(57)【要約】  本開示は、ソバプレビル結晶形を提供する。ソバプレビル結晶形は、Ａ型多形体、Ｂ型多形体、Ｃ型多形体、Ｄ型多形体、およびＥ型多形体を含む。Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ型多形体は、それぞれ図１、４、７、１０および１３によるピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
2016513732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多形体Ａを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項２】
請求項１に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ａが、図１の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項３】
請求項１に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ａが、
５．１、９．５、１２．６、１５．７、１７．６および２１．７＋／−０．２、または、
７．７、１０．４、１３．８、１６．６、１８．８および２４．０＋／−０．２、または、
８．８、１１．７、１４．３、１７．０および２１．０＋／−０．２、
の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項４】
請求項１に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ａが、ＤＳＣで測定した場合、１７９℃で１次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項５】
多形体Ｂを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項６】
請求項５に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｂが、図４の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項７】
請求項５に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｂが、
４．４、９．８、１２．３、１５．４、１７．５、１９．５、２１．８、２３．６、２５．５および２８．７＋／−０．２、または、
８．７、１０．７、１３．０、１４．９、１７．７、２０．３、２２．３、２３．６および２５．８＋／−０．２、または、
９．５、１１．７、１４．５、１６．４、１８．１、２１．２、２２．７、２４．７および２７．６＋／−０．２、
の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項８】
請求項５に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｂが、ＤＳＣで測定した場合、９９℃で１次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項９】
多形体Ｃを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１０】
請求項９に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｃが、図７の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１１】
請求項９に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｃが、
４．５、９．９、１１．８、１４．４、１７．０、１７．７、１９．２、２１．５および２５．４＋／−０．２、または、
８．９、１０．１、１２．６、１５．２、１７．７、１８．１、１９．７、２２．５および２７．４＋／−０．２、または、
９．４、１０．５、１３．３、１６．３、１７．９、１８．６、２０．４および２３．３＋／−０．２、
の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１２】
請求項９に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｃが、ＤＳＣで測定した場合、１７２℃で１次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１３】
多形体Ｄを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１４】
請求項１３に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｄが、図１０の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１５】
請求項１３に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｄが、
７．４、８．９、１１．４、１５．１、１７．１、１９．１、２０．７および２４．０＋／−０．２、または、
７．７、１０．２、１２．６、１６．０、１７．７、１９．２、２１．６および２５．０＋／−０．２、または、
８．６、１０．５、１４．５、１６．８、１８．１、２０．５、２２．６および２７．０＋／−０．２、
の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１６】
