(57)【要約】足指の爪および手指の爪を侵す感染症、特に真菌感染症、および爪乾癬を含む爪部の疾患および障害の爪下での治療のための方法が記載される。方法は、血腫形成のリスクが低減され患者の安心が向上した、爪下への薬物含有組成物の配置のための技術を提供する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプリケータおよび活性薬剤を含む組成物から成る装置を提供することと、
前記アプリケータを爪下に挿入することと、
前記組成物を爪下に付着させることと、を含む、
爪部の疾患または障害の治療方法。
【請求項２】
前記アプリケータはカニューレを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アプリケータは、前記カニューレと同じまたは前記カニューレよりも高いゲージのサイズの針をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アプリケータは、斜角の先端を有する針を備え、前記組成物は前記斜角の先端内に置かれる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、前記挿入することの前までに、前記針または前記カニューレの遠位終端が半月部の遠位縁に触れるように前記針または前記カニューレを爪の外側表面上に配置することと、前記針または前記カニューレ上の爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記方法は、前記挿入することの前までに、前記針または前記カニューレの遠位終端が前記爪または爪床における真菌感染症またはその他の疾患の兆候の最近位点と概ね配列するかあるいはそのすぐ先に延在するように前記針または前記カニューレを前記爪の前記外側表面上に配置することと、前記針または前記カニューレ上の前記爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記挿入することのステップは、前記深度マーカが前記爪下皮と配列するまで、前記針または前記カニューレを、前記爪下皮を超えて爪甲と前記爪床との間に挿入することを含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記挿入することのステップは、爪郭と前記爪甲の長手方向正中線との間の位置に前記針または前記カニューレを挿入することを含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は、前記挿入することの後および前記付着させることの前までに、前記針または前記カニューレを半月部の遠位縁と爪下皮との間の領域まで引き抜くこととをさらに含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
爪下に後続の組成物を配置するために前記提供することのステップ、前記挿入することのステップ、および前記付着することのステップを繰り返すことをさらに含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記アプリケータは、尖っていない終端を有するカニューレと針とを含み、
挿入することは、前記爪下の空隙内に溝または空隙を作るよう爪下皮を越えて爪甲と爪床との間に所望の深度で前記カニューレを挿入することを含み、
前記針を前記カニューレによって形成された前記溝内に前記所望の深度に少なくとも部分的に挿入する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は、固体組成物、半固体組成物または溶液である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は、生分解性ポリマーから成る固体または半固体組成物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は固体インプラントである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記固体インプラントは、爪床の温度よりも高い溶融温度（Ｔｍ）を有するポリマーから成る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性薬剤は抗真菌剤である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記抗真菌剤は、少なくとも約２週間の期間にわたり前記ポリマーの侵食および劣化によって放出される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗真菌剤は、少なくとも約４週間の期間にわたり前記ポリマーの侵食および劣化によって放出される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗真菌剤は、後に抗真菌剤の持続放出期間が続く抗真菌剤の初期バーストを提供するよう放出される、請求項１６〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物は、１，０００〜８，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールから成る、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は、２，０００〜５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール内に分布された前記抗真菌剤から成る固体または半固体組成物である、請求項６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物は、約４０重量％未満のポリエチレングリコールを含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物は、少なくとも約６０重量％の抗真菌剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物は、約６５〜８０重量％の抗真菌剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物は液状担体を含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記液状担体はシリコーン油である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗真菌剤はテルビナフィン塩酸塩である、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗真菌剤はテルビナフィン遊離塩基である、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物は約０．０５〜５重量％の抗真菌剤を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗真菌剤は、テルビナフィン塩酸塩またはテルビナフィン遊離塩基である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗真菌剤はナフチフィンである、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記活性薬剤は乾癬治療薬である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記乾癬治療薬は、ステロイド、ビタミンＡまたは誘導体、ビタミンＤまたは誘導体、カルシニューリン阻害剤および代謝拮抗剤から成る群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物は前記活性薬剤の即時放出を提供する、請求項１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物は前記活性薬剤の遅延放出を提供する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記爪部の前記疾患または前記障害は爪甲真菌症または爪乾癬である、請求項１〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記爪部の前記疾患または前記障害は、爪の外側縁の病変を示す爪甲真菌症である、請求項１〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
爪下に第１装置および第２装置を投与することであって、前記第１および第２装置はそれぞれ生分解性ポリマーマトリクスおよび前記マトリクス内に分散された活性薬剤から成る、投与することと、
一定の期間待つことと、
第３装置および任意に第４装置を投与することであって、前記第３装置および前記任意の第４装置は生分解性ポリマーマトリクスおよび前記マトリクス内に分散された活性薬剤から成る、投与することとを含み、
前記一定の期間待つことは、爪床の相当な部分における活性薬剤の濃度を最小阻止濃度より上に維持するための速度での前記マトリクスからの前記活性剤の放出を達成し、
前記投与することは、前記装置を側爪郭と前記爪甲の長手方向正中線との間の位置に付着させることを含む、爪部の疾患または障害を治療するための投薬方式。
【請求項３９】
前記投与することのステップは、針またはカニューレの遠位端が前記半月部の遠位縁に触れるように前記針または前記カニューレを前記爪甲の前記外側表面上に配置することと、前記針または前記カニューレ上の前記爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとを含む、請求項３７に記載の投薬方式。
【請求項４０】
前記投与することのステップは、針またはカニューレの遠位端が前記爪または爪床における真菌感染症の近位点と概ね配列するかあるいはそのすぐ先に延在するように前記針または前記カニューレを前記爪甲の前記外側表面上に配置することと、前記針または前記カニューレ上の前記爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとを含む、請求項３７に記載の投薬方式。
【請求項４１】
前記投与することのステップは、前記深度マーカが前記爪下皮と配列するまで、前記針または前記カニューレを前記爪下皮を超えて前記爪甲と前記爪床との間に挿入することを含む、請求項３８または３９に記載の投薬方式。
【請求項４２】
前記投与することのステップは、前記針または前記カニューレを前記半月部の前記遠位縁と前記爪下皮との間の領域まで引き抜くこととを含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の投薬方式。
【請求項４３】
前記投与することの前までに、前記爪下空隙内に溝または空隙を作るよう前記爪下皮を越えて前記爪甲と前記爪床との間にカニューレを挿入することをさらに含み、
投与することは、前記溝または前記空隙内に前記第１、前記第２、前記第３または前記第４装置のいずれか１つを投与することを含む、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の投薬方式。
【請求項４４】
前記一定の期間待つことは少なくとも約２週間待つことを含む、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の投薬方式。
【請求項４５】
前記一定の期間待つことは少なくとも約４週間待つことを含む、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の投薬方式。
【請求項４６】
前記爪部の前記疾患または前記障害は、爪甲真菌症または爪乾癬である、請求項３８〜４５のいずれか一項に記載の投薬方式。
【請求項４７】
