(57)【要約】  本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞を誘導することにより関節炎又は関節損傷を改善するための化合物及び組成物が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化１】
2016519659.tif 000218
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合であり、ｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【化２】
2016519659.tif 000219
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化３】
2016519659.tif 000220
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【化４】
2016519659.tif 000221
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化５】
2016519659.tif 000222
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化６】
2016519659.tif 000223
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【化７】
2016519659.tif 000224
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化８】
2016519659.tif 000225
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【化９】
2016519659.tif 000226
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化１０】
2016519659.tif 000227
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【化１１】
2016519659.tif 000228
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化１２】
2016519659.tif 000229
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが４でありＲ１がＨである場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化１３】
2016519659.tif 000230
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【化１４】
2016519659.tif 000231
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する
ことを特徴とする請求項１、２、５、又は６の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ３から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はＨである
ことを特徴とする請求項１、３、５、又は７の何れか１つに記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、又は（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１である、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃはアリールである、ことを特徴とする請求項１、４、５、又は８の何れか１つに記載の方法。
【請求項２０】
Ｃはフェニルであることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｃはヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項１、４、５、又は８の何れか１つに記載の方法。
【請求項２２】
Ｃはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルである、ことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、又はハロアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１、４、５、８、又は１９乃至２２の何れか１つに記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、ＣＨ３、随意に置換したアルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、又はＣＦ３から選択される
ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される
ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化１５】
2016519659.tif 000232
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【化１６】
2016519659.tif 000233
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項２８】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化１７】
2016519659.tif 000234
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【化１８】
2016519659.tif 000235
ではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化１９】
2016519659.tif 000236
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る
ことを特徴とする方法。
【請求項３０】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化２０】
2016519659.tif 000237
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【化２１】
2016519659.tif 000238
ではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項３１】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化２２】
2016519659.tif 000239
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【化２３】
2016519659.tif 000240
から選択されないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化２４】
2016519659.tif 000241
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【化２５】
2016519659.tif 000242
ではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項３３】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化２６】
2016519659.tif 000243
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る
ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化２７】
2016519659.tif 000244
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【化２８】
2016519659.tif 000245
ではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項３５】
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である、ことを特徴とする請求項２７、２８、３１、又は３２の何れか１つに記載の方法。
【請求項３６】
ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２である、ことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である、ことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である、ことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項３６乃至３８の何れか１つに記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ２のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ２のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、ことを特徴とする請求項４０又は４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２である、ことを特徴とする請求項２７、２９、３１、又は３３の何れか１つに記載の方法。
【請求項４４】
ＢはＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、ことを特徴とする請求項２７、２９、３１、又は３３の何れか１つに記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３は随意に置換したアルキルであることを特徴とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項４３乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項４７】
ＲａとＲｂは、それらが付けられるＮと共に、環を作る、ことを特徴とする請求項４３乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ２は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項４３乃至４７の何れか１つに記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ２のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ２のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、ことを特徴とする請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である、ことを特徴とする請求項２７、３０、３１、又は３４の何れか１つに記載の方法。
【請求項５３】
Ｂは、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４である、ことを特徴とする請求項２７、３０、３１、又は３４の何れか１つに記載の方法。
【請求項５４】
ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３であることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３である、ことを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ３は随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ３はＣＨ３である、ことを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＢはＮＨＳＯ２Ｒ４又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ４は随意に置換したフェニルであることを特徴とする、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である、ことを特徴とする請求項５２乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６１】
ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である、ことを特徴とする請求項５２乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ２は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ２のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、ことを特徴とする請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化２９】
2016519659.tif 000246
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【化３０】
2016519659.tif 000247
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【化３１】
2016519659.tif 000248
ではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項６７】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【化３２】
2016519659.tif 000249
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である
ことを特徴とする方法。
【請求項６８】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化３３】
2016519659.tif 000250
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【化３４】
2016519659.tif 000251
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【化３５】
2016519659.tif 000252
ではないことを前提とする
ことを特徴とする方法。
【請求項６９】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【化３６】
2016519659.tif 000253
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である
ことを特徴とする方法。
【請求項７０】
ＸはＮＲ６であり、ＡはＣ（Ｏ）である、ことを特徴とする請求項６６又は６８に記載の方法。
【請求項７１】
ＸはＮＲ６であり、ＡはＣＨ２である、ことを特徴とする請求項６６又は６８に記載の方法。
【請求項７２】
ＸはＯであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、ことを特徴とする請求項６６又は６８に記載の方法。
【請求項７３】
ＸはＮＨであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、ことを特徴とする請求項６６又は６８に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ３とＲ４は共に水素である、ことを特徴とする請求項６７、６９、７２、又は７３の何れか１つに記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ４は水素である、ことを特徴とする請求項６７、６９、７２、又は７３の何れか１つに記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ３とＲ４は独立して、随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項６７、６９、７２、又は７３の何れか１つに記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項７４乃至７６の何れか１つに記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである、ことを特徴とする請求項７４乃至７６の何れか１つに記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ２は随意に置換したフェニルである、ことを特徴とする請求項７４乃至７６の何れか１つに記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ２のフェニルは二置換される、ことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ２のフェニルは一置換される、ことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
フェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される、ことを特徴とする請求項８０又は８１に記載の方法。
【請求項８３】
ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は随意に置換したアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至６５の何れか１つに記載の方法。
【請求項８４】
ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である、ことを特徴とする請求項１乃至６５の何れか１つに記載の方法。
【請求項８５】
ｎは０、１、又は２である、ことを特徴とする請求項１乃至８４の何れか１つに記載の方法。
【請求項８６】
ｎは０である、ことを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
ｎは１である、ことを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ１は独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２ＣＨ３から選択される、ことを特徴とする請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化３７】
