(57)【要約】  キャリア（３）と、キャリア（３）内に配置され、長手方向軸（Ａ）の方向に摺動可能なプランジャ（４）と、プランジャ（４）をキャリア（３）に対して遠位方向（Ｄ）に付勢するように配置された駆動ばね（５）と、駆動ばね（５）によりプランジャ（４）に及ぼされた力を修正するための駆動力適応機構（２２）とを含む、薬物送達デバイスの駆動ユニット（１）が記載される。
2016525404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイスの駆動ユニット（１）であって、
キャリア（３）と、
該キャリア（３）内に配置され、長手方向軸（Ａ）の方向に摺動可能なプランジャ（４）と、
該プランジャ（４）をキャリア（３）に対して遠位方向（Ｄ）に付勢するように配置された圧縮ばねの形状の駆動ばね（５）と、
該駆動ばね（５）によりプランジャ（４）に及ぼされた力を修正するための駆動力適応機構（２２）とを含み、
ここで、駆動力適応機構（２２）は、駆動ばね（５）の初期長さを変更するように適用され、および／または駆動力適応機構（２２）は、駆動ばね（５）の力に対抗する摩擦力を導入するように適用される、前記駆動ユニット。
【請求項２】
キャリア（３）はケース（２）内に配置され、ケース（２）に対して近位方向（Ｐ）へ軸方向に拘束される、請求項１に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項３】
駆動力適応機構（２２）は、軸方向固定位置でケース（２）内に配置可能でありキャリア（３）の逆転防止装置を提供する、少なくとも１つのディスク状インサート（６）を含む、請求項１または２に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項４】
駆動力適応機構（２２）は、ケース（２）内に配置されたカム（７）を含み、該カムは、ケース（２）を通って突出する横断方向軸（８）周りで回転可能であり、カム（７）の角度位置に応じて、ケース（２）に対するキャリア（３）の軸方向位置を変更するように適用される、請求項１または２に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項５】
駆動力適応機構（２２）は、ケース（２）に対するキャリア（３）の軸方向位置を変更するようにケース（２）内に配置される歯車箱（１０）を含む、請求項１または２に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項６】
歯車箱（１０）は、キャリア（３）上にねじ付軸（１１）を含み、該ねじ付軸は、近位方向（Ｐ）に延びて、雌ねじを有する第１のかさ歯車（１２）を通過する、請求項５に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項７】
第１のかさ歯車（１２）は、ケース（２）を通って突出する横断方向軸（８）周りで回転可能な第２のかさ歯車（１３）により駆動される、請求項６に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項８】
駆動力適応機構（２２）は、少なくとも１つの弾性ビーム（１４）を含み、該弾性ビームは、キャリア（３）上に配置され、ケース（２）の内側の一連の軸方向に連続した切欠き（１５）のうちの少なくとも１つに係合するように半径方向外方に付勢され、ケース（２）を通るそれぞれの孔（１６）が、各切欠き（１５）に配置されて、ビーム（１４）を切欠き（１５）から係合解除できるようにする、請求項１または２に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項９】
駆動力適応機構（２２）は、キャリア（３）の楔形近位端（１７）を含み、該楔形近位端は、ケース（２）内で軸方向に固定されたブロック（１８）に接触するように適用され、横断方向に動くように適用される、請求項１または２に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項１０】
ブロック（１８）は、ケース（２）を通って突出するねじ付横断方向軸（８）にねじ係
合する、請求項９に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項１１】
ケース（２）の外側で横断方向軸（８）にノブが配置される、請求項４、７、または１０に記載の駆動ユニット（１）。
【請求項１２】
駆動力適応機構（２２）は、ケース（２）上にケースビーム（１９）を含み、該ケースビームは、内側でケース（２）に軸方向に重なるように適用され、ねじ（２０）は、ケース（２）を通って横断方向に配置され、ねじ（２０）の締付けに応じて、ケースビーム（１９）に接触して該ケースビームを半径方向内方にキャリア（３）上へ押すように適用される、請求項１または２に記載の駆動ユニット（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達デバイスの駆動ユニットに関する。
【背景技術】
【０００２】
注射の投与は、ユーザおよび医療従事者にとって、精神的にも身体的にもいくつかの危険および課題をもたらすプロセスである。
【０００３】
注射デバイス（すなわち、医薬品容器から薬剤を送達可能なデバイス）は、一般的に、手動デバイスおよび自動注射器の２つのカテゴリーに分類される。