前記爪部の前記疾患または前記障害は、爪の外側縁の病変を示す爪甲真菌症である、請求項３８〜４５のいずれか一項に記載の投薬方式。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本出願は、その全体が本明細書に参考により組み込まれる、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８４，０６５および２０１３年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／８７７，２９９の利益を主張するものである
【背景技術】
【０００２】
[0002]  本明細書で開示されている主題は、足指の爪および手指の爪の感染症、特に真菌感染症（爪甲真菌症）および爪乾癬を含む疾患および障害の爪下（爪の下）での治療に関する組成物および方法に関連する。
【０００３】
[0003]  爪感染症は一般的な爪の症状である。爪真菌症と爪床、爪マトリクスまたは爪甲の真菌感染が最も一般的な爪感染症である。爪真菌症の主な臨床的特徴は、遠位爪甲剥離症（爪甲の爪床からの剥離）、爪下角質増殖症および爪のシストロフィー性変色である。爪真菌症を患う患者は通常、爪の外観が損なわれることを恥かしいと感じるが、感染症は美容上の問題にとどまらない。感染症は、時には可動性を制限し間接的に末梢循環を減少させ、それにより静脈鬱滞や糖尿病性潰瘍などの症状を悪化させる。爪の真菌感染は、身体の他の領域、また潜在的には他のヒトにも、広がり得る。真菌感染は、皮膚糸状菌（例えば、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）および毛瘡白癬菌（Ｔ.ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に起因し得るが、カンジダ種やアスペルギルス種、スコプラリオプシス−ブレビカウリス、フザリウム属種およびスキタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）種などの非皮膚糸状菌カビによる感染も原因となり得る。
【０００４】
[0004]  現時点では、経口抗真菌剤が爪真菌症の中心的な治療薬剤である。例えば、ＳｐｏｒｏｎｏｘRカプセル（イトラコナゾール）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，タイタスビル，ニュージャージー州およびＯｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．，ラリタン、ニュージャージー州）、ラミシール錠R（テルビナフィン塩酸塩）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，イースト・ハノーバー，ニュージャージー州）、ＤｉｆｌｕｃａｎR錠およびフルコナゾール（Ｐｆｉｚｅｒ，ニューヨーク，ニューヨーク州）が一般的に処方される坑真菌剤である。しかしながら、これらの経口抗真菌剤は、頭痛、胃の不調、皮膚発疹、および光線過敏症などの多くの軽度の全身性副作用と共に、心不全および肝不全などの深刻な全身性副作用を伴う。経口抗真菌療法が好まれてはいるが、深刻な副作用のリスクが治療上の利益を上回り、多くの患者にとって薬物・薬物相互作用が問題となっている。少なくとも３カ月にわたる１日１回の投与、または９から１２カ月にわたる1週間に１回の投与という長期にわたる治療方式は、経口抗真菌治療に対する患者の薬剤服用遵守が低いことにも繋がる。
【０００５】
[0005]  抗真菌剤を使用した局所治療は、経口療法の代替療法であり、局所用溶液であるＰｅｎｌａｃR爪ラッカー（シクロピロックス溶液８％）（Ｄｅｒｍｉｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，バーウィン，ペンシルベニア州）が米食品医薬局（ＦＤＡ）によって経度から中程度の爪真菌症の局所治療薬として認められている。しかしながら、活性薬剤が効果的に爪に浸透することができないため、局所投与法は中程度よりも深刻な爪部の感染症の治療にはほとんど有効性はない。爪の科学的または物理的侵食作用を伴う局所治療もほとんど成功していない。局所抗真菌療法は、通常は数カ月にわたる毎日の爪への塗布も含むため、服薬遵守の問題ももたらすものである。局所爪療法は、局所爪療法を行っていなければ病変したかつ／または外観が損なわれた爪を隠すために使用される爪化粧料／マニキュアの使用を妨げる。
【０００６】
[0006]  人口の約２％が乾癬を患っていることが予想される。乾癬患者の５０％もの患者が爪病変（乾癬性爪疾患または爪乾癬）を有し得、その生涯発病率は乾癬患者において８０〜９０％にも上る。皮膚病変を伴わない爪疾患は、感染患者の５〜１０％において発症されていると予想されている。爪乾癬の一般的な特徴は、陥凹（罹患患者の６８％において存在すると予想される）、爪甲剥離症（６７％において）、爪下角質増殖症（２５％において）、油滴徴候（ｏｉｌ  ｄｒｏｐ  ｓｉｇｎｓ）（変色）、粉末状に崩れる爪甲および線状出血を含み、後者の４つは爪床病変に関連する。明らかな美容上の問題に加えて、爪乾癬患者（特に手指の爪に関わる場合）の多くは、痛み、手の器用さの喪失、および触覚地の衰えに苦しんでいる。爪乾癬に加えて、爪真菌症も発症され得る。
【０００７】
[0007]  様々な成功の度合で爪乾癬の治療に使用されてきた医薬品には、副腎皮質ステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベタメタゾン、クロベタゾール、トリアムシノロン・アセトニド）、ビタミンＤ類似体または誘導体（例えば、カルシポトリオール、カルシポトリエン、タカルシトール、カルシトリオール）レチノイド（タザロテン、エトレチナート）、生物学的製剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ）、5-フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤、およびシクロスポリンおよびタクロリムスなどの免疫抑制剤／カルシニューリン阻害剤が含まれる。医薬品を局所的に塗布することは、医薬品が爪甲に浸透して病変部の届かない可能性があるため、使用が限られている。特に、爪甲剥離症および爪下角質増殖症が顕著な、爪床を侵す乾癬では、局所的に塗布された乾癬治療薬は病変した爪床内への径爪浸透が限定的である。爪床への副腎皮質ステロイドの注入の利用は種々の結果をもたらしている。
【０００８】
[0008]  全体として、爪部の疾患の治療はいまだ困難であり、爪部の疾患、特に長期間にわたる爪部への有効成分の送達が必要とされる疾患、の治療のための有効な方法の開発の継続的必要性が残っている。痛みを最小化する治療に対するさらに必要とされている。
【０００９】
[0009]  関連技術の上述の例およびそれらに関連する制限は、説明を目的としたものであり限定的なものではない。本明細書の解釈および図の検討から、当業者には関連技術の他の制限が明らかとなる。
【発明の概要】
【００１０】
[0010]  以下の態様および下記に記載および説明されるその実施形態は、例示および説明を目的としており、範囲を限定することを意図していない。
【００１１】
[0011]  一態様では、爪部の疾患または障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、爪部の障害は、爪真菌症などの真菌感染症などの感染症である。方法は、アプリケータおよび抗真菌剤または乾癬治療薬などの活性薬剤を含む組成物から成る装置を提供することと、アプリケータを爪下に挿入することと、組成物を爪下に付着させることとを含む。
【００１２】
[0012]  一実施形態では、アプリケータは針を含み、組成物は針の先端内に置かれる。実施形態では、針は斜角の先端を有し、組成物は少なくとも部分的に斜角の先端内に置かれる。
【００１３】
[0013]  別の実施形態では、アプリケータは尖っていない遠位終端または遠位端を有し得るカニューレを含む。実施形態では、組成物は、組成物を付着させるための少なくとも１つの開口部を有するカニューレ内に置かれる。別の実施形態では、アプリケータはカニューレおよびカニューレと同じまたはより高い（細い）ゲージを有するよう寸法決めされた針を有する。別の実施形態では、組成物はカニューレが少なくとも部分的に爪下に挿入されたままで、針から爪下に付着される。別の実施形態では、組成物はカニューレがその爪下位置から引き抜かれた後に針−カニューレアプリケータの針部分から付着させられる。別の実施形態では、組成物はカニューレがその爪下位置から引き抜かれると同時に針−カニューレアプリケータの針部分から付着させられる。
【００１４】
[0014]  別の実施形態では、方法は、アプリケータを挿入する前までに、針またはカニューレを爪の外側表面上に配置することと、所望の挿入深度の印付けをするために針またはカニューレ上に深度マーカを配置することとをさらに含む。一実施形態では、針またはカニューレは斜角の先端または斜角の終端の遠位終端が半月部の遠位縁に触れるように爪の外側表面上に配置され、針またはカニューレ上の深度マーカが爪下皮と配列する場所に、深度マーカが配置される。
【００１５】
[0015]  さらなる実施形態は、方法はアプリケータを挿入する前までに、針またはカニューレの遠位終端が爪または爪床における真菌感染症またはその他の疾患の兆候の最近位点と概ね配列するかあるいはそのすぐ先に延在するように針またはカニューレを爪の外側表面上に配置することと、針またはカニューレ上の爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとを含む。
【００１６】
[0016]  また別の実施形態では、挿入することのステップは、深度マーカが少なくとも爪下皮と配列するまで、針またはカニューレを爪下皮を超えて爪甲と爪床との間に挿入することを含む。いくつかの実施形態では、針またはカニューレを挿入することのステップは、爪下皮の上および爪甲の下あるいは爪下皮を通して爪甲下に挿入することを含む。いくつかの実施形態では、挿入は側爪郭と爪の正中線との間の最も曲率が大きい点において実施される。
【００１７】
[0017]  さらに別の実施形態では、挿入をすることのステップは爪郭と爪甲の長手方向正中線との間の位置に針またはカニューレを挿入することを含む。
【００１８】
[0018]  別の実施形態では、方法は挿入することの後および付着させることの前までに、針またはカニューレを半月部の遠位縁と爪下皮との間の領域まで引き抜くこととをさらに含む。
【００１９】
[0019]  別の実施形態では、爪下の後続の組成物を配置するために提供することのステップ、挿入することのステップ、および付着することのステップは繰り返される。後続の組成物は付着された第１組成物と同じであっても異なっていてもよい。後続の組成物は、第１組成物が付着された部位と同じまたは異なる部位に付着され得る。
【００２０】
[0020]  別の実施形態では、アプリケータは尖っていない終端を有するカニューレおよび針を含む。挿入ステップは、爪下空隙内に溝または空隙を作るよう爪下皮を越えて爪甲と爪床との間に所望の深度で前記カニューレを挿入することを含む。いくつかの実施形態では、爪下皮を越えてカニューレを挿入することは、爪下皮を貫くことによってカニューレを爪下皮の上および爪下皮を通して挿入することを含むことができる。カニューレは典型的には引き抜かれ、その後、針がカニューレによって形成された溝内に所望の深度で少なくとも部分的に挿入される。
【００２１】
[0021]  一実施形態では、組成物は本明細書で「インプラント」とも呼ばれる固体組成物、または半固体組成物、あるいは溶液または液体の形態の組成物である。実施形態では、組成物は抗真菌剤または乾癬治療薬を含む。
【００２２】
[0022]  一実施形態では、固体または半固体組成物は生分解性ポリマーから成る。
【００２３】
[0023]  別の実施形態では、生分解性固体組成物またはインプラントは前記爪床の温度よりも高い溶融温度（Ｔｍ）を有するポリマーから成る。
