(57)【要約】本明細書において、ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態、前記固体形態の調製のためのプロセス、および該固体形態を含む医薬組成物および処方物を提供する。
2016512518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態ＩＩとして割り当てられる、ベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態であって、以下：５．００、９．９、１５．７、１９．８および２２．１度  ２シータ±０．２度  ２シータでピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１に描かれるとおりの粉末Ｘ線回折パターン；５１．０、１１４．５、１３２．３、１３８．０および１３９．５ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍで特徴的なピークを有する、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；該特徴的ピークおよびそれぞれ−６９．９、−６．４、１１．４、１７．１および１８．６±０．１ｐｐｍの１２０．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍでのピーク間の化学シフト差を有する、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図３に示されるとおりの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；およびこれらのデータのあらゆる組み合わせ、の１つ以上により特徴付けられる、結晶性形態。
【請求項２】
５．０、９．９、１５．７、１９．８および２２．１でのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ、１８．５、２０．４、２１．０、２３．８および２６．７度  ２シータ±０．２度  ２シータから選択される、１つの、２つの、３つの、４つのまたは５つの追加のＰＸＲＤピークによりさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項３】
以下：実質的に図２に描かれるとおりのＤＳＣサーモグラム；１６６℃（±５℃）〜１９７℃（±５℃）の広範な脱塩化水素化ＤＳＣ吸熱、約２７０．８℃（±１℃）でのＤＳＣ融解ピーク、および約２６８．１℃（±１℃）でのＤＳＣ融解開始、またはこれらの組み合わせ、の１つ以上により、さらに特徴付けられる、請求項１または２に記載の結晶性形態。
【請求項４】
結晶性形態が、無水形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態、または請求項５に記載の医薬組成物および少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬処方物。
【請求項７】
医薬組成物または処方物の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態の使用。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態または請求項５に記載の医薬組成物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせることを含む、請求項６に記載の医薬処方物を調製するためのプロセス。
【請求項９】
薬剤としての使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態、請求項５の医薬組成物、または請求項６に記載の医薬処方物。
【請求項１０】
癌を患っている対象の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態、請求項５に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の医薬処方物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態、請求項５に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の医薬処方物の治療的有効量を投与することを含む、癌を患っている対象を処置する方法。
【請求項１２】
ベムラフェニブ、他のベムラフェニブ塩；それらの固体形態；およびそれらの医薬処方物の調製のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態の使用。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態を調製すること、およびそれをベムラフェニブに変換することを含む、ベムラフェニブを調製するためのプロセス。
【請求項１４】
