(57)【要約】バソプレッシン受容体の１つ以上のサブクラスのモジュレーター、例えばポジティブアロステリックモジュレーターである、ピペラジン、ピペリジン、スピロ−フラノピペリジン、およびそのアナログを含む化合物が提供される。該化合物は、バソプレッシン受容体の１つ以上のサブクラスの選択的モジュレーターであり得る。本発明の化合物は、バソプレッシン受容体を調節することが状態の処置のために医学的に指示される状態の処置において使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５２】
2016513112.tif 000158
［式中
各Ａは、独立して、ＮまたはＣＲであり、但し、少なくとも１つのＡはＮであり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、または３であり；
ここで、Ａを含む環は、場合により、二重結合を含み；そして
Ａを含む環は０〜３のＪで置換されており；
ＷおよびＹは、各々、独立して、結合、（ＣＨＲ）１−４、（ＣＨ２）０−２Ｏ、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（ＯＲ）（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、Ｏ（ＣＲ２）１−４Ｏ、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｓ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ３（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯ（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、または（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＯＲ）（ＣＨ２）０−２であり；
ここで、Ｒは、独立して、出現するごとに、水素またはアルキル、ヘテロアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、いずれのアルキル、ヘテロアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルも０〜３のＪで置換されており；あるいは、ここで、２つのＲ基は窒素原子と、またはそれらが結合している２つの隣接する窒素原子と一緒に、場合により、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択される１〜３つの追加のヘテロ原子をさらに含む、０〜３のＪで置換された３〜８員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルも０〜３のＪで置換されており；
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールもＪ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルでモノ置換、または独立してマルチ置換されており、ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールも、場合により、Ｊでモノ置換、または独立してマルチ置換されており；
Ｊは、独立して、出現するごとに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲＪ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（ＲＪ）２、ＳＲＪ、ＳＯＲＪ、ＳＯ２ＲＪ、ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、ＳＯ３ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｓ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、ＯＣ（Ｏ）ＲＪ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＪ）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）ＣＯＮ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）ＳＯ２ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｓ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＣＯＲＪ）ＣＯＲＪ、Ｎ（ＯＲ）ＲＪ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＪ）ＲＪ、またはＣ（＝ＮＯＲＪ）Ｒであり；ここで、ＲＪは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；あるいは、ＪはＡｒ２であり、ここで、Ａｒ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、Ｊ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルでモノ置換、または独立してマルチ置換されており、ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールも、場合により、Ｊでモノ置換、または独立してマルチ置換されており；
ここで、式（Ｉ）に含まれるいずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、場合により置換された１つ以上の追加のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの、単環、二環または多環の飽和、部分的不飽和、または芳香族の環と縮合でき、架橋でき、またはスピロ配置であり得；ここで、窒素を含むいずれのヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、そのＮ−オキシドまたはＮ−メト塩であり得る］
の化合物、またはそのいずれかの塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化５３】
2016513112.tif 000159
［式中、Ｙは、結合、（ＣＨＲ）１−４、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、または（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２であり、環Ｂは１つまたは２つのＮ原子を含むことができ、ここで、Ａ、Ｊ、Ｗ、およびＡｒ１は請求項１で定義した通りである］
の化合物を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化５４】
2016513112.tif 000160
［式中、Ｙは、結合、（ＣＨＲ）１−４、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、または（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２であり、環Ｂは１つまたは２つのＮ原子を含むことができ、ここで、Ｊ、Ｗ、およびＡｒ１は請求項１で定義した通りである］
の化合物を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化５５】
2016513112.tif 000161
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｙ、およびＡｒ１は、請求項１で定義した通りである］
の化合物を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（ＩＤ）：
【化５６】
2016513112.tif 000162
［式中、Ｊ、Ｒ１、およびＹは、請求項１で定義した通りであり、ここで、Ｘ１はＣＲまたはＮであり、Ｘ２はＮＲ、Ｓ、またはＯである］
の化合物を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が以下：
【化５７】
2016513112.tif 000163
［式中、Ｊは請求項１で定義した通りであり、波線は結合点を示す］
のいずれかである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換されていないか、または置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＷがＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲであるか、またはＹが結合であるか、あるいはその両方である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式：
【化５８】
2016513112.tif 000164
の基が、
【化５９】
2016513112.tif 000165
［式中、波線は結合点を示し、ここで、破線は、単結合または二重結合が存在できることを示す］
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が以下：
【化６０−１】
2016513112.tif 000166
【化６０−２】
2016513112.tif 000167
【化６０−３】
2016513112.tif 000168
【化６０−４】
2016513112.tif 000169
【化６０−５】
2016513112.tif 000170
【化６０−６】
2016513112.tif 000171
【化６０−７】
2016513112.tif 000172
【化６０−８】
2016513112.tif 000173
【化６０−９】
2016513112.tif 000174
【化６０−１０】
2016513112.tif 000175
【化６０−１１】
2016513112.tif 000176
【化６０−１２】
2016513112.tif 000177
【化６０−１３】
2016513112.tif 000178
【化６０−１４】
2016513112.tif 000179
【化６０−１５】
2016513112.tif 000180
【化６０−１６】
2016513112.tif 000181
【化６０−１７】
2016513112.tif 000182
【化６０−１８】
2016513112.tif 000183
【化６０−１９】
2016513112.tif 000184
【化６０−２０】
2016513112.tif 000185
【化６０−２１】
2016513112.tif 000186
のいずれか、またはそのいずれかの塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化６１】
2016513112.tif 000187
［式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＮＲ３、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯ２であり；但し、ＸおよびＹが共にＣＲ４Ｒ５である場合、各ＸおよびＹ上のＲ５のうちのそれぞれ１つは、場合により、不存在であり得、二重結合が、場合により、ＸとＹとの間に存在し得；但し、ＸおよびＹの一方がＮＲ３であって、ＸおよびＹの他方がＣＲ４Ｒ５である場合、各ＸおよびＹ上のＲ３およびＲ５は、場合により、不存在であり得、二重結合が、場合により、ＸとＹとの間に存在し得；ＸおよびＹが共にＮＲ３である場合、両方のＲ３は、場合により、不存在であり得、二重結合が、場合により、ＸとＹとの間に存在し得；
ｍおよびｎは、共に、独立して、０、１、２、または３であり；
ＷはＮまたはＣＲ４であり；
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、場合により、Ｊ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキルでモノ置換、または独立してマルチ置換されており；またはＡｒ１は−Ｑ２−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
ここで、Ａｒ１またはＡｒ２のいずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、さらに、場合により、独立して、１−５のＪで置換されており；
ＱおよびＱ２は、各々、独立して、結合、（ＣＨ２）０−２Ｏ、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＣＲ＝ＣＲ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（ＯＲ）（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、Ｏ（ＣＲ２）１−４Ｏ、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｓ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ３（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）
（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、または
（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＯＲ）（ＣＨ２）０−２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、Ｈ、Ｊ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールもＪでモノ置換され得、または独立してマルチ置換され得；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得；
Ｊは、独立して、出現するごとに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲＪ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（ＲＪ）２、ＳＲＪ、ＳＯＲＪ、ＳＯ２ＲＪ、ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、ＳＯ３ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｓ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、ＯＣ（Ｏ）ＲＪ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＪ）２、
（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）ＣＯＮ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）ＳＯ２ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｓ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＣＯＲＪ）ＣＯＲＪ、Ｎ（ＯＲＪ）ＲＪ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＪ）ＲＪ、またはＣ（＝ＮＯＲＪ）ＲＪであり；
ここで、ＲおよびＲＪは、独立して、出現するごとに、水素またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；あるいは、ここで、２つのＲ基は窒素原子と、またはそれらが結合している２つの隣接する窒素原子と一緒に、場合により、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択される１〜３つの追加のヘテロ原子をさらに含む、３〜８員のヘテロシクリルを形成することができ；
ここで、全体を通じて、式（Ｖ）のいずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、場合により置換された１つ以上の追加のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの、単環、二環または多環の、飽和した、部分的不飽和の、または芳香族の環と縮合でき、架橋でき、またはスピロ配置であり得；ここで、窒素を含むいずれのヘテロシクリルまたはヘテロアリールもそのＮ−オキシドまたはＮ−メト塩であり得る］
の化合物またはその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＶＡ）：
【化６２】
2016513112.tif 000188
または（ＶＢ）
【化６３】
2016513112.tif 000189
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、およびＡｒ１は請求項１１で定義した通りである］
のものである、請求項１１記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＶＣ）：
【化６４】
2016513112.tif 000190
または（ＶＤ）
【化６５】
2016513112.tif 000191
または（ＶＥ）
【化６６】
2016513112.tif 000192
または（ＶＦ）
【化６７】
2016513112.tif 000193
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｊ、Ｑ２およびＡｒ２は請求項１１で定義した通りである］
のものである、請求項１１記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１４】
Ｑが結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＳＯ２である、請求項１１記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１が置換されていないか、または置換されたフェニルであるか、あるいはピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチオフェン、オキサゼピン、またはジアゼピンを含む、請求項１１記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化６８−１】
2016513112.tif 000194
【化６８−２】
2016513112.tif 000195
【化６８−３】
2016513112.tif 000196
【化６８−４】
2016513112.tif 000197
【化６８−５】
2016513112.tif 000198
【化６８−６】
2016513112.tif 000199
【化６８−７】
2016513112.tif 000200
【化６８−８】
2016513112.tif 000201
【化６８−９】
2016513112.tif 000202
【化６８−１０】
2016513112.tif 000203
【化６８−１１】
2016513112.tif 000204
【化６８−１２】
2016513112.tif 000205
【化６８−１３】
2016513112.tif 000206
【化６８−１４】
2016513112.tif 000207
【化６８−１５】
2016513112.tif 000208
【化６８−１６】
2016513112.tif 000209
のいずれか、またはそのいずれかの塩である、請求項１１記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
疾患または状態の処置のための請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記疾患または状態が、バソプレッシン受容体の調節が医学的に指示されるものである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患または状態が、損なわれた乳汁分泌の状態、分娩誘発機能障害、子宮弛緩状態、過剰出血、腹部および背中の疼痛を含む炎症および疼痛、男性または女性の性的機能障害、過敏性腸症候群、便秘および胃腸閉塞、自閉症、ストレス、不安障害、うつ病、外傷後ストレス症候群、外科的血液喪失、出産後出血、創傷治癒不全、感染、乳腺炎、胎盤送達機能障害、胎盤機能不全、骨粗鬆症、または癌；または敗血性ショック、多嚢胞腎臓疾患、肺高血圧症、血管拡張／収縮、心肺蘇生、小児性ショック、心停止、創傷治癒障害、代謝障害、糖尿病、肥満、薬物乱用、ニコチンまたはアルコール乱用、概日リズム障害、時差ぼけ、免疫系の障害、代謝障害、外傷性脳負傷、脳梗塞または卒中を含む、請求項１８または１９記載の使用。
【請求項２１】
不安障害が、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、または分離不安を含む、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
バソプレッシン受容体を調節する方法であって、該受容体をイン・ビボまたはイン・ビトロで、有効量もしくは有効濃度の請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
状態を患う患者における状態を処置する方法であって、該患者に、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物を、該患者に利益を提供する頻度で、かつ該患者に利益を提供する期間にわたって投与することを含む、方法。
【請求項２４】
バソプレッシン受容体の調節が、前記状態の処置のために医学的に指示される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記状態が、損なわれた乳汁分泌の状態、分娩誘発機能障害、子宮弛緩状態、過剰出血、腹部および背中の疼痛を含む炎症および疼痛、男性または女性の性的機能障害、過敏性腸症候群、便秘および胃腸閉塞、自閉症、ストレス、不安障害、うつ病、外傷後ストレス症候群、外科的血液喪失、出産後出血、創傷治癒不全、感染、乳腺炎、胎盤送達機能障害、胎盤機能不全、骨粗鬆症、または癌；または敗血性ショック、多嚢胞腎臓疾患、肺高血圧症、血管拡張／収縮、心肺蘇生、小児性ショック、心停止、創傷治癒障害、代謝障害、糖尿病、肥満、薬物乱用、ニコチンまたはアルコール乱用、概日リズム障害、時差ぼけ、免疫系の障害、代謝障害、外傷性脳負傷、脳梗塞または卒中を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
不安障害が、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、または分離不安を含む、請求項２５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／７６５，９５６号および２０１３年２月１８日に出願された同６１／７６５，９６８号の優先権を主張し、これらの出願の開示は、本明細書においてその全体が参考として援用される。
【０００２】
政府支援の声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与された、認可番号ＭＨ０８２８７８に基づく政府の支援を得てなされた。合衆国政府は、本発明における特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
背景
アルギニン（Ａｒｇｅｎｉｎｅ）バソプレッシン（ＡＶＰ）受容体は、７つの膜貫通ヘリックスを有することを特徴とするＧタンパク質共役受容体ファミリーに属する。ＡＶＰ受容体に関する最近のレビューについては、Ｊａｒｄ、１９９８；Ｂａｒｂｅｒｉｓら、１９９９；ＧｉｍｐｌおよびＦａｈｒｅｎｈｏｌｚ、２００１；Ｈｏｌｍｅｓら、２００３、２００４を参照のこと。
【０００４】
ＡＶＰは、少なくとも３つの既知の受容体サブタイプ：Ｖ１Ａ、Ｖ１Ｂ（またはＶ３）およびＶ２および推定血管拡張Ｖ１Ｃ受容体を通じてその作用を媒介すると考えられる。
【０００５】
バソプレッシン１ａ（Ｖ１ＡまたはＶ１ａ）受容体は、肝臓、血管平滑筋細胞、脳において、および多くの他の組織において発現される（Ｊａｒｄ、１９９８；Ｂａｒｂｅｒｉｓら、１９９９；Ｈｏｌｍｅｓら、２００３、２００４；ＴｒｅｓｃｈａｎおよびＰｅｔｅｒｓ、２００６）。血管系においては、Ｖ１Ａ受容体は、ホスホリパーゼＣ媒介経路によってＡＶＰの昇圧作用を媒介する。脳においては、Ｖ１Ａ受容体は、ＡＶＰに対する、不安／社会的応答（Ｒｉｎｇ、２００５）および攻撃（Ｆｅｒｒｉｓら、２００６）を生じる応答を媒介する。Ｖ１Ａ受容体は、概日リズムおよび時差ぼけに関連付けられてきた（Ｌｉら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９６：Ｒ８２４−Ｒ８３０、２００９；Ｈａｓｔｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４２、５２（２０１３）；Ｆｏｓｔｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１３、２３：８８８−８９４；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１９巻２０１３号、ＩＳＳＮ  １８７７−１１７３、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｂ９７８−０−１２−３９６９７１−２．０００１１−７；Ｔｓｅ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３  Ｄｅｃ；１２（１２）：９０３）。
