(57)【要約】  本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、ＵＶ照射または超音波照射を適用することによる、前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための方法であって、前記ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、該コア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、該ポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、ＵＶ照射または超音波照射を適用することによる、前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物または栄養補助組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための方法であって、ここで、前記医薬組成物が、少なくとも１つの医薬品作用物質を含有するコアと、該コア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、該ポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法。
【請求項２】
前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の残留含水率が、１０質量％未満、好ましくは５質量％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３００ＭＨｚ〜３００ＧＨｚ未満の範囲内の周波数を有するマイクロ波照射が適用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
マイクロ波照射が、約４３３ＭＨｚもしくは４３３ＭＨｚ、または特に２．４〜２．５ＧＨｚの範囲、好ましくは、約２．４５ＧＨｚもしくは２．４５ＧＨｚである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
３００ＧＨｚ〜４００ＴＨｚの範囲内の周波数を有する赤外線照射が適用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
１６ｋＨｚ〜１ＧＨｚの範囲内の周波数を有する超音波照射が適用される、請求項１また２に記載の方法。
【請求項７】
７８９ＴＨｚ〜３００ＰＨｚの範囲内の周波数を有するＵＶ照射が適用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
剤形のコーティングが、ビニルコポリマー、好ましくは（メタ）アクリレート（コ）ポリマーまたはポリ酢酸ビニルまたはポリ酢酸ビニルの誘導体を含有することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記剤形のコーティングが、（メタ）アクリレート（コ）ポリマーを含有しており、該（メタ）アクリレート（コ）ポリマーの９５質量％超〜１００質量％が、中性のラジカルを含むモノマーから重合されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記（メタ）アクリレートコポリマーが、エチルアクリレート２０〜４０質量％とメチルメタクリレート６０〜８０質量％から重合されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記剤形のコーティングが、カチオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記剤形のコーティングが、第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記剤形のコーティングが、メチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド２〜１２質量％のフリーラジカル重合した単位から合成される（メタ）アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記剤形のコーティングが、第三級アミノ基を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記剤形のコーティングが、メチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％、およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から合成される（メタ）アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記剤形のコーティングが、アニオン性（メタ）アクリレート（コ）ポリマーを含有することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記剤形のコーティングが、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル２５〜９５質量％と、アルキルラジカル中にアニオン性基を含む（メタ）アクリレートモノマー５〜７５％とからなるアニオン性（メタ）アクリレート（コ）ポリマーを含有することを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬物放出プロフィールを安定化させるための方法が、マイクロ波照射機器、赤外線照射機器、ＵＶ照射機器、または超音波照射機器がさらに備えられている流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内で実施され、ここで、ペレットは、最初にコーティングされ、乾燥されて、次に同一の装置内で安定化されることを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、ＵＶ照射または超音波照射が６０分以内の間適用されることを特徴とする、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための方法であって、ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、このコア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、このポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥プロセスを含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法に関する。
【０００２】
ＷＯ２００６／０１０４５７は、ビニル（コ）ポリマーのコーティングに基づいて制御された放出特性有する、安定した作用物質放出プロフィールを有する剤形（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｓ）の製造方法を記載している。この方法は、コーティングされた剤形を、流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内で少なくとも１０分間、安定した作用物質放出プロフィールが達成されるまで、３０〜７０℃の温度で条件調整し、この条件調整の間に、５〜３０％の空気湿度を調節することを特徴としている。この安定化または条件調整の結果は、慣用の、循環空気乾燥棚において、４０℃にて２４時間、剤形を安定化または条件調整（硬化）することに相当する。
【０００３】
Ｗｏｎｇ  Ｔ．Ｗ．は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００８，５，７７〜８４ページに、ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（薬物送達系の処理におけるマイクロ波の使用）を記載している。マイクロ波の使用が、投薬形態の薬物送達プロフィールの物理化学的性質を制御するための新たな道を開くことが概ね言及されている。さらに、マイクロ波は、過度の熱、非常に長いプロセスおよび／または毒性の反応物質を必要とせずに、投薬形態の薬物の意図した放出特性がもたらされうることが言及されている。しかし、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出特性の安定化についての詳細は、開示されていない。
【０００４】
本発明の目的は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための代替的な方法を提供することであり、ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、このコア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、このポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである。前記方法は、容易かつ公知の方法よりも時間がかからないことが望ましい。
【０００５】
「薬物放出プロフィールの安定化」という用語は、「薬物放出プロフィールの条件調整」という用語、または「薬物放出プロフィールの硬化」という用語と類似に使用される。それらの短縮用語は、「安定化プロセス」、「条件調整プロセス」もしくは「硬化プロセス」、または簡潔に「安定化」、「条件調整」もしくは「硬化」である。「硬化されていない」とは、安定化、条件調整または硬化プロセスが、コーティングされたコアに適用されていないことを意味する。
【０００６】
作用物質と、ポリマーラテックス粒子を含む分散液からのフィルム形成ポリマーコーティングとを含有する、それらを含む、またはそれらからなるペレットコア、顆粒、結晶、または錠剤コアのスプレーコーティング後のフィルム形成方法の機構は、充分公知である（例えば、Ｃｈｅｖｌｉｅｒ  Ｙ．ら，Ｆｉｌｍ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｌａｔｅｘ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ．  Ｃｏｌｌｉｏｄ  Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ  １９９２；２７０（８）：８０６〜８２１参照）。フィルム形成方法は、通常、２つの段階に区分される。第一段階は、いわゆる合体段階であり、ここで、親水性のラテックス粒子層は、作用物質を含有する、それを含む、またはそれからなるペレットコア、顆粒、結晶または錠剤コアにスプレーされた後、崩壊する。これは、これらのコアの表面上のラテックス粒子それぞれが、主に、水の蒸発により生じる力によって、互いに融合して連続的なフィルム層になることを意味する。この段階の後、大量の水が蒸発により取り除かれて、ポリマー鎖は、相互拡散プロセスを開始する。この相互拡散プロセスの間の含水率は、ほぼ一定である。このプロセスの間、ポリマー層は、その表面上でさらに凝縮して平滑になる。前記相互拡散プロセスは、ある程度の時間がかかることがあり、例えば、終点に達するまでに数時間、数日、数週間、数ヶ月、あるいはさらには数年かかることがある。前記ポリマー層の構造が、前記時間の間に絶えず変化するため、薬物放出プロフィールは変化することがあり、通常、貯蔵の間、安定ではない。安定した薬物放出プロフィールを達成するには、安定化、条件調整または硬化プロセスにより相互拡散プロセスを促進する必要がある。
