(57)【要約】  本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性の、特に、ＢＲＤ４阻害性の、一般式（Ｉ）で表されるビシクロ２，３−ベンゾジアゼピン類及びスピロ環式置換２，３−ベンゾジアゼピン類、本発明による化合物を含んでいる医薬剤、並びに、それらの、過剰増殖性疾患に対する、特に、腫瘍性疾患に対する、予防的使用及び治療的使用に関する。本発明は、さらに、良性過形成、アテローム硬化性疾患、敗血症、自己免疫疾患、血管疾患、ウイルス感染、神経変性疾患、炎症性疾患における、及び、雄性妊性の抑制における、ＢＥＴタンパク質阻害薬の使用にも関する。    【化１】2016511247.tif 000090
2016511247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016511247.tif 000086
〔式中、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ａは、５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環を表し；
又は、
フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、スピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルラジカル、架橋シクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル若しくはヘテロアリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルラジカル若しくは３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はトリフルオロメチル又はＣ３−若しくはＣ４−シクロアルキルラジカルを表し；
Ｒ３は、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、アミノ−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素又は臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよく、その際、上記単環式ヘテロシクリル及びヘテロアリールラジカルは、それらに関する限り、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、フェニル−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はＣ１−Ｃ３−アルキル−で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及び媒和物。
【請求項２】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環［ここで、該単環式ヘテロアリール環は、１個又は２個の窒素原子を有し得る］を表し；
又は、
フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０、１又は２を表し；
Ｒ１ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルラジカル若しくは３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、アミノ−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよく、その際、上記単環式ヘテロシクリル及びヘテロアリールラジカルは、それらに関する限り、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ヘテロスピロシクロアルキルラジカル、ヘテロビシクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカル又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−及びアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す；
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ヘテロスピロシクロアルキル−、ヘテロビシクロアルキル−若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカル又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−及びアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール［ここで、該単環式ヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル［ここで、該単環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−を表す；
請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ヘテロスピロシクロアルキル−、ヘテロビシクロアルキル−若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ピリジニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシラジカルを表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−及びアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表す；
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、スピロ［３．５］ノニル−、スピロ［４．５］デシル−ラジカル［ここで、これらは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっている１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
又は、
ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、フッ素、塩素又はシアノを表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−［ここで、これらは、フッ素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す；
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、スピロ［３．５］ノニル−、スピロ［４．５］デシル−ラジカル［ここで、これらは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっている１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
又は、
ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、フッ素、塩素又はシアノを表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４が、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ又はフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールラジカル［ここで、該単環式ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す；
請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル−、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノニル−、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル−、８−アザスピロ［４．５］デシル−、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、上記ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、フッ素を表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４が、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
又は、
５個の環原子を有する単環式ヘテロアリールラジカル［ここで、該単環式ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の窒素原子を含んでいて、その窒素原子を介して当該分子の残りの部分に結合しており、及び、該単環式ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す；
請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ラジカル
【化２】
2016511247.tif 000087
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、フッ素を表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４が、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５が、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表し；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシを表す；
請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ラジカル
【化３】
2016511247.tif 000088
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該ラジカルは、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、フッ素を表し；
Ｒ２が、メチルを表し；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４が、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５が、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表し；
Ｒ８が、メチル又はｔｅｒｔ−ブトキシ−を表す；
請求項１〜９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘが、酸素原子を表し；
Ａが、フェニル環を表し；
Ｒ１ａが、ラジカル
【化４】
2016511247.tif 000089
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表す］を表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１ｂが、フッ素を表し；
Ｒ２が、メチル−を表し；
Ｒ３が、メチルアミノ−を表し；
Ｒ４が、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５が、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表す；
請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物：
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊）］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ｛１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｓ＊），４Ｓ＊］｝−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ６−｛４−［（±）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
・  ６−｛４−［（４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
・  ６−｛４−［（４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
・  （±）−１−［４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−１−［４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−１−［４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［３−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［３−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−４−フルオロフェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−４−フルオロフェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（キノリン−５−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（キノリン−４−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（イソキノリン−４−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−９−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｓ＊），４Ｒ＊］］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｒ＊），４Ｒ＊］］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［４−フルオロ−３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，２（Ｒ＊），４Ｒ＊）］−１−［４−フルオロ−３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
及び、
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，２（Ｓ＊），４Ｒ＊）］−１−［４−フルオロ−３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド。
【請求項１３】
過増殖性疾患、良性過形成、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、ウイルス感染、血管疾患、アテローム硬化性疾患及び神経変性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
腫瘍性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
雄性妊性の抑制における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
白血病、前立腺癌、乳癌、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
薬物を調製するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１８】
ヒト又は別の動物の疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１９】
さらなる活性化合物と組み合わせられている、請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物を含んでいる、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性の、特に、ＢＲＤ４阻害性のビシクロ２，３−ベンゾジアゼピン類及びスピロ環式置換２，３−ベンゾジアゼピン類、本発明による化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、それらの、過剰増殖性疾患に対する、特に、新生物性疾患に対する、予防的使用及び治療的使用に関する。本発明は、さらに、良性過形成、アテローム硬化性疾患、敗血症、自己免疫疾患、血管疾患、ウイルス感染における、神経変性疾患における、炎症性疾患における、アテローム硬化性疾患における、及び、雄性妊性の抑制における、ＢＥＴタンパク質阻害薬の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメイン及びエキストラＣ末端ドメインファミリー）は、４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴ）を有し、これらは２つの関連するブロモドメイン及び１つのエキストラ末端ドメインを含んでいる（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２：１３１４１−１３１４５）。このブロモドメインは、アセチル化リシン残基を認識するタンパク質領域である。そのようなアセチル化リシンは、多くの場合、ヒストン（例えば、ヒストンＨ３又はヒストンＨ４）のＮ末端で見られ、そして、それらは、オープンクロマチン構造及び活性な遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６）。ヒストン内のＢＥＴタンパク質によって認識されるさまざまなアセチル化パターンが、詳細に研究された（Ｕｍｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ２８５：７６１０−７６１８；  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：２１４−２３１）。さらに、ブロモドメインは、他のアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４は、ＲｅｌＡに結合して、ＮＦ−κＢの刺激及び炎症遺伝子の転写活性をもたらす（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：１３７５−１３８７；  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ｄｏｉ／１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１２．３５９５０５）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４のエキストラ末端ドメインは、クロマチンのモジュレーション及び遺伝子発現の調節に関与する幾つかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  ３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
機構的には、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖及び細胞周期において重要な役割を担っている。それらは、有糸分裂染色体と関連しており、このことは、後生的記憶における機能を示唆している（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６）。ＢＲＤ４は、遺伝子転写の有糸分裂後再活性化にとって重要である（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４が、転写伸長にとって必須であるということ、及び、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化をもたらすＣＤＫ９及びサイクリンＴ１からなる伸長複合体Ｐ−ＴＥＦｂの補充にとって必須であるということが示された（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５；  Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９）。その結果、細胞増殖に関与する遺伝子（例えば、ｃ−Ｍｙｃ、及び、ａｕｒｏｒａ  Ｂ）の発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３；  Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２４−５２８）。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、過度にアセチル化されたクロマチン領域において転写された遺伝子に結合して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０）。
【０００４】
さまざまな細胞系統において、ＢＲＤ４をノック・ダウンさせるか又はアセチル化ヒストンとの相互作用を阻害することによって、Ｇ１が阻止され、及び、細胞死アポトーシスが引き起こされる（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４がＧ１相で活性化される幾つかの遺伝子（例えば、サイクリンＤ１及びＤ２）のプロモーター領域に結合することも示されている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８）。さらに、ＢＲＤ４の阻害後、細胞増殖における必須因子であるｃ−Ｍｙｃの発現が阻害されることが示された（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３；  Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。
【０００５】
ＢＲＤ２とＢＲＤ４がノックアウトされたマウスは、胚形成期の早期に死亡する（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１；  Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。ヘテロ接合体ＢＲＤ４マウスは、細胞増殖の低下を引き起こし得るさまざまな増殖欠陥を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、さまざまなタイプの腫瘍において重要な役割を果たしている。ＢＥＴタンパク質であるＢＲＤ３又はＢＲＤ４が、通常は精巣においてのみ発現されるタンパク質であるＮＵＴと融合すると、ＮＵＴ正中癌（ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）と称される扁平上皮細胞癌の侵攻性形態を引き起こす（Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０）。この融合タンパク質は、細胞分化を妨げ、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５）。それから誘導されたインビボモデルの増殖は、ＢＲＤ４阻害薬によって阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞系統（ＡＭＬ）における治療標的についてのスクリーニングによって、ＢＲＤ４がこの腫瘍において重要な役割を果たしていることが示された（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ４の発現が低下すると、細胞周期が選択的に阻止され、アポトーシスが引き起こされる。ＢＲＤ４阻害薬による治療は、イン・ビボにおいて、ＡＭＬ異種移植片の増殖を予防する。ＢＲＤ４遺伝子を含有しているＤＮＡ領域の増幅は、原発性乳癌において検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２についても、腫瘍における役割に関するのデータも存在している。Ｂ細胞においてＢＲＤ２を選択的に過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質は、ウイルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は、さまざまなパピローマウイルスのＥ２タンパク質に結合し、そして、潜伏感染した細胞におけるウイルスの生存にとって重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６；  Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２０１２，  ８６：３４８−３５７）。カポジ肉腫に関与するヘルペスウイルスもまた、疾患の存続にとって重要であるさまざまなＢＥＴタンパク質と相互作用する（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９；  Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂに結合することにより、ＢＲＤ４は、ＨＩＶの複製においても重要な役割を果たしている（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質は、さらに、炎症プロセスにも関与する。ＢＲＤ２−低次形態マウスは、脂肪組織において炎症の低減を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの浸潤もまた、ＢＲＤ２−欠損マウスにおいて低減される（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。さらにまた、ＢＲＤ４が炎症に関与する多くの遺伝子を調節することも示された。ＬＰＳ刺激性マクロファージにおいては、ＢＲＤ４阻害薬は、炎症遺伝子（例えば、ＩＬ−１又はＩＬ−６）の発現を防止する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３）。
【０００９】
ＢＥＴタンパク質は、さらにまた、アテローム性動脈硬化症及び炎症プロセスにおいて重要な役割を果たしているＡｐｏＡ１遺伝子の発現も調節する（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２０１１，  ５４：３８２７−３８３８）。アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の主要な成分であり、ＡｐｏＡ１の発現が増大すると、血中コレステロール値が上昇する（Ｄｅｇｏｍａ  ａｎｄ  Ｒａｄｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２０１１，  ８：２６６−２７７）。上昇したＨＤＬ値は、アテローム性動脈硬化症のリスクの低減と関連している（Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，  ２０１１，  ３２：１３４５−１３６１）。
【００１０】
これらの全ての研究は、ＢＥＴタンパク質がさまざまな病理において極めて重要な役割を果たしていること、及び、雄性妊性においても極めて重要な役割を果たしていることを示している。従って、ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質（特に、アセチル化ヒストンＨ４ペプチド）の間の相互作用を防止する強力で選択的な阻害薬を見いだすことは、望ましいであろう。
【００１１】
従来技術
構造上の従来技術の評価において使用される命名法は、下記図によって示される：
【化１】
2016511247.tif 000003
2016511247.tif 000004
【００１２】
化学構造に基づいて、数種類のタイプのＢＲＤ４阻害薬が、今日までに記載されている（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５）。
【００１３】
公表された最初のＢＲＤ４阻害薬は、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載されたフェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン類（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類）及びＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）において化合物ＪＱ１とし記載されたものであった。そのチエノ部分をベンゾ部分で置き換えることによっても、活性を有する阻害薬がもたらされる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８；  Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９）。これらの刊行物及びさらなるもう一つの刊行物は、１，４−ベンゾジアゼピン環系又はチエノ−１，４−ジアゼピン環系に縮合しているピラゾール単位が標的タンパク質ＢＲＤ４の結合に積極的に関与していることを示している（Ｐ．  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １０６７）。縮合相手としてベンゾ単位ではなく代替的な環を有しているさらなる４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類及び関連する化合物が、ＷＯ２０１２／０７５４５６（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）において、概括的に検討されているか又は直接的に記載されている。ＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ＢＲＤ４阻害薬として、６位に置換フェニルを有していてもよい化合物を包含する６−置換４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン類及び４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン類が記載されており、また、ベンゾ単位ではなく代替的なヘテロ環式縮合相手を有している類似化合物（例えば、チエノアゼピン類又はピリドアゼピン類）も記載されている。ＷＯ２０１３／１８４８７６及びＷＯ２０１３／１８４８７８（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ブロモドメインを含んでいるタンパク質の阻害薬として、さらなるベンゾイソオキサゾロアゼピン誘導体が記載されている。
