３５３】
一実施形態では、本発明のアニオン性コポリマーコーティングは、CHEM6:
【０３５４】
【化６】
2016525524.tif 000024
【０３５５】
(式中、x=7、y=3、z=1であり、nは約1080である)
の化合物を含む。一実施形態では、コーティングは、ポリ(メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸)7:3:1である。一実施形態では、本発明のコーティングは、約280,000g/molである質量平均分子量を有する。
【０３５６】
本明細書で用いられる用語「コポリマーコーティング材料」は、購入又は製造される材料、頻繁には、乾燥粉末を指し、アニオン性コポリマーコーティングの全ての成分を含む。このコポリマーコーティング材料を、錠剤又は錠剤コアの上にコーティングするために懸濁し、ここで、コポリマー材料はアニオン性コポリマーコーティングを形成することができる。
【０３５７】
コーティングを言う場合、用語「機能的」は、前記コーティングが、水性媒体の特定のpH間隔及び/又は時間枠で、前記媒体中で崩壊する、溶解することを示すことが意図される。
【０３５８】
上記によれば、コーティングを言う場合の用語「非機能的」は、前記コーティングが水性媒体のpH値とは無関係に前記媒体中で崩壊する、溶解することを示すことが意図される。機能性は、本明細書では、例えば、湿度障壁等の組成物に関する物理的特性の変化に関するものではない。
【０３５９】
本明細書で用いられる用語「更なる分離層」は、別の型のPVAコーティング又は非機能的コーティングとして当業者には公知であり、腸溶コーティングのためのサブコート(sub coat)としての資格を有してもよい任意の他のコーティング等の任意の非機能的コーティングを指す。そのような標準的な分離層の具体例は、当業者であれば、経口製剤における腸溶コーティングのために一般的に(すなわち、標準的に)用いられるサブコートであると理解できるColocon(登録商標)(2013年に発売)からのOPADRY(登録商標)IIである。
【０３６０】
本明細書で用いられる用語「更なる非機能的コーティング」とは、別の型のPVAコーティング又は非機能的コーティングとして当業者には公知であり、腸溶コーティングのためのサブコートとしての資格を有してもよい任意の他のコーティング等の任意の非機能的コーティングを指す。そのような非機能的コーティングの具体例は、当業者であれば、経口製剤における腸溶コーティングのために一般的に(すなわち、標準的に)用いられるサブコートであると理解できるColocon(登録商標)(2013年に発売)からのOPADRY(登録商標)IIである。
【０３６１】
本明細書で用いられる用語「インスリン粉末」とは、乾燥され、粉末の形態で保存された活性医薬成分(API、すなわち、プロテアーゼ安定化インスリン)を指し、この場合、APIはインスリンであり、従って、粉末は「インスリン粉末」である。
【０３６２】
本明細書で用いられる用語「ソルビトール粉末」は、乾燥され、粉末の形態で保存される、任意のソルビトール又はマンニトール等の等価な賦形剤を指す。
【０３６３】
以下は、本発明の範囲内に更に含まれる態様の非限定的一覧である。
【０３６４】
1.錠剤コアと、場合によりアニオン性コポリマーコーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアが、中鎖脂肪酸の塩とインスリン誘導体とを含み、
前記インスリン誘導体が、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を含むか、又は
前記インスリン誘導体が、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸若しくは脂肪二酸側鎖とを含み、場合により、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を更に含むアシル化インスリンであり、
前記アニオン性コポリマーコーティングが、6.0より下のpHでは崩壊に対して耐性であり、7.0より上のpHでは崩壊する、医薬組成物。
【０３６５】
1A.錠剤コアと、アニオン性コポリマーコーティングとを含む医薬組成物であって、前記錠剤コアがカプリン酸の塩と、プロテアーゼ安定化インスリンとを含み、
前記プロテアーゼ安定化インスリンが、ヒトインスリン若しくはヒトインスリンと同じジスルフィド架橋を含む類似体と比較して、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を含み、又は
前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸若しくは脂肪二酸側鎖を含み、場合により、ヒトインスリン若しくはヒトインスリンと同じジスルフィド架橋を含む類似体と比較して1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を更に含み、
前記アニオン性コポリマーコーティングが、25〜35%、例えば、約30%の(メタ)アクリレートコポリマーを含む分散体であり、前記(メタ)アクリレートコポリマーが、10〜30%(w/w)のメチルメタクリレート、50〜70%(w/w)のメチルアクリレート及び5〜15%(w/w)のメタクリル酸からなり、錠剤コアの外表面と少なくとも部分的に直接接触している、医薬組成物。
【０３６６】
2.前記アニオン性コポリマーコーティングが、少なくとも80%のアニオン性コポリマーを含む、態様1又は1Aに記載の医薬組成物。
【０３６７】
3.前記アニオン性コポリマーコーティングが、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸に基づくコーティングである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３６８】
3A.前記アニオン性コポリマーコーティングが、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸を含むコーティングである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３６９】
4.前記アニオン性コポリマーコーティングが、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７０】
5.前記中鎖脂肪酸がカプリン酸である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７１】
6.中鎖脂肪酸の前記塩がカプリン酸ナトリウムである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７２】
6A.カプリン酸の前記塩がカプリン酸ナトリウムである、態様1Aに記載の医薬組成物。
【０３７３】
7.前記錠剤コアが、ソルビトール、ステアリン酸及びプロテアーゼ安定化インスリンを更に含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７４】
8.前記錠剤の全成分が、約300〜1000g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７５】
9.前記錠剤の全成分が、1000g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７６】
10.前記錠剤の全成分が、800g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７７】
11.前記錠剤の全成分が、700g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７８】
12.前記錠剤の全成分が、600g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３７９】
13.前記錠剤の全成分が、500g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８０】
14.前記錠剤の全成分が、400g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８１】
15.前記錠剤の全成分が、300g/molより下の分子量のものである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８２】
16.前記錠剤コアが、粘膜付着性ではない、及び/又は粘膜付着成分を含まない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８３】
17.前記錠剤コアが、粘膜に付着しない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８４】
18.前記錠剤コアが、ゼロ吸水性の成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８５】
19.前記錠剤コアが、約0〜9%の全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８６】
20.前記錠剤コアが、約10%より下の全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８７】
21.前記錠剤コアが、約9%の全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８８】
22.前記錠剤コアが、約8%より下の全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８９】
23.前記錠剤コアが、約60〜85%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９０】
24.前記錠剤コアが、約60%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９１】
