(57)【要約】  本出願は、有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドの製造のための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。さらに、本出願はそれらの合成のために必要なある種の新規な化合物に関する。有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを商業的に入手可能な出発材料から有効に且つ高収率で製造するのは有利であろう。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）塩基性条件下で３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをアクリル酸メチルと反応させて１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オンを与え；そして
（ｂ）塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）を用いて１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オンを塩素化してジヒドロピラゾールクロリド（５ａ）
【化１】
2016539095.tif 000044
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
ジヒドロピラゾールクロリド（５ａ）を酸化して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化２】
2016539095.tif 000045
を与えることを含んでなる方法。
【請求項３】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化３】
2016539095.tif 000046
を与えることを含んでなる方法。
【請求項４】
３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化４】
2016539095.tif 000047
を与えることを含んでなる方法。
【請求項５】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）を、
式Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1の活性化カルボニルチオエーテルと反応させて有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）
【化５】
2016539095.tif 000048
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル及び活性化カルボン酸を形成する基より成る群から選ばれる］
を与えることを含んでなる方法。
【請求項６】
Ｒ2−Ｘ2を用いて有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）をアルキル化して有害生物防除性チオエーテル（３ｃ）
【化６】
2016539095.tif 000049
［式中、
Ｘ2は脱離基であり、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれる］
を与えることを含んでなる方法。
【請求項７】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の製造方法であって、
（ａ）３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドを２−アセトアミドアクリル酸メチルと反応させてＮ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミドを与え；そして
（ｂ）Ｎ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミドを塩素化／脱離して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化７】
2016539095.tif 000050
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項８】
（ａ）３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（５ｄ）を３−クロロプロピオニルクロリドと反応させて３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパン
アミド（５ｅ）
【化８】
2016539095.tif 000051
を与え；
（ｂ）化合物（５ｅ）をＨＳＲ1
［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれる］
と反応させて有害生物防除性チオエーテル（５ｆ）
【化９】
2016539095.tif 000052
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項９】
（ａ）３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１０】
2016539095.tif 000053
をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化１１】
2016539095.tif 000054
を与え；
（ｂ）３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化１２】
2016539095.tif 000055
を与え；
（ｃ）３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）を式Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1の活性化カルボニルチオエーテルと反応させて有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）
【化１３】
2016539095.tif 000056
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル及び活性化カルボン酸を形成する基より成る群から選ばれる］
を与え；そして
（ｄ）Ｒ2−Ｘ2を用いて有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）をアルキル化して有害生物防除性チオエーテル（３ｃ）
【化１４】
2016539095.tif 000057
［式中、
Ｘ2は脱離基であり、そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれる］
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１０】
（ａ）３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドを２−アセトアミドアクリル酸メチルと反応させてＮ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミド
【化１５】
2016539095.tif 000058
を与え；
（ｂ）Ｎ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミドを塩素化／脱離して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１６】
2016539095.tif 000059
を与え；
（ｃ）３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化１７】
2016539095.tif 000060
を与え；
（ｄ）３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化１８】
2016539095.tif 000061
を与え；
（ｅ）３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）を式Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1の活性化カルボニルチオエーテルと反応させて有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）
【化１９】
2016539095.tif 000062
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル及び活性化カルボン酸を形成する基より成る群から選ばれる］
を与え；そして
（ｆ）Ｒ2−Ｘ2を用いて有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）をアルキル化して有害生物防除性チオエーテル（３ｃ）
【化２０】
2016539095.tif 000063
［式中、
Ｘ2は脱離基であり、そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれる］
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１１】
（ａ）３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化２１】
2016539095.tif 000064
をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化２２】
2016539095.tif 000065
を与え；
（ｂ）３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化２３】
2016539095.tif 000066
を与え；
（ｃ）
（１）３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（５ｄ）を３−クロロプロピオニルクロリドと反応させて３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（５ｅ）
【化２４】
2016539095.tif 000067
を与え、
（２）化合物（５ｅ）をＨＳＲ1
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれる］
と反応させて有害生物防除性チオエーテル（５ｆ）
【化２５】
2016539095.tif 000068
を与え；そして
（ｄ）Ｒ2−Ｘ2を用いて有害生物防除性チオエーテル（５ｆ）をアルキル化して有害生物防除性チオエーテル（５ｇ）
【化２６】
2016539095.tif 000069
［式中、
Ｘ2は脱離基であり、そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれる］
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１２】
（ａ）３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドを２−アセトアミドアクリル酸メチルと反応させてＮ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミド
【化２７】
2016539095.tif 000070
を与え；
（ｂ）Ｎ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミドを塩素化／脱離して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化２８】
2016539095.tif 000071
を与え；
（ｃ）３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をニトロ化して３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【化２９】
2016539095.tif 000072
を与え；
（ｄ）３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）
【化３０】
2016539095.tif 000073
を与え；
（ｅ）
（１）３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（５ｄ）を３−クロロプロピオニルクロリドと反応させて３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（５ｅ）
【化３１】
2016539095.tif 000074
を与え、
（２）化合物（５ｅ）をＨＳＲ1
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれる］
と反応させて有害生物防除性チオエーテル（５ｆ）
【化３２】
2016539095.tif 000075
を与え；そして
（ｆ）Ｒ2−Ｘ2を用いて有害生物防除性チオエーテル（５ｆ）をアルキル化して有害生物防除性チオエーテル（５ｇ）
【化３３】
2016539095.tif 000076
［式中、
Ｘ2は脱離基であり、そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれる］
を与える
ことを含んでなる方法。
【請求項１３】
化合物１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン。
【化３４】
2016539095.tif 000077
【請求項１４】
化合物Ｎ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミド。
【化３５】
2016539095.tif 000078
【請求項１５】
化合物３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（５ｅ）。
【化３６】
2016539095.tif 000079
【請求項１６】
化合物３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）。
【化３７】
2016539095.tif 000080
【請求項１７】
極性非プロトン性溶媒中で、酸素の存在下に、約０．３当量〜約０．５当量の硫酸銅（Ｉ）又は塩化銅（Ｉ）を用いて３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化３８】
2016539095.tif 000081
を酸化することにより３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化３９】
2016539095.tif 000082
を製造する、請求項２、９又は１１に記載の方法。
【請求項１８】
約２当量〜約２０当量のアルカリ金属塩基の存在下に、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、水中の約２当量〜約４当量のフェリシアン化カリウムを用いて３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化４０】
2016539095.tif 000083
を酸化することにより３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化４１】
2016539095.tif 000084
を製造する、請求項２、９又は１１に記載の方法。
【請求項１９】
約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で約１．５当量〜約１０当量の酸化マンガン（ＩＶ）を用いて３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化４２】
2016539095.tif 000085
を酸化することにより３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化４３】
2016539095.tif 000086
を製造する、請求項２、９又は１１に記載の方法。
【請求項２０】
塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒の存在下及び添加剤の存在下でＲ2−Ｘ2を用いてチオエーテル（３ｂ）
【化４４】
2016539095.tif 000087
をアルキル化することによりチオエーテル（３ｃ）
【化４５】
2016539095.tif 000088
［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれ、
Ｘ2は脱離基である］
を製造する、請求項６，９又は１０に記載の方法。
【請求項２１】
塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒の存在下及び添加剤の存在下でＲ2−Ｘ2を用いてチオエーテル（５ｆ）
【化４６】
2016539095.tif 000089
をアルキル化することによりチオエーテル（５ｇ）
【化４７】
2016539095.tif 000090
［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれ、
Ｘ2は脱離基である］
を製造する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２２】
（１）塩基性条件下で３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをアクリル酸メチルと反応させて１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オンを与え；そして
（２）三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）を用いて１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジ
ン−３−オンを塩素化する
ことによりジヒドロピラゾールクロリド（５ａ）
【化４８】
2016539095.tif 000091
を製造する、請求項１７、１８又は１９に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度においてアルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下に、３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドを３−エトキシアクリロニトリルで処理して３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化４９】
