(57)【要約】本開示は、オピオイドおよびさらなる活性医薬成分を含む医薬組成物を提供し、組成物は、組成物の物理的特性およびオピオイドの放出の組合せによって達成される胃内滞留性特性を示し、対象への投与に際して、組成物は、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターを有する。本開示は、痛覚消失の急速な開始、および投薬間隔の終わり近くでのアセトアミノフェンのレベルの低減をもたらす、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物をさらに提供する。また提供するのは、乱用の可能性の低減をもたらす、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む延長放出医薬組成物である。
2016512248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アセトアミノフェン、およびオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、
（ｂ）アセトアミノフェン、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションと
を含む固体経口剤形であって、
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、前記剤形中のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについてのより高いＡＵＣをもたらす、固体経口剤形。
【請求項２】
前記延長放出成分が、延長放出ポリマーである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項３】
前記延長放出ポーションが、前記延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の前記延長放出ポリマーを含む、請求項２に記載の固体経口剤形。
【請求項４】
前記延長放出ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項２に記載の固体経口剤形。
【請求項５】
前記ポリエチレンオキシドが、約９００，０００ダルトン〜約７，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項４に記載の固体経口剤形。
【請求項６】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについてのより長いＴｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項７】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約３０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項８】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約４５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項９】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約６０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１０】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約７５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１１】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約９０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１２】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約１０５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１３】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約１２０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６に記載の固体経口剤形。
【請求項１４】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約５０％〜約１０００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項１５】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約１００％〜約９００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１６】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約２００％〜約８００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１７】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約３００％〜約７００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項１４に記載の固体経口剤形。
【請求項１８】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約５０％〜約５００％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項１９】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約１００％〜約４００％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１８に記載の固体経口剤形。
【請求項２０】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約１５０％〜約３００％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１８に記載の固体経口剤形。
【請求項２１】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約５０％〜約２５０％高いＡＵＣ（０〜２時間）をもたらす、請求項１８に記載の固体経口剤形。
【請求項２２】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約７０％減少するオキシコドンについてのＴｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項２３】
オキシコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約５０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２４】
オキシコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約４０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２５】
オキシコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約３０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２６】
オキシコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約５％〜約２０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２７】
オキシコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約１０％〜約４０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２８】
オキシコドンについての前記Ｔｍａｘが、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で投与されるとき、約２０％〜約６０％減少する、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２９】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３０】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３１】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３２】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６に記載の固体剤形。
【請求項３３】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３４】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３５】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３６】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項３７】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項３８】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項３９】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項４０】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１８に記載の固体剤形。
【請求項４１】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるとき、アセトアミノフェンについてのより長いＴｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４２】
インタクトな状態と比較して、前記剤形が、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、対象への前記剤形の投与が、少なくとも約１時間長いアセトアミノフェンについての平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４１に記載の固体経口剤形。
【請求項４３】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、アセトアミノフェンについてのより高いＣｍａｘをもたらす、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４４】
組成物中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約７．５ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４５】
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約５ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４６】
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約１０ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４７】
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量が、約３２５ｍｇであり、前記剤形中のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量が、約１５ｍｇである、請求項１に記載の固体経口剤形。
【請求項４８】
（ａ）アセトアミノフェン、およびオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、
（ｂ）アセトアミノフェン、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションと
を含む固体経口剤形であって、
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、前記剤形中のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについてのより高い乱用指数をもたらす、固体経口剤形。
【請求項４９】
オキシコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約５％〜約９０％減少する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５０】
オキシコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１０％〜約８０％減少する、請求項４９に記載の固体経口剤形。
【請求項５１】
オキシコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１５％〜約７０％減少する、請求項４９に記載の固体経口剤形。
【請求項５２】
オキシコドンについての前記乱用指数が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約２０％〜約６０％減少する、請求項４９に記載の固体経口剤形。
【請求項５３】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５４】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５５】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５６】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５７】
前記延長放出成分が、延長放出ポリマーである、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項５８】
前記延長放出ポーションが、前記延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の前記延長放出ポリマーを含む、請求項５７に記載の固体経口剤形。
【請求項５９】
前記延長放出ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項５７に記載の固体経口剤形。
【請求項６０】
前記ポリエチレンオキシドが、約９００，０００ダルトン〜約７，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項５９に記載の固体経口剤形。
【請求項６１】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約３０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６２】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約４５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６３】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約６０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６４】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約７５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６５】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約９０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項４８に記載の固体経口剤形。
【請求項６６】
（ａ）アセトアミノフェン、およびオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、
（ｂ）アセトアミノフェン、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションと
を含む固体経口剤形であって、
前記剤形中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、前記剤形中のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の総量は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、
対象への前記剤形の投与は、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約３０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、固体経口剤形。
【請求項６７】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約６０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項６８】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約７５分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項６９】
対象への前記剤形の投与が、前記剤形がインタクトな状態で投与されるときに対して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、オキシコドンについての少なくとも約９０分長い平均Ｔｍａｘを生じさせる、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７０】
前記延長放出ポーションが、前記延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の延長放出ポリマーを含み、前記延長放出ポリマーは、約９００，０００ダルトン〜約７，０００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７１】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７２】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７３】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７４】
合計で約３２５ｍｇのアセトアミノフェンおよび約１５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項６６に記載の固体経口剤形。
【請求項７５】
対象への前記剤形の経口投与に際して、前記剤形が破砕または粉砕された状態で前記対象に投与されるときに対して、前記剤形がインタクトな状態で前記対象に投与されるとき、オキシコドンについての約５０％〜約１０００％高いＡＵＣ（０〜１時間）をもたらす、請求項７０に記載の固体経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連の件
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された売国仮出願第６１／７９４，８４８号および第６１／７９８，５２５号、２０１３年８月３０日に出願された米国仮出願第６１／８７１，９５６号、２０１３年８月２９日に出願された米国仮出願第６１／８７１，６９０号、２０１４年１月１０日に出願された米国仮出願第６１／９２６，０２７号、ならびに２０１４年１月１７日に出願された米国仮出願第６１／９２８，５０９号の優先権を主張し、これらは、法により許可される完全な範囲で、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、オピオイドおよびさらなる活性医薬構成成分を含む医薬組成物に関し、組成物は、摂食条件または絶食条件下で投与し得る。本開示はさらに、痛覚消失の急速な開始、それに続く約１２時間の延長された期間の痛覚消失をもたらす、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む延長放出医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
経口薬物投与は、依然として臨床適用の大部分にとって一般に好まれる経路である。１日１回または２回投与する調節放出（ＭＲ）剤形は、薬物血漿濃度のピークおよびトラフの大きさを低減させ、より長い投薬間隔、継続的な鎮痛効果、および患者の薬剤服用順守の増加をもたらすため、これらの即時放出（ＩＲ）カウンターパートを超える利点を実現する。これらの調節放出製剤は、制御放出（ＣＲ）、持続放出（ＳＲ）および／または延長放出（ＥＲ）などと称し得る。ある特定のタイプの患者、例えば、疼痛に苦しんでいる患者について、これらのＭＲ生成物によって、患者は次の用量を服用するために夜の間に起きなければならないことを伴わずに、一晩中眠ることが可能となり得る。このように、これらの剤形は、このような患者の生活の質をかなり上げることができる。
【０００４】
胃滞留性（ＧＲ）投与製剤は、作用の延長された期間について薬物送達の成功が示されてきた。薬物吸収を改善させる１つの方法は、好ましい吸収部位またはウィンドウ（近位小腸）上に薬物送達系を保持し、薬物放出を適当な速度に維持することである。例えば、１つの戦略は、製剤を胃内に滞留させることである（胃滞留）。過去２０〜３０年間に亘って、胃の底部に滞留する高密度（沈下）系、浮力によって胃液中に浮遊する低密度系、胃粘膜への生体付着に続いて薬物を放出する粘膜付着性系、超多孔性ヒドロゲル系、磁性系、および水（胃液）の存在下で膨張し、胃の幽門括約筋を通過できなくさせる膨張可能または膨潤可能な系を含めて、いくつかの胃滞留性薬物送達アプローチが設計および開発されてきた。
【０００５】
経口剤形の胃内滞留を制御するパラメーターには、剤形の密度、サイズおよび形状、食物取入れおよびその性質（特に、脂肪含量）、取入れの総カロリー含有量および頻度、個体の姿勢、ジェンダー、年齢、性別、睡眠、肥満度指数、身体活動性、病態（例えば、糖尿病）、ならびに胃腸の通過時間に対して影響を有する薬物、例えば、抗コリン剤として作用する薬物（例えば、アトロピン、プロパンテリン）、オピエート（例えば、コデイン）および消化管運動改善剤（例えば、メトクロプラミド、シサプリド）の投与が含まれる。
【０００６】
食物取入れ（すなわち、食物の粘度、食物容量、カロリー値、および摂食の頻度）は、剤形の胃内滞留に対して重大な効果を有し得る。胃腸管（ＧＩＴ）中に食物が存在することまたは存在しないことは、剤形の胃内滞留時間（ＧＲＴ）に影響を与える。通常、胃腸管（ＧＩＴ）中に食物が存在することは、剤形のＧＲＴを改善し、このように、薬物は好ましい吸収部位においてより長い期間留まるため、吸収は増加する。実際、従来技術のＧＲ製剤は、所望のバイオアベイラビリティーを達成するために食物と共に投与すべきである。
【０００７】
したがって、オピオイドおよび第２の活性剤を含む延長放出ＧＲ組成物が必要とされており、このような組成物のバイオアベイラビリティーは、食物取入れと無関係であり、それによって、組成物の投与の柔軟性および容易性を増加させる。
【０００８】
研究者はまた、様々なクラスの疼痛薬物を合わせて、患者により良好な痛覚消失をもたらしてきた。例えば、アセトアミノフェン−オキシコドン塩酸塩の組合せは、Ｐｅｒｃｏｃｅｔとして、アセトアミノフェン−酒石酸水素ヒドロコドンはＶｉｃｏｄｉｎとして市販されている。無作為化比較治験において、組合せ生成物であるＰｅｒｃｏｃｅｔは、疼痛緩和の様々なアウトカム尺度においてＭＲオキシコドンより統計的により優れていたことが示された。他の組合せ生成物、例えば、アセトアミノフェン−ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン−トラマドールは入手可能であり、または文献に記載されている。相補的作用機序を伴う２種の鎮痛剤薬物の組合せは、相加効果、「オピオイド節約」効果、ならびに改善された副作用および安全性プロファイルによって増強された痛覚消失をもたらすと仮定される。改善された安全性プロファイルは、単一の薬剤の等効果用量よりむしろ、異なる副作用を伴う２種の鎮痛剤の低減された用量の使用からもたらされる。
【０００９】
アセトアミノフェンは小腸から吸収され、肝臓においてコンジュゲーション、例えば、グルクロン酸抱合および硫酸化反応によって無毒性の水溶性化合物に主に代謝され、これは尿中に除去される。最大１日用量が長期間に亘って超過されるとき、コンジュゲーションによる代謝は飽和となり、過剰なアセトアミノフェンは、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素（例えば、ＣＹＰ２Ｅ１、１Ａ２、２Ａ６、３Ａ４）によって反応性代謝物であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノン−イミン（ＮＡＰＱＩ）によって酸化的に代謝される。ＮＡＰＱＩは、スルフヒドリルドナーとして作用するグルタチオンとのコンジュゲーションによって急速に不活性化する極めて短い半減期を有する反応性フリーラジカルである。利用可能なグルタチオンのプールが消耗されると、細胞タンパク質のシステインはＮＡＰＱＩに対するスルフヒドリルドナーとなり、共有結合し、酸化損傷および細胞損傷のカスケードを惹起し、壊死、および最終的に肝不全をもたらす。このように、アセトアミノフェンを使用するとき、過剰なＮＡＰＱＩ形成を回避することは重要な戦略であるが、今日まで、アセトアミノフェン節約は、メーカーが採用を選択するアプローチではなかった。しかし、多くの店頭にある製品においてアセトアミノフェンが普及していることによって、数日を超えて継続する併用療法を考慮するとき、グルタチオン貯蔵の不注意な低減を回避するために、アセトアミノフェン節約を行う用心について考慮することは賢明である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、ＩＲおよびＭＲの両方であり、かつ単一の薬物、または鎮痛剤の組合せを含有する、疼痛管理のための様々なオプションが利用可能である。これらの組合せ生成物は、上記のような２種の鎮痛剤を合わせることと関連する利益をもたらす一方、ＩＲおよびＭＲの両方はそれ自体、かなりの不都合を有する。ＩＲ組合せ生成物は、従前に記載したＭＲ生成物の利点を欠いている。ＭＲ組合せ生成物は、ＩＲ生成物と関連する、疼痛管理のために極めて望ましいかなりの利益である痛覚消失の急速な開始を欠いている。ＭＲ生成物は薬物放出の速度を遅らせて、薬物効果を長期間に亘り持続するため、薬物の放出は遅く、血流において有効な鎮痛剤薬物濃度が達成される間にかなりの時間が結果として生じる。組合せ疼痛用生成物においてＩＲおよびＭＲの望ましい特徴を合わせる疼痛管理について臨床上の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示の様々な態様の中に、オピオイド、さらなる活性医薬構成成分、またはこれらの組合せ、および少なくとも１つの延長放出成分を含む、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物がある。少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中のオピオイドの総量の約６０％〜約８０％を含み、組成物は、組成物の物理的特性およびオピオイドの放出の組合せによって達成される胃内滞留性特性を有する。さらに、組成物が対象に経口的に投与されるとき、オピオイドまたはさらなる活性医薬構成成分は、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【００１２】
本開示のさらなる態様は、（ａ）オピオイド、さらなる活性医薬構成成分、またはこれらの組合せを含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）延長放出成分、およびオピオイド、さらなる活性医薬構成成分、またはこれらの組合せを含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む延長放出医薬組成物を包含する。少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中のオピオイドの総量の約２０％〜約４０％を含み、組成物は、組成物の物理的特性およびオピオイドの放出の組合せによって達成される胃内滞留性特性を有する。さらに、組成物が対象に経口的に投与されるとき、組成物中のオピオイドまたはさらなる活性医薬構成成分は、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【００１３】
本開示のまた別の態様は、オピオイドを含む胃内滞留性医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。方法は、有効量の胃内滞留性組成物を対象に経口的に投与することを含み、対象は絶食状態であり、組成物中のオピオイドは、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【００１４】
本開示のまた別の態様は、オピオイドを含む胃内滞留性医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。方法は、有効量の胃内滞留性組成物を対象に経口的に投与することを含み、対象は絶食状態であり、組成物中のオピオイドは、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満異だけなる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【００１５】
本開示のさらに別の態様は、それを必要とする対象において疼痛を処置する方法を包含する。方法は、オピオイドを含む有効量の胃内滞留性医薬組成物を絶食状態の対象に経口的に投与することを含み、組成物中のオピオイドは、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【００１６】
本開示のさらに別の態様は、（ａ）アセトアミノフェン、およびオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）アセトアミノフェンおよびオキシコドンまたはその塩、ならびに延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む、疼痛の処置における経口投与のための医薬組成物を提供し、組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、組成物中のオキシコドンまたは塩の総量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇであり、３７℃の一定の温度にてＵＳＰタイプＩＩ装置を使用した約１００ｒｐｍのパドルスピードでのＵＳＰパドル法を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出試験において９００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中に組成物を入れることによって、オキシコドンまたはその塩の約３０重量％は、試験において約１５分で放出され、アセトアミノフェンの少なくとも約９０重量％は、試験において約８時間で放出される。さらに、痛覚消失を必要としている対象への組成物の単回用量の経口投与によって、組成物は、約０．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＣｍａｘ、約４．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＣｍａｘ、約２時間〜約７時間のオキシコドンについてのＴｍａｘ、および約０．５時間〜約６時間のアセトアミノフェンについてのＴｍａｘをもたらす。
【００１７】
本開示のさらなる態様は、（ａ）アセトアミノフェン、およびオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）アセトアミノフェンおよびオキシコドンまたはその塩、ならびに延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む、疼痛の処置における経口投与のための医薬組成物を提供し、組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、組成物中のオキシコドンまたは塩の総量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇである。さらに、３７℃の一定の温度にてＵＳＰタイプＩＩ装置を使用した約１５０ｒｐｍのパドルスピードでのＵＳＰパドル法を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出試験において９００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中に組成物を入れることによって、２時間後に、オキシコドンまたは塩の総量の約６５重量％以下が放出され、アセトアミノフェンの総量の約７５重量％以下が放出され、４時間後に、オキシコドンまたは塩の総量の約６５重量％〜約８５重量％が放出され、アセトアミノフェンの総量の約７０重量％〜約９０重量％が放出され、８時間後に、オキシコドンまたは塩の総量の約８５重量％〜約１００重量％が放出され、アセトアミノフェンの総量の約８５重量％〜約１００重量％が放出され、１２時間後に、オキシコドンまたは塩の総量の約９５重量％〜約１００重量％が放出され、アセトアミノフェンの総量の約９０重量％〜約１００重量％が放出される。
【００１８】
本開示のさらなる態様は、（ａ）アセトアミノフェン、およびオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）アセトアミノフェンおよびオキシコドンまたはその塩、ならびに延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む、疼痛の処置における経口投与のための医薬組成物を提供し、組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり、組成物中のオキシコドンまたは塩の総量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇである。約１５ｍｇの量のオキシコドンまたは塩、および約６５０ｍｇの量のアセトアミノフェンの組成物の経口投与によって、組成物は、約５．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１．７時間、約２５．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約７５．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１．７〜４８時間、約１．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンまたは塩についてのＡＵＣ０〜２．８時間、および約７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ／ｍｇのＡＵＣ２．８〜４８時間をもたらす。
【００１９】
本開示の別の態様は、オキシコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せ、および少なくとも１つの延長放出成分を含む、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む延長放出医薬組成物である。少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中のオキシコドンの総量の約６０％〜約８０％を含み、組成物は、組成物の物理的特性およびオキシコドンの放出の組合せによって達成される胃内滞留性特性を有する。さらに、組成物が対象に経口的に投与されるとき、オキシコドンまたはアセトアミノフェンは、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【００２０】
本開示のさらなる態様は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む剤形を提供する。剤形は、（ａ）組成物中のオキシコドンの総量の約２５％、および組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％を含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）組成物中のオキシコドンの総量の約７５％、組成物中のアセトアミノフェンの総量の約５０％、および少なくとも１つの延長放出ポーションの重量で、約３５％〜約４５％の、ポリエチレンオキシドを含む延長放出ポリマーを含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む。
【００２１】
本開示のさらなる態様は、（ａ）オキシコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）延長放出成分、およびオキシコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む延長放出医薬組成物を包含する。少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中のオキシコドンの総量の約２０％〜約４０％を含み、組成物は、組成物の物理的特性およびオキシコドンの放出の組合せによって達成される胃内滞留性特性を有する。さらに、組成物が対象に経口的に投与されるとき、組成物中のオキシコドンまたはアセトアミノフェンは、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【００２２】
本開示のさらなる態様は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物の少なくとも２つの連続用量を対象に投与することを含む投与量レジメンによって、疼痛について処置されている対象においてアセトアミノフェンが誘発する肝臓損傷の危険性を低減させる方法を提供する。方法は、（ａ）アセトアミノフェン、オキシコドンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物の第１の用量を対象に投与することであって、組成物は、少なくとも５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンの治療的血液血漿濃度を組成物の投与後約０．７５時間〜約１０時間維持し、アセトアミノフェンの少なくとも約９０％は、組成物の投与の約８時間後まで組成物から放出され、組成物の投与の約１０時間後まで、アセトアミノフェンは、アセトアミノフェンの最大血漿濃度の約３０％未満である血液血漿濃度を有することと、（ｂ）第１の用量の投与の約１２時間後に医薬組成物の第２の用量を対象に投与することとを含む。
【００２３】
本開示のさらに別の態様は、それを必要とする対象において、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物で疼痛を処置する方法を包含する。方法は、オキシコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む、有効量の医薬組成物を対象に経口的に投与することを含み、組成物は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンの治療的血漿濃度を組成物の投与後約０．７５時間〜約１０時間維持し、アセトアミノフェンの少なくとも約９０％は、組成物の投与の後約８時間まで組成物から放出され、組成物の投与の後約１０時間まで、アセトアミノフェンの血液血漿濃度は、アセトアミノフェンの最大血漿濃度の約３０未満％である。
【００２４】
本開示のさらなる態様は、（ａ）オキシコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せを含む少なくとも１つの即時放出ポーションと、（ｂ）オキシコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションとを含む、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出のための医薬組成物を包含し、医薬組成物中のオキシコドンの約３０％は、投与の約１５分以内に放出され、医薬組成物中のアセトアミノフェンの少なくとも約９０％は、ＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、９００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌ中で約１００ｒｐｍのパドルスピードおよび３７℃での一定温度にて測定したとき、約８時間で放出される。
【００２５】
本開示のまた別の態様は、（ａ）アセトアミノフェンおよびオキシコドンを含む即時放出ポーション（即時放出ポーションは、即時放出ポーションの重量で、約７０％〜約８０％のアセトアミノフェンおよび約０．５％〜約１％のオキシコドンを含む）と；（ｂ）アセトアミノフェン、オキシコドン、および延長放出ポリマーを含む延長放出ポーション（延長放出ポーションは、延長放出ポーションの重量で、約２０％〜約４０％のアセトアミノフェン、約０．５％〜約２％のオキシコドン、および約３０％〜約５０％の延長放出ポリマーを含む）とを含む剤形を提供する。
【００２６】
本開示の他の特徴および態様を、下記で詳細に記載する。
【００２７】
本出願ファイルは、色のついた少なくとも１つの図面を含有する。有色の図面を伴うこの特許出願公報のコピーは、請求および必要な料金の支払いに応じて特許庁が提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、示されている通り、１５または３０ｍｇのいずれかのオキシコドンと、５００ｍｇのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）と、３５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５、４５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５、または４５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋのいずれかとを含む、オキシコドン−アセトアミノフェン二層錠剤からのオキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを提示している。
【００２９】
【図２】図２は、示されている通り、１５または３０ｍｇのいずれかのオキシコドンと、５００ｍｇのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）と、３５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５、４５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５、または４５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋのいずれかとを含むオキシコドン−アセトアミノフェン二層錠剤からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示している。
【００３０】
【図３】図３は、示されている通り、７．５ｍｇのオキシコドンと、３２５ｍｇのアセトアミノフェンとを含む二層錠剤、および１５ｍｇのオキシコドンと、６５０ｍｇのアセトアミノフェンとを含む二層錠剤からのオキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを提示している。
【００３１】
【図４】図４は、示されている通り、７．５ｍｇのオキシコドンと、３２５ｍｇのアセトアミノフェンとを含む二層錠剤、および１５ｍｇのオキシコドンと、６５０ｍｇのアセトアミノフェンとを含む二層錠剤からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを提示している。
【００３２】
【図５】図５は、６時間間隔で２回投与した即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤と比較した、１５ｍｇオキシコドン／５００ｍｇアセトアミノフェンを含み、高速放出、中速放出、または低速放出特性を有する二層錠剤の単回用量の投与後の時間の関数としてのオキシコドン血漿中平均濃度のグラフによる表示である。
【００３３】
【図６】図６は、６時間間隔で２回投与した即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤と比較した、１５ｍｇオキシコドン／５００ｍｇアセトアミノフェンを含み、高速放出、中速放出、または低速放出特性を有する二層錠剤の単回用量の投与後の時間の関数としてのアセトアミノフェン血漿中平均濃度のグラフによる表示である。即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤の用量を正規化した。
【００３４】
【図７】図７は、６時間間隔で２回投与した即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤と比較した、３０ｍｇオキシコドン／５００ｍｇアセトアミノフェンを含む、高速放出、中速放出、または低速放出特性を有する二層錠剤の単回用量の投与後の時間の関数としてのオキシコドン血漿中平均濃度のグラフによる表示である。即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤の用量を正規化した。
【００３５】
【図８】図８は、６時間間隔で２回投与した即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤と比較した、３０ｍｇオキシコドン／５００ｍｇアセトアミノフェンを含む、高速放出、中速放出、または低速放出特性を有する二層錠剤の単回用量の投与後の時間の関数としてのアセトアミノフェン血漿中平均濃度のグラフによる表示である。即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤の用量を正規化した。
【００３６】
【図９】図９は、処置別の、時間に対するオキシコドン血漿中平均濃度を示している。処置Ａは、摂食条件下で経口投与した、１錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、摂食条件下で１回１錠経口投与した、２錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、摂食条件下で、６時間おきに２用量経口投与した１錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００３７】
【図１０】図１０は、処置による、時間に対するアセトアミノフェン血漿中平均濃度を提示している。処置Ａは、摂食条件下で経口投与した、１錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、摂食条件下で１回1錠経口投与した、２錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、摂食条件下で、６時間おきに２用量経口投与した、１錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００３８】
【図１１】図１１は、処置別の、時間に対するオキシコドンの血漿中平均濃度を示している。処置Ａは、摂食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）経口投与した１錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、摂食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）１回１錠経口投与した２錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、摂食条件下で、６時間おきに４．５日間（１８用量）経口投与した２錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００３９】
【図１２】図１２は、処置による、時間に対するアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を示している。処置Ａは、摂食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）経口投与した、１錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、摂食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）１回１錠経口投与した、２錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、摂食条件下で、６時間おきに４．５日間（１８用量）経口投与した、２錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００４０】
【図１３】図１３は、１錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンの経口投与後の、処置別の、時間に対するオキシコドンの血漿中平均濃度を提示している。処置Ａは摂食条件下であった。処置Ｂは絶食条件下であった。
【００４１】
【図１４】図１４は、２錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンの経口投与後の、処置による、時間に対するオキシコドンの血漿中平均濃度を示している。処置Ａは摂食条件下であった。処置Ｂは絶食条件下であった。
【００４２】
【図１５】図１５は、１錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンの経口投与後の、処置による、時間に対するアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。処置Ａは摂食条件下であった。処置Ｂは絶食条件下であった。
【００４３】
【図１６】図１６は、２錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンの経口投与後の、処置による、時間に対するアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。処置Ａは摂食条件下であった。処置Ｂは絶食条件下であった。
【００４４】
【図１７】図１７は、パドル速度１５０ｒｐｍで、０％、５％、２０％、または４０％エタノールを含有する０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験した、７．５ｍｇのオキシコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む二層錠剤からのオキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を例示している。プロットされているのは、２時間の期間にわたり放出されたオキシコドンのパーセントである。
【００４５】
【図１８】図１８は、パドル速度１５０ｒｐｍで、０％、５％、２０％、または４０％エタノールを含有する０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験した、７．５ｍｇのオキシコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む二層錠剤からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を提示している。プロットされているのは、２時間の期間にわたり放出されたアセトアミノフェンのパーセントである。
【００４６】
【図１９】図１９は、２錠の７．５ｍｇのオキシコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンの経口投与後の、処置別の、オキシコドンの血漿中平均濃度を、時間の関数として示している。処置Ａは摂食（高脂肪）条件下であった。処置Ｂは、摂食（低脂肪）条件下であった。処置Ｃは、絶食条件下であった。
【００４７】
【図２０】図２０は、２錠の７．５ｍｇのオキシコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンの経口投与後の、処置によるアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を、時間の関数として示している。処置Ａは摂食（高脂肪）条件下であった。処置Ｂは、摂食（低脂肪）条件下であった。処置Ｃは絶食条件下であった。
【００４８】
【図２１】図２１は、処置別の、時間に対するオキシコドンの血漿中平均濃度を示している。処置Ａは、絶食条件下で経口投与した、１錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、絶食条件下で経口投与した、２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、絶食条件下で、６時間おきに２用量経口投与した、１錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。処置Ｄは、絶食条件下で、６時間おきに２用量経口投与した、２錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００４９】
【図２２】図２２は、処置による、時間に対するアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。処置Ａは、絶食条件下で経口投与した、１錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、絶食条件下で経口投与した、２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、絶食条件下で、６時間おきに２用量経口投与した、１錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。処置Ｄは、絶食条件下で、６時間おきに２用量経口投与した、２錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００５０】
【図２３】図２３は、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン製剤の錠剤からのオキシコドンの二相性の吸収のデコンボリューションのプロットを示している。時間に対して、オキシコドンの累積量をプロットしている。丸は、１錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを表し、正方形は、２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを表し、即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤は、記号なしの実線で示されている。
【００５１】
【図２４】図２４は、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン製剤の錠剤からのアセトアミノフェンの二相性の吸収のデコンボリューションのプロットを提示している。時間に対して、アセトアミノフェンの累積量をプロットしている。丸は、１錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを表し、三角形は、２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを表し、正方形は、即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン製品を表している。
【００５２】
【図２５】図２５は、処置別の、時間に対するオキシコドンの血漿中平均濃度を示している。処置Ａは、絶食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）経口投与した、１錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、絶食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）経口投与した、２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、絶食条件下で、６時間おきに４．５日間（１８用量）経口投与した、１錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００５３】
【図２６】図２６は、処置による、時間に対するアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。処置Ａは、絶食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）経口投与した、１錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｂは、絶食条件下で、１２時間おきに４．５日間（９用量）経口投与した、２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンであった。処置Ｃは、絶食条件下で、６時間おきに４．５日間（１８用量）経口投与した、１錠の即時放出７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン錠剤であった。
【００５４】
【図２７Ａ】図２７Ａは、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン即時放出製剤での処置後のヒト対象の上部ＧＩＴにおける、アセトアミノフェンの模擬吸収分率を描いた棒グラフである。
【００５５】
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン即時放出製剤での処置後のヒト対象の上部ＧＩＴにおける、アセトアミノフェンの模擬吸収分率を描いた棒グラフであり、胃から回腸３を介した製剤の輸送時間が２倍になっている。
【００５６】
【図２７Ｃ】図２７Ｃは、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン即時放出製剤での処置後のヒト対象の上部ＧＩＴにおける、アセトアミノフェンの模擬吸収分率を描いた棒グラフであり、胃の中での製剤の輸送時間が２時間増加している。
【００５７】
【図２８Ａ】図２８Ａは、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン即時放出製剤での処置後のヒト対象の上部ＧＩＴにおける、オキシコドンの模擬吸収率を描いた棒グラフである。
【００５８】
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン即時放出製剤での処置後のヒト対象の上部ＧＩＴにおける、オキシコドンの模擬吸収率を描いた棒グラフであり、胃から回腸３を介した製剤の輸送時間が２倍になっている。
【００５９】
【図２８Ｃ】図２８Ｃは、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン即時放出製剤での処置後のヒト対象の上部ＧＩＴにおける、オキシコドンの模擬吸収率を描いた棒グラフであり、胃の中での製剤の輸送時間が２時間増加している。
【００６０】
【図２９Ａ】図２９Ａは、処置別：（１）実施例１０の処置Ｂ、（２）実施例９の処置Ｃ、および（３）実施例１０の処置Ｄの、アセトアミノフェンの血漿中平均濃度および部分的ＡＵＣ（例えば、ＡＵＣ０〜１．７ｈおよびＡＵＣ１．７〜４８ｈ）を時間に対して提示している。
【００６１】
【図２９Ｂ】図２９Ｂは、処置別：（１）実施例１０の処置Ｂ、（２）実施例９の処置Ｃ、および（３）実施例１０の処置Ｄの、オキシコドンの血漿中平均濃度および部分的ＡＵＣ（例えば、ＡＵＣ０〜２．８ｈおよびＡＵＣ２．８〜４８ｈ）を時間に対して提示している。
【００６２】
【図３０Ａ】図３０Ａは、実施例４の処置Ａ、実施例６の処置Ａ、および実施例４の処置Ｃに対する、オキシコドンの血漿中平均濃度および部分的ＡＵＣを時間に対して提示している。
【００６３】
【図３０Ｂ】図３０Ｂは、実施例４の処置Ａ、実施例６の処置Ａ、および実施例４の処置Ｃに対する、アセトアミノフェンの血漿中平均濃度および部分的ＡＵＣを、時間に対して提示している。
【００６４】
【図３１】図３１は、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、破砕した即時放出錠剤およびインタクトな即時放出錠剤からのオキシコドン溶出データを提示している。
【００６５】
【図３２Ａ】図３２Ａおよび３２Ｂは、１錠あたり合計７．５ｍｇのオキシコドンおよび合計３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書に記載されている、破砕した薬学的製剤およびインタクトな薬学的製剤からのアセトアミノフェン溶出データを提示している。
【図３２Ｂ】図３２Ａおよび３２Ｂは、１錠あたり合計７．５ｍｇのオキシコドンおよび合計３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書に記載されている、破砕した薬学的製剤およびインタクトな薬学的製剤からのアセトアミノフェン溶出データを提示している。
【００６６】
【図３３Ａ】図３３Ａおよび３３Ｂは、本明細書に記載されている、１錠あたり合計７．５ｍｇのオキシコドンおよび合計３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する破砕した薬学的製剤およびインタクトな薬学的製剤からのオキシコドンＨＣｌ溶出データを提示している。
【図３３Ｂ】図３３Ａおよび３３Ｂは、本明細書に記載されている、１錠あたり合計７．５ｍｇのオキシコドンおよび合計３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する破砕した薬学的製剤およびインタクトな薬学的製剤からのオキシコドンＨＣｌ溶出データを提示している。
【００６７】
【図３４】図３４は、本明細書に記載されている３種の薬学的製剤に対するアセトアミノフェン溶出データを提示している。溶出データは、延長放出錠剤を表し、即時放出データが理論的に加えられている。各製剤に関して、錠剤は、合計９ｍｇのオキシコドンＨＣｌと、合計２５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有した。３種の薬学的製剤は、２５重量％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、およびＮ−６０Ｋをそれぞれ含有した。
【００６８】
【図３５】図３５は、図３４に記載されている３種の薬学的製剤に対するオキシコドンＨＣｌ溶出データを提示している。
【００６９】
【図３６】図３６は、本明細書に記載されている３種の薬学的製剤に対するアセトアミノフェン溶出データを提示している。溶出データは、延長放出錠剤を表し、即時放出データが理論的に加えられている。各製剤に関して、錠剤は、合計９ｍｇのオキシコドンＨＣｌと、合計２５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有した。３種の薬学的製剤は、４５重量％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、およびＮ−６０Ｋをそれぞれ含有した。
【００７０】
【図３７】図３７は、図３６に記載されている３種の薬学的製剤に対するオキシコドンＨＣｌ溶出データを提示している。
【００７１】
【図３８】図３８は、本明細書に記載されている４種の薬学的製剤に対するアセトアミノフェン溶出データを提示している。溶出データは、延長放出錠剤を表し、即時放出データが理論的に加えられている。各製剤に関して、錠剤は、合計９ｍｇのオキシコドンＨＣｌと、合計２５０ｍｇのアセトアミノフェンとを含有した。４種の医薬組成物は、２５重量％、３５重量％、４５重量％、および５５重量％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５をそれぞれ含有した。
【００７２】
【図３９】図３９は、図３８に記載されている３種の薬学的製剤に対するオキシコドンＨＣｌ溶出データを提示している。
【００７３】
【図４０】図４０は、パドル速度１００ｒｐｍで、０％、５％、２０％、または４０％エタノールを含有する０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験した７．５ｍｇのオキシコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む二層錠剤からのオキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を提示している。プロットされているのは、８時間の期間にわたり放出されたオキシコドンのパーセントである。
【００７４】
【図４１】図４１は、パドル速度１００ｒｐｍで、０％、５％、２０％、または４０％エタノールを含有する０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験した７．５ｍｇのオキシコドン／３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む二層錠剤からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を提示している。プロットされているのは、８時間の期間にわたり放出されたアセトアミノフェンのパーセントである。
【００７５】
【図４２】図４２は、実施例２９のＡ〜Ｆに関して、オキシコドンの血漿中平均濃度を時間に対して提示している。
【００７６】
【図４３】図４３は、実施例２９の群Ａ〜Ｆに関して、アセトアミノフェンの血漿中平均濃度を時間に対して提示している。
【００７７】
【図４４】図４４は、実施例２９の群Ａ〜Ｇに関して、時間の経過による薬物嗜好性の平均スコアを提示している。
【００７８】
【図４５】図４５は、実施例２９の群Ａ〜Ｇに関して、時間の経過によるドラッグハイの平均スコアを提示している。
【００７９】
【図４６】図４６は、実施例２９の群Ａ〜Ｇに関して、時間の経過による良好な薬物効果の平均スコアを提示している。
【００８０】
【図４７】図４７は、実施例２９において設定された研究を完了した対象に関して、時間に対するベースライン調整瞳孔測定スコアを提示している。
【００８１】
【図４８】図４８は、実施例３０の処置Ａ、Ｂ、およびＤに関して、時間に対するオキシコドンの血漿中平均濃度を提示している。
【００８２】
【図４９】図４９は、実施例３０の処置Ａ、Ｃ、およびＤに関して、時間に対するアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。
【００８３】
【図５０】図５０は、実施例３１の処置Ａ、Ｂ、およびＤに関して、時間に対するオキシコドンの血漿中平均濃度を提示している。
【００８４】
【図５１】図５１は、実施例３１の処置Ａ、Ｃ、およびＤに関して、時間に対するアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。
【００８５】
【図５２】図５２は、単回投与研究における、時間の経過によるオキシコドン血漿中濃度、ならびに半価持続時間（ＨＶＤ）およびＣｍａｘを提示しており、この単回投与研究では、患者は、即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（合計２錠、１錠当たり７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを０時間および６時間の時点で投与）の単回投与または制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（合計２錠、１錠当たり、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、両方とも０時間の時点で投与）の単回投与のいずれかを受けた。
【００８６】
【図５３】図５３は、多回投与研究の１日目の、時間の経過によるオキシコドン血漿中濃度、ならびに半価持続時間（ＨＶＤ）および平均Ｃｍａｘを提示しており、この多回投与研究では、患者に、即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１錠当たり７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間、１錠として投与）または制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１錠当たり７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）を２錠、１２時間おきに４．５日間投与）のいずれかを与えた。
【００８７】
【図５４】図５４は、多回投与研究の定常状態（５日目）中の、時間の経過によるオキシコドン血漿中濃度、ならびに半価持続時間（ＨＶＤ）および平均Ｃｍａｘを提示しており、この多回投与研究では、患者に、即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１錠当たり７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間、１錠として投与）または制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１錠当たり７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）を２錠、１２時間おきに４．５日間投与）のいずれかを与えた。
【００８８】
【図５５】図５５は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの単回用量の投与後のアセトアミノフェン血漿中濃度を提示している。患者に、単回用量として１錠（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）、２錠（１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）、または４錠（３０ｍｇオキシコドン／１３００ｍｇアセトアミノフェン）のいずれかを与えた。
【００８９】
【図５６】図５６は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの多回投与研究中の１日目から４日目にわたるアセトアミノフェン血漿中濃度を提示している。患者に、１２時間おきに１錠（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）または１２時間おきに２錠（１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）のいずれかを４．５日間与えた（合計９用量）。
【００９０】
【図５７】図５７は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの多回投与研究中の定常状態のアセトアミノフェン血漿中濃度（９６時間から１４４時間、５日目）を提示している。患者に、１２時間おきに１錠（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）または１２時間おきに２錠（１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）のいずれかを４．５日間（合計９用量）与えた。
【００９１】
【図５８】図５８は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの単回用量の投与後のオキシコドン血漿中濃度を提示している。患者に、単回用量として１錠（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）、２錠（１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）、または４錠（３０ｍｇオキシコドン／１３００ｍｇアセトアミノフェン）のいずれかを与えた。
【００９２】
【図５９】図５９は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの多回投与研究中の１日目から４日目にわたるオキシコドン血漿中濃度を提示している。患者に、１２時間おきに１錠（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）または１２時間おきに２錠（１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）のいずれかを４．５日間与えた（合計９用量）。
【００９３】
【図６０】図６０は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの多回投与研究中の定常状態のオキシコドン血漿中濃度（９６時間から１４４時間、５日目）を提示している。患者に、１２時間おきに１錠（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）または１２時間おきに２錠（１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）のいずれかを４．５日間（合計９用量）与えた。
【００９４】
【図６１】図６１は、低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを２錠、全用量１５ｍｇ／６５０ｍｇ）または低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを２錠、全用量１５ｍｇ／６５０ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過による薬物嗜好性について参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【００９５】
【図６２】図６２は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過による薬物嗜好性について参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【００９６】
【図６３】図６３は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過による薬物嗜好性について参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【００９７】
【図６４】図６４は、高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過による薬物嗜好性について参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【００９８】
【図６５】図６５は、低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを２錠、全用量１５ｍｇ／６５０ｍｇ）または低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを２錠、全用量１５ｍｇ／６５０ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過によるドラッグハイについて参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【００９９】
【図６６】図６６は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過によるドラッグハイについて参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１００】
【図６７】図６７は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過によるドラッグハイについて参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１０１】
【図６８】図６８は、高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対して、時間の経過によるドラッグハイについて参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１０２】
【図６９】図６９は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対する薬物嗜好性に対する最小二乗平均Ｅｍａｘを提示している。
【０１０３】
【図７０】図７０は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対するドラッグハイおよび良好な薬物効果に対する最小二乗平均Ｅｍａｘを提示している。
【０１０４】
【図７１】図７１は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対する薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果に対する最小二乗平均ＴＥｍａｘを提示している。
【０１０５】
【図７２】図７２は、以下を与えた患者に対する、時間の経過による瞳孔測定の平均スコアを提示している：低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを２錠、全用量１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを２錠、全用量１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇを４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇ／３２５ｍｇの破砕および封入錠剤を４錠、全用量３０ｍｇ／１３００ｍｇ）。
【０１０６】
【図７３】図７３は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンまたは即時放出オキシコドン／アセトアミノフェンのいずれかの多回用量の投与中の、時間の経過による、模擬オキシコドン血漿レベルを提示している。実線は、２錠の制御放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（全用量１５ｍｇ／６５０ｍｇ）を１２時間おきに４．５日間（合計１８錠）与えた患者に対する、模擬血漿レベルを表している。破線は、１錠の即時放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間（合計１８錠）与えた患者に対する、模擬血漿レベルを表している。
【０１０７】
【図７４】図７４は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンが与えられている研究中の患者に最終投薬が投与された時点から開始する、平均の定常状態のオキシコドン血漿中濃度を提示している。研究中の患者には、以下の３種の投薬計画のうちの１種に従いオキシコドン／アセトアミノフェンが投与された：処置Ａは、１錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに４．５日間投与した；処置Ｂは、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに４．５日間投与した；処置Ｃは、１錠の即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）を６時間おきに４．５日間投与した。
【０１０８】
【図７５】図７５は、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンが与えられている研究中の患者に最終投薬が投与された時点から開始する、平均の定常状態のアセトアミノフェン血漿中濃度を提示している。研究中の患者には、以下の３種の投薬計画のうちの１種に従いオキシコドン／アセトアミノフェンが投与された：処置Ａは、１錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに４．５日間投与した；処置Ｂは、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに４．５日間投与した；処置Ｃは、１錠の即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）を６時間おきに４．５日間投与した。
【０１０９】
【図７６】図７６は、実施例３７に記載されている研究のすべての研究期間を完了した患者に対して、定常状態の、時間の経過によるオキシコドンの血漿中平均濃度を提示している。研究中の患者には、４種の異なるシーケンスのうちの１種で、これらの間にウォッシュアウト期間を設けて、以下の処置のそれぞれを別々に施した：２錠の制御放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに４．５日間；１錠の市販オキシコドン（１５ｍｇ）を６時間おきに４．５日間；１錠の即時放出３７．５ｍｇトラマドール／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間；および１錠の即時放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間。オキシコドンを用いた３種の処置に対するデータのみが図７６に含まれている。
【０１１０】
【図７７】図７７は、実施例３７に記載されている研究のすべての研究期間を完了した患者に対して、定常状態の、時間の経過によるアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。研究中の患者には、４種の異なるシーケンスのうちの１種で、これらの間にウォッシュアウト期間を設けて、以下の処置のそれぞれを別々に施した：２錠の制御放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに４．５日間；１錠の市販オキシコドン（１５ｍｇ）を６時間おきに４．５日間；１錠の即時放出３７．５ｍｇトラマドール／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間；および１錠の即時放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間。アセトアミノフェンを用いた３種の処置に対するデータのみが図７７に含まれている。
【０１１１】
【図７８】図７８は、実施例３８に記載されている研究のすべての研究期間を完了した患者に対する、時間の経過によるオキシコドンの血漿中平均濃度を提示している。研究中の患者には、４種の異なるシーケンスのうちの１種で、これらの間にウォッシュアウト期間を設けて、以下の処置のそれぞれを別々に施した：２錠の制御放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１回投与；１錠の市販オキシコドン（１５ｍｇ）を６時間おきに２用量；１錠の即時放出３７．５ｍｇトラマドール／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに２用量；および１錠の即時放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに２用量。オキシコドンを用いた３種の処置に対するデータのみが図７８に含まれている。
【０１１２】
【図７９】図７９は、実施例３８に記載されている研究のすべての研究期間を完了した患者に対する、時間の経過によるアセトアミノフェンの血漿中平均濃度を提示している。研究中の患者には、４種の異なるシーケンスのうちの１種で、これらの間にウォッシュアウト期間を設けて、以下の処置のそれぞれを別々に施した：２錠の制御放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１回投与；１錠の市販オキシコドン（１５ｍｇ）を６時間おきに２用量；１錠の即時放出３７．５ｍｇトラマドール／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに２用量；および１錠の即時放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに２用量。アセトアミノフェンを用いた３種の処置に対するデータのみが図７９に含まれている。
【０１１３】
【図８０】図８０は、単回投与研究において、投薬後の最初の１２時間の間の、時間の経過によるアセトアミノフェン血漿中濃度、ならびに半価持続時間（ＨＶＤ）およびＣｍａｘを提示しており、この単回投与研究では、患者は、即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（合計２錠、１錠当たり７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、０時間の時点で１錠および６時間の時点で１錠投与）の単回投与または制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（合計２錠、１錠当たり７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、両方とも０時間の時点で投与）の単回投与のいずれかを受けた。
【０１１４】
【図８１】図８１は、多回投与研究において、初期投薬後の最初の１２時間の間の、時間の経過によるアセトアミノフェン血漿中濃度、ならびに半価持続時間（ＨＶＤ）およびＣｍａｘを提示しており、この多回投与研究では、患者に、１錠剤の即時放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間、または２錠の制御放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）を１２時間おきに４．５日間与えた。
【０１１５】
【図８２】図８２は、多回投与研究における、時間の経過による、定常状態の（５日目）アセトアミノフェン血漿中濃度、ならびに半価持続時間（ＨＶＤ）およびＣｍａｘを提示しており、この多回投与研究では、患者に、１錠の即時放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを６時間おきに４．５日間、または２錠の制御放出７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）を１２時間おきに４．５日間与えた。
【０１１６】
【図８３】図８３は、低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）または低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）いずれかを与えた患者において、投薬後最初の１２時間にわたる、オキシコドン血漿中濃度および患者により報告された薬物嗜好性に対する視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１１７】
【図８４】図８４は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者において、投薬後最初の１２時間にわたる、オキシコドン血漿中濃度および患者により報告された薬物嗜好性に対する視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１１８】
【図８５】図８５は、高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）のいずれかを与えた患者において、投薬後の最初の１２時間にわたるオキシコドン血漿中濃度および患者により報告された薬物嗜好性に対する視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１１９】
【図８６】図８６は、低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）または低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）いずれかを与えた患者において、投薬後最初の１２時間にわたる、オキシコドン血漿中濃度および患者により報告されたドラッグハイに対する視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１２０】
【図８７】図８７は、高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）または高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）のいずれかを与えた患者において、投薬後最初の１２時間にわたる、オキシコドン血漿中濃度および患者により報告されたドラッグハイに対する視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１２１】
【図８８】図８８は、高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）のいずれかを与えた患者において、投薬後の最初の１２時間にわたるオキシコドン血漿中濃度および患者により報告されたドラッグハイに対する視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを提示している。
【０１２２】
