(57)【要約】  本発明は、（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルを有する医薬コンビネーションであって、好ましくは前記化合物は、医薬としての使用のため、好ましくはウイルス感染／疾患、例えばＨＩＶ感染の治療において、特定の重量比、及び／又は特定の量で存在する、医薬コンビネーションに関わる。さらに、本発明は、医薬コンビネーション及び任意にはさらなる（単数もしくは複数の）医薬賦形剤を有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬としての使用のための（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルを有する医薬コンビネーションであって、
（ａ）ドルテグラビル及び（ｂ）エムトリシタビンの重量比は１：１〜１：３である、使用のための医薬コンビネーション。
【請求項２】
当該医薬コンビネーション、ウイルス性疾患の治療において、好ましくはＨＩＶ感染の治療において使用される、請求項１に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項３】
ドルテグラビルはナトリウム塩の形態で使用される、請求項１又は２に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項４】
エムトリシタビンは、遊離形態で使用される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項５】
テノホビルは、テノホビルのプロドラッグの形態で使用される、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項６】
テノホビルのプロドラッグは、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェンアミド又はヘキサデシルプロピルテノフォビルである、請求項５に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項７】
（ａ）ドルテグラビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との重量比が１：２〜１：５である、請求項６に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項８】
投与されるドルテグラビルの量は１日あたり２０〜７５ｍｇである、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項９】
投与されるエムトリシタビンの量は１日あたり５０〜１５０ｍｇである、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項１０】
投与されるテノホビルの量は１日あたり１０〜４００ｍｇである、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項１１】
投与されるテノホビルジイソプロキシルフマル酸塩の量は、１日あたり１００〜２５０ｍｇである、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項１２】
コンビネーションが１日１回投与される、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬コンビネーション。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬コンビネーションを有する医薬組成物であって、当該医薬組成物は、
（ｉ）２０〜７５ｍｇのドルテグラビル、
（ｉｉ）５０〜１５０ｍｇのエムトリシタビン、
（ｉｉｉ）０．５〜４００ｍｇのテノホビル又はそのプロドラッグ、及び任意に
（ｉｖ）（単数又は複数の）医薬賦形剤
を有する、医薬組成物。
【請求項１４】
組成物は、固体経口剤形、好ましくは錠剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ウイルス感染の、特にＨＩＶ感染の治療のためのキットであって、
（ｉ）１０〜７５ｍｇのドルテグラビル、
（ｉｉ）５０〜１５０ｍｇのエムトリシタビン、
（ｉｉｉ）０．５〜４００ｍｇのテノホビル又はそのプロドラッグ
を有するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬としての使用のための、好ましくはウイルス性疾患の治療において、好ましくはウイルス感染／疾患、例えばＨＩＶ感染の治療において、（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルもしくはそのプロドラッグを有する医薬コンビネーションであって、好ましくは、前記化合物は、特定の重量比で、及び/又は特定の量で存在している、医薬コンビネーションに関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス感染は、ウイルスによるヒトなどの生物への浸潤(infiltration)とみなすことができる。潜入した(infiltrated)後、生物は前記浸潤に応答するかもしれない。例えば、ヒトにおいて免疫システムの白血球は、ウイルスに感染した細胞を破壊することによってウイルスから体を守るのに役立つ。しかし、感染細胞の破壊は、無傷のウイルス粒子の放出をもたらすかもしれない。無傷のウイルス粒子は、これまで非感染だった細胞にさらに感染し、そして当該生物の特定の疾患又は障害をもたらし得る。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による浸潤は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こし得る。その場合には、生物、例えばヒトの免疫系は、弱体化され、それにより、前記免疫系は、さらに生命を脅かす日和見感染症に拮抗することはできない。現在では、ＨＩＶ感染は、治癒不可能であると言われており、それにより、対応するウイルスの増殖を防ぐか、又は少なくとも著しく遅くすることが主要な目標である。ＨＩＶ感染症の治療は非常に複雑であるので、併用療法(combination  therapies)が提案されてきた。併用療法は、２つ以上の薬学的活性剤が使用される治療法である。例えば、臨床試験において、５０ｍｇのドルテグラビル、３００ｍｇのラミブジン及び６００ｍｇのアバカビルを有する「５７２−Ｔｒｉｉ」と呼ばれる組み合わせは、非常に有望であると思われる。
【０００４】
しかし、最近、併用療法に対する懸念が報告されている。第一に、２つ以上の薬剤の間の相互作用は、各薬剤の意図される治療活性に影響するかもしれず、そして第二に、相互作用は、毒性代謝物のレベルを増加させるかもしれない（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  １９９９）。相互作用は、各薬剤の副作用を高める又は低下させ得る。従って、ある疾患を治療するための２つ以上の薬物の投与に際して、各薬物のネガティブな副作用においてどのような変化が生じるかは、予測不可能である。さらに、２つ以上の薬剤の間の相互作用の影響が顕在化する時期を正確に予測することは困難である。例えば、薬物間の代謝の相互作用は、２つが定常状態濃度に達した後、第二の薬物の初回投与の際に、又は薬物の１つ中止の際に明らかになるかもしれない（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  １９９９）。
