(57)【要約】  本発明は、ある形態の多発性硬化症に罹患する、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを呈する対象を治療する方法であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効である方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある形態の多発性硬化症に罹患する、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを呈する対象を治療する方法であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、前記対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、前記量が、前記対象を治療するのに有効である方法。
【請求項２】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ、またはリツキシマブと同じ特異性を有する任意の他の抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与が、前記抗ＣＤ２０抗体の３回以上の投与を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与が、前記抗ＣＤ２０抗体の２回の投与を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与が、前記抗ＣＤ２０抗体の８回以上の投与を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与が、約１週から約４週間隔の投与を含む、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与が、約１週間隔の投与を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与が、約２週間隔の投与を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約２６週間後の、前記ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記投与が、酢酸グラチラマーの前記投与に約２週間先行する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ２０抗体の投与が、酢酸グラチラマーの前記投与に約１週間先行する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記酢酸グラチラマーの前記定期的な投与が、連日投与を含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記酢酸グラチラマーの前記定期的な投与が、半分量での１日２回の投与を含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記酢酸グラチラマーの前記定期的な投与が、７日間にわたる３回の投与において各投与間が少なくとも１日である投薬計画を含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
単独で摂取される場合の酢酸グラチラマーの前記量、および単独で摂取される場合の前記抗ＣＤ２０抗体の前記量がそれぞれ、前記対象を治療するのに有効である、請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記量および酢酸グラチラマーの前記量が、同量の各薬剤が単独で投与される場合よりも、対象を治療するのに有効である、請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ヒト対象である、請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、未治療の対象である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、グラチラモイド未治療の対象である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、インターフェロン未治療の対象である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象が、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、多発性硬化症療法を受けている、請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記多発性硬化症療法が、酢酸グラチラマーによる治療である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記多発性硬化症療法が、インターフェロンによる治療である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ある量の前記抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与の前に、前記多発性硬化症療法を終了することを含む、請求項２２〜２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記多発性硬化症療法が、前記ある量の抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与の約１週間から約２６週間前に終了する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記多発性硬化症療法が、前記ある量の抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与の約１週間から約４週間前に終了する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記多発性硬化症療法が、前記ある量の抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与の約２週間前に終了する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記多発性硬化症療法が、前記ある量の抗ＣＤ２０抗体の前記定期的な投与の約１週間前に終了する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記投与が、点滴としての投与を含む、請求項１〜２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記量が、約１００ｍｇから約３０００ｍｇである、請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗ＣＤ２０抗体の前記量が、約１０００ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
酢酸グラチラマーの前記投与が、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、口腔、膣内、直腸内、眼内、髄腔内、局所、経皮または皮内経路による投与を含む、請求項１〜３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
酢酸グラチラマーの前記投与が、皮下注射による投与を含む、請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
投与される酢酸グラチラマーの前記量が、４０ｍｇである、請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
投与される酢酸グラチラマーの前記量が、２０ｍｇである、請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ある量の酢酸グラチラマーが、１ｍｌの医薬組成物中に存在する、請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記医薬組成物が、４０ｍｇのマンニトールをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ある量の酢酸グラチラマーが、０．５ｍｌの医薬組成物中に存在する、請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬組成物が、２０ｍｇのマンニトールをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ある量の酢酸グラチラマーが、前記対象による自己投与用のプレフィルドシリンジ中に存在する、請求項３４〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記治療することが、前記対象において脳ＭＲＩでの新規病変を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療することが、前記対象においてＥＤＳＳスコアの持続的変化を低減することを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４４】
ＥＤＳＳスコアの前記持続的変化が、任意の３か月間持続する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療することが、前記対象において確定再発までの期間を延長することを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療することが、前記対象において治療失敗までの期間を減らすことを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療することが、前記対象において再発を治療するためのコルチコステロイドの使用の頻度を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療することが、前記対象において再発総数を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療することが、前記対象において身体障害の持続的蓄積を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記治療することが、前記対象においてＭＲＩにより測定される疾患の負荷を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記治療することが、前記対象の脳におけるＴ２病変の体積のベースラインからの％変化を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療することが、前記対象の脳におけるＴ１低信号病変の体積のベースラインからの％変化を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療することが、前記対象においてガドリニウム（Ｇｄ）増強Ｔ１病変を示すＭＲＩスキャンの割合を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療することが、前記対象においてガドリニウム（Ｇｄ）増強Ｔ１病変を示さないＭＲＩスキャンの割合を増加させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療することが、前記対象において確実な新規Ｔ２病変を示すスキャンの割合を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記治療することが、前記対象の脳における新規ガドリニウム増強病変の数を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療することが、前記対象の脳における確実な新規Ｔ２病変の数を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療することが、前記対象の脳におけるＧｄ増強Ｔ１病変の体積を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記治療することが、前記対象において全脳体積の減少を低下させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療することが、前記対象において新皮質の体積の減少を低下させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療することが、前記対象においてＱｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６でのスコアの低下を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療することが、前記対象においてＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅｓでのスコアの低下を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療することが、前記対象においてＰａｔｉｅｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｅｐｓ（ＰＤＤＳ）質問票でのスコアの低下を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療することが、前記対象においてＭｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ）ｚ−スコアでのスコアの低下を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記治療することが、前記対象においてＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ（ＭＦＩＳ）でのスコアの低下を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記治療することが、前記対象においてＳｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ（ＳＩ−Ｓ）でのスコアの低下を減少させることを含む、請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６７】
