(57)【要約】  キラルキヌレニン化合物、その合成に有用な中間体、及び関連化合物を含む化合物の合成方法が提供される。例えば、方法は、Ｌ−４−クロロキヌレニンの合成のために提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶｂ
【化１】
2016513718.tif 000038
（式中、Ｒはハロゲンであり、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
のキラルトリプトファン化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＶｂのキラルトリプトファン化合物を得るために、キラル触媒を用いて式ＩＩＩｂの不飽和トリプトファン化合物をエナンチオ選択的に水素化すること
【化２】
2016513718.tif 000039
を含む上記方法。
【請求項２】
Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからなる群から選択されるアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択されるハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
キラル触媒がキラルロジウム触媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
キラルロジウム触媒がキラルホスフィン配位子及びロジウムを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
キラルホスフィン配位子がＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマー又はＤｕＰｈｏｓのエナンチオマーである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
キラルホスフィン配位子がＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマーである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶｂのキラルトリプトファン化合物が（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ
【化３】
2016513718.tif 000040
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩＩａの不飽和トリプトファン化合物を得るために、適切な溶媒中において適切な無水物化合物の存在下で式ＩＩのインドールアルデヒド化合物を式ＩＩａのアセトアミドマロナート化合物と結合させること
【化４】
2016513718.tif 000041
（式中、Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
；
ｂ）式ＩＶａのキラルトリプトファン化合物を得るために、キラル触媒を用いて式ＩＩＩａの不飽和トリプトファン化合物をエナンチオ選択的に水素化すること
【化５】
2016513718.tif 000042
；
ｃ）式Ｖの化合物を得るために、酸化剤を用いて式ＩＶａのキラルトリプトファン化合物を酸化すること
【化６】
2016513718.tif 000043
（式中、Ｒ”はホルミル及び水素からなる群から選択される）
；及び
ｄ）式Ｉの化合物を得るために、式Ｖの化合物を脱保護すること
【化７】
2016513718.tif 000044
を含む上記方法。
【請求項１０】
Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからなる群から選択されるアルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｎ＝１であり、Ｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロゲンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ステップａ）において、適切な無水物化合物が無水酢酸であり、適切な溶媒がピリジンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
キラル触媒がキラルロジウム触媒を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
キラルロジウム触媒がキラルホスフィン配位子及びロジウムを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
キラルホスフィン配位子がＤｕＰｈｏｓ又はＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
キラルホスフィン配位子がＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ硫酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、オゾン、スーパーオキシド、過酢酸及びＲｕＣｌ３／過ヨウ素酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
脱保護することがＨＣｌの存在下で式Ｖの化合物を加熱することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
脱保護することがＨＣｌの存在下で式Ｖの化合物を加熱することに続き、硫酸を添加すること及び式Ｉの化合物をスルファート一水和物塩として単離することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物を遊離塩基として得るために、スルファート一水和物塩を水酸化ナトリウムと反応させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物を遊離塩基として得るために、スルファート一水和物塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂と反応させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物がＬ−４−クロロキヌレニンである、請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
化合物
【化８】
2016513718.tif 000045
を調製する方法であって、
ａ）エチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートを得るために、ピリジン溶媒中において無水酢酸の存在下で６−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒドをエチルアセトアミドマロナートと結合させること
【化９】
2016513718.tif 000046
；
ｂ）（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートを得るために、［（Ｓ，Ｓ’，Ｒ，Ｒ’−ＤｕａｎＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）］［ＢＦ４］を用いてエチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートをエナンチオ選択的に水素化すること
【化１０】
2016513718.tif 000047
；
ｃ）エチル（２Ｓ）−２（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートを得るために、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートを酸化すること
【化１１】
2016513718.tif 000048
；及び
ｄ）Ｌ−４−クロロキヌレニンを得るために、エチル（２Ｓ）−２（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートを脱保護すること
【化１２】
2016513718.tif 000049
を含む上記方法。
【請求項２５】
