(57)【要約】  本発明は、新規なアシルアミノシクロアルキル化合物、特には本明細書に記載の式Ｉの化合物ならびにそれの塩およびＮ−オキサイドに関するものである。その化合物は、貴重な治療特性を有し、特に、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患を治療するのに好適である。式Ｉにおいて、可変要素は次の意味を有し、ｍは１または２であり、ｎは１または２であり、ＡはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２およびＣＦ２ＣＨ２からなる群から選択され、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびカルボニル酸素からなる群から選択される１個もしくは２個の酸素含有基を有するＣ３−Ｃ６シクロアルキルなどの選択される酸素含有環状基であり、Ｒ２は水素、ＯＨおよびフッ素からなる群から選択され、Ｒ３ａは水素およびメチルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは水素およびメチルからなる群から選択され、Ｒ４は分岐Ｃ４−Ｃ６アルキルまたは分岐フッ素化Ｃ４−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は特にはＣ１−Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルなどである。2016514117.tif 000057
2016514117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、これら化合物のＮ−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【化１】
2016514117.tif 000054
［式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２およびＣＦ２ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１は、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびカルボニル酸素からなる群から選択される１個もしくは２個の酸素含有基を有し、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基をさらに有していても良い）から選択される酸素含有環状基であり；
Ｒ２は、水素およびフッ素からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ４は、分岐Ｃ４−Ｃ６アルキルまたは分岐フッ素化Ｃ４−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、最後に挙げた６個の基の群におけるシクロアルキル部分はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基を有していても良く、最後に挙げた２個の基におけるシクロアルコキシ部分はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基を有していても良い。］
【請求項２】
Ｒ１が、ＯＨ、メトキシおよびカルボニル酸素からなる群から選択される１個の酸素含有基を有し、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個の基をさらに有していても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、２−オキソシクロブチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロ（ｃｙｌｏ）ペンチル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシルおよび４−オキソシクロヘキシルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が２−オキセタニルまたは３−オキセタニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍおよびｎの両方が１である請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａがメチルであってＲ３ｂが水素であるか、Ｒ３ａが水素であってＲ３ｂがメチルである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＣＨ２である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が分岐Ｃ４−Ｃ６アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、置換されていないかフッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基を有するＣ１−Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロ（ｃｙｌｃｏ）プロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、およびシクロペンチルからなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、トリフルオロメトキシメチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、メトキシジフルオロメチル、エトキシジフルオロメチル、２−メトキシ−１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２であり；
Ｒ１が、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロブチル、または３−（トリフルオロメチル）−３−ヒドロキシシクロブチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素であり、またはＲ３ａがメチルであってＲ３ｂが水素であるか、Ｒ３ａが水素であってＲ３ｂがメチルであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式Ｉａの化合物である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物、これら化合物のＮ−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【化２】
2016514117.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＡは前記請求項のいずれか１項で定義の通りである。］
【請求項２０】
下記式Ｉｃの化合物である請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物、これら化合物のＮ−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【化３】
2016514117.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＡは前記請求項のいずれか１項で定義の通りである。］
【請求項２１】
式ＩまたはＩａまたはＩｃにおいて、前記基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび前記基Ｒ２が主としてシス配置を有する前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩまたはＩａまたはＩｃにおいて、前記基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび前記基Ｒ２が主としてトランス配置を有する請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアミド，
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド，
トランス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［（３Ｓ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［（３Ｓ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［（３Ｓ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［（３Ｓ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド、
Ｎ−［３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド、
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびにこれら化合物のＮ−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【請求項２４】
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
Ｎ−［３−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
シス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
シス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびにこれら化合物のＮ−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【請求項２５】
トランス−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−メトキシ−シクロブタンカルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−メトキシ−シクロブタンカルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびにこれら化合物のＮ−オキサイド、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。
【請求項２６】
医薬として使用される請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質とともに、少なくとも一つの請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害もしくは状態の治療方法。
【請求項２９】
前記医学的障害が中枢神経系の障害または状態である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記医学的障害が、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、抑鬱、意欲障害、不安、運動障害、特にＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害（ＬＩＤ）、認知機能障害、疼痛、薬物乱用関連の障害および摂食障害の群から選択される障害または状態である請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記医学的状態が、糖尿病性腎症などの腎機能障害である請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアシルアミノシクロアルキル化合物、特には本明細書に記載の式Ｉの化合物に関するものである。その化合物は、貴重な治療特性を有し、特にドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患を治療するのに適している。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、双極性障害、抑鬱、パーキンソン病、薬物乱用関連の障害などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、Ｄ１およびＤ２受容体と称されるドーパミン受容体の２つのサブタイプが薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（Ｊ．Ｃ．  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，  ｉｎ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｈ．Ｙ．  Ｍｅｌｔｚｅｒ，  ｅｄ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２，  ｐａｇｅｓ  １３５−１４４；  Ｍ．  Ｄｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  １９９８，  １２，  ４９５−５１４，  Ｊ．Ｎ．  Ｊｏｙｃｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１，  ９０：２３１−５９  ″Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ″）。それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。
【０００４】
Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（Ｐ．  Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  ４２（１）：２２４（１９９２），  ″Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄ３  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ″；  Ｐ．  Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ，  ３４７：１４６（１９９０）,  ″Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （Ｄ３）  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ″）。
【０００５】
選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドが、パーキンソン病、統合失調症、抑鬱、意欲障害（無気力）の治療（Ｊ．  Ｎ．  Ｊｏｙｃｅ,  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９０,  ２００１,  ２３１−２５９；Ｂ．  Ｌｅｖａｎｔ,  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９,  １２,  ３９１参照）、認知機能障害、特には統合失調症もしくは認知症関連の認知機能障害の治療（Ｊ．  Ｌａｓｚｙ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,  ２００５,  １７９,  ５６７−５７５参照）、薬物乱用関連の障害の治療、すなわち薬物嗜癖もしくは薬物依存の治療（Ｊ．  Ｎ．  Ｊｏｙｃｅ,  ｌｏｃ．  ｃｉｔ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ａ．  Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ,  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４９,  ２００５,  ７７−１０５参照）、不安の治療（Ｚ．  Ｒｏｇｏｚ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,  ２００３,  ５５,  ４４９−４５４参照）、疼痛の治療（Ｌｅｖａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１,  ３０３,  ９参照）、腎機能障害の治療（Ｂ．  Ｍｕｈｌｂａｕｅｒ,  Ｅ．  Ｋｕｓｔｅｒ,  Ｇ．  Ｌｕｉｐｐｏｌｄ,  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ,  ２０００,  １６８（１）,  ２１９−２２３参照）、摂食障害の治療（Ｓ．  Ｃ．  Ｂｅｎｏｉｔ,  Ｊ．  Ａ．  ＭｃＱｕａｄｅ,  Ｄ．  Ｊ．  Ｃｌｅｇｇ,  Ｍ．  Ｘｕ,  Ｐ．  Ａ．  Ｒｕｓｈｉｎｇ,  Ｓ．  Ｃ．  Ｗｏｏｄｓ,  Ｒ．  Ｊ．  Ｓｅｅｌｅｙ,  Ｊ．  Ｒａｎｄｙ,  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ,  ２００３,  １１７（１）,  ４６−５４参照）および運動障害、特にＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）誘発運動障害（ＬＩＤ）の治療（Ｎａｏｍｉ  Ｐ．  Ｖｉｓａｎｊｉ，  Ｓｕｓａｎ  Ｈ．  Ｆｏｘ，  Ｔｏｍ  Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｇａｂｒｉｅｌａ  Ｒｅｙｅｓ，  Ｍａｒｋ  Ｊ．  Ｍｉｌｌａｎ，  Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｍ．  Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ３５  （２００９），  １８４−１９２参照）のために提案されている。
【０００６】
ＷＯ２００６／０８２４５６には、ドーパミンＤ３、Ｄ２および５ＨＴ１Ａ拮抗薬であるシクロヘキシルアミド類が記載されている。ＷＯ２００６／０８２４５６の化合物のシクロアルキル部分は、アルキレン−Ｎ−ピペラジニル基を有し、他の窒素は縮合飽和炭素環基を有するフェニル基を有する。
【０００７】
縮合炭素二環式基が、置換されていないか置換されているアリールまたはヘタリールによって置き換わっており、アシル基が置換されている必要がある同様の化合物も、ＷＯ２００７／１４８２０８から知られている。
【０００８】
炭素二環式基が５，６−ジクロロ−２−アミノ−４−ピリミジル基によって置き換わっている、同様の化合物も、ＵＳ２００９／１４３３９８から知られている。
【０００９】
炭素二環式基が縮合複素環を有する５，６−ジ置換２−ピリジル基によって置き換わっている同様の化合物も、ＷＯ２０１１／１６１００９およびＷＯ２０１２／００４２０６から知られている。
【００１０】
連結基を介して１−（４−ピリミジニル）−ピペラジニル基受容体を有するピペラジン基に結合しているヘテロ芳香環を有する化合物が、ＷＯ２００４／０８０９８１、ＷＯ２００４／１０８７０６、ＷＯ２００５／１１８５５８、ＷＯ２００５／１１８５７１、ＷＯ２００６／０１５８４２およびＷＯ２００９／０５６６２５ですでに報告されている。その化合物はドーパミンＤ３受容体への高いアフィニティを有することから、中枢神経系の疾患を治療するのに好適であることが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８２４５６号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４８２０８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／１４３３９８号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１１／１６１００９号
【特許文献５】国際公開第２０１２／００４２０６号
【特許文献６】国際公開第２００４／０８０９８１号
【特許文献７】国際公開第２００４／１０８７０６号
