(57)【要約】  Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物、及び／又はＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの抽出物であって、各抽出物が約１乃至約９０重量％を構成する、抽出物の２つ以上を含む、治療上有効な組成物の新しい製剤が開示される。抽出物は、水溶媒、アルコール溶媒および非アルコール性の有機溶媒中で作られる。より高いバイオアベイラビリティおよび最大耐用投与量を実証する１つ以上の乳化剤を含む製剤が提供される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの抽出物の２つ以上、および
少なくとも１つの乳化剤、を含む製剤であって、
各抽出物が、約１乃至約９０重量％を構成する、製剤。
【請求項２】
乳化剤が、脂肪酸、オレイン酸、脂肪酸のポリオキシエチレン・グリセロールエステル、Ｔａｇａｔｓ、ポロオキシル化したヒマシ油、エチレングリコールエステル、ステアリン酸グリコール、ジステアリン酸グリコール、プロピレングリコールエステル、プロピレングリコールミリステート；脂肪酸のグリセリルエステル、ステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、スパン、トゥイーン；ポリグリセリルエステル、ポリグリセリル４−オレイン酸塩、脂肪アルコールエトキシレート、Ｂｒｉｊタイプ乳化剤、エトキシル化したプロポキシル化したブロックコポリマー、ポロクサマー、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ラブラフィル、ラブラファック、およびラブラゾル、クレモフォール、グリセロールモノカプリレート／カプリン酸塩、Ｃａｍｐｍｕｌ ＣＭ １０、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｃａｐｔｅｘ、Ａｃｃｏｎｏｎ、トランスクトール、およびトリアセチン、から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
乳化剤が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、オレイン酸およびラブラゾルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
抗酸化剤が、アスコルビン酸およびアルファ・トコフェロールから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
希釈剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
希釈剤が大豆油であることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
抽出物が、非アルコール性の有機溶媒中で作られることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
非アルコール性の有機溶媒がエステルであることを特徴とする、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
エステルが、酢酸エチルであることを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
製剤が、乳化剤のない製剤と比較して、バイオアベイラビリティの増加を示すことを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
製剤が、乳化剤のない製剤と比較して、最大耐用投与量（ＭＴＤ）の増加を示すことを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの酢酸エチル抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの酢酸エチル抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの酢酸エチル抽出物；
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、オレイン酸およびラブラゾルから選択される、少なくとも１つの乳化剤；
アスコルビン酸およびアルファ・トコフェロールから選択される抗酸化剤；および
大豆油から選択される希釈剤、を含み、
各抽出物が約１乃至約９０重量％を構成することを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
化学療法剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
化学療法剤が、カルボプラチン、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ）、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン（登録商標）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、パクリタキセルおよびドセタキセル、から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
化学療法剤が、代謝拮抗剤、ヌクレオシド・アナログ、白金系の薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤、から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
癌または関連する疾患を有している疑いのある被験体を処置するための方法であって、該方法が、癌または関連する疾患の症状を緩和するのに十分な量の、請求項１乃至１５のいずれかの製剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
製剤が、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの抽出物の２つ以上から成る０．１乃至１００ｍｇの活性成分を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１、１．５、２、２．５、３、４、または５ｇの活性成分が、毎日投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
製剤が、１、２、３、４、５、または６サイクルの７、１４または２８日のサイクルで投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
同じ製剤中で、または治療レジメンの一部として別々に投与される、化学療法剤を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
化学療法剤が、カルボプラチン、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ）、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン（登録商標）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、パクリタキセルおよびドセタキセル、から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化学療法剤が、代謝拮抗剤、ヌクレオシド・アナログ、白金系の薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤、から成る群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年６月３日に出願された、発明の名称「ＮＯＶＥＬ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＢＯＴＡＮＩＣＡＬ ＥＸＴＲＡＣＴＳ ＦＯＲ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＥＲＡＰＹ」の、米国仮特許出願第６１／８３０，６３２号の優先権を主張し、その内容は、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、抗癌剤の新しい且つ改善された組成物に関する。本発明は、一般に疾患状態を改善するための植物抽出物の新しい製剤の分野に関する。具体的には、本発明は、癌を含む疾患の予防および治療において植物抽出物を使用する組成物および方法を提供する。より具体的には、本発明は、植物抽出物の治療上有効な組み合わせを含む改善された製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
種々様々な抗癌剤が、今日まで哺乳動物における様々なタイプの癌の処置に開発されてきた。癌、炎症性および免疫学的疾病に向けられた新しい多機能の複数標的の（ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｕｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ）薬剤は、植物抽出物に由来している。
【０００４】
Ｄａｏ ｅｔ ａｌ．による米国特許第８，１７３，１７７号および米国特許出願公開番号２００５／０２１４３９４の両方は、癌を阻害する際に相乗的に作用する、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（マンネンタケ）の抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（タンジン）の抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（半枝蓮）の抽出物の２つ以上を含む製剤を開示している。米国特許出願公開番号２０１１０１１７１２１（Ｄａｏ ｅｔ ａｌ．）は、痛みおよび関連する症状の処置のための同じ植物の抽出物を含む組成物を開示している。植物組成物は、治療上有意な特性を有しており、指定された成分の組成物として、および他の植物抽出物及び／又は化学療法剤および他の薬理学的および化学的な成分と組み合わせて有効である。これらの多機能の複数標的の（ＭＦＭＴ）薬剤は、治療上価値のある多機能を有し、複数の生物学的標的に対して作用する。
【０００５】
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物の２つ以上を含む製剤は、抗増殖、抗酸化、免疫促進、抗炎症、細胞周期調節、抗ウイルス、および他の活性などの、幾つかの有益な効果を有する一方で、低毒性および典型的に関係する副作用を有していると知られている。
【０００６】
それ故、これらの抽出物の量の増加を可能にする、より効率的な製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、相乗的に活性な量のＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ（コガネバナ）、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物を含む植物抽出物の増強されたバイオアベイラビリティを有する経口製剤の組成物および調製の方法に関する。幾つかの実施形態では、抽出物は有機抽出である。好ましい実施形態では、抽出物は、エステル（酢酸エチル）抽出物である。
【０００８】
本発明は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの抽出物であって、各抽出物が約１乃至約９０重量％を構成する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、抽出物の２つ以上；および少なくとも１つの乳化剤を含む、抗増殖製剤を開示している。幾つかの実施形態では、乳化剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、オレイン酸およびラブラゾル（ｌａｂｒａｓｏｌ）から選択される。
【０００９】
製剤は、抗酸化剤をさらに含んでもよい。幾つかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸およびアルファ・トコフェロールから選択される。
【００１０】
製剤は、希釈剤をさらに含んでもよい。幾つかの実施形態では、希釈剤は大豆油である。
【００１１】
幾つかの実施形態では、抽出物は、非アルコール性の有機溶媒中で作られる。幾つかの実施形態では、非アルコール性の有機溶媒は、エステルがある。幾つかの実施形態では、エステルは、酢酸エチルである。
【００１２】
開示される製剤は、乳化剤のない製剤と比較して、バイオアベイラビリティの増加を示し、乳化剤のない製剤と比較して、最大耐用投与量（ＭＴＤ）の増加を示した。
【００１３】
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの酢酸エチル抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの酢酸エチル抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの酢酸エチル抽出物であって、各抽出物が約１乃至約９０重量％を構成する、抽出物；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、オレイン酸およびラブラゾルから選択される、少なくとも１つの乳化剤；アスコルビン酸およびアルファ・トコフェロールから選択される抗酸化剤；および大豆油から選択される希釈剤、を含む好ましい製剤が開示されている。
【００１４】
開示された製剤は、化学療法剤をさらに含んでもよい。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、カルボプラチン、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ）、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、アリムタ（ａｌｉｍｔａ）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン、ベルケイド（登録商標）、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される。
【００１５】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、代謝拮抗剤、ヌクレオシド・アナログ、白金系の薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤から成る群から選択される。
【００１６】
癌または関連する疾患を有している疑いのある被験体を処置するための方法が開示され、該方法は、癌または関連する疾患の症状を緩和するのに十分な量の、請求項１乃至１５のいずれかに記載の製剤を投与する工程を含む。
【００１７】
幾つかの実施形態では、方法は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍの抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの抽出物、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの抽出物、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの抽出物の２つ以上から成る０．１乃至１００ｍｇの活性成分を含む製剤を投与する工程を含む。
【００１８】
方法の幾つかの実施形態では、１、１．５、２、２．５、３、４、または５ｇの活性成分が、毎日投与される。
【００１９】
方法の幾つかの実施形態では、製剤は、１、２、３、４、５、または６サイクルの７、１４または２８日のサイクルで投与される。
【００２０】
幾つかの実施形態では、方法は、同じ製剤中で、または治療レジメンの一部として別々に投与される、化学療法剤を投与する工程をさらに含む。
【００２１】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、カルボプラチン、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ）、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン（登録商標）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される。
【００２２】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、代謝拮抗剤、ヌクレオシド・アナログ、白金系の薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤から成る群から選択される。