【００１４】
記載されている構造的に別のクラスのＢＲＤ４阻害薬は、７−イソオキサゾロキノリン類及び関連するキノロン誘導体のクラスのＢＲＤ４阻害薬である（ＷＯ２０１１／０５４８４３；  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２  （２０１２）  ２９６３−２９６７，  ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）。Ｎ−アセチル化リシン残基を含んでいるタンパク質へのＢＥＴタンパク質のブロモドメインの結合に対する阻害薬として、ピリジノン類及びピリダジノン類（ＷＯ２０１３／１８５２８４、ＷＯ２０１３／１８８３８１；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、並びに、さらに、イソインドロン類（ＷＯ２０１３／１５５６９５、及び、ＷＯ２０１３／１５８９５２；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が記載されている。
【００１５】
ＷＯ９４／２６７１８／ＥＰ０７０３２２２Ａ１（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）には、ＣＮＳの障害（例えば、不安及び鬱病の状態）並びに膵臓の障害及び胃腸の潰瘍を治療するためのＣＣＫ及びガストリン拮抗薬として、置換３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン類又は対応する２−チオン類及び類似化合物（ここで、ベンゾ単位は、代替的な単環式系で置き換えられており、及び、２−ケトン又は２−チオンは、アゼピン環内の置換されている窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し得る）が記載されている。ガストリンのリガンド及びコレシストキニン受容体が、ＷＯ２００６／０５１３１２（Ｊａｍｅｓ  Ｂｌａｃｋ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に記載されている。それらも、置換３，５−ジヒドロ−４Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン類を包含しているが、それらは、主として、４位における必須のオキソ基及び５位における必須のカルボニル基含有アルキル鎖によって、本発明による化合物とは異なっている。最後に、置換３，５−ジヒドロ−４Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン類も、ＡＭＰＡ拮抗薬として、ＷＯ９７／３４８７８（Ｃｏｃｅｎｓｙｓ  Ｉｎｃ．）に記載されている。その包括的なクレームは、ベンゾジアゼピン骨格における可能な置換パターンに関して極めて広範囲に及ぶが、その実施例は、極めて狭い範囲に限定されている。
【００１６】
従って、予防特性及び治療特性を有している新規化合物を提供することは望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００９／０８４６９３号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１１／１４３６６９号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１２／０７５４５６号
【特許文献４】国際特許出願公開第２０１２／０７５３８３号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１３／１８４８７６号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１３／１８４８７８号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１１／０５４８４３号
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１３／１８５２８４号
【特許文献９】国際特許出願公開第２０１３／１８８３８１号
【特許文献１０】国際特許出願公開第２０１３／１５５６９５号
【特許文献１１】国際特許出願公開第２０１３／１５８９５２号
【特許文献１２】国際特許出願公開第９４／２６７１８号／欧州特許出願公開第０７０３２２２Ａ１号
【特許文献１３】国際特許出願公開第２００６／０５１３１２号
【特許文献１４】国際特許出願公開第９７／３４８７８号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５
【非特許文献２】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８
【非特許文献３】Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９
【非特許文献４】Ｐ．  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １０６７
【非特許文献５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２  （２０１２）  ２９６３−２９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の目的は、過剰増殖性疾患（特に、腫瘍性疾患）に対する予防的投与及び治療的投与に使用するための化合物及びそのような化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、ウイルス感染に対する、神経変性疾患に対する、炎症性疾患に対する、アテローム硬化性疾患に対する、及び、雄性妊性を抑制するための、ＢＥＴタンパク質阻害薬としての化合物及びそのような化合物を含んでいる医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明による化合物は、新規フェニル−２，３−ベンゾジアゼピン類（１−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン類）及びヘテロアリール−２，３−ベンゾジアゼピン類（１−ヘテロアリール−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン類）であり、それらは、そのベンゾジアゼピン骨格において、第２のヘテロ環式部分（特に、イソオキサゾール又はトリアゾール）と縮合しておらず、そして、驚くべきことに、それでも、ＢＲＤ４阻害薬である。
【００２１】
さらに、本発明による化合物は、フェニル基又はベンゾ部分若しくは別の単環式部分におけるそれらの置換パターン〔フェニル基又はベンゾ基における少なくとも１の置換基が、環状（（ヘテロ）芳香族、（ヘテロ）環式）である〕によって、公表されている多数のＡＭＰＡ拮抗薬（ＷＯ０１９８２８０（Ａｎｎｏｖｉｓ  Ｉｎｃ．）；  ＷＯ９７２８１３５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；  総説に関しては、以下のものを参照されたい：Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  ２００７，  ２７（２），  ２３９−２７８）などの既知２，３−ベンゾジアゼピン類又は類似したジアゼピン類（ここで、ベンゾ部分は別の単環式部分で置き換えられている）とは異なっているか、又は、当該位置（例えば、ベンゾ部分におけるトリフルオロメトキシ又はアルキルアミノスルホニルフェニル）において新規である。
【００２２】
本発明による化合物は、さらにまた、アデノシン輸送体及びＭＴ２受容体の阻害薬である精神薬理学的な既知２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（ＷＯ２００８／１２４０７５，  Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍ）とも異なっている。
【００２３】
構造に関して最も類似した従来技術の化合物は、腫瘍性疾患の予防及び治療に関連しては、開示されていない。
【００２４】
上記従来技術からは、腫瘍性疾患の予防及び治療に適した構造が得られるように従来技術の構造を修飾する理由は存在しなかった。
【００２５】
驚くべきことに、本発明による化合物は、ＢＥＴタンパク質（特に、ＢＲＤ４）とアセチル化ヒストン４ペプチドの間の相互作用を阻害し、そして、癌細胞の増殖を阻止する。従って、それらは、ヒト及び動物の疾患（特に、癌）を治療するための新規構造を提供する。
【００２６】
一般式（Ｉ）
【化２】
2016511247.tif 000005
【００２７】
〔式中、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ａは、５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環を表し；
又は、
フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、スピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルラジカル、架橋シクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル若しくはヘテロアリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９又は３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルラジカル若しくは３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はトリフルオロメチル又はＣ３−若しくはＣ４−シクロアルキルラジカルを表し；
Ｒ３は、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、アミノ−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素又は臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよく、その際、上記単環式ヘテロシクリル及びヘテロアリールラジカルは、それらに関する限り、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、フェニル−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はＣ１−Ｃ３−アルキル−で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物が、多くの予防的及び治療的な用途、特に、過剰増殖性疾患に対する予防的及び治療的な用途、腫瘍性疾患に対する予防的及び治療的な用途、並びに、ウイルス感染に対する、神経変性疾患に対する、炎症性疾患に対する、アテローム硬化性疾患に対する、及び、雄性妊性を抑制するための、ＢＥＴタンパク質阻害薬（特に、ＢＲＤ４の阻害薬）としての予防的及び治療的な用途に、特に適しているということがわかった。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環［ここで、該単環式ヘテロアリール環は、１個又は２個の窒素原子を有し得る］を表し；
又は、
フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルラジカル若しくは３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、アミノ−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−又はアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよく、その際、上記単環式ヘテロシクリル及びヘテロアリールラジカルは、それらに関する限り、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００２９】
さらに好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカル又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−及びアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３０】
一層さらに好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ヘテロスピロシクロアルキル−、ヘテロビシクロアルキル−若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルラジカル又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−及びアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール［ここで、該単環式ヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル［ここで、該単環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３１】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ヘテロスピロシクロアルキル−、ヘテロビシクロアルキル−若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ピリジニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシラジカルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−及びアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３２】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、スピロ［３．５］ノニル−、スピロ［４．５］デシル−ラジカル［ここで、これらは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっている１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
又は、
ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ５ａは、フッ素、塩素又はシアノを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−［ここで、これらは、フッ素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３３】
極めて特に好ましいのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、スピロ［３．５］ノニル−、スピロ［４．５］デシル−ラジカル［ここで、これらは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっている１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
又は、
ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素、塩素又はシアノを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ又はフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールラジカル［ここで、該単環式ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３４】
最も好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル−、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノニル−、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル−、８−アザスピロ［４．５］デシル−、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、上記ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
又は、
５個の環原子を有する単環式ヘテロアリールラジカル［ここで、該単環式ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の窒素原子を含んでいて、その窒素原子を介して当該分子の残りの部分に結合しており、及び、該単環式ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３５】
一般式（Ｉ）で表される特に興味深い化合物は、該式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ラジカル
【化３】
2016511247.tif 000006
【００３６】
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５は、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシを表す；
化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３７】
同様に特に興味深いのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ラジカル
【化４】
2016511247.tif 000007
【００３８】
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該ラジカルは、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５は、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表し；
Ｒ８は、メチル又はｔｅｒｔ−ブトキシ−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００３９】
極めて特に興味深いのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ラジカル
【化５】
2016511247.tif 000008
【００４０】
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表す］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチル−を表し；
Ｒ３は、メチルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５は、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００４１】
好ましいのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素又は硫黄原子を表し；
Ａは、５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環を表し；
又は、
フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、スピロシクロアルキル、ヘテロスピロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルラジカル、架橋シクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；及び、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表し、並びに／又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルラジカル及び／若しくは３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はトリフルオロメチル又はＣ３−若しくはＣ４−シクロアルキルラジカルを表し；及び、
Ｒ３は、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、アミノ−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよく、その際、上記単環式ヘテロシクリル及びヘテロアリールラジカルは、それらに関する限り、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表し；
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、フェニル−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はＣ１−Ｃ３−アルキル−で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００４２】
極めて特に好ましいのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、スピロ［４．５］デシル−からなる群から選択される基［ここで、上記基は、互いに独立して、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっていてもよい、少なくとも１個の、場合により２個の、ヘテロ原子を含んでいる］を表し；
又は、
オクタヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルからなる群から選択される基［ここで、上記基は、いずれの場合にも、互いに独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素、塩素又はシアノを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；及び、
Ｒ３は、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−［ここで、これらは、フッ素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールラジカル［ここで、該単環式ヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカル［ここで、該単環式ヘテロシクリルラジカルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニルラジカル［ここで、該フェニルラジカルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキ又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００４３】
極めて特に好ましいのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、スピロ［４．５］デシル−からなる群から選択される基［ここで、上記基は、互いに独立して、それぞれ、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっていてもよい、少なくとも１個の、場合により２個の、ヘテロ原子を含んでいる］を表し；
又は、
オクタヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルからなる群から選択される基［ここで、上記基は、いずれの場合にも、互いに独立して、互いに独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素、塩素又はシアノを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表すか、又は、５個若しくは６個の環原子を有するヘテロアリールラジカル［ここで、該ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−及び／又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；及び、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００４４】
特別に好ましいのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１ａは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オクタヒドロフロ［３，２−ｃ］−ピリジニル−、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル−、８−アザスピロ［４．５］デシル−、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−からなる群から選択される基［ここで、上記基は、互いに独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表すか、又は、５個の環原子を有するヘテロアリールラジカル［ここで、該ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の窒素原子を含んでいて、その窒素原子を介して当該分子の残りの部分に結合しており、及び、該ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び／又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；及び、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００４５】
一般式（Ｉ）で表される特に興味深い化合物は、さらにまた、該式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１は、
【化６】
2016511247.tif 000009
【００４６】
から選択される基（ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該基は、互いに独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい）を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５は、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表し；及び、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシを表す；
化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００４７】
同様に特に興味深いのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１は、
【化７】
2016511247.tif 000010
【００４８】
から選択される基（ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該基は、互いに独立して、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい）を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシ−を表し；
Ｒ５は、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表し；及び、
Ｒ８は、メチル又はｔｅｒｔ−ブトキシ−を表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００４９】
極めて特に興味深いのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１は、
【化８】
2016511247.tif 000011
【００５０】
から選択される基（ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表す）を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチル−を表し；
Ｒ３は、メチルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシ−を表し；及び、
Ｒ５は、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００５１】
とりわけ興味深いのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ｘは、酸素原子を表し；
Ａは、フェニル環を表し；
Ｒ１は、
【化９】
2016511247.tif 000012
【００５２】
から選択される基（ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表す）を表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１ｂは、フッ素を表し；
Ｒ２は、メチル−を表し；
Ｒ３は、メチルアミノ−を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシ−を表し；及び、
Ｒ５は、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表す〕
で表される化合物、並びに、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、互変異性体、溶媒和物、生理学的に許容される塩及びそれら塩の溶媒和物である。
【００５３】
特別に好ましいのは、以下の化合物である：
