(57)【要約】本発明は、金属キレート剤として有用であり、同様について望ましい特性を示す、固形形態及びその組成物を提供する。一般的に、これらの多形体及びその薬学的に許容される組成物は、本明細書に具体的に記載するさまざまな疾患または障害を治療するもしくは重症度を軽減させる上で有用である。特定の態様では、本発明は金属過剰症を治療する方法を提供し、本方法は治療を必要とする対象に本発明の化合物の結晶形態を治療上有効な量で投与するステップを含む。【選択図】図１
2016513652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１〜９重量％の範囲の含水量を有する、化合物１の結晶形態：
【化１６】
2016513652.tif 000081
【請求項２】
前記含水量がおよそ６〜８重量％である、請求項１に記載の前記結晶形態。
【請求項３】
前記含水量がおよそ５〜７．５重量％である、請求項１に記載の前記結晶形態。
【請求項４】
前記含水量がおよそ４〜６重量％である、請求項１に記載の前記結晶形態。
【請求項５】
前記含水量がおよそ１〜４重量％である、請求項１に記載の前記結晶形態。
【請求項６】
化合物１：
【化１７】
2016513652.tif 000082
の形態Ａであって、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する、形態Ａ。
【請求項７】
約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°。約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークを有する、請求項６に記載の前記形態Ａ。
【請求項８】
約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有する、請求項６または７に記載の前記形態Ａ。
【請求項９】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択される、請求項６〜８のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１０】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、約３２．４°（２θ、１ｄ．ｐ）でのものから選択される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１１】
図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１２】
約５〜１０％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１３】
約６〜８％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１４】
約７．５％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１５】
形態Ａは、１、１．５、２、２．５または３当量の水を含む水和物である、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１６】
形態Ａは２当量の水を含む水和物である、いずれかの請求項１５に記載の前記形態Ａ。
【請求項１７】
結晶形態をとる、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の前記形態Ａ。
【請求項１８】
Ｐ２１の空間群を有する、請求項１７に記載の前記形態Ａ。
【請求項１９】
ａ＝１６．０７３（４）Å、ｂ＝５．７９００（１３）Å、及びｃ＝２５．４６７（６）Åの単位格子寸法を有する、請求項１７に記載の前記形態Ａ。
【請求項２０】
約０．２４０×０．０３０×０．０１０ｍｍ３の結晶サイズを有する、請求項１７に記載の前記形態Ａ。
【請求項２１】
約１．４１４Ｍｇ／ｍ３の密度を有する、請求項１７に記載の形態Ａ。
【請求項２２】
化合物１：
【化１８】
2016513652.tif 000083
の形態Ｂであって、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する、形態Ｂ。
【請求項２３】
約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークを有する、請求項２２に記載の前記形態Ｂ。
【請求項２４】
約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有する、請求項２２または２３に記載の前記形態Ｂ。
【請求項２５】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択される、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の前記形態Ｂ。
【請求項２６】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、約３０．０°（２θ、１ｄ．ｐ）でのものから選択される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の前記形態Ｂ。
【請求項２７】
図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の前記形態Ｂ。
【請求項２８】
約５〜７．５％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の前記形態Ｂ。
【請求項２９】
約７．０％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３０】
形態Ｂは、１、１．５、２、２．５または３当量の水を含む水和物である、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３１】
形態Ｂは、１．５当量の水を含む水和物である、いずれかの請求項３０に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３２】
結晶形態をとる、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３３】
Ｐ２１の空間群を有する、請求項３２に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３４】
ａ＝５．７９５（３）Å、ｂ＝１７．１５５（１０）Å、及びｃ＝４３．８９（３）Åの単位格子寸法を有する、請求項３２に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３５】
約０．１２０×０．０８０×０．０５０ｍｍ３の結晶サイズを有する、請求項３２に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３６】
約１．４３４Ｍｇ／ｍ３の密度を有する、請求項３３に記載の前記形態Ｂ。
【請求項３７】
化合物１：
【化１９】
2016513652.tif 000084
の形態Ｃであって、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する、形態Ｃ。
【請求項３８】
約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークを有する、請求項３７に記載の前記形態Ｃ。
【請求項３９】
約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有する、請求項３７または３８に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４０】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択される、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４１】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、約２９．５°（２θ、１ｄ．ｐ）でのものから選択される、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４２】
図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４３】
約４〜６％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４４】
約５．７％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４５】
形態Ｃは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１当量の水を含む水和物である、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４６】
形態Ｃは、０．５当量の水を含む水和物である、いずれかの請求項４５に記載の前記形態Ｃ。
【請求項４７】
化合物１：
【化２０】
2016513652.tif 000085
の形態Ｄであって、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する、形態Ｄ。
【請求項４８】
約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°度２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークを有する、請求項４７に記載の前記形態Ｄ。
【請求項４９】
約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有する、請求項４７または４８に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５０】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択される、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５１】
その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、約２９．４°（２θ、１ｄ．ｐ）でのものから選択される、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５２】
図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の形態Ｄ。
【請求項５３】
約２〜４％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５４】
約１〜３％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５５】
約１％、２．１％、または２．５％ｗ／ｗの含水量を有する、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５６】
形態Ｄは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１当量の水を含む水和物である、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５７】
形態Ｄは０．１当量の水を含む水和物である、いずれかの請求項５６に記載の前記形態Ｄ。
【請求項５８】
請求項６に記載の化合物１の形態Ａ、請求項２２に記載の化合物１の形態Ｂ、請求項３７に記載の化合物１の形態Ｃ、請求項４７に記載の化合物１の形態Ｄ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、化合物１の結晶形態を含む、組成物。
【請求項５９】
前記組成物は、請求項６に記載の化合物１の形態Ａを含み、形態Ａは前記組成物の９５重量％より多くを構成する、請求項５８に記載の前記組成物。
【請求項６０】
前記形態Ａは、前記組成物の９９重量％より多くを構成する、請求項５９に記載の前記組成物。
【請求項６１】
前記組成物は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、または非晶質の化合物１のうちのいずれか１つ以上をさらに含む、請求項５９または６０に記載の前記組成物。
【請求項６２】
前記組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の前記組成物。
【請求項６３】
請求項６２に記載の前記組成物を含む、経口製剤。
【請求項６４】
化合物１の多形形態Ａを生成する方法であって、
（ａ）化合物２
【化２１】
2016513652.tif 000086
を、１つ以上の溶媒の存在下にてＮａＯＨと反応させるステップと、
（ｂ）結晶化を誘発するステップと、を含み、
結晶化は化合物１の形態Ａを提供する、前記方法。
【請求項６５】
前記ＮａＯＨは水溶液である、請求項６４に記載の前記方法。
【請求項６６】
前記１つ以上の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサンから選択される、請求項６４または６５に記載の前記方法。
【請求項６７】
前記溶媒は、体積比が１：５：２０の水、エタノール、及びＴＢＭＥである、請求項６６に記載の前記方法。
【請求項６８】
請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の方法によって生成される、化合物１の多形形態Ａ。
【請求項６９】
化合物１の多形形態Ｂを生成する方法であって、
（ａ）化合物１の形態Ａを１つ以上の溶媒と混合するステップと、
（ｂ）前記混合物を約３０〜５０℃に加熱するステップと、
（ｃ）結晶化を誘発するステップと、を含み、
結晶化は化合物１の多形形態Ｂを提供する、前記方法。
【請求項７０】
前記１つ以上の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサンから選択される、請求項６９に記載の前記方法。
【請求項７１】
前記溶媒は、体積比が５０：１のＩＰＡ及び水である、請求項７０に記載の前記方法。
【請求項７２】
ステップ（ｂ）において、前記混合物が約４０〜４５℃に加熱される、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項７３】
請求項６９〜７２のいずれか１項に記載の方法によって生成される、化合物１に記載の多形形態Ｂ。
【請求項７４】
化合物１の多形形態Ｃを生成する方法であって、
（ａ）化合物１の形態Ａを第１の溶媒に溶解するステップと、
（ｂ）第２の溶媒を添加するステップと、
（ｃ）結晶化を誘発するステップと、を含み、
結晶化は化合物１の多形形態Ｃを提供する、前記方法。
【請求項７５】
前記第１の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサン、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項７４に記載の前記方法。
【請求項７６】
前記第２の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサンから選択される、請求項７４または７５に記載の前記方法。
【請求項７７】
請求項７４〜７６のいずれか１項に記載の方法によって生成される、化合物１の多形形態Ｃ。
【請求項７８】
化合物１の多形形態Ｄを生成する方法であって、化合物１の形態Ａを減圧下にて昇温で乾燥させて、化合物１の多形形態Ｄを得るステップを含む、前記方法。
【請求項７９】
前記減圧は約０．１から約０．４ａｔｍである、請求項７８に記載の前記方法。
【請求項８０】
前記昇温は約４０〜８０℃の範囲内である、請求項７８または７９に記載の前記方法。
【請求項８１】
前記昇温は約６０℃である、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項８２】
請求項７８〜８１のいずれか１項に記載の方法によって生成される、化合物１の多形形態Ｄ。
【請求項８３】
請求項１〜６２のいずれか１項に記載の化合物１の結晶形態の治療上有効な量を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む、金属過剰症を治療する方法。
【請求項８４】
前記結晶形態は、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の化合物Ａの形態Ａである、請求項８３に記載の前記方法。
【請求項８５】
前記化合物１の結晶形態は経口投与される、請求項８３または８４に記載の前記方法。
【請求項８６】
前記金属過剰症はウラン過剰症である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項８７】
前記金属過剰症は鉄過剰症である、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項８８】
前記鉄過剰症は輸血鉄過剰症である、請求項８７に記載の前記方法。
【請求項８９】
前記鉄過剰は、鉄の吸収増大に起因するものである、請求項８７に記載の前記方法。
【請求項９０】
前記対象は、中間型βサラセミア、重症型βサラセミア、輸血非依存性サラセミア（ＮＴＤＴ）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、貧血鉄芽球性貧血、鎌状赤血球疾患、再生不良性貧血、赤血球無形成症、骨髄異形成（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、治療終了後白血病（ｏｆｆ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、遺伝性ヘモクロマトーシス、または晩発性皮膚ポルフィリン症である、請求項８７〜８９のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項９１】
前記対象は中間型βサラセミアを患っている、請求項９０に記載の前記方法。
【請求項９２】
前記対象は重症型βサラセミアを患っている、請求項９１に記載の前記方法。
【請求項９３】
前記対象は鎌状赤血球疾患を患っている、請求項９１に記載の前記方法。
【請求項９４】
前記対象は骨髄異形成（ＭＤＳ）を患っている、請求項９１に記載の前記方法。
【請求項９５】
前記対象は成人である、請求項８３〜９４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項９６】
前記対象は小児患者である、請求項８３〜９４のいずれか１項に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／７８９，２２０号の優先権を主張し、その内容全体は、本明細書に参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
金属イオンは、生物系の適切な機能に極めて重要である。数例を挙げれば、Ｆｅ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃａ２＋、及びＣｏ３＋等のイオンは、例えば、ＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡ転写因子、チトクロームＰ４５０、ヘモグロビン、ミオグロビン、及びビタミンＢ１２といった補酵素のような、３分の１を超える既知の酵素及び他の機能性タンパク質の、活性部位に見出すことができる。そこで、これらの金属は、酸化還元反応を調整する、電荷分布を安定化または遮蔽する、また反応のために基質を配向させる役割を果たす。
【０００３】
しかしながら、身体は金属を吸収及び排泄する限られた能力しか有さず、過剰なものは毒性をもたらす可能性がある。一例として、過剰な鉄は、重症型βサラセミア等の疾病で必要とされる慢性的に輸血された赤血球細胞に由来するか、または遺伝性ヘモクロマトーシスといった食事性鉄の吸収増大に由来するかに関わらず、例えば、鉄によるＨ２Ｏ２といった反応性酸素種の生成を通じて毒性となることがある。Ｆｅ２＋の存在下では、Ｈ２Ｏ２は、高度に反応性の高い種、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）に還元され、これはＦｅｎｔｏｎ反応として既知の過程である。ヒドロキシルラジカルは、種々の細胞構成要素と非常に迅速に反応し、またＤＮＡや膜を損傷すると共に発癌物質を生成する、遊離ラジカル及びラジカル媒介連鎖過程を開始することができる。有効な治療を行わなければ、鉄は、肝臓、心臓、膵臓、及び他の内分泌器官への沈着に伴い徐々に増加する。鉄の蓄積は、（ｉ）肝硬変及び肝細胞がんに進行する可能性がある肝疾患、（ｉｉ）鉄が誘発する膵臓のβ細胞分泌の低下と肝臓のインスリン耐性の増加との両方に関係する糖尿病、及び（ｉｉｉ）輸血による鉄過剰症に関連する重症型βサラセミアならびに他の貧血における死の依然として主な原因である心疾患、を生じさせることもある。
【０００４】
他の金属、特に内因性の機能がほとんどまたは全くないそれらのイオンが体内に入り、損傷を起こすことがある。Ｈｇ２＋等の重金属イオンは、金属タンパク質内のＺｎ２＋等のイオンに置き換わり、それらを不活性にすることができ、その結果、患者の死または出生異常を招く可能性がある重篤な急性または慢性の毒性をもたらす。さらにより重大なことには、ランタニド系及びアクチニド系の放射性同位元素は、口、空気、または皮膚接触によってそれに暴露された個体を重篤な病気で冒す可能性がある。かかる暴露は、核爆弾または核廃棄物から成る「汚染爆弾」の爆発からだけでなく、原子力発電所の破壊からももたらされることがある。
【０００５】
