(57)【要約】  式（Ｉａ）の化合物［Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書で定義の通りである。］およびそれの医薬として許容される塩が開示される。その化合物は、癌などの疾患の治療における薬剤として用いることができる。１以上の式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物も提供される。2016512560.tif 000020
2016512560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩
【化１】
2016512560.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素^環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。］。
【請求項２】
Ｒ３がＨである請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルであり；前記Ｒ１のフェニルがＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が５から６員ヘテロアリールであり；前記Ｒ１の５から６員ヘテロアリールがＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が４から７員複素環アルキルであり；前記Ｒ１の４から７員複素環アルキルがＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１Ａが各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環が、ＣＮで置換されていても良い請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１Ａが各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環が、ＣＮで置換されていても良い請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１Ａが各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環が、ＣＮで置換されていても良い請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が複素環アルキルであり；前記Ｒ２の複素環アルキルが１以上のＲ２Ａで置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が複素環アルケニルであり；前記Ｒ２の複素環アルケニルが１以上のＲ２Ａで置換されていても良い請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２Ａが各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルが、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い請求項９に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２Ａが各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルが、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−ヒドロキシエタノン；
６−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−［６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
シクロプロピル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
アゼチジン−２−イル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）アゼチジン−２−オン；
５−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−オン；
｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン；
（１−エチルピロリジン−３−イル）｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メトキシエタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン；
４−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン；
６−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−ブトキシ−５−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−メチル−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］カーバメート；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）アニリン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチル；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝アミノ）酢酸；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−バリン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
エチル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−ロイシン；
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物；および該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
賦形剤および治療上有効量の請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、患者における癌の治療方法。
【請求項１６】
前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成症、化生、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ−ｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者に対して、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療薬を投与することをさらに含む請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サイクリン依存性キナーゼ類（ＣＤＫ類）は、活性がサイクリン相手による結合および活性化によって決まるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。これらのヘテロ二量体複合体は、異なる刺激に応答して転写および細胞周期進行の制御に関与する各種基質をリン酸化することができる。ＣＤＫ８およびＣＤＫ９は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写の制御において重要な役割を有する。ＣＤＫ９は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン−６などのいくつかのサイトカインに特異的に応答し、そのことは、それが多様な生理プロセス、特に免疫応答、炎症、細胞活性化および分化の制御において特別な役割を有する可能性があることを示している。
【０００２】
制御されないＣＤＫ活性はヒトの癌の顕著な特徴であり、多様な遺伝的および後成的事象、例えばサイクリン類の過剰発現、ＣＤＫ阻害性タンパク質のレベル低下またはＣＤＫにおける機能獲得突然変異が、これら酵素の活性上昇を引き起こし、腫瘍細胞における選択的増殖の利点を提供すると報告されている。ＣＤＫ９阻害は、短寿命ｍＲＮＡ転写物およびそれらの関連するタンパク質産生物の急速な欠乏を引き起こす。細胞成長、増殖および腫瘍発達に関与するタンパク質（Ｍｙｃ、サイクリンＤ１およびＭｃｌ−１）をコードする多くの遺伝子が短寿命のｍＲＮＡおよびタンパク質を特徴とすることから、ＣＤＫ９阻害の結果には、多くの細胞経路での機能喪失による抗増殖効果およびアポトーシス促進効果などがある。不安定な生存促進性タンパク質（例えば、Ｍｃｌ−１）に依存する腫瘍型、例えば多発性骨髄腫、ＣＬＬ、乳癌、メラノーマおよび膵臓癌ならびにＭＹＣ誘導型腫瘍（複数の癌種）がＣＤＫ９阻害に感受性であると考えられる。ＣＤＫ９阻害薬は、ＮＦ−κＢが構成的に活性であり、化学耐性に寄与する腫瘍における標準治療と組み合わせて有効である可能性もある。これには、血液悪性腫瘍ならびに固形腫瘍（乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマおよび膵臓癌）などがある。従って、ＣＤＫ９阻害は、単一のタンパク質の阻害によって複数の癌関連経路を標的とすることで、ＣＤＫ９は抗癌療法の有力な標的となる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ：２００９，  ９，  １５３−１６６）。
【０００３】
多くのウィルスがそれのゲノムの転写に感染宿主に依存することから、ＣＤＫ９阻害薬には、心臓学およびウィルス学における治療用途もあり得る（Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ９：  ａ  ｋｅｙ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００９，  ２９．  ３０２−３１２；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＣＤＫ９  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  ２０１０  ３０：６４６−６６；  Ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ−１  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００９  ９：１３６９−８２）。
【０００４】
ＣＤＫ９阻害薬は、慢性、炎症性および神経因性疼痛の治療のための可能な治療薬とも報告されている（ＷＯ２００８／０４９８５６；ＷＯ２００９／０４７３５９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４９８５６号
【特許文献２】国際公開第２００９／０４７３５９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ：２００９，  ９，  １５３−１６６
【非特許文献２】Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ９：  ａ  ｋｅｙ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００９，  ２９．  ３０２−３１２
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＣＤＫ９  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．  ２０１０  ３０：６４６−６６
【非特許文献４】Ｎｏｖｅｌ  ＨＩＶ−１  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００９  ９：１３６９−８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記を考慮すると、ＣＤＫ９の活性を阻害することができる小分子治療薬が当業界で必要とされている。本発明は少なくともこのニーズを満足するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１態様において、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【０００９】
【化１】
2016512560.tif 000003
式中、
Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００１０】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ３はＨである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ１はフェニルであり；Ｒ１のフェニルはＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ１は５から６員ヘテロアリールであり；Ｒ１の５から６員ヘテロアリールは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ１は４から７員複素環アルキルであり；Ｒ１の４から７員複素環アルキルはＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ１はフェニルであり；Ｒ１のフェニルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ１は５から６員ヘテロアリールであり；Ｒ１の５から６員ヘテロアリールは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ１は４から７員複素環アルキルであり；Ｒ１の４から７員複素環アルキルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ２は複素環アルキルであり；Ｒ２の複素環アルキルは、１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ２は複素環アルケニルであり；Ｒ２の複素環アルケニルは、１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ２は複素環アルキルであり；Ｒ２の複素環アルキルは、１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨであり；Ｒ２は複素環アルケニルであり；Ｒ２の複素環アルケニルは、１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００１１】
さらに別の実施形態は、
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−ヒドロキシエタノン；
６−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−［６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
シクロプロピル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
アゼチジン−２−イル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）アゼチジン−２−オン；
５−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−オン；
｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン；
（１−エチルピロリジン−３−イル）｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メトキシエタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン；
４−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン；
６−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−ブトキシ−５−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−メチル−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］カーバメート；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）アニリン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチル；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝アミノ）酢酸；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−バリン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
エチル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−ロイシン；
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸
からなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００１２】
別の態様において本発明は、医薬として許容される賦形剤および治療上有効量の式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様において本発明は、癌患者に、治療上有効量の式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、患者における癌の治療方法に関する。ある種の実施形態において、前記の癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成症、化生、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ−ｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。ある種の実施形態において、当該方法はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの別の治療剤を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
略称および定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
【００１５】
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
【００１６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容で記載されていない限りにおいて、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００１７】
「アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、代表的には１から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では１から約８個の炭素原子；別の実施形態では１から約６個の炭素原子；および別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルカンの基を意味する。そのようなアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、ペンタン−３−イル）、２，２−ジメチルプロパン−２−イル）、ヘプタン−４−イルおよび２，６−ジメチルヘプタン−４−イルなどがある。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１から３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
【００１９】
「Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基に結合した酸素原子を指す。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含むハロアルキル置換基を指す。
【００２１】
「Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含むハロアルキル置換基に結合した酸素原子を指す。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基に結合した酸素原子に結合した１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
【００２３】
「アルキレン」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、代表的には１から約１０個の炭素原子または別の実施形態では１から約８個の炭素原子、別の実施形態では１から約６個の炭素原子、そして別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含むアルカンの直鎖もしくは分岐の飽和２価基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」という用語は、１から３個の炭素原子を含むアルキレン置換基を指す。
【００２４】
「アルケニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の二重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルケンの基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがある。「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」という用語は、２から５個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。
【００２５】
「アルキニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の三重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキンの基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがある。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３以上の炭素環原子（「環原子」は、一緒に結合して環状置換基の環もしくは複数の環を形成する原子である。）を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、代表的には３から８個の炭素環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。シクロアルキルは別形態として、多環式である（複数の環を含む）ことができる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルキルなどがある。
【００２７】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から７個の炭素環原子を含む単環式シクロアルカンの飽和環状基を意味する。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）およびシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「シクロアルケニル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、３個以上の炭素環原子（「環原子」は、一緒に結合して環状置換基の環もしくは複数の環を形成する原子である。）を含む部分不飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルケニルは、代表的には４から８個の炭素環原子、より代表的には４から６個の環原子を含む単環式炭素環であることができる。単環式シクロアルケニルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。あるいは、シクロアルケニルは、多環式である（複数の環を含む）ことができる。多環式シクロアルケニルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルケニルなどがある。
【００２９】
「Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、５から７個の炭素環原子を含む部分不飽和単環式シクロアルカン基を意味する。単環式シクロアルケニルの例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどがある。
【００３０】
「複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、炭素原子およびＳ、ＮまたはＯから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式複素環アルカン基を意味し、２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、その２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合していない。複素環アルキルは、代表的には３から８個の環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一の炭素環であることができる。単一環の複素環アルキルの例には、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキセパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピニル、チエパニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−チエピニル、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシドおよび３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシニルなどがある。複素環アルキルはあるいは、多環式（複数の環を含む）であることができる。多環式複素環アルキルの例には、少なくとも１個の環が複素環アルキルであり、他のものが複素環アルキルもしくはシクロアルキル環である架橋、縮合およびスピロ環状複素環アルキルなどがある。
【００３１】
「複素環アルケニル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、炭素原子およびＳ、ＮまたはＯから独立に選択される１以上のヘテロ原子を有する非芳香族部分不飽和単環式または多環式複素環アルケン基を意味し、２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、その２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合していない。複素環アルケニルは、代表的には３から８個の環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一の炭素環であることができる。単一環の複素環アルケニルの例には１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルおよび４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルなどがある。複素環アルケニルはあるいは、多環式（複数の環を含む）であることができる。多環式複素環アルケニルの例には、少なくとも１個の環が複素環アルケニルであり、他のものが複素環アルケニル、複素環アルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキル環である架橋、縮合およびスピロ環状複素環アルケニルなどがある。あるいは、多環式複素環アルケニルは、１以上の複素環アルキル環および１以上のシクロアルケニル環からなるものであることができる。多環式複素環アルケニルの例には、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エンイルおよび１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルなどがある。
【００３２】
「５から７員複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、炭素原子およびＳ、ＮもしくはＯから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式基を意味し、２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、その２個のＯ原子もしくは１個のＯ原子および１個のＳ原子はそれぞれ互いに結合していない。
【００３３】
「４員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、３個の炭素原子および１個のＯ；１個のＳ；および１個のＮからなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する４員単環式基を意味する。４員単環式複素環アルキルの例示的な例には、オキセタニル、アゼチジニルおよびチエタニルなどがある。
【００３４】
「５員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、１から４個の炭素原子および１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；および１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員単環式基を意味する。５員単環式複素環アルキルの例示的な例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニルおよび３−ピロリニルなどがある。
【００３５】
「６員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、３から５個の炭素原子および１個のＯ；２個のＯ；３個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；３個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する６員単環式基を意味する。６員単環式複素環アルキルの例示的な例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルなどがある。
【００３６】
「７員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、７員単環式基を意味する。５もしくは６個の炭素原子および１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１０；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する。７員単環式複素環アルキルの例示的な例には、アゼパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキセパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピニル、チエパニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−チエピニルなどがある。
