(57)【要約】  コリン作動性、特にムスカリン受容体活性の修飾が有益な作用を有する疾患または状態の処置のための式（Ｉ）の化合物および方法を提供する。【化１】2016513677.tif 000060【選択図】図１
2016513677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016513677.tif 000058
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は０回、１回または２回存在し、ハロゲン、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ９は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ１０は水素であるか；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキリデンを形成する）
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形、立体異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）の前記化合物は式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2016513677.tif 000059
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ９は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルオキシ
からなる群から選択される
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は水素であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立に水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり、かつＲ２は水素、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は水素、Ｆまたは−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は水素またはメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９はＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９はプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アリルオキシ、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロペンチルオキシおよびプロプ−２−イニルオキシからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９はシクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびメトキシエチルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキリデンを形成する、請求項１および３〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキリデンはメトキシエチリデンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
１−（３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（アリルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（アリルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（２−メトキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
（１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロペンチルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロブチルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロポキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；および
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１６】
ムスカリン受容体の活性を増加させる方法であって、前記ムスカリン受容体または前記ムスカリン受容体を含む系を、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の有効量の少なくとも１つの化合物または請求項１５に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項１７】
前記ムスカリン受容体はＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体サブタイプのムスカリン受容体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ムスカリン受容体は中枢神経系、末梢神経系、胃腸管系、心臓、眼、内分泌腺または肺のムスカリン受容体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性はムスカリン受容体活性化に関連している、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物はムスカリンアゴニストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ムスカリン受容体に関連する疾患または状態を処置する方法であって、そうした処置を必要とする被検体に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の有効量の少なくとも１つの化合物または請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記疾患または状態は、認知機能障害、たとえば認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、鬱、注意欠陥、視覚認知障害および精神障害、たとえば神経精神障害、神経変性障害、認知症、加齢関連認知低下およびダウン症候群に関連する認知機能障害；神経精神障害、たとえば睡眠障害、鬱、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、統合失調症、注意欠陥障害およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、たとえば神経性食欲不振症および過食症；不安障害、たとえば強迫性障害、パニック障害、恐怖症性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害；気分障害、たとえば臨床的鬱、双極性障害および大鬱病性障害；神経変性障害および状態、たとえばアルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病および進行性球麻痺；ならびに他の疾患および障害、たとえば疼痛、たとえば神経因性疼痛；眼内圧上昇、緑内障、高眼圧、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚を回復すること、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、瞼裂斑、ならびに角膜移植拒絶反応を予防するため、からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患または状態は眼内圧上昇、緑内障、高眼圧、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚を回復すること、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、瞼裂斑、ならびに角膜移植拒絶反応を予防するため、から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患は緑内障、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患は緑内障である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患または状態は加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ムスカリン受容体はＭ１ムスカリン受容体サブタイプである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物はムスカリン受容体アゴニストである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は涙液分泌を増加させる、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
認知機能障害、たとえば認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、鬱、注意欠陥、視覚認知障害、および精神障害、たとえば神経精神障害、神経変性障害、認知症、加齢関連認知低下およびダウン症候群に関連する認知機能障害；神経精神障害、たとえば睡眠障害、鬱、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、統合失調症、注意欠陥障害およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、たとえば神経性食欲不振症および過食症；不安障害、たとえば強迫性障害、パニック障害、恐怖症性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害；気分障害、たとえば臨床的鬱、双極性障害および大鬱病性障害；神経変性障害および状態、たとえばアルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病および進行性球麻痺；ならびに他の疾患および障害、たとえば疼痛、たとえば神経因性疼痛；眼内圧上昇、緑内障、高眼圧、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚を回復すること、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、瞼裂斑、ならびに角膜移植拒絶反応を予防するため、からなる群から選択される疾患または状態を処置するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記疾患または状態は、眼内圧上昇、緑内障、高眼圧、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚を回復すること、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、瞼裂斑、ならびに角膜移植拒絶反応を予防するため、から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記疾患は緑内障、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記疾患は緑内障である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記疾患または状態は、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物はムスカリンアゴニストである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物は涙液分泌を増加させる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の有効量の少なくとも１つの化合物または請求項１５に記載の医薬組成物を投与することにより神経保護作用を被検体に与える方法。
【請求項３８】
前記神経保護作用は加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎を処置するために使用される、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、化学および医学の分野に関する。より詳細には、本開示は、コリン作動性受容体、特にムスカリン受容体に影響を与える化合物、およびムスカリン受容体に関連する状態を調節するためのそうした化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性コリン作動性受容体は、中枢および末梢神経系、胃腸管系、心臓、内分泌腺、肺ならびに他の組織において神経伝達物質アセチルコリンの作用の多くを媒介する。ムスカリン受容体は、高次認知機能の中枢神経系のほか、末梢副交感神経系において中心的役割を果たす。サブタイプＭ１〜Ｍ５と呼ばれる５つの異なるムスカリン受容体サブタイプが同定されている。Ｍ１サブタイプは主に海馬の大脳皮質に存在するサブタイプであり、認知機能の制御に関与すると考えられる。Ｍ２サブタイプは主に心臓に存在するサブタイプであり、心拍数の制御に関与すると考えられる。Ｍ２サブタイプは皮質および海馬などの脳部位にも存在し、主にシナプス前部に位置している。Ｍ３サブタイプは、胃腸および尿路の刺激のほか、発汗および唾液分泌に関与すると考えられる。Ｍ４サブタイプは脳に存在し、歩行運動に関与している可能性がある。Ｍ５受容体は脳に存在する。Ｍ１およびＭ４は特にドーパミン作動系に関係している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
緑内障の処置および他の眼疾患およびその症状の予防に使用されてきた医薬品にピロカルピンがある。ピロカルピンは、非選択的ムスカリン受容体アゴニストとして認められており、望ましくない副作用を引き起こすことがある。したがって、中枢および末梢神経系において特定のムスカリン受容体サブタイプの活性を介して薬理学的ツールおよび治療薬の両方としてアセチルコリンシグナル伝達を増加させる、および／または脳内で作用することができる選択的ムスカリンアゴニストなどの化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では本開示は、下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016513677.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に水素；ハロゲン；ヒドロキシ；任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は水素；ハロゲン；ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は０回、１回または２回存在し、ハロゲン、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ９は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ１０は水素であるか；
またはＲ９およびＲ１０は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキリデンを形成する）
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形、立体異性体およびプロドラッグに関する。
一態様では、本出願は、式（Ｉ）による有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
一態様では、本出願は、ムスカリン受容体の活性を増加させる方法であって、ムスカリン受容体またはムスカリン受容体を含む系を、有効量の式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含む方法に関する。
一態様は、ムスカリン受容体に関連する疾患または状態の処置の方法であって、そうした処置を必要とする被検体に有効量の式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。一態様では、疾患または状態は、認知機能障害、たとえば認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、鬱、注意欠陥、視覚認知障害、および精神障害、たとえば神経精神障害、神経変性障害、認知症、加齢関連認知低下およびダウン症候群に関連する認知機能障害；神経精神障害、たとえば睡眠障害、鬱、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、統合失調症、注意欠陥障害およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、たとえば神経性食欲不振症および過食症；不安障害、たとえば強迫性障害、パニック障害、恐怖症性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害；気分障害、たとえば臨床的鬱、双極性障害および大鬱病性障害；神経変性障害および状態、たとえばアルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病および進行性球麻痺；ならびに他の疾患および障害、たとえば疼痛、たとえば神経因性疼痛；眼内圧上昇、緑内障、高眼圧、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚を回復すること、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、ならびに瞼裂斑からなる群から選択される。さらに、本明細書に開示された化合物は、角膜移植拒絶反応を予防するのに使用してもよい。さらに、本明細書に開示された化合物は、神経保護作用を有し、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー（ｏｃｕｌａｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎を処置するのに使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】本明細書に開示された化合物のＩＯＰ低下作用およびＧＴＰγＳアッセイにおける有効性を比較化合物２と比較して図示する。
【図２】本明細書に開示された化合物の経時的な涙液分泌作用を比較化合物２およびピロカルピンと比較して図示する。
【図３】眼のコンパートメントおよび血漿における、本明細書に開示された化合物の濃度データを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
他に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、技術分野の当業者が一般に理解していると同じ意味を持つ。本明細書に参照した特許、出願、公開された出願および他の刊行物はすべて、参照によりその全体を援用する。複数の定義が存在する場合、他に記載がない限り、このセクションの定義が優先する。
本明細書で使用する場合、任意の「Ｒ」基、たとえば以下に限定されるものではないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、表記の原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基の非限定的なリストとして、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルがあるが、これに限定されるものではない。Ｒ基は任意選択的に置換されていてもよい。２つの「Ｒ」基が同じ原子または隣接する原子に共有結合している場合、それらは、本明細書で定義されるように「一緒になって」シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基を形成してもよい。たとえば、以下に限定されるものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になって」いると表記されている場合、それらは、それらの末端原子で互いに共有結合して窒素を含む環を形成することを意味する：
【化２】
2016513677.tif 000004
【０００７】
本明細書で使用する場合、「ＩＣ５０」とは、反応を測定するアッセイにおいてその最大反応の５０％阻害を達成する特定の被検化合物の量、濃度または投与量をいう。アッセイは、本明細書に記載したＲ−ＳＡＴ（登録商標）であってもよいが、ＲＳＡＴアッセイに限定されるものではない。
【０００８】
本明細書で使用する場合、「ＥＣ５０」は、アッセイにおいて特定の被検化合物により誘導、誘発または増強される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存的反応を惹起する特定の被検化合物の用量、濃度または用量をいう。こうした反応を測定するアッセイとしては、たとえば本明細書に記載のＲ−ＳＡＴ（商標）アッセイがあるが、これに限定されるものではない。
【０００９】
ある基「任意選択的に置換されて」いると記載されているときはいつでも、その基は置換されていなくても、あるいは表記の置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい。基が置換されている場合、その基は一置換でも、あるいは多置換でもよい。基が「一置換され」ていると記載されている場合、その基は、１つの置換基のみで置換されている。基が「多置換されて」いると記載されている場合、その基は２つ以上の置換基を有してもよく、各置換基は、表記の置換基のいずれかから独立に選択され得る。同様に、ある基が「置換されていないあるいは置換されている」と記載されている場合、置換されている場合、その置換基は、表記の置換基の１つまたは複数から独立に選択され得る。
【００１０】
他に記載がない限り、置換基が「任意選択的に置換されて」いると判断される場合、その置換基自体は置換されていなくても、あるいは表記の置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい。参照される置換基が置換されている場合、参照された基の１つまたは複数の水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらの保護された誘導体から個別に独立に選択される基で置き換えられていてもよい。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、その全体を参照により本明細書に援用するＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９の参考文献で確認することができる。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「ｍ」および「ｎ」が整数である「ＣｍからＣｎ」、「Ｃｍ〜Ｃｎ」または「Ｃｍ〜ｎ」は、関連する基の炭素原子の数をいう。すなわち、その基は、「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を含んでもよい。したがって、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基とは、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−をいう。ある基に関して「ｍ」および「ｎ」が示されていない場合、これらの定義に記載の最も広い範囲を想定することができる。
【００１２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、直鎖または分岐の完全に飽和した（二重結合または三重結合がない）炭化水素鎖の炭化水素基をいう。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書では、「１〜２０」などの数値範囲が現れるときはいつでも、所定の範囲の各整数をいい、たとえば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個を含む炭素原子からなっていてもよいことを意味するが、本定義はさらに数値範囲を示さない「アルキル」という用語も包含する）。アルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」あるいは同様の表記で示してもよい。単に例示に過ぎないが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在することを示す、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基として、決して以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルおよび同種のものが挙げられる。
【００１３】
アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらの保護された誘導体から個別に独立に選択される１つまたは複数の基である。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つまたは複数の二重結合を含むアルキル基をいう。アルケニル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上記に開示した同じ基から選択してもよい。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つまたは複数の三重結合を含むアルキル基をいう。アルキニル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上記に開示した同じ基から選択してもよい。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ」は、ある基に結合していてもよく、結合した基の１つまたは複数の炭素原子および対応する水素原子が、窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子で独立に置き換えられていることをいう。Ｃｍ〜ｎまたはＣｍ〜Ｃｎと表記される場合も、Ｃｍ〜ｎまたはＣｍ〜Ｃｎ基の１つまたは複数の炭素原子および対応する水素原子が、窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子で独立に置き換えられていることを意味する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、１つまたは複数の炭素原子、たとえば１個、２個、３個または４個の炭素原子、および対応する水素原子が、窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、記載した炭素原子数からなる直鎖または分岐アルキル基をいう。置き換えられる炭素原子は、アルキル基の内部でも、あるいは末端でもよい。ヘテロアルキルの例として、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル等があるが、これに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、π電子系が完全に非局在化した炭素環式（すべてが炭素の）環または２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子を共有する環）をいう。アリール基の例として、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンがあるが、これに限定されるものではない。アリール基は、任意選択的に置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル，（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらのこれらの保護された誘導体から独立に選択される１つまたは複数の基である置換基で置換されている。置換されている場合、アリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロシクリルを形成してもよい。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素、以下に限定されるものではないが、窒素、酸素および硫黄を含む単環式または多環式芳香環系（π電子系が完全に非局在化した環系）、１つまたは複数の縮合環をいう。ヘテロアリール環の例として、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンがあるが、これに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらの保護された誘導体から独立に選択される１つまたは複数の基である置換基で置換されている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを形成してもよい。