前記変換が、ベムラフェニブを得るために請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態を塩基性化することを含むプロセスにより達成される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態を調製すること、およびそれをベムラフェニブ塩に変換することを含む、ベムラフェニブ塩を調製するためのプロセス。
【請求項１６】
前記変換が、ベムラフェニブを得るために請求項１〜４のいずれか一項に記載のベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態を塩基性化すること、および酸または塩基付加塩を得るために酸または塩基を添加することを含むプロセスにより達成される、請求項１５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１４日に出願された米国仮出願整理番号６１／７８３，６５１の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態、その調製のためのプロセス、それを含む処方物および前記固体形態のベムラフェニブ塩基および／または他のベムラフェニブ塩への変換に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドであるベムラフェニブは、以下：
【化１】
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の化学構造を有する。
【０００４】
ベムラフェニブは、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤であり、これは、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異による転移性黒色腫を有する患者の処置のための、市販名ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）で市販されている。
【０００５】
ベムラフェニブは、米国特許第７，８６３，２８８号明細書中に開示されている。国際公開第２０１０／１１４９２８号には、ベムラフェニブの形態１および２が開示され、メシル酸、トシル酸、マレイン酸、シュウ酸、およびジクロロ酢酸塩が開示されている。国際公開第２０１０／１２９５７０号には、ベムラフェニブの非結晶性複合体（complex）ならびにそのＬ−アルギニンおよびＬ−リシン塩が開示されている。国際公開第２０１４／００８２７０号には、ベムラフェニブのコリンおよびエシル酸塩が開示され；国際公開第２０１２／１６１７７６号には、塩酸塩および結晶性形態を含む、ベムラフェニブの追加の固体形態および塩が開示されている。
【０００６】
異なる結晶形態の発生である多形は、いくつかの分子および分子複合体（molecular  complex）の性質である。ベムラフェニブまたはその塩などの単一分子は、融点、熱的挙動（例えば、熱重量分析  −  「ＴＧＡ」、または示差走査熱量測定  −  「ＤＳＣ」により測定されるものなど）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、赤外線吸収フィンガープリント、および固体ＮＭＲスペクトルなどの、明白な結晶構造および物性を有する種々の多形を生じ得る。これらの技法の１つ以上を使用して、特定の多形を特徴付け、化合物の異なる多形相を区別し得る。
【０００７】
活性医薬構成成分の（溶媒和された形態を含む）異なる固体形態は、異なる性質を有し得る。異なる固体形態および溶媒和物の性質のかかるバリエーションは、例えば、より良好な加工または取扱い特性を促進すること、好ましい方向に溶解プロファイルを変化させること、または安定性（多形および化学的安定性）および貯蔵寿命を改善することなどにより、例えば、その処方物などのＡＰＩの特定の側面を改善するための基礎を提供し得る。異なる固体形態の性質のこれらのバリエーションはまた、例えば、それらがバイオアベイラビリティーを改善する役割を果たす場合には、最終投与形態への改善を提示し得る。また、活性医薬構成成分の異なる固体形態および溶媒和物により、種々の多形または結晶性形態が生じ得、これは、固体活性医薬構成成分の性質および特性のバリエーションを評価するための追加の機会を同様に提供し得る。
【０００８】
医薬製品の新規な多形相および溶媒和物を見出すことは、とりわけ、例えば、取扱いの容易性、加工の容易性、貯蔵および加工の際の化学的および多形安定性、および精製の容易性などの所望の加工特性を有する材料を提供することができ、該医薬製品の（他の溶媒和物を含む）他の固体形態への変換を促進する、有利な中間体結晶形態として有用である。