【００２４】
[0024]  別の実施形態では、抗真菌剤は、少なくとも約２週間の期間にわたり、代替的には少なくとも約４週間の期間にわたり、ポリマーの侵食および劣化によって放出される。
【００２５】
[0025]  一実施形態では、抗真菌剤は、後に活性薬剤の持続放出期間が続く活性薬剤の初期バーストを提供するよう放出される。一実施形態では、持続放出期間は少なくとも１０日間、好ましくは２週間、さらに好ましくは少なくとも４週間を含む。
【００２６】
[0026]  別の実施形態では、組成物は、１，０００〜１，８００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールから成る。またさらに別の実施形態では、組成物は、２，０００〜５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール内に分布された抗真菌剤から成る。さらに別の実施形態では、組成物は約４０重量％未満のポリエチレングリコールを含む。別の実施形態では、組成物は少なくとも約６０重量％の活性薬剤を含む。別の実施形態では、組成物は、約６５〜８０重量％の活性薬剤を含む。
【００２７】
[0027]  一実施形態では、抗真菌剤はテルビナフィン塩酸塩またはテルビナフィン遊離塩基である。別の実施形態では、抗真菌剤はナフチフィンである。一実施形態では、乾癬治療薬は、ステロイド、ビタミンＡまたは誘導体、ビタミンＤまたは誘導体、カルシニューリン阻害剤および代謝拮抗剤から成る群より選択される。
【００２８】
[0028]  別の実施形態では、組成物は液状担体である。一実施形態では、液状担体はシリコーン油である。
【００２９】
[0029]  一実施形態では、液体組成物（溶液または懸濁液）は約０．５〜５重量％の抗真菌剤を含む。好ましい実施形態では、抗真菌剤はテルビナフィン塩酸塩またはテルビナフィン遊離塩基である。別の実施形態では、抗真菌剤はナフチフィンである。
【００３０】
[0030]  別の実施形態では、活性薬剤は乾癬治療薬である。実施形態では、乾癬治療薬は、ステロイド、ビタミンＡまたは誘導体、ビタミンＤまたは誘導体、カルシニューリン阻害剤および代謝拮抗剤から選択される。
【００３１】
[0031]  一実施形態では、組成物は活性薬剤を放出する即時放出性組成物である。実施形態では、組成物は投与後約１０分〜２時間内に活性薬剤を放出することを提供する。
【００３２】
[0032]  さらなる実施形態では、組成物は活性薬剤の放出のための遅延放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は投与後数日から数週間にわたり活性薬剤を放出することを提供する。さらなる実施形態では、組成物は投与後２〜４週間にわたり活性薬剤を放出することを提供する。
【００３３】
[0033]  一実施形態では、爪部の疾患または障害は、爪の外側縁の病変を示す爪甲真菌症である。
【００３４】
[0034]  別の態様では、爪部の疾患または障害を治療するための投薬方式が提供される。方式は、爪下に第１装置および第２装置を投与することを含み、第１および第２装置はそれぞれ生分解性ポリマーマトリクスおよびマトリクス内に分散された活性薬剤から成る。次に、一定の期間が経過させられ、第３装置および任意に第４装置が投与される。第３装置および任意の第４装置は生分解性ポリマーマトリクスおよびマトリクス内に分散された活性薬剤から成る。一定の期間が経過することにより爪床の相当な部分における活性薬剤の濃度を最小阻止濃度より上に維持するための速度でのマトリクスからの活性剤の放出が達成され、投与することは装置を側爪郭と爪甲の長手方向正中線との間の位置に付着させることを含む。一実施形態では、爪部の疾患または障害は爪真菌症であり、活性薬剤は乾癬治療薬である。別の実施形態では、爪部の疾患または障害は爪乾癬であり、活性薬剤は乾癬治療薬である。さらなる実施形態では、爪部の疾患または障害は爪の外側縁の病変を示す。
【００３５】
[0035]  一実施形態では、投与することのステップは、針またはカニューレの遠位端が半月部の遠位縁に触れるように針またはカニューレを爪甲の外側表面上に配置することと、針上の爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとを含む。
【００３６】
[0036]  別の実施形態では、投与することのステップは、針またはカニューレの遠位端が爪における真菌感染症の近位点と概ね配列するかあるいはそのすぐ先に延在するように針またはカニューレを爪の外側表面上に配置することと、針上の爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとを含む。さらに別の実施形態では、投与することのステップは、針またはカニューレの遠位終端が爪における疾患の近位点と概ね配列するかあるいはそのすぐ先に延在するように針またはカニューレを爪の外側表面上に配置することと、針上の爪下皮と配列する場所に深度マーカを配置することとを含む。
【００３７】
[0037]  一実施形態では、投与することのステップは、深度マーカが爪下皮と配列するまで、針またはカニューレを爪下皮を超えて爪甲と爪床との間に挿入することを含む。
【００３８】
[0038]  別の実施形態では、投与することのステップは、針またはカニューレを半月部の遠位縁と爪下皮との間の領域まで引き抜くこととを含む。
【００３９】
[0039]  さらに別の実施形態では、一定の期間待つことは少なくとも約２週間待つことを含む、代替的に別の実施形態では、一定の期間待つことは少なくとも約４週間待つことを含む。
【００４０】
[0040]  さらなる実施形態では、投薬方式は、活性薬剤を投与する前までに爪下空隙内に溝または空隙を作るよう爪下皮を越えて爪甲と爪床との間にカニューレを挿入することをさらに含む。
【００４１】
[0041]  上述の例示的態様および実施形態に加えて、図を参照することおよび下記記載の検討により、さらなる態様および実施形態が明らかとなる。
【００４２】
[0042]  本方法、方式、装置、システム、組成物などの追加の実施形態は、下記記述、図、実施例および請求項により明らかとなる。上述および以下の記述から理解されるように、本明細書に記載された各特徴および全ての特徴は、ならびに２つまたは複数の然る特徴の各組み合わせおよび全ての組み合わせは、然る組み合わせに含まれる特徴が相互矛盾していない限り、本開示の範囲に含まれる。さらには、任意の特徴または特徴の組み合わせは、本発明の任意の実施形態から特に除外され得る。本発明の追加の態様および利点は、特に付随する実施例および図と共に考慮された場合に、下記記述および請求項に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１Ａ】[0043]  一実施形態による、爪下にインプラントを挿入するための処置を示す。
【図１Ｂ】[0043]  一実施形態による、爪下にインプラントを挿入するための処置を示す。
【図１Ｃ】[0043]  一実施形態による、爪下にインプラントを挿入するための処置を示す。
【図１Ｄ】[0043]  一実施形態による、爪下にインプラントを挿入するための処置を示す。
【図１Ｅ】[0043]  一実施形態による、爪下にインプラントを挿入するための処置を示す。
【図１Ｆ】[0043]  一実施形態による、爪下にインプラントを挿入するための処置を示す。
【図２Ａ】[0044]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図２Ｂ】[0044]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図２Ｃ】[0044]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図２Ｄ】[0044]  別の実施形態による、爪下にインプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図２Ｅ】[0044]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図２Ｆ】[0044]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図３Ａ】[0045]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図３Ｂ】[0045]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図３Ｃ】[0045]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図３Ｄ】[0045]  別の実施形態による、インプラントを挿入するための別の処置を示す。
【図４Ａ】[0046]  爪下へのカニューレの挿入を示すＸ線画像である。
【図４Ｂ】[0046]  爪下への針の挿入を示すＸ線画像である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
Ｉ．定義
[0047]  以下に種々の態様がより詳細に記載される。しかしながらこれらの態様は、多くの異なる形態で実行されてよく本明細書に記載された実施形態に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろこれらの実施形態は本開示内容が十分で完全であり当業者にその範囲を完全に伝えることができるよう提供されている。
【００４５】
[0048]  数値範囲が示されている場合には、本開示には範囲の上限および加減の間の各介在する値あるいは記述された範囲のその他の示されたまたは介在する値が含まれる。例えば、１μｍから８μｍまでの範囲が示された場合には、１μｍ以上の値の範囲および８μｍ以下の値の範囲と共に、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍおよび７μｍも明白に開示されることが意図されている。
【００４６】
[0049]  本明細書で使用されるように、「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形は本文において明確に規定されていない限りは複数形をも含む。そのため、例えば、「ポリマー」への言及は、ポリマー単体および同一または異なる二つまたは複数のポリマーをも含み、「賦形剤」への言及は賦形剤単体および同一または異なる二つまたは複数の賦形剤なども含み得る。
【００４７】
ＩＩ．治療方法
[0050]  一態様では、爪部の感染症または障害の治療方法が提供される。本方法は、アプリケータおよび治療薬剤または活性薬剤を含む組成物から成る装置を提供することと、アプリケータを爪下に挿入することと、組成物を爪下に付着させることと、を含む。方法および埋め込み処置を詳細に記述する前に、爪部に関する情報を提供することが有用である。
【００４８】
[0051]  ヒトの爪は、爪マトリクス、爪床、爪甲、爪郭、下爪皮、および甘皮を含むがこれらに限定されないいくつかの部位から成る。爪甲は（手指の爪または足指の爪）は、爪マトリクスによって作られ、新しい爪甲が形成されるにつれ手指または足指の先に向かって進行する。爪甲の主な機能は、下にある指の保護である。爪部を囲い、爪甲の近位部および側部に陥入する皮膚組織は、爪郭と呼ばれる。爪マトリクスは、爪郭近位部下に位置し、爪甲を作り出す爪部の成長部である。半月部は、爪のやや白い三日月状の基部であり爪マトリクスの視認可能な部分である。上爪皮（または甘皮）は爪郭近位部の伸長したものであり、指の皮膚と爪甲の近位終端との間に位置しこれらの構造を一つに結合するものである。下爪皮は、爪甲の自由縁と指（手指または足指）の皮膚との間の接合部における爪甲の遠位終端の下に位置する皮膜組織である。下爪皮は、爪床を保護するシールを形成する。爪床は、半月部と下爪皮との間の爪下の組織層である。
【００４９】
