(57)【要約】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置するための方法および組成物であって、ＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べてＣＤ４  Ｔ細胞により偏って免疫活性化を弱め、ＨＩＶ複製を阻害し、潜伏ＨＩＶを再活性化し、ＨＩＶによる細胞の感染を阻害する、方法および組成物を開発した。再活性化されたＨＩＶによる細胞感染を妨害して潜伏ＨＩＶを活動性感染に押しやると、ＨＩＶに感染した細胞の数およびＨＩＶのウイルス負荷を実質的に低減することができ、それは、ＡＲＴと潜伏ＨＩＶを活性化する化合物との単なる組合せを使用して実現されない。本方法は、ＨＩＶ感染被験体に、ＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べてＣＤ４  Ｔ細胞により偏って免疫活性化を弱め、ＨＩＶ複製を阻害し、潜伏ＨＩＶを再活性化し、ＨＩＶによるＣＤ４  Ｔ細胞の感染を阻害することをまとめて行う３種またはそれ超の化合物を投与することを伴う。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置の停止に続いてウイルス負荷の上昇を防止し、または遅延させる方法であって、
ＨＩＶに感染した被験体に、以下の活性：
ＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べてＣＤ４  Ｔ細胞により偏った免疫活性化の弱化、
ＨＩＶ複製の阻害、
潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激、および
ＨＩＶによるＣＤ４  Ｔ細胞の感染の阻害
をまとめて有する少なくとも３種の化合物を投与するステップを含み、
該化合物が、ＡＲＴと潜伏ＨＩＶを活性化する化合物との単なる組合せを使用して実現される場合と比べて、ＨＩＶに感染した細胞の数またはＨＩＶのウイルス負荷を実質的に低減する投与量で提供される、方法。
【請求項２】
ＨＩＶ複製を阻害する前記化合物が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル、およびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、エファビレンツ、リルピビリン、およびエトラビリン；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビルおよびエルビテグラビル；ならびにプロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ロピナビル、およびコビシスタットからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
免疫活性化を弱める前記化合物が、抗炎症剤、例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ＰＤ−１阻害剤、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ６、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ピオグリタゾンおよびレフルノミドなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ｃ（ＰＰＡＲ−ｃ）アゴニスト、メトトレキセート、メサラジン、ならびにアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤などの抗線維化剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染を阻害する前記化合物が、Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）阻害剤、Ｃ−Ｘ−Ｘケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）阻害剤、ＣＤ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびｇｐ４１阻害剤からなる群から選択され、
ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質が、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激物質、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の弁別刺激物質、または両方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、もしくはこれらの組合せ、またはＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、もしくはこれらの組合せの前記被験体における産生を刺激する組成物を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
潜伏ＨＩＶの再活性化を刺激する前記化合物が、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、ポミデプシン、パノビノスタット、ギビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、ＣＩ−９９４、ＭＳ−２７５、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、モセチノスタット、およびサーチュイン阻害剤；ＮＦ−κＢ誘導剤、例えば、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、プロストラチン、イオノマイシン、ブリオスタチン−１、およびピコログ；ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）阻害剤、例えば、ＢＩＸ−０１２９４およびケトシン；アポトーシス促進性および細胞分化性分子、例えば、ＪＱ１、ヌトリン３、ジスルフィラム、アフィディコリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、Ｗｎｔ小分子阻害剤、Ｎｏｔｃｈ阻害剤；免疫モジュレーター、例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＲＩＭ−３抗体、およびＢＭＳ−９３６５５８；ならびにＣＤ４  Ｔ細胞ワクチンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染を阻害する前記化合物が、マラビロク、アプラビロク、ビクリビロク、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ１４０、ＢＭＳ−４８８０４３、プレリキサホル、没食子酸エピガロカテキン、抗体ｂ１２などの抗ｇｐ１２０抗体、グリフィスシン、ＤＣＭ２０５、および設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
マラビロク２００〜６００ｍｇに等価な投与量のＣＣＲ５阻害剤が１日当たりに投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
免疫活性化を弱める前記化合物が、クロロキン化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記クロロキン化合物が、１日当たりに投与される１５０〜４００ｍｇの間の投与量のヒドロキシクロロキンと等価な投与量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
潜伏ＨＩＶの再活性化を刺激する前記化合物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、１日当たりに投与される１５０〜４００ｍｇの投与量でのボリノスタチンに等価な投与量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染を阻害する前記化合物が、マラビロクなどのＣＣＲ５阻害剤であり、
免疫活性化を低減する前記化合物が、ヒドロキシクロロキンなどの抗炎症化合物であり、
潜伏ＨＩＶの再活性化を刺激する前記化合物が、ボリノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＨＡＲＴを投与するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１４日間の２サイクルにわたる２４時間毎の経口による４００ｍｇのボリノスタットであって、サイクル間に１４日間の中間休息期間を伴う、ボリノスタット；
該中間のサイクル中に休息期間を伴わない、ボリノスタット投与のコース中、１日２回２００ｍｇの投与量のヒドロキシクロロキン（Ｈ）；
該中間のサイクル中に休息期間を伴わない、ボリノスタット投与のコース中、１日２回６００ｍｇの投与量のマラビロク（Ｍ）；および
エムトリシタビン（ＦＴＣ）およびテノホビル（ＴＤＦ）などの２種のヌクレオシ（チ）ド逆転写酵素阻害剤、ならびにエファビレンツ（ＥＦＶ）などの１種の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の形態での、ＦＴＣ、２００ｍｇ  １回／日；ＴＤＦ、３００ｍｇ  １回／日、およびＥＦＶ、６００ｍｇ  １回／日に等価な投与量での処置の継続期間にわたるＨＡＡＲＴ
を投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、１０週間〜４０週間の時間帯にわたって、またはＨＩＶ感染細胞もしくはＨＩＶウイルス負荷が検出不可能になった後に少なくとも２週間投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が、前記阻害剤および再活性化刺激物質を投与する前に少なくとも２週間、いずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体が、前記阻害剤および再活性化刺激物質を投与する前に少なくとも１０週間、いずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ＨＩＶ感染細胞またはＨＩＶウイルス負荷が、処置のコースを終了して１２カ月後に検出可能でない、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の方法で使用するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＩＶ感染症の処置の一般分野、特に、薬物処置の停止に続いてウイルス負荷の低減を維持するための潜伏ＨＩＶ感染症の処置の分野におけるものである。
【０００２】
関連出願への相互参照
本願は、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｇ．  Ｃｏｏｐｅｒ、Ｍａｒｋ  Ｓ．  Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ、Ｋｅｉｔｈ  Ｅｕｂａｎｋｓ、Ｊｏｈｎ  Ｄ．  Ｋａｐｓｏｎ、およびＨｕａ  Ｙａｎｇによる、２０１３年５月２４日に出願された米国仮特許出願６１／８２７，３１４、ならびにＫｅｎｎｅｔｈ  Ｇ．  Ｃｏｏｐｅｒ、Ｍａｒｋ  Ｓ．  Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ、Ｋｅｉｔｈ  Ｅｕｂａｎｋｓ、Ｄａｖｉｄ  Ｈ．  Ｓｔａｒｒ、Ｊｏｈｎ  Ｄ．  Ｋａｐｓｏｎ、およびＨｕａ  Ｙａｎｇによる、２０１３年８月１６日に出願された米国仮特許出願６１／８６６，８６５への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、ＣＤ４細胞またはＴ細胞と呼ばれる免疫系の特定の細胞に影響を与える。経時的に、ＨＩＶは、非常に多くのこれらの細胞を破壊し得るので体は、感染症および疾患を撃退することができない。ＨＩＶ疾患は、十分に裏付けられた推移を有する。処置しない場合、ＨＩＶは、ほとんど普遍的に致命的であり、理由はこれが免疫系を最終的に圧倒し、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をもたらすためである。ＨＩＶ処置は、疾患のすべての段階において人を助け、処置は、一段階から次の段階への進行を遅延させ、または防止することができる。
【０００４】
ＨＩＶは、３つの段階によって進行する：
急性感染症：ＨＩＶに感染して２〜４週間後以内に、急性レトロウイルス症候群（ＡＲＳ）または一次ＨＩＶ感染により大量のＨＩＶがその人の体内に産生される。ウイルスは、それ自体のコピーを作るのにＣＤ４細胞を使用し、プロセス中にこれらの細胞を破壊する。血液中のウイルスの量は、この段階の間、非常に高い。最終的に、免疫応答により、安定レベルまでウイルスの量が低減し、ＣＤ４数は、増加し始めるが、典型的には感染前のレベルに戻らない。
【０００５】
臨床的潜伏期（不活発状態または休止状態）：この期間は、時に無症候性ＨＩＶ感染症または慢性ＨＩＶ感染症と呼ばれる。このフェーズの間、ＨＩＶは、依然として活性であるが、非常に低いレベルで複製し、個体は、いずれの症状も有さない場合があり、またはこの時間中に病気になる場合がある。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けている人は、数十年にわたって臨床的潜伏期を伴って生存し得る。ＡＲＴを受けていない人については、この期間は、最長で１０年続き得るが、一部は、より速くこのフェーズを通過して進行し得る。この期間の中間および最後に向かって、ウイルス負荷が上昇し始め、ＣＤ４細胞数は、低下し続ける。これは、ＨＩＶ感染症の症状の発症と相関し、理由は、免疫系が弱くなりすぎて他の疾患およびがんから保護することができなくなるためである。
【０００６】
ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）：これは、人が日和見感染症と呼ばれる一連の細菌、ウイルス、および真菌の病原体に対して脆弱になるとき起こる感染症の段階である。ＡＩＤＳは、ＣＤ４細胞の数が２００細胞／血液ｍｍ３未満に低下するときとして定義される。ＡＩＤＳは、ＣＤ４数にかかわらず、１つまたは複数の日和見感染症を発症しても診断され得る。処置をしないと、ＡＩＤＳと診断されている人は、典型的には約３年生存する。
【０００７】
ＨＩＶリザーバーは、一次感染中に確立される。急性感染症における非常に早期に抗レトロウイルス療法（「ＡＲＴ」）を投与すると、低い処置後ＨＩＶウイルス負荷がもたらされるように思われ、積極的処置により、ウイルスリザーバーのサイズが減少し得ることを示唆する（Ｈｏｃｑｕｅｌｏｕｘら、２０１０年；Ｃｈｕｎら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ、２００７年；１９５巻：１７６２〜６４頁；Ａｎａｎｗｏｒａｎｉｃｈら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１２年；７巻：ｅ３３９４８頁；Ａｒｃｈｉｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２０１２年；１０９巻：９５２３〜２８頁）。早期の処置は、総リザーバーのサイズを実質的に低減し得るが、潜伏感染したＣＤ４  Ｔ細胞の安定集団は、長寿命の潜伏リザーバーに発達し、早期の組合せＡＲＴ（ｃＡＲＴ）によって影響を受けない（ｖｏｎ  Ｗｙｌら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１１年；６巻：ｅ２７４６３頁）。ほとんどのプロウイルスＨＩＶは、リンパ組織内のＣＤ４＋  Ｔリンパ球中で検出されている（Ｈｕｆｅｒｔら、ＡＩＤＳ、１９９７年；１１巻：８４９〜５７頁；Ｓｔｅｌｌｂｒｉｎｋら、ＡＩＤＳ、１９９７年；１１巻：１１０３〜１０頁）。血液中では、ほとんどのプロウイルスＨＩＶは、中心性メモリーおよび移行性メモリーＴ細胞内で見つかり、これらは、恒常的増殖（ｈｏｍｏｅｏｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および再生を通じて続くこれらの固有の能力のためにリザーバーを維持する（Ｃｈｏｍｏｎｔら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、２００９年；１５巻：８９３〜９００頁）。存在し得る他の細胞リザーバーとしては、ナイーブＣＤ４  Ｔ細胞、単球およびマクロファージ、星状細胞、ミクログリア細胞（Ｄｅｅｋｓら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１２年；１２巻：６０７〜１４頁）、ならびにＴ幹細胞メモリー細胞（Ｂｕｚｏｎら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、２０１４年２月；２０巻（２号）：１３９〜４２頁）が挙げられる。長期間有効なＡＲＴ中に、典型的には１ｍｌ当たり１〜３コピー未満の定常状態低レベル血漿ＨＩＶウイルス負荷が実現され得る（Ｐａｌｍｅｒら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、２００８年；１０５巻：３８７９〜８４頁）。長寿命感染細胞の安定リザーバー（いわゆる潜伏リザーバー）からのＨＩＶの慢性的産生が、おそらく、この持続性ＨＩＶの主要源である。
【０００８】
ＨＩＶ潜伏期が確立するための必要条件は、ウイルスＤＮＡの宿主クロマチン中への組込み、およびアクティブなウイルス転写のエピジェネティックなサイレンシングである。潜伏ＨＩＶのサイレンシングに寄与する分子機構は、複雑である（ＫａｒｎおよびＳｔｏｌｔｚｆｕｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．  Ｍｅｄ．、２０１２年；２巻：ａ００６９１６頁）。複製適格なプロウイルスを含む感染細胞は、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、およびヘテロクロマチンタンパク質を含むコリプレッサー複合体によって転写的にサイレンシングされる。長末端反復のアクティブなメチル化も、役割を果たし得る（Ｖａｎ  Ｄｕｙｎｅら、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２０１１年；４１１巻：５８１〜９６頁；Ｆｒｉｅｄｍａｎら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、２０１１年；８５巻：９０７８〜８９頁）。プロウイルスのエピジェネティックなサイレンシングは、クロマチンリモデリング複合体を動員して、ウイルス長末端反復で保たれた抑制複合体に取って代わる作用物質によって逆転され得る（Ｈａｋｒｅら、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、２０１２年；３６巻：７０６〜１６頁）。Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ−ＣＤ３）複合体およびＣＤ２８共刺激を通じて送達されるシグナルは、生産的な転写を推進することができ、メモリーＣＤ４  Ｔ細胞の生理的活性化により、ｉｎ  ｖｉｖｏでウイルス産生をもたらし得ることを示唆する（ＲｏｎｇおよびＰｅｒｅｌｓｏｎ、ＰＬｏＳ  Ｃｏｍｐｕｔ．  Ｂｉｏｌ．、２００９年；５巻：ｅ１０００５３３頁）。活性化ＣＤ４  Ｔ細胞は、ＨＩＶ感染症の最も許容的な標的である。どのぐらい最近に感染した活性化細胞が長寿命の潜伏感染した静止メモリー細胞になるかは、完全には理解されていない。Ｔ細胞活性化の負の制御因子の上方制御を含めた、細胞活性化の効果を鈍らせるように設計された多くの制御経路、例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＴＲＩＭ−３、ＬＡＧ３、ＣＤ１６０、および２Ｂ４細胞表面受容体が、Ｔ細胞活性化中にスイッチオンされる。これらの受容体を発現する細胞は、ＨＩＶの優先的なリザーバーであり得る。長期間処置された個体の横断的研究では、ＰＤ−１発現細胞が潜伏ＨＩＶで富化される（Ｃｈｏｍｏｎｔら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、２００９年；１５巻：８９３頁）。
【０００９】
ＡＲＴは、ＡＩＤＳの時代における主要な医療成功の１つである。ＡＲＴは、無限のウイルス抑制、免疫機能の回復、生活の質の改善、期待余命のほぼ正常化、およびウイルス伝播の低減をもたらすことができる。しかし、ＡＲＴは、ウイルスリザーバーを排除せず、ＡＩＤＳを寄せつけないために無期限に使用される必要がある。ＡＲＴはまた、高価であり、潜在的な短期間および長期間の毒性効果を伴う。ウイルスコントロールにもかかわらず、心血管疾患、がん、骨粗鬆症、および他の末端器官疾患の正常より高いリスクを含めた、ＨＩＶ関連合併症が持続する。このリスクの増加は、処置の毒性効果、またはＨＩＶに関連した持続性炎症および免疫機能障害の結果に起因し得る。持続性ウイルスを排除し、高価で潜在的に有毒な抗レトロウイルス薬への生涯にわたる固守を必要としない処置手法が必要とされている。
【００１０】
ＨＩＶ感染症の「治癒」の２つの一般的なカテゴリー：機能的治癒および滅菌治癒がある。機能的治癒は、進行性疾患を有する患者を、ウイルス複製を永久にコントロールすることができるようにし、それによって臨床的な免疫不全症および伝播を防止する介入として定義される（Ｅｉｓｅｌｅ  Ｅ、Ｓｉｌｉｃｉａｎｏ  ＲＦ．、Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ  ｔｈａｔ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ＨＩＶ−１  ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ．、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．、２０１２年９月２１日；３７巻（３号）：３７７〜８８頁から翻案）。機能的治癒は、薬物療法の非存在下で所定の時間にわたってウイルス複製を抑制し、有効な免疫機能を回復させ、安定化し、両方のＨＩＶ誘導炎症（ＡＩＤＳまたは非ＡＩＤＳ罹患率のリスクを増加させ得る）を減少させ、安定な低レベル血漿ウイルス負荷を維持する個体において、他人へのウイルス伝播のリスクを低減する。
【００１１】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、２種のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と１種の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）からなるファーストライン抗レトロウイルス療法（「ＡＲＴ」）を推奨している。固定用量の組合せとしてのＴＤＦ＋３ＴＣ（またはＦＴＣ）＋ＥＦＶが、ＡＲＴを開始するための好適な選択肢として推奨されている（強い推奨、適度な品質証拠）。ＴＤＦ＋３ＴＣ（またはＦＴＣ）＋ＥＦＶが禁忌または利用不可である場合、以下の選択肢の１つが推奨される：ＡＺＴ＋３ＴＣ＋ＥＦＶ；ＡＺＴ＋３ＴＣ＋ＮＶＰ；またはＴＤＦ＋３ＴＣ（もしくはＦＴＣ）＋ＮＶＰ（強い推奨、適度な品質証拠）。
