(57)【要約】  本発明は、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートと活性成分を含む溶融押出されたペレットと、前記ペレットの表面に形成された水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体を含む高分子コーティング層を含む放出制御用薬学組成物、およびこれを含む経口用製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテート、および活性成分を含む溶融押出されたペレット；および
前記ペレットの表面に形成された、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体を含む高分子コーティング層：
を含む放出制御用薬学組成物。
【請求項２】
前記ペレットに含まれている水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体および前記高分子コーティング層に含まれている水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体のうちの一つ以上は、ポリ（エチルアクリレート／メチルメタクリレート／塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート）共重合体である、請求項１に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項３】
前記ポリ（エチルアクリレート／メチルメタクリレート／塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート）共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が全体共重合体重量基準に８．０乃至１５．０重量％であるものまたは２．０乃至７．９９重量％であるもの、またはこれらの混合物である、請求項２に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項４】
前記ポリビニルアセテートは、単独またはポリピロリドンと物理的に混合された形態のものである、請求項１に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項５】
前記ポリビニルアセテートは、前記ポリビニルアセテートとポリピロリドンの混合比が重量比で９．９：０．１乃至は５：５（ポリビニルアセテート重量：ポリピロリドン重量）のものである、請求項４に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項６】
前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートの混合比は、重量比で１：０．０５乃至２０（水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体重量：ポリビニルアセテート重量）である、請求項１に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項７】
前記ペレットにおいて活性成分と前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートが混合された高分子の重量比は、１：１乃至１００（活性成分重量：高分子混合物重量）である、請求項１に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項８】
前記高分子コーティング層は、前記ペレットの重量対比１乃至５００％である、請求項１に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項９】
前記ペレットおよび高分子コーティング層のうちの一つ以上は、可塑剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、パラフィン、ワックス、および消泡剤からなる群より選択される１種以上の成分を追加的に含む、請求項１に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項１０】
前記可塑剤は、トリエチルシトレート、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトステアリルアルコールからなる群より選択される１種以上である、請求項９に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項１１】
前記滑沢剤は、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、二酸化ケイ素、タルク、およびマグネシウムシリケートからなる群より選択される１種以上である、請求項９に記載の放出制御用薬学組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のうちのいずれか一項による放出制御用薬学組成物を含む経口用製剤。
【請求項１３】
前記経口用製剤は、カプセル剤、一般錠剤、二重錠剤、咀嚼錠剤、速崩壊性錠剤、ドライシロップ型製剤、シロップ剤、ゼリー型製剤または顆粒剤である、請求項１２に記載の経口用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートと活性成分を含む溶融押出されたペレットおよび前記ペレットの上に形成された水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体を含む高分子コーティング層を含む放出制御用薬学組成物、およびこれを含む経口用製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
薬物の放出制御製剤は、活性成分の放出を意図するとおりに調節して、薬物の血中濃度を効果的に調節し、時々薬物の血中濃度を治療領域内で長時間維持させるなど薬効の持続と副作用減少に有利な製剤である。このような放出制御製剤は、薬物の服用回数を減少させることによって患者の服薬便宜性を増進させ、適切な血中濃度を維持し治療効率を高めるだけでなく、副作用減少によって安全性まで高めた製剤として脚光を浴びている。特に薬物の頻繁な服用（例えば、１日２回乃至４回服用）が不便な患者や服薬順応度が劣る患者にはさらにその必要性が切実である。
【０００３】
統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）は、情緒的、行動的、知的障害が多角的に混合され精神病的状態が持続されるか再発して長期的な治療を要する場合がよくある。さらに、患者自ら投薬意志が低く、時々服薬を拒否するため放出制御製剤として開発されて１日１回経口投薬するか、１週以上或いは一月以上効果が持続する持続型注射剤として開発される場合が多い。
【０００４】
パリペリドンは、９−ヒドロキシリスぺリドンと呼ばれる非定型統合失調症治療剤である。ヤンセン社によってＯＲＯＳ（Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）製剤として設計され、２４時間ゼロ次（ｚｅｒｏ  ｏｒｄｅｒ）で薬物が放出される１日１回服用徐放剤として発売されたことがある（インヴェガＴＭ徐放錠）。さらに、パリペリドンパルミテートで一月に１回注射すれば良い注射剤としても発売されている（インヴェガＴＭＳｕｓｔｅｎｎａ）。パリペリドンはリスペリドンの活性代謝体の一つであって、リスペリドンに付加的なヒドロキシ基がもっとある構造である。急性および慢性の統合失調症治療に活用されている。肝代謝を経ないために肝機能障害、肝の損傷、代謝酵素、個人差などの要因に影響をよく受けない。パリペリドンは水にはよく溶けず、メチレンクロライドではよく溶け、メタノールおよび０．１Ｎ塩酸に溶ける。
【０００５】
長い間プラスチック産業で主に活用されていた高温溶融押出（Ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）方式が最近になって製薬事業にも適用され生体利用率向上や放出制御製剤の開発のために多くの研究が行われている。
【０００６】
