(57)【要約】金属酸化物と、前記姻族酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンとで構成されるナノ粒子組成が開示される。また、前記ナノ粒子組成自身を調製し、かつ基材の内部又は上部に組み込まれる方法が開示される。また、前記ナノ粒子組成、及び同組成を組みこんだ基材の使用であって、特に微生物又は生物膜の荷重形成を低減するための使用が開示される。【選択図】図２６Ｂ
2016525998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成であって、
前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子と、を含み、
前記金属酸化物は、酸化銅及び酸化マグネシウムから成る群から選択され、かつ前記金属性素子は、亜鉛、銅、及びマグネシウムから成る群から選択され、また前記金属性素子は、前記金属酸化物における金属とは異なる、物質組成。
【請求項２】
前記金属酸化物は、酸化銅であり、前記金属性素子は、亜鉛である、請求項１記載の物質組成。
【請求項３】
前記金属酸化物は、酸化マグネシウムであり、前記金属性素子は、亜鉛である、請求項１記載の物質組成。
【請求項４】
前記金属酸化物は、酸化銅であり、前記金属性素子は、マグネシウムである、請求項１記載の物質組成。
【請求項５】
前記少なくとも１つのナノ粒子組成における前記金属酸化物及び前記金属性素子のイオンの原子比率は、１０対１〜４対１の範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項６】
前記原子比率は、約８対１である、請求項５記載の物質組成。
【請求項７】
前記物質組成は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことによって調製され、前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を含み、かつ前記第２の金属前駆体は、前記金属性素子を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項８】
前記物質組成は、複数のナノ粒子組成を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項９】
前記金属性素子の初期の金属酸化物に対応する位置でピークのないエックス線粉末回析によって特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項１０】
前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置及び／又は幅と異なる位置及び／又は幅での少なくとも１つのピークを呈するエックス線粉末回析によって特徴づけられる、請求項８又は請求項９に記載の物質組成。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのピークの前記位置は、少なくとも０．０１度だけ前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置と異なる、請求項１０記載の物質組成。
【請求項１２】
前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる少なくとも１つのセルパラメタを呈するクリスタル格子によって特徴づけられる、請求項１〜１１に記載の物質組成。
【請求項１３】
前記セルパラメタは、少なくとも０．００５だけ、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる、請求項１２記載の物質組成。
【請求項１４】
少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成であって、
前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含み、
前記物質組成は、少なくとも、前記金属性素子の初期の金属酸化物に対応する位置でのピークのないエックス線粉末回析、前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置及び／又は幅と異なる位置及び／又は幅に少なくとも１つのピークを呈するエックス線粉末回析、並びに前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる少なくとも１つのセルパラメタを呈するクリスタル格子によって特徴づけられる、物質組成。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのピークの位置は、少なくとも０．０１度だけ前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置と異なる、請求項１４記載の物質組成。
【請求項１６】
前記セルパラメタは、少なくとも０．００５だけ、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる、請求項１５記載の物質組成。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのナノ粒子組成における前記金属酸化物及び前記金属性素子のイオンの原子比率は、１０対１〜４対１の範囲である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項１８】
前記原子比率は、約８対１である、請求項１７記載の物質組成。
【請求項１９】
前記金属酸化物は、酸化銅、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ガリウム、及び酸化鉄から成る群から選択される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項２０】
前記金属性素子は、銅、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、チタン、鉄、ジルコニウム、ハフニウム、イットリウム、及びガリウムから成る群から選択される、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項２１】
前記物質組成は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことによって調製され、前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を含み、かつ前記第２の金属前駆体は、前記金属性素子を含む請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項２２】
少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成であって、
前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含み、
前記物質組成は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことによって調製され、
前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を形成し、前記第２の金属前駆体は、前記金属性素子を含む、物質組成。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのナノ粒子構造は、化学式ＡｘＢｙＯｚ で表され、
式中、Ａは、前記金属性素子、Ｂは、前記金属性素子の金属、ｘ及びｙは、ｘ＋ｙ＝１のような、各々別個に０．０１〜０．９９の値である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項２４】
ｙは、０．８〜０．９の値であり、
ｘは、０．１〜０．２の値であり、
ｘ及びｙは、ｘ＋ｙ＝１のような値であり、
原子比率ｙ／ｘは、２０対１〜４対１の範囲、或いは１０対１〜４対１の範囲である、請求項２３に記載の物質組成。
【請求項２５】
前記物質組成は、複数のナノ粒子組成を含み、前記ナノ粒子組成の平均径は、約３００ナノメータ未満である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項２６】
前記平均径は、３５ナノメータ未満である、請求項２５記載の物質組成。
【請求項２７】
基材を更に含み、複数の前記ナノ粒子組成は、前記基材の少なくとも一部の内部及び／又は上部に組み込まれる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の物質組成。
【請求項２８】
前記基材は、物品の一部であるか、或いは該物品の一部を形成するものとする、請求項２７記載の物質組成。
【請求項２９】
前記物品は、医用デバイス、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品、繊維、包帯、微小電子デバイス、微小電子機械デバイス、太陽光発電デバイス、微小流体デバイス、腐食性表面を有する物品、農業用デバイス、パッケージ、密封用物品、燃料容器、及び建設機材から成る群から選択される、請求項２８記載の物質組成。
【請求項３０】
前記基材は、ポリマー、紙、繊維、木材、毛織物、皮、羽毛、金属、カーボン、バイオポリマー及び／又はシリコンなどを含んで成る、請求項２７又は請求項２８に記載の物質組成。
【請求項３１】
前記基材は、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品であり、前記ナノ粒子組成は、前記組成に組み込まれる、請求項２７又は請求項２８に記載の物質組成。
【請求項３２】
少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成を調製する方法であって、
前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含み、
前記方法は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことを含み、
前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を形成し、かつ前記第２の金属前駆体は、前記金属性素子を含む、方法。
【請求項３３】
前記混合物は、水性溶液を更に含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記水性溶液は、水和性の溶剤を更に含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記超音波輻射中、前記溶液は、７より高いｐＨを有する、請求項３３又は請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の前駆体及び前記第２の前駆体の分子比率は、４対１〜１対１の範囲である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法
【請求項３７】
前記分子比率は、約３対１である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記水性溶液中の前記第１及び第２の金属前駆体の各々の濃度は、別個に０．００５モル〜０．５Ｍの範囲である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１及び第２の金属前駆体の各々は、それぞれ別個に、前記金属酸化物の金属、並びに前記金属性素子の水溶性塩である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記水溶性塩は、酢酸、硝酸、及び前記金属又は金属性素子の塩化物から成る群から別個に選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記超音波輻射は、少なくとも２０キロヘルツの周波数での超音波を使用して実施される、請求項３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記超音波輻射は、少なくとも１キロワットの超音波を使用して実施される、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記物質組成は、基材を含み、複数の前記ナノ粒子は、前記基材の少なくとも一部の内部及び／又は上部に組み込まれ、前記方法は、前記基材又はその一部を、前記第１及び第２の金属前駆体の混合物に接触させることを含む、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記接触させることは、前記基材又はその一部を、前記第１及び第２の金属前駆体を含む水性溶液に含浸させることによって行われる、請求項３２記載の方法。
【請求項４５】
物品の内部及び上部での微生物の負荷の形成及び／又は生物膜の形成を阻止又は低減する方法であって、前記方法は、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の前記物質組成を有する前記物品の内部及び／又は上部に組み込むことを含む、方法。
【請求項４６】
前記物品は、医用デバイス、治療薬、化粧品、薬用化粧品、繊維、包帯、微小電子デバイス、微小電子機械デバイス、太陽光発電デバイス、微小流体デバイス、腐食性表面を有する物品、農業用デバイス、パッケージ、密封用物品、燃料容器、及び建設機材から成る群から選択される、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記物品は、局所的な適用のために構成される医用デバイスであって、前記微生物は、Ｐ．Ａｃｎｅである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の前記物質組成を含む薬品、化粧品、或いは薬用化粧品であって、前記製品を形成する薬品、化粧品、或いは薬用化粧品の組成に組み込まれる、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品。
【請求項４９】
前記組成は、ペースト、クリーム、ローション、発泡材、ゲル、乳化物、軟膏、石鹸、綿撤糸、綿棒、坐薬、ドレッシング、溶液、ムース、パッド、手ぬぐい、及びパッチなどの形状とする、請求項４８記載の製品。
【請求項５０】
本発明の幾つかの実施態様によれば、複数の前記ナノ粒子組成は、前記組成の中で分散される、請求項４８又は請求項４９に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その幾つかの実施態様において、材料科学に関し、より具体的には、ドープ化金属酸化物ナノ粒子、同粒子の組成方法、同粒子を含有する表面コーティング及びその使用、例えば、微生物の成長を低減又は阻止すること（但し、これらに限定されない）に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染の管理又は根絶に成功しているにも拘らず、人間医学においても、家禽類及び酪農生産における食料供給としても、微生物の使用の普及は、多くの病原菌における薬物の耐性に導いてきた（マコーミック、ジェー・ビー、カレントオピニオン、マイクロビオール  １：１２５−１２９、１９９８年（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｊ．Ｂ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  １：１２５−１２９，１９９８））。抵抗性の遺伝的決定基、即ち生命を脅かす感染の原因となる多剤耐性（ＭＤＲ）細菌の出現及び波及は、増々表面化しており（エー・ピー・マジョラコス等。クリニカル・マイクロビオール・インフェクション、２０１２年１８，２６８（Ａ．Ｐ．Ｍａｇｉｏｒａｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ．  ２０１２，１８，２６８））、また、抗生物質の効果も最近１０年で大きく減少している。更にまた、細菌の間で耐性が普及するにつれ、抗生物質による処置も増々効果が少なくなり、幾つかの事例では全く無効となる懸念が大きくなっている。
【０００３】
抗生物質耐性の細菌によって発生する病院内（病原性）感染は、結果として患者の苦痛及び死亡を招き、入院期間の長期化に伴う実質的な負担を医療システムに課している。病原性感染によって発生する感染を管理する上での経済的な影響も顕在化し、現在の費用は、年間４０億ドルを上回ると見積もられる（ハリソン・アンド・レーデルバーグ（共著）、アンチマイクロビオール・レジスタンス；イッシュー・アンド・オプションズ、ナショナル・アカデミー・プレス、ワシントン・ディーシー、頁１〜７、１９９８年（［Ｈｅｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｅｄｅｒｂｅｒｇ  （ｅｄ．），Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃｅｄａｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｐｐ１−７，１９９８）］）。
【０００４】
細菌細胞の共同体の形成につながる表面への細菌の付着は、多くの多様な設定物において大きな問題である。生物膜とも呼ばれる、この固着性の微生物共同体は、界面或いは相互に付着され、細胞外マトリックスに埋め込まれる。この共同体は、成長率の変化を証明し、自由生活性の微生物が変換しない遺伝子を変換する。この生物膜の成長形態の最も特徴的な表現型は、その固有の感染耐性、即ち抗菌性処置及び免疫反応根絶である。
【０００５】
医学移植及び内在デバイスは、特に、細菌の定着化及び生物膜形成の要因となるうえ、感染したデバイスの撤去は、デバイス関連の生物膜生物に対する従来の抗生物質治療の無効化に起因するような場合に必要である。移植関連の感染数は、米国だけでも１００万件に迫り、その直接医療費は、３０億ドルを上回ると見積もられる（アール・オー・ダルーイシェ、プリベンティング・インフェクション・イン・サージカル・インプラント、ユーエス・サージェリー、２００７年、４０（Ｒ．Ｏ．Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｍｐｌａｎｔ，ＵＳ  ｓｕｒｇｅｒｙ，２００７，４０））。
【０００６】
移植関連の感染における根絶に対する生物膜の固有耐性、並びにその波及病変は、殺虫表面／コーティングの分野における研究を促進している。このような生物膜耐性のコーティングは、飲料水分散システムや食品梱包など、多様な産業用途への使用に可能性がある。
【０００７】
微生物の根絶が困難な別の種としては、菌類を含んでいる。抗菌剤の数には限度があり、殆どは、感染した生物について非特定のものであり、植物及び動物への毒性を含め、環境に有害となりうる。酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化銅などの無機金属酸化物は、抗菌用途に増々使用されつつある。有機抗菌剤に比べて無機酸化物を使用する重要な利点は、その安定性、堅牢性、及び長期保存性である。
【０００８】
一般的に、ナノメートルの金属酸化物の分野、特にナノメートルの酸化亜鉛、酸化マグネシウム、及び酸化銅の研究は、抗菌機能だけでなく、例えば、電磁特性、光学特性、及び触媒特性など、多様な特性の明確な寸法依存を実証している（ピー・マダヒ等、フィジカスクリプタ、２０１１年、８４；ジー・アップルロット等、アドバンスト・ファンクショナル・マテリアル、２００９年、１９，８４２；ジー・アップルロット等、スモール、  ２０１２年、８，３３２６（Ｐ．Ｍａｄａｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓ．Ｓｃｒ．２０１１，８４；Ｇ  Ａｐｐｌｅｒｏｔ  ｅｔ  ａｌ，ａｄｖ．Ｆｕｎｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２００９，１９，８４２；Ｇ．Ａｐｐｅｌｅｒｏｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｍａｌｌ  ２０１２，８，３３２６））。
【０００９】
酸素は、殆どの生物体にとって重要であるが、反応性の酸素種（ＲＯＳ）の前駆体でもあり、蛋白質、脂質、及び核酸などの細胞構成物を損傷する可能性がある。ＲＯＳは、酸素含有イオン（例えば、過酸化物；−Ｏ２−）、即ち、過酸化物（例えば、過酸化水素; Ｈ２Ｏ２）と、活性酸素（例えば、ヒドロキシド;  −ＯＨ）と、一重項酸素と、を含有する小型分子を含んでいる（ドロージェ等、フィジオール・リビジョン、２００２年、８２；リー等、オーストラリア・ジャーナル・ケミストリー、２０１１年、６４，６０４（Ｄｒｏｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２，８２：４７−９５；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０１１，６４，６０４））。
【００１０】
水との相互作用時、幾つかの金属酸化物は、細菌を根絶害するものとして知られるＲＯＳを生成する（ジェー・サワイ等、ケミカル・エンジニアリング・ジャパン、１９９６年、２９，６２７（Ｊ．Ｓａｗａｉ，  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊｐｎ．１９９６，２９，６２７））。金属酸化物によるＲＯＳの生成は、金属酸化物のナノ粒子の構造における損傷部位の存在に依存する。
【００１１】
