(57)【要約】  本発明は、キノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び薬剤としてそれらの用途を提供する。本発明の活性化合物は、増殖性の腫瘍性疾患及び非腫瘍性疾患の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2016519091.tif 000277
式中、
Ｒ1が、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、所望により置換されたヘテロ芳香族の５〜９員環から選択され；
Ｒ2が、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ7−（ＣＯ）−Ｒ8、ＮＲ7−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ8、ＮＲ7−（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、Ｏ−（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ7、Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、（ＣＯ）Ｒ7、（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ7、（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2−Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7−ＳＯ2−Ｒ8から選択され、Ｒ7及びＲ8が、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表し；
Ｌ1が、結合又は所望により置換されたＣ1〜Ｃ14アルキル（−Ｒ3）、Ｎ（−Ｒ3）、Ｃ＝Ｏ、（ＣＯ）−Ｏ、（ＣＯ）−ＮＲ7、及びＯから選択され；
ｎが、０、１、２、３又は４であり；
Ｗが、
【化２】
2016519091.tif 000278
から選択され、式中、
Ｌ2が、結合、又は所望により置換されたＣ1〜Ｃ14アルキル（−Ｒ3）、Ｎ（−Ｒ3）、Ｃ＝Ｏ、（ＣＯ）−Ｏ、（ＣＯ）−ＮＲ7、及びＯから選択され；式中、Ｒ3はＨ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたＣ1〜Ｃ8−アルキル、所望により置換されたＣ2〜Ｃ8−アルケニル、所望により置換されたＣ2〜Ｃ8−アルキニル、所望により置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、及び所望により置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルケニルから選択され；式中、Ｒ7は上記の定義の通りであり；
Ｒ4及びＲ5が、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（フェニル基がＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された）又はＣＨ2−ＣＨ2−フェニル（フェニル基がＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された）、（ＣＯ）−Ｒ7、（ＣＯ）−ＯＲ7、（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ4及びＲ5は連結して複素環式基を形成しており；
Ｒ6が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、単環式又は二環式シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
用語「所望により置換された」が、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択された一つ又は複数の置換基と所望により置換されていることを意味し、Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表す；
式（Ｉ）の化合物、並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びｎが請求項１で定義された通りである、式（Ｉ’）の請求項１に記載の化合物；
【化３】
2016519091.tif 000279
及びそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｎが請求項１で定義された通りである、式（Ｉ’’）の請求項１に記載の化合物；
【化４】
2016519091.tif 000280
及びそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｎが請求項１で定義された通りである、式（Ｉ’’’）の請求項１に記載の化合物；
【化５】
2016519091.tif 000281
及びそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。
【請求項５】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｉ−３）；
７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＩ−３）；
２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン（ＩＩＩ−３）；
２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＶ−１）；
２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン（Ｖ−１）；
２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩ−５）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩ−４）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩＩ−５）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＸ−１）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｘ−５）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩ−１）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩ−３）；
２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩＩ−７）；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＶ−７）；
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＶ−７）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＶＩ−３）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＶＩＩ−５）；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン（ＸＶＩＩＩ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＩＸ−２）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＸ−４）；
２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩ−３）；
２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩ−３）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩＩ−１）；
２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＶ−２）；
２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル｝キノリントリフルオロ酢酸塩（ＸＸＶ−６）．
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１イル］キノリン（ＸＸＶＩ−３）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン（ＸＸＶＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＶＩＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＩＸ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸ−２）；
２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸＩ−１）；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＸＸＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン（ＸＸＸＩＩＩ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＩＶ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＶ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＸＸＩＸ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（ＸＬ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＩ−１）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＬＩＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＶ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＬＶ−１）。
【請求項６】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（Ｉ−４）；
７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＩ−４）；
２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン塩酸塩（ＩＩＩ−４）；
２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＶ−２）；
２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン塩酸塩（Ｖ−２）；
２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩ−６）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩＩ−５）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩＩＩ−６）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＸ−２）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−ｌ−イル）キノリン塩酸塩（Ｘ−６）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩ−２）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＩ−４）；
２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＩＩ−８）；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＶ−８）；
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＶ−８）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＶＩ−４）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩（ＸＶＩＩ−６）；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン塩酸塩（ＸＶＩＩＩ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＩＸ−３）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩（ＸＸ−５）；
２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩ−４）；
２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＩ−４）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＩＩ−２）；
２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＶ−３）；
２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル］キノリントリフルオロ酢酸塩（ＸＸＶ−６）．
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩ−４）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＩＸ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＸ−３）；
２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩ−２）；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＸＸＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩＩＩ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩＶ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＸＶ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩＩ−２）；
ＮI，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＩＸ−２）；
ＮI，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（ＸＬ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩＩ−２）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＬＩＩＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩＶ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＬＶ−１）；
【請求項７】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物（ＸＩＸ−２）：
【化６】
2016519091.tif 000282
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物（ＸＬＶ−１）：
【化７】
2016519091.tif 000283
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
式（Ｉｃ）の請求項１に記載の化合物（ＸＩＩ−３）：
【化８】
2016519091.tif 000284
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式（Ｉｄ）の請求項１に記載の化合物（ＸＸＩＶ−２）：
【化９】
2016519091.tif 000285
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
一つ又は複数の抗悪性腫瘍薬を併せてさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物がナノ粒子内で製剤化又は共製剤化される、請求項１１及び１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ナノ粒子が高分子生分解性組成物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
高分子が、７〜２４０ｋＤａの分子量を有するポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸）共重合体；又は分子比が９５：５〜５０：５０であるポリ乳酸（ＰＬＡ  及びポリグリコール酸（ＰＧＡ）の共重合体に基づく、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ナノ粒子がリソソーム（lisosomal）生分解性組成物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ナノ粒子が生体適合性の重合体又は共重合体を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ナノ粒子がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共有結合的又は非共有結合的に結合している、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ナノ粒子が約８０〜約６００ｎｍの平均サイズを有する、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物が少なくとも１つの治療効果のある抗がん剤と結合(associated with)している、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
経口投与、非経口投与、点眼、経鼻投与又は吸入に適した、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ナノ粒子がＰＬＧＡナノ粒子、ＰＬＧＡ−ＰＥＧナノ粒子（ブロック体ＡＢ、ＢＡ、ＡＢＡ又はＢＡＢ、ここでＡ＝ＰＬＧＡ及びＢ＝ＰＥＧ）及び標的化ナノ粒子から選択される物品を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ナノ粒子がシグナル伝達モチーフを含有する標的化ナノ粒子である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物及び治療有効量の一つ又は複数の抗悪性腫瘍薬の組み合わせを含む医薬組成物であって、前記組み合わせを構成する成分ががん治療における同時使用、個別使用又は順次使用のためのものである、上記医薬組成物。
【請求項２５】
抗悪性腫瘍薬が、エベロリムス、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン．ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＴＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ネウラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル（talampanel）、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩（七水和物）、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール（anastrazole）、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）6，Ａｚｇｌｙ10］（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ2酢酸塩［Ｃ59Ｈ84Ｎ18Ｏ１４−（Ｃ2Ｈ4Ｏ2）ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４］の酢酸塩、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ（lapatanib）、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス（erbitux）、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファミブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チ��ファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック（gleevec）、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（5-deoxyuridine）、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、１Ｍ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ（bortezimib）、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）及びエルビタックス（erbitux）、クレモフォール非含有パクリタキセル、エポチロンＢ（epithilone B）、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロン酸（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ｓｓペグフィルグラスチム（sspegfilgrastim）、エポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファ、イピリムマブ（ipilumumab）、ベムラフェニブ、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１修飾薬、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１又は２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ捕捉抗体、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２又は請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
持続放出又は徐放に適した、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療用の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
増殖性疾患及び／又は腫瘍性疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
増殖性疾患及び／又は腫瘍性疾患が、癌腫；食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、又は胃のがん；白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病及び幹細胞性白血病）；悪性リンパ腫、悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；肉腫；中枢神経系の腫瘍；生殖系腫瘍；精巣がん；甲状腺がん；星状細胞腫；結腸がん、メラノーマ、並びに新形成の混合型からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
増殖性疾患及び／又は腫瘍性疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３１】
がん幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍始原細胞、がんと関連する間葉状細胞、間葉系がん性細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規キノリン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物及び薬剤としてのそれらの用途に関する。本発明の活性化合物は、増殖性の腫瘍性疾患及び非腫瘍性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本願の全体にわたって言及される全ての刊行物は、本明細書で引用される全ての参照を含む、参照によって本明細書に完全に援用される。
【０００３】
新規抗がん剤を発見するためのアプローチは、近年、細胞に基づくスクリーニングからより機構に基づくアプローチへと進化してきており、例えば、プロテインキナーゼ阻害剤の開発によって、多くの標的に基づく薬剤がもたらされている。しかし、標的に基づくスクリーニング検査は、細胞全体、標的機能に対する多くの追加の影響から成る細胞環境という枠の中での、薬効を予測することができない。一方、細胞スクリーニングにおける予期せぬ作用によって、他の標的又は相互作用が示唆されることがある。又は、がんの増殖及び転移の分子的理解は、がん幹細胞（ＣＳＣ）の理論と共に、今も発展中である。このような状況において、新規抗がん剤の開発は、なお、予測不可能な結果を伴う独特な挑戦、及び新規の革新的な化合物を目的とした場を代表するものである。
【０００４】
本発明者は、様々なヒトがん細胞株（ＬＮＣａＰ、ＳｋＢｒ３、ＨｅｐＧ２、ＨＴ２９、Ｂ１６Ｆ１０、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、Ｕ８７−ＭＧ、ＢｘＰＣ−３、Ｃａｐａｎ−１、Ｃａｐａｎ−２、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、Ｐａｎｃ−１、ＭＯＬＭ−１４、Ｕ９３７、ＫＧ−１、Ｋａｓｕｍｉ−１、ＨＬ６０、ＮＢ４、ＳＫＭ−１）に対して新規の２−アリールキノリン化合物ライブラリーを作製及びスクリーニングし、ある症例において、広く治療後のがんの再発及び再燃の原因とされるヒトがん幹細胞（ＣＳＣ）に対する追加の活性を示す新規の抗がん剤を発見した。ＡＬＤＨアッセイががん幹細胞の機能的マーカーとして使用されて、ＣＳＣに対する活性が記述された（Greve, B. et al. Cytometry A 2012 (81) 284-293, Liu, S. et al. PLoS One 2013 (25) e81050, Ran, D. et al. Exp. Hematol. 2009 (37) 1423-1434, Cheung, A. M. et al. Leukemia 2007 (21) 1423-1430, Pearce, D. J. et al. Stem Cells 2005 (23) 752-760）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の１つの目的は、種々の生物における細胞増殖を予防又は阻害するための活性薬剤を提供すること、及びそれらの合成法を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、単独の、又は他の活性薬剤と組み合わせた治療有効量の少なくとも１つの本発明の活性薬剤、及び薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、治療で使用するための活性薬剤を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、増殖性疾患及び／又は腫瘍性疾患を治療及び／又は予防するための方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、がん幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍始原細胞、がんと関連する間葉状細胞、間葉系がん性細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害するための方法を提供することがである。
【００１０】
本発明の上記及び他の目的及び利点は、記述が進むにつれて明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式（Ｉ）の化合物、並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを提供し、
【００１２】
【化１】
2016519091.tif 000002
式中、
Ｒ1は、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、所望により置換されたヘテロ芳香族の５〜９員環から選択され；
Ｒ2は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ7−（ＣＯ）−Ｒ8、ＮＲ7−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ8、ＮＲ7−（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、Ｏ−（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ7、Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、（ＣＯ）Ｒ7、（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ7、（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2−Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7−ＳＯ2−Ｒ8から選択され、Ｒ7及びＲ8は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表し；
Ｌ1は、結合又は所望により置換されたＣ1〜Ｃ14アルキル（−Ｒ3）、Ｎ（−Ｒ3）、Ｃ＝Ｏ、（ＣＯ）−Ｏ、（ＣＯ）−ＮＲ7、及びＯから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｗは、
【００１３】
【化２】
2016519091.tif 000003
から選択され、式中、
Ｌ2は、結合、又は所望により置換されたＣ1〜Ｃ14アルキル（−Ｒ3）、Ｎ（−Ｒ3）、Ｃ＝Ｏ、（ＣＯ）−Ｏ、（ＣＯ）−ＮＲ7、及びＯから選択され；式中、Ｒ3はＨ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたＣ1〜Ｃ8−アルキル、所望により置換されたＣ2〜Ｃ8−アルケニル、所望により置換されたＣ2〜Ｃ8−アルキニル、所望により置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、及び所望により置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルケニルから選択され；式中、Ｒ7は上記の定義の通りであり；
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（フェニル基がＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された）又はＣＨ2−ＣＨ2−フェニル（フェニル基がＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された）、（ＣＯ）−Ｒ7、（ＣＯ）−ＯＲ7、（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ4及びＲ5は連結して複素環式基を形成しており；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、単環式又は二環式シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
用語「所望により置換された」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択された一つ又は複数の置換基と所望により置換されていることを意味し、Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表す。
【００１４】
いくつかの特定の実施形態では、本発明は、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びｎが上記で定義された通りである、式（Ｉ’）の化合物
【００１５】
【化３】
2016519091.tif 000004
並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを提供する。
【００１６】
いくつかの他の特定の実施形態では、本発明は、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｎが上記で定義された通りである、式（Ｉ’’）の化合物
【００１７】
【化４】
2016519091.tif 000005
並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを提供する。
【００１８】
さらに他の特定の実施形態では、本発明は、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｎが上記で定義された通りである、式（Ｉ’’’）の化合物
【００１９】
【化５】
2016519091.tif 000006
；並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを提供する。
【００２０】
いくつかの特定の実施形態では、本発明は以下から選択される化合物を提供する：
２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｉ−３）；
７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＩ−３）；
２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン（ＩＩＩ−３）；
２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＶ−１）；
２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン（Ｖ−１）；
２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩ−５）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩ−４）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩＩ−５）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＸ−１）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｘ−５）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩ−１）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩ−３）；
２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩＩ−７）；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＶ−７）；
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＶ−７）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＶＩ−３）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＶＩＩ−５）；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン（ＸＶＩＩＩ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＩＸ−２）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＸ−４）；
２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩ−３）；
２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩ−３）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩＩ−１）；
２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＶ−２）；
２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル｝キノリントリフルオロ酢酸塩（ＸＸＶ−６）．
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１イル］キノリン（ＸＸＶＩ−３）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン（ＸＸＶＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＶＩＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＩＸ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸ−２）；
２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸＩ−１）；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＸＸＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン（ＸＸＸＩＩＩ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＩＶ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＶ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＸＸＩＸ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（ＸＬ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＩ−１）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＬＩＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＶ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＬＶ−１）。
【００２１】
いくつかの他の特定の実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物を提供する：
２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（Ｉ−４）；
７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＩ−４）；
２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン塩酸塩（ＩＩＩ−４）；
２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＶ−２）；
２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン塩酸塩（Ｖ−２）；
２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩ−６）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩＩ−５）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩＩＩ−６）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＸ−２）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−ｌ−イル）キノリン塩酸塩（Ｘ−６）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩ−２）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＩ−４）；
２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＩＩ−８）；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＶ−８）；
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＶ−８）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＶＩ−４）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩（ＸＶＩＩ−６）；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン塩酸塩（ＸＶＩＩＩ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＩＸ−３）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩（ＸＸ−５）；
２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩ−４）；
２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＩ−４）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＩＩ−２）；
２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＶ−３）；
２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル］キノリントリフルオロ酢酸塩（ＸＸＶ−６）．
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩ−４）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＩＸ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＸ−３）；
２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩ−２）；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＸＸＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩＩＩ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩＶ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＸＶ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩＩ−２）；
ＮI，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＩＸ−２）；
ＮI，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（ＸＬ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩＩ−２）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＬＩＩＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩＶ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＬＶ−１）；
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は式（Ｉａ）の化合物（ＸＩＸ−２）：
【００２３】
【化６】
2016519091.tif 000007
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
別の特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物（ＸＬＶ−１）：
【００２５】
【化７】
2016519091.tif 000008
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物（ＸＩＩ−３）：
【００２７】
【化８】
2016519091.tif 000009
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物（ＸＸＩＶ−２）：
【００２９】
【化９】
2016519091.tif 000010
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、上記の治療有効量の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００３１】
いくつかの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、一つ又は複数の抗悪性腫瘍薬を併せてさらに含む。
【００３２】
いくつかの特定の実施形態では、上記の医薬組成物は、ナノ粒子内で製剤化又は共製剤化された本発明の治療有効量の化合物を含む。いくつかの特定の実施形態では、ナノ粒子は高分子生分解性組成物を含む。いくつかのさらに特定の実施形態では、高分子は、７〜２４０ｋＤａの分子量を有するポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸）共重合体；又は分子比が９５：５〜５０：５０であるポリ乳酸（ＰＬＡ  及びポリグリコール酸（ＰＧＡ）の共重合体に基づいている。
【００３３】
本発明の医薬組成物のいくつかの特定の実施形態では、ナノ粒子はリソソーム（lisosomal）生分解性組成物を含む。
【００３４】
本発明の医薬組成物のいくつかの特定の実施形態では、ナノ粒子は生体適合性の重合体又は共重合体を含む。
【００３５】
本発明の医薬組成物のいくつかの特定の実施形態では、ナノ粒子はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共有結合的又は非共有結合的に結合している。
【００３６】
本発明の医薬組成物のいくつかの特定の実施形態では、ナノ粒子は約８０〜約６００ｎｍの平均サイズを有する。
【００３７】
本発明の医薬組成物のいくつかの特定の実施形態では、本発明の活性化合物は少なくとも１つの治療効果のある抗がん剤と結合（associated with）している。
【００３８】
いくつかの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は経口投与、非経口投与、点眼、経鼻投与又は吸入に適している。
【００３９】
本発明の医薬組成物のいくつかの特定の実施形態では、ナノ粒子はＰＬＧＡナノ粒子、ＰＬＧＡ−ＰＥＧナノ粒子（ブロック体ＡＢ、ＢＡ、ＡＢＡ又はＢＡＢ、ここでＡ＝ＰＬＧＡ及びＢ＝ＰＥＧ）及び標的化ナノ粒子から選択される物品を含む。
【００４０】
本発明の医薬組成物のいくつかの特定の実施形態では、ナノ粒子はシグナル伝達モチーフを含有する標的化ナノ粒子である。
【００４１】
いくつかの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は本発明の治療有効量の化合物及び治療有効量の一つ又は複数の抗悪性腫瘍薬の組み合わせを含み、前記組み合わせを構成する成分はがん治療における同時使用、個別使用又は順次使用のためのものである。
【００４２】
本発明の医薬組成物の特定の実施形態では、抗悪性腫瘍薬は、エベロリムス、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン．ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＴＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ネウラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル（talampanel）、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩（七水和物）、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール（anastrazole）、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）6，Ａｚｇｌｙ10］（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ2酢酸塩［Ｃ59Ｈ84Ｎ18Ｏ１４−（Ｃ2Ｈ4Ｏ2）ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４］の酢酸塩、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ（lapatanib）、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス（erbitux）、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６��ロナファミブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック（gleevec）、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（5-deoxyuridine）、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、１Ｍ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ（bortezimib）、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）及びエルビタックス（erbitux）、クレモフォール非含有パクリタキセル、エポチロンＢ（epithilone B）、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロン酸（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ｓｓペグフィルグラスチム（sspegfilgrastim）、エポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファ、イピリムマブ（ipilumumab）、ベムラフェニブ、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１修飾薬、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１又は２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ捕捉抗体、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は持続放出又は徐放に適している。
【００４４】
別の態様では、本発明は、治療用の化合物、具体的には、増殖性疾患及び／又は腫瘍性疾患の治療及び／又は予防のための化合物を提供する。
【００４５】
いくつかの特定の実施形態では、増殖性疾患及び／又は腫瘍性疾患は、癌腫；食道、頭部、脳、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、胃のがん；白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病及び幹細胞性白血病）；悪性リンパ腫、悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；肉腫；中枢神経系の腫瘍；生殖系腫瘍；精巣がん；甲状腺がん；星状細胞腫；結腸がん、メラノーマ、並びに新形成の混合型からなる群から選択される。
【００４６】
別の態様では、本発明は、増殖性疾患及び／又は腫瘍性疾患の治療及び／又は予防のための方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本発明の化合物、又は治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む。
【００４７】
別の態様では、本発明は、がん幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍始原細胞、がんと関連する間葉状細胞、間葉系がん性細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本発明の化合物、又は治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
本発明の上記及び他の特徴及び利点は、以下の実施例を通じて、及び添付図面への参照によって、より容易に明らかとなる。
【図１】図１は、ＨＴ−２９細胞株（ヒト結腸直腸腺癌）における、充分な記述がなされている抗がん剤と組み合わせた、１８μＭで試験された化合物ＸＩＸ−３の組合せ効果［組合せ指数（Combination Index：ＣＩ）解析］を示している。これらの予備結果は、ＨＴ２９細胞株において、化合物ＸＩＸ−３と標準的な化学療法薬剤との組み合わせの相乗効果を示した（組合せ指数：ＣＩ＜１）。
【図２】図２は、ＳＫ−ＭＥＬ２８細胞株（ヒト皮膚悪性黒色腫細胞株）の細胞生存率に対する、ゼルボラフ（Zelboraf）を伴う化合物ＸＩＸ−３の組合せ効果の、Ｂｌｉｓｓ非依存性モデル解析（Bliss independance model analysis）を示している。化合物ＸＩＸ−３とゼルボラフとの組み合わせのＢｌｉｓｓ非依存性モデル解析は、全体的な相加効果を示している。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞株は、変異型のＢ−Ｒａｆ変異Ｖ６００Ｅ及び野生型Ｎ−Ｒａｓを発現する。