【００３７】
「８員単環式複素環アルキル」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、５から７個の炭素原子および１個のＯ；２個のＯ；３個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；３個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する８員単環式基を意味する。８員単環式複素環アルキルの例示的な例には、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシニルなどがある。
【００３８】
複素環アルキル環における窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，２−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は４級化されていても良い。別段の断りがない限り、前記の複素環アルキルは、可能であって、安定な構造が形成される場合、Ｃ−結合またはＮ−結合であることができる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であることができる。
【００３９】
「アリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、芳香族炭化水素基を意味する。さらに、「アリール」という用語は、二環式基、例えばナフチルなどの多環式アリール基を含む。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。アリールという用語には、ベンゼン環の（１）シクロアルキルまたはシクロアルケニル（例えば、インダニル；１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル；６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルなど）；（２）別のベンゼン環（例えば、ナフタレニル）（縮合接合部がベンゼン環上の隣接する炭素にある）；または（３）複素環アルキルまたは複素環アルケニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、イソインドリニル）への縮合によって形成される環構造である「９から１２員二環式アリール」も含まれる。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、単環式５員もしくは６員ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。
【００４１】
「５員ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、１から４個の炭素原子および１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；４Ｎ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；および１個のＯおよび２個のＮからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する５員単環式芳香族環基を意味する。５員ヘテロアリールの例示的な例には、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「６員ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、３から５個の炭素原子および１個のＮ；２個のＮ；および３個のＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を有する６員単環式芳香族環基を意味する。６員ヘテロアリールの例示的な例には、ピリジニル、２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「二環式ヘテロアリール」という用語（単独でまたは別の用語と組み合わせて）は、５員もしくは６員ヘテロアリールの（１）独立に選択される５員ヘテロアリール；（２）独立に選択される６員ヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニルなど）；（３）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル；（４）複素環アルキルもしくは複素環アルケニル；または（５）縮合接合部が隣接する環原子にあるベンゼン環（例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリルまたは２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリルおよびイソキノリニル）への縮合によって形成される環構造を意味する。縮合接合部は、５員または６員ヘテロアリールにおける窒素（例えば、インドリジン）または炭素原子であることができる。
【００４４】
「水素」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は、水素基を意味し、−Ｈと示すことができる。
【００４５】
「ヒドロキシ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は、−ＯＨを意味する。
【００４６】
「カルボキシ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００４７】
「アミノ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は−ＮＨ２を意味する。
【００４８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語（単独または別の用語と組み合わせて）は、フッ素基（−Ｆとも示すことができる。）、塩素基（−Ｃｌとも示すことができる。）、臭素基（−Ｂｒとも示すことができる。）またはヨウ素基（−Ｉとも示すことができる。）を意味する。
【００４９】
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素基がアルキル置換基上の水素基に代わっているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００５０】
置換基が「置換されていても良い」と記載されている場合、その置換基は（１）置換されているか、（２）置換されていなくとも良い。置換基が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、（２）その特定数までの非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、置換基が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが２級アミノ窒素は、１個のみ以下の非水素基で置換されていても良い。ある置換基が１以上の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は（１）置換されていないか；（２）その置換基上の最大数までの置換可能な位置によって置換されていても良い。従って、例えば、ある置換基が１以上の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３つの置換可能な位置を有するヘテロアリールは、１個、２個もしくは３個の非水素基によって置換されていても良いと考えられる。例えば、テトラゾリル（一つのみの置換可能な位置を有すると考えられる）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いと考えられる。
【００５１】
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
【００５２】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００５３】
複数構成要素の置換基に付与された接頭辞は、最初の構成要素のみにかかる。例を挙げると、「アルキルシクロアルキル」という用語は２個の構成要素アルキルおよびシクロアルキルを含む。従って、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルの頭のＣ１−Ｃ６−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が１から６個の炭素原子を含むことを意味し、Ｃ１−Ｃ６−の接頭辞はシクロアルキル構成要素を説明するものではない。さらに例を挙げると、ハロアルキルオキシアルキルの頭の接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ構成要素のみが１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。それに代わりまたはそれに加えて、ハロゲン置換がアルキル構成要素上にある場合、その置換基は「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、むしろ「ハロゲン置換されたアルキルオキシアルキル」と記載されることになると考えられる。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上のみにあり得る場合、その置換基はむしろ「アルキルオキシハロアルキル」と記載されることになると考えられる。
【００５４】
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
【００５５】
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。
【００５６】
「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態または障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な投与化合物の量を指す。
【００５７】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせによって直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害性がないものであるべきであることを意味している。
【００５８】
「対象者」は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
【００５９】
化合物
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、ＥまたはＺ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に上位の２個の置換基があることを表し、「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の２個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものとも称し得る。
【００６０】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換された炭素原子を含むことができ、その場合に「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７６）  ４５，  １３−１０によって定義された通りである。Ｒ配置およびＳ配置が等量である不斉置換された炭素原子を持った化合物は、それらの炭素原子でラセミ体である。一方の立体配置が他方の立体配置より過剰である原子は、より大きい量で、好ましくは約８５％から９０％過剰、より好ましくは約９５％から９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％超の過剰で存在する立体配置に割り当てられる。従って本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体、ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を含む。
【００６１】
同位体富化または同位体標識化合物
本発明の化合物は、天然で最も豊富に認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する１以上の原子を含む同位体標識型または富化型で存在することができる。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどがあるがこれらに限定されるものではない。これらの原子および／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に包含される。
【００６２】
別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者には公知の一般的方法によって製造することができる。そのような同位体標識化合物は、標識されてない試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、本明細書に開示の実施例および図式に開示されている手順を実行することによって容易に製造可能である。場合により、化合物を同位体標識試薬で処理して、通常の原子をそれの同位体と交換することができる。例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって水素を重水素に交換することができる。上記の内容に加えて、関連する手順および中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，  ２１（１１），  １１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，  Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ３９（３），  ６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，  ５（７），  ９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同７５３４８１４号；同７５３１６８５号；同７５２８１３１号；同７５２１４２１号；同７５１４０６８号；同７５１１０１３号；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同２００９０１３１４８５号；同２００９０１３１３６３号；同２００９０１１８２３８号；同２００９０１１１８４０号；同２００９０１０５３３８号；同２００９０１０５３０７号；同２００９０１０５１４７号；同２００９００９３４２２号；同２００９００８８４１６号；および同２００９００８２４７１号（これらの方法は参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示されている。
【００６３】
本発明の同位体標識化合物を標準として用いて、結合アッセイでＣＤＫ９阻害薬の有効性を求めることができる。同位体含有化合物は、同位体標識されていない親化合物による作用機序および代謝経路の評価によって、その化合物のイン・ビボでの代謝経過を調べるための薬学研究で用いられてきた（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６４，  ３，  ３６７−３９１（１９７５））。そのような代謝研究は、イン・ビボ活性な化合物が患者に投与されるか、親化合物から産生される代謝物が有毒であるか発癌性であると確認されることから、安全かつ有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．２−３６，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，  ３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ７７，  ７９−８８（１９９９））。
【００６４】
さらに、「重薬剤（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇ）」と称される重水素化薬剤などの非放射性同位体含有薬剤を、ＣＤＫ９活性に関連する疾患および状態の治療に用いることができる。上記化合物中に存在する同位体の量を増加させることは濃縮と称される。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％などがある。通常の原子のうちの約１５％を重同位体に置き換える手法が、齧歯類およびイヌなどの哺乳動物において数日から数週間の期間にわたって実施および維持されており、認められた有害効果は小さいものであった（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，  Ａｎｎ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９６１  ２０１：３５７）。ヒト体液中の１５％から２３％という高さで重水素に急性的に置き換えることで、毒性は生じないことが認められている（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ″，  Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，  Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．  １９９４．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．  ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．  ２３：２５１（１９９７））。
【００６５】
薬剤の安定な同位体標識によって、ｐＫａおよび脂溶性などの物理−化学特性が変わる可能性がある。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響する場合、これらの効果および変化は薬剤分子の薬力学的応答に影響し得る。安定な同位体標識分子の物理特性の中には標識されていないものの特性と異なるものがあるが、化学特性および生理特性は一つの例外があるが同じである。すなわち重同位体の質量が増加することから、重同位体と別の原子とが関与する結合が軽同位体とその原子の間の同じ結合より強くなる。従って、代謝または酵素的変換の部位での同位体組み込みによって前記反応が遅くなり、同位体標識されていない化合物と比較して薬物動態プロファイルや効力が変化する可能性がある。
【００６６】
化合物
式（Ｉ）の化合物におけるＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２およびＲ３、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３、式（ＩＩａ）の化合物におけるＲ１およびＲ２、そして式（ＩＩＩａ）の化合物におけるＲ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ１Ｆに好適な基は、独立に選択される。本発明の記載の実施形態は、組み合わせることが可能である。そのような組み合わせは想到されるものであり、本発明の範囲に包含される。例えば、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかについての実施形態を、式（Ｉａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか他のものについて定義の実施形態と組み合わせることが可能なことが想到される。
【００６７】
式（Ｉ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００６８】
【化２】
2016512560.tif 000004
式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの二つはＨであり、他のものは、ハロ、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−フェニル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−（５から７員ヘテロアリール）およびＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−（５から７員複素環アルキル）、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−フェニル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−（５から７員ヘテロアリール）およびＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−（５から７員複素環アルキル）からなる群から選択され、前記フェニル、５から７員ヘテロアリールまたは５から７員複素環アルキルは、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はＨ、ＣＮ、Ｃ１−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロであり；
ハッシュ線の結合は単結合または二重結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から７員ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
前記Ｒ３のＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から７員ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から７員ヘテロアリール、５から７員複素環アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、５から７員ヘテロアリール、５から７員複素環アルキルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００６９】
ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル；１またはヒドロキシルで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＯＨ；ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ（Ｏ）−（５から７員複素環アルキル）（当該複素環アルキルは、１個のオキソもしくは１から３個の独立に選択される−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていても良い。）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル；１個もしくは２個のヒドロキシルによって置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル（当該フェニルは、ハロ、ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。）、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ピリジニル（当該ピリジニルは、ハロ、ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。）；ＳＯ２−（５から７員複素環アルキル）；およびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は−Ｏ−メチルである。ある種の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−フェニル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−ピリジニルまたはＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−テトラヒドロフラニルであり、前記フェニル、ピリジニルまたはテトラヒドロフラニルは、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、Ｒ２はハロである。ある種の実施形態において、Ｒ１はＮＨ−Ｃ１−アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−フェニルであり；Ｒ２はフルオロである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３アルキル；１またはヒドロキシルで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル（当該フェニルは、ハロ、ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。）、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ピリジニル（当該ピリジニルは、ハロ、ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。）；ＳＯ２−（５から７員複素環アルキル）；およびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２−メチル、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１はＮＨ−Ｃ１−アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）−フェニルであってＲ２はフルオロであり；またはＲ１はフルオロであってＲ２は−Ｏ−メチルである。ある種の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＳＯ２−メチル、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される。ある種の実施形態において、点線は単結合である。ある種の実施形態において、点線は二重結合である。
【００７０】
ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は、
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−ヒドロキシエタノン；
６−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−［６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
シクロプロピル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
アゼチジン−２−イル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）アゼチジン−２−オン；
５−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−オン；
｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン；
（１−エチルピロリジン−３−イル）｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メトキシエタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン；
４−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン；
６−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
またはそれの医薬として許容される塩からなる群から選択される。
【００７１】
式（Ｉａ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００７２】
【化３】
2016512560.tif 000005
式中、
Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７３】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルであり；Ｒ１のフェニルはＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１は５から６員ヘテロアリールであり；Ｒ１の５から６員ヘテロアリールは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ１は４から７員複素環アルキルであり；Ｒ１の４から７員複素環アルキルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００７４】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の１実施形態において、Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮで置換されていても良い。
【００７５】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは、１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ２は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ２のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルケニルであり；Ｒ２のシクロアルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ２は複素環アルキルであり；Ｒ２の複素環アルキルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ２は複素環アルケニルであり；Ｒ２の複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。
【００７６】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００７７】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００７８】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルは１以上のＣ（Ｏ）ＯＨで置換されていても良く；Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００７９】
式（Ｉａ）の１実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨ；およびＲ１８は各場合で、でありＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００８０】
式（Ｉａ）の１実施形態において、
Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、１から３個のＣＮで置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルは、１以上のＣ（Ｏ）ＯＨで置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８１】
さらに別の実施形態は、
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−ヒドロキシエタノン；
６−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−［６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
シクロプロピル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