2016519659.tif 000254
【化３８】
2016519659.tif 000255
【化３９】
2016519659.tif 000256
【化４０】
2016519659.tif 000257
【化４１】
2016519659.tif 000258
【化４２】
2016519659.tif 000259
【化４３】
2016519659.tif 000260
【化４４】
2016519659.tif 000261
から選択される、ことを特徴とする請求項１又は５に記載の方法。
【請求項９０】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化４５】
2016519659.tif 000262
【化４６】
2016519659.tif 000263
【化４７】
2016519659.tif 000264
から選択される、ことを特徴とする請求項２又は６に記載の方法。
【請求項９１】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化４８】
2016519659.tif 000265
【化４９】
2016519659.tif 000266
【化５０】
2016519659.tif 000267
から選択される、ことを特徴とする請求項３又は７に記載の方法。
【請求項９２】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化５１】
2016519659.tif 000268
【化５２】
2016519659.tif 000269
【化５３】
2016519659.tif 000270
から選択される、ことを特徴とする請求項４又は８に記載の方法。
【請求項９３】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化５４】
2016519659.tif 000271
【化５５】
2016519659.tif 000272
【化５６】
2016519659.tif 000273
【化５７】
2016519659.tif 000274
から選択される、ことを特徴とする請求項２７又は３１に記載の方法。
【請求項９４】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化５８】
2016519659.tif 000275
【化５９】
2016519659.tif 000276
から選択される、ことを特徴とする請求項２８又は３２に記載の方法。
【請求項９５】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化６０】
2016519659.tif 000277
【化６１】
2016519659.tif 000278
から選択される、ことを特徴とする請求項２９又は３３に記載の方法。
【請求項９６】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化６２】
2016519659.tif 000279
から選択される、ことを特徴とする請求項３０又は３４に記載の方法。
【請求項９７】
化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、
【化６３】
2016519659.tif 000280
から選択される、ことを特徴とする請求項６６又は６８に記載の方法。
【請求項９８】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法であって、該方法は、
【化６４】
2016519659.tif 000281
【化６５】
2016519659.tif 000282
から選択される、治療上効果的な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含む、方法。
【請求項９９】
軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法であって、該方法は、間葉系幹細胞を、
【化６６】
2016519659.tif 000283
【化６７】
2016519659.tif 000284
から選択される、十分な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含む、方法。
【請求項１００】
方法はインビトロで行われる、ことを特徴とする請求項５乃至８、３１乃至３４、６８、６９、又は９９の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０１】
方法は、哺乳動物においてインビボで行われ、幹細胞は哺乳動物中にある、ことを特徴とする請求項５乃至８、３１乃至３４、６８、６９、又は９９の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０２】
哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである、ことを特徴とする請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
【化６８】
2016519659.tif 000285
【化６９】
2016519659.tif 000286
【化７０】
2016519659.tif 000287
【化７１】
2016519659.tif 000288
【化７２】
2016519659.tif 000289
【化７３】
2016519659.tif 000290
【化７４】
2016519659.tif 000291
【化７５】
2016519659.tif 000292
から選択される、式Ｉの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１０４】
【化７６】
2016519659.tif 000293
【化７７】
2016519659.tif 000294
【化７８】
2016519659.tif 000295
から選択される、式Ｉａの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１０５】
【化７９】
2016519659.tif 000296
【化８０】
2016519659.tif 000297
【化８１】
2016519659.tif 000298
から選択される、式Ｉｂの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１０６】
【化８２】
2016519659.tif 000299
【化８３】
2016519659.tif 000300
【化８４】
2016519659.tif 000301
【化８５】
2016519659.tif 000302
から選択される、式Ｉｃの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１０７】
【化８６】
2016519659.tif 000303
【化８７】
2016519659.tif 000304
【化８８】
2016519659.tif 000305
【化８９】
2016519659.tif 000306
から選択される、式ＩＩの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１０８】
【化９０】
2016519659.tif 000307
【化９１】
2016519659.tif 000308
から選択される、式ＩＩａの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１０９】
【化９２】
2016519659.tif 000309
【化９３】
2016519659.tif 000310
から選択される、式ＩＩｂの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１１０】
【化９４】
2016519659.tif 000311
【化９５】
2016519659.tif 000312
から選択される、式ＩＩｃの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１１１】
【化９６】
2016519659.tif 000313
【化９７】
2016519659.tif 000314
から選択される、式ＩＩＩの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１１２】
【化９８】
2016519659.tif 000315
【化９９】
2016519659.tif 000316
から選択される、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体。
【請求項１１３】
請求項１０３乃至１１２の何れか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１４】
哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処置、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な追加の化合物を更に含む、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
追加の化合物は、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、アンジオポエチン様タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、又はその軟骨形成変異体、経口サケカルシトニン、ｉＮＯＳ阻害剤、ビタミンＤ３、カスパーゼ阻害剤、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、アボカド大豆不ケン化物（ＡＳＵ）、及びヒアルロン酸から選択される、ことを特徴とする請求項１１４に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
哺乳動物はヒトである、ことを特徴とする請求項１１４に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
哺乳動物は、コンパニオンアニマル又は家畜類である、ことを特徴とする請求項１１４に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
哺乳動物はヒトである、ことを特徴とする請求項１乃至４、２７乃至３０、６６、６７、又は９８の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１９】
哺乳動物は飼育動物又は家畜類である、ことを特徴とする請求項１乃至４、２７乃至３０、６６、６７、又は９８の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
【０００２】
本出願は、２０１４年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９４，０９４号の利益を主張するものであり、これは全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
＜発明の分野＞
本発明は、軟骨形成を誘導するための、及び、関節炎又は関節損傷の処置ための、化合物、組成物、調製、及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
変形性関節症（ＯＡ）は最も一般的な筋骨格障害を表わす。約４０００万人のアメリカ人が現在影響を受けており、この数字は、高齢人口と平均余命の増加の結果として次の２０年以内で６０００万にまで増加すると予想され、それは障害の第４の主要原因になる。ＯＡは、関節軟骨（関節に潤滑とクッションを作る細胞とマトリックスを含む）と、関節軟骨の基礎となる軟骨下骨との両方を含む関節の、遅い退行性の破壊を特徴とする。現在のＯＡ処置は、経口ＮＳＡＩＤ又は選択的なシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤による疼痛寛解、コルチコステロイド及びヒアルロナンなどの薬剤による関節内（ＩＡ）注射、及び外科アプローチを含む。
【０００５】
間葉系幹細胞（ＭＳＣ）は成人の関節軟骨に存在し、単離後に、軟骨細胞と他の間葉細胞の系列への区別を受けるようにインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でプログラムされ得る。部分的に、増殖因子（ＴＧＦ、ＢＭＰ）、血清条件、及び細胞間接着によって調節される。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される治療上効果的な量の化合物を有する組成物を哺乳動物の関節に投与する工程を含む。
【０００７】
本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を本明細書に開示される十分な量の化合物と接触させてそれにより軟骨細胞に幹細胞の分化を誘導する工程を含む。
【０００８】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０００９】
【化１】
2016519659.tif 000002
【００１０】
式中：
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【００１１】
【化２】
2016519659.tif 000003
から選択されないことを前提とする。
【００１２】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００１３】
【化３】
2016519659.tif 000004
【００１４】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００１５】
【化４】
2016519659.tif 000005
から選択されないことを前提とする。
【００１６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００１７】
【化５】
2016519659.tif 000006
【００１８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【００１９】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００２０】
【化６】
2016519659.tif 000007
【００２１】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００２２】
【化７】
2016519659.tif 000008
から選択されないことを前提とする。
【００２３】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００２４】
【化８】
2016519659.tif 000009
【００２５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【００２６】
【化９】
2016519659.tif 000010
から選択されないことを前提とする。
【００２７】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００２８】
【化１０】
2016519659.tif 000011
【００２９】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００３０】
【化１１】
2016519659.tif 000012
から選択されないことを前提とする。
【００３１】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００３２】
【化１２】
2016519659.tif 000013
【００３３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが４でありＲ１がＨである場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【００３４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００３５】
【化１３】
2016519659.tif 000014
【００３６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【００３７】
【化１４】
2016519659.tif 000015
から選択されないことを前提とする。
【００３８】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
【００３９】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ３から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
特定の実施形態において、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００４０】
式Ｉｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、又は（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４１】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはアリールである。特定の実施形態において、Ｃはフェニルである。
【００４２】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルである。
【００４３】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アリール、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、又はハロアルキルから選択される。
【００４４】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、ＣＨ３、随意に置換したアルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、又はＣＦ３から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４５】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００４６】
【化１５】
2016519659.tif 000016
【００４７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び  
ｂ）化合物が
【００４８】
【化１６】
2016519659.tif 000017
から選択されないことを前提とする。
【００４９】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００５０】
