(57)【要約】  本発明は、一般に式Ｉの化合物に関し、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための組成物および方法を含む。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。2016512511.tif 000112
2016512511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016512511.tif 000111
〔式中、
Ｒ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ１はピロリジノニル、オキサゾリジノニルまたはイミダゾロニルであり、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３はシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ａｒ１はハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ１がピロリジノニル、オキサゾリジノニルまたはイミダゾロニルであり、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ２が水素、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているピペリジニルであり；
またはＲ３がシクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはクロマニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ａｒ１がハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はピロリジノニル、オキサゾリジノニルまたはイミダゾロニルであり、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜１個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(３−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロフェネチル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−フェニル−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チオフェン−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(２−(５−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(２−オキソ−３−フェノキシピロリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；
(Ｓ)−２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸；および
(Ｓ)−２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
治療量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の処置に有用な組成物。
【請求項１１】
さらに治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法。
【請求項１３】
治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤をさらに投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１３日出願の米国特許仮出願番号６１／７７９,８５８に基づく優先権を主張し、これは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための化合物、組成物および方法に関する。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法に関する。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の制圧不能により特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の病原因子とされている。最近の統計では、世界中で３３３０万もの多数の人々がこのウイルスに感染しているとされている(UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010)。既感染者の数の多さに加えて、本ウイルスは拡散し続けている。１９９８年の推計では、単年度の新規感染者が６００万に近づいている。同年のＨＩＶおよびＡＩＤＳに関係する死者は約２５０万に達した。
【０００４】
現在、この感染に対して使用できる多数の抗ウイルス剤がある。これらの薬物は、標的とするウイルスタンパク質または作用機序に基づき、複数群に分類できる。具体的に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノフォビルおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止させる基質模倣物として作用するヌクレオシ(チ)ド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的(または不競合的)機構によりウイルスｃＤＮＡ合成を阻害する。エンフュービルタイドおよびマラビロクは、宿主細胞へのウイルス進入を阻害する。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル(MK-0518、Isentress(登録商標))は、処置経験患者に対する使用が承認されており、このクラスの阻害剤群は、種々のＨＩＶ阻害剤群を含む組み合わせレジメンの一部として極めて有効であることは明らかである。
【０００５】
これらの薬剤は、単独使用でもウイルス複製の低減に有効である。しかしながら、ウイルスが、単剤療法で使用された全ての既知薬物に対して容易に耐性を獲得するため、効果は一時的である。他方、組み合わせ治療は、多くの患者でウイルスの低減および耐性の出現の抑制の両方に極めて有効であることが証明されている。米国において、組み合わせ治療は広く利用可能であり、ＨＩＶによる死者数は劇的に減少している(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
不運なことに、全ての患者がこの治療に応答する訳ではなく、多くが失敗している。事実、初期の試験では、有効な組合せの少なくとも１個の薬物が約３０〜５０％の患者で最終的に失敗している。処置失敗のほとんどの症例で、ウイルス耐性出現が原因である。他方、ウイルス耐性は、ウイルスポリメラーゼに関係する相対的に高いウイルス変異率と組み合わさった感染経過におけるＨＩＶ−１複製速度およびＨＩＶ感染個体による処方薬の服用順守の欠如が原因である。明らかに、新地抗ウイルス剤、特に既承認薬物に既に耐性であるウイルスに対して活性を有するものに対する需要がある。他の重要な要素は、多くの既承認薬物よりも改善された安全性とより容易な服用レジメンを含む。
【０００７】
ＨＩＶ複製を阻害する化合物は開示されている。ＷＯ２００７１３１３５０、ＷＯ２００９０６２２８５、ＷＯ２００９０６２２８８、ＷＯ２００９０６２２８９、ＷＯ２００９０６２３０８、ＷＯ２０１０１３００３４、ＷＯ２０１０１３０８４２、ＷＯ２０１１０１５６４１、ＷＯ２０１１０７６７６５、ＷＯ２０１２００３４９７、ＷＯ２０１２００３４９８、ＷＯ２０１２０３３７３５、ＷＯ２０１２０６５９６３およびＷＯ２０１２０６６４４２参照。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、技術的利点を提供し、例えば、化合物は新規であり、ＨＩＶの処置に有用である。さらに、本化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１個以上に関して、医薬使用上の利点をもたらす。
【０００９】
発明の記載
本発明は、その薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物、その医薬組成物およびＨＩＶインテグラーゼの阻害およびＨＩＶ感染者またはＡＩＤＳの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１０】
本発明の一つの面は、式Ｉ
【化１】
2016512511.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ１はピロリジノニル、オキサゾリジノニルまたはイミダゾロニルであり、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ３はシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４はアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ａｒ１はハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の他の面は、
Ｒ１がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されているか；
またはＲ１がピロリジノニル、オキサゾリジノニルまたはイミダゾロニルであり、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ２が水素、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているピペリジニルであり；
またはＲ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４がアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ａｒ１がハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルケニルオキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルである；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の他の面は、Ｒ１がチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の他の面は、Ｒ１がピロリジノニル、オキサゾリジノニルまたはイミダゾロニルであり、Ａｒ１、(Ａｒ１)アルキルおよび(Ａｒ１)Ｏから選択される０〜１個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の他の面は、Ｒ３がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているピペリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の他の面は、Ｒ３がシクロアルキル、シクロアルケニル、クロマニル、オキサジニルまたはジヒドロピラノキノリニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシおよびフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｒ４がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
式Ｉの化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１を含む可変置換基の任意のそれぞれの場合の範囲は、他の場合の可変置換基の範囲如何と関わりなく使用できる。
【００１７】
特に断らない限り、これらの用語は次の意味を有する。“アルキル”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。“アルケニル”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。“アルキレン”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖二価アルキル基を意味する。“アルケニレン”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖二価アルケン基を意味する。“シクロアルキル”は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。“ヒドロキシアルキル”、“アルコキシ”および置換アルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分について１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖異性体を意味する。“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。“ハロ”は、ハロで、例えば、“ハロアルキル”および“ハロアルコキシ”、“ハロフェニル”、“ハロフェノキシ”で定義した置換基でモノハロ置換から過ハロ置換された全てのハロゲン化異性体を含む。“アリール”は、炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基を含む。複数環系(例えば二環式環系)上の種々の位置に結合することが化学式で示されている置換基は、結合することが示される環に結合することを意図する。確固に入れたおよび多数の確固に入れた用語は、当業者に結合関係を明示することを意図する。例えば、((Ｒ)アルキル)のような用語は、さらに置換基Ｒで置換されているアルキル置換基を意味する。
【００１８】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩形態を含む。薬学的に許容される塩は、カウンターイオンが、化合物の生理学的活性または毒性に顕著に寄与せず、薬理学的等価物として機能するようなものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて、通常の有機化学技術により製造できる。いくつかのアニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイ酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩を含む。いくつかのカチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛を含む。
【００１９】
本発明の化合物のいくつかは、立体異性形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体の製造法および分割法は当分野で知られる。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
【００２０】
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準じた方法により、他の点で用いた非標識反応材に変えて、適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。このような化合物は、例えば生物学的活性の測定における標準および反応材として、多様な潜在的用途を有し得る。安定な同位体の場合、このような化合は生物学的、薬理学的または薬物動態特性を好都合に修飾する可能性を有し得る。
【００２１】
生物学的方法
ＨＩＶ複製の阻害。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスを、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの２個のプラスミドの同時トランスフェクションにより製造した。ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕII部位でｐＵＣ１８にクローン化されたＮＬ−Ｒｌｕｃ  ＤＮＡを含み、一方ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターに結合したＶＳＶ  Ｇタンパク質のための遺伝子を含む。トランスフェクションを、２９３Ｔ細胞中、１：３比のｐＮＬＲＬｕｃ対ｐＶＳＶｅｎｖで、Invitrogen(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSキットを製造者の指示に従い使用して実施し、作製した偽型ウイルスをＭＴ−２細胞で力価測定した。感受性分析のために、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でＭＴ−２細胞を感染させ、５日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。これは、ウイルス増殖の、その結果、試験化合物の抗ウイルス活性の定量のための単純かつ容易な方法を提供する。ルシフェラーゼを、Promega(Madison, WI)からのDual Luciferaseキットを使用して定量した。
【００２２】
化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈下のインキュベーションにより決定した。５０％有効濃度(ＥＣ５０)を、半有効等式からの外挿形を使用して使用して計算し、これは、(Ｆａ)＝１／[１＋(ＥＤ５０／薬物濃度)ｍ](Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)であった。化合物の抗ウイルス活性を１０％ＦＢＳ、１５mg／ml  ヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳまたは４０％ヒト血清／５％ＦＢＳの３血清条件下で評価し、少なくとも２回の実験をＥＣ５０値の計算に使用した。結果を表１に示す。
【表１】
2016512511.tif 000004
【００２３】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害する。従って、本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００２４】
本発明の他の面は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００２５】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤の投与を含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００２６】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００２７】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
【００２８】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、方法である。
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、方法である。
【００２９】
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００３０】
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００３１】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、方法である。
【００３２】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００３３】
本発明の他の面は、薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００３４】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、方法である。
【００３５】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００３６】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶトランスクリプターゼ阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００３７】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
【００３８】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００３９】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４０】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００４１】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、組成物である。