【特許文献８】国際公開第２００５／１１８５５８号
【特許文献９】国際公開第２００５／１１８５７１号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０１５８４２号
【特許文献１１】国際公開第２００９／０５６６２５号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃ．  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，  ｉｎ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｈ．Ｙ．  Ｍｅｌｔｚｅｒ，  ｅｄ．  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２，  ｐａｇｅｓ  １３５−１４４
【非特許文献２】Ｍ．  Ｄｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  １９９８，  １２，  ４９５−５１４
【非特許文献３】Ｊ．Ｎ．  Ｊｏｙｃｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１，  ９０：２３１−５９  ″Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ″
【非特許文献４】Ｐ．  Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  ４２（１）：２２４（１９９２），  ″Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄ３  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ″
【非特許文献５】Ｐ．  Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎａｔｕｒｅ，  ３４７：１４６（１９９０）,  ″Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （Ｄ３）  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ″
【非特許文献６】Ｂ．  Ｌｅｖａｎｔ,  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９,  １２,  ３９１
【非特許文献７】Ｊ．  Ｌａｓｚｙ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,  ２００５,  １７９,  ５６７−５７５
【非特許文献８】Ｊ．  Ｎ．  Ｊｏｙｃｅ,  ｌｏｃ．  ｃｉｔ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ａ．  Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ,  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４９,  ２００５,  ７７−１０５
【非特許文献９】Ｚ．  Ｒｏｇｏｚ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,  ２００３,  ５５,  ４４９−４５４
【非特許文献１０】Ｌｅｖａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１,  ３０３,  ９
【非特許文献１１】Ｂ．  Ｍｕｈｌｂａｕｅｒ,  Ｅ．  Ｋｕｓｔｅｒ,  Ｇ．  Ｌｕｉｐｐｏｌｄ,  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ,  ２０００,  １６８（１）,  ２１９−２２３
【非特許文献１２】Ｓ．  Ｃ．  Ｂｅｎｏｉｔ,  Ｊ．  Ａ．  ＭｃＱｕａｄｅ,  Ｄ．  Ｊ．  Ｃｌｅｇｇ,  Ｍ．  Ｘｕ,  Ｐ．  Ａ．  Ｒｕｓｈｉｎｇ,  Ｓ．  Ｃ．  Ｗｏｏｄｓ,  Ｒ．  Ｊ．  Ｓｅｅｌｅｙ,  Ｊ．  Ｒａｎｄｙ,  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ,  ２００３,  １１７（１）,  ４６−５４
【非特許文献１３】Ｎａｏｍｉ  Ｐ．  Ｖｉｓａｎｊｉ，  Ｓｕｓａｎ  Ｈ．  Ｆｏｘ，  Ｔｏｍ  Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｇａｂｒｉｅｌａ  Ｒｅｙｅｓ，  Ｍａｒｋ  Ｊ．  Ｍｉｌｌａｎ，  Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｍ．  Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ３５  （２００９），  １８４−１９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
先行技術の化合物の一部は１０ｎＭ未満のドーパミンＤ３受容体への高いアフィニティを有することが知られているが、ドーパミンＤ３受容体に選択的に結合する化合物が現在もなお必要とされている。特に、下記の特徴のうちの一つを有する化合物が現在もなお必要とされている。
【００１４】
ｉ．特にドーパミンＤ２受容体、α−１もしくはα−２受容体などのアドレナリン受容体またはセロトニン作動性５ＨＴ１および５ＨＴ２受容体などのセロトニン型受容体と比較したドーパミンＤ３受容体への選択的結合。
【００１５】
ｉｉ．代謝安定性、特には、例えば肝細胞などのヒト細胞における各種生物種（例えば、ラットもしくはヒト）からの肝臓ミクロソームにおいてイン・ビトロで測定されるミクロソーム安定性。
【００１６】
ｉｉｉ．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害がないかごく小さい。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。それらはまた、哺乳生物における薬物または生体異物などの異物の分解（代謝）に特に重要である。ヒト身体におけるＣＹＰの種類および亜種を代表する主要なものは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４である。ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（例えば、グレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）を、この酵素系によって分解され、従ってその酵素上の同じ結合箇所について競合する医薬と同時に使用する場合、それの分解が遅くなる可能性があり、従って投与された医薬の効果および副作用が強くなるという望ましくない結果となる可能性がある。
【００１７】
ｉｖ．好適な水溶解度（単位：ｍｇ／ｍＬ）。
【００１８】
ｖ．好適な薬物動態（血漿または組織、例えば脳における本発明の化合物の濃度の経時的変化）。薬物動態は、次のパラメータ：半減期、分布容量（単位：Ｌ・ｋｇ−１）、血漿クリアランス（単位：Ｌ・ｈ−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下面積（単位：ｎｇ・ｈ・Ｌ−１）、経口生物学的利用能、（用量正規化した経口投与後ＡＵＣおよび静脈投与後ＡＵＣの比）、いわゆる脳−血漿比（脳でのＡＵＣと血漿でのＡＵＣの比）によって記述することができる。
【００１９】
ｖｉ．ｈＥＲＧチャンネルの遮断がないかごくわずかであること。ｈＥＲＧチャンネルを遮断する化合物は、ＱＴ間隔の延長を引き起こすことから、心調律の重大な混乱を生じ得る（例えば、いわゆる「心室性不整脈」）。化合物がｈＥＲＧチャンネルを遮断する能力は、文献（Ｇ．  Ｊ．  Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ,  ５０（２００４）,  １８７−１９９）に記載されている放射標識されたドフェチリドによる置換アッセイによって求めることができる。このドフェチリドアッセイでＩＣ５０が小さいほど、強力なｈＥＲＧ遮断の確率が高いことを意味する。さらに、ｈＥＲＧチャンネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法（Ｇ．  Ｊ．  Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ,  ５０（２００４）,  １８７−１９９）による、ｈＥＲＧチャンネルをトランスフェクションされた細胞での電気生理学的実験によって測定することがができる。
【００２０】
ｖｉｉ．脳における高遊離分画。すなわちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなければならない。
【００２１】
ｖｉｉｉ．低い親油性。
【００２２】
従って、本発明は、低濃度でドーパミンＤ３受容体に選択的に結合する化合物を提供するという目的に基づくものである。
【００２３】
その化合物はさらに、上記の特性ｉ．からｖｉｉｉのうちの少なくとも一つ、特にはドーパミンＤ３受容体対ドーパミンＤ２受容体に関する高い選択性、高められた代謝安定性、特にミクロソーム安定性、細胞質安定性もしくは肝細胞安定性、ＨＥＲＧ受容体に対する低い親和性、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の低い阻害、好適な水溶解度および好適な薬物動態を示すことを意図したものである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
この目的およびさらに別の目的は、下記の一般式Ｉの化合物、それのＮ−オキサイドおよび医薬として好適な塩によって達成される。
【００２５】
【化１】
2016514117.tif 000003
式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２およびＣＦ２ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１は、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびカルボニル酸素からなる群から選択される１個もしくは２個の酸素含有基を有し、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基をさらに有していても良い）から選択される酸素含有環状基であり；
Ｒ２は、水素およびフッ素からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ４は、分岐Ｃ４−Ｃ６アルキルまたは分岐フッ素化Ｃ４−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、最後に挙げた６個の基の群におけるシクロアルキル部分はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基を有していても良く、最後に挙げた２個の基におけるシクロアルコキシ部分はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基を有していても良い。
【００２６】
従って本発明は、一般式Ｉの化合物、式Ｉの化合物のＮ−オキサイドおよび医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグ、ならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグの医薬として許容される塩に関するものである。本発明は特には、一般式Ｉの化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００２７】
従って本発明は、医薬として使用される、一般式Ｉの化合物、式Ｉの化合物のＮ−オキサイドおよび医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグ、ならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグの医薬として許容される塩に関するものである。
【００２８】
本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体の調節によって、特には少なくともドーパミンＤ３受容体の部分的拮抗によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される障害からの、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療で使用される、一般式Ｉの化合物、式Ｉの化合物のＮ−オキサイド、医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグ、ならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキサイドもしくはプロドラッグの医薬として許容される塩に関するものでもある。
【００２９】
式Ｉの化合物、それの医薬として許容される塩、それのＮ−オキサイドおよびそれのプロドラッグ、ならびに前記Ｎ−オキサイドもしくはプロドラッグの医薬として許容される塩は、低濃度であってもドーパミンＤ３受容体に選択的に結合し、特には少なくともＤ３受容体の部分拮抗薬である。
【００３０】
それらはさらに、α−１、α−２、５ＨＴ１および５ＨＴ２などのドーパミンＤ２受容体またはアドレナリン受容体もしくはセロトニン作動性受容体への結合と比較したドーパミンＤ３受容体への結合に関して高い選択性によって区別される。本発明の化合物はさらに、上記特性ｉｉからｖｉｉｉのうちの１以上を有することができる。
【００３１】
従って、式Ｉの化合物、それの医薬として許容される塩、それのＮ−オキサイド、それのプロドラッグ、ならびに前記Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグの医薬として許容される塩は、ドーパミンＤ３受容体の調節によって治療または抑制することができる生物、特にはヒトでの障害および状態を治療するのに特に好適である。
【００３２】
ドーパミンＤ３受容体リガンドまたは作動薬の影響に応答する疾患には、中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、ならびに特にはパーキンソン病、統合失調症、大鬱病性障害（抑鬱）、意欲障害、双極性障害、物質乱用関連の障害（薬物乱用とも称される）、摂食障害、認知機能障害、特には統合失調症もしくは認知症関連の認知機能障害、不安、多動性を伴うか伴わない注意力欠如障害、人格障害および運動障害、特にＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害（ＬＩＤ）などがある。さらに、Ｄ３介在疾患には、腎臓機能の障害、すなわち腎機能障害、特に糖尿病性腎症とも称される真性糖尿病などの糖尿病によって引き起こされる腎機能の障害などがあり得る。ドーパミンＤ３受容体リガンドを投与することで疼痛を改善できる可能性がある。
【００３３】
従って本発明は、医薬、特にはドーパミンＤ３受容体の調節によって治療可能な障害もしくは状態の治療に好適な医薬の製造における式Ｉの化合物、それのＮ−オキサイド、プロドラッグおよびそれの医薬として許容される塩ならびに前記Ｎ−オキサイドもしくはプロドラッグの医薬として許容される塩の使用に関するものでもある。
【００３４】
本発明はさらに、医薬、特にはドーパミンＤ３受容体の調節によって、特にはドーパミンＤ３受容体に少なくとも部分的に拮抗することによって治療可能な障害もしくは状態の治療に好適な医薬に関するものである。その医薬は、少なくとも一つの本明細書に記載の式Ｉの化合物、または前記化合物ＩのＮ−オキサイドもしくはプロドラッグ、または式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、または式Ｉの化合物のＮ−オキサイドもしくはプロドラッグの医薬として許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
「式Ｉの化合物」および「化合物Ｉ」という用語は、同義語として用いられる。
【００３６】
「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで代謝されて本発明の化合物Ｉとなる化合物を意味する。プロドラッグの代表例は、Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ,  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ,  １９９６,  ｐｐ．６７１−７１５に記載されている。これらには、例えばリン酸化合物、カーバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などがある。この場合に好適なプロドラッグは、例えばＯＨ基を有する化合物Ｉの誘導体であって、そのＯＨ基エステル連結を形成しているもの、すなわち、ＯＨ基の水素原子がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基により、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）により、ベンゾイルにより、またはグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなどのアミノ酸（アミノ酸のカルボニル基を介してＯＨ基の酸素もしくは窒素に連結されている）から誘導されるアシル基によって置換されているものであることができる。さらに別の好適なプロドラッグは、ＯＨ基の水素原子が式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｑ（ＲｐおよびＲｑは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）の基によって置き換わっている、ＯＨ基を有する化合物Ｉのアルキルカルボニルオキシアルキルカーボネートである。そのようなカーボネートは、例えばＪ．  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ,  Ｒ．  Ｃａｒｇｉｌｌ,  Ｓ．  Ｒ．  Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ,  Ｈ．  Ｓｃｈｗａｍ,  Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  １９８８,  ３１（２）,  ３１８−３２２に記載されている。これらの基は次に、代謝条件下で脱離されて、化合物Ｉとなることができる。従って、前記プロドラッグおよびそれの医薬として許容される塩も本発明の一部である。
【００３７】
「医薬として許容される塩」という用語は、対イオンが無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの医薬として許容される無毒性の塩基もしくは酸から誘導されるカチオン性またはアニオン性塩化合物を指す。
【００３８】
式Ｉの化合物またはそれのプロドラッグ、またはＮ−オキサイドは塩基性であることから、塩は無機および有機酸などの医薬として許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物に言及することが、医薬として許容される塩を含むことを意味することは理解されよう。
【００３９】
本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物または２種類のジアステレオマーのうち一方が豊富であるジアステレオマーの混合物、または実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態であることができる。その化合物は好ましくは、実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉはさらに、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体として）、２種類のエナンチオマーのうち一方が豊富であるエナンチオマーの混合物、または実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）の形態であることができる。エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な化合物を用いることが好ましい。
