(57)【要約】  本発明は、フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための医薬組成物、及び直腸投与するための医薬組成物の製造方法に関する。また、本発明は、直腸投与するための、フィダキソマイシンを含む発泡性医薬組成物を包含するエアロゾル容器、及びクロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる下痢などの感染症の治療、又は寛解の維持に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物。
【請求項２】
フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための発泡性医薬組成物。
【請求項３】
フィダキソマイシンがその医薬として許容し得る誘導体の形態である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記フィダキソマイシンの医薬として許容し得る誘導体が、塩、溶媒和物、錯体、水和物、異性体、エステル、互変異性体、無水物、鏡像異性体、多形体又はプロドラッグである、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
フィダキソマイシンが、前記組成物の総重量に基づいて約0.01％w/w〜約10％w/wの量で存在し、任意に前記組成物の総重量に基づいて約0.5％w/w〜約8％w/wの量で存在する、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
噴霧剤、媒体、皮膚軟化剤、及び/又は湿潤剤、pH調整剤、界面活性剤、乳化剤、発泡剤、脂肪族アルコール、保存料、キレート剤、抗酸化剤、懸濁剤、増粘剤、潤滑剤、浸透促進剤、懸濁液形成剤、粘膜接着剤、鉱油、又はそれらの組み合わせを含む群から選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記媒体が、水性媒体、非水性媒体又は水性アルコール媒体を含む、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記水性媒体が、水溶性アルカノール、エタノール、ポリアルコール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコールグリセリルエステル、又はそれらの組み合わせを含む、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記非水性媒体が、植物油、オリーブ油、注射用有機エステル、オレイン酸エチル、又はそれらの組み合わせを含む、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記媒体が、前記組成物の総重量に基づいて約10％〜95％w/wの量で存在し；好ましくは、前記組成物の総重量に基づいて約20％〜85％w/wの量で存在する、請求項6〜9のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記乳化剤が、前記組成物の総重量に基づいて約0.5％〜約10％w/wの量で存在する、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記噴霧剤が、イソブタン、n-ブタン、プロパン、CFC、炭化水素；クロロフルオロカーボン（CFC）；ヒドロクロロフルオロカーボン（HCFC）；ヒドロフルオロアルカン（HFA）、HFA 134a及びHFA 227、又はそれらの組み合わせを含む、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記噴霧剤が、前記組成物の総重量に基づいて約0.05％〜20％w/wの量で存在し、任意に前記組成物の総重量に基づいて約1％〜10％の量で存在する、請求項6又は12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記界面活性剤が、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、又はそれらの組み合わせを含む、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記界面活性剤が、前記組成物の総重量に基づいて約0.1％〜約10.0％w/wの量で存在し；任意に前記組成物の総重量に基づいて約0.1％〜約8.0％w/wの量で存在する、請求項6又は14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
1以上の抗炎症剤、ステロイド、抗生物質、抗真菌剤、鎮痛剤、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬及び麻酔薬から選択される、少なくとも1以上の追加の活性成分をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記直腸用泡沫のpHが約4〜8の範囲である、請求項1〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記泡沫が、安定な非水性泡沫、安定な水性泡沫、消失性の又は迅速に砕ける非水性泡沫、消失性の又は迅速に砕ける水性泡沫の形態である、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物の製造方法であって：媒体を加熱し、該媒体に任意に他の医薬として許容し得る賦形剤とともに、乳化剤を加えること、次いでフィダキソマイシンを加えて、混合物を得ることを含み；任意に、該混合物を容器に充填し、該容器に噴霧剤を充填することをさらに含む、前記製造方法。
【請求項２０】
前記媒体が、請求項7〜10に定義した通りである、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記乳化剤が、請求項11に定義した通りである、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
前記噴霧剤が、請求項12及び13に定義した通りである、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
泡沫を形成することができる、請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬組成物のためのエアロゾル容器であって、加圧下で医薬組成物を含む筐体と；それを必要とする患者に投与するために、該容器から定量用量の該組成物を計量するための手段を含み；任意に直腸投与するためのアプリケータデバイスを含む、前記エアロゾル容器。
【請求項２４】
前記容器から定量用量の医薬組成物を計量するための手段が、バルブ又はポンプドームである、請求項23記載のエアロゾル容器。
【請求項２５】
クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症の治療又は寛解の維持のために、患者の直腸、結腸及び/又は回腸末端部に投与するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症の治療又は寛解の維持のために、患者の直腸、結腸及び/又は回腸末端部に投与するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症の治療方法又は寛解の維持方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
前記感染症が下痢を含む、請求項25、26又は27記載の医薬組成物、使用又は方法。
【請求項２９】
実施例を参照して、実質的に本明細書に記載している通りの医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、直腸投与するためのフィダキソマイシンを含む医薬組成物、直腸投与するための医薬組成物の製造方法、及びクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）によって引き起こされる感染症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景及び従来技術）
