(57)【要約】  Ｂｕｂ１キナーゼの阻害剤である式（Ｉ）【化１】2016514717.tif 000115の化合物、その生産プロセスおよび医薬としてのその使用。
2016514717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016514717.tif 000093
の化合物であって、式中、
Ｘは、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシで１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここでＲ２、Ｒ３（Ｒ４）ｎのうちの２つは、互いにオルトに位置したとき、それらが付着している２個の炭素原子と共に、ＯもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する複素環式の５、６もしくは７員環であって、追加の二重結合を含有してもよくならびに／もしくはオキソ（＝Ｏ）基および／もしくは１−４Ｃ−アルキル基により置換されていてもよい環を形成し得るものであり、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−６Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化２】
2016514717.tif 000094
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ４）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ５）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ６）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ９）オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１０）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリール
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）ＣＮで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、
（ｆ）
【化３】
2016514717.tif 000095
（ここで＊は付着点である）、
（ｇ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）
【化４】
2016514717.tif 000096
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは、０、１、２、３もしくは４であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、１〜２個のフッ素原子もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
式中、
Ｘが、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎが、０、１であり、
Ｒ５が、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化５】
2016514717.tif 000097
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ４）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ５）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ６）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
（ｄ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ９）オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１０）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリール
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）ＣＮで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、
（ｆ）
【化６】
2016514717.tif 000098
（ここで＊は付着点である）、
（ｇ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６が、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）
【化７】
2016514717.tif 000099
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍが、０、１であり、
Ｒ９が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１が、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、１〜２個のフッ素原子もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３が、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
式中、
Ｘが、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎが、０、１であり、
Ｒ５が、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化８】
2016514717.tif 000100
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ４）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ５）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ６）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ９）オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１０）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリール
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）ＣＮで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、
（ｆ）
【化９】
2016514717.tif 000101
（ここで＊は付着点である）、
（ｇ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６が、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）
【化１０】
2016514717.tif 000102
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍが、０であり、
Ｒ９が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１が、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、１〜２個のフッ素原子もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３が、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
式中、
Ｘが、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ４が、独立して、水素、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、０、１であり、
Ｒ５が、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化１１】
2016514717.tif 000103
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６が、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７が、
（ａ）水素、
（（ｅ）
【化１２】
2016514717.tif 000104
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８が、水素であり、
ｍが、０であり、
Ｒ１２、Ｒ１３が、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
式中、
Ｘが、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙが、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３が、互いに独立して、水素、フッ素であり、
Ｒ４が、独立して、水素、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、０、１であり、
Ｒ５が、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、  
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（メチレン）−Ｏ−（メチル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化１３】
2016514717.tif 000105
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６が、
（ａ）水素；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（メチル）
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＦ３）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６が、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、１個のさらなる酸素原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７が、
（ａ）水素、
（ｅ）
【化１４】
2016514717.tif 000106
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８が、水素であり、
ｍが、０であり、
Ｒ１２、Ｒ１３が、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、１個のさらなる酸素原子を含有する６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−エチル尿素、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−６−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−エチル尿素、
６−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
６−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
２−（｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エタノールおよび
２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エタノール
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項７】
疾患の処置または予防のための、請求項１から６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
疾患が過剰増殖性疾患および／または細胞死の誘導に応答性の障害である、請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
過剰増殖性疾患および／または細胞死の誘導に応答性の障害が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である、請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
腫瘍が子宮頸部腫瘍および／またはその転移である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を、少なくとも１の薬学的に許容される助剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移の処置のための、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１または複数の第一の活性成分、ならびに化学療法抗がん剤および標的特異的抗がん剤から選択される１または複数の第二の活性成分を含む、組み合わせ。
【請求項１４】
【化１５】
2016514717.tif 000107
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｒ６およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）；
【化１６】
2016514717.tif 000108
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）；
【化１７】
2016514717.tif 000109
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）；
【化１８】
2016514717.tif 000110
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）
から選択される化合物。
【請求項１５】
請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩を調製するための、
【化１９】
2016514717.tif 000111
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｒ６およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）；
【化２０】
2016514717.tif 000112
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）；
【化２１】
2016514717.tif 000113
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）；
【化２２】
2016514717.tif 000114
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１に記載の意味を持つ）から選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアミノヘテロアリール置換インダゾール化合物、その生産プロセスおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん細胞の最も基本的な特質の１つは、長期にわたる増殖を持続するその能力であり、一方、正常組織においては細胞分裂周期に入ることおよびその進行は、細胞数の恒常性および正常組織機能の維持を確実にするように厳しく制御されている。増殖制御の喪失は、がんの６つの特徴のうちの１つとして強調された［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，５７，２０００；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，６４６，２０１１］。
【０００３】
真核生物の細胞分裂周期（または細胞周期）は、協調的で調節された一連のイベントを経ることにより、ゲノムの複製および娘細胞へのその配分を確実にする。細胞周期は４つの連続的な期に分けられる：
１．Ｇ１期はＤＮＡ複製前の時期を表し、この時に細胞は成長し、外部刺激に対して感受性である。
【０００４】
２．Ｓ期において、細胞はそのＤＮＡを複製し、および
３．Ｇ２期において、有糸分裂に入るための準備がなされる。
【０００５】
４．有糸分裂（Ｍ期）において、複製された染色体は微小管から構築された紡錘装置により支えられて分離し、２つの娘細胞への細胞分裂が完了する。
【０００６】
娘細胞への染色体の正確な配分に必要とされる並外れた高いフィデリティーを確実にするため、細胞周期の経過は厳密に調節され、制御されている。周期の進行に必要な酵素は、正しい時に活性化されなければならず、また対応する期が経過したらすぐにオフにされる。対応する制御ポイント（「チェックポイント」）は、ＤＮＡ損傷が検出された場合、またはＤＮＡ複製もしくは紡錘装置の生成がまだ完了していない場合に細胞周期の進行を停止または遅延させる。有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイントまたは紡錘体形成チェックポイントとしても知られる）は、複製された染色体の動原体（微小管の付着部位）への紡錘装置の微小管の正確な付着を制御する。有糸分裂チェックポイントは未付着の動原体が存在するかぎり活性があり、各動原体が紡錘体極に付着するのを確実にするための、および付着エラーを修正するための時間を分裂細胞に与えるように待ちシグナルを生成する。したがって、有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂細胞が未付着のまたは誤って付着した染色体を有した状態で細胞分裂を完了することを防ぐ［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７８６，２４，２００８；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，３７９，２００７］。全ての動原体に有糸分裂紡錘体極が正しい二極性の（両向性の）様式で付着すると、チェックポイントが満たされ、細胞は分裂後期に入って有糸分裂の過程を進む。
【０００７】
有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠損（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）、ＭＡＤ１〜３）およびＢｕｂ（ベンズイミダゾール非阻害性出芽（Ｂｕｄｄｉｎｇ  ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ、Ｂｕｂ１〜３）ファミリーのメンバー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、同様に他の構成成分を包含する多数の必須タンパク質の複雑なネットワークにより確立されており［Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３６，１４１，２０１０中で概説されている］、これらのうちの多くは増殖性の細胞（例としてがん細胞）および組織において過剰発現している［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，４０５，２００６］。満たされていない有糸分裂チェックポイントの主要な機能は、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性状態に保つことである。チェックポイントが満たされたらすぐに、ＡＰＣ／Ｃユビキチン−リガーゼはサイクリンＢおよびセキュリンをタンパク質分解の標的とし、対になった染色体の分離および有糸分裂からの出て行くことを導く。
【０００８】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼであるＢｕｂ１の不活性変異は、酵母Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞を微小管不安定化薬物で処理した際の有糸分裂の進行遅延を防ぎ、このことは有糸分裂チェックポイントタンパク質としてのＢｕｂ１の同定を導いた［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４，８２８２，１９９４］。多数の近年の刊行物が、Ｂｕｂ１が有糸分裂中に複数の役割を果たしている証拠を提供しており、これらはＥｌｏｗｅ［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３１，３０８５，２０１１］により概説されている。とりわけ、Ｂｕｂ１は、複製された染色体の動原体に結合し、おそらく有糸分裂チェックポイント複合体を構成するための足場タンパク質として作用する最初の有糸分裂チェックポイントタンパク質の１つである。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１は、対になった染色体の早すぎる分配を防ぐため、タンパク質であるシュゴシンを染色体のセントロメア領域に局在化させる［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，１７２，２０１０］。加えて、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と共に、シュゴシンタンパク質は、タンパク質であるサバイビン、ボレアリン、ＩＮＣＥＮＰおよびオーロラＢを包含する染色体パッセンジャー複合体の結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は有糸分裂チェックポイントメカニズム内の張力センサーと目され、誤って形成された微小管−動原体の付着、例えばシンテリック付着（両方の姉妹動原体が１の紡錘体極に付着している）またはメロテリック付着（１の動原体が２つの紡錘体極に付着している）などを分解する［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７５，４１９，２０１０］。最近のデータは、Ｂｕｂ１キナーゼによるヒストンＨ２ＡのＴｈｒ１２１におけるリン酸化は付着エラー修正チェックポイントを遂行するためにＡｕｒｏｒａＢキナーゼを局在化させるのに十分であることを示唆している［Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９，９３１−９４９，２０１２］。
【０００９】
不完全な有糸分裂チェックポイント機能は異数性および腫瘍形成と結び付いている［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７，１０１０３，２００７；Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，４，２００８］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞中で重篤な染色体不分配およびアポトーシス誘導をもたらすものと認識されている［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５，７７３，２００５；Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，１５９，２００６；Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，１６２，２００７］。したがって、有糸分裂チェックポイントの構成成分、例えばＢｕｂ１キナーゼなどの薬理学的阻害を介した有糸分裂チェックポイント抑止は、例えば癌腫、肉腫などの固形腫瘍、白血病およびリンパ性悪性腫瘍または制御されない細胞増殖に関連した他の障害を包含する増殖性障害の処置のための新たなアプローチを代表する。
【００１０】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化合物に関する。
【００１１】
確立された抗有糸分裂薬物、例えばビンカアルカロイド、タキサンまたはエポチロンなどは、微小管動態を安定化または不安定化させることにより有糸分裂停止を誘導して、有糸分裂チェックポイントを活性化させる。この停止は、２つの娘細胞を形成するための複製された染色体の分離を防ぐ。有糸分裂の長期停止は、細胞を細胞質分裂を伴わずに有糸分裂終了させるか（有糸分裂のずれまたは適応）、または有糸分裂カタストロフィ（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）に至らせることで細胞死を導く［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ７，６３７，２００４］。対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能性を防ぎ、これは最終的に重篤な染色体不分配、アポトーシスの誘導および細胞死をもたらす。
【００１２】
これらの知見は、Ｂｕｂ１阻害剤が温血動物、例えばヒトなどにおける増強された制御されない増殖性細胞プロセスに関連した増殖性障害、例えば、がん、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、心血管疾患または真菌性疾患などの処置のための治療的価値があるであろうことを示唆している。
【００１３】
ＷＯ２０１３／０５０４３８、ＷＯ２０１３／０９２５１２、ＷＯ２０１３／１６７６９８は、それぞれＢｕｂ１キナーゼ阻害剤である置換ベンジルインダゾール、置換ベンジルピラゾールおよび置換ベンジルシクロアルキルピラゾールを開示している。
【００１４】
