(57)【要約】  ガネテスピブを用いて特定のタイプの癌を治療する方法が開示される。ガネテスピブをタキサン誘導体および白金含有抗癌剤と併用して、特定のタイプの癌を治療する方法も提供される。ガネテスピブとタキサン誘導体および白金含有抗癌剤との組合せによって、ｐ５３変異を有する特定のタイプの癌を治療する方法も提供される。ガネテスピブを白金含有抗癌剤および代謝拮抗剤と併用して、特定のタイプの癌を治療する方法も提供される。ガネテスピブをタキサン誘導体、アントラサイクリン誘導体、およびアルキル化抗悪性腫瘍剤と併用して、特定のタイプの癌を治療する方法も提供される。ガネテスピブと１種または複数の上記の他の抗癌剤とを含む、医薬組成物も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて投与するステップを含む、対象において癌を治療する方法。
【請求項２】
白金含有抗癌剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
白金含有抗癌剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
代謝拮抗性抗癌剤をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
代謝拮抗性抗癌剤が、ペメトレキセドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルキル化剤をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
アルキル化剤が、シクロホスファミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アントラサイクリン薬剤をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
アントラサイクリン薬剤が、ドキソルビシンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ガネテスピブが、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ドセタキセルが、約６０ｍｇ／ｍ2、または約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
パクリタキセルが、約８０ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ペメトレキセドが、約３００ｍｇ／ｍ2、または約４００ｍｇ／ｍ2、または約５００ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
シスプラチンが、約７０ｍｇ／ｍ2、または約７５ｍｇ／ｍ2、または約８０ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
カルボプラチンが、約ＡＵＣ６で投与される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
癌が、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて投与するステップを含む、ｐ５３変異を有する癌を対象において治療する方法。
【請求項１８】
有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、ドセタキセルまたはパクリタキセルと組み合わせて投与するステップを含む、ｐ５３変異を有する癌を対象において治療する方法。
【請求項１９】
癌が、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、膀胱癌、結腸癌、または腹膜癌である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
癌が、転移性卵巣癌または三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
転移性卵巣癌が、白金耐性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
有効量のガネテスピブと、有効量の代謝拮抗剤と、有効量の白金含有抗癌剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、白金含有抗癌剤がシスプラチンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
代謝拮抗剤がペメトレキセドであり、白金含有抗癌剤がカルボプラチンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
有効量のガネテスピブと、有効量のタキサンと、有効量の白金含有抗癌剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
タキサンがパクリタキセルであり、白金含有抗癌剤がカルボプラチンである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
有効量のガネテスピブと、有効量のタキサンと、有効量のアントラサイクリンと、有効量のアルキル化抗癌剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
アントラサイクリンがドキソルビシンであり、アルキル化抗癌剤がシクロホスファミドであり、タキサンがドセタキセルである、請求項２７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１月８日に出願した米国仮特許出願第６１／９２５，０２７号、および２０１３年５月２１日に出願した米国仮特許出願第６１／８２５，５６６号の優先権の利益を主張するものである。それらの出願のそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、細胞分化および増殖の制御異常を特徴とする疾患群であり、進行期においては、生命の維持に必要不可欠な臓器および骨を含む体の他の領域に広がる。これらの疾患は、抑制されなければ、命に関わる場合もある。
検出、手術および治療法選択肢、特に標的療法分野の進歩によって、患者の予後は一般的に改善しており、多くの癌の５年生存率が上昇している。それでもやはり、治療選択肢を引き続き改善する余地は大きい。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、米国において、今年、約１４０万の新規の癌症例が診断されると推定しており、米国では、２００６年における癌関連死が、５６４，８３０例であり、全世界では、この数の約１０倍である（ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ）。
悪性癌細胞を引き起こすゲノム異常の解明が飛躍的に進んでいるが、現在利用可能な化学療法は、依然として不十分であり、癌と診断された患者の大部分の予後は、依然として不良である。ほとんどの化学療法剤は、悪性表現型の発生に関与すると考えられる特異的分子標的に作用する。しかし、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが、細胞増殖を制御し、悪性癌の大部分は、これらの経路における多数の遺伝子異常によって促進される。したがって、１つの分子標的に作用する治療剤が、癌を有する患者を治癒するのに完全に有効である可能性は低い。
【０００３】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、温度上昇および他の環境ストレス、例えば、紫外線、栄養枯渇、および酸素欠乏に応答して上方制御される、シャペロンタンパク質のクラスである。ＨＳＰは、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）にシャペロンとして作用し、それらの正しいフォールディングを促進し、ミスフォールディングしたクライアントタンパク質を修復し、ミスフォールディングしたクライアントタンパク質のリフォールディングを助ける。ＨＳＰのファミリーがいくつか知られており、それぞれが自身のクライアントタンパク質のセットを有する。Ｈｓｐ９０ファミリーは、最も豊富なＨＳＰファミリーの１つであり、これらは、ストレス下にない細胞ではタンパク質の約１〜２％を占め、ストレス下の細胞では約４〜６％まで増加する。Ｈｓｐ９０の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路を介する、そのクライアントタンパク質の分解をもたらす。他のシャペロンタンパク質と異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は、ほとんどがシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼまたは転写因子であり、そのクライアントタンパク質のいくつかは、癌の進行に関与していることが分かっている。以下に、癌の進行に関与するＨｓｐ９０のクライアントタンパク質の例を記述する。
【０００４】
Ｈｅｒ２は、正常な上皮細胞で発現される、膜貫通チロシンキナーゼ細胞表面成長因子受容体である。Ｈｅｒ２は、細胞外成長因子と相互作用する細胞外ドメインと、外部成長シグナル伝達経路に伝達する内部チロシンキナーゼタンパク質とを有し、細胞の成長および分化をもたらす。Ｈｅｒ２は、かなりの割合の悪性腫瘍、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌において過剰発現され、典型的には予後不良に関連する。Ｈｅｒ２は、既知の癌原遺伝子であるＨＥＲ２／ｎｅｕによりゲノム内にコードされている。ＨＥＲ２は、オーファン受容体であると考えられ、ＥＧＦファミリーのリガンドのいずれもそれを活性化することができない。しかし、ＥｒｂＢ受容体は、リガンド結合時に二量化し、ＨＥＲ２は、ＥｒｂＢファミリーの他のメンバーの優先的な二量化パートナーである。ＨＥＲ２遺伝子は、ヒトの１７番染色体の長腕（１７ｑ２１−ｑ２２）に位置する癌原遺伝子である。ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２としても知られる）は、「ヒト上皮成長因子受容体２」を意味し、乳癌においてより高い病原力を与えるタンパク質である。それは、上皮成長因子受容体ファミリーとしてより一般的に知られている、ＥｒｂＢタンパク質ファミリーのメンバーである。ＨＥＲ２／ｎｅｕはまた、ＣＤ３４０（分化クラスター３４０）およびｐ１８５とも称される。乳癌の約１５〜２０％が、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅またはそのタンパク質産物の過剰発現を有する。乳癌におけるこの受容体の過剰発現は、疾患の再発の増加および予後不良と関連している。
【０００５】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）チロシンキナーゼ受容体は、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子によりコードされる酵素である。２；５染色体転座は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）としばしば関連している。その転座は、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）遺伝子およびヌクレオホスミン（ＮＰＭ）遺伝子からなる融合遺伝子（２番染色体由来のＡＬＫの３’側の半分が、５番染色体由来のＮＰＭの５’部位に融合している）を生成する。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子産物は、発癌性である。ＡＬＫ遺伝子の他の可能な転座、例えば、ｅｌｍ４転座も癌に関与する。
【０００６】
Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（Ｂ−ＲＡＦ）（Ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１としても知られる）は、ヒトにおいて、ＢＲＡＦ遺伝子によりコードされるタンパク質である。Ｂ−ＲＡＦタンパク質は、細胞におけるシグナル送信、および細胞の成長に関与する。ＢＲＡＦ遺伝子は、変異する可能性があり、先天異常を引き起こす遺伝的変異として、または、癌を引き起こす、成人における後天的変異（癌遺伝子）として、Ｂ−ＲＡＦタンパク質が変化する。この遺伝子の後天的変異はまた、非ホジキンリンパ腫、大腸癌、悪性黒色腫、乳頭甲状腺癌、非小細胞肺癌および肺腺癌を含む癌において見つかっている。ヒトの癌に関連する３０を超えるＢＲＡＦ遺伝子の変異が同定されている。ＢＲＡＦの変異の頻度は、ヒトの癌では、８０％超（黒色腫）から、わずか０〜１８％（他の腫瘍、例えば、肺癌では１〜３％、大腸癌では５％）まで様々である。症例の９０％で、活性化セグメントにおける５９９残基（現在はＶ６００Ｅと呼ばれる）でのＧｌｕのＶａｌ置換が、ヒトの癌において見つかっている。この変異は、乳頭甲状腺癌、大腸癌および黒色腫において広く観察されている。変異のタイプに応じて、ＭＥＫに対するキナーゼ活性も変わりうる。その変異体のほとんどが、ＭＥＫに対するＢ−ＲＡＦキナーゼ活性の増強を刺激することが報告されている。しかし、いくつかの変異体は、ＭＥＫに対する活性が低下しても、野生型Ｃ−ＲＡＦを活性化するコンフォメーションをとることでＥＲＫにシグナルを送るために、異なるメカニズムによって作用する。
【０００７】
ＫＲＡＳは、ヒトにおいて、ＫＲＡＳ遺伝子によりコードされるタンパク質である。Ｒａｓファミリーの他のメンバーと同様に、ＫＲＡＳタンパク質は、ＧＴＰａｓｅであり、多くのシグナル伝達経路において早期に働く。ＫＲＡＳは、通常、そのＣ末端にイソプレニル基が存在するので、細胞膜につながれている。ＫＲＡＳは、変異した場合、癌遺伝子である。正常なＫＲＡＳ遺伝子のタンパク質産物は、正常な組織のシグナル伝達において不可欠な機能を実行し、ＫＲＡＳ遺伝子の変異は、多くの癌の発生において不可欠な工程である。ＫＲＡＳは、分子のオン／オフスイッチとして作用し、オンになると、成長因子および他の受容体のシグナルの伝達に必要なタンパク質、例えば、ｃ−ＲａｆおよびＰＩ３−キナーゼをリクルートし、活性化する。