[0052]  次に図１Ａ〜図１Ｆを参照するに、治療薬剤または活性薬剤を含む組成物が爪下に投与される治療方法が図示される。装置１０は、アプリケータ１２および組成物１４（図１Ｅ〜図１Ｆにおいて最もわかりやすく示される）から成る。アプリケータは様々な形態をとることができ、図に示される実施形態は単なる例示である。本実施形態では、アプリケータ１２は遠位端または遠位末端１８を有する針１６から成る。別の実施形態では、アプリケータ１２は遠位端または遠位末端１８を有するカニューレから成る。本方法において使用されるカニューレは、爪甲下へのカニューレの非侵襲性の導入のために、典型的には実質的に尖っていないまたは丸い先端を有する。一例示的カニューレは、充填剤の注入のために使用されるマイクロカニューレなどの外皮用カニューレである。ある特定のカニューレは、Ｉｎｅｘ社から入手可能なマイクロカニューレである。治療薬剤または活性薬剤の爪下への送達のために、カニューレのみが使用され得る。カニューレの使用は、治療薬剤または活性薬剤の送達のために爪部を貫く必要性がないことから、爪甲離床症または爪下残骸が蓄積した場所を含む疾患または障害における場合において特に有用である。さらに別の実施形態では、アプリケータ１２はカニューレおよび針から成る。針および／またはカニューレの遠位端は、特に下記の如く組成物が固体または半固体である場合に、組成物を含むまたは保持するような寸法になっている。組成物が流動性溶液の形態（埋め込み後は、半固体または固体となり得る流動性溶液）を取っている場合の実施形態では、針／カニューレおよび遠位端は、使用者によって付与される力を用いた流動性組成物の投薬を可能にするような寸法になっている。図１Ａ〜図１Ｆに示される実施形態における組成物は、説明のため、固体または半固体インプラントであり、皮下への挿入および／または埋め込みの前までは針またはカニューレの遠位端に含まれる。いくつかの実施形態では、針の遠位端は斜角をつける加工がされており、インプラント（例えば、固体組成物）は斜角の先端に位置している。別の実施形態では、インプラントはカニューレの遠位端に位置する。一実施形態では、使用者に提供された装置は、針またはカニューレの遠位端に位置する組成物を備える。別の実施形態では、組成物はアプリケータから離れた梱包単位で装置に設けられ、また使用者は埋め込みの前までに固体組成物を針またはカニューレの遠位端内に位置付ける、あるいはより一般的には、固体組成物をアプリケータ内に位置づける。
【００５０】
[0053]  アプリケータは、アプリケータ１２の指先ハブ２０のようなハンドリング部材を備え得る。針またはカニューレ１６の近位終端２２は、ハンドリング部材内に延在し、一実施形態ではハンドリング部材内に固定される。アプリケータは、探り針またはピストン棒２４をも備え得る。探り針２４は、針またはカニューレ１６の近位終端内に挿入可能であるようにかつ針またはカニューレ１６の内径内において、針またはカニューレに位置するインプラントの投薬をするのに十分なある程度の距離を移動するような寸法となっている。探り針は、使用者による取り扱いを簡便にするためその近位終端にハンドル２６などのハンドルを任意に含み得る。
【００５１】
[0054]  アプリケータの使用については、アプリケータが針を備える実施形態を参照して、以下に記載される。アプリケータがカニューレを備える実施形態も、特段の記述が無い限りは、等しく考慮されることが理解される。さらには、下記アプリケータの記述は、針の挿入の前までにカニューレが皮下に挿入される実施形態におけるカニューレおよび針にも等しく適用されることが理解される。アプリケータの使用は、爪部の障害または疾患が感染症である実施形態を参照して以下にさらに記述される。記述されるアプリケータの使用は、特に言及されない限りはその他の爪部の疾患または障害に対して等しく適用可能であることが理解される。
【００５２】
[0055]  図１Ａを参照するに爪下への組成物の投与は、針の遠位端が半月部の遠位縁上に概ね整列しているか、または半月部の遠位縁に触れるように、爪甲の頂部上に針を配置することを含む。遠位端を半月部の遠位縁に配列させる場合には、図1に示されるように、針は爪甲（または爪甲の外面）の頂部上に、爪部の約３分の１に渡って配置される。対象者および所望の治療によっては、針は爪部の３分の１より多いまたはより少ない所に配置され得ることが理解される。代替的に記述するに、針は爪甲の縦方向（爪甲の自由縁または遠位縁から上爪皮に向かって延在する線を意図している）の正中線および側爪郭によって規定される領域における外側爪甲上に配置される。便宜上の参照のために、直前に記述されたように、針の配置によって規定された縦方向の線は「針配置線」と呼ばれる。一実施形態では、針配置線は縦方向正中線および側爪郭によって規定される領域における曲率半径が最大である場所にある。一般的に、個別化された挿入のための最適部位も規定されるべきである。次に針配置線は最適挿入部位によって規定され得る。一般的には、最適部位は針および／またはカニューレのより簡便な挿入を可能とするために爪甲の爪床への付着が減少された最適部位を有する。そのため、爪甲剥離症の領域は挿入に対して最適である傾向にある。別の実施形態では、爪下の角質増殖症領域を示す領域は、特に領域の創面切除の後は、最適な挿入部位であり得る。別の実施形態では、爪甲正中線と側爪郭との間の曲率半径が最大である爪甲の領域である。針配置線に針がある場合においては、針軸に沿った下爪皮に接する指示マークが分かる。これは、針上の事前に作成された指示マークの列のいずれかが下爪皮と配列されるかについて分かることを含むか、または使用者が図１Ａ〜１Ｅにおける指示マーク２８などのマークを作ることを含み得る。以下に記述されるように、指示マークは皮下に針を挿入する（かつ爪床組織内または爪下空隙内に組成物を付着させる）際の深度ガイドとしての役割を果たす。指示マーク２８は半月部の遠位端よりも少ないまたは大きい挿入深度を示し得ることが理解される。
【００５３】
[0056]  図１Ｂを参照するに、針は図１Ｂにおいて参照番号３０で示される所定の挿入点において配置される。一実施形態において挿入点は針配置線に沿って下爪皮と同じ高さにある。これは図１Ｂにおいて図示されており、針の遠位端は針配置線に沿って下爪皮に位置付けられる（図１Ａ参照）。図１Ｃに見られるように、針の遠位端は下爪皮を超えて、爪甲下および爪床上の空隙内、そして爪甲下に挿入される。実施形態では、針は爪床内に少なくとも部分的に挿入され得る。針は指示マーク２８が下爪皮と配列するまで挿入される（図１Ｃ参照）。
【００５４】
[0057]  図１Ｄは、埋め込みプロセスにおける任意のステップを示す。この任意のステップでは、針を指示マークが下爪皮と配列するよう挿入した後および組成物を付着させる前に、針は半月部の遠位縁と下爪皮との間の領域に引きぬかれる。より詳しくは、針は爪甲と爪床との間に空隙３２を作り出すために、０．５〜５ｍｍの距離、代替的には０．５〜４ｍｍまたは０．７５〜４ｍｍまたは１〜４ｍｍの距離を引き抜かれる。組成物はその後、針の挿入よって作り出された空隙内に付着させられる。組成物が溶液、液体または半固体である場合には、組成物は針が引き抜かれる間に付着され得る（逆行性注入または挿入）。針／カニューレによって作られた空隙内に組成物を付着させることは、組成物を付着させるために必要とされる力を減少させる。
【００５５】
[0058]  次に図１Ｅに示されるように、針から組成物１４を半月部のすぐ遠位における爪床または半月部のすぐ遠位における爪甲と爪床との間の爪下空隙内に付着させるために、探り針２４は矢印３４によって示される方向（針の近位終端から針の遠位端）に移動するように係合される。針はその後取り除かれ、図１に示すように、爪部内に組成物を残す。
【００５６】
[0059]  図２Ａ〜２Ｆでは、埋め込みプロセスの別の実施形態が示される。図１の要素と類似する図２の要素は、便宜上同じ参照番号が付される。図２の実施形態では、半月部ではなくむしろ爪部における感染箇所が指示マークを決定するためのガイドとして使用される。爪甲上のより遠い位置が指示マークを決定するためのガイドとして使用され得ることがさらに理解される。このアプローチは、例えば感染症、あるいはその他の疾患または障害によって半月部または爪床のその他の部分が視認不可あるいは視認が制限された場合において有用であるが、本アプローチの使用はそれに限定されない。図２Ａを参照するに、ヒトの指および爪部が示されており、爪部は真菌感染している。真菌は、図２Ａの参照番号４０においてしめされるように爪甲の変色、肥大化および／または外観が損なわれることに繋がる。アプリケータ１２および組成物１４から成る装置１０が提供され、初めに包装されて提供される場合には包装から取り除かれる。
【００５７】
[0060]  皮下へのインプラントの投与は針の遠位端が、図２Ａに示されるように、爪における真菌感染の近位点と概ね配列するかあるいは近位点のすぐ先に延在するように爪甲の頂部上に針を配置することを含む。遠位端を爪における真菌感染部の近位点と配列する際には、図２Ａに示されるように、針は爪部の約３分の１に渡った辺りの爪甲の頂点上（または外側表面）に配置される。代替的に記述されるように、針は爪甲の長手方向（爪甲の自由縁または遠位縁から下爪皮に延在する線を意図している）正中線および側爪郭によって規定された領域（「針配置線」）において外側爪甲上に配置される。一実施形態では、針配置線は長手方向正中線および側爪郭によって規定された曲率半径が最大である領域にある。針の正しい配置によって、下爪皮と接する、針軸に沿った指示マーク２８が分かる。特に爪部が皮下挿入の十分な視認性を可能とする部位においては、針またはカニューレの事前の印付けがなくても皮下へのインプラントの投与は達成可能であることが理解される。超音波およびＸ線画像化を含むがそれらに限定されない、カニューレおよび／または針を可視化するその他の方法が使用され得ることがさらに理解される。
【００５８】
[0061]  図２Ｂを参照するに、針は図２Ｂの参照番号３０で示された所望の挿入点に配置される。一実施形態では、挿入点は針配置線に沿って下爪皮と同じ高さにある。これは、針の遠位端が針配置線（図２Ａ参照）に沿って下爪皮に位置付けられている図２Ｂに図示されている。図２Ｃに見られるように、針の遠位端は下爪皮を越えて爪甲下および爪甲と爪床との間の皮下空隙に挿入される。針は指示マーク２８が下爪皮と配列するまで挿入される（図２Ｃ）。一部の患者では、感染症などの疾患または障害は爪甲剥離症に繋がり、爪部内に組成物が配置可能な空隙を作る。別の患者では、爪下残骸が存在し、爪下残骸の壊死組織切除を行うことにより組成物の挿入および配置のための経路または空隙が作られる。結果として、本明細書に記載された方法は最適な針の挿入点、爪床または爪下空隙内に組成物を配置すること、そして組成物について各患者にとって最適なものを特定することを考慮するものである。一部の患者では、望ましい挿入点は爪甲の長手方向正中線および側爪郭によって規定された領域における曲率半径が最大である場所である。別の患者では、望ましい挿入点は爪甲離床症を発症したまたは爪下残骸が蓄積しかつ除去可能である、爪甲の長手方向正中線と側爪郭によって規定される領域である。
【００５９】
[0062]  次に、図２Ｄに示されるように、組成物の近位縁は感染部位の概ね近位縁にあるように、針から爪床内または爪甲と爪床との間の爪下空隙内に組成物１４を付着させ、探り針２４は針の近位終端から針の遠位端に向かう矢印３４に示される方向に移動するよう係合される。別の実施形態では、組成物は探り針を使用しないで爪床内または爪下空隙内に針から付着される。一実施形態では、組成物は針を通して組成物を押し出すまたは注入することによって所望の部位に付着される。図２Ｅに示されるように針はその後抜かれ、爪部における所望の位置に組成物を残す。
【００６０】