【００４２】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４３】
本発明の他の面は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００４４】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、組成物である。
【００４５】
式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤の投与をいう“組み合わせ”、“共投与”、“併用”および類似の用語は、これらの成分が、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される組み合わせ抗レトロウイルス剤療法または高活性抗レトロウイルス剤療法(ＨＡＡＲＴ)の一部であることを意味する。
【００４６】
“治療的有効”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される、意味のある患者利益を提供するために必要な薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス負荷の減少、免疫機能の回復および保存、クオリティ・オブ・ライフ改善およびＨＩＶ関連罹病率および死亡率低下である。
【００４７】
“患者”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者により理解されるＨＩＶウイルスに感染し、治療に適する人を意味する。
【００４８】
“処置”、“治療”、“レジメン”、“ＨＩＶ感染”、“ＡＲＣ”、“ＡＩＤＳ”および関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解されるとおり使用する。
【００４９】
本発明の化合物は、一般に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され、慣用の添加物を含み得る。治療有効量は、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する慣用的に知られる担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤および散剤ならびに液体懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤を含む、全ての一般的固体および液体形態を含む。組成物は、慣用的製剤技術を使用して製造し、慣用的添加物(例えば結合剤および湿潤剤)および媒体(例えば水およびアルコール類)を一般に組成物のために使用する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)参照。
【００５０】
固体組成物は通常投与単位で製剤され、投与量あたり約１〜１０００mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１mg、１０mg、１００mg、２５０mg、５００mgおよび１０００mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは０.２５〜１０００mg／単位である。
【００５１】
液体組成物は、通常投与単位範囲である。一般に、液体組成物は１〜１００mg／mLの単位投与量範囲である。投与量のいくつかの例は１mg／mL、１０mg／mL、２５mg／mL、５０mg／mLおよび１００mg／mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは１〜１００mg／mLである。
【００５２】
本発明は、全ての慣用の投与方法を含み、経口および非経腸方法が好ましい。一般に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。典型的に、１日投与量は、１日１〜１００mg／kg体重である。一般に、経口で多くの化合物が必要であり、非経腸では少ない。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【００５３】
本発明は、化合物を組み合わせ治療で与える方法も包含する。すなわち、化合物を、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の処置に有用な他の薬剤と一緒に、しかし、別々に、使用できる。これらの薬剤のいくつかは、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤および抗感染剤を含む。これらの組み合わせ方法において、式Ｉの化合物は、一般に１日１〜１００mg／kg体重の１日量で、他の薬剤と共に投与する。他の薬剤は、一般に治療的に使用される量で投与する。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【実施例】
【００５４】
合成方法
本発明の化合物は、次のスキームおよび具体的態様の章に示すものを含む、当分野で知られる種々の方法により製造できる。合成スキームにおいて示す構造番号付けおよび可変基番号付けは、特許請求の範囲または明細書の他の部分の構造または可変基番号付けと異なり、混乱してはならない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかをどのように製造するかを説明することのみを意図する。本発明は先の説明的例に限定されず、例はあらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすべきであり、先の例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【００５５】
スキームおよび実施例で使用する略語は、一般に当分野での慣例に従う。本明細書および実施例で使用する化学的略語は次の通りである。“ＫＨＭＤＳ”はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり；“ＤＭＦ”はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；“ＨＡＴＵ”はＯ−(ｔ−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、“ＭｅＯＨ”はメタノールであり；“Ａｒ”はアリールであり；“ＴＦＡ”はリフルオロ酢酸であり、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドであり；“ｈ”は時間であり；“ｒｔ”は室温または保持時間(文脈により決定される)であり；“ｍｉｎ”は分であり；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルであり；“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランであり；“Ｅｔ２Ｏ”はジエチルエーテルであり；“ＤＭＡＰ”は４−ジメチルアミノピリジンであり；“ＤＣＥ”は１,２−ジクロロエタンであり；“ＡＣＮ”はアセトニトリルであり；“ＤＭＥ”は１,２−ジメトキシエタンであり；“ＨＯＢｔ”は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；“ＤＩＥＡ”はジイソプロピルエチルアミンである。
【００５６】
ここで使用する略語は、次のとおり定義する。“１×”は１回、“２×”は２回、“３×”は３回、“℃”は摂氏度、“eq”は当量、“ｇ”はグラム、“mg”はミリグラム、“Ｌ”はリットル、“mL”はミリリットル、“μL”はマイクロリットル、“Ｎ”は規定、“Ｍ”はモル濃度、“mmol”はミリモル濃度、“atm”は雰囲気、“psi”は平方インチあたりのポンド、“濃”は濃縮、“sat”または“sat'ｄ”は飽和、“ＭＷ”は分子量、“mp”は融点、“ee”はエナンチオマー過剰、“ＭＳ”または“Mass Spec”はマススペクトロメトリー、“ＥＳＩ”はエレクトロスプレーイオン化質量分析、“ＨＲ”は高解像度、“ＨＲＭＳ”は高解像度マススペクトロメトリー、“ＬＣＭＳ”は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、“ＨＰＬＣ”は高速液体クロマトグラフィー、“ＲＰ  ＨＰＬＣ”は逆相ＨＰＬＣ、“ＴＬＣ”または“ｔｌｃ”は薄層クロマトグラフィー、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴スペクトロスコピー、“１Ｈ”はプロトン、“δ”はデルタ、“ｓ”は一重項、“ｄ”は二重項、“ｔ”は三重項、“ｑ”は四重項、“ｍ”は多重項、“ｂｒ”は幅広、“Hz”はヘルツおよび“α”、“β”、“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”および“Ｚ”は、当業者に周知の立体化学記号である。
【００５７】
ある化合物は、適当に置換されたヘテロ環Ｉ−１からスキームＩに従い合成でき、化合物Ｉ−１およびＩ−２は市販されているかまたは当分野で周知の反応により合成される。中間体Ｉ−３は当分野で周知の方法によりまたは化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２を使用する実施例に示す方法により製造できる。中間体Ｉ−３は、当業者に周知の条件を使用して、中間体Ｉ−４を経て中間体Ｉ−５に好都合に変換される。中間体Ｉ−５は、デーヴィス酸化を含むが、これに限定されない当分野で周知の反応により中間体Ｉ−６に酸化される。中間体Ｉ−６は、デス・マーチン酸化を含むが、これに限定されない周知の条件により中間体Ｉ−７に酸化される。中間体Ｉ−７は、触媒的キラルリガンドの存在下、周知の条件を使用してキラル中間体Ｉ−８に還元される。中間体Ｉ−８は、酢酸３級ブチルおよび過塩素酸を含むが、これらに限定されない周知の条件により、中間体Ｉ−９に変換される。中間体Ｉ−９は、中間体Ｉ−９とＲ４−Ｂ(ＯＲ)２の鈴木カップリングを含むが、これに限定されない当分野で周知の条件を使用して、中間体Ｉ−１０に好都合に変換される。ボロネートまたはボロン酸カップリング剤は市販されているかまたは当業者に周知の反応により製造する(ＰＣＴ出願ＷＯ２００９０６６２２８５)。ジエステル中間体Ｉ−１０は、当分野で周知の方法により、モノカルボン酸中間体Ｉ−１１に位置選択的に変換される。中間体Ｉ−１１は、ＨＡＴＵおよび適当な塩基、続く酸性条件下の環化を含むが、これに限定されない、当業者に周知の条件により中間体Ｉ−１２に好都合に変換される。中間体Ｉ−１２は、文献から周知の条件により、最終化合物Ｉ−１３に変換される。さらに、中間体Ｉ−１２もまた当業者に周知の条件を使用したアルキル化と続く加水分解により、最終化合物Ｉ−１３に変換される。
【００５８】
【化２】
2016512511.tif 000005
【００５９】
中間体Ｉ−６を、スキームIIに略記する当分野で知られる方法により、最終化合物II−３に変換できる。
【化３】
2016512511.tif 000006
【００６０】
中間体Ｉ−９を、スキームIIIに略記する当分野で知られる方法により、最終化合物III−６に変換できる。
【化４】
2016512511.tif 000007
【００６１】
中間体IV−１を、スキームIVに略記する当分野で知られる方法により、最終化合物IV−８に変換できる。
【化５】
2016512511.tif 000008
【００６２】
ここに記載する化合物を、適当な溶媒系を使用する順相カラムシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより、当業者に知られる方法により精製した。本実施例部分に記載する分取ＨＰＬＣ精製は、移動相Ａ：９：１  Ｈ２Ｏ／アセトニトリルと１０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：Ａ：９：１  アセトニトリル／Ｈ２Ｏと：１０mM  ＮＨ４ＯＡｃまたは移動相Ａ：９５：５  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを使用して、Ｃ１８分取カラム(５μm)で勾配溶出することにより実施した。
【００６３】
中間体１
【化６】
2016512511.tif 000009
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３５.５ｇ、２２９mmol、ＷＯ２００８０１５２７１に従い製造)、ジエチル２−アセチルスクシネート(５１.２mL、２７５mmol)およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.２１８ｇ、１.１４４mmol)のｏ−キシレン(５００mL)懸濁液を、ディーン・スタークコンデンサーを使用して、５時間還流した。(注：懸濁液は澄明な均一溶液となり、約１５分で黄色固体が溶液から析出し始めた)。反応混合物を冷却し、ヘキサン(２５０mL)で希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５３ｇ、７５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1H), 6.49 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 308.04
【００６４】
中間体２
【化７】
2016512511.tif 000010
エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２５ｇ、８１mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(２０.６mL、１６３mmol)のＰＯＣｌ３(１００mL)中の混合物を、１２０℃で３時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、減圧下で半分の体積まで濃縮した。大量の氷水に注ぎ、２０分撹拌した。沈殿が形成され、濾過により取得した。この固体を酢酸エチル(１Ｌ)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２２ｇ、６７.５mmol、８３％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 326.2
【００６５】
中間体３
【化８】
2016512511.tif 000011
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５ｇ、１５.３５mmol)およびヨウ化ナトリウム(９.２０ｇ、６１.４mmol)をアセトニトリル(８０mL)に懸濁し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。ｒｔに冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.７ｇ、１３.６６mmol、８９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 418.2
【００６６】
中間体４
【化９】
2016512511.tif 000012
エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の０.９Ｍ  ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦ(３９.１mL、３５.２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃でエチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１１.３ｇ、２７.１mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を５分かけて天下した。３０分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(９.２０ｇ、３５.２mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を赤色反応混合物に添加し、さらに３０分、−７８℃で撹拌した。得られた橙色反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、固体を得た。この固体を少量の酢酸エチルで摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥して、エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(７.３ｇ、１６.８５mmol、６２.２％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (s, 1H), 5.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.52 (qd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 434.1
【００６７】
中間体５
【化１０】
2016512511.tif 000013
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３.７ｇ、６.４１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８０mL)中の混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(２.７２ｇ、６.４１mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。酢酸エチル(５００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のエチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２.５ｇ、５.８０mmol、９１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (s, 1H), 4.50 (dq, J = 14.5, 7.1 Hz, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 431.87
【００６８】
中間体６
【化１１】
2016512511.tif 000014
(Ｓ)−エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中のエチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(６.４ｇ、１４.８４mmol)の無水トルエン(３００mL)の黄色溶液に、１.１Ｍ(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール／トルエン(５.４０mL、５.９４mmol)。混合物を−３５℃に冷却し、５０％カテコボラン／トルエン(５.０９mL、２０.７８mmol)の溶液を１０分かけて添加した。３０分後、反応混合物を−１５℃にゆっくり温め、さらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(６００mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(１００mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.３ｇ、１２.２３mmol、８２％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (s, 1H), 5.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 434.2
【００６９】
中間体７
【化１２】
2016512511.tif 000015
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.３ｇ、１２.２３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)および酢酸ｔ−ブチル(１０５mL)溶液に、過塩素酸(３.１５mL、３６.７mmol)をｒｔで添加し、反応フラスコを密閉した。３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)で注意深く反応停止させ、有機層を分離し、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色液体を得た。これをシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(４.５ｇ、８.２８mmol、６７.７％収率)を粘性油状物として得た。７００mgの出発物質も回収した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 490.0
【００７０】
中間体８
【化１３】
2016512511.tif 000016
２−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン：表題化合物を、引用文献ＷＯ２００９０６２２８５に記載された既知方法により製造した。
【００７１】
中間体９
【化１４】
2016512511.tif 000017
