(57)【要約】本発明は、線維症を処置する方法、および細胞中のミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法、および、細胞のミトコンドリア中へのＲａｃＩの移入をモジュレートする方法であって、該細胞と、有効量のゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）シンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法を提供する。一実施形態において、本発明は、線維症（例えば、肺線維症）の処置をそれを必要としている動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において行う方法であって、該動物に有効量のゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）シンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ（例えば、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）を投与する工程を含む、方法を提供する。
2016519119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症の処置をそれを必要としている動物において行う方法であって、該動物に有効量のゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）シンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記線維症が、肺線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記動物に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
【化４１】
2016519119.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ２は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
各Ｒａは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃの任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１４は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１５は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１６は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒａ１およびＲｂ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲａ１およびＲｂ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｃ１およびＲｄ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｍおよびＲｎは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｐおよびＲｑは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｐおよびＲｑは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｐまたはＲｑの任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｔで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］、
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
線維症の処置をそれを必要としている動物において行う方法であって、該動物に有効量の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
【化４２】
2016519119.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ２は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
各Ｒａは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃの任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１４は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１５は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１６は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒａ１およびＲｂ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲａ１およびＲｂ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｃ１およびＲｄ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｍおよびＲｎは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｐおよびＲｑは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｐおよびＲｑは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｐまたはＲｑの任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｔで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］、
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法。
【請求項５】
前記動物に式Ｉ：
【化４３】
2016519119.tif 000055
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
細胞においてミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項４に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
【請求項７】
細胞においてミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項４に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
【請求項８】
細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項４に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
【請求項９】
細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項４に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
【請求項１０】
前記線維症が、肺線維症である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、式
【化４４】
2016519119.tif 000056
［式中、ｎは、０、１、２、または３であり、−−−−−で示される各結合は、独立に、存在し、または存在しない］のものである、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
−−−−−で示される各結合が存在する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ｎが、０である、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ｎが、１である、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ｎが、２である、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ｎが、３である、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、式
【化４５】
2016519119.tif 000057
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、式
【化４６】
2016519119.tif 000058
［式中、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、式
【化４７】
2016519119.tif 000059
［式中、
ｎは、０または１であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、式
【化４８】
2016519119.tif 000060
［式中、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで末端置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、Ｒａが、アリールであり、各ＲｂおよびＲｃが、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、任意のアリールが、１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、各ＲｄおよびＲｅが、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、式
【化４９】
2016519119.tif 000061
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Ｒｂは、フェニルまたはナフチルであり、かつ１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
−−−−−で示される各結合が、存在する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２が、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２が、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が、１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、式
【化５０】
2016519119.tif 000062
［式中、ｎは、０、１、２、または３であり、−−−−−で示される各結合は、独立に、存在し、または存在しない］のものである、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
−−−−−で示される各結合が存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｎが、０である、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ｎが、１である、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ｎが、２である、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
ｎが、３である、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２が、式
【化５１】
2016519119.tif 000063
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２が、式
【化５２】
2016519119.tif 000064
［式中、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ２が、式
【化５３】
2016519119.tif 000065
［式中、
ｎは、０または１であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ２が、式
【化５４】
2016519119.tif 000066
［式中、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ２が、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで末端置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、Ｒａが、アリールであり、各ＲｂおよびＲｃが、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、任意のアリールが、１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、各ＲｄおよびＲｅが、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項３から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ２が、式
【化５５】
2016519119.tif 000067
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Ｒｂは、フェニルまたはナフチルであり、かつ１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
−−−−−で示される各結合が、存在する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ＯＨである、請求項３から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項３から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＨである化合物のプロドラッグを投与する、請求項３から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つまたは複数が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の該１つまたは複数がＯＨである対応する化合物を提供するようにｉｎ  ｖｉｖｏで切断される基である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つまたは複数が、ピバロイルオキシメチルオキシ、ｓ−アシル−２−チオエチルオキシ、またはアミノ酸である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、
テトラメチル（Ｅ）−１，１−ビス（４，８−ジメチル−ノナ−３，７−ジエニル）−１，１−ビスホスホネート、
テトラエチル４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニル−１，１−ビスホスホネート、
テトラエチル（２Ｅ，６Ｅ）−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル−１，１−ビスホスホネート、
１−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４，８−ジメチル−ノナ−３，７−ジエニル−１，１−ビスホスホン酸、四ナトリウム塩、
テトラピバロイルオキシメチル（Ｅ）−１，１−ビス（４，８−ジメチル−ノナ−３，７−ジエニル）−１，１−ビスホスホネート、または
（２Ｅ，６Ｅ）−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン−１，１−ビスホスホネート、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項５１】
式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｍが、１〜２の整数である、請求項３から４または請求項５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｍが、１である、請求項３から４または請求項５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｍが、２である、請求項３から４または請求項５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが、１〜２の整数である、請求項３から４または請求項５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｘが、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−である、請求項３から４または請求項５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘが、−（ＣＨ２）−または
【化５６】
2016519119.tif 000068
である、請求項３から４または請求項５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ７が、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ７が、不飽和（Ｃ５〜Ｃ１５）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ７が、
【化５７】
2016519119.tif 000069
である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ７が、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ７が、
【化５８】
2016519119.tif 000070
である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ７が、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記ヘテロアリール環が、インドリルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７が、
【化５９】
2016519119.tif 000071
である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ７が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ７が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ７が、メチルまたは