【０００６】
下垂体前葉に存在するバソプレッシン１ｂ（Ｖ１ＢまたはＶ１ｂ）受容体もまた、ホスホリパーゼＣ媒介経路によってＡＶＰのＡＣＴＨ放出効果を媒介する（Ｊａｒｄ、１９９８）。多数の刊行物（Ｒｏｂｅｒｔら、２００５）において、該Ｖ１Ｂ受容体はＶ３受容体とも呼ばれる。脳、腎臓および副腎髄質などの下垂体外組織でのＶ１Ｂ受容体の存在についての証拠も報告されている。最近、Ｖ１Ｂ受容体は、ラットおよびヒトにおいて不安およびストレスを媒介することが示されている（Ｌａｎｄｇｒａｆ、２００６）。
【０００７】
腎臓の集合管に存在するＶ２受容体は、アデニル酸シクラーゼ媒介経路によってＡＶＰの抗利尿作用を媒介する（Ｊａｒｄ、１９９８；Ｂａｒｂｅｒｉｓら、１９９９；Ｈｏｌｍｅｓら、２００３、２００４）。ラットにおけるＡＶＰに対する疼痛応答は、Ｖ２受容体によって調節されていると考えられる（Ｙａｎｇら、２００６）。
【０００８】
その抗利尿および血管収縮特性以外に、ＡＶＰは血管拡張も引き起こし得る（Ｌｉａｒｄ、１９８９；Ｈｉｒｓｃｈら、１９８９；Ｗａｌｋｅｒら、１９８９；Ｔａｇａｗａら、１９９５；Ｖａｎ  Ｌｉｅｂｕｒｇら、１９９５）。ＡＶＰの血管拡張作用を媒介する受容体サブタイプは、今日まで、特性が明らかにされていない。そうすることを狙った研究は、具体的な血管拡張ＡＶＰアゴニストまたはアンタゴニストがないことによって妨げられてきた。
【０００９】
薬理学的ツールおよび放射性リガンドとしてのそれらの価値以外に、ＡＶＰアンタゴニストは、潜在的な臨床的価値を有する。非ペプチド性ＡＶＰ  Ｖ２アンタゴニストは、抗利尿ホルモン（ＳＩＡＤＨ）の不適切な分泌の症候群によって引き起こされる低ナトリウム血症の処置について潜在的な治療価値を有する（Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ  Ｇａｌら、２００２ｂ；Ｈａｙｓ、２００６；Ｐａｌｍら、２００６；Ｓｃｈｒｉｅｒら、２００６；Ｓｔｒｅｅｆｋｅｒｋおよびｖａｎ  Ｚｗｉｅｔｅｎ、２００６；Ｖｅｒｂａｌｉｓ、２００６；Ｃａｗｌｅｙ、２００７；Ｃｈｅｎら、２００７；Ｇｉｎｅｓ、２００７；Ｍｕｎｇｅｒ、２００７；Ｐａｒａｓｈａｒら、２００７）。商品名「バプリゾール（Ｖａｐｒｉｓｏｌ）」の非選択的非ペプチド性ＡＶＰ  Ｖ２／Ｖ１Ａアンタゴニストであるコニバプタン（ＹＭ−０８７）（Ｔａｈａｒａら、１９９７、１９９８）は、２００５年にＦＤＡによって、循環血液量が正常な低ナトリウム血症の静脈内投与のみによる処置について承認された（Ｇｈａｌｉら、２００６；Ｖｅｒｂａｌｉｓ、２００６）。後に、それは循環血液量過多の低ナトリウム血症の処置についてＦＤＡの承認を受けた。非ペプチド性Ｖ２およびＶ２／Ｖ１Ａアンタゴニストは、心不全の処置についての価値も有し得る（Ａｂｒａｈａｍら、２００６；ＳｃｈｗａｒｚおよびＳａｎｇｈｉ、２００６）。それらは、伴性遺伝性腎性尿崩症（ＮＤＩ）の処置のための薬理学的シャペロンとしての潜在性も有する（Ｂｅｒｎｉｅｒら、２００６；Ｒｏｂｂｅｎら、２００７）。３つの選択的非ペプチド性Ｖ２アンタゴニストが、現在、臨床試験中である（Ｖｅｒｂａｌｉｓ、２００６）：トルバプタン（ＯＰＣ４１０６１）（Ｙａｍａｍｕｒａら、１９９８）、サタバプタン（ＳＲ  １２１  ４６３）（Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ  Ｇａｌら、１９９６）およびリキシバプタン（ＶＰＡ−９８５）（Ａｌｂｒｉｇｈｔら、１９９８；Ｓｃｈｒｉｅｒら、２００６；Ｓｏｕｐａｒｔら、２００６）。
【００１０】
ＡＶＰに対する血管応答（Ｖ１Ａ受容体）のアンタゴニストは、付随する血漿ＡＶＰレベルの上昇を伴う高血圧または鬱血性心不全（ＣＨＦ）を患う患者の処置について臨床的潜在性を有し得る（Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら、２００１）。それらは、怒りの管理における「抗攻撃性剤」としても価値のあるものであり得る（Ｆｅｒｒｉｓら、２００６）。しかしながら、Ｖ１ＡアンタゴニストＳＲＸ−２５１（Ｆｅｒｒｉｓら、２００６；Ｇｕｉｌｌｏｎら、２００７ａ、ｂ）、およびＲｏｃｈｅ化合物ＲＧ３７１４を例外として、現在臨床試験中のものはない。非ペプチド性ＡＶＰ  Ｖ１Ｂアンタゴニストは、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の処置（Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−Ｌｅ  Ｇａｌら、２００２ａ、ｂ、２００７）のための、および不安およびストレスを処置する（Ｇｒｉｅｂｅｌら、２００２；ＣｒａｉｇｈｅａｄおよびＭａｃＳｗｅｅｎｅｙ、２００８）ための診断剤として、および治療剤として価値があり得る。
【００１１】
前臨床およびヒト研究からの証拠は、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）およびバソプレッシン受容体１ａ（Ｖ１Ａ）が、精神病性障害の病態生理学において非常に重要な役割を果たすことを実証している。ＡＶＰおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の活性を調節させる。それらは視床下部から放出され、下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を活性化し、これは、次いで副腎皮質から糖コルチコイド（コルチゾール、ヒトおよびコルチコステロン、ラット）を放出させる。糖コルチコイドは、下垂体からのＡＶＰおよびＣＲＦのさらなる放出を阻害するフィードバックループを担うそれらの各受容体に結合する。ＨＰＡ軸は、免疫および代謝のような末梢機能を調節するのみならず、大うつ病、ＰＴＳＤおよび自閉症に関する挙動などの精神病性障害において重大な効果を有するＣＮＳにおいても、顕著な作用を有する。最近の前臨床および臨床研究は、ＣＲＦではなくＡＶＰが、慢性的な心理学的ストレスの間にＨＰＡ機能の調節を主として担っていることを示している。コルチゾールの有意に増加したレベルが、うつ病の患者の唾液、血漿および尿において観察され、下垂体および副腎の大きさおよび活性の増大が観察されてきた。事実、心理学的ストレスに対するコルチゾールの応答は、不安をかかえる健康なヒトボランティアにおいて、ＣＲＦではなくＡＶＰの調節下で出現する。ＰＴＳＤを患う退役軍人においては、ＡＶＰの血漿レベルの上昇が測定された。
【００１２】
特に、Ｖ１Ａ受容体は広範に発現されており、脳、特に、不安の調節において重要な役割を果たす、扁桃体、外側中隔、視床下部および海馬などの辺縁系領域における支配的なバソプレッシン受容体サブタイプである。脳においては、バソプレッシンは、ストレスの間に扁桃体において上昇する。事実、Ｖ１Ａノックアウトマウスは、十字路迷路、開放屋外、および明暗箱において、およびガラス玉覆い隠しテストにおいて、不安挙動の減少を示す。隔膜に注射されたアンチセンスオリゴヌクレオチドでのＶ１Ａ受容体のダウンレギュレーションも、不安挙動の減少を引き起こす。高不安／うつ病関連挙動（ＨＡＢ）用に飼育されたウィスターラットは、Ｖ１Ａ受容体が支配的なサブタイプである視床下部傍室核（ＰＶＮ）におけるバソプレッシンｍＲＮＡの過剰発現、および過剰なバソプレッシン放出を有意に示す。ＰＶＮへの選択的ペプチド性Ｖ１Ａ受容体アンタゴニストｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰの直接的な投与は、ＨＡＢラットにおけるうつ病関連挙動を減少させる。臨床的には、大うつ病を患う患者は、ＰＶＮにおけるバソプレッシンのレベルの上昇を示す。脳浸透性の非ペプチド性Ｖ１Ａ受容体アンタゴニストＪＮＪ−１７３０８６１６およびＳＲＸ−２５１は、各々、動物モデルにおいて抗不安活性を示し、攻撃挙動を阻止する。Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅのＶ１Ａ受容体アンタゴニストであるＲＧ−３７１４は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、不安等を含んでよい自閉症スペクトル障害に関連する挙動を処置するための第ＩＩ相臨床試験中である。
【００１３】
Ｖ１Ａ受容体は、概日リズムおよび時差ぼけと関連付けられてきた（Ｌｉら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９６：Ｒ８２４−Ｒ８３０、２００９；Ｈａｓｔｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４２、５２（２０１３）；Ｆｏｓｔｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１３、２３：８８８−８９４；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１９巻２０１３号、ＩＳＳＮ  １８７７−１１７３、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｂ９７８−０−１２−３９６９７１−２．０００１１−７；Ｔｓｅ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３  Ｄｅｃ；１２（１２）：９０３）。
【００１４】
バソプレッシンは、加えて、骨再吸収（Ｔａｍｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１３  Ｎｏｖ  １２；１１０（４６）：１８６４４−９）；外傷性脳負傷の処置（Ｐｌｅｓｎｉｌａら、ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＴＲＡＵＭＡ  ３０：１４４２−１４４８（２０１３年８月１５日）、Ｍａｒｍａｒｏｕら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（２０１３）１５５：１５１−１６４）；免疫学的障害（Ｈｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３５（２００３）７２−８１）；および代謝障害（Ａｏｙａｇｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６２２（２００９）３２−３６）と関連付けられてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｌｉら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２９６：Ｒ８２４−Ｒ８３０、２００９
【非特許文献２】Ｈａｓｔｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４２、５２（２０１３）
【非特許文献３】Ｆｏｓｔｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１３、２３：８８８−８９４
【非特許文献４】Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１９巻２０１３号、ＩＳＳＮ  １８７７−１１７３、ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｂ９７８−０−１２−３９６９７１−２．０００１１−７
【非特許文献５】Ｔｓｅ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３  Ｄｅｃ；１２（１２）：９０３）
【非特許文献６】Ｔａｍｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１３  Ｎｏｖ  １２；１１０（４６）：１８６４４−９
【非特許文献７】Ｐｌｅｓｎｉｌａら、ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＴＲＡＵＭＡ  ３０：１４４２−１４４８（２０１３年８月１５日）
【非特許文献８】Ｍａｒｍａｒｏｕら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（２０１３）１５５：１５１−１６４
【非特許文献９】Ｈｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３５（２００３）７２−８１
【非特許文献１０】Ａｏｙａｇｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６２２（２００９）３２−３６
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、種々の実施態様において、その天然リガンドがバソプレッシンである１つ以上のＧタンパク質共役受容体の生理活性の調節を可能とする化合物および処置の方法を指向する。以下に議論するように、そのような受容体は、現在、医学的状態を治癒し、または症状を緩和するためにできることがほとんどない、または全くないものを含めた、さまざまな医学的状態の処置のための治療標的として、有望な標的である。ある種の精神的／認知的な医学的状態は、不安障害、自閉症、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの対処の困難な状態を含めて、本発明のバソプレッシン受容体モジュレーターでの処置を行いやすいことのある疾患状態の範囲に含まれる。
【００１７】
先に述べた潜在的治療領域に加えて、本開示は、１つ以上の医学的状態の処置のための、または１つ以上の医学的状態の処置のための医薬品の製造のための、または損なわれた乳汁分泌の状態、分娩誘発機能障害、子宮弛緩状態、過剰出血、腹部および背中の疼痛を含む炎症および疼痛、男性または女性の性的機能障害、過敏性腸症候群、便秘および胃腸閉塞、自閉症、ストレス、不安障害、うつ病、外傷後ストレス症候群、外科的血液喪失、出産後出血、創傷治癒不全、感染、乳腺炎、胎盤送達機能障害、胎盤機能不全、骨粗鬆症、または癌；または敗血性ショック、多嚢胞腎臓疾患、肺高血圧症、血管拡張／収縮、心肺蘇生、小児性ショック、心停止、創傷治癒障害、代謝障害、糖尿病、肥満、薬物乱用、ニコチンまたはアルコール乱用、概日リズム障害、時差ぼけ、免疫系の障害、代謝障害、外傷性脳負傷、脳梗塞または卒中などの状態のための医学的使用のための、以下に概説する化合物の使用に関する。本明細書で、用語「不安」は、不安障害を含む。不安障害は、副次的適応症である全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、および分離不安を含む。
【００１８】
これらの化合物は、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アロステリックアゴニスト、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）またはネガティブアロステリックモジュレーターとして受容体の調節においてそれらの効果を発揮し得る。
【００１９】
本開示の主題は、種々の実施態様において、患者におけるイン・ビボでの有効濃度において、バソプレッシンの受容体の作用を調節することができる化合物、該化合物の医薬処方物および組合せ、バソプレッシン受容体を調節するための該化合物の使用、およびバソプレッシン受容体の調節が医学的に指示される患者における状態の処置を指向する。
【００２０】
種々の実施態様において、本発明は、本明細書に開示され、特許請求された種々の実施態様のいずれかにおいて、以下に定義される式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物を提供する。これらの式のいずれかの化合物は、１つ以上のタイプのバソプレッシン受容体の、アンタゴニストなどのモジュレーターであり得る。
【００２１】
種々の実施態様において、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤と共に、以下に定義される式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
種々の実施態様において、本発明は、状態に苦しむ患者における状態を処置する方法であって、該患者に有益な効果を提供する頻度で、かつ該患者に有益な効果を提供する期間にわたって、有効量の以下に定義される式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物を該患者に投与することを含む方法を提供する。種々の実施態様において、該状態は、バソプレッシン受容体の調節が、状態の処置のために医学的に指示されるようなものであり得る。例えば、該状態は、損なわれた乳汁分泌の状態、分娩誘発機能障害、子宮弛緩状態、過剰出血、腹部および背中の疼痛を含む炎症および疼痛、男性および女性の両方の性的機能障害、過敏性腸症候群、便秘および胃腸閉塞、自閉症、ストレス、不安障害、うつ病、外科的血液喪失、出産後出血、創傷治癒不全、感染、乳腺炎、胎盤送達機能障害、胎盤機能不全、骨粗鬆症、または癌；または敗血性ショック、多嚢胞腎臓疾患、肺高血圧症、血管拡張／収縮、心肺蘇生、小児性ショック、心停止、創傷治癒障害、代謝障害、糖尿病、肥満、薬物乱用、ニコチンまたはアルコール乱用、概日リズム障害、時差ぼけ、免疫系の障害、代謝障害の処置における使用、外傷性脳負傷、脳梗塞および卒中を含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、文脈がそうでないことを明らかに示している場合を除き、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数の指示対象を含む。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、用語「約」は、数値または数値範囲に言及する場合に、該値または範囲におけるある程度の変動、例えば、述べられた値の、または述べられた範囲の限界から１０％以内、または５％以内の変動を許容する。
【００２５】
すべてのパーセント組成は、そうでないことが述べられている場合を除き、重量パーセンテージとして与えられる。
【００２６】
ポリマーのすべての平均分子量は、そうでないことが特定されている場合を除き、重量平均分子量である。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、（処置の対象における場合）「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル；および非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギを含む。非哺乳動物は、例えば、魚類および鳥類を含む。
【００２８】
用語「疾患」または「障害」または「状態」は相互変換可能に用いられ、バソプレッシン受容体に作用する、すなわち、バソプレッシン受容体を「調節する」ことによって治療的に有益な効果を達成することができるような、疾患または状態に関与する生化学メカニズムにおいてバソプレッシン受容体が役割を果たす疾患または状態をいうのに用いられる。バソプレッシン受容体の調節は、リガンド結合部位における結合、またはアロステリックな結合のいずれかでの受容体への結合、および／またはバソプレッシン受容体の生理活性の阻害を含むことができる。
【００２９】
自閉症は、ＤＳＭ  ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）、バージョン４）に与えられたガイドラインによって定義される。これは、自閉症スペクトル障害の傘下のアスペルガーおよびレット症候群を含む。本発明者らは、バージョン５（ＤＳＭＶ）が最近公表された（２０１３年５月）ことを認識しているが、これは、重大な社会経済学的影響を有する他の変化の中でも、アスペルガー症候群から自閉症を区別しているので、まだ広く受け入れられてはいないことを認識している。したがって、明瞭性のために、我々は、ＤＳＭ  ＩＶに記載されるように、自閉症または自閉症スペクトル障害の定義にアスペルガー、レットその他を含める。
【００３０】
表現「有効量」は、障害を患う個体に対する療法を記載するのに用いる場合、個体の組織においてバソプレッシン受容体を調節し（例えば、アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、または内因性アゴニストまたはアンタゴニストなどのアゴニストまたはアンタゴニストに対する受容体の応答を改変し）、または他のやり方でバソプレッシン受容体に作用するのに有効な本発明の化合物の量であって、ここで、該障害に関与する受容体が活性であり、そのような阻害または他の作用が、有益な治療効果を生じるのに十分な程度起こる量をいう。
【００３１】
用語としての「実質的に」は、本明細書で用いられる場合、完全にまたはほとんど完全にを意味し、例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成物は、該成分の何も有しないか、または該組成物のいかなる関連する機能特性も微量の存在によって影響されないような当該微量を含有するかのいずれかであり、あるいは化合物は「実質的に純粋」であるとは、無視できる微量に過ぎない不純物が存在することである。
【００３２】
本明細書における意味の範囲内での「処置する」または「処置」とは、障害または疾患に関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、または該疾患または障害の防止または予防、または該疾患または障害の治癒をいう。同様に、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」とは、全体的に、または部分的に、該障害もしくは状態に関連する症状を軽減し、またはそれらの症状のさらなる進行または悪化を停止させ、または遅延させ、または該障害もしくは状態を防止し、または該障害もしくは状態に対する予防を提供する化合物の量をいう。特に、「治療有効量」とは、必要な投与法で、かつ必要な時間にわたって所望の治療的結果を達成するのに有効な量をいう。治療有効量は、本発明の化合物のあらゆる有毒なまたは有害な効果を治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【００３３】
「化学的に可能な」とは、有機構造の一般に理解される規則に違反していない結合配置または化合物を意味し、例えば、請求項の定義に含まれる構造であって、ある状況においては、天然には存在しないであろう五価炭素原子を含有する構造は、該請求項には含まれないことが理解されよう。本明細書に開示された構造は、それらの実施態様のすべてにおいて、「化学的に可能な」構造のみを含むことが意図され、例えば、可変原子または基を伴って示される構造中の、化学的に可能でないあらゆる列挙された構造は、本明細書に開示され、または特許請求されることを意図されていない。
【００３４】
置換基が、同一性を特定された原子もしくは複数の原子、「または結合」であると特定される場合、配置とは、置換基が「結合」である場合、特定の置換基のすぐ隣に隣接している基が、化学的に可能な結合配置において直接的に相互に連結していることをいう。
【００３５】
ある基に言及され、ここで該基が、構造内で複数の向きで存在し得、それにより複数の構造をもたらし得る場合（例えば、カルボキサミド基Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ）、該基は、文脈が該分子構造内の該基の向きを明瞭に限定している場合を除き、あらゆる可能な向き、例えば、Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＹまたはＸ−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｙで存在することができることが理解される。
【００３６】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されている場合を除き、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図される。本発明で用いられる化合物は、描写から明らかなように、濃縮のいずれかの度合いで、いずれかのまたはすべての不斉原子において濃縮された、または分離された光学異性体を含むことができる。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離し、または合成することができ、これらはすべて本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
