(57)【要約】  ＰＲＭＴ５活性を阻害するのに有用な式（Ｉ）の化合物が本明細書に記載される。環ＡＡおよび環ＢＢの面は７５°〜１０５°である。環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ（Ｉ）
2016511744.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ；
（式中、
環ＡＡが、任意選択的に置換されるアリール部分であり、
環ＢＢが、任意選択的に置換されるアリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分が、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とのカチオン−π相互作用を形成することが可能であり、
Ｍが、環ＡＡおよび環ＢＢの面が互いに対して７５°〜１０５°であることを可能にする、３〜１０個の原子の長さの非環状リンカー部分であり、カルボニル基を含み、ここで、環ＡＡが、前記カルボニル基に直接、または前記カルボニル基のα−炭素に結合される）のＰＲＭＴ５に結合し得る化合物であって、
１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対する生化学的ＩＣ５０を有する化合物。
【請求項２】
環ＡＡが、単環式アリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環ＡＡが、任意選択的に置換される、縮合二環式ヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環ＡＡが、非置換の、縮合二環式ヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環ＡＡが、複素環式部分に縮合されたフェニル部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環ＡＡが、ヘテロアリール部分に縮合されたフェニル部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環ＡＡが、５員または６員ヘテロアリール部分に縮合されたフェニル部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環ＢＢが、任意選択的に置換される、二環式ヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環ＢＢが、１〜４個の窒素原子を有する、任意選択的に置換される、二環式ヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
環ＢＢが、非置換二環式ヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
環ＢＢが、任意選択的に置換されるテトラヒドロイソキノリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環ＢＢが、非置換テトラヒドロイソキノリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環ＢＢが、任意選択的に置換されるイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
環ＢＢが、非置換イソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
環ＢＢが、任意選択的に置換されるアミノ−アリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環ＢＢが、任意選択的に置換されるベンジルアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
環ＢＢが、非置換ベンジルアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｍが、４〜８個の原子の長さのリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｍが、４個の原子の長さのリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｍが、５個の原子の長さのリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｍの前記原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｍの前記原子が、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍが、アミド部分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｍが、ヒドロキシル部分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｍが、スルホンアミド部分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｍが、エステル部分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍが、約６オングストローム〜約１０オングストロームの範囲の、環ＡＡと環ＢＢとの間の距離を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが、約８オングストローム〜約９オングストロームの範囲の、環ＡＡと環ＢＢとの間の距離を提供する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌが、環ＡＡおよび環ＢＢの面が８５°〜約９５°の範囲の角度であることを可能にする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式
【化１】
2016511744.tif 000283
（式中、
Ｑが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２ＮＲ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；
各Ｒが、独立して、水素、Ｎ−保護基または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
Ａｒ’が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、原子価が許容される場合、Ａｒが、０、１、２、３、４、または５つのＲｘ基で置換され；
各Ｒｘが、独立して、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換される脂肪族、−ＯＲ’、および−Ｎ（Ｒ”）２からなる群から選択され；
Ｒｙが、水素、アミノ保護基または任意選択的に置換される脂肪族であり；
Ｒｚが、水素またはヒドロキシル基であり；
Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素、Ｎ−またはＯ−保護基、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが、独立して、０、１、または２であり；
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒｙで置換される前記窒素が、任意選択的に、Ｒｚと連結された前記炭素とともに環系を形成するか、または（Ｒｘ）ｎで置換される前記フェニル基とともに環系を形成する）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３１】
Ｒｙが、前記フェニル基のオルト位置に結合される任意選択的に置換される脂肪族部分である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｚがヒドロキシル基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａｒ’が、１つまたは２つの窒素を有する単環式または二環式芳香環である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａｒ’が、
【化２】
2016511744.tif 000284
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）に対する可能性のある結合化合物の設計および特定のための方法であって、
（ａ）コンピュータで、表Ａの構造座標を有するメチルトランスフェラーゼＰＲＭＴ５の３次元構造を作成する工程と；
（ｂ）工程（ａ）から、ＰＲＭＴ５の前記３次元構造中で、活性部位を形成するアミノ酸残基を特定する工程であって、前記活性部位が、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む工程と；
（ｃ）前記活性部位の３次元モデルを作成する工程と；
（ｄ）前記活性部位の前記３次元モデルを用いて、前記活性部位に結合する可能性のある化合物を設計および／または選択する工程と；
（ｅ）前記可能性のある結合化合物を合成および／または選択する工程と
を含む方法。
【請求項３７】
前記活性部位が、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記活性部位が、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の結合化合物を特定する方法であって、
表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０の原子座標を用いて、ＰＲＭＴ５に結合する結合化合物をコンピュータで特定する工程を含む方法。
【請求項４０】
タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の結合化合物を特定する方法であって、
表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０の原子座標を用いて、ＰＲＭＴ５に結合する結合化合物をコンピュータで特定する工程を含む方法。
【請求項４１】
タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の結合化合物を特定する方法であって、
表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１の原子座標を用いて、ＰＲＭＴ５に結合する結合化合物をコンピュータで特定する工程を含む方法。
【請求項４２】
タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の結合化合物を特定する方法であって、
ａ）表Ａに記載されるような、ＰＲＭＴ５の一連の原子座標を提供する工程と；
ｂ）工程（ａ）の前記座標を用いて、ＰＲＭＴ５に結合する結合化合物をインシリコで特定する工程と
を含む方法。
【請求項４３】
疾患の治療のための薬剤候補を特定する方法であって、
ａ）表Ａに記載される原子座標を用いて、ＰＲＭＴ５の３次元構造を形成する工程と；
ｂ）ＰＲＭＴ５の前記構造との最良の適合を有する試験化合物を選択する工程と；
ｃ）前記試験化合物の能力を分析して、ＰＲＭＴ５活性を調節する工程と
を含み、
ＰＲＭＴ５活性を調節する試験化合物が、疾患を治療するための薬剤候補とみなされる方法。
【請求項４４】
表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０の原子座標によって定義されるＰＲＭＴ５−活性部位の形状と適合する分子寸法を有するＰＲＭＴ５阻害剤であって、前記化合物が、１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対する生化学的ＩＣ５０を有するＰＲＭＴ５阻害剤。
【請求項４５】
前記活性部位が、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０の原子座標によって定義される、請求項４４に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
【請求項４６】
前記活性部位が、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１の原子座標によって定義される、請求項４４に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
【請求項４７】
ＳＡＭとのπ−カチオン相互作用を行うことが可能である、請求項４４に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
【請求項４８】
Ｐｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用を行うことが可能である、請求項４４に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
【請求項４９】
Ｇｌｕ４４４との相互作用を行うことが可能である、請求項４４に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
【請求項５０】
式：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ；
（式中、環ＡＡが、任意選択的に置換される芳香族部分であり；
Ｍが、脂肪族リンカーであり；
環ＢＢが、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とのπ−カチオン相互作用を行うことが可能であり、かつＰＲＭＴ５のＰｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用を行うことが可能である芳香族部分であり；
環ＡＡおよび環ＢＢの面が互いに対して７５°〜１０５°である）のＰＲＭＴ５に結合し得る化合物であって；
１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対する生化学的ＩＣ５０を有する化合物。
【請求項５１】
ＰＲＭＴ５と、式：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ；
（式中、環ＡＡが、任意選択的に置換される芳香族部分であり；
Ｍが、脂肪族リンカーであり；
ここで、環ＢＢが、前記ＰＲＭＴ５−ＳＡＭ複合体のＳＡＭとのπ−カチオン相互作用を行うことが可能であり、かつＰＲＭＴ５のＰｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用を行うことが可能である芳香族部分であり；
環ＡＡおよび環ＢＢの面が互いに対して７５°〜１０５°である）の化合物であって；
１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対する生化学的ＩＣ５０を有する化合物とを含む組成物。
【請求項５２】
表Ａに記載されるような、ＰＲＭＴ５−化合物Ａ６
【化３】
2016511744.tif 000285
の原子座標を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項５３】
ＰＲＭＴ５−化合物Ａ６
【化４】
2016511744.tif 000286
の分子モデルを表示するためのプログラミングをさらに含む、請求項５２に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項５４】
ＰＲＭＴ５に対する結合化合物を特定するためのプログラミングをさらに含む、請求項５２に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項５５】
ＰＲＭＴ５−化合物Ａ６
【化５】
2016511744.tif 000287
の結晶構造。
【請求項５６】
請求項１〜３５、５０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１〜３５、５０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩と、その使用説明書とを含むキットまたは包装された医薬品。
【請求項５８】
ＰＲＭＴ５を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜３５、５０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
【請求項５９】
遺伝子発現を改変する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜３５、５０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
【請求項６０】
転写を改変する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜３５、５０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
【請求項６１】
前記細胞がインビトロである、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記細胞が被験体中にある、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項１〜３５、５０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項５６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項６４】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患が癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記癌が、造血器癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、または膵臓癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が代謝障害である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記代謝障害が糖尿病である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記代謝障害が肥満である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患が血液疾患である、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患が鎌状赤血球貧血である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患がβ−サラセミアである、請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１２年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／７４５，５３７号明細書の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
【０００３】
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＰＲＭＴ５）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疾患に関連するクロマチン修飾酵素（例えば、ＰＲＭＴ５）は、増殖性疾患、代謝障害、および血液疾患などの疾患において役割を担う。したがって、ＰＲＭＴ５の活性を調節することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【０００５】
図面は、例示的なものであり、本発明の実施可能性（ｅｎａｂｌｅｍｅｎｔ）に必須ではない。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０−化合物結晶の例を示す。
【図２】ＰＲＭＴ５の活性部位−化合物図２のスティック−リボン図（ｓｔｉｃｋ−ａｎｄ−ｒｉｂｂｏｎ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を示す。
【図３】ＰＲＭＴ５の活性部位−化合物Ａ６のスティック−リボン図を示す。
【図４】ＰＲＭＴ５の活性部位−化合物図４のスティック−リボン図を示す。
【図５】ＰＲＭＴ５の活性部位−化合物図５のスティック−リボン図を示す。
【図６】ＰＲＭＴ５の活性部位−化合物図６のスティック−リボン図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ＰＲＭＴ５は、多様な生物学的過程の制御におけるその役割を考えると、魅力的な調節標的である。ここで、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および組成物が、ＰＲＭＴ５の阻害剤として有効であることが分かった。ＰＲＭＴ５の阻害剤は、増殖性疾患（例えば、癌）、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患（例えば、糖尿病、肥満）、および造血器疾患（例えば、鎌状赤血球病などの異常血色素症）を含む様々な疾患の治療に有用であり得る。
【０００８】
一態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ
Ｉ
（式中、環ＡＡ、Ｍおよび環ＢＢが、本明細書において定義されるとおりである）で表される。特定の実施形態において、環ＡＡが、任意選択的に置換されるアリール部分であり；環ＢＢが、任意選択的に置換されるアリールまたはヘテロアリール部分であり；Ｍが、３〜１０個の原子の長さの非環状リンカー部分であり；環ＡＡおよび環ＢＢの面が互いに対して７５°〜１０５°である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＰＲＭＴ５を阻害する。
【０００９】
別の態様において、このような化合物は、式（ＩＩ）：
【化１】
2016511744.tif 000003
（式中、Ａｒ’、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚが、本明細書において定義されるとおりである）で表される。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５を阻害する化合物を提供する。本開示は、ＰＲＭＴ５を阻害する化合物の種類の構造パラメーターを提供する。本開示は、ＰＲＭＴ５の活性部位に結合するための構造要素を有し、それによって、ＰＲＭＴ５の機能（例えば、酵素活性）を阻害する化合物を提供する。本開示は、ＰＲＭＴ５の活性部位におけるＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）と相互作用し、それによって、ＰＲＭＴ５の機能を阻害する化合物の構造要素も提供する。例えば、特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、π−カチオン相互作用によってＳＡＭと相互作用するアリール部分を有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、π−スタッキング相互作用によってＰＲＭＴ５のＰｈｅ３２７と相互作用するアリール部分を有する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５に結合する化合物を設計および／または特定するための方法であって、コンピュータで、表Ａの構造座標を有するＰＲＭＴ５の３次元構造を作成する工程と、その後、活性部位を形成するアミノ酸残基を特定する工程とを含む方法を提供する。特定されたアミノ酸を用いて、活性部位に結合する可能性のある化合物をさらに設計および／または選択するために、活性部位の３次元モデルを作成することができる。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、またはその類似体、ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を用いてモデル化される。
【００１２】
別の態様において、本開示は、タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）に結合する化合物を設計および特定するための方法であって、（ａ）コンピュータで、表Ａの構造座標を有するメチルトランスフェラーゼＰＲＭＴ５の３次元構造を作成する工程と；（ｂ）工程（ａ）から、３次元中で、ＰＲＭＴ５の活性部位を形成するアミノ酸残基を特定する工程であって、活性部位が、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、またはその類似体、ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む工程と；（ｃ）活性部位の３次元モデルを作成する工程と；（ｄ）活性部位の３次元モデルを用いて、活性部位に結合する可能性のある化合物を設計および／または選択する工程と；（ｅ）任意選択的に、可能性のある結合化合物を合成および／または選択する工程とを含む方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）に結合する化合物を特定する方法であって、表Ａに提供される原子座標にしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、またはその類似体、ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０の原子座標を用いて、ＰＲＭＴ５に結合する化合物をコンピュータで特定する工程を含む方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）に結合する化合物を特定する方法であって、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０の原子座標を用いて、ＰＲＭＴ５に結合する結合化合物をコンピュータで特定する工程を含む方法を提供する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の結合化合物を特定する方法であって、表Ａに提供される原子座標にしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１の原子座標を用いて、ＰＲＭＴ５に結合する結合化合物をコンピュータで特定する工程を含む方法を提供する。
