(57)【要約】  その多くの実施形態において、本発明は、化合物式（Ｉ）：    【化１】2016504998.tif 000145  またはその互変異性体、および前記化合物の医薬的に許容可能な塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、環Ａ、ＲＡ、ｍ、−Ｌ１−およびＲＬが本明細書中で定められるとおりである、ある種のＣ２−環−置換イミノチアジン化合物を提供する。本発明の新規化合物は、ＢＡＣＥ阻害剤として、および／またはそれに関連する様々な病態の処置および予防に対して有用である。１以上のこのような化合物（単独および１以上の他の活性物質と組み合わせて）を含む医薬組成物および、アルツハイマー病の有望な処置に対するものを含む、それらの調製および使用のための方法も開示される。
2016504998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）
【化１】
2016504998.tif 000123
を有する化合物または医薬的に許容可能なその塩、
または構造式（Ｉ’）：
【化２】
2016504998.tif 000124
を有するその互変異性体、
または前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩
（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４Ｈ）２Ｏ−および−ＯＣ（Ｒ４Ｈ）２−からなる群から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲ１の前記各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ２の前記アルキルおよびヘテロアルキルは、それぞれ、未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
または、あるいは、Ｒ２は、式
【化３】
2016504998.tif 000125
を有する部分（式中、ｋは０または１である。）であり；
−ＬＣ−（存在する場合）は、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択される二価部分であり、ここで前記各低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
環Ｃ（存在する場合）は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され；
ｎは０以上であり；
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ５Ｃ）３、−Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＮＲ７ＣＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ７ＣＳ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、−ＮＲ７ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＮＲ７ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＮＲ７ＣＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＯＲ６Ｃ、−ＳＲ６Ｃ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲＣの前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立に、未置換であってもよいし、またはＲ８から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで前記低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルはそれぞれ未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−アルキル−ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４の前記の各アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、ただし、Ｒ４が環酸素原子に隣接する環炭素原子に連結される場合、前記Ｒ４は、Ｒ４Ｈからなる群から選択され；
Ｒ４Ｈ（存在する場合）は、Ｈ、−アルキル−ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ４Ｈの前記の各アルキル、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは０以上であり；
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ５Ａ）３、−Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＯＲ６Ａ、−ＳＲ６Ａ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲＡの前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立に未置換であってもよいし、またはＲ８から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
ＲＬは、アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＬの前記のアルキルおよびヘテロアルキルは、それぞれ未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
または、あるいは、ＲＬは、式
【化４】
2016504998.tif 000126
を有する部分であり（式中、ｑは０または１である。）；
−ＬＢ−（存在する場合）は、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択される二価部分であり、ここで前記の各低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ５Ｂ）３、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＳ（Ｏ）２Ｒ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＯＲ６Ｂ、−ＳＲ６Ｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでＲＢの前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは、それぞれ、独立に未置換であってもよいし、またはＲ９から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
各Ｒ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＲ５Ｃ（存在する場合）は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＲ５Ｃの前記の各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、未置換であるかまたは１以上のハロゲンで置換されており；
各Ｒ６ＡおよびＲ６Ｃ（存在する場合）は、独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲ６ＡおよびＲ６Ｃの前記各アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは、未置換であるかまたは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン−置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン−置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン−置換アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロゲン−置換ヘテロアルコキシから独立に選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ６Ｂ（存在する場合）は、独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂの前記各アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは、未置換であるかまたは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン−置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン−置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン−置換アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロゲン−置換ヘテロアルコキシから独立に選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ７Ｃ（存在する場合）は、独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ７Ｃの前記各アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ＯＨ−、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、または１以上のハロゲンで置換されており；
各Ｒ８（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキルおよび低級ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ８の前記各低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキルおよび低級ヘテロシクロアルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ９（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記各アルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていてもよい。）。
【請求項２】
構造式（ＩＩ）：
【化５】
2016504998.tif 000127
を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩、
または構造式（ＩＩ’）：
【化６】
2016504998.tif 000128
を有するその互変異性体または前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。）。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ２の前記低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルはそれぞれ未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
または、あるいは、Ｒ２は、式
【化７】
2016504998.tif 000129
を有する部分であり、
環Ｃは、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシド、トリアゾリルからなる群から選択され、
ｎは０以上であり；
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。）。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩（式中、
Ｒ２は、式
【化８】
2016504998.tif 000130
を有する部分であり；
ｋは０である。）。
【請求項６】
請求項７に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩（式中、
ｋは１であり；
−ＬＣ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＦ２Ｏ−からなる群から選択される二価部分である。）。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩（式中、
環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびテトラジニルからなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。）。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩（式中、
ＲＬは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨＦ２からなる群から選択され；
または、あるいは、
ＲＬは、式
【化９】
2016504998.tif 000131
を有する部分であり、
ｑは０または１であり；
−ＬＢ−（存在する場合）は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＦ２Ｏ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロインデニル、ジヒドロオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インデニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエニルピリジン、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシドおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化１０】
2016504998.tif 000132
【化１１】
2016504998.tif 000133
−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化１２】
2016504998.tif 000134
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、
ここで前記各フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピロリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。）。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩（式中、
ＲＬは、式
【化１３】
2016504998.tif 000135
を有する部分であり；
ｑは０であり；
環Ｂは、イミダゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化１４】
2016504998.tif 000136
【化１５】
2016504998.tif 000137
メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化１６】
2016504998.tif 000138
【化１７】
2016504998.tif 000139
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。）。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩（式中、
−Ｌ１−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。）。
【請求項１１】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩：
【表１】
2016504998.tif 000140
2016504998.tif 000141
2016504998.tif 000142
2016504998.tif 000143
2016504998.tif 000144
【請求項１２】
請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、アルツハイマー病に付随する嗅覚機能障害、ダウン症候群、ダウン症候群に付随する嗅覚機能障害、パーキンソン病、パーキンソン病に付随する嗅覚機能障害、卒中、小神経膠細胞症脳炎、初老期認知症、老年認知症、進行性核上まひ、皮質基底核変性、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷またはクロイツフェルト−ヤコブ病である疾患または病態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、前記疾患または病態を処置するのに有効な量で、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
疾患または病態がアルツハイマー病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
アルツハイマー病、アルツハイマー病に付随する嗅覚機能障害、ダウン症候群、ダウン症候群に付随する嗅覚機能障害、パーキンソン病、パーキンソン病に付随する嗅覚機能障害、卒中、小神経膠細胞症脳炎、初老期認知症、老年認知症、進行性核上まひ、皮質基底核変性、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷またはクロイツフェルト−ヤコブ病である、疾患または病態の処置のための薬剤の製造のための、請求項１から１１の何れか１項に記載の化合物またはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１７】
前記疾患または病態がアルツハイマー病である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥに関連する病態を処置または予防するのに有用であり得る、ＢＡＣＥの阻害剤としてのある種のＣ５，Ｃ６−オキサ環縮合イミノチアジンジオキシド化合物およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドベータペプチド（「Ａβ」）は、βアミロイド原線維および斑の主要な構成成分であり、ますます多くの病態に関与するものと考えられている。このような病態の例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失（アルツハイマー病およびパーキンソン病に付随する記憶喪失を含む。）、注意欠陥症状（アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病およびダウン症候群に付随する注意欠陥症状を含む。）、認知症（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に付随する、初老期認知症、老年認知症、認知症を含む。）、進行性核上まひ、皮質基底核変性、神経変性、嗅覚機能障害（アルツハイマー病、パーキンソン病およびダウン症候群に付随する嗅覚機能障害を含む。）、β−アミロイド血管障害（脳アミロイド血管障害を含む。）、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（β２ミクログロブリンおよびそれらから生じる合併症）、神経変性疾患、例えばスクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト−ヤコブ病、外傷性脳損傷などが挙げられるが限定されない。
【０００３】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）と呼ばれる膜貫通タンパク質のタンパク質分解性破壊から生じる短いペプチドである。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端付近の位置でのβ−セクレターゼ活性による、およびＡβのＣ−末端付近の位置でのガンマ−セクレターゼ活性による、ＡＰＰの切断から生じる。（ＡＰＰはα−セクレターゼ活性によっても切断され、その結果、可溶性ＡＰＰαとして知られる分泌型の非アミロイド形成性の断片が生じる。）ベータ部位ＡＰＰ切断酵素（「ＢＡＣＥ−１」）は、β−セクレターゼ活性によるＡβの産生に関与する主要なアスパルチルプロテアーゼと考えられる。ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβの産生を阻害することが示されている。
【０００４】
ＡＤの罹患者は、世界中で２０００万人を超えると推定されており、ＡＤは認知症の最も多く見られる原因であると考えられている。ＡＤは、ニューロンの変性および喪失を特徴とし、また老年斑および神経原線維タングルの形成も特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の処置は、根底にある原因ではなく、その症状の処置に限定されている。この目的のために承認されている症状改善薬としては、例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（ナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標）、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、リバスチグミン（イクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ガランタミン（ラザジン  レミニル（Ｒａｚａｄｙｎｅ  Ｒｅｍｉｎｙｌ）（登録商標））およびタクリン（コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（登録商標））が挙げられる。
【０００５】
ＡＤにおいて、β−セクレターゼおよびガンマ−セクレターゼ活性を通じて形成されるＡβペプチドは、凝集してアミロイド原線維を形成する、三次構造を形成し得る。Ａβペプチドはまた、Ａβオリゴマー（「Ａβ凝集体」または「Ａベータオリゴマー」とも呼ばれることがある。）を形成することも示されている。Ａβオリゴマーは、Ａβ原線維とは構造的に区別される２から１２個のＡβペプチドから構成される小さな多量体構造である。アミロイド原線維は、記憶および認知に重要である脳の領域において、老年斑、老人斑またはびまん性斑として知られる緻密な構造でニューロンの外側に沈着し得る。Ａβオリゴマーは、ラットの脳または細胞培養物での注入時に細胞毒性である。このＡβ斑形成および沈着および／またはＡβオリゴマー形成および結果として生じるニューロン死および認知機能障害は、ＡＤ病態生理の特質の中でも顕著なものである。ＡＤ病態生理の他の特質としては、異常にリン酸化されたタウタンパク質から構成される細胞内神経原線維タングルおよび神経炎症が挙げられる。
【０００６】
Ａβ、Ａβ原線維、凝集体、オリゴマーおよび／または斑が、ＡＤ病態生理において因果的役割を果たすことを示唆する証拠がある。（Ｏｈｎｏら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５）。ＡＰＰおよびプレセニリン１／２（ＰＳ１／２）に対する遺伝子の突然変異は、家族性ＡＤを引き起こすことが知られており、Ａβの４２−アミノ酸型の産生増加が原因と考えられる。Ａβは、培養およびインビボで神経毒性であることが示されている。例えば、高齢霊長類の脳に注入した場合、原線維Ａβは、注入部位の周囲でニューロン細胞死を引き起こす。アルツハイマーの病因におけるＡβの役割の他の直接的および状況的な証拠も公開されている。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１は、アルツハイマー病の処置に対する治療標的として受け入れられるようになってきた。例えば、ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．３６（Ｓｅｐｔ．２００７）は、ＢＡＣＥ−１酵素活性の部分的低下およびＡβレベルの同時低下が、Ａβにより起こるＡＤ様病態の劇的な阻害につながることを示し、これにより、β−セクレターゼがＡＤにおける治療介入のための標的となった。Ｏｈｎｏら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５は、５ＸＦＡＤマウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失が、Ａβ生成を抑止し、アミロイド沈着を阻止し、脳皮質および海馬台（５ＸＦＡＤマウスにおいて最も重篤なアミロイドーシスが顕在化する脳領域）で見られるニューロン喪失を予防し、５ＸＦＡＤマウスにおいて記憶障害を回避することを報告している。このグループはまた、Ａβが最終的にはＡＤにおいてニューロン死に関与することも報告しており、ＢＡＣＥ−１阻害がＡＤの処置に対するアプローチとして確証されたと結論づけている。Ｒｏｂｅｒｄｓら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１２，１３１７−１３２４は、β−セクレターゼ活性の阻害または喪失は、Ａβの同時減少を誘導しながら、顕著な表現型の異常を生じさせないということを証明した。Ｌｕｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ  ２００１は、ＢＡＣＥ−１が不足しているマウスが正常な表現型を有し、β−アミロイド生成を消失させたことを報告している。
【０００８】
より最近、Ｊｏｎｓｓｏｎらは、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４８８，ｐｐ．９６−９９（Ａｕｇ．２０１２）において、ＡＰＰ遺伝子におけるコード突然変異（Ａ６７３Ｔ）が、アルツハイマー病のない高齢者においてアルツハイマー病および認知機能低下を防ぐことを報告した。より具体的には、ｒｓ６３７５０８４７のアリール、一塩基多型（ＳＮＰ）の結果、ＡＰＰの位置６７３において、アラニンからスレオニンへの置換（Ａ６７３Ｔ）が起こる。このＳＮＰは、アルツハイマー病群よりも、健康な高齢対照群において非常によく見られることが分かった。Ａ６７３Ｔ置換は、ＡＰＰのアスパルチルプロテアーゼベータ−部位に隣接し、その結果、インビトロで異種細胞発現系におけるアミロイド形成性のペプチドの形成がおよそ４０％低下する。Ｊｏｎｓｓｏｎらは、Ａ６７３Ｔ突然変異を含有するＡＰＰ由来ペプチド基質が、野生型ペプチドと比較した場合、精製ヒトＢＡＣＥ１酵素により、プロセシングされる効率が５０％低くなることを報告している。Ｊｏｎｓｓｏｎらは、アルツハイマー病に対するＡＰＰ−Ａ６７３Ｔ置換の強い防御効果が、ＡＰＰのベータ−切断を減少させることによりこの疾患が予防され得る、という仮説に対する原理の証明を提供することを示している。