【０００８】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、その後に癌に関与する、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内輸送などの細胞機能に関与する酵素ファミリーである。ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化することができる関連する細胞内シグナル伝達酵素のファミリーである。これらは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼとしても知られている。癌遺伝子ＰＩＫ３ＣＡおよび腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（遺伝子）を伴う経路は、カロリー制限における、癌腫瘍のインスリンおよびＩＧＦ１に対する非感受性に関係している。ＰＩ３−キナーゼは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内輸送を含む、非常に多様な細胞機能群に関係している。これらの機能の多くは、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、ａｋａ  Ａｋｔ）を活性化する能力と関連している。クラスＩＡのＰＩ３−キナーゼｐ１１０αは、多くの癌で変異している。これらの変異の多くは、キナーゼをより活性にする。ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達と拮抗するＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ3ホスファターゼＰＴＥＮは、多くの腫瘍には存在しない。したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性は、細胞の形質転換および癌の発生に大きく寄与する。
【０００９】
ＡＫＴタンパク質ファミリー（そのメンバーは、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも呼ばれる）は、哺乳動物の細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす。Ａｋｔキナーゼは、ホスホイノシチド３−キナーゼの下流エフェクター分子であり、細胞をアポトーシスから保護するのに関与する、セリン／トレオニンキナーゼである。Ａｋｔキナーゼは、細胞増殖を刺激し、アポトーシスを抑制するので、癌の進行に関与すると考えられている。Ａｋｔ１は、アポトーシスプロセスを阻害することによって、細胞生存経路に関与する。Ａｋｔ１はまた、タンパク質合成経路を誘導することもでき、したがって、骨格筋肥大を招く細胞経路および一般的な組織成長における、重要なシグナル伝達タンパク質である。それは、アポトーシスを妨害し、そのことによって、細胞の生存を促進することができるので、Ａｋｔ１は、多くのタイプの癌において主要因子として関与している。Ａｋｔは、細胞周期においてある役割を果たすことが知られている。様々な状況下で、Ａｋｔの活性化が、Ｇ１期およびＧ２期での細胞周期停止を克服することが分かっている。さらに、活性化されたＡｋｔは、変異を起こしうる影響を維持する細胞の増殖および生存を可能する可能性があり、したがって、他の遺伝子の変異の獲得に寄与する可能性がある。
【００１０】
Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体は、細胞周期のＧ１期において細胞の進行に不可欠な工程である、網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化に関与している。Ｈｓｐ９０活性の崩壊は、新しく合成されたＣｄｋ４の半減期を減少させることが知られている。
Ｒａｆ−１は、活性化されたときにセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２をリン酸化および活性化することができる、ＭＡＰ３−キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）である。活性化されたＥＲＫは、細胞分裂周期、アポトーシス、細胞分化および細胞移動に関与する遺伝子発現の制御において重要な役割を果たす。
ラウス肉腫ウイルス（ｖ−ｓｒｃ）の形質転換タンパク質は、非制御キナーゼ活性により細胞の形質転換（すなわち、腫瘍形成）を誘導する癌遺伝子ファミリーのプロトタイプである。Ｈｓｐ９０は、ｖ−ｓｃｒと複合体を形成し、その分解を阻害することが分かっている。
Ｈｓｐ９０は、ホルモンと高い親和性で結合することができるコンフォメーションにおいてステロイドホルモン受容体を維持するのに必要とされる。したがって、Ｈｓｐ９０の作用の阻害は、乳癌などのホルモン関連悪性腫瘍の治療に有用であることが期待される。
【００１１】
ｐ５３は、細胞周期の停止およびアポトーシスを引き起こす腫瘍抑制因子タンパク質である。ｐ５３遺伝子の変異は、ヒトの癌全体の約半分に存在し、癌細胞に存在する最もよく見られる遺伝子変化の１つとなっている。加えて、ｐ５３の変異は、予後不良と関連している。野生型ｐ５３は、Ｈｓｐ９０と相互作用することが分かっているが、変異型ｐ５３は、そのミスフォールディングしたコンフォメーションの結果として、野生型ｐ５３よりもＨｓｐ９０とより安定な会合を形成する。Ｈｓｐ９０とのより強い相互作用は、正常なタンパク質分解から変異タンパク質を保護し、その半減期を延長させる。変異型および野生型ｐ５３についてヘテロ接合である細胞では、Ｈｓｐ９０の安定化作用の阻害が、ｐ５３変異体を分解させ、野生型ｐ５３の正常な転写活性を修復させる。
【００１２】
２つのクラスのプロテインキナーゼ（ＰＫ）、すなわち、チロシンキナーゼ残基のリン酸化を触媒するプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、およびセリンまたはトレオニン残基のリン酸化を触媒するセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）が存在する。ＰＴＫ活性を有する成長因子受容体は、受容体型チロシンキナーゼとして知られている。受容体型チロシンキナーゼは、強く制御された酵素ファミリーであり、そのファミリーの様々なメンバーの異常な活性化が、癌の顕著な特徴の１つである。受容体型チロシンキナーゼファミリーは、キナーゼドメイン内に類似の構造機構および配列類似性を有するサブグループに分けることができる。
【００１３】
受容体型チロシンキナーゼのＩＩＩ型グループのメンバーとしては、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ受容体αおよびβ）、コロニー刺激因子受容体（ＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−Ｆｍｓ）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）および幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）が挙げられる。ＦＬＴ３は、未成熟造血前駆細胞で主に発現し、それらの増殖および生存を制御する。
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異はまた、成人骨髄異形成症候群の症例の約３％および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の一部の症例に存在する（Advani, Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457）。ＦＬＴ３は、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが分かっており、Ｈｓｐ９０活性を阻害するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質である１７ＡＡＧは、ＦＬＴ３とＨｓｐ９０との会合を崩壊させることが明らかになっている。野生型ＦＬＴ３またはＦＬＴ３−ＩＴＤ変異のいずれかを発現する白血病細胞の成長は、１７ＡＡＧで治療することにより阻害されることが判明した（Yao, et al., Clinical Cancer Research (2003), 9:4483-4493）。
【００１４】
ｃ−Ｋｉｔは、幹細胞因子（ＳＣＦ）をその細胞外ドメインに結合する、ＩＩＩ型膜受容体型プロテインチロシンキナーゼである。ｃ−Ｋｉｔは、チロシンキナーゼ活性を有し、正常な造血に必要とされる。しかし、ｃ−Ｋｉｔの変異が、リガンド非依存性チロシンキナーゼ活性、自己リン酸化および非制御の細胞増殖をもたらす可能性がある。ｃ−Ｋｉｔの異常発現および／または活性化は、様々な病理学的状態に関与する。例えば、白血病および肥満細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、ならびに消化管および中枢神経系の一部の癌との関連を含む、腫瘍病理学へのｃ−Ｋｉｔの寄与の証拠がある。加えて、ｃ−Ｋｉｔは、女性生殖管の発癌、神経外胚葉起源の肉腫、および神経線維腫症に関連するシュワン細胞腫に関与している（Yang et al., J Clin Invest. (2003), 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. (2003), 112:1791-1793）。ｃ−Ｋｉｔは、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが分かっており、Ｈｓｐ９０阻害剤である１７ＡＡＧは、ｃ−Ｋｉｔの変異を抱く急性骨髄性白血病細胞株であるＫａｓｕｍｉ−１細胞においてアポトーシスを誘導することが分かっている。
【００１５】
ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされ、かつ、散乱因子（ＳＦ）とも呼ばれる肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を変換する受容体型チロシンキナーゼである（Jiang, et al., Crit. Rev. Oncol. Hemtol. (1999), 29: 209-248）。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、多くの組織で発現しているが、通常、それらの発現は、それぞれ、上皮由来の細胞および間葉系由来の細胞に主に限定される。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、正常な哺乳動物の発生に必要であり、細胞移動、細胞増殖、細胞生存、形態発生分化、および３次元管状構造（例えば、尿細管細胞、腺形成など）の組織化において重要であることが分かっている。ｃ−Ｍｅｔ受容体は、ヒトの多くの癌において発現されることが分かっている。ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドであるＨＧＦも、ヒトの様々な癌、特に、肉腫において、高レベルで共発現されることが分かっている。しかし、その受容体およびリガンドが、通常、異なる細胞種により発現されるので、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、最も一般的には、腫瘍−間質（腫瘍−宿主）相互作用によって制御される。さらに、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の増幅、変異および再配列が、ヒトの癌の一部において観察されている。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化する生殖細胞変異を有するファミリーは、多発性腎臓腫瘍ならびにその他の組織の腫瘍になりやすい。多くの研究は、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現を、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌および骨癌を含む異なるタイプの癌の疾患進行状態と相関させている。さらに、ｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現は、肺、肝臓、胃および乳房などの多くの主要なヒトの癌において、予後不良および疾患の転帰と相関することが分かっている。
【００１６】
ＢＣＲ−ＡＢＬは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、一部の患者の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、および一部の患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と関連しているチロシンキナーゼ活性を有する腫瘍性タンパク質である。実際、ＢＣＲ−ＡＢＬ癌遺伝子は、ＣＭＬを有する患者の少なくとも９０〜９５％、ＡＬＬを有する成人の約２０％、ＡＬＬを有する子供の約５％、およびＡＭＬを有する成人の約２％において見つかっている。ＢＣＲ−ＡＢＬ腫瘍性タンパク質は、９番染色体上のｃ−ＡＢＬタンパク質チロシンキナーゼから、２２番染色体上のＢＣＲ配列への遺伝子配列の転座（フィラデルフィア染色体を生じさせる）によって生じる。ＢＣＲ−ＡＢＬ遺伝子は、非制御チロシンキナーゼ活性を有する少なくとも３つの代わりのキメラタンパク質、ｐ２３０ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬを産生することが分かっている。ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、ＣＭＬと関連していることが最も多く、一方でｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、ＡＬＬと関連していることが最も多い。ＢＣＲ−ＡＢＬはまた、顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫および赤白血病を含む様々なさらなる血液悪性腫瘍と関連している。ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、Ｈｓｐ９０との複合体として存在し、Ｈｓｐ９０の作用が阻害されると急速に分解される。ＢＣＲ−ＡＢＬとＨｓｐ９０との会合を破壊するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質であるゲルダナマイシンが、ＢＣＲ−ＡＢＬのプロテアソーム分解をもたらし、ＢＣＲ−ＡＢＬ白血病細胞においてアポトーシスを誘導することが分かっている。
【００１７】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の成長、分化および生存において重要な役割を果たす成長因子受容体の受容体型チロシンキナーゼファミリーの１型サブグループのメンバーである。これらの受容体の活性化は、通常、特異的なリガンド結合によって起こり、それにより、受容体ファミリーメンバー間のヘテロ−またはホモ二量体化、その後のチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化がもたらされる。ＥＧＦＲに結合する特異的なリガンドとしては、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子α（ＴＧＦα）、アンフィレギュリン、およびいくつかのウイルス成長因子が挙げられる。ＥＧＦＲの活性化は、細胞の増殖（ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼ経路）と生存（ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路）の両方に関与する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２を含むこのファミリーのメンバーは、細胞の形質転換に直接関与している。