【化１７】
2016519659.tif 000018
【００５１】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【００５２】
【化１８】
2016519659.tif 000019
ではないことを前提とする。
【００５３】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００５４】
【化１９】
2016519659.tif 000020
【００５５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【００５６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００５７】
【化２０】
2016519659.tif 000021
【００５８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【００５９】
【化２１】
2016519659.tif 000022
ではないことを前提とする。
【００６０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００６１】
【化２２】
2016519659.tif 000023
【００６２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【００６３】
【化２３】
2016519659.tif 000024
から選択されないことを前提とする。
【００６４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００６５】
【化２４】
2016519659.tif 000025
【００６６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【００６７】
【化２５】
2016519659.tif 000026
ではないことを前提とする。
【００６８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００６９】
【化２６】
2016519659.tif 000027
【００７０】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【００７１】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００７２】
【化２７】
2016519659.tif 000028
【００７３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【００７４】
【化２８】
2016519659.tif 000029
ではないことを前提とする。
【００７５】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【００７６】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００７７】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２である。
【００７８】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。
【００７９】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルである。式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂは、それらが付けられるＮと共に、環を作る。
【００８０】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００８１】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ４又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したフェニルである。
【００８２】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４である。
【００８３】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【００８４】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００８５】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００８６】
【化２９】
2016519659.tif 000030
【００８７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【００８８】
【化３０】
2016519659.tif 000031
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【００８９】
【化３１】
2016519659.tif 000032
ではないことを前提とする。
【００９０】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【００９１】
【化３２】
2016519659.tif 000033
【００９２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【００９３】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００９４】
【化３３】
2016519659.tif 000034
【００９５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【００９６】
【化３４】
2016519659.tif 000035
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【００９７】
【化３５】
2016519659.tif 000036
ではないことを前提とする。
【００９８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【００９９】
【化３６】
2016519659.tif 000037
【０１００】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【０１０１】
式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣ（Ｏ）である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣＨ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＯであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＨであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１０２】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ４は水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は独立して、随意に置換したアルキルである。
【０１０３】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。
【０１０４】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、フェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１０５】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は随意に置換したアルキルである。本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【０１０７】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、次のものから選択される、治療上効果的な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含む：
【０１０８】
【化３７】
2016519659.tif 000038
【０１０９】
【化３８】
2016519659.tif 000039
【０１１０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、次のものから選択される、十分な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含む：
【０１１１】
【化３９】
2016519659.tif 000040
【０１１２】
【化４０】
2016519659.tif 000041
【０１１３】
【化４１】
2016519659.tif 000042
【０１１４】
上述の幾つかの実施形態において、方法はインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で実行される。
【０１１５】
上述の幾つかの実施形態において、方法は、哺乳動物においてインビボで実行され、幹細胞は哺乳動物中にある。幾つかの実施形態において、哺乳動物は飼育動物又は家畜類である。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。
【０１１６】
１つの態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１１７】
【化４２】
2016519659.tif 000043
【０１１８】
【化４３】
2016519659.tif 000044
【０１１９】
【化４４】
2016519659.tif 000045
【０１２０】
【化４５】
2016519659.tif 000046
【０１２１】
【化４６】
2016519659.tif 000047
【０１２２】
【化４７】
2016519659.tif 000048
【０１２３】
【化４８】
2016519659.tif 000049
【０１２４】
【化４９】
2016519659.tif 000050
【０１２５】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１２６】
【化５０】
2016519659.tif 000051
【０１２７】
【化５１】
2016519659.tif 000052
【０１２８】
【化５２】
2016519659.tif 000053
【０１２９】
【化５３】
2016519659.tif 000054
【０１３０】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１３１】
【化５４】
2016519659.tif 000055
【０１３２】
【化５５】
2016519659.tif 000056
【０１３３】
【化５６】
2016519659.tif 000057
【０１３４】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式Ｉｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１３５】
【化５７】
2016519659.tif 000058
【０１３６】
【化５８】
2016519659.tif 000059
【０１３７】
【化５９】
2016519659.tif 000060
【０１３８】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１３９】
【化６０】
2016519659.tif 000061
【０１４０】
【化６１】
2016519659.tif 000062
【０１４１】
【化６２】
2016519659.tif 000063
【０１４２】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１４３】
【化６３】
2016519659.tif 000064
【０１４４】
【化６４】
2016519659.tif 000065
【０１４５】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１４６】
【化６５】
2016519659.tif 000066
【０１４７】
【化６６】
2016519659.tif 000067
【０１４８】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１４９】
【化６７】
2016519659.tif 000068
【０１５０】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、式ＩＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１５１】
【化６８】
2016519659.tif 000069
【０１５２】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０１５３】
【化６９】
2016519659.tif 000070
【０１５４】
【化７０】
2016519659.tif 000071
【０１５５】
１つの態様において、本明細書には、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処理、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な、追加の化合物を更に含む。特定の実施形態において、追加の化合物は、ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬、アンジオポエチン様タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、又はその軟骨形成変異体、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、アポトーシス／カスパーゼ阻害剤（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、アボカド大豆不ケン化物（ＡＳＵ）、及びヒアルロン酸から選択される。幾つかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物はコンパニオンアニマル又は家畜類である。特定の実施形態において、コンパニオンアニマル又は家畜類は、イヌ、ネコ、又はウマである。
【０１５６】
＜参照による組み込み＞
あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的かつ個々に示されるかのように、本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、同じ程度の参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１５７】
変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨の進行性の破壊を特徴とし、最終的には滑膜性関節の機能不全へと通じる［Ｒｅｇｉｎｓｔｅｒ，  Ｊ．Ｙ．  ａｎｄ  Ｎ．Ｇ．  Ｋｈａｌｔａｅｖ，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＷＨＯ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  （Ｏｘｆｏｒｄ），  ２００２．  ４１  Ｓｕｐｐ  １：  ｐ．  １−２］。ＯＡは、細胞外マトリックスの酵素分解、不十分な新たなマトリックス形成、細胞死、及び異常活性化、並びに軟骨細胞の肥厚性の分化を含む、様々な病原メカニズムによって媒介される［Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｒ．  Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，  Ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ａｎｄ  ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，  ２０１０．  １１９２（１）：  ｐ．  ２３０−７］。ＯＡの唯一の現在の治療上の選択肢は、疼痛管理と外科的介入である［Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｄ．Ｊ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ−ｔｈｅ  ｅｒａ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，  ２０１１．  ７（１）：  ｐ．  １３−２２］。
【０１５８】
骨髄と大半の成体組織に存在する間葉系幹細胞（ＭＳＣ）は、自己再生と、軟骨細胞、骨芽細胞、及び脂肪細胞を含む様々な細胞系統への分化が可能である［Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ，  Ｍ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９９．  ２８４（５４１１）：  ｐ．  １４３−７］。最近の研究では、成人の関節軟骨が多重系列の分化が可能であるＭＳＣ（細胞の約３％）を含むことが分かった。ＯＡ軟骨において、これらの細胞の数は約２倍になる。これらの存在する幹細胞は、軟骨細胞に分化する能力、故に、損傷を受けた軟骨を修復する容量を未だに保持する［Ｇｒｏｇａｎ，  Ｓ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ：  ｎｏｒｍａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ，  ２００９．  １１（３）：  ｐ．  Ｒ８５；  Ｋｏｅｌｌｉｎｇ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｒｅｐａｉｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌａｔｅｒ  ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ，  ２００９．  ４（４）：  ｐ．  ３２４−３５］。
【０１５９】
本発明は、本発明の化合物が間葉系幹細胞における軟骨細胞分化を刺激するという発見に、部分的に基づく。従って、本発明は、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化の誘発の方法を提供する。更に、本発明は、関節、脊椎骨、椎骨の円板、又は全身に本発明の化合物又は組成物を投与することによって関節炎又は関節損傷を妨げるか又は改善させるために、本発明の化合物と組成物の投与を提供する。