ＵＳ６４８８９６３には、ほぼ百万乃至千万の分子量を有する高分子量のポリエチレンオキシド［Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）］と活性成分を高温溶融押出によって制御放出製剤を製造することについて提示している。しかし、このような組成では１２時間以内の時間では持続放出製剤が形成されるが、それ以上の時間に対しては放出制御が難しいという短所がある。
【０００７】
ＫＲ１０−１１８９０３８には高温溶融押出された多重粒子を含む制御放出型薬学製剤であって、活性成分と中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体を含有するゴム状マトリックスを含むものである制御放出型薬学製剤について提示しているが、現在提供される全ての中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体の場合は水溶液に分散した形態に提供されているため、使用前に必ず湿式顆粒法などの追加工程が遂行されなければならないという短所がある。
【０００８】
ＷＯ９６１４０５８は、薬物とアルキルセルロース、アクリルおよびメタクリル酸重合体および共重合体、セラック、ゼイン、水和されたヒマシ油、水和された植物性油およびこれらの混合物からなる群より選択された一つ以上の物質で製造された溶融押出配合物について公知している。
【０００９】
しかし、これら先行研究では多様な薬物に対する放出の調節が足りないことがあり、特に１２時間以上持続されるか、薬物の放出がｐＨに大きく影響を受けないか、薬物の放出がゼロ次に近いように制御された形態には提示されていない。
【００１０】
したがって、急速な薬物の放出による副作用を制御し、薬物の効果を持続させることができるように薬物の放出パターンを意図するとおりに調節し、薬物の放出がより一層長時間持続され、薬物の放出がｐＨに大きく影響を受けないと共にゼロ次に近いように安定的に制御できる放出制御用組成物に対する研究が依然として必要であるのが実情である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートと活性成分を含む溶融押出されたペレットと、前記ペレットの上に形成された水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体を含む高分子コーティング層から構成された放出制御用薬学組成物を提供することによって、活性成分の放出を所望のとおり効果的に制御する技術を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態は、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートと活性成分を含む溶融押出されたペレット、および前記ペレットの上に形成された水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体を含む高分子コーティング層を含む放出制御用薬学組成物を提供する。
【００１３】
また、他の実施形態は、前記放出制御用薬学組成物を含む経口用製剤を提供する。
【００１４】
また、他の実施形態は、前記放出制御用薬学組成物の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明は、活性成分の放出を所望のとおり効果的に制御することができる放出制御用薬学組成物およびこれを含む経口用製剤に関するものである。
【００１６】
以下、本発明による放出制御用薬学組成物、およびこれを含む経口用製剤についてより詳細に説明する。
【００１７】
用語の定義
明示的な他の記載がない限り、本明細書全体で使用されるいくつかの用語は次のように定義される。
【００１８】
本明細書全体で特別な言及がない限り“含む”または“含有”とは、ある構成要素（または構成成分）を特別な制限なく含むのを指して称し、他の構成要素（または構成成分）の付加を排除すると解釈されない。
【００１９】
また、“活性成分”は薬物（別途の塩がないベース薬物）、薬物の薬学的に許容可能な塩、薬物の異性体、またはこれらの混合物であり得る。
【００２０】
また、“放出制御”は含まれた活性成分の放出が所望のパターンのとおりに制御されることを言い、制御放出、徐放性、遅延放出、パルス型放出、またはこれらを混合した放出などを含む。
【００２１】
放出制御用薬学組成物
本発明で提供される活性成分と特定組み合わせの高分子物質を含む溶融押出されたペレットと、前記ペレットを囲むように形成された放出制御用高分子コーティング層を含む放出制御用薬学組成物は、
１）活性成分の放出を所望のとおり効果的に制御することができ、
２）活性成分の放出を最大２４時間持続的に行われるようにすることができ、
３）ｐＨ変化に関係なく活性成分の放出が一定に維持されるようにすることができ、
４）活性成分の放出がゼロ次に近いように維持されるようにすることができる利点を有する。
【００２２】
これにより、前記放出制御用薬学組成物は活性成分の有効血中濃度を一定時間以上効果的に維持することができるので、患者の服用便宜性を増大させ、服薬順応度を向上させることができ、口腔内に露出されても一定の時間苦い味を遮蔽することができ、経口投与時患者に対する治療効果を増大させることができる。
【００２３】
本発明の一実施形態により、
水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテート、および活性成分を含む溶融押出されたペレット、および
前記ペレットの表面に形成された水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体を含む高分子コーティング層
を含む放出制御用薬学組成物が提供される。
【００２４】
また、他の実施形態で、前記放出制御用薬学組成物を含む経口用製剤が提供される。
【００２５】
ペレット
前記ペレットは、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートと活性成分を含む。
【００２６】
前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、ポリ（エチルアクリレート／メチルメタクリレート／塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート）であってもよい。前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、分子量範囲が２０，０００乃至５００，０００Ｄａ、例えば５０，０００乃至３００，０００Ｄａ、または１００，０００乃至２００，０００Ｄａのものであってもよい。
【００２７】
一実施形態で、前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量比によって水分などの浸透能力が変わるものであってもよい。例えば、前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が全体共重合体の重量基準に８．０乃至１５．０重量％のもの（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ社）または２．０乃至７．９９重量％のもの（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＳ、Ｅｖｏｎｉｋ社）、またはこれらの混合物であってもよい。
【００２８】
前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体で、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が多いほど水分の浸透または薬物の放出が速くなり、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が少ないほど水分の浸透または薬物の放出が遅くなる。例えば、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が８．０乃至１５．０重量％（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ社）である場合には水分の浸透あるいは薬物の放出が相対的に速くなり、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が２．０乃至７．９９重量％（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＳ、Ｅｖｏｎｉｋ社）である場合には水分の浸透あるいは薬物の放出が相対的に遅くなる。