【化６０】
2016519119.tif 000072
である、請求項３から４または請求項５１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ８が、Ｈまたはメチルである、請求項３から４または請求項５１から６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ８が、メチルである、請求項３から４または請求項５１から６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１３が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１３が、
【化６１】
2016519119.tif 000073
である、請求項３から４または請求項５１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１３が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または請求項５１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１３が、
【化６２】
2016519119.tif 000074
である、請求項３から４または請求項５１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１３が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている、請求項３から４または請求項５１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１３が、
【化６３】
2016519119.tif 000075
である、請求項３から４または請求項５１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１３が、
【化６４】
2016519119.tif 000076
である、請求項３から４または請求項５１から７０のいずれかに記載の化合物。
【請求項７８】
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｎが、１〜２の整数である、請求項３から４または７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｎが、１である、請求項３から４または７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｎが、２である、請求項３から４または７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｙが、−（ＣＨ２）−である、請求項３から４または７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１４が、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されている飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１４が、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されている不飽和（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１４が、不飽和（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１４が、
【化６５】
2016519119.tif 000077
である、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１４が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルが、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１４が、
【化６６】
2016519119.tif 000078
である、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１４が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルが、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１４が、
【化６７】
2016519119.tif 000079
である、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１４が、飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１４が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルが、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１４が、
【化６８】
2016519119.tif 000080
である、請求項３から４または７８から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１５が、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１５が、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１５が、
【化６９】
2016519119.tif 000081
である、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１５が、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
前記ヘテロアリール環が、インドリルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１５が、
【化７０】
2016519119.tif 000082
である、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１５が、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１５が、
【化７１】
2016519119.tif 000083
である、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１５が、メチルである、請求項３から４または７８から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである、請求項３から４または７８から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１６が、メチルである、請求項３から４または７８から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１６が、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である、請求項３から４または７８から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１６が、
【化７２】
2016519119.tif 000084
である、請求項３から４または７８から１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれＯＨである、請求項３から４または５１から１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ（ＮａＯ）２Ｏである、請求項３から４または５１から１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれアルコキシである、請求項３から４または５１から１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれエトキシである、請求項３から４または５１から１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
前記化合物が、
【化７３−１】
2016519119.tif 000085
【化７３−２】
2016519119.tif 000086
【化７３−３】
2016519119.tif 000087
【化７３−４】
2016519119.tif 000088
【化７３−５】
2016519119.tif 000089
【化７３−６】
2016519119.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１１２】
前記式Ｉの化合物、またはその前記薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、ジゲラニルビスホスホネート、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項３から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記化合物が、吸入によって投与される、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
線維症の予防的処置または治療的処置のための、請求項４または１１から１１１のいずれか一項に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１５】
ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするための、請求項４または１１から１１１のいずれか一項に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１６】
細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするための、請求項４または１１から１１１のいずれか一項に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１７】
動物において線維症を処置するのに有用な医薬を調製するための、請求項４または１１から１１１のいずれか一項に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１１８】
ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項４または１１から１１１のいずれか一項に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１１９】
細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項４または１１から１１１のいずれか一項に記載の式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１２０】
線維症の予防的処置または治療的処置のための、請求項４または１１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２１】
ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするための、請求項４または１１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２２】
細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするための、請求項４または１１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２３】
動物において線維症を処置するのに有用な医薬を調製するための、請求項４または１１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１２４】
ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項４または１１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１２５】
細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項４または１１から５０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２０１３年４月２５日に出願された米国仮出願第６１／８１６０５７号に対する優先権を主張する。この仮出願の内容の全体は本明細書中に参考として援用される。
政府支援の記述
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられた５Ｒ０１ＥＳ０１５９８１−０８の下で政府支援とともに行われた。政府は本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
重要かつ典型的な種類の肺線維症は石綿への曝露の後に起こり、これは間質性肺炎およびそれに続くコラーゲン沈着をもたらす。曝露を制限するために厳しい規制によるコントロールが敷かれているが、１３０万人超の就業者が危険なレベルの石綿に毎年曝露され続けている（Ａｔｔｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．ら、（ＭＭＷＲから再刊行、第５３巻、６２７〜６３２頁、２００４年）、Ｊａｍａ−Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２００４年、２９２巻、７９５〜７９６頁；およびＧｕｉｄｏｔｔｉ，  Ｔ．  Ｌ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００４年、１７０巻、６９１〜７１５頁）。
【０００４】
肺線維症の発達は、肺組織の異常なリモデリングをもたらす複雑なプロセスである。肺線維症の間の肺リモデリングのモデュレーションはあまり理解されておらず、疾患発達を予防する有効な治療の選択肢は生まれていない。このように、異常なリモデリングを制御する機序（複数可）を理解することは、治療のための有望な標的を提供し得る。
【０００５】
Ｈ２Ｏ２を含む活性酸素種（ＲＯＳ）の発生は、細胞外マトリックス沈着をモジュレートすることによって、組織傷害および結果として生じる線維症において決定的な役割を果たす（Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２０１０年、２８５巻、２５０６２〜２５０７３頁；およびＨｅ，  Ｃ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻、１５５９７〜１５６０７頁）。ＲＯＳの生成は、肺胞マクロファージによる石綿繊維の非効率的な食作用によって増強される（Ｍｏｓｓｍａｎ，  Ｂ．  Ｔ．ら、Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、１９８９年、８１巻、９１〜９４頁）。肺線維症を有する患者から得た肺胞マクロファージは、高レベルのＨ２Ｏ２を生成し、肺線維症の状況において肺胞マクロファージにおいて発生するＨ２Ｏ２の主要な源はミトコンドリアである（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻、１５５９７〜１５６０７頁）ことが示されてきた。ミトコンドリアの酸化ストレスを抑制すること、またはカタラーゼを投与することは、マウスにおける肺線維症の発達を減弱させるため、Ｈ２Ｏ２の発生は、肺傷害における線維化応答に決定的である（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻、１５５９７〜１５６０７頁；およびＭｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、２９７巻、Ｌ８４６〜Ｌ８５５頁。Ｒａｃ１は、グアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）−結合タンパク質のＲｈｏファミリーのメンバーである。Ｒａｃ１は、いくつかの細胞機能、例えば、マクロファージにおけるアクチン重合および移動、細胞接着、ならびに食作用を制御し、これらは全て石綿繊維を貪食するのに必要とされるプロセスである（Ｈａｌｌ，  Ａ．  Ｂ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２００６年、２４巻、３０５〜３１６頁；Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ａ．  Ｗ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９９９年、１０巻、１８３〜１９６頁；およびＷｅｌｌｓ，  Ｃ．  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、２００４年、１１７巻、１２５９〜１２６８頁）。Ｒｈｏ  ＧＴＰ−結合タンパク質、例えば、Ｒａｃ１におけるＣ末端システイン残基は、ゲラニルゲラニル化によって修飾することができる。この翻訳後修飾は、Ｒａｃ１活性化、および他のタンパク質との相互作用のために重要である（Ｚｅｎｇ，  Ｐ．  Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、２２巻、１１２４〜１１３４頁）。
Ｒａｃ１は、石綿症を有する患者から得た肺胞マクロファージにおいて活性であることが最近示された（Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２０１２年、２８７巻、３３０１〜３３１２頁）。この報告によってまた、肺胞マクロファージのミトコンドリアにおけるＲａｃ１活性化が肺において活性酸素種（ＲＯＳ）、例えば、ペルオキシドを増加させること、およびＲａｃ１を欠損しているマウスが野性型マウスに対してより少ないＲＯＳおよび線維症の減少を示すことが示された。Ｒａｃ１の活性は、これに関して、Ｒａｃ１のＣ末端システイン残基に依存することが示された。米国特許第７，２６８，１２４号および国際出願第ＷＯ２０１４／００８４０７号は、ＧＧＰＰシンターゼ阻害剤としての活性を有すると報告される化合物について記載している。
線維症、例えば、肺線維症を処置するのに有用である化合物および方法が現在必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，２６８，１２４号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１４／００８４０７号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｔｔｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．ら、（ＭＭＷＲから再刊行、第５３巻、６２７〜６３２頁、２００４年）、Ｊａｍａ−Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２００４年、２９２巻、７９５〜７９６頁