【０１６０】
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、且つ記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
【０１６１】
「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する、本明細書全体にわたる言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所における句「１つの実施形態において」又は「一実施形態において」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すというわけではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「又は」は一般的に、文脈が他のものを明確に指定しない限り、「及び／又は」を含む意味において利用されることにも、留意されたい。
【０１６２】
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、以下の意味を持つ：
【０１６３】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１６４】
「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。
【０１６５】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【０１６６】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１６７】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【０１６８】
「オキシム」は＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。
【０１６９】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【０１７０】
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、完全に飽和されるか又は不飽和を含み、１乃至３０の炭素原子を有しており、及び、単結合によって分子の残りに付けられる。１乃至３０の炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれる。３０までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ３０アルキルと称され、同様に、例えば、１２までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１２アルキルである。炭素原子の他の数を含むアルキル（及び、本明細書に定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキル、及びＣ４−Ｃ８アルキルを含む。代表的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどを含む。不飽和を含むアルキルはアルケニルとアルキニル基を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１７１】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、上記のアルキルについて記載されるように、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキレン基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１７２】
「アルコキシ」は、Ｒａが定義されるようなアルキルラジカルである式−ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１７３】
「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
【０１７４】
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、飽和又は不飽和である、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキル又は炭素環は、限定されないが、３乃至１５の炭素原子、３乃至１０の炭素原子、３乃至８の炭素原子、３乃至６の炭素原子、３乃至５の炭素原子、又は３乃至４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］へプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル又は炭素環の基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０１７５】
【化７１】
2016519659.tif 000072
【０１７６】
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられる場合がある。
【０１７７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【０１７８】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキルの基は、随意に置換されてもよい。
【０１７９】
「ハロアルコキシ」は同様に、Ｒａが定義されるようなハロアルキルラジカルである、式−ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルコキシの基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【０１８０】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロ環」は、２乃至２３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至８のヘテロ原子とを含む、安定した３乃至２４員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、任意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、及びジアザ−２１−クラウン−７を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む。
【０１８１】
【化７２】
2016519659.tif 000073
【０１８２】
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に２乃至１０の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
【０１８３】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１乃至１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５乃至１４員環の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく；窒素原子は随意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。
【０１８４】
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用される用語「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、上述の基の何れか（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）が、更に官能化されてもよく、ここで、少なくとも１つの水素原子が非水素原子置換基に対する単結合と置き換えられることを意味する。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含んでもよい：オキソ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上述の基の何れかを含む。前述において、ＲｇとＲｈは同じもの又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上と随意に置き換えられてもよい。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部の酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように、置換されてもよい。例えば、アルキル基は、エーテル又はポリエーテルの基を形成するために、１以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、アルキル基は、チオエーテル、ジスルフィド等を形成するために、１以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
【０１８５】
用語「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むこと、を意図する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、或いは、完全な置換と一置換の間のあらゆるレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）され得る。そのような基が、立体的に非実用的であり及び／又は合成的に非実現可能である任意の置換又は置換パターン（例えば、置換したアルキルは、随意に置換したアルキル基を含むと次々に定義される、随意に置換したシクロアルキル基を、潜在的に無制限に含む）を導入するようには意図されないことは、１以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者によって認識されるであろう。故に、記載された任意の置換基は、約１，０００ダルトン、及びより典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を備えていると、一般的に理解されねばならない。
【０１８６】
「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、所望の治療効果を作り出すのに効果的な、一回量又は一連の用量の一部の何れかとして、哺乳動物被験体に投与される化合物の量を指す。
【０１８７】
個体（例えばヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「処置」は、個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みにおいて使用される、任意のタイプの介入である。幾つかの実施形態において、処置は、病的な事象の開始又は病因薬剤との接触後の、医薬組成物の投与、及び、疾病の安定（例えば、疾病が悪化しない）又は疾病の緩和を含む。他の実施形態において、処置はまた、予防的処置（例えば、個体が細菌感染に苦しんでいると疑われる場合の、本明細書に記載の組成物の投与）を含む。
【０１８８】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：
【０１８９】
【化７３】
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【０１９０】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を表す。本明細書に使用されるように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して具体的な構造上の変化を生成してもよい。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の解析の何れかによって、同定され得る。両方の方法は、当該技術分野で周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０１９１】
＜方法＞
本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される治療上効果的な量の化合物を有する組成物を哺乳動物の関節に投与する工程を含む。
【０１９２】
本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を本明細書に開示される十分な量の化合物と接触させてそれにより軟骨細胞に幹細胞の分化を誘導する工程を含む。
【０１９３】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０１９４】
【化７４】
2016519659.tif 000075
【０１９５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【０１９６】
【化７５】
2016519659.tif 000076
【０１９７】
【化７６】
2016519659.tif 000077
から選択されないことを前提とする。
【０１９８】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０１９９】
【化７７】
2016519659.tif 000078
【０２００】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２０１】
【化７８】
2016519659.tif 000079
から選択されないことを前提とする。
【０２０２】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２０３】
【化７９】
2016519659.tif 000080
【０２０４】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【０２０５】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２０６】
【化８０】
2016519659.tif 000081
【０２０７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２０８】
【化８１】
2016519659.tif 000082
【０２０９】
【化８２】
2016519659.tif 000083
から選択されないことを前提とする。
【０２１０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２１１】
【化８３】
2016519659.tif 000084
【０２１２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、又は随意に置換したフェニルであり；
Ｙは単結合、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）−、又は−（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｘ−であり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、
ａ）Ｙが単結合でありｍが０である場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；及び
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；及び
ｂ）化合物が
【０２１３】
【化８４】
2016519659.tif 000085
から選択されないことを前提とする。
【０２１４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２１５】
【化８５】
2016519659.tif 000086
【０２１６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２１７】
【化８６】
2016519659.tif 000087
から選択されないことを前提とする。
【０２１８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２１９】
【化８７】
2016519659.tif 000088
【０２２０】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はＨであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、ｎが４でありＲ１がＨである場合、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｐ−ＣＨ２ＯＲ４、ｐ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はｐ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではないことを前提とする。
【０２２１】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式Ｉｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２２２】
【化８８】
2016519659.tif 000089
【０２２３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ｍは１、２、３、又は４であり；
ＢはＣＯ２Ｒ４であり；
Ｙは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり；
Ｃはアリール又はヘテロアリールであり；
ＸはＯ又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成し；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ及び随意に置換したアルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、随意に置換したアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４Ｒ１１、及び随意に置換したアルコキシから選択され；及び
Ｒ１１は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
但し、化合物は
【０２２４】
【化８９】
2016519659.tif 000090
から選択されないことを前提とする。
【０２２５】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、又は随意に置換したアルコキシから選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
【０２２６】
式Ｉ又はＩａの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ３から選択され；