【０００４】
手動デバイスでは、ユーザは、機械的エネルギーを与えて、流体を針に通さなければならない。これは、一般的に、注射中にユーザが連続して押さなければならない、何らかの形のボタン／プランジャにより行われる。この手法には、ユーザにとって多くの欠点がある。ユーザがボタン／プランジャを押すのを止めると、注射も止まることになる。これは、デバイスが適切に使用されない（すなわち、プランジャがその端位置まで完全に押されない）場合に、ユーザが不十分な用量を送達するおそれがあることを意味する。特に患者が高齢であるか器用でない場合には、ユーザにとって注射力が強すぎることがある。
【０００５】
ボタン／プランジャの伸長が大きすぎることがある。したがって、完全に伸長したボタンにユーザが到達することが不便であり得る。注射力とボタンの伸長との組合せにより、手の震え／揺れが生じて、挿入された針が動くときに不快感が増すおそれがある。
【０００６】
自動注射デバイスは、注射治療（ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）の自己投与を患者にとってより容易なものにすることを目的とする。自己投与注射により送達される現在の治療は、糖尿病（インスリン、およびより新しいＧＬＰ−１クラスの薬物）、片頭痛、ホルモン療法、血液凝固などのための薬物を含む。
【０００７】
自動注射器は、標準的なシリンジからの非経口薬物送達に伴う作業に完全に、または部分的に取って代わるデバイスである。このような作業としては、保護シリンジキャップの取外し、患者の皮膚への針の挿入、薬剤の注射、針の取外し、針の保護、およびデバイスの再使用の防止が挙げられる。これは、手動デバイスの欠点の多くを克服する。ユーザ／ボタンの伸長に要求される力、手の揺れ、および不十分な用量を送達する可能性が少なくなる。一部のデバイスでは、流体を送達するためのエネルギーがばねによって与えられる。
【０００８】
自動注射器がばねによって駆動されるとき、通常、ばね力は動きの最初に最も強くなる。ばねが伸長するにつれて、ばね力は弱くなる。これにより、注射サイクルにわたる用量の送達に変動が生じ得る。
【０００９】
改良された薬物送達デバイスの駆動ユニットが依然として必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、改良された薬物送達デバイスの駆動ユニットを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本目的は、請求項１に記載の薬物送達デバイスによって達成される。
【００１２】
本発明の例示的な実施形態は、従属請求項によって与えられる。
【００１３】
例示的な実施形態では、本発明による薬物送達デバイスの駆動ユニットは、キャリアと、キャリア（３）内に配置され、長手方向軸（Ａ）の方向に摺動可能なプランジャと、プランジャをキャリアに対して遠位方向に付勢するように配置された駆動ばねと、駆動ばねによりプランジャに及ぼされた力を修正するための駆動力適応機構（ｄｒｉｖｅ  ｆｏｒｃｅ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）とを含む。
【００１４】
例示的な実施形態では、キャリアはケース内に配置され、ケースに対して近位方向へ軸方向に拘束される。
【００１５】
例示的な実施形態では、駆動力適応機構は、駆動ばねの初期長さを変更するように適用される。
【００１６】
例示的な実施形態では、駆動力適応機構は、駆動ばねの力に対抗する摩擦力を導入するように適用される。駆動力適応機構は、軸方向固定位置でケース内に配置可能でありキャリアの逆転防止装置（ｂａｃｋｓｔｏｐ）を提供する、少なくとも１つのディスク状インサートを含む。または、駆動力適応機構は、ケース内に配置されたカムを含み、カムは、ケースを通って突出する横断方向軸周りで回転可能であり、カムの角度位置に応じて、ケースに対するキャリアの軸方向位置を変更するように適用される。または、駆動力適応機構は、ケースに対するキャリアの軸方向位置を変更するようにケース内に配置される歯車箱を含む。歯車箱はキャリア上にねじ付軸を含み、ねじ付軸は、近位方向に延びて、雌ねじを有する第１のかさ歯車を通過する。第１のかさ歯車は、ケースを通って突出する横断方向軸周りで回転可能な第２のかさ歯車により駆動される。または、駆動力適応機構は、少なくとも１つの弾性ビームを含み、弾性ビームは、キャリア上に配置され、ケースの内側の一連の軸方向に連続した切欠きのうちの少なくとも１つに係合するように半径方向外方に付勢され、ケースを通るそれぞれの孔が各切欠きに配置されて、ビームを切欠きから係合解除できるようにする。または、駆動力適応機構は、キャリアの楔形近位端を含み、楔形近位端は、ケース内で軸方向に固定されたブロックに接触するように適用され、横断方向に動くように適用される。ブロックは、ケースを通って突出するねじ付横断方向軸にねじ係合する。
【００１７】
例示的な実施形態では、ケースの外側で横断方向軸（８）にノブが配置される。
【００１８】
例示的な実施形態では、駆動力適応機構は、ケース上にケースビームを含み、ケースビームは、内側でケースに軸方向に重なるように適用され、ねじは、ケースを通って横断方向に配置され、ねじの締付けに応じて、ケースビームに接触してケースビームを半径方向内方にキャリア上へ押すように適用される。