25.前記錠剤コアが、約70〜80%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９２】
26.前記錠剤コアが、約75%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９３】
27.前記錠剤コアが、約75〜80%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９４】
28.前記錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９５】
29.前記錠剤コアが、約80%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９６】
30.前記錠剤コアが、約85%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９７】
31.前記錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5又は5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９８】
32.前記錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は10からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９９】
33.前記錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5又は15からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４００】
34.前記錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、例えば、カプリン酸ナトリウム等、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21又は21.5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０１】
35.前記錠剤コアの外表面と直接接触している前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約100%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０２】
35A.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約100%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０３】
36.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約99%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０４】
37.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約90%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０５】
38.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約80%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０６】
39.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約70%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０７】
40.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約60%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０８】
41.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約50%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０９】
42.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約40%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１０】
43.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約30%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１１】
44.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約20%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１２】
45.前記アニオン性コポリマーが、前記錠剤コアの前記外表面の約10%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１３】
46.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約4〜10%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１４】
47.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約4%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１５】
48.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約5%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１６】
49.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約6%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１７】
50.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約6.5%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１８】
51.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約7%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１９】
52.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約7.5%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２０】
53.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約8%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２１】
54.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約9%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２２】
55.前記アニオン性コポリマーコーティングが、錠剤コアに対して約10%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２３】
56.更なる非機能的コーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングの上に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２４】
57.更なる連続的非機能的コーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングの上に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２５】
58.更なる非連続的非機能的コーティングが、前記アニオン性コポリマーコーティングの上に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２６】
59.更なる非連続的非機能的コーティングが、前記錠剤コアと前記アニオン性コポリマーコーティングとの間に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２７】
60.前記錠剤コアと前記アニオン性コポリマーとの間に連続的サブコートを含まない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２８】
61.前記アニオン性コポリマーコーティングが約6.5〜7.2のpHで溶解する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２９】
62.前記アニオン性コポリマーコーティングが、約6.5〜7.2のpHで溶解し、約pH5.5より下では溶解しない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３０】
63.前記アニオン性コポリマーコーティングが、約pH5.5〜6.5より下で溶解しない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３１】