【００４０】
本発明はさらに、式Ｉに描かれている原子のうちの１以上が、それの安定な同位体によって置き換わっている（例えば、水素が重水素に、１２Ｃが１３Ｃに、１４Ｎが１５Ｎに、１６Ｏが１８Ｏに）、または不安定な同位体によって置き換わっている（例えば、１２Ｃが１１Ｃに、１６Ｏが１５Ｏに、１９Ｆが１８Ｆに）、好ましくは安定な同位体によって置き換わっている、または天然レベルを超えて前記同位体に関して豊富である本明細書で定義の化合物に関するものでもある。当然のことながら、本発明による化合物は、天然に生じるより個々の同位体を多く含むことから、いずれにしても化合物Ｉに存在する。
【００４１】
固体での式Ｉの化合物およびそれの塩は、複数の結晶構造（多形）で存在する可能性があり、水和物または他の溶媒和物の形態でも存在し得る。本発明は、化合物Ｉの多形またはそれの塩ならびに水和物または他の溶媒和物を含む。
【００４２】
本願記載に関連して、別段の断りがない限り、「アルキル」、「フッ素化アルキル」、「アルコキシ」、「フッ素化アルコキシ」という用語ならびに「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「フッ素化ヒドロキシアルキル」および「フッ素化アルコキシアルキル」などのそれらから誘導される基は、個々の基の群を表す。非環状基「アルキル」、「アルコキシ」、「フッ素化アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「フッ素化ヒドロキシアルキル」および「フッ素化アルコキシアルキル」の群は常に、それぞれ、未分岐および分岐の両方の「アルキル」、「アルコキシ」、「フッ素化アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「フッ素化ヒドロキシアルキル」および「フッ素化アルコキシアルキル」を含む。
【００４３】
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位中の個々の炭素数を示す。別段の断りがない限り、フッ素化置換基は通常、１、２、３、４、５、６もしくは７個のフッ素原子を有する。
【００４４】
意味の例として、下記のものがある。
【００４５】
アルキル、ならびに例えばアルコキシ、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルにおけるアルキル部分：１以上のＣ原子、例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和で直鎖もしくは分岐の炭化水素基。Ｃ１−Ｃ３−アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよび１−メチルエチルがある。
【００４６】
分岐Ｃ４−Ｃ６アルキルは、４、５または６個の炭素原子を有する分岐アルキル基である。分岐Ｃ４−Ｃ６−アルキルの例には、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル（＝ｔｅｒｔ−ブチル）、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルがある。
【００４７】
フッ素化アルキルおよび例えばフッ素化アルコキシ、フッ素化アルコキシアルキルおよびフッ素化ヒドロキシアルキルにおけるアルキル部分：炭化水素基の水素原子のうちの少なくとも１個がフッ素原子によって置き換わっている、１以上のＣ原子、例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子、特には１または２個の炭素原子を有する飽和で直鎖もしくは分岐の炭化水素基であり、例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどがある。
【００４８】
分岐のフッ素化Ｃ４−Ｃ６アルキルは、分岐アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がフッ素原子によって置き換わっている上記で定義の４、５または６個の炭素原子を有する分岐アルキル基であり、例としては
１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）エチル、１−（トリフルオロメチル）エチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル、ヘプタフルオロ−２−プロピル、１−（フルオロメチル）−１−プロピル、
１−（ジフルオロメチル）−１−プロピル、１−（トリフルオロメチル）−１−プロピル、２−（フルオロメチル）−２−プロピル、
２−（ジフルオロメチル）−２−プロピルおよび２−（トリフルオロメチル）−２−プロピル
などがある。
【００４９】
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシは、メトキシおよびエトキシである。
【００５０】
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチルおよび２−メトキシエチルである。
【００５１】
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル：上記のＣ１−Ｃ２−アルコキシＣ１−Ｃ２−アルキル、さらには例えば２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチルおよび４−（エトキシ）ブチル。
【００５２】
ヒドロキシアルキル：通常１、２、３または４個のＣ原子を有し、１個の水素原子がＯＨ基によって置き換わっているアルキル基。これの例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどがある。
【００５３】
フッ素化アルコキシは、上記のアルコキシ基であって、その基の水素原子が部分的もしくは完全にフッ素原子によって置き換わっているものであり、すなわち例えばフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシである。
【００５４】
フッ素化アルコキシアルキルは、アルコキシ部分および／またはアルキル部分の水素原子が部分的または完全にフッ素原子によって置き換わっている上記のアルコキシアルキル基であり、すなわち例えばフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、例えばフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、２−フルオロエトキシメチル、２，２−ジフルオロエトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、ペンタフルオロエトキシメチル、１−（フルオロメトキシ）エチル、１−（ジフルオロメトキシ）エチル、１−（トリフルオロメトキシ）エチル、１−（２−フルオロエトキシ）エチル、１−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル、１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル、１−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）エチル、１−（ペンタフルオロエトキシ）エチル、２−（フルオロメトキシ）エチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−フルオロエトキシ）エチル、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル、２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）エチル、２−（ペンタフルオロエトキシ）エチル、メトキシフルオロエチル、エトキシフルオロメチル、メトキシジフルオロメチル、エトキシジフルオロメチル、ジフルオロメトキシフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエトキシフルオロメチル、ジフルオロメトキシジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシジフルオロメチル、２−メトキシ−１−フルオロエチル、２−エトキシ−１−フルオロエチル、２−ジフルオロメトキシ−１−フルオロエチル、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロエチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−フルオロエチル、２−メトキシ−１，１−ジフルオロエチル、２−エトキシ−１，１−ジフルオロエチル、２−ジフルオロメトキシ−１，１−ジフルオロエチル、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１，１−ジフルオロエチルおよび２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，１−ジフルオロエチルである。フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの例は、上記で定義のフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、さらには例えば３−（フルオロメトキシ）プロピル、３−（ジフルオロメトキシ）プロピル、３−（トリフルオロメトキシ）プロピル、３−（２−フルオロエトキシ）プロピル、３−（２，２−ジフルオロエトキシ）プロピル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）プロピル、３−（ペンタフルオロエトキシ）プロピル、２−フルオロ−３−メトキシプロピル、２−フルオロ−３−エトキシプロピル、２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロピル、３−ジフルオロメトキシ−２，２−ジフルオロプロピル、２−フルオロ−３−（フルオロメトキシ）プロピル、４−（フルオロメトキシ）ブチル、４−（ジフルオロメトキシ）ブチル、４−（トリフルオロメトキシ）ブチル，４−（２−フルオロエトキシ）ブチル、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ブチル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブチル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブチル、４−（ペンタフルオロエトキシ）ブチル、１−フルオロ−４−メトキシブチル、２−フルオロ−４−メトキシブチル、３−フルオロ−４−メトキシブチル、２−フルオロ−３−エトキシプロピル、２−フルオロ−３−フルオロメトキシ−２−メチル−ブチル、２，２−ジフルオロ−３−メトキシブチル、４−ジフルオロメトキシ−２，２−ジフルオロブチル、２−フルオロ−４−（フルオロメトキシ）ブチルである。
【００５５】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、環員として３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する脂環式基であり、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルは、環員として３、４もしくは５個の炭素原子を有する脂環式基であり、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００５６】
フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルは、シクロアルコキシ部分および／またはアルキル部分の水素原子が部分的または完全にフッ素原子によって置き換わっている上記で定義のＣ３−Ｃ５シクロアルキル基であり、例としては１−フルオロシクロプロピル（ｐｒｏｙｐｌ）、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロペンチル、２−フルオロシクロペンチル、３−フルオロシクロペンチル、２，２−ジフルオロシクロペンチル、２，３−ジフルオロシクロペンチルなどがある。
【００５７】
Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がシクロアルキル基によって置き換わっている上記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキル基であり、例としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチルシクロペンチルメチル、１−シクロペンチルエチルおよび２−シクロペンチルエチルなどがある。
【００５８】
フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、シクロアルキル部分および／またはアルキル部分の水素原子が部分的または完全にフッ素原子によって置き換わっている上記で定義のＣ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である。
【００５９】
Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシまたはシクロペンチルオキシなどのシクロアルコキシ基によって置き換わっている上記で定義のＣ１−Ｃ４−アルキル基であり、例としてはシクロプロポキシメチル、シクロブトキシメチル、１−シクロプロポキシエチル、２−シクロプロポキシエチル、１−シクロブトキシエチル、２−シクロブトキシエチルシクロペントキシメチル、１−シクロペントキシエチルおよび２−シクロペントキシエチルなどがある。
【００６０】
フッ素化Ｃ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、シクロアルコキシ部分および／またはアルキル部分の水素原子が部分的または完全にフッ素原子によって置き換わっている上記で定義のＣ３−Ｃ５シクロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である。
【００６１】
オキセタニルの例には、２−オキセタニルおよび３−オキセタニルなどがある。フッ素化オキセタニルには、例えば２−フルオロ−２−オキセタニル、３−フルオロ−２−オキセタニル、３，３−ジフルオロ−２−オキセタニル、２−フルオロオキセタン−３−イル、３−フルオロオキセタン−３−イルおよび２，２−ジフルオロオキセタン−３−イルなどがある。
【００６２】
オキソラニルの例には、２−オキソラニルおよび３−オキソラニルなどがある。フッ素化オキソラニルには、例えば２−フルオロ−２−オキソラニル、３−フルオロ−２−オキソラニル、４−フルオロ−２−オキソラニル、５−フルオロ−２−オキソラニル、２−フルオロ−３−オキソラニル、３−フルオロ−３−オキソラニル、４−フルオロ−３−オキソラニル、５−フルオロ−３−オキソラニル、３，３−ジフルオロ−２−オキソラニル、４，４−ジフルオロ−２−オキソラニル、５，５−ジフルオロ−２−オキソラニル、２，２−ジフルオロ−３−オキソラニル、４，４−ジフルオロ−３−オキソラニルおよび５，５−ジフルオロ−３−オキソラニルなどがある。
【００６３】
所期の使用に関連して、式Ｉにおける可変要素ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は特に下記の意味を有し、これらはそれ自体で考慮される場合と少なくとも一つの他のものまたは全てとの組み合わせで考慮される場合の両方で、式Ｉの化合物の特別な実施形態を表す。
【００６４】
特定の実施形態の第１の群において、式ＩにおけるＲ１は、ＯＨ、メトキシおよびカルボニル酸素からなる群から選択される基を含む１個の酸素を有し、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個の基をさらに有していても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。詳細には、Ｒ１は、１個のヒドロキシル基を有し、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個の基をさらに有していても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。Ｒ１の特に好ましい実施例には、１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、２−オキソシクロブチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロ（ｃｙｌｏ）ペンチル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシルおよび４−オキソシクロヘキシルなどがある。特には、Ｒ１はシス−もしくはトランス−３−ヒドロキシシクロブチル、シス−もしくはトランス−３−ヒドロキシシクロペンチル、シス−もしくはトランス−３−ヒドロキシシクロヘキシルまたはシス−もしくはトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルである。非常に特殊な実施形態群では、Ｒ１はトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルである。別の非常に特殊な実施形態群において、Ｒ１はシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルである。さらに別の特殊な実施形態群において、Ｒ１はトランス−３−ヒドロキシシクロブチルである。さらに別の特殊な実施形態群において、Ｒ１はシス−３−ヒドロキシシクロブチルである。
【００６５】
特定の実施形態の第２の群において、式ＩにおけるＲ１は、オキセタニルおよびオキソラニルからなる群から選択される。詳細には、Ｒ１は、２−オキセタニルおよび３−オキセタニルからなる群から選択される。
【００６６】
Ｒ２は特には水素である。
【００６７】
特定の実施形態群において、式Ｉにおける可変要素ｍは２である。
【００６８】
別の特定の実施形態群において、式Ｉにおける可変要素ｍは１である。
【００６９】
特定の実施形態群において、式Ｉにおける可変要素ｎは２である。
【００７０】
特別な実施形態群において、式Ｉにおける可変要素ｍおよびｎは両方とも２である。
【００７１】
別の特別な実施形態群において、式Ｉにおける可変要素ｍおよびｎは両方とも１である。
【００７２】
別の特別な実施形態群において、式Ｉにおける可変要素ｍは２であり、可変要素ｎは１である。
【００７３】
本発明の特定の実施形態群において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が水素であり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂの一方がメチルであり、他方が水素である。
【００７４】
本発明の特別な実施形態群において、式ＩにおけるＲ３ａおよびＲ３ｂの両方が水素である。
【００７５】
本発明の別の特別な実施形態群において、式ＩにおけるＲ３ａおよびＲ３ｂのうちの一方がメチルであり、他方が水素である。
【００７６】
Ｒ３ａがメチルである場合、基Ｒ３ａを有する炭素原子は不斉中心であることから、その炭素原子は、Ｓ配置またはＲ配置のいずれかを取ることができる。従って本発明は、実質的に純粋なＲ−エナンチオマー（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）、すなわちＲ３ａがメチルであって基Ｒ３ａを有する炭素原子がＲ配置を有する式Ｉの化合物、ならびに実質的に純粋なＳ−エナンチオマー（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）、すなわちＲ３ａがメチルであって基Ｒ３ａを有する炭素原子がＳ配置を有する式Ｉの化合物の両方に関するものである。本発明はまた、前記Ｒ−エナンチオマーおよび前記Ｓ−エナンチオマーのラセミ混合物ならびに前記Ｒ−エナンチオマーまたは前記Ｓ−エナンチオマーのいずれかに関して豊富である非ラセミ混合物に関するものでもある。