ポリマー及びガラス表面でのナノ材料の作製及び堆積のための異なった方法の急速な進歩は、電子デバイス及びバイオテクノロジーにおける応用を飛躍的に向上させた。近年、例えば、スピンコーティングされたナノ粒子の電極コーティング及び改質されたスライドガラス上へのナノ粒子の堆積など、幾つかのガラス基材へのナノ粒子の堆積のための低温技法が報告された（ケー・エイチ・リー等、ラングミュア、２００７年、２３，１４３５（Ｋ．Ｈ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｇｍｕｉｒ，  ２００７，２３，１４３５））。
【００１２】
音響化学は、化学系での超音波輻射の効果に関するものである。超音波輻射の化学的な効果は、音響キャビテーション、即ち、液体培地における泡の形成、成長、及び内破から生ずる。キャビテーション時の泡の収縮は、熱移送よりも高速で、５，０００Ｋの高さの温度、概ね１,０００アトムの圧力、及び１ｘ１０１０  Ｋ／ｓを越える熱量及び冷却率に達する短命で、局所的なホットスポットバブルを発生させる（エー・ゲダンケン、ウルトラソニック・ソノケミカル、２００４年、１１（２）（Ａ．Ｇｅｄａｎｋｅｎ，Ｕｔｒａｓｏｎ．ｓｏｎｏｃｈｅｍ．，２００４，１１（２）））。
【００１３】
超音波輻射は、ナノ材料の合成のための有効な技法として認められている（アール・ゴッテスマン等、ラーンミル、２０１１年、２７（２）、７２０（Ｒ．Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｈｎｍｉｒ  ２０１１，２７（２），７２０））。この技法は、溶液中の前駆体の濃度を変更することにより生成物の粒径を制御することを可能にしている。
【００１４】
超音波輻射は、高速流体撹拌、即ち、固体基材付近での泡の収縮時に生成される衝撃波及び活性ジェットが、非常に速い速度（秒速１００メートルを越える速度）における固体基材で、新しく形成されたナノ粒子の推進するため、ポリマーマトリックス上へのナノ粒子の堆積に効果的であると認められ、基材における粒子の埋め込みに十分であることが示されている（ワイ・ディッデンコ・アンド・ケー・エス・スースリック、ネイチャー、２００２年、４１８，３９４（Ｙ．Ｄｉｄｄｅｎｋｏ  ａｎｄ  Ｋ．Ｓ．Ｓｕｓｌｉｃｋ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００２，４１８，３９４））。
【００１５】
音響化学をコーティング経路として利用することで、バインダの支援なしでの多様な材料の組み合わせ、及び単一の操作での多様な基材上への堆積が更に可能になる。従前の作業は、紙（ケー・グーレ等、グリーンケミストリー、２００６年、８，１０３４（Ｋ．Ｇｈｕｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．  ２００６，８，１０３４））や、ガラス表面（アイ・ペレルシュタイン等、エーシーエス・アプライド・マテリアル・インタフェース、２００９年、１（２）、３６１（Ｉ．Ｐｅｒｅｌｓｈｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＣＳ  Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ，  ２００９，１（２），３６１））など多様な基材を酸化亜鉛ナノ粒子でコーティングするための概念的な方法として、音響化学の使用を実証した。
【００１６】
公開番号２０１１／００９７９５７を有する米国特許出願の明細書は、金属酸化物のナノ粒子で音響化学的にコーティングされた、抗菌繊維を調製するためのシステムを教示している。
【００１７】
ピー・マダヒ等、フィジカスクリプタ、２０１１．８４（Ｐ  Ｍａｄａｈｉ  ｅｔ  ａｌ．［Ｐｈｙｓ．Ｓｃｒ．２０１１．８４］）は、マグネシウム又はアンチモニーによる酸化亜鉛のドープ化を行っても、ナノ規模の酸化亜鉛の抗体活性における増加は微々たるものであることを教示している。
【００１８】
プラブハンカラン等、ジャーナル、クリスタルグロース、２００３，２５０，７７（Ｐｒａｂｈａｎｋａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．［Ｊ．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ  ２００３，２５０，７７］）は、亜鉛ドープ化酸化銅組成の合成を教示し、前記合成を、温度の関数としてのクリスタル構造及び磁化など、物理化学特性によって特徴づけている。
【００１９】
フアン−ミング等、アンゲヴァルテ・ケミー・インターナショナル・エディション、２００９年、４８，１５，２７２７（Ｈｕａｎ−Ｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．［Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｓｉｏｎ  ２００９，４８，１５，２７２７］）は、マグネシウムによってドープ化酸化亜鉛の音響化学的な合成を教示している。このマグネシウムドープ化酸化亜鉛ナノ粒子は、コロイド分散においても固定状態においても明るく、安定した光ルミネセンスを呈し、音響化学的な合成による酸化亜鉛ナノ粒子へのマグネシウムイオンのドーピングにより形成される。このマグネシウムドープ化酸化亜鉛の調製は、酢酸マグネシウムの存在下で、既に合成された酸化亜鉛ナノ粒子に音響処置を適用することで行われる。
【００２０】
ヴィヴィック等、ジャーナル、ナノアート・レジスタンス（２０１３年）１５，１５９５（Ｖｉｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．［Ｊ．Ｎａｎｏａｒｔ．Ｒｅｓ．（２０１３）１５，１５９５］）は、亜鉛ドープ化酸化マグネシウムで分離され、ナノ構造化された相の合成、並びに音響化学的特徴を教示している。
【００２１】
国際公開番号２０１１／０３３０４０は、銅又はマグネシウムによるドープ化酸化亜鉛ナノ粒子の組成方法を教示している。国際公開番号２０１１／０３３０４０は、銅ドープ化又はマグネシウムドープ化酸化亜鉛ナノ粒子が、酸化亜鉛ナノ粒子よりも高い抗菌活性を有することを教示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者達は、驚くことに、溶液中にも多様な基材上にも、例えば超音波輻射によって、ドープ化金属酸化物のナノ粒子が容易に組成できること、また、このようなドープ化金属酸化物のナノ粒子が、例外的かつ相乗効果的ともいえる抗菌及び生物付着活性を呈し、その活性が非ドープの金属酸化物ナノ粒子の活性を上回ることを明らかにした。
【００２３】
本発明の幾つかの実施態様うちの一態様によれば、少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成であって、前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子と、を含み、前記金属酸化物は、酸化銅及び酸化マグネシウムから成る群から選択され、かつ前記金属性素子は、亜鉛、銅、及びマグネシウムから成る群から選択され、また前記金属性素子は、前記金属酸化物における金属とは異なるものが提供される。
【００２４】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記金属酸化物は、酸化マグネシウムであり、前記金属性素子は、亜鉛である。
【００２５】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記金属酸化物は、酸化銅であり、前記金属性素子は、亜鉛である。
【００２６】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記金属酸化物は、酸化銅であり、前記金属性素子は、マグネシウムである。
【００２７】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記少なくとも１つのナノ粒子組成における前記金属酸化物及び前記金属性素子のイオンの原子比率は、１０対１〜４対１の範囲である。
【００２８】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記原子比率は、約８対１である。
【００２９】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記物質組成は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことによって調製され、その中で前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を形成し、かつ前記第２の金属前駆体は、前記金属性素子を含む。
【００３０】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記物質組成は、複数のナノ粒子組成を含む。
【００３１】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記物質組成は、前記金属性素子の初期の金属酸化物に対応する位置でピークのないエックス線粉末回析によって特徴づけられる。
【００３２】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記物質組成は、前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置及び／又は幅と異なる位置及び／又は幅での少なくとも１つのピークを呈するエックス線粉末回析によって特徴づけられる。
【００３３】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記少なくとも１つのピークの前記位置は、少なくとも０．０１度だけ前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置と異なる。
【００３４】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記物質組成は、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる少なくとも１つのセルパラメタを呈するクリスタル格子によって特徴づけられる。
【００３５】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記セルパラメタは、少なくとも０．００５だけ、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる。
【００３６】
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成であって、前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含み、前記物質組成は、前記金属性素子の初期の金属酸化物に対応する位置でのピークのないエックス線粉末回析と、前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置及び／又は幅と異なる位置及び／又は幅に少なくとも１つのピークを呈するエックス線粉末回析と、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる少なくとも１つのセルパラメタを呈するクリスタル格子と、のうちの少なくとも１つによって特徴づけられるものが提供される。
【００３７】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記少なくとも１つのピークの位置は、少なくとも０．０１度だけ前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置と異なる。
【００３８】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記セルパラメタは、少なくとも０．００５だけ、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる。
【００３９】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記少なくとも１つのナノ粒子組成における前記金属酸化物及び前記金属性素子のイオンの原子比率は、１０対１〜４対１の範囲である。
【００４０】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記原子比率は、約８対１である。
【００４１】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記金属酸化物は、酸化銅、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化ガリウム、及び酸化鉄から成る群から選択される。
【００４２】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記金属性素子は、銅、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、チタン、鉄、ジルコニウム、ハフニウム、イットリウム、及びガリウムから成る群から選択される。
【００４３】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記物質組成は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことによって調製され、その中で前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を形成し、かつ前記第２の金属前駆体は、前記金属性素子を含む。
【００４４】
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成であって、前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、明細書中の実施態様のいずれかに記載される、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含み、前記物質組成は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことによって調製されるものが提供される。
【００４５】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記少なくとも１つのナノ粒子構造は、化学式ＡｘＢｙＯｚ で表され、式中、Ａは、前記金属性素子、Ｂは、前記金属性素子の金属、ｘ及びｙは、ｘ＋ｙ＝１のような、各々別個に０．０１〜０．９９の値である。
【００４６】
本発明の幾つかの実施態様によれば、ｙは、０．８〜０．９の値であり、ｘは、０．１〜０．２の値であり、ｘ及びｙは、ｘ＋ｙ＝１のような値であり、原子比率ｙ／ｘは、２０対１〜４対１の範囲、或いは１０対１〜４対１の範囲である。
【００４７】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記物質組成は、複数のナノ粒子組成を含み、前記ナノ粒子組成の平均径は、約３００ナノメータ未満である。
【００４８】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記平均径は、３５ナノメータ未満である。
【００４９】
本発明の実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、前記物質組成は、基材を含み、その中で複数の前記ナノ粒子組成は、前記基材の少なくとも一部の内部及び／又は上部に組み込まれる。
【００５０】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記基材は、物品の一部であるか、或いは該物品の一部を形成するものとする。
【００５１】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記物品は、医用デバイス、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品、繊維、包帯、微小電子デバイス、微小電子機械デバイス、太陽光発電デバイス、微小流体デバイス、腐食性表面を有する物品、農業用デバイス、パッケージ、密封用物品、燃料容器、及び建設機材から成る群から選択される。
【００５２】
本発明の幾つかの実施態様によれば、ここに記載されるように、前記基材は、ポリマー、紙、繊維、木材、毛織物、皮、羽毛、金属、カーボン、バイオポリマー及び／又はシリコンなどを含んで成る。
【００５３】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記基材は、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品であり、前記ナノ粒子組成は、前記組成に組み込まれる。
【００５４】
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成を調製する方法であって、前記少なくとも１つのナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含み、前記方法は、第１及び第２の金属前駆体の混合物を高い輝度の超音波輻射に曝すことを含み、前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を形成し、かつ前記第２の金属前駆体は、前記金属性素子を含むものが提供される。
【００５５】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記混合物は、水性溶液を更に含む。
【００５６】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記水性溶液は、水和性の溶剤を含む。
【００５７】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記超音波輻射中、前記溶液は、７より高いｐＨを有する。
【００５８】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記第１の前駆体及び前記第２の前駆体の分子比率は、４対１〜１対１の範囲である。
【００５９】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記分子比率は、約３対１である。
【００６０】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記水性溶液中の前記第１及び第２の金属前駆体の各々の濃度は、別個に０．００５モル〜０．５モルの範囲である。
【００６１】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記第１及び第２の金属前駆体の各々は、それぞれ別個に、前記金属酸化物の金属、並びに前記金属性素子の水溶性塩である。
【００６２】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記水溶性塩は、酢酸、硝酸、及び前記金属又は金属性素子の塩化物から成る群から別個に選択される。
【００６３】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記超音波輻射は、少なくとも２０キロヘルツの周波数での超音波を使用して実施される。
【００６４】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記超音波輻射は、少なくとも１キロワットの超音波を使用して実施される。
【００６５】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記物質組成は、基材を含み、その中で複数の前記ナノ粒子組成は、前記基材の少なくとも一部の内部及び／又は上部に組み込まれ、前記方法は、前記基材又はその一部を、前記第１及び第２の金属前駆体の混合物に接触させることを含む。
【００６６】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記接触させることは、前記基材又はその一部を、前記第１及び第２の金属前駆体を含む水性溶液に含浸させることによって行われる。
【００６７】
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、物品の内部及び上部での微生物の負荷の形成及び／又は生物膜の形成を阻止又は低減する方法であって、前記方法は、そのそれぞれの実施態様のいずれか１つの物質組成を持つ物品の内部及び／又は上部に組み込むことを含むものが提供される。
【００６８】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記物品は、医用デバイス、治療薬、化粧品、薬用化粧品、繊維、包帯、微小電子デバイス、微小電子機械デバイス、太陽光発電デバイス、微小流体デバイス、腐食性表面を有する物品、農業用デバイス、パッケージ、密封用物品、燃料容器、及び建設機材から成る群から選択される。
【００６９】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記物品は、局所的な適用のために構成される医用デバイスであり、前記微生物は、Ｐ．Ａｃｎｅである。
【００７０】
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、ここで説明される複数の物質組成のうちのいずれか一組成を含む、薬剤、化粧品、薬用化粧品であって、前記製品を形成する薬品、化粧品、或いは薬用化粧品の組成に組み込まれるものが提供される。
【００７１】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記組成は、ペースト、クリーム、ローション、発泡材、ゲル、乳化物、軟膏、石鹸、綿撤糸、綿棒、坐薬、ドレッシング、溶液、ムース、パッド、手ぬぐい、及びパッチなどの形状である。