アゼチジン−２−イル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）アゼチジン−２−オン；
５−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−オン；
｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン；
（１−エチルピロリジン−３−イル）｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メトキシエタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン；
４−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン；
６−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−ブトキシ−５−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−メチル−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］カーバメート；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）アニリン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチル；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝アミノ）酢酸；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−バリン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
エチル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−ロイシン；
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸
からなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００８２】
式（ＩＩａ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（ＩＩａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００８３】
【化４】
2016512560.tif 000006
式中、
Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは、１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００８４】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよび４から７員複素環アルケニルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルであり；Ｒ１のフェニルはＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１は５から６員ヘテロアリールであり；Ｒ１の５から６員ヘテロアリールはＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１は４から７員複素環アルキルであり；Ｒ１の４から７員複素環アルキルはＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００８５】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の１実施形態において、Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮで置換されていても良い。
【００８６】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ２のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルケニルであり；Ｒ２のシクロアルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２は複素環アルキルであり；Ｒ２の複素環アルキルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２は複素環アルケニルであり；Ｒ２の複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。
【００８７】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００８８】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルは１以上のＣ（Ｏ）ＯＨで置換されていても良く；Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００８９】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９０】
式（ＩＩａ）の１実施形態において、
Ｒ１は、フェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から選択され；前記Ｒ１のフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、１から３個のＣＮで置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルは、１以上のＣ（Ｏ）ＯＨで置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９１】
さらに別の実施形態は、
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−ヒドロキシエタノン；
６−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−［６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
シクロプロピル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
アゼチジン−２−イル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）アゼチジン−２−オン；
５−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−オン；
｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン；
（１−エチルピロリジン−３−イル）｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メトキシエタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン；
４−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン；
６−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−ブトキシ−５−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−メチル−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］カーバメート；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）アニリン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチル；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝アミノ）酢酸；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−バリン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
エチル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−ロイシン；
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸
からなる群から選択される式（ＩＩａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関する。
【００９２】
式（ＩＩＩａ）の実施形態
１態様において、本発明は、下記式（ＩＩＩａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００９３】
【化５】
2016512560.tif 000007
式中、
Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＥおよびＲ１Ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択され；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９４】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＥおよびＲ１Ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＥおよびＲ１Ｆのうちの少なくとも一つが独立にＲ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択され；残りのものがＨである。式（ＩＩＩａ）の別の１実施形態において、Ｒ１Ｂは独立に、Ｈ、ＯＲ１Ａおよびハロ、ＣＮおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択され；Ｒ１Ｃは独立に、Ｈ、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択され；Ｒ１Ｄは独立に、Ｈおよびハロからなる群から選択され；Ｒ１Ｅは独立に、Ｈ、ＯＲ１Ａおよびハロからなる群から選択され；Ｒ１Ｆは独立に、Ｈ、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａおよびハロからなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の別の１実施形態において、Ｒ１ＢはＨであり；Ｒ１Ｃはハロであり；Ｒ１ＤはＨであり；Ｒ１ＥはＨであり；Ｒ１ＦはＯＲ１Ａである。式（ＩＩＩａ）の別の１実施形態において、Ｒ１ＢはＨであり；Ｒ１ＣはＦであり；Ｒ１ＤはＨであり；Ｒ１ＥはＨであり；Ｒ１ＦはＯＣＨ３である。
【００９５】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の１実施形態において、Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、ＣＮで置換されていても良い。
【００９６】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ２のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ２のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルケニルであり；Ｒ２のシクロアルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２は複素環アルキルであり；Ｒ２の複素環アルキルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２は複素環アルケニルであり；Ｒ２の複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良い。
【００９７】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキル、４から７員複素環アルケニルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、ＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮおよびハロからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００９８】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルは１以上のＣ（Ｏ）ＯＨで置換されていても良く；Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
【００９９】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、アリール、５から６員ヘテロアリール、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩａ）の別の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１００】
式（ＩＩＩａ）の１実施形態において、
Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＥおよびＲ１Ｆはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１Ａ、ＯＲ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ハロおよびＮＨＲ１Ａからなる群から選択され；
Ｒ１Ａは各場合で、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキレン−（５から６員ヘテロアリール）およびＣ１−Ｃ３アルキレン−（４から７員複素環アルキル）からなる群から独立に選択され；前記Ｒ１Ａのフェニル、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキル環は、１から３個のＣＮで置換されていても良く；
Ｒ２は、シクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルからなる群から選択され；前記Ｒ２のシクロアルケニル、複素環アルキルおよび複素環アルケニルは１以上のＲ２Ａで置換されていても良く；
Ｒ２Ａは各場合で、ハロ、ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ２ＡのＣ１−Ｃ５アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２およびＯＨからなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は各場合で、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ４のＣ１−Ｃ５アルキルは１以上のＣ（Ｏ）ＯＨで置換されていても良く；前記Ｒ４のアリール、５から６員ヘテロアリールおよび４から７員複素環アルキルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１７；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、４から７員複素環アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｏ）、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１８は各場合で、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
さらに別の実施形態は、
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノン；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−ヒドロキシエタノン；
６−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−［６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
シクロプロピル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
アゼチジン−２−イル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）アゼチジン−２−オン；
５−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−オン；
｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン；
（１−エチルピロリジン−３−イル）｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メトキシエタノン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
３−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
３−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン；
４−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン；
６−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−ブトキシ−５−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−メチル−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］カーバメート；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）アニリン；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチル；
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝アミノ）酢酸；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−バリン；
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
２−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
エチル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−３−メチル−Ｌ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｄ−バリン；
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−ロイシン；
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸
からなる群から選択される式（ＩＩＩａ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩に関する。
【０１０２】
図式
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、当業界で公知の合成方法および下記の図式に描かれた合成方法を用いることで製造することができる。
【０１０３】
【化６】
2016512560.tif 000008
【０１０４】
図式１に示したように、Ｘ１が適切なハライドまたはトリフレートである式（１）の化合物を、ヨウ化銅（Ｉ）、トリエチルアミンなど（これに限定されるものではない）の塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなど（これに限定されるものではない）の触媒の存在下に、４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、式（２）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、環境温度で行う。１８−クラウン−６の存在下に式（２）の化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど（これに限定されるものではない）の塩基と反応させることで、式（３）の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、窒素雰囲気下に高温（例えば、６５℃）で、トルエンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中で行う。式（３）の化合物を、スズキカップリング反応条件（Ｎ．  Ｍｉｙａｍａ  ａｎｄ  びＡ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５：２４５７−２４８３、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ５７６：１４７−１４８）下に、式（４）の化合物（Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＥおよびＲ１Ｆは本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（５）の化合物を得ることができる。例えば、そのカップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下に、そして適宜に配位子の存在下に、好適な溶媒中、高温（約８０℃から約１５０℃）で行うことができる。その反応は、マイクロ波照射によって促進することができる。パラジウム触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な好適な塩基の例には、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩もしくはリン酸塩、ナトリウムもしくはカリウムの酢酸塩、およびフッ化セシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な配位子の例には、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（ｐｈｏｓｐｈａａｄａｍａｎｔｅ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒の例には、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロピラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｆｕｒａｎ）および水またはそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の条件下で（例えば、ジオキサン、エタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で塩酸などの酸、またはジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用）式（５）の化合物を脱保護することで、式（ＩＩＩａ）の化合物を代表するものである式（６）の化合物を製造することができる。
【０１０５】
【化７】
2016512560.tif 000009
【０１０６】
Ｘ１が好適なハライドまたはトリフレートである式（９）の化合物を、水素化ナトリウムなど（これに限定されるものではない）の強塩基で処理し、次にＡｒが好適なアリール基である式（１０）の化合物と反応させることで、式（１１）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、低温（例えば、０℃）で行う。図式１で上記のスズキカップリング反応条件下に式（１１）の化合物を式（４）の化合物と反応させることで、式（１３）の化合物を製造することができる。式（１３）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドなど（これに限定されるものではない）の強塩基と反応させ、次にヨウ化物と反応させることで、式（１４）の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で行う。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、図式１で上記のスズキカップリング反応条件下に式（１４）の化合物と反応させて、式（１５）の化合物を得ることができる。式（１５）の化合物を水酸化ナトリウムなど（これに限定されるものではない）の塩基と反応させることで、式（１６）の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、ジオキサンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、高温（例えば、１００℃）で行う。本明細書に記載の条件下で（例えば、ジオキサン、エタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で塩酸などの酸、またはジクロロメタンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用）式（１６）の化合物を脱保護することで、式（ＩＩＩａ）の化合物を代表するものである式（１７）の化合物を製造することができる。
【０１０７】
【化８】
2016512560.tif 000010
【０１０８】
適切なアルキル化または還元的アミノ化条件下で、式（１８）の化合物（Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＥおよびＲ１Ｆは本明細書に記載の通りである。）を式（１９）または（２０）の化合物を反応させることで、Ｒ４がＲ２ＡのＣ１−アルキル上の置換基について本明細書に記載の通りであり、
【０１０９】
【化９】
2016512560.tif 000011
が単結合もしくは二重結合を示す、式（ＩＩＩａ）の化合物を代表するものである式（２１）の化合物を製造することができる。適切な尿素形成条件下で式（１８）の化合物を式（２２）の化合物と反応させることで、式（ＩＩＩａ）の化合物を代表するものであり、Ｒ５が式（ＩＩＩａ）について本明細書に記載の通りである式（２３）の化合物を製造することができる。適切なスルホンアミド化条件下で式（１８）の化合物を式（２４）の化合物と反応させることで、式（ＩＩＩａ）の化合物を代表するものであり、Ｒ７が式（ＩＩＩａ）について本明細書に記載の通りである式（２５）の化合物を製造することができる。適切なアシル化条件下で式（１８）の化合物を式（２６）または式（２７）の化合物と反応させることで、式（ＩＩＩａ）の化合物を代表するものであり、Ｒ８が式（ＩＩＩａ）について本明細書に記載の通りである式（２８）の化合物を製造することができる。適切な還元的アミノ化条件下に式（１８）の化合物を式（２９）の化合物と反応させることで、式（ＩＩＩａ）の化合物を代表するものである式（３０）の化合物を製造することができる。
【０１１０】
医薬として許容される塩は、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６：１−１９に記載されている。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性もしくは酸性官能性またはその両方を含むことができ、所望の場合には、好適な酸もしくは塩基を用いることで医薬として許容される塩に変換することができる。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで製造することができる。
【０１１２】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１１３】
カルボン酸含有部分を、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。医薬として許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な有機アミンの他の例には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１１４】
本明細書で用いられる「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１１５】
本発明は、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を想到するものである。
【０１１６】
本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの医薬として許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０１１７】
医薬組成物
本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的および獣医的用途での投与に好適な組成物を指す。
【０１１８】
単独でまたは第２の活性医薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象者に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
【０１１９】
本明細書で使用される「医薬として許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０１２０】
非経口注射用の医薬組成物には、医薬として許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１２１】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１２２】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の遅延吸収を達成させることができる。
【０１２３】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１２４】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によってまたは使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１２５】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。ある種の実施形態において、固体製剤は１重量％から９５重量％の式Ｉの化合物を含むことができる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は、５重量％から７０重量％の範囲で固体製剤に存在させることができる。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な医薬として許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１２６】
医薬組成物は単位製剤であることができる。そのような形態では、製造品を小分けして、適切な量の活性成分を含む単位用量とする。単位製剤は、個別の量の製造品が入った包装製造品であることができ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルもしくはアンプル中の粉剤などがある。やはり、その単位製剤は、それ自体のカプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤であることができまたはそれは包装形態での適切な数のこれらのいずれかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は変えることができるか、特定の用途および活性成分の効力に従って０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１重量％から９５重量％の単位用量に調節することができる。所望に応じて、当該組成物は他の適合する治療薬を含むこともできる。
