(57)【要約】  式（Ｉａ）の化合物［Ｒ１Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｊ、Ｌ、Ｔ、Ｘ、ＹおよびＺは明細書で定義の通りである。］およびそれの医薬として許容される塩が開示される。その化合物は、癌などの疾患の治療における薬剤として用いることができる。１以上の式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物も提供される。2016512559.tif 000019
2016512559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩
【化１】
2016512559.tif 000018
［式中、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ２はＨ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；
それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。］。
【請求項２】
Ｒ１ＡがＨまたはハロである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１０がＨである、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらがそれぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルが、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い、請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が複素環アルキルであり、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルが、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い、請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が複素環アルケニルであり、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルが、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い、請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
ＹとＺとの間の結合が単結合であり；ＹがＣＨ２であり、ＺがＣＨ２であり；Ｊ、ＸおよびＴがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
ＹとＺとの間の結合が二重結合であり；ＹがＮであり；ＺがＣＨであり；Ｊ、ＸおよびＴがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
ＹとＺとの間の結合が二重結合であり；ＹがＣＲ３であり；ＺがＣＨであり；Ｊ、ＸおよびＴがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
ＹとＺとの間の結合が二重結合であり；ＹがＮであり；ＺがＣＨであり；ＴがＮであり；ＪおよびＸがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
ＹとＺとの間の結合が二重結合であり；ＹがＣＲ３であり；ＺがＣＨであり；ＸがＮであり；ＪおよびＴがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
ＹとＺとの間の結合が二重結合であり；ＹがＮであり；ＺがＮであり；Ｊ、ＸおよびＴがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
ＹとＺとの間の結合が二重結合であり；ＹがＣＲ３であり；ＺがＣＨであり；ＴがＮであり；ＪおよびＸがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
ＹとＺとの間の結合が二重結合であり；ＹがＣＲ３であり；ＺがＣＨであり；ＪがＮであり；ＸおよびＴがそれぞれ独立にＣＲ３である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１５】
ＬがＣ１アルキレンであり；Ｒ２がフェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それらがそれぞれ、１から３個のハロで置換されていても良い、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−ベンジル−６−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（４−｛［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
５−クロロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−ベンジル−６−｛６−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
６−［３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３′−カルボニトリル；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−ヒドロキシ−１−［４−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタノン；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
メチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシイミダート；
５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（ピペリジン−４−イル）−１′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物；および該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１７】
賦形剤および、治療上有効量の請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、患者における癌の治療方法。
【請求項１９】
前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成症、化生、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ−ｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者に対して、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サイクリン依存性キナーゼ類（ＣＤＫ類）は、活性がサイクリン相手による結合および活性化によって決まるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。これらのヘテロ二量体複合体は、異なる刺激に応答して転写および細胞周期進行の制御に関与する各種基質をリン酸化することができる。ＣＤＫ８およびＣＤＫ９は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写の制御において重要な役割を有する。ＣＤＫ９は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン−６などのいくつかのサイトカインに特異的に応答し、そのことは、それが多様な生理プロセス、特に免疫応答、炎症、細胞活性化および分化の制御において特別な役割を有する可能性があることを示している。
【０００２】
制御されないＣＤＫ活性はヒトの癌の顕著な特徴であり、多様な遺伝的および後成的事象、例えばサイクリン類の過剰発現、ＣＤＫ阻害性タンパク質のレベル低下またはＣＤＫにおける機能獲得突然変異が、これら酵素の活性上昇を引き起こし、腫瘍細胞における選択的増殖の利点を提供すると報告されている。ＣＤＫ９阻害は、短寿命ｍＲＮＡ転写物およびそれらの関連するタンパク質産生物の急速な欠乏を引き起こす。細胞成長、増殖および腫瘍発達に関与するタンパク質（Ｍｙｃ、サイクリンＤ１およびＭｃｌ−１）をコードする多くの遺伝子が短寿命のｍＲＮＡおよびタンパク質を特徴とすることから、ＣＤＫ９阻害の結果には、多くの細胞経路での機能喪失による抗増殖効果およびアポトーシス促進効果などがある。不安定な生存促進性タンパク質（例えば、Ｍｃｌ−１）に依存する腫瘍型、例えば多発性骨髄腫、ＣＬＬ、乳癌、メラノーマおよび膵臓癌ならびにＭＹＣ誘導型腫瘍（複数の癌種）がＣＤＫ９阻害に感受性であると考えられる。ＣＤＫ９阻害薬は、ＮＦ−κＢが構成的に活性であり、化学耐性に寄与する腫瘍における標準治療と組み合わせて有効である可能性もある。これには、血液悪性腫瘍ならびに固形腫瘍（乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマおよび膵臓癌）などがある。従って、ＣＤＫ９阻害は、単一のタンパク質の阻害によって複数の癌関連経路を標的とすることで、ＣＤＫ９は抗癌療法の有力な標的となる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ：２００９，  ９，  １５３−１６６）。
【０００３】
多くのウィルスがそれのゲノムの転写に感染宿主に依存することから、ＣＤＫ９阻害薬には、心臓学およびウィルス学における治療用途もあり得る（Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ９：  ａ  ｋｅｙ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００９，  ２９．  ３０２−３１２；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＣＤＫ９  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  ２０１０  ３０：６４６−６６；  Ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ−１  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００９  ９：１３６９−８２）。
【０００４】
ＣＤＫ９阻害薬は、慢性、炎症性および神経因性疼痛の治療のための可能な治療薬とも報告されている（ＷＯ２００８／０４９８５６；ＷＯ２００９／０４７３５９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４９８５６号
【特許文献２】国際公開第２００９／０４７３５９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ：２００９，  ９，  １５３−１６６
【非特許文献２】Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ９：  ａ  ｋｅｙ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００９，  ２９．  ３０２−３１２
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＣＤＫ９  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  ２０１０  ３０：６４６−６６
【非特許文献４】Ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ−１  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００９  ９：１３６９−８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記を考慮すると、ＣＤＫ９の活性を阻害することができる小分子治療薬が当業界で必要とされている。本発明は少なくともこのニーズを満足するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１態様において、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化１】
2016512559.tif 000003
【０００９】
式中、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ２はＨ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；
それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。
【００１０】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルであり、それは、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルケニルであり、それは、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は単結合であり；ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１Ｃ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；ＴはＮであり；ＪおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＸはＮであり；ＪおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＮであり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＴはＮであり；ＪおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＪはＮであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；Ｒ１は複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２はフェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、１から３個のハロで置換されていても良い。
【００１１】
さらに別の実施形態は、
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−ベンジル−６−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（４−｛［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
５−クロロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−ベンジル−６−｛６−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
６−［３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３′−カルボニトリル；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−ヒドロキシ−１−［４−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタノン；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
メチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシイミダート；
５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（ピペリジン−４−イル）−１′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
からなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００１２】
別の態様において本発明は、医薬として許容される賦形剤および治療上有効量の式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様において本発明は、癌患者に、治療上有効量の式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、患者における癌の治療方法に関する。ある種の実施形態において、前記の癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成症、化生、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ−ｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療剤を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
略称および定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
【００１５】
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
【００１６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容で記載されていない限りにおいて、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００１７】
「アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、代表的には１から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では１から約８個の炭素原子；別の実施形態では１から約６個の炭素原子；および別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルカンの基を意味する。そのようなアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、ペンタン−３−イル）、２，２−ジメチルプロパン−２−イル）、ヘプタン−４−イルおよび２，６−ジメチルヘプタン−４−イルなどがある。「Ｃ１−Ｃ５アルキル」という用語は、１から５個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１から８個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
【００１８】
「アルキレン」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、代表的には１から約１０個の炭素原子または別の実施形態では１から約８個の炭素原子、別の実施形態では１から約６個の炭素原子、そして別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含むアルカンの直鎖もしくは分岐の飽和２価基を意味する。「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」という用語は、１から５個の炭素原子を含むアルキレン置換基を指す。
【００１９】
「アルケニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の二重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルケンの基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがある。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。
【００２０】
「アルキニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の三重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキンの基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがある。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。
【００２１】
「シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３以上の炭素環原子（「環原子」は、一緒に結合して環状置換基の環もしくは複数の環を形成する原子である。）を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、代表的には３から８個の炭素環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。シクロアルキルは別形態として、多環式である（複数の環を含む）ことができる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルキルなどがある。
【００２２】
「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から１０個の炭素環原子を含むシクロアルカンの飽和環状基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）およびシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、３個以上の炭素環原子（「環原子」は、一緒に結合して環状置換基の環もしくは複数の環を形成する原子である。）を含む部分不飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルケニルは、代表的には４から８個の炭素環原子、より代表的には４から６個の環原子を含む単環式炭素環であることができる。単環式シクロアルケニルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。あるいは、シクロアルケニルは、多環式である（複数の環を含む）ことができる。多環式シクロアルケニルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルケニルなどがある。
【００２４】
「Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、５から１０個の炭素環原子を含む部分不飽和単環式シクロアルカン基を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどがある。
【００２５】
「複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、炭素原子およびＳ、ＮまたはＯから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式複素環アルカン基を意味し、２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、その２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合していない。複素環アルキルは、代表的には３から８個の環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一の炭素環であることができる。単一環の複素環アルキルの例には、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキセパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピニル、チエパニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−チエピニル、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシドおよび３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシニルなどがある。複素環アルキルはあるいは、多環式（複数の環を含む）であることができる。多環式複素環アルキルの例には、少なくとも１個の環が複素環アルキルであり、他のものが複素環アルキルもしくはシクロアルキル環である架橋、縮合およびスピロ環状複素環アルキルなどがある。
【００２６】
「複素環アルケニル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、炭素原子およびＳ、ＮまたはＯから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する非芳香族部分不飽和単環式または多環式複素環アルケン基を意味し、２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、その２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合していない。複素環アルケニルは、代表的には３から８個の環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一の炭素環であることができる。単一環の複素環アルケニルの例には１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルおよび４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルなどがある。複素環アルケニルはあるいは、多環式（複数の環を含む）であることができる。多環式複素環アルケニルの例には、少なくとも１個の環が複素環アルケニルであり、他のものが複素環アルケニル、複素環アルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキル環である架橋、縮合およびスピロ環状複素環アルケニルなどがある。あるいは、多環式複素環アルケニルは、１以上の複素環アルキル環および１以上のシクロアルケニル環からなるものであることができる。多環式複素環アルケニルの例には、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エンイルおよび１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルなどがある。
【００２７】
「５から７員複素環アルケニル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、３から７個の環原子を含む複素環アルケニルを意味する。
【００２８】
「４から７員複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、４員、５員、６員または７員の複素環アルキルを意味する。
【００２９】
「５から７員複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、５員、６員または７員の複素環アルキルを意味する。
【００３０】
「４員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、３個の炭素原子および１個のＯ；１個のＳ；および１個のＮからなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する４員単環式基を意味する。４員単環式複素環アルキルの例示的な例には、オキセタニル、アゼチジニルおよびチエタニルなどがある。
【００３１】
「５員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、１から４個の炭素原子および１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；および１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員単環式基を意味する。５員単環式複素環アルキルの例示的な例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニルおよび３−ピロリニルなどがある。
【００３２】
「６員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、３から５個の炭素原子および１個のＯ；２個のＯ；３個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；３個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する６員単環式基を意味する。６員単環式複素環アルキルの例示的な例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルなどがある。
【００３３】
「７員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、７員単環式基を意味する。５もしくは６個の炭素原子および１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１０；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する。７員単環式複素環アルキルの例示的な例には、アゼパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキセパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピニル、チエパニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−チエピニルなどがある。
【００３４】
「８員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、５から７個の炭素原子および１個のＯ；２個のＯ；３個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；３個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する８員単環式基を意味する。８員単環式複素環アルキルの例示的な例には、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシニルなどがある。
【００３５】
複素環アルキル環における窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，２−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は４級化されていても良い。別段の断りがない限り、前記の複素環アルキルは、可能であって、安定な構造が形成される場合、Ｃ−結合またはＮ−結合であることができる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であることができる。
【００３６】
「アリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、芳香族炭化水素基を意味する。さらに、「アリール」という用語は、二環式基、例えばナフチルなどの多環式アリール基を含む。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。アリールという用語には、ベンゼン環の（１）シクロアルキルまたはシクロアルケニル（例えば、インダニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル；６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルなど）；（２）別のベンゼン環（例えば、ナフタレニル）（縮合接合部がベンゼン環上の隣接する炭素にある）；または（３）複素環アルキルまたは複素環アルケニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、イソインドリニル）への縮合によって形成される環構造である「９から１２員二環式アリール」も含まれる。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、単環式５員もしくは６員ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。
【００３８】
「５から６員ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、単環式５員もしくは６員のヘテロアリールを意味する。
【００３９】
「５員ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、１から４個の炭素原子および１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；４Ｎ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；および１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する５員単環式芳香族環基を意味する。５員ヘテロアリールの例示的な例には、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「６員ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、３から５個の炭素原子および１個のＮ；２個のＮ；および３個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する６員単環式芳香族環基を意味する。６員ヘテロアリールの例示的な例には、ピリジニル、２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「二環式ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、５員もしくは６員ヘテロアリールの（１）独立に選択される５員ヘテロアリール；（２）独立に選択される６員ヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニルなど）；（３）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル；（４）複素環アルキルもしくは複素環アルケニル；または（５）縮合接合部が隣接する環原子にあるベンゼン環（例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリルまたは２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリルおよびイソキノリニル）への縮合によって形成される環構造を意味する。縮合接合部は、５員または６員ヘテロアリールにおける窒素（例えば、インドリジン）または炭素原子であることができる。
【００４２】
「水素」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は、水素基を意味し、−Ｈと示すことができる。
【００４３】
「ヒドロキシ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は、−ＯＨを意味する。
【００４４】
「カルボキシ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００４５】
「アミノ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は−ＮＨ２を意味する。
【００４６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は、フッ素基（−Ｆとも示すことができる。）、塩素基（−Ｃｌとも示すことができる。）、臭素基（−Ｂｒとも示すことができる。）またはヨウ素基（−Ｉとも示すことができる。）を意味する。
【００４７】
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素基がアルキル置換基上の水素基に代わっているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００４８】
置換基が「置換されていても良い」と記載されている場合、その置換基は（１）置換されているか、（２）置換されていなくとも良い。置換基が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、（２）その特定数までの非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、置換基が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが２級アミノ窒素は、１個のみ以下の非水素基で置換されていても良い。ある置換基が１以上の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は（１）置換されていないか；（２）その置換基上の最大数までの置換可能な位置によって置換されていても良い。従って、例えば、ある置換基が１以上の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３つの置換可能な位置を有するヘテロアリールは、１個、２個もしくは３個の非水素基によって置換されていても良いと考えられる。例えば、テトラゾリル（一つのみの置換可能な位置を有すると考えられる）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いと考えられる。
【００４９】
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
【００５０】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００５１】
複数構成要素の置換基に付与された接頭辞は、最初の構成要素のみにかかる。例を挙げると、「アルキルシクロアルキル」という用語は２個の構成要素アルキルおよびシクロアルキルを含む。従って、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルの頭のＣ１−Ｃ６−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が１から６個の炭素原子を含むことを意味し、Ｃ１−Ｃ６−の接頭辞はシクロアルキル構成要素を説明するものではない。さらに例を挙げると、ハロアルキルオキシアルキルの頭の接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ構成要素のみが１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。それに代わりまたはそれに加えて、ハロゲン置換がアルキル構成要素上にある場合、その置換基は「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、むしろ「ハロゲン置換されたアルキルオキシアルキル」と記載されることになると考えられる。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上のみにあり得る場合、その置換基はむしろ「アルキルオキシハロアルキル」と記載されることになると考えられる。
【００５２】
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
【００５３】
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。
【００５４】
「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態または障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な投与化合物の量を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせによって直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害性がないものであるべきであることを意味している。
【００５６】
「対象者」は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
【００５７】
化合物
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、ＥまたはＺ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に上位の２個の置換基があることを表し、「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の２個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものとも称し得る。
【００５８】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換された炭素原子を含むことができ、その場合に「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７６）  ４５，  １３−１０によって定義された通りである。Ｒ配置およびＳ配置が等量である不斉置換された炭素原子を持った化合物は、それらの炭素原子でラセミ体である。一方の立体配置が他方の立体配置より過剰である原子は、より大きい量で、好ましくは約８５％から９０％過剰、より好ましくは約９５％から９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％超の過剰で存在する立体配置に割り当てられる。従って本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体、ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を含む。
【００５９】
同位体富化または同位体標識化合物
本発明の化合物は、天然で最も豊富に認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する１以上の原子を含む同位体標識型または富化型で存在することができる。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどがあるがこれらに限定されるものではない。これらの原子および／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に包含される。
【００６０】
別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者には公知の一般的方法によって製造することができる。そのような同位体標識化合物は、標識されてない試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、本明細書に開示の実施例および図式に開示されている手順を実行することによって容易に製造可能である。場合により、化合物を同位体標識試薬で処理して、通常の原子をそれの同位体と交換することができる。例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって水素を重水素に交換することができる。上記の内容に加えて、関連する手順および中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，  ２１（１１），  １１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，  Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ３９（３），  ６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，  ５（７），  ９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同７５３４８１４号；同７５３１６８５号；同７５２８１３１号；同７５２１４２１号；同７５１４０６８号；同７５１１０１３号；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同２００９０１３１４８５号；同２００９０１３１３６３号；同２００９０１１８２３８号；同２００９０１１１８４０号；同２００９０１０５３３８号；同２００９０１０５３０７号；同２００９０１０５１４７号；同２００９００９３４２２号；同２００９００８８４１６号；および同２００９００８２４７１号（これらの方法は参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示されている。
【００６１】
本発明の同位体標識化合物を標準として用いて、結合アッセイでＣＤＫ９阻害薬の有効性を求めることができる。同位体含有化合物は、同位体標識されていない親化合物による作用機序および代謝経路の評価によって、その化合物のイン・ビボでの代謝経過を調べるための薬学研究で用いられてきた（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６４，  ３，  ３６７−３９１（１９７５））。そのような代謝研究は、イン・ビボ活性な化合物が患者に投与されるか、親化合物から産生される代謝物が有毒であるか発癌性であると確認されることから、安全かつ有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．２−３６，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，  ３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ７７，  ７９−８８（１９９９））。
【００６２】
さらに、「重薬剤（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇ）」と称される重水素化薬剤などの非放射性同位体含有薬剤を、ＣＤＫ９活性に関連する疾患および状態の治療に用いることができる。上記化合物中に存在する同位体の量を増加させることは濃縮と称される。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％などがある。通常の原子のうちの約１５％を重同位体に置き換える手法が、齧歯類およびイヌなどの哺乳動物において数日から数週間の期間にわたって実施および維持されており、認められた有害効果は小さいものであった（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，  Ａｎｎ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９６１  ２０１：３５７）。ヒト体液中の１５％から２３％という高さで重水素に急性的に置き換えることで、毒性は生じないことが認められている（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ″，  Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，  Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．  １９９４．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．  ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．  ２３：２５１（１９９７））。
【００６３】
薬剤の安定な同位体標識によって、ｐＫａおよび脂溶性などの物理−化学特性が変わる可能性がある。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響する場合、これらの効果および変化は薬剤分子の薬力学的応答に影響し得る。安定な同位体標識分子の物理特性の中には標識されていないものの特性と異なるものがあるが、化学特性および生理特性は一つの例外があるが同じである。すなわち重同位体の質量が増加することから、重同位体と別の原子とが関与する結合が軽同位体とその原子の間の同じ結合より強くなる。従って、代謝または酵素的変換の部位での同位体組み込みによって前記反応が遅くなり、同位体標識されていない化合物と比較して薬物動態プロファイルや効力が変化する可能性がある。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ＪおよびＴ、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ＪおよびＴ、式（ＩＩａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＬおよびＴ、そして式（ＩＩＩａ）の化合物におけるＲ１Ｘ、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＬおよびＴに好適な基は、独立に選択される。本発明の記載の実施形態は、組み合わせることが可能である。そのような組み合わせは想到されるものであり、本発明の範囲に包含される。例えば、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ＪおよびＴのいずれかについての実施形態を、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ＪおよびＴのいずれか他のものについて定義の実施形態と組み合わせることが可能なことが想到される。
【００６５】
式（Ｉ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化２】
2016512559.tif 000004
【００６６】
式中、
ＹとＺの間のハッシュ線の結合は、単結合もしくは二重結合であり、
ハッシュ線の結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり、Ｒ３は−ＣＮおよびＨからなる群から選択され；
ハッシュ線の結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨであり；
Ｊ、Ｘ、ＹおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ２は、フェニル、５から７員複素環アルキル、５から７員ヘテロアリールであり、
それぞれ、−ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、５から７員複素環アルキルまたは５から７員５から７員複素環アルケニルであり、それぞれ、−ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ１１からＲ４０のそれぞれは、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。
【００６７】
ある種の実施形態において、Ｊ、Ｘ、ＹおよびＴはそれぞれＣＨであり、ＬはＣ１−Ｃ３アルキレンである。ある種の実施形態において、ＬはＣ１−アルキレンである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、次の置換基：ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル；１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ５；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５はＨおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される。）；および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＯＨのうちの一つで置換されていても良い５から７員複素環アルキルである。ある種の実施形態において、ハッシュ線の結合は二重結合である。ある種の実施形態において、ＹはＮおよびＺはＣＨである。ある種の実施形態において、ＹはＣＲ３であり、ＺはＣＨである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良いフェニルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い５から７員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い５から７員複素環アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、次の置換基：ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル；１個もしくは２個のヒドロキシルで置換されていても良いＣ１−Ｃ５アルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される。）；および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＯＨで置換されていても良いピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニル−ピペリンジン（ｐｉｐｅｒｉｎｄｉｎ）−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イルおよび１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それぞれ、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。ある種の実施形態において、Ｒ２は、３−フルオロ−フェニル、５−フルオロ−ピリジン−３−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は、
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−ベンジル−６−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；および
５−フルオロ−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；またはこれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される。
【００６８】
式（Ｉａ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【化３】
2016512559.tif 000005
【００６９】
式中、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ２はＨ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；
それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。
【００７０】
式（Ｉａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合である。
【００７１】
式（Ｉａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合であり；ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮまたはＣＲ３であり；ＺはＮまたはＣＨである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＮである。
【００７２】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＪはＮであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＸはＮであり；ＪおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＴはＮであり；ＪおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３である。
【００７３】
式（Ｉａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合であり；ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；ＪおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３であり；ＴはＮである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＪおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３であり；ＸはＮである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＪおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３であり；ＴはＮである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＴおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３であり；ＪはＮである。
【００７４】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００７５】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ１ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１Ａはハロである。
【００７６】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ１０はＨまたはハロである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１０はハロである。
【００７７】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；Ｒ２はＨ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２はフェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、１から３個のハロで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２はフェニルであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２は４から７員複素環アルキルであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２は５から６員ヘテロアリールであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。
【００７８】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ１はシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１は、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１は複素環アルキルであり、それはＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１は複素環アルケニルであり、それはＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。
【００７９】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、独立にＣ１−Ｃ８アルキルである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ４５は独立にＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００８０】
式（Ｉａ）の１実施形態において、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
Ｊ、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
ＬはＣ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、１から３個のハロで置換されていても良く；
Ｒ１は、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００８１】
さらに別の実施形態は、
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−ベンジル−６−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（４−｛［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
５−クロロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−ベンジル−６−｛６−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
６−［３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３′−カルボニトリル；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−ヒドロキシ−１−［４−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタノン；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
メチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシイミダート；
５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（ピペリジン−４−イル）−１′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００８２】
式（ＩＩａ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（ＩＩａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化４】
2016512559.tif 000006
【００８３】
式中、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；
それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。
【００８４】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合である。