【００２３】
本発明、および本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の発明を実施するための形態および付随の図および実施形態においてさらに明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
以下の図面は、本明細書の部分を形成し、本開示の特定の態様をさらに実証するために包含され、本発明は、本明細書に示される具体的な実施形態の詳細と組み合わせて、これらの図面の１つ以上への言及によってより一層理解され得る。特許または出願ファイルは、カラーで実行された少なくとも１つの図面を包含している。カラーの図面を有するこの特許または特許出願公開のコピーが、請求および必要な料金の支払い後に当該事務局によって提供される。
【００２５】
【図１】Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（＃９）、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（＃１５）、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（＃１４）の植物抽出物のための抽出プラットフォームを示す。
【図２】植物抽出物の製造のための抽出および第１段階濃縮の概略図を示す。
【図３】表３に従った、１０Ｘの希釈で水中に分散した７つの異なる製剤の写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、ヒト疾患、好ましくは慣性的なヒト疾患のための多機能且つ複数標的の予防および処置として使用するための新しい方法および植物組成物を提供する。本発明の組成物は、以下の特性の１つ以上を有している；抗炎症性、抗酸化性、免疫調節性、抗ウイルス性、抗菌性、抗増殖性、抗発癌性および鎮痛性。本発明は、植物抽出物ベースの組成物が、個体に投与されたときに、多数の反応経路を効果的に阻害することができ、ほとんど毒性のない且つ副作用が少ないという、新しい発見に関する。
【００２７】
定義
本明細書で使用されるような用語「植物（ｐｌａｎｔ）」は、記載される目的に有用である、種、葉、幹、花、根、液果、樹皮、または他の植物部分を指す特定用途のために、根および根茎などの、植物の地中部分が利用されることが好ましい。葉、幹、種、花、液果、樹皮、または他の植物部分はまた、医学的効果を有し、茶および他の飲料の調製、クリーム、および食品製剤に使用することができる。
【００２８】
本明細書で使用されるような用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、明細書および請求項の目的のために、予防、阻害、治癒、または緩和することを含む。
【００２９】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、組成物が、所望の目的を達成することができるような方法で宿主に送達されることを意味する。言及されるように、組成物は、経口、局所、直腸などの有効な経路によって投与され得る。組成物は、処置を必要としている宿主、例えば、ヒト、男性のヒト、女性のヒト、霊長類、猫と犬などのペット、牛、馬、鳥、鶏などの家畜を含む哺乳動物などの、脊椎動物に投与され得る。
【００３０】
「相助作用」は、組み合わせインデックス（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）によって測定され得る。組み合わせインデックスの方法は、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ． （Ｃｈｏｕ， Ｔ．−Ｃ． Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ， ｐ． ６１−１０２． Ｉｎ Ｔ．−Ｃ． Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｄ． Ｃ． Ｒｉｄｅｏｕｔ （ｅｄ．）， Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ． （１９９１）； Ｃｈｏｕ， Ｔ．−Ｃ．， ａｎｄ Ｐ． Ｔａｌａｌａｙ． Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ： ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． ２２：２７−５５ （１９８４））に記載された。０．９０以下のＣＩ値は、相乗的であると考えられ、０．８５のＣＩ値は、中程度に相乗的であると考えられ、および０．７０未満のＣＩ値は、重度に相乗的であると考えられる。０．９０乃至１．１０のＣＩ値は、ほぼ付加的（ｎｅａｒｌｙ ａｄｄｉｔｉｖｅ）であると考えられ、より高い値は、拮抗的（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ）である。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
相乗効果の判定が、生物学的変動、投与量、実験条件（温度、ｐＨ、酸素張力など）、処置スケジュールおよび配合比率による影響を受け得ることが留意される。
【００３３】
本発明に従って組成物を調製するのに有用な植物
植物は、ヒト疾患を処置するための、新しい、自然由来の薬剤の発見および開発用の有益な資源である。植物抽出物は、通常、複数の分子を含み、疾患の処置および予防に有用な多機能を有する。その結果、植物抽出物は、複数の疾患標的を処置するために使用される多くの治療剤の有害な副作用を緩和することができる。
【００３４】
植物は、抗癌用組成物の成功する資源であることが実証されてきた。例は、Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ（アマチャズル）抽出物、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（カメリアシネンシス）（緑茶）およびＣｒａｔａｅｇｕｓ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ（オオサンザシ）（サンザシベリー）を含み、これらを製造する方法、米国特許第５，９１０，３０８号および第６，１６８，７９５号の主題である。癌治療に現在使用されている植物由来の幾つかの薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビンなどの、微小管の短縮（解重合）または延長（重合）を撹乱するように設計されたものであった（Ｃｏｍｐｔｏｎ， Ｄ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：９１３−９１４）。それらは、チューブリンに結合する作用の共通の機構を共有し、その微小管の分子が構成される（Ｃｏｍｐｔｏｎ， Ｄ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：９１３−９１４）。少なくとも６つの植物由来の抗癌剤が、ＦＤＡの認可を受けた（例えば、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、トポテカン、エトポシド、テニポシド）。他の薬剤は、臨床試験において評価されている（例えば、カンプトテシン、９ＡＣ、およびイリノテカン）。癌処置のための植物抽出物は、米国特許出願公開番号２００５０２１４３９４ Ａ１、２００５０２０８０７０ Ａ１、および２００５０１９６４０９ Ａ１に記載されている。
【００３５】
本発明は、その病状における複数の生物学的経路に関係するヒト疾患を処置するための植物抽出物を含む、新しい組成物を提供する。本発明の組成物は、限定されないが、炎症反応、免疫反応、酸化反応、ウイルスおよび微生物の感染、および細胞増殖反応を含む、複数の生物学的経路を調節するために相乗的に機能する植物抽出物の２つ以上で構成される。
【００３６】
（ｉ）Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ（Ｒｅｉｓｈｉ）：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍは、４５６−５３６ ＡＤもの早期のＳｈｅｎ Ｎｏｎｇ Ｂｅｎ Ｃａｏ Ｊｉｎｇ ｖｏｌ． １で報告された、老年において記憶力を高める及びもの忘れを防ぐその効果について評価された。経口または局所に投与されたＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍを使用するマウスについての研究は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍが抗炎症作用を有していることを示唆している。（Ｓｔａｖｉｎｏｈａ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９５）． Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ． Ｉｎ Ｂ．−Ｋ． Ｋｉｍ， ＆ Ｙ．Ｓ． Ｋｉｍ （Ｅｄｓ．）， Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ ｒｅｓｅａｒｃｈ （ｐｐ． ３−７）． Ｓｅｏｕｌ Ｋｏｒｅａ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）。
【００３７】
（１）癌を進行させる高いリスクでの個体における癌の予防的化学療法（２）癌の転移および再発の予防におけるアジュバントの使用（３）癌関連の悪液質および痛みの寛解、および（４）副作用を低減し、白血球数を維持し、および化学療法剤または放射線療法剤のより最適な薬注を可能にするための同時の化学療法による補助的な使用、のためのＧａｎｏｄｅｒｍａの適用が示唆されてきた（Ｃｈａｎｇ， Ｒ． （１９９４） Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ； Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ５９Ａ， Ｂ ５ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ： ｐｐ． １１７−１２１）。ヒト投与に関する研究が従来のものである且つ経験的なものであったため、治療用のＧａｎｏｄｅｒｍａの適切な投与量範囲は、このデータおよび薬物動態学的原則を用いて計算された。計算は、（１）健康維持のための１日当たり０．５乃至１ｇのＧａｎｏｄｅｒｍａの乾燥果実体（ｄｒｉｅｄ ｆｒｕｉｔ ｂｏｄｙ）の投与量、（２）慢性疲労、ストレス、自己免疫、または他の慣性的な健康問題がある場合に１日当たり２乃至５ｇ、（３）重症に対する１日当たり５乃至１０ｇ、を示唆した。（Ｃｈａｎｇ， Ｒ． （１９９３） Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｕｎｇａｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃａｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｔｏｌｏｇｙ； Ｆｉｒｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ ｐｒｏｄｕｃｔｓ： ９６）。
【００３８】
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍが好ましいが、当業者は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａの他の種も本発明で使用され得ることを認識するだろう。例えば、Ｇ．ｔｓｕｇａｅは、アレルギーのネズミモデルにおいてＴｈ１／Ｔｈ２およびマクロファージ反応を調節すると示され、Ｇ．ｔｓｕｇａｅから組み換え発現した真菌類免疫調節タンパク質、ＦＩＰ−ｇｔｓは、Ａ５４９ヒト肺腺癌細胞株においてテロメラーゼ活性を阻害した（Ｌｉｎ， Ｊ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （２００６） Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．； Ｌｉａｏ， Ｃ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， （２００６） Ｍｏ． Ｃａｒｃｉｎｏｇ． ４５（４）：２２０−９）。Ｇａｎｏｄｅｒｍａの他の種の例は、限定されないが、Ｇ．ａｐｐｌａｎａｔｕｍ、Ｇ．ｍｏｎｇｏｌｉｃｕｍ、Ｇ．ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、Ｇ．ｓｕｂａｍｂｏｉｎｅｎｓｅ、Ｇ．ｐｆｅｉｆｆｅｒｉ、Ｇ．ｍｅｒｅｄｉｔｈａｅ、Ｇ．ｏｒｅｇｏｎｅｎｓｅ（Ｇ．ｏｒｅｇｏｎｓｅ）、Ｇ．ｒｅｓｉｎａｃｅｕｍ、Ｇ．ｏｅｒｓｔｅｄｉｉ、Ｇ．ｕｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｇ．ｍｉｒａｂｉｌｅ、Ｇ．ｔｓｕｇａｅ、Ｇ．ｓｅｓｓｉｌｅ、Ｇ．ｖａｌｅｓｉａｃｕｍ、Ｇ．ｆｏｒｎｉｃａｔｕｍ、Ｇ．ｃａｒｎｏｓｕｍ、Ｇ．ａｕｓｔｒａｌｅ、およびＧ．ｂｏｎｉｎｅｎｓｅを含む。
【００３９】
（ｉｉ）Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ（Ｓｃｕｌｌｃａｐ）：肝臓，肺および直腸の腫瘍に対する漢方薬である、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａは、アフラトキシンＢ１（ＡＦＢ１）およびシトクロムＰ４５０結合のアミノピリンＮ−デメチラーゼの突然変異誘発、ＤＮＡ結合および代謝を阻害すると示されてきた（Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ． ２（４）：３５１−６； Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （１９９２） Ｍｕｔａｔ． Ｒｅｓ． ２７９（３）：２０９−１６）。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａはまた、インビトロでマクロファージ機能を増強し、インビボで腫瘍成長を阻害することができる（Ｗｏｎｇ Ｂ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．， （１９９６） Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． １１（１）：５１−６）。
【００４０】
この薬草は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、鉄、亜鉛 スクテラリン（ｚｉｎｃ ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉｎ）、揮発性油、タンニンおよび苦味物質と同様に、ビタミンＣおよびＥも含有している。スクテラリンは、中枢神経系に作用する。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａからの活性成分である、スクテラリンは、液体クロマトグラフィーによって精製されてきた（Ｗｅｎｚｈｕ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ． ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２６ （１３）：２１３３−４０）。
【００４１】
（ｉｉｉ）Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ：Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓは、リンパ性白血病、リンパ腫、および骨髄腫細胞株に対する抗増殖およびアポトーシスの活性を有し、ヒト悪性脳腫瘍細胞に対する抗癌活性を有すると示されてきた（Ｋｕｍａｇａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．； Ｓｃｈｅｃｋ， Ａ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， （２００６） ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． ６：２７）。
【００４２】
Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａおよびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓが好ましいが、当業者は、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａの他の種も本発明で使用され得ることを認識するだろう。例えば、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒａｄｉｘは、Ｎ（２）ａ細胞においてエタノール誘発性のカスパーゼ−１１発現および細胞死を抑制すると示され、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒａｄｉｘの構成要素である、Ｂａｉｃａｌｅｉｎは、ヒト骨髄腫細胞において増殖の抑制およびアポトーシスの誘発につながる（Ｋａｎｇ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， （２００５） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １４２（２）：１３９−４５； Ｍａ， Ｚ． ｅｔ ａｌ． （２００５） Ｂｌｏｏｄ １０５（８）：３３１２−８）。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａの他の種の例は、限定されないが、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ａｍａｂｉｌｉｓ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒａｄｉｘ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｒｅｈｄｅｒｉａｎａ、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｌａｔｅｒｉｆｌｏｒａを含む。好ましい組み合わせは、特定の種からの抽出物が、製剤中の他の植物からの抽出物または組成物中の他の治療剤との相乗効果で作用する組み合わせである。
【００４３】
（ｉｖ）Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（Ｄａｎ Ｓｈｅｎ）：ｓａｌｖｉａ（サルビア）は９００種以上存在し、それらの多くは、医薬用途の歴史がある。Ｄａｎ Ｓｈｅｎは、血液循環を促進し、うっ血を除去するために、漢方薬に使用される（Ｂｅｎｓｋｙ Ｄ．， Ｇａｍｂｌｅ Ａ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ １９８７ Ｅａｓｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ： Ｓｅａｔｔｌｅ． ３８４）。それは、血小板においてＳＯＤの活性を増大させ、それ故、肺塞栓症からの保護および血小板凝集の阻害を提供する。（Ｗａｎｇ， Ｘ． ｅｔ ａｌ．， （１９９６） Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｙａｏ Ｚａ Ｚｈｉ ２１：５５８−６０）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａは、高コレステロール血症の動物において、コレステロールを低下させ、内皮障害を減少させ、および脂質過酸化を阻害すると示されてきた。このＬＤＬの酸化の阻害は、アテローム性動脈硬化症を減少させ得る（Ｗｕ Ｙ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， （１９９８） Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ １８：４８１−６）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの構成成分は、Ｃａ２＋動員の減少を介して、大動脈条片のノルアドレナリン誘発性の収縮を阻害することがわかった。この血管拡張作用は、高血圧症におけるＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの従来の用途についての説明になり得る（Ｎａｇａｉ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ （１９９６） １９：２２８−３２）。Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａは、心臓機能のより持続的な作用およびより良い向上を有して、ニトログリセリンに著しく優れた効果があることが示されてきた（Ｂａｉ， Ｙ．Ｒ． ａｎｄ Ｗａｎｇ， Ｓ．Ｚ．， （１９９４） Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｚｈｏｎｇ Ｘｉ Ｙｉ Ｊｉｅ Ｈｅ Ｚａ Ｚｈｉ １４：２４−５， ４）。
【００４４】
Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａはまた、Ｄａｎ Ｓｈｅｎ化合物中の主成分である。Ｄａｎ Ｓｈｅｎ化合物は、末梢循環および一般的な健康問題の改善のために４つの重要な薬草を含む。Ｃｒａｔａｅｇｕｓ ｌｅｖｉｇａｔａの作用は、中国の薬草、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（Ｄａｎ Ｓｈｅｎ）、インドの薬草、Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉおよびＶａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（セイヨウカノコソウ）によって増強される。漢方薬には、女性の便秘（ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｉｅｓ）、腹痛、不眠症、蕁麻疹、肝炎および乳腺炎のためにＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａを利用する。
【００４５】
（ｖ）Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン（ｓｅａ ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ））：シーバックソーンの種子油は、高含有量の２つの必須脂肪酸、リノール酸およびα−リノレン酸を含有しており、これらは、アラキドン酸およびイコサペンタエン酸などの他の多価不飽和脂肪酸の前駆体である。シーバックソーンの液果の果肉／皮からの油は、パルミトレイン酸およびオレイン酸が豊富である（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， "Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｅａｂｕｃｋｔｈｏｒｎ ｆｒｕｉｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｉｌ．" Ｃｈｅｍ． Ｉｎｄ． Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｒｏｄ． （Ｃｈｉｎｅｓｅ） １０ （３）， １６３−１７５）。血漿脂質中のα−リノレン酸のレベルの増大は、ＡＤ症状に対する明らかな改善効果を示していた（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， （２０００） Ｊ． Ｎｕｔｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１（６）：３３８−３４０）。α−リノレン酸のこれらの効果は、エイコサノイド組成物の変化およびエイコサノイド合成とは無関係の他の機構の両方が原因であったかもしれない（Ｋｅｌｌｅｙ （１９９２） Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， ８ （３）， ２１５−２）。
【００４６】
シーバックソーン（Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ）の抗酸化特性および免疫調節特性が、モデル系としてリンパ球を使用して実証されてきた。（Ｇｅｅｔｈａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００２ Ｍａｒ； ７９（３）：３７３−８）。Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓからのヘキサン抽出物の抗潰瘍効果も実証されてきた。（Ｓｕｌｅｙｍａｎ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， （２００１） Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ Ｒｅｓ １５（７）：６２５−７）。マウスにおける全身致死線量照射に対するＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓの薬草の調製による放射線防護は、遊離基捕捉、幹細胞増殖の加速および免疫促進特性を示唆している。（Ｇｏｅｌ Ｈ．Ｃ． ｅｔ ａｌ．， （２００２） Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ９（１）：１５−２５）
【００４７】
（ｖｉ）Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）：Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ植物からの乾燥葉は、３つのタイプの茶へと処理される：ウーロン茶、紅茶、および緑茶。緑茶抽出物は、主として遊離基に対抗するために使用される、ビオフラボノイドが豊富な、強力な抽出物である。それは、ビオフラボノイドの一種である、高含有量のポリフェノールを有している。緑茶を製造する際に、茶葉は、酵素ポリフェノールオキシダーゼを破壊し、それ故、ポリフェノールの酸化を防ぐ、湿熱または乾熱によって安定化される。これらのポリフェノールは、緑茶中の主要な生物学的活性成分である。好ましい実施形態では、緑茶は、Ｄｒａｇｏｎ Ｗｅｌｌ茶またはＬｕｎｇ Ｃｈｉｎｇ茶である。
【００４８】
緑茶中のポリフェノールは、複数の結合した環状構造を有する、カテキンである。ポリフェノールは、幾つかのフェノール基を有するビオフラボノイドの形態である。それらは、味覚および生物作用の両方を制御する。（細胞を遊離基媒介性の損傷から保護する）抗酸化特性を有するポリフェノールの化学基である、カテキンは、エピガロカテキン−３ガリウム酸塩（ＥＧＣＧ）、エピガロカテキン、およびエピカテキン−３−ガリウム酸塩を含む。最近、ＥＣＧＣは、ウロキナーゼ（Ｊａｎｋｕｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ ３８７：５６１）およびキノール−オキシダーゼ；腫瘍細胞の成長に重要であり得る酵素の阻害剤、であることが示された。エピガロカテキン−３ガリウム酸塩（ＥＧＣＧ）はまた、消化器感染症および呼吸器感染症に対する保護となる。
【００４９】
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）、およびＣａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）は、健康促進および治療目的のために個々に使用されてきた。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および随意にＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）およびＣａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）の２つ以上の抽出物の組み合わせを含む組成物のために観察された、新しい腫瘍阻害、免疫促進、炎症減少および抗酸化の特性、および本発明による方法に使用されるこれらの抽出物の２つ以上の新しい組み合わせによって実証された相乗効果は、抽出物中に存在するサポニン、フラボノイド、およびポリフェノールの１つ以上の組み合わせの起こり得る結果である。
【００５０】
組成物
本発明の組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および随意に、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）の２つ以上の抽出物の有効な量の組み合わせを含む。好ましい組成物は、Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）またはＯＭＮ５４として言及される。
【００５１】
ＯＭＮ５４の製剤加工に使用される植物源材料は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｗａｈ Ｐａｏ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｒｂａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ ＬｔｄおよびＪｉａｎｇｓｕ Ｔｏｎｇｈｕｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ Ｌｔｄ ＰＲＣによって培養される。
【００５２】
Ｍａｎｎｅｔａｋｅ（Ｊａｐａｎ）、ｌｉｎｇ ｃｈｉｈまたはＬｉｎｇ ｚｈｉ（Ｃｈｉｎａ）としても知られるレイシマッシュルーム（Ｒｅｉｓｈｉ ｍｕｓｈｒｏｏｍｓ）（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）は、サルノコシカケ科（Ｐｏｌｙｐｏｒａｃｅａ ｆａｍｉｌｙ）からの菌である。それらは、Ｃｈｉｎａの多くの部分において自生するが、Ｃｈｉｎａ、Ｊａｐａｎ、およびＫｏｒｅａ（１、２、６）においても培養される。ＯＭＮ５４の調製に使用される部分は、乾燥果実体（担胞子体）のキャップ（ｃａｐ）および幹である。Ｄａｎ Ｓｈｅｎとしても知られる、Ｓａｌｖｉａまたは「Ｒｅｄ Ｇｉｎｓｅｎｇ」（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｕｎｇｅ）は、シソ科（Ｆａｍｉｌｙ Ｌａｂｉａｔａｅ）からの根である。それは、Ｃｈｉｎａの至る所で成長する。ＯＭＮ５４に使用される部分は、根および根茎（３、８）である。班智ランがファミリー唇形科のメンバーであるとともに、Ｓｃｕｔｅ ＢａｒｂａｔａまたはＨｅｒｂａ Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａｅ Ｂａｒｂａｔａｅ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ Ｄ Ｄｏｎ）も、シソ科のメンバーであるＢａｎ Ｚｈｉ Ｌｉａｎとして知られている。それは、Ｃｈｉｎａの南東部の至る所で成長し、ＯＭＮ５４に使用される部分は、幹および葉（４、１０）である。
【００５３】
本発明の１つの態様では、組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの等量の抽出物を含む。組成物の投与量は、本出願に記載される様々な特性を表わすと示された組成物の有効濃度に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【００５４】
一実施形態では、組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの等量の抽出物を含む。組成物の投与量は、本出願に記載される様々な特性を表わすと示された組成物の有効濃度に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【００５５】
別の実施形態では、組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの、それぞれ、２：１：１：２の比率の量の抽出物を含む。組成物の投与量は、本出願に記載される様々な特性を表わすと示された組成物の有効濃度に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。異なる比率の個々の抽出物を含む組成物が、同様に決定され得る。例えば、組成物は、１つの濃度または抽出物の組み合わせの比率での抗炎症効果、および他の濃度または抽出物の組み合わせの比率での様々な程度の細胞毒性効果を示し得る。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの２つ以上の抽出物の任意の比率が、本発明の組成物中で使用され得る。各抽出物が、等量または合計の組成物の約１％乃至約９０％まで、組成物中に存在することが好ましい。本発明の幾つかの実施形態では、任意の特定の抽出物は、組成物の少なくとも１％、１．５％、２％、３％、５％、７％、１０％、１５％、２５％、３３％、４０％、５０％、６０％、６６％、７５％、または９０％を含む。