【００１８】
ヒトの多くの悪性腫瘍は、ＥＧＦＲの異常もしくは過剰発現および／またはその特異的なリガンドの過剰発現と関連している（Gullick, Br. Med. Bull. (1991), 47:87-98; Modijtahedi & Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96、Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995), 19:183-232）。ＥＧＦＲの異常または過剰発現は、頭頸部癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、腺癌および扁平肺癌）、卵巣癌、消化器癌（胃癌、結腸癌、膵臓癌）、腎細胞癌、膀胱癌、神経膠腫、婦人科癌ならびに前立腺癌を含む、多くのヒトの癌における予後不良と関連している。いくつかの場合では、腫瘍ＥＧＦＲの過剰発現は、化学療法剤耐性と予後不良の両方と相関している（Lei, et al., Anti-cancer Res. (1999), 19:221-28、Veale, et al., Br. J. Cancer (1993); 68:162-65）。ＥＧＦＲの変異も、多くのタイプの癌と関連している。例えば、ＥＧＦＲの変異は、非粘液産生性ＢＡＣ患者において非常によく見られる（Finberg, et al., J. Mol. Diagnostics (2007) 9(3):320-26）。
【００１９】
Ｈｓｐ９０は、正常な真核細胞の生存のために必要であることが変異解析によって分かっている。しかし、Ｈｓｐ９０は、多くの腫瘍タイプで過剰発現しており、これは、Ｈｓｐ９０が、癌細胞の生存において重要な役割を果たす可能性があること、さらに癌細胞が、Ｈｓｐ９０の阻害に対して、正常細胞よりも感受性である可能性があることを示している。例えば、癌細胞は通常、多数の変異し過剰発現した癌タンパク質（フォールディングについてＨｓｐ９０に依存する）を有する。加えて、腫瘍の環境は通常、低酸素状態、栄養枯渇、アシドーシスなどに起因して過酷であることから、腫瘍細胞は、生存のためにＨｓｐ９０に特に依存する可能性がある。さらに、Ｈｓｐ９０の阻害は、多くの癌タンパク質、ホルモン受容体および転写因子の同時阻害を引き起こすことから、それが抗癌剤の格好の標的になる。実際、Ｈｓｐ９０を阻害する天然産物のファミリーであるベンゾキノンアンサマイシンは、臨床試験において治療活性の証拠を示している。
第１世代のＨｓｐ９０阻害剤であるベンゾキノンアンサマイシンおよびそれらの誘導体は、当初は有望であったが、いくつかの欠点を抱えている。例えば、ベンゾキノンアンサマイシンおよびそれらの誘導体は、経口バイオアベイラビリティーが低く、それらの低い溶解性は、それらを製剤化することを困難にする。加えて、それらは、多形シトクロムＰ４５０  ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるものであり、多剤耐性の発生に関与するＰ−糖タンパク質排出ポンプの基質である。加えて、Ｈｓｐ９０阻害剤のアンサマイシンクラスは、深刻な毒性問題を示している。したがって、癌患者の予後を改善し、現在使用されている抗癌剤の欠点を軽減または克服する新規の治療法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
癌などの増殖性障害を治療するために多数の治療的レジメンを利用することができるにもかかわらず、多くの患者はいかなる治療にも反応しない。患者が標準的な治療法に反応する場合であっても、最初の治療的レジメンに対して耐性が発生するために、その効果は通常短い。治療法に反応する患者の割合と与えられる延命効果の両方の観点から、癌治療法の改善が当分野において急務である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
ガネテスピブを用いたある種の特定の治療レジメンは、ガネテスピブの好ましい安全性プロファイルを維持しながら、特定のタイプの癌を治療するのに特に有効であることが判明した。一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２３】
別の実施形態において、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって、ｐ５３変異癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することを含む。別の実施形態において、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって、ｐ５３変異固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、腹膜癌、膀胱癌、もしくは結腸癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することを含む。一実施形態において、卵巣癌は、転移性である。一実施形態において、卵巣癌は、白金耐性である。さらに別の実施形態において、卵巣癌は、転移性であり、白金耐性である。一実施形態において、乳癌は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。さらに別の実施形態は、ｐ５３変異癌（例えば、転移性および／または白金耐性癌；卵巣癌、乳癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）；あるいは転移性および／または白金耐性の卵巣癌、乳癌、または三種陰性乳癌）を有する患者を特定および／または評価すること、ならびに、そのような患者を治療の候補者としてそうして特定して、本明細書に記述する方法に従って治療することを含む。一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、ドセタキセルもしくはパクリタキセル誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、ドセタキセルもしくはパクリタキセル誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２４】
別の実施形態において、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって、ｐ５３変異癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することを含む。別の実施形態において、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって、ｐ５３変異固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、腹膜癌、膀胱癌、もしくは結腸癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することを含む。一実施形態において、卵巣癌は、転移性である。一実施形態において、卵巣癌は、白金耐性である。さらに別の実施形態において、卵巣癌は、転移性であり、白金耐性である。一実施形態において、乳癌は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサンおよび有効量の白金含有抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサンおよび有効量の白金含有抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセルまたはパクリタキセルおよび有効量のシスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセルまたはパクリタキセルおよび有効量のシスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２５】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量の白金含有抗癌剤および有効量の代謝拮抗剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量の白金含有抗癌剤および有効量の代謝拮抗剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のシスプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のシスプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２６】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のカルボプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のカルボプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２７】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体、有効量のアントラサイクリン誘導体、および有効量のアルキル化剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体、有効量のアントラサイクリン誘導体、および有効量のアルキル化剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００２８】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセルまたはパクリタキセル、有効量のドキソルビシン、および有効量のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセルまたはパクリタキセル、有効量のドキソルビシン、および有効量のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
別段の指定がない限り、本明細書で使用する以下の用語を以下の通り定義する。
本明細書で使用する場合、用語「対象」、「患者」、および「哺乳動物」を、互換的に使用する。用語「対象」および「患者」は、動物（例えば、鳥、例えば、ニワトリ、ウズラ、もしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、好ましくは、非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）ならびに霊長動物（例えば、サル、チンパンジー、およびヒト）を含む哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。１つの実施形態において、対象は、ヒト以外の動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、もしくはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、もしくはウサギ）である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「Ｈｓｐ９０」は、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質ファミリーの各メンバーを含む。例えば、ヒトにおいて、高度に保存されたＨｓｐ９０ファミリーは、サイトゾルＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βアイソフォーム、ならびに、小胞体に存在するＧＲＰ９４、およびミトコンドリアマトリックスに存在するＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１を含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、１つまたは複数の治療法（例えば、本発明の化合物などの１種または複数の治療剤）の適用から生じる、疾患または障害の進行、重症度および／または継続期間の低減または改善、疾患または障害の発症の遅延、あるいは疾患または障害の１つまたは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の改善を指す。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」はまた、疾患または障害を発症するリスクの減少、および疾患または障害の再発の遅延または阻害も含む。１つの実施形態において、治療される疾患または障害は、癌などの増殖性障害である。特定の実施形態において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能であるとは限らない、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーター（例えば、腫瘍の成長）の改善を指す。他の実施形態において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、物理的には識別可能な症状の安定化による、もしくは生理学的には物理的パラメーターの安定化による、またはその両方による、疾患または障害、例えば、増殖性障害の進行の阻害を指す。別の実施形態において、増殖性疾患または障害を「治療する」、その「治療」およびそれを「治療すること」という用語は、腫瘍サイズもしくは癌性細胞数の減少もしくは安定化、および／または腫瘍形成の遅延を指す。別の実施形態において、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」はまた、予防手段としての、本明細書に記述する化合物の、本明細書に記述する任意の疾患または障害に対する素因（遺伝的または環境的）を有する患者への投与も含む。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「治療剤」（複数可）は、疾患もしくは障害（例えば、増殖性障害）、または１つもしくは複数のその症状の治療に使用することができる任意の薬剤を指す。ある種の実施形態において、用語「治療剤」は、本明細書に記述する化合物を意味する。他のある種の実施形態において、用語「治療剤」は、本明細書に記述する化合物を意味しない。好ましくは、治療剤は、疾患もしくは障害（例えば、増殖性障害）、または１つもしくは複数のその症状の治療に有用であることが知られているか、そのために使用されてきたか、現在使用されている薬剤である。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「副作用」という語は、治療剤の望まれない作用および有害作用が含まれる。副作用は、常に望まれないが、望まれない作用が必ずしも有害であるとは限らない。治療剤による有害作用は、対象にとって有害もしくは不快、または危険である可能性がある。副作用としては、それらに限定されないが、発熱、悪寒、昏睡、消化器毒性（胃および腸の潰瘍形成および糜爛を含む）、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（腎乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、および貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠の延長化、虚弱、眠気、疼痛（筋肉痛、骨痛、および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、静座不能、心臓血管系障害、および性機能不全が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせて」は、２種以上の治療剤の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害（例えば、増殖性障害）を有する対象に前記治療剤が投与される順序を制限しない。本明細書に記述する化合物などの第１の治療剤は、抗癌剤などの第２の治療剤の、疾患または障害（例えば、増殖性障害、例えば、癌）を有する対象への投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、もしくは１２週前）に、それと同時に、またはそれの後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、もしくは１２週後）に投与することができる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「治療法」（複数可）は、疾患もしくは障害（例えば、増殖性障害）、または１つもしくは複数のその症状の予防、治療、管理、または改善において使用できる任意のプロトコル、方法、および／または薬剤を指すことができる。