【図８９】図８９は、薬物嗜好性に対するピーク薬物効果（Ｅｍａｘ）と、Ｃｍａｘとの相関関係のプロットを提示している。この相関関係プロットは、以下の形態のオキシコドン／アセトアミノフェンを与えた患者からのデータを含む：低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）；または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）。
【０１２３】
【図９０】図９０は、ドラッグハイに対するピーク薬物効果（Ｅｍａｘ）と、Ｃｍａｘとの相関関係のプロットを提示している。この相関関係プロットは、以下の形態のオキシコドン／アセトアミノフェンを与えた患者からのデータを含む：低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）；または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）。
【０１２４】
【図９１】図９１は、薬物嗜好性に対する薬物効果曲線下面積（ＡＵＥ）と、オキシコドンに対する濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）との相関関係のプロットを提示している。この相関関係プロットは、以下の形態のオキシコドン／アセトアミノフェンを与えた患者からのデータを含む：低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）；または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）。
【０１２５】
【図９２】図９２は、ドラッグハイに対する薬物効果曲線下面積（ＡＵＥ）と、オキシコドンに対する濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）との相関関係のプロットを提示している。この相関関係プロットは、以下の形態のオキシコドン／アセトアミノフェンを与えた患者からのデータを含む：低用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；低用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）；高用量のインタクトな制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量のインタクトな即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ）；高用量の破砕した制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）；または高用量の破砕した即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン（４錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、合計３０ｍｇ／１３００ｍｇ、破砕および封入錠剤）。
【０１２６】
【図９３】図９３は、実施例１２に記載されている研究に対する研究設計の概要を提示しており、ここでは、中程度から重度の急性疼痛を有する患者において、無作為抽出、二重盲検の、プラセボを対照とした、第３相研究を行うことによって、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの安全性および効力を評価した。
【０１２７】
【図９４】図９４は、１２時間おきにプラセボまたは制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、１用量当たり合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対する、最初の中足骨のバニオン切除術後、最初の２時間の間の疼痛強度の平均スコアを提示している。
【０１２８】
【図９５】図９５は、１２時間おきにプラセボまたは制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（２錠の７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン、用量当たりの合計１５ｍｇ／６５０ｍｇ）のいずれかを与えた患者に対する、最初の中足骨のバニオン切除術後、０〜４８時間の間の疼痛強度の平均スコアを提示している。
【０１２９】
【図９６】図９６は、実施例１２に記載されている研究の処置の最初の２時間の間の異なる時間において、疼痛強度スコアが≧３０％低減した患者の割合を提示している。
【０１３０】
【図９７】図９７は、実施例１２に記載されている研究の４８時間後、描かれているような満足度の包括的評価のいくつかの基準に従い、プラセボまたは制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンそれぞれについて「満足した」または「非常に満足した」患者の割合を提示しており、この研究の間、患者に、最初の中足骨のバニオン切除術後１２時間おきに、プラセボまたは２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）のいずれかを与えた。
【０１３１】
【図９８】図９８は、オープンラベル段階処置の７または１４日後、描かれているようないくつかの基準に従い、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンに「満足した」または「非常に満足した」患者の割合を提示しており、この研究の間、患者に、１２時間おきに、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を与えた。
【０１３２】
【図９９】図９９は、実施例１３に対する研究設計の概要を提示しており、ここでは、多施設、第３相、オープンラベル研究を行うことによって、（１）非オピオイド鎮痛剤のみを与えたが、オピオイド療法までの処置の段階的増大を正当化するのに十分な疼痛を有する患者において、制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの３５日までの使用の安全性および忍容性を評価し、ならびに（２）疼痛強度、疼痛関連の生活の質、および疾患特異的な生活の質において、ベースラインからの変化を使用して制御放出オキシコドン／アセトアミノフェンの効力を評価した。
【０１３３】
【図１００】図１００は、実施例１３に記載されている研究に参加する患者に対する患者内訳の概要を提示している。
【０１３４】
【図１０１】図１０１は、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに３５日間まで与えた患者に対する疼痛強度スコア（簡易疼痛調査票）（ベースラインと、処置終了時との両方）の概要を提示している。実施例１３に要約されているように、研究に参加した患者は、膝もしくは臀部の骨関節炎、または慢性腰痛のいずれかを有していた。
【０１３５】
【図１０２】図１０２は、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに３５日間まで与えた、骨関節炎を有する患者に対する、「疼痛」に関するＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（変形関節症指標）（ＷＯＭＡＣ）ドメイン（ベースラインと、処置終了時との両方）の概要を提示している。
【０１３６】
【図１０３】図１０３は、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに３５日間まで与えた、骨関節炎を有する患者に対する、「剛性」に関するＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）ドメイン（ベースラインと、処置終了時との両方）の概要を提示している。
【０１３７】
【図１０４】図１０４は、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに３５日間まで与えた骨関節炎を有する患者に対する、「身体機能」に関するＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）ドメイン（ベースラインと、処置終了時との両方）の概要を提示している。
【０１３８】
【図１０５】図１０５は、２錠の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（１用量当たり合計１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン）を１２時間おきに３５日間まで与えた、骨関節炎を有する患者に対する、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）のすべてのドメイン全域にわたる合計（ベースラインと、処置終了時との両方）の概要を提示している。
【０１３９】
【図１０６】図１０６は、イヌのデータに基づきオキシコドン／アセトアミノフェン製剤に対してシミュレートした、ヒトのオキシコドン薬物動態プロファイルを提示している。
【０１４０】
【図１０７】図１０７は、本発明の実施形態により達成されたオキシコドンおよびアセトアミノフェンに対する薬物動態プロファイルを提示している。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
本明細書において開示されているのは、ＩＲおよびＭＲ生成物の両方の望ましい特質を有するオキシコドンおよびアセトアミノフェンの組合せ生成物である。本明細書において開示されている延長放出医薬組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーション、および任意選択で、少なくとも１つの即時放出ポーションを含む。延長放出ポーションおよび即時放出ポーションは、オキシコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含み得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物の投与の後最初の約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約６０分以内に治療的に有効な血漿濃度の達成のために急速な開始をもたらす即時放出の様式で、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）および／またはオキシコドンを直ちに放出する。少なくとも１つの延長放出ポーションは、アセトアミノフェンおよび／またはオキシコドンを延長放出の様式で放出し、血漿濃度を最小有効濃度超に約８〜１２時間維持する。さらに、この組成物の２つの他の特徴は、１）オキシコドンの血漿濃度が、即時放出製剤と同じぐらい急速に低下することを可能とし、薬物効果の終結が即時放出生成物と同じ速度をもたらすこと、および２）ＡＰＡＰの濃度が、投薬間隔の後期に向かってそれどころかより速く低下し、ＡＰＡＰのレベルを即時放出生成物のＡＰＡＰのレベルより低くさせることを可能とすることである。投薬間隔の最後の四半期におけるＡＰＡＰの濃度は、多回投与設定における投与前濃度と匹敵し、グルタチオンシンターゼ酵素サイクルがグルタチオンの体内レベルを補充し、ＡＰＡＰのそれに続く投与による有毒な中間体の形成を回避することを可能とする。さらに、投薬間隔の後期におけるＡＰＡＰの濃度は、通常の延長放出製剤を投与したときに存在するものより低い。この特徴は計画的に導入されてＡＰＡＰによる肝傷害を低減させてきており、「ＡＰＡＰタイムオフ」と称される。
【０１４２】
乱用の可能性は、任意のオピオイド製品についての懸念である。しかし、オピオイドにＡＰＡＰを加えることは、不正な投与経路、特に、静脈内または鼻腔内投与による乱用の量を低減させる可能性が高い。この抑止は、ＡＰＡＰがもたらすバルク（グラム）、および非常に可溶性のオピオイド塩と比較した相対的水不溶性によって可能性がある。さらに、ＡＰＡＰは、鼻道に対して刺激性であり、薬物乱用者がこれを鼻で吸い込もうとするとき、激しくくしゃみをさせることは公知である。さらに、組成物は、静脈内または鼻腔内投与のために破砕することが困難であり、混合物は注射または鼻で吸い込むには粘性となり過ぎるため、水またはアルコールで抽出することが困難であり、アルコール中の過量放出に対して耐性であるという点で、本明細書において開示されている実施形態は不正加工に対して耐性であり得る。
【０１４３】
一実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物は、したがって、１）オキシコドンおよびＡＰＡＰの両方によって媒介される、組成物の投与の後約１５分以内、３０分以内、４５分以内、または６０分以内の痛覚消失の急速な開始（ＡＰＡＰが、初期相の間に最大の寄与をもたらす）；２）この期間の間の最少の変動を伴ってオキシコドンが主に寄与する全１２時間の期間についての長期の痛覚消失；３）枯渇した肝臓グルタチオン系の回復を可能とする、投薬間隔の終わり頃の相対的に低レベルのＡＰＡＰ；４）低い乱用指数；および５）乱用の抑止をもたらす。
【０１４４】
さらなる実施形態において、少なくとも１種のオピオイドを含む胃内滞留性延長放出医薬組成物を開示し、組成物の胃内滞留は、組成物の物理的特性およびオピオイドの放出の組合せによって達成される。特に、オピオイドは、胃の内容物排出を遅延させるには十分であるが、重大な胃腸の有害作用をもたらすのには十分ではない速度で放出される。組成物の胃内滞留はオピオイドの放出によって助けられるため、組成物の経口投与は、食物取入れと無関係である。すなわち、組成物は、摂食状態または絶食状態の対象に投与し得る。対象への経口投与によって、組成物は、摂食状態と比較して対象が絶食状態であるとき、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせることが発見された。この胃内滞留性組成物と食物の独立性は、食物と共に、または伴わずに投与し得るという点で、組成物の投与の便利さを増加させる。さらに、組成物のこの特性は、患者／対象の服薬遵守を増加させる。本開示はまた、本明細書において開示されている胃内滞留性延長放出組成物を投与する方法を提供し、組成物は食事には関係なく対象に投与し得る。
【０１４５】
本明細書において含まれる見出しは単純に参照の容易さのためであり、本開示を決して限定することを意図しない。
Ｉ．定義
【０１４６】
組成物および方法において有用な化合物は、適用可能な場合、本明細書に記載されている化合物の異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、塩、溶媒和物、および多形、ならびにラセミ混合物および純粋な異性体を含めて、これらの薬学的に許容される形態のいずれかの本明細書に記載されているものを含む。
【０１４７】
本開示の様々な実施形態（複数可）の要素を導入するとき、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記」は、要素の１つまたは複数が存在することを意味することを意図する。「含む」、「含める」および「有する」という用語は包括的であることを意図し、列挙した要素以外にさらなる要素が存在し得ることを意味する。
【０１４８】
個々の数値の使用は、値に「約」または「概ね」という語が先行するかのように、近似値として記述する。同様に、本出願において特定する様々な範囲における数値は、他に明示しない限り、記述した範囲内の最小値および最大値の両方ともに「約」または「概ね」という語が先行するかのように、近似値として記述する。この様式で、記述した範囲の上および下のバリエーションを使用して、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成することができる。本明細書において使用する場合、「約」および「概ね」という用語は、数値に言及するとき、開示された主題が最も密接に関係している技術分野、または問題になっている範囲もしくは要素に関連する技術分野の当業者にとってこれらの単純および通常の意味を有するべきである。厳密な数値的境界からの広幅化の量は、多くの要因によって決まる。例えば、考慮し得る要因のいくつかは、所与の量のバリエーションがパフォーマンスに対して有する要素および／または効果の重要度、ならびに当業者には公知の他の考慮すべき事項を含む。本明細書において使用する場合、異なる数値についての異なる量の有効桁を使用することは、「約」または「概ね」という語の使用が、どのように特定の数値または範囲を広幅化する役割を果たすかについて限定することを意味しない。このように、一般的な事項として、「約」または「概ね」は、数値を広幅化する。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間の全ての値を含めた連続範囲、および「約」または「概ね」という用語の使用によってもたらされる範囲の広幅化として意図される。結果的に、本明細書において値の範囲を列挙することは、本明細書において他に示さない限り、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々に言及する省略した方法としての役割を果たすことを単に意図し、それぞれの別々の値は、個々に本明細書において列挙したかのように明細書中に組み込まれる。
【０１４９】
医薬組成物について「乱用指数」という用語は、本明細書において使用する場合、薬物についてのＣｍａｘを同じ薬物についてのＴｍａｘで割ることによって得た数値である。一般的に言えば、乱用指数は、所与の医薬組成物の常習性の程度を予測するための手段を提供する。より低い乱用指数を有する医薬組成物は典型的には、より高い乱用指数を有する医薬組成物と比較してより常習性ではない。
【０１５０】
「活性剤」または「薬物」という用語は、本明細書において使用する場合、ヒトまたは動物に投与したときに生化学的応答を引き出す任意の化学物質を指す。薬物は、生化学的反応の基質もしくは生成物として作用し得、または薬物は、細胞受容体と相互作用し、生理学的応答を引き出し得、または薬物は、受容体と結合し、受容体が生理学的応答を引き出すことをブロックし得る。
【０１５１】
「生物学的同等性」という用語は、本明細書において使用する場合、ＡＵＣ、部分ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘについての９０％信頼区間（ＣＩ）が、０．８０〜１．２５である、２つの組成物、生成物または方法を指す。
【０１５２】
「かさ密度」という用語は、本明細書において使用する場合、粉末の特性を指し、材料の多くの粒子の質量をこれらが占める総容量で割った商として定義される。総容量は、粒子容量、粒子間空隙容量および内部細孔容量を含む。
【０１５３】
「含量均一性」という用語は、本明細書において使用する場合、どのように均一に微粒子化した活性構成成分またはサブミクロン活性構成成分が粉末混合物に分散しているかのアセスメントをもたらす圧縮錠剤の試験を指す。含量均一性は、他に示さない限り、ＵＳＰ方法（一般チャプター、剤形の均一性）を使用することによって測定する。複数とは、５種、１０種またはそれ超の錠剤組成物を指す。
【０１５４】
「破砕性」という用語は、本明細書において使用する場合、錠剤が破損または破砕する容易さを指す。破砕性のための試験は、当業者に公知の標準的試験である。破砕性は、ある特定の数の錠剤（一般に、２０個またはそれ未満の錠剤）を秤量し、これらを回転Ｐｌｅｘｉｇｌａｓドラム中に入れ、この中でこれらをラジアルレバーによる反復回転の間に持ち上げ、次いで、概ね８インチ落下させることによって規準化された条件下で測定する。反復回転（典型的には、２５ｒｐｍで１００回転）の後、錠剤を再秤量し、すり減り、または削られた組成物の百分率を計算する。
【０１５５】
「ＥＲ」という用語は、本明細書において使用する場合、延長放出を指す。「延長放出層」、「ＥＲ層」、「ＥＲポーション」および「延長放出ポーション」というフレーズは、当文献において互換的に使用する。さらに、本明細書において使用する場合、「延長放出層」、「ＥＲ層」、「ＥＲポーション」および「延長放出ポーション」は、（ｉ）医薬組成物の別個の部分（複数可）、（ｉｉ）医薬組成物内に統合されたもの、または（ｉｉｉ）これらの組合せであり得る。
【０１５６】
「ＩＲ」という用語は、本明細書において使用する場合、即時放出を指す。「即時放出層」、「ＩＲ層」、「ＩＲポーション」および「即時放出ポーション」というフレーズは、当文献において互換的に使用する。さらに、本明細書において使用する場合、「即時放出層」、「ＩＲ層」、「ＩＲポーション」および「即時放出ポーション」は、（ｉ）医薬組成物の別個の部分（複数可）、（ｉｉ）医薬組成物に統合されたもの、または（ｉｉｉ）これらの組合せでよい。
【０１５７】
「半減期」という用語は、本明細書において使用する場合、薬物の血液または血漿濃度が半分に減少するのに必要とされる時間を指す。薬物濃度のこの減少は、吸収が完了し、分布が平衡状態または準平衡状態に達した後の、その代謝および排泄または除去の反映である。血液中の薬物の半減期は、典型的には試料集団への静脈内投与の後に、薬物の血液−濃度時間プロットの薬物動態学的プロットからグラフによって決定し得る。半減期はまた、当技術分野で周知である数学的計算を使用して決定することができる。さらに、本明細書において使用する場合、「半減期」という用語はまた、薬物の「見かけの半減期」を含む。見かけの半減期は、除去以外の他のプロセス、例えば、吸収、再取込み、または腸肝再循環からの寄与を説明する合成数であり得る。
【０１５８】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、それに続いて記載する要素、成分もしくは状況が起こり得、または起こり得ないことを意味し、それゆえ記載は、要素、成分、または状況が起こる例、およびこれらが起こらない例を含む。
【０１５９】
「部分的ＡＵＣ」とは、特定の時間間隔についての線形台形加算を使用して計算した薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、例えば、ＡＵＣ（０〜１時間）、ＡＵＣ（０〜２時間）、ＡＵＣ（０〜４時間）、ＡＵＣ（０〜６時間）、ＡＵＣ（０〜８時間）、ＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））、ＡＵＣ（０〜（ｘ）時間）、ＡＵＣ（ｘ〜ｙ時間）、ＡＵＣ（Ｔｍａｘ〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜（ｔ）時間）、ＡＵＣ（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ）〜ｔ）、またはＡＵＣ（０〜∞）を意味する。
【０１６０】
薬物「放出速度」とは、本明細書において使用する場合、単位時間当たりに剤形または医薬組成物から放出される薬物の量、例えば、時間当たりに放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／時間）を指す。薬物剤形についての薬物放出速度は典型的には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出速度、すなわち、適当な条件下でおよび適切な液体中で測定される単位時間当たりに剤形または医薬組成物から放出される薬物の量として測定される。本明細書において主張する溶出試験の特定の結果は、約１００ｒｐｍまたは約１５０ｒｐｍのパドルスピードおよび約３７℃の一定温度でのＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して、９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌに浸漬した剤形または医薬組成物で行う。放出速度溶液の適切なアリコートを試験して、剤形または医薬組成物から放出された薬物の量を決定する。例えば、薬物をアッセイし、またはクロマトグラフィーシステム中に注入し、試験間隔の間に放出される薬物の量を定量化することができる。
【０１６１】
「対象」または「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは、哺乳動物を指す。哺乳動物には、これらに限定されないが、ヒトが含まれる。
【０１６２】
「タップ密度」または「タップした密度」という用語は、本明細書において使用する場合、粉末の密度の尺度を指す。医薬粉末のタップした密度は、固定した衝撃力および頻度で粉末をタップするように設定したタップ密度テスターを使用して決定する。ＵＳＰ方法によるタップした密度は、タップの数の直線的進行によって決定する。
ＩＩ．オピオイドおよびさらなる活性医薬構成成分を含む医薬組成物
【０１６３】
本開示は、少なくとも１種のオピオイド（例えば、オキシコドン）およびその医薬塩、ならびに少なくとも１種の他の活性医薬構成成分（ＡＰＩ）（例えば、アセトアミノフェン）を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中に存在するとき、オピオイドはその塩の形態であることが理解される。例えば、医薬組成物は、オキシコドン、アセトアミノフェンまたはこれらの組合せ、および延長放出成分を含む、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む。医薬組成物はまた、オキシコドン、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含む、少なくとも１つの即時放出ポーションを含み得る。本明細書において開示されている組成物は、治療濃度のオキシコドンおよびアセトアミノフェンを経口投与後約１時間以内に送達し、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの治療濃度を長時間（例えば、１０〜１２時間）維持するように製剤される。
【０１６４】
本開示は、上部胃腸管に好ましくは吸収される、少なくとも１種のオピオイド（例えば、オキシコドン）および少なくとも１種の他の（ＡＰＩ）（例えば、アセトアミノフェン）を含む胃内滞留性延長放出組成物をさらに提供する。一般に、胃内滞留性延長放出組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む。延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のオピオイド、少なくとも１種のＡＰＩ、またはこれらの組合せを含み得る。本明細書において開示されている胃内滞留性延長放出組成物は、少なくとも１つの即時放出ポーションをさらに含み得る。即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のオピオイド（例えば、オキシコドン）、少なくとも１種の他のＡＰＩ（例えば、アセトアミノフェン）、またはこれらの組合せを含み得る。
（ａ）活性剤
【０１６５】
本明細書において開示されている組成物は、少なくとも１種のオピオイドおよび少なくとも１種のさらなるＡＰＩを含み、これらのそれぞれは、下記でより詳細に考察する。一実施形態において、同じオピオイドまたはオピオイドの組合せは、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーションの両方中に存在し、同じＡＰＩまたはＡＰＩの組合せは、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーションの両方中に存在する。
（ｉ）オピオイド
【０１６６】
本発明において有用なオピオイド（複数可）には、アズルミン（adulmine）、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、ビクシン（bicucine）、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプリン（bulbocaprine）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン（nalbuphene）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、および上記のいずれかの医薬塩が含まれる。
【０１６７】
様々な実施形態において、延長放出剤形は、１種、２種、３種、４種、または４種超のオピオイドを含み得る。別の実施形態において、オピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、トラマドール、コデイン、および上記のいずれかの医薬塩からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、オピオイドは、アズルミン、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルヒネ、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプリン、ブトルファノール、クロニタゼン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、および上記のいずれかの医薬塩からなる群から選択される。一実施形態において、延長放出剤形は、１種のオピオイドを含む。さらなる実施形態において、剤形は、オキシコドンを含む。
【０１６８】
一実施形態において、組成物は、約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇのオピオイドを含み得る。別の実施形態において、組成物は、約１．４ｍｇ〜約４００ｍｇのオピオイドを含み得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約４ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であり得る。代替の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約１２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、５２ｍｇ、５４ｍｇ、５６ｍｇ、５８ｍｇ、６０ｍｇ、６２ｍｇ、６４ｍｇ、６６ｍｇ、６８ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、または４００ｍｇであり得る。一実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のオピオイドの量は、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。
【０１６９】
さらなる実施形態において、剤形は、オキシコドンを含み、医薬組成物中に存在するオキシコドンの総量は、変化することができ、変化する。一部の実施形態において、医薬組成物中に存在するオキシコドンの総量は、約２ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、医薬組成物中のオキシコドンの総量は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。さらなる実施形態において、医薬組成物中に存在するオキシコドンの総量は、約５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、または１６０ｍｇであり得る。一実施形態において、医薬組成物中のオキシコドンの総量は、約３０ｍｇであり得る。別の実施形態において、医薬組成物中のオキシコドンの総量は、約１５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物中のオキシコドンの総量は、約７．５ｍｇであり得る。
（ｉｉ）他のＡＰＩ
【０１７０】
本明細書において開示されている組成物はまた、少なくとも１種の他のＡＰＩを含み得る。一般に、他のＡＰＩは、上部胃腸管（ＧＩＴ）に優先的に吸収される。したがって、ＡＰＩの最適な吸収は上部ＧＩＴ（すなわち、小腸の十二指腸、空腸、および回腸）において起こり得、下部ＧＩＴ（すなわち、大腸の盲腸および結腸）においては殆ど吸収されないか、または吸収されない。
【０１７１】
一部の実施形態において、他のＡＰＩは、非オピオイド性鎮痛剤であり得る。適切な非オピオイド性鎮痛剤には、アセトアミノフェン（パラセタモールとしてもまた公知である）、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ジフルニサル（diflunisol）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、メフェナム酸（mefamanic  cid）、フェナセチン、ピロキシカム、スリンダク、およびトルメチンが含まれる。他の実施形態において、他のＡＰＩは、ステロイド性抗炎症剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブであり得る。さらなる実施形態において、他のＡＰＩは、ステロイド性抗炎症剤、例えば、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはトリアムシノロンであり得る。さらなる実施形態において、他のＡＰＩは、ノルエピネフリン輸送体モジュレーター、例えば、タペンタドール、三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アルファ−２アドレナリンアゴニスト、例えば、クロニジン、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニモジピン、ＧＡＢＡ  Ｂアゴニスト、例えば、バクロフェン、カンナビノイド、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、またはセロトニン受容体アンタゴニストであり得る。上記のＡＰＩのいずれかは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。様々な実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、１種、２種、３種、４種、またはそれ超のＡＰＩを含み得る。一実施形態において、１つの延長放出ポーションは、他のＡＰＩの１つを含み得る。
【０１７２】
胃内滞留性延長放出組成物中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、組成物は、約１．０ｍｇ〜約１５００ｍｇのＡＰＩを含み得る。別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、組成物中のＡＰＩの量は、約６５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲であり得る。
【０１７３】
さらなる実施形態において、剤形は、アセトアミノフェンを含み、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約８０ｍｇ〜約１６００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇであり得る。別の実施形態において、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量は、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１３００ｍｇであり得る。一実施形態において、医薬組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約６５０ｍｇであり得る。別の実施形態において、医薬組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約５００ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物中のアセトアミノフェンの総量は、約３２５ｍｇであり得る。
（ｂ）即時放出ポーション
【０１７４】
本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも１つの即時放出ポーションを含み得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、オキシコドンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、アセトアミノフェンを含み得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含み得る。
【０１７５】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的に全てを約１時間以内に放出するように設計されている。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的に全ては、約４５分未満で放出し得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的に全ては、約３０分未満で放出し得る。さらなる一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約２０分未満で放出し得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約１５分未満で放出し得る。代替の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約１０分未満で放出し得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）の８０％超、９０％超、または本質的にすべては、約５分未満で放出し得る。
【０１７６】
一部の実施形態において、即時放出ポーションは、延長放出ポーションの部分であり得、または延長放出ポーションと均質に混合し得る。
（ｉ）オピオイド（複数可）
【０１７７】
組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１種のオピオイドを含み得る。適切なオピオイドを、上のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉ）において詳述する。一実施形態において、オピオイドは、コデインまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロコドンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロモルホンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、モルヒネまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、オピオイドは、オキシモルホンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、オピオイドは、トラマドールまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、オキシコドンまたはその塩であり得る。
【０１７８】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約０．４ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．２５ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。代替の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約３０ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３２５ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．３７５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４２５ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．４７５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５２５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．５７５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６２５ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．６７５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．７２５ｍｇ、１．７５ｍｇ、１．７７５ｍｇ、１．８ｍｇ、１．８２５ｍｇ、１．８５ｍｇ、１．８７５ｍｇ、１．９ｍｇ、１．９２５ｍｇ、１．９５ｍｇ、１．９７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、７．７５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５ｍｇ、８．７５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５ｍｇ、９．７５ｍｇ、１０．０ｍｇ、０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１３．０ｍｇ、１４．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇまたは４０．０ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲、例えば、約１．２５ｍｇであり得、または別の例において、約１．８７５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約２．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの範囲、例えば、約２．２５ｍｇであり得、またはさらなる例において、約２．５ｍｇであり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、３ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲、例えば、約３．７５ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、７．０ｍｇ〜約８．０ｍｇの範囲、例えば、約７．５ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約４．５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約３．７５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約３．５ｍｇの範囲であり得る。
【０１７９】
少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中に存在するオピオイドの量は、医薬組成物中のオピオイドの総量の百分率（ｗ／ｗ）として表し得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）を含み得る。ある特定の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、組成物中に存在するオピオイドの総量の約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、組成物中に存在するオピオイドの総量の約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１８０】
少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量はまた、医薬組成物の即時放出ポーション（複数可）の総重量に対する百分率（ｗ／ｗ）として表し得る。一実施形態において、即時放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約０．２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態において、即時放出ポーション中のオピオイドの量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、即時放出ポーションは、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して概ね０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４．０％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８．０％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％（ｗ／ｗ）である、ある量のオピオイドを含み得る。さらに別の実施形態において、即時放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１８１】
一部の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中のオピオイドは、オピオイドおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、したがって、他のＡＰＩ（複数可）および任意選択の添加剤（複数可）と混合されるオピオイド（複数可）の粒子を含み得る。適切なオキシコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。オピオイド粒子は、コーティングし得、またはコーティングし得ない。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
【０１８２】
一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に見出されるオピオイドは、オキシコドンである。医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約０．４ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。さらなる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１ｍｇ〜約７．５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３２５ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．３７５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４２５ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．４７５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５２５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．５７５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６２５ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．６７５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．７２５ｍｇ、１．７５ｍｇ、１．７７５ｍｇ、１．８ｍｇ、１．８２５ｍｇ、１．８５ｍｇ、１．８７５ｍｇ、１．９ｍｇ、１．９２５ｍｇ、１．９５ｍｇ、１．９７５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、７．７５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５ｍｇ、８．７５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５ｍｇ、９．７５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１４．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、４０．０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約７．０ｍｇ〜約８．０ｍｇの範囲、例えば、約７．５ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約３．０ｍｇ〜約４．０ｍｇ、例えば、約３．７５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲、例えば、約１．８７５ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約４．５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約４．０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約３．５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの範囲であり得る。
【０１８３】
少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）中の存在するオキシコドンの量は、医薬組成物中のオキシコドンの総量の百分率（ｗ／ｗ）として表し得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、医薬組成物中に存在するオキシコドンの総量の約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）を含み得る。ある特定の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオキシコドンの百分率は、オキシコドンの総量の約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％（ｗ／ｗ）であり得る。別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオキシコドンの百分率は、医薬組成物中に存在するオキシコドンの総量の約２５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１８４】
少なくとも１つの即時放出ポーション中のオキシコドンの量はまた、医薬組成物の即時放出ポーション（複数可）の総重量に対する百分率（ｗ／ｗ）として表し得る。一実施形態において、即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約０．２％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態において、即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、即時放出ポーションは、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して概ね０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４．０％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５．０％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８．０％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９．０％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％（ｗ／ｗ）である、ある量のオキシコドンを含み得る。さらに別の実施形態において、即時放出ポーション中のオキシコドンの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１８５】
一部の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）のオキシコドンは、オキシコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、したがって、他のＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェン、および任意選択の添加剤（複数可）と混合されるオキシコドンの粒子を含み得る。適切なオキシコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。オキシコドン粒子は、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
（ｉｉ）他のＡＰＩ（複数可）
【０１８６】
組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１種の他のＡＰＩを含み得る。少なくとも１つの即時放出ポーション中に含み得る適切なＡＰＩの例は、上のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）において提示する。一実施形態において、他のＡＰＩは、アセチルサリチル酸またはその塩であり得る。別の実施形態において、他のＡＰＩは、ジクロフェナクまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、他のＡＰＩは、イブプロフェンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、他のＡＰＩは、インドメタシンまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、他のＡＰＩは、ケトプロフェンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、他のＡＰＩは、ナプロキセンまたはその塩であり得る。別の実施形態において、他のＡＰＩは、ピロキシカムまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、他のＡＰＩは、プレドニゾロンまたはその塩であり得る。一実施形態において、他のＡＰＩは、アセトアミノフェンまたはその塩であり得る。
【０１８７】
少なくとも１つの即時放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、即時放出ポーションは、約０．５ｍｇ〜約７５０ｍｇのＡＰＩを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１６２．５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。
【０１８８】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一般に、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中の他のＡＰＩの総量の約３０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中のＡＰＩの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中のＡＰＩの総量の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、または７０％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【０１８９】
組成物の即時放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約１５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、即時放出ポーション中の他のＡＰＩ（複数可）の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８２％、８４％、８６％、８８％、９０％、９２％、または９５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１９０】
他のＡＰＩがアセトアミノフェンである実施形態において、少なくとも１つの即時放出中のアセトアミノフェンの量は、約４０ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６０ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。
【０１９１】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６２．５ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、または７８０ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーションは、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約２５０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６２．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇであり得る。
【０１９２】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）を含み得る。少なくとも１つの即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、または６０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの百分率は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１９３】
医薬組成物の即時放出ポーション（複数可）中のアセトアミノフェンの量は、組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約２０％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、即時放出ポーションは、このような即時放出ポーションの総重量に対して概ね約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、または９５％（ｗ／ｗ）である、ある量のアセトアミノフェンを含み得る。一実施形態において、即時放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約７０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
（ｉｉｉ）添加剤
【０１９４】
医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の添加剤をさらに含み得る。適切な添加剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、キレート剤、および着色剤が含まれる。
【０１９５】
一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の結合剤を含み得る。適切な結合剤には、これらに限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含めた）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含めた）、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ワックス、ガム（例えば、グアーガム、アラビアゴム、アカシアゴム、キサンタンガム（xantham  gum）など）、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含めた）、ポリアクリルアミド、およびポリビニルオキソアゾリドン（polyvinyloxoazolidone）が含まれる。一実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーション中の結合剤（複数可）の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーションは、組成物のこのような即時放出ポーションの約５．０％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６．０％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、または８．７％、８．８％、８．９％、または９．０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の結合剤を含み得る。
【０１９６】
別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の充填剤を含み得る。適切な充填剤には、これらに限定されないが、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、ポリビニルピロリドン、第二硫酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭水化物、加工デンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、および無機化合物が含まれる。一実施形態において、即時放出ポーション中の充填剤（複数可）の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約１．０％〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーションは、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、または１０．０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の充填剤を含み得る。
【０１９７】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の崩壊剤をさらに含み得る。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択し得る。一実施形態において、即時放出ポーション中の崩壊剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約２．０％〜約１５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一部の実施形態において、即時放出ポーション中の崩壊剤の量は、医薬組成物のこのような即時放出ポーションの約４．０％、４．２％、４．４％、４．６％、４．８％、５．０％、５．２％、５．４％、５．６％、５．８％、６．０％、６．２％、６．４％。６．６％、６．８％、または７．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１９８】
さらなる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、滑沢剤をさらに含み得る。有用な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物性油（好ましくは、ステアリン酸およびパルミチン酸の水素化および精製トリグリセリドからなる）が含まれる。滑沢剤は、即時放出ポーションの総重量に対して約０．１％〜約３．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在し得る。ある特定の実施形態において、少なくとも１つの即時放出ポーション中の滑沢剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８０％、１．８５％、１．９０％、１．９５％、または２．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０１９９】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤には、これらに限定されないが、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３第３級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアイアレチン酸（dihydroguaretic  acid）、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第３ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および没食子酸プロピルが含まれる。医薬組成物の即時放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．０１％〜約４．０％（ｗ／ｗ）、または約０．０２％〜約０．１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１２％、０．１４％、０．１６％、０．１８％、０．２０％、０．２５％、０．５０％、０．７５％、１．００％、１．５０％、または２．００％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０２００】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のキレート剤を含み得る。適切なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（tetracetic  acid）（ＥＤＴＡ）およびその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン（tetraazacyclodo-decane）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン（triazacyclonane）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、および１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸が含まれる。一実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡのナトリウム塩であり得る。医薬組成物の即時放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような即時放出ポーションの約０．００１％〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一部の実施形態において、医薬組成物の即時放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、または０．１５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０２０１】
代替の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、着色剤を含み得る。適切な色添加物には、これらに限定されないが、食物、薬物および化粧品用カラー（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品用カラー（Ｄ＆Ｃ）、ならびに外部薬物および化粧品用カラー（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。様々な実施形態において、即時放出ポーション中に存在する着色剤の量は、組成物のこのような即時放出ポーションの総重量に対して約２．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。他の実施形態において、即時放出ポーション中に存在する着色剤の量は、このような即時放出ポーションの総重量に対して約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、または５．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
（ｃ）延長放出ポーション
【０２０２】
本明細書において開示されている医薬組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーションを含む。少なくとも１つの延長放出ポーションは、少なくとも１種のオピオイド、例えば、オキシコドン、少なくとも１種の他のＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェン、またはこれらの組合せを含み得る。少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１つの延長放出コンポーネントをさらに含む。延長放出コンポーネントは、少なくとも１つの延長放出ポリマーを含み得る。
【０２０３】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、長期間に亘って活性剤を放出するように設計される。一般に、少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）は、オピオイド（複数可）、例えば、オキシコドン、および／またはＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェンの放出を少なくとも約３時間（ｈｒｓ）から少なくとも約１２ｈｒｓの範囲の期間もたらす。一実施形態において、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）は、少なくとも１つの延長放出ポーションから少なくとも約５時間（ｈｒｓ）の期間に亘り、または少なくとも約６時間（ｈｒｓ）の期間に亘り放出し得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）を少なくとも約７時間（ｈｒｓ）の期間に亘り、または少なくとも約８時間（ｈｒｓ）の期間に亘り放出し得る。さらに別の実施形態において、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）は、少なくとも１つの延長放出ポーションから少なくとも約９時間（ｈｒｓ）の期間に亘り、または少なくとも約１０時間（ｈｒｓ）の期間に亘り放出し得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、オピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩ（複数可）を少なくとも約１１時間（ｈｒｓ）の期間に亘り、または少なくとも約１２時間（ｈｒｓ）の期間に亘り放出し得る。
（ｉ）オピオイド
【０２０４】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、少なくとも１種のオピオイドを含む。適切なオピオイドを、上のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉ）において詳述する。一実施形態において、オピオイドは、コデインまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロコドンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、ヒドロモルホンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、オピオイドは、モルヒネまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、オピオイドは、オキシモルホンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、オピオイドは、トラマドールまたはその塩であり得る。別の実施形態において、オピオイドは、オキシコドンまたはその塩であり得る。
【０２０５】
少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するオピオイドの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約２２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であり得る。さらなる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１ｍｇ〜約２２．５ｍｇのオピオイドを含み得る。更なる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１ｍｇ〜約１５ｍｇのオピオイドを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２２．５ｍｇ〜約４５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約９０ｍｇ〜約２２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇであり得る。
【０２０６】
一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２２ｍｇ〜約２３ｍｇ、例えば、約２２．５ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、例えば、約１１．２５ｍｇであり得る。
【０２０７】
さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約５．６２５ｍｇであり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３ｍｇ〜約８ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約５ｍｇ〜約７ｍｇのオピオイドを含む。さらなる実施形態において、オピオイドの量は、約５．６２５ｍｇ〜約１１．２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約５．６２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約７．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１１．２５ｍｇであり得る。更なる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約２．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。またさらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約４．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約４．０ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約４．５ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。
【０２０８】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６２５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．２５ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６．０ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８．０ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９．０ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、または２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。
【０２０９】
少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するオピオイドの量は、医薬組成物中のオピオイドの総量の百分率として表し得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約６０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、組成物中に存在するオピオイドの総量の約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、または８０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオピオイドの百分率は、医薬組成物中に存在するオピオイドの総量の約７５％であり得る。
【０２１０】
延長放出ポーション（複数可）中のオピオイドの量はまた、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）の総重量に対する百分率として表し得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物の延長放出ポーションの総重量に対して約０．３％〜約８．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、延長放出ポーションは、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して概ね０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、または４．０％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、または８％（ｗ／ｗ）である、ある量のオピオイドを含み得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のオピオイドの量は、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約０．５％〜約２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０２１１】
一部の実施形態において、組成物（複数可）の少なくとも１つの延長放出ポーションのオピオイドは、オピオイドおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。このように、少なくとも１つの延長放出ポーションは、さらなるＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェン、および延長放出コンポーネント（これらの両方は、下記で詳述する）、ならびに任意選択の添加剤（複数可）と混合される、オピオイド（複数可）の粒子を含み得る。適切なオキシコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。オピオイド粒子は、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
【０２１２】
オピオイドがオキシコドンである実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中のオキシコドンの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約２２５ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約３．７５ｍｇ〜約１２０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイドの量は、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲であり得る。
【０２１３】
さらなる実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１ｍｇ〜約２２．５ｍｇのオキシコドンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中の量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、約２２．５ｍｇ〜約４５ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約５ｍｇ〜約７ｍｇのオキシコドンを含む。さらなる実施形態において、オキシコドンの量は、約５．６２５ｍｇ〜約１１．２５ｍｇであり得る。更なる実施形態において、オキシコドンの量は、約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、オキシコドンの量は、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇであり得る。更なる実施形態において、オキシコドンの量は、約２．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。さらなる実施形態において、オキシコドンの量は、約３．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。またさらなる実施形態において、オキシコドンの量は、約４．０ｍｇ〜約７．０ｍｇであり得る。別の実施形態において、オキシコドンの量は、約４．０ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、オキシコドンの量は、約４．５ｍｇ〜約６．５ｍｇであり得る。
【０２１４】
さらに別の実施形態において、オキシコドンの量は、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６２５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．２５ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６．０ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８．０ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９．０ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０．０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、約２２ｍｇ〜約２３ｍｇ、例えば、約２２．５ｍｇであり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、例えば、約１１．２５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、約５ｍｇ〜約６ｍｇ、例えば、約５．６２５ｍｇであり得る。
【０２１５】
少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するオキシコドンの量は、医薬組成物中のオキシコドンの総量の百分率として表し得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、医薬組成物中に存在するオキシコドンの総量の約６０％〜約８０％（ｗ／ｗ）を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの百分率は、組成物中に存在するオキシコドンの総量の約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、または８０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの百分率は、医薬組成物中に存在するオキシコドンの総量の約７５％であり得る。
【０２１６】
延長放出ポーション（複数可）中のオキシコドンの量はまた、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）の総重量に対する百分率として表し得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、医薬組成物の延長放出ポーションの総重量に対して約０．３％〜約８．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、延長放出ポーションは、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して概ね０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、または４．０％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、または８％（ｗ／ｗ）である、ある量のオキシコドンを含み得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のオキシコドンの量は、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約０．５％〜約２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０２１７】
一部の実施形態において、組成物（複数可）の少なくとも１つの延長放出ポーションのオキシコドンは、オキシコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む粒子の形態であり得る。このように、少なくとも１つの延長放出ポーションは、さらなるＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェン、および延長放出成分（これらの両方は、下記で詳述する）、ならびに任意選択の添加剤と混合される、オキシコドンの粒子を含み得る。適切なオキシコドン粒子は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２０１１年６月２２日に出願された同時係属中の出願である米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。オキシコドン粒子は、コーティングされていてもよく、またはコーティングされていなくてもよい。粒子の平均サイズまたは平均直径は、変化し得る。一般に、粒子の平均直径は、約５０ミクロン〜約２０００ミクロン、約１００ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１５０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲であり得る。一実施形態において、粒子の約５０％の最大直径（ｄ５０）は、約４０ミクロン、５０ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。別の実施形態において、粒子の約９０％の最大直径（ｄ９０）は、約１００ミクロン、１５０ミクロン、２００ミクロン、２５０ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、または５００ミクロンであり得る。
（ｉｉ）他のＡＰＩ（複数可）
【０２１８】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、少なくとも１種の他のＡＰＩを含み得る。少なくとも１つの延長放出ポーション中に含み得る適切なＡＰＩの例は、上のセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）において提示する。一実施形態において、他のＡＰＩは、アセチルサリチル酸またはその塩であり得る。別の実施形態において、ＡＰＩは、ジクロフェナクまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、ＡＰＩは、イブプロフェンまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、ＡＰＩは、インドメタシンまたはその塩であり得る。さらなる実施形態において、ＡＰＩは、ケトプロフェンまたはその塩であり得る。代替の実施形態において、ＡＰＩは、ナプロキセンまたはその塩であり得る。別の実施形態において、ＡＰＩは、ピロキシカムまたはその塩であり得る。さらに別の実施形態において、ＡＰＩは、プレドニゾロンまたはその塩であり得る。一実施形態において、ＡＰＩは、アセトアミノフェンまたはその塩であり得る。
【０２１９】
少なくとも１つの延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約０．５ｍｇ〜約７５０ｍｇのＡＰＩを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１６２．５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。追加的な実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のＡＰＩの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。
【０２２０】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中の他のＡＰＩ（複数可）の量は、ＡＰＩ（複数可）のアイデンティティーによって変化することができ、変化する。一般に、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中の他のＡＰＩの総量の約３０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在する他のＡＰＩの量は、組成物中の他のＡＰＩの総量の約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中の他のＡＰＩの総量の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、または７０％（ｗ／ｗ）を含み得る。
【０２２１】