免疫疾患に罹患する対象を治療する方法であって、前記対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、前記対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、前記量が、前記対象を治療するのに有効であり、前記免疫疾患が、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法。
【請求項６８】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ、またはリツキシマブと同じ特異性を有する任意の他の抗体である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
ある形態の多発性硬化症またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの治療のための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、前記対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、前記量が、前記対象を治療するのに有効である使用。
【請求項７１】
ある形態の多発性硬化症またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０抗体の使用であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、前記対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、前記量が、前記対象を治療するのに有効である使用。
【請求項７２】
対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、前記対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与によって、前記対象におけるある形態の多発性硬化症またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの症状の緩和において抗ＣＤ２０抗体と併用するための、ある量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物であって、前記量が、前記対象を治療するのに有効である医薬組成物。
【請求項７３】
対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、前記対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与によって、前記対象におけるある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの症状を緩和することにおいて、酢酸グラチラマーと併用するための、ある量の抗ＣＤ２０抗体を含む医薬組成物であって、前記量が、前記対象を治療するのに有効である医薬組成物。
【請求項７４】
（ａ）ある量の抗ＣＤ２０抗体および薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物と、
（ｂ）ある量の酢酸グラチラマーおよび薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物と、
（ｃ）再発性多発性硬化症に罹患する、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを呈するヒト患者を治療するための、前記第１および第２の医薬組成物の使用説明書と
を含むパッケージ。
【請求項７５】
（ａ）の前記第１の医薬組成物が、１００ｍｇの抗ＣＤ２０抗体を含有するバイアルで供給される、請求項７４に記載のパッケージ。
【請求項７６】
（ａ）の前記第１の医薬組成物が、５００ｍｇの抗ＣＤ２０抗体を含有するバイアルで供給される、請求項７４に記載のパッケージ。
【請求項７７】
（ａ）の前記第１の医薬組成物が、１０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ２０抗体を含む、請求項７４〜７６の何れか１項に記載のパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、参照によりここにその内容全体が組み込まれている、２０１３年３月１２日に出願した米国仮出願第６１／７７８，０１６号の利益を主張するものである。
【０００２】
本出願全体を通して、様々な刊行物が参照される。本発明が関連する、従来技術をより十分に説明するために、これらの刊行物の開示全体が、参照により本出願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
多発性硬化症は、北米において約４０万人が罹患している、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性炎症性疾患である。この疾患は、一般に２０代または３０代に発症し、患者の５０％超が２０歳〜４０歳で発症している（Ｖａｎ  ｄｅｎ  ＮｏｏｒｔおよびＨｏｌｌａｎｄ、１９９９）。現行統計は、これらの人々の少なくとも８０％が、疾患の経過中に重度の身体障害に陥ることになることを示唆している（Ｋｒｅｍｅｎｃｈｕｔｚｋｙら、２００６）。
【０００４】
ＭＳの病理学的特徴は、ＣＮＳ内の多発性の炎症性病巣および関連する組織損傷である。脳における炎症は、一部は、自己反応性ＣＤ４＋１型ヘルパーＴ細胞によって媒介されている。ウイルスへの曝露などのある条件下で、これらの細胞は、末梢で活性化し、炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン（ＩＬ）−１、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を分泌すると仮定される（Ｍａｒｔｉｎら、２００１）。これらのサイトカインは、それぞれ、血液脳関門（ＢＢＢ）上の接着分子およびそれらのリガンド、ならびにリンパ球を上方制御する。より具体的には、糖タンパク質であるアルファ４ベータ１（α４β１）インテグリン（最晩期抗原４（ＶＬＡ−４）としても知られている）は、Ｔ細胞（ならびに他のリンパ球および単球）の表面に発現し、細胞接着および経内皮移動の重要なメディエーターである（ＦｒｅｎｅｔｔｅおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６（１）、ＦｒｅｎｅｔｔｅおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６（２）、Ｍｉｌｌｅｒら、２００３）。この機序を通して、自己反応性Ｔ細胞および他の細胞は、ＢＢＢ内皮に接着すること、およびＢＢＢを破壊するメタロプロテイナーゼを分泌することができ、それにより、活性化Ｔ細胞がＣＮＳに侵入することが可能になる。ＣＮＳ内で、増幅が起き、Ｔ細胞は、ミクログリア上で提示される抗原によってさらに活性化され、結果として、ＣＮＳにおいて炎症細胞を引き寄せて保持する炎症性サイトカインおよびケモカインをさらに分泌する。この見解によれば、この活性化マクロファージおよび他の細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞）は、結局のところ、破壊的な免疫学的機序である（Ｄｈｉｂ−Ｊａｌｂｕｔ、２００２）。
【０００５】
従来のＴ細胞モデルでは、ＭＳの病態生理学が十分に説明されない場合がある。例えば、自己免疫Ｂ細胞および液性免疫機構も重要な役割を果たしていることが明らかである。免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇの髄腔内合成、およびオリゴクローナルバンドの存在は、依然として重要な診断基準である（Ｐｏｌｍａｎら、２００５）。抗体の異常な髄腔内産生は、ＭＳ患者における最も初期の所見の１つであり、したがって、そのことは、Ｂ細胞が初期の疾患活動性に重要な役割を果たすことを示している（ＢｅｎｎｅｔｔおよびＳｔｕｖｅ、２００９）。
【０００６】
数多くの研究によって、ＭＳ患者からの脳脊髄液（ＣＳＦ）およびＣＮＳ組織中のＢ細胞および血漿細胞、抗体、ならびにＩｇが同定されている（Ｒａｃｋｅ、２００８）。最近では、研究は、Ｂ細胞を枯渇させるリツキシマブによる治療が、ＲＲＭＳおよび一次性進行型ＭＳの転帰を改善することを示している（Ｈａｕｓｅｒら、２００８、Ｈａｗｋｅｒ、２００９）。Ｂ細胞枯渇がＭＳに治療効果を有すると思われる特定の方法は未知であるが、動物およびヒト研究によるデータは、ＭＳにおけるＢ細胞の役割が、抗原の捕捉および提示、サイトカイン提示、抗体分泌、ならびに組織損傷を含むことを示唆している（Ｒａｃｋｅ、２００８）。
【０００７】
ＭＳ治療は、ここ２０年で大きく進歩した。現在、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）の７つのＦＤＡ承認薬、すなわち、ＩＦＮβ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））、ＩＦＮβ１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））、およびナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））が存在する。さらにもう１つの薬、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））は、二次性進行型、再発進行型の患者、または他の治療薬が奏功しなかったＲＲＭＳ患者での使用に承認されている。異なる臨床試験におけるプラセボとの比較に基づけば、エビデンスは、ナタリズマブが、ＲＲＭＳの治療用として承認された他の治療薬よりも有効であることを示唆している。例えば、それらの治験において、ＩＦＮ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標））および酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））はすべて、再発率を約３分の１減らした（Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ−ＤｅＭａｓｔｅｒｓおよびＴｙｌｅｒ、２００５、Ｌａｎｇｅｒ−Ｇｏｕｌｄら、２００５、Ｔｙｓａｂｒｉ［添付文書］）。フィンゴリモドは、２０１０年９月にＦＤＡによって承認されており、ＭＳの新しいクラスの経口薬である。フィンゴリモドは、１日０．５ｍｇの用量で、インターフェロンβ１ａＩＭ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））と比較して、１年で再発を５２％減らした（Ｃｏｈｅｎら、２０１０）。疾患活動性は、インターフェロンβ１ａ筋注と比較した、１年でのＭＲＩスキャンでの新規および新たに拡大したＴ２病変の数（それぞれ、１．６対２．６）によって測定された時、低下していた（Ｃｏｈｅｎら、２０１０）。２年間のプラセボ対照研究によるデータは、再発率の低下（プラセボと比較して、５４％減少）、身体障害進行のリスクの３０％の減少（プラセボと比較して）を示した（Ｋａｐｐｏｓら、２０１０、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒら、２００９（１））。他の適応外薬、例えば、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）も、有望な結果を示している。別個の臨床試験においてプラセボと比較して、および標準的な治療薬に対して、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）は、有効な治療であるように思われる。しかし、これらはそれぞれ、特に長期間使用された場合、重大な副作用を引き起こす可能性を有する。既存の治療薬の蓄積が比較的多く、また、増大していることを考えれば、効能および安全性を最大にするために、これらの治療薬を逐次的におよび併用して使用する方法の知識を深めることが重要である。
【０００８】
酢酸グラチラマー
酢酸グラチラマー（ＧＡ）は、すべてが同一のアミノ酸配列を有するとは限らないポリペプチドの混合物であり、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）という商品名で販売されている。ＧＡは、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシン、およびＬ−リシンを、それぞれ、０．１４１、０．４２７、０．０９５、および０．３３８という平均モル分率で含有するポリペプチドの酢酸塩を含む。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）の平均分子量は、５０００〜９０００ダルトンである（「Ｃｏｐａｘｏｎｅ」、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、２００５）。
【０００９】
化学的には、酢酸グラチラマーは、Ｌ−アラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−チロシン、酢酸（塩）を有する、Ｌ−グルタミン酸ポリマーと表される。
【００１０】
その構造式は、以下の通りである：
（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）．ｘＣＨ3ＣＯＯＨ
（Ｃ5Ｈ9ＮＯ4．Ｃ3Ｈ7ＮＯ2．Ｃ6Ｈ14Ｎ2Ｏ2．Ｃ9Ｈ11ＮＯ3）．ｘＣ2Ｈ4Ｏ2
ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９。
【００１１】
Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）は、最初の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症と一致するＭＲＩ所見の特徴を有する患者を含む、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）患者のための承認治療薬である（Ｃｏｐａｘｏｎｅ［添付文書］）。