クロストリジウム・ディフィシルは、グラム陽性毒素を産生するバクテリアである。クロストリジウム・ディフィシルは、広域抗生物質を用いた治療が原因で、正常な腸内フローラが抑制されている患者の腸管に侵入する。細菌毒素は、大腸（すなわち結腸）上皮に様々な程度の傷害を引き起こし、かつ軽度の下痢から重度の大腸炎にまで及ぶ範囲の疾病を引き起こす。抗生物質治療は、クロストリジウム・ディフィシル疾患の発症を誘発するので、関連する症候群を、抗生物質関連性下痢症、及び抗生物質関連性大腸炎と呼ぶ。強毒性細菌株の発現に伴い、それによって最も影響を受ける高齢者集団にとって、増加する問題になっている。米国疾病対策センターによると、それはアメリカで毎年約15,000人の死亡の原因となっている。さらに、クロストリジウム・ディフィシルは、攻撃を受けたときに、殺されないで、芽胞を産生し続ける場合には、不活発な状態になる芽胞形成菌である。腸内細菌叢がない場合には、芽胞の産生が加速され、再発の可能性が増す。
【０００３】
クロストリジウム・ディフィシルを治療、又は特異的に攻撃するために、様々な治療法が開発された。例えば、米国特許第6969520号は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を予防及び治療するための能動免疫法及び受動免疫法を提供している。これは、クロストリジウム・ディフィシル毒素中和ポリクローナル免疫グロブリン、クロストリジウム・ディフィシル・トキソイド又はそれらの組み合わせの経皮投与を伴う。
【０００４】
米国特許出願公報第20130004561号は、クロストリジウム・ディフィシル感染症の予防又は治療に使用するためのヒツジ抗体を含む、抗体組成物を提供する。該抗体は、クロストリジウム・ディフィシル毒素に結合し、該予防又は治療は、抗体組成物の経口送達による。
【０００５】
米国特許出願公報第20130022575号は、生菌の純粋培養の混合物を胃腸管に取り込むことによる、クロストリジウム・ディフィシル及びクローン病を含む疾患を治療するための1以上のシステム及び方法を提供する。
【０００６】
経口経路を介した投与は、新規薬剤及び剤形の研究及び開発の最も一般的な目指すべき目標ではあるが、経口投与は、必ずしも実施可能ではなく、望ましいわけでもない。さらに、ある特定の患者集団、特に小児患者、高齢患者、及び嚥下障害がある患者は、多くの場合、経口用錠剤及びカプセルを用いた治療が困難である。さらに、患部の近傍に直接投与することによって、ある疾患の治療、特に結腸又は肛門直腸組織を含む疾患に関して最善の結果が得られる。経口投与は、これらいくつかの患部組織を標的とした薬剤のために使用され得るが、投与した薬剤への全身区画（entire body compartment）の曝露は、副作用をもたらし得る。フィダキソマイシンのいくつかの動物実験データは、フィダキソマイシンの経口投与が、作用部位に到達し、所望の効果を示すことに加えて、肺及びリンパ節の暗赤色の変色をもたらしながら肺などの他の重要な器官にも広まることを示した。
【０００７】
しかしながら、直腸薬物投与は、局所的及び全身的薬物送達の両方に修正可能である。直腸薬物投与は、肛門直腸部位の局所的疾患を治療するために、並びに経口投与に代わるものとして全身に薬剤を送達するために効果的に利用されてきた。この標的化送達のいくつかの利点は、これらに限定されないが、大きい表面積の治療、初回通過代謝を回避する能力、並びに長い滞留時間があり、この経路を局所で作用する薬剤の送達にとってより有望なものにする。
【０００８】
フィダキソマイシン（以前はOPT-80と呼ばれた）は、狭域大環状抗生剤の最初の実験薬である。多くの抗生物質は、感染性細菌の増殖を止めることを目標としているのに対して、フィダキソマイシンは、RNAポリメラーゼと呼ばれる細菌酵素を阻害することによってクロストリジウム・ディフィシルの死滅を誘導する。フィダキソマイシンは、クロストリジウム・ディフィシルを選択的に根絶すると信じられている狭域の活性を有しており、正常な腸内フローラの破壊を最小限にして、健康なフローラを無傷のままにする。
【０００９】
フィダキソマイシンは、オキサシクロオクタデカ-3,5,9,13,15-ペンタエン-2-オン、3-[[[6-デオキシ-4-O-(3,5-ジクロロ-2-エチル-4,6-ジヒドロキシベンゾイル)-2-O-メチル-b-D-マンノピラノシル]オキシ]メチル]-12-[[6-デオキシ-5-C-メチル-4-O-(2-メチル-1-オキソプロピル)-b-D-lyxo-ヘキソピラノシル]オキシ]-1-エチル-8-ヒドロキシ-18-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-9,13,15-トリメチル(3E,5E,8S,9E,1S,12R,13E,15E,18Sとして化学的に知られており、Dificid（登録商標）という商品名で販売され、以下の構造を有する。
【化１】
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【００１０】
米国特許第3978211号は、その製造方法とともに生理学的性質によって、具体的に特徴付けられるフィダキソマイシンを開示している。
【００１１】
米国特許第7378508号は、クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる下痢の治療に使用するためのフィダキソマイシンの多形形態及び組成物を開示している。
【００１２】
米国特許第7863249号は、フィルムコーティング錠の形態で、治療上有効量のフィダキソマイシンの多形形態を含む、医薬組成物を開示している。
【００１３】
米国特許第7906489号は、それを必要とするヒトに治療上有効量のフィダキソマイシンを経口投与することを含む、クロストリジウム・ディフィシル胃腸感染症によって引き起こされる下痢の治療方法を開示している。
【００１４】
フィダキソマイシンは、高分子量（1,058g/mol）を有し、かつ経口投与後に、全体的に乏しい生物学的利用能（〜1％）の一因となる低い水溶解度（中性のpHで10〜20g/mL）を示す。
【００１５】
一般的に、直腸経路を介した活性剤の局所送達は、坐薬、浣腸、軟膏、クリーム又は泡沫を用いることで達成することができる。坐薬は、最も一般的な直腸剤形である。坐剤基剤は、一般的に、天然の脂肪であるが、水溶性又は水混和性基剤を利用することもできる。所望の生物学的利用能を達成するために、活性成分は、直腸又は結腸粘膜と接触しなければならない。
【００１６】
軟膏及びクリームなどの直腸剤形は、創傷の呼吸作用に好適でない環境を作り出す。さらに、特に直腸又は結腸の擦過した粘膜、傷ついた粘膜又は炎症を起こした粘膜に、直腸用軟膏及びクリームを塗布する間、痛み及び刺激を経験する可能性があり得る。直腸用泡沫は、任意の他の直腸剤形と比較して一般的にあまり好ましくない。しかしながら、直腸浣腸及び直腸用泡沫は、薬剤が腸管領域の末端部に到達することを可能にするので、それらは良好な展延性を示す。
【００１７】
既知の直腸剤形の中で、直腸浣腸及び直腸用泡沫は、良好な展延性効果を示すことから、それらが末端の腸管領域に到達することを可能にしている。しかしながら、直腸浣腸は、患者にとって不快になり得る。なぜならば、その投与は排便したい衝動を促し得、これは（浣腸維持の必要性と合わせて）患者を当惑させ、不快にさせ得るからである。合併症は、漏れ、鼓腸、痛み、出血、腫脹、又は直腸組織の脱出を含み得る。さらに、直腸浣腸は患者による自己投与は困難である。
【００１８】
直腸用泡沫は、他の直腸剤形と比較して、周辺組織における良好な展延性などの様々な利点を与えるけれども、それらの製剤は、泡沫形成賦形剤との間に特定のバランスを必要とする。特に、投与を、小直径アプリケーターノズルを介して行う場合には、このような泡沫形成賦形剤の任意の僅かな逸脱も、不安定であるか又は全く形成されない泡沫をもたらし得る可能性がある。
【００１９】
ほとんどの直腸用泡沫剤は、コルチコステロイドを含むことが知られているが、直腸用泡沫は、防腐剤、抗真菌剤、抗炎症薬、局所麻酔薬、皮膚軟化剤、及び保護剤を送達するように設計されている。しかしながら、従来技術は、特にクロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症の治療のための直腸泡沫製剤又は組成物を開示していない。
【００２０】
したがって、直腸投与に適したフィダキソマイシンの局所用医薬組成物を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【００２１】
（本発明の目的）