脱保護するステップがＬ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物を生成することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｌ−４−クロロキヌレニンを得るために、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物のスルファート塩が除去される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
構造
【化１３】
2016513718.tif 000050
を有する化合物。
【請求項２８】
構造
【化１４】
2016513718.tif 000051
を有する化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
少なくとも約９５％化学物質純度及び少なくとも約９５％ｅｅで化合物を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
化合物が請求項２４に記載の方法によって調製される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，８１５号の優先権を主張するものであり、その開示は全て、参照することにより本明細書に組込まれる。
【０００２】
本発明は、キラルキヌレニン化合物、その合成における中間体、及び関連化合物を含む化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
キヌレン酸は、抗けいれん作用及び神経保護作用を有し、代謝に関連する脳の構成成分である（Ｓｔｏｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９３、４５、３０９〜３７９）。キヌレン酸の様々な誘導体及びそのキヌレニン前駆体の生物学的活性が研究されてきた（Ｃａｍａｃｈｏ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、２６３〜２７４；Ｖａｒａｓｉ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３１、１１〜２１；Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｆ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、３３４〜３３６）。キヌレニン化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでキヌレン酸に変換される。Ｍｅｒｒｅｌｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に付与された米国特許第５，５４７，９９１号は、４，６−二置換トリプトファン誘導体を作る方法及びＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）拮抗薬としてのその使用を記載する。
【０００４】
Ｓａｌｉｔｕｒｏらによって記載されたＬ−４−クロロキヌレニンのエナンチオ選択的合成は、グラム量のＬ−４−クロロキヌレニンの合成に用いられた（Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｆ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、３３４〜３３６）。この合成法は、塩化トリメチルスズ、水素化ナトリウム、及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの試薬を使用していることやある種の構成要素が入手困難であるため、商業生産規模へ拡大するためには実用的ではなかった。
【０００５】
４−クロロキヌレニンのラセミ合成は、Ｖａｒａｓａｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３１、１１〜２１に報告されている。しかし、溶解度が低いため、ジアステレオマー塩の結晶化によるエナンチオマーの分離を目指した実験は成功せず、分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）も実質的には成功しなかった。
【０００６】
毒性のある試薬若しくは極めて反応性に富む試薬、又は大規模な精製技術の使用を必要としない、市販の試薬を用いたキラルキヌレニン、その合成における中間体、及び関連化合物を含む合成化合物の簡便な合成法に対する必要性が存在する。大規模製造に適し、キラルキヌレニン、その合成における中間体、及び関連化合物を含む化合物を高い化学的純度及び高いキラル純度で生成することができる合成法に対する必要性が存在する。
【０００７】
本明細書に引用する出版物、特許、及び特許出願は全て、あらゆる目的のためにその全体を参照することによって本明細書に組込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
キラルキヌレニン化合物、その合成における中間体、及び関連化合物を含む化合物を合成する方法が提供される。特定の実施形態においては、Ｌ−４−クロロキヌレニンを合成する方法が提供される。ある種の実施形態においては、合成法は、有利には市販の試薬を使用し、毒性のある試薬若しくは極めて反応性に富む試薬、又は大規模な精製技術の使用を回避する。ある種の実施形態においては、大規模製造に適し、高い化学的純度及び高いキラル純度でキラルキヌレニンを生成するのに適した合成法が提供される。
【０００９】
一実施形態においては、本開示は、式ＩＶｂ
【化１】
2016513718.tif 000002
（式中、Ｒはハロゲンであり、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
のキラルトリプトファン化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＶｂのキラルトリプトファン化合物を得るために、キラル触媒を用いて式ＩＩＩｂの不飽和トリプトファン化合物をエナンチオ選択的に水素化すること
【化２】
2016513718.tif 000003
を含む方法を提供する。一部の実施形態においては、Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからなる群から選択されるアルキルである。他の実施形態においては、Ｒがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択されるハロゲンである。他の実施形態においては、キラル触媒がキラルロジウム触媒を含む。他の実施形態においては、キラルロジウム触媒がキラルホスフィン配位子及びロジウムを含む。他の実施形態においては、キラルホスフィン配位子がＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマー又はＤｕＰｈｏｓのエナンチオマーである。他の実施形態においては、キラルホスフィン配位子がＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマーである。他の実施形態においては、式ＩＶｂのキラルトリプトファン化合物が（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートである。
【００１０】
別の実施形態においては、本開示は、式Ｉ
【化３】
2016513718.tif 000004
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩＩａの不飽和トリプトファン化合物を得るために、適切な溶媒中において適切な無水物化合物の存在下で式ＩＩのインドールアルデヒド化合物を式ＩＩａのアセトアミドマロナート化合物と結合させること
【化４】
2016513718.tif 000005
（式中、Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
；
ｂ）式ＩＶａのキラルトリプトファン化合物を得るために、キラル触媒を用いて式ＩＩＩａの不飽和トリプトファン化合物をエナンチオ選択的に水素化すること
【化５】
2016513718.tif 000006
；
ｃ）式Ｖの化合物を得るために、酸化剤を用いて式ＩＶａのキラルトリプトファン化合物を酸化すること
【化６】
2016513718.tif 000007
（式中、Ｒ”はホルミル及び水素からなる群から選択される）
；及び
ｄ）式Ｉの化合物を得るために、式Ｖの化合物を脱保護すること