【０００５】
Ｒａｆｆｉ  Ｆｒａｎｃｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｌａｎｃｅｔ  （北米版），  ｖｏｌ．  ３８１，  ｎｏ．  ９８６８，  Ｍａｒｃｈ  ２０１３，  ｐａｇｅｓ  ７３５−７４３は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と、ドルテグラビルとラルテグラビルが比較される研究について説明する。特に、それぞれ、２つの既知ＮＲＴＩ−バックボーン（同時配合された(coformulated)テノホビル／エムトリシタビン又はアバカビル／ラミブジン）と組み合わせた、５０ｍｇのドルテグラビル又は４００ｍｇのラルテグラビルのいずれかが、ＨＩＶ−１感染を有する患者に投与される。研究の結果、ドルテグラビルはラルテグラビルの適切な代替とみなすことができることが判明した。
【０００６】
しかし、Ｒａｆｆｉにおいて提案されている組み合わせは、それらの効率及び／又は安全性の面で改善可能であるように見える。特に、例えば高齢者又は障害のある免疫系を有する人々に投与された場合に、可能性のある副作用の減少が望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、上記例示の欠点を克服することが本発明の目的であった。特に、ウイルス性疾患特にＨＩＶの治療のための改良された医薬又は治療レジメン(regime)を提供することが本発明の目的であった。好ましくは、ウイルス性疾患、特にＨＩＶを治療する場合、有利な治療効果をもたらす医薬を提供することが本発明の目的であった。さらに、望ましくない副作用を防止するか、少なくとも大幅に減らすべきである。
【０００８】
さらに、（１以上の）薬学的活性剤の合計量は、患者のコンプライアンスを向上させることができるような快適な大きさ有する剤形を調製するのに適している医薬を提供することが目的だった。
【０００９】
意外にも、本発明の目的は、（ａ）ドルテグラビルと（ｂ）エムトリシタビンとの特定の重量比を有し、且つ好ましくは特定の量で投与される、（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルもしくはそのプロドラッグを有するコンビネーションによって解決された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、医薬としての使用のための（ａ）ドルテグラビル(dolutegravir)、（ｂ）エムトリシタビン(emtricitabine)及び（ｃ）テノホビル(tenofovir)を有する医薬コンビネーションを提供します。
【００１１】
本発明はまた、（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルを有する医薬組成物であって、（ａ）ドルテグラビル及び（ｂ）エムトリシタビンの重量比は１：１〜１：３である医薬組成物を提供する。
【００１２】
加えて、本発明は、ある量の（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルを対象に定期的に投与するステップを有する、ウイルス感染に罹患した、好ましくはＨＩＶ感染症に罹患した対象(subject)を治療する方法を提供する。当該方法において、まとめた場合の投与量(the  amounts)は、対象を治療するのに有効であり、好ましくは、前記対象はヒトである。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の医薬コンビネーションは、第１の活性医薬成分として、（ａ）ドルテグラビルを有する。
【００１４】
Ｓ／ＧＳＫ１３４９５７２又は単に「572」としても知られる（a）ドルテグラビルの化学名は、（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミドである。ドルテグラビルは、インテグラーゼ阻害剤であると考えられているので、ドルテグラビルは、抗ウイルス活性を有することが報告されている。インテグラーゼは、宿主細胞のゲノムに（レトロ）ウイルスＤＮＡを統合するためのウイルス酵素であり、インテグラーゼの阻害は、レトロウイルスの複製に大きな影響を与える。前記インテグラーゼを阻害することにより、レトロウイルスの複製を大幅に削減、もしくは防ぐことができる。従って、ドルテグラビルは、Ｂ型肝炎やＨＩＶなどのウイルスによって引き起こされる感染／疾患の治療に有用であると思われる。特に、ドルテグラビルは、HIV感染及び/又はAIDSの治療に有用であると思われる。（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド（ドルテグラビル、dolutegravir)は、
は以下の化学構造、式（Ｉ）によって表される。
【化１】
2016528240.tif 000002
【００１５】
これに関して、本発明において用語ドルテグラビルは、式（Ｉ）の（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサ−ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミドを有することに留意されたい。加えて、用語「ドルテグラビル」は、全ての医薬的に許容可能なその塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。ドルテグラビルは、例えばＷＯ２００６／１１６７６４もしくはＷＯ２０１０／０６８２５３に概説される手順に従って得ることができる。
【００１６】
医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、好ましくは非毒性の酸付加塩を形成するものである。酸付加塩の例としては、鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヘミ硫酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸二水素、リン酸水素、炭酸水素塩、炭酸塩又は過塩素酸塩；有機酸塩、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸;酸性アミノ酸塩、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、及びメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はp-トルエンスルホン酸がある。
【００１７】
適切な塩基性塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はプロカイン塩；アラルキルアミン塩、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチロンジアミン（N,N-dibenzylethylonediamine）塩；複素環式芳香族アミン塩、例えばピリジン塩、メチルピリジン塩、キノリン塩又はイソキノリン塩；四級アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリ塩又はテトラブチルアンモニウム塩；及び塩基性アミノ酸塩、例えばアルギニン塩又はリシン塩、が挙げられる。
