(57)【要約】  本発明は、疼痛の治療における使用のための、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出医薬剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項２】
約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項３】
約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬。
【請求項４】
ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約１６ｍｇ以上約９６ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される、請求項１、２または３のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項５】
１２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項６】
ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約４ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項７】
約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項８】
約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療および／またはオピオイド誘発性便秘の軽減における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項９】
約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬。
【請求項１０】
２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、請求項８、９または１０のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【請求項１１】
１２時間ごとの投与に適しており２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび４８ｍｇのナロキソンＨＣｌを含む経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、請求項８、９または１０のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療における使用のための、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関（ＷＨＯ）の疼痛ラダーモデルによれば、オピオイドは、中等度から重度の疼痛の治療に適応される。疼痛治療のためのオピオイドは、持続放出医薬組成物として投与されるのが普通であり、例えば１２時間投与法で継続的に服用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、オピオイド治療薬は副作用を生じることがあり、そのうち最も厄介なものとして、オピオイドによる腸症候群、特にオピオイド誘発性便秘が挙げられる。３分の１に及ぶ患者が便秘の問題発生によりオピオイド治療薬を減量または中止する、と報告されている（Bell et al., Pain Med 2009, 10, 35-42）。
【０００４】
したがって、オピオイドを用いた効率的な疼痛治療に対する必要性が引き続き存在する。食物による影響を示さない製剤に対する必要性も存在しており、これも本発明が解決しようとする課題の１つである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、副作用、特にオピオイド誘発性便秘を改善する、疼痛の治療のためのオピオイドを含む持続放出医薬剤形を提供することである。
【０００６】
目的は、副作用、特にオピオイド誘発性便秘を改善し、任意で食物による影響が低減されるかまたはそのような影響を示さない、疼痛の治療のためのオピオイドを含む持続放出医薬剤形を提供することでもある。
【０００７】
これらを含むさまざまな目的は、この後の記載内容から明らかになるとおり、独立請求項の主題により達成される。好ましい実施形態のいくつかは、独立請求項で言及される。
【０００８】
本発明は、本明細書の実施例に記載する知見にある程度基づくものである。これらの知見から、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との特定の配合薬の持続放出製剤を使用することで、疼痛を効率的に治療し、治療的に有効な鎮痛レベルを実質的に失わずにオピオイド誘発性便秘を軽減または予防できることが示唆される。これらの特定の配合薬は、いくつかの実施形態では、ヒドロモルホンＨＣｌとナロキソンＨＣｌとを、ヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌの重量比約１：１〜約１：２の範囲で含む。ヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌの重量比は、約１：１、約１：１．５、または約１：２であり得る。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】疼痛および腸機能指数（bowel function index）を査定する試験のデザインを示す図である。
【図２】最大の解析対象集団（full analysis population）におけるヒドロモルホン／ナロキソン比別の腸機能指数（ＢＦＩ）（観察値）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に例示的に記載する本発明は、本明細書で具体的に開示されていない１つまたは複数の要素や１つまたは複数の限定がまったくない条件下でも適切に実施することができる。
【００１１】
本発明を、特定の態様および実施形態に関して、いくつかの図を参照しながら記載するが、本発明はこれらに限定されない。以下に記載する用語は全般に、別段の指示がない限り、その一般的な意味で理解されるものとする。
【００１２】
用語「〜を含む」は、本発明の説明および特許請求の範囲において使用される場合、他の要素を排除しない。本発明においては、用語「〜からなる」は、用語「〜から構成される」の好ましい実施形態とみなされる。以下、例えば、ある群が、少なくとも一定数の要素を含むと定義されていれば、この定義により、好ましくはこれらの要素のみからなる群も常に開示されていると理解されるものとする。本発明の態様または実施形態が、少なくとも一定の、組成上、構造上および／または機能上の特徴を含むと定義されていれば、この定義により、好ましくはこれらの特徴のみからなる態様および実施形態も常に開示されていると理解されるものとする。
【００１３】
単数名詞を指す際に不定冠詞または定冠詞、例えば「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」が使用されている場合、別段の具体的な記載がない限り、これにはその名詞の複数形が含まれる。
【００１４】
本発明に関する場合、用語「約」または「およそ」は、話題にされている特徴の技術的効果がまだ確保されていると当業者には理解されると予想される精度の区間を表す。この用語は、表示された数値からのずれが±１０％、好ましくは±５％であることを示す。
【００１５】
用語「約」が、重量比に関する文脈、例えば、組成物が、約１：１または約１：２の重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、などの文脈で使用される場合、「約」には、指示されている比から±０．３、好ましくは±０．２、より好ましくは±０．１のずれが常に含まれる。したがって、約１：２という比には、１：１．７〜１：２．３、好ましくは１：１．８〜１：２．２、より好ましくは１：１．９〜１：２．１の比が含まれる。
【００１６】
用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出」およびその文法的変形ならびに類似表現は、欧州薬局方２．９．３第６版に記載の欧州薬局方に従うパドル法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を試験した際に、薬学的活性剤、例えばヒドロモルホンＨＣｌまたはナロキソンＨＣｌが医薬組成物から放出される放出速度を指す。パドルスピードは、典型的には、ｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）溶出媒体９００ｍｌ中にて１００ｒｐｍに設定する。一定分量の溶出溶媒をそれぞれの時点で抜き取り、ＨＰＬＣにより、Ｃ１８カラム使用、アセトニトリル中３０ｍＭリン酸緩衝液（７０：７０、ｐＨ２．９）を用いて流速１．０ｍｌ／分で溶離、２２０ｎｍで検出、という条件で解析する。
【００１７】
用語「人工胃液、ｐＨ１．２」は、０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．２を指す。
【００１８】
本発明に関する場合、用語「即時放出」または「従来放出」は、特別な製剤デザインおよび／または製造方法により計画的に改変されていない活性物質（複数可）の放出を示す医薬組成物を指す。経口剤形の場合、このことは、活性物質（複数可）の溶出プロファイルが、本質的にはその活性物質（複数可）固有の特性に応じて決まることを意味する。典型的には、用語「即時放出」または「従来放出」は、４５分時点で薬学的活性剤（複数可）の７５％（重量比）超をｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出している医薬組成物を指す。
【００１９】
本発明に関する場合、用語「持続放出」および「制御放出」は互換的に使用され、同一経路により投与される即時放出医薬組成物の場合より緩徐な活性剤（複数可）放出を示す医薬組成物を指す。持続または制御放出は、特別な製剤デザインおよび／または製造方法により達成される。典型的には、用語「持続放出」および「制御放出」は、４５分時点で薬学的活性剤（複数可）の７５％（重量比）以下をｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出している医薬組成物を指す。用語「持続放出」または「制御放出」は、したがって典型的には、活性剤が長期間にわたり、例えば約８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などにわたり医薬組成物から放出される状況を指す。
【００２０】
用語「持続放出製剤」または「制御放出製剤」は互換的に使用され、少なくとも１つの持続放出材料または制御放出材料と、少なくともヒドロモルホンおよびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを含み、これまでに説明したような活性剤の持続放出を達成するように製剤化されている、医薬組成物を指す。用語「持続放出材料」と「制御放出材料」とは、互換的に使用することができる。
【００２１】
本発明に関する場合、用語「持続（または制御）放出製剤」、「持続（または制御）放出医薬組成物」および「持続（または制御）放出剤形」は互換的に使用され、好ましくは、活性剤が持続放出されることから薬学的活性剤の１２時間ごとまたは２４時間ごとの投与に適している、すなわち、少なくとも１２時間または少なくとも２４時間にわたって治療的有効性をもたらす、組成物を指す。そのような組成物は一般に、それぞれ、１日２回組成物または１日１回組成物とも呼ばれる。本明細書に記載の本発明を通じ、１２時間ごとの投与に適している持続放出医薬組成物が特に好ましい。本発明の持続放出医薬組成物がヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬を含むことを考えれば、用語「１２時間ごとの投与に適している」とは、患者が必要とする投与量をもたらすこのような持続放出医薬組成物であれば、１２時間にわたって疼痛の治療が可能になるという意味であることは当業者には理解されよう。それに対応して、用語「２４時間ごとの投与に適している」とは、患者が必要とする投与量をもたらすこのような持続放出医薬組成物であれば、２４時間にわたって疼痛の治療が可能になるという意味である。当業者には、ヒドロモルホンなどのオピオイドを用いた疼痛治療は継続的な治療であることから、例えば少なくとも１２時間の治療有効性とは、患者が適正な用量への調整をすでに受けており定常状態になっている状況を指す、ということは、さらに理解されよう。
【００２２】
持続放出特性は、異なる手段により、例えば、コーティング（この場合、持続放出コーティングと呼ばれる）、マトリックス（この場合、持続放出マトリックスと呼ばれる）、医薬組成物の浸透圧機構、またはそれらの組合せにより、得ることができる。
【００２３】
「持続または制御放出」特性を得るには、当業者は、例えば持続放出マトリックスおよび／または持続放出コーティングを含む剤形からの放出を持続させることが公知である材料を通常使用する。
【００２４】
そのような「持続または制御放出材料」の典型的な例は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー、脂肪アルコール、ワックス等、およびそれらの組合せである。「持続または制御放出材料」の性質は、放出特性が「持続放出マトリックス」によって得られるか「持続放出コーティング」によって得られるかに応じて決まり得る。したがって、用語「持続放出材料」は、どちらのタイプの材料についても説明するものである。
【００２５】
用語「持続放出マトリックス材料」は、ある材料が、持続放出マトリックスを得るために使用されることを示している。同様に、用語「持続放出コーティング材料」は、ある材料が、持続放出コーティングを得るために使用されることを示している。製造の方法によっては、持続放出材料は、持続放出マトリックスおよび持続放出コーティングを作るために使用できるということが理解されるものとする。さらに、持続放出材料として有用なものであるためには、持続放出材料は最小量で存在する必要があり得る。当業者は、例えば持続放出マトリックスまたは持続放出コーティングを作るのに必要な持続放出材料の性質および量に精通している。
【００２６】
薬学的活性剤（複数可）の溶出プロファイルが即時または従来放出製剤に比して緩やかになっていれば、その材料は持続または制御放出材料として作用すると予想されることが理解されるものとする。
【００２７】
「持続または制御放出マトリックス」においては、活性剤（複数可）は、持続または制御放出マトリックス材料と組み合わされることになるが、その際、活性剤が三次元マトリックス構造中に埋め込まれ、そこから活性剤が上記の持続的な様式で、例えば、約６、８、１０または１２時間にわたって放出されるようにする。ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを別個の持続放出マトリックス中に別々に埋め込むことはできるが、制御放出マトリックスに言及する場合、この言及は常に、好ましくは、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が同一の持続または制御放出マトリックス中に埋め込まれる想定状況に関している。
【００２８】
薬学的に許容される添加剤は、すでに持続化または制御されている放出を特定のプロファイルに調整するために使用されるものであって、必ずしも持続または制御放出材料とみなされるとは限らない。持続放出または制御放出マトリックス製剤の場合でいうと、そのような材料としては、水溶性の素早く溶解する成分であり、マトリックス中に埋め込んで、マトリックス中にチャネルを創出すること、マトリックスの膨潤を促進すること、またはマトリックスの緩徐な崩壊に影響を及ぼすことによって持続または制御放出マトリックス製剤からの放出を加速させるように使用することができるものを挙げ得る。そのような追加的な添加剤の例は、細孔形成剤である。
【００２９】
持続放出マトリックスまたは制御放出マトリックスは、薬学的活性剤（複数可）および持続もしくは制御放出材料のみから成っていてもよく、または、それに加え、薬学的に許容される添加剤、例えば、充填剤、滑沢剤、流動促進剤等を含んでもよいことが理解されるものとする。しかし、それらの材料が活性剤（複数可）の放出の持続化を担いマトリックス構造の一部を形成するものであれば、それは持続放出マトリックス材料とみなされると予想される。
【００３０】
さらに、持続放出マトリックスは、それが活性剤および持続放出マトリックス材料（複数可）のみから作られているか追加的な添加剤を含むかに関わらず、そのような添加剤と組み合わせて実際の剤形を形成し得る。この剤形が、患者に最終的に投与されると予想される医薬組成物である。持続マトリックスによりもたらされる持続または制御放出特性は、典型的には、実際の剤形を用いて、例えば錠剤について、測定されると予想される。しかし、剤形が例えば多粒子状の持続または制御放出マトリックス粒子からなり、これが例えば、カプセル剤中に充填されるかまたは即時崩壊錠剤中に埋め込まれるような場合、持続または制御放出特性は、それらの粒子について直接測定することができる。
【００３１】
「持続放出コーティング製剤」または「制御放出コーティング製剤」において、「持続放出材料」または「制御放出材料」は、任意で、薬学的活性剤上に配置されて拡散障壁を形成する。持続放出マトリックス製剤とは違い、持続放出コーティングは、活性薬物が内部に分布している三次元構造を形成しない。いくつかの実施形態では、その用語からうかがえるように、持続放出コーティングは、内部に活性薬物が含まれていない、活性薬物を取り囲む層を形成する。他の実施形態では、活性薬物の一部をコーティング内部に位置させることができる。
【００３２】
持続放出コーティングは薬学的活性剤上に配置される、と述べられている場合、これは、当該コーティングは当該薬学的活性剤上に必ず直接積層されるという意味に解釈されるべきではない。当然のことながら、薬学的活性剤がｎｕ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体上に積層されるのであれば、コーティングはその上に直接配置することができる。しかし、薬学的活性剤を、ポリマー層中、または例えば持続放出マトリックス中に最初に埋め込むこともできる。続いて持続放出コーティングを、例えば、持続放出マトリックスを含む顆粒上に、または、そのような顆粒剤から例えば圧縮により作られる錠剤上に、配置してもよい。持続放出コーティングは、規模および／または組成によりそれ自体は実質的な持続放出特性をもたらさないマトリックス構造、すなわち非持続放出マトリックス中に活性薬物（複数可）が埋め込まれている構造上に配置することもできる。
【００３３】
ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを別個の持続放出コーティングで別々にコーティングすることはできるが、制御放出コーティングに言及する場合、この言及は常に、好ましくは、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が同一の持続または制御放出コーティングにより被覆される想定状況に関している。
【００３４】
制御または持続放出コーティングを有する医薬組成物は、薬学的活性剤をｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体と組み合わせ、前記組合せ上に持続放出コーティングを配置することにより得ることができる。そのようなコーティングは、セルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマー、およびそれらの混合物から作ることができる。
【００３５】
すでに持続化または制御されている放出を特定のプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、持続または制御放出材料とは必ずしもいえない。持続放出または制御放出コーティング製剤の場合であれば、そのような材料としては、水溶性の素早く溶解する成分であり、コーティング中に埋め込んで、コーティング中にチャネルまたは穴を創出することによって持続または制御放出マトリックス製剤からの放出を加速させるように使用することができるものを挙げ得る。そのような追加的な添加剤の例は、細孔形成剤である。
【００３６】