金属過剰症に対する従来の標準療法としては、デフェロキサミン（ＤＦＯ、Ｎ’‐［５‐（アセチル‐ヒドロキシ‐アミノ）ペンチル］‐Ｎ‐［５‐［３‐（５‐アミノペンチル‐ヒドロキシ‐カルバモイル）プロパノイルアミノ］ペンチル］‐Ｎ‐ヒドロキシ‐ブタンジアミド）等の金属キレート剤の使用が挙げられる。ＤＦＯは非常に有効な金属キレート剤であるが、残念なことに経口では生物学的に利用できず、血清中では極めて短い半減期を有する。より最近では他の金属キレート剤が臨床使用のために開発されているが、致死的な無顆粒球症（デフェリプロン、Ｆｅｒｒｉｐｒｏｘ）、腎臓及び肝臓の毒性（デフェレシロクス、Ｅｘｊａｄｅ）を含む深刻な副作用を有する。他のものはそこまで有効でなく、繰り返し毎日投与される必要がある。
【０００６】
したがって、金属過剰症の治療のための、安全であり、有効且つ経口活性な金属キレート剤の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
今では、本発明の特定の新規の多形体及びそれらの組成物が、金属キレート剤として有用であり、そのための所望の特性を示すことが見出されている。一般的に、これらの多形体及びその薬学的に許容される組成物は、本明細書に具体的に記載するさまざまな疾患または障害を治療するもしくは重症度を軽減させる上で有用である。
【０００８】
特定の態様では、本発明は、化合物１：
【化１】
2016513652.tif 000003
の多形形態Ａ、多形形態Ｂ、多形形態Ｃ、多形形態Ｄ、及び非晶質形態、ならびにその溶媒和物及び水和物を提供する。
【０００９】
特定の態様では、本発明は、約１〜９重量％の範囲の含水量を有する、化合物１の結晶形態を提供する。
【００１０】
特定の実施形態では、含水量はおよそ６〜８重量％である。
【００１１】
さまざまな実施形態では、含水量はおよそ５〜７．５重量％である。
【００１２】
さまざまな実施形態では、含水量はおよそ４〜６重量％である。
【００１３】
さまざまな実施形態では、含水量はおよそ１〜４重量％である。
【００１４】
特定の態様では、本発明は化合物１：
【化２】
2016513652.tif 000004
の形態Ａを提供し、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．５°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．４°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．３°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．２°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．１°を指す。
【００１５】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークが、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択される。
【００１６】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークが、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択される。
【００１７】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択される。
【００１８】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、約３２．４°（２θ、１ｄ．ｐ）でのものから選択される。
【００１９】
特定の実施形態では、形態Ａは図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２０】
さまざまな実施形態では、形態Ａは約５〜１０％ｗ／ｗの含水量を有する。さまざまな実施形態では、形態Ａは約６〜８％ｗ／ｗの含水量を有する。さまざまな実施形態では、形態Ａは約７．５％ｗ／ｗの含水量を有する。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は形態Ａを提供し、形態Ａは１、１．５、２、２．５または３当量の水を含む水和物である。特定の実施形態では、形態Ａは１当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ａは１．５当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ａは２当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ａは２．５当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ａは３当量の水を含む。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は形態Ａを結晶形態にて提供する。特定の実施形態では、形態Ａの結晶形態はＰ２１の空間群を有する。特定の実施形態では、形態Ａの結晶形態は、ａ＝１６．０７３（４）Å、ｂ＝５．７９００（１３）Å、及びｃ＝２５．４６７（６）Åの単位格子寸法を有する。特定の実施形態では、形態Ａの結晶形態は、約０．２４０×０．０３０×０．０１０ｍｍ３の結晶サイズを有する。特定の実施形態では、形態Ａの結晶形態は、約１．４１４Ｍｇ／ｍ３の結晶密度を有する。
【００２３】
特定の態様では、本発明は化合物１：
【化３】
2016513652.tif 000005
の形態Ｂを提供し、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．５°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．４°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．３°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．２°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．１°を指す。
【００２４】
さまざまな実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークが、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択される。
【００２５】
さまざまな実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークが、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択される。
【００２６】
さまざまな実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択される。
【００２７】
さまざまな実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、約３０．０°（２θ、１ｄ．ｐ）でのものから選択される。
【００２８】
さまざまな実施形態では、形態Ｂは、図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２９】
特定の実施形態では、形態Ｂは約５〜７．５％ｗ／ｗの含水量を有する。特定の実施形態では、形態Ｂは約７．０％ｗ／ｗの含水量を有する。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は形態Ｂを提供し、形態Ａは１、１．５、２、２．５または３当量の水を含む水和物である。特定の実施形態では、形態Ｂは１当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ｂは１．５当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ｂは２当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ｂは２．５当量の水を含む。特定の実施形態では、形態Ｂは３当量の水を含む。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は形態Ｂを結晶形態で提供する。さまざまな実施形態では、結晶形態ＢはＰ２１の空間群を有する。さまざまな実施形態では、結晶形態Ｂは、ａ＝５．７９５（３）Å、ｂ＝１７．１５５（１０）Å、及びｃ＝４３．８９（３）Åの単位格子寸法を有する。さまざまな実施形態では、結晶形態Ｂは約０．１２０×０．０８０×０．０５０ｍｍ３の結晶サイズを有する。特定の実施形態では、形態Ｂの結晶形態は約１．４３４Ｍｇ／ｍ３の結晶密度を有する。
【００３２】
さまざまな態様において、本発明は化合物１：
【化４】
2016513652.tif 000006
の形態Ｃを提供し、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．５°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．４°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．３°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．２°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．１°を指す。
【００３３】
さまざまな実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークが、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択される。
【００３４】
さまざまな実施形態では、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのピークから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピーク。
【００３５】
さまざまな実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択される。
【００３６】
さまざまな実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、約２９．５°（２θ、１ｄ．ｐ）のものから選択される。
【００３７】
特定の実施形態では、形態Ｃは、図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３８】
特定の実施形態では、形態Ｃは約４〜６％ｗ／ｗの含水量を有する。特定の実施形態では、形態Ｃは約５．７％ｗ／ｗの含水量を有する。
【００３９】
特定の実施形態では、形態Ｃは０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．１当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．２当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．３当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．４当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．５当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．６当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．７を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．８当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｃは０．９当量の水を含む水和物である。
【００４０】
さまざまな態様では、本発明は化合物１：
【化５】
2016513652.tif 000007
の形態Ｄを提供し、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有する。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．５°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．４°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．３°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．２°を指す。特定の実施形態では、「約」は＋／−０．１°を指す。
【００４１】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークが、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択される。
【００４２】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークが、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択される。
【００４３】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択される。
【００４４】
特定の実施形態では、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、約２９．４°（２θ、１ｄ．ｐ）でのものから選択される。
【００４５】
さまざまな実施形態では、形態Ｄは、図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４６】
さまざまな実施形態では、形態Ｄは約２〜４％ｗ／ｗの含水量を有する。さまざまな実施形態では、形態Ｄは約１〜３％ｗ／ｗの含水量を有する。さまざまな実施形態では、形態Ｄは約１％、２．１％、または２．５％ｗ／ｗの含水量を有する。
【００４７】
特定の実施形態では、形態Ｄは０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．１当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．２当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．３当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．４当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．５当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．６当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．７当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．８当量の水を含む水和物である。さまざまな実施形態では、形態Ｄは０．９当量の水を含む水和物である。
【００４８】
特定の態様では、本発明は、上述の化合物１の形態Ａ、上述の化合物１の形態Ｂ、上述の化合物１の形態Ｃ、上述の化合物１の形態Ｄ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物１の結晶形態を含む組成物を提供する。
【００４９】
特定の実施形態では、組成物は上述の化合物１の形態Ａを含み、形態Ａは組成物の９５重量％より多くを構成する。特定の実施形態では、形態Ａは組成物の９９重量％より多くを構成する。
【００５０】
特定の実施形態では、組成物は、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、または非晶質化合物１のうちのいずれか１つ以上を、さらに含む。
特定の実施形態では、組成物は薬学的に許容される担体をさらに含む。
【００５１】
特定の態様では、本発明は、本発明の組成物を含む経口製剤を提供する。
【００５２】
特定の態様では、本発明は化合物１の形態Ａの単離された組成物を提供する。特定の態様では、本発明は化合物１の形態Ｂの単離された組成物を提供する。特定の態様では、本発明は化合物１の形態Ｃの単離された組成物を提供する。特定の態様では、本発明は化合物１の形態Ｄの単離された組成物を提供する。
【００５３】
さまざまな態様では、本発明は化合物１の多形形態Ａを生成する方法を提供し、
（ａ）化合物２
【化６】
2016513652.tif 000008
を、１つ以上の溶媒の存在下でＮａＯＨと反応させるステップと、
（ｂ）結晶化を誘発するステップと、を含み、
結晶化は化合物１の形態Ａを提供する。
【００５４】
特定の実施形態では、ＮａＯＨは水溶液である。特定の実施形態では、ＮａＯＨ溶液は約１〜１０モルの濃度を有する。
【００５５】
さまざまな実施形態では、１つ以上の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサン、ならびにそれらの組み合わせから選択される。
【００５６】
特定の実施形態では、溶媒は水、エタノール、またはＴＢＭＥもしくはそれらの組み合わせである。
特定の実施形態では、溶媒は、体積比が１：５：２０の、水、エタノール、及びＴＢＭＥである。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明は上述の方法によって生成される、化合物１の多形形態Ａを提供する。
【００５８】
特定の態様では、本発明は化合物１の多形形態Ｂを生成する方法を提供し、
（ａ）化合物１の形態Ａを１つ以上の溶媒と混合するステップと、
（ｂ）その混合物を約３０〜５０℃に加熱するステップと、
（ｃ）結晶化を誘発するステップと、を含み、
結晶化は化合物１の多形形態Ｂを提供する。
【００５９】
特定の実施形態では、１つ以上の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサンから選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びＩＰＡから選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、溶媒はＩＰＡ及び水である。
【００６２】
特定の実施形態では、溶媒は、体積比が５０：１の、ＩＰＡ及び水である。
【００６３】
さまざまな実施形態では、ステップ（ｂ）において、混合物は約４０〜４５℃に加熱される。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明は上述の方法によって生成される化合物１の多形形態Ｂを提供する。
【００６５】
さまざまな態様では、本発明は化合物１の多形形態Ｃを生成する方法を提供し、
（ａ）化合物１の形態Ａを第１の溶媒に溶解するステップと、
（ｂ）第２の溶媒を添加するステップと、
（ｃ）結晶化を誘発するステップと、を含み、
結晶化は化合物１の多形形態Ｃを提供する。
【００６６】
特定の実施形態では、第１の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサン、ならびにそれらの組み合わせである。
【００６７】
さまざまな実施形態では、第２の溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｉ‐ＰｒＯＨ（ＩＰＡ）、ブタノール、イソアミルアルコール、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＢＭＥ、１，４‐ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、グリム、ジグリム、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘプタン、及びヘキサンである。
【００６８】
さまざまな実施形態では、本発明は上述の方法によって生成される、化合物１の多形形態Ｃを提供する。
【００６９】
特定の態様では、本発明は化合物１の多形形態Ｄを生成する方法を提供し、化合物１の形態Ａを減圧下で昇温にて乾燥させて、化合物１の多形形態Ｄを得るステップを含む。
【００７０】
特定の実施形態では、減圧は約０．１から約０．４ａｔｍである。
【００７１】
さまざまな実施形態では、昇温は約４０〜８０℃の範囲内である。特定の実施形態では、昇温は約６０℃である。
【００７２】
さまざまな実施形態では、本発明は上述の方法によって生成される、化合物１の多形形態Ｄを提供する。
【００７３】
特定の態様では、本発明は金属過剰症を治療する方法を提供し、本方法は治療を必要とする対象に化合物１の結晶形態を治療上有効な量で投与するステップを含む。
【００７４】
さまざまな実施形態では、本方法は、結晶形態は化合物１の形態Ａである、上述の方法を提供する。
【００７５】
さまざまな実施形態では、本発明は、化合物１の結晶形態は経口投与される、上述の方法を提供する。
【００７６】
さまざまな実施形態では、本発明は、金属過剰症はウラン過剰症である、上述の方法を提供する。
【００７７】
さまざまな実施形態では、本発明は、金属過剰症は鉄過剰症である上述の方法を提供する。特定の実施形態では、鉄過剰症は輸血鉄過剰症である。特定の実施形態では、鉄過剰症は鉄の吸収増大に起因する。
【００７８】
さまざまな実施形態では、本発明は、対象が中間型βサラセミア、重症型βサラセミア、輸血非依存性サラセミア（ＮＴＤＴ）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、貧血鉄芽球性貧血、鎌状赤血球疾患、再生不良性貧血、赤血球無形成症、骨髄異形成（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、治療終了後白血病（ｏｆｆ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、遺伝性ヘモクロマトーシス、または晩発性皮膚ポルフィリン症を患っている。特定の実施形態では、対象は中間型βサラセミアを患っている、上述の方法を提供する。特定の実施形態では、対象は重症型βサラセミアを患っている。特定の実施形態では、対象は鎌状赤血球疾患を患っている。特定の実施形態では、対象は骨髄異形成（ＭＤＳ）を患っている。