６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(４.５ｇ、９.２０mmol)、２−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(３.２２ｇ、１１.０４mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３(９.２０mL、１８.３９mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を脱気し、Ｎ２で３０分分通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.７４４ｇ、０.６４４mmol)を添加し、反応物にさらに１５分Ｎ２を通気した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。Ｒｔに冷却後、水(５０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×２００mL)で抽出した。有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、エチル６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(４ｇ、７.５８mmol、８２％収率)をアトロプ異性体の混合物として得た(約１０％の副アトロプ異性体が存在した)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.41 (qd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.19 (m, 4H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 528.4
【００７２】
中間体１０
【化１５】
2016512511.tif 000018
６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：エチル６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(４ｇ、６.０７mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(６.０７mL、６.０７mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは約７０％変換を示し、したがってさらに１Ｎ  ＮａＯＨ(２.５mL、２.５mmol)を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、少量の二酸と共に反応(〜９０％変換)の進行を示した。水(２０mL)を反応混合物に添加し、１Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)で酸性化した。この水溶液をエーテル(２×１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(２.７ｇ、５.４１mmol、８９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H),1.24-1.20 (m, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 500.4
【００７３】
中間体１１
【化１６】
2016512511.tif 000019
(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１４０mg、０.２８０mmol)および４−クロロベンゼン−１,２−ジアミン(５９.９mg、０.４２０mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.２４５mL、１.４０１mmol)、続いてＨＡＴＵ(３２０mg、０.８４１mmol)およびＤＭＡＰ(３.４２mg、０.０２８mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(５０mL)で抽出し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ(３mL)に懸濁し、混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水(各１０mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６４mg、０.１０６mmol、３８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (br. s., 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (M+H) = 607.49
【００７４】
実施例１
【化１７】
2016512511.tif 000020
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(２５mg、０.０４１mmol)および１Ｍ  ＮａＯＨ(０.１６５mL、０.１６５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(１３.７mg、０.０２３mmol、５４.６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.59-7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 578.3
【００７５】
実施例２および３
【化１８】
2016512511.tif 000021
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸および(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(４０mg、０.０６６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＮａＨ(３.９６mg、０.０９９mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。ＭｅＩ(６.１９μl、０.０９９mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。組成物を１Ｍ  ＮａＯＨ(０.２６４mL、０.２６４mmol)のＭｅＯＨ(１.０００mL)溶液で処理し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２個の位置異性体を得た。
【００７６】
実施例２：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(７mg、０.０１１mmol、１７.０２％収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 592.3
【００７７】
実施例３：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(９mg、０.０１４mmol、２１.８８％収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS (M+H) = 592.3
【００７８】
実施例４
【化１９】
2016512511.tif 000022
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(１０mg、０.０１７mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロラン(７.０６mg、０.０３５mmol)および２.０Ｍ  Ｋ３ＰＯ４(０.０１７mL、０.０３５mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、ジシクロヘキシル(２’,６’−ジメトキシ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン(１０.６５mg、０.０２６mmol)、続いてパラジウム(II)アセテート(３.８８mg、０.０１７mmol)を添加し、混合物を１３０℃で、マイクロ波中１６分加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチル−２−(５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(６mg、９.２０μmol、５３.２％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, J=1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.29 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 5H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).. LCMS (M+H) = 620.4
【００７９】
中間体１２
【化２０】
2016512511.tif 000023
(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１５０mg、０.３００mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、塩化オキサリル(０.０３９mL、０.４５０mmol)と１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ(１２２mg、０.６０１mmol、Synthetic Communications 1972, 237-242)およびＤＩＥＡ(０.３１５mL、１.８０２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１１５mg、０.１７７mmol、５９.０％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.20 (dd, J=6.3, 3.8 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.23 - 1.19 (m, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 649.5
【００８０】
実施例５
【化２１】
2016512511.tif 000024
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(２０mg、０.０３１mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(３７.４mg、０.０９２mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、３０分、６０℃そして５時間、１００℃で撹拌した。得られた透明黄色混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望のエステルを明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.19 (dd, J=6.3, 3.5 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 647.5
【００８１】
エステルを１Ｍ  ＮａＯＨ(０.０９２mL、０.０９２mmol)のＭｅＯＨ(１.０５０mL)溶液で６０℃で５時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(７mg、１０.７５μmol、３４.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.72-2.76 (m, 5H), 2.17 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 619.5
【００８２】
実施例６
【化２２】
2016512511.tif 000025
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：撹拌中の(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(５０mg、０.０７７mmol)、Ｐｈ３Ｐ(４０.４mg、０.１５４mmol)およびＴＥＡ(０.０５４mL、０.３８５mmol)のアセトニトリル(１.５mL)溶液に、ＣＣｌ４(０.０１５mL、０.１５４mmol)を添加し、混合物を室温で５時間、次いで４０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望のエステルを灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.35 (dd, J=5.8, 4.6 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 631.5
【００８３】
エステルを１Ｍ  ＮａＯＨ(０.２３１mL、０.２３１mmol)のＭｅＯＨ(０.９００mL)溶液で６０℃で５時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(５mg、７.８８μmol、１０.２３％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 603.5
【００８４】
実施例７
【化２３】
2016512511.tif 000026
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５０mg、０.１００mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に、塩化オキサリル(０.０１４mL、０.１６０mmol)と１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。この酸クロライドを、撹拌中の２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド(３３.７mg、０.２００mmol)およびＤＩＥＡ(０.０７０mL、０.４００mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジオキサン(１.０００mL)中、９０℃で１４時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは所望の生成物が主であることを示した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望のエステルを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS (M+H) = 632.5
【００８５】
エステルを１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３００mL、０.３００mmol)のＭｅＯＨ(１.０mL)溶液で、６０℃で５時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(５mg、７.８７μmol、７.８６％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.18 (dd, J=10.8, 4.1 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.23 (s, 10H). LCMS (M+H) = 604.5
【００８６】
中間体１３
【化２４】
2016512511.tif 000027
(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１５０mg、０.３００mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、塩化オキサリル(０.０３９mL、０.４５０mmol)と１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを予め撹拌した２−アミノ−１−(４−フルオロフェニル)エタノン、ＨＣｌ(１１４mg、０.６０１mmol)およびＤＩＥＡ(０.３１５mL、１.８０２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(２０mg、０.０３２mmol、１０.４９％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 7.98 (m, 2H), 7.72 (br. s., 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.97 (dd, J=19.5, 4.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 4.16 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 635.5
【００８７】
実施例８
【化２５】
2016512511.tif 000028
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(４７mg、０.０７４mmol)のトルエン溶液にローソン試薬(９０mg、０.２２２mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、３０分、６０℃そして５時間、１００℃で撹拌した。得られた透明黄色混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望のエステルを明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 5.1 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 - 2.77 (m, 2H), 2.22 (br. s., 2H), 1.88 (s, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 633.5
【００８８】
エステルを１Ｍ  ＮａＯＨ(０.２２２mL、０.２２２mmol)のＭｅＯＨ(１.０５０mL)溶液で、６０℃で５時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(４mg、６.２８μmol、８.４９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+H) = 605.5
【００８９】
中間体１４
【化２６】
2016512511.tif 000029
(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−((２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：中間体XXについて記載した方法に従い製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.99 (dd, J=19.7, 5.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 635.6
【００９０】
実施例９
【化２７】
2016512511.tif 000030
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル)−２−(５−(３−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：実施例８の方法に従い製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.23 (s, 9H). LCMS (M+H) = 605.5
【００９１】
中間体１５
【化２８】
2016512511.tif 000031
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３００mg、０.６１３mmol)、(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)ボロン酸(１１３mg、０.７３６mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.６１３mL、１.２２６mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を１５分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４９.６mg、０.０４３mmol)を添加し、さらに５分脱気を続けた。混合物を１００℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。室温に冷却後、水(１０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×５０mL)で抽出し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をバイオタージ(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１８５mg、０.３９２mmol、６４.０％収率)を灰白色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.25 (br. s., 0.7H), 5.93 (s, 0.3H), 5.55 (s, 0.7H), 5.48 (s, 0.3 H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 12H). LCMS (M+H) = 472.8