本発明の目的は、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態の直腸投与に適した医薬組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための発泡性医薬組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、良好な展延性を示すフィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物を提供することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための安定な医薬組成物を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、患者が排便した後でさえも効果を維持する、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物を提供することである。
【００２６】
本発明のさらに別の目的は、泡沫の形態で直腸投与に適した、フィダキソマイシンを含む医薬組成物の製造方法を提供することである。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、泡沫を形成できる、フィダキソマイシンを含む医薬組成物を含むデバイスを提供することである。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療方法、又は寛解の維持方法であって、それを必要とする患者に、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物を投与することによる、前記方法を提供することである。
【００２９】
本発明のさらに別の目的は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症の治療に使用するための、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
（発明の概要）
本発明の一態様によれば、フィダキソマイシン及び任意に1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、直腸投与するための泡沫の形態の医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、フィダキソマイシン及び任意に1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、直腸投与するための発泡性医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための安定な発泡性医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、フィダキソマイシンの一日総投与量が400mg未満である、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物が提供される。
【００３４】
本発明の別の態様によれば、一日に一回又は二回投与するための、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物の製造方法であって：媒体を加熱し、該媒体に任意に他の医薬として許容し得る賦形剤とともに、乳化剤を加えること、次いでフィダキソマイシンを加えて、混合物を得ることを含み；任意に、該混合物を容器に充填し、該容器に噴霧剤を充填することをさらに含む、前記製造方法が提供される。
【００３６】
本発明の別の態様によれば、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物用のエアロゾル容器であって、加圧下で医薬組成物を含む筐体；それを必要とする患者に投与するために、該容器から定量用量の該組成物を計量するための手段を含み；任意に直腸投与するためのアプリケータデバイスを含む、前記エアロゾル容器が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療方法又は寛解の維持方法であって、それを必要とする患者に、フィダキソマイシンを含む泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物を投与することによる、前記方法が提供される。
【００３８】
本発明のさらなる態様によれば、クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症の治療に使用するための、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物が提供される。
【００３９】
本発明のさらに別の態様によれば、肛門障害の治療方法又は緩和方法であって、それを必要とする対象に泡沫のフィダキソマイシンの形態で、直腸投与するための医薬組成物を投与することを含む、前記方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（発明の詳細な説明）
特定の薬剤は、局部又は局所投与することを必要とする。したがって、いくつかの薬剤は、経口経路又は直腸経路によって投与することを必要とし、直腸などの病理状態を治療することを目的とする場合には、後者を適用する。
【００４１】
フィダキソマイシンは、チアクマイシン又はOPT-80（ほとんど全てがR-チアクマイシンBから構成される）としても知られている18員大環状抗菌薬である。現在、フィダキソマイシンは、10日間投与するための経口錠剤（Dificid（登録商標）錠剤、200mg/一日二回）として市販されている。フィダキソマイシンは、その低透過性及び可溶性特性のために経口（PO）投与後に、胃腸管から最小限に吸収される。さらに、フィダキソマイシンの経口投与は、じんましん、呼吸困難、顔、口唇、舌、又は咽喉の腫脹などの副作用を引き起こす。
【００４２】
したがって、透過性及び可溶性の問題に取り組むために、直腸経路を介した実際の作用部位でのフィダキソマイシンの放出を調べる必要性がある。
【００４３】
さらに、そのような直腸用泡沫の製剤化の間、泡沫形成賦形剤との間のバランスを維持することが望ましく、かつそのような泡沫形成賦形剤の任意の僅かな逸脱も、不安定であるか又は全く形成されない泡沫をもたらし得ると考えられている。
【００４４】
したがって、本発明は、フィダキソマイシン及び任意に1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、直腸投与に適した医薬組成物であって、最適安定性を示す、前記医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明は、また、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与に適した、医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明は、また、フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための発泡性医薬組成物を提供する。
【００４７】
本明細書で使用される「フィダキソマイシン」又は「活性剤」という用語は、「フィダキソマイシン」それ自体だけでなく、その医薬として許容し得る誘導体も含む、広い意味で使用される。適切な誘導体としては、医薬として許容し得る塩、医薬として供し得る溶媒和物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る無水物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る異性体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る互変異性体、医薬として許容し得る錯体などがある。
【００４８】
本発明による直腸投与するための医薬組成物中のフィダキソマイシンの量は、好ましくは、医薬組成物の総重量の約0.01％w/w〜約30％w/wの範囲であり、より好ましくは、医薬組成物の総重量の約0.5％w/w〜約25％w/wの範囲である。
【００４９】
本発明による医薬組成物は、フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための発泡性医薬組成物を意味し、かつフィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物も意味する。
【００５０】
本発明は、圧縮ガス容器に充填された、1以上の医薬として許容し得る賦形剤とともにフィダキソマイシンを含む、直腸投与するための医薬組成物を提供する。これは、バルブ作動時に、気体媒体中の液体及び/又は固体物質の微細分散物を放出する。