【０００９】
ＢＡＣＥ−１はまた、数々の他の多様な病態に対する治療標的として同定または示唆されており、ＡβまたはＡβ断片が、原因となる役割を担うことが確認されている。あるこのような例は、ダウン症候群患者のＡＤ型症状の処置におけるものである。ＡＰＰをコードする遺伝子は、ダウン症候群における余分なコピーとして見出される染色体でもある２１番染色体上で見出される。ダウン症候群患者は、早期にＡＤとなる傾向があり、４０代を超える年代ではほぼ全員がアルツハイマー型の病態を示す。これは、ＡＰＰの過剰発現へとつながり、したがって、Ａβレベルの上昇はこの集団で見られるＡＤ有病率の原因となる、これらの患者で見られるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーゆえであると考えられる。さらに、ＡＰＰ遺伝子を含まない２１番染色体の小領域の重複を有するダウン症患者は、ＡＤ病態を発症しない。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害剤は、ダウン症候群患者におけるアルツハイマー型病態を抑えることにおいて有用であり得る。
【００１０】
別の例は、緑内障の処置におけるものである（Ｇｕｏら、ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．３３，Ａｕｇｕｓｔ  １４，２００７）。緑内障は眼の網膜の疾患であり、世界的に不可逆的失明の主要な原因である。Ｇｕｏらは、実験的な緑内障においてＡβがアポトーシス性の網膜神経節細胞（ＲＧＣｓ）と共局在し、用量および時間依存的にインビボで顕著なＲＧＣ細胞喪失を誘発することを報告している。このグループは、β−セクレターゼ単独の、および他のアプローチを伴う阻害を含む、Ａβ形成の異なる構成成分および凝集経路を標的とすることによって、インビボで緑内障性のＲＧＣアポトーシスを効果的に減少させ得ることを明らかにする報告を行っている。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβ生成の減少は、単独で、または他のアプローチと組み合わせて、緑内障の処置のために有用であり得る。
【００１１】
別の例は、嗅覚機能障害の処置におけるものである。Ｇｅｔｃｈｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３は、鼻腔の後背部領域を覆う神経上皮である嗅上皮が、とりわけＡβの沈着、過剰にリン酸化されたタウタンパク質の存在およびジストロフィー性の神経突起を含め、ＡＤ患者の脳で見られるものと同じである多くの病理学的変化を呈することを観察している。この関連における他の証拠は、Ｂａｃｏｎ  ＡＷら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００２；８５５：７２３−３１；Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，Ｈｉｌｌ  ＷＤら、Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１；Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７；Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５；およびＤｏｔｙ  ＲＬら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００により報告されている。ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβの減少によってこのような変化に対処することがＡＤ患者における嗅覚回復に役立ち得ることを示唆することは、妥当である。
【００１２】
ＢＡＣＥ−２の阻害剤である化合物に対して、別の例は、アミロイド形成に付随する糖尿病を含め、ＩＩ型糖尿病の処置におけるものである。ＢＡＣＥ−２は、膵臓で発現される。ＢＡＣＥ−２免疫学的反応性は、インスリンおよびＩＡＰＰと一緒に貯蔵されているベータ細胞の分泌顆粒において報告されているが、他の内分泌および外分泌細胞型では欠けていることが報告されている。Ｓｔｏｆｆｅｌら、国際公開第２０１０／０６３７１８号パンフレットは、ＩＩ型糖尿病などの代謝性疾患の処置におけるＢＡＣＥ−２阻害剤の使用を開示する。ベータ細胞の分泌顆粒でのＢＡＣＥ−２の存在から、これが、糖尿病関連アミロイド形成に関与し得ることが示唆される。（Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉら、Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ  Ｐａｔｈｏｌ．２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１．）。
【００１３】
Ａβまたはその断片の形成および沈着、および／またはアミロイド原線維、オリゴマーおよび／または斑の存在を特徴とする他の多様な病態としては、神経変性疾患、例えばスクレイピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト−ヤコブ病など、ＩＩ型糖尿病（膵臓のインスリン産生細胞における、細胞毒性アミロイド原線維の局在化した蓄積を特徴とする。）およびアミロイド血管障害が挙げられる。この点において、特許文献を参照することができる。例えば、Ｋｏｎｇら、米国特許出願公開第２００８／００１５１８０号明細書は、Ａβペプチド形成を阻害する薬剤でアミロイドーシスを処置するための方法および組成物を開示する。別の例として、Ｌｏａｎｅらは、外傷性脳損傷に対する治療標的としてアミロイド前駆体タンパク質セクレターゼを標的とすることを報告している。（Ｌｏａｎｅら、「Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日オンライン公開）。  Ａβまたはその断片の不適切な形成および沈着、および／またはアミロイド原線維の存在を特徴とするさらに他の多様な病態、および／または（１または複数の）ＢＡＣＥ−１の阻害剤が治療的価値があると予想されるものを本明細書中、下記でさらに論じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０６３７１８号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／００１５１８０号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｏｈｎｏら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８２，Ｎｏ．３６（Ｓｅｐｔ．２００７）
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１２，１３１７−１３２４
【非特許文献４】Ｌｕｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ  ２００１
【非特許文献５】Ｊｏｎｓｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４８８，ｐｐ．９６−９９（Ａｕｇ．２０１２）
【非特許文献６】Ｇｕｏら、ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．３３，Ａｕｇｕｓｔ  １４，２００７
【非特許文献７】Ｇｅｔｃｈｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３
【非特許文献８】Ｂａｃｏｎ  ＡＷら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００２；８５５：７２３−３１
【非特許文献９】Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，Ｈｉｌｌ  ＷＤら、Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１
【非特許文献１０】Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７
【非特許文献１１】Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５
【非特許文献１２】Ｄｏｔｙ  ＲＬら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００
【非特許文献１３】Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉら、Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ  Ｐａｔｈｏｌ．２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１
【非特許文献１４】Ｌｏａｎｅら、「Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日オンライン公開
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、次の式および例で記載のような、本明細書中でまとめて、または個々に「本発明の（１または複数の）化合物」と呼ばれるＣ５，Ｃ６−オキサ環縮合イミノチアジンジオキシド化合物を提供する。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ−１および／またはＢＡＣＥ−２の阻害剤として有用である。
【００１７】
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2016504998.tif 000003
【００１８】
を有し、または構造式（Ｉ’）：
【化２】
2016504998.tif 000004
【００１９】
を有するその互変異性体または医薬的に許容可能なその塩を有する：
（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４Ｈ）２Ｏ−および−ＯＣ（Ｒ４Ｈ）２−からなる群から選択され；
Ｒ１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され：
ここでＲ１の前記の各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ２の前記のアルキルおよびヘテロアルキルは、それぞれ、未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
または、あるいは、Ｒ２は、式
【化３】
2016504998.tif 000005
【００２０】
を有する部分（式中、ｋは０または１である。）であり；
−ＬＣ−（存在する場合）は、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択される二価部分であり、ここで前記の各低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
環Ｃ（存在する場合）は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され；
ｎは０以上であり；
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ５Ｃ）３、−Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＮＲ７ＣＣ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−ＮＲ７ＣＳ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、−ＮＲ７ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＮＲ７ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＮＲ７ＣＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−ＯＲ６Ｃ、−ＳＲ６Ｃ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲＣの前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立に、未置換であってもよいし、またはＲ８から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで前記低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルはそれぞれ未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、−アルキル−ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４の前記の各アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、ただし、Ｒ４が環酸素原子に隣接する環炭素原子に連結される場合、前記Ｒ４は、Ｒ４Ｈからなる群から選択され；
Ｒ４Ｈ（存在する場合）は、Ｈ、−アルキル−ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ４Ｈの前記の各アルキル、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは０以上であり；
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ５Ａ）３、−Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＯＲ６Ａ、−ＳＲ６Ａ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲＡの前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、独立に未置換であってもよいし、またはＲ８から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
−Ｌ１−は、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価部分であり；
ＲＬは、アルキルおよびヘテロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＬの前記のアルキルおよびヘテロアルキルは、それぞれ未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
または、あるいは、ＲＬは、式
【化４】
2016504998.tif 000006
【００２１】
を有する部分であり（式中、ｑは０または１である。）；
−ＬＢ−（存在する場合）は、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択される二価部分であり、ここで前記の各低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒ５Ｂ）３、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＳ（Ｏ）２Ｒ６Ｂ、−ＮＲ７ＢＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＯＲ６Ｂ、−ＳＲ６Ｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでＲＢの前記のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは、それぞれ、独立に未置換であってもよいし、またはＲ９から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく；
各Ｒ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＲ５Ｃ（存在する場合）は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＲ５Ｃの前記の各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、未置換であるかまたは１以上のハロゲンで置換されており；
各Ｒ６ＡおよびＲ６Ｃ（存在する場合）は、独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ６ＡおよびＲ６Ｃの前記の各アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは、未置換であるかまたは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン−置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン−置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン−置換アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロゲン−置換ヘテロアルコキシから独立に選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ６Ｂ（存在する場合）は、独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６Ｂの前記の各アルキル、−アルキル−ＯＨ、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリールおよび−アルキル−ヘテロアリールは、未置換であるかまたは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン−置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン−置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン−置換アルコキシ、ヘテロアルコキシおよびハロゲン−置換ヘテロアルコキシから独立に選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ７Ｃ（存在する場合）は、独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでＲ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＲ７Ｃの前記の各アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ＯＨ−、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび−アルキル−ヘテロシクロアルキルは、未置換であるか、または１以上のハロゲンで置換されており；
各Ｒ８（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキルおよび低級ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ８の前記の各低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキルおよび低級ヘテロシクロアルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ９（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記の各アルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、−ヘテロアルキル−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−ヘテロアルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていてもよい。）。
【００２２】
他の実施形態において、本発明は、１以上のさらなる治療薬と一緒であってもよく、許容可能な（例えば医薬的に許容可能な）担体または希釈剤中であってもよい、１以上の本発明の化合物（例えば本発明のある化合物）もしくはその互変異性体または前記の（１または複数の）化合物および／または前記の（１または複数の）互変異性体の医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、Ａβ病態および／または（１または複数の）その症状を処置し、予防し、改善し、および／または発症を遅延させる様々な方法であって、それを必要とする患者に、有効量の１以上の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または前記の（１または複数の）化合物および／または前記の（１または複数の）互変異性体の医薬的に許容可能な塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。このような方法は、さらに、同時にまたは連続的に、処置しようとする患者を処置するために適切な有効量の１以上のさらなる治療薬を投与することを含んでいてもよい。
【００２４】
下記で詳述する、または当業者にとって容易に明らかになろう本発明のこれらおよび他の実施形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
次の各実施形態に対して、実施形態において明白には定められない何れの可変要素も、式（Ｉ）または（ＩＡ）で定められるとおりである。本明細書中に記載の各実施形態において、各可変要素は、別段の断りがない限り、独立に選択される。
【００２６】
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ）：
【化５】
2016504998.tif 000007
【００２７】
を有し、
または構造式（ＩＡ’）：
【化６】
2016504998.tif 000008
【００２８】
を有するその互変異性体
または医薬的に許容可能なその塩を有する（式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載のとおりである。）。
【００２９】
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化７】
2016504998.tif 000009
【００３０】
を有し、または構造式（ＩＩ’）：
【化８】
2016504998.tif 000010
【００３１】
を有するその互変異性体
または医薬的に許容可能なその塩を有する（式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載のとおりである。）。
【００３２】
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化９】
2016504998.tif 000011
【００３３】
を有し、または構造式（ＩＩＩ’）：
【化１０】
2016504998.tif 000012
【００３４】
を有するその互変異性体
または医薬的に許容可能なその塩を有する（式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載のとおりである。）。
【００３５】
ある実施形態において、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ４およびＲ４Ｈのうち一方はＨであり、他方のものは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００３６】
ある実施形態において、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ４およびＲ４Ｈのうち一方はＨであり、他方のものは、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００３７】
ある実施形態において、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ４およびＲ４Ｈのうち一方はＨであり、他方のものは、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００３８】
Ｒ４およびＲ４Ｈに関する他の実施形態は、以下に記載される。
【００３９】
ある実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＶ）：
【化１１】
2016504998.tif 000013
【００４０】
を有し、または構造式（ＩＶ’）：
【化１２】
2016504998.tif 000014
【００４１】
を有するその互変異性体
または医薬的に許容可能なその塩を有する（式中、各可変要素は式（Ｉ）に記載のとおりである。）。
【００４２】
ある実施形態において、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
一方のＲ４Ｈ基はＨであり、他方のものは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００４３】
ある実施形態において、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
一方のＲ４Ｈ基はＨであり、他方のものは、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００４４】
ある実施形態において、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
一方のＲ４Ｈ基はＨであり、他方のものは、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００４５】
Ｒ４Ｈに関する他の実施形態は、以下に記載される。