【化７】
2016513718.tif 000008
を含む方法を提供する。一部の実施形態においては、Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからなる群から選択されるアルキルである。他の実施形態においては、ｎ＝１であり、Ｒがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択されるハロゲンである。他の実施形態においては、ステップａ）において、適切な無水物化合物が無水酢酸であり、適切な溶媒がピリジンである。他の実施形態においては、キラル触媒がキラルロジウム触媒を含む。他の実施形態においては、キラルロジウム触媒がキラルホスフィン配位子及びロジウムを含む。他の実施形態においては、キラルホスフィン配位子がＤｕＰｈｏｓ又はＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマーである。他の実施形態においては、キラルホスフィン配位子がＤｕａｎＰｈｏｓのエナンチオマーである。他の実施形態においては、酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ硫酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、オゾン、スーパーオキシド、過酢酸及びＲｕＣｌ３／過ヨウ素酸ナトリウムからなる群から選択される。他の実施形態においては、酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸である。他の実施形態においては、脱保護することがＨＣｌの存在下で式Ｖの化合物を加熱することを含む。他の実施形態においては、脱保護することがＨＣｌの存在下で式Ｖの化合物を加熱することに続き、硫酸を添加すること及び式Ｉの化合物をスルファート一水和物塩として単離することを含む。他の実施形態においては、式Ｉの化合物を遊離塩基として得るために、スルファート一水和物塩を水酸化ナトリウムと反応させる。他の実施形態においては、式Ｉの化合物を遊離塩基として得るために、スルファート一水和物塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂と反応させる。他の実施形態においては、式Ｉの化合物がＬ−４−クロロキヌレニンである。
【００１１】
別の実施形態においては、本開示は化合物
【化８】
2016513718.tif 000009
を調製する方法であって、
ａ）エチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートを得るために、ピリジン溶媒中において無水酢酸の存在下で６−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒドをエチルアセトアミドマロナートと結合させること
【化９】
2016513718.tif 000010
；
ｂ）（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートを得るために、［（Ｓ，Ｓ’，Ｒ，Ｒ’−ＤｕａｎＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）］［ＢＦ４］を用いてエチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートをエナンチオ選択的に水素化すること
【化１０】
2016513718.tif 000011
；
ｃ）エチル（２Ｓ）−２（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートを得るために、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートを酸化すること
【化１１】
2016513718.tif 000012
；及び
ｄ）Ｌ−４−クロロキヌレニンを得るために、エチル（２Ｓ）−２（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートを脱保護すること
【化１２】
2016513718.tif 000013
を含む方法を提供する。一部の実施形態においては、脱保護するステップがＬ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物を生成することを含む。他の実施形態においては、Ｌ−４−クロロキヌレニンを得るために、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物のスルファート塩が除去される。
【００１２】
本開示は、構造
【化１３】
2016513718.tif 000014
を有する化合物を更に提供する。
【００１３】
本開示は、構造
【化１４】
2016513718.tif 000015
を有する化合物を更に提供する。一部の実施形態においては、本開示は、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む医薬組成物を更に提供する。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体が、少なくとも約９５％の化学的純度及び少なくとも約９５％のｅｅを有する。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体が、本明細書に開示される方法によって調製される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
キラルキヌレニン化合物を含む化合物に加え、その化合物の合成に有用な中間体を調製する方法が提供される。
【００１５】
定義
「アルキル」という用語は、直鎖基、分岐鎖基、環状基、及びそれらの組合せを含む飽和脂肪族基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルなどの基が挙げられるが、これに限らない。シクロアルキル基は、シクロヘプチルなどの基を含むがこれに限らない一つの環、又はアダマンチル若しくはノルボルニルなどの基を含むがこれに限らない多数の縮合環からなることができる。
【００１６】
「置換アルキル」は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボアルコキシ及びカルボキサミドなどの基を含むがこれに限らない一つ又は複数の置換基、又は発明の目的にとって必要な場合には保護基で適切にブロック可能な官能基で置換されたアルキル基を含む。置換アルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、並びに他のパーフルオロ基及びパーハロ基；−ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３などが挙げられるがこれに限らない。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用された場合、ＶＩＩａ族元素（１９９０国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）周期表、ＩＵＰＡＣ無機化学命名法１９９０年勧告における１７族元素）を含み、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード置換基を含む。
【００１８】
「多形体」という用語は、例えば、二以上の結晶形態などの二以上の形態で生じる化合物を意味する。
【００１９】
「化学的純度」という用語は、調製によって生成された組成物における所望の生成物又は化合物の全体レベルを意味する。化合物がエナンチオマー形態で存在する場合、「化学的純度」は、本明細書において使用された場合、両方のエナンチオマー形態を所望の生成物の全体レベルの計算に含む。所望の生成物又は化合物以外の組成物の成分が「不純物」である。純度は、ＨＰＬＣ分析を含む様々な技術で測定されてもよい。
【００２０】
「エナンチオマー純度」又は「キラル純度」という用語は、組成物における一つのエナンチオマーの組成物における他のエナンチオマーと比較した全体レベルを意味する。
いずれかのエナンチオマー以外の組成物の成分は、「エナンチオマー純度」又は「キラル純度」の計算においては考慮されない。エナンチオマー純度又はキラル純度は、キラルＨＰＬＣ分析を含む様々な技術で測定されてもよい。
【００２１】
