(57)【要約】【課題】ラサギリンまたはその薬理学的に許容される塩の鼻腔内投与のための組成物、方法および装置が開示される。【解決手段】組成物、装置および方法は、対象者の抑うつ病を阻害するのに十分、及び／または対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量の、ラサギリンまたはその薬理学的に許容される塩を鼻腔内に投与することによって、抑うつ、パーキンソン病、及び／またはパーキンソン病に伴う運動および抑うつ症状を治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする対象者の、パーキンソン病に伴う運動症状および抑うつ症状を治療するための、医薬品組成物の製造における、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩の使用であって、
前記組成物は、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩の鼻腔内投与のために調製されることを特徴とする塩の使用。
【請求項２】
治療を必要とする対象者の、パーキンソン病に伴う運動症状および抑うつ症状を治療する方法であって、
前記方法は、対象者にラサギリン又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物を投与することを含み、
前記投与は、鼻腔内投与によって行われることを特徴とする方法。
【請求項３】
脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である量のラサギリンが投与されるように、前記組成物が鼻腔内投与のために調製されることを特徴とする、請求項１に記載の使用又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩の量が、ラットに対する１日あたり１０ｍｇ／ｋｇに等しい量より少ないように、前記組成物が鼻腔内投与のために調製されることを特徴とする、請求項１または請求項３に記載の使用、または請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬品組成物は、薬理学的に許容される担体を更に含み、
前記担体は、固体担体または液体担体であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の使用または方法。
【請求項６】
治療を必要とする対象者の、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に伴う抑うつを治療するための医薬品組成物の製造における、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩の使用であって、
脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である量のラサギリンが投与されるように、前記組成物は鼻腔内投与のために調製されることを特徴とする塩の使用。
【請求項７】
治療を必要とする対象者の、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に伴う抑うつを治療する方法であって、
前記方法は、対象者にラサギリン又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物を投与することを含み、
脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である量のラサギリンが投与されるように、前記投与は鼻腔内投与によって行われることを特徴とする方法。
【請求項８】
ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩の前記量は、ラットに対する１日あたり１０ｍｇ／ｋｇに等しい量より少ないことを特徴とする、請求項６に記載の使用または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬品組成物は、薬理学的に許容される担体を更に含み、
前記担体は固体担体または液体担体であることを特徴とする、請求項６から請求項８のいずれか一つに記載の使用または方法。
【請求項１０】
ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される担体を含む医薬品組成物であって、
前記組成物は、鼻腔内投与のために調製されていることを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１１】
治療を必要とする対象者の、パーキンソン病及び／又はパーキンソン病に伴う抑うつの治療用に特定されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
治療またはパーキンソン病に伴う運動症状および抑うつ症状の利用に特定されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記担体は、固体担体または液体担体であることを特徴とする、請求項１０から請求項１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物の、対象者への鼻腔内投与のために構成される装置であって、
前記装置は、
ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩を含む組成物を含む容器と、
前記容器から前記組成物の予め定められた用量を調剤して、鼻腔内に前記用量を送達するための手段、とを含み、
前記手段は、前記用量がパーキンソン病を伴う運動および抑うつ症状を治療することができるようにされていることを特徴とする装置。
【請求項１５】
前記用量は、対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である、請求項１４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はいくつかの実施例において、パーキンソン病の抑うつ及び／又は運動、及び抑うつ症状の治療に役立つ療法、そしてより詳細には、ただし限定されることなく、その組成物、方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン酸化酵素（別名モノアミン酸素酸化還元酵素）は、ＭＡＯと略記されるＥＣ番号ＥＣ１．４．３．４の酵素である。この酵素は、第一脂肪族アミン及び第一芳香族アミン、及びいくつかの第二及び第三アミンを酸化させることが知られている。ＭＡＯによる触媒反応は、以下の一般化された化学式によって表すことができる：
【０００３】
［化学式１］
2016512231.tif 000002
【０００４】
モノアミン酸化酵素の２つのアイソザイムは、大部分の哺乳類の（細胞の）組織に存在する。これらのアイソザイムは（従来技術ではＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ）、それらのアセチレン抑制薬クロルジリン及びデプレニルによる抑制に対する感度、及びそれらの基質特異性により当初は区別された。
【０００５】
一般的に、ＭＡＯ−Ａは５―ヒドロキシ・トリプタミン（５―ＨＴ）の酸化的脱アミノを触媒するが、ＭＡＯ―Ｂはベンジルアミン及び２―フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）に活性である。しかしこれらの基質特異性は絶対ではなく、この点に関して過去数年いくつかの研究が実施された。
以下を参照：
Ｏ’Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３８，  Ｎｏ．６，  ｐｐ．９１０−９０５，  １９８９；  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐａｈｒｍａｃ，  １９７７，  ６０，  ３４３−３４９．
【０００６】
大部分の種では、チラミン及びドーパミン（他も同様）は脳内の両酵素の基質であり、そしてＭＡＯ酵素の役割は、カテコールアミン神経伝達物質（例えばドーパミン及びノルアドレナリン）及びセロトニンの代謝を調整すると認識されている。ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ―Ｂの典型的な基質のリストは例えば以下に表わされる。
Ｔｉｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ：  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ”，  Ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ａｄｅｌｍａｎ，  Ｇ；  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｂ，Ｅｄｓ：．  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＢＶ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００４．
【０００７】
腸、肝臓、肺または胎盤のような末しょう組織のＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ―Ｂは、血液からの血管活性アミンを酸化させるか又は、循環系への進入を防ぐことによって体内で保護的役割を果たすと考えられている。中枢及び末梢神経系において、神経細胞内ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂは、ニューロンを外因性アミンから保護して及び／又はニューロン内で合成される神経伝達物質アミンのレベルを調整するとされている。
【０００８】
このように、非選択的なＭＡＯ及び選択的なＭＡＯ−Ａ阻害薬は、当初は抗うつ薬とみなされた。調査が実施されるに従い、脳内の５―ＨＴ及びノルアドレナリンの濃度を上げるために、そしてそれ故、抗うつ効果を示すためには、ＭＡＯ−Ａの８０％以上の阻害が必要とされることが明らかになった。
以下を参照：Ｔｉｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，上記
【０００９】
しかしながら、個人がこれらの薬剤を服用する場合、食品中のアミン（例えばチラミン）の影響を受けやすくなるので、選択的ＭＡＯ−Ａ阻害薬又は不可逆的非選択的ＭＡＯ阻害薬の使用が制限されている。これらのアミンは、通常末しょう組織のＭＡＯによって分解される。ＭＡＯが阻害されるときに、摂取されたチラミンは血液に入り込むことが可能で、そこから格納されたノルアドレナリンを放出し、それらがアドレナリン作動性神経の終末部で吸収され、結果として高血圧反応（高血圧性クリーゼ）を引き起こす。
いくつかのチーズに含まれる高濃度のチラミンを基にして、食品中のアミンに対する高血圧反応は、「チーズ反応」又は「チーズ効果」として広く知られている。また、他の食品栄養素にも高濃度のチラミンが含まれる。
【００１０】
神経の偽性伝達物質の蓄積の結果として、この種の抑制薬の長期投与は、血圧低下につながる可能性がある。
【００１１】
このように、ＭＡＯ−Ａ阻害薬の副作用（例えば、高血圧反応（「チーズ効果」））を避けるために、これらの薬は、しばしば他の抗抑うつ剤で代替される。
［Ｙｏｕｄｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，  １９８７，  ２５，  ２７−３３；  Ｙｏｕｄｉｍ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，  １９８０，  １６，  １５７−１６１］
【００１２】
ほとんどの調査で、（―）―デプレニル（セレギリン）のような選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害薬が内因性うつ病を患っている患者には効果を発揮せず、更に、経口又は静注で投与されるときにはチラミンへの相互作用は非常に低いと示されている。一方、ＭＡＯ阻害薬が特発性パーキンソン病に類似した状態を引き起こす、ＭＰＴＰ（ｌ―メチル―４―フェニル―ｌ、２、３、６―テトラヒドロピリジン）神経毒性に対して非常に有効な保護剤であることが判明した。従って、ＭＡＯの阻害薬はパーキンソン病においてドーパミンの作用を引き伸ばすものと考えられている。
【００１３】
パーキンソン病（ＰＤ）は、ゆっくり進行する神経変性疾患である。それは、黒質（ＳＮ）から生じる黒質線条体ドーパミン作動性投射の退化と関係する運動症状（例えば運動緩慢、固縮、安静時振戦および姿勢保持障害）により特徴づけられる。これらの運動症状に加えて、非運動症状（例えば嗅覚障害）は、ＰＤ患者の運動症状の発現前にも見られる。
【００１４】
抑うつはＰＤの一般の精神疾患併存であり、患者の６０％以上に影響を及ぼす。ＰＤの抑うつのための薬物療法は、さまざまな抗うつ薬の異なる副作用および薬物相互作用の大きな可能性に関連した特別な懸念を伴う。通常は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が処方されるが、十分な結果が得られないことが多い。
【００１５】
セレギリン（Ａｎｉｐｒｙｌ、（−）−ｄｅｐｒｅｎｙｌ、Ｌ−ｄｅｐｒｅｎｙｌ、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ｅｍｓａｍ、Ｚｅｌａｐａｒとしての技術を参照）、及び、ラサギリン、（Ｎ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−ｌ−（Ｒ）−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ；Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）として流通）は、ＭＡＯ―Ｂの用量依存性の選択的不可逆的阻害剤である。このように、それらは、パーキンソン病（ＰＤ）の治療のため、そして大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療にも適用される。
これらの薬はいずれも経口投与薬で、多くは初回通過肝代謝を受け、結果、低くかつばらつきの大きい経口の生物学的利用能（ラサギリン：３５％、セレギリン：４―１０％）となる。
【００１６】
ラサギリン及びセレギリンはＭＡＯ−Ｂ阻害薬として好まれるが、用量に依存するものしか選択できない。セレギリンが抑うつの治療のために承認される一方、用量はＰＤの治療のための用量の３倍〜６倍であり、（高用量になると）ＭＡＯ―Ｂの選択性が失われ、「チーズ反応」による高血圧性クリーゼを防止する注意が必要となる。
【００１７】
ラサギリンは、新規なＭＡＯ−Ｂ阻害薬として２００６年に導入され、セレギリンの３倍〜１６倍の効能がある。セレギリンと同様に、通常ラサギリンは、ＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な高い濃度で投与されない限り、高血圧性クリーゼ「チーズ反応」を引き起こす可能性はない。
［Ｙｏｕｄｉｍ  ａｎｄ  Ｂａｋｈｌｅ，  ２００６，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００６，  １４７  Ｓｕｐｐｌ  １，  Ｓ２８７−２９６］
【００１８】
ラットを使用した動物試験で、ラサギリンは、経口１回投与（５ｍｇ／ｋｇまで）、又は、経口投与（毎日２ｍｇ／ｋｇまで、その後２１日間の慢性処置）の経口チラミンに対して昇圧反応を増強することはないことが明らかとなった。ラサギリンを１０ｍｇ／ｋｇ経口投与すると、ラットのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂは阻害され、ＭＡＯ−Ａの不可逆的阻害は「チーズ反応」を誘発する。
［Ｆｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｒｏｐａｒｇｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  （ＭＡＯ）  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｔｈｅ  ｃｈｅｅｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ．    Ｉｎ：  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  −  ｔｈｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ．  Ｙｏｕｄｉｍ，  Ｍ．Ｂ．Ｈ．；  Ｐｅｙｋｅｌ，  Ｅ．Ｓ．，  ｅｄｓ．    Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ：  Ｗｉｌｅｙ；  １９８１ａ，  ３１−４１；  Ｆｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９８１，  ７３，  ６５−７４；  Ｆｉｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｙｏｕｄｉｍ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，  １９８８，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ  ２６，  １１−１６；  ａｎｄ  Ｙｏｕｄｉｍ，  Ｍ．Ｂ．Ｈ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００３，  ３，  ７３７−７４９］．
【００１９】
ヒトのラサギリン推奨用量は、ラサギリン単独の場合（単独療法）は１日１回１ｍｇであり、Ｌ−ＤＯＰＡとの併用の場合は１日１回０．５―１ｍｇである。軽度の肝疾患患者は、一日０．５ｍｇ以上使用してはならない。
【００２０】
更に、ラサギリンを投与される患者は、選択的なセロトニン吸収阻害剤ファミリー、セロトニン―ノルエピネフリン吸収阻害剤ファミリー及び他のＭＡＯ阻害薬の抗うつ薬の投与と同様に、通常、チラミンを多く含む食品を回避するように注意される。ラサギリンは、その主要な代謝産物（ｌ―（Ｒ）―アミノインダン、非アンフェタミン、弱い可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬化合物）を形成するために、主に肝シトクロムＰ−４５０により代謝される。最近の研究では、ｌ―（Ｒ）―アミノインダンの潜在的神経保護の効果が示され、それが親化合物（ラサギリン）の全体の神経保護及び抗アポトーシス効果の一因となると示唆している。対照的に、セレギリン主（要）代謝物の１つは、１―アンフェタミンに変換可能な１―メトアンフェタミンである。
以下参照。
Ｂａｒ  Ａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１０，  Ｖｏｌ．  １１，  ｐｐ．  １１３１−１１３７；  Ｗｅｉｎｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ＆  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １４，  Ｎｕｍｂｅｒ  ５，  ２０１１，  ｐａｇｅ  ７６７．
【００２１】
ラサギリン又はセレギリンの経口投与以外の方法に関していくつかの報告がある。例えば、ラサギリン及びセレギリンの経皮的送達のためのゲルパッチについての記載が以下にある。
Ｋａｌａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．  ［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４３８  （２０１２）  ２０２−  ２０８］；
そして、経口液剤の改良された生物学的利用能を呈することが報告されている、メシル酸ラサギリン（ＲＭ）の経皮送達のための鼻腔内感熱性ゲルについて記載が以下にある。
Ｒａｖｉ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  Ｐａｇｅｓ  １−８  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２９，  ２０１３．
鼻腔内投与は、脳血液関門（ＢＢＢ）をバイパスする脳を対象とし、体内吸収を最小化して、潜在的末梢副作用を制限するための非侵襲性手段である。
［Ｖｙａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  ２００５，  ２，  １６５−１７５；  Ｉｌｉｕｍ，  ２００４，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００４，  ５６，  ３−１７］
更なる背景技術は以下の通りである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】ｄｅＭａｒｃａｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，  ２００６，  ２１，  １７１６−１７２１
【非特許文献２】Ｇｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２０１０，  ５０，  １４２０−１４２８
【非特許文献３】Ｔｉｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９８２，  ３１，  １２５１−１２５５
【非特許文献４】Ｒａｖａｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  ３３，  Ｍａｒｃｈ  １９７６
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許出願（公開Ｎｏ．２０１０／０１８９７９１）；及び
【特許文献２】米国特許第５４５３４４６号
【特許文献３】米国特許第５６６８１８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
ラサギリンのようなＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、特にパーキンソン病に伴う運動症状を軽減し、パーキンソン病の治療に有用であるが、なおも、この疾患を伴う抑うつ症状には治療の必要がある。ラサギリンと、一般的に用いられる抗うつ薬（例えばＳＳＲＩ）間の不都合な薬物相互作用や、そして、パーキンソン病患者の大多数が伴う抑うつ症状を考慮すると、この必要はさらに顕著となる。
【００２５】
また、例えばＭＡＯ―Ｂ抑制薬（例えば、ラサギリン及びセレギリン）が、高用量では抗うつ薬として作用可能であるが、ＭＡＯ−Ａ阻害のために、これらの薬剤の投与が、ＭＡＯ−Ａ阻害を治療するのに効果的な用量であっても、高用量の場合に起こる「チーズ反応」（高血圧性クリーゼ）のために制限される。