自然界における原子の天然に生じる同位体分布とは異なる、分子に１つ以上の原子の同位体形態を含めることを、該分子の「同位体により標識された形態」という。原子のすべての同位体形態は、原子の具体的な同位体形態が示されている場合を除き、任意の分子の組成における選択肢として含まれる。例えば、分子中のいずれかの水素原子またはその組は、水素の同位体形態のいずれか、すなわち、任意の組合せのプロチウム（１Ｈ）、ジューテリウム（２Ｈ）、またはトリチウム（３Ｈ）であり得る。同様に、分子中のいずれかの炭素原子もしくはその組は、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃなどの炭素の同位体形態のいずれかであり得、または分子中のいずれかの窒素原子もしくはその組は、１３Ｎ、１４Ｎ、または１５Ｎなどの窒素の同位体形態のいずれかであり得る。分子は、該分子を構成する成分原子における同位体形態のあらゆる組合せを含むこともでき、分子を形成するあらゆる原子の同位体形態は独立して選択される。化合物の多分子試料において、すべての個々の分子が必ずしも同一の同位体組成を有するのではない。例えば、化合物の試料は、巨視的な試料を構成する分子の組のいくらかの割合のみが放射性原子を含有する、トリチウムまたは１４Ｃ放射性標識試料におけるように、種々の異なる同位体組成物を含有する分子を含むことができる。また、それ自体が人工的に同位体的に濃縮されていない多くの元素は、１４Ｎおよび１５Ｎ、３２Ｓおよび３４Ｓ等などの、天然に生じる同位体形態の混合物であるとも理解される。本明細書において列挙される分子は、該分子中の各位置におけるすべてのその構成元素の同位体形態を含むと定義される。当該分野でよく知られているように、同位体により標識された化合物は、同位体により標識された前駆体分子を置き換える以外には、化学合成の通常の方法によって調製することができる。放射性標識された、または安定な同位体は、核リアクター中での前駆体核種の中性子吸収による、サイクロトロン反応による、または質量分析によるような同位体分離による発生などの、当該分野で既知のあらゆる方法によって得ることができる。同位体形態は、いずれかの特定の合成経路での使用に要求される場合、前駆体に取り込まれる。例えば、１４Ｃおよび３Ｈは、核リアクター中で生じる中性子を用いて調製することができる。核変換に続き、１４Ｃおよび３Ｈは前駆体分子に取り込まれ、続いて、必要に応じてさらに仕上げ（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）される。
【００３８】
一般に、「置換された」とは、有機基に含有される水素原子に対する１つ以上の結合が、限定されるものではないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボキシル基（カルボン酸、カルボキシレート、およびカルボキシレートエステルを含む）などの基中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド（ａｚｉｄｅ）、およびエナミンなどの基中の窒素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する１つ以上の結合によって置き換えられた、本明細書に定義された有機基をいう。置換された炭素（または他の）原子に結合することができる置換基Ｊの非限定的例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ２、アジド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオノ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ３Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、Ｎ（ＯＲ）Ｒ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、またはＣ（＝ＮＯＲ）Ｒが挙げられ、ここで、Ｒは水素または炭素系部位であり得、ここで、該炭素系部位はそれ自体さらに置換でき；例えば、ここで、Ｒは水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであることができ、ここで、いずれのアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルまたはＲも、独立して、Ｊで、または先に列挙した官能基のいくつかまたはすべてで、または他の官能基でモノ置換またはマルチ置換でき；またはここで、窒素原子に、または隣接する複数の窒素原子に結合した２つのＲ基は、該窒素原子または複数の窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成することができ、これは、Ｊで、または先に列挙した官能基のいくつかまたはすべてで、または他の官能基でモノ置換、または独立してマルチ置換できる。
【００３９】
置換基が、例えば、ＦまたはＣｌのように一価である場合、該置換基は、単結合によって該置換基が置換している原子に結合している。置換基が、二価であるＯのように一価を超える場合、該置換基は、１を超える結合によって該置換基が置換している原子に結合することができ、すなわち、二価置換基は二重結合によって結合され；例えば、Ｏで置換されたＣはカルボニル基、Ｃ＝Ｏを形成し、これは「ＣＯ」、「Ｃ（Ｏ）」、または「Ｃ（＝Ｏ）」と書くこともでき、ここで、該Ｃおよび該Ｏは二重結合している。炭素原子が二重結合した酸素（＝Ｏ）基で置換されている場合、酸素置換基は「オキソ」基と呼ばれる。ＮＲなどの二価置換基が炭素原子に二重結合している場合、得られるＣ（＝ＮＲ）基は「イミノ」基と呼ばれる。Ｓなどの二価置換基が炭素原子に二重結合している場合、得られるＣ（＝Ｓ）基は「チオカルボニル」基と呼ばれる。
【００４０】
あるいは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２などの二価置換基は、２つの異なる炭素原子に対して２つの単結合によって連結することができる。例えば、二価置換基であるＯは、２つの隣接する炭素原子の各々に結合して、エポキシド基を提供することができ、あるいは該Ｏは、隣接するまたは隣接しない炭素原子との間で、「オキシ」基と呼ばれる架橋エーテル基を形成することができ、例えば、シクロヘキシル基の１，４−炭素を架橋して、［２．２．１］−オキサビシクロ系を形成する。さらに、いずれの置換基も、ｎが１、２、３またはそれ以上であり、各Ｒが独立して選択される（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＲ２）ｎなどのリンカーによって炭素または他の原子に結合することができる。
【００４１】
Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２基は、炭素原子ではなく、窒素または酸素などの１または２のヘテロ原子に結合することもできる。例えば、Ｃ（Ｏ）基が１つの炭素および１つの窒素原子に結合する場合、得られる基は「アミド」または「カルボキサミド」と呼ばれる。Ｃ（Ｏ）基が２つの窒素原子に結合する場合、官能基は「尿素」と呼ばれる。Ｃ（Ｏ）が１つの酸素および１つの窒素原子に結合する場合、得られる基は「カルバメート」または「ウレタン」と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２基が１つの炭素および１つの窒素原子に結合する場合、得られる単位は「スルホンアミド」と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２基が２つの窒素原子に結合する場合、得られる単位は「スルファメート」と呼ばれる。
【００４２】
置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基ならびに他の置換された基は、水素原子に対する１つ以上の結合が、炭素原子、または限定されるものではないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基中の酸素；およびイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリル中の窒素などのヘテロ原子に対する、二重または三重結合を含めた１つ以上の結合によって置き換えられた基も含む。
【００４３】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換された環基は、水素原子に対する結合が炭素原子に対する結合で置き換えられた環系および縮合環系も含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、本明細書で定義されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換することもできる。
【００４４】
用語としての「環系」とは、本明細書で用いられる場合、完全に飽和であり得るか、部分的に不飽和であり得るか、完全に不飽和であり得るか、または芳香族であり得、非環基でもしくは他の環系で、または両方で置換することができる、１、２、３またはそれ以上の環を含む部位を意味し、環系が複数の環を含む場合、該環は縮合でき、架橋でき、またはスピロ環状であり得る。「スピロ環状」とは、当該分野でよく知られているように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合している構造のクラスを意味する。
【００４５】
１つ以上の置換基を含有する本明細書に記載された基のいずれに関しても、勿論、そのような基は、立体的に非現実的な、および／または合成的に実行できない何らの置換または置換パターンも含有しないと理解される。加えて、本開示の主題の化合物は、これらの化合物の置換から生起するすべての立体化学異性体を含む。
【００４６】
アルキル基は、１〜約２０の炭素原子、典型的には、１〜１２の炭素、またはいくつかの実施態様においては、１〜８の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基ならびにシクロアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの１〜８の炭素原子を持つものが挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、限定されるものではないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、ｎ−アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル基ならびにアルキルの他の分岐鎖形態を含む。代表的な置換されたアルキル基は、先に列挙した基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基のいずれかで１回以上置換することができる。
【００４７】
シクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基などの環状アルキル基である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は３〜約８〜１２環員を有することができ、他方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は３〜４、５、６、または７の範囲である。シクロアルキル基は、さらに、限定されるものではないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環シクロアルキル基、および限定されるものではないが、デカリニル等などの縮合環を含む。シクロアルキル基は、先に定義された直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、限定されるものではないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−ジ置換されたシクロヘキシル基、またはモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたノルボルニルまたはシクロヘプチル基のように、モノ置換、または１回を超えて置換され得、これらの例は、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換され得る。用語「シクロアルケニル」は、単独で、または組み合わされて、環状アルケニル基を示す。
【００４８】
用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」、「カルボシクリル」、および「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」は、環の原子が炭素である環構造、例えばシクロアルキル基またはアリール基を示す。いくつかの実施態様において、炭素環は３〜８の環員を有し、他方、他の実施態様において、環炭素原子の数は４、５、６、または７である。具体的に反対のことが示されている場合を除き、炭素環は最大Ｎ−１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｎは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基、または先に列挙した他の基を持つ炭素環の大きさである。カルボシクリル環は、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環であり得る。カルボシクリルは、単環状または多環状であり得るが、多環状であれば、各環は、独立して、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環であり得る。
【００４９】
シクロアルキルアルキルとも示される（シクロアルキル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義したシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた、先に定義したアルキル基である。
【００５０】
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間に存在する以外は、先に定義した直鎖および分岐鎖のアルキル基ならびに環状アルキル基を含む。したがって、アルケニル基は２〜約２０の炭素原子、典型的には、２〜１２の炭素原子、またはいくつかの実施態様においては、２〜８の炭素原子を有する。例としては、限定されるものではないが、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【００５１】
シクロアルケニル基は、２つの炭素の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。したがって、例えば、シクロアルケニル基は、限定されるものではないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基を含む。シクロアルケニル基は、３〜約８〜１２の環員を有することができ、他方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は３〜５、６、または７の範囲である。シクロアルキル基は、さらに、限定されるものではないが、ノルボルニル、アダマルチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環シクロアルキル基、および限定されるものではないが、デカリニル等などの縮合環を含み、但し、それらは少なくとも１つの二重結合を環内に含むものとする。シクロアルケニル基は、先に定義した直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換された環も含む。
【００５２】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義したシクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、先に定義したアルキル基である。
【００５３】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除き、直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。したがって、アルキニル基は、２〜約２０の炭素原子、典型的には、２〜１２の炭素、またはいくつかの実施態様では、２〜８の炭素原子を有する。例としては、限定されるものではないが、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【００５４】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わされて、そうでないことが述べられている場合を除き、述べられた数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、およびＳよりなる群から選択される１または２のヘテロ原子よりなる安定な直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、ここで、該窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。該ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとそれが結合した断片との間を含め、ヘテロアルキル基のいかなる位置に置かれていてよく、ヘテロアルキル基中の最も末端側の炭素原子に結合していてよい。例としては：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。２つまでのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３のように、連続していてよい。
【００５５】
「シクロヘテロアルキル」環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するシクロアルキル環である。シクロヘテロアルキル環は、以下に記載するように、「ヘテロシクリル」と呼ぶこともできる。
【００５６】
用語「ヘテロアルケニル」は、それ自体、または別の用語と組み合わせて、そうでないことが述べられている場合を除き、述べられた数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、およびＳよりなる群から選択される１または２のヘテロ原子よりなる安定な直鎖または分岐鎖のモノ不飽和またはジ不飽和炭化水素基を意味し、ここで、該窒素および硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。２つまでのヘテロ原子は、連続的に位置していてよい。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。
【００５７】
アリール基は、環中にヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基は、限定されるものではないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基を含む。いくつかの実施態様において、アリール基は、基の環部分に、約６〜約１４の炭素を含有する。アリール基は、先に定義したように、非置換であり得るか、または置換され得る。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換され得るか、または限定されるものではないが、２、３、４、５、または６置換されたフェニルまたは２〜８置換されたナフチル基のように、１回を超えて置換され得、これらの例は、先に列挙したものなどの炭素または非炭素基で置換され得る。
【００５８】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義したアリール基に対する結合で置き換えられた、先に定義したアルキル基である。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェニルエチル基、および４−エチル−インダニルなどの縮合した（シクロアルキルアリール）アルキル基を含む。アラルケニル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義したアリール基に対する結合で置き換えられた、先に定義したアルケニル基である。
【００５９】
ヘテロシクリル基または用語「ヘテロシクリル」は、３つ以上の環員の１つ以上が、限定されるものではないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である、３つ以上の環員を含有する芳香族および非芳香環化合物を含む。したがって、ヘテロシクリルは、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール、または多環であれば、そのいずれかの組合せであり得る。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、３〜約２０の環員を含み、他方、他のそのような基は、３〜約１５の環員を有する。Ｃ２−ヘテロシクリルとして示されるヘテロシクリル基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を持つ５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を持つ６−環、等々であり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を持つ５−環、２つのヘテロ原子を持つ６−環、等々であり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は、合計して、環原子の合計数と等しい。ヘテロシクリル環は、１つ以上の二重結合を含むこともできる。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の具体例である。語句「ヘテロシクリル基」は、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含めた、縮合環種を含む。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、共に、本明細書における意味の範囲内で、ヘテロシクリル基である。該語句は、限定されるものではないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する多環系を含む。ヘテロシクリル基は非置換であり得るか、または先に議論したように置換され得る。ヘテロシクリル基は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基を含む。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、限定されるものではないが、先に列挙したものなどの基で２、３、４、５、または６置換された、またはジ置換された、ピペリジニルまたはキノリニル基のように、モノ置換され得るか、１回を超えて置換され得る。
【００６０】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員の１つ以上が、限定されるものではないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である、５つ以上の環員を含有する芳香環化合物であり；例えば、ヘテロアリール環は、５〜約８〜１２の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、芳香族電子構造を保有する種々のヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロアリールとして示されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を持つ５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を持つ６−環、等々であり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を持つ５−環、２つのヘテロ原子を持つ６−環、等々であり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は、合計して、環原子の合計数と等しい。ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基を含む。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または先に議論した基で置換され得る。代表的な置換されたヘテロアリール基は、先に列挙したものなどの基で１回以上置換され得る。
【００６１】
アリールおよびヘテロアリール基の追加の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−シヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）等が挙げられる。
【００６２】
ヘテロシクリルアルキル基は、先に定義したアルキル基の水素または炭素結合が、先に定義したヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられた、先に定義したアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、限定されるものではないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルを含む。
【００６３】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義したヘテロアリール基に対する結合で置き換えられた、先に定義したアルキル基である。
【００６４】
用語「アルコキシ」とは、先に定義したような、シクロアルキル基を含めた、アルキル基に連結された酸素原子をいう。直鎖状アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。分岐鎖状アルコキシの例としては、限定されるものではないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。環状アルコキシの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルコキシ基は、酸素原子に結合した１〜約１２〜２０の炭素原子を含むことができ、さらに、二重または三重結合を含むことができ、ヘテロ原子を含むこともできる。例えば、アリルオキシ基は、本明細書における意味の範囲内で、アルコキシ基である。メトキシエトキシ基は、構造の２つの隣接する原子がそれで置換された場合に、メチレンジオキシ基がそうであるように、本明細書における意味の範囲内で、アルコキシ基でもある。
