(57)【要約】  本発明は、マイクロニードル、およびその製造用モールド、ならびにその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、皮膚美容に効果のある皮膚有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードル、その製造用プラスチックモールド、及びその製造方法に関するものである。
2016506780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードル。
【請求項２】
マイクロニードルが多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、キトサン、ヒアルロン酸、セルロースポリマーおよび塩で構成される群より選択された生体適合性物質であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項３】
マイクロニードルの一つまたは複数の面に陥没部が形成されており、上記陥没部の深さは上記マイクロニードルの高さの１／２以内であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項４】
マイクロニードルが四面体あるいはピラミッド形状であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項５】
上記四面体あるいはピラミッドの底辺と高さがそれぞれ５０μｍないし５００μｍであることを特徴とする請求項４に記載のマイクロニードル。
【請求項６】
マイクロニードルが体液または水に溶解されることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項７】
皮膚有効成分または薬物を追加的に含むことを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項８】
上記皮膚有効成分が抗酸化剤、成長因子、シワ改善物質、肌色の改善物質、細胞培養物または培養培地から選択されることを特徴とする請求項７に記載のマイクロニードル。
【請求項９】
上記抗酸化剤がビタミンＣあるいはビタミンＥであることを特徴とする請求項８に記載のマイクロニードル。
【請求項１０】
上記成長因子が上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）あるいは繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）であることを特徴とする請求項８に記載のマイクロニードル。
【請求項１１】
上記細胞培養物または培養培地が幹細胞の培養物あるいは培養培地であることを特徴とする請求項８に記載のマイクロニードル。
【請求項１２】
上記薬物がワクチン、インスリン、および成長ホルモンからなる群より選択されることを特徴とする請求項７に記載のマイクロニードル。
【請求項１３】
四面体またはピラミッド形状に彫り込まれおり、皮膚有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードルの製造用モールド。
【請求項１４】
上記モールドがポリプロピレン、ポリエチレン、ポリクリレートおよびポリカーボネートで構成される群により選択されたプラスチックから成ることを特徴とする請求項１３に記載のマイクロニードルの製造用モールド。
【請求項１５】
（ｉ）皮膚有効成分または薬物と、生体適合性物質および水の混合溶液を彫り込まれたモールドに充填する段階；
（ｉｉ）上記混合溶液を乾燥させ、マイクロニードルを得る段階；
（ｉｉｉ）上記彫り込まれたモールドから上記マイクロニードルを分離する段階を含む、皮膚有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードルの製造方法
【請求項１６】
上記皮膚有効成分が抗酸化剤、成長因子、シワ改善物質、細胞培養物または培養培地から選択されることを特徴とする請求項１５に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項１７】
上記抗酸化剤がビタミンＣあるいはビタミンＥであることを特徴とする請求項１６に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項１８】
上記成長因子が上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）あるいは繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）であることを特徴とする請求項１６に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項１９】
上記細胞培養物または培養培地が幹細胞の培養物あるいは培養培地であることを特徴とする請求項１６に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項２０】