【０００７】
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを、相互拡散によって安定化させるための方法であって、ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、このコア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、このポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法に関する。相互拡散および完全なフィルム形成は、前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、ＵＶ照射または超音波を適用することによって強化される。
【０００８】
放出制御特性
前記フィルムコーティングされた医薬組成物が、放出制御特性を有するポリマーフィルムコーティングを有しているのが好ましい。例えば、ゼラチンなどのポリマーは、放出制御特性を示さない。前記ポリマーコーティングが、ビニル（コ）ポリマーを含有するのが好ましい。放出制御特性は、前記フィルムコーティングが、平滑で密であり、かつ充分な厚さを有するフィルムとしてコアに塗布される場合に達成されうる。前記フィルムコーティングは、前記ポリマーフィルムコーティングの放出制御特性を拡散効果により妨げることがある空孔または細孔を全く含んでいないか、またはほぼ含んでいないのが望ましい。
【０００９】
前記ポリマーフィルムコーティングは、さらに、賦形剤、例えば、酸化防止剤、漂白剤、結合剤、乳化剤、着香料、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマーまたは安定剤を含有していてよい。前記賦形剤の量は、薬物放出特性が、なおも実質的にポリマーフィルムコーティングの性質によって制御される範囲でなければならない。したがって、フィルム構造内に不均衡または細孔を引き起こすことがある過剰量の賦形剤は、避けるのが望ましい。
【００１０】
「放出制御特性」という用語は、当業者に充分公知である。当業者は、この用語を、例えば、特定の作用物質のための放出プロフィールが、剤形の調製によって、特に、外側のコーティングの選択によって、再生可能な方法で前記作用物質に適合しうることであると理解する。公知の「制御された」放出特性は、作用物質のｐＨ制御された放出、または作用物質の制御して遅延された（遅放性とも表される）拡散である。前記剤形の販売後、放出プロフィールは、生体内での治療効果を保証するために、比較的長期間の貯蔵後でもそれ以上著しく変化してはならない。
【００１１】
放出プロフィールを測定するための標準方法は、当業者に充分公知である。ＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜７１１＞溶解および＜７２４＞薬物放出は、放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載している。
【００１２】
「コア」または「複数のコア」という用語は、作用物質を含有する、作用物質を含む、または作用物質からなるペレットコア、顆粒、結晶または錠剤コアを包含しており、前記作用物質は、医薬品作用物質、または栄養補助作用物質、またはそれらの組み合わせであってよい。
【００１３】
放出制御特性を剤形に与えるビニル（コ）ポリマーのコーティングは、充分公知である。特に、（メタ）アクリレート（コ）ポリマーを含有するか、もしくはそれからなる種類のビニル（コ）ポリマーのコーティングのコーティング、またはポリ酢酸ビニルの誘導体を含むポリ酢酸ビニルからなる種類のコーティングを挙げることができる。中性のラジカルを有する（メタ）アクリレートコポリマー、第四級アミノ官能基を有する（メタ）アクリレートコポリマー、およびポリ酢酸ビニルのコーティングは、そのｐＨに無関係に、腸液中で徐々に膨張する特性により、遅延する作用物質の放出制御を生じさせる。アニオン性官能基（カルボキシル側基）を有する（メタ）アクリレートのコーティングは、腸のアルカリ性環境によって、ｐＨ制御された、作用物質の放出制御を引き起こす。第三級アミノ側基を有する（メタ）アクリレートコポリマーのコーティングは、味覚遮断（ｔａｓｔｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）のために用いられ、胃の酸性環境中で溶解して、ｐＨ制御された、作用物質の迅速な放出制御をもたらす。
【００１４】
前記方法は、水性分散液から塗布されるビニル（コ）ポリマーを含有するコーティングを有する剤形に特に好適である。前記方法は、さらに、特に、作用物質の遅延放出または徐放性をもたらすコーティングを有する剤形に好適である。
【００１５】
安定した作用物質放出プロフィール
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための開示される方法は、包装材料ありまたは包装材料なしで、特定の期間、例えば１ヶ月間、温度および湿度が調整された条件下で貯蔵する間に、安定した作用物質放出プロフィールをもたらす方法である。
【００１６】
ＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜７１１＞溶解および＜７２４＞薬物放出の意義の範囲内で、それぞれの剤形または１回量のために示された量の作用物質の±１０％超の偏差は、生体内で変更された治療作用を引き起しうる、許容できない著しい変化と見なされうる。この場合、剤形は不安定であると表すことができる。したがって、「安定した作用物質放出プロフィール」という用語は、ＵＳＰ−ＮＦを考慮に入れて当業者に理解されるものとして定義される。
【００１７】
本発明の意義における、安定した作用物質放出プロフィールは、循環空気乾燥棚中で４０℃にて２４時間、３０〜７０％の範囲の空気湿度にて条件調整された標準試料の作用物質放出プロフィールと比較して±１０％以下で異なる安定した作用物質放出プロフィールを意味すると理解される。ここで、この％のデータは、所定の測定時点での硬化直後の時間を表す硬化直後の時点での、剤形それぞれのための１回の量の初期作用物質含有量に関している。
【００１８】
例えば、錠剤型のポリマーフィルムコーティングされた剤形「Ｘ」に対して、作用物質量「Ｙ」は、錠剤に対して示すことができる。「Ｔ１」および「Ｔ２」および「Ｔ３」の時点で、作用物質量「Ｙ」のその都度特定される等分量（ａｌｉｑｕｏｔ  ａｍｏｕｎｔｓ）「Ｚ１」、「Ｚ２」および「Ｚ３」は、所定の条件下に放出されなければならない。示された時点での許容差は、示された等分量「Ｚ１」、「Ｚ２」および「Ｚ３」のそれぞれの理論値から出発して、作用物質量「Ｙ」の±１０％以下である。例えば、「Ｚ２」値が５０％である場合、４０〜６０％の範囲の値が安定であると見なされる。
【００１９】
遅延するポリマーコーティング種類を有する剤形の作用物質放出曲線は、例えば、一定のｐＨで４〜１２時間記録することができる。アニオン性ポリマーコーティング種類を有する剤形の作用物質放出曲線は、一般に、胃液耐性試験に関してｐＨ１．２で２時間、および続いて、作用物質放出試験に関して、一定の比較的高いｐＨで数時間しか記録されない。第三級アミノ基を含むカチオン性ポリマーコーティング種類を有する剤形の放出曲線は、例えば、一定のｐＨでは、少なくとも１０〜６０の短時間にわたって記録されうる、それというのは、これらのコーティングの種類が、比較的迅速に溶解するからである。
【００２０】
ポリマーフィルムコーティングされた剤形の製造
自体公知の方法では、作用物質を含むコアまたはペレットコアに基づいて、ポリマーコーティングが形成される、好ましくはビニル（コ）ポリマーを含有するコーティングが形成される。ペレット化は、作用物質を含まない球（ノンパレイユ）上で実施されてよいか、またはコアを含まないペレット、ペレットコアが製造されてよい。
【００２１】
最初に、中性のキャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）を有するまたはそれを有していない、円形の、作用物質を含む基材が製造される。流動層法を用いて、液体は、プラセボペレットまたは別の好適なキャリア材料に塗布されてよく、溶媒または懸濁化剤は蒸発する。この製造方法によれば、例えば、約５分間の乾燥段階が加えられてよい。代替的な市販の薬物を含むコアが、コーティングされるために使用されてよい。
【００２２】
まだコーティングされていない、円形の層は、例えば、コアまたはペレットと表される。コアの好適な寸法は、５０〜１８００μｍまたは５０〜１０００μｍの平均直径であってよい。作用物質は、一般に、有機溶媒または水に入れて混合される。スプレーされるこの混合物の充分な能力を提供するために、通常、比較的低い粘度の混合物を配合することが必要である。０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％の濃度の合成洗剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の添加は、表面張力を低下させるために有利であることがある。作用物質の他に、前記コアは、さらなる医薬賦形剤、例えば、結合剤、例えば、セルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、保湿剤、崩壊促進剤、潤滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、糖可溶化剤などを含んでいてよい。
【００２３】
好適な塗布方法は、教科書、例えば：Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ“Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ”［Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｓ］Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，第７章，１６５〜１９６ページから公知である。詳細は、さらに、当業者に教科書から公知である。例えば：Ｖｏｉｇｔ，Ｒ．（１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ［Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］；Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ−Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｌｅ参照。Ｓｕｃｋｅｒ，Ｈ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．，Ｓｐｅｉｓｅｒ，Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９１）、特に、第１５章および第１６章，６２６〜６４２ページ。Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．，Ｒ．（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｅｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  ３０（１９８５），第８８章，１５６７〜１５７３ページ。Ｌｉｓｔ，Ｐ．Ｈ．（１９８２）：Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍ  Ｔｈｅｏｒｙ］，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ。