【００７９】
さまざまな実施形態では、本発明は、対象が成人である、上述の方法を提供する。
【００８０】
さまざまな実施形態では、本発明は、対象が小児患者である、上述の方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】ＸＲＰＤによって識別される、１の４つの形態：形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、及び形態Ｄ。
【図２】ＤＳＣによって識別される、１の４つの形態：形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、及び形態Ｄ。
【図３】形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、及び形態Ｄ間での、含水量による関係性。
【図４】湿潤条件への暴露後における形態の変化。
【図５】原型の単離溶媒内にて攪拌した後の形態の変化。
【図６】形態Ａを重ねた形態ＤのＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図７】形態Ａから形態Ｄへ形態Ａへの変換のＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図８】形態ＤのＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図９】形態Ａから形態Ｄへの変換のＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図１０】形態Ｄから形態Ａへの変換のＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図１１】形態Ａから形態Ｄへの変換のＸＲＰＤディフラクトグラムの計算評価。
【図１２】形態Ａ：確率水準３５％にて描写された熱振動楕円体、明確化のために選択された水素及びＮａ‐Ｏ結合は省略されている。
【図１３】形態Ｂ：確率水準３５％にて描写された熱振動楕円体、明確化のために選択された水素は省略されている。
【図１４】化合物１または化合物３の投与後における対象の全血漿濃度（すなわち、化合物２）（平均±ＳＤ）（均等目盛り）、治療Ａ：４０ｍｇ／ｋｇの化合物３を単回投与、治療Ｂ：２１．８ｍｇ／ｋｇの化合物１を単回投与。
【図１５】化合物１または化合物３の投与後における対象の全血漿濃度（すなわち、化合物２）（平均±ＳＤ）（対数目盛り）、治療Ａ：４０ｍｇ／ｋｇの化合物３を単回投与、治療Ｂ：２１．８ｍｇ／ｋｇの化合物１を単回投与。
【図１６】化合物１または化合物３の投与後における対象の全血漿濃度（すなわち、化合物２）（平均±ＳＤ）（対数目盛り）、治療Ｃ：４０ｍｇ／ｋｇの化合物３を朝晩投与、治療Ｄ：２１．８ｍｇ／ｋｇの化合物１を朝晩投与。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明の特定の態様の一般的な説明：
特定の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2016513652.tif 000009
の化合物の塩、多形体、溶媒和物、及び水和物を提供し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、いずれも任意に置換され得る水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、及びＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、及び低級アルコキシから選択され、
Ｍは０〜８の整数であり、
Ｎは０〜８の整数である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、またはその塩である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−、ｎは２、及びｍは３である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−、ｎは２、及びｍは３である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２またはＲ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２またはＲ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−、ｎは２、及びｍは３である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：３’‐デスアザデスフェリチオシンポリエーテルの塩、多形体、溶媒和物、または水和物を提供する。
【００８８】
特定の実施形態では、式Ｉの塩は固体である。
【００８９】
さらなる実施形態では、式Ｉの塩は結晶質である。
【００９０】
さらなる実施形態では、式Ｉの塩は非晶質である。
【００９１】
なお、本開示が式Ｉの化合物を参照するところでは、式Ｉの化合物の塩及び多形体も含まれると理解される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、構造式ＩＩ：
【化８】
2016513652.tif 000010
を有する塩、多形体、溶媒和物、及び水和物であり、
式中、
Ｘは対イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ上に定義されるとおりであり、本明細書において、単体及び組み合わせの両方において分類及び副分類で記載される。
【００９３】
本明細書で使用される、語句「Ｘは対イオンである」は推論してもよく、各部分に対応する電荷が存在しているまたはしていないと仮定され得る。例えば、ＸがＮａ２＋等の１つ以上の１価の陽イオンである場合、全てのプロトンが所定の位置に明白に示されるように式が図示されているとしても、結合された化合物がＸとのイオン結合を形成するために２つのプロトンを無くしたと推論され得る。同様に、Ｘがアニオンであるとき、結合された化合物はカチオン性の性質をとる。本明細書で使用される、用語の対イオンは、化合物上にて対イオンが電荷の範囲及び比率を有する全ての可能な配置を含む。さらに、対イオン及び化合物は不同のモル比で組み合わされて固体の塩を形成してもよい。当業者が認識するように、各イオンの好ましい酸化状態、塩形成条件（溶媒を含む）等に基づく１：１、２：１、及び３：１等の対イオンの異なる比率は、安定した構成及び固形形態を形成し得る。全てのかかる形態が本明細書で検討されている。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ８は水素及びメチルから選択される。
【００９５】
さらなる実施形態では、Ｒ６及びＲ７は独立して水素及びメトキシから選択される。
【００９６】
さらなる実施形態では、Ｒ１はヒドロキシル、またはその塩である。
【００９７】
さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素及びＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から選択される。
【００９８】
特定の実施形態では、式ＩＩの塩は固体である。
【００９９】
さらなる実施形態では、式ＩＩの塩は結晶質である。
【０１００】
特定の実施形態では、式ＩＩの対イオンＸは、リチウム、２リチウム、ナトリウム、２ナトリウム、カリウム及び２カリウムから選択される１つ以上の１価の陽イオンである。特定の実施形態では、式ＩＩの対イオンＸは、リジン、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン（ＮＭＧ）、トロメタミン、カルシウム、亜鉛、及びピペラジンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは１つ以上の金属カチオンを含み、任意に、電荷によって必要に応じて、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩（例えば、ＭｇＯＨ＋）などのアニオンを含む。
【０１０１】
さらなる実施形態では、それらの塩、多形体、溶媒和物、及び水和物は構造式ＩＩＩを有する。
【化９】
2016513652.tif 000011
【０１０２】
さらなる実施形態では、その塩、多形体、溶媒和物、及び水和物は構造式ＩＩＩａを有する。
【化１０】
2016513652.tif 000012
【０１０３】
特定の実施形態では、その塩、多形体、溶媒和物、及び水和物は構造式ＩＩＩｂを有する。
【０１０４】
【化１１】
2016513652.tif 000013
【０１０５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及びＩＩＩｂの塩は固体である。
【０１０６】
さらなる実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及びＩＩＩｂの塩は結晶質である。
【０１０７】
さらなる実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、及びＩＩＩｂの塩は非晶質である。
【０１０８】
さらなる実施形態では、対イオンＸはカルシウム、マグネシウム、カリウム、２カリウム、ナトリウム、２ナトリウム、亜鉛、及びピペラジンから独立して選択され、任意に電荷によって必要に応じて、アニオン（例えばＭｇＯＨ＋）を含む。例示的なかかるアニオンには、限定することなく、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が含まれる。
【０１０９】
さらなる実施形態では、ｍは２であり、ｎは３である。
【０１１０】
さらなる実施形態では、塩は２ナトリウム塩、またはその多形体、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１１１】
さらなる実施形態では、塩は（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）‐４‐メチル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボン酸塩２ナトリウムまたはその多形体、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１１２】
特定の実施形態では、塩及びそれらの多形体は構造式ＩＶ：
【化１２】
2016513652.tif 000014
あるいは、同等に、（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）‐４‐メチル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボン酸塩２ナトリウムを有する。
【０１１３】
特定の実施形態では、本明細書のいかなる式ＩＶの塩もが固体である。
【０１１４】
さらなる実施形態では、本明細書中のいかなる式ＩＶの塩もが結晶質である。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明に係る好適な塩は、（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）‐４‐メチル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボン酸塩２ナトリウムの形態Ａ多形体である。
【０１１６】
他の実施形態では、本発明に係る好適な塩は、（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）‐４‐メチル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボン酸塩２ナトリウムの形態Ｂ多形体である。
【０１１７】
他の実施形態では、本発明に係る好適な塩は、（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）‐４‐メチル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボン酸塩２ナトリウムの形態Ｃ多形体である。
【０１１８】
他の実施形態では、本発明に係る好適な塩は、（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシ‐３‐（２‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）‐４‐メチル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボン酸塩２ナトリウムの形態Ｄ多形体である。
【０１１９】
特定の実施形態では、上記多形体はそれらの溶媒和物及び水和物を含む。
【０１２０】
特定の実施形態では、本発明は化合物１の固体形態を提供する。
【化１３】
2016513652.tif 000015
【０１２１】
特定の実施形態では、固体形態は結晶質である。
【０１２２】
さまざまな実施形態では、固体形態は形態Ａである。さまざまな実施形態では、固体形態は形態Ｂである。さまざまな実施形態では、固体形態は形態Ｃである。さまざまな実施形態では、固体形態は形態Ｄである。さまざまな実施形態では、固体形態は非晶質である。特定の実施形態では、固体形態は溶媒和物である。特定の実施形態では、固体形態は水和物である。
【０１２３】
さまざまな実施形態では、固体形態は単離された形態Ａである。さまざまな実施形態では、固体形態は単離された形態Ｂである。さまざまな実施形態では、固体形態は単離された形態Ｃである。さまざまな実施形態では、固体形態は単離された形態Ｄである。
【０１２４】
化合物１と比較して、向上した水溶解度、安定性及び製剤容易性などの特徴を与える化合物１の固体形態を提供するのが好ましいであろう。したがって、本発明は化合物１のいくつかの固体形態及び多量体型を提供する。
【０１２５】
以下により具体的に例示的な固体形態を説明する。
【０１２６】
他の実施形態では、本発明は不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。本明細書に使用する、用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物が異物をかなりの量で含まないことを意味する。かかる異物には、出発物質、残留溶媒、または他の化合物１の調製及び／もしくは単離したことで生じ得る不純物を含んでいてもよい。特定の実施形態では、化合物１は少なくとも約８０％の重量で存在する。特定の実施形態では、化合物１は少なくとも約８５％の重量で存在する。特定の実施形態では、化合物１は少なくとも約９０％の重量で存在する。特定の実施形態では、化合物１は少なくとも約９５％の重量で存在する。特定の実施形態では、化合物１は少なくとも約９３％の重量で存在する。本発明のまだ他の実施形態では、化合物１は少なくとも約９９％の重量で存在する。特定の実施形態では、異物は水である。
【０１２７】
一実施形態によれば、化合物１は少なくとも約８０、８５、９０、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、または９９．８重量百分率の量で存在し、百分率は組成物の全重量に基づく。別の実施形態によれば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、全有機不純物を約３．０面積百分率ＨＰＬＣ以下、特定の実施形態では、全有機不純物を約１．５面積百分率ＨＰＬＣ以下で含む。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、いかなる単一の不純物をも約８．０面積百分率ＨＰＬＣ以下で、いかなる単一の不純物をも約７．０面積百分率ＨＰＬＣ以下で、いかなる単一の不純物をも約５．０面積百分率ＨＰＬＣ以下で、いかなる単一の不純物をも約２．０面積百分率ＨＰＬＣ以下で、いかなる単一の不純物をも約１．０面積百分率ＨＰＬＣ以下で、いかなる単一の不純物をも約０．６面積百分率ＨＰＬＣ以下で、及び特定の実施形態では、いかなる単一の不純物をも約０．５面積百分率ＨＰＬＣ以下で含む。
【０１２８】
化合物１について図示される構造はまた、化合物１の全ての互変異性型を含むように意味する。さらに、本明細書に図示される構造はさらに、１つ以上の同位体標識原子の存在についてのみ異なる化合物を含むように意味される。例えば、水素の重水素または三重水素への置換、もしくは炭素の１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素への置換を除いた、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０１２９】
化合物１の固体形態：
化合物１はさまざまな固体形態で存在することができると見出されている。かかる形態には、多形体及び非晶質形態が含まれる。固体形態は、化合物１の溶媒和物、水和物、及び非溶媒和の形態であることができる。全てのかかる形態は本発明によって検討される。特定の実施形態では、本発明は化合物１を、化合物１の１つ以上の固体形態の混合物として提供する。
【０１３０】
本明細書に使用する、用語「多形体」は、化合物が結晶化することができるさまざまな（溶媒和または非溶媒和形態の）結晶構造を指す。
【０１３１】
本明細書に使用する、用語「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量または非化学量論量を有する固体形態を指す（例えば、チャネル溶媒和物）。多形体については、溶媒は結晶構造に組み込まれる。同様に、用語「水和物」は水の化学量論量または非化学量論量を有する固体形態を指す。多形体については、水が結晶構造に組み込まれる。
【０１３２】
本明細書に使用する、用語「約」は、度２シータの値を参照して用いられるときに、示された値±０．３度２シータを指す。特定の実施形態では、「約」は±０．２度２シータまたは±０．１度２シータを指す。
【０１３３】
特定の実施形態では、化合物１は結晶性固体である。他の実施形態では、化合物１は非晶質の化合物１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書に使用するとき、語句「非晶質の化合物１を実質的に含まない」は、化合物が非晶質の化合物１をかなりの量で含まないことを意味する。特定の実施形態では、結晶質の化合物１が少なくとも約９５重量％で存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶質の化合物１が少なくと約９７重量％、９８重量％または９９重量％で存在する。
【０１３４】
特定の実施形態では、化合物１は中間相（液晶）である。
【０１３５】
特定の実施形態では、化合物１は非晶質材料である。
【０１３６】
特定の実施形態では、化合物１は溶媒和の結晶である。
【０１３７】
特定の実施形態では、化合物１は溶媒和物結晶の形態である。特定の実施形態では、水はおよそ６〜８重量％、または特定の実施形態ではおよそ５〜７．５重量％、または特定の実施形態ではおよそ４〜６重量％、または特定の実施形態ではおよそ１〜４重量％の範囲の量で存在する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明は本明細書では形態Ａとして称する化合物１の多形形態を提供する。
【０１３９】
特定の実施形態では、本発明は化合物１の形態Ａを提供する。一実施形態によれば、化合物１の形態Ａは、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１の形態Ａは、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、化合物１の形態Ａは、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有することを特徴とする。具体的な実施形態では、化合物１の形態Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約５．８°、約７．３°、約７．６°、約１０．７°、約１１．３°、約１１．６°、約１４．６°、約１６．４°、約１６．８°、約１７．３°、約１８．４°、約１８．９°、約２０．４°、約２０．９°、約２１．４°、約２１．８°、約２３．８°、約２５．８°、約２６．４°、約２７．５°、約２９．１°、約３０．３°、約３１．４°、及び約３２．４°２‐シータでのものから選択されることを特徴とする。
【０１４０】
一態様によれば、化合物１の形態Ａは、図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１４１】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ａは、約３５０２．５、約３２４３．９、約２９２４．２、約２８９７．７、約１６５２．２、約１５７４．１、約１４５０．３、約１３９６．０、約１３５６．３、約１３１６．６、約１２４５．８、約１２１２．９、約１０８６．１、約１０３２．９、約９４５．０、約９１０．０、約８３１．９、約７８９．３、及び約７２２．８ｃｍ−１での、そのＦＴ‐ＩＲスペクトルにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。
【０１４２】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ａは、約１０９．６０℃での、そのＤＳＣディフラクトグラムにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、ピークは、約９９．９℃で始まり、約１１９．１℃で終わり、及び−８４．２Ｊｇ−１で∫ノーマライズ化される。一態様によれば、化合物１の形態Ａは、図２に図示されるものと実質的に類似するＤＳＣディフラクトグラムパターンを有する。
