(57)【要約】  とりわけ、疾患、例えば、疼痛、神経変性、または気分障害などの治療に有用であり、かつＫ２Ｐチャネルの活性を調節するための組成物及び方法が本明細書に開示される。
2016519662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の治療を必要とする患者における疾患を治療する方法であって、治療的有効量の化合物を前記患者に投与することを含み、前記疾患は、神経学的疾患、疼痛、片頭痛、虚血性傷害、脳虚血、発作、神経変性疾患、気分障害、抑うつ、及び減圧症から成る群から選択され、前記化合物は、式：
【化１】
2016519662.tif 000156
を有し、
式中、
Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化２】
2016519662.tif 000157
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐Ｎ（Ｏ）ｍ、‐ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）＞Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、
Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、
ｙは、０または１であり、
ｍ及びｖは、独立して、１または２であり、
ｎは、独立して、０〜４であり、
ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４であり、
Ｘは、独立して、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、または‐Ｆである、前記方法。
【請求項２】
前記疾患は、疼痛である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記疾患は、神経変性疾患である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項４】
前記疾患は、気分障害である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項５】
前記疾患は、抑うつである、請求項１に記載の前記方法。
【請求項６】
細胞中のＴＲＥＫ−１の活性のレベルを増加させる方法であって、前記細胞を、有効量の化合物と接触させることを含み、前記化合物は、式：
【化３】
2016519662.tif 000158
を有し、
式中、
Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化４】
2016519662.tif 000159
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐Ｎ（Ｏ）ｍ、‐ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、
Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、
ｙは、０または１であり、
ｍ及びｖは、独立して、１または２であり、
ｎは、０〜４であり、
ｔ１及びｔ２は、独立して、０〜４の整数であり、
Ｘは、独立して、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、または‐Ｆである、前記方法。
【請求項７】
前記化合物は、式：
【化５】
2016519662.tif 000160
を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項８】
Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項９】
ｙは、０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１０】
Ｒ１は、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１１】
Ｒ２は、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１２】
Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一方は、水素ではない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１３】
Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１４】
Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１５】
Ｒ３は、置換または非置換スルホネート、ホスフェート、またはテトラゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１６】
Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１７】
式：
【化６】
2016519662.tif 000161
を有する化合物であって、
式中、
Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化７】
2016519662.tif 000162
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、
Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、
ｙは、０または１であり、
ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４の整数である、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式：
【化８】
2016519662.tif 000163
を有する、請求項１７に記載の前記化合物。
【請求項１９】
Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である、請求項１７に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｙは、０である、請求項１７に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、ハロゲンである、請求項１７に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２は、ハロゲンである、請求項１７に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１７に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３は、置換または非置換スルホネート、ホスフェート、またはテトラゾリルである、請求項１７に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである、請求項１７に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
薬学的に許容される賦形剤と、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，１５５号の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発で成された発明の権利に関する記述
本発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号ＮＳ４９２７２及びＭＨ０９３６０３の下に政府支援により成された。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
Ｋ２Ｐチャネルは、細胞膜バックグラウンド「漏れ」カリウムコンダクタンスの発生を通して、種々の組織における電気的活性を調節する｛Ｅｎｙｅｄｉ，２０１０；Ｌｅｓａｇｅ，２０１１｝。このファミリーからのチャネルは、興奮性及び非興奮性細胞の両方において見られ、血管拡張、呼吸制御、痛覚、神経防護作用、知覚麻痺、及び抗抑うつ応答に関与している｛Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，２０１０；Ｅｎｙｅｄｉ，２０１０；Ｌｅｓａｇｅ，２０１１｝。疼痛、虚血、及び片頭痛へのそれらの関与のため、Ｋ２Ｐは、ある範囲の心血管及び神経学的障害の治療標的として提示されてきた｛Ｍａｔｈｉｅ，２００７  ＃８６７；Ｂａｙｌｉｓｓ，２００８；Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，２０１０｝が、しかしながら、この大きな関心に関わらず、Ｋ２Ｐファミリーは古典的なカリウムチャネル遮断剤に対して不良に応答し｛Ｌｏｔｓｈａｗ，２００７｝、実際には薬理学的に未使用のままである｛Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，２０１０；Ｌｅｓａｇｅ，２０１１；Ｂａｙｌｉｓｓ，２００８｝。さらに、特定のＫ２Ｐ薬理学の開発は、細胞中のカリウムフラックスを検出する容易な方法の不足によって、及びチャネルが、従来の電気生理学的スクリーニング分析にとって難題である「漏れ」電流を生成するという事実によって妨げられてきた。したがって、Ｋ２Ｐ調節剤を特定することができる新規の強固なスクリーニング戦略を開発する必要が存在していた。とりわけ、これら及び当該技術分野における他の問題に対する解決策が本明細書に開示される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｎｙｅｄｉ，２０１０
【非特許文献２】Ｌｅｓａｇｅ，２０１１
【非特許文献３】Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，２０１０
【非特許文献４】Ｍａｔｈｉｅ，２００７  ＃８６７
【非特許文献５】Ｂａｙｌｉｓｓ，２００８
【非特許文献６】Ｌｏｔｓｈａｗ，２００７
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様では、疾患の治療を必要とする患者における疾患を治療する方法であって、治療的有効量の化合物を患者に投与することを含み、疾患は、神経学的疾患、疼痛、片頭痛、虚血性傷害、脳虚血、発作、神経変性疾患、気分障害、抑うつ、及び減圧症から成る群から選択され、化合物は、実施形態を含む、本明細書に説明される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）である、方法が提供される。
【０００６】
第２の態様では、細胞中のＴＲＥＫ−１の活性のレベルを調節する方法であって、細胞を、実施形態を含む、本明細書に説明される有効量の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）と接触させることを含む、方法が提供される。
【０００７】
第３の態様では、式：
【化１】
2016519662.tif 000003
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
Ｌ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンである。Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、−ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化２】
2016519662.tif 000004
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができる。Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ９、−ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化３】
2016519662.tif 000005
、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができる。記号Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である。記号ｙは、０または１である。記号ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４である。
【０００８】
第４の態様では、式：
【化４】
2016519662.tif 000006
（ＩＩＩ）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換２〜５員のヘテロアルキルであり、記号ｂは、１〜５の整数であり、記号ｔ１は、０〜５の整数であり、記号ｔ２は、０〜５の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００９】
第５の態様では、式：
【化５】
2016519662.tif 000007
（ＩＶ）を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換２〜５員のヘテロアルキルであり、記号ｂは、１〜５の整数であり、記号ｔ１は、０〜４の整数であり、記号ｔ２は、０〜２の整数であり、記号ｔ３は、０〜５の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
第６の態様では、式：
【化６】
2016519662.tif 000008
（Ｖ）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換２〜５員のヘテロアルキルであり、記号ｂは、１〜５の整数であり、記号ｔ４は、０〜１０の整数であり、記号ｔ２は、０〜５の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
第７の態様では、式：
【化７】
2016519662.tif 000009
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１２】
第８の態様では、薬学的に許容される賦形剤と、実施形態を含む、本明細書に説明される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】酵母スクリーニングは、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の小分子調節剤を同定する。ａ、３８６ウェルプレート中で２４時間、示される構築物を発現するＳＧＹ１５２８酵母の成長に対する、カリウム濃度の効果のレザズリン（Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ）測定。エラーバーは、±標準誤差を示し、ｎ＝１６であり、エラーバーは記号より小さい点もある。
【図１Ｂ】酵母スクリーニングは、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の小分子調節剤を同定する。ｂ、代表的な３８４ウェルスクリーニングプレートからの成長阻害スコアの分布を示す散布図。各点は、２ｍＭのＫＣｌを補充した単一のウェル中のＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）発現酵母の成長の定量化を表す。終点レザズリン蛍光を、各ウェル中で測定し、同一の３８４ウェルプレートからの０及び１００％成長阻害対照（それぞれ、１％ＤＭＳＯ及び０．１％ＳＤＳ）に対して正規化した。エラーバーは、±標準偏差を示す。
【図１Ｃ】酵母スクリーニングは、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の小分子調節剤を同定する。ｃ及びｄは、ｃ、ＭＬ６７及びｄ、ＭＬ４５の、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）（黒丸）またはＴＲＫ１ｐ（三角）を発現する酵母の成長阻害に対する効果の用量応答比較を示し、化合物構造が示される。
【図１Ｄ】酵母スクリーニングは、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の小分子調節剤を同定する。ｃ及びｄは、ｃ、ＭＬ６７及びｄ、ＭＬ４５の、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）（黒丸）またはＴＲＫ１ｐ（三角）を発現する酵母の成長阻害に対する効果の用量応答比較を示し、化合物構造が示される。
【００１４】
【図２Ａ】ＭＬ４５及びＭＬ６７は、Ｋ２Ｐ活性を可逆的に調節する。ａ及びｂ、２ｍＭの［Ｋ＋］ｏをコンチナインするｐＨ７．４の溶液中で測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を発現するアフリカツメガエル卵母細胞に対する１００μＭのａ、ＭＬ４５またはｂ、ＭＬ６７の適用の効果を示す、２電極電圧クランプの例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から、−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図２Ｂ】ＭＬ４５及びＭＬ６７は、Ｋ２Ｐ活性を可逆的に調節する。ａ及びｂ、２ｍＭの［Ｋ＋］ｏをコンチナインするｐＨ７．４の溶液中で測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を発現するアフリカツメガエル卵母細胞に対する１００μＭのａ、ＭＬ４５またはｂ、ＭＬ６７の適用の効果を示す、２電極電圧クランプの例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から、−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図２Ｃ】ＭＬ４５及びＭＬ６７は、Ｋ２Ｐ活性を可逆的に調節する。ｃ及びｄ、それぞれ、ＭＬ４５及びＭＬ６７に関して２０ｍＶ及び０ｍＶにて測定された、１００μＭのｃ、ＭＬ４５またはｄ、ＭＬ６７の添加に対する例示的なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）応答。
【図２Ｄ】ＭＬ４５及びＭＬ６７は、Ｋ２Ｐ活性を可逆的に調節する。ｃ及びｄ、それぞれ、ＭＬ４５及びＭＬ６７に関して２０ｍＶ及び０ｍＶにて測定された、１００μＭのｃ、ＭＬ４５またはｄ、ＭＬ６７の添加に対する例示的なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）応答。
【図２Ｅ】ＭＬ４５及びＭＬ６７は、Ｋ２Ｐ活性を可逆的に調節する。ｅ、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対するＭＬ４５及びＭＬ６７に関する用量応答関係、データは、基礎チャネル活性に対して正規化し、Ｈｉｌｌ方程式に当てはめた。
【図２Ｆ】ＭＬ４５及びＭＬ６７は、Ｋ２Ｐ活性を可逆的に調節する。ｆ、アフリカツメガエルオクシサイトにおける２電極電圧クランプによって測定された、ＭＬ６７のＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）、黒、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、赤、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、緑、及びＫｖ７．２（ＫＣＮＱ２）、青に対する効果に関する用量応答曲線。エラーバーは、標準誤差を示し、ｎ≧６、Ｎ≧２、ｎ及びＮは、それぞれ、卵母細胞または独立した卵母細胞集団の数である。
【００１５】
【図３Ａ】ＭＬ６７のＳＡＲ研究は、効力を改善する。アフリカツメガエル卵母細胞における２電極電圧クランプによって測定された、ＭＬ６７のａ、ハロゲン位置、ｂ、リンカー領域、及びｃ、酸性基への変化の効果、ならびにＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対するそれらの効果。電流は、２ｍＭの［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中で、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。データ（平均±標準誤差、ｎ≧６、Ｎ≧２）は、０ｍＶにて採取し、基礎活性に対して正規化し、Ｈｉｌｌ方程式に当てはめた。平均ＩＣ５０値は、曲線の隣に示され、以下の通りであった：ＭＬ６７−１３、１７７．４±１．０８μＭ、ＭＬ６７−１７、１６２．２±１．２４μＭ、ＭＬ６７−２９、２５０．６±２μＭμＭ、ＭＬ６７−１８、ＥＣ５０１２４．８±１．２１μＭ、ＭＬ６７−３３、３６．３±１．０４μＭ。ｃ：ｔは、ＭＬ６７−１７及びＭＬ６７−２９に関するシス：トランス比を示す。エラーバーは、標準誤差を示し、ｎ≧６及びＮ≧２であったが、但し、ＭＬ６７−２及びＭＬ６７−１５ではｎ＝４及びＮ＝２であった。
【図３Ｂ】ＭＬ６７のＳＡＲ研究は、効力を改善する。アフリカツメガエル卵母細胞における２電極電圧クランプによって測定された、ＭＬ６７のａ、ハロゲン位置、ｂ、リンカー領域、及びｃ、酸性基への変化の効果、ならびにＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対するそれらの効果。電流は、２ｍＭの［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中で、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。データ（平均±標準誤差、ｎ≧６、Ｎ≧２）は、０ｍＶにて採取し、基礎活性に対して正規化し、Ｈｉｌｌ方程式に当てはめた。平均ＩＣ５０値は、曲線の隣に示され、以下の通りであった：ＭＬ６７−１３、１７７．４±１．０８μＭ、ＭＬ６７−１７、１６２．２±１．２４μＭ、ＭＬ６７−２９、２５０．６±２μＭμＭ、ＭＬ６７−１８、ＥＣ５０１２４．８±１．２１μＭ、ＭＬ６７−３３、３６．３±１．０４μＭ。ｃ：ｔは、ＭＬ６７−１７及びＭＬ６７−２９に関するシス：トランス比を示す。エラーバーは、標準誤差を示し、ｎ≧６及びＮ≧２であったが、但し、ＭＬ６７−２及びＭＬ６７−１５ではｎ＝４及びＮ＝２であった。
【図３Ｃ】ＭＬ６７のＳＡＲ研究は、効力を改善する。アフリカツメガエル卵母細胞における２電極電圧クランプによって測定された、ＭＬ６７のａ、ハロゲン位置、ｂ、リンカー領域、及びｃ、酸性基への変化の効果、ならびにＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対するそれらの効果。電流は、２ｍＭの［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中で、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。データ（平均±標準誤差、ｎ≧６、Ｎ≧２）は、０ｍＶにて採取し、基礎活性に対して正規化し、Ｈｉｌｌ方程式に当てはめた。平均ＩＣ５０値は、曲線の隣に示され、以下の通りであった：ＭＬ６７−１３、１７７．４±１．０８μＭ、ＭＬ６７−１７、１６２．２±１．２４μＭ、ＭＬ６７−２９、２５０．６±２μＭμＭ、ＭＬ６７−１８、ＥＣ５０１２４．８±１．２１μＭ、ＭＬ６７−３３、３６．３±１．０４μＭ。ｃ：ｔは、ＭＬ６７−１７及びＭＬ６７−２９に関するシス：トランス比を示す。エラーバーは、標準誤差を示し、ｎ≧６及びＮ≧２であったが、但し、ＭＬ６７−２及びＭＬ６７−１５ではｎ＝４及びＮ＝２であった。
【００１６】
【図４Ａ】ＭＬ６７−３３は、発現系から独立してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を可逆的に活性化する。ａ及びｂ、ａ、２電極電圧クランプによってアフリカツメガエル卵母細胞において、またはｂ、全細胞パッチクランプによってＨＥＫ−２９３Ｔ細胞において測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性に対するＭＬ６７−３３の効果を示す、例示的なＩ−Ｖ曲線。どちらにおいても、外部溶液は、２ｍＭの［Ｋ＋］ｏ、ｐＨ７．４を含有した。電流は、−８０ｍＶ（卵母細胞）または−４０ｍＶ（ＨＥＫ−２９３Ｔ）の保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図４Ｂ】ＭＬ６７−３３は、発現系から独立してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を可逆的に活性化する。ａ及びｂ、ａ、２電極電圧クランプによってアフリカツメガエル卵母細胞において、またはｂ、全細胞パッチクランプによってＨＥＫ−２９３Ｔ細胞において測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性に対するＭＬ６７−３３の効果を示す、例示的なＩ−Ｖ曲線。どちらにおいても、外部溶液は、２ｍＭの［Ｋ＋］ｏ、ｐＨ７．４を含有した。電流は、−８０ｍＶ（卵母細胞）または−４０ｍＶ（ＨＥＫ−２９３Ｔ）の保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図４Ｃ】ＭＬ６７−３３は、発現系から独立してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を可逆的に活性化する。ｃ、示されるチャネルに対するＭＬ６７−３３の効果の定量化。データ（平均±標準誤差、ｎ≧６、Ｎ≧２）は、基礎チャネル活性に対して正規化し、Ｈｉｌｌ方程式に当てはめた。卵母細胞及びＨＥＫ細胞に関して、それぞれ、ＥＣ５０３６．３±１．０μＭ、９．７±１．２μＭ、及び１００μＭにおけるＥｍａｘ１１．１±０．４、１１．４±１．１。
【図４Ｄ】ＭＬ６７−３３は、発現系から独立してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を可逆的に活性化する。ｄ，ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞における０ｍＶにて測定されたＭＬ６７−３３によるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の例示的な可逆的活性化
【００１７】
【図５Ａ】ＭＬ６７−３３は、切除した膜パッチにおけるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ａ、及びｂ、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞からのａ、アウトサイドアウト及びｂ、インサイドアウト切除パッチにおける、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−４０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図５Ｂ】ＭＬ６７−３３は、切除した膜パッチにおけるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ａ、及びｂ、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞からのａ、アウトサイドアウト及びｂ、インサイドアウト切除パッチにおける、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−４０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図５Ｃ】ＭＬ６７−３３は、切除した膜パッチにおけるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ｃ、示される構成における、０ｍＶにて測定されたＭＬ６７−３３に対する例示的なチャネル応答。グレーの領域は、２０μＭのＭＬ６７−３３の存在を示す。
【図５Ｄ】ＭＬ６７−３３は、切除した膜パッチにおけるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ｄ、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞内で０ｍＶにて測定された、ＭＬ６７−３３適用後の最大半量の活性化、及びＭＬ６７−３３除去後の活性化（洗浄）からの回復の時間。エラーバー：平均±標準誤差ｎ≧６、Ｎ≧２。ｔ検定解析によって決定されたときに、「＊＊」はｐ≦０．０１を示し、「Ｎ．Ｓ．」は有意差無し（ｐ≧０．０５）を示す。
【００１８】
【図６Ａ】ＭＬ６７−３３は、細胞外Ｃ型ゲートを通してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ａ、単一のＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）サブユニットのイラスト図。キー残基、膜貫通セグメント（Ｍ１〜Ｍ４）、及び孔らせん（ＰＨ１及びＰＨ２）の位置が示される。第１及び第２の孔形成領域が、それぞれ、薄いグレー及び濃いグレーで色付けされる。
【図６Ｂ】ＭＬ６７−３３は、細胞外Ｃ型ゲートを通してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ｂ〜ｄ、ＭＬ６７−３３応答に対するＣ型ゲート安定化の効果を示す、例示的なＩ−Ｖ曲線。ｂ、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏによるＣ型ゲート安定化の効果。ｃ及びｄ、突然変異Ｇ１３７Ｉ及びｄ、Ｗ２７５ＳによるＣ型ゲート安定化の効果。ｅ、Ｃｔが三重グリシン突然変異によって孔から分離されている、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）−３Ｇの応答。Ｉ−Ｖ曲線は、ｂ、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏまたはｃ〜ｅ、２ｍＭ［Ｋ＋］ｏにおいて、アフリカツメガエル卵母細胞の２電極電圧クランプによって測定された。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶの（９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）、または−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの（２ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）電圧ランプによって生じさせた。
【図６Ｃ】ＭＬ６７−３３は、細胞外Ｃ型ゲートを通してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ｂ〜ｄ、ＭＬ６７−３３応答に対するＣ型ゲート安定化の効果を示す、例示的なＩ−Ｖ曲線。ｂ、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏによるＣ型ゲート安定化の効果。ｃ及びｄ、突然変異Ｇ１３７Ｉ及びｄ、Ｗ２７５ＳによるＣ型ゲート安定化の効果。ｅ、Ｃｔが三重グリシン突然変異によって孔から分離されている、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）−３Ｇの応答。Ｉ−Ｖ曲線は、ｂ、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏまたはｃ〜ｅ、２ｍＭ［Ｋ＋］ｏにおいて、アフリカツメガエル卵母細胞の２電極電圧クランプによって測定された。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶの（９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）、または−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの（２ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）電圧ランプによって生じさせた。
【図６Ｄ】ＭＬ６７−３３は、細胞外Ｃ型ゲートを通してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ｂ〜ｄ、ＭＬ６７−３３応答に対するＣ型ゲート安定化の効果を示す、例示的なＩ−Ｖ曲線。ｂ、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏによるＣ型ゲート安定化の効果。ｃ及びｄ、突然変異Ｇ１３７Ｉ及びｄ、Ｗ２７５ＳによるＣ型ゲート安定化の効果。ｅ、Ｃｔが三重グリシン突然変異によって孔から分離されている、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）−３Ｇの応答。Ｉ−Ｖ曲線は、ｂ、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏまたはｃ〜ｅ、２ｍＭ［Ｋ＋］ｏにおいて、アフリカツメガエル卵母細胞の２電極電圧クランプによって測定された。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶの（９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）、または−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの（２ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）電圧ランプによって生じさせた。
【図６Ｅ】ＭＬ６７−３３は、細胞外Ｃ型ゲートを通してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ｅ、Ｃｔが三重グリシン突然変異によって孔から分離されている、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）−３Ｇの応答。Ｉ−Ｖ曲線は、ｃ〜ｅ、２ｍＭ［Ｋ＋］ｏにおいて、アフリカツメガエル卵母細胞の２電極電圧クランプによって測定された。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶの（９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）、または−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの（２ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）電圧ランプによって生じさせた。
【図６Ｆ】ＭＬ６７−３３は、細胞外Ｃ型ゲートを通してＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化する。ｆ、ＭＬ６７−３３に対する示されるチャネルの用量応答。データ（２０ｍＶ（９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏ）または０ｍＶ（２ｍＭ［Ｋ＋］ｏにて測定された）、基礎チャネル活性に対して正規化し、Ｈｉｌｌ方程式に当てはめた。エラーバーは、標準誤差を示し、ｎ≧６、Ｎ≧２である。
【００１９】
【図７Ａ】ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの選択的活性化剤である。ａ〜ｆ、２ｍＭ［Ｋ＋ｏ］ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において測定された、ａ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、ｂ、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）、ｃ、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ｄ、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、ｅ、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、及びｆ、Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図７Ｂ】ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの選択的活性化剤である。ａ〜ｆ、２ｍＭ［Ｋ＋ｏ］ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において測定された、ａ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、ｂ、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）、ｃ、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ｄ、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、ｅ、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、及びｆ、Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図７Ｃ】ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの選択的活性化剤である。ａ〜ｆ、２ｍＭ［Ｋ＋ｏ］ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において測定された、ａ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、ｂ、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）、ｃ、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ｄ、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、ｅ、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、及びｆ、Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図７Ｄ】ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの選択的活性化剤である。ａ〜ｆ、２ｍＭ［Ｋ＋ｏ］ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において測定された、ａ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、ｂ、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）、ｃ、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ｄ、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、ｅ、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、及びｆ、Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図７Ｅ】ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの選択的活性化剤である。ａ〜ｆ、２ｍＭ［Ｋ＋ｏ］ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において測定された、ａ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、ｂ、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）、ｃ、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ｄ、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、ｅ、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、及びｆ、Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図７Ｆ】ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの選択的活性化剤である。ａ〜ｆ、２ｍＭ［Ｋ＋ｏ］ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において測定された、ａ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、ｂ、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）、ｃ、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ｄ、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、ｅ、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、及びｆ、Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）に対するＭＬ６７−３３の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図７Ｇ】ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの選択的活性化剤である。ｇ、示されるチャネルに対するＭＬ６７−３３の効果の定量化。データ（平均±標準誤差、ｎ≧６、Ｎ≧２）は、基礎チャネル活性に対して正規化し、Ｈｉｌｌ方程式に当てはめた。ＥＣ５０値は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）３６．３±１．０μＭ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）３０．２±１．４μＭ、及びＫ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）２７．３±１．２μＭである。１００μＭにおけるＥｍａｘ値は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）１１．１±０．４、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）１１．４±１．８、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）１４．７±１．１、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、２．０±０．１；Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、１．７±０．３；Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、１．１±０．０；Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）、０．９±０．１。エラーバーは、標準誤差を示し、ｎ≧６、Ｎ≧２である。
【００２０】
【図８】上のパネル、ライブラリ化合物（１０μＭ、１％ＤＭＳＯ）及び対照の存在下で、２ｍＭのＫＣｌ培地中に４８時間定温放置した後の、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を発現するＳＧＹ１５２８酵母の算出された成長を示す３８４ウェルプレート。成長は、定温放置の終了時に生体染色色素Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加した後、蛍光（５６０ｎｍの励起／５９０ｎｍの発光）を測定することによって評価した。数字は、１％ＤＭＳＯまたは０．１％ＳＤＳ（それぞれ、０及び１００％阻害対照）に対する、化合物によって引き起こされた成長阻害のパーセントを示す。下のパネル、分析性能性能を示す概略表。
