(57)【要約】  本発明は、胃に存在するアルデヒド、また場合により、小腸もしくは大腸またはその両方に運ばれたアルデヒドを局所的に結合することにより、対象が胃、小腸および大腸の癌を発症するリスクを低下するための、Ｌ−またはＤ−システイン、Ｎ−アセチルシステインおよびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される１つまたはそれ以上のシステイン化合物を含有する無毒性組成物に関する。該組成物は、２つまたはそれ以上の添加剤を用いて、カチオン性およびゲル形成性ポリマーから選択される少なくとも１つの添加剤を含有する制御放出錠剤に調製され、該錠剤は、放出プロファイルの異なる２つまたはそれ以上の別個の層で構成され、システイン化合物は、錠剤内層とそれを取り囲む錠剤材料との両方に含められる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃に存在するアルデヒド、また場合により、小腸もしくは大腸またはその両方に運ばれたアルデヒドを局所的に結合することにより、対象が胃、小腸および大腸の癌を発症するリスクを低下するための、１つまたはそれ以上のシステイン化合物を含有する無毒性組成物であって、
該組成物は、２つまたはそれ以上の添加剤を用いて、カチオン性およびゲル形成性ポリマーから選択される少なくとも１つの添加剤を含有する制御放出錠剤に調製され、該錠剤は、放出プロファイルの異なる２つまたはそれ以上の別個の層で構成され、
該システイン化合物は、Ｌ−またはＤ−システイン、Ｎ−アセチルシステインおよびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択され、錠剤内部構造とそれを取り囲む錠剤材料との両方に含められる、
組成物。
【請求項２】
システイン化合物の含量が、１〜４０重量％、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％、通例２０〜２５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
システイン化合物を、１用量当たり１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、より好ましくは１００〜２００ｍｇ含有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
別個の層が、１つまたはそれ以上の、顆粒、小錠剤、中型コア錠、ペレットまたは架橋マトリックス構造の形態の内層または内部構造を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
各層が、少なくとも１つの添加剤、とりわけ、所望の胃腸管領域への放出を誘導し、所望の放出速度を提供する添加剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
カチオン性およびゲル形成性ポリマーが、マトリックス形成性ポリマー、例えばメタクリレートポリマー、エチルセルロース、ポリプロピレン、Carbopol、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、およびアルギネートから、好ましくはメタクリレート誘導体であるEudragit L、S、RL、RSまたはNEから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムから選択される、ポリマーではないゲル形成性添加剤１つまたはそれ以上をさらに含有する請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
カチオン性およびゲル形成性ポリマー、および場合により、ポリマーではないゲル形成性添加剤の量が、１０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％、最も好ましくは２０〜３０重量％である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
直径が７ｍｍ以上、好ましくは８〜１５ｍｍ、最も好ましくは１１〜１５ｍｍの錠剤の形態である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
直径が５ｍｍ未満、好ましくは２〜４ｍｍ、最も好ましくは２〜３ｍｍの小錠剤またはロゼンジ様構造の形態である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
錠剤の添加剤が、錠剤内容物が胃において少なくとも３０分間、好ましくは０．５〜８時間、最も好ましくは２〜６時間にわたり放出されるよう選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
フィルムコーティング、好ましくはポリマーもしくは無機フィルムコーティングまたは糖衣、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくはゼラチンまたはそれらの混合物の水溶性フィルム、またはエチルセルロースもしくはEudragit RSまたはそれらの混合物の水不溶性フィルム、または前記フィルムの両方の形態の添加剤少なくとも１つを用いて錠剤に調製される、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
組成物の一部を胃を通過して小腸、大腸またはその両方に運ぶ添加剤、特に１つまたはそれ以上の錠剤内層上の添加剤を１つまたはそれ以上含有し、該添加剤は、好ましくは腸溶性物質、例えば腸溶性ポリマーから選択され、より好ましくはメタクリレート誘導体またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート-スクシネートから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
腸溶性ポリマーが、溶解ｐＨが５〜８、好ましくは約６または約７であるポリマー、最も好ましくはEudragit LおよびEudragit Sから選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
腸溶性ポリマーの含量が、組成物重量の２〜５％、好ましくは３〜４％である、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
１つまたはそれ以上の内層が、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはゼラチンを含むように、好ましくはフィルムコーティングの形態に調製される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
１つまたはそれ以上の内層が、ｐＨ値が６．５を超える環境で溶解するポリマー、好ましくはEudragit Sまたは前記メタクリレート誘導体と他の腸溶性ポリマーとの組み合わせから選択されるポリマーを含むように、最も好ましくはフィルムコーティングの形態に調製される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
１つまたはそれ以上の内層が、ｐＨ値が５．５を超える環境で溶解するポリマー、好ましくはEudragit Lまたは前記メタクリレート誘導体と他の腸溶性ポリマーとの組み合わせから選択されるポリマーを含むように、最も好ましくはフィルムコーティングの形態に調製される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
錠剤の活性化合物と内層の活性化合物の相対量が、１：１ないし１：３、好ましくは１：２である、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