「ｅｅ」という用語は、以下によって計算される「鏡像体過剰率」を意味する：（一つのエナンチオマーのモル数−他のエナンチオマーのモル数）／両エナンチオマーのモル数×１００。
【００２２】
化合物の「治療効果のある量」は、対象者に投与された場合に、疾病、疾患若しくは状態、又は疾病、疾患若しくは状態の一つ又は複数の症状の進行を防止する、軽減する、排除する、遅らせる、又はその重症度を軽減するのに十分な化合物の量である。
【００２３】
化合物
キラルキヌレニン化合物を含む様々な化合物が、本明細書に開示される方法を用いて合成されてもよい。一部の実施形態においては、式Ｉ
【化１５】
2016513718.tif 000016
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４、好ましくは１又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体が合成されてもよい。
【００２４】
キラル中心が示される場合、いずれの立体異性体も本発明の範囲内である。（Ｓ）異性体が開示される場合、対応する（Ｒ）異性体は本発明の範囲内である。（Ｌ）異性体が開示される場合、対応する（Ｄ）異性体は本発明の範囲内である。（Ｒ）異性体が開示される場合、対応する（Ｓ）異性体は本発明の範囲内である。（Ｄ）異性体が開示される場合、対応する（Ｌ）異性体は本発明の範囲内である。
【００２５】
特定の実施形態においては、化合物がＬ−４−クロロキヌレニンであり、これは、（Ｓ）−２−アミノ−４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸
【化１６】
2016513718.tif 000017
という化学名でも呼ばれる。
【００２６】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体の合成のための中間体として有用な化合物が提供され、化合物は、本明細書に開示されるように合成されてもよい。一実施形態においては、化合物が式ＩＶａ
【化１７】
2016513718.tif 000018
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４、好ましくは１又は２である）
を有する。
【００２７】
別の実施形態においては、中間体として有用な化合物が式ＩＶａ
【化１８】
2016513718.tif 000019
（式中、Ｒはハロゲンであり、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
を有する。
【００２８】
特定の実施形態においては、中間体として有用な化合物が（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート
【化１９】
2016513718.tif 000020
である。
【００２９】
本明細書に記載される化合物は、場合によって塩、例えば薬学的に許容される塩の形態であってもよい。薬学的に許容される塩は、ある種の実施形態においては、場合によって化合物の遊離形態と比較して向上した薬物速度論的特性を活性原材料に付与する。化合物を酸で処理することにより当業者に周知の方法によって塩基性化合物の所望の塩を調製してもよい。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられるがこれに限らない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、及びサリチル酸が挙げられるがこれに限らない。塩基性化合物のアミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩を調製することもできる。化合物を塩基で処理することにより当業者に周知の方法によって酸性化合物の所望の塩を調製することもできる。酸化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属塩及びアルカリ土類塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩及びカルシウム塩；アンモニウム塩；並びにアルミニウム塩が挙げられるがこれに限らない。スルファート塩も企図される。酸化合物の有機塩の例としては、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、及びトリエチルアミン塩が挙げられるがこれに限らない。酸性化合物のアミノ酸との塩、例えばリシン塩を調製することもできる。
【００３０】
本明細書において化合物が記載される場合、全ての立体異性体も企図され、それにはジアステレオマー及びエナンチオマーに加え、立体異性体のラセミ混合物を含むがこれに限らない混合物が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物の中には、多形性を示すものがあってもよい。本発明の範囲は、本発明による化合物の多形形態の全てを含む。
【００３２】
調製方法及び中間体化合物
例えば式Ｉ
【化２０】
2016513718.tif 000021
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４、好ましくは１又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法が提供される。
【００３３】
一実施形態においては、式ＩＶａ
【化２１】
2016513718.tif 000022
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４、好ましくは１又は２である）
のキラルトリプトファン中間体化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法が提供される。
【００３４】
別の実施形態においては、式ＩＶｂ
【化２２】
2016513718.tif 000023
（式中、Ｒはハロゲンであり、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
のキラルトリプトファン中間体化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法が提供される。
【００３５】
式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物は、一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体の調製における中間体として有用である。
【００３６】
特定の実施形態においては、式Ｉの化合物が、式ＩＶａ又はＩＶｂのキラルトリプトファン中間体化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体の転換によって調製される。
【００３７】
特定の実施形態においては、式ＩＶａの化合物が、式ＩＶａのキラルトリプトファン化合物を得るために、キラル触媒を用いて式ＩＩＩａの不飽和トリプトファン化合物をエナンチオ選択的に水素化すること
【化２３】
2016513718.tif 000024
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４、好ましくは１又は２である）
によって調製されてもよい。
【００３８】
別の特定の実施形態においては、式ＩＶｂの化合物が、式ＩＶｂのキラルトリプトファン化合物を得るために、キラル触媒を用いて式ＩＩＩｂの不飽和トリプトファン化合物をエナンチオ選択的に水素化すること
【化２４】
2016513718.tif 000025
（式中、Ｒはハロゲンであり、
Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
によって調製されてもよい。
【００３９】
別の特定の実施形態においては、Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからなる群から選択されるアルキルである。別の特定の実施形態においては、Ｒがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択されるハロゲンである。
【００４０】
式Ｉ
【化２５】
2016513718.tif 000026
（式中、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０〜４である）