請求項１３に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｄが、ＤＳＣで測定した場合、２０５℃で１次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１７】
多形体Ｅを含むことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１８】
請求項１７に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｅが、図１３の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１９】
請求項１７に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｅが、
４．５、１０．９、１７．４、２０．２および２１．７＋／−０．２、または、
９．０、１２．３、１８．６、２０．７および２２．２＋／−０．２、または、
９．７、１３．７、１９．４および２１．３＋／−０．２、
の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項２０】
請求項１７に記載のソバプレビル結晶形であって、多形体Ｅが、ＤＳＣで測定した場合、１５６℃で１次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項２１】
少なくとも９０ｗｔ％のソバプレビルが、Ａ型多形体、Ｂ型多形体、Ｃ型多形体、Ｅ型多形体、またはこれらの組み合わせであるソバプレビル結晶形を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物であって、約１０ｗｔ％未満のＤ型多形体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の組成物であって、本質的にすべてのソバプレビルがＡ型多形体であることを特徴とする組成物。
【請求項２４】
請求項２１に記載のソバプレビルを、生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２６】
障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に治療的有効量の請求項２５に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、患者がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２６に記載の方法であって、医薬組成物を経口投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ソバプレビル多形状結晶形およびソバプレビル多形体の製造方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７８６９２７号からの優先権を請求している。
【０００３】
結晶性固体中の分子は、構造単位（単位格子）が規則正しく反復している三次元構造の結晶格子中に配列されている。同一の物質の様々な結晶形（多形体）は、それぞれ独特の結晶格子を有し、それらの特性、実用性および商業的価値に重大な差異をもたらし得る。例えば、グラファイトおよびダイヤモンドは、結晶性炭素の多形体である。また、薬用化合物の多形体も、劇的ではないにしても、それらの特性に、例えば、該薬用化合物の製剤の開発、ならびに該製剤を含む錠剤およびカプセル剤などの固体剤形の開発に関連する特性に明確な差異があり得る。薬物の結晶形は、その製造に関する規制要件の順守にも関連し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ソバプレビルは、慢性ＨＣＶ感染症の治療に有用と認定されている。ソバプレビルの治療的使用を改善するために、新規なソバプレビル多形体の同定が望まれている。本開示は、この要求を満たすものであり、本明細書に示すさらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、ソバプレビル結晶形を開示する。ソバプレビル結晶形は、Ａ型多形体、Ｂ型多形体、Ｃ型多形体、Ｄ型多形体、およびＥ型多形体を含む。
【０００６】
また、上に開示したソバプレビルを含む組成物であって、少なくとも９０ｗｔ％のソバプレビルがＡ型多形体、Ｂ型多形体、Ｃ型多形体、Ｄ型多形体、Ｅ型多形体、またはこれらの組み合わせである、組成物も開示する。
【０００７】
また、ＨＣＶを治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法も開示する。
【０００８】
上記およびその他の特徴を、以下の図面および詳細な説明によって実証する。
【０００９】
上記およびその他の態様、本開示の利点および特徴は、添付図面を参照して、その例示的な実施形態をさらに詳細に説明することによってより深く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１のＡ型多形体の粉末Ｘ線回折分析の結果を示す、強度（秒当たりカウント、ＣＰＳ）対散乱角（度２θ）のグラフである。
【図２】実施例１のＡ型多形体の示差走査熱量分析の結果を示す、熱流（グラム当たりワット、Ｗ／ｇ）対温度（℃）のグラフである。
【図３】実施例１のＡ型多形体の熱重量分析の結果を示す、重量（パーセント）対温度（℃）のグラフである。
【図４】実施例２のＢ型多形体の粉末Ｘ線回折分析の結果を示す、強度（秒当たりカウント、ＣＰＳ）対散乱角（度２θ）のグラフである。