【００７２】
本発明の幾つかの実施態様によれば、複数の前記ナノ粒子組成は、前記組成の中で分散される。
【００７３】
本発明の更なる実施態様によれば、前記製品は、処置医療、化粧品又は薬用化粧品の状態で使用され、ここで説明されるように、任意では活性剤との組み合わせで使用される。
【００７４】
ほかに規定がなければ、ここで使用される技術用語及び／又は科学用語は全て、本発明が関係する当業者によって共通に理解されるものと同一の意味を有する。ここで説明されるものに類似又は等価する方法及び物は、本発明の実施態様の実施又は試験に使用されうるが、例示的な方法及び／又は物については、以下に説明される。これらに矛盾がある場合、本明細書では、定義も含めて調整されうる。また、上記の物、方法、例示は、説明目的に過ぎず、必ずしも限定を意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
ここでは、本発明の幾つかの実施態様は、添付の図面を参照し、例示のみによって説明される。ここで特に図面を詳細に参照すると、ここで示される詳細事項は、例示によって、また本発明の実施態様の図示説明のために提示されることが強調される。これに関し、本発明の実施態様が如何に実施されるかについては、図面に沿った説明によって当業者に明らかとなる。
【００７６】
【図１】本発明（スペクトルｃ）の幾つかの実施態様による、音響化学的に調製された酸化亜鉛ナノ粒子（スペクトルａ）、酸化銅ナノ粒子（スペクトルｂ）、及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子（３対１。銅対亜鉛前駆体の分子比率）のエックス線回析パターンの比較スペクトルを示す。
【００７７】
【図２Ａ】超音波輻射を適用することによって中濃度３対１の銅対亜鉛前駆体の混合物から得られた生成物のエックス線回析パターンを示す。図中、明確線は、酸化銅の反射線の標準値を示す。
【図２Ｂ】超音波輻射の適用時に３対１の銅対亜鉛前駆体の混合物から得られた生成物のエックス線回析パターンを示す。図中、明確線は、酸化銅の反射線の標準値を示す。
【図２Ｃ】熱反応の適用時の当該生成物のエックス線形跡パターンを示す。図中、明確線は、酸化銅の反射線の標準値を示す。
【図２Ｄ】超音波輻射を適用することによって４対１の銅対亜鉛前駆体の混合物から得られた生成物のエックス線回析パターンを示す。図中、明確線は、酸化銅及び酸化亜鉛の反射線の標準値を示す。
【００７８】
【図３】活性条件（スペクトルａ）及び酸化条件（スペクトルｂ）の両条件での摂氏５５０度での焼きなまし時での、本発明の幾つかの実施態様による（３対１）亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のＤＳＣ分析から得られた比較スペクトルを示す。
【００７９】
【図４Ａ】本発明の幾つかの実施態様による亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のＺｅｔａ電位の幾つかの測定値から得られたスペクトルを重ねたものを示す。
【図４Ｂ】本発明の幾つかの実施態様によるＢｒａｉｎ−Ｈｅａｒｔ培地における（非ドープの）酸化銅ナノ粒子のＺｅｔａ電位の幾つかの測定値から得られたスペクトルを重ねたものを示す。
【００８０】
【図５】食塩水、１％成長培地、及び人の尿に含浸させた、本発明の幾つかの実施態様による亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされたカテーテルの重量損失割合を示す棒グラフである。
【００８１】
【図６Ａ】本発明の幾つかの実施態様による繊維の滑らかな風合いを実証した裸の綿繊維のＳＥＭ画像を示し、綿繊維でのコーティングの均一性を実証している。
【図６Ｂ】本発明の幾つかの実施態様による亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされた綿棒のＳＥＭ画像を示し、綿繊維でのコーティングの均一性を実証している。
【００８２】
【図７Ａ】０．００７５モル及び０．００２５モル（「中庸」又は「中」と呼ばれる）の濃度で、酢酸銅一水和物の前駆体及び酢酸亜鉛無水物の前駆体の超音波輻射によって生成された綿棒への、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のコーティングのＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【図７Ｂ】０．０１５モル及び０．００５モル（「高」と呼ばれる）の濃度で、酢酸銅一水和物の前駆体及び酢酸亜鉛無水物の前駆体の超音波輻射によって生成された綿棒への、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のコーティングのＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【図７Ｃ】０．００３７５モル及び０．００１２５モル（「低」と呼ばれる）の濃度で、酢酸銅一水和物の前駆体及び酢酸亜鉛無水物の前駆体の超音波輻射によって生成された綿棒への、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のコーティングのＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【００８３】
【図７Ｄ】「中庸の」濃度によって得られたコーティング繊維上に堆積した粒子の「サイオン画像」ソフトウェアによって測定された、粒度分布を示すヒストグラムである。
【００８４】
【図８Ａ】前記超音波輻射で生成され、その上に塗布された、金属酸化物のナノ粒子コーティングを有する入れ歯を実証したＨＲ−ＳＥＭ画像を示し、前記入れ歯の裸の表面の参照画像を示す。
【図８Ｂ】前記超音波輻射で生成され、その上に塗布された、金属酸化物のナノ粒子コーティングを有する入れ歯を実証したＨＲ−ＳＥＭ画像を示し、その上に塗布された亜鉛ドープ化酸化銅を含むコーティングを有する歯の表面の画像を示す。
【図８Ｃ】前記超音波輻射で生成され、その上に塗布された、金属酸化物のナノ粒子コーティングを有する入れ歯を実証したＨＲ−ＳＥＭ画像を示し、その上に塗布された酸化銅ナノ粒子のコーティングを有する歯の表面の画像を示す。
【００８５】
【図８Ｄ】コーティングされた入れ歯に塗布された亜鉛ドープ化酸化銅のナノ粒子の粒度分布を示すヒストグラムを示す。
【図８Ｅ】コーティングされた入れ歯に塗布された非ドープの酸化銅（図８Ｅ）のナノ粒子の粒度分布を示すヒストグラムを示す。
【００８６】
【図９Ａ】本発明の幾つかの実施態様による非コーティングのカテーテルを示す写真を示す。
【図９Ｂ】本発明の幾つかの実施態様による、超音波輻射によって亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされたカテーテルを示す写真を示す。
【００８７】
【図１０Ａ】前記カテーテルの外表面に堆積した亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のコーティングを有するシリコン製導尿カテーテルを示すＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【図１０Ｂ】前記カテーテルの内表面に堆積した亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のコーティングを有するシリコン製導尿カテーテルを示すＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【００８８】
【図１１Ａ】測定及び模擬化されたＲＢＳ分析を重ねたものを示すスペクトルであって、裸の歯表面の分析を示す。
【図１１Ｂ】は、測定及び模擬化されたＲＢＳ分析を重ねたものを示すスペクトルであって、元素としての銅の存在を示すピークを矢印で示した状態で、音響化学的方法によって、その上に堆積した亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子コーティングを有する歯表面の分析を示す。
【図１１Ｃ】測定及び模擬化されたＲＢＳ分析を重ねたものを示すスペクトルであって、元素としての銅の存在を示すピークを矢印で示した状態で、音響化学的な方法によって、その上に堆積した酸化銅ナノ粒子コーティングを有する歯表面の分析を示す。
【００８９】
【図１２Ａ】亜鉛ドープ化酸化銅で、超音波輻射によってコーティングされた歯表面のＲＢＳ分析スペクトルを示す一方、歯科用基材の深さ構成（上側のグラフ）及びナノ粒子コーティングの深さ構成（下側のグラフ）を示す。
【図１２Ｂ】酸化銅ナノ粒子で、超音波輻射によってコーティングされた歯表面のＲＢＳ分析スペクトルを示す一方、歯科用基材の深さ構成（上側のグラフ）及びナノ粒子コーティングの深さ構成（下側のグラフ）を示す。
【００９０】
【図１３Ａ】非コーティングの歯のＦＩＢ−ＳＥＭ画像を示す。
【図１３Ｂ】音響化学的な方法により亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされた歯のＦＩＢ−ＳＥＭ画像を示す。
【図１３Ｃ】当該コーティングの厚さを赤い印で示した状態で、音響化学的な方法によって酸化銅ナノ粒子でコーティングされた歯のＦＩＢ−ＳＥＭ画像を示す。
【００９１】
【図１４Ａ】ＤＭＰＯスピン内転によって検出された亜鉛ドープ化酸化銅、酸化銅、及び酸化亜鉛の水性懸濁液から生じたＥＳＲ信号の統合領域に関連する相対輝度を示す棒グラフを示す。
【図１４Ｂ】ＤＭＰＯ−ＣＨ３内転に対応するスペクトルの特性を複数の矢印で示した状態で、亜鉛ドープ化酸化銅及びＤＭＰＯ含有の懸濁液にＤＭＳＯを更に添加する前の亜鉛ドープ化酸化銅のＥＳＲスペクトル（より強い四重信号を示すスペクトル）と、当該添加後のＥＳＲスペクトル（より微弱な四重信号を示すスペクトル）とを示す棒グラフ（ｂ）を示す。
【００９２】
【図１５】一重項の酸素に対応する信号特性を矢印で示した状態で、亜鉛ドープ化酸化銅のナノ粒子含有懸濁液へのＴＥＭＰ及びＤＰＭＰＯの添加に続いて検出されたＥＳＲスペクトルを示す。
【００９３】
【図１６Ａ】亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の水性懸濁液から生ずるＤＭＰＯ−ＯＨスピン内転の信号に対応するＥＳＲスペクトルを示す。
【図１６Ｂ】ＤＭＰＯ−ＯＨスピン内転の信号に対応するＥＳＲスペクトルを示す。
【図１６Ｃ】空気中、摂氏３００度で加熱されている最中の亜鉛ドープ化酸化銅の水性懸濁液から生ずるＤＭＰＯ−ＯＨスピン内転の信号に対応するＥＳＲスペクトルを示す。
【図１６Ｄ】空気中、摂氏５５０度で加熱されている最中の亜鉛ドープ化酸化銅の水性懸濁液から生ずるＤＭＰＯ−ＯＨスピン内転の信号に対応するＥＳＲスペクトルを示す
【図１６Ｅ】参考用に、ＤＭＰＯ溶液のＥＳＲ信号を示す。
【００９４】
【図１７Ａ】普通ブイヨン（ＮＢ）培地における３０分の処置後、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓの生存能力の計数値に関し、非コーティングの繊維（対照）と比較した、亜鉛ドープ化酸化銅、酸化銅、及び酸化亜鉛ナノ粒子で繊維をコーティングする効果を示す比較プロットを示す。
【図１７Ｂ】普通ブイヨン（ＮＢ）培地における３０分の処置後、Ｅｓｃｈｅｒｉａ  ｃｏｌｉの生存能力の計数値に関し、非コーティングの繊維（対照）と比較した、亜鉛ドープ化酸化銅、酸化銅、及び酸化亜鉛ナノ粒子で繊維をコーティングする効果を示す比較プロットを示す。
【図１７Ｃ】普通ブイヨン（ＮＢ）培地における３０分の処置後、耐性ＭＲＳＡの生存能力の計数値に関し、非コーティングの繊維（対照）と比較した、亜鉛ドープ化酸化銅、酸化銅、及び酸化亜鉛ナノ粒子で繊維をコーティングする効果を示す比較プロットを示す。
【図１７Ｄ】普通ブイヨン（ＮＢ）培地における３０分の処置後、ＭＤＡ  Ｅ．ｃｏｌｉの生存能力の計数値に関し、非コーティングの繊維（対照）と比較した、亜鉛ドープ化酸化銅、酸化銅、及び酸化亜鉛ナノ粒子で繊維をコーティングする効果を示す比較プロットを示す。
【００９５】
【図１８】普通ブイヨン（ＮＢ）培地において６０分間及び１８０分間、亜鉛ドープ化酸化銅でコーティングされた繊維を接触している最中に致死させたＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓの割合を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【００９６】
【図１９Ａ】細菌成長を示す比較プロットを示す一方、懸濁液存在下でのＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ  Ｍｕｔａｎｓの生存能力、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子、並びに非処理の細菌含有食塩水培地（対照）と比較した酸化銅粒子を示す（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【図１９Ｂ】細菌成長を示す比較プロットを示す一方、懸濁液存在下でのＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ  Ｍｕｔａｎｓの生存能力、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子、並びに非処理の細菌含有食塩水培地（対照）と比較した酸化銅粒子を示す（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）、棒グラフを示す。
【００９７】
【図２０】酸化銅ナノ粒子、及び亜鉛、銅イオン或いは亜鉛イオンの存在下での２４時間のＢｒａｉｎ−Ｈｅａｒｔ（ＢＨ）培地におけるＳ．ｍｕｔａｎｓの成長を示す比較プロットにおいて、前記イオンが、ＢＨにおいて飽和した濃度にあることを示す（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【００９８】
【図２１】Ｂｒａｉｎ−Ｈｅａｒｔ（ＢＨ）培地におけるＳ．ｍｕｔａｎｓ成長での、非コーティングの歯（対照）と比較した、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子、並びに酸化銅ナノ粒子による入れ歯のコーティング効果を示す棒グラフである。
【００９９】
【図２２】細菌細胞の細胞表面又は細部膜を矢印で示した状態で、０．５ミクロン（上側パネル）及び２００ナノメータ（下側パネル）のスケールバーにおいて、対照用の非処理細胞と比較された、酸化銅ナノ粒子及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子による処理時での、Ｓ．Ｍｕｔａｎｓにおける形態学上の変化を示すＴＥＭ画像を示す。
【０１００】
【図２３】非処理のサンプル（対照）と比較した、酸化銅ナノ粒子及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子による処置時でのＳ．ｍｕｔａｎｓにおける蛍光度の変化を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【０１０１】
【図２４】非処置のサンプル（対照）と比較したＳ．ｍｕｔａｎｓにおけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）濃度に関する亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子、酸化銅ナノ粒子、及び過酸化水素（１ミリモル）の効果を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【０１０２】
【図２５Ａ】Ｅ．ｃｏｌｉでコーティングされたシリコン製導尿カテーテルを接触させている最中の細菌生存率％を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【図２５Ｂ】Ｓ. ａｕｒｅｕｓでコーティングされたシリコン製導尿カテーテルを接触させている最中の細菌生存率％を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【図２５Ｃ】Ｐ．  ｍｉｒａｂｉｌｌｉｉｓでコーティングされたシリコン製導尿カテーテルを接触させている最中の細菌生存率％を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【０１０３】
【図２６Ａ】非コーティングのガラス基材（対照）の上部、及び亜鉛ナノ粒子、酸化銅ナノ粒子、或いは亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のいずれかでコーティングされたガラス基材の上部に形成されたＥ．ｃｏｌｉの生物膜量を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【図２６Ｂ】非コーティングのガラス基材（対照）の上部、及び亜鉛ナノ粒子、酸化銅ナノ粒子、或いは亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のいずれかでコーティングされたガラス基材の上部に形成されたＳ．ａｕｒｅｕｓの生物膜量を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【０１０４】
【図２７】非コーティングのガラス基材（対照）の上、及び酸化銅ナノ粒子、或いは亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のいずれかでコーティングされた歯の上に形成されたＳ．ｍｕｔａｎｓの生物膜バイオマス量を示す棒グラフである（誤差バーは、不確実性の標準偏差を表す）。
【０１０５】
【図２８】裸の歯の上での生物膜形成の対照に対する、酸化銅ナノ粒子でコーティングされた歯、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされた歯のＳ．ｍｕｔａｎｓ生物膜の形態学上の変化を示すＨＲＳＥＭ画像を示す。
【０１０６】
【図２９Ａ】食塩水による刺激試験に続く雌鶏の卵試験の絨毛尿膜（ＨＥＴ−ＣＡＭ）血管の写真を示す。
【図２９Ｂ】水酸化ナトリウム（０．１Ｍ）による同血管の写真を示す。
【図２９Ｃ】非コーティングのカテーテルの撤去の写真を示す。
【図２９Ｄ】亜鉛ドープ化酸化銅によってコーティングされたカテーテルの写真（図２９Ｄ）を示す。
【０１０７】
【図３０Ａ】非コーティングのカテーテル、及び２２時間の培養に続いて脾臓細胞の表面において事前評価された、マウスのおけるシトキン、ＩＬ−１２の導入時に亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテルの、食塩水（陰性の対照）リポポリサッカリド（ＬＰＳ）（陽性の対照）の効果と、その抜粋を示す棒グラフである。
【図３０Ｂ】非コーティングのカテーテル、及び２２時間の培養に続いて脾臓細胞の表面において事前評価された、マウスのおける以下のシトキン、ＭＩＰ−１−αの導入時に亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテルの、食塩水（陰性の対照）リポポリサッカリド（ＬＰＳ）（陽性の対照）の効果と、その抜粋を示す棒グラフである。
【図３０Ｃ】非コーティングのカテーテル、及び２２時間の培養に続いて脾臓細胞の表面において事前評価された、マウスのおける以下のシトキン、ＴＮＦ−αの導入時に亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテルの、食塩水（陰性の対照）リポポリサッカリド（ＬＰＳ）（陽性の対照）の効果と、その抜粋を示す棒グラフである。
【図３０Ｄ】非コーティングのカテーテル、及び２２時間の培養に続いて脾臓細胞の表面において事前評価された、マウスのおける以下のシトキン、ＩＬ−１−βの導入時に亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテルの、食塩水（陰性の対照）リポポリサッカリド（ＬＰＳ）（陽性の対照）の効果と、その抜粋を示す棒グラフである。
【図３０Ｅ】非コーティングのカテーテル、及び２２時間の培養に続いて脾臓細胞の表面において事前評価された、マウスのおける以下のシトキン、ＩＬ−６（図３０Ｅ）の導入時に亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテルの、食塩水（陰性の対照）リポポリサッカリド（ＬＰＳ）（陽性の対照）の効果と、その抜粋を示す棒グラフである。
【図３０Ｆ】非コーティングのカテーテル、及び２２時間の培養に続いて脾臓細胞の表面において事前評価された、マウスのおける以下のシトキン、ＩＬ−１２（図３０Ａ）、ＭＩＰ−１−α（図３０Ｂ），ＴＮＦ−α（図３０Ｃ）、ＩＬ−１−β（図３０Ｄ），ＩＬ−６（図３０Ｅ），ＩＬ−１０（図３０Ｆ）の導入時に亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテルの、食塩水（陰性の対照）リポポリサッカリド（ＬＰＳ）（陽性の対照）の効果と、その抜粋を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
本発明は、その幾つかの実施態様において、材料科学に関し、より具体的には、ドープ化金属酸化物ナノ粒子、同粒子の組成方法、同粒子を含有する表面コーティング及びその使用、例えば、微生物の成長を低減又は阻止することに関する。
【０１０９】
本発明の少なくとも１つの実施態様を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、以下の説明に記載され、或いは実施例によって例示される詳細事項に必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施態様でも、或いは多様な方法でも実現又は実施されることが可能である。