【００２９】
前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体に含まれている高分子は全て不溶性高分子であって水や溶出試験液に溶けず、ｐＨによって薬物の放出速度がほとんど変わらない特性を有する。
【００３０】
前記ポリビニルアセテートは、単独またはポリピロリドンと物理的に混合された混合物であってもよい。前記ポリビニルアセテートは、平均分子量が５０，０００乃至１，０００，０００Ｄａ、例えば、１００，０００乃至８００，０００Ｄａまたは３００，０００乃至６００，０００Ｄａのものであってもよい。前記ポリピロリドンは、分子量が１０，０００乃至５００，０００Ｄａ、例えば、１０，０００乃至２００，０００Ｄａのものであってもよい。前記ポリビニルアセテートがポリピロリドンとの混合物である場合、混合比は重量比で９．９：０．１乃至５：５、具体的に９．５：０．５乃至６：４、より具体的に９：１乃至７：３、さらに具体的に９：１乃至８：２（以上、ポリビニルアセテート重量：ポリピロリドン重量）であってもよい。本発明において、ペレットにポリビニルアセテートを含むことによって、担持された薬物の溶出調節がより多様で円滑に行われるようになる。
【００３１】
前記ポリビニルアセテートは、商品名コリコート（登録商標）ＳＲ３０Ｄであるかコリドン（登録商標）ＳＲであってもよい。前記コリコート（登録商標）ＳＲ３０Ｄは、ポリビニルアセテートが３０重量％で分散されている溶液であり、分散安定化のためにポリビニルアセテートに対してポリピロリドンが９：１の比率で混合されているものである。コリドン（登録商標）ＳＲは、ポリビニルアセテートとポリピロリドンが重量基準に８：２で物理的に混合されているものである。この時、前記ポリビニルアセテートは、平均分子量が５０，０００乃至１，０００，０００Ｄａ、例えば、１００，０００乃至８００，０００Ｄａまたは３００，０００乃至６００，０００Ｄａのものであってもよい。前記ポリピロリドンは、分子量が１０，０００乃至５００，０００Ｄａ、例えば、１０，０００乃至２００，０００Ｄａのものであってもよい。一例で、前記ポリビニルアセテートはコリドン（登録商標）ＳＲであってもよい。
【００３２】
前記ペレットにおいて、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートの混合比は、重量比で１：０．０５乃至２０、具体的に１：０．１乃至１０（以上、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体重量：ポリビニルアセテート重量）の範囲で調節することができる。水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートの混合比が前記範囲を逸脱すれば、高分子鎖の配列程度が変わり、後期溶出遅延効果が過多に現れることがあるので、前記範囲とすることがよい。
【００３３】
前記ペレットにおいて活性成分対比前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体とポリビニルアセテートが混合された高分子混合物の重量比は、１：１乃至１００、具体的に１：５乃至８０、より具体的に１：１０乃至６０（以上、活性成分重量：高分子混合物重量）の範囲で調節することができる。活性成分対比前記高分子混合物の重量比が前記範囲より少ない場合（即ち、活性成分の含量が過多の場合）、ペレットの形成が正常にされず砕けたりくずの生成が深化されることがあり、前記範囲より多い場合（即ち、活性成分の含量が過度に少ない場合）、製剤の大きさが過度に大きくなる問題が発生することがあるので、前記範囲とすることがよい。
【００３４】
前記活性成分は、薬物、薬物の薬学的に許容可能な塩、および薬物の異性体からなる群より選択された１種以上を含むことができる。
【００３５】
適用可能な活性成分は、放出制御が必要な全ての活性成分であってもよく、特別な制限はない。例えば、本発明の放出制御用薬学的組成物から剤形化できる活性成分は下記からなる群より選択された１種以上であってもよいが、これに制限されるものではない：
【００３６】
クロルプロマジン、チオリダジン、ロキサピン、モリンドン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、ピモジド、アリピプラゾール、プロクロルペラジン、チオチキセン、パリペリドンなどのような抗精神病薬物；
【００３７】
ミルタザピン、ブプロピオン、アモキサピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、マプロチリン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミンなどのような抗うつ剤；
【００３８】
アマンタジン、ベンズトロピンメシラート、カルビドパおよびレボドパ、ドネペジル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのような退行性神経疾患薬物；
【００３９】
メチルフェニデート、アトモキセチンなどのような抗−ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）薬物；
【００４０】
プレガバリン、ラコサミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、ゾニサミドなどのような抗痙攣剤；
【００４１】
アルプラゾラム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、エスタゾラム、テマゼパム、フルラゼパム、クアゼパム、メプロバメート、フェノバルビタール、クロラール水和物、エトクロルビノール、グルテチミド、ペントバルビタール、セコバルビタールなどのような抗不安薬、鎮静剤または睡眠剤；
【００４２】
シルデナフィル、バルデナフィル、アルプロスタジル、タダラフィル、ミロデナフィル、ウデナフィルなどのような勃起不全薬物；
【００４３】
アザチオプリン、シクロスポリン、マイコフェノレートモフェチル、シロリムス、タクロリムスなどのような免疫抑制剤；
【００４４】
ドキサゾシンメシラート、プラゾシンヒドロクロリド、テラゾシンヒドロクロリド、ベナゼプリル、カプトプリル、クロニジンヒドロクロリド、エナラプリル、ヒドララジンヒドロクロリド、ラベタロールヒドロクロリド、ロサルタンカリウム、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジル、モエキシプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、グアナベンズアセテート、グアナドレルスルフェート、グアンファシンヒドロクロリド、レセルピンなどのような抗高血圧薬物；
【００４５】
アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロールなどのようなベータ−アドレナリン遮断薬物；
【００４６】
アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ベラパミルなどのようなカルシウム−チャネル遮断剤；
【００４７】
フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ナイアシン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなどのような脂質低下薬物；
【００４８】
モサプリド、イトプリド、ドンペリドン、トリメブチン、メトクロプラミド、ビサコジル、ジフェノキシレートヒドロクロリドおよびアトロピンスルフェート、ドキュセート塩、ロペラミド、マグネシウム塩、メトクロプラミド、ウルソジオールなどのような胃腸管運動性薬物；
【００４９】
クロピドグレルビスルフェート、フィトナジオン、チクロピジン、ワルファリンナトリウムなどのような凝固剤および抗凝固剤；
【００５０】
リマプロスト、ベラプロスト、サルポグレラートのような血管拡張剤；
【００５１】
アルモトリプタン、エルゴタミンタルトレート、フロバトリプタン、メチセルギドマレエート、スマトリプタンスクシネート、ゾルミトリプタンなどのような抗片頭痛薬物；
【００５２】
アウラノフィン、アザチオプリン、シクロスポリン、ヒドロキシクロロキンスルフェート、レフルノミド、メトトレキサート、ペニシラミン、スルファサラジンなどのような抗リウマチ性薬物；