【００２４】
コアまたはペレットコアは、例えば、球形化が後続する湿式造粒法、回転凝集法（ｒｏｔｏｒａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）、沈降法、スプレードライ法、溶融押出法またはスプレー法、特に、超音波渦流スプレー法の方法によって円形化されて、例えば、５０〜１８００μｍまたは５０〜１０００μｍの所定の寸法のまだコーティングされていないコアまたはペレットにすることができる。これは、コア容積全体を作用物質負荷に使用できることが利点である。したがって、この作用物質負荷は、不活性のコアを有する実施態様に関して再度高めることができる。
【００２５】
前記作用物質を含むコアまたはペレットコアの製造後、これらは、スプレー法で外側ポリマーフィルムコーティング、好ましくは、ビニル（コ）ポリマーのコーティングが備えられ、その結果、コーティングされたペレットが得られる。これらのペレットは、有機溶液から、または好ましくは水性分散液からスプレー塗布によって製造される。実施のために、ここで、均一の、細孔をほとんど含まない、または細孔を全く含まないコーティングが得られることがきわめて重要である。このことによって、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールは、不所望の人工的な影響を及ぼされるよりも、むしろそのコーティングの機能性に起因することが確認される。
【００２６】
スプレーコーティングに好適な設備、流動層コーティング装置（流動層コーター）またはドラム型コーティング装置（ドラムコーター）は、製剤学の当業者に公知である。
【００２７】
流動層コーティング装置では、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレットに、例えば、ビニル（コ）ポリマーのコーティングを備えることができる。そのために、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレットは、空気流中で流動して絶えず前後運動する一方、同時に（メタ）アクリレートコポリマーが微細に噴霧された分散液の形態でスプレーされる。このポリマー分散液は、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレット上に堆積して、そこでフィルムを形成する。含まれる水は、空気流中で蒸発して、ここで、一般に、２０℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜６０℃の範囲の流入空気温度が設定される。
【００２８】
ドラム型コーティング装置（ドラムコーター）では、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレットの運動は、ドラムの運動によって行われる。
【００２９】
一般に、前記コーティングされたペレットは、さらに続いて、スプレー塗布後、安定化、硬化または条件調整プロセスが始まる前に、数分間、例えば、約３〜８分間、好ましくは４〜６分間、または５分間乾燥される。
【００３０】
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の残留含水率
前記スプレーコーティング方法は、後続の乾燥段階を含む。この段階では、硬化していない材料またはペレットの含水率は、すでにやや低い残留含水率に下げられる。通常、この含水率は、さらに、本願記載の以下の安定化または硬化の手順によって下げられないか、または非常にわずかにのみ下げられる。したがって、安定化または硬化の手順は、乾燥段階ではなく、むしろポリマー構造中の相互拡散プロセスが起こる段階であると見なされる。
【００３１】
薬物放出プロフィールが安定化されるべき、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の残留含水率は、１０質量％未満の範囲、０．３〜１０質量％の範囲、好ましくは１〜５質量％であってよい。コーティングされていないペレットまたはコアと、コーティングされたペレットまたはコアの含水率との差は、条件調整、安定化または硬化プロセスの前に、±５％、±３％、または好ましくは±１％ちょうどであるのが望ましい。
【００３２】
残留含水率は、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜９２１＞水分測定に準拠して、または８３１  ＫＦ−ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  ＭＥＴＲＯＨＭ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｆｉｌｄｅｒｓｔａｄｔ））もしくは別の好適な設備を使用する「カールフィッシャー滴定」により分析されてよい。ＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜９２１＞水分測定の用語および方法、ならびに「カールフィッシャー滴定」の用語および方法は、当業者に充分公知である。
【００３３】
残留含水率は、乾燥減量（ＬＯＤ）法によって分析されてもよい。薬物放出プロフィールが安定化されるべき、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の乾燥減量（ＬＯＤ）は、５質量％未満の範囲、０．３〜５質量％の範囲、好ましくは１〜４質量％の範囲であってよい。コーティングされていないペレットまたはコアと、コーティングされたペレットまたはコアとの乾燥減量の差は、条件調整、安定化または硬化プロセスの前に、±５％、±３％、または好ましくは±１％ちょうどであるのが望ましい。
【００３４】
乾燥減量（ＬＯＤ）の測定のために、粉砕された錠剤または粒子（コーティングされていない、もしくはコーティングされている錠剤、またはコーティングされていない、もしくはコーティングされているペレット）の所定の量、例えば、３ｇが、所定温度、例えば、１１０℃まで温められて、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＨＧ  ６３（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｇｉｅｓｓｅｎ））または別の好適な設備を使用して恒量に達するまで乾燥される。乾燥減量は、加熱前の試料質量の、乾燥前と乾燥後の％で示される質量差である。ＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜７３１＞乾燥減量の用語および方法は、当業者に充分公知である。
【００３５】
安定化プロセス
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための開示される方法は、安定化プロセス、条件調整プロセスまたは硬化プロセスと呼ばれてもよい。
【００３６】
多くの場合に適用される安定化プロセスは、４０℃にて２４時間空気炉硬化することである。したがって、４０℃にて２４時間の空気炉硬化は、例における標準方法とする。本発明により達成される安定化の結果、結果として生じる作用物質放出プロフィールは、空気炉硬化の結果と同じ範囲であるが、実施に必要な時間ははるかに少ない。
【００３７】
マイクロ波照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に３００ＭＨｚ〜３００ＧＨｚ未満（波長１ｍｍ〜１ｍ）の範囲内の周波数を有するマイクロ波照射を適用してよい方法を開示する。
【００３８】
マイクロ波の原理は、Ｗｏｎｇ  Ｔ．Ｗ．によるＣｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００８，５，７７〜８４ページ，ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（薬物送達系の処理におけるマイクロ波の使用）に詳しく記載されており、これを参照することによって本願に組み入れる。Ｗｏｎｇによれば、マイクロ波は、電気エネルギーを電界に変換するマグネトロンによって発生される。マグネトロンは、通常、４つの成分：陽極ブロック、陰極フィラメント、１組の永久磁石、およびアンテナで構成される。マイクロ波の生成は、電子が、陰極フィラメントによって放出されて、陽極ブロックに向けて加速される場合に開始する。電子は、適用された電界および磁場の影響下にらせん状に動いている。電界は、電荷と磁場を高い周波数で交互に入れ替えている。電流は、アンテナによって集められて、マイクロ波として導波管を通して放出される。
【００３９】
本発明は、好ましくは２．４〜２．５ＧＨｚの範囲、好ましくは約２．４５ＧＨｚまたは２．４５ＧＨｚのマイクロ波照射を適用する方法を開示している。
【００４０】
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物のバッチに、２．４〜２．５ＧＨｚの範囲、好ましくは約２．４５ＧＨｚまたは２．４５ＧＨｚのマイクロ波照射を、好ましくは国内適用に好適な寸法および性能速度のマイクロ波装置を用いて、大まかに３００〜１５００ワットで１〜１０分適用する方法を開示している。
【００４１】
国内適用に好適な寸法および性能速度のマイクロ波設備または装置は、食事を温める準備をするのに好適であってよく、および例えば、幅、長さおよび高さが約２０〜６０ｃｍの寸法の照射室を有する筐体を有していてよく、ここで、生成物は、約１５〜５５ｃｍ、好ましくは１５〜２５ｃｍの距離で、例えば、５０〜１５００ワット、好ましくは３００〜１０００ワットで、数秒間〜数分間まで照射を受けてよい。
【００４２】
本発明による方法の好適な照射条件は、例えば、１００ワット、２００ワット、３００ワット、４００ワット、５００ワット、６００ワット、７００ワット、８００ワット、９００ワットまたは１０００ワットを３０秒または１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分または１０分の間、およびありとあらゆる可能な組み合わせであり、本願記載の値から算出できるその間の、またはその範囲の値であってよい。好適な作業範囲は、３００〜１２００ワット、４００〜１０００ワットであってよい。好適な適用時間は、１〜８分、好ましくは、１．５〜６分であってよい。好適な貯蔵安定性を含む望ましくまずまずの結果は、１〜４分間４００〜６３０ワットで達成されうる。