【００５６】
さらなる実施形態では、組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍと、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａおよびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓの１つ以上の抽出物の組み合わせを含む。組成物の投与量は、本出願に記載される様々な特性を表わすと示された組成物の有効濃度に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【００５７】
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂｉａｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの２つ以上を含む抽出物の組み合わせは、癌細胞の、酸化を減少する、炎症を減少する、免疫系を促進する、および増殖を阻害する能力のために選択される。本発明の組成物は、痛みの低減に有用である植物化合物を含む。
【００５８】
本発明の組成物は、炎症反応に関係する疾患の処置または予防に使用され得る植物化合物を含む。本発明の組成物は、酸化ストレスに関係する疾患の処置または予防に使用され得る植物化合物を含む。本発明の組成物は、撹乱した免疫反応に関係する疾患の処置または予防に使用され得る植物化合物を含む。幾つかの場合には、免疫反応は、機能亢進性；例えば、自己免疫性疾患であり得、他の場合には、免疫反応は、機能低下性；例えば、免疫不全症であり得る。
【００５９】
本発明の組成物は、感染因子に関係する疾患の処置または予防に使用され得る植物化合物を含む。組成物は、急性または慣性のウイルス感染に関係する疾患の処置または予防に使用され得る。組成物は、急性または慣性の微生物（細菌、酵母、菌）感染に関係する疾患の処置または予防に使用され得る。
【００６０】
本発明の組成物は、異常細胞増殖に関係する疾患の処置または予防に使用され得る植物化合物を含む。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の組成物は、１つを超える生物学的経路に関係する疾患の処置または予防に使用され得る植物化合物を含む。例えば、組成物は、炎症および細胞増殖に関係する疾患、炎症および免疫反応、酸化ストレスおよび細胞増殖または生物反応の他の組み合わせに関係する疾患の処置に使用され得る。
【００６２】
本発明の組成物は、１つを超える疾患状態に関係する生物学的経路の効果を無効にするために使用され得るという点で、複数の治療機能を有することができる植物化合物を含む。例えば、抗炎症作用を有する本発明の組成物は、関節炎、心臓疾患、脳卒中、ＣＯＰＤ、癌および疼痛などの炎症に関係する疾患の処置に使用され得る。
【００６３】
本発明の組成物は、限定されないが、癌、心臓疾患、脳卒中およびＣＯＰＤを含む、細胞増殖に関係する疾患を処置するための植物抽出物を含む。
【００６４】
本発明の組成物による処置を意図した癌は、限定されないが、細葉細胞癌、小葉癌、肺胞性腺癌（腺嚢癌腫、腺筋上皮腫、篩状癌および円柱腫とも呼ばれる）、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎皮質の癌腫、細気管支肺胞上皮癌、肺胞上皮細胞癌（細気管支癌、肺胞上皮腫および肺腺腫症とも呼ばれる）、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）（基底細胞癌（ｂａｓａｌｏｍａ）、または基底細胞癌（ｂａｓｉｌｏｍａ）、および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、乳癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原生癌、脳状癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌（胆管腫および胆管癌とも呼ばれる）、絨毛癌、膠様癌、コメド癌、子宮体部癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、上眼球癌、類表皮癌、腺上皮癌、潰瘍癌、線維癌、膠様癌、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞癌（ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌（ｇｌａｎｄｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌（肝癌、悪性肝細胞癌および肝細胞癌とも呼ばれる）、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌（ｈｙｐｅｍｅｐｈｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、幼児型胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌腫、クロムペッヘル癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ'ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ−ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、乳腺癌、髄様癌、髄質癌、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｌａｎｏｄｅｓ）、黒色癌（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌腫、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫状癌、上咽頭癌、黒色癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｎｉｇｒｕｍ）、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨化性癌（ｏｓｔｅｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、前立腺癌、腎臓の腎細胞癌（腎腺癌および副腎様癌（ｈｙｐｅｍｅｐｈｏｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）とも呼ばれる）、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張癌、毛細管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、絨毛癌、を含む。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明の組成物は、疾患の処置のための治療剤と組み合わせて投与される組成物に有用である植物化合物を含む。これらの組成物は、治療剤との相乗作用を示す。相乗効果は、本発明の組成物の抗炎症作用、抗酸化活性、免疫調節活性、抗ウイルス活性、抗菌活性、及び／又は抗増殖活性を介して得ることができる。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の組成物は、治療剤の有害な副作用を緩和するために疾患の処置において治療剤と組み合わせて投与される組成物に有用である植物化合物を含む。本実施形態では、組成物は、本発明の組成物の抗炎症作用、抗酸化活性、免疫調節活性、抗ウイルス活性、抗菌活性、及び／又は抗増殖活性を含む活性を示す。
【００６７】
製剤
本発明の組成物は、限定されないが、乾燥粉末、挽いた粉（ｇｒｏｕｎｄｓ）、エマルジョン、抽出物、および他の従来の組成物を含む、有効な任意の形態で存在し得る。組成物の有効成分を抽出または濃縮するために、典型的に、植物の部分が、水、アルコール、メタノール、混合溶媒、または他の溶媒などの、適切な溶媒と接触させられる。溶媒の選択は、慣例的に、例えば、溶媒によって抽出または濃縮される活性成分の特性に基づいて行われ得る。組成物ｃｒｅｎｕｌａｔａの好ましい活性成分は、限定されないが、サリドロシド（ｓａｌｉｄｒｏｓｉｄｅ）、チロソール、β−シトステロール、没食子酸、ピロガロール、 クレヌラチン（ｃｒｅｎｕｌａｔｉｎ）、ロジオニン、及び／又はロジオシン（ｒｈｏｄｉｏｓｉｎ）を含む。これらの成分は、例えば、アルコール性溶媒を使用して同じ工程で抽出され得るか、または個々に抽出され得、それぞれ、特定の標的成分を植物から抽出するのに特に有効である溶媒を使用する。特定の実施形態では、抽出は、次のプロセスによって行うことができる：選択された部分、好ましくは根を粉砕して、粉状にする。粉末は、活性剤を組成物から抽出するのに有効な時間の間、所望の溶媒中に浸され得る。溶液は、ろ過され、濃縮されて、溶媒によって抽出された高濃度の構成成分を含有するペーストが生成され得る。幾つかの場合には、ペーストは、乾燥されて、組成物ｃｒｅｎｕｌａｔａの粉末抽出物が生成され得る。抽出物中の活性成分の含有量が、ＨＰＬＣ、ＵＶおよび他の分光法を使用して測定され得る。
【００６８】
本発明の組成物は、例えば、経口、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、腸内、腹腔内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、経皮（例えば、任意の標準的なパッチを使用して）、眼内、鼻内、局所（ｌｏｃａｌ）、エアロゾルなどの非経口（ｎｏｎ−ｏｒａｌ）、吸引、皮下、筋肉内、頬側、舌下、直腸、膣内、動脈内、鞘内、などを含む、任意の有効な経路によって任意の形態で投与され得る。それは、治療形態を含んで、単独で、または活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、あるいは食物または飲料の添加物として投与され得る。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、組成物は、例えば、全植物、粉状にした又は微粉砕した植物原料、抽出物、丸剤、カプセル剤、顆粒、錠剤、懸濁液を含む、任意の適切な形態で経口投与される。
【００７０】
組成物は、任意の薬学的に許容可能な担体と組み合わされ得る。句「薬学的に許容可能な担体」は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０に記載される標準的な担体などの、任意の薬学的な担体を意味する。適切な担体の例は、当該技術分野に周知であり、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水を含有しているＰｏｌｙｓｏｒｂ ８０、水、油／水のエマルジョンなどのエマルジョン、様々なタイプの浸潤剤などの、標準の薬学的な担体のいずれかを含むことができる。他の担体もまた、無菌液、錠剤、コーティング錠の製薬およびカプセル剤を含み得る。典型的に、そのような担体は、デンプン、ミルク、糖、特定のタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸またはその塩、マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、タルク、植物性脂肪または油、ゴム、グリコールなどの、賦形剤を含有している。そのような担体はまた、香料、着色料または他の成分を含むことができる。そのような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤される。一般に、組成物と製剤された賦形剤は、経口投与に適しており、それとは、または他の有効成分と有害に反応しない。
【００７１】
適切な薬学的に許容可能な担体は、限定されないが、水、食塩水、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘着性のパラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースなどを含む。他の添加物は、例えば、抗酸化剤および防腐剤、着色剤、香味剤、および希釈剤、アカシアなどの乳化剤および懸濁化剤、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、セルロース、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、オクトキシノール９、オレイルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、トラガント、キサンタンガム、およびその誘導体、溶媒、および微結晶性セルロースなどの種々の成分、クエン酸、デキストリン、デキストロース、液状グルコース、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、メタリン酸カリウム、デンプン、などを含む。
【００７２】
組成物はまた、抗酸化剤、ビタミン（Ａ、Ｃ、アスコルビン酸、Ｂ１などのＢ’ｓ、チアミン、Ｂ６、ピリドキシン、ビタミンＢ複合体、ビオチン、コリン、ニコチン酸、パントテン酸、Ｂ１２、シアノコバラミン、及び／又はＢ２、Ｄ、Ｄ２、Ｄ３、カルシフェロール、トコフェロールなどＥ、リボフラビン、Ｋ、Ｋ１、Ｋ２）などの、他の活性成分によって製剤され得る。好ましい化合物は、例えば、クレアチン一水和物、ピルビン酸塩、Ｌ−カルニチン、α−リポ酸、フィチンまたはフィチン酸、コエンザイム（Ｃｏ Ｅｎｚｙｍｅ）Ｑ１０、ＮＡＤＨ、ＮＡＤ、Ｄ−リボース、Ｌ−グルタミン、リシン、クリシンなどのアミノ酸；４−アンドロステンジオン、５−アンドロステンジオン、４（または５−）アンドロステンジオール、１９−ｎｏｒ−４（または５−）−アンドロステンジオン、１９−ｎｏｒ−４（または５−）−アンドロステンジオール、ベータ−エクジステロン、および５−メチル−７−メトキシイソフラボンなどの、前ホルモン、を含む。好ましい活性成分は、例えば、マツ花粉、枸杞子（ｆｒｕｃｔｕｓ ｌｙｃｉｉ）、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ（リグスティクム）、Ａｃａｎｔｈｏｐａｎａｘ（ウコギ）、Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ（レンゲ）、Ｅｐｈｅｄｒａ（マオウ）、ｃｏｄｏｎｏｐｓｉｓ（ツルニンジン）、ｐｏｌｙｇｏｌａ ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ Ｗｉｌｌｄ（イトヒメハギ）、Ｌｉｌｉｕｍ（ユリ）、Ｓｐａｒｇａｎｉｕｍ（ミクリ）、チョウセンニンジン、サンシチニンジン（ｐａｎａｘ ｎｏｔｏｇｉｓｅｎｇ）、Ｇａｒｃｉｎｉａ（マンゴスチン）、Ｇｕｇｇｌｅ、ブドウ種子抽出物（Ｇｒａｐｅ Ｓｅｅｄ Ｅｘｔｒａｃｔ）または粉末、及び／又はＧｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ（イチョウ）、を含む。
【００７３】
本発明の組成物によって製剤され得る他の植物および薬草は、様々なテキストおよび刊行物、例えば、Ｅ．Ｓ． Ａｙｅｎｓｕ， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ａｆｒｉｃａ， Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ａｌｇｏｎａｃ， Ｍｉｃｈ． （１９７８）； Ｌ． Ｂｏｕｌｏｓ， Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｆｒｉｃａ， Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ａｌｇｏｎａｃ， Ｍｉｃｈ． （１９８３）；およびＮ． Ｃ． Ｓｈａｈ， （１９８２） Ｊ． Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍ， ６：２９４−５で言及されるものを含む。
【００７４】
本発明による製剤は、植物抽出物に加えて又はその代わりに、生物製剤および化学成分を含み得る。本発明による組成物を含み得る生物製剤の例は、限定されないが、血液および血液製剤、細胞、組織および臓器、遺伝子療法のベクター、ウイルスおよび細菌のワクチン、抗体、モノクローナル抗体などのバイオテクノロジーによって生成された治療薬などを含む。
【００７５】