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊）］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ｛１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｓ＊），４Ｓ＊］｝−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ６−｛４−［（±）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
・  ６−｛４−［（４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
・  ６−｛４−［（４Ｒ）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
・  （±）−１−［４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−１−［４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−１−［４−（８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［３−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［３−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−４−フルオロフェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−４−フルオロフェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（キノリン−５−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（キノリン−４−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（イソキノリン−４−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタ−６−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２，２−ジオキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （４Ｓ）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  （±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナ−９−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｓ＊），４Ｒ＊］］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｒ＊），４Ｒ＊］］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［４−フルオロ−３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，２（Ｒ＊），４Ｒ＊）］−１−［４−フルオロ−３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
及び、
・  ［１Ｓ−（１Ｒ＊，２（Ｓ＊），４Ｒ＊）］−１−［４−フルオロ−３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド。
【００５４】
一般式（Ｉ）において、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表すことができる。
【００５５】
一般式（Ｉ）において、Ｘは、好ましくは、酸素原子を表す。
【００５６】
一般式（Ｉ）において、Ａは、５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環又はフェニル環を表すことができる。
【００５７】
一般式（Ｉ）において、Ａは、好ましくは、６員の単環式ヘテロアリール環［ここで、該単環式ヘテロアリール環は、１個又は２個の窒素原子を含み得る］を表すか、又は、フェニル環を表す。
【００５８】
一般式（Ｉ）において、Ａは、特に好ましくは、フェニル環を表す。
【００５９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、好ましくは、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルラジカル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表す。
【００６０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、一層さらに好ましくは、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フェノキシ−、ピリジニル−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表す。
【００６１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、一層さらに好ましくは、ヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル若しくは架橋ヘテロシクロアルキルラジカル、ナフチルラジカル若しくは二環式ヘテロアリールラジカル、又は、部分的に飽和の二環式アリールラジカル［ここで、上記ラジカルは、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表す。
【００６２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、一層さらに好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、スピロ［３．５］ノニル−、スピロ［４．５］デシル−ラジカル［ここで、これらは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっている１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
又は、
ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、これらは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表す。
【００６３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、さらにまた、極めて特に好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、スピロ［３．５］ノニル−、スピロ［４．５］デシル−ラジカル［ここで、これらは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっている１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、これらは、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表し；
又は、
ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、これらは、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表す。
【００６４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、さらにまた、極めて特に好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、スピロ［３．３］ヘプチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、スピロ［３．４］オクチル−、スピロ［４．５］デシル−からなる群から選択される基［ここで、上記基は、互いに独立して、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される同一であるか又は異なっていてもよい、少なくとも１個の、場合により２個の、ヘテロ原子を含んでいる］を表し；
又は、
オクタヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−からなる群から選択される基［ここで、上記基は、いずれの場合にも、互いに独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル−、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表す。
【００６５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、特別に好ましくは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル−、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノニル−、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル−、８−アザスピロ［４．５］デシル−、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、上記ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル−、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表す。
【００６６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ａは、さらにまた、特別に好ましくは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル−、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノニル−、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル−、８−アザスピロ［４．５］デシル−、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、インドリル−、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、１，３−ベンゾジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−ラジカル［ここで、上記ラジカルは、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表す。
【００６７】
一般式（Ｉ）において、特に興味深いのは、Ｒ１ａが、ラジカル
【化１０】
2016511247.tif 000013
【００６８】
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該ラジカルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表す化合物である。
【００６９】
一般式（Ｉ）において、さらにまた、特に興味深いのは、Ｒ１ａが、ラジカル
【化１１】
2016511247.tif 000014
【００７０】
［ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該ラジカルは、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ−、エトキシ−、ベンジル−、フェニル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっているラジカルで１置換又は２置換されていてもよい］を表す化合物である。
【００７１】
一般式（Ｉ）において、さらにまた、特に興味深いのは、Ｒ１ａが、
【化１２】
2016511247.tif 000015
【００７２】
から選択される基（ここで、“＊”は、当該分子の残りの部分への結合点を表し、及び、該基は、互いに独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、３〜８の環員を有する単環式ヘテロシクリル、フェニル、ハロフェニル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フェノキシ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は２置換されていてもよい］を表す化合物である。
【００７３】
一般式（Ｉ）において、極めて特に興味深いのは、Ｒ１ａが、ラジカル
【化１３】
2016511247.tif 000016
【００７４】
を表す化合物である。
【００７５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ｂは、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルラジカル若しくは３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルを表す。
【００７６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ｂは、特に好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシラジカルを表す。
【００７７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ｂは、極めて特に好ましくは、フッ素、塩素又はシアノを表す。
【００７８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１ｂは、特別に好ましくは、フッ素を表す。
【００７９】
一般式（Ｉ）において、ｎは、０、１又は２を表すことができる。
【００８０】
一般式（Ｉ）において、ｎは、特に好ましくは、０又は１を表す。
【００８１】
一般式（Ｉ）において、ｎは、特に好ましくは、１を表す。
【００８２】
一般式（Ｉ）において、ｎは、とりわけ好ましくは、０を表す。
【００８３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はトリフルオロメチル−又はＣ３−もｓくはＣ４−シクロアルキルラジカルを表すことができる。
【００８４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、好ましくは、メチルラジカルを表す。
【００８５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は、シクロプロピル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、アミノ−、シクロプロピルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカルを表すことができる。
【００８６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカルを表す。
【００８７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は、極めて特に好ましくは、メチル又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカルを表す。
【００８８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は、極めて特に好ましくは、メチルラジカルを表す。
【００８９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は、極めて特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカルを表す。
【００９０】
一般式（Ｉ）において、極めて特に興味深いのは、Ｒ３がメチルアミノラジカルを表す化合物である。
【００９１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表すことができ；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよく、その際、上記単環式ヘテロシクリル及びヘテロアリールラジカルは、それらに関する限り、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１置換されていてもよい］を表すことができ；
又は、
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表すことができ；
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表すことができ；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表すことができ；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−及び３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表すことができる。
【００９２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、さらに好ましくは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−又はＣ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル−［ここで、これらは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−及びアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−［ここで、該シクロアルキル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール［ここで、該単環式ヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル［ここで、該単環式ヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル−［ここで、該フェニル−は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−及び５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルラジカルからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表す。
【００９３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、極めて特に好ましくは、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル−、フッ素、塩素、臭素を表し；
又は、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−［ここで、これらは、フッ素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−［ここで、該単環式ヘテロアリール−は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−［ここで、該単環式ヘテロシクリル−は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表し；
又は、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されていてもよい］を表す。
【００９４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４は、同様に、極めて特に好ましくは、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−を表す。
【００９５】
一般式（Ｉ）において、極めて特に興味深いのは、Ｒ４が水素又はメトキシ−を表す化合物である。
【００９６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ５は、同様に、極めて特に好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表すか、又は、５個若しくは６個の環原子を有するヘテロアリールラジカル［ここで、該ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表す。
【００９７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ５は、特別に好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−を表すか、又は、５個の環原子を有するヘテロアリールラジカル［ここで、該ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の窒素原子を含んでいて、その窒素原子を介して当該分子の残りの部分に結合しており、及び、該ヘテロアリールラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び／又はハロゲンで１置換又は２置換されていてもよい］を表す。
【００９８】
一般式（Ｉ）において、極めて特に興味深いのは、Ｒ５がメトキシ−、トリフルオロメトキシ−又は３，５−ジメチルピラゾール−１−イルを表す化合物である。
【００９９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−又はジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す。
【０１００】
一般式（Ｉ）において、Ｒ８は、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、３〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表す。
【０１０１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ８は、特に好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−、フェニル、４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル−又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール−を表す。
【０１０２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ８は、極めて特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ−を表す。
【０１０３】
一般式（Ｉ）において、極めて特に興味深いのは、Ｒ８がメチル又はｔｅｒｔ−ブトキシ−を表す化合物である。
【０１０４】
一般式（Ｉ）において、とりわけ興味深いのは、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブトキシ−を表す化合物である。
【０１０５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ９は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−を表す。
【０１０６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ９は、一層さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−を表す。
【０１０７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２に結合しているベンゾジアゼピン骨格の炭素原子によって表される立体中心は、ラセミ体で存在しているか、又は、主として若しくは完全に（Ｓ）立体配置で存在している。
【０１０８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２に結合しているベンゾジアゼピン骨格の炭素原子によって表される立体中心は、好ましくは、ラセミ体で存在している。
【０１０９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２に結合しているベンゾジアゼピン骨格の炭素原子によって表される立体中心は、特に好ましくは、主として若しくは完全に（Ｓ）立体配置で存在している。
【０１１０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２に結合しているベンゾジアゼピン骨格の炭素原子によって表される立体中心は、特に好ましくは、主として（Ｓ）立体配置で存在している。
【０１１１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２に結合しているベンゾジアゼピン骨格の炭素原子によって表される立体中心は、特に好ましくは、完全に（Ｓ）立体配置で存在している。
【０１１２】
ラジカルの特定の組合せ又は好ましい組合せの中で与えられているラジカルの特定の定義は、示されているラジカルの特定の組合せに関係なく、同様に、望ましい場合には、別の組合せのラジカルの定義で置き換えられる。
【０１１３】
極めて特に好ましいのは、上記で記載されている好ましい範囲の２つ以上の組合せである。
【０１１４】
本発明は、以下の定義に基づいている。
【０１１５】
本発明においては、用語「環」は、用語「ラジカル」と同じ意味を有することができ、この場合、「ラジカル」は、環状ラジカルも意味している。かくして、例えば、単環式ヘテロアリール環は、単環式ヘテロアリールラジカルを意味するものと理解される。
【０１１６】
アルキル
アルキルは、一般に、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、特に好ましくは、１〜３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素ラジカルを表す。
【０１１７】
好ましいものとして挙げることができる例は、以下のとおりである：
メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−、１，２−ジメチルブチル−。
【０１１８】
特に好ましいのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルラジカルである。
【０１１９】
シクロアルキル
シクロアルキルは、一般に、３〜１０個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、好ましくは、３〜８個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、特に好ましくは、３〜７個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）を有する、単環式の飽和一価炭化水素ラジカルを表す。
【０１２０】
好ましいものとして挙げることができる単環式シクロアルキルラジカルの例は、以下のとおりである：
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び、シクロヘプチル。
【０１２１】
特に好ましいのは、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルラジカルである。
【０１２２】
フェニルアルキル
フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていてもよいフェニルラジカルとＣ１−Ｃ６−アルキル基で構成されている基（ここで、該基は、そのＣ１−Ｃ６−アルキル基を介して当該分子の残りの部分に結合している）を意味するものと理解される。ここで、該アルキルラジカルは、「アルキル」のもとで上記で与えられている意味を有する。
【０１２３】
挙げることができる例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルペンチルなどがあり、ここで、ベンジルが好ましい。
【０１２４】
アルコキシ
アルコキシは、一般に、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、特に好ましくは、１〜３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）を有する、式「−Ｏ−アルキル」で表される直鎖又は分枝鎖の飽和アルキルエーテルラジカルを表す。
【０１２５】
好ましいものとして挙げることができる例は、以下のとおりである：
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、及び、ｎ−ヘキシルオキシ。
【０１２６】
アルコキシアルキル
アルコキシアルキルは、アルコキシで置換されているアルキルラジカル、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−などを表す。
【０１２７】
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、該アルコキシアルキル基がそのアルキル部分を介して当該分子の残りの部分に結合しているることを意味している。
【０１２８】
オキソ
オキソ、オキソ基又はオキソ置換基は、二重に結合している酸素原子（＝Ｏ）を意味するもの理解される。オキソは、適切な原子価の原子（例えば、飽和炭素原子又は硫黄）に結合することができる。
【０１２９】
好ましいのは、炭素に結合してカルボニル基を形成すること、及び、２個の二重に結合した酸素原子が硫黄に結合してスルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）を形成することである。
【０１３０】
アルキルアミノ