【００２６】
現在、ラサギリン及びセレギリンは、パーキンソンの治療に対して、ＭＡＯ―Ｂ阻害に選択的な用量で、故に、パーキンソン病の患者の抑うつ症状を治療するには効果がない用量で処方される。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の発明者は、現在新たな方法を考案し、順調に実行に移した。ラサギリンのようなＭＡＯ−Ｂ阻害薬が、抑うつ病（抑うつ）に作用可能な用量で脳に投与される。この方法によれば、対象者の脳にラサギリンのようなＭＡＯ−Ｂ阻害薬を投与すれば、パーキンソン病に伴う運動および抑うつ症状を軽減するか又は治癒することになる。この方法は、例えば、ラサギリン又は他のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を使用して、交感神経心血管活性を増強することなく（例えば、「チーズ反応」）、脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な用量で実行される。こういった手段で、抗うつ作用（例えばＭＡＯ−Ａ阻害による）を示し、そして特に、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ阻害という二重効果を示すラサギリンのような薬を使用して、それにより疾患が関連する運動および抑うつ症状を軽減し、パーキンソン病を患っている患者に対しての薬効を高めることを示した。
【００２８】
本発明の発明者は、ある範囲内の用量のラサギリンの鼻腔内への投与が脳内のＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ両方の阻害になるが、同程度の用量のラサギリンを腹腔内投与又は経口投与された場合には脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに効果がないことを示した。本発明の発明者は、更に、ある範囲内の用量のラサギリン鼻腔内投与が脳内のＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ阻害には有効だが、末梢（例えば肝臓および小腸）のＭＡＯ−Ａ阻害には効果がないことを示した。
【００２９】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病に伴う運動症状および抑うつ症状を治療するための医薬品組成物の製造で、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩が使用され、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩が鼻腔内投与されるよう、組成物は調製される。
【００３０】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病に伴う運動症状および抑うつ症状を治療する方法が提供され、その方法は、対象者にラサギリン又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物を投与することを含み、投与は、鼻腔内投与で行われる。
【００３１】
本発明のいくつかの実施例によれば、組成物は、脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量のラサギリンが投与されるように、鼻腔内投与のために調製される。本発明のいくつかの実施例によれば、組成物は、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩の量が、ラットに対する１日あたり１０ｍｇ／ｋｇに等しい量より少なくなるように、鼻腔内投与のために調製される。
【００３２】
本発明のいくつかの実施例によれば、医薬品組成物は薬理学的に許容される担体を更に含み、担体は固体担体または液体担体である。
【００３３】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病及び／又はパーキンソン病に伴う抑うつを治療するための医薬品組成物の製造において、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩が使用され、組成物は、脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量のラサギリンが投与されるように、鼻腔内投与のために調製される。
【００３４】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病及び／又はパーキンソン病に伴う抑うつを治療する方法が提供され、その方法は、対象者にラサギリン又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬品組成物の投与を含み、投与は、脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である量のラサギリンが投与されるように、鼻腔内投与で行われる。
【００３５】
本発明のいくつかの実施例によれば、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩の量は、ラットに対する１日１０ｍｇ／ｋｇに等しい量より少ない。
【００３６】
本発明のいくつかの実施例によれば、医薬品組成物は薬理学的に許容される担体を更に含み、担体は固体担体または液体担体である。
【００３７】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される担体を含む医薬品組成物が提供され、組成物は鼻腔内投与のために調製される。本発明のいくつかの実施例によれば、組成物は、治療を必要とする対象者のパーキンソン病及び／又はパーキンソン病に伴う抑うつの治療用に特定される。
【００３８】
本発明のいくつかの実施例によれば、組成物は、パーキンソン病に伴う運動症状および抑うつ症状の治療用に特定される。
【００３９】
本発明のいくつかの実施例によれば、担体は、固体担体または液体担体である。
【００４０】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、対象者に対する、ラサギリン又は薬理学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物の、鼻腔内投与のための装置またはシステム（例えば送達システム）が提供され、その装置は、ラサギリン又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物を含む容器；及び容器から予め定められた用量の組成物を分配して、鼻腔内に用量を送達するための手段、とを含む。その手段によると、用量はパーキンソン病に伴う運動および抑うつ症状を治療できるように設定されている。
【００４１】
本発明のいくつかの実施例によれば、用量は対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量である。
【００４２】
定められない限り、本願明細書において用いられるすべての専門的な及び／又は科学用語は、一般に本発明が関する当業者に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施例の実行または検査の際に、本願明細書において記載される事柄と類似であるか等しい方法および材料が使用されるが、例示的な方法及び／又は材料は後述する。一致しない場合は定義を含む特許明細書が基準となる。加えて、材料、方法および実施例は、単なる説明であり、必ずしも制限することを目的としない。
【００４３】
本発明のいくつかの実施例は、例えば、添付の図面を参照して記載される。図面を特定して詳細に参照し、示される事項が実施例として、そして、本発明実施例の実例の考察のために強調される。この点に関して、図面に沿った説明により、どのように本発明の実施例が実践されるか、当業者に明らかなる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】成体雄スピローグドーリーラットの腹腔内（ＩＰ）及び鼻腔内（ＮＡＳ）に投与されるラサギリン（０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇ）による脳ＭＡＯ−Ａ阻害を示す棒グラフである。（＊ｐ＜０．０５ 対ビヒクル処理ラット、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ） Ｄｕｎｎｅｔｔ法、ｎ＝４)
【図２】成体雄スピローグドーリーラットの腹腔内（ＩＰ）及び鼻腔内（ＮＡＳ）に投与されるラサギリン（０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇ）による脳ＭＡＯ―Ｂ阻害を示す棒グラフである。（＊＊ｐ＜０．０１ 対ビヒクル処理ラット、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ） Ｄｕｎｎｅｔｔ法、ｎ＝４）
【図３】成体雄スピローグドーリーラットの腹腔内（ＩＰ）及び鼻腔内（ＮＡＳ）に投与されるラサギリン（０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇ）による肝臓ＭＡＯ−Ａ阻害を示す棒グラフである。(＊ｐ＜０．０５ 対ビヒクル処理ラット、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ） Ｄｕｎｎｅｔｔ法、ｎ＝４)
【図４】成体雄スピローグドーリーラットの腹腔内（ＩＰ）及び鼻腔内（ＮＡＳ）に投与されるラサギリン（０．１ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇ）による肝臓ＭＡＯ―Ｂ阻害を示す棒グラフである。（＊＊ｐ＜０．０１対ビヒクル処理ラット、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ） Ｄｕｎｎｅｔｔ法、ｎ＝４）
【図５】ラサギリンの鼻腔内送達（急性治療の成体雄スピローグドーリーラットに粉末又は液状製剤で投与）による線条体ＭＡＯ−Ａ阻害を示す棒グラフである。デキストロース（ブドウ糖）粉末剤（０．６及び６ｍｇ／ｋｇ；５−ｍｌ  パフ)、液状製剤（０．６及び６ｍｇ／ｋｇ）、又はそれぞれのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（比較対照）のラサギリンが、ラットの鼻腔内に投与された。  結果は以下表す。平均（％  比較）＋ＳＥＭ（ｎ＝９−１０  匹／グループ）。＊＊＊ｐ＜０．００１  粉末対液状送達
【図６】急性治療の成体雄スピローグドーリーラットの線状体及び海馬のＭＡＯ−Ａ活性上における、ラサギリンの鼻腔内送達（粉末剤で投与）の用量依存的な効果を示す棒グラフである。  デキストロース（ブドウ糖）粉末剤（０．２４、０．６、１．５、及び６ｍｇ／ｋｇ；５−ｍｌ  パフ）のビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）又はラサギリンがラットの鼻腔内に投与された。  結果は以下表す。平均（％  比較）＋ＳＥＭ（ｎ＝９−１０  匹／グループ）。＊＊＊ｐ＜０．０５  対比較対照