本発明による組成物を含むことができる薬学的に活性な薬剤は、限定されないが、抗酸化剤、抗発癌物質、抗炎症剤、ホルモンおよびホルモン拮抗薬、抗高圧症薬、抗炎症剤、精神安定剤、強心剤、抗うつ薬、コルチコステロイド、抗潰瘍薬、抗アレルギー剤および抗肥満剤、抗生物質、抗菌剤、細菌剤、および例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０で特定されるものなどの他の医学的に有用な薬物、を含む。薬学的に活性な薬剤は、多糖類およびペプチド、タンパク質、ペプチド模倣薬、サイトカイン、ヌクレオチド、ヌクレオシド、遺伝物質、単糖類、トキソイド、血清ワクチンなどの高分子、またはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容可能な塩を含むことができる。
【００７６】
本発明の好ましい組成物は、植物抽出物の約１％−１００％、好ましくは約２０−７０％、および随意に、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本発明の別の好ましい組成物は、植物抽出物の約１％−９９％、好ましくは約２０−７０％、薬学的に活性な薬剤の１つ以上の０．１−９９％、好ましくは１−１０％、および随意に、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００７７】
一実施形態では、製剤（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）は、経口投与を意図したサイズ＃４の暗褐色／黒色の不透明な軟ゲルカプセルに包含された液体である。各カプセルは、１００ｍｇのＡｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）および治療量以下のレベルのオレイン酸、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ラブラゾル、大豆油、ビタミンＥおよびアスコルビン酸６−パルミタートを含む賦形剤を包含している。
【００７８】
幾つかの実施形態では、本発明による組成物は、単一の製剤中で、または治療レジメンの一部としての投与で別々に投与される、化学療法剤を含む。本発明による組成物は、限定されないが、カルボプラチン、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ）、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、アリムタ、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン、ベルケイド（登録商標）などを含む、１つ以上の他の化学療法剤を含むことができる。幾つかの実施形態では、本発明による組成物は、代謝拮抗剤（ヌクレオシド・アナログを含む）、白金系の薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤から成る群から選択される化学療法剤とともに同時投与される。
【００７９】
本発明による組成物中で又はＡｎｅｕｓｔａｔなどの本発明の本発明による組成物と組み合わせて使用される、適切な抗増殖薬または細胞増殖抑制性化合物は、抗癌剤を含む。
抗癌剤は、周知であり、以下を含む：Ａｃｉｖｉｃｉｎ（登録商標）；Ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）；Ａｃｏｄａｚｏｌｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ａｃｒｏｎｉｎｅ（登録商標）；Ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ（登録商標）；Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ（登録商標）；Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ（登録商標）；Ａｍｂｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）；Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ（登録商標）；Ａｍｓａｃｒｉｎｅ（登録商標）；Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ（登録商標）；Ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ（登録商標）；Ａｓｐｅｒｌｉｎ（登録商標）；Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ（登録商標）；Ａｚｅｔｅｐａ（登録商標）；Ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ（登録商標）；Ｂｅｎｚｏｄｅｐａ（登録商標）；Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ（登録商標）；Ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｂｉｓｎａｆｉｄｅ Ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ（登録商標）；Ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ（登録商標）；Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｂｒｅｑｕｉｎａｒ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ（登録商標）；Ｂｕｓｕｌｆａｎ（登録商標）；Ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）；Ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ（登録商標）；Ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ（登録商標）；Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標）；Ｃａｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ（登録商標）；Ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ（登録商標）；Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ（登録商標）；Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ（登録商標）；Ｃｒｉｓｎａｔｏｌ Ｍｅｓｙｌａｔｅ（登録商標）；Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（登録商標）；Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ（登録商標）；Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ（登録商標）；Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）；Ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ（登録商標）；Ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ Ｍｅｓｙｌａｔｅ（登録商標）；Ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ（登録商標）；Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（登録商標）；Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）；Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ（登録商標）；Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ Ｃｉｔｒａｔｅ（登録商標）；Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ Ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（登録商標）；Ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ（登録商標）；Ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｅｎｐｒｏｍａｔｅ（登録商標）；Ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ（登録商標）；Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ（登録商標）；Ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈ��ｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標）；Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ（登録商標）；Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（登録商標）；Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（登録商標）；Ｅｔｏｐｒｉｎｅ（登録商標）；Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｆａｚａｒａｂｉｎｅ（登録商標）；Ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ（登録商標）；Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ（登録商標）；Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（登録商標）；Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（登録商標）；Ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）；Ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ（登録商標）；Ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）；Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ（登録商標）；Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ（登録商標）；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ−２ａ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ−２ｂ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ−ｎ１（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｆａ−ｎ３（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｂｅｔａ−Ｉ ａ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇａｍｍａ−Ｉ ｂ（登録商標）；Ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）；Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ（登録商標）；Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）；Ｌｉａｒｏｚｏｌｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標）；Ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ（登録商標）；Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（登録商標）；Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）；Ｍｅｌｅｎｇｅｓｔｒｏｌ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）；Ｍｅｌｐｈａｌａｎ（登録商標）；Ｍｅｎｏｇａｒｉｌ（登録商標）；Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ（登録商標）；Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ（登録商標）；Ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ（登録商標）；Ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ（登録商標）；Ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ（登録商標）；Ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ（登録商標）；Ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ（登録商標）；Ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ（登録商標）；Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｍｉｔｏｓｐｅｒ（登録商標）；Ｍｉｔｏｔａｎｅ（登録商標）；Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）；Ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ（登録商標）；Ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｏｘｉｓｕｒａｎ（登録商標）；Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（登録商標）；Ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ（登録商標）；Ｐｅｌ���ｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標）；Ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ（登録商標）；Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ（登録商標）；Ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ（登録商標）；Ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ（登録商標）；Ｐｏｒｆｉｍｅｒ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標）；Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ（登録商標）；Ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ（登録商標）；Ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ（登録商標）；Ｓａｆｉｎｇｏｌ（登録商標）；Ｓａｆｉｎｇｏｌ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標）；Ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ（登録商標）；Ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標）；Ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ（登録商標）；Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ（登録商標）；Ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ（登録商標）；Ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ（登録商標）；Ｔａｘｏｌ（登録商標）；Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；Ｔｅｃｏｇａｌａｎ Ｓｏｄｉｕｍ（登録商標）；Ｔｅｇａｆｕｒ（登録商標）；Ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ（登録商標）；Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ（登録商標）；Ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ（登録商標）；Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ（登録商標）；Ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ（登録商標）；Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標）；Ｔｈｉｏｔｅｐａ（登録商標）；Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ（登録商標）；Ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ（登録商標）；Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ Ｃｉｔｒａｔｅ（登録商標）；Ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）；Ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（登録商標）；Ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ Ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ（登録商標）；Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ（登録商標）；Ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）；Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）；Ｕｒｅｄｅｐａ（登録商標）；Ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ（登録商標）；Ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ（登録商標）；Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ（登録商標）；Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ Ｔａｒｔｒａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ Ｓｕｌｆａｔｅ（登録商標）；Ｖｏｒｏｚｏｌｅ（登録商標）；Ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ（登録商標）；Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）；Ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）。
【００８０】
併用療法に適した他の抗癌剤は、以下を含む：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５‐エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成性タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節物質；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータ−ラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジンイルスペルミン；ビアンサフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンセラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキフォスダミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオクサマイシン；ジフェニルスピロマスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラ���チム；フィナステリド；フラボピリドール；フレツッエラスチン；スラステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドーネ；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子Ｉ受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イリノテカン；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線形ポリアミンアナログ；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ（ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ）二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１ベースの治療薬；マスタード抗癌化合物；ミカペロキサイドＢ；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミラポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換したベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアミン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオ���ル；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピル ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化したヘモグロビン・ポリオキシエチレン抱合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテルリプチン；レニウム Ｒｅ １８６ エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ラビジノンＢ１；ラボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １ ミメティック；セムスチン；セネッセンス由来の阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；サルバロル；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロマスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；過度活動性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テラゾミン；サリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクトル系、赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ヴェルディン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポ���フィン；ビノレルビン；ビンザルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【００８１】
本発明は、例えば、抗炎症作用を提供するために、炎症を減少させるために、酸化防止効果を提供するために、酸化に対して保護するために、抗ウイルス効果を提供するために、ウイルス感染を防ぐために、抗細菌効果を提供するために、細菌感染を防ぐために、抗増殖効果を提供するために、抗癌効果を提供するために、ＤＮＡ修復を促進するために、抗放射効果を提供するために、放射に対して保護するために、および本明細書に言及されるような他の疾病および疾患に対して保護するために、組成物を投与する方法に関する。
【００８２】
有効な量の組成物は、そのような宿主に投与される。有効な量は、所望の効果、好ましくは上に記載されるような有益な又は治療上の効果を達成するのに有用であるような量である。そのような量は、慣例的に、例えば、効果の達成に有効な量を決定するために、様々な用量が、細胞、組織、動物モデル（迷路試験、水泳試験、毒性試験、標準的な心理テストなどによって行われるような記憶試験でのラットまたはマウスなど）に投与される、用量−反応実験を行うことによって決定され得る。量は、組成物が投与される環境（例えば、癌患者、動物モデル、培養細胞など）、処置される細胞の部位、処置される患者または動物の年齢、健康状態、性別、および重量などを含む、様々な因子に基づいて選択される。有用な量は、レシピエントの必要性および調製の方法に依存して、植物粉末、植物抽出物のペーストまたは粉末などの組成物、組成物の有効成分を含有するように調製された茶および飲料、および注射剤の異なる形態の１投与量当たり、１ミリグラム−５０ミリグラム、１０ミリグラム−１００グラム、１００ミリグラム−１０グラム、２５０ミリグラム−２．５グラム、１ｇｍ、２ｇｍ、３ｇｍ、５００ミリグラム−１．２５グラムを含む。
【００８３】
適切に、組成物は単位用量形態である。本発明の単位用量製剤の例は、カプセルおよび錠剤、好ましくはカプセル製剤を含む。
【００８４】
液体の、薬学的に活性な製剤は、液体の希釈剤または担体中に本発明による薬学的に活性な組成物を含む。活性成分は、液体の希釈剤または担体中に溶解または分散され得、これは、水混和性または水不混和性の培地であり得る。液体の賦形剤または担体の例は、以下の３つのクラスを含む：（ａ）水混和性の担体：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、水、Ｓｏｌｋｅｔａｌ、グリコフロール、ジメチルイソソルビド、非イオン性界面活性剤；（ｂ）油および有機担体：ヤシ油、胡麻油、大豆油、植物油、流動パラフィン、イソプロピルミリステート、トリアセチン；および（ｃ）半固形担体：高分子量ポリエチレングリコール、および白色ワセリン）。
【００８５】
乳化剤を用いる製剤
１つ以上の乳化剤の使用が、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの２つ以上の抽出物を含む組成物のバイオアベイラビリティおよび最大耐用投与量を増大させることが驚いたことに観察された。
【００８６】
幾つかの実施形態では、１つ以上の乳化剤または界面活性剤が、製剤に含まれている。使用することができる適切な乳化剤は、オレイン酸、Ｔａｇａｔｓなどの脂肪酸のポリオキシエチレン・グリセロールエステルなどの、脂肪酸；ポロオキシル化した（ｐｏｌｏｏｘｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油、ステアリン酸グリコールおよびジステアリン酸グリコールなどの、エチレングリコールエステル；プロピレングリコールミリステートなどの、プロピレングリコールエステル；ステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸グリセリルなどの、脂肪酸のグリセリルエステル；スパン（ｓｐａｎｓ）およびトゥイーン（ｔｗｅｅｎｓ）などの、ソルビタンエステル；ポリグリセリル４−オレイン酸塩などの、ポリグリセリルエステル；Ｂｒｉｊタイプ乳化剤などの、脂肪アルコールエトキシレート；ポロクサマーなどの、エトキシル化したプロポキシル化したブロックコポリマー；ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌｓ）、ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃｓ）、およびラブラゾル（Ｌａｂｒａｓｏｌｓ）などの、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル；クレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅｓ）；Ｃａｍｐｍｕｌ ＣＭ １０などの、グリセロールモノカプリレート／カプリン酸塩；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｃａｐｒｙｏｌ、Ｃａｐｔｅｘ、Ａｃｃｏｎｏｎ、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、トリアセチンなど、の１つ以上を含む。幾つかの実施形態では、乳化剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、オレイン酸およびラブラゾルから選択される。幾つかの実施形態では、抗酸化剤及び／又は希釈剤は、製剤中に使用される。幾つかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸およびアルファ・トコフェロールから選択される。幾つかの実施形態では、希釈剤は、大豆油である。
【００８７】
本発明の組成物は、抗増殖または抗炎症のアッセイにおいて相乗効果を示す、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、および随意に、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）の２つ以上の抽出物の有効な量の組み合わせを含む。
【００８８】
本発明の一態様では、植物組成物は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの有効な量の抽出物を含む。組成物の投与量は、本出願に記載される様々な特性を表わすと示された組成物の有効濃度に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【００８９】
植物の抽出物は、アルコール、エステル、脂質などの、有機媒体中で好ましく作られた。好ましい実施形態では、抽出物は、酢酸エチル培地中で作られた。
【００９０】
個々の抽出物の異なる比率を含む組成物が、同様に決定され得る。例えば、組成物は、１つの濃度または抽出物の組み合わせの比率での抗炎症効果、および他の濃度または抽出物の組み合わせの比率での様々な程度の細胞毒性効果を示し得る。Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ、およびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａの２つ以上の抽出物の任意の比率が、本発明の組成物中で使用され得る。各抽出物が、等量または合計の組成物の約１％乃至約９０％まで、組成物中に存在することが好ましい。本発明の幾つかの実施形態では、特定の抽出物は、組成物の少なくとも１重量％、１．５重量％、２重量％、５重量％、１０重量％、２５重量％、３３重量％、４０重量％、４５重量％、４７．５重量％、４８．５重量％、４９．５重量％、５０重量％、６０重量％、６６重量％、７５重量％、９０重量％または９８重量％、を構成する。１つの実施形態では、ＯＭＮ５４は、約１−３％のＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびほぼ等量（４５−５０％）のＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａおよびＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍを含む。
【００９１】
本発明によると、幾つかの実施形態は、以下の３つの抽出物で構成された植物組成物を含んだ：
【００９２】
（ｉ）３３−５０％ｗ／ｗでのＧａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ。より具体的には、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ抽出物は、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％および５０％から選択される。