上記薬物がワクチン、インスリン、および成長ホルモンで構成される群より選択されることを特徴とする請求項１６に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項２１】
上記生体適合性物質が多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、キトサン、ヒアルロン酸、セルロースポリマーおよび塩で構成される群より選択されることを特徴とする請求項１５に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項２２】
上記モールドが四面体またはピラミッド形状で彫り込まれていることを特徴とする請求項１５に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項２３】
上記四面体またはピラミッドの底辺と高さがそれぞれ５０μｍないし５００μｍであることを特徴とする請求項２２に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項２４】
上記モールドがポリプロピレン、ポリエチレン、ポリクリレートおよびポリカーボネートで構成される群より選択されたプラスチックから成ることを特徴とする請求項１５に記載のマイクロニードルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、マイクロニードルおよびその製造用モールド、ならびにその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、皮膚美容に効果のある皮膚有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードル、その製造用プラスチックモールド、並びにその製造方法に関する。
［背景技術］
皮膚有効成分や薬物などの有用物質を皮膚に塗布し、または有用物質を含有するパックやパッチなどを皮膚に付着させることにより、有用物質を体内に浸透させる方法は持続的な薬物送達が可能であり、痛みを感じることがなく、利用が簡単だという利点がある。
【０００２】
しかしながら、皮膚の最表層にある厚さ１０μｍ〜６０μｍの角質層は、外部物質が体内に侵入するのを防止するため、有効成分の体内吸収率は非常に低い。特に有効成分が親水性であり、かつ分子量が大きい場合にはその体内吸収率はさらに低くなる。
【０００３】
したがって、有効成分を皮膚に効果的に送達するために、注射を用いた投与方法が利用されている。しかし、従来の注射針は直径がミリメートル単位であり、その長さはセンチメートル単位であるため、皮膚にある多数の痛点を刺激し、注射針を使用する際に対象者にかなりの痛みを与える。また、注射は主に病院や専門的な美容クリニックでのみ施術が可能であるため、家庭では容易に使用することができないといった問題点がある。
【０００４】
このような従来の技術による問題点を解決するために、直径が数十μｍ〜数百μｍ、長さが数十μｍ〜数１０００μｍである微小な針、すなわちマイクロニードル（ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ）が開発された。上記のマイクロニードルは皮膚の角質層に微細孔を形成することにより、親水性のある物質や分子量の大きい物質もその微細孔を通して、容易に皮膚内に吸収されたり、さらには体内にまで送達することができる。
【０００５】
また、従来のマイクロニードルを用いて使用すれば、肌に塗るだけで吸収されやすかった物質の皮膚への吸収率や体内伝達率はさらに向上する。加えて、長さが短いマイクロニードルは神経が分布する真皮層まで刺入しないため、痛みを感じることがない。長さが長いマイクロニードルが真皮層まで刺入するとしても、従来の針に比べて直径が小さく、長さが短いため、刺激する痛点の数が少く、よって対象者の痛みが大幅に減少する。
【０００６】
国際公開特許第ＷＯ０２／４７５５５号は、凸状のヘッド表面からなるヘッドと、前記ヘッドに設けられており、ヘッド表面から所定の距離だけ突出され、かつ一定の距離だけ離れているピンを含む、対象者の皮膚を処理する装置、及び前記装置を用いて皮膚角質層に微細孔を形成した後、皮膚有効成分を塗布する方法を開示している。
【０００７】
また、米国特許第５，４８７，７２６号はワクチンを皮膚に塗布する段階と前記ワクチンが塗布された皮膚にスパイクが装着された装置を用いて皮膚の角質層に微細孔を形成する段階とを含むワクチン適用システムを開示している。
【０００８】
しかしながら、国際公開特許第ＷＯ０２／４７５５５号と米国特許第５，４８７，７２６号によれば、薬物を皮膚に塗布する段階と皮膚の角質層に微細孔を形成する段階を別途に行わなければならないため、対象者に不便を与える。
【０００９】
米国特許第６，６０３，９９８号は、微細針の形をした電極表面に皮膚有効成分をコーティングした後、これを皮膚に適用することにより、皮膚有効成分を供給する方法を開示している。
【００１０】