【００５３】
アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メフェナミック酸、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブなどのような非−ステロイド性抗炎症性薬物；
【００５４】
ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、モルヒネ、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなどのようなオピオイド；
【００５５】
トラマドール、タペンタドールのような非麻薬性鎮痛剤；
【００５６】
イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、レナリドミドのような抗がん剤；
【００５７】
アミノサリチル酸塩、クロファジミン、サイクロセリン、エチオナミド、リファブチンなどのような抗−マイコバクテリウム薬物；
【００５８】
アルベンダゾール、イベルメクチン、メベンダゾール、プラジクアンテルなどのような抗寄生虫薬物；
【００５９】
バラシクロビル、ジダノシン、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビルメシラート、ネビラピン、リトナビル、スタブジン、オセルタミビルホスフェートなどのような抗ウイルス性薬物；
【００６０】
アモキシシリン、アモキシシリンおよびカリウムクラブラネート、アンピシリン、セフロキシムナトリウム、セフロキシムアセチル、ペニシリンＧおよびＹ塩、セフジトレン、セフィキシム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウムなどのようなベータ−ラクタム；
【００６１】
エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンエチルスクシネート、エリスロマイシンステアレートなどのようなマクロライド抗生物質；
【００６２】
シプロフロキサシン、エノキサシンなどのようなフルオロキノロン；
【００６３】
デメクロサイクリンヒドロクロリド、ドキシサイクリンカルシウム、テトラサイクリン、テトラサイクリンヒドロクロリドなどのようなテトラサイクリン；
【００６４】
アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、プロカルバジンヒドロクロリド、テモゾロミドなどのようなアルキル化剤；
【００６５】
メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニンなどのような代謝拮抗物質；
【００６６】
ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェンシトラート、トレミフェンシトラートなどのようなホルモン性薬物および拮抗物質；
【００６７】
エトポシドホスフェートなどのような有糸分裂抑制剤；
【００６８】
アミオダロンヒドロクロリド、ジゴキシン、ジソピラミドホスフェート、ドフェチリド、フレカイニドアセテート、メキシレチンヒドロクロリド、モリシジンヒドロクロリド、プロカインアミドヒドロクロリド、プロパフェノンヒドロクロリド、キニジンスルフェート、キニジングルコネート、ソタロールヒドロクロリド、トカイニドなどのような不整脈治療薬物；
【００６９】
イソソルビドジニトレート、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウムなどのようなニトレート；
【００７０】
アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミドなどのような緑内障用目薬薬物；
【００７１】
炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、マガルドレートなどのような酸−ペプシン治療用薬物；
【００７２】
ビスマス塩、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ミソプロストール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、スクラルファートなど；
【００７３】
ブクリジン、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、メクリジン、ドロナビノール、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリフルプロマジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、デキサメタゾン、ロラゼパム、グラニセトロン、ラモセトロン、アプレピタントなどのような鎮吐剤；
【００７４】
鉄塩などのような造血薬物；
【００７５】
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレド二ゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾンなどのようなアドレナルホルモン；
【００７６】
アカルボス、メトホルミン、ナテグリニド、レパグリニド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのような抗糖尿病薬物；
【００７７】
ノルエチンドロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレルなどのような避妊薬；
【００７８】
エストラジオールおよびそのエステル、エストロゲン、エストロピペート、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、ノルエチンドロンアセテート、プロゲステロン、ラロキシフェンなどのような女性性ホルモン；
【００７９】
ヨージド、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、メチマゾール、プロピルチオウラシルなどのような甲状腺および抗甲状腺薬物；
【００８０】
アミロリドヒドロクロリド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレンなどのような利尿剤；
【００８１】
キレート化されたマグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、カリウム塩などのような電解物質；
【００８２】
アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾンなどのような痛風治療薬物；
【００８３】
アルブテロールスルフェート、モンテルカストナトリウム、テオフィリン、ジレウトンなどのような喘息治療剤；
【００８４】
アクリバスチン、アザタジン、ブロムフェニラミンマレエート、カルビノキサミンマレエート、セチリジンヒドロクロリド、クロルフェニラミンマレエート、ジフェンヒドラミンヒドロクロリド、クレマスチンフマレート、シプロヘプタジンヒドロクロリド、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ロラタジン、デスロラタジンなどのような抗ヒスタミン剤；
【００８５】
デキストロメトルファンハイドロブロマイド、グアイフェネシン、プソイドエフェドリンヒドロクロリドなどのようなせき抑制薬物または風邪治療薬物；および
健康機能性食品。
【００８６】
一実施形態によれば、前記ペレットは平均粒径が５乃至４５００μｍ、具体的に１０乃至４５００μｍ、より具体的に２０乃至２０００μｍ、さらに具体的に５０乃至１５００μｍまたは１００乃至１２００μｍであってもよい。ペレットの大きさが前記範囲より小さい場合には静電気による消失および製造不便があることがあり、次期工程の高分子コーティング時に過多な時間とコーティング液がかかることがあり、ペレットの大きさが前記範囲より大きい場合には患者が服用するのに困難があることがあり、均一な製剤を作りにくいこともあるので、ペレットの大きさは前記範囲にすることがよい。
【００８７】
前記ペレットの形状は特別な制限はなく、例えば、円柱、球形、ラグビーボール形、楕円形、円盤形、正六面体、直六面体、その他多面体などであってもよい。
【００８８】
前記ペレットは、表面に高分子コーティング層が均等に形成されるようにするために一定の形状と大きさを有するものであってもよい。
【００８９】
前記ペレットは多様な方法で製造することができ、その製造方法に特別な制限はないが、生体利用率向上および／または活性成分の徐放性改善のために高温溶融押出法によって製造することができる。高温溶融押出は主にプラスチック産業に活用されてきたものを製薬に適用するようになったもので、薬物の安定性が確認される範囲内で適用することができる。
【００９０】
前記ペレットの製造方法は、活性成分、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体、およびポリビニルアセテートを混合する段階；前記混合物を高温溶融押出する段階；および必要によって前記押出されて出た押出物を延伸および／または切断する段階を含むことができる。
【００９１】
前記高温溶融押出段階は、通常の押出機、例えば、高温溶融押出機を用いて行うことができ、前記押出機は単一スクリューあるいは二重スクリュー押出機であってもよい。基本的にペレットを製造するための混合物は、区域ごとに温度を異にするスクリューが入っている筒を通過するために投入することができる。例えば、前記押出機は二重スクリュー押出機であってもよく、これはよりよい機械的エネルギーの供給だけでなく、混合物の運搬、配合、および圧縮のために有利である。前記押出機は必要によって加熱手段および冷却手段を追加的に装着することができる。区域ごとに温度を異にするスクリューが入っている筒は２つの区域、あるいは３つ以上の区域に分けられてもよい。例えば、前記高温溶融押出段階は５０乃至２５０℃、具体的に６０乃至２００℃、より具体的に、７０乃至１８０℃で行うことができ、前記温度範囲で各区域別に温度を異なるように調節して行うことができる。例えば、混合物が投入される導入部の温度は５０乃至１３０℃程度に比較的低く設定し、中間部分の温度は高分子の溶融および活性成分との混合が円滑に起こるように１２０乃至２５０℃程度に最も高く設定することができ、最後部分の温度は１００乃至１８０℃程度に中間部分より低く設定することができるが、これに制限されるものではない。
【００９２】
前記混合段階および練り段階（押出機で行われる高温溶融段階）は、前記スクリューの個数、形態、長さおよび配置の変化によって変わることがある。円滑な溶融押出のために、混合物の滞留時間が短く、せん断力が普通以下であるのが良く、このような条件は活性成分が熱に敏感な場合に特に重要である。
【００９３】
スクリューの回転速度は、製造されたペレットの品質に重要な役割を果たすことができる。例えば、スクリュー回転が過度に遅い場合、混合物の滞留時間が不必要に長くなって好ましくなく、スクリュー回転が過度に速い場合、混合物の投入速度が追い付かない場合に不必要な空隙を有するペレットが産出されることがあり、押出機に無理な力が加えられることがある。したがって、スクリューの回転速度は３０乃至３００ｒｐｍ範囲にすることがよい。
【００９４】
前記押出機シリンダーに混合物と共に投入されて閉じ込められた空気および成分の中に残っている残余水分および溶媒を除去し、不必要な空隙がない密度高いペレットの製造をより容易にするために、前記押出機シリンダーに真空を連結することができる。
【００９５】
前記押出機内の内容物は押出機のヘッドを通じて押出することができる。前記押出機のヘッドは様々な形状に製造が可能である。典型的には固定された直径、例えば０．１乃至１０ｍｍの直径を有する円形に製造することができ、三角形、四角形、多角形の構造にも製造することができる。例えば、前記押出機のヘッドは円形であってもよい。
本発明の一実施形態で、前記溶融押出されてヘッドから放出される筋は延伸しながらワインダーで巻くことができ、ワインディングする速度によって筋の太さを調節することができる。この時、レーザ測定器を活用して筋の直径を連続的に測定して提供するのに使用することができる。
【００９６】
一実施形態で、前記溶融押出されてヘッドから放出される筋は切断機に連結されて切断することができる。前記切断機は、押出機のヘッド直前に配置するか、押出されて出た押出物が空気中または媒質（空気、溶媒、または溶液）が充填された管の中を通過しながら冷却過程を経た以後に配置することができる。また他の方法としては、溶融押出済みの以後に別途の分離された作業と装備を活用して切断することもできる。例えば、回転刃切断機などが切断機として活用できる。前記筋の刃の形状、刃の回転方向および速度、供給率などを調節してペレットの形状と大きさを多様化することができる。
【００９７】
全般的に混合物の供給装置、溶融押出機、コンベヤー、ワインダーおよび切断機の配列、相互作用は、ペレットの形態、量、質および再現性に影響を与える重要な要因であるので、所望のペレットの形態、量、質などを考慮して適切に調節することができ、これは本発明の属する技術分野の通常の知識を有する者が容易に分かる事項である。
【００９８】
高温溶融押出を用いてペレットを製造する場合、不必要な溶媒の使用が除去され、工程が簡単であり、薬物の結晶形を維持するようにするかあるいは無定形に変えるのも可能であり、相対的に速い時間内に製造が可能であるという長所がある。また、ペレットの大きさと形状を押出時のダイや延伸する方法、切断方法などに多様な差をおいて多様に製造が可能である。
【００９９】
また、薬物の高温安定性が低下する場合には、可塑剤の含有などの方法で動作温度を低くすることによって解決することもできる。
【０１００】
前記のように高温溶融押出方法によってペレットを製造する過程で、高温溶融押出の効率性、活性成分の安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能改善、製造工程改善などの付加的な目的のために多様な生物学的不活性成分を追加的に使用することができる。
【０１０１】
前記生物学的不活性成分の具体的種類、使用法、そしてこのような物質をペレットに付加させる方法などは、本発明の属する技術分野の通常の知識を有する者の技術水準に鑑みて、容易に遂行することができ、また多様な範疇で変形可能である。
【０１０２】
一実施形態によれば、前記ペレットに追加的に含まれる生物学的不活性成分は、可塑剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、消泡剤、パラフィン、ワックスなどからなる群より選択された１種以上であってもよい。前記例示された各生物学的不活性成分の具体的種類と含量は、本発明の属する技術分野の通常の知識を有する者の技術水準に鑑みて、容易に選択することができ、また多様な範疇で変形可能である。
【０１０３】
例えば、前記可塑剤は、各ペレットに使用される全体高分子の乾燥重量に対して３０重量％以下（例えば、０乃至３０重量％または０．１乃至３０重量％）、具体的に２０重量％以下（例えば、０乃至２０重量％または０．１乃至２０重量％）、より具体的に１０重量％以下（例えば、０乃至１０重量％または０．１乃至１０重量％）で含まれる。
【０１０４】
例えば、前記可塑剤は、トリエチルシトレート、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトステアリルアルコールからなる群より選択される１種以上のものであってもよいが、これに制限されるわけではない。実施形態で、前記可塑剤は、トリエチルシトレート、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、およびジエチルセバケートからなる群より選択された１種以上であってもよい。
【０１０５】
前記滑沢剤は、各ペレットに使用される全体高分子の乾燥重量に対して０．０１乃至３０重量％で含まれる。高温溶融押出機に投入する混合物の流れ性を改善し、スクリュー内部で摩擦を減少させて円滑な押出効果を発現させるために、滑沢剤の含量は全体高分子の乾燥重量に対して０．０１重量％以上であることがよく、滑沢剤の添加効率を考慮して３０重量％以下にすることができる。
【０１０６】
具体的に、前記滑沢剤は、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、二酸化ケイ素、タルク、マグネシウムシリケートなどからなる群より選択される１種以上であってもよい。
【０１０７】
高分子コーティング層
前記放出制御用薬学組成物において、ペレットの表面に形成された高分子コーティング層は、前述のペレットを囲むようにコーティングされてペレットの表面にコーティング膜を形成し、ペレットに含まれている活性成分の放出を効果的に制御する役割を果たす。