【非特許文献２】Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，  Ｔ．  Ｌ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００４年、１７０巻、６９１〜７１５頁
【非特許文献３】Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２０１０年、２８５巻、２５０６２〜２５０７３頁
【非特許文献４】Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻、１５５９７〜１５６０７頁
【非特許文献５】Ｍｏｓｓｍａｎ，  Ｂ．  Ｔ．ら、Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、１９８９年、８１巻、９１〜９４頁
【非特許文献６】Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、２９７巻、Ｌ８４６〜Ｌ８５５頁
【非特許文献７】Ｈａｌｌ，  Ａ．  Ｂ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２００６年、２４巻、３０５〜３１６頁
【非特許文献８】Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ａ．  Ｗ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９９９年、１０巻、１８３〜１９６頁
【非特許文献９】Ｗｅｌｌｓ，  Ｃ．  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、２００４年、１１７巻、１２５９〜１２６８頁
【非特許文献１０】Ｚｅｎｇ，  Ｐ．  Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、２２巻、１１２４〜１１３４頁
【非特許文献１１】Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２０１２年、２８７巻、３３０１〜３３１２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、線維症（例えば、肺線維症）を処置するのに有用な方法、および細胞中のミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法、および細胞、特にマクロファージのミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートする方法を提供する。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、線維症（例えば、肺線維症）の処置をそれを必要としている動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において行う方法であって、該動物に有効量のゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）シンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ（例えば、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において線維症（例えば、肺線維症）を処置する方法であって、この動物に式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ
【化１】
2016519119.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ２は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
各Ｒａは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃの任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｍＲｎ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｍＲｎ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｍＲｎ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１４は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１５は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｍＲｎ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１６は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｍＲｎ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒａ１およびＲｂ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲａ１およびＲｂ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｃ１およびＲｄ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｍおよびＲｎは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｐおよびＲｑは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｐおよびＲｑは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｐまたはＲｑの任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｓＲｔ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｓＲｔで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］、
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において線維症（例えば、肺線維症）を処置する方法であって、この動物に式Ｉ
【化２】
2016519119.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ２は、鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、または−ＮＲｂＲｃで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
各Ｒａは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
各ＲｂおよびＲｃは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、細胞におけるミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法であって、該細胞と、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートする方法であって、該細胞と、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、細胞におけるミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法であって、該細胞と、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートする方法であって、該細胞と、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、線維症の予防的処置または治療的処置のための、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明はまた、ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするための、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
本発明はまた、細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするための、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
本発明はまた、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において線維症を処置するのに有用な医薬を調製するための、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２１】
本発明はまた、細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、本明細書に記載のような式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、線維症の予防的処置または治療的処置のための、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
本発明はまた、ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするための、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
本発明はまた、細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするための、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
本発明はまた、動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において線維症を処置するのに有用な医薬を調製するための、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２６】
本発明はまた、ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２７】
本発明はまた、細胞のミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、本明細書に記載のような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】マクロファージをＤＧＢＰ（１０ｍＭ）の存在下または非存在下で培養し、次いで、クリソタイル石綿（１０μｇ／ｃｍ２）に曝露させた。Ｈ２Ｏ２発生を、ｐＨＰＡアッセイによって決定した。ｎ＝３；＊ｐ＜０．０５。
【００２９】
【図２】マクロファージをＤＧＢＰ（１０ｍＭ）の存在下または非存在下で培養し、次いで、クリソタイル石綿（１０μｇ／ｃｍ２）に曝露させた。ミトコンドリアを単離し、Ｈ２Ｏ２発生をｐＨＰＡアッセイによって決定した。ｎ＝３；全ての他の群に対して＊ｐ＜０．０５、およびクリソタイル＋ビヒクルに対して＊＊ｐ＜０．０５。
【００３０】
【図３】マクロファージを、空またはＦｌａｇ−Ｒａｃ１でトランスフェクトした。次いで、細胞をＤＧＢＰの存在下または非存在下で示した濃度にて培養した。翌日、細胞をクリソタイル石綿（１０μｇ／ｃｍ２）に１時間曝露させた。（Ａ）ミトコンドリアを単離し、免疫ブロット分析を、Ｆｌａｇ−Ｒａｃ１について行った。（Ｂ）全細胞溶解物を単離し、Ｒａｐ１Ａについての免疫ブロット分析を行った。
【００３１】
【図４】ＤＧＢＰは、肺の酸化ストレスを阻害する。ＷＴマウスを、クリソタイル石綿（１００μｇ、ｉ．ｔ．）に曝露させた。浸透圧皮下ポンプによって水またはＤＧＢＰを投与した。２１日後にマウスを安楽死させ、グルタチオンアッセイのために肺を取り出した。条件毎にｎ＝６。＊ｐ＜０．０５。
【００３２】
【図５】ＤＧＢＰは、石綿により誘発される肺線維症を減弱させる。ＷＴマウスを、クリソタイル石綿（１００μｇ、ｉ．ｔ．）に曝露させた。皮下浸透圧ポンプによって水またはＤＧＢＰを投与した。２１日後にマウスを安楽死させ、線維症をヒドロキシプロリンアッセイによって決定した。条件毎にｎ＝３。＊ｐ＜０．０５。
【００３３】
【図６】ＤＧＢＰは、ブレオマイシンにより誘発される肺線維症を減弱させる。ＷＴマウスを、ブレオマイシン２．０Ｕ／ｋｇ、ｉ．ｔに曝露させた。浸透圧皮下ポンプによって水またはＤＧＢＰを投与した。２１日後にマウスを安楽死させ、線維症をヒドロキシプロリンアッセイによって決定した。条件毎にｎ＝３。＊ｐ＜０．０５。
【００３４】
【図７】ＩＰＦ患者からの肺胞マクロファージは、酸化ストレスおよびＲａｃ１活性を増加させた。（Ａ）正常な対象（ｎ＝５）およびＩＰＦ患者（ｎ＝７）。Ｈ２Ｏ２活性は、ｐＨＰＡアッセイによって測定した。＊ｐ＜０．０５、正常対ＩＰＦのミトコンドリア。（Ｂ）正常な対象（ｎ＝３）およびＩＰＦ患者（ｎ＝４）。ミトコンドリアを単離し、Ｒａｃ１についての免疫ブロット分析を行った。ＶＤＡＣに対して標準化したミトコンドリアのＲａｃ１免疫ブロットのデンシトメトリー。正常対ＩＰＦには、有意差はない。（Ｃ）正常な対象（ｎ＝５）およびＩＰＦ患者（ｎ＝７）。全細胞溶解物を単離し、Ｒａｃ１についての免疫ブロットを行った。代表的な免疫ブロットを示す。（Ｄ）正常な対象（ｎ＝８）およびＩＰＦ患者（ｎ＝６）。Ｒａｃ１活性を、Ｇ−ＬＩＳＡによって測定した。＊ｐ＜０．０５
【００３５】
【図８】ジゲラニルビスホスホネートは、Ｒａｃ１のミトコンドリア移入およびミトコンドリアのＨ２Ｏ２生成を減弱させる。（Ａ）イソプレノイド経路の概略的なフローダイヤグラム。（Ｂ）ジゲラニルビスホスホネート（ＤＧＢＰ）の化学構造。（Ｃ）ＤＧＢＰは、ＧＧＰＰシンターゼを阻害する。（Ｄ）マクロファージを空またはＦｌａｇ−Ｒａｃ１（ＷＴ）でトランスフェクトした。細胞を水またはＤＧＢＰと共に一晩培養し、クリソタイル（１０μｇ／ｃｍ２）に９０分間曝露させた。免疫ブロット分析を、単離したミトコンドリアにおいてＦｌａｇまたはＶＤＡＣについて行った。（Ｅ）マクロファージを、（Ａ）におけるようにトランスフェクトした。Ｒａｐ１Ａについての免疫ブロット分析を、単離した細胞質において行った。（Ｆ）マクロファージ（ｎ＝５）をＤＧＢＰの存在下または非存在下で一晩培養し、クリソタイル（１０μｇ／ｃｍ２）に９０分間曝露させた。Ｈ２Ｏ２を測定した。これを、ｎモル／１０６細胞で表す。全ての他の条件に対して＊Ｐ＜０．０００１。
【００３６】
【図９】（Ａ）ＤＧＢＰは、酸化ストレス、およびブレオマイシンにより誘発される肺線維症の発達を抑制する。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、食塩水（ｎ＝６）またはブレオマイシン（１．３（ｎ＝６）もしくは２．０（ｎ＝４）Ｕ／ｋｇ）を気管内投与した。肺胞マクロファージを、２１日後に単離した。ミトコンドリアを単離し、Ｈ２Ｏ２をｐＨＰＡアッセイによって測定した。これを、ｐモル／ｍｇで表す。食塩水に対して＊ｐ＜０．０００１、１．３Ｕ／ｋｇに対して＊＊ｐ。（Ｂ）ビヒクル（水）またはＤＧＢＰを含有する浸透圧ポンプを、皮下に埋め込んだ。ＤＧＢＰを、０．２ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。食塩水またはブレオマイシン（２．０Ｕ／ｋｇ）を、気管内に投与した。肺胞マクロファージは、２１日後に得た。免疫ブロット分析を、単離したミトコンドリア中のＲａｃ１について、および細胞質中のＲａｐ１Ａについて行った。（Ｃ）グルタチオンアッセイのために肺を摘出し、ホモジナイズした。ジスルフィド形態の総ＧＳＨを、％ＧＳＳＧとして表した。＊ｐ＜０．０３２、水（ｎ＝６）対ＤＧＢＰ（ｎ＝７）。（Ｄ）ＢＡＬ液中の活性ＴＧＦ−βを、ＥＬＩＳＡによって測定した。ｐ＜０．０００２、水（ｎ＝７）対ＤＧＢＰ（ｎ＝７）。（Ｅ）および（Ｆ）肺を摘出し、マッソン三色染色のために処理した。顕微鏡写真は、（Ｅ）１５の水および（Ｆ）１５のＤＧＢＰの代表である。（Ｇ）ヒドロキシプロリンアッセイのために肺をホモジナイズした。これをｍｇ／ｇで表す。＊ｐ＜０．０１２５、水（ｎ＝７）対ＤＧＢＰ（ｎ＝８）。
【００３７】
【図１０】ＤＧＢＰは、ブレオマイシンにより誘発される肺線維症の進行を減弱させる。（Ａ）実験計画の略図。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ブレオマイシン（２．０Ｕ／ｋｇ）を気管内に投与した。水またはＤＧＢＰを含有する浸透圧ポンプを、７日後に皮下に埋め込んだ。ＤＧＢＰを、０．２ｍｇ／ｋｇ／日で送達した。マウスはブレオマイシンの２１日後に安楽死させた。肺を取り出し、マッソン三色染色のために処理した。顕微鏡写真は、（Ｂ）８匹の水で処置した動物および（Ｃ）１１匹のＤＧＢＰで処置した動物の代表である。（Ｄ）ヒドロキシプロリンアッセイのために肺をホモジナイズした。ｐ＜０．０５、水（ｎ＝８）対ＤＧＢＰ（ｎ＝１１）。
【００３８】
【図１１ＡＢＣＤ】ＤＧＢＰは、酸化ストレス、およびクリソタイルにより誘発される肺線維症の発達を抑制する。Ｃ５７Ｂｌ／６ＷＴマウスに、水またはＤＧＢＰを含有する浸透圧ポンプを皮下に埋め込んだ。マウスを、食塩水またはクリソタイル（１００μｇ／５０ｍｌ、ＮＳ）に気管内曝露させた。２１日後、（Ａ）肺胞マクロファージを、ＢＡＬによって単離した。Ｒａｃ１についての免疫ブロット分析を、単離したミトコンドリアにおいて行った。（Ｂ）肺を摘出し、グルタチオンアッセイのために５−スルホサリチル酸中でホモジナイズした。ジスルフィド型における総ＧＳＨは、％ＧＳＳＧとして表した。＊ｐ＜０．０２１０、水（ｎ＝５）対ＤＧＢＰ（ｎ＝４）。肺を取り出し、マッソン三色染色のために処理した。顕微鏡写真は、（Ｃ）水（ｎ＝８）および（Ｄ）ＤＧＢＰ（ｎ＝６）の代表である。（Ｅ）肺を抽出し、ヒドロキシプロリンアッセイのためにホモジナイズした。＊ｐ＜０．０２５３、水（ｎ＝７）対ＤＧＢＰ（ｎ＝６）。（Ｆ）ＴＨＰ−１、（Ｇ）ＭＬＥ−１２、および（Ｈ）ＨＬＦ−１細胞を、ＤＧＢＰ（１０μＭ）の存在下または非存在下で一晩培養した。細胞を、クリソタイル（１０μｇ／ｃｍ２）に１時間曝露させた。Ｈ２Ｏ２生成を、単離したミトコンドリアにおいてｐＨＰＡアッセイによって測定した。（Ｆ）＊ｐ＜０．０００１、クリソタイル対全ての他の条件；（Ｇ）＊ｐ＜０．０００１、クリソタイル（１６０〜２００分）対クリソタイル＋ＤＧＢＰ（１６０〜２００分）；（Ｈ）＊ｐ＜０．０００１、対照対クリソタイル（１６０〜２００分）；＊＊ｐ＜０．０００１、クリソタイル対クリソタイル＋ＤＧＢＰ（１２０〜２００分）。全ての条件についてｎ＝３。
【図１１ＥＦＧＨ】同上
【発明を実施するための形態】
【００３９】