さらに、用語「持続放出マトリックス製剤」または「制御放出マトリックス製剤」は、持続または制御放出マトリックスを有し、そのマトリックス上に追加の持続または制御放出コーティングが配置されている医薬組成物を排除しないことも理解されるものとする。同様に、用語「持続放出コーティング製剤」または「制御放出コーティング製剤」は、持続放出マトリックスまたは制御放出マトリックス上に配置される持続または制御放出コーティングを有する医薬組成物を排除しない。
【００３７】
いくつかの実施形態については、用語「持続放出マトリックス剤形」は、その剤形が、放出の持続化を担う唯一の構造として持続放出マトリックスを含むことを示していることがある。ただしこれは、その剤形が、本明細書において後述する即時放出部分を含み得ることを排除するものではない。
【００３８】
いくつかの実施形態については、用語「持続放出コーティング剤形」は、その剤形が、放出の持続化を担う唯一の構造として持続放出コーティングを含むことを示していることがある。ただしこれは、その剤形が、本明細書において後述する即時放出部分を含み得ることを排除するものではない。
【００３９】
本明細書において以後示される放出速度は、別段の指示がない限り、投与に使用されると予想される経口固形剤形、例えば、モノリシック錠（monolithic tablet）、カプセル剤または多粒子剤について言及される。
【００４０】
経口固形剤形は、錠剤、多粒子剤等の形態をとり得る。
【００４１】
多粒子剤とは、顆粒および粒状錠などの複数の粒子から作られ、単位用量、すなわち、患者に投与されることになる剤形中の活性薬物（複数可）の量が多粒子剤全体にわたって分布している、医薬組成物をいう。一方、モノリシック錠の場合、単位用量が単一の錠剤中に含まれることになる。
【００４２】
本発明によれば、粒状錠は多粒子剤形であり、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩をマトリックス中に含み、このマトリックスは、持続もしくは制御放出マトリックスでもよく、または、持続放出特徴をもたらさない担体マトリックス構造でもよい。いずれのマトリックスも、特に、持続放出特徴をもたらさないマトリックスは、その上に配置される持続放出コーティングでコーティングされ得る。粒状錠は、典型的には、厚さ約１〜約５ｍｍ、直径約１〜５ｍｍの丸型から楕円型の形態をとる。約１〜約４ｍｍ、約１〜約３ｍｍ、および約２ｍｍの厚さおよび直径も適当と考えられる。
【００４３】
顆粒剤または粒状錠などの多粒子剤は、直接使用してもよく、または、例えばカプセル中に充填してもよい。カプセルには多粒子剤形を入れることが考慮されるが、その理由は、カプセルシェルが持続放出特性に寄与することは仮にあったとしても十分ではないと思われるからである。顆粒剤または粒状錠を他の添加剤中に埋め込んで、例えば錠剤を形成することもできる。錠剤が瞬時に、例えば３〜５分未満で崩壊して個々の顆粒剤または粒状錠になり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの持続放出特徴が顆粒剤または粒状錠について経時的に実測されるようになるのであれば、錠剤はまさに多粒子剤形であるといえる、という点に注目することは重要である。モノリシック錠が、例えば顆粒剤を添加剤と共に圧縮することにより生産されるのであれば、また、モノリシック錠がｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度の測定期間にわたって無傷の状態を保つ、すなわち実質的に崩壊しないのであれば、そのようなモノリシック錠は、多粒子剤形とはいえないことになる。
【００４４】
したがって、用語「多粒子剤」は、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む複数の粒子、例えば顆粒剤または粒状錠などから作られた組成物を指す。そのような多粒子剤が、カプセル中に充填されるか、または、素早く崩壊して個々の多粒子剤になる錠剤中に埋め込まれるのであれば、このようなキャリアカプセル剤（carrier capsule）または錠剤も多粒子剤とみなされると予想される。一方、用語「モノリシック錠」は、多粒子剤形ではない剤形を説明するために使用される。
【００４５】
多粒子剤の粒子は、すべて、ヒドロモルホンまたはその（hereof）薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬を含み、活性剤の持続放出をもたらすことができる。代替手段においては、粒子は、ヒドロモルホンもしくはその薬学的に許容される塩またはナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩のいずれかの持続放出製剤を含み、次いで、例えばカプセル中で合わされて粒子の混合物となることができる。粒子はすべて、持続マトリックスおよび／または持続コーティングを含むことができる。代替手段においては、一部の粒子はヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を持続放出マトリックス中に含むことができ、他の粒子はヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を持続放出コーティングに取り囲まれた状態で含むことができる。次いで、粒子を例えばカプセル中で合わせて多粒子剤組成物を得ることができる。また、多粒子剤組成物の粒子は、それぞれがヒドロモルホンもしくはその薬学的に許容される塩の追加的な即時放出相を、例えば即時放出トップコーティングの形態で含んでもよく、または、即時放出相が追加的な即時放出粒子の形態で提供されてもよい。
【００４６】
好ましい可能性がある一実施形態では、本発明による持続放出剤形は、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の両方が同一のマトリックス粒子中に埋め込まれその上に制御放出コーティングが配置されている粒状錠の形態の多粒子剤を含む。マトリックス構造は、持続または制御放出材料から作られたものであっても、活性剤の持続放出には寄与しないかまたは少なくとも十分には寄与しない。その理由は、これらの多粒子剤および／または粒状錠のマトリックス粒子のサイズが小さいことから活性薬物は相当程度が表面に位置することとなり、よって基本的には瞬時に放出されることになるからである。マトリックス構造は、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の保存安定性をもたらすように主に働き、持続放出特性は、これらの粒状錠のそれぞれに対して、完全にではなくとも大半が制御放出コーティングによりもたらされる。
【００４７】
用語「熱処理」は、持続放出マトリックス製剤を熱処理する文脈で使用される。用語「硬化」は、持続放出コーティング製剤を熱処理する文脈で使用され、コーティングの融合（coalescence）時の加熱効果に関する。組成物が持続放出マトリックスおよび持続放出コーティングを含む場合、用語「熱処理」または「熱処理された」は、持続放出コーティングが施用される前に持続放出マトリックスが熱処理されていることを表す。
【００４８】
本明細書に開示の本発明は、すべての態様および実施形態に関して、ヒドロモルホンおよびナロキソンの任意の薬学的に許容される塩の使用を包含することを意図している。ヒドロモルホンおよびナロキソンに言及する本発明の任意の実施形態は、別段の指示がない限り、その塩、好ましくは塩酸塩を指すことも意図している。
【００４９】
薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩（asparginate）、グルタミン酸塩等；および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等、ならびにこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００５０】
以下でヒドロモルホンなどの薬学的活性剤に言及する場合、用語「ヒドロモルホン」を使用するなど薬学的活性剤に言及した場合には遊離塩基のみを指すものとすると具体的に指示されていない限り、この言及には、この薬学的活性剤の遊離塩基の薬学的に許容される塩への言及も常に含まれる。
【００５１】
本明細書において以後考察するように、すべての態様および実施形態についてはヒドロモルホンとナロキソン両方の塩酸塩の使用が好ましい。
【００５２】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、独占的な薬学的活性剤として含む。
【００５３】
本医薬組成物は、約１〜約６４ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４０ｍｇ、約４８ｍｇもしくは約６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩または等モル量の遊離塩基を含むことができ、塩には、限定されるものではないが水和物および溶媒和物が含まれる。ヒドロモルホン塩酸塩、別のヒドロモルホン塩、またはヒドロモルホン遊離塩基の量に言及する場合、この言及はそれぞれ、ヒドロモルホンの塩酸塩、他の塩または遊離塩基の無水形態に関している。ヒドロモルホンの塩酸塩、別の塩または遊離塩基の水和型が使用される場合、これはそれぞれ、ヒドロモルホンの塩酸塩、他の塩または遊離塩基の無水形態の前述の量と等価な量で使用されることになる。
【００５４】
本医薬組成物は、約１〜約１２８ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇ、約９６ｍｇもしくは約１２８ｍｇのナロキソン塩酸塩または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体または等モル量の遊離塩基を含むことができ、塩、誘導体の形態には、限定されるものではないが水和物および溶媒和物が含まれる。ナロキソン塩酸塩または別のナロキソン塩の量に言及する場合、この言及はそれぞれ、ナロキソンの塩酸塩または他の塩の無水形態に関している。ナロキソンの塩酸塩または別の塩の水和型が使用される場合、これはそれぞれ、ナロキソンの塩酸塩または他の塩の無水形態の前述の量と等価な量で使用されることになる。
【００５５】
この後の記載内容から明らかになるとおり、約２：１〜約１：３の比範囲、特に、約２：１、約１：１、約１：２および約１：３の比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、ヒドロモルホンＨＣｌとナロキソンＨＣｌとの特定の配合薬について、例えば、８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌと４ｍｇのナロキソンＨＣｌ、８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌと８ｍｇのナロキソンＨＣｌ、８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌと１６ｍｇのナロキソンＨＣｌ、および８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌと２４ｍｇのナロキソンＨＣｌの特定の配合薬について試験してある。他の特定の配合薬は、表５から得ることができる。約１：２など特定の重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、配合薬、医薬組成物、経口固形持続放出医薬組成物等に言及する場合はいつも、この重量比は、ヒドロモルホンＨＣｌとナロキソンＨＣｌとについて決定される重量比を指すことが理解されるものとする。ヒドロモルホンおよびナロキソンのその他の薬学的に許容される塩または遊離塩基が使用される場合、本明細書において言及する重量比は、それに応じて調節されなければならないと予想される。つまり、４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌと８ｍｇのナロキソンＨＣｌの約１：２比は、対応量のヒドロモルホン遊離塩基すなわち３．５５ｍｇと対応量のナロキソン遊離塩基すなわち７．２ｍｇとが使用される場合には、約１：２．０３の重量比に変換される。４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌと８ｍｇのナロキソンＨＣｌの約１：２比は、対応量のヒドロモルホン遊離塩基すなわち３．５５ｍｇと対応量のナロキソンＨＣｌ二水和物、すなわちナロキソン８．７９ｍｇとが使用される場合には、対応して約１：２．４７の重量比に変換される。
【００５６】
重量比範囲が約１：１〜約１：２であるという指示は、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、約１：１．９または約１：２．０という重量比を包含する。
【００５７】
第１の態様では、本発明は、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、すなわち、約２４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約４８ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物であって、製剤は、１２時間ごとの投与に適している、経口固形持続放出医薬組成物に関する。
【００５８】
第２の態様では、本発明は、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、すなわち、約２４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約２４ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物であって、製剤は、１２時間ごとの投与に適している、経口固形持続放出医薬組成物に関する。
【００５９】
第３の態様では、第１および第２の態様について記載した医薬組成物は、疼痛の治療における使用のためのものである。
【００６０】
第４の態様では、第１および第２の態様について記載した医薬組成物は、疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のためのものである。
【００６１】
第５の態様では、第１および第２の態様について記載した医薬組成物は、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している患者における疼痛の治療における使用のためのものである。
【００６２】
第６の態様では、本発明は、患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物に関する。
【００６３】
第７の態様では、本発明は、患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物に関する。
【００６４】
第８の態様では、本発明は、患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物であって、該患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、経口固形持続放出医薬組成物に関する。
【００６５】
この第６、第７および第８の態様の第１の好ましい実施形態では、投与される医薬組成物は、約２ｍｇ以上約３２ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該持続放出医薬組成物は、１２時間ごとの投与に適している。例えば、本経口固形持続放出医薬組成物は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇまたは約３２ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩、および、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができ、該持続放出医薬組成物は、１２時間ごとの投与に適している。
【００６６】
この第６、第７および第８の態様の第２の好ましい実施形態では、投与される医薬組成物は、約４ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約４ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該医薬組成物は、約１：１または約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該持続放出医薬組成物は、１２時間ごとの投与に適している。例えば、本経口固形持続放出医薬組成物は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇまたは約２４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩、および、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇまたは約４８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができ、該持続放出医薬組成物は、１２時間ごとの投与に適している。
【００６７】
第９の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００６８】
第１０の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００６９】
第１１の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、該患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬に関する。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００７０】
この第９、第１０および第１１の態様の第１の好ましい実施形態では、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩は、約８ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩は、約８ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される。例えば、そのような投与は、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇまたは約２４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇまたは約２４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。この目的のために、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、１２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。
【００７１】
この第９、第１０および第１１の態様の第２の好ましい実施形態では、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ以上約１２ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩、例えば、約４ｍｇ、約８ｍｇまたは約１２ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ以上約１２ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩、例えば、約４ｍｇ、約８ｍｇまたは約１２ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される。この目的のために、約１：１の重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、１２時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。そのような経口固形持続放出医薬組成物は、例えば、１２ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび１２ｍｇのナロキソンＨＣｌを含むと予想される。
【００７２】
第１２の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００７３】
第１３の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００７４】