【０１０８】
特に、本発明による放出制御用薬学組成物は、前記ペレットに含まれている活性成分の徐放性マトリックス役割を果たすだけでなく、ペレットの表面に高分子コーティング層を有することによって、活性成分の放出パターンをより効果的に制御することができる長所がある。また、コーティング層の重量比を調節することによって、理想的な放出パターンを有する薬学組成物をより容易に設計することができる長所がある。
【０１０９】
前記コーティング層は、水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体を含むものであってもよい。前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、ポリ（エチルアクリレート／メチルメタクリレート／塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート）であってもよい。前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、分子量範囲が２０，０００乃至５００，０００Ｄａ、例えば５０，０００乃至３００，０００Ｄａ、または１００，０００乃至２００，０００Ｄａであるものであってもよい。
【０１１０】
一実施形態で、前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量比によって水分などの浸透能力が変わるものであってもよい。例えば、前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が全体共重合体の重量基準に８．８５乃至１１．９６重量％（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ社）または２．０乃至７．９９重量％（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＳ、Ｅｖｏｎｉｋ社）、またはこれらの混合物であるのが好ましい。
【０１１１】
前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体で、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が多いほど水分の浸透または薬物の放出が速くなり、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が少ないほど水分の浸透または薬物の放出が遅くなる。例えば、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が８．０乃至１５．０重量％（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ社）である場合には水分の浸透あるいは薬物の放出が相対的に速くなり、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が２．０乃至７．９９重量％（例えば、商品名ユードラジット（登録商標）ＲＳ、Ｅｖｏｎｉｋ社）である場合には水分の浸透あるいは薬物の放出が相対的に遅くなる。
【０１１２】
前記ペレットに含まれている水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体と前記高分子コーティング層に含まれている水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体は、各ユニットの含量比、各ユニットの分子量および／または全体分子量などの面から互いに同一または異なるものであってもよく、活性成分の種類によって適切に選択することができる。
【０１１３】
前記ペレットの表面に形成された高分子コーティング層の重量は、前記ペレットの重量対比１乃至５００％（０．０１乃至５倍）、例えば、２乃至３００％（０．０２乃至３倍）、３乃至１００％（０．０３乃至１倍）、または４乃至５０％（０．０４乃至０．５倍）であってもよい。
【０１１４】
一方、前記のような高分子コーティング層は、その平均厚さが２乃至５００μｍ、具体的に３乃至４００μｍ、より具体的に４乃至２５０μｍであってもよい。活性成分放出制御効果を発揮することができるようにするためにその平均厚さは２μｍ以上であることがよく、活性成分が腸で効果的に放出されるようにするためにその平均厚さが５００μｍ以下であることがよい。
【０１１５】
前記高分子コーティング層は、前記水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体が適切な溶媒と混合されたコーティング液から形成されたものであってもよい。前記溶媒は、水、および炭素数１乃至４の直鎖または分枝型アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパノールなどからなる群より択された１種以上であってもよく、前記コーティング液内の水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体の濃度は１乃至４０重量％であってもよい。
【０１１６】
一実施形態によれば、前記高分子コーティング層は、一般コーティング機、流動層コーティング機、流動層処理機、または流動層造粒機などの通常の機器を用いて前記ペレットの表面に前記高分子コーティング液をコーティングする方法によって形成することができる。具体的に、前記工程には、上向噴霧式流動層コーティング機（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ｗｉｔｈ  ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙ）、遠心コーティング機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（登録商標）（製造会社：Ｆｒｅｕｎｄ）などを用いることができる。
【０１１７】
一方、前記高分子コーティング層の形成時、コーティングの効率性、活性成分の安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能改善、製造工程改善または補助的な放出制御などの付加的な目的のために、前記高分子コーティング層または高分子コーティング液は水不溶性アンモニウムメタクリレート共重合体以外に多様な生物学的不活性成分を追加的に含むことができる。
【０１１８】
前記生物学的不活性成分としては、可塑剤、滑沢剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、安定化剤、酸化防止剤、パラフィン、ワックス、消泡剤などからなる群より選択された１種以上を用いることができ、これに対するより詳細な内容は前述のペレットの説明部分に記載されたとおりである。
【０１１９】
本発明で提供される放出制御用薬学組成物は、大韓薬典第８改正（ＫＰ  ＶＩＩＩ）の溶出試験法（第２法パドル法：分当り１００回転、ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、水、０．１Ｎ  ＨＣｌなどから選択される１種以上の溶出液５００乃至１０００ｍｌ）によって試験する時、前記活性成分総量の８０重量％が８乃至２４時間にわたって溶出される溶出パターンを有するものであってもよい。
【０１２０】
経口用製剤
他の実施形態は、前記放出制御用薬学組成物を含む経口用製剤を提供する。前記経口用製剤は、活性成分総量の８０重量％が８乃至２４時間にわたって溶出される溶出パターンを有するものであってもよい。したがって、前記経口用製剤は、活性成分が比較的に長時間徐々に放出されて薬効が持続される。
【０１２１】
前記経口用製剤は、単位投与形態当り０．００５乃至２０００ｍｇの活性成分が含まれ、最適化された活性成分の溶出パターンを示すことによって、１日１回または２回周期で服用しても所望の薬効を持続的に得ることができる。
【０１２２】
前記経口用製剤は、本発明の属する技術分野における通常の形態に特別な制限なく製剤化することができる。
【０１２３】
本発明の一実施形態によれば、前記経口用製剤はカプセル剤、錠剤（一般錠剤、二重錠剤、咀嚼錠剤、速崩壊性錠剤）、ドライシロップ型製剤、シロップ剤、ゼリー型製剤または顆粒剤であってもよく、好ましくはカプセル剤または錠剤であり、より好ましくは速崩壊性錠剤であってもよい。