そうではないと記載しない限り、下記の定義を使用する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖状および分岐状の基の両方を表すが、個々のラジカル、例えば、プロピルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、分岐鎖異性体、例えば、イソプロピルについては具体的に言及する。アリールは、約９〜１０個の環原子を有するフェニルラジカルまたはオルト縮合二環式炭素環ラジカルであって、少なくとも１つの環が芳香族である二環式炭素環ラジカルを表す。
【００４０】
ヘテロアリールは、炭素、ならびにそれぞれが非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ）（Ｘは存在しない、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる、５個または６個の環原子を含有する単環式芳香族環のラジカルと、それぞれが非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカルであって、少なくとも１個のヘテロ原子を含む少なくとも１つの環が芳香族である二環式複素環のラジカルとを包含する。
【００４１】
本明細書において使用する場合、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖、および鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖は、それぞれ、１）このアリールまたはヘテロアリールの１個の原子に結合しているアルキル鎖の１つのポーション、およびこのアリールまたはヘテロアリールの異なる原子に結合しているアルキル鎖の別のポーションを有するように、鎖内にアリールまたはヘテロアリールを有するアルキル鎖、ならびに２）このアリールまたはヘテロアリールで終結しているアルキル鎖を含む。
【００４２】
本発明の一実施形態において、Ｒ７の鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖は、このアリールまたはヘテロアリールの１個の原子に結合しているアルキル鎖の１つのポーション、およびこのアリールまたはヘテロアリールの異なる原子に結合しているアルキル鎖の別のポーションを有するように、鎖内にアリールまたはヘテロアリールを含む。
【００４３】
「アミノ酸」という用語は、Ｄ型またはＬ型の天然アミノ酸の残基（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）、ならびに非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン（ｃｉｔｒｕｌｉｎｅ）、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）を含む。アミノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意の他の好都合な結合のポイントを介して、例えば、システインの硫黄などを介して式Ｉの化合物の残部に連結することができる。本発明の一実施形態において、アミノ酸が式Ｉの化合物中のリンに連結しているとき、アミノ酸は、アミノ末端またはアミノ酸の別の窒素を介して連結している。
【００４４】
線維症は典型的には、反応プロセス、例えば、器官または組織の正常な発達の一環ではない傷害に対する応答の間の過剰な線維性結合組織の形成に関与する。この用語は、例えば、肺線維症ならびに肝臓（すなわち、肝線維症）および他の組織の線維症を含む。
【００４５】
「処置する」、「処置」または「処置すること」という用語は、これが疾患または状態に関する範囲で、疾患もしくは状態が起こることを予防すること、疾患もしくは状態を阻害すること、疾患もしくは状態を除去すること、および／または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を軽減することを含む。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、当技術分野でよく理解され、ｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、動物、例えば、哺乳動物において）薬学的に活性な化合物に変換される化合物を含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８０年、第１６巻、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、６１頁および４２４頁を参照されたい。特に、リン含有化合物（例えば、ホスホネート）のプロドラッグ形態を調製するのに適したいくつかの基は公知である。例えば、Ｇａｌｍａｒｉｎｉ  ＣＭら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、２００３年、１０７巻（１号）、１４９〜１５４頁；Ｗａｇｎｅｒ，  Ｃ．  Ｒ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０００年、２０巻、４１７〜５１頁；ＭｃＧｕｉｇａｎ，  Ｃ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２年、１７巻、３１１〜３２１頁；およびＣｈａｐｍａｎ，  Ｈ．ら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２００１年、２０巻、１０８５〜１０９０頁およびＷｉｅｍｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年、１６巻（７号）、３６５２〜３６６０頁を参照されたい。本発明は、適切なｉｎ  ｖｉｖｏの加水分解性基から調製したホスホネートプロドラッグ類似体を含む。
【００４７】
細胞を接触させる工程が関与する方法として、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる工程およびｉｎ  ｖｉｖｏで接触させる工程（例えば、動物、例えば、ヒトを含む哺乳動物中の細胞）が挙げられる。
【００４８】
キラル中心を有する式Ｉの化合物は、光学活性な形態およびラセミ体で存在し、光学活性な形態およびラセミ体で単離され得ることを当業者は認識する。例えば、式Ｉの化合物における１個または両方のリン原子がキラル中心であることが可能である。いくつかの化合物は、多型を示し得る。式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性な形態、多形形態、もしくは立体異性体の形態、またはこれらの混合物を包含することができ、どのように光学活性な形態を調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割によって、光学活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離によって）、および当技術分野で周知である標準的な試験を使用してどのように酵素阻害活性を決定するかについては当技術分野で周知であることを理解すべきである。
【００４９】
ラジカル、置換基、および範囲について下記で一覧表示する特定の値および好ましい値は、例示のみのためである。これらはラジカルおよび置換基について規定される範囲内の他の規定される値または他の値を除外しない。特定の値は、その化合物が本発明の方法において有用である式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩならびに全てのサブ式（例えば、式ＩＩａ、ＩＩＩａ）についての値である。１つまたは複数の値は、合わせられ得る。
【００５０】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルでよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシでよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルでよく、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシでよく、アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルでよい。ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（もしくはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）でよい。
【００５１】
Ｒ１についての特定の値は、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００５２】
Ｒ１についての別の特定の値は、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００５３】
Ｒ１についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００５４】
Ｒ１についての別の特定の値は、１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００５５】
Ｒ１についての別の特定の値は、式
【化３】
2016519119.tif 000005
［式中、ｎは、０、１、２、または３であり、−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかである］のものである。
【００５６】
ｎについての特定の値は、０である。
【００５７】
ｎについての別の特定の値は、１である。
【００５８】
ｎについての別の特定の値は、２である。
【００５９】
ｎについての別の特定の値は、３である。
【００６０】
Ｒ１についての別の特定の値は、式
【化４】
2016519119.tif 000006
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００６１】
Ｒ１についての別の特定の値は、式
【化５】
2016519119.tif 000007
［式中、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００６２】
Ｒ１についての別の特定の値は、式
【化６】
2016519119.tif 000008
［式中、
ｎは、０または１であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００６３】
Ｒ１についての別の特定の値は、式
【化７】
2016519119.tif 000009
［式中、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００６４】
Ｒ１についての別の特定の値は、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで末端置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、Ｒａは、アリールであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、任意のアリールは、１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００６５】
Ｒ１についての別の特定の値は、式
【化８】
2016519119.tif 000010
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Ｒｂは、フェニルまたはナフチルであり、かつ１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００６６】
Ｒ２についての特定の値は、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００６７】
Ｒ２についての別の特定の値は、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００６８】
Ｒ２についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００６９】
Ｒ２についての別の特定の値は、１つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００７０】
【化９】
2016519119.tif 000011
Ｒ２についての別の特定の値は、式
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかである］のものである。
【００７１】
Ｒ２についての別の特定の値は、式
【化１０】
2016519119.tif 000012
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００７２】
Ｒ２についての別の特定の値は、式
【化１１】
2016519119.tif 000013
［式中、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００７３】
Ｒ２についての別の特定の値は、式
【化１２】
2016519119.tif 000014
［式中、
ｎは、０または１であり、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００７４】
Ｒ２についての別の特定の値は、式
【化１３】
2016519119.tif 000015
［式中、
ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｄＲｅ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００７５】
Ｒ２についての別の特定の値は、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃで末端置換されている飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、Ｒａは、アリールであり、各ＲｂおよびＲｃは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、任意のアリールは、１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒ２についての別の特定の値は、式
【化１４】
2016519119.tif 000016
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Ｒｂは、フェニルまたはナフチルであり、かつ１つまたは複数のカルボキシまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］のものである。
【００７６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれについての特定の値は、ＯＨである。
【００７７】
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６についての別の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００７８】
特定の化合物は、化合物のプロドラッグであって、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＨであるプロドラッグである。
【００７９】
別の特定の化合物は、プロドラッグであって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つまたは複数は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の該１つまたは複数がＯＨである対応する化合物を提供するようにｉｎ  ｖｉｖｏで切断される基であるプロドラッグである。
【００８０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６についての別の特定の値は、ピバロイルオキシメチルオキシ、ｓ−アシル−２−チオエチルオキシ、またはアミノ酸である。
【００８１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、ジゲラニルビスホスホネート、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００８２】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、（（６Ｅ，１１Ｅ）−２，６，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−２，６，１１，１５−テトラエン−９，９−ジイル）ジホスホン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００８３】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化１５】
2016519119.tif 000017
テトラメチル（Ｅ）−１，１−ビス（４，８−ジメチル−ノナ−３，７−ジエニル）−１，１−ビスホスホネート、
【化１６】
2016519119.tif 000018
テトラエチル４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニル−１，１−ビスホスホネート（６）、
【化１７】
2016519119.tif 000019
テトラエチル（２Ｅ，６Ｅ）−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル−１，１−ビスホスホネート（１１）、
【化１８】
2016519119.tif 000020
１−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４，８−ジメチル−ノナ−３，７−ジエニル−１，１−ビスホスホン酸、四ナトリウム塩（１２）、
【化１９】
2016519119.tif 000021
テトラピバロイルオキシメチル（Ｅ）−１，１−ビス（４，８−ジメチル−ノナ−３，７−ジエニル）−１，１−ビスホスホネート（１３）、または
【化２０】
2016519119.tif 000022
（２Ｅ，６Ｅ）−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン−１，１−ビスホスホネート（１４）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００８４】
また提供するのは、本発明の方法において使用するための式ＩＩａまたは式ＩＩＩａ、
【化２１】
2016519119.tif 000023
［式中、