２種類の内層を含み、第１の種類の内層は、ｐＨ値が６．５を超える環境において溶解するポリマーを含むように調製され、第２の種類の内層は、ｐＨ値が５．５を超える環境において溶解するポリマーを含むように調製される、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
錠剤、第１の種類の内層、および第２の種類の内層の活性化合物の相対量が、2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:2:2、1:2:3または1:1:3、好ましくは1:1:1または1:2:2、最も好ましくは1:2:2である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
胃に存在するアルデヒド、また場合により、小腸もしくは大腸またはその両方に運ばれたアルデヒドを局所的に結合することにより、対象が胃、小腸および大腸の癌を発症するリスクを低下する方法であって、無毒性組成物を対象に投与することを含んでなり、該組成物は、２つまたはそれ以上の添加剤を用いて、カチオン性およびゲル形成性ポリマーから選択される少なくとも１つの添加剤を含有する制御放出錠剤に調製され、該錠剤は、放出プロファイルの異なる２つまたはそれ以上の別個の層で構成され、該システイン化合物は、Ｌ−またはＤ−システイン、Ｎ−アセチルシステインおよびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択され、錠剤内部構造とそれを取り囲む錠剤材料との両方に含められる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象の胃において、または胃と小腸もしくは大腸の両方において（またはこれら領域の２つ以上において）、該胃腸管領域における癌のリスクを低下するために、アルデヒドを結合するのに有効な組成物に関する。本発明はまた、アルデヒドによる胃腸管における癌発生のリスクを低下する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールおよび喫煙は共に、上部消化管癌の危険因子であり、それらの共存は、上部消化管癌発生の危険度を１５０倍まで増大させる(Salaspuro, 2003；およびFrancheschi et al. 1990)。
【０００３】
エタノールの第一代謝物であるアセトアルデヒドは、細胞培養および動物実験において示されるように、高い毒性、変異原性および発癌性を有する(IARC, 1999)。さらに、疫学的、遺伝学的、微生物学的および生化学的研究により、アセトアルデヒドがヒト上部消化管における局所的な、および蓄積する発癌物質として作用することが強く示唆されている(Salaspuro, 2009; Seitz and Stickel, 2010)。したがって、アルコール飲料に含まれるアセトアルデヒドおよび体内でエタノールから生成するアセトアルデヒドは、国際がん研究機関（International Agency for Research on Cancer (IARC)）により最近、ヒトに対し発癌性がある（グループ１）と分類された(Secretan et al. 2009)。
【０００４】
アルコールは臓器の液体相に均等に分配される。故に、アルコールを摂取した後、そして臓器中にアルコールが存在する限り、血液、唾液、胃液中のアルコール含量と腸内のアルコール含量は等しい。この場合、消化管内の微生物がアルコールをアセトアルデヒドに酸化できる。例えば、中程度の量のエタノール(０．５g/kg)の摂取後でも、微生物起源のアセトアルデヒドの高含量(１８−１４３μM)がヒト唾液中に見出されている；言い換えれば、アセトアルデヒドは、微生物代謝の中間産物として唾液中に蓄積する(Homann et al, 1997)。
【０００５】
アセトアルデヒドは、喫煙および大気汚染への暴露の結果としても生成される（特に、口腔、咽頭および上部気道において）。慢性喫煙が微生物による唾液中のアセトアルデヒド生成を顕著に増大することがわかっている。実際、喫煙に伴う癌のリスクは、よく知られた多環芳香族炭化水素（ＰＡＨ）によるだけでなく、アルデヒド、特にアセトアルデヒドおよびホルムアルデヒドによる割合が大きく（４０％にも達する）、アクリルアルデヒドはそれ以外の毒性作用の８８．５％までをもたらすことが示されている。したがって、煙草のアルデヒド含量を低下することが推奨されている(Haussmann, 2012)。
【０００６】
生体におけるアセトアルデヒド生成は主として、口腔、特に唾液中で起こる。
【０００７】
ヒトが分泌する唾液の平均量は、２．５リットル／日である。唾液中に含まれるアセトアルデヒドの影響を受ける領域には、口腔、咽頭、食道および胃が含まれる。その結果、アセトアルデヒドの影響は、上部消化管領域全体に及び得る。一方、発癌性アセトアルデヒドは、とりわけ塩酸欠乏の胃において、糖または炭水化物高含量の様々な食品から口腔微生物により内因的にも生成され得る。萎縮性胃炎および塩酸欠乏症は、胃癌の危険因子としてよく知られている。
【０００８】
胃に酸がないか、または投薬により酸不含有状態にされているとき、胃において微生物代謝の結果、アセトアルデヒドが蓄積する。胃液中には、例えば緑色連鎖球菌のような、アセトアルデヒド産生能が高いことがわかっている細菌が存在する。ナイセリア属、ロチア属、およびストレプトコッカス・サリバリウス属も、酸不含有の胃内でアセトアルデヒド産生能が高いことが示されている(Vaekevaeinen et al., 2002)。
【０００９】
本発明者らの最近の研究によると、塩酸欠乏の胃において、口腔の通常の細菌叢に存在する細菌、または食品中に存在する酵母、例えば一般的なパン酵母またはビール酵母により、アルコール発酵が迅速に開始され得る。これらの微生物は、例えば炭水化物含有食品、例えば米から、大量のアセトアルデヒドおよびエタノールを生成しうる。これは特に、炭水化物含有食品が加糖されている場合に起こる。例えば、アジア諸国において、米に甘いソース類を合わせることは非常に一般的である。疫学的研究によると、米食は胃癌の高い危険度をもたらす。
【００１０】
酸性の胃においては、アルコール発酵は起こらない。一方、ヘリコバクター・ピロリ感染およびプロテインポンプ阻害剤(ＰＰＩ)のようなある種の薬剤は、胃のｐＨを上昇させ、それにより同様の問題が生じる。
【００１１】
胃に対するさらなる危険因子の一つは、アセトアルデヒドを含む食品である。本発明者らの最近の研究は、糖類(サッカロース、マルトース、ラクトース)含有食品（飲料を含む）はいずれも、かなりの量のアセトアルデヒド（５ないし２０００μＭ）およびエタノール（０．１ないし０．５‰）を含み得るか、または該食品中にそれらが形成されることを示した。乳酸飲料、ヨーグルトおよびジュースには、それ自体アセトアルデヒドおよびエタノールを含むものがある(PCT/FI2006/000104)。
【００１２】
大腸の通常の細菌叢に存在する細菌がエタノールをアセトアルデヒドに変換できるため、大腸にアセトアルデヒドが蓄積することもわかっている(Jokelainen et al, 1996)。腸においては、内生エタノール、すなわち微生物の影響により無酸素条件下で腸内で形成されるエタノールも見出され得る。アセトアルデヒドは、例えば、このエタノールが粘膜近くで酸素と接触するときに形成される。
【００１３】
アセトアルデヒドを結合する化合物を含む医薬組成物は既報であり、それらの効果は、有効物質と血中および／または細胞中のアセトアルデヒドの反応に基づく(例えば、ＵＳ５２０２３５４、ＵＳ４４９６５４８、ＵＳ４５２８２９５、ＵＳ５９２２３４６)。