【００１８】
好ましくは、ドルテグラビルは、医薬的に許容可能な塩の形態である。より好ましくは、ドルテグラビルは、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩の形態、又はカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩の形である。より好ましくは、ドルテグラビルはナトリウム塩又はマグネシウム塩の形態である。特に好ましいくは、ドルテグラビルはナトリウム塩、特にモノナトリウム塩の形態で使用される。
【００１９】
あるいは特に好ましくは、ドルテグラビルは、その遊離形態で使用される（塩としてではなく）。
【００２０】
ドルテグラビルのナトリウム塩及びこのナトリウム塩の特定の結晶形態又はその水和物は、ＷＯ２０１０／０６８２５３に開示される。アモルファスドルテグラビルナトリウムは、ＷＯ２０１３／０３８４０７に記載される。
【００２１】
さらに、ドルテグラビルは、非溶媒和/非水和形態で存在することが好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、ドルテグラビルの重量（ｍｇ）もしくは重量％を意味する全ての数値は、その遊離形態におけるドルテグラビルの重量に基づく。
【００２３】
本発明のコンビネーションにおいて、有効成分としてのドルテグラビルは、非晶質形態で、結晶形態で又は両方の形態の混合物として提供され得る。好ましくは、ドルテグラビルは結晶形態で存在する。
【００２４】
代謝のその主要な経路は、グルクロン酸抱合であることが報告される。ドルテグラビルは、ＣＹＰ３Ａ４の基質であると見なされるが、但しわずか約１５％のマイナーな程度までである。さらに、ドルテグラビルは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソザイムの誘導又は阻害を示す。
【００２５】
本発明の医薬的コンビネーションは、第２の活性医薬成分として（ｂ）エムトリシタビンを有する。
【００２６】
（ｂ）エムトリシタビンの化学名は、５−フルオロ−１−（２Ｒ，５Ｓ）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンである。エムトリシタビンは、抗ウイルス活性を有する物質であると報告される。それは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であると考えられているからだ。逆転写酵素は、ウイルスの複製に必要とされるウイルスのDNAポリメラーゼである。逆転写酵素は、二本鎖ウイルスＤＮＡに一本鎖ＲＮＡゲノムをコピーすることができる。その後、二本鎖ウイルスＤＮＡは、宿主細胞のＤＮＡに組み込まれる。宿主細胞ゲノムに組み込まれたら、ウイルス粒子が生成され、今度は、ウイルス粒子は、これまで感染していない宿主細胞に感染することができる。
【００２７】
ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（ＮＡＲＴＩもしくはＮＲＴＩとしても知られる）は、その酵素機能を遮断することによって、逆転写酵素の活性を防止／阻害すると考えられる。
【００２８】
前記逆転写酵素を阻害することにより、レトロウイルスの複製を著しく低減あるいは防止することができる。従って、エムトリシタビンは、ウイルスよって引き起こされる感染／疾患、例えばＢ型肝炎及びＨＩＶなどの治療に有用であると想定される。特に、エムトリシタビンは、HIV感染及び/又はAIDSの治療に有用であると考えられると想定される。エムトリシタビンは、５−フルオロ−１−（２Ｒ，５Ｓ）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンとしても知られ、且つ以下の化学構造によって表される。
【化２】
2016528240.tif 000003
【００２９】
これに関して、本発明において、用語「エムトリシタビン」は、式（II）の５−フルオロ−１−（２Ｒ，５Ｓ）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンを有することに留意されたい。加えて、用語「エムトリシタビン」は、全ての医薬的に許容可能なその塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。エムトリシタビンは、例えばＥＰ０５１３２００Ｂ２に概説される手順に従って得ることができる。
【００３０】
エムトリシタビンは、２つのキラル中心を有する。好ましくは、エムトリシタビンは、シス（−）エナンチオマーの形態である。
【００３１】
医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、好ましくは、非毒性酸付加塩を形成するものである。酸付加塩の例としては、鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヘミ硫酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸二水素、リン酸水素、炭酸水素塩、炭酸塩又は過塩素酸塩；有機酸塩、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸;酸性アミノ酸塩、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、及びメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はp-トルエンスルホン酸がある。
【００３２】
好ましい実施形態において、エムトリシタビンは、その遊離塩基の形態で、すなわち酸付加塩の形態ではなく存在する。
【００３３】
さらに、エムトリシタビンは、非溶媒和/非水和形態で存在することが好ましい。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、エムトリシタビンの重量（ｍｇ）もしくは重量％を意味する全ての数値は、その遊離形態におけるエムトリシタビンの重量に基づく。
【００３５】
本発明のコンビネーションにおいて、有効成分としてエムトリシタビンは、非晶質形態で、結晶形態で又は両方の形態の混合物として提供され得る。好ましくは、エムトリシタビンは、結晶形態で存在する。結晶性エムトリシタビンの様々な(different)ポリモルフ形態が知られる。好ましくは、結晶性エムトリシタビンは、ポリモルフ形態Iである。
【００３６】
限られた代謝があることが報告される。エムトリシタビンの生体内変換は、スルホキシドのジアステレオマーを形成するためチオエーテル含有部分の酸化、及び２‘−Ｏ−グルクロニドを形成するためグルクロンサンとの共役を包含する。エムトリシタビンは、以下のヒトＣＹＰ  ４５０アイソザイム：  １Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４によって媒介されるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物代謝を阻害しない。さらに、エムトリシタビンは、ウリジン−５−５’−ジホスホグルクロニルトランスフェラーゼ、グルクロン酸抱合を担う酵素を阻害しない。