【０１４３】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ａは、７．５％ｗ／ｗの含水量（ＫＦ）を有することを特徴とする。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書では形態Ｂと称する化合物１の多形形態を提供する。
【０１４５】
特定の実施形態では、本発明は化合物１の形態Ｂを提供する。別の実施形態によれば、化合物１の形態Ｂは、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１の形態Ｂは、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有することを特徴とする。具体的な実施形態では、化合物１の形態Ｂは、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約９．５°、約１０．３°、約１３．１°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．４°、約１８．２°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．３°、約２０．７°、約２１．１°、約２１．７°、約２２．２°、約２３．０°、約２３．３°、約２４．６°、約２５．２°、約２６．２°、約２６．８°、約２７．２°、約２８．７°、及び約３０．０°２‐シータでのものから選択されることを特徴とする。
【０１４６】
一態様によれば、化合物１の形態Ｂは図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１４７】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、約３４８８．４、約３２２２．５、約２９２２．０、約２８７６．４、約１５７５．０、約１４５０．１、約１３９６．３、約１３５３．８、約１３１６．５、約１２４５．６、約１２１３．７、約１０８６．８、約１０２５．３、約９４４．９、約９０６．８、約８２２．０、約７８９．４、及び約７２３．９ｃｍ−１での、そのＦＴ‐ＩＲスペクトルにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。
【０１４８】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、約１２５．３２℃での、そのＤＳＣディフラクトグラムにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、ピークは約１０６．７℃で始まり、約１３２．７℃で終わり、及び−１０３．６Ｊｇ−１で∫ノーマライズ化される。一態様によれば、化合物１の形態Ｂは、図２に図示されるものと実質的に類似するＤＳＣディフラクトグラムパターンを有する。
【０１４９】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、７．０％ｗ／ｗの含水量（ＫＦ）を有することを特徴とする。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｃとして称する化合物１の多形形態を提供する。
【０１５１】
特定の実施形態では、本発明は化合物１の形態Ｃを提供する。別の実施形態によれば、化合物１の形態Ｃは、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターにおける２つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有することを特徴とする。具体的な実施形態では、化合物１の形態Ｃは、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの実質的に全てが、約６．６°、約６．８°、約９．５°、約９．８°、約１０．３°、約１０．７°、約１３．４°、約１６．３°、約１８．２°、約１９．５°、約１９．９°、約２２．０°、約２３．０°、約２３．４°、約２４．９°、約２５．８°、約２６．５°、約２７．４°、及び約２９．５°２‐シータでのものから選択されることを特徴とする。
【０１５２】
一態様によれば、化合物１の形態Ｃは、図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１５３】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約３２６９．３、約３１２４．６、約２９２０．９、約２８７５．５、約１５６６．９、約１４５０．３、約１３９８．６、約１３５２．４、約１３１６．３、約１２１６．２、約１１２９．３、約１０８８．８、約１０２４．９、約９４４．０、約９０６．０、約８２１．３、約７９０．６、及び約７２８．３ｃｍ−１での、そのＦＴ‐ＩＲスペクトルにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。
【０１５４】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、約１２２．０６℃での、そのＤＳＣディフラクトグラムにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、ピークは、約１０４．７℃で始まり、約１２６．６℃で終わり、−１０５．９Ｊｇ−１で∫ノーマライズ化される。一態様によれば、化合物１の形態Ｃは、図２に図示されるものと実質的に類似するＤＳＣディフラクトグラムパターンを有する。
【０１５５】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、５．７％ｗ／ｗの含水量（ＫＦ）を有することを特徴とする。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｄとして称する化合物１の多形形態を提供する。
【０１５７】
特定の実施形態では、本発明は化合物１の形態Ｄを提供する。別の実施形態によれば、化合物１の形態Ｄは、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける２つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンにおける３つ以上のピークを有することを特徴とする。具体的な実施形態では、化合物１の形態Ｄは、その粉末Ｘ線回折パターンのピークの実質的に全てが、約６．８°、約９．４°、約１１．５°、約１３．６°、約１５．３°、約１７．０°、約１９．３°、約２０．２°、約２１．５°、約２２．３°、約２３．０°、約２５．２°、及び約２９．４°２‐シータでのものから選択されることを特徴とする。
【０１５８】
一態様によれば、化合物１の形態Ｄは、図１に図示されるものと実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【０１５９】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約２９２２．４、約２９０３．６、約２８６５．６、約１５９４．１、約１４８６．６、約１４５０．５、約１３９７．８、約１３５４．１、約１３２２．６、約１２４５．９、約１２０９．７、約１１３０．３、約１０８８．０、約１０２２．０、約９０６．５、約８２７．３、約７９０．７、及び約７３６．２ｃｍ−１での、そのＦＴ‐ＩＲスペクトルにおけるピークを１つ以上有することを特徴とする。
【０１６０】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、約１６６．０５℃での、そのＤＳＣディフラクトグラムにおける１つ以上のピークを有することを特徴とする。特定の実施形態では、ピークは、約１５１．１℃で始まり、約１７７．３℃で終わり、−３５．７Ｊｇ−１で∫ノーマライズ化される。一態様によれば、化合物１の形態Ｄは、図２に図示されるものと実質的に類似するＤＳＣディフラクトグラムパターンを有する。
【０１６１】
特定の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、２．５％ｗ／ｗの含水量（ＫＦ）を有することを特徴とする。
【０１６２】
特定の実施形態では、形態Ａは形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態では、形態Ｂは形態Ａ、Ｃ、Ｄ、及び非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態では、形態Ｃは形態Ａ、Ｂ、Ｄ、及び非晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態では、形態Ｄは形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及び非晶質形態を実質的に含まない。
【０１６３】
特定の実施形態では、形態Ａは１０９℃の融点を有する。
【０１６４】
特定の実施形態では、形態Ａは形態Ｄに、２４時間真空下、６０℃で加熱することによって変換される。真空下にて４０℃で４８時間乾燥された材料の再分析では追加のピークがわずかに示され、純粋な形態Ｄのディフラクトグラムと比較すると、真空下にて４０℃で４８時間乾燥させることで、形態Ａから形態Ｄへの部分的な変換が、７．２５％ｗ／ｗから２．５４％ｗ／ｗの含水量の低下と同時に引き起こされることを示した。
【０１６５】
形態Ｄは、≧４３％の相対湿度に暴されると、形態Ａに戻る。これは、形態Ｄを少量含む形態Ａ、及び形態Ｄのみの材料の両方についてそうであった（図６〜９を参照されたい）。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は化合物１を非晶質固体として提供する。非晶質固体は典型的に、他のもののうち、凍結乾燥、溶融、及び超臨界流体からの沈殿等の方法から調製されて、かかる手順は当業者に周知である。
【０１６７】
化合物１を提供する一般的な方法：
化合物１を、以下に記載する方法に従って、及びスキーム１に示すように、調製された。
スキーム１
【化１４】
2016513652.tif 000016
【０１６８】
化合物１の固体形態Ａは、さまざまな好適な溶媒及び塩形成試薬に化合物２を溶解することで調製され、結果として化合物１が形成された。特定の実施形態では、化合物１は固相で単離された。特定の実施形態では、化合物１は固相を形成するために再結晶化された。溶媒、ナトリウム試薬、及び化合物１が固相になった条件の具体的な組み合わせは、実施例においてより具体的に記載される。
【０１６９】
好適な塩形成試薬には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＭｇＯＨ２、ＣａＯＨ２、ＮａＣｌ、ＫＣｌ  ＬｉＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、及びそれらの水溶液が含まれる。他の基剤には、ピリジン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、イミダゾール、ベンジイミダゾール、またはアルキルリチウムが含まれる。
【０１７０】
好適な溶媒は、化合物２を部分的または完全に可溶化してもよい。本発明に有用な好適な溶媒の例としては、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはその混合物が挙げられる。特定の実施形態では、好適な溶媒には、エーテル、エステル、アルコール、ケトン、またはそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、溶媒はアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール等のアルコール溶媒である。特定の実施形態では、好適な溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトンであり、当該溶媒は無水、または水、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）もしくはヘプタンとの組み合わせである。他の実施形態では、好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、メチルエチルケトン、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン、メチルｔ‐ブチルエーテル、ｔ‐ブタノール、ｎ‐ブタノール、及びアセトニトリルが含まれる。別の実施形態では、好適な溶媒は無水エタノールである。いくつかの実施形態では、好適な溶媒はＭＴＢＥである。特定の実施形態では、溶媒は任意の２つ以上の溶媒の組み合わせである。
【０１７１】
別の実施形態によれば、本発明は化合物１の固体形態を調製する方法を提供し、化合物２を好適な溶媒及びナトリウム試料と溶解して、任意に加熱してその溶液を形成するステップと、化合物１を単離するステップとを含む。
【０１７２】
特定の実施形態では、化合物２は約３０から約９０℃で溶解される。特定の実施形態では、化合物２は約３０から約６０℃で溶解される。特定の実施形態では、化合物２は約４０から約７０℃で溶解される。特定の実施形態では、化合物２は約５０から約８０℃で溶解される。特定の実施形態では、化合物２は約６０から約９０℃で溶解される。特定の実施形態では、化合物２は約５０から約６０℃で溶解される。他の実施形態では、化合物２は約５０から約５５℃で溶解される。まだ他の実施形態では、化合物２は溶媒の沸点で溶解される。他の実施形態では、化合物２は加熱せずに溶解される（例えば、およそ２０〜２５℃の周囲温度にて）。
【０１７３】
特定の実施形態では、化合物１は混合物から沈殿する。別の実施形態では、化合物１は混合物から結晶化する。他の実施形態では、化合物１は溶液の接種（すなわち、化合物１の結晶を溶液に添加）後に溶液から結晶化する。
【０１７４】
結晶質の化合物１は、反応混合物から沈殿すること、または、蒸発、蒸留、ろ過（例えば、ナノろ過、限外ろ過）、逆浸透、吸収及び反応などの方法を通して、逆溶剤（例えば、水、ＭＴＢＥ及び／またはヘプタン）を添加する、冷却する（例えば、クラッシュ冷却（ｃｒａｓｈ  ｃｏｏｌｉｎｇ））、もしくはこれらの方法の異なる組み合わせによって、溶媒の一部または全てを除去することで発生させることができる。
【０１７５】
全般的に上に記載するように、化合物１は任意で単離される。なお、化合物１は当業者に周知の任意の好適な物理的手段によって単離されてもよいと認識される。特定の実施形態では、沈殿された固体化合物１は、ろ過によって上澄みと分けられる。他の実施形態では、沈殿された固体化合物１は、上澄みを静かに移すことで分けられる。
【０１７６】
特定の実施形態では、沈殿された固体化合物１はろ過によって上澄みと分けられる。
【０１７７】
特定の実施形態では、単離された化合物１は空気中で乾燥される。他の実施形態では、単離された化合物１は減圧下にて、任意で昇温にて乾燥される。
【０１７８】
定義
本明細書で使用される、値の範囲が開示される場合、「ｎ１…〜ｎ２」という表記が使用され、ｎ１及びｎ２が数字であり、また別段に定めのない限り、この表記は、その数自体及びそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端の値を含め、またそれらの間で、整数であり、または連続的であることができる。例として、範囲「２〜６の炭素」は、炭素は整数単位の形式であるため、２、３、４、５、及び６の炭素を含むことを意図する。
【０１７９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。特定に実施形態では、該アルキルは、１〜１０の炭素原子を含有するであろう。さらなる実施形態では、該アルキルは、１〜６の炭素原子を含有するであろう。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるとき、用語「アルキレン」は、メチレン（−ＣＨ２−）等の、２つ以上の位置で連結される直鎖または分枝鎖飽和炭素水素に由来する飽和脂肪族基を指す。特に指定されない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでもよい。
【０１８０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を指し、用語アルキルは以下に定義されるとおりである。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が挙げられる。
【０１８１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「アリール」は、１、２、または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる多環式環系は一緒に縮合される。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【０１８２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「ベンゾ」及び「ベンズ」は、ベンゼンに由来する２価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例には、ベンゾチオフェン及びベンズイミダゾールが挙げられる。
【０１８３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１８４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に連結されるハロアルキル基を指す。
【０１８５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素がハロゲンで置き換えられる、上述で定義されるような意味を有するアルキル基を指す。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は、基中に１つのヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素原子を有してもよい。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同一のハロ原子、または異なるハロ基の組み合わせのを有してもよい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で連結されるハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレン（‐ＣＦＨ‐）、ジフルオロメチレン（‐ＣＦ２‐）、クロロメチレン（‐ＣＨＣｌ‐）等が挙げられる。
【０１８６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【０１８７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「低級」は、別段に特に定義されない場合、１〜６の炭素原子を含有することを意味する。
【０１８８】
用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子の全てがハロゲン原子によって置き換えられたアルコキシ基を指す。
【０１８９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される、用語「ペルハロアルキル」は、水素原子の全てがハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。
【０１９０】
本明細書のいずれの定義も、複合構造基を説明するために任意の他の定義と組み合わせて使用されてよい。慣例により、任意のかかる定義の後続の元素は、親部分に連結されるものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に連結されるアルキル基を表し、また用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に連結されるアルコキシ基を表すであろう。
【０１９１】
基が「ヌル」であると定義される場合、該基が存在しないことを意味する。
【０１９２】
用語「任意に置換される」とは、先行する基が、置換されてもよく、または非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換される」基の置換基は、制限することなく、以下の基または特定の指定されたセットの基から、単独でまたは組み合わせて選択される１つ以上の置換基を含んでよい。低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級へテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、３置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジン、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級尿素。２つの置換基は、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、０〜３つのヘテロ原子から成る縮合５員、６員、または７員炭素環式または複素環式の環を形成するように連結されてもよい。任意で置換された基は、非置換（例えば、‐ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、‐ＣＦ２ＣＦ３）、１置換（例えば、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）または完全置換と１置換との間のいずれのレベルでも置換（例えば‐ＣＨ２ＣＦ３）されていてもよい。置換基が、置換に関して限定を伴わずに記載される場合、置換された形態と非置換の形態との双方が包含される。置換基が、「置換された」として限定される場合、置換された形態が特に意図される。さらに、特定部分への任意の置換基の異なるセットを必要に応じて定義されてもよい。この場合は、任意の置換は、しばしば「任意に〜と置換される」の語句の後に続けて定義される。