延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量はまた、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対する百分率として表し得る。様々な実施形態において、延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、延長放出ポーション中の他のＡＰＩの量は、組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３２％、３４％、３６％、３８％、４０％、４２％、４４％、４６％、４８％、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、または７０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０２２２】
他のＡＰＩがアセトアミノフェンである実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約４０ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含み得る。さらなる実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６０ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。追加的な実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲であり得る。
【０２２３】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６２．５ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、または８００ｍｇであり得る。一実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む。別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約２５０ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１６２．５ｍｇであり得る。さらに別の実施形態において、少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、約１２５ｍｇであり得る。
【０２２４】
医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％〜約６０％を構成し得る。少なくとも１つの延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、または６０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）中に存在するアセトアミノフェンの百分率は、組成物中に存在するアセトアミノフェンの総量の約５０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０２２５】
医薬組成物の延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して概ね約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３２％、３５％、３７％、４０％、４２％、４５％、４７％、５０％、５２％、５５％、５７％、または６０％（ｗ／ｗ）である、ある量のアセトアミノフェンを構成し得る。一実施形態において、延長放出ポーション中のアセトアミノフェンの量は、医薬組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
（ｉｉｉ）延長放出成分
【０２２６】
組成物の延長放出ポーション（複数可）はまた、延長放出成分を含む。適切な延長放出成分は、ポリマー、樹脂、親水コロイド、ヒドロゲルなどを含む。
【０２２７】
一実施形態において、延長放出成分は、少なくとも１つの延長放出ポリマーを含み得る。組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション中に含むための適切なポリマーは、直鎖状、分岐、デンドリマー、または星形ポリマーであり得、合成親水性ポリマー、ならびに半合成および天然の親水性ポリマーを含む。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマー、例えば、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、およびグラフトコポリマーであり得る。適切な親水性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリアルキレンオキシド、特に、ポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコールおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；セルロースポリマー、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびに多糖類およびこれらの誘導体；アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、そのコポリマーおよびエステル、好ましくは、互いに、またはさらなるアクリレート種、例えば、アクリル酸アミノエチルと共にアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、およびそのコポリマーから形成されるもの；無水マレイン酸コポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）、例えば、ポリアクリルアミドそれ自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）；ポリアルキレンオキシド；ポリ（オレフィンアルコール）、例えば、ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、およびそのコポリマー；ポリオール、例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に、高度に分岐したポリグリセロール）、１種または複数のポリアルキレンオキシドで置換されたプロピレングリコールおよびトリメチレングリコール、例えば、モノ−、ジ−およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、ならびにモノ−およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール；ポリオキシエチル化ソルビトールおよびポリオキシエチル化グルコース；ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含めたポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリ酢酸ビニルそれ自体、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー、酢酸フタル酸ポリビニルなどを含めたポリ酢酸ビニル、ポリイミン、例えば、ポリエチレンイミン；デンプンおよびデンプンをベースとするポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；多糖類ガム；キサンタンガム；ゼイン；ならびにセラック、アンモニア処理セラック、セラック−アセチルアルコール、およびセラックステアリン酸ｎ−ブチルが含まれる。ポリマーは、個々にまたは組み合わせて使用し得る。ある特定の組合せは、個々に使用されたときのこれらの成分より、オピオイド（複数可）、例えば、オキシコドン、およびＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェンのより制御された放出をもたらすことが多い。適切な組合せには、ガムと合わせたセルロースをベースとするポリマー、例えば、キサンタンガムと合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、およびキサンタンガムと合わせたポリ（エチレンオキシド）が含まれる。
【０２２８】
一実施形態において、延長放出ポリマー（複数可）は、セルロースポリマー、例えば、上記で詳述するようなアルキル置換セルロース誘導体であり得る。これらの粘度に関して、１クラスの例示的なアルキル置換セルロースは、２０℃にて２％水溶液としてその粘度が約１００〜約１１０，０００センチポイズの範囲内であるものを含む。別のクラスは、２０℃にて１％水溶液としてその粘度が約１，０００〜約４，０００センチポイズの範囲内であるものを含む。
【０２２９】
一実施形態において、延長放出ポリマー（複数可）は、ポリアルキレンオキシドであり得る。別の態様において、ポリアルキレンオキシドは、ポリ（エチレン）オキシドであり得る。さらなる実施形態において、ポリ（エチレン）オキシドは、５００，０００ダルトン（Ｄａ）〜約１０，０００，０００Ｄａまたは約９００，０００Ｄａ〜約７，０００，０００Ｄａの概ねの分子量を有し得る。さらなる実施形態において、ポリ（エチレン）オキシドは、概ね約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約５，０００，０００Ｄａ、約６，０００，０００Ｄａ、約７，０００，０００Ｄａ、約８，０００，０００Ｄａ、９，０００，０００Ｄａ、または１０，０００，０００Ｄａの分子量を有し得る。
【０２３０】
別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、ＰＯＬＹＯＸ（商標）の任意の望ましいグレードまたは任意のこれらの組合せであり得る。例としておよびこれらに限定されないが、ＰＯＬＹＯＸ（商標）グレードは、ＷＳＲ  Ｎ−１０、ＷＳＲ  Ｎ−８０、ＷＳＲ  Ｎ−７５０、ＷＳＲ２０５、ＷＳＲ１１０５、ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、ＷＳＲ−３０１、ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、ＷＳＲ−３０３、ＷＳＲ−３０８、ＷＳＲ  Ｎ−３０００、ＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３００、ＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３０２、ＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３０４、およびＵＣＡＲＦＬＯＣポリマー３０９であり得る。一実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約１００，０００Ｄａ〜約８，０００，０００Ｄａの平均分子量を有し得る。別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約１００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、約９００，０００Ｄａ、約１，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約５，０００，０００Ｄａ、約６，０００，０００Ｄａ、約７，０００，０００Ｄａ、または約８，０００，０００Ｄａの平均分子量を有し得る。さらに別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約２，０００〜約１６０，０００の繰り返し酸化エチレン単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）の平均数を有し得る。さらに別の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約２，２７５、約４，５００、約６，８００、約９，１００、約１４，０００、約２０，０００、約２３，０００、約４５，０００、約９０，０００、約１１４，０００、または約１５９，０００の繰り返し酸化エチレン単位の平均数を有し得る。
【０２３１】
本明細書において開示されている延長放出組成物の放出プロファイルは、延長放出ポリマー（複数可）の分子量によって部分的に決まる。ある特定の実施形態において、ポリマーは、ポリマーからのオピオイド（複数可）および／または他のＡＰＩの拡散、ならびに／あるいはポリマーの侵食による、組成物からのオピオイド、例えば、オキシコドンおよび／またはＡＰＩ（複数可）、例えば、アセトアミノフェンの放出を制御する中分子量から高分子量（９００，０００Ｄａから４，０００，０００Ｄａ）のものである。適切なポリエチレンオキシドポリマーの一例は、約９００，０００Ｄａ〜約２，０００，０００Ｄａ程度の分子量（粘度平均）を有するものである。より低分子量（「ＭＷ」）のポリエチレンオキシド、例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５（９００，０００ＭＷ）を使用すると、薬物についての放出速度はより高い。より高い分子量のポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋ（２，０００，０００ＭＷ）またはＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ−３０１（４，０００，０００ＭＷ））を使用することは、薬物についての放出速度を低減させる。本発明の別の実施形態において、２％水溶液の粘度が、約４０００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓ超であるように、このような分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーが利用される。
【０２３２】
本明細書において開示されている延長放出医薬組成物の放出プロファイルはまた、医薬組成物中の延長放出ポリマー（複数可）の量によって決まり得る。一般に、全ての活性剤についての放出速度は、医薬組成物中の延長放出ポリマー（複数可）の量を増加させることによって減少し得る。別の言い方をすれば、オピオイド、例えば、オキシコドン、および／またはさらなるＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェンについての放出速度は、医薬組成物中の延長放出ポリマー（複数可）の量を増加させることによって遅くなり得る。例としておよびこれらに限定されないが、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５の量を約２５重量％のＥＲポーションから約３５重量％のＥＲポーションに増加させることによって、全ての活性剤（例えば、アセトアミノフェンおよびオキシコドン）の放出プロファイルは減少し得る。
【０２３３】
延長放出ポリマー、または医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）中に存在するポリマーの量は、変化することができ、変化する。一実施形態において、組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーは、組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約１５％〜約７０％（ｗ／ｗ）、または約２０％〜約６０％（ｗ／ｗ）、または約２５％〜約５５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３０％〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３５％〜約４５％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約３５％（ｗ／ｗ）であり得る。別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するポリマーの量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約４５％（ｗ／ｗ）であり得る。一実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％より大きなサイズに膨潤する。別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約２５％より大きなサイズに、液体吸液膨潤の開始の約１５分以内に膨潤する。さらに別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約１００％より大きなサイズに、液体による吸液膨潤の開始の約４５分以内、５０分以内、６０分以内、７５分以内、または９０分以内に膨潤する。
（ｉｖ）添加剤
【０２３４】
医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の添加剤をさらに含み得る。適切な添加剤には、結合剤、充填剤、滑沢剤、抗酸化剤、キレート剤、および着色剤が含まれる。
【０２３５】
一実施形態において、医薬組成物の持続放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の結合剤を含み得る。適切な結合剤には、これらに限定されないが、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含めた）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含めた）、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ワックス、ガム（例えば、グアーガム、アラビアゴム、アラビアゴム、キサンタンガムなど）、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含めた）、ポリアクリルアミド、およびポリビニルオキソアゾリドンが含まれる。一実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中の結合剤（複数可）の量は、このような延長放出ポーションの約０．５％〜約８．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーションは、組成物のこのような延長放出ポーションの約０．５％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、または６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、または８．０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の結合剤を含み得る。
【０２３６】
別の実施形態において、医薬組成物の少なくとも１つの延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の充填剤を含み得る。適切な充填剤には、これらに限定されないが、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、ポリビニルピロリドン、第二硫酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭水化物、加工デンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、および無機化合物が含まれる。一実施形態において、延長放出ポーション中の充填剤（複数可）の量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約２％〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーションは、組成物のこのような延長放出ポーションの約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％（ｗ／ｗ）である、ある量で存在する少なくとも１種の充填剤を含み得る。
【０２３７】
さらなる実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、滑沢剤をさらに含み得る。有用な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物性油（好ましくは、ステアリン酸およびパルミチン酸の水素化および精製トリグリセリドからなる）が含まれる。滑沢剤は、延長放出ポーションの総重量に対して約０．１％〜約３．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在し得る。ある特定の実施形態において、延長放出ポーション中の滑沢剤の量は、組成物のこのような延長放出ポーションの総重量に対して約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．５％、１．７５％、１．８０％、１．８５％、１．９０％、または２．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０２３８】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤には、これらに限定されないが、アスコルビン酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３第３級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアイアレチン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および没食子酸プロピルが含まれる。医薬組成物の延長放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、約０．０１％〜約４．０％（ｗ／ｗ）、または約０．０２％〜約０．１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。様々な実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在する抗酸化剤の量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１２％、０．１４％、０．１６％、０．１８％、０．２０％、０．２５％、０．５０％、０．７５％、１．００％、１．５０％、または２．００％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０２３９】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、少なくとも１種のキレート剤を含み得る。適切なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、および１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸が含まれる。一実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡのナトリウム塩であり得る。医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような延長放出ポーションの約０．００１％〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。一部の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション中に存在するキレート剤の量は、このような延長放出ポーションの総重量に対して約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、または０．１５％（ｗ／ｗ）であり得る。
【０２４０】
代替の実施形態において、医薬組成物の延長放出ポーション（複数可）は、着色剤を含み得る。適切な色添加物には、これらに限定されないが、食物、薬物および化粧品用カラー（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品用カラー（Ｄ＆Ｃ）、ならびに外部薬物および化粧品用カラー（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。様々な実施形態において、延長放出ポーション中に存在する着色剤の量は、組成物のこのような延長放出ポーションの約２．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。他の実施形態において、延長放出ポーション中に存在する着色剤の量は、このような延長放出ポーションの約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、または５．０％（ｗ／ｗ）であり得る。
（ｄ）医薬組成物の剤形
（ｉ）物理的特性
【０２４１】
本明細書において開示されている医薬組成物の物理的形態は、変化することができ、変化する。一般に、医薬組成物は、少なくとも１つの延長放出ポーション、および任意選択で、少なくとも１つの即時放出ポーションを含む固体剤形である。適切な固体剤形には、錠剤、カプレット、カプセル剤、カプセル化ビーズ、およびジェルキャップが含まれる。錠剤の非限定的なタイプには、コーティング錠剤、非コーティング錠剤、二層錠剤、多粒子錠剤、モノリシック錠剤、マトリックス錠剤、圧縮錠剤、および成形錠剤が含まれる。カプセル剤の非限定的なタイプには、硬質カプセル剤および多層カプセル剤が含まれる。
【０２４２】
一実施形態において、剤形は、カプセル剤であり得る。適切な硬質カプセル剤の非限定的例には、硬質デンプンカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、硬質セルロースカプセル剤、およびヒドロゲルカプセル剤が含まれる。一例において、カプセル剤のコアは、少なくとも１つの延長放出ポーションを含み得、カプセル剤のシェルは、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションを含み得る。別の例において、カプセル剤のコアは、オキシコドン、アセトアミノフェンおよび延長放出成分を含む１つの延長放出ポーションを含み得、カプセル剤のシェルは、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む組成物の１つの即時放出ポーションを含み得る。さらに別の例において、カプセル剤のコアは、それぞれが、延長放出成分、およびオキシコドンまたはアセトアミノフェンの１つを含む、２つの延長放出ポーションを含み得、カプセル剤のシェルは、それぞれが、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む、組成物の２つの即時放出ポーションを含み得る。さらに別の実施形態において、剤形は、オキシコドンまたはアセトアミノフェンを含み、かつ即時放出および／または延長放出特性を示す、持続放出カプセル剤であり得る。さらに別の実施形態において、剤形は、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンを含み、かつ即時放出および／または延長放出特性を示す、遅延放出カプセル剤であり得る。カプセル剤は、コーティングを含み得る。一実施形態において、カプセル剤は、腸溶性コーティングを含み得る。
【０２４３】
別の実施形態において、剤形は、少なくとも１つの延長放出ポーションおよび少なくとも１つの即時放出ポーションを含む錠剤であり得る。少なくとも１つの即時放出ポーションは、少なくとも１つの延長放出ポーションに隣接し、近接し、または包囲し得る。一実施形態において、剤形は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む１つの延長放出層と、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む１つの即時放出層とを含む二層錠剤であり得る。二層錠剤は、コーティングを含み得る。別の実施形態において、剤形は、それぞれが、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む２つの延長放出ポーションと、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの両方を含む１つの即時放出ポーションとを含む多層錠剤であり得る。さらに別の実施形態において、剤形は、それぞれが、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む２つの延長放出ポーションと、それぞれが、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの１つを含む２つの即時放出ポーションとを含む多層錠剤であり得る。さらに別の実施形態において、剤形は、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンを含み、かつ即時放出および／または延長放出特性を示す持続放出錠剤であり得る。さらに別の実施形態において、剤形は、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンを含み、かつ即時放出および／または延長放出特性を示す遅延放出錠剤であり得る。二層錠剤は、コーティングを含み得る。一実施形態において、二層錠剤は、腸溶性コーティングを含み得る。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、錠剤は、約０．１％以下、０．２％以下、０．３％以下、０．４％以下、０．５％以下、０．７％以下または１．０％以下の破砕性を有し得る。別の実施形態において、錠剤は、０超ではあるが約１．０％未満、０超ではあるが約０．５％未満、０超ではあるが約０．３％未満、または０超ではあるが約０．２％未満の破砕性を有し得る。さらに別の実施形態において、錠剤は、０の破砕性を有し得る。
【０２４５】
別の実施形態において、錠剤は、少なくとも約１０キロポント（キロポンとしてもまた公知である）（ｋｐ）の硬度を有し得る。一部の実施形態において、錠剤は、約９ｋｐ〜約２５ｋｐ、または約１２ｋｐ〜約２０ｋｐの硬度を有し得る。さらなる実施形態において、錠剤は、約１１ｋｐ、１２ｋｐ、１３ｋｐ、１４ｋｐ、１５ｋｐ、１６ｋｐ、１７ｋｐ、１８ｋｐ、１９ｋｐ、または２０ｋｐの硬度を有し得る。
【０２４６】
さらなる実施形態において、錠剤は、約８５〜約１１５重量パーセントまたは約９０〜約１１０重量パーセント、または約９５〜約１０５重量パーセントの含量均一性を有し得る。他の実施形態において、含量均一性は、約３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、１．５％、１．０％、または０．５％と等しい、またはこれ未満の相対標準偏差（ＲＳＤ）を有し得る。
【０２４７】
本明細書において開示されている医薬組成物は、活性構成成分の治療濃度を達成するように設計される１つまたは複数の剤形を含む。したがって、一部の実施形態において、治療有効用量の医薬組成物は、１つの剤形を含み得る。他の実施形態において、治療有効用量の医薬組成物は、２つの剤形を含み得る。さらなる実施形態において、治療有効用量の医薬組成物は、３つまたはそれ超の剤形を含み得る。
【０２４８】
また他の実施形態において、患者への投与または液体への浸漬の前に、医薬組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１８ｍｍ、１８．０１ｍｍ、１８．０２ｍｍ、１８．０３ｍｍ、１８．０４ｍｍ、１８．０５ｍｍ、１８．０６ｍｍ、１８．０７ｍｍ、１８．０８ｍｍ、１８．０９ｍｍ、１８．１ｍｍ、１８．１１ｍｍ、１８．１２ｍｍ、１８．１３ｍｍ、１８．１４ｍｍ、１８．１５ｍｍ、１８．１６ｍｍ、１８．１７ｍｍ、１８．１８ｍｍ、１８．１９ｍｍ、１８．２ｍｍ、１８．２１ｍｍ、１８．２２ｍｍ、１８．２３ｍｍ、１８．２４ｍｍ、１８．２５ｍｍ、１８．２６ｍｍ、１８．２７ｍｍ、１８．２８ｍｍ、１８．２９ｍｍ、１８．３ｍｍ、１８．３１ｍｍ、１８．３２ｍｍ、１８．３３ｍｍ、１８．３４ｍｍ、１８．３５ｍｍ、１８．３６ｍｍ、１８．３７ｍｍ、１８．３８ｍｍ、１８．３９ｍｍ、１８．４ｍｍ、１８．４１ｍｍ、１８．４２ｍｍ、１８．４３ｍｍ、１８．４４ｍｍ、１８．４５ｍｍ、１８．４６ｍｍ、１８．４７ｍｍ、１８．４８ｍｍ、１８．４９ｍｍ、１８．５ｍｍ、１８．５１ｍｍ、１８．５２ｍｍ、１８．５３ｍｍ、１８．５４ｍｍ、１８．５５ｍｍ、１８．５６ｍｍ、１８．５７ｍｍ、１８．５８ｍｍ、１８．５９ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．６１ｍｍ、１８．６２ｍｍ、１８．６３ｍｍ、１８．６４ｍｍ、１８．６５ｍｍ、１８．６６ｍｍ、１８．６７ｍｍ、１８．６８ｍｍ、１８．６９ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．７１ｍｍ、１８．７２ｍｍ、１８．７３ｍｍ、１８．７４ｍｍ、１８．７５ｍｍ、１８．７６ｍｍ、１８．７７ｍｍ、１８．７８ｍｍ、１８．７９ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．８１ｍｍ、１８．８２ｍｍ、１８．８３ｍｍ、１８．８４ｍｍ、１８．８５ｍｍ、１８．８６ｍｍ、１８．８７ｍｍ、１８．８８ｍｍ、１８．８９ｍｍ、１８．９ｍｍ、１８．９１ｍｍ、１８．９２ｍｍ、１８．９３ｍｍ、１８．９４ｍｍ、１８．９５ｍｍ、１８．９６ｍｍ、１８．９７ｍｍ、１８．９８ｍｍ、１８．９９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．０１ｍｍ、１９．０２ｍｍ、１９．０３ｍｍ、１９．０４ｍｍ、１９．０５ｍｍ、１９．０６ｍｍ、１９．０７ｍｍ、１９．０８ｍｍ、１９．０９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．１１ｍｍ、１９．１２ｍｍ、１９．１３ｍｍ、１９．１４ｍｍ、１９．１５ｍｍ、１９．１６ｍｍ、１９．１７ｍｍ、１９．１８ｍｍ、１９．１９ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．２１ｍｍ、１９．２２ｍｍ、１９．２３ｍｍ、１９．２４ｍｍ、１９．２５ｍｍ、１９．２６ｍｍ、１９．２７ｍｍ、１９．２８ｍｍ、１９．２９ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．３１ｍｍ、１９．３２ｍｍ、１９．３３ｍｍ、１９．３４ｍｍ、１９．３５ｍｍ、１９．３６ｍｍ、１９．３７ｍｍ、１９．３８ｍｍ、１９．３９ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．４１ｍｍ、１９．４２ｍｍ、１９．４３ｍｍ、１９．４４ｍｍ、１９．４５ｍｍ、１９．４６ｍｍ、１９．４７ｍｍ、１９．４８ｍｍ、１９．４９ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．５１ｍｍ、１９．５２ｍｍ、１９．５３ｍｍ、１９．５４ｍｍ、１９．５５ｍｍ、１９．５６ｍｍ、１９．５７ｍｍ、１９．５８ｍｍ、１９．５９ｍｍ  １９．６ｍｍ、１９．６１ｍｍ、１９．６２ｍｍ、１９．６３ｍｍ、１９．６４ｍｍ、１９．６５ｍｍ、１９．６６���ｍ、１９．６７ｍｍ、１９．６８ｍｍ、１９．６９ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．７１ｍｍ、１９．７２ｍｍ、１９．７３ｍｍ、１９．７４ｍｍ、１９．７５ｍｍ、１９．７６ｍｍ、１９．７７ｍｍ、１９．７８ｍｍ、１９．７９ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．８１ｍｍ、１９．８２ｍｍ、１９．８３ｍｍ、１９．８４ｍｍ、１９．８５ｍｍ、１９．８６ｍｍ、１９．８７ｍｍ、１９．８８ｍｍ、１９．８９ｍｍ、１９．９ｍｍ、１９．９１ｍｍ、１９．９２ｍｍ、１９．９３ｍｍ、１９．９４ｍｍ、１９．９５ｍｍ、１９．９６ｍｍ、１９．９７ｍｍ、１９．９８ｍｍ、１９．９９ｍｍ、または２０ｍｍの長さ、（ｉｉ）概ね１１ｍｍ、１１．０１ｍｍ、１１．０２ｍｍ、１１．０３ｍｍ、１１．０４ｍｍ、１１．０５ｍｍ、１１．０６ｍｍ、１１．０７ｍｍ、１１．０８ｍｍ、１１．０９ｍｍ、１１．１ｍｍ、１１．１１ｍｍ、１１．１２ｍｍ、１１．１３ｍｍ、１１．１４ｍｍ、１１．１５ｍｍ、１１．１６ｍｍ、１１．１７ｍｍ、１１．１８ｍｍ、１１．１９ｍｍ、１１．２ｍｍ、１１．２１ｍｍ、１１．２２ｍｍ、１１．２３ｍｍ、１１．２４ｍｍ、１１．２５ｍｍ、１１．２６ｍｍ、１１．２７ｍｍ、１１．２８ｍｍ、１１．２９ｍｍ、１１．３ｍｍ、１１．３１ｍｍ、１１．３２ｍｍ、１１．３３ｍｍ、１１．３４ｍｍ、１１．３５ｍｍ、１１．３６ｍｍ、１１．３７ｍｍ、１１．３８ｍｍ、１１．３９ｍｍ、１１．４ｍｍ、１１．４１ｍｍ、１１．４２ｍｍ、１１．４３ｍｍ、１１．４４ｍｍ、１１．４５ｍｍ、１１．４６ｍｍ、１１．４７ｍｍ、１１．４８ｍｍ、１１．４９ｍｍ、１１．５ｍｍ、１１．５１ｍｍ、１１．５２ｍｍ、１１．５３ｍｍ、１１．５４ｍｍ、１１．５５ｍｍ、１１．５６ｍｍ、１１．５７ｍｍ、１１．５８ｍｍ、１１．５９ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．６１ｍｍ、１１．６２ｍｍ、１１．６３ｍｍ、１１．６４ｍｍ、１１．６５ｍｍ、１１．６６ｍｍ、１１．６７ｍｍ、１１．６８ｍｍ、１１．６９ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．７１ｍｍ、１１．７２ｍｍ、１１．７３ｍｍ、１１．７４ｍｍ、１１．７５ｍｍ、１１．７６ｍｍ、１１．７７ｍｍ、１１．７８ｍｍ、１１．７９ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．８１ｍｍ、１１．８２ｍｍ、１１．８３ｍｍ、１１．８４ｍｍ、１１．８５ｍｍ、１１．８６ｍｍ、１１．８７ｍｍ、１１．８８ｍｍ、１１．８９ｍｍ、１１．９ｍｍ、１１．９１ｍｍ、１１．９２ｍｍ、１１．９３ｍｍ、１１．９４ｍｍ、１１．９５ｍｍ、１１．９６ｍｍ、１１．９７ｍｍ、１１．９８ｍｍ、１１．９９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．０１ｍｍ、１２．０２ｍｍ、１２．０３ｍｍ、１２．０４ｍｍ、１２．０５ｍｍ、１２．０６ｍｍ、１２．０７ｍｍ、１２．０８ｍｍ、１２．０９ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．１１ｍｍ、１２．１２ｍｍ、１２．１３ｍｍ、１２．１４ｍｍ、１２．１５ｍｍ、１２．１６ｍｍ、１２．１７ｍｍ、１２．１８ｍｍ、１２．１９ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．２１ｍｍ、１２．２２ｍｍ、１２．２３ｍｍ、１２．２４ｍｍ、１２．２５ｍｍ、１２．２６ｍｍ、１２．２７ｍｍ、１２．２８ｍｍ、１２．２９ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．３１ｍｍ、１２．３２ｍｍ、１２．３３ｍｍ、１２．３４ｍｍ、１２．３５ｍｍ、１２．３６ｍｍ、１２．３７ｍ���、１２．３８ｍｍ、１２．３９ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．４１ｍｍ、１２．４２ｍｍ、１２．４３ｍｍ、１２．４４ｍｍ、１２．４５ｍｍ、１２．４６ｍｍ、１２．４７ｍｍ、１２．４８ｍｍ、１２．４９ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．５１ｍｍ、１２．５２ｍｍ、１２．５３ｍｍ、１２．５４ｍｍ、１２．５５ｍｍ、１２．５６ｍｍ、１２．５７ｍｍ、１２．５８ｍｍ、１２．５９ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．６１ｍｍ、１２．６２ｍｍ、１２．６３ｍｍ、１２．６４ｍｍ、１２．６５ｍｍ、１２．６６ｍｍ、１２．６７ｍｍ、１２．６８ｍｍ、１２．６９ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．７１ｍｍ、１２．７２ｍｍ、１２．７３ｍｍ、１２．７４ｍｍ、１２．７５ｍｍ、１２．７６ｍｍ、１２．７７ｍｍ、１２．７８ｍｍ、１２．７９ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．８１ｍｍ、１２．８２ｍｍ、１２．８３ｍｍ、１２．８４ｍｍ、１２．８５ｍｍ、１２．８６ｍｍ、１２．８７ｍｍ、１２．８８ｍｍ、１２．８９ｍｍ、１２．９ｍｍ、１２．９１ｍｍ、１２．９２ｍｍ、１２．９３ｍｍ、１２．９４ｍｍ、１２．９５ｍｍ、１２．９６ｍｍ、１２．９７ｍｍ、１２．９８ｍｍ、１２．９９ｍｍ、または１３ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５ｍｍ、５．０１ｍｍ、５．０２ｍｍ、５．０３ｍｍ、５．０４ｍｍ、５．０５ｍｍ、５．０６ｍｍ、５．０７ｍｍ、５．０８ｍｍ、５．０９ｍｍ、５．１ｍｍ、５．１１ｍｍ、５．１２ｍｍ、５．１３ｍｍ、５．１４ｍｍ、５．１５ｍｍ、５．１６ｍｍ、５．１７ｍｍ、５．１８ｍｍ、５．１９ｍｍ、５．２ｍｍ、５．２１ｍｍ、５．２２ｍｍ、５．２３ｍｍ、５．２４ｍｍ、５．２５ｍｍ、５．２６ｍｍ、５．２７ｍｍ、５．２８ｍｍ、５．２９ｍｍ、５．３ｍｍ、５．３１ｍｍ、５．３２ｍｍ、５．３３ｍｍ、５．３４ｍｍ、５．３５ｍｍ、５．３６ｍｍ、５．３７ｍｍ、５．３８ｍｍ、５．３９ｍｍ、５．４ｍｍ、５．４１ｍｍ、５．４２ｍｍ、５．４３ｍｍ、５．４４ｍｍ、５．４５ｍｍ、５．４６ｍｍ、５．４７ｍｍ、５．４８ｍｍ、５．４９ｍｍ、５．５ｍｍ、５．５１ｍｍ、５．５２ｍｍ、５．５３ｍｍ、５．５４ｍｍ、５．５５ｍｍ、５．５６ｍｍ、５．５７ｍｍ、５．５８ｍｍ、５．５９ｍｍ、５．６ｍｍ、５．６１ｍｍ、５．６２ｍｍ、５．６３ｍｍ、５．６４ｍｍ、５．６５ｍｍ、５．６６ｍｍ、５．６７ｍｍ、５．６８ｍｍ、５．６９ｍｍ、５．７ｍｍ、５．７１ｍｍ、５．７２ｍｍ、５．７３ｍｍ、５．７４ｍｍ、５．７５ｍｍ、５．７６ｍｍ、５．７７ｍｍ、５．７８ｍｍ、５．７９ｍｍ、５．８ｍｍ、５．８１ｍｍ、５．８２ｍｍ、５．８３ｍｍ、５．８４ｍｍ、５．８５ｍｍ、５．８６ｍｍ、５．８７ｍｍ、５．８８ｍｍ、５．８９ｍｍ、５．９ｍｍ、５．９１ｍｍ、５．９２ｍｍ、５．９３ｍｍ、５．９４ｍｍ、５．９５ｍｍ、５．９６ｍｍ、５．９７ｍｍ、５．９８ｍｍ、５．９９ｍｍ、または６ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１９．１ｍｍ、１９．１１ｍｍ、１９．１２ｍｍ、１９．１３ｍｍ、１９．１４ｍｍ、１９．１５ｍｍ、１９．１６ｍｍ、１９．１７ｍｍ、１９．１８ｍｍ、１９．１９ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．２１ｍｍ、１９．２２ｍｍ、１９．２３ｍｍ、���９．２４ｍｍ、１９．２５ｍｍ、１９．２６ｍｍ、１９．２７ｍｍ、１９．２８ｍｍ、１９．２９ｍｍ、または１９．３ｍｍの長さ、（ｉｉ）概ね１２．４ｍｍ、１２．４１ｍｍ、１２．４２ｍｍ、１２．４３ｍｍ、１２．４４ｍｍ、１２．４５ｍｍ、１２．４６ｍｍ、１２．４７ｍｍ、１２．４８ｍｍ、１２．４９ｍｍ、または１２．５ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５．６ｍｍ、５．６１ｍｍ、５．６２ｍｍ、５．６３ｍｍ、５．６４ｍｍ、５．６５ｍｍ、５．６６ｍｍ、５．６７ｍｍ、５．６８ｍｍ、５．６９ｍｍ、５．７ｍｍ、５．７１ｍｍ、５．７２ｍｍ、５．７３ｍｍ、５．７４ｍｍ、５．７５ｍｍ、５．７６ｍｍ、５．７７ｍｍ、５．７８ｍｍ、５．７９ｍｍ、または５．８ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。
【０２４９】
さらなる実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約５分以内に、（ｉ）約１８．５ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、または２１ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１１ｍｍ、１１．１ｍｍ、１１．２ｍｍ、１１．３ｍｍ、１１．４ｍｍ、１１．５ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、または１４ｍｍの幅を有するように膨張し得る。他の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約１０分〜約１５分以内に、（ｉ）約１８．５ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、または２２ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１１ｍｍ、１１．１ｍｍ、１１．２ｍｍ、１１．３ｍｍ、１１．４ｍｍ、１１．５ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、または１５ｍｍの幅に膨張し得る。また他の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約２０分〜約２５分以内に、（ｉ）約１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、または２２．５ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、または１５ｍｍの幅に膨張し得る。さらなる実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約３０分〜約３５分以内に、（ｉ）約１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、２２．５ｍｍ、２２．６ｍｍ、２２．７ｍｍ、２２．８ｍｍ、２２．９ｍｍ、または２３ｍｍの長さ、および（ｉｉ）約１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、または１５ｍｍの幅に膨張し得る。また他の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約５０分〜約５５分以内に、（ｉ）約１８ｍｍ、１８．１ｍｍ、１８．２ｍｍ、１８．３ｍｍ、１８．４ｍｍ、１８．５ｍｍ、１８．６ｍｍ、１８．７ｍｍ、１８．８ｍｍ、１８．９ｍｍ、１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、２２．５ｍｍ、２２．６ｍｍ、２２．７ｍｍ、２２．８ｍｍ、２２．９ｍｍ、２３ｍｍ、２３．１ｍｍ、２３．２ｍｍ、２３．３ｍｍ、２３．４ｍｍ、または２３．５の長さ、（ｉｉ）約１１．５ｍｍ、１１．６ｍｍ、１１．７ｍｍ、１１．８ｍｍ、１１．９ｍｍ、１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、１５ｍｍ、１５．１ｍｍ、１５．２ｍｍ、１５．３ｍｍ、１５．４ｍｍ、１５．５ｍｍ、１５．６ｍｍ、１５．７ｍｍ、１５．８ｍｍ、１５．９ｍｍ、または１６ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）約５．５ｍｍ、５．６ｍｍ、５．７ｍｍ、５．８ｍｍ、５．９ｍｍ、６ｍｍ、６．１ｍｍ、６．２ｍｍ、６．３ｍｍ、６．４ｍｍ、６．５ｍｍ、６．６ｍｍ、６．７ｍｍ、６．８ｍｍ、６．９ｍｍ、または７ｍｍの高さまたは厚さに膨張し得る。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、液体への浸漬によって、液体への浸漬の約６０分以内に、（ｉ）約１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、２０ｍｍ、２０．１ｍｍ、２０．２ｍｍ、２０．３ｍｍ、２０．４ｍｍ、２０．５ｍｍ、２０．６ｍｍ、２０．７ｍｍ、２０．８ｍｍ、２０．９ｍｍ、２１ｍｍ、２１．１ｍｍ、２１．２ｍｍ、２１．３ｍｍ、２１．４ｍｍ、２１．５ｍｍ、２１．６ｍｍ、２１．７ｍｍ、２１．８ｍｍ、２１．９ｍｍ、２２ｍｍ、２２．１ｍｍ、２２．２ｍｍ、２２．３ｍｍ、２２．４ｍｍ、２２．５ｍｍ、２２．６ｍｍ、２２．７ｍｍ、２２．８ｍｍ、２２．９ｍｍ、２３ｍｍ、２３．１ｍｍ、２３．２ｍｍ、２３．３ｍｍ、２３．４ｍｍ、または２３．５の長さ、（ｉｉ）約１３ｍｍ、１３．１ｍｍ、１３．２ｍｍ、１３．３ｍｍ、１３．４ｍｍ、１３．５ｍｍ、１３．６ｍｍ、１３．７ｍｍ、１３．８ｍｍ、１３．９ｍｍ、１４ｍｍ、１４．１ｍｍ、１４．２ｍｍ、１４．３ｍｍ、１４．４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１４．６ｍｍ、１４．７ｍｍ、１４．８ｍｍ、１４．９ｍｍ、１５ｍｍ、１５．１ｍｍ、１５．２ｍｍ、１５．３ｍｍ、１５．４ｍｍ、１５．５ｍｍ、１５．６ｍｍ、１５．７ｍｍ、１５．８ｍｍ、１５．９ｍｍ、または１６ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）約５．５ｍｍ、５．６ｍｍ、５．７ｍｍ、５．８ｍｍ、５．９ｍｍ、６ｍｍ、６．１ｍｍ、６．２ｍｍ、６．３ｍｍ、６．４ｍｍ、６．５ｍｍ、６．６ｍｍ、６．７ｍｍ、６．８ｍｍ、６．９ｍｍ、または７ｍｍの高さまたは厚さに膨張し得る。
【０２５０】
さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約１０分以内に、約４％、４．２５％、４．５％  ４．７５％、５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、または１３％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約１５分以内に、約５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、または１５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約２０分以内に、約５％、５．２５％、５．５％、５．７５％、６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、または１５％増加する。さらなる実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約３０分以内に、約７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、または１８％増加する。別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約４５分以内に、約８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５���、１８．５％、１８．７５％、または１９％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約５５分以内に、約８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％  ９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、または１９％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の長さは、液体への浸漬の約６０分以内に、約８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、または２０％増加する。
【０２５１】
さらなる実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約１０分以内に、約６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、または１５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約１５分以内に、約６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、または１８％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約２０分以内に、約６％、６．２５％、６．５％、６．７５％、７％、７．２５％、７．５％、７．７５％、８％、８．２５％、８．５％、８．７５％、９％、９．２５％、９．５％、９．７５％、１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、または１８％増加する。さらなる実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約３０分以内に、約１０％、１０．２５％、１０．５％、１０．７５％、１１％、１１．２５％、１１．５％、１１．７５％、１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、または２４％増加する。別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約４５分以内に、約１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、２４％、２４．２５％、２４．５％、２４．７５％、または２５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約５５分以内に、約１２％、１２．２５％、１２．５％、１２．７５％、１３％、１３．２５％、１３．５％、１３．７５％、１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、２４％、２４．２５％、２４．５％、２４．７５％、または２５％増加する。さらに別の実施形態において、医薬組成物の幅は、液体への浸漬の約６０分以内に、約１４％、１４．２５％、１４．５％、１４．７５％、１５％、１５．２５％、１５．５％、１５．７５％、１６％、１６．２５％、１６．５％、１６．７５％、１７％、１７．２５％、１７．５％、１７．７５％、１８％、１８．２５％、１８．５％、１８．７５％、１９％、１９．２５％、１９．５％、１９．７５％、２０％、２０．２５％、２０．５％、２０．７５％、２１％、２１．２５％、２１．５％、２１．７５％、２２％、２２．２５％、２２．５％、２２．７５％、２３％、２３．２５％、２３．５％、２３．７５％、２４％、２４．２５％、２４．５％、２４．７５％、２５％、２５．２５％、２５．５％、２５．７５％、または２６％増加する。
【０２５２】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている組成物は、胃内滞留性特性を有し得る。組成物のこれらの胃内滞留性特性は、組成物の物理的特性および／またはオピオイドの放出の組合せによるものであり得る。一実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物の胃内滞留性特性は、ポリマーの使用によって実現される。一実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約１％〜約９９％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。別の実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約１０％〜約８０％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。さらに別の実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約２０％〜約６０％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。他の実施形態において、オピオイド含有延長放出組成物は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の量で胃内滞留性ポリマーを含む。
【０２５３】
別の実施形態において、組成物は、膨張可能であり得る。すなわち、組成物は経口取入れのために十分小さいサイズを有するが、組成物は胃液から水を吸収し、幽門を通るその通過を防止するサイズに膨潤する。このような組成物は、少なくとも１種の膨潤可能で膨張可能な材料、例えば、ポリマー、樹脂、親水コロイド、ヒドロゲルなどを含む。様々な実施形態において、組成物は、投与の約３０分以内に最初の容量の約１１０％〜約２００％のサイズに膨潤し得る。例えば、組成物は、その最初の容量の概ね１１５％に投与の３０分以内に膨潤し得、その後に、最初の容量の１３０％またはそれ超である容量に膨潤し得る。他の実施形態において、組成物は、２倍またはそれ超の容量増加を示し得る。さらに、組成物は、水の吸収によって滑りやすくなり得、これは蠕動への抵抗性を実現し、胃内滞留をさらに促進する。膨潤可能な材料は、組成物が胃内にもはや滞留しないように、特定の期間（例えば、投薬間隔）に亘って分解または侵食する。一実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％大きなサイズに膨潤する。別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約２５％大きなサイズに、液体吸液膨潤の開始の約１５分以内に膨潤する。さらに別の実施形態において、ＥＲ層は、液体による吸液膨潤によって、液体による吸液膨潤の前のＥＲ層のサイズより少なくとも約１００％大きなサイズに、液体吸液膨潤の開始の約４５分以内、５０分以内、６０分以内、７５分以内、または９０分以内に膨潤する。
【０２５４】
さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも１種の膨潤性ポリマーを含有する。例えば、組成物は、キトサン、メチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、精製セラック、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、または膨張可能なポリマーフィルム、例えば、ポリ酢酸ビニルおよびセラックからなるものを含み得る。別の実施形態において、組成物は、膨潤可能なマトリックス中のポリマーの組合せを含有し得る。例示的な膨潤可能なマトリックスは、その開示が参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第６，７２３，３４０号、同第６，３４０，４７５号、および同第６，６３５，２８０号に記載されている。
【０２５５】
さらに別の実施形態において、胃内滞留を生じさせる組成物の物理的特性は、組成物の形状であり得る。例えば、組成物は、環、四面体、らせん状、コイル、平面状ディスク、平面状マルチローブ、連続スティック、シート、卵円、平行四辺形、またはストリングの幾何学的立体構造を有し得、組成物は、幽門括約筋を通過することができない。いくつかの反復法において、組成物は担体またはストリップの溶解によって胃内でほどけるように、組成物は医薬担体（例えば、ゼラチンカプセル剤）中に折り畳まれ、または容易に溶解可能な（例えば、ゼラチン）ストリップによって確保し得る。一般に、ほどけることが可能な組成物は、特定の期間（例えば、投薬間隔）に亘りサイズが分解および／または低減するように、生分解性ポリマーを含む。別の実施形態において、組成物は、７．５ｍｍと等しい、またはこれ超の直径を有する。例示的な成形された剤形は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第６，４８８，９６２号に記載されている。
【０２５６】
さらに別の実施形態において、胃内滞留を生じさせる組成物の物理的特性は、組成物の付着力であり得る。生体粘膜付着性組成物は胃の上皮細胞表面、またはムチンに結合し、組成物および生体膜の間の接触の密接さおよび期間を増加させることによって胃内滞留時間を増加させる。生体粘膜付着性組成物は一般に、ポリカルボフィル、ｃａｒｂｏｐｏｌ、コレスチラミン、キトサン、ポリマー酸、または生体膜に付着することができる天然もしくは合成ポリマー（例えば、生体付着性ポリマー）、または胃もしくは腸管の粘液ライニング（例えば、粘膜付着性ポリマー）を含む。例示的な付着性ポリマーには、アニオン性（例えば、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸、ポリアクリル酸、ペクチン、カラギーナン、キトサン、およびアルギン酸）、カチオン性（例えば、ポリリシンおよびポリブレン）、ならびに中性（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、およびデキストラン）ポリマーが含まれる。ある特定の親水性ポリマーは大量の水を膨潤し、粘着性となる傾向があり、それによって、生体付着性特性を得る。粘液または上皮細胞表面へのポリマーの付着は、物理的−機械的結合および化学結合を含めた様々な結合機序が関与し得る。物理的−機械的結合は、凹部への付着性材料の挿入、または粘膜のひだからもたらされ得る。化学結合は、共有結合性または非共有結合性（例えば、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス相互作用など）であり得る。さらに、ある特定のポリマーは、細胞の表面上の特異的受容体部位に結合し、それによって、胃内滞留を増強し得る。例えば、ある特定の植物レクチンは、粘液中または多糖外被上に存在する糖基と特異的に相互作用する。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、胃内滞留を生じさせる組成物の物理的特性は、組成物の密度であり得る。１つの反復法において、組成物は、胃内容物上に浮遊し、胃内に長期間留まるように、十分な浮力を伴って低密度を有し得る。浮遊組成物は、発泡性または非発泡性であり得る。発泡性組成物は一般に、膨潤性ポリマーおよび発泡性成分で調製されるマトリックスを含む。例えば、発泡性成分は、炭酸塩もしくは炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム）、有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸）、または任意のこれらの組合せでよい。発泡性成分はまた、真空、空気、不活性ガス、または体温でガス化する液体で充填されている浮遊チャンバーでよい。浮遊性は一般に、気泡が生じることによって達成される。気体は、有機溶媒の揮発によって、または炭酸塩−炭酸水素塩および有機酸の間の発泡性反応によって、浮遊チャンバー中に導入し得る。胃への到達によって、二酸化炭素は胃内容物の酸性度によって遊離され、ゲル化マトリックス中に捕捉されるように、マトリックスを製作し得る。これによって組成物の浮力が維持され、組成物の浮遊がもたらされる。別の実施形態において、組成物はまた、浮遊特徴を示すポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはエチルセルロースを含有し得る。さらなる実施形態において、組成物は、崩れた形態から拡張した形態に変換され、その反対にも変換される、中空の変形可能な単位を有するデバイスを含み得る。単位は、感圧性の可動性ブラダーによって分離される２つのチャンバーに内部的に分割されているハウジングによって支持される。第１のチャンバーは治療剤を含有し、第２のチャンバーは、体温で気化し、系に浮力を与える揮発性液体（例えば、シクロペンタン、エーテル）を含有する。系はまた、体からの離脱を助ける生体侵食性プラグを含有する。この２つのチャンバー系のさらなる実施形態は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，９０１，２３２号および同第３，７８６，８１３号に開示されている。またさらなる実施形態において、組成物は、中空のミクロスフィアまたはマイクロバルーンを含有し得、これによって組成物の浮遊がもたらされる。組成物はまた、浮遊微粒子、例えば、ポリプロピレン気泡、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、エチルセルロース、またはポリメチルメタクリレート（metha  acylate）（ＰＭＭＡ）を含み得る。
【０２５８】
非発泡性組成物は、高レベルの１種または複数の、ゲルを形成する高度に膨潤可能なセルロース親水コロイドを組み込む。胃内容物との接触によって、これらの親水コロイドは、水和し、コロイド状ゲルバリアを形成し、膨潤した親水コロイドによって捕らえられた空気はこの組成物に浮力を与える。別の反復法において、組成物は、通常の胃内容物の密度を超える密度を有し得、組成物は胃の底部（すなわち、幽門洞）に沈下し、ここで組成物は幽門洞のひだ中に捕捉され、胃壁の蠕動に耐える。さらに別の反復法において、組成物は、１．３ｇ／ｍＬと等しい、またはこれ超の密度を有する。
【０２５９】
一実施形態において、胃内容物から水を吸収し、幽門括約筋を通過することができないサイズに膨潤または膨張する延長放出ポリマーが存在することによって、組成物は胃において滞留する。結果として、オピオイドおよび他のＡＰＩは、胃内の組成物からゆっくりと放出され、上部胃腸管に吸収される。
【０２６０】
さらに別の実施形態において、胃内滞留をもたらす組成物の物理的特性は、組成物の物理的サイズであり得る。すなわち、組成物は、経口的に摂取され、胃に入るのに十分に小さいが、小腸へと幽門括約筋を通過することを防止するのに十分に大きいサイズを有し得る。組成物がヒトのために設計される一部の実施形態において、組成物は、約７ｍｍ超、８ｍｍ超、９ｍｍ超、または１０ｍｍ超の長さ（または直径）を有し得る。組成物がヒトのために設計される他の実施形態において、組成物は、約１１ｍｍ超、１２ｍｍ超、または１３ｍｍ超、１４ｍｍ超、１５ｍｍ超、１６ｍｍ超、１７ｍｍ超、１８ｍｍ超、１９ｍｍ超、２０ｍｍ超またはそれ超の長さ（または直径）を有し得る。また他の実施形態において、組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１９ｍｍ、１９．１ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．３ｍｍ、１９．４ｍｍ、１９．５ｍｍ、１９．６ｍｍ、１９．７ｍｍ、１９．８ｍｍ、１９．９ｍｍ、または２０ｍｍの長さ、（ｉｉ）短軸上で測定して、概ね１２ｍｍ、１２．１ｍｍ、１２．２ｍｍ、１２．３ｍｍ、１２．４ｍｍ、１２．５ｍｍ、１２．６ｍｍ、１２．７ｍｍ、１２．８ｍｍ、１２．９ｍｍ、または１３ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５ｍｍ、５．１ｍｍ、５．２ｍｍ、５．３ｍｍ、５．４ｍｍ、５．５ｍｍ、５．６ｍｍ、５．７ｍｍ、５．８ｍｍ、５．９ｍｍ、または６ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。さらに別の実施形態において、組成物は、（ｉ）長軸上で測定して、概ね１９．１ｍｍ、１９．１１ｍｍ、１９．１２ｍｍ、１９．１３ｍｍ、１９．１４ｍｍ、１９．１５ｍｍ、１９．１６ｍｍ、１９．１７ｍｍ、１９．１８ｍｍ、１９．１９ｍｍ、１９．２ｍｍ、１９．２１ｍｍ、１９．２２ｍｍ、１９．２３ｍｍ、１９．２４ｍｍ、１９．２５ｍｍ、１９．２６ｍｍ、１９．２７ｍｍ、１９．２８ｍｍ、１９．２９ｍｍ、または１９．３ｍｍの長さ、（ｉｉ）短軸上で測定して、概ね１２．４ｍｍ、１２．４１ｍｍ、１２．４２ｍｍ、１２．４３ｍｍ、１２．４４ｍｍ、１２．４５ｍｍ、１２．４６ｍｍ、１２．４７ｍｍ、１２．４８ｍｍ、１２．４９ｍｍ、または１２．５ｍｍの幅、および（ｉｉｉ）概ね５．６ｍｍ、５．６１ｍｍ、５．６２ｍｍ、５．６３ｍｍ、５．６４ｍｍ、５．６５ｍｍ、５．６６ｍｍ、５．６７ｍｍ、５．６８ｍｍ、５．６９ｍｍ、５．７ｍｍ、５．７１ｍｍ、５．７２ｍｍ、５．７３ｍｍ、５．７４ｍｍ、５．７５ｍｍ、５．７６ｍｍ、５．７７ｍｍ、５．７８ｍｍ、５．７９ｍｍ、または５．８ｍｍの高さまたは厚さを有し得る。一般に、このような組成物は、幽門弁を通過し、または胃の収縮のハウスキーパーウェーブによって胃から排除し得るように、特定の時間間隔（例えば、投薬間隔）で分解し、崩壊し、サイズが減少し、または崩れるように設計される。
【０２６１】
さらに別の実施形態において、組成物は、組成物が幽門括約筋を通過することを遅延させる薬剤を含有し得る。例えば、組成物は、ミリスチン酸トリエタノールアミンまたはプロパンテリンを含み得る。
（ｉｉ）オピオイド放出
【０２６２】
オピオイド、例えば、オキシコドンは胃運動性を低減させるため、オピオイドが適正に投与されない場合、剤形の侵食時間は増加し（したがって、薬物放出を妨げ）得る。本明細書において開示されている胃内滞留性延長放出組成物は、胃内滞留性でない匹敵する組成物より長い期間胃内に滞留するように、胃の内容物排出を遅延させるのに十分な速度でオピオイド（複数可）を放出するように設計される。例えば、組成物は、胃の内容物排出を約１５分、３０分、６０分、９０分、２．０時間、２．５時間、３．０時間、３．５時間、４．０時間、４．５時間、または５．０時間遅延させる速度でオピオイド（複数可）を放出するように設計し得る。オピオイド（複数可）の放出速度は、組成物の延長放出ポーション中に含むための適切な延長放出成分を選択することによって操作し得る。例えば、延長放出成分が延長放出ポリマーである実施形態において、組成物が胃の内容物排出を所望の量までに遅延させる速度でオピオイド（複数可）を放出するように、延長放出ポリマーは一般に選択される。さらに、組成物からのオピオイド（複数可）の放出速度は、組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオピオイドの適正な比を選択することによって調整し得る。例えば、少なくとも１つの即時放出ポーションおよび少なくとも１つの延長放出ポーション中のオピオイド（複数可）の割合は、約２０：８０、２１：７９、２２：７８、２３：７７；２４：７６、２５：７５、２６：７４、２７：７３、２８；７２、２９：７１、３０：７０、３１：６９、３２：６８、３３：６７、３４：６６、３５：６５、３４：６６、３５：６５、３６：６４、３７：６３、３８：６２、３９：６１、または４０：６０であり得る。
【０２６３】
さらに、胃内滞留性延長放出組成物は、重大な胃腸の有害作用をもたらすのには不十分な速度でオピオイド（複数可）を放出するように設計される。胃腸の有害作用には、これらに限定されないが、腸運動低下、腸閉塞、腸偽閉塞、腹部膨満、腹部膨満感、便秘、腸の痛み、激しい腸の収縮、結腸痙攣、腸の活動性低下、および肛門括約筋緊張の増加が含まれる。
（ｉｉｉ）全体的な組成物
【０２６４】
オピオイドおよびさらなるＡＰＩの好ましい溶出および薬物動態プロファイル、ならびにオピオイドおよびさらなるＡＰＩの薬力学的効果についての知識を伴って、本出願人等によって発見され、本明細書に最初に記載されているように、同じまたは同様の溶出および薬物動態プロファイルならびに薬力学的効果を示す組成物を、上記で考察した剤形のいずれかを使用して開発することができる。さらに、本発明による組成物は、本明細書において開示されている組成物と同じまたは同様の溶出、薬物動態学的、および薬力学的プロファイルを達成する別の剤形を使用して開発することができる。例えば、一実施形態において、本明細書に記載されている組成物についてのこれらのパラメーターの９０％信頼区間において８０％〜１２５％以内である薬物動態学的および薬力学的パラメーター（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）を示す制御放出剤形を開発することができる。別の実施形態において、本明細書に記載されている組成物についてのこれらのパラメーターの９０％信頼区間において８０％〜１２５％以内である薬物動態学的および薬力学的パラメーターを示す持続放出剤形を開発することができる。上で考察した特定の胃内滞留性剤形の１つを欠いているが、同じ溶出および薬物動態プロファイルを達成し、薬力学的効果を示す組成物をまた開発することができる。
【０２６５】
例えば、本明細書に記載のような胃内滞留性延長放出組成物は、オピオイド、例えば、オキシコドン、さらなるＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェン、即時放出ポーション、および胃内滞留性ポーションを含み得、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションは、充填剤および滑沢剤を含む。一実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で充填剤を含み得る。別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で充填剤を含み得る。さらに別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で充填剤を含み得る。
【０２６６】
一実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で滑沢剤を含み得る。別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約０．４ｍｇ〜約１５ｍｇの量で滑沢剤を含み得る。さらに別の実施形態において、即時放出ポーションおよび胃内滞留性ポーションはそれぞれ、約０．７ｍｇ〜約５ｍｇの量で滑沢剤を含み得る。別の態様において、胃内滞留性ポーションは、約０ｍｇ〜約５０ｍｇの発泡剤、例えば、炭酸水素塩をさらに含み得る。
【０２６７】
上記で考察するように、胃内滞留を伴わない延長放出組成物がまた本明細書に記載されている。一実施形態において、本明細書に記載のような延長放出組成物は、オピオイド、例えば、オキシコドン、さらなるＡＰＩ、例えば、アセトアミノフェン、即時放出ポーション、および延長放出ポーションを含み得、即時放出ポーションおよび延長放出ポーションは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で充填剤を、および約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で滑沢剤を含む。延長放出ポーションは、任意の適切な延長放出ポリマーを含み得る。一実施形態において、延長放出ポリマーは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する。別の実施形態において、延長放出ポリマーは、約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、延長放出ポリマーは、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する。
【０２６８】
例えば、上記のいくつかの例示的な胃内滞留性の製剤（実施例Ａ〜Ｉ）または持続放出（実施例Ｊ〜Ｒ）剤形は、下記の通りである。
【表１Ａ−１】
2016512248.tif 000003
【表１Ａ−２】
2016512248.tif 000004
（ｅ）組成物の乱用および不正加工に対する耐性特性
【０２６９】
延長放出疼痛医薬は、典型的には即時放出製剤中に含有されるより大量の薬物の長期に亘る持続放出をもたらすことによって、これらの慢性疼痛の管理において患者に対して多くの利益を提供してきた。結果的に、これらの剤形（特に、これらがオピオイドを含有する場合）は、延長放出製剤を負かして、即時のボーラス投与、または剤形の全薬物含量の「過量放出」を可能とすることを求める薬物乱用者にとって魅力的な標的である。
【０２７０】
本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、即時放出生成物より、破砕、粉砕、微粉砕、または粉末を生成するのに使用する他の一般の手段に対してより耐性であり得る。したがって、一部の実施形態の形態は、不正加工に対して耐性であり、乱用または誤用をより起こしやすくない。例えば、ある特定の実施形態は、粉末に破砕されず、鼻で吸い込み得ない。さらに、延長放出ポリマーを含む一部の実施形態は、破砕され、水溶液と混合し、および注射し得ない（すなわち、生成した混合物は極めて粘性となり、シリンジ中に効果的に吸い込むことができない）。
【０２７１】
例えば、本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、溶解するとき、ペースト状の半固体混合物を形成する。このように、医薬組成物はシリンジ中に吸い込み、静脈内に注射することは困難である。医薬組成物から得られる活性医薬構成成分（複数可）の収量はまた低い（２０％未満）。
【０２７２】
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、容易に鼻で吸い込むことができない。薬物乱用者が剤形から得た薬物を首尾よく鼻で吸い込むために、薬物乱用者は、鼻腔中に粉末を吹送するために、破砕され微粉化された剤形の粉末形態を調製しなければならない。しかし、本明細書において開示されている医薬組成物は、吹送によってこんもりとした固体塊を形成し、鼻孔組織を通した許容される吸収を可能としない。
【０２７３】
本明細書において開示されている医薬組成物の剤形はまた、時間放出製剤からの活性構成成分（複数可）の放出を加速する、薬物乱用者の胃へのアルコールの計画的な導入に起因する「過量放出」を可能としない。本明細書において開示されている医薬組成物は、活性構成成分（複数可）の加速した放出に対して耐性である。
【０２７４】
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物の剤形は、「フリーベースの吸入」を可能としない。薬物乱用者によるフリーベースの吸入の成功は、活性医薬構成成分（複数可）の無塩形態を生じさせることを必要とする。これは、その塩（複数可）から活性医薬構成成分（複数可）を放出するための物理的および化学的操作、ならびに他のマトリックス添加剤からの選択的抽出を必要とする。本明細書において開示されている医薬組成物は、遊離塩基調製物を生じさせるのに容易に操作することができない。
【０２７５】
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物の不正加工に対する耐性特性は、医薬組成物中に使用される延長放出ポリマーの平均分子量を増加させることによって増加し得る。別の実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物の不正加工に対する耐性特性は、医薬組成物中に使用する延長放出ポリマーの量を増加させることによって増加し得る。
【０２７６】
さらなる実施形態において、本明細書において開示されている医薬組成物の固体経口剤形は、剤形が破砕または粉砕されているとき、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの放出プロファイルにおいて実質的な差異を示す。実際、インタクトな固体経口剤形は、破砕または粉砕されているものより両方の活性構成成分のより高い放出速度を驚いたことに示す。本明細書において開示されている固体経口剤形を粉砕または破砕することによって、剤形の即時放出ポーションおよび延長放出ポーションは合わさり、剤形の延長放出ポーション中のポリマー（複数可）の水和および膨潤は、即時放出ポーション中のオキシコドンおよびアセトアミノフェンの放出を遅らせ、また延長放出ポーション中のオキシコドンおよびアセトアミノフェンの放出を遅らせ得ることをこれは示唆する。したがって、延長放出ポーションの粉砕または破砕された成分を有する混合物中への即時放出ポーションからの粉砕または破砕された成分の組込みによって、医薬組成物がその即時放出特徴を失うことがもたらされる。この特徴は、第一に固体経口剤形を破砕するための、痛覚消失の早期の開始を得るという薬物乱用者の目的を効果的に取り消し得る。実際、本明細書において開示されている剤形が破砕または粉砕されているとき、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの吸収は遅延し、それによって、剤形がインタクトな状態で摂取されるときと比較して多幸感の開始を遅延させる。このように、これは本明細書において開示されている医薬組成物の予期しない不正加工に対する耐性特性である。
【０２７７】
オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含有する本明細書において開示されている延長放出剤形（例えば、即時放出層および延長放出層を含む二層錠剤）が対象に投与されたとき、オキシコドンおよびアセトアミノフェンについての全てのＡＵＣ測定は、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、高かったことがまた驚いたことに発見された。例えば、一実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ測定は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５％〜約６０％より高かった。別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ測定は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、錠剤をインタクトな状態で摂取したとき、約１０％〜約５０％より高かった。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ測定は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％または３０％より高かった。
【０２７８】
さらなる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜１時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、または１０００％より高かった。別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜１時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５０％〜約１０００％高い。さらなる実施形態において、オキシコドン（oxycocodone）および／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜１時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１００％〜約９００％高い。またさらなる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜１時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約２００％〜約８００％高い。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜１時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約３００％〜約７００％より高かった。
【０２７９】
別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜２時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、または５００％より高かった。別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜２時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５０％〜約５００％高い。さらなる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜２時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１００％〜約４００％高い。またさらなる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜２時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１５０％〜約３００％高い。追加的な実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜２時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５０％〜約２５０％より高かった。
【０２８０】
別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜４時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％高い。さらなる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜４時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約２５％〜約７５％高い。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜８時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％高い。更なる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜８時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１０％〜約４５％高い。
【０２８１】
さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜８時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％より高かった。更なる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜８時間）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１０％〜約４５％より高かった。
【０２８２】
別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％高い。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５％〜約４０％より高い。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約７％〜約３０％高い。さらなる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約１０％〜約３０％高い。
【０２８３】
別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｔ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％高い。別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｔ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約２％〜約４０％高い。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｔ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約３％〜約３０％高い。さらなる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｔ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約４％〜約３０％高い。別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜ｔ）は、対象が、破砕または粉砕された状態に対して、インタクトな状態の錠剤を摂取したとき、約５％〜約２０％高い。
【０２８４】
予想外に、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンの両方についてのＴｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、より低かった。例えば、一実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、約５％〜約７０％より低かった。更なる実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、約１０％〜約４０％より低かった。別の実施形態において、ヒドロコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、約２０％〜約６０％である。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、対象が、インタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態の錠剤を摂取したとき、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４６％、４８％、４９％または５０％より高かった。さらに別の実施形態において、オキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンについてのＴｍａｘは、対象が、インタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態の錠剤を摂取したとき、約２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、３００％または３２５％より高かった。更なる実施形態において、対象への錠剤の投与は、インタクトな状態と比較して錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、少なくとも約３０分長いオキシコドンまたはアセトアミノフェンについての平均Ｔｍａｘを生じさせる。さらなる実施形態において、対象への錠剤の投与は、インタクトな状態と比較して錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるとき、少なくとも約３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分、１３５分、または１５０分長い、オキシコドンまたはアセトアミノフェンについての平均Ｔｍａｘを生じさせる。
【０２８５】
アセトアミノフェンについてのＣｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、より高かった。例えば、一実施形態において、アセトアミノフェンについてのＣｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、約５％〜約５０％より高かった。さらに別の実施形態において、アセトアミノフェンについてのＣｍａｘは、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されたときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されたとき、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４６％、４８％、４９％または５０％より高かった。