【００６５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、それ自体、または別の置換基の一部として、そうでないことが述べられている場合を除き、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素を意味する。
【００６６】
「ハロアルキル」基は、モノハロアルキル基、すべてのハロ原子が同一であるかまたは異なり得るポリハロアルキル基、およびすべての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子によって置き換えられているペルハロアルキル基を含む。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、ペルフルオロブチル等が挙げられる。
【００６７】
「ハロアルコキシ」基は、モノ−ハロアルコキシ基、すべてのハロ原子が同一または異なり得るポリ−ハロアルコキシ基、およびすべての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子によって置き換えられたペル−ハロアルコキシ基を含む。ハロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロポキシ、ペルフルオロブトキシ等が挙げられる。
【００６８】
用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」（ここで、ｘ＜ｙ）は、最小ｘ個の炭素原子および最大ｙ個の炭素原子を持つアルキル基を意味し、ここで、すべての水素原子はフッ素原子によって置き換えられている。好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルであり、より好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましいのは−ＣＦ３である。
【００６９】
用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）ペルフルオロアルキレン」（ここで、ｘ＜ｙ）は、最小ｘ個の炭素原子および最大ｙ個の炭素原子を持つアルキル基を意味し、ここで、すべての水素原子はフッ素原子によって置き換えられている。好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキレンであり、より好ましいのは−（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキレンであり、最も好ましいのは−ＣＦ２−である。
【００７０】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」とは、各々、酸素原子に結合したアリール基、およびアルキル部位において酸素原子に結合したアラルキル基をいう。例としては、限定されるものではないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。
【００７１】
用語としての「アシル」基は、本明細書では、カルボニル部位を含有する基をいい、ここで、該基はカルボニル炭素原子を介して結合している。カルボニル炭素原子は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基等の一部であり得る、別の炭素原子にも結合している。カルボニル炭素原子が水素に結合している特殊な場合には、該基は「ホルミル」基であり、用語としてのアシル基が本明細書で定義される。アシル基は、カルボニル基に結合した０〜約１２〜２０の追加の炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書における意味の範囲内で、二重または三重結合を含むことができる。アクリロイル基は、アシル基の例である。アシル基は、本明細書における意味の範囲内で、ヘテロ原子を含むこともできる。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書における意味の範囲内で、アシル基の例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基等が挙げられる。カルボニル炭素原子に結合している炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、該基は「ハロアシル」基と呼ばれる。例としては、トリフルオロアセチル基が挙げられる。
【００７２】
用語「アミン」は、例えば、式Ｎ（基）３を有する第一級、第二級、および第三級アミンを含み、ここで、各基は、独立して、Ｈ、またはアルキル、アリール等の非Ｈであり得る。アミンは、限定されるものではないが、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；各Ｒが独立して選択されるＲ２ＮＨ、例えば、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン等；各Ｒが独立して選択されるＲ３Ｎ、例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン等を含む。用語「アミン」は、本明細書で用いられる場合、アンモニウムイオンも含む。
【００７３】
「アミノ」基は、各Ｒが独立して選択される、形態−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の置換基、およびプロトン化できない−ＮＲ３＋を除いた、各々のプロトン化形態である。したがって、アミノ基で置換されたいかなる化合物も、アミンと見なすことができる。本明細書中での意味における「アミノ基」は、第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基であり得る。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノ基を含む。
【００７４】
「アンモニウム」イオンは、置換されていないアンモニウイオンＮＨ４＋を含むが、そうでないことが特定されている場合を除き、それは、アミンのあらゆるプロトン化または四級化形態も含む。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは、共に、本明細書中での意味において、アンモニウムイオンであり、アミンである。
【００７５】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）は、各々、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を含む。アミド（ａｍｉｄｅ）基は、したがって、限定されるものではないが、第一級カルボキサミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」基は、ＲがＨ、アルキル、アリール等であり得る式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基である。
【００７６】
用語「アジド（ａｚｉｄｏ）」とは、Ｎ３基をいう。「アジド（ａｚｉｄｅ）」は有機アジド（ａｚｉｄｅ）であり得るか、またはアジド（ａｚｉｄｅ）（Ｎ３−）アニオンの塩であり得る。用語「ニトロ」とは、有機部位に結合したＮＯ２基をいう。用語「ニトロソ」とは、有機部位に結合したＮＯ基をいう。用語「ニトレート」とは、有機部位に結合したＯＮＯ２基、または硝酸（ＮＯ３−）アニオンの塩をいう。
【００７７】
用語「ウレタン」（「カルバモイル」または「カルバミル」）は、各々、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基を含む。
【００７８】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）は、各々、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、−ＳＯ２ＮＲ２および−ＮＲＳＯ２Ｒ基を含む。スルホンアミド基は、したがって、限定されるものではないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を含む。式−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）−によって表される有機硫黄構造は、スルホキシイミンをいうと理解され、ここで、酸素および窒素原子の両方は、やはり２つの炭素原子に結合している硫黄原子に結合している。
【００７９】
用語「アミジン」または「アミジノ」は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的には、アミジノ基は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００８０】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的には、グアニジノ基は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００８１】
当該分野でよく知られている「塩」は、対イオンと組み合わせられた、イオン形態である、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、アニオン形態である酸は、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム等などのカチオンと；ＮＨ４＋、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含めた種々のアミンのカチオンなどのアンモニウム塩と、またはトリメチルスルホニウム等などの他のカチオンとで塩を形成することができる。「薬学的に許容され得る」または「薬理学的に許容され得る」塩は、塩化物塩またはナトリウム塩のような、ヒトによる消費について承認されており、かつ一般に無毒のイオンから形成された塩である。「双性イオン」は、相互をバランスさせるように働く少なくとも２つのイオン化可能な基を有し、１つがアニオンを形成し、他方がカチオンを形成するような分子中で形成され得るような内塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在できる。「双性イオン」は、本明細書中での意味での塩である。本発明の化合物は、塩の形態を取ってもよい。用語「塩」は、本発明の化合物である、遊離酸または遊離塩基の付加塩を含む。塩は「薬学的に許容され得る塩」であり得る。用語「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬適用において利用性を提供する範囲内の毒性プロフィールを保有する塩をいう。薬学的に許容され得ない塩は、それにも拘わらず、例えば、本発明の化合物の合成、精製または処方のプロセスにおける利用性などの、本発明の実施における利用性を有する、高い結晶性などの特性を保有してよい。
【００８２】
適切な薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製してよい。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容され得ない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容され得る塩基付加塩は、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩などの、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩を含めた金属塩を含む。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンからなる有機塩も含む。薬学的に許容され得ない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容され得ない塩は、一般には医薬品としては有用でないが、そのような塩は、例えば、再結晶によるそれらの精製において、例えば、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用であり得る。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を式（Ｉ）による化合物と反応させることによって、式（Ｉ）による対応する化合物から慣用的手段によって調製してよい。用語「薬学的に許容され得る塩」とは、無毒の無機または有機酸および／または塩基付加塩をいう。例えば、参照によって本明細書に組み込まれるＬｉｔら、Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（１９８６）、Ｉｎｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３３、２０１−２１７参照。
【００８４】
「水和物」は、水分子と共に組成物中に存在する化合物である。該組成物は、一水和物または二水和物のように、化学量論的量で水を含むことができるか、またはランダムな量で水を含むことができる。該用語が本明細書で用いられる場合、「水和物」とは、固体形態をいい、すなわち、水溶液中の化合物は、水和されていてよいが、本明細書で用いられる該用語としては、それは水和物でない。
【００８５】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水を置き換えることを除き、同様な組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコレート」を形成でき、アルコレートもやはり、化学量論的または非化学量論的であり得る。該用語が本明細書で用いられる場合、「溶媒和物」とは、固体形態をいい、すなわち、溶媒中の溶液の化合物は、溶媒和されていてよいが、本明細書で用いられる該用語としては、溶媒和物ではない。
【００８６】
「プロドラッグ」は、当該分野でよく知られているように、患者に投与することができる物質であり、ここで、該物質は、酵素などの患者の体内の生化学物質の作用によって、イン・ビボで活性な医薬成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳動物の血流中で見出されるような、内因性エステラーゼによって加水分解され得るカルボン酸基のエステルが挙げられる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００８７】
加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者であれば、本発明が、それにより、マーカッシュ群のあらゆる個々のメンバーまたはメンバーの亜群の観点から記載されることも認識するであろう。例えば、Ｘが臭素、塩素およびヨウ素よりなる群から選択されると記載される場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素および塩素である請求項は十分に記載される。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者であれば、それにより、本発明がマーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーの亜群のあらゆる組合せの観点でも記載されることを認識するであろう。したがって、例えば、Ｘが臭素、塩素およびヨウ素よりなる群から選択されると記載され、かつＹがメチル、エチルおよびプロピルよりなる群から選択されると記載される場合、Ｘは臭素であって、Ｙはメチルである請求項は十分に記載される。
【００８８】
必然的に整数である変数の値、例えば、アルキル基中の炭素原子の数、または環上の置換基の数が、例えば、０〜４の範囲であると記載されている場合、該値が０と４（両方を含む）との間のあらゆる整数、すなわち、０、１、２、３、または４であり得ることが意味されている。
【００８９】
種々の実施態様において、化合物または化合物の組は、本発明の方法で用いられているように、先に列挙した実施態様のあらゆる組合せおよび／または下位組合せのいずれか１つであり得る。
【００９０】
種々の実施態様において、実施例のいずれかに、または例示的化合物の中から示された化合物が提供される。但書きは開示されたカテゴリーまたは実施態様のいずれかに適用され得、他の先に開示した実施態様または種のいずれかの１つ以上を、そのような開示されたカテゴリーまたは実施態様から排除してよい。
【００９１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）または式（Ｖ）の単離された化合物を含む。表現「単離された化合物」とは、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物、または式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物の混合物の調製物をいい、ここで、単離された化合物は、該化合物または複数化合物の合成において用いた試薬、および／または形成された副生成物から分離されている。「単離された」は、該調製物が技術的に純粋（均一）であることを意味せず、該調整物が治療的に使用できる形態における化合物に対して十分に純粋であることを意味する。好ましくは、「単離された化合物」とは、合計重量の少なくとも１０重量パーセントの量で式（Ｉ）または（Ｖ）による名前を挙げた化合物または化合物の混合物を含有する、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物または式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物の混合物の調製物をいう。好ましくは、該調製物は名前を挙げた化合物または化合物の混合物を、該調製物の合計重量の少なくとも５０重量パーセント；より好ましくは合計重量の少なくとも８０重量パーセント；最も好ましくは合計重量の少なくとも９０重量パーセント、少なくとも９５重量パーセントまたは９８重量パーセントの量で含有する。
【００９２】
本発明の化合物および中間体は、それらの反応混合物から単離し、濾過、液体−液体抽出、固相抽出、蒸留、再結晶、またはフラッシュカラムクロマトグラフィーもしくはＨＰＬＣを含めたクロマトグラフィーなどの標準的な技法によって精製してよい。         
【００９３】
本発明の化合物における異性および互変異性
互変異性
本発明の範囲内で、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物またはその塩は、水素原子がそのいずれかに対して共有結合を形成する２つの原子間で、水素原子を交換することによって容易に相互変換することができる２つの化合物によって、互変異性の現象を呈し得ることが理解されよう。互変異性化合物は、相互に対して可動平衡で存在するので、同一化合物の異なる異性体形態と見なしてよい。本明細書における式の描画は、可能な互変異性形態の１つのみを表すことができると理解されよう。しかしながら、本発明は、あらゆる互変異性形態を含み、式の描画内で利用されたいずれか１つの互変異性形態だけに限定されるものではないことも理解されよう。本明細書における式の描画は、可能な互変異性形態の１つのみを表すことができ、本明細書は、グラフの形で本明細書中に示すことが好都合であった形態に限らず、描かれた化合物のすべての可能な互変異性形態を含むことが理解されよう。例えば、互変異性は、波線によって示されるように結合したピラゾリル基によって呈されてよい。両方の置換基は４−ピラゾリル基と呼ばれるであろうが、異なる窒素原子が各構造において水素原子を持つことが明らかである。
【化１】
2016513112.tif 000002
【００９４】
そのような互変異性は、３−メチル、５−メチル、または３，５−ジメチルピラゾール等などの置換されたピラゾールでも起こり得る。互変異性の別の例は、環窒素原子に隣接する環酸素原子を持つ複素環化合物で見られるような、アミド−イミド（環状の場合、ラクタム−ラクチム）互変異性である。例えば、平衡：
【化２】
2016513112.tif 000003
は、互変異性の例である。したがって、１つの互変異性体として本明細書中に描かれた構造は、他の互変異性体も含むことが意図されている。
【００９５】
光学異性
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含有する場合、該化合物は純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で、またはラセミ混合物として存在してよく、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で、またはラセミ混合物として単離されてよいことが理解されるよう。本発明は、したがって、本発明の化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物を含む。
【００９６】
キラル中心の存在から得られた異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる重ねることができない異性体の対を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性であり、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、カーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）システムに従って示される。置換基の優先度は、原子重量に基づいて順位付けられ、系統的手法によって決定される、より高い原子重量が、より優先度の順位が高いと順位付けされる。一旦４つの基の優先度順位付けが決定されると、当該分子は、最低の順位付けの基が観察者から遠ざけられるような向きにされる。次いで、他の群の高い順の順位付けが時計回りに進む場合、当該分子は（Ｒ）絶対配置を有すると示され、他の基の低い順の順位付けが反時計回りに進む場合、当該分子は（Ｓ）絶対配置を有すると示される。以下のスキームにおける例では、カーン・インゴルド・プレローグ順位付けはＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低順位の原子Ｄは、観察者から離れる向きにある。実線の楔形は、結合した原子が、それにより、紙面から外へ観察者に向かって突出することを示し、破線楔形は、結合した原子が、それにより、紙面から外へ観察者から離れるように突出することを示し、すなわち、「紙の」面は、以下に示される（Ｒ）配置について、原子Ａ、Ｃ、およびキラル炭素原子によって規定される。
【化３】
2016513112.tif 000004
【００９７】
先に示したＡ−Ｄ原子を持つ炭素原子は、「キラル」炭素原子として知られており、分子中でのそのような炭素原子の位置は「キラル中心」と呼ばれる。本発明の化合物は、１を超えるキラル中心を含有してもよく、各キラル中心における配置は同一の様式で記載される。
【００９８】
実線および破線楔形を用いてキラル構造を描くための種々の慣習がある。例えば、先に示した（Ｒ）配置については、以下の２つの描写は同等である：
【化４】
2016513112.tif 000005
【００９９】
本発明は、ジアステレオマーならびにそれらのラセミおよび分離された、ジアステレオマー的におよびエナンチオマー的に純粋な形態、ならびにそれらの塩を含むことを意図する。ジアステレオマー対は、順相および逆相クロマトグラフィー、および結晶化を含めた既知の分離技法によって分割されてよい。
【０１００】
「単離された光学異性体」は、同一の式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、重量で、少なくとも約８０％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、なおより好ましくは少なくとも９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。
【０１０１】
単離された光学異性体は、よく知られたキラル分離技法によってラセミ混合物から精製してよい。１つのそのような方法に従って、本発明の化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間体は、カラムのＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、東京、日本）ファミリーのシリーズのメンバーなどの適切なキラルカラムを用いるＨＰＬＣによって９９重量％純粋な光学異性体に分離される。該カラムは、製造業者の指示に従って操作される。
【０１０２】
回転異性
（以下に図示されるような）アミド結合連結についての制限された回転の化学的特性（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にいずれかの二重結合特性を与える共鳴）のため、別々の回転異性体種を観察し、さらに、いくつかの状況下では、そのような種を単離する（以下参照）ことが可能であることが理解される。立体的かさ高さまたはアミド窒素上の置換基を含めたある種の構造的要素は、化合物が単一の安定な回転異性体として単離でき、単一の安定な回転異性体として無期限に存在できる限りにおいて、回転異性体の安定性を増強できることがさらに理解される。本発明は、したがって、癌または他の増殖性疾患状態の処置において生物学的に活性である式（Ｉ）のいかなる可能な安定した回転異性体も含む。
【化５】
2016513112.tif 000006
【０１０３】
位置異性
