(57)【要約】  ４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが、トリフルオロ酢酸、ｐ−メトキシアニリン、プロピオル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび置換メチレンアミンから、一連のステップにより調製される。詳細には、金属支援カップリングを使用せず、かつ高価なフッ素化剤を用いたフッ素化を伴うことなく、非ピリジン源から４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。これらのピコリネートは、除草剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）−ピコリネート
【化２４】
2016504318.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ）四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンに接触させて、式Ａの塩化アセトイミドイル
【化２５】
2016504318.tif 000026
を生成するステップ、
ｂ）  極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、式Ａの塩化アセトイミドイルをプロピオル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキル（式Ｂ）
【化２６】
2016504318.tif 000027
（式中、Ｒ２は先に定義した通りである）
に接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエート
【化２７】
2016504318.tif 000028
（式中、Ｒ２は先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｃ）  極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエートを式Ｄのアミン
【化２８】
2016504318.tif 000029
（式中、Ｒ１は先に定義した通りである）
により環化させて、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート
【化２９】
2016504318.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した通りである）
を生成するステップ、および
ｄ）  極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）
【化３０】
2016504318.tif 000031
によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法。
【請求項２】
式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）−ピコリネート
【化３１】
2016504318.tif 000032
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
を調製する方法であって、極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート
【化３２】
2016504318.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）
【化３３】
2016504318.tif 000034
によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法。
【請求項３】
式Ｅの化合物
【化３４】
2016504318.tif 000035
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
【請求項４】
式Ｃの化合物
【化３５】
2016504318.tif 000036
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
【請求項５】
式Ｇの化合物
【化３６】
2016504318.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に明確に組み込まれている、２０１２年１２月１３日出願の米国仮特許出願第６１／７３６，８４１号の利益を主張する。
【０００２】
４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、非ピリジン源から、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６，７８４，１３７（Ｂ２）号および同第７，３１４，８４９（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（アリール）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。米国特許第７，４３２，２２７（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（アルキル）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。これらの特許の各々には、対応する５−無置換ピリジンの、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を用いるフッ素化による、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロピコリネート出発原料の製造が記載されている。これらの特許の各々には、ピコリン環の６位に易脱離基または金属誘導体のどちらかを有するピコリンが関与するカップリング反応に由来する、６−（アリール）−４−アミノピコリネートの製造も記載されている。金属支援カップリングに頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。非ピリジン源から効果的かつ高収率で、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いた、ピリジン環の５位の直接フッ素化に頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば、やはり有利であると思われる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
金属支援カップリングを使用せず、かつ１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いたフッ素化を伴うことなく、非ピリジン源から４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネート
【０００５】
【化１】
2016504318.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ）  四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンと接触させて、式Ａの塩化アセトイミドイル
【０００６】
【化２】
2016504318.tif 000003
を生成するステップ、
ｂ）  極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、式Ａの塩化アセトイミドイルをプロピオル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキル（式Ｂ）
【０００７】
【化３】
2016504318.tif 000004
（式中、Ｒ２は、先に定義した通りである）
と接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエート
【０００８】
【化４】
2016504318.tif 000005
を生成するステップ、
ｃ）  極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエートを式Ｄのアミン
【０００９】
【化５】
2016504318.tif 000006
（式中、Ｒ１は、先に定義した通りである）
により環化させて、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート
【００１０】
【化６】
2016504318.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、および
ｄ）  極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）
【００１１】
【化７】
2016504318.tif 000008
によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む
方法が本明細書において提供される。
【００１２】
式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネート
【００１３】
【化８】
2016504318.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
を調製する方法であって、極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート
【００１４】
【化９】
2016504318.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りである）
を１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）
【００１５】
【化１０】
2016504318.tif 000011
によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む
方法も本明細書において提供される。
【００１６】
別の実施形態は、式Ｅの化合物
【００１７】
【化１１】
2016504318.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくは１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
【００１８】
別の実施形態は、式Ｃの化合物
【００１９】
【化１２】
2016504318.tif 000013
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
【００２０】
別の実施形態は、式Ｇの化合物
【００２１】
【化１３】
2016504318.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくは１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
用語アルキルおよびアルコキシなどの派生用語は、本明細書において使用する場合、直鎖または分岐鎖の基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−エチル、ブチル、１，１−ジメチルエチルおよび１−メチルプロピルである。メチルおよびエチルが、好ましいことが多い。
【００２３】
特に具体的に限定しない限り、用語「ハロゲン」および「ハロ」などの派生用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００２４】
１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されているフェニル基は、任意の配向であってもよいが、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニル異性体が好ましい。
【００２５】