【００８５】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合であり；ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮまたはＣＲ３であり；ＺはＮまたはＣＨである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；およびＺはＣＨである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；およびＺはＮである。
【００８６】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＣＲ３である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＸはＮであり；Ｔは独立にＣＲ３である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＴはＮであり；Ｘは独立にＣＲ３である。
【００８７】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合であり；ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；Ｘは独立にＣＲ３であり；ＴはＮである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；Ｔは独立にＣＲ３であり；ＸはＮである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；Ｘは独立にＣＲ３であり；ＴはＮである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＴおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３である。
【００８８】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００８９】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１Ａはハロである。
【００９０】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１０はＨまたはハロである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１０はハロである。
【００９１】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；Ｒ２はＨ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２はフェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、１から３個のハロで置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２はフェニルであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２は４から７員複素環アルキルであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２は５から６員ヘテロアリールであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。
【００９２】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１は、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１は複素環アルキルであり、それは、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１は複素環アルケニルであり、それは、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。
【００９３】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、独立にＣ１−Ｃ８アルキルである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ４５は独立にＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００９４】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
ＬはＣ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、１から３個のハロで置換されていても良く；
Ｒ１は、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それぞれ、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００９５】
さらに別の実施形態は、
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
５−フルオロ−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（４−｛［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
５−クロロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
６−［３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３′−カルボニトリル；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−ヒドロキシ−１−［４−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタノン；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
メチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシイミダート；
５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（ピペリジン−４−イル）−１′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される式（ＩＩａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００９６】
式（ＩＩＩａ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（ＩＩＩａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【化５】
2016512559.tif 000007
【００９７】
式中、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロであり；
【化６】
2016512559.tif 000008
は単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；
それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１Ｘは、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルであり；各Ｒ１ＸのＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され；各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。
【００９８】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合である。
【００９９】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合であり；ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮまたはＣＲ３であり；ＺはＮまたはＣＨである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＮである。
【０１００】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＸはＮであり；Ｔは独立にＣＲ３である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＴはＮであり；Ｘは独立にＣＲ３である。
【０１０１】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、ＹとＺとの間の結合は単結合であり；ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；Ｘは独立にＣＲ３であり；ＴはＮである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；Ｔは独立にＣＲ３であり；ＸはＮである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＮであり；ＺはＣＨであり；ＸおよびＴはそれぞれ独立にＣＲ３である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；Ｘは独立にＣＲ３であり；ＴはＮである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＹとＺとの間の結合は二重結合であり；ＹはＣＲ３であり；ＺはＣＨであり；ＴおよびＸはそれぞれ独立にＣＲ３である。
【０１０２】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１０３】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮまたはハロである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨまたはハロである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１ＡはＨである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１Ａはハロである。
【０１０４】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１０はＨまたはハロである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１０はハロである。
【０１０５】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｌは非存在であるか、Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；Ｒ２はＨ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、ＯＲ１１、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ１８、ＳＲ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ（Ｏ）Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨ２、ＮＨＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２はフェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；それぞれ、１から３個のハロで置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２はフェニルであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２は４から７員複素環アルキルであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、ＬはＣ１アルキレンであり；Ｒ２は５から６員ヘテロアリールであり；それは１から３個のハロで置換されていても良い。
【０１０６】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１Ｘは、ＯＲ２６、ＳＲ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２８、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨ２、ＮＨＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３２、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ２８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３１、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルであり；各Ｒ１ＸのＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、Ｒ３４、ＯＲ３４、ＳＲ３５、Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨ２、ＮＨＲ３９、ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４０、ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９ＳＯ２Ｒ３６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３９、ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１Ｘは、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され；各Ｒ１のＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。
【０１０７】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、
【化７】
2016512559.tif 000009
は単結合もしくは二重結合である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、
【化８】
2016512559.tif 000010
は単結合である。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、
【化９】
2016512559.tif 000011
は二重結合である。
【０１０８】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよび５から７員複素環アルケニルは、ＯＲ４２、ＳＲ４３、Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、ＳＯ２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨ２、ＮＨＲ４７、ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＲ４７Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７ＳＯ２Ｒ４４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４７、ＳＯ２ＮＲ４８Ｒ４９、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、５から７員複素環アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から独立に選択される。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１１からＲ４１のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ１１からＲ４１のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ４２からＲ４９のそれぞれは独立にＣ１−Ｃ８アルキルである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；各Ｒ４５は独立にＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１０９】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、
ＹとＺとの間の結合は単結合もしくは二重結合であり；
その結合が二重結合である場合、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＨであり；その結合が単結合である場合、ＹはＣＨ２であり、ＺはＣＨ２であり；
ＸおよびＴはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮおよびＣ（Ｎ）ＯＲ３Ａからなる群から選択され；
Ｒ３ＡはＣ１−Ｃ５アルキルであり；
ＬはＣ１−Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ１ＡはＨまたはハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、フェニル、４から７員複素環アルキルまたは５から６員ヘテロアリールであり；
それぞれ、１から３個のハロで置換されていても良く；
Ｒ１Ｘは、ＳＯ２Ｒ２８、Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１ＸのＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｒ３４およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０はＨまたはハロであり；
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３４のＣ１−Ｃ８アルキルおよびアリールは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４５およびＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ５アルキルである。
【０１１０】
さらに別の実施形態は、
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−［４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール；
４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
５−フルオロ−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（４−｛［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
５−クロロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
６−［３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３′−カルボニトリル；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−ヒドロキシ−１−［４−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタノン；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
メチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシイミダート；
５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（ピペリジン−４−イル）−１′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される式（ＩＩＩａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【０１１１】
図式
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、当業界で公知の合成方法および下記の図式に描かれた合成方法を用いることで製造することができる。
【化１０】
2016512559.tif 000012
【０１１２】
図式１に示したように、Ｒ１Ａが本明細書に記載の通りであり、ＪがＮまたはＣＨであり、
【化１１】
2016512559.tif 000013
が単結合もしくは二重結合である式（２）の化合物は、式（１）（Ｘ１はＣｌまたはＢｒである。）の化合物から、スズキカップリング反応条件（Ｎ．  Ｍｉｙａｍａ  ａｎｄ  Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５：２４５７−２４８３、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ５７６：１４７−１４８）下に後者を４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させることで製造することができる。例えば、そのカップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下に、そして適宜に配位子の存在下に、好適な溶媒中、高温（約８０℃から約１５０℃）で行うことができる。その反応は、マイクロ波照射によって促進することができる。パラジウム触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な好適な塩基の例には、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩もしくはリン酸塩、ナトリウムもしくはカリウムの酢酸塩、およびフッ化セシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な配位子の例には、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（ｐｈｏｓｐｈａａｄａｍａｎｔｅ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒の例には、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロピランおよび水またはそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。式（２）の化合物を、本明細書に記載のスズキカップリング反応条件下に、式（３）の化合物（Ｒ１０、Ｙ、ＬおよびＲ２は式（Ｉａ）について本明細書に記載の通りであり、Ｘ２は適切なハライドまたはトリフレートである。）と反応させて、式（４）の化合物を得ることができる。本明細書に記載の条件下で（例えば、ジオキサン、エタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で塩酸などの酸、またはジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用）式（４）の化合物を脱保護することで、式（５）の化合物を製造することができる。適切なアルキル化条件下で式（５）の化合物を式（６）もしくは（７）の化合物と反応させることで、式（８）の化合物（式（Ｉａ）の化合物を代表するものであり、Ｒ３４は式（Ｉａ）で本明細書に記載の通りである。）を製造することができる。適切な尿素形成条件下で、式（５）の化合物を式（９）の化合物と反応させることで、式（１０）の化合物（式（Ｉａ）の化合物を代表するものであり、Ｒ３１は式（Ｉａ）で本明細書に記載の通りである。）を製造することができる。適切なスルホンアミド化条件下で式（５）の化合物を式（１１）の化合��と反応させることで、式（１２）の化合物（式（Ｉａ）の化合物を代表するものであり、Ｒ２８は本明細書に記載の通りである。）を製造することができる。適切なアシル化条件下で式（５）の化合物を式（１３）もしくは（１４）の化合物と反応させることで、式（１５）の化合物（式（Ｉａ）の化合物を代表するものであり、Ｒ２９は式（Ｉａ）で本明細書に記載の通りである。）を製造することができる。
【０１１３】
医薬として許容される塩は、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６：１−１９に記載されている。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性もしくは酸性官能性またはその両方を含むことができ、所望の場合には、好適な酸もしくは塩基を用いることで医薬として許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで製造することができる。
【０１１５】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１１６】
カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１１７】
本明細書で用いられる「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１１８】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を想到するものである。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０１２０】
医薬組成物
本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的および獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
【０１２１】
単独でまたは第２の活性医薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される「医薬として許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０１２３】
非経口注射用の医薬組成物には、医薬として許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１２４】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１２５】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
【０１２６】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１２７】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によってまたは使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１２８】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。ある種の実施形態において、固体製剤は１重量％から９５重量％の式Ｉの化合物を含むことができる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は、５重量％から７０重量％の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な医薬として許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１２９】
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であることができまたはそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途および活性成分の効力に従って０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１重量％から９５重量％の単位用量に調節することができる。所望に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
【０１３０】
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力および対象者の状態、ならびに治療される対象者の体重または体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者での特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および範囲によっても決まる。治療される障害の治療または予防で投与される化合物の有効量を決定するにおいて、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性および／または疾患の進行などの要素を評価することができる。化合物の用量当量は、代表的な対象者において約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１３１】
投与において、式Ｉの化合物は、対象者の体重および全体的な健康状態に適用させた化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤および各種濃度での化合物の副作用など（これらに限定されるものではない）であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量または分割用量によって行うことができる。
【０１３２】
本発明の医薬的方法で使用される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期用量で投与することができる。ある種の実施形態において、１日用量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、用量は対象者の要求、治療される状態の重度および使用される化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。治療は最初は、その化合物の至適用量未満である相対的に小さい用量で行うことができる。その後、状況下での至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させる。簡便のため、所望に応じて、総１日用量を分割し、その日の間に小分けして投与することができる。
【０１３３】
ラクトースもしくは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０１３４】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、適宜に不透明化剤を含有してもよく、適宜に遅延的に腸管のある部分のみでまたはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
【０１３５】
活性化合物は、適切であれば、上記担体の１以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
【０１３６】
経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
【０１３７】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