【図３】図３は、Ａ３７５細胞株（ヒト皮膚悪性黒色腫細胞株）の細胞生存率に対する、ゼルボラフを伴う化合物ＸＩＸ−３の組合せ効果の、Ｂｌｉｓｓ非依存性モデル解析を示している。化合物ＸＩＸ−３とゼルボラフとの組み合わせのＢｌｉｓｓ非依存性モデル解析は、全体的な相加効果を示している。Ａ３７５細胞株は、変異型のＢ−Ｒａｆ変異６００Ｅを発現する。
【図４】図４は、ＭＯＬＭ−１４細胞株（ヒト急性骨髄性白血病細胞株）の細胞生存率に対する、シタラビンを伴う化合物ＸＸＩＶ−３の組合せ効果の、Ｂｌｉｓｓ非依存性モデル解析を示している。化合物ＸＸＩＶ−３とシタラビンとの組み合わせのＢｌｉｓｓ非依存性モデル解析は、全体的な相加効果を示している。ＭＯＬＭ−１４細胞株は、ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を発現する。
【図５】図５は、ＮａｎｏＳｉｚｅｒ  Ｚｅｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ（マルバーン・インスツルメンツ社（Malverne Instruments））を用いる、動的光散乱技術によって測定された、ＰＬＧＡ−ＰＬＧＡＰＥＧ：ＸＩＸ−２ナノ粒子のサイズ分布を示している。この動的光散乱（ＤＬＳ）解析は、１７３ｎｍというナノ粒子サイズの流体力学的径平均を示しており、多分散指数（polydispersity index：ＰＤＩ）は０．１０３である。
【図６】図６は、ＣＤＣｌ3中の化合物ＸＩＩ−３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図７】図７は、ＤＭＳＯ−ｄ6中の化合物ＸＩＩ−４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図８】図８は、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ中の化合物ＸＩＩ−４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図９】図９は、ＣＤＣｌ3中の化合物ＸＩＸ−２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１０】図１０は、ＤＭＳＯ−ｄ6中の化合物ＸＩＸ−３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１１】図１１は、Ｄ2Ｏ中の化合物ＸＩＸ−３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１２】図１２は、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ中の化合物ＸＩＸ−３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１３】図１３は、ＣＤ3ＯＤ中の化合物ＸＸＩＶ−２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１４】図１４は、ＣＤＣｌ3中の化合物ＸＸＩＶ−２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１５】図１５は、ＤＭＳＯ−ｄ6中の化合物ＸＸＩＶ−３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１６】図１６は、はＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ中の化合物ＸＸＩＶ−３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【図１７】図１７は、ＤＭＳＯ−ｄ6中の化合物ＸＬＶ−１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本説明では、用語「アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせにおいて、１〜２０炭素原子、好ましくは１〜１６炭素原子、より好ましくは１〜１０炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【００５０】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、単独又は組合せにおいて、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００５１】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基を指し、式中Ｒ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は前述の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはエトキシである。
【００５２】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、オレフィン結合及び２〜６個の、好ましくは２〜５個、特に好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。
【００５３】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示す。シクロブチル及びシクロペンチルが特に好ましい。
【００５４】
用語「複素環式基」は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全飽和又は不飽和の、芳香族環式基又は非芳香族環式基を含む、例えば５〜６員の単環式基又は７〜１１員の二環式環系を示す。複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し得る。好ましい複素環式基はピペリジン及びモルフォリンである。
【００５５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００５６】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲンＣ1〜6アルキル」は、１つ以上のハロゲン原子を担持する低級アルキル基を指す。
【００５７】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００５８】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、１つ以上のカルボキシル基を担持する低級アルキル基を指す。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、一般的に、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１個又は２個の原子をさらに含み得る、芳香族の５員環又は１１員環を指し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリル等である。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２個の５員環又は６員環を含み、一方又は両方の環が窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含有し得る、二環式の芳香族又は部分不飽和基を指し、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノニリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル等である。好ましいヘテロアリール基はピリジル及びピラジニルである。
【００６０】
用語「薬剤的に許容できる塩」は、生物学的効果及び遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する、生物学的ではない場合は望ましくない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、好ましくは塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸で形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加から調製することができる。無機塩基から得られる塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、限定はされないが、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン、例えば、天然置換アミン、環式アミン、並びにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン（polymine）樹脂等の塩基イオン交換樹脂の塩が挙げられる。式Ｉの化合物は双性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉの化合物の特に好ましい薬剤的に許容できる塩は塩酸塩である。
【００６１】
また、式Ｉの化合物は溶媒和、例えば水和し得る。溶媒和は、製造工程の過程で達成され得る、又は、例えば、式ＩもしくはＩＩの開始無水化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和反応）。用語「薬剤的に許容できる塩」には、生理学的に許容される溶媒和化合物も含まれる。
【００６２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序が異なる、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる、化合物である。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、又は時に光学異性体と称される。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「対象」又は「患者」は、同義的に使用される。本明細書で使用される場合、用語「対象（subject）」及び「対象（subjects）」は、動物（例えば、鳥類、爬虫類、及び哺乳類）、好ましくは哺乳動物、例えば、非霊長類（例えば、ラクダ、ロバ、シマウマ、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー、及びヒト）を指し、最も好ましくはヒトを指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「治療（therapies）」及び「治療（therapy）」は、ウイルス感染又はそれに関連する症状、がん等を含む疾患の予防、治療、管理、又は改善に使用することができる、あらゆるプロトコル、方法、組成物、製剤、及び／又は作用剤を指し得る。ある実施形態では、用語「治療（therapies）」及び「治療（therapy）」は、当業者に公知である、様々な疾患の治療、管理、予防、又は改善に有用な、生物学的療法、支持療法、及び／又は他の療法を指す。
【００６５】
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防する、軽減するもしくは改善する、又は処置中の対象の生存を延長させるのに効果的である、化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術分野における技術の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は投与量は、広い限度の範囲内で変動する場合があり、当該技術分野において公知の方法で決定することができる。そのような投与量は、投与されている特定の化合物、投与経路、処置条件、並びに処置されている患者を含む、各々の具体的症例における個々の要求に対して調整されることとなる。一般的に、およそ７０ｋｇの重量である成人に対する経口投与又は非経口投与の場合、指示がある場合は上限を超過してもよいが、０．１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇの一日投与量が適切であるだろう。一日投与量は単回投与量として、又は分割量で投与することができ、あるいは、非経口投与においては、一日投与量は持続点滴として与えられ得る。
【００６６】
「薬剤的に許容できる担体」という用語は、製剤投与に適合する全ての物質、例えば、製剤投与に適合する、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに他の物質及び化合物を含むことが意図される。いかなる従来の媒体又は作用剤も活性化合物と不適合でない限り、本発明の組成物中のその使用が企図される。追加の活性化合物が組成物中に組み込まれてもよい。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療（treatment）」及び「治療すること（treating）」は、ウイルス感染症を治療するための対象への療法（複数可）の施行の文脈では、１つの療法又は組み合わせた療法の施行から得られる、以下の作用のうちの１、２、３、４、又は５以上を指す：（ｉ）疾患及び／もしくはそれに関連する症状の重症度の低減もしくは改善；（ｉｉ）疾患及び／もしくはそれに関連する症状の持続期間の減少；（ｉｉｉ）疾患及び／もしくはそれに関連する症状の後退；（ｉｖ）病原体の力価の減少；（ｖ）疾患と関連する臓器不全の低減；（ｖｉ）対象の入院の減少；（ｖｉｉ）入院の長さの減少；（ｖｉｉｉ）対象の生存時間の延長；（ｉｘ）感染症の排除；（ｘ）感染症及び／もしくはそれと関連する症状の進行の阻害；（ｘｉ）細胞、組織もしくは対象からの別の細胞、組織もしくは対象へのウイルスの伝播の防止；並びに／又は（ｘｉｉ）別の療法の治療効果の増強もしくは改善。
【００６８】
「プロドラッグ」は、生物系内で本発明の化合物への変換を起こす化合物を意味する。プロドラッグは、不活性な、又は薬剤それ自体よりも活性が小さい、化学的誘導体である。投与及び身体内の拡散の後、プロドラッグ誘導体は、活性薬剤を放出する一つ又は複数の代謝過程を起こす。プロドラッグの薬剤への変換は、一般的には、酵素過程の制御下（通常は代謝的手段、例えば、加水分解、還元又は酸化による）で、及びそれほど頻繁にではないが、プロドラッグが身体内で拡散する間の古典的な化学反応によって、行われる。担体及び薬剤の間の結合は、限定はされないが、エステル、アミド、カルボネート、カルバメート、イミン、アセタール、エーテル（例えば、グルコロ結合（glucoro conjugation））  被酸化性の官能基及び分子系、被還元性の官能基及び分子系、光活性化型官能基及び光活性化型分子系であり得る。例えば、ヒドロキシル基を含有する化合物のエステルプロドラッグは、親分子に対するインビボにおける加水分解によって、変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含有する本発明の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル（gentisate）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のエステルプロドラッグは、親分子に対するインビボにおける加水分解によって変換可能であり得る（エステルプロドラッグの例はF.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987（参照によって本明細書に援用される）に記載されている）。同様に、アミノ基を含有する化合物のアシルプロドラッグは、親分子に対するインビボにおける加水分解によって変換可能であり得る（これら及び他の官能基（例えばアミン）についてのプロドラッグの例は、Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt et al., Springer, 2007（参照によって本明細書に援用される）に記載されている）。
【００６９】
プロドラッグ運搬系は、一般的には、水溶性又は脂溶性を増加させるため、毒性を減少させるため、感受性化合物の化学的及び生物学的安定性を増加させるため、身体内の循環時間（Ｔ1/2）及び臓器分布（ＰＫ−ＰＤプロファイリング）及び部位特異的標的化を増加させるために、使用される。
【００７０】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを提供し、
【００７１】
【化１０】
2016519091.tif 000011
Ｒ1は、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、所望により置換されたヘテロ芳香族の５〜９員環から選択され；
Ｒ2は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ7−（ＣＯ）−Ｒ8、ＮＲ7−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ8、ＮＲ7−（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、Ｏ−（ＣＯ）Ｒ7、Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ7、Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、（ＣＯ）Ｒ7、（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ7、（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、ＳＯ2−Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7−ＳＯ2−Ｒ8から選択され、Ｒ7及びＲ8は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表し；
Ｌ1は、結合又は所望により置換されたＣ1〜Ｃ14アルキル（−Ｒ3）、Ｎ（−Ｒ3）、Ｃ＝Ｏ、（ＣＯ）−Ｏ、（ＣＯ）−ＮＲ7、及びＯから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｗは、
【００７２】
【化１１】
2016519091.tif 000012
から選択され、式中、
Ｌ2は、結合、又は所望により置換されたＣ1〜Ｃ14アルキル（−Ｒ3）、Ｎ（−Ｒ3）、Ｃ＝Ｏ、（ＣＯ）−Ｏ、（ＣＯ）−ＮＲ7、及びＯから選択され；式中、Ｒ3はＨ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたＣ1〜Ｃ8−アルキル、所望により置換されたＣ2〜Ｃ8−アルケニル、所望により置換されたＣ2〜Ｃ8−アルキニル、所望により置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、及び所望により置換されたＣ3〜Ｃ12シクロアルケニルから選択され；式中、Ｒ7は上記の定義の通りであり；
Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（フェニル基がＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された）又はＣＨ2−ＣＨ2−フェニル（フェニル基がＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基で所望により置換された）、（ＣＯ）−Ｒ7、（ＣＯ）−ＯＲ7、（ＣＯ）−ＮＲ7Ｒ8、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ4及びＲ5は連結して複素環式基を形成しており；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、単環式又は二環式シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
用語「所望により置換された」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択された一つ又は複数の置換基と所望により置換されていることを意味し、Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）又はベンジル（Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、一つ又は複数のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はＮＲ7Ｒ8と置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される一つ又は複数の置換基と所望により置換された）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルアリール及びヘテロアリールを表す。
【００７３】
本発明の化合物の特定の実施形態は、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が上記で定義された通りである、式（Ｉ’）を有する化合物
【００７４】
【化１２】
2016519091.tif 000013
並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを包含する。
【００７５】
本発明の化合物のさらなる特定の実施形態は、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が上記で定義された通りである、式（Ｉ’’）を有する化合物
【００７６】
【化１３】
2016519091.tif 000014
並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを包含する。
【００７７】
本発明の化合物のさらに別の特定の実施形態は、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が上記で定義された通りである、式（Ｉ’’’）を有する化合物
【００７８】
【化１４】
2016519091.tif 000015
並びにそのあらゆる薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを包含する。
【００７９】
本発明によるいくつかの好ましい化合物は以下の通りである：
２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｉ−３）；
７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＩ−３）；
２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン（ＩＩＩ−３）；
２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＶ−１）；
２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン（Ｖ−１）；
２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩ−５）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩ−４）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩＩ−５）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＸ−１）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｘ−５）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩ−１）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩ−３）；
２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩＩ−７）；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＶ−７）；
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＶ−７）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＶＩ−３）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＶＩＩ−５）；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン（ＸＶＩＩＩ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＩＸ−２）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＸ−４）；
２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩ−３）；
２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩ−３）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩＩ−１）；
２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＶ−２）；
２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル｝キノリントリフルオロ酢酸塩（ＸＸＶ−６）．
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１イル］キノリン（ＸＸＶＩ−３）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン（ＸＸＶＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＶＩＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＩＸ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸ−２）；
２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸＩ−１）；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＸＸＩＩ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン（ＸＸＸＩＩＩ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＩＶ−１）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＶ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＸＸＩＸ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（ＸＬ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＩ−１）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＬＩＩＩ−１）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＶ−１）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＬＶ−１）。
【００８０】
本発明の化合物のいくつかの好ましい塩は以下の通りである：
２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（Ｉ−４）；
７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＩ−４）；
２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン塩酸塩（ＩＩＩ−４）；
２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＶ−２）；
２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン塩酸塩（Ｖ−２）；
２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩ−６）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩＩ−５）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＶＩＩＩ−６）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＩＸ−２）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−ｌ−イル）キノリン塩酸塩（Ｘ−６）；
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩ−２）；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＩ−４）；
２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＩＩ−８）；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＩＶ−８）；
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＶ−８）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＶＩ−４）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩（ＸＶＩＩ−６）；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン塩酸塩（ＸＶＩＩＩ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＩＸ−３）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩（ＸＸ−５）；
２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩ−４）；
２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＩ−４）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＩＩ−２）；
２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＩＶ−３）；
２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル］キノリントリフルオロ酢酸塩（ＸＸＶ−６）．
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩ−４）；
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＶＩＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＩＸ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＸ−３）；
２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩ−２）；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＸＸＩＩ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩＩＩ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＸＩＶ−２）；
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＸＸＶ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩＩ−２）；
ＮI，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＸＸＩＸ−２）；
ＮI，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（ＸＬ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩＩ−２）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＬＩＩＩ−２）；
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＸＬＩＶ−２）；
２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＬＶ−１）；
【００８１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）の化合物（ＸＩＸ−２）：
【００８２】
【化１５】
2016519091.tif 000016
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグである。
【００８３】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｂ）の化合物（ＸＬＶ−１）：
【００８４】
【化１６】
2016519091.tif 000017
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグである。
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｃ）の化合物（ＸＩＩ−３）：
【００８５】
【化１７】
2016519091.tif 000018
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグである。
【００８６】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｄ）の化合物（ＸＸＩＶ−２）：
【００８７】
【化１８】
2016519091.tif 000019
又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグである。
【００８８】
さらなる態様では、本発明は、上記の治療有効量の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、一つ又は複数の抗ウイルス剤又は一つもしくは複数の抗悪性腫瘍薬をさらに含み得る。
【００８９】
本発明の医薬組成物の特定の実施形態では、治療有効量の上記の化合物は、ナノ粒子内で製剤化又は共製剤化される。好ましいナノ粒子は、リポソーム及びＰＬＧＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧナノ粒子（ブロック体ＡＢ、ＢＡ、ＡＢＡ又はＢＡＢ、ここでＡ＝ＰＬＧＡ及びＢ＝ＰＥＧ）、標的化ナノ粒子（例えば、ＲＧＤ配列又は他のシグナル伝達モチーフもしくは受容体モチーフを用いる）、重合体ナノ粒子及びナノ構築系（nanoassembling system）、脂質ナノ粒子から選択される。例えば、Danhier F. et al. J. Control. Release 2012 (161) 505-522, Dinarvand R. et al. Int. J. Nanomedicine 2011 (6) 877-895, Danhier F. et al. Mol Pharm. 2012 (9) 2961-2973, Mu L. et al. J. Control Release 2003 (86) 33-48, Danhier F. et al. J. Control Release 2010 (148) 135-146. Danhier F. et al. J. Control. Release 2009 (133) 11-17, Sah H. et al. Int. J. Nanomedicine 2013 (8) 747-765, Pan J. et al. Biomaterials 2008 (29) 2663-2672を参照されたい。例えば、ＰＬＧＡ製剤：Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、Ｖｉｖｉｔｒｏｌ（登録商標）、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ  Ｃｏｎｓｔａ（登録商標）、ＯｓｔｅｏＳｃａｆ（登録商標）、Ａｒｅｓｔｉｎ（登録商標）、及びＡｔｒｉｄｏｘ（登録商標）；ナノ粒子：Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；生体適合性高分子由来のナノ粒子：Ｌｉｖａｔａｇ（登録商標）、並びにリポソーム製剤：Ｍｙｏｃｅｔ（登録商標）、Ｄａｕｎｏｘｏｍｅ（登録商標）、Ｃａｅｌｙｓ（登録商標）／Ｄｏｘｉｌ（登録商標）内の公知の製品。
【００９０】
別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、高分子生分解性組成物から作製されるナノ粒子を含む。前記高分子は、７〜２４０ｋＤａの分子量を有するポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸）共重合体；又は分子比が９５：５〜５０：５０であるポリ乳酸（ＰＬＡ  及びポリグリコール酸（ＰＧＡ）の共重合体に基づき得る。
【００９１】
本発明の特定の実施形態では、ナノ粒子はリソソーム（lisosomal）生分解性組成物から作製される。所望により、ナノ粒子は非活性薬剤ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合される。さらに別の実施形態では、前記ナノ粒子は、約４０〜約６００ｎｍの平均サイズを有する。
【００９２】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の上記の化合物及び抗悪性腫瘍薬から選択される治療有効量の一つ又は複数の他の活性薬剤の組み合わせを含む。前記組合せを構成する製品は、がん治療において同時に、別々に又は順次に投与され得る。
【００９３】
本発明の組成物中に含まれる抗悪性腫瘍薬は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン．ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＴＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ネウラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル（talampanel）、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩（七水和物）、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール（anastrazole）、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）6，Ａｚｇｌｙ10］（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ2酢酸塩［Ｃ59Ｈ84Ｎ18Ｏ１４−（Ｃ2Ｈ4Ｏ2）[11]ｘ、式中、ｘ＝１〜２．４］の酢酸塩、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ（lapatanib）、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス（erbitux）、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファミブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファ���ニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック（gleevec）、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（5-deoxyuridine）、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、１Ｍ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ（bortezimib）、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）及びエルビタックス（erbitux）、クレモフォール非含有パクリタキセル、エポチロンＢ（epithilone B）、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７��９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロン酸（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ｓｓペグフィルグラスチム（sspegfilgrastim）、エリスロポエチン、エポエチンアルファ及びダルベポエチンアルファ、イピリムマブ（ipilumumab）、ベムラフェニブ、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１修飾薬、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１又は２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ捕捉抗体、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、がん及び腫瘍の治療及び／又は予防、並びにがん及び腫瘍の再発の予防に特に適している。
【００９５】
本発明による治療に適したがんの例は、癌腫、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃のがん；白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病及び幹細胞性白血病）、悪性リンパ腫、悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；肉腫、中枢神経系の腫瘍、生殖系腫瘍、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、メラノーマ、新形成の混合型である。
【００９６】
さらなる態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防及び／又は再発予防のための治療活性物質として使用するための、上記定義の化合物を提供する。
【００９７】
さらなる態様では、本発明は、がん幹細胞（ＣＳＣ）等を阻害、抑止又は殺傷するための治療活性物質として使用するための、上記定義の化合物を提供する。
【００９８】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの治療用抗がん剤と結合(associated with)した本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口的投与、非経口投与、点眼、経皮投与もしくは経鼻投与、又は吸入に適している。所望により、本発明の医薬組成物は、持続放出又は徐放に適している。
【０１００】
さらに別の態様では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を提供し、前記方法は、治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む。
【０１０１】
本発明をさらに説明する以下の実施例は、例として提供されており、どのような形であれ本発明を限定することは意図していない。
【実施例】
【０１０２】
実施例１〜４４の基本手順
試薬及び溶媒を商業的供給者から得て、さらなる精製無しに使用した。塩化メチレンをＣａＣｌ2で乾燥及び蒸留し、アルゴン下、モレキュラーシーブ４Ａ上で保存した。テトラヒドロフランをアルゴン下、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルで乾燥し、使用前に蒸留した。フラッシュクロマトグラフィー精製を、固定相としてのメルク社製シリカゲル（４０〜６３μｍ）上で行った。分析的高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：
【０１０３】
条件Ａ：Ｃｏｌｕｍｎ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）  １．７μｍ、移動相：Ａ  Ｈ2Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ。溶出条件は直線勾配（分／％Ｂ）：０／１０％Ｂ、０．５／１０％Ｂ、３／９０％Ｂ、５／９０％Ｂ、５．１／１０％Ｂを含んだ。流速０．４ｍｌ／分。
【０１０４】
条件Ｂ：Ｃｏｌｕｍｎ  ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  ＥＣ  １５０／４．６  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）  ５μｍ、移動相：Ａ  Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ、Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ。溶出条件は直線勾配（分／％Ｂ）：０／２０％Ｂ、２／２０％Ｂ、１０／１００％Ｂ、１５／１００％Ｂ、１５．５／２０％Ｂを含んだ。流速０．８ｍｌ／分。
【０１０５】
条件Ｃ：Ｃｏｌｕｍｎ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）  １．８μｍ、移動相：Ａ  Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ。溶出条件は直線勾配（分／％Ｂ）：０／１０％Ｂ、０．５／１０％Ｂ、３／９０％Ｂ、４．５／９０％Ｂ、４．５１／１０％Ｂ、６／１０％Ｂを含んだ。流速０．４ｍｌ／分。
【０１０６】
条件Ｄ：Ｃｏｌｕｍｎ  ＴＨＥＲＭＯ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＲＰ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）  ８μｍ、移動相：Ａ  Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ。溶出条件は直線勾配（分／％Ｂ）：０／２０％Ｂ、８／１００％Ｂ、１３／１００％Ｂを含んだ。流速１ｍｌ／分。
【０１０７】
条件Ｅ：Ｃｏｌｕｍｎ  ＴＨＥＲＭＯ  Ａｑｕａｓｉｌ  ＲＰ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）  ５μｍ、移動相：Ａ  Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ。溶出条件は直線勾配（分／％Ｂ）：０／０％Ｂ、７／１０％Ｂ、１９／１００％Ｂ、２２／１００％Ｂを含んだ。流速１ｍｌ／分。
【０１０８】
条件Ｆ：Ｃｏｌｕｍｎ  ＴＨＥＲＭＯ  ＢｅｔａＢａｓｉｃ  ＲＰ  Ｃ４（１５０×４．６ｍｍ）  ５μｍ、移動相：Ａ  Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ。溶出条件は直線勾配（分／％Ｂ）：０／２０％Ｂ、８／１００％Ｂ、８．１０／１００％Ｂ、１３／１００％Ｂを含んだ。流速１ｍｌ／分。
【０１０９】
条件Ｇ：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  ＲＰ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）  １．７μｍ−Ｔ＝４０℃、移動相：Ａ  Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯ2Ｈ。溶出条件は直線勾配（分／％Ｂ）：０／５％Ｂ、４／９８％Ｂを含んだ。流速０．４ｍｌ／分。
【０１１０】
実施例１：
２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（Ｉ−４）：
【０１１１】
【化１９】
2016519091.tif 000020
【０１１２】
Ｉ−１／２−フェニル−４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン：
【０１１３】
【化２０】
2016519091.tif 000021
【０１１４】
９ｍｌの無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中の０．５ｇ（２．０８６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フェニルキノリン及び２．０８９ｇ（１０．４３ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンの溶液を、マイクロ波オーブン内で２００℃で３０分間加熱した。次に、この混合物を１Ｎ  ＫＯＨ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル９５：５）によって精製して、２−フェニル−４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する０．２８６ｇ（収率３４％）の白色粉末を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．５６分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ2理論値（require）４０３；実測値４０４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１１５】
Ｉ−２／２−フェニル−４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩：
【０１１６】
【化２１】
2016519091.tif 000022
【０１１７】
５．６ｍｌの無水メタノール中の０．２８ｇ（０．６９３ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、２４０μｌの塩化アセチル（３．４７ｍｍｏｌ、５等量）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で４時間３０分間撹拌し、次にロータリーエバポレーター上で濃縮して、２−フェニル−４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する２９０ｍｇ（定量的収率）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝３．４９分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ21Ｎ3理論値３０３；実測値３０４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０１１８】
Ｉ−３／２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（１−３）：
【０１１９】
【化２２】
2016519091.tif 000023
【０１２０】
ジクロロメタン中の０．２８ｇ（０．８２４ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩の溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と一緒に撹拌した。次に、水層をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を無水アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、４６５μｌ（８．２３８ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒド及び１５５ｍｇ（２．４７１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、窒素雰囲気下でこの溶液に順次加えた。室温で３０分間撹拌した後、酢酸を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に加えた。ジクロロメタンで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、３１３ｍｇの黄色油を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル８：２によって４６ｍｇの白色固体副生成物を得て、次にジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製して、２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する８５ｍｇ（収率２８％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｅ：ｔr＝１２．６４分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ29Ｎ3理論値３５９；実測値３６０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１２１】
Ｉ−４／２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（１−４）：
【０１２２】
【化２３】
2016519091.tif 000024
【０１２３】
無水ジクロロメタン中の６５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液を窒素下で撹拌し；３６２μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌを加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する６５ｍｇ（収率８３％）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｅ：ｔr＝１２．７７分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ29Ｎ3理論値３５９；実測値３６０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０１２４】
実施例２：
７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＩＩ−４）：
【０１２５】
【化２４】
2016519091.tif 000025
【０１２６】
ＩＩ−１／７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン：
【０１２７】
【化２５】
2016519091.tif 000026