又は、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
特定の実施形態において、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＮ又はＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ３は、隣接するＲ３又はＲ２と共に、環を形成する。
【０２２７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ３から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；及び、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；及び、Ｒ３は独立して、ＣＮ又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は独立して、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２Ｈから選択される。
【０２２８】
式Ｉの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択される。
【０２２９】
式Ｉａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択される。
【０２３０】
式Ｉｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はＨである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、又は（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ３ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０２３１】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはアリールである。特定の実施形態において、Ｃはフェニルである。特定の実施形態において、Ｃはナフチルである。
【０２３２】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｃはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルである。特定の実施形態において、Ｃはピリジニルである。特定の実施形態において、Ｃはピリミジニルである。特定の実施形態において、Ｃはピリダジニルである。特定の実施形態において、Ｃは５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｃは、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。
【０２３３】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、又はＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、（ＣＲ７Ｒ８）ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、及びＣ（＝ＮＯＲ４）Ｒ４から選択され；
但し、ｎ＝０でありＣがフェニルである場合、Ｒ２はＣＯ２Ｈ又はｐ−ＯＣＨ３ではないことを前提とする。
【０２３４】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において：
Ｒ２はハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、アルキル、随意に置換したアルコキシ、ハロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、又はハロアルキルから選択される。
【０２３５】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、ＣＨ３、随意に置換したアルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯ２Ｈ、又はＣＦ３から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣＯ２Ｈであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＦ３から選択される。
【０２３６】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される特定の実施形態において：
Ｒ２はＣｌ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、ＣＨ３、随意に置換したアルコキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１、Ｘ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＸ（ＣＲ７Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１１であり；及び
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；及び、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、又はＣＯ２Ｈから選択される。
【０２３７】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２３８】
【化９０】
2016519659.tif 000091
【０２３９】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【０２４０】
【化９１】
2016519659.tif 000092
から選択されないことを前提とする。
【０２４１】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２４２】
【化９２】
2016519659.tif 000093
【０２４３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【０２４４】
【化９３】
2016519659.tif 000094
ではないことを前提とする。
【０２４５】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２４６】
【化９４】
2016519659.tif 000095
【０２４７】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【０２４８】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２４９】
【化９５】
2016519659.tif 000096
【０２５０】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【０２５１】
【化９６】
2016519659.tif 000097
ではないことを前提とする。
【０２５２】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２５３】
【化９７】
2016519659.tif 000098
【０２５４】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、又はＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作り；
但し、
ａ）ＢがＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＡはＣＯ２Ｈではなく；及び
ｂ）化合物が
【０２５５】
【化９８】
2016519659.tif 000099
から選択されないことを前提とする。
【０２５６】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２５７】
【化９９】
2016519659.tif 000100
【０２５８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２Ｒ３であり；
但し、化合物が
【０２５９】
【化１００】
2016519659.tif 000101
ではないことを前提とする。
【０２６０】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２６１】
【化１０１】
2016519659.tif 000102
【０２６２】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３は、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；
ＡはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；及び
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルであり、又はそれらが付けられるＮと共に、環を作る。
【０２６３】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２６４】
【化１０２】
2016519659.tif 000103
【０２６５】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり；
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、随意に置換したフェニル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアラルキル、又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、随意に置換したアルキル又は随意に置換したアラルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；
但し、化合物が
【０２６６】
【化１０３】
2016519659.tif 000104
ではないことを前提とする。
【０２６７】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【０２６８】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；及び、ＡはＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり；及び、ＡはＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である、ＡはＣＯ２Ｈである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ＡはＣＯ２Ｈであり、ここで、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。
【０２６９】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり；及び、ＡはＣＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２又はＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり；及び、ＡはＣＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ＡはＣＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ＡはＣＯ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。
【０２７０】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。
【０２７１】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したナチフルである。
【０２７２】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、５−員環ヘテロアリール環は、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０２７３】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。
【０２７４】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。
【０２７５】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、ＲａとＲｂはそれぞれ独立してアルキルである。式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＲａとＲｂは、それらが付けられるＮと共に、環を作る。特定の実施形態では、環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、又はピペラジニルである。
【０２７６】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。
【０２７７】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したナフチルである。
【０２７８】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、５−員環ヘテロアリール環は、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０２７９】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ４又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したナチフルである。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換したヘテロシクリルである。
【０２８０】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ３は、随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。
【０２８１】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３、ＮＨＳＯ２Ｒ４、又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり、ここでＲ３は、随意に置換したアルキルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２Ｒ３であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４であり、ここでＲ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。
【０２８２】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。特定の実施形態において、Ｂは、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨ２、ＮＲ３ＳＯ２ＮＨＲ２、又はＮＲ３ＳＯ２ＮＲ２Ｒ４であり、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。
【０２８３】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【０２８４】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ４である。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換したフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換したナチフルである。
【０２８５】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２は随意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、５−員環ヘテロアリール環は、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は随意に置換した二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０２８６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２８７】
【化１０４】
2016519659.tif 000105
【０２８８】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ａ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｂ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【０２８９】
【化１０５】
2016519659.tif 000106
ではなく；及び
ｃ）ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【０２９０】
【化１０６】
2016519659.tif 000107
ではないことを前提とする。
【０２９１】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含み：
【０２９２】
【化１０７】
2016519659.tif 000108
【０２９３】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【０２９４】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０２９５】
【化１０８】
2016519659.tif 000109
【０２９６】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ６であり；
ＡはＣ（Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４であり；及び
Ｒ６は随意に置換したフェニルであり；
但し、
ｄ）ＡがＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である場合、ＸはＯ又はＮＨであり；
ｅ）ｎが０であり、ＡがＣＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ＸがＯである場合、Ｒ２は