【００７７】
同様に、Ｒ３ｂがメチルである場合、基Ｒ３ｂを有する炭素原子は不斉中心であることから、その炭素原子は、Ｓ配置またはＲ配置のいずれかを取ることができる。従って本発明は、実質的に純粋なＲ−エナンチオマー（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）、すなわちＲ３ｂがメチルであって基Ｒ３ｂを有する炭素原子がＲ配置を有する式Ｉの化合物、ならびに実質的に純粋なＳ−エナンチオマー（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）、すなわちＲ３ｂがメチルであって基Ｒ３ｂを有する炭素原子がＳ配置を有する式Ｉの化合物の両方に関するものである。本発明はまた、前記Ｒ−エナンチオマーおよび前記Ｓ−エナンチオマーのラセミ混合物ならびに前記Ｒ−エナンチオマーまたは前記Ｓ−エナンチオマーのいずれかに関して豊富である非ラセミ混合物に関するものでもある。
【００７８】
特定の実施形態群において、式Ｉにおける可変要素ＡはＣＨ２である。
【００７９】
さらに別の特定の実施形態群において、式Ｉにおける可変要素Ａは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２である。ＡがＣＨＦ２ＣＨである場合、ＡのＣＨ２−基は好ましくは窒素に結合している。ＡがＣＦ２ＣＨ２である場合、ＡのＣＨ２−基は好ましくは窒素に結合している。特別には、ＡはＣＨ２である。
【００８０】
特定の実施形態群において、式Ｉにおける可変要素Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルまたは２−メチル−２−ブチルの場合のように三級炭素原子によってピリミジン環に結合している。特に、式Ｉにおける可変要素Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８１】
特別な実施形態群１．１は、
ＡがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２、特にはＣＨ２であり；
Ｒ１が、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロブチル、または３−（トリフルオロメチル）−３−ヒドロキシシクロブチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素であり、またはＲ３ａがメチルであってＲ３ｂが水素であるか、Ｒ３ａが水素であってＲ３ｂがメチルであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである式Ｉの化合物に関するものである。
【００８２】
別の特別な実施形態群１．２は、
ＡがＣＨ２であり；
Ｒ１が、トランス４−ヒドロキシシクロヘキシルまたはトランス３−ヒドロキシシクロブチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素であり、またはＲ３ａがメチルであってＲ３ｂが水素であるか、Ｒ３ａが水素であってＲ３ｂがメチルであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである式Ｉの化合物に関するものである。
【００８３】
特定の実施形態群において、特別には実施形態１．１および１．２において、式Ｉにおける可変要素Ｒ５は好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、それは置換されていないか、フッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基を有している。これらの実施形態群において、Ｒ５は特には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロ（ｃｙｌｃｏ）プロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択され、さらに詳細には、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、特別にはシクロブチルである。
【００８４】
別の特定の実施形態群では、式Ｉにおける可変要素Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、特別にはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。これらの実施形態群において、Ｒ５は特には、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、トリフルオロメトキシメチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、メトキシジフルオロメチル、エトキシジフルオロメチル、２−メトキシ−１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択され、特別にはメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００８５】
さらに別の特定の実施形態群において、式Ｉにおける可変要素Ｒ５は、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、ならびにヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシから選択される１個もしくは２個の基を有するＣ３−Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される。これらの実施形態群において、Ｒ５は特には、２−オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｌｙ）、３−オキセタニル、２−オキソラニル、３−オキソラニル、３−メトキシシクロブチルおよび３−ヒドロキシシクロブチルからなる群から選択される。
【００８６】
本発明の実施形態の特定の群（Ａ）は、下記式Ｉａの化合物、これら化合物の生理的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキサイドに関するものである。
【００８７】
【化２】
2016514117.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＡは上記で定義の通りである。
【００８８】
本発明の実施形態の別の特定の群（Ｂ）は、下記式Ｉｂの化合物、これら化合物の生理的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキサイドに関するものである。
【００８９】
【化３】
2016514117.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＡは上記で定義の通りである。
【００９０】
本発明の実施形態の別の特定の群（Ｃ）は、下記式Ｉｃの化合物、これら化合物の生理的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキサイドに関するものである。
【００９１】
【化４】
2016514117.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＡは上記で定義の通りである。
【００９２】
特別な実施形態群Ａ−１．１、Ｂ−１．１およびＣ−１．１は、
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨ２またはＣＦ２ＣＨ２、特にはＣＨ２であり；
Ｒ１が、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロブチル、または３−（トリフルオロメチル）−３−ヒドロキシシクロブチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素であり、またはＲ３ａがメチルであってＲ３ｂが水素であるか、Ｒ３ａが水素であってＲ３ｂがメチルであり；
Ｒ５が上記で定義の通りである、それぞれ式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物に関するものである。
【００９３】
さらに特別な実施形態群Ａ−１．２、Ｂ−１．２およびＣ−１．２は、
ＡがＣＨ２であり；
Ｒ１が、トランス４−ヒドロキシシクロヘキシルまたはトランス３−ヒドロキシシクロブチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素であり、またはＲ３ａがメチルであってＲ３ｂが水素であるか、Ｒ３ａが水素であってＲ３ｂがメチルであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５が上記で定義の通りである、それぞれ式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物に関するものである。
【００９４】
特定の実施形態群では、特には群Ａ−１．１、Ｂ−１．１、Ｃ−１．１、Ａ−１．２、Ｂ−１．２およびＣ−１．２の実施形態では、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおける可変要素Ｒ５は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、それは置換されていないかフッ素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される１個もしくは２個の基を有している．これらの実施形態群では、Ｒ５は特には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロ（ｃｙｌｃｏ）プロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択され、さらに詳細には、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、特別にはシクロブチルである。
【００９５】
別の特定の実施形態群では、特別には群Ａ−１．１、Ｂ−１．１、Ｃ−１．１、Ａ−１．２、Ｂ−１．２およびＣ−１．２の実施形態では、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおける可変要素Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、特別にはＣ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。これらの実施形態群では、Ｒ５は特には、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル、２−（ジフルオロメトキシ）エチル、トリフルオロメトキシメチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、メトキシジフルオロメチル、エトキシジフルオロメチル、２−メトキシ−１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択され、特別にはメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００９６】
さらに別の特定の実施形態群において、特には群Ａ−１．１、Ｂ−１．１、Ｃ−１．１、Ａ−１．２、Ｂ−１．２およびＣ−１．２の実施形態では、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおける可変要素Ｒ５は、オキセタニル、フッ素化オキセタニル、オキソラニル、フッ素化オキソラニル、ならびにヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシから選択される１個もしくは２個の基を有するＣ３−Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される。これらの実施形態群において、Ｒ５は特には、２−オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｌｙ）、３−オキセタニル、２−オキソラニル、３−オキソラニル、３−メトキシシクロブチルおよび３−ヒドロキシシクロブチルからなる群から選択される。
【００９７】
詳細には、Ｒ５は式Ｉならびに同様に式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおいてならびに特に群Ａ−１．１、Ｂ−１．１、Ｃ−１．１、Ａ−１．２、Ｂ−１．２、およびＣ−１．２の実施形態では、シクロブチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。特にＲ５は式Ｉならびに同様に式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおいて特に群Ａ−１．１、Ｂ−１．１、Ｃ−１．１、Ａ−１．２、Ｂ−１．２、およびＣ−１．２の実施形態ではシクロブチルである。
【００９８】
式Ｉならびに同様に式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおいて、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２は、互いに関してシスまたはトランスで配置されている。従って本発明は、実質的に純粋なシス異性体（シス／トランス比が少なくとも９：１である。）および実質的に純粋なトランス異性体（シス／トランス比が多くとも１：９である。）の両方に関するものである。本発明はまた、シス／トランス比が１：９から９：１である前記シス異性体および前記トランス異性体の混合物に関するものでもある。
【００９９】
特定の実施形態群において、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２は支配的には、シス配置を取る。この実施形態では、シス／トランス比は少なくとも８：１、特には少なくとも９：１、特別には少なくとも９５：５である。
【０１００】
別の特定の実施形態群において、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２は支配的には、トランス配置を取る。この実施形態では、シス／トランス比は多くとも１：８であり、特には多くとも１：９であり、特別には多くとも５：９５である。
【０１０１】
本発明による化合物の例には、下記の表１から３６にまとめた式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃの化合物（Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５は表Ａの一つの列で定義の通りである。）などがあるが、これらに限定されるものではない。表Ａの列Ｒ３ａおよびＲ３ｂにおいて、接頭文字（Ｓ）、（Ｒ）および（ｒａｃ）は、化合物が実質的に純粋なＲ−エナンチオマーであるかＳ−エナンチオマーであるか、または化合物がラセミであるか否かを示している。
【０１０２】
表１：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉａの化合物。
【０１０３】
表２：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉａの化合物。
【０１０４】
表３：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉａの化合物。
【０１０５】
表４：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉａの化合物。
【０１０６】
表５：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基がシス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１０７】
表６：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１０８】
表７：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１０９】
表８：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１１０】
表９：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１１１】
表１０：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１１２】
表１１：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１１３】
表１２：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,４−シクロヘキサジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉａの化合物。
【０１１４】
表１３：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｂの化合物。
【０１１５】
表１４：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｂの化合物。
【０１１６】
表１５：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｂの化合物。
【０１１７】
表１６：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｂの化合物。
【０１１８】
表１７：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１１９】
表１８：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１２０】
表１９：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１２１】
表２０：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１２２】
表２１：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１２３】
表２２：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１２４】
表２３：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１２５】
表２４：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロペンタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｂの化合物。
【０１２６】
表２５：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｃの化合物。
【０１２７】
表２６：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｃの化合物。
【０１２８】
表２７：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｃの化合物。
【０１２９】
表２８：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りである式Ｉｃの化合物。
【０１３０】
表２９：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３１】