64.前記アニオン性コポリマーコーティングが、約pH5.5より下で溶解しない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３２】
65.前記アニオン性コポリマーコーティングが、約pH6.0より下で溶解しない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３３】
66.前記アニオン性コポリマーコーティングが、約pH6.5より下で溶解しない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３４】
67.経口投与後に、約120〜160分のビーグル犬におけるTmaxを示す、本発明による医薬組成物。
【０４３５】
68.経口投与後に、約120〜160分の胃が空であるビーグル犬におけるTmaxを示す、本発明による医薬組成物。
【０４３６】
69.経口投与される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３７】
70.錠剤の形態にある、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３８】
71.多粒子系の形態にある、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３９】
72.前記系中の前記粒子が、前記アニオン性コポリマーコーティングで個別に、又は集合的にコーティングされる、多粒子系の形態にある前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４０】
73.ペレットの形態にある、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４１】
74.均一な錠剤、単層若しくは多層錠剤、多粒子系、カプセル、カプセル中に含有される錠剤、カプセル中に含有される複数の錠剤、錠剤中に含まれる複数の錠剤、カプセル中に含有される錠剤の形態の多粒子系の形態にあるか、又は前記錠剤コアの1つ、いくつか、若しくは全部の層の中で圧縮された多粒子系の形態にある、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４２】
75.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、14個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４３】
76.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、16個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４４】
77.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、18個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４５】
78.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、20個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４６】
79.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、リンカーと、22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４７】
80.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４８】
81.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４９】
82.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、14個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５０】
83.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、16個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５１】
84.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、18個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５２】
85.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、20個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５３】
86.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５４】
87.システイン置換の部位が、
(1)導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造に置かれ、
(2)ヒトプロテアーゼ安定化インスリンがヒトインスリンと関連する所望の生物活性を保持する
ように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５５】
88.システイン置換の部位が、
(1)導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造に置かれ、
(2)ヒトプロテアーゼ安定化インスリンがヒトインスリンと関連する所望の生物活性を保持し、
(3)ヒトプロテアーゼ安定化インスリンがヒトインスリン及び/又は親インスリンと比較して増大した物理的安定性を有する
ように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５６】
89.システイン置換の部位が、
(1)導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたプロテアーゼ安定化インスリンの三次元構造に置かれ、
(2)ヒトプロテアーゼ安定化インスリンがヒトインスリンと関連する所望の生物活性を保持し、
(3)ヒトプロテアーゼ安定化インスリンがタンパク質溶解的分解に対して安定化される
ように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５７】
90.A鎖のA10位のアミノ酸残基がシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3及びB4からなる群から選択される位置のアミノ酸残基がシステインで置換され、場合により、B30位のアミノ酸が欠失される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５８】
91.1つ又は複数のジスルフィド結合が、A鎖とB鎖との間で得られる、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５９】
92.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を有さないプロテアーゼ安定化インスリンよりも持続的なプロファイルを有する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６０】
93.前記側鎖がインスリンのN末端又はインスリン中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６１】
94.前記アニオン性コポリマーが、アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６２】
95.前記アニオン性コポリマーが、25〜35%、例えば、30%の(メタ)アクリレートコポリマーを含む分散体である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６３】
96.前記(メタ)アクリレートコポリマーが、10〜30%(w/w)のメチルメタクリレート、50〜70%(w/w)のメチルアクリレート及び5〜15%(w/w)のメタクリル酸からなる、態様95に記載の医薬組成物。
【０４６４】
97.前記(メタ)アクリレートコポリマーが、約25%(w/w)のメチルメタクリレート、約65%(w/w)のメチルアクリレート及び約10%(w/w)のメタクリル酸からなる、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６５】
98.前記アニオン性コポリマーが、式CHEM6:
【０４６６】
【化７】
2016525524.tif 000025
【０４６７】
(式中、x=7、y=3、z=1であり、nは約1080である)
の化合物を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６８】
99.前記アニオン性コポリマーが、ポリ(メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸)7:3:1である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６９】
100.前記アニオン性コポリマーが、約280,000g/molである質量平均分子量を有する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７０】
101.前記アニオン性コポリマーが生物付着性ではない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７１】
102.前記アニオン性コポリマーが粘膜付着性ではない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７２】
