(57)【要約】  本発明は、Ｌ−メチルフォレートカルシウムを含有する、経口性の安定化された修飾放出型医薬剤形に関するが、これは、飽和型ヒトプロトン共役フォレートトランスポーター（ｈ−ＰＣＦＴ）媒介輸送を介して、主として近位小腸から吸収され、ＭＤＤに罹患しかつ／または気分変調症、統合失調症、またはアルツハイマー型退行性認知症と診断された患者の処置のための単独療法として意図されるものである。
2016525576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
葉酸誘導体および場合によっては少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、安定化された修飾放出型医薬組成物。
【請求項２】
前記葉酸誘導体の少なくとも４５％が、ＵＳＰ装置２および２段階溶出溶媒（最初に７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験し、次いでｐＨ５．８緩衝液中でさらに試験する）を用いて溶出試験されると、約１．５時間以内に放出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記放出が近位小腸でもたらされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記葉酸誘導体が、メチルフォレート、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、および５−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記葉酸誘導体が、ポリグルタメート、Ｓ−アデノシルメチオニン塩、グルコサミンフォレート、Ｄ−ガラクトサミンフォレート、Ｄ−グルコサミン（６Ｓ）−テトラヒドロフォレート、Ｄ−ガラクトサミン（６Ｓ）−テトラヒドロフォレート、Ｄ−グルコサミン５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロフォレートからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記葉酸誘導体が、Ｌ−メチルフォレートカルシウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、親水性溶出速度制御マトリックス形成ポリマー、親水性溶出速度制御コーティングポリマー、可塑剤、生体付着性ポリマー、ポリマー結合剤、抗酸化剤、崩壊剤、希釈剤、糖、流動促進剤、滑沢剤、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容される賦形剤が、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される希釈剤である、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容される賦形剤が、糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはサッカライド、ラクトース、スクロース、フルクトース、およびそれらの混合物からなる群から選択される糖である、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒプロメロースからなる群から選択されるポリマー結合剤である、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される賦形剤が、エチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギネート、カラゲナン、脂肪酸、脂肪酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶出速度制御マトリックス成形ポリマーである、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される賦形剤が、水不溶性エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアセテート、EUDRAGIT RLまたはRSポリマー；腸溶性ヒプロメロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、またはポリビニルアセテートフタレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される水溶性溶出速度制御コーティングポリマーである、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される賦形剤が、トリエチルシトレート、ジエチルフタレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、ポリエチレングリコール、植物油、ジエチルフマレート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、およびそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤である、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される賦形剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、アルギン酸、アルギネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤である、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される賦形剤が、無水クエン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤である、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、およびそれらの混合物から選択される滑沢剤である、請求項１または７に記載の修飾放出型錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１７】
前記親水性溶出速度制御マトリックス成形ポリマーが、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルギン酸またはアルギネート、および架橋カルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記生体付着性ポリマーが、架橋アクリル酸ポリマーおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸および無水クエン酸、またはそれらの塩から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ポリマー結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、およびヒドロキシプロピルセルロースである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、および低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記希釈剤が、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、リン酸水素二カリウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、およびマンニトール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
錠剤としての請求項１に記載の組成物の剤形。
【請求項２４】
親水性溶出速度制御ポリマー、ポリマー結合剤、希釈剤、および抗酸化剤を有する有効量の組成物を含む、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２５】
低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋アクリル酸、噴霧乾燥マンニトール、および無水クエン酸を有する有効量の組成物を含む、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２６】
前記構成要素が均一にブレンドされている、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２７】
前記構成要素を錠剤に圧縮することにより形成される、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２８】
シーラントコーティングをさらに含む、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２９】
前記シーラントコーティングがOPADRY II BLUEである、請求項２７に記載の剤形。
【請求項３０】
葉酸誘導体の１つまたは複数の修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団および場合によっては即時放出型ミニ錠剤集団を含み、各集団が少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、かつ各ミニ錠剤集団がシーラント層を有する、請求項１または７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記葉酸誘導体の少なくとも８０％が、ＵＳＰ装置２および２段階溶出溶媒（最初の１時間、７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で試験し、次いでｐＨ５．８緩衝液中でさらに試験する）を用いて溶出試験されると、約４時間後に放出される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団および即時放出型ミニ錠剤集団を含み、修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団対即時放出型ミニ錠剤集団の比が、約９０：１０〜約５０：５０である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団が、持続放出または時限パルス放出を提供する、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
持続放出を提供する前記修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団が、約１〜約１０％ｗ／ｗのコーティング量増加になるような、水不溶性ポリマー単独を含むコーティングか、または約９：１〜約５：５の比で水不溶性ポリマーを水溶性ポリマーと組み合わせて含むコーティングを有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
時限パルス放出を提供する修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団が、約１〜約１０％ｗ／ｗのコーティング量増加になるような、約９：１〜約１：３の比で水不溶性ポリマーを腸溶性性ポリマーと組み合わせて含むコーティングを有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
時限パルス放出を提供する前記修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団が、水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーと組み合わせて含むコーティングを有することに加えて、約１０〜約３０％ｗ／ｗのコーティング量増加に寄与する腸溶性ポリマーコーティングをさらに含み、かつ前記時限パルス放出および腸溶性のコーティングがいずれの順序でもコーティングすることができる、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記腸溶性ポリマーコーティングが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびシェラック、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアセテート、および中性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４または３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記修飾放出膜コーティングが、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、およびアセチル化ジグリセリド、またはそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤をさらに含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記修飾放出膜コーティングが、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される粘着防止剤をさらに含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記即時放出型ミニ錠剤が、Ｌ−メチルフォレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、および無水クエン酸、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記葉酸誘導体が、それを必要とする患者において１日１回または２回の投薬レジメンに適した薬物動態プロファイルを提供するのに十分な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ａ）即時放出型ミニ錠剤集団、および
ｂ）即時放出型ミニ錠剤集団の上に配置された、腸溶性ポリマーと組み合わせて水不溶性ポリマーを含むコーティングにより、時限パルス放出を提供する修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団を含み、かつ
ｃ）前記即時放出型ミニ錠剤コアが２〜約５％ｗ／ｗの重量増加でミニ錠剤コアの上に配置された安定化膜コーティングを含み、
ＵＳＰ装置２を用いて、７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で１時間、次いで９００ｍＬのｐＨ５．８緩衝液中でさらに３時間溶出試験されると、前記即時放出型および時限パルス放出型のミニ錠剤集団の薬物放出ピークが約１〜２時間分離される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項２４に記載の修飾放出コーティングされたミニ錠剤集団の調製のための方法であって、
ａ）葉酸誘導体および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む即時放出型ミニ錠剤集団を調製し、場合によっては、即時放出型ミニ錠剤集団上にシーラント膜コーティングを施すステップと、
ｂ１）ステップａ）からの即時放出型ミニ錠剤集団を、約１０％〜約３０％ｗ／ｗの重量増加になるように腸溶性ポリマーを含む修飾放出膜コーティングでコーティングして、腸溶性コーティングされた修飾放出型ミニ錠剤集団を得るステップ、または