【００１２】
Ｍｅｓｓｉａｅｎら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．、２０１３年；８巻（１号）：ｅ５２５６２頁（２０１３年１月９日電子出版）によって報告されているように、抗レトロウイルス療法の最適なレジメン選択は、長期間の臨床的成功を実現するのに非常に重要である。インテグラーゼ阻害剤が、現在の抗レトロウイルスレジメンの一部として採用されている。しかし、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせたインテグラーゼ阻害剤は、有意なより良好なウイルス学的転帰をもたらさない。
【００１３】
Ｌｅｗｉｎ、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、３８１巻（９８８３号）：２０５７〜２０５８頁（２０１３年６月１５日）によってごく最近総説されているように、ＨＩＶに対する治癒は依然としてないが、機能的治癒の少数のケース、すなわち、ＣＣＲ５遺伝子内の天然に存在する変異に起因するもの、出生時に即時のＡＲＴを受けた新生児および感染直後に処置された少数の人におけるものが報告されている。これらは、例外である。現在の療法は、静止Ｔ細胞からＨＩＶを活性化させることに現在注目されている。潜伏ウイルスを活性化すると、細胞の死をもたらすか、またはウイルスを免疫媒介クリアランス可能にする。ウイルス遺伝子発現を含めた遺伝子発現を修正する一連の薬物は、ＡＲＴを受けているＨＩＶ感染患者において臨床試験中である。ＨＩＶ潜伏性がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ボリノスタットで活性化され得るという２つの研究が報告されている。ＨＩＶ治癒関連試験の頻度は、ＶＩＳＣＯＮＴＩコホート（Ｓａｅｚ−Ｃｉｒｉｏｎら、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．、２０１３年３月；９巻（３号）：ｅ１００３２１１頁、ｄｏｉ：  １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００３２１１．、２０１３年３月１４日電子出版）、および「ミシシッピベイビー」処置転帰（Ｐｅｒｓａｕｄ  Ｄら、Ｎ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、２０１４年２月１３日；３７０巻（７号）：６７８頁）の知見に基づいて毎年増加している。臨床試験には、ますます強力なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の、および患者由来細胞からＣＣＲ５受容体を排除する遺伝子療法の調査が含まれる。ＨＩＶ治癒関連試験は、多くの複雑な問題を提起し、ＡＲＴで健康が回復している患者への潜在的に有毒な介入を考慮すると、慎重な評価を必要とする。
【００１４】
Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９巻：４号、７９０〜７９９頁（２０１３年４月）は、ＨＩＶ感染を根絶するために提案されたストラテジーのすべてを総説している。組合せ抗レトロウイルス処置（ｃＡＲＴ）を延長しても、ＨＩＶ感染の根絶には至らなかった。現在の研究は、潜伏ＨＩＶリザーバーの特徴付け、およびＨＩＶ潜伏性を確立し、ウイルスが宿主の免疫応答および強力なｃＡＲＴを逃れて数十年間持続することを可能にする複雑な機構の理解に注目されている。静止細胞内で複製適格であるが転写的にサイレントなプロウイルスの存在を指すプロウイルス潜伏期と、抑制性ｃＡＲＴの間の血漿中の微量レベルの細胞外ＨＩＶ−ＲＮＡの連続的な存在を指す残留ウイルス血症とを区別することが有用である。潜伏感染したメモリーＣＤ４＋  Ｔ細胞のプールは、現在、最も明確に定義された潜伏ＨＩＶリザーバーであり、ＨＩＶ感染を根絶するのにおそらく主要な障害であるが、残留ウイルス血症の起源および重要性、特に、これが進行中の複製によって引き起こされているかどうかは、依然として議論されている。
【００１５】
いくつかの治療ストラテジーが、ＨＩＶの治癒を実現するために追究されている（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、２０１３）。第１に、すでに抑制性のｃＡＲＴレジメンに追加の抗レトロウイルス薬を加えることにより、残留ウイルス血症または潜伏ＨＩＶリザーバーを低減することができるかどうかの強化試験が調査されている。全体的に、これらの介入からわずかな効果があるか、または効果がないようであるが、矛盾する結果がある。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、ＩＬ−７、ジスルフィラム、またはプロストラチンのような作用物質を使用してＨＩＶ−１発現を再活性化することによる潜伏感染したＴ細胞の排除が、多数のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験で調査されている。潜伏感染した細胞内でのＨＩＶ−１発現の再活性化は、これらの細胞の除去を保証するのに不十分であり得るので、ＨＩＶ特異免疫を高めるための免疫療法が連続的に開発および試験されている。
【００１６】
１１種の公知のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）金属依存性酵素があり、これらは、クラスＩ（ＨＤＡＣ１、２、３、および８）、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、および９）、クラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６および１０）、ならびにクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）に分類されている（Ｗａｎｇら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、８巻：９６９〜９８１頁（２００９年））。ＨＤＡＣおよびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）の対抗する機構は、ひいてはクロマチン凝縮に影響するヒストン尾部のアセチル化／脱アセチル化の程度をコントロールすることによって遺伝子発現を制御することにおいて重要な機能を発揮する。プロモーターエレメントおよびエンハンサーエレメントを含有し、いくつかの転写因子の結合部位を有するＨＩＶ  ５’長末端反復（ＬＴＲ）が、２種のヌクレオソーム、ｎｕｃ−０およびｎｕｃ−１中で配列されている。転写的にサイレントな状態のＨＩＶ潜伏期では、様々な転写因子がＨＤＡＣをＨＩＶ−１  ５’ＬＴＲに動員し、そこでこれらは、ヒストン上のリシン残基の脱アセチル化を促進し、ｎｕｃ−１を低アセチル化状態に保ち、ＨＩＶ転写を防止することによってクロマチン凝縮を誘導する。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）は、ＨＤＡＣを阻害することによってこれらの機構を相殺する。クロマチン免疫沈降アッセイにより、クラスＩ  ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ１、２、および３が、潜伏性を維持するのに特に重要であり得ることが示された。ＨＤＡＣｉアイソフォーム特異性を、潜伏ＨＩＶ−１発現を再活性化する能力と相関させる最近の研究では、ＨＤＡＣ１の強力な阻害またはノックダウンは、ＨＩＶ潜伏性を妨害するのに十分でないことが示された。ＨＤＡＣ３阻害が、ウイルス発現を再活性化するのに非常に重要であることが判明した。クラスＩ  ＨＤＡＣは、遍在的に発現され、ヒストン上のリシン残基の脱アセチル化は、クラスＩ  ＨＤＡＣの重要な機能である。しかし、これらは、１７５０超の非ヒストンタンパク質を脱アセチル化し得る。もしあれば、どの程度までＨＤＡＣｉの非ヒストン効果がＨＩＶ潜伏性の所望の回避に寄与するかは、大部分は未知である。
【００１７】
ＨＤＡＣ金属酵素に作用するＨＤＡＣｉは、これらの化学構造によって、短鎖脂肪酸、ヒドロキサム酸、および環状テトラペプチドにカテゴリー化され得、これらの作用のスペクトルによって選択的または汎阻害剤としてさらに特徴付けられる。転写の抑制においてヒストン脱アセチル化酵素が果たす役割と一致して、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＩＶ感染ドナーから単離された潜伏感染した細胞株、潜伏感染した初代Ｔ細胞、静止ＣＤ４＋  Ｔ細胞内で、かつ最近、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＨＩＶ潜伏性を妨害し、ウイルスＨＩＶ−１発現を誘導することが示された。弱いＨＤＡＣ阻害も発揮する公知の抗痙攣薬であるバルプロ酸（ＶＰＡ）は、ＨＩＶ−１感染の潜伏リザーバーを枯渇させる目的で臨床研究において試験されるべき最初のＨＤＡＣｉであった。初期の研究において、循環静止ＣＤ４細胞内の複製適格ＨＩＶの頻度の実質的な低下が認められた一方、追加の研究では、強化ｃＡＲＴの状況下でさえ、ＶＰＡのいずれの効果も実証することができなかった。
【００１８】
ボリノスタットは、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに対して活性を有するヒドロキサム酸含有汎ＨＤＡＣｉである。これは、ＨＩＶにおいて最も広範に調査されたＨＤＡＣｉであり、潜伏感染した細胞株、潜伏感染した初代細胞、および抑制性ＨＡＡＲＴを受けているＨＩＶ感染患者に由来する静止ＣＤ４＋  Ｔ細胞内で治療濃度にてＨＩＶ−１発現を再活性化する能力を一貫して示した。ＨＤＡＣｉボリノスタット、ＶＰＡ、およびオキサムフラチンを調査する最近の研究により、細胞関連ＨＩＶ−ＲＮＡではなくビリオン関連（細胞外）ＨＩＶ−ＲＮＡの測定に基づくと、非ウイルス血症（ａｖｉｒｅｍｉｃ）ドナーに由来するＨＤＡＣ阻害剤刺激静止ＣＤ４＋  Ｔ細胞によるＨＩＶ産生のレベルは、培地単独で処理した細胞のものと有意に異ならないことが判明した。最近の臨床試験からのデータは、単一用量のボリノスタット４００ｍｇにより、すべてのＨＤＡＣ阻害剤で見られる問題となる血小板減少症以外にいかなる安全性問題を伴うことなく、８人の評価した被験体のうち８人において、単離された静止ＣＤ４  Ｔ細胞におけるＨＩＶ−ＲＮＡの発現が有意に増加することを示した。
【００１９】
臨床的および実験的研究により、特定の炎症シグナル伝達経路（例えば、ＩκＢαまたはｐ６５を介したＮＦ−κＢの制御）およびエピジェネティック機構の両方を伴うＨＤＡＣｉの一連の免疫調節効果が同定された。これらの効果のほとんどは、抗炎症性であるが、個々のＨＤＡＣアイソフォームの生物学的役割、およびこれらの対応する選択的阻害剤は、複雑であり、大きな多様性を示す。Ｔｒｅｇを介したＨＤＡＣｉ誘導免疫抑制は、ＨＩＶ感染の過程にインパクトを与える場合があり、理由は、ウイルスが、未処置のＨＩＶ感染症において疾患進行を推進する過剰の炎症を誘導し、ＨＡＡＲＴを受けている人において早すぎる免疫老化および病的状態を引き起こすためである。ＨＩＶ根絶において、ＨＤＡＣｉ誘導Ｔｒｅｇ増殖および／または機能の結果は、全般的なＴ細胞活性化を抑制することによって有益であり得、またはＨＩＶ特異的免疫応答を弱め、それによって潜伏感染した再活性化ＣＤ４  Ｔ細胞の免疫媒介クリアランスを妨害することによって有害であり得る。しかし、異なるＨＤＡＣがＨＩＶにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで抗炎症性効果または炎症促進性効果であるかを予測することは、挑戦的であると分かる場合があり、理由は、構造的に関連した化合物でさえ、対立する作用を有することが示されているためである。
【００２０】
初期の研究により、インターロイキン（ＩＬ）−２療法が複製適格ウイルスを持つ静止細胞の頻度にインパクトを与え得ることが示唆されたが、ｃＡＲＴを中断するとリバウンドウイルス血症が急速に起こった。追加の研究では、潜伏感染したＣＤ４  Ｔ細胞のプールまたはＨＩＶ産生に対するＩＬ−２の効果を確立することができず、ＩＬ−２を抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３と組み合わせて使用した場合、これは、有害なＴ細胞活性化および非可逆性のＣＤ４  Ｔ細胞枯渇をもたらした。いくつかの研究により、ＩＬ−７は、ｃＡＲＴを受けているＨＩＶ感染患者の静止ＣＤ４  Ｔ細胞内で、ｅｘ  ｖｉｖｏでウイルス成長を誘導することが示された（Ｗａｎｇら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１５巻：１２８〜１３７頁（２００５年）；Ｌｅｈｒｍａｎら、Ｊ．  Ａｃｑｕｉｒ．  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．  Ｓｙｎｄｒ．、３６巻：１１０３〜１１０４頁（２００４年））。ＨＩＶ感染患者に行われた２つの小さい臨床試験により、ＩＬ−７を投与すると、メモリー表現型を有するＣＤ４＋およびＣＤ８  Ｔ細胞が増加することが報告された。最近の研究により、潜伏ＨＩＶ−１の部分的な再活性化がＩＬ−２およびＩＬ−７を組み合わせて用いて実現され得るが、これは、潜伏感染した細胞のプールを低減しないことが示された。これらのサイトカインによって誘導される増殖は、潜伏ＨＩＶ−１リザーバーの維持に好都合であり得る。まとめると、これらの知見は、ＩＬ−７療法によって誘導される恒常的増殖は、ＨＩＶ根絶療法において逆効果であり得ることを示す。
【００２１】
一部のトール様受容体（ＴＬＲ）リガンドは、潜伏ＨＩＶ感染を調節するようである。ＴＬＲ−５アゴニストのフラジェリンは、ＮＦ−κＢ活性化をもたらし、潜伏感染した細胞株およびＨＩＶ−１をトランスフェクトした静止中心性メモリーＴ細胞内で発現を誘導するが、非ウイルス血症ＨＩＶ患者に由来する精製された静止ＣＤ４細胞内でＨＩＶ−１を再活性化することを示すことができなかった。ＴＬＲ７／８アゴニスト、Ｒ−８４８は、ＴＬＲ８媒介ＮＦ−κＢ活性化によって骨髄性単球起源の細胞由来のＨＩＶを活性化した（Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７６巻：２８８８〜２８９５頁（２００６年）；ＳｃｈｌａｅｐｆｅｒおよびＳｐｅｃｋ、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８６巻：４３１４〜４３２４頁（２０１１年））。最後に、ＴＬＲ９を介して免疫細胞を刺激する合成ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＩＶ再活性化を誘導した。
【００２２】
要約すると、組合せＡＲＴは、致命的疾患から慢性疾患にＨＩＶを変えたが、ＨＩＶ感染患者は、過剰の罹患率および死亡率、薬物レジメンに対するウイルス耐性の取得、レジメン固守問題、ｃＡＲＴからの長期間毒性、スチグマ形成、ならびに最後に、世界的に不十分なｃＡＲＴへのアクセスを依然として負担している。ＨＩＶの治癒は、社会および個人に対して実質的なインパクトを与え、高い研究優先順位であり続けるはずである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｗａｎｇら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１５巻：１２８〜１３７頁（２００５年）
【非特許文献２】Ｌｅｈｒｍａｎら、Ｊ．  Ａｃｑｕｉｒ．  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．  Ｓｙｎｄｒ．、３６巻：１１０３〜１１０４頁（２００４年）
【非特許文献３】Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７６巻：２８８８〜２８９５頁（２００６年）
【非特許文献４】ＳｃｈｌａｅｐｆｅｒおよびＳｐｅｃｋ、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８６巻：４３１４〜４３２４頁（２０１１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、本発明の目的は、機能的にＨＩＶ感染症を処置して、薬物療法の停止に続いてウイルス負荷を低減するための方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
発明の要旨
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置するための方法および組成物であって、ＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べてＣＤ４  Ｔ細胞により偏って免疫活性化を弱め（ｄａｍｐｅｎ）、ＨＩＶ複製を阻害し、潜伏ＨＩＶを再活性化し、ＨＩＶによる細胞の感染を阻害する、方法および組成物を開発した。再活性化されたＨＩＶによる細胞感染を阻害して潜伏ＨＩＶを活動性感染に押しやると、ＨＩＶに感染した細胞の数およびＨＩＶのウイルス負荷を実質的に低減することができ、それは、ＡＲＴと潜伏ＨＩＶを活性化する化合物との単なる組合せを使用して実現されないことが発見された。本方法は、ＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べてＣＤ４  Ｔ細胞により偏って免疫活性化を弱め、ＨＩＶ複製を阻害し、潜伏ＨＩＶを再活性化し、ＨＩＶによるＣＤ４  Ｔ細胞の感染を阻害することをまとめて行う３種またはそれ超の化合物をＨＩＶ感染症の被験体に投与することを伴い、ここで、化合物は、ＡＲＴと潜伏ＨＩＶを活性化する化合物との単なる組合せを使用して実現される場合と比べて、ＨＩＶに感染した細胞の数またはＨＩＶのウイルス負荷を実質的に低減する投与量で提供される。
【００２６】
ＨＩＶ複製の代表的な阻害剤としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル、およびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、エファビレンツ、リルピビリン、およびエトラビリン；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビルおよびエルビテグラビル；ならびにプロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ロピナビル、およびコビシスタットが挙げられる。免疫活性化を弱める代表的な化合物としては、抗炎症剤、例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ＰＤ−１阻害剤、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ６、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ピオグリタゾンおよびレフルノミドなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ｃ（ＰＰＡＲ−ｃ）アゴニスト、メトトレキセート、メサラジン、ならびにアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤などの抗線維化剤（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の代表的な阻害剤としては、Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）阻害剤、Ｃ−Ｘ−Ｘケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）阻害剤、ＣＤ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびｇｐ４１阻害剤が挙げられ、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質は、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激物質であり得、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の弁別刺激物質（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）も投与され得る。代表的な化合物としては、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、もしくはこれらの組合せ、またはＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、もしくはこれらの組合せの被験体における産生を刺激する組成物が挙げられる。潜伏ＨＩＶの再活性化を刺激する代表的な化合物としては、ＨＤＡＣｉ、例えば、ボリノスタット、ポミデプシン（ｐｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、パノビノスタット（ｐａｎｐｂｉｎｏｓｔａｔ）、ギビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、ＣＩ−９９４、ＭＳ−２７５、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、モセチノスタット、およびサーチュイン阻害剤；ＮＦ−κＢ誘導剤、例えば、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、プロストラチン、イオノマイシン、ブリオスタチン−１、およびピコログ（ｐｉｃｏｌｏｇ）；ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）阻害剤、例えば、ＢＩＸ−０１２９４およびケトシン；アポトーシス促進性および細胞分化性分子、例えば、ＪＱ１、ヌトリン３、ジスルフィラム、アフィディコリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、Ｗｎｔ小分子阻害剤、Ｎｏｔｃｈ阻害剤；免疫モジュレーター、例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＲＩＭ−３抗体、およびＢＭＳ−９３６５５８；ならびにＣＤ４  Ｔ細胞ワクチンが挙げられる。最も好適な実施形態では、これらは、ヌクレオシ（チ）ドおよび非ヌクレオシ（チ）ドのレトロウイルス阻害剤の組合せとともに投与される。
【００２７】
好適な実施形態では、阻害剤は、１日当たりマラビロク２００〜６００ｍｇの投与量でのマラビロクなどのＣＣＲ５阻害剤であり、免疫活性化を弱める化合物は、１日当たり１５０〜４００ｍｇの間で投与される投与量でのヒドロキシクロロキンなどのクロロキン化合物であり、潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質は、１日当たり１５０〜４００ｍｇで投与される投与量でのボリノスタチン（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔｉｎ）などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。以下の処置を有する臨床研究が提案されている：
１４日間の３サイクルにわたる２４時間毎の経口による４００ｍｇのボリノスタットであって、サイクル間に１４日間の中間休息期間を伴う、ボリノスタット；