103.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、A14位にグルタミンを含む、すなわち、アミノ酸A14Gluを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７３】
104.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、B25位にヒスチジンを含む、すなわち、アミノ酸B25Hisを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７４】
105.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、B16位にヒスチジンを含む、すなわち、アミノ酸B16Hisを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７５】
106.前記プロテアーゼ安定化インスリンのB27位のアミノ酸が欠失される、すなわち、前記プロテアーゼ安定化インスリンがdesB27を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７６】
107.前記プロテアーゼ安定化インスリンのB30位のアミノ酸が欠失される、すなわち、前記プロテアーゼ安定化インスリンがdesB30を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７７】
108.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７８】
109.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７９】
110.一実施形態において、本発明による錠剤コアは、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、desB1、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10C、B3C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるプロテアーゼ安定化インスリンを含む。
【０４８０】
111.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８１】
112.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８２】
113.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８３】
114.前記プロテアーゼ安定化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８４】
115.医薬としての使用のための前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８５】
116.糖尿病を処置するのに使用するための態様1〜114のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８６】
117.1型及び/又は2型糖尿病を処置するのに使用するための態様1〜114のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８７】
118.錠剤コアを調製する工程と、前記錠剤コアの前記外表面上に前記アニオン性コポリマーを直接コーティングする工程とを含む、態様1〜114のいずれか1つに記載の医薬組成物を生成するための方法。
【０４８８】
119.前記錠剤コアが、均一な錠剤、単層若しくは多層錠剤、多粒子系、カプセル、カプセル中に含有される錠剤、カプセル中に含有される複数の錠剤、錠剤中に含まれる複数の錠剤、カプセル中に含有される錠剤の形態の多粒子系の形態にあるか、又は前記錠剤コアの1つ、いくつか、若しくは全部の層の中で圧縮された多粒子系の形態にある、態様118に記載の方法。
【０４８９】
120.錠剤形態にプレスされた錠剤コアを調製する工程と、前記錠剤コアの前記外表面上に前記アニオン性コポリマーコーティングを直接コーティングする工程とを含む、態様118に規定の単層錠剤を生成するための方法。
【０４９０】
材料及び方法
省略の一覧
βAlaはベータ-アラニルであり、
Aocは8-アミノオクタン酸であり、
tBuはtert-ブチルであり、
CVはカラム容量であり、
DCMはジクロロメタンであり、
DICはジイソプロピルカルボジイミドであり、
DIPEA = DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
Fmocは9-フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、
γGluはガンマL-グルタミルであり、
HClは塩酸であり、
HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
NMPはN-メチルピロリドンであり、
MeCNはアセトニトリルであり、
OEGは[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチルカルボニルであり、
Suはスクシンイミジル-1-イル  = 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルであり、
OSuはスクシンイミジル-1-イルオキシ  = 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシであり、
RPCは逆相クロマトグラフィーであり、
RTは室温であり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
THFはテトラヒドロフランであり、
TNBSは2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸であり、
TRISはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり、
TSTUはO-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
【０４９１】
方法1:プロテアーゼ安定化インスリンの調製のための一般的方法
インスリン等のポリペプチド及びペプチドの生成は、当業界で周知である。ポリペプチド又はペプチドを、例えば、古典的ペプチド合成、例えば、t-Boc若しくはFmoc化学を用いる固相ペプチド合成又は他の十分に確立された技術により生成することができる。例えば、Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999を参照されたい。また、(ポリ)ペプチドをコードするDNA配列を含有し、(ポリ)ペプチドを発現することができる宿主細胞を、該ペプチドの発現を許容する条件下で好適な栄養培地中で培養することを含む方法により、ポリペプチド又はペプチドを生成することもできる。非天然アミノ酸残基を含む(ポリ)ペプチドについては、非天然アミノ酸が、例えば、tRNA変異体の使用により(ポリ)ペプチド中に組み込まれるように、組換え細胞を改変するべきである。
【０４９２】
ポリペプチドへのポリマー分子の共有結合を行うために、ポリマー分子のヒドロキシル末端基を、活性化形態で、すなわち、反応性官能基と共に提供する。好適な活性化ポリマー分子は、例えば、Shearwater Corp.社、Huntsville、Ala.、USAから、又はPolyMASC Pharmaceuticals plc社、UKから商業的に入手可能である。或いは、ポリマー分子を、例えば、WO90/13540に開示されたような当業界で公知の従来の方法により活性化することができる。本発明における使用のための活性化された直鎖状又は分枝状ポリマー分子の具体例は、Shearwater Corp.社、1997及び2000年版カタログ(Functionalized Biocompatible Polymers for Research and pharmaceuticals, Polyethylene Glycol and Derivatives、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。活性化PEGポリマーの具体例としては、以下の直鎖状PEG: NHS-PEG (例えば、SPA-PEG、SSPA-PEG、SBA-PEG、SS-PEG、SSA-PEG、SC-PEG、SG-PEG、及びSCM-PEG)、及びNOR-PEG、BTC-PEG、EPOX-PEG、NCO-PEG、NPC-PEG、CDI-PEG、ALD-PEG、TRES-PEG、VS-PEG、IODO-PEG、及びMAL-PEG、並びにPEG2-NHS等の分枝状PEG並びに米国特許第5,932,462号及び米国特許第5,643,575号に開示されたものが挙げられる。
【０４９３】
ポリペプチド及び活性化ポリマー分子のコンジュゲーションは、例えば、以下の参考文献(ポリマー分子の活性化のための好適な方法も記載する)に記載されたような、任意の従来の方法の使用により行われる: R. F. Taylor(1991)、「Protein immobilisation. Fundamental and applications」、Marcel Dekker、N.Y.; S. S. Wong(1992)、「Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking」、CRC Press、Boca Raton; G. T. Hermansonら(1993)、「Immobilized Affinity Ligand Techniques」、Academic Press、N.Y.。当業者であれば、用いられる活性化方法及び/又はコンジュゲーション化学が、ポリペプチドの結合基(その例は上記に更に与えられている)、並びにポリマーの官能基(例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルデヒド、スルフヒドリル、スクシンイミジル、マレイミド、ビニルスルホン又はハロアセテートである)に依存することを知っている。