ｂ２）ステップ（ａ）の即時放出型ミニ錠剤集団またはステップ（ｂ）の腸溶性コーティングされた修飾放出型ミニ錠剤集団を、約５％〜約１０％ｗ／ｗの合計重量増加になるように、約９：１〜１：３の比で水不溶性ポリマーを腸溶性ポリマーと組み合わせて含む時限パルス放出コーティングでコーティングして、時限パルス放出コーティングされた修飾放出型ミニ錠剤集団または時限パルス放出性、腸溶性コーティングされた修飾放出型ミニ錠剤集団のいずれかを得るステップと
を含む方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の組成物を含む修飾放出型医薬剤形の調製のための方法であって、
ａ）葉酸誘導体および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むブレンドを調製するステップであって、前記葉酸誘導体がブレンド中に均一に分散されているステップと、
ｂ）場合によっては、ステップ（ａ）からのブレンドを、薬学的に許容される滑沢剤とさらにブレンドするステップと、
ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）からのブレンドを、ロータリー打錠機を用いて錠剤に圧縮するステップと、
ｄ）場合によっては、ステップ（ｃ）からの錠剤上にシーラントコーティングを塗布するステップと
を含む方法。
【請求項４６】
経口投与後に、約７００ｎｇ／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲内の平均最大血漿濃度Ｃｍａｘ、および約５０００ｎｇ・時／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲内のＡＵＣ０〜２４時を示す、請求項１に記載の組成物を含む修飾放出型医薬剤形。
【請求項４７】
大うつ病性障害、糖尿病性末梢性ニューロパチー、気分変調症、統合失調症、またはアルツハイマー型退行性認知症に罹患しやすい患者の処置に使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願の参照
本出願は２０１３年７月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／８５９，６２７号の利益を主張するものであり、その開示内容全体を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
技術の分野
本発明は、その薬学的に許容される塩を含めた葉酸誘導体を含む、安定化された医薬組成物に関する。本発明はまた、特に大うつ病性障害（ＭＤＤ）、糖尿病性末梢性ニューロパチー、または統合失調症の患者を処置するための医薬組成物の治療用途に関する。さらに、本発明は、安定化された医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
葉酸（プテロイルグルタミン酸）Ｉは、哺乳動物の細胞によって合成されることはなく、
【０００４】
【化１】
2016525576.tif 000003
【０００５】
その誘導体、すなわちフォレート類の活性により生物学的に特に重要となっている。例えば、葉酸は、それ自体は生物学的に活性ではないが、神経の先天性欠損の発生を防止することができるフォレート類に代謝されると考えると、食品強化のために使用される。テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、およびそれらの塩を含む葉酸誘導体は、ビタミンＢ複合体に属する一群の物質である。自然食品のフォレート類は、このビタミンの還元型の混合物であり、５−メチルテトラヒドロフォレートが最も多く、通常、様々な数のグルタメート残基を含有するポリグルタミル化型で存在する。５−ＭＴＨＦは、高齢者集団におけるＢ１２欠損の症状を最小限に抑える可能性が高いので、葉酸のより良好な代替物になると考えられる。Ｌ−メチルフォレートまたは６（Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフォレート（６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦ）は、
【０００６】
【化２】
2016525576.tif 000004
【０００７】
血液循環におけるフォレートの主要な生物学的に活性な異性体である。フォレートの還元型は、「１炭素代謝」と総称される反応において、１炭素原子単位のアクセプターまたはドナーとして機能する。特に、Ｌ−メチルフォレートは、神経伝達物質合成、核酸メチル化、および神経細胞プラズマメチル化に関与する１炭素単位サイクルの重要な要素である。５−ＭＴＨＦはまた、膜を横切って、特に血液脳関門を横切って、末梢組織に輸送される形態であるが、これは膜を横切って輸送されることのない葉酸とは対照的である。フォレート類はまた、アミノ酸およびヌクレオチドの多くの反応で補酵素基質として作用する。細胞では、６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦは、ホモシステインのメチル化に使用されて、メチオニンおよびテトラヒドロフォレート（ＴＨＦ）が形成される。ＴＨＦも、チミジン−ＤＮＡ、プリン−ＲＮＡ、およびプリン−ＤＮＡの合成のための１炭素単位の直接アクセプターとして使用される。
【０００８】
すべてのフォレート化合物は、刺激に敏感であり、高温、空気または酸素、光、低ｐＨ、および還元剤の下で容易に分解される。アスコルビン酸などの抗酸化剤は、処理中および保存中のそのような分解を最小限に抑えることが示されている（Nguyen, M. T., Indrawati, & Hendrickx, M. (2003), Journal Agricultural Food Chemistry, 51, 3352-3357; Indrawati, Arroqui, C., Messagie, I., Nguyen, M. T., Loey, A. V., & Henderickx, M. (2004), Journal Agricultural Food Chemistry, 52, 485-492）。好ましくは抗酸化剤としてアスコルビン酸を含む、マイクロカプセル型のＬ−５−ＭＴＨＦ−Ｃａでは、処理中のメチルフォレートの分解が防止され、それによって種々の食材において長期安定性がもたらされることが報告されている。
【０００９】
A.R. Muller et al.は、米国特許第６，０１１，０４０号、米国特許第６，２７１，３７４号、米国特許第６，４４１，１６８号、および米国特許第６，９９５，１５８号において、高度結晶性の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の５水和物の調製について開示している。しかしながら、これらの参考文献は、高度結晶性の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の５水和物を含む、安定した修飾放出型組成物について記載していない。
【００１０】
C. L. Grazieは、米国特許第５，０５９，５９５号および米国特許第５，５３８，７３４号において、５、１５、２０、２５、４０、１００、または２００ｍｇのＭＴＨＦ、ホルミル−テトラヒドロ葉酸（ＦＴＨＦ）、またはそれらの塩を含む、２０〜６０分の平均放出時間を有する、５−メチルテトラヒドロフォレートの制御放出型（ＣＲ）胃抵抗性錠剤の調製について開示している。それぞれ３０人のうつ病患者の無作為化群における、９０日間にわたる、即時放出型（ＩＲ）ＭＴＨＦ錠剤５０ｍｇに比較して、ＭＴＨＦ  ＣＲ錠剤５０ｍｇ（６０分以内に完全な放出）の連日投与の治療上ポジティブな効果が、適切な臨床的エンドポイントにより、２１、４５、または９０日後に比較測定された。ＣＲ錠剤に関する安定性データは開示されなかった。
【００１１】
医療用食品であるメチルフォレートの腸管吸収は、（ａ）主にｐＨ６．５における、対応するモノグルタミル誘導体へのフォレートポリグルタメートの加水分解、および（ｂ）プロトン共役共輸送機構を介する、腸細胞への飽和型輸送を含む２段階過程である。ヒトでは、プロトン共役フォレートトランスポーター（ｈ−ＰＣＦＴ）は、４５９アミノ酸を有するタンパク質であり、血液脳関門を横切ってメチルフォレートを能動輸送するが、上部小腸で最も豊富に発現され、下部小腸では発現が少なくなり、上皮細胞の刷子縁膜に局在している。プロトン共役フォレートトランスポーターは、フォレートおよびそのアナログに対して高親和性を示し、ｐＨ５．０〜５．５において１．７μＭのミカエリス定数（Ｋｍ）を有する。遺伝子中のホモ接合性突然変異によるＰＣＦＴ機能の消失が、遺伝性フォレート吸収障害の原因であることが指摘されている（Yuasa et al., 2009. Molecular and functional characteristics of proton-coupled folate transporter, J. Pharma. Sci. 98(5), 1608-1616）。
【００１２】
５−ＭＴＨＦのＬ−異性体は、主として腎臓を介して排泄される水溶性化合物である。体内では、初回通過代謝により、５−ＭＴＨＦに類似の構造を有する葉酸およびフォリン酸は、主として、還元されて５−ＭＴＨＦを形成する。Ｌ−メチルフォレートは、食餌由来ジヒドロフォレートまたは合成葉酸のいずれかの酵素的還元から形成され、この最終段階はメチレンテトラヒドロフォレートレダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）により調節される。フォレート補給の停止後、フォレートの赤血球レベルが４０日を超えた期間、上昇したままであるので、赤血球は、フォレートの貯蔵場所であるように見える。
【００１３】
フォレート欠乏状態とうつ病との間にある種の関連があると一般に考えられており（V. Herbert, Experimental nutritional folate deficiency in man. Trans Assoc Am Phys 75 (1961), p. 307; M.W.P. Carney, Serum folate values in 423 psychiatric patients. Br Med J 4 (1967), p. 512; E.H. Reynolds, J.M. Preece, J. Bailey and A. Coppen, Folate deficiency in depressive illness. Br. J Psychiatry 117 (1970), p. 287）、これは、巨赤芽球性貧血における無数の神経精神病学的症状の先の観察を説明する助けとなる（S.D. Shorvon, M.W.P. Carney, I. Chanarin and E.H. Reynolds, The neuropsychiatry of megaloblastic anaemia. Br Med J 281 (1980), p. 1036）。最近、他の病態、特に神経管欠損（MRC Vitamin Study Research Group, Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 338 (1991), p. 131）および心血管疾患（E.B. Rimm, W.C. Willett, F.B. Hu et al., Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA 279 (1998), p. 359）、ならびにＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、セイヨウオトギリソウ（hypericum perforatum）（St. John’s wort）、およびオメガ−３脂肪酸など、栄養補助食品または「機能性食品」として市販されている薬剤の潜在的な抗うつ効力（D. Mischoulon, Herbal remedies for mental illness. Psychiatr Clin North Am Annu Drug Ther 6 (1999), p. 1; A. Fugh-Berman and J.M. Cott, Dietary supplements and natural products as psychotherapeutic agents. Psychosom Med 61 (1999), p. 712）にフォレートが関連するという認識が高まっている。したがって、この分野は、いくつかの障害；特にうつ病性障害、具体的にはＭＤＤ（American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994）の経過および管理に対するフォレートの欠乏、交換、および補給の影響、ならびに中枢神経系機能におけるフォレートの推定上の役割（T. Bottiglieri, Folate, vitamin B12, and neuropsychiatric disorders. Nutr Rev 54 (1997), p. 382; J.E. Alpert and M. Fava, Nutrition and depression: the role of folate. Nutr Rev 55 (1997), p. 14; B.R. Hutto, Folate and cobalamin in psychiatric illness. Compr Psychiatry 38 (1997), p. 305）について研究する方向に徐々に移っている。
【００１４】
うつ病性障害の経過および管理に対するフォレートの欠乏、交換、および補給の影響について調査することの重要性は、毎年１８歳を超える１９００万人超の米国人がうつ病を経験し、またうつ病に罹患する人々の１５％が自殺を試みると推定されている事実による。ＭＤＤは、男性の７％〜１２％、女性の２０％〜２５％に発症する消耗性疾患である。これは、通常再発性疾患であり、患者の最大３０％が２年にわたり持続するうつ病エピソードを経験する。２０１０年の米国ＭＤＤ治療の市場は、７７億ドルであり、２０２０年まであまり変動しないと予想される。ＭＤＤ処置の目標は完全寛解であるが、ほとんどの患者にとっては、しかしながら、寛解は通例というよりむしろ例外である。初期の抗うつ剤試験は、単独療法として処方された場合、患者の約３０％に寛解をもたらして有効であるが、患者の大多数は、部分的応答者または非応答者として戻ってくる。抗うつ剤の切り替えまたは増強剤の追加は、寛解の達成および維持のために用いられる標準的な治療オプションである。うつ病の処置は、過去十年間に顕著な進歩を見せてきたが、抗うつ剤を服用するうつ病患者の２９％〜４６％ほどは、依然として処置に対して部分的または完全に抵抗性である。
【００１５】
中枢神経系（ＣＮＳ）のフォレートが十分なレベルであることが、患者がうつ病エピソードから完全に回復するために不可欠であるように思われる。血清および赤血球（ＲＢＣ）のフォレートレベルが最適以下になることは、抗うつ療法に対する応答の低下、症状の重症度の増大、臨床的改善の発現の遅延、および全面的な処置抵抗性と関連してくる。フォレートの全身レベルの低下はまた、不十分な食餌摂取、糖尿病、種々の消化管障害、甲状腺機能低下症、腎不全、ニコチン依存症、アルコール依存症に起因することがある。このフォレートレベルの低下は、米国人口の５０％およびうつ病患者の最大７０％で優勢な特定の遺伝子多型と関連している（Andrew Farah, The Role of L-methylfolate in Depressive Disorders. CNS Spectrums 2009;16:1(Suppl 2):1-7）。ＭＴＨＦＲ多型と呼ばれる遺伝子多型により、食餌由来のフォレートまたは葉酸をＬ−メチルフォレートに還元する身体の能力が制限される。ＭＴＨＦＲ酵素の２つの異なる突然変異、すなわち、より一般的であるＣ６７７Ｔ遺伝子型および２つの型のうちでより重度のホモ接合性Ｔ６７７Ｔ遺伝子型が、うつ病集団中に認められる。うつ病患者の約１５％はホモ接合性Ｔ６７７Ｔ遺伝子型を示し、これはフォレート欠乏とうつ病との間の関係性を支持する。