【００５１】
本発明の直腸投与するための医薬組成物は、他の直腸用剤形と比較して、適用が容易で、密度が低く、待ち時間なしで粘膜と接触し、作用部位でより長い保持時間を有し、硬くなく、外形に適合し、低刺激性であり、より展延性を示すという利点を有する。別の利点は、使い易さと患者コンプライアンスである。
【００５２】
本発明の直腸投与するための医薬組成物は、直腸粘膜に軟化効果又は乾燥効果を与えるのに適切な賦形剤とともに製剤化することができる。
【００５３】
前記医薬組成物は、直腸及び/又は結腸投与に、及び/又は治療のために患者の回腸末端部への投与に、又はクロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症の寛解の維持に適している。
【００５４】
適切な賦形剤（例えば、媒体、保存料、界面活性剤、乳化剤、鉱油、噴霧剤、増粘剤、潤滑剤、保存料、pH調整剤、キレート剤、皮膚軟化剤、及び/又は湿潤剤、透過促進剤、懸濁液形成剤（suspension-forming agent）、又は粘膜付着製剤、或いはそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。）は、本発明による直腸投与するための医薬組成物を製剤化するために使用することができる。
【００５５】
前記媒体は、水性、非水性、又は水性アルコール媒体を含むことができる。直腸及び結腸粘膜に適合する適切な水性の媒体は、制限されないが、エタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコールグリセリルエステルなど、及びそれらの組み合わせから選択される水溶性アルカノールを含み得る。本発明の医薬用直腸泡沫組成物に使用され得る非水性媒体は、植物油、例えば、オリーブ油など、注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなど、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００５６】
前記媒体は、また、界面活性剤にその起泡作用を行うために、高親水性の有機物から選択され得る。しかしながら、それらは、組成物中に存在するその他の物質、例えば、有効成分及びそれらの安定剤によって阻害されるべきものでないことが好ましいが、特定の補助剤（泡沫稠度中和剤など）は、強い親水性及び親油性の特徴を有するものから選択されることが好ましい。
【００５７】
該媒体は、医薬組成物の総重量の約10％w/w〜約95％w/wの範囲であり、好ましくは、医薬組成物の総重量の約10％w/w〜約90％w/wの範囲であり、より好ましくは、医薬組成物の総重量の約20％〜約85％w/wの範囲の量で存在し得る。
【００５８】
本発明の直腸投与するための医薬組成物に使用することができる、適切な界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及び両性界面活性剤があるが、これらに限定されない。
【００５９】
アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルグリセリルエーテル、ラウリル硫酸トリエチルアミン、ラウレス硫酸トリエチルアミン、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウレス硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸モノエタノールアミン、ラウレス硫酸モノエタノールアミン、ラウリル硫酸ジエタノールアミン、ラウレス硫酸ジエタノールアミン、ラウリル酸モノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウレス硫酸カリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウリルサルコシン、ココイルサルコシン、ココイル硫酸アンモニウム、ラウロイル硫酸アンモニウム、ココイル硫酸ナトリウム、ラウロイル硫酸ナトリウム、ココイル硫酸カリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ココイル硫酸モノエタノールアミン、ラウリル硫酸モノエタノールアミン、トリデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ココナツアルキルトリエチレングリコールエーテル硫酸塩のナトリウム塩及びアンモニウム塩；獣脂アルキルトリエチレングリコールエーテルスルフェート、獣脂アルキルヘキサオキシエチレンスルフェート、ジナトリウムＮ-オクタデシルスルホスクシネート、ジナトリウムラウリルスルホスクシネート、ジアンモニウムラウリルスルホスクシネート、テトラナトリウムN-(1,2-ジカルボキシエチル)-N-オクタデシルスルホスクシネート、ナトリウムスルホコハク酸のジアミルエステル、ナトリウムスルホコハク酸のジヘキシルエステル、ナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステル、ドキュセートナトリウム、及びこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。
【００６０】
非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、オクタン酸セチル、コカミドDEA、コカミドMEA、コカミドプロピルジメチルアミンオキシド、ココナツ脂肪酸ジエタノールアミド、ココナツ脂肪酸モノエタノールアミド、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノラウリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、エトキシ化ヒマシ油、モノイソステアリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、ジステアリン酸グリコール、モノステアリン酸グリコール、ステアリン酸イソオクチル、ラウラミドDEA、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン/ミリスチン酸ジエタノールアミド、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリル/ミリスチルアミドDEA、ラウリル/ミリスチルジメチルアミンオキシド、メチルグルセス、メチルグルコースセスキステアレート、オレアミドDEA、PEG-ジステアレート、ポリオキシエチレンブチルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンラウリルエステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエステル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアミン、ポリオキシエチレンステアリルエステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレン獣脂アミン、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアラミドDEA、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ラウレス-4、及びそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。
【００６１】
両性界面活性剤は、N-ドデシル- -アラニンナトリウム、N-ラウリル- -イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン、ラウリルスルホベタイン、3-ドデシル-アミノプロピオン酸ナトリウム、3-ドデシルアミノプロパンスルホン酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ココジメチルカルボキシメチルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、ココベタイン、ラウリルアミドプロピルベタイン、オレイルベタイン、ラウリルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルジメチルアルファカルボキシエチルベタイン、セチルジメチルカルボキシメチルベタイン、ラウリルビス-(2-ヒドロキシエチル)カルボキシメチルベタイン、ステアリルビス-(2-ヒドロキシプロピル)カルボキシメチルベタイン、オレイルジメチルガンマ-カルボキシプロピルベタイン、ラウリルビス-(2-ヒドロキシプロピル)アルファ-カルボキシエチルベタイン、オレアミドプロピルベタイン、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ステアリルジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルジメチルスルホエチルベタイン、ラウリルビス-(2-ヒドロキシエチル)スルホプロピルベタイン、及びそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。