【０２９７】
【化１０９】
2016519659.tif 000110
ではなく；及び
ＡがＣ（Ｏ）又はＣＨ２である場合、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６は
【０２９８】
【化１１０】
2016519659.tif 000111
ではないことを前提とする。
【０２９９】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、十分な量の式ＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含み：
【０３００】
【化１１１】
2016519659.tif 000112
【０３０１】
式中
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ｒ４であり；
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、随意に置換したアリール又は随意に置換したヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ又は随意に置換したアルキルであり；及び
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、又はＳＯ２Ｒ４である。
【０３０２】
式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣ（Ｏ）である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＲ６であり、ＡはＣＨ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＯであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＸはＮＨであり、ＡはＣＨ−ＣＲ３Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
【０３０３】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３は随意に置換したアルキルであり、Ｒ４は水素である。式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は独立して、随意に置換したアルキルである。
【０３０４】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、随意に置換したピリジニル、随意に置換したピリミジニル、随意に置換したピリダジニル、又は随意に置換したピラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は５員環ヘテロアリールである。特定の実施形態において、５員環ヘテロアリールは、チオフェン、ベンゾフラン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである。特定の実施形態において、Ｒ２は二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、インダゾール、キノリン、又はナフチリジンである。
【０３０５】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは二置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニルは一置換される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の置換は独立して、随意に置換したアルキル、随意に置換したアルコキシ、随意に置換したアリールオキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアリールアミン、アルキルアリールアミン、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（随意に置換したアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアルキル）、アルキルチオエーテル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、Ｃ（Ｏ）−（随意に置換したアリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（随意に置換したアリール）、アリールチオエーテル、アリールスルホキシド、又はアリールスルホンから選択される。特定の実施形態において、フェニル上の置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＮと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＯ２Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される群とから成る。特定の実施形態において、Ｒ２のフェニル上の二置換は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＯ２Ｈから選択される群とから成る。
【０３０６】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、Ｒ２はナチフルである。
【０３０７】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は随意に置換したアルキルである。本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ＢはＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は水素である。
【０３０８】
本明細書に開示される化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【０３０９】
式Ｉの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３１０】
【化１１２】
2016519659.tif 000113
【０３１１】
【化１１３】
2016519659.tif 000114
【０３１２】
【化１１４】
2016519659.tif 000115
【０３１３】
【化１１５】
2016519659.tif 000116
【０３１４】
【化１１６】
2016519659.tif 000117
【０３１５】
【化１１７】
2016519659.tif 000118
【０３１６】
【化１１８】
2016519659.tif 000119
【０３１７】
式Ｉａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３１８】
【化１１９】
2016519659.tif 000120
【０３１９】
【化１２０】
2016519659.tif 000121
【０３２０】
【化１２１】
2016519659.tif 000122
【０３２１】
【化１２２】
2016519659.tif 000123
【０３２２】
式Ｉｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３２３】
【化１２３】
2016519659.tif 000124
【０３２４】
【化１２４】
2016519659.tif 000125
【０３２５】
【化１２５】
2016519659.tif 000126
【０３２６】
式Ｉｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３２７】
【化１２６】
2016519659.tif 000127
【０３２８】
【化１２７】
2016519659.tif 000128
【０３２９】
【化１２８】
2016519659.tif 000129
【０３３０】
式ＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３３１】
【化１２９】
2016519659.tif 000130
【０３３２】
【化１３０】
2016519659.tif 000131
【０３３３】
【化１３１】
2016519659.tif 000132
【０３３４】
【化１３２】
2016519659.tif 000133
【０３３５】
式ＩＩａの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３３６】
【化１３３】
2016519659.tif 000134
【０３３７】
【化１３４】
2016519659.tif 000135
【０３３８】
式ＩＩｂの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３３９】
【化１３５】
2016519659.tif 000136
【０３４０】
【化１３６】
2016519659.tif 000137
【０３４１】
式ＩＩｃの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３４２】
【化１３７】
2016519659.tif 000138
【０３４３】
式ＩＩＩの化合物の上記又は下記に記載される幾つかの実施形態において、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体は、以下の式から選択される。
【０３４４】
【化１３８】
2016519659.tif 000139
【０３４５】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する方法が提供され、該方法は、次のものから選択される、治療上効果的な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体を含む組成物を、哺乳動物の関節に投与する工程を含む：
【０３４６】
【化１３９】
2016519659.tif 000140
【０３４７】
【化１４０】
2016519659.tif 000141
【０３４８】
別の態様において、本明細書には、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法が提供され、該方法は、間葉系幹細胞を、次のものから選択される、十分な量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体と接触させる工程を含む：
【０３４９】
【化１４１】
2016519659.tif 000142
【０３５０】
【化１４２】
2016519659.tif 000143
【０３５１】
幾つかの実施形態において、哺乳動物は、関節炎又は関節損傷を患っていないが、その危険性が高い状態にある。
【０３５２】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、任意のタイプの関節炎又は関節損傷を改善させるために使用され得ると考慮される。更に、本発明の化合物、組成物、及び方法は、様々な多様な軟骨障害を改善させるために使用され得ると考慮される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物と組成物は、関節手術、或いは関節炎又は関節損傷の危険性が高まっている他の状況の前又はその間に、例えば、関節炎又は関節障害の遺伝歴又は家族歴がある関節炎又は関節損傷を妨げるために投与される。本発明の化合物、組成物、及び方法により処置又は妨げられる、典型的な疾病又は障害は、限定されないが、全身性関節リウマチ、若年性慢性関節炎、変形性関節炎、退行性の椎間板疾患（ｄｉｓｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、脊椎関節症、及び全身性硬化症（強皮症）を含む。本発明の幾つかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、変形性関節炎を処置するために使用され得る。幾つかの実施形態において、関節炎は、変形性関節炎、外傷関節炎、退行性の椎間板疾患、デュピュイトラン疾患（ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、又は腱疾患であり得る。
【０３５３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、外傷又は軟骨疾患により尊奏した軟骨組織において軟骨細胞増殖と軟骨産生を刺激する方法を提供する。外傷は、限定されないが、関節への鈍的外傷、又は、前十字靱帯、内側側副靭帯、或いは半月板披裂を裂くような靭帯への損傷を含む。関節型表面（ａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）を示し、故に処置に対して特に敏感な組織の例は、限定されないが、脊椎、肩、肘、手首、指の関節、殿部、膝、足首、及び足の関節を含む。処置から利益を得る疾患の例は、変形性関節炎、関節リウマチ、他の自己免疫疾患、又は利弾性骨軟骨炎を含む。追加において、軟骨奇形は、化合物、組成物、及び方法がこれらの患者に有用であることを示唆する、ヒトにおける小発育症の形態において頻繁に見られる。
【０３５４】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、哺乳動物を処置するために使用され得ると考慮される。本明細書に使用されるように、「哺乳動物」は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）、及び動物園動物、スポーツ動物、又はペットを含む、哺乳動物と分類される任意の哺乳動物を指し、ウマ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ネコなどである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。本発明の幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、イヌ、ネコ、又はウマである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、畜牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、又はウサギである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は飼育動物又は家畜類である。更なる実施形態において、飼育動物又は家畜類は、イヌ、ネコ、又はウマである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、コンパニオンアニマルである。本明細書で使用されるように「コンパニオンアニマル」は、イヌ、ネコ、げっ歯類、及びウサギを指す。幾つかの実施形態において、哺乳動物はコンパニオンアニマル又は家畜類である。幾つかの実施形態において、哺乳動物は家畜類である。
【０３５５】
本発明の化合物はまた、軟骨細胞への間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の分化を誘導するのに役立つ。幾つかの実施形態において、本発明は、軟骨細胞に間葉系幹細胞の分化を誘導する方法を提供し、該方法は、間葉系幹細胞を十分な量の本発明の化合物と接触させてそれにより軟骨細胞に幹細胞の分化を誘導する工程を含む。
【０３５６】
ＭＳＣは、骨芽細胞、軟骨細胞、及び脂肪細胞を含むがこれらに限定されない様々な異なるタイプの細胞に分化することができる、多能性幹細胞である。分化は、あまり特殊でない細胞型から特殊な細胞型が形成される（例えば、ＭＳＣから軟骨細胞）プロセスである。幾つかの実施形態において、方法はインビトロで行われる。幾つかの実施形態において、方法は、哺乳動物においてインビボで実行され、幹細胞は哺乳動物中にある。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、哺乳動物は、イヌ、ネコ、又はウマである。
【０３５７】
軟骨細胞へのＭＳＣの分化の誘導は、任意の適切な量の本発明の化合物を使用して達成することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、特定の用途と活性成分の効力に従って、約０．１ｍｇ乃至約１００００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ乃至１０００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ乃至５００ｍｇの量で存在し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、膝への関節内の注射において、０．１μＭ−１００μＭの濃度で存在し得る。
【０３５８】
＜化合物を同定するためのアッセイ＞
本発明の化合物は様々なアッセイを使用して同定された。初期のスクリーニングは、軟骨の小結節に進展させるためにヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）を刺激した化合物を同定した。付加的なアッセイは、軟骨細胞分化の毒性と特異性を定めるために実行された。
【０３５９】
＜化合物＞
本明細書には、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化を誘導する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を処置する。
【０３６０】
１つの態様において、本明細書には、式Ｉの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６１】
別の態様において、本明細書には、式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６２】
別の態様において、本明細書には、式Ｉｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６３】
別の態様において、本明細書には、式Ｉｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６４】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６５】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６６】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩｂの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６７】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩｃの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６８】
別の態様において、本明細書には、式ＩＩＩの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される。