アルキルアミノは、一般に、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ）、好ましくは、１〜３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ）を有する１又は２のアルキル置換基（ここで、該アルキル置換基は、互いに独立して選択される）を有しているアミノラジカルを表す。
【０１３１】
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、例えば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、又は、それぞれアルキル置換基１つ当たり１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【０１３２】
例として、以下のものを挙げることができる：
メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミ、及び、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【０１３３】
アルキルアミノカルボニル
アルキルアミノカルボニルは、一般に、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル）、好ましくは、１〜３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニル）を有する１又は２のアルキル置換基（ここで、該アルキル置換基は、互いに独立して選択される）を有しているアルキルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。
【０１３４】
アルキルカルボニルアミノ
アルキルカルボニルアミノは、そのアルキル部分の中に、一般に、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ）、好ましくは、１〜４個の炭素原子、特に好ましくは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を表す。
【０１３５】
アルキルアミノスルホニル
アルキルアミノスルホニルは、一般に、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル）、好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する１又は２のアルキル置換基（ここで、該アルキル置換基は、互いに独立して選択される）を有しているアルキルアミノ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を表す。
【０１３６】
好ましいものとして挙げることができる例は、以下のとおりである：
メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル。
【０１３７】
ヘテロ原子
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を意味するものと理解される。
【０１３８】
アリール
アリールは、炭素原子で構成されている１価の単環式芳香族環系又は二環式芳香族環系を表す。その例は、ナフチル−及びフェニル−であり；好ましいのは、フェニル−又はフェニルラジカルである。
【０１３９】
ハロフェニル：
ハロフェニル−は、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選択される同一であるか又は異なっている置換基で１置換又は多置換されているフェニルラジカルを意味する。
【０１４０】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、同一であるか又は異なっていてもよい１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有している１価の単環式芳香族環系又は二環式芳香族環系を表す。該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり得る。その結合価は、任意の芳香族炭素原子又は窒素原子に存在し得る。
【０１４１】
本発明による単環式ヘテロアリールラジカルは、５個又は６個環原子を有している。好ましいのは、１個又は２個のヘテロ原子を有しているヘテロアリールラジカルである。ここで、特に好ましいのは、１個又は２個の窒素原子である。
【０１４２】
５個の環原子を有するヘテロアリールラジカルとしては、例えば、以下の環を挙げることができる：
チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び、チアジアゾリル。
【０１４３】
６個の環原子を有するヘテロアリールラジカルとしては、例えば、以下の環を挙げることができる：
ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及び、トリアジニル。
【０１４４】
本発明による二環式ヘテロアリールラジカルは、９〜１０個の環原子を有している。
【０１４５】
９個の環原子を有するヘテロアリールラジカルとしては、例えば、以下の環を挙げることができる：
フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、インドリニル。
【０１４６】
１０個の環原子を有するヘテロアリールラジカルとしては、例えば、以下の環を挙げることができる：
イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル。
【０１４７】
部分的に飽和の二環式アリール及び部分的に飽和の二環式ヘテロアリール
部分的に飽和の二環式アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、２個の直接隣接している環原子を介していずれの場合にも４〜７個の環原子を有する脂肪族環状ラジカル（ここで、該脂肪族環状ラジカルは、同一であるか又は異なっていてもよい１個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよい）に縮合しているフェニルラジカル又は５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールラジカルで構成されている二環式基を表す。該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であることができる。
【０１４８】
部分的に飽和の二環式アリールラジカルとしては、例えば、以下の基を挙げることができる：
テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル−、及び、１，３−ベンゾジオキソリル−。
【０１４９】
部分的に飽和の二環式ヘテロアリールラジカルとしては、例えば、以下の基を挙げることができる：
５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル−、及び、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル−。
【０１５０】
単環式ヘテロシクリル
単環式ヘテロシクリル−は、同一であるか又は異なっていてもよい１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している単環式非芳香族環系を意味する。該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であることができる。
【０１５１】
本発明による単環式ヘテロシクリル環は、３〜８個、好ましくは、４〜７個、特に好ましくは、５又は６個の環原子を有し得る。
【０１５２】
３個の環原子を有している単環式ヘテロシクリルラジカルに関し、例として、及び、好ましいものとして、以下のものを挙げることができる：
アジリジニル−。
【０１５３】
４個の環原子を有している単環式ヘテロシクリルラジカルに関し、例として、及び、好ましいものとして、以下のものを挙げることができる：
アゼチジニル−、オキセタニル−。
【０１５４】
５個の環原子を有している単環式ヘテロシクリルラジカルに関し、例として、及び、好ましいものとして、以下のものを挙げることができる：
ピロリジニル−、イミダゾリジニル−、ピラゾリジニル−、ピロリニル−、ジオキソラニル−、及び、テトラヒドロフラニル−。
【０１５５】
６個の環原子を有している単環式ヘテロシクリルラジカルに関し、例として、及び、好ましいものとして、以下のものを挙げることができる：
ピペリジニル−、ピペラジニル−、モルホリニル−、ジオキサニル−、テトラヒドロピラニル−、及び、チオモルホリニル−。
【０１５６】
７個の環原子を有している単環式ヘテロシクリルラジカルに関し、例として、及び、好ましいものとして、以下のものを挙げることができる：
アゼパニル−、オキセパニル−、１，３−ジアゼパニル−、１，４−ジアゼパニル−。
【０１５７】
８個の環原子を有している単環式ヘテロシクリルラジカルに関し、例として、及び、好ましいものとして、以下のものを挙げることができる：
オキソカニル−、アゾカニル−。
【０１５８】
上記単環式ヘテロシクリルラジカルの中で、好ましいのは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有している４〜７員の飽和ヘテロシクリルラジカルである。
【０１５９】
特に好ましいのは、モルホリニル−、ピペリジニル−及びピロリジニル−である。
【０１６０】
スピロシクロアルキル及びヘテロスピロシクロアルキル
Ｃ５−Ｃ１２−スピロシクロアルキル又はＣ５−Ｃ１２−ヘテロスピロシクロアルキル〔ここで、１個、２個、３個又は４個の炭素原子は、上記で定義されている任意に組み合わされたヘテロ原子で置き換えられている〕は、１個の原子を共有している２つの飽和環系の縮合を意味するものと理解される。その例は、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．５］ノニル、オキサアザスピロ［３．４］オクチル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．４］オクチル、アザスピロ［５．５］デシル、並びに、さらに、同種のスピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］及びスピロ［５．６］系である（これらは、上記で定義されているヘテロ原子でさまざまに修飾されたものを包含する）。好ましいのは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロスピロシクロアルキル−であり、例えば、特に好ましいのは、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル−、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル−、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノニル−、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル−、８−アザスピロ［４．５］デシル−、２，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デシル−である。
【０１６１】
ビシクロアルキル及びヘテロビシクロアルキル
Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル又はＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル〔ここで、１個、２個、３個又は４個の炭素原子は、上記で定義されている任意に組み合わされたヘテロ原子で置き換えられている〕は、２個の直接隣接している原子を共有している２つの飽和環系の縮合を意味するものと理解される。その例は、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル−、ビシクロ［３．３．０］オクチル−、ビシクロ［４．４．０］デシル−、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル−、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル−、ビシクロ［４．２．０］オクチル−、ビシクロ［５．２．０］ノニル−、ビシクロ［６．２．０］デシル−、ビシクロ［４．３．０］ノニル−、ビシクロ［５．３．０］デシル−、ビシクロ［６．３．０］ウンデシル−及びビシクロ［５．４．０］ウンデシル−から誘導されるラジカルであり、ここで、これらは、ヘテロ原子で修飾された変形、例えば、アザビシクロ［３．３．０］オクチル−、アザビシクロ［４．３．０］ノニル−、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル−、オキサアザビシクロ［４．３．０］ノニル−、チアアザビシクロ［４．３．０］ノニル−又はアザビシクロ［４．４．０］デシル−、及び、上記定義による可能なさらなる組合せを包含する。好ましいのは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキル−であり、例えば、特に好ましいのは、ペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル−、ペルヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル−、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル−、ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−である。
【０１６２】
Ｃ６−Ｃ１２−ビシクロアルキル−の好ましい例は、ペルヒドロナフタレニル−（デカリニル−）、ペルヒドロベンゾアニュレニル−、ペルヒドロアズレニル−、ペルヒドロインダニル−、ペルヒドロペンタレニル−である。
【０１６３】
架橋シクロアルキル及び架橋ヘテロシクロアルキル
架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキル−又は架橋Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル−などの架橋Ｃ６−Ｃ１２環系は、直接には互いに隣接していない２個の原子を共有している少なくとも２の飽和環の縮合を意味するものと理解される。これによって、架橋炭素環（架橋シクロアルキル−）又は架橋ヘテロ環（架橋ヘテロシクロアルキル−）〔ここで、１個、２個、３個又は４個の炭素原子は、上記で定義されている任意に組み合わされたヘテロ原子で置き換えられている〕が生じ得る。その例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、チアアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ビシクロ［２．２．２］オクチル−、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、オキサアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、チアアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ビシクロ［３．２．１］オクチル−、アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、チアアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ビシクロ［３．３．１］ノニル−、アザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル−オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、チアアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ビシクロ［４．２．１］ノニル−、アザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、オキサアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、チアアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ビシクロ［３．３．２］デシル−、アザビシクロ［３．３．２］デシル−、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル−、オキサアザビシクロ［３．３．２］デシル−、チアアザビシクロ［３．３．２］デシル−又はアザビシクロ［４．２．２］デシル−、及び、上記定義による可能なさらなる組合せである。好ましいのは、架橋Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル−であり、例えば、特に好ましいのは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−である。
【０１６４】
ハロゲン
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【０１６５】
好ましいのは、フッ素及び塩素である。
【０１６６】
ハロアルキル
ハロアルキルは、少なくとも１のハロゲン置換基を有しているアルキルラジカルを表す。
【０１６７】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子と少なく１のハロゲン置換基を有しているアルキルラジカルである。複数のハロゲン置換基が存在している場合、それらは、互いに異なっていることも可能である。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルラジカルである。
【０１６８】
同様に好ましいものとして挙げることができるは、以下のものである：
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル、又は、３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンチル基。
【０１６９】
特に好ましいのは、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルなどのペルフッ素化アルキルラジカルである。
【０１７０】
ハロアルコキシ
ハロアルコキシは、少なくとも１のハロゲン置換基を有しているアルコキシラジカルを表す。
【０１７１】
ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシラジカルは、１〜６個の炭素原子と少なく１のハロゲン置換基を有しているアルコキシラジカルである。複数のハロゲン置換基が存在している場合、それらは、互いに異なっていることも可能である。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシラジカルである。
【０１７２】
同様に好ましいものとして挙げることができるは、以下のものである：
トリフルオロメトキシ、又は、２，２，２−トリフルオロエトキシラジカル。
【０１７３】
ヒドロキシアルキル
ハロアルキルは、少なくとも１のヒドロキシ置換基を有しているアルキルラジカルを表す。
【０１７４】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子と少なくとも１のヒドロキシ置換基で構成されているアルキルラジカルである。
【０１７５】
アミノアルキル
アミノアルキルは、少なくとも１のアミノ置換基を有しているアルキルラジカを表す。
【０１７６】
アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子と少なくとも１のアミノ置換基で構成されているアルキルラジカルである。
【０１７７】
アルキルアミノアルキル
アルキルアミノアルキル−は、上記で定義されているアルキルアミノで置換されているアルキルラジカル、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−を表す。
【０１７８】
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、該アルキルアミノアルキル基がそのアルキル部分を介して当該分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【０１７９】
ジアルキルアミノアルキル−（例えば、ジ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−）は、上記アルキルアミノ部分が同一であるか又は異なっていてもよい２つのアルキル基を必須的に含んでいることを意味する。
【０１８０】
アルキルアミノアルキルの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−、Ｎ−メチルアミノエチル−、Ｎ−メチルアミノメチル−である。
【０１８１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）に包含され且つ以下に記載されている化合物が、既に塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物になっているわけではない場合、式（Ｉ）で表される化合物とそれらの塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、以下に記載されている式のうちの式（Ｉ）に包含される化合物とそれらの塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され且つ実施例として以下に記載されている化合物とそれらの塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物である。
【０１８２】
本発明は、さらに、本発明による化合物の塩の使用も包含するものと考えられる。
【０１８３】
本発明に関連して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。本発明は、それら自体は製薬用途には適していないが、例えば本発明による化合物の単離及び精製に関して使用することが可能な塩も、包含する。
【０１８４】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などがある。
【０１８５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、さらに、例えば、塩基付加塩、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）の塩基付加塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の塩基付加塩、又は、アンモニア若しくは１〜１６個の炭素原子を有している有機アミン類〔例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基（Ｓｏｖａｋ  ｂａｓｅ）又は１−アミノ−２，３，４−ブタントリオール〕から誘導されたアンモニウム塩の塩基付加塩も包含される。さらに、本発明による化合物は、第４級アンモニウムイオン〔これは、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル及びヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラルリル、臭化ラルリル、ヨウ化ラルリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル及びヨウ化ステアリル）又はアリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル又は臭化フェネチル）などの作用剤を用いて対応するアミンを４級化することによって得ることができる〕との塩基付加塩を形成することも可能である。そのような第４級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、及び、さらに、ベンジルトリメチルアンモニウムである。
【０１８６】
本発明は、さらに、本発明による化合物の可能な全ての結晶形態及び多形形態も提供し、ここで、該多形体は、単一の多形体として存在し得るか、又は、全ての濃度範囲にある複数の多形体の混合物として存在し得る。
【０１８７】
本発明は、さらに、本発明による化合物と少なくとも１種類以上のさらなる活性化合物を含んでいる医薬品、特に、腫瘍性疾患を予防及び／又は治療するための医薬品も提供する。
【０１８８】
本発明に関連して、溶媒和物は、溶媒分子と配位することによって固体又は液体の状態にある錯体を形成する、本発明による化合物のそのような形態として記載される。水和物は、当該配位が水と生じている、溶媒和物の特定の形態である。本発明に関連して、好ましい溶媒和物は、水和物である。
【０１８９】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で、即ち、立体配置的な異性体の形態で、又は、場合により、立体配座的な異性体としても、存在することができる。本発明による化合物は、Ｒ２が結合している炭素原子（４位）に、不斉中心を有し得る。従って、本発明による化合物は、純粋なエナンチオマーの形態、ラセミ化合物の形態、又は、ジアステレオマー〔式（Ｉ）に記載されている置換基のうちの１つ以上がさらなる不斉要素（例えば、キラル炭素原子）を含んでいる場合〕の形態、又は、それらの混合物の形態を取り得る。従って、本発明は、ジアステレオマー及びそれらの個々のの混合物も包含する。純粋なエナンチオマー及びジアステレオマーは、上記混合物から、既知方法で単離することができる；このためには、好ましくは、クロマトグラフィープロセスが使用され、特に、キラル相又はアキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用される。
【０１９０】
一般に、本発明による立体異性体は、異なった程度に標的を阻害し、そして、調べられた癌細胞系統において異なった活性を有している。より活性が高い立体異性体が好ましく、これは、多くの場合、Ｒ２に結合している炭素原子によって表される不斉中心が（Ｓ）立体配置を有している。
【０１９１】
本発明は、さらに、本発明による（４Ｓ）配置の化合物とそれらの（４Ｒ）異性体の立体異性体混合物、特に、（４Ｓ）形態が優位を占めている対応するラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及びエナンチオマー混合物も提供する。
【０１９２】
本発明による化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【０１９３】
本発明は、本発明による化合物の適切な全ての同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、本発明による化合物の中の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが通常又は主に天然で生じる原子量とは異なる原子量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物の中に組み入れることが可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に、１種類以上の放射性同位体がその中に組み入れられているものは、例えば、体内における活性化合物の分布又は作用機序についての試験に関して、有益である。特に、３Ｈ同位体又は１４Ｃ同位体で標識された化合物は、調製及び検出が比較的容易であるため、この目的に適している。さらに、同位体（例えば、重水素）を組み入れると、当該化合物の代謝安定性が増大する結果として、特定の治療利点（例えば、体内における半減期の延長、又は、必要とされる活性薬量の低減）がもたらされ得る。従って、本発明による化合物のそのような改変は、場合により、本発明による好ましい実施形態も構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者には既知の一般的に慣習的な方法によって、例えば、以下に記載されている方法及び実施例において記載されている方法によって、特定の試薬及び／又は出発化合物の対応する同位体改変を用いて、調製することができる。
【０１９４】
本発明は、さらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。本明細書中において、用語「プロドラッグ」は、それら自体が、生物学的に活性でも不活性でもよいが、その体内滞留時間中に（例えば、代謝又は加水分解により）、本発明の化合物に変換される化合物を意味する。
【０１９５】
本発明による化合物は、全身的に及び／又は局所的に、作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口的に、非経口的に、経肺的に、経鼻的に、舌下に、舌に、頬内に、直腸内に、真皮に、経皮的に、結膜に若しくは経耳的に投与することが可能であり、又は、インプラント若しくはステントとして投与することが可能である。
【０１９６】
これらの投与経路に対して、本発明の化合物を、適切な投与形態で投与することができる。
【０１９７】
経口投与に適している投与形態は、従来技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速に及び改変された形態で放出し、並びに、本発明の化合物を結晶形態で又は非晶質形態又は溶解された形態で、例えば、錠剤（非被覆錠剤、又は、本発明化合物の放出を制御する被覆錠剤、例えば、腸溶性被膜又は徐溶解性被膜又は不溶性被膜でコーティングされた錠剤）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤、又は、フィルム／ウエハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルション剤、懸濁液剤、エーロゾル剤又は溶液などである。
【０１９８】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内経路、動脈内経路、心臓内経路、脊髄内経路又は腰椎内経路）実施することができるか、又は、吸収を伴って（例えば、筋肉内経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路又は腹膜内経路）実施することができる。非経口投与に適している投与形態としては、溶液、懸濁剤、エマルション、凍結乾燥物又は無菌粉末の形態にある注射用調製物及び注入用調製物などがある。
【０１９９】