2016539095.tif 000092
を与え；
ｂ）約０℃〜約２５℃の温度において塩酸水溶液中の３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を亜硝酸ナトリウムで処理して対応するジアゾニウム塩を与え；そして
ｃ）約０℃〜約２５℃の温度でジアゾニウム塩を塩化銅で処理する
ことにより、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化５０】
2016539095.tif 000093
を製造する、請求項２、９又は１１に記載の方法。
【請求項２４】
ａ）水混和性極性非プロトン性有機溶媒中で、約７５℃〜約１５５℃の温度において、触媒量の塩化銅及び塩基の存在下に、３−ブロモピリジンを３−アミノピラゾールで処理して３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化５１】
2016539095.tif 000094
を与え；
ｂ）約０℃〜約２５℃の温度において塩酸水溶液中の３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を亜硝酸ナトリウムで処理して対応するジアゾニウム塩
を与え；そして
ｃ）約０℃〜約２５℃の温度でジアゾニウム塩を塩化銅で処理する
ことにより、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化５２】
2016539095.tif 000095
を製造する、請求項２、９又は１１に記載の方法。
【請求項２５】
ａ）Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度において、アルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下に３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドをアクリロニトリルで処理して１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）
【化５３】
2016539095.tif 000096
を与え、
ｂ）有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度において、１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）を酸化剤で処理して３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化５４】
2016539095.tif 000097
を与え；
ｃ）約０℃〜約２５℃の温度において塩酸水溶液中の３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を亜硝酸ナトリウムで処理して対応するジアゾニウム塩を与え；そして
ｄ）約０℃〜約２５℃の温度においてジアゾニウム塩を塩化銅で処理する
ことにより、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化５５】
2016539095.tif 000098
を製造する、請求項２、９又は１１に記載の方法。
【請求項２６】
水混和性極性非プロトン性有機溶媒中で、約７５℃〜約１５５℃の温度において、触媒量
の塩化銅及び塩基の存在下に、３−ブロモピリジンを３−アミノピラゾールで処理することにより３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化５６】
2016539095.tif 000099
を製造する、請求項２３、２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度においてアルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下に、３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドを３−エトキシアクリロニトリルで処理することにより３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化５７】
2016539095.tif 000100
を製造する、請求項２３、２４又は２５に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度において、アルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下に３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドをアクリロニトリルで処理して１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）
【化５８】
2016539095.tif 000101
を与え；そして
ｂ）有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度において、１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）を酸化剤で処理する
ことにより３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化５９】
2016539095.tif 000102
を製造する、請求項２３、２４又は２５に記載の方法。
【請求項２９】
２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤及び長波長ＵＶ光の存在下での不活性有機溶媒中における３−メルカプトプロピオン酸及びそのエステルと３，３，３−
トリフルオロプロペンの光化学的フリーラジカルカップリングにより製造される
【化６０】
2016539095.tif 000103
からＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル及び活性化カルボン酸を形成する基より成る群から選ばれる］
を製造する、請求項５、９又は１０に記載の方法。
【請求項３０】
２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下に約−５０℃〜約４０℃の温度における不活性有機溶媒中での３−メルカプトプロピオン酸と３，３，３−トリフルオロプロペンの低温フリーラジカル開始カップリングにより製造される
【化６１】
2016539095.tif 000104
からＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル及び活性化カルボン酸を形成する基より成る群から選ばれる］
を製造する、請求項５、９又は１０に記載の方法。
【請求項３１】
ａ）Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度において、アルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下に、３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドをジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルマレエートで処理してピラゾリジンカルボキシレート
【化６２】
2016539095.tif 000105
を与え；そして
ｂ）不活性有機溶媒中で、約２５℃〜約１００℃の温度においてピラゾリジンカルボキシレートを塩素化試薬で処理して塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレート
【化６３】
2016539095.tif 000106
を与え；そして
ｃ）不活性有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度において塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレートを酸化剤で処理して塩素化ピラゾールカルボキシレート
【化６４】
2016539095.tif 000107
を与え；
ｄ）約２５℃〜約１００℃の温度において塩素化ピラゾールカルボキシレートを塩酸水溶液で処理して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）
【化６５】
2016539095.tif 000108
を与え；そして
ｅ）約８０℃〜約１４０℃の温度において極性非プロトン性溶媒中で３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）を酸化銅（ＩＩ）で処理する
ことにより３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化６６】
2016539095.tif 000109
を製造する、請求項２，９又は１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は以下の米国暫定特許出願：２０１４年８月２７日に申請された第６２／０４２，５５４号；及び２０１３年１０月１７日に申請された第６１／８９２，１２９号の利益を主張し、これらの出願の開示全体は引用することにより明らかに本出願の内容となる。
【発明の概要】
【０００２】
技術的分野
本出願は、有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドの製造のための有効且つ経済的な合成化学的方法に関する。さらに本出願は、それらの合成のために必要な特定の新規な化合物に関する。商業的に入手可能な出発材料から有害生物防除性チオエーテル及び有害生物防除性スルホキシドを有効に且つ高収率で製造するのは有利であろう。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
詳細な記述
特別な場合に他のように制限されなければ、本明細書全体を通じて用いられる用語に以下の定義を適用する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は分枝もしくは非分枝炭化水素鎖を示す。
【０００５】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個のＣ≡Ｃを有する分枝もしくは非分枝炭化水素鎖を示す。
【０００６】
他のように指示されなければ、本明細書で単独で用いられる「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【０００７】
本明細書で別の基の一部として用いられる「チオ」という用語は、２つの基の間のリンカーとして働く硫黄原子を指す。
【０００８】
本明細書で単独で又は別の基の一部として用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【０００９】
式３ｃ
【００１０】
【化１】
2016539095.tif 000002
【００１１】
の有害生物防除性チオエーテル及び式３ｄ
【００１２】
【化２】
2016539095.tif 000003
【００１３】
の有害生物防除性スルホキシド
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ、そして
Ｒ2はＣ1−Ｃ4−アルキル及びＣ2−Ｃ4−アルキニルより成る群から選ばれる］
をスキーム１−９に示される方法により製造することができる。
【００１４】
【化３】
2016539095.tif 000004
【００１５】
スキーム１の段階ａにおいて、２段階法で、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのような塩基の存在下で３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをアクリル酸メチルと反応させ、１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オンを与え、続いて塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）を用いて１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オンを塩素化し、ジヒドロピラゾールクロリド（５ａ）を与える。メタノール（ＭｅＯＨ）又はエタノール（ＥｔＯＨ）のような極性プロトン性溶媒中で約４０℃〜約８０℃の温度で第１段階を行うことができる。第２段階は約４０℃〜約８０℃の温度において、塩化ホスホリル中で生の状態で（ｎｅａｔ）行われ得る。第１段階からの粗生成物を中和する場
合、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような溶媒中で約４０℃〜約８０℃の温度において第２段階を行うこともできる。
【００１６】
スキーム１の段階ｂにおいて、３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）を酸化剤と反応させて３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を与える。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で約８０℃において過硫酸カリウム（Ｋ2Ｓ2Ｏ8）を用いて酸化を行い、生成物（５ｂ）を与えることができる。空気のような酸素源の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）又は１，４−ジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中で、約２５℃〜約１００℃の温度において、約０．３当量〜約０．５当量の銅（Ｉ）塩、例えば硫酸銅（Ｉ）（Ｃｕ2ＳＯ4）又は塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）のようなハロゲン化銅（Ｉ）を用いて酸化を行うことができる。この方法はより高い収率を生じ、且つ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）に関してより選択的である。
【００１７】
スキーム１の段階ｃにおいて、硝酸（ＨＮＯ3）及び硫酸（Ｈ2ＳＯ4）を用いて３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をニトロ化し、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）を与える。約−１０℃〜約３０℃においてニトロ化を行うことができる。
【００１８】
スキーム１の段階ｄにおいて、化合物（５ｃ）を還元して３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）を与える。例えば酢酸（ＡｃＯＨ）中の鉄を用いて化合物（５ｃ）を還元することができる。鉄及び塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）を用いて化合物（５ｃ）を還元することもできる。あるいはまた、当該技術分野における他の方法を用いてこの還元を行うことができ、例えば水素（Ｈ2）の存在下で炭素担持パラジウムを用いて化合物（５ｃ）を還元することができる。
【００１９】
スキーム１の段階ｅにおいて、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５ｄ）を、Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1と示される活性化カルボニルチオエーテルと反応させ、有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）を与える。Ｒ1はＣ1−Ｃ4−ハロアルキル及びＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ3−Ｃ6−ハロシクロアルキルより成る群から選ばれ；好ましくはＲ1はＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3又はＣＨ2（２，２−ジフルオロシクロプロピル）から選ばれる。Ｘ1はＣｌ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル又は活性化カルボン酸を形成する基から選ばれる。Ｘ1がＣｌ又はＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキルである場合、反応は塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で行われ、有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）を与える。あるいはまた、Ｘ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1が２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィナン−２，４−トリオキシド（Ｔ3Ｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、好ましくは２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィナン−２，４−トリオキシド及びカルボニルジイミダゾールのような試薬により活性化された活性化カルボン酸である場合、反応を約０℃〜約８０℃の温度で行うことができる；この反応をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）のようなアミン塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）のような極性非プロトン性溶媒中で、約−１０℃〜約３０℃の温度においてウロニウム又はホスホニウム活性化基、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いて助長し、有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）を形成することができる。活性化カルボニルチオエーテルは、