【００９２】
中間体１６
【化２９】
2016512511.tif 000032
(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１８５mg、０.３９２mmol)のＥｔＯＨ(４mL)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３９２mL、０.３９２mmol)を添加し、得られた混合物を室温で、４時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。混合物を水(３mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１５０mg、０.３３８mmol、８６％収率)を明黄色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 6.26 (br. s., 0.6H), 5.93 (br. s., 0.4H), 5.53 (s, 0.6H), 5.46 (s, 0.4H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H),1.77 - 1.54 (m, 4H), 1.29 - 1.16 (m, 18H). LCMS (M+H) = 444.4
【００９３】
中間体１７
【化３０】
2016512511.tif 000033
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(４００mg、０.９０２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、塩化オキサリル(０.０９５mL、１.０８２mmol)を添加した。１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ(３６７mg、１.８０４mmol)およびＤＩＥＡ(０.９４５mL、５.４１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０.００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(３２０mg、０.５４０mmol、５９.９％収率)を明黄色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.25 (br. s., 0.7H), 5.89 (s, 0.3H), 5.53 (s, 0.7H), 5.45 (s, 0.3H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.25 (br. s., 2H), 1.23 (s, 7H), 1.14 (s, 2H). LCMS (M+H) = 593.4
【００９４】
中間体１８
【化３１】
2016512511.tif 000034
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１００mg、０.１６９mmol)のトルエン溶液にローソン試薬(７５mg、０.１８６mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃で撹拌した。この時点でＬＣＭＳは所望の生成物が主であることを示した。混合物を濃縮し、バイオタージ(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(５０mg、０.０８５mmol、５０.２％収率)を灰白色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.25 (br. s., 0.7H), 5.90 (br. s., 0.3H), 5.53 (s, 0.7H), 5.45 (br. s., 0.3H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 15H), 1.12 (s, 3H). LCMS (M+H) = 591.5
【００９５】
実施例１０
【化３２】
2016512511.tif 000035
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(４０mg、０.０６８mmol)のＭｅＯＨ(１.５mL)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３３９mL、０.３３９mmol)を添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(２６mg、０.０４４mmol、６４.８％収率)をアトロプ異性体の混合物として得た(約２：１)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.47 (br. s., 0.7H), 5.90 (s, 0.3H), 5.71 (s, 0.7H), 5.44 (s, 0.3H), 4.19 (s, 2H), 3.41 (br. s., 1H), 2.74 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.34 - 2.02 (m, 4H), 1.75-1.71 (m,1H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 7H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 2H). LCMS (M+H) = 563.4
【００９６】
中間体１９
【化３３】
2016512511.tif 000036
２,２,２−トリフルオロ酢酸(Ｓ,Ｚ)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−Ｎ−(３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボイミド酸無水物：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１７０mg、０.２８７mmol)およびＥｔ３ＳｉＨ(０.３６６mL、２.２９５mmol)のＤＣＥ(５mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)を滴下し、得られた混合物を室温で、７２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、反応の完了と、トリフルオロアセテートを有する飽和生成物の主生成物としての(Ｍ＋Ｈ)＝６３５.４を示した。混合物を濃縮し、高減圧下に乾燥して、粗製物を得て、これを次反応にそのまま使用した。
【００９７】
中間体２０
【化３４】
2016512511.tif 000037
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：撹拌中の２,２,２−トリフルオロ酢  (Ｓ,Ｚ)−７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−Ｎ−(３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボイミド酸無水物(１５０mg、０.２３６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)およびｔＢｕＯＡｃ(２.２３５mL、１６.５５mmol)の溶液に、ｒｔで７０％ＨＣｌＯ４(０.０６１mL、０.７０９mmol)を添加した。３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５mL)で注意深く反応停止させ、有機層を分離し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色液体を得た。これを飽和Ｎａ２ＣＯ３のＥｔＯＨ溶液(４mL)で、室温で、３０分処理した(トリフルオロ酢酸の脱保護)。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(７０mg、０.１１８mmol、４９.８％収率)を明黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.27 (d, J=14.3 Hz, 0.6H), 5.90 (d, J=14.3 Hz, 0.4H), 5.51 (d, J=9.3 Hz, 0.6H), 5.45 (d, J=9.3 Hz, 0.4H), 4.23 (br. s., 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.82 (br. s., 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H),1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.28 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J=5.7 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 595.5
【００９８】
実施例１１
【化３５】
2016512511.tif 000038
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(５８mg、０.０９８mmol)のトルエン溶液にローソン試薬(４３.４mg、０.１０７mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃そして１６時間、１００℃で撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２９３mL、０.２９３mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で６５℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(２９mg、０.０５１mmol、５２.７％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (br. s., 2H), 7.13 (br. s., 2H), 6.86 (br. s., 1H), 6.33 (s, 0.7H), 5.83 (s, 0.3H), 5.31 (s., 0.7H), 5.20 (s., 0.3H), 4.27 (s, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.58 (s., 2H), 2.16-1.91 (m, 1H), 1.91 (br. s., 3H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 15H). LCMS (M+H) = 565.5
【００９９】
中間体２１
【化３６】
2016512511.tif 000039
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：撹拌中の(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１００mg、０.１６９mmol)、Ｐｈ３Ｐ(８９mg、０.３３７mmol)およびＴＥＡ(０.１１８mL、０.８４４mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液にＣＣｌ４(０.０３３mL、０.３３７mmol)を添加し、混合物を室温で５時間、次いで４０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(２６mg、０.０４５mmol、２６.８％収率)のエステルを灰白色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.26 (br. s., 0.7H), 5.93 (br. s., 0.3H), 5.54 (s, 0.7H), 5.48 (br. s., 0.7H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 7H), 1.23 - 1.19 (m, 5H), 1.14 (s, 3H). LCMS (M+H) = 575.5
【０１００】
実施例１２
【化３７】
2016512511.tif 000040
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(２６mg、０.０４５mmol)のＭｅＯＨ(１.５mL)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.２２６mL、０.２２６mmol)を添加し、混合物を６５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(１４.８mg、０.０２６mmol、５６.９％収率)を約２：１のアトロプ異性体の混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.32 (br. s., 0.6H), 5.86 (br. s., 0.4H), 5.32 (br. s., 0.6H), 5.22 (br. s., 0.4H), 4.16 (s, 2H), 2.67 (s, 1.2H), 2.60 (s, 1.8H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M+H) = 547.4
【０１０１】
中間体２２
【化３８】
2016512511.tif 000041
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３００mg、０.６１３mmol)および４,４−ジメチルピペリジン、ＨＣｌ(１３８mg、０.９２０mmol)のＮＭＰ(３mL)溶液にＤＩＥＡ(０.３２１mL、１.８３９mmol)を添加し、混合物を５０℃で４時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは約４０％の変換を示し、それゆえに、混合物を同温度で週末の間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２２０mg、０.４６４mmol、７６％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 - 4.11 (m, 2H), 3.21-2.98 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.25 - 1.22 (m, 3H), 1.14 (s, 6H). LCMS (M+H) = 475.2
【０１０２】
中間体２３
【化３９】
2016512511.tif 000042
(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(４１０mg、０.８６４mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.８６４mL、０.８６４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で、４時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。混合物を水(３mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(３３７mg、０.７５５mmol、８７％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 12H), 1.14 (s, 6H). LCMS (M+H) = 447.4
【０１０３】
中間体２４
【化４０】
2016512511.tif 000043
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(２００mg、０.４４８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液に、塩化オキサリル(０.０５９mL、０.６７２mmol)と、１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ(１８２mg、０.８９６mmol)およびＤＩＥＡ(０.４６９mL、２.６９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３.００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１５０mg、０.２５２mmol、５６.２％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.44 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 13H). LCMS (M+H) = 596.5
【０１０４】
中間体２５
【化４１】
2016512511.tif 000044
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１５０mg、０.２５２mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(３０６mg、０.７５５mmol)を天下し、１５分、ｒｔ、３０分、６０℃そして５時間、１００℃で撹拌した。得られた透明黄色混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(５０mg、０.０８４mmol、３３.４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 8H), 1.26 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 3H), 1.14 (s, 6H). LCMS (M+H) = 594.4
【０１０５】
実施例１３
【化４２】
2016512511.tif 000045
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(５０mg、０.０８４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２５３mL、０.２５３mmol)を添加し、混合物を６０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(２７.３mg、０.０４８mmol、５７.３％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.28 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.07 (s., 6H). LCMS (M+H) = 566.3
【０１０６】
中間体２６
【化４３】
2016512511.tif 000046
２−(４−フルオロフェニル)プロパノイルクロライド：２−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(３ｇ、１７.８４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)溶液に、塩化オキサリル(１５.１６mL、３０.３mmol)、続いて数滴のＤＭＦを滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳ(メタノール中)は、対応するメチルエステルを示した。混合物を濃縮し、高減圧下で１時間乾燥して、２−(４−フルオロフェニル)プロパノイルクロライドを明褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１０７】
中間体２７
【化４４】
2016512511.tif 000047
１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)ブタン−２−オン、ＨＣｌ：−７８℃の、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(２９.４mL、２９.４mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、メチル２−イソシアノアセテート(２.６３ｇ、２６.５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を５分にわたり滴下した。３０分後、２−(４−フルオロフェニル)プロパノイルクロライド(３.３ｇ、１７.６８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分かけて添加した。１時間後、冷却浴を外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水(２５mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ(４０mL)と３時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して、高減圧下に乾燥して、１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)ブタン−２−オン、ＨＣｌ(２.５ｇ、１１.４９mmol、６４.９％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 182.2