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内に、２．３ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−４−クロロ安息香酸塩及び８ｍｌのジフェニルエーテルを順次加えた。アルゴン下、２．２ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）の（１，１−ジメトキシエチル）ベンゼンを加えた。この混合物を１時間４５分間１２０℃でわずかな水ポンプ減圧と共に加熱し、次に９６時間還流させながら加熱した。冷却した混合物を３０ｍｌの石油エーテルに溶解させ、次にエーテルに溶解させて、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニルキノリンと一致する１．２６ｇ（収率４８％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝６．３０分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ理論値２５５／２５７；実測値２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０１２８】
ＩＩ−２／４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン：
【０１２９】
【化２６】
2016519091.tif 000027
１．６５ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）の７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン及び３．７ｍｌの塩化ホスホリルの混合物を３時間還流させながら加熱し、次に濃縮乾固した。残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を石油エーテルで研和して１．５３ｇの黄色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９８：２）によって精製して、４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリンと一致する８７４ｍｇ（収率６１％）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝１１．７１分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ9Ｃ12Ｎ理論値２７３／２７５；実測値２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０１３０】
ＩＩ−３／７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＩ−３）：
【０１３１】
【化２７】
2016519091.tif 000028
【０１３２】
マイクロ波照射用バイアル内に、１７５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン、３００ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン及び１．５ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９：１、次にジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール９８：２）によって精製して、７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリンと一致する１１０ｍｇ（収率４４％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝４．５９分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3理論値３９３／３９５；実測値３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１３３】
ＩＩ−４／７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＩＩ−４）：
【０１３４】
【化２８】
2016519091.tif 000029
【０１３５】
５００μｌの無水ジクロロメタン中の１１０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、５６０μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。白色の固体沈殿物を濾過し、エーテルで研和し、１ｍｌの純水中で可溶化し、凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する８０ｍｇ（収率６１％）の淡黄色粉末を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝４．５９分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3理論値３９３／３９５；実測値３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０１３６】
実施例３：
２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＩＩＩ−４：）
【０１３７】
【化２９】
2016519091.tif 000030
【０１３８】
ＩＩＩ−１／２−フェニル−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリン：
【０１３９】
【化３０】
2016519091.tif 000031
【０１４０】
１．７ｇ（７．０９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フェニルキノリン、９．０９ｍｌ（７０．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，８］デカン及び数滴のＮＭＰの混合物を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱した。次に、この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル９：１、次に９８：２、次に９６：４）によって精製して、２−フェニル−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンと一致する２．４ｇ（収率９７％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝６．００分、（ＥＳ＋）Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ2理論値３４６；実測値３４７［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１４１】
ＩＩＩ−２／１−（２−フェニル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オン：
【０１４２】
【化３１】
2016519091.tif 000032
【０１４３】
１４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の２．３９ｇ（６．８９８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンの溶液に、１４ｍｌの２Ｎ  ＨＣ１水溶液を加えた。この混合物を４時間３０分間６０℃で撹拌し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル９９：１、次に９８：２）によって精製して、１−（２−フェニル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オンと一致する１．０９ｇ（収率５２％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝５．０５分、（ＥＳ＋）Ｃ201Ｈ18Ｎ2Ｏ理論値３０２；実測値３０３［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣl3）。
【０１４４】
ＩＩＩ−３／２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）−キノリン（ＩＩＩ−３）：
【０１４５】
【化３２】
2016519091.tif 000033
【０１４６】
３００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の１−（２−フェニル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オンに、アルゴン下で、１４７μｌ（１．４８ｍｍｏｌ）のピペリジン及び４１４μｌ（１．３９ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この混合物を５時間４５℃で撹拌し、次に冷却し、２ｍｌの無水エタノールで希釈した。１３７ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を４時間３０分間４５℃で撹拌し、次に２０時間室温で撹拌した。この混合物を３３ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４５０ｍｇの未精製白色化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９９：１（数滴のＮＨ4ＯＨと共に）、次に９８：２（数滴のＮＨ4ＯＨと共に）によって精製して、２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリンと一致する２０８ｍｇ（収率５６％）の白色固体を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝２．００分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ29Ｎ3理論値３７１；実測値３７２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１４７】
ＩＩＩ−４／２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン二塩酸塩（ＩＩＩ−４）：
【０１４８】
【化３３】
2016519091.tif 000034
【０１４９】
４００μｌの無水ジクロロメタン中の８５ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−（［１，４’］−ビペリジン−１’−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、４５８μｌ（０．４５７ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。１時間室温で撹拌した後、混合物を濃縮し、エタノール中で可溶化し、次に石油エーテルを加えて、固体生成物を沈殿させた。固体生成物を純水中に溶解し、その溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−（［１，４’］−ビピペリジン−１’−イル）キノリン二塩酸塩と一致する８１ｍｇ（収率９０％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝４．１６分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ29Ｎ3理論値３７１；実測値３７２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ及びＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０１５０】
実施例４：
２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＩＶ−２）：
【０１５１】
【化３４】
2016519091.tif 000035
【０１５２】
ＩＶ−１／２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＶ−１）：
【０１５３】
【化３５】
2016519091.tif 000036
【０１５４】
３８０ｍｇ（１．２５６ｍｍｏｌ）の１−（２−フェニル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オン（プロトコルＩＩＩ−２に記載の通りに調製）に、（アルゴン下で）、１９８μｌ（１．８８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び５２４μｌ（１．７５８ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この混合物を５時間３０分間４５℃で撹拌し、次に冷却し、３ｍｌの無水エタノールで希釈した。１７４ｍｇ（２．７６３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を５時間４５℃で撹拌し、次に２０時間室温で撹拌した。この混合物を４２ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水中のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４４０ｍｇの残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９９：１、次に９８：２、次に９７：３）によって精製して、２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する２４２ｍｇ（収率５３％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝４．１３分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ29Ｎ3理論値３５９；実測値３６０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１５５】
ＩＶ−２／２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＩＶ−２）：
【０１５６】
【化３６】
2016519091.tif 000037
【０１５７】
５００μｌの無水ジクロロメタン中の１０５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、５８４μｌ（０．５８４ｍｍｏｌ）のエタノール中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をエタノール中で可溶化した。石油エーテルをゆっくりと加えて、未精製固体を沈殿させた。この固体を濾過し、純水中に溶解し、得られた溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する１１２ｍｇ（収率８８％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝４．１８分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ29Ｎ3理論値３５９；実測値３６０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０１５８】
実施例５：
２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン塩酸塩の調製（Ｖ−２）：
【０１５９】
【化３７】
2016519091.tif 000038
【０１６０】
Ｖ−１／２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン（Ｖ−１）
【０１６１】
【化３８】
2016519091.tif 000039
【０１６２】
３８０ｍｇ（１．２５６ｍｍｏｌ）の１−（２−フェニル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オン（プロトコルＩＩＩ−２に記載の通りに調製）に、アルゴン下で、１６４μｌ（１．８８ｍｍｏｌ）のモルホリン及び５２４μｌ（１．７５８ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この混合物を４時間４５℃で撹拌し、次に冷却し、２．５ｍｌの無水エタノールで希釈した。１７４ｍｇ（２．７６３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、その混合物を４時間３０分間４５℃で撹拌し、２０時間室温で撹拌した。次に、この混合物を４２ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５１９ｍｇの残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９９：１、次に９８：２）によって精製して、副生成物を含有する２１５ｍｇの白色固体を得て；この混合物を、新しいシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル７：３、次にジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製して、２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリンと一致する１５１ｍｇ（収率３２％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｅ：ｔr＝１２．２２分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１６３】
Ｖ−２／２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン二塩酸塩（Ｖ−２）：
【０１６４】
【化３９】
2016519091.tif 000040
【０１６５】
４００μｌの無水ジクロロメタン中の８０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４４（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリンの溶液に、アルゴン下で、４２８μｌ（０．４２８ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をエタノール中で可溶化した。石油エーテルをゆっくりと加えて粗精製固体を沈殿させ；この生成物を純水中に溶解し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−［（４−モルフォリン−４−イル）ピペリジン−１イル］キノリン二塩酸塩と一致する８１ｍｇ（収率８５％）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｅ：ｔr＝１２．３７分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０１６６】
実施例６：
２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＶＩ−６）：
【０１６７】
【化４０】
2016519091.tif 000041
【０１６８】
ＶＩ−１／ベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（２−ナフタレニル）エチリデン］−：
【０１６９】
【化４１】
2016519091.tif 000042
【０１７０】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内に、アルゴン下で、４ｇ（２４．８２ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−アニリン、５．４９ｇ（３２．２６ｍｍｏｌ）の２−アセトナフトン（2- acetonaphtone）、１２０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び１２０ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この混合物を１５時間還流させながら加熱し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９９：１、次に９８：２）によって精製して、２．６５ｇの黄色の結晶性化合物を得た。この固体を石油エーテルで研和し、濾過し、乾燥して、ベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（２−ナフタレニル）エチリデン］−と一致する１．４４ｇ（収率１８％）の白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１７１】
ＶＩ−２／２−（２−ナフチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリン：
【０１７２】
【化４２】
2016519091.tif 000043
【０１７３】
７０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．４ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）のベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（２−ナフタレニル）エチリデン］の溶液に、２．３７ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加え、この混合物を５０分間還流させながら撹拌した。この混合物を水でクエンチし、両層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．９９ｇの褐色の油を得た。未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン１００％）によって精製して、１．６３ｇの黄色油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１、次に９８：２）によって再度精製して、２−（２−ナフチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリンと一致する０．８１ｇ（収率５５％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ：条件Ｄ：ｔr＝７．４４分、（ＥＳ＋）Ｃ23Ｈ21ＮＯ理論値３２７；実測値３２８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１７４】
ＶＩ−３／２−（２−ナフチル）−４−ヒドロキシ−キノリン：
【０１７５】
【化４３】
2016519091.tif 000044
【０１７６】
２０ｍｌのＴＨＦ中の０．８１ｇ（２．４７３ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリンの溶液に、０．７０６ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、この混合物を５時間４５分間還流させながら加熱した。混合物を冷却した後、白色固体化合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥して、２−（２−ナフチル）−４−ヒドロキシ−キノリンのｐ−トルエンスルホン酸塩と一致する０．７９８ｇ（収率７２％）の白色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．３４分、（ＥＳ＋）Ｃ19Ｈ13ＮＯ理論値２７１；実測値２７２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０１７７】
ＶＩ−４／２−（２−ナフチル）−４−クロロ−キノリン：
【０１７８】
【化４４】
2016519091.tif 000045
【０１７９】
７．９ｍｌの塩化ホスホリル中の０．７９ｇ（１．７８１ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−ヒドロキシ−キノリンの混合物に、２３２ｍｇ（１．７８１ｍｍｏｌ）の五塩化リンを加えた。この反応混合物を１時間１５分間、アルゴン下で還流し、次に冷却後に水中にゆっくりと注ぎ（泡立ち）、炭酸水素ナトリウムを慎重に加えた。得られた固体化合物を濾過し、水で洗浄し、次に熱した酢酸エチル中で可溶化した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、２−（２−ナフチル）−４−クロロ−キノリンと一致する４６１ｍｇ（収率８９％）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝１１．５９分、（ＥＳ＋）Ｃ19Ｈ12ＣｌＮ理論値２８９；実測値２９０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１８０】
ＶＩ−５／２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩ−５）：
【０１８１】
【化４５】
2016519091.tif 000046
【０１８２】
マイクロ波照射用バイアル中に、２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−クロロ−キノリン、３２３ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン及び４ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２５８ｍｇの油状残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９８：２、次に９７：３）によって精製して、２００ｍｇの非純粋なオレンジ色の油を得た。この油を少量のジクロロメタン中で可溶化し、石油エーテルを加えて固体を沈殿させ、濾液を濃縮して、１７０ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９７：３）によって再度精製して、７９ｍｇのオレンジ色の油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９５：５）による追加の精製によって、２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する５６ｍｇ（収率１９％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．９１分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ31Ｎ3理論値４０９；実測値４１０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１８３】
ＶＩ−６／２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＶＩ−６）：
【０１８４】
【化４６】
2016519091.tif 000047
【０１８５】
２００μｌの無水ジクロロメタン中の５０ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリンの溶液に、アルゴン下で、２４４μｌ（０．２４４ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をエタノール中で可溶化した。石油エーテルをゆっくりと加えて未精製固体を沈殿させ；この生成物を純水中に溶解し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（２−ナフチル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する３９ｍｇ（収率６７％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．９５分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ31Ｎ3理論値４０９；実測値４１０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０１８６】
実施例７：
２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの調製（ＶＩＩ−４）
【０１８７】
【化４７】
2016519091.tif 000048
【０１８８】
ＶＩＩ−１／エチル３−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソプロパノエート：
【０１８９】
【化４８】
2016519091.tif 000049
【０１９０】
丸底フラスコ内で、８．０４ｇ（２００．９６ｍｍｏｌ）のＮａＨをシクロヘキサンで３回洗浄し；アルゴン下で、１００ｍｌの脱水トルエン及び３０．４ｍｌ（２５１．２ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチルを順次加えた。ゆっくりと、１０ｇ（５０．２４ｍｍｏｌ）の４’−ブロモアセトフェノンを加え、得られた混合物を一晩還流させながら撹拌した。冷却後、２５ｍｌの酢酸を反応混合物に加え、次に、１００ｍｌの冷水中の１５ｍｌの濃ＨＣｌ溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７．４ｇのオレンジ色の油を得た。この油を真空下で蒸留して、８．０７ｇ（収率５９％）のエチル３−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソプロパノエートを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝８．０３分、（ＥＳ＋）Ｃ11Ｈ11ＢｒＯ3理論値２７０／２７２；実測値２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１９１】
ＶＩＩ−２／２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン：
【０１９２】
【化４９】
2016519091.tif 000050
１ｍｌのトルエン中の１ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）のエチル３−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソプロパノエート、３９２μｌ（３．６９ｍｍｏｌ）の３−クロロアニリン及び３５ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）のパラ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を、１時間還流させながら加熱した。この反応混合物を濃縮し、７．１ｍｌのジフェニルエーテルを加え、その後１時間２２５℃で加熱した。冷却後、シクロヘキサンを混合物に加えて固体を沈殿させ；それを濾過し、洗浄し、乾燥して、０．８２ｇのベージュ色化合物を得た。この生成物をジクロロメタンで洗浄して、２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリンと一致する７６４ｍｇの白色の非純粋な固体を得た。この固体をさらなる精製無しで次のステップに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１９３】
ＶＩＩ−３／２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キノリン：
【０１９４】
【化５０】
2016519091.tif 000051
【０１９５】
０．７６ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−キノリン、及び６３５μｌの塩化ホスホリルの混合物を、３時間還流させながら加熱した。冷却後、この溶液を水中にゆっくりと注ぎ（泡立ち）、炭酸水素ナトリウムを慎重に加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、６６９ｍｇのベージュ色の固体生成物を得た。この固体生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９８：２）によって精製して、副生成物を含有する４３２ｍｇの白色固体を得た。分取ＴＬＣによる精製によって、１０１ｍｇ（２つのステップで収率１２％）の２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キノリンを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１９６】
ＶＩＩ−４／２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩ−４）：
【０１９７】
【化５１】
2016519091.tif 000052
【０１９８】
マイクロ波照射用バイアル内に、１００ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−４，７−ジクロロ−キノリン、１３２ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン及び２ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を３０分間２００℃で、マイクロ波オーブン内で加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状残渣を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９８：２）によって精製して、２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する９４ｍｇ（収率７４％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝５．１６分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ27ＢｒＣ１Ｎ3理論値４７１／４７３；実測値４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０１９９】
実施例８
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＶＩＩＩ−６）：
【０２００】
【化５２】
2016519091.tif 000053
【０２０１】
ＶＩＩＩ−１／ベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）エチリデン］−：
【０２０２】
【化５３】
2016519091.tif 000054
【０２０３】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内に、アルゴン下で、２．０ｇ（１２．４１ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−アニリン、３．２１ｇ（１６．１３ｍｍｏｌ）の４’−ブロモアセトフェノン、６０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び６０ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この混合物を８時間３０分間還流させながら加熱し、濃縮して、５．９５ｇの未精製残渣を得た。この未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、５０ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９９：１）によって精製して、２．６５ｇの黄色の非純粋な油を得た。第二のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、５０ｇのシリカ−石油エーテル）によって、ベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）エチリデン］−と一致する１．３６５ｇ（収率３２％）の結晶性黄色油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２０４】
ＶＩＩＩ−２／２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリン：
【０２０５】
【化５４】
2016519091.tif 000055
【０２０６】
６８ｍｌの無水ＴＨＦ中の１．３６ｇ（３．９７４ｍｍｏｌ）のベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）エチリデン］の溶液に、２．１１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加え、この混合物を１時間還流させながら撹拌した。この混合物を水でクエンチし、両層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．３６ｇのオレンジ色の油を得た。この未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９８：２）によって精製して、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリンと一致する０．７４４ｇ（収率５２％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝７．０８分、（ＥＳ＋）Ｃ19Ｈ18ＢｒＮＯ理論値３５５／３５７；実測値３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２０７】
ＶＩＩＩ−３／２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン：
【０２０８】
【化５５】
2016519091.tif 000056
【０２０９】
１９ｍｌのＴＨＦ中の０．７４ｇ（２．０７７ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリンの溶液に、０．５９３ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、この混合物を４時間還流させながら加熱した。混合物を冷却した後、白色固体化合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥して、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリンのｐ−トルエンスルホン酸塩と一致する０．８１０ｇ（収率８２％）の灰色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．０２分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ10ＢｒＮＯ理論値２９９／３０１；実測値３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０２１０】
ＶＩＩＩ−４／２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−キノリン：
【０２１１】
【化５６】
2016519091.tif 000057
【０２１２】
０．８０５ｇ（１．７０４ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン、８．０５ｍｌの塩化ホスホリル及び３５５ｍｇ（１．７０４ｍｍｏｌ）の五塩化リンの混合物を、１時間アルゴン下で還流し、冷却後にこの溶液を水中にゆっくりと注ぎ（泡立ち）、次に炭酸水素ナトリウムを慎重に加えた。得られた固体化合物を濾過し、水で洗浄し、次に熱した酢酸エチル中で可溶化した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、５７６ｍｇのベージュ色の非純粋な固体を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン１００％）によって精製して、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−キノリンと一致する４９８ｍｇ（収率９１％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝１１．６２分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ9ＢｒＣlＮ理論値３１７／３１９；実測値３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２１３】
ＶＩＩＩ−５／２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩＩ−５）：
【０２１４】
【化５７】
2016519091.tif 000058
【０２１５】
マイクロ波照射用バイアル内に、４９０ｍｇ（１．５３７ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−キノリン、４９０ｍｇ（１．５３７ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン及び１０ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７４０ｍｇの油状の褐色残渣を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９８：２、次に９６：４）によって精製して、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する４７７ｍｇ（収率７０％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．６０分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＢｒＮ3理論値４３７／４３９；実測値４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２１６】
ＶＩＩＩ−６／２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン二塩酸塩
【０２１７】
【化５８】
2016519091.tif 000059
【０２１８】
２００μｌの無水ジクロロメタン中の３０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、１４０μｌ（０．１３７ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をエタノール中で可溶化した。石油エーテルをゆっくりと加えて未精製固体を沈殿させた。この生成物を純水中に溶解し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する２７ｍｇ（収率８４％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝４．５８分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＢｒＮ3理論値４３７／４３９；実測値４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ
【０２１９】
実施例９：
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＩＸ−２）：
【０２２０】
【化５９】
2016519091.tif 000060
【０２２１】
ＩＸ−１／２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＩＸ−１）：
【０２２２】
【化６０】
2016519091.tif 000061
【０２２３】
１ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに、アルゴン下で、２５２ｍｇ（０．５７５ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン、７６ｍｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、２０ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、次に８００μｌ（１．０５９ｍｍｏｌ）の２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を順次加えた。この混合物を４時間３０分間還流させながら撹拌し、濃縮し、酢酸エチル及び１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液に溶解させた。両層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４０４ｍｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製して、２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する１１８ｍｇ（収率４８％）のベージュ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝５．２６分、（ＥＳ＋）Ｃ30Ｈ33Ｎ3理論値４３５；実測値４３６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２２４】
ＩＸ−２／２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＩＸ−２）：
【０２２５】
【化６１】
2016519091.tif 000062
【０２２６】
５００ｇｌの無水ジクロロメタン中の１１１ｍｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）の２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、５１０μｌ（０．５０９ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中で可溶化した。石油エーテルをゆっくりと加えて未精製固体を沈殿させ；この生成物を純水中に溶解し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する８６ｍｇ（収率６６％）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．３０分、（ＥＳ＋）Ｃ30Ｈ33Ｎ3理論値４３５；実測値４３６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０２２７】
実施例１０：
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（Ｘ−６）：
【０２２８】
【化６２】
2016519091.tif 000063
【０２２９】
Ｘ−１／ベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］−：
【０２３０】
【化６３】
2016519091.tif 000064
【０２３１】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内に、アルゴン下で、２．０ｇ（１２．４１ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−アニリン、２．０９ｍｌ（１６．１３ｍｍｏｌ）の４’−クロロアセトフェノン、６０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び６０ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この混合物を２４時間還流させながら加熱し、濃縮して、４．０５ｇの未精製のオレンジ色の油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、１５０ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９８：２）によって精製して、０．９４ｇのオレンジ色の油を得た。次に、この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９９：１）によって再度精製して、ベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］と一致する８５７ｍｇ（収率２３％）のオレンジ色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２３２】
Ｘ−２／２−（４−クロロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリン：
【０２３３】
【化６４】
2016519091.tif 000065
【０２３４】
４３ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．８５７ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］−の溶液に、１．５３ｇ（１３．５３ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加え、この混合物を４０分間還流させながら撹拌した。この混合物を水でクエンチし、両層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．９１ｇのオレンジ色の油を得た。この未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、７２ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９９：１）によって精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−キノリンと一致する２４９ｍｇ（収率２７％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．９７分、（ＥＳ＋）Ｃ19Ｈ18Ｃ１ＮＯ理論値３１１；実測値３１２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２３５】
Ｘ−３／２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン：
【０２３６】
【化６５】
2016519091.tif 000066
【０２３７】
７ｍｌのＴＨＦ中の０．２４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリンの溶液に、０．２２０ｍｇ（１．１５４ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、この混合物を５時間還流させながら加熱し、真空下で濃縮した。０．６０４ｇの未精製２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリンを回収し、さらなる精製無しで次のステップで使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．８５分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ10ＣｌＮＯ理論値２５５；実測値２５６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０２３８】
Ｘ−４／２−（４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリン：
【０２３９】
【化６６】
2016519091.tif 000067
【０２４０】
０．３２９ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン、３．３ｍｌの塩化ホスホリル及び１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の五塩化リンの混合物を１時間アルゴン下で還流し、この溶液を冷却後に水中にゆっくりと注ぎ（泡立ち）、次に炭酸水素ナトリウムを慎重に加えた。得られた固体化合物を濾過し、水で洗浄し、次に熱した酢酸エチル中で可溶化した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、５０６ｍｇのベージュ色の非純粋な固体化合物を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン１００％）によって精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリンと一致する０．２０３ｇ（収率９６％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝１１．４４分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2Ｎ理論値２７３／２７５；実測値２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２４１】
Ｘ−５／２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（Ｘ−５）：
【０２４２】
【化６７】
2016519091.tif 000068
【０２４３】
マイクロ波照射用バイアル中に、２００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリン、３４２ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン及び４ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３０６ｍｇの油状の褐色残渣を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９９：１、次に９９：１＋ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、１８０ｍｇの非純粋なオレンジ色の油を得た。次に、この生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１２ｇ−勾配  水／メタノール９９：１〜メタノール１００％）によって再度精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する１１０ｍｇ（収率３８％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．４３分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28Ｃ１Ｎ3理論値３９３／３９５；実測値３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２４４】
Ｘ−６／２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸（Ｘ−６）：
【０２４５】
【化６８】
2016519091.tif 000069
【０２４６】