【０２８６】
一実施形態において、錠剤の乱用指数は、錠剤が破砕または粉砕された状態で投与されるときに対して、錠剤がインタクトな状態で投与されるとき、高い。例えば、別の実施形態において、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約５％〜約９０％の量で減少し得る。さらなる実施形態において、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１０％〜約８０％の量で減少し得る。さらに別の実施形態において、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約１５％〜約８０％の量で減少し得る。さらに別の実施形態において、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約２０％〜約７０％の量で減少し得る。別の実施形態において、乱用指数は、錠剤がインタクトな状態に対して、破砕または粉砕された状態で投与されるとき、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％の量で減少し得る。
【０２８７】
これらの薬物動態パラメーターの結果として、薬物乱用者は、破砕された形態であるよりむしろインタクトな形態の即時放出ポーションおよび延長放出ポーションを含む、本明細書において開示されている延長放出剤形を服用する可能性が高い。さらに、薬物乱用者は、破砕または粉砕された状態で服用されるよりはむしろ、剤形がインタクトな状態で服用されるとき、本明細書において開示されている剤形をより「好む」。２０１０年１月の日付の「Assessment  of  Abuse  Potential  of  Drug」という表題のＦＤＡの産業文献のためのガイドラインを参照されたい。全体的および「その時点での」薬物の好みの両方は、「強い嫌悪」（０）、「中立」（５０）、および「強い好み」（１００）を主体とした両極性視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）でアセスメントし得る。
【０２８８】
別の実施形態において、医薬組成物中のオキシコドンの量が増加するにつれ、対象への投与後の胃内滞留の期間も増加する。結果的に、対象が、処方されるより大用量の医薬組成物を意図的にまたは偶発的に摂取する場合、医薬組成物は、ＩＲまたは伝統的なＥＲ医薬組成物より長い期間胃内に滞留し、それによって医療提供者に、胃洗浄を行い、嘔吐を誘発し、または体がオキシコドンを吸収することを防止するために活性炭を投与するためのさらなる時間を与える。さらなる実施形態において、医薬組成物は、医療提供者に、対象におけるオキシコドンの吸収を防止するさらに約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約７５分、約９０分、約１０５分、約２．０時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、約３．０時間、約３．２５時間、約３．５時間、約３．７５時間、または約４時間を提供する。別の実施形態において、医薬組成物は、医療提供者に、オキシコドンを過量服用した対象を処置する十分な時間を提供し、その結果、死亡、呼吸困難、心停止、およびたるんだ筋肉が対象において起こらない。
【０２８９】
さらに別の実施形態において、オキシコドンの用量の増加の結果として嘔吐が誘発され、または自然に発生する場合、医薬組成物全体が対象から排出される。このように、対象の血液中への吸収によるオキシコドンの毒性濃度は、オキシコドンのさらなる放出を除くことによって防止される。さらに別の実施形態において、オキシコドンの用量の増加の結果として嘔吐が誘発され、または自然に発生する場合、医薬組成物の約７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が対象から排出される。さらに別の実施形態において、増加した用量のオキシコドンの摂取の後約３０分〜約６０分以内に嘔吐が誘発され、または自然に発生する場合、オキシコドン用量の約５０％〜約６５％が対象から排出される。
（ｆ）組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性
【０２９０】
本明細書で開示する医薬組成物からのオキシコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は、ＵＳＰ  ＩＩ型パドル装置を使用して、９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、約１００ｒｐｍかまたは１５０ｒｐｍのパドルスピードおよび３７℃の一定温度で測定することができる。
【０２９１】
一実施形態では、その組成物の少なくとも１つの即時放出ポーションは、以下のような：少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオキシコドンおよび／もしくはアセトアミノフェンの約９０％超を約１５分以内に放出することができる、または少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンの基本的に１００％を約１５分以内に放出することができる、オキシコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度を有することができる。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンの約９０％超を約５分以内に放出することができる。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーション中に存在するオキシコドンおよび／またはアセトアミノフェンの基本的に１００％を約５分以内に放出することができる。
【０２９２】
一実施形態では、組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、以下のような：少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの約１％〜約２０％を約１５分以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの約３５％〜約５５％を約２時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの約６５％〜約８５％を約４時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの少なくとも約９０％を約８時間以内に放出することができる、オキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度を有することができる。
【０２９３】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーションは以下のような：少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの約１％〜約１０％を約１５分以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの約４０％〜約５０％を約２時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの約７０％〜約８０％を約４時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するオキシコドンの約９０％〜約１００％を約８時間以内に放出することができる、オキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度を有することができる。
【０２９４】
一実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーションは以下のような：少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約１％〜約１５％を約１５分以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約２５％〜約４０％を約２時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約５０％〜約６５％を約４時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約８０％〜約９５％を約８時間以内に放出することができる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアセトアミノフェンの放出速度を有することができる。
【０２９５】
別の実施形態では、組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは以下のような：少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約１％〜約１０％を約１５分以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約２５％〜約３５％を約２時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約５５％〜約６５％を約４時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約８０％〜約９０％を約８時間以内に放出することができる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアセトアミノフェンの放出速度を有することができる。
【０２９６】
別の実施形態では、組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは以下のような：少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約１％〜約１０％を約１５分以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約２０％〜約５０％を約２時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約３５％〜約７５％を約４時間以内に放出することができ、少なくとも１つの延長放出ポーション中に存在するアセトアミノフェンの約６５％〜約１００％を約８時間以内に放出することができる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアセトアミノフェンの放出速度を有することができる。
【０２９７】
一実施形態では、組成物からのオキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は以下の通りであってよい：オキシコドンの約２０％〜約４５％を約１５分以内に組成物から放出することができ、オキシコドンの約５０％〜約７５％を約２時間以内に組成物から放出することができ、オキシコドンの約７０％〜約９５％を約４時間以内に組成物から放出することができ、オキシコドンの約９０％〜約１００％を約８時間以内に組成物から放出することができる。
【０２９８】
一実施形態では、組成物からのオキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は以下の通りであってよい：オキシコドンの約２５％〜約３５％を約１５分以内で組成物から放出させることができ、オキシコドンの約４０％〜約８０％を約２時間以内で組成物から放出させることができ、オキシコドンの約７０％〜約８５％を約４時間以内で組成物から放出させることができ、オキシコドンの約９０％〜約１００％を約８時間以内で組成物から放出させることができる。
【０２９９】
別の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は以下のような：オキシコドンの約２５％〜約３０％を約１５分以内に医薬組成物から放出することができ、オキシコドンの約５０％〜約６０％を約２時間以内に医薬組成物から放出することができ、オキシコドンの約７０％〜約８０％を約４時間以内に医薬組成物から放出することができ、オキシコドンの約９０％〜約９５％を約８時間以内に医薬組成物から放出することができる、オキシコドンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度を有することができる。
【０３００】
一実施形態では、組成物からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は以下の通りであってよい：アセトアミノフェンの約４０％〜約６５％を約１５分間で組成物から放出することができ、アセトアミノフェンの約５５％〜約８０％を約２時間で組成物から放出することができ、アセトアミノフェンの約６５％〜約９５％を約４時間で組成物から放出することができ、アセトアミノフェンの約８０％〜約１００％を約８時間で組成物から放出することができる。
【０３０１】
一実施形態では、組成物からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は以下の通りであってよい：アセトアミノフェンの約３０％〜約７０％を約１５分間で組成物から放出させることができ、アセトアミノフェンの約５０％〜約９０％を約２時間で組成物から放出させることができ、アセトアミノフェンの約６０％〜約９５％を約４時間で組成物から放出させることができ、アセトアミノフェンの約９０％〜約１００％を約８時間で組成物から放出させることができる。
【０３０２】
別の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物からのアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は以下の通りであってよい：アセトアミノフェンの約５０％〜約５５％を約１５分以内に医薬組成物から放出することができ、アセトアミノフェンの約６０％〜約７０％を約２時間以内に医薬組成物から放出することができ、アセトアミノフェンの約７５％〜約８５％を約４時間以内に医薬組成物から放出することができ、アセトアミノフェンの約９０％〜約１００％を約８時間以内に医薬組成物から放出することができる。
【０３０３】
別の実施形態では、アセトアミノフェンのＩＲ用量の約９０％〜約１００％が、経口投与後約１５分、３０分、４５分または６０分以内に放出される。一実施形態では、医薬組成物は、アセトアミノフェンのＥＲ用量の約２０％〜約６５％、約３５％〜約５５％または約４０％〜約５０％が、投与後約１〜２時間の間、ＥＲ層中に留まる溶出プロファイルを提供する。
【０３０４】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、アセトアミノフェンのＥＲ用量の約５０％〜約９５％が、投与後約１〜２時間の間、ＥＲ層中に留まる溶出プロファイルを提供する。別の実施形態では、この剤形は、アセトアミノフェンのＥＲ用量の約１５％〜約４０％が、投与後約１〜２時間の間、ＥＲ層から放出される溶出プロファイルを提供する。一実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の５０％以下が、およそ最初の１時間以内に放出される。さらなる実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の４５％以下または４０％以下が、およそ最初の１時間以内に放出される。
【０３０５】
別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の８５％以下が、約４時間以内に放出される。さらに別の実施形態では、５０％以上が約６時間後に放出される。さらに別の実施形態では、５５％以上が約６時間後に放出される。一実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約６〜１２時間、約８〜１０時間または約９〜１０時間の期間にわたって放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間の期間にわたって放出される。一実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の少なくとも８０％または８５％が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間の期間にわたって放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の少なくとも９０％または９５％が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間の期間にわたって放出される。
【０３０６】
さらに、医薬組成物からのオキシコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は一般に、ＵＳＰ  ＩＩ型パドル装置を使用して、所望の割合のエタノールを含有する９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、約１５０ｒｐｍのパドルスピードおよび３７℃の一定温度で測定した場合、低濃度のエタノール（すなわち、約５％ｖ／ｖ〜約２０％ｖ／ｖ）によって影響を受けない。例えば、５％〜２０％エタノールの存在下で測定した場合、オキシコドンの約２５％〜約３５％およびアセトアミノフェンの約５０％〜約５５％を、医薬組成物から約１５分以内に放出することができ、５％〜２０％のエタノールの存在下で測定した場合、オキシコドンの約５０％〜約６５％およびアセトアミノフェンの約６０％〜約７０％を、医薬組成物から約２時間以内に放出することができる。
【０３０７】
しかし、本明細書で開示する医薬組成物からのオキシコドンおよびアセトアミノフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度は一般に、４０％エタノールの存在下で低下する。例えば、４０％エタノールの存在下で測定した場合、オキシコドンの約５％〜約１５％およびアセトアミノフェンの約１５％〜約２５％を、医薬組成物から約１５分以内に放出することができ、４０％エタノールの存在下で測定した場合、オキシコドンの約３５％〜約４５％およびアセトアミノフェンの約４５％〜約５５％を、医薬組成物から約２時間以内に放出することができる。
【０３０８】
別の言い方をすれば、医薬組成物から、０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液によって抽出されるのより、０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液および４０％エタノールによって、より少ないオキシコドンが抽出される。一部の実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で放出されるオキシコドンの約７５％未満を、４０％エタノールを含有する０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で放出することができる。追加的な実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で放出することができるオキシコドンの約７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％または４０％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で放出することができる。例えば、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、約１５分間で放出することができるオキシコドンの約４０％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で、約１５分以内に放出することができる。他の実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、約３０分間で放出することができるオキシコドンの約６０％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で、約３０分以内に放出することができる。追加的な実施形態では、０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、約２時間で放出することができるオキシコドンの約７５％未満を、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールの存在下で、約２時間以内に放出することができる。
（ｇ）医薬組成物についての安定性データ
【０３０９】
一実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、医薬組成物中に、それを含むがそれを超えない最大で約１００ｐｐｍの任意の量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。他の実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、約０．２ｐｐｍ〜約６．０ｐｐｍの量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。さらに別の実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、約０．６ｐｐｍ〜約６．０ｐｐｍの量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。なお別の実施形態では、ｐ−アミノフェノールは、２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、約０．２ｐｐｍ、０．３ｐｐｍ、０．４ｐｐｍ、０．５ｐｐｍ、０．６ｐｐｍ、０．７ｐｐｍ、０．８ｐｐｍ、０．９ｐｐｍ、１．０ｐｐｍ、１．１ｐｐｍ、１．２ｐｐｍ、１．３ｐｐｍ、１．４ｐｐｍ、１．５ｐｐｍ、１．６ｐｐｍ、１．７ｐｐｍ、１．８ｐｐｍ、１．９ｐｐｍ、２．０ｐｐｍ、２．１ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、２．３ｐｐｍ、２．４ｐｐｍ、２．５ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、２．７ｐｐｍ、２．８ｐｐｍ、２．９ｐｐｍ、３．０ｐｐｍ、３．１ｐｐｍ、３．２ｐｐｍ、３．３ｐｐｍ、３．４ｐｐｍ、３．５ｐｐｍ、３．６ｐｐｍ、３．７ｐｐｍ、３．８ｐｐｍ、３．９ｐｐｍ、４．０ｐｐｍ、４．１ｐｐｍ、４．２ｐｐｍ、４．３ｐｐｍ、４．４ｐｐｍ、４．５ｐｐｍ、４．６ｐｐｍ、４．７ｐｐｍ、４．８ｐｐｍ、４．９ｐｐｍ、５．０ｐｐｍ、５．１ｐｐｍ、５．２ｐｐｍ、５．３ｐｐｍ、５．４ｐｐｍ、５．５ｐｐｍ、５．６ｐｐｍ、５．７ｐｐｍ、５．８ｐｐｍ、５．９ｐｐｍ、および６．０ｐｐｍの量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。
【０３１０】
一実施形態では、オキシコドンＮ−オキシドは、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、それを含む最大で約０．５％の任意の量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。他の実施形態では、オキシコドンＮ−オキシドは、約２５℃〜４０℃の一定温度および約６０％〜７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．０１％〜約０．５％の量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。さらに別の実施形態では、オキシコドンＮ−オキシドは、約２５℃〜４０℃の一定温度および約６０％〜７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．０５％〜約０．５％の量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。追加的な実施形態では、オキシコドンＮ−オキシドは、約２５℃〜約４０℃の一定温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、０．３６％、０．３７％、０．３８％、０．３９％、０．４％、０．４１％、０．４２％、０．４３％、０．４４％、０．４５％、０．４６％、０．４７％、０．４８％、０．４９％、および０．５％の量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。
【０３１１】
一実施形態では、関連物質Ａ（すなわち、Ｃ−ノルモルフィナン−６−カルボン酸、４，５−エポキシ−６，１４−ジヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−，（５α，６α）−）は、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．５％の最大量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。他の実施形態では、関連物質Ａは、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．０１％〜約０．５％の量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。さらに別の実施形態では、関連物質Ａは、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．０５％〜約０．５％の量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。他の実施形態では、関連物質Ａは、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．３１％、０．３２％、０．３３％、０．３４％、０．３５％、０．３６％、０．３７％、０．３８％、０．３９％、０．４％、０．４１％、０．４２％、０．４３％、０．４４％、０．４５％、０．４６％、０．４７％、０．４８％、０．４９％、および０．５％の量でオキシコドンの分解生成物として存在することができる。
【０３１２】
一実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で、最大で約０．１５％の任意の量で存在することができる。別の実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で、約０．０１％および約０．１５％の量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。なお別の実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェン重量で、約０．０５％および約０．１５％の量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。他の実施形態では、それぞれの特定されていないアセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％および０．１５％の量でアセトアミノフェンの分解生成物として存在することができる。
【０３１３】
一実施形態では、それぞれの特定されていないオキシコドンＨＣｌ分解生成物は、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．２％の最大量で存在することができる。他の実施形態では、それぞれの特定されていないオキシコドンＨＣｌ分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．０１％〜約０．２％の量で存在することができる。さらに別の実施形態では、それぞれの特定されていないオキシコドンＨＣｌ分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で、約０．０５％〜約０．２％の量で存在することができる。さらなる実施形態では、それぞれの特定されていないオキシコドンＨＣｌ分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％および０．２％の量で存在することができる。
【０３１４】
一実施形態では、全アセトアミノフェン分解生成物は、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で約１．０％の最大量で存在することができる。他の実施形態では、全アセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で約０．０５％〜約１．０％の量で存在することができる。さらなる実施形態では、全アセトアミノフェン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、アセトアミノフェンの重量で約０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％および１．０％の量で存在することができる。
【０３１５】
一実施形態では、全オキシコドン分解生成物は、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で約１．０％の最大量で存在することができる。さらなる実施形態では、全オキシコドン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で約０．０５％〜約１．０％の量で存在することができる。さらに他の実施形態では、全オキシコドン分解生成物は、約２５℃〜約４０℃の温度および約６０％〜約７５％の相対湿度で約１、２または３カ月間保存した後、医薬組成物中に、オキシコドンの重量で約０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％および１．０％の量で存在することができる。
（ｈ）医薬組成物のｉｎ  ｖｉｖｏおよび薬物動態学的特性
【０３１６】
本明細書で開示する医薬組成物は、治療血漿濃度が速く得られ（例えば、１時間以内）、作用の初期の開始が、対象への経口投与による組成物の投与後、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に達成されるように、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの即時放出のための少なくとも１つの即時放出ポーションを含む。本明細書で開示する医薬組成物は、アセトアミノフェン、および潜在的にオキシコドンが最もよく吸収される上部消化管への、長期間、例えば約３〜約１２時間もしくは約４〜約９時間、または少なくとも約６時間もしくは少なくとも約８時間にわたるオキシコドンおよびアセトアミノフェンの持続放出のための少なくとも１つの延長放出ポーションも含む。
【０３１７】
医薬組成物は、２４時間に１回（ｑ．ｄ．すなわち１日１回）、２４時間に２回（ｂ．ｉ．ｄ．すなわち１日２回）または２４時間に３回（ｔ．ｉ．ｄ．すなわち１日３回）対象に経口投与することができる。一実施形態では、医薬組成物は、１日２回（すなわち、１２時間毎）対象に経口投与することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、時間０（ｔ＝０）で対象に経口投与し、次いで、その医薬組成物の後続の用量を、８時間（ｔ＝８）かまたは１２時間（ｔ＝１２）後、対象に投与することができる。対象は哺乳動物であってよく、ある特定の実施形態では、対象はヒトであってよい。
【０３１８】
別の実施形態では、対象に、医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。この第１のすなわちローディング用量は、その活性薬物の定常状態血液レベルがより速く得られるように、対象を支援することができる。さらなる実施形態では、対象に、約２２．５ｍｇのオキシコドンおよび約９７５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各錠剤が約１１．２５ｍｇのオキシコドンおよび約４６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの錠剤を含む医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各錠剤が約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む３つの錠剤を含む医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。なお別の実施形態では、対象に、各錠剤が約５．６２５ｍｇのオキシコドンおよび約２３１．２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む４つの錠剤を含む医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各カプセル剤が約１１．２５ｍｇのオキシコドンおよび約４６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つのカプセル剤を含む医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。さらに別の実施形態では、対象に、各カプセル剤が約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む３つのカプセル剤を含む医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。なお別の実施形態では、対象に、各カプセル剤が約５．６２５ｍｇのオキシコドンおよび約２３１．２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む４つのカプセル剤を含む医薬組成物の第１のすなわちローディング用量を投与することができる。
【０３１９】
対象への経口投与によって、本明細書で開示する医薬組成物は、組成物の投与後、約０．７５時間〜約１２時間、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンの治療血液血漿濃度を維持することができる。別の実施形態では、オキシコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約１時間〜約１２時間、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。さらなる実施形態では、オキシコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約０．７５時間〜約１０時間、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。さらなる実施形態では、オキシコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約２時間〜約１０時間、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。さらに別の実施形態では、オキシコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約１時間〜約１０時間、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。なお別の実施形態では、オキシコドンの血漿濃度を、組成物の投与後、約０．７５時間〜約１０時間、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの濃度で維持することができる。
【０３２０】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、オキシコドンについて約０．９ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの平均Ｃｍａｘ（ピーク血漿濃度）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについての平均Ｃｍａｘは、約１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。追加的な実施形態では、オキシコドンについての平均Ｃｍａｘは、約０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５または１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであってよい。さらに、オキシコドンについての定常状態での平均Ｃｍａｘは、約１．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、約１．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．７ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。
【０３２１】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、驚くべきことに、オキシコドンの血液血漿濃度の二相性の増大によって特徴付けられる血液血漿濃度プロファイルをもたらすことができる。医薬組成物の逆重畳積分および目標血漿プロファイルを、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）で行うことができる。オキシコドンについてのそうした逆重畳積分分析の結果を図２３に示す。オキシコドンの二相性吸収は、作用の初期の開始に寄与する約１時間〜２時間の間の血漿濃度における第１のピークをもたらす初期の急速な吸収、および痛覚消失の持続または維持に寄与する、組成物の投与後、少なくとも１つの延長放出ポーションから起こるより遅い吸収の結果としての約３時間〜７時間の間の血漿濃度における第２のピークによって特徴付けることができる。いくつかの場合、第２のピークを組成物の総括Ｃｍａｘに対応させることができる。オキシコドンの血液血漿濃度の二相性の増大は、０時間と約２時間の間で引かれた線の勾配が約２時間と約５時間の間で引かれた線の勾配より大きい、オキシコドンについての血漿濃度−時間プロファイルによって特徴付けることができる。図２３を参照されたい。
【０３２２】
組成物からもたらされるオキシコドンレベルにおけるこの二相性の増大はいくつかの利益を有している。例えば、痛覚消失の急速な開始、続く長期間にわたるオキシコドンレベルの維持のために、急速ではあるが高過ぎない濃度のオキシコドンを提供することは、ヒト対象が、オキシコドンに対する嗜好または依存性（乱用）を増進させるのを防止できる可能性がある。オキシコドン血漿レベルにおけるさらなる変動は、活性部位での耐性の増進も防止できる可能性がある。したがって、オキシコドンレベルにおける二相性の増大は、この急性耐性を防止するのを助ける。
【０３２３】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについての平均ＡＵＣによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。さらなる実施形態では、オキシコドンについての平均ＡＵＣは、約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。別の実施形態では、オキシコドンについての平均ＡＵＣは、約９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５または１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。さらに、オキシコドンについての定常状態での平均ＡＵＣは、約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。
【０３２４】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２．０時間〜約７．０時間のオキシコドンについての中位Ｔｍａｘ（ピーク血漿濃度までの時間）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。代替の実施形態では、オキシコドンについての中位Ｔｍａｘは約３．０時間〜約６．０時間であってよい。別の実施形態では、オキシコドンについての中位Ｔｍａｘは約２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５または６．０時間であってよい。さらに、定常状態でのオキシコドンについての中位Ｔｍａｘは、約１．５時間〜約３．５時間または約２時間〜約３時間の範囲であってよい。
【０３２５】
なお別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約０時間〜約０．５時間のオキシコドンについての中位ｔｌａｇによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。代替の実施形態では、オキシコドンについての中位ｔｌａｇは約０時間〜約０．２５時間であってよい。
【０３２６】
吸収速度は、しばしば、ＴｍａｘおよびＣｍａｘなどの標準的な薬物動態パラメーターを比較することによって評価される。吸収の度合いはＡＵＣによって評価される。短期Ｔｍａｘは急速な吸収を表すのに使用されている。U.S.  FDA、Guidance  for  Industry:  Bioavailability  and  Bioequivalence  Studies  for  Orally  Administered  Drug  Products-General  Considerations（２００３年３月）および関連出版物（Chenら、Clin.  Pharmacokinet.４０巻（８号）：５６５〜７２頁、２００１年）は、本明細書で開示する医薬組成物などのいくつかの修正放出薬物（「ＭＲ薬物」）について、部分ＡＵＣの使用も推奨している。部分ＡＵＣ計算は、疼痛緩和の初期開始を表すことができる薬物への初期曝露を測定するために、かつ／または持続的緩和の達成における薬物の長期曝露を測定するために使用することができる。部分ＡＵＣ計算は、例えば、薬物の応答開始に関連することになる初期部分ＡＵＣと、薬物の持続的応答に関連することになる後期部分ＡＵＣを比較することによって、２つのＭＲ薬物が真に生物学的に同等であるかどうかを実証することもできる。組成物のためのパラメーターは、対象間で大きく異なる。パラメーターは、サンプリングのスケジューリング、対象の態度（ｐｏｓｔｕｒｅ）および対象の全体的な健康などの研究プロトコールの態様によっても変動する。本明細書で引用される値は、別段の断りのない限り、平均±標準偏差として与えられる。
【０３２７】
部分ＡＵＣ計算のためには、各時間間隔にわたる標準的な線形台形加算（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｓｕｍｍａｔｉｏｎ）を使用する。部分ＡＵＣを平均薬物動態学的プロファイルから計算する。時間０〜１時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜１時間）であり；時間０〜２時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜２時間）であり；時間０〜４時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜４時間）であり；時間０〜６時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜６時間）であり；時間０〜８時間について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜８時間）であり；時間０〜測定可能な最後の時点（「ｘ」）について部分ＡＵＣはＡＵＣ（０〜（ｘ）時間）である。ここで、各部分ＡＵＣは、以下に与えられるような標準的な製薬工業の薬物動態学的計算方法にしたがって計算する：
【０３２８】
ＡＵＣ（０〜１時間）−  時間０〜時間１時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３２９】
ＡＵＣ（０〜２時間）−  ０時間〜時間２時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３３０】
ＡＵＣ（０〜４時間）−  ０時間〜時間４時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３３１】
ＡＵＣ（０〜６時間）−  ０時間〜時間６時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３３２】
ＡＵＣ（０〜８時間）−  ０時間〜時間８時間からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３３３】
ＡＵＣ（０〜（ｔ）時間）−  時間０〜測定可能な最後の時点からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３３４】
ＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））−  時間０〜即時放出バージョンの薬物についての平均ピーク（Ｔｍａｘ）の時間＋即時放出薬物についての２つの標準偏差（「２ＳＤ」）からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。ＦＤＡは、複雑な薬物動態学的特徴を示すある特定の修正放出剤形についての応答の早期開始に関連してこの計算を確認している（上記２００３年３月の指針；Draft  Guidance  on  Dexmethylphenidate  Hydrochloride（２０１２年３月）；Draft  Guidance  on  Methylphenidate  Hydrocholoride（２０１１年１１月）を参照されたい）。
【０３３５】
ＡＵＣ（（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ）−ｔ）−  即時放出バージョンの薬物についての平均ピーク（Ｔｍａｘ）の時間＋即時放出薬物についての２つの標準偏差（「２ＳＤ」）〜測定可能な最後の時点からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。ＦＤＡは、複雑な薬物動態学的特徴を示す修正放出剤形についての応答の持続に関連してこのパラメーターを確認している（上記２００３年３月の指針；Draft  Guidance  on  Dexmethylphenidate  Hydrochloride（２０１２年３月）；Draft  Guidance  on  Methylphenidate  Hydrocholoride（２０１１年１１月）を参照されたい）。
【０３３６】
ＡＵＣ（ｘ−（ｙ）時間）−  時間「ｘ」（例えば、８時間などの測定可能な任意の時点）〜時間「ｙ」（例えば、１２時間などの「ｘ」より遅い測定可能な他の任意の時点）からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３３７】
ＡＵＣ（０〜∞）−  時間０〜無限大からの線形台形加算を使用して計算された薬物濃度−時間曲線下面積。
【０３３８】
さらに、部分ＡＵＣは、時間Ｔｍａｘ〜時間ｔ（血漿濃度プロファイルの最後の測定時点）からの台形加算を使用して計算することができる。
【０３３９】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、オキシコドンについて約０．１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約０．４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約０．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約０．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約０．３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのＡＵＣ０〜１時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ０〜１時間は、約０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０または０．４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４０】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、オキシコドンについて約０．６５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのＡＵＣ０〜２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ０〜２時間は、約０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５または１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４１】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下の対象に経口投与した場合、オキシコドンについて約０．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのＡＵＣ０〜２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ０〜２時間は、約０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５または１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４２】
さらなる実施形態では、摂食状態（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、医薬組成物は、約０．６５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ０〜２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ０〜２時間は、約０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５または１．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４３】
さらなる実施形態では、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、医薬組成物は、約０．６５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ０〜２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ０〜２時間は、約０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５または１．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４４】
追加的な実施形態では、対象に経口投与した場合、医薬組成物は、約８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、または１７．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４５】
追加的な実施形態では、絶食条件下の対象に経口投与した場合、医薬組成物は、約８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、または１５．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４６】
追加的な実施形態では、摂食条件（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、医薬組成物は、約９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、または１７．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４７】
追加的な実施形態では、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、医薬組成物は、約９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、または１７．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４８】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約０．９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間は、約０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５、２．０、２．０５、２．１０、２．１５、２．２０、２．２５または２．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３４９】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下の対象に経口投与した場合、約０．９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間は、約０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５または１．７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５０】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約１．１５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間は、約１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５、２．０、２．０５、２．１０、２．１５、２．２０、２．２５または２．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５１】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約１．２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ８〜１０時間は、約１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５、２．０、２．０５、２．１０、２．１５、２．２０、２．２５または２．３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５２】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約０．７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は、約０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５または２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５３】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下の対象に経口投与した場合、約０．７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約０．８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は、約０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５または１．４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５４】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．９５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は、約１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０または１．９５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５５】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約０．９５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約１．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は、約０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０または１．８５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５６】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ０〜４時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ０〜４時間は、約２．０、２．５、３．０、３．５または４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５７】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣＴｍａｘ〜ｔを特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣＴｍａｘ〜ｔは、約５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０、１１．０、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０または１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５８】
なお別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））は、約１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７または２．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３５９】
一実施形態では、部分ＡＵＣ計算のために参照される即時放出製品は、絶食状態におけるＰｅｒｃｏｃｅｔであり、以下の計算を使用してＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））を決定した：
オキシコドン平均±ＳＤ＝１．０ｈ±０．８９ｈ；Ｔｍａｘ＋２ＳＤ＝２．８時間
そうした実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ（０〜２．８）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ（０〜２．８）は、約１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、または２．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３６０】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約８．４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ（２．８〜４８）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ（２．８〜４８）は約７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、または１２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３６１】
一実施形態では、部分ＡＵＣ計算のために参照される即時放出製品は、摂食状態におけるＰｅｒｃｏｃｅｔであり、以下の計算を使用してＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））を決定した：
オキシコドン平均±ＳＤ＝１．９ｈ±１．２ｈ；Ｔｍａｘ＋２ＳＤ＝４．３時間
そうした実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ（０〜４．３）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ（０〜４．３）は、約１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２．０、２．０５、２．１、２．１５、２．２、２．２５、２．３、２．３５、２．４、２．４５、２．５、２．５５、２．６、２．６５、２．７、２．７５、２．８、２．８５、２．９、２．９５、３．０、３．０５、３．１、３．１５、３．２、３．２５、３．３、３．３５、３．４、３．４５、３．５、３．５５、３．６、３．６５、３．７、３．７５、３．８、３．８５、３．９、３．９５、４．０、４．０５、４．１、４．１５、４．２、４．２５、４．３、４．３５、４．４、４．４５、４．５、４．５５、４．６、４．６５、４．７、４．７５、４．８、４．８５、４．９、４．９５、５．０、５．０５、５．１、５．１５、５．２、５．２５、５．３、５．３５、５．４、５．４５、または５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３６２】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのオキシコドンについてのＡＵＣ（４．３〜４８）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、オキシコドンについてのＡＵＣ（４．３〜４８）は約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３６３】
一実施形態では、医薬組成物は、絶食状態の対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約３％〜約３３％、ＡＵＣ０〜ｔの約１０％〜約２７％またはＡＵＣ０〜ｔの約１５％〜約２２％のオキシコドンについてのＡＵＣ８〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、医薬組成物は、摂食状態の対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５％〜約３５％、ＡＵＣ０〜ｔの約１２％〜約３０％またはＡＵＣ０〜ｔの約１５％〜約２５％のオキシコドンについてのＡＵＣ８〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３６４】
代替の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３．５時間〜約５．５時間または約４時間〜約５時間の範囲のオキシコドンの平均半減期を提供することができる。種々の実施形態では、オキシコドンの平均半減期は、約３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０または５．２時間であってよい。
【０３６５】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３〜約５のオキシコドンについての乱用指数（ａｂｕｓｅ  ｑｕｏｔｉｅｎｔ）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらす。他の実施形態では、オキシコドンについての乱用指数は、約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０であってよい。
【０３６６】
さらに、経口投与すると、本明細書で開示する医薬組成物は、投与後約１時間〜約６時間、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンの治療血漿濃度を維持することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、投与後約０．７５時間〜約６．５時間、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンの治療血漿濃度を維持することができる。さらに別の実施形態では、組成物は、投与後約０．５時間〜約１２時間、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬのアセトアミノフェンの血漿濃度を維持することができる。
【０３６７】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約４．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについての平均Ｃｍａｘによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、アセトアミノフェンについての平均Ｃｍａｘは、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５または１１．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇであってよい。さらに、アセトアミノフェンについての定常状態での平均Ｃｍａｘは、約６．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約９．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ、約６．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．５ｎｇ／ｍＬ／ｍｇまたは約７．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。
【０３６８】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、驚くべきことにアセトアミノフェンの血液血漿濃度の二相性の増大によって特徴付けられる血液血漿濃度プロファイルもたらすことができる。アセトアミノフェンの二相性吸収は、作用への早期開始に寄与する約０．５時間〜２時間の間の血漿濃度における第１のピーク、および痛覚消失の持続または維持に寄与する、組成物の投与後、約３時間〜７時間の間の血漿濃度における第２のピークをもたらす初期の急速な吸収によって特徴付けることができる。いくつかの場合、第２のピークを組成物の総括Ｃｍａｘに対応させることができる。アセトアミノフェンの血液血漿濃度の二相性の増大は、０時間と２時間の間で引かれた線の勾配が、約２時間と５時間の間で引かれた線の勾配より大きい、アセトアミノフェンについての血漿濃度−時間プロファイルによって特徴付けられる。図２４を参照されたい。
【０３６９】
組成物からもたらされるアセトアミノフェンレベルにおけるこの二相性の増大はいくつかの利益を有している。例えば、血漿レベルにおける初期の急速な上昇は、痛覚消失の急速な開始をもたらし、より遅い吸収は、長期間の痛覚消失の維持を提供する。
【０３７０】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについての平均ＡＵＣによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。さらなる実施形態では、アセトアミノフェンについての平均ＡＵＣは、約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。他の実施形態では、アセトアミノフェンについての平均ＡＵＣは、約３５．０、４０．０、４５．０、５０．０、５５．０、６０．０、６５．０、７０．０、７５．０または８０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。さらに、アセトアミノフェンについての定常状態での平均ＡＵＣは、約４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇの範囲であってよい。
【０３７１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約０．５時間〜約６．０時間のアセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘは、約１．０時間〜約５．０時間であってよい。さらなる実施形態では、アセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘは、約０．５時間〜約４．０時間の範囲であってよい。なお別の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位Ｔｍａｘは、約０．７５〜約１．５時間の範囲であってよい。他の実施形態では、中位Ｔｍａｘは約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７  １．８、１．９、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、または５．０時間であってよい。さらに、アセトアミノフェンについての定常状態での中位Ｔｍａｘは、約０．５時間〜約１．０時間または約０．５時間〜約０．７５時間の範囲であってよい。
【０３７２】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約０時間〜約０．５時間のアセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。代替の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇは、約０時間〜約０．２５時間であってよい。一実施形態では、アセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇは０時間であってよい。別の実施形態では、アセトアミノフェンについての中位ｔｌａｇは０．２５時間であってよい。
【０３７３】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、アセトアミノフェンについての種々の部分ＡＵＣによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。アセトアミノフェンについての部分ＡＵＣは、オキシコドンについて上記したのと同様にして計算される。医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１．６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１時間は約１．２５、１．３０、１．４０、１．５０、１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、１．９５、２．０、２．０５、２．１０、２．１５、２．２０、２．２５、２．３０、２．３５、２．４０、２．４５、２．５０、２．５５、２．６０、２．６５、２．７０、２．７５、２．８０、２．８５、または２．９０またはｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３７４】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約４．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約５．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約７．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約９．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約９．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間は約４．２５、４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５０、７．７５  ８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、または１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３７５】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下の対象に経口投与した場合、約７．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約７．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約９．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約９．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間は約７．２５、７．５０、７．７５  ８．０、８．２５、８．５、８．７５、９．０、９．２５、９．５、９．７５、１０．０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１．０、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２．０、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３．０、１３．２５、１３．５、１３．７５、または１４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３７６】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間は約４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５０、７．７５  ８．０、８．２５、８．５、または８．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３７７】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜２時間は約４．５、４．７５、５．０、５．２５、５．５、５．７５、６．０、６．２５、６．５、６．７５、７．０、７．２５、７．５０、７．７５、８．０、８．２５、８．５または８．７５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３７８】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、または５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３７９】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下の対象に経口投与した場合、約２６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、または４９．０であってよい。
【０３８０】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約２８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、または５３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８１】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約２８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ２〜４８時間は約２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、または５２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８２】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間は約２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８３】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下の対象に経口投与した場合、約２．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間は約２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８４】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間は約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、または５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８５】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１０時間は約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、または６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８６】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は約１．８．  １．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８７】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下の対象に経口投与した場合、約１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は約１．８．  １．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、または３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８８】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（高脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約２．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は約２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３８９】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、摂食条件（低脂肪の食事）下の対象に経口投与した場合、約２．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．０、または約３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、または約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ１０〜１２時間は約２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９０】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜４時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜４時間は約１０．０、１１．０、１２．０、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、または１７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約２９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣＴｍａｘ〜ｔによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣＴｍａｘ〜ｔは約２０．０、２１．０、２２．０、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０．、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５または３６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９２】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））は約５．０、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９３】
一実施形態では、部分ＡＵＣ計算のために参照される即時放出製品は絶食状態におけるＰｅｒｃｏｃｅｔであり、以下の計算を使用してＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））を決定した：
アセトアミノフェン平均±ＳＤ＝０．５９６ｈ±０．５２９ｈ；Ｔｍａｘ＋２ＳＤ＝１．６５時間
そうした実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１１．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜１．７）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜１．７）は約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９４】
なおさらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（１．７〜４８）によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（１．７〜４８）は約２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９５】
一実施形態では、部分ＡＵＣ計算のために参照される即時放出製品は摂食状態におけるＰｅｒｃｏｃｅｔであり、以下の計算を使用してＡＵＣ（０〜（ＩＲ生成物のＴｍａｘ＋２ＳＤ））を決定した：
アセトアミノフェン平均±ＳＤ＝１．４８ｈ±０．８７５ｈ；Ｔｍａｘ＋２ＳＤ＝３．２時間
そうした実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約７．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約９．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１８．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜３．２）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜３．２）は約７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、または２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９６】
またさらなる実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、単回投与後、約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（３．２〜４８）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、アセトアミノフェンについてのＡＵＣ（３．２〜４８）は約１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、５５．０、５５．５、５６．０、５６．５、５７．０、５７．５、５８．０、５８．５、５９．０、５９．５、６０．０、６０．５、６１．０、６１．５、６２．０、６２．５、６３．０、６３．５、６４．０、６４．５、６５．０、６５．５、６６．０、６６．５、６７．０、６７．５、６８．０、６８．５、６９．０、６９．５、７０．０、７０．５、７１．０、７１．５、７２．０、７２．５、７３．０、７３．５、７４．０、７４．５、または７５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであってよい。
【０３９７】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３５〜約４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４２．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、５０．０、５０．５、５１．０、５１．５、５２．０、５２．５、５３．０、５３．５、５４．０、５４．５、または５５．０のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
さらなる実施形態では、ＡＵＣ０〜１２時間で、アセトアミノフェンの約７０％〜９５％、約７５％〜９２％または約７７％〜９０％の間はクリアされている。なお別の実施形態では、アセトアミノフェンの約８０％はクリアされている。
【０３９８】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約３０．０〜約４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１５、１６、１７、１８、１９、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５、２５．０、２５．５、２６．０、２６．５、２７．０、２７．５、２８．０、２８．５、２９．０、２９．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．０、３２．５、３３．０、３３．５、３４．０、３４．５、３５．０、３５．５、３６．０、３６．５、３７．０、３７．５、３８．０、３８．５、３９．０、３９．５、４０．０、４０．５、４１．０、４１．５、４２．０、４２．５、４３．０、４３．５、４４．０、４４．５、４５．０、４５．５、４６．０、４６．５、４７．０、４７．５、４８．０、４８．５、４９．０、４９．５、または５０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０３９９】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．０のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５．０、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、または１５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４００】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１５．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１２．２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約６．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、または１２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４０１】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約１３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約１７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜３時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約５．０、６．０、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、または２０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（０〜３時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４０２】