【００４６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、Ｈ、フッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００４７】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、Ｈ、フッ素、メチル−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【００４８】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、メチル、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００４９】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ１はメチルである。
【００５０】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ２の前記の低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルは、それぞれ未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【００５１】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００５２】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００５３】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００５４】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ２は、メチル、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００５５】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ２は、メチルである。
【００５６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、Ｈ、フッ素、メチル−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００５７】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はメチルである。
【００５８】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
Ｒ２は、式
【化１３】
2016504998.tif 000015
【００５９】
（式中、ｋ、ＬＣ、環Ｃ、ｎおよびＲＣはそれぞれ式（Ｉ）で定められるとおりである。）を有する部分である。
【００６０】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
ｋは０である。このような実施形態において、−ＬＣ−は存在せず；
Ｒ２は、式
【化１４】
2016504998.tif 000016
【００６１】
を有する部分である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて、
ｋは１であり；
Ｒ２は、式
【化１５】
2016504998.tif 000017
【００６３】
を有する部分であり；
−ＬＣ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＦ２Ｏ−からなる群から選択される二価部分である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて、
ｋは１であり；
Ｒ２は、式
【化１６】
2016504998.tif 000018
【００６５】
を有する部分であり；
−ＬＣ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−およびＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される二価部分である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて、
ｋは１であり；
Ｒ２は、式
【化１７】
2016504998.tif 000019
【００６７】
を有する部分であり；
−ＬＣ−は、−ＣＨ２−である。
【００６８】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
Ｒ２は、式
【化１８】
2016504998.tif 000020
【００６９】
を有する部分であり、
環Ｃは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロインデニル、ジヒドロオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インデニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエニルピリジン、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシドおよびトリアゾリルからなる群から選択される。
【００７０】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
Ｒ２は、式
【化１９】
2016504998.tif 000021
【００７１】
を有する部分であり、
環Ｃは、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、ジヒドロオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシドおよびトリアゾリルからなる群から選択される。
【００７２】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
Ｒ２は、式
【化２０】
2016504998.tif 000022
【００７３】
を有する部分であり、
環Ｃは、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【００７４】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
Ｒ２は、式
【化２１】
2016504998.tif 000023
【００７５】
を有する部分であり、
環Ｃは、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
【００７６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
Ｒ２は、式
【化２２】
2016504998.tif 000024
【００７７】
を有する部分であり、
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００７８】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、Ｒ２は、式
【化２３】
2016504998.tif 000025
【００７９】
を有する部分であり、
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００８０】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
Ｒ２は、式
【化２４】
2016504998.tif 000026
【００８１】
を有する部分であり、
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００８２】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
Ｒ２は、式
【化２５】
2016504998.tif 000027
【００８３】
を有する部分であり、
環Ｃは、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、
ｎは０以上であり；
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００８４】
直前の実施形態の代替物において、ｋは０である。
【００８５】
直前の実施形態の別の代替物において、ｋは１であり；
−ＬＣ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＦ２Ｏ−からなる群から選択される二価部分である。
【００８６】
直前の実施形態の別の代替物において、ｋは１であり；
−ＬＣ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される二価部分である。
【００８７】
直前の実施形態の別の代替物において、ｋは１であり；
−ＬＣは−ＣＨ２−である。
【００８８】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ｋは１であり；
Ｒ２は、式
【化２６】
2016504998.tif 000028
【００８９】
を有する部分であり；
−ＬＣ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＦ２Ｏ−からなる群から選択される二価部分である。
【００９０】
環Ｃは、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
ｎは０以上であり；
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００９１】
直前の実施形態の別の代替物において、−ＬＣ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される二価部分である。
【００９２】
直前の実施形態の別の代替物において、−ＬＣ−は−ＣＨ２−である。
【００９３】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ｋは０であり；Ｒ２は、式
【化２７】
2016504998.tif 000029
【００９４】
を有する部分であり；
環Ｃは、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
ｎは０以上であり；
各ＲＣ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【００９５】
「ｎは０以上」という句が、ｎが、０から、ＲＣが連結されることが示される環の置換可能な水素原子の最大数に対応する数までの整数であることを意味することを理解されたい。
【００９６】
したがって、環Ｃが４個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｎは、０、１、２、３または４である。環Ｃが４個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは、０、１、２または３である。環Ｃが４個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは、０、１または２である。環Ｃが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは、０または１である。環Ｃが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは０である。
【００９７】
環Ｃが、３個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。環Ｃが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは、０、１または２である。環Ｃが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは、０または１である。環Ｃが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは０である。
【００９８】
環Ｃが２個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｎは、０、１または２である。環Ｃが２個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは、０または１である。環Ｃが２個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは０である。
【００９９】
環Ｃが１個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｎは、０または１である。環Ｃが１個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｎは０である。
【０１００】
ある実施形態、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）において：
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１０１】
ある実施形態、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）において：
Ｒ３は、Ｈ、フルオロおよびメチルからなる群から選択される。
【０１０２】
ある実施形態、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）において：
Ｒ３はＨである。
【０１０３】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１０４】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、フルオロ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１０５】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、フルオロ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１０６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各Ｒ４Ｈは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１０７】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各Ｒ４Ｈは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１０８】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各Ｒ４Ｈは、独立に、Ｈ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１０９】
環Ａの次の代替物は、本明細書中で上記に記載の実施形態の何れかに対して適用可能である。
【０１１０】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびテトラジニルからなる群から選択される。
【０１１１】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。
【０１１２】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
環Ａは、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される。
【０１１３】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１１４】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１１５】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１１６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
環Ａは、フェニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびテトラジニルからなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１１７】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
環Ａは、フェニル（ｍは０、１、２または３である。）およびピリジル（ｍは０、１または２である。）からなる群から選択され；
各ＲＡ（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１１８】
「ｍが０以上」という句は、ｍが、０から、ＲＡが連結されることが示される環の置換可能な水素原子の最大数に対応する数までの整数であることを意味することを理解されたい。
【０１１９】
したがって、環Ａが４個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｍは、０、１、２、３または４である。環Ａが４個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは、０、１、２または３である。環Ａが４個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは、０、１または２である。環Ａが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは、０または１である。環Ａが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは０である。
【０１２０】
環Ａが、３個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｍは、０、１、２または３である。環Ａが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは、０、１または２である。環Ａが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは、０または１である。環Ａが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは０である。
【０１２１】
環Ａが２個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｍは、０、１または２である。環Ａが２個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは、０または１である。環Ａが２個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは０である。
【０１２２】
環Ａが１個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｍは、０または１である。環Ａが１個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｍは０である。
【０１２３】
ＲＬの次の代替物は、本明細書中で上記に記載の実施形態の何れかに対して適用可能である。
【０１２４】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
ＲＬは、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＬの前記の低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルは、それぞれ未置換であってもよいし、または１以上のハロゲンで置換されていてもよい。
【０１２５】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
ＲＬは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１２６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
ＲＬは、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１２７】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
ＲＬは、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＦ３および−ＣＨ２ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０１２８】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて：
ＲＬは、式
【化２８】
2016504998.tif 000030
【０１２９】
（式中、ｑ、ＬＢ、環Ｂ、ｐおよびＲＢはそれぞれ式（Ｉ）で定められるとおりである。）を有する部分である。
【０１３０】
いくつかの実施形態、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）において：
ｑは０である。このような実施形態において、−ＬＢ−は存在せず；ＲＬは、式
【化２９】
2016504998.tif 000031
【０１３１】
を有する部分であり；環ＢおよびＬ１−は、示されるように直接連結される
【化３０】
2016504998.tif 000032
【０１３２】
。
【０１３３】
いくつかの実施形態、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）において、
ｑは１であり；
ＲＬは、式
【化３１】
2016504998.tif 000033
【０１３４】
を有する部分であり；
−ＬＢ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＦ２Ｏ−からなる群から選択される二価部分である。
【０１３５】
いくつかの実施形態、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）において、
ｑは１であり；
ＲＬは、式
【化３２】
2016504998.tif 000034
【０１３６】
を有する部分であり；
−ＬＢ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−およびＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される二価部分である。
【０１３７】
いくつかの実施形態、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）において、
ｑは１であり；
ＲＬは、式
【化３３】
2016504998.tif 000035
【０１３８】
を有する部分であり；
−ＬＢ−は、−ＣＨ２−である。
【０１３９】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化３４】
2016504998.tif 000036
【０１４０】
を有する部分であり、
環Ｂは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロインデニル、ジヒドロオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インデニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエニルピリジン、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシドおよびトリアゾリルからなる群から選択される。
【０１４１】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化３５】
2016504998.tif 000037
【０１４２】
を有する部分であり、
環Ｂは、シクロブチル、シクロプロピル、フラニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【０１４３】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化３６】
2016504998.tif 000038
【０１４４】
を有する部分であり、
環Ｂは、フラニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【０１４５】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化３７】
2016504998.tif 000039
【０１４６】
を有する部分であり、
環Ｂは、イミダゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される。
【０１４７】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化３８】
2016504998.tif 000040
【０１４８】
を有する部分であり、ここで
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化３９】
2016504998.tif 000041
【化４０】
2016504998.tif 000042
【０１４９】
−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化４１】
2016504998.tif 000043
【化４２】
2016504998.tif 000044
【０１５０】
−ＣＦ３−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで前記の各フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピロリルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５１】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化４３】
2016504998.tif 000045
【０１５２】
を有する部分であり、
ここで各ＲＢ（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化４４】
2016504998.tif 000046
【化４５】
2016504998.tif 000047
【０１５３】
−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化４６】
2016504998.tif 000048
【化４７】
2016504998.tif 000049
【０１５４】
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１５５】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化４８】