表３０：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３２】
表３１：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３３】
表３２：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてシス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３４】
表３３：ＡがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３５】
表３４：ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３６】
表３５：ＡがＣＦ２ＣＨ２であり、ＣＦ２ＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３７】
表３６：ＡがＣＨＦＣＨ２であり、ＣＨＦＣＨ２のＣＨ２基が窒素に結合しており、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５が表Ａの一つの列で定義の通りであり、１,３−シクロブタジイル基上の置換基が主としてトランス配置を取る式Ｉｃの化合物。
【０１３８】
【表１】
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【０１３９】
本発明による化合物Ｉは、文献から公知の方法と同様にして製造することができる。本発明による化合物を得るための重要な手法は、図式１に描いた、２−（Ｎ−保護されたアミノシクロアルキル）アセトアルデヒド化合物ＩＩの４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン化合物ＩＩＩとの反応によって得られる。
【０１４０】
【化５】
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【０１４１】
図式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＡは上記の意味を有する。Ｐｇは、温和な条件下で開裂させることができるＮ−保護基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（ｃａｒｏｎｂｙｌ）（ｆｍｏｃ）である。
【０１４２】
図式１の段階ａ）において、還元的アミノ化の条件下で、式（ＩＩ）のアルデヒドを式ＩＩＩの化合物と反応させる。通常、温和な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの水素化ホウ素化合物を用いる。当業者であれば、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．  ２００２,  １２（５）,  ｐｐ．７９５−７９８および１２（７）ｐｐ．１２６９−１２７３から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。
【０１４３】
そうして得られた式ＩＶの化合物を段階ｂ）で脱保護し、段階ｃ）でアシル化剤、例えばアシルハライド、特には式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌのアシルクロライド、式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸、それのＣ１−Ｃ４−アルキルエステルまたは無水物と反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【０１４４】
式ＩＩの化合物は、例えばＷＯ２００８／１２５８９１から公知であるか、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４３,  １８７８（２０００）に記載の方法と同様にして製造することができる。
【０１４５】
式ＩＩＩの化合物は公知であるか、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ２００４／０８０９８１、ＷＯ２００４／１０８７０６、ＷＯ２００５／１１８５５８、ＷＯ２００５／１１８５７１およびＷＯ２００９／０５６６２５に記載の方法と同様にして製造することができる。
【０１４６】
式ＩＩＩの化合物への特定の手法は、下記の図式２に示してある。
【０１４７】
【化６】
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【０１４８】
第１段階では、ＱがＨまたはＮ−保護基であるピペラジン化合物Ｖを、Ｚがハロゲンであるピリミジン化合物ＶＩと反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。この方法は、本願の緒言部分で引用の先行技術から、そしてＷＯ９９／０９０１５およびＷＯ０３／００２５４３から公知である。
【０１４９】
ピリミジン化合物ＶＩの製造は簡単に行われ、アミジニウムクロライド（ＶＩＩＩ）を好適なβ−ケトエステルＶＩＩと反応させて、式ＩＸの４−ヒドロキシピリミジンを得て、塩化チオニル、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンなどのハロゲン化剤とそれを反応させることで、それをハロ化合物ＶＩに変換することができる（図式３を参照）。
【０１５０】
【化７】
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【０１５１】
β−ケトエステルＶＩＩは、本明細書およびＢ．  Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （２００２）,  １２４（３５）：１０３９６−１０４１５；Ｐａｋｎｉｋａｒ,  Ｓ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００１）,  ８１（２）：１７５−１７９；およびＢｒｕｍｍｅｌｌ,  Ｄａｖｉｄ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００１）,  ４４（１）：７８−９３に記載の方法に従ったメルドラム酸（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン）との反応によって相当する酸塩化物Ｒ５−ＣＯＣｌから本願に記載の方法に従って簡単に合成することができる。
【０１５２】
化合物ＩのＮ−オキサイドは、例えば、メタクロロ過安息香酸または３−クロロ過安息香酸［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８（１１）,  １８９２−１９０３（１９９５）、ＷＯ０３／６４５７２］などの有機過酸で；または過酸化水素Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８（７）,  １３０５−１３０８（１９８１）参照］またはオキソン［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２３（２５）、５９６２−５９７３（２００１）参照］などの無機酸化剤で前記化合物を処理することで、従来の酸化法に従って式Ｉの化合物から製造することができる。その酸化によって、純粋なモノ−Ｎ−オキサイドまたは異なるＮ−オキサイドの混合物が得られる可能性があり、後者はクロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することができる。
【０１５３】
その反応は通常、非プロトン性有機溶媒、例えば置換されたアミド類、ラクタム累および尿素類；例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環状エーテル類；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素類；例えばジクロロメタン、およびこれらの混合物ならびにＣ１−Ｃ６−アルカノール類および／または水とのそれらの混合物などの有機溶媒中で行う。
【０１５４】
上記で記載の反応は通常、使用される化合物の反応性に応じて、−１０℃から１００℃の範囲の温度で行う。
【０１５５】
その反応混合物を、従来の方法で、例えば水と混合し、相を分離し、適宜に粗生成物をクロマトグラフィーによって精製することで後処理する。一部の場合で、中間体および最終生成物は、無色もしくは淡褐色の粘稠油状物の形態で得られ、それは揮発分を含まないか、減圧下および中等度に高い温度で精製される。中間体および最終生成物が固体として得られる場合、精製は再結晶または消化によって行うこともできる。
【０１５６】
低濃度でドーパミンＤ３受容体に選択的に結合する能力、特に少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体に拮抗する能力があることから、式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイドおよびそれらのプロドラッグならびにそれらの医薬として許容される塩は、ドーパミンＤ３受容体の調節によって、特には少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体に拮抗することによって治療可能な障害もしくは状態の治療に特に好適である。本発明に関して、「処置する」または「処置」という用語は、疾患もしくは障害の原因の治癒的処置、疾患もしくは障害に関連する症状の処置、すなわちその疾患もしくは障害の管理または疾患もしくは障害に関連する状態もしくは症状の改善と、予防的処置、すなわち疾患もしくは障害のリスク低減のための処置の両方を含むと理解されるべきである。
【０１５７】
治癒的処置、管理もしくは改善および予防などのドーパミンＤ３受容体リガンドによって処置可能な神経および精神の障害もしくは状態には、ＣＮＳ障害、特には統合失調症、抑鬱、意欲障害、双極性障害、認知障害、特には統合失調症関連の認知障害、認知症（アルツハイマー病）関連の認知障害、パーキンソン病、不安、運動障害、特にはＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害（ＬＩＤ）、特別にはパーキンソン病を治療するためのＬ−ＤＯＰＡ療法に関連する運動障害、薬物関連障害、特には薬物使用障害、薬物離脱関連の薬物耐性状態、多動性を伴うか伴わない注意力欠如障害、摂食障害および人格障害ならびに疼痛などがある。治癒的処置、管理もしくは改善および予防などのドーパミンＤ３受容体を調節することによって処置可能な障害または状態には、腎臓機能の障害、すなわち腎機能障害、特に糖尿病性腎症とも称される真性糖尿病などの糖尿病によって引き起こされる腎機能の障害の治療などもある。
【０１５８】
従って本発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節によって処置可能である障害もしくは状態の処置のための、式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類およびそれらのプロドラッグ類ならびにそれらの医薬として許容される塩の使用に関するものである。すなわち本発明は、そのような疾患もしくは障害の治癒的処置、そのような疾患もしくは障害の管理、そのような疾患もしくは障害関連の症状の改善、ならびにそのような疾患もしくは障害のリスク低減のための、そのような化合物の使用に関するものである。
【０１５９】
本発明はまた、ドーパミンＤ３受容体の調節によって処置可能である神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療方法であって、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類ならびにそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関するものでもある。本発明はまた、真性糖尿病などの糖尿病によって引き起こされる腎機能障害、特に腎臓機能の障害の治療方法であって、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関するものでもある。
【０１６０】
本発明は特に、
・哺乳動物における統合失調症を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における統合失調症関連の認知障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における抑鬱を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における双極性障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における薬物乱用障害関連の症状を治療もしくは改善する方法；
・哺乳動物における摂食障害関連の症状を治療もしくは改善する方法；
・哺乳動物におけるアルツハイマー関連の認知障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における不安を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・動物におけるパーキンソン病を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物におけるパーキンソン病関連の障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における腎機能障害、特に糖尿病性腎症を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における腎機能障害、特に糖尿病性腎症に関連する障害を治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・運動障害、特にはＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害（ＬＩＤ）、特別にはパーキンソン病治療関連のＬＩＤ、より特別にはパーキンソン病の長期治療関連のＬＩＤの治療、管理、改善もしくはリスク低減する方法；
・哺乳動物における疼痛を治療、改善もしくはリスク低減する方法
であって、
有効量の式Ｉの化合物、それのＮ−オキサイド、それのプロドラッグおよびそれの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関するものである。本方法で処置される対象者は、好ましくはドーパミンＤ３受容体の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒトの雄または雌である。「有効量」および「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生理的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者が、有効量の本発明の化合物で、障害を現在患っている患者を処置するか、障害を患う患者を予防的に処置することで神経障害および精神障害に影響を与えることが可能であることは明らかである。本明細書で使用される場合、「処置」および「処置する」という用語は、本明細書に記載の障害の遅延、妨害、停止、抑制または停止があり得る全てのプロセス（それは必ずしも全ての障害症状の完全な消失を示すものではない。）、ならびに特にそのような疾患もしくは障害の素因を有する患者における言及の状態の予防的療法を指す。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定量で含む製造物、ならびに指定量での指定成分の組み合わせから直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬として許容される担体を混合することで製造される組成物を包含する。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤は製剤の他の成分と適合性であり、それを投与される者に対して有害性を持たないものでなければならないことを意味する。
【０１６１】
化合物「の投与」および／または化合物「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを処置を必要とする個体に提供することを意味するものと理解すべきである。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態は、処置を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、統合失調症の治療方法を提供する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、統合失調症関連の認知障害の治療方法を提供する。
【０１６４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物、それのＮ−オキサイド、それのプロドラッグおよびそれの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、運動障害の治療方法を提供する。
【０１６５】
別に好ましい実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物、それのＮ−オキサイド、それのプロドラッグおよびそれの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害（ＬＩＤ）、特にはパーキンソン病治療関連のＬＩＤ、特別にはパーキンソン病の長期治療関連のＬＩＤの治療方法を提供する。
【０１６６】
現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．）に、統合失調症および他の精神障害などの診断手段が提供されている。これらには、決定的特徴としての精神症状を有する障害などがある。精神病という用語は、妄想、顕著な幻覚、解体した会話、解体したもしくは緊張病性行動を指す。当該障害には、偏執症、解体した、緊張病性、未分化および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神病性障害、全身の医学的状態による精神障害、物質誘発精神障害、および特定不能な精神障害などがある。神経障害および精神障害、および特定の統合失調症についての別途の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてこれらのシステムが、医科学の進歩とともに進化していることは、当業者には明らかであろう。従って、「統合失調症」という用語は、他の診断情報源に記載の類似の障害を含むものである。
【０１６７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、物質関連障害の治療方法を提供する。
【０１６８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、不安の治療方法を提供する。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．）に、不安および関連障害を含む診断手段が提供されている。それには、広場恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身の医学的状態による不安障害、物質誘発不安障害および特定不能な不安障害などがある。本明細書で使用される場合、「不安」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載の不安障害および関連障害の処置を含む。神経障害および精神障害ならびに特定の不安についての別途の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてこれらのシステムが、医科学の進歩とともに進化していることは、当業者には明らかであろう。従って、「不安」という用語は、他の診断情報源に記載の類似の障害を含むものである。