中間のサイクル中に休息期間を伴わない、ボリノスタット投与のコース中、１日２回２００ｍｇの投与量のヒドロキシクロロキン（Ｈ）；
中間のサイクル中に休息期間を伴わない、ボリノスタット投与のコース中、１日２回６００ｍｇの投与量のマラビロク（Ｍ）；および
エムトリシタビン（ＦＴＣ）およびテノホビル（ＴＤＦ）などの２種のヌクレオシ（チ）ド逆転写酵素阻害剤、ならびにエファビレンツ（ＥＦＶ）などの１種の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、またはＥＦＶに対して不耐性である被験体におけるプロテアーゼ阻害剤もしくはインテグラーゼ阻害剤の形態でのＨＡＡＲＴであって、ＦＴＣ、２００ｍｇ  １回／日；ＴＤＦ、３００ｍｇ  １回／日、およびＥＦＶ、６００ｍｇ  １回／日、またはプロテアーゼ−阻害剤もしくはインテグラーゼ阻害剤に等価な投与量での処置の継続期間にわたるＨＡＡＲＴ。
【００２８】
一実施形態では、阻害剤および再活性化刺激物質の投与は、ある時間帯（ｐｅｒｉｏｄ  ｏｆ  ｔｉｍｅ）にわたる阻害剤および再活性化刺激物質の複数の投与を含む処置のコースであり得る。例えば、阻害剤および再活性化刺激物質は、毎日投与され得る。時間帯は、例えば、１０週間〜４０週間であり得る。特定の実施形態では、時間帯は、４０週間、またはＨＩＶ感染細胞もしくはＨＩＶウイルス負荷が検出不可能になって２週間後の早い方の後で終了することができる。
【００２９】
一実施形態では、被験体は、阻害剤および再活性化刺激物質を投与する前に少なくとも２週間、いずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない。別の実施形態では、被験体は、阻害剤および再活性化刺激物質を投与する前に少なくとも１０週間、いずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない。
【００３０】
一実施形態では、本方法は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激物質、およびＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の弁別刺激物質を被験体に投与するステップを含む。薬物は、好ましくは、１つまたは複数の時間帯にわたって一緒に投与される。第２の時間帯は、第１の時間帯と完全に重なることができ、第１の時間帯と部分的に重なることができ、または第１の時間帯に続くことができる。特定の実施形態では、第２の時間帯のどの部分も第１の時間帯に先行しない。特定の実施形態では、第２の時間帯は、第１の時間帯の最後の２週間重なる。
【００３１】
本方法および組成物は、処置のコースの終了に続いて、４週間、８週間、より好ましくは３カ月、より好ましくは６カ月、最も好ましくは１２カ月間、閾値レベルまたはそれ未満のＣＤ４  Ｔ細胞数、ＨＩＶウイルス負荷、および／またはＨＩＶ感染細胞数をもたらし得る。特定の実施形態では、処置のコースの終了に続いて、８週間、好ましくは３カ月、より好ましくは６カ月、最も好ましくは１２カ月間、ＣＤ４  Ｔ細胞数は、１立方ミリメートル当たり３００もしくはそれ超、好ましくは１立方ミリメートル当たり５００もしくはそれ超のままであり得、ＨＩＶウイルス負荷は、血液１ミリリットル当たり１０００コピーもしくはそれ未満、好ましくは、血液１ミリリットル当たり１００コピーもしくはそれ未満、最も好ましくは検出不可能のままであり得、かつ／またはＨＩＶ感染細胞は、末梢血単核細胞の１％もしくはそれ未満、好ましくは末梢血単核細胞の０．１％未満、最も好ましくは末梢血単核細胞の０．０１％未満のままであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図１Ｄ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図１Ｅ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図１Ｆ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図１Ｇ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図１Ｈ】図１Ａ〜Ｈは、先行技術に記載の臨床試験についての実際の結果およびコンピューターモデル化シミュレート結果のグラフである。
【図２】図２は、ベースライン（未処置）ＨＩＶ感染（５２週目の、上の線）、および新しい感染を抑止し（ＣＣＲ５阻害剤と同様に）、潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化し（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と同様に）、ＣＤ８  Ｔ細胞応答を刺激する（ＩＬ−１５と同様に）処置（５２週目の、下の線）の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶウイルス負荷（ｌｏｇ１０  ＲＮＡコピー／ｍｌ）対時間（週）のグラフである。処置は、２６週目に開始し、４０週目まで継続した。
【図３】図３は、ベースライン（未処置）ＨＩＶ感染（５２週目の、下の線）、および新しい感染を抑止し（ＣＣＲ５阻害剤と同様に）、潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化し（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と同様に）、ＣＤ８  Ｔ細胞応答を刺激する（ＩＬ−１５と同様に）処置（５２週目の、上の線）の免疫系シミュレーションにおけるＣＤ４  Ｔ細胞数（細胞／μｌ）対時間（週）のグラフである。処置は、２６週目に開始し、４０週目まで継続した。
【図４】図４は、ベースライン（未処置）ＨＩＶ感染（５５週目の、上の線）、および新しい感染を抑止し（ＣＣＲ５阻害剤と同様に）、潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と同様に）処置（５５週目の、下の線）の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶウイルス負荷（ｌｏｇ１０  ＲＮＡコピー／ｍｌ）対時間（週）のグラフである。処置は、２６週目に開始し、８０週目まで継続した。
【図５】図５は、ベースライン（未処置）ＨＩＶ感染（５５週目の、下の線）、および新しい感染を抑止し（ＣＣＲ５阻害剤と同様に）、潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と同様に）処置（５５週目の、上の線）の免疫系シミュレーションにおけるＣＤ４  Ｔ細胞数（細胞／μｌ）対時間（週）のグラフである。処置は、２６週目に開始し、８０週目まで継続した。
【図６】図６は、ベースライン（未処置）ＨＩＶ感染（５５週目の、上の線）、および新しい感染を抑止し（ＣＣＲ５阻害剤と同様に）、潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と同様に）、２６週目に開始し、３６週目に終了する処置、その後の３４週目に開始し、４６週目に終了する標準ＨＡＡＲＴプロトコール（５５週目の、下の線）の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶウイルス負荷（ｌｏｇ１０  ＲＮＡコピー／ｍｌ）対時間（週）のグラフである。
【図７】図７は、ベースライン（未処置）ＨＩＶ感染（５５週目の、下の線）、および新しい感染を抑止し（ＣＣＲ５阻害剤と同様に）、潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と同様に）、２６週目に開始し、３６週目に終了する処置、その後の３４週目に開始し、４６週目に終了する標準ＨＡＡＲＴプロトコール（５５週目の、上の線）の免疫系シミュレーションにおけるＣＤ４  Ｔ細胞数（細胞／μｌ）対時間（週）のグラフである。
【図８】図８は、マラビロクで新しい感染を阻害し、ボリノスタットで潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する処置の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶ感染細胞（ｌｏｇ細胞）対時間（週）のグラフである。３０週目の線は、上から下の順で、新しいＨＩＶ感染を阻害することにおけるマラビロクの漸増する有効性に由来する。処置は、２６週目に開始し、７８週目まで継続した。
【図９】図９は、様々な組合せで、マラビロクおよびヒドロキシクロロキンで新しい感染を阻害し、ボリノスタットで潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する処置の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶ感染細胞（ｌｏｇ細胞）対時間（週）のグラフである。処置無しのベースは、２０週目の線だけであり、有効量の３種すべての薬物を使用する完全処置（ＶＭＣ）は、４１週目の一番下の線であり、ボリノスタットおよびマラビロクの両方での処置（ＶＭ）は、４１週目の下から２番目の線である。１０４週目の他の線は、上から下の順で、ボリノスタットおよびマラビロクの両方での処置（ＶＭ）、ヒドロキシクロロキン単独の両方での処置（Ｃ）、ヒドロキシクロロキンおよびマラビロクの両方での処置（ＭＣ）、ならびにマラビロク（Ｍａｒａｖｉｒｏｎ）単独での処置（Ｍ）（線は重なっている）、処置無しベース、ならびにボリノスタットおよびヒドロキシクロロキンの両方での処置（ＶＣ）、ならびにボリノスタット単独での処置（Ｖ）（線は重なっている）である。処置は、２６週目に開始し、４２週目まで継続した。
【図１０】図１０は、様々な量のボリノスタットを使用して、マラビロクおよびヒドロキシクロロキンで新しい感染を阻害し、ボリノスタットで潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する処置の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶ感染細胞（ｌｏｇ細胞）対時間（週）のグラフである。４０週目の線は、上から下の順に、処置無しベース、ヒドロキシクロロキン、マラビロク、および０．５のボリノスタットでの処置（Ｖ０．５ＭＣ）、ヒドロキシクロロキン、マラビロク、および１のボリノスタットでの処置（Ｖ１ＭＣ）、ヒドロキシクロロキン、マラビロク、および２のボリノスタットでの処置（Ｖ２ＭＣ）、ヒドロキシクロロキン、マラビロク、および４または５のボリノスタットでの処置（Ｖ４ＭＣおよびＶ５ＭＣ）（線は重なっている）、ならびにヒドロキシクロロキン、マラビロク、および３のボリノスタットでの処置（ＶＭＣ；完全処置）である。処置は、２６週目に開始し、４２週目まで継続した。
【図１１】図１１は、様々な量のマラビロクを使用して、マラビロクおよびヒドロキシクロロキンで新しい感染を阻害し、ボリノスタットで潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する処置の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶ感染細胞（ｌｏｇ細胞）対時間（週）のグラフである。３０週目の線は、上から下の順に、処置無しベース、ヒドロキシクロロキン、ボリノスタット、および−０．１のマラビロクでの処置（ＶＭ０．１Ｃ）、ヒドロキシクロロキン、ボリノスタット、および−０．５のマラビロクでの処置（ＶＭ０．５Ｃ）、ヒドロキシクロロキン、ボリノスタット、および−１．５のマラビロクでの処置（ＶＭ１．５Ｃ）、ヒドロキシクロロキン、ボリノスタット、および−２のマラビロクでの処置（ＶＭ２Ｃ；完全処置）、ヒドロキシクロロキン、ボリノスタット、および−２．５のマラビロクでの処置（ＶＭ２．５Ｃ）、ならびにヒドロキシクロロキン、ボリノスタット、および−３のマラビロクでの処置（ＶＭ３Ｃ）である。処置は、２６週目に開始し、４２週目まで継続した。
【図１２】図１２は、様々な量のヒドロキシクロロキンを使用して、マラビロクおよびヒドロキシクロロキンで新しい感染を阻害し、ボリノスタットで潜伏感染した細胞内のＨＩＶを再活性化する処置の免疫系シミュレーションにおけるＨＩＶ感染細胞（ｌｏｇ細胞）対時間（週）のグラフである。３５週目の線は、上から下の順に、処置無しベース、マラビロク、ボリノスタット、および−０．０１のヒドロキシクロロキンでの処置（ＶＭＣ０．０１）、マラビロク、ボリノスタット、および−０．０５のヒドロキシクロロキンでの処置（ＶＭＣ０．０５）、マラビロク、ボリノスタット、および−０．１のヒドロキシクロロキンでの処置（ＶＭＣ；完全処置）、マラビロク、ボリノスタット、および−０．２のヒドロキシクロロキンでの処置（ＶＭＣ０．２）、マラビロク、ボリノスタット、および−０．４のヒドロキシクロロキンでの処置（ＶＭＣ０．４）、ならびにマラビロク、ボリノスタット、および−０．６のヒドロキシクロロキンでの処置（ＶＭＣ０．６）である。処置は、２６週目に開始し、４２週目まで継続した。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置するための方法および組成物を開発した。ＨＩＶ感染症の個体を治癒する取り組みは、潜伏感染したＴ細胞の残っているリザーバーによって挫折させられた。フロントライン抗ＨＩＶ処置は一般に、活動性ＨＩＶ感染のみを標的にし、潜伏感染している細胞に到達することができない。抗ＨＩＶ処置が中止または停止されると、潜伏ＨＩＶの再活性化により、新しく感染した細胞を生成し、ウイルス負荷を復活することができる。抗ＨＩＶ療法での生涯にわたる処置が、この問題に対する唯一の回答であった。
【００３４】
感染細胞数およびウイルス負荷のよりロバストでより長く続く低減を生じさせるために、潜伏ＨＩＶ感染が攻撃されなければならない。本明細書に開示の手法では、ウイルス複製の阻害剤と組み合わせて、潜伏ＨＩＶを再活性化し、ＨＩＶによる細胞の感染を阻害する。ＨＩＶを潜伏期から追い出すことと、再活性化されたＨＩＶによる細胞感染およびウイルス複製の阻害との組合せにより、ＨＩＶに感染される細胞の数およびＨＩＶのウイルス負荷が実質的に低減される。
【００３５】
いくつかの要因が本方法および組成物の有効性に影響を与え得る。ＨＩＶは、免疫系を標的にするので、免疫系の状態は、潜伏ＨＩＶの再活性化、ＨＩＶによる細胞感染、およびＨＩＶ複製に影響を与え得る。よりアクティブな免疫応答を有すると、本方法の有効性が増加され得る。よりアクティブな細胞の細胞傷害性応答は、ＨＩＶによる細胞感染をより有効に妨害すると考えられている。この理由のために、かつ抗ＨＩＶ療法（標準ＨＡＡＲＴなど）は、測定可能なＣＤ８  Ｔ細胞免疫応答の漸減をもたらし得るので、ＨＩＶ感染の早期（１２カ月以内）で処置を経験している、または処置を経験していないが、本明細書に開示の方法および組成物で処置される前に細胞性免疫応答がよりインタクトであるＨＩＶ感染の早期（３カ月以内）であることが被験体にとって有用であり得る。
【００３６】
本方法は、異なる効果または作用の標的を有するＨＩＶ感染症の阻害剤を使用する。例えば、ＣＣＲ５受容体を介して細胞内へのＨＩＶ侵入を阻害し、したがってＣＤ４  Ｔ細胞の感染を遅延させるＣＣＲ５阻害剤マラビロクと、ＨＩＶ感染に付随する炎症反応を低減することによってウイルス複製を低減するヒドロキシクロロキンとの組合せは、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害の有効性を改善することが発見された。ヒドロキシクロロキンは、ＣＤ４  Ｔ細胞機能に対するそのインパクトと比べて、ＣＤ８  Ｔ細胞機能に対してより少ないインパクトを有することがＨＩＶ処置試験において示された（Ｐｉｃｏｎｉら、Ｂｌｏｏｄ、１１８巻（１２号）：３２６３〜７２頁（２０１１年））。本方法は、好ましくは、異なる効果または作用の標的を有するＨＩＶ感染症の１種もしくは複数の異なる阻害剤を使用することによって、かつ／または好ましくは、異なる効果もしくは作用の標的を有する潜伏ＨＩＶの再活性化の１種もしくは複数の刺激物質を使用することによってより有効になされ得る。好ましくは、ＨＩＶによる細胞感染およびＨＩＶ複製をさらに妨害し、したがってウイルス負荷およびＨＩＶ感染細胞数を低減するのに役立つように、ＨＡＡＲＴが含められる。別の例として、本方法において血液中で、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答は、ＣＤ４  Ｔ細胞応答と比べて刺激され、かつ／または異なって制御され得る。したがってＨＩＶ感染細胞に対する免疫系の攻撃は、潜伏ＨＩＶが本方法によって再活性化された後、または再活性化されるにつれて、ウイルス負荷およびＨＩＶ感染細胞数を減少させるのに役立ち得る。
【００３７】
Ｉ．定義
本明細書において使用する場合、「活動性感染」および「活動性ウイルス感染」は、ウイルス複製および産生が進行中であるウイルス感染を指す。ウイルスの産生は、ウイルスゲノムのコピーの産生およびウイルス粒子の産生を指す。別段の注記のない限り、「ＨＩＶ」への本明細書でのすべての言及は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−１内のすべてのゲノムサブタイプを指す。
【００３８】
「投与が複数であること（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、異なる時間、異なる経路、および／または異なる形態で行われる複数の（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）投与を指す。ある時間帯にわたって投与が複数であることとの関連で、投与が複数であることとは、その時間帯中の異なる時間で行われる複数の投与を少なくとも指す。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「抗ＨＩＶ療法」は、ＨＩＶに感染した細胞の数を低減する、ＨＩＶウイルス負荷を低減する、または両方の目的を有する処置または療法を指す。
【００４０】
本明細書において使用する場合、「抗ＨＩＶ療法ホリデー」は、被験体への抗ＨＩＶ療法の投与の中断または中止を指す。本明細書において使用する場合、「いずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない」は、抗ＨＩＶ療法を経験していない、または抗ＨＩＶ療法ホリデー中である被験体を指す。後者は一般に、指定された時間帯にわたっていずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない被験体との関連で使用される。
【００４１】
本明細書において使用する場合、「細胞数」は、指定された特性を有する細胞の数を指す。例えば、ＨＩＶ感染細胞数は、ＨＩＶに感染した細胞の数を指す。ＣＤ４  Ｔ細胞数は、ＣＤ４  Ｔ細胞の数を指す。細胞数は一般に、試験される試料の体積または量に基づいており、またはそれと比べて表現される。したがって、例えば、血液の試料５μｌ中の１０個のＨＩＶ感染細胞の直接のまたは導出された測定値は、２／血液１μｌ、２，０００／ｍｌ、またはいくつかの他の相当表現の細胞数として表現され得る。本明細書において使用する場合、「ＨＩＶ感染細胞は、もはや検出されない」、および「ＨＩＶ感染細胞は、検出不可能である」などの表現は、使用されるアッセイ条件下で検出不可能であるＨＩＶ感染細胞数を指す。
【００４２】
本明細書において使用する場合、「処置のコース」は、処置の計画またはスケジュールに従い投与が複数であることを指す。
【００４３】
本明細書において使用する場合、化合物または組成物の「有効量」は、所望の結果をもたらす化合物の治療有効量を指す。
【００４４】
本明細書において使用する場合、「〜に続いて」は、ある時間帯、状態の存在、または先の行為もしくはイベントが終了した、もしくはもはや存在しない後に起こるイベントまたは行為を指す。例えば、潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質を用いた処置のコースに続いてＨＡＡＲＴを投与することは、ＨＡＡＲＴが、刺激物質を用いた処置のコースが終了した後に投与されることを意味する。
【００４５】
本明細書において使用する場合、「先行する」は、ある時間帯、状態の存在、または先の行為もしくはイベントが始まる、もしくは存在しない前に起こるイベントまたは行為を指す。例えば、ＨＡＡＲＴに先行する潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質の投与は、刺激物質がＨＡＡＲＴ処置の前に投与されることを意味する。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「細胞のウイルス感染」は、細胞内へのウイルスの侵入および細胞の活動性感染の始まりを指す。脈絡によって別段に示されていない限り、これは、ウイルスが細胞に感染を始めるイベントを指すことを意味する。進行中のウイルス感染は、活動性ウイルス感染と呼ばれる場合がある。活動性ウイルス感染は、細胞のウイルス感染の新しいイベントを生じさせる。「Ｔ細胞のＨＩＶ感染」は、Ｔ細胞内へのＨＩＶの侵入およびＴ細胞の活動性感染の始まりを指す。脈絡によって別段に示されていない限り、これは、ＨＩＶがＴ細胞の感染を始めるイベントを指すことを意味する。進行中のＨＩＶ感染は、活動性ＨＩＶ感染と呼ばれる場合がある。活動性ＨＩＶ感染は、Ｔ細胞のＨＩＶ感染の新しいイベントを生じさせる。
【００４７】
本明細書において使用する場合、「阻害する」は、活性または発現の低減または減少を指す。例えば、Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害は、対照または標準レベルと比較した、Ｔ細胞内へのＨＩＶの侵入およびＴ細胞の活動性感染の始まりの低減または減少を指す。これは、活性もしくは発現の完全な阻害、または部分的な阻害であり得る。阻害は、対照または標準レベルと比較され得る。
【００４８】
本明細書において使用する場合、「ウイルスによる細胞感染の阻害剤」は、細胞のウイルス感染を阻害する化合物または組成物を指す。例えば、ＨＩＶによる細胞感染の阻害剤は、細胞のＨＩＶ感染を阻害する化合物または組成物を指す。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「ウイルス産生の阻害剤」は、ウイルスの産生を阻害する化合物または組成物を指す。例えば、ＨＩＶ産生または複製の阻害剤は、ＨＩＶの産生を阻害する化合物または組成物を指す。
【００５０】
本明細書において使用する場合、「潜伏ウイルス感染」は、ウイルスゲノムが（プロウイルスとして）染色体中に組み込まれ、休止中であり、活動性感染がないウイルス感染を指す。潜伏ウイルス感染は、全体として被験体を、またはより一般に、細胞を指すことができる。したがって、例えば、被験体のある細胞は、潜伏感染している場合がある一方、被験体内の他の細胞は、活動的に感染している場合がある。潜伏ＨＩＶ感染は、ＨＩＶゲノムが（プロウイルスとして）染色体中に組み込まれ、休止中であり、活動性感染がないＨＩＶ感染を指す。
【００５１】