別の投与経路に関して、適している例は、以下のものである：吸入用医薬（例えば、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、鼻内溶液又は鼻内スプレー；舌投与、舌下投与又は口腔内投与用の錠剤、フィルム／ウエハ又はカプセル剤、坐剤、耳用調製物及び眼用調製物、膣用カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション剤、振盪合剤）、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮療法システム（例えば、パッチ剤）、ミルク剤、ペースト剤、泡剤、散粉性粉剤、インプラント、又は、ステント。
【０２００】
本発明による化合物は、上記で記載した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性な無毒性の製薬上許容される賦形剤と混合させることによって実施することができる。これらの賦形剤としては、以下のものを挙げることができる：担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマー及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、並びに、矯味及び／又は矯臭剤。
【０２０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物を典型的には１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と一緒に含んでいる医薬品、及び、上記目的のためのそれらの使用も提供する。
【０２０２】
本発明による化合物は、自体既知の方法で、医薬製剤において慣習的な賦形剤を用いて活性化合物を所望の投与形態に変換することによって製剤して、医薬調製物にされる。
【０２０３】
使用される賦形剤は、例えば、担体物質、増量剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、滑剤、吸収剤及び吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、浸透圧を変える塩類又は緩衝液などであり得る。以下のものを参照すべきである：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）。
【０２０４】
該医薬製剤は、
固体形態で、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、坐剤、カプセル剤、経皮システムの形態で存在し得るか、又は、
半固体形態で、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、エマルション剤の形態で存在し得るか、又は、
液体形態で、例えば、溶液剤、チンキ剤、懸濁液剤又はエマルション剤の形態存在し得る。
【０２０５】
本発明に関連して、賦形剤は、例えば、塩類、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類及び／又は多糖類）、タンパク質類、アミノ酸類、ペプチド類、脂肪類、蝋類、油類、炭化水素類及びそれらの誘導体であることができ、ここで、該賦形剤は、天然起源のものであり得るか、又は、合成的な手段若しくは部分合成的な手段によって得ることができる。
【０２０６】
経口投与（ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又は経口投与（ｐｅｒｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に関して有用な形態は、特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、パステル剤、懸濁液液、エマルション剤又は溶液剤である。
【０２０７】
本発明は、本発明による化合物に関する。
【０２０８】
それらは、ヒトの疾患（特に、腫瘍性疾患）を予防及び治療するために使用することができる。
【０２０９】
本発明による化合物は、特に、細胞増殖及び／若しくは細胞分化を阻害するか若しくは低減させるために、並びに／又は、アポトーシスを誘導するために、使用することができる。
【０２１０】
本発明による化合物は、特に、過剰増殖性疾患、例えば、
・  乾癬；
・  ケロイド及び別の皮膚過形成；
・  良性前立腺過形成（ＢＰＨ）；
・  固形腫瘍；及び、
・  血液腫瘍
などを予防及び治療するのに適している。
【０２１１】
本発明に従って治療することが可能な固形腫瘍は、例えば、胸部、気道、脳、生殖器官、胃腸管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、骨及び結合組織の腫瘍、並びに、これらの腫瘍の転移である。
【０２１２】
治療することが可能な血液腫瘍は、例えば、
・  多発性骨髄腫；
・  リンパ腫；又は、
・  白血病
などである。
【０２１３】
治療することが可能な胸部腫瘍は、例えば、
・  陽性ホルモン受容体状態にある乳癌；
・  陰性ホルモン受容体状態にある乳癌；
・  Ｈｅｒ−２陽性乳癌；
・  ホルモン受容体及びＨｅｒ−２陰性乳癌；
・  ＢＲＣＡ関連乳癌；
・  炎症性乳癌
などである。
【０２１４】
治療することが可能な気道の腫瘍は、例えば、
・  非小細胞気管支癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌）；及び、
・  小細胞気管支癌
などである。
【０２１５】
治療することが可能な脳の腫瘍は、例えば、
・  神経膠腫；
・  膠芽細胞腫；
・  星状細胞腫；
・  髄膜腫；及び、
・  髄芽細胞腫
などである。
【０２１６】
治療することが可能な男性生殖器の腫瘍は、例えば、
・  前立腺癌；
・  悪性副睾丸腫瘍；
・  悪性精巣腫瘍；及び、
・  陰茎癌
などである。
【０２１７】
治療することが可能な女性生殖器の腫瘍は、例えば、
・  子宮内膜癌；
・  子宮頚癌；
・  卵巣癌；
・  膣癌；
・  外陰癌
などである。
【０２１８】
治療することが可能な胃腸管の腫瘍は、例えば、
・  大腸癌；
・  肛門癌；
・  胃癌；
・  膵臓癌；
・  食道癌；
・  胆嚢癌；
・  小腸の癌；
・  唾液腺癌；
・  神経内分泌腫瘍；
・  消化管間質腫瘍
などである。
【０２１９】
治療することが可能な尿生殖路の腫瘍は、例えば、
・  膀胱癌；
・  腎細胞癌；
・  腎盂及び下部尿路の癌
などである。
【０２２０】
治療することが可能な眼の腫瘍は、例えば、
・  網膜芽細胞腫；
・  眼内黒色腫
などである。
【０２２１】
治療することが可能な肝臓の腫瘍は、例えば、
・  肝細胞癌；
・  胆管細胞癌
などである。
【０２２２】
治療することが可能な皮膚の腫瘍は、例えば、
・  悪性黒色腫；
・  基底細胞腫；
・  棘細胞癌；
・  カポジ肉腫；
・  メルケル細胞癌
などである。
【０２２３】
治療することが可能な頭頸部の腫瘍は、例えば、
・  喉頭癌；
・  咽頭及び口腔の癌；
・  正中線構造（ｍｉｄｄｌｅ  ｌｉｎｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）の癌（例えば、「ＮＭＣ，  Ｃ．Ａ．  Ｆｒｅｎｃｈ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２０１２，  ７：  ２４７−２６５」）
などである。
【０２２４】
治療することが可能な肉腫は、例えば、
・  軟部組織肉腫；
・  骨肉腫
などである。
【０２２５】
治療することが可能なリンパ腫は、例えば、
・  非ホジキンリンパ腫；
・  ホジキンリンパ腫；
・  皮膚リンパ腫；
・  中枢神経系のリンパ腫；
・  エイズ関連リンパ腫
などである。
【０２２６】
治療することが可能な白血病は、例えば、
・  急性骨髄性白血病；
・  慢性骨髄性白血病；
・  急性リンパ性白血病；
・  慢性リンパ性白血病；
・  ヘアリー細胞白血病
などである。
【０２２７】
有利には、本発明による化合物は、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び／又は治療するために使用することができる。
【０２２８】
特に有利には、本発明による化合物は、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するために使用することができる。
【０２２９】
本発明による化合物は、さらにまた、良性過剰増殖性疾患（例えば、子宮内膜症、平滑筋腫及び良性前立腺過形成）を予防及び／又は治療するのにも適している。
【０２３０】
本発明による化合物は、さらにまた、雄性妊性を制御するのにも適している。
【０２３１】
本発明による化合物は、さらにまた、全身性炎症性疾患（特に、ＬＰＳ誘導性内毒素ショック及び／又は細菌誘導性敗血症）を予防及び／又は治療するのにも適している。
【０２３２】
本発明による化合物は、さらにまた、炎症又は自己免疫疾患、例えば、以下のものを予防及び／又は治療するのにも適している：
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う肺疾患：あらゆる原因の慢性閉塞性肺疾患、特に、気管支喘息；様々な原因の気管支炎；全ての形態の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特に、毒性肺水腫；サルコイドーシス及び肉芽腫症、特に、ベック病；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴うリューマチ疾患／自己免疫疾患／関節疾患：全ての形態のリウマチ疾患、特に、リウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；別の原因の炎症軟組織疾患；変形性関節疾患の場合における関節症状（関節症：ａｒｔｈｒｏｓｅｓ）；外傷性関節炎；あらゆる原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティール症候群、フェルティ症候群；
・  炎症性及び／又は増殖性プロセスを伴うアレルギー：全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管性浮腫、枯草熱、昆虫の刺傷、薬物や血液製剤や造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
・脈管の炎症（脈管炎）：結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う皮膚疾患：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；種々の病毒（例えば、放射線、化学物質、火傷など）によって誘発される紅斑疾患；水泡性皮膚病；苔癬様疾患；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛、例えば、円形脱毛症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う腎臓疾患：ネフローゼ症候群；全ての腎炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う肝臓疾患：急性肝細胞壊死（ａｃｕｔｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；種々の原因による急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬物誘導性の急性肝炎；慢性攻撃性及び／又は慢性間欠性肝炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う胃腸疾患：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；別の原因による胃腸炎、例えば、常在スプルー；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う直腸肛門疾患：肛門湿疹；裂傷；痔核；特発性直腸炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；脈絡膜炎；交感性眼炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う耳鼻咽喉疾患：アレルギー性鼻炎、枯草熱；外耳炎、例えば、接触湿疹、感染などに起因する外耳炎；中耳炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う神経疾患：脳水腫、特に、腫瘍関連性脳水腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；種々の形態の痙攣、例えば、ウェスト症候群；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う血液疾患：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う腫瘍性疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲の転移、特に、乳癌、気管支癌及び前立腺癌の場合；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う内分泌障害：内分泌性眼窩疾患（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ）；甲状腺クリーゼ；亜急性甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ疾患；
・  臓器及び組織移植、移植片対宿主病；
・  重症ショック、例えば、アナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
・  以下の場合における補充療法：先天性原発性腎機能不全、例えば、先天性副腎性器症候群；後天性原発性腎機能不全、例えば、アジソン疾患、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性二次性腎機能不全、例えば、先天性下垂体機能低下症；後天性二次性腎機能不全、例えば、感染後、腫瘍など；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う嘔吐、例えば、細胞増殖抑制剤によって誘発された嘔吐の場合における５−ＨＴ３拮抗薬との組合せにおいて；
・  炎症に起因する疼痛、例えば、腰痛。
【０２３３】
本発明による化合物は、さらにまた、ウイルス性疾患（例えば、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルス及びヒト免疫不全ウイルスにより起因する感染）を治療するのにも適している。
【０２３４】
本発明による化合物は、さらにまた、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管疾患、心血管疾患、狭心症、虚血、脳卒中、心筋梗塞、血管形成再狭窄、高血圧、血栓症、肥満症、内毒素血症を治療するのにも適している。
【０２３５】
本発明による化合物は、さらにまた、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病及びパーキンソン病）を治療するのにも適している。
【０２３６】
これらの疾患は、ヒトにおいて充分に特徴付けが成されており、さらに、別の動物においても存在している。
【０２３７】
本出願は、さらに、医薬として、特に、腫瘍性疾患を予防及び／又は治療するための医薬として使用するための本発明による化合物も提供する。
【０２３８】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及びは治療するための本発明による化合物も提供する。
【０２３９】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するための本発明による化合物も提供する。
【０２４０】
本発明は、さらに、医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２４１】
本出願は、さらに、腫瘍性疾患を予防及び治療するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２４２】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び／又は治療するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２４３】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び治療するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２４４】
本出願は、さらに、腫瘍性疾患を予防及び／又は治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２４５】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２４６】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２４７】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び治療するための本発明による化合物のうちの１種類を含んでいる錠剤の形態にある医薬製剤も提供する。
【０２４８】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するための本発明による化合物のうちの１種類を含んでいる錠剤の形態にある医薬製剤も提供する。
【０２４９】
本発明は、さらに、増殖性プロセスを伴う疾患を治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２５０】
本発明は、さらに、良性過形成、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、ウイルス感染、血管疾患及び神経変性疾患を治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０２５１】
本発明による化合物は、それだけで使用し得るか、又は、必要に応じて、１種類以上の別の薬理学的活性物質と組合せて使用し得る（但し、それは、その組合せが、望ましくなく且つ許容できない副作用をもたらすことがない場合である）。従って、本発明は、さらに、本発明による化合物及び１種類以上のさらなる活性化合物を含有する医薬、特に、上記で挙げた疾患を予防及び／又は治療するための医薬も提供する。
【０２５２】
例えば、本発明の化合物は、癌を治療するための既知抗過剰増殖性物質、既知細胞増殖抑制性物質又は既知細胞毒性物質と組み合せることが可能である。本発明による化合物と、癌を治療するために一般的に使用される別の物質又は放射線治療との組合せが、特に、適している。
【０２５３】
組合せに適した活性化合物の例示的な、しかし、網羅的ではないリストは、以下のとおりである：
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、アファチニブ、アフィニタック、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラジン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アパチニブ、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ又はタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパセ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、コリキサ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デシタビン、デガレリクス、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エポチロンとその誘導体、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、エキセメスタン、ファドロゾール、ファレストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ���、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホロチン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩酸塩、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＭＰ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドミド、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、フォリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファルニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロネート、ミプロキシフェン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラクス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、オンコ−ＴＣＳ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチ���レキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、レゴラフェニブ、１３−シス−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルキソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サトラプラチン、セメキサチニブ（ｓｅｍａｘａｔｉｎｉｂ）、セムスチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、タストラクトン、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、サリドマイド、チモシンアルファ−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン（ｔｈｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ（ｔａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｆａｎ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バンデタニブ、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｉｎｉｂ）、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン、ビルリジン、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
【０２５４】
本発明による化合物とＰ−ＴＥＦｂ阻害薬又はＣＤＫ９阻害薬の組合せも、同様に、特に好ましい。
【０２５５】
本発明による化合物は、有望なことには、生物製剤、例えば、抗体（例えば、アフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ、トラツズマブ）及び組み換えタンパク質と組合せることもできる。
【０２５６】
本発明による化合物は、血管形成に対する別の治療薬（例えば、ベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、又は、サリドマイド）と組合せて陽性の効果を達成することもできる。抗ホルモン薬及びステロイド代謝酵素阻害薬との組合せは、それらの副作用プロフィールが望ましいので、特に適している。
【０２５７】
一般に、本発明の化合物と細胞増殖抑制作用又は細胞毒性作用を有する別の作用剤との組合せを用いて、以下の目的を遂行し得る：
・  個々の活性化合物を用いた処置と比較して、腫瘍の成長の遅延、その寸法の低減、又は、さらに、その完全な排除において、改善された効力；
・  単独療法の場合と比較して、少ない投与量で化学療法薬を使用する可能性；
・  個別投与と比較して、副作用が少ない、より耐容性のある治療の可能性；
・  より広い範囲の腫瘍を処置する可能性；
・  当該治療に対するより高い応答率の達成；
・  現在の標準的な治療法と比較して、より長い患者の生存時間。
【０２５８】
さらに、本発明による化合物は、放射線療法及び／又は外科的介入と組合せて使用することも可能である。
【０２５９】
本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の調製
一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための合成経路
以下のスキーム及び一般的な手順は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物に対する一般的な合成アクセスについて例証している；しかしながら、これは、本発明による化合物の合成がそれらに限定されることを意味するものと解釈されるべきではない。
【０２６０】
一般式（Ｉ）で表される４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンは、文献に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。存在している置換基に応じて、保護基戦略が必要な場合もある。しかしながら、これらは、概して、当業者には知られている。
【０２６１】
スキーム１は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン中間体（ＩＩＩ）〔ここで、Ａ、ｎ、並びに、ラジカルＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）において与えられている意味を有する〕を使用する、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン類の合成について示している。対応するアプローチは、例えば、「Ｆ．  Ｇａｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  −  Ｅｄ．  Ｓｃ．  １９８５，  ４０，  ９４２」又はＷＯ２００８１２４０７５若しくはＷＯ２００１９８２８０に記載されている。
【０２６２】
使用するアルデヒド（ＩＩａ）は、市販されているか、又は、それらの調製は、当業者には知られている。Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、例えば、スキーム５に記載されているように、合成のさらに後の段階で導入することも可能である。
【０２６３】
使用する１−アリール−２−プロパノール（ＩＩ）は、市販されているか、又は、当業者には概して知られている方法で、対応するケトン（Ｉａ）を還元することによって、例えば、ＴＨＦの中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することによって、調製する。
【０２６４】
この合成経路は、好ましくは、電子過剰な置換基（例えば、アルコキシ）を有しているアリールプロパノール（ＩＩ）に対して、使用する。
【０２６５】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（ＩＩＩ）は、１−アリール−２−プロパノール（ＩＩ）を酸性条件下で芳香族又はヘテロ芳香族のアルデヒドと（ＩＩａ）縮合させることによって得られる。該反応は、ＨＣｌで飽和しているジオキサンの中で、無水塩化亜鉛の存在下に、高温（約１００℃）で実施する。３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（ＩＩＩ）のさらなる変換は、様々な経路によって実施し得る。
【０２６６】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（ＩＩＩ）を酸化クロム（ＶＩ）／硫酸を用いた酸化的開環に付すことによって、ジケトン（ＩＶ）が得られ、それをヒドラジンを用いて環化して、４−メチル−１−アリール−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン又は４−メチル−１−ヘテロアリール−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（Ｖ）を生成させることができる（ｃｆ．  ＵＳ５２８８８６３）。次いで、還元、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００２，  ３２，  ５２７）に付すことによって、所望の４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（ＶＩ）が生成される。
【０２６７】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（ＩＩＩ）を大気酸素を用いた酸化に付すことによって、１−アリール−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オール又は１−ヘテロアリール−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オール（ＶＩＩ）が得られ、それを、Ｈ２ＮＮＨＢｏｃを用いて水を排除して、対応するヒドラゾン誘導体（ＶＩＩＩ）に変換することができる。これは、例えば、メシル化によって環化させることが可能であり、その後、塩基で処理して、Ｂｏｃ保護された４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（ＩＸ）を生成させることができ、そのベンゾジアゼピン誘導体（ＩＸ）は、概して知られている方法で酸性脱保護することによって、対応する４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（ＶＩ）に変換することができる。
【０２６８】
スキーム１：  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピランを介した４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