【０１０８】
中間体２８
【化４５】
2016512511.tif 000048
(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１００mg、０.２２４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、塩化オキサリル(０.１２３mL、０.２４６mmol)を添加した。１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)ブタン−２−オン、ＨＣｌ(７３.１mg、０.３３６mmol)およびＤＩＥＡ(０.２３５mL、１.３４４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(８０mg、０.１３１mmol、５８.６％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 3.91 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.68 - 1.63 (m, 5H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 12H), 1.19 (s., 6H). LCMS (M+H) = 610.7
【０１０９】
実施例１４
【化４６】
2016512511.tif 000049
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６７mg、０.１１０mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(４８.９mg、０.１２１mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、２時間で撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３３０mL、０.３３０mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で６５℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(４０mg、０.０６９mmol、６２.８％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.39 (br. s., 2H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (br. s., 6H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 580.7
【０１１０】
中間体２９
【化４７】
2016512511.tif 000050
１−アミノ−３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ：−７８℃の、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(１９.５７mL、１９.５７mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、メチル２−イソシアノアセテート(１.７５２ｇ、１７.６８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を５分かけて滴下した。３０分後、２−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)アセチルクロライド(２.２ｇ、１１.７９mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分かけて添加した。１時間後、冷却浴を外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水(２５mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ(３０mL)と３時間還流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により取得し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下に乾燥して、１−アミノ−３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ(１.２ｇ、５.５１mmol、４６.８％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 6.97 (m, 3H), 4.01 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H) = 182.2
【０１１１】
中間体３０
【化４８】
2016512511.tif 000051
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１００mg、０.２２４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、塩化オキサリル(０.１２３mL、０.２４６mmol)と１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ(７３.１mg、０.３３６mmol)およびＤＩＥＡ(０.２３５mL、１.３４４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(７５mg、０.１２３mmol、５４.９％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.42 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (s, 6H). ピペリジン４水素不明. LCMS (M+H) = 610.7
【０１１２】
実施例１５
【化４９】
2016512511.tif 000052
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(７０mg、０.１１５mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(５１.１mg、０.１２６mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３４４mL、０.３４４mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で６５℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(３７mg、０.０６４mmol、５５.６％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (br. s., 6H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 580.7
【０１１３】
中間体３１
【化５０】
2016512511.tif 000053
１−アミノ−４−(４−フルオロフェニル)ブタン−２−オール：乾燥丸底フラスコ中、ＴＭＳ−ＣＮ(２.６２mL、１９.５２mmol)を、３−(４−フルオロフェニル)プロパナール(２.７ｇ、１７.７４mmol)およびＺｎＩ２(０.２８３ｇ、０.８８７mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製のシアノヒドリンエーテルをエーテル(５mL)に溶解し、２Ｍ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ(９.７６mL、１９.５２mmol)のエーテル(２０mL)溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。水(１mL)、１５％ＮａＯＨ(１mL)および水(２mL)を滴下した。混合物を１５分撹拌した(顆粒状黄色沈殿物が形成した)。濾過、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮により、１−アミノ−４−(４−フルオロフェニル)ブタン−２−オール(１.７ｇ、９.２８mmol、５２.３％収率)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 3.53 (tt, J=8.2, 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)
【０１１４】
中間体３２
【化５１】
2016512511.tif 000054
(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１５０mg、０.３３６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液に、塩化オキサリル(０.１８５mL、０.３７０mmol)と１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−４−(４−フルオロフェニル)ブタン−２−オール、ＨＣｌ(１１１mg、０.５０４mmol)およびＤＩＥＡ(０.３５２mL、２.０１５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３.００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(９０mg、０.１４７mmol、４３.８％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br. s., 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (br. s., 2H), 1.31 - 1.21 (m, 12H), 1.11 (s, 6H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 612.7
【０１１５】
中間体３３
【化５２】
2016512511.tif 000055
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(２Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(９０mg、０.１４７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液に、粉砕４Ａシーブ(５５mg)およびＮＭＯ(２５.９mg、０.２２１mmol)を添加した。混合物を１０分撹拌後、ＴＰＡＰ(５.１７mg、０.０１５mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、バイオタージ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６０mg、０.０９８mmol、６６.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, J=4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.36 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.07 (m, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 5H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 12H), 1.19 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 610.5
【０１１６】
実施例１６
【化５３】
2016512511.tif 000056
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロフェネチル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−((４−(４−フルオロフェニル)−２−オキソブチル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６０mg、０.０９８mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(４３.８mg、０.１０８mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.２９５mL、０.２９５mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で６５℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロフェネチル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(３５mg、０.０６０mmol、６１.４％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.21 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.60 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 2H), 1.16 (s, 9H), 1.08 (br. s., 6H)。ピペリジンから４プロトン欠落。LCMS (M+H) = 580.6
【０１１７】
中間体３４
【化５４】
2016512511.tif 000057
(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５ｇ、１０.２２mmol)のエタノール(１００mL)溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ(１０.２２mL、１０.２２mmol)を添加し、得られた混合物を室温で、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水(１００mL)で希釈し、エーテル(１００mL)で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、エーテル(１５０mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンで摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥して、(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(３.４ｇ、７.３７mmol、７２.１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 462.15
【０１１８】
中間体３５
【化５５】
2016512511.tif 000058
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(２.５ｇ、５.４２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、塩化オキサリル(０.５２２mL、５.９６mmol)と１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で、１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン、ＨＣｌ(１.４３５ｇ、７.０５mmol)およびＤＩＥＡ(５.６８mL、３２.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(２ｇ、３.２８mmol、６０.５％収率)を明黄色固体として得た(回転異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 0.2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 0.8H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.64 (s, 0.8H), 5.64 (s, 0.2H), 4.45 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 1.30(s 2H), 1.29 (s, 7H), 1.26 - 1.22 (m, 3H). LCMS (M+H) = 611.3
【０１１９】
中間体３６
【化５６】
2016512511.tif 000059
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１００mg、０.１６４mmol)および４−エチル−４−メチルピペリジン(４１.７mg、０.３２８mmol)のＮＭＰ(２mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０８６mL、０.４９１mmol)を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、エーテル(３×２０mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(８５mg、０.１３９mmol、８５％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.44 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 610.5
【０１２０】
実施例１７
【化５７】
2016512511.tif 000060
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(８０mg、０.１３１mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(５８.４mg、０.１４４mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３９４mL、０.３９４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)で６５℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−エチル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(５８mg、０.１００mmol、７６％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.28 (s, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.55 (s,3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.03 (br. s., 3H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 580.4
【０１２１】
中間体３７
【化５８】
2016512511.tif 000061
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１００mg、０.１６４mmol)および４−メチルピペリジン−４−オール、ＨＣｌ(４９.７mg、０.３２８mmol)のＮＭＰ(２mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０８６mL、０.４９１mmol)を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(２×５０mL)、ｄｒｉｅｄ  (Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６０mg、０.１００mmol、６１.３％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (br. s., 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 5.91 (br. s., 1H), 4.42 (dd, J=4.8, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.27-1.23 (m, 3H). LCMS (M+H) = 598.5
【０１２２】
実施例１８および１９
【化５９】
2016512511.tif 000062