【００３７】
本発明の医薬コンビネーションは、第3の活性医薬成分として（c）テノホビルを有する。
【００３８】
（c）テノホビルの化学名は、（Ｒ）−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン２イルオキシ）メチルホスホン酸である。上記化合物（ａ）ドルテグラビル及び（ｂ）エムトリシタビンのように、化合物（ｃ）テノホビルは、抗ウイルス活性を有する物質であると報告されている。テノホビルは、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）であると考えられる。テノホビルなどのＮｔＲＴＩは、上述のエムトリシタビンのようなヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）のものと非常に類似している作用機序を有するとされている。実質的に、ＮｔＲＴＩは、プロウイルスＤＮＡの新しいピースの構築を妨害し、及び従って（レトロ）ウイルスの複製を減らす／防止する必要がある。従って、テノホビルは、ウイルスによって引き起こされる感染／疾患、例えばＢ型肝炎、ＨＩＶ及び／又はＡＩＤＳなどの治療に有用であると想定される。（Ｒ）−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン２イルオキシ）メチルホスホン酸は、以下の化学構造によって表される。
【化３】
2016528240.tif 000004
【００３９】
これに関して、本発明において、用語「テノホビル」は、式（III）の（Ｒ）−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン２イルオキシ）メチルホスホン酸を有することに留意されたい。加えて、用語「テノホビル」は、全ての医薬的に許容可能なその塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。テノホビルは、特にＷＯ９４／０３４６７に記載される。
【００４０】
医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、好ましくは非毒性の酸付加塩を形成するものである。酸付加塩の例としては、鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヘミ硫酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸二水素、リン酸水素、炭酸水素塩、炭酸塩又は過塩素酸塩；有機酸塩、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸;酸性アミノ酸塩、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、及びメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はp-トルエンスルホン酸がある。
【００４１】
適切な塩基性塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はプロカイン塩；アラルキルアミン塩、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチロンジアミン（N,N-dibenzylethylonediamine）塩；複素環式芳香族アミン塩、例えばピリジン塩、メチルピリジン塩、キノリン塩又はイソキノリン塩；四級アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリ塩又はテトラブチルアンモニウム塩；及び塩基性アミノ酸塩、例えばアルギニン塩又はリシン塩、が挙げられる。
【００４２】
好ましくは、テノホビルは、医薬的に許容可能な塩の形態ではなく、すなわち酸付加塩の形態でも塩基付加塩の形態でもない。
【００４３】
さらに、テノホビルは、非溶媒和/非水和形態で存在することが好ましい。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、テノホビルの重量（ｍｇ）もしくは重量％を意味する全ての数値は、その遊離形態におけるテノホビルの重量に基づく。
【００４５】
本発明の医薬としての使用のためのコンビネーションにおいて、有効成分としてのテノホビルは、非晶質形態で、結晶形態で又は両方の形態の混合物として提供され得る。好ましくは、テノホビルは結晶形態で存在する。
【００４６】
好ましい実施形態において、テノホビルは、テノホビルのプロドラッグの形態で、好ましくテノホビルジソプロキシルとして、又は医薬的に許容可能なその塩、例えばフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド（alafenamide）及び/又はヘキサデシルオキシプロピルテノホビルとして使用される。一般に、プロドラッグは、薬理学的に不活性な又は完全に活性な形態よりも薬理学的に不十分な(less)形態で対象（好ましくはヒト）に投与され、及びその後、対象の体内で生じる代謝プロセスを通じて、活性薬剤に変換される物質とみなすことができる。言い換えれば、プロドラッグは、通常、意図した薬剤への「前駆体」の一種として機能する。
【００４７】
特に好ましい実施形態では、テノホビルのプロドラッグは、テノホビルジソプロキシルである。テノホビルジソプロキシルの化学名は、（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（メチレン）イソプロピルジカーボネートであり、以下の化学構造によって表される。
【化４】
2016528240.tif 000005
【００４８】
これに関して、本発明において、用語「テノホビルジソプロキシル」は、式（ＩＩＩａ）の（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（メチレン）イソプロピルジカーボネートを有することに留意されたい。加えて、用語「テノホビルジソプロキシル」は、全ての医薬的に許容可能なその塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。テノホビルジソプロキシル及びその調製は、特にＥＰ０９１５８９４Ｂ１に記載される。
【００４９】
医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、好ましくは非毒性の酸付加塩を形成するものである。特に好ましい実施形態において、テノホビルジソプロキシルは、そのヘミフマル酸塩又はフマル酸塩、特にそのフマル酸塩の形態で存在する。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、９−［（Ｒ）−２−［［ビス［［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メトキシ］−ホスフィニル］メトキシ］プロプロピル］アデニンフマル酸塩（１：１）（ＩＵＰＡＣ）としても知られ、以下の化学構造、式（ＩＩＩｂ）によって表される。
【化５】
2016528240.tif 000006
