(57)【要約】  本発明は、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンを調製するための方法を提供する。前記方法は、最初にシクロデキストリンを塩基と接触させて活性化シクロデキストリンを形成することを含む。当該方法は、次いで、前記活性化シクロデキストリンをアルキルスルトンと別途接触させてスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンを形成することを含む。前記活性化反応はバッチで行われ、前記スルホアルキル化反応は連続フロー条件下で行われる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンを調製するための方法であって、シクロデキストリンを塩基と接触させて活性化シクロデキストリンを形成すること、および前記活性化シクロデキストリンをアルキルスルトンと別途接触させてスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンを形成することを含み、前記スルホアルキル化反応が連続フロー条件下で行われることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記活性化反応が、バッチプロセスとして行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
シクロデキストリンに対する塩基の前記モル比が、２：１〜２２：１、または６：１〜２０：１、または６：１〜１５：１の範囲内である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、前記活性化反応において前記塩基濃度を変化させることにより、前記スルホアルキル化反応におけるスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの前記平均置換度（ＡＤＳ）を制御することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記シクロデキストリンが、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記アルキルスルトンが、１，４−ブタンスルトンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性化反応が、大気圧で実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記活性化反応が、約５０〜９５℃、好ましくは６０〜７０℃の温度で、第１のリザーバ容器内で行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルキルスルトンが第２のリザーバ容器内に収容され、前記スルトンと前記塩基とが互いに反応しないように、前記第１および第２の容器が互いに直接に接続されない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記活性化シクロデキストリンおよび前記アルキルスルトンは、それらを反応させて前記置換スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを生成する合流型三方向接合部に供給される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
シクロデキストリンに対するスルトンの前記モル比が、約７：１と３３：１との間、好ましくは７：１〜１７：１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記スルホアルキル化反応が、６０〜１００℃、好ましくは６０〜７０℃の温度で実施される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記スルホアルキル化反応が、大気圧で実施される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルキル化反応が、連続攪拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）内で行われる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
生成された前記スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度（ＡＤＳ）が、７より大きく、好ましくは７．３以上であり、より好ましくは８以上であり、さらにより好ましくは９以上であり、最も好ましくは１０以上である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
活性化シクロデキストリンとアルキルスルトンとの間でのスルホアルキル化反応で生成されたスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度（ＡＤＳ）を制御するための、水酸化ナトリウム濃度の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法によって得られた、または得られうるスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン。
【請求項２１】
平均置換度（ＡＤＳ）が７．３以上であり、好ましくは８以上であり、さらにより好ましくは９以上であり、最も好ましくは１０以上であるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含む組成物。
【請求項２２】
前記スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）が、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法により生成された、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、０．５７より大きい、より好ましくは０．５８より大きい、さらにより好ましくは０．５９より大きい置換分子質量画分（ＳＭＦ）を有するＳＢＥ−β−ＣＤを含む、請求項２１または２２に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項２０に記載のスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、または請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の、薬物送達システムとしての使用。
【請求項２５】
前記薬物送達システムが、腎臓生理に関して殆どまたは全く副作用を呈さない賦形剤である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含む、請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項２０に記載のスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、または請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物を含む、医薬賦形剤。
【請求項２８】
前記スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含む、請求項２７に記載の賦形剤。
【請求項２９】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項２７または請求項２８に記載の医薬賦形剤を調製すること、および前記賦形剤を活性医薬成分（ＡＰＩ）と接触させて医薬組成物を製造することを含む、方法。
【請求項３０】
前記活性医薬成分が、ボリコナゾール、ジプラシドン、アリピプラゾール、マロピタント、アミオダロンもしくはカルフィルゾミブ、またはそれらの塩、溶媒和物、多形、疑似多形もしくは共結晶を含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンなどの誘導体化シクロデキストリン、特に、その合成のための新規な方法に関する。本発明は、特に、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを生成することに関する。本発明は、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを含む新規組成物、そのような組成物の、例えば溶液中の薬物の溶解性および化学的安定性を改善するための賦形剤としての、使用、に及ぶ。
【発明の概要】
【０００２】
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ、またはＳＢＥＣＤ）は、ポリアニオン性、親水性の水溶性シクロデキストリン誘導体のクラスの一つである。親β−シクロデキストリン（ｐａｒｅｎｔ  β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）は、ある種の活性医薬成分（ＡＰＩ）と２つの利点がある包接複合体を形成することができ、ＡＰＩの明白に水溶解性が増大し、不安定な官能基が含まれる場合、化学的安定性が向上する。しかしながら、親β−シクロデキストリンは、注射を介して、例えば静脈内経路で与えられたとき、低水溶性および腎毒性を含む二つの問題に悩まされる。β−シクロデキストリン（およびその変異形であるαおよびγ−シクロデキストリン）の誘導体化は、これら二つの欠陥の両方に関して有益であることが示されている。最初の誘導体化シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル誘導体であり、後にスルホブチルエーテルが続いた。これらの二つの誘導体化シクロデキストリンは、最も商業的に重要である。
【０００３】
図１は、試薬β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）および１，４−ブタンスルトン（ＢＳ）からのＳＢＥ−β−ＣＤの合成についての化学反応を示す。米国６，１５３，７４６号（Ｓｈａｈら、２０００）は、ＳＢＥ−β−ＣＤのバッチ合成を記載しており、そのプロセスは効果的に３つの主要な段階、すなわち最初の試薬溶解、スルホアルキル化反応および最終反応停止に分けられている。反応は、その後、下流の加工および精製、ならびに固体ＳＢＥ−β−ＣＤ物質の最終的な単離へと続く。しかしながら、バッチ合成法を使用することに関連する問題は、より低い置換のＳＢＥ−β−ＣＤの高い割合が観測されることである。それゆえ、ＳＢＥ−β−ＣＤのような置換シクロデキストリンを製造するための改良された合成法を提供する必要がある。
【０００４】