【０１６９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、抑鬱の治療方法を提供する。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．）に、抑鬱および関連障害を含む診断手段が提供されている。抑鬱障害には、例えば、単一の一過性もしくは再発性の大鬱病性障害、および気分変調性障害、抑鬱神経症、および神経症性抑鬱；摂食障害、体重減少、不眠症および早朝覚醒を含むメランコリー型鬱病、および精神運動遅延；食欲増加、過眠症、精神運動性激越または易刺激性、不安および恐怖症を含む非定型鬱病（または反応性抑鬱）；季節性情動障害；または双極性障害または躁鬱病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および気分循環性障害などがある。本明細書で使用される場合、「抑鬱」という用語は、ＤＳＭ−１Ｖに記載の抑鬱障害および関連障害の治療を含む。
【０１７０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、物質関連障害、特には薬物依存、薬物乱用、薬物耐性および薬物離脱の治療方法を提供する。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版（１９９４，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．）に、乱用薬物（アルコールを含む）の摂取、医薬の副作用および毒物曝露に関連する障害を含む診断手段が提供されている。物質には、アルコール、アンフェタミンおよび同様に作用する交感神経模倣薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（ＰＣＰ）または同様の作用をするアリールシクロヘキシルアミン類、および鎮静薬、睡眠薬もしくは抗不安薬などがある。さらに、各種薬物の依存症および他の公知の物質関連障害が含まれる。神経障害および精神障害ならびに特定の物質関連障害についての別途の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてこれらのシステムが、医科学の進歩とともに進化していることは、当業者には明らかであろう。従って、「物質関連障害」という用語は、他の診断情報源に記載の類似の障害を含むものである。
【０１７１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、パーキンソン病ならびにパーキンソン病関連の症状および障害の治療方法を提供する。
【０１７２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物、それらのＮ−オキサイド類、それらのプロドラッグ類およびそれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも一つの化合物を投与することを含む、腎機能障害、特に糖尿病性腎症の治療方法を提供する。
【０１７３】
ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする状態の処置、予防、抑鬱、改善もしくはリスク低減において、適切な用量レベルは、約０．０１から５００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日であり、それは単一用量または複数用量で投与することができる。好ましくは、その用量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内で、用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を患者に対する用量の症状的調節のために有効成分１．０から１０００ｍｇ、特には有効成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。当該化合物は、１から４回／日、好ましくは１回もしくは２回／日の投与法で投与することができる。本発明の化合物が適応である神経障害および精神障害その他の疾患の治療、予防、抑制、改善もしくはリスク低減の場合、本発明の化合物を約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／動物体重ｋｇの１日用量で、好ましくは単回１日用量で、または１日２から６回の分割用量で、または徐放剤形態で投与すると、ほぼ満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量は７０ｋｇの成人の場合で約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇであり、総１日用量は通常は約３ｍｇから約３５０ｍｇである。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数が変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度および治療法を受ける宿主などの各種要素によって決まるものであることは理解されるであろう。
【０１７４】
本発明の化合物は、非経口（例えば、筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口、吸入噴霧、経鼻、経膣、直腸、舌下もしくは局所投与経路などの従来の投与経路によって投与することができる。
【０１７５】
本発明による化合物はさらに、他の薬剤と併用した、上記の疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善もしくはリスク低減方法において有用である。
【０１７６】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物もしくは他の薬剤が有用であり、それら薬剤の併用がいずれかの薬剤単独の場合より安全または有効である疾患もしくは状態の治療、予防、抑制、改善もしくはリスク低減において１以上の他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それについて一般に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次で投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法には、式Ｉの化合物および１以上の他薬剤を異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれ得る。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で用いることが可能であることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物、それのＮ−オキサイド、プロドラッグまたは塩に加えて１以上の他の有効成分を含む組成物が含まれる。上記の併用には、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組み合わせが含まれる。
【０１７７】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患もしくは状態の予防、治療、抑制、改善もしくはリスク低減に用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時にもしくは順次にて、その薬剤について一般に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分も含む組成物が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物の第２の有効成分に対する化合物重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。概して、各薬剤の有効用量を用いる。従って例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一つの要素の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後で行うことができる。
【０１７９】
本発明はまた、少なくとも１種類の本発明の化合物と適切な場合には１以上の好適な賦形剤を含む医薬組成物（すなわち、医薬）に関するものである。
【０１８０】
これらの賦形剤／薬剤担体は、医薬形態および所望の投与形態に従って選択される。
【０１８１】
本発明の化合物は、非経口（例えば、筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口、舌下、気管内、経鼻、局所、経皮、経膣もしくは直腸投与用の医薬組成物を製造するのに用いることができ、上記の障害または疾患の予防もしくは治療のために、従来の医薬担体と混合した単位製剤で動物もしくはヒトに投与することができる。
【０１８２】
医薬組成物においては、一般に無毒性および／または医薬として許容されるものである従来の賦形剤を含む好適な単位製剤で、少なくとも１種類の本発明の化合物を、単独でもしくは別の活性化合物とともに製剤することができる。担体または賦形剤は、活性化合物のビヒクル、担体もしくは媒体として働く固体、半固体もしくは液体材料であることができる。好適な賦形剤は、専門家の医学研究所に列記されている。さらに、製剤は、医薬として許容される担体もしくは一般的な補助物質、例えば流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；四級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白色鉱油を含むことができる。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，  Ｈ．  Ｐ．，  Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ  ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：  ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  １９９６に記載の専門家の知識に基づいたものである。
【０１８３】
好適な単位製剤には、経口服用用の錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、粒剤および液剤または懸濁液などの経口投与用の形態、舌下、口腔、気管内もしくは経鼻投与用の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉もしくは静脈投与用の形態、そして直腸投与の形態などがある。
【０１８４】
本発明の化合物は、局所投与用にクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【０１８５】
固体組成物を錠剤の形態で製剤する場合、主成分をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの医薬単体と混合する。
【０１８６】
錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体または別の好適な物質でコーティングすることができるか、別の形態で処理して、持続的活性または遅延活性を示すようにし、所定量の基本有効成分を継続的に放出するようにすることができる。
【０１８７】
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、有効成分を増量剤と混合し、得られた混合物を軟もしくは硬ゼラチンカプセルに入れることで得られる。
【０１８８】
シロップまたはエリキシル剤の形態での製剤、または滴剤の形態で投与するための製剤は、好ましくはノンカロリーである甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、香味剤および好適な着色剤とともに有効成分を含むことができる。
【０１８９】
水分散性粉剤または粒剤は、分散剤、湿展剤またはポリビニルピロリドン類などの懸濁剤、および甘味剤もしくは味覚改善剤と混合した有効成分を含むことができる。
【０１９０】
直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオバターまたはポリエチレングリコール類とともに製剤される坐剤の使用によって行われる。非経口投与は、薬理的に好適な分散剤および／または湿展剤、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含む水系懸濁液、等張性塩溶液または無菌の注射用溶液を用いることで行われる。
【０１９１】
基本的有効成分は、好適な場合は１以上の担体もしくは添加剤とともに、マイクロカプセルまたはリポソーム／中心体として製剤することもできる。
【０１９２】
一般式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、それらのＮ−オキサイド、それらの互変異体、それらの水和物またはそれらの医薬として好適な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した障害または疾患の治療に有用となり得る別の基本的有効成分をさらに含むことができる。
【０１９３】
従って本発明はさらに、複数の基本的有効成分（そのうちの少なくとも一つが本発明の化合物である。）が共に存在する医薬組成物に関するものである。
【０１９４】
医薬組成物を製造する場合、本発明による化合物は、１以上の担体と混合するか、それらで希釈しても良い。
【実施例】
【０１９５】
下記の実施例は、本発明をさらに説明するためのものである。
【０１９６】
化合物の特性決定は、別段の記載がなければ、４００ＭＨｚ、５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でのｄ６−ジメチルスルホキシド、重メタノールもしくは重クロロホルム中でのプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料上の急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレー−イオン化（ＥＳＩ）モード）、または融点によって行った。
【０１９７】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重性に関して、シフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。
【０１９８】
略称：
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈｒ：時間
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＤ：重メタノール
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅ−ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＲＴ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１９９】
中間体
Ｉ．ピリミジル−ピペラジン構成成分
Ｉ．１  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン
Ｉ．１．１  ５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル
３−メトキシプロピオニルクロライド（５１．７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（８７ｍＬ、１０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ジメドン（４４ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を０℃から１０℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。油状残留物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶かし、２時間還流した。反応混合物を濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）によって精製して、標題化合物（２７ｇ、収率４７．０％）を白色油状物として得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
Ｉ．１．２  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−４−オール
５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（２７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミジニウム塩酸塩（１８．５７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメタノレート（２７．３ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を溶液に１０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して半量とし、濾過し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５の酸性とし、沈澱を濾過によって回収し、それを高真空下に乾燥して、標題化合物（２０ｇ、収率５６％）を白色油状物として得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０２０３】
Ｉ．１．３  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−４−オール（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、氷浴でＰＯＣｌ３（３６．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出した（４００ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物（２０ｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２０５】
Ｉ．１．４  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシ−エチル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン
ピペラジン（４５．２ｇ、５２５ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）の溶液を加熱還流した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）の溶液を上記溶液に滴下した。溶液をさらに３時間還流し、冷却して室温とした。次に、水を加え、有機層をＥＡで抽出した（４００ｍＬで３回）。有機層に、５％クエン酸（１リットル）を加え、分離し、水層を回収し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞８のアルカリ性に調節した。アルカリ性水層をＥＡで抽出し（４００ｍＬで３回）、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物（２０ｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．１７（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
Ｉ．２  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン
Ｉ．２．１  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−オール