本明細書で使用する場合、「プロトコル」は、投薬スケジュールおよび投薬レジメンを含む。本明細書において、プロトコルは、使用の方法であり、治療プロトコルを含む。
タキサンは、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を含む抗癌剤である。両薬物は、乳癌、卵巣癌、肺癌、および膀胱癌を含む様々な腫瘍の治療に有効であることがわかっている。したがって、用語「パクリタキセル類似体」を、基本的なパクリタキセル骨格を有し、微小管形成を安定化させる化合物を意味すると本明細書では定義する。パクリタキセルの多くの類似体が、ドセタキセルを含めて既知である。加えて、パクリタキセル類似体は、薬学的に許容されるポリマー、例えば、ポリアクリアミドに結合することができる、または該ポリマーから垂れ下がることができる。用語「パクリタキセル類似体」は、本明細書で使用する場合、そのようなポリマー連結タキサンを含む。
【００３５】
本明細書で使用するアントラサイクリンは、癌治療法に使用される薬物のクラスである。これらの化合物は、白血病、リンパ腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、および肺癌を含む多くの癌を治療するのに使用される。典型的なアントラサイクリンとしては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｕｃｉｎ）、イダルビシン、およびバルルビシン（ｖａｌｒｕｂｕｃｉｎ）が挙げられる。
本明細書で使用する白金含有抗癌剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、およびトリプラチンが挙げられる。
本明細書で使用する代謝拮抗剤としては、メトトレキサート、ペメトレキセド、シタラビン（Ａｒａ−Ｃとも呼ばれる）、ネララビン（Ａｒａ−Ｇとも呼ばれる）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、またはそれらの誘導体が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用するアルキル化剤、またはアルキル化抗悪性腫瘍剤としては、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、およびブスルファンが挙げられる。
用語「血管内皮細胞成長因子阻害剤」または「ＶＥＧＦ阻害剤」は、細胞内の血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦ）産生の機能を破壊する任意の化合物を含む。ＶＥＧＦ阻害剤は、別のクラスの抗癌剤である。ＶＥＧＦ阻害剤としては、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、およびソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））などの薬物が挙げられる。ＶＥＧＦ受容体阻害剤の例としては、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。ＶＥＧＦをブロックするモノクローナル抗体治療薬（例えば、ベバシズマブ）は、米国特許第６，８８４，８７９号、第７，０６０，２６９号、および第７，２９７，３３４号に記載されている。
【００３７】
障害（例えば、癌）、または１つもしくは複数のその症状を予防、治療、管理、または改善するのに使用されてきた、または現在使用されている、他の抗癌剤の投与量を、本発明の併用療法で使用することができる。好ましくは、癌、または１つもしくは複数のその症状を予防、治療、管理、または改善するのに使用されてきた、または現在使用されている投与量よりも少ない投与量を、本発明の併用療法で使用する。癌、または１つもしくは複数のその症状の予防、治療、管理、または改善に現在使用されている薬剤の推奨投与量は、Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York；Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJを含む、当分野での任意の参考文献から得ることができる。
【００３８】
本明細書に記述する化合物は、対象に投与（例えば、獣医学的使用もしくは家畜の改良のためにヒト以外の動物に投与、または臨床的使用のためにヒトに投与）される場合、単離された形態で、または医薬組成物における単離形態として投与される。本明細書で使用する場合、「単離された」は、本明細書に記述する化合物が、（ａ）天然源、例えば、植物もしくは細胞、好ましくは、細菌培養物、または（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の構成成分から分離されていることを意味する。好ましくは、本明細書に記述する化合物は、従来の技術によって精製される。本明細書で使用する場合、「精製された」は、単離されたとき、単離物が、その単離物の質量に対して少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％の本明細書に記述する化合物を、立体異性体混合物として、またはジアステレオマー的にもしくはエナンチオマー的に純粋な単離体として含有することを意味する。
【００３９】
開示の医薬組成物のいくつかは、増殖性障害を有する対象の治療において特に有効である可能性がある。１つの実施形態において、増殖性障害は、癌である。１つの実施形態において、医薬組成物は、癌が、「薬物耐性」または「多剤耐性」になっている対象に投与される。初めは抗癌剤に応答した癌は、その抗癌剤に対して耐性を生じるようになり、そうなるとその抗癌剤は癌を有する対象を治療するのにもはや有効でない。例えば、多くの腫瘍は、サイズの減少、または寛解に入ることにより、抗癌剤による治療に初めは応答すると予想されるが、結局、薬物に対して耐性を発生する。「薬物耐性」腫瘍は、抗癌剤の投与量を増やして投与したにもかかわらず、寛解に入ったと思われた後にそれらの成長が再開および／または再発することを特徴とする。２種以上の抗癌剤に対して耐性を発生した癌は、「多剤耐性」であると言われる。例えば、癌が、３種以上の抗癌剤に対して耐性になることはよくあることであり、５種以上の抗癌剤に対して耐性になることも多く、１０種類以上の抗癌剤に耐性になることもある。
【００４０】
増殖性疾患および癌を治療するために、他の抗増殖または抗癌療法を、本明細書に記述する化合物と組み合わせることができる。本明細書に記述する本発明の抗癌剤と併用することができる他の治療法または抗癌剤としては、手術、放射線療法（それらに限定されないが、ガンマ線照射、中性子ビーム放射療法、電子ビーム放射療法、プロトン療法、密封小線源療法、および全身性放射性同位体を含む）、内分泌療法、生体応答修飾物質（それらに限定されないが、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含む）、温熱療法および凍結療法、任意の有害作用を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法剤が挙げられる。
【００４１】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有していてもよい。薬学的に許容される担体は、対象への投与時に生体適合性である、すなわち非毒性であり、非炎症性であり、非免疫原性であり、他の望ましくない反応がないものと予想される。REMINGTON, J. P., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., 17th ed., 1985)に記載されているような、標準の医薬製剤化技術を用いることができる。非経口的投与に適した医薬担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、生菌食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンクス液、乳酸リンゲル液などが挙げられる。組成物を、例えば、硬質ゼラチンまたはシクロデキストリンのコーティングに封入する方法は、当分野で既知である。BAKER, ET AL., CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS, (John Wiley and Sons, 1986)を参照されたい。
【００４２】
「有効量」は、対象における疾患を治療するのに十分な量である。治療有効量を、１回または複数回の投与で投与することができる。
用語「有効量」は、癌を治療する、癌の重症度、継続期間、もしくは進行を低減もしくは改善する、癌の発達を遅くするもしくは止める、癌の退縮を引き起こす、癌に関連する症状の再発、発生、発症、もしくは進行を遅延させる、または別の治療法の治療効果を増強もしくは改善するのに十分な、ガネテスピブの量を含む。例えば、有効量は、例えば、ＲＥＳＩＳＴ基準を使用して決定される、例えば、完全応答、一部応答、安定な疾患を誘導することができる量である。
【００４３】
「有効量」の治療剤は、所望の応答を生じさせる。治療剤による治療に対して陽性の応答を有することは、疾患もしくは状態の少なくとも１つの徴候もしくは症状の低下（例えば、腫瘍の縮小、腫瘍量の減少、転移の阻害もしくは減少、クオリティ・オブ・ライフ（「ＱＯＬ」）の改善、進行までの時間（「ＴＰＰ」）の遅延、全生存期間（「ＯＳ」）の延長など）を有すること、または疾患の進行を遅延もしくは停止させること（例えば、腫瘍の成長もしくは転移を止めること、または腫瘍成長もしくは転移の速度を遅らせること）であると理解する。有効量は、治癒的である必要はないことと理解する。
ガネテスピブの有効量は、適切な対照群、例えば、未治療群、ガネテスピブを含まない治療法の組合せで治療された群と比べて転帰を改善させる、ガネテスピブの量であると理解する。適切な対照群を選択し、比較分析を実施する方法は、当業者の能力の範囲内である。
【００４４】
対象に「有効量」のガネテスピブを与えるために投与される化合物の正確な量は、投与様式、癌のタイプおよび重症度、ならびに、対象の特徴、例えば、全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬物への耐容性に依存する。当業者は、それらの因子および他の因子に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。他の治療剤と組み合わせて投与される場合（例えば、抗癌剤と投与される場合）、任意の追加の治療剤の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。適切な投与量は、承認済みの治療剤については既知であり、例えば、文献に報告されている、およびPhysician's Desk Reference (57th ed., 2003)で推奨されている投与量に従うことによって、対象の状態、治療される状態のタイプ、使用される本明細書に記述する化合物の量に応じて、当業者によって調整されうる。
併用療法に使用される個々の薬剤の投与量は、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善するために独立に与えられる場合、個々の治療剤の用量以下であってもよい。１つの実施形態において、併用療法で治療される疾患または障害は、三種陰性乳癌である。
【００４５】
一実施形態において、投与されるガネテスピブの用量は、約２ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、例えば、約１００ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、約１２５ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2である。一実施形態において、投与されるガネテスピブの量は、約１００ｍｇ／ｍ2〜約３００ｍｇ／ｍ2、約１２５ｍｇ／ｍ2〜約３００ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2〜約３００ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2〜約３００ｍｇ／ｍ2である。いくつかの実施形態において、投与されるガネテスピブの量は、約２ｍｇ／ｍ2、４ｍｇ／ｍ2、約７ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2、約１４ｍｇ／ｍ2、約１９ｍｇ／ｍ2、約２３ｍｇ／ｍ2、約２５ｍｇ／ｍ2、約３３ｍｇ／ｍ2、約３５ｍｇ／ｍ2、約４０ｍｇ／ｍ2、約４８ｍｇ／ｍ2、約４９ｍｇ／ｍ2、約５０ｍｇ／ｍ2、約６５ｍｇ／ｍ2、約７５ｍｇ／ｍ2、約８６ｍｇ／ｍ2、約１００ｍｇ／ｍ2、約１１０ｍｇ／ｍ2、約１１４ｍｇ／ｍ2、約１２０ｍｇ／ｍ2、約１４４ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2、約１７３ｍｇ／ｍ2、約１８０ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2、約２１６ｍｇ／ｍ2、または約２５９ｍｇ／ｍ2である。
【００４６】