本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって示される構造活性関係に関連する、芳香環上の置換基の特別な空間的配置を有する。しばしば、そのような置換配置はナンバリングシステムによって示される；しかしながら、ナンバリングシステムは、しばしば、異なる環系の間で一致しない。６員芳香族系においては、空間的配置は、共通の命名法、すなわち、以下に示される１，４−置換についての「パラ」、１，３−置換についての「メタ」、および１，２−置換についての「オルト」によって特定される。
【化６】
2016513112.tif 000007
【０１０４】
種々の実施態様においては、本発明の化合物の中では、または本発明の方法で用いられる場合、化合物または化合物の組は、先に列挙した実施態様のあらゆる組合せおよび／または下位組合せのいずれか１つであり得る。
【０１０５】
詳細な記載
種々の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2016513112.tif 000008
［式中
各Ａは、独立して、ＮまたはＣＲであり、但し、少なくとも１つのＡはＮであり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、または３であり；
ここで、Ａを含む環は、場合により、二重結合を含み；および
Ａを含む環は０〜３のＪで置換されており；
ＷおよびＹは、各々、独立して、結合、（ＣＨＲ）１−４、（ＣＨ２）０−２Ｏ、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（ＯＲ）（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、Ｏ（ＣＲ２）１−４Ｏ、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｓ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ３（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯ（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、または（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＯＲ）（ＣＨ２）０−２であり；
ここで、Ｒは、独立して、出現するごとに、水素またはアルキル、ヘテロアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、いずれのアルキル、ヘテロアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルも０〜３のＪで置換されており；あるいは、ここで、２つのＲ基は窒素原子と、またはそれらが結合している２つの隣接する窒素原子と一緒に、場合により、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択される１〜３つの追加のヘテロ原子をさらに含む、０〜３のＪで置換された３〜８員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルも０〜３のＪで置換されており；
Ａｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールもＪ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルでモノ置換、または独立してマルチ置換されており、ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールも、場合により、Ｊでモノ置換、または独立してマルチ置換されており；
Ｊは、独立して、出現するごとに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲＪ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（ＲＪ）２、ＳＲＪ、ＳＯＲＪ、ＳＯ２ＲＪ、ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、ＳＯ３ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｃ（Ｓ）ＲＪ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、ＯＣ（Ｏ）ＲＪ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＪ）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｎ（ＲＪ）ＣＯＮ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）ＳＯ２ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｓ）ＲＪ、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＲＪ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｎ（ＣＯＲＪ）ＣＯＲＪ、Ｎ（ＯＲ）ＲＪ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＲＪ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＪ）ＲＪ、またはＣ（＝ＮＯＲＪ）Ｒであり；ここで、ＲＪは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；あるいは、ＪはＡｒ２であり、ここで、Ａｒ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、Ｊ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ６）アルキルでモノ置換、または独立してマルチ置換されており、ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールも、場合により、Ｊでモノ置換、または独立してマルチ置換されており；
ここで、式（Ｉ）によって含まれるいずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、場合により置換された１つ以上の追加のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの、単環、二環または多環の飽和、部分的不飽和、または芳香族の環と縮合でき、架橋でき、またはスピロ配置であり得；ここで、窒素を含むいずれのヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、そのＮ−オキシドまたはＮ−メト塩であり得る］
の化合物、またはその任意の塩を提供する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載され、特許請求される処置の方法および医学的使用を行うのに有用なバソプレッシン受容体調節化合物であり得る。
【０１０７】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＡ）：
【化８】
2016513112.tif 000009
［式中、Ｙは、結合、（ＣＨＲ）１−４、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、または（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２であり、環Ｂは１つまたは２つのＮ原子を含むことができ、ここで、Ａ、Ｊ、Ｗ、およびＡｒ１は式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである］
の化合物を含むことができる。
【０１０８】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＢ）：
【化９】
2016513112.tif 000010
［式中、Ｙは、結合、（ＣＨＲ）１−４、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、または（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２であり、環Ｂは１つまたは２つのＮ原子を含むことができ、ここで、Ｊ、Ｗ、およびＡｒ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである］
の化合物を含むことができる。
【０１０９】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＣ）：
【化１０】
2016513112.tif 000011
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｙ、およびＡｒ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである］
の化合物を含むことができる。
種々の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＤ）：
【化１１】
2016513112.tif 000012
［式中、Ｊ、Ｒ１、およびＹは、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり、ここで、Ｘ１はＣＲまたはＮであり、Ｘ２はＮＲ、Ｓ、またはＯである］
の化合物を含むことができる。
【０１１０】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、Ａｒ１が以下：
【化１２】
2016513112.tif 000013
［式中、Ｊは先に定義した通りであり、波線は結合点を示す］
のいずれかである式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
【０１１１】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が置換されていない、または置換されたフェニルまたはピリジルである式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
【０１１２】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、ＷがＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）ＮＲであるか、またはＹが結合であるか、あるいは両方である式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
【０１１３】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、式：
【化１３】
2016513112.tif 000014
の基が、
【化１４】
2016513112.tif 000015
［式中、波線は結合点を示し、ここで、破線は、単結合または二重結合が存在できることを示す］
である式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
【０１１４】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、本発明の具体的化合物のリストにおいて以下に示される式（Ｉ）の例示的な化合物のいずれをも含むことができる。
【０１１５】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、以下に示される例示的な化合物のいずれであってもよい。
【表１−１】
2016513112.tif 000016
【表１−２】
2016513112.tif 000017
【表１−３】
2016513112.tif 000018
【表１−４】
2016513112.tif 000019
【表１−５】
2016513112.tif 000020
【表１−６】
2016513112.tif 000021
【表１−７】
2016513112.tif 000022
【表１−８】
2016513112.tif 000023
【表１−９】
2016513112.tif 000024
【表１−１０】
2016513112.tif 000025
【表１−１１】
2016513112.tif 000026
【表１−１２】
2016513112.tif 000027
【表１−１３】
2016513112.tif 000028
【表１−１４】
2016513112.tif 000029
【表１−１５】
2016513112.tif 000030
【表１−１６】
2016513112.tif 000031
【表１−１７】
2016513112.tif 000032
【表１−１８】
2016513112.tif 000033
【表１−１９】
2016513112.tif 000034
【表１−２０】
2016513112.tif 000035
【表１−２１】
2016513112.tif 000036
【表１−２２】
2016513112.tif 000037
【表１−２３】
2016513112.tif 000038
【表１−２４】
2016513112.tif 000039
【表１−２５】
2016513112.tif 000040
【表１−２６】
2016513112.tif 000041
【表１−２７】
2016513112.tif 000042
【表１−２８】
2016513112.tif 000043
【表１−２９】
2016513112.tif 000044
【表１−３０】
2016513112.tif 000045
【表１−３１】
2016513112.tif 000046
【表１−３２】
2016513112.tif 000047
【表１−３３】
2016513112.tif 000048
【表１−３４】
2016513112.tif 000049
【表１−３５】
2016513112.tif 000050
【表１−３６】
2016513112.tif 000051
【表１−３７】
2016513112.tif 000052
【表１−３８】
2016513112.tif 000053
【表１−３９】
2016513112.tif 000054
【表１−４０】
2016513112.tif 000055
【０１１６】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｖ）：
【化１５】
2016513112.tif 000056
［式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＮＲ３、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、またはＣＯ２であり；但し、ＸおよびＹが共にＣＲ４Ｒ５である場合、各ＸおよびＹ上のＲ５のうちのそれぞれ１つは、場合により、不存在であり得、二重結合が、場合により、ＸとＹとの間に存在し得；但し、ＸおよびＹの一方がＮＲ３であって、ＸおよびＹの他方がＣＲ４Ｒ５である場合、各ＸおよびＹ上のＲ３およびＲ５は、場合により、不存在であり得、二重結合が、場合により、ＸとＹとの間に存在し得；ＸおよびＹが共にＮＲ３である場合、両方のＲ３は、場合により、不存在であり得、二重結合が、場合により、ＸとＹとの間に存在し得；
ｍおよびｎは、共に、独立して、０、１、２、または３であり；
ＷはＮまたはＣＲ４であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、場合により、Ｊ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、または−Ｑ２−Ａｒ２で、モノ置換され、または独立してマルチ置換されており；ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、さらに、場合により、１〜５のＪで、および／または−Ｑ２−Ａｒ２で置換され得；
ＱおよびＱ２は、各々、独立して、結合、（ＣＨ２）０−２Ｏ、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＣＲ＝ＣＲ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（ＯＲ）（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、Ｏ（ＣＲ２）１−４Ｏ、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｓ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＳＯ３（ＣＨ２）０−２，
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２，
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯ（ＣＨ２）０−２、
（ＣＨ２）０−２Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）０−２，
（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）（ＣＨ２）０−２、または（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝ＮＯＲ）（ＣＨ２）０−２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々、独立して、Ｈ、Ｊ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールもＪでモノ置換され得、または独立してマルチ置換され得；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得；
Ｊは、独立して、出現するごとに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ３Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、Ｎ（ＯＲ）Ｒ、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、またはＣ（＝ＮＯＲ）Ｒであり；
ここで、Ｒは、独立して、出現するごとに、水素またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、いずれのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘクロアリールアルキルも、０〜３のＪで置換されており；あるいは、ここで、２つのＲ基は窒素原子、またはそれらが結合している２つの隣接する窒素原子と一緒に、０〜３のＪで置換され、場合により、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２よりなる群から選択される１〜３つの追加のヘテロ原子をさらに含む、３〜８員のヘテロシクリルを形成することができ；
ここで、全体を通じて、式（Ｖ）のいずれのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールも、場合により置換された１つ以上の追加のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの、単環、二環または多環の、飽和した、部分的不飽和の、または芳香族の環と縮合でき、架橋でき、またはスピロ配置であり得；ここで、窒素を含むいずれのヘテロシクリルまたはヘテロアリールもそのＮ−オキシドまたはＮ−メト塩であり得る］
の化合物またはその塩を含み得る。
【０１１７】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＶＡ）：
【化１６】
2016513112.tif 000057
または（ＶＢ）
【化１７】
2016513112.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、およびＡｒ１は式（Ｖ）の化合物について先に定義した通りである］
の化合物を含み得る。
【０１１８】
あるいは、種々の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＶＣ）：
【化１８】
2016513112.tif 000059
または（ＶＤ）
【化１９】
2016513112.tif 000060
または（ＶＥ）
【化２０】
2016513112.tif 000061
または（ＶＦ）
【化２１】
2016513112.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｊ、Ｑ２およびＡｒ２は、式（Ｖ）の化合物について先に定義した通りである］
のものである。
【０１１９】
種々の実施態様において、Ｑは、式（Ｖ）、または（ＶＡ）〜（ＶＦ）のいずれにおいても、結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＳＯ２であり得る。
【０１２０】
種々の実施態様において、Ａｒ１は、式（Ｖ）、または（ＶＡ）〜（ＶＦ）のいずれにおいても、置換されていないか、または置換されたフェニルであり得るか、あるいはピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチオフェン、オキサゼピン、またはジアゼピンを含み得る。
【０１２１】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、本発明の具体的化合物のリストにおいて以下に示される式（Ｖ）の例示的な化合物のいずれをも含むことができる。
【０１２２】
種々の実施態様において、本発明の化合物は、以下に示される例示的な化合物のいずれかであり得る。
【化２２−１】
2016513112.tif 000063
【化２２−２】
2016513112.tif 000064
【化２２−３】
2016513112.tif 000065
【化２２−４】
2016513112.tif 000066
【化２２−５】
2016513112.tif 000067
【化２２−６】
2016513112.tif 000068
【化２２−７】
2016513112.tif 000069
【化２２−８】
2016513112.tif 000070
【化２２−９】
2016513112.tif 000071
【化２２−１０】
2016513112.tif 000072
【化２２−１１】
2016513112.tif 000073
【化２２−１２】
2016513112.tif 000074
【化２２−１３】
2016513112.tif 000075
【化２２−１４】
2016513112.tif 000076
【化２２−１５】
2016513112.tif 000077
【化２２−１６】
2016513112.tif 000078
【化２２−１７】
2016513112.tif 000079
【化２２−１８】
2016513112.tif 000080
【化２２−１９】
2016513112.tif 000081
【化２２−２０】
2016513112.tif 000082
【化２２−２１】
2016513112.tif 000083
【化２２−２２】
2016513112.tif 000084
【化２２−２３】
2016513112.tif 000085
【化２２−２４】
2016513112.tif 000086
【化２２−２５】
2016513112.tif 000087
【化２２−２６】
2016513112.tif 000088
【化２２−２７】
2016513112.tif 000089
【化２２−２８】
2016513112.tif 000090
【０１２３】
医薬組成物
種々の実施態様において、本発明は、場合により、別の医薬品と組み合わせた、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容され得る塩およびそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５、またはその後のバージョンに記載されている慣用的な技法によって調製することができる。該組成物は、慣用的な形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁液または局所適用剤で出現し得る。
【０１２４】
典型的な組成物は、本発明の化合物、ならびに担体または希釈剤であり得る薬学的に許容され得る賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合され、または担体によって希釈され、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物を担体と混合する場合、または担体が希釈剤として働く場合、担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する固体、半固体、または液状材料であり得る。活性化合物は、例えば、小袋に含有された顆粒状固体担体に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独、またはワックスと混合された、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該分野で既知のあらゆる徐放性材料も含むことができる。
【０１２５】
処方物は、活性化合物と有害に反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液および／または着色物質、保存剤、甘味剤または香味剤を含むことができる。組成物は、所望であれば、滅菌することもできる。
【０１２６】