【００２１】
【図９Ａ】ハイスループット酵母スクリーニングにおいて同定された例示的なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）阻害剤、ａ、ＭＬ４５。パネルは、左から右へ、化学構造、ＨＴＳスコア、ハイスループットスクリーニングにおける、示される化合物に関する成長阻害のパーセント、ＳＭＩＬＥＳ及び化学名、ならびに活性を示す。活性プロットは、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対する示される濃度での化合物の効果を示す。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶのランプによって生じさせた。示される値は、＋４０ｍＶにて採取した。
【図９Ｂ】ハイスループット酵母スクリーニングにおいて同定された例示的なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）阻害剤、ｂ、ＭＬ５８。パネルは、左から右へ、化学構造、ＨＴＳスコア、ハイスループットスクリーニングにおける、示される化合物に関する成長阻害のパーセント、ＳＭＩＬＥＳ及び化学名、ならびに活性を示す。活性プロットは、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対する示される濃度での化合物の効果を示す。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶのランプによって生じさせた。示される値は、＋４０ｍＶにて採取した。
【００２２】
【図１０Ａ】ハイスループット酵母スクリーニングにおいて同定された例示的なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）阻害剤、ａ、ＭＬ１２。パネルは、左から右へ、化学構造、ＨＴＳスコア、ハイスループットスクリーニングにおける、示される化合物に関する成長阻害のパーセント、ＳＭＩＬＥＳ及び化学名、ならびに活性を示す。活性プロットは、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対する示される濃度での化合物の効果を示す。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶのランプによって生じさせた。示される値は、＋４０ｍＶにて採取した。
【図１０Ｂ】ハイスループット酵母スクリーニングにおいて同定された例示的なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）阻害剤、ｂ、ＭＬ４２。パネルは、左から右へ、化学構造、ＨＴＳスコア、ハイスループットスクリーニングにおける、示される化合物に関する成長阻害のパーセント、ＳＭＩＬＥＳ及び化学名、ならびに活性を示す。活性プロットは、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対する示される濃度での化合物の効果を示す。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶのランプによって生じさせた。示される値は、＋４０ｍＶにて採取した。
【図１０Ｃ】ハイスループット酵母スクリーニングにおいて同定された例示的なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）阻害剤、ｃ、ＭＬ６７。パネルは、左から右へ、化学構造、ＨＴＳスコア、ハイスループットスクリーニングにおける、示される化合物に関する成長阻害のパーセント、ＳＭＩＬＥＳ及び化学名、ならびに活性を示す。活性プロットは、９０ｍＭ［Ｋ＋］ｏｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対する示される濃度での化合物の効果を示す。電流は、０ｍＶの保持電位から−１００〜５０ｍＶのランプによって生じさせた。示される値は、＋４０ｍＶにて採取した。
【００２３】
【図１１】｛Ｅｎｙｅｄｉ，２０１０｝及び｛Ｌｅｓａｇｅ，２０１１｝に基づく、Ｋ２Ｐチャネルの樹状図
【００２４】
【図１２】２ｍＭ［Ｋ＋］ｏ、ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、１００μＭのＭＬ６７−３３Ｋｖ７．２（ＫＣＮＱ２）の効果を示す例示的なＩ−Ｖ曲線。電流は、−８０ｍＶの保持電位から、２０ｍＶの増分で−１２０〜６０ｍＶのステッププロトコルによって生じさせた。
【００２５】
【図１３Ａ】２ｍＭ［Ｋ＋］ｏ、ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、示される濃度のＭＬ６７−３３に対するａ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）の例示的な応答（０ｍＶにおける）。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【図１３Ｂ】２ｍＭ［Ｋ＋］ｏ、ｐＨ７．４中でアフリカツメガエル卵母細胞において２電極電圧クランプによって測定された、示される濃度のＭＬ６７−３３に対するｂ、Ｋ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）の例示的な応答（０ｍＶにおける）。電流は、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜５０ｍＶの電圧ランプによって生じさせた。
【００２６】
【図１４】化合物ＭＬ６７−３３の合成。
【００２７】
【図１５】ＭＬ６７−１５１とのＴＲＡＡＫチャネルの架橋結合及び標識。２５４ｎｍのＵＶ光に３０秒間曝露した後の、精製されたＴＲＡＡＫチャネル（３μＭ）へのＭＬ６７−１５１の架橋結合。左は、精製されたＴＲＡＡＫのＳＤＳ−ＰＡＧＥであり、中央上は、クリッカブルビオチンの添加後のストレプトアビジン−ＨＲＰ検出であり、中央下は、Ｐｏｎｃｅａｕ  Ｓ染色である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
Ｋ２Ｐカリウムチャネルは、膜電位範囲全体にわたって活性であるカリウム電流を発生させる。この「漏れ」挙動は、細胞興奮性に強く影響し、疼痛知覚、身体知覚（ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓａｔｉｏｎ）、知覚麻痺、及び気分に寄与する。このチャネル分類の生理学的重要性にも関わらず、Ｋ２Ｐは、特定の薬理学を欠いている。この状況は、電気生理学に基づくハイスループットスクリーニング戦略に関するＫ２Ｐ電流の漏れの性質によってもたらされる課題によって、さらに複雑化する。ここでは、この問題を回避する酵母ベースのハイスループットスクリーニング分析が提示される。単純な成長ベースの機能読み出しを使用して、１０５，８６３個の化合物のライブラリをスクリーニングし、哺乳類Ｋ２Ｐチャネル、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ１）の２つの新規の阻害剤及び３つの新規の活性化剤が同定された。生物物理学的解析、構造活性研究、及び機械的解析の組み合わせは、細胞外の選択性フィルタベースＣ型ゲートに作用し、チャネル電流を可逆的に１０倍超増加させる熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネルの低マイクロモル選択的活性化剤、ＭＬ６７−３３を生成した。これらの新規のＫ２Ｐ調節剤は、酵母ベースの分析と共に、Ｋ２Ｐ活性の機械的及び生理学的試験の両方、ならびに他のＫ２Ｐ小分子調節剤のさらなる発見を促進するはずである。
【００２９】
Ａ．  定義
本明細書で使用される略記は、化学及び生物学分野でのそれらの従来の意味を有する。
本明細書に記載される化学構造及び化学式は、化学分野において既知の化学的原子価の標準の規則に従って構築される。
【００３０】
置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）が、左から右へ記述された、それらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、構造を右から左へ記述することによって得られるであろう化学的に同一な置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を等しく包括し、例えば、‐ＣＨ２Ｏ‐は、ＯＣＨ２‐と同等である。
【００３１】
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、非環状の直鎖状（即ち、非分枝）もしくは分枝状の炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、それは、完全飽和、モノまたはポリ不飽和であってもよく、また所定の炭素原子の数を有する二価及び多価ラジカルを含むことができる（即ち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（‐Ｏ‐）を介して分子の残りの部分に付加されるアルキルである。
【００３２】
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味し、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐が例として挙げられるが、これに限定されない。典型的には、アルキル  （またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明においては１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、概して、８個以下の炭素原子を有する。用語「アルケニレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。
【００３３】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳから成る群から選択される少なくとも１つの炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、安定した非環状の直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に４級化されてもよい。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に付加される位置に定置されてもよい。例としては、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ３、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＮＨ‐ＣＨ３、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｎ（ＣＨ３）‐ＣＨ３、‐ＣＨ２‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ３、‐ＣＨ２‐ＣＨ２、‐Ｓ（Ｏ）‐ＣＨ３、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｓ（Ｏ）２‐ＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｏ‐ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、‐ＣＨ２‐ＣＨ＝Ｎ‐ＯＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｎ（ＣＨ３）‐ＣＨ３、‐Ｏ‐ＣＨ３、‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ３、及び‐ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。最大２または３個のヘテロ原子が、例えば、‐ＣＨ２‐ＮＨ‐ＯＣＨ３及び‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続してもよい。
【００３４】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２及び‐ＣＨ２‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２ＮＨ‐ＣＨ２‐が例として挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子はまた、鎖末端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）の一方かまたは両方かのいずれかを占めることもできる。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の配向は、連結基が記述される方向によっては示唆されない。例えば、式‐Ｃ（Ｏ）２Ｒ’‐は、‐Ｃ（Ｏ）２Ｒ’‐と‐Ｒ’Ｃ（Ｏ）２‐との両方を表す。上述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用されるとき、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、‐ＮＲ’Ｒ’’、‐ＯＲ’、‐ＳＲ’、及び／または‐ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を通して分子の残りの部分に付加される基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙され、その後に、例えば、‐ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基の列挙が続く場合、ヘテロアルキルという用語と‐ＮＲ’Ｒ’’とは、重複しない、または相互排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が、明確にするために列挙される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において‐ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を排除するものとして解釈されるべきではない。
【００３５】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族環状バージョンを意味し、環または環類を構成する炭素は、非水素原子との結合に関与する全炭素原子価のため、必ずしも水素に結合されなくてもよい。それに加えて、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りの部分に付加される位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３ シクロヘキセニル、シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロブト−３−エニル−１，２、ジオン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−５（４Ｈ）−オン、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。
【００３６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。それに加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「アシル」は、特に指定のない限り、‐Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００３８】
用語「アリール」は、特に指定のない限り、ポリ不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、それは、単環、または共に縮合された（即ち、融合環アリール）かもしくは共有的に連結される多環（好ましくは、１〜３環）であることができる。融合環アリールは、融合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、共に縮合された多環を指す。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（単数または複数）は、任意に４級化される。したがって、用語「ヘテロアリール」は、融合環ヘテロアリール基（即ち、融合環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、共に縮合された多環）を含む。５，６−融合環ヘテロアリーレンは、一方の環は５員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。同様に、６，６−融合環ヘテロアリーレンは、一方の環は６員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。そして、６，５−融合環ヘテロアリーレンは、一方の環は６員を有し、他方の環は５員を有し、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通して、分子の残りの部分に付加することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１‐ナフチル、２‐ナフチル、４‐ビフェニル、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、３‐ピラゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、ピラジニル、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、２‐フェニル‐４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル、３‐イソオキサゾリル、４‐イソオキサゾリル、５‐イソオキサゾリル、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル、２‐フリル、３‐フリル、２‐チエニル、３‐チエニル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐ピリミジル、４‐ピリミジル、５‐ベンゾチアゾリル、プリニル、２‐ベンズイミダゾリル、５‐インドリル、１‐イソキノリル、５‐イソキノリル、２‐キノキサリニル、５‐キノキサリニル、３‐キノリル、及び６‐キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々に関する置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフサニル（ｔｈｉａｎａｐｈｔｈａｎｙｌ）、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上の例は、置換されていてもよく、または非置換であってもよく、上の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
【００３９】
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合されたアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合されたヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合されたヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合されたヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、非置換であってもよく、または本明細書に説明されるサブスチチューテントのうちの１つ以上で置換されてもよい。
【００４０】
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるとき、炭素原子に二重結合される酸素を意味する。
【００４１】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、式‐Ｓ（Ｏ２）‐Ｒ’を有する部分を意味し、Ｒ’は、上に定義される置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は、特定の数の炭素を有することができる（例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【００４２】
上の用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、示されるラジカルの置換及び非置換の両方の形態を含む。各種類のラジカルに関する好ましい置換基は、下に提供される。
【００４３】
アルキル及びヘテロアルキルラジカルに関する置換基（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称されることの多い基を含む）は、限定されるものではないが、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数の、‐ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ‐ＯＲ’、‐ＮＲ’Ｒ’’、‐ＳＲ’、‐ハロゲン、‐ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＣＯ２Ｒ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’’、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＮＲ’‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、‐ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、‐ＮＲ‐Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、‐ＮＲ‐Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲＳＯ２Ｒ’、‐ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、‐ＯＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、‐ＣＮ、‐ＮＯ２から選択される種々の基のうちの１つ以上であることができ、ｍ’は、かかるラジカル内の炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンによるアリール置換）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１つ超のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基のうちの１つ超が存在するとき、これらの基の各々も独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に付加されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、‐ＮＲ’Ｒ’’としては、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。上の置換基の考察から、当業者は、用語「アルキル」は、例えば、ハロアルキル（例えば、‐ＣＦ３及び‐ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するであろう。
【００４４】
アルキルラジカルに関して説明された置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基に関する置換基は、多様であり、例えば、ゼロから芳香族環系の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲の数の、‐ＯＲ’、‐ＮＲ’Ｒ’’、‐ＳＲ’、‐ハロゲン、‐ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＣＯ２Ｒ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’’、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＮＲ’‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、‐ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、‐ＮＲ‐Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、‐ＮＲ‐Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲＳＯ２Ｒ’、‐ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、‐ＯＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、‐ＣＮ、−ＮＯ２、‐Ｒ’、‐Ｎ３、‐ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１つ超のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基のうちの１つ超が存在するとき、これらの基の各々も独立して選択される。
【００４５】
２つ以上の置換基は、任意に連結されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成することができる。かかる所謂環形成置換基は、典型的には、環状基礎構造に付加されることが見出されているが、必ずではない。１つの実施形態では、環形成置換基は、基礎構造に隣接する構成員に付加される。例えば、環状基礎構造の隣接する構成員に付加される２つの環形成置換基は、縮合環構造を作成する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一の構成員に付加される。例えば、環状基礎構造の単一の構成員に付加される２つの環形成置換基は、スピロ環状構造を作成する。また別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接しない構成員に付加される。
【００４６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式‐Ｔ‐Ｃ（Ｏ）‐（ＣＲＲ’）ｑ‐Ｕ‐の環を任意に形成することができ、式中、Ｔ及びＵは、独立して、‐ＮＲ‐、‐Ｏ‐、‐ＣＲＲ’‐、または単一結合であり、ｑは、０〜３の整数である。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式‐Ａ‐（ＣＨ２）ｒ‐Ｂ‐の置換基と置き換えられることができ、式中、Ａ及びＢは、独立して、‐ＣＲＲ’‐、‐Ｏ‐、‐ＮＲ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’‐、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのように形成された新規の環の単結合のうちの１つは、任意に、二重結合と置き換えられることができる。別法として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式‐（ＣＲＲ’）ｓ‐Ｘ’‐（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ‐の置換基と置き換えられることができ、ｓ及びｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、‐Ｏ‐、‐ＮＲ’‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’‐である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」、または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００４８】
「置換基」は、本明細書で使用されるとき、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３、‐Ｎ３、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたもの：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３、‐Ｎ３、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、以下の（ａ）及び（ｂ）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたもの：
（ａ）オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３、‐Ｎ３、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＮＨＳＯ２ＣＨ３、‐Ｎ３、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
【００４９】
「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用されるとき、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員のヘテロアリールである、「置換基」に関して上に説明される置換基の全てから選択される基を意味する。
【００５０】
「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用されるとき、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員のヘテロアリールである、「置換基」に関して上に説明される置換基の全てから選択される基を意味する。
【００５１】
幾つかの実施形態では、本明細書の化合物において説明される各置換される基は、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、幾つかの実施形態では、本明細書の化合物において説明される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
【００５２】
本明細書の化合物の他の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであることができ、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜１０員のヘテロアリールである。本明細書の化合物の幾つかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜２０員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜８員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【００５３】
幾つかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５〜９員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜７員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、及び／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５〜９員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、化合物は、下の実施例の章に記載される化学種である。
【００５４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩かまたは酸付加塩かのいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。当業者に既知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒に、より可溶性である傾向がある。他の場合では、調製物は、４．５〜５．５のｐＨ範囲の１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトール中の凍結乾燥粉末であってもよく、それは、使用前に緩衝液と組み合わせられる。
【００５５】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸などの塩として存在することができる。本発明は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製することができる。
【００５６】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。
【００５７】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に説明される化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。それに加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチ容器中に定置されるときに、本発明の化合物にゆっくりと変換されることができる。
【００５８】
特定の本発明の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包括される。特定の本発明の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在してもよい。
概して、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、用語「塩」は、本発明の方法において使用される化合物の酸または塩基塩を指す。許容される塩の例証は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
【００６０】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学またはキラル中心）または二重結合を有し、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の用語でアミノ酸に関して（Ｒ）‐もしくは（Ｓ）‐として、または（Ｄ）‐もしくは（Ｌ）‐として定義することができる立体異性形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包括される。本発明の化合物は、当該技術分野において、合成及び／または単離するには不安定過ぎることが既知であるものは含まない。本発明は、ラセミ体の、及び光学的に、純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）‐及び（Ｓ）‐、または（Ｄ）‐及び（Ｌ）‐異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に説明される化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、用語「異性体」は、同一の数及び種類の原子、またしたがって同一の分子量を有するが、原子の構造配列または構成に関しては異なる化合物を指す。
【００６２】
用語「互変異性体」は、本明細書で使用されるとき、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００６３】
本発明の特定の化合物は、互変異性体形態で存在する場合があり、全てのかかる化合物の互変異性体形態は本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
【００６４】
また、特に指示のない限り、本明細書に説明される構造は、その構造の全ての立体化学形態、即ち、各不斉中心に関するＲ及びＳ構成を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びに光学異性体及びジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。
【００６５】
特に指定のない限り、本明細書に描写される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含有する場合もある。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射活性同位体で放射標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包括される。
【００６７】
記号「
【化８】
2016519662.tif 000010
」は、分子または化学式の残りの部分への化学的部分の付加点を表す。
【００６８】
用語「ａ」または「ａｎ」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上を意味する。それに加えて、語句「［ｎ］で置換される」は、本明細書で使用されるとき、特的の基が、指定の置換基のいずれかまたは全てのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキルまたはヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、または非置換２〜２０員のヘテロアルキルで置換される」場合、その基は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、及び／または１つ以上の非置換２〜２０員のヘテロアルキルを含有することができる。さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は、「Ｒ−置換された」と称することができる。ある部分がＲ−置換される場合、その部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。
【００６９】
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多数の置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、かかる置換は、化学結合の原理に従うように、また、本質的に不安定でない、ならびに／または水性、中性、及び幾つかの既知の生理条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いと当業者に知られるであろう化合物を付与するように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付加され、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
【００７０】
用語「治療する」または「治療」は、軽減、寛解、症状の減衰または患者にとってより耐えられる傷害、病状、もしくは疾病の作成、変性または衰退の速度の低下、変性を伴わない衰弱の最終点の作成、患者の肉体的または精神的健康の改善などの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、疾患、病状、または疾病の治療または改善の成功の任意の兆候を指す。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的鑑定の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。例えば、特定の本明細書の方法は、疼痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、疾患、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、片頭痛、及び／または減圧症を治療する。例えば、本明細書の特定の方法は、疼痛の知覚を減少させるか、または疼痛の重篤度を低減することによって疼痛を治療し、精神的健康を改善するか、精神機能を増加させるか、精神機能の減少を減速させるか、認知症を減少させるか、認知症の発症を遅延させるか、認知能力を改善するか、認知能力の損失を減少させるか、記憶を改善するか、記憶の低下を減少させるか、または生存を延長することによって神経変性を治療し、減圧症の症状を低減することによって減圧症を治療し、抑うつの症状を減少させることによって抑うつを治療し、気分障害の症状を減少させることによって気分障害を治療し、疼痛の症状を減少させることによって疼痛を治療し、片頭痛（例えば、疼痛）の症状を減少させることによって片頭痛を治療し、神経変性の症状を治療することによって神経変性を治療し、虚血性傷害の症状を治療することによって虚血性傷害を治療し、発作の症状を減少させることによって発作を治療する。疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、疾患、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、減圧症の症状は、当業者に既知であるか、または当業者によって決定されることができる。用語「治療する」及びその活用は、傷害、病状、疾病、または疾患（例えば、疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、または減圧症の症状のうちの１つ以上の発展の予防）の予防を含む。
【００７１】
「有効量」は、述べられた目的を達成する（例えば、それが投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低減する、酵素活性を増加させる、疾患または疾病の１つ以上の症状を低減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状または症状類の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、それは、「治療的有効量」と称されることもある。症状または症状類（及びこの語句の文法上の同等物）の「低減」は、症状（単数もしくは複数）の重篤度もしくは頻度の減少、または症状（単数もしくは複数）の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病状、もしくは疾病の発症（もしくは再発）の予防もしくは遅延、あるいは傷害、疾患、病状、もしくは疾病の発症（もしくは再発）の可能性、またはそれらの症状の低減などの、意図される予防効果を有するであろう薬物の量である。完全な予防効果は、１用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与することができる。「活性減少量」は、本明細書で使用されるとき、拮抗剤の不在下と比較して、酵素またはタンパク質の活性を減少させるのに必要とされる拮抗剤（阻害剤）の量を指す。「活性増加量」は、本明細書で使用されるとき、作動剤の不在下と比較して、酵素またはタンパク質の活性を増加させるのに必要とされる作動剤（活性化剤）の量を指す。「機能破壊量」は、本明細書で使用されるとき、拮抗剤の不在下と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するのに必要とされる拮抗剤（阻害剤）の量を指す。「機能増加量」は、本明細書で使用されるとき、作動剤の不在下と比較して、酵素またはタンパク質の機能を増加させるのに必要とされる作動剤（活性化剤）の量を指す。実際の量は、治療の目的に依存し、また既知の技術を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
【００７２】