１つの実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍ2、約７５ｍｇ／ｍ2、約１００ｍｇ／ｍ2、約１２５ｍｇ／ｍ2、約１５０ｍｇ／ｍ2、約１７５ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2、約２２５ｍｇ／ｍ2、または約２５０ｍｇ／ｍ2の用量を送達するために製剤化される。本明細書に記述する化合物の投与は、週１回、または週２回行われてもよい。１つの実施形態において、医薬組成物は、約２００ｍｇ／ｍ2の用量で製剤化され、週１回投与される。
１つの実施形態において、医薬組成物は、非経口投与される。１つの実施形態において、医薬組成物は、留置ポートを通して、または末梢投与によって、静脈内投与される。１つの実施形態において、医薬組成物は、留置ポートのシリコーンカテーテルを通して投与される。
【００４７】
１つの実施形態において、本明細書に記述する医薬組成物は、４週間のうち３週間、毎週１回または２回投与され、４週目は、治療される対象の「休薬週」である。１つの実施形態において、本明細書に記述する医薬組成物は、連続する３週間を超える間、休薬週なしで、週１回または２回投与することもできる。
「週２回」という語は、ガネテスピブを約７日で２回投与することを含む。例えば、ガネテスピブの第１の投与は、１日目に行われ、ガネテスピブの第２の投与は、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、または７日目に行われてもよい。いくつかの実施形態において、週２回の投与は、１日目と３日目、または１日目と４日目に行われる。
いくつかの実施形態において、ガネテスピブは、週２回、周期的に投与される。例えば、ガネテスピブは、第１の期間の間投与され、その後、「無投与」期間があり、次いで、第２の期間の間投与される。「無投与」という語は、ガネテスピブが対象に投与されない、第１の投薬期間と第２の投薬期間の間の期間を含む。好ましいサイクルは、連続する３週間の間、上記の用量で２回ガネテスピブを投与し、その後、１週間の無投与週があるものである。次いで、このサイクルは、下記の通り、繰り返される。
【００４８】
「１サイクル」という語は、ガネテスピブが投与される第１の期間、その後の無投与期間を含む。投薬サイクルは、繰り返すことができ、当業者は、そのような周期的投薬レジメンについて、適切な期間の長さを決定することができるであろう。一実施形態において、サイクルは、少なくとも１回繰り返される。一実施形態において、サイクルは、２回以上繰り返される。一実施形態において、サイクルは、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、もしくはそれ以上、または、当業者によって決定される医学的に必要な回数、例えば、対象が用量制限毒性なしで反応を示す限り、繰り返される。一実施形態において、サイクルは、患者が、部分寛解（例えば、腫瘍成長の測定可能なパラメーターの５０％以上の減少）または完全寛解（例えば、癌の不存在）の状態であると決定されるまで繰り返される。当業者は、当分野で周知の常法を使用して、患者の寛解状態を決定することができる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせて」は、２種以上（例えば、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、またはそれ以上）の治療剤の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、癌に罹患している対象に治療剤が投与される順番を制限しない。本明細書に記述する化合物などの第１の治療剤は、抗癌剤などの第２の治療剤または治療の、癌を有する対象への投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、もしくは１２週前）に、それと同時に、またはそれの後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、もしくは１２週後）に投与することができる。ある種の実施形態において、１種の薬剤は、１種の薬剤の反復投薬が、他の薬剤の各投薬に対して行われるように、他の薬剤よりも頻繁に投与されてもよい。
【００５０】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００５１】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００５２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。別の実施形態において、方法には、ｐ５３変異癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。別の実施形態において、方法には、ｐ５３変異固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、腹膜癌、膀胱癌、もしくは結腸癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、卵巣癌は、転移性である。一実施形態において、卵巣癌は、白金耐性である。さらに別の実施形態において、卵巣癌は、転移性であり、白金耐性である。一実施形態において、乳癌は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【００５３】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または4約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００５４】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセルまたはパクリタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセルまたはパクリタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。別の実施形態において、方法には、ｐ５３変異癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。別の実施形態において、方法には、ｐ５３変異固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、腹膜癌、膀胱癌、もしくは結腸癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、タキサン誘導体と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、卵巣癌は、転移性である。一実施形態において、卵巣癌は、白金耐性である。さらに別の実施形態において、卵巣癌は、転移性であり、白金耐性である。一実施形態において、乳癌は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。
【００５５】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００５６】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの注入完了の約１時間後に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの注入完了の約１時間後に投与される。
【００５７】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの注入完了の約１時間後に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの注入完了の約１時間後に投与される。
【００５８】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００５９】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００６０】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００６１】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００６２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００６３】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００６４】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体および有効量の白金含有抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体および有効量の白金含有抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００６５】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体および有効量の白金含有抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体および有効量の白金含有抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００６６】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のパクリタキセルおよび有効量のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のパクリタキセルおよび有効量のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００６７】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００６８】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。
【００６９】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００７０】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００７１】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００７２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約２００ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルおよび約ＡＵＣ６のカルボプラチンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルとカルボプラチンは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００７３】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量の白金含有抗癌剤および有効量の代謝拮抗剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量の白金含有抗癌剤および有効量の代謝拮抗剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００７４】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量の白金含有抗癌剤および有効量の代謝拮抗剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量の白金含有抗癌剤および有効量の代謝拮抗剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００７５】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のシスプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のシスプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００７６】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のシスプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のシスプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００７７】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００７８】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００７９】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００８０】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００８１】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。
【００８２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。
【００８３】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。
【００８４】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００８５】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００８６】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、シスプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００８７】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のカルボプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のカルボプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００８８】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のカルボプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のカルボプラチンおよび有効量のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００８９】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００９０】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００９１】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００９２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００９３】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【００９４】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。