４００μｌの無水ジクロロメタン中の１０４ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、５２８μｌ（０．５２８ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をエタノール中で結晶化して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する６４ｍｇ（収率５６％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．５２分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3理論値３９３／３９５；実測値３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０２４７】
実施例１１：
２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＸＩ−２）：
【０２４８】
【化６９】
2016519091.tif 000070
【０２４９】
ＸＩ−１／２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩ−１）：
【０２５０】
【化７０】
2016519091.tif 000071
【０２５１】
２ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに、アルゴン下で、８５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＶＩＩ−４、小項目ＶＩＩ−４を参照）、２４ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、６ｍｇ（０．００５４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、次に２５２μｌ（０．５０３ｍｍｏｌ）の２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を順次加えた。この混合物を５時間還流させながら撹拌し、濃縮し、酢酸エチル及び１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液に溶解させた。両層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１８５ｍｇの褐色の残渣を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、２５ｇのシリカ−ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製して、２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する３３ｍｇ（収率３９％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．８４分、（ＥＳ＋）Ｃ31Ｈ33ＣｌＮ2理論値４６８／４７０；実測値４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２５２】
ＸＩ−２／２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＸＩ−２）：
【０２５３】
【化７１】
2016519091.tif 000072
【０２５４】
２００μｌの無水ジクロロメタン中の３２ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、１３７μｌ（０．１３６ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣を純水中に溶解し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（１，１’−ビフェニル）−４−イル−７−クロロ−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する１４．５ｍｇ（収率３９％）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．８０分、純度８０％（ＥＳ＋）Ｃ31Ｈ33ＣｌＮ2理論値４６８／４７０；実測値４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）＋不純物（純度８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）＋不純物（純度８０％）。
【０２５５】
実施例１２：
２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＩ−４）：
【０２５６】
【化７２】
2016519091.tif 000073
【０２５７】
ＸＩＩ−１／２−（４−クロロ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリン：
【０２５８】
【化７３】
2016519091.tif 000074
【０２５９】
マイクロ波照射用バイアルに、０．４ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の、小項目Ｘ−４に記載のプロトコルに従って調製した２−（４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリン、９４０μｌ（７．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，８］デカン及び３００μｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．４６ｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９５：５）によって精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンと一致する４６２ｍｇ（収率８３％）のベージュ色の固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．３５分、（ＥＳ＋）Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2理論値３８０／３８２；実測値３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２６０】
ＸＩＩ−２／２−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オン：
【０２６１】
【化７４】
2016519091.tif 000075
【０２６２】
８００μｌの無水テトラヒドロフラン中の０．４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンの溶液に、２．４ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。この混合物を１時間３０分間還流させながら撹拌し、次に濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この塩基性混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２９９ｍｇの黄色固体を得た。この粗生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（３１ｇ−水／メタノール２：８）によって精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オンと一致する２４５ｍｇ（収率６９％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．４３分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ理論値３３６／３３８；実測値３３７／３３９［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２６３】
ＸＩＩ−３  ２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩ−３）：
【０２６４】
【化７５】
2016519091.tif 000076
２４０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オンに、アルゴン下で、１１２μｌ（１．０７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び３００μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。得られた混合物を５０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、２ｍｌの無水エタノールで希釈し、９９ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を３時間３０分間５０℃で撹拌し、次に２０時間室温で撹拌した。この混合物を３０ｍｌの水中に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８７ｍｇの残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製して、１３６ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１３ｇ−水／メタノール（５％のトリエチルアミン含有）３：７  によって精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する７８ｍｇ（収率２８％）の清澄な油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．６７分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3理論値３９３／３９５；実測値３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２６５】
ＸＩＩ−４  ２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩
【０２６６】
【化７６】
2016519091.tif 000077
【０２６７】
３００μｌの無水ジクロロメタン中の７８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、４００μｌ（０．４ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をエーテルで３回洗浄した。この未精製固体を純水中に溶解し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する７９ｍｇ（収率８６％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．６５分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3理論値３９３／３９５；実測値３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０２６８】
実施例１３：
２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＩＩ−８）：
【０２６９】
【化７７】
2016519091.tif 000078
【０２７０】
ＸＩＩＩ−１／ベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）エチリデン］−：
【０２７１】
【化７８】
2016519091.tif 000079
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内に、アルゴン下で、１５ｇ（９３ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−アニリン、１６ｍｌ（１２１ｍｍｏｌ）の４’−メチルアセトフェノン、５００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び４００ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この混合物を、水の共沸除去と共に、４８時間還流させながら加熱し、濃縮して、２８ｇの未精製のオレンジ色の油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、３４０ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９９：１）によって精製して、ベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）エチリデン］−と一致する４．０５ｇのオレンジ色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２７２】
ＸＩＩＩ−２／２−（４−メチル−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリン：
【０２７３】
【化７９】
2016519091.tif 000080
【０２７４】
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の４．９ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のベンズエナミン、２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）エチリデン］−の溶液に、９．４ｇ（８３ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートをアルゴン下で加え、この混合物を１時間３０分間還流させながら撹拌した。この混合物を水でクエンチし、両層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５ｇのオレンジ色の油を得た。この未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、１００ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９９：１）によって精製して、２−（４−メチル−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリンと一致する２．３９ｇ（上記のイミン合成ステップで収率７％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．８３分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ21ＮＯ理論値２９１；実測値２９２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２７５】
ＸＩＩＩ−３／２−（４−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン：
【０２７６】
【化８０】
2016519091.tif 000081
【０２７７】
４０ｍｌのＴＨＦ中の２．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２−（４−メチル−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリンの溶液に、２．１５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、この混合物を１７時間還流させながら加熱し、次に真空下で濃縮して、化合物を沈殿させた。沈殿物を酢酸エチルで洗浄して、２−（４−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリンのｐ−トルエンスルホン酸塩と一致する２．５５ｇ（収率８３％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．５６分、（ＥＳ＋）Ｃ16Ｈ13ＮＯ理論値２３５；実測値２３６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０２７８】
ＸＩＩＩ−４／２−（４−メチル−フェニル）−４−クロロ−キノリン：
【０２７９】
【化８１】
2016519091.tif 000082
【０２８０】
２．５５ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の２−（４−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン、２０ｍｌの塩化ホスホリル及び１．３ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）の五塩化リンの混合物を、２時間３０分間アルゴン下で還流し、この溶液を、冷却後に水にゆっくりと注いだ（泡立ち）。この混合物を中和するため、炭酸水素ナトリウム、次に順次、１Ｎ、５Ｎ及び１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、次に濃ＫＯＨ水溶液を、慎重に加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、２．１ｇの清澄な油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル９９：１）によって精製して、２−（４−メチル−フェニル）−４−クロロ−キノリンと一致する０．８７９ｇ（収率５５％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝７．６４分、（ＥＳ＋）Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ理論値２５３／２５５；実測値２５４／２５６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２８１】
ＸＩＩＩ−５／２−（４−メチル−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリン：
【０２８２】
【化８２】
2016519091.tif 000083
【０２８３】
マイクロ波照射用バイアル内に、０．４ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の２−（４−メチル−フェニル）−４−クロロ−キノリン、１ｍｌ（７．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，８］デカン及び５００μｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．３ｇの黄色油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９：１）によって精製して、２−（４−メチル−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンと一致する４５６ｍｇ（収率８０％）の固化油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．５９分、（ＥＳ＋）Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ2理論値３６０；実測値３６１［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２８４】
ＸＩＩＩ−６／２−（４−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オン：
【０２８５】
【化８３】
2016519091.tif 000084
【０２８６】
２ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．３３３ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の２−（４−メチル−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンの溶液に、２．１ｍｌの２Ｎ  ＨＣ１水溶液を加えた。この混合物を２時間還流させながら撹拌し、次に濃縮し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この塩基性混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オンと一致する２７９ｍｇ（収率９６％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．４７分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ理論値３１６；実測値３１７［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２８７】
ＸＩＩＩ−７／／２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＩＩ−７）：
【０２８８】
【化８４】
2016519091.tif 000085
【０２８９】
２７９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の２−（４−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オンに、アルゴン下で、１４０μｌ（１．３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び３７０μｌ（０．１．２３ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この混合物を４時間５０℃で撹拌した。この反応混合物を冷却し、２ｍｌの無水エタノールで希釈した。次に、１２２ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を３時間３０分間５０℃で撹拌し、次に２０時間室温で撹拌した。この混合物を３７ｍｌの水中に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２５１ｍｇの褐色の残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製して、１３１ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１３ｇ−水／メタノール（５％のトリエチルアミン含有）３：７）によってさらに精製して、２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する１１２ｍｇ（収率２８％）の清澄な油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．５５分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２９０】
ＸＩＩＩ−８／２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＸＩＩＩ−８）：
【０２９１】
【化８５】
2016519091.tif 000086
【０２９２】
５００μｌの無水ジクロロメタン中の１１２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリンの溶液に、アルゴン下で、６００μｌ（０．６ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣ１溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をエーテルで３回洗浄して、９１ｍｇの黄色固体を得た。この固体を純水中に溶解し、この溶液を凍結乾燥して、２−（４−メチル−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン二塩酸塩と一致する８４ｍｇ（収率６３％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝４．６２分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０２９３】
実施例１４：
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＶ−８）：
【０２９４】
【化８６】
2016519091.tif 000087
【０２９５】
ＸＩＶ−１／ベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチリデン］−：
【０２９６】
【化８７】
2016519091.tif 000088
【０２９７】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内に、アルゴン下で、２０ｇ（１２４．１ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−アニリン、３０．５ｇ（１６１．３３ｍｍｏｌ）の３’，４’−ジクロロアセトフェノン、６００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び６００ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この混合物を、水の共沸除去と共に、２４時間還流させながら加熱し、濃縮して、未精製オレンジ色の油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、３４０ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９９：１）によって精製して、ベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチリデン］−と一致する１４．３８ｇ（収率３４％）の黄色固体化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０２９８】
ＸＩＶ−２／２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリン：
【０２９９】
【化８８】
2016519091.tif 000089
【０３００】
７１５ｍｌの無水ＴＨＦ中の１４．３ｇ（４３．０５ｍｍｏｌ）のベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチリデン］−の溶液に、２２．９ｇ（２０２．４ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加え、この混合物を１時間還流させながら撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、両層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５．１ｇのオレンジ色の油を得た。この未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、３４０ｇのシリカ−ジクロロメタン１００％）によって精製して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリンと一致する１０．０４ｇ（収率６７％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝６．６２分、（ＥＳ＋）Ｃ19Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ理論値３４５／３４７；実測値３４６／３４８[ＥＭ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３０１】
ＸＩＶ−３／２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン：
【０３０２】
【化８９】
2016519091.tif 000090
【０３０３】
２５０ｍｌのＴＨＦ中の１０．０４ｇ（２８．９９ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリンの溶液に、８．３ｇ（４３．４９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、この混合物を４時間３０分間還流させながら加熱し；冷却後に得られた沈殿化合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリンのｐ−トルエンスルホン酸塩と一致する１２．１ｇ（収率９０％）の無色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．６２分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2ＮＯ理論値２８９／２９１；実測値２９０／２９２［ＥＭ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０３０４】
ＸＩＶ−４／２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリン：
【０３０５】
【化９０】
2016519091.tif 000091
【０３０６】
１２．１ｇ（２６．１７ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリンｐ−トルエンスルホン酸塩、１２１ｍｌの塩化ホスホリル及び５．４５ｇ（２６．１７ｍｍｏｌ）の五塩化リンの混合物を、３時間アルゴン下で還流した。次に、この溶液を冷却後に１ｌの水中にゆっくりと注いだ（泡立ち）。炭酸水素ナトリウム、その後に濃ＮａＯＨ水溶液を順次に慎重に加えて、溶液を中和した。得られた固体化合物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥した。２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリンと一致する８．０１ｇ（定量的収率）の白色固体化合物を回収した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０３０７】
ＸＩＶ−５／２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリン：
【０３０８】
【化９１】
2016519091.tif 000092
【０３０９】
マイクロ波照射用バイアル内に、１．００ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリン、１．２５ｍｌ（９．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，８］デカン及び２０ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．５４ｇの褐色の油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、２５ｇのシリカ−ジクロロメタン１００％）によって精製して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−クロロ−キノリンと一致する１．４ｇ（純度９２％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．９６分、（ＥＳ＋）Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2理論値４１４／４１６；実測値４１５［Ｍ＋Ｈ］、純度９２％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３１０】
ＸＩＶ−６／１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−オン：
【０３１１】
【化９２】
2016519091.tif 000093
【０３１２】
２．８ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１．４ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンの溶液に、８．４ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。この混合物を２時間３０分間還流させながら撹拌し、次に濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．３４ｇの黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン１００％）によって精製して、０．９１ｇの非純粋なベージュ色の固体を得た。追加のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、２５ｇのシリカ−ジクロロメタン／酢酸エチル９８：２）によって、１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−オンと一致する７０１ｍｇ（上記ステップを含み収率５６％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．０６分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ理論値３７０／３７２；実測値３７１／３７３［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３１３】
ＸＩＶ−７／２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＩＶ−７）：
【０３１４】
【化９３】
2016519091.tif 000094
【０３１５】
３７９ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−オンに、アルゴン下で、１６１μｌ（１．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び４２５μｌ（１．４２８ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この反応混合物を５時間５０℃で撹拌した。次に、得られた混合物を冷却し、２ｍｌの無水エタノールで希釈し、０．１４１ｇ（２．２４４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた反応混合物を２４時間５０℃で撹拌した。この混合物を３５ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４２６ｍｇのオレンジ色の残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する１７３ｍｇ（収率３９％）の清澄な油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．０１分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ理論値４２７／４２９；実測値４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０３１６】
ＸＩＶ−８／２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＸＩＶ−８）：
【０３１７】
【化９４】
2016519091.tif 000095
２ｍｌの無水ジクロロメタン中の１７０ｍｇ（０．３９７ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、７９４μｌ（０．７９４ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮し、残渣をジクロロメタンで研和し、次に石油エーテルで研和した。この化合物を純水及び数滴のメタノール中に溶解した。得られた溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する１６０ｍｇ（収率８６％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．０８分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ理論値４２７／４２９；実測値４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０３１８】
実施例１５：
２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＸＶ−８）：
【０３１９】
【化９５】
2016519091.tif 000096
【０３２０】
ＸＶ−１／ベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチリデン］−：
【０３２１】
【化９６】
2016519091.tif 000097
【０３２２】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ中に、アルゴン下で、２０ｇ（１２４．１ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−アニリン、２４ｍｌ（１６１．３ｍｍｏｌ）の４’−メトキシアセトフェノン、６７０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び５００ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この混合物を、水の共沸除去と共に、１８時間還流させながら加熱し、濃縮して、４０ｇの未精製のオレンジ色の油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、３４０ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９９：１）によって精製して、ベンズエナミン，２−  トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチリデン］−と一致する１２．８２ｇ（収率３６％）のオレンジ色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３２３】
ＸＶ−２／２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリン：
【０３２４】
【化９７】
2016519091.tif 000098
【０３２５】
２００ｍｌの無水ＴＨＦ中の１２．８ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）のベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）エチリデン］−の溶液に、２３ｇ（２０５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加え、この混合物を３時間還流させながら撹拌した。この混合物を水でクエンチし、両層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１３ｇの褐色の油を得た。この未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、１５０ｇのシリカ−ジクロロメタン１００％）によって精製して、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリンと一致する３．８ｇ（収率２８％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．７５分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ21ＮＯ2理論値３０７；実測値３０８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３２６】
ＸＶ−３／２−（４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン：
【０３２７】
【化９８】
2016519091.tif 000099
【０３２８】
１００ｍｌのＴＨＥ中の３．８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−キノリンの溶液に、３．５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、反応混合物を２４時間還流させながら加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、その固体を酢酸エチルで洗浄して、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリンのｐトルエンスルホン酸塩と一致する３．０６ｇ（収率５８％）のベージュ色の固体化合物（純度９３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０３２９】
ＸＶ−４／２−（４−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−キノリン：
【０３３０】
【化９９】
2016519091.tif 000100
【０３３１】
３．０６ｇ（７．２３ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−キノリン、３０ｍｌの塩化ホスホリル及び１．５ｇ（７．２３ｍｍｏｌ）の五塩化リンの混合物を２時間アルゴン下で還流し、冷却後にこの溶液を２００ｍｌの水にゆっくりと注いだ（泡立ち）。固体ＫＯＨを慎重に加えて混合物を中和した（ｐＨ７〜８）。得られた固体化合物を濾過し、水で洗浄し、次にジクロロメタン中で可溶化し、この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−キノリンと一致する１．８１ｇ（収率９３％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝９．２３分、（ＥＳ＋）Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ理論値２６９；実測値２７０［Ｍ＋Ｈ］、純度９４％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３３２】
ＸＶ−５／２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリン：
【０３３３】
【化１００】
2016519091.tif 000101
【０３３４】
マイクロ波照射用バイアル中に、０．６ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−キノリン、１．４ｍｌ（１１．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，８］デカン及び５００μｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波オーブン内で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２ｇのオレンジ色の油を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、２５ｇのシリカ−石油エーテル／酢酸エチル９：１）によって精製して、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンと一致する０．７ｇ（収率８３％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．３０分、（ＥＳ＋）Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3理論値３７６；実測値３７７［Ｍ＋Ｈ］、純度９４％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３３５】
ＸＶ−６／１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−オン：
【０３３６】
【化１０１】
2016519091.tif 000102
【０３３７】
４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．７ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリンの溶液に、４．２ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。この混合物を１時間３０分間還流させながら撹拌し、次に濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この塩基性混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５６０ｍｇの黄色の非純粋な固体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル８：２）によって精製して、１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン−４−ｙｌ］−ピペリジン−４−オンと一致する４２４ｍｇ（収率６９％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝５．３０分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ2理論値３３２；実測値３３３［Ｍ＋Ｈ］、純度９２％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３３８】
ＸＶ−７／２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン（ＸＶ−７）：
【０３３９】
【化１０２】
2016519091.tif 000103
【０３４０】
２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−オンに、アルゴン下で、９５μｌ（０．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び２５１μｌ（０．８４ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この混合物を５時間５０℃で撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、０．５ｍｌの無水エタノールで希釈し、８３ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。得られた混合物を３時間３０分間５０℃で撹拌し、次に２０時間室温で撹拌した。この混合物を２５ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２２７ｍｇの残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル７：３）によって精製して、１２５ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１３ｇ−水／メタノール（２％のトリエチルアミン含有）３：７）によって精製して、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する６８ｍｇ（収率２９％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．５２分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ理論値３８９；実測値３９０［Ｍ＋Ｈ］1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３４１】
ＸＶ−８／２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩（ＸＶ−８）：
【０３４２】
【化１０３】
2016519091.tif 000104
【０３４３】
４００μｌの無水ジクロロメタン中の６７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、アルゴン下で、３４０μｌ（０．３４ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を３０分間室温で撹拌し、濃縮し、固体残渣をエーテルで研和して、７９ｍｇの黄色固体を得た。この化合物を純水中に溶解し、この溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩と一致する７２ｍｇ（収率９９％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．４０分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ理論値３８９；実測値３９０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０３４４】
実施例１６：
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＶＩ−４）：
【０３４５】
【化１０４】
2016519091.tif 000105
【０３４６】
ＸＶＩ−１／７−クロロ−４−（１−エトキシ−ビニル）−２−フェニル−キノリン
【０３４７】
【化１０５】
2016519091.tif 000106
【０３４８】
マイクロ波照射用バイアル中に、小項目ＩＩ−２に記載のプロトコルに従って調製した０．４ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン、３３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、３１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び４ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この溶液を１５分間室温で撹拌し、４９３μｌ（１．４６ｍｍｏｌ）のエチル１−（トリブチルスタンニル）ビニルエーテルを窒素下で加えた。この溶液を３時間１３０℃で加熱し、次に８ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、１２時間室温で撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１５ｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル９８：２）によって精製して、７−クロロ−４−（１−エトキシ−ビニル）−２−フェニル−キノリンと一致する２５５ｍｇ（収率５７％）の凝固した無色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝１０．９６分、（ＥＳ＋）Ｃ19Ｈ16ＣｌＮＯ理論値３０９；実測値３１０［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３４９】
ＸＶＩ−２／４−アセチル−７−クロロ−２−フェニル−キノリン
【０３５０】
【化１０６】
2016519091.tif 000107
【０３５１】
５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液中の２５５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−４−（１−エトキシ−ビニル）−２−フェニルキノリンの溶液を、７時間還流させながら加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。水層をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−アセチル−７−クロロ−２−フェニル−キノリンと一致する１９９ｍｇ（収率８６％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝１０．１８分、（ＥＳ＋）Ｃ17Ｈ12ＣｌＮＯ理論値２８１；実測値２８２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３５２】
ＸＶＩ−３／７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＶＩ−３）：
【０３５３】
【化１０７】
2016519091.tif 000108
【０３５４】
１９９ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−アセチル−７−クロロ−２−フェニル−キノリンに、２ｍｌのジクロロメタン中の１６６ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジンの溶液を加えた。この混合物を真空下で濃縮し、２９６μｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを窒素下で加えた。この混合物を５時間４５℃で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、４ｍｌの無水エタノールで希釈し、９８ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を２４時間４０℃で加熱した。この混合物を３０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１８９ｍｇの黄色油を得た。この粗生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（３１ｇ−水／アセトニトリル７：３）によって精製して、１２９ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／エタノール９５：５）によってさらに精製して、７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する６４ｍｇ（収率２１％）の凝固した無色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．８０分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ32ＣｌＮ3理論値４２１／４２３；実測値４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３５５】
ＸＶＩ−４／７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＶＩ−４）：
【０３５６】
【化１０８】
2016519091.tif 000109
【０３５７】
５００μｌの無水ジクロロメタン中の５５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、アルゴン下で、４００μｌ（０．４ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌して、ベージュ色の固体を沈殿させた。この化合物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、６８ｍｇの白色固体を得た。対応する生成物を純水中に溶解し、この溶液を凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する４８．６ｍｇ（収率７５％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．９１分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ32ＣｌＮ3理論値４２１／４２３；実測値４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０３５８】
実施例１７：
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩の調製（ＸＶＩＩ−６）：