用語「関連付けられる」または「に関連付けられる」は、疾患（例えば、神経学的疾患，疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、疾患、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、または減圧症）に関連付けられる物質または物質活性または機能の文脈において、疾患（例えば、神経学的疾患、疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害）、または減圧症）が、（全体的または部分的に）物質もしくは物質活性もしくは機能によって引き起こされるか、または疾患の症状が（全体的または部分的に）それによって引き起こされることを意味する。例えば、ＴＲＥＫ−１活性のレベルの低減に関連付けられる疾患または疾病の症状は、ＴＲＥＫ−１活性のレベルの低減（例えば、機能喪失突然変異または遺伝子欠失またはＴＲＥＫ−１シグナル伝達経路の調節）から（全体的または部分的に）生じる症状であることができる。本明細書で使用されるとき、疾患に関連付けられるとして説明されるものは、原因物質である場合、疾患の治療のための標的であることができる。例えば、ＴＲＥＫ−１に関連付けられる疾患は、ＴＲＥＫ−１の活性のレベルを増加させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に説明される化合物）で治療することができる。例えば、ＴＲＥＫ−１に関連付けられる疾患は、ＴＲＥＫ−１の活性のレベルを減少させるのに有効な薬剤（例えば、本明細書に説明される化合物）で治療することができる。
【００７３】
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除き、並列実験として処理される実験を指す。幾つかの例では、対照は、実験効果の評定における比較の基準として使用される。
【００７４】
「接触させる」は、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）が、反応、相互作用、または物理的に接触するのに十分に近位となることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加される試薬間の反応から直接的に、または、反応混合物中で生成することができる添加される試薬のうちの１つ以上からの中間物から生成することができることが理解されるべきである。用語「接触させる」は、２つの種が反応、相互作用、または物理的に接触することを可能にすることを含み、２つの種は、本明細書に説明される化合物と、タンパク質または酵素（例えば、ＴＲＥＫ−１）とであってもよい。幾つかの実施形態では、接触させることは、本明細書に説明される化合物が、シグナル経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能にすることを含む。
【００７５】
本明細書で定義されるとき、タンパク質−阻害剤（例えば、拮抗剤）相互作用に関して、用語「阻害」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などは、タンパク質の活性または機能に、阻害剤の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較して負の影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。幾つかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。幾つかの実施形態では、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナル経路の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的または全体的に遮断すること、活性化を減少させる、予防する、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化、減感、もしくは下方調節することを含む。
【００７６】
本明細書で定義されるとき、タンパク質−活性化剤（例えば、作動剤）相互作用に関して、用語「活性化」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、タンパク質（例えば、ＴＲＥＫ−１）の活性または機能に、活性化剤（例えば、本明細書に説明される化合物）の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較して正の影響を与える（例えば、増加させる）ことを意味する。幾つかの実施形態では、活性化は、シグナル伝達経路またはシグナル経路（例えば、ＴＲＥＫ−１経路）の活性の増加を指す。したがって、活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に増加させること、活性化を増加させるかもしくは可能にすること、または、疾患において減少したシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量（例えば、ＴＲＥＫ−１活性、または疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、または減圧症に関連付けられるタンパク質のレベル）を、活性化、増感、もしくは上方調節することを含むことができる。活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に増加させること、活性化を増加させるかもしくは可能にすること、または、別のタンパク質のレベルを調節するか、もしくは細胞生存率を増加させることができるシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質（例えば、ＴＲＥＫ−１）の量を活性化、増感、もしくは上方調節することを含むことができる（例えば、ＴＲＥＫ−１活性の増加は、非疾患対照と比較してＴＲＥＫ−１活性の低減を有してもよく、もしくは有さなくてもよい細胞において、細胞生存率を増加させることができる）。
【００７７】
用語「調節剤」は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能を増加または減少させる組成物を指す。幾つかの実施形態では、ＴＲＥＫ−１の調節剤は、ＴＲＥＫ−１に関連付けられる疾患（例えば、ＴＲＥＫ−１活性またはタンパク質のレベルの低減に関連付けられる疾患、例えば、神経学的疾患、疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、または減圧症）、またはＴＲＥＫ−１（例えば、ＴＲＥＫ−１機能の損失）によって引き起こされないが、ＴＲＥＫ−１活性の調節（例えば、ＴＲＥＫ−１またはＴＲＥＫ−１活性のレベルの増加）から利益を得ることができる疾患の１つ以上の症状の重篤度を低減する化合物である。実施形態では、ＴＲＥＫ−１の調節剤は、鎮痛剤である。実施形態では、ＴＲＥＫ−１の調節剤は、麻酔剤である。実施形態では、ＴＲＥＫ−１の調節剤は、神経保護剤である。実施形態では、ＴＲＥＫ−１の調節剤は、抗抑うつ剤である。実施形態では、ＴＲＥＫ−１の調節剤は、気分変更組成物である。
【００７８】
「患者」または「それを必要とする患者」は、本明細書に提供されるように化合物または薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または疾病を罹患する、またはその傾向のある生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。幾つかの実施形態では、患者は、ヒトである。
【００７９】
「疾患」または「疾病」は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療することができる、患者または対象の存在状態または健康状態を指す。幾つかの実施形態では、疾患は、ＴＲＥＫ−１のレベルのの低減に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。幾つかの実施形態では、疾患は、神経変性に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。幾つかの実施形態では、疾患は、神経細胞死に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。幾つかの実施形態では、疾患は、ＴＲＥＫ−１活性のレベルの低減に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。幾つかの実施形態では、疾患は、発作である。幾つかの実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。幾つかの実施形態では、疾患は、疼痛である。幾つかの実施形態では、疾患は、片頭痛である。幾つかの実施形態では、疾患は、虚血性傷害である。幾つかの実施形態では、疾患は、減圧症である。幾つかの実施形態では、疾患は、神経学的疾患であり、神経学的疾患という用語は、その一般的な意味に従って使用され、神経系（例えば、脳、脊髄、及び／または神経）の疾患を指す。神経学的疾患の例としては、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病）、脳の血管の疾患（例えば、発作）、脳または脊髄への外傷性傷害、脳虚血、及びてんかんが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、用語「神経変性疾患」は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に説明される化合物または方法で治療することができる神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても既知である）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レヴィー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統委縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合脊髄変性症（Ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  Ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ  Ａｎａｅｍｉａ）、統合失調症、脊髄小脳失調症（種々の特徴を伴う多型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、発作、虚血性傷害、または減圧症が挙げられる。
【００８１】
用語「シグナル経路」は、本明細書で使用されるとき、ある構成成分内の変化を１つ以上の他の構成成分に伝え、次に変化をさらなる構成成分に伝えることができ、それは任意に、他のシグナル経路構成成分に伝搬される、細胞構成成分及び任意に、細胞外構成成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指す。
【００８２】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助け、患者に対して著しく有害な毒物学的効果を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含まれることができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料、塩溶液（リンゲル溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース、ポリビニルピロリジン、及び顔料などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌し、所望により、本発明の化合物と活性剤と有害に反応しない、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色及び／または芳香物質などの助剤と混合することができる。当業者は、他の薬学的賦形剤が、本発明において有用であることを理解するであろう。
【００８３】
用語「調製物」は、カプセルを提供する担体としての封入材料を伴う、活性化合物の製剤を含むことを意図し、その中では、活性構成成分が、他の担体を伴ってまたは伴わずに担体によって包囲され、したがってそれと会合する。同様に、カシェー及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェー、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、用語「投与する」は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または例えば、小型浸透圧ポンプなどの持続放出機器の対象への移植を意味する。
投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達の様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。「共投与する」とは、本明細書に説明される組成物が、１つ以上の追加の療法（例えば、神経学的疾患療法、麻酔剤、鎮痛剤、神経保護剤）の投与と同時、直前、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができ、または共投与することができる。共投与は、個別の、または組み合わせ（１つ超の化合物または薬剤）の化合物の同時または連続投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望により、（例えば、代謝低下を低減するような）他の活性物質と組み合わせることもできる。本発明の組成物は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、及びエアロゾルとして製剤化し、経皮的に、または局所経路によって送達することができる。経口調製物としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ剤、カシェー、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェー、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。液体調製物としては、溶液、懸濁液、及び乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための構成成分をさらに含んでもよい。かかる構成成分としては、高分子量アニオン性粘液様ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基材が挙げられる。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号により詳細に述べられる。これらの特許の全体の内容は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。本発明の組成物はまた、持続放出用のミクロスフェアとして身体に送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出する薬物含有ミクロスフェア皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照）、生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照）投与することができる。別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、または取り込まれるリポソームの使用によって、即ち、リポソームに付加され、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、飲食作用をもたらす受容体リガンドを用いることによって、送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特的な受容体リガンドを担持するか、または他の方法で特定の器官に優先的に方向��けられる場合、本発明の組成物の送達を、インビボで標的細胞へ集中することができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照）。本発明の組成物はまた、ナノ粒子として送達することもできる。
【００８５】
本発明によって提供される薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に説明される化合物）が、治療的有効量で、即ち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療されている状態に依存するであろう。疾患を治療するための方法において投与されるとき、かかる組成物は、例えば、標的分子（例えば、ＴＲＥＫ−１）の活性を調節する、及び／または疾患症状（例えば、疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、疾患、虚血性傷害、発作、もしくは外傷性脳傷害に起因する）、もしくは減圧症の症状）の進行を低減、排除、もしくは減速するなどの、所望の結果を達成するのに有効な活性成分の量を含有するであろう。本発明の化合物の治療的有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分当業者の能力の範囲内である。
【００８６】
哺乳類に投与される投薬量及び頻度（単回または複数回用量）は、種々の要因、例えば、哺乳類が別の疾患に罹患しているか、及びその投与の経路、受容者のサイズ、年齢、性別、健康、体重、体格指数、及び食事、治療されている疾患の症状の性質及び範囲（例えば、症状、神経学的疾患、疼痛、神経変性、減圧症、抑うつ、気分障害、虚血、及びかかる症状の重篤度）、併用治療の種類、治療されている疾患に由来する合併症、または他の健康関連問題などに応じて変化することができる。他の治療計画または薬剤は、出願人の発明の方法及び化合物と共に使用することができる。確立された投薬量（例えば、頻度及び間隔）の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８７】
任意の本明細書に説明される化合物に関して、治療的有効量は、細胞培養分析から初めに決定することができる。標的濃度は、本明細書に説明されるか、または当該技術分野において既知である方法を使用して測定したときに、本明細書に説明される方法を達成することができる活性化合物（単数または複数）の濃度となる。
【００８８】
当該技術分野において周知である通り、ヒトにおける使用のための治療的有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された濃度を達成するように処方することができる。ヒトにおける投薬量は、化合物の有効性を観察し、投薬量を上述のように上方または下方に調整することによって調整することができる。上述の方法及び他の方法に基づく、ヒトにおける最大有効性を達成するための用量の調整は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８９】
投薬量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変化することができる。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、及び範囲によって決定されるであろう。具体的な状況のための適切な投薬量の決定は、医師の技術の範囲内である。概して、治療は、化合物の最適用量より少ない少量の投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下で最適な効果が到達されるまで少しずつ増加される。
【００９０】
投薬量及び間隔は、治療される特定の臨床兆候に有効な投与化合物のレベルを提供するように、個別に調整することができる。これは、個々の疾患状態の重篤度に見合った治療計画を提供するであろう。
【００９１】
本明細書に提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的な治療計画を計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的生体利用性、患者の体重、有害な副作用の存在及び重篤度、選択される薬剤の好ましい投与様式及び毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
【００９２】
本明細書に説明される化合物は、互いにか、疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、疾患、虚血性傷害、発作、もしくは外傷性脳傷害に起因する）、もしくは減圧症の治療に有用であることが既知である他の活性剤とか、または単独では有効ではない場合があるが、活性剤の有効性に寄与する場合がある補助剤と組み合わせて、使用することができる。
【００９３】
幾つかの実施形態では、共投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つの活性剤を、同時に、ほぼ同時（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）に、または任意の順番で連続して投与することを含む。幾つかの実施形態では、共投与は、共製剤化、即ち、両活性剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性及び／または補助剤は、互いに連結または共役されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に説明される化合物は、外科手術などの、疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、疾患、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、または減圧症の治療と組み合わせられてもよい。
【００９４】
用語「ＴＲＥＫ−１」または「ＫＣＮＫ２」は、タンパク質「カリウムチャネルサブファミリーＫメンバー２」を指す。実施形態では、ＴＲＥＫ−１は、ヒトタンパク質ＴＲＥＫ−１を指す。実施形態では、ＴＲＥＫ−１は、ヒトタンパク質ＴＲＥＫ−１の同族体を指す。タンパク質の野生型及び突然変異型は、ＴＲＥＫ−１という用語に含まれる。実施形態では、ＴＲＥＫ−１は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ３７７６、ＯＭＩＭ  ６０３２１９、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｏ９５０６９、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１０１７４２４に関連付けられるタンパク質を指す。実施形態では、ＴＲＥＫ−１は、本出願の出願時に真上に列挙されるデータベースエントリのうちの１つ以上に関連付けられるタンパク質を指す。
【００９５】
用語「ＴＲＥＫ−２」または「ＫＣＮＫ１０」は、タンパク質「カリウムチャネルサブファミリーＫメンバー１０」を指す。実施形態では、ＴＲＥＫ−２は、ヒトタンパク質ＴＲＥＫ−２を指す。実施形態では、ＴＲＥＫ−２は、ヒトタンパク質ＴＲＥＫ−２の同族体を指す。タンパク質の野生型及び突然変異型は、ＴＲＥＫ−２という用語に含まれる。実施形態では、ＴＲＥＫ−２は、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ５４２０７、ＯＭＩＭ  ６０５８７３、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ５７７８９、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６６９８４に関連付けられるタンパク質を指す。実施形態では、ＴＲＥＫ−２は、本出願の出願時に真上に列挙されるデータベースエントリのうちの１つ以上に関連付けられるタンパク質を指す。
【００９６】
用語「ＴＲＡＡＫ」または「ＫＣＮＫ４」は、タンパク質「カリウムチャネルサブファミリーＫメンバー４」を指す。実施形態では、ＴＲＡＡＫは、ヒトタンパク質ＴＲＡＡＫを指す。実施形態では、ＴＲＡＡＫは、ヒトタンパク質ＴＲＡＡＫの同族体を指す。タンパク質の野生型及び突然変異型は、ＴＲＡＡＫという用語に含まれれる。実施形態では、ＴＲＡＡＫは、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ５０８０１、ＯＭＩＭ  ６０５７２０、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ９ＮＹＧ８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿２０１５６７に関連付けられるタンパク質を指す。実施形態では、ＴＲＡＡＫは、本出願の出願時に真上に列挙されるデータベースエントリのうちの１つ以上に関連付けられるタンパク質を指す。
【００９７】
Ａ．  治療の方法
第１の態様では、疾患の治療を必要とする患者における疾患を治療する方法であって、治療的有効量の化合物を患者に投与することを含み、疾患は、神経学的疾患、疼痛、虚血性傷害、脳虚血、発作、神経変性疾患、気分障害、抑うつ、及び減圧症から成る群から選択され、化合物は、実施形態を含む、本明細書に説明される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）である、方法が提供される。
【００９８】
実施形態では、化合物は、式：
【化９】
2016519662.tif 000011
を有する化合物である。
Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化１０】
2016519662.tif 000012
‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＣＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができる。Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐Ｎ（Ｏ）ｍ、‐ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化１１】
2016519662.tif 000013
、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換も
しくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置
換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができる。記号Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である。記号ｙは、０または１である。記号ｍ及びｖは、独立して、１〜２である。記号ｎは、独立して、０〜４である。記号ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４である。記号Ｘは、独立して、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、または‐Ｆである。
【００９９】
実施形態では、化合物は、式：
【化１２】
2016519662.tif 000014
を有する。実施形態では、化合物は、式：
【化１３】
2016519662.tif 000015
を有する。
【０１００】
実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換ポリ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換シクロブチレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜１０員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜８員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜６員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜４員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換ポリ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換シクロブチレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜１０員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜８員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜６員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜４員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、オキソで置換される。実施形態では、Ｌ１は、‐ＯＨで置換される。
【０１０１】
実施形態では、Ｌ２は、結合である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｏ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｓ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐ＮＨ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｃ（Ｏ）‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｓ（Ｏ）‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｓ（Ｏ）２‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐である。
【０１０２】
実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｃｌである。
【０１０３】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化１４】
2016519662.tif 000016
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＣＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、
【化１５】
2016519662.tif 000017
である。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１は、‐ＣＣＨである。
【０１０４】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化１６】
2016519662.tif 000018
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＣＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｃｌである。Ｒ２は、‐Ｂｒである。
実施形態では、Ｒ２は、‐Ｉである。実施形態では、Ｒ２は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換メチルである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、
【化１７】
2016519662.tif 000019
である。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ２は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ２は、‐ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一方は、水素ではない。
【０１０５】
実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＰＯ（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ４Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、置換また非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換３〜５員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換３〜５員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜１０員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜１０員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５〜１０員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５〜９員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５〜６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５〜１０員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５〜９員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５〜６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換テトラゾリルである。
実施形態では、Ｒ３は、置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ホスフェートである。実施形態では、Ｒ３は、非置換スルホネートである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ホスホネートである。実施形態では、Ｒ３は、非置換スルフェートである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換トリアジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピリダジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピリミジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−オキサジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，３，４−オキサジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イソチアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−チアジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２Ｈ−テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，４−オキサジアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−チアジアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−チアジアゾリジニル１，１−ジオキシドである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，４−チアジアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，４−チアジアゾリジニル１，１−ジオキシドである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換チアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換オキサゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピロリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２，５−ジヒドロフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換シクロブテニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換
【化１８】
2016519662.tif 000020
2016519662.tif 000021
であり、置換Ｒ３は、任意に、真上の構造内の環水素のうちの１つ以上の代わりに、１つ以上の置換基を有することができる。「環水素」は、本明細書で使用されるとき、化学的環（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル）の一部を形成する原子に付加された水素を指す。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換
【化１９】
2016519662.tif 000022
2016519662.tif 000023
であり、置換Ｒ３は、任意に、真上の構造内の環水素のうちの１つ以上の代わりに、１つ以上の置換基を有することができる。「環水素」は、本明細書で使用されるとき、化学的環（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル）の一部を形成する原子に付加された水素を指す。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または‐Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。
【０１０６】
実施形態では、Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソプロピ
ルである。実施形態では、Ｒ４は、
【化２０】
2016519662.tif 000024
である。実施形態では、Ｒ４は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ４は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、‐ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、または‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１０７】
実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換イソプロピルである。
実施形態では、Ｒ５は、
【化２１】
2016519662.tif 000025
である。実施形態では、Ｒ５は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ５は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＯＨである。実施形態では、Ｒ５は、‐ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ５は、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、または‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１０８】
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ４シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ４シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ７シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ７シクロアルキルを形成する。実施形態ではＲ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ８シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換８シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロプロピルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロブチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロペンチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロヘキシルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロプロピルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロブチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロペンチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロヘキシルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロヘキシルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロヘプチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロヘプチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロオクチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロオクチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成する実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜５員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜４員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換ピペリジニルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、Ｎ−置換ピペリジニルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、非置換アルキル、または非置換ヘテロアルキルで置換されたピペリジニルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換テトラヒドロピラニルを形成する。
【０１０９】
実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化２２】
2016519662.tif 000026
、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができる。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【０１１０】