【００９５】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。
【００９６】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与される。
【００９７】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００９８】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【００９９】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約ＡＵＣ６のカルボプラチンおよび約５００ｍｇ／ｍ2のペメトレキセドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、カルボプラチンとペメトレキセドは両方、ガネテスピブの第１の投与後、１日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【０１００】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体、有効量のアントラサイクリン誘導体、および有効量のアルキル化剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体、有効量のアントラサイクリン誘導体、および有効量のアルキル化剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０１】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体、有効量のアントラサイクリン誘導体、および有効量のアルキル化剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のタキサン誘導体、有効量のアントラサイクリン誘導体、および有効量のアルキル化剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセル、有効量のドキソルビシン、および有効量のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセル、有効量のドキソルビシン、および有効量のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０３】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセル、有効量のドキソルビシン、および有効量のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、有効量のドセタキセル、有効量のドキソルビシン、および有効量のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０４】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、有効量のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０５】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2、または約１００ｍｇ／ｍ2、または約１２５ｍｇ／ｍ2、または約１５０ｍｇ／ｍ2、または約１７５ｍｇ／ｍ2、または約２００ｍｇ／ｍ2、または約２２５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０６】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０７】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０８】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０９】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与される。
【０１１０】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与される。
【０１１１】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与される。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与される。
【０１１２】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【０１１３】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【０１１４】
一実施形態において、方法には、癌または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。一実施形態において、方法には、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、もしくは腹膜癌、または１つもしくは複数のその症状を治療、管理、または改善することが含まれ、方法は、約１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩を、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセル、約６０ｍｇ／ｍ2のドキソルビシン、および約６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドと組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ここで、ドキソルビシンとシクロホスファミドは両方、ガネテスピブの投与後、１日目に投与され、ドセタキセルは、ガネテスピブの投与後、２２日目に投与され、有効量のガネテスピブの第２の投与は、１５日目に行われる。
【０１１５】
本発明はまた、ガネテスピブもしくは薬学的に許容されるその塩、タキサン誘導体、白金含有抗癌剤、および／または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。本発明は、ガネテスピブもしくは薬学的に許容されるその塩、ドセタキセルもしくはパクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン、および／または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
本発明はまた、ガネテスピブもしくは薬学的に許容されるその塩、代謝拮抗性抗癌剤、白金含有抗癌剤、および／または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。本発明はまた、ガネテスピブもしくは薬学的に許容されるその塩、ペメトレキセド、シスプラチンもしくはカルボプラチン、および／または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
【０１１６】
本発明はまた、ガネテスピブもしくは薬学的に許容されるその塩、タキサン誘導体、アントラサイクリン誘導体、抗癌性アルキル化剤、および／または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。本発明はまた、ガネテスピブもしくは薬学的に許容されるその塩、ドセタキセルもしくはパクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、および／または薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
本発明はまた、癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および白金含有抗癌剤との併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および白金含有抗癌剤との併用も提供する。
【０１１７】
本発明はまた、癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびシスプラチンまたはカルボプラチンとの併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびシスプラチンまたはカルボプラチンとの併用も提供する。
本発明はまた、癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および代謝拮抗性抗癌剤との併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および代謝拮抗性抗癌剤との併用も提供する。
【０１１８】
本発明はまた、癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびペメトレキセドとの併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびペメトレキセドとの併用も提供する。
本発明はまた、癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体、アントラサイクリン誘導体、およびアルキル化抗癌剤との併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体、アントラサイクリン誘導体、およびアルキル化抗癌剤との併用も提供する。
【０１１９】
本発明はまた、癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドとの併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象の治療のための医薬品を製造するための、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドとの併用も提供する。
【０１２０】
本発明はまた、癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および白金含有抗癌剤との併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および白金含有抗癌剤との併用も提供する。
本発明はまた、癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびシスプラチンまたはカルボプラチンとの併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびシスプラチンまたはカルボプラチンとの併用も提供する。
本発明はまた、癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および代謝拮抗性抗癌剤との併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体および代謝拮抗性抗癌剤との併用も提供する。
【０１２１】
本発明はまた、癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびペメトレキセドとの併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、およびペメトレキセドとの併用も提供する。
【０１２２】
本発明はまた、癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体、アントラサイクリン誘導体、およびアルキル化抗癌剤との併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、タキサン誘導体、アントラサイクリン誘導体、およびアルキル化抗癌剤との併用も提供する。
本発明はまた、癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドとの併用も提供する。本発明はまた、固形腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、前立腺癌、膵臓癌、炎症性乳癌、または腹膜癌を有する対象を治療することにおける、ガネテスピブまたは薬学的に許容されるその塩と、ドセタキセルまたはパクリタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドとの併用も提供する。
【０１２３】
ガネテスピブ、および場合により１種または複数の追加の抗癌剤を、当業者に既知の経路によって対象に投与することができる。投与経路の例としては、それらに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与、鼻腔内（例えば、吸入）投与、経皮投与、局所投与、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。薬剤を、異なる投与経路によって投与することができる。
ガネテスピブ、１種または複数の追加の抗癌剤は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に、医薬組成物として製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物および剤形は、相対量の１種または複数の活性成分を含み、所与の医薬組成物または剤形を癌の治療のために使用できるように製剤化される。組合せ投与は、同時配合を必要としない。
本発明の医薬組成物は、意図される投与経路と適合するように製剤化される。一実施形態において、該組成物は、常法に従って、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与、または局所投与に適合する医薬組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、ガネテスピブは、静脈内投与のために、９０％ｖ／ｖのＰＥＧ３００および１０％ｖ／ｖのポリソルベート８０中８ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。
【０１２４】
一実施形態において、本発明はまた、１種または複数の他の治療剤（例えば、癌などの増殖性障害、または前記増殖性障害に関連する１つもしくは複数の症状の治療において、現在使用されている、使用されてきた、有用であると知られている、または使用のために開発されている１種または複数の治療剤）をさらに含む、医薬組成物も提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、追加の薬学的に許容される共溶媒をさらに含む。１つの実施形態において、本明細書に記述する医薬組成物は、１種または複数の追加の治療剤を含有する第２の医薬組成物に加えて、対象に投与される。