医薬的に有用な化合物の新規な多形相および溶媒和物はまた、医薬製品の性能特性を改善するための機会を提供することができる。例えば、より良好な加工または取扱い特性などの異なる特性、改善された溶解プロファイルまたは改善された貯蔵寿命を有するなどの製品を提供することにより、例えば、処方最適化に利用可能な、処方研究者が有する材料のレパートリーを広げる。最後に、新規な多形相を、例えば、結晶性または多形的純度などの観点から、他の形態と比較して、改善された信頼性および再現性により調製し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，８６３，２８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／１１４９２８号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１２９５７０号
【特許文献４】国際公開第２０１４／００８２７０号
【特許文献５】国際公開第２０１２／１６１７７６号
【発明の概要】
【００１０】
本発明の要約
本発明は、ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態、その調製のためのプロセス、およびベムラフェニブ塩酸塩の前記固体形態を含む医薬組成物および処方物、および前記医薬組成物および処方物の調製のためのプロセスを提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬組成物および処方物の製造のためのベムラフェニブ塩酸塩の該固体形態の使用を提供する。したがって、本発明はさらに、本発明のベムラフェニブ塩酸塩の該固体形態を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を含んで、例えば、かかる処置を必要とする患者に投与することができる医薬処方物を形成してもよい。
【００１２】
本発明は、上記の医薬処方物を調製するためのプロセスを含む。前記プロセスは、ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせることを含む。
【００１３】
本明細書において定義されるとおりの前記固体形態およびベムラフェニブ塩酸塩の前記医薬組成物および処方物を、特に癌の処置のための薬剤として使用することができる。本発明はまた、必要とする患者に、本発明のベムラフェニブ塩酸塩の前記固体形態の治療的有効量、または本発明のベムラフェニブ塩酸塩の該固体形態を含む本発明の前記医薬組成物および処方物の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、癌を処置するための薬剤の製造のための、ベムラフェニブおよび／またはベムラフェニブ塩の、特にベムラフェニブの塩酸塩の該固体形態、または上記の医薬組成物および／または処方物の少なくとも１種の使用を提供する。
【００１５】
図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、結晶性ベムラフェニブ塩酸塩形態ＩＩについての粉末Ｘ線回折パターン（「粉末ＸＲＤ」または「ＰＸＲＤ」）を示す。
【図２】図２は、結晶性ベムラフェニブ塩酸塩形態ＩＩについての示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラムを示す。
【図３】図３は、結晶性ベムラフェニブ塩酸塩形態ＩＩについての固体Ｃ１３  ＮＭＲを示す。
【００１７】
本発明の詳細な説明
本発明は、ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態、前記固体形態を調製するためのプロセス、および該固体形態を含む医薬組成物および処方物を提供する。
【００１８】
国際公開第２０１０／１１４９２８号および国際公開第２０１０／１２９５７０号に従い、ベムラフェニブが、処方を困難にし、乏しいバイオアベイラビリティーをもたらし得る、極度な低溶解性を有することが観測された。
【００１９】
しかしながら、非晶性ベムラフェニブは溶解性を改善し得るが、安定的ではない。国際公開第２０１０／１２９５７０号はまた、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩などの他の塩基付加塩は単離し難く、吸湿性を有することを記載する。さらに、それらの塩はまた、多量の残留溶媒を含むことが見出された。
【００２０】
かかる塩の、安定的で、溶媒を含まず、堅牢な結晶性形態を開発するための試みは成功しなかった。国際公開第２０１０／１２９５７０号に記載される、ベムラフェニブアルギニンおよびリシン複合体は、非晶性複合体であると述べられている。しかしながら、それらのＰＸＲＤパターンは、ある程度の結晶性を示す。
【００２１】
後者と一致して、ベムラフェニブ遊離塩基の酸付加または塩基付加塩への変換は、多くの場合に可能ではなく、むしろ前記遊離塩基の沈殿につながるか、または前記遊離塩基および前記それぞれの酸もしくは塩基の非晶性複合体をもたらすことが見出された。例えば、ベムラフェニブの種々のアミン塩への変換が達成され得ないことが観測された。
【００２２】