【０１２７】
対象者に投与する用量は使用される特定の化合物の効力および対象者の状態、ならびに治療される対象者の体重または体表面積によって決定することができる。用量の大きさは、特定の対象者での特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および範囲によっても決まる。治療される障害の治療または予防で投与される化合物の有効量を決定するにおいて、医師が化合物の循環血漿レベル、化合物毒性および／または疾患の進行などの要素を評価することができる。化合物の用量当量は、代表的な対象者において約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１２８】
投与において、式Ｉの化合物は、対象者の体重および全体的な健康状態に適用させた化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬剤および各種濃度での化合物の副作用など（これらに限定されるものではない）であることができる要素によって決まる速度で投与することができる。投与は、単一用量または分割用量によって行うことができる。
【０１２９】
本発明の医薬的方法で使用される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期用量で投与することができる。ある種の実施形態において、１日用量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、用量は対象者の要求、治療される状態の重度および使用される化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。治療は最初は、その化合物の至適用量未満である相対的に小さい用量で行うことができる。その後、状況下での至適効果に達するまで、用量を少量ずつ上昇させる。簡便のため、所望に応じて、総１日用量を分割し、その日の間に小分けして投与することができる。
【０１３０】
ラクトースもしくは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０１３１】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、適宜に不透明化剤を含有してもよく、適宜に遅延的に腸管のある部分のみでまたはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
【０１３２】
活性化合物は、適切であれば、上記担体の１以上とともにマイクロカプセル形態であることもできる。
【０１３３】
経口投与用の液体製剤には、医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
【０１３４】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
【０１３５】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１３６】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、式（Ｉ）の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有させることができる。脂質の例には、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
リポソームの形成方法は報告されており、例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．  Ｙ．，  （１９７６），  ｐ．３３以降）を参照する。
【０１３９】
本明細書に記載の化合物の局所投与のための製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤もしくは必要とされる可能性のある推進剤と無菌条件下で混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
【０１４０】
使用方法
式Ｉの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩および式Ｉの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、ＣＤＫ９介在の障害もしくは状態を患う対象者に投与することができる。「ＣＤＫ９介在の障害もしくは状態」は、障害もしくは状態の開始、１以上の症状もしくは疾患のマーカーの出現、重度または進行における１以上のＣＤＫ９キナーゼの関与を特徴とする。ＣＤＫ９介在の障害もしくは状態の例には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌など）、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、グリア芽細胞腫、頭部および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌など）、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ−ｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌（ホルモン不応性（不応性）前立腺癌など）、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、精巣癌（胚細胞精巣癌など）、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍など（これらに限定されるものではない）の癌のような癌がある。
【０１４１】
「投与」または「投与される」という用語は、化合物を対象者と接触させる方法を指す。従って、式Ｉの化合物は注射によって投与することができ、すなわち静脈投与、筋肉投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与、非経口投与または腹腔内投与することができる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は経口投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、式Ｉの化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的におよび移植を介して投与することができる。ある種の実施形態において、式Ｉの化合物は経口的に投与することができる。その化合物は、直腸投与、口腔投与、膣投与、眼球投与、アンジアリー（ａｎｄｉａｌｌｙ）投与または吹き込みによって投与することもできる。ＣＤＫ９介在の障害および状態は、障害または状態の性質に応じて、式Ｉの化合物を用いて予防的、急性的および慢性的に治療することができる。代表的には、これら各方法における宿主または対象者はヒトであるが、ただし他の哺乳動物も式Ｉの化合物投与の恩恵を受けることが可能である。
【０１４２】
式Ｉの化合物は、対象者に併用投与することができる。「併用投与」という用語は、同一医薬組成物または別個の医薬組成物での組み合わせによって対象者に投与される２以上の異なる医薬または治療（例えば、放射線治療）の投与を意味する。従って、併用投与には、２以上の医薬を含む単一の医薬組成物の同時投与または同時もしくは異なる時点での２以上の異なる組成物の同一対象者への投与が関与する。
【０１４３】
本発明の化合物は、治療上有効量の１以上の薬剤を併用投与して癌を治療することができ、その薬剤の例には、例えば放射線、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウィルス薬、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞結びつけ）抗体、抗体−薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ＤＶＤ類（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウィルス癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害薬の阻害薬、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Ｊａｋ２阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害薬、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害薬、プロテオソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄｓ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、ならびにこれら薬剤の１以上の組み合わせなどがある。
【０１４４】
ＢｉＴＥ抗体は、同時にＴ細胞と癌細胞の二つと結合することでＴ細胞に癌細胞を攻撃するようし向ける二重特異的抗体である。次に、Ｔ細胞は標的の癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などがある。理論に拘束されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つが、パーフォリンおよびグランザイムＢなどの細胞傷害性顆粒成分の開口分泌によるものである。これに関しては、Ｂｃｌ−２はパーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシス誘発を弱めることが明らかになっている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害によって、癌細胞を標的とした場合にＴ細胞によって誘発される細胞傷害性が高められる可能性があることを示唆している（Ｖ．  Ｒ．  Ｓｕｔｔｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．  Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．  Ａ．  Ｔｒａｐａｎｉ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  １５８（１２），  ５７８３）。
【０１４５】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。その修飾によって細胞活性は消滅せず、むしろ安定性向上および／または細胞効力上昇をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２′−デオキシヌクレオチド、２′−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２′−Ｆ−リボヌクレオチド、２′−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどがある。ｓｉＲＮＡは多様な長さ（例えば、１０から２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、膨らみ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞で処理されて活性遺伝子サイレンシングを提供する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または不斉末端（張り出し）上で同じ数のヌクレオチドを有することができる。１から２個のヌクレオチドの張り出しが、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在する可能性があり、所定の鎖の５′末端および／または３′末端上に存在する可能性がある。
【０１４６】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、それは通常は天然抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２以上の関連するか関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する４価または多価の結合タンパク質結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１種類の抗原に結合することができる）または多特異的（すなわち、２以上の抗原に結合することができる）であることができる。二つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと称される。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位当たり抗原結合に関与する合計６個のＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤには、ＤＬＬ４とＶＥＧＦまたはＣ−ｍｅｔとＥＦＧＲまたはＥｒｂＢ３とＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質などがある。
【０１４７】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（Ｒ）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（Ｒ）（ベンダムスチン）、トレオサルファン、ロフォスファミドなどがある。
【０１４８】
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。
【０１４９】
代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（Ｒ）（ペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（Ｒ）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（Ｒ）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル単剤またはロイコボリンとの併用、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（Ｒ）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド、オクフォセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０１５０】
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
【０１５１】
オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害薬、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害薬およびｐａｎ−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
【０１５２】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（Ｒ）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などがある。
【０１５３】
Ｂｃｒ−ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（Ｒ）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｒ）（イマチニブ）などがある。
【０１５４】
ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【０１５５】
ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（Ｒ）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標名）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（Ｒ）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（Ｒ）（ロフェコキシブ）などがある。
【０１５６】
ＥＧＦＲ阻害薬には、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｒ）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（Ｒ）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（Ｒ）（ラパチニブ）などがある。
【０１５７】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（Ｒ）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（Ｒ）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
【０１５８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
【０１５９】
ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（Ｒ）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などがある。
【０１６０】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害薬には、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などがある。
【０１６１】
抗体−薬剤複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭＩ、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
【０１６２】
死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、抗体またはアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなどのＴＲＡＩＬもしくは死受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤などがある。
【０１６３】
キネシン阻害薬には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害薬；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害薬などがある。
【０１６４】
ＪＡＫ−２阻害薬には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬＯ１９およびＩＮＣＢＯ１８４２４などがある。
【０１６５】
ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０１６６】
ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害薬（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ１など）などがある。
【０１６７】
非ステロイド系抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（Ｒ）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（Ｒ）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（Ｒ）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（Ｒ）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（Ｒ）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（Ｒ）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（Ｒ）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（Ｒ）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（Ｒ）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（Ｒ）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（Ｒ）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（Ｒ）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（Ｒ）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（Ｒ）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（Ｒ）（オキサプロジン）などがある。
【０１６８】
ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。
【０１６９】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（Ｒ）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（Ｒ）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
【０１７０】
ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。
【０１７１】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬には、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などがある。
【０１７２】
トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。
【０１７３】
ＶＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＶＡＳＴＩＮ（Ｒ）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標名）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（Ｒ）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（Ｒ）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異抗体、ＢＳＧ２特異抗体、ＤＬＬ４特異抗体およびＣ−ｍｅｔ特異抗体などがある。
【０１７４】
抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（Ｒ）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（Ｒ）またはＭＹＯＣＥＴ（Ｒ）（リポソームドキソルビシン）、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（Ｒ）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（Ｒ）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０１７５】
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（Ｒ）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（Ｒ）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、ＥＬＬＥＮＣＥ（Ｒ）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（Ｒ）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどがある。
【０１７６】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（Ｒ）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（Ｒ）（セテュキマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（Ｒ）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ−特異抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＡＮＯＲＥＸ（Ｒ）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（Ｒ）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（Ｒ）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型などがある。
【０１７７】
ホルモン療法薬には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（Ｒ）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（Ｒ）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＣＡＳＯＤＥＸ（Ｒ）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（Ｒ）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ＤＥＳＯＰＡＮ（Ｒ）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（Ｒ）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（Ｒ）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標名）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（Ｒ）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（Ｒ）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（Ｒ）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（Ｒ）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（Ｒ）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（Ｒ）（メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（Ｒ）（ミフェプリストーン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標名）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（Ｒ）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標名）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（Ｒ）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（Ｒ）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（Ｒ）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（Ｒ）（ヒストレリン埋込物）、ＶＥＴＯＲＹＬ（Ｒ）、（トリロスタンまたはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ＺＯＬＡＤＥＸ（Ｒ）（フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などがある。
【０１７８】
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（Ｒ）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（Ｒ）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（Ｒ）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
【０１７９】
ＰＡＲＰ阻害薬には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などがある。
【０１８０】
植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８１】
プロテアソーム阻害薬には、ＶＥＬＣＡＤＥ（Ｒ）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０１８２】
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（Ｒ）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（Ｒ）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（Ｒ）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（Ｒ）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（Ｒ）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（Ｒ）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標名）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（Ｒ）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（Ｒ）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（Ｒ）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（Ｒ）（バチルスカルメットゲラン）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（Ｒ）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキサイド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（Ｒ）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（Ｒ）（チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ））、ＺＥＮＡＰＡＸ（Ｒ）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（Ｒ）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