Ｘ1がＯＨであるＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1と示されるカルボン酸から形成され得、それはＸ1がＯＣ1−Ｃ4−アルキルであるＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1と示される対応するエステルチオエーテルをメタノール又はテトラヒドロフランのような極性溶媒中で水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような金属水酸化物と反応させることにより製造され得る。
【００２０】
あるいはまた、不活性有機溶媒中における２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤及び長波長ＵＶ光の存在下での３−メルカプトプロピオン酸及びそのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンの光化学的フリーラジカルカップリングにより、Ｘ1がＯＨ又はＯＣ1−Ｃ4−アルキルであるＸ1Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1を製造することができる。化学量論的な量の３−メルカプトプロピオン酸又はそのエステル及び３，３，３−トリフルオロプロペンが必要であるが、３，３，３−トリフルオロプロペンの低い沸点のために、通常は過剰の３，３，３−トリフルオロプロペンを用いて定常損失を補償する。約１〜約１０モルパーセントの開始剤、２，２−ジメトキシ−２−フェニル−アセトフェノンが典型的に用いられ、約５モルパーセントが好ましい。長波長ＵＶ光は「ブラックライト」と呼ばれることがあり、約４００〜約３６５ナノメーターの範囲である。光化学的カップリングは、不活性有機溶媒中で行われる。典型的な不活性有機溶媒は約−５０℃まで液体のままでなければならず、フリーラジカルの状態に対して比較的不活性なままでなければならず、且つ反応温度で反応物を溶解しなければならない。好ましい不活性有機溶媒はトルエンのような芳香族及び脂肪族炭化水素である。反応を行う温度は重要ではないが、通常約−５０℃〜約３５℃である。しかしながらより低い温度は選択率の向上のためにより良い。最初、温度を３，３，３−トリフルオロプロペンの沸点、すなわち約−１８〜約−１６℃より低く保つのが重要である。典型的な反応において、不活性有機溶媒を約−５０℃より低温に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペンを溶媒中に泡立てて入れる。３−メルカプトプロピオン酸又はそのエステル及び２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンを加え、長波長（ｌｏｎｇ  ｗａｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（３６６ｎｍ）ＵＶＰランプ（４ワット）を点灯する。３−メルカプト−プロピオン酸又はそのエステルの十分な転換の後、光を消灯し、溶媒を除去する。
【００２１】
約−５０℃〜約４０℃の温度における不活性有機溶媒中の２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下での３−メルカプトプロピオン酸と３，３，３−トリフルオロプロペンの低温フリーラジカル開始カップリングによっても３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸を製造することができる。化学量論的な量の３−メルカプトプロピオン酸及び３，３，３−トリフルオロプロペンが必要であるが、３，３，３−トリフルオロプロペンの低い沸点のために、通常は過剰の３，３，３−トリフルオロプロペンを用いて定常損失を補償する。約１〜約１０モルパーセントの開始剤、Ｖ−７０が典型的に用いられ、約５モルパーセントが好ましい。低温フリーラジカル開始カップリングは不活性有機溶媒中で行われる。典型的な不活性有機溶媒は約−５０℃まで液体のままでなければならず、フリーラジカルの状態に比較的不活性なままでなければならず、且つ反応温度で反応物を溶解しなければならない。好ましい不活性有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びメタノールである。反応を行う温度は約−５０℃〜約４０℃である。最初、温度を３，３，３−トリフルオロプロペンの沸点、すなわち約−１８〜約−１６℃より低く保つのが重要である。溶液を約−５０℃より低温に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペンを反応混合物中に移す。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を約５０℃に約１時間加熱して残るＶ−７０開始剤を分解し、続いて冷却し、溶媒を除去する。
【００２２】
スキーム１の段階ｆにおいて、有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）を、Ｒ2−Ｘ2を用いてアルキル化し、有害生物防除性チオエーテル（３ｃ）を与え、式中、Ｘ2は脱離基である。脱離基はハロ、メシレート又はトシレートから選ばれることができる。Ｒ2はＣ1−
Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、好ましくはメチル、エチル及びプロパルギルから選ばれる。Ｒ2−Ｘ2はヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロパルギル、臭化プロパルギル、エチルメシレート、プロパルギルメシレート、エチルトシレート及びプロパルギルトシレートから選ばれることができる。アルキル化は無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物の存在下で行われ、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に約０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【００２３】
あるいはまた、スキーム１の段階ｆにおいて、有害生物防除性チオエーテル（３ｂ）のアルキル化を、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）又はスルホランのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、約０℃〜約３０℃の温度で行うことができる。予期に反して、溶媒としてのスルホランの使用はＣ1−Ｃ4−アルキル−Ｓ−Ｒ1単位の競合的レトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ−型脱離よりアルキル化反応を促進することが見出された（「ＣＥ−６」を参照されたい）。ヨウ化カリウム（ＫＩ）又はテトラブチルアンモニウムヨーダイド（ＴＢＡＩ）のようなヨウ化物添加剤の触媒的使用は、反応が起こるのに必要な時間を約２４時間に短縮することが見出された。
【００２４】
スキーム１の段階ｇにおいて、メタノール中で過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いて有害生物防除性チオエーテル（３ｃ）を酸化し、有害生物防除性スルホキシド（３ｄ）を与える。
【００２５】
【化４】
2016539095.tif 000005
【００２６】
あるいはまたスキーム２の段階ａ１に示す通り、３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドを２−アセトアミドアクリル酸メチルと反応させ、Ｎ−（３−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−４−イル）アセトアミドを与え、続いて塩素化／脱離することによってスキーム１中の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を製造することができる。
【００２７】
【化５】
2016539095.tif 000006
【００２８】
スキーム３に開示される反応経路を介し、有害生物防除性チオエーテル（５ｆ）をアミン（５ｄ）から製造することができる。スキーム３の段階ｅ１において、無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物、より好ましくは重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の存在下で３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（５ｄ）を約１当量〜約２当量の３−クロロプロピオニルクロリドと反応させ、３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（５ｅ）を与える。
【００２９】
スキーム３の段階ｅ２において、無機塩基、好ましくは金属炭酸塩、金属水酸化物、金属リン酸塩、金属水素化物、より好ましくは水酸化カリウム（ＫＯＨ）の存在下で化合物（５ｅ）をＨＳＲ1、ここでＲ1は上記で定義されている、と反応させる。この反応を極性溶媒、好ましくはメタノール中で行い、有害生物防除性チオエーテル（５ｆ）を与えることができる。
【００３０】
【化６】
2016539095.tif 000007
【００３１】
スキーム４に開示される反応経路を介して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を製造することができる。段階ｂ１において、３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）を酸化剤と反応させて３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を与える。約２当量〜約２０当量のアルカリ金属塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下に、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で水中の約２当量〜約４当量のフェリシアン化カリウム（Ｋ2ＦｅＣＮ６）を用いて酸化を行い、生成物（５ｂ）を与えることができる。この酸化において約１．５当量〜３．０当量の過硫酸カリウムを最終
酸化剤（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｏｘｉｄａｎｔ）として加えることができる。その場合、フェリシアン化カリウムの量を１当量に減じて収率を向上させることができる。
【００３２】
【化７】
2016539095.tif 000008
【００３３】
スキーム５に開示される反応経路を介して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を製造することができる。段階ｂ２において、３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）を酸化剤と反応させて３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を与える。アセトニトリル、ｔｅｒｔ−アミルアルコール又はクロロベンゼンのような溶媒中で、約６０℃〜約９０℃の範囲の温度において約１．５当量〜約１０当量の酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ2）を用いて酸化を行い、生成物（５ｂ）を与えることができる。続く塩酸（ＨＣｌ）のような強酸を用いる（５ｂ）の処理は、生成物（５ｂ）の塩を与えることができる。
【００３４】
【化８】
2016539095.tif 000009
【００３５】
スキーム６に開示される通り、単離反応順序のない３段階を介して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を製造することもできる。段階ａ２において、２段階法で、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのような塩基の存在下に、３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをアクリル酸メチルと反応させて１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オンを与え、続いて塩化ホスホリルを用いて１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オンを塩素化し、３−クロロ−ジヒドロピラゾール（５ａ）を与える。段階ｂ２において、３−（３−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）を酸化マンガン（ＩＶ）と反応させ、生成物（５ｂ）を与える。続く塩酸のような酸を用いる（５ｂ）の処理は、生成物（５ｂ）の塩を与えることができる。メタノール又はエタノールのような極性プロトン性溶媒中で、約４０℃〜約８０℃の温度において第１段階を行うことができる。クロロベンゼンのような溶媒中で、約７０℃〜約９０℃の温度において第２段階を行うことができる。クロロベンゼンのような溶媒中で、約７０℃〜約１１０℃の温度において第３段階を行うことができる。
【００３６】
【化９】
2016539095.tif 000010
【００３７】
スキーム７に開示される２段階反応順序を介して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を製造することもできる。段階ａ３において、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）又はナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）のようなアルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下で３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドを３−エトキシアクリロニトリル又は３−メトキシアクリロニトリルと反応させ、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を与えることができる。段階ｂ３において、塩酸水溶液中で３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ2）と反応させ、対応するジアゾニウム塩を与え、続いてジアゾニウム塩を塩化銅で処理し、生成物（５ｂ）を与える。メタノール又はエタノールのようなＣ1−Ｃ4脂肪族アルコール溶媒中で、約２５℃〜約１００℃の温度で第１段階を行うことができる。アルコキシド塩基及びアルコール溶媒が同じ、例えばエタノール中のナトリウムエトキシドであるのが最も簡便である。約０℃〜約２５℃の温度で第２段階を行うことができる。
【００３８】
あるいはまた、水混和性極性非プロトン性有機溶媒中での触媒量の塩化銅及び塩基の存在下における約７５℃〜約１５５℃の温度での３−ブロモピリジンと３−アミノピラゾールのカップリングによって３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を製造することもできる。化学量論的な量の３−ブロモピリジン及び３−アミノピラゾールが必要であるが、過剰の３−アミノピラゾールの使用が多くの場合に簡便である。約１０モルパーセント〜約５０モルパーセント過剰の３−アミノピラゾールが好ましい。約５モルパーセント〜約５０モルパーセントの塩化銅、好ましくは約１５モルパーセント〜約３０モルパーセントの塩化銅の存在下でカップリングを行う。塩化銅は塩化銅（Ｉ）又は塩化銅（ＩＩ）であることができる。カップリングは塩基の存在下でも行われる。化学量論的な量の３−ブロモピリジン及び塩基が必要であるが、多くの場合に約１．５倍〜約２倍過剰の塩基を用いるのが簡便である。アルカリ金属炭酸塩は好ましい塩基である。カップリングは水混和性極性非プロトン性有機溶媒中で行われる。水中に可溶性である極性非プロトン性有機溶媒にはアセトニトリルのようなニトリル、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドならびにＮ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミドが含まれる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００３９】
【化１０】
2016539095.tif 000011
【００４０】
スキーム８に開示される２段階反応順序を介して３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を製造することもできる。段階ａ４において、３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドをＣ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度において、アルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシドの存在下でアクリロニトリルを用いて処理し、１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）を与える。化学量論的な量の３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリド及びアクリロニトリルが必要であるが、約１．５倍〜約２倍過剰のアクリロニトリルを用いるのが多くの場合に簡便である。環化はアルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシド塩基の存在下で行われる。多くの場合、約２倍〜約５倍過剰の塩基を用いるのが簡便である。環化はＣ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で行われる。アルコキシド塩基及びアルコール溶媒が同じ、例えばエタノール中のナトリウムエトキシドであるのが最も簡便である。段階ｂ４において、有機溶媒中で、約２５℃〜約１００℃の温度において１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）を酸化剤で処理し、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を与える。適した酸化剤には酸化マンガン（ＩＶ）、フェリシアン化カリウム（ＩＩＩ）、酸素の存在下における塩化銅（Ｉ）及び酸素の存在下における塩化鉄（ＩＩＩ）が含まれる。酸化マンガン（ＩＶ）が好ましい。多くの場合に、約１．５倍〜約１０倍過剰の酸化剤を用いるのが簡便である。酸化は、酸化剤に不活性である溶媒中で行われる。適した溶媒にはアセトニトリルのようなニトリル又はジクロロメタンもしくはクロロベンゼンのようなハロカーボンが含まれる。酸化剤として酸化マンガン（ＩＶ）を用いる場合、アセトニトリルは好ましい溶媒である。