ＳＢＥ−β−ＣＤは有効な医薬賦形剤として現在使用されており、商標名カプチソール（登録商標）が与えられている。現在までのところ、市場には５つの米国ＦＤＡ承認されたＳＢＥ−β−ＣＤ使用可能な医薬品がある：ネクステロン（Ｎｅｘｔｅｒｏｎｅ）（バクスター・インターナショナル）；ジオドン（Ｇｅｏｄｏｎ）（ファイザー）；セレニア（Ｃｅｒｅｎｉａ）（ゾエティス）；キプロリス（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ）（オニキス）；エビリファイ（Ａｂｉｌｉｆｙ）（ブリストルマイヤーズスクイブ）。
【０００５】
また、米国６，６３２，８０３Ｂ１号（Ｈａｒｄｉｎｇ、２００３）に記載されているように、ファイザーは、賦形剤としてＳＢＥ−β−ＣＤを用いて製剤化された、臨床的に重要な抗真菌薬、ボリコナゾールを開発した。シャー（Ｓｈａｈ）およびハーディング（Ｈａｒｄｉｎｇ）の特許を一緒に考慮すると、ボリコナゾールの注射可能な形態を製造するための全体的なプロセスは、図２２に示すように１０段階のスキームに従う。ＳＢＥ−β−ＣＤ賦形剤の製造は６つの白色のボックスで表され、最終的な注射可能なボリコナゾール（すなわち、賦形剤とのＡＰＩの製剤）の製造は、４つの灰色のボックスで表される。このプロセスの問題は多くの段階を含むことであり、そのうちの１つは、ファインケミカル製造工場から、例えばボリコナゾールのような活性成分を添加する顧客への、ＳＢＥ−β−ＣＤの輸送である。さらに、凍結乾燥および噴霧乾燥は、高価で時間のかかるプロセスである。それゆえ、置換シクロデキストリンベースの賦形剤を含む医薬の製造のための改良された方法を提供する必要がある。
【０００６】
実施例に記載のように、本発明者らは、米国５，３７６，６４５号（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）に記載されているバッチＳＢＥ−β−ＣＤ生成方法を注意深く検討し、反応の化学量論で実験し、ＳＢＥ−β−ＣＤのようなスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを生成するための大幅に改善された連続フロー合成方法を考案した。
【０００７】
したがって、本発明の第一の側面によれば、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを調製するための方法であって、シクロデキストリンを塩基と接触させて活性化シクロデキストリンを形成すること、および前記活性化シクロデキストリンをアルキルスルトンと別途接触させてスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを形成することを含み、前記スルホアルキル化反応が連続フロー条件下で行われることを特徴とする方法が提供される。
【０００８】
第二の側面では、第一の側面による方法によって得られた、または得られうるスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンが提供される。
【０００９】
本発明者らは、第一の側面の方法でのスルホアルキル化反応の連続フロー性質が、従来技術のバッチプロセスに比べて驚くほど優れたプロセスとなることを発見した。なぜなら、これは、より大きな反応効率を呈し、および生じるスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（すなわち、ＳＢＥ−β−ＣＤ）、のはるかに厳密な置換の制御をもたらすからである。実際、本発明の連続フロー合成プロセスは、従来技術のバッチプロセスにおいて使用される塩基（好ましくは水酸化ナトリウムである）の量の実質的に５０％未満であり、シクロデキストリンに対するアルキルスルトン（好ましくは、１，４−ブタンスルトン）のたった７：１モル比が、従来の方法で使用される１０：１の代わりである。最高でも、バッチおよび連続フロー法間で同等な合成効率が観察されるであろうということが、本発明者らの予想であったため、この発見は完全に予想外であった。したがって、第一の側面の連続フロー法を用いることで、アルキルスルトンがより効率的かつ完全にシクロデキストリンと反応し、これにより、出発物質をより効率的に使用したより高い置換度を生じることができる。また、より少ない水の量が、化学結合を達成するために必要であるといえる。
【００１０】
本発明の方法の一実施形態では、スルホアルキル化反応は連続フロー条件下で行われ、ただし、活性化反応は、連続的に、バッチで、またはフェッドバッチ（ｆｅｄ−ｂａｔｃｈ）のいずれで行われてもよい。好ましくは、しかしながら、スルホアルキル化反応が連続フロー条件下で行われるのに対し、活性化反応がバッチプロセスとして行われる。
【００１１】
完全なバッチ、または完全に連続的な従来技術の方法に関連する問題（すなわち、活性化段階、およびスルホアルキル化反応段階の両方に関して）は、これらは、副生成物（例えば、二量体化生成物）の高濃度の産生をもたらし、低平均置換度のＳＢＥ−β−ＣＤを生成し、それだけでなく未反応のアルキルスルトンを残すことである。したがって、活性化段階がバッチでありスルホアルキル化反応段階が連続的である本発明の方法では、副生成物のより低い濃度、より高い平均置換度を有するＳＢＥ−β−ＣＤをもたらし、および全部ではなかったとしてもほとんどのアルキルスルトンが反応させられる。
【００１２】
好ましくは、シクロデキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキストリンである。α−およびγ−シクロデキストリンは、例えばプロスタバシン（Ｐｒｏｓｔａｖａｓｉｎ）、オパラモン（Ｏｐａｌａｍｏｎ）（β−ＣＤ）およびボルタレン（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）（修飾γ−ＣＤ）のような市販の薬物において、医薬賦形剤として使用され得ることが理解されるであろう。最も好ましくは、しかし、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。
【００１３】
アルキルスルトンは、プロパンスルトンを含んでもよい。つまり、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンは、好ましくはスルホプロピルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＰＥ−β−ＣＤ）を含む。
【００１４】
しかし、最も好ましくは、アルキルスルトンは、１，４−ブタンスルトンを含む。好ましくは、したがって、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含む。
【００１５】
第二の態様による結果として生じる置換スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンは、それ自体新規である。なぜなら、公知のバッチプロセスを用いて生成されるものよりも少ないアルキルスルトンおよび塩基の投入量にしては、より高い平均置換度を呈すためである。置換スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを調製するバッチ法は、連続フローを使用して生成されたものよりも、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン置換のより低い程度のより高い濃度を生じさせる。図２０および図２５に示すように、本発明の連続フロープロセスは、しかし、より低く置換されたスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン（すなわち、１〜４の置換度の値）のより低い濃度、およびより高く置換されたスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン（すなわち、４〜１３の個別置換度の値）の驚くほど非常に高い濃度をもたらす。
【００１６】
従って、第一の側面の方法により生成されたスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンまたは第二の側面のＳＢＥ−β−ＣＤの好ましい平均置換度（ＡＤＳ）は７より大きく、より好ましくは７．３以上であり、より好ましくは８以上であり、さらにより好ましくは９以上であり、最も好ましくは１０以上である。当業者は、以下の式を用いて置換度（すなわち、置換エンベロープ）を算出することができることを理解するであろう：
【００１７】
【数１】
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【００１８】
ただし、ＰＡＣはピークエリアカウントを意味し；ＭＴは移動時間を意味し；および、ＳＣＡは修正されたエリアの合計を意味する。本発明者らは、この増加したＡＤＳは、本発明の重要な特徴であると考えている。
【００１９】
つまり、第３の側面では、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含み、平均置換度（ＡＤＳ）が７以上、好ましくは７．３以上、好ましくは８以上、さらにより好ましくは９以上、最も好ましくは１０以上である組成物が提供される。
【００２０】
バッチ法は、より高く置換されたＳＢＥ−β−ＣＤよりも、より低く置換されたＳＢＥ−β−ＣＤのより高い割合を生成するので、本発明の連続フロー法は重要な利点を提供する。
【００２１】
好ましくは、第３の側面の組成物は、０．５７より大きい、より好ましくは０．５８より大きい、さらにより好ましくは０．５９より大きい置換分子質量画分（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍａｓｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＳＭＦ）を有するＳＢＥ−β−ＣＤを含む。好ましくは、第３の側面の組成物は、０．６０より大きい、より好ましくは０．６１より大きいＳＭＦを有するＳＢＥ−β−ＣＤを含む。実施例８は、図２８を参照してＳＭＦ値がどのように計算され得るのか説明している。
【００２２】
塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物であってもよい。塩基は水酸化ナトリウムを含むことが好ましい。
【００２３】
シクロデキストリンに対する塩基（好ましくは、水酸化ナトリウムである）のモル比は、好ましくは２：１〜２２：１、好ましくは６：１〜２０：１、より好ましくは６：１〜１５：１、さらにより好ましくは６：１〜１４：１の範囲内である。シクロデキストリンに対する塩基の好ましいモル比は、６：１〜１４：１である。シクロデキストリンに対する塩基の最も好ましいモル比は、６：１〜１５：１である。
【００２４】