【図７】急性治療の成体雄スピローグドーリーラットの線条体／小腸ＭＡＯ−Ａ阻害の比率における、ラサギリンの鼻腔内投与（液状又は粉末剤で投与）の効果を示す棒グラフである。デキストロース（ブドウ糖）粉末剤のラサギリン（０．２４、０．６、１．５及び６ｍｇ／ｋｇ；５−ｍｌパフ）、液状製剤（０．６及び６ｍｇ／ｋｇ）又はそれぞれのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（比較対照）が、ラットの鼻腔内に投与された。  結果は、ラット線状体／小腸のＭＡＯ−Ａ阻害の％の比率として以下表す。平均＋ＳＥＭ（ｎ＝９−１０ 匹／グループ）。＊ｐ＜０．０５    粉末対液状鼻腔内送達
【図８Ａ】図８Ａは、急性治療の成体雄スピローグドーリーラットの線状体のＭＡＯ−Ａ活性における、ラサギリンの鼻腔投与及び経口投与の効果を示す棒グラフである。
【図８Ｂ】図８Ｂは、急性治療の成体雄スピローグドーリーラットの海馬のＭＡＯ−Ａ活性における、ラサギリンの鼻腔投与及び経口投与の効果を示す棒グラフである。  ラサギリン又はそれぞれのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（比較対照）が、ラットの鼻腔内（ＩＮ、デキストロース（ブドウ糖）粉末剤、５−ｍｌ  パフ）又は経口（Ｐ．Ｏ）投与された。  結果は、それぞれの比較対照群のＭＡＯ−Ａ阻害の％として以下表す。平均＋ＳＥＭ（ｎ＝９−１０ 匹／グループ）＊＊＊ｐ＜０．００１、＊ｐ＜０．０５  Ｉ．Ｎ．対Ｐ．Ｏ．送達
【図９】急性治療の成体雄スピローグドーリーラットの線条体／小腸ＭＡＯ−Ａ阻害の比率における、ラサギリンの鼻腔及び経口投与の効果を示す棒グラフである。ラサギリン又はそれぞれのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（比較対照）がラットの鼻腔内（Ｉ．Ｎ、デキストロース（ブドウ糖）粉末剤、５−ｍｌパフ）又は経口（Ｐ．Ｏ）投与された。  結果は、ラット線状体／小腸のＭＡＯ−Ａ阻害の％の比率として以下表す。平均＋ＳＥＭ（ｎ＝９−１０ 匹／グループ）。＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５  Ｉ．Ｎ．対Ｐ．Ｏ．送達
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明はいくつかの実施例において、パーキンソン病の抑うつ及び／又は運動、及び抑うつ症状の治療に役立つ療法、そしてより詳細にしかし限定することなく、その組成物、方法及び装置に関する。
【００４６】
本発明の少なくとも一つの実施例が詳細に説明される前に、本発明が以下の説明に記載されるか又は実施例によって例証される詳細へのその適用に必ずしも限定されるというわけではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であるとともに、様々な方法で実践又は実行することができる。
【００４７】
パーキンソン病は２番目に患者数の多い神経変性疾患であり、５０歳以上の１―３パーセントの人々に見られる。パーキンソン病は、黒質線条体ドーパミン作動性投射の退化に関係する運動症状（例えば運動緩慢、固縮、安静時振戦及び姿勢保持障害）により特徴づけられる。
【００４８】
抑うつは、パーキンソン病ではよく起こる、活力を失わせるという症状であり、パーキンソン病患者の５０―７０パーセントに見られる。パーキンソン病の抑うつは、性別による比率、年齢、症状の側面、共存症および慢性化の点で、通常の大うつ病とは明らかに異なる。パーキンソン病の抑うつの治療は、副作用及び薬物相互作用に関連した特別な懸念を伴う。
【００４９】
パーキンソン病治療のための現在最も一般的な薬は、ラサギリン及びセレギリンといった選択的不可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬である。これらの薬は、内因性及び外因性ドーパミン（ＤＡ）の代謝を遅らせるＭＡＯ―Ｂ阻害によりパーキンソン病（ＰＤ）に大変効果的であるとされており、故に症状を改善する。
（Ｆｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６，  １９９８，上記）
【００５０】
不可逆的非選択的ＭＡＯ―ＡＢ及び選択的ＭＡＯ―Ａ抑制薬は抗うつ薬として知られている。この種の薬は、交感神経興奮アミン（多くの食品に存在するチラミン）の心血管効果を増強することができる。チラミンがＭＡＯによって代謝されるので、ＭＡＯ−Ａの阻害は循環系からのチラミン取り込みとなる。そして、チラミンによる末梢アドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリン解放の結果として、「チーズ効果」として知られる高血圧性クリーゼを引き起こす。
【００５１】
ＭＡＯ―Ｂを阻害する用量で、現在パーキンソン病の治療において使用される、ラサギリン及びセレギリンは、しかしながら、そのＭＡＯ―Ｂを阻害するのに必要とされる用量の少なくとも３倍で、ＭＡＯ−Ａ阻害を示すこともある。
【００５２】
経口的又は腹腔内の投与の場合は、選択的なＭＡＯ―Ｂ阻害活性投与量ではラサギリンによる「チーズ効果」は生じない。しかしながら、投与量を増やした場合は、選択性を失い、結果としてＭＡＯ−Ａを阻害し、「チーズ効果」を引き起こす。ラサギリンは、例えばＳＳＲＩを含むいくつかの種類の抗うつ薬も（併用）禁忌である。このように、ラサギリンによるパーキンソン病の患者の治療はドーパミン作動系に関連する運動症状の緩和となるが、この種の治療はパーキンソン病に伴う抑うつ症状を緩和させる可能性を狭める。
【００５３】
パーキンソン病を治療する現在の方法論を改善しようと、本発明の発明者は、治療を必要とする対象者の抑うつに影響し、それ故、治療を必要とするパーキンソン病に伴う運動及び抑うつ症状に影響する用量で、脳に直接ラサギリンのようなＭＡＯ−Ｂ阻害薬を投与することを考えた。本発明は、脳内のＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂを阻害するが、体（末梢）のＭＡＯ−Ａを阻害しない用量で、ラサギリンのようなＭＡＯ−Ｂ阻害薬を、投与することを想定している。この種の方法論は抑うつの効率的な治療を、特に、おそらく脳内のＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ阻害による、パーキンソン病に伴う運動症状及び抑うつ症状両方の効率的な治療を提供し、末梢におけるＭＡＯ−Ａの阻害、そして結果として生じる逆に作用する「チーズ反応」を回避する。
【００５４】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、本発明は、対象者の脳に治療上有効量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を投与することによる治療の方法を提供する。
【００５５】
本発明のいくつかの実施例によれば、この方法は、必要な場合は抑うつを治療可能な量であるＭＡＯ−Ｂ阻害薬を対象者の脳に投与することにより行われる。
【００５６】
いくつかの実施例によれば、本願明細書に記載されている方法は、対象者の脳にパーキンソン病に伴う運動及び抑うつ症状を治療（または緩和）可能な量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を投与することにより、行われる。
【００５７】
いくつかの実施例によれば、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬の量は、対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である。
【００５８】
前述のように、不可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬がＭＡＯ―Ｂを阻害する用量より高用量の場合、不可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬はＭＡＯ−Ａを阻害するので、対象者の脳に、対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を投与することは脳内のＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ両方の阻害することとなる。
【００５９】
本願明細書に記載される方法は、例えば脳内のＭＡＯ−Ａを阻害することによって抑うつを治療するのに用いられることができる。本願明細書に記載される方法は、特にパーキンソン病を治療するために用いられ、そして、いくつかの実施例においては、治療を必要とする対象者のパーキンソン病に伴う運動症状及び抑うつ症状を治療するために用いられることができる。
【００６０】
いくつかの実施例によれば、「治療を必要とする対象者」は、抑うつを患っている対象者である。
【００６１】
いくつかの実施例によれば、対象者はパーキンソン病を患う。この対象者は、本願明細書においても参照され、従来技術における「パーキンソン病の」対象者又は患者である。
【００６２】
いくつかの実施例によれば、対象者は、パーキンソン病に伴う運動症状に加えて、パーキンソン病に伴う抑うつ症状を患うパーキンソン病の対象者である。
【００６３】
本明細書において、「抑うつ」という用語は、「抑うつ病」という用語に交換可能で、大うつ病性障害、大うつ病、臨床的鬱病または単なる抑うつとして公知の精神医学的（又は精神的）な状態を含む。このような状態は、例えば、低い自尊心、そして通常は楽しい活動への関心又は満足の消失を伴う包括的な気分の落ち込みのエピソードにより特徴づけられる。抑うつ又は抑うつ病は、例えば、以下のいくつか又は全ての症状により特徴づけられる。
（１）主観的な報告または第三者によってなされる観察によって示される憂鬱感（ほぼ毎日、一日の大半）
（２）全て又はほとんど全ての活動においての、興味又は喜びの顕著な減少（ほぼ毎日、一日の大半）
（３）ダイエットをしていないときの著しい体重の減少、又は体重増加、又は食欲の減少又は増加（ほぼ毎日）
（４）不眠又は過剰睡眠（ほぼ毎日）
（５）精神運動性激越、又は遅滞（ほぼ毎日）
（６）疲労又は活力の喪失（ほぼ毎日）
（７）無気力又は、過剰又は不適当な罪の意識（ほぼ毎日）
（８）考えたり集中する能力の低下、又は優柔不断（ほぼ毎日）
（９）頻発する死への考え、特定の計画のない頻発する自殺念慮又は、自殺企図又は自殺の特定の計画
【００６４】
いくつかの実施形態では、抑うつは、行動の面で、上記に示された症状に従って、または周知の試験（限定的ではないが例えばＤＳＭ―ＩＶ診断基準）によって決定されることもできる。本願明細書において全体を通して、「抑うつ」又は「抑うつ病」という用語は、精神状態自体としての抑うつ及びパーキンソン病に伴う抑うつ症状両方を指す。
【００６５】
本明細書において、パーキンソン病に伴う運動症状は、例えば、運動緩慢、固縮、安静時振戦および姿勢保持障害を含む。
【００６６】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病を治療する方法があり、その方法は対象者の脳にＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物の投与を含む。
【００６７】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病に伴う運動症状及び抑うつ症状を治療する方法があり、その方法は、対象者の脳にＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物の投与を含む。
【００６８】