【００５０】
本発明の好ましい実施形態において、テノホビルジソプロキシルの重量（ｍｇ）もしくは重量％を意味する全ての数値は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の重量に基づく。
【００５１】
代替の特に好ましい実施形態において、テノホビルのプロドラッグは、ＧＳ７３４０としても知られるテノホビルのアラフェナミドである。テノホビルアラフェナミドの化学名は、（Ｒ）−イソプロピル２−（（Ｓ）−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートである。テノホビルアラフェナミドはまた、Ｌ−アラニン，Ｎ−［（Ｓ）−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］フェノキシホスフィニル］−，１メチルエチルエステルとしても知られ、以下の化学構造、式（ＩＩＩｃ）によって表される。
【化６】
2016528240.tif 000007
【００５２】
これに関して、本発明において、用語「テノホビルアラフェナミド」は、式（ＩＩＩｃ）の（Ｒ）−イソプロピル２−（（Ｓ）−（（（Ｒ）−１−（６−アミノ９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを有することに留意されたい。加えて、用語「テノホビルアラフェナミド」は、全ての医薬的に許容可能なその塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。テノホビルアラフェナミド及びその調製は、特にＷＯ２０１３／０２５７８８Ａ１に記載される。
【００５３】
医薬的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、好ましくは非毒性の酸付加塩を形成するものである。特に好ましい実施形態において、テノホビルアラフェナミドは、そのヘミフマル酸塩又はフマル酸塩、特にそのフマル酸塩の形態で存在する。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、テノホビルアラフェナミドの重量（ｍｇ）もしくは重量％を意味する全ての数値は、その遊離塩基としてのテノホビルアラフェナミドの重量に基づく。
【００５５】
代替の特に好ましい実施形態において、テノホビルのプロドラッグは、ＣＭＸ１５７としても知られるヘキサデシルオキシプロピルテノホビルである。ヘキサデシルオキシプロピルテノホビルの化学名は、３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル水素（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）ホスホネートである。ヘキサデシルオキシプロピルテノホビルは、ヘキサデシルオキシプロピル９−（Ｒ）−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニンとしても知られ、以下の化学構造、式（ＩＩＩｄ）によって表される。
【化７】
2016528240.tif 000008
【００５６】
これに関して、本発明において、用語「ヘキサデシルオキシプロピルテノホビル」は、式（ＩＩＩｄ）の３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル水素（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチル）ホスホネートを有することに留意されたい。加えて、用語「ヘキサデシルオキシプロピルテノホビル」は、全ての医薬的に許容可能なその塩、水和物及び/又は溶媒和物を有する。ヘキサデシルオキシプロピルテノホビルは、特にＷＯ２０１１／０１１７１Ａ１に記載される。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態において、ヘキサデシルオキシプロピルテノホビルの重量（ｍｇ）もしくは重量％を意味する全ての数値は、その遊離塩基におけるヘキサデシルオキシプロピルテノホビルの重量に基づく。
【００５８】
本発明のコンビネーションは、好ましくはドルテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビルのいずれの有意な薬物動態学的な相互作用を示さない。
【００５９】
特に好ましい実施形態において、本発明の医薬コンビネーションは、単独の医薬的に活性な薬剤としてドルテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビルを有する。
【００６０】
特に好ましい実施形態において、本発明の医薬的コンビネーションは、さらなる医薬的に活性な薬剤(１以上)と組み合わせてドルテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビルを有する。
【００６１】
換言すれば、本発明のコンビネーションは、好ましくは、医薬としての使用のための、（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルを有する医薬組成物であって、（ａ）ドルテグラビル及び（ｂ）エムトリシタビンは、特定の重量比で存在している、医薬組成物を意味し得る。本発明のさらなる対象は、それを必要とする対象に、本発明の医薬コンビネーション又は組成物を投与するステップを有する、ウイルス感染を治療するための方法である。前記ウイルス感染は、好ましくはＨＩＶ感染を含む。
【００６２】
本発明の医薬のコンビネーションにおいて、（ａ）ドルテグラビルと（ｂ）エムトリシタビンとの重量比は、１：１〜１：３、好ましくは１：１．２〜１：２．８、より好ましくは１：１．５〜１：２．５である。
【００６３】
特に好ましい実施形態において、（ａ）ドルテグラビルと（ｂ）エムトリシタビンとの重量比は、１：２であり得る。
【００６４】
本発明の医薬のコンビネーションにおいて、（ａ）ドルテグラビルと（ｃ）テノホビルとの重量比は、テノホビルプロドラッグ及び/又は塩の種類に依存し得る。
【００６５】
（遊離形態で）ドルテグラビルとテノホビルジソプロキシルが使用される場合、（ａ）ドルテグラビルと（ｃ）テノホビルジソプロキシルとの重量比は、通常１：１．９〜１：４．５、好ましくは１：２．２〜１：４．２、より好ましくは１：１：２．４〜１：４であり得る。
【００６６】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩が使用される特に好ましい実施形態において、（ａ）ドルテグラビルと（ｃ）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩との重量比は、通常１：２〜１：５、好ましくは１：２．２５〜１：４．５、より好ましくは１：１：２．５〜１：４であり得る。
【００６７】
特に好ましい実施形態において、（ａ）ドルテグラビルと（ｃ）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩との重量比は、１：３であり得る。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬コンビネーションは、（ａ）ドルテグラビル、（ｂ）エムトリシタビン及び（ｃ）テノホビルアラフェナミドを有する。当該医薬コンビネーションにおいて、（ａ）ドルテグラビルと、（ｂ）エムトリシタビンと、（ｃ）テノホビルアラフェナミドとの重量比は、１：１：０．１５〜１：８：１、好ましくは１：２：０．１６〜１：８：０．８、及びより好ましくは１：２：０．１７〜１：６：０．７５、特に１：４：０．１９〜１：４：０．６０であり得る。