第１４の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、該患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬に関する。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００７５】
この第１２、第１３および第１４の態様の第１の好ましい実施形態では、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩は、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩は、約１６ｍｇ以上約９６ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される。例えば、そのような投与は、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇまたは約４８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇまたは約９６ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。この目的のために、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、１２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。
【００７６】
この第１２、第１３および第１４の態様の第２の好ましい実施形態では、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩、例えば、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇまたは約２４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩は、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩、例えば、約８ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇまたは約４８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される。この目的のために、約１：２の重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、１２時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。そのような経口固形持続放出医薬組成物は、例えば、２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび４８ｍｇのナロキソンＨＣｌを含むと予想される。
【００７７】
第１５の態様では、本発明は、約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。
【００７８】
第１６の態様では、本発明は、約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。
【００７９】
第１７の態様では、本発明は、約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、該患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬に関する。
【００８０】
この第１５、第１６および第１７の態様の第１の好ましい実施形態では、約１：２の重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。
【００８１】
この第１５、第１６および第１７の態様の第２の好ましい実施形態では、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、１２時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。そのような経口固形持続放出医薬組成物は、例えば、２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび４８ｍｇのナロキソンＨＣｌを含むと予想される。
【００８２】
第１８の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。ヒドロモルホンＨＣｌの最大１日量は、好ましくは６４ｍｇを超えないと予想される。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００８３】
第１９の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬に関する。ヒドロモルホンＨＣｌの最大１日量は、好ましくは６４ｍｇを超えないと予想される。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００８４】
第２０の態様では、本発明は、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、該患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬に関する。ヒドロモルホンＨＣｌの最大１日量は、好ましくは６４ｍｇを超えないと予想される。例えば、そのような投与は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約６４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇ、約６４ｍｇまたは約１２８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。
【００８５】
この第１８、第１９および第２０の態様の第１の好ましい実施形態では、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩は、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩は、約８ｍｇ以上約９６ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される。例えば、そのような投与は、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇまたは約４８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与すること、および、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇ、約４８ｍｇまたは約９６ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を１日に投与することを含む。この目的のために、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、１２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。
【００８６】
この第１２、第１３および第１４の態様の第２の好ましい実施形態では、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩、例えば、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇまたは約２４ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩、例えば、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、約２４ｍｇ、約３２ｍｇまたは約４８ｍｇ（これらの量のうち任意の値間の量範囲を含む）のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される。この目的のために、約１：１〜約１：２の重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬は、１２時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供することができる。
【００８７】
前述の第３〜第２０の態様で、例えば疼痛の治療における使用のための組成物、配合薬等に言及している場合、この言及は、疼痛の治療のための医薬の製造における当該組成物、配合薬等の使用、または、当該組成物、配合薬等を投与することによる患者における疼痛を治療する方法についても開示しているものと考えられたい。
【００８８】
例として、前述の第１５の態様の主題は、約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによる患者における疼痛の経口治療のための医薬の製造における、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬の使用にも関する。前述の第１５の態様の主題はまた、約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによるその必要がある患者における疼痛を治療する方法であって、配合薬は、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、方法に関する。
【００８９】
本明細書において企図される医薬組成物、配合薬等は、疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のためのものであり得るだけでなく、食物による影響を低減または回避することも可能にし得る。
【００９０】
用語「食物による影響」とは、一般に、被験者が空腹状態で摂った場合と非空腹状態で摂った場合とでは医薬組成物が異なるバイオアベイラビリティーを示す状況を指す。本明細書において企図される医薬組成物、配合薬等は、非空腹状態において該医薬組成物、配合薬等について得られた薬物動態パラメータ、すなわち、ＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）および／またはＴｍａｘ（最高血漿中濃度到達時間）が、空腹状態において該医薬組成物、配合薬等について得られた薬物動態パラメータ、すなわち、ＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最高血漿中濃度）および／またはＴｍａｘ（最高血漿中濃度到達時間）との生物学的同等性基準を満たしていれば、食物による影響をまったくまたは少なくとも有意ではない程度にしか示さないとみなされる（この点については、“Guideline on the Investigation of Bioequivalence” by the EMA, CPMP/EWP/QWP/1401/98 of 20 January 2010を参照のこと）。食物による影響の可能性を決定するためには、標準化された食事を摂った状態または摂っていない状態のいずれかで被験者に該医薬組成物、配合薬等を摂らせ、食事および医薬組成物、配合薬等を摂る前は同じ空腹条件を遵守させればよい。したがって、非空腹状態の被験者には、例えば高脂肪食を摂らせてもよく、そのような食事は、高脂肪（食事の総カロリー量のおよそ５０パーセント）および高カロリー（およそ８００〜１０００ｋｃａｌ）食、例えば高脂肪朝食などであってもよい。空腹状態の被験者および非空腹状態の被験者には、例えば、服薬に先立ち少なくとも８時間は一切食物を摂らせないようにし得る。ランダム化して医薬組成物、配合薬等を非空腹状態で投与されるようにした被験者には、服薬前３０分の間に高脂肪朝食を消費させ得る。
【００９１】
約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比など、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲内にある一定の重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩は、食物による影響を回避するかまたは少なくとも低減することができることが企図される。
【００９２】
したがって、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比など、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲内のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、配合薬等は、この医薬組成物、配合薬等を食物と同時に摂る患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減を可能にし得る。食物と医薬組成物、配合薬等の同時投与とは、例えば、食物が、医薬組成物、配合薬等の投与前約１時間以内もしくは約３０分以内に、または、投与後約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内もしくは約３時間以内に食される状況に関する。約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比など、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲内のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、配合薬等で食物による影響がまったくないかまたは少なくとも実質的にないものは、患者が食物を食したか食していないかに関係なく、患者における疼痛の治療および／またはオピオイド誘発性便秘の軽減のためにも使用することができる。約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比など、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲内のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、配合薬等で食物による影響がまったくないかまたは少なくとも実質的にないものは、食物の同時摂取を必要とし得る患者における疼痛の治療および／またはオピオイド誘発性便秘の軽減のためにさらに使用することができる。
【００９３】
前述の第９〜第２０の態様において、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む配合薬に言及している場合、この言及は、ヒドロモルホンもしくはその薬学的に許容される塩およびナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩が、例えば錠剤、カプセル剤等の同一の剤形中で提供される状況、または、ヒドロモルホンもしくはその薬学的に許容される塩およびナロキソンもしくはその薬学的に許容される塩が、例えば錠剤、カプセル剤等の別々の剤形中で提供される状況を指す。どちらの想定状況においても、剤形は持続放出剤形であることが好ましい。ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬は、同一の持続放出剤形内で提供されることが特に好ましい可能性があるが、その理由は、これにより、選択された重量比、例えば１：１または１：２の比を、活性薬物が胃腸系全体を通過する間、確実に維持することができるからである。
【００９４】
ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が同一の剤形中で提供されるかまたは別々の剤形中で提供されるかに関係なく、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の両方が、実質的に同じｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度で放出されることが好ましいと予想される。用語「実質的に同じｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度」とは、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が、同じ方法によって試験した場合、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルから約２０％より大きくずれていない、好ましくは約１５％以下、より好ましくは１０％以下ずれていないという状況を指す。２０％以下、１５％以下または１０％以下のずれとは、所与時点におけるナロキソンまたはその薬学的に許容される塩のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出についての、同一の所与時点におけるヒドロモルホンまたは薬学的に許容される塩のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出からの絶対的なずれを指す。したがって、例えば、２時間時点で３０％のヒドロモルホンＨＣｌが剤形から放出されている場合、同一剤形からの例えばナロキソンＨＣｌの放出は、２時間時点でのナロキソンＨＣｌのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が１０％〜５０％の範囲内であれば実質的に同じとみなされると予想される。それに対応して、例えば、４時間時点で４０％のヒドロモルホンＨＣｌが剤形から放出されている場合、同一剤形からの例えばナロキソンＨＣｌの放出は、４時間時点でのナロキソンＨＣｌのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出が２０％〜６０％の範囲内であれば実質的に同じとみなされると予想される。ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を同一剤形にてまたは別々の剤形にて提供し、それらの剤形が両方の活性剤について実質的に同じｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出をもたらすことが、好ましい実施形態であり得るが、その理由は、これにより、選択された重量比、例えば１：１または１：２の比を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出期間にわたり、確実に維持することができるからである。ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を同一剤形にて提供し、この剤形がヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の両方を実質的に同じｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度で放出することが、特に好ましい実施形態であり得る。
【００９５】
疼痛の治療について先に言及した箇所ではいずれも、この言及には、中等度から重度の疼痛、さらには最も重度の疼痛の治療が含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、いくつかの実施形態では、オピオイド鎮痛薬のみを用いて十分に管理することができる疼痛の治療における使用のためのものである。疼痛としては、急性および／または慢性疼痛、好ましくは慢性非悪性または慢性悪性疼痛を挙げることができる。特定のタイプの慢性非悪性疼痛としては、慢性で非悪性の内臓痛、神経障害性疼痛または骨痛が挙げられる。特定のタイプの慢性悪性疼痛としては、慢性で悪性のがん疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛または骨痛が挙げられる。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、疼痛の治療における使用のためのものであり、好ましくは、疼痛に加えオピオイド誘発性腸機能障害症候群に罹患している患者において使用される。オピオイドによる腸機能障害症候群は、好ましくは、オピオイド誘発性便秘であり得る。したがって、疼痛の治療における使用のための本医薬組成物を使用して、疼痛の治療を受けている患者におけるオピオイド誘発性便秘を同時に改善することができる。代替的には、この医薬組成物を使用して、疼痛の治療を受けている患者におけるオピオイド誘発性便秘を同時に予防することができる。
【００９７】