別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ、約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇまたは約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約３５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（３〜３６時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、または５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇのアセトアミノフェンについてのＡＵＣ（３〜３６時間）を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４０３】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５０％〜約９０％、ＡＵＣ０〜ｔの約５５％〜約８５％またはＡＵＣ０〜ｔの約７５％〜約８５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％または８５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ０〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４０４】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約４０％〜約９０％、ＡＵＣ０〜ｔの約５５％〜約８５％またはＡＵＣ０〜ｔの約６０％〜約７５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％または８０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１〜１２時間によって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４０５】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約１０％〜約４０％、ＡＵＣ０〜ｔの約１５％〜約３５％またはＡＵＣ０〜ｔの約２０％〜約３０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％または３０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ１２〜３６時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４０６】
一実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５％〜約３０％、ＡＵＣ０〜ｔの約７％〜約２５％またはＡＵＣ０〜ｔの約１０％〜約２０％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。他の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、ＡＵＣ０〜ｔの約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％のアセトアミノフェンについてのＡＵＣ８〜１２時間を特徴とする血漿プロファイルをもたらすことができる。
【０４０７】
代替の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約２時間〜約１０時間または約３時間〜約６時間の範囲のアセトアミノフェンの平均半減期を有することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約３時間〜約５時間の範囲のアセトアミノフェンの平均半減期を有することができる。なお別の実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、約４時間〜約５時間の範囲のアセトアミノフェンの平均半減期を有することができる。種々の実施形態では、アセトアミノフェンの平均半減期は、約２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、６．０、７．０、７．５または８時間であってよい。追加的な実施形態では、医薬組成物は、対象に経口投与した場合、市販の即時放出アセトアミノフェン製品の平均半減期を超えるアセトアミノフェンの平均観察半減期を有する。
【０４０８】
別の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、この組成物は、小腸の十二指腸、空腸および回腸を含む上部消化管への、少なくとも約４時間〜約１２時間の薬物送達を提供することができる。別の実施形態では、組成物は、上部消化管への、少なくとも約６時間の薬物送達を提供することができる。さらにさらなる実施形態では、組成物は、上部消化管への、少なくとも約８時間の薬物送達を提供することができる。さらにさらなる実施形態では、組成物は、上部消化管への、少なくとも約９時間または少なくとも約１０時間の薬物送達を提供することができる。
【０４０９】
さらに別の実施形態では、医薬組成物を対象に投与すると、ＡＰＡＰは、腸および／または肝臓において、全身循環前（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝を受けて、その薬物の画分だけが全身循環に到達可能になる。全身循環前代謝以前に当初吸収されている薬物の画分を、吸収された画分と称し、「Ｆａｂ」と表示する。これは、腸および肝臓における代謝後に全身循環に到達する画分である生体利用可能な画分「Ｆ」とは異なる。
【０４１０】
別の実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のアセトアミノフェンの６０〜９０％は、上部消化管において吸収される。なお別の実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のアセトアミノフェンの６０〜８５％は、十二指腸および空腸において吸収される。図２７を参照されたい。アセトアミノフェンは胃の中では吸収されにくく、小腸、特に消化管の上部でよく吸収されるので、上部消化管におけるアセトアミノフェン５０％超の吸収はヒト対象に有益である。したがって、アセトアミノフェンが、その吸収のために上部小腸において利用可能であることは重要である。一実施形態では、アセトアミノフェンは胃の中で放出され、吸収が起こる小腸の上部に速く到達する。
【０４１１】
別の実施形態では、経口投与の後、２時間以内に、胃の中でアセトアミノフェンの約６０％〜約７５％が剤形から放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のアセトアミノフェンの総量の約１０％〜約２５％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約４０％は近位空腸（図２７で「空腸１」と記す）において吸収され、約１５％〜約２０％は遠位空腸（図２７で「空腸２」と記す）において吸収され、約５％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０４１２】
別の実施形態では、経口投与の後、４時間以内に、胃の中でアセトアミノフェンの約７０％〜約９０％が剤形から放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のアセトアミノフェンの総量の約１０％〜約２５％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約４０％は近位空腸（図２７で「空腸１」と記す）において吸収され、約１５％〜約２０％は遠位空腸（図２７で「空腸２」と記す）において吸収され、約５％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０４１３】
さらに別の実施形態では、経口投与後、１時間以内に、胃の中でアセトアミノフェンの総量の少なくとも約５５％が剤形から放出される場合、および２時間後に、胃の中でアセトアミノフェンの少なくとも約６０％が放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のアセトアミノフェンの総量の約１５％〜約２０％は十二指腸において吸収され、約３０％〜約３７％は近位空腸において吸収され、約１５％〜約１８％は遠位空腸において吸収され、約８％〜約１０％は回腸において吸収される。
【０４１４】
なお別の実施形態では、医薬組成物が対象に投与されると、オピオイドは、腸および／または肝臓において全身循環前の代謝を受けて、その薬物の画分だけが全身循環に到達可能になる。全身循環前代謝以前に当初吸収されている薬物の画分を、吸収された画分と称し、「Ｆａｂ」と表示する。一実施形態では、オピオイドはオキシコドンである。これは、腸および肝臓における代謝後に全身循環に到達する画分である生体利用可能な画分「Ｆ」とは異なる。
【０４１５】
さらなる実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のオキシコドンの７０〜９５％は上部消化管において吸収される。なお別の実施形態では、全身循環への吸収に利用できる医薬組成物中のオキシコドンの８０〜９５％は十二指腸および空腸において吸収される。図２８を参照されたい。
【０４１６】
一実施形態では、組成物は、胃の中でオピオイドおよび他のＡＰＩを放出して、十二指腸および空腸における薬物吸収を最適化する。例えば、経口投与の後、１時間以内に、胃の中でオキシコドンの約２５％〜約５０％が剤形から放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のオキシコドンの総量の約１０％〜約４５％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約５０％は近位空腸（図２８で「空腸１」と記す）において吸収され、約７％〜約２０％は遠位空腸（図２８で「空腸２」と記す）において吸収され、約２％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０４１７】
別の実施形態では、経口投与の後、胃の中で剤形から、オキシコドンの約４５％〜約６５％が２時間以内に放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のオキシコドンの総量の約１０％〜約５０％は十二指腸において吸収され、約２５％〜約５５％は近位空腸（図２８で「空腸１」と記す）において吸収され、約５％〜約２５％は遠位空腸（図２８で「空腸２」と記す）において吸収され、約２％〜約１５％は回腸において吸収される。
【０４１８】
別の実施形態では、経口投与の後、胃の中で剤形から、オキシコドンの約６０％〜約８５％が４時間以内に放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のオキシコドンの総量の約１０％〜約５５％は十二指腸において吸収され、約３０％〜約６０％は近位空腸（図２８で「空腸１」と記す）において吸収され、約１０％〜約３０％は遠位空腸（図２８で「空腸２」と記す）において吸収され、約２％〜約２０％は回腸において吸収される。
【０４１９】
さらに別の実施形態では、経口投与後、１時間以内に、胃の中でオキシコドンの総量の少なくとも２５％が剤形から放出される場合、および２時間後に、胃の中でオキシコドンの少なくとも４５％が放出される場合、全身循環への吸収に利用できる剤形中のオキシコドンの総量の約３０％〜約４５％は十二指腸において吸収され、約３７％〜約４３％は近位空腸（図２８で「空腸１」と記す）において吸収され、約１０％〜約１５％は遠位空腸（図２８で「空腸２」と記す）において吸収され、約２％〜約８％は回腸において吸収される。
【０４２０】
別の実施形態では、アセトアミノフェンのＩＲ用量の約９０％〜約１００％は、経口投与後、約１５分、３０分、４５分または６０分以内に放出される。一実施形態では、剤形は、アセトアミノフェンのＥＲ用量の約２０％〜約６５％、約３５％〜約５５％または約４０％〜約５０％が、投与後約１〜２時間の間、ＥＲ層中に留まる溶出プロファイルを提供する。一実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の５０％以下が、およそ最初の１時間以内に放出される。さらなる実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の４５％以下または４０％以下が、およそ最初の１時間以内に放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の８５％以下が、約４時間以内に放出される。さらに別の実施形態では、５０％以上が、約６時間後に放出される。さらに別の実施形態では、６０％以上が約６時間後に放出される。一実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約６〜１２、約８〜１０または約９〜１０時間の期間にわたって放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間の期間にわたって放出される。別の実施形態では、アセトアミノフェンのＥＲ用量の少なくとも９０％または９５％が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで約７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間の期間にわたって放出される。
【０４２１】
一実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、組成物の投与後、およそ最初の５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に作用の初期の開始を提供する、即時放出製品と同様のオキシコドンおよびアセトアミノフェンの治療血漿薬物レベルを急速に達成するが、即時放出製品とは異なり、この医薬組成物は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンのそうした治療血漿薬物レベルを長期間（例えば、最大で１２時間）にわたって維持することができる。現在、患者に、痛覚消失の急速な開始および長期間の痛覚消失の維持を提供することができるオキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む利用可能な医薬組成物は存在しない。
【０４２２】
さらに別の実施形態では、平均すると、対象への投与の１時間以内に、医薬組成物はアセトアミノフェンについてのＣｍａｘを達成する。本明細書で開示する医薬組成物によって達成されたＣｍａｘは、市販の即時放出製品の半分の強度で製剤化されたアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出製品から得られたＣｍａｘに匹敵する。アセトアミノフェンは、アセトアミノフェンについてのクリアランス速度より遅い速度で医薬組成物から放出され続け、その結果、アセトアミノフェンレベルは、すべてのアセトアミノフェンが吸収されるまで順調に低下する。別の言い方をすれば、医薬組成物によって放出されるアセトアミノフェンは、吸収されるのより速く身体によって排除される。医薬組成物から放出されたアセトアミノフェンの吸収は約８〜約１０時間で完了しており、その結果、アセトアミノフェンの１半減期について、門脈経由で対象の肝臓に到達する血液供給は、対象の全身循環中に存在する量を超える追加的な量のアセトアミノフェンを含有しない。
【０４２３】
対象の門脈から肝臓に送達されるアセトアミノフェンのこれらの追加的な量は、しばしば、対象の消化管でのアセトアミノフェンの吸収によって引き起こされる。実際、対象の腸からの血液は肝臓を通り、次いで全身循環に至る。アセトアミノフェンが吸収を受ける場合、吸収過程からのアセトアミノフェンを含有する血液は対象の肝臓を通り、次いで全身循環に入り、そこで、アセトアミノフェンは分配およびクリアランス過程によって希釈される。対象の肝臓中に入る血液中のこれらのより高いアセトアミノフェン濃度の代謝は「第１の通過効果」と称される。したがって、アセトアミノフェンについての吸収過程は、これらのより高い「第１の通過」濃度のため、肝臓における対象の代謝系に負担をかける（ｔａｘ）。吸収過程が完了すると、門脈を通って対象の肝臓に到達する血液中のアセトアミノフェンの濃度は、対象の身体の残り全体にわたる血液において見られるアセトアミノフェンの濃度と同じとなる。したがって、本明細書で開示する医薬組成物は、市販の即時放出アセトアミノフェン製品（半分の強度で投与される）に匹敵するＣｍａｘを提供し、医薬組成物によって放出されるアセトアミノフェンが吸収されるのより速く対象の身体によって排除されるので、肝臓における対象の代謝系により小さい負荷を提供することになる。これは、６時間毎に投与されたアセトアミノフェンの即時放出剤形と比較して、対象の肝臓におけるアセトアミノフェンのレベルの低下をもたらす。
（ｉ）本発明の医薬組成物の薬物動態学的プロファイルは、対象の摂食状態または絶食状態の影響を受けない
【０４２４】
食物は、薬物の吸収の速度と度合いの両方において重要な役割を果たすことができる。公知のように、小腸の主な機能は、食物を吸収することである。食事の間およびその後、腸は、通常、食物内容物を前後に動かし、それを腸中に分泌された消化酵素と混合する、非常に不規則なまたは同期化されていない収縮を示す。しかし、これらの収縮は完全に同期化されていないわけではなく；そうした収縮は腸の内容物を、大腸の方へ緩やかに動かす。食事の最初の部分が大腸に到達するのに通常約９０〜１２０分間かかり、食事の最後の部分は、５時間かけても大腸に到達しない可能性がある。食事と食事の間で、腸はおよそ９０〜１２０分毎に繰り返す活動サイクルを示す。このサイクルは、短期間の非常に少ない収縮（フェーズＩ）、続く、摂食パターンと類似しているように見える長期間の同期化されていない収縮（プレバースト、フェーズＩＩ）、次の、蠕動方式で腸を下って動く強い規則的な収縮のバースト（フェーズＩＩＩ）からなる。フェーズＩＩＩは胃の中で始まる「ハウスキーパーウェーブ」の継続を表す；その機能は、未消化の食物粒子や細菌を小腸から、最終的には大腸の方へ掃き出すことである。
【０４２５】
従来技術の非オピオイドＧＲ剤形ならびに従来技術の延長放出オピオイド製剤は食物効果を実証しているので、本出願者らは、本発明の医薬組成物で食物効果が同様に見られると予測した。しかし、ここで、本出願者らは、驚くべきことに、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物の薬物動態学的プロファイルは、組成物を摂取するヒト対象の摂食状態または絶食状態の影響を実質的に受けないことを発見した。
【０４２６】
一般に、摂食状態は、組成物の投与前約３０ｍｉｎ以内に、摂取された食物を有することと定義される。食物は、高脂肪の食事、低脂肪の食事、高カロリーの食事または低カロリーの食事であってよい。絶食状態は、組成物の投与前少なくとも１０時間、摂取された食物を有していないことと定義することができる。一部の実施形態では、対象は、第１の用量の前に、少なくとも１０時間絶食していてよく、後続の用量の投与の前少なくとも１時間食物を摂取することを控える。他の実施形態では、絶食している対象は、組成物の各用量の投与の前、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間または１０時間食物を摂取していなくてよい。
【０４２７】
オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物の薬物動態学的プロファイルは、ヒト対象の摂食状態または絶食状態の影響を実質的に受けないので、オキシコドン／アセトアミノフェン組成物を絶食状態に対して、摂食状態で投与した場合、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度の差は実質的にない。理論に拘泥するわけではないが、本出願者らは、絶食状態において、オピオイドは、胃の中に剤形を保持するのに十分な量で胃運動性を低下させるように働き、それによって上記の「ハウスキーパーウェーブ」を和らげると考える。
【０４２８】
実施例６および実施例９に示すように、組成物を摂食状態および絶食状態で投与した場合、本発明の組成物の薬物動態パラメーターは類似している。食物の効果を実質的に排除する剤形の利益には、患者が食物を含むか含まないで用量を摂取するかどうかを確認する必要がないので、利便性が増大し、それによって患者の薬剤服用順守が増すことが含まれる。患者の薬剤服用順守が不十分であると不都合な治療結果をもたらす恐れがあるので、これは重要である。
【０４２９】
本発明は、絶食状態のヒト対象への組成物の投与が、摂食状態のヒト対象への組成物の投与と生物学的に同等であるオキシコドン／ＡＰＡＰ医薬組成物も包含する。ここで、生物学的同等性は：（１）８０％〜１２５％の間にあるＡＵＣについて９０％の信頼区間（ＣＩ）、ならびに（２）８０％および１２５％であるＣｍａｘについて９０％のＣＩによって確立される。さらなる実施形態では、本明細書で開示する組成物を、食物に関係なく、それを必要とする対象に投与することができる。
【０４３０】
他の実施形態では、絶食状態に対して、摂食状態で投与した場合、本発明のオピオイドおよび／またはＡＰＩの吸収の差は、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約３％未満である。食物と無関係である他のＡＰＩの薬物動態パラメーターは、これらに限定されないが、Ｃｍａｘ、Ｃ１ｈｒ、Ｃ２ｈｒ、ＡＵＣ、部分ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＴｌａｇであってよい。さらに、組成物中のオピオイドは、摂食および絶食条件下で約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらす。種々の実施形態では、薬物動態パラメーターは、摂食および絶食条件下で約２５％、２０％、１５％、１０％または５％未満変動してよい。一実施形態では、食物と無関係であるオピオイド薬物動態パラメーターは、これらに限定されないが、Ｃｍａｘ、Ｃ１ｈｒ、Ｃ２ｈｒ、ＡＵＣ、部分ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＴｌａｇであってよい。
（ｉ）例示的な組成物
【０４３１】
一実施形態では、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出のための医薬組成物は、アセトアミノフェン、オキシコドンまたはその組合せを含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含み、組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、延長放出成分およびオキシコドン、アセトアミノフェンまたはその組合せを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む即時放出ポーションならびにオキシコドン、アセトアミノフェンおよび延長放出成分を含む延長放出ポーションを含む。なおさらに別の実施形態では、組成物は、それぞれが延長放出成分およびオキシコドンまたはアセトアミノフェンの１つを含む２つの延長放出ポーション、ならびにオキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む即時放出ポーションを含む。別の実施形態では、組成物は、それぞれが延長放出成分およびオキシコドンまたはアセトアミノフェンの１つを含む２つの延長放出ポーション、ならびにそれぞれがオキシコドンまたはアセトアミノフェンの１つを含む２つの即時放出ポーションを含む。一実施形態では、延長放出成分は少なくとも１つの延長放出ポリマーを含む。１つの例示的な実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポリマーはポリエチレンオキシドを含む。ポリエチレンオキシドの分子量は、約５００，０００ダルトン〜約１０，０００，０００ダルトンであってよい。
【０４３２】
別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇのオキシコドンおよび約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。一実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオキシコドンおよび約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。別の例示的な実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオキシコドンおよび約５００ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。なお別の実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。なお別の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。さらなる例示的な実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇのオキシコドンおよび約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。別の例示的な実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのオキシコドンおよび約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４３３】
別の実施形態では、組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇのオピオイドおよび約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。一実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオピオイドおよび約６５０ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。別の実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオピオイドおよび約５００ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらなる実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのオピオイドおよび約５００ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。なお別の実施形態では、組成物は、約１５ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約７．５ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約５ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。なお別の例示的な実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのオピオイドおよび約３２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらなる例示的な実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇのオピオイドおよび約６５０ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。別の例示的な実施形態では、組成物は、約３０ｍｇのオピオイドおよび約６５０ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。さらに別の例示的な実施形態では、組成物は、約２２．５ｍｇのオピオイドおよび約９２５ｍｇの少なくとも１つの他のＡＰＩを含むことができる。
【０４３４】
さらなる実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物の単一剤形（例えば、１つの錠剤）は、半分の強度で製剤化された組成物の２つの剤形（例えば、２つの錠剤）か、または１／３の強度で製剤化された組成物の３つの剤形（例えば、３つの錠剤）とおよそ同じ治療上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、半分の強度（例えば、各錠剤が７．５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の２つの剤形とおよそ同じ治療上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。なお別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、１／３の強度（例えば、各錠剤が５ｍｇのオキシコドンおよび約２１６．７ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の３つの剤形とおよそ同じ治療上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、単一剤形で７．５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む別の錠剤と一緒になって、２２．５ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む単一錠剤とおよそ同じ治療上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。なお別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で１５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、単一剤形で１５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む別の錠剤と一緒になって、合計３０ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンの単一錠剤構成とおよそ同じ治療上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらにさらなる例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で２１ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、半分の強度（例えば、各錠剤が１０．５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の２つの剤形とおよそ同じ治療上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。さらに別の例示的な実施形態では、単一剤形（例えば、１つの錠剤）で２２．５ｍｇのオキシコドンおよび９２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む医薬組成物は、１／３の強度（例えば、各錠剤が７．５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む）で製剤化された医薬組成物の３つの剤形とおよそ同じ治療上の利益および薬物動態学的プロファイルを対象に提供することになる。
【０４３５】
さらに別の実施形態では、組成物の少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量および組成物中に約７０％〜約８０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量を含むことができ、一方で、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約４０％〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量および組成物中に約２０％〜約３０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量を含むことができる。なお別の実施形態では、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量および約７５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量を含むことができる。
【０４３６】
さらに別の実施形態では、組成物の即時放出ポーションは、そうした即時放出ポーションの重量で、約７０％〜約８０％のアセトアミノフェンおよび約０．５％〜約１％のオキシコドンを含むことができ、組成物中の延長放出ポーションは、そうした延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の延長放出ポリマー、約２０％〜約４０％のアセトアミノフェンおよび約０．５％〜約２％のオキシコドンを含むことができる。別の実施形態では、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量および組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量を含むことができる。
【０４３７】
別の実施形態では、組成物の延長放出ポーションは、そうした延長放出ポーションの重量で、約３０％〜約５０％の延長放出ポリマー、約２０％〜約４０％のアセトアミノフェンおよび約０．５％〜約２％のオキシコドンを含むことができ；即時放出ポーションは、そうした即時放出ポーションの重量で、約７０％〜約８０％のアセトアミノフェンおよび約０．５％〜約１％のオキシコドンを含むことができる。
【０４３８】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量、および、少なくとも１つの延長放出ポーションの重量で約３５％〜約４５％のポリエチレンオキシドを含む延長放出ポリマーを含むことができる。
【０４３９】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。
【０４４０】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０４４１】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１．２５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約３．７５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４４２】
なお別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約０．７５ｍｇ〜約２ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約３ｍｇ〜約４．５ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４４３】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。
【０４４４】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０４４５】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１．８７５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約５．６２５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４４６】
また別の実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１ｍｇ〜約３ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約４．７５ｍｇ〜約６．５ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４４７】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。
【０４４８】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０４４９】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約２．５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約７．５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４５０】
また別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約１．５ｍｇ〜約３．５ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約６．２５ｍｇ〜約８．７５ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４５１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７５％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量、組成物中に約５０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。
【０４５２】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは、組成物中に約２０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは、組成物中に約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）のオキシコドンの総量および組成物中に約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）のアセトアミノフェンの総量を含むことができる。少なくとも１つの延長放出ポーションは、約３５％〜約４５％（重量で）のポリエチレンオキシドなどの延長放出ポリマーも含むことができる。
【０４５３】
追加的な実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約３．７５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、少なくとも１つの延長放出ポーションは約１１．２５ｍｇのオキシコドンおよび約１６２．５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４５４】
また別の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍｇのオキシコドンおよび約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ、ここで、少なくとも１つの即時放出ポーションは約２．５ｍｇ〜約５ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができ；少なくとも１つの延長放出ポーションは約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４５５】
他の例示的な製剤を以下のチャート１〜２に示す：
【表Ｃ１−１】
2016512248.tif 000005
【表Ｃ１−２】
2016512248.tif 000006
【表Ｃ１−３】
2016512248.tif 000007
【表Ｃ１−４】
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【表Ｃ１−５】
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【表Ｃ１−６】
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【表Ｃ２】
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ＩＩＩ．医薬組成物の固体剤形の調製方法
【０４５６】
本開示の別の態様は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出をもたらす医薬組成物の固体剤形の調製方法を提供する。錠剤の形態の固体投薬組成物は、これらに限定されないが、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮およびその組合せを含む当技術分野で公知の適切な任意の方法を使用して作製することができる。
【０４５７】
造粒は、固体投与組成物を含む活性医薬構成成分および添加剤のサイズおよび均一性を増大させる製造工程である。しばしば凝集と称される造粒工程は、製造可能性およびそれによる製品品質の改善、ならびに所望の放出動力学の提供を目的として、乾燥組成物の重要な物理的特徴を変化させる。湿式造粒は、製薬工業界で利用される、圧倒的に一般的な凝集工程である。大部分の湿式造粒手順はいくつかの基本的なステップ、すなわち；活性薬剤および添加剤を一緒に混合するステップ、ならびに結合剤溶液を調製し、それを粉末混合物に加えて湿潤塊状物を形成させるステップをたどる。次いで湿潤粒子を乾燥し、ミリングするかまたはふるい分けする（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｓｉｅｖｅ）ことによって分粒する（ｓｉｚｅｄ）。いくつかの場合、湿式造粒は、乾燥ステップの前に、「湿式ミリングする」か、またはふるい分けによって分粒する。湿式造粒工程は、高せん断造粒工程であっても流動床造粒工程であってもよい。いくつかの造粒方法は、２０１１年６月２２日に出願された同時係属出願の米国特許出願第１３／１６６，７７０号に記載されている。これを、その全体において参照により本明細書に組み込む。
【０４５８】
得られた粒子を造粒し乾燥した後、バッチは、最終乾燥減量（ＬＯＤ）、かさ密度、タップ密度および粒径などの特性の関連で特徴付けられる。乾燥減量（ＬＯＤ）は一般に、各造粒の後に、水分分析計を使用して決定される。いくつかの１ｇの試料を取り、水分分析計にかけることができる。試料を、１０５℃の温度で５分間実行させることができる。別の実施形態では、ＬＯＤを決定するために、試料を、１０５℃で重量変動がなくなるまで実行することができる。
【０４５９】
かさ密度およびタップ密度は以下のようにして決定することができる。目盛り付きシリンダーをある特定の量の材料（例えば、３０〜４０ｇまたは８２〜８８ｇ）で満たし、体積を記録してその材料のかさ密度を決定する。タップ密度は、タップ密度試験器の助けを受けて、その材料に試験当たり１００回のタッピングを施して新たな体積を記録することによって決定することができる。
【０４６０】
粒径決定は一般に、造粒後、２０メッシュのスクリーンでふるい分けして凝集体を除去した後、直ちに実施される。粒径は、３０、４０、６０、８０、１２０および３２５メッシュの目開きを有するふるいを使用して、ふるい型粒径分布ゲージ（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｇａｕｇｅ）で決定することができる。画分を、Ｍｅｔｔｌｅｒ天秤で計量してサイズ分布を推定することができる。これは、延長放出粒子を含む組成物の粒径による量比の決定を提供する。標準的な米国薬局方の方法（例えば、ＵＳＰ−２３ＮＦ１８）にしたがったふるい分析を、Ｍｅｉｎｚｅｒ  ＩＩふるい振とう機などを使用して実施することができる。
【０４６１】
一実施形態では、医薬組成物の剤形の調製方法は、オキシコドンなどのオピオイド、アセトアミノフェンなどのＡＰＩおよび結合剤を含む第１の混合物を湿式造粒して第１の造粒混合物を作製するステップを含むことができる。湿式造粒工程は流動床造粒工程であってよい。追加的な実施形態では、第１の混合物は、フィラー、滑沢剤、酸化防止剤、キレート剤および着色剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加的な添加剤をさらに含むことができる。第１の造粒混合物を、延長放出ポリマーおよび上記したような１つまたは複数の添加剤とブレンドして、剤形の少なくとも１つの延長放出ポーションを形成させることができる。ある特定の実施形態では、延長放出ポリマーはポリエチレンオキシドであってよい。
【０４６２】
別の実施形態では、本方法は、オキシコドンなどのオピオイド、アセトアミノフェンなどのＡＰＩおよび結合剤を含む第２の混合物を湿式造粒して第２の造粒混合物を形成させるステップをさらに含む。湿式造粒工程は流動床造粒工程であってよい。一部の実施形態では、第２の混合物は、フィラー、滑沢剤、崩壊剤、酸化防止剤、キレート剤および着色剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加的な添加剤をさらに含むことができる。第２の造粒混合物を、上記したような１つまたは複数の添加剤とブレンドして、剤形の即時放出ポーションを形成させることができる。
【０４６３】
追加的な実施形態では、本方法は、少なくとも１つの延長放出ポーションおよび少なくとも１つの即時放出ポーションを圧縮して錠剤にするステップをさらに含むことができる。錠剤は二重層の錠剤であってよい。錠剤は、錠剤コーティング剤でコーティングされていてよい。
【０４６４】
別の実施形態では、本方法は、高せん断湿式造粒工程によって、オピオイド（例えば、オキシコドン）と少なくとも１つの添加剤を含む混合物を造粒してオピオイド（例えば、オキシコドン）粒子を形成させるステップを含むことができる。オピオイド粒子は適切な温度で乾燥することができる。オピオイド粒子は、ＡＰＩ（例えば、アセトアミノフェン）、結合剤および任意選択の添加剤を用いて、流動床造粒工程で造粒して造粒混合物を形成させることができる。造粒混合物を、延長放出ポリマーおよび少なくとも１つの添加剤とブレンドして固体剤形の延長放出ポーションを形成させることができる。
【０４６５】
さらなる実施形態では、本方法は、オピオイド粒子を、ＡＰＩ、結合剤および任意選択の添加剤を用いて、流動床造粒工程で造粒して別の造粒混合物を形成させるステップをさらに含むことができる。この造粒混合物を、１つまたは複数の添加剤とブレンドして固体剤形の即時放出ポーションを形成させることができる。
【０４６６】
追加的な実施形態では、本方法は、オピオイド粒子を含む少なくとも１つの延長放出ポーションおよびオピオイド粒子を含む少なくとも１つの即時放出ポーションを圧縮して錠剤にするステップをさらに含むことができる。一実施形態では、本方法は、オピオイド粒子を含む１つの延長放出ポーションおよびオピオイド粒子を含む１つの即時放出ポーションを圧縮して二重層錠剤にするステップを含む。錠剤は、錠剤コーティング剤でコーティングすることができる。
【０４６７】
別の実施形態では、いずれの混合物の湿式造粒も、約０．３０〜０．４０グラム／ミリリットル（ｇ／ｍＬ）の範囲のかさ密度を有する粒子を作製することができる。他の態様では、湿式造粒は、約０．３５ｇ／ｍＬ〜約０．４５ｇ／ｍＬの範囲のタップ密度を有する粒子を作製することができる。他の実施形態では、湿式造粒は、粒子の少なくとも約５０％が１２５ミクロン超のサイズを有する粒子を作製することができる。なお他の実施形態では、湿式造粒は、粒子の約２０％〜約６５％が約１２５ミクロン超および約２５０ミクロン未満のサイズを有する粒子を作製することができる。
【０４６８】
錠剤は一般に、崩壊および溶出の放出プロファイルならびに錠剤硬度、摩損度および含量均一性の関連で特徴付けられる。
【０４６９】
錠剤についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出プロファイルは、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃で、約１００ｒｐｍかまたは１５０ｒｐｍのパドルスピードで、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を使用して決定することができる。各時点で、５ｍＬの試料を、媒体交換（ｍｅｄｉａ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）することなく、例えば０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および１２時間で取ることができる。一部の実施形態では、溶出プロファイルを、様々なｐＨ値、例えば約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０または６．５などのｐＨで決定することができる。使用する流体は、例えばＨＣｌ、リン酸緩衝液または模擬胃液であってよい。錠剤についての得られる累積溶出プロファイルは、医薬組成物に加えられた理論有効分パーセント（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｐｅｒｃｅｎｔ  ａｃｔｉｖｅ）をもとにする。
【０４７０】
錠剤は、それが溶解する前に崩壊することが好ましい。崩壊試験器は、錠剤が溶液中でバラバラになるのにかかる時間を測定する。試験器は、崩壊速度の視覚モニタリングのために、錠剤を溶液浴中に懸濁させる。すべての錠剤の崩壊までの時間と崩壊一貫性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の両方を測定することができる。崩壊プロファイルは、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液またはｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ崩壊試験器で決定することができる。使用する流体は、例えばＨＣｌ、リン酸緩衝液または模擬胃液であってよい。各時点で、試料１〜５ｍＬを、媒体交換することなく、例えば０．５、１、２、３、４、５、６、７および８時間で取ることができる。得られる累積崩壊プロファイルは、医薬組成物に加えられた理論有効分パーセントをもとにする。
【０４７１】
圧縮により錠剤が形成された後、錠剤は、少なくとも９〜２５キロポンド（ｋｐ）または少なくとも約１２〜２０（ｋｐ）の強度を有することが望ましい。硬度試験器は一般に、錠剤を直径方向に破壊して均等に二分割するのに必要な荷重（破砕強度）を決定するために使用される。破砕力（ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｆｏｒｃｅ）は、Ｖｅｎｋｅｌ錠剤硬度試験器を使用して標準的なＵＳＰプロトコールを使用して測定することができる。
【０４７２】
摩損度は、錠剤を標準化されたかき混ぜ手順にかけた後、重量損失をパーセンテージで測る表面摩耗に対する錠剤の耐性の周知の尺度である。最終剤形の何らかの破砕は、対象が、処方されたのより少ない薬剤を受け入れる結果となる恐れがあるので、摩損特性は、剤形の任意の輸送の際に特に重要である。摩損度は、試料数、ドラムの全回転数および使用されるドラムのｒｐｍを指定する、標準的なＵＳＰ指針によるＲｏｃｈｅ摩損ドラムを使用して決定することができる。一般に０．８〜１．０％の摩損度値が許容の上限を構成すると見なされる。
【０４７３】
調製された錠剤は一般に、１５またはそれ未満の許容値の薬学的要件に適合しているかどうかを判定するために、含量均一性について試験される。各錠剤を６０％メタノール／４０％イソプロパノールの溶液に入れ、錠剤が崩壊するまで室温で撹拌することができる。溶解した錠剤を含有する溶液を、９０％水／１０％イソプロパノール／０．１％ヘプタフルオロ酪酸にさらに希釈し、通常ＨＰＬＣで分析することができる。
ＩＶ．アセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性を低減させる方法
【０４７４】
本開示は、少なくとも２つの連続した用量のオキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む投薬レジメンで、疼痛の処置を受けている対象におけるアセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性を低減させる方法も提供する。本方法は、アセトアミノフェン、オキシコドンまたはその組合せ、および延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む医薬組成物の第１の用量を、対象に投与するステップを含み、その組成物が、組成物の投与後、少なくとも５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンの治療血液血漿濃度を約０．７５時間〜約１０時間維持し、組成物の投与後、約８時間までにアセトアミノフェンの少なくとも約９０％がその組成物から放出され、その結果、組成物の投与後、約１０時間までに、アセトアミノフェンが、アセトアミノフェンの最高血漿濃度の約３０％未満である血液血漿濃度を有する。本方法は、第１の用量の投与後約１２時間で、医薬組成物の第２の用量を対象に投与するステップをさらに含む。
【０４７５】
毒性中間体の形成を回避することは、製品安全性の対処において重要な戦略である。実際、アセトアミノフェンは胃および小腸により吸収され、肝臓中での、尿中へ排除される非毒性の水溶性化合物へのコンジュゲーションによって主に代謝される。長期間にわたって最大１日用量（「ＭＤＤ」）を超過した場合、コンジュゲーションによる代謝は飽和になり、過剰なアセトアミノフェンは、ＣＹＰ酵素（ＣＹＰ２Ｅ１、１Ａ２、２Ａ６、３Ａ４）によって酸化的に代謝されて反応性代謝物、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノン−イミン（ＮＡＰＱＩ）となる。ＮＡＰＱＩは非常に短い半減期を有しており、スルフヒドリル供与体として作用する利用可能なグルタチオンと急速にコンジュゲートする。次いで減少したＮＡＰＱＩは腎臓で排せつされる。肝臓は、体内でのグルタチオンの代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）において中心的な役割を果たす。肝臓の壊死、続く毒性付加体の形成によって、ＮＡＰＱＩ形成に起因した毒性が生じると考えると、肝臓におけるグルタチオンの枯渇の最少化およびグルタチオン再生の増進が重要な課題となる。
【０４７６】
肝臓の代謝回転によって得られるヒト赤血球データは、グルタチオンの枯渇および再生を介したレドックスおよびフリーラジカル侵襲への応答の時間的遅延を実証している。肝臓モデルを使用した動物データにおける、グルタチオンの形成および枯渇の肝臓動力学を再検討することもできる。スイスマウスにおいて、ＢｒｚｅｚｎｉｃｋａおよびＰｉｏｔｒｏｗｓｋｉによってなされた研究（１９８９年）で、グルタチオン枯渇の動力学が（１００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ）の範囲のアセトアミノフェン用量について詳細に検討されている。本発明の一実施形態のもとでは、急性疼痛を有する患者のための目的投薬量は１．３ｇ／日のアセトアミノフェンである。対象の体重を７０ｋｇと仮定すると、これはヒト対象において１．２２９×１０−４モル／ｋｇ／日である。スイスマウスでは、４００ｍｇ／ｋｇおよび６００ｍｇ／ｋｇはそれぞれ２．６５×１０−３モル／ｋｇ／日および３．９７×１０−３モル／ｋｇ／日であり、ヒトのレベルと比較して２２倍および３２倍の安全曝露比をもたらす。生物学的同等性レベルは９５％である。ＢｒｚｅｉｚｎｉｃｋａおよびＰｉｏｔｒｏｗｓｋｉは、マウスにおける循環肝臓ＧＳＨ変化は、すべての用量群について、アセトアミノフェン投与後１５ｍｉｎ以内に始まり、枯渇は、厳密に用量依存的なパターンにしたがって続き、注射２ｈｒ後で最小ＧＳＨレベルに達し、時間８〜１２の間でもとのレベルに逆戻りすることを報告している。総合すれば、これらの結果は、対象を、治療ウィンドウの下端のアセトアミノフェンに曝露させると、生理学的に保護的なレベルのグルタチオンを再生させる患者の能力に関して利益を提供できるという仮説を支持している。したがって、各１２時間の曝露ウィンドウにおいて２時間のアセトアミノフェン曝露休止を可能にするように設計された本明細書で開示する薬学的製剤は、そのアセトアミノフェン濃度がそれらの最低の濃度であるかまたは濃度がゼロである場合、それでも組合せ痛覚消失（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｎａｌｇｅｓｉａ）の影響を強化する相当な利益を保ちながら、その期間での対象のグルタチオンレベルの回復的肝臓再生を可能にする。
【０４７７】
上述したように、アセトアミノフェンは、肝臓におけるコンジュゲーション反応、例えばグルクロン酸抱合および硫酸化によって主に代謝されて、身体から急速に排除される非毒性の水溶性化合物となる。わずかな割合のアセトアミノフェンが、シトクロムＰ４５０系によって代謝されて反応性代謝物、ＮＡＰＱＩとなる。一般に、この毒性の代謝産物は、グルタチオンとのコンジュゲーションによって急速に解毒されて、腎臓で排せつされる非毒性の代謝産物を形成する。しかし、コンジュゲーション経路が飽和され、より多くのアセトアミノフェンがシトクロムＰ４５０経路を介して代謝された場合、利用可能なグルタチオンのプールが枯渇する可能性がある。ＮＡＰＱＩと結合しそれを不活性化するのにグルタチオンが不十分であると、この毒性の代謝産物は、細胞傷害のカスケードを開始させる細胞タンパク質のスルフヒドリル基と反応することができ、これは、肝臓壊死、そして最終的には肝不全をもたらす恐れがある。
【０４７８】
本明細書で開示する方法は、アセトアミノフェンの大部分がすでに組成物から放出されているため、その間、アセトアミノフェンの放出が少ない投薬間隔の後段に、ある期間を提供することによって、グルタチオンの蓄えの枯渇の問題に対処する。その間アセトアミノフェンの放出が少ない期間をアセトアミノフェンの「タイムオフ」期間と称する。このアセトアミノフェンタイムオフ期間の結果として、アセトアミノフェンの血漿レベルは、肝臓に対する代謝負担が減少するのに十分に低いレベルまで低下し、それによって、グルタチオンシンターゼ経路を含む連続したグルタチオン製造経路によってグルタチオンの蓄えの枯渇を補充できるようになる。次の用量の前にグルタチオンのレベルを回復させることができるので、アセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性は大幅に低下する。
【０４７９】
さらに、本明細書で開示する組成物によって提供されるアセトアミノフェンタイムオフ期間は、グルタチオンの蓄えの偶発的な減少および何らかのアセトアミノフェン誘発性肝臓障害の可能性を回避するための、アセトアミノフェン治療を受ける任意の対象に対する付加的で有益な予防措置を提供することができる。具体的には、本明細書で開示する組成物によって提供されるアセトアミノフェンタイムオフ期間は、アセトアミノフェンを含む鎮痛性組成物の慢性投与の間に特に有用である可能性がある。頻繁で習慣的なアルコール（すなわち、エタノール）の使用者であること、別の供給源（例えば、市販薬）によるアセトアミノフェンの併用投与、質の悪い食生活および／または肝臓機能障害のため、対象は、アセトアミノフェン誘発性肝臓障害を発現する危険性が増大する可能性がある。
【０４８０】
一般に、本明細書で開示する組成物を、アセトアミノフェンの放出速度が投薬間隔の最初の数時間高く、アセトアミノフェンの放出速度が投薬間隔の最後の数時間低いように製剤化する。より具体的には、組成物を、アセトアミノフェンの約４０％〜約６５％を約３０分間で、アセトアミノフェンの約５５％〜約８０％を約２時間で、アセトアミノフェンの約６５％〜約９２％を約４時間で、アセトアミノフェンの約６７％〜約９５％を約８時間で放出するように製剤化する。この投薬間隔は約１２時間である。他では、組成物を、アセトアミノフェンの約４５％〜約６０％を約３０分間で、アセトアミノフェンの約５７％〜約７５％を約２時間で、アセトアミノフェンの約６７％〜約９０％を約４時間で、アセトアミノフェンの約７０％〜約９５％を約８時間で放出するように製剤化する。この投薬間隔は約１２時間である。さらに別の実施形態では、１２時間の投薬間隔の最後の４時間の間、組成物から放出されるのに、アセトアミノフェンの約５％だけしか残留していない。
【０４８１】
対象は哺乳動物であってよく、ある特定の実施形態では、対象はヒトであってよい。種々の実施形態では、鎮痛性組成物の少なくとも２つの連続した用量を、８時間間隔、１０時間間隔、１２時間間隔、１８時間間隔または２４時間間隔で対象に投与することができる。
【０４８２】
本明細書で開示するアセトアミノフェン誘発性の肝臓障害の危険性を低下させる方法は、一定の投薬間隔、例えば１２時間間隔などで、追加的な用量の医薬組成物を投与するステップをさらに含むことができる。したがって、各投薬間隔の後段の間、アセトアミノフェンタイムオフ期間は、グルタチオンの蓄えの枯渇が補充されるようにし、それによって、アセトアミノフェンを含む組成物で疼痛の処置を受けている対象において、アセトアミノフェン誘発性肝臓障害の危険性を低下させる。
Ｖ．疼痛を処置する方法
【０４８３】
そうした処置を必要とする対象における疼痛を、オキシコドンなどのオピオイドおよびアセトアミノフェンなどの追加的なＡＰＩを含む医薬組成物で処置する方法であって、有効量の本明細書で開示する医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む方法も提供する。例えば、本方法は、オキシコドン、アセトアミノフェンおよびその組合せならびに延長放出成分を含む少なくとも１つの延長放出ポーションを含む有効量の医薬組成物を対象に経口投与するステップを含み、その組成物は、組成物の投与後、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのオキシコドンの治療血漿濃度を約０．７５時間〜約１０時間維持し、アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が組成物の投与後約８時間で組成物から放出され、それによって、組成物の投与後約１０時間まで、アセトアミノフェンはアセトアミノフェンの最高血漿濃度の約３０％未満である血液血漿濃度を有する。
【０４８４】
一部の実施形態では、対象は、慢性疼痛に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。さらに別の実施形態では、対象は、急性疼痛に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。なお別の実施形態では、対象は、中程度から重篤な急性疼痛に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。さらに他の実施形態では、対象は、慢性疼痛と急性疼痛の両方に苦しむか、またはそれと診断される可能性がある。対象は哺乳動物であってよく、ある特定の実施形態では、対象はヒトであってよい。
【０４８５】
追加的な実施形態では、本方法は、絶食状態にある対象に有効量の胃内滞留性医薬組成物を経口投与するステップを含む。さらに、医薬組成物が投与されると、組成物中のオピオイドは、摂食状態と比較して対象が絶食状態にある場合、約３０％未満だけ異なる少なくとも１つの薬物動態パラメーターによって特徴付けられる血漿プロファイルをもたらす。
【０４８６】
摂食および絶食条件下で約３０％未満だけ異なる医薬組成物の活性薬剤の薬物動態パラメーターは、これらに限定されないが、Ｃｍａｘ、Ｃ１ｈｒ、Ｃ２ｈｒ、ＡＵＣ、部分ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＴｌａｇであってよい。種々の実施形態では、薬物動態パラメーターは、摂食および絶食条件下で、約２５％、２０％、１５％、１０％または５％未満変動してよい。
【０４８７】
医薬組成物がオキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む実施形態では、オキシコドンのＣｍａｘまたはＡＵＣおよびアセトアミノフェンのＣｍａｘまたはＡＵＣは、摂食および絶食条件下で、それぞれ個別に約３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％未満変動してよい。
【０４８８】
一部の実施形態では、有効量の医薬組成物を、対象に摂食状態で投与することができる。一般に、摂食状態は、医薬組成物の投与前約３０ｍｉｎ以内に、摂取された食物を有することと定義される。食物は、高脂肪の食事、低脂肪の食事、高カロリーの食事または低カロリーの食事であってよい。他の実施形態では、有効量の医薬組成物を、対象に絶食状態で投与することができる。一般に、絶食状態は、医薬組成物の投与前少なくとも１０時間、摂取された食物を有していないことと定義される。一部の実施形態では、医薬組成物を、第１の用量の前に少なくとも１０時間絶食しており、後続の用量の投与前に少なくとも１時間絶食している対象に投与することができる。他の実施形態では、医薬組成物を、各用量の投与の前に少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間または１０時間絶食している対象に投与することができる。
【０４８９】
有効量の医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３００ｍｇのオピオイドおよび約１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの他のＡＰＩを含むことができる。オピオイドがオキシコドンであり、ＡＰＩがアセトアミノフェンである実施形態では、医薬組成物は、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇのオキシコドンおよび約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇのアセトアミノフェンを含むことができる。
【０４９０】
一実施形態では、有効量の医薬組成物は、１５ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンであってよい。例えば、１５ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。あるいは、それぞれが７．５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの固体剤形を投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物は、７．５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンであってよく、ここで、７．５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。さらに別の実施形態では、有効量の医薬組成物は、２０ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンであってよい。例えば、２０ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。あるいは、それぞれが１０ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの固体剤形を投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物は１０ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンであってよく、ここで、１０ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。なおさらに別の実施形態では、有効量の医薬組成物は、３０ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンであってよい。例えば、３０ｍｇのオキシコドンおよび６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。あるいは、それぞれが１５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む２つの固体剤形を投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物は１５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンであってよく、ここで、１５ｍｇのオキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む１つの固体剤形を投与することができる。
【０４９１】
有効量の医薬組成物の投薬間隔は変動してよく、また、変動することになる。例えば、有効量の医薬組成物を、１日に１回、１日に２回または１日に３回投与することができる。別の実施形態では、有効量の医薬組成物を１日に２回投与することができる。
【０４９２】
一般に、オピオイド（例えば、オキシコドン）および追加的なＡＰＩ（例えば、アセトアミノフェン）の治療血漿濃度は、医薬組成物の第１の用量の投与後、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に得られる。したがって、疼痛の重症度に応じて、痛覚消失の開始を、組成物の投与後、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分以内に得ることができる。痛覚消失の開始は、二重ストップウオッチ法（ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｏｐｗａｔｃｈ  ｍｅｔｈｏｄ）または以下の実施例１２に記載するような他の疼痛評価法で測定することができる。一般に、痛覚消失または疼痛緩和は、投薬間隔の期間を通して維持されることになる。例えば、一実施形態では、痛覚消失または疼痛緩和は１２時間維持されることになる。したがって、医薬組成物の次の用量を投与すると痛覚消失または疼痛緩和を維持することができる。したがって、痛覚消失または疼痛緩和は、医薬組成物の治療量が一定の投薬間隔で投与されている限り維持されることになる。さらに、疼痛緩和は、疼痛の突出エピソード（ｂｒｅａｋ-ｔｈｒｏｕｇｈ  ｅｐｉｓｏｄｅ）が起こらないように対処することができる。
【０４９３】
本発明の延長放出製剤は、現在、アセトアミノフェンおよびオキシコドンを含む従来の即時放出組成物で処置されている、多くの疼痛状態を処置するのに有用である。これらおよび追加的な疼痛状態には、これらに限定されないが、例を挙げると、頭痛性疼痛、片頭痛に関連した疼痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ感覚性神経障害からなる群から選択される神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、開胸術後の疼痛、三叉神経痛、神経根障害、化学治療、反射性交感神経性ジストロフィーに関連した神経因性疼痛、背痛、末梢神経障害、エントラップメント神経障害、幻肢痛および複合性局所疼痛症候群、歯痛、外科的処置および／または他の医学的介入に関連した疼痛、骨がん疼痛、乾癬性関節炎に関連した関節痛、骨関節炎性疼痛、関節リウマチ性疼痛、若年性慢性関節炎関連疼痛、若年性特発性関節炎関連疼痛、脊椎関節症（強直性脊椎炎（Ｍｂベヒテレフ病）および反応性関節炎（ライター症候群）関連疼痛など）、乾癬性関節炎に関連した疼痛、痛風性疼痛、偽痛風（ピロリン酸塩性関節炎（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ））に関連した疼痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連した疼痛、全身性硬化症（強皮症）に関連した疼痛、ベーチェット病に関連した疼痛、再発性多発性軟骨炎に関連した疼痛、成人スチル病に関連した疼痛、一過性局所骨粗しょう症に関連した疼痛、神経障害性関節症に関連した疼痛、サルコイドーシスに関連した疼痛、関節炎性疼痛、リウマチ性疼痛、関節痛、骨関節炎性関節痛、関節リウマチ性関節痛、若年性慢性関節炎関連関節痛、若年性特発性関節炎関連関節痛、脊椎関節症（強直性脊椎炎（Ｍｂベヒテレフ病）および反応性関節炎（ライター症候群）関連関節痛など）、痛風性関節痛、偽痛風（ピロリン酸塩性関節炎）に関連した関節痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連した関節痛、全身性硬化症（強皮症）に関連した関節痛、ベーチェット病に関連した関節痛、再発性多発性軟骨炎に関連した関節痛、成人スチル病に関連した関節痛、一過性局所骨粗しょう症に関連した関節痛、神経障害性関節症に関連した関節痛、サルコイドーシスに関連した関節痛、関節炎関節痛、リウマチ性関節痛、急性疼痛、急性関節痛、慢性疼痛、慢性関節痛、炎症性疼痛、炎症性関節痛、機械的疼痛、機械的関節痛、線維筋肉痛症候群（ＦＭＳ）に関連した疼痛、リウマチ性多発筋痛症に関連した疼痛、単関節性関節痛、多関節性関節痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛（psychogenous  pain）、未知の病因の疼痛、ＩＬ−６、ＩＬ−６可溶性受容体またはＩＬ−６受容体によって媒介される疼痛、ＯＡの臨床診断を有する患者における外科的処置に関連した疼痛、静的異痛症様疼痛、動的異痛症様疼痛ならびに／またはクローン病に関連した疼痛が含まれる。
【０４９４】
本明細書で開示するデータのいずれかによって形成する、またはそれから誘導することができる任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、それらは、あたかもそれらが明らかに示されているように本開示の一部として含まれることを理解すべきである。これは、有限の上方および／または下方境界を含むか含まない、形成され得る範囲を含む。したがって、特定の範囲、比または比の範囲に最も密接に関連した当業者は、そうした値が本明細書で提示されるデータから明らかに誘導可能であることを理解されよう。
ＶＩ．本発明についての例示的な利益
【０４９５】
従来技術を凌ぐ本発明のある特定の利点の非包括的説明を以下に記載する。例えば、本発明の１つの目的は、とりわけ以下の特徴を有する、オキシコドン／アセトアミノフェン製剤などのオピオイド／ＡＰＩ製剤を開発することであった：
・  痛覚消失の急速な開始（例えば、約３０分以内）；
・  １２時間にわたる長い痛覚消失の期間；
・  急性疼痛の処置における使用；
・  食物に関係ない剤形の投与；
・  主に、アセトアミノフェンが最もよく吸収される患者の上部消化管（小腸の上部、例えば十二指腸、空腸）におけるアセトアミノフェン吸収；
・  胃における剤形の長期保持；
・  胃内容排出の阻害を防止するための、剤形中のオキシコドンの最適な量および放出を得る；
・  各薬剤の望ましい用量スプリットを見出すことによって、アセトアミノフェンの吸収を鈍らせることができる胃内容排出に対するオキシコドンの影響を最小化する；
・  即時放出錠剤（多回投与の設定で）からのアセトアミノフェンの投与前濃度に匹敵する投与サイクルの後段におけるアセトアミノフェンの濃度を達成し、患者のグルタチオンシンターゼ酵素サイクルがグルタチオンのそのレベルを補充して、アセトアミノフェンの後続または同時投与での毒性中間体の形成を回避できるようにする；ならびに、
・  少量のアセトアミノフェンおよびオキシコドンで急性でかつ長期的な痛覚消失を達成するアセトアミノフェン／オキシコドン製品を製剤化する。
【０４９６】
これらの特徴は、開発作業のための一般的なロードマップを提供したが、これらの特徴のいくつかは、相いれないもののようである。例えば、急性疼痛に苦しむ患者はしばしば食物を食べ保持することができないので、食物に関係ない対象への剤形の投与は非常に重要な特徴であった。それにもかかわらず、胃中での剤形の長期間の保持を達成するために、当業者は食物とともに剤形を投与することになる。その理由は、胃中での食物の存在が、胃の移動運動の複合体すなわち「ハウスキーピングの波」を低下させるためである。
【０４９７】
「ハウスキーピングの波」は、食間の期間に胃腸の平滑筋において観察されるはっきりと異なる周期的な活動のパターンである。このサイクルは、１．５〜２時間毎に繰り返され、４つのフェーズからなる：（１）その間あったとしても、ごく小さい胃収縮しかない４５〜６０分間持続する平滑筋静止の期間；（２）蠕動性収縮が起こり、その頻度が漸進的に増大する、おおよそ３０分間の期間、（３）急速で、均等に間隔をおいた蠕動性収縮が起こり、幽門は開いたままであり、任意の不消化粒子が小腸へ通過できるようにする５〜１５分間持続する期間；および（４）フェーズ３における収縮の連発とフェーズ１の不活発の間の短い移行期間。
【０４９８】
そこで、食物の非存在下では、強い蠕動波は、剤形を、約１．５〜２時間以内に胃から小腸へ強制的に追い出すことになる。したがって、剤形は、アセトアミノフェンを胃から、そこでアセトアミノフェンが長期間にわたって（例えば、２時間超）最もよく吸収される患者の上部消化管中へ徐々に放出することはできなくなる。
【０４９９】
他方、食物の存在下では、上部消化管の運動パターンの急速で明確な変化が起こる。この変化は、食物が摂取されるのとほとんど同時に、消化管に沿ったすべての部位で観察される。例えば、蠕動性収縮は、ハウスキーピングの波のものと類似した浅いもの（ｓｈａｌｌｏｗ）としてではあるが、そのおよそ半分の振幅で胃の中央部で始まる。収縮の開始時に、幽門が開き、液体や小粒子が胃を出て小腸に入れるようにする。しかし、収縮が続くと幽門は狭窄し、大量収縮（最終洞性収縮（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｎｔｒａｌ  ｃｏｎｓｔｒａｃｔｉｏｎ）と称される）をもたらす。この大量収縮は閉じた幽門とぶつかり、この接触は、固体粒子を狭窄した洞性環（ａｎｔｒａｌ  ｒｉｎｇ）を通して強制的にもとに送り戻し、せん断効果をもたらし、固体粒子を断片化する。この活動パターンは数時間続き、より大きな粒子が約４〜６時間胃の中に留まるようにする。したがって、胃内容排出は絶食状態と摂食状態とでは大きく異なり、これは、剤形の吸収部位に大きな影響を及ぼす可能性がある。
【０５００】
上記に例示したように、改善されたオピオイド／ＡＰＩ製剤の開発において、本発明者らは、しばしば矛盾するいくつかの変数の釣り合いを保たなければならなかった。製剤を、絶食状態に対して摂食状態で投与することができるかどうかは、そうした変数のまさに１つであった。以下の表Ａに示すように、開発過程において、互いに一致しないか、または張り合う状態にあるいくつかの特徴があった。
【表Ａ】
2016512248.tif 000012
【０５０１】
これらの目標とする特徴間の固有の張り合いに照らして、開発過程において、いくつかの通路妨害をするものを克服しなければならなかった。さらに、本発明者らは、目標の特徴（例えば、剤形は食物と一緒に投与されなければならない）のすべてを有する剤形を製剤化することはできそうにないことを認識した。
【０５０２】
それにもかかわらず、ＩＲおよびＥＲポーション中のオキシコドンおよびアセトアミノフェンの量の結果として、本発明者らは、目標とする特徴のすべてを有する製剤を開発することができた。しかし、この結果は、当業者には予期されないことであった。実際、開発作業の間、本発明者らは、複数のＦＤＡコンサルタントおよび疼痛の処置を専門とする医師によって、本明細書で開示するような製剤は、急性疼痛の処置において効果的ではないだろうという情報を受けた。特に、これらのコンサルタントは、ＩＲおよびＥＲポーションにおけるより少量のオキシコドンでは十分な疼痛緩和が患者に提供されない（すなわち、治療量以下である）であろうということを心配していた。
【０５０３】
さらに、開発作業の目的の１つは、急性疼痛に苦しむ患者に、１２時間の十分な疼痛緩和を提供する製剤を開発することであった。当業者は、当技術分野で開示されている量より、ＩＲおよびＥＲ層中のオキシコドンの量を減らすと、より長期の疼痛緩和が提供されず、突出痛をもたらす結果となる可能性があることを理解されよう。当業者は、ＩＲポーションにおけるオキシコドンの用量がより低いと、患者が急性疼痛の処置において望ましくないオキシコドンについての最高血漿濃度に達するまでにかかる時間を長くすることも理解されよう。したがって、急性疼痛の処置のための１２時間効果的な延長放出製剤の開発において、当業者は、当技術分野で開示されている製剤中のオキシコドンの量を、減少させるのではなく、増大させなければならないと結論されよう。したがって、当業者は、当技術分野の教示にしたがわずに、それらの教示をもとにしたＩＲおよびＥＲ層におけるオキシコドンの量を低下させようとすることになる。
【０５０４】
実際、本明細書で開示する製剤の開発の間、本発明者らは、ＩＲおよびＥＲ層中のオキシコドンの量を変化させて、イヌで薬物動態学的研究を実際に実施した。次いで、イヌの薬物動態学的データを取り、対応するヒト薬物動態学的データを刺激するために使用した。これらの試験を、目標の薬物動態パラメーターを達成するのに必要となるオキシコドンおよびアセトアミノフェンの量を決定するのを助けるために実施した。
【０５０５】
図１０６に例示するように、それらの研究は、（１）ＩＲ層中に３ｍｇのオキシコドン、すなわちオキシコドンの２０％、およびＥＲ層中に１２ｍｇのオキシコドン、すなわちオキシコドンの８０％、ならびに（２）ＩＲ層中に０ｍｇ、すなわちオキシコドンの０％、およびＥＲ層中に１５ｍｇのオキシコドン、すなわちオキシコドンの１００％を含む製剤は、患者が十分な疼痛緩和を受けることを期待させるのに十分な、投薬間隔にわたって血液レベルを提供しないことを示した。
【０５０６】
図１０６に示す結果は、これらの製剤が治療量以下であることを表している。結果として、このデータは、当業者は、オキシコドンの用量を減少させないで、むしろ、十分な疼痛緩和を得るために用量を増加すべきであると考えるであろうことを確認するものである。その結果、当業者は、図１０６が、より少ない用量のオキシコドンは患者に十分な疼痛緩和を提供しないことを示すように、当技術分野の教示にもとづくオキシコドンの用量を低下させようとしないことになる。
【０５０７】
それにもかかわらず、本発明者らは、驚くべきことに、上記の所望特徴のすべてを有しており、かつより少ないオキシコドンの量での延長放出オキシコドン／アセトアミノフェン製剤を、製剤化することができることを見出した。実際、以下の予想外の特徴：（１）製剤を、食物に関係なく投与することができること；（２）製剤が、所望の薬物動態パラメーター、例えば痛覚消失の急速な開始、長期間の疼痛緩和、および投与サイクルの後段におけるアセトアミノフェンの低い血漿濃度を達成すること；ならびに（３）製剤が、十分な急性疼痛緩和を提供すること、を有する改善された延長放出オキシコドン／アセトアミノフェン製剤を開発した。
【０５０８】
これらの予想外の特徴は、本明細書で開示する独特の製剤の結果である。例えば、改善されたオキシコドン／アセトアミノフェン製剤は、ＩＲ層およびＥＲ層中に最適量のオキシコドンおよびアセトアミノフェンを有する。実際、１つの代表的な例では、ＩＲ層は約１．５ｍｇ〜約４．０ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含み、ＥＲ層は約４．５ｍｇ〜約６．５ｍｇのオキシコドンおよび約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む。具体的な作用機序は未知であるが、ＩＲ／ＥＲ層におけるオキシコドンおよびアセトアミノフェンのこれらの「スプリット」または量は、いくつかの明確で予測しがたい利益を有している。
【０５０９】
最初に、ＩＲ層とＥＲ層の間のオキシコドンの「スプリット」は、本明細書で開示する製剤が食物に関係なく投与されるようにする。実際、これらの製剤は、最適量のオキシコドンが投与サイクルの初期に放出されるようにする。吸収されたら、オキシコドンは上部消化管において受容体と相互作用し、胃内容排出を遅延させる。剤形からのオキシコドンの量および放出によって引き起こされる胃内容排出の遅延は、剤形が（絶食状態であっても）胃の中に保持されるようにする。これは、胃中での剤形の長期の保持をもたらし、アセトアミノフェンが、剤形から徐々に放出され、そこで最も良く吸収されると考えられる、患者の上部消化管において最適に吸収されるようにする。結果として、オキシコドンの量および放出は、予想外に、より高い用量のオキシコドンが患者に投与された場合にしばしば見られる、胃内容排出の重篤な阻害を引き起こすことなく、胃をスローダウンさせる（食物のように）のにまさに十分であることが観察された。第１の用量でこれらの効果が観察されることは、急性疼痛の処置にも注目すべきものであり、望ましいものである。
【０５１０】
本明細書で開示する製剤を食物に関係なく投与することができるという観察は、驚くべきことであるが、この効果が投与のまさに最初の用量で起こるので、やはり注目すべきものであった。例を挙げると、多くの製剤は、患者に３つ〜５つの用量の製剤が投与され、その患者が薬物の「定常状態」の血漿濃度に達した後にだけ見られる効果を有している。しかし、本明細書で開示する製剤について、患者は、オキシコドンが食物効果の欠如を示すように、定常状態血漿濃度を達成する必要はない。これは患者にとって非常に有益であり、やはり、急性疼痛を処置し、作用の初期の開始が効果的であることを求める本明細書で開示する製剤にとって重要である。
【０５１１】
基本的に、本明細書で開示する量で、胃に対するオキシコドンの効果は、食物が初期用量から胃に対して有している効果と類似している。したがって、上部消化管におけるアセトアミノフェンの理想的な吸収を達成するために、患者が、改善されたオキシコドン／アセトアミノフェン製剤を食物と一緒に取る必要はない。彼らはしばしば食物を食べかつ／またはそれを保持する（ｒｅｔａｉｎ）ことができないので、この自由さは、疼痛緩和を必要とする患者に大きな臨床的利益を提供する。
【０５１２】
しかし、この結果は、当技術分野の教示に照らして、驚くべきことであった。例えば、現行技術は、本明細書で開示する剤形は食物と一緒に取られなければならないと具体的に教示している。例えば、米国特許公開第２０１０／００１５２２２号（「Ｈａｎ」）の¶¶５６、８９、９０、１１８、１２６、１８１〜８２、２３８〜４０および２４４を参照されたい。例えば、Ｈａｎは、「摂食モード［すなわち、「胃中での食物の存在」］が誘導されると、より大きい粒子は、小さい粒子より長期間胃の中に留まると判定された。したがって、摂食モードは一般に、患者において、胃中に食物が存在することによって誘導される」ことを示している。同上８９。Ｈａｎは、「剤形は、アセトアミノフェンの制御送達、および寸法的に制約なく膨潤するポリマーマトリクスによる上部ＧＩ管に対して痛覚を消失するオピオイドを提供し、それは、食物と一緒に取った場合、すなわち摂食モードにおいて、胃中に留まる」ことも示している。同上１１８。それにもかかわらず、上記で説明したように、本発明者らは、驚くべきことに、ＩＲ／ＥＲ層中での特許請求される量のオキシコドン、およびそれらの胃液中への放出は、胃中に剤形を留めるためにすべて必要であることを発見した。
【０５１３】
第２に、ＩＲ層とＥＲ層の間でのオキシコドンおよびアセトアミノフェンの「スプリット」は、本明細書で開示する製剤が所望の薬物動態パラメーターが達成されるようにする。例えば、スプリットは、（１）即時放出アセトアミノフェン製品に匹敵するアセトアミノフェンについてのＴｍａｘおよびＣｍａｘを含む痛覚消失の急速な開始（例えば、約３０分以内）；（２）投与サイクルの後段におけるアセトアミノフェンの低い血漿濃度；ならびに（３）１２時間にわたる長い痛覚消失の期間をもたらす。
【０５１４】
上記で説明したように、本明細書で開示する製剤は痛覚消失の急速な開始（例えば、約３０分以内）を達成する。さらに、これらの改善された延長放出製剤は、即時放出アセトアミノフェン製品に匹敵するアセトアミノフェンのＴｍａｘおよびＣｍａｘも達成する。これらの結果は、若干の理由のため予想外のことであった。
【０５１５】
一般に、投薬間隔全体（例えば、１２時間）にわたって十分な疼痛緩和を提供するために、延長放出製剤はしばしばより長いＴｍａｘ（すなわち、患者において最高血漿濃度すなわちＣｍａｘに達したときの薬物の投与後の時間）を有する。２つの活性構成成分が一緒に投与された場合、オキシコドンのようなオピオイドは、アセトアミノフェンのＣｍａｘを鈍らせることも十分に確立されている。それにもかかわらず、本明細書で開示する製剤は、驚くべきことに、患者に痛覚消失の早期開始、および製剤中に存在するオキシコドンの量の影響を受けないアセトアミノフェンのＣｍａｘを提供する。
【０５１６】
さらに、アセトアミノフェンの吸収は約８〜約１０時間で完了する。したがって、アセトアミノフェンの少なくとも１つの半減期について、門脈を経由して患者の肝臓に到達する血液供給は、患者の循環中に存在する量を超える、追加的な量のアセトアミノフェンを含有しない。結果として、投薬間隔の後段におけるアセトアミノフェンの濃度は、驚くべきことに、多回投与状況において即時放出錠剤で見られるアセトアミノフェンの投与前濃度に匹敵する。これは、患者のグルタチオンシンターゼ酵素サイクル（すなわち、アセトアミノフェンを代謝するサイクル）がそのグルタチオンレベルを補充して、アセトアミノフェンの後続または同時投与での毒性中間体の形成を回避できるようにする。
【０５１７】
さらに、アセトアミノフェンの血漿濃度は、投与サイクルの最後に低下するが、本明細書で開示する製剤は１２時間の痛覚消失を患者に提供する。この疼痛緩和の期間の延長は、ＩＲ層とＥＲ層の間のオキシコドンおよびアセトアミノフェンの量ならびにこれら２つの薬物の異なる放出パターンの直接的な結果である。特に、それらの異なる溶出度、作用機序および薬力学的応答を利用することによって、製剤を、アセトアミノフェンとオキシコドンを一緒に機能させて、相補的な仕方で疼痛緩和を提供するように設計した。また製剤は、「最適用量のアセトアミノフェンおよびオキシコドンの組合せ」でもたらすことができる公知の相乗効果の利点を試み、それを利用するようにも設計した。Gammaitoniら、Effectiveness  and  Safety  of  New  Oxycodone/Acetaminophen  Formulations  With  Reduced  Acetaminophen  for  the  Treatment  of  Low  Back  Pain,  Pain  Medicine、４巻、１号、２８頁（２００３年）を参照されたい。したがって、オキシコドンとアセトアミノフェンの薬物動態学的プロファイルが同じとなるようには設計されなかった。図１０７を参照されたい。むしろ、スプリットの結果として、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態学的プロファイルを、相殺されるように設計した（２つの活性構成成分の異なる作用機序および溶出度を利用して）。
【０５１８】
したがって、上記図１０７で示した薬物動態学的曲線によって例示されるように、本明細書で開示する改善されたオキシコドン／アセトアミノフェン製剤を投与された患者は、最初に、緩和により大きな役割で寄与するアセトアミノフェンでの痛覚消失の急速な開始を経験する。しかし、投与サイクルの最後で、患者は、緩和により大きな役割で寄与するオキシコドンでの長期の痛覚消失を経験する。結果として、ＩＲ層とＥＲ層の間のオキシコドンおよびアセトアミノフェンの最適量ならびにこれら２つの薬物の異なる放出パターンは、患者に、即時的な緩和および１２時間有効な疼痛緩和を提供する。