【０４９４】
以下の例は、限定ではなく、例示として与えられるものである。
【０４９５】
本発明の組成物中で用いられるインスリン類似体又は誘導体の調製は、調製に対するその一般的適用性に記載される化学反応により記載される。反応は、本発明の開示される範囲内に含まれる各化合物に対して記載されるように適用可能でないこともある。当業者であれば、これが起こるインスリン類似体又は誘導体を容易に認識することができる。これらの場合、反応は、干渉する基の適切な保護による、他の従来の試薬への変更による、又は反応条件の日常的な改変によるものである、当業者には公知の従来の改変によって上手く実施することができる。
【０４９６】
或いは、本明細書に開示される他の反応又は他の従来の反応は、本発明の対応するインスリン類似体又は誘導体の調製に適用可能である。全ての調製方法において、全ての出発材料は公知であるか、又は公知の出発材料から容易に調製することができる。全ての温度は、摂氏で記載され、別途指摘しない限り、全ての部分及びパーセンテージは、収率を言う場合、質量によるものであり、全ての部分は、溶媒及び溶離液を言う場合、体積によるものである。
【０４９７】
本発明において用いられるインスリン類似体又は誘導体を、当業界で典型的である1つ又は複数の以下の手順を用いることにより精製することができる。これらの手順は、必要に応じて、勾配、pH、塩、濃度、流量、カラム等に関して改変することができる。不純物プロファイル、問題のインスリンの溶解度等の因子に応じて、当業者であれば、これらの改変を容易に認識し、行うことができる。
【０４９８】
酸性HPLC又は脱塩の後、インスリン類似体又は誘導体を、純粋画分の凍結保存により単離する。
【０４９９】
中性HPLC又は陰イオン交換クロマトグラフィーの後、化合物を脱塩し、等電的pHで沈降させ、又は酸性HPLCにより精製する。
【０５００】
方法2:典型的なインスリン精製手順
HPLCシステムは、以下のものからなるGilsonシステムである: Model 215液体ハンドラー、Model 322-H2ポンプ及びModel 155 UV検出器。検出は、典型的には、210nm及び280nmで行う。
【０５０１】
Akta Purifier FPLCシステム(GE Health Care社)は、以下のものからなる: Model P-900ポンプ、Model UV-900 UV検出器、Model pH/C-900 pH及び伝導性検出器、Model Frac-950画分収集装置。UV検出は、典型的には、214nm、254nm及び276nmで行う。Akta Explorer Air FPLCシステム(Amersham BioGE Health Caresciences社)は、以下のものからなる: Model P-900ポンプ、Model UV-900 UV検出器、Model pH/C-900 pH及び伝導性検出器、Model Frac-950画分収集装置。UV検出は、典型的には、214nm、254nm及び276nmで行う。
【０５０２】
酸性HPLC:
カラム:Phenomenex、Gemini、5μ、C18、110Å、250x30cm
流速: 20ml/min
溶離液: A:  水中の0.1%TFA B: CH3CN中の0.1%TFA
勾配:0〜7.5min: 10%B
7.5〜87.5min:10%B〜60%B
87.5〜92.5min:60%B
92.5〜97.5min:60%B〜100%B。
【０５０３】
中性HPLC:
カラム:Phenomenex、Gemini、C18、5μm 250x30.00mm、110Å
流速:20ml/min
溶離液: A:水性10mM TRIS + 15mM (NH4)SO4 pH = 7.3中の20%CH3CN
B:80%CH3CN、20%水
勾配:0〜7.5min:0%B
7.5〜52.5min:0%B〜60%B
52.5〜57.5min:60%B
57.5〜58min:60%B〜100%B
58〜60min:100%B
60〜63min:10%B。
【０５０４】
陰イオン交換クロマトグラフィー:
カラム:RessourceQ、6ml、
流速:6ml/min
バッファーA:0.09%NH4HCO3、0.25%NH4OAc、42.5%エタノール、pH8.4
バッファーB:0.09%NH4HCO3、2.5%NH4OAc、42.5%エタノール、pH8.4
勾配:30CV中に100%A〜100%B
カラム: Source 30Q、30x250mm
流速:80ml/min
バッファーA:15mM TRIS、30mM酢酸アンモニウム、50%エタノール、pH7.5(1.25mS/cm)
バッファーB:15mM TRIS、300mM酢酸アンモニウム、50%エタノール、pH7.5(7.7mS/cm)
勾配:40CVにわたって15%B〜70%B。
【０５０５】
脱塩:
カラム:Daiso 200Å  15um FeFgel 304、30x250mm
バッファーA:20v/v%エタノール、0.2%酢酸
バッファーB:80%v/v%エタノール、0.2%酢酸
勾配:1.5CVにわたって0〜80%B
流速: 80ml/min
カラム:HiPrep 26/10
流速:10ml/min、
勾配:6CV
バッファー:10mM NH4HCO3
【０５０６】
一般式CHEM3のアシル化試薬の固相合成のための一般的手順:
CHEM3: Acy-AA1n-AA2m-AA3p-Act
(式中、Acy、AA1、AA2、AA3、n、m及びpは上記で定義された通りであり、ActはN-ヒドロキシスクシンイミド(OSu)、又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等の、活性エステルの脱離基であり、
アシル部分のAcy及びAA2部分内のカルボン酸はtert-ブチルエステルとして保護される)
本発明に従って用いられる一般式CHEM3のインスリン類似体又は誘導体を、固相ペプチド合成の当業者には周知の手順を用いて固相支持体上で合成することができる。この手順は、ポリスチレン2-クロロトリチルクロリド樹脂へのFmoc保護されたアミノ酸の結合を含む。この結合は、例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジ-イソプロピルエチルアミンのような第3級アミンの存在下、遊離N-保護されたアミノ酸を用いて達成することができる(以下の参照文献を参照されたい)。このアミノ酸のC末端(樹脂に結合される)は、本発明の親インスリンにカップリングされる合成配列の末端にある。樹脂へのFmocアミノ酸の結合後、Fmoc基を、例えば、ピペリジン又はジエチルアミンのような第2級アミンを用いて脱保護した後、別の(又は同じ)Fmoc保護されたアミノ酸のカップリング及び脱保護を行う。合成配列を、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸又はエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルのような、モノ-tert-ブチル保護された脂肪(α,ω)二酸のカップリングにより終結させる。樹脂からの化合物の切断を、0.5〜5%TFA/DCM(ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸)、酢酸(例えば、DCM中の10%、若しくはHOAc/トリフルオロエタノール/DCM 1:1:8)、又はDCM中のヘカフルオロイソプロパノールのような希酸を用いて達成する(例えば、「Organic Synthesis on Solid Phase」、F.Z. Dorwald、Wiley-VCH、2000、ISBN 3-527-29950-5、「Peptides: Chemistry and Biology」、N. Sewald & H.-D. Jakubke、Wiley-VCH、2002、ISBN 3-527-30405-3、又は「The Combinatorial Cheemistry Catalog」、1999、Novabiochem AG社、及びそこに引用される参考文献を参照されたい)。これにより、カルボン酸保護基として化合物中に存在するtert-ブチルエステルは脱保護されないことが確保される。最後に、C末端カルボキシ基(樹脂から遊離される)は、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(OSu)として活性化され、本発明の親インスリンへの結合におけるカップリング試薬として、直接用いられるか、又は精製後に用いられる。この手順は、WO09115469の例9に記載されている。
【０５０７】
或いは、上記の一般式CHEM3のアシル化試薬を、以下に記載されるような液相合成により調製することができる。
【０５０８】
ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸若しくはエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル等のモノ-tert-ブチル保護された脂肪二酸を、例えば、以下に記載されるようなOSu-エステルとして、又はHOBt-若しくはHOAt-エステル等の当業者には公知の任意の他の活性化エステルとして活性化する。この活性エステルを、DIPEA又はトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、THF、DMF、NMP等の好適な溶媒(又は溶媒混合物)中、アミノ酸AA1、モノ-tert-ブチル保護されたAA2、又はAA3の1つとカップリングする。中間体を、例えば、抽出手順により、又はクロマトグラフィー手順により単離する。得られる中間体を再度、活性化(上記のような)及び上記のようなアミノ酸AA1、モノ-tert-ブチル保護されたAA2、又はAA3の1つとのカップリングにかける。所望の保護された中間体Acy-AA1n-AA2m-AA3p-OHが得られるまで、この手順を繰り返す。次いで、これを活性化して、一般式CHEM3 Acy-AA1n-AA2m-AA3p-Actのアシル化試薬を得る。この手順は、WO09115469の例11に記載されている。