【００２０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基である。アラルキルのアルキレン基およびアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。例として、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルがあるが、これに限定されるものではない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００２１】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレン基およびヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。例として、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびにこれらの置換アナログおよびベンゾ縮合アナログがあるが、これに限定されるものではない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００２２】
「低級アルキレン基」は直鎖の連結基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）であり、その末端炭素原子を介して分子フラグメントを連結する結合を形成する。例として、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基およびブチレン（−（ＣＨ２）４−）基があるが、これに限定されるものではない。低級アルキレン基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、１つまたは複数の炭素原子、たとえば１個、２個、３個または４個の炭素原子が、酸素、硫黄および窒素から選択される同一または異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、記載された炭素原子数からなるアルキレン基をいう。ヘテロアルキレンの例として、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「アルキリデン」は、別の基の１個の炭素に結合して二重結合を形成している＝ＣＲ’Ｒ’’などの二価の基をいう。アルキリデン基には、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）があるが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「アリールアルキリデン」は、Ｒ’およびＲ’’のいずれかがアリール基であるアルキリデン基をいう。アルキリデン基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは式−ＯＲをいい、Ｒは、上記のように定義されるアルキル、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アモキシ、ｔｅｒｔ−アモキシおよび同種のものである。アルコキシは任意選択的に置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」とは式−ＳＲをいい、Ｒは、上記のように定義されるアルキル、たとえばメチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトおよび同種のものである。アルキルチオは任意選択的に置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とはＲＯ−およびＲＳ−をいい、Ｒは上記で定義したアリール、たとえば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオおよび同種のものである。アリールオキシおよびアリールチオはどちらも、任意選択的に置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「アルケニルオキシ」とは式−ＯＲをいい、Ｒは上記で定義したアルケニル、たとえば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキシ、イソ−ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ペンテニルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンテニルオキシおよび同種のものである。アルケニルオキシは任意選択的に置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して置換基として連結された水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールをいう。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは任意選択的に置換されていてもよい。アシルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重結合がない）単環式または多環式環状炭化水素環系をいう。２つ以上の環からなる場合、それらの環は縮合、架橋またはスピロ結合で一緒になっていてもよい。シクロアルキル基はＣ３〜Ｃ１０の幅があってもよく、他の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６の幅があってもよい。シクロアルキル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基として、決して以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび同種のものが挙げられる。置換されている場合、置換基は、他に記載がない限りアルキルでも、あるいはアルキル基の置換に関して上記に示したものから選択されてもよい。置換されている場合、シクロアルキル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、シクロアルキル基と縮合した芳香環を形成してもよい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」は、環に１つまたは複数の二重結合を含むシクロアルキル基をいう。ただし、２つ以上が存在する場合、それらは、環内に完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、この基は、本明細書で定義した「アリール」になると考えられる）。２つ以上の環からなる場合、それらの環は縮合、架橋またはスピロ結合で一緒に連結されていてもよい。シクロアルケニル基は、非置換でも、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、他に記載がない限り、アルキルとすることもアルキル基の置換に関して上記に開示された基から選択することもできる。置換されている場合、シクロアルケニル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、シクロアルケニル基と縮合した芳香環を形成してもよい。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」とは、環内に１つまたは複数の三重結合を含むシクロアルキル基をいう。２つ以上の環からなる場合、それらの環は縮合、架橋またはスピロ結合で一緒になっていてもよい。シクロアルキニル基はＣ３〜Ｃ１０の幅があってもよく、他の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ６の幅があってもよい。シクロアルキニル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、他に記載がない限りアルキルでも、あるいはアルキル基の置換に関して上記に開示した基から選択されてもよい。置換されている場合、シクロアルキニル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、シクロアルキニル基と縮合した芳香環を形成してもよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「脂環式複素環」または「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員環をいう。「脂環式複素環」または「ヘテロアリシクリル」は、縮合環系、架橋環系またはスピロ結合によって一緒に結合していてもよい単環式でも、二環式でも、三環式でも、あるいは四環式環系でもよく；「脂環式複素環」または「ヘテロアリシクリル」の窒素原子、炭素原子および硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく；窒素は任意選択的に四級化されていてもよく；環はさらに１つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、ただしすべての環を通じて完全に非局在化したπ電子系を形成していない。ヘテロアリシクリル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらの保護された誘導体からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基であってもよい。そうした「脂環式複素環」または「ヘテロアリシクリル」の例として、アゼピニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホンがあるが、これに限定されるものではない。置換されている場合、ヘテロアリシクリル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、ヘテロアリシクリル基と縮合した芳香環を形成してもよい。
【００３４】
「（シクロアルキル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルキル基である。（シクロアルキル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキルは任意選択的に置換されていてもよい。例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルおよび同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００３５】
「（シクロアルケニル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルケニル基である。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルケニルは任意選択的に置換されていてもよい。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００３６】
「（シクロアルキニル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルキニル基である。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキニルは任意選択的に置換されていてもよい。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）またはＩ（ヨード）をいう。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンで置換されているアルキル基をいう。こうした基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルがあるが、これに限定されるものではない。ハロアルキルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とはＲＯ−基をいい、Ｒはハロアルキル基である。そうした基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブチオキシがあるが、これに限定されるものではない。ハロアルコキシは任意選択的に置換されていてもよい。
【００４０】
「Ｏ−カルボキシ」基とは「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基をいい、Ｒは、本明細書で定義したように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであってもよい。Ｏ−カルボキシは任意選択的に置換されていてもよい。
【００４１】
「Ｃ−カルボキシ」基とは「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基をいい、ＲはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。Ｃ−カルボキシは任意選択的に置換されていてもよい。
【００４２】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基をいう。
【００４３】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基をいう。
【００４４】
「シアナト」基とは、「−ＯＣＮ」基をいう。
【００４５】
「イソシアネート」基は、「−ＮＣＯ」基をいう。
【００４６】
「チオシアネート」基は、「−ＳＣＮ」基をいう。
【００４７】
「イソチオシアネート」基は、「−ＮＣＳ」基をいう。
【００４８】
「スルフィニル」基とは「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基をいい、ＲはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。スルフィニルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００４９】
「スルホニル」基とは「ＳＯ２Ｒ」基をいい、ＲはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。スルホニルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５０】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基をいい、ＲＡおよびＲＢはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。Ｓ−スルホンアミドは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５１】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基をいい、ＲおよびＲＡはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。スルホニルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５２】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、ハロゲンとしてのＸを有する「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基をいい、ＲはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。トリハロメタンスルホンアミドは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５３】
「Ｃ−アミド」基とは「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基をいい、ＲＡおよびＲＢはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。Ｃ−アミドは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５４】
「Ｎ−アミド」基とは「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基をいい、ＲおよびＲＡはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。Ｎ−アミドは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５５】
「エステル」とは「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基をいい、ＲはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。エステルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５６】
低級アミノアルキルとは、低級アルキレン基を介して連結されたアミノ基をいう。低級アミノアルキルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５７】
低級アルコキシアルキルとは、低級アルキレン基を介して連結されたアルコキシ基をいう。低級アルコキシアルキルは任意選択的に置換されていてもよい。
【００５８】
当業者によく知られた技術を用いて、本明細書の化合物の任意の未置換または一置換アミン基はアミドに変換してもよく、任意のヒドロキシル基はエステルに変換してもよく、任意のカルボキシル基はアミドあるいはエステルに変換してもよい（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照されたい）。
【００５９】
置換基の数が明記されていない場合（たとえばハロアルキル）、置換基は１つまたは複数存在してもよい。たとえば「ハロアルキル」は、同一または異なるハロゲンを１つまたは複数を含んでもよい。もう１つの例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含む同一または異なるアルコキシ基を１つまたは複数含んでもよい。
【００６０】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、他に記載がない限り、それらの一般的な用法、認められた略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照されたい）。
【００６１】
本明細書で使用する場合、以下の用語は、その化学文献で許容された意味を有する。
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｎｈｙｄ  無水
（ＢＯＣ）２ＯまたはＢｏｃ２Ｏ  ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＤＣＭ  ジクロロメタンまたはＣＨ２Ｃｌ２
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間
ＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラザン
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔ−ブトキシド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｓＣｌ  メシルクロリド
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＥｔ  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ  酢酸アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム活性炭
（Ｐｈ）３Ｐ  トリフェニルホスフィン
ｒｔ  室温
ＳｉＯ２  シリコーンジオキシド／シリカ
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ  トシルクロリド
【００６２】
１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に開示される化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は独立にＲ配置でも、あるいはＳ配置でも、あるいはこれらの混合物でもよいことことが理解されよう。このため、本明細書に提供される化合物は、エナンチオマーとして純粋であっても、あるいは立体異性体混合物であってもよい。さらに、ＥまたはＺと定義できる幾何異性体を作る１つまたは複数の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は独立にＥまたはＺ、これらの混合物でよいことも理解されよう。同様に、すべての互変異性体を含むことを意図している。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物の生物活性および特性を阻害しない化合物の塩をいう。薬学的塩は、本明細書に開示された化合物と酸または塩基との反応により得ることができる。塩基により形成された塩としては、以下に限定されるものではないが、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）；アルカリ金属塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機塩基の塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；およびアミノ酸のアミノ基との塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、アルギニンおよびリジンが挙げられる。有用な酸系の塩としては、以下に限定されるものではないが、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびサリチレートが挙げられる。
【００６４】
薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、化合物と、水分子の１つもしくは複数の溶媒、または１〜約１００個または１〜約１０個または１〜約２、３もしくは４個の溶媒分子または水分子との複合体である。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」は、薬理活性がなくてもよいが、インビボ投与時に活性薬剤に変換される化合物をいう。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特徴を変化させるように、副作用または毒性をマスクするように、薬剤の風味を改善するように、または薬剤の他の特徴もしくは特性を変化させるようにように設計してもよい。プロドラッグは、親薬剤より投与しやすい場合があるため、多くの場合、有用である。プロドラッグは、たとえば、経口投与による吸収性があり得るのに対し、親薬剤は吸収性がない。プロドラッグはまた、医薬組成物に対して活性親薬剤より優れた溶解性を有していてもよい。以下に限定されるものではないが、プロドラッグの例には、透過性（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）にとって水溶性が有害である細胞膜を通り吸収されやすいようにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝によりカルボン酸（活性物質）に加水分解される本明細書に開示された化合物が考えられる。プロドラッグのさらなる例として、ペプチドがインビボで代謝されて活性親化合物を放出する、酸性基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）を挙げることができる。インビボでの薬力学的過程および薬物代謝に関する知識に基づき、当業者は、医薬活性化合物が分かれば、化合物のプロドラッグを設計することができる（たとえばＮｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照されたい）
【００６６】
本明細書で使用する場合、受容体の活性「を調節する」とは、受容体を活性化する、すなわち、受容体が存在する特定の環境で測定されたベースレベルよりもその細胞機能を増加させること、あるいは受容体を不活性化する、すなわち、受容体が存在する環境で測定されたベースレベル未満にその細胞機能を低下させる、および／または、受容体が天然の結合パートナーの存在下でもその細胞機能をまったく発揮できないようにすることを意味する。天然の結合パートナーとは、受容体のアゴニストである内在性分子である。
【００６７】
「アゴニスト」は、受容体の基礎的活性（ｂａｓａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）（すなわち受容体により介在されるシグナル伝達）を増加させる化合物と定義される。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「パーシャルアゴニスト」とは、受容体に対して親和性を有するが、アゴニストと異なり、受容体に結合すると、多くの受容体が化合物に占有されている場合でも、受容体に関連する薬理学的反応をごくわずかな程度しか惹起しない化合物をいう。
【００６９】