【００６９】
本発明の医薬コンビネーションの好ましい実施形態において、投与されるドルテグラビルの量は、１日あたり２０〜７５ｍｇ、好ましくは１日あたり２５〜７０ｍｇ、より好ましくは１日あたり３５〜６５ｍｇ、特に１日あたり４０〜６０ｍｇである。これらの量は、（塩もしくはプロドラッグの形態ではない）遊離形態におけるドルテグラビルに基づく。
【００７０】
投与されるエムトリシタビンの量は、１日あたり５０〜１５０ｍｇ、好ましくは１日あたり６０〜１４０ｍｇ、１日あたり２０〜７５ｍｇ、より好ましくは１日あたり６５〜１３０ｍｇ、特に１日あたり７５〜１２５ｍｇであることがさらに好ましい。これらの量は、（塩もしくはプロドラッグの形態ではない）遊離形態におけるエムトリシタビンに基づく。
【００７１】
投与されるテノホビルの量は、好ましくは１日あたり５〜３００ｍｇ、より好ましくは１日あたり７．５〜２５０ｍｇ、さらにより好ましくは１日あたり３０〜２００ｍｇ、特に１日あたり４０〜１７５ｍｇであることがさらに好ましい。これらの量は、（塩もしくはプロドラッグの形態ではない）遊離形態におけるテノホビルに基づく。
【００７２】
好ましい実施形態において、テノホビルは、フマル酸テノホビルジソプロキシルの形態で使用される。さらに好ましくは、投与されるフマル酸テノホビルジソプロキシルの量は、好ましくは１日あたり１００〜２５０ｍｇ、より好ましくは１日あたり１１０〜２２５ｍｇ、特に１日あたり１２５〜１７５ｍｇである。
【００７３】
テノホビルが、テノホビルアラフェナミドとして投与される場合、投与されるテノホビルアラフェナミドの量は、好ましくは１日あたり０．５〜５０ｍｇ、より好ましくは１日あたり１〜４５ｍｇ、さらにより好ましくは１日あたり３〜４４ｍｇ、特に１日あたり５〜４２ｍｇである。
【００７４】
上記から分かるように、医薬として使用するための本発明の医薬的コンビネーションに含まれるドルテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の総量は、１日あたり１７０〜４７５ｍｇ、特に２４０〜３６０ｍｇである。
【００７５】
上記から分かるように、医薬として使用するための本発明の医薬的コンビネーションに含まれるドルテグラビル、エムトリシタビン及びテノホビルアラフェナミドの総量は、１日あたり７０．５〜４２５ｍｇ、特に１９２〜３２６ｍｇである。
【００７６】
一実施形態において、医薬として使用するための医薬のコンビネーションは、経口投与を介して投与される。代替的な実施形態において、医薬として使用するための医薬のコンビネーションは、注射又は注入、例えば静脈内、皮下又は筋肉内に投与されることが好ましい。このような場合、ＡＰＩは、例えば（分解性）バイオポリマー、多糖類、脂質及び繊維内に埋め込むことができる。
【００７７】
別の特に好ましい実施形態において、本発明のコンビネーションは、１日１回投与される。あるいは、１日（ｄａｉｌｙ）２回又は３回の投与を適用することができる。
【００７８】
一般に、本発明のコンビネーションは、ＨＩＶ感染を有する任意のいずれのヒトを治療するのに適する。さらに好ましい実施形態において、本発明のコンビネーションは、ＨＬＡ−Ｂ  ５７０１遺伝子型のヒト患者においてＨＩＶ感染を治療するために使用される。ＨＬＡ−Ｂ（主要組織適合性複合体、クラスＩ、Ｂ）は、免疫系において重要な役割を果たしているタンパク質を生成するための命令を提供するヒト遺伝子である。ＨＩＶ感染を有するヒトの間で、ＨＬＡ−Ｂ指定ＨＬＡ−Ｂ  ＊  ５７０１のバージョンは、有利に治療され得る。
【００７９】
さらに、好ましい実施形態において、本発明のコンビネーションは、嚥下障害に罹患している患者におけるHIVを治療するために使用される。嚥下障害（dysphagia、嚥下障害）は、先天性異常、構造的損傷、及び/又は医学的状態に起因し得る。嚥下の問題は高齢者の間で共通の不満であり、嚥下障害の発生率は、高齢者において(elderly)、脳卒中を有する患者において、及び急性期病院又は慢性ケア施設に入院している患者において高い。従って、好ましい実施形態において、本発明のコンビネーションは、50歳以上、特に60歳以上、例えば６０乃至９０歳の患者におけるＨＩＶを治療するために使用される。別の好ましい実施形態において、本発明は、１５歳より若い、例えば５乃至１３歳の患者を治療するのに使用される。
【００８０】
本発明のさらなる主題は、本発明のコンビネーションを有する医薬組成物、即ち（a）ドルテグラビル、（b）エムトリシタビン、及び（c）テノホビル及び任意の医薬賦形剤を有する医薬組成物である。
【００８１】
好ましい実施形態において、当該医薬組成物は、
（ｉ）２０〜７５ｍｇ、好ましくは２５〜７０ｍｇ、より好ましくは３５〜６５ｍｇ、特に４０〜６０ｍｇのドルテグラビル（ａ）、
（ｉｉ）５０〜１５０ｍｇ、好ましくは６０〜１４０ｍｇ、より好ましくは６５〜１３０ｍｇ、特に７５〜１２５ｍｇのエムトリシタビン（ｂ）、
（ｉｉｉ）１００〜２５０ｍｇ、より好ましくは１１０〜２２５ｍｇ、さらにより好ましくは１２０〜２００ｍｇ、特に１２５〜１７５ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にフマル酸テノホビルジソプロキシル、及び
（ｉｖ）医薬賦形剤、
を有する。
【００８２】
好ましい実施形態において、当該医薬組成物は、
（ｉ）２０〜７５ｍｇ、好ましくは２５〜７０ｍｇ、より好ましくは３５〜６５ｍｇ、特に４０〜６０ｍｇのドルテグラビル（ａ）、
（ｉｉ）５０〜３００ｍｇ、好ましくは１００〜２８０ｍｇ、より好ましくは１２５〜２６０ｍｇ、特に１５０〜２５０ｍｇのエムトリシタビン（ｂ）、
（ｉｉｉ）０．５〜５０ｍｇ、より好ましくは１〜４５ｍｇ、さらにより好ましくは３〜４４ｍｇ、特に５〜４２ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にテノホビルアラフェナミド、及び
（ｉｖ）医薬賦形剤、
を有する。
【００８３】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、
５０ｍｇのドルテグラビル、５０ｍｇのエムトリシタビン及び１５０ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にフマル酸テノホビルジソプロキシル、又は
５０ｍｇのドルテグラビル、１００ｍｇのエムトリシタビン及び１５０ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にフマル酸テノホビルジソプロキシル、又は
５０ｍｇのドルテグラビル、１５０ｍｇのエムトリシタビン及び１５０ｍｇテノホビル（ｃ）、特にフマル酸テノホビルジソプロキシル、又は
２５ｍｇのドルテグラビル、１００ｍｇのエムトリシタビン及び２５０ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にフマル酸テノホビルジソプロキシル、又は