【００１４】
アルコール摂取時およびその後に体内で形成されるアセトアルデヒドは、二日酔いと称される生理的症状の原因である。これまでに、アスコルビン酸、チアミン、システインまたはシステイン酸、およびフラボノイドまたはフラボノイド複合体を含む経口摂取用錠剤形態の製剤を、アルコール摂取と共に、あるいはアルコール摂取前または摂取後に摂取することにより、アセトアルデヒドが原因の症状を軽減するための努力がなされている。嚥下したとき、その有効物質が胃および小腸に達し、そしてそこから血液循環に入る(ＵＳ５２０２３５４およびＵＳ４４９６５４８)。
【００１５】
口腔で舐めるまたは噛む、Ｌ−システイン、メチオニン、タウリンまたはアルギニンのようなアミノ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡおよびＥを含む製剤を、煙草製品を使用するとき、またはそれに暴露されるときに形成される有害なフリーラジカル化合物の影響を減少させるために使用することが示唆されている。吸収された後、アミノ酸は種々の組織で作用すると考えられている(ＵＳ５９２２３４６；ＷＯ９９／００１０６)。
【００１６】
ＷＯ０２／３６０９８は、唾液、胃または大腸からのアセトアルデヒドの局所的かつ長期的結合のための遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む化合物の使用を示唆する。該化合物は、口腔、胃または大腸の条件下で少なくとも３０分間にわたるその放出を可能とする物質と混合された。
【００１７】
ＷＯ２００６／０３７８４８は、喫煙中の唾液のアルデヒド含量を除去または低下するための、１つまたはそれ以上の遊離スルフヒドリルおよび／またはアミノ基を含む組成物を示唆する。
【００１８】
本発明者らの最近の研究に基づくと、アルデヒドは、特に塩酸欠乏の胃を有するヒトにおいて、胃癌の発症にかなり関与する。したがって、無害な方法で胃のアルデヒドを結合する別の方法を発見する必要性がある。さらに、アルデヒドは口腔からさらに下部の消化管にも運ばれ得るので、１箇所を超える胃腸管領域において内容物を放出する製剤が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の課題は、胃および場合により他の消化管領域においてアルデヒド含量を低下するために用い得る新規組成物を提供することである。本発明の他の目的は、前記領域においてアルデヒドを結合する新規方法を提供することである。
【００２０】
本発明の課題は、特に、例えば活性化合物の味をマスクするかまたはその即時の放出を防ぐよう、活性化合物を保護した新規組成物を提供することである。
【００２１】
これらの課題および他の課題、そしてそれによる既知の組成物および方法を凌ぐ利点が、下記に説明され特許請求の範囲に記載される本発明により達成される。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、対象の胃に存在するアルデヒド、また場合により別に小腸もしくは大腸またはその両方に運ばれたアルデヒドを局所的に結合することにより、対象が胃、小腸および大腸の癌に罹患するリスクを低下するための、１つまたはそれ以上のシステイン化合物を含む無毒性組成物に関する。
【００２３】
本発明の組成物は、少なくとも胃に存在するアルデヒドを結合することができ、１つまたはそれ以上のアルデヒド結合性化合物を、少なくとも、胃に対する該活性化合物の持続放出をもたらす無毒性添加剤との組み合わせとして含む。
【００２４】
具体的には、本発明の組成物は、発明を特徴付ける請求項１の記載により特徴付けられる。
【００２５】
本発明は、相当な利点を提供する。アルデヒド結合性化合物を含む本発明の組成物は、胃、小腸および／または大腸における増大した癌リスクを有するヒトにおいて、これらの領域の癌発生リスクを低下するために使用できる。萎縮性胃炎、塩酸欠乏症および低胃酸症は前記リスクとの関連性が高いので、これらの患者を本発明の組成物および方法により処置し得る。そのような個体において、中性環境の胃において生き延びることができる口腔由来の細菌により、それがアルコールまたは糖をアセトアルデヒドに代謝するので、アセトアルデヒドが局所的に生成される。
【００２６】
さらに、本発明の組成物は、アルデヒドを、特にそれが食事と関連して摂取されるとき、またはアルコール摂取と関連して摂取されるとき、結合するのに効果的である。
【００２７】
喫煙または他の方法による煙草の摂取もしくは使用に関しても同じことが言える。すなわち、本発明の組成物は、アルデヒドを、それが喫煙または他の方法による煙草の使用と関連して摂取されるとき、結合するのに特に効果的であり有用である。
【００２８】
本発明の組成物は摂取されると、胃腸管の所望の領域での局所的放出によってアルデヒドを主に局所的に結合するが、それは全身的作用も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、アセトアルデヒドレベルに対するＬ−システイン投与（またはプラセボ投与）の効果を示す。
【図２】図２は、Ｌ−システイン含有試験製剤投与後の、ボランティアの胃液中の平均システイン濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、対象（特にヒト）において、胃に存在するアルデヒド、また場合により別に小腸もしくは大腸またはその両方に運ばれたアルデヒドを局所的に結合することにより、胃、小腸および大腸の癌を発症するリスクを低下するための、１つまたはそれ以上のアルデヒド結合性化合物、特にシステイン化合物から選択されるアルデヒド結合性化合物を含有する無毒性組成物に関する。
【００３１】
この局所的作用を達成するために、本発明の組成物は、活性化合物を制御放出するよう、２つまたはそれ以上の添加剤を用いて錠剤に調製され、錠剤には場合によりコーティングを施しうる。錠剤は、放出プロファイルの異なる２つまたはそれ以上の別個の層を含み、１つまたはそれ以上の内層（または内部構造）は好ましくは、顆粒、小錠剤、中型コア錠、ペレットまたは架橋マトリックス構造の形態である。各層は、とりわけ所望の胃腸管領域への放出を誘導し所望の放出速度を提供するように、少なくとも１つの添加剤を含有する。少なくとも１つの層が、該層内容物の胃における放出を提供するように、カチオン性およびゲル形成性ポリマーから選択される１つまたはそれ以上の添加剤を含有する。
【００３２】
以下、完全な単位を錠剤と称し、内層をペレットまたは顆粒と称する。
【００３３】
錠剤の別個の層（場合により存在するコーティング、錠剤内容物、および／またはペレットもしくは顆粒の内容物）に、例えばそれらの溶解性を変えることにより異なる放出プロファイルを与え（内層よりも外層に、水溶液中における高い溶解性を与えることによるか、または異なるｐＨ範囲で溶解する層を提供することによる）、または別個の層の放出性を変えることにより異なる放出プロファイルを与え（実質的に、速放性の外層および徐放性の内層を提供すること、例えば複数の層に異なる密度を与えることによる）、それにより、内層が複数の場合、それらの放出プロファイルも異なるものとすることができる。
【００３４】
活性化合物は薬学的に有効な量で使用し、これは、アルデヒド結合性化合物については、食物もしくは飲料の摂取または煙草製品の煙により、対象の胃腸管にもたらされ、または胃腸管において生成される量のアルデヒドを結合または不活性化することができる量を意味する。
【００３５】
システイン化合物の少なくとも１つは、Ｌ−またはＤ−システイン、Ｎ−アセチルシステインおよびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択され、錠剤の内層および外層の両方に配合される。下記システイン化合物を用いてもよい：