Ｒ７は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ  シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ  シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立に、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ  シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１４は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ  シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１５は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ  シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
Ｒ１６は、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、鎖において１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ  シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されており、
各Ｒａ１およびＲｂ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲａ１およびＲｂ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｃ１およびＲｄ１は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｍおよびＲｎは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各ＲｐおよびＲｑは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、あるいはＲｐおよびＲｑは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｐまたはＲｑの任意のアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｓＲｔ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｔで任意選択で置換されており、ここで、各ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
の化合物またはその塩である。
【００８５】
特定の化合物は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００８６】
特定の化合物は、式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００８７】
Ｘについての特定の値は、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｍは、１〜２の整数である。
【００８８】
Ｘについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｍは、１である。
【００８９】
Ｘについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｍは、２である。
【００９０】
Ｘについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、１〜２の整数である。
【００９１】
Ｘについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−であり、ｍは、１〜２の整数である。
【００９２】
Ｘについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）−または
【化２２】
2016519119.tif 000024
である。
【００９３】
Ｒ７についての特定の値は、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９４】
Ｒ７についての別の特定の値は、不飽和（Ｃ５〜Ｃ１５）アルキル鎖である。
【００９５】
Ｒ７についての別の特定の値は、
【化２３】
2016519119.tif 000025
である。
【００９６】
Ｒ７についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９７】
Ｒ７についての別の特定の値は、
【化２４−１】
2016519119.tif 000026
【化２４−２】
2016519119.tif 000027
である。
【００９８】
Ｒ７についての別の特定の値は、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【００９９】
Ｒ７についての別の特定の値は、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、ヘテロアリール環は、インドリルである。
【０１００】
Ｒ７についての別の特定の値は、
【化２５】
2016519119.tif 000028
である。
【０１０１】
Ｒ７についての別の特定の値は、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキル鎖である。
【０１０２】
Ｒ７についての別の特定の値は、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖である。
【０１０３】
Ｒ７についての別の特定の値は、メチルまたは
【化２６】
2016519119.tif 000029
である。
【０１０４】
Ｒ８についての特定の値は、Ｈまたはメチルである。
【０１０５】
Ｒ８についての別の特定の値は、メチルである。
【０１０６】
Ｒ１３についての特定の値は、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１０７】
Ｒ１３についての別の特定の値は、
【化２７】
2016519119.tif 000030
である。
【０１０８】
Ｒ１３についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１０９】
Ｒ１３についての別の特定の値は、
【化２８】
2016519119.tif 000031
である。
【０１１０】
Ｒ１３についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている。
【０１１１】
Ｒ１３についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている。
【０１１２】
Ｒ１３についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ１５）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｍＲｎ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている。
【０１１３】
Ｒ１３についての別の特定の値は、
【化２９】
2016519119.tif 000032
である。
【０１１４】
Ｒ１３についての別の特定の値は、
【化３０】
2016519119.tif 000033
である。
【０１１５】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１１６】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１１７】
Ｙについての特定の値は、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｎは、１〜２の整数である。
【０１１８】
Ｙについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｎは、１である。
【０１１９】
Ｙについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、ｎは、２である。
【０１２０】
Ｙについての別の特定の値は、−（ＣＨ２）−である。
【０１２１】
Ｒ１４についての特定の値は、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されている飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１２２】
Ｒ１４についての別の特定の値は、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されている不飽和（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている。
【０１２３】
Ｒ１４についての別の特定の値は、不飽和（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキル鎖である、
【０１２４】
Ｒ１４についての別の特定の値は、
【化３１】
2016519119.tif 000034
である。
【０１２５】
Ｒ１４についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている。
【０１２６】
Ｒ１４についての別の特定の値は、
【化３２】
2016519119.tif 000035
である。
【０１２７】
Ｒ１４についての別の特定の値は、飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１２８】
Ｒ１４についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている。
【０１２９】
Ｒ１４についての別の特定の値は、
【化３３−１】
2016519119.tif 000036
【化３３−２】
2016519119.tif 000037
である。
【０１３０】
Ｒ１４についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、アリール、ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている。
【０１３１】
Ｒ１４についての別の特定の値は、
【化３４】
2016519119.tif 000038
である。
【０１３２】
Ｒ１５についての特定の値は、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１３３】
Ｒ１５についての別の特定の値は、鎖において１つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１３４】
Ｒ１５についての別の特定の値は、
【化３５−１】
2016519119.tif 000039
【化３５−２】
2016519119.tif 000040
である。
【０１３５】
Ｒ１５についての別の特定の値は、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１３６】
Ｒ１５についての別の特定の値は、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、ヘテロアリール環は、インドリルである。
【０１３７】
Ｒ１５についての別の特定の値は、
【化３６】
2016519119.tif 000041
である。
【０１３８】
Ｒ１５についての別の特定の値は、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１３９】
Ｒ１５についての別の特定の値は、
【化３７】
2016519119.tif 000042
である。
【０１４０】
Ｒ１５についての別の特定の値は、メチルである。
【０１４１】
Ｒ１６についての特定の値は、Ｈまたはメチルである。
【０１４２】
Ｒ１６についての別の特定の値は、メチルである。
【０１４３】
Ｒ１６についての別の特定の値は、不飽和（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖である。
【０１４４】
Ｒ１６についての別の特定の値は、
【化３８】
2016519119.tif 000043
である。
【０１４５】
特定の化合物は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＯＨである化合物である。
【０１４６】
特定の化合物は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ（ＮａＯ）２Ｏである化合物である。
【０１４７】
特定の化合物は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれアルコキシである化合物である。
【０１４８】
特定の化合物は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれエトキシである化合物である。
【０１４９】
特定の化合物は、
【化３９−１】
2016519119.tif 000044
【化３９−２】
2016519119.tif 000045
【化３９−３】
2016519119.tif 000046
【化３９−４】
2016519119.tif 000047
【化３９−５】
2016519119.tif 000048
【化３９−６】
2016519119.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１５０】
特定の化合物は、
【化４０−１】
2016519119.tif 000050
【化４０−２】
2016519119.tif 000051
【化４０−３】
2016519119.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１５１】
本発明はまた、Ｅ１〜Ｅ１３と標識される下記の実施形態を提供する。
Ｅ１：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１〜３つのハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されている］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ２。一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、１〜３つのハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されている飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されている］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ３：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ４：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ５：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ１５）アルキル鎖であり、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ６：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、飽和もまたは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ７：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ８が、メチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは２つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されている］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ８：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されている］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ９：一実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｍＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｍが、１〜２の整数であり、
Ｒ７が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、
Ｒ８が、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１３が、飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖である］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ１０：一実施形態は、式ＩＩＩ
［式中、
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｎが、１〜２の整数であり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１４が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、
Ｒ１５が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、
Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ１１：一実施形態は、式ＩＩＩ
［式中、
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｎが、１〜２の整数であり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１４が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、
Ｒ１５が、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、１つもしくは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ１２：一実施形態は、式ＩＩＩ
［式中、
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）−であり、
ｎが、１〜２の整数であり、
各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立に、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ１４が、鎖において１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されており、
Ｒ１５が、Ｈ、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であって、１つもしくは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＨ２で任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、
Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである］
の化合物の群またはその塩を提供する。
Ｅ１３：任意のアリールが、フェニルであり、ここで、任意のヘテロアリールが、５〜６個の環原子を含み、この内、１〜４個は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、これらのいずれかは、１つまたは２つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されていてもよい、実施形態Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか。
【０１５２】
本発明はまた、式ＩＩ［式中、Ｒ７が、１つまたは複数のヘテロアリール環を含み、かつ鎖において１つまたは複数のアリール環を任意選択で含む、飽和または不飽和の（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル鎖であり、ここで、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されている］の化合物を提供する。
【０１５３】
本発明はまた、式Ｉ［式中、Ｒ７が、−（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキル−Ｚ１であり、ここで、（Ｃ５〜Ｃ２０）アルキルは、飽和または不飽和であり、かつ１つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲｍＲｎ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑで任意選択で置換されており、Ｚ１は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲａ１Ｒｂ１、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１で任意選択で置換されているヘテロアリールである］の化合物を提供する。
【０１５４】
Ｚ１についての特定の値は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（もしくはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）である。
【０１５５】
Ｚ１についての別の特定の値は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）である。
【０１５６】
Ｚ１についての別の特定の値は、フリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはそのＮ−オキシド）である。
【０１５７】
Ｚ１についての別の特定の値は、インドリルである。
【０１５８】
化合物が安定的な無毒性の酸または塩基塩を形成するために十分に塩基性または酸性である場合において、塩としての化合物の投与は適当であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェートと共に形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む適切な無機塩も形成し得る。
【０１５９】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えば、アミンと、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸とを反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた作製することができる。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤化し、選択した投与経路に適合された種々の形態で、すなわち、経口または非経口で、静脈内、筋内、局所的または皮下経路によって、哺乳動物宿主、例えば、ヒト患者に投与することができる。
【０１６１】
このように、本化合物は、薬学的に許容されるビヒクル、例えば、不活性な希釈剤または吸収できる食用に適した担体と組み合わせて、全身的に、例えば、経口的に投与され得る。これらは硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよいし、または患者の食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口の治療上の投与のために、活性化合物は、１種または複数の賦形剤と合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ剤などの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物および調製物の百分率は、当然ながら変化し得、好都合には所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
【０１６２】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、下記を含有し得る。結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香料を加え得る。単位剤形がカプセル剤であるとき、これは上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、植物性油またはポリエチレングリコールを含有し得る。様々な他の材料は、コーティングとして、または固体単位剤形の物理的形態をその他の方法で修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および香料、例えば、サクランボまたはオレンジフレーバーを含有し得る。当然ながら、任意の単位剤形の調製において使用される任意の材料は、用いられる量で薬学的に許容され実質的に無毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、持続放出調製物および装置中に組み込まれ得る。
【０１６３】
活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液剤は、水中で無毒性の界面活性剤と任意選択で混合して調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中で、ならびに油中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止する保存剤を含有する。
【０１６４】
注射または注入に適した医薬品剤形は、任意選択でリポソームに封入されている無菌の注射用または注入用の溶液剤または分散剤の即時調製のために適合された活性成分を含む、無菌水溶液または分散剤または無菌散剤を含むことができる。全ての場合において、最終の剤形は、製造および貯蔵の条件下で無菌、液体および安定的であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物性油、無毒性グリセリルエステル、および適切なこれらの混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中で使用することによって実現することができる。
【０１６５】
無菌注射用溶液剤は、必要に応じて様々な上記で列挙した他の成分と共に、適当な溶媒中に必要とされる量の活性化合物を組み込み、それに続き濾過滅菌することによって調製される。無菌注射用溶液剤の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって従前に無菌濾過した溶液中に存在する活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末が生じる。
【０１６６】
局所投与のために、本化合物は、すなわち、液体であるとき、純粋な形態で適用され得る。しかし、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、これらを皮膚に組成物または製剤として投与することが一般に望ましい。
【０１６７】
有用な固体担体として、微粉化した固体、例えば、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体担体は、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここでは本化合物は、任意選択で無毒性の界面活性剤の補助を伴って有効なレベルで溶解または分散させることができる。補助薬、例えば、芳香剤およびさらなる抗微生物剤を加えて、所与の使用のために特性を最適化することができる。結果として生じた液体組成物は、吸収パッドから塗布してもよいし、包帯および他の包帯材に含浸させるように使用してもよいし、またはポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧してもよい。
【０１６８】
増粘剤、例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変鉱物材料はまた、液体担体と共に用いて使用者の皮膚への直接的な塗布のための塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、ソープなどを形成させることもできる。
【０１６９】
式Ｉの化合物を皮膚へ送達するために使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野において公知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１７０】
式Ｉの化合物はまた、吸入によって投与することもできる。肺内または経鼻投与に適した製剤は典型的には、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲、例えば、０．５、１、３０、３５などの粒径を有し、これは肺胞嚢に達するように、鼻道を通る急速な吸入によって、または口を通る吸入によって投与される。適切な製剤として、活性成分の水性または油性の溶液剤が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末の投与に適した製剤は、慣用的な方法を使用して調製され得る。式Ｉの化合物は、ネブライザー、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用したエアロゾル送達のために製剤化することができる。ネブライザーの非限定的例として、適応型エアロゾル送達技術を利用するネブライザーを含む噴霧式、ジェット、超音波、加圧式、振動多孔板、または同等のネブライザーが挙げられる。
【０１７１】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるこれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性、およびｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物における有効投与量のヒトへの外挿のための方法は、当技術分野において公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１７２】
処置における使用のために必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択した特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置する状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当の医師または臨床医の考え次第である。
【０１７３】
所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２つ、３つ、４つもしくはそれ超の部分用量として提示され得る。部分用量自体が、例えば、いくつかの別個のゆるく間隔を空けた投与にさらに分割され得る。
【０１７４】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、その両方が参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第７，２６８，１２４号および国際出願第ＷＯ２０１４／００８４０７号に記載されているものを含む、標準的な合成技術を使用して調製することができる。
【０１７５】
ペルオキシド生成をモジュレートする本発明の化合物の能力は、当技術分野において周知の薬理学的モデルを使用して決定することができる。例えば、Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２０１２年、２８７巻、３３０１〜３３１２頁を参照されたい。
【０１７６】
肺のマクロファージのミトコンドリア中へのＲａｃ１の移入をモジュレートする本発明の化合物の能力は、当技術分野において周知の薬理学的モデルを使用して決定することができる。例えば、Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２０１２年、２８７巻、３３０１〜３３１２頁を参照されたい。
【０１７７】
線維症を処置する本発明の化合物の能力は、薬理学的モデル、例えば、当技術分野において周知である総肺ヒドロキシプロリンレベルを使用して決定することができる。例えば、Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２０１２年、２８７巻、３３０１〜３３１２頁；Ｈｏｒａｎ，  Ｇ．  Ｓ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、１７７巻、５６〜６５頁；およびＳｉｓｓｏｎ，  Ｔ．  Ｈ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年、１０巻、２３１５〜２３２３頁を参照されたい。
【０１７８】
本発明を以下の非限定的実施例によって例示する。
【実施例】
【０１７９】
（実施例１）
Ｒａｃ１は、肺線維症を有する患者由来の肺胞マクロファージのミトコンドリア中に局在化しており、ミトコンドリアへの移入はＲａｃ１のＣ末端システイン（ｃｙｓ−１８９）を必要とし、これはゲラニルゲラニル化によって翻訳後修飾され得る。マクロファージ中におけるＲａｃ１の条件的欠失を伴う石綿に曝露させたマウスは、酸化ストレスの減少を示し、肺線維症の発達から有意に保護された。ゲラニルゲラニルピロリン酸（ＧＧＰＰ）シンターゼ阻害剤であるジゲラニルビスホスホネート（ＤＧＢＰ）を利用して、Ｒａｃ１ゲラニルゲラニル化の阻害がミトコンドリアのＨ２Ｏ２を低減させるかどうかを決定した。
【０１８０】
クリソタイル石綿に曝露されたマクロファージでは、Ｈ２Ｏ２発生が有意に増加し、ＤＧＢＰで処置されたマクロファージでは、Ｈ２Ｏ２が対照レベルに対して顕著に低減した（図１）。従前のデータは、ミトコンドリアがマクロファージ中のＨ２Ｏ２レベルの上昇のために決定的であることを示唆したため、ミトコンドリアのＨ２Ｏ２発生に対するＤＧＢＰの効果を決定した。ＤＧＢＰは、石綿により誘発されるミトコンドリアのＨ２Ｏ２発生を対照レベル未満に抑制した（図２）。
【０１８１】
ＤＧＢＰの効果をＲａｃ１と関連付けさせるために、マクロファージをＤＧＢＰの存在下または非存在下でクリソタイル石綿に曝露させ、ミトコンドリアへのＲａｃ１移入を決定した。ＤＧＢＰは、ミトコンドリアへのＲａｃ１移入を用量依存的様式で阻害し（図３Ａ）、これはゲラニルゲラニル化の阻害の後に続いた（図３Ｂ）。
【０１８２】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの酸化ストレスに対するＤＧＢＰの生物学的関連性を決定するために、ＷＴマウスを石綿（１００μｇ、ｉ．ｔ．）に曝露させた。マウスを、皮下浸透圧ポンプを利用した投与によってビヒクルまたはＤＧＢＰで処置した。２１日後、マウスを安楽死させ、肺の酸化ストレスをＧＳＨアッセイによって決定した。ＤＧＢＰを投与されたマウスでは、ビヒクルを投与されたマウスと比較して、肺の酸化ストレスが有意に低減した（図４）。
【０１８３】
ミトコンドリアが媒介する肺の酸化ストレスは肺線維症に関連付けされているため、肺線維症の発達に対するＤＧＢＰの効果を調査した。ＤＧＢＰを投与した石綿曝露ＷＴマウスおよびブレオマイシン曝露ＷＴマウスは、ビヒクルを投与されたマウスと比較して有意により少ない肺線維症を有する（図５および６）。結果は、Ｒａｃ１のミトコンドリアへの移入は、ゲラニルゲラニル化を必要とし、肺線維症の間の肺胞マクロファージ中のミトコンドリアのＨ２Ｏ２生成をモジュレートすることを示す。ＤＧＢＰによるＲａｃ１ゲラニルゲラニル化の阻害は、肺線維症の発達および／または進行を停止させる有望な治療様式を提供する。
【０１８４】
（実施例２）
ミトコンドリアへのＲａｃ１移入、肺の酸化ストレス、および線維化応答の進行に対するジゲラニルビスホスホネート（ＤＧＢＰ）のｉｎ  ｖｉｖｏの評価
方法
【０１８５】
材料。ブレオマイシンは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃｓの病院保管品から得た。クリソタイルは、Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ、Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ、ＩＡから提供された。ｐ−ヒドロキシルフェニル酢酸（ｐＨＰＡ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、α−ケトグルタレートおよびＮＡＤＰＨは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【０１８６】
ヒト対象。Ｈｕｍａｎ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ  Ｃａｒｖｅｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅは、正常なボランティアおよび石綿症を有する患者から肺胞マクロファージを得るプロトコールを承認した。正常なボランティアは、下記の判定基準を満たさなければならなかった。（１）１８歳〜５５歳の間の年齢；（２）心肺疾患または他の慢性疾患の病歴なし；（３）処方箋なしまたは経口避妊薬を除く非処方箋薬；（４）感染症の最近または現在のエビデンスなし；ならびに（５）生涯の非喫煙者。肺胞マクロファージはまた、石綿症を有する患者から得た。ＩＰＦを有する患者は、下記の判定基準を満たさなければならなかった。（１）ＦＶＣおよびＤＬＣＯ、少なくとも５０％が予想される；（２）現在の非喫煙者；（３）感染症の最近または現在のエビデンスなし；ならびに（４）肺機能試験において限定的な生理機能、および胸部コンピューター断層撮影法において間質性線維症のエビデンス。対象にアトロピン（０．６ｍｇ）および局所麻酔を筋内投与した後、気管支肺胞洗浄を伴うファイバー気管支鏡検査を行った。肺の３つの部分セグメントを、５つの２０ｍｌ分量の生理食塩水で洗浄し、それぞれの最初の一定分量を廃棄した。肺胞マクロファージの百分率は、ライト−ギムザ染色によって決定した。これは、９０〜９８％で変化した。