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６０mg、０.１００mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(４４.７mg、０.１１０mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、３時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは所望の生成物および脱水副産物を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３０１mL、０.３０１mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液で、６０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、次の生成物を得た。
【０１２３】
実施例１８：(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(２２mg、０.０３９mmol、３８.６％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.42-4.35 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.18 (br. s., 2H), 2.49 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 568.3
【０１２４】
実施例１９：(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(１３.４mg、０.０２４mmol、２４.２８％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.62 (br. s., 1H), 5.56 (br. s., 1H), 4.26 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (M+H) = 550.3
【０１２５】
中間体３８
【化６０】
2016512511.tif 000063
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６０mg、０.０９８mmol)および４−フェニルピペリジン−４−オール(３４.８mg、０.１９７mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.２９５mmol)を添加し、混合物を６０℃で７２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、エーテル(２×５０mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(５０mg、０.０７６mmol、７７％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 (br. s., 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 4.45 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.67 (br. s., 3H), 2.30-2.25 (m,1H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.27 - 1.21 (m, 3H). L CMS(M+H) = 660.6
【０１２６】
実施例２０
【化６１】
2016512511.tif 000064
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−フェニル−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(５０mg、０.０７６mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(３３.７mg、０.０８３mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは大部分が所望の生成物ではなく脱水副産物であることを示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.２２７mL、０.２２７mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液と、７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−フェニル−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸(９mg、０.０１５mmol、１９.４１％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.25 (s, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 1.15 (s, 9H). LCMS (M+H) = 612.5
【０１２７】
中間体３９
【化６２】
2016512511.tif 000065
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(７０mg、０.１１５mmol)および(４−メチルピペリジン−４−イル)メタノール・ＨＣｌ(３８.０mg、０.２２９mmol)のＮＭＰ(１.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.０６０mL、０.３４４mmol)を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(４７mg、０.０７７mmol、６７.０％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (br. s., 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 5.98 (br. s., 1H), 4.45 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.76-2.87 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.52 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 15H). LCMS (M+H) = 612.6
【０１２８】
実施例２１
【化６３】
2016512511.tif 000066
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(４８mg、０.０７８mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(３４.９mg、０.０８６mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２３５mL、０.２３５mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液で、７０℃で５時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ヒドロキシメチル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(７.９mg、０.０１４mmol、１７.３１％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.28 (s, 2H), 1.83-1.74 (m,1H), 1.68-1.62 (m,1H), 1.83-1.74 (m,1H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.36-1.31 (m,1H), 1.18 (s, 9H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 582.4
【０１２９】
中間体４０
【化６４】
2016512511.tif 000067
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１００mg、０.１６４mmol)および４−メトキシ−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ(５４.３mg、０.３２８mmol)のＮＭＰ(２mL)の溶液に、ＤＩＥＡ(０.０８６mL、０.４９１mmol)を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(２×５０mL)、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６２mg、０.１０１mmol、６１.９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (br. s., 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.91 (br. s., 1H), 4.43 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.36 (br. s., 3H), 1.27 - 1.22 (m, 12H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 612.6
【０１３０】
実施例２２
【化６５】
2016512511.tif 000068
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(６２mg、０.１０１mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(４５.１mg、０.１１１mmol)を添加し、１５分、ｒｔ、１時間、６０℃、２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.３０４mL、０.３０４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液で、６５℃で４時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(３９mg、０.０６７mmol、６６.１％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.05 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 9H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 482.5
【０１３１】
中間体４１
【化６６】
2016512511.tif 000069
参照：ＷＯ２００８／１１８７１８
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(４.５ｇ、２１.１０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ(３.０８ｇ、２７.４mmol)、続いてＭｅＩ(３.９６mL、６３.３mmol)を添加し、得られた混合物を０℃で３０分撹拌し、室温に温め、１.５時間撹拌した。反応混合物を塩水に注加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.８ｇ、７.９２mmol、３７.５％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.93 (dt, J=13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). LCMS (M+H) = 228.1
【０１３２】
中間体４２
【化６７】
2016512511.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート(参照：ＵＳ６１４０３３３)：ＣＨ３ＰＰｈ３Ｂｒ(１０３７mg、２.９０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃で２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ(２.１０５mL、３.４３mmol)を添加し、混合物を３０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(６００mg、２.６４mmol)のＴＨＦ(５mL)を滴下し、混合物を１時間、０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート(３１０mg、１.３７６mmol、５２.１％収率)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.79 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 3.49 (ddd, J=13.4, 7.1, 3.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 1.59 (ddd, J=13.0, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (ddd, J=13.2, 8.9, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H)
【０１３３】
中間体４３
【化６８】
2016512511.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート(３１０mg、１.３７６mmol)のジエチルエーテル(１０mL)溶液を０℃に冷却し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１５.４４mg、０.０６９mmol)、続いて新たに調製したＣＨ２Ｎ２エーテル溶液を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨの滴下により反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の物質のＨ  ＮＭＲは、約２０％の所望のシクロプロピル生成物が出発物質と共溶出することを示した。次工程でそのまま使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.66 (m, 2H), 3.14 (ddd, J=13.6, 10.2, 3.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.05(s, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.32 - 0.21 (m, 4H)
【０１３４】
中間体４４および４５
【化６９】
2016512511.tif 000072
４−メチル−４−ビニルピペリジン、ＨＣｌおよび４−シクロプロピル−４−メチルピペリジン、ＨＣｌ：上記工程からのｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート(２４０mg、１.０６５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(２５５mg、１.０６５mmol)混合物および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１.３３１ml、５.３３mmol)を室温で、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をエーテル／ヘキサンで摩砕し、濾過し、高減圧下に乾燥して、１６０mgのビニルおよびシクロプロピルアミンの混合物を得た。さらに精製することなく、次工程でそのまま使用した。
【０１３５】
実施例２３および２４
【化７０】
2016512511.tif 000073
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(３００mg、０.４９１mmol)および上記工程からのビニルおよびシクロプロピル４−メチルピペリジンの混合物(１６０mg)のＮＭＰ(３mL)溶液に、ＤＩＥＡ(０.２５８mL、１.４７４mmol)を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(２×５０mL)、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(LCMS (M+H) = 608.4)および(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(LCMS (M+H) = 622.4)の約３：１の分離不可能な混合物を得て、これを、ローソン試薬(６５.９mg、０.１６３mmol)のトルエン(５mL)溶液で、６０℃で１時間処理した。混合物を濃縮し、粗製物を１Ｍ  ＮａＯＨ(０.５９２mL、０.５９２mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、次の生成物を得た。
【０１３６】
実施例２３：(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(５０mg、０.０８７mmol、５８.４％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (dd, J=17.7, 10.7 Hz, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.08 (d, J=16.5 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (br. s., 2H), 1.50 (br. s., 2H), 1.13 (br. s., 12H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 578.4
【０１３７】
実施例２４：(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４−シクロプロピル−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(１５mg、０.０２５mmol、１７.１２％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 4.25 (br. s., 2H), 1.90 (s, 3H), 1.66 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 2H), 1.31 (br. s., 1H), 1.14 (s, 9H), 0.98-0.94 (m, 4H), 0.30 (d, J=6.4 Hz, 4H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 592.4
【０１３８】
中間体４６
【化７１】
2016512511.tif 000074
(５−ブロモチオフェン−２−イル)(４−フルオロフェニル)メタノール：５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド(１ｇ、５.２３mmol)のジエチルエーテル(２０mL)溶液に、−１５℃で、(４−フルオロフェニル)マグネシウムブロマイドの２Ｍ溶液(２.８８mL、５.７６mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(５−ブロモチオフェン−２−イル)(４−フルオロフェニル)メタノール(９００mg、３.１３mmol、５９.９％収率)を、明黄色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H)
【０１３９】
中間体４７
【化７２】
2016512511.tif 000075
２−ブロモ−５−(４−フルオロベンジル)チオフェン：(５−ブロモチオフェン−２−イル)(４−フルオロフェニル)メタノール(９００mg、３.１３mmol)およびＥｔ３ＳｉＨ(２.５０３mL、１５.６７mmol)のクロロホルム(２０mL)溶液に、０℃でトリフリン酸(０.５５７mL、６.２７mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で、１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−ブロモ−５−(４−フルオロベンジル)チオフェン(６００mg、２.２１３mmol、７０.６％収率)を、無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.57 (dt, J=3.7, 1.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H)
【０１４０】
中間体４８
【化７３】
2016512511.tif 000076