「インバースアゴニスト」は、受容体の基礎的活性を低下または抑制する化合物と定義され、その化合物は、厳密に言えば、アンタゴニストではなく、むしろ負の内活性を有するアゴニストである。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」とは、受容体に結合して複合体を形成するが、受容体があたかも占有されていないように何ら反応を引き起こさない化合物をいう。アンタゴニストは、受容体上のアゴニストの作用を減弱させる。アンタゴニストは可逆的または不可逆的に結合し、永続的に、あるいは、少なくともアンタゴニストが代謝されるもしくは解離する、それとも物理的または生物学的プロセスにより除去されるまで受容体の活性を効率的に除去することができる。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「被検体」とは、処置、観察または実験の対象である動物をいう。「動物」として、冷血および温血脊椎動物、ならびに無脊椎動物、たとえば魚、甲殻類、爬虫類、および特に哺乳動物が挙げられる。「哺乳動物」として、以下に限定されるものではないが、マウス；ラット；ウサギ；モルモット；イヌ；ネコ；ヒツジ；ヤギ；雌ウシ；ウマ；霊長類、たとえばサル、チンパンジーおよび類人猿、ならびに特にヒトが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「患者」とは、特定の疾患または障害を治癒させる、またはその影響を少なくとも軽減させる、あるいは、まず第１に疾患または障害が起こらないようにしようと、医療専門家、たとえばＭ．Ｄ．またはＤ．Ｖ．Ｍ．により処置されている被検体をいう。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「キャリア」とは、化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物をいう。たとえば、以下に限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被検体の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する一般に利用されるキャリアである。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「希釈薬」とは、薬理活性はないが、薬学的に必要であるまたは望ましいことがある医薬組成物中の成分をいう。たとえば、希釈薬は、製造または投与を行うには質量が小さすぎる強力な薬剤の嵩を増加させるのに使用してもよい。希釈薬はまた、注射、服用または吸入により投与される薬剤を溶解するため液体であってもよい。当該技術分野における一般的な形態の希釈薬は、緩衝水溶液、たとえば、以下に限定されるものではないが、ヒト血液の組成を模倣したリン酸塩緩衝生理食塩水である。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「賦形剤」とは、以下に限定されるものではないが、嵩、均一性、安定性、結合能、滑沢性、崩壊能等を医薬組成物に与えるため、組成物に加えられる不活性な物質をいう。「希釈薬」は、賦形剤の１種である。
【００７６】
「受容体」は、リガンドにより阻害または刺激されると、細胞生理に影響を与え得る、細胞内または細胞表面上に存在する任意の分子を含むことを意図している。典型的には、受容体は、リガンド結合特性を有する細胞外ドメイン、受容体を細胞膜に固定する膜貫通ドメイン、およびリガンド結合に反応して細胞シグナルを発する（「シグナル伝達」）細胞質ドメインを含む。受容体は、特徴的な受容体の構造を有するが、特定できるリガンドを有さない任意の分子をさらに含む。さらに、受容体は、切断された受容体、修飾された受容体、変異した受容体、または受容体の配列の一部もしくは全部を含む任意の分子を含む。
【００７７】
「リガンド」は、受容体と相互作用する任意の物質を含むことを意図している。
【００７８】
「Ｍ１受容体」は、分子クローニングおよび薬理学により特徴づけられるＭ１ムスカリン受容体サブタイプの活性に相当する活性を有する受容体と定義される。
【００７９】
「選択的」または「選択性」は、特定の受容体の型、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから所望の反応を引き起こす一方、他の受容体型から引き起こす反応が少ないかまたはほとんどない化合物の能力と定義される。ムスカリンアゴニスト化合物の１つまたは複数の特定のサブタイプについて「選択的」または「選択性」とは、そのサブタイプの活性を増加させる一方、他のサブタイプの活性の増加をほとんどあるいはまったく引き起こさない化合物の能力を意味する。
【００８０】
本明細書で使用する場合、薬理学的に活性な化合物の「併用投与」とは、インビトロあるいはインビボに関わらず、２つ以上の異なる化学物質を送達することをいう。併用投与は、異なる薬の同時送達、薬の混合物の同時送達のほか、ある薬の送達に続いて第２の薬または追加の薬を送達することを意味する。併用投与される薬は典型的には、互いに一緒に作用することを意図している。
【００８１】
「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求めてられている、処置対象の疾患の症状の軽減または緩和を含む、生物学的反応または薬効反応を惹起する活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００８２】
化合物
本明細書に開示されるのは、ムスカリン受容体を含むコリン作動性受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、本化合物はコリン作動性受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態では、本化合物は治療効果を有し、疾患または状態、たとえば認知機能障害、たとえば認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、鬱、注意欠陥、視覚認知障害、および精神障害、たとえば神経精神障害、神経変性障害、認知症、加齢関連認知低下およびダウン症候群に関連する認知機能障害；神経精神障害、たとえば睡眠障害、鬱、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、統合失調症、注意欠陥障害およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、たとえば神経性食欲不振症および過食症；不安障害、たとえば強迫性障害、パニック障害、恐怖症性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害；気分障害、たとえば臨床的鬱、双極性障害および大鬱病性障害；神経変性障害および状態、たとえばアルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病および進行性球麻痺；ならびに他の疾患および障害、たとえば疼痛、たとえば神経因性疼痛；眼内圧上昇、緑内障、高眼圧および他の眼科状態、たとえば眼表面の徴候および状態、たとえばドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片の処置、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、ならびに瞼裂斑を処置するのに使用することができる。さらに、本明細書に開示された化合物は、角膜移植拒絶反応を予防するのに使用してもよい。さらに、本明細書に開示された化合物は、神経保護作用を有し、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎を処置するのに使用することができる。
これらの疾患／状態は、コリン作動性受容体、たとえばムスカリン受容体に関連する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、優れた溶液安定性を持たせるため、すなわち塩基触媒加水分解を最小限にするため、最適化されている。そうした医療装置の例には、プラスチック、たとえば低密度ポリエチレンまたはポリエチレンテレフタレートの滴下瓶がある。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、眼への有効性を失うことなく優れた全身性の代謝不安定性（ｌａｂｉｌｉｔｙ）を有するように開発されている。これは一般に、本明細書に開示された化合物が眼から離れると代謝されやすく、眼への効果に対する選択性を改善することを意味する。
【００８４】
その結果、本明細書に開示された実施形態および態様は、他の公知のムスカリン受容体アゴニスト、たとえば国際公開第２００６／０６８９０４号パンフレットに開示されたものと比較して、目的とした特性（上記に開示されたものなど）を有するように設計された化合物を含む。したがって、本明細書の化合物は、ムスカリン受容体アゴニストであるように設計されている。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、たとえば表１に示されるＭ１アゴニストである。いくつかの実施形態では、本化合物はＭ１選択的アゴニストである。いくつかの実施形態では、本化合物は、Ｍ３活性がないまたは低いＭ１アゴニストである。
【００８６】
本明細書に開示された化合物の一部は、たとえばＲ−ＳＡＴおよびＧＴＰγＳ結合によりアッセイされた。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、Ｒ−ＳＡＴによりアッセイした場合、Ｍ１におけるｐＥＣ５０値が少なくとも７．５、または少なくとも８．０、または少なくとも８．５であるべきである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＧＴＰγＳ結合によりアッセイした場合、Ｍ１におけるｐＥＣ５０値が少なくとも６．５、または少なくとも７．０、または少なくとも７．５であるべきである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＧＴＰγＳ結合によりアッセイした場合、ＥＦＦ％（有効率）が少なくとも２５、たとえば少なくとも３０、たとえば３０超、たとえば４０超、たとえば５０超であるべきである。
【００９０】
一部の実施形態は、下記式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2016513677.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形、立体異性体およびプロドラッグを提供し、式中：
【００９１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
【００９２】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され；
【００９３】
Ｒ８は０回、１回または２回存在し、ハロゲン、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され；かつ
【００９４】
Ｒ９は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルオキシからなる群から選択され；かつＲ１０は水素であるか；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキリデンを形成する。
【００９５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）から選択される。
【化４】
2016513677.tif 000006
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、ハロゲンまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルおよび任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ４は水素であり、Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、および任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択され、それ以外のＲ基は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択され、それ以外のＲ基は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ３から選択され、それ以外のＲ基は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、Ｆ、−ＣＨ３から選択され、それ以外のＲ基は水素である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素、メチル、エチル、ベンジルおよびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素またはメチルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル（−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニルオキシ（−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル）、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニルオキシ（−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル）、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルオキシ（−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル）からなる群から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル（−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜６アルケニルオキシ（−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニル）、Ｃ２〜６アルキニルオキシ（−Ｏ−Ｃ２〜６アルキニル）、およびＣ３〜６シクロアルキルオキシ（−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１〜６アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アリルオキシ、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロペンチルオキシおよびプロプ−２−イニルオキシからなる群から選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はシクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびメトキシエチルからなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキリデン（−Ｃ１〜６アルキリデン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）を形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキリデンは、メトキシエチリデンである。
【０１０５】
上記に開示された実施形態のいずれかは、他の実施形態と組み合わせて、たとえば添付の特許請求の範囲に開示されたような、より具体的な実施形態としてもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）による化合物の非限定的な例として、
１−（３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（アリルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（アリルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（２−メトキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
（１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロペンチルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロブチルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロポキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール；
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール；および
１−（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール
が挙げられる。
【０１０７】
調製の方法
本明細書に開示された化合物は、下記に記載された方法またはそうした方法の改変により合成することができる。方法を改変する点としては、とりわけ温度、溶媒、試薬等が挙げられ、当業者に明らかであろう。一般に、本明細書に開示された化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、目的の分子のいずれかの感受性基または反応基を保護することが、必要および／または望ましい場合がある。これは、どちらもその全体を参照により本明細書に援用するＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；およびＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたものなど従来の保護基によって達成することができる。保護基は、当該技術分野から知られる方法を用いて、その後都合のよい段階で除去することができる。適切な化合物の合成の際に有用な合成化学的変換は、当該技術分野において公知であり、たとえば、どちらもその全体を参照により本明細書に援用するＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、またはＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５に記載されたものなどが挙げられる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、スキームＩに従い合成することができる。当業者であれば、スキームＩに図示した反応を、置換インダゾールおよび他の任意選択的に置換された芳香族化合物に広げてもよいことを理解するであろう。可変基Ｒは、式（Ｉ）に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４であり、Ｒ９は式（Ｉ）に定義したのと同じである。さらに他の同様のスキームも可能であり、例に基づき当業者によりよく理解されよう。
【０１０９】
【化５】
2016513677.tif 000007
本明細書に開示された化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、目的の分子のいずれかの感受性基または反応基を保護することが、必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；およびＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されたものなど従来の保護基によって達成することができる。保護基は、当該技術分野から知られる方法を用いて、その後都合のよい段階で除去することができる。
【０１１０】
使用方法
一般に、本明細書に開示された化合物は、コリン作動性受容体、特にムスカリン受容体で作用する。いくつかの実施形態では、本化合物は、Ｍ１ムスカリン受容体に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ムスカリン（Ｍ１）受容体選択的アゴニストである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、Ｍ３活性が低いかまたはＭ３活性をまったく示さない。
【０１１２】
本明細書に開示された化合物は典型的には治療効果を有し、コリン作動性受容体に関連する疾患または状態の症状、たとえば認知機能障害、たとえば認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、鬱、注意欠陥、視覚認知障害、および精神障害、たとえば神経精神障害、神経変性障害、認知症、加齢関連認知低下およびダウン症候群に関連する認知機能障害；神経精神障害、たとえば睡眠障害、鬱、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、統合失調症、注意欠陥障害およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、たとえば神経性食欲不振症および過食症；不安障害、たとえば強迫性障害、パニック障害、恐怖症性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害；気分障害、たとえば臨床的鬱、双極性障害および大鬱病性障害；神経変性障害および状態、たとえばアルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病および進行性球麻痺；ならびに他の疾患および障害、たとえば疼痛、たとえば神経因性疼痛；眼内圧上昇、緑内障、高眼圧および他の眼科状態、たとえば眼表面の徴候および状態、たとえばドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片を処置する、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、ならびに瞼裂斑を処置または緩和するのに使用することができる。さらに、本明細書に開示された化合物は、角膜移植拒絶反応を予防するのに使用してもよい。さらに、本明細書に開示された化合物は、神経保護作用を有し、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎を処置するのに使用することができる。
【０１１３】
疾患または状態は、コリン作動性受容体、特にムスカリン受容体の機能障害、活性の低下、改変、突然変異、切断または減少のほか、アセチルコリンレベルの低下に起因してもよい。
【０１１４】
本明細書に開示された化合物はまた、疾患、たとえば、認知機能障害、たとえば認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、鬱、注意欠陥、視覚認知障害、および精神障害、たとえば神経精神障害、神経変性障害、認知症、加齢関連認知低下およびダウン症候群に関連する認知機能障害；神経精神障害、たとえば睡眠障害、鬱、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、統合失調症、注意欠陥障害およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、たとえば神経性食欲不振症および過食症；不安障害、たとえば強迫性障害、パニック障害、恐怖症性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害；気分障害、たとえば臨床的鬱、双極性障害および大鬱病性障害；神経変性障害および状態、たとえばアルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病および進行性球麻痺；ならびに他の疾患および障害、たとえば疼痛、たとえば神経因性疼痛；眼内圧上昇、緑内障、高眼圧および他の眼科状態、たとえば眼表面の徴候および状態、たとえばドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片を処置する、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、ならびに瞼裂斑を処置するのに使用することができる。さらに、本明細書に開示された化合物は、角膜移植拒絶反応を予防するのに使用してもよい。さらに、本明細書に開示された化合物は、神経保護作用を有し、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎を処置するのに使用することができる。
【０１１５】
本明細書に開示された化合物は、コリン作動性受容体活性を増加させる、またはコリン作動性受容体を活性化する能力を有し得る。コリン作動性受容体活性として、シグナル伝達活性、またはコリン作動性シグナル伝達もしくは活性化に直接的または間接的に関係する他の任意の活性が挙げられる。コリン作動性受容体はムスカリン受容体を含む。ムスカリン受容体は、たとえば、中枢神経系、末梢神経系、胃腸管系、心臓、内分泌腺または肺に存在する。ムスカリン受容体は、野生型コリン作動性受容体、切断されたコリン作動性受容体、変異したコリン作動性受容体、または修飾されたコリン作動性受容体であってもよい。コリン作動性受容体活性を増加させる、またはコリン作動性受容体を活性化させるための、本明細書に開示された化合物を含むキットも、意図している。
【０１１６】
コリン作動性受容体を含む系（ｓｙｓｔｅｍ）は、たとえば、哺乳動物、非ヒト霊長類またはヒトなどの被検体であってもよい。系はまた、インビボまたはインビトロ実験モデル、たとえばコリン作動性受容体を発現する細胞培養モデル系、コリン作動性受容体を含む、その無細胞抽出物、または精製された受容体であってもよい。そうした系の非限定的な例には、受容体を発現する組織培養細胞、またはその抽出物もしくはライセートがある。本方法に使用してもよい細胞として、Ｍ１ムスカリン受容体の内因性発現（たとえば、ある種の神経細胞株は本来、Ｍ１受容体を発現する）により、あるいは、たとえば、この受容体遺伝子を含むプラスミドを細胞にトランスフェクトして外来遺伝子を細胞に導入後、コリン作動性受容体、たとえばＭ１ムスカリン受容体を介してシグナル伝達を媒介できる任意の細胞が挙げられる。そうした細胞は典型的には、哺乳動物細胞（または他の真核細胞、たとえば昆虫細胞またはアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞）である。下等生物の細胞は一般に本目的に適切なシグナル伝達経路がないためである。好適な細胞の例として、Ｍ１受容体をトランスフェクトして増殖を増加させたマウス線維芽細胞株ＮＩＨ  ３Ｔ３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５８）；ＲＡＴ  １細胞（Ｐａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７０３１−３５（１９９１））；および下垂体細胞（Ｖａｌｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３０：５５６−５８（１９８７））が挙げられる。本方法に有用な他の哺乳動物細胞として、ＨＥＫ  ２９３細胞、ＣＨＯ細胞およびＣＯＳ細胞があるが、これに限定されるものではない。
【０１１７】
本明細書に開示された化合物はまた、眼内圧を低下させる能力を有し、したがって緑内障のような疾患の処置に使用することができる。緑内障は、前房、すなわち、角膜と水晶体との間に形成された空間を満たしている房水の循環調節機構に異常が観察される疾患である。これにより房水の容積が増加し眼内圧が上昇した結果、視神経乳頭の圧迫および萎縮から視野欠損および失明にも至る。本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、眼疾患を処置するためのムスカリンアゴニストの探索に関する。眼疾患の例には、眼内圧上昇、緑内障、高眼圧、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚を回復すること、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、ならびに瞼裂斑がある。さらに、本明細書に開示された化合物は、角膜移植拒絶反応を予防するのに使用してもよい。上記のように緑内障は一般に、視神経の損傷をいう。眼内圧上昇（ＩＯＰ）は、視神経の損傷と関連付けて考慮すべき因子であることを示すいくつかの理論がある。