本発明は、非晶性形態であり得る、結晶性ベムラフェニブＨＣｌを提示する。本発明の前記高結晶性ベムラフェニブＨＣｌは、良好な溶解性および高い化学的および結晶純度を有し、これにより、薬学的に許容し得る塩として好適となる。本発明の前記結晶性ベムラフェニブＨＣｌを直接使用して、非晶性形態の前記活性構成成分を含む固体分散体処方物を必要とせずに、高溶解性処方物を調製することができる。後者は、より経済的でなく、前記活性構成成分の潜在的な再結晶に見舞われ、部分的な再結晶としてでも固体分散体の品質管理をより厳しいものにし、これは、前記製薬原料の溶解特性への実質的な影響を有し得、したがって、臨床効果を制御しなければならない。
【００２３】
他のどの固体形態と比較されるかに応じて、本発明の前記固体形態は、以下：化学的または多形的純度、増加された結晶性、流動性、溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー、形態または結晶癖、比表面積および比重びん密度（pycnometric  density）、バルク／タップ密度、例えば、多形変換に関する化学的安定性および熱的および機械的安定性などの  −  安定性、脱水に対する安定性および／または貯蔵安定性、低い程度の吸湿性、残留溶媒の低含有量および例えば、圧縮性、およびバルク密度などの有利な加工および取扱い特性、の少なくとも１つから選択される有利な性質を有し得る。
【００２４】
ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態は、ベムラフェニブ塩酸塩の結晶形態、または結晶性形態を含む。本明細書において使用するとおり、固体形態、結晶形態、結晶性形態、多形および多形相を、交換可能に（interchangeably）使用する。
【００２５】
結晶形態は、図「に実質的に描かれるとおりの」画像データにより特徴付けられるものとして、本明細書において言及され得る。かかるデータには、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムおよび固体ＮＭＲスペクトルが含まれる。前記画像データは、ピーク位置および／または相対強度についての数値への言及により、必ずしもまたは容易に記載され得ない、それぞれの固体形態をさらに定義するための、さらなる技術的情報を潜在的に提供する。いずれにしても、当業者は、当業者に周知である、例えば、機器応答のバリエーションおよびサンプル濃度および純度などのファクターにより、例えば、ピーク相対強度およびピーク位置の小さなバリエーションを、データのかかる画像表示が受け得ることを理解するであろう。それでもなお当業者は、本明細書の図面の中の前記画像データを、未知の結晶形態について生じた画像データと容易に比較することができ、前記２セットの画像データが、同じ結晶形態または２種の異なる結晶形態を特徴付けるものであるかを確認するであろう。
【００２６】
本明細書において使用されるとおり、表現「化学シフト差」は、同じＮＭＲスペクトルにおける参照シグナルおよび別のシグナル間の化学シフトの差を指す。これらの化学シフト差は、例えば、本発明のベムラフェニブ塩酸塩結晶形態などの物質についての追加の分析測定を提供する役割を果たし、これは、固体ＮＭＲ「フィンガープリント」のシフトが観測される、ＮＭＲ分光法において生じ得る現象を補償するであろう。前記ＮＭＲピークにおける、かかるシフトは、例えば、ＮＭＲ分析において使用される機器、温度、またはキャリブレーション方法のバリエーションなどとして生じ得る。ある位置における化学シフト共鳴（chemical  shift  resonance）を有する、固体ＮＭＲ「フィンガープリント」のこのシフトは、シグナルの個別の化学シフトが移動しても、スペクトル中の全てのピークが同じ量で移動し、各シグナルおよび別のものの化学シフト間の差を維持するものである。よって、このシフトを、分析される材料の信頼性のある特性評価として使用し得る。
【００２７】
本願において、前記化学シフト差を、０〜１８０ｐｐｍの範囲の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル中の最も低い化学シフト（参照シグナル）を示すシグナルの化学シフト値を、１００〜１８０ｐｐｍの範囲の同じ１３ＣＮＭＲスペクトル中の別の（観測された）シグナルの化学シフト値から減じて計算した。
【００２８】
結晶形態（または多形）は、本明細書において、あらゆる他の結晶性形態（または多形相）を実質的に含まないものとして言及され得る。この意味で本明細書において使用されるとおり、表現「あらゆる他の形態を実質的に含まない」は、結晶性形態が、２０％以下の、１０％以下の、５％以下の、２％以下の、または１％以下の、例えば、ＰＸＲＤなどにより測定されるとおりの、主要化合物のあらゆる形態を含むことを意味するものとして理解されるであろう。よって、あらゆる他の多形相を実質的に含まないものとして本明細書において記載されるベムラフェニブ塩酸塩の多形は、８０％（ｗ／ｗ）より多い、９０％（ｗ／ｗ）より多い、９５％（ｗ／ｗ）より多い、９８％（ｗ／ｗ）より多い、または９９％（ｗ／ｗ）より多い、ベムラフェニブ塩酸塩の主要多形相を含むことが理解されるであろう。したがって、本発明のいくつかの態様において、ベムラフェニブ塩酸塩の記載される多形は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、または５％〜１０％（ｗ／ｗ）の、ベムラフェニブまたはその塩の１種以上の他の結晶形態を含んでもよい。