３−シクロブチル−３−オキソ−プロパン酸メチル（４．３ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパンアミジン（２．３ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌し、ＮａＯＭｅ（５．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を１０℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して体積をほぼ半量とし、濾過した。濾液を水およびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトンとともに撹拌し、沈澱を回収し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３．１５ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、６６％）。
【０２０８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＴＲ：０．８６４分。
【０２０９】
Ｉ．２．２  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロブチル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−オール（３．１５ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）／ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かした。ＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、水に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．２８ｇ、９７％）。粗取得物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２１０】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ：１．１８６分。
【０２１１】
Ｉ．２．３  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン
ピペラジン（７．５４ｇ、８７．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かし、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロブチル−ピリミジン（３．２８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を８０℃で１０分間かけて滴下した。溶液を終夜還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．５ｇ、８７％）。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ：０．５６４分。
【０２１３】
ＩＩ．アルデヒド構成成分
ＩＩ．１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（２−オキソエチル）シクロブチル］カーバメート
ＩＩ．１．１  （３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチリデン）−酢酸メチルエステル
（３−オキソ−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０．７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下に終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を水に投入し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶離）によって精製して、標題化合物（７ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．７１（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｂｒ、１Ｈ），２．９７−２．９２（ｂｒ、１Ｈ）、２．７９−２．７３（ｂｒ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２１５】
ＩＩ．１．２  （３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチリデン）−酢酸メチルエステル（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（５ｇ）を加え、Ｈ２風船下に室温で終夜撹拌した。ＴＬＣで反応完結が示された後、混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物（７ｇ、収率９９％）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
【０２１６】
ＩＩ．１．３  ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（２．１８ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で反応停止し、濾過し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（５．７ｇ、収率９２％）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
【０２１７】
ＩＩ．１．４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（２−オキソエチル）シクロブチル］カーバメート
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２０．５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶離）によって精製して、標題化合物（２．７ｇ、収率５２％）を油状液体として得た。
【０２１８】
ＩＩ．２  ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシルカーバメート
市販品。
【０２１９】
ＩＩ．３  ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシルカーバメート
市販品。
【０２２０】
ＩＩＩ．実施例
実施例１
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物１；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）
【０２２１】
【化８】
2016514117.tif 000046
【０２２２】
１．１  ｔｅｒｔ−ブチルトランス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］カーバメート
【０２２３】
【化９】
2016514117.tif 000047
【０２２４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（７．１６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシルカーバメート（６ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。ＡｃＯＨおよびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（７．９０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、水を加えた。水層を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得て（１１．２ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ、収率８６％）、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／ｚ＝５００．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ：０．６７分。
【０２２６】
１．２  トランス−４−（２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンアミン
【０２２７】
【化１０】
2016514117.tif 000048
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］カーバメート（１１．２０ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を約２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（８．９ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色固体として得た。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／ｚ＝４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ：０．５２分。
【０２３０】
１．３  トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド
トランス−４−（２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンアミン（４．６ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１．９９１ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート、５．２５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．０３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。ジクロロメタン／メタノール（０％から８０％）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＮＰ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）による精製によって、標題化合物６．０５ｇを得た。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ：２．５４分。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１．０４−１．０８（ｍ、４Ｈ）、１．１３−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．７４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８７−２．０６（ｍ、９Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｓ、４Ｈ）、３．４３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｓ、４Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
上記で示したものと同じ方法に従って、実施例２から４４の化合物を製造した。
【０２３４】
実施例２：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２３５】
実施例３：
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよびＲ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２３６】
実施例４：
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物４；Ｒ１がシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２３７】
実施例５：
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物５；Ｒ１がシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２３８】
実施例６：
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物６、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２３９】
実施例７：
トランス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物７、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４０】
実施例８：
トランス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物８、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４１】
実施例９：
トランス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物９；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４２】
実施例１０：
トランス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物１０；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４３】
実施例１１：
Ｎ−［トランス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物１１；Ｒ１が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４４】
実施例１２：
シス−Ｎ−［シス−３−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物１２；Ｒ１がシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４５】
実施例１３：
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド（化合物１３；Ｒ１がシス−３−ヒドロキシシクロブチルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４６】
実施例１４：
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１４；Ｒ１がシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４７】
実施例１５：
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１５；Ｒ１がシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４８】
実施例１６：
シス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１６；Ｒ１がシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２４９】
実施例１７：
シス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド（化合物１７；Ｒ１がシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５０】
実施例１８：
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド（化合物１８；Ｒ１がシス−３−ヒドロキシシクロブチルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５１】
実施例１９：
Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド（化合物１９；Ｒ１が３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５２】
実施例２０：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２０；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５３】
実施例２１：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２１；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５４】
実施例２２：
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２２；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５５】
実施例２３：
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２３；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５６】
実施例２４：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２４；Ｒ１がトランス−４−メトキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５７】
実施例２５：
Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド（化合物２５；Ｒ１が３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５８】
実施例２６：
Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシアミド（化合物２６；Ｒ１が３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２５９】
実施例２７
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２７；Ｒ１が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈである式Ｉの化合物）。
【０２６０】
実施例２８：
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２８；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２６１】
実施例２９：
Ｎ−［４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物２９；Ｒ１が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈである式Ｉの化合物）。
【０２６２】
実施例３０：
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３０；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２６３】
実施例３１：
Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３１；Ｒ１が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈである式Ｉの化合物）。