【化１４】
2016511247.tif 000017
【０２６９】
スキーム２は、インダノン（Ｘ）からの４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの合成について記載している。
【０２７０】
スキーム２：  インダノンからの４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
【化１５】
2016511247.tif 000018
【０２７１】
スキーム２におけるＡ、ｎ、並びに、ラジカルＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）において与えられている意味を有する。
【０２７２】
インダノン（Ｘ）は、対応する３−アリール−１Ｈ−インデン又は３−ヘテロアリール−１Ｈ−インデン（ＸＩＩ）に変換することができる。この目的のために、以下のプロセスを使用することができる：
・  インダノン誘導体（Ｘ）は、例えば、概して知られている方法で、対応するエノールノナフラート（ＸＩ）に変換することができ、次いで、適切なボロン酸誘導体（ＩＩｂ）を用いたパラジウムが触媒するスズキカップリングによって、インデン（ＸＩＩ）に変換することができる。
【０２７３】
・  インダノン誘導体（Ｘ）は、概して知られている方法で、有機マグネシウム試薬（ＩＩｃ）を添加することによって、対応するインダノール（ＸＩＩＩ）に変換することが可能であり、そのインダノール（ＸＩＩＩ）は、酸が触媒する脱離によって、対応するインデン（ＸＩＩ）を容易に形成する。
【０２７４】
３−アリール−１Ｈ−インデン又は３−ヘテロアリール−１Ｈ−インデン（ＸＩＩ）は、酸化的な方法によって、例えば、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化的な方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１１，  ２１，  ２５５４）によって、対応するジケトン（ＩＶ）に変換することができる。これらは、スキーム１と同様にして、対応する４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体（ＶＩ）に変換することができる。
【０２７５】
実施例を調製するのに使用されるインダノン（Ｘ）は、市販されているか、又は、例えばスキーム３〔ここで、ラジカルＲ２、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）において与えられている意味を有する〕に示されているようにして、調製することができる。
【０２７６】
スキーム３：  インダノンの合成
【化１６】
2016511247.tif 000019
【０２７７】
２−メチル−３−アリールプロパン酸（ＸＶＩＩＩ）は、文献（ｃｆ．  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１２，  ５１，  １２６５）から知られている調製方法によって、対応する芳香族アルデヒド（ＸＩＶ）から調製することができる。これらは、例えば、クロロスルホン酸又はポリリン酸を用いて、環化させることが可能であり、それによって、対応するインダノン（Ｘ）を生成させることができる（ｃｆ．  「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，  ６２７」、及び、「Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１１，  １５，  ５７０−５８０」、「Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  １３１６」、及び、「Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１１，  ２１，  ２５５４−２５５８」）。
【０２７８】
スキーム４は、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（ＶＩ）で出発して、概して知られている反応を用いる、例えば、酸塩化物、無水物、クロロホルメート又はイソシアネート又はイソチオシアネートとの反応を用いる、本発明による代表的な化合物の調製について例証している〔ここで、Ａ、ｎ、並びに、ラジカルＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）において与えられている意味を有する〕。対応するアルキル尿素（ＸＩＸ）は、反応性中間体（例えば、カルバミン酸４−ニトロフェニル）をアルキルアミンと反応させることによって得ることも可能である。
【０２７９】
スキーム４：  ４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボニル化合物の合成
【化１７】
2016511247.tif 000020
【０２８０】
Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ５は、例えば、スキーム５に記載されているように、合成のさらに後の段階で導入することも可能である。
【０２８１】
スキーム５：
【化１８】
2016511247.tif 000021
【０２８２】
スキーム５におけるラジカルＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、一般式（Ｉ）において与えられている意味を有する。
【０２８３】
スキーム５は、当業者には概して知られているパラジウムが触媒するカップリング反応によって調製することが可能な、例えば、適切なボロン酸誘導体（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７−２４８３；  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００２），  ４１（２２），  ４１７６−４２１１）又はアミンとの反応によって臭素で置換されているアリール又はヘテロアリール誘導体（ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩａ、及び、ＸＸＩＩＩｂ）から調製することが可能な、実施例の調製について例証している。中間体（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩａ）及び（ＸＸＩＩＩｂ）は、示されている合成経路と同様にして、調製することができる。
【０２８４】
ボロン酸誘導体及びアミン類は、市販されているか、又は、一般的に知られている方法で調製することができる。アミンを反応させることによる本発明の代表的な化合物の調製は、例えば、ブッフバルト・ハートウィッグ条件下で実施する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ５７６（１−２），  １２５−１４６；  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００８，  ４７，  ６３３８−６３６１；  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  ２０１０，  １６，  １９８３−１９９１）。
【表１】
2016511247.tif 000022
【０２８５】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法１：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＬＣＴ；  カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、２．６μ；  移動相Ａ：水／０．０５％  ＦＡ、  移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％  ＦＡ；  勾配：０．０分  ９８％  Ａ  →  ０．２分：９８％  Ａ  →  １．７分：１０％  Ａ  →  １．９分：１０％  Ａ  →  ２分：９８％  Ａ  →  ２．５分：９８％  Ａ；  流量：１．３ｍＬ／分；  カラム温度：６０℃；  ＵＶ検出：２００−４００ｎｍ。
【０２８６】
方法２：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＱ４０００；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨＣ  １８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μ；  移動相Ａ：水／０．０５％  ＦＡ、  移動相Ｂ：ＡＣＮ／０．０５％  ＦＡ；  勾配：０．０分  ９８％  Ａ  →  ０．２分：９８％  Ａ  →  １．７分：１０％  Ａ  →  １．９分：１０％  Ａ  →  ２分：９８％  Ａ  →  ２．５分：９８％  Ａ；  流量：１．３ｍＬ／分；  カラム温度：６０℃；  ＵＶ検出：２００−４００ｎｍ。
【０２８７】
方法３：  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ−ＨＣＯＯＨ；  機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；  移動相Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、  移動相Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；  流量  ０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入：２μＬ；  ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０２８８】
分析的ＨＰＬＣ法：
方法Ａ：  システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ＤＡＤ  ９９６；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ヘキサン／ＩＰＡ  ５０：５０（ｖ／ｖ）＋０．１％  ＤＥＡ；  流量：１．０ｍＬ／分；  カラム温度：２５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２８９】
方法Ｂ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０  ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣモジュール；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／メタノール  ８：２；  流量：４．０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１００バール；  カラム温度：３７．５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２９０】
方法Ｃ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０  ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣモジュール；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／メタノール  ７：３；  流量：４．０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１００バール；  カラム温度：３７．５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２９１】
方法Ｄ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０  ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣモジュール；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／エタノール  ６：４；  流量：４．０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１００バール；  カラム温度：３７．５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２９２】
方法Ｅ：  システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ＤＡＤ  ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：エタノール／メタノール／ジエチルアミン  ５０：５０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；  流量：１．０ｍＬ／分；  カラム温度：２５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２９３】
方法Ｆ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＦＣ  １２００；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μ  ２５０×４．６ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；  流量：３ｍＬ／分；  検出：ＤＡＤ  ２１０ｎｍ。
【０２９４】
方法Ｇ：  システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ＤＡＤ  ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；  流量：１．０ｍＬ／分；  カラム温度：２５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２９５】
方法Ｈ：  システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ＤＡＤ  ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；  流量：１．０ｍＬ／分；  カラム温度：２５℃；  検出：ＤＡＤ  ２８０ｎｍ。
【０２９６】
方法Ｊ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０  ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣモジュール；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／エタノール  ６５：３５＋０．２％  ｖｏｌ．ジエチルアミン；  流量：４．０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１００バール；  カラム温度：３７．５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２９７】
方法Ｋ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０  ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ  ＳＦＣモジュール；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／２−プロパノール  ６０：３０＋０．２％  ｖｏｌ．ジエチルアミン；  流量：４．０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１００バール；  カラム温度：３７．５℃；  検出：ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。
【０２９８】
分取ＨＰＬＣ法：
方法Ｉ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×Ｐｒｅｐ  ｐｕｍｐ  Ｇ１３６１Ａ、ＤＬＡ  Ｇ２２５８Ａ、ＭＷＤ  Ｇ１３６５Ｄ、Ｐｒｅｐ  ＦＣ  Ｇ１３６４Ｂ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；  移動相：ヘキサン／ＩＰＡ  ５０：５０（ｖ／ｖ）＋０．１％  ＤＥＡ；  流量：３０ｍＬ／分；  温度：室温；  検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０２９９】
方法ＩＩ：  システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ  １００；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／メタノール  ８：２；  流量：８０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１５０バール；  温度：４０℃；  検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０３００】
方法ＩＩＩ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ、ＤＬＡ、ＭＷＤ、Ｐｒｅｐ  ＦＣ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；  移動相：ヘキサン／２−プロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）＋０．１％  ＤＥＡ；  流量：４０ｍＬ／分；  温度：室温；  検出：ＵＶ  ２８０ｎｍ。
【０３０１】
方法ＩＶ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ、ＤＬＡ、ＭＷＤ、Ｐｒｅｐ  ＦＣ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；  移動相：エタノール／メタノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；  流量：３０ｍＬ／分；  温度：室温；  検出：ＵＶ  ２８０ｎｍ。
【０３０２】
方法Ｖ：  システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ  １００、Ｐｒｅｐ  ＦＣ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；  溶離液：ＣＯ２／エタノール  ６／４；  流量：８０ｍＬ／分；  温度：４０℃；  検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０３０３】
方法ＶＩ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ、ＤＬＡ、ＭＷＤ、Ｐｒｅｐ  ＦＣ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；  移動相：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；  流量：２０ｍＬ／分；  温度：室温；  検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０３０４】
方法ＶＩＩ：  システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ  １２００、２×Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ、ＤＬＡ、ＭＷＤ、Ｐｒｅｐ  ＦＣ；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；  移動相：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；  流量：５０ｍＬ／分；  温度：室温；  検出：ＵＶ  ２８０ｎｍ。
【０３０５】
方法ＶＩＩＩ：  システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ  １００；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／２−プロパノール／ジエチルアミン  ６０：４０：０．４（ｖ／ｖ／ｖ）；  流量：８０ｍＬ／分；  温度：４０℃；  検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【実施例】
【０３０６】
中間体の調製
実施例１Ａ
１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール
【化１９】
2016511247.tif 000023
【０３０７】
０℃で、３０ｍＬのＴＨＦに１４７ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを最初に装入し、１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１．００ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オンを滴下して加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、０．１ｍＬの水、０．１ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びさらなる０．３ｍＬの水を注意深く添加した。室温でさらに３０分間撹拌した後、その混合物をシリカゲル／硫酸ナトリウムを通して濾過し、そのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、その濾液をを回転蒸発器で濃縮した。これにより、９５０ｍｇの当該生成物（理論値の８２％）が得られた。これは、直接、さらに反応させた。
【０３０８】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１７９（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８（ｄ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例２Ａ
１−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン
【化２０】
2016511247.tif 000024
【０３１０】
室温で、４ｍＬのジオキサンに、９６０ｍｇ（４．８９ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール（実施例１Ａ）及び９５０ｍｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒド（ＣＡＳ［１１２２−９１−４］）を最初に装入し、７．７０ｍＬの塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．７Ｍ、ＣＡＳ［７６４６−８５−７］）及び２．４５ｍＬの塩酸（ジオキサン中４Ｍ、ＣＡＳ［７６４７−０１−０］）を添加した。次いで、その混合物を還流しながら３時間加熱し、室温でさらに１４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。その溶媒を回転蒸発器で除去した。これにより、３．０ｇの粗製生成物が薄茶色の油状物として得られた。これは、直接、さらに反応させた。
【０３１１】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４４分；ｍ／ｚ＝３６３；３６５（Ｂｒ同位体パターン、Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例２Ａと同様にして、以下の化合物を実施例１Ａと３−ブロモベンズアルデヒド又は３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドから調製した。
【表２】
2016511247.tif 000025
【０３１３】
実施例５Ａ
１−［２−（４−ブロモベンゾイル）−４，５−ジメトキシフェニル］プロパン−２−オン
【化２１】
2016511247.tif 000026
【０３１４】
０℃で、３０ｍＬのアセトンに、３．００ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン（実施例２Ａ）を３ｇのシリカゲルと一緒に最初に装入した。次いで、３．０１ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）の酸化クロム（ＶＩ）（ＣＡＳ［１３３３−８２−０］）を１０ｍＬの濃硫酸と２０ｍＬの水に溶解させた溶液をゆっくりと滴下して加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、赤褐色の混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を中性になるまで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣（３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。これにより、１．０３ｇ（理論値の３３％、２段階）の当該生成物が黄色の固体として得られた。
【０３１５】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝３７７；３７９（Ｂｒ同位体パターン、Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例５Ａと同様にして、以下の化合物を対応する３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピランから調製した。
【表３】
2016511247.tif 000027
2016511247.tif 000028
【０３１７】
実施例８Ａ
２−メチル−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸
【化２２】
2016511247.tif 000029
【０３１８】
１００ｇ（６６２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンズアルデヒド、１１４ｇ（１．１９ｍｏｌ）のプロピオン酸ナトリウム（ＣＡＳ［１３７−４０−６］）及び８６．１ｇ（６６２ｍｍｏｌ）の無水プロピオン酸（ＣＡＳ［１２３−６２−６］）を１５０℃で３時間一緒に撹拌した。その温かい混合物を水で希釈し、冷却した。形成された沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた（真空乾燥キャビネット、４０℃）。これにより、１４０ｇの粗製生成物が淡黄色の固体として得られた。これは、それ以上精製することなく、さらに変換させた。
【０３１９】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ［ＥＳ−］＝２０６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０１（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），１２．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【０３２０】
実施例９Ａ
（±）−３−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２３】
2016511247.tif 000030
【０３２１】
４１．０ｇ（１９８ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸（実施例８Ａ）を３８０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、４．２１ｇのパラジウム（活性炭担持１０％）を添加し、その混合物を、大気圧下、水素を用いて３．５時間水素化した。これにより、３２．０ｇ（９０％）の所望の化合物が黄色の油状物として得られた。これは、結晶化する。
【０３２２】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４８分；ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９５（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ）。
【０３２３】
実施例１０Ａ
（±）−６−アミノ−２−メチルインダン−１−オン
【化２４】
2016511247.tif 000031
【０３２４】
３１０ｇのポリリン酸を３８ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の（±）−３−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例９Ａに記載されているのと同様にして得られたもの）に添加し、その混合物を、圧縮空気撹拌機を用いて１５０℃で７時間撹拌した。冷却後、その混合物を水で少量ずつ注意深く希釈し、次いで、氷冷しながら、３２％強度水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ＝１０）を用いてアルカリ性とした。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を回転蒸発器で除去した。その粗製生成物（２６ｇ）は、直接、さらに反応させた。
【０３２５】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６９分；ｍ／ｚ＝１６２；２０３（Ｍ＋Ｈ；Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０３２６】
実施例１１Ａ
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバメート
【化２５】
2016511247.tif 000032
【０３２７】