投与の経路は、経口、経鼻、肺、頬、皮下、皮内、経皮または非経口、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、点眼剤または眼軟膏などの、適切なまたは所望の作用部位まで本発明の活性化合物を有効に輸送するいかなる経路であってもよいが、経口経路が好ましい。
【０１２７】
固体担体が経口投与に用いられる場合、製剤は錠剤化し、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセルに入れることができ、あるいは、それは、トローチまたはロゼンジの形態とすることができる。液体担体が用いられる場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、または水性または非水性液状懸濁液または溶液などの滅菌注射液の形態とすることができる。
【０１２８】
注射剤形は、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる、水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射形態は、溶媒または希釈剤とで調製される、溶液相、または懸濁液の形態であってよい。許容され得る溶媒またはビヒクルは、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水を含む。別法として、滅菌油を溶媒または懸濁化剤として使用することができる。好ましくは、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含めた油または脂肪酸は、不揮発性である。
【０１２９】
注射用では、処方物は、上記した適切な溶液での復元に適した粉末であってもよい。これらの例としては、限定されるものではないが、凍結乾燥された、回転乾燥された、または噴霧乾燥された粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿、または粒状物が挙げられる。注射のためには、処方物は、場合により、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組合せを含有してもよい。化合物は、ボーラス注射または連続注入によるものなどの注射によって、非経口投与のために処方することができる。注射用の単位剤形は、アンプル、または多用量容器に入れることができる。
【０１３０】
本発明の処方物は、当該分野でよく知られた手法を使用することによって、患者への投与の後に、有効成分の迅速な放出、持続放出、または遅延放出を提供するように設計することができる。したがって、処方物は、制御放出用に、または緩徐放出用に処方することもできる。
【０１３１】
本発明によって検討される組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいずれかの他のカプセル化形態を含むことができるか、または持続放出形態で投与して、延長された貯蔵および／または送達効果を提供することができる。したがって、処方物は、圧縮してペレットまたはシリンダーとし、デポー注射として筋肉内または皮下移植することができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの既知の不活性材料を使用することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が挙げられる。
【０１３２】
経鼻投与のためには、製剤は、エアロゾル適用のために、液状担体、好ましくは水性担体に溶解させ、または懸濁させた本発明の化合物を含有することができる。該担体は、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリンなどの吸収促進剤、またはパラベンなどの保存剤などの添加剤を含有することができる。
【０１３３】
非経口適用のために、特に適しているのは、注射溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた活性化合物を含む水溶液である。
【０１３４】
タルクおよび／または炭水化物担体またはバインダー等を有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤用の好ましい担体は、ラクトース、トウモロコシ澱粉、および／またはジャガイモ澱粉を含む。シロップまたはエリキシルは、甘味が付与されたビヒクルを使用できる場合に用いることができる。
【０１３５】
慣用的な錠剤化技法によって調製することができる典型的な錠剤は、以下のものを含有することができる：
【化２３】
2016513112.tif 000091
【０１３６】
経口投与用の典型的なカプセル剤は、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュの篩に通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに充填する。典型的な注射製剤は、２５０ｍｇの本発明の化合物を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用のためには、バイアルの内容物を２ｍＬの滅菌生理食塩水と混合して、注射製剤を生成する。
【０１３７】
本発明の化合物は、状態の処置、予防、排除、軽減または緩和を必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することができる。そのような哺乳動物は、家畜動物、例えば、家で飼うペット、農場動物、および野生動物などの非家畜動物の両方の動物を含む。
【０１３８】
本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの処置では、１日当たり約０．０５〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約２〜約２０００ｍｇの投与量を用いることができる。典型的な投与量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。患者のための投与計画を選択する際には、より高い投与量で開始し、状態が制御下にある場合、投与量を減少させることが頻繁に必要であり得る。正確な投与量は、化合物の活性、投与の態様、所望の療法、投与される形態、処置すべき対象および処置すべき対象の体重、および担当の医師または獣医の選択および経験に依存するであろう。
【０１３９】
一般に、本発明の化合物は、単位投与量当たり約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分を薬学的に許容され得る担体と共に含む単位剤形に分注される。
【０１４０】
通常、経口、経鼻、肺または経皮投与に適した剤形は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と混合された、約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含む。
【０１４１】
剤形は毎日、または毎日２回または３回など、１日につき１回を超えて投与することができる。別法として、処方医師が望ましいと認める場合、剤形は、１日おき、または週に１度など、毎日よりも低い頻度で投与することもできる。
【０１４２】
医薬的使用
種々の実施態様において、本発明は、疾患または状態の処置のための本発明の化合物の使用を提供する。例えば、疾患または状態は、バソプレッシン受容体の調節が医学的に指示されるものであり得る。より具体的には、疾患または状態は、損なわれた乳汁分泌の状態、分娩誘発機能障害、子宮弛緩状態、過剰出血、腹部および背中の疼痛を含む炎症および疼痛、男性および女性の両方の性的機能障害、過敏性腸症候群、便秘および胃腸閉塞、自閉症、ストレス、不安障害を含めた不安、うつ病、外科的血液喪失、出産後出血、創傷治癒不全、感染、乳腺炎、胎盤送達機能障害、胎盤機能不全、骨粗鬆症、癌、ニコチンまたはアルコール乱用、概日リズム障害、時差ぼけ、免疫系の障害、代謝障害、外傷性脳負傷、脳梗塞または卒中のいずれをも含むことができる。
【０１４３】
種々の実施態様において、本発明は、バソプッレッシン受容体を、有効量または有効濃度の本発明の化合物と接触させることを含む、該受容体を調節する方法を提供する。調節は、ヒトまたは非ヒト患者の処置におけるようにイン・ビボで起こり得るか、または生化学的アッセイまたは評価の実施におけるようにイン・ビトロで起こり得る。
【０１４４】
種々の実施態様において、本発明は、状態を患う患者における状態を処置する方法であって、該患者に、有効量の本発明の化合物を、患者に利益を提供する頻度で、かつ患者に利益を提供する期間にわたって投与することを含む方法を提供する。例えば、状態は、バソプレッシン受容体を調節することが、状態の処置のために医学的に指示されるようなものであり得る。そのような状態の例としては、損なわれた乳汁分泌の状態、分娩誘発機能障害、子宮弛緩状態、過剰出血、腹部および背中の疼痛を含む炎症および疼痛、男性および女性の両方の性的機能障害、過敏性腸症候群、便秘および胃腸閉塞、自閉症、ストレス、不安障害を含めた不安、うつ病、外科的血液喪失、出産後出血、創傷治癒不全、感染、乳腺炎、胎盤送達機能障害、胎盤機能不全、骨粗鬆症、または癌；または敗血性ショック、多嚢胞腎臓疾患、肺高血圧症、血管拡張／収縮、心肺蘇生、小児性ショック、心停止、創傷治癒障害、代謝障害、糖尿病、肥満、薬物乱用、ニコチンまたはアルコール乱用、概日リズム障害、時差ぼけ、免疫系の障害、代謝障害、外傷性脳負傷、脳梗塞または卒中のいずれをも挙げることができる。より具体的には、不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、および分離不安のいずれをも含むことができる。
【０１４５】
生物学的データ
式（Ｉ）の化合物
データは、テストされた式（Ｉ）の例示的な化合物対受容体サブタイプについて、Ｋｉ値（ｎＭ）または平均％阻害（％として示す）を表す。
【０１４６】
一次結合実験のためのデフォルト濃度は１０μＭであった。各列は単一の化合物についてのデータを示す。さらなる詳細については実施例参照。
【０１４７】
【表２−１】
2016513112.tif 000092
【表２−２】
2016513112.tif 000093
【０１４８】
【表３−１】
2016513112.tif 000094
【表３−２】
2016513112.tif 000095
【０１４９】
【表４−１】
2016513112.tif 000096
【表４−２】
2016513112.tif 000097
【表４−３】
2016513112.tif 000098
【表４−４】
2016513112.tif 000099
【表４−５】
2016513112.tif 000100
【表４−６】
2016513112.tif 000101
【表４−７】
2016513112.tif 000102
【表４−８】
2016513112.tif 000103
【表４−９】
2016513112.tif 000104
【表４−１０】
2016513112.tif 000105
【表４−１１】
2016513112.tif 000106
【表４−１２】
2016513112.tif 000107
【表４−１３】
2016513112.tif 000108
【表４−１４】
2016513112.tif 000109
【表４−１５】
2016513112.tif 000110
【表４−１６】
2016513112.tif 000111
【表４−１７】
2016513112.tif 000112
【表４−１８】
2016513112.tif 000113
【表４−１９】
2016513112.tif 000114
【表４−２０】
2016513112.tif 000115
【表４−２１】
2016513112.tif 000116
【０１５０】
【表５−１】
2016513112.tif 000117
【表５−２】
2016513112.tif 000118
【表５−３】
2016513112.tif 000119
【表５−４】
2016513112.tif 000120
【表５−５】
2016513112.tif 000121
【０１５１】
【表６】
2016513112.tif 000122
【実施例】
【０１５２】
本発明の化合物の合成方法
【０１５３】
式（Ｉ）および（ｖ）の化合物は、当業者の知識および化学刊行物の既知の開示と組み合わせて、以下に提供されるスキームおよび合成手法に従って調製することができる。具体的な例示的な合成手法は、以下の実施例に提供される。
【０１５４】
本書類全体を通じて以下の略語を用いる：
ａｎｈｙｄ．  無水
Ｂｏｃ        Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ        カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ        カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ        ジアザビシクロウンデカン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ、ｉＰｒ２ＥｔＮ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ          当量
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｈ            時間
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＣｌ        塩酸
ＨＯＡＴ      ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＤＭＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＯＨ      水酸化リチウム
ｍｇ          ミリグラム
ｍｉｎ        分
ｍＬ          ミリリットル
μＬ          マイクロリットル
ｍｍｏｌｅ    ミリモル
ＭＳ          質量分析
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｍｗ，ＭＶ    マイクロ波加熱
ＮａＢＨ３ＣＮ  シアノホウ水素化ナトリウム
ＮＥｔ３      トリエチルアミン
ＮａＨ        水素化ナトリウム
ＮａＩＯ４    過ヨウ素酸ナトリウム
ＮＭＭ        Ｎ−メチルモルホリン
ｒｂ          丸底
ｒ．ｔ．      室温
ｓａｔ．      飽和
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的スキームおよび手法
スキーム１：
【化２４】
2016513112.tif 000123
【０１５６】
試薬および条件：ａ）ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＥｔ３、ｒ．ｔ．、３〜４時間、（６０〜８０％）；ｂ）ＲＸ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．、一晩（４０〜７２％）。
【０１５７】
尿素誘導体の調製のための一般的手法（工程ｉ）：
３ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中のアリールピペラジン（１当量）の撹拌溶液に、１ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中の適切なイソシアン酸フェニルを加え、混合物を室温で３〜４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を６０〜８０％の収率で得た。
【０１５８】
尿素誘導体のアルキル化のための一般的手法（工程ｉｉ）：
２ｍＬの乾燥したＤＭＦ中のＮ，４−ジアリールまたはヘテロアリールピペラジン−１−カルボキサミド（０．５ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中の６０％懸濁液）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ハロゲン化アルキル（０．６５ミリモル）を加え、混合物を一晩撹拌した（臭化もしくは塩化アルキルの場合、０．１当量のＮａＩを加えた）。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を４０〜７２％の収率で得た。
【０１５９】
化合物７、８および２４の調製
【化２５】
2016513112.tif 000124
【０１６０】
試薬および条件：ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＥｔ３、ｒ．ｔ．、３〜４時間；ｉｉ）Ｃ２Ｈ５Ｉ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．、一晩；ｉｉｉ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、３時間、；ｉｖ）酸塩化物、ＣＨ２Ｃｌ２、ＮＥｔ３、一晩または臭化ベンジル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、一晩。
【０１６１】
工程ｉ：４−（（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
尿素誘導体の調製のための（上記）一般的手法に従って表題化合物を調製した。
【０１６２】
工程ｉｉ：４−（エチル（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
尿素誘導体のアルキル化についての（上記）一般的手法に従って表題化合物を調製した。
【０１６３】
工程ｉｉｉ：Ｂｏｃ基の脱保護
８ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中の４−（エチル（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７５ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で、８ｍＬのＴＨＦを加え、混合物を室温（ｒ．ｔ．）にし、ｒ．ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（４×）で共沸し、高真空下で乾燥して、所望の生成物を定量的収率で得た。これを精製することなく次の工程で用いた。
【０１６４】
工程ｉｖ：化合物７および２４の調製
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１当量）の撹拌溶液に、０℃で、ＮＥｔ３を加え、続いて、乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中の対応する酸塩化物（１．２当量）を加え、混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１６５】
工程ｉｖ：化合物８の調製
乾燥したＤＭＦ中のＮ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（０．５７ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加え、続いて、臭化ベンジル（０．６８４）を加え、混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。
【０１６６】
化合物２３の調製
【化２６】
2016513112.tif 000125
試薬および条件：ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＡＴＵ、ＮＥｔ３、ｒ．ｔ．、一晩、（７８％）；ｉｉ）ヨードエタン、ＮａＨ、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．、一晩（８８％）；ｉｉｉ）１０％Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、３時間、定量的；ｉｖ）２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、マイクロ波、１８０℃、３０分。
【０１６７】
工程ｉ：ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
６ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２ミリモル）を加え、続いて、ＮＥｔ３（４ミリモル）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、２ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中のｐ−アニシジン（２．５ミリモル）を加え、混合物をＮ２下でｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を７８％の収率で得た。
【０１６８】
工程ｉｉ：ベンジル−４−（エチル−４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
２ｍＬの乾燥したＤＭＦ中のベンジル−４−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５６ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中の６０％懸濁液）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ハロゲン化アルキル（１．９５ミリモル）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を８８％の収率で得た。
【０１６９】
工程ｉｉｉ：Ｃｂｚ基の脱保護
６ｍＬのＭｅＯＨ中のベンジル−４−（エチル−４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１１０ｍｇ）の試料を、出発材料が完全に消失するまで（約３時間）Ｈ２雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を高真空下で乾燥し、これを精製することなく次の工程で用いた。
【０１７０】
工程ｉｖ：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．７５ミリモル）、および２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの試料を２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル中に取り、３ｍＬの乾燥したＤＭＦを加え、続いて、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で３０分間、１８０℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物化合物２３を得た。
【０１７１】
化合物３３および３４の調製
【化２７】
2016513112.tif 000126
試薬および条件：ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＡＴＵ、ＮＥｔ３、ｒ．ｔ．、一晩、
（７８％）；ｉｉ）臭化シクロプロピルメチル、ＮａＨ、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．、一晩（８８％）；ｉｉｉ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、３時間；ｉｖ）臭化ベンジル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、一晩
【０１７２】
工程ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製で用いた手法に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸およびｐ−アニシジンから表題化合物を調製した。
【０１７３】
工程ｉｉ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（シクロプロピルメチル）（４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ベンジル−４−（エチル−４−メトキシフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製で記載された手法に従い、表題化合物を調製した。
【０１７４】
工程ｉｉｉ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの調製について記載された手法に従い、表題化合物を調製した。
【０１７５】
工程ｉｖ：化合物３３および３４の調製
化合物７の調製について記載された手法に従い、表題化合物を調製した。
【０１７６】
ベンズイミダゾリル−２−ピペラジンおよび−ピペリジン、例えば、化合物３７〜３９、４１〜４９、５１〜５２、５３〜５６および５９〜７７の調製
【化２８】
2016513112.tif 000127
【０１７７】
試薬および条件：ｉ）臭化シクロプロピルメチル、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、還流、一晩、８１％；ｉｉ）アリールまたはヘテロアリールピペラジン、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、マイクロ波、１８５℃、３時間（１１〜３０％）。
【０１７８】
工程ｉ：