その研究中に、本発明者らは従来技術のバッチプロセスを慎重に検討し、β−シクロデキストリンのヒドロキシル基を化学的に活性化するために用いられる塩基が、アルキルスルトン試薬を攻撃し、それによってその有効濃度を低下させる傾向があり、結果として、最終生成物中において低置換度種が発生して平均置換度を低下させることを見出した。したがって、第一の側面の方法の間中、塩基は、アルキルスルトン、好ましくは１，４−ブタンスルトンから離れて維持されることが好ましい。好ましくは、塩基は、最初に、活性化シクロデキストリンを生成するためにシクロデキストリンと別途反応させられる。この反応は、好ましくは、第１のリザーバ容器内で実施される。活性化反応は、それゆえ、バッチまたはフェッドバッチプロセスとして行われてもよい。好ましくは、塩基とシクロデキストリンは水溶液を形成する。活性化反応は、好ましくは約５０〜９５℃、より好ましくは６０〜７０℃の温度で実施される。活性化反応は、好ましくは大気圧で実施される。
【００２５】
好ましくは、アルキルスルトンは、第２のリザーバ容器内に収容されている。好ましくはスルトンと塩基とが互いに反応しないように、第１および第２の容器が互いに直接に接続されていない。
【００２６】
活性化シクロデキストリン（すなわち、水溶液）およびアルキルスルトン（すなわち、純粋な）は、好ましくは、合流型三方向接合部（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ  ３−ｗａｙ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）に供給され、そこでそれらが置換スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを生成するように反応させられる。活性化水性シクロデキストリンおよびアルキルスルトンは、好ましくは、制御された速度で接合部にポンプ輸送される。
【００２７】
シクロデキストリン（好ましくは、β−シクロデキストリン）に対するスルトン（好ましくは、１，４−ブタンスルトン）のモル比は、好ましくは約７：１と３３：１との間である。好ましくは、シクロデキストリンに対するスルトンのモル比は、７：１〜１７：１である。
【００２８】
スルホアルキル化反応は、好ましくは６０〜１００℃、より好ましくは６５〜９５℃、さらにより好ましくは６０〜７０℃の温度で実施される。スルホアルキル化反応は、好ましくは大気圧で実施される。
【００２９】
アルキル化反応は、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）、または、効率的な混合を有し且つ反応器チューブ内で反応を完了させるのに適切な長さの流通式反応器で行われてもよい。β−シクロデキストリンの活性化は、反応前の重要なプロセスパラメータであり、これは反応容器構造に関係なく続くはずである。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、バッチまたはフェッドバッチ反応でシクロデキストリンを塩基と接触させて活性化シクロデキストリンを形成すること、および活性化シクロデキストリンをアルキルスルトンと別途接触させてスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを形成することを含み、スルホアルキル化反応は、連続フロー条件下で行われる。
【００３１】
最も好ましい実施形態では、それゆえ、本方法は、バッチまたはフェッドバッチ反応でβ−シクロデキストリンを水酸化ナトリウムと別途反応させて活性化β−シクロデキストリンを形成すること、および、その後、連続フロー条件下で活性化β−シクロデキストリンを１，４−ブタンスルトンと別途反応させてＳＢＥ−β−ＣＤを形成することを含む。
【００３２】
本発明者らは、驚くべきことに、最初の活性化反応において水酸化ナトリウム濃度を変えることにより、スルホアルキル化反応において生成されるスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度（ＡＤＳ）を正確に制御し、操作することが可能であることを実証した。
【００３３】
好ましくは、それゆえ、本方法は、最初の活性化反応における塩基濃度を変化させることにより、スルホアルキル化反応におけるスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度（ＡＤＳ）を制御することを含む。これは、本発明の重要な特徴である。
【００３４】
したがって、別の側面では、活性化シクロデキストリンとアルキルスルトンとの間でのスルホアルキル化反応で生成されたスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度（ＡＤＳ）を制御するための水酸化ナトリウム濃度の使用が提供される。
【００３５】
好ましくは、本使用は、シクロデキストリンと塩基との間の最初の活性化反応を行って活性化シクロデキストリンを形成することを含む。
【００３６】
今日まで、得られるスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度（ＡＤＳ）を制御し、操作するために、最初の活性化反応における水酸化ナトリウムの濃度が変更され得ることは誰も認識していない。
【００３７】
非置換の親β−ＣＤは、注射製剤中の賦形剤として使用される場合、腎臓細胞に不可逆的なネフローゼ損傷を誘導することが示されている。ＳＢＥ−β−ＣＤは、腎臓細胞の可逆的空胞化を引き起こすが、ネフローゼ損傷は無く、それゆえ注射可能な製剤における使用に好適である。本発明の方法では低置換度のＳＢＥ−β−ＣＤ種のより低い濃度を生じることを、本発明者らが明確に実証していることから、前記ＳＢＥ−β−ＣＤが腎細胞に対して生理学的変化のより低いレベルを生じさせる可能性があると考えられる。従って、第二の側面のＳＢＥ−β−ＣＤ、または第三の側面の組成物が、薬物送達システムとして使用される場合、腎細胞での変化を低減するために使用され得ると、彼らは考えている。
【００３８】
従って、第四の側面では、第二の側面のスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、または第三の側面の組成物の、薬物送達システムとしての使用が提供される。
【００３９】
好ましくは、薬物送達システムは、賦形剤であり、腎臓生理に関して好ましくは殆どまたは全く副作用を呈さない賦形剤である。好ましくは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含む。
【００４０】
第五の側面では、それゆえ、第二の側面のスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、または第三の側面の組成物を含む、医薬賦形剤が提供される。
【００４１】
好ましくは、それゆえ、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）を含む。
【００４２】
有利には、実施例に記載されるように、本発明の連続フロー法の使用は、今や図２２に示される２つのプロセス（すなわち、賦形剤製造、および医薬品製造）を結合することが可能であり、図２３に示される６段階プロセスチェーンをもたらすことを意味する。
【００４３】
したがって、第六の側面では、医薬組成物を調製する方法であって、第五側面の医薬賦形剤を調製すること、および賦形剤を活性医薬成分（ＡＰＩ）と接触させて医薬組成物を製造することを含む方法が提供される。
【００４４】
図２２に示すプロセスとは対照的に、賦形剤として作用するスルホブチルエーテルシクロデキストリンの生成は、図２３に、今や（６の代わりに）わずか３つの白いボックスによって示されており、医薬品を作製するための賦形剤とのＡＰＩの製剤化は（４の代わりに）たった３つの灰色のボックスで表されている。従って、本発明の方法は、図２２に示す工程の３つは省略することができることを意味する。それゆえ、今や、ファインケミカルメーカーから顧客へスルホブチルエーテルシクロデキストリンを輸送する必要が無い。これはまた、倉庫等を含む。第２に、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンが、ジャストインタイム、ちょうど十分な量の基準で（ｊｕｓｔ−ｅｎｏｕｇｈ  ｂａｓｉｓ）製造され得る。第３に、高価で時間のかかる凍結または噴霧乾燥プロセス工程の２つのうち１つが回避され得る。
【００４５】
好ましくは、本方法は、賦形剤を活性医薬成分（ＡＰＩ）と接触させて、賦形剤を乾燥または単離することなく、医薬組成物を製造することを含む。
【００４６】
好ましくは、医薬賦形剤は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。
【００４７】
好ましくは、活性医薬成分は、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、マロピタント（ｍａｒｏｐｉｔａｎｔ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、もしくはカルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、またはその塩、溶媒和物、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、または共結晶を含む。
【００４８】
別の実施形態では、本発明の方法は、全て連続フロー条件下で、β−シクロデキストリンを水酸化ナトリウムと別途反応させて活性化β−シクロデキストリンを形成すること、および、その後、活性化β−シクロデキストリンを１，４−ブタンスルトンと別途接触させてＳＢＥ−β−ＣＤを形成することを含む。有利には、反応の化学量論は、活性化シクロデキストリン溶液および／または液体スルトンの流量を変えることによって、容易に制御され得る。
【００４９】
したがって、本発明の別の側面では、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを調製するための方法であって、シクロデキストリンを塩基と接触させて活性化シクロデキストリンを形成すること、および活性化シクロデキストリンをアルキルスルトンと別途接触させてスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを形成することを含み、プロセスは、連続フロー条件下で行われることを特徴とする方法が提供される。
【００５０】
本明細書に記載された特徴の全て（添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）、および／またはそのように開示されるいずれの方法またはプロセスの工程すべては、そのような特徴および／または工程の少なくともいくつかが互いに排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで、上記の側面のいずれと組み合わせもよい。