【００１２】
酢酸グラチラマーによる免疫調節機構は、十分に分かっていない。ＧＡは、Ｔ細胞により産生されるサイトカインのシフトを引き起こし、炎症性ＴＨ１サイトカイン、例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを相対的に減少させ、抗炎症性ＴＨ２サイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−５を相対的に増加させることが知られている（Ｎｅｈａｕｓら、２０００、Ｄｕｄａら、２０００、Ｇｒａｎら、２０００）。このＴＨ１／ＴＨ２シフトを引き起こすことに加えて、ＧＡは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む他の免疫細胞にも多様な効果を有することも明らかとなっている。酢酸グラチラマーのＡＰＣへの効果は、特異的でもあり一般的でもある。具体的には、ＧＡは、ミエリン塩基性タンパク質と競合し、それによって、ミエリン特異的Ｔ細胞の主要組織適合性クラスＩＩ活性化を阻害する（Ｇｒａｎら、２０００）。酢酸グラチラマーはまた、炎症性刺激に対する単球およびマクロファージの反応性を低下させる（Ｗｅｂｅｒら、２００４）。系をＴｈ２へ変えることに加えて、ＧＡは、恐らく、Ｔｈ１細胞を活性化させる単球由来樹状細胞の系を除去することによって、Ｔｈ１系経路を遮断するＮＫ細胞の活性を高めることができると思われる（Ｓａｎｄら、２００９）。
【００１３】
皮下（ＳＣ）投与後、ＧＡは、急速に遊離アミノ酸および小さなオリゴペプチドに分解され、１時間後には注射部位に１０％しか残らない。全身血漿濃度も、いかなる尿中または糞便中の排泄も検出できない。ＧＡは、極性が高く、親水性であるので、ＧＡのＢＢＢの透過が妨げられる。したがって、ＧＡは、ＣＮＳに到達する可能性が低く、恐らく、末梢で主要な免疫学的作用を起こす（Ｎｅｈａｕｓら、２００７）。
【００１４】
酢酸グラチラマーの短期および長期忍容性に関する大規模な安全性データが存在する。数多くの研究が、米国、欧州、およびカナダで行われている（Ｃｏｍｉら、２００１、Ｃｏｍｉら、２００９、Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５、Ｍｉｋｏｌら、２００８、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒら、２００９（２））。これらの研究において、患者は、３年半までの間、毎日２０ｍｇの酢酸グラチラマーの皮下注射を受けた。米国のプラセボ対照研究に対する継続オープンラベル延長研究は、６年（Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００３）、８年（Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００５）、１０年（Ｆｏｒｄら、２００６）、１５年（Ｆｏｒｄら、２０１０）の追跡調査についてのデータを公開している。臨床試験における用量、経路および頻度で使用される酢酸グラチラマーは、短期および長期忍容性が良好である。ほとんどの有害事象は、軽度から中等度の重症度のものであった（Ｍｉｋｏｌら、２００８）。最も頻繁に観察された有害事象は、注射部位反応、例えば、注射部位のあざ、紅斑、疼痛、掻痒、硬結、刺激感および／または腫脹であった（Ｃｏｍｉら、２００１、Ｃｏｍｉら、２００９、Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５、Ｍｉｋｏｌら、２００８、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒら、２００９（２））。これらの事象は、一過性であったが、いくつかは、数日続いた（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５）。
【００１５】
酢酸グラチラマーはまた、散発的な即時的な注射後全身反応と関連している（Ｃｏｍｉら、２００１、Ｃｏｍｉら、２００９、Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５、Ｍｉｋｏｌら、２００８、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒら、２００９（２））。これらの反応は、酢酸グラチラマーを受けた患者の１５〜３８％において少なくとも１回起こった（Ｃｏｍｉら、２００１、Ｃｏｍｉら、２００９、Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５）。症状、例えば、顔面潮紅、胸苦しさ、呼吸困難、動悸、頻脈および／または不安感が通常、最初の数秒内に生じ、３０分まで続いた。これらの事象は、通常、治療することなくおよび臨床的に続発することなく消失する（Ｃｏｍｉら、２００１、Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５）。即時的な注射後全身反応を報告した患者の内、大半は、これを１回経験しただけであった。
【００１６】
酢酸グラチラマーにより治療を受けた患者の１０％超に起きた他の有害事象は、関節痛、背部痛、抑うつ、四肢疼痛、倦怠感、頭痛、感覚減退、インフルエンザ、鼻咽頭炎、吐き気、知覚異常、上気道感染症、および尿管感染症であった（Ｍｉｋｏｌら、２００８、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒら、２００９（２））。注射部位の脂肪萎縮、および稀に皮膚壊死が、市販後調査の間に報告された。脂肪萎縮は、酢酸グラチラマーによる治療の間のいかなる時でも起こる可能性があり、永続的であると考えられる。公知の治療は存在しないが、注射部位を毎日順番に変えることによってリスクを最小限に抑えることができ、このことは、患者の注射部位を探す訓練（injection site training）に含まれる。
【００１７】
バイタルサイン、ＥＣＧパラメータ、代謝の測定値、血液機能、肝臓、腎臓、または他の検査評価において、酢酸グラチラマーで治療された患者と、プラセボで治療された患者との間に差異は存在しなかった（Ｃｏｍｉら、２００１、Ｃｏｍｉら、２００９、Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５、Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００３、Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００５、Ｆｏｒｄら、２００６、Ｆｏｒｄら、２０１０）。１０年および１５年の追跡調査で、酢酸グラチラマーは、免疫抑制、または悪性腫瘍もしくは他の自己免疫疾患の出現と関連しないことが分かった（Ｆｏｒｄら、２００６、Ｆｏｒｄら、２０１０）。
【００１８】
リツキシマブ
添付文書によれば、リツキシマブは、「ＣＤ２０抗原に対する、遺伝子組み換えされたマウス／ヒトキメラモノクローナルＩｇＧ１κ抗体である。リツキシマブは、おおよその分子量が１４５ｋＤであり、（かつ）約８．０ｎＭのＣＤ２０抗原に対する結合親和性を有する。リツキシマブは、抗生物質ゲンタマイシンを含有する栄養培地における、哺乳類（チャイニーズハムスター卵巣）細胞の懸濁培養によって製造される」（Ｒｉｔｕｘａｎ［添付文書］）。
【００１９】
リツキシマブは、２つの適応症、すなわち、非ホジキンリンパ腫と関節リウマチ（ＲＡ）についてＦＤＡに承認されており、ＲＡでは、１つ以上のＴＮＦアンタゴニスト療法に十分な反応を示さない中等度から重度のＲＡを有する成人患者において、メトトレキサートと併用される。リツキシマブはまた、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、臓器移植、およびアクアポリン４に対する高い血清抗体に関連する多発性硬化症関連視神経脊髄炎（デビック病）を含めた他の状態の治療においても、成功裏に使用されている（Ｌｉｎｋ、２００８）。
【００２０】
併用療法
所与の状態、例えば、多発性硬化症を治療するための、２種の薬剤の投与は、いくつかの潜在的問題を引き起こす。インビボでの２種の薬剤の相互作用は、複雑である。任意の単一の薬剤の効果は、その吸収、分布、および排出と関係する。２種の薬剤が体内に入ると、各薬剤は、他方の吸収、分布、および排出に影響を与え、他方の効果を変えうる。例えば、一方の薬剤は、他方の薬剤の排出の代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化、または誘発しうる（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。１つの例において、ＧＡおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、どちらかの療法の臨床的有効性を妨げることが実験で示されている（Ｂｒｏｄら、２０００）。別の実験において、ＩＦＮ−βとの併用療法におけるプレドニゾンの添加は、その上方制御効果に拮抗することが報告された。したがって、同一の状態を治療するために２種の薬剤が投与される時、それぞれが、ヒト対象において、他方の薬剤の治療活性を補完するのか、その治療活性に影響を与えないのか、その治療活性を妨害するのかが予測できない。
【００２１】
２種の薬剤の相互作用は、各薬剤の意図される治療活性に影響を与えうるだけでなく、有毒な代謝産物のレベルを上昇させうる（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。その相互作用はまた、各薬剤の副作用を強めるまたは弱める可能性もある。したがって、疾患を治療するために２種の薬剤が投与される時、各薬剤のマイナスの副次的なプロファイル（side profile）においてどのような変化が起こるのかが予測できない。１つの例において、ナタリズマブとインターフェロンβ−１ａとの併用は、予想外の副作用のリスクを高めることが観察された（Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ−ＤｅＭａｓｔｅｒｓおよびＴｙｌｅｒ、２００５、Ｌａｎｇｅｒ−Ｇｏｕｌｄら、２００５、Ｖｏｌｌｍｅｒら、２００８、Ｒｕｄｄｉｃｋら、２００６）。
【００２２】
加えて、２種の薬剤の相互作用の効果がいつ明白になるのかを正確に予測するのは困難である。例えば、薬剤の代謝的相互作用は、第２の薬剤の初回投与時、または２種の薬剤が定常濃度状態に達した後、または２種の薬剤の一方の中止時に明白になりうる（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。
【００２３】
したがって、出願時の従来技術は、２種の薬剤、特にリツキシマブおよび酢酸グラチラマーの併用療法の効果が、正式な併用試験の結果が得られるまで予測できないものである。
【００２４】
発明の概要
本発明は、ある形態の多発性硬化症に罹患する、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドローム（clinic  ally isolated syndrome）を呈する対象を治療する方法であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効である方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、免疫疾患に罹患する対象を治療する方法であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの少なくとも２回の定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効であり、免疫疾患が、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法も提供する。
【００２６】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの治療のための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効である使用も提供する。
【００２７】
本発明はまた、ある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０抗体の使用であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効である使用も提供する。
【００２８】
本発明はまた、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与によって、対象におけるある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの症状を緩和することにおいて、抗ＣＤ２０抗体と併用するための、ある量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物であって、量が、対象を治療するのに有効である医薬組成物も提供する。
【００２９】
本発明はまた、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与によって、対象におけるある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの症状の緩和において酢酸グラチラマーと併用するための、ある量の抗ＣＤ２０抗体を含む医薬組成物であって、量が、対象を治療するのに有効である医薬組成物も提供する。
【００３０】
本発明はまた、
（ａ）ある量の抗ＣＤ２０抗体および薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物と、
（ｂ）ある量の酢酸グラチラマーおよび薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物と、
（ｃ）再発性多発性硬化症に罹患する、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを呈するヒト患者を治療するための、第１および第２の医薬組成物の使用説明書と