【０１２４】
前記経口用製剤は、前記放出制御用薬学組成物以外に、製剤の剤形によって、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香料、甘味剤、界面活性剤、安定化剤、発泡剤、酸化防止剤などからなる群より選択された１種以上の添加剤を追加的に含むことができる。
【０１２５】
本発明の一実施形態によれば、前記カプセル剤は、本発明による放出制御用薬学組成物を滑沢剤、賦形剤などからなる群より選択された１種以上の添加剤と混合した後、硬質カプセルに充填して製造することができる。前記一般錠剤または咀嚼錠剤は、本発明による放出制御用組成物を賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香料、甘味剤などからなる群より選択された１種以上を添加剤と共に打錠して製造することができる。前記シロップ剤は、本発明による放出制御用組成物をシロップ内に均一に分散させ保管過程で活性成分がシロップ内に放出されることを防止する方法で製造することができる。
【０１２６】
また、患者の服用便宜性を向上させた速崩壊性錠剤の形態に製剤化される場合、口腔内で崩壊されて水なしで服用が可能であるので、老人患者、嚥下障害を有する患者、錠剤を飲み込むことに対する拒否感を有する患者の場合などにも容易に薬物を服用することができる。また、前記速崩壊性錠剤の場合、活性成分の溶出パターンは本発明による薬学組成物に含まれているペレットによって制御されて最適の薬効を発揮することができる。
【０１２７】
特に、前記速崩壊性錠剤は、服用時、しばらく口腔に留まるため、薬物の苦味を遮蔽するのが好ましいが、甘味剤、香料などの添加だけでは苦味の遮蔽が十分でないことがある。しかし、本発明による放出制御用薬学組成物を用いる場合、口腔内で１分以上（例えば、３分以上）薬物の放出が阻止されることによって拒否感なく服用可能であるという長所がある。前記速崩壊性錠剤は、公知の速崩壊成分、例えば、ＷＯＷＴＡＢ（登録商標）、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）、ＯｒａＳｏｌｖ（登録商標）、ＤｕｒａＳｏｌｖ（登録商標）、ＱｕｉｃｋＳｏｌｖ（登録商標）、ＦｌａｓｈＴａｂ（登録商標）、ＡｄｖａＴａｂ（登録商標）、Ｌｙｏｃ（登録商標）、ＦｌａｓｈＤｏｓｅ（登録商標）、Ｆｒｏｓｔａ（登録商標）などを本発明による放出制御用薬学組成物と混合して製造することができ、その混合比および混合方法は、本発明の属する技術分野の通常の知識を有する者の技術水準に鑑みて、容易に選択することができる。
【０１２８】
以上のような製剤化過程で、前記薬学組成物に含まれるペレットの放出制御用高分子コーティング層が損傷しないようにするために、適切な範囲の打錠圧を適用するか、または緩衝作用を果たすことができる物質を含ませるのが好ましい。また、前記製剤化過程において、本発明による放出制御用薬学組成物を顆粒化する過程なく賦形剤と混合して直接打錠する直打方式を用いることができ；前記薬学組成物をます顆粒化した後、別途の賦形剤と混合して打錠する顆粒法を用いることもでき；前記薬学組成物を賦形剤と混合し、これを顆粒化した後に打錠する方法も可能である。
【発明の効果】
【０１２９】
本発明による放出制御用薬学組成物は、意図するとおりに活性成分の放出パターン調節が容易であり、それによって活性成分が血中に急速に移行されることを防止して副作用を最小化することができ、活性成分の有効血中濃度を一定の時間維持することができるだけでなく、口腔内に露出されても一定の時間苦い味を遮蔽することができるので、経口投与時に患者に対する治療効果を増大させることができる。
【発明を実施するための形態】
【０１３０】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明をこれらだけに限定するのではない。
まず、下記各実施例で行った特性分析は、次の参考例１および参考例２を参照して行った。
【実施例】
【０１３１】
参考例１．溶出試験
ペレット、放出制御コーティングされたペレット、錠剤、カプセル剤、咀嚼錠剤および速崩壊性錠剤の活性成分の溶出試験は、大韓薬典第８改正（ＫＰ  ＶＩＩＩ）の“３６．
溶出試験法”の第２法パドル法によって行った。この時、溶出液としてそれぞれｐＨ１．２緩衝溶液、ｐＨ４．０緩衝溶液、ｐＨ６．８緩衝溶液、水、０．１Ｎ  ＨＣｌの中で選択して５００〜１０００ｍｌを使用し、分当り５０〜１００回転で試験した。
【０１３２】
溶出後分析は、高性能液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ）を用いて行った。
ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
移動相：２１．７６ｇのリン酸二水素カリウムを４Ｌの水に溶かし、リン酸でｐＨ２．０を合わせた溶液とアセトニトリル１Ｌの混合溶液
カラム（Ｃｏｌｕｍｎ）：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル。１５０×４．６mm、３．５μｍ
流速（Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：２７℃
波長（Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）：２３８ｎｍ
注入量（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅ）：１０μｌ
標準液：パリペリドン標準品１８０．０ｍｇを精密に取って、１００ｍｌ容量フラスコに入れ、溶出液で溶かして標線を合わせる。この液１．０ｍｌを精密に取って、１００ｍｌ容量フラスコに入れ、同一な溶出液で標線を合わせて標準液とする。
【０１３３】
参考例２．含量試験
ペレット、放出制御コーティングされたペレット、錠剤、カプセル剤、咀嚼錠剤および速崩壊性錠剤などに含まれている活性成分の含量試験は、適切な溶液を用いて活性成分が含まれている製剤などを入れて振とう混和した後、遠心分離し上登液を得て、この液をろ過および希釈して検液を製造しＨＰＬＣを用いて分析した。
ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
移動相：２１．７６ｇのリン酸二水素カリウムを４Ｌ水に溶かして、リン酸でｐＨ２．０を合わせた溶液とアセトニトリル１Ｌの混合溶液
カラム（Ｃｏｌｕｍｎ）：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル。１５０×４．６mm、３．５μｍ
流速（Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：２７℃
波長（Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）：２３８ｎｍ
注入量（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅ）：５μｌ
標準液：パリペリドン標準品１８０．０ｍｇを精密に取って、１００ｍｌ容量フラスコに入れ、移動相で溶かして標線を合わせる。この液１０．０ｍｌを精密に取って、１００ｍｌ容量フラスコに入れ、同一な溶出液で標線を合わせて標準液とする。
【０１３４】
［実施例］
実施例１：ペレットの製造
パリペリドン１５．８ｇ、ユードラジット（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ；塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が約１０重量％）４７．４ｇ、コリドン（登録商標）ＳＲ２３６．８ｇをよく混合して、ＰＥＴ−０１５（Ｖａｎｈｏ、Ｋｏｒｅａ）二重スクリュー押出機に投入させた。温度調節は３つの区域に分けて調節し、温度の設定は７０乃至１４０℃に区域ごとに適切に設定した（投入部位：７０℃、混合部位：１４０℃、放出部位：１２５℃；回転速度：１００ｒｐｍ）。ダイ−ヘッドから出る押出された筋はワインダーを用いて約８００ｕｍ（ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）の一定の太さになるようにし、押出が終わった後に別途の切断機を用いて高さ約８００ｕｍの円柱になるように切断した。
【０１３５】
実施例２−Ａ：前記ペレットに対する高分子コーティング層形成