【００２９】
例えば、反応または結晶化などの化学プロセスにおいて用いられる溶媒の量は、本明細書において、「体積」または「ｖｏｌ」または「Ｖ」の数として言及され得る。例えば、材料は、１０体積（または１０ｖｏｌまたは１０Ｖ）の溶媒中に懸濁されるものとして言及され得る。この意味において、この表現は、１０体積の溶媒中の５ｇの材料を懸濁することが、前記溶媒が懸濁される前記材料のグラム当たりの前記溶媒の１０ミリリットルの量で、またはこの例では５０ｍＬの前記溶媒で使用されることを意味するように、懸濁される前記材料のグラム当たりの前記溶媒のミリリットルを意味するものとして理解されるであろう。別の意味では、用語「ｖ／ｖ」を使用して、液体混合物に添加される溶媒の体積の数を、その混合物の体積に基づいて示してもよい。例えば、ＭＴＢＥ（１．５  ｖ／ｖ）を１００ｍｌの反応混合物に添加することは、１５０ｍＬのＭＴＢＥが添加されたことを示すであろう。
【００３０】
本明細書において使用されるとおり、表現「室温」または「ＲＴ」は、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。通常、室温は、約２０℃〜約２５℃の範囲である。
【００３１】
本明細書において使用されるとおり、用語「一晩」は、約１５〜約２０時間の、典型的には、約１６〜約２０時間の期間を指す。
【００３２】
本明細書において使用されるとおり、「減圧」は、約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒの圧力を指す。
【００３３】
本明細書において使用されるとおり、用語「単離された」は、形成された反応混合物から物理的に分離された生成物またはその固体形態に対応する。
【００３４】
本明細書において使用されるとおり、特に述べない限り、本明細書において報告されるＸＲＰＤピークは、好ましくは、ＣｕＫ  放射線、λ＝１．５４１８を使用して測定される。
【００３５】
本明細書において使用されるとおり、表現「湿潤結晶性形態」は、残留溶媒を除去するために、いかなる従来の技法も使用せずに乾燥された多形を指す。かかる従来の技法には、これに限定されないが、蒸発、真空乾燥、オーブン乾燥、窒素流通下での乾燥などが含まれる。
【００３６】
本明細書において使用されるとおり、表現「乾燥結晶性形態」は、残留溶媒を除去するために、あらゆる従来の技法を使用して乾燥された多形を指す。かかる従来の技法には、これに限定されないが、蒸発、真空乾燥、オーブン乾燥、窒素流通下での乾燥などが含まれる。
【００３７】
本明細書において使用されるとおり、特に述べない限り、結晶性ベムラフェニブ塩酸塩に関する用語「無水」は、例えば、ＴＧＡ、ＧＣまたはＫＦなどの従来の方法により測定されるとおりの、１％（ｗ／ｗ）以下の水または有機溶媒のいずれかを含有する、結晶性ベムラフェニブ塩酸塩に関する。本発明のベムラフェニブ塩酸塩の固体の無水形態は、前記結晶内に、定義された化学量論量の結晶水（または他の溶媒）を含まない形態を指す。
【００３８】
本明細書において使用されるとおり、特に述べない限り、用語「溶媒和物」は、結晶構造中に溶媒を組み入れる結晶を指す。前記溶媒が水である場合には、前記溶媒和物はしばしば「水和物」として言及される。溶媒和物中の前記溶媒は、化学量論量または非化学量論量のいずれかで存在し得る。
【００３９】
本明細書において使用されるとおり、特に述べない限り、ベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態に関する用語「多形安定性」は、ＰＸＲＤにより測定されるとおり、特定条件下で、ベムラフェニブ塩酸塩のあらゆる他の固体形態への、結晶性ベムラフェニブ塩酸塩の２０％、１０％、５％、１％、０．５％または０．１％未満の変換があることを意味する。いくつかの態様において、前記変換は、０．５％〜２０％、０．５％〜１０％または０．５％〜５％または０．５％〜１％または０．１％〜１％、または０．１％〜０．５％である。
【００４０】
本明細書において使用されるとおり、特に述べない限り、用語「結晶性ベムラフェニブ形態２」、または「ベムラフェニブの形態２」は、国際公開第２０１０／１１４９２８号に記載されたとおりの結晶性ベムラフェニブを指し、これは、およそ８．８、９．２、１３．５、１９．１および２４．４度  ２シータでの特徴的なピークを含むか、またはおよそ６．７、８．８、９．２、１３．５、１５．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４および２４．４度  ２シータの特徴的なピーク位置を有するか、またはおよそ６．７、８．８、９．２、１３．５、１４．１、１４．５、１５．０、１６．２、１７．０、１７．７、１９．１、１９．７、２１．４、２２．２、２４．１、２４．４、および２８．１度  ２シータの特徴的なピーク位置を有する、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００４１】