【００１６】
一態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５を阻害する化合物を提供する。一態様において、本開示には、ＰＲＭＴ５の活性部位に結合する化合物に有用な構造要素が記載される。一態様において、本開示は、どのような構造要素が、ＰＲＭＴ５の阻害剤として働く式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物に必要とされるかを示す。式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ（ここで、Ｍが、環ＡＡおよび環ＢＢの面が互いに対して約９０°であることを可能にするリンカーである）の化合物が、ＰＲＭＴ５の酵素活性を阻害することが意外にも分かった。記載される幾何学形状を有する式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＰＲＭＴ５活性部位に適合し、それによって、ＰＲＭＴ５の酵素活性を阻害する。ある実施形態において、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ、環ＢＢの化合物は、活性部位におけるもう１つのアミノ酸とのπ−カチオン相互作用を形成し得る。ある実施形態において、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ、環ＢＢの化合物は、活性部位におけるもう１つのアミノ酸とのπ−スタッキング相互作用を形成し得る。ある実施形態において、記載される幾何学形状を有する式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、活性部位のＰＲＭＴ５に結合されたＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とのπ−カチオン相互作用が可能であるため、活性部位に適合する。ある実施形態において、記載される幾何学形状を有する式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、Ｐｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用を行うことが可能であるため、活性部位に適合する。ある実施形態において、記載される幾何学形状を有する式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、リンカーの柔軟性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）が、環ＢＢがＳＡＭおよびＰｈｅ３２７と相互作用するのを可能にするのと同時に、環ＡＡが環ＢＢと相互作用するのを可能にするため、活性部位に適合する。
【００１７】
一態様において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１を含む。ある実施形態において、活性部位の原子座標は、表Ａに提供される。活性部位が、ＳＡＭの代わりにＳＡＭ類似体（例えば、シネフンギン）を含有し得ることが理解されるべきである。
【００１８】
別の態様において、本開示は、表Ａにしたがって、任意選択的に、ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）をさらに含むアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０の原子座標によって定義されるＰＲＭＴ５−活性部位の形状と適合する分子寸法を有するＰＲＭＴ５阻害剤を提供し、この化合物は、１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対するＩＣ５０を有する。
【００１９】
別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５および式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物を含む組成物を提供する。ある実施形態において、組成物は、ＰＲＭＴ５および式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物を含む、単離された組成物である。ある実施形態において、組成物は、ＰＲＭＴ５および式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物を含む共結晶である。
【００２０】
別の態様において、本開示は、表Ａ１に記載されるような、ＰＲＭＴ５、および化合物Ａ６の複合体の原子座標を含むコンピュータ可読媒体を提供する。
【化２】
2016511744.tif 000004
【００２１】
別の態様において、本開示は、複合体ＰＲＭＴ５−化合物Ａ６の結晶構造を提供する。
【００２２】
別の態様において、本開示は、開示される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物、および使用説明書を含むキットを提供する。
【００２３】
別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５を阻害する方法であって、細胞を、有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００２４】
別の態様において、本開示は、遺伝子発現を改変する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００２５】
別の態様において、本開示は、細胞中の転写を改変する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００２６】
別の態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＰＲＭＴ５の活性部位におけるＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）と相互作用することによって、ＰＲＭＴ５の活性を阻害する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、インシリコで設計される。ある実施形態において、化合物は、本明細書に提供される結晶構造座標（例えば、表Ａを参照）に基づいて設計される。
【００２８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＰＲＭＴ５の活性を阻害する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５を、有効量の、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。ＰＲＭＴ５は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのＰＲＭＴ５活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、野生型ＰＲＭＴ５である。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、過剰発現される。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、突然変異体である。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、細胞中にある。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５は、ＰＲＭＴ５基質に関連する１つまたは複数の突然変異により、通常のレベルのＰＲＭＴ５活性の影響を受けやすい被験体中にある。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５は、異常なＰＲＭＴ５活性（例えば、過剰発現）を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりＰＲＭＴ５に対して選択的である。特定の実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍選択的である。
【００２９】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を改変する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロで培養される。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００３０】
特定の実施形態において、細胞中の転写を改変する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００３１】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩を、ＰＲＭＴ５媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５媒介性疾患は、増殖性疾患、代謝障害、または血液疾患である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、造血器癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、または膵臓癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、異常血色素症を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、鎌状赤血球貧血を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、糖尿病または肥満を治療するのに有用である。
【００３２】
本明細書に記載される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＰＲＭＴ５の調査、ＰＲＭＴ５によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なＰＲＭＴ５阻害剤の比較評価に有用である。
【００３３】
本出願は、様々な交付された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。
【００３４】
特定の官能基および化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏にしたがって特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性が、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００３５】
酵素の「活性部位」は、酵素の触媒部位（すなわち、酵素によって触媒される反応が起こる場所）を指す。例えば、ＰＲＭＴ５などのメチルトランスフェラーゼでは、活性部位は、ＳＡＭからヒストンタンパク質のアルギニンへのメチル基の移動が起こる場所である。活性部位の構造および化学特性は、典型的に、基質の認識および結合を可能にする。活性部位は、典型的に、結合特異性（例えば、電荷、疎水性、および／または立体障害）に関与する残基および酵素の触媒残基を含む。
【００３６】
一態様において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｐｈｅ５７７、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｐｈｅ３００、Ｔｙｒ３０４、Ｇｌｎ３０９、Ｓｅｒ３１０、Ｐｒｏ３１１、Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｐｈｅ３００、Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｇｌｎ３２２、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｖａｌ３２６、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｐｈｅ５７７、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｐｈｅ３００、Ｔｙｒ３０４、Ｇｌｎ３０９、Ｓｅｒ３１０、Ｐｒｏ３１１、Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｖａｌ３２６、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｐｈｅ５７７、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０を含む。１つまたは複数の補因子も、活性部位中に存在し得ることがさらに理解されるべきである。ある実施形態において、補因子は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、またはその類似体である。
【００３７】
タンパク質またはペプチドのアミノ酸残基は、以下のように略記される：フェニルアラニンが、ＰｈｅまたはＦであり；ロイシンが、ＬｅｕまたはＬであり；イソロイシンが、ＩｌｅまたはＩであり；メチオニンが、ＭｅｔまたはＭであり；バリンが、ＶａｌまたはＶであり；セリンが、ＳｅｒまたはＳであり；プロリンが、ＰｒｏまたはＰであり；トレオニンが、ＴｈｒまたはＴであり；アラニンが、ＡｌａまたはＡであり；チロシンが、ＴｙｒまたはＹであり；ヒスチジンが、ＨｉｓまたはＨであり；グルタミンが、ＧｌｎまたはＱであり；アスパラギンが、ＡｓｎまたはＮであり；リジンが、ＬｙｓまたはＫであり；アスパラギン酸が、ＡｓｐまたはＤであり；グルタミン酸が、ＧｌｕまたはＥであり；システインが、ＣｙｓまたはＣであり；トリプトファンが、ＴｒｐまたはＷであり；アルギニンが、ＡｒｇまたはＲであり；グリシンが、ＧｌｙまたはＧである。アミノ酸のさらなる説明については、参照により本明細書に援用される、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｂｙ  Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ  Ｔ．Ｅ．（１９８３），Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。
【００３８】
「原子座標」という用語は、結晶形態のタンパク質分子の原子（散乱中心）によるｘ線の単色ビームの回折において得られるパターンに関連付けられた数学的方程式から導き出された数学的座標を指す。回折データは、結晶の繰返し単位の電子密度図を計算するのに使用される。次に、電子密度図は、結晶の単位格子内の個々の原子の位置を確立するのに使用される。座標は、コンピュータ分析を用いて得ることもできる。
【００３９】
本明細書において使用される際、「結合化合物」は、ＰＲＭＴ５に可逆的にまたは不可逆的に結合する化合物を指す。特定の実施形態において、結合化合物は、ＰＲＭＴ５の活性部位に結合する。結合化合物は、ＰＲＭＴ５の阻害剤（例えば、酵素活性の阻害または低下を誘発する）またはＰＲＭＴ５の活性化剤（例えば、酵素活性の増加を誘発する）であり得る。特定の実施形態において、小分子結合化合物は、式（Ｉ）：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ
のものである。
【００４０】
「選択（ｃｈｏｏｓｉｎｇ）」とは、化学ライブラリーまたは市販の供給源から化合物を選ぶことを意味する。
【００４１】
「設計する」または「設計」とは、所望の性質または特性を有する小分子、またはポリペプチドまたは核酸などの、例えば、化合物の新規な分子構造を提供することを意味する。
【００４２】
「特定する」または「特定」とは、所望の特性または性質に相当するかまたはそれを示す条件、化合物、ポリペプチド、アミノ酸、または核酸を決定することを意味する。
【００４３】
本明細書において使用される際、「阻害する」という用語は、ＰＲＭＴ５活性の量を、ＰＲＭＴ５活性のベースラインレベルであり得る初期レベルより統計的に著しく少ないレベルまたは量まで減少させることを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される際の「調節する」という用語は、ＰＲＭＴ５酵素活性を増加または低下させることを意味する。
【００４５】
「スクリーニングする」または「スクリーニング」とは、特定の特性または所望の性質を有する化合物をインシリコ、インビトロ、またはインビボで試験することを意味する。これらの特性または所望の性質は、化学的、生物学的、または物理的な性質またはそれらの組合せであり得る。例えば、ＰＲＭＴ５結合化合物をスクリーニングする際、所望の特性としては、以下に限定はされないが、ＰＲＭＴ５への高親和性細胞内結合、ＰＲＭＴ５における１つまたは複数の結合部位への結合に対する高い特異性、ＰＲＭＴ５における１つまたは複数の結合部位への結合に対する低い特異性、ＰＲＭＴ５活性の高い阻害度、化合物の高いバイオアベイラビリティ、化合物の効率的な細胞取り込み、薬理学的担体への化合物の高い溶解性、化合物の低い薬理学的毒性などが挙げられる。スクリーニングは、小分子ライブラリー、ペプチドライブラリー、ＤＮＡライブラリー、またはＲＮＡライブラリーなどの化合物ライブラリーを用いて、インビトロまたはインビボで行われ得る。インシリコでのスクリーニングは、例えば、公知の試験化合物および／または試験条件の所定のまたは無作為化されたスクリーニングパラメーターおよびデータセットを用いて行われ得る。
【００４６】
「選択する（ｓｅｌｅｃｔ）」または「選択（ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ）」とは、既存の分子構造を提供すること、および例えば、小分子、ポリペプチド、または核酸などの既存の化合物の群から、所望の性質または特性を有するかまたは示す１つまたは複数のメンバーを選択することを意味する。
【００４７】
本明細書において使用される際の「被験体」という用語は、任意の動物を指す。特定の実施形態において、被験体は、哺乳動物である。特定の実施形態において、本明細書において使用される際の「被験体」という用語は、ヒト（例えば、男性、女性、成人、または子供）を指す。被験体は、任意の発育段階であり得る。被験体は、トランスジェニック動物および／または実験動物、例えば、哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、ブタ、ヤギ、ウシ、ラクダ、ヒツジ、ネコ、イヌなど）、魚類（ゼブラフィッシュなど）、線虫（カエノラブディティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）など）、昆虫（キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）など）、蛙（アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ））であり得る。
【００４８】
「合成」という用語は、化学プロセスによって前駆体から化学構造を作製することを意味する。合成は、少なくとも１つの化合物、限定はされないが１つの化合物を作製することを示唆する。特定の態様において、合成は、標準的な化学方法を用いて、構造活性相関（ＳＡＲ）を調べるために合成される一連の化合物、および／または標準的な組合せ技術を用いて作製される一連の構造的に類似した化合物などの２つ以上の化合物を作製することを示唆する。
【００４９】
ＰＲＭＴ５活性を調節する化合物が、改変することが可能な化学構造を有し得ることが理解されよう。例えば、特定される化合物の１つまたは複数の置換基が、任意の数の他の置換基または機能性部分で置換され得る。任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じであってもまたは異なっていてもよい。本明細書において使用される際、「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される置換基（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロなど）、およびそれらの任意の組合せ（例えば、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど）のいずれかによる置換を含むものと考えられる。窒素などのヘテロ原子が、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
【００５０】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
【００５１】
本発明の化合物が、様々な互変異性体として表され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性体を有する場合、全ての互変異性体が、本発明の範囲に含まれることが意図され、本明細書に記載される任意の化合物の命名が、任意の互変異性体形態を除外しないことも理解されるべきである。
【化３】
2016511744.tif 000005
【００５２】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００５３】
本明細書において使用される際の「脂肪族」という用語は、飽和及び不飽和の両方の、非芳香族、直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）、分枝鎖状、非環状、および環状（すなわち、炭素環式）炭化水素を含む。ある実施形態において、脂肪族基は、１つまたは複数の官能基で任意選択的に置換される。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分を含むことが本明細書において意図される。
【００５４】
数値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
【００５５】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基の基（「Ｃ１〜２０アルキル」）を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００５６】
ある実施形態において、アルキル基は、１つまたは複数のハロゲンで置換される。「パーハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置換される。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３パーハロアルキル」）である。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２パーハロアルキル」）。ある実施形態において、水素原子の全てが、フルオロで置換される。ある実施形態において、水素原子の全てが、クロロで置換される。パーハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００５７】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を指す。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルケニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルケニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００５８】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合、および任意選択的に１つまたは複数の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を指す。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００５９】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上記の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を含有し、飽和または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上に定義されるカルボシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、このような場合、炭素の数は、炭素環系中の炭素の数を引き続き表す。特定の実施形態において、カルボシクリル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換カルボシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００６０】
ある実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上記のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上記のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００６１】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１０員非芳香環系の基（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合され、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、または上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を引き続き表す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００６２】
ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員非芳香環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員非芳香環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員非芳香環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００６３】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジニル、オキシラニル、およびチオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）およびチエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、およびチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００６４】
「アリール」は、芳香環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。ある実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。ある実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。ある実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。「アリール」は、上に定義されるアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、基または結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を引き続き表す。特定の実施形態において、アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、このような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を引き続き表す。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のアリール基と縮合され、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含み、このような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を表す。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、環、例えば、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。
【００６６】
ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員芳香環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員芳香環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員芳香環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００６７】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）が挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【００６８】
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわち、全て単結合を含有する基を指す。
【００６９】
ある実施形態において、本明細書において定義される、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択的に置換される（例えば、「置換」または「非置換」脂肪族、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールあるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自然に変換を起こさない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じかまたは異なる。「置換」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む、有機化合物の全ての許容できる置換基による置換を含むものと考えられる。本開示は、安定した化合物に到達するためにあらゆるこのような組成物を想定している。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
【００７０】
例示的な炭素原子置換基としては、以下に限定はされないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置換され；
Ｒａａの各例が、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各例が、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が、結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ−が対イオンである。
【００７１】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中立性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と結合される負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、およびカルボン酸イオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００７２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００７３】
窒素原子は、原子価が許容される場合、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、以下に限定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合される２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄが上に定義されるとおりである。
【００７４】
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、以下に限定はされないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄが、本明細書において定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００７５】
アミド窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド（ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００７６】
カルバメート窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、以下に限定はされないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イノニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、カルバミン酸フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００７７】
スルホンアミド窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００７８】
他の窒素保護基としては、以下に限定はされないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００７９】
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００８０】
例示的な酸素保護基としては、以下に限定はされないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ｇｕａｉａｃｏｌｍｅｔｈｙｌ）（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリ���（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００８１】
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００８２】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲により詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的なリストによって決して限定されることは意図されない。
【００８３】
他の定義
「薬学的に許容できる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において詳細に薬学的に許容できる塩を説明している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、適切な場合、第四級塩が挙げられる。
【００８４】
投与が想定される「被験体」としては、以下に限定はされないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、乳児、幼児、青年）または成人の被験体（例えば、若年成人、中高年））および／または他の非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物）、鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類）、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）、は虫類、両生類、および魚類が挙げられる。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【００８５】
「病態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書において同義的に使用される。
【００８６】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を軽減し、または病態の進行を遅延させまたは遅らせる、被験体が病態に罹患している間に行われる行動（「治療的処置」）を包含する。「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を抑制または軽減する、被験体が病態に罹患し始める前に行われる行動（「予防的処置」）も包含する。
【００８７】
化合物の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与方法、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。
【００８８】
化合物の「治療的に有効な量」は、病態の処置に有効な治療を提供するか、または病態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の処置に有効な治療を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治療効果を促進する量を包含し得る。
【００８９】
化合物の「予防的に有効な量」は、病態、または病態に関連する１つまたは複数の症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
【００９０】
本明細書において使用される際、「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはＤＮＡ分子のヌクレオチドへとメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトランスフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）は、ヒストンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への１つまたは複数のメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素（ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼおよびヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼを含む）である。特定の実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼである。
【００９１】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）は、アルギニンの２つのω−グアニジノ窒素原子への２つのメチル基の付加を触媒して、標的タンパク質のアルギニン（ｓＤＭＡ）のω−ＮＧ，Ｎ’Ｇ対称性ジメチル化をもたらす。核中ならびに細胞質、およびその基質中のＰＲＭＴ５機能は、ヒストン、スプライソソームタンパク質、転写因子を含む（例えば、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＰＮＡＳ  １０８：２０５３８−２０５４３を参照）。ＰＲＭＴ５は、一般に、分子量タンパク質複合体の一部として機能する。ＰＲＭＴ５のタンパク質複合体は、様々な成分を有し得る一方、それらは、一般に、タンパク質ＭＥＰ５０（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｍｅタンパク質５０）を含む。さらに、ＰＲＭＴ５は、補因子ＳＡＭ（Ｓ−アデノシルメチオニン）とともに作用する。
【００９２】
特定の構造要素を有する化合物が、ＰＲＭＴ５に結合することができ、ＰＲＭＴ５の生物学的機能を阻害するのに有効である（例えば、低いＩＣ５０値を有する）ことが意外にも分かった。化合物が、ＰＲＭＴ５の活性部位におけるアミノ酸との特定の相互作用に関与し得る場合、柔軟なリンカーによって隔てられた２つの芳香環構造を有する化合物が、ＰＲＭＴ５の機能を阻害し得ることが本明細書に示される。ある実施形態において、本開示は、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ（式中、環ＡＡおよび環ＢＢが、芳香環系であり、Ｍが、環ＡＡおよび環ＢＢの面が互いに対して約９０°であることを可能にするリンカーである）の化合物を提供する。本明細書に示されるように、ＰＲＭＴ５の活性部位における特定の部分（例えば、ＳＡＭおよび特定のアミノ酸）と最小限に相互作用し得る式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＰＲＭＴ５の機能を阻害し得る。ある実施形態において、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＰＲＭＴ５の活性部位における１つまたは複数のアミノ酸とのπ−カチオン相互作用を形成し得る。
【００９３】
ある実施形態において、環ＢＢは、ＰＲＭＴ５の活性部位における１つまたは複数のアミノ酸とのπ−カチオン相互作用を形成し得る。ある実施形態において、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＰＲＭＴ５の活性部位における１つまたは複数のアミノ酸とのπ−スタッキング相互作用を形成し得る。ある実施形態において、環ＢＢは、ＰＲＭＴ５の活性部位における１つまたは複数のアミノ酸とのπ−スタッキング相互作用を形成し得る。ある実施形態において、化合物は、ＰＲＭＴ５の活性部位のＳＡＭまたはＰｈｅ３２７と相互作用する。ある実施形態において、化合物は、ＰＲＭＴ５の活性部位のＳＡＭおよびＰｈｅ３２７と相互作用する。ある実施形態において、本明細書に提供される際、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、環ＢＢの芳香環系を介して、ＳＡＭとのカチオン−π相互作用を行い得る。ある実施形態において、本明細書に提供される際、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、環ＢＢの芳香環系を介して（例えば、πスタッキングによって）Ｐｈｅ３２７と相互作用し得る。ある実施形態において、本明細書に提供される際、環ＢＢがＳＡＭおよびＰｈｅ３２７と相互作用するため、および柔軟なリンカーが第２の芳香環系（環ＡＡ）がＰＲＭＴ５の活性部位における他の残基（例えば、Ｐｈｅ５８０）と相互作用するのを可能にするため、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＰＲＭＴ５の作用を阻害し得る。ある実施形態において、このような化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０で、ＰＲＭＴ５を阻害し得る。ある実施形態において、このような化合物は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０で、ＰＲＭＴ５を阻害し得る。ある実施形態において、このような化合物は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０で、ＰＲＭＴ５を阻害し得る。ある実施形態において、このような化合物は、１ｎＭ以下のＩＣ５０で、ＰＲＭＴ５を阻害し得る。
【００９４】
一態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５に結合し得る化合物を提供し、ここで、化合物は、式：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ；
（式中、環ＡＡが、任意選択的に置換される芳香族部分であり；
Ｍが、脂肪族リンカーであり；
環ＢＢが、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とのπ−カチオン相互作用を行うことが可能であり、かつＰＲＭＴ５のＰｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用を行うことが可能である芳香族部分であり；
ここで、環Ａおよび環Ｂの面が互いに対して７５°〜１０５°の角度である）で表される。ある実施形態において、化合物は、１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対するＩＣ５０を有する。
【００９５】
ＳＡＭおよびＰｈｅ３２７との相互作用に加えて、本明細書に提供される環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ化合物は、Ｌｅｕ３１９、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０などのＰＲＭＴ５の活性部位におけるさらなるアミノ酸と相互作用し得る。
【００９６】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む。さらに、ＳＡＭまたはＳＡＭ類似体（例えば、ＳＡＨ）などの補因子も、ＰＲＭＴ５の活性部位中に存在し得ることが理解されるべきである。本明細書に提供されるＰＲＭＴ５アミノ酸の番号付けは、表Ａに（部分的に）示されるヒトＰＲＭＴ５アイソフォームＡ（配列番号１）に関連する。しかしながら、本明細書に提供される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物とＰＲＭＴ５の活性部位との間の相互作用は、活性部位が保たれさえすれば、ＰＲＭＴ５の対応する形態に適用可能であるはずであることが理解されるべきである。「活性部位」（または「結合ポケット」）という用語は、メチルトランスフェラーゼ活性に関与するタンパク質の部分、例えば、タンパク質の基質に作用するかまたはＳＡＭからタンパク質基質へのメチル基の移動を触媒するタンパク質の領域の３次元構造に関連する。
【００９７】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、本明細書に記載される環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ化合物は、グルタミン酸残基Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４と相互作用する。特定の実施形態において、化合物の環ＢＢ部分は、Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４と相互作用する。ある実施形態において、リンカーＭは、Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４と相互作用する。特定の実施形態において、化合物の環ＢＢ部分およびリンカーは、Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４と相互作用する。ある実施形態において、グルタミン酸残基Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４との化合物の相互作用は、ＳＡＭとのπ−カチオン相互作用およびＰｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用に加えて存在する。ある実施形態において、Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４との化合物の相互作用は、水素結合相互作用である。ある実施形態において、Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４との化合物の相互作用は、水分子を介して仲介される。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物の環ＢＢは、窒素原子などのヘテロ原子を含む。ある実施形態において、窒素原子は、四面体的に配位される。ある実施形態において、環ＢＢの窒素原子は、直接または配位される水分子を介して、Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４と相互作用する（例えば、図３を参照）。
【００９８】
ある実施形態において、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、Ｌｅｕ４３７と相互作用する。ある実施形態において、本明細書に記載される環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ化合物は、Ｌｅｕ４３７のカルボニル基と相互作用する。ある実施形態において、本明細書に提供される化合物の環ＢＢは、窒素原子などのヘテロ原子を含む。ある実施形態において、環ＢＢの窒素原子は、四面体的に配位される。ある実施形態において、窒素は、直接または配位される水分子を介して、Ｌｅｕ４３７のカルボニル基と相互作用する。ある実施形態において、窒素は、直接または配位される水分子を介して、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４３５およびＧｌｕ４４４と相互作用する。ある実施形態において、リンカーＭは、Ｌｅｕ４３７と相互作用する。
【００９９】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、ＳＡＭおよびアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む。ある実施形態において、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、Ｌｅｕ３１９と相互作用する。ある実施形態において、環ＢＢは、Ｌｅｕ３１９と相互作用する。ある実施形態において、Ｌｅｕ３１９との相互作用は、ＳＡＭならびにアミノ酸Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７およびＧｌｕ４４４との化合物の相互作用の１つまたは複数を含む相互作用に加えて存在する。
【０１００】
ある実施形態において、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、Ｐｈｅ５８０と相互作用する。ある実施形態において、化合物の環ＡＡは、Ｐｈｅ５８０と相互作用する。ある実施形態において、Ｐｈｅ５８０との相互作用は、ＳＡＭならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７およびＧｌｕ４４４との化合物の相互作用の１つまたは複数を含む相互作用に加えて存在する。
【０１０１】