【０５１９】
対照的に、かつ上記で説明したように、当業者は、１２時間の疼痛緩和を提供しようとして、当技術分野の教示にもとづいたオキシコドンの量を減少させることはない。むしろ、当業者は、１２時間にわたる疼痛緩和を達成しようとして、オキシコドンの量を増大させようとする。
【０５２０】
ＩＲ層およびＥＲ層におけるそのような薬物の「スプリット」によってもたらされるオキシコドンおよびアセトアミノフェンについての補正（ｏｆｆｓｅｔ）薬物動態学的曲線は、本明細書で開示する延長放出製剤が、急性疼痛の処置において使用されるようにする。延長放出製剤は一般に、第１の投与サイクルの初期および全体にわたって十分な疼痛緩和を患者に提供することはできないので、これは驚くべきことである。実際、本発明者らにおいては、急性疼痛の処置のために米国食品医薬品局によって承認されている他の任意の延長放出オピオイド／アセトアミノフェン製剤を承知していない。
【０５２１】
しかし、上記で説明し、図１０７で示した薬物動態学的データに例示したように、本明細書で開示する延長放出製剤は、驚くべきことに、それを必要とする患者に、痛覚消失の急速な開始および１２時間という長い痛覚消失の期間を提供する。
【０５２２】
したがって、本明細書で開示する製剤は、当技術分野の教示によって、教示されていないまたは開示されていないいくつかの予想外の結果をもたらす。
【０５２３】
以下の表Ｂに示すように、本発明の延長放出製剤は、市販の即時放出ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、より低い、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率も示す。
【表Ｂ】
2016512248.tif 000013
【０５２４】
本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を逸脱することなく、改変および変更が可能であることは明らかであろう。
【実施例】
【０５２５】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を実証するために含まれている。しかし、当業者であれば、本開示の観点から、開示された特定の実施形態において修正を行うことができ、しかも本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく類似または同様の結果を得ることができ、したがって記述されたすべての事項は例示的と解釈され、限定的な意味で解釈されるものではないことを理解すべきである。
（実施例１）
制御放出二層錠剤のＩｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
【０５２６】
１５ｍｇのオキシコドンおよび５００ｍｇのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）、または３０ｍｇのオキシコドンおよび５００ｍｇＡＰＡＰを含有する制御放出二層錠剤を調製した。（チャートＮｏ．２の選択された実施例を参照されたい。）ＥＲ層は、錠剤中のオキシコドンの総量の７５％、錠剤中のＡＰＡＰの総量の５０％、および３５％ｗ／ｗＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５（高速放出用）、４５％ｗ／ｗＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５（中速放出用）、または４５％ｗ／ｗＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋ（低速放出用）のいずれかを含有した。ＩＲ層は錠剤中のオキシコドンの総量の２５％および錠剤中のＡＰＡＰの総量の５０％を含有した。
【０５２７】
上に記載された３種の組成物に対する溶出プロファイルをＵＳＰタイプＩＩ装置で判定した。各組成物の６錠を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムをスパージ）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する、３７℃±０．５℃に加熱した、平衡化した溶出浴槽容器に滴下した。この混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴槽容器を低い蒸発容器カバーで覆った。０．２５、０．５、１、２、４、６、８、および１２時間の時点で試料（５ｍＬ）を取り出した。０．４５μｍフィルターを介して各試料を濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。
【０５２８】
１５ｍｇオキシコドン／５００ｍｇＡＰＡＰ錠剤からのオキシコドンおよびＡＰＡＰの累積放出が表１において提示されている。表２は、３０ｍｇオキシコドン／５００ｍｇＡＰＡＰ（３０／５００）錠剤からのオキシコドンおよびＡＰＡＰの累積放出を提示している。図１は、１５／５００および３０／５００錠剤からのオキシコドン放出プロファイルを提示している。１５／５００および３０／５００錠剤からのＡＰＡＰの溶出プロファイルが図２に示されている。高速放出および中速放出の錠剤からのオキシコドンおよびＡＰＡＰの放出は、１２時間の時間枠の前半の間は本質的に直線的であったが、次いで１２時間の時間枠の後半の間は水平状態であった。１２時間の全時間枠の間、低速放出錠剤からのオキシコドンおよびＡＰＡＰの放出は本質的に直線的であった。
【表１】
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【表２】
2016512248.tif 000015
【０５２９】
７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇＡＰＡＰの中速放出錠剤からのオキシコドンおよびＡＰＡＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの累積放出が表３に提示されている。これらの錠剤のＥＲ層は５．６２５ｍｇのオキシコドン、１６２．５ｍｇのＡＰＡＰ、および４５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有し、ＩＲ層は１．８７５ｍｇのオキシコドンおよび１６２．５ｍｇのＡＰＡＰを含有した。（チャート１からの選択された実施例を参照されたい。）この後の時点に加えて、０．０８時間（約５分）で試料を収集したことを除いて、溶出プロファイルは、本質的には上に記載されているように決定した。
【表３】
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【０５３０】
図３および図４は、１５／６５０錠剤と比較して（１５ｍｇオキシコドン／６５０アセトアミノフェン錠剤の溶出データについては実施例２７を参照されたい）、７．５／３２５錠剤の２つの異なるロットから放出されたオキシコドンおよびＡＰＡＰのパーセンテージをそれぞれ提示している。溶出プロファイルはすべての錠剤の間で類似していた。
【０５３１】
ＥＲ層からの計算した放出および全組成物からの実際の放出を判定することにより、各層からのオキシコドンおよびＡＰＡＰの放出を分析した。このために、錠剤は７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇのＡＰＡＰを含有した（すなわち、ＥＲ層は５．６２５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、１６２．５ｍｇのＡＰＡＰ、および４５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有し、ＩＲ層は１．８７５ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび１６２．５ｍｇのＡＰＡＰを含有した）。溶出プロファイルを本質的には上に記載されているように決定した。ＥＲ層および全錠剤からのオキシコドンＨＣｌの計算した累積放出が表４に提示されており、ＥＲ層および全錠剤からのＡＰＡＰの計算した累積放出が表５に提示されている。これらのデータは、ＩＲ層中の１．８７５ｍｇのオキシコドンＨＣｌの本質的にすべてが約５分以内に放出され、ＩＲ層中の１６２．５ｍｇのＡＰＡＰの本質的にすべてが約１５分以内に放出されたことを示している。
【表４】
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【表５】
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（実施例２）
制御放出１５ｍｇオキシコドン／５００ｍｇアセトアミノフェン二層錠剤−単回投与の臨床用薬物動態分析
【０５３２】
オープンラベル、単回投与、４期のクロスオーバー研究を行って、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤と比較して、１５ｍｇオキシコドン（ＯＣ）および５００ｍｇＡＰＡＰを含む３種の制御放出二層錠剤の薬物動体学（ＰＫ）およびバイオアベイラビリティーを評価した。高速、中速、および低速の３種の制御放出製剤が上に記載されている。（チャートＮｏ．２から選択された実施例を参照されたい。）制御放出二層製剤のそれぞれ１錠を試験対象に摂食条件下で投与した。７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、１錠の市販の即時放出錠剤を、摂食条件下で、６時間おきに（Ｑ６ｈ）２用量投与した。試験対象は、年齢２１〜４５歳の間の約４０人の正常な、健常な男性対象であった。
【０５３３】
対象は、以下の通り４期、８つのシーケンス、クロスオーバー設計を使用して、処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤにランダムに割り当てた：
処置Ａ：１錠の１５ｍｇＯＣ／５００ｍｇＡＰＡＰ、高速放出錠剤を、摂食条件下で経口投与。
処置Ｂ：１錠の１５ｍｇＯＣ／５００ｍｇＡＰＡＰ、中速放出錠剤を、摂食条件下で経口投与。
処置Ｃ：１錠の１５ｍｇＯＣ／５００ｍｇＡＰＡＰ、低速放出錠剤を、摂食条件下で経口投与。
処置Ｄ：７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇを含有する１錠の市販の即時放出錠剤を摂食条件下で、Ｑ６ｈで、２用量経口投与。
【０５３４】
クロスオーバー設計は、対象内において、異なる放出プロファイルを有する試験製剤間の比較を可能にした。対象は、０時間の時点の各期間の開始の間に少なくとも７日間の間隔をあけて区切られた、研究薬物処置（Ａ〜Ｄ）のそれぞれを受けた。各期間の間、対象は、チェックイン（投薬の前日）の時間から、３日目の解放まで（採血から４８時間後）臨床用施設内にとどまった。
【０５３５】
スクリーニングおよび研究の終結（または早期の停止）の時点で、健康診断、心電図および臨床検査試験を実施した。バイタルサイン測定（パルス酸素測定を含む）および有害事象を研究の間モニターした。０時間での投薬の１２時間前、０時間の時点、および投薬後１２時間の時点で対象に５０ｍｇナルトレキソン錠剤を投与することによって、オキシコドンの効果および潜在的リスクを遮断した。１０時間の一晩の絶食後、対象に、標準化したＦＤＡ高脂肪朝食を支給し、３０分間またはそれ未満でこれを摂取してもらい、その後０時間の投薬時点で最初の経口投薬を行った。各期間においてすべての対象に、標準化した食事を６時間目以前に支給し、３０分間またはそれ未満でこれを摂取してもらった。処置Ｄに対して無作為抽出された対象だけには、各期間の６時間の時点で、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤の第２の経口投薬を投与した。
【０５３６】
ＰＫ分析のために指定された時間において採血を行った。試料（抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有する予め冷やした真空血液採取管内に６ｍＬ）を、投薬前（投薬前の６０分まで）、投薬後１０分、２０分、３０分、４０分、ならびに１、２、３、４、５、６、６．５、７、８、９、１０、１２、１６、１８、２０、２４、３６および４８時間の時点で採取した。有効な液体クロマトグラフィー／直列質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して、収集した血漿試料を活性医薬成分（ＡＰＩ）、すなわち、オキシコドンおよびアセトアミノフェンについて分析した。
【０５３７】
標準的非コンパートメント方法を使用して、オキシコドンおよびアセトアミノフェンに対する以下のＰＫパラメーターを計算した：
・定量化可能な最終濃度までの血漿中濃度曲線下面積ＡＵＣ（０〜ｔ）
・無限の時間までの血漿中濃度曲線下面積ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）
・観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・観察された最大血漿中濃度の時間（ｔｍａｘ）
・時間のずれ（ｔｌａｇ）
・見かけの第１次最終消失速度定数（ｋｅｌ）
・見かけの血漿最終消失半減期（ｔ１／２）
【０５３８】
パラメトリックな一般線形モデル（ＧＬＭ）法をすべての薬物動態パラメーターの分析に使用した。ＳＡＳ  ＧＬＭ手順を使用して、変数のソースとして、シーケンス、処置、期間、およびシーケンス内に組み込んだ対象を用いて、各薬物動態パラメーターについて分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。各製剤に対して、最小の二乗平均およびこれに伴う標準誤差を、ＬＳＭＥＡＮＳオプションを使用して得た。すべての処置の対比較による比較を、多重度に対する調整なしで実施した。ＡＵＣおよびＣｍａｘは、アセトアミノフェンおよび７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤に対して比較目的のために用量調整した。
【０５３９】
オキシコドンおよびＡＰＡＰに対する薬物動態データが表６〜８および９〜１１にそれぞれ提示されている。
【表６】
2016512248.tif 000019
【表７】
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【表８】
2016512248.tif 000021
【表９】
2016512248.tif 000022
【表１０】
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【表１１】
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【０５４０】
中速放出１５／５００製剤および市販の即時放出錠剤に対する薬物動態パラメーターが表１２に示されている。
【表１２】
2016512248.tif 000025
【０５４１】
１５／５００錠剤の投与後の時間の関数としてオキシコドン血漿中平均濃度が表１３および図５に示されている。１５／５００錠剤の投与後の時間の経過によるＡＰＡＰ血漿中平均濃度が表１４および図６に示されている。
【表１３】
2016512248.tif 000026
【表１４】
2016512248.tif 000027
（実施例３）
制御放出３０ｍｇオキシコドン／５００ｍｇアセトアミノフェン二層錠剤−単回投与の臨床用薬物動態分析
【０５４２】
制御放出二層錠剤が３０ｍｇオキシコドンおよび５００ｍｇＡＰＡＰを含有することを除いて、本質的には実施例２に記載されている通り、単回投与、４期のクロスオーバー研究を行った。（チャートＮｏ．２から選択された実施例を参照されたい。）表１５〜１７および１８〜２０はオキシコドンおよびＡＰＡＰに対するＰＫデータをそれぞれ提示している。オキシコドンおよびＡＰＡＰの血漿中濃度は、図７および図８にそれぞれ提示されている。
【表１５】
2016512248.tif 000028
【表１６】
2016512248.tif 000029
【表１７】
2016512248.tif 000030
【表１８】
2016512248.tif 000031
【表１９】
2016512248.tif 000032
【表２０】
2016512248.tif 000033
【０５４３】
中速放出３０／５００製剤および市販の即時放出錠剤に対する薬物動態パラメーターが表２１に示されている。
【表２１】
2016512248.tif 000034
（実施例４）
制御放出１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンの二層錠剤−単回投与の臨床用薬物動態分析
【０５４４】
以下の研究は、摂食条件下での、１錠の市販の即時放出錠剤と比較して、１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ（１用量）を含む１または２錠の製剤（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）のバイオアベイラビリティー、薬物動態、用量比例性、および安全性を評価した。ＥＲ層は、錠剤中のオキシコドンの総量の７５％、錠剤中のＡＰＡＰの総量の５０％、および４５％（ｗ／ｗ）のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有した。ＩＲ層は、錠剤中のオキシコドンの総量の２５％およびＡＰＡＰの総量の５０％を含有した。この研究は、４２人の男性および女性の健常な対象において行った。
【０５４５】
オキシコドンに対するＰＫパラメーターが表２２に提示されている。摂食条件下で、１５／６５０の１錠の投薬構成に対するＯＣの血漿中濃度は、０．２５時間の中央値ｔｌａｇを示した一方で、１５／６５０の２錠の投薬構成および市販の即時放出錠剤に対するＯＣの血漿中濃度に対しては時間のずれはなかった。処置の時間（すなわち、処置Ａは、１錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンを摂食条件下で経口投与；処置Ｂは２錠の１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェンを摂食条件下で１回１錠経口投与；および処置Ｃは１錠の市販の即時放出錠剤（７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン）を摂食条件下で６時間おきに２用量経口投与）に対するオキシコドンの血漿中濃度を実証している図９に例示されているように、ＯＣの血漿中濃度は、市販の即時放出錠剤と同様の方式で、１５／６５０製剤の投与後に急速に上昇した。しかし、１５／６５０錠剤に対するＯＣのピーク血漿レベルは二相性であった。１５／６５０製剤の１または２錠の投薬構成に対して約２〜３時間および約６時間の時点でピークレベルが観察された。対照的に、市販の即時放出錠剤に対するＯＣのピーク血漿レベルは、市販の即時放出錠剤の初期の投薬の約７〜８時間後（第２の投薬の約１〜２時間後）であった。１５／６５０製剤からのＯＣの血漿中平均濃度は、すべての処置後４８時間にわたり検出可能であり、ｔ１／２は、すべての処置にわたって約４時間であった。
【表２２】
2016512248.tif 000035
【０５４６】
ＡＰＡＰに対するＰＫパラメーターが表２３に提示されている。１５／６５０の１錠の投薬構成に対するＡＰＡＰの血漿中濃度は０．２５時間の中央値ｔｌａｇを示した一方で、１５／６５０の２錠の投薬構成および市販の即時放出錠剤に対する血漿中ＡＰＡＰの出現において時間差はなかった。ＡＰＡＰの血漿中濃度は、ＲＤＬで観察したものと同様に、１５／６５０製剤の投与後に急速に上昇した。（図１０を参照されたい）。１５／６５０の１錠および２錠の投薬構成の投与後のＡＰＡＰのピーク血漿レベルを、市販の即時放出錠剤の第２の投薬の１時間後と比較して、投薬のおよそ２時間後に観察した（５〜６時間にショルダーピークがある）。ＡＰＡＰの血漿中平均濃度は、すべての処置後３６時間にわたり検出可能であり、平均値ｔ１／２は処置群にわたっておよそ６〜８時間であった。
【表２３】
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（実施例５）
制御放出１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン二層錠剤−多回投与の臨床用薬物動態分析
【０５４７】
以下の研究は、摂食条件下で、４８人の等しい分布の男性および女性の対象に６時間おきに４．５日間（１８用量）投薬した２錠の市販の即時放出錠剤（２×７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）（処置Ｃ）と比較して、１錠（処置Ａ）または２錠（処置Ｂ）として、１２時間おきに（９用量）経口投与した１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ組成物の定常状態のバイオアベイラビリティー、薬物動態、および安全性を評価した（チャートＮｏ．２から選択された実施例を参照されたい）。
【０５４８】
ＯＣの薬物動態（ＰＫ）パラメーターが表２４に提示されている。研究１日目のＯＣのＰＫ挙動は、単回投与研究において観察されたものと同様であった（表２２を参照されたい）。１錠の１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ後のＯＣの出現においてわずかな時間差（中央値ｔｌａｇ０．２５時間）があった。２錠の１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰまたは市販の即時放出錠剤の投薬後には時間差は観察されなかった。１および２錠の１５／６５０製剤の投与後、それぞれ４および６時間の時点で、ならびに市販の即時放出錠剤の第２の投薬後、１．５時間の時点で、ピーク血漿レベルが観察された。（図１１を参照されたい）。ＯＣの最小（最低値）血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は、１５／６５０製剤については２日目までにおよび市販の即時放出錠剤については３日目までに定常状態のレベルを達成した。
【表２３】
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【０５４９】
研究の５日目には、１錠の１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰを１２時間おきに投与した４．５日間の投薬後の定常状態での最大ＯＣ血漿中濃度（Ｃｍａｘｓｓ）は２７．３ｎｇ／ｍＬであった。２錠の１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰを１２時間おきに投与または市販の即時放出錠剤をＱ６時間４．５日間投与した後のＣｍａｘｓｓはそれぞれ５０．７ｎｇ／ｍＬおよび５２．４ｎｇ／ｍＬであった。１錠または２錠の１５／６５０の３時間後、および市販の即時放出錠剤の最初の一日量の２時間後で中央値Ｔｍａｘｓｓを観察した。
【０５５０】
ＡＰＡＰに対するＰＫパラメーターが表２５に提示されている。アセトアミノフェンは、１または２錠の１５／６５０の単回投与後に、および市販の即時放出錠剤と同様の方式で急速に吸収された（図１２を参照されたい）。３種の投薬計画のいずれの後にも血漿中濃度の時間差はなかった。１日目には、１または２錠の１５／６５０の投与の１時間後、および市販の即時放出錠剤の第１の投薬の０．９時間後にピークＡＰＡＰ血漿中濃度を観察した。１５／６５０の単回投与後、ＡＰＡＰに対するＣｍａｘは、１または２錠の１５／６５０中のＡＰＡＰの量（すなわち、１錠−３９４２ｎｇ／ｍＬ；２錠−７５３６ｎｇ／ｍＬ）に対して比例していた。ＡＰＡＰの最小（最低値）濃度（Ｃｍｉｎ）は、１錠の１５／６５０については２日目までに、２錠の１５／６５０については４日目までに、および市販の即時放出錠剤については１日目の第２の投薬までに、定常状態のレベルを達成した。
【表２５】
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【０５５１】
研究の５日目には、１または２錠の１５／６５０の１時間後、および５日目における市販の即時放出錠剤の最初の一日量の１．５時間後に、ＡＰＡＰに対する中央値Ｔｍａｘｓｓを観察した。定常状態でのＡＰＡＰ最大血漿中濃度（Ｃｍａｘｓｓ）は、１錠の１５／６５０を１２時間おきに４．５日間投薬後、４６３５ｎｇ／ｍＬであった（表２５）。１２時間おきに２錠の１５／６５０を投与した後、および市販の即時放出錠剤をＱ６時間、４．５日間投与した後のＣｍａｘｓｓはそれぞれ８２０６および７４３３ｎｇ／ｍＬであった。
（実施例６）
摂食および絶食条件下での制御放出１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇアセトアミノフェン二層錠剤の臨床用薬物動態分析
【０５５２】
２つのオープンラベル、無作為抽出、２期のクロスオーバー研究を行って、正常な、健常な対象において、１錠または２錠の投薬構成を使用して、１５ｍｇオキシコドン／６５０ｍｇＡＰＡＰ組成物（チャートＮｏ．２から選択した実施例を参照されたい）の薬物動態、バイオアベイラビリティーおよび安全性に対する食物の効果を評価した。摂食（ＦＤＡ高脂肪の朝食）または絶食条件下での４８人の対象において研究を行った。
【０５５３】
表２６および２７は、オキシコドン（ＯＣ）およびＡＰＡＰに対する薬物動態データをそれぞれ提示している。図１３および１４は、摂食（処置Ａ）または絶食（処置Ｂ）条件下で、１錠および２錠を投与後のＯＣの血漿中濃度をそれぞれ提示している。図１５および１６は、摂食（処置Ａ）または絶食（処置Ｂ）条件下で、１錠および２錠投与後のＡＰＡＰの血漿中濃度をそれぞれ提示している。
【表２６】
2016512248.tif 000039
【０５５４】
摂食および絶食条件下の両方において、１錠と２錠の両用量構成に対して、約４〜５時間の時点で、ＯＣの血漿中濃度（表２６；図１３および１４）が中央値Ｔｍａｘと共に急速に上昇するのが観察された。ＯＣ血漿レベルは二相性であった−約３時間の時点で最初のピークおよび約５時間の時点で第２のピーク。摂食条件下でのＯＣに対するＣｍａｘ値（５時間の時点）（１および２錠、１９．０および３０．６ｎｇ／ｍＬ）は、１錠および２錠の両投薬構成に対して、絶食条件下で観察された値と同等であった（１および２錠、１８．３および３３．７ｎｇ／ｍＬ）。
【表２７】
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【０５５５】
摂食および絶食条件下で、１錠後、ＡＰＡＰの血漿中濃度（表２７；図１５および１６）は、同様のＴｍａｘ値（１．０時間および０．８時間）で急速に上昇した。摂食条件下（２時間）よりも絶食条件下（０．８時間）の方が、２錠が与えられた後すぐにＴｍａｘが観察された。ＡＰＡＰの血漿中濃度は、絶食条件下より摂食条件下の方が低く、摂食Ｃｍａｘ値は４３７４ｎｇ／ｍＬ（１錠）および６３４１ｎｇ／ｍＬ（２錠）であり、絶食Ｃｍａｘ値は５５１１ｎｇ／ｍＬ（１錠）および１０，４２８ｎｇ／ｍＬ（２錠）であった。それにもかかわらず、ピーク濃度は、ＡＰＡＰの吸収に対してわずかな、最小の食効しかなかったことを実証しており、これは、他のオキシコドンおよびアセトアミノフェン製品に対して観察されたものと一致する。したがって、本組成物では有意な食効は見られず、よって、本組成物は、食物に関係なく投与することができる。
（実施例７）
制御放出製剤の乱用の可能性
【０５５６】
依存性薬物を切望することは、薬物が使用者の血漿中で最大濃度に到達する速度に関係があることが長い間理論化されてきた。基本的な科学および臨床用観察は、最大血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）の短縮および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の増大は、薬物により与えられる陶酔感を増加させることを示唆している。乱用指数（ＡＱ）は、薬物乱用の可能性を予測することを試みる比較的新規の概念である。ＡＱとは、比：ＡＱ＝Ｃｍａｘ／ｔｍａｘとして表現された２つのＰＫパラメーターを指す。薬物乱用の可能性は、Ｃｍａｘを増大させるか、またはｔｍａｘを短縮するかのいずれかにより、ＡＱの値が増加するにつれて増加する。
【０５５７】
表２８は、本明細書で開示されている様々な延長放出製剤（例えば、チャートＮｏ．１および２から選択された実施例を参照されたい）およびいくつかの市販の製剤に対するＡＱを提示している。
【表２８】
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（実施例８）
１５０ｒｐｍパドル速度でのエタノール放出試験
【０５５８】
７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ錠剤からのオキシコドンおよびＡＰＡＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出を、０％、５％、２０％、または４０％ｖ／ｖエタノールを含有する０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験して、過量放出に対する可能性を評価した。７．５／３２５錠剤のＥＲ層は５．６２５ｍｇのＯＣ、１６２．５ｍｇのＡＰＡＰ、および４５％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有し、ＩＲ層は１．８７５ｍｇのＯＣおよび１６２．５ｍｇのＡＰＡＰを含有した。（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい。）各プロファイルに対して，１２錠を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムをスパージ）０．１Ｎ  ＨＣｌ（０％、５％、２０％、または４０％エタノールのいずれかを含有）を含有する、約３７℃に加熱した、平衡化したＵＳＰタイプＩＩ装置（パドル）に滴下した。この混合物を約１５０ｒｐｍで撹拌し、温度を約３７℃で１２０分間維持した。浴槽容器を低い蒸発容器カバーで覆った。試料を１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、および１２０分の時点で取り出した。０．４５μｍフィルターを介して各試料を濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。
【０５５９】
表２９、３０、３１、および３２は、０％、５％、２０％、および４０％エタノール存在下での、ＯＣおよびＡＰＡＰの放出パーセントをそれぞれ提示している。０％、５％、２０％、および４０％エタノールの存在下で、図１７は、ＯＣに対する溶出プロファイルを提示し、図１８は、ＡＰＡＰに対する溶出プロファイルを提示している。これらのデータは、ＯＣとＡＰＡＰの両方に対して、５％、２０％、または４０％エタノール中への溶出が０％エタノール中への溶出と同程度であるか、またはよりゆっくりとしているかのいずれかであったことを示し、これは、本製剤に対して過量放出がなかったことを示している。
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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（実施例９）
摂食および絶食条件下で投与されたオキシコドン／アセトアミノフェンの延長放出製剤の臨床用薬物動態分析
【０５６０】
オープンラベル、無作為抽出の、３期クロスオーバー研究を行って、摂食（高脂肪または低脂肪の食事）および絶食条件下（すなわち、１０時間の絶食）での、正常な、健常な対象において、単回用量として投与した２錠の多層延長放出製剤（各錠剤は７．５ｍｇ塩酸オキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含む）の薬物動態（ＰＫ）、バイオアベイラビリティー、および安全性を評価した。
【０５６１】
正常な、健常な対象における、この単一施設、オープンラベル、無作為抽出の、３期、６シーケンスクロスオーバー研究は、７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰの多層ＥＲ錠剤製剤（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）のＰＫ、バイオアベイラビリティー、および安全性に対する高脂肪および低脂肪食事の影響を評価することを目的とした。製剤は、２種類の摂食（高脂肪および低脂肪）および絶食条件下で、２錠として（１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ全用量）経口投与した。
【０５６２】
研究集団は、４８人の正常な、健常な、年齢１８〜５５歳の男性および女性の対象を含んだ。適性基準は：ボディマス指数（ＢＭＩ）は≧１９から≦３０ｋｇ／ｍ２の間、最低体重１３０  ｌｂ；女性の場合、非妊娠および非授乳者；出産の可能性のある対象については２種の避妊方法を使用するという公約；標準化したＦＤＡ高脂肪食事または低脂肪食事全部を投薬前≦３０分で摂取する能力を含んだ。排除基準は：薬物乱用もしくは乱用に対する処置の経歴；依存性薬物、アルコール、および／もしくはニコチンに対する尿試験の陽性結果；研究開始前６カ月以内の喫煙もしくはニコチン含有製品の使用の経歴；オキシコドン、ＡＰＡＰ、もしくは任意のオピオイド鎮痛剤を含めた、薬物アレルギー、過感受性、もしくは不耐の経歴；研究薬の吸収、分布、代謝、もしくは排出に支障をきたす可能性のある任意の状態の経歴；または過去の胃バイパス手術もしくは胃緊縛手術を含んだ。各クロスオーバー期間は、およそ６０時間の拘束を必要とし、各期間は、最低７日間のウォッシュアウト期間で区切られた。進行中の有害事象を有する対象については、追跡調査の来院を研究の終結後７日間以内に行った；重篤な有害事象が追跡調査において進行中であった場合、研究者は、継続して２８日目まで対象の追跡調査を行った。
【０５６３】
１０時間の一晩の絶食後、処置Ａに対して無作為抽出された対象は、標準化したＦＤＡ高脂肪朝食（およそ１，０００±１００カロリーであり、およそ５０％が脂肪由来）を全部摂取した；処置Ｂを受ける対象は、低脂肪朝食（およそ８００±８０カロリーであり、およそ２５％〜３０％が脂肪由来）を全部摂取した。研究薬物投与の０時間から３０分前以内に朝食を摂取した。割り当てられた時間で全部の朝食を摂取することができなかった対象は、研究から脱退させた。処置Ｃに対して無作為抽出された対象には、少なくとも１０時間の一晩の絶食後、絶食条件下で研究薬物を投与した。投薬後最初の４時間は食物の摂取は許可されなかった。投薬前（投薬前の６０分まで）、ならびに投薬後、１５分、３０分、４５分および１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、１８、２０、２４、３６および４８時間の時点で血液試料を収集し、ＯＣに対して線形範囲０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬおよびＡＰＡＰに対して１００〜５０，０００ｎｇ／ｍＬを用いて、有効な液体クロマトグラフィー−直列質量分析法アッセイを使用して、ＯＣおよびＡＰＡＰについて生成した血漿試料を分析した。実施例２において上に詳述されているように、薬物動態パラメーターを判定した。
【０５６４】
オキシコドンおよびＡＰＡＰのＰＫパラメーターは、血漿中濃度対時間データを使用して、標準的非コンパートメント方法により推定した。ウィルコクソンの符号順位検定を利用して、観察された最大血漿中濃度までの未変換の時間（Ｔｍａｘ）と、最初の測定可能な濃度以前の時間（ｔｌａｇ）とを比較した；Ｐ≦０．０５は処置間の有意な差とみなした。処置Ａ、Ｂ、およびＣからのデータを比較するために、血漿中薬物濃度下の自然対数変換されたＰＫパラメーター領域と、時間ゼロから定量化可能な最終データ点までの時間曲線（ＡＵＣ０〜ｔ）、時間ゼロから無限大までのＡＵＣ（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ）、および観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）との対比を使用して、分散分析を実施した。最小二乗法（ＬＳ）幾何平均の比の９０％信頼区間（ＣＩ）が８０％〜１２５％内に含有されたことから、処置の間に差がなかったことが結論づけられた。
【０５６５】
合計４８人の対象が参加し、研究薬を服用した（安全性評価集団）。これらの対象のうち、３１人（６５％）が３期すべての研究を完了した（完了者、ＰＫ集団）。研究を初期段階で中断した１７人の対象（３５％）のうち、１４人は、嘔吐により離脱し（プロトコールに従い離脱）、３人は他の離脱基準を満たした。ベースライン人口統計データは、完了者の間により高いパーセンテージの男性対象が存在した（６８％対５２％）こと以外は、参加した対象と完了者との間で同程度であった。
【０５６６】
表３３および３４は、３種の処置条件下でのＯＣに対するＰＫパラメーターを提示し、図１９は、処置に対するＯＣ血漿中濃度−時間プロファイルを提示している。ＯＣの血漿中平均濃度プロファイルは、摂食（高脂肪および低脂肪食事）および絶食条件下の両方で、ＯＣが急速に吸収されたことを示した。製剤が食後（高脂肪および低脂肪）に投与された場合、わずかな時間差があった（中央値０．２５時間）。観察された最大血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）の中央値は、低脂肪および絶食条件下で、それぞれ投与後４時間および３時間であった。高脂肪の条件下で、ＯＣに対する中央値Ｔｍａｘは、絶食条件と比較して統計学的に有意に遅延していた（５時間対３時間；Ｐ＜０．０５）。ＯＣの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、低脂肪の朝食後１９．９４ｎｇ／ｍＬであり、高脂肪の朝食後１７．９０ｎｇ／ｍＬであり、絶食条件下で１５．９１ｎｇ／ｍＬであった。
【表３３】
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【０５６７】
Ｃｍａｘの比較は、製剤が高脂肪（処置Ａ）および低脂肪（処置Ｂ）条件下で与えられた場合、絶食条件（処置Ｃ；表３３を参照されたい）と比較してＯＣ濃度が１２％および２５％高いことを示した。幾何比に対する９０％ＣＩは８０％〜１２５％内に含有されたので、処置Ａに対するＣｍａｘは、処置Ｂ（８４％〜９６％）とＣ（１０５％〜１２０％）の両方に対して生物学的同等性があった（表３４を参照されたい）。処置Ｂに対して観察されたＣｍａｘは、処置Ｃと生物学的同等性がなかった（１１７％〜１３４％）。ＡＵＣは、製剤が摂食条件下（高脂肪および低脂肪）で投与された場合、絶食条件と比較しておよそ１５％高かった（表３３）。処置ＡとＢ（高脂肪および低脂肪）の両方に対するＡＵＣは、処置Ｃと生物学的同等性があった（絶食；ＡＵＣ０−ｔに対して１１１％〜１２１％と１１１％〜１２０％、およびＡＵＣ０−ｉｎｆに対して１１１％〜１２０％と１１０％〜１２０％）（表３４）。ＯＣに対する見かけの血漿最終消失半減期（ｔ１／２）は、製剤が摂食（４時間）および絶食条件下（５時間）で投与された場合同様であった。
【表３４】
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【０５６８】
ＡＰＡＰに対するＰＫパラメーターが表３５および３６に提示されており、ＡＰＡＰ血漿中濃度−時間プロファイルが図２０に提示されている。摂食（高脂肪および低脂肪の食事）および絶食条件下で投与後、ＡＰＡＰは急速に吸収された。製剤が低脂肪の朝食後に投与された場合、わずかな時間差があった（時間のずれの中央値［ｔｌａｇ］０．２５時間）。高脂肪の朝食後または絶食後に投与された場合、ＡＰＡＰの吸収に時間差はなかった。絶食条件下で投与された場合（中央値Ｔｍａｘ＝０．５時間）よりも、食後に投与された場合（高脂肪および低脂肪；中央値Ｔｍａｘ＝２時間）の方がＣｍａｘまでの時間がかなり長かった（Ｐ＜０．０５）。ＡＰＡＰに対する平均Ｃｍａｘ値は、絶食条件下で投与した場合（５，１７５ｎｇ／ｍＬ）よりも、高脂肪の食事後（３，７７５ｎｇ／ｍＬ）および低脂肪の食事後（３，８６３ｎｇ／ｍＬ）の方が低かった。処置ＡおよびＢ後のＣｍａｘに対する幾何平均の比は、処置Ｃに対する比よりも２４％〜２３％低かった（表３６）。処置Ａ（７０％〜８２％）および処置Ｂ（７２％〜８３％）後のＣｍａｘに対する９０％ＣＩは、絶食状態に対して、生物学的同等性の範囲の８０％〜１２５％の外側にあった。ＡＰＡＰに対するＡＵＣは、製剤が高脂肪、低脂肪、または絶食条件下で投与された場合ほぼ同一であった。処置Ａ（９０％ＣＩは９７％〜１０３％および９６％〜１０２％）およびＢ（９０％ＣＩは９６％〜１０１％および９４％〜１００％）に対するＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜ｉｎｆの幾何平均の比と、処置Ｃ対する値との比較は、処置が生物学的同等性であることを示した。製剤が高脂肪または低脂肪の食事後に投与された後のＡＰＡＰに対するｔ１／２（５時間）は、絶食条件下で投与された場合（７時間）よりもわずかに短かった。
【表３５】
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【表３６】
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【０５６９】
有害事象の報告も収集し、研究全体を通してモニターした。表３６Ａは、最も頻繁に生じた（全体で＞１０％）、処置により発現した有害事象の概要を提示している。３３人の参加者（６８．８％）が≧１ＴＥＡＥを報告した。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、悪心、嘔吐、および浮動性めまいであり、処置群間で顕著な差はなかった。すべてのＴＥＡＥは、重症度において、軽度または中程度のいずれかであると研究者により判定され、処置の中断後にすべてが解決された。
【表３６Ａ】
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【０５７０】
本研究の結果は、全オキシコドンおよびＡＰＡＰの曝露（ＡＵＣ）が食物により有意に影響を受けなかったことを実証している。オキシコドンおよびＡＰＡＰに対するＣｍａｘにおける最小の変化が食物の存在下で認められたが、これらの変化は、他のオキシコドンおよびＡＰＡＰ製品に対するピークの曝露に対する食効と同程度であった。食物は、オキシコドンおよびＡＰＡＰのＴｍａｘをわずかに遅延させた。ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは全般的に十分に許容された。安全性または忍容性が食物により影響を受けたという徴候はなかった。これらの知見は、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、食物ありまたはなしで投与することができることを実証している。
（実施例１０）
７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンの延長放出製剤−単回投与の臨床用薬物動態分析
【０５７１】
単一施設、オープンラベル、無作為抽出の、第１相、３期のクロスオーバー研究を実施して、絶食条件下の健常な対象における、７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを含有する延長放出製剤の単回投与薬物動態（ＰＫ）パラメーター、バイオアベイラビリティー、および安全性を評価した（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）。１または２錠として投与した延長放出製剤のＰＫおよびバイオアベイラビリティーを、１または２錠として６時間おきに２用量投与した市販の即時放出錠剤（即時放出７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）と比較した。
【０５７２】
本研究は、等しい性別分布の４８人の男性および女性の対象において行った。年齢１８〜５５歳の、ボディマス指数≧１９から≦３０ｋｇ／ｍ２および最低体重１３０  ｌｂを有する、正常な、健常な男性または非授乳、非妊娠の女性の対象は参加有資格であった。排除基準は、過去６カ月における喫煙またはニコチン含有製品の使用；薬物もしくはアルコールの使用または依存性薬物に対して尿試験が陽性であった経歴；研究のチェックインの１４日以内の処方薬もしくは市販の薬物の使用；オピオイド薬物製品（オキシコドンを含む）もしくはＡＰＡＰの薬物アレルギー、過感受性、もしくは不耐の経歴；研究薬物の吸収、分布、代謝、もしくは排出に支障をきたす可能性のある任意の状態の経歴；あるいは過去の胃バイパスまたは胃バンディング手術を含んだ。合計４８人の成人が参加した；３３人が３つの処置期間（第１次完了者）を完了し、２７人が４つの処置期間すべてを完了した（第２次完了者）。
【０５７３】
本研究の最初の３期の完了者は、研究の第２段階として機能する第４の処置期間に入った。４つの処置期間（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）はそれぞれ独特な投薬スキームを利用した。対象は無作為抽出して、絶食条件下で３方式のクロスオーバー設計の以下の処置を施された：
・処置Ａ：ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの１錠の投薬を１回行う（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）
・処置Ｂ：ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの２錠の投薬を１回行う（合計、１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）
・処置Ｃ：市販のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの１錠の投薬（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）を、６時間おきに２用量服用（合計、１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ）
【０５７４】
期間１、２、および３を完了した対象は、期間４に戻り、処置Ｄ（ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの２錠の投薬を、絶食条件下で６時間おきに２用量［合計、３０ｍｇＯＣ／１３００ｍｇＡＰＡＰ］）を受けた。研究はスクリーニング来院および、それぞれおよそ６０時間の４つの拘束期間を含み、各期間の開始の間に最低７日間、および最低７日の追跡調査期間を設けた。
【０５７５】
血液を投薬前、ならびに投薬の１５、３０、および４５分後、ならびに１、２、３、４、５、６、６．５、７、８、９、１０、１２、１６、１８、２０、２４、３６、および４８時間後に収集した。オキシコドンおよびＡＰＡＰに対するＰＫパラメーター（ＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ０〜ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔｌａｇ、Ｋｅｌ、およびｔ１／２）を非コンパートメント法で計算した。用量正規化した（血漿中濃度を用量で割る）自然対数変換したＰＫパラメーター（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ、ＡＵＣ０〜ｔ、およびＣｍａｘ）、ならびに処置ＣおよびＤに対して同じＰＫパラメーターを比較した直線的混合モデル分析を使用して、処置条件Ａ、Ｂ、およびＣを比較するために分散分析を実施した。異なる用量強度にわたって濃度を比較するために用量正規化を利用した。ＡＵＣ０〜ｉｎｆ、ＡＵＣ０〜ｔ、およびＣｍａｘに対して８０％〜１２５％内に完全に含有された最小二乗幾何平均の比の９０％信頼区間は、処置間で差がないことを示した。オキシコドンおよびＡＰＡＰに対して用量正規化したＡＵＣおよびＣｍａｘを比較に使用した。
【０５７６】
ＯＣに対する薬物動態パラメーター推定値が表３７Ａに提示されおり、ＯＣ血漿中濃度−時間プロファイルが図２１に提示されている。絶食条件下での、延長放出製剤および市販の即時放出錠剤の１および２錠の投薬構成に対して、ＯＣの吸収の時間差はなかった。ＯＣの血漿中濃度は、延長放出製剤の投与後、市販の即時放出錠剤と同様の方式で急速に上昇し、１錠の市販の即時放出錠剤（第２の投薬の１時間後）の初期の投薬の７時間後および２錠の市販の即時放出錠剤の初期の投薬の０．７５時間後と比較して、延長放出製剤の１または２錠の投薬構成に対して、４および３時間の時点においてＯＣのピーク血漿レベルを観察した（Ｔｍａｘ）。延長放出製剤からのＯＣの血漿中平均濃度は、すべての処置の後の大部分の対象において、３６時間全体にわたり検出可能であり、ｔ１／２は、すべての処置を通して約４〜５時間であった。延長放出製剤の２錠の投薬構成に対して曝露の範囲（ＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜ｉｎｆ）は、延長放出製剤の１錠の投薬構成と比較して用量と比例して増加した。用量正規化したオキシコドンＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜ｉｎｆは、処置Ａ、Ｂ、およびＣを通して同程度であり、これはＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１または２錠を１回）およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１錠を２回）に対してオキシコドンの同様のバイオアベイラビリティーを示している。用量正規化したオキシコドンＣｍａｘは、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの１および２錠の用量と同程度であったが、これは、１と２錠のＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間のオキシコドンの用量比例性を示している。
【表３７Ａ】
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【０５７７】
ＥＲ製剤を与えたいずれの対象においても過量放出は観察されなかった。１または２錠のＥＲ製剤を投与後、ＯＣのＣｍａｘに対する個体間のばらつき（ＣＶ％）は、１錠の市販の即時放出錠剤と同程度であり、３つの処置すべてに対して２９％未満であった。同様に、ＯＣのＡＵＣに対する個体間のばらつき（ＣＶ％）は、１および２錠のＥＲ製剤および１錠の市販の即時放出錠剤に対して２８％またはそれ未満であった。
【０５７８】
表３７Ｂは、ＡＰＡＰのＰＫパラメーター推定値を提示し、図２２は、ＡＰＡＰの血漿中濃度−時間プロファイルを提示している。延長放出製剤および市販の即時放出錠剤のすべての用量構成に対するＡＰＡＰの血漿中濃度の出現は、時間差を示さなかった。ＡＰＡＰの血漿中濃度は、市販の即時放出錠剤で観察されたものと同様に、延長放出製剤の投与後に急速に上昇した。ＡＰＡＰ  Ｃｍａｘは、２錠のＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよび６時間おきの１錠のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（両方で合計１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ）と同程度であった。市販の即時放出錠剤（１および２錠）の第１の投薬の０．５時間後と比較して、延長放出製剤の１錠および２錠の投薬構成の投与後のＡＰＡＰのピーク血漿レベルを投薬の０．７５時間後に観察した（中央値Ｔｍａｘ）。ＡＰＡＰの血漿中平均濃度は、すべての処置後３６時間全体にわたり検出可能であり、平均値ｔ１／２は処置群を通しておよそ４〜７時間であった。１および２錠の延長放出製剤の投薬後のＡＰＡＰへの曝露の範囲（ＡＵＣ）は、用量と比例して増加した。ＡＰＡＰに対して用量正規化したＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ０〜ｉｎｆ、およびＣｍａｘは、すべての処置群を通して同等であったが、これは、ＡＰＡＰのバイオアベイラビリティーが、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１または２錠を１回）の場合、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１錠を２回）の場合と同様であったことを示しており、またＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いたＡＰＡＰに対して１錠と２錠の間の用量比例性も示している。
【表３７Ｂ】
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【０５７９】
ＥＲ製剤を与えたいずれの対象にも過量放出は観察されなかった。ＡＰＡＰのＣｍａｘに対する個体間のばらつき（ＣＶ％）は、１錠の市販の即時放出錠剤（３２％）よりも、１および２錠のＥＲ製剤の投与後にわずかに多かった（それぞれ、３５％および４０％）。ＡＰＡＰのＡＵＣに対する個体間のばらつき（ＣＶ％）は、すべての３つの処置に対して３３％未満であった。
【０５８０】
ＯＣとＡＰＡＰの両方は血漿中濃度における時間差なしで、すべての条件下で急速に吸収された。ＯＣとＡＰＡＰの両レベルとも延長放出製剤の投与後１時間以内は十分に高かった。ＯＣへのピーク曝露は、市販の即時放出錠剤に対する（１錠Ｑ６ｈ）よりも、ＥＲ製剤に対して１８％〜２１％低かった。ＯＣレベルは、提案された１２時間の投薬間隔にわたり持続された。延長放出製剤の投薬後１２時間までは、ＡＰＡＰ血漿レベルはＣｍａｘの２０％未満であった。延長放出製剤からのＯＣとＡＰＡＰの両方に対する合計曝露は、１錠の市販の即時放出錠剤のものと同等であった。
【０５８１】
有害事象も研究全体を通してモニターした。表３８は、最も頻繁に生じる、処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を提示している。全体的には、４１人の対象（８５％）が≧１ＴＥＡＥを報告した；４４％が、研究者により、軽度の強度であるとみなされ、４２％が中程度の強度であるとみなされた。重篤な有害事象はなかった。最も一般的なＴＥＡＥは、悪心、嘔吐、傾眠、掻痒症、および頭痛であり、これらはオピオイド療法に伴うものと一致する。合計１９人の対象が嘔吐を経験し、プロトコールに特定されているように、研究を初期段階から中断した。ＴＥＡＥは、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰでの１錠のもしくは２錠の投薬後（それぞれ２５．６％および５１．２％）またはＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰでの１錠の投薬後（５６．４％）よりも、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰでの２錠の投薬後（７５．８％）高かった。全体的には、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するＴＥＡＥは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するＴＥＡＥと同様であった。大部分の個体の血液学的および血清化学的性質の値は正常な範囲内であった。研究者により軽度であり、おそらく研究薬に関係するものとみなされた、１人の対象（２％）におけるビリルビンの上昇を除いて、異常であると認められたすべての変化は、研究者により臨床的に重大ではないとみなされた。
【表３８】
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【０５８２】
ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰがオキシコドンの二相性の送達を実証していることを本研究は示し、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰで見られたような迅速な上昇が投薬後あり、続いて投薬後３〜４時間の時点でピークに達し、１２時間にわたり拡大する制御放出があった。ＡＰＡＰ濃度は急速に上昇し、次いで投薬後７〜１２時間の時点で漸減した。投薬期間の終わりの低いＡＰＡＰ濃度はＡＰＡＰ蓄積を低減させることができ、したがってＡＰＡＰの潜在的な肝臓毒性作用の可能性を低めることができる。投薬間隔全体にわたるＯＣおよびＡＰＡＰのバイオアベイラビリティーは、絶食条件下でのＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１または２錠）とＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１錠２回）の間で同程度であった。ＡＵＣおよびＣｍａｘに対する用量比例性が、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの１錠と２錠の用量の間で観察された。ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは一般的に十分に許容され、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは悪心、頭痛、嘔吐、および傾眠であった。これらの知見は、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを１２時間投薬した場合と同程度の血漿中濃度をもたらし、忍容性プロファイルがオピオイド鎮痛剤と一致することを実証している。
【０５８３】
ＥＲ製剤からのＯＣおよびＡＰＡＰの吸収をさらに分析するために、１錠のＥＲ製剤、２錠のＥＲ製剤、および市販の即時放出錠剤の投与後、ＯＣおよびＡＰＡＰの血漿中濃度を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を使用してデコンボルブした。デコンボリューションは、公知の薬物インプットに対するデータに基づきｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物放出および送達を評価する。利用可能な参考インプット情報の種類に応じて、評価する薬物輸送は、簡単なｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物放出（例えば、消化管放出）または通常ｉｎ  ｖｉｖｏでの放出、これに続く全般的全身循環へのドラッグデリバリーからなる複合型のいずれかである。それは、ＰＫプロファイルデータおよび用量を前提として、対象に対する時間の経過による累積量および吸収画分を推定することができる。純粋な即時放出（ＩＲ）または持続放出（ＥＲ）製剤に対して、累積的吸収プロットは単一指数曲線を示すのに対して、二層製剤（ＩＲ＋ＥＲ）に対しては、二重指数（迅速な段階、これに続いてよりゆっくりとした段階）吸収曲線が観察されることになる。図２３および図２４は、ＯＣおよびＡＰＡＰに対するデコンボリューションプロットをそれぞれ提示している。それぞれに対して、吸収の早期の迅速な段階が存在し、これに続いて、ＥＲ製剤からのより遅い、遅延した吸収段階が存在する。
（実施例１１）
７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェン延長放出製剤−多回投与の臨床用薬物動態分析
【０５８４】
オープンラベル、無作為抽出の、３期クロスオーバー研究を実施して、健常な対象において、７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを含有する延長放出製剤の定常状態のＰＫ、バイオアベイラビリティー、および安全性を評価した（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）。絶食条件下で（１日目および５日目の第１の投薬に対して１０時間；すべての他の投薬に対して少なくとも１時間）、１または２錠として１２時間おきに４．５日間（９用量）投与したＥＲ製剤のＰＫおよびバイオアベイラビリティーを、１錠として６時間おきに４．５日間（１８用量）投与した市販の即時放出錠剤（即時放出７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）と比較した。本研究は、等しい性別分布の４８人の男性および女性の対象において行った。
【０５８５】
研究１日目のＯＣのＰＫ挙動（表３９を参照されたい）は、単回投与研究（実施例１０を参照されたい）において観察されたものと同様であった。ＥＲ製剤（１または２錠）および市販の即時放出錠剤の投与後のＯＣの吸収において時間差（中央値ｔｌａｇ０時間）は存在せず、いずれの対象に対しても過量放出は観察されなかった。１および２錠のＥＲ製剤の投与後３時間の時点で、および市販の即時放出錠剤の第２の投薬後１時間の時点でピーク血漿レベルを観察した（図２５）。１日目において、ＯＣに対するＣｍａｘの個体間のばらつき（％ＣＶ）は、２錠（２３％）のＥＲ製剤または市販の即時放出錠剤（２２％まで）に対するよりも、１錠（２９％）に対してわずかに高かった。ＯＣに対するＡＵＣ０〜１２ｈにおけるばらつきは、すべての３つの処置（２１％〜２３％）の間で同程度であった。ＯＣの最小（最低値）血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は、１錠のＥＲ製剤および市販の即時放出錠剤に対しては４日目までに、および２錠のＥＲ製剤に対しては３日目までに定常状態レベルを達成した。２日目から５日目において、２錠のＥＲ製剤に対するＯＣの最低値レベルは、市販の即時放出錠剤に対して観察されたものと同程度であった。
【表３９】
2016512248.tif 000054
【０５８６】
５日目において（表４０を参照されたい）、定常状態を達成し、１錠または２錠のＥＲ製剤の２時間後、および市販の即時放出錠剤の第２の一日量の３０分後に中央値Ｔｍａｘｓｓが観察された。ＯＣに対して、ＥＲ製剤の１および２錠の投薬構成に対して、定常状態で観察された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘｓｓ）は、市販の即時放出錠剤と同等ではなかった。５日目において、ＯＣに対するＣｍａｘｓｓおよびＡＵＣ０〜１２ｈｓｓにおける個体間のばらつき（％ＣＶ）は、すべての３種の処置の間で同程度であった（２９％まで）。５日目の最後の１２時間の投薬間隔にわたり、ＥＲ製剤に対する血漿中濃度における変動度（ＤＦＬ）および血漿中濃度の振れ幅は、市販の即時放出錠剤に対して観察されたものより１５％〜２２％少なかった。
【表４０】
2016512248.tif 000055
【０５８７】
研究１日目におけるＡＰＡＰのＰＫ挙動（表４１を参照されたい）は、単回投与研究において観察されたものと同様であった（実施例１０を参照されたい）。アセトアミノフェンは、１または２錠のＥＲ製剤の単回投与後急速に、および市販の即時放出錠剤と同様の方式で吸収された。（図２６）。３種の投薬計画（中央値ｔｌａｇ０時間）のうちのいずれの後の血漿中濃度においても時間差は存在せず、いずれの対象に対しても過量放出は観察されなかった。ピークＡＰＡＰ血漿中濃度は、１または２錠のＥＲ製剤の投与後３０〜４５分の時点で、および１日目の市販の即時放出錠剤の第１の投薬後３０分の時点で観察された。ＡＰＡＰに対するＣｍａｘは、市販の即時放出錠剤の第２の投薬後ではなく、むしろ３２５ｍｇの第１の投薬後に起こった。１または２錠のＥＲ製剤の単回投与後の、３２５ｍｇ〜６５０ｍｇＡＰＡＰの範囲にわたりＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜１２ｈに対する用量比例性を観察した。ＡＰＡＰのＣｍｉｎは１錠のＥＲ製剤に対して４日目までに、ならびに２錠のＥＲ製剤に対しておよび市販の即時放出錠剤に対しては２日目までに定常状態のレベルを達成した。２日目から５日目において、２錠のＥＲ製剤に対する最低値レベルのＡＰＡＰは、市販の即時放出錠剤に対して観察されたものと同程度であった。１日目において、ＡＰＡＰに対するＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜１２ｈの個体間のばらつき（％ＣＶ）は、すべての３種の処置（３１％またはそれ未満）の間で同程度であった。
【表４１】
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【０５８８】
研究の５日目において、１または２錠のＥＲ製剤の３０分後、および最初の一日量の市販の即時放出錠剤の３０分後に、ＡＰＡＰに対する中央値Ｔｍａｘｓｓが観察された（表４２を参照されたい）。３２５ｍｇまたは６５０ｍｇのＡＰＡＰ（１または２錠）Ｑ１２ｈ投与後のアセトアミノフェン濃度は用量に比例していた。ＥＲ製剤に対する血漿ＡＰＡＰレベルのＤＦＬおよび振れ幅は市販の即時放出錠剤と同等であった。５日目において、ＡＰＡＰに対するＣｍａｘｓｓの個体間のばらつき（％ＣＶ）は、１錠のＥＲ製剤および市販の即時放出錠剤に対して見られた％ＣＶ（約２７％）より、２錠のＥＲ製剤の投与後（３３％）わずかに高かった。ＡＰＡＰに対するＡＵＣ０〜１２ｈｓｓの個体間のばらつきは、すべての３種の処置の間で同程度であった（２７％まで）。
【表４２】
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【０５８９】
ＯＣとＡＰＡＰの両方は、血漿中濃度の時間差なしに、すべて条件下で急速に吸収された。ＯＣとＡＰＡＰの両レベルは、単回用量としてのＥＲ製剤の投与後１時間以内および定常状態で十分に高かった。ＯＣレベルは、提案された１２時間の投薬間隔にわたり持続した。ＡＰＡＰ血漿中濃度は、ＥＲ製剤の投薬の間に１，０００ｎｇ／ｍＬ未満に低下し、したがってこれが蓄積する確率および肝毒性の可能性が最小限に抑えられた。ＥＲ製剤からのＯＣとＡＰＡＰの両方への全曝露は、市販の即時放出錠剤のものと同等であった。
（実施例１２）
急性疼痛に対するオキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出製剤の安全性および鎮痛効力についての臨床評価
【０５９０】
急性の術後疼痛に対する疼痛緩和は、投与の１時間以内で作用する即時放出（ＩＲ）化合物を必要とする。しかし、これらのＩＲ化合物は短い半減期を有し、頻繁な投与を必要とする。これは患者にとって不便であり、乏しい服薬コンプライアンスをもたらす。このような患者は、（１）急速な治療レベルを達成するための各薬物の即時放出を提供する（投薬の１時間以内）および（２）痛覚消失を持続させるために各薬物の血漿レベルを治療濃度域内で維持する（１２時間まで）ための各薬物の継続的な放出を提供すること、を目的とする塩酸オキシコドン（ＯＣ）およびアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の延長放出（ＥＲ）経口製剤から恩恵を受けることができる。さらに、鎮痛剤を特徴的作用機序と組み合わせることによって、ＯＣおよびＡＰＡＰの量をこれらの治療濃度域のより低い、より安全な終点内にとどまらせることもできるので、各薬剤の毒性を低減させながら最大効力が得られる。このＥＲ製剤は２種の鎮痛剤化合物からの即時性と長期性の両方の疼痛緩和という利点を提供することができ、患者へのより多くの利便性と、より多大な投薬服薬コンプライアンスを潜在的に提供することができる。
【０５９１】
したがって、無作為抽出の、二重盲検の、プラセボを対照とした、第３相研究を行うことによって、１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰの反復投薬の効力をプラセボと対比させて実証し（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい、本実施例ではこれを「研究薬」と呼ぶことができる）、急性手術後の、中程度から重度の疼痛を有する対象へ投与される、ＯＣ／ＡＰＡＰ製剤の多回経口投与の安全性および忍容性を判定した。
【０５９２】
この治験では、最初の中足骨のバニオン切除術を受けた患者における確立した急性疼痛モデルにおいてＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを研究した。手術後４８時間の時点で（二重盲検）薬物効果を評価し、自発的なオープンラベル処置期間を通してこれを継続した（１４日まで）。片側のみの、最初の中足骨のバニオン切除術を受けた、年齢１８〜７５歳の患者で、少なくとも中程度または重度の疼痛強度および数字による評定スケールスコアで≧４（最高１０）を手術後の最初の日の４：００ＡＭ〜１２：００ＰＭ（静脈内の膝窩神経のブロック停止後）の間の時間に報告した者が研究に適格であった。
【０５９３】
図９３は、研究設計の概要を提示している。研究は以下の段階で行った：１）ａ）スクリーニング、ｂ）手術、およびｃ）回復／認定期間からなる処置前の段階；２）単回投与期間、これに続いて、（ｉ）研究薬の第２の投薬の要求、または（ｉｉ）研究薬の第１の投薬の１２時間後のいずれかの時点で開始する多回用量期間からなる二重盲検段階；ならびに３）自発的オープンラベルの延長（「ＯＬＥ」）段階。
【０５９４】
対象は、全般的に良好な健康状態にあり、第１次の片側のみの最初の中足骨のバニオン切除術を受けた男性および女性からなった。各対象は、３０日までのスクリーニング期間、１日の手術期間、２日間のブラインド投薬段階、およびＯＬＥ段階に入らない者に対しては、約７日の追跡調査期間を含めた、４０日までの二重盲検の研究に参加した。ＯＬＥ段階は１４日間まで続き、合計参加時間がおよそ５４日となった。
【０５９５】
二重盲検段階の単回投与期間は、延長放出１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ（７．５／３２５を２錠）の単回投与の痛覚消失の開始および継続時間をプラセボと対比して評価した。研究薬の第１の投薬から知覚可能な疼痛緩和の開始までの時間および有意な疼痛緩和の開始までの時間を測定した。対象は追加の疼痛評価を提供した（例えば、１１ポイントでのＮＰＲＳスケールを定期的間隔で使用して疼痛強度スコアを測定）。研究の二重盲検段階およびオープンラベル段階の間には、補助的な痛覚消失剤の使用を許可した（すなわち、イブプロフェン４００ｍｇを１日当たり６回まで［２４００ｍｇ／ｄ］）。
【０５９６】
二重盲検段階の多回用量期間は、対象に１２時間おきに４８時間定期的に投薬して、延長放出１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰの多回投与の鎮痛効果をプラセボと対比して評価した。多回用量期間は、追加の疼痛緩和に対して対象から要求があった後、第２の投薬の投与の時点で、または研究薬の第１の投薬の１２時間後のいずれかにおいて開始した。疼痛緩和および強度は、研究のこのアームにおいて測定したデータの中にある。
【０５９７】
研究薬の第２の投薬の４８時間後の研究評価の完了後、対象は、研究のオープンラベル延長段階へ入るように促された。この期間の間、対象には１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇの用量のＡＰＡＰが投与され、これを１２時間おきに、研究薬をもはや必要としなくなるまで、最高１４日間まで服用した。オープンラベル延長段階（第２の投薬の４８時間後に開始）は、有害事象（ＡＥ）で判定される安全性プロファイルを評価し、鎮痛効果に対する対象の満足度を評価した。研究のオープンラベル延長段階に対する適性基準は、研究の二重盲検段階を完了すること；研究の二重盲検段階完了時、ただし、研究薬物の最初の用量を受け取った後５２時間以内に、疼痛強度スコア≧３を有すること；手術以前にオープンラベル延長同意書に署名していること；および研究のオープンラベル延長段階への参加に同意していることを含んだ。オープンラベル段階は１４日まで続き、７日目および１４日目（±１日）に病院の来院があり、続いて最終投薬の７日（±２日）後に電話があった。
【０５９８】
排除基準は、研究服薬コンプライアンスを低下し得る、または研究薬物の吸収、分布、代謝、もしくは排出を変化させ得る任意の医学的状態（例えば、重度の慢性の下痢、慢性の便秘、過敏性腸症候群、または原因不明の減量）；胃のバイパス手術または胃緊縛手術；短期のオピオイド使用に対する不耐の経歴；および過去３カ月における研究薬物での処置またはバニオン切除を含んだ。
【０５９９】
研究のオープンラベル段階を通して安全性および忍容性評価を行い、これは、健康診断、バイタルサインの測定（例えば、座位血圧、脈拍数、および温度）、および臨床検査室試験（すなわち、化学的性質、血液学、および尿検査）を含んだ。各来院および７日間の電話による追跡調査で有害事象を収集した。ブラインド投薬段階では４８時間の時点または早期停止の時点で、およびオープンラベル段階では各来院時に患者の満足度の包括的評価を行った。研究は、５つの局面を通して処置に対する患者の満足度、例えば、投与の容易さおよび疼痛緩和のレベルなどを、カテゴリー的スケール（すなわち、非常に満足した、満足した、満足でも不満でもない、不満である、または非常に不満である）により評価した。
【０６００】
ベースライン特徴および満足度の包括的評価に対して記述統計学を要約した。頻度およびパーセンテージを使用して、服薬アドヒアランスおよび処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を要約した。実際の値およびベースラインからの変化に対する簡易統計を健康診断知見、臨床試験結果、バイタルサイン、およびパルス酸素測定に対して計算し、シフト分析で様々な時点に対するベースラインからのカテゴリー変更を調べた。
【０６０１】
疼痛強度を１１項目の数値的な評定スケールで評定した（０＝疼痛なし；１０＝想像できる最悪の疼痛）。主要評価項目測定基準は、最初の４８時間にわたる疼痛強度の差の合計であった（ＳＰＩＤ４８）。ＳＰＩＤ４８は、最初の４８時間にわたる時間加重疼痛強度差（ＰＩＤ）スコアの合計として計算した（ＰＩＤ＝［ベースライン疼痛強度スコア］−［目的の時点での疼痛強度スコア］）。副次評価項目測定基準は、疼痛強度スコア、各疼痛強度スコアに伴うＰＩＤ、および４８時間にわたる複数の時点でのＳＰＩＤ；最初の４８時間にわたる複数の時点での合計疼痛緩和（ＴＯＴＰＡＲ）；ならびに知覚可能な、有意な、および確認された疼痛緩和までの時間を含んだ。補助的な痛覚消失剤（すなわち、イブプロフェン）の使用により、審査した（使用に適さない）疼痛スコアの交絡作用を低減させるために、ＰＩＤは複数のインピュテーション技法および６時間の審査をそれぞれ使用して推定された。ダブルストップウォッチ法を使用して、疼痛緩和の開始までの時間を判定した。対象の満足度の包括的評価を研究中に行った。研究の二重盲検およびオープンラベル段階を通して安全性および忍容性評価を行った。追跡調査で有害事象を評価し、任意の重大な基準は医学的に示された通りに追跡調査した。
【０６０２】
合計３２９人の患者が参加し、研究のブラインド投薬段階で≧１用量の研究薬物を与え、１６６人の患者にＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを与え、１６３人にプラセボを与えた。２９３人の患者（８９．１％）が研究の二重盲検段階を完了した。研究の二重盲検段階を完了した１４６人の患者（４９．８％；以前はＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ｎ＝７７；以前はプラセボ、ｎ＝６９）が研究のオープンラベル段階に入り、１２９人の患者（８８．４％）がオープンラベルの延長を完了した。１４５人の患者が１週間の追跡調査来院に出席し、３６人の患者が２週間の追跡調査来院に出席した。オープンラベル安全性評価集団の人口統計の特徴は全般的に群間で同様であった。オープンラベル投薬段階の間、１２０人の患者（８２．２％）に、予想された用量の±２０％を与えた。
【０６０３】
ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（ｎ＝１５０）またはプラセボ（ｎ＝１５３）のいずれかによる処置に対して無作為抽出した修正した治療企図（ｍＩＴＴ）集団（Ｎ＝３０３）に効力分析を実施した。ｍＩＴＴ集団の人口統計およびベースライン特徴は群間で全般的に同様であった。ｍＩＴＴ集団に対する平均ベースライン疼痛強度スコアは、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ処置集団に対して６．２（ＳＤ＝１．７）およびプラセボ集団に対して６．０（ＳＤ＝１．５）であった。
【０６０４】
バニオン切除後の急性疼痛の処置において、研究薬の優れた効力が、プラセボと比較して、様々な有効な疼痛基準を通して一貫して実証された。主要評価項目である４８時間の遮断された期間にわたる疼痛強度差の合計は、プラセボ群と比較して研究薬群において、統計学的に有意に多かった。実際に、研究薬で処置した対象は、プラセボ処置した対象よりも疼痛が少なかった。最初の４８時間にわたり疼痛強度差を合計した複数のインピュテーション平均値（「ＳＰＩＤ４８」）は、プラセボ群よりも研究薬群に対して有意に大きく、すなわち、１１４．９対６６．９で、４８．０の処置の差があり、これは統計学的に有意なものであった（Ｐ＜０．００１）。
【０６０５】
時間の経過による疼痛強度スコアの低下が図９４に（時間０〜２に対して）および図９５（時間０〜４８に対して）示されている。ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する平均値ＰＩＤは、測定した最も早い時点（１５分）から開始して数値的に優れていた。研究薬物の第１の投薬の３０分後に統計的有意性に到達した（Ｐ＜０．０２）。０〜４（６．５）、０〜１２（１３．０）、０〜２４（２７．７）、および０〜３６時間（３９．７）にわたり平均ＳＰＩＤは、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対プラセボに対してすべて統計学的に有意であった（すべての比較に対してＰ＜０．００１）。さらに、表１００に示されているように、０〜４、０〜１２、０〜２４、０〜３６、および０〜４８時間にわたり平均ＴＯＴＰＡＲはＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対プラセボに対してすべて有意に大きかった。
【表１００】
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【０６０６】
処置の最初の２時間の間、異なる時間における疼痛強度スコアが≧３０％低減した患者の割合が図９６に示されている。３０％の応答者の割合は、プラセボを用いた場合よりも、第１の投薬の３０分後と早い時期からＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの方が有意に高く、差は、それに続く９０分間にわたり増加した。この高速の作用開始は、最初の４時間（表１００）にわたる平均ＴＯＴＰＡＲ値、ならびに知覚可能な、および確認された知覚可能な疼痛緩和までの時間によりさらに実証された。
【０６０７】
ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを与えたより多くの患者が、知覚可能な、有意な、および確認された知覚可能な疼痛緩和を経験した。表１０１に示されているように、疼痛緩和までの時間の中央値は、プラセボと比較して、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意に短かった。
【表１０１】
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【０６０８】
二重盲検段階の終わりに、より多くの患者が、プラセボと比較して、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して、薬剤が効くまでにかかる時間および疼痛薬物による疼痛緩和のレベルについて「満足している」または「非常に満足している」のいずれかであったことを示した。図９７は、４８時間における満足度の包括的評価の項目について「満足している」または「非常に満足している」患者のパーセンテージを提示している。予想されたように、服用の容易さ、服用頻度、または服用した薬剤の量について群間で差はなかった。
【０６０９】
全体的に、研究のブラインド投薬段階の間、安全性評価集団内の３７．７％の患者（１２４／３２９）が処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。研究のブラインド投薬段階の間に報告された最も一般的なＴＥＡＥが表１０２に要約されている。このクラスの薬剤に対して予想されるように、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを与えた患者のより多くのパーセンテージが、プラセボを与えた患者と比較して、悪心（３０．７％対５．５％）、浮動性めまい（１３．３％対１．２％）、頭痛（９．６％対４．９％）、皮膚および皮下組織障害（９．０％対４．３％）、嘔吐（９．０％対０％）、および傾眠（３．６％対０．６％）をそれぞれ報告した。便秘は、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰまたはプラセボのいずれかを与えた患者の小さなパーセンテージにより報告された（それぞれ４．２％対３．１％）。ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを与えた群の１人の患者から重度のＴＥＡＥ（頭痛）が報告され、研究のブラインド投薬段階の間重篤な有害事象は報告されなかった。
【表１０２】
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【０６１０】
全体的には、ブラインド投薬段階の間研究薬を投与した対象は、疼痛がより少なく、より多くの疼痛緩和があり、救済薬物に対する必要性が低く、研究薬を鎮痛剤としてより高く評定した。したがって、この研究の結果は、研究薬は、１２時間の投薬間隔にわたり急速な、有意な、および一貫した鎮痛効力を提供することを示したことを実証し、４８時間のブラインド処置期間にわたり、疼痛緩和満足度がプラセボより統計学的に有意に良好であった。対象の大部分は、ＯＬＥ段階の間の療法の包括的評価においても非常に満足していた。安全性の知見は、研究薬が十分に許容されることを示しており、低用量のオピオイド／ＡＰＡＰ処置からの安全性プロファイルが望ましかった。
【０６１１】
表１０３は、オープンラベル段階の間生じる、処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要を提示している。合計６４人の患者（４３．８％）が≧１のＴＥＡＥを経験している。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは主に消化器関連（悪心、嘔吐、便秘）および中枢神経系関連（傾眠、頭痛、浮動性めまい）であった。
【表１０３】
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【０６１２】
１人の患者は、３つの重度のＴＥＡＥを報告し、１人の患者は重篤な有害事象（すなわち、深部静脈血栓症であり、研究者により研究薬物での処置と関係ないと判定された）を報告した。検査値におけるベースライン（すなわち、血液学、血清化学的性質、および尿検査）からの変化は全般的に小さく、二重盲検期間の間、処置群間で同様であり、二重盲検期間とオープンラベル期間の間で、同様であった。６人の患者（４．１％）がアラニンアミノトランスフェラーゼおよび／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを、研究の間少なくとも１回という正常値の上限の≧３倍摂取した。全ビリルビンはすべての６つのケースにおいて正常な基準範囲内にとどまった。Ｈｙの法則の基準を満たした者はいなかった。
【０６１３】
表１０４は、７日間のオープンラベル処置後のバイタルサインの基準およびベースラインからの変化を提示している。オープンラベル段階の間バイタルサインは、いずれの来院においても患者の＞９０％において正常であった。オープンラベル段階の間、患者の≦１．４％が任意の時点において正常から異常な酸素飽和へとシフトした。
【表１０４】
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【０６１４】
図９８は、５種の異なる基準に従い、７または１４日間のオープンラベル段階処置後、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに「満足している」または「非常に満足している」患者の割合を提示している。７日間の追跡調査において、８８％超（１４４人の患者のうち）がすべての基準について「非常に満足している」または「満足している」ことを示した。１４日間の追跡調査において、８３％超（３６人の患者のうち）がすべての基準について「非常に満足している」または「満足している」ことを示した。
【０６１５】
本研究の結果は、ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの多回用量の投与が全般的に十分に許容されることを実証している。最も頻繁に報告された有害事象は、他のオピオイド、一般的に、および具体的には、オキシコドンで見られたものと一致した。臨床試験の結果、バイタルサイン、および酸素飽和におけるシフトは全般的に小さく、臨床的に重大ではなかった。定義された基準範囲の外側にあった臨床検査室試験およびバイタルサインにおけるすべての変化は、研究者によると臨床的に重大ではなかった。８０％超の患者は、評価した処置のすべての基準に非常に満足しているか、または満足しており、これは、投与の容易さに対する９４．４％、薬剤が効くまでの時間に対して８６．１％、および疼痛緩和のレベルに対して８３．３％を含む。
（実施例１３）
慢性疼痛のためのオキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出製剤の安全性および効力の臨床評価
【０６１６】
膝または臀部の骨関節炎（ＯＡ）に伴う疼痛または慢性腰痛（ＣＬＢＰ）を有する患者集団において、延長放出１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）の用量を１２時間間隔で３５日までの間投与する、多施設、第３相、オープンラベルの安全性研究を行った。研究の主要な目的は、延長放出１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰの用量の３５日までの使用の安全性および忍容性を判定することであった。二次的目的、例えば、疼痛緩和、疼痛強度の変化、および疼痛関連の生活の質などもまた評価した。
【０６１７】
研究の参加者は、膝または臀部の骨関節炎であると臨床用診断された成人であり、安定した用量の非オピオイドまたはオピオイド鎮痛剤の慢性的使用にもかかわらず、中程度から重度の疼痛強度を有する成人、または中程度から重度の強度であり、≧３カ月の間１日数時間現れる慢性腰痛を有する成人であった。患者は、非オピオイド鎮痛剤からオピオイド組合せ療法に移行した。３日間のウォッシュアウト期間が鎮痛剤を服用するすべての患者に対して必要とされた。
【０６１８】
図９９は、研究設計の概要を提示している。研究は、２週までのスクリーニング期間、これに続く３日間のウォッシュアウト期間を含んだ。ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、１２時間おきに３５日間まで２錠として投与した。毎週の病院の来院を使用して、安全性および忍容性、ならびに効力を評価した。評価は、投薬後＞２時間に行った。
【０６１９】
研究に参加した対象は、２錠の延長放出７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰで１２時間おきに（Ｑ１２ｈ）１０日間〜３５日の間処置した。対象は最初に１錠の７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを病院の監督下で服用した。オピオイド忍容性症状について対象を観察した。オピオイド忍容性症状、または中程度から重度の有害事象を経験している対象は、研究を中断した。オピオイド忍容性症状も、中程度から重度の有害事象も経験しなかった対象には、病院の監督下、第２の錠剤の７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰが与えられた。対象が依然としてオピオイド忍容性症状も、中程度から重度の有害事象も経験しなかった場合、対象には２錠の７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰのＱ１２ｈの投薬の１週間分を支給して家に返した。対象がオピオイド忍容性症状、または中程度から重度の有害事象を経験した場合、対象には、１錠の７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰのＱ１２ｈの投薬の１週間分を支給して家に返した。必要な場合には、４００ｍｇのイブプロフェン（２００ｍｇを２錠）からなる補助的な痛覚消失剤を４〜６時間おきに服用して、抑えきれない疼痛を管理することができた（１日最大２４００ｍｇ）。
【０６２０】
１週間を超えて研究を継続した対象は全部で３５日間まで２錠をＱ１２ｈ服用し、この期間中対象は、それに続く安全性および効力の評価のために病院に戻した。３６日目の来院後、対象はこれらの研究前の薬物療法に戻るように指導された。３６日目の来院以前に疼痛が弱まった対象、または他の理由で研究薬を中断した対象は残存するあらゆる研究薬を返却するように指導された。
【０６２１】
ベースラインにおいて、および研究期間を通して毎週以下の安全性評価を行った：処置アドヒアランス、処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、バイタルサイン、パルス酸素測定、および肝機能試験。スクリーニングおよび最終来院において、追加の臨床試験（化学的性質、血液学、および尿検査）を実施した。研究中の患者に対して以下の有効性評価を行った：すべての患者に対して簡易疼痛調査票（ＢＰＩ）；骨関節炎を有する患者に対してＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（骨関節炎指数の質問票）；慢性腰痛を有する患者に対してＲｏｌａｎｄ−Ｍｏｒｒｉｓ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＲＭＤＱ）（Ｒｏｌａｎｄ−Ｍｏｒｒｉｓ障害質問票）。
【０６２２】