【０１１０】
本発明者達は、金属性素子で金属酸化物ナノ粒子をドーピングすることで、金属酸化物ナノ粒子の抗菌活性の付与、緩和、或いは改良を実現するであろうと考えた。
【０１１１】
本発明の実施負担を低減する一方、本発明者達は、ドープ化金属酸化物ナノ粒子の合成のため、並びにドープ化金属酸化物ナノ粒子の多様な基材への組み込みのため、超音波輻射を利用した。
【０１１２】
以下の実施例の項で実証されるように、本発明者達は、金属性素子及び金属酸化物の金属前駆体が一定のモル比率で使用され、また音響化学的な（高強度の超音波輻射）方法がその組成のために使用されたとき、金属性素子が金属酸化物ナノ粒子のクリスタル格子中に首尾よくドープ化されたことを示した。また、本発明者達は、ドープ化金属酸化物ナノ粒子が、対応する初期の（非ドープの）金属酸化物ナノ粒子と比べて、抗菌活性及び／又は抗生物膜活性の改良を呈していたことを示した。
【０１１３】
また、本発明者達は、幾つかの基材が、ドープ化金属酸化物ナノ粒子でコーティングされることにより、前記コーティングされた基材に抗菌活性及び／又は抗生物膜活性を付与できることを示した。
【０１１４】
従って、本発明の実施態様は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含む少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成、並びに前記ナノ粒子組成を含む物質組成に関する。
【０１１５】
物質組成
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子のイオンと、を含む少なくとも１つのナノ粒子組成を含む物質組成が提供される。
【０１１６】
本明細書全体を通じて、ここで交換可能に使用される、「ナノ粒子」又は「ナノ粒子組成」なる文言は、その少なくとも１つの寸法として、約１ナノメータ〜１，０００ナノメータの範囲であることを特徴づける粒子をいう。
【０１１７】
幾つかの実施態様において、ここで説明される粒子の寸法は、複数のナノ粒子組成又はナノ粒子の平均寸法を表している。
【０１１８】
幾つかの実施態様において、平均寸法（例えば、直径、長さ）は、１ナノメータ〜５００ナノメータの範囲である。幾つかの実施態様において、平均寸法は、約１ナノメータ〜約３００ナノメータの範囲である。幾つかの実施態様において、平均寸法は、約１ナノメータ〜約２００ナノメータの範囲である。幾つかの実施態様において、平均寸法は、約１ナノメータ〜約１００ナノメータの範囲である。幾つかの実施態様において、平均寸法は、約１ナノメータ〜約５０ナノメータの範囲とし、幾つかの実施態様において、平均寸法は、約３５ナノメータ未満である。
【０１１９】
幾つかの実施態様において、平均寸法は、約１ナノメータ、約２ナノメータ、約３ナノメータ、約４ナノメータ、約５ナノメータ、約６ナノメータ、約７ナノメータ、約８ナノメータ、約９ナノメータ、約１０ナノメータ、約１１ナノメータ、約１２ナノメータ、約１３ナノメータ、約１４ナノメータ、約１５ナノメータ、約１６ナノメータ、約１７ナノメータ、約１８ナノメータ、約１９ナノメータ、約２０ナノメータ、約２１ナノメータ、約２２ナノメータ、約２３ナノメータ、約２４ナノメータ、約２５ナノメータ、約２６ナノメータ、約２７ナノメータ、約２８ナノメータ、約２９ナノメータ、約３０ナノメータ、約３１ナノメータ、約３２ナノメータ、約３３ナノメータ、約３４ナノメータ、約３５ナノメータ、約３６ナノメータ、約３７ナノメータ、約３８ナノメータ、約４０ナノメータ、約４２ナノメータ、約４４ナノメータ、約４６ナノメータ、約４８ナノメータ、或いは約５０ナノメータであって、これらの間のいずれの値も含む。
【０１２０】
前記粒子は、一般的に、球、棒、円筒、リボン、スポンジの形状であっても、また他のいかなる形状であってもよく、或いはこれらの形状のうち、いずれかの形状のクラスターの形状あってもよく、或いは１つ以上の形状が混在したものを含んでもよい。
【０１２１】
幾つかの実施態様において、前記物質組成は、複数のナノ粒子と、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％を含み、或いは前記ナノ粒子の全ては、例えば、形状及び平均寸法において、ここに説明されるようなナノ粒子組成である。
【０１２２】
幾つかの実施態様において、少なくとも幾つか及び幾つかの実施態様において、前記ナノ粒子又はナノ粒子組成の殆どは、一般的に球状である。
【０１２３】
幾つかの実施態様において、前記複数のナノ粒子組成は、同一又は異なったナノ粒子組成を含み、好ましくは、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％を含み、前記ナノ粒子組成は、全て同一とする。
【０１２４】
「組成」なる文言は、ここでは、ナノ粒子が、少なくとも２つの構成材から成ること、つまり初期以外の基材から成ることを意味すべく使用される。ここで説明されるナノ粒子は、ドープ化金属酸化物ナノ粒子であって、ここでは単にドープ化ナノ粒子と呼ばれると注記される。
【０１２５】
金属酸化物：
本明細書全体を通じて、「金属酸化物」なる文言は、天然のもの、隔離されたもの及び／又は合成された金属酸化物を説明している。
【０１２６】
金属酸化物は、１つ以上の金属原子と、１つ以上の酸素分子を含み、前記金属原子（複数可）の１つ以上は、以降で更に説明されるように１つ以上の酸素原子と対応している。幾つかの実施態様において、金属原子及び酸素原子は、イオン結合経由で互いに結合され、前記金属原子の陰極は、酸素陽極と対応されている。
【０１２７】
幾つかの実施態様において、金属酸化物は、アルカリ金属の酸素と、アルカリ土類金属、ランタニド、アクチニド、遷移金属、メタロイド、或いは他の金属を非限定的に含む。この金属酸化物は、酸素、即ち４対１〜１対１の範囲の原子比率を含みうる。
【０１２８】
例示的な金属酸化物は、マグネシウム、チタン、アルミニウム、ジルコニウム、カルシウム、スカンジウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅及び亜鉛の酸化物を、非限定的に含み、より好ましくは、銅、亜鉛、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、アルミニウム非限定的に含む、及び狩詞有無の金属酸化物を含む。
【０１２９】
幾つかの実施態様において、ここで説明される態様のいずれかに関し、前記金属酸化物は、２価の金属のうちのものであって、「ＢＯ」とも表記可能であり、表記中のＢは、ＢＯ金属酸化物を形成可能な金属原子である。
【０１３０】
幾つかの実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅、酸化マグネシウム、或いは酸化亜鉛である。
【０１３１】
幾つかの実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅又は酸化マグネシウムである。
【０１３２】
幾つかの実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅である。
【０１３３】
クリスタル格子：
本明細書及び当業者で使用されるように、クリスタル格子は、発注された構造においてクリスタルで発見された原子又はイオンの独自の周期配列及び系統配列であり、クリスタルにおける原子又はイオンの順列を説明するのに使用される線によって接続される点の３次元構成によって表される。各点は、実際のクリスタルにおける１つ以上の原子を表す。この格子は、多数の同ブロック、即ち単位セルに分割され、寸法パターンを形成すべく全方向で繰り返される。各格子は、通常、その主要な対称、即ち等尺、三角形、六角形、四角形、斜方晶、単斜、及び三斜晶に従って分類される。
【０１３４】
本明細書及び当業者において使用されるように、この単位セルは、クリスタル格子の最小構成であり、クリスタルにおける原子の３次元配列を説明している。
【０１３５】
上記単位セルは、セルエッジの長さ（ａ，ｂ，及びｃ）であって、その間の角度（アルファ、ベータ、及びガンマ）である、その格子パラメタについて表示される一方、当該単位セル内の原子の位置は、格子点から測定された一連の原子位置（ｘｉ，ｙｉ，ｚｉ）によって説明される。
【０１３６】
エックス線粉末回析（ＸＰＲＤ）は、通常、クリスタル格子のクリスタル配列を決定すべく使用される。
【０１３７】
例えば、ビー・ディー・カリティー・アンド・エス・アール・ストック（レメンツ・オブ・エックスレイ・ディフラクション、第３版、ニューヨーク；プレンティス・ホール、２００１年（Ｂ. Ｄ．Ｃｕｌｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓ．Ｒ．Ｓｔｏｃｋ（Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，  ３ｒｄ  ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ，２００１））によって説明される標準的な方法によってエックス線回析計Ｃｕ  Ｋα又はＣｒ  Ｋα放射で測定されうる。この単位セルパラメタは、粉末回析データのＲｉｅｔｖｅｌｄ精製によって決定されうる。また、エックス線クリスタル寸法は、エイチ・ピー・クルーグ・アンド・エル・イー・アレキサンダー（エックスレイ・ディフラクション・プロセジュア・フォー・ポリクリスタライン・アンド・アモルファス・マテリアルズ、ニューヨーク；ウィリー、１９７４年、６１８−６９４（Ｈ．Ｐ. Ｋｌｕｇ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ（Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｏｌｙｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｗｉｌｅｙ，  １９７４，６１８−６９４））によって詳細に記載されるような単一ピークＳｃｈｅｒｒｅｒ技法、又はＷａｒｒｅｎ−Ａｖｅｒｂａｃｈ技法を使用して内部のＳｉ標準を含有するサンプルの粉末回析パターンにおけるピーク移動又はピーク拡散の分析によって測定されうる。
【０１３８】
ここで使用されるように、「欠陥」なる文言又はその文法上の変型は、クリスタル格子に関する場合、当該クリスタルを形成する構成の理想の配置に比べ、クリスタル図形上の不規則性を形成するクリスタルに関する。当業者に周知の欠陥は、ポイント欠陥を非限定的に含む一方、空隙欠陥、内膜欠陥、フレンケル欠陥、実質欠陥、アンチサイト欠陥、形態上の欠陥、ライン欠陥を非限定的に含み、また位置ズレ、平面欠陥、及び体積欠陥を非限定的に含む。
【０１３９】
前記クリスタル格子における「欠陥」は、ここで説明されるようにドーピングによって誘引されうる。
【０１４０】
金属性素子：
ここに記載されるように、本実施態様のいずれか一態様で説明されるナノ粒子組成は、金属酸化物と、前記金属酸化物のクリスタル格子に含まれる金属性素子と、を含み、前記金属性素子は、前記金属酸化物の金属とは異なる。
【０１４１】
幾つかの実施態様において、前記金属性素子は、前記金属酸化物のクリスタル格子に導入され、幾つかの実施態様において、金属性素子の（例えば、陽イオンとしての）原子は、金属酸化物の原子の幾つか（例えば、金属酸化物の金属のイオン）を置換している。
【０１４２】
また、金属酸化物のクリスタル格子における、このような金属性素子の組み込みは、本明細書及び当業者においては「ドーピング」と呼ばれる一方、この金属性素子は、「ドーパント」と呼ばれる。また、異なった金属性素子のイオンの組み込み時に形成されたナノ粒子組成は、本明細書及び当業者においては「クリスタル格子ドープ化金属酸化物」或いは単に「ドープ化金属酸化物」と呼ばれる。
【０１４３】
金属ドープ化金属酸化物、非金属ドープ化金属酸化物、及び非ドープの金属酸化物は、そのエックス線粉末回析パターン、素子の組成、及び平均粒径の測定によって特徴づけられる。幾つかの実施態様において、ドープ化又は非ドープ（初期）の金属酸化物ナノ粒子のクリスタル格子パラメタは、粉末エックス線回析（「ＸＲＰＤ」）パターンから決定されうる。
【０１４４】
ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、ここに説明されるナノ粒子組成における金属性素子、即ちドーパントは、例えば、マグネシウム、銅、亜鉛、チタン、アルミニウム、スカンジウム、バナジウム、クロム、鉄、コバルト、ニッケル、及び前記うちのいずれかの組み合わせでありうるが、これらに限定されず、また幾つかの実施態様において、例えば、銅、亜鉛、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、アルミニウム、ハフニウム、カルシウム、及びこれらのいずれかの組み合わせでありうるが、これらに限定されない。
【０１４５】
幾つかの実施態様において、前記金属性素子は、銅、亜鉛、及び／又はマグネシウムである。
【０１４６】
上記で説明された金属性素子は、上記で説明された例示的な金属酸化物のうちのいずれか１つとの組み合わせで使用されうる。
【０１４７】
幾つかの実施態様において、クリスタル格子ドープ化金属酸化物における金属酸化物及び金属性素子の原子比率は、５０対１〜１０対１、或いは１０対１〜１対１０、或いは１０対１〜１対５、或いは１０対１〜１対１、或いは１０対１〜２対１、或いは１０対１〜３対１、或いは、１０対１〜４対１、或いは１０対１〜５対１の範囲である。
【０１４８】
幾つかの実施態様において、クリスタル格子ドープ化金属酸化物における金属酸化物及び金属性素子の原子比率は、約４９対１、約４８対１、約４７対１、約４６対１、約４５対１、約４４対１、約４３対１、約４２対１、約４１９対１、約４０対１、約３９対１、約３８対１、約３７対１、約３６対１、約３５対１、約３４対１、約３３対１、約３２対１、約３１対１、約３０対１、約２９対１、約２８対１、約２７対１、約２６対１、約２５対１、約２４対１、約２３対１、約２２対１、約２１対１、約２０対１、約１９対１、約１８対１、約１７対１、約１６対１、約１５対１、約１４対１、約１３対１、約１２対１、約１１対１、約１０対１、約９対１、約８対１、約７対１、約６対１、約５対１、約４対１、約３対１、約２対１、或いは約１対１であり、その間のいずれの値も含む。
【０１４９】
幾つかの実施態様において、クリスタル格子ドープ化金属酸化物における金属酸化物及び金属性素子の原子比率は、１０対１〜４対１、或いは１０対１〜５対１の範囲とし、例えば、１０対１、９対１、７対１、６対１，５対１、或いは４対１であってもよく、その間のいずれの値も含む。
【０１５０】
幾つかの実施態様において、上記原子比率は、約８対１である。
【０１５１】
「化学量比率」、「原子比率」、及び「モル比率」なる文言は、ここでは、クリスタル格子ドープ化金属酸化物の文脈で交換可能に使用され、ここで画定されるように、クリスタル格子における、ドーパント（金属性素子）の原子数及び金属酸化物の金属の原子数の間の比率に相応する。
【０１５２】
幾つかの実施態様において、本実施態様のいずれかの態様で説明されるようなドープ化金属酸化物は、以下の化学式によって表される。
ＡｘＢｙＯ
式中、Ａは、金属性素子（それぞれの実施態様のいずれか一態様において説明されるドーパント）であり、Ｂは、それぞれの実施態様のいずれか一態様による、金属酸化物の金属であり、またｘ及びｙは、ｘ＋ｙ＝１のような０．０１〜０．９９の間の別個の値である。
【０１５３】
幾つかの実施態様において、式中のｘ及びｙは、ｙ／ｘが、ここで説明されるように、金属酸化物対金属素子の原子比率を表すような値とする。
【０１５４】
幾つかの実施態様において、ｙ／ｘの比率は、１００対１〜１対１、或いは１００対１〜２対１、或いは、１００対１〜３対１、或いは１００対１〜４対１．或いは５０対１〜４対１、或いは４０対１〜４対１、或いは３０対１〜４対１、或いは２０対１〜４対１、或いは１５対１〜４対１、或いは１０対１〜４対１の範囲である。
【０１５５】
幾つかの実施態様において、ｘは、０．２〜０．１の範囲とし、ｙは、０．８〜０．９の範囲と市、ｙ／ｘの比率は、２０対１〜４対１又は１０対１〜４対１の範囲である。
【０１５６】
このため、例えば、幾つかの実施態様において、ｙは、０．９かつｘは、０．１、或いはｙは、それぞれ０．８９又は０．８８、又は０．８６、又は０．８５、又は０．８３、又は０．８２、又は０．８１、かつｘは、それぞれ０．１１，０．１．０．１３，０．１４，０．１５，０．１６，０．１７，０．１８、又は０．１９或いは０．２０である。
【０１５７】
幾つかの実施態様において、ｙは、０．８８であり、かつｘは、約０．１１である。
【０１５８】
幾つかの実施態様において、ｙ／ｘは、約８対１である。
【０１５９】
ここで説明される実施態様のうちの幾つかにおいて、金属酸化物格子の金属及び金属酸化物のクリスタル格子においてドープ化された金属性素子の原子（化学量）比率は、誘引結合プラズマ（ＩＣＰ）によって測定される。
【０１６０】
クリスタル図形上の特徴：
金属酸化物などのクリスタル格子ドープ化物質のＸＲＰＤ測定は、初期の非ドープの金属酸化物に比べて屈折角度の位置にズレがあることを示している。また、これら測定は、ドーピングが行われない場合、異なった金属酸化物の２位相混合物の形成を示している。詳細な記述については、以下の実施例の項で行われる。
【０１６１】
図２Ａは、例えば、超音波輻射に曝された、本明細書全体を通じて指定されるような中濃度３対１の銅対亜鉛の比率の前駆体から得られた生成物の代表的なＸＲＤ屈折線を示す一方、前記生成物（スペルトル）のパターンが、単斜晶の酸化銅（各線、国際粉末回析ファイル（ＰＤＦ）（８０〜１９１６）と比べてズレがあることを示している。
【０１６２】
ここに説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、ここで説明されるような物質組成は、それぞれの実施態様のいずれか一態様に説明されるように、クリスタル効果ドープ化金属酸化物である、少なくとも１つのナノ粒子組成を含み、前記物質組成及び／又はナノ粒子組成（又は複数のナノ粒子組成）は、前記金属性素子の初期の金属酸化物に対応する位置においてピークのないエックス線粉末回析と、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子のエックス線粉末回析における対応ピークの位置及び／又は幅とは異なる位置及び／又は幅において少なくとも１つのピークを呈するエックス線粉末回析と、前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタとは異なる少なくとも１つのセルパラメタを呈するクリスタル格子と、のうちの少なくとも１つによって特徴づけられる。
【０１６３】
本明細書全体を通じて、「ピーク位置」なる文言は、ＸＲＰＤスペクトルにおける２θ屈折角に沿った反射ピークに相応し、任意のピーク強度でのピーク位置に相応する。このピーク位置は、２θの角度によって示される。
【０１６４】
「前記金属性素子の初期の金属酸化物に対応する位置においてピークのない〜」なる文言によって、例えば、前記金属性酸化物の金属酸化物のＸＲＰＤパターンの国際的な標準値に対応する、計数値１００より高い値、又は計数値１００より高い強度でのピークを含まない、以下に構成されるナノ粒子組成の物質組成のＸＲＰＤパターンを意味する。即ち、このナノ粒子組成は、前記金属性素子の金属酸化物のないものとして特徴づけられる。これに関し「〜のない」なる文言によって、重量当たり、１％、或いは０．１％未満、０．０１％未満の前記金属性素子の金属酸化物を意味する。
【０１６５】
幾つかの実施態様において、ここで説明されるような物質組成又は複数のナノ粒子組成のＸＲＰＤ測定又はＸＲＤ測定は、初期の（非ドープの）金属酸化物のピーク位置に関し、少なくとも１つのピークのピーク位置のズレを呈している。幾つかの実施態様において、初期の金属酸化物のピーク位置に関し、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５など、或いはピーク位置の全てにズレが確認されている。
【０１６６】
幾つかの実施態様において、前記１つ以上のピーク位置におけるズレは、少なくとも０．０１度以内であっても、例えば、０．０２度，０．０３度，０．０４度，０．０５度，０．０６度，０．０７度、０．０８度，０．０９度、０．１度，０．１５度，０．２度，０．２５度，０．３度，０．３５度，０．４度，０．４５度，０．５度，０．５５度，０．６度，０．６５度，０．７度、０．７５度，０．８度，０．８５度，０．９度，０．９５度，１度，１．５度，２度，２．５度、及びそれ以上であってもよい。前記ズレは、各ピーク位置のズレについて、寸法及び方向において同一でも異なってもよい。
【０１６７】
幾つかの実施態様において、ここで説明されるような物質組成又は複数のナノ粒子組成のＸＲＰＤ測定又はＸＲＤ測定は、初期の（非ドープの）金属酸化物の対応位置における対応ピークの幅に関し、少なくとも１つのピークの異なったピーク幅を呈している。幾つかの実施態様において、初期の金属酸化物のピーク位置に関し、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つなど、或いはピーク位置の全てにおいて、異なったピーク幅が確認されている。
【０１６８】
幾つかの実施態様において、当該ピークの半値最大値（ＦＷＨＭ）での全幅における変化によって、ピーク幅の変化が測定される。
【０１６９】
幾つかの実施態様において、この一つ以上のピーク位置における当該ピークの半値最大値（ＦＷＨＭ）での全幅は、少なくとも５％、少なくとも１０％だけ、初期の金属酸化物の対応ピークに関し増幅され、例えば、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％であってもよい。