【０３６９】
別の態様において、本明細書には、次のものから選択される、化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、エステル、代謝物質、Ｎ−オキシド、立体異性体、又は異性体が提供される：
【０３７０】
【化１４３】
2016519659.tif 000144
【０３７１】
【化１４４】
2016519659.tif 000145
【０３７２】
＜化合物の調製＞
本明細書には、軟骨細胞への間葉系幹細胞の分化を誘導するための、及び、哺乳動物の関節炎又は関節損傷を改善するための化合物と、これら化合物の調製のプロセスが記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物質、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
【０３７３】
本明細書に記載される化合物は、当業者に既知の標準の合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成してもよい。この反応は、直線配列に用いることで化合物を提供することが可能であり、又は、それらを使用することで、後に当該技術分野で既知の方法により結合されるフラグメントを合成してもよい。
【０３７４】
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）などであるが、これらに限定されない市販の供給源から合成してもよく、又はそれらから入手可能である。本明細書に記載される化合物と、異なる置換基を持つ他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲｇＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲｇＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲｇＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ＯＲｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  ＯＲｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ＯＲｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）に記載されるものなど、当業者に既知の技術及び材料を使用して、合成することが可能である。これら文献全ては、その全体において参照により組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公開ＷＯ０１／０１９８２９０１、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  ＢｉｏＯＲｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０  （２０００）  ２１６７−２１７０；  Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＢｉｏＯＲｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２  （２００２）  １６８７−１６９０に見出され得る。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野における既知の反応に由来し、該反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
【０３７５】
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して分離及び精製されてもよい。そのような材料は、物理定数とスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、特徴化されてもよい。
【０３７６】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。
【０３７７】
＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を備えており、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から結果として得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、及び、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が調製される（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【０３７８】
＜標識化した化合物＞
【０３７９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体的に標識化した形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物を投与することによる疾患の処置方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化した化合物を含み、該化合物は、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書で挙げられるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体を含み、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される化合物、及び、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むそれらの代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。トリチウム化した（即ち３Ｈ）及び炭素−１４（即ち１４Ｃ）の同位体は、調製と検出能の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの重同位体による置換は、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０３８０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段により標識化される。
【０３８１】
＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することによる疾患の処置方法を含む。
【０３８２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を備え、それ故、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸並びに有機酸の何れかと反応する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、遊離形態にある精製した化合物を適切な酸或いは塩基と反応させ、それにより形成される塩を分離することにより、インサイツで調製される。
【０３８３】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、アセタート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホナート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾエート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルホナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化物、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチネート、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクラート、ピバレート、プロピオナート、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタラート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホナート、サリチル酸塩、スクシナート、スルファート、亜硫酸塩、スクシナート、スベリン酸塩、セバケート、スルホナート、酒石酸塩、チオシアネート、トシラート、ウンデカノアート、及びキシレンスルホナートを含む。
【０３８４】
更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸などであるが、一方でそれ自体が薬学的に許容可能でない他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、利用される。
【０３８５】
幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、ヒドロキシド、カルボナート、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容可能な有機の第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンと、反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩などの、アルカリ又はアルカリ土類の塩を含む。塩基の典型的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
【０３８６】
塩基付加塩の形成に役立つ、代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような四級化によって得られる。
【０３８７】
＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３８８】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、幾つかの実施形態においては、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いる、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０３８９】
＜多形体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形体として存在する。本発明は、そのような多形体の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物として前記多形体を投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３９０】
故に、本明細書に記載される化合物は、多形体として知られるそれらの結晶形態を全て含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の配置を充填する異なる結晶を含む。特定の例において、多形体は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。特定の例において、再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こす。
【０３９１】
＜プロドラッグ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグの投与により疾患を処置する方法を提供する。
本発明は、医薬組成物として前記プロドラッグを投与することにより疾患を処置する方法を更に提供する。
【０３９２】
プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、個体への投与及び後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかのプロセスを介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与することが可能であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、該化合物は、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）でもよい。（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１を参照）。
【０３９３】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するための修飾剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。
今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。
【０３９４】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、本明細書に開示された化合物のＣ１−Ｃ６アルキルエステルである。
【０３９５】
加えて、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法、又は当該技術分野で既知の他ものによって調製され得る（更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＢｉｏＯＲｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  ４，  １９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤と反応させることにより調製され得、該カルバミル化剤は、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない。プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ酸、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基に対する、アミド又はエステルの結合を通じて共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスル本ンを含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合される化合物を含む。
【０３９７】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基を有する化合物は、プロドラッグに変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導され得る。特定の例において、これらプロドラッグ部分の全ては、限定されないがエーテル、アミン、及びカルボン酸の官能性を含む基を組み込む。
【０３９８】
ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５」に概説されるように、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びエステルを含むジスルフィドなどのエステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
【０３９９】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基及び基の組み合わせ：
【０４００】
【化１４５】
2016519659.tif 000146
同様に、スルホンアミド及びホスホンアミドを含む。
【０４０１】
特定の実施形態において、任意の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、芳香環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去し得る。
【０４０２】
＜代謝物質＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、様々な代謝反応に対して感受性がある。それ故、幾つかの実施形態において、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキルの基である。
【０４０３】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望所要の効力をもたらすために後に使用される代謝物質を生成する必要がある生物体への投与後に、代謝される。
【０４０４】
＜医薬組成物／製剤＞
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０４０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０６】
本明細書には、本明細書に記載されるような化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分とを含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される化合物が併用療法におけるように他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有益な物質を含む。
【０４０７】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上効果的な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物中で投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネコ、又はウマである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、イヌ、ネコ、又はウマである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて、使用され得る。
【０４０８】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、関節内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０４０９】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０４１０】
医薬組成物は、遊離酸形態又は遊離塩基形態で、又は、薬学的に許容可能な塩の形態で、活性成分として少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を含むことになる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶質相、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、非溶媒和形態で、又は溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０４１１】