【００１６】
Ｌ−メチルフォレートは、気分に影響を与える神経伝達物質（必須の化学物質）の栄養学的管理において、体内で使用される。うつ病におけるＬ−メチルフォレートの重要性は、葉酸と異なり、Ｌ−メチルフォレートが、血液脳関門を横断してトリモノアミンモジュレーターとして作用することにより抗うつ剤の活性を増大させることである。ＭＴＨＦＲ活性の低下により、モノアミン神経伝達物質プールが減少し、それによって、抗うつ剤の効果がなくなる。
【００１７】
うつ病を処置するための薬物戦略には、応答速度の増大および再発リスクの低減のためのＬ−メチルフォレートなどの非抗うつ剤による処置レジメンの増強を含むいくつかの戦略が含まれる（T. Bottiglieri, P. Godfrey et al., Lancet. 1990 Dec 22-29;336:1579-1580; M. Passeri M et al., Aging (Milano). 1993 Feb; 5(1):63-71; GP. Guaraldi et al., Ann Clin Psychiatry. 1993 Jun; 5(2):101-105; M. Fava, J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 18:4-11; M. Fava, J Clin Psychiatry. 2007;68 Suppl 10:4-7; DW. Morris et al., J Altern Complement Med. 2008 Apr; 14(3):277-285; A.Farah, CNS Spectr. 2009 Jan; 14(1 Suppl 2):2-7; LD. Ginsberg et al., Innov Clin Neurosci. 2011 Jan;8(1):19-28; M. Fava, D. Mischoulon; J. Clin Psychiatry. 2009; 70 (Suppl 5) 12-17; GI Papakostas et al., J. Clin Psychiatry. 2009; 70 (Suppl 6) 16-25）。２００７年以来、ＭＤＤ患者に対して市販されている医療用食品のDeplin（登録商標）は、それ自体安全なものとして承認されており、またうつ病の処置に使用する際に十分忍容性がある。Ｌ−メチルフォレートは水溶性であり、薬物相互作用の可能性が少ない。その副作用および有害事象による中断はプラセボと同様である。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）に対して部分的に応答するかまたは応答しない患者のＭＤＤ処置におけるＬ−メチルフォレートの増強効果を検討するための多施設共同連続並行比較設計試験に基づいて、補助的Ｌ−メチルフォレート１５ｍｇ／日が、ＳＳＲＩに対して部分的に応答するかまたは応答しないＭＤＤ患者に対して有効、安全、かつ比較的忍容性の十分な処置戦略であることが示されている。このデータから、プラセボと共にＳＳＲＩを投与された患者の１４．６％に比較して、ＳＳＲＩと併用してDeplin（登録商標）１５ｍｇによる補助療法を受けた患者の３２％が３０日間の処置後に応答することが示された（ｐ＝０．０４）（GI Papakostas et al., Am. J. Psychiatry. 2012 Dec 1; 169: 1267-1274）。
【００１８】
複数の試験（ｎ＝３４，７８０；２４８の薬物−プラセボのペアワイズ比較）で観察された抗うつ剤およびプラセボの応答率はそれぞれ、５３．４および３６．６％（ｐ＜０．０５）であると分析された（GI. Papakostas, J Clin Psychiatry. 2009;70 Suppl 5:18-22）。最適以下のフォレートレベルでは、うつ病のリスクが増大し、セロトニン再取り込み阻害剤およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤などの抗うつ剤の活性が低下する可能性がある。２２３人の患者に関する試験が、George I. Papakostas at the NCDEU 51st Annual Meeting. Honolulu (HI) the week of June 13th, 2011 (George I. Papakostas, NCDEU 51st Annual Meeting. Honolulu, HI. 13 June 2011. Scientific and Clinical Report Presentation)により提示された。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）として知られている、一般に処方される抗うつ剤に加えられたDeplin（登録商標）１５ｍｇ（Ｌ−メチルフォレート）の多施設共同無作為化プラセボ対照臨床試験から得られた新知見により、Deplin（登録商標）１５ｍｇの補助療法を用いて、３０日で寛解を達成し、１２か月の維持期に入ることを選択したすべての患者が１年の処置後、寛解を維持していることが明らかとなった。この試験の結論は、抗うつ剤と併用して投与された医療用食品であるDeplin（登録商標）による、ＭＤＤの代謝管理に関する増加しつつある多数の証拠を支持するものである。
【００１９】
即時放出型（ＩＲ）処方医療用食品であるDEPLIN（登録商標）は、うつ病患者における最適以下のフォレートレベルまたは統合失調症患者における高ホモシステイン血症の管理のために、栄養補助食品としてPAMLAB（登録商標）LLCにより７．５ｍｇおよび１５ｍｇの用量強度で販売されている。米国特許（米国特許第６，０１１，０４０号、米国特許第６，２７１，３７４号、米国特許第６，４４１，１６８号、および米国特許第６，９９５，１５８号）に開示されている高度結晶性の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の５水和物は塩形態であり、市販の即時放出型錠剤中に用いられている。塩形態は安定していると認められているが、２０℃／６０％ＲＨ（長期安定性条件）の安定性試験に基づいて確立されたDeplinの有効期間は、その不安定性により限定されている。調製時の含水率は４％以上であり、指定の全不純物は３％以上である。Ｌ−メチルフォレートの酸化的／加水分解的分解による製品の効力（安定性）減少に取り組むために、Deplin（登録商標）錠剤７．５または１５ｍｇはそれぞれ、錠剤の効力が有効期間中にラベル記載の少なくとも９０％超残存することを保証するために、ラベル記載の１３０重量％の効力を有するように設計されている。したがって、Deplin（登録商標）は、安定化された医薬Ｌ−メチルフォレート組成物ではない。さらに、Deplin（登録商標）は、Ｌ−メチルフォレートの短い血漿消失半減期に対処する安定化された医薬Ｌ−メチルフォレート組成物でも、ヒトプロトン共役フォレートトランスポーター（ｈ−ＰＣＦＴ）が最も豊富に発現される上部小腸へのその送達を目的とする安定化された医薬Ｌ−メチルフォレート組成物でもない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の概要
本発明は、Ｌ−メチルフォレート（例えば、テトラヒドロ葉酸もしくはその誘導体、５−メチルテトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、またはそれらの異性体）などの葉酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、安定化された修飾放出型医薬組成物に関する。本発明はまた、１日１回または２回の投薬レジメンに適したインビトロ薬物放出プロファイルおよび／または薬物動態（ＰＫ）プロファイルを示す組成物を対象とする。さらに、本発明は、神経欠損を防止するため、心臓血管障害を防止するため、または健康リスクを排除するため（悪性貧血、不可逆性神経障害のマスク）に、気分変調症、統合失調症、またはアルツハイマー型退行性認知症と診断されたＭＤＤ患者を処置するためのそのような組成物の製造方法および使用方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】タルクを含まない１４％膜コーティングのミニ錠剤からのものと比較して、１３．８重量％、２２．５重量％、２５重量％、２７．５重量％、および３０重量％にて、実施例２のタルク含有ヒプロメロースフタレート膜でコーティングされた遅延放出型（ＤＲ）ミニ錠剤からの、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩６（Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフォレート（６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウム）の５水和物の放出を示す図である。
【図２】１３．８％もしくは２６．５％ＤＲコーティングのミニ錠剤あるいはＴＰＲコーティングの時限パルス放出型（ＴＰＲ）ミニ錠剤（１３．８％ＤＲコーティングの上の１．３％ＴＰＲコーティング）、（２６．５％ＤＲコーティングの上の１％ＴＰＲコーティング）、または（３０％ＤＲコーティングの上の２．５％もしくは５％のＴＰＲコーティング）からの６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムの放出を示す図である。ＤＲおよびＴＰＲコーティング膜は両方ともタルクを含有する。
【図３】１４％タルク不含ＤＲ膜コーティングまたは２６．５％タルク含有ＤＲ膜コーティングを有するＤＲミニ錠剤、およびＴＰＲコーティングのＴＰＲミニ錠剤（１４％ＤＲコーティング上の１％、２％、もしくは３％のＴＰＲコーティング）または（２６．５％または３０％のＤＲコーティング上の１％ＴＰＲコーティング、ＤＲおよびＴＰＲコーティング膜は両方ともタルクを含有しない）からの６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムの放出を示す図である。
【図４】４０℃／７５％ＲＨで６か月間または２５℃／６０％ＲＨで１２か月間、誘導密封型ＨＤＰＥボトル中に保存された場合における、実施例３のＭＲ錠剤５０ｍｇからの６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムのインビトロ放出の物理的安定性を示す図である。
【図５】絶食状態および摂食状態下の健常ボランティアにおいてＩＲ錠剤５０ｍｇまたはＭＲ錠剤５０ｍｇの単回経口投与で観察された、６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムの薬物動態プロファイルを示す図である［（白丸）−ＩＲ錠剤、絶食状態；（黒丸）−ＩＲ錠剤、摂食状態；（白三角）−ＭＲ錠剤、絶食状態；（黒三角）−ＭＲ錠剤、摂食状態］。
【図６】無作為化クロスオーバー用量依存並行群の健常成人ボランティアにおいてＩＲ錠剤１９．５ｍｇもしくは５０ｍｇまたは６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムＭＲ錠剤２０ｍｇもしくは５０ｍｇの単回経口投与で観察された、６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムの薬物動態プロファイルを示す図である［（白丸）−ＩＲ錠剤１９．５ｍｇ；（白三角）−ＩＲ錠剤５０ｍｇ；（黒丸）−ＭＲ錠剤２０ｍｇ；（黒三角）−ＭＲ錠剤５０ｍｇ］。
【図７】逐次群の健常成人ボランティアにおいてＭＲ錠剤２０ｍｇおよび５０ｍｇについて観察された、投与１日目および７日目の６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムの薬物動態プロファイルを示す図である［（白丸）−１日目のＭＲ錠剤２０ｍｇ；（白三角）−７日目のＭＲ錠剤２０ｍｇ；（黒丸）−１日目のＭＲ錠剤５０ｍｇ；および（黒三角）−７日目のＭＲ錠剤５０ｍｇ］。
【図８】６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウム剤形のインビトロ放出プロファイルを示す図である：ＭＲカプセル剤２０および５０ｍｇ（左側の曲線）、ならびにDeplin（登録商標）１９．５ｍｇ、Deplin（登録商標）様ＩＲ錠剤５０ｍｇ、およびＭＲ錠剤２０ｍｇおよび５０ｍｇ（右側の曲線）。
【図９】ＭＲ錠剤２０ｍｇおよび４０ｍｇについて観察された、６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムのインビトロ溶出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
上記に使用されたように、本発明の明細書の全体にわたって、別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００２３】
本明細書で使用される用語「薬物」、「活性物」、「活性薬剤」、または「活性医薬成分」は、薬学的に許容されかつ治療上有効な基本化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、その溶媒和物（水和物を含む）、その多形体、および／またはそのプロドラッグを含む。
【００２４】
医療用食品は、特別に配合されたものであり、普通食のみでは満たすことができない特別な栄養を必要とする疾患の食事管理を目的する食品である。医療用食品は、食品医薬品局（Food and Drug Administration）の１９８８年のオーファンドラッグ法改正で定義されており、連邦食品・医薬品・化粧品法の一般的な食品および安全性の品質表示要件に従うものである。医療用食品と見なされるためには、製品は、最小限以下のものでなければならない：
・経口摂取または経管栄養（経鼻胃管）用の食品であること
・特別な栄養要件がある、特定の医学的障害、疾患、または病態の食事管理について表示されていること、および
・医療管理下で用いられることが意図されていること。
【００２５】
用語「塩」は、薬物の「遊離塩基」形と適切な無機酸または有機酸との反応により形成される生成物を指す。適切な酸としては、安定な塩を形成するのに十分な酸性度を有するもの、例えば、ヒトまたは動物での使用が承認されている塩など、低毒性の酸が挙げられる。塩を形成させるのに使用することができる酸の非限定例としては、無機酸、例えば、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４が挙げられ；有機酸の非限定例としては、有機硫酸、カルボン酸、アミノ酸が挙げられる。他の適切な塩は、例えば、S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見出すことができる（あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる）。大部分の実施形態では、「塩」は、特に哺乳動物細胞にとって、薬学的に許容される（生物学的に適合する）、すなわち毒性のない塩を指す。本発明に有用な薬物の塩は、結晶性でも非結晶性でもよく、または異なる結晶形の混合物でもよく、かつ／または結晶形と非結晶形の混合物でもよい。
【００２６】