を含むパッケージも提供する。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
用語
本出願で使用する場合、以下の用語はそれぞれ、ここに明示的に記述されている場合を除き、下記の意味を有する。
【００３２】
ここで使用する場合、規定数に関する「約」は、規定値の＋１０％〜−１０％の範囲を包含する。したがって、例として、約１００ｍｇは、９０〜１１０ｍｇの範囲を含み、したがって、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、および１１０ｍｇも含む。したがって、一態様において、約１００ｍｇは、１００ｍｇを含む。
【００３３】
パラメータの範囲を示す場合、本発明は、その範囲内のすべての整数、それらの１０分の１、およびそれらの１００分の１も示すと理解する。例えば、「０．２〜５ｍｇ」は、０．２ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇなど、最高で０．３ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇなど、最高で０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇなど、最高で５．０ｍｇの開示である。
【００３４】
ここで使用する「治療する」は、例えば、疾患もしくは障害、例えば、ＲＭＳの抑止、退行、もしくは停止を誘発すること、または疾患もしくは障害の重症度を緩和する、低下させる、抑制する、抑止する、もしくは軽減すること、または疾患もしくは障害の症状を消失させるか実質的に消失させること、もしくは改善することを包含する。ＣＩＳを呈する患者に用いる「治療する」は、多発性硬化症と一致する最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に確実な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を発症するリスクの高い患者において、ＣＤＭＳの発症を遅らせること、ＣＤＭＳへの進行を遅らせること、ＣＤＭＳへの転換のリスクを低減すること、または再発の頻度を減少させることを意味することができる。
【００３５】
ここで使用する場合、対象における疾患の進行または合併症の「抑止」は、対象における疾患の進行および／または合併症を予防または軽減することを意味する。
【００３６】
ここで使用する場合、ＲＭＳに関連する「症状」は、ＲＭＳに関連するいかなる臨床または検査所見も含み、対象が感じたり観察することができるものに限定されない。
【００３７】
再発型多発性硬化症：
再発性ＭＳという用語は、
１）ＲＲＭＳ患者
２）ＳＰＭＳ、および再発が重なる患者、ならびに
３）後のＭＲＩスキャンでマクドナルド基準による病変の広がりを示す、ＣＩＳ患者
を含む。
【００３８】
ここで使用する場合、再発型多発性硬化症は、
神経機能障害（再発）の予測できない急性エピソード、その後の不定の回復、および臨床的に安定な期間を特徴とする、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、
ＲＲＭＳ患者が、再発を重ねるか重ねないかにかかわらず持続的に悪化する、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、ならびに
最初から進行性に悪化する患者が、後に再発もきたしうる稀な形態である、一次性進行再発型多発性硬化症（ＰＰＲＭＳ）または進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）
を含む。
【００３９】
ここで使用する場合、「未治療の対象」は、任意の多発性硬化症薬で治療されていない対象である。
【００４０】
ここで使用する場合、「グラチラモイド（glatiramoid）未治療の対象」は、任意のグラチラモイド薬で治療されていない対象である。グラチラモイド未治療の対象は、別の多発性硬化症薬で治療を受けた可能性がある。
【００４１】
ここで使用する場合、「インターフェロン」は、任意のインターフェロン薬で治療されていない対象である。インターフェロン未治療の対象は、別の多発性硬化症薬で治療を受けた可能性がある。
【００４２】
ここで使用する「ＭＳ（すなわち臨床的に確実なＭＳ）を発症するリスクのある患者」は、ＭＳの既知のリスク因子の何れかを示す患者である。ＭＳの既知のリスク因子は、クリニカリーアイソレーテッドシンドローム（ＣＩＳ）、病変を有しないＭＳを示唆する単独発作、臨床的発作のない（ＣＮＳ、ＰＮＳまたは髄鞘の何れかにおける）病変の存在、環境因子（地理的位置、気候、食事、有害物質、日光）、遺伝学的要素（ＨＬＡ−ＤＲＢｌ、ＩＬ７Ｒ−αおよびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の変異）、および免疫学的要素（例えば、エプスタイン−バーウイルスによるウイルス感染、高い結合活性を有するＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ１１４（Ｇｌｃ））の何れか１つを含む。
【００４３】
ここで使用する「クリニカリーアイソレーテッドシンドローム（ＣＩＳ）」は、１）例えば、視神経炎の臨床エピソード、霧視、複視、不随意性急速眼球運動、失明、平衡感覚失調、振戦、運動失調、めまい、手足の巧緻運動障害、協調運動障害、１以上の四肢の筋力低下、筋緊張の変化、筋硬直、攣縮、刺痛、知覚異常、灼熱感、筋肉の痛み、顔面痛、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、焼けるようなヒリヒリした痛み、発語の遅延、言語不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、倦怠感、膀胱の問題（尿意切迫感、頻尿、残尿感および失禁を含む）、腸の問題（便秘、腸制御の喪失を含む）、インポテンツ、性的欲求の低下、感覚低下、熱過敏、短期記憶の低下、集中力低下、または判断力もしくは推理力の低下として現れる、ＭＳを示唆する、単一の臨床的発作（ここでは「最初の臨床的事象」および「最初の脱髄事象」と互換的に使用する）、および２）ＭＳを示唆する少なくとも１つの病変を指す。特定の例において、ＣＩＳの診断は、単一の臨床的発作、およびＭＳを示唆する直径６ｍｍ以上の少なくとも２つの病変に基づく。
【００４４】
新規病変を、検査直後に見られないＴ２もしくはプロトン密度スキャン高信号病変、または新規のガドリニウム増強Ｔ１病変と定義する。病変は、Ｔ２またはプロトン密度スキャンで自発的な高信号強度を示し、白質に位置し、直径３ｍｍを超える場合、ＭＳ様病変とみなされる。ガドリニウム投与後の軸位断Ｔ１強調シーケンスでの増強病変は、新規病変の正確な解剖学的領域に位置しない場合、別個にカウントされる。新規病変およびガドリニウム増強病変は、手動でセグメント化される。
【００４５】
ここで使用する「新規病変を減少させる」は、新規病変の抑制を指す。新規病変の抑制は、新規病変の数の減少を含みうる。新規病変の抑制は、新規病変の体積の減少を含みうる。新規病変の抑制は、新規病変の総体積の減少を含みうる。
【００４６】
ここで使用する場合、身体障害の持続的蓄積（ＳＡＤ）は、ベースラインのＥＤＳＳが０または０．５である患者の場合、変化が１．５以上でなければならず、ベースラインのＥＤＳＳが１以上５．５未満である患者の場合、変化が１段階以上でなければならず、ベースラインのＥＤＳＳが、５．５以上である患者の場合、変化が０．５以上でなければならない。すべての変化は、３か月にわたって持続されなければならない。
【００４７】
ここで使用する場合、治療失敗は、対象が、以下のもの、すなわち、１）ＭＲＩでの２つ以上の新規のＴ２またはＧＥＬ、２）確定再発、３）身体障害の持続的蓄積の悪化の進行のうちの１つを得ていることを意味する（注記：治療失敗の規定に達した対象は、治療の変更を選択した場合でも、引き続き追跡調査される）。
【００４８】
ここで使用する場合、「抗ＣＤ２０抗体」は、インビボでタンパク質ＣＤ２０に特異的に結合する。本発明の方法および組成物に有用な抗ＣＤ２０抗体としては、ＣＤ２０への高親和性結合、および低毒性（ヒト抗マウス抗体（ＫＡＭＡ）および／またはヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）反応を含む）を特徴とする、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、再表面化（resurfaced）抗体、組み換え抗体、およびそれらの断片が挙げられる。特に、個々の構成要素、例えば、可変領域、定常領域、およびフレームワークが個別におよび／または共同で低い免疫原性を有する抗体は、本発明に有用である。本発明において使用できる抗体は、良好ないし極めて良好に症状を緩和し、かつ低い毒性を示しながら、患者を治療できる能力を特徴とする。低い免疫原性および／または高い親和性も、得られる治療結果に寄与する。
【００４９】
本発明の方法および組成物に有用な高親和性モノクローナル抗体の例としては、リツキシマブ、オクレリズマブ、およびオファツムマブが挙げられる。他の例としては、抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、オクレリズマブおよびオファツムマブのヒトＣＤ２０への結合をインビボで競合的に阻害する、それらと実質的に同じ特異的結合特性を有する抗体、ならびにその活性断片および活性領域が挙げられる。
【００５０】
ここで使用する場合、「リツキシマブと同じ特異性を有する抗体」は、リツキシマブのヒトＣＤ２０への結合をインビボで競合的に阻害する抗体である。リツキシマブと同じ特異性を有する好ましい抗体は、ヒトＣＤ２０の１７０〜１７３位のアミノ酸および／または１８２〜１８５位のアミノ酸を含む、リツキシマブによって認識されるエピトープ（Ｂｉｎｄｅｒら、２００６）に結合する抗体である。そのようなエピトープは、ヒトＣＤ２０の上述の部分からの少なくとも１つのアミノ酸を含む。
【００５１】
添付文書によれば、オファツムマブは、フルダラビンおよびアレムツズマブが無効である慢性リンパ性白血病患者の治療に適応される、ＣＤ２０を標的とする細胞溶解性モノクローナル抗体である（Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）［添付文書］）。オクレリズマブは、最近、再発寛解型多発性硬化症患者で試験されている、ヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である（Ｋａｐｐｏｓら、２０１１）。
【００５２】
本発明の態様
本発明は、ある形態の多発性硬化症に罹患する、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを呈する対象を治療する方法であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効である方法を提供する。
【００５３】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、またはリツキシマブと同じ特異性を有する任意の他の抗体である。
【００５４】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【００５５】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与は、抗ＣＤ２０抗体の２回、３回またはそれ以上の投与を含む。
【００５６】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与は、抗ＣＤ２０抗体の２回の投与を含む。
【００５７】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与は、抗ＣＤ２０抗体の３回、４回、５回、６回、７回、８回またはそれ以上の投与を含む。
【００５８】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与は、約１週から約４週間隔の投与を含む。
【００５９】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与は、約１週間隔の投与を含む。
【００６０】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与は、約２週間隔の投与を含む。
【００６１】
一以上の態様において、方法は、抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約２６週間後の、ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む。
【００６２】
一以上の態様において、方法は、抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約２２週間後の、ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む。
【００６３】
一以上の態様において、方法は、抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約１８週間後の、ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む。
【００６４】
一以上の態様において、方法は、抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約１４週間後の、ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む。
【００６５】
一以上の態様において、方法は、抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約１０週間後の、ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む。
【００６６】
一以上の態様において、方法は、抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約６週間後の、ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む。