治療を必要とする対象者の抑うつを治療する方法があり、その方法は、対象者の脳内へのＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物の投与を含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、抑うつはパーキンソン病に伴われ、そして、本明細書で定義されるように、対象者はパーキンソン病の対象者である。
【００７０】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病の治療のための医薬品組成物（薬）の製造で、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬が使用されており、その医薬品組成物は対象者の脳に投与されるよう調整されている。
【００７１】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病に伴う運動症状及び抑うつ症状の治療のための医薬品組成物（薬）の製造で、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬が使用されており、その医薬品組成物は、対象者の脳に投与されるよう調整されている。
【００７２】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者の抑うつの治療のための医薬品組成物（薬）の製造で、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬が使用されており、その医薬品組成物は、対象者の脳に投与されるよう調整されている。
【００７３】
いくつかの実施形態では、抑うつはパーキンソン病に伴われ、そして、本明細書で定義されるように、対象者はパーキンソン病の対象者である。
【００７４】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病の治療のために、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物があり、その医薬品組成物は対象者の脳に投与されるよう調整されている。
【００７５】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者のパーキンソン病に伴う運動症状および抑うつ症状の治療のために、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬を使用する医薬品組成物が提供されており、その医薬品組成物は対象者の脳に投与されるよう調整されている。
【００７６】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、治療を必要とする対象者の抑うつの治療のために、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物が提供されており、その医薬品組成物は対象者の脳に投与されるよう調整されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、抑うつはパーキンソン病に伴われ、そして、本明細書で定義されるように、対象者はパーキンソン病の対象者である。
【００７８】
本願明細書において記載される方法、用途及び組成物の実施例の内、いくつかで、パーキンソン病に伴う抑うつ及び／又は抑うつ病症状を治療するのに十分である量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬が使用される。
【００７９】
本願明細書において記載されている方法、用途及び組成物の実施例の内、いくつかで、対象者の脳内のＭＡＯ−Ａ阻害を阻害するのに十分である量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬が使用される。
【００８０】
このように、本願明細書において記載されている方法のいくつかの実施例によれば、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、治療に有効な量が投与される。そして、治療上有効量は、パーキンソン病に伴う抑うつ及び／又は抑うつ病症状を治療するか又は軽減するのに十分な量である。
【００８１】
このように、本願明細書において記載される方法のいくつかの実施例によれば、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、治療に有効な量が投与される。そして、治療上有効量は、対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量である。
【００８２】
本願明細書において記載されている組成物および用途のいくつかの実施例によれば、本願明細書に記載されるように、組成物は、対象者の脳に投与されるＭＡＯ−Ｂ阻害薬の量が治療に有効な量になるよう使用される。
【００８３】
本願明細書において記載される組成物および用途のいくつかの実施例によれば、組成物は、ＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬が対象者の脳に届くように使用される。
【００８４】
本願明細書において記載される組成物および用途のいくつかの実施例によれば、組成物は、本願明細書に記載されるように、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬の治療上有効量を含む。
【００８５】
本願明細書において記載される組成物および用途のいくつかの実施例によれば、組成物は、対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む。
【００８６】
「治療上有効量」とは、通常本願明細書においては、異常や症状を治療するか、軽減するか又は治療するか、又は、治療を受けている対象者の生存期間を延長させるのに効果的な量を意味する。抑うつ及び／又はパーキンソン病及び／又はパーキンソン病に伴う症状を治療するのに効果的な量に関する、本発明の実施例の前後関係において、「治療上有効量」というフレーズは、パーキンソン病に伴う抑うつ又は抑うつ症状を軽減するのに十分である量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を指す。
【００８７】
「対象者の脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分な量」とは、本願明細書に記載されているＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物は、投与時に、脳内のＭＡＯ−Ａを阻害する量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含むことを意味する。
【００８８】
医薬品組成物は、対象者の脳におけるＭＡＯ−Ｂ阻害薬の治療上有効量を提供する用量及び療法で、使用される。そして、実施例では本願明細書以下に詳細に記載されるように、この種の治療上有効量で、脳内のＭＡＯ−Ａ阻害が生じる。
【００８９】
本願明細書において記載される方法、組成物及び用途のいずれかのために本願明細書に記載されるいずれかの実施例の内いくつかにおいて、本願明細書に記載されるように、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬の治療上有効量は脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するが、組成物を投与しても「チーズ反応」を引き起こさないようにされる。いくつかの実施形態では、組成物を投与しても、全身のＭＡＯ−Ａ（末梢のＭＡＯ−Ａ）の阻害にはならない、若しくは全身のＭＡＯ−Ａの阻害を減少させる。
【００９０】
本願明細書において記載される方法、組成物及び用途のいずれかのために記載される実施例の内いくつかにおいて、脳内のＭＡＯ−Ａが阻害されても、「チーズ反応」が起こらないように組成物が用いられる。いくつかの実施形態では、組成物を投与しても、全身のＭＡＯ−Ａ（末梢のＭＡＯ−Ａ）の阻害にはならない、若しくは全身のＭＡＯ−Ａの阻害を減少させる。
【００９１】
脳内へＭＡＯ−Ｂ阻害薬が直接投与（好ましくは鼻腔内投与で）される場合には、このように肝臓及び小腸を迂回するので、様々な投薬が可能となる。高用量の薬剤を投与しても交感神経の心血管活性が増強されることなく、すなわち、ＭＡＯ−Ａ阻害により引き起こされかつ前記ＭＡＯ−Ｂ阻害薬が末梢に高用量が投与されかつチラミンを多く含む食品と一緒に摂取されるときに生じる副作用なく、脳内のＭＡＯ−Ａ（及びＭＡＯ―Ｂ）を阻害する。
【００９２】
本願明細書において記載される実施例のいくつかにおいて、本願明細書において記載される医薬品組成物は、脳内のＭＡＯ―Ｂ及びＭＡＯ−Ａを阻害する。
【００９３】
本願明細書において記載される実施例のいくつかにおいて、医薬品組成物の薬学的活性剤（すなわち、本明細書で定義されるようにＭＡＯ−Ｂ阻害薬）の濃度は、
選択される特定の薬剤と；
その効能と；
使用される特定の投与様式（例えば鼻腔内投与）、及び、他の投与ルート（例えば非経口的注射又は経口投与）によるその生物学的利用能の比較と；
製剤の所望の単一投与量と組み合わせられる所望の投与頻度とに従い決定される。
この種の薬理学的データは、熟練した技術者によって動物実験から日常的に得ることができる（例えば指標値に関して）。例となる動物実験は、後述の実施例で設けられている。
【００９４】
例えば、特定のパーキンソン病の患者に投与される投与量は、その患者の状態により、施術者により適切に決定される。
【００９５】
このように、本発明の実施例のいくつかによれば、医薬品組成物は、脳内のＭＡＯ−Ａを阻害する量で、本願明細書に記載されるように、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬を脳に送達するために、調整されて、用いられる（特定の方法で脳に投与される）。本願明細書において述べられるように、この量でも脳内のＭＡＯ―Ｂを阻害する。
【００９６】
これらの実施例において、医薬品組成物は、全身のＭＡＯ−Ａ（すなわち、例えば、肝臓及び小腸といった末梢に存在するＭＡＯ−Ａ）を実質的には阻害しない量で、本願明細書に記載されているように、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬を脳に届けるために、調製されて、用いられる（特定の方法で脳に投与される）。
【００９７】
本願明細書において記載されている組成物、用途及び方法のいずれかにおいて、使用されるＭＡＯ−Ｂ阻害薬（又はＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む組成物）は、脳に直接投与される。
【００９８】
いかなる特定の理論にも束縛されずに、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬を脳へ直接投与することは、血液循環、特に肝臓および小腸を迂回することを意味し、故に、これらの組織でＭＡＯ−Ａ酵素の阻害されることによって生じる望ましくない副作用を回避することができる。
【００９９】
本願明細書において記載される実施例のいくつかにおいて、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬の投与（送達）は、線条体内の投与によって実施される（すなわち、治療を受ける個人の線条体に直接投与する）。
【０１００】