前述の態様および好ましい実施形態のすべてにおいて、薬学的活性剤は、最も好ましくはヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌと予想される。これらの経口固形持続放出医薬組成物は、好ましくは、約４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約８ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１６ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１２ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２４ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約３２ｍｇのナロキソンＨＣｌ、ならびに約２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約４８ｍｇのナロキソンＨＣｌを含み、１２時間ごとまたは２４時間ごとの投与に適したものとなるが、１２時間タイプの（12 hourly）組成物が好ましいと予想される。代替的には、本経口固形持続放出医薬組成物は、好ましくは、約４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約４ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約８ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１２ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１２ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１６ｍｇのナロキソンＨＣｌ、ならびに約２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２４ｍｇのナロキソンＨＣｌを含み、１２時間ごとまたは２４時間ごとの投与に適したものとなるが、１２時間タイプの組成物が好ましいと予想される。
【００９８】
その他の経口固形持続放出医薬組成物は、約５ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１０ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１２ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約７ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１４ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約９ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１８ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１０ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２０ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１１ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２２ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１３ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２６ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２８ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１５ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約３０ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１７ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約３４ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約３６ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１９ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約３８ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約２０ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約４０ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約２１ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約４２ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約２２ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約４４ｍｇのナロキソンＨＣｌ、ならびに約２３ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約４６ｍｇのナロキソンＨＣｌを含むことができる。これらの組成物は、１２時間ごとまたは２４時間ごとの投与に適したものであり得、１２時間タイプの組成物が好ましい可能性がある。その他の経口固形持続放出医薬組成物は、約５ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約５ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約６ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約７ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約７ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約９ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約９ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１０ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１０ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１１ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１１ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１３ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１３ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１４ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１５ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１５ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１７ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１７ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１８ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約１９ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約１９ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約２０ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２０ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約２１ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２１ｍｇのナロキソンＨＣｌ、約２２ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２２ｍｇのナロキソンＨＣｌ、ならびに約２３ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび約２３ｍｇのナロキソンＨＣｌを含むことができる。これらの組成物は、１２時間ごとまたは２４時間ごとの投与に適したものであり得、１２時間タイプの組成物が好ましい可能性がある。
【００９９】
前述のように、本発明による持続放出医薬組成物は、持続放出マトリックス、持続放出コーティング、またはそれらの組合せを含むことができる。
【０１００】
したがって、そのような持続放出医薬組成物の製造および特定の成分に関しては、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を持続放出材料と組み合わせて、それにより持続放出マトリックスおよび／または持続放出コーティングが形成されるようにすることができる。
【０１０１】
持続放出材料は、例えば持続放出マトリックスに製剤化される場合、活性剤に制御放出特性を付与できることが公知の任意の材料であり得る。そのような材料は、ガム、セルロースエーテル、アクリル系ポリマー、タンパク質由来の材料、ポリエチレンオキシド（polyethylenoxide）、ポリカプロラクトン（polycaprilactone）などの親水性および／または疎水性材料であり得る。
【０１０２】
持続放出マトリックス材料としては、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ポリエチレングリコール、ミネラル、ならびに油およびワックスを挙げることもできる。好ましい脂肪酸および脂肪アルコールは、Ｃ１０〜Ｃ３０鎖、好ましくはＣ１２〜Ｃ２４鎖、より好ましくはＣ１４〜Ｃ２０鎖またはＣ１６〜Ｃ２０鎖のものである。ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびポリアルキレングリコールなどの材料が好ましいことがある。ワックスは、蜜蝋、カルナウバワックスなどの天然および合成ワックス等から選択することができる。油は植物油であり得、それには、例えばヒマシ油が含まれる。
【０１０３】
本発明に関して考慮され得る持続放出マトリックス材料は、セルロースエーテルから選択することもできる。
【０１０４】
用語「セルロースエーテル」は、少なくともアルキル基および／またはヒドロキシアルキル基で誘導体化されたセルロース由来のポリマーを含み、このポリマーは親水性または疎水性であり得る。
【０１０５】
例えば、持続放出マトリックス材料は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルセルロースなどの親水性ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシエチルセルロースであり得る。
【０１０６】
疎水性セルロースエーテルの例としては、例えばエチルセルロースが挙げられる。エチルセルロースの使用が好ましいことがある。エチルセルロースなどの疎水性セルロースエーテルは、医薬組成物に耐アルコール性を付与するのに特に適していることがある。
【０１０７】
本発明による持続放出マトリックス製剤に適した材料は、アクリル樹脂の群から選択することができる。そのようなアクリル樹脂は、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーで作られているものであり得る。
【０１０８】
残基の性質によって特徴付けることができる多様なタイプの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが利用可能であり、例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、またはカチオン性残基を有する（メタ）アクリル酸エステルコポリマーなどがある。
【０１０９】
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとしては、中性残基を有する９５〜１００重量％の重合化モノマーを有するポリマーが挙げられる。中性残基を有するモノマーは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートなどの、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルであり得る。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、エチルアクリレート２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート６０〜８０重量％を含むことができる。そのようなポリマーは、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥの商品名で入手可能であり、これは、エチルアクリレート３０重量％およびメチルメタクリレート７０重量％のコポリマーである。このポリマーは、通常、３０％または４０％水性分散液の形態で提供されている［Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ］。
【０１１０】
官能性アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステルを２５〜９５重量％、および、アルキル残基中にアニオン性基を有するメタクリレートモノマーを５〜７５重量％有する、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーであり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルは、やはり、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。アルキル残基中にアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸、好ましくはメタクリル酸であり得る。官能性アニオン性基を有するそのようなメタクリル酸コポリマーは、例えば、メタクリル酸４０〜６０重量％およびメチルメタクリレート６０〜４０重量％またはエチルアクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。これらのタイプのポリマーは、それぞれ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５として入手可能である。
【０１１１】
官能性カチオン性基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第三級アミノ基を有するメタクリル酸コポリマーであり得る。そのようなポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０重量％〜８０重量％、およびアルキル残基中に第三級アミノ基を有するメタクリレートモノマー７０〜２０重量％を含むことができる。第三級アミノ基を有する一般的な（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メチルメタクリレート２０〜３０重量％、ブチルメタクリレート２０〜３０重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。例えば、市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、メチルメタクリレート２５重量％、ブチルメタクリレート２５重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０重量％を含む。別のよくみられる市販のポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯは、メチルメタクリレートとブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとが２５：２５：５０の比であるコポリマーを含む。
【０１１２】
官能性カチオン性基を有する別のタイプの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第四級アミノ基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。このタイプの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、典型的には、ラジカル重合したメチルメタクリレート５０〜７０％、エチルアクリレート２０〜４０重量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１２〜２重量％を含む。そのようなポリマーは、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬの商品名で入手可能である。
【０１１３】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、メチルメタクリレート６５重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチル（trimethylamoniumethyl）メタクリレート塩化物５重量％のラジカル重合した単位を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬは、メチルメタクリレート６０重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１０重量％のラジカル重合した単位を含む。
【０１１４】
持続放出製剤における持続放出マトリックス材料（複数可）の量は、医薬組成物の重量に対して約５〜９０重量％、約１０〜７０重量％、約２０〜６０重量％、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約４５重量％、好ましくは約３０〜約４０重量％であり得る。組成物中に組み込まれる持続放出マトリックス材料の量は、持続放出特性を調整する１つの方法となり得る。例えば、持続放出材料の量を増大させると、放出はさらに持続し得る。前述の量は、医薬組成物中の持続放出材料の全含量を指す。したがってこれらの量は、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールなどの多様な持続放出材料の混合物を指すことがある。
【０１１５】
セルロースエーテルが持続放出マトリックス材料に含まれる場合、典型的には、医薬組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３０重量％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、例えば約５重量％、約７重量％、約１０重量％、約１５重量％、約１８重量％または約２０重量％の量で存在することになる。
【０１１６】
脂肪アルコールが持続放出マトリックス材料に含まれる場合、典型的には、医薬組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、例えば約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することになる。
【０１１７】
（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが持続放出マトリックス材料に含まれる場合、典型的には、医薬組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、例えば約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することになる。
【０１１８】