の化合物、例えばキラルキヌレニン化合物、又はその薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩＩａの不飽和トリプトファン化合物を得るために、適切な溶媒中において適切な無水物化合物の存在下で式ＩＩのインドールアルデヒド化合物を式ＩＩａのアセトアミドマロナート化合物と結合させること
【化２６】
2016513718.tif 000027
（式中、Ｒ’はアルキル及び置換アルキルからなる群から選択される）
；
ｂ）式ＩＶａのキラルトリプトファン化合物を生成するためにキラル触媒を用いて式ＩＩＩａの不飽和トリプトファン化合物をエナンチオ選択的に水素化すること
【化２７】
2016513718.tif 000028
；
ｃ）式Ｖの化合物を得るために、酸化剤を用いて式ＩＶａのキラルトリプトファン化合物を酸化すること
【化２８】
2016513718.tif 000029
（式中、Ｒは”ホルミル及び水素からなる群から選択される）
；及び
ｄ）式Ｉの化合物を得るために、式Ｖの化合物を脱保護すること
【化２９】
2016513718.tif 000030
を含む方法が更に提供される。
【００４１】
式Ｉ、ＩＶａ、ＩＶｂ、及びＶの化合物のＲエナンチオマーも企図される。
【００４２】
一実施形態においては、Ｒ’がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルからなる群から選択されるアルキルである。
【００４３】
別の実施形態においては、ｎ＝１であり、Ｒがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択されるハロゲンである。
【００４４】
別の実施形態においては、Ｒ”がホルミルである。
【００４５】
ステップａ）の一実施形態においては、適切な無水物化合物が無水酢酸であり、適切な溶媒がピリジンである。
【００４６】
一部の実施形態においては、キラル触媒がキラル、遷移金属水素化触媒である。ステップｂ）の一実施形態においては、キラル触媒がホスフィン配位子とロジウム前駆体との反応から形成されたロジウム触媒である。ホスフィン配位子は、ＤｕａｎＰｈｏｓ［ＤｕａｎＰｈｏｓ＝（−）−（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−（１，１’）ビイソホスフィンドリル又は（＋）−（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−（１，１’）ビイソホスフィンドリル］のエナンチオマー、又はＤｕＰｈｏｓ［ＤｕＰｈｏｓ＝（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン又は（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン］のエナンチオマーであってもよい。
【００４７】
別の実施形態においては、ロジウム前駆体は、［Ｒｈ（ＮＢＤ）２］Ｘ；［Ｒｈ（ＮＢＤ）Ｃｌ］］２；［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２；［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］Ｘ；［Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）２］；［Ｒｈ（エチレン）２（ａｃａｃ）］；［Ｒｈ（エチレン）２Ｃｌ］２；［ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３］；又は［Ｒｈ（ＣＯ）２Ｃｌ２］（式中、ａｃａｃ＝アセチルアセトナート、ＮＢＤ＝ノルボルナジエン、ＣＯＤ＝シクロオクタジエンである）であってもよく、対アニオンＸは、ハロゲン、ＢＦ４、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６、ＣＦ３ＳＯ３、ＲＣＯＯ、又はＢ（Ａｒ）４（式中、Ａｒはフルオロフェニル又は３，５−ジ−トリフルオロメチル−１−フェニルである）であってもよい。対アニオンＸの混合物も企図される。
【００４８】
他の実施形態においては、市販の予め形成された触媒、例えば［（ＤｕａｎＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）］［ＢＦ４］及び［（ＤｕＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）］［ＢＦ４］も使用し得る。ＤｕａｎＰｈｏｓ配位子は、米国特許第７，１５３，８０９号及び７，１６９，９５３号に開示されている。
【００４９】
一部の実施形態においては、キラル触媒との反応が、結果として副生成物としてのアシル化トリプトファン及びアシル化インドールを生じてもよい。一部の実施形態においては、所望の化合物の全収率を上げるためにアシル化副生成物を回収及び再利用するための製造ステップを使用してもよい。
【００５０】
ステップｃ）の一実施形態においては、酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）である。ステップｃ）の別の実施形態においては、酸化剤がペルオキシ硫酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、オゾン、スーパーオキシド、過酢酸、又はＲｕＣｌ３／過ヨウ素酸ナトリウムである。
【００５１】
ステップｄ）の一実施形態においては、脱保護することがＨＣｌの存在下で式Ｖの化合物を加熱することに続き、ナトリウム塩形態を形成するための過剰量の水酸化ナトリウムを用いた処理を含む。次いで過剰な塩基が遊離塩基生成物を沈殿させるために当量の塩酸を必要としうる。代替的な脱保護経路は、式Ｖの化合物をＨＣｌの存在下で加熱することに続き、硫酸を添加すること及び高いキラル純度及び化学的純度を持つ式ＶＩの化合物（式Ｉの化合物のスルファート一水和物塩）を単離することを伴ってもよい。この方法は、過剰な水酸化ナトリウム及び塩酸、並びに無機塩の発生を排除することができる。一部の実施形態においては、塩形態は、フィルタ漏斗で容易に単離されてもよい。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物を生成するために苛性ソーダと反応させること及び貧溶媒としての有機溶媒、例えばアセトニトリル又はアセトンを用いて沈殿させることによって式ＶＩの化合物のスルファート塩を除去してもよい。好適な一実施形態においては、式Ｉの化合物を生成するために、以下の例示的反応スキーム
【化３０】
2016513718.tif 000031
に示すように、樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂（ＦＰＡ５３樹脂）などを用いた処理によって式ＶＩの化合物のスルファート塩を除去してもよい。
【００５２】
特定の実施形態においては、化合物Ｌ−４−クロロキヌレニンの調製における中間体として有用な式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物が、（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートであってもよい。一部の実施形態においては、（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートが、（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートを得るために、エチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートを［（Ｓ，Ｓ’，Ｒ，Ｒ’−ＤｕａｎＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）］［ＢＦ４］を用いてエナンチオ選択的に水素化すること
【化３１】
2016513718.tif 000032
によって調製されてもよい。
【００５３】
別の実施形態においては、キラルキヌレニン化合物Ｌ−４−クロロキヌレニン
【化３２】
2016513718.tif 000033
を調製する方法であって、
ａ）エチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートを得るために、ピリジン溶媒中において無水酢酸の存在下で６−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒドをエチルアセトアミドマロナートと結合させること