好ましい実施例において、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬の投与（送達）は、鼻腔内（鼻）投与によって実施される。これらの実施例では、本願明細書において記載される組成物は、鼻腔内投与のために調整される。
【０１０１】
鼻腔内投与は、ＢＢＢ（血液脳関門）を通過することによって脳を標的とし、体内吸収を最小化し、潜在的な末梢副作用を制限するための非侵襲性手段である。鼻腔内投与のおかげで、投与される薬が、ＢＢＢを横切ったり血流量に接触する必要がなく、鼻の粘膜にある嗅覚及び三叉神経の繊維に沿って、直接、脳及び脊髄のニューロンの細胞外間隙に、鼻蓋を介して進行することができ、結果として、体の他の器官を薬剤にさらすことなく、故に副作用及び必要な投与量も減少する。
【０１０２】
本願明細書に記載される組成物の投与は１日１回、１日２回、又は、２日に１回行われる。いくつかの実施形態では、本願明細書に記載されるように、対象者の脳におけるＭＡＯ−Ｂ阻害薬の量（脳内のＭＡＯ−Ａを阻害する）を維持するために投与が行われる。
【０１０３】
本明細書において、「医薬品組成物」は、他の化学成分（例えば薬理学的に許容され、そして適切な担体及び賦形剤）を伴う、活性化合物（例えばＭＡＯ−Ｂ阻害薬）の製剤である。医薬品組成物の目的は、本願明細書に記載されるように、生物体、すなわち、対象者の脳内へ化合物の投与を容易にすることである。
【０１０４】
以下、「薬理学的に許容される担体」という用語は、生物体に重要な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性及び特性を抑制しない担体又は希釈液を指す。制限はしないが、担体は例として、プロピレングリコール、食塩水、エマルジョン類、及び、固体（例えば粉末）及びガス状の担体と同様に水を有する有機溶媒混合物、である。
【０１０５】
本願明細書において、「賦形剤」という用語は、更に化合物の投与を容易にするために医薬品組成物に加えられる不活性物質を指す。制限はしないが、賦形剤は例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖（例えばブドウ糖）、および澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物性油脂及びポリエチレングリコールの一種を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、医薬品組成物は、１日１回の投与に特定される（たとえば本願明細書に記載されるように）。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本願明細書に記載されるように、医薬品組成物は単位用量形態を含み、それはＭＡＯ−Ｂ阻害薬の治療上有効量を含む。
【０１０８】
本明細書で用いられる「単位用量形態」という用語は、物理的な別々の単位を表し、少なくとも一つの薬理学的に許容される担体、希釈液、賦形剤又はそれらの組み合わせに関連して、各単位は、所望の治療効果を生み出すために算出されるＭＡＯ−Ｂ阻害薬の所定量を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、方法又は治療は、本願明細書に記載されるように、１日１単位用量形態が投与されるよう、単位用量形態のＭＡＯ−Ｂ阻害薬の量は、本願明細書に記載されるように、任意でＭＡＯ−Ｂ阻害薬の１日投与量でもよい。
【０１１０】
あるいは、単位用量形態のＭＡＯ−Ｂ阻害薬の量は、それぞれ例えば、本願明細書に記載される方法又は治療は、１日２単位用量形態が投与されるよう、本願明細書に記載される１日投与量の半分でも良い。；又は
本願明細書に記載される方法又は治療は、１日３又は４単位用量形態が投与されるよう、本願明細書において記載される１日投与量の１／３または１／４でも良い。
【０１１１】
更に、あるいは、本願明細書に記載されるように、医薬品組成物は、組成物の一回の投与量がＭＡＯ−Ｂ阻害薬の所望量を含むように調製されるか、あるいは本願明細書に記載されるように、所望量のＭＡＯ−Ｂ阻害薬を対象者の脳内に投薬乃至放出する装置又は送達システムに対して調製されることができる。
【０１１２】
本願明細書に記載される方法、用途及び組成物に関する実施例のいずれかによるＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物は、例えば以下の従来技術によって調製されることができる。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  Ｅｄ．，  １９９５
【０１１３】
本発明の医薬品組成物は、公知技術の方法、例えば、従前通りの混合、分解、粒状化、ゲル化、乳状、カプセル化、封入又は、凍結乾燥処理により製造されることができる。
【０１１４】
本発明の、使用のための医薬品組成物は、このように、賦形剤および助剤を含む一つ以上の薬理学的に許容される担体を用いた従来方式で調製されることができる。そしてＭＡＯ−Ｂ阻害薬を、薬学的に使用可能で、対象者の脳に投与可能な製剤へ加工するのを容易にする。適切な製剤は、選択される投与のルートによって異なる。
【０１１５】
例えば、上記記載のように、活性薬剤（すなわちＭＡＯ−Ｂ阻害薬）を液体担体、（例えば微粉化した）固体担体または両方、といった薬理学的に許容される担体と、均一かつ密接に結びつけることにより、そして、必要に応じて製品を所望の製剤に成形することによって、組成物は調製されることができる。
選択される担体に応じて、組成物は、液体、固体又は半固形状であってもよく、薬理学的に許容される充填剤、担体、希釈液又は佐剤および他の不活性成分及び賦形剤を更に含むことができる。
【０１１６】
本願明細書に記載される実施例のいくつかにおいて、本発明の医薬品組成物は、例えば粉及び／又はナノ粒子として、固形状に調製される。
【０１１７】
本願明細書に記載されるように、医薬品組成物は、脳に直接活性薬剤を送達するのに適するいかなる投与ルートもカバーするよう調製されることが可能で、好ましくは鼻腔内投与のために調製される。
【０１１８】
鼻腔内投与のために調製される医薬品組成物は、例えば、スプレー又は点鼻薬としての投与に適している液状でもよい。水性製剤に基づくような液体製剤は、例えば、補助的な薬剤（例えばｐＨ緩衝システム）、緩衝液（例えばリン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩又は酢酸緩衝液）、防腐剤及び浸透圧調節剤（例えばグリセロール又は塩化ナトリウム）を含むことができる。
【０１１９】
緩衝剤／システムの非限定的な実施例として、ホウ酸、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、リン酸カリウム及びそれらの組み合わせ（例えばホウ酸及び炭酸水素ナトリウム、塩基性リン酸ナトリウム及び二塩基性リン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム及びクエン酸の組合せ）を含む。緩衝剤が使用される場合は、好ましくは鼻粘膜を刺激しない量で選択される。
【０１２０】
これらの実施例において、担体は、水性担体（例えば水）である。本明細書で定義される、阻害薬ＭＡＯ−Ｂといった活性薬剤、及び補助的薬剤を分散させることによって、この種の製剤は調製されることができる。そして通常は、懸濁又は乳化させるために（例えば超音波処理）、いずれかの方法を利用する。水相を中性へ調整するのは（すなわち、範囲：約６．５〜約８ｐＨ）、いずれかの予備のステップでなされる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、鼻腔内投与のためのマイクロエマルションは、分散粒子または液滴のサイズが１０ナノメートルのオーダーであるように調製され、その結果、容易に鼻粘膜を通過できる。この種のマイクロエマルションは、濾過により殺菌されることができる。
【０１２２】
ある実施形態では、医薬品組成物は粘度を上昇させる一つ以上の薬剤を含み、好ましくは鼻粘膜を刺激せず、鼻滞留時間を増加させない量で選択される。粘度を上げる薬剤の例としては、以下に限定されないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロース、カラゲナン、カルボポール及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
医薬品組成物は、水性希釈液（例えば食塩水、水、ブドウ糖及びそれらの組み合わせ）、及び／又は、非水性の例えばアルコール、特にポリヒドロキシアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロール）、植物性油脂及び鉱油を含むことができる。溶液、懸濁液、水中油型乳剤又は油中水型乳剤を形成するために、これらの水性及び非水系の希釈液は、さまざまな濃度及び組合せで加えられることができる。
【０１２４】
組成物のｐＨは、適切ないずれかの有機又は無機酸もしくは有機又は無機塩基を用いて目標値に調整されることができる。適切な有機酸は、制限されないが、酢酸、クエン酸、グルタミン酸及びメタンスルホン酸を含む。適切な無機酸は、塩化水素および硫酸を含むが、これに限定されるものではない。
適切な有機塩基は、制限されないが、メグルミン、リシン及びトロメタミンを含む。適切な無機塩基は、以下に限定されないが、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを含む。
【０１２５】
本発明の、医薬品組成物を調製するために用いることができる溶媒は、以下に限定されないが、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、石炭酸、糖フルフラール、ベンジル安息香酸及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含む。
【０１２６】
本願明細書において記載されている態様のいずれかの好ましい実施例において、医薬品組成物は、固形状であり、薬理学的に許容される固体担体を含む。
【０１２７】
好適な担体及び／又は賦形剤は、例えば、充填剤（ブドウ糖、ラクトース、蔗糖、マンニトール又はソルビトールを含む砂糖）；
セルロース製剤（トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、コメデンプン、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；及び／又は
生理的に受け入れられるポリマー（例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））を含む。
必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤が加えられることができる。
【０１２８】
吸入による投与（例えば鼻腔内投与）のために、適切な噴霧剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素）を用いて、エアロゾルスプレー形（通常、粉末状、液状及び／又はガス状の担体を含む）の形で、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、加圧パック又はネブライザから都合よく送達されることができる。加圧エアゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることにより決定されうる。吸入器又は通気器に使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、例えば、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬と、限定はしないがラクトース又は澱粉のような適切な粉塩基とを混合した粉を含んで調製されることができる。