用語「プロドラッグ」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、患者への投与に適し、それらの使用目的に効果的な式Ｉの化合物の形態を意味し、これにはケタール、エステル、および両性イオンの形態が含まれる。プロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで変換されて、活性な薬物生成物を生じる。詳細な議論が、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987でなされており、これらの両文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、薬物含有の粒子、ミニ錠剤、または錠剤のコーティング中に典型的に使用される「溶出速度制御マトリックス形成ポリマー」、「生体付着性ポリマー」、「充填剤／希釈剤」、「糖」、「抗酸化剤」、「ポリマー結合剤」、「崩壊剤」、「滑沢剤」、「流動促進剤」、「溶出速度制御コーティングポリマー」、「任意選択の可塑剤」を包含し、これらは通常、炎症、疾患、または障害の処置のための、哺乳動物への投与用修飾放出型薬物送達システムなど医薬組成物の調製で利用される。
【００２８】
本発明の特定の実施形態で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、通常複数の機能性を有する。例えば、低粘度のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（例えば、METHOCEL E5）は、溶出速度制御ポリマーとして作用する、より高粘度の別のヒプロメロース（例えば、METHOCEL E4M）と組み合わせて使用することができるポリマー結合剤である。
【００２９】
本発明の特定の実施形態で使用される用語「親水性溶出速度制御マトリックス形成ポリマー」は、水または体液に曝露されると膨潤して、Ｌ−メチルフォレートカルシウムなどの活性医薬成分を埋め込む膨潤ポリマーマトリクスを形成する。この工程で溶解した薬物は、膨潤ゲルを介して所望の胃腸環境に拡散する。溶出速度制御膨潤／ゲル化ポリマーの非限定例としては、親水性ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、または種々の粘度のポリエチレンオキシド、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
本発明の特定の他の実施形態で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤／溶出速度制御ポリマー」は、「生体付着性ポリマー」を指し、これは、水または体液に曝露されると膨潤し、胃腸管粘膜などの表面に付着し、それによって、この剤形または薬物含有粒子の滞留時間が増加する。溶出速度制御生体付着性ポリマーの非限定例としては、種々の置換の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、CARBOPOL 971PまたはG-71として商業的に知られる、種々の架橋密度の架橋ポリアクリル酸、およびポリエチレンオキシド、種々の分子量のPOLYOX、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
本発明に特定の実施形態で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、糖（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール、またはラクトース、フルクトースなどのサッカライドのいずれか）、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ケイ酸化微結晶性セルロース（PROSOLV SMCC 90またはPROSOLV SMCC 90HD）、およびそれらの混合物からなる群から選択される「充填剤／希釈剤」を指す。
【００３２】
本発明の一部の実施形態で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール、またはラクトース、スクロース、フルクトースなどのサッカライドからなる群から選択される「糖」を指す。
【００３３】
本発明の特定の他の実施形態で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウム、無水クエン酸、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＡ、およびビタミンＥからなる群から選択される「抗酸化剤」を指す。
【００３４】
本発明の特定の他の実施形態で使用される用語「薬学的に許容される賦形剤／溶出速度制御コーティングポリマー」は、水溶性、水不溶性、腸溶性ポリマーを指し、そのようなコーティング層には場合によっては可塑剤が含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される用語「制御放出」コーティングは、制御放出コーティングでコーティングされた粒子からの薬物の放出を遅延、持続、防止、拡張、修飾、および／または延長するコーティングを包含する。用語「制御放出」は、「持続放出」、「修飾放出」、「拡張放出」、および「時限パルス放出」を包含する。したがって、「制御放出コーティング」は、持続放出コーティング、時限パルス放出コーティング、または「ラグタイム」コーティングを包含する。
【００３６】
本明細書で使用される用語「ｐＨ感受性」は、ｐＨ依存的な溶解性、すなわち胃溶解性（ｐＨ１〜５の酸性ｐＨで溶解）または腸溶解性（ｐＨ６〜１０のアルカリ性ｐＨで溶解）のいずれかを示すポリマーを指す。界面張力により胃腸粘膜上に保持され、それによって持続放出送達システムの滞留時間を顕著に延長させる生体付着性ポリマーの能力は、特に吸収ウィンドウが短い薬物に対して、拡張放出特性などの種々の利点を提供するであろう。
【００３７】
本明細書で使用される用語「腸溶性ポリマー」は、胃液に抵抗性（すなわち、胃中で見出される低ｐＨレベルで比較的不溶性）であり、腸管で見出されるより高いｐＨレベルで溶解するｐＨ感受性ポリマーを指す。
【００３８】
本明細書で使用される用語「即時放出」（ＩＲ；剤形または剤形の成分であり得る医薬組成物に関して）は、剤形の投与後約６０分以内に活性物の約５０％以上、別の実施形態では活性物の約７５％超、別の実施形態では活性物の約９０％超、別の実施形態では活性物の約９５％超を放出する医薬組成物を指す。
【００３９】
用語「即時放出型粒子」は、本明細書に記載の「即時放出」特性を示す、活性薬剤含有の結晶、ビーズ、ペレット、またはミニ錠剤を広範囲に指す。
【００４０】
用語「持続放出（ＳＲ）コーティング」は、活性薬剤含有粒子（例えば、結晶、ビーズ、ペレット、ミニ錠剤、または錠剤）の上に直接配置されるか、あるいは活性薬剤含有粒子の上に配置された保護シールコートまたはアンダーコート（シールコートまたはシーラント）の上に直接配置される本明細書に記載の水不溶性ポリマー、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステルを含むＳＲコーティングを広範囲に指す。活性薬剤含有粒子（例えば、結晶、ビーズ、ペレット、またはミニ錠剤）の上に配置された制御放出コーティングなどの外層コーティング、またはポリマーマトリックスベースのＭＲ錠剤の上に配置された保護シールコーティングは、処理中、パッケージング中、および保存中の活性薬剤を実質的に安定化し、「安定化コーティング」と呼ばれる。
【００４１】
用語「ラグタイムコーティング」または「ＴＰＲコーティング」は、本明細書で使用される場合、水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの組合せを含む制御放出コーティングを指す。ＴＰＲコーティングそれ自体は、所定のラグライム後に薬物の即時放出パルスまたは持続的薬物放出プロファイルを提供する。用語「ラグタイムコーティング」または「ＴＰＲコーティング」はまた、二層制御放出コーティングを指し、米国特許第６、６２７，２２３号に開示されるように、第１の層またはコーティングは腸溶性ポリマーを含み、第２の層またはコーティングは水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの組合せを含む。用語「ラグタイム（ＴＰＲ）型ビーズ」または「ラグタイム型粒子」は、メチルフォレート含有の結晶、ビーズ、ペレット、またはミニ錠剤の上に配置された、本明細書または米国特許第６，６２７，２２３号に記載されるＴＰＲコーティングまたは二層コーティングを含むビーズまたは粒子を広範囲に指す。本明細書で使用される用語「ラグタイム」は、医薬組成物（もしくは医薬組成物を含む剤形）の摂取後または医薬組成物もしくは医薬組成物を含む剤形の模擬体液への曝露後、活性物の約１０％未満しか医薬組成物から放出されない時間を指し、これは、例えば、二段階溶出溶媒を用いて（７００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中にて３７℃で最初の１時間、次いで２００ｍＬのｐＨ調節剤を添加して得たｐＨ＝５．８で溶出試験を行う）、米国薬局方（ＵＳＰ）の装置で評価される。
【００４２】
基材の上へのコーティングに関して、用語「の上に配置された」は、基材に対するコーティングの相対的位置を指し、コーティングが基材に直接接触していることは要求されない。例えば、基材「の上に配置された」第１のコーティングが、基材と直接接触することも、または１つまたは複数の介在材料もしくはコーティングが、第１のコーティングと基材との間に挿入されることもある。換言すれば、例えば、薬物含有コアの上に配置されたＳＲコーティングは、薬物含有コアまたは酸結晶もしくは酸含有コアの上に直接沈積されたＳＲコーティングを指すことも、薬物含有コアの上に沈積された保護シールコーティングの上に沈積されたＤＲまたはＳＲコーティングを指すこともある。
【００４３】
用語「シーラント層」または「保護シールコーティングもしくはアンダーコーティング」は、薬物含有コア粒子または機能性ポリマーコーティングの上に配置された保護膜を指す。シーラント層は、操作中の摩滅および摩耗から粒子を保護し、かつ／または処理中の静電気を最小限に抑える。本願発明では、シーラントコーティングは安定化効果を有する。
【００４４】
用語「溶出速度制御マトリックス」または「遅延放出型粒子」は、本明細書に記載される場合、薬学的に許容される水不溶性、膨潤、ゲル化、および／もしく侵食ポリマー、または脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステルなどの溶出速度制御マトリックス材料を含む固体剤形（例えば、錠剤）を広範囲に指す。
【００４５】
用語「安定化された剤形」は、親水性ポリマーまたは疎水性ワックスを含む、少なくとも１つの保護コーティング層でコーティングされ、また一体型乾燥剤および／または脱酸素剤を含む誘導密封型グラスまたはＨＤＰＥボトル、またはAclar、コールドフォームもしくはAlu-Aluブリスター中に保存するためにパッケージされて、その結果ＭＲ剤形が、現在市販されているＩＲ製品に比較して、顕著に改善された安定性プロファイルを示す固体製剤（例えば、錠剤、ミニ錠剤、ミクロ錠剤、薬物含有粒子）を広範囲に指す。
【００４６】
用語「実質的に崩壊する」は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の崩壊、または約１００％の崩壊に相当する崩壊レベルを指す。用語「崩壊」は、「崩壊」が錠剤を含む構成粒子の解体または構造的凝集の消失を指し、一方「溶出」が液体への固体（特に、薬物）の可溶化（例えば、溶媒または胃腸液への薬物の可溶化）を指す点で、用語「溶出」とは区別される。
【００４７】
用語「水不溶性ポリマー」は、胃腸のｐＨに関係なくまたは広範囲のｐＨ範囲（例えば、ｐＨ＜１〜ｐＨ８）にわたって、水性溶媒中で不溶性であるか、または極めて難溶性であるポリマーを指す。膨潤することができるが水性溶媒に溶解しない、腸溶性（腸溶解性）または胃溶解性（逆腸溶性）ポリマー以外のポリマーは、本明細書で使用される場合、「水不溶性である」と見なされる。したがって、本明細書で使用される用語「水不溶性ポリマー」は、生理学的に意味のあるｐＨ溶媒中で不溶性である、すなわちｐＨ＜１〜ｐＨ８で水性溶媒に不溶性であるポリマーのみを指す。
【００４８】
用語「腸溶性ポリマー」は、腸内条件下で；すなわち、ほぼ中性からアルカリ性の条件下の水性溶媒中で可溶性であり（すなわち、大量に溶解する）、酸性条件（すなわち、低ｐＨ）下で不溶性であるポリマーを指す。
【００４９】
用語「逆腸溶性ポリマー」または「胃溶解性ポリマー」は、酸性条件下で可溶性であり、中性（水中のように）およびアルカリ性条件下で不溶性のポリマーを指す。
【００５０】
用語「血漿濃度−時間プロファイル」、「Ｃｍａｘ」、「ＡＵＣ」、「Ｔｍａｘ」、および「消失半減期」は、FDA Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations (issued March 2003)に定義されるような、一般に容認されている意味である。
【００５１】
実施形態
本発明の一実施形態は、本明細書に記載のように第１および第２のコーティングでコーティングされた、活性薬剤含有コアを含む複数の薬物含有粒子を含む安定化された修飾放出型組成物であり、第１のコーティングは少なくとも１つの水不溶性または腸溶性ポリマーを含む。第１のコーティングは、薬物含有コアの上に直接配置すること、薬物含有コアの上に配置されるシーラント層上にコーティングすること、第２のコーティングの上にコーティングすること、第２のコーティングの上に配置されるシーラント層の上にコーティングすること等が可能である。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、場合によっては、さらに即時放出型（ＩＲ）粒子と組み合わせた、１つまたは複数の時限パルス放出型（ＴＰＲ）粒子など、粒子薬物集団で構成される、好ましくは１日１回または２回の送達を提供する薬物送達システムを対象とする。さらなる実施形態は、薬物送達システムが、異なる粒子集団からのＬ−メチルフォレート放出の開始の間に、ｈ−ＰＣＦＴ媒介メチルフォレートトランスポーターの回収段階が用意される多粒子集団である場合である。さらに、近位小腸（例えば、胃腸管の十二指腸空腸領域）を出る前に、局所ｐＨに関わらず、剤形から用量が完全に放出される保証が必要である。本発明のＬ−メチル−フォレート含有粒子は、不活性コア上に層状に重ねられたメチルフォレート、ならびにＬ−メチルフォレートおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有するペレットまたはミニ錠剤／ミクロ錠剤を含む。
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態は、以下のものを含む医薬組成物である：
（ａ）集団ＣＲ／ＴＰＲ粒子、各ＴＰＲ粒子は、メチルフォレート含有粒子（結晶、Ｌ−メチルフォレートおよび場合によっては不活性コア（糖スフェアまたはセルローススフェア）上へのポリマー結合剤で層状に重ねられたビーズ、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むペレットまたはミニ錠剤）を含む；
（ｂ）ＤＲコーティングされたメチルフォレート含有粒子をもたらす少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含む、メチルフォレート含有粒子の上に配置される第１のコーティング；
（ｃ）腸溶性ポリマーと組み合わせて水不溶性ポリマーを含む、前記ＤＲコーティングされたメチルフォレート含有粒子の上に配置される第２のコーティング。
【００５４】