[0063]  爪下への組成物の埋め込みのための上述のステップは、第２組成物、および望まれる場合には後続の組成物を爪部に付着させるために繰り返し可能であることが理解される。第２および任意の後続の組成物は付着された第１組成物と同じまたは異なってよいことがさらに理解される。図２Ｆは、二つの個体組成物またはインプラントを有する感染した爪部を示す。爪甲離床症および／または爪下角質増殖症の度合によって、その病変部において組成物が投薬される空隙を拡張するために送風技術が使用され得ることがさらに理解される。また、埋め込み処置の後、治療部位に加圧または温度処理を施してよいことが理解される。
【００６１】
[0064]  図３Ａ〜３Ｄに示される一実施形態では、活性薬剤がその中に送達され得る爪下溝を作るためにカニューレが使用される。図３Ａで示されるように、組成物が投与され得る爪下溝を作る、規定する、または拡大するために尖っていないまたは丸いカニューレが爪下に挿入される。カニューレ１５は、針について上述されたように、爪下空隙内に挿入される。カニューレが除去されると爪下空隙内に空隙または溝３２が残される（図３Ｂ）。尖っていない先端または終端を有するカニューレを使用することは、針の爪下への挿入と比較して痛みおよび外傷を最小化または減少するのに有用であり得る。次に、同じまたはより細いゲージを有する針またはカニューレ１７が、カニューレ１５によって形成された溝３２内に挿入される（図３Ｃに見られる）。針は、望まれる場合には溝の深さよりもさらに深く爪下空隙内に挿入され得る。組成物、生成物またはインプラント１４は、終端が尖っていないカニューレによって作られた溝３２内に針を用いて投与され、針が除去される（図３Ｄ）。別の実施形態では、カニューレの開口部から液体または半固体組成物が投与され得る。カニューレから組成物が投与される場所においては、上述のように、針から同じまたは異なる組成物の投与が投与され得ることが理解される。組成物はカニューレが挿入されると同時に投与され得るが、カニューレを用いた組成物の付着を容易にするため、カニューレが引き抜かれると同時に組成物が投与されるのが好ましい（例えば、逆行性様式により）。カニューレ／針の遠位終端より先に空隙が存在することは、カニューレ／針から組成物を放出させるために追加の力または圧力を作用させることを回避する。カニューレからの組成物の投与は、針からの同じまたは異なる組成物の投与に対してさらに付加的なものであってよい。
【００６２】
[0065]  カニューレは尖っていない終端を有するため、痛みおよび／または外傷を最小化または減少させつつも針よりも大きく（より低いゲージ数）あってよい。一実施形態では、カニューレおよび針は同じゲージを有する。別の実施形態では針は、爪下溝を作る、規定するまたは拡大するために使用されたカニューレよりも細い（より高いゲージ数）。
【００６３】
[0066]  本明細書に記述された方法は、各患者に対して個別化された治療アプローチを提供するものである。上述のように、各個別の患者に対して、爪の状態および疾患または障害の程度をもとに針の最適な挿入点が決定される。一部の患者では挿入点は、爪甲の正中線と側爪郭によって規定された領域における曲率半径が最大である場所であり、挿入の深さは半月部の遠位縁または疾患または障害の近位縁に関する。別の患者では、望ましい挿入点は、爪甲離床症を発症したまたは爪下残骸が蓄積し除去可能である、爪甲の長手方向正中線と側爪郭によって規定される領域にあり、挿入の深さは疾患または感染部の近位縁に関するかあるいは半月部の遠位縁に関する。方法は、投与される組成物は固体、半固体または溶液あるいはそれらの組み合わせとなるよう調整されることができ、また即時放出組成物または持続放出組成物、あるいはそれらの組み合わせとなるよう調整されることができることで個別化される。これらの方法では、一実施形態において、組成物は望ましくは爪部の組織内にではなく爪下空隙内に投与される。
【００６４】
[0067]  患者の爪部および／または指は、例えば、消毒剤、痛みを減少させるための麻酔、出血を抑えるための止血薬、または装置の挿入／薬剤の送達を容易にするための角質溶解剤などによる1つまたは複数の処置を施されることが理解される。一実施形態では、本明細書に記述された治療処置は局所麻酔または全身麻酔なしで患者に実施された。他の処置による治療は、本明細書に記載された挿入処置の前までに実施され得るか、あるいは爪下に付着される組成物が抗真菌剤に加えて止血薬または角質溶解剤を含む場合においてそうであるように挿入処置と同時に実施され得る。一実施形態では、カニューレまたは針が下爪皮を越えて爪甲下に挿入される前までに、指ブロックが患者に提供される。
【００６５】
[0068]  上述の治療方法および爪下に組成物を付着させるのに最適な部位の識別方法は、爪部における血腫形成の発症率を減少させることに予想外の利点を提供する。針配置線および指示マークの組み合わせは、インプラントに対して最も受容性のある爪部内の領域において正確な送達プロトコルを提供することが発見された。爪甲の長手方向（爪甲の自由縁または遠位縁から下爪皮に延在する線を意図している）正中線および側爪郭によって規定された領域における線である針配置線として上述された線に沿った針の挿入および組成物の付着は、例えば爪の正中線における場合と比較して振動に対してより受容性のある爪部の位置を特定する。いくつかの実施形態では、針配置線を特定することは、針配置線に関する領域における最大曲率半径の場所、爪甲離床症および／または爪下残骸の存在（また除去）について特定することをも含む。
【００６６】
[0069]  爪甲は、無傷、部分的に欠損しているまたは易感染性（例えば、損傷を受けている）であってよい。一実施形態では、爪部感染症を患う対象者の爪は無傷または非易感染性である爪甲を有し、上述のプロセスが実施される。別の実施形態では、爪部感染症あるいはその他の疾患または障害を患う対象者の爪の３分の２は、肉眼検査によると、感染症またはその他の疾患または障害により易感染性である。
【００６７】
[0070]  上述のような治療方法および爪下に組成物を付着させるのに最適な部位の識別方法は、組成物を少ない痛み、最小限の痛み、減少した痛みまたは無痛で付着させるという予測しなかった利点を提供する。実施形態では、処置は少量の麻酔でまたは一切麻酔を使うことなく実施され得る。実施例３に記載されるように、爪の長さの７５％が爪真菌症を罹患していると診断された患者は、針の爪下挿入または針の爪下挿入に先行して先端が尖っていないカニューレの爪下挿入を含む２つの処置を受けた。１日目には、斜角の先端を有する２５ゲージ針が爪下空隙内に挿入された。患者は、処置中の痛みを０〜１０のスケール上０．６として報告した。処置の１８時間後、対象者は第１処置からの残存痛はないことを報告した。２日目には、１８ゲージの先端がとがっていないカニューレが６．５ｍｍ爪下に挿入された（図４Ａ）。カニューレは引き抜かれ、カニューレによって形成された溝内に１８ゲージ針が挿入された（図４Ｂ）。対象者は、第２処置からの痛みは痛みスケール上０であるとして報告した。特に、第２処置で使用されたカニューレおよび針は第１処置で使用された針よりも大きかった（１８ゲージ対２５ゲージ）。２５ゲージ針の挿入はわずかな痛みをもたらした。より大きい（１８ゲージ）カニューレおよび針の挿入は痛みを一切もたらさなかった。そのため、カニューレの使用は、より大きい直径のカニューレであっても、針の爪下挿入と比較して処置による痛みを結果として最小限にする。カニューレの後の針の爪下挿入も、カニューレのみの挿入と比較して痛みの増加をもたらすことはなかった。実施例４〜９に記載されるように、カニューレの挿入およびその後の針の挿入に関わる痛みは、カニューレのみの挿入に関わる痛みと同等または少ない痛みであった。実施例６に記載されるように、爪下空隙内の最初の溝を作るためのカニューレの使用には麻酔が必要とされるが、後続のカニューレ／針を用いた接近は麻酔なしかつ著しく減少した痛みで達成され得る。実施例７に記載されるように、本明細書で記載された方法は、他の治療方法では治療が困難または治療することができない爪の治療を可能にする。理論に制限されるものではないが、カニューレに尖っていない先端を使用することは爪床に対する外傷をもたらすことはないまたは外傷を最小限にするより大きい機器の爪下挿入を可能にする。さらには、尖っていない先端のカニューレの爪下での使用に続く組成物の付着のための針の爪下挿入は、比較的無痛であるか/最小限の痛みをもたらすものである。
【００６８】
Ａ．投薬方式
[0071]別の態様では、爪部をの疾患または障害を治療するための投薬方式が提供される。実施形態では、細菌感染症または真菌感染症などの感染症を治療するための投薬方法が提供される。一特定の実施形態では、爪甲真菌症を治療するための投薬方式が提供される。別の実施形態では、乾癬性の爪疾患の治療のための投薬方式が提供される。方式は、爪下に第１装置および第２装置を投与することを含み、第１および第２装置はそれぞれ生分解性ポリマーマトリクスおよびマトリクス内に抗真菌剤が分散されることを含む。次に、一定の期間が経過させ、第３装置および任意に第４装置が投与され、第３装置および任意の第４装置は生分解性ポリマーマトリクスおよびマトリクス内に分散された抗真菌剤などの治療薬剤または活性薬剤を含む。経過する期間は、爪床の相当な部分における治療薬剤または活性薬剤の濃度を最小阻止濃度より上に維持するための速度でのマトリクスからの治療薬剤または活性薬剤が放出されることを達成し、投与することは装置を側爪郭と爪甲の長手方向正中線との間の位置に付着させることを含む。
【００６９】
[0072]  投薬方式の一実施形態では、爪甲と爪床の間の空隙内に所望の数の装置または組成物を付着させるために図１、図２または図３で規定された埋め込み処置が進められる。
【００７０】
[0073]  第１および第２組成物と付加的組成物の投与の間に経過する期間は、約２週間、４週間、６週間、８週間または１２週間であってよい。期間は、患者の状態、疾患または感染の程度、および組成物の性質などのいくつかの要因によって決定される。組成物は、一定期間、例えば、少なくとも約２日、少なくとも約７日の期間にわたり、あるいは少なくとも約１０日、少なくとも約１４日、または少なくとも約３０日、または少なくとも約４５日、または１カ月以上にわたり、1つまたは複数の活性成分の放出を提供する制御放出性組成物であることが好ましい。好ましい実施形態は、活性成分を２カ月以上または３カ月以上にわたり放出する組成物を含む。制御放出性組成物の成分は、必要とされる放出時間によって調製可能である、例えば放出期間を約１カ月から約６カ月に変動させるように調節可能である。実施形態では、組成物は少なくとも約１〜２日、１〜７日、１〜１０日、１〜１４日、１〜３０日、２〜７日、２日、２〜１４日、２〜３０日、７〜１０日、７〜１４日、７〜３０日、１４〜３０日、３０〜４５日またはそれ以上の期間にわたり1つまたは複数の活性成分の放出がもたらされる。別の実施形態では、組成物は少なくとも１週間、２週間、３週間、１カ月、６カ月またはそれ以上の期間にわたり１つまたは複数の活性成分の放出がもたらされる。さらなる実施形態では、組成物は少なくとも約１カ月、２ヶ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、９カ月、１２カ月またはそれ以上の期間にわたり1つまたは複数の活性成分の放出がもたらされる。放出期間は、さらなる組成物の投与によってもたらされることが理解される。
【００７１】
[0074]  別の実施形態では、組成物は抗真菌剤などの治療薬剤または活性薬剤の即時放出をもたらす。一実施形態では、投与後約１０分〜２時間内、好ましくは投与後約１０分〜1時間または１０分〜３０分内に組成物から薬剤が放出される。後続の即時放出組成物は任意の望ましい間隔で投与されることができ、また薬剤の持続放出をもたらす組成物と合わせて投与されることができ、その場合には即時放出組成物と持続放出組成物とが同時にまたはそれぞれに続いて投与される。
【００７２】