【０５０９】
上記方法のいずれかにより調製されるアシル化試薬を、OSuエステルとして活性化した後に(tert-ブチル)脱保護することができる。これを、OSu活性化されたtert-ブチル保護されたアシル化試薬のTFA処理により行うことができる。任意のインスリンのアシル化の後、本発明の未保護のアシル化プロテアーゼ安定化インスリンが得られる。この手順は、WO09115469の例16に記載されている。
【０５１０】
上記方法のいずれかにより調製される試薬がOSuエステルとしての活性化後に(tert-ブチル)脱保護されない場合、任意のインスリンのアシル化は、対応する本発明のtert-ブチル保護されたアシル化インスリンをもたらす。本発明の未保護のアシル化インスリンを得るために、保護されたインスリンを脱保護するべきである。これをTFA処理によって行って、本発明の未保護のアシル化インスリンを得ることができる。この手順は、WO05012347に記載されている。
【０５１１】
アシル化インスリンの調製のための方法は、WO09115469に見出すことができる。
【０５１２】
本発明の一実施形態では、本発明による組成物中で用いられるアシル化インスリンは、インスリンがアシル化された、プロテアーゼ安定化インスリンであるものである。
【０５１３】
方法3:本発明による錠剤コアの調製
本発明による錠剤は、製薬錠剤生成の当業者が容易に錠剤を作製することができるように調製される。本発明による錠剤コア材料の製剤化は、本明細書に概略されるように実施されたものであり、この例は、
・プロテアーゼ安定化インスリン  1.17%(w/w)
・デカン酸ナトリウム(すなわち、カプリン酸のナトリウム塩)  77.00%(w/w)
・ソルビトール  21.33%(w/w)
・ステアリン酸  0.50%(w/w)
を含む、本発明の製剤に関する。
【０５１４】
プロテアーゼ安定化インスリン、カプリン酸ナトリウム(すなわち、カプリン酸のナトリウム塩)、ソルビトール及びステアリン酸を含む錠剤コア材料100gを、上記に列挙された成分に従って、及び対応する比率で製造した場合、以下の工程を用いた。
【０５１５】
手順は以下のように実施した。
【０５１６】
インスリン粉末を、0.25mmのメッシュサイズの篩いにかけた。篩いにかけた後、プロテアーゼ安定化インスリンの正確な量を計量した。ソルビトール粉末を、0.5mmのメッシュサイズの篩いにかけた。篩いにかけた後、正確な量を計量した。
【０５１７】
小さい容器中で、インスリンとソルビトールとを混合した。プロテアーゼ安定化インスリンの量と等価なソルビトールの量を、前記容器に添加し、手で撹拌した。次いで、前の添加に対して2倍量のソルビトールを添加し、インスリンと全てのソルビトールがよく混合されるまで、手で撹拌した。この工程の後、Turbulaミキサー中で機械的混合を行って、混合を最終処理して、均一な粉末を得た。
【０５１８】
次いで、カプリン酸のナトリウム塩(顆粒の形態にある)を、等量原理に従ってインスリン-ソルビトール粉末に添加した。これを2工程で行って、Turbulaミキサー中での機械的混合工程を用いて最終処理した。
【０５１９】
最後に、ステアリン酸を、0.25mmのメッシュサイズの篩いにかけた。ステアリン酸を計量し、粉末に添加し、機械的に混合した。
【０５２０】
次いで、最終的な顆粒を、Fette 102I打錠機中等での標準的な打錠プロセスにかけることができる。錠剤は、例えば、コーティング等の更なる加工を可能にする技術レベルまで生成する。
【０５２１】
方法4:サブコートを有する錠剤コアの調製
次いで、方法3に従って調製された粉末を、圧縮するか、又は打錠して、710mgの質量の錠剤を形成させた。次いで、この方法により調製された錠剤コアを、ポリビニルアルコールを含む、即時放出コーティングを用いてコーティングした。コーティング溶液を、ポリビニルアルコールを含む20gの即時放出コーティング材料を80gの純水中に分散させることによって調製した。コーティング溶液中のポリビニルアルコールを含む即時放出コーティングの濃度は、20%体積であった。標準的な磁気撹拌装置を用いる強力な混合の後、ポリマー粉末を水に添加した。ポリマーの添加後、混合物を低強度で30分間撹拌した。得られたコーティング溶液を篩いにかけて、塊を除去した。錠剤コアのコーティングを、パンコーター又は流動床コーター中で実施した。1.0mmの開口部を有する従来のパターン化された空気Schlickスプレーノズル、0.5バールの噴霧圧及びパターン空気圧、38℃の入力空気温度及び130kg/時間の気流を用いる、8.5インチのパンサイズを有するパンコーター中で、ノズルを通してポリマー溶液をポンプすることにより、コーティングを実施した。錠剤コア上に均等に分布させた4.5%(w/w)のポリマーの添加後、噴霧を停止させ、錠剤をパンの内部で最大30分間乾燥させる。
【０５２２】
方法5:アニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コアの調製
錠剤コアを、方法3(サブコートを含まない錠剤を生成するため)又は方法4(サブコートを含む錠剤を生成するため)に従って調製し、以下に記載のようにアニオン性コポリマーを用いてコーティングする。
【０５２３】
方法3による錠剤コア又は方法4によるサブコーティングを含む錠剤コアを、外側コーティングを用いてコーティングした。
【０５２４】
このために、「メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸」の名称のコポリマーファミリーのポリマー[Evonik Industries社(2013年)により発売された商標名EUDRAGIT FS30D(登録商標)]を用いた。
【０５２５】
121.2gのメチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸[Evonik Industries社(2013年)により発売された商標名EUDRAGIT FS30D(登録商標)]の水性分散体を、好適な撹拌装置上のビーカーに入れる。18.2gのPlasAcryl T20(登録商標)の形態のモノステアリン酸グリセロール、可塑化剤クエン酸トリエチル及びポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレイン酸と、60.6の純水とを、総乾燥ポリマーの10%の量に添加した。成分を、メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸[Evonik Industries社(2013年)により発売された商標名EUDRAGIT FS30D(登録商標)]の前記水性乳濁液に添加した。混合物を10分間混合させた後、0.24mmのメッシュフィルターを通して濾過し、塊を除去した。内側コートを有する錠剤コア並びに内側コートを有さない錠剤のコーティングを、パンコーター又は流動床コーター中で実施した。1.0mmの開口部を有する従来のパターン化された空気Schlickスプレーノズル、0.5〜0.6バールの噴霧圧及びパターン空気圧、35℃の入力空気温度及び130kg/時間の気流を用いる、8.5インチのパンサイズを有するパンコーター中で、ノズルを通してポリマー溶液をポンプすることにより、コーティングを実施した。方法3及び方法4で調製された内側コーティングを含む、及び含まない錠剤コア上に均等に分布させた5〜7%(w/w)のポリマーの添加後、噴霧を停止させた。
【０５２６】
方法6:組成物の溶解pHの決定
錠剤コアをEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングでコーティングした、本発明によるコーティングされた錠剤の溶解度を、様々なpH値で試験し、その結果をtable 2(表2)に示す。錠剤コア、Opadry-IIサブコート(4.5%w/w)及びEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングを含有する錠剤も、比較のために試験した。
【０５２７】
錠剤を、table 2(表2)で特定されるpH条件下でビーカーに入れた。処理後、個々の錠剤を計量した。錠剤の質量が増加した場合、質量を+として記録し、又は錠剤が初期質量と比較して質量を失った場合、-として記録した。最初に、錠剤を、それぞれ1hの2回の期間にわたってpH1.2に調整した0.1N HClにかけた。pHを、1M NaH2PO4と0.5M NaH2PO4の混合物を用いて以下に示される設定点まで増大させ、錠剤をこの設定点pHで30分間保持した。
【０５２８】
【表２】
2016525524.tif 000026
【０５２９】
table 2(表2)の結果は、異なるpH条件について曝露された腸溶コーティングされた錠剤の質量増加パーセントとして提示される。質量増加は、pHの関数としての所与の腸溶性ポリマーコーティングの水和を示す。この結果は、全ての事例において、pHが増大するにつれて、質量増加が見られることを示している。しかしながら、コーティングの量が約3%から約8%まで増大するにつれて、大幅な質量増加のためのpHは高い方のpH値に向かって移動している。一度、コーティングが腸溶性保護のためのその最大限界pHに達したら、錠剤は崩壊し始める。これはマイナスの体重増加として観察され、かくして、保護的コーティングの喪失のために体重減少を示している。
【０５３０】
方法7:in vitroでの溶解速度の測定
適切な溶解装置、例えば、USP溶解装置2中で、薬局方に従う標準的な溶解試験を実施して、in vitroでの溶解を測定することができる。この試験において、錠剤をpH6.8の溶解媒体に曝露した。撹拌下で錠剤を溶解した後、所定の時間間隔でサンプリングし、HPLCクロマトグラフィーにより分析した。
【０５３１】