【００６２】
カチオン性界面活性剤は、塩化ベヘニルトリメチルアンモニウム、メト硫酸ビス（アシルオキシエチル）ヒドロキシエチルメチルアンモニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、酸化コカミドプロピルアミン、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ジタロウドイモニウム、塩化グアーヒドロキシプロピルトリモニウム、塩化ラウラルコニウム、酸化ラウリルジメチルアミン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、酸化ラウリルポリオキシエチレンジメチルアミン、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウトリモニウム、硫酸メチル-1-オレイルアミドエチル-2-オレイルイミダゾリニウムメチル、塩化ピコリンベンジルアンモニウム、ポリクオテミウム（polyquatemium）、塩化ステアラルコニウム、塩化ステライルジメチルベンジルアンモニウム（sterayl dimethylbenzyl ammonium chloride）、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、トリメチルグリシン、及びそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。
【００６３】
該界面活性剤は、医薬組成物の総重量の約0.1％〜約15％w/wの量で存在し；より好ましくは、医薬組成物の総重量の約0.1％〜約12％w/wの量で存在し得る。
【００６４】
直腸投与するための医薬組成物に使用できる、適切な増粘剤又は粘度改変剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、キサンタンガム、寒天、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００６５】
前記増粘剤は、直腸投与するための医薬組成物の総重量の約0.01〜約3％（w/w）の量で存在し得る。
【００６６】
当業者によって、選択される界面活性剤が、乳化作用を与えるか又は泡沫安定作用を与えることは、理解されるであろう。直腸又は結腸粘膜に適合性を保持するような界面活性剤（複数可）を選択することが望ましく、所望の医薬効果を達成する量で存在するが、それが刺激の問題を生じさせないことが好ましい。
【００６７】
噴霧剤は、発泡効果を達成するために、直腸投与するための医薬組成物に使用することができる。該噴霧剤は、加圧容器に充填され、かつ直腸投与に適したエアロゾルタイプの発泡性組成物を調製するために、周知の方法に従って選択することができる。該噴霧剤は、任意の適切な医薬として許容し得るガス、例えば、低分子量の炭化水素（例えば、イソブタン、n-ブタン、プロパン、CFC、炭化水素；クロロフルオロカーボン（CFC）；ヒドロクロロフルオロカーボン（HCFC）；ヒドロフルオロアルカン（HFA）、例えば、HFA134a及びHFA227など；及びそれらの組み合わせ）などであり得る。好ましくは、該噴霧剤は、n-ブタン、イソブタン、プロパンの混合物を含む。
【００６８】
噴射特性は、使用した噴霧剤のタイプ及び量に応じて変化させることができる。その結果、該泡沫は、大腸のおおよその遠位領域に到達することができる。
【００６９】
前記噴霧剤は、組成物の約0.05〜約20％w/wの量で存在し、好ましくは、前記組成物の約0.5〜約20％w/w、最も好ましくは前記組成物の約1％〜約10％で存在し得る。
【００７０】
さらに、必要とされる数の用量を得るために、加圧剤として液体窒素を存在させることができる。
【００７１】
好ましい実施態様において、直腸投与するための医薬組成物は、フィダキソマイシン、少なくとも1の噴霧剤、少なくとも1の媒体、少なくとも1の乳化剤及び/又は界面活性剤、及び任意に他の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００７２】
さらに、直腸投与するための本発明による医薬組成物は、安定した非水性（無水）泡沫、安定した水性泡沫であり得、消失性の又は迅速に砕ける非水性泡沫、或いは消失性の又は迅速に砕ける水性泡沫であり得る。
【００７３】
さらに、直腸投与するための本発明による医薬組成物は、直腸投与に適した、少なくとも1の追加の活性成分を含むことができる。
【００７４】
追加の活性成分は、1以上の抗炎症薬、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、追加の抗生物質、抗真菌剤、鎮痛剤、又は抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、麻酔薬及びそれらの組み合わせから選択することができるが、これらに限定されない。
【００７５】
適切な抗生物質の例を挙げると、制限されないが：ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン（picloxacillin）、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、ペニシリン、ポリミキシン、テトラサイクリン、アンホテリシン-b、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピローイニトリン（pyrroinitrin）、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ピクロキサシリン（picloxacillin）、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、ペニシリン、ポリミキシン、又はテトラサイクリン、及びそれらの組み合わせがある。
【００７６】
適切な抗真菌剤の例を挙げると：アリルアミン、例えば、ブテナフィン、ナフチフィンなど、イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールなど、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾールなど、及びその他のもの、例えば、アクリゾルシン、アモロルフ［イオタ］ン（amorolf［iota］ne）、ビフェナミン、ブロモサリシルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン（chlophenesin）、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィ［イオタ］ネート（coparaff［iota］nate）、ジアムタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、イオフルカルバン（Ioflucarban）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸塩、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン、ウンデシレン酸など、及びそれらの組み合わせがある。
【００７７】