[0075]  送達された活性薬剤の全薬量は、使用された特定の薬剤および組成物が治療または予防のいずれを目的として投与されているかなどの要因によって変動し得る。例えば、所定の投与量で爪部の組織に送達された活性薬剤は約１０μ５〜約１μｇまたは約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．２５〜１．０ｍｇ、好ましくは約０．２５〜０．７５ｍｎ、より好ましくは約０．２５〜０．５０ｍｇの抗真菌剤などの薬剤を含む固体または半固体組成物である。活性薬剤の全薬量の決定は、推奨されるまたは認可された投与量および／または適切な投与量を決定するための研究をもとに決定されてよい。
【００７３】
[0076]  本技術分野において、爪甲の薬剤を蓄える能力は公知である。そのため、本治療方法の一実施形態では、組成物からの活性成分の放出が完了した後であっても、爪甲における活性成分が継続して残っていることを利用して、組成物は周期的に付着される。爪甲内で活性成分が継続して残っていることを考慮して、付加的組成物を用いた後続の治療のタイミングが計られる。
【００７４】
[0077]  別の実施形態では、方法は爪部の疾患の治療のためのさらなる療法と組み合わせて用いられてよい。例えば、制御放出組成物または本方法の組成物が爪下または爪周囲に付着され、局所治療と組み合わせて使用される。そのような組み合わされた治療法は、例えば、特定の種類の爪甲真菌症などの、爪床および爪甲の両方の治療が必要とされる場合において特に有益である。一例として、爪甲真菌症の治療にテルビナフィン塩酸塩を含む局所用ラッカーの使用が、爪下に付着されるテルビナフィン塩酸塩を含む制御放出爪下または爪周囲用組成物の使用と組み合わされることが想定される。別の実施形態では、活性成分の全身的送達のための経口組成物が、爪甲真菌症および爪乾癬を含む爪部の種々の疾患の治療のための組成物と組み合わせられることが想定される。別の実施形態では、本明細書で上述された爪部の種々の疾患の治療のための適切な従来療法が、以下に記述される組成物と組み合わせられて使用されることが想定される。
【００７５】
Ｂ．  組成物成分
[0078]  上述されたように、本明細書に記載された治療方法における使用のための組成物は、例えば固体、半固体または溶液などの種々の形態を取り得る。溶液は、分散液、懸濁液または乳状液であってよい。組成物は、非温度依存性相変化組成物であってよい。組成物は、使用される特定の活性薬剤、治療される爪症状の種類および患者の病歴などの要因などによって、微小粒子、ナノ粒子、結晶などの形態を取ってもよい。しかしながら、全ての場合において、組成物は爪部症状を治療するための活性薬剤の治療有効量を送達可能な薬物負荷を含む。「治療有効量」とは、爪部症状を治療するのに有効な活性薬剤の量を意味する。一実施形態では、組成物は活性薬剤および生体適合性担体または生分解性、生体内分解性または生体吸収性ポリマーであり得るマトリクス形成材料を含む。組成物は、任意の適切な形態および任意の適切なタイプの放出を有し得、例えば組成物は持続的放出または即時放出のために構成され得る。
【００７６】
[0079]  溶液の場合は、組成物は好ましく注入可能な液体である。溶解または分散した活性薬剤を有する溶液は、小さい体積（例えば約１０μＬから約２５０μＬまたは約５０μＬから約１００μＬ）で大量の活性薬剤を送達するように製剤され得る。一般的には、組織内への注入に適した任意の溶剤が使用可能である。これらの溶液について有益であり得る溶剤は、これらに限定されないが、水、シリコーン油、ゴマ油、コーン油等の油、エタノール、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ-メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、ポリエチレングリコール４００またはポリエチレングリコール６００を含む。これらの溶液とともに使用されるのに界面活性剤が有益であり得る（例えば、ポリソルベーと６０（Ｔｗｅｅｎ−８０）などのポリソルベート）。また、溶液のｐＨの調整は、活性剤の溶解性を向上させるのに有益であり得る。塩形態で存在する活性薬剤については、液剤は活性剤の塩形態または活性剤の遊離塩基形態を構成し得る。活性剤が室温で液状で存在し得る場合（例えばイオン化していないまたは遊離塩基形態のテルビナフィン）では、液体組成物は１００％以下の活性薬剤を含み得る。
【００７７】
[0080]  一実施形態では、活性剤は好ましくは溶液組成物の約０．１重量％から約５０重量％において存在する。別の実施形態では、活性剤は好ましくは組成物の約０．１重量％から約３０重量％、より好ましくは約１重量％から約３０重量％、さらにより好ましくは約５重量％から約２５重量％で存在する。別の実施形態では、組成物は、溶液または半固体のいずれでも、抗真菌剤などの活性剤を約０．１〜２５重量％、より好ましくは約０．５〜２０または０．５〜５重量％で含む。
【００７８】
[0081]  溶液形態の組成物は、一般的には１８または１９以上のゲージ、より好ましくは２０以上のゲージ、または２５以上、または３０以上のゲージを有する針またはカニューレを用いて注入される。一実施形態では、針またはカニューレは、少なくとも約１８〜３０以上のゲージを有する。別の実施形態では、針またはカニューレは、１８〜２５以上のゲージを有する。針またはカニューレのゲージは、組成物が針またはカニューレを通って爪下または爪周囲の空隙内に流れると同時に、局所的な外傷および対象者の不安感を最小限とし得るように選択される。これに限定されない一実施形態では、１８ゲージの先端が尖っていないカニューレが爪下空隙に挿入され、それにより爪下空隙内に溝または空隙が作られる。カニューレは取り除かれ、１８ゲージまたは２５ゲージの針が少なくとも部分的に、カニューレによって作られた溝または空隙内に挿入される。溝または空隙内に組成物が挿入されると、針が引き抜かれる。
【００７９】
[0082]  好ましい実施形態では、溶液組成物は針またはカニューレの引き抜きの際に、爪下または爪周囲に実質的に付着されたままである。別の実施形態では、注入される組成物は、活性薬剤および油またはその他の疎水性溶媒などの液状担体から成る流動性を有するゲル、懸濁液または溶液を含む。一実施形態では油はシリコーン油である。
【００８０】
[0083]  固体組成物は、一つのみまたは複数の薬物または薬剤から成るか、または生体親和性担体またはマトリクス材に分散された一つまたは複数の薬物または薬剤から成ることができる。担体またはマトリクス材は、任意の生体適合性ポリマーまたは非ポリマー材料であってよい。生体適合性材料は、生分解性、生体内分解性または生体吸収性であってもよく、いくつかの例が以下に記される。
【００８１】
[0084]  固体組成物は、少なくとも約３０重量％の活性薬剤、少なくとも約５０重量％の活性薬剤、あるいは場合によっては少なくとも約７５重量％の活性薬剤を含み得る。一実施形態では、組成物は生体適合性ポリマーから成る。別の実施形態では、生分解性インプラントは爪床の温度よりも高い溶融温度（Ｔｍ）を有するポリマーから成る固体インプラントである。一実施形態では、組成物は「非温度依存性相変化組成物」であり、「非温度依存性相変化組成物」とは、温度変化によって、例えば固体、半固体および液相の間の転移などの相転移をしない組成物を言う。
【００８２】
[0085]  一実施形態では、組成物は固体であり、一般的には生体適合性担体またはマトリクス材に分散された少なくとも一つの活性薬剤を含むものである。担体またはマトリクス材は、任意の生体適合性ポリマーまたは非ポリマー材料であってよい。生体適合材料は生分解性、生体内分解性または生体吸収性であってもよい。本明細書で使用されるように、「生体適合性」という用語は、標的部位において著しい組織刺激をもたらさない担体またはマトリクス材を指す。「生分解性」という用語は、標的部位において酵素または加水分解作用あるいはその他のメカニズムによって時間の経過とともに分解する担体またはマトリクス材を指す。「生体内分解性」とは、細胞活動またはその他の生理的分解メカニズムを通して周囲の組織液と接することにより時間の経過とともに担体またはマトリクス剤が分解または劣化することを意味する。「生体吸収性」とは、担体またはマトリクス材が破壊され、細胞、組織またはその他の生理的メカニズムによって吸収されるころを意味する。別の実施形態では、組成物は固体であり少なくとも一つの生体適合性材料によって被覆された活性薬剤を含む。被覆材料は、担体またはマトリクス材料に関連して記載された材料または本技術分野において公知の生体適合性被覆材料であってよい。
【００８３】
[0086]  組成物成分の選択は、望まれる放出動態、製剤上の制約、治療される症状の性質などに依存して変動する。考えられるポリマーの性質は、対象の活性薬剤との適合性および処理温度を含むがこれらに限定されない。生体適合性ポリマーマトリクスは通常は、組成物の約７０重量％未満、約６５重量％未満、約６０重量％未満、約５５重量％未満、約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約２．５重量％未満または約０重量％を占める。一つのバリエーションでは、生体適合性ポリマーはインプラント組成物の約０重量％を占める。別のバリエーションでは、生体適合性ポリマーマトリクスはインプラントの約３０重量％を占める。
【００８４】
[0087]  採用され得る生体適合性ポリマーは、ポリ（ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（乳酸-コ-グロコール酸）；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（オルトエステル）；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（ホスホエステル）；ポリ（ヒドロキシブチラート）あるいはポリ（ヒドロキシブチラート）；ポリ（乳酸-コ-カプロラクトン）；ポリカーボネート；ポリエステルアミド；ポリ無水物；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（アルキレンアルキレート）；ポリエチレングリコールとポリオルトエステルのコポリマー；生分解性ポリウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリエーテルエステル；ポリアセタール；ポリシアノアクリレート；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；またはこれらのブレンド、コポリマー、および混合を含むコポリマー、を含むがこれらの限定されない。
【００８５】
[0088]  一バリエーションでは、グリコール酸および乳酸のコポリマーが使用される。ポリ（乳酸-コ-グロコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーにおける各モノマーのパーセンテージは、０〜１００％、約１５〜８５％、約２５〜７５％、または約３５〜６５％であってよい。望まれる場合には、５０／５０ＰＬＧＡコポリマーが採用され得る。エンドキャップされた（例えば、酸キャップまたはエステルキャップ）またはキャップされていないＰＬＧＡ、あるいは２つの形態の組み合わせも使用され得る。
【００８６】
[0089]  インプラントを形成するために単体でのみまたは上述の生体適合性ポリマーと組み合わせて使用され得るその他の成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビタミンＥおよびその誘導体、ジメチルスルホン（ＭＳＭ）、カルバミド、ならびにそれらのブレンドと混合物を含むが、それらに限定されない。
【００８７】