【０１８３】
生体反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
【０１８４】
ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（Ｒ）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（Ｒ）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ））などがある。
【０１８５】
プリン類縁体には、ＬＡＮＶＩＳ（Ｒ）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（Ｒ）（メルカプトプリン）などがある。
【０１８６】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０１８７】
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのＭＤＭ２阻害薬、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害薬などがある。
【０１８８】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることもできる放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などがある。
【０１８９】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、ＡＤＶＥＸＩＮ（Ｒ）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（Ｒ）またはＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（Ｒ）（ポリＬポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（商標名）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、ＡＲＥＤＩＡ（Ｒ）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＢＡＧＥ（Ｒ）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（Ｒ）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（Ｒ）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（Ｒ）（ヒスタミン・２塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（Ｒ）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｒ）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（Ｒ）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（Ｒ）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（Ｒ））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標名）（シプロテロン酢酸）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａ連結基を介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転移ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標名）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（Ｒ）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（Ｒ）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（Ｒ）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（Ｒ）、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（Ｒ）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標名）またはＭＥＰＡＣＴ（商標名）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（Ｒ）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（Ｒ）（グルコン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（Ｒ）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（Ｒ）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（Ｒ）（メラノーマワクチン処理）、ＯＮＣＯＶＡＸ（Ｒ）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲ��ＴＨＥＣＩＮ（商標名）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（Ｒ）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（Ｒ）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（ｐａｄｉｔａｘｅｌ）、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標名）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（Ｒ）−ＶＦ（治験中の癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（Ｒ）（カツマクソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（Ｒ）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（Ｒ）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（Ｒ）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（Ｒ）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（Ｒ）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（Ｒ）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（Ｒ）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（Ｒ）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（Ｒ）またはＺＡＶＥＳＣＡ（Ｒ）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（Ｒ）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（Ｒ）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗α，β３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（Ｒ）（モテクサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標名）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標名）（パクリタキセル・ポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（Ｒ）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（Ｒ）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（Ｒ）（ゾレドロン（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ）酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
【０１９０】
下記の実施例は、説明を目的として使用することができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【実施例】
【０１９１】
下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供すべく提示されたものである。例示された化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０６（２００１年６月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ）、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン１２．０１（２００９年５月１３日）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｄｉｇｅＳｏｆｔ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）を用いて命名した。中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｄｉｇｅＳｏｆｔ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）を用いて命名した。
【０１９２】
実施例１
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ａ
６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−アミン
６−クロロピリミジン−４−アミン（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物について１００℃で３０分間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を行った。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２５５．９１（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
実施例１Ｂ
４−（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ａ（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液を脱気し、それにヨウ化銅（Ｉ）（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間脱気し、４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３３７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
実施例１Ｃ
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂ（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と次に１８−クラウン−６（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に６５℃で１２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３３７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９５】
実施例１Ｄ
４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｃ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（０．１１８ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５ｍＬ）を加え、次に５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、［１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下に１００℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４２７．２１（Ｍ＋１）＋。
【０１９６】
実施例１Ｅ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｄ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、塩化水素−飽和酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液から１：１メタノール／アセトニトリルの勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＡＤ／ＳＰ／Ｃ１８−２５／０１１逆相カラム）によって精製して、標題化合物を塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）：δ１．７７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
実施例２
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｄ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液（０．４６９ｍＬ）を窒素下に加えた。混合物を昇温させて室温とし、６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して０℃とし、酢酸エチル５ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム２ｍＬを加えた。３０分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液から１：１メタノール／アセトニトリルの勾配で溶離する分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢＣ−１８（３２）逆相カラム）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２５．０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．２４１−３．２５４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
実施例３
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ａ
４−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、９５％水素化ナトリウム（０．３５１ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド（１．７７２ｍＬ、１３．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム２０ｍＬで反応停止し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例３Ｂ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ａ（５ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）の２：１  １，２−ジメチオキシ（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙ）エタン／エタノール（１５０ｍＬ）中懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２９．６ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（３．０２ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０３８ｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンで磨砕し、濾過し、真空乾燥した。濾液を濃縮して１／３体積とし、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗った。濾液の残りを、１５％から７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製した。これを、磨砕取得物と合わせ、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例３Ｃ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ｂ（２．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、５分間かけて２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（４．８９ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨウ素（３．３１ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を５分間かけて加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム５０ｍＬで反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０９．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例３Ｄ
４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３Ｃ（３．０７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメチオキシ（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙ）エタン／エタノール（５０：２０）（７０ｍＬ）中溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１２．０６ｍＬ、２４．１１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４２３ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。２０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例３Ｅ
４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３Ｄ（２．６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム（７．６７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例３Ｆ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ｅ（９００ｍｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）のジクロロ（ｄｉｃｈｏｌｏｒｏ）メタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６３４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルとの共沸によって溶媒を除去した。残留物をメタノール３ｍＬに溶かし、２Ｍ塩化水素／エーテル（１ｍＬ）で１時間処理した。混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４−２．８１（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８２（ｍ、３Ｈ）３．８１−３．９０（ｍ、２Ｈ）６．５２（ｓ、１Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）７．１７−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．４９（ｍ、２Ｈ）８．８６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、２Ｈ）１２．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例４
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４Ａ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用い、実施例３Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７８．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例４Ｂ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ｄに代えて実施例４Ａを用い、実施例３Ｅに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）２．５５（ｔ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、２Ｈ）３．０６（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、２Ｈ）３．７２−３．８１（ｍ、３Ｈ）６．２７（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）６．４８−６．５９（ｍ、１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ、１Ｈ）８．７６（ｓ、１Ｈ）１２．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例５
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ｆ（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル３０ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６３（ｓ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）３．３８（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、２Ｈ）６．３６（ｓ、１Ｈ）６．５９（ｓ、１Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４１（ｍ、２Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）１２．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例６
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝エタノン
メタンスルホニルクロリドに代えて無水酢酸を用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、０％から５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０６（ｄ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、３Ｈ）２．４６（ｓ、１Ｈ）２．５７（ｓ、１Ｈ）３．５５−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、３Ｈ）４．１８（ｄｄ、Ｊ＝３０．５２、２．１４Ｈｚ、２Ｈ）６．３４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、２Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）１２．２９（ｄ、Ｊ＝１４．６５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例７
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−ヒドロキシエタノン
実施例３Ｆ（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２５４ｍＬ、１．４５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（９５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（０．０５４ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル４０ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から６％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ、１Ｈ）３．４７−３．７４（ｍ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）４．１５（ｄｄ、Ｊ＝２１．２１、５．０４Ｈｚ、４Ｈ）４．５１−４．７０（ｍ、１Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）１２．３０（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例８
６−［１−（シクロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてシクロプロパンスルホニルクロリドを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、１％から６％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１−１．０５（ｍ、４Ｈ）２．５５−２．７３（ｍ、３Ｈ）３．３７−３．５２（ｍ、２Ｈ）３．６９−３．８４（ｍ、３Ｈ）３．９３−４．１３（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）１２．３０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例９
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−［６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アニリン
実施例９Ａ
Ｎ−ベンジル−３−ブロモ−４−フルオロアニリン
２−ブロモ−４−フルオロアニリン（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中溶液に、ベンズアルデヒド（１．３３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８．９２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を５℃で加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋３）＋。
【０２１１】
実施例９Ｂ
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
実施例９Ａ（５００ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（５２６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５４４ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間脱気し、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（７２．９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例９Ｃ
４−（４−（５−（ベンジルアミノ）−２−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｃ（１５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、水０．５ｍＬ中の重炭酸ナトリウム（０．０８７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例９Ｂ（１６８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、［１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で１００℃にて１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例９Ｄ
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−（６−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アニリン
実施例９Ｃ（１３０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を塩化水素−飽和酢酸エチル４ｍＬ中、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う分取ＨＰＬＣ（ＡＧ／ＡＤ／ＰＰ／Ｃ１８−１５／０３１逆相カラム）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ：４０２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、４Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）。
【０２１４】
実施例１０
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてプロパン−２−スルホニルクロリドを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、１％から６％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、６Ｈ）２．４７−２．５４（ｍ、２Ｈ）２．５６（ｓ、２Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．５０（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、２Ｈ）６．２８−６．４３（ｍ、１Ｈ）６．５０−６．６８（ｍ、１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例１１