２５ｍｇドルテグラビル、１００ｍｇのエムトリシタビン及び２００ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にフマル酸テノホビルジソプロキシル、又は
２５ｍｇドルテグラビル、１００ｍｇのエムトリシタビン及び１５０ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にフマル酸テノホビルジソプロキシル
を有する。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、
約５０ｍｇのドルテグラビル、約２００ｍｇのエムトリシタビン及び約２５ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にテノホビルアラフェナミド、又は
約２５ｍｇのドルテグラビル、約２００ｍｇのエムトリシタビン及び約２５ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にテノホビルのアラフェナミド、又は、
約５０ｍｇのドルテグラビル、約１００ｍｇのエムトリシタビン約２５ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にテノホビルのアラフェナミド、又は
約５０ｍｇのドルテグラビル、約２００ｍｇのエムトリシタビン及び約１０ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にテノホビルのアラフェナミド、又は
約５０ｍｇのドルテグラビル、約１００ｍｇのエムトリシタビン及び約１０ｍｇのテノホビル（ｃ）、特にテノホビルのアラフェナミド
を有する。医薬組成物において、テノホビルアラフェナミドの量は、テノホビルアラフェナミド遊離塩基又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に基づく。
【００８５】
好ましい実施形態において、「約」という用語は、対応する値は、±１０％、特に±５％を変動し得ることを示す。
【００８６】
上記実施形態については、本明細書に開示される各実施形態は、他の開示された実施形態のそれぞれに適用可能であると企図される。例えば、コンビネーションの好ましい実施形態又はコンビネーションの薬物のそれぞれについての上記の説明は、本発明の組成物にも適用される。
【００８７】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、好ましくは、（１以上の）医薬賦形剤を有し得る。医薬賦形剤には、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）及び／又は米国薬局方（ＵＳＰ）に記載されているものなどの、当業者には周知の賦形剤である。
【００８８】
適切な医薬賦形剤の例は、流動促進剤（ｄ）、充填剤（ｅ）、崩壊剤（ｆ）、結合剤（ｇ）、潤滑剤（ｈ）、及び界面活性剤（ｊ）である。
【００８９】
流動促進剤（ｄ）は、流動性を改善するために使用することができる。例えば、タルクは、流動促進剤として使用することができる。より好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））が用いられる。好ましくは、流動促進剤は、経口投与形態の総重量に基づいて、最大３重量％の量、好ましくは０．０５〜２．５重量％、より好ましくは０．１〜２．０重量％、特に０．２〜１．５重量％の量で存在し得る。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．，６．０，Chapter  ２．９．２６に従って、ガス吸着により測定された５０〜４００ｍ２／ｇの比表面積を有する。
【００９０】
充填剤（ｅ）は、剤形を形成することができる限界まで嵩体積と重量を増加させることができる。充填剤は、いくつかの要件、例えば化学的に不活性であり、非吸湿性、生体適合性、容易に加工可能であることなど、を満たすことができ、良好な生物薬剤学的特性を有し得る。好ましい充填剤は、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、水素化植物油及び／又はセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース及びケイ化微結晶セルロースなど、及びこれらの混合物である。より好ましくは、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース及びケイ化微結晶性セルロース、特に、ラクトース、微結晶性セルロース及びケイ化微結晶性セルロース、特に微結晶性セルロースである。
【００９１】
充填剤は、本発明の経口投与剤形において、投与形態の総重量の５〜３５重量％の量、好ましくは８〜３０重量％、より好ましくは１２〜２０重量％、及びさらにより好ましくは１０〜１５重量％の量で存在し得る。
【００９２】
崩壊剤（ｆ）は、液体、好ましくは水と接触したとき、より小さな断片へと崩壊する中間体の能力を高めることができる化合物であることが報告される。好ましい崩壊剤は、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（クロスカルメロースナトリウム）架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシグリコール酸、膨潤多糖類、例えば大豆多糖類、カラギーナン、寒天、ペクチン、デンプン及びその誘導体、タンパク質、例えばホルムアルデヒドカゼイン、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物である。
【００９３】
崩壊剤は、剤形の総重量に基づいて、０〜１５重量％の量、好ましくは１〜１２重量％、より好ましくは２〜１０重量％、さらにより好ましくは３〜６重量％で存在することができる。
【００９４】
結合剤（ｇ）又は接着剤は、顆粒又は錠剤が、必要な機械的強度で形成することができるような物質であると報告される。結合剤は、例えば、デンプン、ショ糖、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、又はそれらの混合物であり得る。結合剤は、剤形の総重量に基づいて、１〜１０重量％の量、好ましくは２〜５重量％、特に２．５〜４．５重量％の量で存在し得る。
【００９５】
潤滑剤（ｈ）は、一般に滑り摩擦を低減するために使用されてる。特に、その意図は、一方ではダイ中で上下移動するパンチとダイの壁との間で、他方では、錠剤のエッジとダイの壁との間で、錠剤プレス中に見出される摺動摩擦を低減することである。適切な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、アジピン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及び／又はステアリン酸マグネシウムである。好ましくは、潤滑剤は、剤形の総重量に基づいて０〜最大３重量％の量、より好ましくは０．１〜２．５重量％、特に０．２〜２重量％の量で存在し得る。
【００９６】
界面活性剤（ｊ）は、好ましくは、表面張力又は２つの相間の界面張力を低下させる、従って分散液の形成を支援するか、又は可溶化剤として働く物質であり得る。界面活性剤は、好ましくは、剤形の総重量に基づいて、０．３〜５重量％の量、好ましくは０．５〜４重量％、特に１〜３重量％の量で存在し得る。