【００９３】
（ｉｉ）３３−５０％ｗ／ｗでのＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ。より具体的には、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ抽出物は、３３％、３５％、４０％、４２％、４４％、４５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％および５０％から選択される。
【００９４】
（ｉｉｉ）１−１０％ｗ／ｗでのＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ。より具体的には、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ抽出物は、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％および１０％から選択される。
【００９５】
これらの植物組成物は、明細書でＯＭＮ５４と呼ばれる。
【００９６】
ＯＭＮ５４の一連の経口製剤を、最適な化学的安定性、最終製品の製造のための物理的性質、およびバイオアベイラビリティを達成するために試験した。
【００９７】
【表２】
2016528178.tif 000004
【００９８】
ＯＭＮ５４の追加の経口製剤の拡張したリストを、製剤の以下のリストのために実行した：
１）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅｌ
２）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０：Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＧ
３）Ｔｗｅｅｎ８０
４）Ｇｅｌｏｉｌ ＳＣ：Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＧ
５）Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＧ
６）Ｇｅｌｏｕｒｅ ４４／１４：Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＧ
【００９９】
ＯＭＮ５４成分の高いバイオアベイラビリティのために経口製剤を開発することに加えて、カプセル剤製造のために好都合な液体の流れの特徴を提供するために、成功する経口製剤が必要とされている。それ故、半固形のペースト状のＯＭＮ５４に流れることが可能な液体の特徴を提供するために、Ｔｗｅｅｎ８０：プロピレングリコールの混合物（１：１）を、選択された半固形の賦形剤と組み合わせて使用される自由に流れる液体として選択した。
【０１００】
単一の賦形剤を含有しているか又はＴｗｅｅｎ８０／ＰＧと組み合わせた、試験製剤の各々を、３０％、４０％および５０％ｗ／ｗでＯＭＮ５４に加えた。この賦形剤の割合の範囲は、経口投与後に十分に分散／溶解されるＯＭＮ５４成分のすべてに対する最適な賦形剤−薬物比率を示すように意図されている。
【０１０１】
分散／溶解媒は、１：５０分散率で胃から消化管までＯＭＮ５４投与量のｐＨ移動をシミュレートするために、水、酸性ｐＨまたはアルカリ性ｐＨの水溶液中で分散された３つの独立したセットのＯＭＮ５４製剤の使用を含んだ。評価も、生理学的分散をシミュレートするようを設計し、室温および３７℃の両方で実行した。
【０１０２】
ＯＭＮ５４が、非水溶性の化学成分の混合物で構成されるため、以下の分散／溶解のエンドポイントを、様々な経口製剤の評価および比較に使用した：
・  分散（マイクロエマルジョンの存在＝可溶性だが不混和性の薬物の微細な（ｆｉｎｅ）乳化したコロイド）及び／又は溶解（溶解化の尺度としての透明度）の速度、
・  懸濁物質（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ ｓｏｌｉｄｓ）の存在および量（溶解化の程度の尺度としての沈降した固形物の量）、
・  低速遠心分離後の沈降した固形物の存在（懸濁物質からマイクロエマルジョンを識別する）、
・  室温および３７℃（インビボに確認された）での分散したマイクロエマルジョン／固体懸濁液、
・  水、酸性およびアルカリ性の水溶液中で分散したマイクロエマルジョン／固体懸濁液（インビボで確認された）。
【０１０３】
Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ Ｄ． Ｈ．， Ｃａｐｓｕｌｅｓ， Ｓｏｆｔ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２００２， ３１７−３２７）は、ゼラチンベースのカプセル剤が、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）および脂質（オレイン酸）のような、ほとんどの水混和性液体と適合性があることを開示している。
【０１０４】
ＯＭＮ５４を、５０ｍｇ／ｍｌの濃度で以下のビヒクルの各々において溶解した：
・  ２０：４０：４０のオレイン酸：クレモフォール（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）：ラブラゾル
・  ６０：４０のラブラゾル：Ｔｗｅｅｎ ８０
・  バリウム製剤（４０：１０のプロピレングリコール：エタノール）
・  ラブラゾル
・  Ｔｗｅｅｎ ８０
・  クレモフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）
【０１０５】
その後、溶液を、水中で分散し、均質性に関して観察した。
【０１０６】
溶解度測定：以下の手順を使用して、すべての溶液／懸濁液を作った：計量した薬物に、十分なビヒクルを加えて、所望の濃度を得た。サンプルを、室温で回転式の（ｅｎｄ ｏｖｅｒ ｅｎｄ）機械的回転子に置き、一晩回転させた。溶液を超音波処理することによって、溶解を増強した。
【０１０７】
所望の濃度の薬物および賦形剤が均質な混合物を形成するまで、それを粉状にすることによって、すべての物理的混合物を作った：
【０１０８】
シミュレートした胃液：ペプシンの付加のないＵＳＰ手順：２．０ｇの塩化ナトリウムを、７ｍｌの塩化水素酸中に溶解した。その後、これを、１０００ｍｌの全容積に希釈した。
【０１０９】
溶解研究：製剤の各々を、水で１０Ｘ希釈し、溶解速度および分散の均一性を試験した。表３は、水への製剤の付加に対する目視観測を要約する。
【０１１０】
図２は、１パート（ｐａｒｔ）の製剤を１０パートの水と混合した結果を示す。
【０１１１】
製剤（#３）以外のすべての製剤は、１００ｘ希釈で明澄な溶液を生成した。しかしながら、自己乳化する薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）は、他のものより多少優れているようであった。
【０１１２】
【表３】
2016528178.tif 000005
【０１１３】
製剤および投与
典型的な製剤は、１００ｍｇの活性なＯＭＮ５４（Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標））を含む、経口消費用の軟ゼラチンカプセル剤を含む。
【０１１４】
製剤は、３、７、１４、２１、または２８日のサイクルで投与される。サイクルは、０、１、２、３、４、７、１０、１４、２１日またはそれ以上の間隔をおいて、１、２、３、４、５、または６回繰り返されてもよい。被験体は、各サイクルを通して、かつての１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）またはより頻繁なスケジュールのいずれかで、Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）を受ける。午前または午後、食前または食後に投与される。６、８、１０または１２時間の間隔で繰り返し投与される。
【０１１５】
被験体に投与される製剤の一日量は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、またはそれ以上であり得る。投与は、最大耐用投与量（ＭＴＤ）または非耐用投与量（ＤＬＴ）の決定に従う。
【０１１６】
製剤の投与に適した被験体は、限定されないが、以下の基準の１つ以上を満たす被験体を含む：
１．悪性疾患の組織学的または細胞学的な証拠
２．男性または女性、１８年以上
３．進行した腫瘍の存在、即ち、標準的治療後に再発または進行した、ＲＥＣＩＳＴ基準、バージョン１．１によって測定可能または測定不可能な疾患
４．薬物の経口カプセル剤形態を呑み込む能力
５．少なくとも１つの事前の治療レジメンに失敗した、およびもはや標準的治療に対する候補ではないか、利用可能な標準的治療がないか、または標準的治療を求めないことを選択した。
【０１１７】
薬物動態
血漿中のＡｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）の濃度の薬物動態学的評価は、投与前の１日目に及び投与後のおよそ０．５、１、１．５、２、３、４、および８時間で行われる。
【０１１８】
選択された数のＡｎｅｕｓｔａｔ（ＯＭＮ５４）のための化学的マーカーは、ガノデル酸Ａ、タンシノンＩＩＡ、スクテラレイン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）、およびアピゲニンとして特定された。エレクトロスプレイＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイは、経口バイオアベイラビリティおよび血漿薬物動態の評価用のヒト血漿中のこれらの化学的マーカーの定量化のために確立された。血漿中のこれらの化学的マーカーの大部分が、結合した代謝物質として存在すると予想されるため、酵素の加水分解手順も、親マーカーおよびその代謝物質の薬物動態学的な配置（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）の解明のためのＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイの構成要素として最適化された。
【０１１９】
親の化学的マーカーの各々の血漿濃度は、ヒト被験体における不変のＯＭＮ５４成分の薬物動態の決定のために同時に測定される。結合したＯＭＮ５４の化学的マーカーの対応する血漿濃度も、ＯＭＮ５４の結合した代謝物質の薬物動態の特徴づけのために測定される。
【０１２０】
血漿濃度推移下の領域（ＡＵＣ）、全身クリアランス（ＣＬ）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、および見かけ上の（ａｐｐａｒｅｎｔ）血漿消失半減期（ｔ１／２）を含む、薬物動態学的パラメーターは、不変の血漿中の、および無障壁の（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）手法に基づいた結合した代謝物質としての、ＯＭＮ５４の化学的マーカーの各々に対して測定される。不変のＯＭＮ５４の化学的マーカーおよびの代謝物質の血漿ＡＵＣデータは、最初の単回用量漸増サイクルおよび後の反復投与サイクルの間にヒト被験体においてＯＭＮ５４の全身暴露の評価に有益な情報を提供する。血漿ＡＵＣデータの用量比例が、ヒト被験体中のＯＭＮ５４の配置における考えられ得る飽和可能なプロセスの徴候としての、ＯＭＮ５４の非線形薬物動態の存在のために評価される。ＯＭＮ５４マーカーの血漿半減期も、長期投与後のＯＭＮ５４の除去における考えられ得る代謝誘発または阻害作用を評価するために、単回および反復投与後に評価される。
【０１２１】
安全評価（第Ｉ相試験）
分析を含む安全基準は、有害事象、重篤有害事象、スクリーニングからの臨床検査値の変化、即ち、血液学（ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、化学、凝固（ＩＮＲおよびＰＴＴ）、検尿、尿妊娠検査、１２−誘導心電図結果、生命徴候、およびスクリーニングからの健康診断変化、体、事象の検討を含む。耐性および毒性の評価のためにモニタリングおよび記録された安全評価は、次のものを含む：
【０１２２】
臨床検査 − 血液学、凝固試験、即ち、ＩＮＲおよびＰＴＴ、血清化学および検尿。
出産の可能性のある女性のための尿妊娠検査が行われ得る。
【０１２３】
癌治療評価プログラム（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）に従って類別された有害事象 − 有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ，バージョン４．０３）。
・  身体検査結果
・  ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
・  生命徴候（温度、パルス、呼吸、および血圧）
・  １２−誘導心電図
・  体重（ｋｇ）
【０１２４】
毒性を、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３を使用して類別した。ＤＬＴ（用量制限毒性）は、Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）での処置にひょっとすると、恐らく、または確実に関連すると考えられる、および以下である、毒性である：
【０１２５】
１．血液学的（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）
・  ＣＴＣＡＥグレード４毒性（ＣＴＣＡＥグレード４好中球減少症が、ＤＬＴを構成するために、＞７日間存在しなければならない）
・  ＣＴＣＡＥグレード３または４の発熱を伴う好中球減少症
・  ＣＴＣＡＥグレード３または４の出血に関係する血小板減少症（治療上の全身の抗凝固を受ける患者を除く）
【０１２６】
２．非血液学的（Ｎｏｎ−Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）
・  十分な支持療法にもかかわらず、ＣＴＣＡＥグレード３または４の毒性
・  最適な制吐治療にもかかわらず、ＣＴＣＡＥグレード２の２日連続の嘔吐
・  ２週以上続く、ＣＴＣＡＥグレード２毒性
【０１２７】
３．薬物関連毒性の続発する場合の＞２週間の投与妨害。
【０１２８】
相Ｉ、非盲検の、複数回投与の試験を、進行した癌およびリンパ腫の患者において毎日の経口レジメン上で投与されたＡｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）の安全性、耐性および薬物動態を評価するために行った。
【０１２９】
研究の主要（安全性）目的は、次の通りであった：（ａ）進行した癌およびリンパ腫の患者におけるＡｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）の安全性および耐性の評価；（ｂ）Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）の２つの投薬レジメン（１日１回［ＱＤ］および１日２回［ＢＩＤ］）の最大耐用投与量（ＭＴＤ）の決定；（ｃ）Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）の２つの投薬レジメン（１日１回［ＱＤ］および１日２回［ＢＩＤ］）の用量制限毒性（ＤＬＴ）の決定；および（ｄ）癌患者におけるＡｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）の薬物動態プロフィールの評価。
【０１３０】
２２人の癌患者を、合計１，４５１日の投与のために試験した。試験は、Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）製剤の優れた安全性プロフィールを示した。
【０１３１】
以下のタイプの合計で２２５の有害事象（ＡＥ）が留意された：
・  消化管（ＧＩ）６４（２８％） − 例えば、吐き気、嘔吐、腹痛
・  一般的 ３３（１５％） − 例えば、浮腫、疲労
・  代謝／栄養 ２９（１３％） − 例えば、食欲不振；
・  臨床検査 ２５（１１％） − 例えば、増大したＡＳＴ、ＡＬＰ、体重減少．．．．
【０１３２】
有害事象の重症度を、ＵＳ ＮＣＩ 有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０に従って決定し、以下のように類別した：
・  ９９（４４％）グレード１（軽度）
・  ８７（３９％）グレード２（適度）
・  ３５（１６％）グレード３（重度）
・  ４（＜２％）グレード４（生命を脅かす）
【０１３３】
処置に関連しない、４人の死亡が生じた。
【０１３４】
Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）での処置に対する有害事象の原因を、以下のように分類した：
・  １８８（８４％）処置関連でない