特にヒトまたは動物体の異なる器官の組織における制御されない増殖性細胞プロセスにより表現されるがん疾患は十分な薬物療法が既に存在する点で制御された疾患であるとは未だ考えられていないという事実のため、好ましくは新たな標的を阻害して新たな治療選択肢（例として薬理学的特性が改良された薬物）を提供する、さらなる新たな治療的に有用な薬物を提供することへの強いニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０５０４３８
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０９２５１２
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１６７６９８
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １００，５７，２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，  Ｃｅｌｌ  １４４，６４６，２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７８６，２４，２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，３７９，２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３６，１４１，２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，４０５，２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４，８２８２，１９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３１，３０８５，２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，１７２，２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７５，４１９，２０１０
【非特許文献１１】Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９，９３１−９４９，２０１２
【非特許文献１２】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７，１０１０３，２００７
【非特許文献１３】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，４，２００８
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５，７７３，２００５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，１５９，２００６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，１６２，２００７
【非特許文献１７】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，  Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ７，６３７，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
それ故に、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単剤としてまたは他の薬物と組み合わせて治療選択肢を補完するであろう価値ある化合物を代表する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2016514717.tif 000003
【００１９】
の化合物であって、式中、
Ｘは、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、１−６Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシで１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここでＲ２、Ｒ３（Ｒ４）ｎのうちの２つは、互いにオルトに位置したとき、それらが付着している２個の炭素原子と共に、ＯもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する複素環式の５、６もしくは７員環であって、追加の二重結合を含有してもよくならびに／もしくはオキソ（＝Ｏ）基および／もしくは１−４Ｃ−アルキル基により置換されていてもよい環を形成し得るものであり、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−６Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化２】
2016514717.tif 000004
【００２０】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ４）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ５）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ６）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ９）オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１０）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリール
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）ＣＮで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、
（ｆ）
【化３】
2016514717.tif 000005
【００２１】
（ここで＊は付着点である）、
（ｇ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）
【化４】
2016514717.tif 000006
【００２２】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは、０、１、２、３もしくは４であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、１〜２個のフッ素原子もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２３】
第二の態様において、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−４Ｃ−アルキル）、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０、１であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化５】
2016514717.tif 000007
【００２４】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ４）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ５）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ６）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
（ｄ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ９）オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１０）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリール
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）ＣＮで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、
（ｆ）
【化６】
2016514717.tif 000008
【００２５】
（ここで＊は付着点である）、
（ｇ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）
【化７】
2016514717.tif 000009
【００２６】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは、０、１であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、１〜２個のフッ素原子もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、１−３Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、２−３Ｃ−アルキニル、１−３Ｃ−ハロアルキル、１−３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−３Ｃ−アルコキシ、１−３Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｎは、０、１であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化８】
2016514717.tif 000010
【００２８】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ４）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｄ５）−Ｓ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ６）−Ｓ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ９）オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１０）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキル）で１もしくは複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリール
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）ＣＮで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、
（ｆ）
【化９】
2016514717.tif 000011
【００２９】
（ここで＊は付着点である）、
（ｇ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）
【化１０】
2016514717.tif 000012
【００３０】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは、０であり、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキルであり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、１〜２個のフッ素原子もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ９で置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環を形成する化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ４は、独立して、水素、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０、１であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化１１】
2016514717.tif 000013
【００３２】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−ハロアルキル）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（（ｅ）
【化１２】
2016514717.tif 000014
【００３３】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８は、水素であり、
ｍは、０であり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、Ｏよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環を形成する化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、フッ素であり、
Ｒ４は、独立して、水素、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎは、０、１であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）−（ＣＯ）−ＣＨ３、  
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（メチレン）−Ｏ−（メチル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−３Ｃ−アルキル）；
（ｅ）
【化１３】
2016514717.tif 000015
【００３５】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（メチル）
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよい１−３Ｃ−アルコキシ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−３Ｃ−アルキル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＦ３）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、１個のさらなる酸素原子を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）
【化１４】
2016514717.tif 000016
【００３６】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８は、水素であり、
ｍは、０であり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−３Ｃ−アルキル）であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、１個のさらなる酸素原子を含有する６員の複素環式環を形成する化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘは、ＣＲ６、Ｎであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、フッ素であり、
Ｒ４は、独立して、水素、エトキシであり、
ｎは、０、１であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−（メチレン）−Ｏ−（メチル）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（エチル）、
（ｅ）
【化１５】
2016514717.tif 000017
【００３８】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（メチル）
で１もしくは複数回独立して置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、
（ｈ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（エチル）、
（ｊ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−（ＣＦ３）であり、
もしくは
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、１個のさらなる酸素原子を含有する６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成してもよく、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｅ）
【化１６】
2016514717.tif 000018
【００３９】
（ここで＊は付着点である）であり、
Ｒ８は、水素であり、
ｍは、０であり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（メチレン）−Ｏ−（メチル）であり、
もしくは
それらが付着している窒素原子と共に、１個のさらなる酸素原子を含有する６員の複素環式環を形成する化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００４０】
本発明の１の態様において、上記式（Ｉ）の化合物は、以下よりなる群から選択され：
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−エチル尿素、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−６−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−３−エチル尿素、
６−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
６−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
２−（｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エタノールおよび
２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エタノール、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００４１】
本発明の１の態様は、請求項６中でクレームされているタイトル中のそれらの名称およびそれらの構造、同様に例の化合物中で具体的に開示されている全ての残基の部分的組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）により特徴付けられる、例中に記載されている式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明の別の態様は、それらの合成のために用いられる中間体である。
【００４３】
本発明の１の特別な態様は、中間体（１−２／１−４）
【化１７】
2016514717.tif 000019
【００４４】
であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｒ６およびｎは、請求項１に記載の意味を持つ。
【００４５】
本発明の別の態様は、中間体（１−５）
【化１８】
2016514717.tif 000020
【００４６】
であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３Ｒ４およびｎは、請求項１に記載の意味を持つ。
【００４７】
本発明の別の態様は、中間体（１−７−１）
【化１９】
2016514717.tif 000021
【００４８】
であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、請求項１に記載の意味を持つ。
【００４９】
本発明の別の態様は、中間体（１−６−１）
【化２０】
2016514717.tif 000022
【００５０】
である。
【００５１】
本発明の別の態様は、上に定義されている式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩を調製するための、本明細書中に記載されている任意の中間体の使用に関する。
【００５２】
本明細書中に開示されている本発明の実施形態が式（Ｉ）の化合物に関する場合、それらの実施形態は、特許請求の範囲および例中に開示されている式（Ｉ）の化合物を指すものと理解される。
【００５３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、１−３Ｃ−アルキルである。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、請求項１、２、３、４、５または６に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１は水素である。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２／Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、１−６Ｃ−アルコキシである。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２および／またはＲ３は、互いに独立して、水素またはハロゲンである。
【００５７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２および／またはＲ３は、ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素であり、好ましくはフッ素または塩素、より好ましくはフッ素である。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２およびＲ３は異なっており、例えばＲ２は水素でＲ３はフッ素であって、または逆もまた同様である。
【００５９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、２−６Ｃ−アルキニル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（２−６Ｃアルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、３−７Ｃ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（３−７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００６０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１で１または複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００６１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ここでＲ２、Ｒ３（Ｒ４）ｎのうちの２つは、互いにオルトに位置したとき、それらが付着している２個の炭素原子と共に、ＯまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環式の５、６もしくは７員環であって、追加の二重結合を含有してもよくならびに／またはオキソ（＝Ｏ）基および／もしくは１−４Ｃ−アルキル基により置換されていてもよい環を形成し得る。
【００６２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は水素である。
【００６３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ４は、水素または１−６Ｃ−アルコキシであり、好ましくは水素またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、より好ましくは水素またはエトキシである。
【００６４】
上述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは０または１である化合物に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｎは１である。
【００６６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−６Ｃ−アルキル）、Ｒ８により置換されていてもよい４−ピリジルまたはＲ８により置換されていてもよい４−ピリミジニルである。
【００６７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｄ）
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）
（ｄ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
（ｄ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ５）ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ６）−Ｓ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ７）−Ｓ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｄ８）−Ｓ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）
（ｄ９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロシクリル、
（ｄ１１）シアノ、１−４Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）で１または複数回独立して置換されていてもよいヘテロアリール
で１または複数回独立して置換されていてもよい１−６Ｃ−アルコキシ、
（ｅ）ＣＮで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール
（ｆ）
【化２１】
2016514717.tif 000023
【００６８】
（ここで＊は付着点である）、