なお、米国特許第６，１３２，７５５号はマイクロピンが設置された薬剤貯蔵容部を皮膚に適用し、上記マイクロピンが皮膚角質層を貫通したとき、ポンプを用いることにより、マイクロピンから皮膚に薬剤が投与されるシステムを開示している。
【００１１】
また、米国公開特許出願第２００５／０２５１０８８号はマイクロ穿孔機の孔に薬物を格納し、前記マイクロ穿孔機が皮膚の角質層に微細孔を開けたら、マイクロ穿孔機に格納されていた皮膚有効成分を皮膚に供給する方法を開示している。
【００１２】
加えて、米国特許第３，９６４，４８２号は薬剤貯蔵容器に繋がった突起部を有する装置において、前記突出部が皮膚の角質層を貫通したら、薬剤が突出部を通して皮膚の内部に拡散するような薬剤送達装置を開示している。
【００１３】
しかしながら、上記特許第６，６０３，９９８号、第６，１３２，７５５号、第３，９６４，４８２号、および米国公開特許出願第２００５／０２５１０８８号によれば、皮膚有効成分を供給するためには別途の装置が必要であるといった問題点がある。
【００１４】
皮膚有効成分が角質層をより通過しやすくする他の方法は、角質を除去する化粧品を使用した後に有効成分を皮膚に塗布することである。角質を除去する化粧品は、主に角質が除去できるスクラブ剤を使用することで角質を物理的に除去する。角質を除去する化粧品の使用後は、必ずスクラブ剤を洗い流した後に（皮膚美容物質を含む）皮膚有効成分を皮膚に塗布しなければならない。また、スクラブ剤の使用中にスクラブ剤が目に入ってしまうと、その除去が容易でなく、異物感を感じさせ、目をこすることによって角膜に損傷を与えることもある。
【００１５】
大韓民国登録特許第１０−１２０６９８５号は、砂糖のスクラブを非水系化粧料に含有させることで、肌の保湿感、血行促進、皮膚の老廃物や角質の除去に優れながら、経時安定性が良い上に、塗りやすく、使用感に優れた砂糖スクラブを多量に含有するマッサージ化粧料組成物を開示している。
【００１６】
しかし上記大韓民国登録特許第１０−１２０６９８５号の砂糖のスクラブは一般的に面が８個以上であるため、各面をなす角が大きく、角も断片化しており、スクラブ効果が大きくないという問題点がある。
【００１７】
前述した従来の技術の問題点を解決するために、本発明者らは皮膚有効成分または薬物を含む四面体あるいはピラミッド形状のマイクロニードルをスクラブとして使用すれば、上記の皮膚有効成分や薬物を皮膚角質層に簡単かつ効率的に通過させることができるという点に着目し、本発明を完成させた。
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
本発明の第１の目的は、皮膚の有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードルを提供することである。
【００１８】
本発明の第２の目的は、皮膚の有効成分または薬物を皮膚に吸収させるための、四面体またはピラミッド形状に彫り込まれたマイクロニードルを製造するモールドを提供することである。
【００１９】
本発明の第３の目的は、（ｉ）皮膚の有効成分または薬物、生体適合性物質および水の混合溶液を彫り込まれたモールドに充填する段階；（ｉｉ）前記混合溶液を乾燥させることにより、マイクロニードルを得る段階；（ｉｉｉ）前記彫り込まれたモールドからマイクロニードルを分離する段階とを含む、皮膚の有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードルの製造方法を提供することである。
［課題を解決するための手段］
前述した本発明の主な目的は、皮膚の有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードルを提供することである。
【００２０】
本明細書で「マイクロニードル（ｍｉｃｒｏ−ｎｅｅｄｌｅ）」という用語は、四面体またはピラミッド形状をしたマイクロ構造体（ｍｉｃｒｏ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を指す（図１参照）。また、上記のピラミッドは一面が多角形（底面とする）であり、他のすべての面が頂点で会う三角形からなる多面体をいう。
【００２１】
本明細書では、上記マイクロニードルの各面は平たいか、凹凸があり、あるいは中が空の場合もある。また、上記マイクロニードルの角や頂点の一部が割れるなどの欠陥がある場合もある。
【００２２】
本発明のマイクロニードルは、多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、キトサン、ヒアルロン酸、セルロースのポリマーまたは塩のような生体適合性物質が使用できる。上記の生体適合性物質は、人体に無害であり、体液や水に溶解または分解、あるいは膨潤することができる物質を指す。
【００２３】
上記マイクロニードルの一つまたは複数の面に陥没部が形成されることがあり、前記陥没部の深さは、マイクロニードルの高さの１／２以内である場合もある。
本発明のマイクロニードルは、皮膚の有効成分または薬物を追加的に含むことにより、皮膚の有効成分や薬物が皮膚に効果的に吸収されるようにする。