【０１１８】
これを踏まえ、本明細書に開示された化合物は、眼内圧を低下させることが明らかになった。本明細書に開示された化合物はまた、たとえば局所投与により試験した場合、インビトロおよびインビボでの有効性が改善されたことが明らかになった。本明細書に開示された化合物一部の作用は、本明細書に開示された化合物を、ＡＣ００２６３２０１（比較化合物２）として以前記載された化合物と比較した図１で確認することができる。本化合物は、高眼圧サルの眼に局所投与した。
【０１１９】
さらに本明細書に開示された化合物は、特に眼疾患、たとえば緑内障および他の眼科状態に関して優れた薬物動態特性を有することが明らかになった。薬物動態（ＰＫ）特性の例として、図３に見られるように、少なくとも２４時間の角膜の曝露、虹彩毛様体の曝露および網膜の曝露が十分であるのに対し、全身曝露が低いことがある。薬物動態の改善は、たとえば虹彩毛様体における化合物の半減期が改善している可能性があることを意味する。
【０１２０】
本明細書に開示された化合物は、眼疾患の処置に使用される公知の医薬品と比較して涙液分泌を増加させることが明らかになった。そうした医薬品の例としてピロカルピンがある。ピロカルピンは非選択的ムスカリンアゴニストであり、特に涙液および唾液分泌を増加させることによりドライアイおよび口内乾燥の症状の処置に使用されてきた。図２は、本明細書に開示された化合物と、ＡＣ００２６３２０１と、ピロカルピンとの涙液分泌増加の研究から得られた結果を図示する。驚くべきことに、本明細書に開示された化合物（すなわちＭ１選択的ムスカリンアゴニスト）は、ピロカルピンと同等の作用を有する。
【０１２１】
いくつかの実施形態はさらに、ファーマコゲノミクスを予後（予測）目的に使用する予防医学の分野に関する。ファーマコゲノミクスは、罹患者における薬剤の体内動態および異常作用により、薬剤に応答する臨床的に重要な遺伝的変異を扱うものである（たとえば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３：９８３−９８５（１９９６）およびＬｉｎｄｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３：２５４−６６（１９９７）を参照）。一般に、２種類の遺伝薬理学的状態（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、つまり、身体に対する薬剤の作用の仕方を変化させる（薬剤作用の変化）単一因子として伝達される遺伝的状態、または薬剤に対する身体の作用の仕方を変化させる（薬物代謝の変化）単一因子として伝達される遺伝的状態が区別され得る。これらの遺伝薬理学的状態は、自然に生じる多型として起こり得る。
【０１２２】
薬剤応答を予測する遺伝子を同定するための１つのファーマコゲノミクスアプローチは、「ゲノムワイド関連」として知られ、既知の遺伝子関連マーカーからなるヒトゲノムの高解像度地図（たとえば、各々が２つの変異体を有する、ヒトゲノム上の６０，０００〜１００，０００の多型または変異部位からなる「２対立遺伝子の」遺伝子マーカー地図）を主に利用する。こうした高解像度遺伝子地図を、第ＩＩ／ＩＩＩ相治験に参加している統計学的に有意な数の患者各々のゲノムの地図と比較して、観察された特定の薬剤応答または副作用に関連するマーカーを同定することができる。あるいは、こうした高解像度地図は、ヒトゲノムにおいて既知の約１０００万箇所の一塩基多型（ＳＮＰ）の組み合わせから作成してもよい。本明細書で使用する場合、「ＳＮＰ」は、一続きのＤＮＡ中おいて１つのヌクレオチド塩基に起こる一般的な変化である。たとえば、ＳＮＰは、ＤＮＡの１，０００塩基ごとに１つ起こり得る。ＳＮＰは疾患プロセスに関与していることがあるが、大多数は、疾患に関連してないと考えられる。そうしたＳＮＰの存在に基づく遺伝子地図を踏まえれば、個体をその個々のゲノムにおけるＳＮＰの特定のパターンに応じて遺伝子カテゴリーに分類することができる。こうして、遺伝的に似ている個体に共通であり得る形質を考慮に入れ、処置レジメンをそうした遺伝的に似ている個体群に合わせることができる。
【０１２３】
あるいは、薬剤応答を予測する遺伝子を同定するのに、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法を利用してもよい。この方法によれば、薬剤の標的（たとえば、タンパク質または受容体）をコードする遺伝子が既知である場合、集団においてその遺伝子に共通のすべての変異体を同定すればよい。特定の遺伝子型が特定の薬剤応答に関連することは、標準的な技術により容易に判定することができる。
【０１２４】
あるいは、薬剤応答を予測する遺伝子を同定するのに、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法を利用してもよい。たとえば、薬剤（たとえば、本明細書に開示された化合物または組成物）を投与した動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が作動しているかどうかの指標となり得る。
【０１２５】
上記のファーマコゲノミクスアプローチの２つ以上から得られた情報を用いて、個体の予防または治療処置に適切な投与および処置レジメンを判定することができる。こうした知識は、投与または薬剤の選択に適用すると、副作用または治療の失敗を回避することができ、したがって本明細書に開示された化合物または組成物、たとえば本明細書に記載の例示的スクリーニングアッセイの１つにより同定されたモジュレーターを用いて被検体を処置する際に、治療または予防の効率を高めることができる。こうしたアプローチはまた、インビトロおよびインビボでのより詳細な薬理学的特性評価に好適な新規な候補受容体または他の遺伝子を同定するのに使用することもできる。
【０１２６】
そこで、他の実施形態は、被検体を本明細書に記載の化合物に反応しやすくする遺伝的多型を同定するための方法を含む。本方法は、有効量の化合物を被検体に投与すること；コリン作動性受容体に関連する疾患または状態が軽減する、反応しやすい被検体を特定すること；および反応しやすい被検体において被検体を化合物に反応しやすくする遺伝的多型を同定することを含む。反応しやすい被検体の遺伝的多型の同定は、上記で論じた方法を含む当該技術分野において公知の任意の手段により行うことができる。さらに、被検体を本明細書に開示された化合物に反応しやすくする遺伝的多型を同定するのに使用するキットは、本明細書に開示された化合物と、好ましくは遺伝的多型検査を行うための試薬および説明書とを含む。
【０１２７】
一実施形態では、被検体について、被検体を本明細書に開示された化合物に反応しやすくする既知の多型を検査してもよい。多型の存在から、被検体が処置に好適であることが示される。
【０１２８】
本明細書に開示された化合物の薬理学的特性および特定のムスカリン受容体サブタイプに対する選択性は、たとえば、利用可能な限り好ましくはヒト受容体の組換え受容体サブタイプを用いたいくつかの異なるアッセイ方法、たとえば、従来のセカンドメッセンジャーアッセイまたは結合アッセイにより証明することができる。特に都合のよい機能アッセイ系は、米国特許第５，７０７，７９８号明細書に開示された受容体選択および増幅アッセイであり、同明細書には、たとえば、異なるムスカリンサブタイプをコードする受容体ＤＮＡをトランスフェクトした細胞が、受容体のリガンドの存在下で増幅する能力を利用することにより、生理活性化合物をスクリーニングする方法が記載されている。細胞増幅は、その細胞にやはり発現するマーカーの増加レベルとして検出される。
【０１２９】
一実施形態は、コリン作動性受容体の活性を増加させる方法であって、コリン作動性受容体またはコリン作動性受容体を含む系を、上記に定義した有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物と接触させることを含む方法を含む。
【０１３０】
本明細書に開示された化合物による処置に好適な障害として、認知機能障害、たとえば認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、鬱、注意欠陥、視覚認知障害、および精神障害、たとえば神経精神障害、神経変性障害、認知症、加齢関連認知低下およびダウン症候群に関連する認知機能障害；神経精神障害、たとえば睡眠障害、鬱、精神病、幻覚、攻撃性、パラノイア、統合失調症、注意欠陥障害およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群；摂食障害、たとえば神経性食欲不振症および過食症；不安障害、たとえば強迫性障害、パニック障害、恐怖症性障害、全般性不安障害および外傷後ストレス障害；気分障害、たとえば臨床的鬱、双極性障害および大鬱病性障害；神経変性障害および状態、たとえばアルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病および進行性球麻痺；ならびに他の疾患および障害、たとえば疼痛、たとえば神経因性疼痛；眼内圧上昇、緑内障、高眼圧、ドライアイ、眼瞼炎およびマイボーム腺疾患、角膜または他の眼の表面の手術により障害された角膜知覚を回復すること、アレルギー性結膜炎およびアトピー性の春季角結膜炎、翼状片、移植片対宿主病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染により引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、ならびに瞼裂斑があるが、これに限定されるものではない。さらに、本明細書に開示された化合物は、角膜移植拒絶反応を予防するのに使用してもよい。さらに、本明細書に開示された化合物は、神経保護作用を有し、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、視神経症、眼の虚血性ニューロパチー、視神経炎、網膜色素変性および多発性硬化症による神経炎を処置するのに使用することができる。
【０１３１】
チック障害は、トゥレット障害および強迫性障害（ＯＣＤ）を含む一連の障害をさらに含む。
【０１３２】
単極性、双極性を含む感情障害スペクトラムも、式Ｉの化合物を用いた処置に好適であると予想される。
【０１３３】
神経因性疼痛は、疼痛受容体の刺激よりもむしろ、末梢もしくは中枢神経系の損傷または末梢もしくは中枢神経系の機能障害に起因するものである。
【０１３４】
医薬組成物
別の態様では、本開示は、生理学的に許容される界面活性剤、キャリア、希釈薬、賦形剤、滑沢剤、懸濁化剤、被膜物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ；および本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物に関する。治療用途に許容可能なキャリアまたは希釈薬は、医薬品技術分野でよく知られており、たとえば、その全体を参照により本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に記載されている。医薬組成物には、防腐剤、安定剤、色素、甘味料、香料、着香剤および同種のものを加えてもよい。たとえば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として加えてもよい。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤を使用してもよい。種々の実施形態では、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールおよび同種のものを界面活性剤として使用してもよく；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水シリケート、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロースおよび同種のものを賦形剤として使用してもよく；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油および同種のものを滑沢剤として使用してもよく；ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、大豆を懸濁化剤または潤滑剤として使用してもよく；炭水化物、たとえばセルロースまたは糖の誘導体としてセルロースアセテートフタレート、またはポリビニルの誘導体として酢酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマーを懸濁化剤として使用してもよく；可塑剤、たとえばエステルフタレートおよび同種のものを懸濁化剤として使用してもよい。
【０１３５】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示された化合物と他の化学成分、たとえば希釈薬またはキャリアとの混合物をいう。医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。当該技術分野において、以下に限定されるものではないが、経口投与、注射投与、エアロゾル投与、非経口投与および局所投与など化合物を投与する複数の技術が存在する。医薬組成物はまた、化合物を無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸および同種のものと反応させることにより得ることもできる。
【０１３６】
「キャリア」という用語は、化合物の細胞または組織への取り込みを容易にする化学化合物と定義される。たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の生体の細胞または組織への取り込みを容易にするため、一般に利用されるキャリアである。
【０１３７】
「希釈薬」という用語は、目的の化合物を溶解するほか、化合物の生物活性形態を安定化する、水で希釈された化学化合物と定義される。緩衝液に溶解させた塩は、当該技術分野において希釈薬として利用される。一般に使用される緩衝液として、ヒト血液の塩条件と類似しているため、リン酸塩緩衝生理食塩水がある。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを調節できるため、緩衝希釈薬が化合物の生物活性を変化させることは稀である。
【０１３８】
「生理学的に許容される」という用語は、キャリアまたは希釈薬が化合物の生物活性および特性を阻害しないことと定義される。
【０１３９】
本明細書に記載の医薬組成物は、それ自体ヒト患者に投与しても、あるいは併用療法の場合のようにそれを他の活性成分または好適なキャリアもしくは賦形剤と混合した医薬組成物として投与してもよい。本出願の化合物の製剤および投与の技術については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版，１９９０で確認することができる。
【０１４０】
好適な投与経路は、たとえば、経口投与、直腸投与、経粘膜的投与、局所投与または腸投与；非経口送達、たとえば筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、骨髄内注射のほか、髄腔内注射、直接的な脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含んでもよい。本化合物はまた、所定速度での長時間および／または徐放のパルス投与のため、持続または制御放出剤形、たとえばデポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチおよび同種のもので投与してもよい。
【０１４１】
医薬組成物は、たとえば従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは打錠プロセスにより、それ自体既知の方法で製造することができる。
【０１４２】
このため、本明細書に記載される医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物として加工しやすくする賦形剤および助剤を含む１種または複数種の生理学的に許容されるキャリアを従来の方法で使用して製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。好適であり、かつ当該技術分野において理解されているような、たとえば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおけるようなよく知られた技術、キャリアおよび賦形剤のいずれを使用してもよい。
【０１４３】
注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液、注射前の液体溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、あるいはエマルジョンとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤には、たとえば、水、食塩水、ブドウ糖、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、ナトリウム  グルタメート、塩酸システインおよび同種のもの。さらに、必要に応じて、注射用医薬組成物は、少量の無毒の補助物質、たとえば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤および同種のものを含んでもよい。生理学的に適合性の緩衝液として、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液があるが、これに限定されるものではない。必要に応じて、吸収促進剤（たとえば、リポソーム）を利用してもよい。
【０１４４】
経粘膜投与では、製剤に透過対象のバリアに適した浸透剤を使用してもよい。
【０１４５】
たとえば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を適切な油性注射懸濁液として調製してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油、たとえばゴマ油、または他の有機油、たとえば大豆油、グレープフルーツ油もしくはアーモンド油、または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含んでもよい。任意選択的に、懸濁液は、高度濃縮溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤または本化合物の溶解性を増加させる作用物質をさらに含んでもよい。注射用製剤は、たとえば、アンプルまたは複数用量容器に防腐剤を加えた単位剤形で提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとってもよく、製剤添加剤、たとえば懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、たとえば、無菌・パイロジェンフリー水で溶解する粉末形態であってもよい。
【０１４６】
経口投与の場合、本化合物は、活性化合物を当該技術分野において周知の薬学的に許容されるキャリアと組み合わせることにより容易に製剤化することができる。そうしたキャリアにより、本明細書に開示された化合物は、処置対象の患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤および同種のものとして製剤化することができる。経口使用の医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて錠剤または糖衣錠素錠を得るため好適な助剤の添加後、顆粒の混合物を処理することにより得ることができる。好適な賦形剤として特に、充填剤、たとえば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖；セルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。糖衣錠素錠には、好適なコーティングを施してもよい。このため、任意選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖液を使用してもよい。活性化合物の用量の確認のため、または活性化合物の用量の様々な組み合わせを特徴づけるため、錠剤または糖衣錠のコーティングに色材または色素を加えてもよい。このため、任意選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖液を加えてもよい。活性化合物の用量の確認のため、または活性化合物の用量の様々な組み合わせを特徴づけるため、錠剤または糖衣錠のコーティングに色材または色素を加えてもよい。
【０１４７】
経口投与に使用してもよい医薬調製物として、ゼラチンで作られたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤のほか、ゼラチンと可塑剤、たとえばグリセロールまたはソルビトールとで作られたシールされた軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤は、充填剤、たとえばラクトース、バインダー、たとえばデンプンおよび／または潤滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、さらに任意選択的に安定剤と混合した活性成分を含んでもよい。軟カプセル剤の場合、活性化合物を好適な液剤、たとえば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用の製剤はすべて、そうした投与に好適な投与量であるべきである。
【０１４８】
頬粘膜投与では、本組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態を取ってもよい。
【０１４９】
吸入による投与では、本明細書に記載されるように使用される本化合物は、好適な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー噴射の形態で送達すると都合がよい。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量分が送達されるように弁を設けることにより判定してもよい。本化合物と好適な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含む、吸入器またはインサフレーターに使用される、たとえば、ゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジを製剤化してもよい。
【０１５０】
さらに本明細書に開示されるのは、眼内送達、鼻腔内送達および耳介内送達を含む使用のため、医薬品技術分野でよく知られた様々な医薬組成物である。これらの使用に好適な浸透剤は一般に当該技術分野において公知である。局所眼科用組成物は、ｐＨ５．０〜８．０で緩衝化した水溶液として製剤化してもよい。眼科用調製物に使用するのに望ましい場合がある他の成分として、防腐剤（たとえば塩化ベンザルコニウム、Ｐｕｒｉｔｅ（商標）として販売されている安定化オキシクロロ複合体、または安定化二酸化塩素）、共溶媒（たとえばポリソルベート２０、６０および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリンまたはＳｏｌｕｔｏｌ）および増粘剤（たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられる。本明細書に開示された化合物はまた、参照により本明細書に援用する米国特許第７，９３１，９０９号明細書に記載されているような眼内インプラントに使用してもよい。眼内送達用の医薬組成物として、点眼剤などの水溶性形態またはジェランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０−５０（２００１））もしくはヒドロゲル（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１−３（１９９６））に加えた活性化合物の水性点眼液；眼科用軟膏剤；眼科用懸濁液、たとえば微粒子、液体キャリア媒体に懸濁される薬剤を含む小さなポリマー粒子（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０（１）：２９−４５（１９９４））、脂質可溶性製剤（Ａｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７−５８（１９８９））およびマイクロスフェア（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１−６（１９９９））；ならびに眼挿入剤が挙げられる。上記の参考文献はすべて、その全体を参照により本明細書に援用する。そうした好適な医薬製剤は、安定性および快適性のため、ほとんどの場合に好ましくは無菌、等張で緩衝化して製剤化される。鼻腔内送達用の医薬組成物は、多くの場合、通常の繊毛運動を確実に維持するため多くの点で鼻分泌液をシミュレートするように調製された滴剤およびスプレー剤をさらに含んでもよい。その全体を参照により本明細書に援用し、当業者によく知られたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に開示されているように、好適な製剤は、ほとんどの場合に好ましくは等張、ｐＨ５．５〜６．５を維持するようにわずかに緩衝化されており、ほとんどの場合に好ましくは、抗菌性保存剤および適切な薬剤安定剤を含む。耳介内送達用の医薬製剤として、耳の局所適用のための懸濁剤および軟膏剤が挙げられる。こうした耳製剤の一般的な溶媒として、グリセリンおよび水が挙げられる。
【０１５１】
本化合物はまた、たとえば、従来の坐剤基剤、たとえばカカオバターまたは他のグリセリドを含む坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物として製剤化してもよい。
【０１５２】
前に記載した製剤に加えて、本化合物はまた、デポー調製物として製剤化してもよい。そうした長時間作用性の製剤は、移植により（たとえば皮下にまたは筋肉内）に投与しても、あるいは筋肉内注射により投与してもよい。したがって、たとえば、本化合物は、好適な高分子材料もしくは疎水性材料と共に（たとえば許容可能な油に溶かしたエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に調製してもよいし、あるいは、やや溶けにくい誘導体、たとえば、やや溶けにくい塩として調製してもよい。
【０１５３】
疎水性化合物の場合、好適な薬学的キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系であってもよい。一般に使用される共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（商標）、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を無水エタノールで一定量とした溶液である。当然ながら、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性を破壊することなく、かなり変化させてもよい。さらに、共溶媒成分の内容を変化させてもよく、たとえば、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ  ８０（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用してもよいし；ポリエチレングリコールの重合度を変化させてもよいし；ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドンを用いてもよいし；ブドウ糖の代わりに他の糖類または多糖類を使用してもよい。