（ｇ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−（２−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）である。
【００６９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ６は、
（ｄ１）ＯＨ、
（ｄ２）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｈ）ＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｊ）ＮＨＳ（Ｏ）２−（１−６Ｃ−ハロアルキル）
で１または複数回独立して置換されていてもよい１−６Ｃ−アルコキシである。
【００７０】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５が付着している窒素原子ならびにＲ５−ＮＨおよびＲ６が付着しているピリミジン環炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ、Ｎよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子（好ましくは１個の酸素原子）を含有し得る６員環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する化合物であり、特に実験の節において開示されている化合物である。
【００７１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヘテロアリールで置換されていてもよい１−４Ｃ−アルキル、
（ｃ）１−４Ｃ−ハロアルキル、
（ｄ）１−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｅ）４−ピリジルである。
【００７２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素、Ｒ８により置換されていてもよい４−ピリジルまたはＲ８により置換されていてもよい４−ピリミジニルである。
【００７３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ７は、水素、またはＲ８により置換されていてもよい４−ピリジルである。
【００７４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８は水素である。
【００７５】
本発明のなお別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｍは０である。
【００７６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ｍは、０または１である。
【００７７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシルで置換されていてもよい１−６Ｃ−アルキルである。
【００７８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、水素、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−ヒドロキシアルキル、−（ＣＯ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、またはそれらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳもしくはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する。
【００７９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１０／Ｒ１１は、互いに独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）−（１−６−アルキレン）−Ｏ−（−６Ｃ−アルキル）である。
【００８０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１２、Ｒ１３は、それらが付着している窒素原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する。
【００８１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１２、Ｒ１３は、それらが付着している窒素原子と共に、１個の酸素原子を加えて含有してもよい４〜６員の複素環式環であって、オキソ（＝Ｏ）基により置換されていてもよい環を形成する。
【００８２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＣＲ６である。
【００８３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＮである。
【００８４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＹはＣＨである。
【００８５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＹはＮである。
【００８６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＮであり、ＹはＮである。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であって、それらの塩として存在する化合物である。
【００８８】
本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物についての本発明の任意の実施形態または態様の中にある任意の部分的組み合わせに関することが理解されるものである。
【００８９】
なおよりとりわけには、本発明は、下にある本明細書の実施例の節において開示されている一般式（Ｉ）の化合物に及ぶ。
【００９０】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物を調製する方法に及び、前記方法は本明細書中で実験の節において記載されているステップを含む。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、特許請求の範囲において開示されている請求項に記載の化合物であり、その定義は下に開示されている好ましいまたはより好ましい定義に従って限定されているか、または例説されている化合物の具体的に開示されている残基およびその部分的組み合わせである。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
定義
本明細書中に述べられている置換されていてもよい構成要素は、特に注記されないかぎり、任意の可能な位置において、互いに独立して１または複数回置換され得る。任意の構成要素において任意の変数が１回より多く現れるとき、各定義は独立している。例えば、式（Ｉ）の任意の化合物についてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３Ｘおよび／またはＹが１回より多く現れるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３ＸおよびＹの各定義は独立している。
【００９３】
構成要素が１より多い部分から構成される、例として−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）−（３−７Ｃ−シクロアルキル）などの場合、可能な置換基の位置は、任意の好適な位置におけるこれらの部分のうちのいずれにあることもできる。構成要素の始めのハイフンは、分子の残部への付着点を示す。環が置換されている場合、置換基は環の任意の好適な位置にあることができ、もし好適ならば環窒素原子上にあることもできる。
【００９４】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書中で用いられるとき、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」を包含する。
【００９５】
明細書の中で「上で言及されているように」または「上で言及されている」に言い及んでいる場合、その前のページのいずれかにおいて本明細書内でなされた開示のいずれかに言い及んでいる。
【００９６】
本発明の意味の中での「好適な」は、当業者の知識の中にある方法により行うことが化学的に可能であることを意味する。
【００９７】
「１−６Ｃ−アルキル」は、１から６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル基である。例は、メチル、エチル、ｎ  プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ  ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、好ましくは１〜４個の炭素原子（１−４Ｃ−アルキル）、より好ましくは１〜３個の炭素原子（１−３Ｃ−アルキル）である。別の炭素原子数を持つ、本明細書中で言及されている他のアルキル構成要素は、それらの異なる鎖長を考慮に入れて、上で言及されているように定義されることになる。通常「アルキレン」部と呼ばれる、構成要素の２つの他の部分間の架橋部としてアルキル鎖を含有する構成要素の部分は、好ましい鎖長を包含する上のアルキルについての定義に沿って定義され、例としてメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉｓｏブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンである。
【００９８】
「２−６Ｃ−アルケニル」は、２から６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルラジカルである。例は、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル（ホモアリル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）およびエテニル（ビニル）ラジカルである。
【００９９】
「２−６−アルキニル」は、２から６個の炭素原子、とりわけ２または３個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキニルラジカル（「２−６−アルキニル」）である。例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニルまたは３，３−ジメチルブタ−１−イニルラジカルである。とりわけ、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
【０１００】
本発明の意味の中での「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは本発明の意味の中での「ハロゲン」は、塩素またはフッ素である。
【０１０１】
「１−６Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子により置換されている、１から６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル基である。例は、クロロメチルまたは２−ブロモエチルである。部分的にまたは完全にフッ化されたＣ１−Ｃ４−アルキル基の場合、以下の部分的にまたは完全にフッ化された基、例えば：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが考えられ、ここでジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルが好ましい。全ての可能な部分的にまたは完全にフッ化された１−６Ｃ−アルキル基は、用語１−６Ｃ−ハロアルキルにより包含されると考えられる。
【０１０２】
「１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基により置換されている、１から６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル基である。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。
【０１０３】
「１−６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子に加えて、１から６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含有するラジカルを表す。言及され得る例は、ヘキソキシ、ペントキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシラジカルであり、好ましいのはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。アルコキシ基が置換され得る場合、（ｄ１）〜（ｄ１０）で定義されている置換基が、アルキルオキシ基の化学的に好適な任意の炭素原子に位置し得る。
【０１０４】
「１−６Ｃ−ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子により置換されている、酸素原子に加えて、１から６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含有するラジカルを表す。例は、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。好ましいのは、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３である。
【０１０５】
「３−７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを、好ましくはシクロプロピルを表現する。
【０１０６】
「３−７Ｃ−ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、４から１０個、好ましくは４から７個、より好ましくは５から６個の環原子ならびに１、２または３個の、好ましくは１または２個の、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２よりなるシリーズから独立して選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ基を含有する、単環式または多環式の、好ましくは単環式または二環式の、より好ましくは単環式の非芳香族複素環ラジカルを表す。ヘテロシクリルラジカルは飽和または部分不飽和であることができ、特に述べられないかぎり、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または（＝Ｏ）から選択される置換基で同じようにまたは異なるように１または複数回置換されていてもよく、ここで１−４Ｃ−アルキルはヒドロキシでさらに置換されていてもよく、二重結合した酸素原子は任意の好適な位置におけるヘテロシクリル環の炭素原子と共にカルボニル基を導く。とりわけ好ましい複素環ラジカルは、Ｏ、ＮおよびＳよりなるシリーズからの最大２個のヘテロ原子を持つ４から７員の単環式飽和ヘテロシクリルラジカルであり、より好ましいのは５〜６員の複素環ラジカルである。以下が例としておよび好ましく言及され得る：オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチル−ホモピペラジニル。
【０１０７】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、複素環式環内に含有されているその窒素原子を介して残りの分子に連結されている複素環ラジカルを表す。
【０１０８】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の５または６員の芳香族複素環式または縮合二環式の芳香族部を表し、制限されることなく、５員のヘテロアリールラジカルであるフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル）およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリル）、同様に６員のヘテロアリールラジカルであるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル、同様に縮合環系、例としてフタリジル−、チオフタリジル−、インドリル−、イソインドリル−、ジヒドロインドリル−、ジヒドロイソインドリル−、インダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンズイミダゾリル−、ベンゾキサジノニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、シンノリニル−、フタラジニル−、１，７−または１，８−ナフチリジニル−、クマリニル−、イソクマリニル−、インドリジニル−、イソベンゾフラニル−、アザインドリル−、アザイソインドリル−、フラノピリジル−、フラノピリミジニル−、フラノピラジニル−、フラノピリダジニル−などを含み、好ましい縮合環系はインダゾリルである。好ましい５または６員のヘテロアリールラジカルは、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましい５または６員のヘテロアリールラジカルは、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルまたはピリダジン−３−イルである。
【０１０９】
明細書または特許請求の範囲の中で用いられた名称に関して疑義がある場合、実験の節の中で開示されている構造式が決定的になる。
【０１１０】
一般的におよび特に言及されないかぎり、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンラジカルは、全ての可能なその異性体形態、例としてその位置異性体を包含する。したがって、いくつかの例示的で非制限的な例の場合、用語ピリジニルもしくはピリジニレンはピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを包含し；または用語チエニルもしくはチエニレンはチエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを包含する。
【０１１１】
本明細書中で言及されているヘテロアリール、ヘテロアリーレンまたは複素環式の基は、特に注記されないかぎり、任意の可能な位置において、例として任意の置換可能な環炭素または環窒素原子などにおいて、それらの所与の置換基または親の分子群により置換され得る。類似して、化学的に好適であるならば、任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基が任意の好適な原子を介して分子の残部に付着することが可能であると理解される。特に注記されないかぎり、本明細書中で言及されているヘテロアリールまたはヘテロアリーレン環にある原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子（複数可）を持つと考えられる。特に注記されないかぎり、四級化可能なアミノまたはイミノ型の窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、好ましくは、言及されている置換基または親の分子群によりこれらのアミノまたはイミノ型の窒素原子上で四級化されなくてよい。
【０１１２】
ＮＲ１２Ｒ１３基としては、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。−ＮＲ１２Ｒ１３の場合、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが付着している窒素原子と共にＯ、ＳまたはＮよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい４〜６員の複素環式環を形成するとき、用語「複素環式環」は上で定義されている。特に好ましいのはモルフォリニルである。
【０１１３】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。Ｒ１０またはＲ１１が水素でないなら、それらはヒドロキシにより置換され得る。
【０１１４】
−ＮＲ１２Ｒ１３の場合、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが付着している窒素原子と共に４〜６員の複素環式環を形成するとき、用語「複素環式環」は上で定義されており、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１の場合に類似して用いることができる。
【０１１５】
Ｃ（Ｏ）ＯＲ９基としては、例えばＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５Ｈ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１３が挙げられ；Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）の場合、アルキル部分は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換され得る。
【０１１６】
本発明の化合物の特性との関連で、用語「薬物動態学的プロファイル」は、１の単一のパラメーターまたはその組み合わせを意味し、パラメーターとしては好適な実験において測定される透過性、生物学的利用性、曝露および薬力学的パラメーター、例えば持続時間または薬理学的効果の大きさなどが挙げられる。薬物動態学的プロファイルが改良された化合物は、例えば、同じ効果を達成するためにより低分量で用いることができ、より長い作用持続時間を達成し得るものであり、または両方の効果の組み合わせを達成し得るものである。
【０１１７】
本発明による化合物の塩は、全ての無機および有機の酸付加塩および塩基との塩を包含し、特に全ての薬学的に許容される無機および有機の酸付加塩および塩基との塩を、とりわけ薬学において慣例的に用いられる全ての薬学的に許容される無機および有機の酸付加塩および塩基との塩を包含する。
【０１１８】
本発明の１の態様は、本発明による化合物の塩であり、これは全ての無機および有機の酸付加塩、特に全ての薬学的に許容される無機および有機の酸付加塩、とりわけ薬学において慣例的に用いられる全ての薬学的に許容される無機および有機の酸付加塩を包含する。本発明の別の態様は、ジカルボン酸およびトリカルボン酸との塩である。
【０１１９】
酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ホスフェート、ナイトレート、スルフェート、スルファミン酸の塩、ホルメート、アセテート、プロピオネート、シトレート、Ｄ−グルコネート、ベンゾエート、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート、ブチレート、サリチレート、スルホサリチレート、ラクテート、マレエート、ラウレート、マレート、フマレート、スクシネート、オキサレート、マロネート、ピルベート、アセトアセテート、タートレート、ステアレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、ベンゼンスルホネート、ナフタリンジスルホネートおよびトリフルオロアセテートが挙げられる。
【０１２０】
塩基との塩の例としては、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、メグルミン、アンモニウム、ＮＨ３または１から１６個のＣ−原子を持つ有機アミンに由来してもよい塩、例としてエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびグアニジニウム塩などが挙げられる。
【０１２１】
塩は、水不溶性の塩を、およびとりわけ水溶性の塩を包含する。
【０１２２】
本明細書中で、とりわけ実験の節の中で、中間体および本発明の例の合成のため、対応する塩基または酸との塩形態として化合物が言及されるとき、各調製および／または精製プロセスにより得られる前記塩形態の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【０１２３】
特に指定がないかぎり、化学名または構造式の接尾語、例えば「ヒドロクロリド」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などは、化学量論的な特定としてではなく、単に塩形態として理解されるものである。
【０１２４】
これは、合成中間体もしくは例化合物またはそれらの塩が、記載された調製および／または精製プロセスにより、（定義されたならば）未知の化学量論的組成を有する溶媒和物、例えば水和物などとして得られた場合に類似して当てはまる。
【０１２５】
当業者によると、本発明による式（Ｉ）の化合物、同様にその塩は、例として結晶形態で単離されたとき、可変量の溶媒を含有し得る。本発明の範囲内に包含されるものは、それ故に、本発明による式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物およびとりわけ全ての水和物、同様に本発明による式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物およびとりわけ全ての水和物である。
【０１２６】
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者に公知であるように用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせまたはパーツキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として存在し得る。
【０１２７】
本発明における「固定の組み合わせ」は、当業者に公知であるように用いられ、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が１の単位用量の中にまたは単一のものの中に共に存在する組み合わせとして定義される。「固定の組み合わせ」の１の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定の組み合わせ」の別の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が混合されることなく１の単位の中に存在する医薬組み合わせである。