【００６７】
一以上の態様において、方法は、抗ＣＤ２０抗体の最終投与から約１週間から約４週間後の、ある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含む。
【００６８】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の投与は、酢酸グラチラマーの投与に約２週間先行する。
【００６９】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の投与は、酢酸グラチラマーの投与に約１週間先行する。
【００７０】
一以上の態様において、酢酸グラチラマーの定期的な投与は、連日投与を含む。
【００７１】
一以上の態様において、酢酸グラチラマーの定期的な投与は、半分量での１日２回の投与を含む。
【００７２】
一以上の態様において、酢酸グラチラマーの定期的な投与は、７日間にわたる３回の投与において各投与間が少なくとも１日である投薬計画を含む。
【００７３】
一以上の態様において、単独で摂取される場合の酢酸グラチラマーの量、および単独で摂取される場合の抗ＣＤ２０抗体の量はそれぞれ、対象を治療するのに有効である。
【００７４】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の量および酢酸グラチラマーの量は、同量の各薬剤が単独で投与される場合よりも、対象を治療するのに有効である。
【００７５】
一以上の態様において、対象は、ヒト対象である。
【００７６】
一以上の態様において、対象は、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、未治療の対象である。
【００７７】
一以上の態様において、対象は、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、グラチラモイド未治療の患者である。
【００７８】
一以上の態様において、対象は、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、インターフェロン未治療の対象である。
【００７９】
一以上の態様において、対象は、抗ＣＤ２０抗体療法の開始前に、多発性硬化症療法を受けている。
【００８０】
一以上の態様において、多発性硬化症療法は、酢酸グラチラマーによる治療である。
【００８１】
一以上の態様において、多発性硬化症療法は、インターフェロンによる治療である。
【００８２】
一以上の態様において、方法は、ある量の抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与の前に、多発性硬化症療法を終了することを含む。
【００８３】
一以上の態様において、多発性硬化症療法は、ある量の抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与の約１週間から約２６週間前、約１週間から約２２週間前、約１週間から約１８週間前、約１週間から約１４週間前、約１週間から約１０週間前、または約１週間から約６週間前に終了する。
【００８４】
一以上の態様において、多発性硬化症療法は、ある量の抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与の約１週間から約４週間前に終了する。
【００８５】
一以上の態様において、多発性硬化症療法は、ある量の抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与の約２週間前に終了する。
【００８６】
一以上の態様において、多発性硬化症療法は、ある量の抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与の約１週間前に終了する。
【００８７】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の投与は、点滴としての投与を含む。
【００８８】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の量は、約１００ｍｇから約３０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約５００ｍｇから約１６００ｍｇ、約６００ｍｇから約１５００ｍｇ、約７００ｍｇから約１４００ｍｇ、約８００ｍｇから約１３００ｍｇ、約９００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約９００ｍｇから約１１００ｍｇである。
【００８９】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体の量は、約１０００ｍｇである。
【００９０】
一以上の態様において、酢酸グラチラマーの投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、口腔、膣内、直腸、眼内、髄腔内、局所、経皮または皮内経路による投与を含む。
【００９１】
一以上の態様において、酢酸グラチラマーの投与は、皮下注射による投与を含む。
【００９２】
一以上の態様において、投与される酢酸グラチラマーの量は、４０ｍｇである。
【００９３】
一以上の態様において、投与される酢酸グラチラマーの量は、２０ｍｇである。
【００９４】
一以上の態様において、ある量の酢酸グラチラマーは、１ｍｌの医薬組成物中に存在する。
【００９５】
一以上の態様において、医薬組成物は、４０ｍｇのマンニトールをさらに含む。
【００９６】
一以上の態様において、ある量の酢酸グラチラマーは、０．５ｍｌの医薬組成物中に存在する。
【００９７】
一以上の態様において、医薬組成物は、２０ｍｇのマンニトールをさらに含む。
【００９８】
一以上の態様において、ある量の酢酸グラチラマーは、対象による自己投与用のプレフィルドシリンジ中に存在する。
【００９９】
一以上の態様において、治療することは、対象において脳ＭＲＩでの新規病変を減少させることを含む。
【０１００】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＥＤＳＳスコアの持続的変化を低減することを含む。
【０１０１】
一以上の態様において、ＥＤＳＳスコアの持続的変化は、任意の３か月間持続する。
【０１０２】
一以上の態様において、治療することは、対象において確定再発までの期間を延長することを含む。
【０１０３】
一以上の態様において、治療することは、対象において治療失敗までの期間を減らすことを含む。
【０１０４】
一以上の態様において、治療することは、対象において再発を治療するためのコルチコステロイドの使用の頻度を減少させることを含む。
【０１０５】
一以上の態様において、治療することは、対象において再発総数を減少させることを含む。
【０１０６】
一以上の態様において、治療することは、対象において身体障害の持続的蓄積を減少させることを含む。
【０１０７】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＭＲＩにより測定される疾患の重荷を減少させることを含む。
【０１０８】
一以上の態様において、治療することは、対象の脳におけるＴ２病変の体積のベースラインからの％変化を減少させることを含む。
【０１０９】
一以上の態様において、治療することは、対象の脳におけるＴ１低信号病変の体積の、ベースラインからの％変化を減少させることを含む。
【０１１０】
一以上の態様において、治療することは、対象においてガドリニウム（Ｇｄ）増強Ｔ１病変を示すＭＲＩスキャンの割合を減少させることを含む。
【０１１１】
一以上の態様において、治療することは、対象においてガドリニウム（Ｇｄ）増強Ｔ１病変を示さないＭＲＩスキャンの割合を増加させることを含む。
【０１１２】
一以上の態様において、治療することは、対象において確実な新規Ｔ２病変を示すスキャンの割合を減少させることを含む。
【０１１３】
一以上の態様において、治療することは、対象の脳における新規ガドリニウム増強病変の数を減少させることを含む。
【０１１４】
一以上の態様において、治療することは、対象の脳における確実な新規Ｔ２病変の数を減少させることを含む。
【０１１５】
一以上の態様において、治療することは、対象の脳におけるＧｄ増強Ｔ１病変の体積を減少させることを含む。
【０１１６】
一以上の態様において、治療することは、対象において全脳体積の減少を低下させることを含む。
【０１１７】
一以上の態様において、治療することは、対象において新皮質の体積の減少を低下させることを含む。
【０１１８】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＱｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６でのスコアの低下を減少させることを含む。
【０１１９】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅｓでのスコアの低下を減少させることを含む。
【０１２０】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＰａｔｉｅｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｅｐｓ（ＰＤＤＳ）質問票でのスコアの低下を減少させることを含む。
【０１２１】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＭｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ）ｚ−スコアでのスコアの低下を減少させることを含む。
【０１２２】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ（ＭＦＩＳ）でのスコアの低下を減少させることを含む。
【０１２３】
一以上の態様において、治療することは、対象においてＳｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ（ＳＩ−Ｓ）でのスコアの低下を減少させることを含む。
【０１２４】
一以上の態様において、治療することは、１つ以上のエンドポイントの改善を含む。
【０１２５】
一以上の態様において、１つ以上のエンドポイントは、個々に、約５％から約９５％、約５％から約９５％、約１０％から約９０％、約２０％から約８０％、約３０％から約７０％、または約４０％から約６０％改善する。
【０１２６】
一以上の態様において、１つ以上のエンドポイントは、個々に、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％改善する。
【０１２７】
本発明はまた、免疫疾患に罹患する対象を治療する方法であって、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの少なくとも２回の定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効であり、免疫疾患が、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法も提供する。
【０１２８】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ、またはリツキシマブと同じ特異性を有する任意の他の抗体である。
【０１２９】
一以上の態様において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【０１３０】
本発明はまた、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効である、ある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの治療のための医薬の製造における酢酸グラチラマーの使用も提供する。
【０１３１】
本発明はまた、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与を含み、量が、対象を治療するのに有効である、ある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０抗体の使用も提供する。
【０１３２】
本発明はまた、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与によって、対象におけるある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの症状を緩和することにおいて、抗ＣＤ２０抗体と併用するための、ある量の酢酸グラチラマーを含む医薬組成物であって、量が、対象を治療するのに有効である医薬組成物も提供する。
【０１３３】
本発明はまた、対象へのある量の抗ＣＤ２０抗体の少なくとも２回の定期的な投与、その後の、対象へのある量の酢酸グラチラマーの定期的な投与によって、対象におけるある形態の多発性硬化症、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームの症状を緩和することにおいて、酢酸グラチラマーと併用するための、ある量の抗ＣＤ２０抗体を含む医薬組成物であって、量が、対象を治療するのに有効である医薬組成物も提供する。
【０１３４】
本発明はまた、
（ａ）ある量の抗ＣＤ２０抗体および薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物と、
（ｂ）ある量の酢酸グラチラマーおよび薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物と、
（ｃ）再発性多発性硬化症に罹患する、またはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを呈するヒト患者を治療するための、第１および第２の医薬組成物の使用説明書と
を含むパッケージも提供する。
【０１３５】
一以上の態様において、（ａ）の第１の医薬組成物は、１００ｍｇの抗ＣＤ２０抗体を含有するバイアルで供給される。
【０１３６】
一以上の態様において、（ａ）の第１の医薬組成物は、５００ｍｇの抗ＣＤ２０抗体を含有するバイアルで供給される。
【０１３７】