【０１５４】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を利用してもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤の送達ビヒクルまたはキャリアのよく知られた例である。さらに、通常毒性が大きくなるという代償を払うことになるが、ある種の有機溶媒、たとえばジメチルスルホキシドを利用してもよい。加えて、本化合物は、持続放出系、たとえば治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを用いて送達してもよい。様々な持続放出材料が確立されており、当業者によりよく知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えるまで化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための別の戦略を利用してもよい。
【０１５５】
細胞内投与を意図している薬は、当業者によく知られている技術を用いて投与することができる。たとえば、そうした薬は、リポソームに封入してもよい。リポソームの形成時に水溶液中に存在する分子はすべて、水性内部に取り込まれる。リポソームの内容物は、外部微小環境から保護されると同時に、リポソームが細胞膜と融合するため効率的に細胞質に送達される。リポソームは、組織特異抗体でコーティングしてもよい。リポソームは所望の器官を標的とし、所望の器官により選択的に取り込まれる。あるいは、小さな疎水性有機分子を細胞内に直接投与してもよい。
【０１５６】
医薬組成物に別の治療薬または診断薬を加えてもよい。その代わりに、またはそれに加えて、医薬組成物を、他の治療薬または診断薬を含む他の組成物と組み合わせてもよい。
【０１５７】
投与方法
本化合物または医薬組成物は、任意の好適な手段により患者に投与することができる。投与方法の非限定的な例として、とりわけ、本明細書に開示された化合物を生組織と接触させるのに当業者により適切と見なされる（ａ）カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップまたは他のそうした形態での投与を含む、経口経路による投与；（ｂ）水性懸濁液、油性調製物もしくは同種のものとしての、または点滴、スプレー、坐剤、膏薬、軟膏または同種のものとしての投与を含む、直腸、経膣、尿道内、眼内、鼻腔内または耳介内など非経口経路による投与、；（ｃ）インフュージョンポンプによる送達を含む皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、髄腔内注射、胸骨内注射または同種のものによる投与；（ｄ）たとえば、デポー剤移植による腎臓または心臓領域への直接注射などによる局所的投与のほか、（ｅ）局所投与が挙げられる。
【０１５８】
投与に好適な医薬組成物として、その使用目的を達成するのに効果的な量で活性成分を含む組成物が挙げられる。１用量として必要とされる本明細書に開示された化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトを含む処置対象の動物の種類、および検討中の個別の動物の身体的特徴によって異なる。用量は、所望の作用を達成するように調整することができるが、体重、食事、併用療法などの要因、および医療技術分野の当業者が認識する他の要因によって左右される。さらに詳しくは、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和または軽減する、あるいは処置されている被検体の生存期間を延長するのに効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の判定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１５９】
当業者に容易に明らかになるように、インビボで投与されるべき有用な投与量および特定の投与モードは、処置対象の年齢、体重および哺乳類種、利用される特定の化合物、ならびにこれらの化合物を利用する具体的な用途によって異なる。効果的な投与量レベル、すなわち所望の結果を得るのに必要な投与量レベルは、通常の薬理学的方法を用いて当業者により達成することができる。典型的には、生成物のヒトへの臨床応用は、より低い投与量レベルから開始し、所望の効果が得られるまで投与量レベルを増加させる。あるいは、確立された薬理学的方法を用いて、本方法により同定された組成物の有用な用量および投与経路を確認するため、許容可能なインビトロ試験を使用してもよい。
【０１６０】
非ヒト動物試験では、有望な生成物の応用は、より高い投与量レベルから開始し、所望の効果が得られなくなるまたは有害な副作用が消失するまで投与量を減少させる。投与量は、所望の効果および治療の適応に応じて大きな幅があってもよい。典型的には、投与量は、約１０マイクログラム／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。あるいは、投与量は、当業者により理解されるように患者の表面積に基づき計算してもよい。
【０１６１】
本明細書に開示された医薬組成物の具体的な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態に照らして個々の医師が選択すればよい。（たとえば、その全体を本明細書に援用する「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」のＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５、特にＣｈ．１，ｐ．１を参照）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）であってもよい。投与は、患者の必要に応じて単回でも、あるいは１日または複数日の間に２回以上連続して行われてもよい。少なくともある状態について化合物のヒトへの投与量が確立されている場合には、その同じ投与量を使用してもよいし、あるいは確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、一層好ましくは約２５％〜２５０％の投与量を使用してもよい。新たに発見された医薬化合物の場合のように、ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、ＥＤ５０値またはＩＤ５０値から推測してもよいし、あるいは動物を対象とした毒性試験および有効性試験で認められた、インビトロまたはインビボ試験から導かれる他の適切な値から推測してもよい。
【０１６２】
主治医であれば、毒性または臓器の機能不全により投与をどのように、いつ終了、中断または調整するかを知っていることに留意されたい。逆に、臨床反応が十分でない（毒性を防げる）場合、主治医は、処置をより高いレベルに調整することも知っている。目的の障害の管理の際に投与される用量の大きさは、処置対象の重症度および投与経路によって変化する。状態の重症度は、１つには、たとえば、標準的な予後評価法により評価してもよい。さらに、用量、さらに場合によっては投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および反応により変化する。上記で論じたのと同様のプログラムを、獣医学に使用してもよい。
【０１６３】
具体的な投与量は薬剤ごとに決定されるものであるが、ほとんどの場合、投与量に関してある程度一般化することができる。成人ヒト患者の１日投与レジメンは、たとえば、各活性成分の０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、たとえば５〜２００ｍｇの経口投与であってもよい。眼の点眼は、０．００５〜５パーセントの濃度にわってもよい。一実施形態では、点眼は０．０１〜１パーセント、または別の実施形態では０．０１〜０．３パーセントにわたってもよい。他の実施形態では、各活性成分の静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量は、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、たとえば１〜４０ｍｇを使用する。薬学的に許容される塩の場合、投与量は遊離塩基として計算することができる。いくつかの実施形態では、本組成物を１日１〜４回投与する。あるいは、本明細書に開示された組成物は、好ましくは各活性成分を１日最大１０００ｍｇの用量で持続点滴静注により投与してもよい。当業者には明らかなように、特に悪性の疾患または感染症を効果的かつ積極的に処置するため、特定の状況では本明細書に開示された化合物を、上記の好ましい投与量範囲または頻度を上回る、あるいはさらに大きく上回る量で投与することが必要である場合がある。いくつかの実施形態では、化合物は、持続療法の期間、たとえば１週間以上、または数ヶ月間もしくは数年間投与する。
【０１６４】
投与量および投与間隔は、活性部分の血漿または組織レベルが調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分なレベルになるように、個々に調整してもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに異なるが、インビトロデータから推計することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個体の特徴および投与経路によって異なる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いれば、血漿中濃度を判定することができる。
【０１６５】
投与間隔もＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、レジメン期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間でＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンにより投与すべきである。
【０１６６】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の効果的な局所濃度は、血漿中濃度と関係ない場合がある。
【０１６７】
投与される組成物の量は、処置されている被検体、被検体の体重、疾患の重症度、投与方法および処方する医師の判断によって異なり得る。
【０１６８】
本明細書に開示された化合物については、既知の方法を用いて有効性および毒性を評価することができる。たとえば、特定の化合物、または特定の化学部分を共有する化合物のサブセットの毒性は、細胞株、たとえば哺乳動物、好ましくはヒト細胞株に対するインビトロ毒性を判定することにより確認することができる。そうした試験の結果から、多くの場合、動物、たとえば哺乳動物、またはさらに詳しくはヒトの毒性が予測される。あるいは、動物モデル、たとえばマウス、ラット、ウサギまたはサルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を用いて判定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められた方法、たとえばインビトロ法、動物モデルまたはヒト臨床試験を用いて確認することができる。以下に限定されるものではないが、癌、循環器疾患および様々な免疫機能障害など、ほぼすべてのクラスの状態について、認められたインビトロモデルが存在する。同様に、許容可能な動物モデルは、そうした状態を処置するための化学物質の有効性を確認するのに使用してもよい。当業者は、有効性を判定するためのモデルを選択する場合、適切な投与モデル、用量および経路ならびに方法を選択するため最新技術から情報を得ることができる。言うまでもなく、ヒトを対象とした化合物の有効性を判定するには、ヒト臨床試験を使用してもよい。
【０１６９】
本組成物は、必要に応じて、活性成分を含む１つまたは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置で提供してもよい。パックは、たとえば、金属またはプラスチック箔、たとえばブリスターパックを含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置には、投与説明書を添付してもよい。パックまたはディスペンサーはまた、薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定めたれた形式で容器に付随した注意書を添付してもよい。注意書にはヒトまたは動物投与用の薬剤形態に関する当該機関の承認が反映されている。そうした注意書は、たとえば、処方薬剤に関する米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベルでも、あるいは承認された製品の添付文書でもよい。適合性のある薬学的キャリア中で製剤化された本明細書に開示された化合物を含む組成物はさらに、調製し、適切な容器に入れて、表記の状態の処置についてラベル表示してもよい。
【０１７０】
以下の例でさらなる詳細を提供するが、これは、いかなる意味でも添付の特許請求の範囲の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１７１】
調製方法
本明細書に開示された化合物は、下記に記載された方法またはそうした方法の改変により合成することができる。方法の改変の方法は、たとえば、温度、溶媒、試薬等を含み、当業者には明らかになるであろう。
【０１７２】
一般的なＬＣ−ＭＳ分析手順
ＬＣ−ＭＳ手順１：
スペクトルは、ＨＰ１１００  ＬＣ／ＭＳＤ装置を使用して得た。バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを含む構成を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（Ｃ１８  Ｌｕｎａ  ３μ、７５×４．６ｍｍ  ＩＤ）を使用した。移動相は、アセトニトリル／８ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液であった。７０％アセトニトリルから１２分かけて９５％アセトニトリル、１分かけて７０％アセトニトリルとし、２分保持する１５分のグラジエントプログラムを使用した。流速は０．６ｍＬ／分であった。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ手順２：
スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＺＭＤ装置を使用して得た。６００グラジエントポンプ、２７００サンプルマネージャー、９９６ダイオードアレイ検出器およびエレクトロスプレーイオン化インターフェースを含む構成を使用した。ガードカラムカートリッジシステム付きの逆相カラム（Ｃ１８  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ５μ、５０×４．６ｍｍ  ＩＤ）を使用した。移動相は、アセトニトリル／１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液であった。３０％アセトニトリルから１０分かけて９５％アセトニトリルとし、２分保持、０．５分かけて３０％アセトニトリルとし、４．５分保持する１４分のグラジエントプログラムを使用した。流速は１ｍＬ／分であった。
【０１７４】
一般的な分取ＨＰＬＣ手順：
分取精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  ４０００分取システム、Ｗａｔｅｒ  ２４８７デュアル吸光度検出器、およびＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩを用いて行った。使用したカラムはＬｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍであった。以下の移動相を使用した：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル酢酸アンモニウム緩衝液（２５ｎＭ）またはＨ２Ｏ／アセトニトリルＴＦＡ緩衝液（２５ｎＭ）。
【０１７５】
陽イオン交換カラムクロマトグラフィーは、Ｖａｒｉａｎ  ＢＯＮＤ  ＥＬＵＴ（ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＣＸ、１ｇ、６ｍＬ）カラムを用いて行った。化合物をカラムにアプライした後、最初にそれをＭｅＯＨ（２カラム体積）で洗浄し、その後２カラム体積のＮＨ４ＯＨ（２５％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ溶液）／ＭｅＯＨ混合物（１：９）をアプライして所望の化合物を溶出した。
【０１７６】
出発材料
出発材料および例の化学名は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ＣｒｏｓｓＦｉｒｅ  ＡｕｔｏＮｏｍ  ＮａｍｅまたはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １０．０により作成した。
【０１７７】
３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４）
【化６】
2016513677.tif 000008
反応フラスコに８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３α−オール（１）（４２．３ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５００ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を仕込んだ。反応をｒｔで２０時間撹拌し、水でクエンチし、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を５％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固形物をｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて粗化合物２、３α−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６．２ｇ）を得た。
【０１７８】
反応フラスコにアルゴン下、粗化合物２（５．５ｇ）を含む乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）を仕込んだ。ＮａＨ（油中６０％、０．９６８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、ブロモメチルシクロプロパン（３．２５２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴン下ｒｔで２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）により精製して、化合物３、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３５４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５３．４，７８．９，７３．０，７２．５，５２．７，３４．９，２８．５，２８．１，１０．９，２．８．
【０１７９】
反応フラスコに、化合物３（３．３５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）を仕込んだ。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応をｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＮａＯＨでクエンチし、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物４、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．０２８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７２．６，７２．２，５３．５，３６．５，２９．０，１０．７，２．６．
３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）
【化７】
2016513677.tif 000009
反応フラスコにアルゴン下、トリエチルホスホノアセテート（７．４５８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を仕込んだ。ＮａＨ（油中６０％、１．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、この混合物をｒｔで１時間撹拌した。この透明な溶液を氷浴で＜１０℃まで冷却し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）（４．９７７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、たとえばＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）を４５分間かけて滴下して加えた。温度をｒｔまでゆっくりと上昇させた。反応を２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）により精製して、化合物６、３−エトキシカルボニルメチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４１６ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７６−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ２），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）．
３−エトキシカルボニルメチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタンにＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、反応を８時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、最初に２ＭのＮａＯＨで、続いてブラインで洗浄した。その後この水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物７、（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）酢酸エチルエステルをさらに精製することなく使用した（７．０４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、９１％）。
【０１８０】
２５０ｍＬの反応フラスコに、化合物７（３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（０．３２ｇ、８．６％）を含む１５０ｍＬのＭｅＯＨを仕込んだ。すべてのギ酸アンモニウムが溶解したら、反応フラスコを減圧し、窒素を流した。反応を不活性雰囲気（Ｎ２）下、ｒｔで一晩撹拌し続けた。反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、２ＭのＮａＯＨ（約ｐＨ１０）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３α−イル）酢酸エチルエステル（８）（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ、８３％；８５：１５  α：β）をさらに精製することなく使用した。メジャー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．３，６０．４，５３．６，４２．６，３６．７，３０．４，２５．４，１４．４．
【０１８１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、化合物８（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした冷却した溶液に加えた。反応をｒｔで１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この半固体残渣を酢酸エチルで溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ７０：３０）により精製して、３α−エトキシカルボニルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）を油（３．８ｇ、７３％）として得た。メジャー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１６（ｖｂｒｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８２】
不活性雰囲気下、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２０ｍＬ、１．５Ｍ）をトルエンに溶かした溶液を、化合物９（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした−７２℃の溶液にゆっくりと加えた。反応を−７２℃で１時間撹拌し、次いで温度ゆっくりと上昇させた。−１０℃で反応をｉ−ＰｒＯＨでクエンチし、１５分間撹拌し、次いで水を加えた。得られたゲル状物質をジクロロメタンでセライト濾過し、溶離液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ４０：６０）により精製して、３α−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）を油（２．４ｇ、７４％）として得た。メジャー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１５（ｖｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１，９２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．２，７９．２，６１．７，５２．４，４０．５，３５．９，２９．９，２８．７，２５．２．
【０１８３】
化合物１０（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、次いで氷浴で冷却した。その後、ＭｓＣｌ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応を０℃で５分間、次いでｒｔで２時間撹拌した。反応をブラインでクエンチし、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ５０：５０）により精製して、３α−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（２．９ｇ、９５％）を油として得、静置して凝固させた。
【０１８４】
化合物１１（２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、ＮａＯＥｔの溶液（１７ｍＬ、２．８ＭのＥｔＯＨ溶液）に加えた。反応を不活性雰囲気下、４０℃で６４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ７０：３０）により精製して、３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）を油（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ、８３％）として得た。メジャー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｖｂｒｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ，＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．１，７９．１，６９．６，６６．４，５２．５，３７．６，３５．９，２９．８，２８．７，２５．７，１５．４．