【０１２８】
本発明における非固定の組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に公知であるように用いられ、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が１より多い単位の中に存在する組み合わせとして定義される。非固定の組み合わせまたはパーツキットの１の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が別々に存在する組み合わせである。非固定の組み合わせまたはパーツキットの構成成分は、別々に、逐次的に、同時に、同時発生的にまたは経時的に時間差で投与され得る。本発明の式（Ｉ）の化合物と下に定義されている抗がん剤との任意のかかる組み合わせは、本発明の実施形態である。
【０１２９】
用語「（化学療法）抗がん剤」としては、限定されるものではないが、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエ���ンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部を含有する本発明の任意の化合物は、例えば１Ｈ互変異性体もしくは２Ｈ互変異性体として、もしくはこの２つの互変異性体の任意の量の混合物としてさえも存在することができ、またはトリアゾール部は、例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体もしくは４Ｈ互変異性体として、もしくは前記１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物としてさえも存在することができる。かかる化合物の他の例は、互変異性形態として存在することができるヒドロキシピリジンおよびヒドロキシピリミジンである：
【化２２】
2016514717.tif 000024
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、単一の互変異性体としての、または任意の比率の前記互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体である。
【０１３２】
本発明の化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性形態で存在し得る。これらの形態は、立体配置異性体または任意選択で配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体、アトロプ異性体のそれを包含するもの）を包含する。本発明は、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、同様にそれらの混合物を包含する。エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体のそれらの混合物から、当該技術分野で公知の方法、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、純粋な立体異性形態を単離することができる。本発明はさらに、比率と無関係に上で言及されている立体異性体の全ての混合物を包含し、この混合物はラセミ体を包含する。
【０１３３】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態つまり多形を、単一の多形として、または任意の比率の１より多い多型の混合物として包含する。
【０１３４】
さらに、生体系において式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される式（Ｉ）の化合物の誘導体およびその塩（生物学的前駆体またはプロドラッグ）に本発明は及ぶ。前記生体系は、例として哺乳動物生物体、とりわけヒト対象である。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスにより式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される。
【０１３５】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子質量が天然において通常または主に見出される原子質量と異なる原子により置き換えられているものと定義される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、それぞれ例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある種の同位体バリエーション、例えば、１または複数の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム標識された同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため、とりわけ好ましい。さらには、同位体、例えば重水素などでの置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の向上または必要用量の低減を与え得るものであり、それ故、いくつかの環境下において好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、当業者に公知の慣用的な手法により、例えば例示的方法により、または好適な試薬の適当な同位体バリエーションを用いた以下の例中に記載されている調製法などにより、調製することができる。
【０１３６】
ここに、本発明の前記化合物は驚くべきかつ有利な特性を持つことが見出され、これは本発明の基盤を構成する。
【０１３７】
とりわけ、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答がＢｕｂ１キナーゼを介する疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移の処置または予防のために用いられ得る。
【０１３８】
下に記載されている請求項１〜６の化合物の合成のために用いられる中間体、同様に請求項１〜６の化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明の１のさらなる態様である。好ましい中間体は、下に開示されている中間体実施例である。
【０１３９】
一般的手法
本発明による化合物は、以下のスキーム１から９までに従って調製することができる。
【０１４０】
下に記載されているスキームおよび手法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成経路を説明しており、限定的であることは意図されない。スキーム中で例説されている転換の順番を様々に改変することができることは当業者に明らかである。スキーム中で例説されている転換の順番は、それ故に、限定的であることは意図されない。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１４１】
一般式（Ｉ）の化合物の調製のための１の経路がスキーム１中に記載されている。この経路が実行可能でない事例において、スキーム２から９を適用することができる。
【０１４２】
スキーム１
【化２３】
2016514717.tif 000025
【０１４３】
スキーム１  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持つ、一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製のための経路。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ８のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１４４】
化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘは脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩなどを表すか、またはＸはアリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネートなど、もしくはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどを表現する。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１４５】
好適に置換されているメチル  １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（Ａ）は、一般式（Ｂ）の好適に置換されているベンジルハライドまたはベンジルスルホネート、例えばベンジルブロミドなどと、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、−７８℃から室温までの範囲の温度で反応させることができ、好ましくは反応は室温で行われて、一般式（１−１）の中間体を供給する。
【０１４６】
一般式（１−１）の中間体は、好適なアンモニウム源、例えば塩化アンモニウムなどとの反応により、好適なルイス酸、例えばトリメチルアルミニウムなどの存在下で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で、一般式（１−１−３）の中間体に変換することができ、好ましくは反応は８０℃で行われる。
【０１４７】
一般式（１−１−３）の中間体は、一般式（Ｃ）の好適に置換されているプロパンジニトリル、例えばメトキシプロパンジニトリルなどと、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で反応し、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（１−４）の中間体を供給する。
【０１４８】
一般式（１−４）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１４９】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２中で描かれている手法に従って合成することもできる。
【０１５０】
スキーム２
【化２４】
2016514717.tif 000026
【０１５１】
スキーム２  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持つ、一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製のための代わりの経路。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ８は、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。さらなる具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１５２】
化合物ＤおよびＥは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１５３】
好適に置換されている中間体１−１は、一般式（Ｅ）の好適に置換されているプロパンジイミドアミドと、好適な溶媒系、例えばメタノールなどの中で、好適な塩基、例えばナトリウムメチレートなどの存在下で、室温から１５０℃までの範囲の温度で反応させることができ、好ましくは反応は沸騰メタノール中で行われて、一般式（１−２）の中間体を供給する。
【０１５４】
一般式（１−２）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１５５】
スキーム３
【化２５】
2016514717.tif 000027
【０１５６】
スキーム３  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘは窒素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持つ、一般式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物の調製のための経路。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ８は、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。さらなる具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１５７】
化合物Ｄは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１５８】
好適に置換されている中間体１−１は、イミドジカルボンイミド酸ジアミド（Ｇ）と、好適な溶媒系、例えばメタノールなどの中で、好適な塩基、例えばナトリウムメタノレートなどの存在下で、室温から１５０℃までの範囲の温度で反応させることができ、好ましくは反応は沸騰メタノール中で行われて、一般式（１−５）の中間体を供給する。
【０１５９】
一般式（１−５）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１６０】
スキーム４
【化２６】
2016514717.tif 000028
【０１６１】
スキーム４  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持ち、Ｒ５はＲ’−ＣＯ−ＮＨを表し、式中、Ｒ’は酸素原子が割り込んでいてもよい１−６Ｃアルキル、１−６Ｃシクロアルキル置換基を表現する、一般式（Ｉｅ）の化合物の調製のための経路。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８またはＲ’のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１６２】
化合物ＪおよびＤは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’’は脱離基、例えばＣｌなどを表す。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１６３】
一般式（１−２）の中間体は、好適な炭酸塩化物または炭酸無水物（Ｊ）、例えば、メトキシアセチルクロリドまたは酢酸無水物などとの反応により、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で一般式（１−６）の中間体に変換することができ、好ましくは反応は室温から１００℃までの間で、ＤＭＦ中で行われる。
【０１６４】
一般式（１−６）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉｅ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１６５】
スキーム５
【化２７】
2016514717.tif 000029
【０１６６】
スキーム５  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持ち、Ｒ５はＲ’’−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨを表し、式中、Ｒ’’は酸素原子が割り込んでいてもよい１−６Ｃアルキル、１−６Ｃシクロアルキル置換基を表現する、一般式（Ｉｆ）の化合物の調製のための経路。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８またはＲ’’のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１６７】
化合物ＬおよびＤは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１６８】
一般式（１−２）の中間体は、好適な置換されているイソシアネート、例えばエチルイソシアネートなどとの反応により、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で一般式（１−４−４）の中間体に変換することができ、好ましくは反応は室温から５０℃までの間で、ＤＭＦ中で行われる。
【０１６９】
一般式（１−４−４）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉｆ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１７０】
スキーム６
【化２８】
2016514717.tif 000030
【０１７１】
スキーム６  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持ち、Ｒ６はＮＨ−ＣＯ−Ｒ’を表し、式中、Ｒ’は酸素原子が割り込んでいてもよい１−６Ｃアルキル、１−６Ｃシクロアルキル置換基を表現する、一般式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の化合物の調製のための経路。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ’のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１７２】
化合物Ｄ、ＪおよびＭは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’’は脱離基、例えばＣｌなどを表す。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１７３】
好適に置換されている中間体（１−１−３）は、示されているプロパンジニトリル（Ｍ）と、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で反応させることができ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（１−４−３）の中間体を供給する。
【０１７４】
中間体（１−４−３）は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、好適な触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ）、例えばパラジウム炭などの存在下で、室温から１００℃までの温度範囲内で水素付加され、好ましくは反応は室温で行われて、一般式（１−７−１）の中間体を供給する。
【０１７５】
一般式（１−７−１）の中間体は、好適な炭酸塩化物または炭酸無水物（Ｊ）、例えば、メトキシアセチルクロリドまたは酢酸無水物などとの反応により、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、−１０℃から１００℃の温度範囲内で一般式（１−７−２）の中間体に変換することができる。好ましくは反応は０℃から室温までの間で、ＤＭＦ中で行われる。
【０１７６】
一般式（１−７−２）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１７７】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム７中で描かれている手法に従って合成することもできる。
【０１７８】
スキーム７
【化２９】
2016514717.tif 000031
【０１７９】
スキーム７  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持ち、Ｒ６はＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’基を表し、式中、Ｒ’は酸素原子が割り込んでいてもよい１−６Ｃアルキル、ポリフルオロアルキル、３−６Ｃシクロアルキル置換基を表現する、一般式（Ｉｋ）および（Ｉｍ）の化合物の調製のための経路。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ’のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１８０】
化合物ＤおよびＱは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’’は脱離基、例えばＣｌなどを表す。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１８１】
一般式（１−７−１）の中間体は、好適なスルホン酸塩化物（Ｑ）、例えば、エチルスルホン酸塩化物またはトリフルオロメチルスルホン酸酢酸塩化物（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などとの反応により、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、−１０℃から１００℃までの温度範囲内で一般式（１−８）の中間体に変換することができる。好ましくは反応は０℃から室温までの間で、ＤＭＦ中で行われる。
【０１８２】
一般式（１−８）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉｋ）および（Ｉｍ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１８３】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム８中で描かれている手法に従って合成することもできる。
【０１８４】
スキーム８
【化３０】
2016514717.tif 000032
【０１８５】
スキーム８  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持ち、Ｒ６はＯ−Ｒ’基を表し、式中、Ｒ’は酸素原子が割り込んでいてもよいおよび／またはヒドロキシル基により置換されていてもよい１−６Ｃアルキル、１−６Ｃシクロアルキル置換基を表現する、一般式（Ｉｎ）および（Ｉｐ）の化合物の調製のための経路。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ’のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１８６】
化合物Ｄ、ＴおよびＵは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’’は脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩなどを表すか、またはＸ’’はアリールスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネートなど、もしくはアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートなどを表現する。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１８７】
好適に置換されている中間体（１−１−３）は、示されているプロパンジニトリル（Ｔ）と、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で反応させることができ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（１−６−１）の中間体を供給する。
【０１８８】
好適に置換されている中間体（１−６−１）は、一般式（Ｕ）の好適に置換されているハライドまたはスルホネート、例えば２−メトキシエチルブロミドなどと、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、０℃から１００℃までの範囲の温度で反応させることができ、好ましくは反応は室温で行われて、一般式（１−４）の中間体を供給する。
【０１８９】
一般式（１−６）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉｎ）および（Ｉｐ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１９０】
示されているピリミド−オキサジノンコアを有する一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム９中で描かれている手法に従って合成することができる。
【０１９１】
スキーム９
【化３１】
2016514717.tif 000033
【０１９２】
スキーム９  一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ｍおよびｎは上で一般式（Ｉ）について与えられた通りの意味を持つ、一般式（Ｉｑ）の化合物の調製のための経路。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ８のうちのいずれの相互変換も、例説されている転換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの転換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。
【０１９３】
化合物Ｄは市販されているか、または、当業者に理解できるように、パブリックドメインから入手可能な手法に従って調製することができる。具体例は、後の段落中に記載されている。Ｘ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはボロン酸を表す。
【０１９４】
好適に置換されている中間体（１−６−１）は、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートと、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、好適な塩基、例えば炭酸セシウムなどの存在下で、０℃から１００℃までの範囲の温度で反応させることができる。好ましくは反応は室温で行われて、一般式（１−６−４）の中間体を供給する。
【０１９５】
一般式（１−６−４）の中間体は、好適な酸、例えばトリフルオロ酢酸などと、好適な溶媒系、例えばジクロロメタンなどの中で、０℃から１００℃までの範囲の温度で反応させることができる。好ましくは反応は室温で行われて、一般式（１−８−３）の中間体を供給する。
【０１９６】