ある実施形態において、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、環ＢＢを介してＳＡＭおよびＰｈｅ３２７と相互作用し、環ＡＡを介してＰｈｅ５８０と相互作用する。リンカーＭが、環ＡＡおよび環ＢＢの面が７５°〜１０５°の角度であることを可能にするため、本明細書に記載される化合物は、環ＢＢを介してＳＡＭおよびＰｈｅ３２７と相互作用すると同時に、環ＡＡを介してＰｈｅ５８０と相互作用することができる。ある実施形態において、環ＡＡおよび環ＢＢの面の角度は８０°〜１００°である。ある実施形態において、環ＡＡおよび環ＢＢの面の角度は８５°〜９５°である。ある実施形態において、環ＡＡおよび環ＢＢの面の角度は、７０°、７１°、７２°、７３°、７４°、７５°、７６°、７７°、７８°、７９°、８０°、８１°、８２°、８３°、８４°、８５°、８６°、８７°、８８°、８９°、９０°、９１°、９２°、９３°、９４°、９５°、９６°、９７°、９８°、９９°、１００°、１０１°、１０２°、１０３°、１０４°、１０５°、１０６°、１０７°、１０８°、１０９°、または１１０°である。
【０１０２】
ある実施形態において、リンカーＭは、柔軟なリンカーである。ある実施形態において、リンカーＭは、非分枝鎖状である。ある実施形態において、リンカーＭは、化合物の環ＢＢがπ−カチオン相互作用に関与するのに十分にＳＡＭに近づくのを可能にするほど十分に柔軟である。
【０１０３】
ある実施形態において、本開示は、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物を提供し、式中、化合物がＰＲＭＴ５に結合される場合、環ＡＡおよび環ＢＢの面は７５°〜１０５°の角度である。ある実施形態において、化合物がＰＲＭＴ５に結合される場合、環ＡＡおよび環ＢＢの面の角度は８０°〜１００°である。ある実施形態において、化合物がＰＲＭＴ５に結合される場合、環ＡＡおよび環ＢＢの面の角度は８５°〜９５°である。ある実施形態において、本開示は、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物を提供し、式中、化合物がＰＲＭＴ５と共結晶化される場合、環ＡＡおよび環ＢＢの面は７５°〜１０５°の角度である。ある実施形態において、化合物がＰＲＭＴ５と共結晶化される場合、環ＡＡおよび環ＢＢの面の角度は８０°〜１００°である。ある実施形態において、化合物がＰＲＭＴ５と共結晶化される場合、環ＡＡおよび環ＢＢの面の角度は８５°〜９５°である。
【０１０４】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０によって特定される。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、ＳＡＭまたはＳＡＭ類似体をさらに含む。ある実施形態において、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＳＡＭ、Ｐｈｅ３２７、ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０からなる群から選択される１つまたは複数のさらなるアミノ酸と相互作用する。
【０１０５】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１によって特定される。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の活性部位は、ＳＡＭまたはＳＡＭ類似体をさらに含む。ある実施形態において、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＳＡＭ、Ｐｈｅ３２７、ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１からなる群から選択される１つまたは複数のさらなるアミノ酸と相互作用する。
【０１０６】
本明細書に開示されるように、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物は、ＰＲＭＴ５の酵素活性を阻害する（すなわち、低いＩＣ５０値を有する）。低いＩＣ５０は、化合物が関与し得る活性部位内の明確な相互作用に起因するものと考えられる。したがって、本明細書に記載される環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ化合物は、ＳＡＭとの安定化π−カチオン相互作用およびＰｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用に関与し得るため、低いＩＣ５０を有するものと考えられる。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、５０ｎＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０ｎＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１ｎＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、２０ｎＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０ｎＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１ｎＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、ＩＣ５０およびＥＣ５０値は、本明細書の実施例に提供される方法にしたがって計算される。
【０１０７】
一態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５−活性部位の形状を有するＰＲＭＴ５阻害剤を提供する。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０によって定義される。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｌｙｓ３３３、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｈｅ５８０によって定義される。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５活性部位は、アミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｌｅｕ３１９、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｇｌｕ４４４、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、Ｐｈｅ５８０、およびＰｒｏ５８１によって定義される。活性部位が、ＳＡＭまたはＳＡＭの類似体も含み得ることが理解されるべきである。したがって、例えば、活性部位は、ＳＡＨ（Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン）を含み得る。活性部位は、シネフンギン（別のＳＡＭ類似体）も含み得る。さらなるＳＡＭ類似体は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｐｅｔｅｒｌｉ−Ｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９９４：５９，４１８６−４１９３）に記載されている。
【０１０８】
ある実施形態において、活性部位は、本明細書に提供される表Ａ中の原子座標にしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０によって定義される。表Ａは、複合体ＰＲＭＴ５−ＳＡＭ−化合物６Ａの例示的な結晶構造の座標を提供する。さらに、図３は、表Ａに提供される座標に基づいて、ＳＡＭ、ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０を含む活性部位の図を提供する。図２および４〜６は、これらの化合物とＰＲＭＴ５との共結晶の座標に基づいて、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物の図のさらなる例（以下に示される、化合物図２、化合物図４、化合物図５、化合物図６）を提供する。図から分かるように、全ての活性部位は、同様の幾何学形状を有する。式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの５つの例示的な化合物が全て、同様の結合モチーフを示すことも図から明白である。したがって、化合物は、環ＢＢとＳＡＭ（またはシネフンギンまたは他のＳＡＭ類似体）との間のπ−カチオン相互作用およびＰｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用によって特徴付けられる。さらに、全ての化合物は、互いに対して７５°〜１０５°である環ＡおよびＢの面を有する幾何学形状を示す。化合物は、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、およびＧｌｕ４４４との環ＡＡの窒素の相互作用、Ｌｅｕ３１９との化合物の相互作用およびＰｈｅ５８０との環ＡＡの相互作用も示す。
化合物図２：
【化４】
2016511744.tif 000006
化合物図４：
【化５】
2016511744.tif 000007
化合物図５：
【化６】
2016511744.tif 000008
化合物図６：
【化７】
2016511744.tif 000009
【０１０９】
一態様において、本開示は、ＰＲＭＴ５と、本明細書に記載される式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物とを含む組成物を提供する。ある実施形態において、本開示は、ＰＲＭＴ５と、式：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ；
（式中、環ＡＡが、任意選択的に置換される芳香族部分であり；
Ｍが、脂肪族リンカーであり；
環ＢＢが、ＰＲＭＴ５−ＳＡＭ複合体のＳＡＭとのπ−カチオン相互作用を行うことが可能であり、かつＰＲＭＴ５のＰｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用を行うことが可能である芳香族部分であり；
ここで、環Ａおよび環Ｂの面が互いに対して７５°〜１０５°の角度である）の化合物とを含む組成物を提供する。ある実施形態において、化合物は、１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対するＩＣ５０を有する。ある実施形態において、化合物は、５０ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対するＩＣ５０を有する。ある実施形態において、化合物は、１０ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対するＩＣ５０を有する。ある実施形態において、化合物は、１ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対するＩＣ５０を有する。ある実施形態において、組成物は、ＳＡＭなどの補因子も含む。
【０１１０】
ＰＲＭＴ５と、式環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢの化合物とを含む組成物は、ＰＲＭＴ５が細胞内で関連しているタンパク質（例えば、ＭＥＰ５０）を含む、さらなるタンパク質などのさらなる成分を含み得る。ある実施形態において、複合体は、単離されるかまたは部分的に単離される。単離された形態の複合体は、例えば、主成分としてＰＲＭＴ５および化合物を含み、主成分に加えて、任意選択的に、緩衝液、塩などを含む複合体である。このような複合体は、例えばインビトロで形成される。ある実施形態において、単離された複合体は、細胞から精製される複合体である。ある実施形態において、単離された複合体は、ＰＲＭＴ５を除いて、主な細胞成分を全く含まない。しかしながら、複合体が、例えば活性なＰＲＭＴ５を不活性な複合体化ＰＲＭＴ５と競合させる（ｃｏｍｐｅｔｅ  ｏｕｔ）ために、複合体として投与され得ることが理解されるべきである。ある実施形態において、複合体は、インビボ（例えば、細胞内および／または被験体内）である。複合体は、例えば被験体または細胞への式環ＡＡ−Ｍ−環の化合物の添加、それによるインビボでの複合体の形成により形成され得る。ＰＲＭＴ５の酵素活性を阻害する化合物の能力（例えば、ＩＣ５０＜１００ｎＭ）のため、本明細書に提供される複合体が、特に安定していることが予測される。ＰＲＭＴ５に対する化合物の親和性は、典型的に、ＩＣ５０と相関がある。
【０１１１】
ＰＲＭＴ５の結晶構造
特定の実施形態において、本発明は、ＰＲＭＴ５または１つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、もしくは重複を含むＰＲＭＴ５変異体の３次元の構造情報を提供する。ある実施形態において、本発明は、鋳型としてＰＲＭＴ５の３次元の構造情報を用いてこれらの変異体のモデルを構築するための方法を提供する。この方法は、（例えば、ＡＭｏＲｅ、Ｐｈａｓｅｒ、ＭｏｌＲｅｐまたは他の結晶構造解析ソフトウェアプログラムを用いて）低いエネルギー配座が得られるまで、モデル化された各アミノ酸の主鎖二面角および側鎖を調整する工程を含み得る。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｘ線回折データ収集が、Ｘ線結晶構造解析設備において行われる。１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の回折データセットが、１つまたは複数のＰＲＭＴ５結晶から収集され得る。特定の実施形態において、本発明の結晶は、少なくとも約８オングストローム（Å）の分解能限界まで回折する。特定の実施形態において、結晶は、少なくとも約６Åの分解能限界まで回折する。特定の実施形態において、結晶は、少なくとも約４Åの分解能限界まで回折する。特定の実施形態において、結晶は、少なくとも約２．５Åの分解能限界までする。特定の実施形態において、結晶は、構造座標の決定のために、ｘ線を、約３．９Å、約３．２Å、または約２．９Åの最高分解能まで回折する。結晶は、約２．５Å〜約３．５Å、約２．０Å〜約３．０Å、約２．５Å〜約３．０Å、または約３．０Å〜約３．５Åの最高分解能まで回折し得る。
【０１１３】
回折データは、全て使用される機器およびデータを収集するのに使用される結晶の品質に応じて決まる可変の振動角、フレームの数および露光時間で収集可能である。当業者は、これらのパラメーターを最適化する方法を認識しているであろう（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｘ−ｒａｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ｂｙ  Ｊ．Ｄｒｅｎｔｈ．２ｎｄ  ｅｄ．（１９９９）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｘ−ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ｂｙ  Ｍ．Ｌａｄｄ  ａｎｄ  Ｒ．Ｐａｌｍｅｒ．４ｔｈ  ｅｄ．（２００３）Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）。特定の実施形態において、回折データは、１°の振動で収集され得る。他の振動、例えば１°未満または１°を超える振動が使用されてもよい。例えば、回折データは、０．１°、０．３°、０．５°、１°、１．５°、２°、３°、４°、５°、または１０°の振動で、またはこれらの角度の間の任意の振動角で収集され得る。特定の実施形態において、１２０のフレームが収集される。１２０より多いかまたは少ないフレームが収集されてもよい。例えば、１０、２０、５０、１００、２００、３００．４００、５００、１０００、または５０００のフレーム、またはこれらの数の間の任意の数のフレームが収集されてもよい。特定の実施形態において、露光は、１つのフレーム当たり５分間である。例えば、１つのフレーム当たり５秒間、１０秒間、２０秒間、３０秒間、４０秒間、５０秒間、６０秒間、１２０秒間、１８０秒間、３分間、４分間、１０分間、２０分間、３０分間またはこれらの時間の間の任意の露光時間などの他のフレーム露光時間も使用され得る。データマージおよびスケーリングが、例えば、ＨＫＬ２０００ソフトウェアスイート（ＨＫＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を用いて行われ得る。構造決定、モデル構築、および精密化（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）が、例えば、ＣＣＰ４ソフトウェアスイートの一部であるＭｏｌｒｅｐ、ｃｏｏｔおよびＲｅｆｍａｃなどのソフトウェアを用いて行われ得る。ＭｏｌＲｅｐは、自動化分子置換のためのプログラム（例えば、ＭｏｌＲｅｐ、バージョン１０．２．３５）である。モデル構築のためのＰａｕｌ  Ｅｍｓｌｅｙ（ｗｗｗ．ｙｓｂｌ．ｙｏｒｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｅｍｓｌｅｙ）によるＣｏｏｔ  Ｇｒａｐｈｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅは、ｒｅｆｍａｃ５とのインターフェース（Ｇｎｕ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｌｉｃｅｎｓｅ；ｒｅｆｍａｃ５、例えば、バージョン５．５．００７２またはバージョン５．５．０１０９）を含む。Ｇａｒｉｂ  Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖらによる高分子精密化（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）プログラムが、ＣＣＰ４プログラムスイート（ｗｗｗ．ｃｃｐ４．ａｃ．ｕｋ、ＣＣＰ４、バージョン６．１．３）に組み込まれる。構造解析が、分子ビューアアソフトウェアＰＹＭＯＬ（ｐｙｍｏｌ．ｏｒｇ）を用いて行われ得る。
【０１１４】
特定の実施形態において、結晶性ＰＲＭＴ５の原子座標が提供される。ある実施形態において、座標は、コンピュータ可読媒体またはコンピュータのメモリにおいて提供される。
【０１１５】
ＰＲＭＴ５の活性部位の３次元構造は、表Ａに列挙される原子座標によって提供される。
【０１１６】
表Ａが、結晶性ＰＲＭＴ５の原子座標を提供する一方、本発明は、特に、活性であると認識される領域において、例えば、著しい構造的相同性（例えば、著しい構造的重複）を有するようなその構造的変化も想定しており、そのため、本明細書に提供される同じまたは類似の構造情報を提供することが理解されるべきである。著しい構造的相同性は、以下の基準：（ｉ）結晶性ＰＲＭＴ５との少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の構造的相同性；または（ｉｉ）結晶性ＰＲＭＴ５の活性であると認識された結合部位との少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の構造的相同性のうちの少なくとも１つを指す。特定の実施形態において、著しい構造的相同性はまた、ＰＲＭＴ５の一次アミノ酸配列との少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の構造的相同性を指し得る。さらに、ＰＲＭＴ５の一次アミノ酸配列は、より大きいアミノ酸配列のセグメントとして含まれる配列であってもよく、またはその断片であり得る。ある実施形態において、完全長の、野生型ＰＲＭＴ５タンパク質の断片は、本明細書に提供される本発明の方法またはシステムに提供され、または使用される。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５断片は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５０〜７５、７５〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜５００、または５００を超えるアミノ酸のＰＲＭＴ５配列を含む。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の断片は、完全長ＰＲＭＴ５配列、例えば、完全長ヒトＰＲＭＴ５配列を含まない。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の断片は、完全長ＰＲＭＴ５の酵素活性に関与するタンパク質の全てまたは少なくとも一部を含む。
【０１１７】
ＰＲＭＴ５構造情報の使用
別の態様において、本発明は、ＰＲＭＴ５構造情報の方法および／または使用、例えば、疾患を治療するのに有用であり得る、ＰＲＭＴ５に対する結合化合物を設計、特定、および／またはスクリーニングするための方法を提供する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５（例えば野生型および／または突然変異型ＰＲＭＴ５）に対する結合化合物を設計、特定、および／またはスクリーニングするための方法が提供される。化合物はまた、ＰＲＭＴ５の細胞内輸送の態様または基質認識および／またはＰＲＭＴ５触媒活性などの酵素機能の態様に影響を与え得る。特定の実施形態において、本明細書に提供される３次元の構造情報を用いた、ＰＲＭＴ５結合化合物のインシリコでの設計、特定、および／またはスクリーニングのための方法が提供される。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５活性の阻害剤、可逆的阻害剤、および／または活性化剤を特定するのに使用され得る方法が提供される。特定の実施形態において、結合化合物を特定するのに使用され得る方法が提供される。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５活性を調節する結合化合物を特定するのに使用され得る方法が提供される。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５活性を調節する能力について可能性のある結合化合物を試験するのに使用され得る方法が提供される。特定の実施形態において、これらの方法は、インシリコ、インビトロ、およびインビボ方法を含む。特定の実施形態において、本明細書に提供される３次元の構造情報を用いて、ＰＲＭＴ５のホモログまたはオルソログの構造を解析する方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書に提供されるＰＲＭＴ５の３次元の構造情報を用いて、構造的にまたは機能的に相同するドメインを含むタンパク質の（部分的な）構造を解析する方法が提供される。
【０１１８】
特定の実施形態において、本開示は、表Ａにしたがって、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）ならびにアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０の原子座標によって定義されるＰＲＭＴ５−活性部位の形状と適合する分子寸法を有するＰＲＭＴ５阻害剤であって、化合物が、１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対する生化学的ＩＣ５０を有するＰＲＭＴ５阻害剤を提供する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５阻害剤は、ＳＡＭとのπ−カチオン相互作用を行うことが可能である。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５阻害剤は、Ｐｈｅ３２７とのπ−スタッキング相互作用を行うことが可能である。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５阻害剤は、Ｇｌｕ４４４との相互作用を行うことが可能である。
【０１１９】
プロセッサ、データ記憶システム、入力デバイス、および出力デバイスを含むプログラミングされたコンピュータを用いて、可能性のあるＰＲＭＴ５結合化合物を特定するためのコンピュータによる方法であって、ａ）ＰＲＭＴ５および結合化合物の複合体から生成される原子のサブセットの原子座標を含むデータを、前記入力デバイスを介して、プログラミングされたコンピュータに入力し、それによって、基準データセットを生成する工程と；ｂ）前記プロセッサを用いて、前記基準データセットを、前記コンピュータデータ記憶システム中に記憶された化学構造のコンピュータデータベースと比較する工程と；ｃ）コンピュータ方法を用いて、前記基準データセットと構造的に類似した部分を有する化学構造を、前記データベースから選択する工程と；ｄ）前記基準データセットと類似した部分を有する選択された化学構造を、前記出力デバイスに出力する工程とを含む方法が、本明細書にさらに提供される。このような方法に使用される原子座標のサブセットは、表Ａに記載されるような、アミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０、ならびに任意選択的に、アミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｒｏ５８１の１つまたは複数を含み得る。
【０１２０】
表Ａに記載されるような、ＰＲＭＴ５の原子座標を含み、任意選択的に、ＰＲＭＴ５の分子モデルを表示するためのプログラミング、ＰＲＭＴ５に対する結合化合物を特定するためのプログラミング、および／または薬剤候補の構造のデータベースをさらに含み得るコンピュータ可読媒体が、本明細書にさらに提供される。このようなコンピュータ可読媒体を含むコンピュータシステムが、本明細書にさらに提供される。
【０１２１】
表Ａに記載されるような、ＰＲＭＴ５を定義する原子座標を含む記憶装置と；記憶装置と電気的に通信しているプロセッサとを含むコンピュータシステムであって；プロセッサが、ＰＲＭＴ５の少なくとも一部を表す３次元構造を有する分子モデルを作成するコンピュータシステムが、本明細書にさらに提供される。
【０１２２】