【化３３】
2016513718.tif 000034
；
ｂ）（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートを得るために、［（Ｓ，Ｓ’，Ｒ，Ｒ’−ＤｕａｎＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）］［ＢＦ４］を用いてエチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートをエナンチオ選択的に水素化すること
【化３４】
2016513718.tif 000035
；
ｃ）エチル（２Ｓ）−２（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートを得るために、ＭＣＰＢＡを用いて（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートを酸化すること
【化３５】
2016513718.tif 000036
；及び
ｄ）Ｌ−４−クロロキヌレニンを得るために、エチル（２Ｓ）−２（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートを脱保護すること
【化３６】
2016513718.tif 000037
を含む方法が提供される。
【００５４】
ある種の実施形態においては、方法は、化合物を高い化学的純度、高いエナンチオマー純度、又は高い鏡像体過剰率で含む組成物の生成を可能にする。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む組成物が、化学的純度及び鏡像体過剰率の両方が約９５％〜約１００％の範囲で提供される。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む組成物は、約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の化学的純度、及び／又は約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％及び１００％の鏡像体過剰率（ｅｅ）で提供される。
【００５５】
ある種の実施形態においては、Ｌ−４−クロロキヌレニンを含む組成物が、化学的純度及び鏡像体過剰率の両方が約９５％〜約１００％の範囲で提供される。ある種の実施形態においては、Ｌ−４−クロロキヌレニンを含む組成物は、約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の化学的純度、及び／又は約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のｅｅで提供される。
【００５６】
ある種の実施形態においては、Ｌ−４−クロロキヌレニンのスルファート塩を含む組成物が、化学的純度及び鏡像体過剰率の両方が約９５％〜約１００％範囲で提供される。ある種の実施形態においては、Ｌ−４−クロロキヌレニンのスルファート塩を含む組成物は、約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の化学的純度、及び／又は約７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のｅｅで提供される。
【００５７】
使用方法
本明細書において開示される化合物は、様々な治療的用途に使用可能である。そうした使用の一つは、神経因性疼痛の治療である。
【００５８】
Ｌ−４−クロロキヌレニン及び他のキラルキヌレニン化合物は、ＨＩＶの感染によって生じる神経因性疼痛合併症がみられる患者を含む、神経因性疼痛がみられる患者に有益な治療の選択肢を提供する。
【００５９】
従って、ある種の実施形態においては、式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体、或いは式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む医薬組成物の治療効果のある量を投与することを含む、神経因性疼痛を治療する方法が提供される。治療可能な対象は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを含む。本明細書において開示される化合物及び化合物を含む医薬組成物は、神経因性疼痛の治療のための薬剤の製造に使用してもよい。
【００６０】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示する経路を含むがこれに限らない本技術分野で周知の任意の経路で哺乳動物、好ましくはヒトの対象に投与することができる。投与方法は、経静脈、経口、経動脈、筋肉内、局所、吸入（例えば、ミスト又はスプレーとして）、鼻粘膜経由、皮下、経皮、腹腔内、消化管内、及び直腸を含むがこれに限らない。経口投与が好適な投与経路である。
【００６１】
式Ｉの化合物、Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物、Ｌ−４−クロロキヌレニン、又はその任意の薬学的に許容される塩、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体を含む、本明細書において開示された化合物を含む医薬組成物が更に提供され、医薬組成物は、場合によって薬学的に許容される担体、例えば有機担体又は無機担体と組合せて化合物を含んでもよい。選択される薬剤単位剤形は、好ましくは薬物の血液、組織、器官、又は身体内の他の標的領域における規定の最終濃度を提供するために製造され、投与される。本発明の化合物の最良の効果的な濃度は、経験的に判定されるとともに、患者の疾病、疾患、又は状態の種類及び重症度；投与経路；疾病、疾患、又は状態の進行度及び健康状態；並びに体重及び体面積によって決まる。こうした判定は、当業者の技術の範囲内である。
【００６２】
本発明は、以下の非制限的例によって更に理解される。
【００６３】
（例１）
エチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートの調製
６−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド（５３０ｇ、２．９５モル）、エチルアセトアミドマロナート（８３７ｇ、４．４２モル、１．５０当量）、及びピリジン（２６５０ｍＬ）を５Ｌの三ツ口丸底フラスコに投入し、かき混ぜ、透明な溶液が形成されるまで２５℃に加熱した。得られた溶液を−５℃に冷却し、０℃未満にて無水酢酸（９６４ｇ、９．４４モル、３．２０当量）を３〜４時間かけてゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。希塩酸（ＨＣｌ）水溶液とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の間に反応混合物のサンプルを分配することによって反応の進行を監視した。有機層を二枚のＴＬＣプレートにスポット状に付着させ、１００％酢酸エチル及び５０／５０酢酸エチル／ヘプタンの移動相に流した。１００％酢酸エチルにおける生成物Ｒｆ０．２６、アシル化生成物Ｒｆ０．３５。５０／５０酢酸エチル／ヘプタンにおける出発物質Ｒｆ０．２３、アシル化出発物質Ｒｆ０．３０、生成物Ｒｆ０．０４。出発物質は、典型的には約２０時間の撹拌後に完全に変換された。得られたスラリーを再度−５℃に冷却し、ろ過した。固形物を低温のピリジンで二回洗浄し、オフホワイトのＮ−アシル化インドールアルデヒドを得た。この回収したＮ−アシル化出発物質の乾燥重量は２５６ｇ（１．１５モル）であった。撹拌しながらろ液を水（２６．５Ｌ、ピリジンの体積の１０倍）に添加した。ろ液は、２５℃未満の温度を維持する速度で添加した。炭酸ナトリウム（１２５１ｇ）を、発泡を制御し、２５℃未満の温度を維持するため、少しずつ添加した。炭酸ナトリウムの添加完了後、スラリーを５℃に冷却した。粗固形物をろ過して水で洗浄し、吸引乾燥した（湿重量７１８ｇ）。次いで粗固形物を水（１４．４Ｌ、湿重量の２０倍容）及びアセトニトリル（３．６Ｌ、湿重量の５倍容）中でスラリー化した。苛性ソーダ（８０ｍＬ）をスラリーに添加してｐＨを１２超に調節した。ＴＬＣ監視（１００％酢酸エチル）では、４時間の撹拌後、Ｎ−アシル化生成物が所望の生成物に完全に変換されていたことが示された。濃ＨＣｌ（１３０ｍＬ）をスラリーに添加してｐＨを５〜６に調節した。次いで生成物をろ過し、水で洗浄し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で三回洗浄した。真空炉において１０．６ｇの生成物を４５℃及び１０ｍｍＨｇ未満で乾燥させた。エチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラートの収量４０７ｇ（１．３３モル、収率４５％、回収した出発物質に対して補正した収率７４％）。ＨＰＬＣ：９７．４％化学的純度。回収したＮ−アシル化インドールアルデヒドの収量：２５６ｇ（１．１５モル、２０７ｇのインドールアルデヒドに相当）。ＨＰＬＣ：９８．５％化学的純度。