【０３５９】
【化１０９】
2016519091.tif 000110
【０３６０】
ＸＶＩＩ−１／７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸：
【０３６１】
【化１１０】
2016519091.tif 000111
【０３６２】
１０．５ｍｌ（９８．８ｍｍｏｌ）の３−クロロアニリン、９．６ｍｌ（９４．１ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド及び５０ｍｌの無水エタノールを、５個のマイクロ波照射用バイアルに分けた。各バイアルに、１．４６ｍｌの２０％ピルビン酸水溶液（７．３ｍｌ、１０３ｍｍｏｌを５個のバイアルに使用）を加え、バイアルをマイクロ波オーブン内で３００Ｗで１分間処理した。次に、全ての混合物を集めて固体を濾過した。この固体をエタノールで洗浄し、５００ｍｌのジクロロメタン及び５００ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の混合物で処理した。さらに、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水層を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、濾過して、９．８２ｇの黄色固体を回収した。この黄色固体をジクロロメタンで研和し、濾過し、乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸と一致する６．９ｇ（収率２３％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝９．０３分、（ＥＳ＋）Ｃ16Ｈ10ＣｌＮＯ2理論値２８３／２８５；実測値２８４／２８６［Ｍ＋Ｈ］、（純度９１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０３６３】
ＸＶＩＩ−２／メチル７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩：
【０３６４】
【化１１１】
2016519091.tif 000112
【０３６５】
８０ｍｌのメタノール中の４．９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸の溶液に、２０ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4を加え、この混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水の混合物で処理し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩と一致する３．６７ｇ（収率８２％）の淡黄色の固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３６６】
ＸＶＩＩ−３／７−クロロ−４−ヒロドキシメチル−２−フェニル−キノリン：
【０３６７】
【化１１２】
2016519091.tif 000113
【０３６８】
１５０ｍｌのジクロロメタン中の３．６７ｇ（１２．３２ｍｍｏｌ）のメチル７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩の溶液に、−７８℃、窒素下で、１２．５ｍｌ（１２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン中１Ｍ  ジイソブチルアルミニウムヒドリドを加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を冷却した後、メタノールを０℃で加え、次に７０ｍｌの水中で可溶化した２５ｇ（７等量）の酒石酸カリウムナトリウムを加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−クロロ−４−ヒロドキシメチル−２−フェニル−キノリンと一致する２．０９ｇ（収率６３％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．６７分、（ＥＳ＋）Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ理論値２６９／２７１；実測値２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］、純度９５％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３６９】
ＸＶＩＩ−４／７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒド：
【０３７０】
【化１１３】
2016519091.tif 000114
【０３７１】
５０ｍｌのジクロロメタン中の１．２ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−４−ヒロドキシメチル−２−フェニル−キノリンの溶液に、窒素下で、３．８７ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）のＭｎＯ2を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、次にセライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮して、未精製残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン１００％）によって精製して、７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒドと一致する０．９７ｇ（収率８１％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝１０．５３分、（ＥＳ＋）Ｃ16Ｈ10ＣｌＮＯ理論値２６７／２６９；実測値２６８／２７０［Ｍ＋Ｈ］、純度９２％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３７２】
ＸＶＩＩ−５／７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＶＩＩ−５）：
【０３７３】
【化１１４】
2016519091.tif 000115
【０３７４】
２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒドに、２ｍｌのジクロロメタン中の１７５ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジンの溶液を加えた。この混合物を真空下で濃縮し、３１１μｌ（１．０５ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを窒素下で加えた。この混合物を５時間４５℃で加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、４ｍｌの無水エタノールで希釈し、１０３ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を３時間４０℃で加熱し、１２時間室温で撹拌した。この混合物を３１ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８４ｍｇの黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇトルエン／酢酸エチル９５：５及び１％のトリエチルアミン）によって精製して、２００ｍｇの非純粋な黄色油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ酢酸エチル／トリエチルアミン９９：１）による追加の精製によって、７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリンと一致する４７ｍｇの黄色油を得た（収率１５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．５３分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ3理論値４０７；実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］、純度９３％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３７５】
ＸＶＩＩ−６／７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン二塩酸塩（ＸＶＩＩ−６）：
【０３７６】
【化１１５】
2016519091.tif 000116
【０３７７】
１００μｌの無水ジクロロメタン中の４７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリンの溶液に、アルゴン下で、３３０μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌して、ベージュ色の固体を沈殿させた。この化合物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、６３ｍｇの非純粋な黄色固体を得た。この黄色固体を２ｍｌの熱したエーテル中で研和して、３８ｍｇのベージュ色の固体を回収した。この化合物を純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥ  シリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン二塩酸塩と一致する３２ｍｇ（収率５８％）のベージュ色の固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．１７分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ3理論値４０７；実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０３７８】
実施例１８：
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン塩酸塩の調製（ＸＶＩＩＩ−２）：
【０３７９】
【化１１６】
2016519091.tif 000117
【０３８０】
ＸＶＩＩＩ−１／４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン（ＸＶＩＩＩ−１）：
【０３８１】
【化１１７】
2016519091.tif 000118
【０３８２】
１０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の市販の２−フェニル−４−キノリンカルボン酸に、３７６ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン、３３５μｌ（２．４１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、４６２ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び３２５ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１１ｇの黄色油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル１：１、次に酢酸エチル１００％）によって精製して、６９２ｍｇの非純粋な粘着性の白色気泡を得た。この生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１００ｇ−水／メタノール１：１）によってさらに精製して、５６５ｍｇのまだ非純粋の淡黄色の油を得た。この油を酢酸エチル中で可溶化し、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリンと一致する２４１ｍｇ（収率３１％）の清澄な粘着性の固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．２４分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３８３】
ＸＶＩＩＩ−２／４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン二塩酸塩（ＸＶＩＩＩ−２）：
【０３８４】
【化１１８】
2016519091.tif 000119
【０３８５】
５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１３５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリンの溶液に、窒素下で、７００μｌ（０．７ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌し、濃縮して、１６４ｍｇの超吸湿性の黄色固体を得た。この化合物を純水中に溶解し、この溶液を凍結乾燥して、４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル］−２−フェニル−キノリン二塩酸塩と一致する１３０ｍｇ（収率８８％）の淡黄色の固体化合物を得た。この化合物はアルゴン下に保たなければならない。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．１９分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０３８６】
実施例１９：
２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＸ−３）：
【０３８７】
【化１１９】
2016519091.tif 000120
【０３８８】
ＸＩＸ−１／４−アセチル−２−フェニル−キノリン：
【０３８９】
【化１２０】
2016519091.tif 000121
マイクロ波照射用バイアル中に、０．５ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の市販の４−クロロ−２−フェニルキノリン、４８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、４４ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び５ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この反応混合物を１５分間室温で撹拌し、７０５μｌ（２．０８ｍｍｏｌ）のエチル１−（トリブチルスタンニル）ビニルエーテルを窒素下で加えた。この溶液を４時間１３０℃で加熱し、次に１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、１２時間室温で撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２ｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ−石油エーテル／酢酸エチル９８：２）によって精製して、４−アセチル−２−フェニル−キノリンと一致する２８３ｍｇ（収率５５％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝８．５７分、（ＥＳ＋）Ｃ17Ｈ13ＮＯ理論値２４７；実測値２４８［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３９０】
ＸＩＸ−２／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＩＸ−２）：
【０３９１】
【化１２１】
2016519091.tif 000122
【０３９２】
２８０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニル−キノリンに、窒素下で、２６９ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン、４７９μ１（１．６１ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を２時間４５℃で加熱した。冷却後、この混合物を４ｍｌの無水エタノールで希釈し、１３９ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた溶液を４時間４５℃で加熱し、次に１２時間室温で撹拌した。この混合物を３０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３９８ｍｇの黄色油を得た。この未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／エタノール９５：５）によって精製して、１１０ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この化合物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１３ｇ−水／メタノール１：１、つぎにメタノール／トリエチルアミン９９：１）によってさらに精製して、５０ｍｇの黄色油を得た。この油をクロロホルムに溶解させ、有機層を数滴の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する３３ｍｇ（収率７％）の清澄な黄色油を得た。この油を次のステップで直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．７５分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度８７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０３９３】
ＸＩＸ−３／２−フェニル−４−｛−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＩＸ−３）：
【０３９４】
【化１２２】
2016519091.tif 000123
【０３９５】
１ｍｌの無水ジクロロメタン中の２７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、窒素下で、２１０μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌し、濃縮して、３７ｍｇの黄色固体を得た。この化合物を純水中に溶解し、この溶液を凍結乾燥して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する２９ｍｇ（収率９０％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．８５分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０３９６】
実施例２０：
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン塩酸塩の調製（ＸＸ−５）：
【０３９７】
【化１２３】
2016519091.tif 000124
【０３９８】
ＸＸ−１／メチル２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩：
【０３９９】
【化１２４】
2016519091.tif 000125
【０４００】
２０ｍｌのメタノール中の２ｇ（８ｍｍｏｌ）の市販の２−フェニル−４−キノリンカルボン酸の溶液に、０．５ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4を加え、この混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水の混合物で処理し、次に有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩と一致する２．１ｇ（定量的収率）の黄色油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４０１】
ＸＸ−２／４−ヒロドキシメチル−２−フェニル−キノリン：
【０４０２】
【化１２５】
2016519091.tif 000126
【０４０３】
５０ｍｌのジクロロメタン中の２．１ｇ（８ｍｍｏｌ）のメチル２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩の溶液に、−７８℃、窒素下で、１２ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）のトルエン中１Ｍ  ジイソブチルアルミニウムヒドリドを加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を冷却した後、メタノールを０℃で加え、次に５０ｍｌの水中に溶解した１５ｇ（７等量）の酒石酸カリウムナトリウムを加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ヒロドキシメチル−２−フェニル−キノリンと一致する２．０１ｇの黄色油（定量的収率）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．３９分、（ＥＳ＋）Ｃ16Ｈ13ＮＯ理論値２３５；実測値２３６［Ｍ＋Ｈ］、純度９５％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４０４】
ＸＸ−３／２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒド：
【０４０５】
【化１２６】
2016519091.tif 000127
【０４０６】
５０ｍｌのジクロロメタン中の２．０１ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の４−ヒロドキシメチル−２−フェニル−キノリンの溶液に、窒素下で、７．４ｇ（８５ｍｍｏｌ）のＭｎＯ2を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮して、１．４８ｇの未精製残渣を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５０ｇ−石油エーテル１００％、つぎに石油エーテル／酢酸エチル９：１）によって精製して、１．４ｇの非純粋な黄色油を得た。この油をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１２０ｇ−水／メタノール１：１、つぎにメタノール１００％）によってさらに精製して、２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒドと一致する８３５ｍｇ（収率４２％）のオレンジ色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４０７】
ＸＸ−４／２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン（ＸＸ−４）：
【０４０８】
【化１２７】
2016519091.tif 000128
【０４０９】
４００ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒドに、窒素下で、４０２ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジン及び７１２μｌ（２．３９ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この混合物を２時間４５℃で加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、５ｍｌの無水エタノールで希釈し、２３６ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を４時間４５℃で加熱し、１２時間室温で撹拌した。この反応混合物を４０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８１５ｍｇの黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ  ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／エタノール９：２へ）によって精製して、２０２ｍｇの非純粋な黄色油を得た。シリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（３１ｇ−水／メタノール、水１００％からメタノール１００％へ）によるこの油の追加の精製によって、１６１ｍｇの未だ非純粋の黄色油を得た。この油を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶解させ；水層をジクロロメタンで洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリンと一致する９５ｍｇ（収率１５％）の清澄な黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．５９分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４１０】
ＸＸ−５／２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン二塩酸塩（ＸＸ−５）：
【０４１１】
【化１２８】
2016519091.tif 000129
【０４１２】
５ｍｌの無水ジクロロメタン中の７３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリンの溶液に、アルゴン下で、６００μｌ（０．６ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌し、濃縮して、固体残渣を得た。この化合物を熱したエーテルで研和し、乾燥して、１００ｍｇの黄色固体を得た。この固体を純水中で可溶化し、この溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］キノリン二塩酸塩と一致する７６ｍｇ（収率８５％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝４．６２分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０４１３】
実施例２１：
２−フェニル−４−｛１−［４−（ベンジル−（フェネチル）−アミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＩ−４）：
【０４１４】
【化１２９】
2016519091.tif 000130
【０４１５】
ＸＸＩ−１／Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−［ベンジル−（フェネチル）アミノ］−ピペリジン
【０４１６】
【化１３０】
2016519091.tif 000131
【０４１７】
２００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−オンに、アルゴン下で、２５３μｌ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−２−フェネチルアミン、３６１ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び４ｍｌの１，２−ジクロロエタンを順次加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、次に濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６４０ｍｇのオレンジ色の油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ勾配：ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／酢酸エチル９５：５へ）によって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−［ベンジル−（フェネチル）アミノ］−ピペリジンと一致する３３８ｍｇ（収率８５％）の黄色油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４１８】
ＸＸＩ−２／４−［ベンジル−（フェネチル）アミノ］−ピペリジン：
【０４１９】
【化１３１】
2016519091.tif 000132
【０４２０】
６．６ｍｌの無水ジクロロメタン中の３３０ｍｇ（０．８３６ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−［ベンジル−（フェネチル）アミノ］−ピペリジンの溶液に、アルゴン下で、６４２μｌ（８．３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加え、この溶液を５時間室温で撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［ベンジル−（フェネチル）アミノ］−ピペリジンと一致する２４５ｍｇ（収率９９％）のオレンジ色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４２１】
ＸＸＩ−３／２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル］キノリン（ＸＸＩ−３）：
【０４２２】
【化１３２】
2016519091.tif 000133
【０４２３】
１３５ｍｇ（０．５４５ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニルキノリン（小項目ＸＩＸ−１に記載のプロセスに従って調製）に、アルゴン下で、２４１ｍｇ（０．８１８ｍｍｏｌ）の４−［ベンジル−（フェネチル）アミノ］−ピペリジン、２２７μｌ（０．７６４ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を５時間４５℃で加熱した。冷却後、この混合物を１．１ｍｌの無水エタノールで希釈し、７６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた反応混合物を４８時間４５℃で加熱した。この混合物を２０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４６５ｍｇの黄色油を得た。この未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／酢酸エチル９：１）によって精製して、２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリンと一致する１５８ｍｇ（収率５５％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．４４分、（ＥＳ＋）Ｃ37Ｈ39Ｎ3理論値５２５；実測値５２６［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０４２４】
ＸＸＩ−４／２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＸＩ−４）：
【０４２５】
【化１３３】
2016519091.tif 000134
【０４２６】
５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１５５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、アルゴン下で、８８５μｌ（０．８８ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮して、固体残渣を得た。この化合物を熱したジクロロメタン、石油エーテルで研和し、次に純水中で可溶化した。得られた溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−｛１−｛４−［ベンジル（フェネチル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタ−１−イルｌキノリン二塩酸塩と一致する１４３ｍｇ（収率８１％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．３９分、（ＥＳ＋）Ｃ37Ｈ39Ｎ3理論値５２５；実測値５２６［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０４２７】
実施例２２：
２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＩＩ−４）：
【０４２８】
【化１３４】
2016519091.tif 000135
【０４２９】
ＸＸＩＩ−１／２−フェニル−４−｛１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−エタ−１−イル｝キノリン
【０４３０】
【化１３５】
2016519091.tif 000136
【０４３１】
４３０ｍｇ（１．７３８ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニル−キノリン（小項目ＸＩＸ−１に記載のプロセスに従って調製）に、アルゴン下で、３３５μｌ（２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，８］デカン、７２５μｌ（２．４３ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、反応混合物を４時間５０℃で加熱した。冷却後、この混合物を３．５ｍｌの無水エタノールで希釈し、２４０ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた反応混合物を５時間５０℃で加熱した。この混合物を６０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７７０ｍｇの褐色の油を得た。この未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／酢酸エチル９５：５への勾配）によって精製して、３１６ｍｇの非純粋な黄色気泡を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−ジクロロメタン／酢酸エチル９：１）によってさらに精製して、２−フェニル−４−｛１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−エタ−１−イル｝キノリンと一致する２７１ｍｇ（収率４１％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．９２分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2理論値３７４；実測値３７５［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４３２】
ＸＸＩＩ−２／２−フェニル−４−［１−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エタ−１−イル］キノリン：
【０４３３】
【化１３６】
2016519091.tif 000137
【０４３４】
５４０μｌの無水テトラヒドロフラン中の２７０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、１．７ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。この混合物を２時間加熱還流し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フェニル−４−［１−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エタ−１−イル］キノリンと一致する２３５ｍｇ（定量的収率）の無色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４３５】
ＸＸＩＩ−３／２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩ−３）
【０４３６】
【化１３７】
2016519091.tif 000138
【０４３７】
１１０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−［１−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エタ−１−イル］キノリンに、アルゴン下で、５０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）のピペリジン、１３９μｌ（０．４６６ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を５時間５０℃で加熱した。冷却後、この混合物を６６０μｌの無水エタノールで希釈し、４６ｍｇ（０．７３２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この溶液を１２時間５０℃で加熱した。この混合物を１２ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、次にセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４５ｍｇのオレンジ色の油を得た。この未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−ジクロロメタン／メタノール９５：５、次に９：１）によって精製して、８７ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５ｇ−ジクロロメタン／メタノール９６：４及び数滴のＮＨ4ＯＨ）によってさらに精製して、２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する３３ｍｇ（収率２４％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．８５分、（ＥＳ＋）Ｃ27Ｈ33Ｎ3理論値３９９；実測値４００［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４３８】
ＸＸＩＩ−４／２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＸＩＩ−４）：
【０４３９】
【化１３８】
2016519091.tif 000139
【０４４０】
１ｍｌの無水ジクロロメタン中の３３ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、アルゴン下で、２５０μｌ（０．２４８ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮して、固体残渣を得て、これを石油エーテル及びエーテルで研和した。次に、残渣を純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−｛１−［（１．４’−ビペリジン）−１’−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する２３ｍｇ（収率５８％）のオレンジ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．８０分、（ＥＳ＋）Ｃ27Ｈ33Ｎ3理論値３９９；実測値４００［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０４４１】
実施例２３：
２−フェニル−４−｛１−［４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＩＩＩ−２）：
【０４４２】
【化１３９】
2016519091.tif 000140
【０４４３】
ＸＸＩＩＩ−１／２−フェニル−４−｛１−［４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＩＩ−１）：
【０４４４】
【化１４０】
2016519091.tif 000141
【０４４５】
小項目ＸＸＩＩ−２に記載のプロセスに従って調製された１３０ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−［１−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エタ−１−イル］キノリンに、アルゴン下で、６２μｌ（０．５９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン、１６４μｌ（０．５５ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を６時間５０℃で加熱した。冷却後、この混合物を０．８ｍｌの無水エタノールで希釈し、５５ｍｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。得られた溶液を３時間３０分間５０℃、及び一晩室温で加熱した。この混合物を１３ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２２ｍｇのオレンジ色の油を得た。この未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール９：１への勾配）によって精製して、２−フェニル−４−｛１−［４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する５７ｍｇ（収率３７％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．９３分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４４６】
ＸＸＩＩＩ−２／２−フェニル−４−｛１−［４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＸＩＩＩ−２）：
【０４４７】
【化１４１】
2016519091.tif 000142
【０４４８】
１ｍｌの無水ジクロロメタン中の５３ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−［４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、アルゴン下で、４１０μｌ（０．４１ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮して、固体残渣を得て、これをジクロロメタンで研和し、次に石油エーテルで研和した。固体残渣を純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−｛１−［４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する５３ｍｇ（８５％）の白色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．９２分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０４４９】
実施例２４：
２−（２−ナフチル）−４−｛１−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＩＶ−３）：
【０４５０】
【化１４２】
2016519091.tif 000143
【０４５１】
ＸＸＩＶ−１／２−（２−ナフチル）−４−アセチル−キノリン：
【０４５２】
【化１４３】
2016519091.tif 000144
【０４５３】
マイクロ波照射用バイアル中に、アルゴン下で、小項目ＶＩ−４に記載のプロトコルに従って調製した１３０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−クロロ−キノリン、１０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、９ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び２ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。得られた溶液を１５分間室温で撹拌し、１５２μｌ（０．４５ｍｍｏｌ）のエチル１−（トリブチルスタンニル）ビニルエーテルをアルゴン下で加えた。この溶液をマイクロ波オーブン内、１３０℃で１６時間加熱し、５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、３日間室温で撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２９４ｍｇの黄色油を得た。この生成物を９ｍｌのＴＨＦに溶解させ、９ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。この混合物を４８時間室温で撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２７８ｍｇの褐色の油を得た。この未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製して、２−（２−ナフチル）−４−アセチル−キノリンと一致する６８ｍｇ（収率５１％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝９．７７分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ15ＮＯ理論値２９７；実測値２９８［Ｍ＋Ｈ］、純度９３％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４５４】
ＸＸＩＶ−２／２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＩＶ−２）：
【０４５５】
【化１４４】
2016519091.tif 000145
【０４５６】
６５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−アセチル−キノリンに、４１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノ−ピペリジンを加えた。窒素下で、１４４μｌ（０．４８４ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を４時間４５℃で加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、１ｍｌの無水エタノールで希釈し、１９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。得られた混合物を４時間４５℃で加熱し、１２時間室温で撹拌した。この混合物を１０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５２ｍｇのオレンジ色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／エタノール９：１）によって精製して、２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する３４ｍｇ（収率３５％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．２０分、（ＥＳ＋）Ｃ30Ｈ35Ｎ3理論値４３７；実測値４３８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）。
【０４５７】
ＸＸＩＶ−３／２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＸＩＶ−３）：
【０４５８】
【化１４５】
2016519091.tif 000146
【０４５９】
１ｍｌの無水ジクロロメタン中の３４ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、アルゴン下で、２３３μｌ（０．２３３ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌し、濃縮して、固体残渣を得て、これをエーテルで研和した。黄色固体化合物（３２ｍｇ）を回収し、純水中で可溶化した。この溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−（２−ナフチル）−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する２１ｍｇ（収率５４％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．８９分、（ＥＳ＋）Ｃ30Ｈ35Ｎ3理論値４３７；実測値４３８［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９５％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０４６０】
実施例２５：
２−フェニル−４−｛２−［４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル｝キノリントリフルオロ酢酸塩の調製（ＸＸＶ−６）：
【０４６１】
【化１４６】
2016519091.tif 000147
【０４６２】
ＸＸＶ−１／２−フェニル−４−キノリンカルボキサミド：
【０４６３】
【化１４７】
2016519091.tif 000148
【０４６４】
５０ｍｌのＤＭＦ中の５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の市販の２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸の溶液に、３．８３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び２．９７ｇ（２２ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。この混合物を３０分間室温で撹拌し、２５ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨ水溶液を加えた。３６時間室温で撹拌した後、この混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水の混合物で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フェニル−キノリン−４−カルボキサミドと一致する３．４２ｇの淡黄色の固体化合物を得た。この化合物をさらなる精製無しで次のステップに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０４６５】
ＸＸＶ−２／２−フェニル−キノリン−４−カルボニトリル：
【０４６６】
【化１４８】
2016519091.tif 000149
【０４６７】
４０ｍｌのＤＭＦ中の３．４２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の２−フェニル−キノリン−４−カルボキサミドの溶液に、６．１４ｍｌの塩化チオニルを０℃、アルゴン下で加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、次に冷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、トルエンに溶解させ、有機層をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固して、２−フェニル−キノリン−４−カルボニトリルと一致する１．６９ｇ（収率５３％）の黄色固体化合物を得た。得られた化合物をさらなる精製無しで次のステップに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０４６８】
ＸＸＶ−３／２−フェニル−４−（２−アミノプロパン−２−イル）−キノリン：
【０４６９】
【化１４９】
2016519091.tif 000150
【０４７０】
３０ｍｌのエーテル中の１．４８ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）の２−フェニル−キノリン−４−カルボニトリルの懸濁液に、６．４ｍｌ（１９．３ｍｍｏｌ）の３Ｍ  メチルマグネシウムクロリド溶液を加え、この混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、１．９ｍｌ（６．４３ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この混合物を４日間加熱還流した。冷却後、この反応混合物をクエンチし、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及び１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．８２ｇの未精製油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５０ｇ−シクロヘキサン／酢酸エチル９：１から酢酸エチル１００％への勾配）によって精製して、２−フェニル−４−（２−アミノプロパン−２−イル）−キノリンと一致する１５２ｍｇ（収率９％）の黄色固体化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＯＳ−ｄ6）。
【０４７１】
ＸＸＶ−４／Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンのメチルヨウ化物塩：
【０４７２】
【化１５０】
2016519091.tif 000151
【０４７３】
１ｍｌのアセトン中の１０１μｌ（０．５７ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−４−ピペリドンの溶液に、アルゴン下、室温で、４２μｌ（０．６８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加えた。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥した。Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンのメチルヨウ化物塩と一致する白色固体（１８９ｍｇ）を、さらなる精製無しで次のステップで直接使用した。
【０４７４】
ＸＸＶ−５／２−フェニル−４−［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］キノリン：
【０４７５】
【化１５１】
2016519091.tif 000152
【０４７６】
１ｍｌの無水エタノール中の１５０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−（２−アミノプロパン−２−イル）−キノリンの溶液に、８ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3、次に０．５ｍｌの水中の１８９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−４−ピペリドンのメチルヨウ化物塩水溶液を順次加えた。この混合物を３時間加熱還流し、酢酸エチル及び水に溶解させた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８０ｍｇの黄色油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−シクロヘキサン／酢酸エチル９：１から５：５への勾配）によって精製して、２−フェニル−４−［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］キノリンと一致する８３ｍｇ（収率１３％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．３６分、（ＥＳ＋）Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ理論値３４４；実測値３４５［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１3）。