表Ａに記載されるような、ＰＲＭＴ５のアミノ酸Ｌｅｕ３１９、Ｐｈｅ３２７、Ｇｌｕ４３５、Ｌｅｕ４３７、Ｇｌｕ４４４、およびＰｈｅ５８０の原子座標を含む記憶装置と；記憶装置と電気的に通信しているプロセッサとを含むコンピュータシステムであって；プロセッサが、ＰＲＭＴ５の少なくとも一部を表す３次元構造を有する分子モデルを作成するコンピュータシステムが、本明細書にさらに提供される。記憶装置は、任意選択的に、表Ａに記載されるような、アミノ酸Ｌｅｕ３１２、Ｔｈｒ３２３、Ｔｙｒ３２４、Ｇｌｕ３２８、Ｌｙｓ３３３、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｙ４３８、Ｓｅｒ４３９、Ｖａｌ５０３、Ｓｅｒ５７８、Ｔｒｐ５７９、およびＰｒｏ５８１の１つまたは複数の原子座標をさらに含み得る。
【０１２３】
特定の実施形態において、本開示は、表Ａ１に記載されるような、複合体ＰＲＭＴ５−化合物Ａ６：
【化８】
2016511744.tif 000010
の原子座標を含むコンピュータ可読媒体を提供する。
【０１２４】
特定の実施形態において、本開示は、増殖性疾患、癌代謝障害、糖尿病、肥満、血液疾患、異常血色素症、鎌状赤血球貧血、またはβ−サラセミアを治療するための化合物または医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、造血器癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、または膵臓癌を治療するための化合物または医薬組成物を提供する。
【０１２５】
化合物
一般に上述されるように、本明細書に提供されるのは、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な化合物である。ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
環ＡＡ−Ｍ−環ＢＢ          （Ｉ）
（式中、
環ＡＡが、任意選択的に置換されるアリール部分であり；
環ＢＢが、任意選択的に置換されるアリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分が、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とのカチオン−π相互作用を形成することが可能であり；
Ｍが、環Ａおよび環Ｂの面が互いに対して７５°〜１０５°であることを可能にする、３〜１０個の原子の長さの非環状リンカー部分であり、カルボニル基を含み、ここで、環Ａが、カルボニル基に直接、またはカルボニル基のα−炭素に結合される）の化合物であって；
１００ｎＭ未満の、ＰＲＭＴ５に対する生化学的ＩＣ５０を有する化合物を提供する。
【０１２６】
特定の実施形態において、環ＡＡが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０、１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式、飽和、部分的に不飽和、または芳香環であり、ここで、環ＡＡが、０、１、２、３、４、または５つのＲｙ基で置換される。特定の実施形態において、環ＡＡが、単環式アリール部分である。特定の実施形態において、環ＡＡが、任意選択的に置換される、縮合二環式ヘテロアリール部分である。特定の実施形態において、環ＡＡが、非置換の、縮合二環式ヘテロアリール部分である。特定の実施形態において、環ＡＡが、複素環式部分に縮合されたフェニル部分である。特定の実施形態において、環ＡＡが、ヘテロアリール部分に縮合されたフェニル部分である。特定の実施形態において、環ＡＡが、５員または６員ヘテロアリール部分に縮合されたフェニル部分である。
【０１２７】
特定の実施形態において、環ＡＡが、１つの窒素を有する、５員または６員ヘテロアリール部分に縮合されたフェニル部分である。特定の実施形態において、環ＡＡが、２つの窒素を有する、５員または６員ヘテロアリール部分に縮合されたフェニル部分である。
【０１２８】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１）：
【化９】
2016511744.tif 000011
（式中、Ｒｙが、本明細書に記載される）のものである。
【０１２９】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−２）：
【化１０】
2016511744.tif 000012
（式中、
環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、５〜１４員の、単環式または二環式、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｙが、ＯまたはＳである）のものである。
【０１３０】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−３）：
【化１１】
2016511744.tif 000013
（式中、
Ｙが、ＯまたはＳであり；
Ｇが、ＮＲ２Ｃ、ＣＲ３ＣＲ４Ｃ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２Ｃが、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
Ｒ３Ｃが、水素、ハロ、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ４Ｃが、水素、ハロ、または任意選択的に置換される脂肪族からなる群から選択され；
各Ｒｙが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、または２つの隣接するＲｙ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、または芳香環を形成してもよく；
ｐが、０、１、または２であり；
ｍが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１３１】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−３）：
【化１２】
2016511744.tif 000014
（式中、
Ｙ、Ｎ、Ｒｙ、ｍおよびｐが、本明細書に記載されるとおりであり；
Ｒ２Ｃが、
【化１３】
2016511744.tif 000015
からなる群から選択される）のものである。
【０１３２】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−４）：
【化１４】
2016511744.tif 000016
（式中、
Ｒ２が、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
各Ｒｙが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、または２つの隣接するＲｙ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、または芳香環を形成してもよく；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
ｍが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１３３】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−５）：
【化１５】
2016511744.tif 000017
（式中、
Ｒ３が、水素、ハロ、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
各Ｒｙが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、または２つの隣接するＲｙ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、または芳香環を形成してもよく；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
ｍが、０、１、２、３、または４である）のものである。
【０１３４】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−６）：
【化１６】
2016511744.tif 000018
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１３５】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−７）：
【化１７】
2016511744.tif 000019
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１３６】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−８）：
【化１８】
2016511744.tif 000020
（式中、
Ｌ１が、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または任意選択的に置換される、直鎖状または分枝鎖状、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、Ｌ１の１、２、または３つのメチレン単位が、任意選択的にかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され；
ＣｙＤが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、単環式、二環式または三環式、飽和、部分的に不飽和、または芳香環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、Ｎ、ＣＨ、およびＣＲｙからなる群から選択され、ただし、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの少なくとも１つがＮではなく；
各Ｒｙが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル；任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する）のものである。
【０１３７】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−９）：
【化１９】
2016511744.tif 000021
（式中、ＬＤ、Ｌ１が、本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０１３８】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１０）：
【化２０】
2016511744.tif 000022
（式中、ＬＤ、Ｌ１が、本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０１３９】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１１）：
【化２１】
2016511744.tif 000023
（式中、ＬＤ、Ｌ１が、本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０１４０】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１２）：
【化２２】
2016511744.tif 000024
（式中、ＬＤ、Ｌ１が、本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０１４１】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１３）：
【化２３】
2016511744.tif 000025
（式中、ＬＤ、Ｌ１が、本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０１４２】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１４）：
【化２４】
2016511744.tif 000026
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１４３】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１５）：
【化２５】
2016511744.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１４４】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１６）：
【化２６】
2016511744.tif 000028
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１４５】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１７）：
【化２７】
2016511744.tif 000029
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１４６】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１８）：
【化２８】
2016511744.tif 000030
（式中、Ｒ２、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１４７】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１９）：
【化２９】
2016511744.tif 000031
（式中、Ｒ２、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１４８】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−２０）：
【化３０】
2016511744.tif 000032
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１４９】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−２１）：
【化３１】
2016511744.tif 000033
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１５０】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−２２）：
【化３２】
2016511744.tif 000034
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１５１】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−２２）：
【化３３】
2016511744.tif 000035
（式中、Ｒｙおよびｍが、本明細書に記載される）のものである。
【０１５２】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−２３）：
【化３４】
2016511744.tif 000036
（式中、Ｘｘが、ＮＲ２、Ｏ、またはＳであり；Ｒ２、Ｒｙおよびｍがそれぞれ、独立して、本明細書に記載される）のものである。
【０１５３】
特定の実施形態において、環ＡＡが、
【化３５】
2016511744.tif 000037
【化３６】
2016511744.tif 000038
からなる群から選択される。
【０１５４】
特定の実施形態において、環ＢＢが、任意選択的に置換される、二環式ヘテロアリール部分である。特定の実施形態において、環ＢＢが、１〜４個の窒素原子を有する、任意選択的に置換される、二環式ヘテロアリール部分である。特定の実施形態において、環ＢＢが、非置換二環式ヘテロアリール部分である。特定の実施形態において、環ＢＢが、任意選択的に置換されるジヒドロイソキノリンである。特定の実施形態において、環ＢＢが、任意選択的に置換されるテトラヒドロイソキノリンである。特定の実施形態において、環ＢＢが、非置換テトラヒドロイソキノリンである。特定の実施形態において、環ＢＢが、任意選択的に置換されるイソインドリンである。特定の実施形態において、環ＢＢが、非置換イソインドリンである。特定の実施形態において、環ＢＢが、任意選択的に置換されるアミノ−アリール部分である。特定の実施形態において、環ＢＢが、任意選択的に置換されるベンジルアミンである。特定の実施形態において、環ＢＢが、非置換ベンジルアミンである。
【０１５５】
特定の実施形態において、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）：
【化３７】
2016511744.tif 000039
（式中、
【化３８】
2016511744.tif 000040
が、単結合または二重結合を表し；
Ｒｘが、独立して、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換される脂肪族、および−ＯＲ’からなる群から選択され；
Ｒ’が、水素または任意選択的に置換される脂肪族であり；
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）のものである。
【０１５６】
特定の実施形態において、環ＢＢが、式（Ｉｂ−２）：
【化３９】
2016511744.tif 000041
（式中、
Ｒｘが、独立して、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換される脂肪族、および−ＯＲ’からなる群から選択され；
Ｒ’が、水素または任意選択的に置換される脂肪族であり；
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である）のものである。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ｍが、４〜８個の原子の長さを有する。特定の実施形態において、Ｍが、４個の原子の長さのリンカーである。特定の実施形態において、Ｍが、５個の原子の長さのリンカーである。特定の実施形態において、Ｍの原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｍの原子が、Ｃ、Ｎ、およびＯからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｍが、アミド部分を含む。特定の実施形態において、Ｍが、ヒドロキシル部分を含む。特定の実施形態において、Ｍが、スルホンアミド部分を含む。特定の実施形態において、Ｍが、エステル部分を含む。特定の実施形態において、Ｍが、約６オングストローム〜約１０オングストロームの範囲の、環Ａと環Ｂとの間の距離を提供する。特定の実施形態において、Ｍが、約８オングストローム〜約９オングストロームの範囲の、環Ａと環Ｂとの間の距離を提供する。特定の実施形態において、Ｍが、環Ａおよび環Ｂの面が８５°〜約９５°の範囲の角度であることを可能にする。
【０１５８】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ）：
【化４０】
2016511744.tif 000042
（式中、
Ｒ１が、水素、Ｒｚ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｌが、結合、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−、−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ２Ｒ３−、−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ２Ｒ３−Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ２Ｒ３−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＲ２Ｒ３−Ｏ−、−ＣＲ２Ｒ３−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３−ＣＲ９Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ２Ｒ３−ＣＲ９Ｒ１０−、−ＣＲ２Ｒ３−ＣＲ９Ｒ１０−Ｏ−、−ＣＲ２Ｒ３−ＣＲ９Ｒ１０−Ｎ（Ｒ）−、または−ＣＲ２Ｒ３−ＣＲ９Ｒ１０−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、ハロ、または任意選択的に置換される脂肪族であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル；任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される炭素環または複素環を形成する）のものである。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｄ）：
【化４１】
2016511744.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ）：
【化４２】
2016511744.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｆ）：
【化４３】
2016511744.tif 000045
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−１）：
【化４４】
2016511744.tif 000046
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−２）：
【化４５】
2016511744.tif 000047
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−３）：
【化４６】
2016511744.tif 000048
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−４）：
【化４７】
2016511744.tif 000049
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−５）：
【化４８】
2016511744.tif 000050
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−６）：
【化４９】
2016511744.tif 000051
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−７）：
【化５０】
2016511744.tif 000052
のものである。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−８）：
【化５１】
2016511744.tif 000053
のものである。
【０１７０】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−９）：
【化５２】
2016511744.tif 000054
のものである。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−１０）：
【化５３】
2016511744.tif 000055
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−１１）：
【化５４】
2016511744.tif 000056
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｃ−１２）：
【化５５】
2016511744.tif 000057
（式中、Ｒ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１７４】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ）：
【化５６】
2016511744.tif 000058
（式中、
Ｒ１およびＲＡＡがそれぞれ、独立して、水素、Ｒｚ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
ＸＡが、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−、−Ｏ−ＣＲ４ＡＲ５Ａ、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−、−Ｏ−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｏ−、−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−、−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｏ−、−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−Ｎ（Ｒ）−、または−ＣＲ６ＡＲ７Ａ−ＣＲ４ＡＲ５Ａ−であり；
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；またはＲ２ＡおよびＲ３Ａが、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；またはＲ４ＡおよびＲ５Ａが、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；またはＲ６ＡおよびＲ７Ａが、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される炭素環または複素環を形成し；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成する）のものである。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｆ）：