実施形態では、記号Ｗは、‐Ｏ‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｓ‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｓ（Ｏ）‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｓ（Ｏ）２‐である。実施形態では、記号ｙは、０である。実施形態では、記号ｙは、１である。実施形態では、記号ｍ及びｖは、独立して、１である。実施形態では、記号ｍ及びｖは、独立して、２である。実施形態では、記号ｎは、独立して、０である。実施形態では、記号ｎは、独立して、１である。実施形態では、記号ｎは、独立して、２である。実施形態では、記号ｎは、独立して、３である。実施形態では、記号ｎは、独立して、４である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、０である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、１である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、２である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、３である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、４である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、０である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、１である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、２である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、３である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、４である。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｃｌである。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｂｒである。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｉである。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｆである。
【０１１１】
実施形態では、化合物は、式：
【化２３】
2016519662.tif 000027
を有する化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、ハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＮである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。
【０１１２】
実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、０または１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、０または１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。
【０１１３】
実施形態では、化合物は、
【化２４】
2016519662.tif 000028
から成る群から選択される化合物ではない。
【０１１４】
実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１作動剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１拮抗剤である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−１の結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−１の結合に対して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、または１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−１の結合に対して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、または１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネルでＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、及びＴＲＡＡＫへの結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１のＣ型ゲートを結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１の細胞外部分を結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１の細胞内Ｃ末端は結合しない。実施形態では、化合物は、鎮痛剤である。実施形態では、化合物は、麻酔剤である。実施形態では、化合物は、神経保護剤である。実施形態では、化合物は、気分変更剤である。実施形態では、化合物は、抗抑うつ剤である。実施形態では、化合物は、減圧症を治療する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１活性を増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１活性を減少させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２作動剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２拮抗剤である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−２の結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−２の結合に対して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、または１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−２の結合に対して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、または１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２のＣ型ゲートを結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２の細胞外部分を結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２の細胞内Ｃ末端ドメインは結合しない。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２活性を増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２活性を減少させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ作動剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ拮抗剤である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＡＡＫの結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＡＡＫの結合に対して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、または１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＡＡＫの結合に対して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、または１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫのＣ型ゲートを結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫの細胞外部分を結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫの細胞内Ｃ末端ドメインは結合しない。実施形態では、化合物は、鎮痛剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ活性を増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ活性を減少させる。
【０１１５】
実施形態では、疾患は、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても既知である）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レヴィー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統委縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（種々の特徴を伴う多型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、及び脊髄癆から成る群から選択される神経変性疾患である。実施形態では、疾患は、発作である。実施形態では、疾患は、虚血である。実施形態では、疾患は、発作である。実施形態では、疾患は、脳虚血である。実施形態では、疾患は、気分障害である。実施形態では、疾患は、抑うつである。実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。実施形態では、疾患は、疼痛である。実施形態では、疾患は、減圧症である。実施形態では、化合物は、薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物である。実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩の中にある。本方法の実施形態では、化合物は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共投与される。本方法の実施形態では、第２の薬剤は、治療的有効量で投与される。
【０１１６】
本方法の実施形態では、化合物は、例えば、下の化合物の章、図、表、または下の実施例の章における、実施形態を含む本明細書に説明される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）である。
【０１１７】
Ｂ．  酵素活性を調節する方法
第２の態様では、細胞中のＴＲＥＫ−１の活性のレベルを調節する方法であって、細胞を、実施形態を含み、また本明細書において上に開示される疾患の治療における使用に関して説明される化合物か、または下の化合物の章、もしくは任意の実施例、表、もしくは図に説明される化合物を含む、本明細書に説明される有効量の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）と接触させることを含む、方法が提供される。
【０１１８】
実施形態では、方法は、ＴＲＥＫ−１の活性を増加させることを含む。実施形態では、方法は、ＴＲＥＫ−１の活性を減少させることを含む。本方法の実施形態では、細胞は、患者内にある。本方法の実施形態では、細胞は、患者から単離される。本方法の実施形態では、細胞は、細胞培養物である。本方法の実施形態では、細胞は、ニューロンである。本方法の実施形態では、細胞は、脳細胞である。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−１活性の減少によって引き起こされる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経学的疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−１活性の減少によって引き起こされる神経学的疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経変性疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−１活性の減少によって引き起こされる神経変性疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−１活性の減少に関連付けられる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−１活性の増加によって引き起こされる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経変性疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−１活性の増加によって引き起こされる神経変性疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−１活性の増加に関連付けられる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、ＴＲＥＫ−１突然変異に関連付けられる疾患に関連付けられる。実施形態では、方法は、ＴＲＥＫ−２の活性を増加させることを含む。実施形態では、方法は、ＴＲＥＫ−２の活性を減少させることを含む。本方法の実施形態では、細胞は、患者内にある。本方法の実施形態では、細胞は、患者から単離される。本方法の実施形態では、細胞は、細胞培養物である。本方法の実施形態では、細胞は、ニューロンである。本方法の実施形態では、細胞は、脳細胞である。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−２活性の減少によって引き起こされる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経学的疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−２活性の減少によって引き起こされる神経学的疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経変性疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−２活性の減少によって引き起こされる神経変性疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−２活性の減少に関連付けられる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−２活性の増加によって引き起こされる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経変性疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−２活性の増加によって引き起こされる神経変性疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＥＫ−２活性の増加に関連付けられる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、ＴＲＥＫ−２突然変異に関連付けられる疾患に関連付けられる。実施形態では、方法は、ＴＲＡＡＫの活性を増加させることを含む。実施形態では、方法は、ＴＲＡＡＫの活性を減少させることを含む。本方法の実施形態では、細胞は、患者内にある。本方法の実施形態では、細胞は、患者から単離される。本方法の実施形態では、細胞は、細胞培養物である。本方法の実施形態では、細胞は、ニューロンである。本方法の実施形態では、細胞は、脳細胞である。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＡＡＫ活性の減少によって引き起こされる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経学的疾患を有さない人と比較したＴＲＡＡＫ活性の減少によって引き起こされる神経学的疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経変性疾患を有さない人と比較したＴＲＡＡＫ活性の減少によって引き起こされる神経変性疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＡＡＫ活性の減少に関連付けられる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＡＡＫ活性の増加によって引き起こされる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経変性疾患を有さない人と比較したＴＲＡＡＫ活性の増加によって引き起こされる神経変性疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疾患を有さない人と比較したＴＲＡＡＫ活性の増加に関連付けられる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、ＴＲＡＡＫ突然変異に関連付けられる疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても既知である）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レヴィー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統委縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（種々の特徴を伴う多型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、発作、虚血性傷害、または減圧症から成る群から選択される神経変性疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経学的疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疼痛知覚に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、疼痛に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、発作に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、虚血性傷害に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、片頭痛に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経機能に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経学的疾患に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、神経系細胞である。本方法の実施形態では、細胞は、虚血に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、脳虚血に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、減圧症に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、知覚麻痺に関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、抑うつに関連付けられる。本方法の実施形態では、細胞は、気分障害に関連付けられる。実施形態では、化合物は、薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物である。実施形態では、化合物は、薬学的に許容される塩の中にある。本方法の実施形態では、化合物は、第２の薬剤（例えば、治療剤）と共投与される。本方法の実施形態では、第２の薬剤は、治療的有効量で投与される。
【０１１９】
本方法の実施形態では、化合物は、例えば、下の化合物の章、図、表、または下の実施例の章における、実施形態を含む本明細書に説明される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）である。
【０１２０】
Ｃ．  化合物
本明細書に開示される方法において有用な化合物は、上または下に説明される。したがって、この化合物の章で下に記載されるものを含む本明細書に説明される化合物は、その全ての実施形態を含む本明細書に提供される方法において有用である。上に説明される化合物に加えて、第３の態様では、式：
【化２５】
2016519662.tif 000029
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ、ｙ、ｔ１、ｔ２は、実施形態及び上の方法の章を含む、本明細書に説明される通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。Ｌ１は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであることができる。Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、
‐Ｎ３、
【化２６】
2016519662.tif 000030
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＣＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであることができ、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができる。Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｏ）ｍ、−ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであることができる。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）
‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化２７】
2016519662.tif 000031
置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであることができ、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができる。記号Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であることができる。記号ｙは、０または１であることができる。記号ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４であることができる。
【０１２１】
実施形態では、化合物は、式：
【化２８】
2016519662.tif 000032
を有する。
実施形態では、化合物は、式：
【化２９】
2016519662.tif 000033
を有する。
【０１２２】
実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換ポリ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換シクロブチレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜１０員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜８員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜６員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換２〜４員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換ポリ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルケニレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換シクロブチレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜１０員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜８員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜６員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換２〜４員のヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、オキソで置換される。実施形態では、Ｌ１は、‐ＯＨで置換される。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換プロピレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換ｎ−プロピレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換ブチレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換Ｃ２〜Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換プロピレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換ｎ−プロピレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換ブチレンである。実施形態では、Ｌ１は、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨで置換される。実施形態では、Ｌ１は、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨで置換されたエチレンである。
【０１２３】
実施形態では、Ｌ２は、結合である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｏ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｓ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐ＮＨ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｃ（Ｏ）‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｓ（Ｏ）‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｓ（Ｏ）２‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐である。実施形態では、Ｌ２は、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐である。
【０１２４】
実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｃｌである。
【０１２５】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化３０】
2016519662.tif 000034
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＣＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、
【化３１】
2016519662.tif 000035
である。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１は、‐ＣＣＨである。
【０１２６】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化３２】
2016519662.tif 000036
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＣＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｃｌである。Ｒ２は、‐Ｂｒである。
実施形態では、Ｒ２は、‐Ｉである。実施形態では、Ｒ２は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換プロピルである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、
【化３３】
2016519662.tif 000037
である。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ２は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一方は、水素ではない。
実施形態では、Ｒ２は、‐ＣＣＨである。
【０１２７】
実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ２Ｒ１０である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ２Ｐｈである。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ２Ｐｈ‐Ｒ２０である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ２ＰｈＣＣＨである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＰＯ（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、‐ＳＯ４Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、置換また非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換３〜５員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換３〜５員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜１０員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜１０員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５〜１０員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５〜９員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５〜６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換５員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５〜１０員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５〜９員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５〜６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換５員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、非置換６員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ホスフェートである。実施形態では、Ｒ３は、非置換スルホネートである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ホスホネートである。実施形態では、Ｒ３は、非置換スルフェートである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換チアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換トリアジニルである。
実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピリダジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピリミジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピロリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換チエニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−オキサジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，３，４−オキサジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換イソチアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−チアジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２Ｈ−テトラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，４−オキサジアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１Ｈ−イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−チアジアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，５−チアジアゾリジニル１，１−ジオキシドである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，４−チアジアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換１，２，４−チアジアゾリジニル１，１−ジオキシドである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換チアゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換オキサゾリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ピロリジニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換２，５−ジヒドロフラニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換シクロブテニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換
【化３４】
2016519662.tif 000038
2016519662.tif 000039
であり、置換Ｒ３は、任意に、真上の構造内の環水素のうちの１つ以上の代わりに、１つ以上の置換基を有することができる。実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換
【化３５】
2016519662.tif 000040
2016519662.tif 000041
であり、置換Ｒ３は、任意に、真上の構造内の環水素のうちの１つ以上の代わりに、１つ以上の置換基を有することができる。
実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１３−置換または非置換
【化３６】
2016519662.tif 000042
2016519662.tif 000043
であり、置換Ｒ３は、任意に、真上の構造内の環水素のうちの１つ以上の代わりに、１つ以上のＲ１３置換基を有することができる。
実施形態では、Ｒ３は、
【化３７】
2016519662.tif 000044
2016519662.tif 000045
2016519662.tif 000046
である。
実施形態では、Ｒ３は、
【化３８】
2016519662.tif 000047
2016519662.tif 000048
である。Ｒ１３置換基は、原子価の通常の規則に従って、オキソであり得ることが理解されるであろう。したがって、２つのＲ１３基が共通の炭素に付加されるとき、一方のＲ１３基は、他方のＲ１３基がオキソである場合、存在しない。したがって、Ｒ１３基及び水素が共通の炭素に付加されるとき、水素は、Ｒ１３基がオキソである場合、存在しない。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または‐Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。
【０１２８】
実施形態では、Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ４は、
【化３９】
2016519662.tif 000049
である。実施形態では、Ｒ４は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ４は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、‐ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ４は、‐Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ４は、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、または‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１２９】
実施形態では、Ｒ５は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ５は、
【化４０】
2016519662.tif 000050
である。実施形態では、Ｒ５は、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ５は、‐ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＯＨである。実施形態では、Ｒ５は、‐ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ５は、‐Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ５は、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、または‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１３０】
実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。実施形態ではＲ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ４シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ４シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ５シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ６シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ７シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ７シクロアルキルを形成する。実施形態ではＲ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ８シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換Ｃ８シクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロプロピルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロブチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロペンチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロヘキシルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロプロピルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロブチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロペンチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロヘキシルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロヘキシルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロヘプチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロヘプチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換シクロオクチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロオクチルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換ヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜５員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換３〜４員のヘテロシクロアルキルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換ピペリジニルを形成する。実施形態ではＲ４及びＲ５は、連結されて、Ｎ−置換ピペリジニルを形成する。実施形態ではＲ４及びＲ５は、連結されて、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、非置換アルキル、または非置換ヘテロアルキルで置換されたピペリジニルを形成する。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換または非置換テトラヒドロピラニルを形成する。
【０１３１】
実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
ルである。実施形態では、Ｒ５は、
【化４１】
2016519662.tif 000051
、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができる。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【０１３２】
実施形態では、記号Ｗは、‐Ｏ‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｓ‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｓ（Ｏ）‐である。実施形態では、記号Ｗは、‐Ｓ（Ｏ）２‐である。実施形態では、記号ｙは、０である。実施形態では、記号ｙは、１である。実施形態では、記号ｍ及びｖは、独立して、１である。実施形態では、記号ｍ及びｖは、独立して、２である。