2016504998.tif 000050
【０１５６】
を有する部分であり、
ここで、各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化４９】
2016504998.tif 000051
【化５０】
2016504998.tif 000052
【０１５７】
メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化５１】
2016504998.tif 000053
【化５２】
2016504998.tif 000054
【０１５８】
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１５９】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ＲＬは、式
【化５３】
2016504998.tif 000055
【０１６０】
を有する部分であり、ここで、
ｑは０または１であり；
−ＬＢ−（存在する場合）は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＣＦ２Ｏ−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロインデニル、ジヒドロオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インデニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエニルピリジン、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシドおよびトリアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化５４】
2016504998.tif 000056
【化５５】
2016504998.tif 000057
【０１６１】
−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化５６】
2016504998.tif 000058
【化５７】
2016504998.tif 000059
【０１６２】
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、
ここで前記の各フェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピロリルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６３】
直前の実施形態の代替物において、ｑは０である。
【０１６４】
直前の実施形態の別の代替物において、ｑは１であり；
−ＬＢ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される二価部分である。
【０１６５】
直前の実施形態の別の代替物において、ｑは１であり；
−ＬＢは−ＣＨ２−である。
【０１６６】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、ＲＬは、式
【化５８】
2016504998.tif 000060
【０１６７】
を有する部分であり；
ここで、ｑは０または１であり；
−ＬＢ−（存在する場合）は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−および−ＯＣＦ２−からなる群から選択される二価部分であり；
環Ｂは、シクロブチル、シクロプロピル、フラニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化５９】
2016504998.tif 000061
【化６０】
2016504998.tif 000062
【０１６８】
−Ｓ（ＣＨ３）、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化６１】
2016504998.tif 000063
【化６２】
2016504998.tif 000064
【０１６９】
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１７０】
直前の実施形態の代替物において、ｑは０である。
【０１７１】
直前の実施形態の別の代替物において、ｑは１であり；
−ＬＢ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される二価部分である。
【０１７２】
直前の実施形態の別の代替物において、ｑは１であり；
−ＬＢは−ＣＨ２−である。
【０１７３】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）および（ＩＡ’）のそれぞれにおいて、
ｑは１であり；ＲＬは、式
【化６３】
2016504998.tif 000065
【０１７４】
を有する部分であり；
−ＬＢ−（存在する場合）は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−および−ＯＣＦ２−からなる群から選択される二価部分である。
【０１７５】
環Ｂは、イミダゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化６４】
2016504998.tif 000066
【化６５】
2016504998.tif 000067
【０１７６】
メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化６６】
2016504998.tif 000068
【化６７】
2016504998.tif 000069
【０１７７】
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１７８】
直前の実施形態の代替物において、−ＬＢ−は、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される二価部分である。
【０１７９】
直前の実施形態の別の代替物において、−ＬＢ−は−ＣＨ２−である。
【０１８０】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ｑは０であり；ＲＬは、式
【化６８】
2016504998.tif 000070
【０１８１】
を有する部分であり；
ここで、
環Ｂは、イミダゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され；
ｐは０以上であり；
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化６９】
2016504998.tif 000071
【化７０】
2016504998.tif 000072
【０１８２】
メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化７１】
2016504998.tif 000073
【化７２】
2016504998.tif 000074
【０１８３】
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１８４】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）および（ＩＶ’）のそれぞれにおいて、
ｑは０であり；ＲＬは、式
【化７３】
2016504998.tif 000075
【０１８５】
を有する部分であり；
環Ｂは、ピリジルおよびピラジニルからなる群から選択され；
ｐは０または１であり；
各ＲＢ基（存在する場合）は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化７４】
2016504998.tif 000076
【０１８６】
、
【化７５】
2016504998.tif 000077
【０１８７】
メチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化７６】
2016504998.tif 000078
【化７７】
2016504998.tif 000079
【０１８８】
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０１８９】
「ｐが０以上」という句は、ｐが、０から、ＲＢが連結されることが示される環の置換可能な水素原子の最大数に対応する数までの整数であることを意味することを理解されたい。
【０１９０】
したがって、環Ｂが４個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｐは、０、１、２、３または４である。環Ｂが４個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは、０、１、２または３である。環Ｂが４個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは、０、１または２である。環Ｂが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは、０または１である。環Ｂが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは０である。
【０１９１】
環Ｂが３個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｐは、０、１、２または３である。環Ｂが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは、０、１または２である。環Ｂが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは、０または１である。環Ｂが３個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは０である。
【０１９２】
環Ｂが２個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｐは、０、１または２である。環Ｂが２個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは、０または１である。環Ｂが２個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは０である。
【０１９３】
環Ｂが１個の置換可能な水素原子を有する部分である実施形態において、ｐは０または１である。環Ｂが１個の置換可能な水素原子を有する部分であるこのような実施形態の代替物において、ｐは０である。
【０１９４】
上記の実施形態のそれぞれの代替物において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１９５】
上記のように、Ｌ１（および存在する場合、−ＬＢ−および−ＬＣ−）は、二価部分を表す。式中のこのような二価部分の配向は、書かれるようなその部分の配向と同じである。したがって、−Ｌ１−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基である場合、部分ＲＬ−Ｌ１−は、式ＲＬ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を有する。例えば、ＲＬが、部分
【化７８】
2016504998.tif 000080
【０１９６】
であり、−Ｌ１−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基である場合、部分
【化７９】
2016504998.tif 000081
【０１９７】
は、式
【化８０】
2016504998.tif 000082
【０１９８】
を有する。
【０１９９】
本発明の化合物の具体的な非限定例は、下記の実施例の表で示される。各化合物の唯一の互変異性型が表で示される一方で、本化合物の全互変異性型が、非限定例の範囲内であるように企図されることを理解されたい。
【０２００】
別の実施形態において、全ての結合価要件が満たされる限り、本発明の化合物の１から３個の炭素原子を１から３個のケイ素原子で置換し得る。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明の化合物および医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物が提供される。
【０２０２】
別の実施形態は、単独の活性物質として、または１以上のさらなる治療薬および医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む組成物を提供する。本発明の化合物と併用して有用であり得るさらなる治療薬の非限定例としては、次のものからなる群から選択されるもの：（ａ）アルツハイマー病の処置に有用であり得る薬物および／またはアルツハイマー病の１以上の症状を処置するために有用であり得る薬物、（ｂ）合成Ａβを阻害するために有用であり得る薬物、（ｃ）神経変性疾患を処置するために有用であり得る薬物および（ｄ）ＩＩ型糖尿病および／または１以上のその症状または関連病態の処置に有用であり得る薬物、が挙げられる
本発明の化合物と併用して有用であり得るさらなる治療薬の非限定例としては、Ａβに付随する何らかの病態および／またはその症状の、処置、予防、発症遅延、改善に有用であり得る薬物が挙げられる。Ａβに付随する病態の非限定例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に付随する記憶喪失、パーキンソン病に付随する記憶喪失、注意欠陥症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病および／またはダウン症候群に付随する注意欠陥症状、認知症、卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に付随する認知症、進行性核上まひ、皮質基底核変性、神経変性、嗅覚機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に付随する嗅覚機能障害、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者においてそこから生じる、β２ミクログロブリンおよび合併症から）、スクレイピー、ウシ海綿状脳症およびクロイツフェルト−ヤコブ病が挙げられ、少なくとも１つの本発明の化合物もしくはその互変異性体もしくは異性体またはその化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、その（１または複数の）病態を抑制または処置するのに有効な量で、この患者に投与することを含む。
【０２０３】
本発明の化合物と併用して有用であり得るさらなる治療薬の非限定例としては、ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト（アセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコールまたはＭｃＮａ３４３など）またはｍ２アンタゴニスト（アトロピン、ジシクロベリン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、メトクトラミン、トリピタミンまたはガラミンなど））；コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルクロリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩）、ガランタミン（ラザジン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）（登録商標））およびリバスチギミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（イクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（登録商標））；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト（例えばナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標）（メマンチンＨＣｌ、Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より入手可能）；コリンエステラーゼ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニストの組み合わせ；ガンマセクレターゼ修飾因子；ガンマセクレターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；神経炎症を低減させ得る抗炎症剤；抗アミロイド抗体（例えばバピニューゼマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｅｍａｂ）、Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎなど）；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤；タウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤またはＥＲＫ阻害剤）；タウ凝集阻害剤（例えばレンバー（Ｒｅｍｂｅｒ）（登録商標））；ＲＡＧＥ阻害剤（例えばＴＴＰ  ４８８（ＰＦ−４４９４７００））；抗Ａベータワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方制御する薬剤、コレステロール降下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類）および／またはコレステロール吸収阻害剤（エゼチミブなど）またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤の組み合わせ（例えばバイトリン（Ｖｙｔｏｒｉｎ）（登録商標）など）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラートおよびアルミニウムクロフィブラートなど）；フィブラートおよびコレステロール降下薬および／またはコレステロール吸収阻害剤の組み合わせ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンおよびコレステロール吸収阻害剤および／またはコレステロール降下薬の組み合わせ（例えばシムコール（Ｓｉｍｃｏｒ）（登録商標）（ナイアシン／シンバスタチン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．より入手可能）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ類似体；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体修飾因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体修飾因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害剤；Ａベータ流出を誘導し得る薬剤、例えばゲルゾリンなど；金属−タンパク質減弱化合物（例えばＰＢＴ２）；およびＧＰＲ３修飾因子；および抗ヒスタミン薬、例えばジメボリン（Ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）（例えばジメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などが挙げられる。
【０２０４】
別の実施形態は、少なくとも１つの本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能な担体または希釈剤とを混合する段階を含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
【０２０５】
別の実施形態は、β−セクレターゼを阻害するのに有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物もしくはその互変異性体または前記の化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容可能な塩にβ−セクレターゼを発現する細胞集団を曝露することを含む、β−セクレターゼを阻害する方法を提供する。あるこのような実施形態において、この細胞集団はインビボである。別のこのような実施形態において、この細胞集団はエクスビボである。別のこのような実施形態において、この細胞集団はインビトロである。
【０２０６】
本発明の化合物が有用であり得るさらなる実施形態は、β−セクレターゼの阻害を必要とする患者においてβ−セクレターゼを阻害する方法を含む。ＡＰＰからのＡβの形成の阻害を必要とする患者においてＡＰＰからのＡβの形成を阻害する方法。神経組織（例えば脳）において、その上でまたはその周囲で、Ａβ斑および／またはＡβ原線維および／またはＡβオリゴマーおよび／または老年斑および／または神経原線維タングルの形成を阻害する、および／またはアミロイドタンパク質（例えばアミロイドベータタンパク質）の沈着を、それを必要とする患者において阻害する方法。このような各実施形態は、前記の患者においてこの病態または状態を抑制するために、治療的有効量で少なくとも１つの本発明の化合物もしくはその互変異性体または前記の化合物もしくは前記の互変異性体の医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【０２０７】
本発明の化合物が有用であり得るさらなる実施形態としては、Ａβに付随する１以上の病態および／またはＡβに付随する１以上の病態の１以上の症状の、処置、予防および／または発症遅延の方法が挙げられる。Ａβに付随し得る病態の非限定例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶喪失、アルツハイマー病に付随する記憶喪失、パーキンソン病に付随する記憶喪失、注意欠陥症状、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病および／またはダウン症候群に付随する注意欠陥症状、認知症、卒中、小神経膠細胞症および脳炎、初老期認知症、老年認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に付随する認知症、進行性核上まひ、皮質基底核変性、神経変性、嗅覚機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群に付随する嗅覚機能障害、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析合併症（血液透析患者においてそこから生じる、β２ミクログロブリンおよび合併症から）、スクレイピー、ウシ海綿状脳症およびクロイツフェルト−ヤコブ病が挙げられ、前記の（１または複数の）方法は、少なくとも１つの本発明の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩を、前記の（１または複数の）病態を抑制するのに有効な量で、これを必要とする患者に投与することを含む。
【０２０８】
本発明の化合物が有用であり得る別の実施形態は、アルツハイマー病を処置する方法を含み、この方法は、有効（すなわち治療的有効）量の１以上の本発明の化合物（もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩）を、アルツハイマー病またはそれに付随する疾患もしくは状態を処置するのに有効であり得る１以上のさらなる治療薬と場合によってはさらに組み合わせて、処置を必要とする患者に投与することを含む。１以上のさらなる治療薬が投与される実施形態において、このような薬剤は連続的にまたは一緒に投与され得る。関連疾患または状態の非限定例および適切なさらなる治療的に活性のある薬剤の非限定例は上記のとおりである。
【０２０９】
本発明の化合物が有用であり得る別の実施形態は、軽度認知機能障害（「ＭＣＩ」）を処置する方法を含み、この方法は、有効（すなわち治療的有効）量の１以上の本発明の化合物（もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩）を処置の必要な患者に、投与することを含む。あるこのような実施形態において、発症前に処置が開始される。
【０２１０】
本発明の化合物が有用であり得る別の実施形態は、軽度認知機能障害の予防またはあるいは発症遅延の方法、または関連する実施形態において、アルツハイマー病の予防またはあるいは発症遅延の方法を含む。このような実施形態において、発症前に、いくつかの実施形態においては、ＭＣＩまたはアルツハイマー病発症リスクがある患者に対して発症のかなり前に（例えば数カ月から数年間前）、処置が開始され得る。したがって、このような方法は、ＭＣＩまたはアルツハイマー病の症状または臨床もしくは生物学的証拠の発生前に（例えば数カ月から数年前）、有効（すなわち治療的有効）な量の１以上の本発明の化合物（もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩）を、しばらくの間および処置期間中にわたりＢＡＣＥ酵素の治療的に有効な阻害度に十分な投与頻度で、処置が必要な患者に投与することを含む。
【０２１１】
本発明の化合物が有用であり得る別の実施形態は、ダウン症候群を処置する方法を含み、有効（すなわち治療的有効）量の１以上の本発明の化合物（もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩または溶媒和物）を処置が必要な患者に投与することを含む。
【０２１２】
本発明の化合物が有用であり得る別の実施形態は、個別の容器中、１つのパッケージ中に、組み合わせて使用するための医薬組成物を含み、１つの容器が、医薬的に許容可能な担体中の有効量の本発明の化合物（もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは前記互変異性体の医薬的に許容可能な塩）を含み、別の容器（すなわち、第二の容器）が、有効量の別の医薬的活性成分を含み、本発明の化合物と他の医薬的活性成分との合計量が、（ａ）アルツハイマー病を処置するか、または（ｂ）神経組織（例えば脳）において、その上で、またはその周囲でアミロイドタンパク質の沈着を抑制するか、または（ｃ）神経変性疾患を処置するか、または（ｄ）ＢＡＣＥ−１および／またはＢＡＣＥ−２の活性を阻害するのに有効である、キットを含む。
【０２１３】