【化５７】
2016511744.tif 000059
（式中、ＸＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１７６】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｇ）：
【化５８】
2016511744.tif 000060
（式中、ＸＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−１）：
【化５９】
2016511744.tif 000061
（式中、ＸＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、およびＲ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−２）：
【化６０】
2016511744.tif 000062
（式中、ＸＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、およびＲ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１７９】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−３）：
【化６１】
2016511744.tif 000063
（式中、ＸＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、およびＲ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１８０】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−Ｉ）：
【化６２】
2016511744.tif 000064
（式中、ＸＡが、Ｃ、ＯまたはＮであり、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、およびＲ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１８１】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−２）：
【化６３】
2016511744.tif 000065
（式中、ＸＡが、Ｃ、ＯまたはＮであり、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、およびＲ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−３）：
【化６４】
2016511744.tif 000066
（式中、ＸＡが、Ｃ、ＯまたはＮであり、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、およびＲ１が、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１８３】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−１）：
【化６５】
2016511744.tif 000067
（式中、ＸＡが、Ｃ、ＯまたはＮであり、ＲＡＡおよびＲ１がＨであり、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａが、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１８４】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−２）：
【化６６】
2016511744.tif 000068
（式中、ＸＡが、Ｃ、ＯまたはＮであり、ＲＡＡおよびＲ１がＨであり、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａが、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１８５】
特定の実施形態において、Ｍが、式（Ｉｅ−３）：
【化６７】
2016511744.tif 000069
（式中、ＸＡが、Ｃ、ＯまたはＮであり、ＲＡＡおよびＲ１がＨであり、Ｒ２Ａ、およびＲ３Ａが、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１８６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩ）：
【化６８】
2016511744.tif 000070
（式中、
Ｑが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＳＯ２ＮＲ−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；
各Ｒが、独立して、水素、窒素保護基または任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
Ａｒ’が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、原子価が許容される場合、Ａｒ’が、０、１、２、３、４、または５つのＲｘ基で置換され；
各Ｒｘが、独立して、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換される脂肪族、−ＯＲ’、および−Ｎ（Ｒ”）２からなる群から選択され；
ＲＹが、水素、窒素保護基または任意選択的に置換される脂肪族であり；
Ｒｚが、水素またはヒドロキシル基であり；
Ｒ’およびＲ”が、独立して、水素、窒素または酸素保護基、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが、独立して、０、１、または２であり；
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
ＲＹで置換される窒素が、任意選択的に、Ｒｚと連結された炭素とともに環系を形成するか、または（Ｒｘ）ｎで置換されるフェニル基とともに環系を形成する）のものまたはその薬学的に許容できる塩である。
【０１８７】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−１）；
【化６９】
2016511744.tif 000071
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化７０】
2016511744.tif 000072
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化７１】
2016511744.tif 000073
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、Ｇ、Ｙが、本明細書に記載される）のものである。
【０１８８】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−４）：
【化７２】
2016511744.tif 000074
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化７３】
2016511744.tif 000075
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化７４】
2016511744.tif 000076
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、Ｇ、Ｙが、独立して、本明細書に記載される）のものである。
【０１８９】
特定の実施形態において、環ＡＡが、式（Ｉａ−７）：
【化７５】
2016511744.tif 000077
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化７６】
2016511744.tif 000078
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化７７】
2016511744.tif 000079
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、ｍ、およびｎが、本明細書に記載される）のものである。
【０１９０】
特定の実施形態において、環が、式（Ｉａ−３）：
【化７８】
2016511744.tif 000080
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化７９】
2016511744.tif 000081
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化８０】
2016511744.tif 000082
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、Ｇ、Ｙが、独立して、本明細書に記載される）のものである。
【０１９１】
特定の実施形態において、環が、式（Ｉａ−７）：
【化８１】
2016511744.tif 000083
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化８２】
2016511744.tif 000084
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化８３】
2016511744.tif 000085
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、Ｇ、Ｙが、独立して、本明細書に記載される）のものである。
【０１９２】
特定の実施形態において、環が、式（Ｉａ−８）：
【化８４】
2016511744.tif 000086
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化８５】
2016511744.tif 000087
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化８６】
2016511744.tif 000088
（式中、ＣｙＤ、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、Ｇ、Ｙが、独立して、本明細書に記載される）のものである。
【０１９３】
特定の実施形態において、環が、式（Ｉａ−９）：
【化８７】
2016511744.tif 000089
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化８８】
2016511744.tif 000090
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化８９】
2016511744.tif 000091
（式中、ＣｙＤ、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、Ｇ、Ｙが、独立して、本明細書に記載される）のものである。
【０１９４】
特定の実施形態において、環が、式（Ｉａ−１０）：
【化９０】
2016511744.tif 000092
のものである場合、環ＢＢが、式（Ｉｂ−１）または式（Ｉｂ−２）：
【化９１】
2016511744.tif 000093
のものであり、Ｍが、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）：
【化９２】
2016511744.tif 000094
（式中、ＣｙＤ、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、ＲＡＡ、ＸＡ、Ｇ、Ｙが、独立して、本明細書に記載される）のものである。
【０１９５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化９３】
2016511744.tif 000095
（式中、Ａｒ’、Ｑ、Ｒｚ、Ｒｘ、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１９６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ）：
【化９４】
2016511744.tif 000096
（式中、Ａｒ’、Ｑ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが、本明細書に記載されるとおりである）のものである。
【０１９７】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ）：
【化９５】
2016511744.tif 000097
（式中、
Ｑ、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤが、本明細書に記載されるとおりであり；
Ａｒ’が、
【化９６】
2016511744.tif 000098
【化９７】
2016511744.tif 000099
からなる群から選択される）のものである。
【０１９８】
特定の実施形態において、ＲＹが、フェニル基のオルト位置に結合される任意選択的に置換される脂肪族部分である。特定の実施形態において、Ｒｚがヒドロキシル基である。特定の実施形態において、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である。
【０１９９】
特定の実施形態において、提供される化合物は、表Ａ−１に列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２００】
【表１】
2016511744.tif 000100
2016511744.tif 000101
2016511744.tif 000102
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特定の実施形態において、提供される化合物は、表Ｂ−１に列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２０１】
【表２】
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特定の実施形態において、提供される化合物は、表Ｃ−１に列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２０２】
【表３】
2016511744.tif 000128
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特定の実施形態において、提供される化合物は、表Ｄ−１に列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２０３】
【表４】
2016511744.tif 000132
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特定の実施形態において、提供される化合物は、表Ｅ−１に列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２０４】
【表５】
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2016511744.tif 000173
特定の実施形態において、提供される化合物は、ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、野生型ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、突然変異体ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、ヒトに由来する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりＰＲＭＴ５に対して選択的である。特定の実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、ＰＲＭＴ５に対して、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍選択的である。
【０２０５】
ＰＲＭＴ５が、野生型ＰＲＭＴ５、またはＰＲＭＴ５の任意の突然変異体または変異体であり得ることが当業者によって理解されよう。
【０２０６】
特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、アイソフォームＡ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ００６１００）（配列番号１）である。
【化９８】
2016511744.tif 000174
【０２０７】
特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、アイソフォームＢ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ００１０３４７０８）（配列番号２）である。
【化９９】
2016511744.tif 000175
【０２０８】
特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、転写変異体１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６１０９）である。
【０２０９】
医薬組成物および投与
本開示は、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物、またはその塩が、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形体として存在し得ることが当業者によって理解されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＰＲＭＴ５を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を予防するのに有効な量である。
【０２１０】
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および／または製造における一般的な考慮事項が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見ることができる。
【０２１１】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物（「活性成分」）を、担体および／または１つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と、次に、必要であるかおよび／または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回用量単位へと成形および／または包装する工程とを含む。
【０２１２】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および／または例えば、このような投与量の２分の１または３分の１などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
【０２１３】
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０２１４】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および／または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物中に存在し得る。
【０２１５】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２１６】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん（でんぷんグリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファでんぷん（スターチ１５００）、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２１７】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２１８】
例示的な結合剤としては、でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２１９】
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
【０２２０】
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２２１】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２２２】
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２２３】
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２２４】
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は、キレート剤である。
【０２２５】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２２６】
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２２７】
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２２８】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０２２９】
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
【０２３０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０２３１】
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
【０２３２】
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０２３３】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０２３４】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
【０２３５】
活性成分は、上述される１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２３６】
提供される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／または貼付剤を含み得る。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および／または必要とされ得る際に任意の所望の保存料および／または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
【０２３７】
本明細書に記載される皮内用医薬組成物を送達するのに使用するための好適なデバイスは、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同第５，１９０，５２１号明細書；同第５，３２８，４８３号明細書；同第５，５２７，２８８号明細書；同第４，２７０，５３７号明細書；同第５，０１５，２３５号明細書；同第５，１４１，４９６号明細書；および同第５，４１７，６６２号明細書に記載されるものなどの短い針状のデバイスを含む。皮内用組成物は、ＰＣＴ公報の国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載されるものおよびその機能的均等物などの、皮膚への針の有効貫通長さを限定するデバイスによって投与され得る。液体ジェット式注射器によって、および／または角質層を貫通し、真皮に達するジェットをもたらす針によって、液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同第５，５９９，３０２号明細書；同第５，３３４，１４４号明細書；同第５，９９３，４１２号明細書；同第５，６４９，９１２号明細書；同第５，５６９，１８９号明細書；同第５，７０４，９１１号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；同第５，８９３，３９７号明細書；同第５，４６６，２２０号明細書；同第５，３３９，１６３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，５０３，６２７号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第４，９４０，４６０号明細書；およびＰＣＴ公報の国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載される。圧縮ガスを使用して、粉末形態のワクチンを、皮膚の外層を通して真皮へと加速させる発射式の（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来の注射器が、皮内投与の従来のマントー法（ｍａｎｔｏｕｘ  ｍｅｔｈｏｄ）に使用され得る。
【０２３８】
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型乳剤、および／または液剤および／または懸濁液などの、液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０２３９】
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の（ｓｅｌｆ  ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）溶媒／粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