【０１９３】
単独で、数の指定を伴わず現れる、用語Ｒまたは用語Ｒ’は、別段に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、そのいずれも任意に置換されてよい。かかるＲ及びＲ’基は、本明細書に定義されるように任意に置換されることを理解すべきである。Ｒ基が数の指定を有していても有していなくても、Ｒ、Ｒ’、及びｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含む各Ｒ基、各置換基、ならびに各用語は、基からの選択という点において他の全てから独立していると理解するべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒ等）が、１つの式または包括的構造内に１回を超えて発生するならば、各発生におけるその定義は、他の全ての発生における定義とは独立している。当業者は、特定の基は、親分子に連結されてもよく、または記されるようにいずれかの端部からの元素の鎖中で位置を占めてもよいことを、さらに認めるであろう。したがって、例としてのみであるが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称の基が、炭素または窒素において親部分に連結されてもよい。
【０１９４】
本明細書に開示される化合物には、不斉中心が存在する。これらの中心は、不斉炭素原子の周りの置換基の構成によって、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本発明は、ジアステレオマー型、エナンチオマー型、及びエピマー型、またｄ−異性体及び１−異性体、ならびにそれらの混合物を含む、全ての立体化学的異性体を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、不斉中心を含有する市販の出発物質から合成的に調製されることができ、または、エナンチオマー製品の混合物の調製、次にジアステレオマーの混合物への変換といった分離、次に分離または再結晶化、クロマトグラフ法、不斉クロマトグラフィーカラム上での光学異性体の直接分離、または当分野において既知である任意の他の適切な方法によって調製されることができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当分野において既知である技術によって作製及び分解されることができる。加えて、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、全てのシス型、トランス型、合成型、アンチ型、逆側（Ｅ）、及び同一側（Ｚ）の異性体、ならびにそれらの適切な混合物の全てを含む。それに加えて、化合物は、互変体として存在してもよく、全互変異性体は本発明によって提供される。それに加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態で存在することができ、同様に、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することもできる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【０１９５】
本明細書に開示される化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。かかる塩は、通常、薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容される塩でない塩が、当該化合物の調製及び精製において有用である場合もある。同様に、塩基付加塩が形成され、薬学的に許容可能である場合がある。塩の調製及び選択のより完全な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１９６】
本明細書で使用される、用語「治療上許容される塩」は、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書に定義されるように治療上許容される、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン型を表す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、または適切な化合物を遊離塩基の形態で好適な酸と反応させることによって別々に、調製されることができる。
【０１９７】
上記の具体的に例示される塩に加えて、代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ‐アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコナート、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ‐マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２‐ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３‐フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ‐トシレート）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物における塩基性基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル、ならびに臭化ベンジル及びフェネチルで４級化されることができる。治療上許容される付加塩を形成するために採用されることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの化合物の配位によっても形成されることができる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛、及びカルシウム塩等を考えたものである。
【０１９８】
塩基付加塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、多くはカルボキシ基を、金属イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩等の好適な塩基と、または、アンモニアもしくは有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって、調製することができる。治療上許容される塩のカチオンには、制限することなく、リチウム、ナトリウム（例えば、ＮａＯＨ）、カリウム（例えば、ＫＯＨ）、カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２を含む）、マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２及び酢酸マグネシウムを含む）、亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２及び酢酸亜鉛を含む）、及びアルミニウム、また同様に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の非毒性第４級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、水酸化子リン、ヒドロキシエチルモルホリン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びトロメタミンが挙げられる。ｌ−グリシン及びｌ−アルギニン等の塩基性アミノ酸、ならびにベタイン（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン）等の中性ｐＨで両性イオンであることができるアミノ酸も考えられている。例えば、本明細書中に参照によって援用される、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９を参照されたい。
【０１９９】
特定の実施形態では、塩は、本明細書中に開示される化合物のリジン、Ｎ‐メチルグルタレート（ＮＭＧ）、トロメタミン、カルシウム、マグネシウム、カリウム、２カリウム、ナトリウム、２ナトリウム、亜鉛、及びピペラジン塩を含み得る。いくつかの実施形態では、塩は１つ以上の金属カチオン、及び、電荷によって必要に応じて、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などのアニオンを含む。
【０２００】
本明細書に開示される塩は、１：１のモル比で組み合わせられてもよく、また実際に、この形式で最初に合成されることが多い。しかしながら、塩中の１つのイオンの他に対する化学量論は他の形式であってもよいことは、当業者によって認識されるであろう。本明細書に示される塩は、表記の都合上、１：１の比率で示されることがあり、可能性のある全化学量論的配置は本発明の範囲によって包含される。
【０２０１】
用語「多形体」または「多形形態」及び本明細書における関連用語は、同一分子の結晶形態を指し、また異なる多形体は、例えば、融解温度、縮合熱、溶解度、溶解速度、及び／または結晶格子中の分子の配置または立体配座の結果としての振動スペクトル等の、異なる物理的特性を有してもよい。当分野において既知であるとおり、分子の多形体は多数の方法によって獲得することができる。かかる方法には、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒和、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、及び昇華が挙げられるがこれに限定されない。
【０２０２】
多形体を特徴付ける技術には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水分吸着／脱着（ＤＶＳ）、単一結晶Ｘ線回折、例えば、ＩＲ及びラマン分光法等の振動分光法、固体ＮＭＲ、高温光学顕微鏡、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究、ならびに溶解研究が挙げられるがそれに限定されない。
【０２０３】
本明細書に開示される薬学的組成物が形成され得る特定の化合物、塩、及び多形体は、それらの全体が本明細書に参照によって援用される、米国特許出願第２０１００１３７３８３号、及びＢｅｒｇｅｒｏｎ，ＲＪら、「Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃ  Ｄｅｓａｚａｄｅｓｆｅｒｒｉｔｈｉｏｃｉｎ  Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８，５１（１３），３９１３〜２３に記載されるように合成することができる。本明細書に開示される化合物についての追加の合成プロトコルは、２００８年９月４日に公開された米国特許公開第２００８０２１４６３０Ａ１号公報、２０１０年４月１５に公開された米国特許公開第２０１０００９３８１２Ａ１号公報、及び２０１１年２月１０日に公開された国際公報第２０１１０１７０５４Ａ２号にて見出される。
【０２０４】
本明細書で使用される、用語「非晶質形態」は、物質の非結晶形態を指す。
【０２０５】
本明細書で使用される、用語「動物」は、動物界における任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は、任意の発育段階のヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は任意の発育段階の非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は哺乳類である（例えば、げっ歯動物、ハムスター、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、犬、ネコ、ヒツジ、畜牛、霊長類、及び／またはブタ）。いくつかの実施形態では、動物は、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫類及び／または寄生虫類を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は遺伝子導入動物、遺伝子組み換え動物、及び／またはクローンであってもよい。
【０２０６】
本明細書で使用される、用語「およそ」または「約」は、１つ以上の関心事の値に適用されるときに、述べられる参照値に類似する値を指す。特定の実施形態では、用語「およそ」または「約」は、別段記載されるか別段内容から明らかでない限り（かかる数字が可能な値の１００％を超える場合を除いて）は、述べられる参照値の両方向（より大きいまたはより少ない）において２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以内に該当する値の範囲を指す。ＸＲＰＤデータを参照するとき、「約」は＋／−０．５°、＋／−０．４°、＋／−０．３°、＋／−０．２°、または＋／−０．１°を指す。
【０２０７】
本明細書で使用される、用語「生物学的利用可能性」は、一般的に、対象の血流に到達する投与量の割合を指す。
【０２０８】
本明細書で使用される、用語「担体」及び「希釈剤」は、薬学的製剤の調製に有用な、薬学的に許容される（例えば、ヒトに投与するのに安全且つ非毒性である）担体または希釈物質を指す。例示的な希釈剤には、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水溶液、リンガー溶液またはデキストロース溶液が挙げられる。
【０２０９】
本明細書で使用される、用語「キレート化」は、配位させて（金属イオンに見られるように）不活性化させることを意味する。キレート化はまた、それ自体がキレート化及び排泄を包含する用語である排出を含む。
【０２１０】
本明細書で使用される、用語「化合物」は「活性化合物」または「薬剤」と入れ替え可能に意味し、患者に投与されるときに有益な予防及び／または治療性質、ならびに／もしくは疾患に関連付けられる生物学的標的に対する活性をを有する化合物を指す。
【０２１１】
用語「対イオン」または語句「Ｘは対イオンである」が本明細書のいかなる式にも用いられ、化合物及び対イオンのいずれもが明白なイオン性を示して図示されないとき、かかるイオン性は推測され得て、各部分に対応する電荷は存在するまたは存在しないように仮定されてもよい。例えば、ＸがＮａ＋等の１価の陽イオンである場合、全てのプロトンが所定の位置に明白に示されるように式が図示されている場合でも、結合された化合物がＸとのイオン結合を形成するためにプロトンを無くしたと推論され得る。同様に、Ｘがアニオンであるとき、結合された化合物はカチオン性の性質をとる。本明細書で使用される、用語の対イオンは、化合物上にて対イオンが電荷の範囲及び比率を有する全ての可能な配置を含む。さらに、対イオン及び化合物は不同のモル比で組み合わされて固体塩を形成してもよい。当業者が認識するように、各イオンの好ましい酸化状態、塩形成条件（溶媒を含む）等に基づいて、１：１、２：１、及び３：１を含む対イオンの異なる比率は安定した構成及び固体形態を形成してもよい。かかる形態の全てがここで検討されている。
【０２１２】
本明細書で使用される、用語「脱溶媒和された溶媒和物」は、溶媒を溶媒和物から取り除くことによってのみ作製されることが可能な物質の結晶形態を指す。
【０２１３】
本明細書で使用される、用語「剤形」及び「単位剤形」は、治療される患者のための治療剤の物理的に別個の単位を指す。各単位は、所望の治療効果を得るために計算された所定の量の活性材料を含む。しかしながら、組成物の合計投与量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって判断されるものと理解される。「投与強度」は、剤形の合計薬剤量を指す。
【０２１４】
本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、その物理的品質（すなわち、稠度）、薬物動態特性（すなわち、生物学的利用可能性）、薬力学特性、及びそれらの組み合わせを改善させる目的で、薬剤及び／または製剤に添加される任意の不活性物質を指す。
【０２１５】
本明細書で使用される、用語「改善」、「増加」または「低下」、もしくは文法上での同義語は、例えば本明細書に記載される同一の個体における治療の開始前の測定、または本明細書に記載の治療を行わない統制個体（または複数の統制個体）における測定等の、基線測量に対する値を示す。「統制個体」とは、治療される個体と同形態の疾患に悩む個体であり、治療される個体と略同一の年齢である（治療される個体及び統制個体における疾患の段階が比較可能であることを確実にするため）。
【０２１６】
本明細書で使用される、用語「生体外」は、多細胞生物内ではなく、人工環境、例えば試験管または反応槽、細胞培養等で発生する事象を指す。
【０２１７】
本明細書で使用される、用語「生体内」は、ヒト及び非ヒト動物などの多細胞生物内にて発生する事象を指す。細胞ベースの体系において、用語は生体細胞内で発生する事象を指すのに用いてもよい（例えば、生体外体系に対して）。
【０２１８】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される」は、対象に投与されるときに望ましくないアレルギー性または抗原反応を引き起こさない任意の存在または組成物を指す。
【０２１９】
本明細書で使用される、用語「プロドラッグ」は、生体内にてより活性であるようにされる化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物もまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ‐ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に受ける、化合物の構造的に修正された形態である。加えて、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法によって、化合物へ変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮貼付容器に置かれると、ゆっくりと化合物へ変換されることができる。プロドラッグは、状況によっては化合物または親薬より容易に投与されることがあるため、有用であることが多い。例えば、それらは経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親薬はそうではない。プロドラッグはまた、薬学的組成物において親薬を上回る改善された溶解度を有してもよい。プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的活性化によるものといった、多様なプロドラッグ誘導体が、当分野において既知である。プロドラッグの一例は、限定することなく、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性的な存在であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される化合物であろう。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０２２０】
本明細書で使用される、「固体」が塩形態を指すときは、室温で比較的固体であり、及び／または相当量の固体を含有することを意味する。固体は非晶質の形状及び／またはいくらかの溶媒分子の残留もしくは配位された溶媒和の固体であってもよい。結晶塩が固体の例である。例示によって、ろうを固体として考えることができる一方で、油は考えられない。本明細書で使用される、「固体組成物」は化合物の塩、またはその多形体もしくは非晶質体形態を含む。
【０２２１】
本明細書で使用される、用語「溶媒和物」は、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物を指す。
【０２２２】
本明細書で使用される、用語「安定な」は、長期間にわたってその治療的な効能（例えば、意図される生物学的活動及び／または生理化学的完全性の全てまたは大半）を維持する治療剤の能力を指す。治療剤の安定性、及びかかる治療剤の安定性を維持する薬学的組成物の能力は、長期間にわたって評価されてもよい（例えば、少なくとも１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６ヶ月以上）。特定の実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、それと共に製剤化される１つ以上の治療剤を安定化させる、あるいは劣化を遅らせるか防止することが可能であるように製剤化されている。
【０２２３】
本明細書で使用される、用語「対象」は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、ネズミ、ラット、ウサギ、犬、ネコ、畜牛、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）を指す。ヒトは、出産前及び出産後の形態を含む。多くの実施形態では、対象はヒトである。対象は、疾患の診断または治療について医療提供者に来院したヒトを指す患者であり得る。用語「対象」は、本明細書にて、「個体」または「患者」と入れ替え可能に用いられる。対象は、疾患または障害に悩まされているかその影響を受けやすくなっている可能性はあるが、その疾患または障害の症状が現れていても現れていなくてもよい。
【０２２４】