【０１７０】
幾つかの実施態様において、初期の金属酸化物のピークに関し、ピーク位置のズレ及びピーク幅の増幅の両方が確認されている。
【０１７１】
幾つかの実施態様において、このセルパラメタにおける相違は、ＸＲＤ測定によって測定されるように、セル単位のパラメタａ，ｂ，及びｃのうちのいずれか１つ又は全ての相違であってもよい。
【０１７２】
幾つかの実施態様において、前記セルパラメタのうちの１つ又は全ては、少なくとも０．００１だけ、或いは少なくとも０．００５，０．００８，０．００９，０．０１，０．０２，０．２３，０．０４，０．０５，０．０６，０．０７，０．０８，０．０９，０．１，０．２，０．３，０．４，０．５、或いはこれを上回る値だけ、対応する初期の金属酸化物のクリスタル格子の対応セルパラメタとは異なる。
【０１７３】
幾つかの実施態様において、上記の特性の全ては、ここで説明されるように、物質組成、又はナノ粒子組成、或いはその複数の組成によって呈示される。
【０１７４】
例示的な物質組成：
物質組成、或いはナノ粒子組成又はその特徴について、ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、前記金属酸化物は、酸化銅（ＣｕＯ）又は酸化マグネシウム（ＭｇＯ）であり、前記金属酸化物は、マグネシウム（Ｍｇ），亜鉛（Ｚｎ），或いは銅（Ｃｕ）であり、かつ前記金属性素子は、前記金属酸化物における前記金属とは異なるような物質組成である。
【０１７５】
幾つかの実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅であり、かつ前記金属性素子は、亜鉛であって、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子（又はナノ粒子組成）を形成している。幾つかの実施態様において、前記ナノ粒子組成は、化学式ＺｎｘＣｕｙＯで表され、式中、ｘ及びｙは、上記で説明されるとおりである。
【０１７６】
幾つかの実施態様において、化学式ＺｎｘＣｕｙＯにおける原子比率ｙ／ｘは、５０対１〜１対１の範囲である。幾つかの実施態様において、原子比率ｙ／ｘの範囲は、５０対１である。幾つかの実施態様において、原子比率ｙ／ｘの範囲は、約４９対１、約４８対１、約４７対１、約４６対１、約４５対１、約４４対１、約４３対１、約４２対１、約４１対１、約４０対１、約３９対１、約３８対１、約３７対１、約３６対１、約３５対１、約３４対１、約３３対１、約３２対１、約３１対１、約３０対１、約２９対１、約２８対１、約２７対１、約２６対１、約２５対１、約２４対１、約２３対１、約２２対１、約２１対１、約２０対１、約１９対１、約１８対１、約１７対１、約１６対１、約１５対１、約１４対１、約１３対１、約１２対１、約１１対１、約１０対１、約９対１、約８対１、約７対１、約６対１、約５対１、約４対１、約３対１、約２対１、或いは約１対１であってもよく、これらの間のいずれの値も含む。
【０１７７】
幾つかの実施態様において、化学式ＺｎｘＣｕｙＯにおける原子比率ｙ／ｘは、約８対１である。
【０１７８】
幾つかの実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅であり、かつ前記金属性素子（ドーパント）は、マグネシウムであり、マグネシウムドープ化酸化銅ナノ粒子（又はナノ粒子組成）を形成している。  幾つかの実施態様において、前記ナノ粒子組成は、化学式ＺｎｘＭｇｙＯによって表わされ、式中、ｘ及びｙは、上記で説明されるとおりである。幾つかの実施態様において、化学式ＺｎｘＣｕｙＯにおける原子比率ｙ／ｘは、５０対１〜１対１の範囲である。幾つかの実施態様において、原子比率ｙ／ｘの範囲は、５０対１である。幾つかの実施態様において、原子比率ｙ／ｘの範囲は、約４９対１、約４８対１、約４７対１、約４６対１、約４５対１、約４４対１、約４３対１、約４２対１、約４１対１、約４０対１、約３９対１、約３８対１、約３７対１、約３６対１、約３５対１、約３４対１、約３３対１、約３２対１、約３１対１、約３０対１、約２９対１、約２８対１、約２７対１、約２６対１、約２５対１、約２４対１、約２３対１、約２２対１、約２１対１、約２０対１、約１９対１、約１８対１、約１７対１、約１６対１、約１５対１、約１４対１、約１３対１、約１２対１、約１１対１、約１０対１、約９対１、約８対１、約７対１、約６対１、約５対１、約４対１、約３対１、約２対１、或いは約１対１であってもよく、これらの間のいずれの値も含む。
【０１７９】
幾つかの実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅であり、かつ前記金属性素子（ドーパントは銅）は、マグネシウムであり、マグネシウムドープ化酸化銅ナノ粒子（又はナノ粒子組成）を形成している。  幾つかの実施態様において、前記ナノ粒子組成は、化学式ＺｎｘＭｇｙＯによって表わされ、式中、ｘ及びｙは、上記で説明されるとおりである。
【０１８０】
幾つかの実施態様において、化学式ＣｕｘＭｇｙＯにおける原子比率ｙ／ｘは、５０対１〜１対１の範囲である。幾つかの実施態様において、原子比率ｙ／ｘの範囲は、５０対１である。幾つかの実施態様において、原子比率ｙ／ｘの範囲は、約４９対１、約４８対１、約４７対１、約４６対１、約４５対１、約４４対１、約４３対１、約４２対１、約４１対１、約４０対１、約３９対１、約３８対１、約３７対１、約３６対１、約３５対１、約３４対１、約３３対１、約３２対１、約３１対１、約３０対１、約２９対１、約２８対１、約２７対１、約２６対１、約２５対１、約２４対１、約２３対１、約２２対１、約２１対１、約２０対１、約１９対１、約１８対１、約１７対１、約１６対１、約１５対１、約１４対１、約１３対１、約１２対１、約１１対１、約１０対１、約９対１、約８対１、約７対１、約６対１、約５対１、約４対１、約３対１、約２対１、或いは約１対１であってもよく、これらの間のいずれの値も含む。
【０１８１】
ここで説明されるそれぞれの実施態様のいずれか一態様において説明されるように、いずれかの原子比率において、マグネシウム、銅、亜鉛及び酸化マグネシウム、酸化亜鉛、及び酸化マグネシウムのいずれかの組み合わせも考えられる。  
【０１８２】
例示的な実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅であり、かつ前記金属性素子は、亜鉛である。これら実施例のうちの幾つかにおいて、銅対亜鉛の原子比率は、約８対１である。
【０１８３】
例示的な実施態様において、前記金属酸化物は、酸化銅であり、かつ前記金属性素子は、マグネシウムである。
【０１８４】
例示的な実施態様において、前記金属酸化物は、酸化マグネシウムであり、かつ前記金属性素子は、銅又は亜鉛である。
【０１８５】
ここで説明されるような例示的な物質組成は、その幾つかの実施態様において、以下に説明されるようなＸＲＤパターン、つまり、ここで説明されるように、前記金属性素子の初期の金属酸化物に対応する位置においてピークのないエックス線粉末回析、及び／又はここで説明されるように、前記金属酸化物のエックス線粉末回析における対応ピークの位置及び／又は幅と異なる位置及び／又は幅における少なくとも１つのピークを呈するエックス線粉末回析、及び／又は前記金属酸化物の初期のクリスタル格子の対応セルパラメタと異なる、少なくとも１つのセルパラメタを呈するクリスタル格子によって特徴づけられる。
【０１８６】
音響化学的に調製された物体組成：
ここで説明される物質組成のいずれか１つ、及びここで説明されるような例示的な物品組成を含む、そのいずれの実施態様の組成も、クリスタル格子ドープ化金属酸化物を得るための、当業者であれば周知のいずれかの方法によって調製される。
【０１８７】
幾つかの実施態様において、ここで説明されるような物質組成は、ここで説明されるような例示的な物質組成を含む、その実施態様のいずれかの態様において、高強度の超音波輻射に第１及び第２の金属前駆体の混合物を曝すことによって調製される。このような物品組成は、ここでは、「音響化学的に調製されたもの」とも呼ばれる。
【０１８８】
ここで使用されるように、「音響化学的な」、「超音波輻射」、「音波処理」なる文言、及びその文法上の変型は、ここでは交換可能に使用され、一般的に超音波周波数の範囲での超音波力への被曝方法に相応する。
【０１８９】
「音響化学」なる文言は、音響化学的輻射の研究又は使用に相応する。
【０１９０】
幾つかの実施態様において、ここで（例えば、酢酸銅一水和物、又は酢酸亜鉛二水和物）説明されるような金属前駆体（例えば、金属イオン塩）の混合物（例えば、水性溶液）に関して適用される。
【０１９１】
幾つかの実施態様において、前記超音波輻射は、チタンホルン装置によって適用される。
【０１９２】
幾つかの実施態様において、前記音波処理時に適用される超音波処理周波数は、少なくとも約１０キロヘルツ以内であり、約１０キロヘルツ、約２０キロヘルツ、約３０キロヘルツ、約４０キロヘルツ、約５０キロヘルツ、約６０キロヘルツ、約７０キロヘルツ、約８０キロヘルツ、約９０キロヘルツ、或いは約１００キロヘルツであり、その間のいずれかの値、或いはより高い値を含む。
【０１９３】
例示的な一実施態様において、前記音波処理時に適用される超音波輻射周波数は、２０キロヘルツである。
【０１９４】
ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、前記超音波輻射は、少なくとも１００ワット、少なくとも２００ワット、少なくとも３００ワット、少なくとも４００ワット、少なくとも５００ワット、少なくとも６００ワット、少なくとも７００ワット、少なくとも８００ワット、少なくとも９００ワット、或いは少なくとも１キロワットの波にて適用される。
【０１９５】
例示的な一実施態様において、前記超音波輻射は、７５０ワットの波にて適用される。
【０１９６】
幾つかの実施態様において、超音波輻射は、７５０ワットの波にて、少なくとも１０％の有効性、少なくとも２０％の有効性、少なくとも３０％の有効性、少なくとも４０％の有効性、少なくとも５０％の有効性、少なくとも６０％の有効性、少なくとも７０％の有効性、少なくとも８０％の有効性、少なくとも９０％の有効性、或いは１００％の有効性で適用される。
【０１９７】
幾つかの実施態様において、音波処理は、少なくとも１０ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも１５ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも２０ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも２５ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも３０ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも３５ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも４０ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも４５ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも５０ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも５５ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも６０ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも６５ワットｃｍ−２の輝度、少なくとも７０ワットｃｍ−２の輝度、
少なくとも７５ワットｃｍ−２の輝度、少なくも８０ワットｃｍ−２の輝度、少なくも８５ワットｃｍ−２の輝度、或いは少なくとも９０ワットｃｍ−２の輝度で行われる。
【０１９８】
一実施態様において、前記超音波輻射は、４５ワットｃｍ−２で適用される。
【０１９９】
本実施態様の、この態様の更なる実施態様は、「処理方法」なる文言のもとで、以下に含められ、かつ音響化学的に調製された物質組成に関する実施態様の統合部分を形成する。
【０２００】
処理方法：
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、ここで説明される物質組成のうちのいずれかを調製する方法であって、ここで説明されるように、それぞれの金属前駆体の混合物の超音波輻射によって実施されるものが提供される。
【０２０１】
幾つかの実施態様において、前記超音波輻射は、上記で説明されるように実施される。
【０２０２】
ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、前記音波処理（高強度の超音波輻射）は、前記金属前駆体の混合物を含む水性溶液で実施される。
【０２０３】
ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、ここで説明されるように、前記方法は、前記音波処理前に、第１の金属前駆体及び第２の金属前駆体の水性溶液を含む混合物を調製することを含む。
【０２０４】
幾つかの実施態様において、前記水性溶液は、水和性溶剤を更に含む。幾つかの実施態様において、前記水性溶液は、エタノールを更に含む。幾つかの実施態様において、前記溶液は、１対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、２対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、３対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、４対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、５対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、６対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、７対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、８対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、９対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、１０対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、１１対１（ｖ／ｖ）エタノール対水、或いは１２対１（ｖ／ｖ）エタノール対水の比率、その間のいずれの値も含む比率で、エタノールを含む。
【０２０５】
例示的な実施態様において、前記溶液は、９：１（ｖ／ｖ）のエタノール対水の比率でエタノールを含む。
【０２０６】
幾つかの実施態様において、前記第１及び第２の金属前駆体の溶液のｐＨが調整される一方、前記溶液は、超音波輻射、即ち７よりも高い基準ｐＨに曝される。幾つかの実施態様において、前記ｐＨは、少なくとも８に調整されている。幾つかの実施態様において、前記ｐＨは、少なくとも９に調整されている。幾つかの実施態様において、前記ｐＨは、少なくとも１０に調整される。幾つかの実施態様において、前記ｐＨは、少なくとも１１に調整される。幾つかの実施態様において、前記ｐＨは、少なくとも１２に調整される。幾つかの実施態様において、前記ｐＨは、少なくとも１３に調整される。幾つかの実施態様において、前記ｐＨは、少なくとも１４に調整される。
【０２０７】
例示的な実施態様において、前記ｐＨは、約８に調整される。
【０２０８】
例示的な実施態様において、前記ｐＨは、前記音波処理された混合物又は溶液にアルカリ性の水性溶液を添加することによって調整される。
【０２０９】
例示的な実施態様において、前記ｐＨは、アンモニア溶液を添加することによって調整される
【０２１０】
幾つかの実施態様において、前記超音波輻射は、少なくとも１分間、前記混合物又は溶液に適用される。幾つかの実施態様において、前記超音波輻射は、少なくとも５分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも２０分間、少なくとも２５分間、少なくとも３０分間、少なくとも３５分間、少なくとも４０分間、少なくとも４５分間、少なくとも５０分間、少なくとも５５分間、少なくとも６０分間、少なくとも６５分間、少なくとも７０分間、少なくとも７５分間、或いは少なくとも８０分間適用される。
【０２１１】
例示的な実施態様において、前記超音波輻射は、少なくとも３０分間、前記混合物又は溶液に適用される。
【０２１２】
幾つかの実施態様において、前記音波処理された混合物又は溶液は、前記音波処理時に、摂氏１０度〜６０度の範囲の温度で維持される。幾つかの実施態様において、前記音波処理された混合物又は溶液は、前記音波処理時に、摂氏２０度〜５０度、或いは摂氏２５度〜４５度、或いは摂氏３０度から５０度の範囲の温度で維持される。
【０２１３】
例示的な実施態様において、前記音波処理された混合物又は溶液は、摂氏３０度で維持される。
【０２１４】
前記音波処理について、ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、前記第１の金属前駆体は、前記金属酸化物を形成するような態様の前駆体である。
【０２１５】
前記音波処理について、ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかにおいて、前記第１の金属前駆体は、前記金属性ドーパントを含むような態様の前駆体である。
【０２１６】
幾つかの実施態様において、前記金属前駆体及び前記金属前駆体は、各々別個で、好ましくは空気（酸素）及び／又は水、即ち、対応する金属酸化物の存在下で、形成可能な水溶性の塩である。
【０２１７】
「水溶性」なる文言によって、水中の塩のＫｓｐは、少なくとも１０−１０、少なくとも１０−９、少なくとも１０−８、少なくとも１０−７、少なくとも１０−６、少なくとも１０−５、少なくとも１０−４、少なくとも１０−３、少なくとも１０−２、或いは少なくとも１０−１であることを意味する。
【０２１８】
幾つかの実施態様において、前記水溶性の塩の各々は、例えば、別個に、酢酸塩、硝酸塩、塩化塩、臭化塩、ヨウ素塩、硫化塩、或いは水酸化塩であってもよい。また、他の水溶性塩も考えられる。
【０２１９】
ここで説明されるような水溶性塩のいずれかは、その水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）の態様で利用されうる。
【０２２０】
例示的な水溶性マグネシウム塩は、酢酸マグネシウム（例えば、四水和物）、硝酸マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、硫化マグネシウム、クロム化マグネシウム、水酸化マグネシウムを非限定的に含む。
【０２２１】
例示的な水溶性の銅塩は、酢酸銅、硝酸銅、塩化銅、臭化銅、硫化銅、或いはクロム化銅を非限定的に含む。
【０２２２】
例示的な水溶性亜鉛塩は、酢酸亜鉛、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、硫化亜鉛、クロム化亜鉛、クロム化亜鉛、或いは水酸化亜鉛を非限定的に含む。
【０２２３】
例示的な水溶性カルシウム塩は、酢酸カルシウム、硝酸カルシウム、塩化カルシウム、ヨウ化カルシウム、硫化カルシウム、クロム化カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、或いは硫化カルシウムを非限定的に含む。
【０２２４】
例示的な水溶性アルミニウム塩は、酢酸アルミニウム、硝酸アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、硫化カルシウム、クロム化カルシウム、或いは硫化カルシウムを非限定的に含む。
【０２２５】
例示的な実施態様において、前記水溶性塩の各々は、金属（つまり、金属酸化物及び金属性素子の）対応酢酸塩である。
【０２２６】
幾つかの実施態様において、第１の金属前駆体は、銅前駆体、つまり、例えば、酢酸銅一水和物などの銅塩であり、前記第２の金属前駆体は、亜鉛前駆体、つまり亜鉛塩、例えば、酢酸亜鉛二水和物であり、前記ナノ粒子組成は、それぞれの実施態様において説明されるように、ＺｎｘＣｕｙＯである。
【０２２７】
幾つかの実施態様において、第１の金属前駆体は、銅前駆体、つまり、例えば、酢酸銅一水和物などの銅塩であり、前記第２の金属前駆体は、マグネシウムの前駆体、つまりマグネシウム塩、例えば、酢酸マグネシウム三水和物であり、前記ナノ粒子組成は、それぞれの実施態様において説明されるように、ＭｇｘＣｕｙＯである。
【０２２８】
幾つかの実施態様において、第１の金属前駆体は、マグネシウムの前駆体、つまり、例えば、酢酸マグネシウム三水和物などのマグネシウム塩であり、前記第２の金属前駆体は、銅前駆体、つまり銅塩、例えば、酢酸銅一水和物であり、前記ナノ粒子組成は、それぞれの実施態様において説明されるように、ＣｕｘＭｇｙＯである。
【０２２９】
幾つかの実施態様において、第１の金属前駆体は、マグネシウムの前駆体、つまり、例えば、酢酸マグネシウム三水和物などのマグネシウム塩であり、前記第２の金属前駆体は、亜鉛前駆体、つまり亜鉛銅塩、例えば、酢酸亜鉛二水和物であり、前記ナノ粒子成は、それぞれの実施態様において説明されるように、ＺｎｘＭｇｙＯである。
【０２３０】