一以上の態様において、（ａ）の第１の医薬組成物は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ２０抗体を含む。
【０１３８】
ここに記述する様々な要素のすべての組み合わせは、本発明の範囲内である。
【０１３９】
本発明を、以下の実験の部に例示する。この実験の部は、本発明の理解を助けるために記述されるものであるが、決して、以下の特許請求の範囲に記述する発明を限定することを意図するものではなく、以下の特許請求の範囲に記述する発明を限定すると理解すべきではない。
【０１４０】
［実施例］
例１：再発型多発性硬化症患者において、リツキシマブ導入療法とその後の酢酸グラチラマー療法を、酢酸グラチラマー単剤療法と比較する、第ＩＩ相、二重盲検、プラセボ対照、ランダム化研究
研究の目的：
本研究は、（１）クリニカリーアイソレーテッドシンドローム（ＣＩＳ）または再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療について、リツキシマブ導入療法とその後の酢酸グラチラマー（ＧＡ）が、プラセボ導入とその後のＧＡよりも実質的に優れていることを実証し、（２）リツキシマブとその後のＧＡ長期療法による治療の結果としての、ＣＮＳにおけるリンパ球集団の変化を調査する。
【０１４１】
患者：
合計９０名までの対象を登録する。適格患者は、再発寛解型ＭＳ、前年に再発があった二次進行型ＭＳ、または２００５年に改定されたマクドナルド基準により定義されるクリニカリーアイソレーテッドシンドローム（ＣＩＳ）のどれかとして規定する、ＭＳの再発形態を有する。ＣＩＳを有する適格患者は、１つの孤立性の神経学的事象、および、ＭＲＩ分析による最小で直径５ｍｍの少なくとも２つのＴ２強調脳病変を示す。すべての対象は、過去１年以内に、少なくとも１回の臨床的に確実な再発を有するか、過去１年以内に、ＭＲＩでの１つのＧＥＬを有する。治療失敗による離脱者の補充は行わない。他の理由、例えば、追跡不能および同意撤回による離脱者の補充は、研究者の裁量で行う。すべての患者を分析に含める。
【０１４２】
研究デザイン：
これは、ＣＩＳまたはＲＭＳとみなされる９０名までの対象を参加させる、二重盲検、プラセボ対照、単施設研究である。スクリーニング不適格例でない対象を、インフォームドコンセントに署名後６０日以内にランダム化する。この６０日以内にランダム化されない対象を、研究への登録のために再スクリーニングする。患者を、ＣＩＳまたはＲＭＳ（再発寛解型または二次進行型）の診断に基づいて分類し、次いで、リツキシマブ導入とその後の標準的なＧＡ療法（Ｒ−ＧＡ治療群）、またはプラセボ導入とその後の標準的なＧＡ療法（ＧＡ治療群）のどちらかに１：１の比率でランダムに割り付ける。
【０１４３】
対象は、研究１日目（ベースライン来院）および１５日目に、リツキシマブ点滴プロトコールに従った、１０００ｍｇのリツキシマブまたはプラセボ（生理食塩水）の静脈内（ＩＶ）点滴を受ける。研究来院１（２８日目）に、すべての患者は、毎日２０ｍｇを皮下注射する標準的なＧＡ療法を開始する。
【０１４４】
研究来院は、スクリーニング、ベースライン／ランダム化（１日目）、１５日目、来院１（２８日目）、次いで、２．５年までの間の３か月ごとの来院を含む。１か月を２８日と定める。研究１５日目および２８日目は、＋／−４日の期間が許容される。毎月、追跡調査の電話をかけ、有害事象および再発を評価する。毎月の電話および３か月ごとの来院は、＋／−７日の期間で行わなければならない。再発を示唆する症状の評価のための予定外の来院を、必要に応じて予定に入れ、また、毎月の安全性および再発評価の電話の間に聞き出す質問によって、または患者による電話に基づいて促してもよい。どちらの場合でも、電話に応対する者が、患者にインタビューし、ＰＤＤＳが行われる。対象が、新規の症状もしくは症状の悪化を報告した、またはＰＤＤＳのスコアが１ポイント変化した場合、予定外の来院が必要となる。診察する医師は、Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ）を実施するが、そのＰＤＤＳスコア、および来院の種類（予定外または予定内）を知らない。治療する医師は、ＥＤＳＳ評価者によるＥＤＳＳスコア、および臨床症状に基づき、神経学的変化を再発とみなすかどうか決定して、コルチコステロイドを再発の治療のために投与するか否かの決定を下す。加えて、予定内または予定外の来院で、ＥＤＳＳスコアが、ＳＡＤとみなすのに十分に変化している患者に、１２週間後の追加の来院を求め、変化が持続しているかどうか決定する。
【０１４５】
インフォームドコンセントを提出した患者のサブグループを、腰椎穿刺法に登録する。腰椎穿刺法は、研究の最初、および６か月目の来院時に実施する。その目的は、ＣＳＦのＴおよびＢ細胞の変化を検査し、それらの変化を、再発、新規ＭＲＩ病変、および／またはＳＡＤによる疾患活性の証拠と相関させることである。腰椎穿刺法は、患者が任意選択できるものであり、研究全体に影響を与えない。
【０１４６】
主要エンドポイントは、複合特異病変（ＣＵＬ：combined unique lesion）アプローチを使用する脳ＭＲＩでの新規病変がなく、任意の３か月にわたるＥＤＳＳスコアの持続的変化がなく、再発がない患者と定める、無病患者の数値である。ランダム化された最後の患者が、研究の１年目の最終の研究来院を完了した時、データをロックし、その時点までに集めたすべてのデータについて、分析を行う。独立のデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）を、研究の開始時、およびその後に研究の終了まで６か月ごとに開催する。ＤＳＭＢのメンバーは、自分の裁量で、割り付けを知っていてもよく、ＤＳＭＢは、この研究に直接関与しない統計専門家を含む。導入療法が、いかなる時点でも優越性を示すことに失敗した場合には、研究を中止する。
【０１４７】
ガドリニウム造影を含むおよび含まない標準化脳ＭＲＩを、ＵＣＤ  Ａｎｓｃｈｕｔｚ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｍｐｕｓで、スクリーニング時、６か月目、１２か月目、１８か月目、および２４か月目（最後に登録した患者が、１２か月目の追跡調査来院に至る前に、この時点に至った患者について）に得る。治療する医師は、そのＭＲＩを入手することができ、その結果を対象とオープンに検討することができる。標準化ＭＲＩは、上記のエンドポイントを記録するために、対象の治療について知らない医師によって得られ、局所的に解釈される。
【０１４８】
割り付けを知らない診察者を、ＥＤＳＳ、ＭＳＦＣ、および低コントラスト視力の評価のために活用する。Ｂ細胞ＣＤ１９＋の数の検査結果を、盲検研究コーディネーターが収集し、安全性の評価のために、ＤＳＭＢの適格なメンバーによって毎月それらの結果を見直させている。しかし、Ｂ細胞ＣＤ１９の数は、安全性に必要なければ、治療する医師は、それを入手できない。
【０１４９】
治療する医師および研究コーディネーターは、臨床ケアおよび研究に関係する手順を管理する。包括的代謝パネル（ＣＭＰ）および肝機能検査（ＬＦＴ）を、標準治療として１年に１回、治療する医師によって必要とみなされれば、より多く行う。鑑別を伴う（with differential）全血球数（ＣＢＣ）、およびＣＤ１９＋の検査値を、スクリーニング時、来院１（４週目）、およびベースラインから３か月ごとに収集し、Ｂ細胞の回復をモニタリングする。診察する医師、および主要研究コーディネーターは、ＣＤ１９の検査結果について知らない。
【０１５０】
選択基準：
１．１８〜５５歳；
２．１つの孤立性の神経学的事象、および、ＭＲＩ分析による最小で直径５ｍｍの少なくとも２つのＴ２強調脳病変を示す；または２００５年に改定されたマクドナルド基準により定義される、ＭＳの確実な診断を有する、ならびに、過去１年以内に、少なくとも１回の臨床的に確実な再発を有するか、過去１年以内に、ＭＲＩでの１つのＧＥＬを有する、ＣＩＳ患者；
３．許容される避妊方法（この研究において許容される避妊方法としては、禁欲、外科的不妊手術、子宮内避妊具、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用する注射式避妊薬、パートナーの精管切除、または二重バリア法（コンドームもしくはペッサリーと、殺精子剤）が挙げられる。）に同意した妊娠可能な女性；
４．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）または原発性中枢神経系（ＰＣＮＳ）リンパ腫の所見なし
５．再発の所見もなく、ランダム化前３０日以内にコルチコステロイドで治療を受けていることもなく、神経学的に安定していること；
６．試験に参加する前に、現地の規制上の要件に従って、重要な、書面のインフォームドコンセントを提出することができる、またはその意思がある対象。
【０１５１】
除外基準：
１．ベースラインＭＲＩでの１５個以上のＧＥＬ；
２．ランダム化前３か月以内の、インターフェロンβもしくはフィンゴリモドによる治療
３．ランダム化の２週間以内の、ナタリズマブによる治療
４．ランダム化の１２か月以内の、ミトキサントロン、シクロホスファミド、もしくは多発性硬化症や悪性腫瘍に対する任意の他の化学療法薬による治療；
５．ランダム化の４週間以内の、弱毒生ワクチン接種
６．スクリーニングもしくはベースライン来院時に、尿および血清妊娠検査が陽性であること；
７．アレムツズマブもしくはクラドリビンによる任意の前治療；
８．ＧＡ不忍容
９．臨床的に重要な不整脈、狭心症、もしくは任意の他の臨床的に重要な心臓の異常の既往歴；
１０．ＭＳを除く、臨床的に重要な免疫系慢性疾患もしくは既知の免疫不全症候群（例えば、ＨＩＶ）の既往歴；
１１．白血球数２．５*１０＾９／Ｌ未満、もしくはリンパ球数０．４*１０＾９／Ｌ未満；
１２．Ｂ型および／またはＣ型肝炎感染の任意の過去もしくは現在の所見について陽性であること；
１３．悪性腫瘍（基底細胞癌を除く）の既往歴もしくは存在
１４．過去２年以内の、臨床的に重要なアルコールもしくは薬物の乱用；
１５．対象が完全なインフォームドコンセントを提出できない、もしくはプロトコールの要件を満たすことができない結果になりうる、任意の医学的状態、精神医学的状態、もしくは他の状態；
１６．ＭＲＩスキャンを受けられないこと、もしくはガドリニウム−ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に対する過敏症の既往歴；
１７．ランダム化前３か月以内の、別の被験薬もしくは試験的治療を評価する任意の臨床研究への参加；または
１８．研究者の意見において、対象が研究に参加することに適さなくなる、他の任意の状態。
【０１５２】
評価項目：
主要エンドポイント：
この研究の主要エンドポイントは、複合特異病変（ＣＵＬ）アプローチを使用する脳ＭＲＩでの新規病変がなく、任意の３か月にわたるＥＤＳＳスコアの持続的変化がなく、再発がない患者と定める、無病患者の数値である。リツキシマブによる導入療法が、いかなる時点でも、プラセボ導入とその後の長期ＧＡ療法よりも優越性を示すことに失敗した場合には、研究を中止する。このプロトコールの終わりを、ランダム化された最後の患者が、研究の１年目のすべての来院を完了した時点と定義する。
【０１５３】
ランダム化された最後の患者が、研究の１年目の最終の研究来院を完了した時、得られたすべてのデータを分析する。
【０１５４】
すべての分析について、再発を、Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ）での客観的変化を有する新規神経症状、または悪化した神経症状と定める。ベースラインのＥＤＳＳが０または０．５である患者の場合、変化が１．５以上でなければならず、ベースラインのＥＤＳＳが１以上５．５未満である患者の場合、変化が１以上でなければならず、ベースラインのＥＤＳＳが、５．５以上である患者の場合、変化が０．５以上でなければならない。症状は、ＭＳに起因しなければならず、少なくとも４８時間続かなければならず、正常な体温で存在しなければならず、少なくとも３０日の臨床的安定に先行されなければならない。ＥＤＳＳおよびＭＳＦＣを、割り付けを知らない診察者（割り付けを知らない、医師である診察者）に実施させる。
【０１５５】
この研究において、リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独と比べて、無病患者の数を増加させる。
【０１５６】
副次的エンドポイント：
副次的エンドポイントは、以下のものを含む。
【０１５７】
・治療失敗までの時間；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、治療失敗までの時間を延長する。
【０１５８】
・治療に失敗した対象のパーセンテージ；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、治療に失敗した対象のパーセンテージを減少させる。
【０１５９】
・再発のない対象の割合；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、再発のない対象の割合を増加させる。
【０１６０】
・コルチコステロイドの使用（再発を治療するための）の頻度；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、コルチコステロイドの使用（再発を治療するための）の頻度を減少させる。
【０１６１】
・多発性再発を経験する対象のパーセンテージ；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、多発性再発を経験する対象のパーセンテージを減少させる。
【０１６２】
・身体障害の持続的蓄積（ＳＡＤ）が進行した患者の数；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、身体障害の持続的蓄積（ＳＡＤ）が進行した患者の数を減少させる。
【０１６３】
追加のＭＲＩ測定は、以下のものを含む。
【０１６４】
・ＭＲＩにより測定される、疾患の重荷；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、ＭＲＩにより測定される、疾患の重荷を減少させる。
【０１６５】
・Ｔ２病変の体積の、ベースラインからの％変化；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｔ２病変の体積の、ベースラインからの％変化を減少させる。