【０１２９】
医薬品組成物において適切な様に、分散剤、等張剤、安定化剤、などのような薬理学的に許容される賦形剤が用いられることができる。本発明の医薬品組成物は、抗酸化剤、合成保存料、緩衝剤、粘度を上昇させる薬剤、希釈液、ｐＨ調整装置及び溶媒といった、賦形剤を含むことができる。
【０１３０】
抗酸化剤は、製剤の酸化を防止する物質である。本発明の組成物に用いられる適切な抗酸化剤は、以下に限定されないが、ブチルオキシトルエン、ブチルヒドロキシアニゾール、メタ重亜硫酸カリウム、などを含む。
【０１３１】
ある実施形態では、本実施例の医薬品組成物は、組成物を維持するが、鼻粘膜の炎症を引き起こさない量で選択される防腐剤を含む。適した防腐剤の例として、以下に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、ベンゼトニウム及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３２】
本実施例の医薬品組成物は、公知技術の他の薬理学的に許容される成分を含むことができる。この種の賦形剤は、以下に限定されないが、キレート化剤（例えばエデト酸又はその塩）、香料、甘味料、増粘、接着剤又はゲル化剤（例えば、セルロース（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、繊維素グリコール酸ナトリウム及び微結晶性セルロース）、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、カルボマー又はポリエチレンオキシドを含む。
【０１３３】
鼻腔内投与のために調製されるときに、鼻腔内投与に適するいずれの投与量分配用装置においても、本発明の医薬品組成物が用いられることができる。その装置は、最適な計量精度および構成要素の適合性が確実になるよう、構成されなければならない。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施例の一態様によれば、本願明細書において記載されるＭＡＯ−Ｂ阻害薬を含む医薬品組成物の対象者への鼻腔内投与のために構成された、装置又は送達システムが設けられている。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、装置は、組成物を含む容器から調剤するよう構成され、そして、容器から組成物の予め定められた用量を調剤して、鼻腔内に前記用量を送達するための手段を含むことができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、予め定められた用量が鼻腔内に投与されるときに、本願明細書に記載されるように治療上有効量で、及び／又は本願明細書に記載されるように脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するのに十分である、脳内のＭＡＯ−Ｂ阻害薬の量となるようにされる。
【０１３７】
組成物は、点滴薬、スプレー、エアロゾルとして、又は、他のいかなる鼻腔内投与形態ででも投与される。任意には、送達システムは、単位投与量送達システムでもよい。１回の投与につき送達される溶液、粉または懸濁液の量は、１０〜１００００μｌであり、好ましくは１０００―５０００μｌである。
【０１３８】
これらのさまざまな剤形のための送達システムは、単位投与または反復投与パッケージの、点滴ボトル、プラスチック圧搾装置、アトマイザ、ネブライザ、定量鼻噴射器又は薬用エアロゾルであってもよい。
【０１３９】
エアロゾル系は、噴霧剤が製剤に不活発である必要がある。適切な噴霧剤は、フルオロカーボン、炭化水素、窒素及び一酸化二窒素又はそれらの混合物といったガスから選択されることができる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本願明細書に記載されるように、装置は組成物を調剤するために構成され、組成物は固形組成物である。
【０１４１】
ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、例えば、以下に限定されないが、いかなる選択的不可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害薬でもあってもよい。
初期のパーキンソン病の単独療法、又はより進行した症例の補助療法として使用される、ラサギリン（Ｎ−プロパルギル−１−（Ｒ）−アミノダイン、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））；
初期パーキンソン病、抑うつ及び老人性痴呆の治療のために使用される、セレギリン（（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルプロパン−２−イル））プロパ―１―イン−３−アミン；Ｌ―デプレニル；Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）、；
サフィナミド（Ｎ２−｛４−〔３−フルオロベンジル）オキシ〕ベンジル｝−Ｌ−アラニンアミド）、又は
薬理学的に許容されるその塩。
【０１４２】
具体例において、本願明細書に記載される方法、組成物、用途及び装置のいずれかにおいて、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、ラサギリン又はその薬理学的に許容される塩である。
【０１４３】
ラサギリンの薬理学的に許容される塩類の非限定的な例としては、メシル塩；エシレート塩；マレイン酸エステル塩；フマル酸塩；酒石酸塩；硫酸塩；塩酸塩；水力臭化物塩；Ｐ―トルエンスルホナート塩；安息香酸エステル塩；酢酸塩；又はラサギリンのリン酸塩が挙げられる。
【０１４４】
米国特許第５，５３２，４１５で詳述するように、例えば、ラサギリンの薬理学的に許容される塩類は周知のいずれかの適切な技法に従っても調製されることができる。
【０１４５】
他の好ましい実施形態では、ラサギリンが、ラサギリンのメシル塩として使用される。
【０１４６】
本願明細書において記載される実施例のいずれかにおいて、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬（例えばラサギリン）は、考えられる立体異性体または鏡像体のいずれかにあるか、又は二つ以上の立体異性体又は鏡像体の混成として、又はラセミ混合物としてあることが可能である。
【０１４７】
本願明細書に記載される実施例のいくつかにおいても、対象者の脳に投与されるラサギリン又はその塩の量は、ラットに対する１日あたり１０ｍｋ／ｋｇに等しい量より少ない。すなわち、ラサギリン又はその塩が経口又は腹腔内投与されるときに、脳内のＭＡＯ−Ａを阻害するために必要とされる量より少ない。
【０１４８】
本願明細書に記載される実施例のいくつかにおいても、対象者の脳に投与されるラサギリン又はその塩の量は、人間に対する１日あたり１ｍｇに等しい量より多い。
【０１４９】
人間に対する１ｍｇとは、ラットに対する約０．１ｍｇ／ｋｇに等しい。
【０１５０】
いくつかの実施例において、対象者の脳に投与されるラサギリン又はその塩の量は、ラットに対する０．１ｍｇ／ｋｇに等しい量より多い。
【０１５１】
本願明細書に記載される組成物、方法、用途及び装置のいずれかにおいて、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、追加される活性薬剤又は薬と一緒に使用されることができる（例えばＬ−ＤＯＰＡといった抗パーキンソン症候群薬）。
【０１５２】
この出願が特許となるまでの期間中、多くの関連するＭＡＯ−Ｂ阻害薬が開発されることと思われる。そして、用語「ＭＡＯ―Ｂ」の範囲は演繹的に全ての新技術を含むことを意図する
【０１５３】
本明細書において、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、±１０％を意味する。
【０１５４】
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、及びそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。
【０１５５】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。
【０１５６】
ただし、追加される成分、工程及び／又は要素が請求された組成物、方法又は構造の基本的かつ新規特徴を物質的に変えない場合に限り、用語「主成分とする（ｃｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）は、組成物、方法又は構造が、追加される成分、工程及び／又は要素を含むことができることを意味する。
【０１５７】
本明細書において、前後関係がはっきり指示されない場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の参照も含む。例えば、用語「化合物」又は「少なくとも一つの化合物」は複数の化合物、それらの混合物も含むことができる。
【０１５８】
この出願全体にわたって、本発明の各種実施形態は、範囲形式（ｒａｎｇｅ  ｆｏｒｍａｔ）において示される。範囲形式の説明は、単に便宜及び簡潔さのためにだけあって、本発明の範囲に対する確固たる制限として解釈されてはならないことを理解すべきである。したがって、範囲の説明は、その範囲の中で全ての可能性がある部分的な範囲ならびに個々の数値を具体的に開示したと見なされなければならない。例えば１から６まで範囲の説明は、その範囲（例えば、１、２、３、４、５、及び６）の中の個々の数と同様に、１から４まで、２から４まで、２から６まで、１から５まで、１から３まで、３から６までといった、部分的な範囲も具体的に開示したと見なされなければならない。これは範囲の広さに関係なく当てはまる。
【０１５９】
本願明細書で、数の範囲が示されるときはいつでも、示された範囲の中でいかなる引用された数字（分数又は整数）も含むという意味である。用語「第１の指示する数及び第２の指示する数の“間の範囲にわたる／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ／ｒａｎｇｅｓ）”」、及び、「第１の指示する数から第２の指示する数“までの範囲にわたる／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ／ｒａｎｇｅｓ）”」は、本願明細書で区別せず使用される。そして、その間で、第１及び第２の示された数、及びすべての分数及び整数の数字を含むことを意味する。
【０１６０】
本明細書において、用語「方法」は、化学、薬理学的、生物学的、生化学及び医学技術の従事者によって、知られているか、または周知のマナー、手段、技術及び手順からすぐに明らかになるそれらのマナー、手段、技術及び手順を含むがこれに限らず所与の作業を達成するための作法、手段、技術及び手順を意味する。
【０１６１】
本明細書において、用語「治療」は状態の進行を抑制するか、実質的に阻害するか、遅らせるか又は止めること、
実質的に状態の臨床又は見た目に関する症状を改善するか、または
実質的に状態の臨床又は見た目に関する症状が現れるのを防止することも含む。