【０１３８】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１３９】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、式（Ｉ）の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．，  （１９７６），  ｐ．３３以降）を参照する。
【０１４２】
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤もしくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０１４３】
使用方法
式Ｉの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩および式Ｉの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、ＣＤＫ９介在の障害もしくは状態を患う対象者に投与することができる。「ＣＤＫ９介在の障害もしくは状態」は、障害もしくは状態の開始、１以上の症状もしくは疾患のマーカーの出現、重度または進行における１以上のＣＤＫ９キナーゼの関与を特徴とする。ＣＤＫ９介在の障害もしくは状態の例には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌など）、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌など）、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ−ｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌（ホルモン不応性（不応性）前立腺癌など）、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌（胚細胞精巣癌など）、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍など（これらに限定されるものではない）の癌のような癌がある。
【０１４４】
「投与」または「投与される」という用語は、化合物を対象者と接触させる方法を指す。従って、式Ｉの化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与または腹腔内投与することができる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は経口投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、式Ｉの化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的におよび移植を介して投与することができる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、アンジアリー（ａｎｄｉａｌｌｙ）投与または吹き込みによって投与することもできる。ＣＤＫ９介在の障害および状態は、障害または状態の性質に応じて、式Ｉの化合物を用いて予防的、急性的および慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主または対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も式Ｉの化合物投与の恩恵を受けることが可能である。
【０１４５】
式Ｉの化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、同一医薬組成物または別個の医薬組成物での組み合わせによって対象者に投与される２以上の異なる医薬または治療（例えば、放射線治療）の投与を意味する。従って、併用投与には、２以上の医薬を含む単一の医薬組成物の同時投与または同時もしくは異なる時点での２以上の異なる組成物の同一対象者への投与が関与する。
【０１４６】
本発明の化合物は、治療上有効量の１以上の薬剤を併用投与して癌を治療することができ、その薬剤の例には、例えば放射線、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウィルス薬、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞結びつけ）抗体、抗体−薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ＤＶＤ類（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウィルス癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害薬の阻害薬、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Ｊａｋ２阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害薬、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害薬、プロテオソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄｓ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、ならびにこれら薬剤の１以上の組み合わせなどがある。
【０１４７】
ＢｉＴＥ抗体は、同時にＴ細胞と癌細胞の二つと結合することでＴ細胞に癌細胞を攻撃するようし向ける二重特異的抗体である。次に、Ｔ細胞は標的の癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などがある。理論に拘束されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つが、パーフォリンおよびグランザイムＢなどの細胞傷害性顆粒成分の開口分泌によるものである。これに関しては、Ｂｃｌ−２はパーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシス誘発を弱めることが明らかになっている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害によって、癌細胞を標的とした場合にＴ細胞によって誘発される細胞傷害性が高められる可能性があることを示唆している（Ｖ．  Ｒ．  Ｓｕｔｔｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．  Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．  Ａ．  Ｔｒａｐａｎｉ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  １５８（１２），  ５７８３）。
【０１４８】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。その修飾によって細胞活性は消滅せず、むしろ安定性向上および／または細胞効力上昇をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２′−デオキシヌクレオチド、２′−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２′−Ｆ−リボヌクレオチド、２′−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどがある。ｓｉＲＮＡは多様な長さ（例えば、１０から２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、膨らみ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞で処理されて活性遺伝子サイレンシングを提供する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または不斉末端（張り出し）上で同じ数のヌクレオチドを有することができる。１から２個のヌクレオチドの張り出しが、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在する可能性があり、所定の鎖の５′末端および／または３′末端上に存在する可能性がある。
【０１４９】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、それは通常は天然抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２以上の関連するか関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する４価または多価の結合タンパク質結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１種類の抗原に結合することができる）または多特異的（すなわち、２以上の抗原に結合することができる）であることができる。二つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと称される。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位当たり抗原結合に関与する合計６個のＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤには、ＤＬＬ４とＶＥＧＦまたはＣ−ｍｅｔとＥＦＧＲまたはＥｒｂＢ３とＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質などがある。
【０１５０】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（Ｒ）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（Ｒ）（ベンダムスチン）、トレオサルファン、ロフォスファミドなどがある。
【０１５１】
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。
【０１５２】
代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（Ｒ）（ペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（Ｒ）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（Ｒ）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル単剤またはロイコボリンとの併用、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（Ｒ）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド、オクフォセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０１５３】
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
【０１５４】
オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害薬、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害薬およびｐａｎ−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
【０１５５】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（Ｒ）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）、ＡＢＴ−１９９などがある。
【０１５６】
Ｂｃｒ−ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（Ｒ）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｒ）（イマチニブ）などがある。
【０１５７】
ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【０１５８】
ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（Ｒ）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標名）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（Ｒ）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（Ｒ）（ロフェコキシブ）などがある。
【０１５９】
ＥＧＦＲ阻害薬には、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｒ）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（Ｒ）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（Ｒ）（ラパチニブ）などがある。
【０１６０】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（Ｒ）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（Ｒ）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
【０１６１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
【０１６２】
ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（Ｒ）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などがある。
【０１６３】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害薬には、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などがある。
【０１６４】
抗体−薬剤複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭＩ、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
【０１６５】
死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、抗体またはアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなどのＴＲＡＩＬもしくは死受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤などがある。
【０１６６】
キネシン阻害薬には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害薬；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害薬などがある。
【０１６７】
ＪＡＫ−２阻害薬には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬＯ１９およびＩＮＣＢＯ１８４２４などがある。
【０１６８】
ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０１６９】
ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害薬（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ１など）などがある。
【０１７０】
非ステロイド系抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（Ｒ）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（Ｒ）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（Ｒ）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（Ｒ）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（Ｒ）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（Ｒ）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（Ｒ）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（Ｒ）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（Ｒ）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（Ｒ）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（Ｒ）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（Ｒ）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（Ｒ）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（Ｒ）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（Ｒ）（オキサプロジン）などがある。
【０１７１】
ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。
【０１７２】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（Ｒ）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（Ｒ）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
【０１７３】
ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。
【０１７４】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬には、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などがある。
【０１７５】
トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。
【０１７６】
ＶＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＶＡＳＴＩＮ（Ｒ）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標名）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（Ｒ）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（Ｒ）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異抗体、ＢＳＧ２特異抗体、ＤＬＬ４特異抗体およびＣ−ｍｅｔ特異抗体などがある。
【０１７７】
抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（Ｒ）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（Ｒ）またはＭＹＯＣＥＴ（Ｒ）（リポソームドキソルビシン）、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（Ｒ）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（Ｒ）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０１７８】
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（Ｒ）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（Ｒ）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、ＥＬＬＥＮＣＥ（Ｒ）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（Ｒ）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどがある。
【０１７９】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（Ｒ）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｒ）（セテュキマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（Ｒ）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ−特異抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＡＮＯＲＥＸ（Ｒ）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（Ｒ）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（Ｒ）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型などがある。
【０１８０】
ホルモン療法薬には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（Ｒ）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（Ｒ）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＣＡＳＯＤＥＸ（Ｒ）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（Ｒ）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ＤＥＳＯＰＡＮ（Ｒ）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（Ｒ）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（Ｒ）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標名）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（Ｒ）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（Ｒ）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（Ｒ）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（Ｒ）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（Ｒ）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（Ｒ）（メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（Ｒ）（ミフェプリストーン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標名）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（Ｒ）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標名）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（Ｒ）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（Ｒ）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（Ｒ）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（Ｒ）（ヒストレリン埋込物）、ＶＥＴＯＲＹＬ（Ｒ）、（トリロスタンまたはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ＺＯＬＡＤＥＸ（Ｒ）（フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などがある。
【０１８１】
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（Ｒ）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（Ｒ）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（Ｒ）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
【０１８２】
ＰＡＲＰ阻害薬には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などがある。
【０１８３】
植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８４】
プロテアソーム阻害薬には、ＶＥＬＣＡＤＥ（Ｒ）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０１８５】
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（Ｒ）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（Ｒ）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（Ｒ）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（Ｒ）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（Ｒ）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（Ｒ）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標名）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（Ｒ）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（Ｒ）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（Ｒ）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（Ｒ）（バチルスカルメットゲラン）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（Ｒ）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキサイド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（Ｒ）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（Ｒ）（チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ））、ＺＥＮＡＰＡＸ（Ｒ）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（Ｒ）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
【０１８６】
生体反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
【０１８７】
ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（Ｒ）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（Ｒ）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ））などがある。
【０１８８】
プリン類縁体には、ＬＡＮＶＩＳ（Ｒ）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（Ｒ）（メルカプトプリン）などがある。
【０１８９】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０１９０】
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのＭＤＭ２阻害薬、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害薬などがある。
【０１９１】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることもできる放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などがある。