幾つかの実施態様において、前記第１及び第２の金属前駆体の塩のモル比率は、５０対１〜１対５０、或いは４０対１〜１対４０、例えば３０対１〜１対３０、或は２０対１〜１：２０、或いは１２対１〜１対１２の範囲である。幾つかの実施態様において、前記第１及び第２の金属前駆体の塩のモル比率は、１２対１、１１対１、１０対１、９対１、８対１、７対１、６対１、５対１、４対１、３対１、２対１、１対１、１対１２、１対１１、１対１０、１対９、１対８、１対７、１対６、１対５、１対４、１対３、或いは１対２であって、その間のいずれの値も含む。
【０２３１】
幾つかの実施態様において、酢酸銅一水和物及び酢酸亜鉛二水和物のモル比率は、１２対１〜１対１２の範囲である。幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び酢酸亜鉛二水和物は、１２対１、１１対１、１０対１、９対１、８対１、７対１、６対１、５対１、４対１、３対１、２対１、１対１、１対１２、１対１１、１対１０、１対９、１対８、１対７、１対６、１対５、１対４、１対３、或いは１対２であって、その間のいずれの値も含む。
【０２３２】
幾つかの実施態様において、酢酸銅一水和物及び酢酸マグネシウム三水和物のモル比率は、１２対１〜１対１２の範囲である。幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び酢酸マグネシウム三水和物は、１２対１、１１対１、１０対１、９対１、８対１、７対１、６対１、５対１、４対１、３対１、２対１、１対１、１対１２、１対１１、１対１０、１対９、１対８、１対７、１対６、１対５、１対４、１対３、或いは１対２であって、その間のいずれの値も含む。
【０２３３】
幾つかの実施態様において、酢酸マグネシウム三水和物及び酢酸亜鉛二水和物のモル比率は、１２対１〜１対１２の範囲である。幾つかの実施態様において、前記銅二水和物及び酢酸亜鉛二水和物は、１２対１、１１対１、１０対１、９対１、８対１、７対１、６対１、５対１、４対１、３対１、２対１、１対１、１対１２、１対１１、１対１０、１対９、１対８、１対７、１対６、１対５、１対４、１対３、或いは１対２であって、その間のいずれの値も含む。
【０２３４】
幾つかの実施態様において、酢酸マグネシウム三水和物及び酢酸銅一水和物のモル比率は、１２対１〜１対１２の範囲である。幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び酢酸亜鉛二水和物は、１２対１、１１対１、１０対１、９対１、８対１、７対１、６対１、５対１、４対１、３対１、２対１、１対１、１対１２、１対１１、１対１０、１対９、１対８、１対７、１対６、１対５、１対４、１対３、或いは１対２であって、その間のいずれの値も含む。
【０２３５】
例示的な実施態様において、第１の金属前駆体及び前記第２の金属前駆体のモル比率は、３対１である。
【０２３６】
これら実施態様のうちの幾つかにおいて、前記第１の前駆体は、ここで説明されるような銅前駆体であり、前記第２の前駆体は、ここで説明されるような亜鉛前駆体である。
【０２３７】
例示的な実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物のモル比率は、３対１である。
【０２３８】
幾つかの実施態様において、水性溶液が使用されるとき、前記第１及び第２の金属前駆体の塩の合計モル濃度は、約０．００２５モル〜約５モルの範囲である。
【０２３９】
幾つかの実施態様において、前記第１及び第２の金属前駆体の塩の合計モル濃度は、約０．００５モル〜約１Ｍの範囲である。
【０２４０】
幾つかの実施態様において、前記第１及び第２の金属前駆体の塩の合計モル濃度は、約０．０１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２４１】
幾つかの実施態様において、前記第１及び第２の金属前駆体の塩の合計モル濃度は、約０．０１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２４２】
幾つかの実施態様において、酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物の合計モル濃度は、約０．００２５モル〜約５モルの範囲である。
【０２４３】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物の合計モル濃度は、約０．００５モル〜約１モルの範囲である。
【０２４４】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物の合計モル濃度は、約０．００１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２４５】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物の合計モル濃度は、約０．００１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２４６】
例示的な実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物の合計モル濃度は、約０．０２である。
【０２４７】
例示的な実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物の合計モル濃度は、約０．０１である。
【０２４８】
例示的な実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸亜鉛二水和物の合計モル濃度は、約０．００５である。
【０２４９】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び第１及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．００２５モル〜約５モルの範囲である。
【０２５０】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び第１及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．００５モル〜約１モルの範囲である。
【０２５１】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び第１及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．０１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２５２】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び第１及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．０１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２５３】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．００２５モル〜約５モルの範囲である。
【０２５４】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．００５モル〜約１モルの範囲である。
【０２５５】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．０１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２５６】
幾つかの実施態様において、前記酢酸銅一水和物及び前記酢酸マグネシウム三水和物の合計モル濃度は、約０．０１モル〜約０．１モルの範囲である。
【０２５７】
前記第１及び第２の金属前駆体のモル比率は、少なくとも部分的には、ここで説明されるように前記クリスタル格子ドープ化金属酸化物ナノ粒子における金属酸化物の金属、並びに金属性素子の間の原子比率として測定されることが注記される。
【０２５８】
前記ナノ粒子組成を組み込んだ物質又は物品
ここで説明される実施態様のいずれかの態様のうちの幾つかによれば、それぞれの実施態様のいずれか１つによる物質組成は、基材を更に含み、それぞれの実施態様のいずれかにおいて説明されるような複数のナノ粒子組成が、前記基材の少なくとも一部の内部及び／又は上部に組み込まれる。
【０２５９】
本発明の幾つかの実施態様のうちの一態様によれば、ここで説明されるような金属ドープ化金属酸化物ナノ粒子（ナノ粒子組成）を、少なくともその一部の内部及び／又は上部に組み込ませた基材が提供される。
【０２６０】
本発明の幾つかの実施態様のうちの一態様によれば、それぞれの実施態様のいずれかにおいて、ここで説明されるような音響化学的に調製された物質組成を、その少なくとも一部の内部及び／又は上部に組み込ませた基材が提供される。
【０２６１】
「その一部」なる文言により、例えば、固体又は半固体の基材のうち、その表面又は一部、及び／又はその本体又は一部、或いは、液体、ゲル、発泡材、及び非固定の基材のうちの、その体積又は一部を意味する。
【０２６２】
以下の実施例の項において実証されるように、幅広く異なった化学的な性質の基材は、ここで説明されるように、その上に金属ドープ化金属酸化物を（例えば、音響化学的に）組み込むために（例えば、その表面に堆積させるために）首尾よく利用されうる。「首尾よく利用される」なる文言により、（ｉ）前記ナノ粒子組成が、その超音波輻射時に当該基材の表面に均一かつ均質なコーティングを首尾よく形成すること、及び（ｉｉ）その結果生じたコーティングが長続きする所望の特性（例えば、抗菌特性）を当該基材の表面に付与すること、を意味する。
【０２６３】
本発明の幾つかの実施態様によれば、ここで説明されるような基材を更に含む物質組成は、ここで説明されるような第１及び第２の金属前駆体、或いは、それぞれの実施態様のいずれかの態様で説明されるように、銅前駆体を含有する溶液に、前記基材又はその一部を接触させ、それぞれの実施態様のいずれかに説明されるように、前記基材及び前駆体の混合物又は溶液を超音波輻射に曝すことにより、調製されうる。
【０２６４】
幾つかの実施態様において、前記接触処理は、前記基材又はその一部を、前記第１及び第２の金属前駆体を含有する溶液中に含浸させることにより実施される。
【０２６５】
このため、多様な基材の内部及び／又は上部に、ここで説明されるようなナノ粒子組成を組み込むための有用なワンステップ処理手順が、ここに提供される。後続の実施例の項で実証されるように、このような処理手順は、綿及び／又はポリエステル繊維、入れ歯、並びにシリコンカテーテルを含む、多様な基材のために首尾よく実施された。
【０２６６】
従って、本発明の幾つかの実施態様による有用基材は、堅い（堅牢な）又は柔らかい基材、固体基材、半固体基材、液体基材であってもよく、発泡剤、溶液、乳化剤、ローション、ゲル、クリーム、或いはその混合物の形態を採ってもよい。
【０２６７】
本発明の幾つかの実施態様による有用基材は、例えば、ガラス表面を含む有機又は無機表面（但し、これに限定されない）、陶器表面、セラミック表面、シリコン又は有機シリコン表面、金属性表面（例えば、ステンレス鋼）、ＭＩＣＡ、例えば、プラスチック表面などのポリマー表面、ゴム表面、紙、木材、織物繊維、織物又は不織物形状、ミネラル（岩又はガラス）、表面、木材、絹、綿、麻、皮、羽毛、羽、肌、皮膚、毛皮、毛の表面、並びにポリプロピレン（ＰＰ），ポリカーボネート（ＰＣ），高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ），ポリエステル（ＰＥ）、プラスチック化されてない塩化ポリビニル（ＰＶＣ）などのポリマーを含んで成る表面、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、テフロン（登録商標））を非限定的に含むフルオロポリマーを有してもよく、或いは、前記表面のいずれか又はそのいずれかの混合物を含んで成ってもよい。
【０２６８】
一方、他の部分又は基材全体は、上記の材料から成る。
【０２６９】
例示的な実施態様において、前記基材の内部及び／又は上部のナノ粒子の寸法は、約８０ナノメータである。更なる例示的な実施態様において、前記ドープ化金属酸化物のナノ粒径は、１０〜８０ナノメータの範囲である。また更なる実施態様において、前記ナノ粒径は、約２５ナノメータである。幾つかの実施態様において、前記ナノ粒径は、１０ナノメータ未満である。
【０２７０】
例示的な実施態様において、前記ナノ粒子組成は、連続膜の１つ以上の層の形態である。また更なる例示的な実施態様において、前記膜の厚さは、少なくとも３０ナノメータである。また更なる例示的な実施態様において、前記膜の厚さは、少なくとも４０ナノメータ、少なくとも５０ナノメータ、或いは少なくとも６０ナノメータである。これら実施態様の幾つかにおいて、前記膜は、一部を形成するか、或いは前記基材上でのコーティングとなる。
【０２７１】
幾つかの実施態様において、ここで説明されるような複数のナノ粒子組成を組み込んだ基材は、物品の一部であるか、或いはその一部を形成するものである。
【０２７２】
故に、本発明の幾つかの実施態様のうちの一態様によれば、それぞれの本実施態様のいずれか一態様において説明されるように、物質組成又はナノ粒子組成を、少なくともその一部の内部及び／又は上部に組み込んだ基材を含む物品（例えば、製造物品）が提供される。
【０２７３】
前記各物品は、例えば、ここで説明されるような金属前駆体に、ここで説明されるように、物品又はその一部を接触させ、ここで説明されるように、その混合物を超音波輻射に曝すことによって、音響化学的に調製されうる。一方、前記物品を形成し、また前記ナノ粒子組成を組み込んだ基材は、ここに説明されるように調製され、当該物品を構成するのに使用される。
【０２７４】
前記物品は、前記ナノ粒子組成の抗菌活性及び／又は生物膜形成活性より利益をもたらすことが可能な物品となりうる。
【０２７５】
例示的な各物品は、医用デバイス、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品、遷移、包帯、微小電子デバイス、微小電子機械デバイス、太陽光発電デバイス、微小流体デバイス、腐食性の表面を有する物品、農業用デバイス、パッケージ、密封用物品、燃料容器、及び建設用機材を非限定的に含む。
【０２７６】
ナノ粒子組成を組み込みうる医用デバイスの非限定の例は、利点として、カテーテル、チューブ、気管内チューブ、タンポンなどの膣用デバイス、補綴用デバイス、医用又は美容整形用インプラント、人工関節、人工弁、針、血管内挿入デバイス、カヌーラ、ステント、胆管ステント、心臓血管ステント、心臓外科デバイス、腎痩術チューブ、血管グラフト、注入ポンプ、整形外科用デバイス、ペースメーカ、内視鏡構成品、口腔外科用デバイス、獣医外科用デバイス、骨用足場材、人工透析チューブ又は機器、血液交換用及び輸血用デバイス、埋込補綴物、包帯、眼科用デバイス、傷口の消毒、胸部用インプラント、ペースメーカ、心臓弁、置換用関節、カテーテル、カテーテルアクセス部、透析チューブ、胃用バンド、シャント、ネジ板、人工骨盤、体内埋込除細動器、心臓再同期診療デバイス、埋込心臓モニター、僧帽弁リング修理デバイス、左心室支援デバイス（ＬＶＡＤｓ）、人工心臓、埋込注入ポンプ、埋込インシュリンポンプ、ステント、埋込神経刺激器、顎関節インプラント、歯科用インプラントなどを含みうる。
【０２７７】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記医用機器とは、一時的又は永久的に埋め込まれる医用デバイスを含めた埋込医用機器である。例としては、気管チューブなど内在カテーテル又は挿管デバイスを含む。内在カテーテルの非限定的な例としては、導尿カテーテル、中心血管カテーテル、胆管血管カテーテル。肺動脈カテーテル、末梢血管カテーテル、動脈ライン、中心血管カテーテル、腹腔カテーテル、硬膜外カテーテル、及び中心血管系カテーテルを含む。
【０２７８】
幾つかの実施態様において、前記医用デバイスは、上記で説明される適切なポリマー材のいずれかから成るようなデバイスである（例えば、前記医用デバイスの少なくとも一部は、ポリマー材料を含む）。
【０２７９】
本発明の幾つかの実施態様によれば、前記医用デバイスは、タンポン又は膣用医用デバイスである。
【０２８０】
ここで使用されるように、「タンポン」なる文言は、傷口又は体の内部に挿入されて、血液など、滲み出た体液を吸収する吸収材料から成るプラグ形態の医用デバイスに相応する。日用品としてのタンポンの最も一般的な種類の１つは、月経時の膣に挿入されて、月経体液の流動を吸収するように設計されている。このようなタンポンは、世界中の多くの国々で正式に伊藤デバイスと見なされ、米国食品医薬局によれば、タンポンは、等級ＩＩの医用デバイスとされている。
【０２８１】
幾つかの実施態様において、「タンポン」なる文言は、月経時の膣内に挿入され、月経体液の流動を吸収するように設計されているタンポンをいう。上記タンポンは、いずれの種類、組成、吸収率、寸法、及び／又はブレンドのタンポンも市販されうる。
【０２８２】
タンポンは、通常、綿、レーヨン、及びそれらのブレンドから成り、多様な条件及び吸収率に応じて異なった寸法で利用可能である。タンポンは、窒内への挿入を容易にするための吸収プラグを外装したポリマーチューブである、アプリケータを含んでもよい。
【０２８３】
例示的な膣医療条件としては、細菌性膣（ＢＶ），毒素性ショック症候群（ＴＳＳ），毒素性ショック類似症候群（ＴＳＬＳ），連鎖状球菌毒素性ショック症候群（ＳＴＳＳ），カンジダ膣炎（ＶＣＣ），慢性又は永続性イースト感染症（ＲＶＶＣ），性的不全、女性の生殖系に関する症状、及び術後の膣関係の状態を非限定的に含む。
【０２８４】
例示的なパッケージ又は容器としては、例えば、食品パッケージ及び容器、飲料用パッケージ及び容器、医用デバイスパッケージ、農業用パッケージ及び（農薬）の容器、血液サンプル又は他の生体サンプルのパッケージ及び容器、及びその他多様な物品のパッケージ又は容器を含む。
【０２８５】
例示的な食品パッケージとしては、酪農製品のパッケージ及び／又は酪農製品の保存又は輸送のための容器を含む。
【０２８６】
他の例示的な製造物品としては、容器、貯蔵タンク、生乳保存機器、酪農処理作業用のコンベアベルト、チューブ壁、ガスケット、ゴム製密閉具、ステンレス鋼クーポン、配管系統、充填機、サイロタンク、熱交換器、低温殺菌用機器、ポンプ、バルブ、セパレータ、及びスプレイデバイスを非限定的に含む。
【０２８７】
幾つかの実施態様において、前記物品は、環境発電デバイス、例えば、微小電子デバイス、微小電子機械デバイス、太陽光発電デバイスなどである。
【０２８８】
幾つかの実施態様において、前記物品は、微小流体デバイス、例えば、マイクロポンプ又はマイクロバルブなどである。
【０２８９】
幾つかの実施態様において、前記物品は、密閉部分、例えば、Ｏリングなどを含む。
【０２９０】
幾つかの実施態様において、前記物品は、例えば、腐食性表面を有する物品である。
【０２９１】
幾つかの実施態様において、前記物品は、農業用デバイスである。
【０２９２】
幾つかの実施態様において、前記物品は、ここで説明されるように、繊維、例えば、綿、ポリエステル、ライクラ、毛織物、絹から成る。
【０２９３】
幾つかの実施態様において、前記物品は、燃料移送デバイスである。
【０２９４】
幾つかの実施態様において、前記製造物品は、塗装、壁、窓、ドアハンドルなどを含む建設機材であるが、これらに限定されない。
【０２９５】
幾つかの実施態様において、前記物品は、水性媒体又は水の収容及び／又は移送及び／又は処理のため、など）水処理系統で使用される部材、デバイス、容器、繊維、チューブ、溶液、及びガスなどである。
【０２９６】
幾つかの実施態様において、前記物品は、（有機廃棄物の収容及び／又は配備及び／又は移送のため、など）有機廃棄物処理系統における部材、デバイス、容器、フィルタ、チューブ、溶液、及び気体などである。
【０２９７】
幾つかの実施態様において、前記物品は、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品である。幾つかの実施態様において、このような製品は、ここで説明されるようなナノ粒子組成を組み込んだ薬品、化粧品、或いは薬用化粧品を含む。
【０２９８】
幾つかの実施態様において、前記製品は、ここで説明されるようなナノ粒子組成を含む、スキンケア組成、メークアップ又は皮膚又は他の局所的な薬剤組成などの化粧品組成、薬用化粧品組成、又は薬品組成を含む。前記組成は、担持体、及び任意の更なる活性剤及び／又は添加物を任意に及び好適に含みうる。
【０２９９】
ここで使用されるように「組成」なる文言は、生理的に受け入れ可能な担持体及び／又は医薬品添加物と、化粧品、薬用化粧品、或いは薬品としての活性剤（例えば、ドラッグ）など任意の他の化学組成と、を含む乳化剤、ローション、クレーム、ゲルなどの形態の媒体に相応する。
【０３００】
ここで使用されるように、「生理学的に受け入れ可能な」なる文言は、連邦政府又は州政府の行政機関によって認定されていること、或いは米国薬局方又は他の動物、より具体的には人間に使用するために一般的に認定されている薬局方においてリスト表示されていること、を意味する。
【０３０１】
ここでは、「生理学的に適切な担持体」なる文言は、有機体への重大な刺激の原因にならず、かつ考えうる活性剤の生物活性及び特性を無効にしない認定担持体又は希釈材に相応する。
【０３０２】
ここでは、「医薬品添加物」なる文言は、活性成分の処理及び投与を更に促進するために、ここで説明されるような組成に添加された不活物質に相応する。
【０３０３】
本発明の幾つかの実施態様において、前記薬品組成、化粧品組成、或いは薬用化粧品組成は、適用領域に関し局所的な適用に適切な形態で調製される。
【０３０４】
以下で詳述されるように、前記組成に含まれうる適切な担持体及び他の任意の成分を選択することにより、通常、局所的な適用のために用いられる形態であれば、如何なる形態で調製されてもよい。
【０３０５】
前記組成は、水ベースでも、オイルベースでも、シリコンベースでもよい。