本明細書において使用する場合、「と重なる」は、指定された時間帯中、状態が存在している間、または行為もしくはイベントが進行中であり、もしくは存在している間に起こるイベントまたは行為を指す。例えば、第１の時間帯は、第２の時間帯と重なり得る。例えば、第１の時間帯中に投与されるＨＡＡＲＴの処置のコースは、第１の時間帯と第２の時間帯が重なる場合、第２の時間帯中の潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質を用いた処置のコースと重なる。言い換えれば、ＨＡＡＲＴの処置のコースは、ＨＡＡＲＴ処置のコースにおけるいずれかの投与が刺激物質処置のコースの投与と同じ時間である、またはそれの間を占める場合、潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質を用いた処置のコースと重なる。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「と完全に重なる」は、指定された時間帯中、状態が存在している間、または行為もしくはイベントが進行中であり、もしくは存在している間に、完全におよびこれらの間のみに起こるイベントまたは行為を指す。すなわち、イベントまたは行為のどの部分も、指定された時間帯、状態の存在、または他の行為もしくはイベントの外で、前に、または後に起こらない。例えば、第１の時間帯は、第１の時間帯のどの部分も、第２の時間帯の外にない場合、第２の時間帯と完全に重なる。
【００５３】
本明細書において使用する場合、「と部分的に重なる」は、指定された時間帯中、状態が存在している間、または行為もしくはイベントが進行中であり、もしくは存在している間に、部分的に、かつ指定された時間帯、状態の存在、または他の行為もしくはイベントの外で、前に、または後で部分的に起こるイベントまたは行為を指す。例えば、第１の時間帯は、第１の時間帯の部分が第２の時間帯と重なり、第１の時間帯の部分が第２の時間帯の外である場合、第２の時間帯と部分的に重なる。本明細書において使用する場合、「と部分的に重なり、〜に続く」は、指定された時間帯中、状態が存在している間、または行為もしくはイベントが進行中であり、もしくは存在している間に、部分的に、かつ指定された時間帯、状態の存在、または他の行為もしくはイベントの後に部分的に起こるイベントまたは行為を指す。例えば、第１の時間帯は、第１の時間帯の部分が第２の時間帯と重なり、第１の時間帯の部分が第２の時間帯の後である場合、第２の時間帯と部分的に重なり、それに続く。同様に、第１の時間帯は、第１の時間帯の部分が第２の時間帯と重なり、第１の時間帯の部分が第２の時間帯の前である場合、第２の時間帯と部分的に重なり、それに先行する。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「時間帯」は、時間の指定された連続的な間隔を指す。本明細書において使用する場合、「時間帯のどの部分も〜ない」は、指定された時間帯と重ならない時間帯、イベント、または行為を指す。本明細書において使用する場合、「逐次の期間」は、互いに続く時間帯を指す。別段の注記のない限り、逐次の期間は、重ならない。逐次の期間の間に時間のギャップがあってもなくてもよい。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」は、生物学的に、または別段に望ましくなくない材料を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含有される医薬組成物の他の成分と有害な様式で相互作用することなく、選択された化合物とともに被験体に投与され得る。
【００５６】
本明細書において使用する場合、「再活性化」は、潜伏期または休止状態から活動性感染へのプロウイルスのシフトを指す。
【００５７】
本明細書において使用する場合、「低減する」は、数、量、またはレベルの減少を指す。例えば、ＨＩＶウイルス負荷を低減することは、関与する体液中のＨＩＶの量の低減または減少を指す。低減は一般に、初期の出発数、量、またはレベルと比較され得るが、対照、または標準的な数、量、もしくはレベルとも比較され得る。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「選択的に影響を与える」は、１つの成分または状態に対して、別の成分または状態と比較してより大きい効果を有する化合物、組成物、処置、状態などを指す。例えば、免疫応答との関連で、組成物は、例えば、ＣＤ８  Ｔ細胞ベース免疫応答と比較してＣＤ４  Ｔ細胞ベース免疫応答に選択的に影響を与えると言うことができる。例えば、抗炎症化合物は、例えば、ＣＤ４  Ｔ細胞免疫応答は、阻害され、一方、ＣＤ８  Ｔ細胞免疫応答は、阻害されず、またはＣＤ４  Ｔ細胞免疫応答より少なく阻害されることを意味して、ＣＤ８  Ｔ細胞と比較してＣＤ４  Ｔ細胞に選択的に影響を与えることができる。
【００５９】
本明細書において使用する場合、「別個の投与」は、別個の組成物の、異なる時間での、異なる経路による、かつ／または別の投与と異なる様式である投与を指す。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「別個の組成物」は、別の組成物と物理的に離れている組成物を指す。例えば、互いに結合または付着していない異なる丸剤は、別個の組成物である。別の例として、一緒に混合される２種の溶液は、これらが一緒に混合されたら別個の組成物でない。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「単一組成物」は、別個の組成物中ではなく、１種の組成物中の成分の組合せを指す。例えば、単一丸剤中に製剤化されるＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第１の阻害剤、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第２の阻害剤、および潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質は、単一組成物に存在する。
【００６２】
本明細書において使用する場合、「潜伏ウイルスの再活性化の刺激物質」は、潜伏期または休止状態から活動性感染へのプロウイルスのシフトを刺激または促進する化合物または組成物を指す。例えば、潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質は、潜伏期または休止状態から活動性ＨＩＶ感染へのＨＩＶプロウイルスのシフトを刺激する化合物または組成物を指す。
【００６３】
本明細書において使用する場合、「ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質」は、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答を刺激し、増加させ、または促進する化合物または組成物を指す。このような刺激は、ＨＩＶに対する先のもしくはベースラインＣＤ８  Ｔ細胞応答と関係し得（これは、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激と呼ばれ得る）、かつ／またはこのような刺激は、ＣＤ４＋活性化と関係し得る（これは、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の弁別刺激と呼ばれ得る）。例えば、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質は、ＨＩＶに対する先の現存するＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べて、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答を増加させることができ、ＨＩＶに対する先の現存するＣＤ８  Ｔ細胞応答を減少させることなく、もしくはより少なく減少させてＣＤ４  Ｔ細胞活性化を減少させることができ、またはＨＩＶに対する先の現存するＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べてＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答を増加させ、かつＣＤ４  Ｔ細胞活性化を減少させることができる。
【００６４】
ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の「直接刺激物質」は、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激を支持する。ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の「弁別刺激物質」は、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激を支持する。一般に、ＨＩＶに対する先の現存するＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べたＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の増加は、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激物質を用いて達成され得る。一般に、ＨＩＶに対する先の現存するＣＤ８  Ｔ細胞応答を減少させることなく、またはより少なく減少させてＣＤ４  Ｔ細胞活性化を減少させることは、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の弁別刺激物質を用いて達成され得る。一般に、ＨＩＶに対する先の現存するＣＤ８  Ｔ細胞応答と比べたＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の増加とＣＤ４  Ｔ細胞活性化の減少との組合せは、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の直接刺激物質および弁別刺激物質を用いて達成され得る。
【００６５】
本明細書において使用する場合、「被験体」は、ヒトを指す。
【００６６】
本明細書において使用する場合、「ウイルス負荷」は、関与する体液中のウイルスの量を指す。例えば、ウイルス負荷は、血漿１ミリリットル当たりのウイルスコピーで示すことができる。ＨＩＶウイルス負荷は、関与する体液中のＨＩＶの量を指す。ウイルス負荷は、ウイルス感染の重症度の尺度である。ウイルス負荷の追跡は、慢性ウイルス感染の間の療法をモニターするのに使用される。本明細書において使用する場合、「ＨＩＶウイルス負荷が検出不可能となる」は、標準的な市販の定量的ウイルス負荷アッセイによって試験されている試料中にウイルスが検出されない状態を指す。アッセイ法の限界のために、ＨＩＶは、ウイルスがたとえ非常に低いレベルでも試料中に依然として存在する場合、アッセイで検出不可能であり得る。ＨＩＶは、ＨＩＶウイルス負荷が検出不可能であるとき、機能的に非存在であると見なされる。
【００６７】
ＩＩ．組成物
ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害剤
ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染を阻害する化合物としては、例えば、侵入阻害剤、例えば、Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）阻害剤、Ｃ−Ｘ−Ｘケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）阻害剤、ＣＤ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびｇｐ４１阻害剤（エンフビルチドなど）；ならびに抗炎症剤、例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ＰＤ−１阻害剤、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ６、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ｃ（ＰＰＡＲ−ｃ）アゴニスト（ピオグリタゾンおよびレフルノミドなど）、メトトレキセート、メサラジン、ならびに抗線維化剤（アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤など）が挙げられる。ＣＣＲ５阻害剤の例としては、マラビロク、アプラビロク、およびビクリビロクが挙げられる。他の侵入阻害剤の例としては、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ１４０、ＢＭＳ−４８８０４３、プレリキサホル、没食子酸エピガロカテキン、抗体ｂ１２などの抗ｇｐ１２０抗体、グリフィスシン、ＤＣＭ２０５、および設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）が挙げられる。
【００６８】
マラビロク（Ｐｆｉｚｅｒ）は、ＨＩＶ感染症の処置で使用されるＣＣＲ５受容体アンタゴニストクラス中の抗レトロウイルス薬である。これは、侵入阻害剤としても分類される。これはまた、白血病のために同種間骨髄移植で処置された患者において移植片対宿主疾患を低減するようである。マラビロクは、ウイルス侵入阻害剤である。具体的には、マラビロクは、ＣＣＲ５受容体の負のアロステリックモジュレーターである。この薬物は、ＣＣＲ５に結合し、それによってＨＩＶタンパク質ｇｐ１２０が受容体と会合するのを遮断する。そのとき、ＨＩＶは、ヒトマクロファージおよびＴ細胞に侵入することができない。ＨＩＶは、ＣＸＣＲ４などの他のコレセプターも使用することができるので、薬物が有効となるかを決定するのにＴｒｏｆｉｌｅアッセイなどのＨＩＶ向性試験が実施されるべきである。マラビロクは、ある特定の抗レトロウイルス薬の医療と共投与されるとき１日６００ｍｇ、チプラナビルまたはデラビルジンのようなプロテアーゼ阻害剤などのＣＹＰ３Ａ阻害剤とともに投与されるとき１日３００ｍｇ、またはエファビレンツまたはエトラビリンなどのＣＹＰ３Ａ誘導因子とともに投与されるとき１日に１２００ｍｇの投与量で、１日２回投与される。
【００６９】
クロロキンは、マラリアの処置または防止で使用される４−アミノキノリン薬である。クロロキンは、１９３４年に発見され、第２次世界大戦中の抗マラリア薬開発のための臨床試験により、クロロキンが抗マラリア薬として有意な治療的価値を有することが示された。これは、マラリアの予防的処置のために１９４７年に臨床実践に導入された。クロロキンは、チアミン取込みを阻害する。これは、トランスポーターＳＬＣ１９Ａ３に対して特異的に作用する。抗ウイルス剤として、クロロキンは、細胞内小器官内で起こり、低ｐＨを必要とするいくつかのプロセスを阻害することによってウイルスのライフサイクルの完了を妨害する。ＨＩＶ−１については、クロロキンは、ゴルジ装置内で起こるウイルスのエンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０のグリコシル化を阻害する。
【００７０】
ヒドロキシクロロキンも抗マラリア薬であり、関節リウマチおよびループスの処置における炎症を低減するのに使用される。ヒドロキシクロロキンは、側鎖の末端に水酸基が存在することによってクロロキンと異なる。Ｎ−エチル置換基がベータ−ヒドロキシル化されている。これは、２００ｍｇがキラル体で１５５ｍｇの塩基を含有するヒドロキシクロロキン硫酸塩（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）として経口投与用に入手可能である。ヒドロキシクロロキンは、急速な胃腸吸収を伴ってクロロキンと同様の薬物動態を有し、腎臓によって排出される。チトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ  ２Ｄ６、２Ｃ８、３Ａ４、および３Ａ５）は、Ｎ−デセチル化（Ｎ−ｄｅｓｅｔｈｙｌａｔｅｄ）ヒドロキシクロロキンをＮ−デセチルヒドロキシクロロキン（Ｎ−ｄｅｓｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）に変換する。
【００７１】
ヒドロキシクロロキンは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチなどのリウマチ障害およびシェーグレン症候群、ならびに晩発性皮膚ポルフィリン症を処置するのに使用される。ヒドロキシクロロキンは、抗原提示細胞内のリソソームのｐＨを増加させる。炎症状態では、これは、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）上のＴＬＲを遮断する。ＤＮＡ含有免疫複合体を認識するＴＬＲ９は、インターフェロンを産生させ、樹状細胞を成熟させ、抗原をＴ細胞に提示させる。ヒドロキシクロロキンは、ＴＬＲシグナル伝達を減少させることによって、樹状細胞の活性化および炎症過程を低減する。
【００７２】
ヒドロキシクロロキンおよびそのキノリン類似体クロロキンは、１９９５年以来、ＨＩＶ−１の治療試験で使用されている（Ｓｐｅｒｂｅｒら、Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒ．、１９９５年７月〜８月；１７巻（４号）：６２２〜３６頁）。両薬物は、構造が類似しており、同一の生物学的機構を伴っている。薬物の遊離塩基形態がリソソーム中に蓄積し、リソソームプロテアーゼを阻害するレベルまでｐＨを増加させ、それによって細胞内プロセシング、グリコシル化、および細胞タンパク質の分泌を縮小させる。これらの薬物は、抗原提示（ＺｉｅｇｌｅｒおよびＵｎａｎｕｅ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８２年１月；７９巻（１号）：１７５〜８頁）、Ｔ細胞受容体媒介細胞内カルシウムシグナル伝達（Ｇｏｌｄｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ．、２０００年６月１日；９５巻（１１号）：３４６０〜６頁）、炎症促進性サイトカイン産生の低減（Ｓｐｅｒｂｅｒら、Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１９９３年５月；２０巻（５号）：８０３〜８頁）、ならびに細胞内ＴＬＲ経路の調節（Ｈｏｎｇら、Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００４年２月；４巻（２号）：２２３〜３４頁）を含めたＴ細胞活性化経路中のいくつかのステップを妨げる。さらに、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンは、抗ウイルス性を有し、ウイルスタンパク質のグリコシル化を阻害する（Ｓａｖａｒｉｎｏら、Ｊ．  Ａｃｑｕｉｒ．  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．  Ｓｙｎｄｒ．、２００４年３月１日；３５巻（３号）：２２３〜３２頁）。
【００７３】
ＨＩＶ治療試験におけるヒドロキシクロロキンおよびクロロキンの使用は、単独でのもの、または抗レトロウイルス療法と組み合わせたものであった（Ｐａｔｏｎら、ＪＡＭＡ．、２０１２年７月２５日；３０８巻（４号）：３５３〜６１頁；Ｐｉｃｏｎｉら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１年９月２２日；１１８巻（１２号）：３２６３〜７２頁）。しかし、ヒドロキシクロロキンの効果は、免疫活性化を弱めることに関してＣＤ８  Ｔ細胞と比較してＣＤ４＋に対してより有意であるようであり、ＣＤ４＋に対して有意な効果であったが、ＣＤ８  Ｔ細胞に対して最小限のインパクトであった（Ｐｉｃｏｎｉら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１年）。ＣＤ４＋およびＣＤ８  Ｔ細胞に対するこのような選択的な効果は、有用であり、理由は、ＣＤ４  Ｔ細胞−ベース免疫応答の活性化の低減は、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染を阻害するのに役立ち、一方、ＣＤ８  Ｔ細胞ベース免疫応答は、ＨＩＶ感染細胞を取り除くのに役立つためである。したがって、抗炎症化合物は、ＣＤ８  Ｔ細胞に対してＣＤ４  Ｔ細胞に選択的に影響を与えることが好適である。
【００７４】
ＡＭＤ０７０（Ｇｅｎｚｙｍｅ）は、ＣＸＣＲ４に特異的な侵入阻害剤である。ＡＭＤ−０７０は、選択的な、可逆性の小分子ＣＸＣＲ４ケモカインコレセプターアンタゴニストである。ＡＭＤ−０７０は、Ｔ細胞向シンシチウム（ｓｙｎｃｔｉｕｍ）誘導性ＨＩＶのＣＸＣＲ４媒介ウイルス侵入（ＨＩＶ−１感染の進行期と関連する）を、コレセプターの膜貫通領域に結合し、ＣＤ４−ｇｐ１２０複合体とＣＸＣＲ４コレセプターのＥＣＬ２ドメインとの相互作用を遮断することによって防止する。ＡＭＤ−０７０は、２００ｍｇの用量で、経口で１日２回投与される。健常な参加者では、中央値で推定される終末相半減期は、７．６〜１２．６時間（単回用量コホート、５０〜４００ｍｇ）および１１．２〜１５．９時間（複数回用量コホート、１００〜４００ｍｇ、１日２回）の範囲であった。
【００７５】
アプラビロク（ＩＮＮ、ＧＷ８７３１４０）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、ＨＩＶ感染症を処置するために開発されたＣＣＲ５侵入阻害剤である。アプラビロクは、１００ｍｇで１日２回、２００ｍｇで１日２回、または４００ｍｇで１日１回経口投与される。
【００７６】
ＢＭＳ−４８８０４３（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）は、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）のＣＤ４＋リンパ球への付着のユニークな経口小分子阻害剤である。ＢＭＳ−４８８０４３は、８００ｍｇまたは１，８００ｍｇで１日２回経口投与される。
【００７７】
ＢＭＳ−６６３０６８（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＨＩＶ−１侵入阻害剤である。ＢＭＳ−６６３０６８は、小分子阻害剤ＢＭＳ−６２６５２９のリン酸メチルプロドラッグである。ＢＭＳ−６２６５２９は、ウイルスエンベロープｇｐ１２０に結合し、宿主ＣＤ４受容体へのウイルス付着を妨げることによってウイルス侵入を防止する。ＢＭＳ−６６３０６８は、様々な用量および投薬スケジュールで経口投与され、総１日ＢＭＳ−６６３０６８用量は、１２００ｍｇ〜２４００ｍｇの範囲である。例えば、４００もしくは８００ｍｇ、１日２回；または６００もしくは１２００ｍｇ、１日１回。
【００７８】
セニクリビロク（Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＴＢＲ−６５２、ＣＶＣ、ＴＡＫ−６５２）（Ｔａｋｅｄａ；Ｔｏｂｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、ＨＩＶ−１侵入阻害剤である。セニクリビロクは、ＣＣＲ５のドメインに結合し、引き続いてＨＩＶ−１  ｇｐ１２０とＣＣＲ５との相互作用を阻害することによってウイルス侵入を防止する小分子ＣＣＲ５コレセプターアンタゴニストである。セニクリビロクは、ＣＣＲ２アンタゴニストでもある。セニクリビロクは、１日１回経口で投与される。セニクリビロクの用量は、２５ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲である。
【００７９】