抗真菌剤は、また、例えば、ポリエン、例えば、アンホテリシン-b、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピローイニトリン（pyrroinitrin）、シッカニン、ツベルシジン、ビリジンなど、アリルアミン、例えば、ブテナフィン、ナフチフィンなど、イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールなど、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾールなど、アクリゾルシン、アモロルフ［イオタ］ン（amorolf［iota］ne）、ビフェナミン、ブロモサリシルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン（chlophenesin）、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィ［イオタ］ネート（coparaff［iota］nate）、ジアムタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、イオフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸塩、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン、又はウンデシレン酸、及びそれらの組み合わせを含み得る。
【００７８】
その他の治療剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤を含むことができる。有用な非ステロイド性抗炎症剤は、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（piroprofen）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（pramoprofen）、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク（oxpinac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸 、ニフルム［イオタ］ク酸（niflum［iota］c acid）、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカーン（sudoxicarn）、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン（olsalazin）などのサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンなどのパラ-アミノフェンノール（para-aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクなどのインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラックなどのヘテロアリール酢酸；メフェナム酸、及びメクロフェナム酸などのアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（oxyphenthartazone））などのエノール酸；及びナブメトンなどのアルカノン、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００７９】
適切なコルチコステロイドの例を挙げると：ヒドロコルチゾン、すなわち、11-17-21-トリヒドロキシプレグン-4-エン-3,20-ジオン又はコルチゾール、酢酸コルチソル、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、コルチコステロン、酢酸コルチコステロン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチゾン21B-シクロペンタンプロピオナート、リン酸コルチゾン、トリアムシノロンヘキサセトニド、リン酸デキサメタゾン、デソニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、モメタゾンフラーテ（mometasone furate）及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００８０】
コルチコステロイド及び局所麻酔薬を、医薬用直腸泡沫組成物中で、フィダキソマイシンと併用して使用できる。
【００８１】
炎症において、本発明の組成物を用いた併用療法に使用するための好ましい治療薬は、ナプロキセンナトリウム、フルルビプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロスティル（misoprostil）、バルデコキシブ、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、サルサラート、ジフミサル（difhmisal）、ナプロキセンナトリウム、ピロキシカム、インドメタシン、及びインドシンSR、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチレート、及びロフェコキシブがあるが、これらに限定されない。
【００８２】
抗腫瘍薬を、本発明の医薬用直腸泡沫組成物において、フィダキソマイシンとともに含むこともできる。適切な抗腫瘍薬は：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブスルファン、クロラムブシル、スピロプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、アドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、アラビノシルアデニン、メルカプトプリン、ミトタン、プロカルバジン、ダクチノマイシン（アンチノマイシンD（antinomycin D））、ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、タキソール、プリカマイシン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン（m-AMSA）、アスパラギナーゼ（L-アスパラギナーゼ）、エトポシド、及びインターフェロンa-2a及び2b並びにそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００８３】
抗ウイルス薬を、本発明の局所泡沫組成物において、フィダキソマイシンとともに含むこともできる。適切な抗ウイルス薬は：アシクロビル、アマンタジン、アジドチミジン、リバビリン又はビダラビンがあるが、これらに限定されない。対象となる疾患の要素に痛みがある場合においては、他の治療薬が鎮痛剤となり得る。有用な鎮痛剤は、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ネホパム、アセトアミドキノン及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【００８４】
局所麻酔薬は、本発明の医薬用直腸泡沫組成物中に存在することができる。例えば、局所麻酔薬は、ジブカイン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、テトラカイン及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。一般に、局所麻酔薬は、クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症（すなわち下痢）の治療の実施において有効である任意の量で存在することができる。
【００８５】
本発明の直腸投与するための医薬組成物は、ナノサイズ形態の中に、活性物質を含むこともできる。
【００８６】
本明細書で使用される「ナノサイズ」という用語は、約2000nm以下、好ましくは、1000nm以下の平均粒子径を有する活性物質の粒子を意味する。
【００８７】
本発明の直腸投与するための医薬組成物は、当該技術分野で周知である、エアロゾルタイプの適切な加圧吐出容器（例えば、アルミニウム容器）に充填されていることが好ましい。各々の容器を、適切な泡沫吐出バルブで密閉する。容器から泡沫を放出するための手段を備える任意のバルブ、又はノズル/バルブアッセンブリ、及び本発明の使用に適する泡沫を与える任意のバルブ、又はノズル/バルブアッセンブリを使用することができる。医薬用直腸泡沫は、優れた特性を示す。本発明の医薬用直腸泡沫組成物に関連する利点は、疾患を治療する際に良好な結果を得ることができ、かつ従来技術の組成物と比較した場合に、同様の結果を得るために、低用量又は一日あたりの少ない用量での活性成分しか必要としないことである。例えば、薬物へのより長い曝露時間を伴う泡沫の増加した展延性は、対象部位に最適な局部的効果をもたらすであろう。また、本発明の直腸用泡沫は、炎症を起こした標的粘膜の過剰の刺激を引き起こさないことが期待される。泡沫のこれらの優れた特性のおかげで、本発明は、クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる感染症の治療に使用されていた以前に公知であった剤形の有効な代替品となり得る。