一般式（１−８−３）の中間体は、一般式（Ｄ）の好適な４−ハロピリジンまたは６−ハロピリミジン、例えば４−ブロモピリジンまたは６−クロロピリミジンなどと、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で反応させることができ、好適なパラジウム触媒、例えば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなど、好適なリガンド、例えば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などを加えることができる。反応は、好適な溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で行われ、好ましくは反応は１００℃で行われて、一般式（Ｉｑ）の化合物を供給する。あるいは、以下のパラジウム触媒：
塩化アリルパラジウムダイマー、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用いることができ、以下のリガンド：
ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔ−ブチルメチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、または好都合には（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加えてもよい。
【０１９７】
本発明の１の好ましい態様は、実施例に従った請求項１〜６の化合物の調製プロセスである。
【０１９８】
本発明の特別な態様は、以下のプロセスステップである：
１．請求項１から６に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって、式１−１−３の化合物を化合物Ｃと反応させることで、式１−４の化合物であって、ここでＲ１〜Ｒ４、ｎ、Ｒ６は請求項１から６の中で定義されている通りの意味を持つ化合物を得て、その後の反応ステップをスキーム１または２の手法に従って実行することで請求項１から６の化合物を得る、前記プロセス。
【化３２】
2016514717.tif 000034
【０１９９】
２．請求項１から６に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって、式（１−１）の化合物であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１から６に記載の意味を持つ化合物を、式１−５の中間体化合物を得るために式Ｇの化合物と反応させ、
【化３３】
2016514717.tif 000035
【０２００】
その後に式１−５の化合物を、一般式（Ｄ）
【化３４】
2016514717.tif 000036
【０２０１】
の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１から６に記載の意味を持つ化合物と、好適な溶媒系の中で、好適な塩基の存在下で、室温から各溶媒の沸点までの温度範囲内で反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物を供給する、前記プロセス。
【０２０２】
３．請求項１から６に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって、式１−４−３の化合物を式Ｍの化合物と反応させることで式１−７−１の化合物を得て、続いてこれを式（Ｉ）の化合物を得るためにスキーム６またはスキーム７に従って反応させる、前記プロセス。
【化３５】
2016514717.tif 000037
【０２０３】
４．請求項１から６に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって、式１−６−１の化合物を得るために式１−１−３の化合物を式Ｔの化合物と反応させ、続いてこれをスキーム８中に概要を述べているように反応させることで式（Ｉ）の化合物を供給する、前記プロセス。
【化３６】
2016514717.tif 000038
【０２０４】
本発明のさらなる態様は、一般式１−２／１−４、１−５、１−７−１、１−６−１の中間体である。
【０２０５】
出発化合物または中間体化合物上に多数の反応中心がある場合、反応を所望の反応中心において特異的に進行させるため、１または複数の反応中心を保護基により一時的に遮断することが必要であり得ることは当業者に公知である。数多くの証明済みの保護基の使用についての詳細な記述は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄ  Ｅｄ．またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００中に見出される。
【０２０６】
本発明による化合物は、それ自体公知の方法で、例として、真空中で溶媒を蒸留して除くことおよび得られた残渣を好適な溶媒から再結晶化させることまたは慣例的な精製方法のうちの１、例えば好適な支持材料に対するクロマトグラフィーなどに供することにより、単離および精製される。さらに、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、塩、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性である本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩の形成をもたらし得る。このタイプの塩は、当業者に公知の様々な方法によりそれぞれその遊離塩基または遊離酸の形態に転換することができ、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として用いることができる。加えて、本発明の化合物の単離の際の乾燥プロセスは、微量の共溶媒、特に例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸などを完全に除去し得ずに溶媒和物または包接体を与える。当業者は、溶媒和物または包接体はその後の生物学的アッセイにおいて用いることが許容されることを認識する。本明細書中に記載されているように単離された本発明の化合物の具体的な形態（例として塩、遊離塩基、溶媒和物、包接体）は、必ずしも、具体的な生物学的活性を定量するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことが理解されるものである。
【０２０７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物を、所望の酸または塩基を含有する、または所望の酸または塩基が次いで加えられる好適な溶媒（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど、塩素化炭化水素、例えばメチレンクロリドまたはクロロホルムなど、または低分子量脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなど）中に溶解させることにより得ることができる。酸または塩基は、一塩基性または多塩基性の酸または塩基が関係するのかに応じて、および等モルの量比の塩またはそれとは異なる塩のどちらが望まれるのかに応じて、塩調製において使用することができる。塩は、ろ過すること、再沈殿させること、塩にとっての非溶媒を使用して沈殿させること、または溶媒を蒸発させることにより得られる。得られた塩は遊離化合物に変換することができ、これを今度は塩に変換することができる。このように、薬学的に許容されない塩は、例えば工業的規模での製造におけるプロセス産物として得ることができるが、これを当業者に公知のプロセスにより薬学的に許容される塩に変換することができる。特に好ましいのはヒドロクロリドおよび例の節で用いられているプロセスである。
【０２０８】
本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例として不斉合成により、合成においてキラルな出発化合物を用いることにより、および合成において得られたエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物を分割することにより、得ることができる。
【０２０９】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法により純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分割することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、とりわけ分別結晶、またはクロマトグラフィーにより分離される。エナンチオマー混合物は、例として、キラル補助剤と共にジアステレオマーを形成させること、得られたジアステレオマーを分離させること、およびキラル補助剤を除去することにより分割することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸はエナンチオマー塩基、例としてマンデル酸などを分離するために用いることができ、キラル塩基はジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマー酸を分離するために用いることができる。さらに、ジアステレオマー誘導体、例えばジアステレオマーエステルなどは、それぞれキラル酸またはキラルアルコールをキラル補助剤として用いることで、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から形成させることができる。加えて、ジアステレオマー錯体またはジアステレオマークラスレートが、エナンチオマー混合物を分離するために用いられ得る。あるいは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離カラムを用いて分割することができる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は酵素分離である。
【０２１０】
本発明の１の好ましい態様は、例による請求項１から６の化合物の調製プロセスである。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物をそれらの塩に変換してもよく、または式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換してもよい。対応するプロセスは当業者にとって慣例的である。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物をそれらのＮ−オキシドに変換してもよい。Ｎ−オキシドはまた中間体として導入され得る。Ｎ−オキシドは、適当な前駆体を酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸などと共に、適当な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で、好適な温度、例えば０℃から４０℃で処理することにより調製され得るものであり、ここで室温が一般に好ましい。Ｎ−オキシドを形成させるためのさらなる対応するプロセスは当業者にとって慣例的である。
【０２１３】
商業的利用
上に言及されているように、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｂｕｂ１キナーゼを効果的に阻害し、最終的に細胞死、すなわちアポトーシスをもたらすことが見出されており、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答がＢｕｂ１を介する疾患、例えば、良性および悪性の新生物など、より詳細には血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移、
特に乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、子宮頸部、結腸、肛門、内分泌線（例として甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸管腫瘍、生殖細胞、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓（ｒｅｎａｌ）、小腸、軟組織、胃、皮膚、精巣、輸尿管、膣および外陰部の血液腫瘍、固形腫瘍および／または転移、同様に前記器官における原発性腫瘍および遠位器官における対応する続発性腫瘍（「腫瘍転移」）を包含する悪性新生物の処置または予防のために用いられ得る。血液腫瘍は、例として侵攻型および緩慢型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫により例説することができる。骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群および原発部位が未知のがん、同様にＡＩＤＳ関連悪性腫瘍もまた包含される。
【０２１４】
本発明のさらなる態様は、子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および黒色腫ならびに／またはそれらの転移の処置のための式（Ｉ）による化合物の使用であり、特に好ましいのはそれらの処置、同様に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および黒色腫ならびに／またはそれらの転移の処置方法である。
【０２１５】
本発明の１の態様は、子宮頸部腫瘍の処置のための式（Ｉ）による化合物の使用、同様に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、子宮頸部腫瘍の処置方法である。
【０２１６】
本発明の態様によると、それ故に、本発明は、疾患の処置または予防における使用のための、特に疾患の処置における使用のための、本明細書中に記載および定義されている一般式Ｉの化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩、とりわけ薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらの混合物である。
【０２１７】
本発明の別の特定の態様は、それ故に、過剰増殖性障害または細胞死、すなわちアポトーシスの誘導に応答性の障害の予防または処置のための、上に記載されている一般式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけ薬学的に許容されるその塩、またはそれらの混合物の使用である。
【０２１８】
本発明との関連の中での、とりわけ「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答」との関連における用語「不適当な」は、本明細書中で用いられるとき、好ましくは、正常よりも小さくまたは大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、またはこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
【０２１９】
好ましくは、使用は、疾患の処置または予防におけるものであり、特にこの疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。
【０２２０】
別の態様は、子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および黒色腫ならびに／またはそれらの転移の処置のための、特に好ましくはそれらの処置のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。好ましい態様は、子宮頸部腫瘍の予防および／または処置のための、特に好ましくはその処置のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２２１】
本発明の別の態様は、疾患の処置または予防のための薬の製造における、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけ薬学的に許容されるその塩、またはそれらの混合物の使用であり、かかる疾患は過剰増殖性障害または細胞死、すなわちアポトーシスの誘導に応答性の障害である。ある実施形態において、疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。別の実施形態において、疾患は子宮頸部腫瘍、乳房腫瘍、非小細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および黒色腫ならびに／またはそれらの転移であり、好ましい態様において、疾患は子宮頸部腫瘍である。
【０２２２】
過剰増殖性障害を処置する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するための、本発明の化合物およびその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、ならびに／または細胞死、すなわちアポトーシスを生み出すために利用することができる。この方法は、ヒトを包含するそれを必要とする哺乳類に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを、障害を処置するために有効である量で投与することを含む。過剰増殖性障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
【０２２３】
乳がんの例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２４】
呼吸器のがんの例としては、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２５】
脳のがんの例としては、脳幹および視床下部の神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２６】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺および精巣がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部がん、ならびに子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２７】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２８】
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２９】
眼のがんとしては、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３０】
肝臓がんの例としては、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３１】
皮膚がんとしては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３２】
頭頸部がんとしては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇および口腔がんならびに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３３】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３４】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３５】
これらの障害はヒトにおいて良く性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置することができる。
【０２３６】
本書類の全体を通して述べられている用語「処置する」または「処置」は、慣用的に用いられ、例えば癌腫などの疾患または障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とした対象の管理またはケアである。
【０２３７】
キナーゼ障害を処置する方法
本発明はまた、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連した障害の処置のための方法を提供し、この障害としては脳卒中、心不全、肝肥大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶の症候、敗血症性ショックまたは喘息が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３８】
有効量の本発明の化合物は、上の背景技術の節において言及されている疾患（例としてがん）を包含するかかる障害を処置するために用いることができる。それにもかかわらず、かかるがんおよび他の疾患は、作用メカニズムおよび／またはキナーゼと障害との間の関係にかかわらず本発明の化合物で処置することができる。
【０２３９】
句「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を包含する。かかる異常な活性の例としては、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的に活性のあるまたは機能亢進性のキナーゼ活性を生み出す変異；遺伝子の変異、欠失、置換、付加などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２４０】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例として：エステル）およびそのジアステレオ異性体形態を包含する本発明の化合物を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。細胞内（例として、インビトロ）で、または処置を必要とする哺乳動物対象、特にヒト患者の細胞内でキナーゼ活性を阻害することができる。
【０２４１】
血管新生障害を処置する方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連した障害および疾患を処置する方法を提供する。
【０２４２】
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外因性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照されたい］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、がん性および新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大および転移を導く。そのうえ、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としてのがんの拡散を促す。したがって、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減させることにより；内皮細胞増殖または血管新生に関わる他のタイプを阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死すなわちアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの処置および／または防止に利用することができる。
【０２４３】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。
【０２４４】
本発明の化合物は、特に腫瘍成長の前処理を伴うまたは伴わない全ての兆候およびステージの固形腫瘍における、とりわけ治療および防止すなわち予防において、特に腫瘍成長および転移の治療において用いることができる。
【０２４５】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１または複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の病状または疾患のための処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。
【０２４６】
それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体または助剤および薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を包含する。
【０２４７】
本発明の別の態様は、上に言及されている疾患の処置のための、特に血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移の処置のための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される助剤を含む医薬組成物である。
【０２４８】
薬学的に許容される担体または助剤は、好ましくは、活性成分の有効な活性と調和する濃度で患者に対して非毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。担体および助剤は、組成物が投与に好適であるように助ける全ての種類の添加物である。
【０２４９】
薬学的有効量の化合物は、好ましくは、処置される特定の病状に対して結果を生み出すまたは意図された影響を及ぼす量である。
【０２５０】
本発明の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体または助剤と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤および持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の用量単位形態を用いて、経口で、非経口で、局所に、鼻に、眼に、光学的に、舌下に、直腸内に、膣などに投与することができる。
【０２５１】
経口投与のため、本化合物は、固体または液体製剤、例えばカプセル、丸剤、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液またはエマルションなどに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製され得る。固体単位剤形は、助剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する、普通のハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンタイプであることができるカプセルであることができる。
【０２５２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けることが意図される崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐことが意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高めてそれらを患者により許容されるようにすることが意図される色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて、打錠され得る。経口液体剤形における使用のために好適な添加剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の材料がコーティングとしてまたはそうでなければ用量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
【０２５３】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１または複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上で言及されているものによって例説される。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０２５４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であり得る。好適な乳化剤は、（１）天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなど、（２）天然に存在するホスファチド、例えばダイズおよびレシチンなど、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０２５５】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの中に、またはミネラルオイル、例えば液体パラフィンなどの中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１または複数の着色剤；１または複数の香味剤；および１または複数の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
【０２５６】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含有し得る。
【０２５７】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、関節滑液嚢内、筋肉内または腹腔内に、好ましくは、医薬担体を伴う生理学的に許容される希釈剤中の注射用用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど、または乳化剤および他の医薬アジュバントの添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
【０２５８】
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の例示は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、同様に混合物が挙げられる。
【０２５９】
本発明の非経口組成物は、典型的に、約０．５重量％から約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するものである。保存剤およびバッファーもまた好都合に用いられ得る。注射部位の刺激を最小化するまたは取り除くため、かかる組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を持つ非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のＨＬＢを持つ２もしくはそれより多い構成成分の混合物であることができる。
【０２６０】
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の例示は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
【０２６１】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る分散剤または湿潤剤を用いて製剤化され得る。
【０２６２】
滅菌された注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であり得る。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製において用いることができる。
【０２６３】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２６４】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０２６５】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の心室系への薬物送達カテーテルの留置を要する。体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる１のかかる埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０２６６】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分を含有することもできる。適当な剤形のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を利用することができる。
【０２６７】
かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ  “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０２６８】
組成物をその意図された投与経路のために製剤化するのに適宜用いることができる慣例的に用いられる医薬成分としては、以下が挙げられる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
吸着剤（例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
エアロゾル噴霧剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
空気置換剤（例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗微生物保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
結合物質（例として、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
輸送剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
キレート剤（例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
着色料（例として、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
清澄剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
乳化剤（例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
封入剤（例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）
香味料（例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
保水剤（例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
研和剤（例として、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
油（例として、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない）、
可塑剤（例として、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
坐剤基剤（例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤抗付着剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤直接打錠添加剤（例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑沢剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤光沢剤（例として、カルヌバ蝋（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）および白色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増稠剤（例として、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増粘剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；ならびに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）。
【０２６９】
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる：
滅菌静注溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作製することができ、必要な場合はｐＨが調整される。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内注入として約６０分かけて投与される。
【０２７０】
静脈内投与のための凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内ボーラスまたは静脈内注入により１５〜６０分かけて投与される。
【０２７１】
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ  カルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬ  塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ  ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースのハードゼラチンカプセルに各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
【０２７２】
ソフトゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬混合物を調製することができる。
【０２７３】
錠剤：多数の錠剤が、用量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇの乳糖となるように、慣用的な手法により調製される。適当な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え（ｅｌｅｇａｎｃｅ）および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
【０２７４】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作製される固体経口剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。活性成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
【０２７５】
分量および投与
過剰増殖性障害および血管新生障害の処置のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定されている病状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの病状を処置するために用いられる公知の薬の結果との比較により、各々の所望の適応症の処置のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの１の処置において投与されることになる活性成分の量は、使用される特定の化合物および用量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される病状の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
【０２７６】
投与されることになる活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日に１から３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬物を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの活性成分を含有し得るものであり、１日あたり１もしくは複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を包含する注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日分量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２７７】
もちろん、各患者のための具体的な初期および継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される病状の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物組み合わせなどに応じて変わるものである。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の処置様式および投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
【０２７８】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、またはその組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。それらの組み合わせ薬剤は、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／もしくはそれらの転移の処置などのための抗増殖効果を持つ他の剤ならびに／または望まれない副作用の処置のための剤であることができる。本発明はまたかかる組み合わせに関する。
【０２７９】
本発明の組成物と共に使用するのに適している他の抗過剰増殖剤としては、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、発行者ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１２２５−１２８７ページ（１９９６）（この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）中で新生物疾患の処置において用いることが認められている化合物、特に上に定義されている（化学療法）抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。組み合わせは、場合によって非固定の組み合わせであることもでき、固定用量の組み合わせであることもできる。
【０２８０】
特定の薬理学的または医薬的特性を試験する方法は、当業者に周知である。
【０２８１】
本明細書中に記載されている例の試験実験は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は与えられている例に限定されない。
【０２８２】
当業者に理解されるように、本発明は本明細書中に記載されている特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨および範囲の中にある前記実施形態の全ての改変に及ぶ。
【０２８３】
以下の例は、本発明を制限することなく、より詳細に説明する。その調製が明示的に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、類似した方法で調製することができる。
【０２８４】
例中で言及されている化合物およびその塩は、本発明の好ましい実施形態を、同様に具体例により開示されている式（Ｉ）の化合物の残基の全ての部分的組み合わせに及ぶ特許請求の範囲を表す。
【０２８５】
実験の節内の用語「に従って（ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ）」は、参照された手法が「類似して（ａｎａｌｏｇｏｕｓｌｙ  ｔｏ）」用いられることになるという意味で用いられる。
【０２８６】
実験の節
以下の表は、この段落中で、ならびに中間体の実施例および実施例の節中で用いられる略語を、本文内で説明されていない範囲で列挙している。
【表１】
2016514717.tif 000039
【０２８７】
他の略語は、それ自体当業者に慣例的である意味を持つ。
【０２８８】
本出願の中で記載されている本発明の様々な態様は、本発明を限定することを何ら意味しない以下の例により説明される。
【０２８９】
具体的な実験の記載
以下の具体的な実験の記載におけるＮＭＲピークの形はそれらがスペクトル中に現れる通りに記述され、起こり得るよい高次の効果は考慮されていない。マイクロ波照射を使用する反応は、ロボットユニットを備えていてもよいＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンを使用して行われ得る。報告されている、マイクロ波加熱を使用する反応時間は、指示された反応温度に達した後の固定の反応時間として理解されることが意図される。本発明の方法に従って生産された化合物および中間体は、精製を必要とすることがある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。いくつかの場合において、精製が必要でないこともある。いくつかの場合において、化合物は結晶化により精製され得る。いくつかの場合において、不純物は、好適な溶媒を用いた撹拌で除かれ得る。いくつかの場合において、化合物は、クロマトグラフィー、とりわけフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、例えば充填済みのシリカゲルカートリッジ、例としてＳｅｐａｒｔｉｓからの、例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＦｌａｓｈシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２シリカゲルなどをＩｓｏｌｅｒａ（登録商標）自動精製装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）および溶出液、例としてヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールのグラジエントなどと組み合わせて用いて精製され得る。いくつかの場合において、化合物は、分取ＨＰＬＣにより、例えばダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製装置を、好適な充填済みの逆相カラム、ならびに例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加物を含有し得る水およびアセトニトリルのグラジエントなどの溶出液と組み合わせて用いて精製され得る。いくつかの場合において、上記の精製方法は、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を塩の形態で提供することができ、この塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩であり、または十分に酸性である本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩である。このタイプの塩は、当業者に公知の様々な方法によりそれぞれその遊離塩基もしくは遊離酸の形態に転換することができ、または塩としてその後の生物学的アッセイにおいて用いることができる。本明細書中に記載されているように単離された本発明の化合物の具体的な形態（例として塩、遊離塩基など）は、必ずしも、具体的な生物学的活性を定量するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことが理解されるものである。
【０２９０】
以下の例において報告されているパーセンテージ収率は、最も低いモル量で用いられた出発構成成分に基づいている。空気および湿気に敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレを介して移され、ゴム製のセプタムを通して反応容器内に導入された。商業的グレードの試薬および溶媒をさらに精製することなく用いた。用語「真空中で濃縮した」は、約１５ｍｍ  Ｈｇの最小圧でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用を指す。全ての温度は補正されずにセ氏温度（℃）で報告されている。
【０２９１】
本発明がより良好に理解され得るように、以下の例が示される。これらの例は説明のみの目的のためであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。本明細書中で言及されている全ての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
【０２９２】
分析ＬＣ−ＭＳ条件
後の具体的な実験の記述において与えられているＬＣ−ＭＳデータは、（特に注記されないかぎり）以下の条件を参照する：
【表２】
2016514717.tif 000040
【０２９３】
分取ＨＰＬＣ条件
後の具体的な実験の記述における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、（特に注記されないかぎり）以下の条件を参照する：
分析（分析前および分析後：方法Ｂ）：
【表３】
2016514717.tif 000041
【０２９４】
分取：
【表４】
2016514717.tif 000042
【０２９５】
キラルＨＰＬＣ条件
後の具体的な実験の記述において与えられているキラルＨＰＬＣデータは、以下の条件を参照する：
分析：
【表５】
2016514717.tif 000043
【０２９６】
分取：
【表６】
2016514717.tif 000044
【０２９７】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
後の具体的な実験の記述において述べられている「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用に言及する。技術的な仕様についてはｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍ．上の「Ｂｉｏｔａｇｅ製品カタログ」を参照されたい。
【０２９８】
旋光条件の決定
旋光は、ジメチルスルホキシド中で、５８９ｎｍの波長において、２０℃、濃度１．００００ｇ／１００ｍＬ、積算時間１０秒、フィルム厚１００．００ｍｍで測定した。
【実施例】
【０２９９】
合成中間体
中間体１−１−１
メチル  １−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３７】
2016514717.tif 000045
【０３００】
２．００ｇのメチル  １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１１．３５ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。２．３６ｇの２−フルオロベンジルブロミド（１２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）および４．４４ｇの炭酸セシウム（１３．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、２．４０ｇの標題の化合物（８．４４ｍｍｏｌ、７４．４％）を得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）７．０５−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．０１−８．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．２６分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−１−２
メチル  １−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３８】
2016514717.tif 000046
【０３０３】
９．９８ｇのメチル  １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（５６．６５ｍｍｏｌ、１当量）を２６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に０℃で溶解した。２２．１５ｇの炭酸セシウム（６７．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）および１５．６５ｇの２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（６２．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと半飽和の（ｈａｌｆ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ）炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮することで、２１．１８ｇの標題の化合物（６１．１５ｍｍｏｌ、１０８．０％）を得た。この物質はさらなる処理のために十分に純粋であった。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｑ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、６．７３（“ｄ”，２Ｈ）、７．３３（“ｔ”，１Ｈ）、７．５１（“ｔ”，１Ｈ）、７．８３（“ｄ”，１Ｈ）、８．０４（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．３４分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−１−３