【００１９】
駆動力適応機構は、プランジャに及ぼされる駆動力に影響を与えることができるため、より規則正しい注射時間、または送達予定の薬物の粘性に対する薬物送達デバイスの適応を達成する。さらに、注射時間を調節することができる（例えば、低速、中速、高速）。
【００２０】
本発明のさらなる適用範囲が、以下に述べる詳細な説明から明らかになろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明らかになるため、本発明の例示的な実施形態を示す詳細な説明および特定の例は、例示の目的のみで提示されたものであることを理解されたい。
【００２１】
本発明は、例示の目的のみで提示され、したがって本発明を限定するものではない、以下に述べる詳細な説明および添付図面から、より完全に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第１の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。
【図２Ａ】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第２の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。
【図２Ｂ】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第２の例示的な実施形態の別の概略長手方向断面図である。
【図２Ｃ】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第２の例示的な実施形態の概略斜視図である。
【図３】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第３の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。
【図４】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第４の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。
【図５Ａ】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第５の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。
【図５Ｂ】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第５の例示的な実施形態の別の概略長手方向断面図である。
【図６】薬物送達デバイスの駆動ユニットの第６の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
すべての図において、対応する部材には同一の参照符号を付す。
【００２４】
図１は、薬物送達デバイスの駆動ユニット１の第１の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。駆動ユニット１は、薬物送達デバイスのケース２内に配置され、管状キャリア３と、キャリア３内に配置されて、シリンジ（図示せず）内でストッパを前進させるために長手方向軸Ａの方向に摺動可能であるプランジャ４と含む。駆動ばね５は、プランジャ４をキャリア３に対して遠位方向Ｄに付勢するように配置される。駆動ばね５の力を修正するように配置された駆動力適応機構２２は、いくつかのディスク状インサート６を含み、インサート６は、軸方向固定位置でケース２内に配置されて、キャリア３の逆転防止装置を提供し、これにより、使用されるインサート６の数に応じて、ケース２に対するキャリア３の軸方向位置を変更することができる。ケース２に対するプランジャ４の軸方向位置がプランジャ４の解放前に固定されるため、ケース２内でのキャリア３の軸方向位置の修正が、駆動ばね５の長さおよび圧縮範囲を構成する。これにより、プランジャ４の解放時の初期ばね力に影響を与えることができる。ばね力は式（１）により計算される：
Ｆ＝ｋ（Ｌ０−Ｌ）    （１）
ここで、Ｆはばね力、ｋはばねの剛性定数、Ｌ０は非拘束時のばねの自由長さ、Ｌはばねの長さである。
【００２５】
初期ばね力を適応させることによって、より規則正しい注射時間、または送達予定の薬物の粘性に対する薬物送達デバイスの適応が可能になる。さらに、注射時間を調節することができる（例えば、低速、中速、高速）。
【００２６】
図２Ａおよび図２Ｂは、薬物送達デバイスの駆動ユニット１の第２の例示的な実施形態を異なる断面で示す概略長手方向断面図である。図２Ｃは関連する斜視図である。駆動ユニット１は、薬物送達デバイスのケース２内に配置され、管状キャリア３と、キャリア３内に配置され、長手方向軸Ａの方向に摺動可能なプランジャ４とを含む。駆動ばね５は、プランジャ４をキャリア３に対して遠位方向Ｄに付勢するように配置される。駆動ばね５の力を修正するように配置された駆動力適応機構２２は、ケース２内に配置されケース２を通って突出する横断方向軸８周りで回転可能であるカム７を含む。カム７を回転させるために、ケース２の外側で横断方向軸８にノブ９が配置される。カム７を回転させることにより、カム７の角度位置に応じて、ケース２に対するキャリア３の軸方向位置を変更することができる。ケース２に対するプランジャ４の軸方向位置がプランジャ４の解放前に固定されるため、ケース２内でのキャリア３の軸方向位置の修正が、駆動ばね５の長さおよび圧縮範囲を構成する。これにより、プランジャ４の解放時の初期ばね力に影響を与えることができる。ばね力は、第１の実施形態と同様に式（１）により計算される。第２の実施形態による駆動ユニット１により、薬物送達デバイスを開ける必要なくばねの長さおよび力を構成することができる。