シスチン、
システイン酸、
システイン グリシン、
トレオまたはエリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
Ｄ−ペニシラミンおよびＮ末端を有するそのジペプチド、
末端システインを有するペプチドまたはタンパク質
グルタチオン、
還元グルタチオン、
Ｄ,Ｌ−ホモシステイン、
Ｄ,Ｌ−ホモシステイン酸、
Ｌ−システイニル−Ｌ−バリン、
β−β−テトラメチレン−ＤＬ−システイン、
システイニル−グリシン、
ｔｒｅ−(５)−β−フェニル−ＤＬ−システイン、
エリトロ−β−フェニル−ＤＬ−システイン、および
塩酸システイン。
【００３６】
本発明の組成物の単一の単位または製剤は通常、システイン化合物を1〜500mg、好ましくは10〜300mg、より好ましくは50〜250mg、最も好ましくは100〜200mg含有する。ただし、そのような単位１〜２個を一度に投与することができる。
【００３７】
システイン化合物の総含量は1〜40重量％、好ましくは5〜40重量％、より好ましくは10〜30重量％であり、通常20〜25重量％である。
【００３８】
本発明の組成物は、アルデヒド結合性化合物の胃における徐放をもたらす無毒性添加剤を少なくとも１つ含有する。ここで、徐放とは、前記アルデヒド結合性化合物の、胃内条件下における少なくとも３０分間にわたる放出を意味する。好ましくは、前記化合物は、0.5〜8時間、好ましくは2〜6時間、最も好ましくは2〜4時間にわたって放出される。場合により存在する錠剤コーティングによって、および場合により錠剤のサイズのゆえに、制御遅延放出性はすでにもたらされている。しかしながら、活性化合物の放出を遅延させる添加剤を別に使用することが好ましい。
【００３９】
本発明において、用語「添加剤」は、担体、賦形剤、結合剤およびコーティング、ならびに香味剤、着色剤および非機能的添加剤を包含する。そのような添加剤は無毒性であり、好ましくは、少なくとも一部の添加剤は、活性化合物の放出が胃、小腸または大腸において特異的に、かつ最も好適には徐放的に、起こるよう制御することにより機能する。添加剤使用のもう一つの目的は、活性化合物を保護し、特にその味をマスクすることである。
【００４０】
添加剤は好ましくは、胃内条件下に薬学的に活性なシステイン化合物の、１時間で４０〜８０ｍｇの量の放出を達成するように選択される。
【００４１】
例えば、２分子のＬ−システインは、特に従来の速放性剤形において単独で用いられる場合には、容易に反応し合って、胃（または他の胃腸管領域）に存在するアルデヒドを効果的に結合および不活性化することができないシスチンを形成する（二量化による）。しかしながら、本発明は、長期作用を提供し前記二量化を防止する剤形（特に、対象に嚥下させる、コーティングされた大きな錠剤）を提供する。さらに、食物および／またはアルコールが胃に存在する間中、アセトアルデヒドは生成する。したがって、前記製剤は、アセトアルデヒド暴露が予測される時間にわたって維持されるＬ−システイン源を提供する。
【００４２】
好ましくは、使用する添加剤は、活性化合物および顆粒が胃において局所的に、３０分を超える時間、好ましくは０．５〜８時間、より好ましくは２〜４時間にわたり放出されるよう、放出を制御しうるものから選択される。
【００４３】
本発明の好ましい態様においては、組成物は、食事に伴って、すなわち食事の直前、食事中もしくは食事の直後に、またはアルコール摂取に伴って、すなわちアルコール摂取の直前、アルコール摂取中もしくはアルコール摂取後に投与される。
【００４４】
本発明の他の好ましい一態様においては、組成物は、喫煙または他の煙草使用に伴って、すなわち喫煙（または他の煙草使用）の直前、その最中またはその直後に投与される。
【００４５】
他の有利な態様においては、組成物の１用量（例えば１単位）を食事、飲酒または喫煙の直前に、そしてさらなる１用量を食事、飲酒または喫煙の直後に投与する。
【００４６】
用語「直前」および「直後」とは、食事、アルコール摂取または喫煙（または他の方法での煙草使用）の前または後の５分間までの時間枠、好ましくは２分間までの時間枠、より好ましくは１分間までの時間枠、最も好ましくは０．５分間までの時間枠を意味する。
【００４７】
しかしながら、本発明の組成物は、連続的に、例えば１０分置きに使用することもできる。本発明の好ましい態様においては、５〜１５分間隔、好ましくは５〜１０分間隔で、繰り返し投与を行う（アルコール摂取または喫煙が該間隔よりも長い時間続く場合）。本発明の組成物を４〜１０時間間隔、好ましくは６〜８時間間隔で投与することもできる。
【００４８】
「喫煙」とは、煙草製品の喫煙、嗅ぎ煙草の使用、噛み煙草の使用、または煙草製品もしくはその一部が口に入るかもしくは口腔に近づく他の煙草製品使用を意味する。したがって煙草製品は、紙巻き煙草、葉巻、嗅ぎ煙草、噛み煙草またはパイプ煙草でありうる。
【００４９】
「アルデヒドの結合」とは、好ましくは、アルデヒドと、システイン（または同様の化合物）の遊離スルフヒドリル基もしくはアミノ基またはその両方との化学反応を指し、ここで、アルデヒドは「アルデヒド結合性化合物」と結合してより大きな分子を形成する。システインとの反応において、例えばアセトアルデヒドは、主としてシステインのスルフヒドリル基およびアミノ基に結合して、2-メチル-L-チアゾリジン-4-カルボン酸(および水)を形成する。
【００５０】
本発明によると、システインとの化学結合によりアルデヒドから生成する化合物またはその誘導体もしくは塩は、対象に安全である。
【００５１】
しかしながら、アルデヒド（遊離形態のもの）は、対象にとり安全ではない。例えばヒト口腔におけるアセトアルデヒドの有害／発癌性量は、概ね２０〜８００μmol／L唾液であり、細胞レベルで約２０〜５０μＭの低含量でも発癌性ＤＮＡ付加体をもたらす。一般に、４０〜１００μＭを超えるレベルは変異原性であると考えられる。さらに、ホルムアルデヒドはある種の発癌作用に関与し、アクロレインは他の毒性作用を引き起こす。胃に運ばれる唾液も胃内アルデヒドの主因であるから、同様の数値が本発明にも当てはまる。
【００５２】
本発明の組成物を投与することにより、胃内のアルデヒド含量を、該組成物を用いない場合よりも実質的に低いレベルまで低下することができる。これは、本発明の組成物を使用しない対応する状況と比較して、アルデヒド含量を、少なくとも２０％低いレベル、好ましくは４０％以上低いレベル、より好ましくは６０％以上低いレベルに保つことができることを意味する。
【００５３】
ヒトの胃、また他の胃腸管部分における、そのような有害または発癌性量のアルデヒドは、アルコール飲料、特に強いアルコール飲料、もしくはアルコール含有食品の摂取によって、または喫煙の結果として、またはアルデヒド含有製品（例えば食品）の摂取によって生じうる。
【００５４】
アルデヒドは、口腔微生物によって、生じたエタノールから生成しうる。そのような微生物および生成したアルデヒドのいずれも、特に対象が嚥下するとき、唾液と共に絶えず胃に運ばれる。「口腔微生物」は、口腔内の口腔細菌および微生物、例えば、連鎖球菌、乳酸桿菌、コリネバクテリア、口腔スピロヘータ、嫌気性球菌、特にPorphyromonas gingivalis、ならびにC. glabrata、C. parapsilosis、C. tropicalis、C. dubliniensis、C. guilliermondii、C. albicansおよびC. krusei（咽頭における）を含むさまざまなカンジダ種を包含することが意図される。しかしながら、アルデヒドは、アルコール性飲料中もしくは食品中にも、製造過程の生成物として、すなわち発酵生成物として含まれ得るか、または飲料もしくは食品にそれ自体添加され得る。さらに、生じたアルデヒドの一部は、特にそれが胃において結合または不活性化されなければ、さらに小腸、さらには大腸にまで運ばれる。