【図５】実施例２のＢ型多形体の示差走査熱量分析の結果を示す、熱流（グラム当たりワット、Ｗ／ｇ）対温度（℃）のグラフである。
【図６】実施例２のＢ型多形体の熱重量分析の結果を示す、重量（パーセント）対温度（℃）のグラフである。
【図７】実施例３のＣ型多形体の粉末Ｘ線回折分析の結果を示す、強度（秒当たりカウント、ＣＰＳ）対散乱角（度２θ）のグラフである。
【図８】実施例３のＣ型多形体の示差走査熱量分析の結果を示す、熱流（グラム当たりワット、Ｗ／ｇ）対温度（℃）のグラフである。
【図９】実施例３のＣ型多形体の熱重量分析の結果を示す、重量（パーセント）対温度（℃）のグラフである。
【図１０】実施例４のＤ型多形体の粉末Ｘ線回折分析の結果を示す、強度（秒当たりカウント、ＣＰＳ）対散乱角（度２θ）のグラフである。
【図１１】実施例４のＤ型多形体の示差走査熱量分析の結果を示す、熱流（グラム当たりワット、Ｗ／ｇ）対温度（℃）のグラフである。
【図１２】実施例４のＤ型多形体の熱重量分析の結果を示す、重量（パーセント）対温度（℃）のグラフである。
【図１３】Ｅ型多形体の粉末Ｘ線回折分析の結果を示す、強度（秒当たりカウント、ＣＰＳ）対散乱角（度２θ）のグラフである。
【図１４】実施例５のＥ型多形体の示差走査熱量分析の結果を示す、熱流（グラム当たりワット、Ｗ／ｇ）対温度（℃）のグラフである。
【図１５】実施例５のＥ型多形体の熱重量分析の結果を示す、重量（パーセント）対温度（℃）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ここで本開示を、添付図面を参照することによって、より詳細に記述する。しかし、本開示は、多くの異なる形態で採り入れることが可能であり、本明細書に記載の実施形態に限定して解釈されるべきではない。正しくは、これらの実施形態を提供することによって、本開示が完璧なものとなり、本開示の範囲が完全に当業者に伝わるであろう。各参照数字は、全体にわたって対応する要素を指す。
【００１２】
［用語］
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の例として、錠剤、カプセル剤、注射薬、懸濁液、液剤、エマルション、クリーム、軟膏、坐薬、吸入剤、経皮製剤などが挙げられる。
【００１３】
「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性剤、すなわちソバプレビル、および担体、賦形剤、または希釈剤などの少なくとも１種のその他の物質を含む組成物である。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト用薬物の米国ＦＤＡのＧＭＰ（適正製造基準）を満たす。
【００１４】
用語「担体」は、本明細書に記載の医薬組成物に加えられるものであり、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指し、これによって活性化合物が提供される。
【００１５】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全かつ非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましい医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、家畜への使用およびヒトへの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」は、本出願では、１種の該賦形剤と２種以上の該賦形剤の両方を含む。
【００１６】
「患者」は、薬物療法を必要とするヒトまたは非ヒトの動物である。薬物療法は、疾患または障害などの既存の症状の治療、予防（prophylactic）もしく予防（preventative）療法はまたは診断治療を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者はヒトの患者である。
【００１７】
「提供する」とは、与える、投与する、販売する、分配する、移す（利益目的またはそれ以外の目的で）、製造する、調合する、または調剤することを意味する。
【００１８】
「ソバプレビルを、少なくとも１種の追加の活性剤と共に提供する」とは、ソバプレビルおよび追加の活性剤が単回剤形で同時に提供されること、別々の剤形で随伴して提供されること、またはソバプレビルおよび少なくとも１種の追加の活性剤が両方とも患者の血流中にある時間の範囲内の、ある長さの時間帯で分けて投与される別々の剤形で提供されることを意味する。ソバプレビルおよび追加の活性剤は、同じ医療従事者が患者用に処方する必要がない。１種以上の追加の活性剤に処方箋は要らない。ソバプレビルまたは少なくとも１種の追加の活性剤の投与は、任意の適当な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、経口液剤、吸入剤、注射薬、坐薬または局部的接触を介して行うことができる。
【００１９】
「治療」は、本明細書では、（ａ）（例えば、慢性ＨＣＶ感染症の状況をもたらし得る肝線維症など、原疾患に関連し得る、または原疾患によって発症し得る疾患を含む）疾患に感染しやすい傾向があるが、まだそれに罹患しているとは診断されていない患者において疾患または疾患症状が発症するのを防止し、（ｂ）疾患を阻害し、すなわちその発生を阻止し、（ｃ）疾患を緩和する、すなわち疾患の退縮を起こすのに十分なソバプレビルおよび少なくとも１種の追加の活性剤を投与することを含む。また、「治療する」および「治療」は、Ｃ型肝炎感染症に罹患しているまたはそれに感染しやすい患者に、治療的有効量のソバプレビルおよび少なくとも１種の追加の活性剤を与えることも意味する。