実施形態では、記号ｎは、独立して、０である。実施形態では、記号ｎは、独立して、１である。実施形態では、記号ｎは、独立して、２である。実施形態では、記号ｎは、独立して、３である。実施形態では、記号ｎは、独立して、４である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、０である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、１である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、２である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、３である。実施形態では、記号ｔ１は、独立して、４である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、０である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、１である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、２である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、３である。実施形態では、記号ｔ２は、独立して、４である。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｃｌである。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｂｒである。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｉである。実施形態では、記号Ｘは、独立して、‐Ｆである。
【０１３３】
実施形態では、化合物は、式：
【化４２】
2016519662.tif 000052
を有する化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、ハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＮである。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードエチレンであり、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、アンサブスティテュードＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。
【０１３４】
実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、０または１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｙは、０であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、‐ＯＨ置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、ｙは、０または１であり、Ｗは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素またはハロゲン化物であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、ｔ１及びｔ２は、１であり、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、Ｌ１〜Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物ではなく、式中、Ｒ３は、‐ＯＨまたは‐ＣＯＯＨまたは‐ＣＮまたは‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。
【０１３５】
実施形態では、化合物は、
【化４３】
2016519662.tif 000053
2016519662.tif 000054
2016519662.tif 000055
2016519662.tif 000056
2016519662.tif 000057
から成る群から選択される化合物である。
【０１３６】
実施形態では、化合物は、
【化４４】
2016519662.tif 000058
2016519662.tif 000059
から成る群から選択される化合物である。
【０１３７】
実施形態では、化合物は、
【化４５】
2016519662.tif 000060
である。実施形態では、化合物は、
【化４６】
2016519662.tif 000061
である。実施形態では、化合物は、
【化４７】
2016519662.tif 000062
である。実施形態では、化合物は、
【化４８】
2016519662.tif 000063
である。実施形態では、化合物は、
【化４９】
2016519662.tif 000064
である。
【０１３８】
実施形態では、化合物は、
【化５０】
2016519662.tif 000065
である。実施形態では、化合物は、
【化５１】
2016519662.tif 000066
である。
【０１３９】
実施形態では、化合物は、
【化５２】
2016519662.tif 000067
である。
【０１４０】
実施形態では、化合物は、
【化５３】
2016519662.tif 000068
から選択される化合物ではない。
【０１４１】
実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１作動剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１拮抗剤である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−１の結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−１の結合に対して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−１の結合に対して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネルでＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、及びＴＲＡＡＫへの結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１のＣ型ゲートを結合する。実施形態では、化合物は、カリウムチャネル（例えば、ＴＲＥＫ−１）の膜の細胞外側に位置するＣ型選択性フィルタベースゲートを結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１の細胞外部分を結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１の細胞内Ｃ末端は結合しない。実施形態では、化合物は、鎮痛剤である。実施形態では、化合物は、麻酔剤である。実施形態では、化合物は、神経保護剤である。実施形態では、化合物は、気分変更剤である。実施形態では、化合物は、抗抑うつ剤である。実施形態では、化合物は、減圧症を治療する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１活性を増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１活性を減少させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１活性を、化合物の不在下と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１活性を、化合物の不在下での活性と比較して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１活性を、化合物の不在下での活性と比較して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２作動剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２拮抗剤である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−２の結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−２の結合に対して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＥＫ−２の結合に対して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２のＣ型ゲートを結合する。実施形態では、化合物は、カリウムチャネル（例えば、ＴＲＥＫ−２）の膜の細胞外側に位置するＣ型選択性フィルタベースゲートを結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２の細胞外部分を結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２の細胞内Ｃ末端ドメインは結合しない。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２活性を増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２活性を減少させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２活性を、化合物の不在下と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２活性を、化合物の不在下での活性と比較して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２活性を、化合物の不在下での活性と比較して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ作動剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ拮抗剤である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＡＡＫの結合に対して選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネルでＴＲＡＡＫの結合に対して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、他のカリウムチャネル上でＴＲＡＡＫの結合に対して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１００倍選択的である。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫのＣ型ゲートを結合する。実施形態では、化合物は、カリウムチャネル（例えば、ＴＲＡＡＫ）の膜の細胞外側に位置するＣ型選択性フィルタベースゲートを結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫの細胞外部分を結合する。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫの細胞内Ｃ末端ドメインは結合しない。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ活性を増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ活性を減少させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ活性を、化合物の不在下と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ活性を、化合物の不在下での活性と比較して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫ活性を、化合物の不在下での活性と比較して２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍増加させる。
【０１４２】
実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−３３である。実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−１３７である。実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−１４８である。実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−１４５である。実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−１４３である。
実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−１４２である。実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−１４１である。実施形態では、化合物は、ＭＬ６７−１３８である。
【０１４３】
実施形態では、Ｒ１は、独立して、水素、オキソ、  ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化５４】
2016519662.tif 000069
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＣＣＨ、Ｒ１１−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１１−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１４４】
実施形態では、Ｒ２は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化５５】
2016519662.tif 000070
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＣＣＨ、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１４５】
実施形態では、Ｒ３は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化５６】
2016519662.tif 000071
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、Ｒ１３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１４６】
実施形態では、Ｒ４は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化５７】
2016519662.tif 000072
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１４−置換または非置換アルキル、Ｒ１４−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ１４−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ１４−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４−置換または非置換アリール、またはＲ１４−置換または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、Ｒ１４−置換もしくは非置換シクロアルキルまたはＲ１４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
【０１４７】
実施形態では、Ｒ５は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化５８】
2016519662.tif 000073
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、Ｒ１５−置換もしくは非置換シクロアルキルまたはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
【０１４８】
実施形態では、Ｒ６は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化５９】
2016519662.tif 000074
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１６−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１４９】
実施形態では、Ｒ７は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化６０】
2016519662.tif 000075
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７及びＲ８が同一の窒素原子に結合される実施形態では、それらは、任意に連結されて、Ｒ１７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはＲ１７−置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができる。
【０１５０】
実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化６１】
2016519662.tif 000076
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７及びＲ８が同一の窒素原子に結合される実施形態では、それらは、任意に連結されて、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはＲ１８−置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができる。
【０１５１】
実施形態では、Ｒ９は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化６２】
2016519662.tif 000077
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１９−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１５２】
実施形態では、Ｒ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化６３】
2016519662.tif 000078
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ２０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１５３】
実施形態では、Ｌ１は、独立して、結合、Ｒ２１−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ２１−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
【０１５４】
各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化６４】
2016519662.tif 000079
、‐ＣＣｌ３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＣＨ３、‐ＮＨＣＨ３、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、本明細書に説明される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及び／または他の変数の複数の例を含むことができる。かかる実施形態では、各変数は、任意に異なっていてもよく、各基をより明確に区別するために適切に標識されてもよい。例えば、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及び／またはＲ２１が異なる場合、それらは、例えば、それぞれ、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ１．４、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、Ｒ２．４、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、Ｒ３．４、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、Ｒ４．４、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、Ｒ５．４、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、Ｒ６．４、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、Ｒ７．４、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、Ｒ８．４、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、Ｒ９．４、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、Ｒ１０．４、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、Ｒ１１．４、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、Ｒ１２．４、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、Ｒ１４．４、Ｒ１５．１、Ｒ１５．２、Ｒ１５．３、Ｒ１５．４、Ｒ１６．１、Ｒ１６．２、Ｒ１６．３、Ｒ１６．４、Ｒ１７．１、Ｒ１７．２、Ｒ１７．３、Ｒ１７．４、Ｒ１８．１、Ｒ１８．２、Ｒ１８．３、Ｒ１８．４、Ｒ１９．１、Ｒ１９．２、Ｒ１９．３、Ｒ１９．４、Ｒ２０．１、Ｒ２０．２、Ｒ２０．３、Ｒ２０．４、Ｒ２１．１、Ｒ２１．２、Ｒ２１．３、及び／またはＲ２１．４と称されることができ、Ｒ１の定義は、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、及び／またはＲ１．４と想定され、Ｒ２の定義は、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ２．３、及び／またはＲ２．４と想定され、Ｒ３の定義は、Ｒ３．１、Ｒ３．２、Ｒ３．３、及び／またはＲ３．４と想定され、Ｒ４の定義は、Ｒ４．１、Ｒ４．２、Ｒ４．３、及び／またはＲ４．４と想定され、Ｒ５の定義は、Ｒ５．１、Ｒ５．２、Ｒ５．３、及び／またはＲ５．４と想定され、Ｒ６の定義は、Ｒ６．１、Ｒ６．２、Ｒ６．３、及び／またはＲ６．４と想定され、Ｒ７の定義は、Ｒ７．１、Ｒ７．２、Ｒ７．３、及び／またはＲ７．４と想定され、Ｒ８の定義は、Ｒ８．１、Ｒ８．２、Ｒ８．３、及び／またはＲ８．４と想定され、Ｒ９の定義は、Ｒ９．１、Ｒ９．２、Ｒ９．３、及び／またはＲ９．４と想定され、Ｒ１０の定義は、Ｒ１０．１、Ｒ１０．２、Ｒ１０．３、及び／またはＲ１０．４と想定され、Ｒ１１の定義は、Ｒ１１．１、Ｒ１１．２、Ｒ１１．３、及び／またはＲ１１．４と想定され、Ｒ１２の定義は、Ｒ１２．１、Ｒ１２．２、Ｒ１２．３、及び／またはＲ１２．４と想定され、Ｒ１３の定義は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、及び／またはＲ１３．４と想定され、Ｒ１４の定義は、Ｒ１４．１、Ｒ１４．２、Ｒ１４．３、及び／またはＲ１４．４と想定され、Ｒ１５の定義は、Ｒ１５．１、Ｒ１５．２、Ｒ１５．３、及び／またはＲ１５．４と想定され、Ｒ１６の定義は、Ｒ１６．１、Ｒ１６．２、Ｒ１６．３、及び／またはＲ１６．４と想定され、Ｒ１７の定義は、Ｒ１７．１、Ｒ１７．２、Ｒ１７．３、及び／またはＲ１７．４と想定され、Ｒ１８の定義は、Ｒ１８．１、Ｒ１８．２、Ｒ１８．３、及び／またはＲ１８．４と想定され、Ｒ１９の定義は、Ｒ１９．１、Ｒ１９．２、Ｒ１９．３、及び／またはＲ１９．４と想定され、Ｒ２０の定義は、Ｒ２０．１、Ｒ２０．２、Ｒ２０．３、及び／またはＲ２０．４と想定され、Ｒ２１の定義は、Ｒ２１．１、Ｒ２１．２、Ｒ２１．３、及び／またはＲ２１．４と想定される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及び／もしくはＲ２１の定義内で使用される変数、ならびに／または複数の例において見られ、かつ異なる他の変数は、各基をより明確に区別するために同様に適切に標識されてもよい。
【０１５６】
実施形態では、Ｒ１３は、独立して、オキソである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＣＮである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＯＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＳＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＳＯ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＳＯ４Ｈである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、
【化６５】
2016519662.tif 000080
である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｎ（ＣＨ３）２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、ハロゲンである。
実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｆである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｉである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＣＦ３である。
実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＯＣＨ２ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、‐ＣＣＨである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換３〜４員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換５〜１０員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換５〜９員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換２〜８員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換２〜６員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換２〜４員のヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換３〜８員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換３〜４員のヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換５〜１０員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換５〜９員のヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、化合物は、本明細書に説明される化合物である。幾つかの実施形態では、化合物は、本明細書に含まれる実施例、一例、表、図面、図に説明される化合物である。実施形態では、化合物は、本明細書に上述される方法の章に説明される化合物である。
【０１５８】
第４の態様では、式：
【化６６】
2016519662.tif 000081
（ＩＩＩ）を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＣＣＨ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換２〜５員のヘテロアルキルであり、記号ｂは、１〜５の整数であり、実施形態では、１〜２の整数であり、実施形態では、２であり、記号ｔ１は、０〜５の整数であり、記号ｔ２は、０〜５の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１５９】
実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。実施形態では、ｔ１は、０である。実施形態では、ｔ１は、１である。実施形態では、ｔ１は、２である。実施形態では、ｔ１は、３である。実施形態では、ｔ１は、４である。実施形態では、ｔ１は、５である。実施形態では、ｔ２は、０である。実施形態では、ｔ２は、１である。実施形態では、ｔ２は、２である。実施形態では、ｔ２は、３である。実施形態では、ｔ２は、４である。実施形態では、ｔ２は、５である。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。実施形態では、化合物は、Ｋ２Ｐチャネルの拮抗剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−１の拮抗剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＥＫ−２の拮抗剤である。実施形態では、化合物は、ＴＲＡＡＫの拮抗剤である。
実施形態では、化合物は、
【化６７】
2016519662.tif 000082
である。実施形態では、化合物は、
【化６８】
2016519662.tif 000083
である。実施形態では、化合物は、
【化６９】
2016519662.tif 000084
である。実施形態では、化合物は、
【化７０】
2016519662.tif 000085
である。実施形態では、化合物は、
【化７１】
2016519662.tif 000086
である。実施形態では、化合物は、
【化７２】
2016519662.tif 000087
である。実施形態では、化合物は、
【化７３】
2016519662.tif 000088
ではない。実施形態では、化合物は、
【化７４】
2016519662.tif 000089
ではない。実施形態では、化合物は、
【化７５】
2016519662.tif 000090
ではない。実施形態では、化合物は、
【化７６】
2016519662.tif 000091
ではない。実施形態では、化合物は、
【化７７】
2016519662.tif 000092
ではない。実施形態では、化合物は、
【化７８】
2016519662.tif 000093
ではない。
【０１６０】
第５の態様では、式：
【化７９】
2016519662.tif 000094
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐ＣＣＨ、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換２〜５員のヘテロアルキルであり、記号ｂは、１〜５の整数であり、実施形態では、１〜２の整数であり、実施形態では、１であり、記号ｔ１は、０〜４の整数であり、記号ｔ２は、０〜２の整数であり、記号ｔ３は、０〜５の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６１】
第６の態様では、式：
【化８０】
2016519662.tif 000095
を有し、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＣＨ、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または非置換２〜５員のヘテロアルキルであり、記号ｂは、１〜５の整数であり、実施形態では、１〜２の整数であり、実施形態では、２であり、記号ｔ４は、０〜１０の整数であり、記号ｔ２は、０〜５の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６２】
第７の態様では、式：
【化８１】
2016519662.tif 000096
を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６３】
Ｄ．  薬学的組成物
第８の態様では、薬学的に許容される賦形剤と、本明細書において、上の方法もしくは化合物の章において使用に関して説明されるか、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲における化合物を含む、実施形態を含む本明細書に説明される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはそれらの任意の実施形態），またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物が提供される。
【０１６４】
薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に説明される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはそれらの任意の実施形態）またはその薬学的に許容される塩を治療的有効量で含む。薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、治療剤）を含む。薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、第２の薬剤を治療的有効量で含む。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、神経学的疾患、疼痛、片頭痛、抑うつ、気分障害、虚血性傷害、発作、神経変性（例えば、疾患、虚血性傷害、発作、または外傷性脳傷害に起因する）、または減圧症を治療するための薬剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、鎮痛剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、麻酔剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、神経学的疾患（例えば、神経変性疾患）を治療するための薬剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、虚血を治療するための薬剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、気分障害を治療するための薬剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、片頭痛を治療するための薬剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、発作を治療するための薬剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、抑うつを治療するための薬剤である。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、疼痛を治療するための薬剤である。
【０１６５】
Ｋ２Ｐチャネルは、最も多様なカリウムチャネル分類であり｛Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，２００５；Ｙｕ，２００５｝、興奮性及び非興奮性細胞の両方の機能において重要な役割を有する｛Ｅｎｙｅｄｉ，２０１０；Ｌｅｓａｇｅ，２０１１｝。このカリウムチャネルファミリーは、古典的なカリウムチャネル遮断剤に不良に応答し｛Ｌｏｔｓｈａｗ，２００７｝、大部分は薬理学的に孤立したままである｛Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，２０１０；Ｌｏｔｓｈａｗ，２００７｝という事実は、その機能を調べる能力を制限する。それに加えて、Ｋ２Ｐは、電圧非依存性の漏れ電流を生成するため、それらは、従来の電気生理学的スクリーニング技術による調節剤の発見のための困難な標的を提示する。
我々の研究は、機能性Ｋ２Ｐチャネルによるカリウム取り込みの救済の溶液測定に際して構築される酵母ベーススクリーニングプラットフォームは、Ｋ２Ｐの阻害剤及び活性化剤の両方を同定するために使用することができることを実証する。この分析は、拡張性及び定量化の点において、これまで使用されてきた固形ベースの培地分析｛Ｚａｋｓ−Ｍａｋｈｉｎａ，２００４；Ｚａｋｓ−Ｍａｋｈｉｎａ，２００９｝を上回る実質的な利益を提供する。
【０１６６】
我々は、１０５，８６３個の化合物を網羅する単一のスクリーニングキャンペーンにおいて、一連の新規のＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）阻害剤及び活性化剤を同定した。同定された化合物の全てがＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）依存性酵母成長を阻害したため、電気生理学的実験において活性化剤であることが証明された分子の同定は、予想外であった。
カリウム依存性の検証は、カリウム輸送体Ｔｒｋ１ｐとは異なり、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）が、固形培地分析においてはこれまでに見られなかった効果｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝である、カリウムの機能としての成長救済における釣鐘型の依存性を付与することを示した（図１ａ）。酵母チャネルＹＫＣ１（ＴＯＫ１）の機能獲得型突然変異体のこれまでの同定は、過活動カリウムチャネル活性が、酵母成長に負の影響を与え得ることを確立している｛Ｌｏｕｋｉｎ，１９９７｝。Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の過活性化が成長阻害を引き起こす正確なメカニズムは不明のままであるが、ＹＫＣ１（ＴＯＫ１）によるこれまでの観察は、我々のハイスループットスクリーニングが、何故単一のスクリーニングキャンペーンにおいてＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の阻害剤及び活性化剤の両方を同定したかに関する仮説を提供する。Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の阻害剤及び活性化剤の両方の同定は、生理学的研究にとっても、また種々の治療用途のための有力なリードとしても望ましいため｛Ｇｏｏｎｅｔｉｌｌｅｋｅ，２０１２；Ｂａｙｌｉｓｓ，２００８；Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，２０１０｝、この予想外の利益は、この分析の可能性を多様な化学ライブラリのさらなるスクリーニングのために実質的に拡張する。
【０１６７】
我々が同定した２つの阻害剤及び３つの活性化剤は全て、電気生理学を使用して分析するときに化合物の適用及び除去の数秒以内に生じる、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）機能の迅速で可逆的な変化を生成した（図９ａ〜ｂ及び１０ａ〜ｃ）。時間である、化合物を発見するために使用される酵母分析のタイムスケールとして注目すべきものは、チャネルの発生、組み立て、または輸送などの要因に影響を与えることによってチャネル機能に間接的な効果を有する遅効性化合物の同定を支持することができる。かかる化合物は、この種類のスクリーニングにおいて同定することができるが、チャネルに直接的かつ即座に作用すると思われる多様な化合物の同定は、即効性Ｋ２Ｐチャネル調節剤のための発見の基盤としてのこの分析の可能性を明確にする。
【０１６８】
生物物理学的特徴付け及び化学合成の組み合わせを使用することによって、初めのリードチャネルオープナー、ＭＬ６７（図３、表１）を改善して、低マイクロモル範囲内のＥＣ５０（表１）を伴う、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を可逆的に活性化するアクリジン系誘導体を作成することができた（図４ａ〜ｄ）。我々は、ＭＬ６７−３３が、切除膜パッチにおいてＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化することを見出した（図５ａ〜ｄ）。この結果は、ＭＬ６７−３３が、チャネル輸送に干渉することによってか、または細胞質タンパク質に関与するメカニズムを介して作用しないことを実証しており、化合物がチャネルに直接的に作用することを示唆している。
【０１６９】
陽子、温度、機械力、及びリン酸化制御を含む多様なゲーティングシグナルが、膜の細胞外側に位置するＣ型選択性フィルタベースゲートに作用することによって、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）機能を制御する｛Ｐｉｅｃｈｏｔｔａ，２０１１；Ｒａｐｅｄｉｕｓ，２０１２；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１；Ｃｏｈｅｎ，２００８；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝。これらのゲーティングキューの多くは、細胞内の細胞質ドメイン、Ｃｔによって感知される｛Ｈｏｎｏｒｅ，２００２：Ｍａｉｎｇｒｅｔ，２０００；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２：Ｃｈｅｍｉｎ｀，２００５；Ｓｅｇａｌ−Ｈａｙｏｕｎ，２０１０｝、それは、Ｍ４膜貫通セグメント及びＰ１孔らせんを介してＣ型ゲートに結合される｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝。我々は、高濃度の細胞外カリウム｛Ｃｏｈｅｎ，２００８｝、ならびにＭ４、Ｗ２７５Ｓ｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝及びＰ１、Ｇ１３７Ｉ｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝における突然変異などのＣ型ゲートを安定化させる種々の操作が、ＭＬ６７−３３の効果の活性化を低減または排除することを見出した（図６ｃ−ｆ）。対照的に、Ｃ型ゲートからのＣｔの脱結合は、ＭＬ６７−３３へのチャネル感受性に著しく影響を与えることはできなかった（図６ｆ）。この結果は、ＭＬ６７−３３作用の標的としてこの領域を除外し、生理的入力を感知することに加えて顕著であり、Ｃｔは、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の、クロロホルム及びアラキドン酸による活性化｛Ｐａｔｅｌ，１９９８｝ならびに抗抑うつフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）による阻害｛Ｓａｎｄｏｚ，２０１１｝の中心であると考えられる。さらに我々は、ＭＬ６７−３３は、全細胞及びアウトサイドアウトパッチにおいてチャネルに適用されるときに、迅速かつ可逆的に作用するが、インサイドアウトパッチ構成でチャネルに適用されるときには、より低い開始終了速度を示すことを見出した（図５ｃ、ｄ）。総じて、これらの観察は、ＭＬ６７−３３が、細胞外Ｃ型ゲートに直接的に作用するという考えを強く支持し、ＭＬ６７−３３は、チャネルゲーティング応答を制御するコア機構を標的することを示唆している。