ベースライン人口統計データ、曝露の継続時間、およびＴＥＡＥに対して簡易統計、頻度数、およびパーセンテージを計算した。ベースラインから処置終了時への変化を検査するシフト分析を健康診断知見および臨床試験結果に対して実施した。バイタルサインおよびパルス酸素測定に関して、ベースラインおよび処置終了時における実際の測定（投薬の少なくとも２時間後に測定）を、ベースラインからの変化と共に要約した。実際の値およびベースラインからの変化に対する簡易統計を二次的有効性評価に対して計算した。
【０６２３】
図１００は、研究における患者内訳の概要を提供している。参加した３７６人の患者のうち、７５．８％が研究を完了した。中断に対する最も一般的な理由はＴＥＡＥであった。催吐または中程度もしくは重度の悪心を投薬から４時間以内に経験したいずれの患者も、プロトコールに従い中断した。ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの曝露の平均継続時間は２９．２日であり、８２．４％の患者が≧１０日間の曝露を継続して受けた。９４．１％の患者に、予想された用量の±２０％が与えられた。
【０６２４】
全体的には、６２．５％の患者が≧１のＴＥＡＥを経験した。患者の≧５％に起こったＴＥＡＥは、悪心、嘔吐、浮動性めまい、傾眠、便秘、掻痒症、および頭痛であった。表１０５は、ＴＥＡＥ事象の概要を提示している。大部分のＴＥＡＥは、研究者により軽度のまたは中程度の強度であると評定された。１７人の患者が全部で２２の重度のＴＥＡＥを報告し、このうち１０人の患者が≧１の重度の消化器事象（悪心、ｎ＝６；嘔吐、ｎ＝５；および便秘、ｎ＝１）を経験した。全部で４人の患者が≧１の重度の有害事象を経験した（研究者による評定）。
【表１０５】
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【０６２５】
患者の大部分（３５の基準の３１に対して＞８５％）が処置終了時において正常な血液学、化学的性質、および尿検査値を有した；少数の対象が正常から異常値へシフトした。表１０６は、バイタルサインまたはパルス酸素測定における変化の概要を提示している。健康診断の知見、バイタルサイン、および酸素飽和における変化は、臨床的に重大なものではなかった。１人の患者（０．２％）が呼吸低下を有することが判明したが、これは研究薬に関係するとみなされ、中断することになった。
【表１０６】
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【０６２６】
肝機能試験結果の、ベースラインでの正常値から処置終了時での上昇した値へのシフトが少数の患者において観察された。２５人（６．９％）の患者が正常から上昇したＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）へのシフトを有した；１８人（５．０％）が正常から上昇したＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）へのシフトを経験した；および２人（０．６％）の患者が正常から上昇したビリルビンへのシフトを有した。４人（１．１％）の患者が、研究の間のある時点で正常値の上限（ＵＬＮ）の＞５倍のＡＬＴおよび／またはＡＳＴ値のいずれかを有した；Ｈｙの法則基準を満たした者はいなかった（ＵＬＮの＞３倍のＡＬＴまたはＵＬＮの＞３倍のＡＳＴ、これに伴うＵＬＮの＞２倍の総ビリルビンおよびＵＬＮの＜２倍の血清アルカリホスファターゼ）。１０人（２．７％）の患者は、研究者が臨床的に重大とみなした肝機能試験結果を有した。５人（１．４％）の患者はこれらの有害事象により中断したが、すべてが解決されたか、または中断後に解決された。
【０６２７】
本研究に参加した対象に提供された延長放出７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ錠剤は、有効な疼痛管理を提供した。疼痛の制御および軽減のいくつかの基準が、ＯＡまたはＣＬＢＰのいずれかを有する対象において実証された。（ｉ）最近２４時間における最悪の疼痛、（ｉｉ）最近２４時間における最小の疼痛、（ｉｉｉ）最近２４時間における平均の疼痛、および（ｉｖ）現在の疼痛、に対するスコアがすべてベースラインから処置終了時へと、それぞれ４７％、５７％、５２％、および６０％（平均スコア変化）低下した。さらに、最も大きな改善が３６日目に起こった。図１０１は、簡易疼痛調査票を提示している（疼痛強度におけるベースラインから処置終了時への変化）。疼痛強度における実質的な低下（最悪の疼痛、平均疼痛、および現在の疼痛）を処置の初期に観察し、研究を通してこれは継続した。加えて、疼痛干渉問題に対する患者の平均スコア（０＝干渉なし；１０＝完全に干渉）は、ベースラインの５．４から処置終了時での２．２に低下した（ベースラインからの変化、−３．２；Ｐ＜０．０００１）。
【０６２８】
疼痛緩和のパーセントもまたベースラインから３６日目に着実に増加した（５５％の平均改善）。修正した略式簡易疼痛調査票（「ｍＢＰＩ−ｓｆ」）の疼痛干渉スコアにより測定される疼痛に関連する生活の質は各来院において継続して改善した。図１０２〜１０５は、骨関節炎を有する患者におけるＷＯＭＡＣのドメイン（疼痛、剛性、身体機能、および合計）についてのベースラインからの変化を提示している。骨関節炎を有する患者に対して、ＷＯＭＡＣのすべてのドメインを通してベースラインから処置終了時への統計学的に有意な改善が見られた。加えて、ベースラインから処置終了時への機能／能力障害における統計学的に有意な改善が慢性腰痛を有する患者により報告された。ＲＭＤＱスコアは、ベースラインでの１１．０からエンドポイントでの６．１に改善され、これは、４．９ポイントの低減であった（Ｐ＜０．００１）。ＷＯＭＡＣ疼痛スコアおよびＲＭＤＱスコアは両方ともベースラインから処置終了時へと、それぞれ４６％（合計スコアの平均、ＯＡ）および４５％（平均スコア、ＣＬＢＰ）改善された。
【０６２９】
さらに、本研究で使用した７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ錠剤は、低用量オピオイド／ＡＰＡＰ組合せ製品に対する予想と一致する安全性プロファイルを実証した胃内滞留技術を使用した即時放出／延長放出、オピオイド／非オピオイド組合せ製品であった。本研究は、７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ錠剤の長期にわたる投薬（３５日まで）の安全性プロファイルをさらに確立し、７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ錠剤がＯＡまたはＣＬＢＰを有する患者において疼痛管理を効果的に制御することを示唆している。全体的には、大部分の臨床検査室試験結果、バイタルサイン、パルス酸素測定、または健康診断知見において、明らかな、臨床的に重大な処置に関連する傾向は観察されなかった。定義された基準範囲の外側にある血液学、化学的性質、尿検査、バイタルサイン、および酸素飽和におけるすべての変化は、研究者よると臨床的に重大ではなかった。Ｈｙの法則基準を満たした者はいなかったが、１０人（２．７％）の患者が、臨床的に重大であると評価された肝機能試験値を有した。ＥＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの安全性／忍容性プロファイルは、オピオイド／ＡＰＡＰ組合せ製品に対する予想と一致した。最も頻繁に報告された有害事象は、悪心、嘔吐、浮動性めまい、傾眠、および便秘であった。統計学的に有意な痛覚消失および機能における改善が、ＢＰＩ、ＷＯＭＡＣ、およびＲＭＤＱで測定されたように、骨関節炎および慢性腰痛を有する患者において観察された。本研究における安全性、忍容性、および有効性知見は、中程度から重度の急性疼痛の管理のため、本明細書で開示されている７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ錠剤を１２時間おきに患者に投与することを支持している。
（実施例１４）
オキシコドンおよびアセトアミノフェンに対する曲線下の部分的面積
【０６３０】
アセトアミノフェンおよびオキシコドンを含有する、本明細書で開示されている二層延長放出錠剤、ならびに即時放出アセトアミノフェンおよびオキシコドン錠剤に対して部分的ＡＵＣを計算した。具体的には、（１）実施例１０の処置Ｂ、（２）実施例９の処置Ｃ、および（３）実施例１０の処置Ｄのアセトアミノフェンおよびオキシコドン錠剤に対して部分的ＡＵＣを計算した。これらの結果が表４３〜４６に要約されている。
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【０６３１】
それぞれ７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する本明細書に記載されている２錠の医薬組成物と、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含む即時放出錠剤との間の生物学的同等性の判定は、表４７および４８において見出すことができる。
【表４７】
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【表４８】
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【０６３２】
結果は、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含む本発明の医薬組成物および即時放出錠剤に対してオキシコドンとアセトアミノフェンの両方の血漿中濃度が時間のずれなしに、急速に上昇したことを実証している。図２９を参照されたい。さらに、１用量の本発明の医薬組成物（すなわち、２錠の７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン）の投与の３０分後、オキシコドンレベルは治療範囲内であった（＞５ｎｇ／ｍＬ）。したがって、鎮痛効果がオピオイドナイーブ患者において見られることになる。加えて、本発明の医薬組成物は、投薬後１２時間までオキシコドンレベルを５ｎｇ／ｍＬより上で維持することができたが、これは鎮痛効果が次の投薬サイクルまで延長し得ることを示唆している。
【０６３３】
１用量の本発明の医薬組成物（すなわち、２錠の７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン）から生じたアセトアミノフェンの濃度は、投与の１２時間後までに９００ｎｇ／ｍＬ（＞１７％のＣｍａｘ）未満に低下した。投薬サイクルの終期におけるこのアセトアミノフェン濃度の低下は、投薬間の十分なアセトアミノフェンまたは「ＡＰＡＰの空き時間」を可能にする。
【０６３４】
本発明の医薬組成物由来のオキシコドンおよびアセトアミノフェンレベル（すなわち、２錠の７．５オキシコドン／３２５アセトアミノフェン）は、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含む即時放出錠剤と同様の速度で落ち込み、末端排除半減期はおよそ４〜５時間であった。
（実施例１５）
食物と共に投与したオキシコドンおよびアセトアミノフェンに対する曲線下の部分的面積
【０６３５】
アセトアミノフェンおよびオキシコドンを含有する、本明細書で開示されている二層延長放出錠剤、ならびに即時放出アセトアミノフェンおよびオキシコドン錠剤に対する部分的ＡＵＣを計算した。具体的には、（１）実施例４の処置Ａ、（２）実施例６の処置Ａ（１錠）、および（３）実施例４の処置Ｃ、のアセトアミノフェンおよびオキシコドン錠剤に対して部分的なＡＵＣを計算した。これらの結果は表４９〜５０に要約されている。
【表４９】
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【表５０】
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【０６３６】
１５ｍｇオキシコドンおよび６５０ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書に記載されている医薬組成物と、１５ｍｇオキシコドンおよび６５０ｍｇアセトアミノフェンを含む即時放出製品との間の生物学的同等性の判定を、表５１および５２に見出すことができる。
【表５１】
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【表５２】
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【０６３７】
オキシコドンおよびアセトアミノフェンへの曝露は、実施例４の処置Ａと実施例６の処置Ａ（１錠）との間で同程度であった。したがって、これらの結果は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの放出は研究を通して一貫していることを示している。血漿中濃度−時間プロファイルが図３０Ａおよび３０Ｂに提示されている。
【０６３８】
オキシコドンへの最初の曝露（ＡＵＣ０〜４．３ｈ）はＦＤＡにより確立された生物学的同等性パラメーターのわずかに外側であった（上限９０％ＣＩ１２７％）。アセトアミノフェンへの最初の曝露（ＡＵＣ０〜３．２ｈ）はＦＤＡの生物学的同等性パラメーターの外側であった（下限９０％ＣＩ１３６％）。
【０６３９】
オキシコドンへの長期にわたる（持続した）曝露（ＡＵＣ４．３〜４８ｈ）は、生物学的同等性に対するＦＤＡの制限よりわずかに外側であった（上限９０％ＣＩ１２７％）。しかし、アセトアミノフェンへの長期にわたる曝露（ＡＵＣ３．２〜４８ｈ）および全曝露（ＡＵＣ０〜ｔ）は、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの両方に対して研究間で同等であった。
（実施例１６）
粉末形態への機械的破砕
【０６４０】
薬物乱用者は多くの場合、剤形を破砕することにより延長放出オピオイド含有製剤を不正に変更する。このプロセスは全般的にいくつかの機能を果たし、これには、剤形の延長放出特性を破壊し、意図されない投与方法、例えば、鼻からの吸い込みまたは静脈内注射用に剤形を加工することを可能にすることなどが含まれる。したがって、７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する本発明の医薬組成物の延長放出の錠剤形（チャート１を参照されたい）（「本製品」）および７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠（「比較対照物」）について比較による耐タンパー性実験を実施した。
【０６４１】
この製品および比較対照物の錠剤を以下の手段により標準的な機械的破砕に供した：ハンマー、ピルクラッシャー、乳鉢および乳棒、ナイフ、２個のスプーン、万能ナイフ、ブレンダー、コーヒーミル、およびコーヒーグラインダー。次いで、粒径の低減の成功または失敗を目視により評価した。いくつかのケースでは、かなりの粒径の低減が起こった場合には、篩分け分析も利用して定量的測定を行った。全般的に、薬物乱用者は、薬学的製剤を微細な粉末に破砕することを望む。これは、この形態が錠剤を加工して鼻からの吸い込み可能な形態または注射用形態にするのに便利だからである。
【０６４２】
結果は、ほとんどの場合、比較対照物は上記に列挙された機械的手段のそれぞれにより、より小さな小片へと容易に破壊されたことを実証した。したがって、ほとんどの場合、比較対照物は、容易に適切な粉末へと機械的に破砕することができたので、耐タンパー性はほとんど得られなかった。対照的に、本製品の錠剤の物理的特性は、本製品の錠剤の、微細な粉末への破砕を阻止した。実際に、比較対照物に対して、本製品の錠剤は、上記に列挙された方法を使用して破壊するのがより困難であった。具体的に、上に記載されている機械的方法のすべては、乳鉢および乳棒での粉砕を除いて、本製品の錠剤から適切な粉末を生成することにおいて無効であった。結果的に、本製品の錠剤は、薬物乱用者が利用している機械的破砕方法からの改善された保護を提供する。
（実施例１７）
乳鉢および乳棒を使用して粉砕により生成された製品の粉末の乱用耐性特性
【０６４３】
本明細書で開示されている延長放出医薬組成物のインタクトな錠剤および破砕錠剤ならびに市販の即時放出オキシコドンおよびアセトアミノフェンの錠剤から放出された薬物の累積量を判定するために、ヒト乱用傾向（「ＨＡＬ」）の予測を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を行った。
【０６４４】
合計７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび合計３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する比較対照物の錠剤（「比較対照物」）を得た。６個の比較対照物の錠剤を乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、カプセル剤内に入れ、その一方で６錠はそのまま使用した（すなわち、インタクトなまま保持、ただし、カプセル剤に入れた）。インタクトな錠剤および破砕錠剤に対する溶出プロファイルをＵＳＰタイプＩＩ装置で判定した。６個のインタクトな錠剤および６個の破砕錠剤を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムをスパージ）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する、３７℃±０．５℃に加熱した、平衡化した溶出浴槽容器へ滴下した。混合物を１００±４ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴槽容器を低い蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を５分、１０分、２０分、３０分、および６０分の時点で取り出した。０．４５μｍフィルターを介して各試料を濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。インタクトなおよび破砕した比較対照物からのオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルが図３１に示されている。
【０６４５】
それぞれ合計７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、合計３２５ｍｇのアセトアミノフェン、および延長放出ポリマーを含有する、本明細書に記載されている二層製剤を調製した。６個の本製品の錠剤（実施例１６で定義された通り）を乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、カプセル内に入れ、その一方で１２個の本製品の錠剤はそのまま使用した。上記のインタクトなおよび破砕した比較対照物に対して記載されている方法と同じ溶解方法を使用して、インタクトなおよび破砕した本製品の錠剤に対する放出プロファイルを得た。しかし、６個のインタクトな本製品の錠剤（「インタクト」と呼ぶ）を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点でサンプリングした（５ｍＬ）。インタクトなおよび破砕した本製品の錠剤からのアセトアミノフェンおよびオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルが図３２Ａおよび３２Ｂ（アセトアミノフェンに対して）ならびに３３Ａおよび３３Ｂ（オキシコドンに対して）に示されている。これらの図の中で、「インタクト」とは、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点でサンプリングしたインタクトな本製品の錠剤を指す。「ＨＡＬ＿インタクト」とは、破砕した錠剤と同じ時間間隔で，すなわち、５分、１０分、２０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間においてサンプリングした、インタクトな本製品の錠剤を指す。
【０６４６】
これらの結果は、比較対照物の錠剤からのオキシコドンＨＣｌの放出に対して、乱用目的のための破砕錠剤およびインタクトな錠剤に対する放出プロファイルには実質的な差が存在しないことを示している。各場合において、ほとんどすべてのオキシコドンＨＣｌは、１０分ほどのわずかな時間で放出された。厳しい対比では、破砕したおよびインタクトな本製品の錠剤に対する放出プロファイルには実質的な差が存在する。インタクトな本製品の錠剤は、驚くことに、最初の１時間で、破砕した本製品の錠剤よりも両方の活性成分において高い放出速度を示した。これは、本製品の錠剤を粉砕することにより、即時放出ポーション中の活性成分が延長放出ポーション中に組み込まれ、本製品の錠剤はその即時放出特徴を失うことを示唆している。この特徴は、初めの段階で本製品の錠剤を破砕するための薬物乱用者の目的、すなわち、痛覚消失の早期開始を得ることを効果的に無効にすることができる。
【０６４７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの相関関係（「ＩＶＩＶＣ」）技法を使用することによって、破砕したおよびインタクトな本製品ならびに比較対照物の錠剤に対して、これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルに対する予測された薬物動態パラメーターを得た。表５３に要約されているこれらの結果は、破砕したおよびインタクトな比較対照物の錠剤に対する乱用指数は、破砕したおよびインタクトな本製品の錠剤に対する乱用指数よりも一桁高いことを実証している。これは、実施例１０からの実験により判定した薬物動態パラメーターと一致する。
【表５３】
2016512248.tif 000075
（実施例１８）
クリスピングによる錠剤の前処理
【０６４８】
薬物乱用者は多くの場合、クリスピングとして公知のプロセスにより錠剤を前処理する。この手順は、錠剤の充填剤の一部を除去して、薬物を破砕、および吹き込みまたは注射しやすくすることを意図する。したがって、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤（「比較対照物」）と比較して、７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェン（チャート１を参照されたい）を含有する本発明の医薬組成物の錠剤形（「本製品」）をクリスピーにする薬物乱用者の能力を判定するために実験を実施した。
【０６４９】
最初に、本製品および比較対照物の錠剤を粉末に破砕し、スプーンの中に置いた。次いで、スプーンを表面下から直火で加熱した。粉末がカラメルになり始め、煙が立ち始めたら、加熱を止め、金属へらを使用して粉末を混合した。粉末がさらにカラメルになり始めるまでスプーンを再び加熱した。加熱をもう１度止め、粉末を冷却した。次いで、生じた粉末をスプーンから取り出し、それに続く破砕のために乳鉢および乳棒の中に置いた。比較対照物の錠剤は、粉末となり、この粉末は微細な粉末へと容易に破砕することができた。比較対照物の錠剤とは異なり、本製品の錠剤は結果として粘着性の組成物となり、クリスピング加工後、微細な粉末へと粉砕するのに本製品の錠剤は不適切であった。
（実施例１９）
分離研究
【０６５０】
本明細書で開示されている、二層形態の医薬組成物の即時放出（ＩＲ）および延長放出（ＥＲ）層がどれだけ容易に、不正に変更することができるか判定するために、本製品（実施例１８に定義された通り）の即時放出（ＩＲ）および延長放出（ＥＲ）層を分離するいくつかの試みがなされた。最初に、本発明の医薬組成物の錠剤形を刻みのある面を上に向けて配置し、垂直に完全に切断した。錠剤をスライスすると、ＩＲとＥＲ層との間に視覚的区別がないことが観察によりわかった。次いで、錠剤を再配向し、いくつかの追加の角度からスライスした。しかし、ＩＲとＥＲ層との間の境界線は観察されなかった。結果的に、薬物乱用者は単に剤形を切断することだけでは、本明細書で開示されている医薬組成物のＩＲおよびＥＲ層を目視により区別することができなかった。
（実施例２０）
注射性能研究
【０６５１】
破砕および溶解された、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤（「比較対照物」）と比較して、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている医薬組成物の破砕および溶解した錠剤（「本製品」）が静脈内投与用にシリンジに引き入れられ得る範囲を判定するために注射性能研究を行った。静脈内投与は、時間の経過による安定した放出の代わりに、薬物を１つの大きなボーラスとして投与することによってこれらの薬物を増強する手段として薬物乱用者により使用されている一般的慣習である。２つの測定可能な実体を評価した：このプロセスを介して収集された使用可能な液体の量およびこれらのアリコート中のオキシコドンの濃度。本研究は、静脈内の薬物使用者により使用されている典型的なサイズの針である２２−、２６−、および３０−ゲージ針を備えた標準的な１ｍＬインスリンシリンジを利用した。
【０６５２】
インタクトな本製品および比較対照物の錠剤を乳鉢および乳棒でそれぞれ粉砕して微細な粉末を生成した。次いで粉末を研究用リング状スタンドに固定した大さじに載せた。３ｍＬの脱イオン水をこのスプーンに加え、混合してスラリーにすることによって、活性成分を溶出しようと試みた。薬物の溶出性を増強させるために、ブタンライターを使用して、スプーンの下側を均一に加熱した。溶液がわずかに煮沸し始めたら、加熱を止め、喪失したあらゆる液体を補充した。一時的なコットンボールフィルターおよび様々なゲージ針を有する従来のインスリンシリンジ（１ｍＬ）を使用して、生じた液体をシリンジに抜き出した。
【０６５３】
この手順で使用するための３種類のコットンフィルターを評価した。第１のフィルターは、針ハブとシリンジのバレルの間に設置された小さなコットンプラグであった。液体をシリンジへ引き出す試みがなされた際に、このフィルターは３種すべてのゲージに対して目詰まりを起こした。第２のフィルターは、シリンジ針の先端をＱティップの終点に挿入することによって形成した。この第２のフィルターもまた、感知できるほどの量の液体がシリンジへと引き入れられるのを阻止した。第３のフィルターは、針の終点に結合させた小さな小片のコットンであった。第３のフィルターは、３種すべてのゲージに対して、フィルターの目詰まりなしに液体をシリンジに引き入れることができた評価した唯一のフィルターであったので、これをさらなる研究に対して選択した。引き出した液体を収集し、測定し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で定量化した。
【０６５４】
粉砕した本製品の錠剤と水を混合した際に、固体は加熱により完全に溶解しなかった。代わりに，混合した際に容易に分散しなかったペースト状の物質が生成した。除去可能な液体を生成するためには、本製品は絶え間なく加熱しながら、ほぼ絶え間ない破砕した粉末と水の混合が必要とされた。破砕した本製品の錠剤および３ｍＬの水を合わせた容量は、スプーンを最大収容能力まで本質的に満たしていたので、シリンジに引き入れることができる液体の均一な混合物を生成するのは困難であった。さらに、加熱を用いると、蒸発した水を補充して、スプーン内で一定のスラリーレベルを維持することが必要となった。先端にコットンプラグを備えた１ｍＬシリンジでスプーン下側から液体試料を引き出した。本研究は、針サイズに関係なく、約１ｍＬの液体しか常にシリンジに引き入れることができなかったことを実証した。シリンジ内で生じた液体は不透明であり、粒子状物質により透明ではなかった。
【０６５５】
対照的に、大さじ内で混合および加熱した場合、比較対照物の大部分は容易に溶解した。したがって、シリンジ内で生じた液体は、本製品の錠剤から生じた液体よりも、ずっと少量の粒子状物質を含有した。
【０６５６】
これらの結果は、注射が本製品の錠剤に対して好ましい形態の薬物転用ではないことを示している。粉砕した錠剤に水を加えると、使用者はシリンジ内での使用に対してその液体のほんの一部しか回収することができない。本製品の錠剤は、シリンジを介した液体の回収を妨害する半固体ペーストを生成する傾向にあった。全体的な結果は、本製品の錠剤内においてオキシコドンの２０％未満の回収を示している。
（実施例２１）
鼻で吸い込む研究
【０６５７】
不正な変更および転用の別の方法は、錠剤を微細な粉末に粉砕し、この粉末を吹き込む（鼻で吸い込む）ことである。吸入された粉末は鼻の通路の内側に堆積し、オキシコドンは鼻の通路の粘膜を介して吸収される。手順を効率的に作用させるために、粉末は、鼻腔内の鼻の組織に薄層として堆積させなければならない。７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている医薬組成物（「本製品」）および７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤（「比較対照物」）を使用して本プロセスの有効性を推定するために研究を実施した。
【０６５８】
本製品の錠剤および比較対照物の錠剤を乳鉢および乳棒で粉砕した。１ｍＬの水をそれぞれ粉砕した錠剤に加え、薄いスラリーを生成することを目指して、生じた組合せを混合した。これは、鼻の通路と吸収性組織との間の界面を模倣するものである。本製品の錠剤は、群がる傾向にあるペーストを形成した。比較対照物はさらなる流体稠度を生成した。結果的に、比較対照物は、本明細書で開示されている製品よりも、吹き込んだオキシコドンの鼻腔内での吸収のために有効なコーティングを生成した。
（実施例２２）
過量放出研究
【０６５９】
過量放出は、全用量、または用量のかなりの部分が体内での吸収に対して利用可能となるような方式で短時間で、延長放出薬学的製剤の活性成分（複数可）を放出する過程である。これは多くの場合、錠剤をアルコール性飲料と共に摂取して、ドラッグデリバリーを増強することによって達成される。アルコールは、活性成分の放出を助けるため、または体内でのより多くの吸収を促進するために、錠剤のコーティングに作用する手段としての役目を果たす。この方法は、鎮痛剤を増強する試みとして薬物乱用者により利用されている。上昇した量の薬物の放出は、陶酔感の増大をもたらし得るが、副作用を引き起こす可能性もあり、このうちのいくつかは致死的なものとなり得る。
【０６６０】
過量放出研究において２種の溶解実験を実施した。この溶解は、模擬胃液溶解媒体（「ＳＧＦ」）に曝露された場合の、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている、インタクトな医薬組成物（「本製品」）と、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤（「比較対照物」）との間の差を調べるために設計された。第１の溶解は、ウォッカの不在下、７５ｍＬのＳＧＦ中で実施した。第２の溶解は、ＳＧＦと８０−プルーフウォッカの５０：５０混合物（７５ｍＬ）中で実施した。これは、本製品および比較対照物がアルコールの同時摂取により乱用され得る範囲を測定することを目的とした。両方の溶解は室温で実施し、撹拌プレート上で混合した。０．２５、０．５０、１、２および４時間の時点でアリコートを取り出してＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量化し、この概要が、以下の表５４に含有されている。
【表５４】
2016512248.tif 000076
【０６６１】
４時間の溶解の終わりに、本製品の錠剤は依然として目視可能であったが、ウォッカの存在下と不在下の両方で、ＳＧＦ中のこれらの外側のコーティングは喪失された。ＳＧＦへのエタノールの添加により、本製品の錠剤の溶解速度においてわずかな低下が生じた。比較対照物の錠剤は、５分後、ウォッカ存在下と不在下の両方でＳＧＦ中に溶解した。結果的に、本製品の錠剤は、比較対照物の錠剤と比較した場合、過量放出に耐性があった。
（実施例２３）
二層製剤の延長放出ポーションの２５重量％を構成する異なるＰｏｌｙｏｘ等級
【０６６２】
延長放出ポーションのみを含有する単層錠剤製剤を調製し、各錠剤は、合計９ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび合計２５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有した。これらの錠剤は延長放出ポーションのみを含有したので、これらは、二層錠剤に対する全アセトアミノフェンの５０％および二層錠剤に対する全オキシコドンＨＣｌの６０％を含有した。第１の製剤において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５は、２５重量％のＥＲポーション、したがって、錠剤重量の量で延長放出成分として利用された。第２の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５は、延長放出成分として、２５重量％の錠剤であるＥＲポーションの量で利用された。第３の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋは、延長放出成分として、２５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。
【０６６３】
上に記載された３種の組成物に対する溶出プロファイルをＵＳＰタイプＩＩ装置で判定した。各組成物の６錠を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムをスパージした）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する、３７℃±０．５℃に加熱した、平衡化した溶出浴槽容器に滴下した。混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、１２時間を介して温度を３７℃±０．５℃で維持した。浴槽容器は、低い蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点で取り出した。Ｐｏｌｙｏｘ２０５に対する最終時点は１７時間；Ｐｏｌｙｏｘ１１０５に対する最終時点は１５時間；ならびにＰｏｌｙｏｘ  Ｎ６０ｋに対する最終時点は１８時間と４０分間であった。各試料は、０．４５μｍフィルターを介して濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。
【０６６４】
これらの組成物からのアセトアミノフェンおよびオキシコドンの累積放出プロファイルが図３４および３５にそれぞれ示されている。このデータは、延長放出ポーションに対する溶出を表し、即時放出データが理論的に加えられている。これらの図は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）延長放出成分平均分子量が増加するにつれて、各時点での溶出の速度が低下することを実証している。例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、およびＮ−６０Ｋを含有する製剤は、１５分後、約５９％、約５６％、および約５５％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、３０分後、約６３％、約５９％、および約５７％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、１時間後、約６９％、約６４％、および約６１％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、２時間後、約７８％、約７３％、および約６７％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、４時間後、約９１％、約８７％、および約７６％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、６時間後、約９７％、約９５％、および約８４％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、ならびに８時間後、約９８％、約９７％、および約９０％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出した。
【０６６５】
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）等級の分子量がより高くなると共に放出速度が低下するという同じ全般的傾向がオキシコドンに対しても観察された。例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、およびＮ−６０Ｋを含有する製剤は、１５分後、約５３％、約５０％、および約４８％のオキシコドンをそれぞれ放出し、３０分後、約６０％、約５６％、および約５３％のオキシコドンをそれぞれ放出し、１時間後、約６８％、約６３％、および約５９％のオキシコドンをそれぞれ放出し、２時間後、約８０％、約７５％、および約６７％のオキシコドンをそれぞれ放出し、４時間後、約９４％、約９１％、および約８０％のオキシコドンをそれぞれ放出し、６時間後、約１００％、約９８％、および約８９％のオキシコドンをそれぞれ放出し、ならびに８時間後、約１００％、約９９％、および約９５％のオキシコドンをそれぞれ放出した。
（実施例２４）
二層製剤の延長放出ポーションの４５重量％を構成する異なるＰｏｌｙｏｘ等級
【０６６６】
各錠剤が合計９ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび合計２５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書に記載されている延長放出ポーションのみを含有する単層製剤を調製した。これらの錠剤は延長放出ポーションのみを含有したので、これらは、二層錠剤に対して全アセトアミノフェンの５０％および二層錠剤に対して全オキシコドンＨＣｌの６０％を含有した。第１の製剤において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５は、延長放出成分として、４５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。第２の製剤において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５は、延長放出成分として、４５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。第３の製剤において、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ−６０Ｋは、延長放出成分として、４５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。延長放出ポーション内の他の添加剤は、微結晶性セルロース、ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２５、無水クエン酸、ＥＤＴＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムであった。
【０６６７】
上に記載された３種の製剤に対する溶出プロファイルをＵＳＰタイプＩＩ装置で判定した。各製剤の６錠を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムでスパージ）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する、３７℃±０．５℃に加熱した、平衡化した溶出浴槽容器に滴下した。混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、１２時間を介して温度を３７℃±０．５℃で維持した。浴槽容器は低い蒸発容器カバーで覆った。０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点で試料（５ｍＬ）を取り出した。Ｐｏｌｙｏｘ２０５に対する最終時点は１７時間であり、Ｐｏｌｙｏｘ１１０５に対する最終時点は１７．５時間であり、ＰｏｌｙｏｘＮ６０ｋに対する最終時点は２３．５時間であった。０．４５μｍフィルターを介して各試料を濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。
【０６６８】
これらの組成物からのアセトアミノフェンおよびオキシコドンの累積放出プロファイルが、図３６および３７にそれぞれ示されている。このデータは、延長放出ポーションに対する溶出を表し、即時放出データが理論的に加えられている。実施例２３の結果と一致して、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）の分子量が増加するにつれて、各時点での溶出の速度は低下している。例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、およびＮ−６０Ｋを含有する製剤は、１５分後、約５３％、約５３％、および約５３％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、３０分後、約５６％、約５５％、および約５４％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、１時間後、約６１％、約６０％、および約５７％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、２時間後、約７０％、約６７％、および約６３％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、４時間後、約８５％、約８１％、および約７１％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、６時間後、約９５％、約９０％、および約７９％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、８時間後、約９９％、約９５％、および約８５％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、ならびに１２時間後、約９９％、約９６％および約９３％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出した。
【０６６９】
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）２０５、１１０５、およびＮ−６０Ｋを含有する製剤はまた、１５分後、約４７％、約４７％、および約４６％のオキシコドンをそれぞれ放出し、３０分後、約５１％、約５０％、および約４９％をそれぞれ放出し、１時間後、約５９％、約５６％、および約５３％のオキシコドンをそれぞれ放出し、２時間後、約７０％、約６７％、および約６２％のオキシコドンをそれぞれ放出し、４時間後、約８８％、約８３％、および約７４％のオキシコドンをそれぞれ放出し、６時間後、約９９％、約９３％、および約８３％のオキシコドンをそれぞれ放出し、ならびに８時間後、約１００％、約９７％、および約９０％のオキシコドンをそれぞれ放出した。
（実施例２５）
二層製剤の延長放出ポーション中の特定のＰｏｌｙｏｘ等級の濃度の変更
【０６７０】
実施例２３および２４からのデータは、医薬組成物中のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）の量の増加が、医薬組成物からのオキシコドンおよびアセトアミノフェンの放出を遅らせることを示している。この観察を裏付けるために、それぞれ合計９ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび合計２５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書に記載されている単層延長放出製剤を調製した。これらの錠剤は延長放出ポーションのみを含有したので、これらは、二層錠剤に対して全アセトアミノフェンの５０％および二層錠剤に対して全オキシコドンの６０％を含有した。第１の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５は、延長放出成分として２５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。第２の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（商標）１１０５は、延長放出成分として３５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。第３の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（商標）１１０５は、延長放出成分として４５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。第４の製剤では、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５は、延長放出成分として５５重量％の錠剤またはＥＲポーションの量で利用された。４種の製剤中の微結晶性セルロースの量を調整することによって、異なる量のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５が各製剤中を占めるようにした。延長放出ポーション中の他の賦形剤は、Ｂ８２５、無水クエン酸、ＥＤＴＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムであった。しかし、すべての他の添加剤に対するパーセンテージは各製剤について同じままでとどまり、実施例２４において使用されたパーセンテージと一致した。
【０６７１】
上に記載された製剤に対する溶出プロファイルを、ＵＳＰタイプＩＩ装置で判定した。各製剤の６錠を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムでスパージ）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する、３７℃±０．５℃に加熱した、平衡化した溶出浴槽容器に滴下した。この混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、１２時間を介して温度を３７℃±０．５℃で維持した。浴槽容器を低い蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点で取り出した。２５％、３５％、４５％、および５５％製剤に対する最終時点は、それぞれ１５時間、１５時間、１７．５時間、および１７．５時間であった。０．４５μｍフィルターを介して各試料を濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。
【０６７２】
これらの組成物からのアセトアミノフェンおよびオキシコドンの累積放出プロファイルが図３８および３９にそれぞれ示されている。これらのプロファイルは、薬学的製剤中に使用されているＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５の量が増加するにつれて、アセトアミノフェンおよびオキシコドンの放出速度は全般的に低下することを裏付けている。例えば、２５％、４５％、および５５％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有する製剤は、１５分後、約５６％、約５３％、および約５３％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、３０分後、約５９％、約５６％、約５５％、および約５５％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、１時間後、約６４％、約６１％、約６０％、および約５９％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、２時間後、約７３％、約７０％、約６７％、および約６６％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、４時間後、約８７％、約８４％、約８１％、および約７９％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、６時間後、約９５％、約９３％、約９０％、および約８９％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、８時間後、約９７％、約９７％、約９５％、および約９５％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出し、ならびに１２時間後、約９７％、約９７％、約９６％、および約９８％のアセトアミノフェンをそれぞれ放出した。
【０６７３】
同様の傾向がオキシコドンの累積放出に対して観察された。しかし、４５％および５５％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有する製剤からのオキシコドンの放出において観察可能な差は存在しなかった。例えば、２５％、４５％、および５５％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含有する製剤は、１５分後、約５０％、約４７％、および約４５％のオキシコドンをそれぞれ放出し、３０分後、約５６％、約５１％、約５０％、および約５０％のオキシコドンをそれぞれ放出し、１時間後、約６３％、約５８％、約５６％、および約５６％のオキシコドンをそれぞれ放出し、２時間後、約７５％、約７０％、約６７％、および約６６％のオキシコドンをそれぞれ放出し、４時間後、約９１％、約８７％、約８３％、および約８２％のオキシコドンをそれぞれ放出し、６時間後、約９８％、約９６％、約９３％、および約９３％のオキシコドンをそれぞれ放出し、８時間後、約９９％、約９９％、約９７％、および約９８％のオキシコドンをそれぞれ放出し、ならびに、１２時間後、約９９％、約１００％、約９７％、および約の１００％オキシコドンをそれぞれ放出した。
（実施例２６）
１００ｒｐｍパドル速度で実施した、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する制御放出二層錠剤のＩｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
【０６７４】
それぞれ合計７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび合計３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書に記載されている、３バッチの二層製剤を調製した。５０％のアセトアミノフェンは即時放出ポーション中に含有され、他の５０％はＥＲ層中に含有された。２５％のオキシコドンＨＣｌは、製剤の即時放出ポーション中に含有され、他の７５％はＥＲ層中に含有された。ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５は、延長放出成分として４５重量％のＥＲポーションの量で利用された。
【０６７５】
各バッチの製剤に対して溶出プロファイルをＵＳＰタイプＩＩ装置で判定した。各バッチからの１２錠を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムでスパージ）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する、３７℃±０．５℃に加熱した、平衡化した溶出浴槽容器に滴下した。この混合物を１００±４ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴槽容器を低い蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点で取り出した。０．４５μｍフィルターを介して各試料を濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。
【０６７６】
各バッチからのアセトアミノフェンおよびオキシコドンの累積的な放出パーセントが表５５に記載されている。
【表５５】
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（実施例２７）
１５０ｒｐｍパドル速度で実施した、１５ｍｇオキシコドンおよび６５０ｍｇアセトアミノフェンを含有する制御放出二層錠剤のＩｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
【０６７７】
それぞれ合計１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌおよび合計６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含有する、本明細書に記載されている二層製剤を調製した。５０％のアセトアミノフェンは、即時放出ポーション中に含有され、他の５０％はＥＲ層中に含有された。２５％のオキシコドンＨＣｌは製剤の即時放出ポーション中に含有され、他の７５％はＥＲ層中に含有された。ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５は、延長放出成分として４５重量％のＥＲポーションの量で利用された。
【０６７８】
この製剤に対する溶出プロファイルをＵＳＰタイプＩＩ装置で判定した。６錠を秤量し、シンカー内に置き、９００ｍＬの（ヘリウムでスパージ）０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する、３７℃±０．５５℃に加熱した、平衡化した溶出浴槽容器に滴下した。この混合物を１５０±６ｒｐｍで撹拌し、温度を３７℃±０．５℃で１２時間維持した。浴槽容器を低い蒸発容器カバーで覆った。試料（５ｍＬ）を０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１２時間の時点で取り出した。０．４５μｍフィルターを介して各試料を濾過し、標準的手順を使用してＨＰＬＣで分析した。
【０６７９】
各バッチからのアセトアミノフェンおよびオキシコドンの累積的放出パーセントが表５６に記載されている。
【表５６】
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（実施例２８）
１００ｒｐｍパドル速度でのエタノール放出試験
【０６８０】
溶液をパドル速度１００ｒｐｍで撹拌し、追加のアリコートを２４０分および４８０分でサンプリングしたことを除いて、実施例８において上で論じたエタノール放出研究を反復した。表５７、５８、５９、６０、および６１は、０％、５％、１０％、２０％、および４０％エタノールの存在下の、ＯＣおよびＡＰＡＰの放出パーセントをそれぞれ提示している。０％、５％、２０％、および４０％エタノールの存在下、図４０はＯＣに対する溶出プロファイルを提示し、図４１はＡＰＡＰに対する溶出プロファイルを提示している。１５０ｒｐｍのパドル速度での結果と同様に、これらのデータは、ＯＣおよびＡＰＡＰの両方に対して、５％、２０％、または４０％エタノール中の溶出が０％エタノール中での溶出と同程度であるか、またはこれより遅いかのいずれかであったことを示し、これは、この製剤に対して過量放出がないことを示している。
【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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（実施例２９）
オキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出製剤の相対的な乱用の可能性の臨床評価
【０６８１】
無作為抽出、二重盲検の、ダブルダミー、実薬対照およびプラセボ対照の研究を行うことによって、非依存性の、快楽目的のオピオイド使用者において、即時放出オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン錠剤に対して、即時放出ポーションと７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する本明細書で開示されている延長放出ポーションとを含む二層錠剤（チャート１を参照されたい）の相対的な乱用可能性を評価した。この研究は、スクリーニング期間、入院期間、および追跡調査期間からなり、５５人の男性および女性の対象がこれを完了した。
【０６８２】
対象をスクリーニングした後、病院内での試験を実施することによって、対象がオピオイドに身体的に依存していないこと、およびオキシコドン効果とプラセボ効果とを判別することができることを確かめた。完了時には、研究薬を各対象に単回の経口用量としてランダムに投与したが、これらは、以下の通りであった：
群Ａ：７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する本明細書で開示されている２個の錠剤、それぞれさらに、本明細書で開示されている２個のプラセボ錠剤、さらに８個のプラセボ即時放出カプセル剤。
群Ｂ：７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する本明細書で開示されている４個の錠剤、それぞれさらに、８個のプラセボ即時放出カプセル剤。
群Ｃ：７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する２個の即時放出カプセル剤、それぞれさらに６個のプラセボ即時放出カプセル剤、さらに４個の本明細書で開示されているプラセボ錠剤。
群Ｄ：７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する４個の即時放出カプセル剤、それぞれさらに４個のプラセボ即時放出カプセル剤、さらに４個の本明細書で開示されているプラセボ錠剤。
群Ｅ：それぞれ８個のカプセル剤内に入れられた、７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する４個の本明細書で開示されている破砕錠剤、さらに４個の本明細書で開示されているプラセボ錠剤。
群Ｆ：それぞれ４個のカプセル剤内に入れられた、７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する４個の破砕した即時放出錠剤、さらに４個のプラセボ即時放出カプセル剤、さらに本明細書で開示されている４個のプラセボ錠剤。
群Ｇ：本明細書で開示されている４個のプラセボ錠剤、さらに８個のプラセボ即時放出カプセル剤。
【０６８３】
本研究は、７つの処置期間からなり、これらのうちのそれぞれが、研究薬のうちの１種の単一の処置、これに続くウォッシュアウト期間を含んだ。すべての対象は、自分の処置シーケンスに従い７種の処置のそれぞれを受けた。研究のすべての７つのアームを完了した対象だけが以下に記述される結果に含まれる。
【０６８４】
オキシコドンに対する平均薬物動態パラメーターが表６２に提示されており、オキシコドン血漿中濃度対時間プロファイルが図４２に提示されている。さらに、アセトアミノフェンに対する平均の薬物動態パラメーターが表６３に提示されており、アセトアミノフェン血漿中濃度対時間プロファイルが図４３に提示されている。
【表６２】
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【表６３】
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【０６８５】
表６２および６３において証明されているように、本明細書で開示されている７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤は、破砕した場合、破砕した即時放出７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤よりも、低いＡＵＣおよびＣｍａｘ値および長いＴｍａｘ値をもたらした。対象はまた、薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果について、即時放出７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤（群Ｄ）を、本明細書で開示されている７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤（群Ｂ）より高く評定した。表６４を参照されたい。図４４〜４６もまた参照されたい。
【表６４】
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【０６８６】
さらに、オキシコドンおよびアセトアミノフェンに対するすべてのＡＵＣ測定値は、処置群Ｂ（全用量の３０ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび１３００ｍｇに対して、７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する本明細書で開示されている、４個のインタクトな錠剤）よりも、処置群Ｅ（全用量の３０ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび１３００ｍｇに対して、８個のカプセル剤内に配置された７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている４個の破砕錠剤）に対して低いことが驚くことに発見された。オキシコドンに対するＴｍａｘおよびアセトアミノフェンに対するＴｍａｘは、処置群Ｂに対してよりも処置群Ｅに対して長かった。加えて、アセトアミノフェンのＣｍａｘは、処置群Ｂに対してよりも処置群Ｅに対して低かった。
【０６８７】
表６５に示されているように、これらの結果はまた、対象は、破砕されている場合よりもインタクトである場合の、本明細書で開示されている７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤を好んだことを実証している。したがって、対象は、破砕した形態よりも、インタクトな形態の本明細書で開示されている７．５ｍｇオキシコドンＨＣｌおよび３２５ｍｇアセトアミノフェン錠剤を取る可能性が高かった。表６５を参照されたい。
【表６５】
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【０６８８】
さらに、研究を完了した対象の瞳孔を、研究薬のいずれかを投与する前、および各薬物動態試料の収集時点前の１２時間までの間に測定することによって、対象の瞳孔に対するオキシコドンの効果を判定した。対象の瞳孔の収縮のパーセンテージは表６６および図４７に提示されている。
【表６６】
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（実施例３０）
絶食条件下で投与したオキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出製剤の単回投与の薬物動態分析
【０６８９】
オープンラベル、無作為抽出、単回投与、４期のクロスオーバー研究を絶食状態での健常な対象において行うことによって、即時放出ポーションならびに７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する延長放出ポーション（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）（「処置Ａ」）を含む二層錠剤製剤の薬物動態、バイオアベイラビリティーおよび安全性を、１５ｍｇオキシコドンを含有する市販の錠剤（「処置Ｂ」）または３７．５ｍｇトラマドールおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の錠剤（「処置Ｃ」）のいずれか、ならびに７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤（「処置Ｄ」）と共に評価した。
【０６９０】
対象には、４種の処置シーケンスのうちの１種をランダムに割り当てた：Ａ／Ｄ／Ｂ／Ｃ、Ｂ／Ａ／Ｃ／Ｄ、Ｃ／Ｂ／Ｄ／Ａ、またはＤ／Ｃ／Ａ／Ｂ。上述されているように、処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは以下の通りであった：
・処置Ａ：期間１日目の０時間において、絶食条件下で、１回１錠経口投与される７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する２錠の二層錠剤製剤；
・処置Ｂ：期間１日目の０時間および６時間において、絶食条件下で経口投与される１５ｍｇオキシコドンを含有する１錠の市販の錠剤；
・処置Ｃ：期間１日目の０時間および６時間において絶食条件下で経口投与される３７．５ｍｇトラマドールおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、１錠の市販の錠剤；ならびに
・処置Ｄ：期間１日目の０時間および６時間において絶食条件下で経口投与される７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する１錠の市販の即時放出錠剤。
【０６９１】
各期間は、チェックインで開始され、それに続く期間のチェックインで終了とした。各期間の開始の間に最低７日間の間隔をあけた。１日目の０時間から開始して、対象には割り当てられた研究薬物処置が与えられた。すべての４つの処置期間において、対象は、０時間での研究薬物の投与前、少なくとも１０時間絶食した。さらに，処置Ｂ、Ｃ、およびＤに関して、対象はまた、６時間での研究薬の投与前に少なくとも１時間絶食した。
【０６９２】
各期間の間、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態分析のために、投薬前の指定された時間および投薬後の３６時間までの間に、血液試料を収集した。オキシコドンに対する薬物動態パラメーターが表６７に提示されており、オキシコドン血漿中濃度対時間プロファイルが図４８に提示されている。さらに、アセトアミノフェンに対する薬物動態パラメーターが表６８に提示され，アセトアミノフェン血漿中濃度対時間プロファイルが図４９に提示されている。
【表６７】
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【表６８】
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【０６９３】
上記表６７および６８において証明されているように、処置のいずれかに対するオキシコドンまたはアセトアミノフェンのいずれかの吸収において時間差は存在しなかった。本明細書で開示されている延長放出製剤の単回および多回投与（処置Ａ）後のオキシコドンの用量正規化した薬物動態パラメーターは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆ（単回投与）に対して市販のオキシコドン錠剤（処置Ｂ）と同等であった。処置Ａと処置Ｂとの間にオキシコドンの中央値Ｔｍａｘの有意な差も存在しなかった。加えて、処置のいずれかに対する血漿オキシコドンレベルにおいて、時間差（中央値ｔｌａｇ＝０）は存在しなかった。
【０６９４】
同様に、本明細書で開示されている延長放出製剤の単回投与後（処置Ａ）のアセトアミノフェンの用量正規化した薬物動態パラメーターは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、およびＡＵＣ０〜ｉｎｆに対して市販のトラマドール/アセトアミノフェン錠剤（処置Ｃ）と同等であった。処置Ａからのアセトアミノフェンの中央値Ｔｍａｘは、処置Ｃに対する中央値Ｔｍａｘよりも有意に早期に起こった。さらに、処置Ａを投与した対象におけるアセトアミノフェンの血漿中濃度は、投薬の１２時間後１０００ｎｇ／ｍＬ未満であった。処置のいずれかに対して血漿アセトアミノフェンレベルにおける時間差（中央値ｔｌａｇ＝０）も存在しなかった。
【０６９５】
結果的に、この研究における処置群間での同程度のＰＫ知見は、提案された１２時間の投薬間隔にわたり、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている延長放出製剤（処置Ａ）を急性疼痛に対して使用することを支持している。
（実施例３１）
絶食条件下で投与したオキシコドンおよびアセトアミノフェンの延長放出製剤の多回投与の薬物動態分析
【０６９６】
オープンラベル、無作為抽出の、多回用量、４期のクロスオーバー研究を絶食状態での対象において行うことによって、即時放出ポーションならびに７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する延長放出ポーション（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）を含む二層錠剤製剤の薬物動態、バイオアベイラビリティーおよび安全性を、１５ｍｇオキシコドンを含有する市販の錠剤または３７．５ｍｇトラマドールおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の錠剤のいずれかと共に評価した。次いで、すべての処置を、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤に対して比較した。
【０６９７】
対象には、４種の処置シーケンスのうちの１種をランダムに割り当てた：Ａ／Ｄ／Ｂ／Ｃ、Ｂ／Ａ／Ｃ／Ｄ、Ｃ／Ｂ／Ｄ／Ａ、またはＤ／Ｃ／Ａ／Ｂ。処置Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは以下の通りであった：
・処置Ａ：１回１錠、Ｑ１２ｈ、４．５日間（９用量）経口投与される、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている、２錠の二層錠剤製剤。
・処置Ｂ：Ｑ６ｈ、４．５日間（１８用量）経口投与される、１５ｍｇオキシコドンを含有する、１錠の市販の錠剤。
・処置Ｃ：Ｑ６ｈ、４．５日間（１８用量）経口投与される、３７．５ｍｇトラマドールおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、１錠の市販の錠剤。
・処置Ｄ：Ｑ６ｈ、４．５日間（１８用量）経口投与される、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、１錠の市販の即時放出錠剤。
【０６９８】
処置Ａに対しては、１日目の０時間および５日目の９６時間の時点で、少なくとも１０時間の一晩の絶食後、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている、２錠の延長放出錠剤製剤を対象に与えた。対象には、それに続く処置Ａの用量が与えられ、この用量を少なくとも１時間の絶食後、１２、２４、３６、４８、６０、７２、および８４時間の時点でＱ１２ｈ投与した。
【０６９９】
処置Ｂ、Ｃ、およびＤに対しては、１日目の０時間および５日目の９６時間の時点で、少なくとも１０時間の一晩の絶食後、１５ｍｇオキシコドンを含有する市販の錠剤、３７．５ｍｇトラマドールおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の錠剤、または７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する市販の即時放出錠剤のいずれかを１錠、対象に与えた。対象には、処置Ｂ、Ｃ、またはＤのそれに続く用量が与えられ、この用量を、少なくとも１時間の絶食後、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、および１０２時間の時点でＱ６ｈ投与した。
【０７００】
各期間の間、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの薬物動態分析に対して連続の血液試料を投薬前におよび投薬後１２時間まで収集した。定常状態の分析のため、血液試料は、２日目から４日目まで、研究薬物の朝の投薬前および５日目の投薬前から１３２時間まで（６日目）収集した。
【０７０１】
定常状態でのオキシコドンに対する平均の薬物動態パラメーターが表６９に提示されており、平均オキシコドン血漿中濃度対時間プロファイルが図５０に提示されている。表６９において証明されているように、処置Ａ、Ｂ、およびＤに対するオキシコドンの吸収の時間差は存在しなかった。オキシコドンに対する中央値Ｔｍａｘｓｓは処置Ｄに対してよりも処置Ａに対して有意に短かった。さらに、処置Ａに対するオキシコドンの定常状態での全体的全身性およびピーク曝露は、５日目にＣｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、およびＡＵＣ０〜１２ｈｓｓで測定した場合処置Ｂと同等であった。投薬間隔にわたる定常状態での患者のオキシコドン（ＡＵＣ０〜１２ｈｓｓ）への曝露および処置Ａの（Ｃｍａｘｓｓ）は、処置Ｂと生物学的同等性があった。処置Ａに対するオキシコドンのＣｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、Ｃａｖｇｓｓ、およびＡＵＣ０〜１２ｈｓｓもまた処置Ｄと同等であった。
【表６９】
2016512248.tif 000091
【０７０２】
定常状態でのアセトアミノフェンに対する平均の薬物動態パラメーターが表７０に提示されており、平均アセトアミノフェン血漿中濃度対時間プロファイルが図５１に提示されている。表７０において証明されるように、アセトアミノフェンに対するＴｍａｘｓｓの有意な差は、処置Ａ、Ｃ、およびＤの間で観察されなかった。さらに、本明細書で開示されている延長放出製剤に対するアセトアミノフェンの用量正規化した薬物動態パラメーター（処置Ａ）は、Ｃｍａｘｓｓ、Ｃａｖｇｓｓ、およびＡＵＣ０〜１２ｈｓｓについて市販のトラマドール／アセトアミノフェン錠剤（処置Ｃ）と同等であった。処置Ａに対するアセトアミノフェンの用量正規化したＣｍｉｎｓｓは、処置Ｃに対するアセトアミノフェンのＣｍｉｎｓｓよりもおよそ２１％低く、処置Ｄに対するアセトアミノフェンのＣｍｉｎｓｓよりも２２％低かった。対照的に、処置Ｃに対するアセトアミノフェンの用量正規化したＣｍｉｎｓｓは、処置Ｄに対するアセトアミノフェンのＣｍｉｎｓｓと同等であった。
【０７０３】
アセトアミノフェンの血漿中濃度中の変動度および振れ幅もまた処置Ａ、Ｃ、およびＤの間で同程度であった。加えて、処置Ａを投与した対象のアセトアミノフェンの血漿中濃度は、投薬間で１０００ｎｇ／ｍＬ未満に低下した。
【表７０】
2016512248.tif 000092
【０７０４】
したがって、この研究における処置群間での同程度のＰＫ知見は、急性疼痛に対して、提案された１２時間の投薬間隔にわたり、７．５ｍｇオキシコドンおよび３２５ｍｇアセトアミノフェンを含有する、本明細書で開示されている延長放出製剤（処置Ａ）の使用を支持する。
（実施例３２）
制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）錠剤の単回および多回投与後のオキシコドンに対する臨床用半価持続時間分析
【０７０５】
制御放出（ＣＲ）製剤は、薬剤の血漿中濃度におけるピークから最低値の変動を低減させるように設計されており、これによって、より低いピーク濃度、ならびに有害事象の発生率および／または強度における潜在的低減が結果として生じ得る。慣用的な薬物動態（ＰＫ）基準、例えば、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）などは、単独では、ＣＲ製剤の特徴を十分に記載し得ない。半価持続時間（ＨＶＤ）は、薬剤の作用継続時間についての直接的情報を提供しない。しかしこれは、ＣＲ薬剤の作用のｉｎ  ｖｉｖｏでの継続時間に臨床的に相互関連のあるものであり、ＣＲ製剤の性能特徴をより完全に記載するための従来のＰＫ基準の補足的基準とみなされてきた。ＨＶＤは、血漿中濃度が最大濃度の半分と等しいかまたはそれを超える（≧５０％Ｃｍａｘ）投薬サイクルの間の期間と定義されている。
【０７０６】
２種の無作為抽出、オープンラベル、クロスオーバー研究（１種は単回投与および１種は多回投与研究）からのＰＫデータを分析する研究を行った。ＰＫデータは、単回投与研究の中の２９人の対象および多回投与研究の中の２４人の対象を分析した。対象の人口統計データおよびベースライン特徴は２種の研究において同様であった。以下の基準のいずれかを満たす参加者は研究から除外した：現在の快楽目的での薬物使用；乱用／中毒もしくは最近の違法薬物の使用（２年以内）もしくはニコチン使用（６カ月以内）の経歴；研究薬の吸収、分布、代謝、もしくは排出に支障をきたす可能性のある任意の状態の経歴；または胃のバイパスもしくは胃バンディング手術の経歴。
【０７０７】
以下の処置を絶食条件下で施した：
・経口用量のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）、これを２錠として投与して（全用量：１５ｍｇ／６５０ｍｇ）１回で服用する（単回投与研究）か、または２錠を１日２回、１２時間おきに４．５日にわたり９用量服用（多回投与研究）
・経口用量の市販のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ７．５ｍｇ／３２５ｍｇ（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）、これは、別個の臨床試験期間の間、１錠として６時間おきに２用量（単回投与研究）または１錠を６時間おきに４．５日にわたり１８用量投与（多回投与研究）
【０７０８】
ＰＫ分析のための血液試料は、３６時間まで（単回投与研究）または１３２時間まで（０時間目の投与後；多回投与研究）収集した。オキシコドン血漿中濃度は、有効な液体クロマトグラフィー／直列質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）方法を使用して決定した。ＨＶＤ、変動度、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）をオキシコドンに対して計算した。安全性および忍容性を、各研究を通してモニターした。
【０７０９】
個々の血漿中濃度対実際の時間データを使用して、標準的非コンパートメント法によりオキシコドンのＰＫパラメーターを推定した。単回投与と多回投与研究の両方において、分散分析を実施することによって、シーケンス、処置、および期間を固定効果とし、対象を変量効果としてシーケンス内に組み込んで、自然対数変換、用量正規化した（吸収された量を投与した用量で補正）ＰＫパラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）または自然対数変換したＰＫパラメーター（変動度）を従属変数として使用して処置を比較した。ペア両側ｔ検定を使用して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（単回または多回投与）後のオキシコドンのＨＶＤを、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ後のＨＶＤと比較した。ＩＲ製品と比べた場合の、ＨＶＤにおけるパーセンテージ差に対して、記述統計学およびペアｔ検定を計算した（％ＲＤＨＶＤ）。個々の対象に対するＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比べて、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するＨＶＤにおける平均パーセント差として％ＲＤＨＶＤを計算した。
【０７１０】
図５２は、単回投与研究の間の時間の経過によるオキシコドン血漿中濃度を提示している。図５２は投与されたＣＲおよびＩＲ製剤に対するＨＶＤをさらに提示している。さらに、表７１は、単回投与研究と多回投与研究の両方に対して、投薬後の最初の１２時間におけるオキシコドンに対するＰＫ基準の概要を提供している。単回投与研究において、オキシコドンのＨＶＤは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意により大きかった（９．６５時間対５．９４時間、３．７１時間の差、Ｐ＜０．０００１）。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対してＨＶＤに有意な増加７７．５％が存在した（Ｐ＜０．０００１）。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後のオキシコドンに対するＡＵＣ値（用量正規化した）は同程度であった。オキシコドンのＣｍａｘ（用量に対して正規化）は、投薬後の最初の１２時間の間、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して２７％低かった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対してオキシコドンＴｍａｘを４時間の時点で観察し、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対してオキシコドンＴｍａｘを８時間の時点で観察した（第２の投薬の２時間後）。
【表７１】
2016512248.tif 000093
【０７１１】
図５３は、オキシコドン血漿中濃度対多回投与研究第１日目の間の時間を提示している。図５３は、投与されたＣＲおよびＩＲ製剤に対するＨＶＤをさらに提示している。さらに、上で説明されたように、表７１は、投薬後の最初の１２時間におけるオキシコドンに対する、単回投与研究と多回投与研究の両方に対するＰＫ基準の概要を提供している。多回投与研究において、１日目の投薬間隔にわたりオキシコドンに対するＨＶＤは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意に大きかった（７．９０時間対５．５４時間、２．３５時間の差、Ｐ＜０．０００１）。ＨＶＤにおいて、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して７０．５％の有意な増加が存在した（Ｐ＝０．０００２）。多回投与研究において第１の投薬（１日目）後、オキシコドンのＣｍａｘは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して低かった。ＡＵＣは処置間で同様であった。
【０７１２】
図５４は、多回投与研究の、定常状態のオキシコドン血漿中濃度対５日目の間の時間を提示している。図５４は、投与したＣＲおよびＩＲ製剤に対するＨＶＤをさらに提示している。さらに、表７２は、多回投与研究の５日目について、オキシコドンに対するＰＫ基準の概要を提示している。定常状態（５日目）でのＨＶＤは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意により大きかった（７．８５時間対５．７９時間、２．０６時間の差、Ｐ＝０．０００８）。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して、ＨＶＤにおいて６５．６％の有意な増加が存在した（Ｐ＝０．０００２）。オキシコドンに対するＣｍａｘおよびＡＵＣは、定常状態でのＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投薬後、同様であった。定常状態での変動度は、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して２３％低かった（８４％対１１１％）。
【表７２】
2016512248.tif 000094
【０７１３】
表７３は、単回投与および多回投与研究の間報告された最も頻繁に生じる処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を要約している。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与に続いて最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、悪心、嘔吐、掻痒症、浮動性めまい、および頭痛であった。
【表７３】
2016512248.tif 000095
【０７１４】
この研究の結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与は、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与と比較して、オキシコドンに対するＣｍａｘの５０％を超えるより長い時間をもたらしたことを実証している。定常状態において、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、オキシコドン血漿中濃度において有意に少ない変動を伴った。従来のＰＫ基準は、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後にオキシコドンに対して同等またはより低いＣｍａｘおよび同等のＡＵＣを示す。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、全般的に十分に許容され、ＴＥＡＥはオピオイド療法に伴うものと一致していた。このＰＫ分析の結果は、中程度から重度の急性疼痛の管理のための１２時間おきのＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与を支持している。
（実施例３３）
制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）錠剤の単回または多回経口投与後のアセトアミノフェンの用量比例性および直線性
【０７１５】
健常な成人（年齢１８〜５５歳）において行った、無作為抽出、クロスオーバー、単回および多回投与研究からデータをプールして、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのＡＰＡＰ成分を、１、２、または４錠を投与した場合の（それぞれ、３２５ｍｇ、６５０ｍｇ、または１３００ｍｇＡＰＡＰ）用量比例性および用量直線性として評価した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ錠剤は、二重層二相性の送達機序を利用しており、これは２錠として投与した場合、３．７５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを送達する即時放出成分と、１１．２５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを送達する延長放出成分とを含む。（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）
【０７１６】
以下の処置を空絶食条件下で施した：
・単回投与研究：１、２、または４錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（それぞれ３２５ｍｇ、６５０ｍｇ、または１３００ｍｇのＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）を１回経口投与
・多回投与研究：１または２錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（それぞれ３２５ｍｇまたは６５０ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）を１２時間おきに４．５日間経口投与（９用量）
【０７１７】
１つの単回投与研究（最も高い用量）は健常な快楽目的の薬物使用者が参加した。他のすべての研究は、薬物使用を特定的に排除し、健常な対象が参加した。
【０７１８】
単回投与研究では投薬後４８時間までに、および多回投与研究では０時間目の用量の後１４４時間までにＡＰＡＰの血漿分析用血液試料を収集した。時間０から無限大まで外挿されたＡＰＡＰ血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの用量レベル全域にわたり比較した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する用量直線性を評価した。直線性は、薬物消長（吸収、分布、代謝、および排出）がどの用量であろうと一定であることを示している。直線的なＰＫ系に対して、曝露の基準、例えば、最大血中濃度（Ｃｍａｘ）またはｙ軸上の０から無限大までの曲線下面積（ＡＵＣ）などは、ｘ軸上の用量に関して直線的である（すなわち、一直線）。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する用量比例性を評価した；用量比例性は、投与した用量の増加が、曝露の基準、例えば、ＡＵＣまたはＣｍａｘなどにおいて比例した増加を伴う場合に起こる。
【０７１９】
個々の血漿中濃度対実際の時間データを使用して、標準的な非コンパートメント法でＡＰＡＰのＰＫパラメーターを推定した。ＳＡＳを混合した手順を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によりＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘに対する非変換およびログ変換データを評価することによって、研究の影響がないことを検証した。データを規定度について試験した。用量比例性分析のために、ＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘを用量で割った（用量正規化した）。用量正規化（血漿中濃度を用量で割って計算）を利用して、異なる用量強度の全域にわたり濃度を比較した。９５％信頼区間（ＣＩ）および９５％予測限界を含む、非変換データの直線回帰を使用して、用量直線性および比例性を判定した。傾き、ｙ切片、およびＲ２を計算した。傾きおよび切片が一緒になって、用量とＡＵＣの間、または用量とＣｍａｘの間の直線的な関係を定義する。判定の係数であるＲ２は、統計的モデルにより説明されるデータセット内のばらつきの割合を表す。
【０７２０】
図５５は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回用量投与後のＡＰＡＰ血漿中濃度対時間を提示している。図５６は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの多回用量投与後のＡＰＡＰ血漿中濃度対時間を提示している。図５７は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの多回用量投与後の、定常状態のＡＰＡＰ血漿中濃度対時間を提示している（０時間目の投薬の開始に対して、５日目の９６〜１４４時間）。単回投与と多回投与研究の両方について、ＡＰＡＰ血漿中濃度は急速におよび用量依存的方式で上昇した。多回投与研究において、２錠の投薬で２日目までに（第１の投薬の２４時間後）および１錠の投薬で４日目までに、定常状態のＡＰＡＰレベルに到達した。
【０７２１】
表７４は、単回投与および多回投与研究におけるＡＰＡＰ  ＰＫパラメーターの直線性を要約している。表７４に示されているように、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回投与と多回投与の両方の後、ＡＰＡＰ  ＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘは用量に対して直線的であった。