【００４１】
【化１１】
2016539095.tif 000012
【００４２】
スキーム９の段階ａにおいて、Ｃ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で約２５℃〜約１００℃の温度において、アルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシド存在下で３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリドをジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルマレエート、例えばマレイン酸ジエチルで処理し、ピラゾリジンカルボキシレート（１０ａ）を与える。化学量論的な量の３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリド及びジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルマレエートが必要であるが、約１
．５倍〜約２倍過剰のジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルマレエートを用いるのが多くの場合に簡便である。環化はアルカリ金属Ｃ1−Ｃ4アルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下で行われる。約２倍〜約５倍過剰の塩基を用いるのが多くの場合に簡便である。環化は、エタノールのようなＣ1−Ｃ4脂肪族アルコール中で行われる。アルコキシド塩基及びアルコール溶媒が同じ、例えばエタノール中のナトリウムエトキシドであるのが最も簡便である。
【００４３】
スキーム９の段階ｂにおいて、不活性有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度においてピラゾリジンカルボキシレート（１０ａ）を塩素化試薬で処理し、塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレート（１０ｂ）を与えることができる。適した塩素化試薬には三塩化ホスホリル及び五塩化リンが含まれる。塩化ホスホリルが好ましい。約１．１倍〜約１０倍過剰の塩素化試薬を用いるのが多くの場合に簡便である。塩素化は、塩素化試薬に不活性である有機溶媒中で行われる。適した溶媒にはアセトニトリルのようなニトリルが含まれる。塩素化試薬として三塩化ホスホリルが用いられる場合、アセトニトリルは好ましい溶媒である。
【００４４】
スキーム９の段階ｃにおいて、有機溶媒中で約２５℃〜約１００℃の温度において、塩素化ジヒドロピラゾールカルボキシレート（１０ｂ）を酸化剤で処理し、塩素化ピラゾールカルボキシレート（１０ｃ）を与えることができる。適した酸化剤には酸化マンガン（ＩＶ）及び過硫酸ナトリウム／硫酸が含まれる。多くの場合、約１．５倍〜約１５倍過剰の酸化剤を用いるのが簡便である。酸化は、酸化剤に不活性である有機溶媒中で行われる。適した溶媒にはアセトニトリルのようなニトリルが含まれる。酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ2）又は過硫酸ナトリウム／硫酸を酸化剤として用いる場合、アセトニトリルは好ましい溶媒である。
【００４５】
スキーム９の段階ｄにおいて、約２５℃〜約１００℃の温度における塩酸水溶液中での処理により、塩素化ピラゾールカルボキシレート（１０ｃ）を次いで所望の３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）に転換することができる。化学量論的な量の試薬が必要であるが、多くの場合、塩素化ピラゾールカルボキシレートに関して過剰の試薬を用いるのが簡便である。かくして塩酸水溶液は反応媒体として大過剰に用いられる。あるいはまた、無機塩基、好ましくは金属水酸化物又はそれらの水和物、例えば水中の水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）及びジオキサンのような極性溶媒の存在下に、約０℃〜約３０℃の温度で塩素化ピラゾールカルボキシレートをけん化し、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６ｅ）を与えることができる。
【００４６】
スキーム９の段階ｅにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、約８０℃〜約１４０℃の温度において酸化銅（ＩＩ）の存在下に、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）を脱カルボキシル化し、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を与える。驚くべきことに、この脱カルボキシル化は酸化銅（ＩＩ）の存在下でのみ起こることが見出された。文献からのいくつかの既知の脱カルボキシル化剤、例えば塩酸（別の合成経路、実施例１７を参照されたい）、硫酸及びトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸（「ＣＥ−７」を参照されたい）は所望の生成物を与えなかった。
【実施例】
【００４７】
本出願の方法をより良く示すために、以下の実施例を提示する。
【実施例１】
【００４８】
３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）
【００４９】
【化１２】
2016539095.tif 000013
【００５０】
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコにアクリル酸メチル（１８．９ｇ，２２０ミリモル）及びエタノール（１１０ｍＬ）を装入した。３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリド（２０．０ｇ，１１０ミリモル）を加え、続いてナトリウムエトキシド（２９．９ｇ，４３９ミリモル）を加え、反応物を６０℃で６時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析［溶離剤：１０％メタノール／ジクロロメタン］は、出発材料が消失し、主生成物が生成したことを示した：ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６４（［Ｍ＋Ｈ］+）。反応物が２０℃に冷めるのを許し、濃縮して黄色の固体を与えた。得られる固体に塩化ホスホリル（１００ｇ，６５４ミリモル）を装入した。反応物を６０℃で３時間撹拌し、その時点に反応混合物の試料を水で希釈し、１５重量％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で塩基性にした。得られる溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を薄層クロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により分析し、それは反応が完了したことを示した。
【００５１】
反応混合物を＜３０℃で水（４００ｍＬ）中に入れてゆっくりクエンチングし、得られる溶液を、５０重量％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＞１０に塩基性化した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、有機層を合わせ、濃縮乾固した。残留物を溶離剤として５０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮乾固し、得られる黄色の固体を真空下で乾燥して所望の生成物を黄色の固体として与えた（１１．３ｇ，６６％）：融点：６６−６８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４４．３７，１４２．０５，１４０．５０，１３４．６４，１２３．６５，１１９．３１，４９．６３，３６．９０；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １８１（［Ｍ］+）．
【実施例２】
【００５２】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【００５３】
【化１３】
2016539095.tif 000014
【００５４】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を装入した。過硫酸カリウム（６．７０ｇ，２４．８ミリモル）を加え、反応物を８０
℃に３時間加熱した。約１１０℃における発熱が観察された。それが８０℃に冷めるのを許し、８０℃で３時間撹拌し、その時点に試料を水で希釈し、５０重量％水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を薄層クロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により分析し、それは微量の出発材料及びいくらかの少量の不純物と共に所望の生成物が主生成物として生成したことを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。５０％水酸化ナトリウムを用いてそれを塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（４ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせ、濃縮乾固し、溶離剤として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮乾固し、白色の固体を与えた（１．６０ｇ，５４％）：融点  １０４−１０６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（Ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４８．０１，１４２．７２，１４０．１２，１３５．９９，１２８．６４，１２６．４１，１２４．０１，１０８．０８；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（［Ｍ］+）。
【００５５】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への別の合成経路
粗３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５４．１ｇ，２３２ミリモル、純度７７．８％）を３Ｌの３つ口丸底フラスコ中に導入した。次いで水（５３０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、水（５００ｍＬ）中の水酸化カリウム溶液（１６５ｇ，２９４０ミリモル）を加えた。暗褐色の混合物を９０℃に加熱した。水（７００ｍＬ）中のフェリシアン化カリウム溶液（２５３ｇ，７６８ミリモル）を３０分間かけてゆっくり加え、褐−赤色の混合物に導いた。混合物を９０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を４５℃より低温まで冷まし、ろ過した。フィルターケークを水（３００ｍＬ）で洗浄し、粗生成物を褐色の固体として与えた。粗生成物を次いでアセトニトリル（４００ｍＬ）中に溶解し、ろ過した。有機ろ液を乾燥し、濃縮して表題生成物を褐色の固体として与えた（２８．８ｇ，６９％，純度９４％）。
【００５６】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への別の合成経路
３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３６２ｍｇ，２．０モル）を２５ｍＬのバイアル中に導入した。水（Ｈ2Ｏ）（４．０ｍＬ）中の水酸化カリウム溶液（６５８ｍｇ，純度８５％）を加え、混合物を６０℃に加熱した。フェリシアン化カリウム溶液（１．０ｍＬの水中の６５６ｍｇ）を１５分間かけて加え、褐色の混合物に導いた。混合物を６２℃でさらに１５分間撹拌した。水（１．０ｍＬ）中の過硫酸カリウム溶液（２７０ｍｇ，１．０ミリモル，０．５当量）を一度に加えた。混合物を６０℃で撹拌し、ＬＣにより監視した。水（１．０ｍＬ）中の過硫酸カリウム溶液（２７０ｍｇ，１．０ミリモル，０．５当量）の追加の２回分（ｔｗｏ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）を１．５時間及び２．５時間に加えた。反応混合物を合計で４．５時間撹拌し、ＬＣは８８．０％の転換率を示した。次いで混合物を７５℃で１．５時間撹拌し、ＬＣは＞９０％の転換率を示した。ろ過の後、フィルターケークを水（１０ｍＬ）で洗浄し、粗生成物を淡褐色の固体として与えた。粗生成物を次いでアセトニトリルで洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。有機ろ液を乾燥し、濃縮して所望の生成物を明褐色の固体として与えた（３２８ｍｇ，９１．６％，ＬＣによる純度９４．０％）。
【００５７】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への別の合成経路
２５ｍＬの丸底フラスコ中の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１．０９ｇ，６．００ミリモル）の溶液に、塩化銅（Ｉ）（０．１７８ｇ，１．８０ミリモル）を加え、緑色の懸濁液に導いた。混合物を介して乾燥空気を泡立てた。得られる暗緑色の混
合物を８５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を冷まし、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中に分散させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して混合物をろ過し、酢酸エチルで十分に洗浄した（４ｘ２０ｍＬ）。水層を酢酸エチルで抽出した（４ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濃縮して粗生成物を与えた（０．５８２ｇ，５１％）。
【００５８】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への別の合成経路
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８２ｇ，１０．０ミリモル）の溶液に、酸化マガン（ＩＶ）（４．３５ｇ，５０ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ  活性化）を加えた。混合物を５５℃で１０時間加熱した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して混合物を熱ろ過し、アセトニトリルで洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。明琥珀色の液体を濃縮して明ピンク色の固体を与えた（１．９９ｇ）。窒素パージを用いてこの固体を５５℃で乾燥し、固体を与えた（１．９２ｇ，８３％，ＬＣ内部標準分析は７７．６重量％の純度を示した）。固体の一部（１．２６ｇ）を熱いエタノール中の１０％水（６ｍＬ）中に溶解した。焼結ガラスロートを介して溶液を熱ろ過し、濁りを除去した。この溶液を引っ掻き、冷蔵庫内で終夜冷却した。固体をろ過し、５５℃で窒素パージを用いて乾燥し、表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として与えた（０．５１２ｇ，融点１０２ｘ１０４℃）。
【００５９】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への別の合成経路
ｔｅｒｔ−アミルアルコール（２ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８２ｇ，１．００ミリモル）の溶液に、酸化マガン（ＩＶ）（０．８７０ｇ，１０ミリモル）（Ｃａｒｕｓブラック）を加えた。混合物を８０℃で１９時間加熱した。ＬＣ分析は生成物への完全な転換を示した。反応を仕上げなかった。
【００６０】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への別の合成経路
３つ口丸底フラスコ（２５ｍＬ）に３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．４８０ｇ，３．００ミリモル）及び濃塩酸（４．６ｍＬ）を導入した。激しく撹拌される混合物を、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）氷−浴を用いて−５℃に冷却した。温度を−５℃に保ちながら、水（１．３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２６９ｇ，３．９０ミリモル）を４０分間かけて滴下した。得られる暗オレンジ色の混合物を−５℃〜約０℃において１時間撹拌し、次いで２５℃において１５分間かけて、クロロホルム（ＣＨＣｌ3，４．８ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（０．４７５ｇ，４．８０ミリモル）の懸濁液中に滴下した。暗緑色のスラリを室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びクロロホルム（１０ｍＬ）を混合物に加え、暗緑色の溶液に導いた。酸性水溶液を水酸化ナトリウム（水中の５０％）によりｐＨ８に中和し、クロロホルム（２ｘ１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を黄色の固体として与えた（０．４７６ｇ）。内部標準としてフタル酸ジ−ｎ−プロピルを用いるＬＣアッセイは、７３．７％の純度を示した（０．３５１ｇ，６５％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（［Ｍ］+）；ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム，Ｐ／Ｎ：８６３９５４−３０６；移動相：Ａ＝水（０．１％ギ酸），Ｂ＝アセトニトリル（０．０１％ギ酸）；１５分間かけて５から１００％アセトニトリルへの勾配；流量：１．０ｍＬ／分：ｔR＝６．２８分。