本発明による医薬組成物は、充填剤、滑沢剤、結合剤、放出速度調整剤（release rate modifier）、粘着防止剤などの薬学的に許容される添加剤も含むことができる。
【０１１９】
賦形剤とも呼ばれることがある充填剤としては、例えばラクトース、好ましくは無水ラクトース、グルコースまたはサッカロース、デンプン、それらの加水分解物、結晶セルロース、セラトース（cellatose）、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどの多価可溶性（polysoluble）カルシウム塩、および、先の充填剤の２つ以上の組合せを挙げ得る。
【０１２０】
ヒドロモルホンとナロキソンとの配合薬は、セルロースエーテルが持続放出材料として使用される場合には特に、湿気の影響を受けやすいことが観察されている。この状況に鑑み、例えば水の形態で湿気を取り込まない充填剤を使用することが好ましい場合がある。したがって、好ましい実施形態では、無水ラクトースなどの無水充填剤を使用することができる。
【０１２１】
滑沢剤としては、高分散シリカ、タルカム、コーンスターチ、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油などの脂肪、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびに先の滑沢剤の２つ以上の組合せを挙げることができる。
【０１２２】
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムとタルカムの組合せを使用することが好ましい場合がある。これらの滑沢剤の適切な量が選定されれば、例えば、圧縮に使用される顆粒の流動特性を改善することができることが見出されている。
【０１２３】
したがって、滑沢剤の量は、医薬組成物の重量に対して約０．５重量％〜約４重量％、約０．７重量％〜約３重量％、約１重量％〜約２重量％、例えば約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％または約２．０重量％を用いることが好ましい場合がある。特に、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが使用される場合、医薬組成物の重量に対して約０．７５重量％〜約１．２５重量％の量が好ましい場合がある。前述の量は、組成物中のすべての滑沢剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【０１２４】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カーボポール、およびそれらの組合せを挙げることができる。
【０１２５】
ＨＰＣは錠剤の硬度に良い影響を及ぼし得るため、これを結合剤として使用することが好ましい場合がある。
【０１２６】
したがって、結合剤の量は、医薬組成物の重量に対して約１重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約７重量％、約３重量％〜６重量％、約４重量％〜約５重量％、例えば約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％または約５．０重量％の量を用いることが好ましい場合がある。特に、ＨＰＣが結合剤として使用される場合、医薬組成物の重量に対して約４．４重量％〜約５．０重量％の量が好ましい場合がある。前述の量は、組成物中のすべての結合剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【０１２７】
結合剤としてポビドンを使用しないことが好ましい場合がある。
【０１２８】
放出速度調整剤とは、持続放出マトリックス材料を使用すれば可能になると予想される放出具合を調節するために、例えば、放出を加速させるまたは放出をさらに緩徐にするために使用することができる、薬学的に許容される添加剤である。そのような放出調整剤は、ポリエチレングリコール（polyethylenglycol）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethlycellulose）、ヒドロキシエチルセルロースなどの親水性物質、または、油、ワックスなどの疎水性物質であり得る。他の放出調整剤としては、前述のいくつかの（メタ）アクリル（aycrylic）酸（コ）ポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマー、または、キサンタンガムなどのガムを挙げることができる。
【０１２９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ／（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマー、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ｋ１００Ｍ、またはキサンタンガムなどの放出速度調整剤が好ましいことがある。
【０１３０】
そのような放出速度調整剤は、医薬組成物の重量に対して約１重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約１９重量％、約３重量％〜約１８重量％、約４重量％〜約１７重量％、約５重量％〜約１５重量％、例えば約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％または約１５重量％の量で存在することができる。前述の量は、組成物中のすべての放出速度調整剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【０１３１】
薬学的に許容される添加剤の機能は重複し得ることが理解されるものとする。例えば、結晶セルロースなどの球状化剤（spheronising agent）は、適切な量を選べば、充填剤として使用することもできる。さらに、ＨＰＭＣは、放出速度調整化剤（release rate modifying agent）として作用するだけでなく、例えばコーティングと共に持続放出製剤において使用される場合には、結合剤としても作用することができる。
【０１３２】
持続放出コーティングを施した持続放出医薬組成物は、当技術分野で一般的な材料から作ることができる。
【０１３３】
したがって、持続放出コーティング材料は、例えば、（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリルポリマー、（ｉｉｉ）ポリビニルアルコール、または（ｉｖ）それらの混合物から選択することができる。前述の群のうち、疎水性の代表例が好ましい場合がある。コーティングは、有機性または水性の溶液または分散液の形態で施用することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、制御放出コーティングは、疎水性制御放出材料の水性分散液に由来する。コーティングされた組成物は、次いで硬化させることができる。
【０１３５】
好ましい実施形態では、制御放出コーティングは、本明細書で以下に記載するものなどの可塑剤を含んでいる。
【０１３６】
一部の実施形態では、製剤からの放出を十分に持続させることができるように、約２〜約２０％、例えば約２〜約１５％、好ましくは約５〜約１０％、例えば６％、７％、８％または９％の重量増加レベルを得るのに十分な量のコーティング材料でコーティングすることができる。
【０１３７】
アルキルセルロースを含むセルロース系材料およびポリマーは、本発明によれば、基材、例えばビーズ、顆粒、錠剤等のコーティングに好適な持続放出材料である。例示にすぎないが、好ましいアルキルセルロースポリマーには、エチルセルロースがある。
【０１３８】
市販のエチルセルロース水分散液の１つは、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）、例えばＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）である。Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースを水非混和性の有機溶媒に溶解し、次いでそれを界面活性剤および安定剤の存在下にて水中で乳化させることによって調製される。ホモジナイゼーションによりサブミクロンの液滴を生成させた後、有機溶媒を真空下で蒸発させると擬ラテックスが形成される。
【０１３９】
別のエチルセルロース水分散液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）として市販されている。この製品は、製造過程において可塑剤を分散液に組み込むことによって調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定剤（オレイン酸）のホットメルトを均質混合物として調製し、次いでそれをアルカリ溶液で希釈して、基材上に直接施用することができる水性分散液を得る。
【０１４０】
持続放出コーティング材料は、薬学的に許容されるアクリル系ポリマーであってもよく、限定されるものではないが例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）ならびにグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。
【０１４１】
アクリルポリマーは、１つまたは複数のアンモニウムメタクリレートコポリマーから構成されていてもよい。アンモニウムメタクリレートコポリマーは、当技術分野では周知であり、第四級アンモニウム基を少量有する、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの完全重合コポリマーと説明される。典型的な例としては、低透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、および、高透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はｐＨに依存するが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＲＳでコーティングされた剤形はｐＨ非依存性である。
【０１４２】
アクリル系コーティングは、Ｒｏｈｍ  ＰｈａｒｍａからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの商品名でそれぞれ市販されている２種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含むことができる。本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために、任意の所望の比（ration）で混ぜ合わせることができる。
【０１４３】
十分な量で施用されれば持続放出コーティング材料として使用することができる他のポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーである。
【０１４４】
前述のコーティングは、組み合わせて施用することもできる。さらに、コーティング材料の量、ひいてはコーティングの厚さを増大させることによって、剤形の放出特性に影響を及ぼすことが可能である。
【０１４５】
コーティングが疎水性制御放出材料の水性分散液を含む本発明の実施形態では、疎水性材料の水性分散液に、有効量の可塑剤を含ませることによって、持続放出コーティングの物理的特性をさらに改善することができる。例えば、エチルセルロースは、相対的に高いガラス転移温度を有し、標準のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成することができないので、持続放出コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに可塑剤を組み込んでからこれをコーティング材料として使用することが好ましい場合がある。一般に、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度を基準とし、例えば、ほとんどの場合、フィルム形成剤の約１〜約５０重量％とする。
【０１４６】
エチルセルロースに適した可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑剤が挙げられるが、他の水不溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することも可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロース水分散液にとって特に好ましい可塑剤である。
【０１４７】
本発明のアクリル系ポリマーに適した可塑剤の例としては、限定されるものではないが、クエン酸トリエチルＮＦ  ＸＶＩ、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、および場合により１，２−プロピレングリコールが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリル系フィルムから形成されるフィルムの弾性を強化するのに適していることが証明されている他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチンが挙げられる。
【０１４８】
特定のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を実現しようとする場合、前述の尺度の組合せを使用すればよい。例えば、マトリックス粒子が小さすぎることから相当量の活性薬物は粒子の表面上にある状態になって即時に放出される、という理由で持続放出マトリックスからの放出が速すぎると思われる場合には、持続放出コーティングを施用して放出速度を低下させることができる。持続放出コーティングは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の最初の１〜２時間の間に遅滞期を設けたい場合にも適している可能性がある。持続放出コーティングがあるため活性薬物は医薬組成物の表面上に位置していないので、活性薬物は、持続放出マトリックス組成物の場合と同様、一部でも即時に放出されることはない。これにより、最初の遅滞期がもたらされる。持続放出コーティングからの活性薬物の放出を微調整するには、コーティング中に細孔形成剤を、例えば、持続放出コーティング材料より水に溶けやすい成分を含ませればよい。そのような細孔形成剤は、他の成分より素早く溶解して、コーティング中への水の浸透速度、ひいては活性薬物の放出速度を増大させると予想される。
【０１４９】
持続放出コーティングは、個々の持続放出マトリックス製剤、例えば、持続放出マトリックスを有するビーズ上に配置することも、または、持続放出マトリックス材料を使用しているにも関わらずそのサイズゆえに持続放出をもたらさない個々のマトリックス製剤、例えば、非持続放出マトリックスを有するビーズ上に配置することもでき、それにより多粒子製剤が得られる。これらの多粒子剤は、直接使用することも、カプセル中に充填することも、他の添加剤とブレンドして、水との接触時に即時に崩壊する錠剤などの剤形にすることもできる。
【０１５０】
前述のように、本発明のいくつかの好ましい態様および実施形態には、アルキルセルロースおよび脂肪アルコールなどの持続放出マトリックス材料で作られたマトリックス構造中に活性薬物ヒドロモルホンおよびナロキソンを含む単一粒子を有する持続放出多粒子医薬組成物が含まれる。好ましい例は、エチルセルロースと脂肪アルコールとの組合せである。これらの粒子は、サイズが小さいことから、一部の実施形態では、持続放出特性をもたらさない。そのため、これらの粒子はアルキルセルロースなどの持続放出コーティングでコーティングされ、この場合エチルセルロースが好ましい。そのような持続放出多粒子医薬組成物の製造については、実施例に示す。
【０１５１】
そのような組成物を製造する場合、活性薬物を持続放出マトリックス材料と混合し、押出加工し、熱処理し、粉砕することで、規定のサイズを得ることができる。この粒子を、次いでコーティングし、硬化する。
【０１５２】
粒子は、コーティング前に任意で、実質的に均一なサイズの顆粒を選別するためにふるいにかけてもよい。実質的に均一なサイズの粒子を選別することにより、最終的な持続放出医薬組成物の持続放出特性を向上させることができる。少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％がほぼ同じ平均径である粒子であれば、通常は、実質的に均一な径であるといえる。
【０１５３】
好ましくは、粒子は、平均径が約１００μｍ〜約５ｍｍの範囲、好ましくは約１００μｍ〜約４ｍｍの範囲、より好ましくは約１００μｍ〜約３ｍｍの範囲のものが選別される。選別は、適切なメッシュサイズの篩を使用して実施することができる。
【０１５４】
粒子は、湿式造粒によって生産することができるが、無水での押出加工など、無水での製造ステップおよび方法が好ましいことがある。マトリックス粒子を作る際に無水での製造ステップおよび方法が好ましいのは、これらのステップおよび方法が、ヒドロモルホンもしくはナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の化学的安定性に有益な影響を与えるからである。活性剤をこのようなマトリックス中に含ませておけば、例えば持続放出コーティングの追加の施用を無水方式で行う必要はなくなる。用語「無水での製造」は、例えば持続放出マトリックスを得る過程が、相当量の水がなくても実施され得ることを示すことが理解されるものとする。このことは、使用される成分が、分子結合した水を含まないことを意味するものではない。したがって、この過程が押出加工などの無水の方式で実施される場合でも、ナロキソン塩酸塩は、例えば二水和物として提供することができ、ラクトースなどの充填剤は、無水ラクトースが好ましい可能性はあるものの、ラクトース一水和物として提供することができる。
【０１５５】
次に、本発明を具体例について例証する。ただし、これらの実施例は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５６】
Ｉ．疼痛を治療しオピオイド誘発性便秘を改善するためのＨＭＸ比
１．試験デザイン
方法および目的
本試験は、ヒドロモルホン持続放出（ＰＲ、ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）対ナロキソン持続放出（ＰＲ）の比を確立するための、ランダム化、二重盲検、シングルダミー、並行群、多施設共同の１４週間の試験であり、２４時間通しでのオピオイド療法を必要とする非がん疼痛またはがん疼痛を有する被験者に８、２４または４８ｍｇ／日のヒドロモルホンＰＲを服用させて行った。本試験は、ランダム化前相（スクリーニング期および導入期からなる）ならびに維持相（二重盲検相、選択制の再移行相（Switch-back Phase）、および追跡期からなる）の２相で構成した。
【０１５７】
ランダム化前相は、導入期への参加に向けて被験者の適格性を判断するためにデザインした。導入期は、鎮痛効果が得られるまでヒドロモルホンＰＲの用量調節を行って（８、２４または４８ｍｇ／日ヒドロモルホンＰＲ）、ランダム化後に使用すべき用量とするため、本試験で用いる緩下薬に切り替えさせるため、および二重盲検相への参加に向けて被験者の適格性を判断するために、デザインした。
【０１５８】
二重盲検相は、ヒドロモルホンＰＲ対ナロキソンＰＲの最適な用量比を確立するためにデザインした。５週間の二重盲検相を完了した被験者向けに、ヒドロモルホンＰＲの単独投与を受けている被験者における腸機能および鎮痛有効性を査定するために、選択制の再移行相をデザインした。
【０１５９】
有害事象（ＡＥ）追跡受診（ＡＥ  ＦＵ、ＡＥ  Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  Ｖｉｓｉｔ）中は、安全性査定（ＡＥ）および併用薬使用の査定のみ実施した。再移行相にエントリーしない被験者については、このＡＥ  ＦＵ受診はＶ１０の７日後に行い、再移行相にエントリーする被験者には、Ｖ１１の７日後に追跡を行った。
【０１６０】
図１に試験ダイアグラムを示す。導入期は、鎮痛効果が得られるまでＨＭ  ＰＲの用量調節を行って（８、２４または４８ｍｇ／日）ランダム化後に使用すべき用量とするため、本試験で用いる緩下薬に切り替えさせるため、および二重盲検相への参加に向けて被験者の適格性を判断するために、デザインした。二重盲検相の開始時点（Ｖｉｓｉｔ３）で被験者をランダム化し、異なる比のＨＭ  ＰＲ＋ナロキソンＰＲ群４群（２：１、１：１、１：２、１：３）またはＨＭ  ＰＲ＋ナロキソンＰＲプラセボ群（１：０）のうち１つに組み入れた。５週間の二重盲検相を完了した被験者向けに、腸機能および鎮痛有効性を査定するための、ＨＭ  ＰＲ単独投与を受ける、選択制の再移行相を見込んだ。