本明細書で使用される、用語「実質的に」は、関心事の特徴または特性の合計または合計に近い範囲または度合を示す性質上の条件を指す。生物学分野における当業者であれば、生物学的及び化学的現象は、仮にあるとしても、ほとんど完了に到達しない及び／または完全な結果を得るか回避することがないと理解するであろう。したがって、用語「実質的に」は本明細書において、多くの生物学的及び化学的現象における固有の完全性の潜在的な欠損を捉えるために用いられている。
【０２２５】
本明細書で使用される、治療剤の「治療上有効な量」の用語は、疾患、障害、及び／または疾病を患うまたは影響を受けやすい対象に投与されたときに、その疾患、障害、及び／または疾病の症状の発症を治療する、診断する、防止する、及び／または遅らせるのに十分な量を意味する。当分野の当業者であれば、治療上有効な量は典型的に、少なくとも１つの単位投与量を含む投与方式を介して投与されると理解されるであろう。
【０２２６】
本明細書で使用される、用語「治療する」、「治療」または「治療すること」は、特定の疾患、障害、及び／または疾病の１つ以上の症状または特性を、部分的にまたは完全に軽減する、改善させる、緩和する、抑制する、防止する、発症を遅らせる、重症度を低下させる、及び／または発生率を抑えるのに用いられる任意の方法を指す。治療は、疾患の兆候を示さない及び／または疾患の初期症状のみを示す対象に、その疾患に関連する病状を進行させるリスクを低下させる目的で投与してもよい。
【０２２７】
化合物の使用
本明細書に記載の発明的な多形体は、金属過剰症を効果的に治療するのに用いてもよい。本明細書で使用される、用語「金属過剰症」は、身体が特定の金属を吸収して排出する限度に到達し、結果として体内のさまざまな組織に過剰な量の金属が蓄積し、毒性またはその他の病状を引き起こす状態を指す。本明細書に記載される発明的な多形体は、鉄、重金属（例えば、Ｈｇ２＋）、ウラン、及びランタニドならびにアクチニド系列等の放射性同位元素を含むがこれらに限定されない、かかる金属を、キレート、隔離、還元、または排除するために用いられてもよい。本明細書で使用される、「治療する」、「治療」、または「治療すること」は、金属濃度（例えば、鉄濃度）を基線統制濃度に減少させる、及び／または金属過剰症に関連付けられる疾患、障害、ならびに／もしくは疾病の１つ以上の症状または特徴を部分的または完全に軽減する、改善させる、緩和する、抑制する、防止する、発症を遅らせる、重症度を低下させる、及び／または発生率を抑えるのに用いられる任意の方法を指す。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を用いて治療することができる金属過剰症は、例えば放射性中毒によって引き起こされるウラン過剰症である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法を用いて治療することができる金属過剰症は鉄過剰症である。さまざまな実施形態では、本発明の方法を、繰り返しの輸血（すなわち、輸血鉄過剰症）、または鉄の吸収増大による鉄過剰症を治療するのに用いることができる。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本発明は鉄過剰症を治療するために用いられる。本明細書に使用されるとき、用語「鉄過剰症」は過剰な量の鉄が体内に蓄積して、毒性またはその他の病状を引き起こす状態を指す。理論に縛られることなく、鉄過剰症は、鉄によるＨ２Ｏ２等の活性酸素種の生成を通して毒性となり得る。Ｆｅ２＋の存在下では、Ｈ２Ｏ２は、高度に反応性の高い種、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）に還元され、これはＦｅｎｔｏｎ反応として既知の過程である。ヒドロキシルラジカルは、種々の細胞構成要素と非常に迅速に反応し、またＤＮＡや膜を損傷すると共に発癌物質を生成する、遊離ラジカル及びラジカル媒介連鎖過程を開始することができる。
【０２３１】
さまざまな実施形態では、本発明の使用は、繰り返しの輸血または鉄の吸収増大を必要としたことによる、体内における増大した鉄の蓄積の結果としてなる貧血で悩む対象を治療するのに用いてもよい。例示的な貧血の原因には、重症型または中間型βサラセミア、及び、輸血非依存性サラセミア（ＮＴＤＴ―すなわち、中間型βサラセミア、α‐サラセミア（ＨｂＨ疾患）、及びＨｂＥ／βサラセミア等の、臨床的に緩やかなサラセミアの形態を患い、輸血をたまにしか、または全く必要としない患者）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ファンコーニ貧血ならびにその他の遺伝性骨髄不全症候群、貧血鉄芽球性貧血、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球疾患、ピルビン酸キナーゼ欠損症（及び溶血性貧血を引き起こす他の赤血球酵素欠損症）、再生不良性貧血、不応性貧血、赤血球無形成症、骨髄異形成（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間ヘモグロビン尿症）等を含むがこれらに限られない他の貧血、食事に含まれる鉄の吸収増大から（遺伝性ヘモクロマトーシス及び晩発性皮膚ポルフィリン症の疾病にて）、体内の鉄の不均等分布または再分布から（例えば、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、及びフリードライヒ運動失調症等の疾病の結果として）、治療終了後白血病、骨髄移植の前後、及び骨髄異形成症候群からの輸血鉄過剰、糖尿病または肥満から、ならびに／もしくは肝臓疾患（例えば、肝炎）等を含むがこれらに限られない原因が挙げられる。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本発明の使用は、中間型βサラセミアを患う対象を治療するために用いることができる。いくつかの実施形態では、本発明の使用は重症型βサラセミアを患う対象を治療するために用いることができる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本発明の使用は、鎌状赤血球疾患を患う対象が結果的に、繰り返しの輸血による鉄過剰症を患ったその対象を治療するために用いることができる。いくつかの実施形態では、本発明の使用は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を患う対象を治療するために用いることができる。
【０２３４】
典型的に、通常の状態では、鉄吸収及び損失は約１ｍｇ／日で均衡を保っている。鉄過剰症は、さまざまな先天性及び後天性貧血を患う患者に必要な繰り返しの輸血（例えば、輸血鉄過剰症）または鉄の吸収増大によって引き起こされ得る。例示的な貧血の原因には、重症型βサラセミア、中間型βサラセミア等の輸血非依存性サラセミア（ＮＴＤＴ）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、貧血鉄芽球性貧血、鎌状赤血球疾患、再生不良性貧血、赤血球無形成症、骨髄異形成（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間ヘモグロビン尿症を含むがこれらに限定されない。
【０２３５】
有効な治療を行わなければ、鉄過剰症は、肝臓、心臓、膵臓、及び他の場所への沈着に伴い鉄レベルが徐々に増加することを引き起こし得る。鉄の蓄積はまた、（ｉ）肝硬変に進行する可能性がある肝疾患、（ｉｉ）鉄が誘発する膵臓のβ細胞分泌の低下と肝臓のインスリン耐性の増加とに関係する糖尿病、及び（ｉｉｉ）心疾患を生じさせることもある。
【０２３６】
本発明に係る多形体は、長期間にわたる赤血球輸血（重症型または中間型βサラセミア、及び、輸血非依存性サラセミア（ＮＴＤＴ―すなわち、中間型βサラセミア、α‐サラセミア（ＨｂＨ疾患）、及びＨｂＥ／βサラセミア等の、臨床的に緩やかなサラセミアの形態を患い、輸血をたまにしか、または全く必要としない患者）、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ファンコーニ貧血ならびにその他の遺伝性骨髄不全症候群、貧血鉄芽球性貧血、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球疾患、ピルビン酸キナーゼ欠損症（及び溶血性貧血を引き起こす他の赤血球酵素欠損症）、再生不良性貧血、不応性貧血、赤血球無形成症、骨髄異形成（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間ヘモグロビン尿症等を含むがこれらに限られない他の貧血等の状態において必要とされる）、食事に含まれる鉄の吸収増大から（遺伝性ヘモクロマトーシス及び晩発性皮膚ポルフィリン症の疾病にて）、体内の鉄の不均等分布または再分布から（例えば、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、及びフリードライヒ運動失調症等の疾病の結果として）、治療終了後白血病、骨髄移植の前後、及び骨髄異形成症候群からの輸血鉄過剰、及び糖尿病または肥満から、ならびに／もしくは肝臓疾患（例えば、肝炎）等の疾病の結果としての鉄過剰症を含むがこれらに限られない、さまざまな鉄過剰症状態を治療するのに用いられてもよい。
【０２３７】
さまざまな実施形態では、本発明の多形体は、鉄の摂取または注入による鉄の急性毒性を治療するため、輸血または過剰な鉄の吸収後の総体内鉄を低減するため、及び／または総体内鉄が満足に低減され、日常の食事性鉄の排泄のみが必要になった後で鉄のバランスを維持するために用いられてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多形体を投与することで、毎日、患者の体重に対して０．２及び０．５ｍｇＦｅ／ｋｇの間（例えば、毎日、患者の体重に対して約０．２、０．３、０．４または０．５ｍｇのＦｅ／ｋｇ）の排泄を結果として得る。いくつかの実施形態では、この排泄量は、輸血後の慢性的な鉄過剰症について推奨される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多形体の投与は、結果として患者の体重に対して０．２５〜０．５ｍｇのＦｅ／ｋｇ／ｄ（例えば、毎日、患者の体重の約０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０ｍｇのＦｅ／ｋｇ）が排泄される。いくつかの実施形態では、この排泄量は、鉄均等中性及び／または維持療法を得るために推奨される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本発明に係る治療の有効性は、鉄除去効率によって測定されてもよい。本明細書に使用される、用語「鉄除去効率（ＩＣＥ）」は身体またはその組織、器官の１つまたはその部分から鉄を除去することにおける、キレート剤の所与の投与量または濃度のモル効率もしくは有効性を指す。次いで、有効性は、標的系（身体全体、一器官、組織、またはその他であってよい）から除去される鉄の時間単位での量に関係する。鉄除去効率（ＩＣＥ）は、治療前の鉄の総排泄量を治療後の鉄の総排泄量から引いて、その値を、投与されるキレート剤の投与量の鉄の理論的最大量で除して、１００で掛けることで計算される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、治療有効性を評価するための代用物として、特定のマーカーの測定を用いる。鉄過剰症疾患において、例えば、循環における遊離鉄種、トランスフェリン非結合鉄（ＮＴＢＩ）、及び不安定性血清鉄（ＬＰＩ、レドックス活性鉄とも呼ばれる）、及び細胞内の不安定性ならびにキレート可能な鉄プールは、活性酸素種の生成を通して鉄毒性を引き起こす。進行性鉄過剰症の特性は、内分泌機能不全に加えて、肝臓及び心臓などの生命の維持に必要な臓器の機能不全及び障害である。体内の鉄の推定には、直接及び間接的な方法が利用可能である。例えば、Ｋｏｈｇｏ  Ｙ「Ｂｏｄｙ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００８  ８８（１）：７〜１５（ｅｐｕｂ  ２００８  Ｊｕｌｙ  ２）、Ａｎｇｅｌｕｃｃｉ  Ｅら、「Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｉｒｏｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｉｒｏｎ  Ｓｔｏｒｅｓ  ｉｎ  Ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ  Ｍａｊｏｒ」、ＮＥＪＭ，２０００  ３４３（５）：３２７〜３３１を参照されたい。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、有効性を観察するために血清フェリチンの測定が使用可能である。フェリチンは、鉄が統制された様態で水酸化第二鉄リン酸塩として保存する、２５個のヘテロ２量体性サブユニットから構成される球形の細胞質タンパクであり、低濃度の血漿にて見出すことができる。量的瀉血によって、血清フェリチン（ＳＦ）が合計体内鉄貯蔵量と相関することが示されている。しかしながら、ＳＦのレベルは急性及び慢性の炎症ならびに感染症によって影響を受け得る。また、男性と女性との間でＳＦ濃度の基準値に差がある（男性においての通常範囲は１０〜２２０μｇ／Ｌであり、女性においては１０〜８５μｇ／Ｌである）。従って、ＳＦを体内の鉄貯蔵量の評価についての生物学的マーカーとして用いるときは、注意してデータを解釈するべきである。臨床的に、臓器不全を検出するために、血清フェリチン判定は１〜３ヶ月毎に行われるべきである。国際ＭＤＳシンポジウムのガイドラインによれば、１，０００μｇ／Ｌは、輸血鉄過剰症を患う患者において鉄キレート療法が開始されるべき標的ＳＦ値の閾値を表す。血清フェリチンレベルが１，５００μｇ／Ｌを超えると、患者は心不全または不整脈の症状について検査されるべきであり、診察において定期的な心臓エコグラムもまた有用であろう。ＳＦ濃度が１，８００μｇ／Ｌを超えると心臓での鉄濃度が増加し、ＳＦ濃度が２，５００μｇ／Ｌを超えると、心臓事象の有病率が著しく増加する。
【０２４１】
本開示は、５００μｇ／Ｌを超える血清フェリチン濃度でさえも、鉄キレート療法の原因となる得ることを認識する。よって、いくつかの実施形態では、本発明は約５００μｇ／Ｌを超える（例えば、約６００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、９００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチン濃度を有する対象を治療するために用いられてもよい。いくつかの実施形態では、本発明は約８００μｇ／Ｌを超える血清フェリチン濃度を有する対象を治療するために用いてもよい。いくつかの実施形態では、本発明は約１，０００μｇ／Ｌを超える（例えば、約１，２００μｇ／Ｌ、１，５００μｇ／Ｌ、１，８００μｇ／Ｌ、２，０００μｇ／Ｌ、２，２００μｇ／Ｌ、または２，５００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチン濃度を有する対象を治療するために用いられてもよい。さまざまな実施形態では、本発明に係る多形体を投与することは、結果として基線統制群に比べて対象の血清フェリチン濃度を低下させる。いくつかの実施形態では、本発明に係る多形体を投与することは、結果として治療されている対象における血清フェリチン濃度を１，０００μｇ／Ｌ未満にさせる。
【０２４２】
体内の鉄濃度を評価する代替的な方法は、キレート可能なトランスフェリン非結合鉄のレドックス活性形態である不安定性血清鉄の測定を介する方法であり、これによって肝臓外の組織への輸送が潜在的に可能となる。ＬＰＩは蛍光法によって正確且つ再生可能な方法で測定することができ、例えば、Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ＢＰら、「Ｌａｂｉｌｅ  ｐｌａｓｍａ  ｉｒｏｎ  ｉｎ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ：ｒｅｄｏｘ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｃｈｅｌａｔｉｏｎ」、Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（７）：２６７０〜７（Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｊｕｎ  １２）及びＷｏｏｄ，ＪＣら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｌａｂｉｌｅ  ｐｌａｓｍａ  ｉｒｏｎ，  ｌｉｖｅｒ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ａ  ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｔｒｉａｌ」、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１１  ９６（７）：１０５５〜１０５８（ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｍａｒｃｈ  １０）を参照されたい。ＬＰＩ測定は、抗酸化物質及び血清の鉄結合活性によって影響され得る。ＬＰＩ測定が無傷の血清または血漿に対して行われるため、キレート可能鉄の抗酸化活性及び試料の酸化促進可能性の合計を表すべきである。ヒト血漿／血清の合計抗酸化活性は１ｍＭの範囲内で推定されており、食事及び臨床条件を含む多種多様な要因によって影響され得る。従って、同様のＮＴＢＩの濃度を含む血清が、抗酸化剤によるマスキングによって異なるＬＰＩ濃度を有することは可能である。また、循環するＬＰＩの慢性的なコントロールは、酸化的損傷を防止するため、及び肝外臓器の機能不全のリスクを減らすために、鉄キレート療法の重要な目標であり得ることが示唆されている。
【０２４３】
あるいは、標的臓器または組織における鉄濃度を直接測定してもよい。肝生検による肝臓鉄濃度（ＬＩＣ）の測定は、体内の鉄貯蔵量を評価する最も信頼できる手段として伝統的に考えられている。ＬＩＣ濃度はまた、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によっても判定されてもよい。肝臓が鉄貯蔵について最も重要な臓器であり、過剰の鉄を隔離する最も大きな容量を有する。βサラセミアを患う患者では、ＬＩＣ値が７ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超えると臓器不全のリスクが増加し、１５ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超えるＬＩＣ濃度は心筋における鉄沈着による早期心臓死のリスクを増加させる。βサラセミアにおけるデフェラシロクス臨床開発プログラムにおける研究でもまた、ＬＩＣ値及びＳＦ値（Ｒ＝０．６３）における減少の間の相関関係を示した。いくつかの実施形態では、本発明は約７ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超える（例えば、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量））ＬＩＣ濃度を有する対象を治療するために用いてもよい。いくつかの実施形態では、本発明に係る多形体の投与は、基線統制群に対して分けられるように、対象におけるＬＩＣ濃度の低下する結果を得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る多形体の投与は、治療されている対象のＬＩＣ濃度が７ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）になる結果を得る。
【０２４４】
心臓の鉄濃度の判定は、鉄過剰症における主要な死因の１つが突然の心臓停止であるために、臨床的に重要である。追加的に、鉄毒性の別の重要な標的は、耐糖能異常及び真性糖尿病を引き起こす膵β細胞である。
【０２４５】
最近では、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び超伝導量子干渉計（ＳＱＵＩＤ）を用いる物理的な検出方法が、肝臓、膵臓、及び心筋における鉄濃度を間接的に推定するために利用可能となってきている。いくつかの実施形態では、心臓の鉄濃度はＭＲＩ  Ｒ２＊またはＴ２＊ＭＲＩによって測定されてもよい。心筋Ｔ２＊を２０ミリ秒未満に短くすることは（通常より高い増加した心筋鉄を暗示する）は、低左室駆出分画率（ＬＶＥＦ）の可能性の増大に関連する一方で、２０ミリ秒より大きいＴ２＊値を有する患者は低ＬＶＥＦの非常に低い可能性を有すると報告されている。いくつかの実施形態では、本発明は心筋Ｔ２＊値が約２０ミリ秒未満（例えば、約１８、１６、１４、１０、８、６、４、２ミリ秒）を有する対象を治療するために用いてもよい。いくつかの実施形態では、本発明に係る多形体を投与することは、基線統制群に比べて、対象における心臓の鉄濃度を減少させる結果となる。いくつかの実施形態では、本発明に係る多形体を投与することは、２０ミリ秒より大きい心筋Ｔ２＊値の結果を得る。
【０２４６】
本明細書に記載される適切な基線統制群（例えば、血清フェリチン、ＬＩＣ、及び／または心臓鉄濃度について）は、対応する組織における治療前の濃度を示す。
治療される対象（「患者」または「個体」とも称する）は、ヒトの子供、青年、または成人であり得る。ヒトの治療に有用である以外にも、本明細書に記載の特定の化合物及び多形体は、哺乳類、げっ歯類等を含むペット動物、珍しい動物、及び家畜の獣医治療においても有用であり得る。より好ましい動物には、ウマ、犬、及びネコが挙げられる。
併用療法