【０１８５】
化合物１２（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応を４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、この溶液をａｑ  ＮａＯＨ（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗３α−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、８８％）をさらに精製することなく使用した。メジャー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４７−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６９．８，６６．３，５３．７，３７．９，３７．３，３０．６，２５．３，１５．４
【０１８６】
３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１５）
【化８】
2016513677.tif 000010
化合物１１（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＭｅの溶液（１７ｍＬ、２．８ＭのＥｔＯＨ溶液）を加えた。反応を不活性雰囲気下（Ｎ２）、４０℃で６日間撹拌し、濃縮し、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ７：３）により精製して、３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）（０．７ｇ、８６％）を油として得た。メジャー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｖｂｒｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．１，７９．１，７１．８，５８．８，５２．６（ｂｒ），３７．４，３５．８（ｂｒ），２９．８（ｂｒ），２８．７，２５．７．
【０１８７】
化合物１４（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応を３時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、この溶液をａｑ  ＮａＯＨ（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物１５、３α−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．４００ｇ、９１％）をさらに精製することなく使用した。
【０１８８】
３α−プロプ−２−イニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１６）
【化９】
2016513677.tif 000011
反応フラスコに、アルゴン下、粗化合物２（２．８５２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）を仕込んだ。ＮａＨ（油中６０％、０．５５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、この混合物５０℃で１時間を撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、３−ブロモプロピン（１．８６９ｇ、８０％トルエン溶液、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてアルゴン下、ｒｔで２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）により精製して、３α−プロプ−２−イニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（０．９７７ｇ、２９％）を得た。
【０１８９】
反応フラスコに、化合物３（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（０．２ｍＬ）を仕込んだ。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、反応をｒｔで１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して３α−プロプ−２−イニルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１６）のＴＦＡ塩を得た。
【０１９０】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（アリルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１７）
【化１０】
2016513677.tif 000012
化合物１（１０ｇ、０．０７９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、続いてＢＯＣ無水物（１７．２ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空濃縮して褐色の固体を得た。粗生成物を９５％ジクロロメタン／５％メタノールに溶解し、シリカゲルパッドに加えた（９５％ジクロロメタン／５％メタノールで溶出した）。化合物２を含む画分を集めて、濃縮して白色の固体を得た。収量：１６．６ｇ（９３％）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１７１．８（Ｍ−５６），１２７．８（Ｍ−１００）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０１９１】
ＢＯＣ保護されたアミン２（３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を３０ｍＬの無水Ｎ．Ｎジメチルホルムアミドに溶解し、少量ずつ６０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）（１ｇ、０．０２５ｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてアリルブロミド（３．２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで等量の水およびジエチルエーテル（各１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して粘稠液を得た。この粗生成物を８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドを通してヘキサン／酢酸エチル移動相で溶出した。この生成物を含む画分を集めて、濃縮して化合物３を無色の液体として得た。収量：２．９８ｇ（８６％）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．９（Ｍ−５６）．
【０１９２】
化合物３（２．９８ｇ；０．０１１ｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で２日間撹拌し、その時に溶媒を濃縮乾固した。得られた粘稠なシロップをテトラヒドロフランで数回洗浄し、濃縮した。この固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過により集めて化合物１７（１．７６ｇ）をＨＣｌ塩として得た。塩（１．１ｇ）を２５ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、１２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮して化合物１７を無色の液体として得た。収量０．８６ｇ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１６７．８
【０１９３】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（シクロペンチルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１８）
【化１１】
2016513677.tif 000013
反応フラスコに、化合物２（１当量）およびブロモシクロペンタン（２０ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を７０℃に加熱し、透明にした。この溶液に粉末Ａｇ２Ｏ（２当量）を加え、この混合物を一晩撹拌し続けた。揮発物を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物化合物３（０．６ｇ）を得た。
【０１９４】
ＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）と化合物３（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３６時間撹拌した。揮発物を除去後、残渣をＮａＯＨ水溶液によりｐＨ１０〜１１に調整し、５〜１０分間撹拌した。この有機溶液を乾燥させ、濃縮して生成物化合物１８（０．３ｇ）を黄色油として得た。
【０１９５】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（シクロブチルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２２）
【化１２】
2016513677.tif 000014
シクロブタンメタノール１９（１．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍＬ、３１．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）に溶かした０℃の撹拌溶液に、トシルクロリド（１．８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、１％ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この無色油を高真空下で乾燥させて化合物２０（２．２０ｇ）を得た。
【０１９６】
３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（１．８２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（０．３８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。室温で３０分間撹拌し、次いで化合物２０（１．９７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水で注意して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１２０ｍＬ）。有機抽出物（ｏｒｇ．ｅｘｔｒａｃｔｓ）を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物２１（１．３５ｇ）を無色油として得た。
【０１９７】
化合物２１（１．３５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．８９ｍＬ、５２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔ（室温）で４時間撹拌させた。１ＮのＮａＯＨ（５２．０ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して化合物２２（０．７０ｇ）を暗黄色油として得た。これ以上の精製を行わなかった。
【０１９８】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２３）
【化１３】
2016513677.tif 000015
化合物４、（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールおよびＣｓ２ＣＯ３の溶液をＤＭＦ中、５０℃で７時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、水を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（「ＰＥ／ＥＡ」）＝１００：１）後、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２３）（０．０６３ｇ）を得た。収率：３７．７％；ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−プロポキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２４）
【化１４】
2016513677.tif 000016
化合物２（３．２ｇ。１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、２．１２ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした混合物をＮ２下で１時間撹拌し、次いで１−ブロモプロパン（１．７２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）に供して、Ｎ−保護された中間体化合物（１．２５４ｇ、収率：３２．９％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
Ｎ−保護された中間体化合物（１２５４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および５０％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）をＤＣＭ（ジクロロメタン）（３０ｍｌ）に溶かした混合物を、ｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ５０ｍｌに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３２０ｍｌで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−プロポキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２４）（７８０ｍｇ、収率：９９％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
（１Ｒ，５Ｓ，Ｚ）−３−（２−メトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２５）
【化１５】
2016513677.tif 000017
Ｎ２雰囲気下、０℃のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（５０ｍＬ）に加えた７０％ＮａＨ（１．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルホスホノアセテート（８．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加終了後、混合物を室温で１時間撹拌し続けた。次いでこの混合物を０℃まで再冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピノン（５）（８．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去後、残渣をシリカ−ゲルカラムにより精製して化合物５ａ（３．０ｇ）を得た。
【０２０２】
化合物５ａ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を注意して加えた。次いでこの混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。室温に冷却後、５０ｍＬの酢酸エチルを注意して加えた。ジャム状の混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５ｂを無色油として得た（１．２ｇ）。
【０２０３】
化合物５ｂ（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＮａＨ（１．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの混合物を再び０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。次いで有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５ｃを無色油として得た（０．６ｇ）。
【０２０４】
５ｃ（０．６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を３時間ｒｔで撹拌後、溶媒を除去し、次いで残渣を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ｐＨをＮａＯＨ水溶液により１０〜１１に調整し、５〜１０分間撹拌した。この有機溶液を分離し、乾燥させ、濃縮して３５０ｍｇの化合物２５を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２０５】
（Ｒ，Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（１０２）
【化１６】
2016513677.tif 000018
反応フラスコに、インダゾール１０１（３．５４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を仕込んだ。ＫＯｔＢｕ（３．５４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いで（Ｒ，Ｓ）−１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（３．６８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）により精製して、表題化合物１０２（４．６６ｇ）を得た。
【０２０６】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（１０４）
【化１７】
2016513677.tif 000019
インダゾール１０１（２．４１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．８１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０．０３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、７０℃で一晩撹拌した。この懸濁液をｒｔまで冷却し、水を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトに吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン→ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ９５：５）後、粗原料１−［（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−プロピル］−１Ｈ−インダゾールを無色油として得た。ｒｔでＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させたこの材料に、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）をＴＨＦ（１．０Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を加え、混合物を一晩撹拌した。この溶液をセライトに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ｎ−ヘプタン→酢酸エチル）後、（Ｒ）−３−インダゾール−１−イル−２−メチルプロパン−１−オール（１０３）（１．７６ｇ、４５％）を無色の結晶として得た。
【０２０７】
乾燥反応フラスコに、化合物１０３（１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を仕込み、０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（０．１９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、冷却を中止し、混合物を１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、０．５ＭのＨＣｌ、水、１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して定量的収率のメシレート、化合物１０４を得た。
【０２０８】
（Ｓ）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（１０４ｂ）
【化１８】
2016513677.tif 000020
化合物１０４ｂを化合物１０４と同じ手順に従い合成した。出発材料６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールは、たとえばＰｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．から市販されている。
【０２０９】
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（１０５）
【化１９】
2016513677.tif 000021
インダゾール１０１（３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を４０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、続いて６０％水素化ナトリウム（１．２７ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、その時に（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（４．０８ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで１５０ｍＬの水に注いだ。所望の生成物を１００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、未反応化合物１０１、化合物１０３および対応する化合物１０３の位置異性体を含む粘稠液に濃縮した。この混合物から、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を利用して化合物１０３を無色の液体として純粋に単離した。収量：２．１ｇ（４４％）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１９０．８；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１０】
アルコール１０３（６．８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）をジクロロメタン（２７５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１０．３６ｇ）および四臭化炭素（１３．１ｇ）でそれぞれ処理した。この溶液を室温で１．５時間撹拌し、その時に溶媒を約５０ｍＬに濃縮した（沈殿が起こる）。このスラリーをシリカゲルパッドに加え、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。この生成物を含む画分（最も小さい極性）を集めて、粘稠なシロップ化合物１０５に濃縮した。収量：６．２ｇ（６９％）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．８
【化２０】
2016513677.tif 000022
【０２１１】
化合物１０３（０．６６６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（７．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＢｒ３（０．３２９ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１０５（０．２００ｇ）を油として得た。
【０２１２】
（Ｓ）−２−メチル−３−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネート（１０８）
【化２１】
2016513677.tif 000023
６−メチルインダゾール１０６（１．０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４５４ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。ｒｔで３０分間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０．８３３ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水で注意して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、２５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１０７、（Ｒ）−３−（６−メチル−インダゾール−１イル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．７５０ｇ）を黄色油として得た。
【０２１３】
化合物１０７（０．７４０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）に加えた混合物に、ＭｓＣｌ（０．４４６ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で注意してクエンチし、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。高真空下で乾燥させて化合物１０８、（Ｒ）−３−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−プロピルメタンスルホネート（１．０ｇ）を暗黄色油として得た。これ以上の精製を行わなかった。
【０２１４】
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（１０８ａ）
【化２２】
2016513677.tif 000024
化合物１０７（６４０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた。トリブロモホスフィン（０．４４５ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を５５℃に１時間加熱し、ｒｔまで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＞８になるように希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）により精製して所望の生成物１０８ａを黄色油（２４０ｍｇ、２９％）として得た。ＭＳおよびＮＭＲは構造と一致した。