【０１９２】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、ＡＤＶＥＸＩＮ（Ｒ）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（Ｒ）またはＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（Ｒ）（ポリＬポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（商標名）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、ＡＲＥＤＩＡ（Ｒ）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＢＡＧＥ（Ｒ）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（Ｒ）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（Ｒ）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（Ｒ）（ヒスタミン・２塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（Ｒ）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｒ）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（Ｒ）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（Ｒ）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（Ｒ））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標名）（シプロテロン酢酸）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａ連結基を介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転移ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標名）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（Ｒ）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（Ｒ）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（Ｒ）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（Ｒ）、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（Ｒ）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標名）またはＭＥＰＡＣＴ（商標名）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（Ｒ）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（Ｒ）（グルコン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（Ｒ）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（Ｒ）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ）（メラノーマワクチン処理）、ＯＮＣＯＶＡＸ（Ｒ）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲ��ＴＨＥＣＩＮ（商標名）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（Ｒ）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（Ｒ）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（ｐａｄｉｔａｘｅｌ）、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標名）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（Ｒ）−ＶＦ（治験中の癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（Ｒ）（カツマクソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（Ｒ）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（Ｒ）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（Ｒ）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（Ｒ）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（Ｒ）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（Ｒ）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（Ｒ）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（Ｒ）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（Ｒ）またはＺＡＶＥＳＣＡ（Ｒ）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（Ｒ）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（Ｒ）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗α，β３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（Ｒ）（モテクサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標名）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標名）（パクリタキセル・ポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（Ｒ）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（Ｒ）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（Ｒ）（ゾレドロン（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ）酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
【０１９３】
下記の実施例は、説明を目的として使用することができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【実施例】
【０１９４】
下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供すべく提示されたものである。例示された化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０６（２００１年６月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ）、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン１２．０１（２００９年５月１３日）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｄｉｇｅＳｏｆｔ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）を用いて命名した。中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｄｉｇｅＳｏｆｔ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）を用いて命名した。
【０１９５】
実施例１
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロピリジン−２−イル）カーバメート（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（１２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に−７０℃で、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（５２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、−７０℃でヨウ素（２７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから沈澱させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２９８．９（Ｍ＋Ｈ−ＮＣＯＯＨ）＋。
【０１９６】
実施例１Ｂ
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピペリジン−４−イルメタノール（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．０９ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残留物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１９７】
実施例１Ｃ
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂ（５ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１０．０１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンを用いて珪藻土で濾過し、濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例１Ｄ
４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｃ（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（３．６０ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を、メタノールを用いて珪藻土で濾過し、濃縮し、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：１１０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０１９９】
実施例１Ｅ
４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロピリジン−３−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ａ（２．０３３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにヨウ化銅（Ｉ）（４６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１６８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）次にトリエチルアミン（１．９９８ｍＬ、１４．３３ｍｍｏｌ）および実施例１Ｄ（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルを用いて珪藻土で濾過した。混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３３５．９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０２００】
実施例１Ｆ
４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｅの生成物（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例１Ｇ
６−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）インドリン
６−ブロモインドリン（７５０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（６９７μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８５１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５７３ｍＬ）中混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製によって、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例１Ｈ
４−［１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（１７０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５４ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および実施例１Ｆ（６００ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を流し、窒素下に１，４−ジオキサン（７．１４７ｍＬ）を注射器で加えた。１１０℃で３時間撹拌後、実施例１Ｇ（４２２ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）中溶液と、次に５Ｍリン酸カリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を、酢酸エチルを用いて珪藻土で濾過し、濃縮し、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体を得た。この中間体のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加え、混合物を環境温度で１０分間撹拌した。濃縮後、得られた粗トリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。２％から６０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチル（２％トリエチルアミン添加）の勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２６−２．９４（ｍ、６Ｈ）、２．３５−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例２Ａ
５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルアミン（３７０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中混合物を炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２０４】
実施例２Ｂ
５−ブロモ−Ｎ１−（３−フルオロベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２Ａ（７００ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジン・１水和物（０．２ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）と次に５０％Ｒａｎｅｙ（Ｒ）ニッケル／水（１００ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタンを用いて珪藻土で濾過し、濃縮した。１００％ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製によって、標題化合物を得た。
【０２０５】
実施例２Ｃ
６−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例２Ｂ（２９９ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）のギ酸（５００μＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）中混合物を９０℃で１時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２Ｄ
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例１Ｇに代えて実施例２Ｃを用い、実施例１Ｈに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に１０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製と、次に１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によるさらなる精製によって、ＢＯＣ保護中間体を得た。その中間体を酢酸エチル０．５ｍＬに溶かし、２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル５ｍＬを加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、ジエチルエーテル５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例３
１−ベンジル−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例３Ａ
ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（６５５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（２８２μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を７５℃で終夜加熱し、濃縮した。残留物を、３０％ヘプタン／酢酸エチルで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例３Ｂ
４−（４−（１−ベンジル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３Ａ（４２０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３７７ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に窒素を流し、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（６６．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌し、冷却し、実施例１Ｆ（０．４２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８１５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびジオキサン２ｍＬを加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、４５％から８０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例３Ｃ
１−ベンジル−６−（２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例３Ｂ（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で３０分間処理し、濃縮した。残留物を、１０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ１８カラム）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．６７−１．８６（ｍ、２Ｈ）２．２１（ｄ、２Ｈ）２．９９−３．１６（ｍ、３Ｈ）３．４１（ｄ、２Ｈ）５．６４（ｓ、２Ｈ）６．１６（ｓ、１Ｈ）７．２０（ｄ、１Ｈ）７．２９−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．６１−７．７１（ｍ、１Ｈ）７．８３（ｄ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、１Ｈ）８．３１−８．４５（ｍ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｄ、１Ｈ）１１．８７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例４
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例２Ｄ（２６０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４３ｍＬ）中懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０９μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（５６．８μＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２時間撹拌した。そのスラリーに、水７．５ｍＬ、１０％炭酸カリウム水溶液０．５ｍＬおよびジエチルエーテル２．５ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。固体を水およびヘプタンで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、７．８８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６、１Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例５
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例５Ａ
５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アニリン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（４．２５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．３３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル４００ｍＬで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２１２】
実施例５Ｂ
５−ブロモ−Ｎ１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例５Ａ（９．３０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、次に５０％Ｒａｎｅｙ（Ｒ）ニッケル／水（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。冷却後、珪藻土を加え、スラリーを、ジクロロメタンを用いて珪藻土で濾過した。濃縮によって粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例５Ｃ
６−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例５Ｂの粗生成物（８．４１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）中溶液を９５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かした。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例５Ｄ
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．３５５ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９４５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７３１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および実施例１Ｆ（１．２５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を流し、窒素下に注射器によって１，４−ジオキサン（１４．８９ｍＬ）を加えた。１１０℃で３時間撹拌後、実施例５Ｃ（１．０９９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、次に５Ｍリン酸カリウム水溶液（３．７２ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を、酢酸エチルを用いて珪藻土で濾過し、濃縮した。残留物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体を得た。この中間体の１：１メタノール／ジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬを加えた。環境温度で２時間撹拌後、メタノール（３ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、８．２１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例６
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例５Ｄ（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５２４ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（３１９μＬ、２．２８６ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロライド（４４．５μＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、次にメタノール（１ｍＬ）を加えた。１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。取得物をメタノールに溶か、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｒ）  ＭＥＧＡ  ＢＥ−ＳＣＸ（５ＧＭ）カートリッジ（５０％メタノール／ジクロロメタン３０ｍＬで前洗浄）に負荷し、メタノールと次に２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。濃縮後、生成物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１（メタノール／水）］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．０、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．２３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例７
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例７Ａ
６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ））、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１．０４４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１６７ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２．８３ｍＬ）中混合物を、０℃で３０分間および環境温度で２時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）と次にシリカゲルを加え、混合物を濃縮し、２％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例７Ｂ
６−クロロ−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２，３−ジアミン
実施例７Ａ（１．０５７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を、圧力瓶中の５０％Ｒａｎｅｙ（Ｒ）ニッケル／水（３３５．５ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）水素下に室温で１３時間撹拌した。混合物を、ポリプロピレン膜で濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２１８】
実施例７Ｃ
５−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例７Ｂの粗生成物（０．９７９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）中溶液を９５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かした。混合物を希炭酸カリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例７Ｄ
５−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例５Ｃに代えて実施例７Ｃを用い、実施例５Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。混合物を、酢酸エチルを用いて珪藻土で濾過し、濃縮した。５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製と、次に１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によるさらなる精製によって、ＢＯＣ−中間体を得た。その中間体をメタノールに溶かし、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｒ）  ＭＥＧＡ  ＢＥ−ＳＣＸ（５ＧＭ）カートリッジ（５０％メタノール／ジクロロメタン３０ｍＬで前洗浄）に負荷し、メタノールで洗浄した。カートリッジを２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄し、濃縮した。残留物をメタノール１ｍＬに溶かし、２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテル５ｍＬを加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮して、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝０．７、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４８−２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．４０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例８
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例８Ａ
６−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ベンジルアルコールに代えて３−フルオロベンジルアルコールを用い、実施例３Ａに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：３３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例８Ｂ
４−（４−（３−シアノ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３Ａに代えて実施例８Ａを用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例８Ｃ