【００５１】
本発明のより良い理解のため、およびいくつかの実施形態がどのように有効に行われ得るのかを示すために、今ここで、一例として、以下の添付の図面が参照される：
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、β−シクロデキストリン（ＣＤ）および１，４−ブタンスルトン（ＢＳ）からのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）の合成についての化学反応を示す。
【図２】図２は、本発明のＳＢＥ−β−ＣＤについての連続フロー（ＣＦ）合成を行うための装置の一実施形態の概略図である。
【図３】図３は、ＳＢＥ−β−ＣＤについての連続フロー合成を行うための実際の実験室ベースの装置を示す。
【図４】図４は、ＢＳ／ＣＤモル比７：１および１０：１での、ＮａＯＨの量を変化させたことを示すグラフである；  １００％標準水酸化ナトリウムは、米国５，３７６，６４５号（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される塩基含有量と同等である。
【図５】図５は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比８：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図６】図６は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１１：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図７】図７は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１４：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図８】図８は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１７：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図９】図９は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１９：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図１０】図１０は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比２３：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図１１】図１１は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比２８：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図１２】図１２は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比３３：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図１３】図１３は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比７：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は６：１である。
【図１４】図１４は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比７：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は９：１である。
【図１５】図１５は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比７：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図１６】図１６は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比７：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１４：１である。
【図１７】図１７は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１０：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は６：１である。
【図１８】図１８は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１０：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は９：１である。
【図１９】図１９は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１０：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１１：１である。
【図２０】図２０は、バッチ製造したＳＢＥ−β−ＣＤ（米国６，１５３，７４６号、Ｓｈａｈら、２０００）を実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比１０：１での本発明の連続フロープロセスで製造されたＳＢＥ−β−ＣＤを点線で示す電気泳動図である。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は１４：１である。
【図２１】図２１は、薬物製品を生産するための二次医薬品生産製造エリアにおいてＳＢＥ−β−ＣＤおよびＡＰＩの統合された製造のために最終的に好ましいであろう、ヴァプアテック社（Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ）統合流通式反応器および関連機器を示す。
【図２２】図２２は、標準的なＳＢＥＣＤバッチプロセスおよびファインケミカルモデルに基づく、ボリコナゾール注射剤についての従来のプロセスチェーンの概略図である（賦形剤の生産は白、二次医薬品生産は灰色）。
【図２３】図２３は、ＳＢＥＣＤ連続フロー（ＣＦ）プロセス、および統合された製造モデルに基づく、ボリコナゾール注射剤についての改訂プロセスチェーンの概略図である（賦形剤の生産は白、二次医薬品生産は灰色）。
【図２４】図２４は、米国６，１５３，７４６号（Ｓｈａｈ、２０００）に記載の方法により生成されたスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのクロマトグラムであり、米国薬局方３５／国民医薬品集３０（ＵＳＰ３５／ＮＦ３０）に記載の方法に従って試験された。ＨＰＬＣ条件は、ＣＤ−Ｓｃｒｅｅｎ−ＤＡＰカラムおよびＥＬＳＤ検出を用いた勾配分離に基づく。
【図２５】図２５は、本発明による方法によって生成されたスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのクロマトグラムである。反応条件は、図２０を作成するために使用されたものに対応し、ＨＰＬＣ条件は、ＣＤ−Ｓｃｒｅｅｎ−ＤＡＰカラムおよびＥＬＳＤ検出を用いた勾配分離に基づく。
【図２６】図２６は、平均置換度データおよび分散データ（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｄａｔａ）を追加するデータのまとめを示す表である。
【図２７】図２７は、より穏やかな反応条件を用いて、ＵＳＰ３５／ＮＦ３０承認基準に準拠した物質を生成する試みを記述した表である。
【図２８】図２８は、ＳＢＥ−β−ＣＤについての置換分子質量比（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍａｓｓ  ｒａｔｉｏ）を示すグラフである。
【図２９】図２９は、ＳＢＥ−β−ＣＤについての分子量および個別置換度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
実施例］
本発明者らは、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）のようなスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの合成のための新規な連続フロー（ＣＦ）法を開発した。本発明は、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを含む新規組成物、および、例えば、溶液中の薬物の溶解性および化学的安定性を改善するための、そのような組成物の治療的使用を含む。
【００５４】
材料
ベータシクロデキストリン（β−ＣＤ）、１，４−ブタンスルトン（ＢＳ）、注射用水、および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）。
【００５５】
実験機器
連続攪拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）容器、マスターフレックスポンプ、ホットプレートスターラー、ウォーターバス、ＰＴＦＥチューブ（２ミリメートルＩＤ／４ミリメートルＩＤ）、オムニフィットコネクタ、透析チューブ（バイオテックグレード、セルロースエステル、０．５〜１ｋＤａ  ＭＷＣＯ）。
【００５６】
方法
連続フロー実験のセットアップは、ダブル１０ｍｌ（すなわち、１０ｍｌチャンバ２つ）ジャケット付き連続攪拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）または保持チャンバ／点検窓として使用される保持チャンバ（１４）に接続された、２つのマスターフレックスポンプ（８、１０）からなる。２つのポンプ（８、１０）は、三方コネクタ（１２）およびＰＴＦＥチューブを介して、ＣＳＴＲ／保持チャンバ（１４）に接続されていた。逆止バルブが、供給ラインのいずれかにおける流れ圧力差の結果としての試薬ストリーム逆流を防止するために、三方コネクタ（１２）の近傍に沿って取り付けられた。一実施形態では、ＰＴＦＥチューブは、約５０〜６０℃で温度を維持するために、ウォーターバスに入れられた。別の実施形態では、ＰＴＦＥチューブは、約６０〜１００℃で温度を維持するために、ウォーターバスに入れられた。
【００５７】