【００５５】
「アルコール性飲料」とは、エタノールを含有する飲料であり、そのエタノール含量は０．７〜８４容量％の範囲である。
【００５６】
「アルコール性食品」とは、エタノールを少なくとも０．７重量％含有する食品を指す。そのような食品は、例えば、発酵ジュース、ヨーグルト、漬け物類もしくは他の種類の保存食品、または少量のアルコールで防腐された食品、リキュール入りのペストリー、ゼリーおよびムース類、または対応するアルコール含有製品でありうる。
【００５７】
「アルデヒド含有食品」とは、摂取される前において（すなわち、アルデヒドが食品を摂取した対象の口腔において生成するのとは対照的に）アルデヒドを含有する食品を指す。とりわけ、アセトアルデヒドが、発酵に関連して生成するエタノールから前記食品において生成し得、例えばビール、リンゴ酒、ワイン、自家製ビールおよび他のアルコール性飲料ならびに多くのジュースにおいて生成しうる。ある種の食品、例えばある種の乳製品においては、アセトアルデヒドが防腐目的で使用され、また香味付けのために添加され、あるいはアセトアルデヒドが微生物活動の結果として生成する。例えば、糖分を含むジュースまたは食品は一般に、アセトアルデヒド産生微生物にとって好適な基質を提供する。ヨーグルトのような発酵乳製品においても高濃度のアセトアルデヒドが生成する。その場合、主に、ヨーグルトを作るために用いられる微生物がアセトアルデヒドを産生する。アルコール性飲料については、シェリーおよびカルヴァドスも特に多量のアセトアルデヒドを含有する。
【００５８】
低アルコール濃度の飲料または食品、すなわちアルコールを少量しか含有しない（＜０．７％）飲料または食品を摂取する場合も、そのような量も長期間続けば発癌性であるから、本発明組成物の使用が有益でありうる。
【００５９】
本発明の組成物中の添加剤は、物質の組み合わせを包含し、特に、担体、賦形剤、結合剤、コーティング剤、香味剤および他の種類の添加剤として機能しうる。
【００６０】
本発明の他の態様においては、組成物を、コーティング（例えばポリマーもしくは無機のフィルムコーティングまたは糖衣）を形成する少なくとも１つの添加剤を用いてコーティング錠に調製する。好ましくは、そのような錠剤は、組成物の成分（コーティング添加剤以外の）を圧縮することによって製造し、該成分は前記内層を含み得、それにより各内層を任意にさらなるポリマーフィルムで被覆しうる。
【００６１】
内層が顆粒形態である場合、それは、製薬分野でよく知られた方法および装置を用いて、所望の顆粒内容物の乾燥混合物を湿潤させ、造粒することによって製造しうる。内部錠剤またはペレットは、やはり製薬分野でよく知られた方法および装置を用いて、圧縮により製造しうる。
【００６２】
錠剤およびペレットは、ディスクもしくはカプセルとして成形するか、または、球または楕円球形としうる。
【００６３】
本発明の組成物を、直径が少なくとも７ｍｍ、好ましくは８〜１５ｍｍ、より好ましくは１１〜１５ｍｍの大きな錠剤に調製することが有利である。楕円球形またはカプセル形の錠剤の場合、その長さは２０ｍｍに達してよい。直径が大きいと、錠剤の溶解および胃からの排出が遅延される。
【００６４】
しかしながら、本発明の組成物は、直径が５ｍｍ未満、好ましくは２〜４ｍｍ、より好ましくは２〜３ｍｍの小さい錠剤またはロゼンジ様構造に調製することもできる。そのような製剤は、少量の活性化合物、例えば１００ｍｍ未満、好ましくは８０ｍｇ以下、より好ましくは５０ｍｇ以下のシステイン化合物を用いる場合に特に適する。そのような少量は、少なくとも口腔内のアルデヒドを結合するのに十分であるので、少なくとも錠剤の外層を口腔内での放出用に調製し、１つまたはそれ以上の内層を含む内容物は、外層の溶解後に対象に嚥下されて胃腸管において所望の効果を提供するように調製することができる。しかしながら、そのような錠剤はサイズが小さいので、１用量当たり１個を超える錠剤数で容易に投与し、それにより他の胃腸管領域にも十分量の化合物を提供することができる。
【００６５】
前記のような小さい錠剤は、嚥下が容易であるという利点を有し、特に好適な投与時期を提供するよう食物と混合することもできる。
【００６６】
本発明の一態様においては、組成物は、活性化合物の第１部分の速やかな放出（即時の放出でありうる）をもたらす少なくとも１つの添加剤、および活性化合物の第２部分の放出を遅延する少なくとも１つの添加剤を含有する。すなわち、少なくとも１つの内層を遅延放出（すなわち持続放出）を提供するよう調製し、外層を早期の放出を提供するよう調製することが好ましい。早期の放出は、例えば、一般的な水溶性の錠剤コーティング（炭水化物、無機塩および水溶性ポリマーのコーティングを包含する）によって提供しうる。そのような製剤は、活性化合物を胃において放出し、したがって活性化合物の長期作用を提供するのに特に適当である。
【００６７】
本発明の好ましい一態様においては、組成物は、胃において溶解しないか、または僅かしか溶解しない少なくとも１つの添加剤を含む。これを達成する１つの方法は、組成物（錠剤またはその内層）を水に難溶のフィルム層で被覆することである。
【００６８】
本発明の他の好ましい一態様においては、組成物は、胃内容中の製剤の浮遊を長時間維持するのに役立つゲルを胃内条件下に形成する添加剤から選択される少なくとも１つの添加剤を含む。そのようなゲル形成性添加剤は、造粒する乾燥混合物に、または圧縮する混合物に添加しうる。
【００６９】
胃で溶解しない適当な添加剤は、ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリプロピレン、Carbopol、またはメタクリレートポリマー、例えばEudragit RSもしくはS、またはエチルセルロースを包含する。ゲルを提供するために用いる添加剤は、さまざまなキトサン、アルギネート、例えばアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および炭酸水素ナトリウム（WO 02/36098に記載される）である。
【００７０】
ゲルを形成するポリマー、例えばアルギン酸を添加剤として使用すること、およびゲル内部に気泡を形成する二酸化炭素を胃酸の影響下に放出する炭酸水素ナトリウムを製剤に添加することにより、胃内容中に浮遊する製剤を製造することが特に好ましい。
【００７１】
胃において浮遊するゲルは、アルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウムおよび水から調製することもでき、そこに、アルデヒド結合性化合物またはそれから形成した顆粒を加えることができる。
【００７２】
対応する製剤は、アルデヒド結合性化合物またはそれから形成した顆粒をキトサンの水性分散液に加えることによっても得られる。
【００７３】
本発明の組成物中の前記ポリマーまたは他のゲル形成剤の含量は、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％、最も好ましくは２０〜３０重量％である。
【００７４】
第２の好ましい態様においては、組成物は、組成物の一部（活性化合物の一部を含む）を胃を通過させて運ぶ役割を担う、１つまたはそれ以上の、例えばコーティング（好ましくは錠剤の内層上のコーティング）の形態の添加剤を含有する。そのような添加剤は好ましくは、腸溶性物質、例えば腸溶性ポリマーから選択され、これは好ましくはメタクリレート誘導体、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート-スクシネートから選択される。これらは胃酸に耐性であり、より低酸性の腸領域で溶解する。
【００７５】