【００２４】
上記マイクロニードル（１）に含まれている皮膚有効成分（２）を、図２に示すように、皮膚（１０）の上に塗った後、手で叩いたり、こすったりすると多面体の頂点やエッジなどが角質（１１）に微細孔を形成したり、角質の一部を除去する。
【００２５】
皮膚組織の中の最大の物理的な障壁である角質層に形成された微細孔（１３）あるいは薄くなった角質層を通して前記皮膚有効成分が通過すれば、水分が豊富であり、細胞の密度が相対的に低い表皮と真皮（１２）層で前記皮膚有効成分が比較的容易に拡散されるため、上記有効成分の皮膚への吸収度は高くなる。
【００２６】
このような作用が引き起こされるためには、多面体の頂点やエッジが鋭い角度を成している必要があることから、六面体以上の多面体は上記の用途に適していない。
また、上記マイクロニードル（１）が溶解されないままその形状を維持している場合は、使用者が洗浄しなければならないという不便さがある。さらに、上記マイクロニードルが角質層に埋め込まれている場合、マイクロニードルのほとんどが微細孔を埋めることになるため、皮膚有効成分の吸収度はほとんど向上しない。したがって、皮膚有効成分または薬物を皮膚に効果的に吸収させるためには、マイクロニードルは流体や水に容易に溶解または分解、あるいは膨潤されることが望ましい。
【００２７】
上記マイクロニードル（１）に上記皮膚有効成分（２）が予め含まれている場合には、上記の有効成分は、上記マイクロニードルを溶解させない成分で構成されなければならない。
【００２８】
皮膚角質層は厚さが１０μｍ〜６０μｍであり、弾力性があるため、角質層に微細孔を形成するためには上記四面体またはピラミッド形状であることが望ましく、上記四面体またはピラミッドの底辺と高さはそれぞれ５０μｍないし５００μｍであることが望ましい。
【００２９】
本発明のマイクロニードルで使用できる有効成分には、抗酸化剤、成長因子、シワ改善物質、細胞培養物または培養培地がある。
上記抗酸化剤はビタミンＣあるいはビタミンＥであり、上記成長因子は上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）あるいは繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）である。加えて上記細胞培養物または培養培地は、幹細胞の培養物あるいは培養培地である。
【００３０】
また、本発明のマイクロニードルで使用できる薬物は、インスリンまたは成長ホルモンである。
上記四面体またはピラミッド形状のマイクロニードル（１）は、図３に示すように、皮膚に付着することができるパッチ（２０）の上に皮膚有効成分（２）と共に充填して利用することができる。このような方式には、皮膚有効成分を送達しようとする部位の角質層にのみ微細チャンネルを形成し、かつ指や手のひらなどの角質には、微細チャンネルを形成しないという利点がある。
【００３１】
一方、図４において上記四面体またはピラミッド形状のマイクロニードル（１）を多面体形状のマイクロニードル固定用接着剤（２２）が塗布されているパッチ（２１）の上にスプレーすれば、多数のマイクロニードルの一面が接着剤に付着し、頂点がパッチから離れる方向に形成され、角質層に微細チャンネルをより効果的に形成することができる。
【００３２】
上記四面体またはピラミッド形状のマイクロニードル（１）は、皮膚の有効成分（２）と混合して使用することができるだけでなく、米国特許第６，１３２，７５５号や米国公開特許第２００５／０２５１０８８号などに開示されたように、肌の老化防止、しわや皮膚色の改善などの効果のある有効成分やワクチン、表皮成長因子、成長ホルモン、インスリンのような薬物を微細針の内部に直接充填して皮膚内に送達することもできる。
【００３３】
前述した本発明の第２の目的は、皮膚の有効成分や薬物を皮膚に吸収させるために四面体またはピラミッド形状に彫り込まれたマイクロニードルを製造するモールドを提供することである。図５を参照すると、本発明のモールドの断面が示されている。
【００３４】
上記モールドは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリクリレートまたはポリカーボネートから選択されるプラスチックである。
本発明の第３の目的は、（ｉ）皮膚の有効成分や薬物、生体適合性物質および水の混合溶液を彫り込まれたモールドに充填する段階；（ｉｉ）前記混合溶液を乾燥させることにより、マイクロニードルを得る段階；（ｉｉｉ）上記彫り込まれたモールドから上記マイクロニードルを分離する段階とを含む、皮膚の有効成分または薬物を皮膚に吸収させるためのマイクロニードルの製造方法を提供することである。
【００３５】
本発明の一つの実施形態において、前記四面体またはピラミッド形状のマイクロニードル（１）は図５に示されたように、彫り込まれたモールド（３２）にマイクロニードルを成す成分（生体適合性物質）が含まれた溶液（３１）および水の混合溶液を充填する段階（図５−ａ）、前記混合溶液を乾燥させ、マイクロニードルを得る段階（図５−ｂ）、ならびに前記マイクロニードルを前記彫り込まれたモールドから分離する段階（図５−ｃ）を含む方法で製造することができる。