ユードラジット（登録商標）ＲＳ１００（Ｅｖｏｎｉｋ；塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が約５重量％）３．０８ｇをエタノール４４ｇと水２．３５ｇの混合溶媒に溶かした後、ジブチルセバケート０．３０８ｇとタルク（Ｔａｌｃ）１．５ｇを入れて高分子コーティング液を製造した。
【０１３６】
実施例１で得られたペレット２０ｇにアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）０．０５ｇを混合した後、シード（ｓｅｅｄ）としてｍｉｃｒｏｋｉｔを装着したｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に投入し、前記製造されたコーティング液を上向噴霧式（Ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙ）方式で噴霧しながらコーティングを実施した。コーティング液の噴霧が終わった後に乾燥させて薬物を含有する放出制御組成物２２ｇを得た。
【０１３７】
得られた組成物のコア（ペレット）は、前述の含量試験方法（ＨＰＬＣ；参考例２参照）で測定した時、薬物（パリペリドン）を約５．３重量％で含有し、前述の溶出試験法（参考例１参照）で試験した時、２時間から２４時間にわたって薬物を徐々に放出するのを確認することができ、放出パターンはゼロ次に近かった。前記結果を下記の表１に示した：
【０１３８】
【表１】
2016504349.tif 000002
【０１３９】
実施例２−Ｂ：前記コアに対する放出制御用コーティング層形成
ユードラジット（登録商標）ＲＳ１００（Ｅｖｏｎｉｋ；塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が約５重量％）２．７７ｇとユードラジット（登録商標）ＲＬ１００（Ｅｖｏｎｉｋ；塩化トリメチルアンモニウムメタクリレートユニットの含量が約１０重量％）０．３０８ｇをエタノール４４ｇと水２．３５ｇの混合溶媒に溶かした後、ジブチルセバケート０．３０８ｇとタルク（Ｔａｌｃ）１．５ｇを入れて高分子コーティング液を製造した。
実施例１で得られたペレット２０ｇにアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）０．０５ｇを混合した後、シード（ｓｅｅｄ）としてｍｉｃｒｏｋｉｔを装着したｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に投入し、前記製造されたコーティング液を上向噴霧式（Ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙ）方式で噴霧しながらコーティングを実施した。コーティング液の噴霧が終わった後に乾燥させて薬物を含有する放出制御組成物２１．８ｇを得た。
【０１４０】
得られた組成物のコア（ペレット）は、前述の含量試験方法（ＨＰＬＣ；参考例２参照）で測定した時、薬物（パリペリドン）を約５．３重量％で含有し、前述の溶出試験法（参考例１参照）で試験した時、１時間から２０時間にわたって薬物を徐々に放出するのを確認することができた。前記結果を下記の表２に示した：
【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
比較例１：
パリペリドン１５．８ｇ、ユードラジット（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ）２８４．２ｇをよく混合して、ＰＥＴ−０１５（Ｖａｎｈｏ、Ｋｏｒｅａ）二重スクリュー押出機に投入させた。温度調節は３つの区域に分けて調節し、温度の設定は７０乃至１４０℃に区域ごとに適切に設定した（投入部位：７０℃、混合部位：１４０℃、放出部位：１２５℃；回転速度：１００ｒｐｍ）。ダイ−ヘッドから出る押出された筋はワインダーを用いて約８００ｕｍの一定の太さになるようにし、押出が終わった後、別途の切断機を用いて高さ約８００ｕｍの円柱になるように切断した。
ユードラジット（登録商標）ＲＳ１００（Ｅｖｏｎｉｋ）３．０８ｇをエタノール４４ｇと水２．３５ｇの混合溶媒に溶かした後、ジブチルセバケート０．３０８ｇとタルク（Ｔａｌｃ）１．５ｇを入れて高分子コーティング液を製造した。
得られたペレット２０ｇにアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）０．０５ｇを混合した後、シード（ｓｅｅｄ）としてｍｉｃｒｏｋｉｔを装着したｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に投入し、製造されたコーティング液を上向噴霧式（Ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙ）方式で噴霧しながらコーティングを実施した。コーティング液の噴霧が終わった後に乾燥させて薬物を含有する放出制御組成物２２ｇを得た。
得られた組成物のコア（ペレット）は、前述の含量試験方法（ＨＰＬＣ；参考例２参照）で測定した時、薬物（パリペリドン）を約５．３重量％で含有し、前述の溶出試験法（参考例１参照）で試験した時、２４時間以内に薬物が６０％以下に放出された。前記結果を下記の表３に示した：
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
実施例３
パリペリドン１５．８ｇ、コリドン（登録商標）ＳＲ４７．４ｇ、ユードラジット（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ）２３６．８ｇをよく混合して、ＰＥＴ−０１５（Ｖａｎｈｏ、Ｋｏｒｅａ）二重スクリュー押出機に投入させた。温度調節は３つの区域に分けて調節し、温度の設定は７０乃至１４０℃に区域ごとに適切に設定した（投入部位：７０℃、混合部位：１４０℃、放出部位：１２５℃；回転速度：１００ｒｐｍ）。ダイ−ヘッドから出る押出された筋はワインダーを用いて約８００ｕｍの一定の太さになるようにし、押出が終わった後に別途の切断機を用いて高さ約８００ｕｍの円柱になるように切断した。
【０１４５】
ユードラジット（登録商標）ＲＳ１００（Ｅｖｏｎｉｋ）３．０８ｇをエタノール４４ｇと水２．３５ｇの混合溶媒に溶かした後、ジブチルセバケート０．３０８ｇとタルク（Ｔａｌｃ）１．５ｇを入れて高分子コーティング液を製造した。
【０１４６】
得られたペレット２０ｇにアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）０．０５ｇを混合した後、シード（ｓｅｅｄ）としてｍｉｃｒｏｋｉｔを装着したｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に投入し、製造されたコーティング液を上向噴霧式（Ｂｏｔｔｏｍ  ｓｐｒａｙ）方式で噴霧しながらコーティングを実施した。コーティング液の噴霧が終わった後に乾燥させて薬物を含有する放出制御組成物１２ｇを得た。
【０１４７】
得られた組成物のコア（ペレット）は、前述の含量試験方法（ＨＰＬＣ；参考例２参照）で測定した時、薬物を約５．３重量％で含有し、前述の溶出試験法（参考例１参照）で試験した時、２４時間にわたって薬物を徐々に放出するのを確認することができた。前記結果を下記の表４に示した：
【０１４８】
【表４】
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【０１４９】
実施例４：カプセル充填
実施例２−Ａで得られた放出制御組成物１０ｇにアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）０．５ｇを付加し、３号カプセル（ゼラチン材質カプセル、ソフンカップセルから入手）に１７０ｍｇずつなるように充填した。
充填されたカプセルに対して参考例１の方法を参照して溶出試験した結果を下記の表５に示した。２時間から２４時間にわたって徐々に薬物（パリペリドン）が放出されるのを確認することができ、ゼロ次に近い放出パターンを示し、これは実施例２−Ａのようにカプセル充填前に得られた放出パターンと同一であった。
【０１５０】
【表５】
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【国際調査報告】
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