[0090]  一実施形態では、組成物は１，０００〜８，０００ダルトン、より好ましくは２，０００〜５，０００ダルトン、さらにより好ましくは２，５００〜４，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールから成り、一実施形態では分子量は３，５００ダルトンである。これらの実施形態では、組成物はポリエチレングリコール内に分布された抗真菌剤などの1つまたは複数の活性薬剤から成り得る。組成物は約４０重量％より少ないポリエチレングリコール、好ましくは約３０重量％未満のポリエチレングリコール、さらにより好ましくは２５重量％未満のポリエチレングリコールを含み得る。組成物は、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％または少なくとも約８０重量％の活性薬剤を含み得る。一実施形態では、組成物は約７０〜８０重量％の活性薬剤、代替的には約６５〜８５重量％の活性薬剤を含む。
【００８８】
[0091]  半固体として製剤された場合には、組成物は通常は半固体乳液、ゲル、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストである。半固体乳液は水中油型エマルションまたは油中水滴型エマルションのいずれかである。ゲルは、典型的には懸濁液型システムである。単相ゲルは、典型的には水性であるがアルコールおよび任意で油をも含み得る担体液中に実質的に均一に分布されたゲル化剤を含む。使用され得るゲル化剤の例は、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ商標下で市販品が取得され得るカルボキシポリアルキレンなどのポリマーのカルボマー族；ポリエチレンオキシド、ポリエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー；トラガカントおよびキサンタンゴムなどのゴム；アルギン酸ナトリウム；ゼラチン、などの架橋アクリル酸ポリマーを含むが、それらに限定されない。均一のゲルを調合するためには、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤が添加されることができるか、あるいはゲル化剤は粉砕、機械的な撹拌またはかき混ぜ、あるいはそれらの組み合わせによって分散可能である。ペーストは、活性薬剤が適切なベースに懸濁された半固体投薬形態である。ベースの性質によって、ペーストは脂肪性ペーストまたは単相水性ゲルから作られたペーストに分けられる。脂肪性ペーストにおけるベースは一般的にはワセリン、親水性ワセリン等である。単相水性ゲルから作られたペーストは、一般的にはベースとしてカルボキシメチルセルロース等を包含するものである。
【００８９】
[0092]  組成物は、半固体または埋め込み後に固体化する液体の形態をも取り得る。固体化は、埋め込み後の温度変化または組成物から周囲の組織への溶剤の拡散によって起こり得る。
【００９０】
[0093]  一般的には、送達される組成物の体積は小さい。例えば、溶液が送達される際には、約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約３００μＬ未満、約２００μＬ未満、または約１００μＬ未満の体積が埋め込まれ得る（例えば、注入により）。固体については、一般的には約１００μＬ未満、場合によっては約１０μＬ未満が使用される。いくつかのバリエーションでは、約０μＬおよび約５μＬより大きい体積が採用され得る。このような小さい体積であることから、組成物を送達するのに細いゲージの針またはカニューレが一般的に使用される。例えば、１９ゲージ、２１ゲージ、２３ゲージ、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージまたは３０ゲージの針またはカニューレが使用され得る。
【００９１】
[0094]  本明細書に記載された組成物は、所望の薬物負荷および放出動態を有し、意図される爪症状に対して治療効果がある量の活性薬剤を送達するのであれば、埋め込みの部位と適合可能な任意のサイズ、形状、および／または体積で送達され得る。例えば、固体組成物は粒子、シート、ディスク、フィラメント、棒等として形成され得る。固体組成物は、０ｍｍ３より上から約２０ｍｍ３まで、０ｍｍ３より上から約１０ｍｍ３まで、または１ｍｍ３より上から約２０ｍｍ３までの体積を有するように形成され得る。場合によっては、固体組成物は約０ｍｍ３より上から約１ｍｍ３までの体積を有するように形成され得る。しかしながら、いくつかのバリエーションでは、堆積は２０ｍｍ３より上であってよい。
【００９２】
[0095]  爪下空隙は限られており少なくとも部分的に閉塞しているため、投薬される体積および揮発性および／または刺激性賦形剤の存在または濃度については考慮可能である。疾患症状の度合（例えば、爪甲離床症および／または爪下角質増殖症の程度および爪甲が無傷または完全であるか否か）は、送達される組成物の体積に影響を与え得る。さらには、送達され得る組成物の体積は爪部に対するその他の治療または爪部のその他処理の影響を受けるあるいはそれらによって制御され得る。送達され得る組成物の体積に影響し得る例示的な治療および／または前処理は、患者または医療従事者による爪部の前処理（例えば、創面切除、爪の切除、尿素またはサリチル酸などの角質溶解薬を用いた前治療）を含むがこれに限定されない。
【００９３】
[0096]  液状または半固体生成物あるいは組成物の体積は、針および／またはカニューレの挿入によって作られた溝の体積によって制限され得る。カニューレ／針によって作られた溝および結果として生じる、組成物の投与に使用可能である体積は、カニューレまたは針の外径および下爪皮を越えての挿入の深さを考慮することによって推定されることができる。固体生成物または組成物の体積は、固体がカニューレ／針内に収まらなければならないことから、カニューレ／針の内径によって限定され得る。さらには、固体生成物または組成物の体積は、固体生成物または組成物の長さによって限定される。固体生成物または組成物の長さは、いくつかある要因の内、爪甲の長さおよび／または疾患の程度をもとに選択され得る。表１に関しては、約４〜６または４〜８ｍｍの固体生成物または組成物の長さが考慮されている。固体生成物または組成物の体積は、挿入深度および／またはカニューレ／針の長さによってさらに限定され得る。爪甲は、典型的には訳１５ｍｍ以下である。
【００９４】
[0097]  表１は、ゲージが３０、２５、２１および１８のカニューレ（または針）の挿入によって作られた空隙のおおよその体積を示す。いくつかの実施形態では送達される薬剤の体積は、カニューレまたは針の空間の体積によって決定、概算、または限定され得る。挿入深度は、送達される薬剤の体積によって変動し得ることが理解される。
【表１】
2016514024.tif 000003
表１：カニューレのゲージおよび挿入深度に準じて作られた空隙の体積（ｍｍ３）
【００９５】
[0098]  表２は、ゲージが３０、２５、２１および１８のカニューレ（または針）内に位置付け可能なインプラントのおおよその体積を示す。
【表２】
2016514024.tif 000004
表２：針のゲージおよびインプラントの長さに準ずるインプラントの体積（ｍｍ３）
【００９６】
[0099]  インプラントの体積を調節するためにインプラントの長さは変動し得ることが理解される。薬剤が液状または半固体である場合には、薬剤の量は、薬剤を含むカニューレまたは針の長さを調節することによって変動し得る。薬剤の体積も、より大きいまたはより細いゲージのカニューレまたは針を使用することによって変動し得る。
【００９７】
[0100]  本明細書で使用される「活性薬剤」、「治療薬剤」、「薬剤」および「薬物」などの用語は、区別されず使用されており、爪の症状の治療のために使用されるいかなる物質を指す。本明細書に記載された組成物において一般的に使用される活性薬剤は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤および防腐剤などの抗感染症薬を含む。いくつかの実施形態では、組成物内に組み込まれ得る抗真菌剤の例として、アゾール誘導体および抗真菌性のアリルアミンが含まれる。アゾール誘導体は、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ビホナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、リアロゾール、イルテマゾール、エフィナコナゾールおよびルリコナゾールならびに置換チアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールなどの置換誘導体を含む。アリルアミンは、これらに限定されないが、ナフチフィン、テルビナフィン塩、およびテルビナフィン遊離塩基を含む。その他の抗真菌剤は、ブテナフィン、タバボロール、トルナフテート、アモロルフィン；シクロピロックス；フルシトシン；グリセオフルビン；ハロプログリン；ヨウ化カリウムナトリウムピリチオン；ウンデシレン酸；アンホテリシンBおよびナイスタチンなどのポリエン抗真菌性抗生物質；安息香酸、サリチル酸、プロパン酸、カプリル酸などの抗真菌性有機酸；およびこれらの誘導体および組み合わせを含む。さらには、市販の抗真菌製剤または皮膚感染症（例えば、足白癬）の治療薬剤が、本明細書に記載の方法を使用した皮下送達に使用され得る。市販薬は、種々の溶液および半固体（クリーム、軟膏等）を含む。実施形態では、活性薬剤および／または賦形剤の濃度は爪下送達のために調整され得る。例示的な市販薬は、ブテナフィン塩酸塩１％（クリーム、溶液）、クロトリマゾール合剤（クリーム、溶液、ゲル）、シクロピロクスオラミン１％（クリームまたはローション）、ケトコナゾール（クリーム、液）、硝酸ミコナゾール、マイコスタチン（クリーム）、塩酸ナフチフィン１％（クリーム、ゲル）、硝酸オキシコナゾール（クリーム）、テルビナフィン塩酸塩１％（クリーム、溶液、スプレー、パッチ）、１日１回のテルビナフィン投与（Ｌａｍｉｓｉｌ Ｏｎｃｅ）、トルナフテート（クリーム、スプレー、液）、スルコナゾール（クリーム、溶液）を含むがこれらに限定されない。爪下送達に使用され得る爪部の局所治療のためのさらなる製品には、シクロピロクス／ペンラック、アモロルフ／ロセリル、エフィナコナゾール、ルリコナゾール１０％（溶液）、ＮＭ１０００６０およびタバボロールが含まれる。
【００９８】
[0101]  特定の抗真菌剤の選択は、当業者にとっては容易に分かるものである。例えば、皮膚糸状菌爪甲真菌症は、テルビナフィンなどの、皮膚糸状菌に対して有効な抗真菌剤によって治療されることができる。別の例として、病因である真菌が不明確である爪甲真菌症の症状は、イトラコナゾールなどの、皮膚糸状菌、非皮膚糸状菌カビ、およびイーストに対して有効な広域スペクトル抗真菌剤によって治療可能である。
【００９９】
[0102]  別の実施形態では、本明細書に記載される組成物において一般的に使用される活性薬剤は、通常は乾癬治療薬および特に乾癬性爪疾患に治療に使用される薬剤を含む。組成物に組み込まれ得る乾癬治療薬の例としては、いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド、サリチル酸、ビタミンＤ類似体および誘導体、レチノイドおよびその誘導体、代謝拮抗物質および免疫抑制剤／カルニューリン阻害薬を含む。適切な副腎皮質ステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、クロベタゾールおよびトリアムシノロン・アセトニドなどの局所副腎皮質ステロイドのいずれかを含んでよい。適切なビタミンＤ類似体は、カルシポトリオール、カルシポトリエン、タカルシトールおよびカルシトリオールを含むがこれらに限定されない。適切なレチノイドまたはレチノイド誘導体は、タザロテンを含むがそれに限定されない。１つの適切な代謝拮抗薬は、５-フルオロウラシルである。１つの適切な免疫抑制剤は、ピメクロリムスである。
【０１００】