【０２６４】
実施例３２：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３２；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２６５】
実施例３３：
Ｎ−［４−［２−［（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３３；Ｒ１が４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈである式Ｉの化合物）。
【０２６６】
実施例３４：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３４；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２６７】
実施例３５：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３５；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２６８】
実施例３６：
トランス−Ｎ−［シス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３６；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２６９】
実施例３７：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物３７；Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２７０】
実施例３８：
トランス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物３８；Ｒ１がトランス−３−ヒドロキシシクロブチルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２７１】
実施例３９：
トランス−Ｎ−［トランス−３−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物３９；Ｒ１がトランス−３−ヒドロキシシクロブチルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２７２】
実施例４０：
シス−Ｎ−［トランス−４−［２−［４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド（化合物４０；Ｒ１がシス−３−ヒドロキシシクロブチルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２７３】
実施例４１：
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物４１、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ｂが（Ｓ）メチルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がシス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２７４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ：６．１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１（数個のｍ、１０Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．６（広い、数個のｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．１（ｍ、３Ｈ）。
【０２７６】
実施例４２
Ｎ−［３−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロブチル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物４２、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ｂが（Ｓ）−メチルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２７７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ：６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．８−２．１（数個のｍ、７Ｈ）、１．３５−１．７（数個のｍ、９Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【０２７９】
実施例４３
シス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物４３、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２８０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ：６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８−１．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０２８２】
実施例４４
シス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物４４、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ｂが（Ｓ）メチルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２８３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ：７．７（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．２−２．７（数個のｍ、１３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）。
【０２８５】
実施例４５
トランス−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物４５、Ｒ１がでありトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｍが２であり、ｎが１であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂが（Ｓ）メチルであり、ＡがＣＨ２であり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５がイソプロピルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２８６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
実施例４６
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物４６、Ｒ１がトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂが（Ｓ）メチルであり、ＡがＣＨ２であり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５がイソプロピルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２８８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、６００ＭＨｚ）：δ＝６．１（ｓ、１Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１（数個のｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４−１．７（数個のｍ、１４Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）。
【０２９０】
実施例４７
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−メトキシ−シクロブタンカルボキシアミド（化合物４８、Ｒ１がトランス−３−メトキシシクロブチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂが（Ｓ）メチルであり、ＡがＣＨ２であり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５がイソプロピルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２９１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］６．１（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、４．５６（広い、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２４、（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．２−１．３５（ｍ、１１Ｈ）、１．０８（ｍ、４Ｈ）。
【０２９３】
実施例４８
トランス−Ｎ−［４−［２−［（３Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシアミド（化合物４８、Ｒ１がトランス−３−ヒドロキシシクロブチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂが（Ｓ）メチルであり、ＡがＣＨ２であり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５がイソプロピルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２９４】
実施例４７の相当する３−メトキシ−シクロブチル−カルボキシアミドをＢＢｒ３でＯ−脱メチル化し、次に精製を行うことで、標題化合物を製造した。
【０２９５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５００．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
実施例４９
トランス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−メトキシ−シクロブタンカルボキシアミド（化合物４９、Ｒ１がトランス−３−メトキシシクロブチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、ＡがＣＨ２であり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５がイソプロピルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０２９７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５００．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．２４、（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２−１．２８（ｍ、７Ｈ）、１．０８（ｍ、４Ｈ）。
【０２９９】
実施例５０
トランス−Ｎ−［４−［２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキシアミド（化合物５０、Ｒ１がトランス−３−ヒドロキシシクロブチルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、ＡがＣＨ２であり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５がイソプロピルであり、基Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨおよび基Ｒ２がトランス配置を有する式Ｉの化合物）。
【０３００】
実施例４９の相当する３−メトキシ−シクロブチル−カルボキシアミドをＢＢｒ３でＯ−脱メチル化し、次に精製を行うことで、標題化合物を製造した。
【０３０１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、６００ＭＨｚ）：δ＝６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．８（広い、４Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、広い、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、７Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、１．１（ｍ、４Ｈ）。
【０３０３】
ＩＶ．生物学的検討
１．受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（Ｒ）（ＢＡＳＦ  ＳＥ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０３０４】
ａ）ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０３０５】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３０６】
ｂ）ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０３０７】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３０８】
ｃ）測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（Ｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ）４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｔｒｉｃａｒｂ  ２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０３０９】
阻害曲線の解析を、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄに記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０３１０】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５０ｎＭ、特に＜１０ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０３１１】
結合試験の結果を下記表１に示してある。
【０３１２】
Ｋｉ（Ｄ３）：＋＋＋＜１０ｎＭ、＋＋＜５０ｎＭ、＋＜１００ｎＭ
Ｋｉ（Ｄ２Ｌ）／Ｋｉ（Ｄ３）：＋＋＋＞５０、＋＋＞２０、＋＞１０。
【０３１３】
【表２】
2016514117.tif 000049
2016514117.tif 000050
2016514117.tif 000051
【０３１４】
２．ミクロソーム半減期の測定：
本発明の化合物の代謝安定性を、下記のアッセイで求めた。
【０３１５】
試験物質を、下記の方法に従って濃度０．５μＭでインキュベートした。
【０３１６】
マイクロタイタープレートにおいて３７℃で５分間にわたり、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中で異なる生物種からの肝臓ミクロソーム（ラット、ヒトその他の種から）（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍＬ）とともに０．５μＭ試験物質を前インキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を加えることで反応を開始する。０、５、１０、１５、２０および３０分後、小分けサンプル５０μＬずつを取り、反応を直ちに停止し、同容量のアセトニトリルとともに冷却する。分析までサンプルを冷凍する。分解していない試験物質の残留濃度を、ＭＳＭＳによって求める。試験物質シグナル／単位時間プロットの勾配から半減期（Ｔ１／２）を求め、経時的な化合物濃度減少から、一次速度則を仮定して試験物質の半減期を計算することが可能である。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）を、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍＬ単位でのミクロソームタンパク質の含有量）×１０００［ｍＬ／分／ｍｇ］から計算する（参考文献からの修正版：Ｄｉ，  Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  ２００３，  ４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，  ＤＭＤ，  １９９９  ｖｏｌ  ２７．  Ｎ１１，  １３５０−１３５９）。結果を表２に示してある。
【０３１７】
【表３】
2016514117.tif 000052
2016514117.tif 000053
【０３１８】
３．ｈＥＲＧチャンネルの遮断
ｈＥＲＧ心臓Ｋ＋チャンネルについての試験薬剤の結合アフィニティを、トｈＥＲＧチャンネルを不均一に発現するＨＥＫ−２９３細胞からの膜ホモジネートにおいてリチウム化ドフェチリド（クラスＩＩＩ抗不整脈剤および強力なｈＥＲＧ遮断薬）を置き換える能力によって求めた。そのアッセイは、Ｇ．  Ｊ．  Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ,  ５０（２００４）,  １８７−１９９）に既報の方法に従って行った。このため、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から薬剤希釈液を調製し、次のもの：アッセイ結合緩衝液（全結合用）または１μＭアステミゾール（非特異的結合用）もしくは試験薬２０μＬ、［３Ｈ］ドフェチリド（２０ｎＭ、約８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ比放射能）５０μＬ、およびｈＥＲＧ  Ｋ＋チャンネルで安定にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞からの膜ホモジネート１３０μＬ（最終タンパク質濃度３０μｇ／ウェル）を、９６ウェルポリスチレンプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に加えた。プレートを環境温度で４５分間インキュベートし、ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）上に吸引し、冷洗浄緩衝液２ｍＬで洗浄した。プレートを乾燥させた後、各ウェルにシンチラント（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０）５０μＬを加え、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンターで放射能をカウントした。４パラメータロジスティック方程式を用い、１００μＭの高濃度（最終アッセイＤＭＳＯ濃度＝１％）から出発し、１／２ｌｏｇ離れた６薬剤濃度を用いて、競合曲線から、ＩＣ５０測定値を計算した。結果はＩＣ５０値として得られる。実施例１の化合物は、＞１０μｍのＩＣ５０を示した。
【国際調査報告】
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