【００２７】
図３は、薬物送達デバイスの駆動ユニット１の第３の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。駆動ユニット１は、薬物送達デバイスのケース２内に配置され、管状キャリア３と、キャリア３内に配置され、長手方向軸Ａの方向に摺動可能なプランジャ４とを含む。駆動ばね５は、プランジャ４をキャリア３に対して遠位方向Ｄに付勢するように配置される。駆動ばね５の力を修正するように配置された駆動力適応機構２２は、ケース２に対するキャリア３の軸方向位置を変更するようにケース２内に配置される歯車箱１０を含む。歯車箱１０はキャリア３上にねじ付軸１１を含み、ねじ付軸１１は、近位方向Ｐに延びて、雌ねじを有する第１のかさ歯車１２を通過する。第１のかさ歯車１２は、ケース２を通って突出する横断方向軸８周りで回転可能な第２のかさ歯車１３により駆動される。第２のかさ歯車１３を回転させることによりケース２に対するキャリア３の軸方向位置を修正するために、ケース２の外側で横断方向軸８にノブ９が配置される。ケース２に対するプランジャ４の軸方向位置がプランジャ４の解放前に固定されるため、ケース２内でのキャリア３の軸方向位置の修正が、駆動ばね５の長さおよび圧縮範囲を構成する。これにより、プランジャ４の解放時の初期ばね力に影響を与えることができる。ばね力は、第１および第２の実施形態と同様に式（１）により計算される。第２の実施形態による駆動ユニット１により、薬物送達デバイスを開ける必要なくばねの長さおよび力を構成することができる。
【００２８】
図４は、薬物送達デバイスの駆動ユニット１の第４の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。駆動ユニット１は、薬物送達デバイスのケース２内に配置され、管状キャリア３と、キャリア３内に配置され、長手方向軸Ａの方向に摺動可能なプランジャ４とを含む。駆動ばね５は、プランジャ４をキャリア３に対して遠位方向Ｄに付勢するように配置される。駆動ばね５の力を修正するように配置された駆動力適応機構２２は、１つ、２つまたはそれ以上の弾性ビーム１４を含み、弾性ビーム１４は、キャリア３上に近位に配置され、ケース２の内側の一連の軸方向に連続した切欠き１５のうちの少なくとも１つに係合するように半径方向に外方に付勢される。駆動ばね５は、キャリア３を近位方向Ｐに駆動しようとするが、切欠き１５に係合したビーム１４により拘束される。ケース２を通るそれぞれの孔１６が各切欠き１５に配置され、ビーム１４を突いてビーム１４を半径方向内方に偏向させ、切欠き１５から係合解除することができるようにする。キャリア３が近位方向Ｐに付勢されるため、係合解除されたビーム１４は次の切欠き１５へ近位方向Ｐに動き、その切欠き１５に係合する。ケース２に対するプランジャ４の軸方向位置がプランジャ４の解放前に固定されるため、ケース２内でのキャリア３の軸方向位置の修正が、駆動ばね５の長さおよび圧縮範囲を構成する。これにより、プランジャ４の解放時の初期ばね力に影響を与えることができる。ばね力は、第１、第２、および第３の実施形態と同様に式（１）により計算される。第２の実施形態による駆動ユニット１により、薬物送達デバイスを開ける必要なくばねの長さおよび力を構成することができる。
【００２９】
図５Ａおよび図５Ｂは、薬物送達デバイスの駆動ユニット１の第５の例示的な実施形態を異なる断面で示す概略長手方向断面図である。駆動ユニット１は、薬物送達デバイスのケース２内に配置され、管状キャリア３と、キャリア３内に配置され、長手方向軸Ａの方向に摺動可能なプランジャ４とを含む。駆動ばね５は、プランジャ４をキャリア３に対して遠位方向Ｄに付勢するように配置される。駆動ばね５の力を修正するように配置された駆動力適応機構２２は、ブロック１８に接触するように適用されたキャリア３の楔形近位端１７を含む。ブロック１８は、ケース２を通って突出するねじ付横断方向軸８に配置される。横断方向軸８を回転させることによりブロック１８を横断方向軸８に沿って動かすために、ケース２の外側で横断方向軸８にノブ９が配置される。横断方向軸８上のブロック１８の位置に応じて、キャリア３の楔形近位端１７の軸方向位置が変化し、したがって駆動ばね５の長さを変更する。ケース２に対するプランジャ４の軸方向位置がプランジャ４の解放前に固定されるため、ケース２内でのキャリア３の軸方向位置の修正が、駆動ばね５の長さおよび圧縮範囲を構成する。これにより、プランジャ４の解放時の初期ばね力に影響を与えることができる。ばね力は、第１および第２の実施形態と同様に式（１）により計算される。第２の実施形態による駆動ユニット１により、薬物送達デバイスを開ける必要なくばねの長さおよび力を構成することができる。