経口使用のための医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。所望されると、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が添加される。幾つかの実施形態において、染料又は色素が、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加される。
【０４１２】
経口投与される医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフト密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解される又は懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。
【０４１３】
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０４１４】
＜併用処置＞
本発明の化合物と組成物は、関節炎又は関節損傷を改善するのに適切な他の成分と組み合わせた使用され得る。幾つかの実施形態において、組成物は、哺乳動物の関節炎又は関節損傷の処置、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な、追加の化合物を更に含む。幾つかの実施形態において、組成物はまた、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、グルココルチコイド、アンギオポエチン様３タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）又はその軟骨形成変異体、経口サケカルシトニン、ＳＤ−６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、ＦＧＦ１８、ＢＭＰ７、アボカド大豆不ケン化物（ＡＳＵ）、又はヒアルロン酸を含み得る。ＡＮＧＰＴＬ３は、ＷＯ２０１１／００８７７３（その全体において本明細書に組み込まれる）においてより詳細に記載されている。幾つかの実施形態において、組成物は、抗炎症作用を持つ薬剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物はアポトーシス修飾物質を含む。特定の実施形態において、アポトーシス修飾物質はカスパーゼ阻害剤である。アポトーシス／カスパーゼ阻害剤の制限しない１つの例はエムリカザン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）である。幾つかの実施形態において、組成物はｉＮＯＳ阻害剤を含む。ｉＮＯＳ阻害剤の制限しない１つの例はＳＤ−６０１０である。
【０４１５】
ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、及びフィロコキシブを含む。
【０４１６】
鎮痛剤は、限定されないがアセトアミノフェン及びオピオイド（麻酔剤）を含む。オピオイドは、限定されないが、デクストロプロポキシフェン、コデイン、トラマドール、タペンタドール、アニレリジン、アルファプロジン、ペチジン、ヒドロコドン（ｈｙｄｏｃｏｄｏｎｅ）、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアモルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、７−ヒドロキシミトラギニン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｉｔｒａｇｙｎｉｎｅ）、ブプレノルフィン、フェンタニル、サフェンタニル、ブロマドール（ｂｒｏｍａｄｏｌ）、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、及びカーフェンタニルを含む。
【０４１７】
グルココルチコイドは、限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、又はフルドロコルチゾンを含む
【０４１８】
本明細書に記載される化合物は、関節炎又は関節損傷の処置、及び／又は、関節炎又は関節損傷に関連する症状に治療上効果的な、１以上の化合物と組み合わせて使用されてもよい。そのよう臣붿諥꺁賥袐觧꾁胣薕臣膀룤겈髧ꮁ뷤ꢔ臣貂苣貵럨誏臣辇臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂賥袐觧ꢁ郥芙臣袏臣ꎀ뛧鞁臣閊룤閁苣ꚁ苣袂臣芀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧貁볯ꖻ룤꺁臣꺁苣蚁臣붿諥꺁賥袐觧ꢁ郥芙臣뾽铧閁苣讂臣膀臣꺁苣蚁臣隻臣겖觧誏臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣ꮐ苣膀跥趽諦躸뷥讅臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀ꗥ뺁臣蒁胣鞁臣鞁胣떽铧芙돦꾁臣龁胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣醼믤誸臣붿諥꺁賥袐觧貁胣낕臣讂蟩螤臣讂苣놂苣ꖃ菣ꮃ臣閊룤閁苣讂닦芙苣ꮐ苣뒠郥貁臣讂胣醼믤誸臣붿諥꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣ꢁ胣隌郥ꦉ臣膀郥薀臣颍诧ꮁ뷤ꢔ臣貂苣뒠郥꺁铧辇苣誂苣醰臣蒁铧辇臣뾽铧閁苣鞾苣鎁臣节胣莀藦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁뗧뾁郥辂臣꾁胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣膀雩肯苧袏臣ꊖ꿧趐若꺁蟥꺽胣誏臣込迥꾁胣ꊖ꿧躂迥꾁雩肯郦랂臣ꊖ胩馁苣螗諧ꮁ닦芙룤릊黦蒚臣醼臣꺁賥袐觧ꂁ臣ꞁ臣辁胣銼臣ꖻ룤꺁臣꺁苣蚁臣隌郥ꦉ臣꺁뗧뾁郥辂臣銂郥肂胣貐꟦ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣膀雩肯苧袏臣ꊖ꿧趐若꺁蟥꺽胣誏臣込迥꾁胣ꊖ꿧躂迥꾁雩肯郦랂臣ꊖ胩馁苣螗諧ꮁ닦芙룤릊黦蒚臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣膀迥꾁臣貂蟨鎽臣袂臣ꚁ胣覤뷥Ꞁ雩肯苧袏臣ꊖ꿧趐若膀裦蒁臣覤뷥Ꞁ雩肯苧袏臣ꊖ꿧趐若ꮁ雩ꎀ臣讂雧薗臣袺飩膀蟥꺽胣뚈뻥膀迥꾁铦蒖臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂뻥讂胣鶁臣袂臣ꪁ믤꺁雨ꦉ臣膀闦ꮁ胣肸裨蒚臣뾽铧閁苣讂뗧꾷迥뎁蟩ꞁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣隌郥ꦉ臣貐駦ꮁ迥꾁胩骶臣ꚁ諦躸臣貂臣节苣蒁胣겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂苣隌郥ꦉ臣醼믤誸臣隻臣겖觧ꢁ郥芙臣뾽铧閁苣讂臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧ꮁ諥袁臣鶁臣袂臣ꪁ믤꺁雨ꦉ苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀ꗥ뺁臣蒁胣鎾臣ꚁ胣겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣뺁臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧ꮁ諥袁臣膀볯ꖻ룤꺁믤꺁듦Ꞁ裦蚈苣馂臣讂苣꺁苣ꮐ苣芀곧銼臣뮴胦邈裥ꮁ꿥馁苣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧꺁蟩辇꿦꾁胣낕臣讂苣꺁臣芁臣ꚁ苣袂臣膀郥邈裥꺁鳦릊蟩ꮁ뻤颭臣讂臣ꢁ臣ꪁ苣芀룤겈髧ꮁ胣蒐胣꺁鳦릊蟩貁뷤ꢔ臣貂苣鎁臣ꢁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯뮌雨蒵裦ꦉ臣閊룤麼戼㹲 ꦁ裥ꪁ諦躸뗧꾷臣膀뗧ꎏ諦躸胣馝蓨薆諦躸胣ꊖ꿧薆諦躸胣뒛藨閊룤膀苣ꊂ菣뺂菣閊룤膀鷩貵迥閊룤膀뗧벜諦躸胣貵苨閊룤膀뗧颲蛨閊룤膀뗧꺚諦躸胣ꎆ蛥閊룤膀뗧뎀諦躸胣貵볩閊룤膀迥뎁뇥肉諦躸苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀諥袁臣膀臣鎂臣肸뻤ꞁ臣芁苣貁胣麝뗧ꎏ胩钁臣膀臣节蛨许藨薆胣뒛軦뎄껥薆胣릅藨薆胣ꪃ菣醃蛥膀雩肯蛥膀迥뎁볩钅蛥꺁돦ꖅ臣醁臣ꪁ臣膀귧覂蛥膀髧许胣馝蓨薆胣蒫蛥꺁돦ꖅ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뺹臣讁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧膀迥뎁臣꺁뗧邈觧꾁胣뮻蓦꺁臩螈臣颧볥ꞁ諦躸臣貂苣芀諦躸臣颧볥꾁胣设臣낁胣肱触袏臣ꢅ뫨꺁蟥꺽臣肉鳦閁苣讂臣ꦁ臣讁胣誏臣ꚇ뷧閁苣讂ꃩ龟臣몟臣蒁臣膀臩麊臣貂뻥讂胣设臣낁胣蒵裦ꦉ臣膀뗧ꎏ臣膀鷩貵迥ꞁ볯设臣낁胣馝蓨薆胣꺚룤膀藨钅蛥膀雩肯蛥膀迥꾁귧覂蛥꺁돦ꖅ볯膀郥ꖅ胣鎽ꓥ膀뇥肉볯貵髧膀뗧벜胣ꎆ蛥膀鯧뢅胣뮼藨薆苣ꮐ苣覼臣ꦁ臣袂臣ꚁ胣閊룤閁苣鞾苣芀맥ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蒵裦ꦉ臣꺾듧鶇臣袂苣閊룤閁苣鞾苣芀맥ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣蒵裦ꦉ臣膀髧薆臣겖觧膀臩銂껥財臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂菣莃菣꺁뷥銂臣ꚁ臣讂뻥내蟩ꊂ菣ꒂ臣袂臣ꚁ胣閊룤閁苣鞾苣芀맥ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣貵髧꺁뻥내蟩醃菣膃胩钁臣袂臣ꚁ뗧邈觧꾁諦躸臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뗧邈觧꺁鷩貵迥閊룤꾁룤겈髧ꮁ胣뾽铧閁苣讂ꃥ袐胣ꢳ藥ꮁ苣誂觧뒾賥閁苣讂胣ꢳ냥ꒉ臣膀뛦鎽뫦늶迥꾁蟦膿뛦膀돦ꖅ觥꺁뛦鎽臣誁臣讂蟦膿뛦꺁뫦늶臣ꦁ裥ꪁ鯥鎽뷥讅胣袏臣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣꺁뷤貂臣ꢁ臣ꚁ胣鎾鷦꺁뷥讅臣뾪ꏨ閁苣鞾苣芀鷩貵迥閊룤꺁臣膂臣肜뿨릔꣨閁苣龁雦閳臣膀룤骮臣閊룤辇臣궶賦閁苣讂苣蚁臣膀臩뚻铦몇迥꾁뻥뺔胦꺁苣릂菣ꂃ臣뾽铧銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖鲼闧麪臣肸ꛨ麼戼㹲 誸꣨ꞁ뷤ꢔ臣貂苣袂臣ꮁ胣誏臣겜駧躘臣風볨꺁藥鎽臣辂臣ꎁ臣膀믤许臣ꖕꫨ貁胣隻臣躘꣨閁苣ꪁ臣邙苣膀믤许臣辄釥銂賦ꒁ苣꺁臣芁苣ꢁ郧ꎧ臣貂苣骼戼㹲ꆼ볯꺼††苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ볯躽††菣뎃苣ꮃ戼㹲ꊼ볯ꎼ迥꾁볯辽뷯₃†钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ볯꾼볯₰†馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈苣궂苣袃菣릂볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯鮃苣鮃菣Ꚃ菣㲠牢ਾ뷯銈볯閽††뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲ꎼ뷯骽††菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃戼㹲ꎼ뷯ₙ†랂苣궃菣궂苣ꮃ戼㹲꒼볯떼††볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣뎃菣ꮂ裢鞼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯ꎼ볯₣†뢂苣꾂菣颃苣랂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃戼㹲꒼볯궼††苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꦼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉牢ਾ볯ꦼ볯₣†醼볯鎼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣㲉牢ਾ볯ꖼ볯꒼††苣뺂苣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꢂ菣ꮃ戼㹲꒼볯ꆼ볯₤†ꊂ苣뢂苣ꮃ菣뎃藩뢂苣붂菣궃菣ꮃ戼㹲꒼볯낼볯ꆼ†苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ볯궼볯낼††볯銈볯꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣㲳牢ਾ볯궼볯ꚩ雨€†螃苣銈菣벃菣ꎂ菣뮃菣ꮃ菣벃苣誃菣ꚩ雨㲬牢ਾ볯궼볯₦†뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣㲉牢ਾ볯궼볯₡†꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ볯궼볯₥†醼볯銼裢뢂菣袃苣랂裢ꢂ苣뎃戼㹲꒼볯뎼볯₯†뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣㲉牢ਾ볯邽뷯蚽††볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃戼㹲ꖼ볯ꎼ볯₩†醼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꢼ볯貽戼㹲薽뷯ₑ†貐귧ꦉ戼㹲ꖼ뷯ₔ†ꢂ菣ꮃ戼㹲ꖼ뷯銼볯₯†뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣㲫牢ਾ볯钽볯ꢼ††苣뾂菣벃菣㲫牢ਾ볯钽볯ꆼ뷯₃†ꊅ藩ꢂ菣ꮃ戼㹲ꢼ볯ꆼ뷯ₔ†醼裢銃菣궃苣랂裢鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ戼㹲ꢼ볯ꊼ볯₴†醼裢銃菣궃苣랂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣㲫牢ਾ볯꾼볯閽††볯銈菣覃菣궂苣릂苣랂菣ꊂ菣覃戼㹲ꢼ볯겼볯₣†颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃戼㹲겼볯ꢼ††菣膃苣ꂃ苣ꮃ菣讃苣ꂃ蓧뒰觧㲩牢ਾ볯薽††菣膃菣㲫牢ਾ볯薽볯₩†ꢃ苣隌菣膃菣㲫牢ਾ볯薽볯ꢼ††菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ볯꾼볯ꎼ뷯₌†ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣궃菣覃戼㹲궼볯궼††菣袃苣랂菣膃菣㲫牢ਾ볯뎼††돨辇裥覅돦㲕牢ਾ볯궼볯₰†꺼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ볯궼볯₲†뢠ꏧ鞰藥뒳돦㲕牢ਾ볯馽볯꾼볯₰†馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣銈苣궂苣袃菣릂裢钃菣ꪃ苣躃裢鮃苣鮃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣ꆂ菣袃戼㹲뎼볯ꢼ볯뎼††볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯隼胢銈苣ꆃ菣궂苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ戼㹲뒼볯꒼††볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뚂菣랂苣궃볯钼볯钼볯邼볯銈뷯薽뷯銈볯銈뷯躽뷯㲅牢ਾ볯낼裢ꢼ볯겼볯₣†蚀鯧颫鳥늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃戼㹲뒼볯뎼††뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣㲫牢ਾ볯ꊼ볯ꎼ뷯₌†钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꇥ隌觧㲩牢ਾ볯ꊼ볯떼††볯銈볯馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ戼㹲뒼볯꾼볯₣†銼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃戼㹲뒼볯ꆼ††菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅戼㹲뒼뷯銼볯₯†袃菣閃菣벃菣ꆄ냦ꦉ戼㹲뒼볯Ꞽ††볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꊂ菣뢂菣㲳牢ਾ볯ꢼ볯₦†蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃戼㹲뒼볯낼††菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣㲳牢ਾ볯겼볯₣†蒖뇥꾂菣麃菣낂菣閃苣벃戼㹲뢼볯ꢼ볯뎼††볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ戼㹲鲼鳦몙飦꺁賥袐觧꺁ꫨ붣臣肸裨蒚臣设볯ઞ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁臣膂臣몇駧ꦉ돨ꢁ룤鎖뷤꾁胣ꖻ룤ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦꺁臩ꢔ迥꾁ꃩ鲿胣鶁苣覂臣躘駧ꪁ賥ꚭ뷥辇臣袂臣ꚁ胣袏臣膀뻤袁臣膀胣뒼뷯薽†볯莽뷯薽뷯莽뷯₅辽뷯₆뎼뷯躽뷯袽뷯鎽뷯鎽볯₌뚼뷯貽뷯趽뷯鎽†볯銈볯躼†볯蒽뷯钽뷯銽뷯ₓꖼ볯₎궼볯₎ꎼ뷯銽뷯薽뷯銽뷯₁薽뷯ₔ膽뷯躼†볯袽뷯薽뷯薽†뷯閽뷯貽뷯鎽뷯薽뷯鎽†볯銼볯邼볯銈볯邼볯颼볯趀臣ꦁ臣螖賧ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣뾪ꏨ閁苣ꚁ苣袂臣芀ꧨ겖臣趏뿥ꦉ臣뢁諦꺁ꧨ내臣뺁臣膀볯莽뷯蚽뷯躽뷯薽뷯袼뷯鞽뷯躼뷯膽뷯躼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹢볯袏臣늼뷯膽뷯馽뷯袼뷯鞽뷯躼뷯薽뷯颽뷯鎽볯莽뷯趽볯ꪁ臣蚕铧꺁苣뎃菣ꖃ菣뾂ꫨ뮟苣뎃苣뎃苣뾽铧馁苣膀꟦ꂀ迥뎁迥鲿臣鲤듧ꮁ苣ꎁ臣膀裥ꢔ迥붃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖鲼郥邈뻤麼戼㹲 ꖻ룤ꮁ臣醁苣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧ꢁ룤鎖뷤꺁ꫨ붣臣膀뷥궥胨貁鳦몙飦銂苣誂飦몢臣蚐꟨鞁룤ꒁ껥붖臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꢁ臣讂苣蚁臣邏뻤閁苣讂胣鶁苣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