前記腸溶性ポリマーは２つの群に分類でき、Eudragit RL、RSおよびNEは制御放出または持続放出製剤（または選ばれた錠剤層）に使用され、例えばその不溶性に基づき、また膨潤することにより機能する一方、Eudragit LまたはSは、ｐＨ依存性であるから大腸または小腸を標的とする製剤（または選ばれた錠剤層）に使用される。Eudragit Lは小腸を標的とする活性化合物の放出に特に適当であり、Eudragit Sは大腸を標的とする活性化合物の放出に特に適当である。このようなｐＨ依存性添加剤の機能は、イオン化可能なカルボキシル基に基づき、これは特定のｐＨ値でイオン化されるようになり、それにより該ポリマーを溶解性とする。そのようにしてEudragit Lは５．５を超えるｐＨ値で溶解し、Eudragit Sは７を超えるｐＨ値で溶解する。
【００７６】
本発明の組成物の添加剤はまた、好ましくはリン酸水素カルシウム、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ラクトースまたは他の対応する水溶性もしくは水不溶性増量剤から選択される、１つまたはそれ以上の不活性増量剤または賦形剤を含みうる。特に、増量剤は非膨潤性物質から選択される。
【００７７】
本発明の組成物に場合により使用されるそのような増量剤の含量は、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは約５０重量％である。
【００７８】
さらに、本発明の組成物の添加剤は、１つまたはそれ以上の香味剤、例えば香料を、特に錠剤の最外層上のコーティングとして含みうる。そのような香味コーティングは、内容物の一部を口腔において放出することが意図される錠剤において適用するのが特に適当である。香味剤は通常、炭水化物（または糖）、例えばグルコース、ソルビトール、ユーカリプトール、チモール、スクロース、サッカリンナトリウム、サチリル酸メチル、メントールおよびキシリトールを包含し、好ましくはグルコース、ソルビトール、スクロースおよびキシリトールから選択される。
【００７９】
上記態様および層状の錠剤構造を用いて、２〜４の異なる胃腸管領域で活性化合物を放出する錠剤を提供するよう、本発明の組成物を調製しうる。任意の組み合わせを提供できるが、好ましい組み合わせは、
・口腔および胃、
・胃および小腸、
・胃および大腸、
・胃ならびに小腸および大腸、また、
・口腔、胃ならびに小腸および大腸
における効果を含む。
【００８０】
上記組み合わせのいずれも、上記胃腸管領域で持続放出を提供する添加剤を用いて達成することが好ましい。
【００８１】
前記のように、本発明の組成物を調製する１つの方法においては、組成物の成分の一部を造粒し、それを（場合により成分の別の一部と共に）圧縮して錠剤とし、次いで好ましくはコーティングする。造粒は、腸溶性ポリマーを結合剤として用いて行いうる。腸溶性ポリマーは、好ましくは溶解ｐＨが６〜７のポリマーから選択され、より好ましくは商品名Eudragit L、Eudragit SおよびEudragit RSで知られるメタクリレート誘導体から選択される。製剤中の腸溶性ポリマーの量は、好ましくは２〜５％、より好ましくは３〜４％である。
【００８２】
他の１つの方法においては、本発明の組成物を、１つまたはそれ以上の別個の小さいコア錠またはペレットを含有する錠剤に調製する。
【００８３】
そのような錠剤を、好ましくは、ポリマーフィルムでコーティングする。同様に、顆粒を場合により別のポリマーフィルムでコーティングしうる。そのようなポリマーフィルムは、多孔性フィルムを形成する物質、例えばエチルセルロース（ＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて形成しうる。それらの混合物を使用することが好ましく、ＥＣとＨＰＭＣとの相対量が１／１ないし５／１、好適には２／１ないし５／１、最も好適には３／２ないし７／３の混合物を使用することがより好ましい。そのような混合物は、ＨＰＭＣが水溶性ポリマーでありＥＣが水不溶性ポリマーであるので、成分の異なる特性の故に有利な溶解特性を有する。胃内条件下に水溶性ポリマーが溶解して、水不溶性ポリマーに孔が形成される。そのような場合、水溶性の高いシステイン化合物の放出は、フィルムに形成された孔からのその拡散に基づく。フィルム形成物質は、システイン化合物の味をマスクするのにも有効である。
【００８４】
典型的な組成物は、例えば、
2016514120.tif 000002
を含みうる。
【００８５】
そのような製剤において、活性化合物の放出は主として、錠剤マトリックスに形成された孔からの水溶性活性化合物の拡散に基づく。錠剤がコーティングされる場合、これは別途、好ましくは水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および水不溶性ポリマー、例えばエチルセルロース（ＥＣ）を用いて行いうる。胃内条件下に、水溶性ポリマーが溶解して、水不溶性ポリマーに孔が形成される。
【００８６】
特に好ましい態様においては、本発明の組成物を、小腸において活性化合物の一部を放出するように調製する。そのためには、該活性化合物部分を胃における放出から保護する必要がある。
【００８７】
前記の活性化合物の保護は、例えば、ｐＨが５を超える環境で溶解するポリマー、例えばEudragit Lを用いて適用しうる。そのようなポリマーを好ましくは、前記主錠剤内の内部構造（例えば顆粒、コア錠またはペレット）上のフィルムとして適用し、それにより、該内部構造を取り囲む物質は、その内容物および主錠剤上のコーティングの選択によって、胃において放出され、一方、該内部構造内の物質は、それのフィルムコーティングの選択によって、小腸において放出される。
【００８８】
前記組成物は、顆粒または予め形成されたコア錠もしくはペレット（活性化合物の一部を含有する）を、残部の活性化合物および場合により添加剤（内容物の胃における放出を達成するよう選択される）と混合し、その混合物を圧縮して主錠剤とし、場合によりそれにコーティングを施すことによって調製する。
【００８９】
胃における放出を意図するシステイン化合物と小腸における放出を意図するシステイン化合物との比は、とりわけこれら消化管領域の容積の違いによって、好ましくは１：１ないし１：３、通常１：２である。
【００９０】
特に好ましい他の一態様においては、本発明の組成物を、活性化合物の一部を大腸において放出するように調製する。そのためには、該活性化合物部分を胃および小腸における放出から保護する必要がある。
【００９１】
前記の活性化合物の保護は、例えば、ｐＨが６．５を超える環境、好ましくはｐＨ６．５〜７．０の環境で溶解するポリマー、例えばEudragit Sを用いて適用しうる。そのようなポリマーは、胃の酸性環境において溶解しないが遅くとも７．５のｐＨで溶解するフィルムコーティングとして適用することが好ましく、内部構造（例えば顆粒、コア錠またはペレット）上に適用するのが好ましく、それにより、該内部構造を取り囲む物質は、その内容物および主錠剤上のコーティングの選択によって、胃において放出され、一方、該内部構造内の物質は、それのフィルムコーティングの選択によって、大腸において放出される。
【００９２】
前記ポリマーフィルムコーティングの代わりに、大腸微生物の作用下に分解する多糖、またはアゾ結合によって生成するポリマーを用いることもできる。
【００９３】
さらなる有用な腸溶性ポリマーには、さまざまな等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート-スクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）など、例えば特に商品名Aqoat（商標）、Aqoat AS-HF（商標）で市販されているもの、商品名Aquateric（商標）で市販されているセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、およびメタクリル酸誘導体、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマーがある。上記好ましいポリマーのほか、それらの混合物を使用することができる。