様々な実施形態において、本発明の（１または複数の）化合物が、本明細書中に記載の代表的な本発明の化合物からなる群から選択される（１または複数の）化合物である、上記および下記で開示される組成物および方法。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、疾患または病態を処置する方法であって、この疾患または病態が、アルツハイマー病、アルツハイマー病に付随する嗅覚機能障害、ダウン症候群、ダウン症候群に付随する嗅覚機能障害、パーキンソン病、パーキンソン病に付随する嗅覚機能障害、卒中、小神経膠細胞症脳炎、初老期認知症、老年認知症、進行性核上まひ、皮質基底核変性、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷またはクロイツフェルト−ヤコブ病であり、その処置を必要とする患者に、その疾患または病態を処置するのに有効な量で、本発明の化合物またはこの化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明は、薬剤としての使用のための、または医薬における、または治療における、本発明の化合物の何れかの使用を提供する。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明は、疾患または病態の処置のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、この疾患または病態は、アルツハイマー病、アルツハイマー病に付随する嗅覚機能障害、ダウン症候群、ダウン症候群に付随する嗅覚機能障害、パーキンソン病、パーキンソン病に付随する嗅覚機能障害、卒中、小神経膠細胞症脳炎、初老期認知症、老年認知症、進行性核上まひ、皮質基底核変性、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、軽度認知機能障害、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、外傷性脳損傷またはクロイツフェルト−ヤコブ病である。
【０２１７】
定義
本明細書中で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各出現で独立である。別段の定めにかかわらず、および別段の定めがある場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用され得る。別段の定めがない限り、用語がそれだけで使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、これらの定義が適用される。ゆえに、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−の「アルキル」部分、「アルコキシ」などに適用される。
【０２１８】
本明細書中に記載の本発明の様々な実施形態において、実施形態の関連において明確に定められないあらゆる可変要素は、式（Ｉ）で定められるとおりであるということを理解されたい。明確に満たされていない全ての原子価は水素により満たされると仮定する。
【０２１９】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物の両者を含む。非ヒト動物としては、マウス、霊長類、サル、類人猿、イヌ科動物（例えばイヌ）およびネコ科動物（例えば飼い猫）などの研究用動物および愛玩動物が挙げられる。
【０２２０】
「医薬組成物」（または「医薬的に許容可能な組成物」）は、患者に対する投与に適切な組成物を意味する。このような組成物は、本発明の純化合物（１または複数）またはそれらの混合物またはそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体または互変異性体を含有し得るか、またはそれらは、１以上の医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含有し得る。「医薬組成物」という用語はまた、何れかの医薬的に不活性な賦形剤とともに、例えば本発明の化合物および本明細書中に記載のさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤などの複数（例えば２）の医薬的活性薬剤から構成されるバルク組成物および個々の投与単位の両方も包含するものとする。バルク組成物および各個々の投与単位は、固定量の上述の「複数の医薬的活性薬剤」を含有し得る。バルク組成物は、まだ個々の投与単位になっていない物質である。例示的な投与単位は、錠剤、丸剤などの経口投与単位である。同様に、本明細書中に記載の、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を処置する方法はまた、上述のバルク組成物および個々の投与単位の投与も包含するものとする。
【０２２１】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【０２２２】
「アルキル」は、１から約１０個の炭素原子を含む、直線状または分岐状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１から約４個の炭素原子を含む直線状または分岐状アルキル基を意味する。分岐状とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルなどが、直線状アルキル鎖に連結されることを意味する。適切なアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２２３】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１以上の水素原子が上記で定められるハロ基により置換されている上記で定められるようなアルキルを意味する。
【０２２４】
「ヘテロアルキル」は、独立に、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１以上の（例えば１、２または３）部分によって置換されている、上記で定められるようなアルキル部分を意味する。
【０２２５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直線状または分岐状であり得、直線状または分岐状鎖で約２から約１０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分岐状は、１以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルプロピル、エテニルまたはプロペニルなどが、直線状または分岐状  アルケニル鎖に連結されることを意味する。「低級アルケニル」は、直線状または分岐状であり得る鎖における約２から約４個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０２２６】
「アルキレン」は、上記で定められるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる官能基を意味する。アルキレンの非限定例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０２２７】
より一般的には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどにおける接尾辞「エン」は二価部分を示し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【化８１】
2016504998.tif 000083
【０２２８】
はパラ−フェニレンである。
【０２２９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直線状または分岐状であり得、鎖中に約２から約１０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分岐状は、１以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルもしくはプロピルまたは低級アルケニルまたは低級アルキニル基などが、直線状アルキニル鎖に連結されていることを意味する。「低級アルキニル」は、直線状または分岐状であり得る鎖における約２から約４個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定例としては、エテニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【０２３０】
「アルケニレン」は、上記で定められるアルケニル基からの水素の除去によって得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０２３１】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、本明細書中で定められるとおりの、１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「単環式アリール」はフェニルを意味する。
【０２３２】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、この還原子のうち１以上が、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、本明細書中で定められるとおり、同じであってもよいし、または異なっていてもよい、１以上の「置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロアリールルート名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定められるようなアリールに縮合される上記で定められるヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（あるいはチオフェニルとも呼ばれ得る。）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む。）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分飽和ヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど、も指す。「単環式ヘテロアリール」という用語は、上述のようなヘテロアリールの単環式型を指し、独立にＮ、ＯおよびＳおよびそのオキシドからなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を含む４−から７員の単環式ヘテロアリール基を含む。親部分に対する連結点は、何らかの利用可能な環炭素または環ヘテロ原子に対するものである。単環式ヘテロアリール部分の非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリドネイル（ｐｙｒｉｄｏｎｅｙｌ）、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル）、イミダゾリルおよびトリアジニル（例えば、１，２，４−トリアジニル）およびそのオキシドが挙げられる
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約３から約６個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。「シクロアルキル」は、本明細書中に記載のような、同じであってもよいし、または異なっていてもよい、１以上の「置換基」によって置換されていてもよい。単環式シクロアルキルは、本明細書中に記載のシクロアルキル部分の単環式型を指す。適切な単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定例としては、［１，１，１］−ビシクロペンタン、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０２３３】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。「シクロアルケニル」は、本明細書中記載のような、同じであってもよいし、または異なっていてもよい、１以上の「置換基」によって置換されていてもよい。「単環式シクロアルケニル」という用語は、本明細書中に記載のシクロアルケニル基の単環式型を指し、１以上の炭素−炭素二重結合を含有する、非芳香族３−から７員の単環式シクロアルキル基を含む。非限定例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
【０２３４】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環系中の原子のうち１以上が、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルルート名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の何らかの−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など、保護されて存在し得；このような保護はまた、本発明の考慮される部分でもある。ヘテロシクリルは、本明細書中記載のように、同じであってもよいし、または異なっていてもよい、１以上の「置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。したがって、「オキシド」という用語は、本明細書中に記載の一般構造中の可変要素の定義において出現する場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。「ヘテロシクリル」はまた、＝Ｏが同じ炭素原子上で２個の利用可能な水素を置換する環も含む（すなわちヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む。）。このような＝Ｏ基は本明細書中で「オキソ」と呼ばれ得る。このような部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）：
【化８２】
2016504998.tif 000084
【０２３５】
である。本明細書中で使用される場合、「単環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中に記載のヘテロシクロアルキル部分の単環式型を指し、独立にＮ，Ｎ−オキシド、Ｏ，Ｓ，Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を含む４−から７員の単環式ヘテロシクロアルキル基を含む。親部分に対する連結点は、何らかの利用可能な環炭素または環ヘテロ原子に対するものである。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定例としては、ピペリジル、オキセタニル、ピロリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ベータラクタム、ガンマラクタム、デルタラクタム、ベータラクトン、ガンマラクトン、デルタラクトンおよびピロリジノンおよびそのオキシドが挙げられる。低級アルキル−置換オキセタニルの非限定例としては、部分：
【化８３】
2016504998.tif 000085
【０２３６】
が挙げられる。
【０２３７】
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環系中の還原子のうち１以上が、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルルート名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、本明細書中記載のように、同じであってもまたは異なっていてもよい、１以上の「置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、＝Ｏが同じ炭素原子上で２個の利用可能な水素を置換する環も含む（すなわちヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む。）。このような部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）：
【化８４】
2016504998.tif 000086
【０２３８】
である。本明細書中で使用される場合、「単環式ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書中に記載のヘテロシクロアルケニル部分の単環式型を指し、独立にＮ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を含む４−から７員の単環式ヘテロシクロアルケニル基を含む。親部分に対する連結点は、何らかの利用可能な環炭素または環ヘテロ原子に対するものである。単環式ヘテロシクロアルケニル基の非限定例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルおよびそのオキシドが挙げられる。
【０２３９】
注目すべきは、本発明のヘテロ原子含有環において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基はない。
【化８５】
2016504998.tif 000087
【０２４０】
２および５の番号付きの炭素に直接連結される−ＯＨはない。
【０２４１】
「アリールアルキル」（または「アラルキル」）は、この文脈において、「アリールアルキル」（または「−アルキル−アリール」）基の「アルキル」部分が、直線状または分岐状低級アルキル基を指すことを除き、アリールおよびアルキルが既に記載のとおりである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通じたものである。この用語（および類似の用語）は、親部分に対する連結点を示すために「アリールアルキル−」として（または「−アルキル−アリール」として）記され得る。同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」などは、アルキル基を通じて親部分に結合される、本明細書中に記載のような、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどを意味する。上記で示されるように、この文脈中の「アルキル」基は、本明細書中で記載のような、直線状もしくは分岐状または、未置換の、および／または置換されている、低級アルキル基を表す。
【０２４２】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが既に記載のとおりであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部分への結合はアリールを通じたものである。
【０２４３】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２から７個の炭素原子を含む３から７員の非芳香族環を意味する。環炭素原子は置換され得るが、ただし、環酸素に隣接する置換基は、酸素、窒素または硫黄原子を通じて環に連結されるハロまたは置換基を含まないものとする。
【０２４４】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定められる。）を介して親コアに連結される、上記で定められるとおりのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定例としては、シクロへキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルなどが挙げられる。
【０２４５】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定められる。）を介して親コアに連結される、上記で定められるとおりのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２４６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定められる。）を介して親コアに連結される、上記で定められるとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２４７】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（上記で定められる。）を介して親コアに連結される、上記で定められるとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２４８】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定められる。）を介して親コアに連結される、上記で定められるとおりのヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２４９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが既に記載のとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合はアルキルを通じたものである。適切なアルキニルアルキル基の非限定例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２５０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが既に記載のとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通じたものである。
【０２５１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが既に定められるとおりである、ＨＯ−アルキル−基を意味する好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２５２】
「アルコキシ」は、アルキル基が既に記載のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を通じたものである。
【０２５３】
「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定められるとおりのアルコキシおよびアルキル由来の基を意味する。親部分への結合はアルキルを通じたものである。
【０２５４】
前述の官能基の何れも、本明細書中で記載のように、未置換であってもよいし、または置換されていてもよい。「置換される」という用語は、指定の原子上の１以上の水素が、指定される基からの選択物で置換されることを意味するが、ただし、現状下での指定の原子の通常の原子価を超えず、置換の結果、安定的な化合物が得られるものとする。置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定的な化合物が生じる場合のみ許容される。「安定的な化合物」または「安定的な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への処方に耐えるよう、十分にロバストである化合物を意味するものとする。
【０２５５】
「置換されていてもよい」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０２５６】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキル−部分などの上での置換としては、何らかの環部分上および／またはその基のアルキル部分上での置換が挙げられる。
【０２５７】
可変要素がある基において複数回出現する場合、例えば、−Ｎ（Ｒ６）２中のＲ６の場合、またはある可変要素が本明細書中で与えられる構造において複数回出現する場合、可変要素は同じであってもよいし、または異なっていてもよい。
【０２５８】
結合としての線
【化８６】
2016504998.tif 000088
【０２５９】
は一般に、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する、可能な異性体の混合またはその何れかを示す。
【０２６０】
例えば：
【化８７】
2016504998.tif 000089
【０２６１】
波線
【化８８】
2016504998.tif 000090
【０２６２】
は、本明細書中で使用される場合、その化合物の残りの部分への連結点を示す。環系へと引かれる線、例えば
【化８９】
2016504998.tif 000091
【０２６３】
は、示される線（結合）が、置換可能な環炭素原子の何れかに連結され得ることを示す。
【０２６４】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは、本明細書中に記載の他の環、例えば
【化９０】
2016504998.tif 000092
【０２６５】
中で環炭素に二重結合される酸素原子と定義される。
【０２６６】
この明細書において、環系中に複数の酸素および／または硫黄原子がある場合、この環系中に存在する隣接酸素および／または硫黄はあり得ない。
【０２６７】
当技術分野で周知であるように、結合の終結点で示される部分がない特定の原子から引かれる結合は、別段の断りがない限り、原子にその結合を通じて結合されるメチル基を示す。
【０２６８】
例えば：
【化９１】
2016504998.tif 000093
【０２６９】
別の実施形態において、それらを含む本発明の化合物および／または組成物は、単離および／または精製形態で存在する。化合物に対する、「精製」、「精製形態で」または「単離および精製形態」という用語は、合成過程から（例えば反応混合物から）または天然起源から単離された後の化合物またはそれらの組み合わせの物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製」、「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、インビボまたは医学的用途に適切となるのに十分な純度での、および／または本明細書中に記載のまたは当業者にとって周知の標準的分析技術を特徴とする、本明細書中に記載のまたは当業者にとって周知の（１または複数の）精製過程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後のその化合物（もしくはその互変異性体またはその化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容可能な塩）の物理的状態を指す。
【０２７０】
化合物中の官能基が「保護されている」と言われる場合、これは、その基が、化合物が反応に供される場合、保護された部位で望ましくない部位の反応を不可能にするための修飾形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することにより、認識される。