１５．０ｇ（９３．０ｍｍｏｌ）の（±）−６−アミノ−２−メチルインダン−１−オン（実施例１０Ａ）を４５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴中で１０分間撹拌し、次いで、２１．３ｇ（９７．７ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、その混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。その混合物を水に添加し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その粗製生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ０−３０％）で精製した。これにより、１３．３ｇ（理論値の５０％）が黄色の泡状物として得られた。
【０３２８】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝２６２；３０３（Ｍ＋Ｈ）＋；（Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１４（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０３２９】
実施例１２Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2016511247.tif 000033
【０３３０】
アルゴン下、１４０ｍＬのＴＨＦに１２４ｍＬの４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１Ｍ、１２４ｍｍｏｌ）を最初に装入し、６０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１３．０ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバメート（実施例１１Ａ）を、室温で、滴下して加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。
【０３３１】
その残渣を取って９５０ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、１４２ｇ（７５０μｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その粗製生成物（灰色の樹脂）は、それ以上精製することなく、直接、さらに反応させた。
【０３３２】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．６４分；ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例１３Ａ
２，２−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化２７】
2016511247.tif 000034
【０３３４】
２５．４ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ［６５９−２８−９］）、１９．３ｇ（１３４ｍｍｏｌ）のメルドラム酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ＣＡＳ［２０３３−２４−１］）及び１．９３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の酢酸ピペリジニウム（ＣＡＳ［４５４０−３３−４］）を５００ｍＬのエタノールに溶解させ、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応溶液を氷浴を用いて０℃まで冷却し、さらに１０分間撹拌した。１２．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ添加し、その混合物を室温まで昇温させ、さらに１．５時間撹拌した。次いで、２５０ｍＬの２Ｍ塩酸を注意深く添加し、ガスの発生が完全に止むまで（約３０分間）撹拌を継続した。エタノールを回転蒸発器で除去し、その残渣を取って２Ｍ塩酸の中に入れ、その混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。これにより、３２．７ｇ（理論値の４１％）の粗製生成物が白色の固体として得られた。これは、それ以上精製することなく、さらに変換させた。
【０３３５】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例１４Ａ
２，２，５−トリメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化２８】
2016511247.tif 000035
【０３３７】
室温で、４００ｍＬのＤＭＦに３２．７ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（実施例１３Ａ）及び２１．３ｇ（１５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを最初に装入し、７２．９ｇ（５１４ｍｍｏｌ、３２．０ｍＬ）のヨードメタンをゆっくりと滴下して加えた。その混合物を室温で１．５時間強く撹拌し、次いで、水に添加した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を回転蒸発器で除去し、その粗製生成物（３２．５ｇの無色の油状物）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。これにより、２０．０ｍｇ（理論値の５５％）の所望の生成物が無色の油状物として得られた。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０３３９】
実施例１５Ａ
２−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
【化２９】
2016511247.tif 000036
【０３４０】
１９．０ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の２，２，５−トリメチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（実施例１４Ａ）を９０ｍＬのジオキサンと３５ｍＬの濃水性塩酸の中に入れ、還流しながら１２５℃で２時間加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣（１９．５ｇの無色の樹脂）を２００℃で１時間加熱した。得られた粗製生成物は、それ以上精製することなくさらに反応させた。
【０３４１】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ［ＥＳ−］＝２４７（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０３４２】
実施例１６Ａ
２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）インダン−１−オン
【化３０】
2016511247.tif 000037
【０３４３】
１７．２ｇ（６９．３ｍｍｏｌ）の粗製２−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例１５Ａ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、室温で、１２．１ｍＬ（１６．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル及び０．１６ｍＬのＤＭＦを滴下して加えた。次いで、その混合物を、ガスの発生が止むまで約３０分間、還流しながら加熱した。その溶液を冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣（黄色の固体）を取って３５ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、室温で、１０．２ｇ（７６．２ｍｍｏｌ）の無水塩化アルミニウムを２００ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に滴下して加えた。その暗赤色の溶液を３０分間撹拌し、次いで、水に添加し、相を分離させた。その水相をジクロロメタンで３回抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、その残渣（１０．０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ジオキサン）で精製した。これにより、５．８４ｍｇ（理論値の１４％）の当該生成物が黄色の油状物として得られた。
【０３４４】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝２３１；２７２（Ｍ＋Ｈ）＋／（Ｍ＋ＡＣＮ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例１７Ａ
３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インデン
【化３１】
2016511247.tif 000038
【０３４６】
アルゴン下、８０ｍＬのＴＨＦに３８．１ｍＬの４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１Ｍ、３８．１ｍｍｏｌ）を最初に装入し、２０ｍＬのＴＨＦに溶解させた５．８４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−トリフルオロメトキシインダン−１−オン（実施例１６Ａ）を室温で滴下して加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。
【０３４７】
その残渣を取って３７５ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、５５ｍｇの４−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。これにより、２．４２ｍｇ（理論値の２１％）の当該生成物が無色の樹脂として得られた。
【０３４８】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７６分；ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例１８Ａ
［３−（４−クロロベンゾイル）−４−（２−オキソプロピル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2016511247.tif 000039
【０３５０】
１２０ｍＬのヘキサンと１２０ｍＬのアセトニトリルに２２．０ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）の［３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インデン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２Ａ）を最初に装入し、２８０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（ＣＡＳ［１４８９８−６７−０］）を添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、２６．４ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムを少量ずつ添加した。その褐色の懸濁液をさらに９０分間撹拌した。その混合物をシリカゲルで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、その濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ０−２０−５０％）で精製した。これにより、５．３０ｇ（理論値の２０％）の当該生成物が黄色の泡状物として得られた。
【０３５１】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３９（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５２】
実施例１８Ａと同様にして、以下の化合物を対応する２−メチル−１Ｈ−インデンから調製した。
【表４】
2016511247.tif 000040
【０３５３】
実施例２０Ａ
１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
【化３３】
2016511247.tif 000041
【０３５４】
７３０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−ブロモベンゾイル）−４，５−ジメトキシフェニル］プロパン−２−オン（実施例５Ａ）と５１３ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を７ｍＬのエタノールの中で、浴温度１００℃で１時間撹拌した。冷却後、その混合物を塩化水素ガスで飽和させた（約５分間導入した）。その反応溶液を水に添加し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣（１ｇの黄色の固体）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  ０−３％）で精製した。これにより、３９０ｍｇ（理論値の５０％）の当該生成物が黄色の固体として得られた。
【０３５５】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝３７３；３７５（Ｂｒ同位体パターン，Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０３５６】
実施例２０Ａと同様にして、以下の化合物を対応するジケトンから調製した。
【表５】
2016511247.tif 000042
【０３５７】
実施例２５Ａ
（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
【化３４】
2016511247.tif 000043
【０３５８】
室温で、２００ｍＬのメタノールに１．９９ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（実施例２０Ａに記載されているのと同様にして得られたもの）を最初に装入し、３．０ｍＬの２Ｍ塩酸を添加し、そして、１．６８ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約８）を用いてアルカリ性とした。メタノールの大部分を回転蒸発器で除去し、その残渣を水とジクロロメタンの間で分配させた。相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。これにより、１．５６ｍｇ（理論値の７８％）の当該生成物が黄色の樹脂として得られた。これは、結晶化した。
【０３５９】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝３７５；３７７（Ｂｒ同位体パターン、Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ）。
【０３６０】
実施例２５Ａと同様にして、以下の化合物を対応する５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンから調製した。
【表６】
2016511247.tif 000044
【０３６１】
実施例３０Ａ
（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化３５】
2016511247.tif 000045
【０３６２】
室温で、１．５６ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）の（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（実施例２５Ａ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１．６８ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルメート（ＣＡＳ［７６９３−４６−１］）を滴下して加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。その１時間の間に、透明な黄色の溶液はゆっくりと濁った。ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液２０．８ｍＬ（４１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その混合物を６０℃で５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、回転蒸発器で濃縮し、そして、水と酢酸エチルの間で分配させ、相を分離した。その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。中間体４−ニトロフェニルカルバメートとメチルアミンの反応が不完全な場合（ＵＰＬＣ／ＭＳによるモニタリング）、メチルアミンと粗製生成物／中間体混合物の反応を同様に繰り返して、完全な変換を達成することができる。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。これにより、１．９０ｇ（理論値の１００％）の所望の生成物が黄色の泡状物として得られた。
【０３６３】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４３２；４３４（Ｂｒ同位体パターン、Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９２（ｄ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０３−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｑ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，４Ｈ）。
【０３６４】
エナンチオマー分離
３０Ａのもとで記載されている調製方法によって調製された１９．９ｇの化合物を、以下の条件下、キラル分取ＨＰＬＣによって、エナンチオマーに分離した：
システム：ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ４００；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×５０ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；  流量：３００ｍＬ／分；  温度：３８℃；  圧力：８０バール；  溶液：５ｇ／１００ｍＬのメタノール／アセトニトリル  ５０：５０（ｖ／ｖ）；  検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ。
【０３６５】
実施例３０．１Ａ：
（４Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
９．２９ｇ、淡黄色の固体、ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝３．２９分、純度＞９９％
旋光度：［α］Ｄ２０＝−８９．３°（ｃ＝１．００；メタノール）。
【０３６６】
実施例３０．２Ａ：
（４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
９．９ｇ、淡黄色の固体、ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝４．５５分、純度９６％
旋光度：［α］Ｄ２０＝＋８１．３°（ｃ＝１．００；メタノール）。
【０３６７】
実施例３０Ａと同様にして、以下の化合物を対応する４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンから調製した。
【表７】
2016511247.tif 000046
2016511247.tif 000047
【０３６８】
実施例３５Ａ
（±）−８−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化３６】
2016511247.tif 000048
【０３６９】
１００ｍＬのジクロロメタンに４．５０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−８−イル］カルバメート（実施例３３Ａ）を最初に装入し、０℃で、１５ｍＬ（２０．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、次いで、その混合物を室温でさらに４時間撹拌した。その混合物を２０％強度炭酸カリウム溶液に注意深く添加し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。これにより、３．４０ｇ（理論値の９７％）の所望の生成物が茶色がかった固体として得られた。
【０３７０】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（ｄ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．８９−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０３７１】
実施例３６Ａ
（±）−１−（４−クロロフェニル）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化３７】
2016511247.tif 000049
【０３７２】
アルゴン下、１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の（±）−８−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３５Ａ）を４０ｍＬの濃塩酸に溶解させ、その混合物を０℃まで冷却した。２５分間かけて、２４０ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１０ｍＬの水に溶解させた溶液を計量供給し、その混合物を該温度で３０分間撹拌した。次いで、１．６５ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）を８ｍＬの濃塩酸に溶解させた溶液を３０分間かけてゆっくりと滴下して加えた。氷浴を取り除き、その混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。次いで、６０μＬ（５．８ｍｍｏｌ）の２，４−ペンタンジオンを添加し、その混合物をさらに３０分間撹拌した。最後に、２０ｍＬのアセトニトリルを添加し、その混合物を室温でさらに１時間撹拌した。その混合物を氷−水に添加し、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０に調節し、ジクロロメタンで３回抽出した。溶媒を回転蒸発器で除去した。これにより、１．１６ｇ（理論値の８８％）の所望の生成物が得られた。これは、それ以上精製することなく、さらに変換させた。
【０３７３】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９１（ｄ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｑ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ）。
【０３７４】
本発明による化合物の調製
実施例１
［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｓ＊）］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化３８】
2016511247.tif 000050
【０３７５】
アルゴン下、脱ガスした４ｍＬのジオキサンに、１００ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）の（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３０Ａ）、２８ｍｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）の（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（ＣＡＳ［２４６４７−２９−８］）、９８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム及び８８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を最初に装入した。次いで、８２ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンをアルゴン下で添加し、その混合物を再度脱ガスし、１３０℃で３時間加熱した。冷却後、その混合物に酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。その水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、次いで、その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を回転蒸発器で除去し、その残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。これにより、５６ｇ（理論値の５２％）の所望の生成物（立体異性体混合物）が固体として得られた。
【０３７６】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０１（ｄｄ，３Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，３Ｈ），２．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．９８−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０３７７】
実施例１と同様にして、実施例３０．２Ａと市販されている適切なアミド（ＣＡＳ［１３４００３−０３−５］）から、以下の代表的な化合物を得た。
【表８】
2016511247.tif 000051
【０３７８】
実施例３．１
（４Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化３９】
2016511247.tif 000052
【０３７９】
アルゴン下、脱ガスした３５ｍＬのトルエンに、１．００ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３０．２Ａ）を最初に装入した。２．４１ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）の１，１−ジオキソ−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタントリフルオロアセテート（遊離塩基  ＣＡＳ［１３５２５４６−７５−８］）、４４５ｍｇ（４．６２ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び９１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ［１３１０５８４−１４−５］）を添加した。その混合物を再度脱ガスし、アルゴンで飽和させ、次いで、８０℃で７時間撹拌した。冷却後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を回転蒸発器で除去し、その残渣（１．６ｇの橙色の泡状物）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  ０−３−５％）で精製した。これにより、５７０ｍｇ（理論値の４９％）の所望の生成物が黄色の固体として得られた。
【０３８０】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（ｄ，３Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｑ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）；
比旋光度：［α］Ｄ２０＝３５５°（ｃ＝１．００；メタノール）。
【０３８１】
実施例３．２
（４Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化４０】
2016511247.tif 000053
【０３８２】
実施例３．１の調製と同様にして、（４Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３０．１Ａ）を使用して、実施例３．２を固体として調製した。
【０３８３】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
比旋光度：［α］Ｄ２０＝−３２６．７°（ｃ＝１．００；メタノール）。
【０３８４】
実施例３．１と同様にして、実施例３０Ａ及び市販されている適切なアミン：
【表９】
2016511247.tif 000054
【０３８５】
から、場合によりその後、いずれの場合にも示されている分取ＨＰＬＣ法を用いるエナンチオマー分離を行って、以下の代表的な化合物を得た。
【表１０】
2016511247.tif 000055
2016511247.tif 000056
2016511247.tif 000057
2016511247.tif 000058
2016511247.tif 000059
2016511247.tif 000060
2016511247.tif 000061
【０３８６】
実施例３．１と同様にして、実施例３０Ａ又は実施例３２Ａ及び市販されている適切なアミンから、以下の代表的な化合物を得た。
【表１１】
2016511247.tif 000062
【０３８７】
実施例１７
（±）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化４１】
2016511247.tif 000063
【０３８８】
該化合物は、実施例３６Ａから、実施例３．１と同様にして、収率７７％で得られた。