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本明細書にて提供される、ヒトまたは動物対象におけるかかる治療を必要とする金属毒性または過剰症に関連する疾患、障害もしくは疾病を治療するための多形体は、かかる疾患、障害、または疾病の治療に有益な１つ以上の追加の薬剤と共に組み合わせて用いることができ、及び／または副作用を減らすことができる。
【０２４８】
特定の場合では、本明細書に記載の多形体を、適切に機能するために身体が必要とする必須微量元素、例えば、亜鉛及びマグネシウムの補完と併用して投与し、キレート療法に対して意図せず失われるであろうそれらを戻すことが適切であり得る。あるいは、例示目的のみのためであるが、本明細書に開示される多形体の治療有効性は、アジュバントの共投与によって強化されてもよい（すなわち、アジュバント自体は最小の治療利益しか有さないかもしれないが、別の治療剤と併用することで、患者に対する総治療利益が強化される）。あるいは、例示目的のみのためであるが、本明細書に開示される多形体の利益は、金属過剰症を治療する治療利益を有する別の治療剤（治療計画も含む）によって強化されてもよい。例示目的のみのためであるが、本明細書に開示される多形体の投与を含むサラセミアの治療において、増大された治療利益は、サラセミアに対する別の治療剤、例えば、デフェロキサミンを患者に提供することによってもたらされてもよい。いずれの場合においても、治療される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が経験する総利益は、単に２つの治療剤の相加的なものであってもよく、または患者は相乗的な利益を経験してもよい。
【０２４９】
可能性のある併用療法の具体的な非限定的な例としては、デフェラシロクス、デフェリプロン、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール４酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）、ＤＭＳＡ（ジメルカプトコハク酸）、ＤＭＰＳ（ジメルカプト‐プロパンスルホネート）、ＢＡＬ（ジメルカプロール）、ＢＡＰＴＡ（アミノフェノキシエタン‐４酢酸）、Ｄ‐ペニシラミン、及びアルファリポ酸と併用した、本発明に開示される特定の多形体の使用が挙げられる。
【０２５０】
さまざまな実施形態では、複数の治療剤（そのうちの少なくとも１つは本明細書に開示される化合物である）が、任意の順序で、または同時でさえ投与されてよい。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態で提供されてもよく、または複数の形態（例示の目的のみのためであるが、単一の丸薬としてか、または２つの別々の丸薬として）で提供されてもよい。治療剤の１つが多回用量で付与されてもよく、または双方が多回用量で付与されてもよい。同時でない場合、多回用量の間のタイミングは、数分〜数週間にわたる任意の間隔であってよい。
【０２５１】
本明細書に開示される発明がより完全に理解されるために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は図示目的のみであり、いかなる様態で本発明を限定するように解釈されるものではないと理解される。
【０２５２】
例示
以下の実施例に図示するように、特定の例示的な実施形態では、化合物は以下の一般的な手順にしたがって調製される。なお、一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を図示するが、以下の一般的な方法、及び当業者に既知の他の方法もまた、本明細書に開示されるように、全ての化合物、及びこれらの化合物それぞれの副分類及び属に適用することができると認識される。
【０２５３】
一般手順
Ａ．材料
化合物２（遊離酸）を周知の方法で作製し、化合物１の形態Ａを調製するために用いた。化合物１の形態Ａは、化合物１の形態Ｂ、化合物１の形態Ｃ、化合物１の形態Ｄ、及び非晶質形態を調製するために用いられた。溶媒及び他の試薬は商業的供給業者から購入され、ＨＰＬＣまたはＡＣＳグレードであり、受領したままで用いた。
【０２５４】
Ｂ．実験方法
多形体スクリーニング
熱力学及び動力学結晶化法の両方が使用された。これらの方法は以下により具体的に記載する。一度固体試料が結晶化の試みから収穫されると、それらは形態について顕微鏡下にて、または裸眼で観察された。いかなる結晶形もが記録されたが、その小さな粒子径に起因して、固体は時々、知られていない形態を示した。固体試料は次にＸＲＰＤによって分析された。
【０２５５】
ａ．周囲溶液（ＡＳ）
溶液は、雰囲気にてさまざまな溶媒内で、できるだけ飽和状態に近いようにして調製された。これは、濁りが観察されるまで溶液に逆溶剤を添加することで得られた。試料は雰囲気にて放置された。形成された固体は、ろ過またはデカンテーションによって単離され、分析前に乾燥させられた。
【０２５６】
ｂ．早期蒸発（ＦＥ）
溶液はさまざまな溶媒内にて調製され、溶解を補助するために一定分量での添加の間に超音波で分解された。一度混合物が、目視観測で判定して完全溶解に到達すると、溶液は０．２‐μｍナイロンまたはＰＶＤＦフィルタを通してろ過された。ろ過された溶液は雰囲気にて蒸発させられた。形成された固体は単離され、分析された。
【０２５７】
ｃ．徐冷（ＳＣ）
飽和溶液は、昇温にてさまざまな溶媒内にて調製され、０．２‐μｍのナイロンフィルタを通してバイアルにろ過された。バイアルは次にホットプレートの上に放置されて、徐々に雰囲気に冷却させられた。結果として得られる固体はろ過により単離されて、分析前に乾燥された。
【０２５８】
ｄ．蒸発遅延（ＳＥ）
溶液はさまざまな溶媒内にて調製された。溶液は次に０．２‐μｍナイロンまたはＰＶＤＦフィルタを通してろ過された。ろ過された溶液は、小さい穴が開けられたアルミニウムホイルで覆われたバイアルにおいて、雰囲気にて蒸発させられた。形成された固形は単離されて分析された。
【０２５９】
ｅ．スラリー実験
溶液は、所与の溶媒に十分に固体を添加して、過剰に固体が存在するようにして調製された。混合物は次に封をされたバイアルにおいて、スラリーホイール上にて周囲温度で攪拌された。固体は真空ろ過によって単離された。
【０２６０】
１．ＨＰＬＣ分析（ＭＥＴ／ＣＲ／０１７１）
機器技術
ダイオードアレイを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００機器を用いてデータを取得した。
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
注入量：１０マイクロリットル
検出：２２２ｎｍでのＵＶ
移動相Ａ：４９：５１リン水素二カリウム緩衝剤、ｐＨ６．５：メタノール
移動相Ｂ：メタノール
【表１−１】
2016513652.tif 000017
流量：１．０ミリリットル／分
温度：３０℃
実行時間：３６分間
積分時間：２５分
洗浄バイアル：５０：５０ｖ／ｖ  水：メタノール
【０２６１】
２．ＬＣ‐ＭＳ分析
以下に記載の方法の条件は、２分間実行法に基づくＬＣ‐ＭＳ分析にて日常的に用いられていた。
注入方法：ＩＮＭＳ７＿ＭＥＴＣＲ１６７３＿ＩＰＣ
ＭＳ方法：１９００＿ＥＸＰＭＳ７＿ＭＥＴＣＲ１６７３＿ＩＰＣ＿ＣＶ１０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３μｍ
注入量：１０μＬ
検出：２１５ｎｍでのＵＶ
移動相：勾配溶離
移動相Ａ：０．１％ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ
【表１−２】
2016513652.tif 000018
流量：１．０ｍＬ／分
温度：４０℃
実行時間：２分間
積分時間：１．９分
洗浄バイアル：水／アセトニトリル（１／１ｖ／ｖ）
イオン化エレクトロスプレー  陽イオン
質量範囲：１５０〜１９００Ｄａ
【０２６２】
以下に記載の方法の条件は、６分間実行方法下にてＬＣ‐ＭＳ分析について日常的に用いられていた。
注入方法：ＩＮＭＳ７＿ＭＥＴＣＲ１４１６
ＭＳ方法：６ＭＩＮ＿１９００＿ＥＸＰＭＳ７＿ＭＥＴＣＲ１６７３＿ＩＰＣ＿ＣＶ１０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３μｍ
注入量：１０μＬ
検出：２１５ｎｍでのＵＶ
移動相：勾配溶離
移動相Ａ：０．１％ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ
【表１−３】
2016513652.tif 000019
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
実行時間：７分
積分時間：６分
洗浄バイアル：水／アセトニトリル（１／１ｖ／ｖ）
イオン化エレクトロスプレー  陽イオン
質量範囲：１５０〜１９００Ｄａ
【０２６３】
３．示唆操作熱量測定法（ＤＳＣ）
ＳＴＡＲｅ（商標）ソフトウェアで動作するＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２１機器を、熱分析に用いた。分析は４０μＬの蓋のないアルミニウムパン内にて、窒素下で実施され、試料の大きさは１〜１０ｍｇの範囲内であった。典型的な分析方法は、１０℃／分で２０〜３５０であった。
【０２６４】
４．ＦＴ‐ＩＲ分析（ＩＲ）
ＦＴ‐ＩＲスペクトルを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて取得した。試料は、周波数範囲が４０００〜６００ｃｍ−１において、共通ＡＴＲ付属品を用いて直接分析された。スペクトルはＳｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＦＤ、対４．０ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＬＬＣを用いて処理された。
【０２６５】
５．偏光顕微鏡法
デジタル撮像のために用いられた機器は、デジタルカメラの付属品を取り付けたオリンパスＢＸ４１顕微鏡であった。倍率はｘ１００及びｘ４００であった。試料は、平面偏光及びクロス偏光下で観察された。
【０２６６】
６．熱顕微鏡
デジタル撮像に用いた機器は、デジタルカメラ及び高温の付属品を取り付けたオリンパスＢＸ４１顕微鏡であった。倍率はｘ１００及びｘ４００であった。試料は、平面偏光及びクロス偏光下で観察された。
【０２６７】
７．１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ分光計を用いて取得され、データはＴｏｐｓｐｉｎを用いて処理された。試料はＤＭＳＯ‐ｄ６において調製され、２．５０ｐｐｍにて溶媒残渣に調整された。
【０２６８】
８．熱重量分析（ＴＧＡ）
３０〜６００℃の温度の機能としての重量減を測定するために、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＴＧ／ＤＴＡ６３００を用いた。走査速度は毎分１０℃であり、パージガスは窒素であった。
【０２６９】
９．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ２  Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を用いて行われた。試料は最小限の調製を受けたが、必要に応じて、取得される前にすりこぎ及びすり鉢でひかれた。
【０２７０】
試料はデータ収集中に連続的にスピンされ、４°〜４０°２シータの範囲内にてステップ毎に１０秒の点呼の時間にて、０．０２°２シータ（２θ）のステップサイズで走査された。データはＢｒｕｋｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｓｕｉｔｅを用いて処理された。
【０２７１】
実施例１：化合物１の形態Ａの調製
化合物２（２５．０ｇ、１．０重量）を槽に投入した。エタノール（１２５．０ｍＬ、５．０体積）を添加し、窒素下にて完全に溶解されるまで混合物を攪拌した（１５から２０分間）。水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、２５．０ｍＬ、１．０体積、２．０当量）を７分間かけて一部ずつ添加した（温度は１８から２６℃に上昇した）。添加中に溶液の色が濃くなり、添加の終了時には麦わら色まで明るくなった。反応混合物は窒素下にて１時間、攪拌された。
【０２７２】
ＴＢＭＥを、混合物がちょうど濁るまで滴下して添加し（ｃａ３５０ｍＬ、１４体積）、化合物１のいくつかの種が槽に投入された。エタノール（１２５．０ｍＬ、５．０体積）を添加して、混合物を帯電させた。混合物は周囲温度にて攪拌され、４分後に綿状の固体が存在した。さらに５分間攪拌したところ、スラリーはかなり濃くなった。ＴＢＭＥ（ｃａ１５０ｍＬ、６体積）の残りは帯電され、スラリーはさらに３０分間攪拌されて、ＸＲＰＤ分析のために試料を取得した（Ａ０３４８‐１３４‐０１）。
【０２７３】
固体は周囲温度にて窒素下で一晩攪拌されて、次に窒素流下にてろ過することで収集された（フィルタ紙、フィルタ径７５ｍｍ、ろ過時間２分間）。フラスコ及びフィルタケーキはＴＢＭＥ（１２５ｍＬ×２、５体積×２）で洗浄されて、窒素下にてフィルタ上にて乾燥されて、水（７％ｗ／ｗ）及びＴＢＭＥ（＜０．１％ｗ／ｗ）を含む白い固体を２３．５１ｇ（７８．４％理論値、Ａ０３４８‐１３４‐０４）、９９．８８％（２２２ｎｍでの面積にて）得た。
【０２７４】
化合物１の形態Ａは、水／エタノール／ＴＢＭＥ（１／５／２０、ｖ／ｖ）より、結晶化によって発生した。５．０ｇへのスケールアップを２度行い、２５．０ｇへのスケールアップを上記条件下で１度行った。形態Ａは毎回発生した。
【０２７５】
化合物１の形態Ａは、１〜２日間、１５〜２５℃にて７５％の相対湿度（ＲＨ）で暴露されたときに形態Ａのままでいた。化合物１の形態Ａは、５日間、５０℃にて４３％相対湿度で暴露されたときに、形態Ａのままであった。
【０２７６】
実施例２：化合物１の形態Ｂの調製
形態Ａの別々の部分（１．０ｇ、１．０重量）が３つの槽にそれぞれ投入された。酢酸エチル（１０体積）、酢酸イソプロピル（１０体積）、及びＩＰＡ（１０体積）を次に槽に添加して、懸濁液は１２日間まで、４０から４５℃にて攪拌された。生成物はろ過によって単離され、再利用ろ過液溶媒によって洗浄されて、窒素流下にて乾燥された。結果は以下のとおりである。
【表１−４】
2016513652.tif 000020
【表１−５】
2016513652.tif 000021
【０２７７】
スケールアップされた反応は、４日間、４０〜４５℃で攪拌された後はその標的形態へのいかなる変換をも受けなかった（ＸＲＰＤによるＩＰＣ）。各反応は４日目の設定点で形態Ｂを接種された（０．１％重量）。２日間さらに攪拌した後（合計６日間）、形態Ｂが酢酸エチル及びイソプロピルアルコールから発生した一方で、酢酸イソプロピル懸濁液は不変であった（ＩＰＣ  ＸＲＰＤ）。１１日間攪拌した後、酢酸イソプロピル懸濁液は少量の形態Ｂを含む非晶質材料から構成された（ＩＰＣ、ＸＲＰＤ）。形態Ｂは酢酸エチル（７５％理論値）及びイソプロパノール（８３％理論値）から単離された一方で、酢酸イソプロピルから単離された生成物は非晶質であった。
【０２７８】
あるいは、化合物１の形態Ｂは、形態ＡをＩＰＡ／水（５０／１、ｖ／ｖ）にて、４０〜４５℃で１２日間攪拌することで得られた。形態Ｂは７％ｗ／ｗの水を含んだ。あるいは、形態Ｂは形態Ａを酢酸エチルにて、４０〜４５℃で１２日間攪拌することで得た。結果として、形態Ｂは主要成分として示された。あるいは、およそ同量の形態Ａ及び形態Ｂの混合物は、形態Ａを酢酸イソプロピルにて４０〜４５℃で１２日間攪拌することで生成された。混合物は、回折パターンに基づくものでだった。
【０２７９】
形態Ｂは７５％相対湿度に１５〜２５℃で１〜２日間曝されて、これによって形態Ａが再発生された。
【０２８０】
形態Ａ及びＢの混合物は７５％相対湿度に１５〜２５℃で１〜２日間曝されて、これによって形態Ａが再発生された。
【０２８１】
実施例３：化合物１の形態Ｃの調製
化合物１の形態Ｃは、逆溶剤（ＩＰＡ、３０体積）を、水性エタノール（１／５、ｖ／ｖ）内における化合物１の形態Ａの溶液に添加することで発生された。
【０２８２】
形態Ｃは７５％相対湿度に１５〜２５℃で２２時間曝されることで、１８．５％ｗ／ｗのゲインを得て、形態Ａが再発生された。
【０２８３】
実施例４：化合物１の形態Ｄの調製
形態Ａ（１．０ｇ）を６０℃で２４時間、減圧下で乾燥させた。この時間の間、試料はその重量が−７．３％ｗ／ｗで減少した。この材料の見本のＸＲＰＤ分析によって、出発物質である形態Ａが形態Ｄに変換されたことを確認した。生成物は減圧下で１８〜２３℃に冷却され、窒素と共に放出され、またもや窒素下の容器に移された。
【０２８４】
乾燥生成物のＸＲＰＤ分析によって、それが形態Ｄから構成されることが示された。ＫＦによる分析によって、形態Ｄがより小さな規模で調製されたときの２％ｗ／ｗと比べて、乾燥生成物が水を１．０％ｗ／ｗしか含まないことが示された。
【０２８５】
形態Ｄの試料は、４５％、６０％、及び７５％相対湿度にて１８〜２３℃で湿度室に入れられて、それらの重量の変化が４８時間までの間隔で観察された。結果は以下の表に与えられている。
【表１−６】
2016513652.tif 000022
【０２８６】
実施例５：化合物１の非晶質形態の調製
化合物１の非晶質形態を、ＤＳＣによる形態Ａの加熱脱水、その後に４３％相対湿度にて１５〜２５℃で１日間再水和することで調製して、非晶質形態が提供された（２２２ｎｍにて９９．４４％の面積）。
【０２８７】
形態Ａの見本（７．７２ｍｇ）を２０℃から１２０℃に加熱して、２０℃に冷却し戻した（±１０℃／分）。この加熱／冷却サイクルで失われた重量は０．５５ｍｇ（−７％ｗ／ｗ）であり、前にＫＦ滴定量によって求められた７％ｗ／ｗの含水量と対応した。
【０２８８】
無水物を含む使用されたＤＳＣるつぼは、次に４３％相対湿度に６４時間、１８〜２３℃に暴露されて再計量された。加熱によって失われた全ての重量が再度加えられて、試料はその後７．７４ｍｇの重量であった。現時点で水和された試料のＤＳＣサーモグラムは、１つ目は開始が８４℃（広範囲）、推定上は脱水であり、２つ目は、開始が１３２℃のより小さな事象である、２つの事象を含む。第２の小さな事象は分解によるものであり、新しい結晶形態の溶融によるものではない。これは、非晶質であると見出された再水和された無水物のＸＲＰＤ分析によって、後に確認された。
【０２８９】
形態Ａの第２の見本（６．１０ｍｇ）は、同一の加熱冷却サイクルを受けた。この加熱／冷却サイクル中に失われた重量は０．３７ｍｇ（−６％ｗ／ｗ）であった。無水物を含む使用されたＤＳＣるつぼは４３％相対湿度に２２時間にわたって１８〜２３℃で暴露されて、再計量された。加熱によって失われた重量の大半が再び加えられて、その後の試料は６．０５ｍｇの重量であった。
【０２９０】
使用されたＤＳＣるつぼから残渣が発現され、ＸＲＰＤによって分析されて非晶質であることが確認された。ＨＰＬＣによるＲｅｌ  ＲＴによってその化学的同一性が確認され、化学的純度は９９．４４％であった（２２２ｎｍの面積に対して）。
【０２９１】
あるいは、化合物１の非晶質形態は、ｓｅｃ‐ブタノール、イソブタノール、またはイソプロパノール内にて形態Ａを無水条件下で１８〜２３℃にて溶解することで調製された。
【０２９２】
あるいは、化合物１の非晶質形態は、アニソール、イソプロパノール及びトルエン内にて形態Ａを無水条件下で４０〜４５℃にて溶解することで調製した。
【０２９３】
あるいは、化合物１の非晶質形態は、ＤＣＭにおける形態Ａの蒸発遅延によって調製された。
【０２９４】
あるいは、化合物１の非晶質形態は、５０／１ｖ／ｖ溶液においてＤＣＭ／水における形態Ａの蒸発遅延によって調製された。
【０２９５】
あるいは、化合物１の非晶質形態は、アニソール／ＴＢＭＥ（２／１、ｖ／ｖ）、ｓｅｃ‐ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソブタノール、イソプロパノール及びトルエン／ＴＢＭＥ（２／１、ｖ／ｖ）からの無水条件下で、形態Ａの結晶化によって調製された。
【０２９６】
あるいは、化合物１の非晶質形態は、無水条件下で１１日間、４０〜４５℃で形態Ａを酢酸イソプロピルにて攪拌することで調製された（非晶質生成物は低濃度の形態Ｂを含んだ）。
【０２９７】
あるいは、化合物１の非晶質形態は、ＴＢＭＥ（３０体積）をエタノール中の形態Ａの溶液（６体積）に添加することによる沈殿によって調製された。
【０２９８】
実施例６：相互変換後の形態Ａ〜Ｄ
化合物１の形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの混合物（等量で存在する）を、ＴＢＭＥ／エタノール／水（２０／５／１、ｖ／ｖ／ｖ）内にて、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。混合物は形態Ａに変換された。
【０２９９】
化合物１の形態Ａを、ＴＢＭＥ／エタノール／水（２０／５／１、ｖ／ｖ／ｖ）内にて、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。混合物は形態Ａのままであった。化合物１の形態Ｂを、ＴＢＭＥ／エタノール／水（２０／５／１、ｖ／ｖ／ｖ）内にて、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。混合物は形態Ａに変換された。化合物１の形態Ｃを、ＴＢＭＥ／エタノール／水（２０／５／１、ｖ／ｖ／ｖ）内にて１８〜２３℃で４日間、攪拌した。混合物は形態Ａに変換された。化合物１の形態Ｄを、ＴＢＭＥ／エタノール／水（２０／５／１、ｖ／ｖ／ｖ）内にて、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。混合物は形態Ａに変換された。
【０３００】
化合物１の非晶質形態は、同一条件下で攪拌した後に、２０時間、５〜８℃に冷却された後でも、溶解されて溶液のままであった。
【０３０１】
実施例７：ＴＢＭＥ／エタノール／水（２０／５／１、ｖ／ｖ／ｖ）における形態