ＤＣＭ２０５は、Ｌ−キコル酸に基づく小分子、インテグラーゼ阻害剤である。ＤＣＭ２０５は、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４に特異的な侵入阻害剤である。
【００８０】
ドルテグラビル（ＤＴＧ、ＧＳＫ１３４９５７２、Ｓ／ＧＳＫ１３４９５７２）（ＶｉｉＶ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）は、ＨＩＶ−１インテグラーゼ鎖転移阻害剤である。ドルテグラビルは、宿主ゲノム内へのウイルスＤＮＡ組込みを防止する。ドルテグラビル錠剤は、経口的に、かつ食物と関係なく５０ｍｇの用量で１日１回または２回投与される。
【００８１】
エンフビルチド（Ｔ２０）（Ｒｏｃｈｅ）は、融合阻害剤である（細胞膜へのｇｐ４１融合を妨げる）。エンフビルチドは、９０ｍｇで１日２回皮下投与される。
【００８２】
没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）は、エピガロカテキン−３−ガレートとしても公知であり、エピガロカテキンと没食子酸のエステルであり、一タイプのカテキンである。ＥＧＣＧは、茶中の最も豊富なカテキンであり、多くの障害（例えば、がん）の処置において治療用途を有し得る強力な抗酸化剤である。これは、緑茶中に見出されるが、紅茶中に見出されない。ＥＧＣＧは、１日１回、８００ｍｇで経口投与される。
【００８３】
グリフィスシンは、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４に特異的な侵入阻害剤である。
【００８４】
イバリズマブ（Ｈｕ５Ａ８、ＴＭＢ−３５５、ＴＮＸ−３５５）（ＴａｉＭｅｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）は、ＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４に特異的な侵入阻害剤である。イバリズマブは、ＣＤ４への結合を可能にするが、コレセプター結合を妨げる。ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるイバリズマブは、ＣＤ４受容体の細胞外ドメイン２に結合する。イバリズマブ結合エピトープは、主要組織適合複合体クラスＩＩ分子の結合部位およびｇｐ１２０付着から反対側の、ドメイン１と２の間の界面に位置している。イバリズマブの結合後の立体構造効果により、ウイルス侵入および融合が防止される。イバリズマブは、毎週１０ｍｇ／ｋｇ、隔週に１５ｍｇ／ｋｇ、２週間毎に８００ｍｇ、または４週間毎に２０００ｍｇの用量でＩＶ注入を介して投与され得る。
【００８５】
ＩＮＣＢ−９４７１（ＩＮＣＢ００９４７１）（Ｉｎｃｙｔｅ）は、ＨＩＶ−１侵入阻害剤である。ＩＮＣＢ−９４７１は、マラビロクが結合するものと異なるＣＣＲ５結合ポケットに結合する選択的な、可逆性の小分子ＣＣＲ５コレセプターアンタゴニストである。ＩＮＣＢ−９４７１は、ＨＩＶ−１  ｇｐ１２０とＣＣＲ５との相互作用を阻害することによってウイルス侵入を防止する。ＩＮＣＢ−９４７１は、アロステリックな非競合的機構を介してＣＣＲ５媒介ウイルス侵入を防止する。ＩＮＣＢ−９４７１は、ＣＸＣＲ４向性ウイルスまたは二重向性ウイルスを阻害しない。ＩＮＣＢ−９４７１は、即時放出製剤の１００ｍｇもしくは２００ｍｇ、または緩徐放出製剤の３００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００８６】
プレリキサホル（ＡＭＤ３１００）（Ｇｅｎｚｙｍｅ）は、ＣＸＣＲ４に特異的な侵入阻害剤である。これは、がん療法のために０．１６〜０．２４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【００８７】
ＰＲＯ１４０（ＰＡ１４）（ＣｙｔｏＤｙｎ  Ｉｎｃ）は、ＨＩＶ−１侵入阻害剤である。ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるＰＲＯ−１４０は、ＣＣＲ５上の親水性細胞外ドメインに結合し、競合機構を介して、これは、抗ウイルス剤濃度でＣＣ−ケモカインシグナル伝達を防止することなく、ＣＣＲ５媒介ＨＩＶ−１ウイルス侵入を阻害する。ＰＲＯ−１４０は、ＣＸＣＲ４を使用するウイルスを阻害しない。ＰＲＯ−１４０は、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＣまたはＩＶ注入を介して投与され得る。
【００８８】
シフビルチドは、融合阻害剤である（細胞膜へのｇｐ４１融合を妨げる）。
【００８９】
ビクリビロクは、ＣＣＲ５に特異的な侵入阻害剤である。これは、２０〜３０ｍｇ／日の投与量で投与される。Ｃａｓｅｉｒｏら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ．、２０１２年１０月；６５巻（４号）：３２６〜３５頁。
【００９０】
ＨＩＶ産生の阻害剤
ＨＩＶの産生を阻害する化合物としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル、およびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩；ならびに１種または複数の非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、エファビレンツ、リルピビリン、およびエトラビリン；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビルおよびエルビテグラビル；ならびに／またはプロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ロピナビル、およびコビシスタットが挙げられる。
【００９１】
ＨＡＡＲＴは、ウイルスが耐性を発達させる可能性を低減するのに使用される。ＷＨＯは、ＣＤ４  Ｔ細胞数が５００またはそれ未満／μｌに低下する場合、ＨＡＡＲＴが開始されるべきであることを最近推奨した（ＩＡＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｋｕａｌａ  Ｌｕｍｐｕｒ、マレーシア、２０１３年）。データは、これらの推奨が、処置を要し、早期ＨＩＶ検査を必要とする患者の数の実質的な増加を意味することを示唆する。６つのクラスの抗レトロウイルス剤が現在、以下の通り存在する：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ阻害剤（ＩＩ）、融合阻害剤（ＦＩ）、ケモカイン受容体アンタゴニスト（ＣＲＡ）。
【００９２】
ウイルスは、ＣＤ４＋  Ｔリンパ球または他の標的細胞に感染するので、各クラスは、ウイルスライフサイクル中の異なるステップを標的にする。臨床実践でのこれらの作用物質の使用は、これらの使用の容易さまたは複雑さ、副作用プロファイル、臨床的証拠に基づく有効性、診療ガイドライン、および臨床医の好みによって大部分は指示される。耐性、有害作用、妊娠、およびＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスとの共感染は、療法を選択および維持するとき、臨床医に重要な課題を提示する。
【００９３】
ＨＡＡＲＴのための化合物は、周知であり、これらとしては、例えば、２種もしくはそれ超のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、テノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル、およびテノホビルアラフェナミドフマル酸塩；ならびに１種もしくは複数の非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、エファビレンツ、リルピビリン、およびエトラビリン；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビルおよびエルビテグラビル；ならびに／またはプロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ロピナビル、およびコビシスタットなどの組合せが挙げられる。ＨＩＶ感染症を処置するのに最もしばしば使用されるＨＡＡＲＴ医薬としては、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、テノホビル、エムトリシタビン、およびアバカビル；ならびに非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、エファビレンツ、ネビラピン、またはエトラビリン；プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、例えば、アタザナビル、リトナビル、またはダルナビル；融合および侵入阻害剤、例えばエンフビルチドおよびマラビロク；ならびにラルテグラビルなどのインテグラーゼ阻害剤が挙げられる。
【００９４】
アバカビル（ザイアジェン）は、炭素環式合成ヌクレオシド類似体である。アバカビルは、細胞酵素によって、活性代謝産物、カルボビル三リン酸（ＣＢＶ−ＴＰ）、デオキシグアノシン−５’−三リン酸（ｄＧＴＰ）の類似体に変換される。ＣＢＶ−ＴＰは、天然基質ｄＧＴＰとの競合およびウイルスＤＮＡ内へのその組込みの両方によってＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ）の活性を阻害する。組み込まれたヌクレオチド類似体中に３’−ＯＨ基が欠如していることにより、ＤＮＡ鎖伸長に必須の５’から３’へのホスホジエステル連結の形成が防止され、したがって、ウイルスＤＮＡの成長が終結する。ＣＢＶ−ＴＰは、細胞ＤＮＡポリメラーゼα、β、およびγの弱い阻害剤である。成人についてのアバカビル（ザイアジェン）の推奨される経口用量は、１日６００ｍｇであり、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて１日２回３００ｍｇまたは１日１回６００ｍｇとして投与される。
【００９５】
アトリプラは、エファビレンツ６００ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇの組合せである。
【００９６】
コンビビル（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、ジドブジン３００ｍｇ＋ラミブジン１５０ｍｇの組合せである。コンビビルは、１日２回経口投与される。
【００９７】
コンプレラ（Ｇｉｌｅａｄ）は、エムトリシタビン２００ｍｇ＋リルピビリン２５ｍｇ＋テノホビル３００ｍｇの組合せである。コンプレラは、毎日経口投与される。
【００９８】
ダルナビル（プレジスタ）は、第２世代プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）である。ダルナビルは、１日２回６００ｍｇまたは１日４回８００ｍｇで経口投与される。
【００９９】
ジダノシン（ビデックス、ジデックス（Ｄｉｄｅｘ））（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。ジダノシンは、経口的に与えられる：患者の体重＜６０ｋｇ：（錠剤）：経口で１日２回１２５ｍｇ、または１日１回２５０ｍｇ、または１日２回１６７ｍｇ（緩衝粉末）。患者の体重＞６０ｋｇ：（錠剤）：経口で１日２回２００ｍｇ、または経口で１日１回４００ｍｇ。（緩衝粉末）：経口で１日２回２５０ｍｇ。
【０１００】
シチジンの合成ヌクレオシド類似体であるエムトリシタビンは、細胞酵素によってリン酸化されてエムトリシタビン５’−三リン酸を形成する。エムトリシタビン５’−三リン酸は、天然基質デオキシシチジン５’−三リン酸と競合することによって、かつ鎖の停止をもたらす新生ウイルスＤＮＡ中に組み込まれることによってＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する。エムトリシタビン５’−三リン酸は、哺乳動物ＤＮＡポリメラーゼα、β、ε、およびミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγの弱い阻害剤である。
【０１０１】
成人の用量は、１日１回経口で２００ｍｇである。
【０１０２】
エプジコムは、アバカビル６００ｍｇ＋ラミブジン３００ｍｇの組合せである。エプジコムは、１日１回経口投与される。
【０１０３】
ラミブジン（３ＴＣ）は、合成ヌクレオシド類似体である。細胞内で、ラミブジンは、リン酸化されてその活性型の５’−三リン酸代謝産物であるラミブジン三リン酸（３ＴＣ−ＴＰ）になる。３ＴＣ−ＴＰの主要な作用様式は、ヌクレオチド類似体の組込み後のＤＮＡ鎖の停止を介したＲＴの阻害である。ＣＢＶ−ＴＰおよび３ＴＣ−ＴＰは、細胞ＤＮＡポリメラーゼα、β、およびγの弱い阻害剤である。成人の用量は、１日１回１錠（アバカビル６００ｍｇおよびラミブジン３００ｍｇ）である。
【０１０４】
エトラビリンは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。エトラビリンは、２００ｍｇで１日２回経口投与される。
【０１０５】
スタブジン（ゼリット）は、６０ｋｇ超の体重の患者に１日２回経口で４０ｍｇの用量で、６０ｋｇ未満の体重の患者について１日２回経口で３０ｍｇの用量で与えられる。テノホビル（ビリアード）は、食事とともに１日１回経口で３００ｍｇの用量で与えられる。トリザビル（ＴＲＩＺＡＶＩＲ）は、アバカビル３００ｍｇ、ラミブジン１５０ｍｇ、およびジドブジン３００ｍｇの組合せである。ツルバダは、エムトリシタビン２００ｍｇおよびテノホビル３００ｍｇの組合せである。ザルシタビン（ヒビド）は、０．７５ｍｇ経口１日３回として投与される。ジドブジン（レトロビル）は、１日２回３００ｍｇまたは３回／日、２００ｍｇの用量で、経口で与えられる。
【０１０６】
アタザナビル（レヤタズ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）は、プロテアーゼ阻害剤である。アタザナビルは、１日１回３００ｍｇまたは４００ｍｇで経口投与される。
【０１０７】
コビシスタット（ＧＳ−９３５０）（Ｇｉｌｅａｄ）は、チトクロムＰ４５０を阻害するプロテアーゼ阻害剤のブースターである。コビシスタットは、１５０ｍｇで毎日経口投与される。
【０１０８】
エファビレンツ（サスティバ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。エファビレンツエファビレンツは、１日１回３００または６００ｍｇで経口投与される。
【０１０９】
エルビテグラビル（Ｅｌｖｉｅｇｒａｖｉｒ）（ＥＶＧ、ＧＳ−９１３７、ＪＴＫ−３０３）（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ．；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、ＨＩＶ−１インテグラーゼ鎖転移阻害剤である。エルビテグラビルは、宿主ゲノム内へのウイルスＤＮＡ組込みを防止する。エルビテグラビルは、８５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量で、ブースター剤（ＣＹＰ３Ａ阻害剤）および食物と組み合わせて経口で、１日１回投与される。
【０１１０】
Ｓ／ＧＳＫ１２６５７４４（ＧＳＫ−１２６５７４４、ＧＳＫ１２６５７４４、Ｓ−２６５７４４）（ＶｉｉＶ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）は、ＨＩＶ−１インテグラーゼ鎖転移阻害剤である。Ｓ／ＧＳＫ１２６５７４４は、宿主ゲノム内へのウイルスＤＮＡ組込みを防止する。Ｓ／ＧＳＫ１２６５７４４ＬＡＰは、ＩＭ注射またはＳＣ注射を介して投与され得、８００ｍｇの負荷用量を１か月目に与えられ、その後毎月の維持用量（２００ｍｇまたは４００ｍｇ）を与えられる。Ｓ／ＧＳＫ１２６５７４４は、１０、３０、または６０ｍｇの用量で１日１回、経口で投与することができる。
【０１１１】
米国国立衛生研究所は、ＨＩＶの処置を始める人について以下のプログラムの１つを推奨している：
エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン；
リトナビルでブーストされたアタザナビル＋テノホビル＋エムトリシタビン；
リトナビルでブーストされたダルナビル＋テノホビル＋エムトリシタビン；
ラルテグラビル＋テノホビル＋エムトリシタビン。
【０１１２】
固定用量の組合せは、単一丸剤に組み合わされた多数の抗レトロウイルス薬である：
コンビビル：ジドブジンおよびラミブジン；トリジビル：アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；カレトラ：ロピナビルおよびリトナビル：エプジコム：アバカビルおよびラミブジン；ツルバダ：テノホビルおよびエムトリシタビン；アトリプラ：エファビレンツ、テノホビル、およびエムトリシタビン；コンプレラ：リルピビリン、テノホビル、およびエムトリシタビン；ならびにストリビルド：エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビル、およびエムトリシタビン。
【０１１３】
米国における好適な初期レジメンは、テノホビル／エムトリシタビン（２種のＮＲＴＩの組合せ）およびエファビレンツ（ＮＮＲＴＩ）；テノホビル／エムトリシタビンおよびラルテグラビル（インテグラーゼ阻害剤）；テノホビル／エムトリシタビン、リトナビル、およびダルナビル（後者はともにプロテアーゼ阻害剤である）；テノホビル／エムトリシタビン、リトナビル、およびアタザナビル（後者はともにプロテアーゼ阻害剤である）である。最も受け入れられているＨＡＡＲＴレジメンは、３種の薬物：２種のＮＲＴＩ＋ＰＩ／ＮＮＲＴＩ／ＩＩからなる。初期レジメンは、高い有効性および低副作用プロファイルを有する「ファーストライン」薬物を使用する。
【０１１４】
潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質
潜伏ＨＩＶの再活性化を刺激する化合物としては、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット、ポミデプシン、パノビノスタット、ギビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、ＣＩ−９９４、ＭＳ−２７５、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、モセチノスタット、およびサーチュイン阻害剤；ＮＦ−κＢ誘導剤、例えば、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、プロストラチン、イオノマイシン、ブリオスタチン−１、およびピコログ；ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）阻害剤、例えば、ＢＩＸ−０１２９４およびケトシン；アポトーシス促進性および細胞分化性分子、例えば、ＪＱ１、ヌトリン３、ジスルフィラム、アフィディコリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、Ｗｎｔ小分子阻害剤、およびＮｏｔｃｈ阻害剤；免疫モジュレーター、例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＲＩＭ−３抗体、およびＢＭＳ−９３６５５８；ならびにＣＤ４  Ｔ細胞ワクチンが挙げられる。このような刺激物質の組合せも使用され得る。ＨＩＶの再活性化に対するいくつかの刺激物質の効果は、他の化合物との組合せによっても増強され得る。
【０１１５】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＡＣｉ）は、ヒストン脱アセチル化酵素の機能を妨げる一クラスの化合物である。ＨＤＡＣ阻害剤は、気分安定剤および抗てんかん薬としての精神医学および神経学における使用の長い歴史を有する。より最近、これらは、がんおよび炎症疾患の処置として調査されてきている。遺伝子発現を実施するために、細胞は、ヒストンの周りでのＤＮＡのコイル化およびほどき（ｕｎｃｏｉｌｉｎｇ）をコントロールしなければならない。これは、コアヒストン中のリシン残基をアセチル化し、あまりコンパクトでなく、より転写的に活性なクロマチンをもたらすヒストンアセチラーゼ（ＨＡＴ）の支援、および逆に、リシン残基からアセチル基を除去し、凝縮され、転写的にサイレンシングされたクロマチンの形成をもたらすヒストン脱アセチル化酵素の作用により達成される。コアヒストンの末端尾部の可逆性修飾は、より高次のクロマチン構造を再構築し、遺伝子発現をコントロールするための主要なエピジェネティック機構を構成する。ＨＤＡＣ阻害剤は、この作用を遮断し、ヒストンの超アセチル化をもたらし、それによって遺伝子発現に影響を与えることができる。ＨＤＡＣ阻害剤が休止中のプロウイルスを再活性化するのを可能にするのはこの効果である。
【０１１６】
「古典的な」ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの亜鉛含有触媒ドメインに結合することによってもっぱらクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣに対して作用する。これらの古典的なＨＤＡＣ阻害剤は、効力が低くなる順序でいくつかのグループに分類される：
トリコスタチンＡなどのヒドロキサム酸（またはヒドロキサメート）
環状テトラペプチド（トラポキシンＢなど）およびデプシペプチド、
ベンズアミド、
求電子性ケトン、ならびに
フェニルブチレートおよびバルプロ酸などの脂肪族系酸の化合物。
【０１１７】
「第２世代」ＨＤＡＣ阻害剤としては、ヒドロキサム酸ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）；ならびにベンズアミド：エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、およびモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）が挙げられる。サーチュインクラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、ＮＡＤ＋に依存し、したがって、ＮＡＤの誘導体、ジヒドロクマリン、ナフトピラノン、および２−ヒドロキシナフアルデヒド（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈａｌｄｅｈｙｄｅ）と同様にニコチンアミドによって阻害される。
【０１１８】
ボリノスタット（ｒＩＮＮ）またはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物のより大きいクラスのメンバーである。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）は、広範囲のエピジェネティック活性を有する。ボリノスタットは、ヒストン脱アセチル化酵素の活性部位に結合し、ヒストン脱アセチル化酵素の活性部位にやはり見出される亜鉛イオンのキレーターとして作用することが示された。ボリノスタットによるヒストン脱アセチル化酵素の阻害により、細胞分化を誘導するのに必要とされる遺伝子の発現に非常に重要な転写因子を含め、アセチル化ヒストンおよびアセチル化タンパク質の蓄積がもたらされる。
【０１１９】