【０４７７】
ＸＸＶ−６／２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル｝キノリントリフルオロ酢酸塩（ＸＸＶ−６）：
【０４７８】
【化１５２】
2016519091.tif 000153
【０４７９】
２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］キノリンに、０．５ｍｌ（大過剰）のジエチルアミン及び３９μｌ（０．１３２ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、得られた混合物を４時間４５℃で加熱した。冷却後、この混合物を０．５ｍｌの無水エタノールで希釈し、５．２８ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この溶液を４時間４５℃で加熱し、次に１２時間室温で撹拌した。この混合物を１０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２２ｍｇの褐色の固体を得た。この未精製化合物を半分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、２−フェニル−４−｛２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−イル｝キノリンのトリフルオロ酢酸塩と一致する２．２ｍｇの黄色油（収率５％）を回収した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝５．１９分、（ＥＳ＋）Ｃ27Ｈ35Ｎ3理論値４０１；実測値４０２［Ｍ＋Ｈ］、純度９６％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）。
【０４８０】
実施例２６：
７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＶＩ−４）：
【０４８１】
【化１５３】
2016519091.tif 000154
【０４８２】
ＸＸＶＩ−１／Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピペリジン：
【０４８３】
【化１５４】
2016519091.tif 000155
【０４８４】
５ｍｌの無水クロロホルム中の０．５ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（アミノメチル）ピペリジンの溶液に、アルゴン下で、１．３２ｍｌ（２３．３ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒド及び４４０ｍｇ（７ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを順次加えた。この反応混合物を４０分間室温で撹拌し、次に酢酸で中和し、１時間室温で撹拌し、濃縮した。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７７９ｍｇの黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ−ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール＋１％ＮＨ4ＯＨ、９：１への勾配）によって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピペリジンと一致する２３６ｍｇ（収率３７％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．８９分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ30Ｎ2Ｏ2理論値２７０；実測値２７１［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４８５】
ＸＸＶＩ−２／４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピペリジン：
【０４８６】
【化１５５】
2016519091.tif 000156
【０４８７】
２ｍｌのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液中の２３０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピペリジンの溶液を４時間室温で撹拌し、次に濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及びジクロロメタンの混合物に溶解させた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピペリジンと一致する１５３ｍｇの無色の油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）。
【０４８８】
ＸＸＶＩ−３／７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン（ＸＸＶＩ−３）：
【０４８９】
【化１５６】
2016519091.tif 000157
【０４９０】
マイクロ波照射用バイアル中に、８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン（小項目ＩＩ−２に記載のプロトコルに従って得た）、１５３ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−１−ピペリジン及び１ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液をマイクロ波オーブン内で、１時間２００℃で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６７２ｍｇの油状残渣を得た。この油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ−ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／メタノール９：１への勾配）によって精製して、１３９ｍｇの非純粋な褐色の油を得た。この生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、水層をトルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリンと一致する２８ｍｇ（収率２３％）の薄茶色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．７５分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ3理論値４０７；実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４９１】
ＸＸＶＩ−４／７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン二塩酸塩（ＸＸＶＩ−４）：
【０４９２】
【化１５７】
2016519091.tif 000158
【０４９３】
２ｍｌの無水ジクロロメタン中の２５ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリンの溶液に、アルゴン下で、１２２μｌ（０．１２２ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌し、濃縮して、固体残渣を得て、これをエーテルで研和した。２４ｍｇの黄色固体化合物を回収し、純水中で可溶化した。この溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン二塩酸塩と一致する２０ｍｇ（収率７４％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．７０分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ3理論値４０７；実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０４９４】
実施例２７：
２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＶＩＩ−２）：
【０４９５】
【化１５８】
2016519091.tif 000159
【０４９６】
ＸＸＶＩＩ−１／２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン（ＸＸＶＩＩ−１）：
【０４９７】
【化１５９】
2016519091.tif 000160
【０４９８】
マイクロ波照射用バイアル中に、２１１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の市販の４−クロロ−２−フェニルキノリン、４５０ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン及び２ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液をマイクロ波オーブン内で、１時間２００℃で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．０２ｇの褐色の油状残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ−ジクロロメタン１００％、次に酢酸エチル１００％）によって精製して、５８６ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、この混合物をトルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリンと一致する１７０ｍｇ（収率５２％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．３５分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０４９９】
ＸＸＶＩＩ−２／２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン二塩酸塩（ＸＸＶＩＩ−２）：
【０５００】
【化１６０】
2016519091.tif 000161
【０５０１】
５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１６０ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリンの溶液に、アルゴン下で、８５７μｌ（０．８５７ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌し、濃縮して、黄色固体を得て、これをエーテルで研和した。固体化合物を純水中で可溶化し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、２−フェニル−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］キノリン二塩酸塩と一致する１５０ｍｇ（収率７９％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．３３分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ31Ｎ3理論値３７３；実測値３７４［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５０２】
実施例２８：
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩の調製：（ＸＸＶＩＩＩ−２）：
【０５０３】
【化１６１】
2016519091.tif 000162
【０５０４】
ＸＸＶＩＩＩ−１／７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＶＩＩＩ−１）：
【０５０５】
【化１６２】
2016519091.tif 000163
【０５０６】
マイクロ波照射用バイアル中に、小項目ＩＩ−２に記載のプロトコルに従って得た３７０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン、２．８ｍｌ（１３．５ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−アミノピペリジン及び０．５ｍｌのＮＭＰを順次加えた。この溶液をマイクロ波オーブン内で、１時間２００℃で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．４ｇの油状残渣を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／エタノール９５：５への勾配）によって精製して、５９９ｍｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（３１ｇ−水／メタノール７：３からメタノール１００％への勾配）によってさらに精製して、褐色の固体化合物を得て、これを石油エーテルで研和して、７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンと一致する２３９ｍｇ（収率４１％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．３３分、（ＥＳ＋）Ｃ27Ｈ26ＣｌＮ3理論値４２７／４２９；実測値４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］、純度９６％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０５０７】
ＸＸＶＩＩＩ−２／７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩：（ＸＸＶＩＩＩ−２）：
【０５０８】
【化１６３】
2016519091.tif 000164
【０５０９】
０．３ｍｌの無水ジクロロメタン中の１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンの溶液に、窒素下で、６００μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濾過して、黄色固体を回収して、これをエーテルで研和した。この化合物を純水中で可溶化し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩と一致する６３ｍｇ（収率４５％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．２３分、（ＥＳ＋）Ｃ27Ｈ26ＣｌＮ3理論値４２７／４２９；実測値４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９５％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５１０】
実施例２９：
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩の調製：（ＸＸＩＸ−２）：
【０５１１】
【化１６４】
2016519091.tif 000165
【０５１２】
ＸＸＩＸ−１／７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＩＸ−１）：
【０５１３】
【化１６５】
2016519091.tif 000166
【０５１４】
マイクロ波照射用バイアル中に、３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン（小項目ＩＩ−２に記載のプロトコルに従って調製）、１．１２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−（Ｎ−メチル−アミノ）ピペリジン及び１ｍｌのＮＭＰを順次加えた。得られた反応混合物をマイクロ波オーブン内で、７時間２００℃で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．９ｇの褐色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−トルエン／酢酸エチル９：１＋１％トリエチルアミン）によって精製して、６０６ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物を、少し改変した上記条件に従って（トリエチルアミンを含まない１０ｇのシリカゲル−トルエン／酢酸エチル９５：５）さらに精製して、３１８ｍｇの非純粋な黄色油を得た。シリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（３１ｇ−水／メタノール１：１＋１％トリエチルアミン）を用いた新規の精製によって、７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンと一致する１８６ｍｇ（収率３８％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝５．０３分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3理論値４４１／４４３；実測値４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０５１５】
ＸＸＩＸ−２／７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩（ＸＸＩＸ−２）：
【０５１６】
【化１６６】
2016519091.tif 000167
【０５１７】
０．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１６２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンの溶液に、アルゴン下で、７３０μｌ（０．７３ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、濾過して、１８５ｍｇの黄色固体を回収し、これをエーテルで研和した。この化合物を純水中で可溶化し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩と一致する１５４ｍｇ（収率８８％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．０９分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3理論値４４１／４４３；実測値４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５１８】
実施例３０：
７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＸ−３）：
【０５１９】
【化１６７】
2016519091.tif 000168
【０５２０】
ＸＸＸ−１／１−（１−フェニルエチル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン：
【０５２１】
【化１６８】
2016519091.tif 000169
【０５２２】
２０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の４．３ｇ（２１．１５ｍｍｏｌ）の１−（１−フェニルエチル）−ピペリジン−４−オンの溶液に、窒素下で、１０．６ｍｌ（２１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液、１．２６ｍｌの酢酸及び４．５ｇ（２１．１６ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを順次加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、次に濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４ｇの褐色の油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００ｇジクロロメタン／メタノール＋１％のトリエチルアミン、９：１）によって精製して、１−（１−フェニルエチル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジンと一致する２．５６ｇ（収率５５％）の褐色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝２．４６分、（ＥＳ＋）Ｃ14Ｈ22Ｎ2理論値２１８；実測値２１９［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０５２３】
ＸＸＸ−２／７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸ−２）：
【０５２４】
【化１６９】
2016519091.tif 000170
【０５２５】
マイクロ波照射用バイアル中に、２５０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の４，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン（小項目ＩＩ−２に記載のプロトコルに従って調製した）、１ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の１−（１−フェニルエチル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン及び０．５ｍｌのＮＭＰを順次加えた。得られた溶液をマイクロ波オーブン内で、８時間２００℃で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２９ｇの褐色の油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／酢酸エチル９：１）によって精製して、４２４ｍｇの非純粋な褐色の油を得た。この生成物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（３１ｇ−水／メタノール１：１、つぎに水／メタノール＋１％トリエチルアミン、１：９）によってさらに精製して、１８２ｍｇの油及び固体の混合物を得た。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７６ｍｇの黄色油を得て、これを石油エーテルで研和して、ペースト状固体を沈殿させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５ｇ−石油エーテル、次にジクロロメタン／エタノール９：１）を用いる新規の精製によって、７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンと一致する１４５ｍｇ（収率３５％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝５．１９分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ3理論値４５５／４５７；実測値４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０５２６】
ＸＸＸ−３／７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸ−３）：
【０５２７】
【化１７０】
2016519091.tif 000171
【０５２８】
０．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１４５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンの溶液に、アルゴン下で、６４０μｌ（０．６４ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間３０分間室温で撹拌し、濾過して、１３１ｍｇの黄色固体を回収して、これをエーテルで研和した。固体化合物を純水中で可溶化し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩と一致する１１７．２ｍｇ（収率７５％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．１７分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ3理論値４５５／４５７；実測値４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５２９】
実施例３１：
２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＸＩ−２）：
【０５３０】
【化１７１】
2016519091.tif 000172
【０５３１】
ＸＸＸＩ−１／２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン（ＸＸＸＩ−１）：
【０５３２】
【化１７２】
2016519091.tif 000173
【０５３３】
マイクロ波照射用バイアル中に、２００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フェニルキノリン、９１１ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の１−（１−フェニルエチル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン及び０．５ｍｌのＮＭＰを順次加えた。得られた溶液をマイクロ波オーブン内で、８時間２００℃で加熱し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１４ｇの褐色の油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／アセトン＋０．５％トリエチルアミン、９９：１）によって精製して、１８０ｍｇの白色油を得た。この生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、水層をトルエンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンと一致する１２３ｍｇ（収率３５％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．９４分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ31Ｎ3理論値４２１；実測値４２２［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）。
【０５３４】
ＸＸＸＩ−２／２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩（ＸＸＸＩ−２）：
【０５３５】
【化１７３】
2016519091.tif 000174
【０５３６】
０．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１２３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリンの溶液に、アルゴン下で、５８０μｌ（０．５８ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間３０分間室温で撹拌し、固体を濾過し、エーテルで研和して、１２２ｍｇのベージュ色の固体を得た。固体化合物を純水中で可溶化し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、２−フェニル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−１−フェニルエチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］キノリン二塩酸塩と一致する１１３ｍｇ（収率７８％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．９３分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ31Ｎ3理論値４２１；実測値４２２［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５３７】
実施例３２：
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩の調製（ＸＸＸＩＩ−２）：
【０５３８】
【化１７４】
2016519091.tif 000175
【０５３９】
ＸＸＸＩＩ−１／Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＸＸＩＩ−１）：
【０５４０】
【化１７５】
2016519091.tif 000176
【０５４１】
５ｍｌの無水ジクロロメタン中の２０５ｍｇ（０．７２２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（小項目ＸＶＩＩ−１に記載のプロトコルに従って調製した）の溶液に、アルゴン下で、１５２μｌ（１．０８４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１６６ｍｇの（０．８６７ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１１７ｍｇ（０．８６７ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾールを順次加えた。３０分間室温で撹拌した後、１７６μｌ（０．８６７ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−アミノピペリジンを加え、得られた反応混合物を２４時間室温で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．９３ｇのベージュ色の固体生成物を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／酢酸エチル８：２）によって精製して、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドと一致する２２３ｍｇ（収率６７％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝７．１４分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ理論値４５５；実測値４５６［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０５４２】
ＸＸＸＩＩ−２／Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＸＸＩＩ−２）：
【０５４３】
【化１７６】
2016519091.tif 000177
【０５４４】
０．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１４４ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、アルゴン下で、６３２μｌ（０．６３ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで研和した。１４０ｍｇの黄色固体生成物を回収し、純水中で可溶化した。得られた溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩と一致する１２９ｍｇ（収率７７％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝７．１８分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ理論値４５５；実測値４５６［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５４５】
実施例３３：
７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＸＩＩＩ−２）：
【０５４６】
【化１７７】
2016519091.tif 000178
【０５４７】
ＸＸＸＩＩＩ−１／７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン（ＸＸＸＩＩＩ−１）：
【０５４８】
【化１７８】
2016519091.tif 000179
【０５４９】
６ｍｌの脱水トルエン中の１１６ｍｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（小項目ＸＸＸＩＩ−１に記載のプロトコルに従って調製した）の溶液に、アルゴン下で、４８μｌ（０．５０８ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを加えた。この混合物を５２時間加熱還流し、次に冷却し、その後６ｍｌのエタノール及び３９ｍｇ（１．０１７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム（sodium borohydride）を加えた。この得られた混合物を３日間室温で撹拌し、次に水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６２ｍｇのオレンジ色の油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−ジクロロメタン／メタノール９８：２、次に９６：４）によって精製して、４２ｍｇの黄色油を得て、これをエーテルで研和して、７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリンと一致する１８ｍｇ（収率２８％）の固化油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．８９分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3理論値４４１；実測値４４２［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９５％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０５５０】
ＸＸＸＩＩＩ−２／７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチルｌキノリン二塩酸塩（ＸＸＸＩＩＩ−２）：
【０５５１】
【化１７９】
2016519091.tif 000180
【０５５２】
０．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の２４ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリンの溶液に、アルゴン下で、２０４μｌ（０．２ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。得られた溶液を１時間室温で撹拌し、次に濃縮した。残渣を熱したエタノール中で可溶化し、次にエーテルを加えて、固体化合物を沈殿させた。この生成物を濾過し、純水中で可溶化し、次にこの溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノメチル］キノリン二塩酸塩と一致する１２ｍｇ（収率４０％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．８４分、（ＥＳ＋）Ｃ28Ｈ28ＣｌＮ3理論値４４１；実測値４４２［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５５３】
実施例３４：
２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＸＩＶ−２）：
【０５５４】
【化１８０】
2016519091.tif 000181
【０５５５】
ＸＸＸＩＶ−１／２−フェニル−４−｛１−[（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＩＶ−１）：
【０５５６】
【化１８１】
2016519091.tif 000182
【０５５７】
２６２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニル−キノリン（小項目ＸＩＸ−１に記載の通りに調製）に、窒素下で、２６０μｌ（１．２７ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−アミノピペリジン、３８２ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び５ｍｌの１，２−ジクロロエタンを加えた。１２時間室温で撹拌した後、反応が完了していなかったため；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びオルトギ酸トリメチル（それぞれ１等量）を加え、この反応混合物をさらに一晩室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５０５ｍｇの黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ−ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製して、１８２ｍｇの非純粋な油を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−トルエン／酢酸エチル９５：５＋１％トリエチルアミン）によってさらに精製して、不純物を含有する９０ｍｇの黄色油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５ｇ−酢酸エチル１００％）による新規の精製によって、２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する３７ｍｇ（収率８％）の無色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．１５分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ31Ｎ3理論値４２１；実測値４２２［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）。
【０５５８】
ＸＸＸＩＶ−２／２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＸＸＩＶ−２）：
【０５５９】
【化１８２】
2016519091.tif 000183
【０５６０】
３００μｌの無水ジクロロメタン中の３７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、アルゴン下で、２６０μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌して、沈殿物を形成させた。この固体を濾過し、純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する２５．５ｍｇ（収率５９％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．１８分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ31Ｎ3理論値４２１；実測値４２２［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５６１】
実施例３５：
７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＸＸＶ−２）：
【０５６２】
【化１８３】
2016519091.tif 000184
【０５６３】
ＸＸＸＶ−１／７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＸＸＶ−１）：
【０５６４】
【化１８４】
2016519091.tif 000185
【０５６５】
１３３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−アセチル−７−クロロ−２−フェニル−キノリン（小項目ＸＶＩ−２に記載のプロトコルに従って調製）に、２ｍｌのジクロロメタン中の１４４μｌ（０．７１ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−アミノピペリジンの溶液を加えた。この混合物を真空下で濃縮し、１９７μｌ（０．６６ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドをアルゴン下で加えた。この混合物を４時間３０分間４５℃で加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、２ｍｌの無水エタノールで希釈し、６５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。得られた反応混合物を４時間４５℃で、次に１４時間室温で、加熱した。この混合物を２０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３７５ｍｇの褐色の油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／エタノール９５．５：０．５）によって精製して、１４０ｍｇの非純粋な褐色の油を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ９ｇ−酢酸エチル１００％）によってさらに精製した。不純物を含有する新たな黄色油（６５ｍｇ）を回収し、これをシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（４ｇ−水／メタノール＋１０％トリエチルアミン、２５：７５）によって精製した。７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する、２つの画分：１５ｍｇ（純度９１％−ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝４５６／４５８）及び１６ｍｇ（純度８８％−ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝４５６／４５８）を回収し、次のステップで処理するために集めた。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．０９分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ3理論値４５５／４５７；実測値４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）。
【０５６６】
ＸＸＸＶ−２／７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＸＸＶ−２）：
【０５６７】
【化１８５】
2016519091.tif 000186
【０５６８】
０．１ｍｌの無水ジクロロメタン中の３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、アルゴン下で、２００μｌ（０．２ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間３０分間室温で撹拌して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、７−クロロ−２−フェニル−４−｛１−［（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミノ］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する２３ｍｇ（収率６６％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．１６分、（ＥＳ＋）Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ3理論値４５５／４５７；実測値４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５６９】
実施例３６：
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩の調製（ＸＸＸＶＩ−２）：
【０５７０】
【化１８６】
2016519091.tif 000187
【０５７１】
ＸＸＸＶＩ−１／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩ−１）：
【０５７２】
【化１８７】
2016519091.tif 000188
【０５７３】
２９ｍｌの無水エーテル中の１．６５ｍｌ（１５．１９ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチルエチレンジアミンの溶液に、−１０℃、窒素下で、９．４９ｍｌ（１５．１９ｍｍｏｌ）のヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。この反応混合物を２０分間−１０℃で撹拌し、９ｍｌの無水エーテル中の０．９５２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）のベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（２−ナフタレニル）エチリデン］−（小項目ＶＩ−１に記載のプロトコルに従って調製）の溶液を加えた。４５分間−１０℃で撹拌した後、この混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．０１ｇの褐色の油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／エタノール／トリエチルアミン９：０．５：０．５）によって精製して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミンと一致する３６８ｍｇ（収率３５％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．３０分、（ＥＳ＋）Ｃ23Ｈ23Ｎ3理論値３４１；実測値３４２［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０５７４】
ＸＸＸＶＩ−２／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩（ＸＸＸＶＩ−２）：
【０５７５】
【化１８８】
2016519091.tif 000189
【０５７６】
０．５ｍｌの無水ジクロロメタン及び１ｍｌの無水エーテルの混合物中の５２ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミンの溶液に、窒素下で、１ｍｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間３０分間室温で撹拌して、褐色の沈殿物を形成させ、これを濾過し、エーテルで洗浄して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩と一致する６３ｍｇ（定量的収率）の褐色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．６２分、（ＥＳ＋）Ｃ23Ｈ23Ｎ3理論値３４１；実測値３４２［Ｍ＋Ｈ］、純度９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０５７７】
実施例３７：
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩の調製（ＸＸＸＶＩＩ−２）：
【０５７８】
【化１８９】
2016519091.tif 000190
【０５７９】
ＸＸＸＶＩＩ−１／Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）：
【０５８０】
【化１９０】
2016519091.tif 000191
【０５８１】
２０ｍｌの無水エーテル中の１．１４ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチルエチレンジアミンの溶液に、−１５℃、アルゴン下で、３．８１ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）のヘキサン中２．３８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。この混合物を１５分間−１５℃で撹拌し、１０ｍｌの無水エーテル中の０．７１２ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−［１−（２−ナフタレニル）エチリデン］−（小項目ＶＩ−１に記載のプロトコルに従って調製）の溶液を加えた。２時間−１５℃〜−５℃で撹拌した後、この混合物を冷水でクエンチし、次にエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得た。この化合物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（３１ｇ−アセトニトリル／水３：７から７：３への勾配）によって精製して、Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミンと一致する１０１ｍｇ（収率１２％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．６６分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ25Ｎ3理論値３５５；実測値３５６［Ｍ＋Ｈ］。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０５８２】
ＸＸＸＶＩＩ−２／Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩ−２）：
【０５８３】
【化１９１】
2016519091.tif 000192
【０５８４】
２ｍｌの無水ジクロロメタン中の９５ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミンの溶液に、窒素下で、６１０μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌して、ゴム状沈殿物を得た。この沈殿物をエーテルで研和し、黄色固体を濾過し、純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥して、Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−ナフタレン−２−イル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩と一致する５２ｍｇ（収率４５％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｆ：ｔr＝４．７７分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ25Ｎ3理論値３５５；実測値３５６［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０５８５】
実施例３８：
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩の調製（ＸＸＸＶＩＩＩ−２）：
【０５８６】
【化１９２】
2016519091.tif 000193
【０５８７】
ＸＸＸＶＩＩＩ−１／Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）：
【０５８８】
【化１９３】
2016519091.tif 000194
【０５８９】
１０ｍｌの無水メタノール中の２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒド（小項目ＸＶＩＩ−４に記載のプロトコルに従って得た）の溶液に、１０４μｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチルエチレンジアミン及び３滴の酢酸を加えた。２時間室温で撹拌した後、５７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を窒素下で１４時間室温で撹拌した。この反応混合物を１０％の炭酸水素ナトリウムを含有する３０ｍｌの水に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２６２ｍｇの黄色油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ−ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／酢酸エチル９：１への勾配）によって精製して、１４４ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−石油エーテル、次にクロロホルム／エタノール９：１、次にエタノール／トリエチルアミン９９：１で溶出）によってさらに精製して、１０８ｍｇの非純粋な黄色油を得た。シリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（５．５ｇ−水／メタノール１：１から０：１への勾配）による新たな精製によって、Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミンと一致する６３ｍｇ（収率２４％）の淡黄色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．０７分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3理論値３５３；実測値３５４［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０５９０】
ＸＸＸＶＩＩＩ−２／Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩（ＸＸＸＶＩＩＩ−２）：
【０５９１】
【化１９４】
2016519091.tif 000195
【０５９２】