この組成物は、米国特許第６、６２７，２２３号の開示にしたがって調製される。この実施形態は、さらに場合によっては、ＩＲ粒子の第２の集団を含み、各ＩＲ粒子は、葉酸塩またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
特定の実施形態では、ＴＰＲコーティングは、水不溶性ポリマーとしてエチルセルロース（例えば、Ethocel Premium Standard 10（１０ｃｐｓの粘度のEC-10））および腸溶性ポリマーとしてヒプロメロースフタレート（例えば、HP-50またはHP-55、ｐＨ５．０、５．５、またはそれを超えるｐＨの緩衝液中で溶解し始める腸溶性ポリマー）を含む。
【００５６】
さらに、本発明の特定の実施形態では、メチルフォレート含有粒子のそれぞれは、Ｌ−メチルフォレートを含むコアを含み、所望の拡張放出特性を付与する１つまたは複数の機能性ポリマーコーティングでコーティングされている。特定の実施形態では、メチルフォレート含有コアは、Ｌ−メチルフォレートカルシウムおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、所望の拡張放出特性を付与する１つまたは複数の機能性ポリマーコーティングでコーティングされている。メチルフォレート含有粒子の上に直接配置された第１のコーティングは、少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含み、第１の腸溶性／ＤＲコーティング層の上に配置された第２のコーティングは、水不溶性ポリマーと組み合わせて腸溶性ポリマーを含むラグタイムコーティングを含む。第１および第２のコーティングは、任意の順序で塗布することができる。さらに、遅延放出性ポリマーを含む第１のコーティングは、メチルフォレート含有粒子の上に配置された保護シールコーティングまたはアンダーコーティングの上に配置され、次いで水不溶性ポリマーと組み合わせて腸溶性ポリマーを含む第２のコーティングが配置される。あるいは、第１のコーティングは、メチルフォレート含有粒子の上に塗布される腸溶性ポリマーと水不溶性ポリマーの組合せを含み、その後に第２の遅延放出性コーティングが塗布される。第１および第２のコーティングに加えて他のコーティング（例えば、シールコートまたは拡張放出コーティング）も、任意の順序、すなわち、第１および第２のコーティングの前、中間、後で塗布することができる。
【００５７】
別に記載がない限り、本明細書に記載の種々のコーティングまたは層の量（「コーティング量」）は、コーティング前の粒子またはビーズの初期重量に対して、乾燥コーティングにより与えられる粒子またはビーズのパーセント重量増加として表現される。したがって、１０％コーティング重量は、粒子重量を１０％増加させる乾燥コーティングを指す。
【００５８】
さらに別の実施形態では、腸溶性またはラグタイムコーティングポリマーは可塑剤を含んでもよい。必要な可塑剤の量は、可塑剤、水不溶性ポリマーの特性、およびコーティングの最終的な所望特性に依存する。可塑剤の適切なレベルは、コーティングの全重量に対して、約１重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約２０重量％、約３重量％〜約５重量％、約７重量％〜約１０重量％、約１２重量％〜約１５重量％、約１７重量％〜約２０重量％の範囲であるか、または約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、もしくは約２０重量％（それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含する）である。
【００５９】
本発明の特定の実施形態では、可塑剤は、制御放出コーティング中で、ポリマーの約３重量％〜約３０重量％を構成することができる。さらに他の実施形態では、制御放出コーティング中で、ポリマーの重量に対する可塑剤の量は、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１５％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、および約３０％（それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含する）である。可塑剤の存在、または可塑剤のタイプおよび量は、１つまたは複数のポリマーおよびコーティングシステムの性質（例えば、水性または溶媒ベース、溶液または分散体ベース、および全固形物）に基づいて選択することができる。
【００６０】
本発明の特定の実施形態では、組成物は、ＩＲとＤＲ、ＩＲとＳＲ、またはＩＲとＴＰＲの組合せでコーティングされた複数単位（ＴＰＲコーティングはＩＲ粒子の上に塗布される）、ＤＲまたはＳＲでコーティングされた複数単位を含むことができ、その結果、全（ＤＲまたはＳＲおよびＴＰＲ）コーティングは、約５％〜約２０％および約１０％〜約１５％の範囲（それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含する）を含む、約５重量％〜約２５重量％のコーティング重量で塗布されるが、一方個々のＳＲ、ＤＲ、またはＴＰＲのコーティングは少なくとも１パーセントｗ／ｗでなければならない。
【００６１】
本明細書に記載のように、種々の実施形態では本発明の制御放出型組成物は、ＤＲ層の第１のコーティング（腸溶性ポリマーを含む）およびＴＰＲコーティング層の第２のコーティング（腸溶性ポリマーと水不溶性ポリマーの組合せを含む）でコーティングされた複数のＬ−メチルフォレートカルシウム含有粒子を含む。
【００６２】
本発明のさらに別の実施形態では、制御放出型組成物は、処理中および操作中に静電気および／または粒子摩耗を防止する（または最小限に抑える）ために、Ｌ−メチルフォレートカルシウム含有粒子上に配置されるシールコート層を、例えば、第１と第２のコーティングの間に、第１と第２のコーティングの下に、かつ／または第１と第２の両方のコーティングの上にさらに含んでもよい。
【００６３】
一実施形態では、シールコート層は親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーの非限定例としては、親水性ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL(登録商標) LF）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース（例えば、OPADRY(登録商標) ClearまたはPHARMACOAT(商標) 603）、OPADRY II、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー（例えば、BASF製のKOLLIDON(登録商標) VA 64）、およびエチルセルロース、例えば低粘度エチルセルロースが挙げられる。シールコート層は、約１％〜約１０％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％（それらの間のすべての範囲および部分範囲を包含する）のコーティング量で塗布することができる。
【００６４】
本発明によるさらに別の実施形態は、ＩＲおよびＴＰＲの両方の粒子集団を含むＣＲ組成物を対象とし、米国薬局方（ＵＳＰ）の溶出方法（装置２−パドル＠５０ＲＰＭ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃で１時間、その後、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中）を用いて溶出試験が行われた場合、前記組成物は、約５時間で完全な放出を示す。
【００６５】
特定の実施形態では、メチルフォレート含有組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（EXPLOTAB（登録商標）、崩壊剤）、少なくとも１つの溶出速度制御親水性ポリマーと組み合わせてＬ−メチルフォレートを含むブレンドである。このようなブレンドは、適切な滑沢剤および場合によっては結合剤を含んでもよく、本明細書に記載の従来のロータリー打錠機を用いて、制御放出マトリックス錠剤に圧縮することができる。
【００６６】
適切な崩壊剤の非限定例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（AC-DI-SOL（登録商標））、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６７】
適切な結合剤の非限定例としては、ポビドン（ポリビニル−ピロリドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、コーンスターチ、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６８】
特定の実施形態では、非ポリマー性ワックスおよび脂肪酸エステルなどの非ポリマー性材料を、親水性、水膨潤性、または疎水性ポリマーの代わりに用いることができる。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、組成物はさらに、うつ病患者における１日１回の投薬レジメンに適した目標ＰＫプロファイルを提供する強固なＣＲマトリックス錠剤を形成させるために、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、機能性または溶出速度制御ポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール、ポリエチレンオキシド、トラガカントゴム、アルギン酸、カラゲナン、アルギネート、脂肪酸、脂肪酸エステル、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアセテート、およびアクリレート−メタクリル酸コポリマーからなる群から選択されるいくつかの薬学的に許容される賦形剤を含む。ＣＲマトリックス錠剤の組成物おけるこれらの賦形剤それぞれの量は、錠剤重量の約０．５％〜約９５％まで変動し得る。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、薬物含有粒子とブレンドされた２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を対象とし、これらは、場合によっては従来の湿式または乾式造粒法を使用して造粒し、マトリックス錠剤に圧縮することができ、その物理化学的性質に基づく機能性ポリマーは、膨潤マトリックスを介して、拡散、侵食、および／またはそれらの組合せにより薬物放出を制御する。このように製造されたマトリックス錠剤は、場合によってはさらに、化粧、湿潤、および／または光バリアフィルムコーティングでコーティングされる。あるいは、マトリックス錠剤は、場合によってはさらに、薬物放出プロファイルをさらに調節する機能性ポリマーでコーティングされる。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、修飾放出型単位剤形上に膜コーティングを有する、最大５０ｍｇの用量強度の、Ｌ−メチルフォレートなどの活性薬剤を含む安定化された修飾放出型（ＭＲ）剤形を対象とする。本発明の特定の実施形態におけるＭＲ剤形は、少なくとも１つの親水性溶出速度制御ポリマーおよび少なくとも生体付着性ポリマーを含み、個々の単位、ポリマーマトリックスベースの錠剤、ミニ錠剤およびミクロ錠剤（それぞれ直径が２〜３ｍｍおよび＜２ｍｍの小型錠剤）、ならびに顆粒、薬物を層状に重ねたビーズ、１つまたは複数の機能性ポリマーでコーティングされ、カプセルに充填することができる球状成型ペレットを含む薬物含有粒子は、少なくとも１つの保護安定化コーティングを有する。さらに、単位剤形は、水分浸透性が低いＨＰＭＣカプセルまたは脱酸素剤および一体型乾燥剤を含む誘導密封型グラスもしくはＨＤＰＥボトルまたはコールドフォームもしくはAlu-Alu（アルミニウム−アルミニウム）ブリスターに充填することができ、それによって、本発明のＭＲ剤形の安定性がさらに改善される。
【００７２】
本発明によるさらに別の実施形態は、Ｌ−メチルフォレートおよび機能性ポリマーを含む１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤組成物を対象とし、この機能性ポリマーは、インビトロ溶出試験の条件下で薬物放出を制御し、またＭＤＤに罹患し、かつ／または気分変調症、統合失調症、またはアルツハイマー型退行性認知症と診断された患者における１日１回投薬レジメンに適する、飽和型ｈ−ＰＣＦＴ媒介メチルフォレート輸送を介する吸収ウィンドウを有する（すなわち、主として胃腸管の十二指腸空腸領域で吸収される）Ｌ−メチルフォレートカルシウムの目標薬物動態プロファイルを提供する。
【００７３】
本発明によるさらに別の実施形態は、ＣＲマトリックス錠剤組成物を対象とし、米国薬局方（ＵＳＰ）の溶出方法（装置２−パドル＠５０ＲＰＭ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃で３時間、その後、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中）を用いて溶出試験が行われた場合、前記組成物は、約５時間で完全な放出を示す。
【００７４】
本発明による安定化された組成物は、ＭＤＤの効果的な管理および／または気分変調症、統合失調症、アルツハイマー型退行性認知症、糖尿病性末梢性ニューロパチーに関連した内皮細胞機能不全と診断された患者の処置に有用であろう。Ｌ−メチルフォレートは最大１２週間処方することができる。近位小腸、短い血漿消失半減期、および飽和型ｈ−ＰＣＦＴ媒介メチルフォレートトランスポーターに限定される非線形型吸収を考慮して、本発明は、等用量強度のＩＲ錠剤で達成可能であるものとほぼ等価またはそれ以上のＬ−メチルフォレートの曝露を提供する１日１回または２回の送達システム組成物を対象とする。
【００７５】
本発明による組成物は、Ｌ−メチルフォレートに対して、いくつかの製剤課題に取り組むように設計されている。第１に、Ｌ−メチルフォレートは、約３時間の短い血漿消失半減期を有しており、また処理中および保存中に加水分解的および酸化的分解を受けやすい。第２に、Ｌ−メチルフォレートの吸収は、主に近位小腸、すなわち十二指腸および上部空腸領域で起こり、飽和型（２０ｍｇ以上において）ｈ−ＰＣＦＴ媒介メチルフォレートトランスポーターを介して非線形である。したがって、本発明のさらなる実施形態は、近位小腸、すなわち十二指腸空腸領域から出る前に、剤形からの完全な薬物放出が達成されるように、インビトロ溶出条件下で約０．５〜３時間のピーク分離を有するＩＲ様プロファイルでＬ−メチルフォレートを放出する、DIFFUCAPS（登録商標）ビーズの２つの集団を含有するＭＲカプセル製剤として安定化された剤形である。
【００７６】
本発明の目的は、等強度の即時放出型（ＩＲ）錠剤で達成可能であるものとほぼ等価またはそれ以上の（増強された）持続性血漿プロファイルを示すであろう、Ｌ−メチルフォレートの１日１回ＭＲ製剤を製造することである。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、等強度の即時放出型（ＩＲ）剤形で達成可能であるものとほぼ等価またはそれ以上の持続性血漿プロファイルを示すであろう、少なくとも１つの溶出速度制御マトリックス材料を含む、安定化されたマトリックス錠剤製剤を製造する方法を提供することである。溶出速度制御マトリックス材料は、少なくとも１つの脂肪酸、脂肪酸エステル、水不溶性、水膨潤性、ゲル化、および侵食ポリマー、ならびに少なくとも１つの生体付着性ポリマーから選択される。
【００７８】