【００６１】
実施例２ａ：３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）ヒドロ
クロリド：
【００６２】
【化１４】
2016539095.tif 000015
【００６３】
クロロベンゼン（２ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８２ｇ，１．００ミリモル）及び酸化マンガン（ＩＶ）（０．８７０ｇ，１０．０ミリモル）（Ｃａｒｕｓブラック）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物が室温に冷めるのを許し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、湿潤ケークをクロロベンゼン（２ｍＬ）で濯いだ。明色の溶液を塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｍ）で〜ｐＨ１．５に酸性化し、濃い白色の混合物を与えた。氷−浴中で３０分間撹拌した後、焼結ガラスロートを介して混合物をろ過し、冷クロロベンゼン（２ｍＬ）で濯いだ。固体（０．３８０ｇ）をフード中で終夜空気乾燥し、表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として与えた（０．１４０ｇ，６４％，ＬＣ内部標準分析は、９８．７重量％の純度を示した）：融点２２９−２３７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１．１１（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６４】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）ヒドロクロリドへの別の合成経路
段階１．１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン
３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリド（１８．２ｇ，０．１００モル）を含有する４つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）においてナトリウムエトキシド（エタノール中の２１重量％，１０７ｇ，０．３３０モル）を加えた。スラリの温度は５分間かけて３３℃に上昇した。混合物を室温で１．２５時間撹拌した。明赤色のスラリにアクリル酸メチル（１８．０ｍＬ，０．２００モル）を１０分間かけて加え、温度は２５℃から３５℃に上昇した。スラリの色は明赤色から褐色／緑色に変化した。混合物を５５℃で３時間加熱した。室温で終夜撹拌した後、塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｍ，３２．６ｇ，０．１３０モル）を用いて混合物をｐＨ〜７に中和した。暗灰色のスラリを濃縮して暗色のペースト様固体にした。
【００６５】
段階２．３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）
４つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）中の段階１から得られるペースト様固体にクロロベンゼン（１２０ｍＬ）を加えた。濃い混合物に１０分間かけて、塩化ホスホリル（１０．２ｍＬ，０．１１０モル）を滴下した。混合物の温度は２２℃から２７℃になった。スラリを８０℃で１時間加熱した。混合物を２５℃に冷まし、水（１２０ｍＬ）を加えて固体を溶解し、温度は２８℃に上昇した。温度を４０℃より低温に保つために氷−浴冷却を用い、２相混合物を水酸化ナトリウム（水中の５０％，４２．８ｇ）でｐＨ〜１２にした。３０℃に冷ました後、混合物を分液ロートに移した。相は迅速に分離し、下の水層（いくらかの懸濁された固体を含有する）を暗色の有機相から除去した。クロロベンゼン（３０ｍＬ）を用いる水相の再−抽出の試みは、固体が存在するエマルションを生じた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して混合物をろ過し、相を沈降させ、有機物を上記の有機相に加
えて、少量の微細な固体を含有する暗琥珀色の液体として表題化合物の溶液を与えた（３１９ｇ，ＬＣ内部標準分析は、溶液中の４．３重量％（７５．４ミリモル）の３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを示し、３−ヒドラジノピリジンから出発して７５％の容器内収率（ｉｎ−ｐｏｔ  ｙｉｅｌｄ）に対応した（ｆｏｒ））。
【００６６】
段階３．３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）ヒドロクロリド
丸底フラスコ（５００ｍＬ）中の上記の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（７０．０ｇ，０．８００モル）を加え、混合物を８０℃で１７時間加熱した。温度を１００℃に上昇させ、さらに１８時間加熱した。混合物が５０℃に冷めるのを許し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過した。琥珀色の溶液を、塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｍ，２１．５ｇ）を用いてｐＨ〜１．５に酸性化した。濃い微細な沈殿を室温で０．５時間撹拌し、ろ過し（ゆっくり、ケークの割れ）、クロロベンゼンで濯いだ。ペースト−様の固体（４８．９９ｇ）をフード中で終夜空気乾燥し、硬質の固体をスパチュラで粉砕し、５５℃で窒素パージを用いてさらに乾燥し、表題化合物を明淡褐色の固体として与えた（１５．２ｇ，ＬＣ内部標準分析は９１．９重量％の純度を示し、３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリドから出発して３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリジンヒドロクロリドの６４．７％の単離収率に対応した）。
【実施例３】
【００６７】
３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｃ）
【００６８】
【化１５】
2016539095.tif 000016
【００６９】
１００ｍＬの丸底フラスコに３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２．００ｇ，１１．１ミリモル）及び濃硫酸（４ｍＬ）を装入した。この懸濁液を５℃に冷却し、２：１濃硝酸／硫酸（３ｍＬ，撹拌され冷却された硝酸の溶液に濃硫酸を加えることにより調製した）を、内部温度が＜１５℃に保たれるような速度で滴下した。反応物が２０℃に温まるのを許し、１８時間撹拌した。反応混合物の試料を水中に注意深く希釈し、５０重量％水酸化ナトリウムを用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層の分析は、反応が本質的に完了したことを示した。反応混合物を＜２０℃において注意深く氷冷水（１００ｍＬ）に加えた。＜２０℃において５０％水酸化ナトリウムを用いてそれを塩基性にした。得られる明黄色の懸濁液を２時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（３ｘ２０ｍＬ）で濯ぎ、乾燥してオフ−ホワイト色の固体を与えた（２．５ｇ，定量的）：融点１４１−１４３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．２３−９．０６（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４９．４９，１４０．７５，１３６．０２，１３４．４３，１３２．１４，１３１．７６，１２７．２２，１２４．３１；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（［Ｍ］+）．
【実施例４】
【００７０】
３−（３−クロロ−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｄ）
【００７１】
【化１６】
2016539095.tif 000017
【００７２】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２．４０ｇ，１０．７ミリモル）、酢酸（４ｍＬ）、エタノール（４．８ｍＬ）及び水（４．８ｍＬ）を装入した。混合物を５℃に冷却し、鉄粉末（２．９８ｇ，５３．４ミリモル）を〜１５分間かけて分けて加えた。反応物を２０℃で１８時間撹拌し、水を用いて５０ｍＬに希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してそれをろ過し、５０重量％水酸化ナトリウム溶液を用いてろ液を注意深く塩基性にした。得られる懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して淡褐色の固体を与え、それを真空下で１８時間さらに乾燥した（２．２０ｇ，定量的）：融点１４５−１４７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４６．３５，１３８，５３，１３５．７２，１３２．０９，１３０．０９，１２４．２９，１２４．１１，１１４．０９；ＥＩＭＳ
ｍ／ｚ  １９４（［Ｍ］+）。
【００７３】
３−（３−クロロ−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｄ）への別の合成経路
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコにおいて、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５．００ｇ，２１．８ミリモル）、エタノール（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及び塩化アンモニウム（５．８４ｇ，１０９ミリモル）を加えた。懸濁液を窒素流下で５分間撹拌し、次いで鉄粉末（４．８７ｇ，８７．２ミリモル）を加えた。反応混合物を加熱還流し（〜８０℃）、そこで４時間保持した。４時間後、採取された反応アリコートは、反応が完全な転換に進んでしまったことをＨＰＬＣ分析により示した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌した。黒色懸濁液を次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介してろ過し、パッドを酢酸エチル（８０ｍＬ）で濯いだ。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をアッセイした。アッセイは（４．１９ｇ，９９％）の生成物を与えた。真空中で有機溶媒を除去し、褐色の粗固体を与え、それをさらなる精製なしで用いた。
【実施例５】
【００７４】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物５．５）
【００７５】
【化１７】
2016539095.tif 000018
【００７６】
１００−ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．００ｇ，５．１４ミリモル）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を装入した。重炭酸ナトリウム（１．０８ｇ，１２．９ミリモル）を加え、続いて＜２０℃において３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロリド（１．３６ｇ，６．１７ミリモル）を滴下した。反応物を２０℃で２時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は反応が完了したことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固して明褐色の油を与えた。残留物を、３０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮乾固し、白色の固体を与えた（１．４０ｇ，７２％）：融点９９−１０２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６９．３２，１４７．４９，１３９．４４，１３５．４７，１３３．４０，１２６．６０（ｑ，Ｊ＝２９６Ｈｚ），１２５．４９，１２４．２３，１２２．３０，１２０．００，３５．１８，３３．４２（ｑ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ），２６．７７，２３．０５（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（［Ｍ］+）．
【実施例６】
【００７７】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸
【００７８】
【化１８】
2016539095.tif 000019
【００７９】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−ブロモプロパン酸（５００ｍｇ，３．２７ミリモル）及びメタノール（１０ｍＬ）を装入し、水酸化カリウム（４０３ｍｇ，７．１９ミリモル）を加え、続いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオール（４６８ｍｇ，３．６０ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、その後２Ｎ塩酸を用いてそれを酸性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、明黄色の油を与えた（５８０ｍｇ，８８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸への別の合成経路
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器にアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，０．２３１ｇ，１．４１ミリモル）、トルエン（４５ｍＬ）、３−メルカプトプロピオン酸（３．４０ｇ，３２．０ミリモル）及び内部標準としてのオクタノフェノン（５２６．２ｍｇ）を装入し、窒素（Ｎ2）を用いてパージし且つ圧力検査した。ドライアイ
スを用いて反応器を冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペン（３．１ｇ，３２．３ミリモル）を反応器中に凝縮させた（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）。氷浴を除去し、反応器を６０℃に加熱し、２７時間撹拌した。オクタノフェノン内部標準の使用により、反応の内部収率は８０％であると決定された。圧力を開放し、粗混合物を反応器から取り出した。混合物を回転蒸発により濃縮し、５０ｍＬの１０％水酸化ナトリウムを加えた。溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで６Ｎ塩酸を用いてｐＨ〜１に酸性化した。１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて生成物を抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗表題化合物を油として与えた（５．３４ｇ，２６．４ミリモル，８３％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
１７７．６８，１２５．９１（ｑ，Ｊ＝２７７．１Ｈｚ），３４．５８（ｑ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ），３４．３９，２６．６３，２４．０９（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −６６．４９。
【００８１】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸への別の合成経路
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコにトルエン（８１ｍＬ）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて＜−５０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロペン（１０．２８ｇ，１０７．０ミリモル）を溶媒中に泡立てて入れ、氷浴を除去した。３−メルカプトプロピオン酸（９．２００ｇ，８６．７０ミリモル）及び２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（１．０７０ｇ，４．１７０ミリモル）を加え、長波長光（３６６ｎｍ，４ワットＵＶＰランプ）を点灯した（出発温度：−２４℃）。ランプからの熱の故に反応物は２７．５℃の温度に達した。ブラックライトを点灯したまま反応物を４時間撹拌した。４時間後、ブラックライトを消灯し、回転蒸発（４１℃，６ｍｍＨｇ）により反応物を濃縮し、淡黄色の油を与えた（１８．０９ｇ，５１：１  直鎖状：分枝鎖状異性体，ＧＣ内部標準アッセイにより９０重量％の直鎖状異性体，１６．２６ｇ活性，９３％）。粗材料を１０％水酸化ナトリウムｗ／ｗ（３７．３５ｇ）中に溶解し、トルエン（３０ｍＬ）で洗浄して非−極性不純物を除去した。塩酸（２Ｎ，４７．８１ｇ）を用いて水層をｐＨ〜２−３に酸性化し、トルエン（５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、淡黄色の油を与えた（１４．１５ｇ，３４：１  直鎖状：分枝鎖状異性体，ＧＣ内部標準アッセイにより９４重量％の直鎖状異性体，１３．２６ｇ活性，７６％）。
【００８２】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸への別の合成経路