２０ｍＬの乾燥したＣＨ３ＣＮ中の市販の２−クロロベンズイミダゾール（１３．１ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．１ミリモル）を加え、続いて、臭化シクロプロピルメチル（１３．１ミリモル）を加え、混合物を加熱して、一晩還流した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、溶媒を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、純粋な生成物を８１％の収率で得た。これを精製することなく次の工程で用いた。
【０１７９】
工程ｉｉ：
２−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１当量）およびアリールピペラジン／ピペリジンまたはヘテロアリールピペラジン（１．２当量）の試料をマイクロ波バイアル中に取り、乾燥したＤＭＦを加え、続いて、ＤＩＥＡ（２当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で３時間、１８５℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を１１〜３０％の収率で得た。
【化２９】
2016513112.tif 000128
試薬および条件：ｉ）１−（２−メチルフェニル）ピペラジン、ＮＥｔ３、ＤＭＦ、マイクロ波、１８５℃、１時間、６５％；ｉｉ）Ｒ−Ｘ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ｒ．ｔ．、一晩、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ（５０〜８６％）である場合、ＮａＩ。
【０１８０】
工程ｉ：
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７６２ｇ、５ミリモル）および１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、５．６７ミリモル）の試料を、１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル中に取り、１２ｍＬの乾燥したＤＭＦを加え、続いて、ＮＥｔ３（１．３９ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１時間、１８５℃まで加熱した。反応混合物を１５０ｍＬの氷冷水に加え、得られた固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥して、ＬＣ−ＭＳによって確認したところ、１．１ｇの純粋な生成物を得た。
【０１８１】
工程ｉｉ：
１ｍＬの乾燥したＤＭＦ（温めるに際して溶解する）中の２−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％懸濁液、１．２当量）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ハロゲン化アルキルまたはベンジル（１．２当量）を加え、混合物を一晩撹拌した（臭化もしくは塩化アルキルもしくはベンジルの場合、０．１当量のＮａＩを加えた）。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で乾燥し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を５０〜８６％の収率で得た。
【０１８２】
化合物３５、３６、５７、および５８の調製
これらの化合物は、直前のスキームで示された、２−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製について記載された手法に従って調製される。粗生成物は、仕上げ処理後に、カラムクロマトグラフィーによって精製されて、純粋な最終生成物を得る。
【０１８３】
化合物１２の調製
【化３０】
2016513112.tif 000129
試薬および条件：（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃、１時間、次いで、ＣＯ２；６０％；（ｉｉ）アミン、ＨＡＴＵ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、一晩、７５％；（ｉｉｉ）ＮａＢＨ４、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、１時間、７９％；（ｉｖ）ＣＤＩ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、１時間、次いで、５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール、ｒ．ｔ．、一晩、４９％。
【０１８４】
工程ｉ：
該化合物は、参照によって本明細書に組み込まれる、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０２３８１２中に提供された文献の手法に従って調製した。
【０１８５】
工程ｉｉ：
ＤＭＦ中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１ミリモル）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１ミリモル）を加え、続いて、ＮＥｔ３（２ミリモル）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、乾燥したＤＭＦ中の対応するアミン（１．２ミリモル）を加え、混合物をＮ２下でｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を７５％の収率で得た。
【０１８６】
工程ｉｉｉ：
塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２当量）を、メタノール（３５ｍｌ）中の４−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（１当量）の氷冷溶液に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を０℃で少量ずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＫＨＳＯ４でクエンチし、真空中で濃縮した。水性残渣を１Ｍ  ＫＨＳＯ４（４０ｍｌ）で希釈し、セライトに通して濾過し、濾液をジエチルエーテル（２×）で洗浄し、次いで、２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物を７９％の収率で得た。これを精製することなく次の工程で用いた。
【０１８７】
工程ｉｖ：
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を、ＤＭＦ中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（１当量）の溶液に加え、１時間撹拌した。ＷＯ２００５／０２３８１２の手法に従って調製された５−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゼン−１，３−ジオール二塩酸塩（１．１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空中で減少させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび最小量のメタノール中に取った。混合物を食塩水で洗浄し、真空中で減少させ、ＥｔＯＡｃおよび最小量のメタノール中に再度取った。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で減少させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、目標化合物を４９％の収率で得た。
【０１８８】
化合物１３の調製
【化３１】
2016513112.tif 000130
試薬および条件：（ｉ）酢酸ヒドラジド、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、一晩、６２％；（ｉｉ）バージェス試薬、ＴＨＦ、密封された管、７８℃、一晩、７９％；（ｉｉｉ）５−アミノ−２−メトキシピリジン、ＴＦＡ、トルエン、密封された管、１２０℃、一晩、３１％；（ｉｖ）ＮａＢＨ４、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、１時間、８６％；（ｅ）ＣＤＩ、ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、１時間、次いで、５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゼン−１，３−ジオール、ｒ．ｔ．、一晩、５７％。
【０１８９】
工程ｉ：
４ｍｌの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１ミリモル）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（２ミリモル）を加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、酢酸ヒドラジド（１．２ミリモル）を加え、混合物をＮ２下でｒ．ｔ．で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を７６％の収率で得た。
【０１９０】
工程ｉｉ：
Ｎ’−アセチル−４−シアノ−３−メチルベンゾヒドラジド（１ミリモル）およびバージェス試薬（４ミリモル）の試料を４ｍＬの乾燥したＴＨＦ中に取り、混合物を、密封した管中で一晩、７８℃まで加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、シリカゲル上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を７９％の収率で得た。
【０１９１】
工程ｉｉｉ：
２−メチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１ミリモル）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．２ミリモル）の試料を６ｍｌのトルエン中に取り、ＴＦＡ（２ミリモル）を加え、混合物を密封した管中で一晩、１２０℃まで加熱した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を３１％の収率で得た。
【０１９２】
工程ｉｖ：
化合物１２の調製（工程ｉｉｉ）について記載されたように反応を行って、所望の生成物を８６％の収率で得た。
【０１９３】
工程ｖ：
化合物１２の調製（工程ｉｖ）について記載されたように反応を行って、最終生成物を５７％の収率で得た。
【０１９４】
化合物７８〜９３、１０９〜１２１、１６２〜１６５、１７４〜１７８、１８０〜１８７、２０９〜２１５および２２０〜２２６の調製のための一般的手法
【化３２】
2016513112.tif 000131
【０１９５】
ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１およびトリエチルアミンの溶液をＮ２下で０℃まで冷却した。塩化オキサリルを加え、続いて、数滴のＤＭＦを加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、トルエンで２回共沸し、粗製酸塩化物を次の工程で用いた。
【０１９６】
ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの撹拌溶液に、ＮＥｔ３を加え、続いて、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（上記で得られた）酸塩化物を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄した（２×）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９７】
ｉｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中の上記で得られた４−（７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡを加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を次の工程で用いた。
【０１９８】
ｉｖ）イソプロパノール中の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、２−ハロヘテロアリール、ＤＩＥＡの溶液を、マイクロ波照射下で、１５０℃で２〜６時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９９】
ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２中のＲ−ＣＯＯＨ、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔの溶液を３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄した（２×）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し；あるいは別法として、ＣＨ２Ｃｌ２中の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの撹拌溶液に、ＮＥｔ３を加え、続いて、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中のＲ−ＣＯＣｌを滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄した（２×）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２００】
化合物１４０〜１５４、１６６〜１７３、１７９、１８８〜１９３、２０２〜２０８、および２１６〜２１９の調製のための一般的手法
【化３３】
2016513112.tif 000132
【０２０１】
ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトリエチルアミンの溶液を、Ｎ２下で、０℃まで冷却した。塩化オキサリルを加え、続いて、数滴のＤＭＦを加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、トルエンで２回共沸し、粗製酸塩化物を次の工程で用いた。
【０２０２】
ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロアニリンの撹拌溶液に、ＮＥｔ３を加え、続いて、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（上記で得られた）酸塩化物を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄した（２×）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０３】
ｉｉｉ）０℃で、ＤＭＦ中の先の工程からの生成物の撹拌溶液に、ＮａＨを少量ずつ加えた。１５分後に、臭化シクロプロピルメチルを加え、反応混合物をＮ２下で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０４】
ｉｖ）ＣＨ２Ｃｌ２中の先の工程から生成物の撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡを加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を次の工程で用いた。
【０２０５】
ｖ）イソプロパノール中の先の工程からの生成物、２−ハロヘテロアリールおよびＤＩＥＡの溶液を、マイクロ波照射下で、１５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０６】
式（Ｖ）の化合物についての合成スキーム
式（Ｖ）の化合物は、当業者の知識および化学刊行物の既知の開示と組み合わせて、以下に提供されるスキームおよび合成手法に従って調製することができる。具体的な典型的な合成手法は、以下の実施例に提供される。
スキーム２：
【化３４】
2016513112.tif 000133
【０２０７】
一般的手法
ＤＭＦ中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．２ミリモル）および１ミリモルのスピロ−４−（ベンゾフリル）ピペリジンＡを加えた。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物Ｉを得た。
【０２０８】
ラネーニッケル（１０重量％）を、エタノール中の化合物Ｉの溶液に加えた。Ｈ２雰囲気下で、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると、溶液をセライト（登録商標）フィルター剤に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、茶色の油を得、これを精製することなく次の工程で用いた。
【０２０９】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．２ミリモル）を、ＤＭＦ中の化合物ＩＩ（１ミリモル）の溶液に加え、１時間撹拌した。ピペラジン誘導体（１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．２ミリモル）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空中で減少させて、ＤＭＦのほとんどを除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび最小量のメタノール中に取った。混合物を食塩水で洗浄し、真空中で減少させ、再度、ＥｔＯＡｃおよび最小量のメタノール中に取った。混合物をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で減少させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩを得た。
【０２１０】
スキーム３：
【化３５】
2016513112.tif 000134
三環化合物（ＩＶ）は市販されているか、または化学刊行物に記載された手法を用いて容易に調製される。過剰のＰＯＣｌ３を化合物ＩＶ（１ミリモル）に加え、９０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、飽和食塩水に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物Ｖを得た。
【０２１１】
ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、またはスピロピペリジン誘導体Ｒ−Ｈ（１ミリモル）を、ＤＭＦ中の化合物Ｖ（１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．２ミリモル）の溶液に加え、マイクロ波条件下で撹拌した（１００℃で１時間加熱）。室温まで冷却した後、混合物を真空中で減少させて、ＤＭＦのほとんどを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で減少させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＶＩを得た。
【０２１２】
スキーム４：
【化３６】
2016513112.tif 000135
二環化合物（ＶＩＩ）は市販されているか、または化学刊行物に記載された手法を用いて容易に調製される。過剰のＰＯＣｌ３を化合物ＶＩＩ（１ミリモル）に加え、９０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、飽和食塩水に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物ＶＩＩＩを得た。
【０２１３】
ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、またはスピロピペリジン誘導体Ｒ−Ｈ（１ミリモル）を、ＤＭＦ中の化合物ＶＩＩＩ（１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．２ミリモル）の溶液に加え、マイクロ波条件下で撹拌した（１００℃で１時間加熱）。室温まで冷却した後、混合物を真空中で減少させて、ＤＭＦのほとんどを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で減少させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＸを得た。
【０２１４】
スキーム５：
【化３７】
2016513112.tif 000136
【０２１５】
イソシアン酸もしくはイソチオシアン酸アルキルもしくはアリール（１．１ミリモル）を、ＤＣＭ溶液中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩Ａ（１ミリモル）に加えた。混合物を一晩撹拌した。反応が完了すると、溶媒を真空中で減少させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣ分取用カラムによって精製して、化合物Ｂを得た。
【０２１６】
スキーム６：
【化３８】
2016513112.tif 000137
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．２ミリモル）を、ＴＨＦ中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩Ａ（１ミリモル）の溶液に加え、一晩還流した。溶媒を真空中で減少させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｃを得た。
【０２１７】
ヨウ化メチル（４ミリモル）を、ＣＨ３ＣＮ中の化合物Ｃ（１ミリモル）の溶液に加え、５０℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、溶液を真空中で濃縮して、茶色の油を得、これを精製することなく塩Ｄとして次の工程で用いた。
【０２１８】
ピペラジン誘導体（１ミリモル）を、ＤＭＦ中の化合物Ｄ（１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．２ミリモル）の溶液に加え、マイクロ波条件下で撹拌した（１００℃で１時間加熱）。室温まで冷却した後、混合物を真空中で減少させて、ＤＭＦのほとんどを除去し、残渣をＤＣＭ中に取った。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で減少させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅを得た。
【０２１９】
スピロ環状アミドの合成のための一般的な手法
【化３９】
2016513112.tif 000138
【０２２０】
スピロ環状化合物３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（１当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）、酸（１．１当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）をＴＨＦ中で合わせた；得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を真空下で取り除き、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、スピロ環状アミド化合物を得た。
【０２２１】
化合物Ｖ：１３９の調製
【化４０】
2016513112.tif 000139
【０２２２】
１ｍＬの乾燥したＤＭＦ中の三環化合物（２０ｍｇ、０．０５７ミリモル；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２０１０、５３、１５４６に記載された手法に従って調製）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．６ｍｇ、０．１１５ミリモル）を加え、続いて、ＣＤＩ（９．３ｍｇ、０．０５７ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料（ｍ／ｅ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋）のすべてが中間体（ｍ／ｅ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋）に変換されたことを示した。スピロ環状化合物３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、２０ｍｇの化合物Ｖ：１３９を得た。収率：６２．５％
【０２２３】
化合物Ｖ：１４５およびＶ：１５４の調製
【化４１】
2016513112.tif 000140
【０２２４】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２０ｍｇ、０．０８９ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１７８ミリモル）を加え、続いて、臭化ブロモアセチル（２２ｍｇ、０．１１ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、粗製物を分取用ＴＬＣによって精製して、２３ｍｇのα−ブロモカルボニル中間体を得た。収率：７０％