【０１７０】
Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）に対するその効果に加えて、ＭＬ６７−３３は、他の２つの密接に関連する熱及び機械感受性のＫ２Ｐチャネル、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）及びＫ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）を、低マイクロモル範囲でＥＣ５０を有して活性化する（図７ａ〜ｇ、表１）。対照的に、それは、より関連性の低いＫ２ＰファミリーのメンバーＫ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、Ｋ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、Ｋ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）に対して、及び電圧ゲートチャネルＫｖ７．２（ＫＣＮＱ２）に対しては相対的に無効であった（図７ａ〜ｇ、図１２）。Ｃ型選択性フィルタベースゲーティングメカニズムは、ＭＬ６７‐３３、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１；Ｃｏｈｅｎ，２００８；Ｐｉｅｃｈｏｔｔａ，２０１１｝及びＫ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝、ならびに化合物に耐性であったもの、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ‐１）｛Ｌｏｐｅｓ，２０００；Ｌｏｐｅｓ，２００１；Ｙｕｉｌｌ，２００７｝及びＫ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ‐２）｛Ｎｉｅｍｅｙｅｒ，２０１０｝に応答するチャネルにおいて、機能することが既知である。したがって、これらのデータは、Ｃ型ゲートの存在が、ＭＬ６７−３３による活性化に必要であるが、十分ではないことを実証する。さらに、化合物の良好な選択性プロファイルは、ＭＬ６７−３３のキー標的が、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）サブファミリーに共通する要素の中に存在するはずであることを示唆している。
【０１７１】
多数の化合物が、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性を調節することがこれまでに示されている｛Ｌｏｔｓｈａｗ，２００７｝。多くは、広範な分子特異性を有する周知の薬物、または複数の経路に関与する代謝産物である。これらの化合物としては、局所｛Ｎａｙａｋ，２００９；Ｐｕｎｋｅ，２００３；Ｔａｋａｈｉｒａ，２００５｝及び全身｛Ｐａｔｅｌ，１９９９；Ｐａｔｅｌ，１９９８；Ｇｒｕｓｓ，２００４｝麻酔剤、抗抑うつ剤｛Ｐａｔｅｌ，１９９８；Ｋｅｎｎａｒｄ，２００５｝、神経保護剤｛Ｊｉ，２０１１；Ｄｕｐｒａｔ，２０００；Ｃａｄａｖｅｉｒａ−Ｍｏｓｑｕｅｒａ，２０１１｝、リン脂質｛Ｃｈｅｍｉｎ，２００５；Ｃｈｅｍｉｎ，２００７；Ｌｏｐｅｓ，２００５｝、陽子｛Ｃｏｈｅｎ，２００８；Ｈｏｎｏｒｅ，２００２；Ｓａｎｄｏｚ，２００９｝、及び重金属イオン｛Ｇｒｕｓｓ，２００４｝が挙げられる。これらのＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）調節剤の多くは、１００μＭ超の濃度で作用し、電流振幅に対して限定された効果を有し｛Ｌｏｔｓｈａｗ，２００７｝、２倍未満の電流増大を示す｛Ｇｒｕｓｓ，２００４；Ｐａｔｅｌ，１９９９；Ｔａｋａｈｉｒａ，２００５；Ｔｅｒｔｙｓｈｎｉｋｏｖａ，２００５｝。最大活性化効果が、クロロホルム（１．６ｍＭにて５．５倍の活性化）｛Ｐａｔｅｌ，１９９８｝及びアラキドン酸（１０〜２０μＭにて３〜１２倍）｛Ｐａｔｅｌ，１９９８；Ｔａｋａｈｉｒａ，２００５｝、多数の生物学的機能を有するポリ不飽和脂肪酸に関して実証されている。ＭＬ６７−３３は、より低い濃度（９．７〜３６．３μＭ）で作用し、これまでに報告されている活性化剤の大部分より大きい刺激効果（Ｅｍａｘ約１１倍）を有する５。ＭＬ６７−３３活性化効果は、最も有効であるが非特異的な活性化剤、アラキドン酸１０，５５の効果に匹敵し、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）のＭＬ６７−３３刺激は、クロロホルム５，１０、アラキドン酸５，１０、及び他のゲーティング入力９，２４，４５−４７の作用の中心であるチャネル要素、Ｃｔを必要としない（図６ａ）。代わりに、我々のデータは、ＭＬ６７−３３によって引き起こされる有力な活性化は、チャネルのコアゲーティング装置を形成するＣ型ゲートに対する直接作用を含むことを示唆している２４−２６，４８。これらの特性は、ＭＬ６７−３３が数秒で作用するという事実と併せ、ＭＬ６７−３３が新規の作用メカニズムを有すことを示唆し、さらなるＫ２Ｐ調節剤の構造に基づいた開発に関してＣ型ゲートに着目する。
【０１７２】
Ｅ．  追加の実施形態
１ｐ．  疾患の治療を必要とする患者における疾患を治療する方法であって、治療的有効量の化合物を該患者に投与することを含み、該疾患は、神経学的疾患、疼痛、片頭痛、虚血性傷害、脳虚血、発作、神経変性疾患、気分障害、抑うつ、及び減圧症から成る群から選択され、該化合物は、式：
【化８２】
2016519662.tif 000097
を有し、式中、Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化８３】
2016519662.tif 000098
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐Ｎ（Ｏ）ｍ、‐ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、ｙは、０または１であり、ｍ及びｖは、独立して、１または２であり、ｎは、独立して、０〜４であり、ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４であり、Ｘは、独立して、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、または‐Ｆである、方法。
【０１７３】
２ｐ．  疾患は、疼痛である、実施形態１ｐの方法。
【０１７４】
３ｐ．  疾患は、神経変性疾患である、実施形態１ｐの方法。
【０１７５】
４ｐ．  疾患は、気分障害である、実施形態１ｐの方法。
【０１７６】
５ｐ．  疾患は、抑うつである、実施形態１ｐの方法。
【０１７７】
６ｐ．  細胞中のＴＲＥＫ−１の活性のレベルを増加させる方法であって、細胞を有効量の化合物と接触させることを含み、化合物は、式：
【化８４】
2016519662.tif 000099
を有し、式中、Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化８５】
2016519662.tif 000100
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐Ｎ（Ｏ）ｍ、‐ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、ｙは、０または１であり、ｍ及びｖは、独立して、１または２であり、ｎは、０〜４であり、ｔ１及びｔ２は、独立して、０〜４の整数であり、Ｘは、独立して、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、または‐Ｆである、方法。
【０１７８】
７ｐ．  化合物は、式：
【化８６】
2016519662.tif 000101
を有する、実施形態１ｐ〜６ｐのいずれか１つの方法。
【０１７９】
８ｐ．  Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である、実施形態１ｐ〜７ｐのいずれか１つの方法。
【０１８０】
９ｐ．  ｙは、０である、実施形態１ｐ〜８ｐのいずれか１つの方法。
【０１８１】
１０ｐ．  Ｒ１は、ハロゲンである、実施形態１ｐ〜９ｐのいずれか１つの方法。
【０１８２】
１１ｐ．  Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態１ｐ〜１０ｐのいずれか１つの方法。
【０１８３】
１２ｐ．  Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも一方は、水素ではない、実施形態１ｐ〜１１ｐのいずれか１つの方法。
【０１８４】
１３ｐ．  Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１ｐ〜１２ｐのいずれか１つの方法。
【０１８５】
１４ｐ．  Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである、実施形態１ｐ〜１３ｐのいずれか１つの方法。
【０１８６】
１５ｐ．  Ｒ３は、置換または非置換スルホネート、ホスフェート、またはテトラゾリルである、実施形態１ｐ〜１３ｐのいずれか１つの方法。
【０１８７】
１６ｐ．  Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである、実施形態１ｐ〜１３ｐのいずれか１つの方法。
【０１８８】
１７ｐ．  式：
【化８７】
2016519662.tif 000102
を有する化合物であって、式中、Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化８８】
2016519662.tif 000103
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ‐、ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、ｙは、０または１であり、ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１８９】
１８ｐ．  式：
【化８９】
2016519662.tif 000104
を有する、実施形態１７ｐの化合物。
【０１９０】
１９ｐ．  Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である、実施形態１７ｐまたは１８ｐのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９１】
２０ｐ．  ｙは、０である、実施形態１７ｐ〜１９ｐのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９２】
２１ｐ．  Ｒ１は、ハロゲンである、実施形態１７ｐ〜２０ｐのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９３】
２２ｐ．  Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態１７ｐ〜２１ｐのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９４】
２３ｐ．  Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである、実施形態１７ｐ〜２２ｐのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９５】
２４ｐ．  Ｒ３は、置換または非置換スルホネート、ホスフェート、またはテトラゾリルである、実施形態１７ｐ〜２２ｐのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９６】
２５ｐ．  Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである、実施形態１７ｐ〜２２ｐのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１９７】
２６ｐ．  薬学的に許容される賦形剤と、実施形態１７ｐ〜２５ｐのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
【０１９８】
１．  疾患の治療を必要とする患者における疾患を治療する方法であって、治療的有効量の化合物を該患者に投与することを含み、該疾患は、神経学的疾患、疼痛、片頭痛、虚血性傷害、脳虚血、発作、神経変性疾患、気分障害、抑うつ、及び減圧症から成る群から選択され、該化合物は、式：
【化９０】
2016519662.tif 000105
を有し、式中、Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化９１】
2016519662.tif 000106
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐Ｎ（Ｏ）ｍ、‐ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、ｙは、０または１であり、ｍ及びｖは、独立して、１または２であり、ｎは、独立して、０〜４であり、ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４であり、Ｘは、独立して、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、または‐Ｆである、方法。
【０１９９】
２．  疾患は、疼痛である、実施形態１の方法。
【０２００】
３．  疾患は、神経変性疾患である、実施形態１の方法。
【０２０１】
４．  疾患は、気分障害である、実施形態１の方法。
【０２０２】
５．  疾患は、抑うつである、実施形態１の方法。
【０２０３】
６．  細胞中のＴＲＥＫ−１の活性のレベルを増加させる方法であって、細胞を有効量の化合物と接触させることを含み、化合物は、式：
【化９２】
2016519662.tif 000107
を有し、式中、Ｌ１は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化９３】
2016519662.tif 000108
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、‐ＣＸ３、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯｎＲ１０、‐ＳＯｖＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＲ７Ｒ８、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐Ｎ（Ｏ）ｍ、‐ＮＲ７Ｒ８、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＯＲ１０、‐ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１０、‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ＝（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐ＮＲ７ＯＲ９、‐ＯＣＸ３、‐ＯＣＨＸ２、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、ｙは、０または１であり、ｍ及びｖは、独立して、１または２であり、ｎは、独立して、０〜４であり、ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４であり、Ｘは、独立して、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、または‐Ｆである、方法。
【０２０４】
７．  Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンである、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
【０２０５】
８．  Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
【０２０６】
９．  Ｌ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ３アルキレンである、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
【０２０７】
１０．  Ｌ１は、非置換エチレンである、実施形態１〜６のいずれか１つの方法。
【０２０８】
１１．  Ｌ２は、結合である、実施形態１〜１０のいずれか１つの方法。
【０２０９】
１２．  Ｌ２は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐である、実施形態１〜１０のいずれか１つの方法。
【０２１０】
１３．  化合物は、式：
【化９４】
2016519662.tif 000109
を有する、実施形態１〜１２のいずれか１つの方法。
【０２１１】
１４．  化合物は、式：
【化９５】
2016519662.tif 000110
を有する、実施形態１〜１２のいずれか１つの方法。
【０２１２】
１５．  Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である、実施形態１〜１４のいずれか１つの方法。
【０２１３】
１６．  Ｒ４及びＲ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２１４】
１７．  Ｒ４及びＲ５は、非置換メチルである、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２１５】
１８．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２１６】
１９．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロアルキルを形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２１７】
２０．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２１８】
２１．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルを形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２１９】
２２．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ６シクロアルキルを形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２２０】
２３．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロヘキシルを形成する、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０２２１】
２４．  ｙは、１である、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２２２】
２５．  ｙは、０である、実施形態１〜２３のいずれか１つの方法。
【０２２３】
２６．  Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である、実施形態１〜２５のいずれか１つの方法。
【０２２４】
２７．  Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である、実施形態１〜２５のいずれか１つの方法。
【０２２５】
２８．  Ｒ１は、ハロゲンである、実施形態１〜２５のいずれか１つの方法。
【０２２６】
２９．  Ｒ１は、‐Ｂｒである、実施形態１〜２５のいずれか１つの方法。
【０２２７】
３０．  Ｒ１は、‐Ｃｌである、実施形態１〜２５のいずれか１つの方法。
【０２２８】
３１．  Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である、実施形態１〜３０のいずれか１つの方法。
【０２２９】
３２．  Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である、実施形態１〜３０のいずれか１つの方法。
【０２３０】
３３．  Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態１〜３０のいずれか１つの方法。
【０２３１】
３４．  Ｒ２は、‐Ｂｒである、実施形態１〜３０のいずれか１つの方法。
【０２３２】
３５．  Ｒ２は、‐Ｃｌである、実施形態１〜３０のいずれか１つの方法。
【０２３３】
３６．  Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである、実施形態１〜３５のいずれか１つの方法。
【０２３４】
３７．  Ｒ３は、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、または置換もしくは非置換テトラゾリルである、実施形態１〜３５のいずれか１つの方法。
【０２３５】
３８．  Ｒ３は、非置換テトラゾリルである、実施形態１〜３５のいずれか１つの方法。
【０２３６】
３９．  Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである、実施形態１〜３５のいずれか１つの方法。
【０２３７】
４０．  Ｒ３は、‐Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または‐Ｓ（Ｏ）２ＰｈＣＣＨである、実施形態１〜３５のいずれか１つの方法。
【０２３８】
４１．  化合物は、
【化９６】
2016519662.tif 000111
から成る群から選択される化合物ではない、実施形態１〜４０のいずれか１つの方法。
【０２３９】
４２．  式：
【化９７】
2016519662.tif 000112
を有する化合物であって、式中、Ｌ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｌ２は、結合、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐であり、Ｗは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＦ３、‐ＣＣｌ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｎ３、
【化９８】
2016519662.tif 000113
、‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣＨ３、‐Ｎ（ＣＨ３）２、‐ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ３、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５は、任意に連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することができ、Ｒ３は、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、‐ＳＯ２Ｒ１０、‐ＯＰＯ（ＯＨ）２、‐ＰＯ（ＯＨ）２、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐ＮＨ２、‐ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＮＯ２、‐ＳＨ、‐ＳＯ２Ｃｌ、‐ＳＯ３Ｈ、‐ＳＯ４Ｈ、‐ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、‐ＯＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＣＨ３‐ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、‐ＮＨＳＯ２Ｈ、‐ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、‐ＮＨＣ（Ｏ）‐ＯＨ、‐ＮＨＯＨ、‐ＯＣＦ３、‐ＯＣＨＦ２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７及びＲ８は、同一の窒素原子に結合され、それらは、任意に連結されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成することができ、ｙは、０または１であり、ｔ１及びｔ２は、独立して、１〜４の整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２４０】
４３．  Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンまたは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンである、実施形態４２の化合物。
【０２４１】
４４．  Ｌ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである、実施形態４２の化合物。
【０２４２】
４５．  Ｌ１は、非置換Ｃ２〜Ｃ３アルキレンである、実施形態４２の化合物。
【０２４３】
４６．  Ｌ１は、非置換エチレンである、実施形態４２の化合物。
【０２４４】
４７．  Ｌ２は、結合である、実施形態４２〜４６のいずれか１つの化合物。
【０２４５】
４８．  Ｌ２は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐である、実施形態４２〜４６のいずれか１つの化合物。
【０２４６】
４９．  化合物は、式：
【化９９】
2016519662.tif 000114
を有する、実施形態４２〜４８のいずれか１つの化合物。
【０２４７】
５０．  化合物は、式：
【化１００】
2016519662.tif 000115
を有する、実施形態４２〜４８のいずれか１つの化合物。
【０２４８】
５１．  Ｗは、‐Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）‐である、実施形態４２〜５０のいずれか１つの化合物。
【０２４９】
５２．  Ｒ４及びＲ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５０】
５３．  Ｒ４及びＲ５は、非置換メチルである、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５１】
５４．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成する、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５２】
５５．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロアルキルを形成する、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５３】
５６．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５４】
５７．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルを形成する、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５５】
５８．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換Ｃ６シクロアルキルを形成する、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５６】
５９．  Ｒ４及びＲ５は、連結されて、非置換シクロヘキシルを形成する、実施形態４２〜５１のいずれか１つの化合物。
【０２５７】
６０．  ｙは、１である、実施形態４２〜５９のいずれか１つの化合物。
【０２５８】
６１．  ｙは、０である、実施形態４２〜５９のいずれか１つの化合物。
【０２５９】
６２．  Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である、実施形態４２〜６１のいずれか１つの化合物。
【０２６０】
６３．  Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である、実施形態４２〜６１のいずれか１つの化合物。
【０２６１】
６４．  Ｒ１は、ハロゲンである、実施形態４２〜６１のいずれか１つの化合物。
【０２６２】
６５．  Ｒ１は、‐Ｂｒである、実施形態４２〜６１のいずれか１つの化合物。
【０２６３】
６６．Ｒ１は、‐Ｃｌである、実施形態４２〜６１のいずれか１つの化合物。
【０２６４】
６７．  Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または‐Ｎ３である、実施形態４２〜６６のいずれか１つの化合物。
【０２６５】
６８．  Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、‐ＣＨ２ＯＨ、または‐Ｎ３である、実施形態４２〜６６のいずれか１つの化合物。
【０２６６】
６９．  Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態４２〜６６のいずれか１つの化合物。
【０２６７】
７０．  Ｒ２は、‐Ｂｒである、実施形態４２〜６６のいずれか１つの化合物。
【０２６８】
７１．  Ｒ２は、‐Ｃｌである、実施形態４２〜６６のいずれか１つの化合物。
【０２６９】
７２．  Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである、実施形態４２〜７１のいずれか１つの化合物。
【０２７０】
７３．  Ｒ３は、置換もしくは非置換スルホネート、置換もしくは非置換ホスフェート、または置換もしくは非置換テトラゾリルである、実施形態４２〜７１のいずれか１つの化合物。
【０２７１】
７４．  Ｒ３は、非置換テトラゾリルである、実施形態４２〜７１のいずれか１つの化合物。
【０２７２】
７５．  Ｒ３は、‐ＣＯＯＨである、実施形態４２〜７１のいずれか１つの化合物。
【０２７３】
７６．  Ｒ３は、‐Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または‐Ｓ（Ｏ）２ＰｈＣＣＨである、実施形態４２〜７１のいずれか１つの化合物。
【０２７４】
７７．  化合物は、
【化１０１】
2016519662.tif 000116
から成るから選択される化合物ではない、実施形態４２〜７６のいずれか１つの化合物。
【０２７５】
７８．  薬学的に許容される賦形剤と、実施形態４２〜７７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
【０２７６】
７９．  化合物は、
【化１０２】
2016519662.tif 000117
から選択される化合物ではない、実施形態７８の薬学的組成物。
【０２７７】
８０．  疾患の治療を必要とする患者における、対照と比較して低減されたレベルのＫ２Ｐチャネル（例えば、ＴＲＥＫ−１、ＴＲＥＫ−２、またはＴＲＡＡＫ）の活性に関連付けられる疾患を治療する方法であって、該患者に、治療的有効量の実施形態４２〜７７の１つの化合物を投与することを含む、方法。
【０２７８】
８１．  疾患の治療を必要とする患者における、対照と比較して低減されたレベルのＴＲＥＫ−１の活性に関連付けられる疾患を治療する方法であって、該患者に、治療的有効量の実施形態４２〜７７の１つの化合物を投与することを含む、方法。
【０２７９】
８２．  疾患の治療を必要とする患者における、対照と比較して低減されたレベルのＴＲＥＫ−２の活性に関連付けられる疾患を治療する方法であって、該患者に、治療的有効量の実施形態４２〜７７の１つの化合物を投与することを含む、方法。
【０２８０】
８３．  疾患の治療を必要とする患者における、対照と比較して低減されたレベルのＴＲＡＡＫの活性に関連付けられる疾患を治療する方法であって、該患者に、治療的有効量の実施形態４２〜７７の１つの化合物を投与することを含む、方法。
【０２８１】
Ｆ．  実施例
１．  ハイスループット酵母スクリーニングは、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性化剤及び阻害剤を同定する
ここで、多モードＫ２Ｐ、Ｋ２Ｐ２．１（ＫＣＮＫ２、ＴＲＥＫ−１）の小分子調節剤を検出するためのハイスループット酵母ベーススクリーニング分析の開発に関して報告する｛Ｆｉｎｋ，１９９６；Ｈｏｎｏｒｅ，２００７；Ｎｏｅｌ，２０１１｝。このチャネルは、熱｛Ｍａｉｎｇｒｅｔ，２０００｝、機械力｛Ｐａｔｅｌ，１９９８｝、全身麻酔｛Ｐａｔｅｌ，１９９８；Ｐａｔｅｌ，１９９９｝、及び受容体に結合された多数のＧ−タンパク質｛Ｎｏｅｌ，２０１１｝によって調節される。その活性は、疼痛｛Ａｌｌｏｕｉ，２００６；Ｎｏｅｌ，２００９｝、全身麻酔応答｛Ｈｅｕｒｔｅａｕｘ，２００４｝、虚血からの神経防護作用｛Ｈｅｕｒｔｅａｕｘ，２００４｝、及び抑うつ｛Ｈｅｕｒｔｅａｕｘ，２００６｝に関与する。Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）機能は、例えば、｛Ｓｏｌｔ，２００７；Ｐａｔｅｌ，１９９８；Ｐａｔｅｌ，１９９９  Ｌｅｓａｇｅ，２０００；Ｌｏｔｓｈａｗ，２００７；Ｈａｒｉｎａｔｈ，２００４｝）、及び気体全身麻酔剤｛Ｓｏｌｔ，２００７；Ｇｒｕｓｓ，２００４｝、神経保護剤リルゾール｛Ｄｕｐｒａｔ，２０００｝、及び抗うつフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）｛Ｋｅｎｎａｒｄ，２００５；Ｓａｎｄｏｚ，２０１１｝などの、いずれも揮発性でハロゲン化された種々の薬理学的薬剤によて影響を受け、これらの化合物は、他の分子標的を有する｛Ｆｒａｎｋｓ，２００４；Ｓｏｌｔ，２００７｝。したがって、我々は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性を特に制御するために使用することができる小分子の同定及び開発に着手した。かかる分子は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）機能を制御する新たなゲーティング装置を調査するためのツールとしての役割を果たすはずであり｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１；Ｐｉｅｃｈｏｔｔａ，２０１１｝、また気分障害に対する新規の麻酔剤、神経保護剤、及び薬物の開発のためのリード化合物を提供することができる。
【０２８２】
電気生理学的解析と併せて酵母ベーススクリーニングを使用して、単一のスクリーニングキャンペーンにおいてＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の阻害剤及び活性化剤の両方を見出した。これらの化合物は、異なる化学的分類を含み、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性に可逆的に影響を与える。カルバゾール系骨格から始まり、我々は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）細胞外Ｃ型ゲートに、速やかに可逆的に影響を与えるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性化剤、ＭＬ６７−３３を開発することができた。このアクリジン系化合物はまた、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）、及びＫ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）に最も密接に関連する２つの熱及び機械感受性Ｋ２Ｐチャネルを活性化するが、より関連性の少ないＫ２Ｐに対しては効果を有さない。したがって、ＭＬ６７−３３は、Ｋ２Ｐファミリーに特異性を有する新規の非代謝性Ｋ２Ｐ活性化剤を代表する。ここに提示される新規のＫ２Ｐ調節剤は、Ｋ２Ｐ活性の機械的及び生理学的試験の両方を促進するはずである。さらに、酵母ベース分析は、他のＫ２Ｐ小分子調節剤の発見を可能にするはずである。
【０２８３】
我々は、Ｋ２Ｐチャネルの小分子調節剤のためのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を開発することによって、Ｋ２Ｐ薬理学の欠乏に対処することを試みた。先行研究は、カリウム取り込み欠損酵母菌株ＳＧＹ１５２８の成長｛Ｋｏ，１９９１｝は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝を含む種々のカリウムチャネル｛Ｔａｎｇ，１９９５；Ｍｉｎｏｒ，１９９９；Ｍｉｎｏｒ，２００９；Ｃｈａｔｅｌａｉｎ，２００９｝の異所性発現によって、固形培地に基づく分析において救出することができることを確立している。このプラットフォームは、１０，０００個未満の化合物の小さいライブラリを内向き整流Ｋｉｒ２．１に対してスクリーニングするために使用されており｛Ｚａｋｓ−Ｍａｋｈｉｎａ，２００４；Ｚａｋｓ−Ｍａｋｈｉｎａ，２００９｝、既知の遮断剤とのカリウムチャネルの相互作用の研究に有利である｛Ｃｈａｔｅｌａｉｎ，２００５；Ｃｈａｔｅｌａｉｎ，２００９｝ことが証明されているが、固形培地フォーマットは、試験化合物の送達容易性、及び大きい試験化合物ライブラリへの拡張性を制限する。したがって、我々は、ＨＴＳ分析と互換性があり、大きい化合物のライブラリのスクリーニングを促進するであろう液体培地フォーマットにおける、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）などの異種発現したカリウムチャネルの制限下での成長の救出を観察するための手段を開発することに注目した。
【０２８４】
この目的のために、生細胞を蛍光形態に変換する｛Ｎａｋａｙａｍａ，１９９７｝生体染色色素レザズリン（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）によって発生されるシグナルを測定して、一定の範囲のカリウム濃度を含有する培地において２４時間、３８６−ウェルプレート内の液体培養物中で成長させた、生存ＳＧＹ１５２８の存在数を定量化した（図１ａ〜ｄ）。酵母カリウム輸送体Ｔｒｋ１ｐ｛Ｇａｂｅｒ，１９８８｝を発現する細胞は、広範なカリウム濃度、０〜５０ｍＭのＫＣｌを含有する培地にて培養したときに、同様のレベルのレザズリン蛍光シグナルを示し、強固な成長を示した（蛍光強度範囲：１１６±３．２〜１１０±３．３、任意単位、ＡＵ、平均±標準誤差、ｐ＝０．１８、ｔ検定、図１ａ）。対照的に、非機能性チャネルに関するプラスミドを保有する酵母｛Ｍｉｎｏｒ，１９９９｝は、０〜２ｍＭのＫＣｌの限定されたカリウム条件下で僅かな成長を示し（３０±０．１〜３２±０．２ＡＵ）、５０ｍＭのＫＣｌの存在下でのみ増殖した（８７±１．５ＡＵ、図１ａ）。カリウムが制限された条件下、０〜２ｍＭのＫＣｌにおける、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を発現する細胞からのレザズリン蛍光シグナル（それぞれ、６７±０．５ｖｓ．３０±０．１ＡＵ、ｐ＜０．００１、ｔ検定、図１ａ）は、負の対称より著しく大きかった。興味深いことに、非限定的である５０ｍＭカリウム培地では、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）発現細胞は、より低いカリウム濃度の１．２または２ｍＭのＫＣｌを有する培地と比較して低減された成長を示し（８４±１．２ＡＵ、ｐ＜０．００１ｖｓ．１．２または２ｍＭのＫＣｌ、ｔ検定）、これは負の対照に匹敵した（図１ａ）。この効果は、Ｔｒｋ１ｐ発現培養物においては観察されず（図１ａ）、異種発現したチャネルの活性化が成長を阻害する酵母チャネルの先行研究｛Ｌｏｕｋｉｎ，１９９７｝を連想させる。総じて、これらの実験は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）が、カリウム制限条件下で液体培地中でのＳＧＹ１５２８酵母の生存性を支持する、固形培地を使用した先行研究｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝と一致した結果を示している。重要なことに、この液体ベースの３８４−ウェルフォーマットは、自動プレートリーダー解析に好適であり、したがって我々は次に、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性の調節剤のＨＴＳスクリーニングに好適であろう条件を定義することを試みた。
【０２８５】
２ｍＭのＫＣｌ液体培地にて、チャネルが成長のために必要とされるカリウム制限条件下で成長させたＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）発現酵母に対する、試験化合物、１％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及び成長阻害に関する対照、０．１％のドデシル硫酸ナトリウム、ＳＤＳに関する担体の効果のレザズリン評価は、２つの重要な分析特性を確立した。第１に、ＤＭＳＯは成長を阻害しなかったのに対し、ＳＤＳは壊滅的であった。第２に、２つの対照は、ＨＴＳ分析における負と正との対照間の分離の度合いを決定するための広く使用される測定基準である、好ましいＺ’値を生じさせた｛Ｚｈａｎｇ，１９９９｝、Ｚ’＝０．７６（図１ｂ）。強固なＨＴＳ分析は、Ｚ’＞０．５を有するべきであり｛Ｚｈａｎｇ，１９９９｝、またこれらの対照は測定基準を通過したため、我々は、可能なＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）調節剤を見出すためのより大きいスクリーニングキャンペーンを進めた。
【０２８６】
次に、３８４ウェルフォーマット及びレザズリン分析を使用して、１０５，８６３個の小分子のライブラリを、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）発現ＳＧＹ１５２８酵母の成長を阻害するそれらの能力に関して、各々１０μＭでスクリーニングした（図１ｂ及び図８）。各プレートは、１％のＤＭＳＯ及び０．１％ＳＤＳのためのレーンを含み、それらは、化合物に誘発された成長阻害の度合いを算出するために使用される０％及び１００％成長阻害対照の役割を果たした（図８）。次に、４４〜９２％（ＨＴＳスコア）の範囲で成長を阻害した３２０個の化合物を、初期スクリーニングからさらなる評定のために選択した。概して毒性であった化合物と、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に特異的な成長阻害を引き起こしたものとを区別するために、３２０個の化合物の各々を、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）かまたはＴｒｋ１ｐかのいずれかを発現する酵母に対して、０．４〜５０μＭの範囲にわたる用量応答スクリーニングにて試験した（図１ｃ及びｄ）。これらの試験は、例えば、化合物ＭＬ４５及びＭＬ６７などの、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を発現する酵母の成長を阻害するのに必要とされる見掛けのＩＣ５０において、Ｔｒｋ１を発現するものに対して少なくとも２倍の差が存在した８１個の化合物を同定した（図１ｃ及びｄ）。６１個のＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）特異的化合物を、電気生理学的解析にて試験した。
【０２８７】