【０２７１】
当業者は、本発明の化合物がプロドラッグおよび／または溶媒和物、本発明の別の実施形態に変換され得る例を認識するであろう。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物または医薬的に許容可能なその化合物の塩、水和物または溶媒和物を得られる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中での加水分解を通じてなど、様々な機序により（例えば、代謝的または化学過程により）起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０２７２】
１以上の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で、ならびに、水、エタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒とともに溶媒和されて存在し得、本発明は、それらが存在する場合、溶媒和されたおよび溶媒和されていない形態の両方を包含するものとする。「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含め、様々な度合いのイオン性および共有結合を含む。ある種の例において、溶媒和物は、例えば結晶性固体の結晶格子において１以上の溶媒分子が組み込まれる場合、単離可能となろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２７３】
「有効量」または「治療的有効量」は、上記の疾患を阻害するのに有効であり、したがって所望の治療的、緩和的、阻害的または予防的効果を生み出す、本発明の化合物または組成物の量を記載するものとする。
【０２７４】
当業者は、本発明の化合物が塩の形態であり得る例を認識するであろう。このような例において、別の実施形態は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩を提供する。したがって、本明細書中での本発明の化合物に対する言及は、別段の断りがない限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、次のもの：無機および／または有機酸により形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基により形成される塩基性塩、の何れかを示す。さらに、本発明の化合物がピリジンまたはイミダゾールなどであるが限定されない塩基性部分およびカルボン酸であるが限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書中で使用される場合、「塩」という用語内に含まれる。医薬的に許容可能な（すなわち無毒性の、生理学的に許容可能な）塩が好ましいものの、他の塩も有用である可能性がある。当業者にとって公知の方法によって、例えば、塩が沈殿するものなどの液中で、または水媒体中で、本発明の化合物を酸性または塩基の量、例えば当量など、と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって、本発明の化合物の塩が形成され得る。
【０２７５】
有用であり得る代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる。）などが挙げられる。さらに、一般に塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適切であるとみなされる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）−３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（それらのウェブサイト上で、Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で論じられる。これらの開示は、それに対する参照により本明細書中に組み込まれる。
【０２７６】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、ジシクロへキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチルおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）などの物質で四級化され得る。
【０２７７】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容可能な塩であり、全ての酸性および塩基性塩は、本発明の目的に対して、対応する化合物の遊離形態に対する有用である可能性がある代替物とみなされるものとする。
【０２７８】
有用であり得る別の実施形態としては、本発明の化合物の医薬的に許容可能なエステルが挙げられる。このようなエステルは、次の基：（１）エステルグルーピングのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直線状または分岐状鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル；（２）スルホネートエステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）など；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸塩エステルおよび（５）一−、二−または三リン酸エステル、を含み得る。リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０２７９】
本明細書中で言及される場合、ある一定の条件下で、本発明の化合物は互変異性体を形成し得る。このような互変異性体は、存在する場合、本発明の他の実施形態を含む。このような化合物の全ての互変異性型が本発明の化合物の範囲内であることを理解されたい。例えば、本化合物の、全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型は、存在する場合、本発明中に含まれる。
【０２８０】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって様々な立体異性体型で存在し得る。本発明の化合物の全立体異性体型ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成するものとする。さらに、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両者ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０２８１】
本発明の化合物の様々な立体異性体が可能である場合、別の実施形態は、本発明の化合物の、ジアステレオマー混合物および個々の鏡像異性体を提供する。ジアステレオマー混合物は、当業者にとって周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって分離され得る。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【０２８２】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む。）、例えば、（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）鏡像異性体形態、回転型異性体（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む様々な置換基上に不斉炭素ゆえに存在し得るものなどが位置異性体であるので（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）、本発明の範囲内の実施形態として企図される。（例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明において含まれる。）。
【０２８３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体不含であり得るか、または、例えばラセミ体として、または全ての他の、または他の選択される立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物の、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０２８４】
有用であり得る別の実施形態は、同位体で標識される本発明の化合物を含む。このような化合物は、通常天然で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１以上の原子が置換されるということを別にすれば、本明細書中で引用されるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。
【０２８５】
本発明の化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子の１以上が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる特定の同位体について人工的に濃縮され得る。本発明は、本発明の化合物の全ての適切な同位体変化を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型にはプロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主要な水素同位体である。重水素に対する濃縮によって、インビボ半減期延長または投与要件の軽減など、ある種の治療的長所がもたらされ得るか、または生体試料の特徴評価のための標準物質として有用な化合物が提供され得る。本発明の同位体濃縮化合物は、当業者にとって周知の従来技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いて、本明細書中のスキームおよび実施例に記載のものと類似の過程によって、不要な実験なく調製され得る。
【０２８６】
本発明の化合物および本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明中に含まれるものとする。
【０２８７】
別の実施形態は、本発明の化合物の適切な投与量および剤形を提供する。本発明の化合物を患者に投与するための適切な用量は、当業者によって、例えば、担当医師、薬剤師または他の熟練労働者によって容易に決定され得、患者の健康、年齢、体重、投与頻度、他の活性物質との使用および／または化合物が投与される適用に従い変動し得る。用量の範囲は、約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物であり得る。ある実施形態において、投与量は、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な塩または溶媒和物である。別の実施形態において、調製物の単位用量中の活性化合物の量は特定の適用に従い、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇで変動し得るかまたは調整され得る。別の実施形態において、経口投与に対する典型的な推奨１日投与計画の範囲は、２から４回の分割投与で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２８８】
１以上のさらなる治療薬と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物は、一緒にまたは連続的に投与され得る。連続的に投与される場合、本発明の化合物は、当業者または患者の好みにより決定されるように、１以上のさらなる治療薬の前または後に投与され得る。
【０２８９】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、本明細書中に記載の投与量範囲内の本発明の化合物およびその投与量範囲内の他の医薬的活性物質または処置を用いる。
【０２９０】
したがって、別の実施形態は、少なくとも１つの本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの量および上述の１以上のさらなる物質の有効量を含む組み合わせを提供する。
【０２９１】
別の実施形態は、原液の化学物質として、またはさらなる成分をさらに含んでいてもよい、本発明の化合物を含む医薬的に許容可能な組成物を提供する。本発明の化合物から医薬組成物を調製する場合、不活性の医薬的に許容可能な担体は固体または液体の何れかであり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐薬が挙げられる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固形担体は当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。経口投与に適切な固形剤形として、錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルが使用され得る。医薬的に許容可能な担体および様々な組成物に対する製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見出され得る。
【０２９２】
液体型製剤としては、溶液、縣濁液およびエマルションが挙げられる。有用であり得る非限定例としては、水または非経口注射用の水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、縣濁液およびエマルション用の甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液体型製剤としてはまた、鼻腔内投与用の溶液も挙げられ得る。
【０２９３】
吸入に適切なエアゾール製剤は、医薬的に許容可能な担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせたものであり得る、粉末形態の溶液および固形物を含み得る。
【０２９４】
使用直前に、経口または非経口投与の何れかのための液体型製剤に変換しようとする固形製剤も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、縣濁液およびエマルションが挙げられる。
【０２９５】
有用であり得る別の実施形態としては、経皮送達用に製剤化される本発明の化合物を含む組成物が挙げられる。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾール剤および／またはエマルションの形態をとり得、この目的に対して当技術分野で従来からのものであるようなマトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０２９６】
有用であり得る他の実施形態としては、皮下送達用または経口送達用に製剤化される本発明の化合物を含む組成物が挙げられる。いくつかの実施形態において、これは、単位剤形で調製される１以上の本発明の化合物を含む医薬調製に有利であり得る。このような形態において、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含有する適切な大きさの単位用量に調製物をさらに分割し得る。それらの対応する使用方法と一緒に、前出の各代替物が、様々な本発明の実施形態中に含まれるものとみなされる。
【０２９７】
調製例
本発明の化合物は、当技術分野で公知の手順を用いてなされ得る。次の反応スキームは典型的な手順を示すが、当業者は他の手順も適切であり得ることを認識するであろう。反応は、出発材料の消費について監視することを含み得、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）を含むが限定されないこのような監視のための多くの方法があり、当業者は、ある方法が特定される場合、他の非限定的方法が代用され得ることを認めるであろう。
【０２９８】
技術、溶媒および試薬を次のような略語によって指し得る：
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
水性：ａｑ．
ベンジル：Ｂｎ
三臭化ホウ素：ＢＢｒ３
ｔｅｒｔ−ブチル：ｔ−ＢｕまたはｔＢｕ
センチメートル：ｃｍ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ＥＤＣまたはＥＤＣＩ
三フッ化ジエチルアミノ硫黄：ＤＡＳＴ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
当量：ｅｑｕｉｖ．
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
エチル：Ｅｔ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃまたはＥＡ
実施例：Ｅｘ．
グラム：ｇ
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアザロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
ヘキサン：ｈｅｘ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
阻害：Ｉｎｈ．
内径：Ｉ．Ｄ．またはＩＤ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ
メタンスルホニルクロリド：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
メタノール：ＭｅＯＨ
メトキシメチル：ＭＯＭ
メチルクロロメチルエーテル：ＭＯＭＣｌ
ヨウ化メチル：ＭｅＩ
Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ
臭化メチルマグネシウム：ＭｅＭｇＢｒ
マイクロリットル：μｌまたはμＬ
ミリグラム：ｍｇ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロモル：ｕＭまたはμＭ
分：ｍｉｎ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
番号：ｎｏ．またはＮｏ．
測定値：Ｏｂｓ．
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
石油エーテル：ＰＥ
保持時間：ｔＲ
逆相：ＲＰ
室温（周囲、約２５℃）：ｒｔまたはＲＴ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド：Ｔ３Ｐ
温度：ｔｅｍｐ．
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
方法１ａ
【化９２】
2016504998.tif 000094
【０２９９】
段階１：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）酢酸（３．２３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６．１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで０．１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって残渣を精製し、１−１を得た。
【０３００】
段階２：
−７８℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（４７．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０９ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ここでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１−１（４７．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１５０ｍＬの飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）および水（１Ｌ）の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって残渣を精製し、１−２を得た。
【０３０１】
段階３：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−２（５．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（４．４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１６．３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、２５℃で１６時間撹拌した。氷水の添加およびそれに続くろ過によって反応混合物の反応を停止させた。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）によって残渣を精製し、１−３を得た。
【０３０２】
段階４：
−７８℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル５−１（１３．３ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３６ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ここでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１−３（２１ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって残渣を精製し、１−４を得た。段階５：
０℃でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１−４（１６ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。冷却浴を取り外し、溶液を２５℃まで温め、次いで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中で溶解し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗製１−５をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３０３】
段階６：
ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の１−５（８．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）の縣濁液を７０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、１−６を得た。
【０３０４】
段階７：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−６（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（９．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製し、１−７を得た。
【０３０５】
段階８：
−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−７（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その時間後、クロロ（メトキシ）メタン（８８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって混合物を反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって残渣を精製し、１−８を得た。
【０３０６】
段階９：
−７８℃でＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１−８（１．４ｇ）の溶液にＢＢｒ３（３．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下形式で添加した。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで一晩、ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨの添加によって反応停止させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解し、次いでＢｏｃ２Ｏ（３．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製し、１−９を得た。
【０３０７】
段階１０：
−１０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の１−９（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＮＯ３（２．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）の混合物をゆっくりと添加した。得られた混合物を−１０℃で２時間撹拌し、氷水上に注ぎ、ＮＨ３／Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で残渣を溶解させた。この溶液にＢＯＣ２Ｏ（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、１−１０を得た。
【０３０８】
段階１１：
中間体１−１０（７００ｍｇ）をＳＦＣカラムによって分離して、２種類の異性体１−１１ａおよび１−１１ｂを得た。分離条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ２００、カラム：キラルＰＡＫ  ＡＤ、１０μｍ、３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを含有）、Ａ：Ｂ＝８５：１５、流速：２００ｍＬ／分、カラムＴｅｍｐ：３８℃、ノズル圧力：１００Ｂａｒ、ノズルＴｅｍｐ：６０℃、エバポレーターＴｅｍｐ：２０℃、トリマーＴｅｍｐ：２５℃、波長：２２０ｎｍ。
【０３０９】