【００９７】
これに関しては、一般的により薬学的賦形剤の性質に起因して、特定の化合物は、成分（ｄ）乃至（ｊ）の１以上の要件を満たすことを排除することはできないことに留意されたい。
【００９８】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、
（ｉ）２０〜７５ｍｇのドルテグラビル、
（ｉｉ）５０〜１５０ｍｇのエムトリシタビン、
（ｉｉｉ）０．５〜４００ｍｇのテノホビル又はそのプロドラッグ、及び任意に
（ｉｖ）（単数又は複数の）医薬賦形剤
を有する単位剤形と考えられる。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは固体経口剤形であり得る。さらに好ましくは、本発明の剤形は、カプセル又は錠剤、特に錠剤である。
【０１００】
本発明のさらなる主題は、
（ｉ）２０〜７５ｍｇのドルテグラビル、
（ｉｉ）５０〜１５０ｍｇのエムトリシタビン、
（ｉｉｉ）０．５〜４００ｍｇのテノホビル又はそのプロドラッグ
を有する、ウイルス感染症、特にHIV感染の治療のためのキットである。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【実施例】
【０１０２】
抗ウイルス活性
薬学的に活性な作用剤の様々なコンビネーションの抗ウイルス活性を、ＣＥＭ−Ｍ７細胞株由来の細胞を用いて決定した。ＣＥＭ−Ｍ７細胞株は、懸濁(suspension)Ｔ細胞株であり、ＣＤ４、ＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を発現し、安定的に長い末端反復（ＬＴＲ）−ルシフェラーゼ及びＬＴＲ−緑色蛍光タンパク質カセットで形質導入した。ウイルスタンパク質のＴａｔは、ＨＩＶプロウイルスの宿主細胞のゲノムへの感染及び組み込み後に発現した。ＨＩＶ−１転写及びＬＴＲプロモーター（ウイルスプロモーター）からのルシフェラーゼ（ＣＥＭ−Ｍ７）の発現は、ウイルスのＴａｔタンパク質によって活性化した。従って、感染３日後に決定したルシフェラーゼ活性は、ウイルスの感染率に正比例した。
【０１０３】
実験は、ドルテグラビルに対して耐性にする（rendering  it  resistant）インテグラーゼ遺伝子において突然変異を有する(carries)ＨＩＶ−１  ＮＬ４−３野生型（ｗｔ）ウイルスとＨＩＶ−１  Ｒ２６３Ｋウイルスとを用いて実施した。ＨＩＶ−１  ＮＬ４−３及びＨＩＶ−１  Ｒ２６３Ｋウイルス株は、プロウイルスＤＮＡでの２９３Ｔ細胞の一過性トランスフェクションによって作製した。ウイルスは、２日後に回収し、アリコート化し、−８０℃で凍結した。ウイルス株の感染力は、シリアルウイルス希釈液でＣＥＭ−Ｍ７細胞に感染させ、３日後にルシフェラーゼ活性を測定することによって決定した。
【０１０４】
抗ウイルス化合物は貯蔵され、且つ各実験の前に新たに溶解した。これらの化合物又はコンビネーションの抗ウイルス活性を決定するために、１．５×１０５  ＣＥＭ−Ｍ７細胞の総数は、Ｖ字型マイクロタイタープレート中で１５０μＬの培地に播種した。抗ウイルス化合物の各希釈液をＰＢＳ内で調製した（７希釈及びコントロール）。そして、それぞれの化合物又は緩衝液コントロールの１０μＬを細胞に添加した。３０分のインキュベーション時間後、細胞を２００μＬの最終体積でＨＩＶ−１  ＮＬ４−３野生型（ｗｔ）及びＨＩＶ−１  Ｒ２６３Ｋ変異体で感染させた。
【０１０５】
ルシフェラーゼ活性は、非感染細胞由来の３重(triplicate)感染マイナスバックグランド活性から誘導された、秒あたりの相対光単位（ＲＬＵ／ｓ）として示される。ルシフェラーゼアッセイを、製造業者（Luciferase  Assay  System,Promega、Ｅ１５０１）が述べたように行い、Ｏｒｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を用いて定量した。生データをＥｘｃｅｌにエクスポートして、％の感染率を算出した。グラフは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して作成された。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムにより計算した。アイソボログラムを作成することによりＳ．Ｌｏｅｗｅ（Ｌｏｅｗｅ，  １９５３）の説明で述べられたように、添加剤との相乗効果の計算は、ソフトウエア、コンピュータ言語Ｒを用いて行った。この分析は、ウルム大学での応用バイオインフォマティクスグループ（ＰＤ  Ｄｒ．Ｈａｎｓ  Ｋｅｓｔｌｅｒ、Ｊｏｈａｎｎ  Ｋｒａｕｓ）と共同で実施した。
【０１０６】
以下の化合物を、示される質量比で試験した。
参照：
１．Ｔｒｉｉ−５７２として知られているコンビネーション：
ドルテグラビル／ラミブジン／アバカビル（５０ｍｇ／３００ｍｇ／６００ｍｇ）
２．コンビネーション：
ドルテグラビル／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル（５０ｍｇ／２００ｍｇ／３００ｍｇ）
本発明によるコンビネーション：
ドルテグラビル／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル（５０ｍｇ／１００ｍｇ／１５０ｍｇ）
【０１０７】
結果
上記のように、ＨＩＶ−１  ＮＬ４−３  ｗｔ及びＨＩＶ−１  Ｒ２６３Ｋに対する二つの他の抗ウイルス薬と組み合わせたドルテグラビルの抗ウイルス活性は、ＣＥＭ−Ｍ７細胞で分析した。固定された薬剤のコンビネーションを用いた実験を行った。ウイルス感染の５０％の阻害を引き起こす薬物濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算し、表１及び表２に示した。
【０１０８】
表１：  野生型(ＷＴ)感染に対する異なるコンビネーション／濃度の影響
【表１】
2016528240.tif 000009
ＤＬＴはドルテグラビルに対応する。
ＬＭＶはラミブジンに対応する
ＡＣＶは、アバカビルに対応する
ＥＭＴは、エムトリシタビンに対応する
ＴＦＶは、フマル酸テノホビルジソプロキシルに対応する
【０１０９】
表２：  Ｒ２６３Ｋ感染に対する異なるコンビネーション／濃度の効果
【表２】
2016528240.tif 000010
【０１１０】
上記の表１及び表２から分かるように、エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の少量にもかかわらず、本発明による３重のコンビネーションは、ＨＩＶ−１  ＮＬ４−３ＷＴに対する、及びドルテグラビルに対して耐性であるＨＩＶ−１  Ｒ２６３Ｋに対する有利な抗ウイルス活性を示す（ＩＣ５０値が低いほど、効果は優れる）。さらに、当該コンビネーションは、臨床試験で有望であり、将来に発売されることが期待されている製品Ｔｒｉｉ−５７２のコンビネーションよりも、予期しない且つ有意に優れた抗ウイルス活性を示す。
【０１１１】
所望の薬理学的効果を維持しながら、副作用を軽減できることが期待される。
【国際調査報告】
2016528240.tif 000011
2016528240.tif 000012