【０１６６】
・Ｔ１低信号病変の体積の、ベースラインからの％変化；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｔ１低信号病変の体積の、ベースラインからの％変化を減少させる。
【０１６７】
・ガドリニウム（Ｇｄ）増強Ｔ１病変を示すスキャンの割合；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、ガドリニウム（Ｇｄ）増強Ｔ１病変を示すスキャンの割合を減少させる。
【０１６８】
・Ｇｄ増強Ｔ１病変を示さないスキャンの割合；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｇｄ増強Ｔ１病変を示さないスキャンの割合を減少させる。
【０１６９】
・確実な新規Ｔ２病変を示すスキャンの割合；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、確実な新規Ｔ２病変を示すスキャンの割合を減少させる。
【０１７０】
・新規ガドリニウム増強病変（ＧＥＬ）の数；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、新規ガドリニウム増強病変（ＧＥＬ）の数を減少させる。
【０１７１】
・確実な新規Ｔ２病変の数；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、確実な新規Ｔ２病変の数を減少させる。
【０１７２】
・Ｇｄ増強Ｔ１病変の体積；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｇｄ増強Ｔ１病変の体積を減少させる。
【０１７３】
・全脳体積；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、全脳体積を増加させる。
【０１７４】
・研究の間にわたる新皮質の体積の変化；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、新皮質の体積の変化を低減する。
【０１７５】
探索的エンドポイント：
・Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６（ＳＦ３６）；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６（ＳＦ３６）を高める。
【０１７６】
・Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅｓでの平均スコアの変化；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅｓでの平均スコアの変化を低減する。
【０１７７】
・Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｅｐｓ（ＰＤＤＳ）質問票で１ポイント以上悪くなる対象のパーセンテージ；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｅｐｓ（ＰＤＤＳ）質問票で１ポイント以上悪くなる対象のパーセンテージを減少させる。
【０１７８】
・Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ）ｚ−スコアでの、ベースラインから研究の終わりまでの変化；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ）ｚ−スコアでの、ベースラインから研究の終わりまでの変化を低減する。
【０１７９】
・Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ（ＭＦＩＳ）；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｓｃａｌｅ（ＭＦＩＳ）を減少させる。
【０１８０】
・Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ（ＳＩ−Ｓ）；リツキシマブとその後の酢酸グラチラマーによる治療は、酢酸グラチラマー単独に比べて、Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ（ＳＩ−Ｓ）に記録される症状を低減する。
【０１８１】
安全性のモニタリング
安全性の評価は、来院ごとに行い、一般に、この患者集団にとって標準治療であると考えられる。研究の間にわたって対象の安全性を確実にするために、対象をモニタリングする。研究を、リスク−ベネフィット評価に沿って安全とみなす。
【０１８２】
統計学的考察
サンプルの大きさの評価：サンプルの大きさを、ＨＥＲＭＥＳ試験で報告された結果に基づいて評価する。その試験において、プラセボ対象の４５％およびリツキシマブ対象の１５％が、ランダム化の１２、１６、２０、または２４週間後での任意の新規ガドリニウム増強病変（ＧＥＬ）と定められた、ＭＲＩ上の再発を示した。ＨＥＲＭＥＳ試験はまた、プラセボおよびリツキシマブ治療による４８週間の臨床的再発の割合（ランダム化後４８週間以内の任意の臨床的再発）が、それぞれ、４０％および２０．３％であることを観察した。この研究は、ＨＥＲＭＥＳ試験で観察されたものと同様の再発割合の減少を十分に突き止めることができる。
【０１８３】
検討
Ｂ細胞枯渇がＭＳにおける結果の改善をもたらす正確なメカニズムは、分かっていない。自己免疫疾患の動物モデルに基づくと、１つの可能性は、Ｂ細胞枯渇の効果が、抗原特異的ＣＤ４Ｔ細胞の拡大の阻害によってもたらされるということである（Ｂｏｕａｚｉｚら、２００７）。ＣＮＳ脱髄疾患によく使用される動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）とは異なり、ＭＳは、ＣＮＳ内のＢリンパ球の機能に依存すると考えられることが増えている。ＨＥＲＭＥＳおよびＯＬＹＭＰＵＳの研究は、Ｂリンパ球も、抗体の分泌以外のメカニズムによって、ＣＮＳへの攻撃を促進することを明らかに示している。研究された用量のリツキシマブは、かなりＢＢＢを通過し、したがって、ＣＮＳ内で作用する可能性がある（Ｐｅｔｅｒｅｉｔら、２００９）。
【０１８４】
証明されていないが、データは、記憶Ｂ１細胞がＣＮＳにおける抗原提示に果たす重要な役割を強く裏付けている（Ｈａｕｓｅｒら、２００８、Ｈａｗｋｅｒ、２００９）。病理学的研究は、これらの免疫成分が、調査された患者の組織の大部分で、活性ＭＳプラークにおいて容易に同定可能であることを明確に示している（Ｌｕｃｃｈｉｎｅｔｔｉら、２０００）。
【０１８５】
リツキシマブを使用する、ＭＳ患者の治療に関わる臨床試験が、４つ報告されている。１つ目は、標準的治療薬（β−インターフェロンまたはＧＡ）には十分に反応しなかった１６名のＲＲＭＳ患者において、４週間の間、毎週１０００ｍｇのリツキシマブにより治療した免疫学的効果を調査した。治療の２４週間後、血中のＢ細胞数は、０まで減少し、ＣＳＦ中のＢ細胞数は、１６．７細胞／ｍｌから１．７細胞／ｍｌに減少し、ＣＳＦ中のＣＤ３＋Ｔ細胞数は、６３３細胞／ｍｌから２８３細胞／ｍｌまで減少した。血清免疫グロブリン数において、有意な変化は観察されなかった。ＣＮＳ内のＩｇＧ産生の尺度である、ＣＳＦ−ＩｇＧ指数は、影響を受けないままであった。同様に、ＣＳＦオリゴクローナルバンドは、リツキシマブ治療の間、安定したままであった。ほとんどの患者のＥＤＳＳは、安定したままであった。少数の患者が参加したこの比較的短期の非盲検研究において、２名の患者は、ＥＤＳＳでの１ポイントの持続的改善を示し、１名の患者は、Ｂ細胞枯渇の間、持続的な悪化を示した。（Ｃｒｏｓｓら、２００６）。
【０１８６】
２つ目の研究は、６か月間隔で２クール、その後合計７２週間となるリツキシマブ治療を受けた、３６名のＲＲＭＳ患者において、安全性、忍容性、薬力学、およびリツキシマブによるＢ細胞枯渇の活性を評価した。オープンラベル研究において、重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、認められなかった。副作用は、軽度から中等度の点滴関連事象に限られ、それは、２回目の点滴で減少する傾向があった。感染症も、軽度または中等度であり、誰も研究から離脱しなかった。４週目から７２週目にかけて、新規Ｇｄ増強またはＴ２病変は、ほとんど見られなくなった。７２週間にわたり、治療の前年と比較して再発の減少も観察された（Ｂａｒ−Ｏｒら、２００８）。
【０１８７】
ＨＥＲＭＥＳ試験として知られる３つ目の研究は、第ＩＩ相、二重盲検、４８週間の試験であり、１０４名のＲＲＭＳ患者が参加し、その内、６９名が１０００ｍｇの静注リツキシマブを受けるよう割り付けられ、３５名の患者が、研究の１日目および１５日目にプラセボを受けるよう割り付けられた。プラセボを受けた患者と比較して、リツキシマブを受けた患者は、１２週目、１６週目、２０週目、および２４週目でのＧｄ増強病変の合計数（Ｐ＜０．００１）、および同じ期間にわたり、新規Ｇｄ増強病変の合計数（Ｐ＜０．００１）が減少し、これらの結果は、４８週間の間持続した（Ｐ＜０．００１）。さらに、リツキシマブ群における、再発のある患者の割合は、プラセボと比較して、２４週目（１４．５％対３４．３％、Ｐ＝０．０２）で、および４８週目（２０．３％対４０．０％、Ｐ＝０．０４）で有意に減少した。リツキシマブ群における患者の方が、プラセボ群における患者よりも、１回目の点滴後２４時間以内に有害事象を有し、そのほとんどは、軽度から中等度の事象であり、２回目の点滴後は、事象の数は、２つの群で差はなかった（Ｈａｕｓｅｒら、２００８）。
【０１８８】
一次進行型ＭＳ患者における第ＩＩＩ相研究の予備段階の結果も、報告されている。この試験は、４３９名の患者が参加し、２４週間隔で４クールで与えられるリツキシマブまたはプラセボに２：１の比で割り付けられた。各クールは、２週間隔で与えられる２回の１０００ｍｇの点滴からなった。主要評価項目である、９６週目までの確定的な疾患進行の開始が、プラセボ群の３８．５％、およびリツキシマブを接種した患者の３０．２％に見られた（Ｐ＝０．１４４）。予め計画されたサブグループ分析は、５１歳よりも若い患者の間で、リツキシマブによる疾患進行対プラセボによる疾患進行のハザード比は、０．５２（Ｐ＝０．０１０）であることを明らかにした。予め計画されたサブグループ分析はまた、ベースラインでＧｄ増強Ｔ１病変を有する患者について、疾患進行のハザード比が、０．４１（Ｐ＝０．００７）であることも示した。主に尿路および気道における、重篤な感染症は、プラセボ群の１％と比較して、患者の４．５％で見られたリツキシマブによって起こることが多かった（Ｈａｗｋｅｒ、２００９）。
【０１８９】
治療された１００万人分に達するリツキシマブの大規模な安全性データが存在する。ほとんどの患者のリツキシマブへの曝露は、比較的短く、一般に、２年未満であり、リツキシマブの長期の使用は、恐らく、安全性プロフィールの悪化と関連する。言うまでもなく、ＨＥＲＭＥＳ試験で使用された導入プロトコール（１４日間隔で、１，０００ｍｇのリツキシマブを２回、ＩＶ投与する）は、かなり安全であり、最初に用いられるインターフェロン療法と同程度の毒性である。
【０１９０】
ＭＳ患者またはリツキシマブ単剤療法を受ける患者におけるＰＭＬに関連するリツキシマブの報告は存在しないが、リツキシマブは、特に、他の免疫抑制薬と組み合わされた場合、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）のリスクを高める可能性がある（Ｃａｒｓｏｎら、２００９）。ＰＭＬは、ＣＮＳの脱髄を引き起こす日和見感染症であり、死または重度の障害につながりうる。ＰＭＬは、潜在ＪＣウイルスの再活性化によって引き起こされ、感染は、一般に、著しく免疫が低下した宿主に見られる（Ａｋｓａｍｉｔ、２００６）。その結果は、ＣＮＳの免疫学的監視の低下であり、それによって、ＪＣウイルスが複製するのに必要な状態が生じ、その衰弱させる作用、および時には致死作用を引き起こす（Ｓｔｕｖｅ、２００８）。ＰＭＬに関係するリツキシマブの病態生理学は、明確に理解されておらず、恐らく、Ｂ細胞の枯渇のみよりも複雑である（Ｈａｒｔｕｎｇ、２００９、Ｗｅｂｅｒ、２００１）。実際、併用の化学療法または長期ステロイド療法を伴うことなく、リツキシマブ単独で治療される患者におけるＰＭＬの症例は、報告されていない。これは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）によって確認された。
【０１９１】
２００９年に、貧血症、関節リウマチ（ＲＡ）、およびリンパ腫の患者において、リツキシマブとＰＭＬとの関連を調査したレポートが、Ｂｌｏｏｄに公開された（Ｃａｒｓｏｎら、２００９）。レポートは、５７のリツキシマブ関連ＰＭＬ症例、５２名のリンパ増殖性障害患者、２名の全身性エリテマトーデス患者、１名の関節リウマチ患者、１名の特発性自己免疫性汎血球減少症患者、および１名の免疫性血小板減少症患者を含んだ。ＰＭＬと診断された、血液系腫瘍患者の大半は、化学療法（プリン類似体（２６名の患者）、もしくはアルキル化剤（３９名の患者））と組み合わせて、または造血幹細胞移植（７名の患者）の一部として、リツキシマブを与えられた。１名の自己免疫性溶血性貧血患者は、コルチコステロイドおよびリツキシマブによる治療の後に、ＰＭＬを発症し、１名の自己免疫性汎血球減少症患者は、コルチコステロイド、アザチオプリン、およびリツキシマブによる治療の後に、ＰＭＬを発症した。ほとんどのＰＭＬ症例は、リツキシマブの最後の点滴の１２か月以内に診断された。腫瘍壊死因子療法をそれまで受けたことのなかった、７３歳の女性の関節リウマチ（ＲＡ）患者におけるＰＭＬ症例が報告された（ＦＤＡ  Ｗｅｂｓｉｔｅ、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ））。これは、ＲＡ患者におけるリツキシマブ関連ＰＭＬの３つ目の症例である。この患者は、それまで、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、およびプレドニゾンによる治療を受けていた。
【０１９２】
参照文献
Aksamit AJ. Review of progressive multifocal leukoencephalopathy and natalizumab. Neurologist. 2006 Nov; 12(6):293-8.