方法8:ビーグル犬からの組成物のバイオアベイラビリティ、Tmaxを測定するための試料の収集
イヌを、試験前に一晩絶食させた(食物なし-水道水のみ)。実験の前日に、イヌを計量し、イヌを数時間、連れ出した。
【０５３２】
実験当日、イヌを試験台に載せ、Venflon 20Gを橈側皮静脈(v.cephalica)に入れた。血液試料をカテーテルから採取した。ベンフロンを投与の6時間後に除去し、イヌを箱に戻し、外のドッグランで運動させた。その後、イヌを、頸静脈(v.jugularis)(又は橈側皮静脈)からの採血のために試験室に導いた。
【０５３３】
経口投与。グルコース及びインスリンのための血液試料を、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、270、300、360、480、600、720、1440、1800、2880及び4320分で取得した。
【０５３４】
t=0minで試料を採取した直後に、錠剤を投与した。イヌが錠剤を噛むことなく嚥下できるように、錠剤を口の裏側に入れた。イヌが錠剤を嚥下した後、10mlの水を注射筒で口に投与した。
【０５３５】
採血:
採血の前に、血液の最初の液滴をティッシュ上に採取した。
【０５３６】
約800μlの血液を、血漿分析のために1.5mlのEDTA Eppendorfチューブ中に採取し、グルコース分析のために10μLのキャピラリーチューブに全血を充填した。
【０５３７】
EDTA血液試料を、4000xg(4℃)で4min、遠心分離した。
【０５３８】
全試料を、分析まで氷上で保持したか、又は分析まで-80℃で保存した。
【０５３９】
各サンプリング後、Venflonを0.5mlのヘパリン(10IU)でフラッシュした。
【０５４０】
用いたオスのビーグル犬の体重は、約12〜18kgであった。
【０５４１】
血漿試料を、サンドイッチイムノアッセイ又は液体クロマトグラフィー-質量分析により分析した。血漿濃度-時間プロファイルを、WinNonlin Professional 5.2(Pharsight Inc.社、Mountain View、CA、USA)を用いる非コンパートメント薬物動態分析により分析した。
【０５４２】
方法9:バイオアベイラビリティ及び薬物動態プロファイル
一般に、バイオアベイラビリティという用語は、未変化のまま全身循環に達する、本発明の誘導体等の、活性医薬成分(API)の投与された用量の画分を指す。定義により、APIが静脈内投与される場合、そのバイオアベイラビリティは100%である。しかしながら、それが他の経路(経口等)により投与される場合、そのバイオアベイラビリティは低下する(分解及び/又は不完全な吸収及び初回通過代謝のため)。バイオアベイラビリティに関する知識は、非静脈内投与経路のための用量を計算する時に重要となる。
【０５４３】
血漿濃度対時間プロットを、経口投与と静脈内投与の両方の後に作製する。絶対バイオアベイラビリティ(F)は、(AUC-経口を用量で除算したもの)を、(AUC-静脈内を用量で除算したもの)で除算したものである。
【０５４４】
終末半減期の増大及び/又はクリアランスの減少は、問題の化合物が体内からより遅く排出されることを意味する。本発明の誘導体については、これは薬理学的効果の持続期間の延長を伴う。
【０５４５】
経口バイオアベイラビリティの増加は、経口投与された用量のより大きい画分が、それが薬理学的効果を示すために分布し得る全身循環に達することを意味する。
【０５４６】
本発明の誘導体の薬物動態特性を、好適には、薬物動態(PK)試験においてin vivoで決定することができる。そのような試験は、医薬化合物がどのように体内で吸収、分布、及び排出されるか、及びこれらのプロセスがどのように体内の化合物の濃度に影響するかを、経時的に評価するために行われる。
【０５４７】
医薬品開発の探索フェーズ及び前臨床フェーズにおいて、マウス、ラット、サル、イヌ、又はブタ等の動物モデルを用いて、この特性評価を実施することができる。これらのモデルのいずれかを用いて、本発明の誘導体の薬物動態特性を試験することができる。
【０５４８】
そのような試験では、動物に、典型的には、単回用量の薬物を、静脈内、皮下(s.c.)、又は経口(p.o.)的に、関連する製剤中で投与する。血液試料を、投与後の所定の時点で採取し、関連する定量アッセイを用いて、試料を薬物濃度について分析する。これらの測定に基づいて、試験化合物に関する時間-血漿濃度プロファイルをプロットし、データのいわゆる非コンパートメント薬物動態分析を実施する。
【０５４９】
多くの化合物について、血漿-濃度プロファイルの最終部分は、半対数プロットで描いた場合、直線状であり、これは、初期の吸収及び分布の後、薬物が一定の分画速度で体内から除去されることを反映している。速度(ラムダZ又はλz)は、プロットの最終部分の勾配のマイナスに等しい。この速度から、終末半減期を、t1/2=ln(2)/λzとして算出することもできる[例えば、Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000)を参照されたい]。
【０５５０】
クリアランスを、i.v.投与の後に決定することができ、用量(D)を血漿濃度対時間プロファイル上の曲線下面積(AUC)で除算したものとして定義する(Rowland, M及びTozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications、第3版、1995 Williams Wilkins)。
【０５５１】
終末半減期及び/又はクリアランスの見積もり値は、新規薬物化合物の評価における、投薬レジメン及び薬物開発における重要なパラメータの評価に適している。
【０５５２】
方法10:イヌ試験のための「吸収体」の同定
ビーグル犬の血液/血漿試料中で検出可能な、プロテアーゼ安定化インスリンの経口曝露は、イヌ間で変化することが知られている。イヌが曝露を示していない場合、すなわち、インスリンが経口インスリンの投与後に血液/血漿試料中で検出可能でない場合、イヌは「非吸収体」であり、試験において用いられない。しかしながら、イヌが曝露を示す場合、すなわち、血液/血漿試料中のプロテアーゼ安定化インスリンの検出可能な値が認識される場合、このイヌは「吸収体」であり、経口吸収の試験において用いることができる。
【０５５３】
方法11:食物干渉の試験
食物相互作用の試験を、医薬錠剤及び食物の連続的経口投与により調査した。設定は以下の通りであった:錠剤を、記載の方法に従って経口的に与えた。所定の間隔の後、食物をイヌに与えた。
【実施例】
【０５５４】
(実施例1-サブコートを含む/含まない本発明による組成物の溶解速度)
本発明による錠剤コアを、方法3による以下の成分を混合することにより調製し、方法4及び方法5に従って、又は単に錠剤5に従ってコーティングし、錠剤コア、Opadry(登録商標)IIサブコート及びEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティング又は錠剤コア、サブコートなし、及び錠剤コアと直接接触しているEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングを含む錠剤を得た。本特許出願のための試験におけるイヌにおけるプロテアーゼ安定化インスリンの用量を、120nmol/kgに設定した。かくして、前記錠剤コア中のプロテアーゼ安定化インスリンの絶対量を、経口投与のために前記錠剤を受けるイヌの体重に応じて調整した。本実施例では、イヌの体重は18kgであり、かくして、インスリンの量は14.8mg(120nmol/kg)であった。
【０５５５】
Table 3(表3)は、カプリン酸ナトリウムを含む錠剤コア中に14.8mgのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含み、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングでコーティングされた本発明による組成物を示す。錠剤コアの質量は710.1mgであり、サブコートを含まない腸溶コーティングされた錠剤の質量は759.8mgである。
【０５５６】
【表３】
2016525524.tif 000027
【０５５７】
溶解を、50rpm、37℃±0.5℃(Ph Eur 2.9.3)でUSP2(Paddle)中で実施する。それを溶媒添加法として実行する。最初に、溶解を500mlの0.1N HCl、pH1中で120分間実施する。次いで、400mlの0.12Mリン酸溶液を添加して、酸を中和し、pHを6.8又は7.4にする。その後、溶解を更に120min行う。2mlの試料を所与の時点で収集し、A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン並びにカプリン酸ナトリウムについて定量する。
【０５５８】
[実施例2- Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングの下にサブコートでコーティングされた/されていない錠剤コアにおけるA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのPKプロファイル]
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含む錠剤コアを、方法3に従って調製し、Opadry(登録商標)II(サブコートを適用した場合)で方法4に従って、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dと組み合わせて方法5に従って、又は方法5のみに従って[前記のEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングの下にサブコートを適用しなかった場合]コーティングした。
【０５５９】