段階１２：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−１１ａ（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。Ｈ２雰囲気下で混合物を４０℃で３時間撹拌した。その時間後、反応混合物に対してパージし、ろ過した。ろ液を濃縮して１−１２ａを得て、さらに精製せずに使用した。
【０３１０】
段階１３：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−１２ａ（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。その時間後、反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中で残渣を溶解させ、次いでＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、１５０×３０ｍｍ；移動相Ａ：０．０７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配２０−５０％Ｂ、８分、３５ｍＬ／分）によって精製して実施例１ａを得た。
【０３１１】
段階１３で適切なカルボン酸を用いることによって、方法１ａに従い、表１−１中の例を生成させた。
【表１】
2016504998.tif 000095
2016504998.tif 000096
【０３１２】
方法１ｂ
【化９３】
2016504998.tif 000097
【０３１３】
実施例１ｅ−１ａａの並行調製：必要なカルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）を含有する一連のバイアルにＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−１２ａ（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。バイアルに蓋をして、混合物をＲＴで一晩振盪した。その時間後、水（０．１ｍＬ）を各バイアルに添加し、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴで一晩振盪した。その時間後、混合物を真空濃縮した。粗製残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で溶解し、ろ過した。次の条件を用いて質量トリガー（ｍａｓｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）ＨＰＬＣによって粗製生成物を精製し：［カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶媒：勾配範囲  水（０．１％ギ酸）中、初期１０％から、２８から４５％最終ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の範囲  ２５ｍＬ／分；１０分作動時間］、実施例１ｅ−１ａａを得た。
【表２】
2016504998.tif 000098
2016504998.tif 000099
2016504998.tif 000100
2016504998.tif 000101
2016504998.tif 000102
【０３１４】
方法２
【化９４】
2016504998.tif 000103
【０３１５】
段階１：
（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔブチルスルフィンアミドを使用して方法１ａ段階３に記載のものと同様の手順を用いて、ケトン１−２を２−１に変換した。
【０３１６】
段階２−５：
方法１ａ段階４−７に記載のものと同様の手順を用いて、ケチミン２−１を２−２に変換した（主要な鏡像異性体を示す。）。
【０３１７】
方法３
【化９５】
2016504998.tif 000104
【０３１８】
段階１：
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２−２（５．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、エチル２−オキソアセテート（４．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、化合物３−１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９３。
【０３１９】
段階２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３−１（４．５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（１８．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで一晩、ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を０℃のＭｅＯＨで反応停止させ、混合物を濃縮して、化合物３−２を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１。
【０３２０】
段階３：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３−２（５ｇ、粗製）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（８．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物３−３を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７１。
【０３２１】
段階４：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３−３（１．４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃のＬｉＢＨ４（１３０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、３−４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４３。
【０３２２】
段階５：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３−４（２．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（６．８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、化合物３−５を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４５。
【０３２３】
段階６：
−１０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（３．０ｍＬ）中の化合物３−５（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）中の濃ＨＮＯ３（１．０ｍＬ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を−１０℃で２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、化合物３−６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９０。
【０３２４】
段階７：
ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；カラムｔｅｍｐ．：３８℃；移動相：５０ｍＬ／分で超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％）ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝８３／１７；圧力１００ｂａｒ、ＵＶ２２０ｎｍ．）によって化合物３−６（２６０ｍｇ）を精製し、ジアステレオマー３−７および３−８を得た。
【０３２５】
方法４ａ
【化９６】
2016504998.tif 000105
【０３２６】
段階１：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３−７（１１０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）を添加した。Ｈ２バルーン下で混合物を３０℃で３時間撹拌した。その時間後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して化合物４−１を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６０。
【０３２７】
段階２：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物４−１（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、５−フルオロピコリン酸（１８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ２００×２５ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０７５％ＴＦＡを含有する水、ｖ／ｖ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配１８−４８％  Ｂ、１１分、２５ｍＬ／分）によって残渣を精製し、実施例４ａを得た。
【０３２８】
方法４ｂ
【化９７】
2016504998.tif 000106
【０３２９】
方法４ａに記載のものと同様の手順を用いて３−８から実施例４ｂを調製した。
【表３】
2016504998.tif 000107
2016504998.tif 000108
【０３３０】
方法５
【化９８】
2016504998.tif 000109
【０３３１】
段階１：
３００ｍＬのＴＨＦ中の市販の２−（メチルスルホニル）−アセトニトリル（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（８．０ｇ、鉱油中６０％、２００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。２０分後、ＭｅＩ（２８．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり滴下して添加した。混合物を０℃から室温で一晩（２０時間）温めた。次いで、混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で反応停止させ、ＴＨＦを蒸発させた。水溶液を２５０ｍＬの酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ヘキサン／エーテルとともに残渣を粉砕することによって、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンニトリル５−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ  ３．１５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）。
【０３３２】
方法６
【化９９】
2016504998.tif 000110
【０３３３】
段階１：
０℃でトルエン（１００ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間にわたり撹拌しながら、反応物を室温まで温めた。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣をトルエンから再結晶化させ、６−１を得た。
【０３３４】
段階２：
８℃のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（２．８４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで滴下漏斗を介してＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の化合物６−１（２．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴまで温め、一晩撹拌し、水で反応停止させ、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、６−２を得た。
【０３３５】
段階３：
０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物６−２（１．３７ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣＨ３Ｉ（１．８６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴまでゆっくりと温め、ＲＴで一晩撹拌した。反応物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、６−３を得た。
【０３３６】
方法７
【化１００】
2016504998.tif 000111
【０３３７】
段階１：
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−３（４．６５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中３．５Ｍ）を添加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のケチミン２−１（１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の飽和溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、７−１（主要な鏡像異性体を示す。）を得た。ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
段階２：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の７−１（７．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ溶液（３５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製残渣に１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。次いで反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して７−２を得て、さらなる精製を行わずに次の段階に使用した。ｍ／ｚ：３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
段階３：
エタノール（１６５ｍＬ）中の７−２（５．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化銅（Ｉ）（２．７９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間、加熱して還流させた。その時間後、反応混合物を濃縮し、残渣にジクロロメタンおよび１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（２００ｍＬ）の１：１混合物を添加した。セライトを通じて固形物をろ過し、ろ過ケーキを過剰量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせ、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶出液として石油エーテル中８０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、７−３を得た。ｍ／ｚ：３９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
段階４：
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の７−３（５．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（８．３７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで濃縮した。溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、７−４を得た。ｍ／ｚ：５９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
段階５：
窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−４（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．７２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、ヘキサン中３．５Ｍ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド（０．２９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、−７８℃でさらに１時間、混合物を撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣（ｒｅｓｉｕｄｅ）を精製して、７−５を得た。ｍ／ｚ：６３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
段階６：
窒素雰囲気下、−７８℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の７−５（４２０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（４．９７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで混合物をＲＴまで温め、さらに１６時間撹拌した。その時間後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製生成物７−６をさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０３４３】
段階７：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−６（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１．１３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、７−７を得た。ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
段階８：
−１０℃の濃硫酸（４ｍＬ）中の７−７（１１０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に発煙硝酸（１６２．５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。水酸化アンモニウム溶液を用いて混合物を塩基性化し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ）、５μｍ；カラムｔｅｍｐ：周囲；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０−２０分  ９５：０５から５０：５０（Ａ：Ｂ）、２１−２５分  ５０：５０から４０：６０（Ａ：Ｂ）、２５−２６分  ４０：６０から０：１００（Ａ：Ｂ）、２６−３０分  ０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：１２ｍＬ／分；ＵＶ検出器：２１５ｎｍ）によって残渣を精製し、化合物７−８および７−９を得た。
【０３４５】
方法８ａ
【化１０１】
2016504998.tif 000112
【０３４６】
段階１：
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の７−８（１４０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４２ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１６４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、８−１を得た。ｍ／ｚ（ネガティブモード）：４７０（Ｍ−Ｈ）。
【０３４７】
段階２：
メタノール（１５ｍＬ）中の８−１（３６０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加した。反応フラスコを排気し、水素で埋め戻した。水素雰囲気下で得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、セライトに通して反応混合物をろ過した。ジクロロメタン／メタノールの１：１混合液でろ過ケーキを洗浄し、ろ液を濃縮した。溶出液として石油エーテル中５０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、８−２を得た。
【０３４８】
ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
段階３：
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−２（１２０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（５７．５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、３４５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶出液として石油エーテル中４０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、８−３を得た。ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階４：
０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の８−３（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ）、５μｍ；カラムｔｅｍｐ：周囲；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１００％メタノール；勾配：０−２０分  ９５：０５から４０：６０（Ａ：Ｂ）、２１−２５分  ４０：６０から３０：７０（Ａ：Ｂ）、２５−２６分  ３０：７０から０：１００（Ａ：Ｂ）、２６−３０分  ０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：１２ｍＬ／分；ＵＶ検出器：２１５ｎｍ）によって残渣を精製した。さらにキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  ５μｍ；定組成１：１  Ａ：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ）によって、得られた生成物を精製し、実施例８ａを得た。
【０３５０】
方法８ｂ
【化１０２】
2016504998.tif 000113
【０３５１】
方法８ａに記載のものと同様の手順を用いて７−９を実施例８ｂに変換した。
【表４】
2016504998.tif 000114
【０３５２】
方法９
【化１０３】
2016504998.tif 000115
【０３５３】
段階１：
窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−２（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．７２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、ヘキサン中３．５Ｍ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド（０．２９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１時間、−７８℃で混合物を撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、９−１を得た。ｍ／ｚ：６３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
段階２：
窒素雰囲気下、−７８℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の９−１（４２０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（４．９７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで混合物をＲＴまで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製生成物９−２を精製せずに次の段階に使用した。
【０３５４】
段階３：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−２（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１．１３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５３４．７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、９−３を得た。ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
段階４：
−１０℃の濃硫酸（４ｍＬ）中の９−３（１１０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に発煙硝酸（１６２．５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、氷水に注いだ。水酸化アンモニウム溶液を用いて混合物を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ）、５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０−２０分  ９５：０５から５０：５０（Ａ：Ｂ）、２１−２５分  ５０：５０から４０：６０（Ａ：Ｂ）、２５−２６分  ４０：６０から０：１００（Ａ：Ｂ）、２６−３０分  ０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：１２ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ）によって残渣を精製して、２種類のジアステレオマー９−４および９−５を得た。