Bar-Or A, Calabresi PA, Arnold D, Markowitz C, Shafer S, Kasper LH, Waubant E, Gazda S, Fox RJ, Panzara M, Sarkar N, Agarwal S, Smith CH. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a 72-week, open-label, phase I trial. Ann Neurol. 2008 Mar; 63(3):395-400.
Bennett JL, Stuve O. Update on inflammation, neurodegeneration, and immunoregulation in multiple sclerosis: therapeutic implications. Clin Neuropharmacol. 2009 May-Jun; 32(3):121-32.
Bouaziz JD, Yanaba K, Venturi GM, Wang Y, Tisch RM, Poe JC, Tedder TF. Therapeutic B cell depletion impairs adaptive and autoreactive CD4+ T cell activation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 26; 104(52):20878-83.
Brod et al. Annals of Neurology, 2000, 47:127-131.
Carson KR, Evens AM, Richey EA, Habermann TM, Focosi D, Seymour JF, Laubach J, Bawn SD, Gordon LI, Winter JN, Furman RR, Vose JM, Zelenetz AD, Mamtani R, Raisch DW, Dorshimer GW, Rosen ST, Muro K, Gottardi-Littell NR, Talley RL, Sartor O, Green D, Major EO, Bennett CL. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood. 2009 May 14, 2009; 113(20):4834-40.
Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, Pelletier J, Capra R, Gallo P, Izquierdo G, Tiel-Wilck K, de Vera A, Jin J, Stites T, Wu S, Aradhye S, Kappos L. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.  2010 Feb 4; 362(5):402-15.
Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol. 2001 Mar; 49(3):290-7.
Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, Elovaara I, Fazekas F, Hartung HP, Hillert J, King J, Komoly S, Lubetzki C, Montalban X, Myhr KM, Ravnborg M, Rieckmann P, Wynn D, Young C, Filippi M. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009 Oct 31; 374(9700):1503-11.
Copaxone [package insert], Full Prescribing Information, (February, 2009), FDA Marketing Label) (20mg glatiramer acetate daily injection.
"Copaxone", Physician's Desk Reference, (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N.J.), 3115.
Cross AH, Stark JL, Lauber J, Ramsbottom MJ, Lyons JA. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2006 Nov; 180(1-2):63-70.
Dhib-Jalbut S. Mechanisms of action of interferons and glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology. 2002 Apr 23; 58(8 Suppl 4):S3-9.
Duda PW, Schmied MC, Cook SL, Krieger JI, Hafler DA. Glatiramer acetate (Copaxone) induces degenerate, Th2-polarized immune responses in patients with multiple sclerosis. J Clin Invest. 2000 Apr; 105(7):967-76.
FDA Website. Rituxan (rituximab) - PML.  [cited Oct. 26, 2009]; Available from: www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm187791.htm.
Ford C, Goodman AD, Johnson K, Kachuck N, Lindsey JW, Lisak R, Luzzio C, Myers L, Panitch H, Preiningerova J, Pruitt A, Rose J, Rus H, Wolinsky J. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler. 2010 Mar; 16(3):342-50.
Ford CC, Johnson KP, Lisak RP, Panitch HS, Shifronis G, Wolinsky JS. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2006 Jun; 12(3):309-20.
Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules--Part 1. N Engl J Med. 1996 Jun 6; 334(23):1526-9 (1).
Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules--Part II: Blood vessels and blood cells. N Engl J Med. 1996 Jul 4; 335(1):43-5 (2).
Gran B, Tranquill LR, Chen M, Bielekova B, Zhou W, Dhib-Jalbut S, Martin R. Mechanisms of immunomodulation by glatiramer acetate. Neurology. 2000 Dec 12; 55(11):1704-14.
Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling, U.S. Dept. Health and Human Svcs., FDA, Ctr. for Drug Eval. and Res., Ctr. For Biologics Eval. and Res., Clin. / Pharm., Nov. 1999 www.fda.gov/cber/gdlns/metabol.pdf
Hartung HP. New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab. Lancet Neurol. 2009 Jan; 8(1):28-31.
Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, Bar-Or A, Panzara M, Sarkar N, Agarwal S, Langer-Gould A, Smith CH. B cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Feb 14; 358(7):676-88.
Hawker K, al. e. "Efficacy and safety of rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS): Results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial".  Neurology; 2009. p. A254.
Hawker K. Efficacy and safety of rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS): Results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Neurology. 2009; 72(A254).
Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, Myers LW, Panitch HS, Rose JW, Schiffer RB. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995 Jul; 45(7):1268-76.
Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, Goodman AD, Lisak RP, Myers LW, Pruitt AA, Rizzo MA, Rose JW, Weiner LP, Wolinsky JS. Glatiramer acetate (Copaxone): comparison of continuous versus delayed therapy in a six-year organized multiple sclerosis trial. Mult Scler. 2003 Dec; 9(6):585-91.
Johnson KP, Ford CC, Lisak RP, Wolinsky JS. Neurologic consequence of delaying glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: 8-year data. Acta Neurol Scand. 2005 Jan; 111(1):42-7.
Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.  2010 Feb 4; 362(5):387-401.
Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med. 2005 Jul 28; 353(4):369-74.
Kremenchutzky M, Rice GP, Baskerville J, Wingerchuk DM, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 9: observations on the progressive phase of the disease. Brain. 2006 Mar; 129(Pt 3):584-94.
Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med. 2005 Jul 28; 353(4):375-81.
Link H. Bedside to bench: betting on B cells in multiple sclerosis. Nat Med. 2008 Jun; 14(6):615-6.
Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 2000 Jun; 47(6):707-17.
Martin R, Sturzebecher CS, McFarland HF. Immunotherapy of multiple sclerosis: where are we? Where should we go? Nat Immunol. 2001 Sep; 2(9):785-8.
Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, Stubinski B, Uitdehaag BM. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol. 2008 Oct; 7(10):903-14.
Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libonati MA, Willmer-Hulme AJ, Dalton CM, Miszkiel KA, O'Connor PW. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003 Jan 2; 348(1):15-23.
Neuhaus O, Farina C, Yassouridis A, Wiendl H, Then Bergh F, Dose T, Wekerle H, Hohlfeld R. Multiple sclerosis: comparison of copolymer-1- reactive T cell lines from treated and untreated subjects reveals cytokine shift from T helper 1 to T helper 2 cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Jun 20; 97(13):7452-7.
Neuhaus O, Kieseier BC, Hartung HP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the interferon-betas, glatiramer acetate, and mitoxantrone in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2007 Aug 15; 259(1-2):27-37.
O'Connor P, Comi G, Montalban X, Antel J, Radue EW, de Vera A, Pohlmann H, Kappos L. Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: two-year results of a phase II extension study. Neurology. 2009 Jan 6; 72(1):73-9 (1).
O'Connor P, Filippi M, Arnason B, Comi G, Cook S, Goodin D, Hartung HP, Jeffery D, Kappos L, Boateng F, Filippov V, Groth M, Knappertz V, Kraus C, Sandbrink R, Pohl C, Bogumil T, Harung HP. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2009 Oct; 8(10):889-97 (2).
Petereit HF, Rubbert-Roth A. Rituximab levels in cerebrospinal fluid of patients with neurological autoimmune disorders. Mult Scler. 2009 Feb; 15(2):189-92.
Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Metz LM, McFarland HF, O'Connor PW, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Weinshenker BG, Wolinsky JS. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol. 2005 Dec; 58(6):840-6.
Racke MK. The role of B cells in multiple sclerosis: rationale for B cell-targeted therapies. Curr Opin Neurol. 2008 Apr; 21 Suppl 1:S9-S18.
Rituxan [package insert].  San Francisco CA Genentech Corp.
Ruddick et al "Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis" N Engl J Med. 2006 Mar 2; 354(9):911-23.
Sand KL, Knudsen E, Rolin J, Al-Falahi Y, Maghazachi AA. Modulation of natural killer cell cytotoxicity and cytokine release by the drug glatiramer acetate. Cell Mol Life Sci. 2009 Apr; 66(8):1446-56.
Stuve O. The effects of natalizumab on the innate and adaptive immune system in the central nervous system. J Neurol Sci. 2008 Nov 15; 274(1-2):39-41.
Tysabri [package insert].  Cambridge Massachussets Biogen Idec.
Van den Noort S, Holland N. Multiple Sclerosis in Clinical Practice. New York, New York: Demos Medical Publishing; 1999.
Vollmer et al "Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis" Multiple Sclerosis, 2008 June; 14(5):663-70.
Weber F, Goldmann C, Kramer M, Kaup FJ, Pickhardt M, Young P, Petry H, Weber T, Luke W. Cellular and humoral immune response in progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2001 May; 49(5):636-42.
Weber MS, Starck M, Wagenpfeil S, Meinl E, Hohlfeld R, Farina C. Multiple sclerosis: glatiramer acetate inhibits monocyte reactivity in vitro and in vivo. Brain. 2004 Jun; 127(Pt 6):1370-8
【国際調査報告】
2016512552.tif 000002
2016512552.tif 000003