丸底フラスコ内で、ＮａＯＨ溶液中のβ−ＣＤのストック溶液（４）が、最初に以下のように調製された：１５ｇのβ−ＣＤ（１．３２×１０−２モル）が、３０ｍｌの水中に６ｇのＮａＯＨから構成される水溶液に、撹拌しながら加えられた。この溶液は、ホットプレートスターラーで６０〜７０℃の間に維持された。
【００５８】
所定の駆動速度で、反応が最初に起こる三方コネクタ（１２）を介してＣＳＴＲ（１４）へとストックβ−ＣＤ溶液を輸送するためにポンプ（８）が使用された一方、ＣＳＴＲ（１４）へとコネクタ（１２）を通って周囲温度で純（ｎｅａｔ）ブタンスルトン（６）を輸送するためにポンプ（１０）も使用された。しかしながら、いくつかの実施形態では、純スルトン（６）は、６０〜９０℃まで加熱され得る。ＣＳＴＲ（１４）は、２つの１０ｍｌチャンバを含み、コネクタ（１２）内で開始している反応が継続するための滞留時間を増加させるために提供された。一実施形態では、ＣＳＴＲ（１４）の第１チャンバに到達するまでβ−ＣＤを供給するためにポンプ（８）が最初に作動させられ、その後に、ＣＳＴＲ（１４）へとブタンスルトンを供給するためにポンプ（１０）が続いて作動させられた。しかし、別の実施形態では、システムを通過して純粋なβ−ＣＤがポンプ輸送されてしまい、下流の加工により最終的には除去されることが必要であろう未反応の前駆体を、望ましいより高く生成することを避けるため、ポンプ（８、１０）が両方同時に駆動させられた。急速混合を確かなものにするＣＳＴＲ（１４）内の連続フロー反応ストリーム内では、内部渦の循環が作り出された。効率的な攪拌は、プロセスの成功に非常に重要であると思われる。反応液は、連続的手段でＣＳＴＲ（１４）へとポンプ（８、１０）を介して輸送された。
【００５９】
ＰＴＦＥチューブは約３０ｃｍの長さであり、ＣＳＴＲ（１４）へと進入する前に反応が完了するのには十分ではない。ＣＳＴＲ（１４）の第１チャンバ内に二相が見られると、加熱された試薬の少量が輸送されてそこで反応する可能性が最も高い。流量が過度に高くなければ、ＣＳＴＲ（１４）の第２チャンバと受け容器の両方が、ＣＳＴＲ（１４）の第１チャンバからの出口で反応が完了したことを示唆して透明な液体を含む。高流量は、第２チャンバへと、極端な状況では受け容器へと、未反応の物質を輸送するであろう。粗生成物が２０ｍｌサンプル瓶に採取された。
【００６０】
表１及び表２に示すように、ポンプ（８）および（１０）についての異なる駆動速度の組み合わせで連続フロー実験が行われ、こうして一連のＢＳ：ＣＤモル比を取得した。
【００６１】
【表１】
2016525600.tif 000004
【００６２】
【表２】
2016525600.tif 000005
【００６３】
また、所定の駆動速度／ＢＳ：β−ＣＤモル比でのＮａＯＨの量を変化させる効果もまた行われ、図４に示すように、こうして一連のＮａＯＨ：ＣＤモル比を得た。粗反応生成物は透析され、凍結乾燥され、化学分析のための白色の固体中間体としてβ−ＣＤのスルホブチルエーテルを得た。生成物は、置換度を示すためにキャピラリー電気泳動、質量分析およびＨＰＬＣを用いて分析され、未反応のβ−ＣＤを示すためにＨＰＬＣが行われ、ＢＳ残留のレベルがガスクロマトグラフィーにより分析された。凍結乾燥生成物は、収率を得るために秤量された。
【００６４】
実施例１
図２および図３を参照すると、ＳＢＥ−β−ＣＤの連続フロー合成のための装置２の実施形態が示されている。２つのリザーバ（４）、（６）はプライミングされ、第１のリザーバ（４）は水溶液中で「活性化」β−シクロデキストリンおよび水酸化ナトリウムを含み、第２のリザーバ（６）は純粋な１，４−ブタンスルトンを含む。第１蠕動ポンプ（８）は、水溶液中のβ−シクロデキストリンおよび水酸化ナトリウムを、逆止バルブを有する三方向接合部（１２）を通って供給するために作動させられた。第２蠕動ポンプ（１０）は、１，４−ブタンスルトンをまた、接合部（１２）、ここでそれはβ−シクロデキストリンと反応する、を通って供給するために作動させられた。反応の化学量論は、異なる割合で２つの反応ストリームを混合することによって制御されることができ、水酸化ナトリウムに対するβ−シクロデキストリンの比率は、１，４−ブタンスルトンと混合する前にリザーバ（４）内で調整されることができた。プロセスで生成されるＳＢＥ−β−ＣＤの量は、それゆえ、ポンピング時間の機能であり、装置規模ではない。β−シクロデキストリン／ＮａＯＨ溶液と１，４−ブタンスルトンとの間の反応の滞留時間は、三方向接合部（１２）の出口から、さらなる反応が起こる保持チャンバ／点検窓または連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）（１４）へと、混合物を通過させることによって増加させられた。ＣＳＴＲ（１４）は、全体的にまたは部分的に、十分な長さの温度制御されたコイルチューブに置き換えることができた。これは、効率的に完了するために、カップリング反応のための乱流および滞留時間の適切なレベルを提供するであろう。
【００６５】
発明者らの主な焦点は、フロー合成モードでのスルホアルキル化反応の複雑性を検討することであった。それゆえ、反応流出物（１６）を透析し、それを凍結乾燥（２０）し、それからそれを分析する（２２）必要があった。商業的な条件下では、ＣＳＴＲ（１４）を離れたＳＢＥ−β−ＣＤ流出物（１６）は、図２３に記載の動的活性医薬成分の添加プロセスの前に、下流の加工要素、例えば、連続透析、フロースルー発熱除去（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）カラム、および膜プレフィルター（孔径０．２２μｍ以上）に接続されるであろう。生成されたＳＢＥ−β−ＣＤは、特許文献との比較のために、質量分析、キャピラリー電気泳動によって分析された。水性ＳＢＥ−β−ＣＤまたはＳＢＥ−β−ＣＤ−薬物複合体溶液の混合または精製を伴うような他の加工は、単に設計上の問題になる。
【００６６】
結果
図５〜２０参照すると、一定のβ−ＣＤ：水酸化ナトリウム質量比での異なるポンプ速度から得られた異なるＢＳ：β−ＣＤモル比における、または示されているような２つの異なるＢＳ：β−ＣＤモル比についての異なるβ−ＣＤ：水酸化ナトリウム質量比における、ＳＢＥ−β−ＣＤの標準バッチ（標準）および連続フロー（ＣＦ）合成についての電気泳動図が示されている。標準曲線（実線）は、米国６，１５３，７４６号（Ｓｈａｈら、２０００年）に記載のような、ＳＢＥ−β−ＣＤの既知のバッチ製造方法に相当する。各グラフの点線トレースは、しかしながら、本発明に係る連続フロー（ＣＦ）合成プロセスによって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤ試料についてのものである。
【００６７】
図５を参照すると、３：８の１，４−ブタンスルトン（ＢＳ）：ベータシクロデキストリン（β−ＣＤ）駆動速度および表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比での連続フロー（ＣＦ）と比較した、既知のバッチ法を用いて生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての電気泳動図が示される。見てのとおり、ＣＦ法については１０個のピーク、およびバッチ法についてはたった９個のピークが存在する。ピークの数は、誘導体の置換度の指標である。
【００６８】
図６を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、ならびに４：８ＢＳ／ＣＤ駆動速度で、およびそれゆえ表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比で連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての、電気泳動図が示されている。見てのとおり、ＣＦ法については１０個のピーク、およびバッチ法についてはたった９個のピークが存在する。ピークの数は、誘導体の置換度の指標である。
【００６９】
図７を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、ならびに５：８ＢＳ／ＣＤ駆動速度で、表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比で連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての、電気泳動図が示されている。２つの電気泳動図は、置換エンベロープの等価性を示す一致を示している。両方のプロットは、置換度に対応した約９個の識別可能なピークを示す。
【００７０】
図８を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、ならびに６：８ＢＳ／ＣＤ駆動速度で、表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比で連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての、電気泳動図が示されている。２つの電気泳動図は、置換エンベロープの等価性を示す一致を示している。両方のプロットは、置換度に対応した約９個の識別可能なピークを示す。
【００７１】
図９を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、ならびに７：８ＢＳ／ＣＤ駆動速度で、表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比で連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての、電気泳動図が示されている。連続フローについての電気泳動図は、４と５分の間に強いピークを示し、このピークは、おそらく反応不純物の存在を示す。ＢＳ：β−ＣＤのモル比は、ＢＳの過剰を示す。
【００７２】
図１０を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、ならびに８：８ＢＳ／β−ＣＤ駆動速度で、表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比で連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての、電気泳動図が示されている。見てのとおり、ＣＦ法については１０個のピーク、およびバッチ法についてはたった９個のピークが存在する。ピークの数は、誘導体の置換度の指標である。
【００７３】
図１１を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、ならびに１０：８ＢＳ／ＣＤ駆動速度で、表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比で連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての、電気泳動図が示されている。連続フローについての電気泳動図は、４と５分の間に強いピークを示し、やはりこのピークは、おそらく反応不純物の存在を示す。ＢＳ：β−ＣＤのモル比は、ＢＳの過剰を示す。