【表７４】
2016512248.tif 000096
【０７２２】
表７５は、ＡＰＡＰ  ＰＫパラメーターの比例性（用量正規化した）を提示している。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回および多回投与後の用量正規化したＡＰＡＰ  ＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘ値は、およそゼロに等しい傾きを有する直線回帰により示されている通り、用量と比例していた。用量比例性に対する試験は、用量調整されたＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘの傾きが、単回投与（それぞれ−０．００７および−０．００１）および定常状態（それぞれ−０．０１１および−０．００４）の両方に対しておよそゼロに等しいことを示していた。
【表７５】
2016512248.tif 000097
【０７２３】
有害事象モニタリングおよび臨床検査室試験を含めた標準的基準を使用して、各研究における安全性および忍容性を評価した。表７６および７７は、単回投与および多回投与研究において最も一般的な処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）をそれぞれ提示している。単回投与研究（表７６）および多回投与研究（表７７）におけるＴＥＡＥは、オピオイド鎮痛剤療法で予想されたものと一致していた。試験した用量レベルで最も一般的なＴＥＡＥは、
・１錠（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇ  ＡＰＡＰＡ）：悪心（単回投与研究）および頭痛（多回投与研究）
・２錠（１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇ  ＡＰＡＰ）：悪心（単回および多回投与研究）
・４錠（３０ｍｇＯＣ／１３００ｍｇＡＰＡＰ）：掻痒症（健常な快楽目的の薬物使用者における単回投与研究）であった。
【表７６】
2016512248.tif 000098
【表７７】
2016512248.tif 000099
【０７２４】
血清の化学的性質および血液学における大部分の変化は、研究者により臨床的に有意であるとはみなされず、対象の安全性に影響を与えたものはなかった。単回投与研究において１人の対象（０．８％）は、ビリルビンが異常に上昇し、これは、研究者が、軽度であり、おそらく研究薬に関係しているとみなした。多回投与研究において１人の対象（２％）が貧血を有したが、これは、研究薬と無関係であるとみなされた。
【０７２５】
この研究の結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回および多回用量の投与後（１、２、および４錠の範囲の全域にわたり）のＡＰＡＰ血漿中濃度は直線的であり、用量に比例していたことを実証している。すべての用量は全般的に十分に許容され、最も頻繁に生じるＴＥＡＥは用量に応じて異なった。ＴＥＡＥは、オピオイド鎮痛剤療法について予想されたものと一致した。これらの知見は、３０ｍｇ／１３００ｍｇまでのＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのＡＰＡＰ成分の用量比例性および用量直線性を実証している。
（実施例３４）
制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）錠剤の単回または多回の経口投与後のオキシコドンの用量比例性および直線性
【０７２６】
健常な成人（年齢１８〜５５歳）において行った、無作為抽出、クロスオーバー、単回および多回投与研究からデータをプールして、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのオキシコドン成分を、１、２、または４錠を投与した場合の（それぞれ７．５ｍｇ、１５ｍｇ、または３０ｍｇのオキシコドン）用量比例性および用量直線性として評価した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ錠剤は、二重層二相性の送達機序を利用しており、これは、２錠として投与した場合、３．７５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを送達する即時放出成分と、１１．２５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを送達する延長放出成分とを含む。（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）
【０７２７】
以下の処置を絶食条件下で施した：
・単回投与研究：１、２、または４錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（それぞれ７．５ｍｇ、１５ｍｇ、または３０ｍｇオキシコドン）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）を１回経口投与
・多回投与研究：１または２錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（それぞれ７．５ｍｇまたは１５ｍｇオキシコドン）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）を１２時間おきに４．５日間投与（９用量）
【０７２８】
１つの単回投与研究（最も高い用量）には、健常な快楽目的の薬物使用者が参加した。すべての他の研究には、薬物使用を特定的に排除し、健常な対象が参加した。
【０７２９】
単回投与研究では投薬後４８時間まで、および多回投与研究では０時間目の用量の後１４４時間までに、オキシコドンの血漿分析のための血液試料を収集した。時間０から無限大まで外挿されたオキシコドン血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの用量レベル全域にわたり比較した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する用量直線性を評価した。直線性は、薬物消長プロセス（吸収、分布、代謝、および排出）は、どの用量であろうと一定であることを示している。直線的ＰＫ系に対して、曝露の基準、例えば、最大血中濃度（Ｃｍａｘ）またはｙ軸上の０から無限大までの曲線下面積（ＡＵＣ）などは、ｘ軸上の用量に関して直線的である（すなわち、一直線）。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する用量比例性を評価した；用量比例性は、投与した用量の増加が曝露の基準、例えば、ＡＵＣまたはＣｍａｘなどにおいて比例した増加を伴う場合に起こる。
【０７３０】
個々の血漿中濃度対実際の時間データを使用して、標準的な非コンパートメント法でオキシコドンのＰＫパラメーターを推定した。ＳＡＳを混合した手順を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によりＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘに対する非変換およびログ変換データを評価することによって、研究の影響がないことを検証した。データを規定度について試験した。用量比例性分析のために、ＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘを用量で割った（用量正規化した）。用量正規化（血漿中濃度を用量で割って計算）を利用して、異なる用量強度の全域にわたり濃度を比較した。９５％信頼区間（ＣＩ）および９５％予測限界を含む、非変換データの直線回帰を使用して、用量直線性および比例性を判定した。傾き、ｙ切片、およびＲ２を計算した。傾きおよび切片が一緒になって、用量とＡＵＣの間、または用量とＣｍａｘの間の直線的な関係を定義する。判定の係数であるＲ２は、統計的モデルにより説明されるデータセット内のばらつきの割合を表す。
【０７３１】
図５８は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回用量投与後のオキシコドン血漿中濃度対時間を提示している。図５９は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの多回用量投与後のオキシコドン血漿中濃度対時間を提示している。図６０は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの多回用量投与後の、定常状態のオキシコドン血漿中濃度対時間を提示している（０時間目の投薬の開始に対して、５日目の９６〜１４４時間）。単回投与および多回投与研究の両方について、オキシコドン血漿中濃度は急速に上昇し、用量依存的方式で持続した。多回投与研究において、２錠の投薬で２日目および３日目までに（第１の投薬の２４〜４８時間後）ならびに１錠の投薬で４日目までに、定常状態のオキシコドンレベルに到達した。
【０７３２】
表７８は、単回投与および多回投与研究におけるオキシコドンＰＫパラメーターの直線性を要約している。表７８に示されているように、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回投与と多回投与の両方の後、オキシコドンＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘは用量に対して直線的であった。
【表７８】
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【０７３３】
表７９は、オキシコドンＰＫパラメーター（用量正規化された）の比例性を提示している。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回および多回投与後の用量正規化したオキシコドンＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘ値は、およそゼロに等しい傾きを有する直線回帰により示されている通り用量と比例していた。用量比例性に対する試験は、用量調整されたＡＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘの傾きが、単回投与（それぞれ−０．０２４および−０．００１）および定常状態（それぞれ０．０３３および−０．００３）の両方に対しておよそゼロに等しいことを示していた。
【表７９】
2016512248.tif 000101
【０７３４】
有害事象モニタリングおよび臨床検査室試験を含めた標準的基準を使用して、各研究における安全性および忍容性を評価した。表８０および８１は、単回投与および多回投与研究において最も一般的な処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）をそれぞれ提示している。単回投与研究（表８０）および多回投与研究（表８１）におけるＴＥＡＥは、オピオイド鎮痛剤療法で予想されたものと一致していた。試験した用量レベルで最も一般的なＴＥＡＥは、１錠（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）に対して、悪心（単回投与研究）および頭痛（多回投与研究）；２錠（１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ）に対して、悪心（単回および多回投与研究）；ならびに４錠（３０ｍｇＯＣ／１３００ｍｇＡＰＡＰ）に対して、掻痒症（健常な快楽目的の薬物使用者における単回投与研究）であった。
【表８０】
2016512248.tif 000102
【表８１】
2016512248.tif 000103
【０７３５】
この研究の結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回および多回用量投与後（１、２、および４錠の範囲の全域にわたり）のオキシコドン血漿中濃度は直線的であり、用量に対して比例したことを実証している。すべての用量は全般的に十分に許容され、ＴＥＡＥは、オピオイド鎮痛剤療法について予想されたものと一致した。これらの知見は、３０ｍｇ／１３００ｍｇまでのＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのオキシコドン成分の用量比例性および用量直線性を実証している。
（実施例３５）
処方薬オピオイドの快楽目的の使用者における経口投与された制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）錠剤対即時放出オキシコドン／アセトアミノフェン錠剤の自覚薬物効果の比較
【０７３６】
単一施設、無作為抽出、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照およびプラセボ対照の、クロスオーバー研究を行うことによって、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰインタクト、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ破砕した、および市販のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ製剤が、快楽目的のオピオイド使用者における薬物乱用に伴うある特定の自覚効果、例えば、薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果などをもたらす範囲を比較した。インタクトなおよび破砕したＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを快楽目的のオピオイド使用者に投与後、薬力学的（ＰＤ）パラメーターを評価した。参加者は、過去１２週間以内の≧１の機会を含めて、この１年にわたり、≧５回の機会の快楽目的でのオピオイドの使用を報告した健常な成人男性および女性の非依存性の、快楽目的のオピオイド使用者を含んだ。
【０７３７】
参加者は最初にナロキソン負荷試験を受けて、オピオイドに対する身体依存がないことを確認し、薬物弁別試験を受けて、参加者がオキシコドンの自覚効果を検出することができることを判定した。薬物弁別試験の間、すべての参加者は、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１５ｍｇ／６５０ｍｇ）およびプラセボの単回投与を受け、自覚効果について報告した。活性のある薬物とプラセボとを判別できなかった、またはこの単回投与を忍容する参加者は参加登録から除外した。研究に加わった合計１０７人の参加者が臨床施設にチェックインし、研究包含段階を完了した。薬物弁別段階を通過し、処置段階に入った６１人の参加者において安全性の分析を行った。評価段階を完了した５５人の参加者から収集したデータを用いてＰＫおよびＰＤ分析を実施した。参加者の平均年齢は２６歳であり、およそ７５％が男性であった。９５％の参加者は、アルコール乱用の経歴があり、６７％がタバコ使用の経歴があった。
【０７３８】
処置段階は、投薬間の７２時間のウォッシュアウト期間と共に、合計７つの評価期間を含んだ。処置段階の間、この集団内には処方薬オピオイド乱用の経歴があることから、適切な目隠しのためにＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを封入した。すべての研究処置の盲検化を確実にするため、参加者に、それぞれ可能な処置構成に対して一致するプラセボを与えることによって、各処置期間における用量投与が８個のカプセル剤および４錠からなるようにした。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与に対して、７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰを含有する制御放出錠剤を使用した。（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）。各評価期間の間、参加者には、７つの研究処置のうちの１つの単回用量を与えた：
・ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰインタクト
・高用量：３０ｍｇＯＣ／１３００ｍｇＡＰＡＰ（４錠）
・低用量：１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ（２錠）
・ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰインタクト
・高用量：３０ｍｇＯＣ／１３００ｍｇＡＰＡＰ（４錠、多重封入された）
・低用量：１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ（２錠、多重封入された）
・ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ破砕されたもの（封入された）
・高用量：３０ｍｇＯＣ／１３００ｍｇＡＰＡＰ（８カプセル）
・ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ破砕されたもの（封入された）
・高用量：３０ｍｇＯＣ／１３００ｍｇＡＰＡＰ（４カプセル）
・プラセボ
【０７３９】
主要評価項目測定基準とは、薬物嗜好性−１００ｍｍバイポーラＶＡＳで評価（０ｍｍ＝強く嫌悪；５０ｍｍ＝嗜好でも嫌悪でもない；１００ｍｍ＝強く嗜好）；ドラッグハイ−１００ｍｍユニポーラＶＡＳで評価（０ｍｍ＝なし；１００ｍｍ＝極度にある）；および良好な薬物効果−１００ｍｍユニポーラＶＡＳで評価（０ｍｍ＝なし；１００ｍｍ＝極度にある）に対して参加者により報告された視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアである。副次評価項目測定基準は、瞳孔測定および他の主観的基準、例えば、薬物を再び服用しようとする意思の評価（ＴＤＡＡ）バイポーラ０〜１００−ポイントＶＡＳ、全体的な薬物嗜好性の包括的評価、バイポーラ０〜１００−ポイントＶＡＳ、およびＡｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ／アンフェタミンモルヒネベンゼドリングループ（ＡＲＣＩ／ＡＭＢＧ）４−ポイントスケールなどを含んだ。
【０７４０】
ピーク薬物効果（Ｅｍａｘ）は、分析した主要な薬力学的成果であった。より高いＥｍａｘ値は、知覚されたより大きな最大自覚効果を示す。Ｅｍａｘまでの時間（ＴＥｍａｘ）もまた分析した。より低いＴＥｍａｘ値は、知覚された最大自覚効果までのより短い時間を示す。有効曲線下の全面積（ＡＵＥ）は、特定の時間枠にわたり全自覚効果を測定し、より低い値はより少ない効果を示すものであるが、ＡＵＥは０から１２時間までの複数の時点で評価した。９５％信頼区間（ＣＩ）を有する最小二乗平均（ＬＳＭ）スコアを使用して薬力学的成果の分析を実施したが、これらは、シーケンス、期間、および処置を固定効果として用い、参加者を変量効果としてシーケンス内に組み込んだ、分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルの直線的な、混合モデル分析を使用して比較した。データは、複数の比較に対して調整した。
【０７４１】
図６１〜６４は、１２時間にわたる平均薬物嗜好性ＶＡＳスコアを提示している。図６５〜６８は、１２時間にわたる平均ドラッグハイＶＡＳスコアを提示している。図６１〜６８に示されているように、薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果に対するＶＡＳスコアによると、すべてのＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ製剤は、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、より遅延したおよびより低い平均ピークプラス効果をもたらした。良好な薬物効果に対するＶＡＳスコア（結果は図６１〜６８に示されていない）は、ドラッグハイに対するものと同様であった。図６９は、高用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する薬物嗜好性に対する最小二乗平均Ｅｍａｘを提示している。図７０は、高用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するドラッグハイおよび良好な薬物効果に対する最小二乗平均Ｅｍａｘを提示している。高用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後のこれらの成果に対するＥｍａｘ値は、高用量のインタクトなＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するＥｍａｘ値よりも有意に低かった（Ｐ＜０．００１）。（図６９および７０を参照されたい）。図７１は高用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ対ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する薬物嗜好性、ドラッグハイおよび良好な薬物効果に対する最小二乗平均ＴＥｍａｘを提示している。ＴＥｍａｘは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、高用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して遅かったが、薬物嗜好性に対する差だけが（Ｐ＜０．０５）、統計的有意性に到達した。（図７１を参照されたい）。
【０７４２】
これらのＶＡＳ評定に対する早期時点（すなわち、０〜１時間および０〜２時間）でのＡＵＥ値はまた、高用量のインタクトなＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（各比較に対してＰ＜０．０１）と比較して、高用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意により低かった。低用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと、高用量の破砕したＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰとの間の比較はまた、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ製剤は、薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果に対して有意に低いＥｍａｘスコアをもたらしたことを実証した（各比較に対してＰ＜０．００１）。表８２に示されているように、破砕されたＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、これらの効果を増加させず、同じ用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰまたはＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと同様またはそれ未満の薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果をもたらした。薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果に対して、破砕したＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、同じ用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰよりも、有意に長いＴＥｍａｘ（Ｐ＜０．０２）および有意に低いＡＵＥ０〜１ｈ、ＡＵＥ０〜２ｈ、およびＡＵＥ０〜４ｈ（Ｐ＜０．０２）を有した。さらに、二次的な主観的基準（すなわち、ＴＤＡＡ、全体的な薬物嗜好性の包括的な評価、およびＡＲＣＩ／ＡＭＢＧ）は、主要な主観的基準と一致する結果をもたらした。
【表８２】
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【０７４３】
図７２は、１２時間ににわたる平均瞳孔測定スコアを提示している。瞳孔サイズは、自覚効果として、同様の時間経過に従った。特に、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを破砕することに伴う効果の遅延が、この生理学的効果において実証された。
【０７４４】
研究薬物の投与後の有害事象（ＡＥ）の発生もまた評価された。最も頻繁に観察されたＡＥは、オキシコドン含有薬剤と一致した。ＡＥは、悪心、嘔吐、および掻痒症を含み、これらは、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと共により一般的であった。
【０７４５】
本研究の結果は、快楽目的の処方薬オピオイド使用者の試料集団内で、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、より低い薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果をもたらしたことを実証したが、この発見は、乱用に対するより低い可能性に関連し得る。加えて、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの破砕は、インタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、効果を低下させ、遅延させ、この効果は、薬物乱用者の意図に反するものである。この研究は、低用量および高用量の両方で投与された、インタクトなおよび破砕したＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰが、同じ用量において、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、より低い薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果をもたらしたことを示した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの錠剤技術は、ＩＲ成分およびＥＲ成分を有する、二重層、二相性送達プロファイルを含む。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ錠剤を破砕した場合、これら２層は混合され、薬剤の開始を遅延させる。
（実施例３６）
即時放出オキシコドンおよびアセトアミノフェンと比較した、１および２錠の制御放出オキシコドンおよびアセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）組合せの定常状態の薬物動態
【０７４６】
単一施設、オープンラベル、無作為抽出の、第１相、多回用量、３期、６シーケンス、クロスオーバー研究を行うことによって、１２時間おきに４．５日にわたり投与される１または２錠の用量のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのオキシコドンおよびＡＰＡＰの両成分の定常状態のＰＫおよびバイオアベイラビリティーを、６時間おきに４．５日にわたり投与される１錠のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投薬と比較して評価した。研究は、定常状態の１および２錠の用量のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの用量比例性をさらに評価し、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの相対的安全性をＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して評価した。
【０７４７】
研究の参加者は、ボディマス指数≧１９から≦３０ｋｇ／ｍおよび最低体重１３０  ｌｂを有する、正常な健常な男性または非授乳、非妊娠の女性の対象、年齢１８〜５５歳であった。排除基準は、過去６カ月における喫煙もしくはニコチン含有製品の使用；薬物もしくはアルコールの使用もしくは依存性薬物に対する尿試験陽性の経歴；研究のチェックイン１４日以内の処方薬もしくは市販の薬物の使用；オピオイド薬物製品（オキシコドンを含む）もしくはＡＰＡＰの薬物アレルギー、過感受性、もしくは不耐の経歴；研究薬物の吸収、分布、代謝、もしくは排出に支障をきたす可能性のある任意の状態の経歴；または過去の胃のバイパスもしくは胃バンディング手術を含んだ。合計４８人の成人が研究に参加した。３３人（６８．８％）が、すべての３種の処置期間を完了した。対象を無作為抽出して、絶食条件下でのクロスオーバー設計の以下の処置を施した：
・処置Ａ：ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、１錠（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）を１２時間おきに４．５日間服用（合計９錠）
・処置Ｂ：ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、２錠（合計、１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）を１２時間おきに４．５日間服用（合計１８錠）
・処置Ｃ：市販のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、１錠（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）６時間おきに４．５日間服用（合計１８錠剤）
【０７４８】
研究は、スクリーニング来院およびそれぞれおよそ７日の３つの拘束期間（ただし各期間の開始の間に最低１４日間を設ける）、および研究完了後少なくとも７日間の電話追跡調査期間を含んだ。血漿試料を以下の時間に、投薬後１４４時間まで収集した：
・１日目：投薬前、ならびに投薬後１５、３０、および４５分、ならびに１、２、３、４、６、７、８、１０、および１２時間、処置群Ｃでは、追加の試料を、６時間の時点での投薬後１５、３０、および４５分に収集
・２〜４日目：朝の投薬の前、２４、４８、および７２時間の時点
・５〜７日目：９６時間の時点での投薬（５日目）の直前、ならびに９６時間での投薬の１５、３０、および４５分後、ならびに９７、９８、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０６、１０８、１１２、１２０（６日目）、１３２、および１４４時間（７日目）の時点；処置群Ｃについては、追加の試料を、１０２時間での投薬後、１５、３０、および４５分で収集
【０７４９】
図７３は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（ｑ１２ｈ投与）およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（ｑ６ｈ投与）の複数の投薬を用いた、６日間にわたる（１４４時間）血漿中濃度のシミュレーションを提供している。
【０７５０】
標準的非コンパートメント法を使用して、オキシコドンおよびＡＰＡＰに対するＰＫパラメーターを計算した。研究を通して、有害事象をモニターした。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施して、自然対数変換した、用量正規化した（血漿中濃度を用量で割った）ＰＫパラメーター（Ｃｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、Ｃａｖｓｓ、およびＡＵＣ０〜１２ｈｓｓ［５日目の９６時間での投薬後の０〜１２時間以内の定常状態での平均曝露］）を定常状態で使用して、または自然対数変換したＰＫパラメーター（定常状態での平均血漿中濃度の周囲の変動度、［Ｃｍａｘｓｓ−Ｃｍｉｎｓｓ］／Ｃａｖｓｓとして定義）を使用して、処置条件Ａ、Ｂ、およびＣを比較した。最小二乗法（ＬＳ）幾何平均値、ＬＳ幾何平均値のパーセント比、およびＬＳ幾何平均値の比に対して対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を処置の比較のために計算した。８０％〜１２５％内に完全に含有されたＬＳ幾何平均値の比の９０％ＣＩは、処置間で差がないことを示した。ＡＮＯＶＡを実施して、未変換のＰＫパラメーター（Ｋｅｌおよびｔ１／２）を分析した。ウィルコクソンの符号順位検定を利用して、未変換の時間を、定常状態での観察された最大血漿中濃度（Ｔｍａｘｓｓ）と処置間で比較した。Ｐ≦０．０５は、処置間での有意な差とみなされた。
【０７５１】
図７４は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの最終投薬後のオキシコドンの定常状態の血漿中平均濃度を提示している。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２錠）を用いたオキシコドンに対する定常状態は３日目までに到達した；２日目〜４日目のオキシコドンＣｍｉｎは、２錠の用量に対して＞１０ｎｇ／ｍＬであった。定常状態の間の５日目の推定されたオキシコドンＰＫパラメーターが、表８３に提示されている。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２錠）およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いたオキシコドンに対する定常状態の結果は、同程度のＡＵＣ０〜１２ｈｓｓ、Ｃａｖｓｓ、およびＣｍｉｎｓｓを示した。しかし、Ｃｍａｘｓｓ、振れ幅、および変動度は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して、それぞれ１６％、２４％、および２３％低かった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２錠）のバイオアベイラビリティーは、同様のＡＵＣ値により実証されたように、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するものと同様であった；しかし、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、時間の経過による血漿中濃度中において少ない変動を示した。オキシコドンに対する定常状態のＰＫ評価（用量正規化した）は、１錠と２錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間で、ＡＵＣ０〜１２ｈｓｓ、Ｃｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、Ｃａｖｓｓ、および変動度に対していかなる差も示さなかった。オキシコドンＡＵＣに対する用量比例性（比較のＬＳ平均比＝９７．９７％）およびＣｍａｘ（比較のＬＳ平均比＝９８．９９％）が１錠と２錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間で見られた；１錠対２錠に対するＬＳ平均値の比の９０％ＣＩは、オキシコドンに対して予め定義した差のない範囲である８０％〜１２５％内に完全に含有されていた。
【表８３】
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【０７５２】
図７５は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの最終投薬後のＡＰＡＰの定常状態の血漿中平均濃度を提示している。５日目において、ＡＰＡＰに対して推定された、定常状態の間のＰＫパラメーターが表８４に提示されている。ＡＰＡＰに対する定常状態は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの２日目（２錠）および４日目（１錠）に到達した。５日目において、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの最終投薬（２錠）の７〜１２時間後に、ＡＰＡＰ血漿レベルは、６時間おきに投与されたＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの同等の投薬後に観察されたレベルよりも下のレベルまで漸減した。ＡＰＡＰに対する定常状態のＰＫ評価（用量正規化した）は、３つの処置アームのいずれかの間で、ＡＵＣ０〜１２ｈｓｓ、Ｃｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、Ｃａｖｓｓ、および変動度に対していかなる差も示さなかった。これらの結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのバイオアベイラビリティーは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するものと同様であることを実証している。さらに、これらの結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１および２錠の両方）を用いたＡＰＡＰに対する用量比例性を実証している。
【表８４】
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【０７５３】
表８５は、最も頻繁に生じる処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要を提示している。全体的には、４２人の対象（８７．５％）が≧１のＴＥＡＥを報告した。６７％が研究者により強度において軽度であるとみなされ、２１％が強度において中程度であるとみなされた。重篤なＴＥＡＥはなかった。全体で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは悪心、掻痒症、頭痛、および浮動性めまいであった。２錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（７０．７％）およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを与えた対象よりも（７３．２％）、１錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを与えた対象（４７．５％）の方がＴＥＡＥを経験した者が少なかった。１０人の参加者が、プロトコール規格に従い、嘔吐のために中断した（１錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ｎ＝１；２錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ｎ＝５；および１錠のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ｎ＝４）。大部分の個体の血液学的および血清化学的性質の値は正常な範囲内にあった。貧血を示す１人の対象（２％）からの血液学的結果を除いて（研究薬に無関係とみなされた）、基準範囲の外側のすべての変化は、研究者により臨床的に有意ではないとみなされた。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いた２錠の処置間で忍容性において有意な差は存在しなかった。
【表８５】
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【０７５４】
本研究の結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後に、オキシコドンとＡＰＡＰの両血漿中濃度は急速に上昇し（それぞれ２時間および３０分におけるＴｍａｘ）、次いでＡＰＡＰ濃度は、１２時間の投薬間隔にわたりオキシコドン濃度より急速に漸減したことを実証している。定常状態において、１２時間おきに投与されたＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのＰＫプロファイルは以下を実証した：ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いた場合よりも、オキシコドン濃度における低いピーク濃度および２３％低い変動度；１錠および２錠のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ投薬の間で用量比例性が実証された；６時間おきに投与されたＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと同程度のオキシコドンおよびＡＰＡＰのバイオアベイラビリティー。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは全般的に十分に許容された。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するＴＥＡＥは、低用量のオピオイドに対して典型的なものであり、同等の用量でのＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのものと同様であった。一貫したＰＫプロファイルおよび安全性知見は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して少なくとも４．５日間の１２時間の投薬間隔を支持している。
（実施例３７）
定常状態でのオキシコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）鎮痛剤の経口の、制御放出製剤対市販の即時放出錠剤の薬物動態プロファイルの比較
【０７５５】
単一施設、無作為抽出、オープンラベルの、複数の比較対照物、多回投与研究を行うことによって、健常な参加者において、市販のＩＲオキシコドン、ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ、およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（６時間おきに投与）と比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの定常状態でのＰＫ特徴ならびに安全性および忍容性（２錠を１２時間おきに投与）を評価した。研究の参加者は、年齢１８〜５５歳、体重≧１３０  ｌｂおよびボディマス指数≧１９から＜３０ｋｇ／ｍ２を有する健常な成人であった。乱用／中毒または最近の違法薬物の使用（２年以内）またはニコチンの使用（６カ月以内）の経歴のある対象と同様に、現在の快楽目的の薬物使用者は除外した。他の排除基準は、研究薬物の吸収、分布、代謝、もしくは排出に支障をきたす可能性のある任意の状態の経歴；または胃のバイパスもしくは胃バンディング手術の経歴を含んだ。合計４８人の成人が参加し、２４人が（５０．０％）すべての処置期間を完了し、ＰＫ分析に含まれた。
【０７５６】
参加者をランダムに振り分けて、最低１３日間で区切られた４つの処置シーケンス（４期間、それぞれ約７日）の１つにおいて各研究薬が与えられるようにした。以下の処置を絶食条件下で施した。
・ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ７．５ｍｇ／３２５ｍｇ（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）；２錠（全用量、１５ｍｇ／６５０ｍｇ）を１２時間おきに４．５日間
・ＩＲオキシコドン（市販）１５ｍｇ；１錠を６時間おきに４．５日間
・ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ（市販）３７．５ｍｇ／３２５ｍｇ；１錠を６時間おきに４．５日間
・ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（市販）７．５ｍｇ／３２５ｍｇ；１錠を６時間おきに４．５日間
【０７５７】
すべての処置期間を完了した参加者に対して、オキシコドンのＰＫをＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ＩＲオキシコドン、およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間で比較し、ＡＰＡＰのＰＫをＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ、およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間で比較した。オキシコドンおよびＡＰＡＰの生物分析のための血液試料は、１日目の投薬前ならびに投薬の３０分および１、２、３、４、６、６．５、８、および１２時間後；２日目から４日目の朝の投薬前；５日目の投薬前（９６時間）；ならびに９６．５、９７、９８、９９、１００、１０２、１０２．５、１０４、１０８、１２０（６日目）、および１３２時間の時点で収集した。
【０７５８】
液体クロマトグラフィー／直列質量分析法を使用して、オキシコドンおよびＡＰＡＰ濃度を判定した。血漿中濃度対時間データを使用して、オキシコドンおよびＡＰＡＰのＰＫパラメーターを推定した（標準的な非コンパートメント法を使用して計算した）。定常状態のデータ（５日目）に対して、分散分析を実施して、自然対数変換した、用量正規化した（血漿中濃度を投与した用量で割った）ＰＫパラメーター（Ｃｍａｘｓｓ、Ｃｍｉｎｓｓ、Ｃａｖｇｓｓ、およびＡＵＣ０〜１２ｓｓ）または自然対数変換したＰＫパラメーター（血漿中濃度の変動度［１００・（Ｃｍａｘｓｓ−Ｃｍｉｎｓｓ）／Ｃａｖｇｓｓ］および血漿中濃度の振れ幅、［（Ｃｍａｘｓ−Ｃｍｉｎｓｓ）／Ｃｍｉｎｓｓ］として定義）を従属変数として使用し、シーケンス、処置、および期間を固定効果として、ならびに対象を変量効果としてシーケンス内に組み込んで、処置を比較した。用量正規化を利用して異なる用量強度の全域にわたり濃度を比較した。最小二乗法（ＬＳ）幾何平均値、ＬＳ幾何平均値のパーセント比、およびＬＳ幾何平均値の対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を処置の比較のために計算した。８０％〜１２５％内に完全に含有されたＬＳ幾何平均値の比の９０％ＣＩは、処置間で差がないことを結論づけた。ウィルコクソンの符号順位検定を利用して、定常状態で観察された最大血漿中濃度までの未変換の時間（Ｔｍａｘｓｓ）を処置間で比較した。Ｐ≦０．０５は処置間での有意な差とみなされた。簡易統計を処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に対して蓄積した。
【０７５９】
図７６は、研究完了者（ｎ＝２４）に対する、時間の経過による定常状態の（５日目）平均オキシコドン血漿中濃度を提示している。オキシコドンに対する定常状態は、２日目の（２４時間）最初のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ投与後に達成され、２日目〜４日目のオキシコドンＣｍｉｎは＞１１ｎｇ／ｍＬであった。オキシコドン平均血漿中濃度は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ投与後に急速に増加し、投薬の１２時間後でピーク血漿中濃度のおよそ３７％であった。５日目（定常状態）の推定されたオキシコドンＰＫパラメーターが表８６に提示されている。オキシコドンの用量正規化したＡＵＣ０〜１２ｈｓｓ、Ｃａｖｇｓｓ、Ｃｍａｘｓｓ、およびＣｍｉｎｓｓは、群全域にわたり同程度であった（処置の比較に対する９０％ＣＩは、予め定義された、差のない８０％〜１２５％の範囲内に完全に含有されていた）。オキシコドンの、用量正規化した平均変動度は、投薬間隔（ｑ１２ｈ）の間ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して８４％であり、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（ｑ６ｈ）に対して１１１％であり、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰよりも２３％低い変動度を実証した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからのオキシコドンの用量正規化した振れ幅は１．６５であり、これは、ＩＲオキシコドン（１．３２）からのものより３１％高かったが、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２．１３）からのものより２０％低かった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからのオキシコドンに対する排除半減期（ｔ１／２）は、ＩＲオキシコドンおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰよりおよそ１時間長かった。
【表８６】
2016512248.tif 000108
【０７６０】
図７７は、研究完了者（ｎ＝２４）に対する、時間の経過による定常状態の（５日目）ＡＰＡＰ平均血漿中濃度を提示している。５日目において、定常状態の間でのＡＰＡＰに対して推定されるＰＫパラメーターが表８７に提示されている。ＡＰＡＰに対する定常状態は、最初のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後２日目（２４時間）までに達成された。５日目において、ＡＰＡＰの血漿中平均濃度は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後に急速に増加したが、投薬後１２時間までにピーク濃度（Ｃｍａｘｓｓ）の１７％まで落ち込んだ。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからのＡＰＡＰの血漿中平均濃度は、５日目の投薬後およそ７時間でＩＲトラマドール／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからのものより低かった。用量正規化したＡＵＣ０〜１２ｈｓｓ、Ｃａｖｇｓｓ、Ｃｍａｘｓｓおよび変動度は処置の全域にわたり同程度であった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ後の用量正規化したＣｍｉｎｓｓはＩＲトラマドール／ＡＰＡＰより２１％低く、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰより２２％低かった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからのＡＰＡＰのｔ１／２（ＬＳ平均値＝８．３時間）は、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（ＬＳ平均値＝７．８時間）と同様であり、ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰと比較しておよそ２．３１時間長かった（ＬＳ平均値＝５．９８時間）。
【表８７】
2016512248.tif 000109
【０７６１】
有害事象モニタリングおよび臨床検査室試験を含む標準的安全性評価を、研究を通して実施した。全体として、参加した４８人のうち４４人（９１．７％）の参加者が、≧１のＴＥＡＥを報告した。すべてが研究者により重症度において軽度または中程度と評定された。重篤または重度のＴＥＡＥは存在しなかった。表８８に示されているように、最も頻繁に生じたＴＥＡＥは悪心、嘔吐、浮動性めまい、掻痒症、および頭痛であった。ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（６４．５％）、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（４５．５％）、またはＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ（４２．９％）に伴うＴＥＡＥよりも、ＩＲオキシコドン投与に伴うＴＥＡＥ（８２．４％）がより多くの対象により報告された。消化器のＴＥＡＥは、ＩＲオキシコドン、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、およびＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ投与の間に、それぞれ５０．０％、３５．５％、３０．３％、および１４．３％に対して報告された。２２人（４５．８％）の対象が嘔吐により研究から離脱した（必要に応じて、プロトコールにより）；７人（２１．２％）がＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ処置の間に研究から離脱した。明らかな臨床的に有意な処置に関連する傾向は、臨床検査室評価または健康診断知見において観察されなかった。
【表８８】
2016512248.tif 000110
【０７６２】
本研究の結果は、オキシコドンとＡＰＡＰの両方に対して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ開始の２日目（２４時間）までに定常状態が達成されたことを実証している。オキシコドンとＡＰＡＰの両血漿中濃度は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後に急速に上昇し、ＡＰＡＰに対するＴｍａｘ（１時間）は、オキシコドンに対するＴｍａｘ（３時間）よりも短かった。定常状態において、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２錠を１２時間おき）は、６時間おきに投薬されたＩＲ製品と同程度のＰＫプロファイルをもたらし、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較したオキシコドン濃度における変動はより少なく、それに続く投薬以前の両方のＩＲ比較対照物と比較して、ＡＰＡＰの血漿中最低濃度は最低値であった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは全般的に十分に許容された。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは悪心、嘔吐、および掻痒症であった。ＴＥＡＥはオキシコドンを含有するＩＲ製品と同様であった。これらの知見は、１２時間おきの投薬間隔の間、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの安全および適当な投与を支持している。
（実施例３８）
制御放出オキシコドンおよびアセトアミノフェン組合せ錠剤（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）と市販の即時放出オピオイドおよびオピオイド／アセトアミノフェン組合せ錠剤の単回投与の薬物動態プロファイルの比較
【０７６３】
単一施設、無作為抽出、オープンラベル、単回投与研究を行うことによって、健常な参加者において、１２時間おきの単回用量（１回投与）のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回用量薬物動態（ＰＫ）特徴、安全性、および忍容性を、６時間おきに２用量の市販の形態のＩＲオキシコドン、ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ、およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのものと比較して評価した。研究の参加者は、年齢１８〜５５歳、体重≧１３０  ｌｂおよびボディマス指数≧１９から＜３０ｋｇ／ｍ２を有する健常な成人であった。乱用／中毒または最近の違法薬物の使用（２年以内）またはニコチンの使用（６カ月以内）の経歴のある対象と同様に、現在の快楽目的の薬物使用者は除外した。他の排除基準は、研究薬物の吸収、分布、代謝、もしくは排出に支障をきたす可能性のある任意の状態の経歴；または胃のバイパスもしくは胃バンディング手術の経歴を含んだ。合計４８人の成人が参加し、３０人（６２．５％）がすべての処置期間を完了した。４つのすべての研究期間を完了した２９人の対象からのデータがＰＫ分析に含まれた。１人の完了者からのデータはプロトコール違反により除外された（禁止薬剤の摂取）。
【０７６４】
参加者をランダムに振り分けて、最低７日間で区切られた４つの処置期間のうちの１つ（それぞれ約４８時間）において各研究薬が与えられるようにした。以下の処置を絶食条件下で施した：
・ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（ＯＣ／ＡＰＡＰ）７．５ｍｇ／３２５ｍｇ（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）；２錠（全用量、１５ｍｇ／６５０ｍｇ）１回投与
・ＩＲオキシコドン（市販）１５ｍｇ；１錠を６時間おきに２用量
・ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ（市販）３７．５ｍｇ／３２５ｍｇ；１錠を６時間おきに２用量
・ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（市販）７．５ｍｇ／３２５ｍｇ；１錠を６時間おきに２用量
【０７６５】
研究のすべての４つの処置期間を完了した対象が、ＰＫ分析に含まれた。オキシコドンのＰＫをＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ＩＲオキシコドン、およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間で比較した。ＡＰＡＰのＰＫを、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ、ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ、およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間で比較した。オキシコドンおよびＡＰＡＰの生物分析に対する血液試料を投薬前（投薬の＜１時間前）、および投薬後１５、３０、および４５分、ならびに１、２、３、４、６、６．５、７、８、９、１０、１２、１６、１８、２０、２４、および３６時間の時点で収集した。液体クロマトグラフィー／直列質量分析法を使用して、オキシコドンおよびＡＰＡＰ濃度を判定した。血漿中濃度対時間データを使用して、オキシコドンおよびＡＰＡＰのＰＫパラメーターを推定し、標準的非コンパートメント法を使用して計算した。分散分析を実施して、自然対数変換し、用量正規化した（血漿中濃度を用量で割った）ＰＫパラメーター（ＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ０〜ｉｎｆ、およびＣｍａｘ）または非変換ＰＫパラメーター（Ｋｅｌおよびｔ１／２）を従属変数として使用し、シーケンス、処置、および期間を固定効果として、ならびに対象を変量効果としてシーケンス内に組み込んで、処置を比較した。最小二乗法（ＬＳ）幾何平均値、ＬＳ幾何平均値の比、ＬＳ平均値の比に対応する９０％信頼区間（ＣＩ）、対象間のばらつき、および固定効果を試験するためのＰ値を要約した。８０％〜１２５％以内に完全に含有されたＬＳ幾何平均値の比の９０％ＣＩは、処置間で差がないと結論づけた。ウィルコクソンの符号順位検定を実施して、Ｔｍａｘおよび時間のずれ（ｔｌａｇ）に対する中央値の差の統計的有意性を判定した。Ｐ≦０．０５は処置間での有意な差とみなされた。簡易統計を処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）に対して蓄積した。
【０７６６】
図７８は、オキシコドンを含有する３種の処置に対するオキシコドンの血漿中平均濃度対時間を提示している。表８９は、オキシコドンに対する血漿ＰＫパラメーターの概要を提示している。図７８および表８９に示されているように、オキシコドンの血漿中平均濃度はＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後に急速に増加した。時間のずれ（ｔｌａｇ）は０であり、中央値Ｔｍａｘは４時間であった。オキシコドンをゆっくりと排除した（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからのオキシコドン平均血漿中濃度は投薬の１２時間後にピークのおよそ４５％であった）。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回投与からの、全用量正規化した、オキシコドンへの全身曝露は、２用量（ｑ６ｈ）の比較対照物（ＩＲオキシコドンおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）からのものと同程度であった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからのオキシコドンのピーク濃度は、４時間において達成された。ＩＲオキシコドン（８時間；Ｐ＝０．０６５）およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（８時間；Ｐ＝０．００４）に対するＣｍａｘまでの時間は、第２の投薬後のおよそ２時間の時点で起こった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いたオキシコドンＣｍａｘ（用量正規化した）は、ＩＲオキシコドンを用いて達成したＣｍａｘと同等であったが、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いた場合より２７％低かった。
【表８９】
2016512248.tif 000111
【０７６７】
図７９は、ＡＰＡＰを含有する３種の処置に対するＡＰＡＰの血漿中平均濃度対時間を提示している。表９０は、ＡＰＡＰに対する血漿ＰＫパラメーターの概要を提示している。図７９および表９０に示されているように、ＡＰＡＰの血漿中平均濃度は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ投与の後急速に増加した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰからの血漿ＡＰＡＰ平均レベルは、投薬後１２時間までピークのほんの１８％であった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するＡＰＡＰ血漿中濃度は、投薬後８時間までに比較対照物に対するレベルより下に落ちた（比較対照物の第２の投薬の２時間後）。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回投与からのＡＰＡＰへの全用量正規化された全身曝露（ＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜ｉｎｆ）は、２用量（ｑ６ｈ）の比較対照物からのものと同程度であった（ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）。ＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜ｉｎｆに対するＬＳ幾何平均値の比の９０％ＣＩは、予め定義した８０％〜１２５％の差がない範囲内に完全に含有されていた。ＡＰＡＰの用量正規化したピーク濃度は同等であったが、ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰを用いた場合よりも、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いた方が急速に達成された（Ｐ＜０．００１）。
【表９０】
2016512248.tif 000112
【０７６８】
有害事象モニタリングおよび臨床検査室試験（ビリルビンおよび他の肝機能試験、および血清化学的性質、血液学、および尿検査基準）を含む標準的な安全性評価を、研究を通して実施した。表９１は、最も頻繁に生じるＴＥＡＥの概要を提示している。全体で、参加した４８人のうち２９人（６０．４％）の参加者が≧１のＴＥＡＥを報告した。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後最も一般的なＴＥＡＥは、悪心、浮動性めまい、および傾眠であった。ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（３７．５％）、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２３．１％）、またはＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ（２２．２％）の受取り後よりも、ＩＲオキシコドン（５８．１％）の受取り後により多くの対象がＴＥＡＥを報告した。すべてのＴＥＡＥは、研究者により重症度において軽度または中程度のいずれかであると評定された；重篤なまたは重度のＴＥＡＥはなかった。１３人の対象（２７．１％）が嘔吐により研究から離脱した（必要に応じ、プロトコールにより）；１０人の対象（２３．３％）がＩＲオキシコドン処置の間および１人がそれぞれＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２．６％）、ＩＲトラマドール／ＡＰＡＰ（２．８％）、およびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２．５％）での処置の間に離脱した。臨床的に有意な処置に関連する傾向は、臨床検査室評価（ビリルビンおよび他の肝機能試験を含む）または健康診断知見において観察されなかった。
【表９１】
2016512248.tif 000113
【０７６９】
本研究の結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの単回投与後に血漿オキシコドンおよびＡＰＡＰレベルが急速に上昇したことを実証している。オキシコドン血漿中濃度は提案された投薬間隔（１２時間）を通して持続した。しかし、ＡＰＡＰ濃度は、１２時間の時点でピークの１８％までゆっくりと落ち込んだ。１２時間での低いＡＰＡＰ血漿中濃度は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの反復投薬後のＡＰＡＰのわずかな蓄積を示唆している。市販のＩＲ化合物に対する関連するＰＫパラメーターの類似性は、本研究で使用したようなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投薬間隔を支持する。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは全般的に十分に許容された。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、悪心、浮動性めまい、および傾眠であった。これらの知見は、中程度から重度の急性疼痛を有する患者に対するＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの１２時間の投薬間隔を支持している。
（実施例３９）
経口の制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）錠剤の単回および多回投与後のアセトアミノフェンに対する半価持続時間分析
【０７７０】
２種の無作為抽出、オープンラベル、クロスオーバー研究（１つの単回投与および１つの多回投与）からのＰＫデータの事後解析を実施することによって、６時間おきに投与した市販のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１錠；７．５ｍｇ／３２５ｍｇ）と比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（２錠；合計、１５ｍｇＯＣ／６５０ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）の単回および多回投与（ｑ１２ｈ投与）後のＡＰＡＰに対する半価持続時間（ＨＶＤ）を評価した。参加者は、年齢１８〜５５歳、体重≧１３０  ｌｂおよびボディマス指数≧１９から＜３０ｋｇ／ｍ２を有する健常な成人であった。排除基準は、現在の快楽目的の薬物の使用；乱用／中毒もしくは最近の違法薬の使用（２年以内）もしくはニコチンの使用（６カ月以内）の経歴；研究薬の吸収、分布、代謝、もしくは排出に支障をきたす可能性のある任意の状態の経歴；または胃のバイパスもしくは胃バンディング手術の経歴を含んだ。単回投与研究における２９人の対象および多回投与研究における２４人の対象に対してＰＫデータを分析した；単回投与研究の１人の参加者からのデータは、禁止薬剤の使用により除外された（ＡＰＡＰ）。
【０７７１】
以下の処置を絶食条件下で施した：
・経口の用量のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（７．５ｍｇＯＣ／３２５ｍｇＡＰＡＰ）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）２錠として投与（全用量、１５ｍｇ／６５０ｍｇ）、１回服用（単回投与研究）または１２時間おきに２錠を１日２回、４．５日間、９用量を服用（多回投与研究）
・経口の用量のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（市販）７．５ｍｇ／３２５ｍｇを別個の臨床試験期間の間、６時間おきに１錠として、２用量（単回投与研究）または６時間おきに１錠として４．５日間、１８用量（多回投与研究）投与
【０７７２】
ＡＰＡＰの生物分析用の血液試料は、単回投与研究では投薬後の３６時間まで、多回投与研究では、０時間目の投薬後１３２時間まで収集した。ＨＶＤ、変動度（１００・［Ｃｍａｘｓｓ−Ｃｍｉｎｓｓ］／Ｃａｖｇｓｓ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）をＡＰＡＰに対して計算した。記述統計学を使用して、人口統計データおよびベースライン特徴を報告した。多回投与研究に関しては、初期投薬期間（１日目、０〜１２時間）および定常状態（５日目、０〜１２時間の投薬間隔；すなわち、９６〜１０８時間）の両方に対して分析を実施した。ＰＫ分析は、各研究を完了した対象を含んだ。平均濃度−時間プロファイルを直線的スケールで提示した。個々の血漿中濃度対実際の時間データを使用して、ＡＰＡＰのＰＫパラメーターを推定した。対応のある両側ｔ検定を使用して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ後のＡＰＡＰのＨＶＤ（単回または多回投与）を、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ後のものと比較した。ＩＲ製品（％ＲＤＨＶＤ）に対して、ＨＶＤにおけるパーセンテージ差について記述統計およびペアｔ検定を計算した；個々の対象に対するＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するＨＶＤにおける平均パーセンテージ差として％ＲＤＨＶＤを計算した。
【０７７３】
図８０および８１は、単回投与および多回投与研究に対して、投薬後最初の１２時間における、時間の経過によるＡＰＡＰ血漿中濃度およびＡＰＡＰに対するＨＶＤをそれぞれ提示している。図８０は、単回投与研究の結果を提示している。図８１は、多回投与研究結果を提示している。表９２は、単回投与および多回投与研究の両方に対して、投薬後最初の１２時間のＡＰＡＰに対するＰＫ測定を提示している。図８０および８１ならびに表９２に示されているように、ＡＰＡＰのＨＶＤは第１の投与後のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意に異なっていなかった（単回投与研究では０．７３時間［Ｐ＝０．１３３］、および多回投与研究では１日目の０．２７時間［Ｐ＝０．５２０］の差）。ＡＰＡＰに対するＡＵＣおよびＣｍａｘは、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後同様であった。
【表９２】
2016512248.tif 000114
【０７７４】
図８２は、多回投与研究の５日目の間の時間の経過による、定常状態のＡＰＡＰ血漿中濃度およびＡＰＡＰに対するＨＶＤを提示している。表９３は、ＡＰＡＰに対する定常状態の（５日目）ＰＫ測定を提示している。定常状態のＡＰＡＰ濃度は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して２日以内（第１の投薬の２４時間後）、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して１日（１２時間）で到達した。５日目において、定常状態の状態で、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後、ＡＰＡＰのＨＶＤは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後のＡＰＡＰのＨＶＤを有意に超えた（１．１３時間の差［Ｐ＝０．０２４］）。ＨＶＤはＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰではＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して１０６％大きかった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰとＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの間で変動度において有意な差はなかった。５日目の投薬後、ＡＰＡＰに対する最初の１２時間の間の（定常状態）ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘは、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰおよびＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するものと同様であった。
【表９３】
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【０７７５】
各研究を通して安全性および忍容性をモニターした。表９４は、最も頻繁に生じる処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を提示している。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与に続いて最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、悪心、嘔吐、掻痒症、浮動性めまい、および頭痛であった。
【表９４】
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【０７７６】
本研究の結果は、ＡＰＡＰのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣは、単回用量投与後ならびに定常状態での投薬後と同様であったことを実証している。定常状態でのＡＰＡＰに対するＨＶＤは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを用いた場合と比較して、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意により大きかった。第１の投薬後のＨＶＤは処置間で同様であった。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは全般的に十分に許容され、ＴＥＡＥはオピオイド療法に伴うものと一致した。このＰＫ分析の結果は、中程度から重度の急性疼痛の管理のための、１２時間おきのＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与を支持している。
（実施例４０）
オキシコドン薬物動態と、オキシコドンおよびアセトアミノフェンの即時放出組合せならびに制御放出オキシコドン／アセトアミノフェン（ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ）錠剤の経口投与後の主観的薬物効果との間の関係
【０７７７】
単一施設、無作為抽出、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照およびプラセボ対照の、クロスオーバー研究を行うことによって、オキシコドンＰＫパラメーターと、参加者により報告された薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果（乱用に関連する）の薬力学的（ＰＤ）パラメーターとの間の関係を調べた。インタクトなおよび破砕したＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）ならびに市販のＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを快楽目的のオピオイド使用者に投与後、ＰＫおよびＰＤパラメーターを評価した。参加者は、過去１２週間での≧１の機会を含めて、この１年にわたり快楽目的のオピオイドの≧５の使用機会を報告した、健常な成人（１８〜５５歳）男性および女性の非依存性の、快楽目的のオピオイド使用者を含んだ。
【０７７８】
参加者は最初にナロキソン負荷試験を受けて、オピオイドに対する身体依存がないことを確認し、薬物弁別試験を受けて、参加者がオキシコドンの自覚効果を検出することができることを判定した。薬物弁別試験の間、すべての参加者は、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ（１５ｍｇ／６５０ｍｇ合計；２錠の７．５ｍｇ／３２５ｍｇ各）（チャートＮｏ．１から選択された実施例を参照されたい）およびプラセボの単回投与を受け、自覚効果について報告した。活性のある薬物とプラセボとを判別できなかった、またはこの単回投与を忍容する参加者は参加登録から除外した。処置段階は、合計７つの評価期間を含み、投薬間に７２時間のウォッシュアウト期間が設けられた。研究に加わり、臨床施設にチェックインし、研究包含段階を完了した１０７人の参加者のうち、６１人の参加者が組み入れ基準を満たし、処置段階に入った。これらのうち、５５人はすべての７つの評価期間を完了し、分析集団に含まれた。参加者の平均年齢は２６歳であり、およそ７３％は男性であった。大部分の参加者（９５％）は、アルコール使用の経歴があり、大部分（６７％）がタバコの使用の経歴があった。
【０７７９】
この集団内で処方薬オピオイド乱用の経歴があるために、適切な目隠しのためにＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰを封入した。すべての研究処置が確実に目隠しされるように、参加者に、それぞれの可能な処置構成に対して一致するプラセボを与えることによって、各処置期間の用量投与が８個のカプセル剤および４錠からなるようにした。各評価期間の間、参加者には、７つの研究処置のうちの１つの単回用量を与えた：
・ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰインタクトな錠剤
・高用量：３０ｍｇ／１３００ｍｇ（４錠）
・低用量：１５ｍｇ／６５０ｍｇ（２錠）
・ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰインタクトな錠剤
・高用量：３０ｍｇ／１３００ｍｇ（４錠、多重封入）
・低用量：１５ｍｇ／６５０ｍｇ（２錠、多重封入）
・ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ破砕錠剤（封入）
・高用量：３０ｍｇ／１３００ｍｇ（８カプセル剤）・ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ破砕錠剤（封入）
・高用量：３０ｍｇ／１３００ｍｇ（４カプセル剤）
・プラセボ
【０７８０】
投薬前および各投薬後２４時間までに収集した全血試料から血漿を抽出した。直列質量分析法検出を用いた液体クロマトグラフィーを使用して血漿オキシコドンおよびＡＰＡＰ濃度を判定した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および０〜１時間、０〜２時間、０〜４時間、０〜８時間、０〜１２時間に対する、および０時間から無限大まで外挿された濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含めたオキシコドンおよびＡＰＡＰのＰＫパラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）、バージョン６．１またはそれ以降（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して、標準的非コンパートメント法で分析した。薬力学的（ＰＤ）成果の基準は、薬物嗜好性−１００−ｍｍバイポーラＶＡＳで評価（０ｍｍ＝強く嫌悪；５０ｍｍ＝嗜好でも嫌悪でもない；１００ｍｍ＝強く嗜好）；ドラッグハイ−１００−ｍｍユニポーラＶＡＳで評価（０ｍｍ＝なし；１００ｍｍ＝極度にある）；および良好な薬物効果−１００−ｍｍユニポーラＶＡＳで評価（０ｍｍ＝なし；１００ｍｍ＝極度にある）に対して患者が報告した視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを含んだ。ＰＤ基準は、ピークの薬物効果（Ｅｍａｘ）、Ｅｍａｘまでの時間（ＴＥｍａｘ）、および０〜１２時間の複数の時点で評価した薬物効果曲線下面積（ＡＵＥ）を含んだ。オキシコドンＰＫとＰＤ成果との間の関係は、ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．１またはそれ以降（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用してこれらのパラメーター（例えば、Ｃｍａｘ対ＥｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｘ対ＡＵＥ０〜ｘ）間で相関係数を計算することによって評価した。
【０７８１】
表９５は、本研究からのオキシコドンＰＫパラメーターの概要を提示している。高用量および低用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの投与後のオキシコドンＣｍａｘは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの同じ用量で観察された値のおよそ半分であった。中央値オキシコドンＴｍａｘは、インタクトなＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの同じ用量と比較して、インタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して有意に長く、これは、低用量および高用量に対してそれぞれ１８５％および９６％の増加を表している（Ｐ＜０．００１）。投薬後最初の４時間に対するオキシコドンのＡＵＣ値もまた、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰよりも、インタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して低かった。しかし、全体的なオキシコドン曝露（ＡＵＣ０〜ｔおよびＡＵＣ０〜ｉｎｆ）は製剤間で同等であった。高用量のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、インタクトなおよび破砕した製剤に対して同様のオキシコドンＣｍａｘレベルをもたらした。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの破砕はＩＲ特徴を有意に低減させた。破砕したＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対する中央値Ｔｍａｘは、インタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対して１．５時間遅かった（７３％の増加）。高用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、投薬直後に、破砕したＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰに対するもの（３６．７ｎｇ・時間／ｍＬ対１７．３ｎｇ・時間／ｍＬ）を大幅に超えるオキシコドンレベルをもたらした（例えば、ＡＵＣ０〜２ｈ）。
【表９５】
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【０７８２】
図８３〜８８は、薬物嗜好性およびドラッグハイについて１２時間オキシコドン血漿中濃度およびＰＤ成果を提示している。一般的に、薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと比較して、すべてのＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ製剤に対してより大きかった。加えて、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの破砕は、陽性の自覚効果を遅延させ、これを増加させず、同じ用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰまたはＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰと同様のまたはそれより低い薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果をもたらした。全体的には、より高いオキシコドンＣｍａｘおよびＡＵＣをもたらした製剤はまた、より低いオキシコドン濃度をもたらしたものよりも高い薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果をもたらした（図８３〜８８を参照されたい）。良好な薬物効果（結果は示されていない）に対する薬物動態および薬力学的結果は、ドラッグハイに対するものと同様であった。表９６に示されているように、薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果に対して、オキシコドンＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜ｘおよびＥｍａｘおよびＡＵＥ０〜ｘとの間で強い相関関係がそれぞれ観察された（Ｒ２＝０．７１１〜０．９９７）。具体的には、より大きなオキシコドンＣｍａｘ値は、すべてのＰＤ評価に対して、より高いＥｍａｘと相互に関連していた。分析はまた、ＡＵＥ０〜４ｈおよびＡＵＥ０〜８ｈに対してＣｍａｘとの強い相関関係を示した（Ｒ２＝０．８０１〜０．９４７）。（表９６を参照されたい）。ＡＵＥと、オキシコドンＣｍａｘおよびＴｍａｘとの間の相関関係は、ＥｍａｘとＣｍａｘの比較ほど強くなかった（表９６を参照されたい；また、ＰＫおよびＰＤ成果に対する相関関係プロットを提示している図８９〜９２も参照されたい）。評価したＰＫパラメーターは、薬物嗜好性および良好な薬物効果と比較して、ドラッグハイに対するＰＤパラメーターとのわずかにより強い関係を示した（図８９〜９２を参照されたい；良好な薬物効果に対するデータは示されていない）。
【表９６】
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【０７８３】
これらの分析の結果は、インタクトな、高用量および低用量のＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、ＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰよりも、ＯＣに対して低いＣｍａｘおよび長いＴｍａｘをもたらすＰＫプロファイルを有することを実証し、これらのＰＫプロファイルは、より低い薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果のＰＤ成果と正に相互に関連している。ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰの破砕は、オキシコドン放出の速度をさらに遅らせ、同程度の用量のインタクトなＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰならびにインタクトなおよび破砕したＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰによりもたらされるものと比べて、薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果において対応する低下をもたらした。過去の分析は、オキシコドンＰＫと自己報告された薬物効果との間の強い相関関係を実証した。加えて、ＰＫ評価も行った他の処方薬オピオイドの乱用可能性研究は、オピオイド濃度のより低いおよびより長期にわたる増加がより低い薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果に関連することを示した（ただし、特定の相関関係分析は行わなかった）。全体では、これらの分析の結果は、ＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰ投与がもたらした、参加者により報告された薬物効果が、オキシコドンＰＫプロファイルと強く相互に関連していたことを実証している。特に、低下したオキシコドンＣｍａｘのそのＰＫプロファイルおよび比較的より低い早期のオキシコドン曝露を有するＣＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰは、より高いオキシコドンＣｍａｘおよびより大きな早期のオキシコドン曝露をもたらしたＩＲ  ＯＣ／ＡＰＡＰのものよりも、低い程度の薬物嗜好性、ドラッグハイ、および良好な薬物効果をもたらした。
【０７８４】
本明細書で引用されたすべての参考文献は、参照により本明細書に援用される。前述の参照は、主に例示目的のために提供されている。さらなる薬物を含めることが可能であり、本明細書に記載されている製剤の形状、成分、添加物、割合、方法、および他のパラメーターは、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な方式でさらに修正するか、または置換することができることは、当業者であれば容易に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【国際調査報告】
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