【０２４０】
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒度を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０２４１】
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性および／または希アルコール液剤および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。このような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む１つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０２４２】
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
【０２４３】
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／または舐剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔で溶解可能および／または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む、粉剤および／またはエアロゾル化および／または霧化された液剤および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／または霧化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒度および／または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０２４４】
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および／または懸濁液の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他の本明細書に記載されるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０２４５】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および／または実行することができる。
【０２４６】
本明細書に提供される化合物は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の活性成分の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；および医学技術分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に応じて決まる。
【０２４７】
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏、クリーム、および／または点滴剤などによる）、経粘膜、経鼻、口腔、舌下；気管内注入、気管支内注入、および／または吸入による；および／または経口噴霧、経鼻噴霧、および／またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液および／またはリンパ液供給による局所的な投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境内でのその安定性）、および／または被験体の病態（例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に応じて決まる。
【０２４８】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の属性、投与方法などに応じて、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を用いて送達され得る。
【０２４９】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２５０】
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
【０２５１】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、複数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。
【０２５２】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
【０２５３】
本明細書に記載される化合物または組成物が、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および／または改変し、その排出を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変する１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および／またはそれは、異なる効果を達成することができることも理解されよう。
【０２５４】
化合物または組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効果のある薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投与され得ることがさらに理解されよう。投与計画において用いるための特定の組合せは、提供される化合物と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および／または達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別の用いられるレベルより低くなる。
【０２５５】
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ））によって示されるように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認される化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。
【０２５６】
キット（例えば、医薬品包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ））も本開示によって包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、任意選択的に、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品用賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第２の容器中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む。
【０２５７】
使用および治療方法
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＰＲＭＴ５の阻害に有用である。ある実施形態において、被験体のＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩）を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、被験体は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患に罹患している。特定の実施形態において、被験体は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患に罹患しやすい。
【０２５８】
本明細書において使用される際、「ＰＲＭＴ５媒介性疾患」という用語は、ＰＲＭＴ５が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがって、ある実施形態において、本開示は、ＰＲＭＴ５が関与することが知られている１つまたは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
【０２５９】
ある実施形態において、本開示は、ＰＲＭＴ５を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法を提供する。ＰＲＭＴ５は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのＰＲＭＴ５活性の両方の阻害を包含する。特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法である。ＰＲＭＴ５の阻害が、ＰＲＭＴ５の全てが阻害剤によって一度に占められることを必ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。ＰＲＭＴ５の阻害の例示的なレベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％〜約２５％の阻害、約２５％〜約５０％の阻害、約５０％〜約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、約８０％の阻害、約９０％の阻害、および９０％超の阻害を含む。
【０２６０】
ある実施形態において、治療を必要とする被験体のＰＲＭＴ５活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩を被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０２６１】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を改変する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０２６２】
特定の実施形態において、細胞中の転写を改変する方法であって、細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０２６３】
ある実施形態において、提供される化合物は、癌、良性腫瘍、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの増殖性疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＰＲＭＴ５は、サイクリンＤ１無調節癌に関与することが示されている。増加したＰＲＭＴ５活性は、ＣＵＬ４抑制、ＣＤＴ１過剰発現、およびＤＮＡ再複製を含むサイクリンＤ１依存性の腫瘍性成長に関連する重要な事象を媒介する。さらに、Ｆｂｘ４、サイクリンＤ１  Ｅ３リガーゼの突然変異を有するヒトの癌は、核内サイクリンＤ１蓄積および増加したＰＲＭＴ５活性を示す。例えば、Ａｇｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．（２０１０）１８（４）：３２９−４０を参照されたい。さらに、ＰＲＭＴ５はまた、Ｇ１期を通して細胞周期の進行を加速させ、Ｇ１の調節因子を調節するのに関与しているとされており；例えば、ＰＲＭＴ５は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４、ＣＤＫ６、およびサイクリンＤ１、Ｄ２およびＥ１を上方制御し得る。さらに、ＰＲＭＴ５は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナル伝達を活性化し得る（Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２０１２  １０３（９）：１６４０−５０）。したがって、ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、以下の非限定的なリストの癌を治療するのに有用である：乳癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血器癌、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、脳腫瘍、肝細胞癌、腎細胞癌、黒色腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、および卵巣漿液性嚢胞腺癌。
【０２６４】
ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、ＰＲＭＴ５が関与することが示されている前立腺癌および肺癌を治療するのに有用である（Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２；７（８）：ｅ４４０３３；Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０１２）４４６（２３５−２４１））。ある実施形態において、提供される化合物は、癌の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、癌を治療するために、他の化合物、薬剤、または治療法と組み合わせて投与される。
【０２６５】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下に限定はされないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上述される１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名、ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（別名、骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、乳房外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含む癌を治療するのに有用である。
【０２６６】
ある実施形態において、提供される化合物は、糖尿病または肥満などの代謝障害を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、脂質生成におけるＰＲＭＴ５の役割が認識されている。脂質生成の複数の細胞培養モデルにおけるＰＲＭＴ５発現の阻害により、脂質生成遺伝子の活性化が防止された一方、ＰＲＭＴ５の過剰発現により、脂質生成遺伝子発現および分化が促進された（ＬｅＢｌａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２  Ａｐｒ；２６（４）：５８３−９７）。さらに、脂質生成が、糖尿病および肥満の病因および進行に重要な役割を果たすことが示されている（Ｃａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２００２  Ｓｅｐ；８（９）：４４２−７）。したがって、ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、糖尿病および／または肥満を治療するのに有用である。
【０２６７】
ある実施形態において、提供される化合物は、糖尿病の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、糖尿病は、１型糖尿病である。ある実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病である。ある実施形態において、提供される化合物は、肥満の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、糖尿病および／または肥満を治療するための、メトホルミンおよびインスリンなどの、他の化合物、薬剤、または治療法と組み合わせて使用され得る。
【０２６８】
ある実施形態において、提供される化合物は、鎌状赤血球病またはβ−サラセミアなどの血液疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＰＲＭＴ５は、γ−グロビン遺伝子発現の公知の抑制因子であり、成人における増加した胎児性γ−グロビン（ＨｂＦ）レベルは、鎌状赤血球病およびβ−サラセミアの症状の改善に関連している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１２  Ｎｏｖ；９７（１１）：１６３２−４０）。したがって、ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、鎌状赤血球病またはβ−サラセミアなどの血液疾患を治療するのに有用である。
【０２６９】
ある実施形態において、提供される化合物は、鎌状赤血球病の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、β−サラセミアの症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、鎌状赤血球病またはβ−サラセミアを治療するために、他の化合物、薬剤、または治療法と組み合わせて使用され得る。
【０２７０】
合成方法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一般的なスキームＡ−１に示される方法を用いて調製され得る。化合物Ｂｂは、キラルまたはラセミエポキシド基の開環によって調製され得る。このアミノアルコール中間体は、Ｚが水素である場合、カルボン酸Ａａを用いた通常のアミドカップリング技術によって、またはＺが、任意選択的に置換される脂肪族基である場合、中間体Ａａのエステルのアミノ化によって、アミドを形成するようにカップリングされ得る。
【化１００】
2016511744.tif 000176
【０２７１】
例えば、例示的なスキームＡ−２およびＡ−３は、このようなカップリングを示す。
【化１０１】
2016511744.tif 000177
【０２７２】
ある実施形態において、アミドカップリング工程は、例えば、例示的なスキームＡ−４に示されるように、さらなる合成のための重要な中間体を提供するのに使用され得る。
【化１０２】
2016511744.tif 000178
【０２７３】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一般的なスキームＢ−１に示される方法を用いて調製され得る。化合物Ｂｂは、キラルまたはラセミエポキシド基の開環によって調製され得る。このアミノアルコール中間体は、Ｚが水素である場合、カルボン酸Ｃｃを用いた通常のアミドカップリング技術によって、またはＺが、任意選択的に置換される脂肪族基である場合、中間体Ｃｃのエステルのアミノ化によって、アミドを形成するようにカップリングされ得る。
【化１０３】
2016511744.tif 000179
【０２７４】
同様の反応が、当業者に公知の方法を用いて、カルバメートまたは尿素結合を形成するように行われ得る。
【０２７５】
ある実施形態において、このようなカップリングは、例えば、例示的なスキームＢ−２に示されるように、さらなる合成のための重要な中間体を提供するのに使用され得る。
【化１０４】
2016511744.tif 000180
【０２７６】
他の実施形態において、アミドカップリング工程は、例示的なスキームＢ−３に示されるように、最後の合成工程である。
【化１０５】
2016511744.tif 000181
【０２７７】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アミノアルコール部分リンカーを形成するためのキラルまたはラセミエポキシド基の開環を表す一般的なスキームＣ−１に示される方法を用いて調製され得る。
【化１０６】
2016511744.tif 000182
【０２７８】
ある実施形態において、エポキシド開環は、例示的なスキームＣ−２およびＣ−３に示されるように、最後の工程において行われ得る。
【化１０７】
2016511744.tif 000183
【０２７９】
ある実施形態において、アミドカップリング工程は、例示的なスキームＣ−４〜Ｃ−６に示されるように、さらなる合成のための重要な中間体を提供するのに使用され得る。
【化１０８】
2016511744.tif 000184
【０２８０】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、キラルまたはラセミエポキシド基の開環を含む、一般的なスキームＤ−１に示される方法を用いて調製され得る。
【化１０９】
2016511744.tif 000185
【０２８１】
ある実施形態において、エポキシド開環は、例示的なスキームＤ−２に示されるように、合成の最後の工程である。
【化１１０】
2016511744.tif 000186
【０２８２】
ある実施形態において、エポキシド開環は、例示的なスキームＤ−３〜Ｄ−６に示されるように、付加合成のための重要な中間体を形成するのに用いられる。
【化１１１】
2016511744.tif 000187
【化１１２】
2016511744.tif 000188
【０２８３】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一般的なスキームＥ−１に示される方法である、アミノアルコール部分を形成するためのキラルまたはラセミエポキシド基の開環を用いて調製され得る。開環工程は、スキーム１に示されるいずれかの方向で行われ得る。
【化１１３】
2016511744.tif 000189
【０２８４】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一般的なスキームＥ−２に示される方法を用いて調製され得る。化合物Ｂは、キラルまたはラセミエポキシド基の開環によって調製され得る。このアミノアルコール中間体は、Ｚ１が水素である場合、カルボン酸Ａを用いた通常のアミドカップリング技術によって、またはＺ１が、任意選択的に置換される脂肪族基である場合、中間体Ａのエステルのアミノ化によって、アミドを形成するようにカップリングされ得る。
【化１１４】
2016511744.tif 000190
【０２８５】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一般的なスキームＥ−３に示される方法を用いて調製され得る。化合物Ｂｃは、キラルまたはラセミエポキシド基の開環によって調製され得る。このアミノアルコール中間体は、Ｚ１が水素である場合、カルボン酸Ａを用いた通常のアミドカップリング技術によって、またはＺ１が、任意選択的に置換される脂肪族基である場合、中間体Ａのエステルのアミノ化によって、アミドを形成するようにカップリングされ得る。
【化１１５】
2016511744.tif 000191
【０２８６】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アミノアルコール部分リンカーを形成するためのキラルまたはラセミエポキシド基の開環を表す一般的なスキームＥ−４に示される方法を用いて調製され得る。
【化１１６】
2016511744.tif 000192
【実施例】
【０２８７】
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、あくまでも例示のためのものであり、決して本明細書を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０２８８】
ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０の結晶化および構造決定
結晶を、共発現したＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０を用いて成長させ、５０ｍＭのトリス、２５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液（ｐＨ８．０）中で貯蔵し、１０〜３０ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。タンパク質（典型的に、１５ｍｇ／ｍｌ）を、結晶化の前に２０〜１２０分間にわたって、氷上で０．５〜２ｍＭのシネフンギンまたはＳＡＭまたはＳＡＨ、および０．５〜２ｍＭの化合物（ＤＭＳＯ中５０〜２００ｍＭで可溶化された）とともにインキュベートした。結晶を、ハンギングドロップトレーを用いた蒸気拡散方法を用いて成長させた。１＋１μＬまたは２＋２μＬの液滴を、０．０５〜０．５Ｍの酢酸ナトリウム、０．０５〜０．２Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ５〜６）、５〜１５％  ｗ／ｖのＰＥＧ  ４０００（ｐＨ５．７〜６．５と測定された）を含有するウェル溶液上で懸濁させた。典型的な結晶化条件は、０．２Ｍの酢酸ナトリウム、０．１Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）、１０％  ｗ／ｖのＰＥＧ  ４０００（ｐＨ＝６．１と測定された）である。タンパク質−リガンド複合体の結晶を確実に得るために、シーディング技術が使用される。結晶が、１〜２日後に現れ、５〜７日間でフルサイズに成長した。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５−化合物結晶の選択が、図１に示される。結晶を、グリセロール濃度の一連の段階的増加によって、０．２Ｍの酢酸ナトリウム、０．１Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）、１０％  ｗ／ｖのＰＥＧ  ４０００、２０％のグリセロールの最終的な溶液中で凍結保護し、データ収集の前に液体窒素中で急速冷凍した。
【０２８９】