本明細書において使用されるとおり、特に述べない限り、用語「結晶性ベムラフェニブ塩酸塩形態Ｉ」、または「ベムラフェニブ塩酸塩の形態Ｉ」は、国際公開第２０１２／１６１７７６号に記載されたとおりの結晶性ベムラフェニブ塩酸塩を指し、これは、およそ６．６、７．８、１１．２、１２．６、１４．１、１４．７、１６．３、１７．８、１９．３、１９．６、２０．７、２１．５、２２．７、２４．１、２５．４および２５．８度  ２シータ（±０．２度  ２シータ）での特徴的なピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００４２】
本発明は、形態ＩＩとして割り当てられる、ベムラフェニブ塩酸塩の結晶性形態を包含する。
【００４３】
ベムラフェニブの形態ＩＩを、以下：５．０、９．９、１５．７、１９．８および２２．１度  ２シータ±０．２度  ２シータでピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１に描かれるとおりの粉末Ｘ線回折パターン；５１．０、１１４．５、１３２．３、１３８．０および１３９．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで特徴的なピークを有する、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；該特徴的ピークおよびそれぞれ−６９．９、−６．４、１１．４、１７．１および１８．６±０．１ｐｐｍの１２０．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ（120.9  ppm  ±  0.2  ppm  of  −69.9，-6.4，11.4，17.1  and  18.6  ±  0.1  ppm）でのピーク間の化学シフト差を有する、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；実質的に図３に示されるとおりの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；およびこれらのデータのあらゆる組み合わせ、の１つ以上から選択されるデータにより特徴付けることができる。
【００４４】
典型的には、ベムラフェニブＨＣｌの形態ＩＩについて、０〜２００ｐｐｍの化学シフトエリアにおける最も低い化学シフトを示すシグナルは、１３．１±１ｐｐｍにおけるものである。
【００４５】
５．０、９．９、１５．７、１９．８および２２．１度  ２シータ±０．２度  ２シータでのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる形態ＩＩは、１８．５、２０．４、２１．０、２３．８および２６．７度  ２シータ±０．２度  ２シータから選択される、１つの、２つの、３つの、４つのまたは５つの追加のＰＸＲＤピークにより、さらに特徴付けられ得る。
【００４６】
形態ＩＩは、以下：実質的に図２に描かれるとおりのＤＳＣサーモグラム；１６６℃（±５℃）〜１９７℃（±５℃）の広範な脱塩化水素化吸熱（broad  dehydroclorination  endotherm）、約２７０．８℃（±１℃）でのＤＳＣ融解ピーク、および約２６８．１℃（±１℃）でのＤＳＣ融解開始；およびこれらのデータのあらゆる組み合わせ、の１つ以上により、さらに特徴付けられ得る。
【００４７】
形態ＩＩは、上記データのあらゆる組み合わせにより特徴付けられ得る。例えば、５．０、９．９、１５．７、１９．８および２２．１度  ２シータ±０．２度  ２シータでのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより、およびまた実質的に図２に描かれるとおりのＤＳＣサーモグラムによる。
【００４８】
特定の態様において、形態ＩＩは、例えば、ＴＧＡなどにより決定され得るとおりの無水形態である。
【００４９】
ベムラフェニブＨＣｌの上記形態ＩＩは：化学的または多形的純度、流動性、溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー、形態または結晶癖、例えば、多形変換に関する化学的安定性および熱的および機械的安定性などの安定性、貯蔵安定性、脱水に対する安定性、低吸湿性、残留溶媒の低含有量および例えば、圧縮性またはバルク密度などの有利な加工および取扱い特性、の少なくとも１つから選択される有利な性質を有する。
【００５０】