・  ２９（１３％）処置関連ではなさそう
・  ７（３％）ひょっとしたら（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）処置関連である
・  １（＜０．０５％）恐らく（ｐｒｏｂａｂｌｙ）処置関連である
【０１３５】
明確に処置関連である有害事象はなかった
【０１３６】
７（３％）の「ひょっとしたら」処置関連の有害事象を、次のように留意した：吐き気（軽度）胃食道逆流（中程度）；胃食道逆流（軽度）；乾燥し、ひび割れた手（軽度）；嘔吐（軽度）；腹部膨満（軽度）；および便秘（軽度）。
【０１３７】
１（０．０５％）「恐らく」、処置関連のＡＥは、嘔吐（軽度）であった。
【０１３８】
８つの恐らく又はひょっとしたら処置関連のＡＥの中で、１つ以外のすべてが、グレード１（軽度の重症度）であった。
【０１３９】
抗腫瘍活性の評価
標準的なの反応評価を使用する抗腫瘍活性の評価は、ＯＭＮ５４が、基準（ＲＥＣＩＳＴ基準（バージョン１．１）；Ｒｅｆ．１３）下で有効であり、１つ以上の血清学的腫瘍マーカー、ＣＡ１２５（卵巣癌および他の癌）、ＣＥＡ（結腸癌または肺癌）、ＰＳＡ（前立腺癌）、ＡＦＰ（肝臓癌、睾丸癌または卵巣癌）、ＣＡ １５．３（乳癌）を調節することを示している。
【０１４０】
適切な放射線学的画像検査及び／又は関連する身体病変の臨床的測定は、投与の間に行われ、およそ８週ごとに繰り返され得る。ＲＥＣＩＳＴ基準（バージョン１．１）によるＣＲまたはＰＲの証拠がある場合、適切な放射線スキャン及び／又は臨床的測定は、反応の確認のための最初の観察のおよそ２８−３５日後に繰り返される。ＲＥＣＩＳＴ基準は、対象の奏効率および安定した疾患、疾患の欠如または初期の進行を評価するために使用される。
【０１４１】
バイオマーカーアッセイ
血漿サンプル中のタンパク質バイオマーカーは、Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）によって調節される：Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２ｒａ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、およびＧＭ−ＣＳＦ。予めの投与または予めのサイクルの開始レベルからの変化を評価するために、各サイクルの終わり、典型的に２８（＋／−２）日目に、アッセイを実行する。
【０１４２】
副次的目的を評価するための相ＩＩＡ臨床試験（有効性および経路のバイオマーカー試験）を行った。
【０１４３】
初期評価は、標準的な反応評価基準（画像）、および適用可能なものとして、例えば、ＣＡ−１２５（卵巣および他のもの）、ＣＥＡ（結腸および他のもの）、ＰＳＡ（前立腺）、ＡＦＰ（肝臓、睾丸または卵巣）、ＣＡ １５．３（胸部）のような腫瘍マーカーを使用して、抗腫瘍活性で構成される。
【０１４４】
経路バイオマーカーの評価：Ｃ反応性タンパク質、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２ｒａ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、およびＧＭ−ＣＳＦを、Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）（ＯＭＮ５４）活性の特徴づけに役立たせるために使用した。
【０１４５】
治療活性
これらの組成物は、抗炎症性、抗酸化性、免疫調節性、抗ウイルス性、抗菌性、抗増殖性の活性、またはそれらの活性の任意の組み合わせに基づいた、治療剤での相乗作用を示す。
【０１４６】
組成物は、クロモゾーム／遺伝子に対する損傷を防ぎ、突然変異原.の効果を低減し、化学療法剤の副作用を緩和し、ホルモン治療剤の副作用を緩和し、および細胞修復機構を増強させる、抗酸化活性を実証している。
【０１４７】
組成物はさらに、（ｉ）損傷した細胞または（ｉｉ）損傷した遺伝子を有する細胞の除去を促進する、免疫系促進活性を実証している。さらに、組成物は、免疫疾患を改善する一般的な利点を提供する（受動免疫療法）。
【０１４８】
抽出物の植物源材料は、個々の化合物／抽出物の用途の長い病歴で本質的に無毒である植物である。（相乗効果によって増大した感受性とともに）エイムズ試験の結果によって証拠づけられるような抗突然変異特性は、患者に対する毒性の減少を結果としてもたらす処置に必要な化学療法剤のレベルを低下させる。
【０１４９】
植物組成物は、効力を増大させ、化学療法剤およびホルモン治療剤の必要な投与量を減少することによって、本発明の植物組成物を、化学療法（例えば、ドセタキセルを用いる）、ホルモン療法、または放射線療法に対する強力なアジュバントにし得る、細胞周期を増強させる能力を実証している。
【０１５０】
精度管理。
ＩＣ５０ベースの組成物は、定義された特性の比活性に基づいて、標準化され得る。
【実施例】
【０１５１】
さらなる精査なしで、当業者が、前述の記載に基づいて、本発明をその十分な程度にまで利用することができると考えられる。以下の実施例は、例示目的のみであり、方法がどうであれ、開示の残りを限定するものではない。
【０１５２】
抽出物の以下の組み合わせを、実施例の全体にわたって使用した：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａ、随意に、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓおよびＳａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａは、明細書中でＯＭＮ５４とも呼ばれる、Ａｎｅｕｓｔａｔ（商標）の成分である。Ａｎｅｕｔｏｘは、同じ又は異なる濃度での同じ成分を含み、随意に、化学療法剤をさらに含む。
【０１５３】
さらに、本発明の組成物は、随意に、Ｐａｎａｘ Ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｍ（アメリカニンジン）（西洋ニンジン）、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ（緑茶）およびＨｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ（シーバックソーン）を含んでもよい。これらの組み合わせ又は個々の抽出物で得られた結果を、しばしば、６つの薬草（Ｓｏｐｈｏｒａ ｔｏｎｋｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｂｉｓｔｏｒｔａ、Ｐｒｕｎｅｌｌａ ｖｕｌｇａｒｉｓ（セイヨウウツボグサ）、Ｓｏｎｃｈｕｓ ｂｒａｃｈｙｏｔｕｓ（ハチジョウナ）、Ｄｉｃｔａｍｎｕｓ ｄａｓｙｃａｒｐｕｓおよびＤｉｏｓｃｏｒｅａ ｂｕｌｂｉｆｅｒａ（エアポテト））の組み合わせである、ＡＣＡＰＨＡと比較した。
【０１５４】
当業者は、前述の例が本発明の例示である一方で、あらゆる細胞株が使用されてもよいことを認識するだろう。例えば、限定しないが、細胞は、ＡＴＣＣ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， Ｍｄから得られ得る。
【０１５５】
当業者はまた、前述の例が本発明の例示である一方で、複数の前立腺癌のインビボでのモデルが使用されてもよいことを認識するだろう。例えば、マウス中のＣａＰ異種移植片が利用されてもよい。さらに、ヘテロ接合のマウスが、子宮、前立腺、甲状腺、結腸、および副腎髄質の腫瘍を進行させる、Ｐｔｅｎノックアウトマウス株（それ内での）は、Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（Ｐｏｄｓｙｐａｎｉｎａ Ｋ． ｅｔ ａｌ．，（１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ'ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９６： １５６３−１５６８）から得られ得る。
【０１５６】
実施例１：植物抽出物の調製のための方法
本発明の組成物は、乾燥薬草として投与されてもよい。植物調製物は、植物化学物質を含有し、その幾つかは、水媒体中で可溶性であり、有機（アルコール、脂質）媒体中で比較的より可溶性であるものもある。異なる抽出方法を使用し、薬草から有効成分を抽出する能力を試験した。抽出方法は、水（熱水）抽出；有機（脂質画分）抽出；非アルコール性有機（例えば、酢酸エチル、エステル）抽出；およびアルコール（例えば、エタモール）抽出、を含む。
【０１５７】
生成物は、図１に示される一般的な抽出プラットフォームによって異なる溶媒を使用して、薬草から調製される。薬草または薬草の混合物を、３０−６０分間逆流下で、溶媒（熱水、８０％のエタノール、または酢酸エチル）で抽出し、ろ過によって分離してろ液を得て、さらなる分析のために空気乾燥させた。活性の決定前に、ろ液を、混合し、希釈または濃縮した。
【０１５８】
一実施形態では、ＨＰＬＣグレードの酢酸エチルを、５．０：１、５．８：１、６．０：１、７．０：１、８．０：１、９．０：１、１０：１などからの範囲の溶媒対薬草の比率で、溶媒として使用した。典型的な手順において、溶媒対原料の比率は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍに対して少なくとも６．１：１、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａに対して少なくとも５．８：１、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａに対して少なくとも８．０：１である。
【０１５９】
抽出は、最初は９０−１００℃で実行され、その後、３０−６０分間８０−８５℃で軽く沸騰させて実行される。その後、抽出物を、混合し、冷却した。許容されるには、抽出後ではあるが第１の濃度／蒸発工程前の抽出物の可能な総固形分は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍに対して少なくとも０．３％、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａに対して少なくとも０．０５％、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａに対して少なくとも０．３％であるべきである。その後、濃縮の第１および随意に第２の段階が、回転蒸発装置を使用して実行される。好ましい実施形態では、抽出後ではあるが第１の濃度／蒸発前の抽出物の可能な総固形分は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍに対して少なくとも５％、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ用の１％およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａのための５％である。
【０１６０】
抽出工程後に残された固形物は、再抽出されてもよく、全過程が繰り返され得る。バッチからの典型的な収率の範囲は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍに対して２−３％、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａに対して０．３−１％、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａに対して２−３％であると予想される。
【０１６１】
実施例２：本発明の製剤の最大耐用投与量
１０Ｘ ＩＣ５０を示す、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、およびＳｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｒｂａｔａの溶液／懸濁液を、免疫力が低下したマウス（Ｒａｇ２ｍ、１０の雌）および免疫適格性のマウス（ＣＤ１、５の雄、５の雌）にも投与した。抽出物の溶液（４３．６５ｍｇ／ｍｌ）を、１４日目まで１日回ＳＣＩＤ／ｎｏｄマウス（２５ｇｍ；ｎ＝５）に経口で（１ｍｌ／日／動物）投与した。マウスを、体重の相当な損失、下痢、重い浅速呼吸、毛のせり上がり（ｒｕｆｆｌｉｎｇ ｏｆ ｈａｉｒ）などを含む、投薬後のストレスの徴候のために、２８日間の期間モニタリングした。２日目から１４日目に、１３％未満の体重損失が観察され（図１１）、動物は、健康であると考えられた。期間の終わりに、マウスを、ＣＯ２吸引によって終了させた（ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）。年齢が一致した対照マウス（ｎ＝４）を、１４日間生理食塩水１ｍｌ／日で処置した。データは、乳化剤を用いる及び用いない２つの製剤に対する単一の最大耐用投与量を示す：
【０１６２】
製剤１（乳化剤なし）：
ＯＭＮ５４薬物                                      １００ｍｇ
大豆油、ＵＳＰ                                      １６０ｍｇ
アルファ・トコフェロール（Ｖｉｔ Ｅ）、ＵＳＰ          １ＩＵ
【０１６３】
製剤１に対する単一の最大耐用経口投与量（ＭＴＤ）は、免疫力が低下したマウスに対して３．４ｇ／ｋｇおよび免疫適格性のマウスに対して４．１ｇ／ｋｇであった。
【０１６４】
製剤２（乳化剤有り）：
ＯＭＮ５４薬物                               ＡＰＩ          １００ｍｇ
アスコルビン酸６−パルミタート               抗酸化保存剤    １．１ｍｇ
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ                      乳化剤          １７．４  ｍｇ
Ｅｍｅｒｓｏｌ ６３１３ オレイン酸           乳化剤          ８．８ｍｇ
ラブラゾル                                   乳化剤          １７．４ｍｇ
大豆油、ＵＳＰ                               希釈剤          ７２．６ｍｇ
アルファ・トコフェロール（Ｖｉｔ Ｅ）、
ＵＳＰ（１．１ ＩＵ／ｇ）                    抗酸化保存剤    １．１  ｍｇ
【０１６５】
製剤１に対する単一の最大耐用経口投与量（ＭＴＤ）は、免疫力が低下した（ＩＣＲ）マウスに対して８．６５２ｇ／ｋｇであった。
【０１６６】
ＯＭＮ５４の製剤２は、異常な摂取、飲水、便通、尿、行動、活性、体重および死亡などの、ＩＣＲマウスにおけるしい変化を引き起こさなかった。
【０１６７】
参考文献
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１３． Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ， Ｅ．Ａ， Ｔｈｅｒａｓｓｅ， Ｐ．， Ｂｏｇａｅｒｔｓ， Ｊ．， Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｌ．Ｈ．．， Ｓａｒｇｅｎｔ， Ｄ．， Ｆｏｒｄ， Ｒ．， Ｄａｎｃｅｙ， Ｊ．， Ａｒｂｕｃｋ， Ｓ．， Ｇｗｙｔｈｅｒ， Ｓ．， Ｍｏｏｎｅｙ， Ｍ．， Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ， Ｌ．， Ｓｈａｎｋａｒ， Ｌ．， Ｄｏｄｄ， Ｌ．， Ｋａｐｌａｎ， Ｒ．， Ｌａｃｏｍｂｅ， Ｄ． ａｎｄ Ｖｅｒｗｉｊ， Ｊ． ： Ｎｅｗ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ： Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ （ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９） ２２８−２４７．
【０１６８】
個々の公報または特許出願がそれぞれ引用によって具体的に且つ個々に組み込まれたかのように、本明細書に引用された公報および特許出願はすべて、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１６９】
先の発明は、理解の明瞭さの目的のための実例および例によって幾らか詳細に記載されているが、本発明の教示に照らして、特定の変更および修正が、添付の請求額の精神または範囲から逸脱することなく行われ得ることが当業者に容易に明白となる。
【図１】
2016528178.tif 000006
【図２】
2016528178.tif 000007
【図３】
2016528178.tif 000008
【国際調査報告】
2016528178.tif 000009
2016528178.tif 000010