【００７４】
図１２を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、ならびに１２：８ＢＳ／ＣＤ駆動速度で、表１に示すような所定のＢＳ：ＣＤモル比で連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤについての、電気泳動図が示されている。連続フローについての電気泳動図はまた、４と５分の間に強いピークを示し、このピークは、おそらく反応不純物の存在を示す。ＢＳ：β−ＣＤのモル比は、ＢＳの過剰を示す。
【００７５】
図１３を参照すると、バッチ製造されたＳＢＥ−β−ＣＤが実線で、β−シクロデキストリンに対するブタンスルトンのモル比７：１での連続フロープロセスによって製造されたＳＢＥ−β−ＣＤが点線で、電気泳動図が示されている。β−ＣＤに対する水酸化ナトリウムのモル比は６：１である。見ての通り、２つの電気泳動図の一致は、等価な「置換エンベロープ」、すなわち置換度を示す。しかしながら、本発明の連続フロー合成プロセスは、従来技術のバッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される５０％より少ない水酸化ナトリウム、およびβ−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンの７：１のモル比を従来法で使用される１０：１の代わりに必要とすることは、特筆すべきである。この知見は、最高でも同等の合成効率が本発明者らの期待であったことを考えると、完全に予想外であった。本発明者らはいかなる理論にも束縛されることを望まないが、反応ストリームが混合して反応が起こる時点までの１，４−ブタンスルトンからの水酸化ナトリウムの遮蔽（ｓｈｉｅｌｄｉｎｇ）が、低分子量副生成物へと１，４−ブタンスルトンが劣化することを最小限にし、反応の時点でのβ−シクロデキストリンヒドロキシル基の効率的な活性化を可能にしていると思われる。要するに、本発明の連続フロー法を用いることで、１，４−ブタンスルトンが、より効率的かつ完全にβシクロデキストリンと反応し、出発物質のより効率的な使用によるより高い置換度を作り出すことができる。
【００７６】
平均置換度（ＡＤＳ）は、米国７，６３５，７７Ｂ２号（Ａｎｔｌｅ、２００９）から与えられる以下の式を用いて容易に求められる：
【００７７】
【数２】
2016525600.tif 000006
【００７８】
ただし、ＰＡＣはピークエリアカウントを意味し；ＭＴは移動時間を意味し；および、ＳＣＡは修正されたエリアの合計を意味する。
【００７９】
この仮説をさらに検証するために、本発明者らは、β−シクロデキストリンに対する水酸化ナトリウムの比を大きくすることを試み、その結果が、図１４〜２０に示されている。従来技術のバッチプロセスでは、シャー（Ｓｈａｈ）によると、水酸化ナトリウムが、ヒドロキシルとの反応が起こる前に１，４−ブタンスルトンを単に破壊するのであろうから、平均置換度または低置換種の分布に有益な影響、すなわち置換エンベロープの変化、を与えないであろう。本質的には、バッチプロセス条件下では、置換度に対して速度論的限界がある。シャーは、置換度を最大化し、反応物質の残留濃度を減少させるためにこれを利用する。
【００８０】
図１４を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、および連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤ試料についての、電気泳動図が示されている。見てのとおり、連続フローは、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較してわずか７５％の水酸化ナトリウム、およびβ−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンの７：１のモル比を従来法で使用される１０：１の代わりに、使用する。連続フローについての電気泳動図は、置換エンベロープの正のシフト、および〜６分から８分の置換度の様相における変化を示し、これは、より高い平均置換度が、より経済的に実現され得ることを示している。
【００８１】
図１５を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、および連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤ試料についての、電気泳動図が示されている。見てのとおり、連続フローは、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較して同じ量の水酸化ナトリウム、およびβ−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンの７：１のモル比を従来法で使用される１０：１の代わりに、使用する。連続フローについての電気泳動図は、置換エンベロープの正のシフト、および〜６分から８．５分の置換度の様相におけるさらなる変化を示し、これは、より高い平均置換度を示している。
【００８２】
図１６を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、および連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤ試料についての、電気泳動図が示されている。見てのとおり、連続フローは、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較して２５％多い水酸化ナトリウム、およびβ−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンの７：１のモル比を従来法で使用される１０：１の代わりに、使用する。連続フローについての電気泳動図は、置換エンベロープの正のシフト、および〜６分から８分の置換度の様相における変化、より低い置換度（移動時間〜２〜７分）の非常に小さな集団を示し、これは、より高い置換度を示す。
【００８３】
図１７を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、および連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤ試料についての、電気泳動図が示されている。見てのとおり、連続フローは、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較してわずか５０％の水酸化ナトリウム、およびβ−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンの７：１から１０：１へのモル比の増加を使用する。見てのとおり、ＣＦ法については１０個のピーク、およびバッチ法についてはたった９個のピークが存在する。ピークの数は、誘導体についての置換度の分布の指標である。しかし、連続フローについての電気泳動図は５分に強いピークを示し、これはおそらく反応不純物の存在を示す。
【００８４】
図１８を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、および連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤ試料についての、電気泳動図が示されている。連続フローは、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較してわずか７５％の水酸化ナトリウム、およびβ−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンの７：１から１０：１へのモル比の増加を使用する。連続フローについての電気泳動図は、置換エンベロープの正のシフト、および〜６分から８分の置換度の様相における変化を示し、これは、より高い平均置換度を示している。
【００８５】
図１９を参照すると、バッチ生成ＳＢＥ−β−ＣＤの標準試料、および連続フロー合成によって生成されたＳＢＥ−β−ＣＤ試料についての、電気泳動図が示されている。連続フローは、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較して同じ量の水酸化ナトリウム、および（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用されるのと同一条件であるβ−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンの１０：１のモル比を、使用する。連続フローについての電気泳動図は、置換エンベロープの正のシフト、および〜６分から８分の置換度の様相における変化、より低い置換度（移動時間２〜７分）のより小さい集団を示し、これは、より高い置換度を示す。使用される物質の同一モル比で電気泳動を比較すると、フロー法はより高い置換度を有する種をもたらし、これは、より効率的で、したがってより経済的なシクロデキストリンの生産を示唆している。
【００８６】
図２０を参照すると、バッチ生成（Ｓｈａｈら、２０００）および連続フロー生産標準ＳＢＥ−β−ＣＤの電気泳動が示されている。図２０に示した物質を製造するために使用される連続プロセスは、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）よりも２５％多い水酸化ナトリウムを使用し、β−シクロデキストリンに対する１，４−ブタンスルトンのモル比を７：１から１０：１へ増加している。したがって、フロー合成によって製造された物質は新規であり、より低い置換度（移動時間範囲２〜７分）のより小さい集団を有する置換エンベロープにおける正の歪み（ｓｋｅｗ）、および置換度の様相が〜６分から８分にかけて変化していることを実証する。それゆえ、本発明の連続フロー法は、効率の増加（水酸化ナトリウムによるβ−シクロデキストリンヒドロキシル基のより効率的な活性化；１，４−ブタンスルトンのより少ない消費）をもたらし、より高い置換度をとなることが結論される。
【００８７】
バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較して０％〜２００％の間で水酸化ナトリウム含有量を変化させることにより、β−ＣＤ：水酸化ナトリウム質量比を変化させる影響を十分に調べるために、多くの実験が行われた。この研究の結果は、表３で強調されている。
【００８８】
【表３】
2016525600.tif 000007
【００８９】