【００６４】
上記反応の代替的バージョンにおいて、炭酸ナトリウム処理を酸処理に置き換えた。酸処理は、結果としてより容易な処理と、サイクル時間の減少をもたらした。
【００６５】
（例２）
（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートの調製
エチルＺ−α−アセトアミド−６−クロロインドール−３−アクリラート（４３４ｇ、１．４１モル）を６０℃のメタノールＡＲ（ＡＲ＝無水試薬グレード、６５１０ｍＬ）に溶解させ、淡黄色の溶液を形成した。次いで、この溶液を室温に冷却し、２０Ｌの水添器に投入した。水添器を２５ｐｓｉの窒素で三回パージし、２５ｐｓｉの窒素下で２０分間撹拌させて反応混合物から溶存酸素を全て除去した。次いで水添器から気体を抜き、キラル触媒［（Ｓ，Ｓ’，Ｒ，Ｒ’）−ＤｕａｎＰｈｏｓＲｈ（ＣＯＤ）］［ＢＦ４］（０．９３ｇ、０．００１４モル、０．００１当量）を反応混合物に投入した。水添器を３０ｐｓｉの水素ガスで加圧し、１０分間撹拌した。次いでガスを抜き、この手順を更に二回繰り返した。水添器を９０ｐｓｉの水素ガスで再加圧し、次いで室温にて一晩撹拌した。水素が消費されるので、水添器は周期的に９０ｐｓｉに再加圧した。混合物を直接ＴＬＣプレートにスポット状に付着させることによって反応の進行を監視した。１００％酢酸エチルにおける生成物Ｒｆ０．３３、出発物質Ｒｆ０．２６。出発物質が完全に生成物に変換するのに必要な全時間は、典型的には２０〜２４時間であった。反応混合物を水添器から取り出し、Ｂｕｃｈｉ回転蒸発器で３５℃〜４０℃の槽温度にて乾燥するまで濃縮した。次いで粗残渣を−６０℃のメタノールＡＲ（１３０２ｍＬ、出発物質の３倍容）に溶解させた。この熱溶液に活性炭（出発物質の約５ｗｔ％）を添加し、得られた反応混合物を均一な懸濁液になるまで撹拌し、二重層ガラス繊維フィルタでろ過した。ろ液を０℃未満に冷却して生成物を沈殿させた。次いでこのスラリーをフリーザに一晩（−２０℃）入れ、生成物を更に沈殿させた。スラリーを激しく撹拌し、ろ過した。次いで固形物をフィルタから取り、ＭＴＢＥ中で再度スラリー化した。スラリーを再びろ過し、固形物をＭＴＢＥで洗浄し、フィルタ上で吸引乾燥した。生成物を乾燥トレーに入れ、真空炉で３５℃、１０ｍｍＨｇ未満にて溶媒が全て除去されるまで乾燥させた。第一の生成過程の収量：３２６ｇ（１．０６モル、７５％、オフホワイト固体）。ＨＰＬＣ：９９．５％化学的純度、１００％ｅｅ。第一の生成過程からのろ液及び洗浄液を乾燥するまで濃縮し、１１１ｇの粗固形物を生じさせた。これらの固形物を６０℃のメタノールＡＲ（３３３ｍＬ、粗固形物の３倍容）に溶解させた。高温の溶液を活性炭（粗固形物の約５ｗｔ％）で処理し、次いで二重層ガラス繊維フィルタでろ過した。ろ液を０℃未満に冷却して生成物を沈殿させた。次いでこのスラリーをフリーザに一晩（−２０℃）入れ、生成物を更に沈殿させた。スラリーを激しく撹拌し、ろ過した。次いで固形物をフィルタから取り、ＭＴＢＥ中で再度スラリー化した。スラリーを再びろ過し、ＭＴＢＥで洗浄し、フィルタ上で吸引乾燥した。生成物を乾燥トレーに入れ、真空炉で３５℃、１０ｍｍＨｇ未満にて溶媒が全て除去されるまで乾燥させた。第二の生成過程の収量：７５ｇ（０．２４モル、１７％、オフホワイト固体）。ＨＰＬＣ：９６．９％化学的純度。キラルＨＰＬＣ：９９．９％ｅｅ．
【００６６】
上記反応の代替法では、水添器にメタノール及び触媒を充填し、室温にて一晩撹拌し、次いで廃棄することによって水添器を調整した。調整により、（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートの全収率が向上した。
【００６７】
（例３）
エチル（２Ｓ）−２−（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートの調製
５０ガロン反応器を（Ｓ）−エチル２−アセトアミド−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（３０００ｇ、９．７１６モル）入りＴＨＦ（５Ｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ、６３Ｌ）で満たし、３０℃に加熱して透明な溶液を生成した。次いで−２０℃に冷却し、最大のアジテータ速度で撹拌した。溶液は、ｐＨ１０．０であった。ＭＣＰＢＡ（４７８５ｇ、２７．７３モル、２．８５４当量）のＴＨＦ（２．５Ｌ）及びＤＣＭ（１５Ｌ）溶液を調製し、２０Ｌ添加漏斗に投入した。同時に、炭酸ナトリウム（２２６５ｇ）の水（１２Ｌ）溶液を第二の２０Ｌ添加漏斗に投入した。ＭＣＰＢＡ溶液は、−１５℃未満の温度を維持する速度で添加した。反応混合物がｐＨ３〜４に達したら炭酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物をｐＨ３〜６の間に維持した。二つの溶液全てを反応器に添加したら、有機層をＴＬＣプレートにスポット状に付着させることによって反応の進行をチェックした。１００％酢酸エチルにおける生成物Ｒｆ０．２９、出発物質Ｒｆ０．３３。ＴＬＣで完了が判定されたら、１５ｗｔ％炭酸ナトリウム溶液（２０Ｌ）を反応混合物に添加して存在する過剰過酸化物を消滅させた。次いで、反応混合物を２０℃に加温した。層を分離し、有機層をＰＥ鉢に集めた。水層はＤＣＭで抽出（２×１０Ｌ）した。次いで、混ぜ合わせた有機層を１５ｗｔ％炭酸ナトリウム溶液（２０Ｌ）で、続いて塩水（２０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。木炭（３００ｇ、出発物質の１０ｗｔ％）を反応混合物に投入し、２時間撹拌した。反応混合物をポリプロピレンフィルタパッドでろ過し、ＤＣＭで洗浄（２×５Ｌ）した。反応器内で、ろ液を２０℃、真空下にて最小撹拌体積まで濃縮した。次いで、濃縮物を反応器から出し、Ｂｕｃｈｉ回転蒸発器で２０〜２３℃、高真空下にて固形物が形成されるまで濃縮を継続した。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、２Ｌ）をＢｕｃｈｉに添加して固形物からＤＣＭを共蒸発させた。粗固形物からＤＣＭが除去されるまで濃縮を継続した。ＩＰＡ（１Ｌ）及びＭＴＢＥ（１Ｌ）をＢｕｃｈｉに添加し、得られたスラリーを氷浴で０℃に冷却した。固形物をろ過し、低温の５０／５０（ＩＰＡ／ＭＴＢＥ）で洗浄（３×１Ｌ）し、ＭＴＢＥで（２×１Ｌ）洗浄し、２８℃及び１０ｍｍＨｇ未満の真空炉の乾燥トレーに一晩入れて、残存する溶媒を全て除去した。収量：１３３１ｇ（３．９０６モル、４０％）。ＨＰＬＣ：９８．９％化学的純度。
【００６８】
上記反応の最適化試行において、ＭＣＰＢＡ及び炭酸塩溶液の添加速度の低下が化学的純度及び収量に悪影響を及ぼすことが実証された。これらの試薬のより高速な添加及びより厳格な温度管理が、プロセスを向上させた。ＩＰＡ／ＭＴＢＥスラリー精製法をＩＰＡのみからの再結晶化に置き換えると、不純物の数及びレベルが低減し、エチル（２Ｓ）−２−（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートのより好適なＨＰＬＣプロファイルが実現された。
【００６９】
（例４）
Ｌ−４−クロロキヌレニンの調製