【０３５５】
方法１０
【化１０４】
2016504998.tif 000116
【０３５６】
方法８ａに記載のものと同様の手順を用いて、化合物９−４を実施例１０ａに変換した。
【０３５７】
方法８ａに記載のものと同様の手順を用いて、化合物９−５を実施例１０ｂに変換した。
【表５】
2016504998.tif 000117
【０３５８】
方法１１
【化１０５】
2016504998.tif 000118
【０３５９】
段階１：
滴下漏斗を用いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−シクロプロピルアセトニトリル（７．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。この混合物にジメチルジスルフィド（７．２９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで得られた混合物をｒｔまでゆっくりと温め、ｒｔで一晩撹拌した。次いで反応混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して化合物１１−１を得て、さらに精製せずに直接使用した。
【０３６０】
段階２：
２００ｍＬのメタノール中の化合物１１−１（１１．０ｇ、８６．０ｍｏｌ）の溶液を０℃で水（２００ｍＬ）中のオキソン（５３．２ｇ、８６．０ｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を分離漏斗に移し、層を分離した。水性物質をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して化合物１１−２を得て、さらに精製せずに次の段階で直接使用した。
【０３６１】
段階３：
ヨードメタン（２．１６ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）をＲＴでＴＨＦ（１０５ｍＬ）中の化合物１１−２（５．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。  得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その時間後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、次いで層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出  ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．１３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．７０（ｍ．３Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
方法１２
【化１０６】
2016504998.tif 000119
【０３６３】
段階１：
−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１１−３（１０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３６．１ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に１時間にわたりＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケタミン２−１（１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で反応停止させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶出液として石油エーテル中３０から３５％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、立体異性体の混合物として１２−１を得た。ｍ／ｚ：５２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１２−１（１０ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ（６０ｍＬ、４Ｍ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗製１２−２を得て、精製せずに継続した。ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
段階３：
エタノール（１００ｍＬ）中の１２−２（８ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化銅（Ｉ）（３ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱して還流させた。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣ中で溶解させ、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製化合物１２−３を精製せずに継続した。ｍ／ｚ：４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
段階４：
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１２−３（８．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．６５ｍＬ、４８．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（６．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。その時間後、反応混合物を濃縮した。溶出液として石油エーテル中１２から１８％酢酸エチルの勾配を使用することによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物１２−４を得た。ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
段階５：
窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１２−４（１２ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３７ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（０．２６ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、−７８℃でさらに２時間、混合物を撹拌した。その時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。溶出液として石油エーテル中１０から１２％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物１２−５を得た。ｍ／ｚ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
段階６：
窒素雰囲気下、−７８℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１２−５（５．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（８．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いでさらに１６時間、室温で撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却した。混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製生成物１２−６を精製せずに使用した。ｍ／ｚ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
段階７：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の粗製１２−６（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（３．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、溶出液として石油エーテル中１２から１５％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製して、化合物１２−７を得た。ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
段階８：
−４０℃の１２−７（２．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４の混合物に発煙硝酸（１．４ｍＬ）を添加した。３０分間にわたり温度を−４０℃から−１０℃の範囲に維持しながら反応混合物を撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１５０×２１ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０から２０分  ９５：０５から５０：５０（Ａ：Ｂ）、２１−２５分  ５０：５０から４０：６０（Ａ：Ｂ）、２５から２６分  ４０：６０から０：１００（Ａ：Ｂ）、２６から３０分  ０：１００（Ａ：Ｂ）。流速：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ）によって残渣を精製し、化合物１２−８および１２−９を得た。ｍ／ｚ：１２−８：３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；  １２−９：３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
方法１３ａ
【化１０７】
2016504998.tif 000120
【０３７０】
段階１：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１２−８（６００ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．８５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物１３−１をさらに精製せずに継続した。ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３７１】
段階２：
０℃の水／メタノール（５ｍＬ）の１：５混合液中の１３−１（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎ（３３７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２７６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃からＲＴで１時間撹拌した。その時間後、セライトを通じて反応混合物をろ過した。セライト床をメタノールおよびジクロロメタンの１：１混合液で洗浄した。  合わせた有機ろ液を濃縮し、粗製１３−２をさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ：４５４．４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
段階３：
０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中の１３−２（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐの溶液（酢酸エチル中５０％、０．５２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。その時間後、反応物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物１３−３をさらに精製せずに次の段階に供した。ｍ／ｚ：５７７．４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
段階４：
０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中の１３−３（５００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｎ）を添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（１９×３００ｍｍ）７ミクロン；カラムｔｅｍｐ：周囲；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０から２０分  ９５：０５から５０：５０（Ａ：Ｂ）、２１−２５分  ５０：５０から４０：６０（Ａ：Ｂ）、２５から２６分  ４０：６０から０：１００（Ａ：Ｂ）、２６から３０分  ０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ）によって残渣を精製した。キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルＰｈｅｎｏｍｅｎｏｘ  ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（２５０×２１ｍｍ）５ミクロン；カラムｔｅｍｐ：周囲；移動相：Ａ：ヘキサン（７０％）、Ｂ：エタノール（３０％）；流速：１０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ）を介して生成物をさらに精製して、実施例１３ａを得た。
【０３７２】
方法１３ｂ
【化１０８】
2016504998.tif 000121
【０３７３】
方法１３ａに記載のものと同様の手順を用いて化合物１２−９を実施例１３ｂに変換した。
【表６】
2016504998.tif 000122
【０３７４】
分析的ＬＣＭＳ条件：
条件１：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍ；移動相：Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．４分にわたり９９：１（Ａ：Ｂ）、３分にわたり９９：１から１０：９０（Ａ：Ｂ）、０．６分にわたり１０：９０から０：１００（Ａ：Ｂ）；流速：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極。
【０３７５】
条件２：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳ、エレクトロスプレー陽イオンモード；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン；勾配  溶出  １．４分にわたり５：９５から１００：０  ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）：水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）０．８ｍＬ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０３７６】
条件３：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）５．０ミクロン；カラムｔｅｍｐ：周囲；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：１００％アセトニトリル；勾配：０から３分  ９５：５から５：９５（Ａ：Ｂ）、３から４分  ５：９５（Ａ：Ｂ）；流速：１．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０（Ｓｉｎｇｌｅ）四重極。
【０３７７】
アッセイ
本発明の化合物に対する列挙される効力値を決定するために使用したプロトコールは、下記で記載する。
【０３７８】
ＢＡＣＥ１  ＨＴＲＦ  ＦＲＥＴアッセイ
試薬：酢酸Ｎａ＋  ｐＨ５．０；１％Ｂｒｉｊ−３５；グリセロール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；組み換えヒト可溶性ＢＡＣＥ１触媒性ドメイン（＞９５％純度）；ＡＰＰ  Ｓｗｅｄｉｓｈ  突然変異体ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド。
【０３７９】
可溶性ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメインの阻害剤に対するＩＣ５０値を決定するために、均一時間分解ＦＲＥＴアッセイを使用し得る。このアッセイは、ＡＰＰｓｗｅｄｉｓｈ  ＡＰＰｓｗｅ突然変異体ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド）のＢＡＣＥ１切断の結果生じる６２０ｎｍ蛍光の上昇を監視する。この基質は、Ｃ−末端ユーロピウムフルオロフォア（６２０ｎｍ  Ｅｍ）の消光剤として作用するＮ末端ＱＳＹ７部分を含有する。酵素活性の非存在下で、アッセイにおいて６２０ｎｍ蛍光は低く、阻害されないＢＡＣＥ１酵素存在下で３時間にわたり直線的に上昇する。阻害剤によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は、６２０ｎｍ蛍光の抑制として明らかになる。
【０３８０】
２０ｍＭ酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および７．５％ＤＳＭＯを含有する反応緩衝液中で、１０μＬの体積中の３ｘ最終所望濃度の様々な濃度の阻害剤を精製ヒトＢＡＣＥ１触媒性ドメイン（１０μＬ中３ｎＭ）とともに３０℃で３０分間、予め温置する。３８４ウェルＮｕｎｃＨＴＲＦプレート中３０μＬの最終反応体積となるように１０μＬの６００ｎＭ  ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（２００ｎＭ最終）の添加によって反応を開始させる。反応物を３０℃で１．５時間温置する。次いで、５０ミリ秒遅延とそれに続く４００ミリ秒の捕捉時間ウィンドウを用いてＲｕｂｙｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で６２０ｎｍ蛍光を読み取る。阻害剤ＩＣ５０値は、濃度反応曲線の非線形回帰分析から算出される。ＢＡＣＥ１でＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質に対して既に決定された８μＭのμｍ値を使用してチェン−プルソフ式を用いてＩＣ５０値からＫｉ値を計算する。
【０３８１】
ＢＡＣＥ−２アッセイ
ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミドＦＲＥＴペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイントタンパク質分解アッセイ（ＢＡＣＥ−ＨＴＲＦアッセイ）において、精製ヒトオートＢＡＣＥ−２での阻害剤ＩＣ５０を決定する。このペプチドのＢＡＣＥ−介在性加水分解の結果、３２０ｎｍ光での励起後の６２０ｎｍでの相対的蛍光（ＲＦＵ）が上昇する。７．５％ＤＭＳＯが補給された１ｘＢＡＣＥアッセイ緩衝液（２０ｍＭ酢酸ナトリウム  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５）中で、３ｘ所望の最終濃度で調製された阻害剤化合物を、黒色３８４−ウェルＮＵＮＣプレート中で３０℃で３０分間、１ｘＢＡＣＥアッセイ緩衝液（最終酵素濃度１ｎＭ）中で希釈された等体積のオートＢＡＣＥ−２酵素とともに予め温置する。  ７．５％ＤＭＳＯが補給された１ｘＢＡＣＥアッセイ緩衝液中で調製された等体積のＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミド基質（２００ｎＭ最終濃度、オートＢＡＣＥ−２に対して４μＭについてＫｍ＝８μＭ）の添加によってアッセイを開始し、３０℃で９０分間にわたり温置する。ＤＭＳＯは、アッセイ中で５％最終濃度で存在する。３２０ｎｍでの試料ウェルのレーザー励起後、ＲＵＢＹｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で、６２０ｎｍでの蛍光シグナルを５０μｓ遅延後、４００ｍｓにわたり回収する。ＲＦＵ生データを最大（１．０ｎＭ  ＢＡＣＥ／ＤＭＳＯ）および最小（酵素／ＤＭＳＯなし）ＲＦＵ値に対して正規化する。最小および最大値をそれぞれ０および１００パーセントに設定してパーセント阻害データの非線形回帰分析（シグモイド用量反応、可変勾配（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））によって、ＩＣ５０を決定する。同様のＩＣ５０は、ＲＦＵ生データを用いた場合に得られる。Ｋｉ値は、チェン−プルソフ式を用いてＩＣ５０から計算される。
【０３８２】
アッセイ
本発明の化合物に対する列挙される効力値を決定するために使用したプロトコールは、下記で記載する。
【０３８３】
ＢＡＣＥ１  ＨＴＲＦ  ＦＲＥＴアッセイ
試薬
酢酸Ｎａ＋  ｐＨ５．０；１％Ｂｒｉｊ−３５；グリセロール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；組み換えヒト可溶性ＢＡＣＥ１触媒性ドメイン（＞９５％純度）；ＡＰＰ  Ｓｗｅｄｉｓｈ  突然変異体ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド。
【０３８４】
可溶性ヒトＢＡＣＥ１触媒ドメインの阻害剤に対するＩＣ５０値を決定するために、均一時間分解ＦＲＥＴアッセイを使用し得る。このアッセイは、ＡＰＰｓｗｅｄｉｓｈ  ＡＰＰｓｗｅ突然変異体ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド）のＢＡＣＥ１切断の結果生じる６２０ｎｍ蛍光の上昇を監視する。この基質は、Ｃ−末端ユーロピウムフルオロフォア（６２０ｎｍ  Ｅｍ）の消光剤として作用するＮ末端ＱＳＹ７部分を含有する。酵素活性の非存在下で、アッセイにおいて６２０ｎｍ蛍光は低く、阻害されないＢＡＣＥ１酵素存在下で３時間にわたり直線的に上昇する。阻害剤によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は、６２０ｎｍ蛍光の抑制として明らかになる。
【０３８５】
２０ｍＭ酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および７．５％ＤＳＭＯを含有する反応緩衝液中で、１０μＬの体積中の３ｘ最終所望濃度の様々な濃度の阻害剤を精製ヒトＢＡＣＥ１触媒性ドメイン（１０μＬ中３ｎＭ）とともに３０℃で３０分間、予め温置する。３８４ウェルＮｕｎｃＨＴＲＦプレート中３０μＬの最終反応体積となるように１０μＬの６００ｎＭ  ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（２００ｎＭ最終）の添加によって反応を開始させる。反応物を３０℃で１．５時間温置する。次いで、５０ミリ秒遅延とそれに続く４００ミリ秒の捕捉時間ウィンドウを用いてＲｕｂｙｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で６２０ｎｍ蛍光を読み取る。阻害剤ＩＣ５０値は、濃度反応曲線の非線形回帰分析から算出される。ＢＡＣＥ１でＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質に対して既に決定された８μＭのμｍ値を使用してチェン−プルソフ式を用いてＩＣ５０値からＫｉ値を計算する。
【０３８６】
ＢＡＣＥ−２アッセイ
ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミドＦＲＥＴペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイントタンパク質分解アッセイ（ＢＡＣＥ−ＨＴＲＦアッセイ）において、精製ヒトオートＢＡＣＥ−２での阻害剤ＩＣ５０を決定する。このペプチドのＢＡＣＥ−介在性加水分解の結果、３２０ｎｍ光での励起後の６２０ｎｍでの相対的蛍光（ＲＦＵ）が上昇する。７．５％ＤＭＳＯが補給された１ｘＢＡＣＥアッセイ緩衝液（２０ｍＭ酢酸ナトリウム  ｐＨ５．０、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５）中で、３ｘ所望の最終濃度で調製された阻害剤化合物を、黒色３８４−ウェルＮＵＮＣプレート中で３０℃で３０分間、１ｘＢＡＣＥアッセイ緩衝液（最終酵素濃度１ｎＭ）中で希釈された等体積のオートＢＡＣＥ−２酵素とともに予め温置する。７．５％ＤＭＳＯが補給された１ｘＢＡＣＥアッセイ緩衝液中で調製された等体積のＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミド基質（２００ｎＭ最終濃度、オートＢＡＣＥ−２に対して４μＭについてＫｍ＝８μＭ）の添加によってアッセイを開始し、３０℃で９０分間にわたり温置する。ＤＭＳＯは、アッセイ中で５％最終濃度で存在する。３２０ｎｍでの試料ウェルのレーザー励起後、ＲＵＢＹｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で、６２０ｎｍでの蛍光シグナルを５０μｓ遅延後、４００ｍｓにわたり回収する。ＲＦＵ生データを最大（１．０ｎＭ  ＢＡＣＥ／ＤＭＳＯ）および最小（酵素／ＤＭＳＯなし）ＲＦＵ値に対して正規化する。最小および最大値をそれぞれ０および１００パーセントに設定してパーセント阻害データの非線形回帰分析（シグモイド用量反応、可変勾配（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））によって、ＩＣ５０を決定する。同様のＩＣ５０は、ＲＦＵ生データを用いた場合に得られる。Ｋｉ値は、チェン−プルソフ式を用いてＩＣ５０から計算される。
【国際調査報告】
2016504998.tif 000146