【０２１５】
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（１１１）
【化２３】
2016513677.tif 000025
６−トリフルオロメチルインダゾール１０９（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４５０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。ｒｔで３０分間撹拌した。ＮａＩ（０．４２０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（１．８９ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水で注意して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１１０（１．０４ｇ）を黄色油として得た。
【０２１６】
１１０（１．４０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２３．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１．３１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した。ＣＢｒ４（１．４９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×９０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１１１（０．８３ｇ）を淡黄色の油として得た。
【０２１７】
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１１５）
【化２４】
2016513677.tif 000026
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド１１２（４．０ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ヒドラジン（２４．０ｍＬ、７６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃で２．５日間撹拌した。この混合物を、その量を１／３に濃縮した。水を加え、生成物を析出させた。この固体を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて化合物１１３（１．２０ｇ）を鮮黄色の固体として得た。これ以上の精製を行わなかった。
【０２１８】
化合物１１３（０．９０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（０．３７０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。ｒｔで３０分間撹拌した。ＮａＩ（０．３４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０．８３１ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５４℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水で注意して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１１４（０．６３ｇ）を無色油として得た。これを合計０．８５０ｇになるように別のロットと組み合わせた。
【０２１９】
化合物１１４（０．８５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１．３４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した。ＣＢｒ４（１．４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、７０〜６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して化合物１１５（０．７８ｇ）を暗黄色油として得た。
【０２２０】
（Ｓ）−エチル１−（２−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１１９）
【化２５】
2016513677.tif 000027
窒素の不活性雰囲気下、化合物１１６（３６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、化合物（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（５０２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に加えた混合物を、７０℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝５０：１）により精製して化合物１１７（３１９ｍｇ、収率：４４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
化合物１１７（３１９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２２１ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに加えた混合物を、室温で一晩撹拌した。終了時、得られた溶液を真空下で濃縮乾固して化合物１１８の粗生成物を得た。この粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して化合物１１８（２２０ｍｇ、収率：９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
乾燥フラスコに、化合物１１８（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を仕込み、混合物を氷浴で０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（２０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して加えた。１．５時間後、冷却を中止し、混合物を１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、０．５ＭのＨＣｌ、水、１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して化合物１１９（２６０ｍｇ、収率：９１％）を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（１２３）
【化２６】
2016513677.tif 000028
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド１２０（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ヒドラジン（１２．９ｍＬ、４１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃〜１１０℃で３日間撹拌した。この混合物を、その量を１／３に濃縮した。水を加え、生成物を析出させた。この固体を濾別し、十分な量の水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて化合物１２１（１．２５ｇ、６５％）を白色の固体として得た。これ以上の精製を行わなかった。
【０２２４】
化合物１２１（１．２０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４５３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。室温で３０分間撹拌させた。（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０．８８８ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５２℃で４８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１２２（０．５４０ｇ、３０％）を無色油として得た。これを次のステップのため合計０．８８５ｇになるように別のロットと組み合わせた。
【０２２５】
化合物１２２（０．８８５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＢｒ３（０．４５１ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃で２０時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１２３（０．４００ｇ、３５％）を油として得た。
【０２２６】
（Ｓ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（１２４）
【化２７】
2016513677.tif 000029
２，４−ジメチルアニリン（１０ｇ）を１４０ｍｌのＨＢＦ４（４０％を含むＨ２Ｏ）に溶かした溶液に、ＮａＮＯ２（６．３６ｇ）の水溶液を−１０℃でゆっくりと加えた。沈殿物が形成された。この混合物は赤色になり、０℃で１時間撹拌した。この固体を濾過し、アセトンおよびエチルエーテルで洗浄して２，４−ジメチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（５．２５ｇ）を得た。この化合物（５．２５ｇ）を、酢酸カリウム（４．７２ｇ）および１８−クラウン−６（０．３１ｇ）を２００ｍｌのクロロホルムに加えた混合物に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で１３時間撹拌し、その後濾過した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ）を得た。
【０２２７】
５−メチル−１Ｈ−インダゾール（７６０ｍｇ）、（（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．５９ｇ）およびＣｓＣＯ３を、ＤＭＦ中、５０℃で１５時間撹拌し、その後この懸濁液をｒｔまで冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１）により精製し、（Ｓ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾールの無色油（１．１２ｇ）を得た。
【０２２８】
（Ｓ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０７ｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．７７ｇ）の１０ｍｌのＴＨＦ溶液をｒｔで加え、混合物を一晩撹拌し、その後この混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：石油エーテル／酢酸エチル  ３：１）により精製して（Ｓ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（６６０ｍｇ）を得た。
【０２２９】
（Ｓ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（６６０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１１０８ｍｇ）を４０ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（７３８ｍｇ）をゆっくりと０℃で加え、混合物を１．５時間０℃で撹拌し、その後５％ＮａＨＣＯ３  ａｑ２０ｍｌを加え、有機層を酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後真空下で濃縮して（Ｓ）−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネート（１２４）（０．７５ｇ）を得た。
【０２３０】
実施例１  −  １−（３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３０１）
【化２８】
2016513677.tif 000030
４ｍＬのバイアルに、（Ｒ，Ｓ）−１−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール１０２（０．１２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３α−シクロプロピルメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン４（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１４９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を仕込み、９５℃で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。粗生成物を陽イオン交換カラムクロマトグラフィー、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により精製して表題化合物３０１（０．０３３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，８Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４０．０，１３２．５，１２５．８，１２３．８，１２０．９，１２０．２，１０９．４，７２．６，７２．３，５９．８，５８．７，５７．２，５３．１，３６．１，３５．９，３４．４，２６．７，２５．９，１６．９，１０．９；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３８．
【０２３１】
この生成物をアセトンに溶解させ、アセトンに溶解させたシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄して表題化合物をシュウ酸塩３０１Ｓ（０．０３１ｇ、総収率２３％）として得た。
【０２３２】
実施例２  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３０２）
【化２９】
2016513677.tif 000031
化合物１０４をアミン４（２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）と混合し、６０℃で一晩振盪した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）後、表題化合物３０２を得た（０．２０９ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．７５（ｍ，１１Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３９．９，１３２．５，１２５．８，１２３．８，１２０．９，１２０．２，１０９．４，７２．６，７２．３，５９．８，５８．７，５７．２，５３．０，３６．１，３５．９，３４．３，２６．５，２５．９，１６．９，１０．９，２．８；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１４．
【０２３３】
化合物３０２をアセトンに溶解させ、アセトンに溶解させたシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄して表題化合物をシュウ酸塩（３０２Ｓ）として得た。
【０２３４】
実施例３  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３０３）
【化３０】
2016513677.tif 000032
化合物１５（６１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１０５（４５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解させた。反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物９２をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ＊を含むＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ＊＝１０％７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物化合物９２を帯黄色の透明な油（３００ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈｚ），３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４０．２，１３２．７，１２６．０，１２４．０，１２１．１，１２０．４，１０９．７，７２．２，６０．１，５９．０，５８．８，５７．０，５３．３，３８．２，３６．４，３６．２，３４．６，２７．７，２７．２，２５．１，１７．１；ＨＰＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２．
【０２３５】
化合物３０３をアセトンに溶解させ、アセトンに溶解させたシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄して表題化合物をシュウ酸塩（３０３Ｓ）として得た。
【０２３６】
実施例４：１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３０４）
【化３１】
2016513677.tif 000033
化合物１０８（０．７３６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および化合物４（０．５３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、ＨＭＤＳ（１．１０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４６℃で３日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶出して化合物３０４（０．０５８ｇ）を黄色油として得た。
【０２３７】
実施例５  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（アリルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３０５）
【化３２】
2016513677.tif 000034
化合物１７（０．２８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水アセトニトリルに溶解し、続いてブロミド１０５（０．２１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加えた。この溶液を室温で３日間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗混合物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムに加え、５％アンモニア／メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。生成物のみを含む画分を集めて、濃縮して化合物３０５を淡黄色の液体として得た。収量：０．１９３ｇ（６７％）．
【０２３８】
化合物３０５をアセトンに溶解させ、アセトンに溶解させたシュウ酸を加えた。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄して表題化合物をシュウ酸塩（３０３５）として得た。
【０２３９】
実施例６  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（３０６）
【化３３】
2016513677.tif 000035
化合物１０９（０．４０７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、化合物４（０．４５８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した。得られた油をＭＴＢＥ（３．０ｍＬ）に溶解することによりオキサレート塩に変換し、ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液としてシュウ酸（０．０４０ｇ）を加えた。この混合物を濃縮して化合物３０６（０．１２５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４０】
実施例７  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（３０７）
【化３４】
2016513677.tif 000036
化合物１１５（０．１８０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、化合物４（０．２４０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％アセトンで油３０７として溶出した。得られた油３０７をＭＴＢＥ（３．０ｍＬ）に溶解することによりオキサレート塩に変換し、ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液としてシュウ酸（０．０３６ｇ）を加えた。この混合物を濃縮して化合物３０７Ｓ（０．２００ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４１】
実施例８  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（アリルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（３０８）
【化３５】
2016513677.tif 000037
化合物１１５（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、化合物１７（０．３７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％アセトンで油３０８として溶出した。得られた油３０８をＭＴＢＥ（３．０ｍＬ）に溶解することによりオキサレート塩に変換し、ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液としてシュウ酸（０．０４５ｇ）を加えた。この混合物を濃縮して化合物３０８Ｓ（０．２２０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４２】
実施例９  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（２−メトキシエチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（３０９）
【化３６】
2016513677.tif 000038
化合物１１５（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、化合物１５（０．３７４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％アセトンで溶出して化合物３０９を油として得た。得られた油３０９をＭＴＢＥ（３．０ｍＬ）に溶解することによりオキサレート塩に変換し、ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液としてシュウ酸（０．０５２ｇ）を加えた。この混合物を濃縮して化合物３０９Ｓ（０．２１０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４３】
実施例１０  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（３１０）
【化３７】
2016513677.tif 000039
化合物１１９（２６０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を化合物４（２０７ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９６ｍｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）と混合し、６０℃で３日撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２５％メタノール／水）によりさらに精製して化合物３１０ａ（６０ｍｇ、収率：１８．５％）を得た。
【０２４４】
ＬｉＡｌＨ４（１７ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に加えた懸濁液を含む１００ｍｌの丸底フラスコを氷水浴に浸した。この撹拌懸濁液に、化合物３１０ａ（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液を滴下して加え、この反応混合物をさらに２時間撹拌した。終了時、得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、３０％ＣＨ３ＣＮ／水）により精製して化合物３１０（３７ｍｇ、収率：６８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
化合物３１０（７２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（１７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのアセトンに加えた混合物を室温で１時間撹拌した。形成された結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、真空乾燥させて化合物３１０Ｓを白色の固体としてのシュウ酸塩（２６ｍｇ、収率２９．２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例１１  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（３１１）
【化３８】
2016513677.tif 000040
化合物１２３（０．４０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、化合物４（０．５１２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して化合物３１１（０．１６５ｇ、３０％）を暗色の油として得た。
【０２４７】
実施例１２  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３１２）
【化３９】
2016513677.tif 000041