エチル（２Ｓ）−２−（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアート（１８９１ｇ、５．５４９モル）、水（１０．４Ｌ）、及び濃ＨＣｌ（２７７４ｍＬ、３３．２９モル、６当量）を機械的撹拌器、熱電対、窒素パージ、及び凝縮器を備えた加熱マントル内の２２Ｌ三ツ口丸底フラスコに投入した。混合物を７０℃に加熱し、得られた溶液を７０〜８０℃に４時間保持した。４時間後、加熱マントルを止め、活性炭（１８９ｇ、１０ｗｔ％）を溶液に添加した。反応混合物を撹拌しながら一晩でゆっくりと室温まで冷却した。冷却した反応混合物をガラス繊維フィルタでろ過し、５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１２まで塩基性化した。ｐＨ５〜６の範囲で固形物が沈殿したが、反応混合物が塩基性になると再溶解した。塩基性水溶液をＤＣＭ（２×１．８Ｌ）、酢酸エチル（２×１．８Ｌ）、及びＭＴＢＥ（２×１．８Ｌ）で洗浄した。この水性の反応混合物に濃ＨＣｌを何回かに分けて添加してｐＨ６に調節し、このｐＨを維持した。得られたスラリーを、室温で一晩十分に撹拌した。粗固形物を数バッチに分けて遠心分離器でのろ過によって集め、各バッチをアセトニトリル（ＡＣＮ、２×５００ｍＬ）で洗浄した。本明細書に記載された例のように多数のバッチが合成されている場合、粗固形物を一つの均一なロットとして混ぜ合わせて精製してから完全に乾燥又は分析を行う。
【００７０】
粗Ｌ−４−クロロキヌレニンの全ロットを混ぜ合わせ、ＡＣＮ（７Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中で一晩スラリー化し、ナトリウムの残存レベルを低下させた。スラリーを数バッチに分けて遠心分離器でろ過した。各バッチを遠心脱水し、ＡＣＮで洗浄（３×５００ｍＬ）した。固形物を再びＡＣＮ（７Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中で一晩スラリー化した。スラリーを数バッチに分けて遠心分離器でろ過した。各バッチを遠心乾燥し、ＡＣＮで洗浄（３×５００ｍＬ）した。三度目に関しては、固形物をＡＣＮ（７Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中で１時間スラリー化した。スラリーを数バッチに分けて遠心分離器でろ過した。各バッチを遠心脱水し、ＡＣＮで洗浄（３×５００ｍＬ）した。固形物をエタノール（２００プルーフ）と酢酸エチルの混合物（５０／５０混合物、６Ｌ）中で１時間スラリー化した。スラリーを数バッチに分けて遠心分離器でろ過した。各バッチを遠心乾燥し、エタノール（２００プルーフ）と酢酸エチルの混合物（５０／５０混合物、５００ｍＬ）で、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。固形物を乾燥トレーに入れ、真空炉で３０℃（１０ｍｍＨｇ未満）にて一晩乾燥させた。乾燥トレーを炉から取り出し、固形物を篩に通して破砕した。固形物を乾燥トレーに戻し、真空炉に戻して週末の間３０℃（１０ｍｍＨｇ未満）にて乾燥させた。収量：５０２７ｇ（１４．７５モル）のエチル（２Ｓ）−２−（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−４−オキソブタノアートから２５７８ｇ（１０．６２モル、７２％、オフホワイト固体）。ＨＰＬＣ：９９．４％化学的純度。キラルＨＰＬＣ：９９．９％ｅｅ．
【００７１】
（例５）
Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物の調製
ＲＯ水（ＲＯ＝逆浸透、１００ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（２９ｍＬ、０．３５、５．９当量）を機械的撹拌器、熱電対、窒素パージ、及び凝縮器を備えた加熱マントル内の２５０ｍＬ三ツ口丸底フラスコに投入した。発熱後、エチル（２Ｓ）−２−（アセトアミド）−４−（２−カルボニルアミノ−４クロロフェニル）−４−オキソブタノアート（２０ｇ、０．０５９モル）をフラスコに投入すると、オフホワイトスラリーが形成された。混合物を７５℃〜８０℃に加熱すると、粘性のある油が存在する状態で溶液が形成された。油は約１時間後に分散して琥珀色の溶液が形成された。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。４〜６時間加熱した後、反応混合物は典型的には７５％〜８５％が所望の生成物であり、他に２種類の不純物が存在していた。反応混合物を一つのロットで１４時間以上更に加熱したが、悪影響は観察されなかった。６時間加熱した後、活性炭（出発物質の−１０ｗｔ％）を溶液に添加し、高温のうちに１０分間撹拌した。次いで、濃硫酸（３．３ｍＬ）を反応混合物に投入した（注記：硫酸溶液が冷えると生成物のスルファート塩が沈殿を始め、望ましくない）。反応混合物をガラス繊維フィルタでろ過し、木炭を少量のＲＯ水で洗浄した。ろ液をＢｕｃｈｉ回転蒸発器で６０℃〜７０℃の槽温度にて乾燥するまで濃縮し、ＨＣｌを除去した。次いで、得られた油を４×５０ｍＬのＲＯ水と共蒸発させ、更に残存するＨＣｌを除去した。固形物は、濃縮物の内部温度次第でこの操作中に沈殿してもしなくてもよい。固形物は、いずれにせよ６５℃超に加熱すると再溶解する。乾燥残渣をＲＯ水（６０ｍＬ、出発物質の３倍容）及びエタノール（２４０ｍＬ、出発物質の１２倍容）に還流状態（約７０℃）で溶解させると、５〜１０分後に黄色の溶液が形成された。次いで、溶液を−１５℃に冷却し、生成物を沈殿させた。スラリーを−１５℃で１〜２時間撹拌した。生成物をフィルタ漏斗でポリパッドを通過させてろ過し、低温のエタノールで洗浄（３×４０ｍＬ）した。次いで、生成物をフィルタ漏斗上で吸引乾燥した。生成物を乾燥トレーに入れ、真空炉で３０℃、１０ｍｍＨｇ未満にて一晩乾燥させて残存する溶媒を全て除去した。収量：１４．７ｇ（０．０４１０モル、７０％、白色固体）。ＨＰＬＣ：９８．５％化学的純度。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ．
【００７２】
（例６）
苛性ソーダを使用したＬ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物からのＬ−４−クロロキヌレニンの調製
Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物をＲＯ水に溶解させ、約６０℃に加熱した。次いで、苛性ソーダ（２当量）を溶液に添加すると、直後に遊離塩基が再沈殿し始めた。スラリーを５℃に冷却し、１時間撹拌した。このスラリーのｐＨは約５であった。生成物の遊離塩基は減圧下でのろ過及び乾燥後に５４％の収率で回収された。遊離塩基の収率を上げるため、三回の異なる試験において、苛性ソーダの添加前に溶液を加温するために三種類の異なる有機貧溶媒（アセトニトリル、ＴＨＦ、及びアセトン）を添加した。ＴＨＦの試験は遊離塩基の沈殿を生じず、廃棄した。アセトニトリル及びアセトンの試験はどちらも均一なスラリーを形成した。アセトニトリル試験の生成物を単離した。収率：６５％。ＨＰＬＣ：９９．７％化学的純度。アセトン試験の生成物を単離した。収率：１１０％（所望の生成物と共に無機塩の一部の沈殿による）。ＨＰＬＣ：９９．８％化学的純度。
【００７３】
（例７）
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂を用いたＬ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物からのＬ−４−クロロキヌレニンの調製
Ｌ−４−クロロキヌレニンスルファート一水和物をメタノールＡＲ（分析用試薬）に溶解させ、透明な溶液が形成されるまで約１５〜２０分撹拌した。次いで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂（ＦＰＡ５３、５倍容）を投入し、オフホワイト懸濁液を形成した。懸濁液を周囲温度で最低でも１２時間撹拌した。反応混合物を１００μｍガラス繊維フィルタペーパー又はフィルタ布でろ過し、樹脂をメタノールＡＲ（１２倍容）で再スラリー化し、ろ過し、メタノールＡＲ（約１倍容）で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を３０℃〜３５℃のジャケット温度で最小撹拌可能体積まで濃縮すると、濃厚なスラリーが得られた。次いで、得られたオフホワイトの懸濁液を酢酸エチル（１２倍容）で希釈した。サブミクロン遠心分離袋を用いて生成物を集め、２倍容の酢酸エチルで洗浄した。次いで、生成物を遠心分離器で遠心乾燥した。生成物を乾燥トレーに入れ、真空炉で３５℃（１０ｍｍＨｇ未満）にて一晩乾燥させ、残存する溶媒を全て除去した。収量：２，０１１ｇ（全収率５０％、２段階）、淡黄色固体。ＨＰＬＣ：９９．６％化学的純度。キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ．
【国際調査報告】
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