４ｍｌの無水ジクロロメタン中の６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミンの溶液に、窒素下で、３４０μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を２時間室温で撹拌し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをエーテルで研和した。黄色固体を濾過し、純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、６５ｍｇの淡黄色の固体化合物を得た。この生成物をエタノール中で可溶化し、この溶液を石油エーテルで処理して、Ｎ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチル−Ｎ2−（２−フェニル−７−クロロ−キノリン−４−イルメチル）−エタン−１，２−ジアミン二塩酸塩と一致する４０ｍｇ（収率５５％）の白色固体化合物を沈殿させた。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．１４分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ24Ｃ１Ｎ3理論値３５３；実測値３５４［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９５％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤ2Ｏ）。
【０５９３】
実施例３９：
Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩の調製（ＸＸＸＩＸ−２）：
【０５９４】
【化１９５】
2016519091.tif 000196
【０５９５】
ＸＸＸＩＸ−１／Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＸＸＩＸ−１）：
【０５９６】
【化１９６】
2016519091.tif 000197
【０５９７】
１８５ｍｇ（０．６３８ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−クロロ−キノリン（小項目ＶＩ−４に記載のプロトコルに従って得た）及び３．１ｇ（２６．８１ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンの混合物に、アルゴン下で、１５０μｌ（１．２７７ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＶ）を加えた。この混合物を１４時間加熱還流し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５４５ｍｇの褐色の油を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／メタノール９８：２から９７：３への勾配）によって精製して、１２５ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この生成物を石油エーテルで研和して、Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミンと一致する１０９ｍｇ（収率４６％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．７８分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ27Ｎ3理論値３６９；実測値３７０［Ｍ＋Ｈ］、純度９４％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０５９８】
ＸＸＸＩＸ−２／Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（ＸＸＸＩＸ−２）：
【０５９９】
【化１９７】
2016519091.tif 000198
【０６００】
４ｍｌの無水ジクロロメタン中の９５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミンの溶液に、アルゴン下で、５２６μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をエタノール中で可溶化し、石油エーテルをこの溶液に加えて、黄色固体生成物を沈殿させた。この固体生成物を濾過し、純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過して、次に凍結乾燥して、８４ｍｇの非純粋な黄色固体を得た。この化合物をジクロロメタンで研和し、濾過により回収した固体化合物を純水中で可溶化し、凍結乾燥して、Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）−キノリン−４−イル］−プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩と一致する６２ｍｇ（収率５３％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．７５分、（ＥＳ＋）Ｃ25Ｈ27Ｎ3理論値３６９；実測値３７０［Ｍ＋Ｈ］、純度８９％ＵＶ−９９％ＤＥＤＬ。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０６０１】
実施例４０：
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩の調製（ＸＬ−２）：
【０６０２】
【化１９８】
2016519091.tif 000199
【０６０３】
ＸＬ−１／ベンゼンアミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−フェニルエチリデン）−：
【０６０４】
【化１９９】
2016519091.tif 000200
【０６０５】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコ内に、窒素下で、５ｇ（３１．０３ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメチル−アニリン、４．８５ｇ（４０．３４ｍｍｏｌ）のアセトフェノン、１５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び１５０ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この混合物を１４時間加熱還流し、濃縮して、５．９５ｇの未精製残渣を得た。この未精製残渣をバルブ・ツー・バルブ・クーゲルロール装置（bulb to bulb Kugelrohr apparatus）を用いた蒸留によって精製して、ベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−フェニルエチリデン）−と一致する２．３４ｇ（収率２８％）の黄色油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０６０６】
ＸＬ−２／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（ＸＬ−２）：
【０６０７】
【化２００】
2016519091.tif 000201
９３ｍｌの無水エーテル中の５．６ｍｌ（４４．４ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの溶液に、−１０℃、窒素下で、２８ｍｌ（４４．４ｍｍｏｌ）のヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液を加えた。この混合物を２時間−１０℃で撹拌し、１７ｍｌの無水エーテル中の２．３４ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）のベンズエナミン，２−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−フェニルエチリデン）−の溶液を加えた。１時間−１０℃で撹拌した後、この混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．１４ｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１５０ｇ−シクロヘキサン／エタノール／トリエチルアミン９：０．５：０．５）によって精製して、小画分（７９．５ｍｇ）の非純粋な黄色油を回収した。この化合物を半分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩と一致する３２ｍｇ（収率１％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｅ：ｔr＝１２．５４分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ23Ｎ3理論値３０５；実測値３０６［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０６０８】
実施例４１：
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩の調製（ＸＬ−２）：
【０６０９】
【化２０１】
2016519091.tif 000202
【０６１０】
ＸＬＩ−１／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩ−１）：
【０６１１】
【化２０２】
2016519091.tif 000203
【０６１２】
５００ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フェニルキノリン及び１１ｍｌ（８７．８ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの混合物に、アルゴン下で、９９μｌ（０．８４ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＶ）を加えた。この混合物を２８時間加熱還流した。反応が完了しなかったため、９９μｌの塩化スズ（ＩＶ）をさらに加え、この反応混合物を３日間加熱還流した。反応を１００ｍｌの水でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／メタノール９８：２から９５：５（＋１％ＮＨ4ＯＨ）への勾配  によって精製して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミンと一致する５５３ｍｇ（収率８６％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝３．９０分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ23Ｎ3理論値３０５；実測値３０６［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６１３】
ＸＬＩ−２／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（ＸＬＩ−２）：
【０６１４】
【化２０３】
2016519091.tif 000204
【０６１５】
２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の５１５ｍｇ（１．６８７ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミンの溶液に、窒素下で、３．４ｍｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタンで研和した。黄色固体を濾過し、純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（２−フェニルキノリン−４−イル）プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩と一致する５５９ｍｇ（収率８７％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｅ：ｔr＝１２．３７分、（ＥＳ＋）Ｃ20Ｈ23Ｎ3理論値３０５；実測値３０６［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０６１６】
実施例４２：
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１３−ジアミン塩酸塩の調製（ＸＬＩＩ−２）：
【０６１７】
【化２０４】
2016519091.tif 000205
【０６１８】
ＸＬＩＩ−１／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＩ−１）：
【０６１９】
【化２０５】
2016519091.tif 000206
【０６２０】
１０９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２−（２−ナフチル）−４−クロロ−キノリン（小項目ＶＩ−４に記載のプロトコルに従って得た）及び２ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンの混合物に、アルゴン下で、１８μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＶ）を加えた。得られた反応混合物を２４時間加熱還流した。反応が完了しなかったため、４０μｌの塩化スズ（ＩＶ）をさらに加え、得られた反応混合物を８時間加熱還流した。次に、反応を２０ｍｌの水でクエンチし、対応する混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１７ｇ−アセトニトリル／水２：８から１００％水への勾配）によって精製して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンと一致する３９ｍｇ（収率２８％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．６５分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ25Ｎ3理論値３５５；実測値３５６［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６２１】
ＸＬＩＩ−２／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（ＸＬＩＩ−２）：
【０６２２】
【化２０６】
2016519091.tif 000207
【０６２３】
１ｍｌの無水ジクロロメタン中の３９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンの溶液に、窒素下で、２３０μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。１時間室温で撹拌した後、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。次に黄色固体生成物をエーテルで研和して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−［２−（ナフタレン−２−イル）キノリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩と一致する１７ｍｇ（収率３６％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．７９分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ25Ｎ3理論値３５５；実測値３５６［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０６２４】
実施例４３：
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩の調製（ＸＬＩＩＩ−２）：
【０６２５】
【化２０７】
2016519091.tif 000208
【０６２６】
ＸＬＩＩＩ−１／Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（ＸＬＩＩＩ−１）：
【０６２７】
【化２０８】
2016519091.tif 000209
【０６２８】
１０ｍｌの無水ジクロロメタン中の３７５ｍｇ（１．３２１ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸（小項目ＸＶＩＩ−１に記載のプロトコルに従って調製）の溶液に、アルゴン下で、２９７μｌ（１．９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、３０４ｍｇ（１．５８５ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び２１４ｍｇ（１．５８５ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾールを順次加えた。３０分間室温で撹拌した後、１９９μｌ（１．５８５ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを加え、得られた反応混合物を２日間室温で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７６２ｍｇのペースト状の黄色固体生成物を得た。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／メタノール９６：４から９：１への勾配）によって精製して、３１０ｍｇの黄色気泡を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０ｇ−ジクロロメタン／メタノール９５：５から９：１への勾配）によってさらに精製して、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドと一致する１９０ｍｇ（収率３９％）のベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．２６分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ理論値３６７；実測値３６８［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６２９】
ＸＬＩＩＩ−２／Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩（ＸＬＩＩＩ−２）：
【０６３０】
【化２０９】
2016519091.tif 000210
【０６３１】
０．５ｍｌの無水ジクロロメタン中の２０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、窒素下で、１０７μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをエーテルで研和した。黄色固体生成物を濾過し、純水中で可溶化し、この溶液をＮａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド塩酸塩と一致する２１ｍｇ（収率８７％）の淡いベージュ色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝６．３７分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ理論値３６７；実測値３６８［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０６３２】
実施例４４：
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩の調製（ＸＬＩＶ−２）：
【０６３３】
【化２１０】
2016519091.tif 000211
【０６３４】
ＸＬＩＶ−１／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン（ＸＬＩＶ−１）：
【０６３５】
【化２１１】
2016519091.tif 000212
【０６３６】
１０ｍｌの無水メタノール中の２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−フェニル−キノリン−４−カルバルデヒド（小項目ＸＶＩＩ−４に記載のプロトコルに従って調製）の溶液に、１０４μｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン及び３滴の酢酸を加えた。５時間室温で撹拌した後、５７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この混合物をアルゴン下で１４時間室温で撹拌した。この反応混合物を１０％の炭酸水素ナトリウムを含有する３０ｍｌの水に注ぎ、次に水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８０ｍｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０ｇ−ジクロロメタン１００％からジクロロメタン／酢酸エチル９５：５への勾配）によって精製して、１９３ｍｇの非純粋なオレンジ色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５ｇ−ジクロロメタン／メタノール９５：５から９：１への勾配、次にジクロロメタン／メタノール＋１％ＮＨ４ＯＨ、９：１）によってさらに精製して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミンと一致する１２７ｍｇ（収率４８％）のオレンジ色の油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．１９分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3理論値３５３；実測値３５４［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９５％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０６３７】
ＸＬＩＶ−２／Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（ＸＬＩＶ−２）：
【０６３８】
【化２１２】
2016519091.tif 000213
【０６３９】
５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１１２ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）のＮ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミンの溶液に、アルゴン下で、９５０μｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、真空下で濃縮して、固体化合物を得た。この固体化合物をエタノール中の再結晶によって精製し、次に純水中で可溶化し、この溶液をｎａｌｇｅｎｅ  ０．２μｍ  ＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、次に凍結乾燥して、Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−Ｎ3−（７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩と一致する７８ｍｇ（収率５３％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝５．４５分、（ＥＳ＋）Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3理論値３５３；実測値３５４［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6及びＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０６４０】
実施例４５：
２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＬＶ−１）：
【０６４１】
【化２１３】
2016519091.tif 000214
【０６４２】
ＸＬＶ−１／２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩（ＸＬＶ−１）：
【０６４３】
【化２１４】
2016519091.tif 000215
【０６４４】
２０ｍｌのＴＨＦ中の４００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニルキノリン（例えば、小項目ＸＩＸ−１に記載のプロトコルに従って調製）の溶液に、アルゴン下で、２９３ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−モルホリノピペリジン及び０．６３ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、６ｍｌのＴＨＦ中の０．１８３ｍＬ（３．２２ｍｍｏｌ）のポリ（メチルヒドロシロキサン）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣによってモニターされた反応の完了の後［ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１：９）、４−アセチル−２−フェニルキノリン  Ｒｆ−０．９５、２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（遊離塩基）  Ｒｆ−０．５］、反応を３０ｍｌの３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で慎重にクエンチし（活発なガス放出が開始時に起こった）、この混合物を２０分間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。未精製残渣をＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（０．５：９．５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（遊離塩基）を溶出させた。２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（遊離塩基）をジエチルエーテルで希釈し、この溶液を５℃の１０ｍｌのジエチルエーテル中ＨＣｌで処理した。次に、得られた溶液を１時間撹拌して、白色固体化合物を沈殿させた。固体化合物を濾取し、ヘキサンで洗浄して、２−フェニル−４−｛１−［４−（モルホリノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（１８０ｍｇ、２ステップ全体で収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣ：条件Ａ：ｔr＝１．９０分、純度＞９９％、Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ理論値４０１；実測値４０２［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ：条件Ｃ：ｔr＝１．５０分、純度＞９９％、Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ理論値４０１．２４６７；実測値４０２．２５４２［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.91 (bs, 1H), 11.21 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (m, 3H), 8.22 (m, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.58 (m, 3H), 5.50 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。
13C NMR (100 MHz, D2O) 154.99, 151.15, 138.96, 135.46, 133.15, 130.63, 130.35, 129.59, 128.90, 125.50, 123.70, 121.64, 120.38, 63.59, 59.66, 49.83, 49.64, 49.02, 23.53, 17.18
【０６４５】
実施例４６：
ワンポットエナミン合成−還元手順）に従った２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＸ−３）：
【０６４６】
【化２１５】
2016519091.tif 000216
【０６４７】
ＸＬＶＩ−１／Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド：
【０６４８】
【化２１６】
2016519091.tif 000217
【０６４９】
５０ｍｌのアセトニトリル中の２．００ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の溶液に、１．１７ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、２．３０ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ．ＨＣｌ、２．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のＤｉＰＥＡを加え、この反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応の完了の後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び５０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し真空下で蒸発させて、１．５ｇ（粗生成物）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドを得た。この粗生成物をさらなる精製無しで次のステップに移した。
【０６５０】
ＸＬＶＩ−２／４−アセチル−２−フェニルキノリン：
【０６５１】
【化２１７】
2016519091.tif 000218
【０６５２】
３０ｍｌのＴＨＦ中の１．５ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）の未精製Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、０℃でメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３モル濃度溶液、５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応混合物を５時間室温で撹拌した。ＴＬＣでモニターされた反応の完了の後［ＡｃＯＥｔ／ヘキサン２：８）、カルボキサミド  Ｒｆ−０．１、ケトン  Ｒｆ−０．７］、この反応混合物を５０％ＡｃＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、５０ｍｌの水で希釈し、次に２×５０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。未精製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン２：８）によって精製して、４−アセチル−２−フェニルキノリンと一致する１ｇ（収率５０％）の明るく一様な黄色の固体化合物を得た。Ｒf０．７（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ８：２）
ＨＰＬＣ：条件Ａ：ｔr＝３．２８分、純度＞９８％、（ＥＳ＋）Ｃ17Ｈ14ＮＯ理論値２４７；実測値２４８［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.19-8.16 (m, 3 H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (td,1H, J = 8.2 Hz, J' = 1.2 Hz), 7.59-7.49 (m, 4H), 2.82 (s, 3H)。
【０６５３】
ＸＬＶＩ−３／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＩＸ−３）：
【０６５４】
【化２１８】
2016519091.tif 000219
【０６５５】
２０ｍｌのＴＨＦ中の４００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニルキノリンの溶液に、２５２ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノピペリジン、０．６３ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、６ｍｌのＴＨＦ中の０．１８３ｍＬ（３．２２ｍｍｏｌ）のポリ−（メチルヒドロシロキサン）の溶液を加え、得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣでモニターされた反応の完了の後［ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3  １：９）、メチルケトン  Ｒｆ−０．９５、ＸＩＸ−２（ＸＩＸ−３遊離塩基形態）  Ｒｆ−０．２］、反応を３０ｍｌの３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で慎重にクエンチし（活発なガス放出が開始時に起こった）、得られた混合物を２０分間撹拌した。次に、水層を２×３０ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を３０ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。未精製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｍｅ０Ｈ／ＣＨＣｌ3  １：９）によって精製して、ＸＩＸ−２（ＸＩＸ−３遊離塩基形態）を溶出させた。ＸＩＸ−２（ＸＩＸ−３遊離塩基形態）をジエチルエーテルで希釈し、この溶液を５℃の１０ｍｌのジエチルエーテル中ＨＣ１で処理した。次に、この溶液を１時間撹拌して、白色固体化合物を沈殿させた。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する１７０ｍｇ（３ステップ全体で収率２３％）のオフホワイト色の固体を得た。ＨＰＬＣ：条件Ａ：ｔr＝１．９５分、純度＞９８％、Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ：条件Ｃ：ｔr＝１．４３分、純度＞９８％、Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７．２６７４；実測値３８８．２７４８［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.86 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (m, 3H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.55 (m, 3H), 5.44 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.31-3.01 (m, 7H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.22 (m, 6H)。
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 157.04, 154.85, 140.65, 137.04, 134.91, 132.35, 132.05, 131.52, 131.11, 127.62, 126.51, 123.22, 62.05, 57.91, 53.04, 51.8, 47.26, 25.25, 24.86, 19.44, 10.93。
【０６５６】
実施例４７：
エナミン中間体合成、その後の触媒還元による、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＸ−３）：
【０６５７】
【化２１９】
2016519091.tif 000220
【０６５８】
ＸＬＶＩＩ−１／Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド：
【０６５９】
【化２２０】
2016519091.tif 000221
１２５ｍｌのアセトニトリル中の５．０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸の溶液に、室温で、２．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、５．８０ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ．ＨＣｌ及び液滴で７．８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＤｉＰＥＡを加えた。この反応混合物を６時間室温で撹拌した。反応の完了の後、この混合物を２５０ｍｌのＤＣＭで希釈し、１２５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び１２５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドと一致する５．８ｇ（粗生成物）の帯黄色の気泡を得た。この粗生成物をさらなる精製無しで次のステップに移した。ＨＰＬＣ：条件Ｂ：ｔr＝１１．７７分、純度＞８５％。
【０６６０】
ＸＬＶＩＩ−２／４−アセチル−２−フェニル−キノリン：
【０６６１】
【化２２１】
2016519091.tif 000222
【０６６２】
７６ｍｌのＴＨＥ中の３．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、５ｍＬのヨウ化メチルマグネシウム（５２．５ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中３．５モル濃度溶液）を、２０分間、−１０℃で（発熱＋７℃）、ゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応を５０ｍｌの５０％ＡｃＯＨ水溶液でクエンチし、１２０ｍｌの水で希釈し、２×１２５ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を１００ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、４．４ｇの黄色固体を得た。未精製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９５：５から９０：１０への勾配溶離）によって精製して、４−アセチル−２−フェニル−キノリンと一致する２．７ｇ（２ステップにおいて収率８４％）の淡黄色固体を得た。Ｒf０．４（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ  ８／２）。ＨＰＬＣ：条件Ｂ：ｔr＝１２．６５分、純度＞９９％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J’ = 5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.77 (td, 1H, J = 8.3 Hz, J’ = 1.3 Hz), 7.56 (m, 4H), 2.81 (s, 3H)。
【０６６３】
ＸＬＶＩＩ−３／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝キノリン：
【０６６４】
【化２２２】
2016519091.tif 000223
【０６６５】
１３５ｍｌのＴＨＥ中の２．７ｇ（１０．９２ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニルキノリンの溶液に、１．９ｍｌ（１０．９２ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノピペリジン、４．２ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応を２００ｍｌの３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で慎重にクエンチした（活発なガス放出が開始時に起こった）。水層を３×２００ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を１００ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝キノリンと一致する３．８ｇ（未精製；収率９０％）の帯黄色の油を得た。この粗生成物をさらなる精製無しで次のステップに移した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  典型的なエナミン水素イオンを有する粗生成物  8.43-8.38 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 4.41 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.32 (bd, 1H, J = 12Hz), 2.63-2.51 (m, 8H), 1.74 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.07-0.90 (m, 6H)。
【０６６６】
ＸＬＶＩＩ−４／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＩＸ−３）
【０６６７】
【化２２３】
2016519091.tif 000224
【０６６８】
２５ｍｌのＭｅＯＨ中の１．９ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝キノリンの溶液に、１９０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％水湿）を加え、次に水素を室温、気圧下で２時間泡立たせた。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾滓をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固して、２．３ｇの帯黄色の油を得た。未精製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ１００：０から８５：１５への勾配溶離）によって精製して、１．１３ｇの帯黄色の油を得た。精製された生成物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、２５ｍｌのＥｔ2Ｏ中ＨＣｌ溶液を０℃で滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌して、固体生成物を沈殿させた。この固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する１．２ｇ（２ステップ全体で収率５３％）の白色固体化合物を得た。Ｒf０．３７（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ９／１）。ＨＰＬＣ：条件Ｂ：ｔr＝１０．０９分、純度＞９９％。ＨＰＬＣ：条件Ｃ：ｔr＝１．６０分、純度＞９９％、Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７．２６７４；実測値３８８．２７４９［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.62 & 12.26 (bs, 1H), 11.07 & 10.89 (bs, 1H), 10.68 (bs, 1H,), 9.31 & 9.14 (s, 1H), 8.84 & 8.52 (m, 3H), 8.38 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.94 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.60 (m, 3H), 5.70 & 5.54 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 5H), 2.59 (d, 1H, J = 12.3Hz), 2.41 (d, 1H, J = 11.8Hz), 2.25 (d, 1H, J = 10.8Hz), 2.09 (d, 1H, J = 12Hz), 1.88 & 1.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.27 (m, 6H)。
13C NMR (75 MHz, CD3OD): 156.93, 154.83, 140.61, 136.86, 134.91, 132.09, 132.07, 131.29, 131.05, 127.50, 126.03, 123.10, 61.93, 57.72, 51.73, 51.32, 46.94, 24.92, 24.68, 19.01, 10.58。
【０６６９】
実施例４８：
エナミン中間体のスティルカップリング（Still coupling）及びヒドリド還元（hydride reduction）による２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＸ−３）：
【０６７０】
【化２２４】
2016519091.tif 000225
【０６７１】
ＸＬＶＩＩＩ−１／４−アセチル−２−フェニル−キノリン：
【０６７２】
【化２２５】
2016519091.tif 000226
【０６７３】
マイクロ波照射用バイアル中に、０．５ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フェニルキノリン、４８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のビス−（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、４４ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び５ｍｌの脱水トルエンを順次加えた。この溶液を１５分間室温で撹拌し、７０５μｌ（２．０８ｍｍｏｌ）のエチル１−（トリブチルスタンニル）ビニルエーテルを窒素下で加えた。得られた反応混合物を４時間１３０℃で加熱し、次に１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、１２時間室温で撹拌した。得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、エーテルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２ｇの褐色の油を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５ｇ−石油エーテル／酢酸エチル９８：２）によって精製して、４−アセチル−２−フェニル−キノリンと一致する２８３ｍｇ（収率５５％）の黄色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝８．５７分、（ＥＳ＋）Ｃ17Ｈ13ＮＯ理論値２４７；実測値２４８［Ｍ＋Ｈ］、純度９７％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６７４】
ＸＬＶＩＩＩ−２／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＩＸ−２）：
【０６７５】
【化２２６】
2016519091.tif 000227
【０６７６】
２８０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニルキノリンに、窒素下で、２６９ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノピペリジン、４７９μｌ（１．６１ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、この反応混合物を２時間４５℃で加熱した。冷却後、この混合物を４ｍｌの無水エタノールで希釈し、１３９ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた溶液を４時間４５℃で加熱し、次に１２時間室温で撹拌した。この混合物を３０ｍｌの水に注ぎ、１時間室温で撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３９８ｍｇの黄色油を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン、次にジクロロメタン／エタノール９５：５）によって精製して、１１０ｍｇの非純粋な黄色油を得た。この化合物をシリカＣ１８逆相カラムＢｉｏｔａｇｅ（１３ｇ−水／メタノール１：１、次にメタノール／トリエチルアミン９９：１）によってさらに精製して、５０ｍｇの黄色油を得た。この油をクロロホルムに溶解させ、有機層を数滴の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリンと一致する３３ｍｇ（収率７％）の清澄な黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．７５分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度８７％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６７７】
ＸＬＶＩＩＩ−３／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＩＸ−３）：
【０６７８】
【化２２７】
2016519091.tif 000228
【０６７９】
１ｍｌの無水ジクロロメタン中の２７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、窒素下で、２１０μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。得られた溶液を２時間室温で撹拌し、濃縮して、３７ｍｇの黄色固体を得た。この化合物を純水中に溶解し、この溶液を凍結乾燥して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する２９ｍｇ（収率９０％）の淡黄色の固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｄ：ｔr＝４．８５分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度９８％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）。
【０６８０】
実施例４９：
ワンポット還元的アミノ化／ヒドリド還元による２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＸ−３）：
【０６８１】
【化２２８】
2016519091.tif 000229
【０６８２】
ＸＬＩＸ−１／Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド：
【０６８３】
【化２２９】
2016519091.tif 000230
【０６８４】
３００ｍｌ（４．１３５ｍｏｌ）の塩化チオニル中の６０．０ｇ（２４１ｍｍｏｌ）の２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸の溶液に、室温で、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃に温め、３時間撹拌した。反応の完了の後、この反応混合物を濃縮乾固した。残渣を３００ｍｌのＤＣＭ中に懸濁し、濃縮乾固し、真空下で乾燥して、２−フェニルキノリン−４−カルボニルクロリドと一致する７６ｇの黄色固体を得た。残渣を１２００ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０℃で、３５．２０ｇ（３６０．９ｍｍｏｌ）のワインレブアミンハイドロクロライド（Weinreb amine hydrochloride）を少しずつ加え、１２５ｍｌ（８９６．８ｍｍｏｌ）のＴＥＡを４５分間かけて滴加した。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、６０．０ｍｌの水の添加によって、５〜１５℃で、反応をクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドと一致する７０．６ｇ（収率＝９７％）の黄色固体を得た。この生成物をさらなる精製無しで次のステップに移した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６８５】
ＸＬＩＸ−２／４−アセチル−２−フェニル−キノリン：
【０６８６】
【化２３０】
2016519091.tif 000231
【０６８７】
８００ｍｌのＴＨＦ中の７０．６ｇ（２４１．５ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミドの溶液に、０℃で、１６０ｍＬ（４８０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中３．０Ｍメチルマグネシウムクロリド溶液をゆっくりと加えた。次に、得られた反応混合物を０〜５℃で２．５時間撹拌した。６０ｍｌのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液、５０ｍｌの水及び１０００ｍｌのＥｔＯＡｃ（ｐＨ＝９）を慎重に添加することにより、反応を０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。未精製残渣を、濾滓ごとに、シリカゲル（溶出  シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０）によって精製して、４−アセチル−２−フェニル−キノリンと一致する５１．５ｇ（収率８５％）の黄色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｇ：ｔr＝２．７６分、（ＥＳ＋）Ｃ17Ｈ13ＮＯ理論値２４７；実測値２４８［Ｍ＋Ｈ］、純度９９．１％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６８８】
ＸＬＩＸ−３／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジニル］−エタ−１−イル｝キノリン（ＸＩＸ−２）：
【０６８９】
【化２３１】
2016519091.tif 000232
【０６９０】