化合物１５（３０２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および１０８ａ（２３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解させた。反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ＊を含むＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ＊＝１０％７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物化合物３１２を帯黄色の透明な油（１１７ｍｇ、３７％）として得た。
【０２４８】
実施例１３  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（３１３）
【化４０】
2016513677.tif 000042
化合物１５（４４６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（３７３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解させた。反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ＊を含むＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ＊＝１０％７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物、化合物３１３を帯黄色の透明な油（８７ｍｇ、１８％）として得た。不純物が混入した追加量の生成物も得られた。
【０２４９】
実施例１４  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロペンチルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３１４）
【化４１】
2016513677.tif 000043
化合物１０４（４１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１８（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（４５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃でＮ２下、約３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ＝１００：１〜５０：１）により精製して黄色油の化合物３１４（５５ｍｇ）を得た。
【０２５０】
化合物３１４（５５ｍｇ、０１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＥｔ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、シュウ酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエーテル（２ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくりと加えた。この混合物を０．５時間室温で撹拌した。この懸濁液を濾過し、エーテル（２ｍＬ）で洗浄して白色の固体の化合物３１４Ｓ（４６ｍｇ、９８．５％純度）を得た。
【０２５１】
実施例１５  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロブチルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３１５）
【化４２】
2016513677.tif 000044
化合物１０５（０．４５３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、化合物２２（０．７０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して化合物３１５（０．３３２ｇ）を暗色の油として得た。
【０２５２】
実施例１６  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（３１６）
【化４３】
2016513677.tif 000045
出発材料２３（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール）（１６１ｍｇ）、３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、たとえばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）およびＰＰｈ３（５００ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、０℃の窒素雰囲気下、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）（３８６ｍｇ）を滴下して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．０４ｇ）を得た。収率：１７．２％；ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
実施例１７  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（３１７）
【化４４】
2016513677.tif 000046
出発材料２３（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール）（１６１ｍｇ）、７−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、たとえばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）およびＰＰｈ３（５００ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、０℃の窒素雰囲気下、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）（３８６ｍｇ）を滴下して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．０４ｇ）を得た。収率：４．３％；ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５４】
実施例１８  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３１８）
【化４５】
2016513677.tif 000047
出発材料１０４（４５５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および出発材料１６（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液に、ＴＥＡ（５１２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃のＮ２下、３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜１：１）により精製して１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、８．８％）を得た。
【０２５５】
５０ｍｇの化合物３１８をエーテル６ｍｌに溶解させ、次いでこの溶液に、シュウ酸二水和物１９ｍｇを含むエーテル６ｍｌを加えた。この混合物をｒｔで一晩撹拌した。濃縮して白色の固体を得た。この固体をアセトンに溶解させ、エーテルで沈殿させて１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾールオキサレート（３１８ｓ）（４５ｍｇ、７１％）を白色粉末として得た；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２５６】
実施例１９  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（プロポキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３１９）
【化４６】
2016513677.tif 000048
出発材料１０４（４５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および出発材料２４（２８８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに加えた混合物に、ＴＥＡ（５０９ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃のＮ２下、約３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）により精製して１−（（Ｒ）−３−（３−（プロポキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６９ｍｇ、１２％）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
１−（（Ｒ）−３−（３−（プロポキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（６９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトンに溶かした溶液に、シュウ酸二水和物（２６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を含む１ｍｌのアセトンを滴下して加えた。この混合物をｒｔで５時間撹拌した。溶媒を除去し、１−（（Ｒ）−３−（３−プロポキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾールオキサレート（３１９ｓ）（６０ｍｇ）を得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
実施例２０  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３２０）
【化４７】
2016513677.tif 000049
出発材料１０４（４５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および出発材料２５（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液に、ＴＥＡ（５０９ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃でＮ２下、約３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ＝１００：１〜５０：１）により精製して１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３２０）（６０ｍｇ）を得た。
【０２５９】
１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾールを酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かした溶液に、シュウ酸二水和物（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエーテル（３ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、エーテル（３ｍＬ）で洗浄して１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾールオキサレート（３２０ｓ）（６０ｍｇ）を白色の固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２６０】
実施例２１  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３２１）
【化４８】
2016513677.tif 000050
出発材料１２４（０．３５ｇ）を、出発材料４（０．２７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｇ）を含む５ｍｌのＴＨＦと混合した。得られた混合物を４０℃で５日間撹拌した。その後この混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルにより抽出し、１ＭのＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル）により精製して１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３２１）（３０ｍｇ）を得た。
【０２６１】
実施例２２  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（３２２）
【化４９】
2016513677.tif 000051
出発材料１０４ｂ（３８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および出発材料１６（２１５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに加えた溶液に、ＴＥＡ（３８８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃のＮ２下、約３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜１：１）により精製して１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ、１７％）を得た。
【０２６２】
８０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールをエーテル／アセトン（１：１）６ｍｌに溶解させ、次いでこの溶液に、シュウ酸二水和物２７ｍｇを含むエーテル８ｍｌを加えた。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、濾過し、凍結乾燥して１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（プロプ−２−イニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールオキサレート（３２２ｓ）（６５ｍｇ、６８％）を白色粉末として得た；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２６３】
実施例２３  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３２３）
【化５０】
2016513677.tif 000052
出発材料１０５（１００ｍｇ）および出発材料１３（７２ｍｇ）を乾燥トルエンに溶解させ、９０℃で一晩加熱した。その後この混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭにより抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させて粗油を得た。この粗原料をシリカゲルで精製し、１％（ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を含むＤＣＭで溶出して１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３２３）、収率１４．３％（２０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：３５６［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２６４】
実施例２４  −  １−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３２４）
【化５１】
2016513677.tif 000053
化合物１０８（４５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および化合物１３（２９１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶かした溶液に、ＴＥＡ（４８２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃のＮ２下、約５日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）を行うと、１−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３２４）（６４ｍｇ）が得られる。
【０２６５】
実施例２５  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３２５）
【化５２】
2016513677.tif 000054
化合物１０８（０．３５ｇ）を、化合物４（０．２７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｇ）を含む５ｍｌのＴＨＦと混合した。得られた混合物を４０℃で５日間撹拌した。その後この混合物に水を加え、有機層を酢酸エチルにより抽出し、１ＭのＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル）により精製して、実施例４にも化合物（３０４）として例示した１−（（Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３２５）（２９ｍｇ）を得た。
【０２６６】
実施例２６  −  １−（（Ｒ）−３−（３−（アリルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（３２６）
【化５３】
2016513677.tif 000055
化合物１０５（０．２８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、化合物１７（０．３７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日間撹拌させた。この混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％アセトンで溶出して化合物３２６を得た。得られた油３２６をＭＴＢＥ（３．０ｍＬ）に溶解することによりオキサレート塩に変換し、ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）の溶液としてシュウ酸（０．０４５ｇ）を加えた。この混合物を濃縮して化合物３２６Ｓ（０．２２０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０２６７】
ムスカリン受容体サブタイプＭ１、Ｍ２およびＭ３のＲ−ＳＡＴアッセイを用いたアッセイにおける被検化合物のスクリーニング
ヒトＭ１、Ｍ２およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体について、本質的に以前記載されたようにＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（ＲＳＡＴ（商標））を行った（Ｓｐａｌｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；２００６）。簡単に説明すると、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を９６ウェル組織培養プレートで７０％〜８０％コンフルエントになるまで増殖させた。Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を製造者のプロトコルの通り用いて、細胞にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトした。１６〜２２時間後、培地を、１％ＰＳＧ、０．５％仔ウシ血清、仔ウシ血清の代わりの２５％Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ合成サプリメント（Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、および表記の濃度のリガンドを含むＤＭＥＭと交換した。次いで細胞を５％周囲ＣＯ２の湿潤雰囲気で４〜６日間増殖させた。次いで培地をプレートから除去し、ｏ−ニトロフェニル−Ｄ−ガラクトピラノシド（５％ＮＰ−４０界面活性剤を含むリン酸塩緩衝生理食塩水中）の添加によりβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。得られた比色反応を、分光光度プレートリーダー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）で４２０ｎＭにて測定した。データはすべて３ウェルの平均を示し、コンピュータープログラムＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔを用いて解析し、ＥＣ５０の判定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ソフトウェアを用いて最小二乗適合法により行った。
【０２６８】
本明細書に記載のいくつかの化合物のアゴニスト活性を立証する結果を、下記の表１に示す。
【表１】
2016513677.tif 000056
表１：ｐＥＣ５０は化合物の最大作用の５０パーセントを引き起こす濃度の負の対数であり、ＥＦＦ％は、１００パーセントに設定した参照化合物カルバコールの最大効果と比較した有効率であり；ＧＴＰγＳはＧＴＰγＳ結合アッセイであり、アッセイをどのように行うかに関する詳細な説明は、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５８（２０１０）ｐ．３６５−３７３のＢｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌに発表されている。ピロカルピンは非選択的ムスカリン受容体アゴニストであり、比較化合物２は、既知のムスカリン受容体アゴニスト（ＡＣ００２６３２０１）である。
【０２６９】
ＩＯＰ低下作用
レーザー誘発片眼高眼圧の意識のあるカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）を対象に、ｔ＝０時（投与直前）、２時、４時、６時、２４時に空気圧圧平眼圧測定法（ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ  ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｒｙ）により眼内圧（ＩＯＰ）を測定した。被検化合物の１回用量を高眼圧の眼に局所投与した一方、他眼にはビヒクルを投与した。点眼投与（０時間）前に測定した眼内圧をベースライン値として使用した。すべての動物について、実験の期間を通じて瞳孔直径および明らかな不快感を評価した。統計学的比較には、対応のあるスチューデントのｔ検定を使用した。Ｐ値が０．０５未満である場合に、統計学的に有意な差があると見なした。最初の６時間におけるピークＩＯＰ低下を、ベースラインのＩＯＰ値からの変化率（ＴＤＦＢ）で表した。本明細書に開示された化合物によるピークＩＯＰ低下は、比較化合物２より大きい（図１）。本化合物により引き起こされるＩＯＰ低下は、少なくとも２４時間持続した。本明細書に開示されたこれらの化合物はまた、インビトロＭ１  ＧＴＰγＳアッセイにおいて比較化合物２より大きな有効性を示す（表１）。図１は、本明細書に開示された化合物では、本サルＩＯＰ低下実験におけるピーク有効率とＭ１  ＧＴＰγＳアッセイにおける有効率との間に相関性（Ｐ＝０．０５、Ｒ２＝０．５１）があることを示す。
【０２７０】
涙液分泌の方法
本明細書に開示された化合物、（３０２ｓ、３０３ｓおよび３０５）を比較化合物２および／またはピロカルピンと比較した。未処理の覚醒Ｂａｌｂ／ｃマウスの首を軽くつかみ、涙液産生量をＺｏｎｅ  Ｑｕｉｃｋ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ  Ｔｈｒｅａｄを右眼の下結膜嚢に３０秒間挿入して測定する。涙液の距離をｍｍ単位で記録する。マウスは、麻酔または他の方法による鎮静を行わなかった。涙液分泌はベースライン時に測定し、その後０．１％３０２ｓ、３０３ｓもしくは３０５またはビヒクルの５μｌの液滴、または０．２％ピロカルピン２０μｌの標準的な液滴を各眼に適用し、涙液分泌を投与から１時間後、３時間後、６時間後および／または２４時間後に再び測定する。データは、反復測定ＡＮＯＶＡと、ビヒクルに対するボンフェローニの事後比較により解析する。すべてのデータを図２および表２に示す。最も長い経時的試験（ピロカルピンの２４時間の試験）では、化合物（３０２ｓ）およびピロカルピンが、投与から３時間後および６時間後に涙液分泌の統計学的に有意な改善を示し、化合物３０２ｓは、ビヒクルと比較して２４時間で有意な傾向を示したが、比較化合物２による涙液分泌の作用には、ビヒクルと有意な差はなかった。本化合物による涙液分泌の増加は、ピロカルピンの作用をすべての時点で上回った。さらなる詳細を図２で確認することができる。同じ方法を用いた他の試験（表２を参照）でも、本明細書に開示された別の化合物（３０３ｓおよび３０５）は、涙液分泌に対して、ビヒクルと比較して統計学的に有意であった比較化合物２のそれより大きな効果を有することが示された。
【表２】
2016513677.tif 000057
【０２７１】
すべての試験において、処置の有意な効果および有意な処置×時間の交互作用（二元配置反復測定ＡＮＯＶＡ）があった。ボンフェローニの事後比較を用いたビヒクルとの間の有意性をアスタリスク（＊）で示し、Ｐ＜０．０５で有意とする。傾向（Ｐ＝０．１）は†で示す。
【０２７２】
薬物動態の評価法
実験動物は、正常圧の雄ニュージーランドホワイトウサギであった。１滴（３５μｌ）の化合物（３０２ｓ）を、０．１２６％（オキサレート塩重量で補正）の濃度でピペットにより各眼に投与した。０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間の血漿、房水、硝子体液、角膜、虹彩−毛様体、網膜および脈絡膜を採取した（２匹のウサギ／時点、または４つの眼／時点）。約０．５ｍｌの血液を採取し、ＥＤＴＡ管に入れた。サンプル採取の期間中、血液サンプルを氷上で保持し、遠心して血漿を回収した。動物を安楽死させ、眼組織を採取し、バイアルに入れ、採取の期間中ドライアイス上で保持した。すべての眼組織サンプルおよび血漿サンプルをバイオアナリシスまで−６０℃以下で保存した。全組織において、本化合物のＴｍａｘは０．２５時間であった。本化合物の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は６．４ｎｇ／ｇであった。大部分の時点の血漿中濃度は、標的眼組織（虹彩／毛様体、角膜、網膜）における本化合物の濃度より＞１００倍低かった。標的眼組織における化合物３０２ｓの濃度は、少なくとも２４時間まで活性レベルが持続した。全組織の解析を図３に報告する。図３に使用した略語は以下の意味を有する。ＡＨ（房水）、ＶＨ（硝子体液）ＩＣＢ（虹彩毛様体）、ＣｅｎＰ  Ｒｅｔｉｎａ（センターポンチ網膜：Ｃｅｎｔｅｒ  Ｐｕｎｃｈ  Ｒｅｔｉｎａ）、Ｐｅｒ  Ｒｅｔｉｎａ（網膜周辺）ＣｅｎＰ  Ｃｈｏｒｏｉｄ（センターポンチ脈絡膜）およびＰｅｒ  Ｃｈｏｒｏｉｄ（脈絡膜周辺）
【図１】
2016513677.tif 000061
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2016513677.tif 000064
2016513677.tif 000065
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