(57)【要約】  薬物製剤、方法、及び、テトランドリンファミリーのメンバーの純粋な二塩基酸塩、特にｄ−テトランドリンジヒドロクロリドの製剤を、医薬希釈剤又は担体と組み合わせて使用する疾患の処置におけるそれらの使用。本発明はビスベンジルイソキノリンアルカロイドのファミリーの医薬製剤に関する。特定のファミリーは本明細書において「テトランドリンファミリー」と称する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤であって、
下記式：
【化１】
2016512818.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）
を有するテトランドリンファミリーのメンバーの純粋な二塩基酸塩と医薬担体とを含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
ｄ−テトランドリンの純粋な二塩基酸塩を含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記医薬担体が０．２０％〜０．３０％のカルボキシメチルセルロースの入った溶液を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記医薬担体がアルファ化でんぷん担体を含む、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項６】
コロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
以下：
５０ｍｇのｄ−テトランドリン二塩基酸塩と、
３８４ｍｇのアルファ化でんぷんＮＦ（スターチ１５００）と、
４．４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５）と、
０．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムＮＦと、
１ｍｇのステアリン酸マグネシウムＮＦと、
を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
以下：
２００ｍｇのｄ−テトランドリン二塩基酸塩と、
２５．２ｍｇのアルファ化でんぷん１５００  ＮＦと、
１．５ｍｇの二酸化ケイ素ＵＳＰと、
０．２５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムＮＦと、
１．２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムＵＳＰと、
を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項９】
以下：
１００ｍｇのｄ−テトランドリン二塩基酸塩と、
７０ｍｇの微結晶性セルロースと、
０．２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、
を含む、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記テトランドリンファミリーのメンバーの二塩基酸塩は、テトランドリンファミリーの精製メンバーを２モル当量の希薄酸の溶液に溶解することにより作製され、壁温を２４０℃〜４００℃に設定した噴霧乾燥器及び二塩基酸塩溶液を１リットル／分〜２リットル／分の割合で供給するように設定した噴霧器によって供給される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
使用される前記希薄酸が５モル％〜２０モル％の塩酸である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリンを含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、病気を処置する方法。
【請求項１５】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリンの純粋な二塩基酸塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物の医薬担体が０．２０％〜０．３０％のカルボキシメチルセルロースの入った溶液を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬担体がアルファ化でんぷん担体を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
使用する前記医薬製剤がコロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１４に記載の病気を処置する方法であって、請求項１に記載の医薬組成物を、該病気を処置するのに使用される主薬とともに投与する、方法。
【請求項２１】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する、請求項２０に記載の病気を処置する方法。
【請求項２２】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリンの純粋な二塩基酸塩である、請求項２１に記載の病気を処置する方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物の医薬担体が０．２０％〜０．３０％のカルボキシメチルセルロースの入った溶液を含む、請求項２２に記載の病気を処置する方法。
【請求項２４】
前記医薬担体がアルファ化でんぷん担体を含む、請求項２２に記載の病気を処置する方法。
【請求項２５】
使用する前記医薬製剤がコロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項２４に記載の病気を処置する方法。
【請求項２６】
下記式：
【化２】
2016512818.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）
を有するテトランドリンファミリーのメンバーの二塩基酸塩を作製する方法であって、該テトランドリンファミリーの精製メンバーを２モル当量の希薄酸の溶液に溶解することと、壁温を２４０℃〜４００℃に設定した噴霧乾燥器及び該二塩基酸塩溶液を１リットル／分〜２リットル／分の割合で供給するように設定した噴霧器によって該溶液を供給することとを含む、方法。