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器に３−メルカプトプロピオン酸（３．６７ｇ，３４．６ミリモル）、トルエン（３０．２６ｇ）及び２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０，０．５４３ｇ，１．７６ミリモル）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて反応器を冷却し、窒素をパージし、圧力を調べた。トランスファーシリンダーを介して３，３，３−トリフルオロプロペン（３．２０ｇ，３３．３ミリモル）を加え、反応物が２０℃に温まるのを許した。２４時間後、反応物を５０℃に１時間加熱し、残るＶ−７０開始剤を分解した。反応物が室温に冷めるのを許した。回転蒸発により溶液を濃縮し、表題化合物を与えた（６．８０ｇ，ＧＣ内部標準アッセイにより７７．５重量％直鎖状異性体，５．２７ｇ活性，７６％，ＧＣにより２００：１  直鎖状：分枝鎖状，フッ素ＮＭＲにより４０：１  直鎖状：分枝鎖状）。
【実施例７】
【００８３】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネート
【００８４】
【化１９】
2016539095.tif 000020
【００８５】
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器にアゾビスイソブチロニトリル（０．４６５ｇ，２．８３ミリモル）、トルエン（６０ｍＬ）、メチル−３−メルカプトプロピオネート（７．４０ｇ，６１．６ミリモル）を装入し、窒素を用いてパージし且つ圧力検査した。ドライアイスを用いて反応器を冷却し、３，３，３−トリフルオロプロペン（５．７ｇ，５９．３ミリモル）を反応器中に凝縮させた。氷浴を除去し、反応器を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。熱を消し、反応物を室温（約２２℃）で終夜放置した。混合物を反応器から取り出し、濃縮して黄色の液体を与えた。液体を真空蒸留により蒸留し（２Ｔｏｒｒ，８５℃）、３つの画分を集めた。画分１（１．３ｇ，６．０１ミリモル，１０％，ＧＣにより７０．９面積％）、画分２（３．７ｇ，１７．１ミリモル，２９％，ＧＣにより８７面積％）及び画分３（４．９ｇ，２２．７ミリモル，３８％，ＧＣにより９０．６面積％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２，（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７２．０４，１２５．９３（ｑ，Ｊ＝２７７．２Ｈｚ），５１．８６，３４．６８（ｑ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ），３４．３９，２７．０６，２４．１１（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −６６．５３。
【００８６】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネートへの別の合成経路
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコにトルエン（２００ｍＬ）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて＜−５０℃に冷却した。冷却された溶媒を介して気体を泡立てることにより、３，３，３−トリフルオロプロペン（２１．８ｇ，２２７ミリモル）を反応物中に凝縮させ、氷浴を除去した。３−メルカプトプロピオン酸メチル（２６．８ｇ，２２３ミリモル）及び２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン（２．７２ｇ，１０．６１ミリモル）を加え、ガラス壁の２センチメートル以内に置かれたＵＶＰランプ（４ワット）を長波動関数（３６６ナノメーター）に点灯した。ランプからの熱により反応物は３５℃に達した。４時間後、すべてのトリフルオロプロペンは消費されたか又は沸騰して反応から出た。光を消灯し、反応物を室温で終夜撹拌した。２２時間後、室温において混合物を介してさらなるトリフルオロプロペン（３．１ｇ）を泡立て、光をさらに２時間点灯した。反応は９３％の転換率に達し、従ってさらなるトリフルオロプロペンを加えなかった。光を消灯し、回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）（４０℃，２０トール）上で混合物を濃縮し、黄色の液体を与えた（４５．７ｇ，２１．３：１直鎖状：分枝鎖状異性体，ＧＣ内部標準アッセイにより７５重量％の純粋な直鎖状異性体が決定された，３４．３ｇ活性，容器内収率７１％）。
【００８７】
メチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロピオネートへの別の合成経路
１００ｍＬのステンレススチールＰａｒｒ反応器に３−メルカプトプロピオン酸メチル（４．１５ｇ，３４．５ミリモル）、トルエン（３０．３ｇ）及び２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０，０．５３１ｇ，１．７２ミリモル）を装入し、ドライアイス／アセトン浴を用いて反応器を冷却し、窒素をパージし、圧力を調べた。トランスファーシリンダーを介して３，３，３−トリフルオロプロペン（３．４０ｇ，３５．４ミリモル）を加え、反応物が２０℃に温まるのを許した。２３
時間後、反応物を５０℃に１時間加熱し、残るＶ−７０開始剤を分解した。反応物が室温に冷めるのを許した。溶液を濃縮し、表題化合物を与えた（７．０１ｇ，６６％，ＧＣ内部標準アッセイにより７０．３重量％直鎖状異性体，４．９３ｇ活性，６６％，ＧＣにより２４：１  直鎖状：分枝鎖状，フッ素ＮＭＲにより１８：１  直鎖状：分枝鎖状）。
【実施例８】
【００８８】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物８．５）：
【００８９】
【化２０】
2016539095.tif 000021
【００９０】
機械的攪拌機、温度プローブ及び窒素流入口が備えられた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに炭酸セシウム（６５４ｍｇ，２．０１ミリモル）、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（３８０ｍｇ，１．００ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を装入した。ヨードエタン（０．０８９０ｍＬ，１．１０ミリモル）を滴下した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は、微量の出発材料が残るのみであることを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。それを酢酸エチルで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機層を＜４０℃において濃縮乾固した。残留物を、溶離剤として０−１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮乾固し、無色の油を与えた（２７０ｍｇ，６６％）：融点７９−８１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ  ２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（［Ｍ］+）。
【００９１】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物８．５）への別の合成経路
３つ口丸底フラスコ（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（油中の６０％，０．１３０ｇ，３．２８ミリモル）及びスルホラン（１６ｍＬ）を加えた。灰色の懸濁液を５分間撹拌し、次いでスルホラン（２５ｍＬ）中に溶解されたＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（１．２０ｇ，３．１６ミリモル）を５分間かけてゆっくり滴下した。３分後に混合物は明灰色の懸濁液になり、それを５分間撹拌し、その後に臭化エチル（０．８００ｍＬ，１０．７ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．１２０ｇ，０．７２０ミリモル）を順に加えた。濁った懸濁液を、次いで室温で撹拌した。６時間後、冷却されたギ酸アンモニウム／アセトニトリル溶液（３０ｍＬ）中に滴下することにより反応をクエンチングした。得られるオレンジ色の溶液を撹拌し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。標準としてオクタノフェノンを用いて混合物をアッセイし、レトロ−Ｍｉｃ
ｈａｅｌ−様分解生成物に対する９７：３の選択率で１．０９ｇ（８５％）の所望の生成物を含有することを見出した。
【実施例９】
【００９２】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホキソ）プロパンアミド（化合物９．５）：
【００９３】
【化２１】
2016539095.tif 000022
【００９４】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（５７．４ｇ，１４１ミリモル）をメタノール（１８０ｍＬ）中で撹拌した。得られる溶液に、シリンジを用いて過酸化水素（４３．２ｍＬ，４２３ミリモル）を滴下した。溶液を室温で６時間撹拌し、その時点にＬＣＭＳ分析は出発材料が消費されたことを示した。混合物をジクロロメタン（３６０ｍＬ）中に注ぎ、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して濃い黄色の油を与えた。粗生成物を溶離剤として０−１０％メタノール／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮して所望の生成物を油として与えた（４２．６ｇ，６８％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例１０】
【００９５】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【００９６】
【化２２】
2016539095.tif 000023
【００９７】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに２−アセトアミドアクリル酸メチル（４．９１ｇ，３４．３ミリモル）及びエタノール（４０ｍＬ）を装入した。３−ヒドラジノピリジンジヒドロクロリド（５ｇ，２７．５ミリモル）を加え、続いてナトリウムエトキシド（７．４８ｇ，１１０ミリモル）を加え、反応物を６０℃で６時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：１０％メタノール／ジクロロメタン］は、出発材料が消失し、主生成物が生成したことを示した：ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（［Ｍ＋Ｈ］+）。反応物が室温に冷めるのを許し、濃縮して黄色の固体を与えた。得られる固体に塩化ホス
ホリル（２９．２ｇ，１９１ミリモル）をゆっくり装入した。反応物を６０℃で３時間撹拌し、その時点に反応混合物の試料を水で希釈し、５０重量％水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を薄層クロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により分析し、それは反応が完了したことを示した。反応混合物を４０℃で濃縮して塩化ホスホリルを除去し、残留物を＜３０℃において水（４０ｍＬ）を用いてゆっくりクエンチングした。得られる溶液を、５０重量％水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、得られる懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を濃縮乾固し、残留物を、４０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮乾固し、白色の固体を与え、それを真空下で室温においてさらに乾燥し、所望の生成物を白色の固体として与えた（２．４ｇ，４９％）：融点１０４−１０６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４８．０１，１４２．７２，１４０．１２，１３５．９９，１２８．６４，１２６．４１，１２４．０１，１０８．０８；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（［Ｍ］+）．
【実施例１１】
【００９８】
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（５ｅ）
【００９９】
【化２３】
2016539095.tif 000024
【０１００】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．００ｇ，５．１４ミリモル）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を装入した。重炭酸ナトリウム（１．０８ｇ，６．１７ミリモル）を加え、反応混合物を５℃に冷却した。３−クロロプロパノイルクロリド（０．７８３ｇ，６．１７ミリモル）を＜２０℃で滴下した。反応物が２０℃に温まるのを許し、２時間撹拌し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は反応が完了したことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固して白色の固体を与えた（１．４０ｇ，９６％）：融点１５２−１５４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６７．９０，１４７．５０，１３９．４７，１３５．４６，１３３．４７，１２５．５１，１２４．２０，１２２．４７，１１９．８７，４０．６３，３７．９１；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例１２】
【０１０１】
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物５．５）
【０１０２】
【化２４】
2016539095.tif 000025
【０１０３】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド（５７０ｍｇ，２．００ミリモル）及びメタノール（１０ｍＬ）を装入し、水酸化カリウム（１３５ｍｇ，２．４０ミリモル）を加え、続いて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオール（３１２ｍｇ，２．４０ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、その時点に薄層クロマトグラフィー分析［溶離剤：酢酸エチル］は、反応が完了して新しい生成物のみを与えたことを示した。それを２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して明黄色の油を与え、それは放置すると固化して明黄色の固体を与えた（７００ｍｇ，９２％）：融点９９−１０２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６９．３２，１４７．４９，１３９．４４，１３５．４７，１３３．４０，１２６．６０（ｑ，Ｊ＝２９６Ｈｚ），１２５．４９，１２４．２３，１２２．３０，１２０．００，３５．１８，３３．４２（ｑ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ），２６．７７，２３．０５（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（［Ｍ］+）．
【実施例１３】
【０１０４】
３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロリド：
【０１０５】
【化２５】
2016539095.tif 000026
【０１０６】
磁気攪拌機、窒素流入口、還流コンデンサー及び温度計が備えられた５Ｌの乾燥丸底フラスコに、ジクロロメタン（３Ｌ）中の３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパン酸（１８８ｇ，８８３ミリモル）を装入した。次いで塩化チオニル（５２５ｇ，３２１ｍＬ，４．４２モル）を５０分間かけて滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し（約３６℃）、次いで室温に冷ました。回転蒸発器上で真空下に濃縮し、続いて蒸留すると（４０Ｔｏｒｒ，１２３−１２７℃で生成物を集めた）、表題化合物を透明な無色の液体として与えた（１７７．３ｇ，８６％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，２Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −６６．４２，−６６．４３，−６６．４４，−６６．４４．
【実施例１４】
【０１０７】
３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパン酸：
【０１０８】
【化２６】
2016539095.tif 000027
【０１０９】
粉末状水酸化カリウム（４２３ｍｇ，７．５４ミリモル）及び２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（６５７ｍｇ，３．８４ミリモル）を、室温においてメタノール（２ｍＬ）中の３−メルカプトプロパン酸（４００ｍｇ，３．７７ミリモル）の撹拌溶液に順に加えた。得られる白色の懸濁液を６５℃で３時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して表題分子を無色の油として与えた（６５２ｍｇ，８４％）：ＩＲ（ＫＢｒ薄フィルム）３０２５，２９２７，２６６５，２５６９，１６９６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１１．２，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，７．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．１（［Ｍ−Ｈ］-）．
【実施例１５】
【０１１０】
３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパノイルクロリド
【０１１１】