１−（３−フルオロベンジル）−６−（２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例３Ｂに代えて実施例８Ｂを用い、実施例３Ｃに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．７２−１．８８（ｍ、２Ｈ）２．２２（ｄ、２Ｈ）３．０９（ｑ、３Ｈ）３．４２（ｄ、２Ｈ）５．６８（ｓ、２Ｈ）６．２０（ｓ、１Ｈ）７．１４（ｄ、１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２６（ｄ、１Ｈ）７．４３（ｑ、１Ｈ）７．６８（ｄ、１Ｈ）７．８６（ｄ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）８．５２（ｄ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）８．８３（ｄ、１Ｈ）１２．０４（ｓ、１Ｈ）ＬＣＭＳ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例９
４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例９Ａ
６−ブロモ−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール
ベンジルアルコールおよび６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルに代えて、それぞれ３−フルオロベンジルアルコールおよび６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを用い、実施例３Ａに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：３２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例９Ｂ
４−（４−（５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３Ａに代えて実施例９Ａを用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例９Ｃ
４−（５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例３Ｂに代えて実施例９Ｂを用い、実施例３Ｃに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．６８−１．８０（ｍ、２Ｈ）２．１８（ｄ、２Ｈ）３．０６（ｑ、３Ｈ）３．３８（ｄ、２Ｈ）５．５３（ｓ、２Ｈ）５．９２（ｓ、１Ｈ）６．６０（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｄ、２Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）７．５４（ｄ、１Ｈ）７．６４（ｄ、１Ｈ）７．７３（ｄ、１Ｈ）８．２３（ｄ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）１１．８３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例１０
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例８Ｃ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９３μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシプロパナール（２００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（６３．７μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化シアノホウ素（２．４９ｍｍｏｌ／ｇ、３５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ１８カラム）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．７５−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．１５−２．３５（ｍ、２Ｈ）２．９５−３．２９（ｍ、５Ｈ）３．２９−３．５２（ｍ、３Ｈ）３．５３−３．７６（ｍ、３Ｈ）５．６６（ｓ、２Ｈ）６．１４（ｓ、１Ｈ）７．０４−７．２４（ｍ、４Ｈ）７．３４−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｔ、１Ｈ）７．８４（ｄ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）９．２１（ｓ、１Ｈ）１１．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例１１
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例８Ｃ（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０６μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロライド（３４．２８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌し、氷水で反応停止し、濃縮した。残留物を１０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ１８カラム）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．６６−１．７８（ｍ、２Ｈ）２．００−２．０９（ｍ、２Ｈ）２．８２−２．９０（ｍ、３Ｈ）２．９２（ｓ、３Ｈ）３．４８−３．７７（ｍ、２Ｈ）５．６７（ｓ、２Ｈ）６．１１（ｄ、１Ｈ）７．１１（ｄ、１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．４７（ｍ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、１Ｈ）７．８４（ｄ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）１１．９０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例１２
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例１２Ａ
５−ブロモ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．２０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン（７５７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０１５ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例１２Ｂ
５−ブロモ−Ｎ１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１２Ａ（１．７７７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．７４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）と、次に５０％Ｒａｎｅｙ（Ｒ）ニッケル／水（２００ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で６０分間加熱した。冷却後、珪藻土を加え、得られたスラリーを、ジクロロメタンを用いて珪藻土で濾過した。濃縮によって粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例１２Ｃ
６−ブロモ−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
実施例１２Ｂ（１．６１５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のギ酸（４．５３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中溶液を９５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かした。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）による精製と、次に酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例１２Ｄ
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例５Ｃに代えて実施例１２Ｃを用い、実施例５Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。混合物を、酢酸エチルを用いて珪藻土で濾過し、濃縮した。残留物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によって精製し、次に１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によってさらに精製して、ＢＯＣ保護中間体を得た。その中間体を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（６ｍＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩の一部（１２０ｍｇ）をメタノールに溶かし、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｒ）  ＭＥＧＡ  ＢＥ−ＳＣＸ（５ＧＭ）カートリッジ（５０％メタノール／ジクロロメタン３０ｍＬで前洗浄）に負荷し、メタノールで洗浄し、次に２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．５５（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．１、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１３
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例５に代えて実施例１２Ｄを用い、実施例６に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、次にメタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によって精製した。トリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（Ｒ）  ＭＥＧＡ  ＢＥ−ＳＣＸ（５ＧＭ）カートリッジ（５０％メタノール／ジクロロメタン３０ｍＬで前洗浄）に負荷し、メタノールで洗浄し、次に２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。濃縮後、残留物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１メタノール／水］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．７４−１．９０（ｍ、２Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．２０（ｍ、３Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）５．７１（ｓ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．８１（ｍ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．５４−８．６３（ｍ、３Ｈ）１１．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例１４
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例１４Ａ
４−（４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−クロロ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．５０ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４３ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８０１ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中混合物に窒素を流し、８５℃で２４時間加熱した。混合物を水およびブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、８：２から７：３ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例１４Ｂ
４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ａ（６．５００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化ナトリウム（６ｍＬ）のジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を９０℃で７時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで処理し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。沈澱を濾過し、酢酸エチル／エーテルで洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。濾液を濃縮し、３：７から２：８ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）によって精製して、追加量の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例１４Ｃ
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｂ（０．８３４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９５２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０７０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７３６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物に窒素を流し、１００℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、２０：８０から１５：８５ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例１４Ｄ
４−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｃ（５００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、実施例２Ｃ（３９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（５７．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に窒素を流し、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで処理し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、１０：９０から０：１００ヘプタン／酢酸エチルの勾配と次に５：９５メタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例１４Ｅ
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例１４Ｄ（９２．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノール２ｍＬに溶かし、２Ｍ塩化水素／エーテル３ｍＬでゆっくり処理した。懸濁液を１５分間撹拌し、エーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．２３−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔｄ、Ｊ＝７．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｂｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例１５
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例１４（６１．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中懸濁液に、メタンスルホニルクロライド（０．０２３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。水を加え、沈澱を濾過し、水で洗浄し、１５％から１００％メタノール／０．１％水溶液トリフルオロ酢酸の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ１８カラム）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．６３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−４．０７（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、６．４８−６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例１６
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１２Ｄトリフルオロ酢酸塩（３０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびイソシアナトメタン（６．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有）の勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．５１−１．６６（ｍ、２Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｄ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、３Ｈ）２．７４−２．９１（ｍ、３Ｈ）４．０４（ｍ、２Ｈ）５．６６（ｓ、２Ｈ）６．１１（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）７．７６−７．８３（ｍ、２Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．４７−８．５２（ｍ、２Ｈ）１１．３２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例１７
３−［４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
実施例１２Ｄトリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）および酢酸（４２ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、２，３−ジヒドロキシプロパナール（２５．３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化シアノホウ素（２２４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾過し、５０％メタノール／ジクロロメタン１０ｍＬで洗った。濾液を濃縮し、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有）の勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．６５−１．７９（ｍ、２Ｈ）１．９１−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．１２−２．２５（ｍ、２Ｈ）２．２９−２．４３（ｍ、２Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．０５（ｍ、２Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）５．６７（ｓ、２Ｈ）６．１１（ｓ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）７．７５−７．８６（ｍ、２Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．４６−８．５１（ｍ、２Ｈ）１１．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例１８
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例１８Ａ
６−ブロモ−５−フルオロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用い、実施例５ＡからＣに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例１８Ｂ
５−フルオロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例５Ｃに代えて実施例１８Ａの生成物を用い、実施例５Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。混合物を、酢酸エチルを用いて珪藻土で濾過し、濃縮し、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．２５−１．５０（ｍ、４Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７３、２．４４Ｈｚ、２Ｈ）２．９８−３．１６（ｍ、３Ｈ）３．２１−３．３１（ｍ、２Ｈ）３．３６（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．２４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．１３（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０４、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）１１．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例１９
３−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
実施例１２Ｄに代えて実施例１８を用い、実施例１７に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．２２−１．５１（ｍ、４Ｈ）１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．２４（ｍ、３Ｈ）２．２６−２．４３（ｍ、２Ｈ）２．６６−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．８８−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．４３（ｍ、２Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．１９（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．０８（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．８８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）１１．３２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例２０
４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１２Ｄに代えて実施例１８を用い、実施例１６に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．２３−１．３８（ｍ、２Ｈ）１．３９−１．４９（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ、２Ｈ）１．９３−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．７４−２．８５（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９４（ｍ、１Ｈ）３．１７−３．３３（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ、２Ｈ）３．９４−４．０５（ｍ、２Ｈ）４．１９（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．０８（ｓ、２Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．８８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）１１．３５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例２１
１−（４−｛４−［５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
実施例１８（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、７０％２−ヒドロキシ酢酸／水（３７．６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６６．３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（５３．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．３８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有）の勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．２５−１．３８（ｍ、２Ｈ）１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）１．５７−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．１９（ｍ、３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ、３Ｈ）３．２０−３．３１（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．０６−４．１７（ｍ、４Ｈ）４．１９（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．１０（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．８８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）１１．３７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例２２
１−ベンジル−６−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例２２Ａ
４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炭酸セシウム（７．４５ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．７７８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（８．３３ｍＬ）中混合物を、６５℃で１６時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、５％から８０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ）によって精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ：４９７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４７】
実施例２２Ｂ
ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（６５５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（２８２μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を７５℃で終夜加熱し、濃縮した。残留物を、３０％ヘプタン／酢酸エチルで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例２２Ｃ
４−（４−（１−ベンジル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２Ｂ（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３１４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中混合物に窒素を流し、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（５５．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌し、冷却した。この混合物に、実施例２２Ａ（５０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（３．１８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン２ｍＬおよび１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（８７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌し、濾過し、濃縮し、２５％から８０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例２２Ｄ
４−（４−（１−ベンジル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２Ｃ（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例２２Ｅ