２５個の化合物を、アフリカツメガエル卵母細胞内で発現されるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対する活性に関して２電極電圧クランプによって試験した。電気生理学的特徴付けは、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）機能に影響を与える５つの化合物を同定した。２つは、阻害剤として作用した：ピリミジン系化合物（ＭＬ４５）及びチオフェン系化合物（ＭＬ５８）（図９ａ〜ｂ）。３つは、チャネルを活性化した：チアゾリジン（ＭＬ１２）、アマンタジン誘導体（ＭＬ４２）、及びカルバゾール（ＭＬ６７）（図１０ａ〜ｃ）。用量応答研究は、ＭＬ４５は、最も高い試験濃度において、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を約７０％可逆的に阻害することを示した（ＩＣ５０約２１μＭ、図２ａ、ｃ、及びｅ）。対照的に、ＭＬ６７は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）を可逆的に活性化し、電流を最大約１１倍まで増加させた（ＥＣ５０２１３．０±１．２μＭ、図２ｂ、ｄ、及びｅ、ならびに表１）。Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）活性化剤は、新規の麻酔剤、鎮痛剤、及び神経保護剤への道のりを提供する可能性があり｛Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，２０１０｝、容易に入手可能である多数の誘導体が存在するため、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性化化合物ＭＬ６７の研究に注目することにした。
【０２８８】
まず、ＭＬ６７か選択的なカリウムチャネルオープナーであるか、または一般的なカリウムチャネルオープナーであるかに取り組んだ。２電極電圧クランプ研究は、ＭＬ６７は、最も近いＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）同族体、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）を活性化する（ＥＣ５０＞２５０μＭ）（図１１）が、より関連性の低いＫ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）はしない（図２ｆ）ことを示した。さらに、ＭＬ６７は、小分子オープナーがこれまでに説明されている代表的なチャネル分類、電圧ゲートチャネルＫｖ７．２（ＫＣＮＱ２）に対して効果を有さなかった｛Ｘｉｏｎｇ，２００８；Ｘｉｏｎｇ，２００７；Ｘｉｏｎｇ，２００８｝（図２ｆ）。ＭＬ６７は、多様なカリウムチャネルの中で選択性を有することが確立されたため、我々は、基本的な構造活性相関（ＳＡＲ）を理解し、その特性を改善するために、化合物のどの特徴がチャネル活性化に重要であるのかを特徴付けることを試みた。
【０２８９】
マウスＫ２Ｐチャネルを、標準的な分子生物学的手順を使用して、卵母細胞、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞、及び酵母内での発現のために、それぞれ、ｐＧＥＭＨＥ／ｐＭＯ｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝、ＩＲＥＳ−ＧＦＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、またはｐＹＥＳ２−ＭＥＴ２５（ハイコピー２μ、ＵＲＡ３）｛Ｍｉｎｏｒ，１９９９｝にクローン化し、ＤＮＡ配列決定によって検証した。
【０２９０】
サッカロマイセス・セレビシエ株ＳＧＹ１５２８（Ｗ３０３、ＭＡＴα、ａｄｅ２−１、ｃａｎｌ−１００、ｈｉｓ３−１１，１５、ｌｅｕ２−３，１１２、ｔｒｐ１−１、ｕｒａ３−１、ｔｒｋｌ：：ＨＩＳ３、ｔｒｋ２：：ＴＲＰ１）を、塩化リチウム法を使用して形質転換し、ウラシル（Ｕｒａ、プラスミド選択のため）及びメチオニン（Ｍｅｔ、ｐＹＥＳ２−ＭＥＴ２５ベクターのＭＥＴ２５プロモータからのＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）発現を駆動するため）を有さない合成液体培地中で、標準的技術｛Ｓｈｅｒｍａｎ、２００２｝を使用して３０℃で培養した。約５μＭのカリウムを含有すると見積もられ｛Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｎａｖａｒｒｏ，１９８４｝、「０ｍＭのＫＣｌ」と指定された合成培地に、最大５０ｍＭのＫＣＬをさらに補充した。ＹＰＡＤ、非選択的培地：１０ｇ／Ｌの酵母抽出物、２０ｇ／Ｌのデキストロース、２０ｇ／Ｌのペプトン、２４ｍｇ／Ｌのアデニンヘミスルフェート、１００ｍＭのＫＣｌ。プラスミド選択的−Ｕｒａ／−Ｍｅｔ合成培地：１．５ｇ／Ｌの−Ｕｒａ／−Ｍｅｔドロップアウト粉末、６．７ｇ／Ｌの酵母窒素塩基（アミノ酸を含まない）、２０ｇ／Ｌのデキストロース、１００ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ６．５（１Ｍトリス塩基で調整）。−Ｕｒａ／−Ｍｅｔ試験培地：２．１ｇのアルギニン（遊離塩基）、１．５ｇ／Ｌのドロップアウト粉末−Ｕｒａ／−Ｍｅｔ、１０ｇ／Ｌのデキストロース、１Ｘ微量ミネラル及びビタミン（下の１０００Ｘストックレシピを参照）、１ｍＭのＭｇＳＯ４、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、０〜５０ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ６．０、リン酸で調整。−Ｕｒａ／−Ｍｅｔドロップアウト粉末：６．０ｇのグルタミン酸、２．５ｇのアデニンヘミスルフェート、１．２ｇのアルギニン、６．０ｇのアスパラギン酸、１．８ｇのリジン、３．０ｇのフェニルアラニン、２２．５ｇのセリン、１２．０ｇのスレオニン、２．４ｇのトリプトファン、１．８ｇのチロシン、９．０ｇのバリン、１．２ｇのヒスチジン、３．４ｇのロイシン。１０００ｘビタミン１０００Ｘストック溶液：２ｍｇ／Ｌのビオチン、４００ｍｇ／ＬのＤ−パンソテニック酸、４００ｍｇ／Ｌのピリドキシン、４００ｍｇ／Ｌのチアミン、２ｇ／Ｌのイノシトール。微量ミネラル１０００Ｘストック溶液：５００ｍｇ／Ｌのホウ酸，４０ｍｇ／ＬのＣｕＳＯ４、１００ｍｇ／ＬのＫＩ、５００ｍｇ／ＬのＦｅＣｌ３、４００ｍｇ／ＬのＭｎＳＯ４、９００ｍｇ／Ｌのモリブデン酸、４００ｍｇ／ＬのＺｎＳＯ４、１０ｍｌの濃縮ＨＣｌ。
【０２９１】
ライブラリ化合物は、商業的供給源からＳｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃｅｎｔｅｒにて組み立てた。個々の化合物は、購入または合成した。
【０２９２】
ＳＧＹ１５２８株を、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）またはＴｒｋ１ｐプラスミドを用いて形質転換し、プラスミド選択的−Ｕｒａ／−Ｍｅｔ合成培地上で成長させた。各プラスミドに関して、単一のコロニーを、−Ｕｒａ／−Ｍｅｔ合成培地内１００ｍＭのＫＣｌと共に飽和まで成長させ、同一の培地で６００ｎｍ（ＯＤ６００）＝０．３の光学密度まで希釈し、ＯＤ６００が０．８に達するまで成長させた。細胞をペレット化し、水で洗浄し、２ｍＭのＫＣｌを補充した−Ｕｒａ／−Ｍｅｔ試験培地中でＯＤ６０００．３まで再懸濁した。自動分配器を使用して、培養物を、１ウェル当たり３μｌの１０％ＤＭＳＯ（０％成長阻害対照）、または３μｌの１％ＳＤＳ（１００％成長阻害対照）、または３μｌの１０％ＤＭＳＯ中の１００μＭライブラリ化合物を含有する３８４−平方ウェルプレート（１ウェル当たり３０μｌ）に分注した。常に振盪しながら３０℃で２４時間定温放置した後、５μｌの生体染色色素レザズリン（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を各ウェルに分配し、同一条件下でプレートを３時間定温放置して、色素を細胞内へ浸透させた。生細胞の細胞質中の低減された蛍光レザズリンの量を、５６０ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光の設定の自動プレートリーダーを使用して定量化した。
【０２９３】
０．０１５〜６．０ｎｇのｃＲＮＡの注射の２４〜４８時間後に、３ＭのＫＣｌを充填したマイクロ電極（０．３〜３．０ＭΩ）を使用して、２電極電圧クランプ記録を濾胞除去ステージＶ−ＶＩのアフリカツメガエル卵母細胞から実施した。データは、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって制御したＧｅｎｅＣｌａｍｐ  ５００Ｂ（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）増幅器を使用して取得し、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３３２Ａ（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して１ｋＨｚでデジタル化した。記録溶液（ｍＭ）：２Ｋ（９６ＮａＣｌ、２ＫＣｌ、１．８ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２）、９０Ｋ（９０ＫＣｌ、８ＮａＣｌ、１．８ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２）を、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４で緩衝化した。Ｋ２Ｐ記録のため、電流を、−８０ｍＶ（２Ｋ）の保持電位から−１５０〜＋５０ｍＶの、または０ｍＶ（９０Ｋ）の保持電位から−１００〜＋５０ｍＶの１秒長ランプによって生じさせた。ＫＣＮＱ２記録のため、電流を、−８０ｍＶの保持電位から、２０ｍＶの増分で−１２０〜６０ｍＶのステッププロトコルによって生じさせた。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞からのパッチクランプ記録を、１ＭのＫＣｌを充填したマイクロ電極（２〜３ＭΩ）を使用して実施した。データは、ｐＣｌａｍｐソフトウェアによって制御したＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器を使用して取得し、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３３２Ａを使用して１ｋＨｚでデジタル化した。記録溶液（ｍＭ）：細胞内（１４５ＫＣｌ、５ＥＧＴＡ、３ＭｇＣｌ２、）、細胞外（１５０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、３ＭｇＣｌ２、１ＣａＣｌ２）を、それぞれ、５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２及び７．４で緩衝化した。電流を、−８０ｍＶの保持電位から−１５０〜＋５０ｍＶの１秒長ランプによって生じさせた。データは、修正されたＨｉｌｌ方程式：Ｉ＝Ｉｍｉｎ＋（Ｉｍａｘ−Ｉｍｉｎ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｌｏｇ［Ｃ］）＊Ｈ））に当てはめられ、式中、Ｉｍａｘ及びＩｍｉｎは、それぞれ、最大及び最小電流値でありＥＣ５０は、化合物の有効な濃度の最大半量であり、Ｈは、Ｈｉｌｌ係数である。
【０２９４】
結果は、少なくとも２つの独立した実験の平均±標準偏差または平均の標準誤差で提示される。統計解析は、両側スチューデントｔ検定を使用して、ｐ≦０．０５の有意差設定で行われた。
【０２９５】
２．  化学的修飾は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に対するＭＬ６７の効力を改善する
ＭＬ６７の中心カルバゾール環に付加されたハロゲン化物基の重要性の調査は、これらの部分は、活性に重要であることを示した。カルバゾール環の３及び６位からのハロゲン化物の除去（ＭＬ６７−２）は、活性を低減し（図３ａ、表１）、一方、臭素の塩素への交換（ＭＬ６７−１３）は、効力を僅かに増加させ、最大応答に劇的な効果を有した（ＥＣ５０１７７．４±１．１μＭ、Ｅｍａｘ約２０倍）（図３ａ、表１）。したがって、これらのハロゲン化された位置は、ＭＬ６７の機能に重要である。
【０２９６】
カルバゾールを接続するアルキル鎖の重要性に関する試験は、単一の炭素リンカーによるアルキル鎖の長さの増加は、この化合物の文脈において効力を有意に改善しないことを示した（ＭＬ６７−１５、図３ｂ）。同様に、シクロブタン基の組み込みによるアルキル鎖の硬直化は（ＭＬ６７−１７及びＭＬ６７−２９、シス：トランス立体異性体比は、それぞれ、１５：８５及び９５：５）は、この化学的文脈において限定された影響を有した：ＭＬ６７−１７及びＭＬ６７−２９に関して、それぞれ、ＥＣ５０１６２．２±１．２４及び２５０．６±２μＭ（図３ｂ、表１）。カルボン酸の、その生物学的等価テトラゾールによる置換は、効力を約２倍改善した（ＭＬ６７−１８、ＥＣ５０１２４．８±１．２１、Ｅｍａｘ約１８倍、図３ｃ、表１）。したがって、ハロゲン位置とＭＬ６７−１８内に具現化されたテトラゾールとの両方を維持することを決め、次に、コアカルバゾール環骨格を修飾して、この文脈において活性を改善することができるかを検証した。
【０２９７】
ジメチルジヒドロアクリジンによるＭＬ６７−１８のカルバゾール環の置換は、５倍の効力改善をもたらしたが、有効性には影響を与えなかった（ＭＬ６７−３３、ＥＣ５０３６．３±１．１μＭ、Ｅｍａｘ１１．１±０．４倍、図３ｃ、表１）。さらに、アクリジン環中の塩素の臭素置換によるＭＬ６７−３３の修飾は、この化合物において活性を有意に改善しなかった（ＭＬ６７−１３７、図３ｃ、表１）。ＭＬ６７誘導体ＭＬ６７−３３（２，７−ジクロロ−９，９−ジメチル−１０−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−９，１０−ジヒドロ−アクリジン）は、この時点において全ての試験化合物のうち最も有力であり、好ましい溶解度特性を有したため、その作用のメカニズムを試験するように設計した一連の実験を続行した。
【０２９８】
３．  ＭＬ６７−３３は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）Ｃ型ゲートを活性化する
ＭＬ６７−３３の作用のメカニズムを理解するために、それが、２つの広範に使用されている実験系、アフリカツメガエル卵母細胞及び哺乳類細胞内で発現されたＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）に、どのように影響を与えるのかを検証した。アフリカツメガエル卵母細胞（図４ａ）及び哺乳類ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（図４ｂ）内で発現されたＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）に対するＭＬ６７−３３の効果の比較は、類似の効力及び有効性（卵母細胞及びＨＥＫ細胞に関して、それぞれ、ＥＣ５０３６．３±１．１μＭ及び９．７±１．２μＭならびにＥｍａｘ１１．１±０．４及び１１．４±１．１、図４ｃ、表１）を示し、化合物は、細胞文脈から独立して作用することを実証した（図４ａ〜ｃ）。さらに、ＭＬ−６７−３３の効果は迅速であり、数秒以内で発生し（最大半量活性化時間、４．１±０．５秒、平均±標準誤差、ｎ＝７、Ｎ＝２）、ウォッシュアウトの際に可逆的であった（図４ｄ）。Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を発現するＨＥＫ細胞からのパッチを当てた切除膜へのＭＬ６７−３３の適用は、ＭＬ６７−３３は、アウトサイドアウト（図５ａ）及びインサイドアウト（図５ｂ）構成の両方でＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）を活性化することを示した。両文脈におけるＭＬ６７−３３の有効性は、ＭＬ６７‐３３は、チャネルに直接的に作用し、可溶性サイトゾル因子を必要としないことを強く示唆している。アウトサイドアウト構成における、化合物ウォッシュアウト後の最大半量活性化時間及びベースラインへの回復（それぞれ、ｔ１／２ａｃｔ及びｔ１／２ｗａｓｈ）は、全細胞構成において測定された同一のパラメータ（全細胞及びアウトサイドアウトに関して、それぞれ、ｔ１／２ａｃｔ：ｔ１／２ｗａｓｈ、平均±標準誤差４．１±０．５秒：３．９±０．５及び４．６±０．９秒：３．１±０．７秒、図５ｃ及びｄ）と変わらなかった。全く対照的に、両ｔ１／２値は、化合物をインサイドアウト構成で適用したときに実質的に減速した。注目すべきことに、インサイドアウトパッチからのウォッシュアウトに対するより大きい効果が存在した（ｔ１／２ａｃｔ：ｔ１／２ｗａｓｈ、１０．８±１．３秒：２２．０±５．１秒、図５ｃ及びｄ）。総じて、これらのデータは、ＭＬ６７‐３３は膜透過性であるように思われるが、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）上でのその作用部位は、細胞膜の細胞外側からより容易に到達可能であることを示唆している。
【０２９９】
選択性フィルタベースＣ型様ゲートは、塩基性細胞外ｐＨ｛Ｃｏｈｅｎ，２００８｝、細胞内アシドーシス｛Ｐｉｅｃｈｏｔｔａ，２０１１｝、温度｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝、機械力｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝、及び細胞内Ｃ末端ドメイン、Ｃｔのリン酸化反応｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝を含む、多様な入力からのＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性化を媒介する。このＣ型ゲートは、高濃度の細胞外カリウム、［Ｋ＋］ｏ｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１；Ｃｏｈｅｎ，２００８；Ｐｉｅｃｈｏｔｔａ，２０１１｝、孔らせんＰ１内のＧ１３７Ｉ突然変異｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝（図６ａ）、または膜貫通らせんＭ４内のＷ２７５Ｓ突然変異｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝（図６ａ）を含む、種々の操作による活性配座において安定化することができる。我々は、これらのＣ型ゲート安定化の各々が、ＭＬ６７−３３に対する応答にどのように影響を与えるかを試験した。データは、全て、ＭＬ６７−３３に対するＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）の応答を低減させることを示した（図６ｂ〜ｄ及びｆ）。実際に、Ｃ型ゲートの最も有力な安定化を引き起こす変化、Ｇ１３７Ｉ｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝は、チャネルをＭＬ６７‐３３活性化に対して完全に耐性にした。対照的に、Ｃｔから孔を分離し、温度｛Ｍａｉｎｇｒｅｔ，２０００；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝及び機械力｛Ｐａｔｅｌ，１９９８；Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１１｝のセンサとして機能する三重グリシン突然変異、Ｋ２Ｐ２．１−３Ｇ｛Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，２０１２｝の使用（図６ａ）は、ＭＬ６７−３３によって容易に活性化することができるチャネルをもたらした。この場合、ＭＬ６７−３３の効力及び有効性は両方とも、野生型チャネルに類似した（ＥＣ５０４９．４±０．１μＭ、Ｅｍａｘ１２．９±１．０、図６ｅ及びｆ）。Ｃ型ゲートの活性化はチャネルをＭＬ６７−３３に対して耐性にし、Ｃｔへの結合はそうではないという観察は、ＭＬ６７−３３がＣ型ゲートに直接的に作用するということを示唆している。Ｃｔは、これまでに報告されている２つの最も有効な活性化剤、クロロホルム５，１０及びアラキドン酸５，１０によるＫ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）活性化の中心であり、またフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）２２によるチャネル阻害に不可欠でもある。Ｃ型ゲートに対するその直接的作用の証拠、ＭＬ６７−３３活性化におけるＣｔの関与の欠如は、ＭＬ６７−３３は、新規のメカニズムによってチャネルを活性化することを示唆している。
【０３００】
４．  ＭＬ６７−３３は、熱及び機械感受性Ｋ２Ｐチャネルを活性化する
６つのＫ２Ｐ下位群が存在する｛Ｎｏｅｌ，２０１１｝（図１１）。Ｋ２Ｐファミリー内でのＭＬ６７−３３の特異性を検証するために、我々は、アフリカツメガエル卵母細胞内での異種発現を使用して、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ‐１）に最も密接に関連する２つのＫ２Ｐ、Ｋ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）及びＫ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）ならびに、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）から離れた下位群を代表するＫ２Ｐ（ＴＡＳＫ群、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）及びＫ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）、ＴＡＬＫ群、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ−２）、ならびにＫ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ））に対するその効果を試験した。ＭＬ６７−３３は、温度及び機械感受性チャネルＫ２Ｐ１０．１（ＴＲＥＫ−２）（図７ａ、図１３ａ）（ＥＣ５０３０．２±１．４、Ｅｍａｘ１１．４±１．８倍、表１）及びＫ２Ｐ４．１（ＴＲＡＡＫ）（図７ｂ、図１３ｂ）（ＥＣ５０２７．３±１．１８μＭ、Ｅｍａｘ１４．７±１．１２倍、表１）に対して、実質的な効果を示した。全く対照的に、ＭＬ６７−３３は、ＴＡＳＫ群、Ｋ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ‐１）（図７ｃ及びｇ、表１）及びＫ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ‐３）（図７ｄ及びｇ、表１）、ＴＡＬＫ群、Ｋ２Ｐ５．１（ＴＡＳＫ‐２）（図７ｅ及びｇ、表１）、ならびにＫ２Ｐ１８．１（ＴＲＥＳＫ）（図７ｆ及びｇ、表１）に由来する代表的なチャネルに対しては、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）が最大応答を示す濃度である１００μＭで適用したときでさえ、機能的効果をほとんどまたは全く示さなかった。親化合物ＭＬ６７（図２ｆ）と同様に、１００μＭのＭＬ６７‐３３は、電圧ゲートチャネルＫｖ７．２（ＫＣＮＱ２）に対して効果を示さなかった（図１２）。総じて、これらのデータは、ＭＬ６７−３３は、Ｋ２Ｐ２．１（ＴＲＥＫ−１）サブファミリーに由来するチャネルの選択的活性化剤であることを確立した。
【０３０１】
ＭＬ６７−１５１は、ＴＲＡＡＫチャネルを架橋結合及び標識することができる（図１５）。２５４ｎｍのＵＶ光に３０秒間曝露した後の精製ＴＲＡＡＫチャネル（３μＭ）へのＭＬ６７−１５１の架橋結合が、図１５の上中央のブロットに示され、クリッカブルビオチンの添加後のストレプトアビジン−ＨＲＰ検出を含む。ＭＬ６７−１５１との架橋結合は、本明細書に説明される化合物が、ＴＲＡＡＫチャネルに接触することができ、関連するタンパク質（例えば、ＴＲＥＫ−１、Ｋ２Ｐチャネル）に特に接触及び結合する可能性があることを示す。
【０３０２】
５．  選択された合成方法
ＭＬ６７−１５の合成
【化１０３】
2016519662.tif 000118
【０３０３】
３，６−ジクロロカルバゾール（１２）。丸底フラスコに、９Ｈ−カルバゾール（１１，２０．０ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を充填し、混合物を０℃で攪拌した。塩化スルフリル（９．６９ｍＬ、１１９．６ｍｍｏｌ）を、その温度でゆっくりと添加した。暗色の反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２及びＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＳＯ３水溶液、塩水洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次に、溶液を濾過し、濃縮して、濃厚な油状物として粗生成物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、３，６−ジクロロカルバゾール（１２）を、白色固体として得た（１５．２ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８ＨＺ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０４】
メチル４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ブタノエート（１３）。丸底フラスコに、３，６−ジクロロカルバゾール（１２，１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌｅ）、水酸化ナトリウム（２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を窒素下で充填した。反応混合物を６０℃で３０分間攪拌し、メチル−４−ブロモブチラート（８３ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル希釈し、水及び染み水で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、メチル４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ブタノエート（１３）を白色固体として得た（０．１３ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（Ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳｍ／ｚ３３７．２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルボゾール（ｃａｒｂｏｚｏｌ）−９−イル）ブタン酸（ＭＬ６７−１５）。丸底フラスコに、メチル４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ブタノエート（１３，１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び１Ｍの水酸化リチウム（１．１６ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を充填し、反応物を２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を３ＮのＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させた。得られた白色固体を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルボゾール−９−イル）ブタン酸（ＭＬ６７−１５）を白色固体として得た（９７ｍｇ、７７％）．．％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３２１．９（Ｍ−１）。
【０３０６】
ＭＬ６７−１７及びＭＬ６７−２９の合成
【化１０４】
2016519662.tif 000119
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート（１７）。氷浴中で冷却した丸底フラスコ内で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：１、１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（１５、１．５０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の水酸化ホウ素ナトリウム（０．１６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに滴下した。混合物を、０〜５℃で２時間攪拌した。水を滴下（１０ｍＬ）した後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、有機層を濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１６）を白色半固体（２．３ｇ、１００％）として付与し、それを、精製せずに次のステップで使用した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．２０１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１６、２．３０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した混合物を室温に暖め、窒素化で一晩攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、エチルエーテル（１００ｍＬ）と０．５ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）との間に分割させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート（１７）を室温でゆっくりと固化する無色の油状物として得た（２．６ｇ、２回のステップで９０％の収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．３０（ｍ、８Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０３０８】
シス及びトランスｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロブタンカルボキシレート（１８）。窒素下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３，６−ジクロロカルバゾール（１２、６９４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱油中の６０％水酸化ナトリウム（１２７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間、次に６０℃で３０分間攪拌した後、室温に冷却した。固体ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート（１７、８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で精製して（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）、自然に固化する淡黄色のシロップとしてシス−１８を得た後（２２０ｍｇ）、自然に固化する無色のシロップとしてトランス−１８を得た（５８０ｍｇ）。シス−１８：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４７（ＡＢ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４１（ＡＢｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。トランス−１８：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（５ピーク、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．９０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０３０９】
シス−３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロブタンカルボン酸（ＭＬ６７−２９）。ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１，１０ｍＬ）中のシス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロブタンカルボキシレート（シス−１８、９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、シス−３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロブタンカルボン酸を白色固体として得て、それを、調製的ＨＰＬＣ（Ｃ１８コラム、０．１％のＨＣＯ２Ｈを有する４０〜８０％のＡＣＮ−水）によってさらに精製して、表題の化合物を得た（５５ｍｇ、６９％収集率、９５％シス）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３２．０（Ｍ−１）。
【０３１０】
トランス−３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロブタンカルボン酸（ＭＬ６７−１７）。ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロブタンカルボキシレート（トランス−１８、３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３３６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残渣を水で処理し、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に調整した。この溶液から沈殿した固体を、濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題の化合物を得た（２７５ｍｇ、＞９５％収集率、８５％トランス）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．６５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３１．８（Ｍ−１）。
【０３１１】
ＭＬ６７−１８の合成
【化１０５】
2016519662.tif 000120
【０３１２】
３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパンニトリル（１４）。丸底フラスコに、３，６−ジクロロカルバゾール（１２、１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を窒素下で充填した。反応混合物を６０℃で３０分間攪拌し、３−ブロモプロパンニトリル（６２ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパンニトリル（１４）を白色固体として得た（１４０ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．１＆０．６ＭＨｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３１３】
９−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル−３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール（ＭＬ６７−１８）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパンニトリル（１４、１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１０４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で６時間攪拌し、その後、ＬＣＭＳ解析は完全な反応を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、９−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル−３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール（ＭＬ６７−１８）をベージュの固体として得た（１６５ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３１−１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．１３−０．９９（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４４４．２（ＭＨ＋）。
【０３１４】
ＭＬ６７−３３の合成
【化１０６】
2016519662.tif 000121
【０３１５】
メチル２−（フェニルアミノ）ベンゾエート（２）３。アセトン（３０ｍＬ）中の市販のＮ−フェニルアントラニル酸（１）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、硫酸ジメチル（２．０ｇｒ、１．５５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で２時間還流させた。反応の進行をＴＬＣによって観察し、反応が完了したと判断されると、反応混合物を室温に冷却させ、砕いた氷に注いだ。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（２．１ｇ、９２％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８（ＭＨ＋）。
【０３１６】
２−（２−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン−２−オール（３）。−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（フェニルアミノ）ベンゾエート（２、１．０ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエトキシメタン（４．４０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍのメチルリチウム溶液を３０分間にわたって添加した。混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温に戻し、さらに１時間攪拌した。次に、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を濃黄色の油状物として得た（０．９５ｇ、９５％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８８−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８（ＭＨ＋）。
【０３１７】
９，９−ジメチル−１０Ｈ−アクリジン（４）。８５．０％のリン酸（１５ｍｌ）中の２−（２−（フェニルアミノ）フェニル）プロパン−２−オール（３、１．０ｇ、４．５ｍｏｌ）の混合物を、３５℃で２時間、ＴＬＣによって完了が判断されるまで攪拌した。次に、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を白色粉末として得た（０．９０ｇ、９８％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）。
【０３１８】
３−（９，９−ジメチルアクリジン−１０−イル）プロパンニトリル（５）。アクリロニトリル（８ｍＬ）中の９，９−ジメチル−１０Ｈ−アクリジン（４、０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物溶液（トリトン−Ｂ、５０ｕＬ）を室温で滴下した。激しい発熱反応が生じ、その後、反応混合物をさらに１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を、勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を白色結晶として得た（０．２７ｇ、７３％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６０（ｓ、６Ｈ）２．８４−３．０２（ｍ、２Ｈ）４．３２−４．４８（ｍ、２Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．０３−７．１７（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．７２、１．５１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３（ＭＨ＋）。
【０３１９】
３−（２，７−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−１０−イル）プロパンニトリル（６）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−（９，９−ジメチルアクリジン−１０−イル）プロパンニトリル（５，２．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化スルフリル（１．１３ｇ、０．６８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、ＴＬＣによって判断したときに開始材料が消費されるまで攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の追加の１．１当量の塩化スルフリル（１．１３ｇ、０．６８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。暗色の溶液を、ＴＬＣによって判断したときにモノクロロ付加物がが消費されるまで攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を、溶液がｐＨ約８になるまで反応混合物に慎重に添加し、次に有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルに吸着させ、勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を明褐色の油状物として得た（１．５ｇ、６０％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１（ｓ、６Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、２Ｈ）４．３５（ｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．７６、２．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
【０３２０】