(５−(４−フルオロベンジル)チオフェン−２−イル)ボロン酸：２−ブロモ−５−(４−フルオロベンジル)チオフェン(３００mg、１.１０６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、−７８℃で、２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ(０.５３１mL、１.３２８mmol)を滴下し、得られた混合物を１５分撹拌した。トリイソプロピルボラート(１.５２６mL、６.６４mmol)を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を室温に温め、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、固体を濾過し、高減圧下に乾燥して、(５−(４−フルオロベンジル)チオフェン−２−イル)ボロン酸(１５０mg、０.６３５mmol、５７.４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H)
【０１４１】
実施例２５
【化７４】
2016512511.tif 000077
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チオフェン−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５０mg、０.１０７mmol)、(５−(４−フルオロベンジル)チオフェン−２−イル)ボロン酸(５０.５mg、０.２１４mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.１０７mL、０.２１４mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を１５分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(８.６５mg、７.４９μmol)を添加し、さらに５分脱気を続けた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ(０.３２１mL、０.３２１mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロベンジル)チオフェン−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸を得た(２４mg、０.０４２mmol、３９.７％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (br. s., 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 5.72 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.17 (s., 9H), 1.06 (s., 6H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 565.5
【０１４２】
中間体４９
【化７５】
2016512511.tif 000078
メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：メチル２−(２−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１.３３ｇ、４.１８mmol、１当量)のＤＭＦ(１４mL)溶液に、４,４−ジメチルピペリジン塩酸塩(０.７５ｇ、５.０１mmol、１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(１.７５mL、１０.０２mmol、２.４当量)を添加した。反応物を、油浴温度６０℃で加熱した。終了後、反応物を熱源から外し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を灰白色固体として得た(１.５０ｇ、９１％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (br. s., 4H), 2.51 (s, H), 1.54 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.09 (s,6H); LCMS (ESI, M+1): 395.25
【０１４３】
中間体５０
【化７６】
2016512511.tif 000079
メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテート：メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１.４９ｇ、３.７９mmol、１当量)のＴＨＦ(３８mL)溶液に、−７８℃(ＩＰＡ／ＣＯ２)で、ＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中、０.９１Ｍ溶液６.８mL、６.０７mmol、１.６当量)を添加した。反応液は深橙色に変わった。１５分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(１.４９ｇ、５.６９mmol、１.５当量)を一回で添加した。反応溶液は顕著に暗色化し、３０分撹拌した。反応物を冷却浴から外し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、水に添加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を蝋状黄色固体として得た(１.２８ｇ、８２％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 5.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.57 - 1.53 (m, J = 3.8 Hz, 4H), 1.10 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 411.2
【０１４４】
中間体５１
【化７７】
2016512511.tif 000080
メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテート：メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテート(１.２８ｇ、３.１１mmol、１当量)のＤＣＭ(１６mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(１.８５ｇ、４.３６mmol、１.４当量)を添加した。３０分後、反応物に飽和ＮＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を黄色固体として得た(０.７１ｇ、５６％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.05 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 409.2
【０１４５】
中間体５２
【化７８】
2016512511.tif 000081
(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテート：メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテート(６.１５ｇ、１５.０３mmol、１当量)のトルエン(２００mL)溶液に、(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,２,３]オキシアザボロール(トルエン中１Ｍ溶液９.０mL、９.０２mmol、０.６当量)を添加した。溶液を−２５℃に冷却し(アセトニトリル／ＣＯ２)、カテコールボラン(トルエン中５０％溶液８.７mL、３６.１mmol、２.４当量)を添加した。冷却浴温度を、−１５℃〜−２５℃の間に４時間維持した。反応物をＥｔＯＡｃ(３５mL)および１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(３５mL)で希釈し、環境温度に温めた。反応停止させた溶液を４５分撹拌し、水に添加した。エーテル(×３)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を淡黄色ガラス状物として得た(５.６８ｇ、９２％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.14 (m very broad, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 4H), 1.11 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 411.05
【０１４６】
中間体５３
【化７９】
2016512511.tif 000082
(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテート(５.６８ｇ、１３.８１mmol、１当量)のＤＣＭ(９２mL)および酢酸ｔ−ブチル(１８４mL)溶液に、７０％過塩素酸(３.３mL、５５.２mmol、４当量)を添加した。反応液は淡黄色に変わった。３時間後、反応物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を極めて注意深く添加し、ＣＨＣｌ３(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を淡黄色固体(２.８ｇ、４３％)として得て、出発物質(３.０ｇ、５３％)を回収した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.58 (s, 8H), 1.24 (s, 9H), 1.11 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1):467.3
【０１４７】
中間体５４
【化８０】
2016512511.tif 000083
５−ベンジルオキサゾリジン−２−オン：ＵＳ５７４４４６６に記載の方法に従い製造した。
【０１４８】
中間体５５
【化８１】
2016512511.tif 000084
３−フェノキシピロリジン−２−オン：フェノール(０.２７９ｇ、２.９７mmol、１.２当量)、３−ヒドロキシピロリジン−２−オン(０.２５ｇ、２.４７mmol、１当量)およびトリフェニルホスフィン(０.９０８ｇ、３.４６mmol、１.４当量)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、ＤＩＡＤ(０.６７mL、３.４６mmol、１.４当量)を添加した。２時間撹拌後、ＴＬＣによると反応は完了し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、３−フェノキシピロリジン−２−オン(０.１１６ｇ、２７％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (dtd, J = 13.4, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 13.5, 8.6, 6.8 Hz, 1H)
【０１４９】
中間体５６
【化８２】
2016512511.tif 000085
４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール：Echevarria, A.; Elguero, J. Syn. Comm. 1993, 23, 925-930に記載の方法に従い製造した。
【０１５０】
中間体５７
【化８３】
2016512511.tif 000086
４−ベンジル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール：Echevarria, A.; Elguero, J. Syn. Comm. 1993, 23, 925-930に記載の方法に従い製造した。
【０１５１】
中間体５８
【化８４】
2016512511.tif 000087
４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール：De Esch, I. J. P.; Gaffar, A.; Menge, W. M. P. V.; Timmerman, H. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 3003-3009に記載の方法に従い製造した。
【０１５２】
中間体５９
【化８５】
2016512511.tif 000088
５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール：Almirante, N.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3287-3290に記載の方法に従い製造した。
【０１５３】
中間体６０
【化８６】
2016512511.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：Ｎ２雰囲気下、臭化メチルマグネシウムの３Ｎエーテル溶液(１.６７mL、５.０２mmol)を、冷却した(−２５℃)ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４ｇ、２０.０８mmol)のエーテル(２０mL)溶液に添加した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させた。さらに２０mLのエーテルを添加し、混合物を分液漏斗で分液した。有機層を取っておき、水層をさらに２０mLのエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、油状物を得て、これを０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、１８.０mmol、９０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H)
【０１５４】
中間体６１
【化８７】
2016512511.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、２０.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物に、０℃でＮａＨ(６０ｗｔ％)(１.６０ｇ、３９.９mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。この時点で臭化アリル(８.６４mL、１００mmol)を５分かけてゆっくり添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状物を得て、これを、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、３.１ｇ(６１％)のｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H)
【０１５５】
中間体６２
【化８８】
2016512511.tif 000091
４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３.１０ｇ、１２.１mmol)および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(１５mL、６０.０mmol)の混合物を、ｒｔで３時間撹拌した。減圧下に濃縮して、２.２ｇ(９５％)の４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩を明褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 2.06 (dd, J=15.3, 2.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H)
【０１５６】
中間体６３
【化８９】
2016512511.tif 000092
メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：メチル２−(２−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１３.４ｇ、４１.９mmol、１当量)、４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン(７.１６ｇ、４６.１mmol、１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(１７.６mL、１０１mmol、２.４当量)のＤＭＦ(８４mL)溶液を、６０℃で２時間加熱した。反応物を水に添加し、エーテル(×２)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテートを得た(１７.７ｇ、９７％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H), 6.02 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 437.20
【０１５７】
中間体６４
【化９０】
2016512511.tif 000093
メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテート：メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１７.７ｇ、４０.５mmol、１当量)のＴＨＦ(２００mL)溶液を、−７８℃(ＩＰＡ／ＣＯ２)に冷却した。ＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中０.９１Ｍ溶液７２mL、６４.９mmol、１.６当量)を〜２分かけて滴下した。反応液は深橙色に変わった。３０分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(１５.９ｇ、６０.８mmol、１.２当量)を一回で添加した。反応液は顕著に暗色化した。３０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、エーテル(×２)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を褐色油状物として得た。これをＤＣＭ(２００mL)およびデス・マーチンペルヨージナン(２０.６ｇ、４８.６mmol、１.２当量)に溶解した。３０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテートを得た(９.２ｇ、５０％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.07 - 5.87 (m, 1H), 5.38 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 5H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.28 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 450.95
【０１５８】
中間体６５
【化９１】
2016512511.tif 000094
(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテート(９.２０ｇ、２０.３mmol、１当量)および(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール(トルエン中１Ｍ溶液１２.２mL、１２.２mmol、０.６当量)のトルエン(２００mL)溶液を、−２５℃に冷却した(ＭｅＣＮ／ＣＯ２)。カテコールボラン(トルエン中５０％溶液６.８mL、２８.４mmol、１.４当量)を添加し、温度を、−１５℃〜−２５℃の間に１８時間維持した。この時点で、さらに(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール(トルエン中１Ｍ溶液４mL、４mmol、０.２当量)およびカテコールボラン(トルエン中５０％溶液３mL、１２.５mmol、０.６当量)を添加した。反応物をさらに４時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(１００mL)およびＥｔＯＡｃ(１００mL)で反応停止させ、冷却浴から離した。４５分撹拌後、混合物を水に添加し、エーテル(×４)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を黄色泡状物として得た。これをＤＣＭ(５０mL)およびｔＢｕＯＡｃ(１５０mL)に溶解した。この溶液に過塩素酸(７０％水溶液３.７mL、６０.９mmol、３当量)を添加して、濁った橙色溶液を得た。３時間撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートを得た(３.５６ｇ、３４％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.48 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.50 - 3.00 (very broad m, 4H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 509.09. 