【０３０６】
幾つかの実施態様において、前記組成は、コロイド状の組成であり、同組成中、前記ナノ粒子組成は、前記担持体の内部に拡散、懸濁化、或いは分散化される。
【０３０７】
ここで説明されるような組成は、例えば、スキンケア製品、（アイシャドー、メークアップ、リップスティック、ラッカーなど、或いは、ここで説明されるような他の製品を含む）メークアップ製品であってもよい。
【０３０８】
幾つかの実施態様において、記載されるような組成は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、ミルク、オイル、懸濁液、溶液、アエロゾル、スプレー、発泡剤、ムースの形態である。
【０３０９】
軟膏は、通常、石油又は石油由来物をベースとした半固体組成物である。使用されるべき特定の軟膏ベースは、付与の組成のために選択された活性剤のための最適な供給の元となり、かつ好適には他の所望の特徴（例えば、柔軟性）の元となる。他の担持体又は媒体と同様、軟膏ベースは、不活性で、安定性があり、非刺激性で、非過敏性であるべきである。レミントン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー、第１９版、イーストン、ペンシルバニア：マック・パブリッシング・コーポレイディド（１９９５年）、頁１３９９〜１４０４（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５），ｐｐ．１３９９−１４０４）で説明されるように、軟膏ベースは、４つの等級、即ち、油質ベース、乳化可能ベース、乳化剤ベース、水溶性ベースに組み分けられうる。油質軟膏ベースは、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、石油から得られる半固定の炭化水素を含む。乳化可能な軟膏は、吸収性軟膏ベースとしても知られ、水を殆ど又は全く含有せず、例えば、硫化ヒドロキシステアリンと、無水ラノリンと、親水性石油と、を含む。乳化剤軟膏ベースは、ウォーターインオイル（Ｗ／Ｏ）乳化剤又はオイルインウォーター（Ｏ／Ｗ）乳化剤のいずれかであり、例えば、セチルアルコールと、グリセリルモノステアレートと、ラノリンと、ステアリン酸と、を含む。好適な水溶性軟膏ベースは、可変分子量のポリエチレングリコール類から調製される。
【０３１０】
ローションは、摩擦なしに肌表面に適用されるべき組成物である。ローションは、通常、液体又は半液体の組成物であり、同組成中、日よけ幕含有の微小カプセルを含む、固体粒子が、水又はアルコールベースで存在する。ローションは、通常、より多くの流体組成を適用する場合があるため、全身領域をカバー／保護するためのものが好適である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、オイルインウォータタイプの液体の油状の乳化剤を含む。一般的に、ローション中の不溶性の物質は、細分化される必要がある。ローションは、通常、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、肌に接触した状態で活性剤を局所化及び保持するのに有用な化合物だけでなく、より良好な分散を生成する懸濁剤を含有する。
【０３１１】
クリームは、オイルインウォーター或いはウォーターインオイルのいずれかの、粘性液体又は半固定乳化剤である。クリームベースは、通常、水洗い可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含有する。油相は、「内」相とも呼ばれ、一般的に、石油及び／又は、セチル又はステアリルアルコールなどの脂肪質アルコールで構成される。水相は、通常、必ずというわけではないが、量的には油相を超え、一般的に湿気を含有する。クリーム組成における乳化剤は、一般的に、非イオン性、陽性、陰性、或いは両性の界面活性剤である。更なる記載内容については、レミントン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー、スプラ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｓｕｐｒａ）を参照されたい。
【０３１２】
ペーストは、前記生物活性剤が、適切は主成分で懸濁化される半固定の投与形態である。当該ベースの性質によっては、ぺ―ストは、脂肪質ペースト間、又は単相水性ゲルから生成されるペースト間に分割される。脂肪質ペーストにおける主成分は、通常、石油、親水性石油などである。単相水性ゲルから生成されるペーストは、一般的に、主成分として、カルボキシメチルセルロースを組み込む。
【０３１３】
更なる記載内容については、レミントン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマッシー（Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを追加的に参照されたい。
【０３１４】
ゲル組成は、半固定、懸濁液タイプの系統である。単相ゲルは、担持体の液体を通じて略均一に分散された有機マクロ分子を含有し、通常、水性であるが、好ましくはアルコールを含有し、任意にオイルも含有する。好適な有機マクロ分子、即ち、ゲル剤は、カルボマーポリマー族など、架橋されたアクリル酸ポリマーであり、例えば、商標ＣａｒｂｏｐｏｌＴＭで市販されるカルボキシポリアルカレンである。この文脈では、他の好適なポリマーの種類として、ポリエチレン酸化物、ポリエチレンヒドロキシコポリマー、及びポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びエチルセルロースなどのセルロースポリマー、トラガント及びキサンタンゴムなどのゴム、ナトリウムアルギネート、及びゼラチンとする。均一なゲルを調製するため、アルコール又はグリセリンなどの分散剤が添加されてもよく、前記ゲル剤は、粉砕、機械式混合又は撹拌、或いはそれらの組み合わせによって分散されうる。
【０３１５】
スプレーは、一般的に、供給対象となる肌に吹き付けうる水性及び／又はアルコール溶液中の活性剤となる。このようなスプレーは、供給に続く投与部位での活性材溶液の濃度を維持すべく調製されるものを含む。例えば、スプレー溶液は、前記活性剤が分解されうる揮発性液体同様、アルコールなどを主成分としてもよい。肌への供給時、担持体は蒸発し、投与部位には高濃度の活性剤を残存させる。
【０３１６】
発泡組成は、通常、単相又は複数相の液体形態で調製され、適切な容器に収容されるが、当該容器から組成物の吐出を促進するプロペラも任意に付いているため、適用時には、この組成を泡に転換する。他の発泡技法は、例えば、「バッグ・イン・ア・カン」組成技法を含む。このように調製された組成物は、通常、低沸点の炭化水素、例えば、イソプロパンを含有する。このような組成物を体温に適用及び撹拌することで、圧力式のエアロゾル発泡システムと同様の態様で、当該イソプロパンを蒸発させて泡を生成させる。泡は、水ベース又は水素アルコールであってもよいが、通常、高いアルコール成分を有して調製され、ユーザの肌への適用時に、即座に蒸発し、処置部位に対して上側の肌層を通じて活性成分を機能させる。
【０３１７】
前記組成の調製は、成分全てを混合及び均質化することによって実施される。ここで説明されるように、このような組成を含む生成物は、例えば、当該組成を、ここで説明されるような、既に調製されたナノ粒子組成に接触させるか、或いは当該組成物を、個々で説明されるような第１及び第２の金属前駆体と接触させ、得られた混合物を、それぞれの実施態様のいずれか一態様において、ここで説明されたような超音波輻射に曝すことによって調製されうる。
【０３１８】
ここで説明される組成のうちのいずれかにおいて、添加剤及び／又は添加物が含まれうる。
【０３１９】
添加物及び／又は添加剤の幾つかの非限定的な代表例としては、湿潤剤、防臭剤、発汗防止剤、サンレスタニング剤、ヘアコンディショニング剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、保湿剤、乳化剤、閉寒剤、柔軟剤、増粘剤、安定剤、透過増強剤、抗刺激剤、着色料、促進剤、界面活性剤を含む。
【０３２０】
幾つかの実施態様において、前記物品は、上記で説明される組成のいずれかを含む、染め物組成であり、染め物物質を組み込んだ他の他自体、溶剤などである。
【０３２１】
「局所的な適用」なる文言及びその文法上の変型は、皮膚適用、眼科適用、膣適用、肛門適用、及び鼻腔適用を非限定的に包含することを意味する。
【０３２２】
本発明の幾つかの実施態様によれば、ここに示される金属ドープ化金属酸化物を含有する組成は、クリーム、ローション、軟膏、坐薬、粉末又はオイルベース、ドレッシング、溶液、ゲル、ムース、ペースト、石鹸、パッド、ふき取り具、パッチ、綿棒、及び綿球など、通常、局所的な適用のために用いられる、いずれの薬用形態にも考えられる。
【０３２３】
幾つかの実施態様において、ここで説明されるような基材の表面は、例えば、ＳＡＭｓ、ＰＶＤ，リソグラフィ、及びプラズマエッチングを含む、多様な化学的かつ機械的な方法によって更に改質されうる。
【０３２４】
例示的な実施態様において、前記基材は、織性又は不織性の綿包帯のいずれかを元にした綿繊維から成る。例示的な実施態様において、前記基材は、アクリル製の入れ歯から成る。例示的な実施態様において、前記基材は、ガラスから成る。更なる例示的な実施態様において、前記基材は、シリコンから成る導尿カテーテルである。
【０３２５】
抗菌及び抗生物膜の形成適用
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、ここで説明されるように、医療条件、化粧条件、或いは薬用化粧条件の処理に使用される、それぞれの実施態様のいずれかの態様で説明されるような物質組成又はナノ粒子組成を含む薬品、化粧品、或いは薬用化粧品が提供される。
【０３２６】
本発明の幾つかの実施態様の更なる一態様によれば、ここで説明されるように、医療条件、化粧条件、或いは薬用化粧条件の処理に使用可能な、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品の製造において、ここで説明されるような物質組成の使用が提供される。
【０３２７】
幾つかの実施態様において、医療条件、薬用化粧条件、或いは化粧条件の処理のための薬剤の製造において、ここで説明されるような金属ドープ化金属酸化物ナノ粒子を含む組成の使用が提供される。
【０３２８】
幾つかの実施態様において、局所的投与又は皮膚経由投与によって処理可能な医療条件、薬用化粧条件、或いは化粧条件を処理する方法であって、当該方法が、上記条件によって悪化する対象の肌又は粘膜組織に、ここで説明されるようなナノ粒子組成を含む、ここで説明されるような（例えば、薬品、化粧品、或いは薬用化粧品の文脈における）組成を局所的に適用することを含むものが提供される。
【０３２９】
添加剤の成分の有無に関係なく、局所的に適用される場合、ここで説明されるようなナノ粒子組成を含有することによる利益をもたらしうる医療条件又は薬用化粧条件は、以下でさらに詳細に記述されるような伝染性の微生物による感染症、負傷、特に、感染症、肌感染、ヘルペスに起因するような病毒性疹、勃起不全などの性的不全に関連する場合のものを非限定的に含む。
【０３３０】
故に、本発明の幾つかの実施態様によれば、前記薬用、化粧用、薬用化粧用の組成又は製品は、更なる薬品活性剤として、抗菌剤を更に含む。
【０３３１】
微生物感染としては、病原性微生物による感染を含む一方、細菌感染、菌感染、原虫感染、ウィルス感染なども含み、細菌性感染伝染性軟属腫（肌、場合によっては粘膜のウィルス感染）、菌類による爪感染、及びリーシュマニア症も含む。
【０３３２】
局所的な体部としては、肌、粘膜組織、目、耳、鼻、直腸、膣を含む。
【０３３３】
幾つかの実施態様において、局所的な適用のために構成される、ここで説明されるような、物品（例えば、包帯又は粘着パッチなどの医用デバイス）、又は組成、或いは生成物が提供されることにより、このような物品、又は生成物、或いは組成により処理可能な条件は、Ｐ．Ａｃｎｅによる感染症とする。
【０３３４】
本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、微生物の負荷の形成及び／又は物品の内部及び／又は上部への生物膜の形成の阻止、或いは低減、或いは遅延を実現する方法が、提供される。この方法は、そのそれぞれの実施態様のいずれかを含めて、ここで説明されるような物質組成のいずれか１つを当該物品の内部及び／又は上部に組み込むことを含む。
【０３３５】
前記物品は、ここで説明される物品のいずれか１つであってもよい。
【０３３６】
このような物品は、ここで説明されるようなナノ粒子組成によって呈する抗菌活性の改良を利用している。
【０３３７】
ここでは、「抗菌活性」なる文言は、細菌の成長、菌類の成長、生物膜形成を阻止（防止）、低減、或いは遅延化し、懸濁液又は湿気の多い環境で生存する細菌細胞、胞子、菌細胞を根絶する能力とも呼ばれる。
【０３３８】
ここでは、微生物細胞の負荷の形成の阻止、或いは低減化、或いは遅延化は、微生物の成長を阻止、低減、遅延化すること、及び／又は既存の微生物の分布の一部又は全てを根絶することに相応する。
【０３３９】
このため、ここで説明されるようなナノ粒子組成は、物品の内部又は上部の微生物の生成の低減、及び物品又は生体組織の内部又は上部での微生物の両方に使用されうる。
【０３４０】
上記微生物は、例えば、単細胞微生物（原核生物、アーキア、細菌、真核生物、原生生物、菌類、海藻、緑虫、原生動物、渦鞭毛藻類、アピコンプレクサ、トリパノゾーム、アメーバなど）、或いは多細胞微生物であってもよい。
【０３４１】
また、これら実施態様による、物品は、生体組織、例えば、ここで説明されるように、肌又は粘膜組織であってもよい。
【０３４２】
本発明の文脈において、ここで説明される組成、物品、及び方法は、長期間活性状態にある、細胞阻害表面又は細菌細胞致死表面を生成するのに使用されてもよい。このような抗菌表面は、抗菌組成による更なる処理や洗浄処理による殺菌及び化粧ペインティングを行う必要がないことによって、体調の維持を簡便にする一方、微生物による表面荒れ傾向の出現も起こりうる。幾つかの実施態様において、本発明の組成は、微生物への被曝の前及び／又は被爆時に、敏感な表面に容易に適用されうると考えられる。
【０３４３】
幾つかの実施態様において、前記微生物は、例えば、グラム陽性及びグラム陰性の細菌など、細菌の細菌細胞を含む。
【０３４４】
ここで使用されるような、「生物膜」なる文言は、互いに密着し、及び／又はコロニーとしての表面上に定着する生体細胞の集合体に相応する。この細胞は、細胞外ポリマー基材（ＥＰＳ）の自隠れマトリックスの内部に頻繁に埋め込まれ、「スライム」とも呼ばれ、核酸、蛋白質、  多糖類のポリマー状の粘着性混合物となる。
【０３４５】
本実施態様の文脈において、生物膜を形成する生体細胞は、単細胞微生物（原核生物、アーキア、細菌、真核生物、原生生物、菌類、海藻、緑虫、原生動物、渦鞭毛藻類、アピコンプレクサ、トリパノゾーム、アメーバなど）、或いは当該細胞膜が（単細胞生物の場合同様）細胞のコロニー又は組織の下方形態と見なされる場合における多細胞生物の細胞であってもよい。
【０３４６】
本実施態様の文脈において、前記細胞は、微生物の源であり、前記生物膜は、細菌及び菌類など、微生物の生物膜とする。生物膜において成長する微生物の細胞は、同一の生物の「プランクトン形態」での細胞とは生理学的に区別され、逆に、液体培地において浮遊又は遊泳する複数の単細胞とされる。生物膜は、当初の付着、可逆性の付着、１つ以上の成熟段階、及び分散を含む幾つかの生活サイクル段階を経ている可能性がある。
【０３４７】
「耐生物膜形成機能」なる文言は、細菌、菌類、及び／又は他の細胞の生物膜の形成の防止を実現し、及び／又は基材の表面上での、細菌、菌類、及び／又は他の細胞の付着率の低減を実現する物質の機能に相応する。この機能は、ここでは、耐生物付着機能、或いは耐付着機能とも呼ばれる。
【０３４８】
幾つかの実施態様において、前記生物膜は、細菌細胞（又は細菌由来）で形成される。
【０３４９】
幾つかの実施態様において、生物膜は、グラム陽性及び／又はグラム陰性細菌で形成される。
【０３５０】
ここで実証されるように、ここで説明されるような物質組成は、耐生物膜形成（ＡＢＦ）機能を呈することが示されるため、一定質量の生物膜の形成の防止、遅延化、或いは低減を成しうる。
【０３５１】
本発明の幾つかの実施態様において、生物膜の形成を防止又は低減化する機能は、ここで説明されるように、ナノ粒子組成を組み込んだ基材又は物品によって成されうる。
【０３５２】
生物膜の形成の阻止、或いは低減、或いは遅延化は、当該生物膜がまだ形成されていないことを前提とする故、生物膜が存在しない場合や検出されていない場合にもドープ化金属酸化物ナノ粒子の存在が不可欠である。
【０３５３】
ここで使用されるように、生物膜の形成の文脈での「防止すること」なる文言は、金属酸化物ナノ粒子の存在を欠いた比較可能な状況における生物膜の出現、或いは同ナノ粒子を含有する物質組成のうち、生物膜の形成が、略解消されていること、或いは、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、或いはその間のいずれの値も含む程度まで低減されていることを示す。一方、「防止すること」なる文言は、金属酸化物ナノ粒子の存在を欠いた比較可能な状況における生物膜の出現、或いは同ナノ粒子を含有する物質組成のうち、少なくとも１５％、１０％、或いは５％までの低減を意味する。生物膜の出現レベルを測定するための方法は、当業者に周知である。
【０３５４】
ここで使用されるように、抗菌性の文脈での「防止すること」なる文言は、金属酸化物ナノ粒子の存在を欠いた比較可能な状況における生物膜の出現、或いは同ナノ粒子を含有する物質組成のうち、生物膜の形成が、略解消されていること、或いは、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、或いはその間のいずれの値も含む程度まで低減されていることを示す。一方、「防止すること」なる文言は、金属酸化物ナノ粒子の存在を欠いた比較可能な状況における生物膜の出現、或いは同ナノ粒子を含有する物質組成のうち、少なくとも１５％、１０％、或いは５％までの低減を意味する。生物膜の出現レベルを測定するための方法は、当業者に周知である。生物膜の出現レベルを測定するための方法は、当業者に周知である。
【０３５５】
幾つかの実施態様において、ここで説明されるような生物膜の形成の阻止、低減、及び／又は遅延化は、例えば、基材の表面上での生物膜形成を、その表面上に適用される前記金属ドープ化金属酸化膜を有さない同一の基材と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、或いはその間のいずれの値も含む程度まで低減させることによって反映される。
【０３５６】
幾つかの実施態様において、基材の内部及び／又は上部に組み込まれる物質組成を含む物品が提供される。
【０３５７】
更に、本発明の幾つかの実施態様の一態様によれば、基材又は当該基材を癌ツウする物品、或いは当該基材を含有する物品の内部及び／又は上部での生物膜の形成の阻止、低減、及び／又は遅延化を成す方法であって、該方法は、それぞれの実施態様のいずれか一態様において、ここで説明されるような抗付着の有効量の物質組成を、基材の内部及び／又は上部に音響化学的に組み込むことによって実施されるものが提供される。
【０３５８】
本発明の、これら実施態様の文脈において使用可能な基材は、上記で説明される基材のいずれかを含む。これら実施態様の文脈で使用可能な物質組成は、上記で説明される物品組成のいずれを含む。
【０３５９】
これら実施態様の文脈で使用可能な物品は、上記で説明される製造物品のいずれかを含む。
【０３６０】
好適には、生物膜形成の防止が高い重要性を有する製造物品は、本発明の、これら実施態様の文脈で使用可能である。
【０３６１】
ここで説明されるような物質組成は、ここで説明される前記物品のいずれかの製造時に、当該製造物品のいずれかに組み込まれうる。
【０３６２】
ここに示される基材は、細菌の定着及び生物膜の形成を防止する産業用又は臨床用の表面を改質するのに使用されうる。
【０３６３】
一般事項：
本出願から熟成した特許の寿命時には、多くの関連炭化水素が開発され、「炭化水素」なる文言の範囲は、このような新技術を優先的に含むことが意図されると思われる。
【０３６４】
ここで使用されるように、「約」なる文言は、±１０％に相応する。
【０３６５】
「備える」、「備えること」、「含む」、「含むこと」、「有すること」なる文言及びその共起表現は、「〜を非限定的に含む」ことを意味する。
【０３６６】
「〜から成る」なる文言は、「〜を含み、かつ限定される」ことを意味する。
【０３６７】
「〜を主成分とする」なる文言は、当該組成、方法、或いは構造が、更なる成分、ステップ、及び／又は部分を含んでもよいが、これら更なる成分、ステップ、及び／又は部分は、請求項の組成、方法、或いは構造の基本的かつ新規の特徴を物質的に改変しないことを意味する。
【０３６８】
「例示的な」なる文言は、ここでは、「一例として機能する」ことを意味するように使用される。「例示的な」と記載される、いずれの実施態様も、必ずしも、他の実施態様では得られない好適性又は利点があり、及び／又は他の実施態様から特徴部分の組み込みを排除すると解釈されるものではない。
【０３６９】
「任意に」なる文言は、ここでは、「幾つかの実施態様では提供される一方、他の実施態様では提供されない」ことを意味するように使用される。本発明の特定の実施態様は、複数の「任意の」特性を含むが、このような特性に矛盾がある場合はこの限りではない。
【０３７０】