パノビノスタット（ＬＢＨ−５８９）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、様々ながんを処置するためにＮｏｖａｒｔｉｓによって開発された実験的薬物である。これは、ヒドロキサム酸であり、非選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）として作用する。パノビノスタットは、複数のヒストン脱アセチル化酵素、複数の経路を介して悪生細胞のアポトーシスをもたらす機構を阻害する。パノビノスタットは現在、８週間の期間にわたって１週間おきに１日目、３日目、５日目に２０ｍｇ／日の投与量で第Ｉ相／第ＩＩ相ＨＩＶ処置試験を行っている（ＮＣＴ０１６８００９４）。
【０１２０】
ロミデプシン
ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ、１０巻（４号）：ｅ１００４０７１頁、ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００４０７１においてＷｅｉらが報告した研究では、Ｔ細胞リンパ腫を処置するために米国で承認されたヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるロミデプシン（ＲＭＤ）の能力が、潜伏ＨＩＶの発現を活性化するその能力について試験された。ＨＩＶ潜伏期のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔ細胞モデルでは、ＲＭＤは、ボリノスタット（ＶＯＲ；ＥＣ５０＝３，９５０ｎＭ）およびパノビノスタット（ＰＮＢ；ＥＣ５０＝１０ｎＭ）を含めた臨床開発中の他のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤と比較してＨＩＶの最も強力な誘導因子であった（ＥＣ５０＝４．５ｎＭ）。ＲＭＤ、ＶＯＲ、およびＰＮＢのＨＩＶ誘導効力は、多数のヒトＨＤＡＣイソエンザイムに対するこれらの阻害活性に匹敵した。抑制性の組合せの抗レトロウイルス療法（ｃＡＲＴ）を受けているＨＩＶ感染患者から単離された静止およびメモリーＣＤ４  Ｔ細胞の両方において、４０ｎＭ  ＲＭＤへの４時間曝露により、細胞内ＨＩＶ  ＲＮＡレベルの平均６倍の増加が誘導され、一方、１μＭ  ＶＯＲで２４時間処置すると、２〜３倍の増加がもたらされた。ＲＭＤ誘導細胞内ＨＩＶ  ＲＮＡ発現は、４８時間持続し、細胞関連ＨＤＡＣ活性の持続的阻害と相関した。比較すると、ＶＯＲおよびＰＮＢによるＨＩＶ  ＲＮＡの誘導は、一過性であり、２４時間後に減少した。ＲＭＤは、メモリーおよび静止ＣＤ４  Ｔ−細胞培養物の両方からの細胞外ＨＩＶ  ＲＮＡおよびビリオンのレベルも増加させた。ＨＩＶ発現の活性化は、Ｔ細胞リンパ腫について処置される患者で使用される用量によって実現される薬物血漿レベル未満のＲＭＤ濃度で観察された。
【０１２１】
ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）は、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を処置するためのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。ベリノスタットは、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣに影響を与えるＨＤＡＣ阻害剤である。ベリノスタットは、経口およびＩＶ投与される。ＩＶは、１日当たり４００ｍｇ／ｍ２で注入される。ベリノスタットは、１日１回または２回、５００ｍｇ／ｍ２または１０００ｍｇ／ｍ２で経口投与される。
【０１２２】
アクラルビシン（ＩＮＮ）またはアクラシノマイシンＡは、がんの処置で使用されるアントラサイクリン薬物である。土壌細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇａｌｉｌａｅｕｓは、アクラルビシンを産生することができる。ｉｖ投与量は最初に、３〜７連続日にわたって分割して１７５〜３００ｍｇ／ｍ２であり、維持用量は、毎週３〜４回２５〜１００ｍｇ／ｍ２である。
【０１２３】
抗体ｂ１２は、長期間無症候性ＨＩＶ−１血清陽性ドナーの骨髄から調製される抗体ファージディスプレイライブラリーからＩＩＩＢ  ｇｐ１２０に対する選択によってＦａｂ断片として得られるＨＩＶ−１  ｇｐ１２０モノクローナル抗体である。抗体ｂ１２は、１ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＶ投与される。
【０１２４】
アフィディコリンは、抗ウイルス性および抗有糸分裂性（ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する四環系ジテルペン抗生物質として定義される。アフィディコリンは、真核生物の核のＤＮＡ複製の可逆性阻害剤である。これは、初期のＳ期で細胞周期を遮断する。これは、真核細胞およびいくつかのウイルス内のＤＮＡポリメラーゼＡ、Ｄ、ならびにＨｅＬａ細胞内のアポトーシス誘導因子の特異的阻害剤である。天然アフィディコリンは、真菌Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ  ｏｒｙｚａｅの二次代謝産物である。
【０１２５】
アピシジンは、クラスＩ  ＨＤＡＣに影響を与えるＨＤＡＣ阻害剤である。アピシジンは、１０ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与される。
【０１２６】
ジアゼピン−キナゾリンアミン誘導体であるＢＩＸ−０１２９４は、クロマチンのエピジェネティックな状態を調節するヒストン−リシンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴａｓｅ）阻害剤である。ＢＩＸ−０１２９４は、ヒストン−３リシン（９）メチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ）のＧ９ａＨＭＴａｓｅ依存レベルを阻害する。
【０１２７】
ＢＭＬ−２１０は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。Ａ５４９細胞をＢＭＬ−２１０で処理すると、アセチル化ヒストンレベルが用量依存的に増加する（ＥＣ５０＝３６μＭ）。ＨｅＬａ抽出物中で、ＨＤＡＣ活性の阻害のＩＣ５０は、８０μＭである。
【０１２８】
ＢＭＳ−９３６５５８は、免疫系の抑制に関与するタンパク質であるＰＤ−１に対する抗体である。ＰＤ−１を抗体で遮断すると、免疫系が活性化され、それが腫瘍と闘うことが可能になる。ＢＭＳ−９３６５５８は、２または３週間間隔で、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与される。
【０１２９】
ブリオスタチン−１は、抗新生物活性を有するコケムシＢｕｇｕｌａ  ｎｅｒｉｔｉｎａから単離される大環状ラクトンである。ブリオスタチン−１は、細胞シグナル伝達酵素プロテインキナーゼＣに結合し、これを阻害し、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍細胞分化の促進、および腫瘍細胞アポトーシスの誘導をもたらす。この作用物質は、他の化学療法剤と相乗的に作用し得る。ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔｓｔｉｎ）−１は、１日当たり２５μｇ／ｍ２または４０μｇ／ｍ２でＩＶ投与される。
【０１３０】
ＣＧ０５／ＣＧ０６は、ＨＤＡＣ阻害剤である。ＣＧ０５／ＣＧ０６は、０．１５μＭまたは０．３μＭで投与される。
【０１３１】
ケトシンは、抗微生物活性および細胞増殖抑制活性を有する真菌代謝産物である。ケトシンは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒのリシン特異的ヒストンメチルトランスフェラーゼＳＵ（ＶＡＲ）３〜９（ＩＣ５０＝０．６μＭ）およびそのヒトオルソログ（ＩＣ５０＝０．８μＭ）の特異的阻害剤であり、Ｓ−アデノシルメチオニンの競合阻害剤として作用する。
【０１３２】
ＣＩ−９９４（タセジナリン、ＰＤ−１２３６５４、ＧＯＥ−５５４９、アセチルジナリン）は、前臨床モデル、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、およびｉｎ  ｖｉｖｏで広いスペクトルの抗腫瘍活性を有する経口的に活性な化合物である。ＣＩ−９９４は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣの阻害剤である。ＣＩ−９９４は、５００ｍｇ／ｋｇまたは６００ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与される。
【０１３３】
シタラビンは、核酸複製を妨げるヌクレオシド類似体である。シタラビンは、１日当たり１００ｍｇ／ｍ２でＩＶまたは皮下投与される。
【０１３４】
ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン、Ａｃｔ−Ｄ）は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の土壌細菌から単離される一クラスのポリペプチド抗生物質であるアクチノマイシンの最も重要なメンバーである。ダクチノマイシンは、１日当たり１５μｇ／ｋｇまたは１日当たり４００μｇ／ｍ２で毎日ＩＶ投与される。
【０１３５】
ジヒドロクマリンは、食物および化粧品に一般に添加されるＭｅｌｉｌｏｔｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（スイートクローバー）中に見出される化合物である。ジヒドロクマリンは、ヘテロクロマチンサイレンシングを妨害するＨＤＡＣ阻害剤である。ジヒドロクマリンは、経口投与される。
【０１３６】
ジスルフィラム（アンタブス）は、毎日２５０ｍｇまたは５００ｍｇで経口投与される。
【０１３７】
ドロキシノスタットは、クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣに影響を与えるＨＤＡＣ阻害剤である。ドロキシノスタットは、ＨＤＡＣ３、６、および８を選択的に阻害し、ＩＣ５０値は、それぞれ１６．９μＭ、２．４７μＭ、および１．４６μＭであり、他のＨＤＡＣメンバーを阻害しない（ＩＣ５０＞２０μＭ）。ドロキシノスタットは、２０または４０μＭでＩＶまたはＩＭ投与される。
【０１３８】
エンチノスタット（ＭＳ−２７５）は、ＨＤＡＣ３（ＩＣ５０＝８μＭ）に対してＨＤＡＣ１（ＩＣ５０＝３００ｎＭ）を優先的に阻害するＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）の阻害剤である。しかし、ＭＳ−２７５は、ＨＤＡＣ８を阻害しない（ＩＣ５０＞１００μＭ）。エンチノスタットは、１日当たり１回１０ｍｇまたは１５ｍｇで経口投与される。
【０１３９】
ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）は、ＰＡＮ  ＨＤＡＣ阻害剤である。ギビノスタットは、１日１回または２回、５０ｍｇまたは１００ｍｇで経口投与される（Ｒｏｗｉｎｓｋｙら、ＪＣＯ、１９８６年１２月、４巻（１２号）：１８３５〜１８４４頁）。
【０１４０】
４．８〜３３．６ｇ／ｍ２／日の用量でのヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）。
【０１４１】
オキサムフラチンは、クラスＩ  ＨＤＡＣに影響を与えるＨＤＡＣ阻害剤である。ロミデプシン（Ｃｅｌｇｅｎｅ）は、クラスＩ  ＨＤＡＣに影響を与えるＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１４２】
スクリプタイドは、ＰＡＮ  ＨＤＡＣ阻害剤である。酪酸ナトリウムは、クラスＩおよびＩＩａ  ＨＤＡＣに影響を与えるＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１４３】
スベロヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）は、ＨＤＡＣクラスＩおよびＩＩＩに影響を与える競合ＨＤＡＣ阻害剤である。ＳＢＨＡは、細胞分化、細胞周期停止、およびアポトーシスを引き起こすことが示されている。ＳＢＨＡは、ＩＣ５０＝０．２５μＭでＨＤＡＣ１、およびＩＣ５０＝０．３μＭでＨＤＡＣ３を阻害する。
【０１４４】
トリコスタチンＡ（ＴｓＡ）は、ＰＡＮ  ＨＤＡＣ阻害剤である。バルプロ酸（ＶＰＡ）は、ＰＡＮ  ＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１４５】
ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質
ナイーブＴ細胞による有効な応答の刺激は、３種のシグナル：ＴＣＲエンゲージメント、共刺激／ＩＬ−２、およびＩＬ−１２によってもたらされ得る第３のシグナルを必要とする。ＩＬ−２は、メモリーＣＤ８＋  Ｔ−細胞分化の１次および２次増殖の両方に寄与する。ＩＬ−２は、１次抗原チャレンジに続いて最適な増殖およびエフェクター機能の生成を担う。Ｔ細胞増殖の規模は、病原体排除後に生存するメモリーＣＤ８  Ｔ細胞の数を決定するので、これらのイベントは、メモリー細胞生成に影響する。さらに、ほとんどの抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞がアポトーシスによって消失する免疫応答の収縮期の間、ＩＬ−２シグナルは、ＣＤ８  Ｔ細胞を細胞死から救出し、メモリーＣＤ８＋  Ｔ細胞数の非常に長く続く増加をもたらすことができる。メモリー段階で、ＣＤ８＋  Ｔ細胞頻度は、外因性ＩＬ−２の投与によってブーストされ得る。意義深いことに、初期プライミング中にＩＬ−２シグナルを受けたＣＤ８  Ｔ細胞のみが、更新された抗原チャレンジに続いて効率的な２次増殖を媒介することができる。したがって、免疫応答の異なるフェーズ中のＩＬ−２シグナルは、ＣＤ８＋  Ｔ−細胞機能を最適化し、それによってこれらのＴ細胞の１次および２次応答の両方に影響を与えることにおいて重要である。
【０１４６】
ＩＬ−１２ファミリーメンバーは、先天免疫と獲得免疫との間の重要なリンクである。ＩＬ−１２は、細胞内病原体のクリアランスにとって一般に重要であるＩＦＮ−ガンマ産生を増強することによってＴｈ１応答を推進する。ＩＬ−１２は、ＣＤ８  Ｔ細胞によるＩＦＮ−ガンマ産生のレベルに影響する主要なサイトカインである。ＩＬ−１２は、ＣＤ８  Ｔ細胞とＤＣとの間のより長い継続時間の結合イベントを促進する。ＩＬ−１２は、ケモカイン産生を容易にし、したがってプライミング中のより安定な同族の相互作用を促進することによってナイーブＣＤ８  Ｔ細胞活性化を増強する。細胞溶解機能の取得に必要とされることに加えて、ＩＬ−１２は、最適なＩＬ−２依存増殖およびクローン性増殖に必要とされる。ＩＬ−１２は、ＴＣＲのみおよび共刺激および／またはＩＬ−２に応答して到達されるよりはるか高いレベルまでＩＬ−２Ｒ鎖（ＣＤ２５）の発現を刺激する。さらに、高いＣＤ２５発現が、ＩＬ−１２の存在下で実質的に延長される。結果として、細胞は、低レベルのＩＬ−２に応答してより有効に増殖する。ＩＬ−２およびＩＬ−１２はともに、ＣＤ２５およびＩＬ−１２Ｒの両方の発現を増加させるように作用し、したがって、受容体発現の正の交差制御をもたらす。
【０１４７】
ＨＩＶ−感染者におけるＩＬ−１５は、ＨＩＶ−特異的ＣＤ８  Ｔ細胞の機能、生存期間、および増殖を高めることができる。ＩＬ−１５は、ナイーブおよびメモリーＣＤ８  Ｔ細胞の発生にとって非常に重要であり、トランス提示と呼ばれる機構によって送達される。例えば、メモリーＣＤ８  Ｔ細胞は、樹状細胞によるＩＬ−１５トランス提示により依存して成長する。（Ｓｎｅｌｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ．、２０１１年１２月２２日；１１８巻（２６号）：６８４５〜８頁、２０１１年１１月８日電子出版）。ＩＬ−１５は、ナチュラルキラー（ＮＫ）およびＣＤ８  Ｔエフェクターメモリー（Ｔ（ＥＭ））細胞の活性化および維持を促進し、これをがんおよび免疫不全状態を処置するための潜在的な免疫療法剤にしている。１０日間にわたる連続静脈内注入によって投与された２０μｇ／ｋｇ／日の用量でのＩＬ−１５は、末梢血中のＣＤ８  Ｔ（ＥＭ）細胞の大量の（１００倍）増殖をもたらした。対照的に、皮下注射によるＩＬ−１５の２０〜４０μｇ／ｋｇ／日の投与は、ＣＤ８  Ｔ（ＥＭ）細胞のより控えめな（１０倍）増殖をもたらした。ＮＫの増殖は、連続静脈内処置群および毎日の皮下処置群の両方において同様であった。連続静脈内注入によって投与されるＩＬ−１５は、他の経路によって投与される同じ用量より、ＣＤ８  Ｔ（ＥＭ）細胞の著しく大きい増殖を誘導することができる。
【０１４８】
組成物の製剤
本明細書に開示の化合物および組成物は、任意の有用な方法で製剤化され得る。一般に、化合物の性質および投与経路が製剤の選択に影響する。
【０１４９】
一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害剤および潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質は、単一組成物で一緒に投与され得る。一実施形態では、阻害剤および再活性化刺激物質は、別個の組成物で投与される。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第１および第２の阻害剤は、単一組成物で一緒に投与され、一方、再活性化刺激物質は、別個の組成物で投与される。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第１の阻害剤および再活性化刺激物質は、単一組成物で一緒に投与され、一方、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第２の阻害剤は、別個の組成物で投与される。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第２の阻害剤および再活性化刺激物質は、単一組成物で一緒に投与され、一方、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第１の阻害剤は、別個の組成物で投与される。
【０１５０】
投与量は、関与する被験体の臨床状態に基づいて個々の医師によって調整され得る。用量、用量のスケジュール、および投与経路は、様々となり得る。
【０１５１】
本明細書に記載の方法による化合物または組成物の特定の用量の投与の有効性は、病歴、徴候、症状、ならびにＨＩＶ感染症または他の疾患および／もしくは状態の処置の必要のある被験体の状態を評価するのに有用であることが公知である客観的検査室の検査の特定の態様を評価することによって決定され得る。これらの徴候、症状、および客観的検査室の検査は、処置または防止されている特定の疾患または状態に応じて、このような患者を処置する任意の臨床医またはこの分野で実験を行う研究者に公知であるように様々である。例えば、適切な対照群および／または一般的な集団もしくは特定の個体における疾患の通常の進行の知識との比較に基づいて：（１）被験体の健康状態が改善されていることが示され（例えば、腫瘍が部分的もしくは完全に退縮している）、（２）疾患もしくは状態の進行が、安定化もしくは減速もしくは逆転していることが示されるか、または（３）疾患もしくは状態を処置するための他の医薬の必要性が、減じられ、もしくは不要になる場合、特定の処置レジメンは、効果的であると見なされる。
【０１５２】
本明細書に開示の化合物のいずれも、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療的に使用することができる。本明細書に記載の化合物は、好都合なことには、薬学的に許容される担体とともに化合物の１種または複数から構成される医薬組成物に製剤化され得る。例えば、Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版を参照。これには、本明細書に記載の化合物の製剤の調製と併せて使用され得る、典型的な担体、および医薬組成物を調製する従来法が開示されている。これらは、最も典型的には、ヒトに組成物を投与するための標準的な担体である。他の化合物は、当業者によって使用される標準手順によって投与され得る。
【０１５３】
本明細書に記載の医薬組成物は、選択した分子に加えて、それだけに限らないが、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、表面活性剤などを含み得る。一般に、経口投与が好適であり、一般に、本明細書に開示の化合物および組成物に利用可能である。非経口投与は、使用される場合、一般に、注射によって特徴付けられる。注射剤は、溶液または懸濁液、注射の前の液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固体形態として、あるいはエマルジョンとして慣例的な形態で調製され得る。非経口投与は、一定の投与量が維持されるように緩徐放出システムまたは徐放システムを使用することができる。
【０１５４】
ＩＩＩ．処置の方法
開示した化合物および組成物は、化合物または組成物、および化合物もしくは組成物の製剤に適した任意の様式または経路で投与され得る。このような技法は、周知であり、本明細書に開示の方法および組成物に適用され得る。
【０１５５】
処置のコース
本方法および組成物は、臨床的なまたは他の目標を実現するために処置のコースにおいて使用することができる。一般に、組成物は、数週間および数カ月で測定される時間帯にわたって投与され得る。ＨＩＶなどのウイルス感染は、一般に、同様の期間にわたる処置によって影響を受ける。潜伏ウイルスの再活性化および後続の感染細胞の一掃は、一般に、数週間〜数カ月の処置を必要とする。特に、処置の始まりおよび中間後に残っている少数の感染細胞の再活性化およびクリアランスは、時間を要する。潜伏ウイルスの再活性化および感染細胞のクリアランスは、速度定数に基づく半減期の動態を介して起こると概念化され得る。処置のコースは一般に、残っている潜伏感染細胞および／または活動性感染細胞を閾値レベル未満に低減するのに十分長く続くべきである。このような臨床学的因子およびこれらの評価は、周知であり、本明細書の他で論じられている。
【０１５６】
処置のコース中の処置のスケジュールは、一般に、被験体において有効、治療的、または有用なレベルまたはそれ超で化合物または組成物を保つ処置のスケジュールであり得る。しかし、潜伏ウイルスの再活性化および感染細胞のクリアランスは一般に、その一定のレベルの化合物または組成物を必要としない。むしろ、レベルは、潜伏ウイルスおよび／または感染細胞の半減期を低減し、新しい細胞感染の、および細胞内のプロウイルスの確立の可能性を低減するのに十分である必要があるだけである。
【０１５７】
ほとんどの療法と同様に、一貫したスケジュールおよびより少ない投与が、不規則なスケジュールおよび頻繁な投与に対して好適である。しかし、周知であるように、被験体における治療化合物および組成物の半減期が一般に、投与の頻度を決定する。開示される方法および組成物については、投与のスケジュールは一般に、組成物の１日当たり１回または複数回の投与である。
【０１５８】