【００９４】
したがって、本発明の前記の特に好ましい態様においては、組成物は、前記のように、胃を通過して運ばれる腸溶性ポリマーを含む内部構造を含む錠剤を含んでなる。腸溶性内部構造は例えば、
2016514120.tif 000003
を含みうる。
【００９５】
このような内部構造を、残部の活性化合物および場合により添加剤（内容物の胃における放出を達成するよう選択される）と混合し、その混合物を圧縮して錠剤とし、場合によりそれにコーティングを施しうる。
【００９６】
胃における放出を意図するシステイン化合物と大腸における放出を意図するシステイン化合物との比は、とりわけこれら消化管領域の容積の違いによって、好ましくは１：１ないし１：３、通常１：２である。
【００９７】
特に好ましい他の一態様においては、本発明の組成物を、活性化合物の一部を胃において、一部を大腸において、および一部を小腸において放出するように調製する。そのような製剤は通例、前記の好ましい態様にしたがって２種類の内部構造を形成し（１つは大腸における放出用であり、１つは小腸における放出用である）、それら内部構造を、第３部分の活性化合物および場合により添加剤（内容物の胃における放出を達成するよう選択される）と混合し、その混合物全体を圧縮して主錠剤（場合によりコーティングする）とすることによって調製する。
【００９８】
胃と小腸と大腸とで、放出を意図するシステイン化合物の比は、好ましくは2:1:1ないし1:3:3、通例2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:1:3、1:2:2、1:2:3、1:1:3または1:3:3、特に1:2:2または1:3:3、最も好ましくは1:2:2である。
【００９９】
本発明の組成物に、前記活性化合物および添加剤に加え、キシリトール、スルファイト、クロム、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ナイアシン、ビオチン、チアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６および葉酸ならびに微量元素、例えばクロム、マンガン、セレン、亜鉛および鉄からなる群から選択される少なくとも１つの物質を添加することが有利である。
【０１００】
さらに、本発明の好ましい一態様においては、組成物は、プロトンポンプ阻害剤のような胃塩酸欠乏を引き起こす薬剤の投与に関連する塩酸欠乏の胃を有するヒトに投与される。胃液の一成分は、胃体部の胃壁または酸分泌細胞の分泌産物である塩酸(HCl)である。ＨＣｌを分泌する胃の能力は、胃壁細胞数にほぼ比例することが知られている(Yao et al. 2003, Samuelson et al. 2003)。酸分泌は、胃壁細胞の小管膜に存在するH＋/K＋ ATPaseまたはプロトンポンプの機能に依存する。
【０１０１】
ATPaseを非競合的に結合し不活性化し、それにより酸分泌を強力に阻害する薬剤がいくつか開発されている。そのような薬剤はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を包含し、例えば
・デクスランソプラゾール
・エソメプラゾール
・ランソプラゾール
・オメプラゾール
・パントプラゾール
・ラベプラゾール
・テナトプラゾール
である。
【０１０２】
例えば、オメプラゾール(例えばPrilosec)は、ATPase上の２個のシステインに共有結合して、その不可逆的不活性化をもたらす、酸活性化プロドラッグである。ランソプラゾール(Prevacid)、エソメプラゾール(Nexium)、ラベプラゾール(Aciphex)およびパントプラゾール(Protonix)を含む他のプロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)も、同様の作用機序を有する(Hellstrom et al. 2004, Sachs et al 1994, Shamburek et al. 1992, Welag et al. 2003)。
【０１０３】
本発明の特に好ましい態様においては、組成物は、（アルデヒド結合性化合物に加えて）１つまたはそれ以上の前記ＰＰＩを含有し、それにより、胃酸過多、H. pylori感染、胃食道もしくは食道逆流性疾患または萎縮性胃炎の症状の改善を意図した組み合わせ生成物を得る。
【０１０４】
以下の実施例において、本発明の好ましい態様おいて得られる利点を説明するが、実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１０５】
アルデヒドの結合
Ｌ−システイン（全量２００ｍｇ）またはプラセボを対象に経口投与した後、分析を行った。このシステインまたはプラセボは、顆粒中のシステインまたはプラセボを、胃で溶解しないポリマーおよび不活性賦形剤と共に用いて、前記のようにフィルムコーティング錠に調製した。対象に錠剤を２００ｍｌの水と共に嚥下させた。その直後に、水で１５体積％に希釈したエタノール（０．３ｇ／ｋｇ体重）を対象に摂取させた。
【０１０６】
胃液サンプルを採取し、ＨＰＬＣによりＬ−システイン濃度を測定した。２つの並列のサンプルを用いた。
【０１０７】
図１は、対象の胃内アセトアルデヒドレベルに対するＬ−システイン投与（またはプラセボ投与）の効果を示す。いずれの測定においても、胃液中の平均アセトアルデヒド濃度は、プラセボ投与の場合、システイン投与の場合よりも２．６倍高かった。システイン処置とプラセボ処置との間にエタノール濃度の有意な差は無かった。胃液中の平均エタノール濃度は、最初のサンプルにおいては５．０体積％で、４０分後のサンプルにおいて０．９体積％まで低下した。アルデヒド濃度とエタノール濃度との間に正の相関関係があった。
【０１０８】
Ｌ−システイン含有試験製剤の投与後、すべての対象の胃液中にＬ−システインが検出された。平均システイン濃度を図２に示す。プラセボ製剤の投与後は、Ｌ−システインは検出されなかった。システイン濃度とアルデヒド濃度との間には有意な相関関係は見られなかった。
【０１０９】
文献
2016514120.tif 000004
【０１１０】
2016514120.tif 000005
【図１】
2016514120.tif 000006
【図２】
2016514120.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月3日(2016.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃に存在するアルデヒド、また場合により、小腸もしくは大腸またはその両方に運ばれたアルデヒドを局所的に結合することにより、対象が胃、小腸および大腸の癌を発症するリスクを低下するための、１つまたはそれ以上のシステイン化合物を含有する無毒性組成物であって、
該組成物は、２つまたはそれ以上の添加剤を用いて、カチオン性およびゲル形成性ポリマーから選択される少なくとも１つの添加剤を含有する制御放出錠剤に調製され、該錠剤は、放出プロファイルの異なる２つまたはそれ以上の別個の層で構成され、
該システイン化合物は、Ｌ−またはＤ−システイン、Ｎ−アセチルシステインおよびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択され、錠剤内部構造とそれを取り囲む錠剤材料との両方に含められる、