【化２７】
2016539095.tif 000028
【０１１２】
頭上攪拌機、温度プローブ及び滴下ロート及び窒素流入口が備えられた３Ｌの３つ口丸底フラスコ中に３−（（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）チオ）プロパン酸（９０．０ｇ，４５９ミリモル）装入し、それをすぐに撹拌しながらジクロロ−メタン（１４０ｍＬ）中に取り上げた。室温においてジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化チオニル（１７０ｍＬ，２２９３ミリモル）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を４０℃に加熱し、２時間加熱した。1Ｈ  ＮＭＲにより反応が完了したことを決定した（反応混合物のアリコートを採取し、回転蒸発器を介して濃縮した）。反応物が室温に冷めるのを許し、混合物を３Ｌの乾燥丸底フラスコに移し、回転蒸発器を介して濃縮した。これは９５ｇの蜂蜜色の油を生じた。ろ紙を介して内容物を重力ろ過し、ろ紙をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で濯いだ。濯ぎ液をフラスコに加えた。これは透明な黄色の液体を与えた。液体を回転蒸発器上に置き、エーテルを除去した。これは９２．４ｇの黄色の油を与えた。油をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留し（沸点  １００−１１０℃／０．８−０．９ｍｍＨｇ）、表題化合物を無色の油として与えた（８１．４ｇ，８１％）：1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．０，１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１６】
【０１１３】
３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【０１１４】
【化２８】
2016539095.tif 000029
【０１１５】
還流コンデンサーが備えられた３つ口丸底フラスコ（５０ｍＬ）に３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリド（１．８２ｇ，１０．０ミリモル）及び無水エタノール（１０．０ｍＬ）を導入した。ナトリウムエトキシド（エタノール中の２１重量％，１１．８ｍＬ，３１．５ミリモル）を５分間かけて加え、内部温度は２３℃から３０℃に上昇した。得られる明褐色のスラリは、１０分間の撹拌の後に明ピンク色に変わった。３−エトキシアクリロニトリル（２．０６ｍＬ，２０．０ミリモル）を５分間かけて加え、内部温度は３０℃に留まった。黄色の混合物を７８℃で窒素下に５時間撹拌し、次いで１５℃に冷却した。塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｍ，２．９０ｍＬ）をゆっくり加えて過剰の塩基をクエンチングし、明褐色の懸濁液を形成した。減圧下で混合物を濃縮し、褐色の固体を与えた。固体を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。不溶性の明褐色の固体をろ過により集め、生成物の第１部分を与えた（０．３４０ｇ，1Ｈ  ＮＭＲにより純度＞９５％）。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を濃縮し、暗褐色の湿潤固体を与えた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過し、へブタン（２０ｍＬ）で洗浄し、生成物の第２部分を褐色の固体として与えた（１．００ｇ，1Ｈ  ＮＭＲにより純度＞９５％）。表題化合物は褐色の固体として得られた（１．３４ｇ，８４％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｓ，２Ｈ，−ＮＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５７．７，１４４．７，１３８．０，１３６．２，１２８．３，１２３．９，１２３．２，９７．１；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６０（［Ｍ］+）；ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム，Ｐ／Ｎ：８６３９５４−３０６；移動相：Ａ＝水（０．１％ギ酸），Ｂ＝アセトニトリル（０．０１％ギ酸）；１５分間かけて５から１００％アセトニトリルへの勾配；流量：１．０ｍＬ／分：ｔR＝１．９５分。
【０１１６】
３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）への別の合成経路
４つ口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に塩化銅（Ｉ）（２．５１ｇ，２５．３ミリモル）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５．８ｇ，１９０ミリモル）、炭酸カリウム（３５．０ｇ，２５３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を装入した。混合物を窒素下で１０分間撹拌し、３−ブロモピリジン（１２．２ｍＬ，１２７ミリモル）を加えた。混合物を１１０℃で１８時間加熱し、その時点にＨＰＬＣ分析は〜１５．５％の３−ブロモピリジンが残っていることを示した。反応物が２０℃に冷めるのを許し、濃縮して褐色の残留物を与えた。水（２００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、ろ過した。固体を水（２ｘ５０ｍＬ）で濯ぎ、乾燥して淡緑色の固体を与えた。固体を水（２００ｍＬ）中に懸濁させ、得られる懸濁液を９０℃で２時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して熱ろ過した。パッドを熱水（５０ｍＬ）で濯いだ。合わせたろ液が２０℃に冷めるのを許し、黄色の懸濁液を与え、それを２０℃で２時間撹拌し、ろ過した。固体を水で濯ぎ（２ｘ５０ｍＬ）、空気乾燥して所望の生成物を明黄色の結晶性固体として与えた（１１．６ｇ，５７％）。
【０１１７】
３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）への別の合成経路
段階１．１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）
４つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にナトリウムエタノラート（エタノール中の２１重量％，３２ｍＬ）を装入した。３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリド（５．００ｇ，２７．５ミリモル）を加え、２０℃から５８℃への発熱を引き起こした。混合物が２０℃に冷めるのを許し、アクリロニトリル（２．９１ｇ，５４．９ミリモル）を加えた。反応物を６０℃で５時間加熱し、２０℃に冷却した。＜２０℃で塩酸（１，４−ジオキサン中の４Ｍ，６．８８ｍＬ，２７．５ミリモル）を用いて過剰のナトリウムエタノラートをクエンチングした。混合物をシリカゲル（１０ｇ）上に吸収させ、濃縮乾固した。粗生成物を、溶離剤として０−１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮乾固し、表題化合物を黄色の固体として与えた（３．２８ｇ，７４％）：融点１５６−１６０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５４．２３，１４４．７８，１３９．２２，１３５．０８，１２３．４４，１１９．４４，４９．２３，３２．７４；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１１８】
段階２．１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８ａ）
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．００ｇ，６．１７ミリモル）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を装入した。酸化マンガン（ＩＶ）（２．６８ｇ，３０．８ミリモル）を加え、２０℃から２５℃への発熱を引き起こした。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介してそれをろ過し、パッドをアセトニトリル（２０ｍＬ）で濯いだ。合わせたろ液に水（２０ｍＬ）を加え、得られる混合物を１０ｍＬに濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、得られる混合物を再び１０ｍＬに濃縮した。得られる懸濁液を２０℃で１８時間撹拌し、ろ過した。フィルターケークを水（２ｘ５ｍＬ）で濯ぎ、乾燥して表題化合物を褐色の固体として与えた（０．６８０ｇ，６９％）。
【実施例１７】
【０１１９】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（６ｅ）
【０１２０】
【化２９】
2016539095.tif 000030
【０１２１】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３．８３ｇ，１６．１ミリモル）をジオキサン（５３．７ｍＬ）中で撹拌した。オレンジ色の懸濁液を溶液になるまで加熱した。水（２６．９ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１．０１ｇ，２４．２ミリモル）を加え、より暗い赤色の溶液を与えた。反応物を室温
で１時間撹拌し、その時点にＬＣＭＳは対応する酸が主生成物であることを示した。オレンジ色の混合物を濃縮乾固し、残留物をジオキサン中の４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）と混合した。懸濁液を１時間加熱還流し、室温に冷めるのを許した。得られる懸濁液をろ過し、フィルターケークをジオキサンで濯いだ。固体を５０℃で真空乾燥し、所望の生成物を白色の固体として与えた（４．００ｇ，９１％）：融点２４４−２４６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５８．７１，１４６．００，１４３．４４，１４０．３６，１３７．００，１３６．８３，１２５．１９，１１１．７１；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１２２】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリドへの別の合成経路
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１．５ｇ，６．０ミリモル）を濃塩酸（２５ｍＬ）中で撹拌した。反応物を加熱還流し、黄色の溶液を与えた。終夜加熱した後、固体が沈殿し、混合物のＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物が室温に冷めるのを許し、ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮乾固し、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、得られる混合物を濃縮した。残留物を４０℃で真空乾燥し、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．６ｇ，９７％）。
【実施例１８】
【０１２３】
５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル
【０１２４】
【化３０】
2016539095.tif 000031
【０１２５】
４つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にナトリウムエトキシド（エタノール中の２１重量％，５６ｍＬ，１９２ミリモル）を装入した。３−ヒドラジノピリジン・ジヒドロクロリド（１０．０ｇ，５５．０ミリモル）を加え、２０℃から３２℃への発熱を引き起こした。反応物が２０℃に冷めるのを許し、マレイン酸ジエチル（１３．４ｍＬ，８２．０ミリモル）を加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、酢酸を用いてクエンチングした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機物を濃縮乾固し、残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を青色の油として与えた（６．６０ｇ，５１％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １７０．３７，１４６．６０，１４２．６０，１３７．２８，１２３．５４，１２１．９４，６５．４９，６１．３２，３２．１５，２０．７２，１３．９４；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例１９】
【０１２６】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１２７】
【化３１】
2016539095.tif 000032
【０１２８】
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−カルボン酸エチル（８．５０ｇ，３６．１ミリモル）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を装入した。三塩化ホスホリル（４．０５ｍＬ，４３．４ミリモル）を装入し、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を濃縮乾固し、残留物を溶離剤として３０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の油として与えた（７．３０ｇ，７９％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６９．６５，１４１．９０，１４１．３３，１４１．０９，１３５．１３，１２３．５３，１２０．３７，６２．８９，６２．３５，４２．４５，１４．０３；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（［Ｍ＋Ｈ］+）．
【実施例２０】
【０１２９】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０１３０】
【化３２】
2016539095.tif 000033
【０１３１】
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ジヒドロピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．００ｇ，７．８８ミリモル）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を装入した。酸化マンガン（ＩＶ）（３．４３ｇ，３９．４ミリモル）を加え、２０℃から２１℃への発熱を引き起こした。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（３．４３ｇ，３９．４ミリモル）を加え、反応物を８０℃で６時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して混合物をろ過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で濯いだ。合わせたろ液を濃縮乾固し、残留物を１０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
した。純粋な画分を濃縮乾固し、乾燥の後に白色の固体を与えた（１．８４ｇ，９３％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．９０，１４９．８８，１４７．０１，１４１．４１，１３６．２４，１３５．２７，１３３．３４，１２３．１１，１１１．９７，６１．８７，１３．９８；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【０１３２】
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルへの別の合成経路
バイアル（２０ｍＬ）に３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ジヒドロピラゾール−５−カルボン酸エチル（０．５００ｇ，１．９７ミリモル）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を装入した。過硫酸ナトリウム（０．７９９ｇ，２．９６ミリモル）を加え、続いて硫酸（０．７３３ｇ，７．８８ミリモル）を加えた（発熱が観察された）。反応物を６０℃で１８時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）中に注いだ。炭酸ナトリウムを用いて混合物をｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を濃縮して残留物とし、それを溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として与えた（０．２８０ｇ，５６％）。
【０１３３】
実施例ＰＥ−１：（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンチオールの予言的（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）製造
【０１３４】
【化３３】
2016539095.tif 000034
【０１３５】
メタノールのような溶媒中の２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（約１当量）の溶液（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度においてチオ酢酸（約１当量〜約２当量）及び塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。約３０分〜２時間の範囲の時間の後、追加量の塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を混合物に加え、アシル基を除去することができる。反応が終わったことが決定されるまで、反応物を撹拌することができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、生成物を得ることができる。