【００８８】
直腸投与のための本発明の医薬組成物は、定量バルブ又は非定量バルブを備え付けられた適切な吐出容器、例えば、アルミニウム製エアロゾル容器内で提供される。このような容器は、当該技術分野において周知である。直腸用泡沫のより効果的な投与を確実にするため、必要な場合には、直腸への挿入のためのアプリケータデバイスを該容器に備え付け又は供給することができる。
【００８９】
前記吐出容器は、腐食を防ぐために被覆されたアルミニウム缶、例えばエポキシで被覆した缶の形態であり得る。塗布を行う際に、噴霧剤を有する成分の混合を、振ることによって又は混合用のビーズを用いることで確実にすることができる。該缶は、バルブを底部に備えて、「逆さまに」噴霧するために配置され得るか、又は該缶は、バルブを頂部に備えて直立している状態で、泡沫を噴霧できるように浸漬管を有することができる。
【００９０】
さらに、吐出容器は、該容器に好ましくは、頂部に固定することができる定量ポンプドームを備えることができ、最適量の投与量が吐出されることを確実にする。
【００９１】
使用している間、前記缶の吐出バルブは、噴霧剤の急速膨張を可能にし、それは、界面活性剤の起泡作用を誘発し、かつ高め、従って、直腸用泡沫の形態の薬用液を取り込むように現れる。
【００９２】
噴霧剤の膨張エネルギーは、泡沫を形成する際に、大部分は吸収されるので、危険性を伴わずに直腸塗布が可能となる。
【００９３】
本発明によれば、直腸用泡沫は、治療適用時に発生させることができる。したがって、泡沫用缶に適用できる技術水準、例えば化粧品において、使用される公知の製剤及び吐出技術は、それゆえに、直腸用泡沫を得るために適している。
【００９４】
さらに、直腸用泡沫の主な欠点は、一般的に、0.1g/lのオーダーであるそれらの低い密度であり、それは、より高い量の有効成分を投与させないようにしている。この低い密度は、多量の泡沫を投与させる必要があり、それは直腸の限られた体積（約50ml〜400mlの間）を考慮すると問題である。
【００９５】
本発明の発明者らは、本発明による直腸用泡沫の最小用量の0.5g〜10gの投与で所望する効果を達成するための能力を最適にした。
【００９６】
本発明は、フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための医薬組成物の製造方法であって：1）媒体を加熱し、加熱した媒体に乳化剤を加えることと；2）保存料及びキレート剤を加えることと；3）撹拌下で、それにフィダキソマイシン活性剤を加えて、懸濁液を得ることと；任意に、4）容器に該溶液を充填し、それを噴霧剤とともに充填することと；を含む、前記製造方法を提供する。
【００９７】
上記本明細書に定義したとおりの、媒体、乳化剤、保存料、キレート剤及び噴霧剤は、本発明の方法で使用することができる。
【００９８】
前記活性剤は、乳化剤を含む適切な液体媒体中で、可溶化されるか又は懸濁化される。活性剤及び乳化剤を含む該液体を、噴霧器の缶に充填し、ついで、吐出バルブで密封し、バルブを介して適切な量の噴霧剤を充填することによって、さらに加圧する。
【００９９】
前記フィダキソマイシンを含む医薬用直腸泡沫組成物が；限定されないが、皮膚軟化剤又は湿潤剤、pH調整剤、乳化剤、発泡剤、脂肪族アルコール、保存料、キレート剤、抗酸化剤、懸濁剤、増粘剤、透過促進剤、閉鎖剤、着色剤及び香料から選択される1以上の医薬用賦形剤、又はそれらの組み合わせをさらに含み得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１００】
適切なpH調整剤の例は、水酸化ナトリウム、クエン酸、塩酸、酢酸、リン酸、コハク酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、リンゴ酸、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、乳酸、グルコン酸、酒石酸、1,2,3,4-ブタンテトラカルボン酸、フマル酸、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、及びこれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、トリエタノールアミンが使用される。
【０１０１】
本発明の直腸投与するための医薬組成物は、約4〜8の範囲のpHに調製するための適切なpH調製剤を含むことができる。
【０１０２】
直腸投与するための本発明の医薬組成物に使用することができる乳化剤の例を挙げると、ポリソルベート（Tween 20（登録商標）、Tween 40（登録商標）、Tween 60（登録商標）、Tween 80（登録商標）、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル、(アルキルフェノール-ヒドロキシポリオキシエチレン)、ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)、α-(4-ノニルフェノール)-ω-ヒドロキシ-、ノニルフェノールポリエチレングリコールエーテル混合物、フェノキシポリエトキシエタノール、及びそれらのポリマー、例えば、Triton（登録商標）、Poloxamer（登録商標）、Spans（登録商標）、Tyloxapol（登録商標）、異なる等級のBrij、ドデシル硫酸ナトリウムなど、又はこれらの組み合わせがある。好ましくは、直腸投与のための本発明の医薬組成物に使用される乳化剤は、米国国民医薬品集（USNF）及び「マーチンデール（Martindale）」に記載されているような乳化蝋、例えば、セチルアルコール、ステリルアルコール（steryl alcohol）、セトステリルアルコール（cetosteryl alcohol）、セトマクロゴールなど、又はそれらの組み合わせを含む。泡沫を強化するために、乳化蝋は、本発明の医薬用直腸組成物に組み込むことができる。
【０１０３】
前記組成物中の乳化剤の量は、医薬組成物の総重量に基づいて0.5％〜10％w/wであることが好ましい。
【０１０４】
直腸投与するための本発明の医薬組成物において使用することができる、適切な皮膚軟化剤及び/又は湿潤剤の例を挙げると、多価アルコール、例えば、グリコール類など、及び多糖類、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、マルビトール（malvitol）、トレハロース、ラフィノース、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリグリセリンなど、コレステロール、スクアリン（squaline）、脂肪酸、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、乳酸ミリスチル、尿素、ラノリン、乳酸、エステル類、例えば、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、軽質流動パラフィン、セテアリルアルコール、ラノリン誘導体、鉱油、ワセリン、セチルエステル、蝋、コレステロール、グリセロールモノステアレート、レシチン、ラウリン酸イソプロピルなど、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０１０５】
透過促進剤は、粘膜表面に活性成分を送達するために、直腸投与するための本発明の医薬組成物に組み込むことができる。多くのタイプの促進剤は、洗浄剤であり：グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル酸、及び、様々なアルキルグリコシド、又はこれらの組み合わせがある。促進剤の他の例は：デキストリン（シクロデキストリン、硫酸デキストラン）、脂肪酸（ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン）、複素環式化合物（アゾン）、及び小分子（塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム）及びそれらの組み合わせがある。
【０１０６】
適切な粘膜付着性剤を、直腸投与するための本発明の医薬組成物に使用して、粘膜に送達された活性成分の局部的な保持性を改善することができる。
【０１０７】