【０１８７】
マウス。野性型Ｃ５７Ｂｌ／６マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からのものであった。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、全てのプロトコールを承認した。平衡化の後、ビヒクル（水）またはＤＧＢＰ（０．２ｍｇ／ｋｇ／日）を含有する浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ）を、従前に記載されたように皮下に埋め込んだ（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，  Ｊ．Ｒ．ら、Ａ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｌｃｉｕｍ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣａＭＫＩＩ  ｂｙ  ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ、Ｃｅｌｌ、２００８年、１３３巻（３号）：４６２〜７４頁）。ブレオマイシン（２．０Ｕ／ｋｇ）またはクリソタイル（１００μｇ／ｃｍ２）を気管内に投与した。マウスを安楽死させ、従前に記載されたように線維症を決定した（Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁、Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｖｉａ  Ｃｕ，Ｚｎ−ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１３年、２８８巻（２８号）：２０７４５〜５７頁）。
【０１８８】
細胞培養。ＴＨＰ−１、ＭＬＥ−１２、およびＨＬＦ−１細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。細胞は、ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０、Ｈｉｔｅｓ、またはＦ−１２Ｋ培地中で維持した。全ての実験は、０．５％血清を補充した培地で行った。
【０１８９】
ジゲラニルビスホスホネート（ＤＧＢＰ）の合成
【０１９０】
ＤＧＢＰは、従前に記載されたように合成した（Ｓｈｕｌｌ，  Ｌ．Ｗ．、Ｗｉｅｍｅｒ，  Ａ．Ｊ．、Ｈｏｈｌ，  Ｒ．Ｊ．およびＷｉｅｍｅｒ，  Ｄ．Ｆ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００６年、１４巻（１２号）：４１３０〜４１３６頁、Ｓｈｕｌｌ，  Ｌ．Ｗ．ａ．Ｗ．，  Ｄ．Ｆ．、Ｃｏｐｐｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｌｌｙｌｉｃ  ＴＨＰ  ｅｔｈｅｒｓ  ｏｎ  ａ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｔｅｍｐｌａｔｅ、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、２００５年、６９０巻（１０号）：２５２１〜２５３０頁）。
【０１９１】
Ｈ２Ｏ２発生の決定。細胞外Ｈ２Ｏ２生成は、従前に記載されたように蛍光分析により決定した（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｕ，Ｚｎ−Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻（１７号）：１５５９７〜６０７頁）。手短に言えば、細胞を、６．５ｍＭのグルコース、１ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭの炭酸水素ナトリウム、１．６ｍＭのｐＨＰＡ、および０．９５μｇ／ｍｌのＨＲＰを補充したフェノールレッド非含有ハンクス平衡塩類溶液中でインキュベートした。ｐＨＰＡ−二量体の蛍光を、３２０ｎｍの励起および４００ｎｍの発光で分光蛍光光度計を使用して測定した。ミトコンドリアのＨ２Ｏ２を、６．５ｍＭのグルコース、１ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭの炭酸水素ナトリウム、１．６ｍＭのｐＨＰＡ、０．９５μｇ／ｍｌのＨＲＰおよび５ｍＭのα−ケトグルタレートを補充したフェノールレッド非含有ハンクス平衡塩類溶液にミトコンドリアを再懸濁させることによって測定した。
【０１９２】
ミトコンドリアの単離。ミトコンドリアを、従前に記載されているように単離した（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｕ，Ｚｎ−Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻（１７号）：１５５９７〜６０７頁）。
【０１９３】
ヒドロキシプロリンアッセイ。肺組織を安定的な重量まで乾燥させ、６ＮのＨＣｌで１２０℃にて２４時間酸加水分解した。肺の乾重量に標準化したヒドロキシプロリン濃度は、従前に記載されたように決定した（Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁）。
【０１９４】
チオール決定。肺における還元型および酸化型グルタチオンを、従前に記載されているように決定した（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｕ，Ｚｎ−Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻（１７号）：１５５９７〜６０７頁）。
【０１９５】
免疫ブロット分析。全細胞溶解物および細胞成分画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＰＶＤＦ膜に移した。指定した抗体、それに続くＨＲＰに架橋した適当な二次抗体を用いてこの膜に対して免疫ブロット分析を行った。
【０１９６】
ＥＬＩＳＡ。ＢＡＬ液中の活性ＴＧＦ−βを、製造元の指示に従ってＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）によって測定した。
【０１９７】
統計解析。統計比較は、対応のない両側ｔ検定または一元配置ＡＮＯＶＡ、それに続く行列を比較するためのチューキー事後検定を使用して行った。図中の値は、平均および標準誤差として表し、ｐ＜０．０５は有意であると考えた。
結果
【０１９８】
ＩＰＦ患者に由来する肺胞マクロファージは、ミトコンドリアの酸化ストレスの増加およびＲａｃ１活性化を示す。ＩＰＦを有する患者の肺は、オキシダント／抗オキシダントの不均衡を有することが研究によって示される（Ｋｌｉｍｅｎｔ，  Ｃ．Ｒ．およびＴ．Ｄ．  Ｏｕｒｙ、Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｔａｒｇｅｔｓ，  ａｎｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、４９巻（５号）：７０７〜１７頁、Ｐｓａｔｈａｋｉｓ，  Ｋ．ら、Ｅｘｈａｌｅｄ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２００６年、３６巻（５号）：３６２〜７頁、Ｒａｈｍａｎ，  Ｉ．ら、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、２７巻（１〜２号）：６０〜８頁）。マクロファージ中のミトコンドリアに由来するＲＯＳ生成は肺線維症の一因となるため（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｕ，Ｚｎ−Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻（１７号）：１５５９７〜６０７頁、Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｂｙ  Ｒａｃ１  ｏｒ  ｃａｔａｌａｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｓｂｅｓｔｏｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００９年、２９７巻（５号）：Ｌ８４６〜５５頁、Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁、Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ｒａｃ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＭＭＰ−９  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｖｉａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＰ−１  ａｎｄ  ＡＰ−１、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１０年、２８５巻（３２号）：２５０６２〜７３頁、Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｖｉａ  Ｃｕ，Ｚｎ−ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１３年、２８８巻（２���号）：２０７４５〜５頁、Ｊａｉｎ，  Ｍ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１３年、２８８巻（２号）：７７０〜７頁）、ＩＰＦ患者由来の肺胞マクロファージ中でのミトコンドリアのＨ２Ｏ２生成を評価した。ＩＰＦ患者由来の単離したミトコンドリアは、正常な対象と比較して有意により高いＨ２Ｏ２レベルを示した（図７Ａ）。Ｒａｃ１は、ミトコンドリアの膜間腔へのその局在化によって、ミトコンドリアのＨ２Ｏ２レベルに対して直接の効果を有するため（Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁）、ミトコンドリア中のＲａｃ１の局在化において差異が存在したかどうかを決定した。免疫ブロット分析は、正常な対象およびＩＰＦ患者のミトコンドリア中のＲａｃ１において有意差を示さなかった（図７Ｂ）。免疫ブロット分析のデンシトメトリーは、ミトコンドリアのＲａｃ１含量における有意差を示さなかった。全細胞Ｒａｃ１発現はまた、正常な対象およびＩＰＦ患者において同様であった（図７Ｃ）。ミトコンドリアのＲａｃ１含量はＲａｃ１活性と必ずしも相関せず、Ｒａｃ１は、少なくとも部分的に、ミトコンドリアのＨ２Ｏ２発生を媒介するため（Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁、Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ｒａｃ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＭＭＰ−９  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｖｉａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＰ−１  ａｎｄ  ＡＰ−１、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１０年、２８５巻（３２号）：２５０６２〜７３頁）、患者および正常な対象由来の肺胞マクロファージのミトコンドリアにおけるＲａｃ１活性を測定した。ＩＰＦのミトコンドリアにおけるＲａｃ１活性は、正常な対象と比較して有意により高かった（図７Ｄ）。これらの結果は、Ｒａｃ１が媒介する肺胞マクロファージの酸化ストレスが肺線維症と関連していることを示唆する（Ｈｅａｆｏｒｄ，Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｕｒｔｈｙ，Ｓ．ら）。
【０１９９】
ＤＧＢＰによるＲａｃ１のゲラニルゲラニル化の障害は、ミトコンドリアへのＲａｃ１移入およびミトコンドリアのＨ２Ｏ２発生を減弱させる。Ｒａｃ１を含むＲｈｏ  ＧＴＰアーゼのＣ末端システインは、活性化、他のタンパク質との相互作用、およびミトコンドリアへの移入のために必要とされる転写後修飾であるゲラニルゲラニル化を受けることが公知である（Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁、Ｚｅｎｇ，  Ｐ．Ｙ．ら、Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＲｈｏＢ  ａｎｄ  ＰＲＫ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、２２巻（８号）：１１２４〜３４頁）。ゲラニルゲラニル化は、ゲラニルゲラニル部分をＧＴＰアーゼに移すゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）によって触媒される（図８Ａ）。従前のデータは、マクロファージミトコンドリア中にＲａｃ１が存在しないことが線維症の発達を減弱させることを示すため、本発明者らは、ＧＧＰＰシンターゼの強力な阻害剤であるジゲラニルビスホスホネート（ＤＧＢＰ）を合成した（図８Ｂ）。ＤＧＢＰは、従前に記載されたように合成した（Ｓｈｕｌｌ，  Ｌ．Ｗ．、Ｗｉｅｍｅｒ，  Ａ．Ｊ．、Ｈｏｈｌ，  Ｒ．Ｊ．およびＷｉｅｍｅｒ，  Ｄ．Ｆ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００６年、１４巻（１２号）：４１３０〜４１３６頁、Ｓｈｕｌｌ，  Ｌ．Ｗ．ａ．Ｗ．，  Ｄ．Ｆ．、Ｃｏｐｐｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｌｌｙｌｉｃ  ＴＨＰ  ｅｔｈｅｒｓ  ｏｎ  ａ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｔｅｍｐｌａｔｅ、Ｊ  Ｏｒｇａｎ  Ｃｈｅｍ、２００５年、６９０巻（１０号）：２５２１〜２５３０頁）。これは、ピロリン酸を模倣し、かつＧＧＰＰへのファルネシル二リン酸の変換を触媒する酵素であるＧＧＰＰシンターゼの活性部位に結合する２つの極性基を含有する（図８Ｃ）。
【０２００】
ＤＧＢＰがミトコンドリアへのＲａｃ１移入を阻害するかどうかを決定するために、本発明者らは、空対照または野性型Ｒａｃ１発現ベクター（ｐＲＫ−Ｆｌａｇ−Ｒａｃ１）をトランスフェクトさせた細胞においてマクロファージをビヒクル（水）またはＤＧＢＰに曝露させた。クリソタイルは、Ｆｌａｇ−Ｒａｃ１を発現している細胞において、および１ｍＭのＤＧＢＰとともにインキュベートした細胞においてミトコンドリアへのＲａｃ１の局在化を誘導した（図８Ｄ）。対照的に、Ｒａｃ１は、１０ｍＭのＤＧＢＰとともにインキュベートした細胞においてクリソタイル曝露の存在下または非存在下でミトコンドリアには存在しなかった。ＤＧＢＰが、ゲラニルゲラニル化の阻害に続いてＲａｃ１移入を低減させるかどうかを確認するために、非ゲラニルゲラニル化タンパク質のみを認識し、かつＧＧＰＰレベルの低減を示すＲａｐ１Ａについての免疫ブロット分析を行った（Ｗｅｉｖｏｄａ，  Ｍ．Ｍ．およびＲ．Ｊ．  Ｈｏｈｌ、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｏｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、２０１１年、１１２巻（６号）：１５０６〜１３頁、Ｗａｓｋｏ，  Ｂ．Ｍ．、Ａ．  ＤｕｄａｋｏｖｉｃおよびＲ．Ｊ．  Ｈｏｈｌ、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｂｙ  ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２０１１年、３３７巻（２号）：５４０〜６頁）。１０ｍＭのＤＧＢＰは、Ｒａｐ１Ａゲラニルゲラニル化を障害することが見出された（図８Ｅ）。ＤＧＢＰがＨ２Ｏ２レベルを変化させるかどうかを検査するために、細胞を上記と同様にＤＧＢＰ（１０ｍＭ）で処置した。クリソタイルはＨ２Ｏ２レベルを有意に増加させた一方、ＤＧＢＰは、クリソタイルの存在下および非存在下の両方でＨ２Ｏ２を対照レベルに減少させた（図８Ｆ）。全体として、結果は、ＧＧＰＰシンターゼ活性を変化させることによるゲラニルゲラニル化の阻害が、マクロファージ中のミトコンドリアへのＲａｃ１移入および酸化ストレスを抑制する有効な方法であることを示す。
【０２０１】
ブレオマイシンにより誘導される酸化ストレスは、ＤＧＢＰによって減弱される。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＤＧＢＰの効果を決定するために、ブレオマイシンに曝露させたマウスを利用し、ＤＧＢＰが酸化ストレスおよび線維症をモジュレートするかどうかを調査した。ブレオマイシン曝露が、マクロファージ中のミトコンドリアの酸化ストレスを増加させるかどうかを最初に評価した。ＷＴマウスを、食塩水または１．３Ｕ／ｋｇまたは２．０Ｕ／ｋｇの用量のブレオマイシンに曝露させた。２１日後、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行って肺胞マクロファージを得て、ミトコンドリアを単離した。食塩水と比較して、ブレオマイシンに曝露させたマウスから得た肺胞マクロファージにおいて、Ｈ２Ｏ２レベルは有意に上昇した。さらに、２．０Ｕ／ｋｇのブレオマイシンは、より低い用量と比較して劇的により多くのミトコンドリアのＨ２Ｏ２を誘導した（図９Ａ）。
【０２０２】
ブレオマイシンは、ｉｎ  ｖｉｖｏで肺胞マクロファージ中のミトコンドリアの酸化ストレスを増加させたため、ブレオマイシンがミトコンドリアへのＲａｃ１移入をモジュレートするかどうかを次に評価した。ビヒクル（水）またはＤＧＢＰを含有する浸透圧ポンプを、ＷＴマウスの皮下に埋め込んだ。ＤＧＢＰを、０．２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で送達した。翌日、マウスを食塩水またはブレオマイシンに曝露させ、２１日後にＢＡＬを行って肺胞マクロファージを得た。ミトコンドリアを単離してＲａｃ１局在化を調査した。ブレオマイシンは、食塩水に曝露させた対照と比較してＲａｃ１のミトコンドリア局在化を増加させた一方、ＤＧＢＰで処置したマウスは、ミトコンドリアに中の免疫反応性Ｒａｃ１の有意な低減を示した（図９Ｂ）。ＤＧＢＰがｉｎ  ｖｉｖｏでゲラニルゲラニル化を障害するかどうかを決定するための、免疫ブロット分析は、非ゲラニルゲラニル化Ｒａｐ１ＡがＤＧＢＰで処置されたマウスから得たＢＡＬ細胞において増加することを示したが、このことはこれが有効であったことを示す。これらのデータは、ブレオマイシンがミトコンドリアへのＲａｃ１移入を誘導し、このプロセスは、ゲラニルゲラニル化によって媒介されることを示す。
【０２０３】