塩基の非存在下（すなわち、０％ＮａＯＨ）ではβ−ＣＤは不溶であり、それゆえ、ＢＳと反応せずに析出した。２０〜４０％ＮａＯＨでは２つの相は混合せず、β−ＣＤは、完全にはＢＳと反応することができなかった。１５０％ＮａＯＨでは、透析生成物は凍結乾燥され得ず、また、透析膜が未反応のブタンスルトンで損傷を受け、水酸化ナトリウムの高濃度に起因する非常に塩基性な条件であり、それゆえ膜の脆弱化および損傷を引き起こした。２００％水酸化ナトリウムでは、粘稠なペーストが形成され、反応生成物のポンピングを妨げた。したがって、使用される装置の幾何学的形状内では、バッチプロセス（Ｓｔｅｌｌａら、１９９４）で使用される量と比較して５０〜１２５％が、フロー化学を用いてＳＢＥ−β−ＣＤを製造することができるようにするであろう。
【００９０】
実施例２
注射可能な医薬品中のＳＢ−β−ＣＤの最初の適用（すなわち、ボリコナゾール）は、２００３年ファイザー特許、米国６，６３２，８０３Ｂ１号に記載されている。ボリコナゾールの注射可能な形態の製剤が、表４に記載されている。
【００９１】
【表４】
2016525600.tif 000008
【００９２】
製造プロセスは以下である：
１．  溶解するまで一定に攪拌しながら、注射用水の最終容量の８０％に、ＳＢＥ−β−ＣＤを添加する；
２．  ボリコナゾールを加え、溶解するまで撹拌する；
３．  残りの注射用水で、その最終容量（したがって濃度）へと溶液を仕上げる；
４．  適切に認証されたＧＭＰ製造エリアで、滅菌容器へと、得られた溶液を滅菌フィルター（０．２２μｍ孔径）を通してろ過する；
５．  ２０ｍｌ注射用バイアルおよびストッパーに充填する；および
６．  製品、ストッパー、オーバーキャップおよびラベルを凍結乾燥させる。
【００９３】
この作業の目的は、製薬産業でのＳＢＥ−β−ＣＤの製造および応用への革新的なアプローチを試して開発することであった。図２３から分かるように、本発明の方法の使用は、図２２に示す３工程が省略され得ることを意味する。２つのプロセスを組み合わせることにより、３つの商業利点が生じることが、図２３の検査で明らかである：
１．  ファインケミカルメーカーから顧客へＳＢＥ−β−ＣＤを輸送する必要がなくなる。これはまた、倉庫等を含むであろう。
２．  ＳＢＥＣＤが、ジャストインタイム、ちょうど十分な量の基準で製造されることができた。
３．  高価で時間のかかる凍結乾燥または噴霧乾燥プロセス工程の２つのうち１つが、回避されることができた。
【００９４】
実施例３
本発明者らは、図２１に示すような、ヴァプアテック社フロー化学装置を入手しており、これは、これまでに使用されていた「手作りの」反応器よりも商業生産に適している。残留β−シクロデキストリンおよび１，４−ブタンスルトンに関してシャーの特許に記載された仕様基準を満たすために、反応を最適化する必要があった。また、ＳＢＥ−β−ＣＤ流出物ストリームは、薬局方注射用水承認基準の要件を満たすように調整された。
【００９５】
実施例４
β−ＣＤの水溶液は、本質的に発熱性であるので、バッチプロセスは、下流の精製の一部として、発熱除去を必要とする。このＣＦ製造方法を用いれば、反応後よりも、反応前にリザーバ（４）内でシステムを発熱除去することができる。
【００９６】
概要
本明細書において示される結果は、連続フロープロセス化学がＳＢＥＣＤを製造するより効率的な方法であることを実証し、これは以下に反映されている：
（ｉ）平均置換度、
（ｉｉ）低置換度のＳＢＥＣＤ種の低頻度；
（ｉｉｉ）出発物質の減少した量でのＳＢＥＣＤの生成；
（ｉｖ）顕著な不純物を含まない物質を生成し、停止および徹底的な下流の加工を回避できるようにする。
【００９７】
従来技術のバッチ反応を用いた低置換度のＳＢＥＣＤ種の頻度は、本発明の連続フロー化学を用いた場合よりもはるかに高い。本発明の連続フロー法は、より大きな反応効率を可能にする。連続フロープロセスによって生成された新規の種は、より狭い置換の分布でのより高い置換度を有するだけでなく、平均置換度それ自体がより高い。
【００９８】
実施例５
ＣＳＴＲベースの製造プロセス
この作業の目的は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの製造のための連続的な製造プロセスを開発することであった。制御された方法でβ−シクロデキストリンと水酸化ナトリウムとを混合することが、本発明の方法の成功にとって重要であることが分かっている。第一に、水性、塩基性化（すなわち、活性化）β−シクロデキストリン溶液（４）の両方が、混合の前に６０〜９０℃の範囲内で加熱されることが重要である。第二に、β−シクロデキストリンが水酸化ナトリウム溶液に添加されると、３段階「活性化」プロセスが発生する：−
１）第一に、水酸化ナトリウム水溶液を含むリザーバ容器へとβ−シクロデキストリンを添加するために、有限の時間を要する。
２）次に、β−シクロデキストリンが、水酸化ナトリウム溶液に溶解する。
３）最後に、そしてより重要なことに、初期溶液の淡黄色の着色が次第に「濃くなり」、これは水酸化ナトリウムによるβ−シクロデキストリンの活性化の完了の兆候であると考えられている。濃い着色があり、および試薬を指定された温度で、混合は次に進む。
【００９９】
反応は連続的に進行し、すなわち、一度ポンプ（８、１０）が起動すると、反応の完了までそれらは電源が切られない。現在は、一般的に、主反応は、第１ＣＳＴＲチャンバ（１４）内で起こると考えられている。反応は、低温（６５〜１００℃）および大気圧で起こる。ＣＳＴＲ−プロセスは、不混和な二相系として、β−シクロデキストリン−水酸化ナトリウム溶液およびブタンスルトンを処理する。
【０１００】
いくつかの従来技術の方法は、ブタンスルトンおよび水性β−シクロデキストリン−水酸化ナトリウムストリームが混和性になることができる条件を作り出すことが知られている；混和性は一般に、フロー化学加工の重要なプロセス条件であると考えられている。従来技術の方法によって達成された平均置換度から判断すると、混和性の目標は、ブタンスルトン安定性を犠牲にして達成され、これは非常に低い平均置換度をもたらしていたと思われる。
【０１０１】
本発明の方法は、しかし、二相連続フロー反応の前に、活性化のために水酸化ナトリウムをβ−シクロデキストリンと慎重に反応させて活性化させることを含み、これは、小さな設置面積（ｆｏｏｔｐｒｉｎｔ）で、高い反応効率および制御可能な平均置換度を生み出す上で重要である。活性化プロセスは、高温（６５〜１００℃）で、かつ、水酸化ナトリウム水溶液にβ−シクロデキストリンが溶解した後一定の時間内で実施されなければならない。活性化プロセスは、典型的には、この規模では３０分を要した；完了の主要な指標は、比色分析によって測定できる色の変化である。
【０１０２】
この時間および温度依存的活性化は、任意の従来技術のバッチまたは連続フロー法で達成され得ることは非常に考えにくい。反応手順がＣＳＴＲを採用してはいるが、これは、効率的な混合を有しかつ反応器チューブ内で反応を完了させるための適当な長さの連続フロー反応器の使用についての、代理である。β−シクロデキストリンの活性化は、反応前の重要なプロセスパラメータであり、これは、反応器構造に関係なく続くはずである。
【０１０３】
実施例６
高置換度ＳＢＥＣＤ種についての分析手法
本明細書中に記載の元々の作業は、米国薬局方３５／国民医薬品集３０（ＵＳＰ３５／ＮＦ３０）に記載のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンについてのキャピラリー電気泳動法に基づいていた。分析の出力、いわゆる電気泳動図は、図５〜２０に示される。
【０１０４】
置換パターンの定性的な考え方が可能であるものの、ベースラインシフトが確実に原因で、ピーク下面積を積分することは容易ではないことが分かる。図１４〜１６および１８〜２０から、ピーク分離能は置換の増加に伴って低下することも明らかである。ピークは、測定開始約８分後は融合しているように見え、置換のパターンを定量化することを困難にしている。さらに、置換エンベロープの真の性質を、明確に理解することができなかった。
【０１０５】
高速液体クロマトグラフィーを使用したシクロデキストリン誘導体の分析について、代替的な方法が提案されている（Ｊ．Ｓｚｅｍａｎ  ２００６）。これは、最近更新され、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンに適用された（Ｊ．Ｓｚｅｍａｎ  ２０１２）。この方法は、分析法の選択性を向上させる目的で、結合したジメチルアミノフェニル基を溶出するスルホブチルエーテルβシクロデキストリンに含める特殊なイオン交換ＨＰＬＣカラム、ＣＤ−Ｓｃｒｅｅｎ−ＤＡＰに基づく。蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）を備えた高速液体クロマトグラフィーが、平均置換度を決定するために、その置換された成分にスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを分離するために使用される。それぞれの置換シクロデキストリンの同定は、米国６，１５３，７４６号（Ｓｈａｈ、２０００）に記載の方法により生成されＵＳＰ３５／ＮＦ３０に記載の方法に従って試験された標準品の保持時間を、本明細書に記載プロセス方法を用いて生成された物質のものと比較することによって決定された。
【０１０６】
クロマトグラフィー条件は以下のように要約される：
試薬
１．アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード
２．０．５％トリエチルアミン−酢酸緩衝液、ｐＨ＝５．０
【０１０７】
【表５】
2016525600.tif 000009
【０１０８】
【表６】
2016525600.tif 000010
【０１０９】
米国６，１５３，７４６号（Ｓｈａｈ、２０００）に記載された従来技術のバッチ法を用いて生成された標準物質についての典型的なクロマトグラムが、図２４に示される。図２４の更なる検討において、従来技術のプロセスによって生成された物質は、置換度２〜１０の置換の範囲を有することが分かる。平均置換度は６．６である。
【０１１０】
本発明の方法を使用して生成され、図２０に対応するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンについてのクロマトグラムが、図２５に示される。シグナルの積分およびその後の処理を促進する安定したベースラインが作成されることが容易に分かる。図２５は、本発明を使用して生成された物質が、置換度３〜１３の置換の範囲を有することを示す。下記のように、平均置換度は１０．４である。
【０１１１】