１つの実施形態において、２種の異なる治療剤を含有する２つの医薬組成物を、逐次的にまたは同時に投与することができる。１つの実施形態において、本明細書に記述する医薬組成物に加えた、第２の医薬組成物の投与は、治療剤の１つまたは複数の有効投与量を減らすことができる。１つの実施形態において、２つの医薬組成物は、同じまたは異なる投与経路によって対象に投与されてもよい。
第２の治療剤の医薬組成物を、当業者に既知の任意の経路によって対象に投与することができる。投与経路の例としては、それらに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口（例えば、吸入）投与、鼻腔内投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与、および直腸投与が挙げられる。
【実施例】
【０１２５】
（例１）
固形腫瘍の治療におけるガネテスピブ単剤療法、および非小細胞肺癌の治療におけるガネテスピブとドセタキセルとの併用療法の第Ｉ相試験
この試験において、全部で３つのコホートを治療する。すべての患者を、サイクル１の継続期間の間、１日目から２１日目にかけて入院させる。
【０１２６】
第１のコホート（コホート１）において、進行固形悪性腫瘍を有する患者を、７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの単剤療法で治療する。第２のコホート（コホート２）において、進行固形悪性腫瘍を有する患者を、１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの単剤療法で治療する。第３のコホート（コホート３）において、進行ＮＳＣＬＣを有する患者を、ガネテスピブ（１５０ｍｇ／ｍ2）とドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ2）との併用で治療する。第３のコホートの併用レジメンに不耐容の場合、第４のコホート（コホート４）において、進行ＮＳＣＬＣを有する患者を、ガネテスピブ（１５０ｍｇ／ｍ2）とドセタキセル（６０ｍｇ／ｍ2）との併用で治療する。
【０１２７】
毒性およびコホート４の包含に応じて、各コホートに３〜６名の患者が参加する。全部で９名の患者を、安全性およびＰＫプロファイルをよりよく特徴づけるために、推奨される併用用量レベルで参加させる。各コホートは、全部で９名の患者を登録させる、推奨される併用用量レベルを除いて、最大で６名の評価可能な患者からなる。サイクル１を終了する前に、ＤＬＴ（用量制限毒性）以外の理由で試験への参加を中止した患者の代わりを補う。すべてのコホートについて、患者を、サイクル１の継続期間の間、１日目から２１日目にかけて入院させる。患者への投薬は、以下のスキーム、および上記で指定した規則にしたがって、各コホート内で進める。
【０１２８】
コホートおよび治療
【表１】
2016519157.tif 000002
コホート１：７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの単剤療法
第１のコホートは、３週の治療サイクルの１日目および１５日に７５ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの単剤療法を受ける、進行固形悪性腫瘍を有する患者からなる。治療は、疾患の進行まで、または許容されない毒性の発生まで継続する。
３名の患者のうち１名が、７５ｍｇ／ｍ2の用量でＤＬＴを経験した場合、３名までの追加の患者を、この用量で参加させる。６名の患者のうち２名以上がＤＬＴを経験した、または安全性プロファイルが、スポンサーのメディカルディレクター、および治験責任医師によって許容されるものであるとみなされない場合、用量のさらなる減少を考慮するか、その試験を終了する。そうでなければ、コホート２で試験を進める。
【０１２９】
コホート２：１５０ｍｇ／ｍ2の用量のガネテスピブの単剤療法
第２のコホートは、３週の治療サイクルの１日目および１５日目に１５０ｍｇ／ｍ2のガネテスピブの単剤療法を受ける、進行固形悪性腫瘍を有する患者からなる。治療は、疾患の進行まで、または許容されない毒性の発生まで継続する。３名の患者のうち１名が、１５０ｍｇ／ｍ2の用量でＤＬＴを経験した場合、３名までの追加の患者を、この用量で参加させる。６名の患者のうち２名以上がＤＬＴを経験した、または安全性プロファイルが、スポンサーのメディカルディレクター、および治験責任医師によって許容されるものであるとみなされない場合、ガネテスピブ単剤療法の推奨用量は、７５ｍｇ／ｍ2と断定し、その試験を終了するか、コホート３および４で、用量レベルについてのさらなる調整を考慮することができる。そうでなければ、１５０ｍｇ／ｍ2を、ドセタキセルとの併用レジメンのさらなる評価に使用する、ガネテスピブの用量レベルと断定し、コホート３で試験を進める。
【０１３０】
ガネテスピブ併用療法
扁平上皮細胞組織像を有する患者を除く、進行ＮＳＣＬＣを有する患者に、コホート３において、ガネテスピブおよびドセタキセルを投与する。
コホート３：ガネテスピブ併用療法（ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ2）
このコホートの目的は、ドセタキセルと併用したガネテスピブのＰＫおよび耐容性を調査することである。このコホートに参加する患者に、ガネテスピブ１５０ｍｇ／ｍ2とドセタキセル７５ｍｇ／ｍ2を併用する。
各３週治療サイクルの１日目に、ガネテスピブおよびドセタキセルを、別々に、１時間の静脈内注入によって投与する。ガネテスピブの投与を、ドセタキセルの投与の前に行う。ガネテスピブの注入の終了後と、ドセタキセルの注入前に１時間の「休息」時間がある。
１５日目に、患者は、１時間の静脈内注入により投与される１５０ｍｇ／ｍ2の単剤のガネテスピブを受ける。
【０１３１】
３名の患者のうち１名が、この用量レジメンでＤＬＴを経験した場合、３名までの追加の患者を、これと同じ用量およびレジメンで参加させる。コホート３における安全性プロファイルが、許容されない（例えば、３名の患者のうち２名以上、または６名の患者のうち２名以上がＤＬＴを有するか、安全性プロファイルが、スポンサーのメディカルディレクター、および治験責任医師によって許容されるものであるとみなされない）場合、コホート３の投薬を停止し、コホート４を開始する。そうでなければ、ガネテスピブ１５０ｍｇ／ｍ2とドセタキセル７５ｍｇ／ｍ2の併用を、さらなる試験における投薬レジメンと断定し、このコホートは、レジメンについての安全性およびＰＫプロファイルをよりよく特徴づけるために、全部で９名の患者を有するように登録を開始する。
【０１３２】
このスケジュールで投与される、ドセタキセルと組み合わせたガネテスピブに耐容する患者は、疾患の進行まで、または許容されない毒性の発生まで治療を継続することができる。
多くの治験責任医師は、６サイクルまでのドセタキセル単剤療法で、セカンドラインの進行ＮＳＣＬＣ患者を治療する。６サイクルの併用療法（ガネテスピブおよびドセタキセル）の終了後、治験責任医師は、継続する維持治療から臨床的利益を受けうる、安定疾患（ＳＤ）を有する患者において、ガネテスピブ単剤療法、またはガネテスピブとドセタキセルとの併用による治療を継続することを決定することができる。維持療法は、疾患の進行まで、または許容されない毒性の発生まで継続することができる。
コホート４：ガネテスピブ併用療法（ドセタキセル６０ｍｇ／ｍ2）
コホート３における安全性プロファイルが、許容されない（３名の患者のうち２名以上、または６名の患者のうち２名以上がＤＬＴを経験するか、安全性プロファイルが、スポンサーのメディカルディレクター、および治験責任医師によって許容されるものであるとみなされない）場合、用量６０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルと、ガネテスピブを併用する、第４のコホートを追加する。このコホートにおいて治療される患者に、ガネテスピブ１５０ｍｇ／ｍ2とドセタキセル６０ｍｇ／ｍ2を併用する。
【０１３３】
各３週治療サイクルの１日目に、ガネテスピブおよびドセタキセルを、別々に、１時間の静脈内注入によって投与する。ガネテスピブの投与を、ドセタキセルの投与の前に行う。ガネテスピブの注入の終了後と、ドセタキセルの注入前に１時間の「休息」時間がある。ガネテスピブ１５０ｍｇ／ｍ2を、各サイクルの１５日目に再び投与する。６名の患者をこの投薬レジメンで治療する。
３名の患者のうち１名が、この用量レジメンでＤＬＴを経験した場合、３名までの追加の患者を、これと同じ用量レジメンで参加させる。コホート４における安全性プロファイルが、許容されない（３名の患者のうち２名以上、または６名の患者のうち２名以上がＤＬＴを経験するか、安全性プロファイルが、スポンサーのメディカルディレクター、および治験責任医師によって許容されるものであるとみなされない）場合、さらなる用量の減少を考慮することができる、またはその試験を終了する。そうでなければ、併用療法のための推奨レジメンを、ガネテスピブについて１５０ｍｇ／ｍ2、およびドセタキセルについて６０ｍｇ／ｍ2と断定し、このコホートは、レジメンについての安全性およびＰＫプロファイルをよりよく特徴づけるために、全部で９名の患者を有するように登録を開始する。
【０１３４】
このスケジュールで投与される、ドセタキセルと組み合わせたガネテスピブに耐容する患者は、疾患の進行まで、または許容されない毒性の発生まで治療を継続することができる。
投与するガネテスピブを、９０％ｖ／ｖのＰＥＧ３００および１０％ｖ／ｖのポリソルベート８０を使用して、８ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化し、タイプＩのアンバーガラスバイアルに入れ、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）でコーティングした栓でふさぎ、密閉した。各バイアルは、１２．５ｍＬ（１００ｍｇ／バイアルと同等である）の供給可能な体積を有した。製剤を、さらに、輸液容器（ＤＥＨＰ不含有、５００ｍＬ）において、注射用５％デキストロースで、０．０２〜１．２ｍｇ／ｍＬに希釈して、０．２２μｍのエンドフィルターを有する輸液チューブ（ＤＥＨＰ不含有）を介して、１時間かけて患者に投与した。１度調製した投与用溶液を、３時間以内に投与した。要約すると、進行固形悪性腫瘍を有する患者におけるガネテスピブ単剤療法は、有効であり、良好な安全性プロファイルを有することが分かる。加えて、扁平上皮組織像の無い進行非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者におけるガネテスピブとドセタキセルの併用も、有効であることが分かる。
【０１３５】
（例２）
炎症性乳癌の治療における、ガネテスピブと、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびドセタキセルとの併用の第１ｂ相試験
これは、局所進行性および炎症性乳癌を有する患者における、非盲検多施設第１ｂ相用量漸増試験である。この試験の目的は、手術可能な乳癌を有する患者における、ガネテスピブの安全性および耐容性を試験することである。
適格な患者は、組織学的に乳腺癌と確認され、連続的な生検のために容易に採取できる腫瘍を有している、未治療の状態でなければならない。この試験の前に、患者は、疾患の局所進展度を決定するために、全身の理学的検査、検査室調査、胸部ｘ線、マンモグラム、および乳房超音波検査、ならびに他の画像診断（例えば、ＭＲＩ、ＰＥＴ−ＣＴ、またはマンモグラム）を受ける。腹部ＣＴスキャンを行って、転移性疾患を除外する。ベースラインの状態を記録するために使用する方法を、試験の間にわたって、一貫して使用しなければならない。試験に入る前に、腫瘍のＨＥＲ２状態を、各施設の検査室で決定する。
【０１３６】
薬力学相は、用量漸増相を開始する前の１週間の間に２回（大体、７日前および４日前）、１５０ｍｇ／ｍ2の用量で与えられるガネテスピブ単剤からなる。投与前の腫瘍生検を、ガネテスピブでの治療を開始する１５±３日前以内に行う。処置後の投与を、４日前に行い、腫瘍の増殖および生存を制御する下流エフェクターへのガネテスピブの作用、ならびにＨＩＦ１転写活性への潜在的作用を評価する。４日前の生検後、患者は、用量漸増相を開始する。併用治療の終了時に、患者は、各施設の基準によって示されている、局所領域治療を受ける。
【０１３７】
１治療サイクルは、１日目のガネテスピブ、アントラサイクリン、およびシクロホスファミドによる治療、１５日目のガネテスピブによる治療、２２日目のドセタキセルおよびガネテスピブによる治療、ならびに３７日目のガネテスピブによる治療からなる。
【０１３８】
試験は、以下の通りの、２つの用量レベルのガネテスピブと固定用量のＡＣ→Ｔによるレジメンを試験する。
ガネテスピブを、１日目、１５日目、２２日目、３７日目に投与する
ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）を、６０ｍｇ／ｍ2の用量で１日目に静脈内投与する
シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）を、６００ｍｇ／ｍ2の用量で１日目に静脈内投与する
ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）を、７５ｍｇ／ｍ2の用量で２２日目に静脈内投与する
各治療サイクルを、３サイクルまでの単一療法について、６週間ごとに反復する。
【０１３９】
【表２】
2016519157.tif 000003
用量漸増を、以下のスキームに従って、各コホート内で進める。
【０１４０】
【表３】
2016519157.tif 000004
【０１４１】
ガネテスピブの開始用量は、１００ｍｇ／ｍ2（用量レベル１）である。用量漸増しうる前の用量レベルで治療された、少なくとも３名の評価可能な患者が存在しなければならない。試験において同一患者内の用量漸増が可能である。
評価可能な患者を、１サイクルの治療を受けた、または、任意の投与後に用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した者と定義する。
３名の患者のうち、１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブでＤＬＴを経験した者がいなかった場合、その次の用量レベル（ガネテスピブ、１５０ｍｇ／ｍ2）で参加を開始することができる。
３名の患者のうちの１名が、１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブでＤＬＴを経験した場合、追加の３名の患者を、この用量レベルで参加させる。
６名の患者のうちの１名がＤＬＴを経験した場合、用量レベル２（ガネテスピブ、１５０ｍｇ／ｍ2）に進む。
６名の患者のうちの２名以上がＤＬＴを経験した場合、用量漸増を中止し、用量レベル−１（ガネテスピブ、７５ｍｇ／ｍ2）で治療を開始する。
この第１相試験についての予測される合計サンプル数は、約２５〜３０名の患者である。
治療の継続期間：