【請求項２７】
使用される前記希薄酸が５モル％〜２０モル％の塩酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
下記式：
【化３】
2016512818.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）
を有するテトランドリンファミリーのメンバーの純粋な二塩基酸塩。
【請求項３１】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する、請求項３０に記載の純粋な二塩基酸塩。
【請求項３２】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリンである、請求項３１に記載の純粋な二塩基酸塩。
【請求項３３】
請求項２６に記載の方法により作製される、下記式：
【化４】
2016512818.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを含む、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）
を有するテトランドリンファミリーのメンバーの二塩基酸塩。
【請求項３４】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有する、請求項３３に記載の二塩基酸塩。
【請求項３５】
前記テトランドリンファミリーのメンバーがｄ−テトランドリンを含む、請求項３４に記載の二塩基酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年３月１５日付けで出願されたテトランドリンファミリーの医薬製剤及び方法と題された米国仮特許出願第６１／７９２８４９号の利益を主張するものであり、その内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、ビスベンジルイソキノリンアルカロイドのファミリーの医薬製剤に関する。この特定のファミリーを本明細書において「テトランドリンファミリー」と称する。
【背景技術】
【０００３】
テトランドリンファミリーのビスベンジルイソキノリンは、２つの窒素位(nitrogen locations)を有し、したがって遊離塩基形態で又は一塩基酸塩若しくは二塩基酸塩として存在することができる。医薬成分の塩形態の溶解度が高いので、塩形態が医薬組成物の製剤化に使用される。したがって有効成分はより迅速に可溶化し、より速く血流に入る。
【０００４】
しかしながら、テトランドリンファミリーのメンバーの二塩基酸塩化物、最も重要なものとしてジヒドロクロリド（ＤＨＣ）は標準的な製剤過程を用いて作製することが困難な分子である。結果として、世界中で知られている製剤には全て配合法の一環としてｉｎ  ｓｉｔｕ手法が用いられている。これにより、含量均一性のばらつき及び錠剤間の効力のばらつきが起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は医薬製剤においてテトランドリンファミリーのメンバーの純粋な二塩基酸塩、好ましくはｄ−テトランドリン、最も好ましくはｄ−テトランドリンジヒドロクロリドを使用している。好ましい実施の形態では、二塩基酸塩は噴霧乾燥により形成される。本明細書に使用される場合、「テトランドリンファミリーのメンバーの純粋な二塩基酸塩」という用語は無水基準で純度が９９％を超えていることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
テトランドリンファミリーのメンバーは、癌及びマラリアを包含する、様々な疾患及び症状における多剤耐性の処置に有効であることが判明している。米国特許第５，０２５，０２０号、同第５，３３２，７４７号、同第６，５２８，５１９号、同第６，９１１，４５４号、同第６，１２４，３１５号及び同第６，９６２，９２７号を参照されたい。したがってこれらの有効成分の好適な医薬送達系への製剤化は非常に重要である。
【０００７】
テトランドリンファミリーのメンバーは、下記構造式：
【０００８】
【化１】
2016512818.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１及びＲ１’は、限定されないが、ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＨを包含する、同一又は異なる短鎖炭素ベースのリガンドであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり、Ｒ３は、ＣＨ３又は水素である）を有し、該化学構造がＣ−１’不斉炭素位において「Ｓ」異性体の立体配置を有することが好ましい。
【００１０】
テトランドリンファミリーの好ましいメンバーには以下の代表例が含まれるが、これらは網羅的であると意図されるものではない：ｄ−テトランドリン、イソテトランドリン、ヘルナンデジン（hernandezine）、ベルバミン、ピクナミン（pycnamine）、フェアンチン（phaeanthine）、オバメギン（obamegine）、エチルファングキノリン（ethyl fangchinoline）及びファングキノリン（fangchinoline）。これらの例のすべてにおいて、Ｒ１及びＲ１’はメチル基を構成する。Ｒ２及びＲ３がメチル基又は水素のいずれかを構成することができ、かつ、Ｃ−１及びＣ−１’不斉炭素位における化合物の異性体の（isometric）立体配置がＲ（レクタス（rectus））又はＳ（シニスター（sinister））のいずれかであるという点でこの群内で変動が起こる。Ｒ及びＳ立体配置についての規則は、Morrison及びBoyd、「Organic Chemistry」、第４版、Allyn及びBaconによる著作権1983年、138-141頁においてみることができる。さらに、ヘルナンデジンはＣ−５位にメトキシ基を含む。
【００１１】
請求されるテトランドリンファミリーの最も好ましいメンバーはｄ−テトランドリンである。ｄ−テトランドリンを抽出及び／又は精製する方法は、米国特許第６，２１８，５４１号及び米国特許出願公開第２０１１／０１０５７５５号に開示されている。