【００４３】
マイクロ波硬化は、比較的高いエネルギー入力によって短縮することができる。
【００４４】
マイクロ波設備中の生成物温度は、３０〜１６０℃、好ましくは４０〜１２０℃、５０〜１００℃、または６０〜８０℃で変化してよい。
【００４５】
薬学または製剤学の当業者は、特定のマイクロ波設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて、好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
【００４６】
好適な市販のマイクロ波設備は、例えば、ＳＨＡＲＰ  Ｒ−９３９−Ａ；周波数２４５０ＭＨｚであり；好ましくは、９００ワットを使用し、生成物の位置は中央であり；マイクロ波源と生成物との距離は約２０ｃｍであり；生成物温度は３０〜１６０℃で変化してよい。
【００４７】
赤外線照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に３００ＧＨｚ〜４００ＴＨｚ（波長７８０ｎｍ〜１ｍｍ）の範囲内の周波数を有する赤外線照射が、適用してよい方法を開示している。
【００４８】
薬学または製剤学の当業者は、特定の設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
【００４９】
超赤外線照射を適用するために好適な設備は、ＩＲランプ、ＩＲ乾燥機、ＩＲ分光計、ＩＲ放熱器、またはＩＲ加熱器である。
【００５０】
好適な市販のモデルは、例えば、ＩｎｆｒａＣａｒｅ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＨＰ３６２１である；好ましくは２００ワットを使用；７５０ワット／ｍ2；生成物の位置：中央；ランプと生成物との距離は、好ましくは８〜１５ｃｍの範囲である；生成物温度は、３５〜７０℃で変化してよい。好適な硬化時間は、２〜４０分、３〜２０分、または３〜１４分であってよい。
【００５１】
硬化条件は、試料の物理的特性に応じて、特に、ポリマーの種類およびコーティング組成物の配合に応じて最適化されうる。
【００５２】
ＵＶ照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に７８９ＴＨｚ〜３００ＰＨｚの範囲内の波長（波長１ｎｍ〜２００ｎｍ）を有するＵＶ照射を適用してよい方法を開示している。
【００５３】
薬学または製剤学の当事者は、特定の超音波設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて、好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
【００５４】
ＵＶ照射を適用するために好適な設備は、ＵＶランプ、ＵＶ照射器、ＵＶ加熱器、ＵＶ乾燥機またはＵＶ分光計である。
【００５５】
好適な市販のモデルは、例えば、安全キャビネットＨＥＲＡ  Ｓａｆｅ  ２０２０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であり；ランプと生成物との距離：約５〜８ｃｍ；生成物温度：室温は２２〜２４℃で変化してよい。好適な硬化時間は、２〜１５０分、３〜１３０分、１８〜１５０分または２０〜１３０分であってよい。
【００５６】
硬化条件は、試料の物理的特性に応じて、特に、ポリマーの種類およびコーティング組成物の配合に応じて最適化されうる。
【００５７】
超音波／超音波照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に１６ｋＨｚ〜１ＧＨｚの範囲内に周波数を有する超音波（超音波照射）を適用してよい方法を開示している。超音波もしくは超音波照射の波長は、媒体および硬化が行われる媒体（例えば、空気中または水中）およびその密度による。
【００５８】
本発明は、好ましくは２０ｋＨｚ〜２ＭＨｚの範囲、好ましくは２０ｋＨｚ〜４００ｋＨｚ、または特に、３５〜２００ｋＨｚの範囲の超音波照射を適用する方法を開示している。
【００５９】
本発明の方法に好適な超音波条件は、例えば、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃または９０℃、または３０〜９０℃または３０〜５０℃で、３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分または１０分、または０．５〜１５０分または１〜１５０分、および本願記載の値から算出できるその間の、またはその範囲の値を含む、これらの値のありとあらゆる可能な組み合わせであってよい。
【００６０】
硬化条件は、試料の物理的特性に応じて、特に、ポリマーの種類およびコーティング組成物の配合に応じて最適化することができる。さらに、硬化期間は、試料による温度相互作用に影響される。
【００６１】
薬学または製剤学の当事者は、特定の超音波設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて、好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
【００６２】
超音波または超音波照射を適用するのに好適な設備は、溶媒として水を備える超音波浴である：好適な市販のモデルは、例えば、Ｂａｎｄｅｌｉｎ  ＳＯＮＯＲＥＸ（登録商標）ＳＵＰＥＲ  ＲＫ５１４  ＢＨ；周波数３５ｋＨｚ；４５０ワットである。
【００６３】
適用時間
本願で開示される方法は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、ＵＶ照射または超音波照射を、２分以内、５分以内、１０分以内、２０分以内、３０分以内、４０分以内、５０分以内、または６０分以内の間適用することを特徴としている。
【００６４】
さらなる実施態様
得られた、安定化または条件調整されたコーティングされたコアは、好ましくは、薬学上慣用の賦形剤を用いて、および自体公知の方法で、多粒子の剤形にするために、特に、ペレットを含む錠剤、小型錠剤、カプセル、小袋、または濃縮液にするためにさらに加工されてよい。
【００６５】
前記方法は、流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内でのコーティングおよび乾燥の手順の後に、別個のマイクロ波照射機器、赤外線照射機器、ＵＶ照射機器または超音波機器内で、実施されてよい。
【００６６】
前記方法は、さらに、マイクロ波照射機器、赤外線照射機器、ＵＶ照射機器または超音波機器がさらに備えられている流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内で実施されてよく、ここで、最初にコア（作用物質を含有する、それを含む、またはそれからなるペレット、顆粒、結晶または錠剤コア）がコーティングされ、乾燥されて、次に同一の装置内で安定化または条件調整される。
【００６７】
中性ビニル（コ）ポリマーを含有するコーティング
中性（メタ）アクリレートコポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ型またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ型
本発明による方法は、剤形であって、そのコーティングが、（メタ）アクリレート（コ）ポリマーを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなっており、前記（メタ）アクリレート（コ）ポリマーの９５質量％超〜１００質量％が、中性のラジカルを含むモノマーから重合される、前記剤形の条件調整に好適である。特に、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルであってよい中性のラジカルを含むモノマーは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００６８】
例えば、エチルアクリレート２０〜４０質量％、およびメチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ型）６０〜８０質量％を含有するか、またはそれらを含む中性（メタ）アクリレートコポリマーを挙げることができる。任意に、挙げられた大部分の中性（メタ）アクリレートコポリマーは、アルキルラジカル中にアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー、例えば、アクリル酸、しかし好ましくは、メタクリル酸を、ごく少量、例えば、０〜５質量％未満、好ましくは０〜２質量％含んでいてよい。中性コポリマーの大部分またはすべては、水中または腸液環境中の、ｐＨ５．０超で膨張特性、および作用物質放出性を有しているのが好ましい。
【００６９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥは、エチルアクリレート３０質量％とメチルメタクリレート７０質量％とのコポリマーである。このポリマーは、例えば、３０％濃度の水性分散液（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）の形態で使用されてよい。
【００７０】
アニオン性ラジカルもしくはカルボキシル側基を含むメタクリレートコポリマー
前記方法は、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル２５〜９５質量％と、アルキルラジカルもしくはカルボキシル側基中にアニオン性基を含む（メタ）アクリレートモノマー３０〜７５質量％とからなる（メタ）アクリレートコポリマーのコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
【００７１】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。アルキルラジカルもしくはカルボキシル側基中にアニオン性基を含む（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸であってよいが、好ましくはメタクリル酸である。
【００７２】
一般に、記載の割合は、合計１００質量％になる。しかし、必須の特性に悪影響または変化をもたらすことなく、０〜１０質量％、例えば、１〜５質量％の範囲の少量の、さらなるビニル共重合可能なモノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートがさらに存在していてよい。
【００７３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００型、Ｌ１００−５５型、Ｓ１００型およびＦＳコーティング型
前記方法は、メタクリル酸４０〜６０質量％と、メチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００型またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５型）６０〜４０質量％とからなる（メタ）アクリレートコポリマーを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