【０１６１】
本試験の主要な目的は、以下のとおりであった：
・持続放出ヒドロモルホン／ナロキソン配合薬は、オピオイドが原因で生じまたは悪化した便秘に罹患している中等度から重度の慢性の非がんまたはがん疼痛患者に用いた場合、ヒドロモルホン単独の場合と比較して鎮痛は同程度［痛みの評価尺度（ＮＲＳ（numerical range scale）を用いる］で便秘が低減［腸機能指数（ＢＦＩ）］している結果になるかどうか調査すること。
・疼痛および腸の査定ならびに安全性データの知見に基づき、ヒドロモルホンとナロキソンの最適な用量比を調査すること。
【０１６２】
副次的な目的には、以下を含めた：
・救済薬使用の頻度を査定すること。
・緩下薬使用の発生／頻度を査定すること。
【０１６３】
探索的な目的には、以下を含めた：
・再移行相における腸機能、疼痛パラメータ、および安全性パラメータを査定すること。
【０１６４】
評価基準
有効性の評価項目は、毎日の日記の形で、また、定期的な受診の際に、収集した。主要な有効性変数は、腸機能指数（ＢＦＩ）および直前の２４時間の平均疼痛の平均値（mean average pain）とした。副次的な有効性変数は、救済薬使用、緩下薬使用、およびＣＳＢＭとした。
【０１６５】
ＢＦＩについては、Rentz et al., Journal of Medical Economics, 2009, 12（0):371-383に記載されている。ＢＦＩは、オピオイド誘発性便秘の評価尺度であり、臨床試験により妥当性が検証されている。腸機能指数（ＢＦＩ）は、下記の項目（各受診時に査定した）の平均値であった：排便の容易性（数値的アナログ尺度［ＮＡＳ、ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｃａｌｅ］、０＝容易／困難を伴わない、１００＝ひどく困難）；残便感（ＮＡＳ、０＝まったくない、１００＝非常に強い）；便秘であるという個人的な判断（ＮＡＳ、０＝まったくない、１００＝非常に強い）。
【０１６６】
２４時間疼痛のＮＲＳ尺度は、慢性の非悪性疼痛を有する被験者における疼痛を評価するために一般的に使用される（CPMP/EWP/612/00）。
【０１６７】
緩下薬の救済使用により、便秘解消に対する治療差がはっきりしなくなる可能性があり得る。そのようなマスキング効果を低減するために、制限的な標準化された緩下薬投与法、および、救済薬としての緩下薬は、腸機能エンドポイントへの干渉が最低限である必要があった。したがって、緩下薬摂取のマスキング効果を回避するために、１種のみの緩下薬を標準化された投与法にて提供し（ビサコジル）、これを、被験者の直近の便通（ＢＭ、Ｂｏｗｅｌ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ）またはランダム化から７２時間が経過次第使用できることにした。ただし、記載した期間中に被験者が不快症状を報告した場合は、被験者には、それより前にビサコジルの服用を許可した。一方、腸の解析の妥当性に前述の影響が及ぶことから、１週間の緩下薬摂取量を限定した。したがって、ビサコジルの最大許可量は、二重盲検相中、連続する７日以内に５日分を超えない量とした。
【０１６８】
対照薬のヒドロモルホン持続放出薬（ＨＭ  ＰＲ）は、便秘を生じさせることが公知のオピオイドである。本試験においては、ＨＭ  ＰＲとナロキソン対応プラセボ治療薬の非盲検配合薬（二重盲検相において用いる）は、腸機能に対するナロキソンの効果に関するプラセボ対照薬の役割を果たした。
【０１６９】
本試験において使用する安全性パラメータには、改変版「オピエート離脱に関する主観的尺度（Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｏｐｉａｔｅ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｓｃａｌｅ、ＳＯＷＳ）」によるオピオイド離脱の評価を含めた。ＳＯＷＳは、運動、自律神経、胃腸、筋骨格および精神における一般的なオピエート離脱症状を反映する１６項目から成っている。改変版ＳＯＷＳでは、ＳＯＷＳ項目番号１６「今日は薬を打ちたい気分だ」を除外してあるが、その理由は、この項目は、今回の対象である被験者集団にはあてはまらないからである。
【０１７０】
安全性は、有害事象（ＡＥ。自発的な報告、被験者への問診を通して知る）、臨床検査結果、バイタルサイン、理学的検査、心電図（ＥＣＧ）、および改変版「オピオイド離脱に関する主観的症状［ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＯＷＳ）］」を用いて査定した。
【０１７１】
治療期間
スクリーニング期：  スクリーニングは、最長で１４日かかる可能性があった。Ｖｉｓｉｔ１時に、書面によるインフォームドコンセントを得た後、被験者に対し試験適格性についての徹底的な評価（すなわち、すべての組入れ／除外基準）を行った。候補査定基準（Prospective Assessment Criteria）を満たした被験者は、試験への参加を継続した。
【０１７２】
導入期：  導入期は、最長で２８日続く可能性があった。Ｖｉｓｉｔ２時に、被験者には、本人が試験前に受けていたオピオイド療法を非盲検ヒドロモルホン（ＨＭ）ＰＲに切り替えさせた。ＨＭ  ＰＲは、有効な鎮痛用量になるまで用量調節を行い、導入期終了時点でのＨＭ  ＰＲを８、２４または４８ｍｇ／日とした。８、２４または４８ｍｇ以外のＨＭ  ＰＲの１日用量は、用量調節に用いる場合のみ許可した。ヒドロモルホン即時放出薬（ＨＭ  ＩＲ）は、救済薬として利用可能とした。また、被験者には、この期間中に、本人が試験前に受けていた緩下薬療法を、便秘時に試験ルーチン薬（study routine）として使用することになる本試験用の緩下薬に切り替えさせた。導入期における７日間のベースライン査定は、ＨＭ  ＰＲに切り替えて初回投与を行う当日に開始した。被験者には定期的（２〜３日ごと）に連絡して疼痛コントロールを査定し、ＨＭ  ＰＲ用量の漸増（uptitration）が必要かどうかを決定した。
【０１７３】
維持相：  維持相には、二重盲検相および再移行相を含めた。
【０１７４】
二重盲検相：  二重盲検相の期間は、５週間であった。Ｖｉｓｉｔ３時に、本試験の二重盲検相への組入れに適格と判断された被験者をランダム化し、異なる比の非固定配合薬（固定的でないもの）であるＨＭ  ＰＲ＋ナロキソンＰＲの４群またはＨＭ  ＰＲ＋ナロキソンＰＲプラセボ群のうち１つに１：１：１：１：１の患者数比で組み入れ、治験薬の投与を最長５週間にわたって受けさせた（各群は、３０名の被験者からなる）。被験者のＨＭ  ＰＲ用量は、被験者が導入期終了時点で安定化していた用量（１日当たり８、２４または４８ｍｇのＨＭ  ＰＲ）であった。導入期終了時点で１日当たり８ｍｇのＨＭ  ＰＲで安定化していた被験者は、二重盲検相開始時に、それぞれのナロキソン用量に直接的な形で移行させた。１日当たり２４ｍｇまたは４８ｍｇのＨＭ  ＰＲで安定化していた被験者は、二重盲検相第１週のうちに、それぞれのナロキソン用量に段階的な様式で移行させた。
【０１７５】
【表１】
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【０１７６】
ヒドロモルホン即時放出薬（ＨＭ  ＩＲ）は、突出痛の治療のための救済薬として許可した。被験者は、コントロールできない疼痛がある場合にのみ救済薬を服用することができた。１日当たり２回を超える救済薬投与を絶えず（すなわち、１週間当たり３日以上）必要とした被験者は、試験を中止させた。ＨＭ  ＰＲ用量の漸増は、二重盲検相中は許可しなかった。漸増を必要とする被験者は、試験を中止させた。
【０１７７】
被験者が二重盲検治療相を通じて便秘を発現している場合は、被験者にビサコジル錠を与え、緩下剤として服用させた。ビサコジル錠は、被験者の直近の便通（ＢＭ）後７２時間が経過次第、使用することができた。全員、ビサコジルの最大許可量は、連続する７日以内に１０ｍｇ／日のビサコジル５日分を超えない量とした。ランダム化に続き、被験者は、二重盲検相第１週のうちに３回の電話受診（Ｖ４、Ｖ５およびＶ６）を受けた。４回の医療機関受診（Ｖ７、Ｖ８、Ｖ９およびＶ１０）を、それぞれ二重盲検相の第１週、第２週、第４週および第５週に設けた。
【０１７８】
再移行相：  Ｖｉｓｉｔ１０時に、５週間の二重盲検相を完了した被験者に対して２週間の再移行相にエントリーする選択肢を与えた。再移行相では、被験者を非盲検ＨＭ  ＰＲ単独投与に直接的な様式で移行させた。再移行相にエントリーする被験者は、二重盲検相中に割り当てられたＨＭ  ＰＲ用量で開始した。用量調節は、再移行相中は許可しなかった。
【０１７９】
被験者には再移行相終了の７日後に連絡して、継続中の有害事象（ＡＥ）があればそれを追跡し（ＡＥ  ＦＵ）、新しいＡＥが出現していればそれを記録した。
【０１８０】
被験者数
８５２名の被験者をスクリーニングし、４１７名の被験者をランダム化して試験に組み入れ、そのうち３４６名が試験を完了した。全体的な基準値の特性は、すべての用量比群（ratio group）間で類似していた。合計およそ１３３名の被験者を、ＨＭ  ＰＲの各用量強度（１日当たり８、２４または４８ｍｇのＨＭ  ＰＲ）に割り付けるために募集することにした。全部で８０名の被験者をＨＭ  ＰＲ：ナロキソン比ごとにランダム化することにした。ＨＭ  ＰＲの各用量強度内で５通りのＨＭ  ＰＲ：ナロキソン比を用いた［１：０（プラセボ）、２：１、１：１、１：２、および１：３］ことから、ＨＭ  ＰＲの１用量当たりおよそ２７名の被験者をランダム化して、これらの比のそれぞれに割り付けた。
【０１８１】
組入れおよび除外の基準
組入れ基準：  本試験に組み入れた被験者は、下記の基準をすべて満たした者であった：
１．少なくとも１８歳の男性または女性被験者であること（閉経後１年未満の女性は、治験薬の初回投与に先立つ血清または尿による妊娠検査の結果が陰性であり、授乳中でなく、本試験を通じて妥当かつ高度に有効な避妊法を用いる意志がなければならない）。高度に有効な受胎調節法とは、避妊手術、インプラント、注射剤、併用経口避妊薬、何らかのＩＵＤ［子宮内器具（Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  Ｄｅｖｉｃｅ）、ホルモン放出性のもの）］、性的禁欲、またはパートナーの精管切除術（vasoectomised）など、一貫して正しく使用された際には失敗する確率が低い（すなわち年１％未満）ものと定義する。
２．非がんまたはがん疼痛の治療のためにＷＨＯステップＩＩまたはステップＩＩＩの鎮痛剤の投与を受けている被験者であること。
３．オピオイドにより生じるまたは悪化する便秘を有する被験者であること。
・被験者は、１週間当たりの便の排泄が少なくとも３回あるようにするために緩下薬の定期的な摂取を医学的に必要としていること、または、緩下薬を服用しない場合には１週間当たりの便の排泄が３回未満であること。
・被験者および治験責任医師の意見では、被験者の便秘は、被験者が試験前に服用していたオピオイド剤により誘発されたまたは悪化したものであることが確認されている（スクリーニング時に認められている）こと。
４．被験者は、現在のオピオイド系鎮痛薬の使用習慣を中止する意志をもっていなければならない。
５．被験者は、現在の緩下薬投与法を中止する意志、および、緩下薬救済薬としての経口ビサコジルの使用を遵守する意志をもっていなければならない。
６．繊維補給物または便膨化剤（bulking agent）を日常的に摂っている被験者は、本試験を通じて安定な用量および投与法を維持することができ、治験責任医師の意見として、十分な水分補給を維持する意志がありそれが可能であると判断された場合には、適格とした。
７．被験者は、医薬の使用、主観的評価の遂行、予定された医療機関受診日における受診、電話連絡の遂行、および、書面によるインフォームドコンセントを提出することにより明示した治験実施計画書の要件の遵守を含め、本試験のすべての事柄に参加する意志をもっており参加が可能（例えば、精神的および身体的な状態）でなければならない。
８．治験責任医師の意見では、被験者が使用中の非鎮痛性の併用薬剤、例えば、うつの治療のための非鎮痛性の併用薬剤などは安定であると考えられ、本試験の二重盲検相を通じて安定したままであると思われること。
９．治験責任医師の意見では、非オピオイド系鎮痛剤の用量は二重盲検相を通して安定したままであると思われること。
【０１８２】
除外基準：  本試験から除外した被験者は、次の基準のいずれかを満たした者であった：
１．ヒドロモルホン、ナロキソン、ビサコジル、本治験薬の関連製品またはその他の原料に対する何らかの過敏反応歴がある。
２．ヒドロモルホン、ナロキソン、ビサコジル、および本治験薬のその他の原料に対する何らかの禁忌がある。
３．現在アルコールもしくは薬物を乱用しており、および／または、オピオイド乱用歴がある。
４．既往歴、臨床検査、ＥＣＧの結果および理学的検査により判断して、治験薬に曝露させると被験者を危険にさらすと考えられる、または、本試験の結果の解析および／もしくは解釈を混乱させる可能性があると考えられる、臨床的に意義のある、心血管疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸管疾患（例えば麻痺性イレウス）または精神疾患の証拠がある。
５．線維筋痛症または関節リウマチに起因する慢性または間欠性の疼痛がある。
６．治験責任医師の意見として、オピオイド治験薬と併用すると中枢神経系（ＣＮＳ）抑制が加わるリスクを生じるおそれがあると考えられる催眠薬または他のＣＮＳ抑制薬の投与を受けている被験者である。
７．コントロールされていない発作またはけいれん性障害を有する被験者である。
８．スクリーニング期の開始に先立つ２カ月以内に外科手術を受けている、または、８週間の維持相中に外科手術が計画されており、その手術がＧＩの運動性または疼痛に影響を及ぼしている可能性がある。
９．ナロキソンを服用中である、または、スクリーニング期の開始前３０日以内に服用していた被験者である。
１０．下痢に罹患している被験者である。
１１．オピオイドが禁忌である何らかの状況（例えば、低酸素症および／または高二酸化炭素血症を伴う重度の呼吸抑制、重度の慢性閉塞性肺疾患、麻痺性イレウス）を有する被験者である。
１２．甲状腺機能低下症、アジソン病、頭蓋内圧亢進を有する被験者である。
１３．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ、ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、ＳＧＰＴ）またはアルカリホスファターゼレベルの異常（正常上限値の３倍超）がある。
１４．総ビリルビンおよび／またはクレアチニンレベル（複数可）の異常（正常上限値の１．５倍超）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴまたはＧＧＴＰ）が正常上限値の５倍以上である。
【０１８３】
その他の基準
二重盲検相へのエントリー基準：
１．スクリーニング組入れ／除外基準を引き続き満足させた被験者であること。
２．被験者のＨＭ  ＰＲ用量は、８、２４または４８ｍｇ／日であった。
３．被験者が自身の疼痛（直前の２４時間の「平均疼痛」）を０〜１０段階の尺度で４以下と評点付けており、直前の連続３日間、または直前の７日のうち４日間のいずれかについて１日当たりのヒドロモルホン即時放出（ＨＭ  ＩＲ）救済薬の投与が２回以下でなければならない（ＨＭ  ＩＲの投与については、付録１２．２項を参照のこと）。
４．被験者は、オピオイドが関係する便秘が確定していなければならず、その定義は、導入期最後の７日間のＣＳＢＭが３回未満であることとした。
５．緩下薬使用（経口ビサコジル）、非盲検ＨＭ  ＰＲの服用、および毎日の日記の遂行の遵守が実証された被験者であること。
【０１８４】
被験治療薬、用量および投与方法
投与する治療薬：  治験薬には、対照薬およびプラセボを含め、本試験において評価中の一切の薬物が含まれるが、救済薬は含まれない。
【０１８５】
本試験において投与する治療薬を以下に示す：
・ヒドロモルホンＰＲカプセル剤４、８または２４ｍｇを１日２回
・ナロキソンＰＲ錠２、８または３２ｍｇを１日２回
・ナロキソンＰＲ対応プラセボ
【０１８６】
医薬の組成
ヒドロモルホンＰＲカプセル剤は、有効成分含量が４、８および２４ｍｇのＰａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）ＳＲカプセル剤の形態で用いた。
【０１８７】
ナロキソンＰＲ錠の製剤化：
【０１８８】
【表２】
2016539937.tif 000003
【０１８９】
錠剤は、ナロキソンＨＣｌを、ラクトース無水物、ステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、および、持続放出ポリマーであるエチルセルロースＮ４５と混合することにより作製した。続いて、このブレンド物を、加熱した二軸押出機を用いて溶融押出しした。押出されたストランドを粉砕し、粉砕された顆粒をタンブラーミキサー中でステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドすることで、モノリシック錠を作製した。
【０１９０】
ナロキソンＰＲ対応プラセボ錠の製剤化：
【０１９１】
【表３】
2016539937.tif 000004
【０１９２】
錠剤は、ナロキソン錠について前述したものと同様に作製した。
【０１９３】
導入期：  Ｖｉｓｉｔ２時に、被験者には、本人が試験前に受けていたオピオイド療法を非盲検ＨＭ  ＰＲに切り替えさせた。ＨＭ  ＰＲは、有効な鎮痛用量になるまで用量調節を行い、導入期終了時点でのＨＭ  ＰＲを８、２４または４８ｍｇ／日とした。また、被験者には、この期間中に、本人が試験前に受けていた緩下薬療法を、便秘時に試験ルーチン薬として［直近の便通（ＢＭ）後７２時間が経過次第、便秘時の救済薬として］使用することになる本試験用の緩下薬に切り替えさせた。
【０１９４】
【表４】
2016539937.tif 000005
【０１９５】
二重盲検相：  被験者は、導入期終了時点で投与を受けていたものと同じ用量レベル［ヒドロモルホンＰＲ／日（ｍｇ）］（８、２４または４８ｍｇ／日）で二重盲検相を開始した。導入期終了時点で４ｍｇのＨＭ  ＰＲの１日２回投与で安定化していた被験者は、二重盲検相開始時に、それぞれのナロキソン用量に直接移行させた。１２ｍｇまたは２４ｍｇのＨＭ  ＰＲの１日２回投与で安定化していた被験者は、二重盲検相第１週のうちに、それぞれのナロキソン用量に段階的な様式で移行させた。二重盲検治験薬の初回用量は、Ｖｉｓｉｔ３の夕方の用量であった。被験者は、二重盲検治験薬の投与を最長５週間受けた。ＨＭ  ＰＲ用量およびそれぞれのナロキソン用量を表５に示す。
【０１９６】
【表５】
2016539937.tif 000006
【０１９７】
対照治療薬、用量および投与方法
ＨＭ  ＰＲとナロキソンＰＲ対応プラセボ錠の非固定配合薬にランダム化された被験者は、導入期中に確立されたＨＭ  ＰＲ用量（１日当たり８、２４または４８ｍｇのＨＭ  ＰＲ）と、被験者がランダム化されたそれぞれのナロキソンプラセボ用量とで二重盲検相を開始した。
【０１９８】
【表６】
2016539937.tif 000007
【０１９９】
統計手法
統計プログラミングおよび解析は、ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．２（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ２７５１３）を用いて実施した。
【０２００】
母集団
登録集団：  登録集団は、インフォームドコンセントに署名したすべての被験者と定義した。ランダム化集団：  ランダム化集団は、すべてのランダム化被験者と定義した。最大の解析対象集団：  最大の解析対象集団は、治験薬の投与を少なくとも１回受けベースライン後の主要な有効性評価項目であるＢＦＩを少なくとも１つ有するすべてのランダム化被験者と定義した。治験実施計画書適合集団：  治験実施計画書適合集団は、最大の解析対象集団に属し重大な治験実施計画書違反のないすべての被験者と定義した。導入期安全性解析対象集団（Run-in Safety Population）：  安全性解析対象集団は、導入期に非盲検ＨＭ  ＰＲの投与を少なくとも１回受けたすべての登録被験者と定義した。二重盲検期安全性解析対象集団（Double-Blind Safety Population）：  安全性解析対象集団は、二重盲検期に治験薬の投与を少なくとも１回受けたすべてのランダム化被験者と定義した。再移行相安全性：  再移行相中に非盲検ＨＭ  ＰＲの投与を少なくとも１回受けた被験者。