１５．６０ｇ（６３．０８ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−フェニルキノリンに、９．８２ｇ（６２．８４ｍｍｏｌ）の４−ジエチルアミノピペリジン及び３７．０ｍＬ（１２５．０ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを滴加した。得られた反応混合物を８５℃に温め、３時間撹拌した。次に、この反応混合物を０〜５℃に冷却し、３２０ｍｌのＥｔＯＨで希釈し、７．４９ｇ（１９８．０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを５〜１５℃で慎重に少しずつ加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、反応を１００ｍｌのＭｅＯＨで慎重にクエンチし、濃縮乾固した。残渣を４００ｍｌのＥｔＯＡｃ及び４００ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に再溶解した。この混合物を１５分間撹拌し、次にセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。この粗生成物を、濾滓ごとに、シリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０から７０：３０：５＋０．５％ｖ／ｖＴＥＡへの勾配溶離）で精製して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ビニル｝キノリンと一致する１８．８１ｇ（収率７７％）の黄色油を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｇ：ｔr＝１．７４分、（ＥＳ＋）Ｃ17Ｈ13ＮＯ理論値２４７；実測値２４８［Ｍ＋Ｈ］、純度９９．７％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６９１】
ＸＬＩＸ−４／２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩（ＸＩＸ−３）：
【０６９２】
【化２３２】
2016519091.tif 000233
【０６９３】
１００ｍｌのＥｔ2Ｏ中の９．６８ｇ（２４．９８ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］エタ−１−イル｝キノリンの溶液に、０℃で、６８ｍｌのＥｔ2Ｏ中２．２Ｍ  ＨＣ１溶液を滴加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌して、白色固体を沈殿させた。得られた固体生成物を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥して、２−フェニル−４−｛１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−エタ−１−イル｝キノリン二塩酸塩と一致する７．３７ｇ（収率６４．１％）の白色固体化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｇ：ｔr＝１．７４分、（ＥＳ＋）Ｃ26Ｈ33Ｎ3理論値３８７；実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］、純度＞９９％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）。
【０６９４】
実施例５０：
収束的合成を用いた２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製（ＸＩＩ−４）：
【０６９５】
【化２３３】
2016519091.tif 000234
【０６９６】
Ｌ−１／２，４−ジクロロキノリン：
【０６９７】
【化２３４】
2016519091.tif 000235
【０６９８】
２５０ｍＬの塩化ホスホリル中の５０．０ｇ（０．３１０ｍｏｌ）のキノリン−２，４−ジオールの溶液を加熱還流し、１８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を５００ｍＬのトルエンと２回同時蒸発させた。残渣を５００ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、５００ｍＬの水で０℃で慎重に加水分解した。水層を５００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬの水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した、濾過し、真空下で蒸発させて、２，４−ジクロロキノリンと一致する５７．０ｇ（９３％）の褐色の固体を得た。この生成物をさらなる精製無しで次のステップに移した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｈ：ｔr＝２．７１分、（ＥＳ＋）Ｃ9Ｈ5Ｃｌ2Ｎ理論値１９７；実測値１９８［Ｍ＋Ｈ］、純度９４．６％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０６９９】
Ｌ−２／４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−キノリン：
【０７００】
【化２３５】
2016519091.tif 000236
【０７０１】
３５０ｍＬの１，４−ジオキサン中の２８．８ｇ（１４５ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロキノリン及び２５．０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸の溶液に、室温で、１２０ｍＬの５．４Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液を加えた。この反応混合物を２０分間窒素で脱気（degaze）した。次に、８．４ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、この混合物を加熱還流し、２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、３５０ｍＬの５％ＮａＣｌ水溶液中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、４９．６ｇの粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２）によって精製して、４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノリン及び２，４−ビス（４−クロロフェニル）キノリン（２６０ｎｍでのＵＰＬＣ解析によれば、７２．７％の４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノリン）の混合物と一致する、４０．５ｇのオフホワイト色の固体を得た。この混合物をさらなる精製無しで次のステップに使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｈ：ｔr＝４．０５分、（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ9Ｃｌ2Ｎ理論値２７３；実測値２７４［Ｍ＋Ｈ］、純度７２．７％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０７０２】
Ｌ−３／２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン：
【０７０３】
【化２３６】
2016519091.tif 000237
【０７０４】
１００ｍＬのＮＭＰ中の４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノリン及び４−ビス（４−クロロフェニル）キノリンの２０．７ｇの上記混合物並びに１４．２ｇ（９０．６ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジンの溶液に、室温で、９．６ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを滴加した。この反応混合物を１４０℃に温め、２０時間撹拌した。室温に冷却した後、４００ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び２００ｍＬの酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、３４．３ｇの粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール９５：５〜９０：１０）によって精製して、３０％ｗ／ｗの残留ＮＭＰが混入している予想生成物を含有する褐色の油として１６．６ｇの第一画分、及び２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する５．６ｇの白色固体の第二画分（２，４−ジクロロキノリンから１９％）を得た。第一画分をＤＣＭ−ｉＰｒ2Ｏの混合物中で研和し、濾過し、真空下で乾燥して、２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンと一致する５．２ｇ（２，４−ジクロロキノリンから収率１８％）の白色固体を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｇ：ｔr＝１．３８分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3理論値３９３；実測値３９４［Ｍ＋Ｈ］、純度９４．８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）。
【０７０５】
Ｌ−４／２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリン二塩酸塩：
【０７０６】
【化２３７】
2016519091.tif 000238
【０７０７】
１５０ｍＬのエタノール及び５０ｍＬの酢酸エチル中の９．７８ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピペリジン−１−イル）キノリンの溶液に、０℃で、７．８ｍｌ（６２．４ｍｍｏｌ）のエタノール中８．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴加した。この反応混合物を０℃で３０分間、及び室温で１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥して、８．８ｇ（収率７６％）のｔｅｒｔ−ブチル−｛１−［２−（４−クロロフェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン二塩酸塩を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：条件Ｇ：ｔr＝１．２２分、（ＥＳ＋）Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ3理論値３９３；実測値３９４［Ｍ＋Ｈ］、純度９９．８％。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）。
【０７０８】
実施例５１：１０ｐＭでのＡ−３７５、ＨＣＴ−１１６及びＭＯＬＭ−１４細胞株における細胞増殖アッセイ
ヒトメラノーマ細胞株Ａ３７５及び結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコー変法イーグル培地中で培養した。ヒト白血病細胞株ＭＯＬＭ−１４を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したα最小必須培地（Minimum Essential Medium Alpha Medium）中で培養した。全ての細胞株を３７℃、５％ＣＯ2で維持した。
【０７０９】
簡潔に説明すると、接着細胞、Ａ３７５及びＨＣＴ−１１６細胞を、それぞれ、８００細胞／ウェル又は５，０００細胞／ウェルで、９６ウェルプレート上に、ウェル毎に９０μＬの培地で播種し、アッセイ前に一晩増殖させた。
【０７１０】
ＭＯＬＭ−１４細胞株について、これは懸濁液中で増殖され、アッセイの直前に３０，０００個の細胞が９６ウェルプレート上に播種された。
【０７１１】
化合物を様々な濃度で各ウェルに加え、細胞培養物を７２時間インキュベートした。対照としてビヒクル（ＤＭＳＯ又はＨ2Ｏ）を使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。細胞増殖を、接着細胞についてはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９５（登録商標）Ａｑｕeous  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（プロメガ社）を用いて、細胞懸濁液についてはスルホローダミンＢ比色分析を用いて、Vichai et al. (Vichai, V. and Kirtikara, K. Nat. Protoc. 2006 (1) 1112-1116)に記載の通りに、測定した。吸光度を、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ２００  Ｐｒｏ又はＳｕｎｒｉｓｅ  ＴＥＣＡＮプレートリーダーを用いて測定した。各実験において、各ポイントは細胞培養液中の２つのレプリケートの平均を表す。
【０７１２】
１０μＭの濃度の試験化合物について、以下の表１に結果を示す。
【０７１３】
【表１−１】
2016519091.tif 000239
【表１−２】
2016519091.tif 000240
【表１−３】
2016519091.tif 000241
【表１−４】
2016519091.tif 000242
【表１−５】
2016519091.tif 000243
【表１−６】
2016519091.tif 000244
【表１−７】
2016519091.tif 000245
【０７１４】
実施例５２：Ａ−３７５、ＨＣＴ−１１６及びＭＯＬＭ−１４細胞株における細胞増殖アッセイの構造活性相関
一般式（Ｉ’）の化合物：
【０７１５】
【表２】
2016519091.tif 000246
一般式（Ｉ’）の化合物：
【０７１６】
【表３】
2016519091.tif 000247
一般式（Ｉ’’）の化合物：
【０７１７】
【表４】
2016519091.tif 000248
一般式（Ｉ’’）の化合物：
【０７１８】
【表５】
2016519091.tif 000249
一般式（Ｉ’’）の化合物：
【０７１９】
【表６】
2016519091.tif 000250
一般式（Ｉ’’’）の化合物：
【０７２０】
【表７】
2016519091.tif 000251
一般式（Ｉ’’’）の化合物：
【０７２１】
【表８】
2016519091.tif 000252
一般式（Ｉ’’’）の化合物：
【０７２２】
【表９】
2016519091.tif 000253
一般式（Ｉ’’’）の化合物：
【０７２３】
【表１０】
2016519091.tif 000254
【０７２４】
実施例５３：がん細胞株Ａ−３７５、ＨＣＴ−１１６、ＭＯＬＭ−１４、ＨｅｐＧ２、ＭＶ４−１１、ＫＧ−１、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、Ｃｏｌｏ２０５及びＨＴ−２９における化合物のＥＣ50決定
ヒトメラノーマ細胞株Ａ３７５、結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６、肝細胞癌細胞株ＨｅｐＧ２は、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコー変法イーグル培地中で培養した。ヒトメラノーマ細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８及びＳＫ−ＭＥＬ−５は、最小必須培地（Minimum Essential Medium）中で培養した。結腸直腸癌細胞株ＨＴ−２９及びＣｏｌｏ２０５は、それぞれ、Ｍｃ  Ｃｏｙ培地及びＲＰＭＩ培地中で培養した。ヒト白血病細胞株ＭＶ４−１１及びＫＧ−１は、ダルベッコ変法イスコブ培地中で培養した。ヒト白血病細胞株ＭＯＬＭ−１４は、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したα最小必須培地中で培養した。ＭＶ４−１１細胞株が２０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンであったことを除いて、全ての培地には、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加した。全ての細胞株は３７℃、５％ＣＯ2で維持した。
【０７２５】
簡潔に説明すると、接着細胞、Ａ３７５、ＨＣＴ−１１６、ＨｅｐＧ２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＨＴ−２９及びＣｏｌｏ２０５細胞を、それぞれ、８００、５，０００、７，０００、２，５００、３，０００〜５，０００、５，０００又は５，０００細胞／ウェルで、９６ウェルプレート上に、ウェル毎に９０μＬの培地で播種し、アッセイ前に一晩増殖させた。懸濁液中で増殖されたＭＶ４−１１及びＫＧ−１細胞株について、アッセイの直前に４０，０００〜６０，０００個の細胞が９６ウェルプレート上に播種された。ＭＯＬＭ−１４細胞株について、これは懸濁液中で増殖され、アッセイの直前に３０，０００個の細胞が９６ウェルプレート上に播種された。
【０７２６】
細胞増殖測定は実施例５１に記載されるものと同じである。
【０７２７】
実験データは、コンピュータプログラム、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッド・ソフトウェア株式会社（GraphPad Software, Inc.）、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて解析され、ＥＣ50値は、ビヒクル処理細胞培養について得られたシグナルの５０％に吸光度値を減少させるのに必要な化合物の用量として決定され、ｎ＞２である（*）を有するＥＣ50値を除いて、少なくとも２つの独立した実験の平均値であった。
【０７２８】
【表１１】
2016519091.tif 000255
【０７２９】
【表１２】
2016519091.tif 000256
【０７３０】
実施例５４：患者由来急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株からの細胞増殖阻害アッセイ（ＥＣ50）
患者由来急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞を、書面によるインフォームドコンセントの後に、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｏｌｉ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ（ＩＰＣ）治験審査委員会の承認の下、且つ、ヒト対象を参加させる医学研究に関するヘルシンキ宣言の徹底順守の下、入手した。
【０７３１】
患者由来急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株を、１０％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養し、３７℃、５％ＣＯ2で維持した。１０，０００個の細胞をアッセイの直前に９６ウェルプレート上に播種した。
【０７３２】
各化合物を様々な濃度（６つの濃度の組み合わせ）で各ウェルに添加し、細胞培養物を４８時間インキュベートした。対照としてビヒクル（Ｈ2Ｏ）を使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。細胞増殖を、製造業者（プロメガ社、Ｒｅｆ  Ｇ７５７１  マディソン、ウィスコンシン州、米国）による記述の通りにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイを用いて、Ｃｅｎｔｒｏ（ベルトールド社（Berthold）、フランス）プレートリーダーを用いて、測定した。各実験において、各ポイントは細胞培養液中のトリプリケートの平均を表す。
【０７３３】
実験データは、コンピュータプログラム、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッド・ソフトウェア株式会社、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて解析され、ＥＣ50値は、ビヒクル処理細胞培養について得られたシグナルの５０％に吸光度値を減少させるのに必要な化合物の用量として決定された。
【０７３４】
【表１３】
2016519091.tif 000257
【０７３５】
実施例５５：化合物ＸＩＸ−３を用い１０μＭで観察された細胞増殖率としてのＮＣＩ−６０の結果
がん検診パネルのヒト癌化細胞株を、５％ウシ胎児血清及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させる。典型的なスクリーニング実験において、細胞は、９６ウェルマイクロタイタープレート内に、１００μＬで、個々の細胞株の倍加時間に応じて５，０００〜４０，０００細胞／ウェルの範囲の播種密度で、播種される。細胞播種後、マイクロタイタープレートを、３７℃、５％ＣＯ2、９５％空気及び１００％相対湿度で、試験薬の添加の前に２４時間、インキュベートする。
【０７３６】
２４時間後、各細胞株の２つのプレートを、インサイツでＴＣＡで固定し、薬剤添加の時点（Ｔｚ）における各細胞株についての細胞集団の測定値を示す。試験薬を所望の最終最大試験濃度の４００倍にジメチルスルホキシド中で可溶化し、使用前に凍結保存した。薬剤添加の時点において、凍結した濃縮物の一定分量を解凍し、５０μｇ／ｍ１ゲンタマイシンを含有する完全培地を用いて所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈する。さらに４回の、１０倍又は１／２対数連続希釈を行って、合計５つの薬剤濃度及び対照を得た。これらの異なる薬剤希釈物の１００μｌの一定分量を、１００μｌの培地を既に含有する適切なマイクロタイターウェルに加え、所要の最終薬剤濃度を得る。
【０７３７】
薬剤添加後、プレートを、さらに４８時間、３７℃、５％ＣＯ2、９５％空気、及び１００％相対湿度でインキュベートする。接着細胞については、冷ＴＣＡの添加によってアッセイを終了させる。細胞を、５０μｌの冷却５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度、１０％ＴＣＡ）の穏やかな添加によってインサイツで固定し、６０分間４℃でインキュベートする。上清を捨て、プレートを水道水で５回洗浄し、風乾する。１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを１０分間室温でインキュベートする。染色後、１％酢酸で５回洗浄することで未結合の色素を除去し、プレートを風乾する。次に、結合した染料を１０ｍＭ  ｔｒｉｚｍａ塩基で可溶化し、吸光度を５１５ｎｍの波長で自動プレートリーダー上で読み出す。浮遊細胞については、方法は、５０μｌの８０％ＴＣＡ（最終濃度、１６％ＴＣＡ）を穏やかに添加することによりウェルの底に定着した細胞を固定することによってアッセイが終了されることを除いて、同一である。７つの吸光度測定値［ゼロ時点（Ｔｚ）、対照増殖（Ｃ）、及び５つの濃度レベルの薬剤の存在下での試験増殖（Ｔｉ）］を用いて、各薬剤濃度レベルにおいて増殖率を算出する。
【０７３８】
増殖阻害率は以下のように計算する：
Ｔｉ＞／＝Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００      （１）
Ｔｉ＜Ｔｚの濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００      （２）。
３つの用量反応パラメーターは各々の実験的薬剤について算出される。
【０７３９】
５０％増殖阻害（ＧＩ５０）は、以下から算出され、
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０      （３）
５０％増殖阻害は、薬剤インキュベーション中の対照細胞における正味タンパク質増加（ＳＲＢ染色によって測定）において、５０％減少をもたらす薬剤濃度である。
【０７４０】
完全増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらす薬剤濃度は、以下から算出される。
Ｔｉ＝Ｔｚ      （４）
【０７４１】
処理後の細胞の正味損失を示すＬＣ50（開始時のタンパク質測定値と比較して、薬剤処理の終わりにタンパク質測定値の５０％減少をもたらす、薬剤の濃度）は、以下から算出される。
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０      （５）
【０７４２】
値は、活性レベルが達せられる場合は、これらの３つのパラメーターのそれぞれについて算出されるが；効果が達せられない又は超過する場合は、そのパラメーターについての値は、試験された最大濃度又は最小濃度より大きい、又はそれ未満と表現される。参考文献：Shoemaker, R. H. Nature Reviews. Cancer 2006 (6) 813-823。
【０７４３】
【表１４−１】
2016519091.tif 000258
【表１４−２】
2016519091.tif 000259
【表１４−３】
2016519091.tif 000260
【０７４４】
実施例５６：化合物ＸＩＸ−３を用いて得られたＧＩ50、ＴＧＩ及びＬＣ50としてのＮＣＩ−６０の結果
基本的なアッセイ手順は、化合物ＸＩＸ−３についての実施例５５に記載のものと同じである。
【０７４５】
【表１５−１】
2016519091.tif 000261
【表１５−２】
2016519091.tif 000262
【表１５−３】
2016519091.tif 000263
【０７４６】
実施例５７：ヒトがん細胞株に対する化合物ＸＩＸ−３の活性プロファイル
細胞株ＢｘＰＣ−３、Ｃａｐａｎ−１、Ｃａｐａｎ−２、ＭＩＡＰａＣａ−２、Ｐａｎｃ−１細胞
ＭｉａＰａＣａ−２、Ｐａｎｃ−１細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したダルベッコー変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ社）中で増殖させ、一方、ＢｘＰＣ−３、Ｃａｐａｎ−１、Ｃａｐａｎ−２細胞は、１０％ＦＢＳを添加したロズウェルパーク記念研究所１６４０（Roswell Park Memorial Institute 1640：ＲＰＭＩ１６４０）（ギブコ社）中で増殖させた。ゲムシタビン（ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ））は、リリー・フランスＳ．Ａ．Ｓ社（Lilly France S.A.S）（シュレンヌ、フランス）から購入した。（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、ＭＴＴ）は、シグマ−アルドリッチ社から購入した。
【０７４７】
ＢｘＰＣ−３、ＭｉａＰａＣａ−２、Ｐａｎｃ−１細胞は、９６ウェルプレートに、それぞれ１０，０００  １０，０００  １５，０００細胞／ウェルで播種し、一方、Ｃａｐａｎ−１及びＣａｐａｎ−２細胞は、２０，０００細胞／ウェルで播種し、一晩接着させた。次に、培地を除去し、対照として新鮮な培地単独と、又は様々な濃度の様々な化合物を含有する新鮮な培地と置換した。用量依存的アッセイにおいて、これらの細胞は、０．１μＭから１００μＭまで変動する濃度の化合物ＸＩＸ−３で処理し、一方、新鮮培地単独で培養されている細胞は、対照として使用した。４８時間の処理後、残った生細胞の数を、（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、ＭＴＴ）比色分析によって決定した（シグマ・アルドリッチ社プロトコル及びRiss T. L.. et al. Cell Viability Assays in Assay Guidance Manual 2013 pp1を参照）。全ての実験は２連で行い、独立して２回繰り返した。
【０７４８】
細胞株ＬＮＣａＰ、ＳｋＢｒ３、ＨｅｐＧ２、Ｕ９３７、ＮＢ４、ＫＧ−１、Ｋａｓｕｍｉ、ＳＫＭ−１、ＨＬ６０及びＭＯＬＭ−１４
ヒト乳がん細胞株ＳｋＢｒ３及びヒト転移性前立腺癌細胞株ＬｎＣＡＰを、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び０．１％ピルビン酸ナトリウムを添加したダルベッコー変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。ヒト骨髄球細胞株Ｕ９３７及びＮＢ４は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ユーロバイオ社（Eurobio）Ｓ３９１３０−０８０８）を添加したＲＰＭＩ培地１６４０  １×（ギブコ社２１８７５−０３４）中で維持し、Ｋａｓｕｍｉ及びＳＫＭ−１は、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ユーロバイオ社Ｓ３９１３０−０８０８）を添加したＲＰＭＩ培地１６４０  １×（ギブコ社２１８７５−０３４）中で維持し、ＨＬ６０は、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ユーロバイオ社Ｓ３９１３０−０８０８）を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地  １×（ＩＭＤＭ、ギブコ社２１８９０）中で維持し、細胞株は、１０％ＦＢＳを添加したＭＥＭα培地（ギブコ社２２５６１−０２１）中で維持した（３７℃、５％ＣＯ2）。細胞増殖を、製造業者（プロメガ社、Ｒｅｆ  Ｇ７５７１  マディソン、ウィスコンシン州、米国）による説明の通りにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイを用い、ＦＬＵＯｓｔａｒ  ｏｐｔｉｍａルミノメーター（ＢＭＧラボテック社（BMG Labtech）、オルテンベルク、ドイツ）を用いて、測定した。
【０７４９】
簡潔に説明すると、接着細胞については、１０4個の細胞を、９６ウェルプレート（白色で透明底を有する（３６１０、コーニング・コースター社（Corning Costar））上に、１ウェル当たり１００μＬの培地で播種し、アッセイ前に一晩増殖させた。懸濁液中で増殖する細胞については、１０4個の細胞を、アッセイ直前に、９６ウェルプレート上に播種した。化合物を様々な濃度（０．１μＭから１００μＭまで変動）で各ウェルに添加し、細胞培養物を４８時間インキュベートした。ビヒクル（ＤＭＳＯ）を対象として使用し、全ての化合物は定率のＤＭＳＯ（１％）中で試験した。５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ＧＬＯの添加後、Ｃｅｎｔｒｏルミノメーター（ベルトールド社（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ））を用いて発光を測定した。ＥＣ50値は、未処理細胞培養について得られたシグナルの５０％に発光値を減少させるのに必要な化合物の用量として決定した。全ての実験は２連で行い、独立して２回繰り返した。
【０７５０】
Ｕ８７−ＭＧ細胞株
ヒトグリア芽腫細胞株Ｕ８７−ＭＧを、１０％ウシ胎児血清（ギブコ社、１０５００−０５６）及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ社、１５１４０−１２２）を添加した最小必須培地（ライフ・インビトロジェン社（Life Invitrogen）、３１０９５０２９）中で培養した。細胞培養に使用したフラスコ及びプレート（plated）は、２５μｇ／ｍＬ  ポリ−Ｄ−リジン（シグマ社、Ｐ７２８０）で被覆した。
【０７５１】
細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕeous  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（プロメガ社、Ｒｅｆ  Ｇ３５８０）からのテトラゾリウム化合物（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−５−［３−カルボキシメトキシフェニル］−２−［４−スルホフェニル］−２Ｈテトラゾリウム、内塩［ＭＴＳ］）を用い、製造業者の手順に従って、測定した。
【０７５２】
５０００個の細胞を、９６ウェルプレート上に、１ウェル当たり１００μＬの培地中で播種し、アッセイ前に一晩増殖させた。化合物を様々な濃度で各ウェルに添加し、細胞培養物を７２時間インキュベートした。対照化合物は化合物再懸濁に使用された希釈剤（Ｈ2Ｏ）であった。２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎの添加後、４９２ｎｍでの吸光度を、マイクロプレートリーダーＳｕｎｒｉｓｅ（テカン社（Tecan））を用いて測定した。ＥＣ50値は、未処理細胞培養について得られたシグナルの５０％に発光値を減少させるのに必要な化合物の用量として決定した。各実験において、各データポイントは細胞培養液中の３つのレプリケートの平均を表す。実験データは、コンピュータプログラム、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッド・ソフトウェア株式会社、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて解析された。
【０７５３】
【表１６】
2016519091.tif 000264
【０７５４】
【表１７】
2016519091.tif 000265
【０７５５】
【表１８】
2016519091.tif 000266
【０７５６】
実施例５８：ＸＩＸ−３の予備的結果は、ＨＴ２９細胞（ヒト結腸腺癌細胞株）において標準的な化学療法薬剤との相乗効果を示した（図１参照）
抗がん剤を、ＨＴ９２細胞株において、それらのＥＣ50付近で試験した。基本的なアッセイ手順は、化合物ＸＩＸ−３について実施例５３に記載したものと同じである。
【０７５７】
相乗効果に関する結合データの解析
Ｌｏｅｗｅ相加モデル：ＣａｌｃｕＳｙｎ（バイオソフト社（Biosoft）、ステープルフォード、英国）、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの方法に基づくコンピュータプログラムを用いることにより、実験データを解析する。簡潔に説明すると、各薬剤又は薬剤組合せの用量効果曲線を、ＣａｌｃｕＳｙｎを用いて、中央値−効果プロットに変換した。次に、各々の実験的組合せの組合せ指標（combination index：ＣＩ）値を、次式に基づいて算出した：
【０７５８】
【化２３８】
2016519091.tif 000267
式中、ｎ＝２（２つの化合物の組合せ）において：
Ｄ１及びＤ２は、各薬剤が単独で使用された場合のｘ効果を有する、薬剤１及び薬剤２の用量である。ｄ１及びｄ２は、薬剤１及び薬剤２が組み合わされて使用された場合の同じｘ効果を有する、薬剤１及び薬剤２の用量である。
【０７５９】
【表１９】
2016519091.tif 000268
【０７６０】
【表２０】
2016519091.tif 000269
【０７６１】
実施例５９：メラノーマＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞株におけるＸＩＸ−３及びゼルボラフの組合せによる相乗的増殖阻害試験（図２参照）
ヒトメラノーマ細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加した最小必須培地（ＭＥＭ）中で培養し、３７℃、５％ＣＯ2で維持した。
【０７６２】
ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞を、２，５００細胞／ウェルで、９６ウェルプレート上に、１ウェル当たり９０μＬの培地中で播種し、アッセイ前に一晩増殖させた。ＸＩＸ−３、及びＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異陽性転移性黒色腫の治療に使用される化合物であるゼルボラフを、様々な濃度で（５つの濃度のＸＩＸ−３及び６つの濃度のゼルボラフの組合せ）各ウェルに添加し、細胞培養物を７２時間インキュベートした。ビヒクル（Ｈ2Ｏ）を対象として使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９５（登録商標）Ａｑｕeous  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（プロメガ社）及びＴＥＣＡＮ社製Ｓｕｎｒｉｓｅプレートリーダーを用いて細胞増殖を測定した。
【０７６３】
各実験において、各ポイントは細胞培養液中のトリプリケートの平均を表す。薬剤併用（drug-drug combination）の効果は、Ｂｌｉｓｓ独立モデルにおいて評価する（Prichard M. N. and Shipman C. Jr. Antivir. Res. 1990 (14) 181-205; Prichard, M. L. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993 (37) 540-545）。理論的相加効果は、次式によって、個々の化合物の用量反応曲線から算出される：
Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ）      （７）
式中、
Ｚは薬剤Ｘ及びＹの組み合わせによって生み出される合計阻害を表し、
Ｘ及びＹは、それぞれ、薬剤Ｘ及びＹ単独によって生み出される、阻害を表す。
【０７６４】
理論的相加曲面（theoretical additive surface）が、実際の実験的曲面（actual experimental surface）から減算され、組合せが相加的である場合に、ゼロ平面（zero plane）と等しい水平面（horizontal surface）がもたらされる。ゼロ平面より上の＋２０％より高く位置する面は、組合せの相乗効果を示し、ゼロ平面より下の−２０％より低い面は、拮抗作用を示し、−２０％〜＋２０％は相加効果を示す。
【０７６５】
実施例６０：メラノーマＡ−３７５細胞株におけるＸＩＸ−３及びゼルボラフの組合せによる相乗的増殖阻害試験（図３参照）
ヒトメラノーマ細胞株Ａ３７５を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したダルベッコー変法イーグル培地中で培養し、３７℃、５％ＣＯ2で維持した。
【０７６６】
Ａ３７５細胞を８００細胞／ウェルで、９６ウェルプレート上に、１ウェル当たり９０μＬの培地中で播種し、アッセイ前に一晩増殖させた。ＸＩＸ−３、及びＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異陽性転移性黒色腫の治療に使用される化合物であるゼルボラフを、様々な濃度で（５つの濃度のＸＩＸ−３及び６つの濃度のゼルボラフの組合せ）各ウェルに添加し、細胞培養物を７２時間インキュベートした。ビヒクル（Ｈ2Ｏ）を対象として使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９５（登録商標）Ａｑｕeous  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（プロメガ社）及びＴＥＣＡＮ社製Ｓｕｎｒｉｓｅプレートリーダーを用いて細胞増殖を測定した。
【０７６７】
各実験において、各ポイントは細胞培養液中のトリプリケートの平均を表す。
【０７６８】
薬剤併用（drug-drug combination）の効果は、Ｂｌｉｓｓ独立モデルにおいて評価する（Prichard M. N. and Shipman C. Jr. Antivir. Res. 1990 (14) 181-205; Prichard, M. L. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993 (37) 540-545）。理論的相加効果は、次式によって、個々の化合物の用量反応曲線から算出される：
Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ）      （７）
式中、
Ｚは薬剤Ｘ及びＹの組み合わせによって生み出される合計阻害を表し、
Ｘ及びＹは、それぞれ、薬剤Ｘ及びＹ単独によって生み出される、阻害を表す。
【０７６９】
理論的相加曲面（theoretical additive surface）が、実際の実験的曲面（actual experimental surface）から減算され、組合せが相加的である場合に、ゼロ平面（zero plane）と等しい水平面（horizontal surface）がもたらされる。ゼロ平面より上の＋２０％より高く位置する面は、組合せの相乗効果を示し、ゼロ平面より下の−２０％より低い面は、  を示す。
【０７７０】
実施例６１：化合物ＸＩＩ−４を用いた１０μＭでの増殖阻害としてのＮＣＩ−６０の結果
基本的なアッセイ手順は、化合物ＸＩＸ−３についての実施例５５に記載されるものと同じである。
【０７７１】
【表２１−１】
2016519091.tif 000270
【表２１−２】
2016519091.tif 000271
【表２１−３】
2016519091.tif 000272
【０７７２】
実施例６２：ヒト白血病ＭＯＬＭ−１４細胞株におけるＸＸＩＶ−３及びシタラビンの組合せによる相乗的増殖阻害試験（図４参照）
ヒト白血病細胞株ＭＯＬＭ−１４を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したα最小必須培地（ＭＥＭ）中で培養し、３７℃、５％ＣＯ2で維持した。１８０μＬのＭＥＭ（５％ＦＢＳ  １％Ｐ／Ｓ）中の３０，０００個の細胞を、アッセイ直前に、９６ウェルプレート上に播種した。化合物を様々な濃度で（５つの濃度のＸＸＩＶ−３及び６つの濃度のシタラビンの組合せ）各ウェルに添加し、細胞培養物を７２時間インキュベートした。ビヒクル（Ｈ2Ｏ）を対象として使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。製造業者（プロメガ社、  Ｒｅｆ  Ｇ７５７１  マディソン、ウィスコンシン州、米国）による説明の通りにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙを用い、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ２００  Ｐｒｏ  ＴＥＣＡＮ社製プレートリーダーを用いて、細胞増殖を測定した。
【０７７３】
各実験において、各ポイントは細胞培養液中のトリプリケートの平均を表す。
【０７７４】
薬剤併用（drug-drug combination）の効果は、Ｂｌｉｓｓ独立モデルにおいて評価する（Prichard M. N. and Shipman C. Jr. Antivir. Res. 1990 (14) 181-205; Prichard, M. L. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993 (37) 540-545）。理論的相加効果は、次式によって、個々の化合物の用量反応曲線から算出される：
Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ）      （７）
式中、
Ｚは薬剤Ｘ及びＹの組み合わせによって生み出される合計阻害を表し、
Ｘ及びＹは、それぞれ、薬剤Ｘ及びＹ単独によって生み出される、阻害を表す。
【０７７５】
理論的相加曲面（theoretical additive surface）が、実際の実験的曲面（actual experimental surface）から減算され、組合せが相加的である場合に、ゼロ平面（zero plane）と等しい水平面（horizontal surface）がもたらされる。ゼロ平面より上の＋２０％より高く位置する面は、組合せの相乗効果を示し、ゼロ平面より下の−２０％より低い面は、拮抗作用を示し、−２０％〜＋２０％は相加効果を示す。
【０７７６】
実施例６３：ＭＯＬＭ−１４細胞株におけるＡＬＤＨ＋区画分析（compartiment analysis）
ＭＯＬＭ−１４細胞株を、１０％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養し、３７℃、５％ＣＯ2で維持した。１０，０００個の細胞を、アッセイの直前に、９６ウェルプレート上に播種した。
【０７７７】
各化合物を様々な濃度で（６つの濃度の組合せ）各ウェルに添加し、細胞培養物を４８時間インキュベートした。ビヒクル（Ｈ2Ｏ）を対象として使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。製造業者（プロメガ社、  Ｒｅｆ  Ｇ７５７１  マディソン、ウィスコンシン州、米国）による説明の通りにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙを用い、Ｃｅｎｔｒｏ（ベルトールド社、フランス）プレートリーダーを用いて、細胞増殖を測定した。
【０７７８】
各実験において、各ポイントは細胞培養液中のトリプリケートの平均を表す。
【０７７９】
実験データは、コンピュータプログラム、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッド・ソフトウェア株式会社（GraphPad Software, Inc.）、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて解析され、ＥＣ50値は、ビヒクル処理細胞培養について得られたシグナルの５０％に吸光度値を減少させるのに必要な化合物の用量として決定された。
【０７８０】
アルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ）区画及び高活性レベルのアルデヒド脱水素酵素活性（ＡＬＤＨ＋）の分析を用いて、腫瘍始原細胞（がん幹細胞、ＣＳＣ）集団を検出した。Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ（商標）キットアッセイ（ステムセルテクノロジーズ社（StemCell technologies）により、ＭＯＬＭ−１４急性骨髄性白血病細胞（acute myeloid leukemia ell）株集団内でのような、ＣＳＣ細胞に対する薬剤の活性を評価することが可能となった。製造業者により記載された手順に従ってＡｌｄｅｆｌｕｏｒ（商標）キットアッセイを使用した。簡潔に説明すると、ＭＯＬＭ−１４細胞株を、１０％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養し、３７℃、５％ＣＯ2で維持した。５．１０5個の細胞をこのアッセイに使用した。各化合物を様々な濃度で（表１３及び表１４参照）添加し、細胞培養物を７２時間インキュベートした。ビヒクル（Ｈ2Ｏ）を対象として使用し、全ての化合物は定率のビヒクル中で試験した。細胞培養から得られた細胞を、蛍光性のＡＬＤＨアルデヒド基質であるＢｏｄｉｐｙ（商標）アミノアセトアルデヒド（ＢＡＡＡ）を含有するＡｌｄｅｆｌｕｏｒ（商標）緩衝液アッセイ（buffer assay）と一緒に、３７℃で４５分間インキュベートした。ＡＬＤＨは、蛍光性基質ＢＡＡＡを細胞内に保持されるＢｏｄｉｐｙ（商標）アミノ酢酸（ＢＡＡ）に変換する。基質生成物、ＡＬＤＨ依存的に変換されたＢＡＡの、細胞からの能動流出を回避するために、能動流出阻害剤がＡｄｅｌｆｌｕｏｒ（商標）アッセイ緩衝液中に存在している。蛍光シグナルは細胞内のＡＬＤＨ活性と正比例し、フローサイトメトリーによって測定される。負の対照を用いて、バックグラウンドの蛍光レベルが測定される。そのような目的のために、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ベンズアルデヒド（ＤＥＡＢ）を選択的ＡＬＤＨ阻害剤として使用した。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｆａｒ  Ｒｅｄ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ  Ｋｉｔ（インビトロジェン社）を用いて、生存細胞計数（viability cell count）を行った。実験データは、コンピュータプログラム、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（グラフパッド・ソフトウェア株式会社（GraphPad Software, Inc.）、カリフォルニア州ラ・ホーヤ）を用いて解析され、ＥＣ50値は、ビヒクル処理細胞培養について得られたシグナルの５０％に吸光度値を減少させるのに必要な化合物の用量として決定された。
【０７８１】
【表２２】
2016519091.tif 000273
【０７８２】
【表２３】
2016519091.tif 000274
【０７８３】
化合物ＸＩＸ−３は、ＭＯＬＭ−１４細胞株において、用量依存的に、Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ（商標）アッセイにけるＣＳＣの比率を減少させたが、一方、シタラビンは、そのＥＣ50より３倍高い場合であっても、ＣＳＣに対して活性ではない。
【０７８４】
【表２４】
2016519091.tif 000275
【０７８５】
化合物ＸＩＩＩ−８は、ＭＯＬＭ−１４細胞株において、用量依存的に、Ａｌｄｅｆｌｕｏｒ（商標）アッセイにけるＣＳＣの比率を減少させたが、一方、シタラビンは、そのＥＣ50より３倍高い場合であっても、ＣＳＣに対して活性ではない。
【０７８６】
実施例６４：ＸＩＸ−２封入ナノ粒子の調製（図５参照）
ナノ粒子は簡便なエマルジョン技術により調製することができる。簡潔に説明すると、細胞標的化のためのＰＬＧＡ及び／又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ由来共重合体を、有機溶剤（優先的に、限定はされないが、ジクロロメタン、酢酸エチル（エマルジョン調製のための水に対する不混和性有機溶剤））中に溶解した。単独又は別の薬剤（複数可）及び製剤補助剤（複数可）と組み合わせた活性化合物を、この溶液に加えた（粉末形態として、又は有機溶液中で）。水溶液を加え（例えば、１％コール酸ナトリウム、２％ポリビニルアルコール）、次いで、得られた混合物を１５〜３０秒間超音波処理した（７０Ｗ、２〜５ｍｌ）。得られたエマルジョンを水溶液（例えば、コール酸ナトリウム０．３％）に撹拌しながら滴加し、溶媒蒸発のために得られた混合物を３７℃で撹拌した。
【０７８７】
ナノ粒子は、ナノ粒子沈殿法（nanoprecipitation method）（界面沈着技術）に従って同様に調製することができる。その目的のために、活性化合物を、単独又は別の薬剤（複数可）を伴って、撹拌しながら、細胞標的化のためのＰＬＧＡ及び／又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ由来共重合体の有機溶液（優先的に、限定はされないが、アセトン）中に溶解した。得られた有機溶液を水溶液にゆっくりと加え（例えば、注射器ポンプを用いて）、次に、有機溶剤を蒸発により除去した。
【０７８８】
封入されていない薬剤は分子ふるいクロマトグラフィーによって溶液から除去することができる。ナノ粒子及び遊離薬剤（複数可）を含有する溶液を濾過し（例えば、孔径１．２μｍ）、次に４℃で超音波処理した。次に、得られたナノ粒子を超純水に懸濁し、真空凍結乾燥し、これは、Ｃｏ60照射によって滅菌することができる。
【０７８９】
他の文献（例えば、Kumar, K. et al. J. Controlled Release 2013 (171) pp 208-215及びDanhier, F. et al. Int. J. Pharm. 2010 (392) pp 20-28を参照）に記載される基本手順に従って、化合物ＸＩＸ−２のナノ粒子ＰＬＧＡ−ＰＬＧＡＰＥＧ（７０／３０、ｗ／ｗ）製剤を調製した。簡潔に説明すると、ＸＩＸ−２を封入したＰＬＧＡ（Ｌ：Ｇ  ５０：５０、Ｍｗ７，０００〜１７，０００、酸終結）及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ（Ｌ：Ｇ  ５０：５０、１５％のＰＥＧ、ＰＬＧＡ  Ｍｗ２８，０００；ＰＥＧ  Ｍｗ５，０００）ナノ粒子を、Ｏ／Ｗエマルジョン−溶媒蒸発法（O/W emulsion-solvent evaporation technique）によって調製した。３５ｍｇのＰＬＧＡ重合体及び１５ｍｇのＰＬＧＡ−ＰＥＧ重合体を、ジクロロメタン中の１ｍｌのＸＩＸ−２の溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、ボルテックスして、均一なＰＬＧＡ−ＰＬＧＡＰＥＧ溶液を得た。次に、２ｍｌの１％コール酸ナトリウム水溶液を加え、得られた二相系を７０Ｗで１５秒間超音波処理した（ブランソン社製（Branson）ｓｏｎｉｆｉｅｒ、米国）。このエマルジョンを１００ｍｌの１％コール酸ナトリウム水溶液に３７℃で滴加し、６００ｒｐｍで１時間撹拌した。次に、ナノ粒子懸濁液を蒸留水中で、遠心分離（Ａｖａｎｔｉ−ＪＥ遠心機、ベックマン・コールター社、米国）によって、１０，０００ｔ．分-1、４℃で６０分間、２回洗浄した。上清を集めて、ＸＩＸ−２の封入効率を評価した。製剤の調製中にＸＩＸ−２を加えること以外は同じ手順を用いて、空のナノ粒子を調製した。前記粒子は、さらなる使用まで、＋４℃の溶液中に保存することができ、又は凍結乾燥して（ラブコンコ社（Labconco）、米国）、４℃で保存することができる。
【０７９０】
粒径、多分散及びゼータ電位の評価（assement）：
ＰＬＧＡ−ＰＬＧＡＰＥＧ：ＸＩＸ−２ナノ粒子の粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）を動的光散乱により測定し、ゼータ電位分析計（ＮａｎｏＳｉｚｅｒ  Ｚｅｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ、マルバーン・インスツルメンツ社（Malvern Instruments）、マルバーン、英国）を用いてゼータ電位を決定した。
【０７９１】
封入効率によって、ＰＬＧＡ−ＰＬＧＡＰＥＧナノ粒子内に封入されたＸＩＸ−２の量が推定された。上清を用いて、未封入ＸＩＸ−２を測定した。ナノ粒子を１ｍｌの移動相中に溶解して、封入ＸＩＸ−２を評価した。ダイオードアレイ検出器及び複数の波長検出器を備えたＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｂｒｅｅｚｅ）を、上清及びナノ粒子中のＸＩＸ−２の定量化のために使用した。使用したカラムは、ＥＣ  １２５／４  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−５  Ｃ１８  ｅｃ（マッハライ・ナーゲル社（Macherey-Nagel）、ドイツ）であった。連続希釈した試料（２５μｌ）を、Ａ：Ｈ2Ｏ−０．１％ＨＣＯ2Ｈ、Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ＨＣＯ2Ｈで構成される移動相で溶出させた。溶出条件は、直線勾配（分／％Ｂ）：０／１０％Ｂ、０．５／１０％Ｂ、２．５／９０％Ｂ、４．０／９０％Ｂを含んだ。流速１ｍｌ／分。検出は２５７ｎｍで達成され、ＸＩＸ−２の滞留時間は３．１分間であった。
【０７９２】
アッセイ内及びアッセイ間測定値の変動係数（ＣＶ）は５％以内であった。ＸＩＸ−２の封入効率は、［使用したＸＩＸ−２−未封入ＸＩＸ−２）／使用したＸＩＸ−２］×１００により与えられ、ＸＩＸ−２回収率が算出された。
【０７９３】
【表２５】
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【０７９４】
実施例６５：化合物ＸＩＩ−３、ＸＩＩ−４、ＸＩＸ−２、ＸＩＸ−３、ＸＸＩＶ−２、ＸＸＩＶ−３、ＸＬＶ−１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（図６〜１７参照）
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2016519091.tif 000297
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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