一実施形態では、開示される組成物は、１０〜８０週間、好ましくは１０〜４０週間、より好ましくは１０〜３０週間、および最も好ましくは２０〜４０週間投与され得る。特定の実施形態では、時間帯は、４０週間、またはＨＩＶ感染細胞がもはや検出されなくなって４週間後、好ましくはＨＩＶ感染細胞がもはや検出されなくなって３週間後、最も好ましくはＨＩＶ感染細胞がもはや検出されなくなって２週間後の早い方の後に終了することができる。別の特定の実施形態では、時間帯は、４０週間、またはＨＩＶウイルス負荷が検出不可能になって４週間後、好ましくはＨＩＶウイルス負荷が検出不可能になって３週間後、最も好ましくはＨＩＶウイルス負荷が検出不可能になって２週間後の早い方の後に終了することができる。
【０１５９】
これらの化合物は、単独または様々な組合せで投与され得る。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害剤は、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１回または２回、最も好ましくは１日１回投与され得る。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害剤は、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１回または２回、最も好ましくは１日１回投与され得る。一実施形態では、潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質は、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１回または２回、最も好ましくは１日１回投与され得る。一実施形態では、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１回または２回、最も好ましくは１日１回投与され得る。一実施形態では、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質は、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１回または２回、最も好ましくは１日１回投与され得る。
【０１６０】
異なる化合物および組成物を、同じスケジュール、同様のスケジュール、または異なるスケジュールに従って投与することができる。例えば、異なる化合物および組成物の処置のコースは、重なっていても、完全に重なっていても、部分的に重なっていても、逐次であってもよい。一実施形態では、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質、または両方は、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害剤および潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質の投与と同時的に、それと重なって、またはそれに続いて投与され得る。
【０１６１】
本方法および組成物は、任意のウイルス感染した被験体に使用され得る。一実施形態では、被験体は、抗ＨＩＶ療法を受けている。別の実施形態では、被験体は、抗ＨＩＶ療法を経験していないか、または抗ＨＩＶ療法ホリデー中である。特定の実施形態では、被験体は、本明細書に開示の方法または組成物の処置のコースの始まりの前に少なくとも２週間、好ましくは少なくとも３週間、より好ましくは少なくとも４週間、最も好ましくは少なくとも５週間、および、一実施形態では、阻害剤および再活性化刺激物質を投与する前に少なくとも１０週間、いずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない。一実施形態では、被験体は、本明細書に開示の処置のコースの開始の少なくとも最初の１０週間、好ましくは少なくとも最初の１５週間、より好ましくは少なくとも最初の２０週間、最も好ましくは少なくとも最初の３０週間、ＨＡＡＲＴを投与されない。
【０１６２】
一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の阻害剤および潜伏ＨＩＶの再活性化の刺激物質は、同じ処置のコースで投与される。一実施形態では、阻害剤および再活性化刺激物質は、異なる処置のコースで投与される。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第１および第２の阻害剤は、同じ処置のコースで投与され、一方、再活性化刺激物質は、異なる処置のコースで投与される。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第１の阻害剤および再活性化刺激物質は、同じ処置のコースで投与され、一方、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第２の阻害剤は、異なる処置のコースで投与される。一実施形態では、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第２の阻害剤および再活性化刺激物質は、同じ処置のコースで投与され、一方、ＣＤ４  Ｔ細胞のＨＩＶ感染の第１の阻害剤は、異なる処置のコースで投与される。一実施形態では、阻害剤および再活性化刺激物質は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）、ＨＩＶに対するＣＤ８  Ｔ細胞応答の刺激物質、または両方と異なる処置のコースで投与され得る。
【０１６３】
処置の有効性の評価
本方法および組成物の有効性は、任意の適当な様式で評価され得る。本方法および組成物が使用されている被験体に対するこれらの効果が好適な手法である。例えば、本方法および処置のコースは、１つまたは複数の臨床学的因子を試験することによって評価され得る。ＨＩＶ感染症の処置の評価については、このような評価として、例えば、ＣＤ４  Ｔ細胞数、ＨＩＶウイルス負荷、およびＨＩＶ感染細胞数を挙げることができる。ＨＩＶ感染の状態の任意の他の評価も使用され得る。
【０１６４】
本方法および処置のコースは、ウイルス感染の状態の評価に基づいて評価および調整することもできる。例えば、方法およびその方法における処置のコースは、１つもしくは複数の臨床的エンドポイントについて、かつ／または１つもしくは複数の臨床学的因子が閾値レベルに到達するまで継続され得る。例えば、処置のコースは、ＣＤ４  Ｔ細胞数が閾値レベルもしくはそれ超に増加し、ＨＩＶウイルス負荷が閾値レベルもしくはそれ未満に減少し、かつ／またはＨＩＶ感染細胞数が閾値レベルもしくはそれ未満に減少するまで継続することができる。特定の実施形態では、処置のコースは、ＣＤ４  Ｔ細胞数が１立方ミリメートル当たり３００もしくはそれ超、好ましくは１立方ミリメートル当たり５００もしくはそれ超に増加するまで；ＨＩＶウイルス負荷が血液１ミリリットル当たり１０００コピーもしくはそれ未満に、好ましくは血液１ミリリットル当たり１００コピーもしくはそれ未満に、最も好ましくは検出不可能に減少するまで；かつ／またはＨＩＶ感染細胞数が末梢血単核細胞の１％もしくはそれ未満、好ましくは末梢血単核細胞の０．１％未満、最も好ましくは末梢血単核細胞の０．０１％未満に減少するまで継続することができる。
【０１６５】
本方法および組成物は、ウイルス感染の改善された状態をもたらし得る。例えば、本方法および組成物は、処置のコースの終了に続いてある時間帯にわたってウイルス感染の改善された状態をもたらすことができる。例えば、処置のコースの終了に続いて８週間、好ましくは３カ月、より好ましくは６カ月、最も好ましくは１２カ月間かつ／またはこれらの時点において、ＣＤ４  Ｔ細胞数は、閾値レベルもしくはそれ超のままであり得、ＨＩＶウイルス負荷は、閾値レベルもしくはそれ未満のままであり得、かつ／またはＨＩＶ感染細胞数は、閾値レベルもしくはそれ未満のままであり得る。特定の実施形態では、処置のコースの終了に続いて８週間、好ましくは３カ月、より好ましくは６カ月、最も好ましくは１２カ月間かつ／またはこれらの時点において、ＣＤ４  Ｔ細胞数は、１立方ミリメートル当たり３００もしくはそれ超、好ましくは１立方メートル当たり５００もしくはそれ超のままであり得；ＨＩＶウイルス負荷は、血液１ミリリットル当たり１０００コピーもしくはそれ未満、好ましくは血液１ミリリットル当たり１００コピーもしくはそれ未満、最も好ましくは検出不可能なままであり得；かつ／またはＨＩＶ感染細胞数は、末梢血単核細胞の１％もしくはそれ未満、好ましくは末梢血単核細胞の０．１％未満、最も好ましくは末梢血単核細胞の０．０１％未満のままであり得る。
【０１６６】
ＨＩＶ感染の臨床学的因子は一般に、血液または血液成分において評価され得る。しかし、一部の実施形態では、臨床学的因子は、他のタイプの試料、例えば、精液、膣分泌物、腸関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、骨髄、唾液、リンパ液、リンパ組織、および脳脊髄液において評価することができる。
【０１６７】
多くの実施形態では、臨床学的因子は、本方法または処置のコースの終了を越えてさらに改善することが予期される。これは、例えば、臨床学的因子が本方法および処置のコースの１次効果に遅れ得るという理由で予期される。
【０１６８】
本明細書において使用する場合、「有効な」は、患者のウイルス負荷が、少なくとも２週間、１カ月、２カ月、またはそれ超にわたって処置の中止に続いて抑制されたままであることを意味する。これは、上記方法のいずれかを使用して決定され得るが、典型的には血液中のウイルスの量を測定することによって実施される。
【０１６９】
被験体の選択および前処置
開示した方法および組成物の必要のある任意の被験体を処置することができる。一般に、適当な被験体は、ＨＩＶに感染しているか、またはＨＩＶに曝露されたことがある。被験体は、例えば、新しく感染した、長期間感染している、抗ＨＩＶ療法を経験した、または抗ＨＩＶ療法を経験していない場合がある。一部の実施形態では、本方法は、いずれの抗ＨＩＶ処置も投与されていない被験体に対して実施することができる。この状態は、被験体を本方法に対してより受容性にし、使用される化合物の１種または複数をより有効にし得る。被験体は一般に、このような適切な特性について選択されるべきである。このような選択および考慮事項は、ＨＩＶ療法に関して周知である。
【０１７０】
本発明は、以下の非限定例を参照することによってさらに理解される。実施例２〜５は、上記に定義したように薬物療法を停止後に低ウイルス負荷を維持することにおいて有効であるはずである組合せ療法、および有効でない組合せを実証する。
【実施例】
【０１７１】
（実施例１）
多数の臨床試験を用いたＨＩＶ感染症処置の転帰および相関のシミュレーション
ＨＩＶ感染症の免疫系および臨床学的因子ならびにＨＩＶ感染症の臨床的処置に対する効果を正確にシミュレートし得るヒト免疫系のコンピューターモデルを開発した。
【０１７２】
臨床転帰が文献に記載されている薬物について、薬物、投与量、および投薬レジメン、ならびに処置される患者を入力することによってモデルをバリデートした。バリデートされる臨床試験結果の入力に基づかないコンピューターモデルで得られた結果は、逆転写酵素阻害剤を使用する処置により、薬物処置の停止に続く血液ウイルス負荷の急速な上昇によって示されるように、ＨＩＶリザーバーが排除されないことを実証する。
【０１７３】
７つのアクティブなＨＩＶ薬の試験を、処置されている患者、薬物、投与量、および処置レジメンに基づいてモデル化した。シミュレートされた結果と比較した実際の転帰の結果を図１Ａ〜１Ｈに示す。
【０１７４】
Ａ．ＡＺＴ：Ｃｏｎｃｏｒｄｅ試験
この試験は、Ｌａｎｃｅｔ．、１９９４年４月９日；３４３巻（８９０２号）：８７１〜８１頁で報告された。
【０１７５】
Ｃｏｎｃｏｒｄｅは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した無症状個体におけるジドブジン処置の２つの方針：（ａ）ランダム化時点からの即時のジドブジン（Ｉｍｍ）；および（ｂ）ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）もしくはＡＩＤＳ（ＣＤＣ  ＩＶ群疾患）の発症、または臨床医が、処置が必要であると判断した場合、持続的に低いＣＤ４細胞数の発生までジドブシンの延期（Ｄｅｆ）の二重盲検ランダム化比較であった。１９８８年１０月と１９９１年１０月の間に、ＵＫ、アイルランド、およびフランスにおけるセンターからの１７４９人のＨＩＶ感染者を、ジドブジン２５０ｍｇ１日４回（８７７人のＩｍｍ）またはマッチングプラセボ（８７２人のＤｅｆ）にランダムに割り当てた。フォローアップは、死亡または１９９２年１２月３１日までであり（合計５４１９人−年；中央値３．３年）、１７４９人のうち７％のみが１９９２年７月１日後に完全な臨床的評価を有さなかった。Ｄｅｆ群に割り当てられた者のうち、４１８人は、試験中のある時間にジドブジンを開始し、これらのうちの１７４人（４２％）は、彼らがＡＲＣまたはＡＩＤＳを発症したと臨床医によって判断された（ほとんどすべては、引き続いて確認された）時点またはその後に開始し、残りのほとんどは、低ＣＤ４細胞数に基づいて開始した。２つの治療方針間で臨床転帰の統計的に有意差はなかった。３年推定生存確率は、Ｉｍｍにおいて９２％（９５％ＣＩ  ９０〜９４％）、およびＤｅｆにおいて９４％（９２〜９５％）であり（ログランクｐ＝０．１３）、全体的に、またはベースラインでのＣＤ４細胞数による亜群分析において有意差はなかった。同様に、ＨＩＶ疾患の進行において有意差はなかった。ＡＩＤＳまたは死亡までの３年進行率は、両群において１８％であり、ＡＲＣ、ＡＩＤＳ、または死亡までの３年進行率は、２９％（Ｉｍｍ）および３２％（Ｄｅｆ）であったが（ｐ＝０．１８）、ＡＲＣ、ＡＩＤＳ、または死亡への進行においてＩｍｍを支持した初期のしかし一過性の臨床的利益の徴候があった。しかし、２つの群において経時的なＣＤ４細胞数の変化の明らかな差異があった。
【０１７６】
実際の結果対予測結果を比較する結果を図１Ａに示す。「古典的な」ＨＩＶ薬物のＡＺＴは、ウイルスの逆転写を阻害することによって標的細胞内のＨＩＶ複製を阻害する。処置では、６カ月間、１日４回、ＡＺＴ  ２５０ｍｇを使用した。ＣＤ４  Ｔ細胞数をモニターした。
【０１７７】
シミュレーションは、Ｃｏｎｃｏｒｄｅ試験で観察される中央値インパクトの極めて正確な予測子であり、数量（ｑｕａｎｔｕｍ）およびタイミングはともに、１３日間、１日２回ＡＺＴ３００ｍｇを使用する処置に入って３カ月で観察されたインパクトの範囲内であった（試験を停止した）。
【０１７８】
Ｂ．ＡＺＴ：Ｒｕａｎｅ試験
１９８５年に、３’−アジド−チミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）は、後天性免疫不全症候群の病因因子（Ｂａｒｒｅ−Ｓｉｎｏｕｓｓｉら、１９８３年；Ｇａｌｌｏら、１９８４年）である、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）に対して活性を有する最初のヌクレオシド類似体（Ｍｉｔｓｕｙａら、１９８５年、１９８７年；Ｍｉｔｓｕｙａ  ＆  Ｂｒｏｄｅｒ、１９８６年）として同定された。Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅおよびデューク大学からの科学者と共同したＮＣＩでのＡＺＴの初期の第１相臨床試験により、この薬物がＨＩＶを有する患者に安全に投与され得ること、これが患者らのＣＤ４数を増加させ、皮膚試験によって測定した場合Ｔ細胞免疫を回復させること、およびこれがＡＩＤＳ患者の体重増加の誘導などの臨床的有効性の強い証拠を示すことが証明された。この臨床試験により、試験管内で機能したレベルのＡＺＴを、血清および坐剤形態で患者に注入することができること、および、この薬物が感染した脳内にのみ深く浸透することも示された。この試験は、ＨＩＶ−１複製が小分子化学療法剤によって抑制され得ることを示した。ジドブジンは、１９８７年にＨＩＶ−１感染を処置するために米国食品医薬品局によって承認された。
【０１７９】
図１Ｂによって実証したように、Ｒｕａｎｅ試験では、（ａ）処置によって低減される血流中のウイルス負荷、および（ｂ）処置が終了した後のウイルス負荷リバウンドがモニターされた。
【０１８０】
シミュレーションは、処置中および処置後に観察されたのとウイルス負荷に対するインパクトの同じ時間パターンおよび同じ規模を呈する。シミュレーションは、該試験結果で観察されたのとまったく同じように、処置を終了して２週間以内に未処置ウイルス設定値までの戻りを示す。
【０１８１】
Ｃ．２種のＮＲＴＩ＋ＮＮＲＴＩ：Ｇａｌｌａｎｔ試験
Ｇａｌｌａｎｔら（Ｎ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ  ．Ｍｅｄ．、２００６年１月１９日；３５４巻（３号）：２５１〜６０頁）は、以前に抗レトロウイルス療法を受けたことがなく、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＤＦ）、エムトリシタビン、およびエファビレンツ  １日１回のレジメン（テノホビル−エムトリシタビン群）、または固定用量のジドブジンおよびラミブジン  １日２回とエファビレンツ  １日１回のレジメン（ジドブジン−ラミブジン群）を受けるようにランダムに割り当てられた、ＨＩＶ感染を有する５１７人の患者を含む非盲検非劣性試験について報告した。１次エンドポイントは、ＨＩＶ  ＲＮＡレベルが試験の４８週目で１ミリリットル当たり４００コピー未満であった、エファビレンツに対するベースライン耐性を有さない患者の比率であった。４８週目を通じて、テノホビル−エムトリシタビン群において有意により多い患者が、ジドブジン−ラミブジン群における患者が到達および維持したのに比べて、１ミリリットル当たりＨＩＶ  ＲＮＡ  ４００コピー未満の１次エンドポイントに到達し、それを維持した（それぞれ８４パーセント対７３パーセント；差異についての９５パーセント信頼区間、４〜１９パーセント；Ｐ＝０．００２）。
【０１８２】
ＨＡＡＲＴは、２種のヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写阻害剤（ＮＲＴＩ）および１種の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を組み合わせ、こうして標的細胞におけるウイルス組込みを低減する。血流中のウイルス負荷がモニターされ、図１Ｃに示したように、シミュレートしたモデルとまったく同じように、処置により、２１ｏｇ（＜１００）コピー／ｍｌ未満に負荷が低減された。
【０１８３】
Ｄ．２種のＮＲＴＩ＋プロテアーゼ阻害剤：Ｇｅｍｉｎｉ試験
Ｗａｍｓｌｅｙらは、Ｊ．  Ａｃｑｕｉｒ．  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．  Ｓｙｎｄｒ．、２００９年４月１日；５０巻（４号）：３６７〜７４頁において、処置を経験していないＨＩＶ−１感染患者におけるサキナビル／リトナビル  ＢＩＤとエムトリシタビン／テノホビル  ＱＤ対ロピナビル／リトナビル  ＢＩＤとエムトリシタビン／テノホビル  ＱＤの有効性を比較するため、および先にＨＩＶ処置を受けたことがないＨＩＶ−１感染を有する患者において、エムトリシタビン／テノホビルと組み合わせたサキナビル／リトナビルまたはロピナビル／リトナビルの有効性、安全性、および耐容性を評価するための、Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅによって行われた４８週間ランダム化非盲検２アーム試験の結果について報告した。患者は、サキナビル／リトナビル  １０００／１００ｍｇ  ｐｏ  ｂｉｄ＋エムトリシタビン／テノホビル  ２００／３００ｍｇ  ｐｏ  ｑｄ、またはロピナビル／リトナビル  ４００／１００ｍｇ  ｐｏ  ｂｉｄ＋エムトリシタビン／テノホビル  ２００／３００ｍｇ  ｐｏ  ｑｄを受けるようにランダム化された。
【０１８４】
ＳＱＶ／ｒ（ｎ＝１６７）およびＬＰＶ／ｒ（ｎ＝１７０）アームにおける同様の比率の参加者、すなわち、６４．７％対６３．５％、および非劣性の比率の推定差異：１．１４％、９６％信頼区間：−９．６〜１１．９（Ｐ＜０．０１２）が、４８週目で１ミリリットル当たり５０コピー未満のＨＩＶ−１  ＲＮＡレベルを有し、ＳＱＶ／ｒ処置がＬＰＶ／ｒ処置に対して非劣性であることが確認された。アーム間で４８週目のＣＤ４数の有意差はなかった。有害事象の率および重症度は、両方の群で同様であった。トリグリセリドレベルを除く血漿脂質において、アーム間でベースラインからの中央値変化の有意差はなく、トリグリセリドレベルは、４８週目でＬＰＶ／ｒにおいて有意に高かった。
【０１８５】
処置を経験していないＨＩＶ−１感染患者では、ＳＱＶ／ｒ処置は、ＬＰＶ／ｒ処置に対して４８週目でのウイルス学的抑制において非劣性であり、より良好なトリグリセリドプロファイルを提供した。
【０１８６】
２種のＮＲＴＩおよび１種のプロテアーゼ阻害剤（ウイルス複製を低減する）は、別の現在の標準的な処置を構成する。図１Ｄに示した、やはりＣＨＳシミュレーションによって予測されたように、血流中の平均ウイルス負荷を５０コピー／ｍｌ未満に低減する、処置のインパクトが上記試験において観察された。
【０１８７】
Ｅ．インターフェロンアルファ：Ａｓｍｕｔｈ試験
Ａｓｍｕｔｈらは、Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．、２０１０年６月１日；２０１巻（１１号）：１６８６〜９６頁において、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さない、未処置のヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）感染を有する参加者におけるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの抗ウイルス活性の試験を報告した。ＨＣＶ感染を有さない未処置のＨＩＶ−１感染志願者は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ  １８０μｇを毎週、１２週間にわたって受けた。血漿ＨＩＶ−１  ＲＮＡ負荷、ＣＤ４（＋）Ｔ細胞数、薬物動態、２’，５’−オリゴアデニル酸合成酵素（ＯＡＳ）活性の薬力学的測定値、およびインターフェロン誘導遺伝子（ＩＦＩＧ）の誘導レベルの変化が測定された。ノンパラメトリック統計分析が実施された。
【０１８８】
１１人の参加者が１２週間の療法を完了した。１２週目の血漿ウイルス負荷の中央値の減少およびＣＤ４（＋）Ｔ細胞数の変化は、それぞれ、０．６１ｌｏｇ（１０）コピー／ｍＬ（９０％信頼区間［ＣＩ］、０．２０〜１．１８ｌｏｇ（１０）コピー／ｍＬ）および−４４細胞／μＬ（９０％ＣＩ、−９５〜８５細胞／μＬ）であった。血漿ウイルス負荷の減少と、同時のペグ化インターフェロン血漿濃度との間に相関はなかった。しかし、ＯＡＳレベルのより大きい増加を有する参加者は、１週目および２週目で血漿ウイルス負荷のより大きい減少を呈した（それぞれ、ｒ＝−０．７５［９０％ＣＩ、−０．９３〜−０．２８］およびｒ＝−０．６１［９０％ＣＩ、−０．８７〜−０．０９］；推定スピアマン順位相関）。より高いベースラインＩＦＩＧレベルを有する参加者は、より小さい１２週目の血漿ウイルス負荷の減少を有し（０．６６ｌｏｇ（１０）コピー／ｍＬ［９０％ＣＩ、０．０６〜０．９１ｌｏｇ（１０）コピー／ｍＬ］）、一方、より大きいＩＦＩＧ誘導レベルを有する者は、血漿ウイルス負荷のより大きい減少を呈した（−０．７４ｌｏｇ（１０）コピー／ｍＬ［９０％ＣＩ、−０．９３〜−０．２１（１０）コピー／ｍＬ］）。