特に、結晶性ベムラフェニブＨＣｌ形態ＩＩは、高い化学的純度および優れた安定特性を有する。具体的には、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）で；３０℃／６５％  ＲＨで少なくとも２４週まで安定であり；一方で、結晶性ベムラフェニブＨＣｌ形態Ｉは、これらの条件下でベムラフェニブ遊離塩基に変換される。さらに、結晶性ベムラフェニブＨＣｌ形態ＩＩは、良好な溶解性を有し、固体分散体処方物またはポリマーとの共沈殿物を必要とすることなく、経口処方物、すなわち、タブレットまたはカプセルを調製するために使用され得る。したがって、ＨＣｌに対するベムラフェニブのモル比が約１：１であるので、結晶性ベムラフェニブＨＣｌ形態ＩＩを使用して、安定的で比較的小さなタブレットまたはカプセルの大きさを有する経口処方物を調製し得、これは、高い薬物負荷を有する医薬組成物を調製するために、非常に有利である。
【００５１】
ベムラフェニブ塩酸塩の記載された固体形態ＩＩを使用して、ベムラフェニブ塩基またはベムラフェニブの他の異なる塩、およびその固体形態および／または前記塩および／またはその固体形態の１種以上を含む医薬処方物を調製することができる。
【００５２】
本発明はまた、他のベムラフェニブ塩を調製するためのプロセスを包含する。前記プロセスは、例えば、本発明の前記プロセスなどによりベムラフェニブ塩酸塩の固体形態ＩＩを調製すること、およびその形態を該他のベムラフェニブ塩に変換することを含む。前記変換は、対応する塩酸付加物（salt  acid  addition）または塩基付加塩を得るために、例えば、上記のベムラフェニブ塩酸塩固体形態ＩＩを塩基性化すること、および好適な酸または塩基と得られた形態を反応させることを含むプロセスなどによりなされ得る。
【００５３】
本発明は、１）本明細書に記載される該固体形態を含む医薬組成物；２）本明細書に記載される該固体形態または医薬組成物および少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬処方物；３）上記の固体形態および少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を組み合わせることを含む、かかる処方物を調製するためのプロセス；４）医薬組成物の製造における上記の固体形態の使用、および５）上記の固体形態の治療的有効量を、任意に医薬組成物または処方物の形態で投与することを含む、癌を処置する方法、をさらに包含する。本発明はまた、薬剤として、好ましくは癌の処置のための使用のための、上記のとおりのベムラフェニブＨＣｌの結晶性形態を提供する。医薬組成物をまた、該薬剤の調製のために使用することができる。
【００５４】
特定の好ましい態様を参照して本発明を説明したので、他の態様は、当業者には明細書の検討から明らかになるであろう。本発明はさらに、前記組成物の調製をより詳細に記載する以下の例および本発明の使用の方法を参照することにより、定義される。材料および方法の両方についての多くの改変を、本発明の範囲から逸脱せずに実行してもよいことが、当業者には明らかであろう。
【００５５】
分析方法
１Ｈ−ＮＭＲ分光法
機器：Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００  Ｐｌｕｓ  ＮＭＲ分光計、オックスフォード  ＡＳ，  ４００  ＭＨｚ
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【００５６】
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【００５７】
Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）
サンプルを、Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ、カールスルーエ、ドイツ国）で分析した。測定の間２０ｒｐｍで、サンプルホルダーをその表面に平行な面で回転させた。測定についてのさらなる条件を、以下の表にまとめる。生データを、プログラムＥＶＡ（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ、ドイツ国）で分析した。サンプルをシリコン種ホルダー上に層状化した。
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【００５８】
固体１３Ｃ  ＮＭＲ分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ＋  ５００を使用した１２５ＭＨｚでの１３Ｃ  ＮＭＲ
４ｍｍローターを使用したＳＢプローブ
ＫＢｒを使用して、磁気角度をセットした
アダマンタンを使用してチェックされた磁場の均一性
グリシンを使用して最適化された交差分極のためのパラメータ
外部標準としてグリシンによりセットされたスペクトル基準（テトラメチルシランのシグナルに関して、低い場のカルボキシシグナルについて１７６．０３ｐｐｍ）
スキャンパラメータ：
磁気角度スピン速度：１１ｋＨｚ
遅延時間：５ｓ
スキャンの数：１０２４
獲得時間：３０ｍｓ
【００５９】
例
例１：ベムラフェニブ塩基の調製。
ベムラフェニブを、以下のスキームに記載される手順による４つのステップで調製した。