インビボでの生体曝露が増強された（より高い）ＭＲ剤形はさらに、ＭＤＤの単独療法としてのＬ−メチルフォレートの効力を増強し、それ故、ＭＤＤおよび／または統合失調症の患者の服薬遵守および生活の質を向上させるであろう。
【００７９】
本発明の安定化された剤形で使用される葉酸誘導体は、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、５，１０−メテニルテトラヒドロ葉酸、５−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸、およびそれらのポリグルタメート誘導体、Ｓ‐アデノシルメチオニン塩、５−メチルテトラヒドロ葉酸、および５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、Ｄ−グルコサミンフォレート、Ｄ−ガラクトサミンフォレート、Ｄ−グルコサミン（６Ｒ、Ｓ）−テトラヒドロフォレート、Ｄ−グルコサミン（６Ｓ）−テトラヒドロフォレート、Ｄ−ガラクトサミン（６Ｒ、Ｓ）−テトラヒドロフォレート、Ｄ−グルコサミン５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロフォレートからなる群から選択される（米国特許第５，８１７，６５９号；米国特許第６，４４１，１６８号；米国特許第６，９９５，１５８号；米国特許第６，０９３，７０３号；米国特許第７，９４７，６６２号、および米国特許第８，２５８，１１５号に開示されるように）。また、葉酸誘導体の薬学的に有効な塩も含まれる。より望ましい葉酸誘導体塩は、米国特許第６，０１１，０４０号、米国特許第６，２７１，３７４号、米国特許第６，４４１，１６８号、および米国特許第６，９９５，１５８号に記載されるＬ−メチルフォレートカルシウムである。
【００８０】
本発明のさらに別の実施形態はまた、口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊して、機能性ポリマーでコーティングされたメチルフォレート含有多微粒子を含有する滑らかで飲み込みが容易な懸濁液を形成する口腔内崩壊錠形態の組成物成分の味マスキングを提供する。このような錠剤は、ＵＳＰ方法＜７０１＞により崩壊時間について試験する場合、３０秒以下（ＮＭＴ）のＦＤＡ推奨の崩壊時間規格を満たす。
【００８１】
本発明による別の実施形態は、多微粒子を含む圧縮錠剤形態の医薬組成物であり、各粒子は、Ｌ−メチルフォレートまたは少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、前記錠剤組成物は、目標のインビトロ放出プロファイルおよび１日１回または２回の投薬レジメンに適した、飽和型ｈ−ＰＣＦＴ媒介メチルフォレートトランスポーターを介して胃腸管の十二指腸空腸領域から主に吸収されるＬ−メチルフォレートの目標ＰＫプロファイルを与える。
【００８２】
水溶性高分子の例としては、（以下に限定されるものではないが）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００８３】
本発明によるさらに別の実施形態は、それを必要とする患者に、ＩＲおよびＴＰＲのＬ−メチルフォレートカルシウム粒子集団を含む、治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む、罹患しやすい患者を処置する方法を対象とする。ＴＰＲ粒子集団は、腸溶性ポリマーおよび可塑剤のコーティング、次いで水不溶性ポリマーおよび可塑剤と組み合わせて腸溶性ポリマーを含むラグタイムコーティングを含む。適切な腸溶性ポリマーの非限定例には、陰イオンポリマーが含まれる。腸溶性ポリマーのさらなる非限定例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、Rohm Pharma製の商標Eudragit（登録商標）（L100、S100、L30D、FS30D）で販売されるｐＨ感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、およびそれらの混合物が挙げられる。これらの腸溶性ポリマーは乾燥粉末または水性分散液として使用することができる。使用することができる市販材料の一部は、Rohm Pharma製の商標Eudragit（登録商標）（L100、S100、L30D、FS30D）で販売されるメタクリル酸コポリマー、Eastman Chemical Co.製のCellacefate（登録商標）（セルロースアセテートフタレート）、FMC Corp.製のAquateric（登録商標）（セルロースアセテートフタレート水性分散液）、およびShin Etsu K.K.製のAqoat（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水性分散液）である。水不溶性ポリマーの非限定例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアセテート、中性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水不溶性ポリマーはエチルセルロースである。別の実施形態では、水不溶性ポリマーは、ウッベローデ粘度計にて２５℃で測定されると、５％の８０／２０のトルエン／アルコール溶液中で１０ｃｐｓの平均粘度を示すエチルセルロースを含む。適切な可塑剤の非限定例としては、グリセロールおよびそのエステル類（例えば、モノアセチル化グリセリド類、アセチル化モノ−またはジグリセリド類（例えば、Myvacet(登録商標) 9-45)）、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、フタレート類（例えば、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート）、シトレート類（例えば、アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、トリブチルシトレート、アセチルブチルシトレート、トリエチルシトレート）、グリセロールトリブチレート；セバケート類（例えば、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート）、アジペート類、アゼレート類、ベンゾエート類、クロロブタノール、ポリエチレングリコール類、植物油、フマレート類（例えば、ジエチルフマレート）、マレート類（例えば、ジエチルマレート）、オキサレート類（例えば、ジエチルオキサレート）、スクシネート類（例えば、ジブチルスクシネート）、ブチレート類、セチルアルコールエステル類、マロネート類（例えば、ジエチルマロネート）、ヒマシ油、およびそれらの混合物が挙げ���れる。
【００８４】
本発明によるさらに別の実施形態は、それを必要とする患者に、ＩＲおよびＴＰＲのＬ−メチルフォレートカルシウム粒子集団を含む、治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む、罹患しやすい患者を処置する方法を対象とする。ＴＰＲ粒子集団は腸溶性ポリマーを含み、腸溶性ポリマーとしては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（例えば、EUDRAGIT（登録商標）L、SおよびFSポリマー）、シェラック、およびそれらの混合物が挙げられる。使用することができる市販材料の一部は、Rohm Pharma製の商標EUDRAGIT（登録商標）（L100、S100、L30D）で販売されるメタクリル酸コポリマー、Eastman Chemical Co.製のCELLACEFATE（登録商標）（セルロースアセテートフタレート）、FMC Corp.製のAQUATERIC（登録商標）（セルロースアセテートフタレート水性分散液）、およびShin Etsu(登録商標) K.K.製のAQOAT（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水性分散液）である。
【００８５】
本発明によるさらに他の実施形態は、罹患しやすい患者を処置する方法であって、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（METALOSE 90SHなどのヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの少なくとも１つの親水性膨潤／ゲル化ポリマー、およびCARBOPOL 971PまたはG-71ポリマー、ポリエチレンオキシド、POLYOX、充填剤、例えば噴霧乾燥マンニトール、ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ケイ酸化微結晶性セルロース（PROSOLV SMCC 90またはPROSOLV SMCC 90HD）などの少なくとも１つの生体付着性ポリマーを含む、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含むマトリックス中に分散した、安定化されたＬ−メチルフォレートカルシウム粒子を含み、錠剤コアまたはミニ錠剤コアの上に配置された安定化コーティングでコーティングされる、治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【００８６】
このように薬物層でコーティングされ、拡張放出性コーティングを欠くコアは、即時放出特性を有し、「ＩＲビーズ」または「迅速放出型ビーズ」と呼ばれることがある。薬物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によりコア上に沈積される。例えば、ポリマー結合剤および微粒子化メチルフォレートを含有する溶液または懸濁液から流動層コーティング機中の不活性な糖スフェアまたはセルローススフェア上に、薬物を直接沈積させることができる。
【実施例】
【００８７】
実施例
本発明は、以下のセクションで、より詳細に記載される。以下の実施例は本発明を説明するために用いられる。本明細書に記載の実施例および実施形態は説明のみを目的とするものであること、およびそれを考慮した種々の修正および変更が当業者には示唆されるが、それらは本出願の精神および範囲の中に含まれるべきであることを理解されたい。
【００８８】
実施例１
１．Ａ  Ｌ−メチルフォレートＭＲ錠剤：微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム（１５３ｇ）、ヒプロメロース（METALOSE 90SH；１７５ｇ）、および架橋ポリアクリル酸（CARBOPOL 971P；３７．５ｇ）を、２６ＲＰＭで５分間、Ｖ−ブレンダー中でブレンドし、＃４０メッシュ篩を通して手動選別して脱集塊し、篩別した（３５メッシュスクリーンを通して）無水クエン酸（７５ｇ）、直接噴霧乾燥したマンニトール（１９３４ｇ）、およびケイ酸化微結晶性セルロース（PROSOLV SMCC 90HD；１００ｇ）とさらに１０分間ブレンドし、１８メッシュスクリーンを通して篩別し、ステアリン酸マグネシウム（２５ｇ）を加えた後、さらに２分間ブレンドして、圧縮のための均一にブレンドされた混合物を製造する。重量１ｇ、硬度約１８ｋＰ、直径１４．２１ｍｍのＬ−メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇを、１５ｍｍの標準凹面円形ツーリングを用いてBetapress上で製造する。これらのＬ−メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇ（２５００ｇ）に、OPADRY II Blue（１００ｇ、１５％固形分）による安定化保護フィルムコーティング、次いで１５”パンおよび単一ガンを装着したパンコーティング機でカルナウバロウ（０．２５ｇ）によるコーティングを施す。
【００８９】
１．Ｂ  メチルフォレートＭＲ錠剤：最初にＭＲ錠剤混合物を、微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム（７３．８部）およびケイ酸化微結晶性セルロース（PROSOLV SMCC 90；１１３．７部）をＶ−ブレンダー中で１０分間ブレンドし、３５メッシュスクリーンを通して篩別することにより調製する。篩別した材料を、ケイ酸化微結晶性セルロース（PROSOLV SMCC 90；１１３．７部）、リン酸水素カルシウム脱水物（５２６．１部）、ヒプロメロースフタレート（HP-50；３６．６部）ポリエチレンオキシド（POLYOX（POLYOX WSR 301；４５．５部）、酸化マグネシウム（３６．３部）、およびアスコルビン酸ナトリウム（３６．１部）とブレンドし、１０分間ブレンドした。３５メッシュスクリーンを通して篩別したステアリン酸マグネシウム（１８．２部）をこのブレンドに加え、さらに２分間ブレンドして、圧縮のための均一ブレンドを製造する。１５ｍｍの標準凹面円形ツーリングを装着したBetapressを用いて、上記に記載のように重量１ｇのＭＲ錠剤を圧縮する。このＬ−メチルフォレートカルシウムＭＲ錠剤５０ｍｇ（２５００ｇ）に、OPADRY II Blueによる安定化保護フィルムコーティング、次いでパンコーティング機でカルナウバロウ（０．５ｇ）によるコーティングを施す。
【００９０】
１．Ｃ  メチルフォレートＭＲ錠剤：最初にＭＲ錠剤を、微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム（６１部）、架橋ポリアクリル酸（CARBOPOL 71G；１２０部）、ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90；１８０部）、およびケイ酸化微結晶性セルロース（PROSOLV SMCC 90HD；１８０部）をＶ−ブレンダー中で１０分間ブレンドし、３５メッシュスクリーンを通して篩別することにより調製する。篩別した材料を、リン酸水素カルシウム脱水物（４１９部）およびアスコルビン酸ナトリウム（３０部）とブレンドし、１０分間ブレンドする。４０メッシュスクリーンを通して篩別したステアリン酸マグネシウム（１０部）をこのブレンドに加え、さらに２分間ブレンドして、圧縮のための均一ブレンドを製造する。重量１ｇのＬ−メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇを、１５ｍｍの標準凹面円形ツーリングを用いてBetapress上で製造する。これらのＬ−メチルフォレートカルシウムＭＲ錠剤５０ｍｇに、OPADRY II Blue（１００ｇ、１５％固形物）による安定化保護フィルムコーティング、次いでカルナウバロウによるコーティングを施す。
【００９１】
１．Ｄ  メチルフォレートＭＲミニ錠剤：最初にＭＲミニ錠剤を、微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム（６．５部）、ヒプロメロース（K400LV；３．５部）および架橋ポリアクリル酸（CARBOPOL 71G；１２部）をＶ−ブレンダー中で１０分間ブレンドし、３５メッシュスクリーンを通して篩別することにより調製する。篩別した材料を、ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90；１８部）、ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90HD；１８部）、リン酸水素カルシウム脱水物（３８部）、およびアスコルビン酸ナトリウム（３部）とブレンドし、１０分間ブレンドする。３５メッシュスクリーンを通して篩別したステアリン酸マグネシウム（１部）をこのブレンドに加え、さらに２分間ブレンドして、圧縮のための均一ブレンドを製造する。ミニ錠剤ツールセット（８、直径各２ｍｍ）を装着したロータリー打錠機Betapressを、以下の圧縮パラメータを用いてセットアップする−充填深さ：３ｍｍ；厚さ：約２ｍｍ；メイン圧縮：２．０トン；硬度：２．３ｋＰ；重量約８ｍｇ。これらのＬ−メチルフォレートカルシウムＭＲ錠剤（２０００ｇ）に、OPADRY II Blue（１００ｇ、１５％固形分）による安定化保護フィルムコーティング、次いでGlatt GPCG 3でカルナウバロウ（０．５ｇ）によるコーティングを施す。