【０１８９】
結果は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａが耐容性良好であり、ＨＩＶ−１単感染患者において統計的に有意な抗ＨＩＶ−１活性を呈することを実証した。抗ＨＩＶ−１効果は、ＯＡＳタンパク質レベル（１および２週目）ならびにＩＦＩＧ誘導レベル（１２週目）と相関したが、ペグ化インターフェロン濃度と相関しなかった。
【０１９０】
Ａｓｍｕｔｈ試験では、Ｃ型肝炎の処置としてのインターフェロンアルファが試験された。インターフェロンアルファは、ウイルスの逆転写および複製を妨害する。図１Ｅは、実際の結果をモデルによってシミュレートされたインパクトと比較するものである。同じ形状およびタイミングが観察され、シミュレーションは、該試験で観察された結果の範囲の真ん中に入った。
【０１９１】
Ｆ．インターロイキン７：Ｌｅｖｙ（７）試験
Ｌｅｖｙら、Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．、２０１２年７月；５５巻（２号）：２９１〜３００頁、２０１２年５月１日電子出版では、インターロイキン７がナイーブおよびセントラルメモリーＣＤ４  Ｔ細胞およびＣＤ８  Ｔ細胞の増殖をシミュレートすることが示された。Ｌｅｖｙ試験により、標準的な抗レトロウイルス処置も受けているＨＩＶ陽性個体に対する３週間にわたる１０、２０、または３０μｇ／ｋｇのＩＬ７の毎週の注射が試験された。Ｌｅｖｙ試験では、ＩＬ７処置を開始して４、１２、２４、３６、および５２週間後に、ＣＤ８  Ｔ数（細胞／μｌ）が測定された。ＣＤ４  Ｔ数およびＣＤ８  Ｔ数の増加がモニターされた。
【０１９２】
図１Ｅによって示したように、ＣＨＳシミュレーションは、応答の同じ時間パターンおよび規模を示し、ＣＤ４  Ｔ細胞数およびＣＤ８  Ｔ細胞数の両方について、上記試験で得られた結果の範囲の中間付近に入る。
【０１９３】
Ｇ．インターロイキン２：Ｌｅｖｙ（２）試験
この試験は、Ｌｅｖｙら；  ＩＬＩＡＤＥ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＨＩＶ．、ＡＩＤＳ、（２０１２年）２６巻（６号）：７１１〜２０頁（ＮＣＴ０００７１８９０）によって報告された。
【０１９４】
Ｌｅｖｙ（２）試験では、インターロイキン２が活性化Ｔ細胞の増殖をシミュレートすることが示された。Ｌｅｖｙは、標準的な抗レトロウイルス処置（ＡＲＴ）も受けているＨＩＶ陽性個体に対して、インターロイキン−２  ６００万ＩＵの１日２回注射の３サイクル（サイクルは、それぞれ０、８、および１６週目に５日続けられた）を試験した。処置は、２４週目に中止された。Ｌｅｖｙは、合計７２週間にわたってＩＬ−２療法および後続のＡＲＴの停止中、８週間毎にＣＤ４  Ｔ細胞数を測定した。
【０１９５】
図１Ｇ中のシミュレーション結果は、中央値の細胞数の観察された変化の規模およびタイミングとほぼ同一である。
【化１】
2016519166.tif 000002
【０１９６】
（実施例２）
ＣＤ４  Ｔ細胞感染を妨害し；潜伏感染細胞に、強制的にＨＩＶを産生および提示させ；ＨＩＶに対するより強いＣＤ８  Ｔ細胞応答を推し進めるためのシミュレートされた処置
処置の方法
ＣＤ４  Ｔ細胞感染を妨害し；潜伏感染細胞に、強制的にＨＩＶを産生および提示させ；ＨＩＶに対するより強いＣＤ８  Ｔ細胞応答を推し進めるための、同時に３つのポイントを標的にする処置シミュレーションを実施した。このシミュレーションでは、新しい感染を直接抑止し（ＣＣＲ５阻害剤と同様に）、潜伏細胞を、活性化を介して排除し（ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を用いてなど）、ＣＤ８  Ｔ細胞応答を、例えば、標準的な投薬：６００ｍｇ／２回／毎日でマラビロク、４００ｍｇ毎日でボリノスタット（Ｖｏｒｎｉｓｏｔａｔ）を使用して、マラビロク、ボリノスタット、およびＩＬ−１５を投与することによって強めた（ＩＬ−１５が達成し得る場合）。
【０１９７】
試験した特定の処置プロトコール下で、新しい感染は、ＣＤ４  Ｔ細胞活性化を妨害し、したがってＨＩＶ感染の標的集団を低減することによって減速される。潜伏感染細胞は、潜伏期から強制的に出され、ＣＤ８  Ｔ細胞応答は、ＩＬ−１５で増加する。この処置プロトコールは、すべての感染細胞を強制的に外に出し、同時に新しい感染を抑えながら、ＨＩＶに対する攻撃を増加させる。
【０１９８】
結果
このストラテジーは、シミュレーションにおいてＨＩＶを取り除くのにおよそ１カ月を要する。図２および３は、２６週目で開始され、４０週目まで継続するシミュレートされた処置プロトコールの結果を示す。図２は、ＨＩＶウイルス負荷を追跡するものであり、血液中のＨＩＶウイルス負荷が３６週目辺りでゼロに近づくことを示す。図３は、ＣＤ４  Ｔ細胞数を追跡するものであり、ＣＤ４  Ｔ細胞数が処置のコースの間（示したシミュレーションの継続時間にわたって）増加することを示す。
【０１９９】
これらの処置プロトコールは、ＨＩＶウイルス負荷を検出不可能なレベルまで追い込むことができることを示し、潜伏ＨＩＶ感染に影響を与えることにおけるより長い期間の成功が、潜伏ＨＩＶのよりロバストな再活性化を用いて実現され得ることを示す。
【０２００】
（実施例３）
ＣＤ４＋Ｔ細胞のＨＩＶ感染を低減するための組合せ処置のシミュレーションは、潜伏感染細胞からＨＩＶおよび関連抗原提示を追い出し、ウイルス複製を防止する。
処置の方法
本実施例は、ＨＩＶの残りを取り除くために、同時に２つの標的（「手段（ｌｅｖｅｒ）」）を使用し、次いで第３のＨＡＡＲＴを追加する処置ストラテジーのモデルを使用するシミュレーションを記載する。初期の標的は、ＣＤ４＋Ｔ細胞のＨＩＶ感染を低減すること、ならびにＨＩＶおよび関連抗原提示を潜伏感染細胞から追い出すことである。第１の効果は、例えば、マラビロクなどのＣＣＲ５阻害剤で達成され得る。第２の効果は、例えば、ボリノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤で達成され得る。ボリノスタットを使用するすべてのシミュレーションは、４００ｍｇ、１日１回および６００ｍｇ／２回／毎日でのマラビロクを仮定する。
【０２０１】
結果
単に最初の２つの処置で実行する初期のシミュレーションでは、ＨＩＶは、一掃されない。図４および５に示した結果は、２６週目の初めに開始し、８０週目の初めに処置を終了した処置プロトコールについてのものである。最初の１０週間にわたって、１ｍｌ当たりのウイルスコピーは、ゼロまで有効に低下し、一掃されているようである（図４を参照）。このシナリオでは、潜伏感染細胞は、最初の４週間で完全に排除される。しかし、感染細胞の小集団がＧＡＬＴ組織内で維持され、７５週目辺りでウイルス負荷を再出現させ、処置が終わるとき設定値に戻る。ＣＤ４  Ｔ細胞数は、処置期間中増加するが、処置終結後に低下し始める（図５）。
【０２０２】
このプロトコールのバリエーションは、シミュレートされたウイルス負荷をゼロに追いやり、シミュレートされたウイルスを完全に排除することができる。例えば、「複数の手段およびＨＡＡＲＴ」と呼ばれるプロトコールでは、２手段プロトコールを２６週目の初めから３６週目の初めまで適用することができ、標準的なＨＡＡＲＴプロトコール（２種の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および１種のプロテアーゼ阻害剤）を３４週目の初めから４６週目まで追加することができる。図６および７は、このプロトコールの結果を示す。この改良されたプロトコールでは、ウイルス負荷は、処置の終結に続いて戻らない（図６）。ＣＤ４  Ｔ細胞数は、処置のコース中増加し、処置の終結に続いて増加し続ける（図７）。
【０２０３】
（実施例４）
３種の薬物を使用することに対する結果の依存性
処置
ヒト免疫系のモデルは、使用される手段の有効性に対する、処置プロトコールの結果の依存性を示すことができる。本実施例は、処置プロトコールにおいて、ＨＩＶ感染の低減に２種および潜伏ＨＩＶの再活性化に１種の３種の薬物の使用に対する、ＨＩＶ感染細胞数の依存性を示す。この実施例の処置プロトコールでは、ＨＩＶ感染を低減するための２種の薬物は、マラビロクなどのＣＣＲ５阻害剤、およびヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｑｕｉｎｅ）などの抗炎症薬である。潜伏ＨＩＶの再活性化は、この実施例の処置プロトコールでは、ボリノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を使用する。
【０２０４】
すべての処置は、２６週目に開始し、４２週目後に終了した。表１は、異なる処置で使用した薬物を示し、「ｘ」は、その行の薬物の有効量の使用を示す。
表１：ＣＣＲ５阻害剤；抗炎症薬；およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を用いたＨＩＶ感染症の低減
【表１】
2016519166.tif 000003
【０２０５】
このシミュレーションでは、吸収され、利用可能な薬物の量は、ＨＩＶ感染力、潜伏ＨＩＶのＣＤ４  Ｔ細胞活性化または再活性化に対する効果に変換される。マラビロクについては、感染率は、ウイルス粒子の濃度の、標的細胞の濃度および速度定数との積として計算した。マラビロクの有効性は、速度定数を介して適用する。ヒドロキシクロロキンについては、ＣＤ４  Ｔ細胞のプライミングおよび活性化を、成熟した抗原提示樹状細胞の濃度、ＨＩＶ特異的ナイーブおよびセントラルメモリーＣＤ４  Ｔ細胞の濃度、ならびに速度定数の積として計算した。ヒドロキシクロロキンの有効性は、速度定数を介して適用する。ボリノスタットについては、潜伏ＨＩＶの再活性化を、潜伏感染したＣＤ４  Ｔ細胞の濃度の、速度定数との積として計算した。ボリノスタットの有効性は、速度定数を介して適用する。
【０２０６】
結果
図９は、処置無しベース（２０週の唯一の線）、有効量の３種すべての薬物を使用する完全処置（ＶＭＣ；４１週目で一番下の線）、および１種または２種の薬物を除外する処置を含む一連のシミュレーションからの出力を表示する。結果は、完全処置（ＶＭＣ）が４１週目までにＨＩＶ感染細胞を取り除くことを示す。ボリノスタットおよびマラビロク（ＶＭ）の両方を用いた処置のみが、クリアランスを示す（４１週目での下から２番目の線）。１種または２種の薬物のみを用いたすべての他の処置は、ＨＩＶ感染細胞を取り除くことができない（１０４週目ですべての線は７．５を上回る）。実際には、これらの他の処置のすべては、本質的に処置無しベース並みである。これらのシミュレーションでは、ヒドロキシクロロキンは、ＨＩＶ感染細胞のクリアランスにとって本質的でないが、完全処置は、クリアランスの信頼性を速め、増加させるためにこれを含む。
【０２０７】
図１０は、処置無しベース（２５週の唯一の線）、有効量の３種すべての薬物を使用する完全処置（ＶＭＣ；４１週目で一番下の線）、およびボリノスタットの有効性がベース量と異なる処置を含む一連のシミュレーションからの出力を表示する。すべての処置は、２６週目に開始し、４２週目後に終了した。表２は、異なる処置で使用した薬物を示し、「ｘ」は、その行の薬物の有効量の使用を示す。ボリノスタットについて示した数字は、ボリノスタットの有効性の倍数として表現したシミュレーションで使用した速度定数である。
表２：ボリノスタットの多様な有効性
【表２】
2016519166.tif 000004
【０２０８】
結果は、完全処置（ＶＭＣ）により、４１週目までにＨＩＶ感染細胞が取り除かれることを示す。より有効なボリノスタットを用いた処置（Ｖ５ＭＣおよびＶ４ＭＣ；４１週目において２番目に低い線（線は重なっている））も、ＨＩＶ感染細胞を取り除くが、ＶＭＣ処置よりわずかに遅い。これが、完全処置（ＶＭＣ）に使用したボリノスタットの量が選択された１つの理由である。有効量未満のボリノスタットを用いた他の処置は、処置期間中にＨＩＶ感染細胞を取り除くことができない（Ｖ２ＭＣ、Ｖ１ＭＣ、Ｖ０．５ＭＣ；５０週目ですべての線は７．５を上回る）。これらの他の処置のすべては、５０週目までに本質的に処置無しベース並みである。
【０２０９】
図１１は、処置無しベース（２５週の唯一の線）、有効量の３種すべての薬物を使用する完全処置（ＶＭＣ；４１週目でゼロに行く線）、およびマラビロクの有効性がベース量と異なる処置を含む一連のシミュレーションからの出力を表示する。すべての処置は、２６週目に開始し、４２週目後に終了した。表３は、異なる処置で使用した薬物を示し、「ｘ」は、その行の薬物の有効量の使用を示す。マラビロクについて示した数字は、マラビロクの有効性の倍数として表現したシミュレーションで使用した速度定数である。
表３：マラビロクの多様な有効性
【表３】
2016519166.tif 000005
【０２１０】
結果は、完全処置（ＶＭＣ）により、４１週目までにＨＩＶ感染細胞が取り除かれることを示す。より有効なマラビロクを用いた処置（ＶＭ３ＣおよびＶＭ２．５Ｃ；それぞれ３４週目および３６週目でゼロに行く線）も、ＨＩＶ感染細胞を取り除く。実際のマラビロク有効性の不確定性および変動性の理由から、より低い有効性のマラビロクを、完全処置（ＶＭＣ）用として仮定した。あまり有効でないマラビロクを用いた他の処置は、ＨＩＶ感染細胞を取り除くことができない（ＶＭ１．５Ｃ、ＶＭ０．５Ｃ、およびＶＭ０．１Ｃ；５０週目ですべての線は７．５を上回る）。これらの他の処置のすべては、５０週目までに本質的に処置無しベース並みである。
【０２１１】
図１２は、処置無しベース（２５週の唯一の線）、有効量の３種すべての薬物を使用する完全処置（ＶＭＣ；４１週目でゼロに行く線）、およびヒドロキシクロロキンの有効性がベース量と異なる処置を含む一連のシミュレーションからの出力を表示する。すべての処置は、２６週目に開始し、４２週目後に終了した。表４は、異なる処置で使用した薬物を示し、「ｘ」は、その行の薬物の有効量の使用を示す。ヒドロキシクロロキンについて示した数字は、ヒドロキシクロロキンの有効性の倍数として表現したシミュレーションで使用した速度定数である。
表４：ヒドロキシクロロキンの多様な有効性
【表４】
2016519166.tif 000006
【０２１２】
結果は、完全処置（ＶＭＣ）により、４１週目までにＨＩＶ感染細胞が取り除かれることを示す。より多いヒドロキシクロロキンを用いた処置（ＶＭＣ０．６、ＶＭＣ０．４、およびＶＭＣ０．２；それぞれ、３７週目、３８週目、および３９週目でゼロに行く線）も、ＨＩＶ感染細胞を取り除く。ＣＤ４＋  Ｔ細胞活性化の低減におけるヒドロキシクロロキンの実際の有効性辺りでの有意な不確定性の理由で、より低い有効性のヒドロキシクロロキンをベース処置（ＶＭＣ）用のため選択した。有効量未満のヒドロキシクロロキンを用いた処置は、４２週目までにＨＩＶ感染細胞を取り除く（ＶＭＣ０．０５；４２週目にゼロに行く線；ＶＭＣ０．０１；４３週目後にゼロに行く線）。
【０２１３】
（実施例６）
ＨＩＶを処置するための臨床プロトコール
研究表題：
急性ＨＩＶ感染の間にＡＲＴを開始した被験体において、処置中断後にＨＩＶをコントロールすることにおけるボリノスタット／ヒドロキシクロロキン／マラビロク（ＶＨＭ）の有効性を比較するためのランダム化試験（ＳＥＡＲＣＨ０１９）
施設名：
タイ赤十字エイズ研究センター、バンコク、タイ
主目的
【０２１４】
処置中断に続いてＨＩＶ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍｌを維持することができる、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を共投与したボリノスタット／ヒドロキシクロロキン／マラビロク（ＶＨＭ）のアーム対ＡＲＴのみのアーム間の患者の比率を比較すること。
【０２１５】
副次的目的
ＶＨＭ＋ＡＲＴのアーム対ＡＲＴのみのアーム間で処置中断後にＨＩＶ  ＲＮＡがリバウンドするまでの時間；
ＶＨＭ＋ＡＲＴのアーム対ＡＲＴのみのアーム間で総ＣＤ４  Ｔ細胞中の細胞関連ＨＩＶ  ＲＮＡ（マルチスプライスされたおよびスプライスされていない）を比較すること；
ＶＨＭ＋ＡＲＴのアーム対ＡＲＴのアーム間でＨＩＶ持続性（全体および組み込まれたＨＩＶ  ＤＮＡおよび２−ＬＴＲサークル）のマーカーを比較すること；
ＶＨＭ＋ＡＲＴのアーム対ＡＲＴのアーム間でヒストンアセチル化（Ｈ３）を比較すること；
アーム間でボリノスタット、ヒドロキシクロロキン、およびマラビロクの組合せに関連した、および無関係の両方の有害事象を比較すること；
処置中断に続いてアーム間の急性レトロウイルス症候群が現れることおよびその重症度を比較すること；
ＨＩＶ−１感染の機能的治癒のシミュレーションモデルを前向きにバリデートすること。
仮説：
試験の終了時の処置中断に続いてＨＩＶ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍｌを有するより高い比率の患者；
処置中断に続いてＨＩＶ  ＲＮＡがリバウンドするまでのより長い時間；
ＶＨＭ処置期間の終了時の総ＣＤ４  Ｔ細胞中のより高い細胞関連ＲＮＡ；
ＶＨＭ処置期間の終了時および試験の終了時のより低いリザーバーサイズおよび２ＬＴＲサークル；
ＶＨＭ処置の終了時のより高いＨ３アセチル化；
ＶＨＭに関連したより高い有害事象；
ウイルスリバウンドを経験している被験体における処置中断後の同様の割合の急性レトロウイルス症候群。
【０２１６】
これは、志願者の動員およびフォローアップがタイ赤十字エイズ研究センター（ＴＲＣ−ＡＲＣ）で行われる単一施設概念実証試験となる。ＴＲＣ−ＡＲＣは、集中的な検体収集、処理、貯蔵、国際輸送、および複雑な実験室アッセイを伴った臨床的ＨＩＶ処置試験を実行することにおいて広範な経験を有する。ＴＲＣ−ＡＲＣは、２つの国際的に認定された（米国病理医協会）臨床検査室施設と関係がある。
【０２１７】
試験設計
ボリノスタット／ヒドロキシクロロキン／ＨＡＡＲＴ対ＨＡＡＲＴのみの探索的非盲検ランダム化試験。
【０２１８】
試験参加者
被験体は、ＲＶ２５４／ＳＥＡＲＣＨ０１０からリクルートされる。ＲＶ２５４／ＳＥＡＲＣＨ０１０は、米軍ＨＩＶ研究プログラムによって資金提供され、タイ、バンコクのＴＲＣ−ＡＲＣによって指揮される急性ＨＩＶ感染コホートである。被験体は、ＲＶ２５４／ＳＥＡＲＣＨ０１０に同時登録されるが、同時登録の期間中、ＲＶ２５４／ＳＥＡＲＣＨ０１０のためにいずれの血液も抜き取らせず、したがってこの処置中断試験における全採血は、これらの患者から採取される血液試料のみを代表する。
【０２１９】
広範な実現可能性データが被験体を登録および保持するために存在する。ＲＶ２５４／ＳＥＡＲＣＨ０１０における急性ＨＩＶ感染についてのスクリーニングは、プールされた核酸検査および逐次の酵素免疫アッセイおよびウエスタンブロットアッセイによってリアルタイムで実施される。２００９年４月以来、試験により、５５，０００超の試料がスクリーニングされ、急性ＨＩＶ感染を有する１００超の被験体が同定された。これらの被験体は、急性ＨＩＶ感染についてのＦｉｅｂｉｇおよび４ｔｈＧ病期分類システムを使用して分類され、この試験のために、本発明者らは、Ｆｉｅｂｉｇ  ＩＩＩまたはそれより後と病期分類された急性感染した被験体を使用することを提案する。急性ＨＩＶ感染ステージの間にＡＲＴを開始し、少なくとも先の２８週間にわたってウイルス抑制（ＨＩＶ  ＲＮＡ＜５０コピー／ｍｌ）を維持した年齢１８〜６０歳の被験体が、この試験に登録されるよう求められる。被験体は、４５０細胞／μｌ超のＣＤ４、ならびに許容される範囲内のＥＫＧ値および臨床検査値を有していなければならない。ＨＢｓＡｇ陽性の、または悪性疾患を有する被験体は除外される。ＲＶ２５４／ＳＥＡＲＣＨ０１０試験集団によって反映されるように、本試験における被験体の８５％超が男性となることが予想される。
【０２２０】
試料サイズ
１５人の被験体がＶＨＭ（Ｎ＝１０）対ＨＡＡＲＴ（Ｎ＝５）のみに２：１にランダム化して登録される。
【０２２１】
試験薬物
ボリノスタットは、１４日間の３サイクルにわたり２４時間毎に経口的に４００ｍｇで投与され、それぞれ、サイクル間に１４日間の中間休息期間を伴う。ＨＣＱは、ボリノスタット投与のコースの間（１０週間）、２００ｍｇ  ２回／毎日、投与される。マラビロクは、ＨＣＱと同じスケジュールで、６００ｍｇ  ２回／毎日の用量で投与される。マラビロクのこの用量は、エファビレンツとのその共同の使用に基づく。投薬は、被験体が薬物に対する過敏症または一次ＮＮＲＴＩ耐性に起因してエファビレンツのかわりにインテグラーゼ阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤を受けるときは、必要に応じて調整される。任意の標準的なＡＲＴが使用され得る。しかし、被験体の大部分は、以下の投与量ですべての試験参加者に対して２種のヌクレオシ（チ）ド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）［エムトリシタビン（ＦＴＣ）およびテノホビル（ＴＤＦ）］ならびに１種の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤［エファビレンツ（ＥＦＶ）］を受けることになることが予期される：ＦＴＣ、２００ｍｇ  １回／日または３ＴＣ、３００ｍｇ  １回／日；ＴＤＦ、３００ｍｇ  １回／日、およびＥＦＶ、６００ｍｇ  １回／日。
【０２２２】
ＮＮＲＴＩベース療法を受ける被験体では、ＮＮＲＴＩは、８週目で中断され、レジメンの残りは、１０週目で中断される。ＮＮＲＴＩ耐性を防止するために、リトナビル１００ｍｇ  １回／日とともにダルナビル９００ｍｇ  １回／日を用いたプロテアーゼ阻害剤補充療法が、８週目と１０週目の間で与えられ、マラビロクは、１２００ｍｇ／日から６００ｍｇ／日に低減される、２００ｍｇ  １回／日；ＴＤＦ、３００ｍｇ  １回／日、およびＥＦＶ、６００ｍｇ  １回／日。
【０２２３】
試験継続時間
最短で３４週間および最長で８０週間：被験体は、試験エントリーの前に最短で４２週間ＡＲＴを受けていなければならない。最短４２週間のＡＲＴ要件をすでに満たしている一部の被験体がＲＶ２５４／ＳＥＡＲＣＨ０１０から登録され得ることに留意されたい。ＶＨＭ処置は、１０週間にわたって行われ、フォローアップ期間は、２４週間である。
【図１Ａ】
2016519166.tif 000007
【図１Ｂ】
2016519166.tif 000008
【図１Ｃ】
2016519166.tif 000009
【図１Ｄ】
2016519166.tif 000010
【図１Ｅ】
2016519166.tif 000011
【図１Ｆ】
2016519166.tif 000012
【図１Ｇ】
2016519166.tif 000013
【図１Ｈ】
2016519166.tif 000014
【図２】
2016519166.tif 000015
【図３】
2016519166.tif 000016
【図４】
2016519166.tif 000017
【図５】
2016519166.tif 000018
【図６】
2016519166.tif 000019
【図７】
2016519166.tif 000020
【図８】
2016519166.tif 000021
【図９】
2016519166.tif 000022
【図１０】
2016519166.tif 000023
【図１１】
2016519166.tif 000024
【図１２】
2016519166.tif 000025
【国際調査報告】
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