【０３８９】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．０４−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８７−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｑ，１Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ）。
【０３９０】
エナンチオマー分離：
２７０ｍｇの（±）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドを、下記方法を用いる分取ＨＰＬＣによって分離した：
システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／メタノール  ７／３；  流量：８０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１５０バール；  温度：４０℃；  検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０３９１】
実施例１７．１：
（４Ｒ）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
５６ｍｇ、ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．９５分、純度９９％。
【０３９２】
実施例１７．２：
（４Ｓ）−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−［４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）フェニル］−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
６９ｍｇ、ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．６２分、純度９５．１％。
【０３９３】
実施例１７と同様にして、実施例３４Ａ及び市販されている適切なアミン（ＣＡＳ−Ｎｏ．１４９９１６２−５９−２）から、場合によりその後、以下に示されている分取ＨＰＬＣ法を用いるエナンチオマー分離を行って、以下の代表的な化合物を得た。
【表１２】
2016511247.tif 000064
【０３９４】
実施例１９
［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化４２】
2016511247.tif 000065
【０３９５】
市販されている（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ［１１３４５１−５９−５］）を使用し、実施例３．１と同様にして、実施例３０Ａから５０９ｍｇ（９２６μｍｏｌ）の［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−５−｛４−［７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−５−｛４−［７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］フェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに関する分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｍ，３Ｈ），１．４１／１．４６（ｓ，９Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７２／３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．５３／４．６７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
これらを、１５ｍＬのジクロロメタンに最初に装入し、０℃で、７１３μＬ（９．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２０時間撹拌を続けた。その混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注意深く添加し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を回転蒸発器で除去した。これにより、３４６ｍｇ（理論値の８２％）の所望の生成物が黄色の固体として得られた。
【０３９６】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６６分；ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｄｂｒ，１Ｈ），１．９８（ｄｂｒ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｂｒ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３９７】
実施例１９と同様にして、実施例３２Ａを用いて、クロスカップリング反応によって、［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−５−｛５−［７，８−ジメトキシ−４−メチル−３−（メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．００（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．１７−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
その後、脱保護に付して、以下の代表的な化合物が得られた。
【表１３】
2016511247.tif 000066
【０３９９】
実施例２１−２７を調製するための一般的なスズキカップリング法：
２．６１ｍｍｏｌの（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３０Ａ）を１８ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させ、６．６１ｍｍｏｌの適切なボロン酸、２．９０ｍＬの１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液及び０．４４ｍｍｏｌのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＣＨ２Ｃｌ２との錯体、ＣＡＳ［９５４６４−０５−４］）を添加した。その混合物に、１３０℃で１５分間マイクロ波を照射し、次いで、回転蒸発器で濃縮乾燥させた。その残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【表１４】
2016511247.tif 000067
2016511247.tif 000068
【０４００】
実施例２８
（±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化４３】
2016511247.tif 000069
【０４０１】
アルゴン下、４ｍＬのトルエンに、１００ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）の（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３０Ａ）、３１ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び３９ｍｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）の２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（ＣＡＳ［５６１３１４−５７−６］）を最初に装入し、その混合物を、アルゴンを流すことによって脱ガスした。次いで、９．１ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ［１３１０５８４−１４−５］）を添加した。その反応混合物を再度脱ガスし、アルゴンで飽和させ、次いで、１１０℃で約１６時間撹拌した。冷却後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して水分離フィルターで濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。その残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。これにより、１６ｍｇ（理論値の１４％）の所望の生成物が固体として得られた。
【０４０２】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０３（ｄ，３Ｈ），１．７３（ｔ，６Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．８０−３．０（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．３９−５．４９（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）。
【０４０３】
実施例２８と同様にして、実施例３０Ａ又は実施例３０．２Ａ及び市販されている適切なアミン：
【表１５】
2016511247.tif 000070
【０４０４】
から、以下の代表的な化合物を得た。
【表１６】
2016511247.tif 000071
2016511247.tif 000072
2016511247.tif 000073
【０４０５】
実施例３７
（±）−１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化４４】
2016511247.tif 000074
【０４０６】
アルゴン下、マイクロ波ガラス製容器内の脱ガスした２．５ｍＬのＴＨＦに、１００ｍｇ（２３１μｍｏｌ）の（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３０Ａ）、６．４ｍｇ（７μｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］）及び９．２ｍｇ（２３μｍｏｌ）の２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＣＡＳ［２１３６９７−５３−１］）を最初に装入し、その混合物を、アルゴンを導入することによって注意深く脱ガスした。アルゴン向流下、３１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加し、次いで、１２４ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ）の２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（１：１）（ＣＡＳ［１４２０２７１−０８−４］）を添加した。その混合物を再度脱ガスし、アルゴンで飽和させ、容器を密閉し、そして、その混合物を８５℃で３０分間撹拌した。冷却後、その混合物を水と酢酸エチルの間で分配させ、相を分離した。溶媒を回転蒸発器で除去し、その残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。これにより、２．１ｍｇ（理論値の２％）の所望の生成物が得られた。
【０４０７】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３５分；ｍ／ｚ＝４４９．８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｄ，３Ｈ），１．４８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，４Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．１８−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．９２−６．００（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ）。
【０４０８】
実施例３８
（±）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
【化４５】
2016511247.tif 000075
【０４０９】
アルゴン下、１０ｍＬのトルエンに、２００ｍｇ（４６３μｍｏｌ）の（±）−１−（４−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例３０Ａ）、８７．３ｍｇ（２７８μｍｏｌ）のエタン二酸２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１：２）及び６２ｍｇ（０．６４８ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを最初に装入した。アルゴンを導入することによって、その混合物から酸素を注意深く除去し、次いで、１ｍｇ（２μｍｏｌ）の２−［ジ−（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イルホスフィノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＣＡＳ［１２１９０８０−７７−９］）及び０．３ｍｇ（１μｍｏｌ）のパラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー（ＣＡＳ［１２１３１−４４−１］）を添加した。その混合物を再度脱ガスし、次いで、１１０℃で４時間加熱した。冷却後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配させ、相を分離した。溶媒を回転蒸発器で除去し、その残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。これにより、６ｍｇ（理論値の２％）の所望の生成物が得られた。
【０４１０】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．５７分；ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），５．１９−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．９７−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ）。
【０４１１】
実施例３８と同様にして、実施例３０Ａ及び市販されている適切なアミンから、以下の代表的な化合物を得た。
【表１７】
2016511247.tif 000076
【０４１２】
実施例４０
［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化４６】
2016511247.tif 000077
【０４１３】
３０４ｍｇ（６７５μｍｏｌ）の［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−１−［４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（実施例１９）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷浴で冷却しながら、２４ｍｇ（７４３μｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を注意深く添加した。氷浴内で１５分間撹拌した後、５１μＬ（８１０μｍｏｌ）のヨードメタンを添加し、その反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。後処理のために、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を回転蒸発器で除去し、その粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、１４３ｇ（理論値の４６％）の所望の生成物がエピマーの混合物として得られた。
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９／１．２０（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｄｂｒ，１Ｈ），２．０６（ｄｂｒ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓｂｒ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓｂｒ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），６．６９／６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
エピマー分離：
１３６ｍｇの［１Ｓ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドを、下記方法を用いる分取ＨＰＬＣによって分離した：
システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；  移動相：ＣＯ２／エタノール  ６５／３５＋０．５％  ｖｏｌ．ジエチルアミン；  流量：８０ｍＬ／分；  圧力（出口）：１００バール；  温度：４０℃；  検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【０４１６】
実施例４０．１：
［１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｓ＊），４Ｒ＊］］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
４４．５ｍｇ、ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝３．２０分、純度９７．４％。
【０４１７】
実施例４０．２：
［１Ｓ−［１Ｒ＊，２（Ｒ＊），４Ｒ＊］］−７，８−ジメトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１−［４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
４２．３ｍｇ、ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝４．７６分、純度９９％。
【０４１８】
実施例４０と同様にして、実施例２０から、以下の代表的な化合物を調製した。
【表１８】
2016511247.tif 000078
【０４１９】
本発明による化合物の生物学的効力
１．アッセイ
１．１  タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ
結合アッセイＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４（“ＰＲＱ”）
本出願中に記載されている物質のＢＲＤ４結合強度を評価するために、それら物質の、ＢＲＤ４（ＢＤ１）とアセチル化ヒストンＨ４の間の相互作用を用量依存的に阻害する能力を定量化した。
【０４２０】
この目的のために、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−標識化ＢＲＤ４（ＢＤ１）（アミノ酸６７−１５２、ここで、より長い構築物（好ましくは、アミノ酸４４−１６８）も可能である）と配列「ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチン」を有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用した。組換えＢＲＤ４タンパク質（「Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３」に準じて社内で生成させたもの）を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティークロマトグラフィー及び（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。そのＡｃ−Ｈ４ペプチドは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から、購入することができる。
【０４２１】
該アッセイにおいては、典型的には、各物質の１１種類の異なった濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ、及び、２０μＭ）について、同じマイクロタイタープレート上で二反復で分析した。この目的のために、透明な３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することによってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液を調製した。これから、５０ｎＬを黒い試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中に移した。水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、  ５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、  ０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、及び、０．０５％  血清アルブミン（ＢＳＡ）］の中の２．５倍濃縮ＢＲＤ４溶液（最終濃度は、通常、当該反応体積５μＬの中の１０ｎＭ）２μＬを試験プレート内の当該物質に添加することによって試験を開始した。その後、ＢＲＤ４と該物質の間の想定される複合体を前平衡化するために、２２℃での１０分間のインキュベーション段階に付した。次いで、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）及びＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ  抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５、及び、３．３４ｎＭ  ストレプトアビジンクリプテート（いずれも、「Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ」製）、並びに、６６８ｍＭ  フッ化カリウム（ＫＦ）］で構成される３μＬの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中の溶液）を添加した。
【０４２２】
次いで、その混合物を暗所において２２℃で１時間インキュベートし、その後、４℃で、少なくとも３時間且つ一晩未満、インキュベートした。ＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成は、当該反応中に存在しているストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体までの共鳴エネルギー転移を測定することによって確認した。この目的のために、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器〔例えば、「Ｒｕｂｙｓｔａｒ」又は「Ｐｈｅｒａｓｔａｒ」（いずれも、「ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ」製）、又は、「Ｖｉｅｗｌｕｘ」（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕の中で、３３０−３５０ｎｍで励起させた後、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光発光を測定した。６６５ｎｍにおける発光と６２２ｎｍにおける発光の比を、形成されたＢＲＤ４／Ａｃ−Ｈ４複合体の量に関する指標とした。
【０４２３】
得られたデータ（比）は、全ての試薬がその中に存在している一連の対照に対する測定値（典型的には、３２データポイント）の平均に０％阻害を対応させて、規格化した。ここでは、被験物質の代わりに５０ｎＬのＤＭＳＯ（１００％）を使用した。１００％の阻害は、ＢＲＤ４を除く全ての試薬がその中に存在している一連の対照に対する測定値（典型的には、３２データポイント）の平均に対応させた。ＩＣ５０は、４−パラメーター式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝ｍａｘ＋（ｍｉｎ−ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づいた回帰分析によって求めた。
【０４２４】
１．２  細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明に従って、当該物質が細胞増殖を阻害する能力について測定した。細胞の生存は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の中で、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて確認した。励起波長は、５３０ｎｍであり、発光波長は、５９０ｎｍであった。
【０４２５】
ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５５４）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）の中に、４０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０４２６】
ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ９５９１）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）の中に、５０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０４２７】
Ｂ１６Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（フェノールレッド含有ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）の中に、３００−５００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０４２８】
ＬＯＸ−ＩＭＶＩ細胞（ＮＣＩ−６０）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）の中に、１０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０４２９】
ＭＯＬＰ−８細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５６９）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）の中に、４０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０４３０】
ＫＭＳ−１２−ＰＥ細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ６０６）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）の中に、４０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０４３１】
ＬＡＰＣ−４細胞（ＡＴＣＣ、ＰＴＡ−１４４１ＴＭ）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ｃＦＣＳ）の中に、４０００細胞／ウェルの密度で播種した。１日後、ＬＡＰＣ−４細胞を、１ｎＭ  メチルトリエノロン及びさまざまな希釈物で処理した。
【０４３２】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ７３２）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地、１０％ＦＣＳ）の中に、４０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０４３３】
３７℃で一晩インキュベートした後、蛍光値（ＣＩ値）を測定した。次いで、該プレートをさまざまな希釈物（１Ｅ−５Ｍ、３Ｅ−６Ｍ、１Ｅ−６Ｍ、３Ｅ−７Ｍ、１Ｅ−７Ｍ、３Ｅ−８Ｍ、１Ｅ−８Ｍ）で処理し、３７℃で、７２時間（ＭＶ４−１１細胞、ＬＯＸ−ＩＭＶＩ細胞）、９６時間（ＭＯＬＭ−１３細胞、Ｂ１６Ｆ１０細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４３１細胞）、１２０時間（ＭＯＬＰ−８細胞、ＫＭＳ−１２−ＰＥ細胞）又は１６８時間（ＬＡＰＣ−４細胞）、インキュベートした。次いで、蛍光値（ＣＯ値）を測定した。データを解析するために、ＣＩ値をＣＯ値から減じ、その結果を、当該物質の種々の希釈物で処理された細胞又はバッファー溶液のみで処理された細胞の間で比較した。これを使用して、ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害するのに必要な物質濃度）を計算した。
【０４３４】
該物質は、表１の細胞系統において試験した。表１には、代表的なものとして、認定された適応症が示されている。
【表１９】
2016511247.tif 000079
【０４３５】
２．結果：
２．１  結合アッセイ
表２は、ＢＲＤ４（ＢＤ１）結合アッセイから得られた結果を示している。
【表２０】
2016511247.tif 000080
2016511247.tif 000081
【０４３６】
２．２  細胞アッセイ
表３Ａ及び表３Ｂは、さまざまな細胞の増殖アッセイの結果を示している。
【表２１】
2016511247.tif 000082
2016511247.tif 000083
2016511247.tif 000084
【表２２】
2016511247.tif 000085
【国際調査報告】
2016511247.tif 000091
2016511247.tif 000092
2016511247.tif 000093
2016511247.tif 000094
2016511247.tif 000095
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