【００２０】
本開示の薬用配合物の「治療的有効量」は、患者に投与したとき、症状の改善などの治療的利益をもたらすのに有効な量、例えばＣ型肝炎感染症の症状を軽減するのに有効な量を意味する。例えばＣ型肝炎ウイルスに感染している患者は、ＡＳＴおよびＡＬＴなど、ある種の肝臓酵素を高濃度で示し得る。ＡＳＴの正常濃度は血清（血液の流動部分）リットル当たり５〜４０単位であり、ＡＬＴの正常濃度は血清リットル当たり７〜５６単位である。したがって、治療的有効量は、高濃度ＡＳＴおよびＡＬＴを有意に低減するのに十分な量、またはＡＳＴおよびＡＬＴの濃度を正常な範囲に戻すのに十分な量である。また、治療的有効量は、患者の血液、血清または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の顕著な増加を防止するのに、またはその検出可能なレベルを大きく減少させるのに十分な量でもある。治効を決定する１つの方法は、従来の方法によってＨＣＶ  ＲＮＡレベルを測定し、Ｒｏｃｈ  ＴａｑＭａｎアッセイなど、ウイルスＲＮＡレベルを決定することを含む。ある種の好ましい実施形態では、治療によりＨＣＶ  ＲＮＡレベルが定量限界値（Ｒｏｃｈｅ  ＴａｑＭａｎ（Ｒ）アッセイで測定した場合、３０ＩＵ／ｍＬ）未満、またはより好ましくは検出限界値（Ｒｏｃｈｅ  ＴａｑＭａｎにより１０ＩＵ／ｍＬ）未満に下げられる。
【００２１】
本開示は、本発明の化合物中で出現する原子の同位体をすべて含むことが意図される。同位体は、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体は、三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【００２２】
本明細書では、用語「第１の」、「第２の」、「第３の」などが、様々な要素、構成要素、領域、層および／または部分を説明するために用いられ得るが、これらの要素、構成要素、領域、層および／または部分は、これらの用語に限定されるべきではないことを理解されたい。これらの用語は、１つの要素、構成要素、領域、層または部分を、別の要素、構成要素、領域、層または部分と区別するためだけに用いられる。したがって、本明細書における教示から逸脱せずに、下記の「第１の要素」、「構成要素」、「領域」、「層」または「部分」は、第２の要素、構成要素、領域、層または部分と呼ぶこともできる。
【００２３】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定されると解釈しない。本明細書では、単数形の「ある（a）」、「ある（an）」および「その（the）」は、別段の明確な指定がない限り、「少なくとも１つの」を含めた複数形を含むことが意図される。「または」は、「および／または」を意味する。本明細書では、用語「および／または」は、１つ以上の列挙された関連項目の任意の組み合わせおよびすべての組み合わせを含む。さらに、用語「含む（comprise）」および／もしくは「含んでいる（comprising）」、または「含む（include）」および／もしくは「含めた（including）」は、本明細書では、規定の特徴、領域、整数、工程、操作、要素、および／または構成要素の存在を明記するが、１つ以上の他の特徴、領域、整数、工程、操作、要素、構成要素、および／またはこれらの群の存在または添加を除外するものではないことを理解されたい。
【００２４】
別段規定されない限り、本明細書で用いられるすべての用語（科学技術用語を含む）は、本開示が属する当技術分野の技術者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。さらに、一般的に用いられる辞書に記載の用語などの用語は、関連技術および本開示の文脈における意味と一致した意味を有するものとして理解されるべきであり、本明細書において別段規定されない限り理想化、または過度に公式化して理解されるべきではないことを理解されたい。
【００２５】
ソバプレビル、すなわち（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドは、以下の構造（１）を有する。
【化１】
2016513732.tif 000003
（１）
【００２６】
ソバプレビルの様々な多形体が同定されている。第１の多形体は、追加の処置をせずに直接ソバプレビルの合成で得ることができ、Ａ型と呼ばれる。ソバプレビルのアセトニトリル：水（８０：２０（ｖ／ｖ））溶液をゆっくり蒸発させることによって調製できる多形体は、Ｂ型と呼ばれる。約４８℃でイソプロパノールスラリから調製できる多形体は、Ｃ型と呼ばれる。第２の多形体は、追加の処置をせずに直接ソバプレビルの合成で得ることができ、Ｅ型と呼ばれる。
【００２７】
レーザ光回折で測定した質量中央径が約１００ミクロン以下の結晶形のソバプレビルであって、Ａ型多形体、Ｂ型多形体、Ｃ型多形体、Ｄ型多形体、Ｅ型多形体、またはこれらの組み合わせを含むソバプレビルを開示する。
【００２８】
多形体Ａは、図１の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。多形体Ａは、２θ値５．１、９．５、１２．６、１５．７、１７．６および２１．７＋／−０．２、または７．７、１０．４、１３．８、１６．６、１８．８および２４．０＋／−０．２、または８．８、１１．７、１４．３、１７．０および２１．０＋／−０．２でのピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００２９】