化合物１の形態Ａ〜Ｄの混合物を反応槽に投入した（２５ｍｇ、１．０重量）。ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ／水（２０／５／１、１０体積）の溶液を添加して、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。固体はろ過によって単離され、再利用母液で洗浄され、Ｎ２環境下、真空下にて乾燥された。
【０３０２】
化合物１の形態Ａを反応槽に投入した（２５ｍｇ、１．０重量）。ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ／水（２０／５／１、１０体積）の溶液を添加して、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。固体はろ過によって単離され、再利用母液で洗浄され、Ｎ２環境下、真空下にて乾燥された。
【０３０３】
化合物１の形態Ｂを反応槽に投入した（２５ｍｇ、１．０重量）。ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ／水（２０／５／１、１０体積）の溶液を添加して、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。固体はろ過によって単離され、再利用母液で洗浄され、Ｎ２環境下、真空下にて乾燥された。
【０３０４】
化合物１の形態Ｃを反応槽に投入した（２５ｍｇ、１．０重量）。ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ／水（２０／５／１、１０体積）の溶液を添加して、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。固体はろ過によって単離され、再利用母液で洗浄され、Ｎ２環境下、真空下にて乾燥された。
【０３０５】
化合物１の形態Ｄを反応槽に投入した（２５ｍｇ、１．０重量）。ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ／水（２０／５／１、１０体積）の溶液を添加して、１８〜２３℃で４日間、攪拌した。固体はろ過によって単離され、再利用母液で洗浄され、Ｎ２環境下、真空下にて乾燥された。
【０３０６】
結果は以下の表に与えられている。化合物１の形態Ａ〜Ｄの混合物（重量にて等量で混合される）、及び各形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、形態Ａに変換された。形態Ａ（生成物）の含水量は形態Ａ・２Ｈ２Ｏ（二水和物化）に対応し、溶媒和されなかった。
【表１−７】
2016513652.tif 000023
【０３０７】
実施例８：形態の相互変換及び形態Ｄへの変換
形態Ａの試料を真空下で６０℃にて４８時間乾燥させて、再計量された。材料は９．３０％ｗ／ｗ、重量が減少した。
【０３０８】
ＸＲＰＤによる材料の再分析は、乾燥された材料が形態Ｄであることを示した。ＨＰＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲによって、材料がまだ化合物１であり、分解がまだ起きていないことが確認された。ＫＦによる分析では、２．１％ｗ／ｗの水を示した。
【０３０９】
形態Ｄの正確に計量された試料を、４５％、６０％、及び７５％相対湿度にて湿度室に入れて、４８時間にわたって重量の変化を観察した。結果は以下の表にまとめられている。
【表２】
2016513652.tif 000024
湿度室における全ての３つの固体の４８時間後のＸＲＰＤ分析において、それらが形態Ａに戻ったことを示した。
【０３１０】
反応条件は１．０ｇ基準で繰り返された：形態Ａの試料を、真空下にて６０℃で２４時間乾燥させて、再計量した。材料は、重量が７．３０％ｗ／ｗ減少した。材料の試料は、２４時間後に材料が形態Ｄに変換されたように示された。材料は窒素で真空を解除する前に周囲温度まで真空下で冷却させられて、形態Ｄを窒素下のポリタンクに移した。ＸＲＰＤによる大量の材料の分析は、乾燥材料が形態Ｄであるように示した。ＫＦによる分析では、１．０％ｗ／ｗの水を示した。
【０３１１】
実施例９：平衡スクリーニング
化合物１の一部（１００ｍｇ、１．０重量）を槽に投入し、溶媒（１０体積）を添加して、反応バンク１（ｘ１０、Ａ０３３３‐１２２‐Ａ２からＪ２）は１２日間、１８〜２３℃で攪拌した一方で、反応バンク２（ｘ１０、Ａ０３３３‐１２２‐Ｋ２〜Ｔ２）では１２日間、４０〜４５℃で攪拌した。生成物はろ過によって単離され、再利用母液で洗浄されて、窒素流下にてフィルタ上で乾燥された（表Ａ）。
【表Ａ−１】
2016513652.tif 000025
【表Ａ−２】
2016513652.tif 000026
【０３１２】
水性平衡スクリーニング
化合物１の一部（１００ｍｇ、１．０重量）を槽に投入して、水性溶媒（溶媒／水、５０／１、１０体積）を添加し、反応バンク１（ｘ１０、Ａ０３３３‐１３０‐Ａ２からＪ２）は１２日間、１８〜２３℃で攪拌される一方で、反応バンク２（ｘ１０、Ａ０３３３‐１３０‐Ｋ２からＴ２）は１２日間、４０〜４５℃で攪拌された。生成物はろ過によって単離され、再利用母液で洗浄されて、フィルタ上で窒素流下にて乾燥された（表Ｂ）。
【表Ｂ−１】
2016513652.tif 000027
【表Ｂ−２】
2016513652.tif 000028
【表Ｂ−３】
2016513652.tif 000029
【０３１３】
形態Ｂは、ＩＰＡ／水（５０／１、ｖ／ｖ、４０〜４５℃）内にて攪拌した後に得て、＜０．１％ｗ／ｗのＩＰＡ（１Ｈ  ＮＭＲによる）、７％の水（ＫＦ滴定量による）を含有し、ＨＰＬＣ面積（２２２ｎｍにて）に対して９９．９８％であった。形態Ａ＋Ｂの混合物は、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル（４０〜４５℃）内で攪拌した後に得られた。上記の両方の生成物は、ＤＳＣによって、出発物質から著しく異なる脱水特性が示された。形態Ａ＋Ｂ（ほとんどが形態Ｂから構成される）は、無水酢酸エチル（４０〜４５℃）から発生した一方で、化合物１を酢酸エチル／水（５０／１、ｖ／ｖ）内にて同じ温度で攪拌することで茶色の油性残留物が得られた。形態Ｂはイソプロパノール／水（５０／１、ｖ／ｖ、４０〜４５℃）から結晶化し、１８〜２３℃では形態Ａとして保たれた。水が存在しないとき、両方の温度でイソプロパノールから非晶質固体が発生した。イソブタノール及びイソプロパノールから単離された生成物は特に結晶質であった。形態Ａ（出発形態Ａと同形）であり、１つの代替的な多形形態（形態Ｂ）が平衡スクリーニング中に発生した。
【０３１４】
実施例１０：形態Ａ結晶データ及び組織微細化
回折計：ＨＦ  Ｖａｒｉｍａｘ光学（１００μ焦点）を有するＦＲ‐Ｅ＋ＳｕｐｅｒＢｒｉｇｈｔモリブデン回転陽極発生器の窓に載置される増強感度（ＨＧ）Ｓａｔｕｒｎ７２４＋検出器を装備する、株式会社リガク製ＡＦＣ１２ゴニオメーター。格子決定、データ収集、データ整理及び格子精密化＆吸収補正：ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ−ＳＭ  Ｅｘｐｅｒｔ２．０  ｒ７（株式会社リガク、２０１１年）。構造解：ＳＨＥＬＸＳ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．（２００８）。Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ６４、１１２〜１２２）。構造精密化：ＳＨＥＬＸＬ２０１２（Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ（２０１２）、ゲッチンゲン大学、ドイツ）。グラフィックス処理：ＣｒｙｓｔａｌＭａｋｅｒ：マック及びウィンドウズ（登録商標）用の結晶ならびに分子構造プログラム。ＣｒｙｓｔａｌＭａｋｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ、オックスフォード、イギリス（ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔａｌｍａｋｅｒ．ｃｏｍ）。
【０３１５】
特別な詳細：全ての水でない水素は、差の分布図に配置され、計算された位置に続いて置かれて、騎乗モデルを用いて精密化される。水でない水素は、部分的に酸素原子に乗り、近い接触が制限されるように扱われ、それらの最終位置はいくらか注意を要して扱われるべきである。
実験式  Ｃ１８Ｈ２７ＮＮａ２Ｏ９Ｓ
式量  ４７９．４４
温度  １００（２）Ｋ
波長  ０．７１０７３Å
結晶系  単斜晶系
空間群  Ｐ２１
単位格子寸法  ａ＝１６．０７３（４）Å
ｂ＝５．７９００（１３）Å  β＝１０８．０９５（５）°
ｃ＝２５．４６７（６）Å
体積  ２２５２．８（９）Å３
Ｚ４  （Ｚ−＝２）
密度（算定）  １．４１４Ｍｇ／ｍ３
吸収係数  ０．２３１ｍｍ−１
Ｆ（０００）  １００８
結晶ラス；  淡い緑色
結晶サイズ  ０．２４０×０．０３０×０．０１０ｍｍ３
データ収集のθ範囲  ３．０３５−２７．４８１°
指標範囲  −２０≦ｈ≦２０、−６≦ｋ≦７、−３２≦ｌ≦３３
収集された反射  １９０１４
個別の反射  ９０６６［Ｒｉｎｔ＝０．０２９４］
θ＝２５．２４２°への完全性  ９９．６％
吸収補正  セミ―当量より経験的
最大及び最低透過率  １．０００及び０．８７２
精密化方法  Ｆ２に対するフルマトリックスの最小二乗法
データ／制約／パラメータ  ９０６６／１９／５８７
Ｆ２に対する適合度  １．０５１
最終Ｒ指標  ［Ｆ２＞２σ（Ｆ２）］Ｒ１＝０．０４２０、ｗＲ２＝０．０８１１
Ｒ指標（全データ）  Ｒ１＝０．０４６８、ｗＲ２＝０．０８３７
絶対構造パラメータ  ０．０８（３）
Ｈｏｏｆｔパラメータ  ０．０６（４）
【０３１６】
最大回折ピーク及びホール０．４３６及び−０．２８８ｅÅ−３
【表３−１】
2016513652.tif 000030
【表３−２】
2016513652.tif 000031
【表４−１】
2016513652.tif 000032
【表４−２】
2016513652.tif 000033
【表４−３】
2016513652.tif 000034
【表４−４】
2016513652.tif 000035
【表４−５】
2016513652.tif 000036
【表４−６】
2016513652.tif 000037
【表４−７】
2016513652.tif 000038
【表４−８】
2016513652.tif 000039
【表４−９】
2016513652.tif 000040
【表５−１】
2016513652.tif 000041
【表５−２】
2016513652.tif 000042
【表５−３】
2016513652.tif 000043
【表６−１】
2016513652.tif 000044
【表６−２】
2016513652.tif 000045
【表７−１】
2016513652.tif 000046
【表７−２】
2016513652.tif 000047
【０３１７】
実施例１１：形態Ｂ結晶データ及び構造精密化
【０３１８】
回折計：ＨＦ  Ｖａｒｉｍａｘ光学（１００μ焦点）を有するＦＲ‐Ｅ＋ＳｕｐｅｒＢｒｉｇｈｔモリブデン回転陽極発生器の窓に載置される増強感度（ＨＧ）Ｓａｔｕｒｎ７２４＋検出器を装備する、株式会社リガク製ＡＦＣ１２ゴニオメーター。
【０３１９】
格子決定、データ収集、データ整理及び格子精密化＆吸収補正：ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ‐ＳＭ  Ｅｘｐｅｒｔ２．０  ｒ７（株式会社リガク、２０１１年）。
【０３２０】
構造解：ＳＨＥＬＸＳ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．（２００８）。Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ６４、１１２〜１２２）。構造精密化：ＳＨＥＬＸＬ２０１２（Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ（２０１２）、ゲッチンゲン大学、ドイツ）。
【０３２１】
グラフィックス処理：ＣｒｙｓｔａｌＭａｋｅｒ：マック及びウィンドウズ（登録商標）用の結晶ならびに分子構造プログラム。ＣｒｙｓｔａｌＭａｋｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ、オックスフォード、イギリス（ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔａｌｍａｋｅｒ．ｃｏｍ）。
式量  ９４０．８７
温度  １００（２）Ｋ
波長  ０．７１０７３Å
結晶系  単斜晶系
空間群  Ｐ２１
単位格子寸法  ａ＝５．７９５（３）Å
ｂ＝１７．１５５（１０）Å  β＝９２．５８９（８）°
ｃ＝４３．８９（３）Å
体積  ４３５８（４）Å３
Ｚ４  （Ｚ’＝２）
密度（算定）  １．４３４Ｍｇ／ｍ３
吸収係数  ０．２３６ｍｍ−１
Ｆ（０００）  １９７６
結晶ラス；  緑色
結晶サイズ  ０．１２０×０．０８０×０．０５０ｍｍ３
データ収集のθ範囲  ３．０１６−２５．０２６°
指標範囲  −６≦ｈ≦６、−２０≦ｋ≦２０、−５２≦ｌ≦５２
収集された反射  ４７７８９
個別の反射  １４９７３［Ｒｉｎｔ＝０．０９５０］
θ＝２５．２４２°への完全性  ９７．５％
吸収補正  セミ―当量より経験的
最大及び最低透過率  ０．９８８及び０．９７２
精密化方法  Ｆ２に対するフルマトリックスの最小二乗法
データ／制約／パラメータ  １４９７３／１９／１１４３
Ｆ２における適合度  １．０７７
最終Ｒ指標  ［Ｆ２＞２σ（Ｆ２）］Ｒ１＝０．０６７０、ｗＲ２＝０．１１３１
Ｒ指標（全データ）  Ｒ１＝０．０８３７、ｗＲ２＝０．１２０４
絶対構造パラメータ  ０．１０（６）
【０３２２】
最大回折ピーク及びホール０．４４５及び−０．３１１ｅÅ−３
【表８−１】
2016513652.tif 000048
【表８−２】
2016513652.tif 000049
【表８−３】
2016513652.tif 000050
【表８−４】
2016513652.tif 000051
【表９−１】
2016513652.tif 000052
【表９−２】
2016513652.tif 000053
【表９−３】
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【表９−４】
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【表９−５】
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【表９−６】
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【表９−７】
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【表９−８】
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【表９−９】
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【表９−１０】
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【表９−１１】
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【表９−１２】
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【表９−１３】
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【表９−１４】
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【表９−１５】
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【表９−１６】
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【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【表１２−１】
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【表１２−２】
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【０３２３】
実施例１２：ヒト薬物動態
この実施例の目的は、化合物１（２ナトリウム塩）及びその水酸化マグネシウム塩相対物、化合物３：
【化１５】
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の薬物動態プロファイルを特徴付けることである。
【０３２４】
化合物３の合成は、その内容全体が本明細書に参照によって援用される、国際公開第２０１３／０８６３１２号に記載される。
【０３２５】
この人体研究は、１８〜６５歳を含む２８人の健康な成人に対する、非盲、ランダム化、単回投与による、３期間の、相対的生物学的利用可能性の研究の一部であり、化合物１及び３の薬物動態、安全性、及び耐性を調査するものである。この研究では、各研究化合物はそれぞれ３６．２ｍｇ／ｋｇ／日または１８．１ｍｇ／ｋｇ／日の単回投与（遊離酸として）、及びそれぞれ１２時間の間隔をあけた３６．２ｍｇ／ｋｇまたは１８．１ｍｇ／ｋｇの２回投与（遊離酸として）で投与される。表１３は、遊離酸含量に対する投与量を示す。
【表１３】
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【０３２６】
調査生成物、投与量、及び投与方式：
水酸化マグネシウム塩（化合物３）は、以下の強度での経口カプセルとして投与される：５０、１００、２００、３７５及び５００ｍｇ。２ナトリウム塩（化合物１）は以下の強度での経口カプセルとして投与される：５４．１、２７２．８及び４０８．７ｍｇ。以下の表は、遊離酸含量に対するマグネシウム塩及び２ナトリウム塩の比較可能な投与量を示す。
【表１５】
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【０３２７】
この研究では３つの治療期間があり、４つの可能な治療が存在する。これらの治療期間中に与えられる治療は以下のとおりである：
治療Ａ：化合物３を、絶食状態で朝に単回投与として、４０ｍｇ／ｋｇ（３６．２ｍｇ／ｋｇの遊離酸の投与と同一）投与する。
治療Ｂ：化合物１を、絶食状態で朝に単回投与として、２１．８ｍｇ／ｋｇ（１８．１ｍｇ／ｋｇの遊離酸の投与と同一）投与する。
治療Ｃ：化合物３を、朝に４０ｍｇ／ｋｇ（３６．２ｍｇ／ｋｇの遊離酸の投与と同一）投与し、その１２時間後に４０ｍｇ／ｋｇ投与する。
治療Ｄ：化合物１を、朝に２１．８ｍｇ／ｋｇ（１８．１ｍｇ／ｋｇの遊離酸の投与と同一）投与し、その１２時間後に２１．８ｍｇ／ｋｇ投与する。
【０３２８】
各対象は、以下に列挙される４つの異なる治療順のうちの１つに無作為に選ばれる。各治療順は３つの治療期間から構成される。対象が無作為に選択される４つの可能な治療順とは、ＡＢＣ、ＢＡＣ、ＡＢＤ、またはＢＡＤである。治療期間１、２、及び３は、薬物動態及び安全性評価を収集するために６日間の長さとされる。
【０３２９】
薬物動態手順
実際の薬物動態血液試料収集時間に対する投与の時間が観察される。以下の血液を分析用に採取する：６ｍＬのリチウムヘパリン収集管に、ｉ）合計化合物２（「合計」）、ｉｉ）非結合化合物２（「遊離」）、及びｉｉｉ）鉄結合化合物２、の血漿測定のために収集された６ｍＬの血液。血液試料はこれらの血漿濃度を判定するのに用いられる。
【０３３０】
薬物動態パラメータは、以下を含むがこれらに限定されない：
・Ｃｍａｘ  ｔｍａｘにおいて存在する最大濃度
・ｔｍａｘ  投与間隔中に採取された最大観察濃度の時間
・ＡＵＣｉｎｆ  直近の非ゼロ濃度の観察値を用いて計算された、無限大まで推定される曲線下の面積
・ＡＵＣｌａｓｔ  投与時から直近の測定可能濃度までの曲線下の面積
・ＡＵＣ０−１２  投与時から投与後１２時間までの曲線下の面積
・ＡＵＣ０−２４  投与時から投与後２４時間までの曲線下の面積
・λｚ  曲線の終末（対数線形）部に関連する一次速度定数
・ｔ1/2  終末相半減期
・ＣＬ／Ｆ  血管外投与についての全身クリアランスを吸収された投与部分で割った値
・Ｖｚ／Ｆ  血管外投与に続く終末傾きに関連する分布量を吸収された投与部分で割った値
【０３３１】
結果
結果としては、化合物１は、化合物３に比べて、〜３５％のより高いＣｍａｘ、及び〜２２％のより高いＡＵＣを生成することが示された。表１４を参照されたい。
【０３３２】
図１４〜１６は、化合物１または３を投与した後の、化合物２の血漿濃度に関する追加データを示す。
【表１４】
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【０３３３】
上述の説明から、当業者はこの発明の必須の特徴を容易に確かめることができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明にさまざまな変化及び変更を行い、さまざまな使用方法及び条件に適用することができるであろう。
【０３３４】
本願に引用される全ての米国または外国の参照文献、特許もしくは出願は、その全体が本明細書に記載されるかのように、参照によって援用される。矛盾が生じるところでは、本発明に文字通りに記載される内容が支配する。
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図１】
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【図２】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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