シクロプロピル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン
メタンスルホニルクロリドに代えてシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、１％から６％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６６−０．８２（ｍ、４Ｈ）１．１２−１．３０（ｍ、１Ｈ）１．９２−２．１４（ｍ、１Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）３．６３−３．７３（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、３Ｈ）３．８３−３．９３（ｍ、１Ｈ）４．１３−４．２３（ｍ、１Ｈ）４．３９−４．５１（ｍ、１Ｈ）６．３１−６．３９（ｍ、１Ｈ）６．５２−６．６５（ｍ、１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）８．６４−８．９１（ｍ、１Ｈ）１２．０９−１２．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例１２
アゼチジン−２−イル｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン
２−ヒドロキシ酢酸に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸を用い、実施例７に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、１％から６％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体を得た。中間体をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、過剰のトリフルオロ酢酸で１時間処理した。溶媒を除去し、残留物をメタノール３ｍＬに溶かし、２Ｍ塩化水素／エーテルで１５分間処理した。混合物をジエチルエーテル４０ｍＬで希釈し、固体を濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７−２．７３（ｍ、５Ｈ）２．７３−２．９０（ｍ、１Ｈ）４．２８（ｓ、１Ｈ）５．２４−５．５４（ｍ、１Ｈ）６．６５−６．８４（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．５７（ｍ、２Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）９．０４（ｓ、１Ｈ）１０．０７（ｓ、１Ｈ）１３．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例１３
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）アゼチジン−２−オン
２−ヒドロキシ酢酸に代えて４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸を用い、実施例７に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、１％から６％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５３−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．８４（ｔ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、１Ｈ）３．１５−３．２８（ｍ、２Ｈ）３．４８−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．６９−３．８５（ｍ、３Ｈ）４．１９（ｓ、１Ｈ）４．３７−４．５６（ｍ、１Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝１０．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）１２．２８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例１４
５−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−オン
２−ヒドロキシ酢酸に代えて６−オキソピペリジン−３−カルボン酸を用い、実施例７に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、１％から８％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．９９（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．４３（ｍ、２Ｈ）２．５３−２．６７（ｍ、２Ｈ）３．０５−３．２７（ｍ、３Ｈ）３．６２−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８３（ｍ、３Ｈ）４．０６−４．２７（ｍ、１Ｈ）４．２７−４．４２（ｍ、１Ｈ）６．３５（ｓ、１Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）７．１８−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）１２．２８（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例１５
｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノン
２−ヒドロキシ酢酸に代えてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を用い、実施例７に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、０％から４％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ、３Ｈ）１．７４−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．３６−２．６７（ｍ、２Ｈ）２．９０（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）３．３３−３．４２（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．７５（ｍ、２Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ、６Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．５５−８．９９（ｍ、１Ｈ）１２．２７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例１６
（１−エチルピロリジン−３−イル）｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メタノン
２−ヒドロキシ酢酸に代えて１−エチルピロリジン−３−カルボン酸を用い、実施例７に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９−１．３３（ｍ、３Ｈ）１．７４−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．１８−２．５０（ｍ、１Ｈ）２．６３（ｓ、１Ｈ）２．８８−３．４４（ｍ、４Ｈ）３．４７−３．９１（ｍ、８Ｈ）４．０７−４．４４（ｍ、２Ｈ）６．５５（ｓ、１Ｈ）６．６６（ｓ、１Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、２Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）９．９１（ｄ、Ｊ＝１４８．０１Ｈｚ、１Ｈ）１２．８１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例１７
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリドに代えて２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチルカーバメートを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。混合物を水１０ｍＬで反応停止し、固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５（ｓ、２Ｈ）２．５９（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、３Ｈ）３．５１（ｔ、Ｊ＝５．５９Ｈｚ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）４．０２（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．４１−６．５１（ｍ、１Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）１２．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例１８
１−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メトキシエタノン
メタンスルホニルクロリドに代えて２−メトキシアセチルクロリドを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、１％から５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ、１Ｈ）３．５３−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．７３−３．８３（ｍ、４Ｈ）４．１０−４．２２（ｍ、４Ｈ）６．３５（ｓ、１Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４１（ｍ、２Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）１２．２８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例１９
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリドに代えて３−イソシアナトプロパ−１−エンを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。残留物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１−２．４９（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｔ、Ｊ＝５．５９Ｈｚ、２Ｈ）３．６９（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．９６−４．１３（ｍ、２Ｈ）４．８９−５．２２（ｍ、２Ｈ）５．７０−５．９６（ｍ、１Ｈ）６．３４（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）６．７１（ｔ、Ｊ＝５．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．１３−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ、２Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）１２．２３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例２０
３−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン−１，２−ジオール
実施例３（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０７２ｍＬ、１．２５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、２，３−ジヒドロキシプロパナール（４５．３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰ−水素化シアノホウ素樹脂（２．４９ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、樹脂を濾去し、濾液を濃縮した。１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム）による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｓ、２Ｈ）３．０２−３．２４（ｍ、１Ｈ）３．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８５、６．１０Ｈｚ、３Ｈ）３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．５８−３．８６（ｍ、４Ｈ）３．８８−４．０６（ｍ、２Ｈ）４．０６−４．２４（ｍ、１Ｈ）６．４８−６．６１（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ、１Ｈ）８．８９（ｓ、１Ｈ）９．７４（ｓ、１Ｈ）１２．６６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例２１
６−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８６（ｓ、２Ｈ）３．２７（ｓ、１Ｈ）３．６４（ｓ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｓ、２Ｈ）４．４５（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）６．３９−６．６５（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、３．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ、３Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）８．９０（ｓ、１Ｈ）１０．２３（ｓ、１Ｈ）１２．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例２２
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて４−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４（ｓ、２Ｈ）３．２０−３．４６（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．７３（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８３（ｍ、３Ｈ）３．８５−４．００（ｍ、２Ｈ）４．５３（ｓ、２Ｈ）６．４４−６．６６（ｍ、２Ｈ）７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、４．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．７２−７．８０（ｍ、２Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）８．６６−９．０１（ｍ、１Ｈ）１０．４２（ｓ、１Ｈ）１２．６９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例２３
３−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて３−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８５（ｓ、２Ｈ）３．２９（ｄ、Ｊ＝１９．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．６４（ｓ、１Ｈ）３．７３−３．８４（ｍ、３Ｈ）３．８６−４．０１（ｍ、２Ｈ）４．３６−４．６０（ｍ、２Ｈ）６．４７−６．６２（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、４．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．６９−９．０５（ｍ、１Ｈ）１０．３４（ｓ、１Ｈ）１２．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例２４
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてテトラヒドロフラン−２−カルボアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．７４−１．９８（ｍ、２Ｈ）１．９８−２．１７（ｍ、１Ｈ）２．８４（ｓ、２Ｈ）３．１０−３．４９（ｍ、３Ｈ）３．５９−３．８９（ｍ、６Ｈ）３．９６（ｄ、Ｊ＝１４．６５Ｈｚ、１Ｈ）４．１４（ｔ、Ｊ＝１５．４１Ｈｚ、１Ｈ）４．２３−４．３８（ｍ、１Ｈ）６．４９−６．６４（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、４．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）８．９１（ｓ、１Ｈ）１０．０１（ｓ、１Ｈ）１２．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例２５
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５−２．１４（ｍ、３Ｈ）２．６７−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｓ、１Ｈ）３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．８５−３．９３（ｍ、２Ｈ）４．３７（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．３６−６．６５（ｍ、２Ｈ）７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、４．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）８．８９（ｓ、１Ｈ）９．９６−１０．２０（ｍ、２Ｈ）１２．７０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例２６
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてピコリンアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８６（ｓ、２Ｈ）３．５４（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｓ、２Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）６．６１（ｓ、１Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、３．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．０２、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−８．０８（ｍ、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．９３（ｓ、１Ｈ）１２．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例２７
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてイソニコチンアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。７．５％メタノール／ジクロロメタン（水酸化アンモニウム含有）で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）によるＨＰＬＣ後に、当該化合物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．１６（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．６４（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．５５（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．４３（ｍ、５Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）１２．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例２８
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４（ｓ、２Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ、３Ｈ）３．８８−４．０１（ｍ、２Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）６．４７−６．６１（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ、１Ｈ）７．３３−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）８．７５−９．０３（ｍ、２Ｈ）１２．７２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例２９
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン
実施例２９Ａ
４−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の６：１テトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ）中溶液に、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．５６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．３７ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．５４ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜加熱し、冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２．５（Ｍ）＋。
【０２３４】
実施例２９Ｂ
４−フルオロ−３−（６−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アニリン
実施例２９Ａ（１．１０ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７４９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の７／２／３１，２−ジメチオキシ（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙ）エタン／エタノール／水（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（３．６４ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン３０ｍＬに溶かし、６Ｍ水酸化ナトリウム（４．０５ｍＬ、２４．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間加熱し、冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例２９Ｃ
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アニリン
実施例３に代えて実施例２９Ｂを用い、２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５４−２．６４（ｍ、２Ｈ）２．９６（ｓ、３Ｈ）３．３９（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．８７−４．０２（ｍ、２Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）６．４４（ｓ、１Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）６．７８−６．８７（ｍ、１Ｈ）６．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、２．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ、４Ｈ）８．９０（ｓ、１Ｈ）１２．７６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例３０
４−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル
実施例３に代えて実施例２９Ｂを用い、２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて４−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（ｓ、２Ｈ）２．９５（ｓ、３Ｈ）３．４０（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．８０−４．０２（ｍ、２Ｈ）４．４３（ｓ、２Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）６．７１−６．８１（ｍ、１Ｈ）６．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、２．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）８．８８（ｓ、１Ｈ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例３１
３−｛［（４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル
実施例３に代えて実施例２９Ｂを用い、２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて３−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６０（ｓ、２Ｈ）２．９６（ｓ、３Ｈ）３．３９（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．８９−３．９９（ｍ、２Ｈ）４．３１−４．４４（ｍ、２Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）６．７４−６．８４（ｍ、１Ｈ）６．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．８０、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．７７（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．８８（ｓ、１Ｈ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例３２
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アニリン
実施例３に代えて実施例２９Ｂを用い、２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてテトラヒドロフラン−２−カルボアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７３−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０６（ｍ、１Ｈ）２．６６（ｓ、２Ｈ）２．９６（ｓ、３Ｈ）３．０２−３．２３（ｍ、２Ｈ）３．４０（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．５７−３．７１（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．８５（ｍ、１Ｈ）３．９１−４．０８（ｍ、３Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝２５．９４Ｈｚ、３Ｈ）６．８８−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ、１Ｈ）８．９８（ｓ、１Ｈ）１２．９６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例３３
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン
実施例３に代えて実施例２９Ｂを用い、２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてピコリンアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６０（ｓ、２Ｈ）２．９６（ｓ、３Ｈ）３．３９（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．８５−４．０２（ｍ、２Ｈ）４．５９（ｓ、２Ｈ）６．４５（ｓ、１Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）６．７６−６．９０（ｍ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．８０、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．８８（ｓ、１Ｈ）１２．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例３４
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてニコチンアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。２％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７４（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．２４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．７３（ｓ、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）６．３８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．６５（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．３８−７．５４（ｍ、３Ｈ）７．７９−７．９０（ｍ、１Ｈ）８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．８８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｓ、１Ｈ）１２．３２（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例３５