多形体Ｂは、図４の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。多形体Ｂは、２θ値４．４、９．８、１２．３、１５．４、１７．５、１９．５、２１．８、２３．６、２５．５および２８．７＋／−０．２、または８．７、１０．７、１３．０、１４．９、１７．７、２０．３、２２．３、２３．６および２５．８＋／−０．２、または９．５、１１．７、１４．５、１６．４、１８．１、２１．２、２２．７、２４．７および２７．６＋／−０．２でのピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００３０】
多形体Ｃは、図７の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。多形体Ｃは、２θ値４．５、９．９、１１．８、１４．４、１７．０、１７．７、１９．２、２１．５および２５．４＋／−０．２、または８．９、１０．１、１２．６、１５．２、１７．７、１８．１、１９．７、２２．５および２７．４＋／−０．２、または９．４、１０．５、１３．３、１６．３、１７．９、１８．６、２０．４および２３．３＋／−０．２でのピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００３１】
多形体Ｄは、図１０の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。多形体Ｄは、２θ値７．４、８．９、１１．４、１５．１、１７．１、１９．１、２０．７および２４．０＋／−０．２、または７．７、１０．２、１２．６、１６．０、１７．７、１９．２、２１．６および２５．０＋／−０．２、または８．６、１０．５、１４．５、１６．８、１８．１、２０．５、２２．６および２７．０＋／−０．２でのピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００３２】
多形体Ｅは、図１３の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。多形体Ｅは、２θ値４．５、１０．９、１７．４、２０．２および２１．７＋／−０．２、または９．０、１２．３、１８．６、２０．７および２２．２＋／−０．２、または９．７、１３．７、１９．４および２１．３＋／−０．２でのピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００３３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって分析したとき、ソバプレビルは、１次吸熱があり、この１次吸熱は、ＤＳＣ結果で観察された最高吸熱ピークと定義される。Ａ型多形体は、ＤＳＣで測定した場合、約１７４〜約１８３℃、具体的には１７９℃で１次吸熱を有し、Ｂ型多形体は、約９４〜約１０４℃、具体的には９９℃で１次吸熱を有し、Ｃ型多形体は、約１６８〜約１７７℃、具体的には１７２℃で１次吸熱を有し、Ｄ型多形体は、約２００〜約２１０℃、具体的には２０５℃で１次吸熱を有し、Ｅ型多形体は、約１５１〜約１６１℃、具体的には１５６℃で１次吸熱を有する。
【００３４】
ソバプレビルは、任意の好適な粒径を有し、約１００マイクロメートル（μｍ）以下、具体的には約５０μｍ以下の質量中央径を有する。実施形態において、ソバプレビルは、平均粒径、例えば平均最大粒径が１〜１００マイクロメートル（μｍ）、具体的には５〜５０μｍである。粒子は、任意の好適な形状を有し、曲線形状を有しても直線形状を有してもよく、球形、プレートレット形状、針状、またはこれらの組み合わせであってもよい。所望の粒径は、例えば、ミリング、研削または篩い分けによって得ることができる。
【００３５】
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型に指定された各多形体の代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、それぞれ図１、４、７、１０および１３に示す。実施形態において、各多形体は、これらのＸＲＰＤパターンに応じたピーク位置および／またはピーク強度を有する。
【００３６】
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型は、それぞれ独立に、約０．１〜約１０ｗｔ％の水、約０．１〜約５ｗｔ％の水、約０．１〜約１ｗｔ％の水、具体的には約０．２〜約０．８ｗｔ％の水を含み得る。実施形態において、Ａ型は、約０．２〜約０．８ｗｔ％の水、具体的には約０．４〜約０．６ｗｔ％の水を含む。また、Ｄ型は、約１０ｗｔ％未満の水、具体的には約５ｗｔ％未満の水、より具体的には約０．０１〜約１０ｗｔ％の水、または約０．１〜約５ｗｔ％の水を含む。また、Ｅ型は、約０．０５〜約０．５５ｗｔ％の水、具体的には約０．１〜約０．５ｗｔ％の水を含んでもよい。含水率は、カール・フィッシャ滴定によって測定することができる。
【００３７】
本開示は、少なくとも９０ｗｔ％のソバプレビルが、Ａ型多形体、Ｂ型多形体、Ｃ型多形体、Ｄ型多形体、Ｅ型多形体、またはこれらの組み合わせである、結晶形のソバプレビルを含むソバプレビル組成物を含む。本開示は、少なくとも９０ｗｔ％のソバプレビルが、Ａ型多形体、Ｂ型多形体、Ｃ型多形体、Ｅ型多形体、またはこれらの組み合わせである、結晶形のソバプレビルを含むソバプレビル組成物を含む。本開示は、少なくとも９０ｗｔ％のソバプレビルが、Ｅ型多形体、またはその組み合わせである、結晶形のソバプレビルを含むソバプレビル組成物を含む。ある種の実施形態では、この組成物は、約１０ｗｔ％未満のＤ型多形体を含む。
【００３８】