【０２２５】
中間体（１０ｍｇ、０．０３２ミリモル）、三環化合物（７ｍｇ、０．０３５ミリモル；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２０１０、５３、１５４６に記載された手法に従って調製）およびＫ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３６ミリモル）をＤＭＦ中で合わせ、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層の真空蒸発および分取用ＴＬＣ精製により、９ｍｇの化合物Ｖ：１４５を得た。収率：６５．２％。同一の手法に従い、１０ｍｇのα−ブロモカルボニル中間体を（公表された特許ＷＯ２００２／０７４７４１に記載された手法に従って調製された）オキシム化合物と反応させて、８ｍｇの化合物Ｖ：１５４を得た。収率：６１％
【０２２６】
化合物Ｖ：１４６の調製
【化４２】
2016513112.tif 000141
【０２２７】
０℃で、乾燥したＤＭＦ中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２０ｍｇ、０．０８９ミリモル）の撹拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１２５ミリモル）を加え、混合物を２０分間撹拌し、次いで、スルホンアミド化合物を加え、室温まで温め、混合物を２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、１６ｍｇの化合物Ｖ：１４６を得た。収率：５０％。
【０２２８】
化合物Ｖ：１４７の調製
【化４３】
2016513112.tif 000142
【０２２９】
乾燥したＴＨＦ中の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２０ｍｇ、０．０８９ミリモル）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１７８ミリモル）を加え、続いて、ＣＤＩ（１５ｍｇ、０．０９０ミリモル）を加えた。得られた溶液を５時間加熱還流し、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、２２ｍｇのイミダゾール中間体（ｍ／ｅ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。収率：８８％。
【０２３０】
上記イミダゾール中間体（２２ｍｇ、０．０７８ミリモル）をＣＨ３ＣＮに溶解させ、ＣＨ３Ｉ（５５ｍｇ、０．３９ミリモル）を加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。反応溶液を蒸発させ、粗製イミダゾール塩を淡黄色油として得た。
【０２３１】
上記粗製イミダゾール塩化合物（１１ｍｇ、０．０７８ミリモル）、オキシム、およびＥｔ３Ｎ（１６ｍｇ、０．１５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ、２日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、１６ｍｇの化合物Ｖ：１４７（ｍ／ｅ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。収率＝６０％。
【０２３２】
化合物Ｖ：１４８の調製
【化４４】
2016513112.tif 000143
【０２３３】
化合物３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（１０ｍｇ、０．０４４ミリモル）および塩化スルホニル（１２ｍｇ、０．０４７ミリモル）をピリジン（０．５ｍｌ）中で合わせ、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、１４ｍｇの化合物Ｖ：１４８（ｍ／ｅ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。収率：７８％。
【０２３４】
化合物Ｖ：１４９およびＶ：１５０の調製
【化４５】
2016513112.tif 000144
【０２３５】
化合物３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２０ｍｇ、０．０８８ミリモル）およびイソチオシアネート（１５ｍｇ、０．０９ミリモル）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ、この温度で１時間撹拌し、反応溶液を水で洗浄し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これを分取用ＴＬＣによって精製して、３０ｍｇの化合物Ｖ：１４９（ｍ／ｅ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。収率：８６％。
【０２３６】
化合物Ｖ：１４９（３０ｍｇ、０．０８５ミリモル）をＤＭＦに溶解させ、０℃まで冷却し、ＮａＨ（５ｍｇ、０．０９０ミリモル）を加え、３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１２ｍｇ、０．０８５ミリモル）を加え、得られた溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、分取用ＴＬＣによって精製して、２５ｍｇの硫黄メチル化生成物（ｍ／ｅ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。収率：７８％。
【０２３７】
硫黄メチル化生成物（２５ｍｇ、０．０６８ミリモル）をＴＨＦに溶解させ、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２滴）を加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、１０ｍｇの生成物Ｖ：１５０を得た。収率：４０％。
【０２３８】
化合物Ｖ：１５３の調製
【化４６】
2016513112.tif 000145
【０２３９】
三環化合物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２０１０、５３、１５４６；２０ｍｇ、０．０９３ミリモル）およびＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）を窒素でフラッシュした小さな密封管中で合わせ、次いで、これを１時間、１００℃まで加熱した。反応混合物を取り除いて、粗製クロロ中間体を得た。粗製クロロ中間体をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、０．３７２ミリモル）および３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（２１ｍｇ、０．０９３ミリモル）を加え、次いで、得られた溶液をマイクロ波リアクター中で１時間、１３０℃まで加熱した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、６ｍｇの化合物Ｖ：１５３を得た。収率：１７％。
【０２４０】
化合物Ｖ：１９７、Ｖ：１９８、Ｖ：２３４、Ｖ：２３５、およびＶ：２３６の合成のための一般的手法
【化４７】
2016513112.tif 000146
【０２４１】
アニリン化合物Ｖ：１９６（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１３ｍｇ、０．１３ミリモル）および無水酢酸（１０ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え；得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で取り除き、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、２０ｍｇの化合物Ｖ：１９７を得た。収率：８８％。同一の手法に従い、化合物Ｖ：１９６を無水トリフルオロ酢酸、シクロペンタンカルボン酸塩化物と、およびシクロプロパンカルボン酸と反応させて、各々、化合物Ｖ：２３４、Ｖ：２３５およびＶ：２３６を得た。
【０２４２】
化合物Ｖ：１９７（１０ｍｇ、０．０２８ミリモル）をＤＭＦに溶解させ、０℃まで冷却し、次いで、ＮａＨ（２ｍｇ、０．０５０ミリモル）を加え、３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（５ｍｇ、０．０３５ミリモル）を加え、得られた溶液を室温まで温め、１時間撹拌し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させ、分取用ＴＬＣによって精製して、８ｍｇの化合物Ｖ：１９８（ｍ／ｅ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。収率：７７％。
【０２４３】
アニリンＶ：２００およびＶ：２０９のジメチル化のための一般的手法
【化４８】
2016513112.tif 000147
【０２４４】
アニリン化合物Ｖ：２００またはＶ：２０９（１当量）をＴＨＦに溶解させ、パラホルムアルデヒド（５当量）およびＨ２ＳＯ４（３Ｍ、１当量）を加え、次いで、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（６当量）を加え、室温で３時間撹拌した。各Ｎ，Ｎ−ジメチル化生成物Ｖ：２０２またはＶ：２１０の収率は９０％前後である。
【０２４５】
化合物Ｖ：２０３の調製
【化４９】
2016513112.tif 000148
【０２４６】
化合物Ｖ：２０１を２Ｎの（ＣＨ３）２ＮＨ／ＭｅＯＨに溶解させ、次いで、得られた溶液をマイクロ波リアクター中で１時間、１３０℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、９ｍｇの化合物Ｖ：２０３を得た。収率：９０％。
【０２４７】
化合物Ｖ：２４１、Ｖ：２４３〜Ｖ：２４５の調節
【化５０】
2016513112.tif 000149
【０２４８】
３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（１．２当量）、対応する４−クロロキナゾリン（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）の試料をマイクロ波バイアル中に取り、ｉ−ＰｒＯＨを加えた。反応混合物をマイクロ波中で３０分間、１１０℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を３５〜７０％の収率で得た。
【０２４９】
バイオアッセイ手法
アゴニストアッセイ：
データは、１０マイクロモラーのテスト化合物の（同族アゴニストに対する）パーセント効能を表す。飽和濃度の同族／参照アゴニストに対する応答は１００％に設定し；飽和濃度の参照アゴニストに対する、またはビヒクル（通常、無しまたは無視できる）に対する応答は０％に設定する。
【０２５０】
アンタゴニストアッセイ：
データは、１０マイクロモラーのテスト化合物によるＥＣ９０濃度（アッセイの直前に経験的に決定）の同族／参照アゴニストに対する応答のパーセント阻害を表す。飽和濃度の参照アンタゴニストによって誘導された応答阻害は１００％に設定され；ビヒクルによって誘導された応答阻害（通常、無しまたは無視できる）は０％に設定される。
受容体：バソプレッシンＶ１、Ｖ２、Ｖ３；
アッセイ緩衝液：１×ハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４を用いて、凍結乾燥されたＣａｌｃｉｕｍ  Ｐｌｕｓ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を復元する。
Ｄａｖｉｅｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７８（４）：４５１−４６０（２００５）から編集したプロトコル
【０２５１】
実験手法およびデータ解析：
受容体発現細胞系を、５％透析血清を含有するＤＭＥＭ中にて、アッセイの４８時間前に、ガラス底の９６または３８４ウェルのポリ−Ｌ−リシン被覆プレートに播種する（各々、１ウェル当たり４０，０００細胞または６，７００細胞）。アッセイの２０時間前に、培地を無血清ＤＭＥＭに変更する。次いで、細胞を、湿潤させたインキュベータ中で、３０μｌ（９６ウェルプレート）または２０μｌ（３８４ウェルプレート）のカルシウム色素含有アッセイ緩衝液（凍結乾燥された色素を１５ｍｌのアッセイ緩衝液で復元させる）中で摂氏３７℃で７５分間プレインキュベートする。その間に参照およびテスト化合物の段階希釈を２×アッセイ濃度で行う（最終アッセイ濃度は０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲である）。アッセイの直前に、プレートを１０分間、室温まで放冷し、次いで、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ蛍光イメージプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移す。基底蛍光（励起４８８ｎｍ、発光５１０〜５７０ｎｍ）を２０秒間測定し、次いで、テスト化合物または参照アゴニスト希釈物（２×アッセイ濃度）を加え（９６ウェルプレートについては３０μｌ、３８４ウェルプレートについては２０μｌ、各濃度は三連でアッセイする）、蛍光を６０秒間測定する。基底および（アゴニストアッセイのための）テスト化合物もしくは参照アゴニスト添加期の間における最大蛍光値を分析のために出力する。
【０２５２】
アゴニストテストのために、各濃度のテスト化合物または参照についての生データ（最大蛍光、蛍光単位）を基底蛍光に対して正規化し（基底値を超える増加倍数として報告される）、薬物（すなわち、テストまたは参照化合物）のモル濃度の対数の関数としてプロットする。１つの受容体集団のアゴニストの刺激による活性化を記述する内蔵された３パラメータロジスティックモデル（すなわち、シグモイド濃度−応答）を用い、正規化されたデータの非線形回帰をＰｒｉｓｍ  ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）において行う：
ｙ＝底部＋［（頂部−底部）／（１＋１０ｘ−ｌｏｇＥＣ５０）］
（式中、底部は最良適合基底蛍光と等しく、頂部はテスト化合物または参照アゴニストによって刺激された最良適合最大蛍光と等しい）。ｌｏｇＥＣ５０（すなわち、テスト化合物または参照アゴニストについて観察された最大蛍光の５０％だけ蛍光を増加させる薬物濃度のｌоｇ）は、したがって、該データから見積もられ、ＥＣ５０（アゴニスト効力）が得られる。テスト化合物の相対的効能（Ｒｅｌ．Ｅｍａｘ）の見積もりを得るために、その最良適合頂部を、参照アゴニストについてのそれと比較し、その比率として表す（参照アゴニストのＲｅｌ．Ｅｍａｘは１．００である）。
【０２５３】
テスト化合物がアンタゴニストであるか否かを確認するために、二重付加パラダイムを使用する。基底蛍光を２０秒間測定した後、３０μｌのテスト化合物（２０μＭ）を加え（１０μＭの最終濃度、三連でアッセイ）、蛍光をさらに１５分間測定する。次いで、３０μｌの参照アゴニスト（３×；ＥＣ９０）を加え（アゴニストの最終濃度はＥＣ３０である）、蛍光を６０秒間測定する。テスト化合物の存在下で参照アゴニストによって惹起された最大基底−正規化蛍光を、テスト化合物の代わりのビヒクルの添加に続いて、参照アゴニストによって誘起された最大基底−正規化蛍光と比較し、比率として表す。「ヒット」（少なくとも５０％の基底−正規化蛍光の参照アゴニストの刺激による増加に拮抗する化合物）を、次いで、改変シルト（Ｓｃｈｉｌｄ）分析によって特徴付けする。
【０２５４】
改変シルト分析では、参照アゴニスト濃度−応答等値線のファミリーは、（参照アゴニストの１５分前に添加された）段階的濃度のテスト化合物の不存在下および存在下で生じる。理論的には、競合アンタゴニストである化合物は、アゴニストに対する最大応答を減少させることなくアゴニスト濃度−応答等値線の右方シフトを引き起こす（すなわち、克服できる拮抗作用）。しかしながら、場合によっては、非競合拮抗作用、半平衡（ｈｅｍｉｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ）、および／または受容体占有などの因子は、明らかな克服できない拮抗作用を引き起こす。そのような逸脱を説明するために、我々は改変Ｌｅｗ−Ａｎｇｕｓ法を適用して、アンタゴニストの効力を確認する（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓら、１９９９）。簡単に述べれば、アゴニストの等効果濃度（アゴニスト制御曲線のＥＣ２５％と等しい応答を誘導するアゴニストの濃度）を、それらが測定されたウェルに存在するテスト化合物濃度の関数としてプロットする。基底−正規化データの非線形回帰を、以下の式：
ｐＥＣ２５％＝−ｌｏｇ（［Ｂ］＋１０−ｐＫ）−ｌｏｇｃ
［式中、ＥＣ２５％は、最大アゴニスト制御曲線応答の２５％に等しい応答を誘導するアゴニストの濃度と等しく、［Ｂ］はアンタゴニスト濃度と等しく；Ｋ、ｃ、およびｓは適合パラメーターである］
を用いてＰｒｉｓｍ  ４．０において行う。パラメーターｓはシルト勾配因子と等しい。ｓが１（ｕｎｉｔｙ）と有意に異ならない場合、ｐＫはｐＫＢと等しく；そうでなければ、ｐＡ２が計算される（ｐＡ２＝ｐＫ／ｓ）。パラメーターｃは比率ＥＣ２５％／［Ｂ］と等しい。
【０２５５】
バソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ
ＣＨＯ細胞においてヒトＶ１ａ受容体を発現する細胞系を用いる。ｈＶ１ａ  ｃＤＮＡ配列は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら（１９９４）によって記載されており、発現方法はＭｏｒｅｌら（１９９２）によって記載されたものと同一である。ｈＶ１ａ細胞系は、１０％ウシ胎児血清および２５０ｕｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）を含むアルファ−ＭＥＭ中で成長させる。競合結合アッセイのために、ｈＶ１ａ細胞を、密集（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）フラスコからの１：１０希釈で６ウェル培養プレートに平板培養し、少なくとも２日間、培養状態で維持する。次いで、培地を取り除き、細胞を２ｍｌの結合緩衝液（３５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．２５％ＢＳＡ、１×ＤＭＥＭ、ｐＨ＝７．０）で洗浄する。各ウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する９９０μｌの結合緩衝液を加え、続いて、ＤＭＳＯに溶解させた１０μｌの段階希釈された実施例化合物を加える。すべてのインキュベーションは三連で行い、用量−阻害曲線は、全結合（ＤＭＳＯ）および５つのテスト剤の濃度（０．１、１．０、１０、１００、および１０００ｎＭ）よりなる（ＩＣ５０を含む）。１００ｎＭの冷ＡＶＰ（Ｓｉｇｍａ）を用いて、非特異的結合を評価する。細胞を３７℃で４５分間インキュベートし、アッセイ混合物を取り除き、各ウェルをＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で３回洗浄する。１ウェル当たり１ｍｌの２％ＳＤＳを加え、プレートを３０分間放置した。ウェルの全内容物をシンチレーションバイアルに移す。各ウェルを０．５ｍｌのＰＢＳですすぎ、次いで、これを対応するバイアルに加える。シンチレーション流体（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ）を、次いで、１つのバイアル当たり３ｍｌ加える。試料を液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１）でカウントする。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ曲線適合ソフトウェアによって計算される。
【０２５６】
Ｖ１ａ−Ｒアンタゴニストアッセイ
アッセイ概説：
このアッセイの目的は、合成されたテスト化合物の効力を決定することである。このアッセイは、ＡＶＰＲ１ａ−ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用い、これは、ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（登録商標）ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞系に安定に取り込まれたヒトアルギニンバソプレッシン受容体１ａ（ＡＶＰＲ１ａ）を含有する。該細胞は、活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）応答エレメントの制御下でベータ−ラクタマーゼレポーター遺伝子も発現する。アゴニストによるＡＶＰＲ１ａ受容体の刺激の結果、ＮＦＡＴ−ベータラクタマーゼレポーター遺伝子の増大した転写がもたらされる。ＢＬＡ発現は、切断可能な発蛍光性細胞浸透性ＢＬＡ基質の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を測定することによってモニターされる。設計されるように、ＡＶＰＲ１ａアンタゴニストとして作用するテスト化合物は、アゴニストの活性化を阻害し、したがって、ＢＬＡ転写を妨げ、ウェルのＦＲＥＴは増加しない。化合物は、１０点で三連でテストし、１：３希釈段階は、選択された化合物について、５０マイクロモラー、または５００ｎＭのいずれかの基準濃度で開始する。
【０２５７】
プロトコルの要約：
ＡＶＰＲ１ａ−ＢＬＡ  ＣＨＯ−Ｋ１分裂細胞系を、３７℃、５％ＣＯ２および９５％相対湿度（ＲＨ）でＴ１７５フラスコ中でルーチン的に培養した。成長培地は、１０％ｖ／ｖ透析ウシ胎児血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、および１×抗生物質ミックス（ペニシリンストレプトマイシン）を補ったＤＭＥＭ培地よりなるものであった。アッセイの１日目に、１０μＬのアッセイ培地（１％透析ウシ胎児血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、および抗生物質ミックス（ペニシリンストレプトマイシン）を含むＤＭＥＭ）中の１０，０００細胞を、３８４ウェルプレートの各ウェルに播種した。２日目に、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬのテスト化合物を適切なウェルに加え、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２および９５％ＲＨで３０分間インキュベートした。次に、アッセイ培地中の０．１ｕＬの３００ｎＭのＯＸＴペプチド（ＥＣ９０チャレンジ；最終濃度０．２７μＭ）またはＤＭＳＯを適切なウェルに加え、３７℃、５％ＣＯ２および９５％ＲＨにおいて５時間インキュベートした。製造業者の指示に従って調製された２．２μＬのＬｉｖｅＢＬａｚｅｒ（商標）ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４−ＡＭ）ローディングミックスを各ウェルに加え、プレートを暗所にて室温で２時間インキュベートした。４０９ｎｍの励起フィルター、４６０ｎｍおよび５３０ｎｍの発光フィルター、下方測定を用い、ウェル蛍光をＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで測定した。アッセイカットオフ：≦１０μＭのＶ１ａ−ＲについてのＩＣ５０を示した化合物を活性と考えた。
【０２５８】
【化５１−１】
2016513112.tif 000150
【化５１−２】
2016513112.tif 000151
【化５１−３】
2016513112.tif 000152
【化５１−４】
2016513112.tif 000153
【化５１−５】
2016513112.tif 000154
【化５１−６】
2016513112.tif 000155
【化５１−７】
2016513112.tif 000156
【化５１−８】
2016513112.tif 000157
【０２５９】
本明細書で言及されたすべての特許および刊行物は、各個々の刊行物が、参照によってその全体が組み込まれるものと具体的かつ個々に示されたのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
使用されてきた用語および表現は、限定の用語ではなく記述の用語として用いられ、そのような用語および表現の使用には、示され、記載された特徴のあらゆる同等物またはその一部を排除する意図はなく、特許請求された発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。したがって、本発明を好ましい実施態様および任意の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示された概念の変更および変形は、当業者の力によって行うことができ、そのような変更および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれると考えられることが理解されよう。
【国際調査報告】
2016513112.tif 000210
2016513112.tif 000211
2016513112.tif 000212
2016513112.tif 000213