【００９２】
実施例２
２．Ａ  ＩＲ  Ｌ−メチルフォレート錠剤２５ｍｇ：（１）ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90HD；２１．０部）、（２）ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90；２１．０部）、（３）微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム（１６．６部）、（４）リン酸水素カルシウム二水和物（３２．４部）、（５）デンプングリコール酸ナトリウム（EXPLOTAB；５部）、および（６）クエン酸無水物（３部）を、０．２５立方フィートのＶ−ブレンダー中で５分間ブレンドする。ブレンドした材料を、＃２０メッシュスクリーンに通す。ブレンダーに選別した材料を負荷し、１０分間ブレンドし、３５メッシュスクリーンを通して篩別したステアリン酸マグネシウム（１．０部分）をブレンダーに加え、さらに２分間ブレンドして、圧縮のための均一ブレンドを製造する（バッチサイズ：１０００ｇ）。このブレンドを、特性標識し風袋計測した２重にポリエチレンで裏打ちされた容器に入れる。
【００９３】
ロータリー打錠機を以下のパラメータでセットアップする：充填深さ：８ｍｍ；プレ圧縮力設定：６ｍｍ；メイン圧縮力設定：４．１ｍｍ；ツーリングの数：８  エンボス加工なしの０．６３ｍｍ円形凹面ツーリング。プレスを開始し、２・３回のダイテーブル／タレット回転後、錠剤を回収して、以下のパラメータについて試験する：重量：１８５（１７６〜１９２）ｍｇ；厚さ：ＦＩＯ（情報のみ）；硬度：８０（６０〜１００）Ｎ；摩損度：ＮＭＴ  １％。また、錠剤の外観について、ピッキング、パッキング等を点検し、必要に応じてパラメータを調節する。錠剤特性が所定の目標を満たすならば、打錠機を自動で作動させ、打錠パラメータを打錠ログ上に記録する。錠剤を、清浄な二重ＰＥバッグで裏打ちされた、適切に標識された容器に回収する。圧縮工程の開始時、最中、および終了時に、錠剤１５ｇを取り出し、重量、厚さ、および硬度の試験のために５個の錠剤、摩損度のために錠剤６．５ｇ、また試料の残りを複合試料として用いる。試験結果はすべて、工程圧縮データシート（In-Process Compression Data Sheet）に記録する。いずれかの錠剤性状（硬度、重量等）が上下動し始めた場合は、記載目標に錠剤を戻すために必要な調節を行う。プレスホッパー中の適切な製品レベルを維持し、供給ホッパー中の材料が枯渇するまで打錠を継続する。完成した錠剤は、金属探知器に通してチェックする。バルク錠剤上のヘッドスペースを窒素でパージし、酸素吸収パックをバルク材料に直接接触させて置き、１つの乾燥剤パックをポリエチレンバッグの間に置く。ポリエチレンバッグを結んで閉じ、容器の蓋を確実に締め、保管場所に移す。
【００９４】
２．Ｂ  メチルフォレートＩＲミニ錠剤：最初にＩＲミニ錠剤を、（１）ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90HD；４４．５部）、（２）ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90；１５部）、（３）微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム（１５部）、（４）リン酸水素カルシウム二水和物（１５部）、（５）デンプングリコール酸ナトリウム（EXPLOTAB；５部）、および（６）クエン酸無水物（５部）を０．２５立方フィートのＶ−ブレンダーに負荷し、５分間ブレンドすることにより調製する。ブレンドした材料を、約２４００ｒｐｍのインペラー速度で０３２Ｒスクリーンを装着したComilに通す。選別した材料をブレンダーに負荷し、３５メッシュスクリーンを通して篩別したステアリン酸マグネシウム（０．５部）をブレンダーに加え、さらに２分間ブレンドして、圧縮のための均一ブレンドを製造する（バッチサイズ：２ｋｇ）。
【００９５】
ミニ錠剤ツーリングセット（１６、直径各２ｍｍ）を装着したロータリー打錠機Manesty Betapressを、以下の圧縮パラメータでセットアップする−充填深さ設定：４ｍｍ；プレ圧縮設定：４ｍｍ；メイン圧縮設定：４．０ｍｍ；フォースフィーダー設定：１；１０個のミニ錠剤の重量：８０（７５〜８５）ｍｇ；個々の重量：７．０〜９．０；硬度：２０（１０〜３０）Ｎ。目標の重量および硬度を達成した後、打錠工程を継続するが、１０単位の重量ならびに５単位の個々の重量、厚さ、および硬度を測定するためにミニ錠剤約１ｇを取り出す。いずれかの錠剤性状が上下動し始めた場合、必要な調節を行い、調節したパラメータをバッチ記録に記録する。以下のパラメータ：入口温度設定−５５℃；処理空気量−７０ｃｆｍ；霧化空気−２．０バール；目標生成物温度：３７〜３８℃にて、７”のWursterインサート、ペリスタル型ポンプ、および８ｍＬ／分の噴霧速度用の１．０ｍｍノズルチップサイズ、通気プレート「Ｄ」および２００メッシュ生成物支持スクリーン、専用フィルターバッグを装着したGlatt GPCG 3において、ＵＳＰ水４４０ｇに溶解／分散させたOPADRY II Blueコーティング（１１０ｇ）を含む安定化コーティングをミニ錠剤コア（１１００ｇ）に施す。
【００９６】
２．Ｃ  ＴＰＲミニ錠剤：水９３．９ｇをステンレス鋼容器中のアセトン１７８４．５ｇに撹拌しながら加えることにより、ＤＲ膜コーティング溶液を調製する。ヒプロメロースフタレートHP-50（組成／バッチ量については表１を参照のこと）を溶解するまで撹拌しながら溶媒混合物に加え、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）を３０分間以上撹拌しながら加えた。最初に上記の実施例２．Ｂからのミニ錠剤コアを、以下の定常状態条件下で、Glatt GPCG 3において、１３．９８％のコーティング量増加になるようにＤＲコーティング溶液でコーティングする−下部通気プレート：「Ｄ」および２００メッシュ生成物スクリーン；霧化空気圧：１．５バール；ノズルポートサイズ：１．０ｍｍ；入口温度：３７℃；生成物温度：３３〜３４℃；流速：４、８、１２、１８ｍＬ／分；および空気流：６０〜４０ＣＦＭ。コーティングされたミニ錠剤をさらに、ラグタイムコーティング配合物［９５／５のアセトン／水に溶解した（EC-10；１１．２ｇ）、HP-50（１１．２ｇ）、およびＴＥＣ（２．４９ｇ）］でコーティングして、重量が１．２８重量％増加した、溶出試験のためのＴＰＲミニ錠剤を製造する。さらに、１４重量％のＤＲコーティングを有する別のミニ錠剤プロトタイプを、薬物放出試験のために、１重量％、２重量％、３重量％のラグタイムコーティングでコーティングする。
【００９７】
【表１】
2016525576.tif 000005
【００９８】
２．Ｄ  タルクを含有するさらなるＤＲ／ＴＰＲコーティング：ＴＰＲミニ錠剤からのＬ−メチルフォレートカルシウムのインビトロ放出に対する、ＤＲおよびＴＰＲコーティング配合物中のタルクの効果を検討するために、約５５：４５の全（ポリマー＋可塑剤）対タルクの重量比でＤＲおよびラグタイム（ＴＰＲ）コーティング配合物にタルクを含ませた。ＤＲコーティングの試みは、ＤＲミニ錠剤の１３．８重量％、２６．５重量％、または最大３０重量％の重量増加になるように行う。全ＤＲミニ錠剤の３０重量％コーティングを有するＤＲミニ錠剤を、ＴＰＲミニ錠剤の最大１０重量％の重量増加になるようにタルクを含有するラグタイムコーティングでコーティングする。１３．８％または２６．５％コーティングのＤＲミニ錠剤を、１．３重量％または１重量％のラグタイムコーティングでさらにコーティングする。
【００９９】
図１のデータから、１時間の酸性緩衝液中での（タルク含有）ＤＲコーティングミニ錠剤の薬物放出が無視できることが示される。ｐＨ５．８の溶出溶媒に曝露すると、Ｌ−メチルフォレートカルシウムは、１３．８重量％のＤＲコーティングおよび１．３重量％のＴＰＲコーティングでコーティングされたＴＰＲミニ錠剤から迅速に放出され、３０分以内に薬物の７６％、１時間で９２％が放出される。しかしながら、図２に示されるように、３０％ＤＲコーティングを有するＴＰＲミニ錠剤の結果からは、ＴＰＲコーティングレベルの増加によりラグタイムが増加することが示される。２時間のラグタイムに続いて、２．５％ラグタイムコーティングのＴＰＲミニ錠剤は、２．５時間および３時間の時点でそれぞれ、薬物の４１％および８０％を放出する。５％以上のラグタイムコーティングでは、ラグタイムは４時間よりも長い。２６．５％のＤＲおよび１％のＴＰＲコーティングのミニ錠剤でも、２．０時間および２．５時間の時点でそれぞれ、薬物の６６％および９８％を放出する。図３から、２６．５％のタルク含有ＤＲ膜コーティングを有するＤＲミニ錠剤が、わずか１４％のタルク不含ＤＲ膜コーティングでコーティングされたＤＲミニ錠剤で得られるものと同様の薬物放出プロファイルを示すことが明らかになり、これによって、Ｌ−メチルフォレート放出の調節におけるタルクの制限的な影響が示唆される。しかしながら、図２および図３にそれぞれ示される、ＴＰＲ［３０％ＤＲ膜コーティング（タルク）の上の２．５％ＴＰＲコーティング］およびＴＰＲ［１４％ＤＲ膜コーティング（タルク不含）の上の３％ＴＰＲコーティング］ミニ錠剤からのＬ−メチルフォレート放出プロファイルの比較から、ＤＲおよびＴＰＲ膜におけるタルクの使用により、ラグタイムに続くより急激な放出プロファイルがもたらされるように見える。
【０１００】
２．Ｅ  ミニ錠剤ＭＲカプセル：実施例２．ＡからのＬ−メチルフォレート２５ｍｇ（遊離酸に対して）に等価な１個のＩＲ錠剤２５ｍｇおよび実施例２．Ｄ（１３．８％ＤＲコーティングミニ錠剤集団の上に配置された１．３％ラグタイムコーティング層）からのＬ−メチルフォレート２５ｍｇ（遊離酸に対して）に等価な必要量のＴＰＲミニ錠剤を、分析試験のためにＨＰＭＣカプセルに充填する。
【０１０１】
実施例３
３．Ａ  メチルフォレートＭＲ錠剤：微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム（組成については表２を参照のこと）、約３／４のヒプロメロース（METOLOSE 90SH）、およびCARBOPOL 971Pを、０．５立方フィートのＶ−ブレンダー中、２６ＲＰＭで５分間ブレンドし、選別して脱集塊し、１／４のヒプロメロースですすぎ、さらに篩別した（３５メッシュスクリーンを通して）クエン酸無水物、噴霧乾燥マンニトール、およびケイ酸化微結晶性セルロースと１０分間ブレンドし、１８メッシュスクリーンを通して篩別し、ステアリン酸マグネシウムを加えた後、さらに２分間ブレンドして、均一にブレンドされた圧縮混合物を製造する。５コンパートメントの試料採取器を用いて、パウダーベッドの等距離を空けた場所から試料を採取することにより、ブレンドの含量均一性を確認する。
【０１０２】
【表２】
2016525576.tif 000006
【０１０３】
Ｌ−メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇを、下記の表に示す条件下、Betapress上で圧縮する。圧縮操作の間に、１５個の錠剤試料を取り出す−錠剤の重量、厚さを個々に測定するために５個の錠剤、含量均一性試験および硬度のために５個の錠剤、ならびに分析試験のための複合試料として５個以上。摩損度試験のために、操作の開始時、最中、終了時に１０個の錠剤を抜き出す。
【０１０４】
【表３】
2016525576.tif 000007
【０１０５】
これらのＬ−メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇ（６５００ｇ）を、OPADRY II Blueの水溶液（２３２ｇ、１５％固形物）を含む安定化フィルムコーティングで３％重量増加するようにコーティングし、次いで、２４”パンおよび２つのガンを装着したパンコーティング機で、以下の条件にてカルナウバロウ（０．７５ｇ）でワックス処理する−入口温度：６０℃（５９〜６５℃）；出口温度：４６℃（４３〜４９℃）；空気量：１６８ＣＦＭ（１６７〜１７２）；霧化空気圧：１６．５ｐｓｉ；パン速度：１０ｒｐｍ；および噴霧速度：１ガン当たり１０ｇ／分。コーティングの完成後、冷却運転前にカルナウバロウを生成物ボウルに加える。ＭＲ錠剤を光保護容器に入れる。フィルムコーティングされたＭＲ錠剤は、平均硬度２０．３ｋＰおよび摩損度０．１２％を示す。ＭＲ錠剤を、コットンコイル、乾燥剤パック、および蓋を備えた、１００ｃｃ窒素でパージされ、誘導密封されたＨＤＰＥボトル（５０’カウント）中にパッケージした後、２５℃／６０％ＲＨで安定性について試験した。ＭＲ錠剤は、６か月の時点で、許容される物理的および化学的安定性プロファイルを示す。
【０１０６】
ＭＲ錠剤からのＬ−メチルフォレート放出の機序：Ｌ−メチルフォレートの放出および／または吸収の正確な機序に拘束されるものではないが、膨潤性、粘膜付着性、および溶出速度制御ポリマーを含む大型のマトリックス錠剤は、インビトロ溶出試験の間にＬ−メチルフォレートを徐々に放出し、健常ボランティアおよび／またはＭＤＤと診断された患者への経口投与後、以下の機序によって十二指腸および上部空腸で吸収されるようにＬ−メチルフォレートを放出すると予想される：
・マトリックス錠剤の容積を顕著に増加させるマトリックスポリマーの初期の水和、
・水和マトリックス層を介する可溶性Ｌ−メチルフォレートの時間経過と共に起こる拡散、マトリックスポリマーの侵食、および錠剤崩壊および／または胃からの排出。
【０１０７】
３．Ｂ  メチルフォレートＭＲ錠剤２０ｍｇ：表２に記載の組成を有するＭＲ錠剤２０ｍｇを調製し、実施例３．Ａに開示の手順にしたがって、安定化フィルムコーティングを施す。
【０１０８】
３．Ｃ  Ｌ−メチルフォレートＩＲ錠剤５０ｍｇ：０．２５立方フィートのＶ−ブレンダーに、（１）約半分のリン酸水素カルシウム二水和物（組成およびバッチ量については表３を参照のこと）、（２）約半分の微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム、（３）残りのリン酸水素カルシウム二水和物、（４）残りのＬ−メチルフォレートを負荷し、２６ｒｐｍで１０分間ブレンドする。ケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90）、上記のプレブレンド、およびケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC 90HD）を、０６２Ｒスクリーン（スペーサー０．３２５”）を装着したComilに１３００ｒｐｍで通過させて、脱集塊する。０．５立方フィートのＶ−ブレンダーに、Comilした材料を負荷し、１０分間ブレンドして、均一化されたブレンドを得る。ブレンドした材料を、再度、１３００ｒｐｍでComilに通す。０．５立方フィートのＶ−ブレンダーに、Comilした材料を再度負荷し、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを３５メッシュ篩に通して手動選別し、ブレンダーに加え、さらに２分間ブレンドして、均一にブレンドされた圧縮混合物を製造する。
【０１０９】
【表４】
2016525576.tif 000008
【０１１０】