本開示は、本質的にすべてのソバプレビルがＡ型多形体である、ソバプレビル組成物を含む。本開示は、本明細書に記載の多形体Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型の任意の組み合わせまたはＡ型と生理学的に許容される担体もしくは賦形剤との組み合わせを含むソバプレビル組成物を含む。
【００３９】
実施形態において、組成物は、薬学的用途に適したものでよく、医薬組成物の形態であってよい。医薬組成物は、任意の好適な形態を有し、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、またはこれらの組み合わせであってもよい。
【００４０】
医薬組成物は、障害、例えばＨＣＶを治療するために使用してもよい。本明細書で提供される治療法は、患者における既存の障害を治療するために、または障害を防止するために、障害の重症度を軽減するために、または障害の発症を遅延させるために使用することができる。代替的には、または追加的には、本明細書で提供される化合物を患者に投与して、健常な患者の感染を予防することができる。患者は、ヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル（ペット、例えばイヌ）および家畜動物を含む。障害を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療的有効量の医薬組成物を投与することを含んでよい。
【００４１】
医薬組成物は、治療用医薬品の製造用に包装または使用されてよい。包装医薬製剤は、治療的有効量のソバプレビルを保持する容器を含み、さらに中の組成物が障害を治療するために使用すべきであることを示すラベリング（例えば、取扱説明書）を含んでよい。
【実施例】
【００４２】
ソバプレビルは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，９０６，６１９号中の合成に従って調製した。
【００４３】
＜実施例１＞
［Ａ型］
主体となるＡ型と少量のＢ型との混合物は、ソバプレビルの合成から直接生じた。イソプロパノールから再結晶して、主体のＡ型と少量のＢ型との混合物が得られた。
【００４４】
図１は、Ａ型のＸＲＰＤ分析の結果を示す。
【００４５】
図２は、ＤＳＣ分析の結果を示す。幅広の吸熱が６３℃で存在し、ショルダが１４３℃で存在し、１次吸熱は１７９℃で存在していた。
【００４６】
図３は、ＴＧＡ分析の結果を示す。１５０℃未満の重量損失は０．５６％だった。
【００４７】
カール・フィッシャによる分析は、実施例１の多形体が０．４８ｗｔ％（ソバプレビル１モル当たり０．０２１モル）の水を含有していたことを決定した。
【００４８】
温度可変ＸＲＰＤによる分析は、Ａ型に割り当てられたピークが、１５０℃以下で存在していたことを見出した。２００℃以上で試料は非晶質だった。
【００４９】
＜実施例２＞
［Ｂ型］
Ｂ型は、アセトニトリル：水（８０：２０（ｖ／ｖ））中でゆっくり蒸発させる実験から生じ、成功裏に大きな規模で２倍再生された。ソバプレビル溶液は、アセトニトリル：水（８０：２０（ｖ／ｖ））中で、ソバプレビルを一定分量の添加の間期に超音波処理して、調製した。目視観察により混合物が完全に溶解したのを確認したら、溶液を０．２μｍのナイロンフィルタに通して濾過した。場合により、一定分量の逆溶剤を撹拌しながら添加した。ピンホールで穴を開けたアルミホイルで覆ったバイアルから溶液を蒸発させた。部分的にゆっくり蒸発されるのでなければ乾燥するまで溶液を蒸発させた。固形物を単離し、分析した。
【００５０】
図４は、ＸＲＰＤ分析の結果を示す。
【００５１】
図５は、ＤＳＣ分析の結果を示す。急激な吸熱（８７Ｊ／ｇ）が０℃で観察され、より幅広の１次吸熱は９９℃で観察された。
【００５２】
図６は、ＴＧＡ分析の結果を示す。４９％の重量損失が２５〜１４０℃で起きた。
【００５３】
温度可変ＸＲＰＤによる分析は、Ｂ型に割り当てられたピークが、７５℃以下で存在していたことを見出した。１２５℃以上で試料は非晶質だった。
【００５４】
＜実施例３＞
［Ｃ型］
Ｃ型は、イソプロパノール中、約４８℃でのスラリ実験によって得られ、周囲温度および高温度の両方で成功裏に大規模で複数倍再生された。
【００５５】
ソバプレビル溶液は、非溶解固形物が存在するように、十分な固形物を周囲条件下でイソプロパノールに添加することによって調製した。次いで混合物を、周囲温度または高温下で長時間かけて、典型的には約１週間かけて、密封したバイアル中のオービタルシェーカ上にロードした。固形物を、真空濾過法によって、またはピペットで溶媒を取ることによって単離し、固形物を周囲条件下で空気乾燥させた後に分析に移った。場合により、１部のスラリを１．０ｍｍガラス毛管に詰め込み、懸濁液としてＸＲＰＤによって分析した。
【００５６】
図７は、ＸＲＰＤ分析の結果を示す。温度可変ＸＲＰＤによる分析は、Ｃ型に割り当てられたピークが１５０℃以下で存在していたことを見出した。２００℃以上で試料は非晶質だった。
【００５７】
図８は、ＤＳＣ分析の結果を示す。幅広の吸熱が１７２℃で観察された。
【００５８】
図９は、ＴＧＡ分析の結果を示す。２％の重量損失が２５〜１５０℃で起きた。５．５％の重量損失が１５０〜２６０℃で起きた。
【００５９】
＜実施例４＞
［Ｄ型］
Ｄ型は、酢酸エチル：ヘプタン（１：１（ｖ／ｖ））から結晶化して得た。図１０は、ＸＲＰＤ分析の結果を示す。温度可変ＸＲＰＤによる分析は、Ｄ型に割り当てられたピークが１８０℃以下で存在していたことを見出した。２３０℃以上で試料は非晶質だった。
【００６０】