【０１６２】
明確にするため、別々の実施例の前後関係に記載されている、本発明の特定の特徴が、単一の実施例の組合せで提供されていることも当然である。反対に、簡潔にするため、単一の実施例の前後関係に記載されている、本発明の様々な特徴は、別々又はいずれかの適する部分的組合せにおいて、提供されてもよく、または、本発明の記載される他のいずれかの具体例に適するように提供されてもよい。実施例がそれらの要素がないと効果がない場合を除いて、各種実施形態の前後関係に記載される特定の特徴はそれらの実施例の基本的特徴と考えられないことになっている。
【０１６３】
先に詳細に説明され、そして、下記の請求項で請求される各種実施形態および本発明の態様は、以下の実施例で、実験によりサポートされる。
【０１６４】
＜実施例＞
次に、下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明とともに、本発明のいくつかの実施例を非限定的な様式で例示する。
【０１６５】
（実施例１）
材料および方法：
ラサギリン（メシル塩）使用。
成体（３ヵ月）雄のスピローグドーリーラットは、重さ約２５０グラムで、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ（イスラエル）のものであった。
【０１６６】
ラサギリン（０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ）と溶媒は、成体雄スピローグドーリーラット（各実験群当たりｎ＝４）に、腹腔内（ＩＰ）及び鼻腔内（ＮＡＳ）投与された。
動物は、治療の１時間後に殺された。；
脳および肝臓は、即座に取り出され解剖された。；及び
前述のように、２つの異なる療法（腹腔内及び鼻腔内）におけるＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ活性へのラサギリンの効果は、脳および肝臓で検査された。(Ｔｉｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９８２)
【０１６７】
結果
ラサギリンの腹腔内及び鼻腔内投与による脳内のＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂの阻害は、それぞれ図１及び２に示される。
【０１６８】
図１は、腹腔内投与に比べ、鼻腔内送達のラサギリン（０．３ｍｇ／ｋｇ）が脳ＭＡＯ−Ａ阻害を著しく阻害したことを明示する。図２は、２つの薬剤投与の方法では、脳ＭＡＯ―Ｂ阻害の有意差が観察されないことを示す。
【０１６９】
ラサギリンの腹腔内及び鼻腔内投与による肝臓のＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂの阻害は、それぞれ図３及び４に示される。
【０１７０】
図３は、ラサギリン（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、鼻腔送達に比べ、腹腔内投与されるときに肝臓ＭＡＯ−Ａ阻害を著しく阻害したと明示する。図４に示すように、肝臓ＭＡＯ―Ｂ阻害の有意差は、異なる２つの薬剤投与の方法では観察されなかった。
【０１７１】
（実施例２）
ラサギリン（メシル塩として）の粉末及び液状製剤の鼻腔内投与は、脳および末梢の阻害ＭＡＯ−Ａのために行われた。
【０１７２】
材料および方法：
すべての手順は、国立衛生研究所動物実験に関する指針に従って実行されて、テクニオン、ハイファ、イスラエル（Ｔｅｃｈｎｉｏｎ、Ｈａｉｆａ、Ｉｓｒａｅｌ）の動物倫理委員会に承認された。
【０１７３】
すべての実験においてラサギリンのメシル塩が使用された。
ラサギリンの粉末剤が、ブドウ糖の充填剤を使用して調製された。
ラサギリンの液状製剤は、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）として水で調製された。
比較対照の液状製剤はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）だけを含んだ。
【０１７４】
成体（３ヵ月；約２５０グラム）、雄のスピローグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ（イスラエル）から取得）に、ブドウ糖のラサギリンの粉末剤（０．２４、０．６、１．５及び６ｍｇ／ｋｇ）または水溶媒のラサギリンの液状製剤（０．６および６ｍｇ／ｋｇ）の５ｍｌ  ｐｕｆｆが、またはそれぞれのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（対照群）が、鼻腔内に投与された。
動物への鼻腔内へ急性投与し、薬／ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）投与の４時間後に動物は殺された。
脳領域、海馬および線状体ならびに小腸は、解剖された。
すべての組織は、更なる分析のために−８０℃で冷凍された。
【０１７５】
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ活性のラサギリン（粉末剤および液状製剤）の鼻腔内治療の異なる用量の効果が線状体、海馬および小腸において測定された。（Ｔｉｐｔｏｎ  他 (１９８２)に従う。）
要するに、サンプルは４℃で解剖し、均質化した。ホモジェネートは、ＭＡＯ−Ａのための基質として３０分間（終濃度１００μΜ）、［Ｃ１４］セロトニンを使用し、又はＭＡＯ―Ｂのための基質として２０分間（終濃度１００μΜ）、［Ｃ１４］フェニルエチルアミンを使用し培養された。液体シンチレーションにより放射能が測定された。
【０１７６】
結果：
ラット線条体及び海馬ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂの、そして、線状体／小腸ＭＡＯ−Ａ比率のラサギリン（粉末又は液状製剤において与えられる）の急性鼻腔送達の効果が測定された。
【０１７７】
得られたデータは、図５―７及び表１―３に提示される。
【０１７８】
図５および表１に示すように、液状製剤でラットに送達される０．６ｍｇ／ｋｇのラサギリンと比較して、同用量の粉末剤のラサギリンの鼻腔（Ｉ．Ｎ．）送達で、線条体ＭＡＯ−Ａ活性の著しく高い阻害が生じた。
【０１７９】
表１（ＭＡＯ−Ａ阻害）
2016512231.tif 000003
【０１８０】
更に表１及び図６に示すように、粉末剤のラサギリン（０．２４、０．６、１．５及び６ｍｇ／ｋｇ）の鼻腔（Ｉ．Ｎ．）治療で、ラット線状体および海馬のＭＡＯ−Ａ活性を用量依存的に阻害した。その一方で、９０％以上のＭＡＯ−Ａ阻害は用量６ｍｇ／ｋｇ（粉末剤）で観察された。
【０１８１】
下記の表２は、ＭＡＯ―Ｂ阻害のために獲得したデータを提示する。図示するように、それぞれのビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）処理動物（図示せず）と比較して、粉末および液状製剤両方のラサギリン（用量：０．２４〜６ｍｇ／ｋｇ）は、薬物処理ラットの線状体及び海馬のＭＡＯ―Ｂ活性を著しく阻害した（約９８％；ｐ＜０．０５）。
【０１８２】
表２（ＭＡＯ―Ｂ阻害）
2016512231.tif 000004
【０１８３】
下記の表３及び図７は、粉末剤の可変の用量における、ラサギリンの鼻腔内（Ｉ．Ｎ．）送達で、中枢神経系（ＣＮＳ）ｖｓ末梢のＭＡＯ−Ａ阻害の比率を示す（線状体／海馬、及び、腸、又は線状体／海馬、及び、肝臓のＭＡＯ−Ａ阻害の比率により表される）。図示するように、鼻腔内に送達されたラサギリンの用量０．６ｍｇ／ｋｇは、結果として、線状ｖｓ小腸の最も高い比率％のＭＡＯ−Ａ阻害になった。
【０１８４】
表３（中枢神経系（ＣＮＳ）／末梢のＭＡＯ−Ａ阻害の比率）
2016512231.tif 000005
【０１８５】
（実施例３）
線状体のＭＡＯ−Ａの阻害のラサギリンの鼻ｖｓ経口投与の効能を決定するために、研究がなされた。
【０１８６】
材料および方法：
すべての手順は、国立衛生研究所動物実験に関する指針に従って実行されて、Ｔｅｃｈｎｉｏｎ、Ｈａｉｆａ（イスラエル）の動物倫理委員会に承認された。
【０１８７】
ラサギリンのメシル塩が使用された。
ラサギリンの粉末剤は、ブドウ糖で調製された。
ラサギリンの液体経口処方は、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）として水で調製された。
比較対照液状製剤は、ビヒクルだけを含んだ。
【０１８８】
成体（３ヵ月；約２５０グラム）雄のスピローグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ（イスラエル）から取得）は、鼻腔内（ＩＮ）に粉末剤としてブドウ糖で調製されるラサギリン（メシル塩）、または経口（Ｐ．Ｏ）に水で調整されたラサギリン（０．２４及び０．６ｍｇ／ｋｇ）の５ｍｌ  パフが、またはそれぞれのビヒクル（比較対照）が投与された。
動物へ急性投与し、薬／ビヒクル投与の４時間後に殺された。
脳領域、海馬および線状体ならびに小腸は、解剖された。
すべての組織は、更なる分析のために−８０℃で冷凍された。
【０１８９】
急性治療（投与）のラットのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂ活性のラサギリン（粉末剤及び液状製剤）の、異なる用量（０．２４及び０．６ｍｇ／ｋｇ）での鼻腔または口腔治療の効果が測定された。（Ｔｉｐｔｏｎ  他 (１９８２、上記)に従う。）
【０１９０】
結果：
図８Ａ及び８Ｂは、それぞれラット線条体および海馬ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ―Ｂのラサギリンの急性鼻腔送達対経口投与の効果、及び、それぞれ線条体／小腸ＭＡＯ−Ａ阻害の比率を提示する。
【０１９１】
図示するように、経口投与と比較して、鼻腔薬剤送達（粉末剤）後、テストした濃度両方（０．２４および０．６ｍｇ／ｋｇ）のラサギリンは、ラット線状体および海馬のＭＡＯ−Ａ阻害活性を著しく増加させた。両処方のラサギリンは、薬物処理ラット（データに示さない）の線状体および海馬の（約９９％；ｐ＜０．０５）ＭＡＯ―Ｂ活性を著しく阻害した。
【０１９２】
図９は、経口（Ｐ．Ｏ．）投与と比較して、線状体／小腸のＭＡＯ−Ａ阻害の％の比率を示して、影響を及ぼすラサギリンが鼻腔送達の後、末梢（小腸）のＭＡＯ−Ａ阻害を著しく低下させることを示す。
【０１９３】
本発明が特定の実施例とともに記載されたが、多くの選択肢、変更態様及び変形例が当業者に明らかであることは明白である。したがって、添付される請求の範囲の主旨および幅広い範囲に入るすべてのこういった選択肢、変更態様及び変形例をも包含することを意図する。
【０１９４】
この明細書に記載したすべての刊行物、特許および特許出願は、明細書で参照することによって、各個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により本願明細書に組み込まれ、具体的かつ個々に示されるのと同程度に、ここに完全に取り入れられる。加えて、この出願における、いかなる参照の引用又は同定も、このような参照が本発明に対する従来技術として利用できると認めるものとは解釈してはならない。標題が使用される範囲で、それらは必ずしも制限するものとして解釈されてはならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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