[0103]  インプラントを形成するために、組成物が固体の形態にある場合には、インプラントの約３０重量％を超える、約３５重量％を超える、約４０重量％を超える、約４５重量％を超える、約５０重量％を超える、約５５重量％を超える、約６０重量％を超える、約６５重量％を超える、約７０重量％から、約７５重量％を超える、約８０重量％を超える、約８５重量％を超える、約９０重量％を超える、約９５重量％を超える、または約１００重量％を超える活性薬剤が占める。１つのバリエーションでは、活性薬剤はインプラントの１００％より多くを占める。薬物負荷は、高い初期薬物放出（バースト放出）を達成するために変動し得る。一実施形態では、活性薬剤はインプラントの約７０重量％を占める。一実施形態では、抗真菌剤はテルビナフィン塩酸塩またはテルビナフィン遊離塩基である。別の実施形態では、少なくとも約２週間の期間、代替的には少なくとも約４週間の期間にわたり、ポリマーの侵食および劣化によって薬剤が放出される。
【０１０１】
[0104]  一実施形態では薬剤は、後に薬剤が持続放出される期間が続く薬剤の初期バーストを提供するよう放出される。一実施形態では、持続放出される期間は少なくとも約１０日、好ましくは少なくとも約２週間、より好ましくは少なくとも約４週間から成る。
【０１０２】
[0105]  さらに別の実施形態では、方法において活性成分が使用され、インプラントは１つ以上の活性成分を含み得る。例えば、活性成分は相加効果または相乗効果を示す活性成分の組み合わせを含み得る。そのような組み合わせを決定するための方法は当業者に周知である。
【０１０３】
ＩＩＩ．実施例
[0106]  下記の実施例は事実上説明を目的としており、決して限定を意図するものではない。
【０１０４】
実施例１
例示的固体インプラント
[0107]  テルビナフィンインプラントは、テルビナフィン塩酸塩および分子量が３３５０ダルトンであるポリエチレングリコールを、それぞれ８０：２０の割合で混合することにより作られる（混合物の総重量は２０ｇ）。混合物はバッチ押出し成形機内に充填され１００℃で一時間加熱される。溶解物は次に、約直径０．４ｍｍのフィラメントを作るために円形オリフィスを通して押し出される。フィラメントから、種々の長さのサブユニットが切り取られ、個別のインプラントが形成される。
【０１０５】
実施例２
例示的溶液
[0108]  テルビナフィン塩酸塩の水溶液は、薬物の遊離塩基形態を形成するために、７．５から１３．０のｐＨにおいて水酸化ナトリウムと反応する。遊離塩基形態は、個別に単離され、インプラントとして投与可能な流動性を有する組成物を形成するためにシリコン油を混合される。
【０１０６】
実施例３
カニューレおよび針の爪下挿入
[0109]  爪甲真菌症と診断され、第一趾の爪の遠位−中央領域において爪甲離床症／爪下角質増殖症を示す対象者が、１日目に２５ゲージ針を爪下に挿入された。第一趾の爪の長さは１２ｍｍであり、その内の９ｍｍが病変部であった。針は、爪甲離床症によって作られた爪床および爪甲間の空隙内に麻酔を用いずに下爪皮から半月部に向かって挿入された。挿入は、爪甲の正中線と側爪郭との間においてなされた。対象者は、処置中のわずかな痛みを、０から１０までの痛みスケール（０が痛みなし、１０が最大の痛み）上０．６であると報告した。処置から１８時間後の時点で、対象者は痛みを痛みスケール上０であると報告した。
【０１０７】
[0110]  ２日目、対象者は同じ爪において第２処置を受けた。先端が尖っていない１８ゲージのカニューレが、爪下溝を規定するために爪下に６．５ｍｍ挿入された。図４Ａに示されるＸ線画像は、爪下空隙内でのカニューレの配置を示す。カニューレは引き抜かれ、１８ゲージ針が溝内および溝より先まで８ｍｍ挿入された。図４Ｂに示されるＸ線画像は、爪下溝内での針の配置を示す。第２処置は全て麻酔なしで行われた。患者は、第２処置中の痛みを痛みスケール上０であると報告した。１日目での２５ゲージ針の挿入はわずかな痛みをもたらした。より大きい１８ゲージの先端が尖っていないカニューレの挿入に続く、１８ゲージ針の挿入は一切の痛みをもたらさなかった。そのため、１８ゲージのカニューレ／針の挿入は痛みをもたらすことなく実施された。
【０１０８】
実施例４
カニューレおよび針の爪下挿入
[0111]  対象者は爪甲真菌症と診断され、第一趾の爪の主に外側面において爪甲離床症／爪下角質増殖症を示した。爪の長さは１３ｍｍであり、その内の１０ｍｍが病変部であった。対象者は、１日目に１８ゲージのカニューレを爪下に挿入された。針は、爪甲離床症／爪下角質増殖症によって作られた爪床および爪甲間の空隙内に麻酔を用いずに下爪皮から半月部に向かって挿入された。挿入は、爪甲の正中線と側爪郭との間においてなされた。対象者は、処置中の痛みは、痛みスケール上３．１であると報告した。処置から１８時間後の時点で、対象者は痛みを痛みスケール上２．２であると報告した。
【０１０９】
[0112]  ２日目、対象者は同じ爪において第２処置を受けた。先端が尖っていない１８ゲージのカニューレが、爪下溝を規定するために爪下に６．５ｍｍ挿入された。カニューレは引き抜かれ、１８ゲージの針が溝内および溝より先まで９ｍｍ挿入された。第２処置は全て麻酔なしで行われた。患者は、第２処置中の痛みを痛みスケール上４．４であると報告した。
【０１１０】
実施例５
カニューレおよび針の爪下挿入
[0113]  対象者は爪甲真菌症と診断され、第一趾の爪の遠位３／４＋の中央および外側面おいて爪下角質増殖症を示した。爪の長さは１２．５ｍｍであり、その内の９ｍｍが病変部であった。実施例４に記載のごとく、対象者は１日目に麻酔を使用せずに１８ゲージのカニューレを爪下に挿入された。対象者は、処置中の痛みは痛みスケール上０．４であると報告した。処置から１８時間後の時点で、対象者は痛みを痛みスケール上０であると報告した。
【０１１１】
[0114]  ２日目、対象者は同じ爪において第２処置を受けた。先端が尖っていない１８ゲージのカニューレが、爪下溝を規定するために爪下に６ｍｍ挿入された。カニューレは引き抜かれ、１８ゲージの針が溝内および溝より先まで７ｍｍ挿入された。第２処置は全て麻酔なしで行われた。患者は、第２処置中の痛みを痛みスケール上０．２であると報告した。
【０１１２】
実施例６
カニューレおよび針の爪下挿入
[0115]  対象者は爪甲真菌症と診断され、第一趾の爪において肥大化した爪甲および非常に高密度の爪下角質増殖症を示した。爪全体は、マトリクス／半月部を含み、爪の長さは１３ｍｍであった。実施例４に記載のごとく、対象者は１日目に１８ゲージのカニューレを爪下に挿入された。対象者は、処置中の痛みは痛みスケール上９であると報告し、指ブロック麻酔を投与された。処置から１８時間後の時点で、対象者は痛みを痛みスケール上６．２であると報告した。
【０１１３】
[0116]  ２日目、対象者は同じ爪において第２処置を受けた。先端が尖っていない１８ゲージのカニューレが爪下に５．５ｍｍ挿入された。カニューレは引き抜かれ、１８ゲージ針が溝内および溝より先まで１１ｍｍ挿入された。第２処置は全て麻酔なしで行われた。患者は、第２処置中の痛みを痛みスケール上４．２であると報告した。実施例は、爪全体または爪の大部分を侵す厚い癒着した爪および高密度の爪下角質増殖症を有する患者において、カニューレを用いて最初の溝を作るためには痛みを最小化するために麻酔処置を利用する必要性がある可能性を明示している。一度溝が形成されると、後続のカニューレ／針を用いた接近は麻酔なしかつ痛みを著しく減少させて達成され得る。
【０１１４】
実施例７
カニューレおよび針の爪下挿入
[0117]  対象者は爪甲真菌症と診断され、第一趾の両側の外側面において顕著な爪下角質増殖症を示す。爪の長さは１２ｍｍであり、その内の８ｍｍが病変部であった。実施例４に記載のごとく、対象者は１日目に麻酔を使用せずに１８ゲージのカニューレを爪下に挿入された。対象者は、処置中の痛みは痛みスケール上１であると報告した。処置から１８時間後の時点で、対象者は痛みを痛みスケール上０であると報告した。
【０１１５】
[0118]  ２日目、対象者は同じ爪において第２処置を受けた。先端が尖っていない１８ゲージのカニューレが、爪下溝を規定するために爪下に９．５ｍｍ挿入された。カニューレは引き抜かれ、１８ゲージ針が溝内および溝より先まで１１．５ｍｍ挿入された。第２処置は全て麻酔なしで行われた。患者は、第２処置中の痛みを痛みスケール上１．１であると報告した。針の挿入前にカニューレを使用したことにより、カニューレのみの爪下挿入に関して同様の痛みを結果としてもたらした。
【０１１６】
[0119]  爪の外側縁の病変を示す爪甲真菌症は、おそらくは感染部位に対する薬物の到達が不十分であることから、全身性抗真菌剤に対して予後不良を示すことが報告されている。このパターンの病変を示す患者もまた局所抗真菌剤の研究から頻繁に除外されている。この例は、全身性送達の回避および爪甲を迂回することにより、最小限の痛みで直接感染部位に接触するカニューレ／針の能力を示す。
【０１１７】
実施例８
カニューレおよび針の爪下挿入
[0120]  対象者は、爪甲真菌症と診断され、第一趾の爪の主に遠位−中央面において黄条および爪甲離床症／爪下角質増殖症を示した。爪の長さは９ｍｍであり、爪の全長が病変部であった。実施例４に記載のごとく、対象者は１日目に麻酔を使用せずに１８ゲージのカニューレを爪下に挿入された。対象者は、処置中の痛みは痛みスケール上１であると報告した。処置から１８時間後の時点で、対象者は痛みを痛みスケール上１であると報告した。
【０１１８】
[0121]  ２日目、対象者は同じ爪において第２処置を受けた。先端が尖っていない１８ゲージのカニューレが、爪下溝を規定するために正中線に対して爪下に７ｍｍ挿入された。カニューレは引き抜かれ、１８ゲージ針が溝内および溝より先まで８ｍｍ挿入された。第２処置は全て麻酔なしで行われた。患者は、第２処置中の痛みを痛みスケール上０．１であると報告した。通常は、爪の正中線領域における爪甲の爪床への癒着は非常に強いものであるが、爪甲離床症および爪下角質増殖症によってカニューレ／針の挿入が最小限の痛みで可能となる。
【０１１９】
実施例９
カニューレおよび針の爪下挿入
[0122]  対象者は爪甲真菌症と診断され、第一趾の爪において中程度の爪甲離床症／爪下角質増殖症を示した。爪の長さは１４ｍｍであり、その内の１２ｍｍが病変部であった。
実施例４に記載のごとく、対象者は１日目に麻酔を使用せずに１８ゲージのカニューレを爪下に挿入された。対象者は、処置中の痛みは痛みスケール上０．１であると報告した。処置から１８時間後の時点で、対象者は痛みを痛みスケール上０．３であると報告した。
【０１２０】
[0123]  ２日目、対象者は同じ爪において第２処置を受けた。先端が尖っていない１８ゲージのカニューレが、爪下溝を規定するために爪下に１１．５ｍｍ挿入された。カニューレは引き抜かれ、１８ゲージ針が溝内および溝より先まで１２．５ｍｍ挿入された。第２処置は全て麻酔なしで行われた。患者は、第２処置中の痛みを痛みスケール上０．３であると報告した。
【０１２１】
[0124]  この実施例は、記載されたカニューレ／針処置を用いれば、麻酔を使用せずまたは最小限の痛みで疾患病変部の領域を超えてまでも爪下送達が達成され得ることを示す。
【０１２２】
[0125]  多数の例示的態様および実施形態が上記で検討されたが、当業者であればいくつかの変更、変形、追加およびそれらの部分的な組み合わせを認識することができる。そのため、以下の添付の請求項およびその後に導入された請求項は、それらの真の趣旨および範囲内にあることから、そのような変更、変形、追加およびそれらの部分的な組み合わせを全て含むと解釈される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2016514024.tif 000006
【図１Ｃ】
2016514024.tif 000007
【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
2016514024.tif 000016
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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