【００７４】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、メチルメタクリレート５０％とメタクリル酸５０質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌを３０質量％含有する分散液である。
【００７５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を３０質量％含有する分散液である。
【００７６】
前記方法は、メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００型）８０〜６０質量％とからなる（メタ）アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に好適である。
【００７７】
前記方法は、メチルメタアクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％とメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型）５〜１５質量％とからなる（メタ）アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に好適である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％とメタクリル酸１０質量％とからなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを３０質量％含有する分散液である。
【００７８】
メタクリル酸の媒体含有量を有するＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング型
前記方法は、メタクリル酸および／またはアクリル酸２０〜３４質量％、メチルアクリレート２０〜６９質量％、エチルアクリレート０〜４０質量％、および任意にさらなるビニル共重合可能なモノマー０〜１０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーからなる（メタ）アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に好適であるが、ただし、ＩＳＯ１１３５７−２、条項３．３．３に準拠する前記コポリマーのガラス転移温度は、最大で６０℃である。
【００７９】
そのようなコポリマーは、特に、メタクリル酸またはアクリル酸２０〜３４質量％、好ましくは２５〜３３質量％、特に好ましくは２８〜３２質量％（メタクリル酸が好ましい）、メチルアクリレート２０〜６９質量％、好ましくは３５〜６５質量％、特に好ましくは３５〜５５質量％、および任意にエチルアクリレート０〜４０質量％、好ましくは５〜３５質量％、特に好ましくは３５〜３５質量％のフリーラジカル重合した単位で構成されていてよいが、ただし、ＩＳＯ１１３５７−２、条項３．３．３に準拠する、前記コポリマー（可塑剤添加なし）のガラス転移温度は、最大で６０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に好ましくは４５〜５５℃である。
【００８０】
前記（メタ）アクリレートコポリマーは、上に示された定量的割合のメタクリル酸、メチルアクリレートおよびエチルアクリレートのモノマーを含有する、それらを実質的に含むか、またはそれらからなっていてよい。一般に、記載の割合は、合計１００質量％であってよい。しかし、必須の特性に悪影響または変化をもたらすことなく、０〜１０質量％、例えば、１〜５質量％の範囲の少量のさらなるビニル系、例えば、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートがさらに存在していてよい。
【００８１】
官能性カチオン性ラジカルを含む（メタ）アクリレートコポリマーを含有するコーティング
第三級アミノ基を含む（メタ）アクリレートコポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００型およびＥＰＯ型
前記方法は、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル３０〜８０質量％と、アルキルラジカル中に第三級アミノ基を含む（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％とから重合された（メタ）アクリレートコポリマーを含有するコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
【００８２】
第三級アミノ官能基を含む好適なモノマーは、ＵＳ４７０５６９５、第３欄６４行目〜第４欄１３行目に記載されている。特に、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチル（アミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、ジエチルアミノエチルアクリレートまたはジエチルアミノエチルメタクリレートを挙げることができる。ジメチルアミノエチルメタクリレートが、特に好ましい。
【００８３】
前記コポリマー中に第三級アミノ基を含むモノマーの含有率は、２０〜７０質量％、好ましくは４０〜６０質量％であってよい。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの割合は、８０〜３０質量％、好ましくは６０〜４０質量％であってよい。好適なアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよび／またはブチルアクリレートであってよい。
【００８４】
慣用の第三級アミノ基を含む（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％、およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から合成されたものであってよい。
【００８５】
一般に用いられる市販の第三級アミノ基を含む（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％、およびジメチルアミノエチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００）５０質量％から合成されたものであってよい。
【００８６】
さらなる一般に用いられる市販の第三級アミノ基を含む（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯである：平均粒径１５μｍを有する、２５：２５：５０の比のメチルメタクリレート、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートからのコポリマー。
【００８７】
第四級アンモニウム基を含む（メタ）アクリレートコポリマー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ型またはＲＬ型
前記方法は、第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートコポリマーのコーティング、特に、メチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ型またはＲＬ型）１２〜２質量％のフリーラジカル重合した単位から合成されるコポリマーのコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に特に好適である。
【００８８】
前記方法は、水性分散液から塗布された、第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に特に好適である。
【００８９】
前記方法は、メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）５質量％の重合単位から合成される（メタ）アクリレートコポリマーを含有するコーティングを含有する剤形に特に好適である。
【００９０】
前記方法は、メチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０％質量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）１０質量％のフリーラジカル重合した単位からの（メタ）アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に特に好適である。前記方法は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬとの混合物を含有するコーティングを有する剤形に特に好適である。
【００９１】
ビニルコポリマー
前記方法は、ポリ酢酸ビニルである（コ）ポリマーコーティングか、またはポリ酢酸ビニルを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に特に好適である。
【００９２】
「ポリ酢酸ビニル」という用語は、ポリ酢酸ビニルの誘導体をさらに包含している。ポリ酢酸ビニルは、分散液（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ型の分散液、ＢＡＳＦ社製、ポリビニルピロリドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、ポリ酢酸ビニル分散液）として存在していてよい。
【００９３】
例
フィルムおよびコーティングされた薬剤のマイクロ波、超音波、ＩＲおよびＵＶによる硬化
Ｉ．硬化技術
ＩＲランプ：
ＩｎｆｒａＣａｒｅ  Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＨＰ３６２１（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  Ｂ．Ｖ．（オランダ、Ｄｒａｃｈｔｅｎ））；２００ワット；７５０ワット／ｍ2；ランプと生成物との距離：８〜１５ｃｍ；生成物温度：３５〜７０℃；硬化：ガラスシャーレ上で開放。
【００９４】
ＵＶランプ：
安全キャビネットＨＥＲＡ  Ｓａｆｅ  ２０２０（Ｔｅｒｍｏ  Ｓｉｅｎｔｉｆｉｃ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ＬＥＤ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｌａｎｇｅｎｓｅｌｂｏｌｄ））；ランプと生成物との距離：約５〜８ｃｍ；生成物温度：室温２２〜２４℃；硬化：ＰＭＭＡシート内に密閉。
【００９５】
マイクロ波：
ＳＨＡＲＰ  Ｒ−９３９−Ａ（ＳＨＡＲＰ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ（Ｅｕｒｏｐｅ）ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｈａｍｂｕｒｇ））；９００ワット；生成物の位置：中央；マイクロ波源と生成物との距離：約２０ｃｍ；生成物温度：３０〜１６０℃；硬化：マイクロ波に好適な皿上で開放。