粘膜付着性化合物は、主に合成高分子又は天然高分子であり、湿った粘膜表面に密着することができる。これらは、合成高分子、例えば、限定されないが、単量体のαシアノアクリレート、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリメタクリレート誘導体、又はこれらの組み合わせがある。糊様高分子は、エポキシ樹脂、及びポリウレタンがある。天然に生じている粘膜付着性剤は、キトサン、ヒアルロン酸、及びキサンタンガム、及びこれらの組み合わせがある。
【０１０８】
適切な乳化剤は、直鎖又は分岐脂肪酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールステアレート、ステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、脂肪族アルコール、高分子エチレンオキシド-プロピレンオキシドブロックコポリマー、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０１０９】
適切な懸濁剤は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース及びその塩、コロイド状オートミール（colloidal oatmeal）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、キサンタンガム、カオリン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、マルチトール、トリグリセリド、メチルセルロース、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、トラガカント、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０１１０】
適切な抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、αトコフェロール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコビルアセテート、リン酸アスコビル、ビタミンA、葉酸、フラボン又はフラボノイド、ヒスチジン、グリシン、チロシン、トリプトファン、カロテノイド、カロテン、α-カロテン、β-カロテン、尿酸、その医薬として許容し得る塩、その誘導体、及びそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。該抗酸化剤が、医薬組成物の総重量に基づいて、約0.01％〜約10％w/wの量で存在することが好ましい。
【０１１１】
適切なキレート剤は、EDTA、エデト酸二ナトリウム、トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N',N'-四酢酸一水和物、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)グリシン、1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン-N,N,N',N'-四酢酸、1,3-ジアミノプロパン-N,N,N',N'-四酢酸、エチレンジアミン-N,N'-二酢酸、エチレンジアミン-N,N'-ジプロピオン酸、エチレンジアミン-N,N'-ビス(メチレンホスホン酸)、N-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン-N,N',N'-三酢酸、エチレンジアミン-N,N,N',N'-テトラキス(メチレンホスホン酸)、O,O'-ビス(2-アミノエチル)エチレングリコール-N,N,N',N'-四酢酸、N,N-ビス(2-ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン-N,N-二酢酸、1,6-ヘキサメチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸、N-(2-ヒドロキシエチル)イミノ二酢酸、イミノ二酢酸、1,2-ジアミノプロパン-N,N,N',N'-四酢酸、ニトリロ三酢酸、ニトリロトリプロピオン酸、ニトリロトリス(メチレンホスホン酸)、7,19,30-トリオキサ-1,4,10,13,16,22,27,33-オクタアザビシクロ[111,11,1]ペンタトリアコン-タンヘキサヒドロブロミド、トリエチレンテトラミン-N,N,N',N'',N''',N'''-六酢酸、又はそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。該キレート剤は、医薬組成物の総重量に基づいて、約0.01％〜約5％w/wの量で存在することが好ましい。
【０１１２】
保存料は、真菌類及び他の微生物の増殖を防ぐために使用することができる。適切な保存料は、安息香酸、ソルビン酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、又はこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。該保存料が、医薬用直腸泡沫組成物の総重量に基づいて、約0.01％〜約2.0％w/wの量で存在することが好ましい。
【０１１３】
本発明は、クロストリジウム・ディフィシル関連感染症の治療方法又は寛解の維持方法であって、それを必要とする患者に、フィダキソマイシンを含む、直腸投与するための医薬組成物を投与することによる、前記方法を提供する。
【０１１４】
本発明は、クロストリジウム・ディフィシル関連感染症の治療に使用するための、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物をさらに提供する。
【０１１５】
好ましくは、本発明は、クロストリジウム・ディフィシル関連感染症（該感染症は下痢を含む）の治療に使用するためのフィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物をさらに提供する。
【０１１６】
好ましくは、本発明は、クロストリジウム・ディフィシル関連感染症（該感染症は下痢を含む）の治療方法、又は寛解の維持方法であって、それを必要とする患者に、フィダキソマイシンを含む、泡沫の形態で直腸投与するための医薬組成物を投与することによる、前記方法を提供する。
【０１１７】
次の実施例は本発明の説明の目的のためだけであり、決して本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）
【表１】
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【０１１９】
方法：
（１）プロピレングリコールを加熱し、乳化蝋を溶かした。
（２）ステップ（１）で得た溶液中に、メタ重亜硫酸ナトリウム及びエデト酸二ナトリウムを分散させた。
（３）ステップ（２）で得た溶液中に、フィダキソマイシンを分散させ、均一な懸濁液を形成した。
（４）ステップ（３）で得た懸濁液を容器に充填し、噴霧剤を充填した。
【０１２０】
本発明の趣旨から逸脱することなく、本明細書に開示された発明に対して、様々な置換及び修正がなされることは、当業者にとっては容易に明らかであろう。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意の特徴によって特に開示されているが、本明細書に開示された修正及び概念の変化は、当業者により用いられることができ、このような修正及び変化は、本発明の範囲内に含まれるとみなされることを理解されたい。
【０１２１】
本明細書で使用される表現及び用語は、説明の目的のためであり、限定的であるとみなされるべきではないことが理解される。本明細書で使用される「包含する」、「含む」、又は「有する」、及びそれらの変化は、その後に記載した事項、及びそれらの等価物並びに付加的な事項を包含することを意味している。
【０１２２】
本明細書及び添付した特許請求の範囲で使用される、「a」、「an」、「the」という単数形は、文脈の中で明確に指示がない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「ある噴霧剤」への言及は、単一の噴霧剤並びに2以上の異なる噴霧剤を含み；ある「共溶媒」への言及は、単一の共溶媒又は2以上の共溶媒の組み合わせなどを意味することに留意するべきである。
【国際調査報告】
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