【００３０】
図６は、薬物送達デバイスの駆動ユニット１の第６の例示的な実施形態の概略長手方向断面図である。駆動ユニット１は、薬物送達デバイスのケース２内に配置され、管状キャリア３と、キャリア３内に配置され、長手方向軸Ａの方向に摺動可能なプランジャ４とを含む。駆動ばね５は、プランジャ４をキャリア３に対して遠位方向Ｄに付勢するように配置される。プランジャ４に及ぼされる力を修正するように配置された駆動力適応機構２２は、ケース２上にケースビーム１９を含み、ケースビーム１９は、内側でケース２に軸方向に重なるように適用される。ケース２を通るねじ２０は、締め付けられると、ケースビーム１９に接触してケースビーム１９を半径方向内方にキャリア３上へ押すように適用される。ケースビーム１９の平坦な内面２１は、キャリア３の外面に接触するように適用される。ねじ２０が締め付けられると、ケースビーム１９とキャリア３との接触力は増加し、それによってケース２内でのキャリア３の軸方向運動に対抗する摩擦力も増加する。この摩擦力は、駆動ばね５のばね力に対抗して、ねじを調節することにより注射速度を変更することができる。半径方向の対向支承部（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｂｅａｒｉｎｇ）（図示せず）は、ケース２内でのキャリア３の半径方向運動を防止するように配置される。
【００３１】
対向する摩擦力を導入することによりばね力を適応させることによって、より規則正しい注射時間、または送達予定の薬物の粘性に対する薬物送達デバイスの適応が可能になる。さらに、注射時間を調節することができる（例えば、低速、中速、高速）。
【００３２】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００３３】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３４】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３５】
エキセンジン−４は、例えば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００３６】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００３７】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００３８】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００３９】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４０】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４１】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００４２】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００４３】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００４４】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００４５】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００４６】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００４７】
薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類、例えば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００４８】
薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物である。
【００４９】
本発明の全範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に記載の装置、方法、および／またはシステムの様々な構成要素、ならびに実施形態を修正（追加および／または除去）してもよく、本発明はそのような修正およびあらゆる等価物を包含することを、当業者は理解するだろう。
【図１】
2016525404.tif 000003
【図２Ａ】
2016525404.tif 000004
【図２Ｂ】
2016525404.tif 000005
【図２Ｃ】
2016525404.tif 000006
【図３】
2016525404.tif 000007
【図４】
2016525404.tif 000008
【図５Ａ】
2016525404.tif 000009
【図５Ｂ】
2016525404.tif 000010
【図６】
2016525404.tif 000011
【国際調査報告】
2016525404.tif 000012
2016525404.tif 000013
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