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて３−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。２％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．１３（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、２Ｈ）３．６２（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）６．２８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）７．０１−７．２７（ｍ、４Ｈ）７．２８−７．４４（ｍ、３Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）１２．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例３６
６−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。２％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）３．１５（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、２Ｈ）３．６４（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）６．２８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）６．９９−７．１７（ｍ、３Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ、２Ｈ）８．７６（ｓ、１Ｈ）１２．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例３７
４−フルオロ−３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン
実施例３に代えて実施例２９Ｂを用い、２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えてイソニコチンアルデヒドを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（ｓ、２Ｈ）２．９５（ｓ、３Ｈ）３．３９（ｑ、Ｊ＝５．９０Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、３Ｈ）４．４９（ｓ、２Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．５９（ｓ、１Ｈ）６．６５−６．８０（ｍ、１Ｈ）６．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．８０、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝９．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）８．７９（ｓ、１Ｈ）１２．４２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７８．２．（Ｍ）＋。
【０２４４】
実施例３８
６−｛１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えてテトラヒドロチオフェン−３−スルホニルクロリド１，１−ジオキシドを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１％から６％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．３５（ｍ、１Ｈ）２．６０（ｓ、２Ｈ）３．０７−３．２４（ｍ、２Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．５７（ｍ、２Ｈ）３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４３、８．８５Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、２Ｈ）４．２５−４．４２（ｍ、１Ｈ）６．３７（ｓ、１Ｈ）６．５７（ｓ、１Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ、２Ｈ）８．７９（ｓ、１Ｈ）１２．３１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例３９
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，３−ジヒドロキシプロパナールに代えて４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。４０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって油状残留物を得て、それをジクロロメタン５ｍＬに取り、過剰のトリフルオロ酢酸で１時間処理した。溶媒を除去し、残留物を真空乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９−１．５１（ｍ、２Ｈ）１．７９−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．３１（ｍ、１Ｈ）２．７５−３．０１（ｍ、４Ｈ）３．１７（ｓ、２Ｈ）３．３３（ｄ、Ｊ＝１２．５１Ｈｚ、３Ｈ）３．７０（ｓ、１Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）４．２３（ｄ、Ｊ＝１４．９５Ｈｚ、１Ｈ）６．６２（ｓ、１Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ、１Ｈ）７．３９−７．５１（ｍ、２Ｈ）８．５６（ｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）１０．１４（ｓ、１Ｈ）１３．０１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例４０
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
メタンスルホニルクロリドに代えて２，２，２−トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用い、実施例５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。４０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０）による精製によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６６（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、２Ｈ）３．６５−３．８４（ｍ、５Ｈ）４．２７（ｓ、２Ｈ）６．４１（ｓ、１Ｈ）６．５９（ｓ、１Ｈ）７．１７−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．２９−７．４１（ｍ、２Ｈ）８．８０（ｓ、１Ｈ）１２．３６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例４１
４−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４１Ａ
４−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ｄに代えて実施例２９Ａを用い、実質的に実施例３Ｅに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例４１Ｂ
４−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４ｍＬバイアルに、撹拌バー、実施例４１Ａ（２７．５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液、（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（２４．８５ｍｇ、１．５当量、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２２０μＬ）中溶液、１．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（１７５．８４μＬ、２当量、０．１８ｍｍｏｌ）およびＳｉｌｉａｃａｔ（Ｒ）ＤＰＰ−Ｐｄ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（Ｒ）、負荷０．２７ｍｍｏｌ／ｇ、３２．５６ｍｇ）を入れた。負荷したバイアルに密閉キャップを施し、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｓｙｎｔｈｏｓ  ３０００マイクロ波リアクター（最大９００Ｗ）に入れ、加熱して１２０℃として１５分経過させた。完了したら、固体を濾過によって回収し、真空乾燥した。乾燥した取得物をジメチルスルホキシド／メタノール１：１（体積比）溶液１．４ｍＬに再溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｒ）  Ｌｕｎａ（Ｒ）  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を、流量５０ｍＬ／分で用いて（０から０．５分１０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配１０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．３７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
適切なボロン酸を代わりに用い、実質的に実施例４１Ｂに記載の方法に従って、実施例４２から５９を製造した。
【０２５０】
実施例４２
４−（２−ブトキシ−５−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｑ、Ｊ＝８．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３−６．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例４３
４−［５−メチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１．１７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例４４
４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄｔ、Ｊ＝４．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例４５
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．６３−６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例４６
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄｔ、Ｊ＝５．３、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１−６．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例４７
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝２６．８、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例４８
Ｎ−（３−｛６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例４９
４−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ０．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例５０
４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例５１
４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例５２
４−［２−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｐ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、Ｊ＝９．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例５３
４−（５−メチル−２−プロポキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ０．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例５４
４−（５−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｔ、Ｊ＝９．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例５５
４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例５６
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例５７
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例５８
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．６０−６．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例５９
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．８７−８．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例６０
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４１Ａ（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８４ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空で２時間乾燥させた。得られた粗固体を酢酸エチルで磨砕し、濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｓ、１Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）６．４１（ｓ、１Ｈ）３．６６−３．９３（ｍ、８Ｈ）３．３７（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）３．０２−３．１２（ｍ、２Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ、３Ｈ）２．６２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例６１
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６１Ａ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ｃ（３．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）中溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１１．３０ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ、６Ｍ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水３００ｍＬで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例６１Ｂ
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６１Ａ（１２９ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２９ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水（７／２／３）（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１２９ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機分画を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収した。固体を、フラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標名）２８０、２４ｇシリカカラム、３０分かけての２０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２７（ｓ、１Ｈ）８．６５−８．９０（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．４８（ｍ、３Ｈ）６．４５（ｓ、１Ｈ）６．３７（ｓ、１Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ、３Ｈ）２．８０（ｔ、Ｊ＝１４．１９Ｈｚ、２Ｈ）２．６９（ｔ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、２Ｈ）２．０８−２．２７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例６２
６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
モルホリンに代えてピロリジンを用い、実質的に実施例６０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ、１Ｈ）８．０７（ｓ、１Ｈ）６．６０（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．３５（ｓ、１Ｈ）３．８７（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、２Ｈ）３．７２（ｓ、４Ｈ）３．３７（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）２．６１（ｓ、２Ｈ）１．９６（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例６３
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
モルホリンに代えて４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用い、実質的に実施例６０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）６．４２（ｓ、１Ｈ）３．９３−４．０４（ｍ、４Ｈ）３．８９（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、２Ｈ）３．３８（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）２．６４（ｓ、２Ｈ）１．９８−２．１６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例６４
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
モルホリンに代えて３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用い、実質的に実施例６０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）６．５１（ｓ、１Ｈ）６．４０−６．４５（ｍ、１Ｈ）４．７０（ｔ、Ｊ＝１２．５１Ｈｚ、４Ｈ）３．８９（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、２Ｈ）３．３８（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）２．６１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例６５
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実質的に実施例６１Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２７（ｓ、１Ｈ）８．７０−８．８７（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２７（ｍ、１Ｈ）６．６２（ｓ、１Ｈ）６．３２（ｓ、１Ｈ）４．２８（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．７２−３．８７（ｍ、５Ｈ）２．４６（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例６６
４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６６Ａ
４−（４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、実施例７５Ａ（３７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（６４．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．３７ｍＬ、２．３６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、１３０℃で５０分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をブラインで洗浄し、有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例６６Ｂ
４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物中の実施例６６Ａ（４６８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、５０℃で終夜にわたり１Ｍ  ＮａＯＨ（４．０４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた濃縮物を５％塩酸でｐＨ４の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を１：１ジメチルスルホキシド：メタノールに溶かし、Ｃ１８カラムに乗せ、２０％から８０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で流量５０ｍＬ／分にて溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）８．７９（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）６．５５（ｓ、１Ｈ）６．４１（ｄ、１Ｈ）４．１０（ｑ、４Ｈ）３．５４（ｔ、２Ｈ）２．４６−２．５０（ｍ、２Ｈ）１．４２（ｓ、９Ｈ）１．１６（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）＋。
【０２７７】
実施例６７
４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例６６Ｂ（２２０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３８７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を高真空下に２時間乾燥させた。残留物をメタノール３ｍＬに溶かし、混合物を過剰の２Ｍ塩酸／ジエチルエーテルで処理し、次に２０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル５０ｍＬで希釈し、固体を濾過によって回収した。回収した固体を高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ、１Ｈ）９．６４（ｓ、２Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）７．４２−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．２７Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝３５．７１Ｈｚ、２Ｈ）４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、３Ｈ）３．８４（ｓ、２Ｈ）３．３１（ｓ、２Ｈ）２．７７（ｓ、１Ｈ）１．０７−１．２８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例６８
Ｎ−［４−（｛４−［４−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］アセトアミド
実施例６７（７５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６３ｍＬ、１．１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド（７２．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびＭＰ−（ＣＮ）ＢＨ３樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ、２．１７ｍｍｏｌ／ｇ、４１４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、樹脂を濾去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標名）２８０、１２ｇシリカカラム、３０分かけて２％から１０％メタノール／ジクロロメタン勾配］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）９．９７（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．１３−７．４０（ｍ、５Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）４．０８（ｑ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．５６（ｓ、２Ｈ）２．９６−３．２２（ｍ、４Ｈ）２．６５（ｓ、２Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）１．０９−１．２６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例６９
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］カーバメート
実施例６７に代えて実施例３Ｆを用い、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに代えてｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェニル）カーバメートを用い、実質的に実施例６８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）９．３２（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ、３Ｈ）６．５３（ｓ、１Ｈ）６．２８（ｓ、１Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）３．４５−３．６３（ｍ、２Ｈ）２．６５（ｄ、Ｊ＝１３．１２Ｈｚ、２Ｈ）２．４５−２．５５（ｍ、３Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例７０
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）アニリン
実施例６６に代えて実施例６９を用い、実質的に実施例６７に記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）８．７６（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）６．５２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、３Ｈ）６．２６（ｓ、１Ｈ）４．９５（ｓ、２Ｈ）３．７７（ｓ、３Ｈ）３．４０（ｓ、２Ｈ）３．０５（ｓ、２Ｈ）２．５４−２．６６（ｍ、２Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例７１
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチル
実施例６７に代えて実施例３Ｆを用い、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに代えて４−ホルミル安息香酸メチルを用い、実質的に実施例６８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２７（ｍ、１Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）６．２８（ｓ、１Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｓ、２Ｈ）３．１４（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、２Ｈ）２．６５（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）２．４１−２．５６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例７２
４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸
実施例７１（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム（２１２μＬ、１．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間維持し、水２５ｍＬで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、有機分画を廃棄した。水層を等量の酢酸エチルで希釈し、２．５Ｍ塩酸で若干酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）８．７６（ｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２７（ｍ、１Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）６．２８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｓ、２Ｈ）３．１４（ｓ、２Ｈ）２．６５（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例７３