アルキル４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが、トリフルオロ酢酸、ｐ−メトキシアニリン、プロピオル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび置換メチレンアミンから、一連のステップにより調製される。
【００２６】
【化１４】
2016504318.tif 000015
【００２７】
最初のステップでは、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンおよび四塩化炭素と反応させると、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドが生成する。トリフルオロ酢酸の各当量に対し、１当量のｐ−メトキシアニリンが必要であるが、過剰量のアニリン、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合であることが多い。類似の過剰量のトリアルキルアミン塩基も好ましい。かなり大過剰量のトリアリールホスフィン（通常２〜４倍の過剰量の範囲）を使用するのが好都合であることが多い。四塩化炭素は、反応剤として働くが、最初の反応にとっての溶媒として使用するのも好都合である。反応は発熱であり、外部冷却、ならびに四塩化炭素中のトリフルオロ酢酸、トリアルキルアミンおよびトリアリールホスフィンの混合物へのｐ−メトキシアニリンの四塩化炭素溶液の添加を制御することにより、発熱を制御するのが都合がよい。初期の発熱がおさまった後、この反応混合物を一般に、変換が完了するまで加熱還流する。
【００２８】
典型的な反応では、四塩化炭素中、約３当量のトリフェニルホスフィンおよびトリフルオロ酢酸の混合物を氷浴中、約０℃まで冷却し、２０％過剰量のトリエチルアミンを加える。冷却を継続しながら、四塩化炭素中、約２０％過剰量のｐ−メトキシアニリンをゆっくり加える。添加終了後、この混合物を約７０℃で数時間加熱する。冷却後、反応混合物をヘキサンにより抽出し、溶媒を蒸発させると、粗製２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドが得られる。
【００２９】
第二のステップでは、極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドをプロピオル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルとカップリングさせると、Ｃ１〜Ｃ４アルキル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートが生成する。塩化アセトイミドイルの各当量に対し、１当量のプロピオル酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルが必要であるが、過剰量のプロピオル酸、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。同様に、１０〜２０モル％過剰量のアルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩が一般に好ましい。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）に触媒的であるが、通常、約０．１〜約０．３当量が使用される。このカップリング反応は、極性非プロトン性溶媒中、約４０℃〜約１００℃の温度で行われる。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水アセトニトリルがとりわけ好ましい。
【００３０】
典型的な反応では、無水アセトニトリル中、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドおよびわずかに過剰量のプロピオル酸メチルを、約０．３当量のヨウ化銅（Ｉ）およびわずかに過剰量のリン酸カリウムおよびヨウ化カリウムと混合する。この混合物を、窒素雰囲気下、反応が完了するまで、約６０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートが得られる。
【００３１】
環化反応では、極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートを、アルキル、シクロプロピル、アルケニルまたは（置換）フェニル基により置換されているメチレンアミンと反応させると、アルキル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートが生成する。５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートの各当量に対し、１当量の置換メチレンアミンが必要であるが、過剰量のメチレンアミン、通常２〜４倍の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。適切な無機アルカリ金属塩基には、水酸化物、炭酸およびリン酸のリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウム塩が含まれる。炭酸セシウムが特に好ましい。一般に、２〜４倍過剰量の無機アルカリ金属塩基を使用するのが好都合である。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドがとりわけ好ましい。この反応は、通常、およそ周囲温度から約１００℃の温度で行われる。
【００３２】
典型的な反応では、無水テトラヒドロフラン中で、メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートを、約２．５〜３倍過剰量の４−クロロベンジルアミンおよび約２．５〜３倍過剰量の炭酸セシウムと混合する。この混合物を、反応が完了するまで、約８０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製メチル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートが得られる。
【００３３】
最後のステップには、塩素化と、４−メトキシフェニル置換基の脱離によるアミノ基の脱保護の両方が含まれる。極性溶媒中、無機酸の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、アルキル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと反応させると、アルキル４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが生成する。各当量のアルキル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートに対し、１当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンが必要であるが、過剰量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、通常２〜４倍の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。適切な無機酸には、硫酸およびリン酸が含まれ、硫酸が好ましい。無機酸は、水溶液として通常使用される。およそ１当量の無機酸が必要であるが、１０〜３０％過剰量が好ましい。脱保護／加水分解は、水を含むアセトニトリルなどの極性溶媒の混合物中で行うのが好都合である。
【００３４】
塩素化／脱保護反応が、無機酸の非存在下で行われる場合、ピリジン環の３位が塩素化されていないアルキル４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート（式Ｇ）が得られる。
【００３５】
【化１５】
2016504318.tif 000016
続いて、アルキル４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートは、無機酸と反応させてアミノ基を脱保護してアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート（式Ｈ）を生成することができる。
【００３６】
【化１６】
2016504318.tif 000017
【００３７】
塩素化と脱保護の両方を行う典型的な反応では、メチル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートを、アセトニトリル／水の混合物中、１Ｍ（モル濃度）硫酸溶液の存在下で、約２当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと反応させる。この混合物を、反応が完了するまで、加熱して還流する。この混合物を塩化メチレンに加え、有機層を分離してブラインにより洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製メチル４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートが得られる。
【００３８】
これらの方法のいずれかにより得られる生成物は、蒸発または抽出などの従来手段によって回収することができ、蒸留、結晶化またはクロマトグラフィーによるものなどの標準的手順によって精製することができる。
【００３９】
記載されている実施形態および以下の実施例は、例示を目的とするものであり、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に記載されている組成に関する他の修正、使用または組合せは、特許請求されている主題の主旨および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかになろう。
[実施例]
【実施例１】
【００４０】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリド
【化１７】
2016504318.tif 000018
【００４１】
トリフェニルホスフィン（３４．６グラム（ｇ）、１３２．０ミリモル（ｍｍｏｌ））、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．３７ミリリットル（ｍＬ）、４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２１．３ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴により冷却しながら、磁気撹拌した。１０分間（ｍｉｎ）後、ｐ−メトキシアニリン（６．５３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２１ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）に溶解して、ゆっくりと加えた（発熱）。氷浴を取り除き、この反応混合物を４時間（ｈ）還流して撹拌した。室温まで冷却し、この反応混合物をヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄した。回転式蒸発器を用いて溶媒を除去すると、９．８ｇのオレンジ色油状物が得られた。蒸留により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリド（９．３１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、８９％収率）が淡黄色液体として得られた。ｂｐ７５〜７７℃／０．３ｍｍＨｇ；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.56 (s), 135.45 (s), 127.98 (q), 124.35 (s), 117.05 (q), 114.25 (s), 55.50 (s)。
【実施例２】
【００４２】
メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエート
【００４３】
【化１８】
2016504318.tif 000019
【００４４】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトイミドイルクロリド（２．３７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（１．００９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した無水アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ；２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６６０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のすりつぶした混合物を加えた。窒素下、６０℃で４時間加熱後、この反応混合物をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２；１００ｍＬ）および水（Ｈ２Ｏ；５０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液により洗浄して乾燥（硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４））し、溶媒を除去すると３．４ｇの焦茶色油状物が残留した。この物質を５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンにより溶出したシリカゲルのプラグに通すと、メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエート（２．１１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、７４．０％収率）がオレンジ色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.11 (s), 152.43 (s), 138.87 (s), 131.88 (q), 125.46 (s), 118.70 (q), 114.33 (s), 86.82 (s), 73.95 (s), 55.59 (s), 53.50 (s);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ、計算値２８５．０６１３；測定値２８５．０６１１。
【実施例３】
【００４５】
メチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピコリネート
【００４６】
【化１９】
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【００４７】
メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（４−メトキシフェニル−イミノ）ペンタ−２−イノエート（０．５７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロベンジルアミン（０．８５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６２９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した無水テトラヒドロフラン（terahydrofuran）（ＴＨＦ；１０ｍＬ）溶液を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＣＥＭマイクロ波中、４時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却すると、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去すると、１．３ｇの暗オレンジ色／茶色油状物が残留した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカ上の分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、メチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピコリネート（０．３１ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、４０．１％収率）がオレンジ色／黄色固体として得られた。エーテルにより粉末化すると、白色固体（０．１４５ｇ）が得られた。ｍｐ１６２〜１６４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.26;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ３、計算値３８６．０８３３；測定値３８６．０８３４。
【実施例４】
【００４８】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート
【００４９】
【化２０】
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【００５０】
１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−ピコリネート（０．１４６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１４９ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）との混合物に、１Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４、０．４ｍＬ）を加えた。１時間加熱して還流した後、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により分析すると、反応が完了していることが示された。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去すると０．２４２ｇのオレンジ色油状物が残留した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上の分取ＴＬＣによって、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート（４７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、３８％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.94 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140.86；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ３１５．６０７（［Ｍ］）。
【実施例５】
【００５１】
メチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）−ピコリネート
【００５２】
【化２１】
2016504318.tif 000022
【００５３】
１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−ピコリネート（０．１５５ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１５８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で撹拌した。３０分後、固体状のエステルの懸濁液が溶解して、黄色／オレンジ色溶液が得られ、次に、オレンジ色の固体が形成し始めた。室温で２時間撹拌した後、この反応溶液をデカンテーションし、オレンジ色固体を１：１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により洗浄した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去するとメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）ピコリネート（０．１３ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、７９％収率）がオレンジ色固体として得られた。ｍｐ１５４〜１５６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -145.68。
【実施例６】
【００５４】
メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート
【００５５】
【化２２】
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【００５６】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の１：１混合物中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）ピコリネート（０．０７４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と０．１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）との混合物を１時間、８０℃に加熱した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上の分取ＴＬＣによって、メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、８５％収率）が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H)。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ２７９．７７（［Ｍ−Ｈ］−）；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -145.11。
【実施例７】
【００５７】
メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート
【００５８】
【化２３】
2016504318.tif 000024
【００５９】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−ピコリネート（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４７．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）との磁気撹拌した混合物を、１時間加熱して還流した。反応混合物を室温まで冷却すると、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去すると０．２１ｇの淡色油状物が得られた。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上の分取ＴＬＣによって、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート（９４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、７３．１％収率）がオフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 4.92 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -140.86；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【国際調査報告】
2016504318.tif 000038