【００９６】
媒体として水（精製水）を使用する超音波洗浄機：
Ｂａｎｄｅｌｉｎ  ＳＯＮＯＲＥＸ  ＳＵＰＥＲ  ＲＫ  ５１４  ＢＨ（ＢＡＮＤＥＬＩＮ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｂｅｒｌｉｎ））；４５０ワット；硬化：生成物をＰＥプラスチック袋に密封して、水浴の中央で完全に水に沈めて置いた；水温４０〜８０℃。
【００９７】
空気炉：
ＥＨＲＥＴ  ＴＫ／Ｌ  ４２５０（ＥＨＲＥＴ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｅｍｍｅｎｄｉｎｇｅｎ））；３０００ワット；生成物の位置：中央；硬化：棚上で開放。
【００９８】
４０℃にて２４時間の空気炉硬化は、多くの場合に適用される安定化プロセスである。したがって、４０℃にて２４時間の空気炉硬化は、本願では例における標準方法とする。
【００９９】
ＩＩ．例１（本発明による）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでコーティングされたジプロフィリンペレット
ジプロフィリンペレット（平均直径８００〜１，０００μｍ：薬物含有率５０％）（ＮＢＳ  Ｂｉｏｇｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（ＵＫ、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ））１，２００ｇを、第１表の配合を使用して、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））でコーティングした。
【０１００】
【表１】
2016519133.tif 000002
【０１０１】
水（精製水）５０％を８０℃に温めた。ポリソルベート  ８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））、クエン酸トリエチル（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））、およびモノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ９００Ｋ）（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｗｉｔｔｅｎ））を、温めた前記水（精製水）中で１５分間、高せん断力（例えば、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を使用して均一化した。１５分後、水の残量を、前記懸濁液に加え、次に慣用のプロペラ型撹拌機で撹拌しながら室温に冷却した。その後、前記懸濁液を、絶えず撹拌しながら前記ポリマー分散液に加えた。前記懸濁液を２４０μｍのふるいに通して、この懸濁液が、アグロメレートを含まないことを検査して終了した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。
【０１０２】
コーティングパラメータは、第２表に記載されている。
【０１０３】
【表２】
2016519133.tif 000003
【０１０４】
第３表は、硬化したコーティングされたペレットの薬物放出プロフィールを示している；放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜７２４＞薬物放出および＜７１１＞溶解を使用。薬物放出の試験は、装置２、例えば、ＥｒｗｅｋａＤＴ７０８／１０００Ｂ（ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ））で、ｐＨ１．２の塩酸０．１Ｎ中で最初に１２０分間、続いてｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で１００ｒｐｍにて残りの時間実施した。薬物放出量は、ＵＶ分光計を使用して波長２７３ｎｍで、全容積９１４ｍｌで測定した。
【０１０５】
【表３】
2016519133.tif 000004
【０１０６】
結果：４５０ワットで１分間および３分間、９００ワットで１分間のマイクロ波硬化、または４０℃（周囲の水の温度）で３０分間および４５分間、６０℃（周囲の水の温度）で３分間および５分間、同じく８０℃（周囲の水の温度）で１分間の超音波硬化の結果は、４０℃にて２４時間の空気炉硬化の標準方法の作用物質放出（ジプロフィリン）と非常によく似ている。偏差は、前記標準の薬物含有量の±１０％未満であり、したがって、マイクロ波照射または超音波照射によって、安定化された作用物質放出プロフィールが達成された。
【０１０７】
第４表の乾燥減量（ＬＯＤ）も、残留含水率（ＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜９２１＞水分測定に準拠）も、硬化効果を裏付けており、明らかに硬化プロセスであり、乾燥プロセスではないことを示している。ＬＯＤの測定は、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＨＧ  ６３（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｇｉｅｓｓｅｎ））を使って実施した。ペレット３ｇを１１０℃に温めて、恒量に達するまで乾燥させた。含水率は、８３１  ＫＦ−ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  ＭＥＴＲＯＨＭ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｆｉｌｄｅｒｓｔａｄｔ））を使用して、カールフィッシャー（ＫＦ）滴定によって分析した。
【０１０８】
薬学または製剤学の当業者には、乾燥減量（ＬＯＤ）の測定が、カールフィッシャー滴定による含水率の測定と比べて非常に容易かつ迅速であり、および前記２つの方法の相違点が、測定の原理に起因するが（化学的な滴定法、物理的な乾燥減量法）、その有意義な関係に影響を及ぼさないことが公知である。
【０１０９】
１％未満の減量乾燥（ＬＯＤ）では、残留含水率（ＫＦ）の相関関係は、２〜３倍（ｆｏｌｄ）である。１％超の減量乾燥では、減量乾燥（ＬＯＤ）と残留含水率（ＫＦ）との相関関係は、より小さくなる傾向がある。
【０１１０】
【表４】
2016519133.tif 000005
【０１１１】
結果：硬化していない材料のＬＯＤ値も、硬化した材料のＬＯＤ値もやや低く、同じ範囲にある。したがって、硬化または安定化の手順は、これまで論じてきたポリマーフィルム構造中の相互拡散効果よりも、フィルムコーティングの乾燥に検出可能な影響を及ぼさないようである。
【０１１２】
マイクロ波および超音波の適用に基づいて、コーティングされて硬化したいくつかのペレットを、ＨＤＰＥ容器内に開放して、および密閉して、６ヶ月まで２５℃／相対湿度（ｒ．ｈ．）６０％で貯蔵した。薬物放出プロフィールを、初期値と比較した。第５表および第６表は、貯蔵した試料の薬物放出プロフィールおよび試験したＬＯＤを示している。
【０１１３】
【表５】
2016519133.tif 000006
【０１１４】
結果：貯蔵されたペレットおよび貯蔵されなかったペレット（初期値）の薬物放出プロフィールもＬＯＤも同じ範囲である。その結果、９００ワット／１分のマイクロ波照射の適用は、結果的に、作用物質放出プロフィールの安定化に成功し、貯蔵の間でさえもその安定性が続いている。
【０１１５】
【表６】
2016519133.tif 000007
【０１１６】
結果：貯蔵されたおよび貯蔵されなかったペレット（初期値）の薬物放出プロフィールもＬＯＤも同じ範囲である。したがって、４０℃（周囲の水の温度）で３０分間の超音波照射の適用は、結果的に、作用物質放出プロフィールの安定化に成功し、貯蔵の間でさえもその安定性が続いている。
【０１１７】
ＩＩＩ．例２（本発明による）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄでコーティングされたプロプラノロールペレット
プロプラノロールＨＣｌペレット（１，０００〜１，５００μｍ；薬物含有率４０％）（Ｌｅｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．（インド、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ））１，０００ｇを、第７表の配合を使用して、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｉｒｅｓ  ＡＧ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））でコーティングした。
【０１１８】
【表７】
2016519133.tif 000008
【０１１９】
水（精製水）１／３を４５〜５５℃に温めた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ））を、温めた前記精製水中で、澄明な溶液が得られるまで、高せん断力（例えば、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を使って均一化した。澄明な溶液が形成されたら、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））およびタルク（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））を加えて、前記高せん断力を使用して少なくとも１０分分散させた。その後、賦形剤懸濁液を、慣用のプロペラ型撹拌機で撹拌しながら、ゆっくりと前記ポリマー分散液に加えた。前記懸濁液を２４０μｍのふるいに通して、この懸濁液がアグロメレートを含んでいないことを確認して終了した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。
【０１２０】
コーティングパラメータは、第８表に記載されている。
【０１２１】
【表８】
2016519133.tif 000009
【０１２２】
第９表は、硬化したコーティングされたペレットの薬物放出プロフィールを示している；放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜７２４＞薬物放出および＜７１１＞溶解を使用。薬物放出の試験は、装置２、例えば、Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ７０８／１０００Ｂ（ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ））で、ｐＨ１．２の塩酸０．１Ｎ中で最初に１２０分間、続いて、ｐＨ６．８の緩衝液中で１００ｒｐｍにて残りの時間実施した。薬物放出量は、ＵＶ分光計を使用して波長２８９ｎｍで、全容積９１４ｍｌで測定した。
【０１２３】
【表９】
2016519133.tif 000010
【０１２４】