【０２０１】
有効性解析：
適切なＨＭＸ比を、
・鎮痛有効性がＨＭ＋プラセボ群に比して非劣性であること、および
・ＢＦＩ値に基づく腸機能がＨＭ＋プラセボ群に比して優位であること
と定義した。
【０２０２】
ＢＦＩと疼痛強度とは、別々に試験した。ＢＦＩについての主要解析は、ＨＭ＋プラセボ群と多様なＨＭＸ比群との間におけるベースライン時（Ｖｉｓｉｔ３）から二重盲検相終了時（第５週）までのＢＦＩスコアの変化の比較に基づいていた。ＢＦＩの解析の目標は、片側検定を用いて、ＨＭＸ比群（HMX ratio）はＨＭ＋プラセボ群に対して優位であることを示すことであった。ベースライン時（Ｖｉｓｉｔ３）から二重盲検相終了時（第５週）までのＢＦＩスコアの変化は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用い、治療を固定効果要因、ベースライン時（Ｖｉｓｉｔ３）のＢＦＩスコアを固定効果連続共変量（fixed-effect continuous covariate）、施設をランダム効果要因として、解析した。治療群間差、ｐ値、関連する９０％信頼区間および９５％信頼区間は、最小二乗（ＬＳ）平均から算出した。解析の目的は有効性を決定することであったため、この解析結果を検証的解析として用いた。
【０２０３】
直前の２４時間の平均疼痛についての主要解析は、プラセボ治療群とＨＭＸ治療群との間におけるベースライン時（Ｖｉｓｉｔ３）から二重盲検相終了時（第５週）までのスコアの変化の比較に基づいていた。直前の２４時間の平均疼痛のベースライン時からの変化は、対数変換データでのＡＮＣＯＶＡモデルを用い、治療を固定効果要因、ベースライン時（Ｖｉｓｉｔ３）における直前の２４時間の平均疼痛を固定効果連続共変量、施設をランダム効果要因として、解析した。プラセボ群における直前の２４時間の平均疼痛は、０．８を乗じて対数変換した。次いで、治療群間比（treatment ratio）、ｐ値、関連する９０％信頼区間および９５％信頼区間を、治療群間差のＬＳ平均の逆対数から算出した。
【０２０４】
副次的な有効性解析には、救済薬摂取および緩下薬使用を含めた。
【０２０５】
有害事象（ＡＥ）は、ＭｅｄＤＲＡ（バージョン１４．１）を用いて、逐語的な説明（治験責任医師が用いた用語）から標準医学用語に分類した。
【０２０６】
オピオイド離脱ＡＥは、基本語「薬剤離脱症候群」が用いられるＡＥと定義した。オピオイド離脱ＡＥを、各治療群（比率、ヒドロモルホン用量およびナロキソン用量）別に、また、二重盲検期全体について要約した。オピオイド離脱ＡＥのみられた被験者をリスト化した。
【０２０７】
結果
１．人口統計学的および基準値の特性
全体的な基準値の特性は、すべての用量比群間で類似していた。用量比群間の年齢、性別、人種および体重の分布を表７に示す。典型的な性別分布である、合計で２５５名（６１．３％）の女性被験者および１６１名（３８．７％）の男性被験者を、慢性疼痛試験に組み入れた。
【０２０８】
【表７】
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【０２０９】
２．内訳／曝露
合計４１７名の被験者をランダム化した。初回投与に至る前に１名が試験を中止したため、二重盲検相の安全性解析対象集団は４１６名で構成されることとなった。４０６名が最大の解析対象集団に含まれ、３１９名が治験実施計画書適合集団に含まれた。
【０２１０】
全部でおよそ８０％の被験者が試験を完了した。完了率は、異なる治療群間で同程度であり、最高が１：０比群［７５名（８８．２％）］、最低が２：１比群［７０名［７８．７％）］であった。試験を途中で中止した被験者数は、概して少なかった。すべての治療群において最も多くみられた途中中止理由は、ＡＥの発現であった（表８を参照のこと）。
【０２１１】
【表８】
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【０２１２】
３．有効性パラメータ
３．１  鎮痛有効性パラメータ
３．１．１  ２４時間平均疼痛
ベースライン（ランダム化）時点では、疼痛スコア平均値（２４時間平均疼痛）は、すべての治療群において同程度であった。主要な解析対象集団（治験実施計画書適合集団）においては、５週間の二重盲検相の間、いずれの治療群間においても、平均的な疼痛（mean pain）の強度に明らかな差は観察されなかった（表９を参照のこと）。疼痛スコア平均値は、二重盲検相全体を通じて低く安定なままであったことから、ヒドロモルホンとナロキソンの配合薬は、単一体のヒドロモルホンと同様の鎮痛有効性を有すること、および、ナロキソン成分は鎮痛有効性に影響を及ぼさないことが示された。
【０２１３】
すべてのヒドロモルホン／ナロキソン治療群がヒドロモルホン／プラセボ治療群に対して非劣性であることが、ベースライン時から第５週までの変化についての主要な統計解析により実証された。このことは、統計学的に有意なｐ値（非劣性についての検定）がすべてのナロキソン群について得られたことにより確認されたとおりである（２：１比群ではｐ＝０．００５、１：１比群ではｐ＜０．００１、１：２比群ではｐ＝０．００２、１：３比群ではｐ＜０．００１）。統計解析の結果を表１０に示す。
【０２１４】
二重盲検相終了時から再移行相（この相では、患者はヒドロモルホン単独投与を受けていた）終了時までは、いずれの治療群においても疼痛強度の平均値に大きな変化は認められなかった。
【０２１５】
【表９】
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【０２１６】
【表１０】
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【０２１７】
３．１．２．鎮痛救済薬
全体としては、鎮痛救済薬摂取量は少なく、すべての治療群にわたって同程度であった。このことは、ナロキソン成分はヒドロモルホンの鎮痛有効性に影響がなかったことを実証している（表１１を参照のこと）。
【０２１８】
【表１１】
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【０２１９】
３．２．腸機能パラメータ
３．２．１  腸機能指数（ＢＦＩ）
ＢＦＩの結果を、記述統計に加え検証的統計としても提示する。ＢＦＩスコアは、排便の容易性、残便感、および便秘であるという被験者の個人的な判断についての３つの質問への回答を集計したものである。
【０２２０】
ベースライン（ランダム化）時には、ＢＦＩ平均値は高く、すべての治療群にわたって同程度であった。二重盲検相終了時までに、ナロキソン投与を受けているすべての治療群では、ＢＦＩ平均値の臨床的に意義のある改善がみられたが、これに対しヒドロモルホン／ナロキソンプラセボ治療群では、ＢＦＩ平均スコアの臨床的に意義のある改善は観察されなかった。最大の解析対象集団についての観察されたＢＦＩ値を図２に記載する。
【０２２１】
再移行相中は治療計画からナロキソンを排除したが、その結果、ＢＦＩ平均値が増大した。これは、腸機能が悪化したことを示している。再移行相終了時には、ＢＦＩ平均値はベースライン値にほぼ戻っていた（図２を参照のこと）。
【０２２２】
ＢＦＩ値の臨床的に意義のある改善は、すべてのヒドロモルホン／ナロキソン治療群においてみられた（２：１比群では−２０．３３、１：１比群では−２６．７１、１：２比群では−２８．９４、１：３比群では−２３．６１であったが、これに対し１：０比のプラセボ治療群では−１４．１５であった）（表１２）。プラセボの結果を考慮すると、ＢＦＩ改善という臨床的意義は１：１比および１：２比では保たれているが、１：３比ではボーダーラインである（それぞれ−１５．０２、１７．２５、−１１．９２）ことがわかる。
【０２２３】
表１３に示す結果は、ベースライン時から第５週までのＢＦＩスコアの変化は、すべてのヒドロモルホン／ナロキソン比について統計学的に意義のあるものであり、１：１比および１：２比については臨床的に意義のあるものであったことを裏付ける。表１２および表１３におけるＬＳ平均差（ＳＥ）は、ナロキソンプラセボ治療群（１：０比群）におけるＢＦＩ平均値の変化により補正したＡＮＣＯＶＡモデルに基づいている。
【０２２４】
【表１２】
2016539937.tif 000013
【０２２５】
【表１３】
2016539937.tif 000014
【０２２６】
３．２．２  救済緩下薬
緩下薬が主要解析を複雑にする可能性があることから、本試験の治験実施計画書に規定されているように、制限的な緩下薬投与計画を適用した。
【０２２７】
全体としては、服用された救済緩下薬の平均数は少なかったが、１：０比治療群（ナロキソンプラセボ群）における１日当たりの摂取数は、ナロキソン投与を受けているすべての他の治療群に比してわずかに多かった。この知見はＢＦＩの結果と一致している。このことは、腸機能の改善は緩下薬摂取に影響されたものではなく、利益はヒドロモルホンとナロキソンの配合薬にのみ帰するものであることを示している（表１４を参照のこと）。
【０２２８】
【表１４】
2016539937.tif 000015
【０２２９】
３．３  二重盲検期および再移行期中におけるＢＦＩ平均値および疼痛平均値の部分集団評価
最適比についての結論的な証拠を得るために、１：１比および１：２比について、１日のヒドロモルホン絶対用量別に、鎮痛有効性についての対応する解析により支持される腸機能の改善に関して、さらに詳細な解析を実施した。
【０２３０】
部分集団評価は、主要解析に用いる記述統計を適用して、二重盲検および再移行相を通じたＢＦＩ平均値（表１５を参照のこと）および疼痛平均値（表１６を参照のこと）を解析することで、実施した。
【０２３１】
【表１５】
2016539937.tif 000016
【０２３２】
【表１６】
2016539937.tif 000017
【０２３３】
ベースライン（ランダム化）時には、ＢＦＩ平均値は高く、すべてのヒドロモルホン用量群において、また、すべての比（１：０、１：１、１：２）にわたって同程度であった。ヒドロモルホン８ｍｇ用量群においても２４ｍｇおよび４８ｍｇの用量群においても、１：１比と１：２比の両方について、二重盲検相終了時までに、ＢＦＩ平均値の臨床的に意義のある改善がみられた（表１５を参照のこと）。ナロキソンプラセボ治療群におけるＢＦＩ平均値の変化量により補正したＢＦＩの評価は、８ｍｇおよび２４ｍｇのヒドロモルホン用量群において、１：１比と１：２比の両方について、腸機能の臨床的に意義のある改善を実証した。
【０２３４】
しかし、ヒドロモルホン４８ｍｇ用量群において、１：２比は、腸機能の著しい臨床的に意義のある改善を示した。１：１比の結果は、ボーダーライン上の臨床的に意義のある改善を示した。すべてのヒドロモルホン用量は、両方の比にわたって、ヒドロモルホン単一体と同等の高度かつ継続的な鎮痛有効性を実証した。
【０２３５】
３．４  再移行相における腸機能および疼痛パラメータ
再移行相中、腸機能は悪化し始めて過去のレベルに向かい、鎮痛コントロールのレベルは同じままであった。これらの知見は、ナロキソンの追加は、ヒドロモルホンが腸機能に及ぼす有害な効果を低減すること、また、ナロキソンの追加は、ヒドロモルホンの中枢性鎮痛効果には影響がないことを実証している。
【０２３６】
３．５  有効性の考察および結論
ヒドロモルホン−ナロキソン間の比に関係なく、疼痛スコアは治療期間中に有意には悪化せず、すべての治療群において不変のままであった。すべてのヒドロモルホン／ナロキソン比はヒドロモルホン／プラセボ治療に比して非劣性であることが統計解析により実証され、疼痛値は再移行相の終了時まで安定したままであった。この結果は、すべての治療群において、きわめて低量の救済薬摂取量を伴って達成された。これらの結果に基づき、すべてのヒドロモルホン／ナロキソン比は、ヒドロモルホン単一体と同等の高度かつ継続的な鎮痛有効性を実証した。
【０２３７】
記述統計から、ヒドロモルホン／プラセボ群を除くすべてのヒドロモルホン／ナロキソン比群では、ＢＦＩ値により決定した場合、ベースラインに比して腸機能の臨床的に意義のある改善がみられることが示された。このことは、ＡＮＣＯＶＡモデルを用いたＬＳ平均の統計解析によりさらに支持された。ヒドロモルホン／プラセボ群の結果により補正した場合のＬＳ平均差分析を考慮すると、すべてのヒドロモルホン／ナロキソン比群は、腸機能の統計学的に有意な改善を示したが、著しくかつ臨床的に意義のある改善は１：１比群および１：２比群において実証され、最も高い改善は１：２比群においてみられた。１：３比群においてはそれほど劇的な改善は観察されなかった。１：３比群における改善は、プラセボ群に比して統計学的に有意であったが、平均差は１１．９２であり、したがって、１：１比群および１：２比群では達成されている事前設定した臨床目標の１２ポイントをわずかに下回った。
【０２３８】
部分集団評価は、二重盲検および再移行相を通じたＢＦＩ平均値および疼痛平均値を解析し、主要解析に使用される記述統計を適用することで、実施した。これにより、１：２比であれば、そのＢＦＩおよび鎮痛有効性を根拠に、ヒドロモルホンの用量範囲全体にわたって好適と予想されると結論付けられた（表１５、表１６）。
【０２３９】
全体として、また、治験実施計画書に規定したとおりの制限された緩下薬投与法に基づいていることから、救済緩下薬の平均摂取数は少なかった。このことは、腸機能の改善が、緩下薬摂取に影響されたものではなく、ナロキソン成分に帰することができることを実証していた。このことは、被験者がナロキソン投与を受けていない再移行相中にＢＦＩ平均値が増大していたことによりさらに証拠付けられる。
【０２４０】
６．安全性解析
６．１  有害事象
総じて、ＡＥおよび関係のあるＡＥの発現率は、すべての治療群にわたって同程度であった。二重盲検期安全性解析対象集団においては、関係のあるＡＥを発現した被験者は１７０名（４０．９％）であり、この結果はこのクラスの薬物について予想されたとおりであり、他のオピオイド試験でみられた結果と同程度である。少なくとも１件の関係のあるＡＥを発現した被験者の割合（％）も、群間でほとんど同程度であった。関係のある重度のＡＥ（severe related AE）を発現した被験者数は少なく（全体で５．５％）、関係のあるＳＡＥを発現した被験者数（０．５％）およびＳＡＥ全体（１．０％）も同様に少なかった。
【０２４１】
悪心［合計３２名（７．７％）］、下痢［合計２２名（５．３％）］、および腹痛［合計２０名（４．８％）］は、最も多く報告されたＡＥであり、このことは、本試験において使用しているクラスの薬物の予想されたＡＥプロファイルと合致する（表１７を参照のこと）。
【０２４２】
【表１７】
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【０２４３】
６．２  安全性に関連するその他の所見  −  オピオイド離脱に関する主観的尺度（ＳＯＷＳ）
ベースライン時点では、二重盲検期安全性解析対象集団におけるＳＯＷＳスコア平均値は７．７（ＳＤ７．１９）であり、治療群全体で同程度に低かった。これらの値は、被験者を完全なナロキソン投与に移行させた二重盲検相第１週の間は安定しており、二重盲検相終了時まで不変のままであった。このことから、ナロキソンの追加が原因で望ましくないオピオイド離脱効果が引き起こされていることはないことが確認された。
【０２４４】
【表１８】
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【０２４５】
６．３  安全性の考察および結論
・合計２７７名（６６．６％）が、二重盲検相中に少なくとも１件のＡＥを発現した。ＡＥ件数は６２３件であった。１７０名（４０．９％）が、治験薬と関係ありと治験責任医師により判断されたＡＥ３２４件を発現した。
・最もよくみられたＡＥは、悪心［合計３２名（７．７％）］、下痢［合計２２名（５．３％）］、腹痛［合計２０名（４．８％）］、および嘔吐［１５名（３．６％）］であった。これらは、本試験において使用しているクラスの薬物の予想されたＡＥプロファイルと合致する。関係のあるＧＩ  ＡＥの発現率は、群間で均等に分布していた。
・下痢の発現率は、本配合薬におけるナロキソンの比率には影響されなかった。
・１７名（４．１％）が、治験薬と因果関係のある「薬剤離脱症候群」のＡＥを報告した。発現率は、比および用量群内で０％から１１．８％までの間でさまざまであり、全体の率としては４．１％であった。ナロキソンの用量または比率がより高い部分集団において薬剤離脱症候群の発現率がより高い、という傾向は認められなかった。
・大半のＡＥは、軽度または中等度であった。
・治験薬と関係ありと治験責任医師により判断されたＡＥの発現率は、用量比間で類似していた。
・血液学的検査、血液化学的検査、尿検査および臨床検査の値からは、注目に値する治療群間差は示されなかった。
【０２４６】
７．結論
本試験は、疼痛および腸機能の査定ならびに安全性パラメータに基づいてヒドロモルホンと比較した場合に鎮痛有効性が同程度であり腸機能が改善されている、最適なヒドロモルホン／ナロキソン比を確立するために行われた検証的試験であった。患者の疼痛査定および鎮痛救済薬摂取量によれば、すべての治療群は同じ鎮痛有効性を実証した。したがって、ヒドロモルホン／ナロキソンの鎮痛有効性の点では、すべての比が固定配合製品に適していると考えることができる。最も多く報告されたＡＥは、オピオイド鎮痛薬クラスの薬物の予想されたＡＥプロファイルと合致した。
【０２４７】
ヒドロモルホン／プラセボまたはヒドロモルホン／ナロキソン治療群の投与に起因する新規または予想外のＡＥは観察されなかった。したがって、安全性プロファイルは、他の強力なオピオイドの安全性プロファイルと合致した。ＳＯＷＳ合計スコアは、低く安定していた。これは、時折みられるシングルで感受性の患者（occasional single susceptible patient）であればナロキソンを追加した後に離脱症候群を患う可能性はあるものの、離脱症候群は一般的に発現するものではなさそうであることを示している。因果関係のあるＳＡＥを発現した被験者数が少ないこと、ならびに、観察されたＡＥの性質、頻度および強度に基づけば、ヒドロモルホン／ナロキソン群は、ヒドロモルホン／プラセボ治療群と比較した場合、付加的または予想外のリスクを示さなかった。したがって、ヒドロモルホン／ナロキソン比群においては、特段の安全性の懸念を生じた者はいなかった。
【０２４８】
すべての比（２：１比、１：１比、１：２比、および１：３比）は、腸機能（ＢＦＩスコア）の統計学的に有意な改善を実証した。あらかじめ設定した臨床的に意義のある腸機能改善に関しては、１：２比群および１：１比群において実質的な改善が観察され、１：３比群ではより低い改善が示された。したがって、腸機能パラメータに関しては、固定配合製品には１：１比および１：２比が特に適していると考えることができる。
【０２４９】
ＢＦＩに関して最適化された比率についてさらなる証拠を得るために、１：１比および１：２比について、１日のヒドロモルホン絶対用量別に、鎮痛有効性についての対応する解析により支持される腸機能の改善に関して、さらに詳細な解析を実施した。この目的のために、二重盲検および再移行相を通じたＢＦＩ平均値および疼痛平均値を解析し、主要解析に用いる記述統計も適用することで、部分集団評価を実施した。
【０２５０】
腸機能、鎮痛有効性および安全性パラメータの主要解析を通して収集した結果から、オピオイド作動薬ヒドロモルホンにナロキソンを追加すると、ヒドロモルホンの鎮痛有効性を損ねたりまたは安全性リスクを低下させたりすることなくオピオイド誘発性便秘の臨床的に意義のある改善に確実に至り、したがって疼痛患者にとっての臨床的利益を実証することが明確になった。ナロキソンプラセボ効果について補正すると、最も顕著な臨床的に意義のある改善は、１：２比の場合に観察された。腸機能の臨床的に意義のある改善は、１：１比においても示された。１：３比にした場合は、腸機能の臨床的に意義のある改善の程度はもっと低くなった。このことは、プラトー効果がみられること、すなわち、より多い量のナロキソンを追加してもオピオイド誘発性便秘がよりはっきり改善されることにはならない、ということを示している。
【０２５１】
ＢＦＩ値に関するさらなる解析には、１：１比と１：２比との比較に焦点を合わせ、ヒドロモルホンの用量について考慮する追加の評価を含めた。８ｍｇだけでなく２４ｍｇおよび４８ｍｇのヒドロモルホン群においても、１：２比は、鎮痛有効性を犠牲にすることなく、臨床的に際立って意義のあるＢＦＩの改善を示した。
【０２５２】
本発明は、とりわけ、以下に関する。
１．  約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、患者における疼痛の治療における使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