１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリドの調製
【化３９】
2016514717.tif 000047
【０３０６】
４．６３ｇの塩化アンモニウム（８７ｍｍｏｌ、５当量）を７５ｍＬの無水トルエン中に０℃で懸濁した。懸濁液に、４３ｍＬの無水トルエン中に溶解した６．２４ｇのトリメチルアルミニウム（８７ｍｍｏｌ、５当量）を撹拌下、０℃で滴下した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで９５ｍＬの無水トルエン中６．００ｇのメチル  １−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却後、１２０ｍＬのメタノールを加え、結果として得られたゲルを室温で１時間撹拌した。アルミニウム塩をろ過して除き、メタノールで洗浄した。合わせたろ液を真空中で蒸発させて乾燥させた。結果として得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）中に懸濁し、無機塩をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタンから結晶化させることで、４．５１ｇの標題の化合物（１２ｍｍｏｌ、７０．６％）を得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、６．７４（“ｄ”，２Ｈ）、７．３９（“ｔ”，１Ｈ）、７．５９（“ｔ”，１Ｈ）、７．８５−８．００（ｍ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．８８分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：３３１．２［遊離塩基のＭ＋Ｈ］＋
中間体１−２−１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化４０】
2016514717.tif 000048
【０３０９】
１．９５ｇのメチル  １−（フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（６．８６ｍｍｏｌ、１当量）、２．０２ｇのプロパンジイミドアミドジヒドロクロリド（１１．６６ｍｍｏｌ、１．７当量；調製についてはＧ．Ｗ．Ｋｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９４３，ｐ．５７４を参照されたい）および２．２２ｇのナトリウムメタノレート（４１．１６ｍｍｏｌ、６当量）を５２ｍＬのメタノール中に溶解した。反応混合物を還流下で４時間加熱した。冷却および水での希釈後、粗精製の生成物をろ過して除いた。物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、４０１ｍｇの標題の化合物（１．２０ｍｍｏｌ、１７．５％）を得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，４Ｈ）６．９３−７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．８８分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−２−２
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化４１】
2016514717.tif 000049
【０３１２】
２００．０ｍｇのメチル  １−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、１６９．９ｍｇのプロパンジイミドアミドジヒドロクロリド（０．９８ｍｍｏｌ、１．７当量；調製についてはＧ．Ｗ．Ｋｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９４３，ｐ．５７４を参照されたい）、１．２０ｇのモルシーブ（０．３ｎｍ）および２４９．６ｍｇのナトリウムメタノレート（４．６２ｍｍｏｌ、８当量）を５ｍＬの無水メタノール中に懸濁した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。冷却後、モルシーブをろ過して除き、メタノールで洗浄した。結果として得られた溶液を真空中で濃縮し、水で希釈した。粗精製の生成物をろ過して除いた。物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１１８ｍｇの標題の化合物（０．３ｍｍｏｌ、５１．７％）を得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，４Ｈ）、６．７１（“ｄ”，２Ｈ）、７．１５（“ｔ”，１Ｈ）、７．３８（“ｔ”，１Ｈ）、７．６６（“ｄ”，１Ｈ）、８．６２（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３１４】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．０４分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−３−１
Ｎ−｛６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アセトアミドの調製
【化４２】
2016514717.tif 000050
【０３１５】
１５０．０ｍｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン（０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、５２．３ｍｇのトリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ、１．１５当量）および５２．７ｍｇの無水酢酸（０．５２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却および水での希釈後、粗精製の生成物をろ過して除いた。物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１１６ｍｇの標題の化合物（０．３１ｍｍｏｌ、６８．７％）を得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝２．０８（ｓ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．５４（ｍ，７Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．９９分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−３−２
Ｎ−｛６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミドの調製
【化４３】
2016514717.tif 000051
【０３１８】
２００．０ｍｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン（０．６０ｍｍｏｌ、１当量）、１０５．９ｍｇのトリエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ、１．７５当量）および１１３．６ｍｇの２−メトキシアセチルクロリド（１．０５ｍｍｏｌ、１．７５当量）を３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水での希釈後、粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１７５ｍｇの標題の化合物（０．４３ｍｍｏｌ、７２．０％）を得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９０−７．４６（ｍ，９Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．０６分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−４−１
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メトキシ−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化４４】
2016514717.tif 000052
【０３２１】
２５０．０ｍｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、６５．５ｍｇのメトキシプロパンジニトリル（０．６８ｍｍｏｌ、１当量；調製についてはＪ．Ｂａｒｔｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００３／１４４５３８Ａ１を参照されたい）および７０．０ｍｇのトリエチルアミン（０．６８ｍｍｏｌ、１当量）を２．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で、１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した粗精製の生成物をろ過して除いた。物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１８０ｍｇの標題の化合物（０．４２ｍｍｏｌ、６１．９％）を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，４Ｈ）、６．７１（“ｄ”，２Ｈ）、７．１４（“ｔ”，１Ｈ）、７．３８（“ｔ”，１Ｈ）、７．６６（“ｄ”，１Ｈ）、８．６１（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３２３】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．１８分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を同じ手法に従って、それぞれ入手可能な出発物質を用いて調製した：
【表７】
2016514717.tif 000053
【０３２４】
ａ：ＳＭ２：モルフォリン−４−イルマロノニトリル；Ｈ．Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９４，２５９４（１９６１）を参照されたい。
【０３２５】
ｂ：ＳＭ２：［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］プロパンジニトリル；ＵＳ２０１２／２２０８４Ａ１（２０１２）を参照されたい。
【０３２６】
中間体１−４−４
１−｛６−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）ピリミジン−４−イル｝−３−エチル尿素の調製
【化４５】
2016514717.tif 000054
【０３２７】
４００．０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（モルフォリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（０．８３ｍｍｏｌ、１当量）および１７７．１ｍｇのイソシアナトエタン（２．４９ｍｍｏｌ、３当量）を３．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した粗精製の生成物をろ過して除いた。物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、４０８ｍｇの標題の化合物（０．７４ｍｍｏｌ、８８．９％）を得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．１１（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．９４（ｍ，８Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、６．６４−６．７９（ｍ，４Ｈ）、７．２２（“ｔ”，１Ｈ）、７．４５（“ｔ”，１Ｈ）、７．７９（“ｄ”，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（“ｄ”，１Ｈ）、９．８８（ｔ，１Ｈ）。
【０３２９】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．３３分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−５−１
６−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンの調製
【化４６】
2016514717.tif 000055
【０３３０】
５０４．０ｍｇのメチル  １−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１．４６ｍｍｏｌ、１当量）、６８０．０ｍｇのイミドジカルボンイミド酸ジアミドヒドロクロリド（４．９５ｍｍｏｌ、３．４当量）、２．５ｇのモルシーブ（０．３ｎｍ）および６２９．０ｍｇのナトリウムメタノレート（１１．６４ｍｍｏｌ、８当量）を２２ｍＬの無水メタノール中に懸濁した。反応混合物を還流下で３日間加熱した。冷却後、モルシーブをろ過して除き、メタノールおよびジクロロメタン／メタノール（４：１）で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮した。粗精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１９２ｍｇの標題の化合物（０．４８ｍｍｏｌ、３３．２％）を得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、６．３６−７．１１（ｍ，６Ｈ）、７．２０（“ｔ”，１Ｈ）、７．４３（“ｔ”，１Ｈ）、７．７４（“ｄ”，１Ｈ）、８．６２（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３３２】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．０４分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−６−１
４，６−ジアミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−５−オールの調製
【化４７】
2016514717.tif 000056
【０３３３】
５０２．０ｍｇの１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミドヒドロクロリド（１．３７ｍｍｏｌ、１当量）、２９５．６ｍｇの｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパンジニトリル［１．５１ｍｍｏｌ、１．１当量；調製についてはＨ．Ｎｅｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ５５，４５１５−４５１６（１９９０）を参照されたい］および１６８．９ｍｇのカリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を５ｍＬの２−メチルプロパン−２−オール中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で、１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、沈殿した粗精製の生成物をろ過して除いた。物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、３６３ｍｇの標題の化合物（０．８８ｍｍｏｌ、６４．３％）を得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，４Ｈ）、６．７２（“ｄ”，２Ｈ）、７．１４（“ｔ”，１Ｈ）、７．３７（“ｔ”，１Ｈ）、７．６５（“ｄ”，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．９５分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−６−２
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化４８】
2016514717.tif 000057
【０３３６】
５０５．０ｍｇの４，６−ジアミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−５−オール（１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、２８９．４ｍｇの１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．０８ｍｍｏｌ、１．７当量）および２．０ｇの炭酸セシウム（６．１２ｍｍｏｌ、５当量）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水で希釈し、沈殿した粗精製の生成物をろ過して除いた。物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、３８０ｍｇの標題の化合物（０．８１ｍｍｏｌ、６６．４％）を得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，４Ｈ）、６．７１（“ｄ”，２Ｈ）、７．１５（“ｔ”，１Ｈ）、７．３８（“ｔ”，１Ｈ）、７．６７（“ｄ”，１Ｈ）、８．６０（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３３８】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．０４分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体を同じ手法に従って、それぞれ入手可能な出発物質を用いて調製した：
【表８】
2016514717.tif 000058
【０３３９】
ａ：ＳＭ２：（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
ｂ：ＳＭ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ブロモアセテート
中間体１−７−１
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，５，６−トリアミンの調製
【化４９】
2016514717.tif 000059
【０３４０】
１．００ｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］ピリミジン−４，６−ジアミン（２．００ｍｍｏｌ）および２００ｍｇのパラジウム炭（１０％）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。反応混合物を室温で６時間水素付加させた（１気圧）。触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ）をろ過して除き、結果として得られた黄色溶液を真空中で蒸発させた。水を残渣に加え、沈殿した固体をろ過して除くことで、５２０ｍｇの標題の化合物（１．２６ｍｍｏｌ、６３．０％）を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，４Ｈ）、６．７２（“ｄ”，２Ｈ）、７．１２（“ｔ”，１Ｈ）、７．３６（“ｔ”，１Ｈ）、７．６３（“ｄ”，１Ｈ）、８．６２（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３４２】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．９５分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−７−２
Ｎ−｛４，６−ジアミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシアセトアミドの調製
【化５０】
2016514717.tif 000060
【０３４３】
４５０．０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，５，６−トリアミン（１．０９ｍｍｏｌ、１当量）および１１０．７のトリエチルアミン（１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を４．７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、０℃で、５００μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１１８．７ｍｇのメトキシアセチルクロリド（１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、結果として得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水での希釈後、粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、４３４ｍｇの標題の化合物（０．９０ｍｍｏｌ、８２．１％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，４Ｈ）、６．７１（“ｄ”，２Ｈ）、７．１６（“ｔ”，１Ｈ）、７．３９（“ｔ”，１Ｈ）、７．６７（“ｄ”，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．９５分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−８−１
Ｎ−｛４，６−ジアミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−５−イル｝エタンスルホンアミドの調製
【化５１】
2016514717.tif 000061
【０３４６】
２８０．０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，５，６−トリアミン（０．６８ｍｍｏｌ、１当量）および１３７．７ｍｇのトリエチルアミン（１．３６ｍｍｏｌ、２当量）を７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、０℃で、３００μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中８７．５ｍｇのエタンスルホニルクロリド（０．６８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、結果として得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水での希釈後、１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ値を３に調整した。粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１０９ｍｇの標題の化合物（０．２２ｍｍｏｌ、３２．１％）を得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．１６（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，４Ｈ）、６．７１（“ｄ”，２Ｈ）、７．１７（“ｔ”，１Ｈ）、７．４０（“ｔ”，１Ｈ）、７．６８（“ｄ”，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（“ｄ”，１Ｈ）。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．８２分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−８−２
Ｎ−｛４，６−ジアミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの調製
【化５２】
2016514717.tif 000062
【０３４９】
１５０．０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，５，６−トリアミン（０．３７ｍｍｏｌ、１当量）および５１．７ｍｇのトリエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、１．４当量）を４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、０℃で、１００μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中８６．０ｍｇのトリフルオルメタンスルホニルクロリド（０．５１ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、結果として得られた反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。水での希釈後、１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ値を３に調整した。粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１５８ｍｇの標題の化合物（０．２９ｍｍｏｌ、７８．７％）を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、６．４２−７．０８（ｍ，６Ｈ）、７．３２（“ｔ”，１Ｈ）、７．５２（“ｔ”，１Ｈ）、７．７６（“ｄ”，１Ｈ）、８．５４（“ｄ”，１Ｈ）、１２．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．１９分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１−８−３