結果：４５０ワット／３分、９００ワット／３分でのマイクロ波硬化は、結果的に、標準方法である２４時間／４０℃の空気炉硬化と非常によく似た作用物質放出（プロプラノロール）をもたらす。したがって、４５０ワット／３分または９００ワット／３分でのマイクロ波照射の適用は、作用物質放出プロフィールの安定化に成功している。
【０１２５】
ＩＶ．例３（本発明による）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングされたジプロフィリン錠剤
Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）により、第１０表の錠剤配合を使用して製造されたジプロフィリン錠剤（１０ｍｍ；円形；曲率半径１２ｍｍ；平均硬度８５Ｎ；平均直径３３５ｍｇ；平均高さ５ｍｍ；薬物含有率６０％、つまり、１つの錠剤あたり２００ｍｇ；薬物は、ＮＢＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，（ＵＫ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ  ＵＫ、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ）製）２，０００ｇを、第１１表のコーティングの配合を使用して、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｉｒｅｓ  ＡＧ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））でコーティングした。
【０１２６】
【表１０】
2016519133.tif 000011
【０１２７】
ジプロフィリンＢＰ（ＮＢＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（ＵＫ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、Ｈｕｎｔｉｇｄｏｎ））、ＣａｐｓｕＬａｃ  ６０（Ｍｏｌｋｅｒｅｉ  Ｍｅｇｇｌｅ  Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ））、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（アイルランド、Ｗａｌｌｉｎｇｓｔｏｗｎ））、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ））、およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５（ＢＡＳＦ（ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ））を、台所機器Ｋｅｎｗｏｏｄ  ＰＭ９００（Ｋｅｎｗｏｏｄ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（ＵＫ、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ））を使用して、水（精製水）４００ｇにて湿式造粒して、続いて、手動ふるい分けして（メッシュサイズ２．５ｍｍ）、循環空気炉（ＥＨＲＥＴ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｅｍｍｅｎｄｉｎｇｅｎ））で４０℃にて２０時間乾燥させた。最後に、ステアリン酸マグネシウム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））を、混合機（Ｓｅｒｖｏｌｉｆｔ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ））を使用して、前記顆粒に混合した。次に、回転式錠剤プレス機Ｅ  １５０  Ｐｌｕｓ（ＩＭＡ  ＫＩＬＩＡＮ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｋｏｌｎ））を使用して圧縮した。
【０１２８】
【表１１】
2016519133.tif 000012
【０１２９】
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）およびタルク（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））を、高せん断力（例えば、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を使用して、水（精製水）中で１５分間均一化して、慣用のプロペラ型撹拌機で優しく撹拌しながら、前記ポリマー分散液に加えた。最終的な懸濁液を２４０μｍのふるいに通して、この懸濁液がアグロメレートを含まないことを検査した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。コーティングパラメータは、第１２表に記載されている。
【０１３０】
【表１２】
2016519133.tif 000013
【０１３１】
第１３表〜第１５表は、放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜７２４＞薬物放出および＜７１１＞溶解を使用して、硬化直後ならびに前記標準（空気炉中で４０℃にて２４時間）と比較した、硬化したコーティングされた錠剤の薬物放出プロフィールおよび乾燥減量（ＬＯＤ）を示している。薬物放出の試験は、装置２、例えば、Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ  ７０８／１０００Ｂ（ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ））で、ｐＨ１．２の塩酸０．１Ｎ中で最初に１２０分間、続いて２時間、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で１００ｒｐｍにて残りの時間実施した。薬物放出量は、ＨＰＬＣ法（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ｃｏｌｕｍｎ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等；可動相：緩衝液：アセトニトリル：（６５：３５）；注入量：１０μｍ；流量：１ｍＬ／分）を使用して、波長２２０ｎｍで、全容積９００ｍｌで測定した。
【０１３２】
ＬＯＤの測定は、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＨＧ  ６３（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｇｉｅｓｓｅｎ））を使用して実施した。破砕された錠剤３ｇを１１０℃に温めて、恒量に達するまで乾燥させた。
【０１３３】
【表１３】
2016519133.tif 000014
【０１３４】
【表１４】
2016519133.tif 000015
【０１３５】
【表１５】
2016519133.tif 000016
【０１３６】
結果：４５０ワットで１分、３分、５分、および６分、６３０ワットで１分、３分、５分および６分、ならびに９００ワットで１分および３分のマイクロ波硬化、または４０℃（周囲の水の温度）で５分、１５分、３０分、６０分および１２０分、ならびに８０℃（周囲の水の温度）で１分、３分、５分および１２０分の超音波硬化、または５分、１５分および３０分のＩＲ硬化、５分、１５分、３０分および１２０分のＵＶ硬化は、結果的に、４０℃にて２４時間の標準方法である空気炉硬化とよく似た作用物質放出（ジプロフィリン放出）をもたらす。したがって、４５０ワット、６３０ワットおよび９００ワットでのマイクロ波照射、または４０℃および６０℃での超音波照射、またはＩＲ照射またはＵＶ照射は、作用物質放出プロフィールの安定化に成功している。
【０１３７】
さらに、硬化していない錠剤と、硬化したコーティングされた錠剤の類似の乾燥減量（ＬＯＤ）は、硬化を裏付けているが、乾燥プロセスを反証している。
【０１３８】
コーティングされて、硬化した錠剤をＨＤＰＥ容器に密閉し、２５℃／相対湿度（ｒ．ｈ．）６０％、３０℃／６５％ｒ．ｈ．、および４０℃／７５％ｒ．ｈ．で３ヶ月まで貯蔵した。それらの薬物放出プロフィールを初期値と比較した。
【０１３９】
４０℃／７５％ｒ．ｈ．で貯蔵した３ヶ月後の結果：４５０ワットで１分、３分、５分および６分、６３０ワットで１分、３分、５分および６分、ならびに９００ワットで１分および３分のマイクロ波硬化、または４０℃（周囲の水の温度）で５分、１５分、３０分、６０分および１２０分、ならびに８０℃（周囲の水の温度）で１分、３分、５分および１２０分の超音波硬化、または５分、１５分、３０分のＩＲ硬化、または５分、１５分、３０分および１２０分のＵＶ硬化は、結果的に、初期値および標準方法（４０℃にて２４時間）とよく似た作用物質放出（ジプロフィリン放出）をもたらし、貯蔵の間でさえもその安定性は続いている。
【０１４０】
Ｖ．例４（本発明による）；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄでコーティングされたジプロフィリン錠剤
第１６表の錠剤の配合物を使用して、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）により製造されたジプロフィリン錠剤（１０ｍｍ；円形；曲率半径１２ｍｍ；平均硬度８５Ｎ；平均直径３３５ｍｇ；平均高さ５ｍｍ；薬物含有量６０％、つまり、１つの錠剤あたり２００ｍｇ；薬物は、ＮＢＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，（ＵＫ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、Ｈｕｎｔｉｇｄｏｎ）製）２，０００ｇを、第１７表のコーティングの配合を使用して、ＥＵＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｉｒｅｓ  ＡＧ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））でコーティングした。
【０１４１】
【表１６】
2016519133.tif 000017
【０１４２】