【００３６】
本発明の方法において、上記皮膚有効成分は抗酸化剤、成長因子、シワ改善物質、細胞培養物または培養培地から選択できる。
上記抗酸化剤はビタミンＣあるいはビタミンＥであり、上記成長因子は上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）あるいは繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）である。加えて前記細胞培養物または培養培地は、幹細胞の培養物あるいは培養培地である。
【００３７】
また、本発明のマイクロニードルで使用できる薬物は、インスリンまたは成長ホルモンである。
上記の生体適合性物質は多糖類、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、キトサン、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、塩より使用できる。
上記モールドは四面体またはピラミッド形状に彫り込まれており、上記彫り込まれた四面体またはピラミッドの底辺と高さはそれぞれ５０μｍないし５００μｍである。
【００３８】
また、上記モールドはポリプロピレン、ポリエチレン、ポリクリレートまたはポリカーボネートから選択されるプラスチックである。
［発明の効果］
本発明のマイクロニードルによれば、従来の技術に比べて大量の皮膚有効成分や薬物をより効果的に皮膚内に吸収させたり、皮膚を通して体内にまで送達することができる。
【００３９】
また、本発明のマイクロニードルは効率的な形態を保ちながらも、その構造が簡単であるため、非常に容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は本発明に係る典型的なマイクロニードルの斜視図である。
【図２】図２は本発明において、一つの実施形態によるマイクロニードルの適用例である。
【図３】図３は本発明において、一つの実施形態によるマイクロニードルの適用例である。
【図４】図４は本発明において、一つの実施形態によるマイクロニードルの適用例である。
【図５】図５は本発明において、マイクロニードルの製造方法の流れを示すフローチャート図である。
【図６】図６は本発明の実施例において、製造されたマイクロニードル（底辺＝３８０μｍ、高さ＝３００μｍ）の写真である。
【図７】図７は本発明の実施例において、製造されたマイクロニードル（底辺＝７００μｍ、高さ＝５００μｍ）の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下、本発明を実施例または図面に基づき、より具体的に説明する。ただし、以下の実施例または図面の説明は本発明の具体的な実施形態を例示して説明するものに過ぎず、本発明の権利範囲を以下に記載されたものに限定したり、限定解釈するものではない。
［実施例］  マイクロ構造体の製造
シリコンウエハにパターンを露光した後、バルクエッチング（ｂｕｌｋ−ｅｔｃｈｉｎｇ）し、シリコンエンボス加工モールドを作製した。前記シリコンモールドをニッケルメッキした後、ホットプレス（ｈｏｔ−ｐｒｅｓｓ）に２２０℃の熱を加えることでポリプロピレンを溶融させ、１７ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力を加えることにより、約２３，４００個のピラミッドが彫り込まれ、底辺の長さと深さがそれぞれ３８０μｍ×５００μｍおよび７００μｍ×７００μｍである、９ｃｍ×９ｃｍの大きさの彫り込みプラスチックモールドを製作した。上記彫り込みプラスチックモールドの凹み部分に２ｇのヒアルロン酸、４ｇの水および２００μｇを配合した混合溶液を塗布した。以後、上記プラスチックモールドを室温で乾燥させた後、成形されたピラミッド形状のマイクロニードルを脱着させた。このような過程により得られたピラミッド形状のマイクロ構造体が図６および図７の写真に示されている。
【図１】
2016506780.tif 000003
【図２（ａ）】
2016506780.tif 000004
【図２（ｂ）】
2016506780.tif 000005
【図３（ａ）】
2016506780.tif 000006
【図３（ｂ）】
2016506780.tif 000007
【図４（ａ）】
2016506780.tif 000008
【図４（ｂ）】
2016506780.tif 000009
【図５（ａ）】
2016506780.tif 000010
【図５（ｂ）】
2016506780.tif 000011
【図５（ｃ）】
2016506780.tif 000012
【図６】
2016506780.tif 000013
【図７】
2016506780.tif 000014
【国際調査報告】
2016506780.tif 000015
2016506780.tif 000016
2016506780.tif 000017
2016506780.tif 000018