４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【化５３】
2016514717.tif 000063
【０３５２】
７２５．５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（｛４，６−ジアミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）アセテート（１．３８ｍｍｏｌ）を９ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。この溶液に、室温で、９ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、結果として得られた反応混合物を室温で１日間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣に水を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより懸濁液を中和し、粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノール（３：１）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた固体を少量のジエチルエーテル中で数時間撹拌することで、６１９ｍｇの標題の化合物（１．３７ｍｍｏｌ、９９．３％）を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、６．７２（“ｄ”，２Ｈ）、７．１８（“ｔ”，１Ｈ）、７．４１（“ｔ”，１Ｈ）、７．６９（“ｄ”，１Ｈ）、８．６３（“ｄ”，１Ｈ）、１１．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．１８分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例化合物
実施例２−１−１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化５４】
2016514717.tif 000064
【０３５５】
１０４．０ｍｇの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン（１−２−１、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、１３３．１ｍｇの４−ブロモピリジンヒドロクロリド（０．６８ｍｍｏｌ、２．２当量）、１４９．５ｍｇのナトリウム  ｔｅｒｔブチレート（１．５６ｍｍｏｌ、５当量）、１１６．２ｍｇの（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１９ｍｍｏｌ、０．６当量）および６０．０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を１．７ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。結果として得られた懸濁液を窒素雰囲気下、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１６ｍｇの標題の化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１２．９％）を得た。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．７６（ｓ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，２Ｈ）、７．０６−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．６０−７．８２（ｍ，３Ｈ）、８．２１−８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．０７分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−１−２
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化５５】
2016514717.tif 000065
【０３５８】
４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、２６．０％）の２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジ（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンを２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（実施例２−１−１）の調製の際の主生成物として単離した。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５．８１（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，４Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．１５分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−２−１
Ｎ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル｝アセトアミドの調製
【化５６】
2016514717.tif 000066
【０３６１】
７５．０ｍｇのＮ−｛６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アセトアミド（１−３−１、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、３８．４ｍｇの４−ブロモピリジンヒドロクロリド（０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、１７．３ｍｇの（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、４．５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）および１９４．８ｍｇの炭酸セシウム（０．６０ｍｍｏｌ、３当量）を９００μＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。結果として得られた懸濁液を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、結果として得られた懸濁液のｐＨ値を４Ｎ塩酸水溶液を用いて７．５に調整した。生成物をろ過して除き、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、３５ｍｇの標題の化合物（０．０８ｍｍｏｌ、３８．７％）を得た。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．１３（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．９６分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同じ手法に従って、指示された出発物質（ＳＭ＝出発物質）から調製した：
【表９】
2016514717.tif 000067
【０３６４】
実施例２−２−３
Ｎ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アセトアミドの調製
【化５７】
2016514717.tif 000068
【０３６５】
５．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、５．２％）のＮ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝アセトアミドをＮ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝アセトアミド（実施例２−２−１）の調製の際の副生成物として単離した。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．０８（ｓ，３Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、６．８６−７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、８．５２−８．６２（ｍ，４Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：０．８７分（方法１）
ＭＳ  ＥＳ＋：５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−２−４
Ｎ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミドの調製
【化５８】
2016514717.tif 000069
【０３６８】
８．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、８．３％）のＮ−｛６−（ジピリジン−４−イルアミノ）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミドをＮ−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシアセトアミド（実施例２−２−２）の調製の際の副生成物として単離した。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、６．８５−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ）、８．５２−８．６８（ｍ，４Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７０】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．１８分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−３−１
２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミンの調製
【化５９】
2016514717.tif 000070
【０３７１】
１９１．０ｍｇの２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン（１−２−２、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、９３．７ｍｇの４−ブロモピリジンヒドロクロリド（０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、４１．８ｍｇの（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、１０．８ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）および４７１．０ｍｇの炭酸セシウム（１．４５ｍｍｏｌ、３当量）を２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。結果として得られた懸濁液を窒素雰囲気下、１０５℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、結果として得られた懸濁液のｐＨ値を１Ｎ塩酸水溶液を用いて８．０に調整した。生成物をろ過して除き、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、５３ｍｇの標題の化合物（０．１１ｍｍｏｌ、２３．２％）を得た。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．０１（ｑ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）、６．７５（“ｄ”，２Ｈ）、７．２１（“ｔ”，１Ｈ）、７．４４（“ｔ”，１Ｈ）、７．７１（“ｄ”，２Ｈ）、７．７８（“ｄ”，１Ｈ）、８．２７（“ｄ”，２Ｈ）、８．５６（“ｄ”，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．２１分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同じ手法に従って、指示された出発物質（ＳＭ＝出発物質）から調製した：
【表１０】
2016514717.tif 000071
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以下のビス化合物もまた、指示された出発物質（ＳＭ＝出発物質）を用いた上記の手法の際に形成された：
【表１１】
2016514717.tif 000080
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実施例２−５−１
２−（｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エタノールの調製
【化６０】
2016514717.tif 000086
【０３７４】
２２４．０ｍｇの５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（２−３−１２、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）および１０９．１ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムフルオリド三水和物（０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、３９ｍｇの標題の化合物（０．０７３ｍｍｏｌ、２１．１％）を得た。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８６−４．０９（ｍ，４Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｔ，１Ｈ）、６．６６−６．８７（ｍ，４Ｈ）、７．２０（“ｔ”，１Ｈ）、７．４３（“ｔ”，１Ｈ）、７．７８（“ｄ”，１Ｈ）、７．８５（“ｄ”，２Ｈ）、８．３０（“ｄ”，２Ｈ）、８．５１（“ｄ”，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０３７６】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．１７分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−５−２
２−（｛２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，６−ビス（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エタノールの調製
【化６１】
2016514717.tif 000087
【０３７７】
３５ｍｇ（５７．３μｍｏｌ、１６．６％）の標題の化合物を２−（｛４−アミノ−２−［１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）エタノールのクロマトグラフィーの際に副生成物として単離した。
【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２５（ｔ，３Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９３−４．１４（ｍ，４Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ）、６．７８（“ｄ”，２Ｈ）、７．２５（“ｔ”，１Ｈ）、７．４８（“ｔ”，１Ｈ）、７．８２−７．９８（ｍ，５Ｈ）、８．３２−８．４６（ｍ，５Ｈ）、９．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０３７９】
ＬＣ−ＭＳ：
保持時間：１．２４分（方法５）
ＭＳ  ＥＳ＋：６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
生物学的検討
本発明による化合物の商業的利用を説明するために以下のアッセイを用いることができる。
【０３８０】
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１または複数回試験された。１回よりも多く試験されたとき、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、ここで、
・平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・中央値は、昇順または降順で並べたときの値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０３８１】
実施例は、１または複数回合成された。１回よりも多く合成されたとき、生物学的アッセイからのデータは、１または複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値を表す。
【０３８２】
生物学的アッセイ１．０：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明中に記載されている化合物のＢｕｂ１抑制活性を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを用いて定量したが、このアッセイは、Ｎ末端のＨｉｓ６−タグと共にＨｉ５昆虫細胞中で発現させてアフィニティークロマトグラフィー（Ｎｉ−ＮＴＡ）およびサイズ排除クロマトグラフィーにより精製したヒトＢｕｂ１の（組換え）触媒ドメイン（アミノ酸７０４〜１０８５）による、例としてＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入した合成ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（Ｃ末端はアミド形態）のリン酸化を測定するものである。
【０３８３】
典型的なアッセイにおいて、各化合物の１１の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を同じマイクロタイタープレート内で２連で試験した。この目的を達成するため、１００倍濃縮された化合物溶液（ＤＭＳＯ中の溶液）を２ｍＭストックの段階希釈（１：３．４）により透明な低容量３８４ウェルのソースマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内に予め調製し、ここから５０ｎｌの化合物を同じサプライヤーからの黒色低容量試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、２μＬの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルト−バナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）］中のＢｕｂ１（アッセイの直線的ダイナミックレンジ内にあるようにＢｕｂ１の終濃度を酵素ロットの活性に応じて調整した：典型的に約２００ｎｇ／ｍＬを用いた）を試験プレート内の化合物に加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に推定上の酵素−阻害剤複合体を予め平衡化させ、キナーゼ反応を３μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１０μＭの終濃度）およびペプチド基質（１μＭの終濃度）の１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中の溶液）の添加により開始した。結果として得られた混合物（５μＬの終容量）を２２℃で６０分の間インキュベートし、５μＬのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の添加により反応を停止したが、このＥＤＴＡ水溶液はＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス］および１ｎＭの抗ホスホセリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ｃａｔ．＃３５−００１］および０．４ｎＭのＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、あるいはＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）も含有していた。ペプチドと検出試薬との間に複合体を形成させるため、停止させた反応混合物を２２℃で１時間さらにインキュベートした。続いて、生成物の量を、ホスホセリン残基を認識するＥｕキレート抗体複合体からペプチドのビオチン部に結合したストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。この目的を達成するため、３３０〜３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方ともＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃ��ｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツからのもの）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定し、リン酸化基質の量の指標として蛍光の比（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）を取った。２セットの（典型的に３２の）対照ウェルを用いて、高Ｂｕｂ１活性（＝阻害剤を伴わない酵素反応＝０％＝最小阻害）および低Ｂｕｂ１活性（＝酵素を伴わない全てのアッセイ構成成分＝１００％＝最大阻害）に対してデータをノーマライズした。ノーマライズされた阻害データを４パラメーターのロジスティック式（最小、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に当てはめることにより、ＩＣ５０値を計算した。
【０３８４】
生物学的アッセイ２．０：
増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞（ＥＰＯ−ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎに注文したＨｅＬａ−ＭａＴｕおよびＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲを除いて、細胞はＡＴＣＣに注文した）を、各細胞株の増殖速度に応じて１０００から５０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内で、１０％ウシ胎児血清を補充した２００μＬの各増殖培地中に蒔いた。２４時間後、１のプレート（０点プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色した（下を参照されたい）一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地（２００μｌ）で置き換え、これに試験物質を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００１〜１０μＭの範囲内；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）で加えた。細胞を４日間、試験物質の存在下でインキュベートした。クリスタルバイオレットで細胞を染色することにより細胞増殖を決定し：測定点あたり２０μｌの１１％グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で１５分間固定した。固定された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μｌの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μｌの１０％酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。５９５ｎｍの波長での測光により、吸光を決定した。パーセントでの細胞数の変化を、０点プレートの吸光値（＝０％）および処理されていない（０μｍ）細胞の吸光（＝１００％）に対する測定値のノーマライゼーションにより計算した。会社自身のソフトウェアを用いた４パラメータフィットによってＩＣ５０値を決定した。
【０３８５】
表１：化合物は、収載されている下位適応症（ｓｕｂ−ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を例説する以下の細胞株において評価された。
【表１２】
2016514717.tif 000088
【０３８６】
以下の表は、生物学的アッセイ１および２についての、本発明の例のＢｕｂ１キナーゼ阻害およびＨｅＬａ細胞増殖の阻害に関するデータを与える：
【表１３】
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2016514717.tif 000090
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生物学的アッセイ２．０の下で記載されている通りに決定された、本発明に従った化合物によるＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２およびＢ１６Ｆ１０細胞の増殖の阻害。全てのＩＣ５０（最大効果の５０％における抑制濃度）値は、［ｍｏｌ／Ｌ］で指し示されている。
【表１４】
2016514717.tif 000092
【国際調査報告】
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