図１１は、ＤＳＣ分析の結果を示す。１次吸熱は２０５℃であった。
【００６１】
図１２は、ＴＧＡ分析の結果を示す。０．８６５％の重量損失が３０〜１８０℃で起きた。
【００６２】
＜実施例５＞
［Ｅ型］
Ｅ型は、ソバプレビルの合成から直接得た。Ｅ型は、イソプロパノール中で１％Ｈ２Ｏと共に還流することによって結晶化される。Ｅ型は、イソプロパノール溶媒和物であると考えられる。
【００６３】
図１３は、ＸＲＰＤ分析の結果を示す。
【００６４】
図１４は、ＤＳＣ分析の結果を示す。１次吸熱は１５６℃であった。
【００６５】
図１５は、ＴＧＡ分析の結果を示す。１．２％の重量損失が３０〜１４０℃で起きた。
【００６６】
温度可変ＸＲＰＤによる分析は、Ｅ型に割り当てられたピークが１２５℃以下で存在していたことを見出した。１７５℃以上で試料は非晶質だった。
【００６７】
カール・フィッシャ分析は、０．２８ｗｔ％（ソバプレビル１モル当たり０．１２モル）の水が存在していたことを決定した。
【００６８】
＜機器技術＞
［粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）］
（ＩＮＴＥＬ  ＸＲＧ−３０００回折計）
ＸＲＰＤパターンは、１２０°の２θ範囲で湾曲位置検知型検出器が装備されたＩｎｔｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を用いて集められた。Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）の入射ビームを用いて０．０３°２θの解像度でリアルタイムのデータを収集した。分析前に、ケイ素標準液（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ６４０ｃ）を分析し、Ｓｉ  １１１ピーク位置を検証した。試料を薄肉ガラス毛管に詰め込んで分析用に準備した。各毛管をゴニオメータヘッド上に取り付け、データを獲得する間、回転させた。モノクロメータスリットを５ｍｍと１６０μｍとを掛けたものに定め、試料を５分間分析した。
【００６９】
（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＸＲＤ−６０００回折計）
ＸＲＰＤパターンは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００粉末Ｘ線回折計を用いて集められた。Ｃｕ  Ｋα放射線の入射ビームを、長い高精度焦点のＸ線管（４０ｋＶ、４０ｍＡ）および湾曲グラファイトモノクロメータを用いて作った。発散スリットおよび散乱スリットを１°に定め、受信スリットを０．１５ｍｍに定めた。回折放射線をＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。データを収集し、ＸＲＤ−６１００／７０００ソフトウェア（ｖ．５．０）を用いて分析した。分析前に、ケイ素標準液（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ６４０ｃ）を分析し、Ｓｉ  １１１ピーク位置を検証した。試料を、ケイ素ゼロバックグラウンドインサートを備えたアルミニウムホルダに入れて分析用に準備した。３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）のθ−２θ連続走査を用いて２．５〜４０°２θでパターンを集めた。
【００７０】
（ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＸＲＤ−６０００回折計（温度可変））
温度可変ＸＲＰＤパターン（ＶＴ−ＸＲＰＤ）は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＨＴＫ１２００高温段階を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００粉末Ｘ線回折計を用いて集められた。分析前に、ケイ素標準液（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ６４０ｃ）を分析し、Ｓｉ  １１１ピーク位置を検証し、バニリンおよびスルファピリジン各標準液を分析し、段温度（ｓｔａｇｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を検証した。試料をセラミックホルダに詰め込み、３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で２．５〜４０°２θを分析した。加熱速度は１０℃／分だった。
【００７１】
［示差走査熱量測定（ＤＳＣ）］
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計Ｑ２０００を用いて実施した。試料をアルミニウムＤＳＣパン中に置き、重量を正確に記録した。パンに蓋を被せ、次いで圧着した。試料セルを−５０℃（または試料によっては２５℃）で平衡化し、窒素をパージしながら１０℃／分の速度で最終温度の２５０℃まで加熱した。インジウム金属を較正基準として使用した。記録した温度は、最高遷移温度である。
【００７２】
［熱重量分析（ＴＧＡ）］
熱重量（ＴＧＡ）分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱重量分析器を用いて実施した。各試料をアルミニウム製試料皿に置き、ＴＧＡ炉に挿入した。炉を窒素下、１０℃／分の速度で最終温度の３５０℃まで加熱した。Ｎｉｃｋｅｌ  ａｎｄ  Ａｌｕｍｅｌ（商標）を較正基準として使用した。
【００７３】
［カール・フィッシャ滴定分析（ＫＦ）］