Ｌ−メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇを、下記の表４に示す条件下、Betapress上で圧縮する。圧縮操作の間に、１５個の錠剤試料を取り出す−錠剤の重量、厚さを個々に測定するために５個の錠剤、含量均一性試験および硬度のために５個の錠剤、ならびに分析試験のための複合試料として５個以上。摩損度試験のために、操作の開始時、最中、終了時に１０個の錠剤を抜き出す。
【０１１１】
【表５】
2016525576.tif 000009
【０１１２】
これらのＬ−メチルフォレートＩＲ錠剤５０ｍｇを、OPADRY II Blueの水溶液（２３２ｇ、１５％固形物）を含む安定化フィルムコーティングで３．９８％重量増加するようにコーティングし、次いで、２４”パンおよび２つのガンを装着したパンコーティング機で、以下の条件にてカルナウバロウ（０．７５ｇ）でワックス処理する−入口温度：６０℃（５５〜６５℃）；出口温度：４６℃（４３〜４９℃）；空気量：１６８ＣＦＭ（１６７〜１７２）；霧化空気圧：１６．５ｐｓｉ；パン速度：１５ｒｐｍ、ポンプ設定：２４ｍＬ／分。３．９８％のコーティング量増加を達成した後、冷却運転前にカルナウバロウを生成物ボウルに加える。ＭＲ錠剤を光保護容器に入れる。フィルムコーティングされたＭＲ錠剤は、平均硬度１５〜２０ｋＰおよび摩損度０．５％未満を示す。ＭＲ錠剤を、コットンコイル、１個の乾燥剤パック、および蓋を備えた、１００ｃｃ窒素でパージされ、誘導密封されたＨＤＰＥボトル（５０’カウント）中にパッケージした後、２５℃／６０％ＲＨで安定性について試験した。ＭＲ錠剤は、３か月の時点で、許容される物理的および化学的安定性プロファイルを示す。
【０１１３】
３．Ｄ  メチルフォレートＩＲ錠剤１９．５ｍｇ：０．２５立方フィートのＶ−ブレンダーに、（１）約半分のヒプロメロース（METOLOSE 90SH）、（２）約半分の微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム、（３）残りの半分のＬ−メチルフォレートカルシウム、および（４）約１／３のリン酸水素カルシウム二水和物（組成については表３を参照のこと）を負荷し、２６ｒｐｍで５分間ブレンドする。残りの半分のヒプロメロース、プレブレンド、および残りのリン酸水素カルシウム二水和物を、０６２Ｒスクリーン（スペーサー０．３２５”）を装着したComilに１３００ｒｐｍで順次通して、脱集塊する。Comilした材料を０．５立方フィートのＶブレンダー中で１５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを３５メッシュ篩に通して手動選別し、ブレンダーに加え、さらに２分間ブレンドして、均一にブレンドされた圧縮混合物を製造する。ＩＲ錠剤を重量７００ｍｇの錠剤に圧縮し、上記のＩＲ錠剤５０ｍｇについて開示されているように、安定化フィルムコーティングを施す。
【０１１４】
実施例４
４．Ａ  ＣＴＭ供給品：実施例３．Ｃと同一の組成を有するＩＲ錠剤５０ｍｇ、実施例３．Ａと同一の組成を有するＭＲ錠剤５０ｍｇ、実施例３．Ｂと同一の組成を有するＭＲ錠剤２０ｍｇを、ｃＧＭＰ条件下で製造する。ＩＲおよびＴＰＲのミニ錠剤を含有する、それぞれ１０または２５ｍｇのＬ−メチル葉酸に相当するＭＲカプセル剤２０および５０ｍｇを製造する。ここで、ＴＰＲミニ錠剤の組成は実施例２．Ｄと同一である。ＣＴＭ供給品を、第１相のＰＫ／食効および単一複数回投与試験を支援するために、認定済みの分析方法を用いて放出試験する。ＩＲ錠剤、ＭＲ錠剤、ＭＲカプセル剤を、コットンコイル、１個の脱酸素剤パック、１個の乾燥剤パック、および蓋を備えた、１００ｃｃの窒素でパージされ、誘導密封されたＨＤＰＥボトル（５０’カウント）にパッケージし、ＩＣＨ安定性条件（例えば、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨ）で安定性試験する。
【０１１５】
４０℃／７５％ＲＨで６か月間安定性試験されたＭＲ錠剤バッチに対する薬物放出プロファイルを図４に提示し、それらの安定性データを表５〜７に提示する。図５から明らかなように、ＭＲ錠剤５０ｍｇプロトタイプは、ＩＣＨ安定性条件下で許容される物理安定性を示す。４０℃／７５％ＲＨでは、溶出速度は、時間経過と共にわずかに増加した。しかしながら、１２か月の長期安定性におけるＭＲ錠剤からの薬物放出データは、１か月の４０℃／７５％ＲＨ  ＭＲ錠剤からのデータ上に重なり、これによりＭＲ錠剤の物理安定性が確認される。ＩＣＨ条件での安定性におけるＭＲ錠剤プロトタイプの含水量は、２重量％未満のままである。ＭＲ錠剤のすべての既知または認定済みの不純物の個々の分解物レベルは、製品規格よりもはるかに厳格である、原体について設定された規格を満たす（表５〜７）。これに対して、ＩＲ錠剤１９．５ｍｇ（市販）および５０ｍｇは両方とも、開始時に＞４．０％の水分量を示す。ＩＲ錠剤５０ｍｇは、４０℃／７５％ＲＨでの安定性が悪い。３および６か月の時点で、ＩＲ錠剤は、原体について設定された、認定済みの不純物の一部に関する規格を満たさない。また、４０℃／７５％ＲＨの６か月の時点において、ＩＲ錠剤は、湿気（５％に設定）、ＴＨＦＡの指定不純物（例えば、製品について１．０％、また原体について０．５％に対して２．５％）、および全認定済み不純物（例えば、製品について５％、また原体について２．５％に対して８．４％）に対する製品規格の範囲内にない。ＩＲ錠剤に対する１２か月の長期安定性であっても有望ではない。ＭＲカプセル剤２０ｍｇおよび５０ｍｇ、ならびにＭＲ錠剤２０ｍｇ、およびＭＲ錠剤５０ｍｇの別のバッチは、許容される物理的および化学的プロファイルを示す。
【０１１６】
【表６】
2016525576.tif 000010
【０１１７】
【表７】
2016525576.tif 000011
【０１１８】
【表８】
2016525576.tif 000012
【０１１９】
【表９】
2016525576.tif 000013
【０１２０】
４．Ｂ  Ｌ−メチルフォレートのＰＫおよび食効試験：
すべてのエントリー（包含および排除）基準を満たす２０人の健常成人被験体からそれぞれなる並行群に経口投与された、６（Ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩５０ｍｇを含有する、単回のＩＲ錠剤、ＭＲ錠剤、またはＭＲカプセル剤の薬物動態（ＰＫ）を比較する第１相の無作為化並行群安全性および食効試験を行った。健常成人被験体への経口投与後のＬ−メチルフォレートカルシウムの安全性プロファイルはまた、ＡＥの頻度および重症度を評価することにより検討した。絶食させた半分の被験体および摂食条件の半分の被験体に第１回の投与を行い、次いで、第１回の投薬に続く７日間休薬期間の後に、逆の摂食条件下で第２回の投薬を行った。すべての被験体について、ＰＫ分析用の血液試料を、指定時点：投薬直前（時間０）、ならびに投薬後２０分、４０分、および１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４時間に採取した。血漿を調製し、Ｌ−メチルフォレート血漿濃度を、安定同位体希釈ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー注入タンデム型質量分析）を用いて測定した。
【０１２１】
絶食および摂食状態での平均濃度−時間プロファイルを図５に示す。絶食および摂食状態下での５０ｍｇのＩＲ錠剤、ＭＲ錠剤、またはＭＲカプセル剤の単回用量投与後のＬ−メチルフォレートについてのＰＫパラメータの％変動および比を含むＰＫ値を、表８に要約する。絶食および摂食条件下において、ＭＲ錠剤およびＭＲカプセル剤は両方とも、より高い吸収を示す。食物の存在下での吸収が統計的に有意に改善することが、両方の錠剤製剤において明らかであり、特にＭＲ錠剤の場合にそうである。
【０１２２】
【表１０】
2016525576.tif 000014
【０１２３】
４．Ｃ  Ｌ−メチルフォレートの単回および複数回投薬試験：図６に、単回および複数回投薬レジメン用に用いられるDeplin（登録商標）（１５ｍｇ（１９．５ｍｇ過剰充填））およびDeplin様（同じ定性的組成；ＩＲ錠剤５０ｍｇ）、ＭＲマトリックス錠剤２０ｍｇおよび５０ｍｇ、ならびにＭＲカプセル剤２０および５０ｍｇについてのインビトロ溶出プロファイルを示す。ＩＲ錠剤プロトタイプは迅速に溶解するが、完全溶解のために、ＭＲカプセル剤は約２時間を要し、ＭＲマトリックス錠剤２０および５０ｍｇは４時間以上を要した。健常成人被験体の並行用量依存群で経口投与される、４アームの複数回投与ＭＲ製剤対単回投与のＩＲ錠剤（Deplin（登録商標）またはDeplin（登録商標）様(ＩＲ錠剤５０ｍｇ）を含む６（Ｓ）−５−ＭＴＨＦカルシウムの６アームの薬物動態および安全性試験が含まれる。試験の被験体は、２つの用量依存群５０ｍｇまたは２０ｍｇの群のうちの１つに、また以下に示すように投薬順序に対して無作為化される：
・投薬順序１は、ＭＲ錠剤２０ｍｇ、続いてＭＲカプセル剤２０ｍｇ、次いでＩＲ錠剤１９．５ｍｇを投与する。
・投薬順序２は、ＭＲ錠剤５０ｍｇ、続いてＭＲカプセル剤５０ｍｇ、次いでＩＲ錠剤５０ｍｇを投与する。
・各用量レベル内において、被験体は、錠剤またはカプセル剤のＭＲ製剤のいずれかを投与されるように、投薬順序に対して無作為化される。
・ＰＫ分析のための血液採取：各投薬期間の最初の日および最後の日において、以下の時点：投薬直前（時間０）、投薬後２０分、４０分、ならびに１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、１０、および１２時間に採取される。
【０１２４】
【表１１】
2016525576.tif 000015
【０１２５】
ＰＫ単回および複数回投薬試験のハイライト：
・ＩＲおよびＭＲ錠剤製剤は、経口投与されると同様の濃度−時間プロファイルを示すが、インビトロ薬物放出プロファイルは、ＭＲ製剤のいずれについてもＣｍａｘに対する時間Ｔｍａｘの増加に変換されない（図７および８ならびに表８および９を参照のこと）。
・いずれの用量強度のＭＲ錠剤も、対応するＩＲ錠剤に比較して、単回経口投与において同様のＰＫプロファイルを示す。
・ＭＲカプセル剤５０ｍｇは、ＩＲ錠剤５０ｍｇおよびＭＲ錠剤５０ｍｇと同様のＰＫプロファイルを示す。
・複数回投薬すると、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方が、両方の製剤−ＭＲ錠剤およびＭＲカプセル剤について顕著に増加する。
【０１２６】
【表１２】
2016525576.tif 000016
【０１２７】
５．Ａ  メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇ：０．２５立方フィートのＶ−ブレンダーに、（１）約半分のヒプロメロース（METOLOSE 90SH）、（２）約半分の微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム、（３）CARBOPOL 971P、（４）残りの半分のＬ−メチルフォレートカルシウム、（５）メチルフォレート含有バッグをすすいだ後に残りの半分のヒプロメロース（組成については表１０を参照のこと）を負荷し、２６ｒｐｍで５分間ブレンドして、均一化されたプレブレンドを得る。以下の材料を、０６２Ｒスクリーン（スペーサー０．１７５”）を装着したComilに１１００ｒｐｍで通して、脱集塊する：
１．約半分のマンニトール、
２．約半分のプレブレンド、
３．無水クエン酸、
４．ケイ酸化微結晶性セルロース、
５．残りの半分のプレブレンド、
６．プレブレンドを含有するバッグをすすいだ後に、残りのマンニトール。
【０１２８】
０．５立方フィートのＶ−ブレンダーに、Comilした材料を負荷し、５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを３５メッシュ篩に通して手動選別し、ブレンダーに加え、さらに２分間ブレンドして、均一にブレンドされた圧縮混合物を製造する。
【０１２９】
【表１３】
2016525576.tif 000017
【０１３０】
Ｌ−メチルフォレートＭＲ錠剤５０ｍｇを、下記の表１１に示す条件下、Manesty Betapress上で圧縮する。錠剤特性が所定の目標値を満たすように、工程パラメータを調節する。圧縮操作の間に、１５個の錠剤試料を取り出す−錠剤の重量、厚さを個々に測定するために５個の錠剤、含量均一性試験および硬度のために５個の錠剤、ならびに分析試験のための複合試料として５個以上。摩損度試験のために、操作の開始時、最中、終了時に１０個の錠剤を抜き出し、試験データを、工程試験データシートに記録する。
【０１３１】
【表１４】
2016525576.tif 000018
【０１３２】
CompuLabパンコーティング機を、下記の表１２に示すパラメータでセットアップする。秤量したOPADRY II Blue（４．９７５ｋｇ）を、低剪断撹拌機で撹拌しながら、ステンレス鋼容器中の追加の精製水２．８１９ｇに溶解／分散する。パンコーティング機にＭＲ錠剤コア７．８ｋｇを負荷し、３．９８重量％の重量増加になるように、以下の表に記載の工程パラメータにて安定化コーティング配合物でコーティングする。秤量したカルナウバロウ（０．７ｇ）を、生成物ボウルに加え、パン速度を５ｒｐｍに低減し、入口温度を「Ｏｆｆ」に設定して、錠剤をクールダウンさせる。この錠剤を二重ポリエチレンバッグで裏打ちされた、蓋付き容器に入れる。バルク錠剤上のヘッドスペースを窒素で約１分間パージし、バルク錠剤と直接接触させて２個の５００ｍＬ酸素吸収パック、またポリエチレンバッグの間に１個の乾燥剤パックを置いた後、容器を閉める。
【０１３３】
【表１５】
2016525576.tif 000019
【０１３４】
５．Ｂ  メチルフォレートＭＲ錠剤４０ｍｇ：０．２５立方フィートのＶ−ブレンダーに、（１）約半分のケイ酸化微結晶性セルロース（SMCC HD90）、（２）微粒子化Ｌ−メチルフォレートカルシウム、および（３）メチルフォレート含有バッグをすすいだ後に残りのケイ酸化微結晶性セルロース（組成については表３を参照のこと）を負荷し、２６ｒｐｍで５分間ブレンドして、均一化されたプレブレンドを得る。約半分のマンニトール、プレブレンド、およびプレブレンドを含有するバッグをすすいだ後の残りのマンニトールを、０６２Ｒスクリーン（スペーサー０．３２５”）を装着したComilに１３００ｒｐｍで順次通して、脱集塊する。２立方フィートのＶ−ブレンダーに、Comilした材料、無水クエン酸、CARBOPOL 971P、およびヒプロメロース（90SH）を負荷し、１７ｒｐｍで８分間ブレンドする。ブレンドした材料を再度Comilに通し、ブレンダーに戻し、１６分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを３５メッシュ篩に通して手動選別し、ブレンダーに加え、さらに３分間ブレンドして、均一にブレンドされた圧縮混合物を製造する。重量１ｇのＭＲ錠剤を圧縮し、上記に記載のように安定化コーティングでコーティングする。
【図１】
2016525576.tif 000020
【図２】
2016525576.tif 000021
【図３】
2016525576.tif 000022
【図４】
2016525576.tif 000023
【図５】
2016525576.tif 000024
【図６】
2016525576.tif 000025
【図７】
2016525576.tif 000026
【図８】
2016525576.tif 000027
【図９】
2016525576.tif 000028
【国際調査報告】
2016525576.tif 000029
2016525576.tif 000030
2016525576.tif 000031