１−ベンジル−６−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例２２Ｄ（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、１０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ１８カラム）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．７３（ｓ、２Ｈ）３．４２（ｄ、２Ｈ）３．８９（ｓ、２Ｈ）５．７１（ｓ、２Ｈ）６．５８（ｓ、１Ｈ）６．７８（ｄ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．８７（ｄ、１Ｈ）８．１１（ｄｄ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）９．０４（ｓ、２Ｈ）１２．６３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例２３
５−フルオロ−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例２Ｄに代えて実施例１８を用い、実施例４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム、１００Å）による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）１．４２−１．５２（ｍ、２Ｈ）１．６８−１．８４（ｍ、２Ｈ）２．０３−２．２２（ｍ、３Ｈ）２．８６（ｓ、３Ｈ）２．８７−２．９６（ｍ、３Ｈ）３．２０−３．３３（ｍ、２Ｈ）３．６１−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．１４（ｓ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．１９、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．５７（ｓ、１Ｈ）１１．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例２４
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例１４Ｅ（６５．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＮ−スクシニミジル−Ｎ−メチルカーバメート（３３．８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した。反応混合物をブラインおよびＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（実施例１５におけるプロトコール参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．４６−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例２５
３−［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン−１，２−ジオール
実施例１４Ｅ（７０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４０ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中混合物に、２，３−ジヒドロキシプロパナール（２５．４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＣＮＢＨ３（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２．４８ｍｍｏｌ／ｍｇ、２２７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間加熱した。固体取得物を濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗った。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（実施例１５におけるプロトコール参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．８８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−４．３２（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、６．４７−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．９９−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例２６
Ｎ−（４−｛［４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド
実施例１４Ｅ（７０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４０ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド（４６．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＣＮＢＨ３（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２．４８ｍｍｏｌ／ｍｇ、２２７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間加熱した。固体取得物を濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗いた。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（実施例１５におけるプロトコール参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．２、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例２７
５−クロロ−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼンを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８−１．６５（ｍ、７Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．１６（ｍ、１Ｈ）２．５９−３．０９（ｍ、７Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．１７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）１１．３２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例２８
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
実施例２８Ａ
６−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）（５９．４ｍｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）と次に４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４４４ｍｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。反応液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、有機混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで１回）およびブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、３０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５７】
実施例２８Ｂ
４−（４−（３−シアノ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥機で乾燥させたフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．１１８ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３１４ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４３ｇ、２．４７１ｍｍｏｌ）および実施例１Ｆ（０．４１５ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンでパージした。ジオキサン（４．９４ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ジオキサン２．０ｍＬ中の実施例２８Ａ（０．３５６ｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）を加え、次に５Ｍリン酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を、珪藻土で濾過し、酢酸エチル２０ｍＬで洗った。濾液を濃縮し、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と次に１０％［２：１メタノール：水混合物］／酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（Ｒ）、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（Ｒ）カラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２５８】
実施例２８Ｃ
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
実施例２８Ｂ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１：１トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン４ｍＬに溶かし、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）１００Å  ＡＸＩＡカラム）によって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７−６．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例２９
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例２９Ａ
６−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（８９ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中混合物を環境温度で１０分間撹拌し、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３８４ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２６０】
実施例２９Ｂ
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例１Ｇに代えて実施例２９Ａを用い、実施例１Ｈに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．２０−２．２９（ｍ、２Ｈ）３．００−３．２０（ｍ、３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ、２Ｈ）５．６２（ｓ、２Ｈ）６．２６（ｓ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．０３−７．１５（ｍ、３Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４６（ｍ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）１１．６２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例３０
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例３０Ａ
６−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンに代えて４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い、実施例２９Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２６２】
実施例３０Ｂ
６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例１Ｇに代えて実施例３０Ａを用い、実施例１Ｈに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５−１．７１（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．１９（ｍ、３Ｈ）２．５９−３．３２（ｍ、７Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．１８（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．３３（ｓ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．１６−８．２２（ｍ、２Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）１１．３５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例３１
１−ベンジル−６−｛６−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
実施例２２Ｅ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシプロパナール（１５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＣＮＢＨ３（Ｂｉｏｔａｇｅ、２．４９ｍｍｏｌ／ｇ）（５６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、１０％から７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離を行うＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  Ｖａｒｉａｎ  ９７１−ＦＰシステム（カラム：Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ１８、１２０ｇ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７４−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．１１−３．２５（ｍ、１Ｈ）３．２９−３．４３（ｍ、３Ｈ）３．４６−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．７２−３．８５（ｍ、１Ｈ）３．９３−４．０８（ｍ、２Ｈ）４．０９−４．２４（ｍ、１Ｈ）５．７１（ｓ、２Ｈ）６．５５（ｓ、１Ｈ）６．７８（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｔ、３Ｈ）７．３７（ｔ、２Ｈ）７．８７（ｄ、１Ｈ）８．０９−８．１５（ｍ、１Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）９．８５（ｓ、１Ｈ）１２．６２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例３２
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
実施例３２Ａ
５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−ニトロアニリン
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロフェニル）エチルアミン（４１１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗い（３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０２６５】
実施例３２Ｂ
５−ブロモ−Ｎ１−（３−フルオロフェネチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
メタノール１０ｍＬ中の実施例３２Ａ（７３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン・１水和物（０．２５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル約５０ｍｇを加えた。混合物を５５℃で２時間加熱し、珪藻土で濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０２６６】
実施例３２Ｃ
６−ブロモ−１−（３−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
氷酢酸３ｍＬ中の実施例３２Ｂ（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、６Ｍ水溶液亜硝酸ナトリウム（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液を水およびブラインで洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０２６７】
実施例３２Ｄ
１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
実施例１Ｆ（８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）酢酸カリウム（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリスプロピルビフェニル（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬに溶かし、Ｎ２を流し、１１０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、実施例３２Ｃ（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム溶液（５Ｍ、０．３ｍＬ）を加えた。反応液を１１０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。５％から５０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μＭ、５０×２５０ｍｍ）による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒｄ、２Ｈ）、５．０８（ｔ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、１１．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例３３
６−［３−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
実施例３２（１４７ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし、溶液が濁るようになるまで２Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを加えた。撹拌後１５分間、混合物を濃縮し、５％から５０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μＭ、５０×２５０ｍｍ）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒｑ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒｄ、３Ｈ）、５．０３（ｔ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｑ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、１２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例３４
１−（３−フルオロベンジル）−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の実施例２９Ｂ（７７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロライド（０．０１６ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０−２．１４（ｍ、４Ｈ）２．８８（ｓ、３Ｈ）２．８８−２．９７（ｍ、３Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ、２Ｈ）５．６４（ｓ、２Ｈ）６．２０（ｓ、１Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．０５−７．１５（ｍ、３Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４４（ｍ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例３５
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３′−カルボニトリル
実施例３５Ａ
６−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルに代えて６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを用い、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに代えて１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用い、実施例２８Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２７１】
実施例３５Ｂ
４−（３′−シアノ−１′−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ａに代えて実施例３５Ａを用い、実施例２８Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２７２】
実施例３５Ｃ
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３′−カルボニトリル
ジクロロメタン１ｍＬおよびメタノール１ｍＬ中の実施例３５Ｂ（１５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、２Ｍ塩酸／エーテル５ｍＬを加えた。冷却浴を外し、反応液を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．４５（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．０１−９．２４（ｍ、１Ｈ）、９．２４−９．４４（ｍ、１Ｈ）、１２．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例３６
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
実施例３６Ａ
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（２１．７７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中懸濁液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．５８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。水酸化ナトリウム（９．１３ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、その溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７４】
実施例３６Ｂ
４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例３６Ａ（２５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、２Ｍリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中溶液（３９．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（１９．８７ｇ、７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応液を徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７５】
実施例３６Ｃ
４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３６Ｂ（２０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．８５ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．８４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（７．０４ｇ、８４ｍｍｏｌ）の水溶液（水４０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２７６】
実施例３６Ｄ
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸カリウム（５．５３ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．９２０ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．９２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）および実施例３６Ｃ（１０ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）中混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）から再結晶して、標題化合物を得た。
【０２７７】
実施例３６Ｅ
４−（４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３６Ｄ（０．８００ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（０．４５０ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０４５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１．３８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液／ブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ヘプタン／酢酸エチル（４：６から３：７）で溶離を行うＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎフラッシュシステムを用いて４０ｇカラムで精製して、標題化合物を得た。
【０２７８】
実施例３６Ｆ
４−（４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３６Ｅ（０．５３０ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）および５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を９０℃で８時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで処理し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ほとんどの溶媒が留去されるまで濃縮した。得られた沈澱を濾過し、酢酸エチル／エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た。濾液を濃縮し、酢酸エチルで溶離を行うＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎフラッシュシステムを用いて４ｇカラムで精製して、追加の標題化合物を得た。
【０２７９】
実施例３６Ｇ
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
実施例３６Ｆ（０．３１５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．４７２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、４０℃で４時間加熱した。反応液を濃縮し、残留物をメタノール２ｍＬに溶かし、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル１．５ｍＬでゆっくり処理した。懸濁液を１５分間撹拌し、エーテルで希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４１−１．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄｔ、Ｊ＝３．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例３７
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例３７Ａ
６−ブロモ−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンに代えて３−（クロロメチル）−５−フルオロピリジンを用い、実施例２９Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２８１】
実施例３７Ｂ
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例１Ｇに代えて実施例３７Ａを用い、実施例１Ｈに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を３トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８０−１．９５（ｍ、２Ｈ）２．２６（ｄ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ、２Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ、３Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ、２Ｈ）５．６６（ｓ、２Ｈ）６．２６（ｓ、１Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）８．７４−８．８１（ｍ、１Ｈ）１１．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例３８