データ収集を、家庭用のｘ線源でまたはシンクロトロン源（すなわち、ＡＰＳビームライン２１−ＩＤ−Ｆ）で行った。シンクロトロン源が、好ましいデータ収集方法である。典型的に、１フレーム当たり０．５〜１°の振動を用いて、１８０°のデータを取得した。データ整理を、Ｘｉａ２、ＨＫＬ２０００、ｄ＊ＴＲＥＫ、ＸＤＳ、ＭＯＳＦＬＭなどを含むがこれらに限定されない様々なプログラムを用いて行った。結晶は、通常、空間群Ｉ２２２に属し、ユニットセルパラメーターａ＝１０３．６Å、ｂ＝１３７．８Å、ｃ＝１７８．８Å、α＝β＝γ＝９０°を有し；これらの数値の前後の変動は、個々のデータセットにとって通常である。結晶は、空間群Ｃ２にも属し、ユニットセルパラメーターａ＝２２５．７Å、ｂ＝１０４．３Å、ｃ＝１３８．０Å、α＝９０°、β＝１２７．５°、γ＝９０°を有する。データのスケーリングを、Ａｉｍｌｅｓｓ、Ｓｃａｌａ、ＸＳＣＡＬＥ、ｄ＊ＴＲＥＫ、Ｓｃａｌｅｐａｃｋ、または他のプログラムを用いて行った。場合によっては、ＡＭｏＲｅ、Ｐｈａｓｅｒ、ＭｏｌＲｅｐまたは他の結晶構造解析プログラムを用いて、または差フーリエ法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０−化合物の予め決定された構造を用いて、分子置換を行うことができる。相を決定し、リガンドを、観察された密度差によって定義される活性部位に入れた後、最終的な構造の精密化を、典型的に、ＲＥＦＭＡＣ５を用いて行ったが、ＢＵＳＴＥＲ、ＣＮＸ、ＰＨＥＮＩＸなどの他のプログラムも使用することができる。
【０２９０】
生物学的アッセイ
ＰＲＭＴ５生化学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、ＫＣｌ、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０２９１】
基質。ヒトヒストンＨ４残基１〜１５を表すペプチドを、２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＣ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。これらのペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ａｃ−ＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡ［Ｋ−Ｂｉｏｔ］−アミド（配列番号３）であった。
【０２９２】
分子生物学：完全長ヒトＰＲＭＴ５（ＮＭ＿００６１０９．３）転写変異体１クローンを、ＰＲＭＴ５のＡｌａ  ２に直接融合されるＦＬＡＧタグをコードするフランキング５’配列（ＭＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号４）を組み込む胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。完全長ヒトＭＥＰ５０（ＮＭ＿０２４１０２）クローンを、ＭＥＰ５０のＡｒｇ２に直接融合される６−ヒスチジンタグをコードする５’配列（ＭＨＨＨＨＨＨ）（配列番号５）を組み込むヒト睾丸ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。増幅された遺伝子を、ｐＥＮＴＲ／Ｄ／ＴＥＶ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）へとサブクローニングし、その後、Ｇａｔｅｗａｙ（商標）ａｔｔＬ×ａｔｔＲ組み換えによってｐＤＥＳＴ８バキュロウイルス発現ベクター（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に移した。
【０２９３】
タンパク質発現。組み換えバキュロウイルスおよびバキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ）を、それぞれＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキットの説明書（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＷａｓｉｌｋｏ，２００６にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、ＢＩＩＣストックの５０００倍希釈で、１．２×１０６個の細胞／ｍｌの、指数関数的に増殖しているツマジロクサヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（ＳＦ９）細胞培養物を感染させることによって行った。感染を、２７℃で７２時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０２９４】
タンパク質精製。発現された完全長ヒトＦｌａｇ−ＰＲＭＴ５／６Ｈｉｓ−ＭｅＰ５０タンパク質複合体を、４℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣＬ、ｐＨ８．０、２５ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液による樹脂の５時間の平衡化の後、ＮｉＮＴＡアガロース親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製して、樹脂によるチューブリン不純物の吸着を最小限に抑えた。Ｆｌａｇ−ＰＲＭＴ５／６Ｈｉｓ−ＭｅＰ５０を、同じ緩衝液中の３００ｍＭのイミダゾールで溶離した。回収されたタンパク質の純度は８７％であった。参照文献：Ｗａｓｉｌｋｏ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｌｅｅ：“ＴＩＰＳ：ｔｉｔｅｒｌｅｓｓ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ−ｃｅｌｌｓ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅ−ｕｐ”Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ  Ｊ．，５（２００６），ｐｐ．２９−３２。
【０２９５】
予測される翻訳：
Ｆｌａｇ−ＰＲＭＴ５（配列番号６）
【化１１７】
2016511744.tif 000193
【０２９６】
６Ｈｉｓ−ＭＥＰ５０（配列番号７）
【化１１８】
2016511744.tif 000194
【０２９７】
ペプチド基質に対するＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０酵素およびペプチドを含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０とともに、２５℃で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０は４ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは７５ｎＭであり、ペプチドは４０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１００ｕＭであり、ＤＭＳＯ濃度は１％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する６００ｕＭの最終濃度まで非放射性ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
【数１】
2016511744.tif 000195
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ５０フィット
【数２】
2016511744.tif 000196
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
【０２９８】
Ｚ−１３８メチル化アッセイ
Ｚ−１３８懸濁細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失活したウシ胎児血清、およびＤ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。対称性ジメチルアルギニン抗体を、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１６％のパラホルムアルデヒドを、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。
【０２９９】
Ｚ−１３８懸濁細胞を、増殖培地（１０％  ｖ／ｖの熱失活したウシ胎児血清および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ  １６４０）において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
【０３００】
対称性ジメチルアルギニンおよびＤＮＡ含量の検出のための細胞処理、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
Ｚ−１３８細胞を、ウェル当たり５０μＬで、３８４ウェル細胞培養プレートに、５０，０００個の細胞／ｍＬの濃度のアッセイ培地中で播種した。３８４ウェルソースプレートからの化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で９６時間インキュベートした。４日間のインキュベーションの後、インキュベートされたプレートからの４０μＬの細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで被覆された３８４ウェル培養プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３５６６９７）に加えた。プレートを、室温で３０分間インキュベートし、次に、３７℃、５％のＣＯ２で５時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェル当たり４０μＬの、ＰＢＳ中８％のパラホルムアルデヒド（１６％のパラホルムアルデヒドをＰＢＳ中８％まで希釈した）を、各プレートに加え、３０分間インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ４０５プレート洗浄装置に移し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｖ／ｖ）を含む１×ＰＢＳ）で５回洗浄した。次に、ウェル当たり３０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液を、各プレートに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、ウェル当たり２０μＬの一次抗体（０．１％のＴｗｅｅｎ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中で１：１００に希釈された対称性ジメチルアルギニン）を加え、プレートを、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体（１：２００の８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、０．１％のＴｗｅｅｎ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中の１：１０００のＤＲＡＱ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ  ｌｉｍｉｔｅｄ））を加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、次に、ウェル当たり１００μＬの水で１回洗浄した。プレートを、室温で乾燥させ、次に、７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ機械においてイメージングした。７００および８００チャネルの両方を走査した。
【０３０１】
計算：まず、各ウェルの比率を、下式によって求めた。
【数３】
2016511744.tif 000197
【０３０２】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェルならびに３μＭの対照化合物で処理された最大阻害の１４の対照ウェル（バックグラウンドウェル）を含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての阻害パーセントを求めた。対照化合物を、３μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。阻害パーセントを求め、ＩＣ５０曲線を、化合物の濃度につき３組のウェルを用いて作成した。
【数４】
2016511744.tif 000198
【０３０３】
Ｚ−１３８増殖アッセイ
Ｚ−１３８懸濁細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失活したウシ胎児血清を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｖ底ポリプロピレン３８４ウェルプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ，ＵＳＡ）から購入した。細胞培養３８４ウェル乳白色プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＬＬＣ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。
【０３０４】
Ｚ−１３８懸濁細胞を、増殖培地（１０％  ｖ／ｖの熱失活したウシ胎児血清が補充されたＲＰＭＩ  １６４０中で維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。アッセイ条件下で、細胞を、５％のＣＯ２下で、３７℃で、アッセイ培地（１０％  ｖ／ｖの熱失活したウシ胎児血清および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ  １６４０）中でインキュベートした。
【０３０５】
Ｚ−１３８細胞株の増殖に対する化合物の効果の評価のために、指数関数的に増殖している細胞を、最終容量５０μｌのアッセイ培地中で、１０，０００個の細胞／ｍｌの密度で、３８４ウェル乳白色プレート中で平板培養した。化合物ソースプレートを、１０ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中での３組の９点の３倍の連続希釈を行うことによって調製した（アッセイ中の化合物の最終的な最高濃度は２０μＭであり、ＤＭＳＯは０．２％であった）。化合物ストックプレートからの１００ｎＬのアリコートを、細胞プレート中のそれぞれのウェルに加えた。１００％阻害対照は、２００ｎＭの最終濃度のスタウロスポリンで処理した細胞からなり、０％阻害対照は、ＤＭＳＯ処理細胞からなっていた。化合物の添加の後、アッセイプレートを、３７℃、５％のＣＯ２、相対湿度＞９０％で５日間インキュベートした。細胞プレートに３５μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えながら、細胞培養物中に存在するＡＴＰの定量化によって細胞生存を測定した。ルミネセンスを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダーにおいて読み取った。細胞生存を５０％阻害する化合物の濃度を、正規化された用量反応曲線の４パラメーターフィットを用いて求めた。
【０３０６】
本明細書に記載される特定の化合物についての結果が、表Ａ−２に示される。
【０３０７】
【表６】
2016511744.tif 000199
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本明細書に記載される特定の化合物についての結果が、表Ｂ−２に示される。
【０３０８】
【表７】
2016511744.tif 000205
2016511744.tif 000206
本明細書に記載される特定の化合物についての結果が、表Ｃ−２に示される。
【０３０９】
【表８】
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本明細書に記載される特定の化合物についての結果が、表Ｄ−２に示される。
【０３１０】
【表９】
2016511744.tif 000209
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本明細書に記載される特定の化合物についての結果が、表Ｅ−２に示される。
【０３１１】
【表１０】
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他の実施形態
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明であった。当業者は、本明細書に対する様々な変形形態および変更形態が、以下の特許請求の範囲に規定されるような本発明の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。
【０３１２】
【表１１】
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【０３１３】
【表１２】
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【０３１４】
【表１３】
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【０３１５】
【表１４】
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【０３１６】
【表１５】
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【０３１７】
【表１６】
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【０３１８】
【表１７】
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【０３１９】
【表１８】
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【０３２０】
【表１９】
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【０３２１】
【表２０】
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【０３２２】
【表２１】
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【０３２３】
【表２２】
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【０３２４】
【表２３】
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【０３２５】
【表２４】
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【０３２６】
【表２５】
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【０３２７】
【表２６】
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【０３２８】
【表２７】
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【０３２９】
【表２８】
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【０３３０】
【表２９】
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【０３３１】
【表３０】
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【０３３２】
【表３１】
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【０３３３】
【表３２】
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【０３３４】
【表３３】
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【０３３５】
【表３４】
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【０３３６】
【表３５】
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【０３３７】
【表３６】
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【０３３８】
【表３７】
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【０３３９】
【表３８】
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【０３４０】
【表３９】
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【０３４１】
【表４０】
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【０３４２】
【表４１】
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【０３４３】
【表４２】
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【０３４４】
【表４３】
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【０３４５】
【表４４】
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【０３４６】
【表４５】
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【０３４７】
【表４６】
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【０３４８】
【表４７】
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【０３４９】
【表４８】
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【０３５０】
【表４９】
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【０３５１】
【表５０】
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【０３５２】
【表５１】
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【０３５３】
【表５２】
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【０３５４】
【表５３】
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【０３５５】
【表５４】
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【０３５６】
【表５５】
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【０３５７】
【表５６】
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【０３５８】
【表５７】
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【０３５９】
【表５８】
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【０３６０】
【表５９】
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【０３６１】
【表６０】
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【０３６２】
【表６１】
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【０３６３】
【表６２】
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【０３６４】
【表６３】
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【０３６５】
【表６４】
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【０３６６】
【表６５】
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【０３６７】
【表６６】
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【０３６８】
【表６７】
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【０３６９】
【表６８】
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【０３７０】
【表６９】
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【０３７１】
【表７０】
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【０３７２】
【表７１】
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【０３７３】
【表７２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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