【０１５９】
そして、(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテート(４.５３ｇ、４９％)を回収した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.50 - 3.00 (very broad m, 4H), 4.00 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 453.00
【０１６０】
実施例２６
【化９２】
2016512511.tif 000095
(Ｓ)−２−(２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０４１ｇ、０.０８８mmol、１当量)、１−ベンジルイミダゾリジン−２−オン(０.０２２ｇ、０.１２３mmol、１.４当量)、キサントホス(０.００６ｇ、０.０１１mmol、０.１２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.０４６ｇ、０.１４０mmol、１.６当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.００４ｇ、０.００４mmol、０.０５当量)のＤＭＦ(０.９mL)溶液を、１２０℃で１時間加熱した。温度を６０℃に下げ、ＭｅＯＨ(〜１mL)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.０７４ｇ、１.７５mmol、２０当量)を添加した。１時間後、反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件(カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18、１９×１０mm、５μm粒子；移動相Ａ：水と２０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水と２０mM  酢酸アンモニウム；勾配：４０〜８０％Ｂを２０分かけて、１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分)を用いる分取ＬＣ／ＭＳで直接精製て、生成物を得た(０.０３１ｇ、６４％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 3.99 - 3.91 (m, J = 4.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.16 (s, 9H), 1.04 (s, 6H)[注：アルキルプロトンのいくつかは、水ピークにより隠れているように見える]; LCMS (ESI, M+1):549.7
【０１６１】
次の化合物を上記方法に従い、適当なヘテロ環を使用して製造した。
【０１６２】
実施例２７
【化９３】
2016512511.tif 000096
(２Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸、第一ジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.10 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.58 - 3.16 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H), 1.18 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)[注：６プロトンは水ピーク下にあると考えられ、単純に多重項として示した]; LCMS (ESI, M+1): 550.5
【０１６３】
実施例２８
【化９４】
2016512511.tif 000097
(２Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸、第二のジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.17 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.50 - 3.10 (m, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.58 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (br. s., 6H)[注：４プロトンは水ピーク下にあると考えられ、単純に多重項として示した]; LCMS (ESI, M+1): 550.5
【０１６４】
実施例２９
【化９５】
2016512511.tif 000098
(２Ｓ)−２−(２−(５−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸、第一ジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)[注：ピペリジンからの４Ｈおよびオキサゾリジノンからの１Ｈは見られなかった；恐らくこれらは水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.6
【０１６５】
実施例３０
【化９６】
2016512511.tif 000099
(２Ｓ)−２−(２−(５−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸、第二のジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)[注：ピペリジンからの４Ｈおよびオキサゾリジノンからの１Ｈは見られなかった；恐らくこれらは水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.5
【０１６６】
実施例３１
【化９７】
2016512511.tif 000100
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(２−オキソ−３−フェノキシピロリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸、第一ジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (br. s., 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (br. s., 1H), 6.86 (br. s., 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.06 (br. s., 6H)[注：オキサゾリジノンの１Ｈ、ピペリジンの４Ｈおよびピリジルメチルの３Ｈは観察されなかった；恐らくこれらは極めて幅広であるか、水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.7
【０１６７】
実施例３２
【化９８】
2016512511.tif 000101
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(２−オキソ−３−フェノキシピロリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)酢酸、第二のジアステレオマー. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 - 6.95 (m, 3H), 6.85 (br. s., 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.06 (br. s., 6H)[注：ピペリジンの４Ｈおよびピリジルメチルの３Ｈは見られなかった；恐らくこれらは極めて幅広であるか、水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.6
【０１６８】
実施例３３
【化９９】
2016512511.tif 000102
(Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：[Buchwald et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578-5587に従い製造]。(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１１２ｇ、０.２４０mmol、１当量)、４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール(０.０７６ｇ、０.４７９mmol、２当量)、ＣｕＩ(０.００５ｇ、０.０２４mmol、０.１当量)、Ｋ３ＰＯ４(０.１３２ｇ、０.６２３mmol、２.６当量)およびＮ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.００８mL、０.０４８mmol、０.２当量)のトルエン(１.２mL)溶液を、１２０℃で４０時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で直接精製して、生成物を粘性黄色油状物として得た(０.０３１ｇ、２４％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.58 (s, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)［注：ピペリジンの４Ｈは極めてブロードであるように見え、観察されなかった]; LCMS (ESI, M+1):545.5
【０１６９】
(Ｓ)−メチル２−(２−(４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０３１ｇ、０.０５７mmol、１当量)の９：１  ＭｅＯＨ：水(０.６０ml)溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.０２４ｇ、０.５６９mmol、１０当量)を添加した。反応物を６０℃で１.５時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件(カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18、１９×１０mm、５μm粒子；移動相Ａ：水と２０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水と２０mM  酢酸アンモニウム；勾配：２０〜１００％Ｂを２０分かけて、１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分)を用いる分取ＬＣ／ＭＳで直接精製して、生成物を得た(０.０３２４ｇ、１０７％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (br. s., 1H), 6.60 (s, 1H), 5.68 - 5.32 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.06 (br. s., 6H)[注：ピペリジンの４Ｈおよびピリミジルメチルの４Ｈは観察されなかった；恐らくこれらはそれぞれ水ピークおよびＤＭＳＯピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 531.5
【０１７０】
次の実施例化合物を、上記方法に従い、適当なヘテロ環を使用して製造した
【０１７１】
実施例３４
【化１００】
2016512511.tif 000103
(Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.15 (m, 6H), 6.85 - 6.67 (m, 1H), 5.62 - 5.32 (m, 1H), 1.64 - 1.34 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.00 (s, 6H)[注：ピペリジンの４Ｈ、ピリジルメチルの３Ｈおよびベンジル基の２Ｈは観察されなかった；ＮＭＲサンプルは極めて薄い); LCMS (ESI, M+1): 531.6
【０１７２】
実施例３５
【化１０１】
2016512511.tif 000104
(Ｓ)−２−(２−(５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.19 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 5.77 - 5.53 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.05 (br. s., 6H)[注：ピリジルメチルおよびピペリジンの４Ｈは観察されなかった；恐らく大水ピークの下にある]; LCMS (ESI, M+1): 531.6
【０１７３】
実施例３６
【化１０２】
2016512511.tif 000105
(Ｓ)−２−(２−(３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 - 7.53 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.01 (s, 6H)[注：ピペリジンの４Ｈは観察されなかった；恐らく極めて幅広]; LCMS (ESI, M+1): 531.6
【０１７４】
実施例３７
【化１０３】
2016512511.tif 000106
(Ｓ)−２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 6.58 (br. s., 1H), 6.14 - 5.91 (m, 2H), 5.66 - 5.51 (m, 1H), 5.51 - 5.32 (m, 2H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 2H), 2.03 - 1.78 (m, 3H), 1.60 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 3H), 1.15 (br. s., 9H)[注：ピペリジンの４Ｈおよびピリジルメチルの３Ｈは観察されず、ピペリジン４Ｈは恐らく極めて幅広であいｒ、メチルは恐らくＤＭＳＯピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 629.7
【０１７５】
実施例３８
【化１０４】
2016512511.tif 000107
(Ｓ)−２−(２−(４−ベンジル−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (br. s., 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 6.64 (br. s., 1H), 5.60 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 2H), 1.68 - 1.40 (m, 4H), 1.16 (br. s., 9H), 1.05 (br. s., 6H)[注：ピペリジンの４Ｈおよびピリジルメチルの３Ｈは観察されず、ピペリジン４Ｈは恐らく極めて幅広およびメチルは恐らくＤＭＳＯピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 565.5
【０１７６】
実施例３９
【化１０５】
2016512511.tif 000108
(Ｓ)−２−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.０３０ｇ、０.０６４mmol、１当量)、(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ボロン酸(０.０３９ｇ、０.１９３mmol、３当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.００５ｇ、０.００６mmol、０.１当量)およびＫ３ＰＯ３(２Ｍ水溶液０.１６mL、０.３２１mmol、５当量)のＤＭＦ(０.３mL)溶液を、窒素で２分通気した。反応物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応物を環境温度に冷却し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４,４−ジメチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートを得た。これを９：１  ＭｅＯＨ：水(１ml)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.０２７ｇ、０.６４mmol、１０当量)を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件(カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18、１９×１０mm、５μm粒子；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；緩衝液：２０mM  水酸化アンモニウム；勾配：２０〜９５％Ｂを２０.５分、９５％Ｂに７.０分維持；流速：２５mL／分)を用いる分取ＬＣ／ＭＳで直接精製して、生成物を得た(０.０１６ｇ、４６％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.40 - 3.80 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.58 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.14 (s, 9H), 1.07 (br. s., 6H); LCMS (ESI, M+1): 531.30
【０１７７】
実施例４０
【化１０６】
2016512511.tif 000109
(Ｓ)−２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸：(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５０mg、０.０９８mmol、１当量)、(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ボロン酸(２９.７mg、０.１４７mmol、１.５当量)および２.０Ｍ  リン酸カリウム水溶液(１４７μl、０.２９４mmol、３当量)のＤＭＦ(０.４９mL)の溶液を、窒素で１０分通気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２(８.０２mg、９.８１μmol、０.１当量)を添加し、反応物を８０℃で１時間加熱した。環境温度に冷却し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製の生成物に水(０.５mL)、ＭｅＯＨ(０.５mL)およびＬｉＯＨ一水和物(１２３mg、２.９４mmol、３０当量)を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。環境温度に冷却後、混合物を濾過し、次の条件(カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18、１９×１０mm、５μm粒子；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；緩衝液：２０mM水酸化アンモニウム；勾配：２０〜９５％Ｂを２０.５分かけて、９５％Ｂに７.０分維持；流速：２５mL／分)の分取ＬＣ／ＭＳで精製して、生成物を得た(９.７mg、１７％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 2H), 3.78 - 3.06 (m, 4H), 2.48 (br. s., 3H), 1.81 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.26 (br. s., 3H), 1.14 (s, 9H); LCMS (ESI, M): 572.3。
【０１７８】
次の実施例化合物を、上記方法に従い、適当なボロン酸を使用して製造した。
【０１７９】
実施例４１
【化１０７】
2016512511.tif 000110
(Ｓ)−２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)酢酸。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.72 - 3.41 (m, 4H), 2.49 (br. s., 3H), 1.96 - 1.58 (m, 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.16 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 573.4
【０１８０】
当業者には、本願発明が前述の説明的実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、先の実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【国際調査報告】
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2016512511.tif 000114
2016512511.tif 000115