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例３Ｆ（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、（トランス）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１４１ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１１６ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４４０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標名）２８０、１２ｇシリカカラム、３０分かけての１０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｄ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ、１Ｈ）６．５８（ｓ、１Ｈ）６．３５（ｓ、１Ｈ）４．３０（ｓ、１Ｈ）４．１６（ｓ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ、２Ｈ）３．５３−３．６３（ｍ、３Ｈ）２．５３−２．７７（ｍ、２Ｈ）２．２２−２．４８（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０１（ｍ、２Ｈ）１．７２（ｓ、２Ｈ）１．３１−１．５４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例７４
トランス−４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
実施例７１に代えて実施例７３を用い、実質的に実施例７２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６７（ｓ、１Ｈ）８．８９（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、４．５８Ｈｚ、２Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）６．４９（ｓ、１Ｈ）４．３１（ｓ、１Ｈ）４．１７（ｓ、１Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ、３Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．７４（ｍ、２Ｈ）２．４７（ｓ、２Ｈ）２．１８（ｓ、１Ｈ）１．９１（ｓ、２Ｈ）１．６４−１．７９（ｍ、２Ｈ）１．２８−１．５３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例７５
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例７５Ａ
４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３Ｃに代えて４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、実質的に実施例３Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例７５Ｂ
４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例３Ｅに代えて実施例７５Ａを用い、実施例３Ｆ実質的にに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例７５Ｃ
４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例７５Ｂ（４．２５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．４１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（１．３３３ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で５時間撹拌した。反応を減圧下に濃縮し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標名）２８０、８０ｇシリカカラム、１：１ヘキサン／酢酸エチル］によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例７５Ｄ
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例３Ｄに代えて実施例７５Ｃを用い、実質的に実施例３Ｅに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例７５Ｅ
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例３Ａに代えて実施例７５Ｄを用い、実質的に実施例３Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、１Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）３．９０（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ、２Ｈ）２．６９−２．８２（ｍ、６Ｈ）２．５３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例７６
４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例３Ａに代えて実施例７５Ｄを用い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸に代えて２，３ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実質的に実施例３Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）７．５２−７．７３（ｍ、２Ｈ）７．２９−７．４９（ｍ、１Ｈ）６．６１（ｓ、１Ｈ）６．５３（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）３．９０（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．３４−３．３８（ｍ、２Ｈ）２．７１−２．８３（ｍ、６Ｈ）２．５６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例７７
（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝アミノ）酢酸
２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸に代えて２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸を用い、実質的に実施例８３Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）８．８２−９．６７（ｍ、３Ｈ）８．３４（ｓ、２Ｈ）７．４２−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．４２（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝２２．５８Ｈｚ、２Ｈ）４．００（ｓ、２Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ、３Ｈ）２．５６−２．８５（ｍ、３Ｈ）２．２０−２．４０（ｍ、１Ｈ）２．０４−２．２０（ｍ、１Ｈ）１．６８−１．９６（ｍ、３Ｈ）１．６０（ｓ、１Ｈ）０．９６−１．４１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例７８
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−バリン
２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸に代えて−２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル塩酸を用い、実質的に実施例８３Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３２（ｓ、１Ｈ）９．６７（ｄ、Ｊ＝１１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）８．８２−９．２４（ｍ、２Ｈ）８．４１（ｓ、２Ｈ）７．４３−７．６０（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．４４（ｍ、１Ｈ）６．５５−６．８３（ｍ、２Ｈ）３．９７−４．１８（ｍ、１Ｈ）３．７７−３．９０（ｍ、３Ｈ）３．６７−３．７８（ｍ、２Ｈ）２．６０−２．９０（ｍ、３Ｈ）２．１２−２．４２（ｍ、２Ｈ）１．８１−２．０３（ｍ、１Ｈ）０．９０−１．１７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例７９
４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸
実施例６１Ａ（３００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（３４２ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水（７：２：３）（１０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸ナトリウム（３４５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７．０９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を飽和重炭酸ナトリウム（２回）、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収した。固体をジオキサン１５ｍＬに溶かし、６Ｍ水酸化ナトリウム（１．３５５ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１２時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、残留物を水３０ｍＬで希釈した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、有機分画を廃棄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌで中性とした（約ｐＨ７）。固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｓ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ、１Ｈ）６．６０（ｓ、１Ｈ）６．２４（ｓ、１Ｈ）３．６９−３．８５（ｍ、３Ｈ）２．２６−２．４７（ｍ、４Ｈ）１．９３−２．１０（ｍ、１Ｈ）１．５４−１．７７（ｍ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例８０
２−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例３Ｆ（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６３ｍＬ、２．０７９ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０５１ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２７（ｍ、１Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．２６（ｓ、２Ｈ）２．９７−３．０６（ｍ、３Ｈ）２．８０−２．８７（ｍ、３Ｈ）２．６８−２．７９（ｍ、２Ｈ）２．５０（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例８１
Ｎ−［４−（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例６７に代えて実施例３Ｆを用い、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに代えてＮ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドを用い、実質的に実施例６８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）９．７０（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ、４Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ、３Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）６．２８（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．５６（ｓ、２Ｈ）３．１２（ｓ、２Ｈ）２．９８（ｓ、３Ｈ）２．６４（ｓ、２Ｈ）２．４４−２．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例８２
エチル（｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝スルホニル）カーバメート
実施例３Ｆ（１０４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、（（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−１−イウム−１−イル）スルホニル）（エトキシカルボニル）アミド（１０４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を、フラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標名）２８０、２４ｇシリカカラム、３０分かけての０％から８％メタノール／ジクロロメタン勾配］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ、１Ｈ）１１．３９（ｓ、１Ｈ）８．６２−８．８９（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．２８（ｍ、１Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．９７−４．１３（ｍ、４Ｈ）３．７０−３．８４（ｍ、３Ｈ）３．４８（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．６０（ｓ、２Ｈ）１．０８−１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例８３
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
実施例８３Ａ
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに代えて４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実質的に実施例６１Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例８３Ｂ
４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）シクロヘキサ−３−エノン
実施例８３Ａ（３７０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中懸濁液に、過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を室温で終夜維持した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル３０ｍＬに溶かした。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例８３Ｃ
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
実施例８３Ｂ（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８５ｍＬ、１．４８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に、２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロリド（１３３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびＭＰ−（ＣＮ）ＢＨ３樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ、２．１７ｍｍｏｌ／ｇ、５４６ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をオービタルシェーカーで終夜振盪した。反応混合物をジクロロメタン５ｍＬで希釈し、樹脂を濾去し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗った。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標名）２８０、１２ｇシリカカートリッジ、３０分かけての０％から４％メタノール／ジクロロメタン勾配］によって精製した。取得物をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、過剰のトリフルオロ酢酸で処理し、室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をメタノール５ｍＬに溶かし、混合物を過剰の２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理した。溶液を室温で２０分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ、１Ｈ）８．８０−９．１０（ｍ、３Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ、１Ｈ）６．６０−６．７８（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）３．７６−３．８８（ｍ、３Ｈ）３．５１−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．１５−３．３６（ｍ、２Ｈ）２．５７−２．９３（ｍ、２Ｈ）２．３４（ｓ、１Ｈ）１．９９−２．１６（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９８（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例８４
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｄ−バリン
２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロリドに代えて２−アミノ−３−メチルブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロリドを用い、実質的に実施例８３Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３３（ｓ、１Ｈ）８．８１−９．２４（ｍ、１Ｈ）８．４３（ｓ、２Ｈ）７．５１（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．２５−７．４２（ｍ、１Ｈ）６．５１−６．８３（ｍ、２Ｈ）４．０４（ｓ、１Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ、３Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．２５−３．４４（ｍ、１Ｈ）２．９４−３．１２（ｍ、１Ｈ）２．６１−２．８９（ｍ、２Ｈ）２．２９（ｓ、１Ｈ）２．１３−２．２６（ｍ、１Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ、１Ｈ）０．９３−１．０５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例８５
Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝−Ｌ−ロイシン
２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロリドに代えて２−アミノ−４−メチルペンタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロクロリドを用い、実質的に実施例８３Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ、１Ｈ）９．１８−１０．２８（ｍ、２Ｈ）８．９２−９．１９（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．４３（ｍ、１Ｈ）６．５１−６．８１（ｍ、２Ｈ）４．００（ｓ、２Ｈ）３．７２−３．９６（ｍ、３Ｈ）３．２７−３．４５（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．９０（ｍ、１Ｈ）２．１６−２．３８（ｍ、１Ｈ）１．７０−２．０４（ｍ、４Ｈ）０．７９−１．０４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例８６
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
実施例８６Ａ
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例６７に代えて実施例３Ｆを用い、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに代えて４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用い、実質的に実施例６８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例８６Ｂ
４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
実施例８６Ａ（２６６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（３：１）（４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（４６．７ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発分を除去し、残留物を水５ｍＬに溶かし、１Ｍ塩酸でｐＨをｐＨ約６から７に調節した。固体を濾過によって回収し、終夜高真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）８．８１（ｓ、１Ｈ）７．１３−７．５２（ｍ、３Ｈ）６．６２（ｓ、１Ｈ）６．３２（ｓ、１Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）３．３２（ｄ、Ｊ＝２１．０６Ｈｚ、２Ｈ）２．６７−２．８６（ｍ、２Ｈ）２．５６（ｓ、１Ｈ）２．４１（ｓ、１Ｈ）２．１０−２．２７（ｍ、１Ｈ）１．８３−２．０８（ｍ、３Ｈ）１．２４−１．７６（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例８７
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例８７Ａ
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸メチル
実施例６７に代えて実施例３Ｆを用い、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドに代えて２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチルを用い、実質的に実施例６８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー［Ａｎａｌｏｇｉｘ  ２８０、４０ｇシリカカートリッジ、３０分かけての１０％から７０％（３：１酢酸エチル：エタノール）／ヘプタン勾配］によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例８７Ｂ
（トランス−４−｛４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例８６Ａに代えて実施例８７Ａを用い、実質的に実施例８６Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗取得物を、実質的に実施例４１Ｂに記載の方法に従ってＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）１０．０１（ｓ、１Ｈ）９．００（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ、１Ｈ）６．７２（ｓ、１Ｈ）６．６５（ｓ、１Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ、２Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）３．７２（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）３．１８−３．３４（ｍ、２Ｈ）２．７８−２．９８（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．２２（ｍ、４Ｈ）１．８８（ｄ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、２Ｈ）１．４０−１．７６（ｍ、３Ｈ）１．０８（ｑ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ＣＤＫ９酵素プロトコール
ＬＡＮＣＥ  ＵＬｉｇｈｔ  ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）を用いて、ＣＤＫ９酵素活性を測定した。Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏアコースティック・ディスペンサー（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いて、白色低容量アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ６００８２８９）に、化合物を１００％ＤＭＳＯ中溶液で直接加えた。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および０．００７５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むセリン／トレオニンキナーゼアッセイ緩衝液中のアッセイ試薬を加えて、１０００μＭ  ＡＴＰ、１００ｎＭ  Ｕ−ｌｉｇｈｔ  ＭＢＰペプチド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＲＦ０１０９Ｍ）の最終反応混合物濃度となるようにし、４ｎＭ  ＣＤＫ９／Ｃｙｃｌｉｎ  Ｔ１（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ０４−１１０）によって反応を開始した。キナーゼ反応を３０分間行ってから、最終濃度２０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａユーロピウム抗ホスホＭＢＰ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴＲＦ０２０１Ｍ）／ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＣＲ９７−１００）となるまで停止緩衝液を加えた。その反応を１時間平衡化し、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍで励起および６１５／６６５ｎｍで発光）でのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎでシグナルを読み取った。
【０３０７】
細胞生存率プロトコール
Ａ４３１またはＨ９２９細胞を用いて、細胞生存率アッセイを行った。Ａ４３１細胞を、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後、２倍最終濃度の化合物で処理して、１０μＭから０．０００５μＭの３倍希釈（５０μＬ／ウェル、０．１％最終ＤＭＳＯ濃度）の用量応答を得た。Ｈ９２９細胞を１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、上記の化合物で直ちに処理した。３７℃で２４時間後、細胞生存率を発光読取装置とともにＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。別法として、３８４ウェル方式で細胞生存率アッセイを行った。４３１細胞を２５００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに接種し、終夜インキュベーション後に、１０μＭから０．０００５μＭの３倍希釈（２５ｎＬ／ウェル、０．１％最終ＤＭＳＯ濃度）の用量応答で化合物によって処理した。Ｈ９２９生存率アッセイの場合、２５ｎＬ／ウェルの化合物を、上記の用量応答で３８４ウェルプレートに分配し、細胞を直ちに、２５００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに接種した。３７℃で２４時間後、発光読取装置とともにＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞生存率を測定した。結果を表１に報告している。
【０３０８】
【表１】
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【０３０９】
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的としたものであり、それらを考慮した各種の改変または変更が当業者には提案されるであろうし、それらは添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲に包含されるべきであることは明らかである。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によって、本明細書においてその全体が組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
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