９，９−ジメチル−１０−［２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）エチル］アクリジン（ＭＬ６７−３３）。封管に、３−（９，９−ジメチルアクリジン−１０−イル）プロパンニトリル（５，０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１．２当量のアジ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）、塩化アンモニウム（２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。管を窒素下で封止し、１２０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に調整した。次に、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、勾配溶離を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（４０ｍｇ、３５％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ、６Ｈ）３．４９−３．６０（ｍ、２Ｈ）４．４２−４．５４（ｍ、２Ｈ）６．９３−７．０３（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．７２、１．５１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）。
【０３２１】
ＭＬ６７−１３７の合成
【化１０７】
2016519662.tif 000122
【０３２２】
２，７−ジブロモ−９，９−ジメチル−１０Ｈ−アクリジン（９）。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９，９−ジメチル−１０Ｈ−アクリジン（４、０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了したと判断された後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を淡褐色の油状物として得た（０．６ｇ、６９％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７（ｓ、６Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．２６Ｈｚ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、２Ｈ）９．１８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８（ＭＨ＋）。
【０３２３】
３−（２，７−ジブロモ−９，９−ジメチルアクリジン−１０−イル）プロパンニトリル（１０）。アクリロニトリル（５ｍＬ）中の２，７−ジブロモ−９，９−ジメチル−１０Ｈ−アクリジン（９、０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物溶液（５０ｕＬ）を室温で添加した。最初の激しい発熱反応の後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、粘度の高い反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を、勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）して、表題の化合物を淡褐色の泡として得た（１３９ｍｇ、６１％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｓ、６Ｈ）２．８２−２．９４（ｍ、２Ｈ）４．３３（ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、２Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、２．２６Ｈｚ、２Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ＋）。
【０３２４】
２，７−ジブロモ−９，９−ジメチル−１０−［２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）エチル］アクリジン（ＭＬ６７−１３７）。封管に、３−（２，７−ジブロモ−９，９−ジメチルアクリジン−１０−イル）プロパンニトリル（１０、０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。管を窒素下で封止し、１２０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液のｐＨ約５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題の化合物を淡褐色の泡として得た（４０ｍｇ、３６％収集率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｓ、６Ｈ）３．３２（ｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）４．４０（ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、２Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、１．８８Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）。
【０３２５】
参考文献
【０３２６】
Ｅｎｙｅｄｉ，Ｐ．＆  Ｃｚｉｒｊａｋ，Ｇ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｏｆ  ｌｅａｋ  Ｋ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ：ｔｗｏ−ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ９０，５５９−６０５（２０１０）。Ｌｅｓａｇｅ，Ｆ．＆  Ｂａｒｈａｎｉｎ，Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  Ｋ（２Ｐ）ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）２６，４２４−３７（２０１１）。Ｅｓ−Ｓａｌａｈ−Ｌａｍｏｕｒｅｕｘ，Ｚ．，Ｓｔｅｅｌｅ，Ｄ．Ｆ．＆  Ｆｅｄｉｄａ，Ｄ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ−ｄｏｍａｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ３１，５８７−９５（２０１０）。Ｍａｔｈｉｅ，Ａ．＆  Ｖｅａｌｅ，Ｅ．Ｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ８，５５５−６２（２００７）。Ｂａｙｌｉｓｓ，Ｄ．Ａ．＆  Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｐ．Ｑ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ−ｄｏｍａｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐａｃｔ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，５６６−７５（２００８）。Ｌｏｔｓｈａｗ，Ｄ．Ｐ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃｌｏｎｅｄ  ａｎｄ  ｎａｔｉｖｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ４７，２０９−５６（２００７）。Ｆｉｎｋ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｏｕｔｗａｒｄ  ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  １５，６８５４−６２（１９９６）。Ｈｏｎｏｒｅ，Ｅ．Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  Ｋ２Ｐ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ＴＲＥＫ１．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ８，２５１−６１（２００７）。Ｎｏｅｌ，Ｊ．，Ｓａｎｄｏｚ，Ｇ．＆  Ｌｅｓａｇｅ，Ｆ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ  ＴＲＥＫ  ａｎｄ  ＴＲＡＡＫ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）５，４０２−９（２０１１）。Ｍａｉｎｇｒｅｔ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．ＴＲＥＫ−１  ｉｓ  ａ  ｈｅａｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  １９，２４８３−９１（２０００）。Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｗｏ  ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｃｈａｎｏ−ｇａｔｅｄ  Ｓ−ｌｉｋｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  １７，４２８��−９０（１９９８）。Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ−ｄｏｍａｉｎ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２，４２２−６（１９９９）。Ａｌｌｏｕｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．ＴＲＥＫ−１，ａ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｐｏｌｙｍｏｄａｌ  ｐａｉｎ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  ２５，２３６８−７６（２００６）。Ｎｏｅｌ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｏ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ＴＲＡＡＫ  ａｎｄ  ＴＲＥＫ−１  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｏｔｈ  ｗａｒｍ  ａｎｄ  ｃｏｌｄ  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  ２８，１３０８−１８（２００９）。Ｈｅｕｒｔｅａｕｘ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．ＴＲＥＫ−１，ａ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．Ｅｍｂｏ  Ｊ  ２３，２６８４−９５（２００４）。Ｈｅｕｒｔｅａｕｘ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＲＥＫ−１  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ａ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ９，１１３４−４１（２００６）。Ｓｏｌｔ，Ｋ．＆  Ｆｏｒｍａｎ，Ｓ．Ａ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  ２０，３００−６（２００７）。Ｌｅｓａｇｅ，Ｆ．，Ｔｅｒｒｅｎｏｉｒｅ，Ｃ．，Ｒｏｍｅｙ，Ｇ．＆  Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．Ｈｕｍａｎ  ＴＲＥＫ２，ａ  ２Ｐ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｃｈａｎｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ，ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ，ａｎｄ  Ｇｓ，Ｇｉ，ａｎｄ  Ｇｑ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５，２８３９８−４０５（２０００）。Ｈａｒｉｎａｔｈ，Ｓ．＆  Ｓｉｋｄａｒ，Ｓ．Ｋ．Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｏｌ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＴＲＥＫ−１  ａｎｄ  ＴＲＡＡＫ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６，７５０−６０（２００４）。Ｇｒｕｓｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｗｏ−ｐｏｒｅ−ｄｏｍａｉｎ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｒｅ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｇａｓｅｓ  ｘｅｎｏｎ，ｎｉｔｒｏｕｓ  ｏｘｉｄｅ，ａｎｄ  ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６５，４４３−５２（２００４）。Ｄｕｐｒａｔ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｒｉｌｕｚｏｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｔｗｏ  Ｐ  ｄｏｍａｉｎ  Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌｓ  ＴＲＥＫ−１  ａｎｄ  ＴＲＡＡＫ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏ��  ５７，９０６−１２（２０００）。Ｋｅｎｎａｒｄ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＴＲＥＫ−１，ｂｙ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４４，８２１−９（２００５）。Ｓａｎｄｏｚ，Ｇ．，Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｃ．＆  Ｉｓａｃｏｆｆ，Ｅ．Ｙ．Ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｏｂｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＴＲＥＫ１  ｃｈａｎｎｅｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０８，２６０５−１０（２０１１）。Ｆｒａｎｋｓ，Ｎ．Ｐ．＆  Ｈｏｎｏｒｅ，Ｅ．Ｔｈｅ  ＴＲＥＫ  Ｋ２Ｐ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２５，６０１−８（２００４）。Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，Ｓ．Ｎ．，Ｃｌａｒｋ，Ｋ．Ａ．＆  Ｍｉｎｏｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｊｒ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｔｉｍｕｌｉ  ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｋ（２Ｐ）２．１（ＴＲＥＫ−１）ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ａｎｄ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎｓ．ＥＭＢＯ  Ｊ  ３１，３２９７−３０８（２０１２）。Ｂａｇｒｉａｎｔｓｅｖ，Ｓ．Ｎ．，Ｐｅｙｒｏｎｎｅｔ，Ｒ．，Ｃｌａｒｋ，Ｋ．Ａ．，Ｈｏｎｏｒｅ，Ｅ．＆  Ｍｉｎｏｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｊｒ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  ｃｏｎｖｅｒｇｅ  ｏｎ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｇａｔｅ  ｔｏ  ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｋ２Ｐ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＥＭＢＯ  Ｊ  ３０，３５９４−６０６（２０１１）。Ｐｉｅｃｈｏｔｔａ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐｏｒｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｇａｔｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｋ２Ｐ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．ＥＭＢＯ  Ｊ  ３０，３６０７−１９（２０１１）。Ｋｏ，Ｃ．Ｈ．＆  Ｇａｂｅｒ，Ｒ．Ｆ．ＴＲＫ１  ａｎｄ  ＴＲＫ２  ｅｎｃｏｄｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  Ｋ＋  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１，４２６６−４２７３（１９９１）。Ｔａｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ６，１２３１−１２４０（１９９５）。Ｍｉｎｏｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｍａｓｓｅｌｉｎｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｊａｎ，Ｙ．Ｎ．＆  Ｊａｎ，Ｌ．Ｙ．Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．Ｃｅｌｌ  ９６，８７９−８９１（１９９９）。Ｍｉｎｏｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｊｒ．Ｓｅａｒｃｈｉｎｇ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｐａｉｒｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒ���  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔ  ５，８０２−１０（２００９）。Ｃｈａｔｅｌａｉｎ，Ｆ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｉｒａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｉｌｔｅｒ  ｓｉｔｅ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｂａｒｉｕｍ  ａｎｄ  ａｍａｎｔａｄｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ．ＰｌｏＳ  ＯＮＥ  ４，ｅ７４９６（２００９）。Ｚａｋｓ−Ｍａｋｈｉｎａ，Ｅ．，Ｋｉｍ，Ｙ．，Ａｉｚｅｎｍａｎ，Ｅ．＆  Ｌｅｖｉｔａｎ，Ｅ．Ｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６５，２１４−９（２００４）。Ｚａｋｓ−Ｍａｋｈｉｎａ，Ｅ．，Ｌｉ，Ｈ．，Ｇｒｉｓｈｉｎ，Ａ．，Ｓａｌｖａｄｏｒ−Ｒｅｃａｔａｌａ，Ｖ．＆  Ｌｅｖｉｔａｎ，Ｅ．Ｓ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｉｒ２．１  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｙ  ｇａｍｂｏｇｉｃ  ａｃｉｄ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８４，１５４３２−８（２００９）。Ｃｈａｔｅｌａｉｎ，Ｆ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐｏｒｅ  ｈｅｌｉｘ  ｄｉｐｏｌｅ  ｈａｓ  ａ  ｍｉｎｏｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｉｎｗａｒｄ  ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｎ  ４７，８３３−４３（２００５）。Ｎａｋａｙａｍａ，Ｇ．Ｒ．，Ｃａｔｏｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｎｏｖａ，Ｍ．Ｐ．＆  Ｐａｒａｎｄｏｏｓｈ，Ｚ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０４，２０５−８（１９９７）。Ｇａｂｅｒ，Ｒ．Ｆ．，Ｓｔｙｌｅｓ，Ｃ．Ａ．＆  Ｆｉｎｋ，Ｇ．Ｒ．ＴＲＫ１  ｅｎｃｏｄｅｓ  ａ  ｐｌａｓｍ
ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８，２８４８−５９（１９８８）。Ｌｏｕｋｉｎ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｒａｎｄｏｍ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｒｅｇｉｏｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｅａｓｔ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｙｋｃ１．Ｅｍｂｏ  Ｊ  １６，４８１７−２５（１９９７）。Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｈ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｔ．Ｄ．＆  Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇ，Ｋ．Ｒ．Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓａｙｓ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ４，６７−７３（１９９９）。Ｘｉｏｎｇ，Ｑ．，Ｇａｏ，Ｚ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．＆  Ｌｉ，Ｍ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｖ７（ＫＣＮＱ）ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，９９−１０７（２００８）。Ｘｉｏｎｇ，Ｑ．，Ｓｕｎ，Ｈ．＆  Ｌｉ，Ｍ．Ｚｉｎｃ  ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ＫＣＮＱ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｉｃ  ｍｕｔａｎｔｓ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ３，２８７−９６（２００７）。Ｘｉｏｎｇ，Ｑ．，Ｓｕｎ，Ｈ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｎａｎ，Ｆ．＆  Ｌｉ，Ｍ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ＫＣＮＱ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｏｐｅｎｅｒｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０５，３１２８−３３（２００８）。Ｃｏｈｅｎ，Ａ．，Ｂｅｎ−Ａｂｕ，Ｙ．，Ｈｅｎ，Ｓ．＆  Ｚｉｌｂｅｒｂｅｒｇ，Ｎ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  Ｋ２Ｐ２．１  ｃｈａｎｎｅｌ  ｇａｔｉｎｇ．Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ−ｔｙｐｅ  ｇａｔｉｎｇ  ｂｙ  ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３，１９４４８−５５（２００８）。Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＶ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｔｗｏ−Ｐ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７，５２７−４０（２００５）。Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，Ｙａｒｏｖ−Ｙａｒｏｖｏｙ，Ｖ．，Ｇｕｔｍａｎ，Ｇ．Ａ．＆  Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７，３８７��９５（２００５）。Ｇｏｏｎｅｔｉｌｌｅｋｅ，Ｌ．＆  Ｑｕａｙｌｅ，Ｊ．ＴＲＥＫ−１  Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｙｓｔｅｍ：  ｔｈｅｉｒ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｔｈｅｒ  ３０，ｅ２３−９（２０１２）。Ｒａｐｅｄｉｕｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｔａｔｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｅｓｓ  ｏｆ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｏｒｅ  ｏｆ  ＴＲＥＫ−１。Ｃｈａｎｎｅｌｓ  （Ａｕｓｔｉｎ）６，４７３−８（２０１２）。Ｈｏｎｏｒｅ，Ｅ．，Ｍａｉｎｇｒｅｔ，Ｆ．，Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．＆  Ｐａｔｅｌ，Ａ．Ｊ．Ａｎ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ｓｅｎｓｏｒ  ｃｏｍｍａｎｄｓ  ｌｉｐｉｄ−  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｏ−ｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＲＥＫ−１．Ｅｍｂｏ  Ｊ  ２１，２９６８−７６（２００２）。Ｓｅｇａｌ−Ｈａｙｏｕｎ，Ｙ．，Ｃｏｈｅｎ，Ａ．＆  Ｚｉｌｂｅｒｂｅｒｇ，Ｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｏｔｅｎｔｉａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｋ２Ｐ２．１  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ４３，１１７−２６（２０１０）。Ｌｏｐｅｓ，Ｃ．Ｍ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｐ．Ｇ．，Ｂｕｃｋ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．＆  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ａ．Ｐｒｏｔｏｎ  ｂｌｏｃｋ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｉｎｇ  ａｒｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｌｅａｋ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｋｃｎｋ３．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５，１６９６９−７８（２０００）。Ｌｏｐｅｓ，Ｃ．Ｍ．，Ｚｉｌｂｅｒｂｅｒｇ，Ｎ．＆  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ａ．Ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  Ｋｃｎｋ３  ｂｙ  ｐｒｏｔｏｎｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ２−Ｐ−ｄｏｍａｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓ  ｈｏｍｏｄｉｍｅｒｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６，２４４４９−５２（２００１）。Ｙｕｉｌｌ，Ｋ．Ｈ．，Ｓｔａｎｓｆｅｌｄ，Ｐ．Ｊ．，Ａｓｈｍｏｌｅ，Ｉ．，Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ，Ｍ．Ｊ．＆  Ｓｔａｎｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｒ．Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｃｉｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｎｄｅｍ  ｐｏｒｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＡＳＫ−１：ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎｓ．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ４５５，３３３−４８（２００７）。Ｎｉｅｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｃｉｄ，Ｌ．Ｐ．，Ｐｅｎａ−Ｍｕｎｚｅｎｍａｙｅｒ，Ｇ．＆  Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ，Ｆ．Ｖ．Ｓｅｐａｒａｔｅ  Ｇａｔｉｎｇ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  Ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋ２Ｐ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＡＳＫ−２  ｂｙ  Ｉｎｔｒａ−  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ���Ｈ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８５，１６４６７−７５（２０１０）。Ｎａｙａｋ，Ｔ．Ｋ．，Ｈａｒｉｎａｔｈ，Ｓ．，Ｎａｍａ，Ｓ．，Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．＆  Ｓｉｋｄａｒ，Ｓ．Ｋ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＲＥＫ１  ｂｙ  ｌｏｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ：ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｈａｌｆ−ｏｆ−ｓｉｔｅｓ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７６，９０３−１７（２００９）。Ｐｕｎｋｅ，Ｍ．Ａ．，Ｌｉｃｈｅｒ，Ｔ．，Ｐｏｎｇｓ，Ｏ．＆  Ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＴＲＥＫ−１  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ．Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  ９６，１６６５−７３，ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｃｏｎｔｅｎｔｓ（２００３）。Ｔａｋａｈｉｒａ，Ｍ．，Ｓａｋｕｒａｉ，Ｍ．，Ｓａｋｕｒａｄａ，Ｎ．＆  Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｋ．Ｆｅｎａｍａｔｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｌｉｐｉｄ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｃｈａｎｏ−ｇａｔｅｄ  ２Ｐ  ｄｏｍａｉｎ  Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ４５１，４７４−８（２００５）。Ｊｉ，Ｘ．Ｃ．，Ｚｈａｏ，Ｗ．Ｈ．，Ｃａｏ，Ｄ．Ｘ．，Ｓｈｉ，Ｑ．Ｑ．＆  Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｌ．Ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  ｃｈｉｒａｌ  ３−ｎ−ｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔａｎｄｅｍ−ｐｏｒｅ−ｄｏｍａｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＲＥＫ−１．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｉｎ  ３２，１８２−７（２０１１）。Ｃａｄａｖｅｉｒａ−Ｍｏｓｑｕｅｒａ，Ａ．，Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ｓ．Ｊ．，Ｒｅｂｏｒｅｄａ，Ａ．，Ｐｅｒｅｚ，Ｍ．＆  Ｌａｍａｓ，Ｊ．Ａ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＲＥＫ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｒｉｌｕｚｏｌｅ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１，１３７５−８５（２０１１）。Ｃｈｅｍｉｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｓｅｎｓｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｅｃｈａｎｏｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＲＥＫ−１．ＥＭＢＯ  Ｊ  ２４，４４−５３（２００５）。Ｃｈｅｍｉｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｕｐ−  ａｎｄ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｏ−ｇａｔｅｄ  Ｋ（２Ｐ）ｃｈａｎｎｅｌ  ＴＲＥＫ−１  ｂｙ  ＰＩＰ（２）  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ４５５，９７−１０３（２００７）。Ｌｏｐｅｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＰＩＰ２  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ  ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｗｏ−ｐｏｒｅ  ｄｏｍａｉｎ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ５６４，１１７−２９（２００５）。Ｓａｎｄｏｚ，Ｇ．，Ｄｏｕｇｕｅｔ，Ｄ．，Ｃｈａｔｅｌａｉｎ，Ｆ．，Ｌａｚｄｕｎｓｋ��，Ｍ．＆  Ｌｅｓａｇｅ，Ｆ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｅｘｅｒｔｓ  ｏｐｐｏｓｉｔｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ＴＲＥＫ１  ａｎｄ  ＴＲＥＫ２  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｖｉａ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０６，１４６２８−３３（２００９）。Ｔｅｒｔｙｓｈｎｉｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．ＢＬ−１２４９［（５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）−［２−（１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ］−ａｍｉｎｅ］：ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒ  ｗｉｔｈ  ｂｌａｄｄｅｒ−ｒｅｌａｘａｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１３，２５０−９（２００５）。Ｓｈｅｒｍａｎ，Ｆ．Ｇｅｔｔｉｎｇ  ｓｔａｒｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｙｅａｓｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３５０，３−４１（２００２）。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｎａｖａｒｒｏ，Ａ．＆  Ｒａｍｏｓ，Ｊ．Ｄｕａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ．Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ  １５９，９４０−５（１９８４）。
【０３２７】
【表１】
2016519662.tif 000123
2016519662.tif 000124
【０３２８】
【表２】
2016519662.tif 000125
2016519662.tif 000126
2016519662.tif 000127
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2016519662.tif 000135
2016519662.tif 000136
【０３２９】
【表３】
2016519662.tif 000137
2016519662.tif 000138
2016519662.tif 000139
2016519662.tif 000140
2016519662.tif 000141
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2016519662.tif 000150
2016519662.tif 000151
【０３３０】
【表４】
2016519662.tif 000152
2016519662.tif 000153
【０３３１】
【表５】
2016519662.tif 000154
2016519662.tif 000155
【０３３２】
本明細書に説明される実施例及び実施形態は、例証のみを目的としており、これらを考慮して、種々の修正または変更が当業者に提案され、本明細書及び添付の請求項の範囲の精神及び範囲に含まれることが理解される。本明細書に引用される全ての出版物、特許、及び特許出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【図１Ａ】
2016519662.tif 000164
【図１Ｂ】
2016519662.tif 000165
【図１Ｃ】
2016519662.tif 000166
【図１Ｄ】
2016519662.tif 000167
【図２Ａ】
2016519662.tif 000168
【図２Ｂ】
2016519662.tif 000169
【図２Ｃ】
2016519662.tif 000170
【図２Ｄ】
2016519662.tif 000171
【図２Ｅ】
2016519662.tif 000172
【図２Ｆ】
2016519662.tif 000173
【図３Ａ】
2016519662.tif 000174
【図３Ｂ】
2016519662.tif 000175
【図３Ｃ】
2016519662.tif 000176
【図４Ａ】
2016519662.tif 000177
【図４Ｂ】
2016519662.tif 000178
【図４Ｃ】
2016519662.tif 000179
【図４Ｄ】
2016519662.tif 000180
【図５Ａ】
2016519662.tif 000181
【図５Ｂ】
2016519662.tif 000182
【図５Ｃ】
2016519662.tif 000183
【図５Ｄ】
2016519662.tif 000184
【図６Ａ】
2016519662.tif 000185
【図６Ｂ】
2016519662.tif 000186
【図６Ｃ】
2016519662.tif 000187
【図６Ｄ】
2016519662.tif 000188
【図６Ｅ】
2016519662.tif 000189
【図６Ｆ】
2016519662.tif 000190
【図７Ａ】
2016519662.tif 000191
【図７Ｂ】
2016519662.tif 000192
【図７Ｃ】
2016519662.tif 000193
【図７Ｄ】
2016519662.tif 000194
【図７Ｅ】
2016519662.tif 000195
【図７Ｆ】
2016519662.tif 000196
【図７Ｇ】
2016519662.tif 000197
【図８】
2016519662.tif 000198
【図９Ａ】
2016519662.tif 000199
【図９Ｂ】
2016519662.tif 000200
【図１０Ａ】
2016519662.tif 000201
【図１０Ｂ】
2016519662.tif 000202
【図１０Ｃ】
2016519662.tif 000203
【図１１】
2016519662.tif 000204
【図１２】
2016519662.tif 000205
【図１３Ａ】
2016519662.tif 000206
【図１３Ｂ】
2016519662.tif 000207
【図１４】
2016519662.tif 000208
【図１５】
2016519662.tif 000209
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月12日(2015.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発で成された発明の権利に関する記述
本発明は、国立衛生研究所により授与された認可番号Ｒ０１  ＭＨ０９３６０３及びＲ０１  ＮＳ０４９２７２の下に政府支援により成された。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【国際調査報告】
2016519662.tif 000210