治療は、１８週間まで継続し、その後に局所領域治療が続く。１２週目に疾患進行の臨床的および／または放射線学的証拠を示す患者は、治療をやめ、代替の療法を始める。
要約すると、炎症性乳癌を有する患者におけるガネテスピブ併用療法は、有効であり、良好な安全性プロファイルを有することを示す。
【０１４２】
（例３）
非小細胞肺癌を有する患者における、ガネテスピブと、シスプラチンおよびペメトレキセド、カルボプラチンおよびペメトレキセド、ならびにカルボプラチンおよびパクリタキセルとの併用の第Ｉ相試験
これは、腺癌の組織像を有する進行ＮＳＣＬＣを有する患者における第１相非盲検用量漸増試験である。
【０１４３】
３つのコホートに登録される。
コホート１：ガネテスピブ、シスプラチン、およびペメトレキセドで治療される患者
コホート２：ガネテスピブ、カルボプラチン、およびペメトレキセドで治療される患者
コホート３：ガネテスピブ、カルボプラチン、およびパクリタキセルで治療される患者
治療サイクル
コホート１において、１治療サイクルは、１日目のガネテスピブ、シスプラチン、およびペメトレキセドによる治療、ならびに１５日目のガネテスピブによる治療からなる。
コホート２において、１治療サイクルは、１日目のガネテスピブ、カルボプラチン、およびペメトレキセドによる治療、ならびに１５日目のガネテスピブによる治療からなる。
コホート３において、１治療サイクルは、１日目のガネテスピブ、カルボプラチン、およびパクリタキセルによる治療、ならびに１５日目のガネテスピブによる治療からなる。
【０１４４】
治療サイクルを、３週間ごとに反復する。併用サイクルの総予定数は、４である。ガネテスピブを、各サイクルの１日目および１５日目に投与し、シスプラチンとペメトレキセド、カルボプラチンとペメトレキセド、またはカルボプラチンとパクリタキセルを、各サイクルの１日目に投与する。各薬剤を、別々の注入として投与する（以下の用量漸増表を参照されたい）。
コホート１：シスプラチンおよびペメトレキセドレジメン
１日目に、第１にガネテスピブを１時間静脈内（ＩＶ）注入によって投与し、その後、１時間の休息時間が続く。第２の注入は、ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ2、１０分にわたる静脈内注入）である。第３の注入は、シスプラチン（７５ｍｇ／ｍ2、２時間にわたる静脈内注入）である。
１５日目に、ガネテスピブを１時間静脈内注入によって投与する。
標準のガネテスピブのプレメディケーションを、１日目と１５日目の両方の注入について使用する。
【０１４５】
コホート２：カルボプラチンおよびペメトレキセドレジメン
１日目に、第１にガネテスピブを１時間静脈内注入によって投与し、その後、１時間の休息時間が続く。第２の注入は、ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ2、１時間の静脈内注入）である。第３の注入は、カルボプラチン（ＡＵＣ６、３０分にわたる静脈内注入）である。
１５日目に、ガネテスピブを１時間静脈内注入によって投与する。
標準のガネテスピブのプレメディケーションを、１日目と１５日目の両方の注入について使用する。
【０１４６】
コホート３：カルボプラチンおよびパクリタキセルレジメン
１日目に、第１にガネテスピブを１時間静脈内注入によって投与し、その後、１時間の休息時間が続く。第２の注入は、パクリタキセル（２００ｍｇ／ｍ2、１０分、１時間にわたる静脈内注入）である。第３の注入は、カルボプラチン（ＡＵＣ６、３０分にわたる静脈内注入）である。
１５日目に、ガネテスピブを１時間静脈内注入によって投与する。
標準のガネテスピブのプレメディケーションを、１日目と１５日目の両方の注入について使用する。用量漸増を、以下のスキームに従って、各コホート内で進める。
【０１４７】
【表４】
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【０１４８】
ガネテスピブの開始用量は、１００ｍｇ／ｍ2（用量レベル１）である。用量漸増しうる前の用量レベルで治療された、少なくとも３名の評価可能な患者が存在しなければならない。評価可能な患者を、全１サイクルの治療を受けた、または、任意の投与後にＤＬＴを経験した者と定義する。
・３名の患者のうち、１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブでＤＬＴを経験した者がいなかった場合、その次の用量レベル（ガネテスピブ、１５０ｍｇ／ｍ2）で参加を開始することができる。
・３名の患者のうちの２名以上が、１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブでＤＬＴを経験した場合、用量漸増を中止し、用量レベル−１（ガネテスピブ、７５ｍｇ／ｍ2）で治療を開始することとなる。
・３名の患者のうちの１名が、１００ｍｇ／ｍ2のガネテスピブでＤＬＴを経験した場合、追加の３名の患者を、この用量レベルで参加させる。
・これらの追加の３名の患者のうち、ＤＬＴを経験した者がいなかった場合、用量レベル２（ガネテスピブ、１５０ｍｇ／ｍ2）に進む。
・これらの追加の３名の患者のうちの１名以上がＤＬＴを経験した場合、用量漸増を中止し、用量レベル−１（ガネテスピブ、７５ｍｇ／ｍ2）で治療を開始する。
【０１４９】
患者の数：この第１相試験（用量漸増および拡大を含む、すべてのコホート）の合計サンプルサイズは、４５〜６０名の患者である。
治療の継続期間：各レジメンについての併用治療の継続期間は、耐容されれば、４治療サイクルである。４つの併用治療サイクルを終了する患者を、腫瘍疾患応答、一般的全身状態、および毒性について評価する。安定な腫瘍疾患を有する、またはそれよりも良い（ＣＲまたはＰＲ）、良好な全身状態（ＥＣＯＧ０または１）を有する、および毒性が軽度であるまたは全くない（ＮＣＩＣＴＣＡＥのＧｒａｄｅが１以下である）患者は、許容されない毒性、または疾患の進行まで、ガネテスピブおよびペメトレキセドによる維持治療を継続する。
要約すると、非小細胞肺癌を有する患者におけるガネテスピブ併用療法は、有効であり、良好な安全性プロファイルを有することが分かる。
【０１５０】
（例４）
三種陰性乳癌を有する患者におけるガネテスピブとドセタキセルの併用の第３相試験
試験デザイン／方法論
これは、三種陰性乳癌を有する患者（ＴＮＢＣ）の非盲検多施設ランダム化第３相試験である。適格な患者は、進行性または転移性疾患についてこれまで未治療であり、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）で定義される測定可能な疾患を有する。患者を、ガネテスピブとドセタキセルを組み合わせて受ける、またはドセタキセルのみを受けるように１：１の比率でランダム化する。試験はドセタキセルと併用したガネテスピブの効力および耐用性とドセタキセルのみの効力および耐用性を比較する。
【０１５１】
試験には、予定する３０か月の期間にわたって、約３００名が参加し、患者を、２つの治療群のうちの１つにランダム化する。
Ａ群（併用群）：ガネテスピブ１５０ｍｇ／ｍ2とドセタキセル７５ｍｇ／ｍ2の併用。各３週治療サイクルの１日目に、ガネテスピブおよびドセタキセルを、別々に１時間静脈内注入によって投与する。ガネテスピブの投与は、ドセタキセルの前に行う。ガネテスピブの注入の終了後と、ドセタキセルの注入前に１時間の「休息」時間がある。ガネテスピブ１５０ｍｇ／ｍ2を、各サイクルの１５日目に再び投与する。
Ｂ群（対照群）：ドセタキセル１００ｍｇ／ｍ2を、３週治療サイクルの１日目に、１時間の静脈内注入によって投与する。
試験を以下の相に分けた。
スクリーニング相−スクリーニング評価は、患者の全体の適格性を決定するために、ランダム化の４週間以内に行わなければならない。これらの評価は、病歴、ＥＣＯＧ  ＰＳ、血液学および生化学全体、血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン妊娠テスト（妊娠する可能性のあるすべての患者について）、疾患の状態の放射線学的評価、人口統計学的情報、併用薬の記録、およびＡＥの記録を含む。
【０１５２】
ランダム化相−ランダム化を、治療開始前の３日以内に行う。腫瘍評価のタイミングは、ランダム化の日に基づく。
治療およびガネテスピブ維持相−試験薬物の第１の投与を、ランダム化の３日以内に行う。どちらかの治療群におけるドセタキセルを、一般に、疾患の進行、患者の同意撤回、または不耐容まで、広く行われている実務および治験責任医師の決定に従って、最大の数のサイクルについて投与する。Ｂ群において、患者が、許容されないドセタキセル関連毒性により治療をやめた場合、治験責任医師は、疾患の進行、患者の同意撤回、または許容されない毒性まで、患者にガネテスピブを継続すべきである。治療する医師が、さらなる治療が臨床的利益をもたらすと考えたのであれば、ガネテスピブ治療は、放射線学的な疾患進行を有する患者に継続されてもよい。
【０１５３】
ガネテスピブとドセタキセルの併用による治療、またはガネテスピブ単剤の維持療法による治療へのクロスオーバーは、不可である。
追跡調査相−患者を、約６週間間隔で、生存について追跡調査する。
すべての患者において、疾患の状態、および毒性を評価するために、臨床および検査パラメーターを評価する。バイタルサイン、全血球数計算、および生化学検査（肝機能テストを含む）を含む、安全性評価を、各治療サイクルの１日目および１５日目に行う。身体検査、ＥＣＯＧ  ＰＳ、および体重測定を、各治療サイクルの１日目の投与前に行う。Ａ群とＢ群の両方において、１２誘導心電図（ＥＣＧ）を、各治療サイクルの１日目の投与前に行う。加えて、Ａ群（併用群）において、１２誘導ＥＣＧを、最初の２治療サイクルの１５日目に、ガネテスピブの投与前および投与後に行う。投与後のＥＣＧを、ガネテスピブ注入の終了後約６０分以内に、または実行可能になってすぐに記録する。
【０１５４】
胸部および腹部のＣＴ／ＭＲＩのスキャンを、最初の年について、最後の腫瘍評価の日から６週間ごと、その後は１２週間ごとに、客観的な疾患進行、または新たな癌治療の開始（どちらか早い方）まで反復する。試験の間を通して、同じ画像技法を使用しなければならない。
約３００名の患者が試験に参加する。
要約すると、三種陰性乳癌におけるガネテスピブ併用療法は、有効であり、良好な安全性プロファイルを有することが分かる。
【０１５５】
（例５）
再発性、白金耐性卵巣癌、卵管癌、または腹膜癌を有する患者におけるガネテスピブおよびパクリタキセルの併用の第Ｉ／ＩＩ相
再発性、白金耐性卵巣癌、卵管癌、または腹膜癌を有する患者における、毎週のパクリタキセルとガネテスピブの併用の第Ｉ／ＩＩ相試験を行う。再発性、白金耐性卵巣癌、卵管癌、または腹膜癌を有する、全部で７４名までの患者（１８名までの第Ｉ相の患者、および５６名までの第ＩＩ相の患者）を参加させる。
第Ｉ相治療：２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、８０ｍｇ／ｍ2で１時間にわたって、静脈内で与えられるパクリタキセル。２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、１００ｍｇ／ｍ2の開始用量で、静脈内で与えられるガネテスピブ。ガネテスピブの漸増は、修正された３＋３デザインに従い、１００ｍｇ／ｍ2から１２５ｍｇ／ｍ2から１５０ｍｇ／ｍ2に漸増することとなる。
第ＩＩ相治療（ＭＴＤ後）：第ＩＩ相治療：２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、８０ｍｇ／ｍ2で１時間にわたって、静脈内で与えられるパクリタキセル。それに加えて、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、ＭＴＤ／ＭＥＤで静脈内で与えられるガネテスピブ。
要約すると、卵巣癌、卵管癌、または腹膜癌を有する患者におけるガネテスピブ併用療法は、有効であり、良好な安全性プロファイルを有することが分かる。
【０１５６】
（例６）
ｐ５３変異を有する転移性卵巣癌におけるガネテスピブのランダム化臨床試験
各年、世界で約２３０，０００の卵巣癌の新たな症例が診断されている。卵巣癌は、婦人科癌の中で最も致命的であり、各年、世界では、欧州での４１，９００人、および米国での１４，０００人を含む、約１４０，０００人が死亡している。深刻な卵巣癌のサブタイプ、ｐ５３変異体（ＨＳＰ９０クライアントタンパク質）により引き起こされる特に攻撃的な形態は、診断の７５〜８０％までを占め、これらの症例の約７０％が、ステージＩＩＩまたはＩＶと診断されている。白金ベースの化学療法が、依然として治療法の主力であり、その結果として、５年生存率は、ステージＩＩＩおよびステージＩＶについて、それぞれ、たった３０％および１０％である。
【０１５７】
進行性卵巣癌の約７０％は、ｐ５３腫瘍抑制遺伝子の変異を示すと考えられており、その変異は、特に攻撃的な、急速な疾患進行に関連する。前臨床モデルは、ｐ５３変異が、腫瘍の成長および増殖の促進に直接寄与することを示している。変異によって、ｐ５３タンパク質は、正しくフォールディングできなくなるので、シャペロンタンパク質であるＨｓｐ９０が、変異型ｐ５３タンパク質の維持および生存に不可欠である。結果として、この上皮性卵巣癌患者のグループにおける生存を改善するために、より有効な、革新的な治療戦略の差し迫った必要性が存在する。
【０１５８】
前臨床試験は、ガネテスピブによるＨｓｐ９０の阻害が、Ｈｓｐ９０と変異型ｐ５３の間の複合体を破壊し、変異型ｐ５３の分解を誘導し、強力な抗癌活性をもたらすことを実証した。この活性は、他の細胞においてよりも、変異型ｐ５３を有する細胞において実質的に強い。加えて、Ｈｓｐ９０の阻害は、肺癌、乳癌、および他の腫瘍タイプにおいて、ガネテスピブを評価した以前の前臨床試験で見られたように、変異型ｐ５３癌細胞を化学療法による治療に対して非常に感受性にさせることが分かっている。
【０１５９】
臨床試験は、卵巣癌の攻撃性および転移能の中心的原動力である可能性があるもの、すなわち、変異体ｐ５３を標的とする、ガネテスピブを使用することによって、この目標を達成することを目指している。この手法は、前臨床的発見、ならびに、強力なＨｓｐ９０クライアントによって引き起こされる遺伝子プロファイルを有する癌において、ガネテスピブ単剤療法により観察された、目的の腫瘍の持続的な応答を含む、ガネテスピブについての有望な結果、ならびに、ガネテスピブとタキサンとの組合せで観察されている好ましい活性および安全性プロファイルによって裏付けられる。
ｐ５３変異を有する転移性白金耐性卵巣癌の患者において、パクリタキセル単独と比較して、ガネテスピブおよびパクリタキセルの効力を決定するように、臨床試験を設計する。この新規の薬剤戦略を、上皮性卵巣癌の攻撃性および転移能の中心的原動力、すなわち、安定化した変異ｐ５３タンパク質を標的とするように設計する。
【０１６０】
本明細書で引用するすべての公報、特許出願、特許、および他の文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、本明細書全体にわたる材料、方法、および例は例示的なものにすぎず、決して限定することを意図するものではない。
【国際調査報告】
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