ジプロフィリンＢＰ（ＮＢＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（ＵＫ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ、Ｈｕｎｔｉｇｄｏｎ））、ＣａｐｓｕＬａｃ６０（Ｍｏｌｋｅｒｅｉ  Ｍｅｇｇｌｅ  Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ））、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００（ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（アイルランド、Ｗａｌｌｉｎｇｓｔｏｗｎ））、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ））、およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５（ＢＡＳＦ（ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ））を、台所機器Ｋｅｎｗｏｏｄ  ＰＭ９００（Ｋｅｎｗｏｏｄ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（ＵＫ、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ））を使用して、水（精製水）４００ｇで湿式造粒して、続いて手動ふるい分けをして（メッシュサイズ２．５ｍｍ）、循環空気炉（ＥＨＲＥＴ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｅｍｍｅｎｄｉｎｇｅｎ））中で４０℃にて２０時間乾燥させた。最後に、ステアリン酸マグネシウム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））を、混合機（Ｓｅｒｖｏｌｉｆｔ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ））を使用して前記顆粒に混合した。次に、錠剤を回転式錠剤プレス機Ｅ１５０  Ｐｌｕｓ（ＩＭＡ  ＫＩＬＩＡＮ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（ドイツ、Ｋｏｅｌｎ））を使用して圧縮した。
【０１４３】
【表１７】
2016519133.tif 000018
【０１４４】
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）およびタルク（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））を、水（精製水）中で、高せん断力（例えば、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を使用して１５分間均一化して、慣用のプロペラ型撹拌機で優しく撹拌しながら前記ポリマー分散液に加えた。最終的な懸濁液を２４０μｍのふるいに通して、この懸濁液がアグロメレートを含まないことを検査した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。コーティングパラメータは、第１８表に記載されている。
【０１４５】
【表１８】
2016519133.tif 000019
【０１４６】
第１９表は、放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したＵＳＰ３５−ＮＦ３０＜７２４＞薬物放出および＜７１１＞溶解を使用して、硬化直後、ならびに標準方法（空気炉中で４０℃にて２４時間）と比較した、硬化したコーティングされた錠剤の薬物放出プロフィールおよび乾燥減量（ＬＯＤ）を示している。薬物放出の試験は、装置２、例えば、Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ７０８／１０００Ｂ（ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ））で、ｐＨ１．２の塩酸０．１Ｎ中で最初に１２０分、続いてｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で１時間、続いてｐＨ７．５のリン酸緩衝液で１００ｒｐｍにて残りの時間実施した。薬物放出量は、ＨＰＬＣ方法（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等；可動相；緩衝液：アセトニトリル：（６５：３５）；注入量；１０μＬ；流量：１ｍＬ／分）を使用して、波長２２０ｎｍで、全容積９００ｍｌで測定した。
【０１４７】
ＬＯＤの測定は、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＨＧ  ６３（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｇｉｅｓｓｅｎ））を使用して実施した。破砕された錠剤３ｇを１１０℃に温めて、恒量に達するまで乾燥させた。
【０１４８】
【表１９】
2016519133.tif 000020
【０１４９】
結果：±１０％未満の偏差は、第１９表に記載の硬化方法のすべてが、標準方法と比較してよく似た放出プロフィールを達成するのに好適であることを示している。さらに、乾燥減量（ＬＯＤ）は、硬化作用を裏付けており、明らかに硬化プロセスであり、乾燥プロセスではないことを示している。
【０１５０】
コーティングされて硬化したいくつかの錠剤を、ＨＤＰＥボトルに密閉して、２５℃／６０％ｒ．ｈ．、３０℃／６０％ｒ．ｈ．および４０℃／７５％ｒ．ｈ．で３ヶ月まで貯蔵した。薬物放出を、初期値と標準方法（空気炉硬化で４０℃にて２４時間）と比較した。
【０１５１】
４０℃／７５％ｒ．ｈ．で貯蔵して３ヶ月後の結果：１０％未満の偏差は、４５０ワットで１分および３分のマイクロ波硬化、または４０℃（周囲の水の温度）で１５分、および８０℃（周囲の水の温度）で３分の超音波硬化、または５分のＩＲ硬化、または３０分のＵＶ硬化が、結果的に、初期値および標準方法（４０℃にて２４時間）とよく似た作用物質放出（ジプロフィリン放出）をもたらし、貯蔵の間でさえもその安定性が続いていることを示している。
【０１５２】
ＶＩ．例５（本発明による）；Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄでコーティングされたプロプラノロールペレット
プロプラノロールＨＣｌペレット（Ｌｅｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．（インド、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ））（１，０００〜１，５００μｍ；薬物含有率４０％）１，３００ｇを、第２０表の配合を使用して、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ  ＡＧ（ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ））でコーティングした。
【０１５３】
【表２０】
2016519133.tif 000021
【０１５４】
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）およびタルク（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））を、水（精製水）中で１５分間、高せん断力（例えば、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）を使用して均一化して、慣用のプロペラ型撹拌機で優しく撹拌しながら前記ポリマー分散液に加えた。最終的な懸濁液を２４０μｍのふるいに通して、この懸濁液が、アグロメレートを含まないことを検査した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。コーティングパラメータは、第２１表に記載されている。
【０１５５】
【表２１】
2016519133.tif 000022
【０１５６】
第２２表および第２３表は、硬化したコーティングされたペレットの薬物放出プロフィールを示している；放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したＵＰＳ３５−ＮＦ３０＜７２４＞薬物放出および＜７１１＞溶解を使用。薬物放出の試験は、装置２、例えば、Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ７０８／１０００Ｂ（ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ））で、ｐＨ１．２の塩酸０．１Ｎ中で最初に１２０分、続いてｐＨ６．８の緩衝液中で１００ｒｐｍにて残りの時間実施した。薬物放出量は、ＨＰＬＣ法（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ｃｏｌｕｍｎ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等；可動相：緩衝液：アセトニトリル：（６５：３５）；注入量：１０μＬ；流量：１ｍＬ／分）を使用して、波長２２０ｎｍで、全容積９００ｍｌで測定した。
【０１５７】
ＬＯＤの測定は、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌａｙｚｅｒ  ＨＧ  ６３（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ（ドイツ、Ｇｉｅｓｓｅｎ））を使用して実施した。破砕された錠剤３ｇを１１０℃に温めて、恒量に達成するまで乾燥させた。
【０１５８】
【表２２−１】
2016519133.tif 000023
【０１５９】
【表２２−２】
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【０１６０】
結果：４５０ワット、６３０ワットで１分、および９００ワットで１．５分までのマイクロ波硬化、または４０℃（５分、１５分、３０分、６０分および１２０分）、６０℃（５分および１０分）、ならびに８０℃（水の温度）で１分および２分の超音波硬化は、結果的に、標準方法である４０℃にて２４時間の空気炉硬化と非常に良く似た作用物質放出（プロプラノロール放出）をもたらす。したがって、マイクロ波照射または超音波照射の適用は、作用物質放出プロフィールの安定化に成功している。さらに、乾燥減量（ＬＯＤ）は、硬化作用を裏付けており、明らかに硬化プロセスであり、乾燥プロセスではないことを示している。
【０１６１】
ＶＩＩ．比較例１；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでコーティングされたジプロフィリンペレット
４５０ワットで５分、および９００ワットで３分硬化した例１の試料は、マイナスの結果を示している。硬化プロセスの間、前記ペレットは、互いにくっついており、比較的長い硬化時間のゆえに変色した。
【０１６２】
さらに、超音波によって４０℃（水温）で１５分、６０℃（水温）で１０分、および８０℃（水温）で３分硬化させた試料は、一見したところ、短すぎるか、または長すぎる硬化時間のゆえに、１ヶ月後、２５℃／６０％ｒ．ｈ．で不安定さを示した。
【０１６３】
ＶＩＩＩ．比較例２；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄでコーティングされたジプロフィリン錠剤
４５０ワットで５分、および９００ワットで３分硬化させた例４の試料は、マイナスな結果を示している。硬化プロセスの間、前記錠剤は、互いにくっついており、フィルムは、比較的長い硬化時間のゆえに膨張した。
【０１６４】
さらに、４０℃（水温）で５分および８０℃（水温）で１分の超音波による硬化および１５分のＵＶ照射も、３ヶ月後、４０℃／７５％ｒ．ｈ．で不安定さを示しており、これは、硬化時間が、硬化作用を得るには短すぎたことを示している。
【国際調査報告】
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