２．  患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物。
３．  患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物であって、該患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、経口固形持続放出医薬組成物。
４．  投与される該医薬組成物が、約２ｍｇ以上約３２ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該持続放出医薬組成物が、１２時間ごとの投与に適している、１、２または３のいずれかに記載の使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
５．  投与される該医薬組成物が、約４ｍｇ以上約１２ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約４ｍｇ以上約１２ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該医薬組成物が、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該持続放出医薬組成物が、１２時間ごとの投与に適している、１、２、３または４のいずれかに記載の使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
６．  投与される該医薬組成物が、約４ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該医薬組成物が、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該持続放出医薬組成物が、１２時間ごとの投与に適している、１、２、３または４のいずれかに記載の使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
７．  該医薬組成物が、多粒子剤の形態で提供される、１、２、３、４、５または６のいずれかに記載の使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
８．  該医薬組成物が、粒状錠である多粒子剤の形態で提供される、１、２、３、４、５、６または７のいずれかに記載の使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
９．  該医薬組成物が、粒状錠である多粒子剤の形態で提供され、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、同一のマトリックス粒子中に両方とも埋め込まれており、該マトリックス粒子上に持続放出コーティングが配置されている、１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに記載の使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
１０．  該マトリックス粒子が、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、該持続放出コーティングの非存在下でヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を即時放出させる薬学的に許容される添加剤との混合体の形態で含む、９に記載の使用のための経口固形持続放出医薬組成物。
１１．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
１２．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
１３．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬。
１４．  ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される、１１、１２または１３のいずれかに記載の使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
１５．  １２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、１１、１２、１３または１４のいずれかに記載の使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
１６．  ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約４ｍｇ以上約１２ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約４ｍｇ以上約１２ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される、１１、１２、１３または１４のいずれかに記載の使用のための、約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
１７．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
１８．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
１９．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約４ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬。
２０．  ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約１６ｍｇ以上約９６ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される、１７、１８または１９のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２１．  １２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、１７、１８、１９または２０のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２２．  ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約４ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される、１７、１８、１９または２０のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２３．  約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２４．  約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療および／またはオピオイド誘発性便秘の軽減における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２５．  約４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬。
２６．  ２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、２３、２４または２５のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２７．  １２時間ごとの投与に適しており２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび４８ｍｇのナロキソンＨＣｌを含む経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、２３、２４または２５のいずれかに記載の使用のための、約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２８．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
２９．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３０．  約２ｍｇ以上約６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、約２ｍｇ以上約１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療における使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、配合薬。
３１．  ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約８ｍｇ以上約９６ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される、２８、２９または３０のいずれかに記載の使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３２．  １２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、２８、２９、３０または３１のいずれかに記載の使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３３．  ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、約４ｍｇ以上約２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、約４ｍｇ以上約４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される、２８、２９、３０または３１のいずれかに記載の使用のための、約１：１〜約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比範囲のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３４．  多粒子剤の形態の持続放出医薬組成物として提供される、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または３３のいずれかに記載の使用のためのヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３５．  粒状錠である多粒子剤の形態の持続放出医薬組成物として提供される、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４のいずれかに記載の使用のためのヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３６．  該配合薬が、粒状錠である多粒子剤の形態の持続放出医薬組成物として提供され、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、同一のマトリックス粒子中に両方とも埋め込まれており、該マトリックス粒子上に持続放出コーティングが配置されている、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３または３４のいずれかに記載の使用のためのヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３７．  該マトリックス粒子が、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、該持続放出コーティングの非存在下でヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を即時放出させる薬学的に許容される添加剤との混合体の形態で含む、３６の使用のためのヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩との配合薬。
３８．  約１：１のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、すなわち、約１２ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約１２ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物。
３９．  約１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、すなわち、約２４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および約４８ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口固形持続放出医薬組成物。
４０．  該医薬組成物が、多粒子剤の形態で提供される、３８または３９に記載の経口固形持続放出医薬組成物。
４１．  該医薬組成物が、粒状錠である多粒子剤の形態で提供される、３８、３９または４０のいずれかに記載の経口固形持続放出医薬組成物。
４２．  該医薬組成物が、粒状錠である多粒子剤の形態で提供され、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、同一のマトリックス粒子中に両方とも埋め込まれており、該マトリックス粒子上に持続放出コーティングが配置されている、３８、３９、４０または４１のいずれかに記載の経口固形持続放出医薬組成物。
４３．  該マトリックス粒子が、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、該持続放出コーティングの非存在下でヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を即時放出させる薬学的に許容される添加剤との混合体の形態で含む、４２に記載の経口固形持続放出医薬組成物。
４４．  該医薬組成物が、１２時間ごとの投与に適している、３８、３９、４０、４１、４２または４３のいずれかに記載の経口固形持続放出医薬組成物。
４５．  疼痛の治療における使用のための、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４のいずれかに記載の経口固形持続放出医薬組成物。
４６．  疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減における使用のための、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４のいずれかに記載の経口固形持続放出医薬組成物。
４７．  該患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、患者における疼痛の治療における使用のための、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４のいずれかに記載の経口固形持続放出医薬組成物。
【図１】
2016539937.tif 000020
【図２】
2016539937.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月25日(2016.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２ｍｇ以上６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、４ｍｇ以上１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療のための、１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項２】
２ｍｇ以上６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、４ｍｇ以上１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療ならびにオピオイド誘発性便秘の予防および／または軽減のための、１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項３】
２ｍｇ以上６４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩と、４ｍｇ以上１２８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを経口投与することによる患者における疼痛の治療のための、１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、医薬組成物。
【請求項４】
ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、８ｍｇ以上４８ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量で投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、１６ｍｇ以上９６ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する１日量で投与される、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
１２時間または２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩が、４ｍｇ以上２４ｍｇ以下のヒドロモルホン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに投与され、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、８ｍｇ以上４８ｍｇ以下のナロキソン塩酸塩に対応する量で１２時間ごとに同時投与される、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛のための、１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項８】
４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛の治療および／またはオピオイド誘発性便秘の軽減のための、１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項９】
４８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩に対応する１日量のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩および９６ｍｇのナロキソン塩酸塩に対応する１日量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を経口投与することによる患者における疼痛のための、１：２のヒドロモルホンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌに対応する重量比のヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩とナロキソンまたはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物であって、前記患者が、オピオイド拮抗薬の非存在下でオピオイドを用いた治療を受けた結果としてオピオイド誘発性便秘を発現している、医薬組成物。
【請求項１０】
２４時間ごとの投与に適している経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、請求項７から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１２時間ごとの投与に適しており２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌおよび４８ｍｇのナロキソンＨＣｌを含む経口固形持続放出医薬組成物の形態で提供される、請求項７から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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