方法5によるコーティングのために、「メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸」の名称のコポリマーファミリーのポリマー[本実施例では、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30D]を用いた。121.2gのメチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸[Evonik Industries社(2013年)により発売された商標名EUDRAGIT FS30D(登録商標)]の水性分散体を、好適な撹拌装置上のビーカーに入れる。18.2gのPlasAcryl T20(登録商標)の形態のモノステアリン酸グリセロール、可塑化剤クエン酸トリエチル及びポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレイン酸と、60.6の純水とを、総乾燥ポリマーの10%の量に添加した。成分を、メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸[Evonik Industries社(2013年)により発売された商標名EUDRAGIT FS30D(登録商標)]の前記水性乳濁液に添加した。混合物を10分間混合させた後、0.24mmのメッシュフィルターを通して濾過し、塊を除去した。内側コートを有する錠剤コア並びに内側コートを有さない錠剤のコーティングを、パンコーター又は流動床コーター中で実施した。1.0mmの開口部を有する従来のパターン化された空気Schlickスプレーノズル、0.5〜0.6バールの噴霧圧及びパターン空気圧、35℃の入力空気温度及び130kg/時間の気流を用いる、8.5インチのパンサイズを有するパンコーター中で、ノズルを通してポリマー溶液をポンプすることにより、コーティングを実施した。方法3及び方法4で調製された内側コーティングを含む、及び含まない錠剤コア上に均等に分布させた5〜7%(w/w)のポリマーの添加後、噴霧を停止させた。
【０５６０】
図2Aは、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT FS30Dコーティングの下にOpadry(登録商標)IIサブコートを有する錠剤コア中におけるこのインスリンに関するPKプロファイルを示し、四角は時間0で試験した錠剤のPKプロファイルを示し、丸は5℃で14週間保存した後に試験した錠剤のPKプロファイルを示す。平均±SEM; n=8。
【０５６１】
図2Bは、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングの下にサブコートを有さない錠剤コア中におけるこのインスリンに関するPKプロファイルを示し、四角は時間0で試験した錠剤のPKプロファイルを示し、丸は5℃で12週間保存した後に試験した錠剤のPKプロファイルを示す。平均±SEM; n=8。
【０５６２】
2つの図2Aと図2Bとを比較すると、サブコートを有さないA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン錠剤の錠剤PKプロファイルは安定であるが、Opadry-IIサブコートを有する同じインスリンのPKプロファイルは安定ではないことが明らかである。
【０５６３】
(実施例3- A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含む新鮮にコーティングされた錠剤コアと、本発明による保存された組成物のバイオアベイラビリティ)
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含む錠剤コアを、方法3に従って調製し、Opadry(登録商標)II(サブコートを適用した場合)で方法4に従って、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dと組み合わせて方法5に従って、又は方法5のみに従って[前記のEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングの下にサブコートを適用しなかった場合]コーティングした。
【０５６４】
時間0(すなわち、錠剤調製が完了した直後)で、及び調製が完了した後12〜14週間、5℃で保存した後に、バイオアベイラビリティを試験した。
【０５６５】
結果をtable 4(表4)に与え、これは、最も高いバイオアベイラビリティを示す。バイオアベイラビリティは、方法6におけるin vivo実験の方法の説明に従って評価した。
【０５６６】
イヌを、試験の前に一晩絶食させた(食物なし-水道水のみ)。実験の前日、イヌを計量し、イヌを数時間、連れ出した。
【０５６７】
実験の当日、イヌを試験台に載せ、Venflon 20Gを橈側皮静脈に入れた。血液試料をカテーテルから採取した。ベンフロンを投与の6時間後に除去し、イヌを箱に戻し、外のドッグランで運動させた。その後、イヌを、頸静脈(又は橈側皮静脈)からの採血のために試験室に導いた。
【０５６８】
経口投与。グルコース及びインスリンのための血液試料を、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、270、300、360、480、600、720、1440、1800、2880及び4320分で取得した。
【０５６９】
t=0minで試料を採取した直後に、錠剤を投与した。イヌが錠剤を噛むことなく嚥下できるように、錠剤を口の裏側に入れた。イヌが錠剤を嚥下した後、10mlの水を注射筒で口に投与した。採血:採血の前に、血液の最初の液滴をティッシュ上に採取した。約800μlの血液を、血漿分析のために1.5mlのEDTA Eppendorfチューブ中に採取し、グルコース分析のために10μLのキャピラリーチューブに全血を充填した。EDTA血液試料を、4000xg(4℃)で4min、遠心分離した。全試料を、分析まで氷上で保持したか、又は分析まで-80℃で保存した。各サンプリング後、Venflonを0.5mlのヘパリン(10IU)でフラッシュした。オスのビーグル犬の体重は、約12〜18kgであった。血漿試料を、サンドイッチイムノアッセイ又は液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)により分析した。血漿濃度-時間プロファイルを、WinNonlin Professional 5.2(Pharsight Inc.社、Mountain View、CA、USA)を用いる非コンパートメント薬物動態分析により分析した。
【０５７０】
【表４】
2016525524.tif 000028
【０５７１】
(実施例4- A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含む新鮮にコーティングされた錠剤コアと、本発明による保存された組成物のTmax)
錠剤を、方法3に従って調製した。Tmaxを、方法9に従って決定し、その結果をtable 5(表5)に示す。
【０５７２】
【表５】
2016525524.tif 000029
【０５７３】
(実施例5-Opadry-IIサブコートを含む組成物と比較した本発明による組成物中のεγプロテアーゼ安定化インスリンのバイオアベイラビリティ)
バイオアベイラビリティを、方法9に従って決定した。錠剤コアを、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dと共に方法5に記載のコートされていない、又はコートされた錠剤コア中で、方法3に記載の異なるプロテアーゼ安定化インスリンを用いて調製した。
【０５７４】
結果をtable 6(表6)に与え、これは、錠剤コアのみでは、錠剤コアと、Evonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコートと同じバイオアベイラビリティに対する正の効果を有さないことを示す。
【０５７５】
【表６】
2016525524.tif 000030
【０５７６】
[実施例6-FS30Dコーティングの下にサブコートを用いずにコーティングされた錠剤コアにおけるA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンの0〜12週のリアルタイム安定性試験(n=8)]
本発明による錠剤を、table 1(表1)(実施例1)及び方法3に従って調製し、サブコートを含まない前記錠剤コアの上にEvonik Industries社(2013年)により発売されたEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングを用いて方法5に従ってコーティングした。錠剤を生成及びコーティングし、乾燥剤と共にDuma容器中に包装し、5℃で保存し、ビーグル犬に投与した。試料を、方法6に記載のように収集した。
【０５７７】
この試験のための時点は、table 3(表3)において特定され、0、3、6、9及び12週である。
【０５７８】
【表７】
2016525524.tif 000031
【０５７９】
結果を、Table 7(表7)に示し、これは、本発明による組成物が保存の際に安定であり、図2A(実施例2)中で同じインスリンのPKプロファイルにより確認される。
【０５８０】
(実施例7-本発明による組成物中でのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティに対する食物相互作用)
本発明による錠剤を、方法3に従って調製し、方法4に従ってコーティングした。錠剤をビーグル犬に投与し、試料を方法6に記載のように収集した。食物相互作用を、方法11に従って試験した。その結果を、Table 8(表8)に示す。
【０５８１】
【表８】
2016525524.tif 000032
【図１】
2016525524.tif 000033
【図２Ａ】
2016525524.tif 000034
【図２Ｂ】
2016525524.tif 000035
【配列表】
2016525524000001.app
【国際調査報告】
2016525524.tif 000036
2016525524.tif 000037
2016525524.tif 000038