【０１３６】
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタンチオールの別の予言的製造
メタノールのような溶媒中の２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパン（約１当量）の溶液（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度においてチオ酢酸（約１当量〜約２当量）及び塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、中間チオエステル生成物を得ることができる。メタノールのような溶媒中のチオエステル（約１当量）（約０．０１Ｍ〜約１Ｍの範囲の濃度における）に、約０℃〜約４０℃の温度において塩基、例えば炭酸カリウム（約１当量〜２当量）を加えることができる。反応が終わったことが決定されるまで、反応物を撹拌することができる。次いで仕上げ及び精製のための標準的な有機化学の方法を用いて、生成物を得ることができる。
【０１３７】
比較実施例
実施例ＣＥ−１：塩化鉄（ＩＩＩ）を用いる３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への酸化
【０１３８】
【化３４】
2016539095.tif 000035
【０１３９】
丸底フラスコ（２５ｍＬ）中の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．４８０ｇ，３．６５ミリモル）の透明な褐色の溶液に、無水塩化鉄（ＩＩＩ）（０．２１５ｇ，１．３３ミリモル，０．５当量）を加え、暗褐色の溶液に導いた。テフロン管を介し、混合物を介して乾燥空気を泡立てた。混合物を１００℃で１９時間撹拌し、４０℃に冷ました。ＬＣ−ＭＳは、出発材料のα−二量化（Ａ）：ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（［Ｍ＋Ｈ］+）及び加水分解（Ｂ）：ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６４（［Ｍ＋Ｈ］+）からの有意な量（＞５０％）の副生成物と共に出発材料の消失を示した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を溶離剤として０−６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する生成物を与えた。高真空下で１６時間乾燥した後、表題化合物が褐色の固体として得られた（０．１６４ｇ，３５％）。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ18カラム，４０℃，１μＬ注入；流量１ｍＬ／分；９５％水（０．１％ギ酸）／５％アセトニトリル（０．０５％ギ酸），１５分間かけて５０％アセトニトリル（０．０５％ギ酸）への勾配，３分間の後時間（ｐｏｓｔ  ｔｉｍｅ）。ｔr（Ｂ）＝２．１８分，ｔr（Ａ）＝５．１６分，ｔr（生成物）＝６．２７分。
【０１４１】
実施例ＣＥ−２：塩化鉄（ＩＩＩ）を用いる３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への酸化
【０１４２】
【化３５】
2016539095.tif 000036
【０１４３】
丸底フラスコ（２５ｍＬ）中の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．５４３ｇ，３．００ミリモル）の溶液に、無水塩化鉄（ＩＩＩ）（０．１４６ｇ，０．９００ミリモル，０．３当量）を加え、暗褐色の溶液に導いた。テフロン管を介し、混合物を
介して乾燥空気を泡立てる時、混合物を８５℃で撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、３．５時間において二量体副生成物（Ａ）への２０％の転換率と共に所望の生成物への７．３％の転換率を示した。２２時間後、ＬＣ−ＭＳは二量体副生成物（Ａ）への２２％の転換率と共に所望の生成物への９．６％の転換率を示した。反応を停止させ、さらなる単離は行われなかった。
【０１４４】
実施例ＣＥ−３：触媒的塩化銅（Ｉ）を用いる３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への酸化
【０１４５】
【化３６】
2016539095.tif 000037
【０１４６】
丸底フラスコ（１０ｍＬ）中の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．５４３ｇ，３．００ミリモル）の溶液に、塩化銅（Ｉ）（０．３００ｇ，０．３００ミリモル，０．１当量）を加え、緑色の懸濁液に導いた。混合物を介して乾燥空気を泡立てた。得られる暗緑色の混合物を６０℃で１８時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは二量体副生成物（Ａ）への０．７％の転換率と共に所望の生成物への１．８％の転換率を示した。混合物は精製されなかった。
【０１４７】
実施例ＣＥ−４：触媒的塩化銅（Ｉ）を用いる３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への酸化
【０１４８】
【化３７】
2016539095.tif 000038
【０１４９】
丸底フラスコ（１０ｍＬ）中の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．５４３ｇ，３．００ミリモル）の溶液に、無水塩化銅（Ｉ）（０．０５９０ｇ，０．６００ミリモル，０．２当量）を加え、暗緑色の懸濁液に導いた。テフロン管を介して乾燥空気を泡立てる時、混合物を９０℃で撹拌した。溶液は暗褐色に変わり、ＬＣ−ＭＳは１６時間において二量体副生成物（Ａ）への８．３％の転換率と共に所望の生成物への３１％の転換率を示した。２２時間後、ＬＣ−ＭＳは二量体副生成物（Ａ）への８．５％の転換率と共に所望の生成物への３５％の転換率を示した。反応を停止させ、さらなる単離は行われなかった。
【０１５０】
実施例ＣＥ−５：アセトニトリル中の過硫酸カリウムを用いる３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ａ）の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）への酸化
【０１５１】
【化３８】
2016539095.tif 000039
【０１５２】
丸底フラスコ（１０ｍＬ）中の乾燥アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．１８１ｇ，１．００ミリモル）の溶液に、過硫酸カリウム（０．４０５ｇ，１．５０ミリモル，１．５当量）を加えた。混合物を氷−水浴中で冷却した。硫酸（濃，０．１０６ｍＬ，２．００ミリモル，２．０当量）をゆっくり加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。フラスコの底に粘着性の褐色の固体が生成し、それはＬＣ−ＭＳによるとほとんど出発材料を含有した。溶液のＬＣ−ＭＳは出発材料のみを示し、所望の生成物への転換を示さなかった。
【０１５３】
実施例ＣＥ−６：アルキル化対レトロ−Ｍｉｃｈａｅｌ−様分解
【０１５４】
【化３９】
2016539095.tif 000040
【０１５５】
水素化ナトリウム（油中の６０％，１．０３当量）及び溶媒（１体積）の懸濁液を５分間撹拌した。溶媒（２体積）中に溶解されたＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（１当量）を５分間かけてゆっくり滴下した。臭化エチル（３．３当量）及び添加剤（０．２２当量）を順に加えた。次いで出発材料の消費が観察されるまで懸濁液を室温で撹拌した。化合物６．３対分解生成物の選択率をＨＰＬＣにより決定した（表２を参照されたい）。
【０１５６】
【表１】
2016539095.tif 000041
【０１５７】
実施例ＣＥ−７：３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン
【０１５８】
【化４０】
2016539095.tif 000042
【０１５９】
硫酸を用いる脱カルボキシル化の試み：３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（１．００ｇ，２．５０ミリモル）を温スルホラン（１２．５ｍＬ）中に溶解した。硫酸（１．３５ｍＬ，２５．０ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃に加熱した。１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が起こらなかったことを示した。反応物をさらに１３０℃で２時間加熱し、その時点にＬＣＭＳは変化なしを示した。追加の硫酸（４ｍＬ）を加え、反応物を１５０℃で２時間加熱し、その時点にＬＣＭＳは新しい主ピークを示し、それは所望の生成物に対応しなかった。
【０１６０】
トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフルオロ酢酸を用いる脱カルボキシル化の試み：３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（１．００ｇ，２．５０ミリモル）をジメチルスルホキシド（０．６２５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．９ｍＬ）の混合物中に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．９３ｍＬ，２５．０ミリモル）を加え、続いてトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３３２ｇ，１．００ミリモル）を加えた。反応物を１００℃で終夜加熱し、その時点にＬＣＭＳは、反応が起こったが所望の生成物は生成しなかったことを示した。
【０１６１】
生化学的実施例
実施例Ａ  モモアカアブラムシ（「ＧＰＡ」）（ミズス・ペルシカエ（Ｍｙｚｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａｅ））（ＭＹＺＵＰＥ）上におけるバイオアッセイ
ＧＰＡはモモの木の最も重要なアブラムシ有害生物であり、生育を低下させ、葉をしなびさせ、種々の組織の死を引き起こす。それは又、ナス／ポテト科ソラナセアエ（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）のメンバーへのポテトウイルスＹ及びポテトリーフロールウイルス（ｐｏｔｅｔｏ  ｌｅａｆｒｏｌｌ  ｖｉｒｕｓ）のような植物ウイルスの輸送ならびに多く
の他の食用作物への種々のモザイクウイルスの輸送のためのベクターとして働くので危険である。ＧＰＡは、他の植物の中でもブロッコリ、ゴボウ、キャベツ、ニンジン、カリフラワー、ダイコン、ナス、緑豆（ｇｒｅｅｎ  ｂｅａｎｓ）、レタス、マカデミア、パパイヤ、コショウ、サツマイモ、トマト、クレソン及びズッキーニのような植物を攻撃する。ＧＰＡはカーネーション、キク、開花白キャベツ（ｆｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｃａｂｂａｇｅ）、ポインセチア及びバラのような多くの観賞用作物も攻撃する。ＧＰＡは多くの有害生物防除剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）に対する耐性を発現した。
【０１６２】
本明細書に開示されるいくつかの分子を、下記に記載する方法を用いてＧＰＡに対して試験した。
【０１６３】
３インチのポットにおいて生育し、２−３枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有するキャベツの苗木（ｓｅｅｄｌｉｎｇｓ）を試験基質として用いた。化学的適用の１日前に、苗木に２０−５−ＧＰＡ（羽のない成虫及び若虫段階）をたからせた。各処理に関して個々の苗木を有する４個のポットを用いた。試験化合物（２ｍｇ）を２ｍＬのアセトン／メタノール（１：１）溶媒中に溶解し、１０００ｐｐｍの試験化合物の原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を５倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験化合物における溶液を得た。キャベツの葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式アスピレーター（ｈａｎｄ−ｈｅｌｄ  ａｓｐｉｒａｔｏｒ）−型噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に、２０容積％のアセトン／メタノール（１：１）溶媒を含有する希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を等級付けの前に３日間、約２５℃及び周囲相対湿度（ＲＨ）において待機室内で保持した。植物当たりの生存アブラムシの数を顕微鏡下で計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（Ａｂｂｏｔｔ’ｓ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａ）（Ｗ．Ｓ．Ａｂｂｏｔｔ，“Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ”Ｊ．Ｅｃｏｎ．Ｅｎｔｏｍｏｌ  １８（１９２５），ｐｐ．２６５−２６７）の使用により以下の通りにパーセント抑制を測定した。
【０１６４】
補正された％抑制＝１００＊（Ｘ−Ｙ）／Ｘ
式中、Ｘ＝溶媒検査植物上の生存アブラムシの数であり、そして
Ｙ＝処理された植物上の生存アブラムシの数
である。
【０１６５】
結果を、「表１：ＧＰＡ（ＭＹＺＵＰＥ）及びタバココナジラミ−幼虫（ｓｗｅｅｔｐｏｔａｔｏ  ｗｈｉｔｅｆｌｙ−ｃｒａｗｌｅｒ）（ＢＥＭＩＴＡ）等級付け表」と表題がつけられた表中に示す。
【０１６６】
実施例Ｂ  タバココナジラミ幼虫（ベミシア・タバチ（Ｂｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉ））（ＢＥＭＩＴＡ）上におけるバイオアッセイ
タバココナジラミ、ベミシア・タバチ（ゲンナジウス（Ｇｅｎｎａｄｉｕｓ））は１８００年代後半から合衆国で記録されている。１９８６年にフロリダにおいてベミシア・タバチは極度の経済的有害生物（ｅｘｔｒｅｍｅ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｐｅｓｔ）になった。コナジラミは通常それらの宿主植物の葉の下面上で摂食する。卵から小さい幼虫段階が孵化し、それは、それがその顕微鏡的糸様口器を挿入して師部から樹液を吸うことにより摂食するまで、葉を動き回る。成虫及び若虫は蜜（大部分は師部上における摂食からの植物の糖）、粘着性粘性液体を排泄し、その中で黒カビ（ｄａｒｋ  ｓｏｏｔｙ  ｍｏｌｄｓ）が成長する。成虫及びそれらの子孫の重度の蔓延は、単に樹液の除去の故に、苗木の死又はより育った植物（ｏｌｄｅｒ  ｐｌａｎｔｓ）の活力及び収率の低下を引き起こし得る。蜜は綿リントを粘着させて綿を繰るのをより困難にし、従ってその価値を減じ得る。黒カビは蜜に覆われた基質上で成長し、葉を覆い隠し、光合成を減少させ、果実の品質
等級を低下させる。それは、栽培作物を冒すことはなかった植物−病原性ウイルスを伝染させ、植物の生理学的障害、例えばトマトの変則的な成熟及びカボチャシルバーリーフ障害（ｓｉｌｖｅｒｌｅａｆ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を引き起こす。コナジラミは以前に有効であった多くの殺虫剤に対して耐性である。
【０１６７】
３−インチのポットで生育し、１枚の小さい（３−５ｃｍ）本葉を有する綿の木を試験基質として用いた。植物をコナジラミの成虫と一緒に室内に置いた。２−３日間、成虫が卵を生むのを許した。２−３日の産卵期間の後、植物をコナジラミ成虫室から取り出した。携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器（２３ｐｓｉ）を用いて葉から成虫を吹き飛ばした。卵が蔓延した植物（植物当たり１００−３００個の卵）を、卵の孵化及び幼虫段階の発現のために８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて５−６日間待機室内に置いた。各処理のために４個の綿の木を用いた。化合物（２ｍｇ）を１ｍＬのアセトン溶媒中に溶解し、２０００ｐｐｍの原液を調製した。水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いて原液を１０倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験溶液を得た。綿の葉の両面に流れ落ちるまで溶液を噴霧するために、携帯式Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器を用いた。参照用植物（溶媒検査）に希釈剤のみを噴霧した。処理された植物を、等級付けの前に８−９日間、約８２oＦ及び５０％ＲＨにおいて待機室内に保持した。顕微鏡下で植物当たりの生存若虫の数を計数することにより、評価を行った。アボットの補正式（上記を参照されたい）の使用により殺有害生物活性を測定し、表１に示す。
【０１６８】
【表２】
2016539095.tif 000043
【０１６９】
本明細書で、詳細に示される特定の態様の点で本発明を記載してきたが、そのような態様は本発明の一般的な原理の例として示されており、本発明は必ずしもそれに制限されないことが理解されるべきである。示される材料、プロセス段階又は化学式におけるある種の変更及び変動は、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく当該技術分野における熟練者に容易に明らかとなり、すべてのそのような変更及び変動は続く請求項の範囲内と考えられるべきである。
【国際調査報告】
2016539095.tif 000110
2016539095.tif 000111
2016539095.tif 000112