組成物。
【請求項２】
システイン化合物の含量が、１〜４０重量％、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％、通例２０〜２５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
システイン化合物を、１用量当たり１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ、より好ましくは１００〜２００ｍｇ含有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
別個の層が、１つまたはそれ以上の、顆粒、小錠剤、中型コア錠、ペレットまたは架橋マトリックス構造の形態の内層または内部構造を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
各層が、少なくとも１つの添加剤、とりわけ、所望の胃腸管領域への放出を誘導し、所望の放出速度を提供する添加剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
カチオン性およびゲル形成性ポリマーが、マトリックス形成性ポリマー、例えばメタクリレートポリマー、エチルセルロース、ポリプロピレン、Carbopol、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キトサン、およびアルギネートから、好ましくはメタクリレート誘導体であるEudragit L、S、RL、RSまたはNEから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムから選択される、ポリマーではないゲル形成性添加剤１つまたはそれ以上をさらに含有する請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
カチオン性およびゲル形成性ポリマー、および場合により、ポリマーではないゲル形成性添加剤の量が、１０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％、最も好ましくは２０〜３０重量％である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
直径が７ｍｍ以上、好ましくは８〜１５ｍｍ、最も好ましくは１１〜１５ｍｍの錠剤の形態である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
直径が５ｍｍ未満、好ましくは２〜４ｍｍ、最も好ましくは２〜３ｍｍの小錠剤またはロゼンジ様構造の形態である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
錠剤の添加剤が、錠剤内容物が胃において少なくとも３０分間、好ましくは０．５〜８時間、最も好ましくは２〜６時間にわたり放出されるよう選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
フィルムコーティング、好ましくはポリマーもしくは無機フィルムコーティングまたは糖衣、より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくはゼラチンまたはそれらの混合物の水溶性フィルム、またはエチルセルロースもしくはEudragit RSまたはそれらの混合物の水不溶性フィルム、または前記フィルムの両方の形態の添加剤少なくとも１つを用いて錠剤に調製される、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
組成物の一部を胃を通過して小腸、大腸またはその両方に運ぶ添加剤、特に１つまたはそれ以上の錠剤内層上の添加剤を１つまたはそれ以上含有し、該添加剤は、好ましくは腸溶性物質、例えば腸溶性ポリマーから選択され、より好ましくはメタクリレート誘導体またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート-スクシネートから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
腸溶性ポリマーが、溶解ｐＨが５〜８、好ましくは約６または約７であるポリマー、最も好ましくはEudragit LおよびEudragit Sから選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
腸溶性ポリマーの含量が、組成物重量の２〜５％、好ましくは３〜４％である、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
１つまたはそれ以上の内層が、水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはゼラチンを、好ましくはフィルムコーティングの形態で含むように調製される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
１つまたはそれ以上の内層が、ｐＨ値が６．５を超える環境で溶解するポリマー、好ましくはEudragit Sまたは前記メタクリレート誘導体と他の腸溶性ポリマーとの組み合わせから選択されるポリマーを、最も好ましくはフィルムコーティングの形態で含むように調製される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
１つまたはそれ以上の内層が、ｐＨ値が５．５を超える環境で溶解するポリマー、好ましくはEudragit Lまたは前記メタクリレート誘導体と他の腸溶性ポリマーとの組み合わせから選択されるポリマーを、最も好ましくはフィルムコーティングの形態で含むように調製される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
錠剤の活性化合物と内層の活性化合物の相対量が、１：１ないし１：３、好ましくは１：２である、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
２種類の内層を含み、第１の種類の内層は、ｐＨ値が６．５を超える環境において溶解するポリマーを含むように調製され、第２の種類の内層は、ｐＨ値が５．５を超える環境において溶解するポリマーを含むように調製される、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
錠剤、第１の種類の内層、および第２の種類の内層の活性化合物の相対量が、2:1:1、1:1:1、1:1:2、1:2:2、1:2:3または1:1:3、好ましくは1:1:1または1:2:2、最も好ましくは1:2:2である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
胃に存在するアルデヒド、また場合により、小腸もしくは大腸またはその両方に運ばれたアルデヒドを局所的に結合することにより、対象が胃、小腸および大腸の癌を発症するリスクを低下する方法であって、無毒性組成物を対象に投与することを含んでなり、該組成物は、２つまたはそれ以上の添加剤を用いて、カチオン性およびゲル形成性ポリマーから選択される少なくとも１つの添加剤を含有する制御放出錠剤に調製され、該錠剤は、放出プロファイルの異なる２つまたはそれ以上の別個の層で構成され、該システイン化合物は、Ｌ−またはＤ−システイン、Ｎ−アセチルシステインおよびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択され、錠剤内部構造とそれを取り囲む錠剤材料との両方に含められる、方法。
【国際調査報告】
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