【００１２】
テトランドリンファミリーのメンバーの二塩基酸塩はテトランドリンファミリーの精製メンバー、好ましくはｄ−テトランドリンを、容器に入った正確に２モル当量の希薄酸、好ましくは塩酸（５モル％〜２０モル％）に溶解することにより作製される。得られる透明な溶液を濾過して、あらゆる残留固体を取り出し、ガラス供給容器へと入れる。溶液を試験して、二塩基酸の効力が特定の限度内にあることを確認する。噴霧乾燥器は壁温を２４０℃〜４００℃に設定する。噴霧器は二塩基酸塩溶液を１リットル／分〜２リットル／分の割合で供給するように設定する。９０％〜９５％のアッセイした二塩基酸塩の供給溶液が得られるように、噴霧乾燥した二塩基酸塩を、ポリ袋で裏打ちされた（poly bag lined）容器内に閉じ込める。固体の二塩基酸塩を試験し、製剤用にカプセルの形態にするが、他の剤型を使用してもよい。使用する二塩基酸塩は、正確に２当量の塩酸を用いて９９．９％の純度のテトランドリンファミリーのメンバーから調製するのが好ましい。得られる固体の二塩基酸塩に含まれている残留水は僅かであり、他の不純物は実質的に含まれていない。本明細書で使用される場合、「テトランドリンファミリーのメンバーの純粋な二塩基酸塩」という用語は無水基準で純度が９９％を超えていることを意味する。
【００１３】
ヒトに用いられる投与レベルは症例毎に異なる。しかしながら、通例、処置される疾患の処置用の主薬による処置過程の間、テトランドリンファミリーのメンバーの薬物は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２／日〜７００ｍｇ／ｍ２／日及び最も好ましくは約５００ｍｇ／ｍ２／日で約４日間〜約１４日間、投与されることが見込まれる。
【００１４】
テトランドリンファミリーのメンバーには、例えばマラリアの処置及び高血圧の軽減においては主薬又は単独使用薬物としての既知の用途がある。しかしながら、テトランドリンファミリーのメンバーは他の薬物と併用することも知られている。テトランドリンファミリーのメンバーと主薬又は副薬との比は患者毎及び薬物毎で異なるが、約０．０４：１〜約１７０：１の範囲内である。より典型的な範囲は約１：１〜１００：１、より好ましくは２５：７５〜７５：２５である。
【００１５】
好ましい製剤はｄ−テトランドリンファミリーの二塩基酸塩メンバーを好適な医薬担体と合わせて含む。医薬担体は液体組成物又は固体組成物とすることができる。液体担体は好ましくは水を含み、可能であれば、０．２５％のカルボキシメチルセルロース等の更なる成分とともに含む。使用される固体担体又は希釈剤は、アルファ化でんぷんであるのが好ましい。それはまた、コロイド状二酸化ケイ素（colloidal silicone dioxide）、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等のその他の成分とともに配合することもできる。
【００１６】
カプセル製剤の例としては、
５０ｍｇのｄ−テトランドリンジヒドロクロリド、
３８４ｍｇのアルファ化でんぷんＮＦ（スターチ１５００）、
４．４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５）、
０．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムＮＦ、
１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムＮＦ；
１００ｍｇのｄ−テトランドリンジヒドロクロリド、
７０ｍｇの微結晶性セルロース、
０．２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、
０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウム；及び
２００ｍｇのｄ−テトランドリンジヒドロクロリド、
２５．２ｍｇのアルファ化でんぷん１５００  ＮＦ、
１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素ＵＳＰ、
０．２５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムＮＦ、
１．２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムＵＳＰが挙げられる。
これらの製剤に使用されるｄ−テトランドリンはジヒドロクロリドであるが、使用される５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇの重量は遊離塩基の重量である。そのため、使用される実際の有効量は指定の５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇよりも僅かに大きい。
【００１７】
２００ｍｇのカプセル製剤が最も好ましい。約５００ｍｇ／ｍ２／日の最も好ましい用量は６フィートの身長で１９０ポンドの患者について１日あたりおよそ１０００ｍｇである。かかる患者は、１日の間に５カプセル、例えば、朝に３カプセル、及び夕方に２カプセル、又は１日にわたって間隔をあけて１回１カプセルを摂取することにより投与必要量を満たすことができる。体重が１２５ポンドで身長が５フィート６インチの女性であれば、１日の間に４つの２００ｍｇカプセルが必要であろう。
【００１８】
テトランドリンファミリーのメンバーをその疾患の処置のための基本薬と共に用いて処置されてきた、様々な疾患、及び使用される基本薬は、米国特許第５，０２５，０２０号、同第５，３３２，７４７号、同第６，５２８，５１９号、同第６，９１１，４５４号、同第６，１２４，３１５号、及び同第６，９６２，９２７号に開示されている。
【００１９】
もちろん、上記は、本発明の好ましい実施形態であり、添付の特許請求の範囲に示される本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変化をなし、特許法の原則に従って解釈することが可能であることが理解される。
【国際調査報告】
2016512818.tif 000007
2016512818.tif 000008