水分測定のための電量カール・フィッシャ（ＫＦ）分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９  ＫＦ滴定装置を用いて実施した。分析前にブランクで滴定を行なった。試料を、乾燥窒素雰囲気下で、または周囲の相対湿度が５％未満のときの周囲条件下で準備し、バイアル中（場合により、バイアルは予め乾燥しておいた）、約１０〜２０ｍｇの試料を約１ｍＬの乾燥Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤに溶解させた。全溶液を、隔壁を通じてＫＦ電量計に添加し、１０秒間混合した。次いで試料を、電気化学的酸化：２Ｉ−→Ｉ２＋２ｅ−によってヨウ素を生成する発生電極の手段によって滴定した。２つまたは３つの複製物が得られ、再現性が確保された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年11月17日(2015.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多形体Ｄを含むソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｄが、図１０の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項２】
請求項１に記載のソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｄが、
７．４、８．９、１１．４、１５．１、１７．１、１９．１、２０．７および２４．０＋／−０．２、または、
７．７、１０．２、１２．６、１６．０、１７．７、１９．２、２１．６および２５．０＋／−０．２、または、
８．６、１０．５、１４．５、１６．８、１８．１、２０．５、２２．６および２７．０＋／−０．２、
の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項３】
請求項１に記載のソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｄが、ＤＳＣで測定した場合、２０５℃で１次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項４】
多形体Ｅを含むソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｅが、図１３の特徴的な２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項５】
請求項４に記載のソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｅが、
４．５、１０．９、１７．４、２０．２および２１．７＋／−０．２、または、
９．０、１２．３、１８．６、２０．７および２２．２＋／−０．２、または、
９．７、１３．７、１９．４および２１．３＋／−０．２、
の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項６】
請求項４に記載のソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｅが、ＤＳＣで測定した場合、１５６℃で１次吸熱を有することを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項７】
少なくとも９０ｗｔ％のソバプレビルが、Ｅ型多形体であるソバプレビル結晶形を含むことを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、１０ｗｔ％未満のＤ型多形体を含むことを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のソバプレビル結晶形を、生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物であって、錠剤またはカプセル剤であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
患者のＣ型肝炎を治療するために用いられる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、前記錠剤またはカプセル剤が経口錠剤または経口カプセル剤であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載のソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｄが、
７．４、７．７、８．６、８．９、１０．２、１０．５、１１．４、１２．６、１４．５、１５．１、１６．０、１６．８、１７．１、１７．７、１８．１、１９．１、１９．２、２０．５、２０．７、２１．６、２２．６、２４．０、２５．０、および２７．０＋／−０．２の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【請求項１４】
請求項４に記載のソバプレビル結晶形であって、前記多形体Ｅが、
４．５、９．０、９．７、１０．９、１２．３、１３．７、１７．４、１８．６、１９．４、２０．２、２０．７、２１．３、２１．７、および２２．２＋／−０．２の２θ値でピークを含む、Ｃｕ  Ｋα源から得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするソバプレビル結晶形。
【国際調査報告】
2016513732.tif 000019
2016513732.tif 000020