２−ヒドロキシ−１−［４−｛４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］エタノン
実施例３６Ｇ（７５．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（９６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６μＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（７０％水溶液）（１１．２３μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブライン、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（実施例１５におけるプロトコール参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．９９（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．３５（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例３９
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
実施例３６Ｇ（７５．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０２４ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ＨＰＬＣ（実施例１５におけるプロトコール参照）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例４０
１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例２Ｃに代えて実施例２９Ａを用い、実施例１４Ｄから１４Ｅに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６７−２．７４（ｍ、２Ｈ）３．３７（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．８５（ｍ、２Ｈ）５．６１（ｓ、２Ｈ）６．４５−６．５２（ｍ、１Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、３Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２８−８．３５（ｍ、２Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．８６−８．９０（ｍ、１Ｈ）１１．８５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例４１
メチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシイミダート
実施例４１Ａ
６−ブロモ−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルに代えて６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを用い、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに代えて１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用い、実施例２８Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２８６】
実施例４１Ｂ
４−（４−（３−シアノ−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ａに代えて実施例４１Ａを用い、実施例２８Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２８７】
実施例４１Ｃ
メチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシイミダート
ジクロロメタン１ｍＬおよびメタノール１ｍＬ中の実施例４１Ｂ（１２０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、２Ｍ塩酸／エーテル５ｍＬを加えた。冷却浴を外し、反応液を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）１００Å  ＡＸＩＡカラム）によって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．８７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例４２
５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−６−［２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ジクロロメタン１ｍＬおよびメタノール１ｍＬ中の実施例４１Ｂ（１２０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、２Ｍ塩酸／エーテル５ｍＬを加えた。冷却浴を外し、反応液を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）１００Å  ＡＸＩＡカラム）によって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．８４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例４３
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例４３Ａ
６−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンに代えて６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用い、実施例２９Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２９０】
実施例４３Ｂ
１′−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１Ｇに代えて実施例４３Ａを用い、実施例１Ｈに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７４−１．９９（ｍ、２Ｈ）２．１５−２．２８（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．１９（ｍ、３Ｈ）３．３２−３．４５（ｍ、２Ｈ）５．６２（ｓ、２Ｈ）６．６１（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｓ、１Ｈ）６．９８−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）１１．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例４４
２−（ピペリジン−４−イル）−１′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例４４Ａ
６−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンに代えて４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い、実施例４３Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２９２】
実施例４４Ｂ
２−（ピペリジン−４−イル）−１′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１Ｇに代えて実施例４４Ａを用い、実施例１Ｈに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８−２．３９（ｍ、９Ｈ）３．０３−３．４５（ｍ、７Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．３０（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．５４（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ、２Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）１１．５６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例４５
４−｛４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ｍＬ中の実施例２９Ｂ（３０ｍｇ、約０．０４７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびイソシアナトメタン（４．０２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１−１．６６（ｍ、２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）２．７１−２．９８（ｍ、３Ｈ）３．９９−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．６７（ｓ、２Ｈ）６．１７（ｓ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．０５−７．１７（ｍ、３Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．５６（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例４６
６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の実施例３０Ｂ（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロライド（０．０１２ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９−１．４９（ｍ、４Ｈ）１．７４−１．８９（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２２（ｍ、３Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）２．８８−３．００（ｍ、３Ｈ）３．２０−３．３２（ｍ、２Ｈ）３．６３−３．８８（ｍ、４Ｈ）４．２９（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）８．８２（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例４７
４−（４−｛１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２９Ｂに代えて実施例３７Ｂを用い、実施例４５に記載の方法に従って、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５３−１．６８（ｍ、２Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｓ、３Ｈ）２．７６−３．００（ｍ、３Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．７４（ｓ、２Ｈ）６．２２（ｓ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．４０−８．５４（ｍ、２Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）８．８６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）１１．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例４８
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例３０Ｂに代えて実施例３７Ｂを用い、実施例４６に記載の方法に従って、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）２．８８（ｓ、３Ｈ）２．８９−２．９５（ｍ、３Ｈ）３．６４−３．７７（ｍ、２Ｈ）５．７３（ｓ、２Ｈ）６．２７（ｓ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５７−７．６６（ｍ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．４３−８．５１（ｍ、２Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）１１．６３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例４９
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例４９Ａ
６−ブロモ−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンに代えて３−（クロロメチル）−５−フルオロピリジンを用い、実施例４３Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２９８】
実施例４９Ｂ
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１Ｇに代えて実施例４９Ａを用い、実施例１Ｈに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を、１０％から９５％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．２３（ｍ、３Ｈ）３．３２−３．４５（ｍ、２Ｈ）５．６８（ｓ、２Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｓ、１Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４０−８．５２（ｍ、２Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）１１．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例５０
１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例２Ｃに代えて実施例３７Ａを用い、実施例１４Ｄから１４Ｅに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、乾燥して、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７０−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．３８（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．８２−３．８６（ｍ、２Ｈ）５．６８（ｓ、２Ｈ）６．４５−６．５４（ｍ、１Ｈ）６．５９（ｓ、１Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．３７−８．４９（ｍ、３Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．８６−８．９７（ｍ、１Ｈ）１１．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例５１
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例２Ｃに代えて実施例４９Ａを用い、実施例１４Ｄから１４Ｅに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、乾燥させて、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６２−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．３６（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ、２Ｈ）５．７０（ｓ、２Ｈ）６．４９（ｓ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｓ、１Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．３９−８．５３（ｍ、２Ｈ）８．９１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）１１．７７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例５２
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２９Ｂに代えて実施例４９Ｂを用い、実施例４５に記載の方法に従って、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０−１．６７（ｍ、２Ｈ）１．８９−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｓ、３Ｈ）２．７５−３．０３（ｍ、３Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ、２Ｈ）５．６７（ｓ、２Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）６．７６（ｓ、１Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．３８−８．４９（ｍ、２Ｈ）１１．５１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例５３
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例３０Ｂに代えて実施例４９Ｂを用い、実施例４６に記載の方法に従って、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６−１．８７（ｍ、２Ｈ）２．０１−２．２０（ｍ、２Ｈ）２．８５−２．９８（ｍ、３Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）３．６６−３．７６（ｍ、２Ｈ）５．６８（ｓ、２Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｓ、１Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．３９−８．５２（ｍ、２Ｈ）１１．５２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例５４
４−｛１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例２９Ｂに代えて実施例５１を用い、実施例４５に記載の方法に従って、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３９−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．６３（ｓ、３Ｈ）３．５３（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ、２Ｈ）５．６９（ｓ、２Ｈ）６．４６−６．５３（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）７．５１−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４１−８．４７（ｍ、２Ｈ）１１．６６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例５５
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例３０Ｂに代えて実施例５１を用い、実施例４６に記載の方法に従って、標題化合物を２トリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）２．９２（ｓ、３Ｈ）３．４３（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．９１−３．９７（ｍ、２Ｈ）５．６９（ｓ、２Ｈ）６．４４−６．５７（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｓ、１Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．３８−８．４９（ｍ、２Ｈ）１１．６７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例５６
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例５６Ａ
３−（４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１４Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０３０６】
実施例５６Ｂ
３−（１′−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１−トシル−１Ｈ，１′Ｈ−［４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
圧力バイアルに、実施例５６Ａ（２００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．７６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３９．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコにキャップを施し、排気および窒素再充填を行った。ジオキサン（５ｍＬ）を加え、反応液を１０５℃で２時間撹拌した。実施例４９Ａ（１２５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、次にＫ３ＰＯ４水溶液（５Ｍ、０．４１０ｍＬ、２．０４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を、珪藻土で濾過し、濃縮し、２％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３０７】
実施例５６Ｃ
１′−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ，１′Ｈ−４，６′−ビピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例５６Ｂ（４７０ｍｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（３．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物に、ジクロロメタン２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応液を濃縮し、１０％から９５％アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ＡＸＩＡカラム（３０×７５ｍｍ、１００Å）で行う逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２４−２．３６（ｍ、２Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ、２Ｈ）５．７０（ｓ、２Ｈ）６．６０−６．６９（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．５４−７．６９（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．４１−８．５６（ｍ、２Ｈ）１１．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
生物学的実施例
ＣＤＫ９酵素プロトコール
ＬＡＮＣＥ  ＵＬｉｇｈｔ  ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）を用いて、ＣＤＫ９酵素活性を測定した。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏアコースティック・ディスペンサー（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いて、白色低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ６００８２８９）に、化合物を１００％ＤＭＳＯ中溶液で直接加えた。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．００７５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むセリン／トレオニンキナーゼアッセイ緩衝液中のアッセイ試薬を加えて、１０００μＭ  ＡＴＰ、１００ｎＭ  Ｕ−ｌｉｇｈｔ  ＭＢＰペプチド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＲＦ０１０９Ｍ）の最終反応混合物濃度となるようにし、４ｎＭ  ＣＤＫ９／Ｃｙｃｌｉｎ  Ｔ１（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ０４−１１０）によって反応を開始した。キナーゼ反応を３０分間行ってから、最終濃度２０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａユーロピウム抗ホスホＭＢＰ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴＲＦ０２０１Ｍ）／ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＣＲ９７−１００）となるまで停止緩衝液を加えた。その反応を１時間平衡化し、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍで励起および６１５／６６５ｎｍで発光）でのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎでシグナルを読み取った。
【０３０９】
細胞生存率プロトコール
Ａ４３１またはＨ９２９細胞を用いて、細胞生存率アッセイを行った。Ａ４３１細胞を、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後、２倍最終濃度の化合物で処理して、１０μＭから０．０００５μＭの３倍希釈（５０μＬ／ウェル、０．１％最終ＤＭＳＯ濃度）の用量応答を得た。Ｈ９２９細胞を１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、上記の化合物で直ちに処理した。３７℃で２４時間後、細胞生存率を発光読取装置とともにＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。別法として、３８４ウェル方式で細胞生存率アッセイを行った。４３１細胞を２５００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後に、１０μＭから０．０００５μＭの３倍希釈（２５ｎＬ／ウェル、０．１％最終ＤＭＳＯ濃度）の用量応答で化合物によって処理した。Ｈ９２９生存率アッセイの場合、２５ｎＬ／ウェルの化合物を、上記の用量応答で３８４ウェルプレートに分配し、細胞を直ちに、２５００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに接種した。３７℃で２４時間後、発光読取装置とともにＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞生存率を測定した。結果を表１に報告している。
【表１】
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【０３１０】
異種移植腫瘍増殖阻害アッセイ
実施例１、４および５がマウスに移植されたＨ９２９異種移植腫瘍の増殖を阻害する効果を評価した。培地から得られたＮＣＩ−Ｈ９２９細胞を、細胞培地（ＭＥＭ、カルシウム非含有、グルタミン非含有、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に懸濁させ、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標名）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ）の溶液で１：１希釈した。部位当たり腫瘍細胞５００万個を、雌のヌードマウスまたはＳＣＩＤベージュマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）の右後部脇腹に皮下接種した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達した時点で、処置群と媒体対照群に無作為に割り付けた（９から１０匹／群）。化合物を、２％ＤＭＳＯ、５％Ｔｗｅｅｎ８０、２０％ＰＥＧ４００、７３％ＨＰＭＣ中で製剤した。無作為化の翌日に化合物もしくは媒体の投与を開始し、指定の期間にわたって続けた。処置期間を通じて週２回、一組のキャリパーを用いて腫瘍を測定し、式Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２（Ｖ：体積、ｍｍ３；Ｌ：長さ、ｍｍ、Ｗ：幅、ｍｍ）に従って腫瘍体積を計算した。式％ＴＧＩ＝１００−処置群の平均腫瘍体積／対照群の平均腫瘍体積×１００に従って、処置期間終了後に測定された平均腫瘍体積に基づいて、腫瘍増殖阻害を計算した。結果を表２に示している。
【表２】
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【０３１１】
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的としたものであり、それらを考慮した各種の改変または変更が当業者には提案されるであろうし、それらは添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲に包含されるべきであることは明らかである。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によって、本明細書においてその全体が組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
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