ブレオマイシンは、肺胞マクロファージ中でのミトコンドリアへのＲａｃ１移入およびＨ２Ｏ２レベルを増加させるため、ミトコンドリアのＨ２Ｏ２が肺線維症の状況において全肺の酸化ストレスを変化させるかどうかを調査した。ＷＴマウスを、ビヒクルまたはＤＧＢＰの存在下で上記のように曝露させた。２１日後、肺を切除し、ホモジナイズしてジスルフィド型、すなわち酸化型における総ＧＳＨの百分率を決定した。ビヒクルを投与されたマウスの肺は、ＤＧＢＰを投与されたマウスの肺より有意に高い酸化されたＧＳＨ（ＧＳＳＧ％）を有した（図９Ｃ）。全体として、これらのデータは、ブレオマイシンに曝露させたマウス由来の肺胞マクロファージが、肺実質における酸化ストレスの増加を媒介するミトコンドリアのＨ２Ｏ２を増加させたことを示す。さらに、これらのデータは、ミトコンドリアのＲａｃ１が、Ｒａｃ１ゲラニルゲラニル化の障害によって減弱するため、酸化ストレスについて部分的に責任があることを示す。
【０２０４】
肺線維症は、ＤＧＢＰによって有意に抑制される。ミトコンドリアの酸化ストレスを肺線維症の発達と関連付ける従前のデータに基づいて（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｕ，Ｚｎ−Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻（１７号）：１５５９７〜６０７頁、Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁、Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ｒａｃ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＭＭＰ−９  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｖｉａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＰ−１  ａｎｄ  ＡＰ−１、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１０年、２８５巻（３２号）：２５０６２〜７３頁、Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｖｉａ  Ｃｕ，Ｚｎ−ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１３年、２８８巻（２８号）：２０７４５〜５７頁）、ＤＧＢＰ処置がブレオマイシンにより誘導される肺傷害に対する線維化応答を制限するかどうかを決定した。ＢＡＬ液中の、線維化促進サイトカインである活性形態のＴＧＦ−βを測定した。ビヒクルまたはＤＧＢＰを０．２ｍｇ／ｋｇ／日で投与しながら、マウスをブレオマイシンに曝露させた。ビヒクルで処置したマウスは、ＤＧＢＰを投与したマウスよりＢＡＬ液中で５倍超活性であるＴＧＦ−βを示した（図９Ｄ）。これらのデータは、肺の酸化ストレスの低減が、線維化促進環境の発達を制限することを示唆する。
【０２０５】
線維症の発達について調査するために、肺を取り出し、固定し、マッソン三色染色を行い、コラーゲン沈着を可視化した。ブレオマイシン処置は、ビヒクルを投与された動物において広範な肺の構造上の破壊および大量のコラーゲン沈着をもたらした（図９Ｅ）。対照的に、ＤＧＢＰで処置したマウスの肺は、正常な肺構造を示した（図９Ｆ）。組織学的観察を、ヒドロキシプロリンアッセイによって生化学的に確認した。ＤＧＢＰで処置したマウスは、ビヒクルを与えられたマウスと比較して、ブレオマイシン曝露の後で有意により少ないヒドロキシプロリンを示した（図９Ｇ）。まとめると、これらのデータは、ゲラニルゲラニル化の障害が肺の酸化ストレスおよび肺線維症を減弱させることを示し、肺傷害に対する線維化応答を制限する新規な治療標的を示唆する。
【０２０６】
ＤＧＢＰによるＧＧＰＰシンターゼの阻害は、線維症の進行を停止させる。ゲラニルゲラニル化を障害することによって肺線維症の発達および／または進行を停止させる治療的可能性をさらに調査するために、マウスをブレオマイシンに曝露させ、ブレオマイシンの７日後に肺傷害が存在したため（データは示さず）、ブレオマイシン曝露の７日後に浸透圧ポンプを設置した（図１０Ａ）。ブレオマイシンの２１日後に、肺を切除し、マッソン三色染色のために処理して線維症の程度を決定した。ビヒクルを投与されたマウスにおけるブレオマイシン曝露は、広範な肺の破壊およびコラーゲン沈着をもたらした（図１０Ｂ）。対照的に、ブレオマイシンの７日後にＤＧＢＰで処置したマウスの肺は、コラーゲン沈着の小さなパッチを示したが、ビヒクルを投与されたマウスと比較して有意により少ないコラーゲンが存在した（図１０Ｃ）。この組織学的知見を確認するために、ヒドロキシプロリン含量を、肺において測定した。ＤＧＢＰで処置したマウスは、ビヒクルを投与したマウスの肺と比較して有意により少ないヒドロキシプロリンを有することを見出された（図１０Ｄ）。全体として、これらの観察は、Ｒａｃ１が媒介するミトコンドリアの酸化ストレスが肺線維症と関連付けられていることを示唆する。さらに、Ｒａｃ１のミトコンドリアへの移入および酸化ストレスのために必要とされるＲａｃ１のゲラニルゲラニル化の障害は、イソプレニル化経路が肺傷害の後の肺線維症のための新規な標的であることを示唆する。
【０２０７】
Ｒａｃ１のゲラニルゲラニル化は、クリソタイルにより誘発される肺線維症のために必要とされる。Ｒａｃ１のゲラニルゲラニル化が他の形態の肺線維症と関連するかどうかを決定するために、クリソタイルにより誘発される肺線維症のモジュレートにおけるＤＧＢＰの役割を試験した。ビヒクルまたはＤＧＢＰを送達する皮下浸透圧ポンプを有するＷＴマウスを、従前に記載されたように、クリソタイルに曝露させた（Ｈｅ，  Ｃ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｃｕ，Ｚｎ−Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ａｕｇｍｅｎｔｉｎｇ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１１年、２８６巻（１７号）：１５５９７〜６０７頁、Ｏｓｂｏｒｎ−Ｈｅａｆｏｒｄ，  Ｈ．Ｌ．ら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｒａｃ１  ＧＴＰａｓｅ  Ｉｍｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｆｒｏｍ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｃ  Ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、２８７巻（５号）：３３０１〜１２頁、Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｓ．ら、Ｒａｃ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｈ２Ｏ２  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＭＭＰ−９  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｖｉａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＰ−１  ａｎｄ  ＡＰ−１、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２０１０年、２８５巻（３２号）：２５０６２〜７３頁）。ＤＧＢＰがＢＡＬ細胞においてミトコンドリアのＲａｃ１局在化を変化させるかどうかを最初に決定した。肺胞マクロファージは、クリソタイル曝露の２１日後にＢＡＬによって得た。クリソタイルに曝露させたマウスから単離したミトコンドリアは、食塩水で処置したマウスより多いミトコンドリア中のＲａｃ１含量を有した一方、ミトコンドリアのＲａｃ１含量は、ＤＧＢＰで処置されたマウスにおいて対照レベルと同様であった（図１１Ａ）。肺の酸化ストレスもまた評価した。ビヒクルを投与されたマウスは、ＤＧＢＰで処置されたマウスより、２．５倍多くの肺における酸化されたＧＳＨ（ＧＳＳＧ％）を示した（図１１Ｂ）。
【０２０８】
ＤＧＢＰは、クリソタイル曝露後の肺線維症の発達からマウスを保護した。マウスの肺線維症からの保護におけるＤＧＢＰの効果をさらに評価するために、ビヒクルまたはＤＧＢＰを含有する浸透圧ポンプをＷＴマウスに埋め込み、マウスをクリソタイルに曝露させた。２１日後にマウスを安楽死させ、肺を取り出し、マッソン三色染色のために処理した。ビヒクルを投与されたマウスは、肺実質において有意な構造上の変化および大量のコラーゲン沈着を有した（図１１Ｃ）。ＤＧＢＰを投与されたマウスの肺は、本質的に正常であった（図１１Ｄ）。この組織学的知見を、ヒドロキシプロリンアッセイによって確認した（図１１Ｅ）。全体として、これらの観察は、酸化ストレスを制御するためだけでなく、肺傷害に対する線維化応答のためにも、ミトコンドリアのＲａｃ１が決定的であることを示唆する。さらに、肺傷害の後の線維性表現型の発達を制限するためのＤＧＢＰの使用は、治療的に新規である。
【０２０９】
ＤＧＢＰは、肺胞マクロファージ中の酸化ストレスを変化させるのに特異的である。ＤＧＢＰの全身的送達は、複数の細胞型に影響を与え得、多数の細胞、例えば、肺胞マクロファージ、肺胞の上皮細胞および線維芽細胞が、肺線維症において重要であるため、ＤＧＢＰが他の細胞型においてミトコンドリアの酸化ストレスをモジュレートするかどうかを調査した。ＴＨＰ−１、ＭＬＥ−１２、およびＨＬＦ−１細胞をＤＧＢＰの存在下または非存在下で一晩培養し、次いで、クリソタイルに１時間曝露させた。ミトコンドリアを単離して、Ｈ２Ｏ２発生を測定した。クリソタイルは、ＴＨＰ−１のミトコンドリア中のＨ２Ｏ２を時間依存的様式で増加させた一方、ＤＧＢＰは、全ての時点においてクリソタイルにより誘導されるＨ２Ｏ２を有意に低減させた（図１１Ｆ）。対照的に、クリソタイルは、ＭＬＥ−１２細胞中のミトコンドリアのＨ２Ｏ２を変化させなかったが、ＤＧＢＰは、クリソタイルに曝露した細胞中のＨ２Ｏ２発生を増加させた（図１１Ｇ）。ＴＨＰ−１細胞と同様に、クリソタイルは、ＨＬＦ−１細胞中のミトコンドリアのＨ２Ｏ２レベルを増加させた一方、ＤＧＢＰは、クリソタイルの存在下または非存在下でＨ２Ｏ２を増加させた（図１１Ｈ）。ＤＧＢＰはマウスにおいて肺の酸化ストレスを低減させたため、これらのデータは、肺胞の上皮細胞または線維芽細胞よりむしろマクロファージにおけるゲラニルゲラニル化の障害が、ＤＧＢＰ処置の主要な効果であることを示す。さらに、これらのデータは、マクロファージに由来するミトコンドリアのＲＯＳが、肺の酸化ストレス、および肺線維症の発達の媒介において決定的な役割を果たしていることを示唆する。
考察
【０２１０】
肺線維症は、発生率が増加している破壊的威力のある肺疾患である。特に、ＩＰＦは厳しい予後を有し、その進行を停止させる現在の治療様式はまだ得られていないため、支持療法が処置の主要な手段である。本明細書に記載されている研究は、肺傷害に対する線維化応答に決定的である肺胞マクロファージ中のミトコンドリアの酸化ストレスのモジュレーションに焦点を合わせることによって肺線維症の発達および進行を抑制するという目的を有する。治療標的としてイソプレノイド経路を撹乱することによって、ゲラニルゲラニル化を阻害することで、Ｒａｃ１が媒介する酸化ストレス、および肺線維症の進行が減弱されることが見出された。
【０２１１】
イソプレノイド経路は、複数の状態における薬物療法のための標的である。スタチンは米国において最も広範に処方される薬物であり、ＨＭＧ−ＣｏＡをメバロネートに変換する律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡレダクターゼを阻害するために使用される。スタチンは、高コレステロール血症の管理、および脳卒中の予防において明らかに重要である。イソプレノイド経路はまた、骨粗鬆症の処置のために撹乱される。ビスホスホネートは骨塩に吸着し、ジメチルアリルピロリン酸およびゲラニルピロリン酸とのイソペンチルピロリン酸の連続的縮合によってファルネシル二リン酸を合成するファルネシル二リン酸シンターゼの阻害によって骨吸収を低減させる。スタチンによるＳ．  ａｕｒｅｕｓ敗血症を含む感染性疾患の処置は、宿主細胞侵入を防止することが公知であり、イソプレノイド生成物は、細胞壁ペプチドグリカンの形成のために必要である。イソプレノイド経路を撹乱する薬剤は、がんのために治療上使用されてきた。ＲａｓおよびＲｈｏ  ＧＴＰアーゼは、細胞成長および増殖のために不可欠であることが示されてきたため、Ｒａｓタンパク質のファルネシル化を触媒するファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）、およびＲｈｏ  ＧＴＰアーゼの脂質翻訳後修飾の最終ステップを触媒するゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｔｒａｎｆｅｒａｓｅ）Ｉ（ＧＧＴａｓｅ  Ｉ）が研究されてきた。イソプレノイド経路は肺線維症のための処置戦略として標的とされてこなかったと考えられる。実際は、スタチンは、喫煙者における間質性肺異常の増加と関連付けられる。本明細書において記載されている研究は、ＧＧＰＰへのファルネシル二リン酸の変換を触媒する酵素であるＧＧＰＰシンターゼの阻害が、肺胞マクロファージにおけるＲａｃ１イソプレニル化を遮断することによって、ブレオマイシン誘導性およびクリソタイル誘導性の肺線維症を抑制することを示す。
【０２１２】
ＤＧＢＰは、ＧＧＰＰシンターゼの活性部位に結合するその２つの極性基でピロリン酸を模倣することによってＧＧＰＰシンターゼを阻害する。疎水性鎖は、ＧＧＰＰが放出される部位において酵素の内部に結合している。ＧＧＴａｓｅの欠損は、マクロファージにおいて炎症誘発性遺伝子発現を誘導することが示されており、Ｒａｃ１の大部分は形質膜に局在化していたが、これはＧＧＴａｓｅの不活性化、およびしたがってゲラニルゲラニル化は、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼの活性化をもたらすことを示唆する。これらの結果は、ＧＧＰＰの低減がＧＧＴによるＲａｃ１のゲラニルゲラニル化を制限することを示す。ＤＧＢＰは、他のＲａｓおよびＲｈｏ  ＧＴＰアーゼのイソプレニル化を制限する可能性を有するが、研究において使用される濃度および用量では、これはｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの明らかな毒性と関連しない。全体として、これらの研究は、イソプレノイド経路が、ゲラニルゲラニル化を障害して肺線維症の発達および／または進行を減弱させるための新規な標的であることを示す。
【０２１３】
従前の研究は、クリソタイルへの曝露後の肺線維症の発達におけるＲａｃ１活性化の重要性を示してきた。しかし、この研究は、ミトコンドリアのＲａｃ１活性がＩＰＦ患者から得た肺胞マクロファージにおいて増加することを明らかにする。Ｒａｃ１のＣ末端システイン（Ｃｙｓ１８９）は、活性化およびミトコンドリア中への移入のためにゲラニルゲラニル化されなければならない。クリソタイルは、細胞膜およびサイトゾルにおけるＲａｃ１活性を減少させる一方、マクロファージ中のミトコンドリアにおける活性を増加させることが発見されてきた（データは示さず）。ミトコンドリアのＲａｃ１含量は、ＩＰＦ患者および正常な対象において同様であることが見出されたが、Ｒａｃ１のミトコンドリアの活性は、劇的に異なり、これはＲａｃ１がミトコンドリアにおいて優先的に活性化されていることを示唆する。
【０２１４】
酸化ストレスは、複数の器官系においてＴＧＦ−β活性化およびＳｍａｄシグナル伝達と最近関連付けされてきた。酸化ストレスの低減は、限定されたＴＧＦ−β活性化、およびマトリックスのリモデリングの減弱をもたらすため、この関連付けは重要である。さらに、ミトコンドリアの酸化ストレスは、ＴＧＦ−βが媒介するＳｍａｄシグナル伝達と直接関連し、これは線維性リモデリングをもたらす。本明細書に記載されている結果は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＤＧＢＰ処置がＢＡＬ液中の活性ＴＧＦ−βのレベルを有意に制限し、ＧＳＨの酸化を減少させることを示し、これは肺実質におけるより少ない酸化ストレスを示す。本研究からの観察は、ミトコンドリアの酸化ストレスとＴＧＦ−βレベルとの間の関連付けを支持するが、これは線維性表現型を抑制する新規な治療剤をさらに提供する。
【０２１５】
ＩＰＦ患者の肺は、オキシダント／抗オキシダントの不均衡を有すると考えられる。ＩＰＦの肺胞マクロファージは、上昇したミトコンドリアのＨ２Ｏ２レベルを有し、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＤＧＢＰによるミトコンドリアへのＲａｃ１移入の変化は、肺の酸化ストレスを減少させることが見出された。マクロファージにおけるＲＯＳの主要な源は、炎症性および線維性状態のミトコンドリアであり、ミトコンドリアへのＲａｃ１移入は、チトクロムｃからＲａｃ１への電子移動を促進することによって、これらの状態において少なくとも部分的に、ミトコンドリアのＨ２Ｏ２レベルを制御する。マクロファージ中のミトコンドリアのＲＯＳの阻害、またはＲａｃ１の条件的欠失は、肺線維症の発達を有意に減弱させ、傷害の後の異常な肺の修復におけるマクロファージの重要性に脚光を当てる。本明細書に記載されている研究は、ＤＧＢＰがマクロファージ中のＨ２Ｏ２レベルを低減させた一方、ＤＧＢＰが肺胞の上皮細胞および線維芽細胞中のＨ２Ｏ２レベルを増加させたことを示す。複数の研究によって、肺胞上皮および線維芽細胞は、肺線維症の発達の誘導において決定的な役割を有することが示されてきた。しかし、本明細書における知見は、肺胞マクロファージに由来する酸化ストレスが線維性表現型の発生と関連付けされており、イソプレノイド経路におけるＧＧＰＰシンターゼの阻害は、線維症の進行を減弱させることができることを示す。まとめると、これらの結果は、肺線維症を媒介する機序を明らかにし、イソプレノイド経路を標的とすることによって線維性表現型の進行を抑制する新規な治療を提供する。
【０２１６】
本明細書において引用した全ての公開資料、特許、および特許文献は、参照により個々が組み込まれているかのように、本明細書において参照により組み込まれている。様々な具体的な好ましい実施形態および技術に言及しながら本発明を記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲内に留まりながら多くの変形および改変を行い得ることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１１ＥＦＧＨ】
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【図３】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ＡＢＣＤ】
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【国際調査報告】
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