【化２】
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【００６０】
ステップａ：中間体４の調製
（プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド）。
窒素流下で、３００ｇ（０．４８ｍｏｌ）の中間体３（プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−ブロモ−ｌ−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド）および８１．７４ｇ（０．５２ｍｏｌ、１．１当量）の４−クロロフェニルボロン酸を、上記のスキームに示したアニソールの代わりに、１．３Ｌのトルエン中で懸濁させた。炭酸ナトリウム（２０２ｇ、１．９０ｍｏｌ、４当量）および水（１．１Ｌ）を、２５℃で添加し、混合物を、７０℃まで加熱した。その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、反応混合物を、８０〜８８℃（外部温度が１１０℃を超えなかった）まで２時間加熱した。次いで、前記反応を、７０℃まで冷却し、２相が分離され、有機相を、７０℃で、０．１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１．３Ｌ）および水（１．３Ｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固した。プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（３５９．７３ｇ、１１４．２％）を、赤みを帯びたガラス状固体として単離した（残留トルエンにより、１００％より高い収量）。
【００６１】
ステップｂ：ベムラフェニブの調製。
中間体４（７８８ｇ、１．１９ｍｏｌ、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド）を、２５℃で、１２００ｍＬのＤＭＦおよび９００ｍＬのメタノール中で懸濁させた。この懸濁体に、７００ｍＬのメタノール中の１５％  アンモニア（４．７７ｍｏｌ、４．０１当量）を添加し、混合物を、５０〜５５℃まで１８時間加熱した。得られた透明な溶液を、アンモニアのにおいがなくなるまで濃縮した（３３０ｍｂａｒ／５５℃）。その後メタノール（４Ｌ）をゆっくりと３０分間かけて添加し、ここで、温度を４５〜５５℃に保持した。得られた懸濁体を、２５℃まで冷却し、４℃で一晩貯蔵した。固体をろ過し、メタノール（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した（５０℃／４０ｍｂａｒ）。ベムラフェニブ（３７４．８５ｇ、６４．４％）が、オフホワイト色固体として単離された。
【００６２】
例２：ベムラフェニブ−ＨＣｌ、形態ＩＩの調製。
ベムラフェニブ（形態ＩＩ、０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのアセトン中で懸濁させ、混合物を３５℃まで加温した。この温度を維持する一方で、（およそ１当量の）エタノール中の０．８ｍｌの１．２５Ｍ  ＨＣｌを滴加した。透明な溶液が得られた。その後、溶液をＲＴまで冷却し、一晩撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄し、周囲条件下（ＲＴ、大気圧）でおよそ２０ｈ乾燥した。収量：０．４９ｇ（９１％）。
【００６３】
例３：ベムラフェニブ−ＨＣｌ、形態ＩＩの調製。
手順は、例２に記載したものと同一であり、以下：エタノール中の０．８ｍｌの１．２５Ｍ  ＨＣｌの代わりの、１当量のＨＣｌに対応する、ジエチルエーテル中の１．０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを、５ｍｌのアセトン中の０．５ｇベムラフェニブの懸濁体に添加したこと、を変更した。収量：０．５０ｇ（９３％）
【００６４】
例４：ベムラフェニブ−ＨＣｌ、形態ＩＩの調製。
ベムラフェニブ（９７．８ｇ、１９９．６ｍｍｏｌ）を、９００ｍＬのアセトン中で懸濁させ、混合物を３５℃まで加温した。この温度を維持する一方で、エタノール中の２００ｍｌの１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍｍｏｌ  ＨＣｌ、１．２５当量）を滴加した。透明な溶液が得られた。その後、溶液を３５℃でさらに５分間撹拌し、次いで、ＲＴまで冷却し、一晩撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄し、４０℃で、減圧下（３０ｍｂａｒ）でおよそ１６ｈ乾燥した。収量：９５．８ｇ（９１％）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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