より高い平均置換度のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを生成することに加えて、本発明の方法は、これらの条件下で、検出可能な二置換スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを生成せず、米国６，１５３，７４６号（Ｓｈａｈ、２０００）物質で検出されなかった置換度１１〜１３の有意な量を生成する。
【０１１２】
本発明者らはまた、図１２〜２０の電気泳動図に対応する同様のＨＰＬＣトレースをまた有している。技術の力は、記述統計量にアクセスすることができるようにする。
【０１１３】
平均置換度は、本明細書では、算出の標準的な方法を使用して考察される。この方法は、ＨＰＬＣ出力での使用のために改変され、以下に説明される。
【０１１４】
個別置換度（ＩＤＳｎ）は、以下の式を用いて計算される：
【０１１５】
【数３】
2016525600.tif 000011
【０１１６】
これらのデータは、ＵＳＰ３５／ＮＦ３０での仕様要素の基礎として使用される「置換のエンベロープ（Ｅｎｖｅｌｐｏｅ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」を説明するために使用され、ここで、それぞれのＩＤＳｎは、特定の立証済み許容範囲の一連の範囲内となるはずであり、こうして「置換エンベロープ」を定義している。
【０１１７】
個別置換度メトリック（Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｒｉｃ）は、次いで、以下のように、平均置換度を計算するために使用される：
【０１１８】
【数４】
2016525600.tif 000012
【０１１９】
表１は、図２５に示されるクロマトグラムについてのデータを示す。これは、現在では、方程式１〜３を用いて以下のように加工され得る：
【０１２０】
【表７】
2016525600.tif 000013
【０１２１】
個別置換度  −  見本計算
【０１２２】
【数５】
2016525600.tif 000014
【０１２３】
平均置換度  −  見本計算
【０１２４】
【数６】
2016525600.tif 000015
【０１２５】
図２５に記載の物質は、それゆえ、バッチ製造または完全な連続フロープロセスにより生成された物質よりも実質的に高い１０．４の平均置換度を有している。
【０１２６】
実施例７
水酸化ナトリウムを用いた平均置換度の操作
製造されたスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの試料について、今や、ＨＰＬＣにより再分析されている。データは、平均置換度を作り出すために加工された。図２６に示す表は、平均置換度データ、および分散データを加えるデータをまとめたものである。
【０１２７】
一般的には、水酸化ナトリウムの含有量の増加は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度を増加させることが、図２６の表から見て取れる。さらに、より極端なＣＳＴＲ反応は、バッチまたは連続フロー反応を使用して以前には見られなかったレベルでの平均置換度を有する物質を生成する。より高い平均置換度は、１０を超える個別置換度を有する高度に置換された種の存在に起因して生じる。
【０１２８】
図２７に示すテーブルは、より穏やかな反応条件を用いて、ＵＳＰ３５／ＮＦ３０承認基準に準拠した物質を生成する試みを説明する。分析は、ＣＳＴＲ１０：１のブタンスルトン：β−シクロデキストリンモル比、および６：１のβ−シクロデキストリンに対する水酸化ナトリウムモル比の反応に存在するＩＤＳｎ「エンベロープ」が、最も近い一致を生成したことを示した。ＨＰＬＣ法を用い、米国６，１５３，７４６号（Ｓｈａｈ、２０００）物質が、仕様に広範に準拠していることが分かる。ＣＳＴＲ法により生成された物質は、より対称なＩＤＳｎの分布であるため、あまり準拠していない。準拠した物質がいまだ生成されていない一方で、化学量論に関してプロセスを制御する能力は、プロセスのさらなる精緻化により、これが可能であることを示している。
【０１２９】
実施例８
本発明の方法を用いて調製されたＳＢＥ−β−ＣＤの新規性
歴史的には、シクロデキストリンのペンダントスルホブチル基の数は、個別置換度メトリックおよび置換エンベロープを決定する。それぞれの種の存在度の加重平均は、平均置換度メトリックを生じさせる。本発明の方法を用いて調製されたＳＢＥ−β−ＣＤの新規性を定義するための、３つの可能性がある。
【０１３０】
ａ）置換
本当に重要なことは、化学的には、薬物との包接複合体の形成に利用可能なシクロデキストリン環の数であり、なぜなら、これがシクロデキストリンを機能させるものであるからである。親β−シクロデキストリンは、所定の分子質量についての環の最大数を与える一方で、それは腎毒性であると考えられ、これが置換を必要にさせている。置換度を増加させることはシクロデキストリンの水溶解性を増加させ、シクロデキストリンの高溶解性は、高い積載量（ｐａｙｌｏａｄ）の薬物溶解性を達成するための前提条件であることが知られている。次の表は、置換分子質量比を要約する。
【０１３１】
【表８】
2016525600.tif 000016
【０１３２】
ベータシクロデキストリンの分子質量は１１３４．９８ダルトンである。モノ−置換ベータシクロデキストリンを作り出すために、１つのプロトンが除去され、１３６．１７ダルトンの分子質量を有する直鎖ブタンスルトン官能基に置き換えられる。個別置換度（ＩＤＳ）の結果として生じる分子質量、ただし、ｎ＝１は１２７０．１５ダルトンである。総質量の一つの画分としてシクロデキストリン環に関連する質量を考慮した場合、置換分子質量画分を算出することができる。これは、質量の１１％が、置換官能基と関連している（または８９％が、シクロデキストリン環官能基と関連している）ことを意味する。表は、本発明の方法を用いて調製された、驚くほど高いＩＤＳ＝１３種を有するＳＢＥ−β−ＣＤまでのこれらの値を示す。
【０１３３】
上記の表に示した個別置換度（ＩＤＳ）および置換分子質量画分（ＳＭＦ）の値は、図２８上にプロットされており、その関連性が見られる。本発明者らは、これまで、０．５７よりも大きいＳＭＦを有するＳＢＥ−β−ＣＤは以前に報告されておらず、そのような組成物は、それ自体が新規であると考える。
【０１３４】
ｂ）分子量
これは、２４８６．６８ダルトンを超える、または２６２１．８５〜２８９２．１９の範囲内の分子量を有する誘導体化種の最初の報告である。図２９を参照すると、個別置換度と分子量との関係性が示されている。分子量は、個別置換度の別名であると考えられるので、置換分子質量画分（ＳＭＦ）は、より良い選択であろう。
【０１３５】
ｃ）置換エンベロープ
図２７の列２を考慮すると、新規なピークエリア制限を次のように定義することが可能である：
【０１３６】
【表９】
2016525600.tif 000017
【０１３７】
ＵＳＰ−ＮＦピークエリア百分率は、「置換エンベロープ」が存在する、ＩＤＳｎの分布の上下についての立証済みの許容範囲のシリーズを説明する。本発明の方法を使用した、より高い値へのＩＤＳｎのシフトにより、エンベロープをシフトすることが可能である。図２７に示すように、広くＵＳＰ−ＮＦエンベロープを遵守するために、本発明のプロセスの「性能を下げる（ｄｅ−ｔｕｎｅ）」ことが可能であり、これは、先行技術に記載の完全なバッチまたは完全な連続プロセスを用いては不可能である。
【０１３８】
概要
新規の、改良されたＨＰＬＣ分析法を用いて、本発明者らは、本明細書に記載の彼らの以前の観察を検証した。技術が、高置換度物質についての記述統計量を彼らに生成できるようにした。本明細書に記載の本発明のＣＳＴＲプロセスによって生成されたスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン組成物は、２つの点で新規である：（ｉ）前例のない高い平均置換度を有する；および（ｉｉ）１０よりも高いＩＤＳｎを有する高度に置換された種の存在。ＣＳＴＲプロセスは、水酸化ナトリウムによるβ−シクロデキストリン原料のプレ活性化に依存し、活性化の程度が平均置換度を決定する。前記プロセスは、水酸化ナトリウム濃度を変えることによる平均置換度の制御を可能にする。前記プロセスは、高平均置換度を有する物質を生成するために使用され得る。スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンについてＵＳＰ３５／ＮＦ３０仕様に準拠した物質を製造可能であろう。前記プロセスは、小さな製造設置面積で、「ジャストインタイム」、「ちょうど十分な量」に基づくスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの生成を可能にする。
【０１３９】
参考文献
Ｊ．  Ｓｚｅｍａｎ，  Ｋ．  Ｃｓａｂａｉ，  Ｋ．  Ｋｅｋｅｓｉ，  Ｌ．  Ｓｚｅｎｔｅ，  Ｇ．  Ｖａｒｇａ．  “Ｎｏｖｅｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ，  ２００６：  ７６−８２．
Ｊ．  Ｓｚｅｍａｎ，  Ｔ．  Ｓｏｈａｊｄａ，  Ｅ．  Ｏｌａｈ，  Ｅ．  Ｖａｒｇａ，  Ｋ．  Ｃｓａｂａｉ，  Ｇ．  Ｖａｒｇａ，  Ｌ．  Ｓｚｅｎｔｅ．  “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｎｄｏｍｌｙ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｎｉｏｎｉｃ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．”第１６回  国際シクロデキストリンシンポジウム  天津，中国，  ２０１２．
【図１】
2016525600.tif 000018
【図２】
2016525600.tif 000019
【図３】
2016525600.tif 000020
【図４】
2016525600.tif 000021
【図５】
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【図６】
2016525600.tif 000023
【図７】
2016525600.tif 000024
【図８】
2016525600.tif 000025
【図９】
2016525600.tif 000026
【図１０】
2016525600.tif 000027
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2016525600.tif 000030
【図１４】
2016525600.tif 000031
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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