ここで使用されるように、「１つの」、「少なくとも１つの」、「前記１つの」なる単数形を示す文言は、内容的に１つ以外であることが明白でなければ、複数の引用を含む。例えば、「一化合物」又は「少なくとも１つの化合物」なる文言は、複数の化合物を含む一方、その混合物も含んでもよい。
【０３７１】
本出願を通じて、本発明の多様な実施態様は、範囲形式で示されてもてもよい。範囲形式の記載は、便宜上及び説明を簡潔にするためのものであって、本発明の範囲に関する硬直した限定とした解釈されるべきではないと理解されたい。従って、範囲についての記載は、当該範囲内の個々の数値だけでなく、考えうる全ての副次的な範囲を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、その範囲内に、例えば、１，２，３，４，５、及び６など個々の数値だけでなく、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など、副次的な範囲を具体的に開示したものと考えるべきである。これは、その範囲の広さに関係なく当てはまる。
【０３７２】
数値範囲がここで示される場合、その示された範囲内には、いずれの引用数値（分数又は整数）も含むことを意味する。第１の表示数値及び第２表示数値の「〜間の範囲」なる文言、並びに第１の表示数値「から」第２の表示数値「まで」の「範囲」なる文言は、ここでは交換可能に使用され、前記第１及び第２の表示数値と、その間の全ての分数又は整数を含むことを意味する。
【０３７３】
ここに使用されるように、「方法」なる文言は、化学、薬学、生物学、生化学、及び医学分野の実務家に周知であるか、或いは周知の態様、方法、技法、処理手順から容易に開発される、態様、手段、技法、及び処理手順を非限定的に含む、所与の作業を完遂するための態様、方法、技法、及び処理手順に相応する。
【０３７４】
ここで使用されるように、「処理すること」なる文言は、ある条件の進展を破棄すること、略阻止すること、遅延化すること、或いは覆すこと、ある条件の臨床的又は審美的な兆候を略改善すること、或いはある条件の臨床的又は審美的な兆候の出現を略阻止すること、を含む。
【０３７５】
別の実施態様の文脈で、簡潔のために、説明される、本発明の一定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせで付与されうると考えられる。逆に、単一の実施態様の文脈で、簡潔のために、説明される、本発明の多様な特徴は、別個に、或いは何らかの適切な副次的組み合わせで、或いは本発明の他の実施態様の記載において、付与される。多様な実施態様の文脈で説明される一定の特性は、当該実施態様が、これら部材なしでは動作不能とならない限り、これら実施態様の主要特性と考えられるべきではない。
【０３７６】
上記に記載され、かつ以下の請求項の項に記載されるような本白面の多様な実施態様及び態様は、以下の実施例において実験的な裏付けを見出すものである。
【実施例】
【０３７７】
ここで、以下の実施例を参照して、上記の説明とともに、本発明の幾つかの実施態様を非限定的な態様で説明する。
【０３７８】
材料及び実験方法
材料：
試薬は全て、シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）より購入され、特に指定のなければ、更なる純化なしに使用された。
【０３７９】
その各々が臨床的に隔離された株であった、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）１３１３及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅａｓ）１９５は、メイア病院、クファー・サヴァ、イスラエル国の細菌研究所（Ｍｅｉｒ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｋｆａｒ  Ｓａｖａ，  Ｉｓｒａｅｌ）から得られた。
【０３８０】
以下の２つの多剤耐性（ＭＤＲ）細菌株が、テルアヴィヴ医療センター（Ｉｃｈｉｌｏｖ）から隔離され取得された。
-型配列ＳＴ１３１系統に属し、ＣＴＸ−Ｍ−１５拡張スペクトルｂ−ラクラマーゼを生成する、臨床（血液）隔離物、及び
-ＵＳＡ３００系統に属する、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）
【０３８１】
Ｐｒｏｐｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ（Ｐ．ａｃｎｅｓ；株ＡＴＣＣ  ６９１９）株は、ＡＴＣＣ株コレクションより得られた。
【０３８２】
Ｓ．ｍｕｔａｎｓ  ７００６１０（臨床隔離物）は、ヘブライ大学歯学部（Ｈｅｂｒｕｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ）より得られた。
【０３８３】
Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（臨床隔離）は、メイア病院、クファー・サヴァ、イスラエル国（Ｍｅｉｒ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，  Ｋｆａｒ−Ｓａｖａ，  Ｉｓｒａｅｌ）の細菌研究所より得られた。
【０３８４】
成長培地：普通ブイヨン（ＮＢ），ブレインハート（ＢＨ）は、ディフコ、デトロイトより購入され、エムアイ・ルリア・ベルタニ（ＬＢ）培地は、エイチワイ・ラボス，レホヴォト、イスラエル国（Ｈｙ−ｌａｂｓ，Ｒｅｈｏｖｔ，  Ｉｓｒａｅｌ）より得られた。
【０３８５】
０．５％のスクロースで補完されたブレインハート（ＨＢと注記）及びミュラーヒントン（ＭＨ）は、ＢＤバイオサイエンスより得られた。スライドガラスは、マリエンフェルド（ドイツ国）（Ｍａｒｉｅｎｆｅｅｌｄ（Ｇｅｒｍａｎｙ））より購入された。
【０３８６】
アクリル製の入れ歯は、テルアヴィヴ大学歯学部、テルアヴィヴ、イスラエル国（ｔｈｅ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｔｅｌａｖｉｖ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｔｅｌ−Ａｖｉｖ，  Ｉｓｒａｅｌ）より得られた。
【０３８７】
フランス製の小児科用シリコン製導尿カテーテルは、デガニア・シリコン、イスラエル国（Ｄｅｇａｎｉａ−Ｓｉｌｉｃｏｎ，  Ｉｓｒａｅｌ）より得られた。
【０３８８】
綿棒は、コプマン、イタリア国（Ｋｏｐｍａｎ，  Ｉｔａｌｙ）より提供された織性又は不織性の綿包帯より得られた。
【０３８９】
前記コーティングは、ポリエステル／綿及び綿包帯上で成された。
【０３９０】
超音波輻射は、反射系統によりオーブン改良された電子レンジ（シャープ、１,２００ワット、１００％強度）を使用して行われた。
【０３９１】
綿繊維における同及び亜鉛の濃度は、ＩＣＰ分析（ＵＬＴＩＭＡ  ２）によって測定された。
【０３９２】
粒子形態及び粒度分布は、ＳＥＭ及びＨＲＳＥＭ−ＦＥＩ  ＩＮＳＰＥＣＴによって検査された。
【０３９３】
ＥＳＲスペクトルは、ブルカーＥＲ  １００ｄ  ｘ  バンド・スペクトルメータに記録された。
【０３９４】
ＸＲＤ測定：
前記生成物の構造的及び微小構造的な特徴づけは、反応の終盤に収集された粉末に関し、エックス線回析（ＸＲＤ）によって行われた。前記生成物のＸＲＤ測定パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射（λ＝１．５４１８オングストローム）を有するブルカーＤ８回析計で記録された。ピーク適合及び格子パラメタ精製は、トパース・アンド・メトリック・プログラム（ブルカー分析式エックス線システム）を使用して計算された。セルパラメタの計算は、リートヴェルト方法によって行われた。
【０３９５】
ＤＳＣ分析：
差分スキャニング・カロリー（ＤＳＣ）サーモグラムは、不活性条件（即ち流動、純窒素；毎分５０ミリリットル）及び酸化条件（即ち、空気中）の両方の条件下にて、（毎分摂氏１０度の熱量で上下動した温度について、メトラー・トレドＤＳＣスターイーシステムで得られた。
【０３９６】
ゼータ潜在性測定：
ＢＨ培地におけるナノ粒子（例えば、亜鉛−酸化銅、酸化銅）のゼータ潜在性は、マルベルン・ゼータサイザー（マルベン・インストラメンツ）（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を使用し、室温（摂氏約２５度）で測定された。この処理は、個々のナノ粒子懸濁液の各々について少なくとも３度実施された。
【０３９７】
溶出実験：
溶出検査は、食塩水、ヒトの尿（全てシグマ・アルドリッヒより購入されたリッター当たり２５グラムの尿、リッター当たり９グラムの塩化ナトリウム、リッター当たり２．５グラムの硫化カリウム―塩基、リッター当たり２．５グラムの硫化カリウム二塩基、リッター当たり３グラムの塩化アンモニウム、リッター当たり２グラムのクレアチン、及びリッター当たり３グラムの硫化ナトリウム）、並びに１％のＭＨ培地（ＢＤバイオサイエンス）のいずれかにより、７２時間の培養後にコーティングされたカテーテルに関し実施された。０．４グラムのコーティングされたカテーテルは、摂氏３７度で５０ｒｐｍの撹拌速度で７２時間、２ミリリットルの試験溶液中に培養された。ＩＣＰ分析を使用した溶出化イオンの存在を証明するため、この溶液の１ミリリットル培養が続けて行われた。
【０３９８】
ＳＥＭ測定：
上部に金属酸化物ナノ粒子を堆積させた基材（例えば、綿棒、入れ歯、カテーテル）の表面画像化は、走査式電子顕微鏡（ＳＥＭ）及び高解像度ＳＥＭ（ＨＲＳＥＭ；ＦＥＩ  ＩＮＳＰＥＣＴ，加速電圧１５キロボルト）によって検査された。この粒度分布の統計的分析は、画像処理、及びデータ分析用マイクロカル・オリジン計画（オリジン７．０、オリジンラボ）のシオン画像ソフトウェア（シオン２．０、シオン・コーポレーション）を使用してＨＲＳＥＭ（ｎ＝１００）によって取得された画像の計測より測定された。
【０３９９】
集中的イオンビーム（ＦＩＢ）−ＳＥＭ測定：
コーティングされた基材（例えば、入れ歯）の断面形態は、当該コーティングの厚さに関し検査され、当該基材の容積中のナノ粒子貫通深さ外形は、当該基材サンプルを同時に画像化する、異なった角度（５２度）で３０キロボルトまでの幾つかの電子及びイオンビームによる二重ビームシステム（ＦＥＩヘリオス６００）を使用して集中イオンビーム（ＦＩＢ）によって採用された。
【０４００】
ＲＢＳ測定：
コーティングされた基材上のナノ粒子の存在、並びに当該基材の容積中のナノ粒子の貫通深さ外形は、ＮＥＣからの１．７ＭＶペレトロン加速器を使用しルーテルフォード・バックスキャニング・スペクトルスコピー（ＲＢＳ）マイクロビーム分析によって検査された。各サンプルについては、固定式の検出器（ＵＬＴＲＡシリコン充填式粒子検出器、ＯＲＴＥＣ）により収集された。各サンプルについては、５−μＣフルエンスのスペクトルが、２．０２２  ＭｅＶ±１  Ｋｅｖ  Ｈｅ＋ビームにより収集される一方、当該ビームの公称径は、２ｍｍとしている。ビーム入口及びサンプルホルダの間には電子抑制装置が使用され、−１００ボルト対接地にてバイアスを掛けた。固定式の検出器の走査角度は、１６９度で、固定角度は、２．７ミリステラジアン（ｍｓｒ）であった。通常の入射角度は、全測定において使用された。全てのサンプルは、両面の自粘着性カーボンデープを使用して装着された。データの適合には、ＮＤＦバージョン９．４ｅソフトウェアが使用された。ＮＤＦにおける二重式走査計算は、低エネルギー信号の適合に採用された。ＮＤＦにおけるパルス体積は、ヴィロポルスキー・アンド・ガードナーのアルゴリズムを使用している。
【０４０１】
断面における酸素及び炭素についての細かい校正を行うため改良型バックスキャニング・スペクトロスコピー（ＥＢＳ）が使用された、ＥＢＳ（ルーテルフォード以外の）走査断面図は、ＩＢＡＮＤＬより得られた。断面（例えば、炭素、窒素、酸素、ケイ素）の評価には、ＳｉｇｍａＣａｌｃが使用された。深さ外形は、Ｓｕｒｒｅｙ  ＩＢＡ  ＤａｔａＦｕｒｎａｃｅソフトウェアを使用しＲＢＳ、ＥＢＳ、ＥＲＤ、及びＮＲＡスペクトルより自動的に抽出されうる。このコードの精度は、認証標準サンプルに対して確証された。
【０４０２】
更なる材料及び方法については、以下の実施例に含まれている。
【０４０３】
実施例１
金属酸化物ナノ粒子の調製
超音波輻射の適用による金属酸化物ナノ粒子の調製（音響化学的に調製された金属酸化物ナノ粒子）−  一般的な処理手順：
金属前駆体、及び第１及び第２の金属前駆体の混合物は、水（例えば、二重希釈水）の中で溶解され、例えば、９対１（ｖ／ｖ）のエタノール対水比率の溶液を得るようにエタノールが添加され、当該溶液は、高強度の音波処理を使用（例えば、４０％有効度での含浸チタンホルン、２０キロヘルツ、７５０ワット、ソニックス・アンド・マテリアルスＶＣＸ６００  Ｓｏｎｏｆｉｅｒを使用）の超音波輻射に曝されている。１〜１０分後、アルカリ性の水性溶液（例えば、２８〜３０％のアンモニア溶液）が、音波処理された反応混合物に添加され、当該反応容器は、更なる３０〜６０分間、摂氏３０度に（例えば、水浴によって）維持される。得られた溶液は、その後遠心分離され、得られたナノ粒子は、真空下で乾燥させる。
【０４０４】
幾つかの実施態様において、音波処理は、４ワットｃｍ−２の強度で行われる。
【０４０５】
ドープ化金属酸化物ナノ粒子は、可変モル比率にて、２つの金属前駆体の混合物を使用しつつ同様に調整される。
【０４０６】
以下、例示的な処理手順を説明する。
【０４０７】
超音波輻射経由での酸化銅ナノ粒子の調製：
１５グラムの酢酸銅一水和物（例示的な銅前駆体）を撹拌しながら、二重希釈水（ｄｄＨ２Ｏ；１０ミリリットル）に溶解させた。その後、エタノール（９０ミリリットル）が添加され、含浸チタンホルン（４５％有効度での２０キロヘルツ、７５０ワット、４５ワットｃｍ−２強度、ソニックス・アンド・マテリアルＶＣＸ６００  Ｓｏｎｏｆｉｅｒ）による高強度超音波輻射に曝した。
【０４０８】
５分間の音波処理後、ｐＨを約８に調整するように当該反応混合物に０．８ミリリットルのアンモニア（２８〜３０％）の水性溶液が添加された。一度アンモニアが添加されると、当該反応混合物は、淡い青色から濃い青色に変化し、その後、濃い茶色になった。この反応混合物は、摂氏３０度の温度を維持するため、音波処理時に水浴で冷却保存された。上記同様３０分の高強度超音波輻射後、得られた酸化銅ナノ粒子は、遠心分離（１０００ｒｐｍ）により不純物及びアンモニアの痕跡を除去すべく浄化され、二重希釈水で２度、エタノールで１度洗浄され、真空下で乾燥させた。
【０４０９】
超音波輻射経由での亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の調製：
酢酸銅一水和物（例示的な銅前駆体）及び酢酸亜鉛二水和物（例示的な亜鉛前駆体）は、以下のモル比率、即ち４対１、３対１、２対１、１対２、１対３、及び１対４で、金属前駆体として使用され、超音波輻射経由での酸化銅ナノ粒子の調製のため、上記で説明される処理手順が適用された。
【０４１０】
例示的な処理手順において、対応する銅及び亜鉛前駆体の３対１のモル比率については、水性溶液における銅イオン及び亜鉛イオンの合計濃度が検査され、「高」濃度（合計０．００２Ｍ；「銅イオン」＝０．０１５モル、「亜鉛イオン」＝０．００５）、「中」濃度（合計０．０１モル，「銅イオン」＝０．００７５モル，「亜鉛イオン」＝０．００２５）、以下では「中濃度３対１の銅対亜鉛」で指定）、並びに「低」濃度（合計０．００５モル；「銅イオン」＝０．００３７５モル，「亜鉛イオン」＝０．００１２５）に示され、その全ては、１００ミリリットルの９対１（ｖ／ｖ）エタノール対水比率の溶液中としている。
【０４１１】
例示的な処理手順において、中濃度３対１の銅対亜鉛として上記で指定された濃度及びモル比率は、撹拌後、１００ミリリットルの９対１（ｖ／ｖ）のエタノール対水比率の溶液を得るように当該溶液にエタノール（９０ミリリットル）を添加しつつ、二重希釈水（ｄｄＨ２Ｏ；１０ミリリットル）に０．１５グラムの酢酸銅０．０５５グラムの酢酸亜鉛二水和物を溶解させることによって得られた。
【０４１２】
例示的な処理手順において、対応する銅対亜鉛前駆体の４対１のモル比率については、水性溶液中の銅イオン及び亜鉛イオンの合計濃度尾は、「中」濃度（即ち、合計０．０１モル；「銅イオン」＝０．００８Ｍ，「亜鉛イオン」＝０．００２Ｍ）、以下、「１００ミリリットルの９対１（ｖ／ｖ）エタノール対水比率の溶液中、中濃度４対１の銅対亜鉛」と指定）とされた。
【０４１３】
例示的な処理手順において、対応する銅対亜鉛前駆体の２対１のモル比率については、水性溶液中の銅イオン及び亜鉛イオンの合計濃度尾は、「中」濃度（即ち、合計０．０１モル；「銅イオン」＝０．００６７モル，「亜鉛イオン」＝０．００２Ｍ）、以下、「１００ミリリットルの９対１（ｖ／ｖ）エタノール対水比率の溶液中、中濃度２対１の銅対亜鉛」と指定）とされた。
【０４１４】
例示的な処理手順において、対応する銅対亜鉛前駆体の１対１のモル比率については、水性溶液中の銅イオン及び亜鉛イオンの合計濃度尾は、「中」濃度（即ち、合計０．０１モル；「銅イオン」＝０．００８モル，「亜鉛イオン」＝０．００５０モル）、以下、「１００ミリリットルの９対１（ｖ／ｖ）エタノール対水比率の溶液中、中濃度１対１の銅対亜鉛」と指定）とされた。
【０４１５】
例示的な処理手順において、銅前駆体は、１０ミリリットルの水に溶解され、亜鉛の
前駆体が添加され、エタノール（９０ミリリットル）が添加され、最終的に１００ミリリットルの量の溶液とした。得られた溶液は、酸化銅ナノ粒子については、上記で説明されるような音波処理に曝した。得られたナノ粒子は、同様に隔離、洗浄、及び乾燥させた。
【０４１６】
本明細書全体を通じて、ナノ粒子及び／又は同ナノ粒子を調製するために使用される前駆体混合物は、使用される金属前駆体のモル比率、つまり、銅前駆体の相対濃度を巣雌モル比率における左の桁を以って、「銅対亜鉛」以前又は「亜鉛ドープ化酸化銅」以前では、１対１、或いは２対１、或いは３対１などを示すことによって識別されうる。また、ナノ粒子は、中濃度（中）、高濃度、或いは低濃度として前駆体の濃度によって識別されうる。
【０４１７】
超音波輻射経由での基材上への金属酸化物ナノ粒子の堆積：
一般的な処理手順において、金属前駆体又は金属前駆体の混合物は、水中で溶解され、例えば９対１のエタノール対水比率の溶液を得るようにエタノールが添加され、前記基材は、関溶液中に含浸され、得られた混合物は、上記で説明されるような超音波輻射に曝した。この基材は、反応処理全体を通じて音波処理装置の先端から２センチメータの一定距離に維持される。
【０４１８】
得られたコーティングされた基材は、その後、二重希釈水で２度、またエタノールで１度洗浄され、真空下で乾燥させた。
【０４１９】
例示的な処理手順において、酸化銅ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子は、上記で示された例示的な金属前駆体を使用して基材上に堆積させた。亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子については、他に指定がなければ、上記で中濃度３対１の銅対亜鉛として指定された濃度及びモル比率での金属前駆体の混合物が使用された。
【０４２０】
入れ歯へのナノ粒子のコーティングは、上記で説明される方法による音響化学的な反応培地に綿棒（例えば、２ｘ３平方センチメータの大きさ）を設置することによって得られた。
【０４２１】
入れ歯へのナノ粒子のコーティングは、上記で説明される方法による音響化学的な反応培地にスライドガラス（例えば、２ｘ３平方センチメータのサイズ）を設置することによって得られた。
【０４２２】
入れ歯へのナノ粒子のコーティングは、上記で説明される方法による音響化学的な反応培地にカテーテル部品（例えば、５センチメータのサイズ）を設置することによって得られた。
【０４２３】
電磁波輻射への銅前駆体及び亜鉛前駆体の被曝（参考例１）：
上記で中濃度３対１の銅対亜鉛比率と指定された濃度及びモル比率における金属前駆体の混合物は、撹拌後９対１（ｖ／ｖ）のエタノール対水の比率の１００ミリリットルの溶液を得るように当該溶液にエタノール（９０ミリリットル）を添加しつつ、二重希釈水（ｄｄＨ２Ｏ；例えば１０ミリリットル）に０．１５グラムの酢酸銅一水和物及び０．０５５グラムの酢酸亜鉛二水和物を溶解させることにより得られた。得られた溶液は、家庭用の電子レンジを使用しマイクロ波輻射に曝した。この輻射の開始から１分後、アンモニア（２８〜３０％）の０．８ミリリットルの水性溶液が、ｐＨを約８に調整するように当該反応混合物に添加された。一度アンモニアが添加されると、反応混合物の色は淡い青色から濃い青色に変わり、その後、濃い茶色になった。時間にして約１５分後、得られたナノ粒子は、二重希釈水で２度及びエタノールで１度洗浄後遠心分離（１，０００ｒｐｍ）によって不純物及びアンモニアの痕跡を除去すべく浄化され、真空下で乾燥させた。
【０４２４】
熱反応への銅前駆体及び亜鉛前駆体の被曝（参考例２）：
上記で中濃度３対１の銅対亜鉛比率と指定された濃度及びモル比率における金属前駆体の混合物は、撹拌後９対１（ｖ／ｖ）のエタノール対水の比率の１００ミリリットルの溶液を得るように当該溶液にエタノール（９０ミリリットル）を添加しつつ、二重希釈水（ｄｄＨ２Ｏ；例えば１０ミリリットル）に０．１５グラムの酢酸銅一水和物及び０．０５５グラムの酢酸亜鉛二水和物を溶解させることにより得られた。得られた溶液は、撹拌しつつ加熱プレートで摂氏６０度まで加熱され、アンモニア（２８〜３０％）の０．８ミリリットルの水性溶液が、ｐＨを約８に調整するように当該反応生成物に添加された。一度アンモニアが添加されると、反応混合物の色は淡い青色から濃い青色に変わり、その後、濃い茶色になった。この反応は、５時間実施された。得られた粒子は、上記で説明されるように遠心分離（１、０００ｒｐｍ）によって浄化、洗浄、乾燥させた。
【０４２５】
超音波輻射経由での亜鉛ドープ化酸化マグネシウムナノ粒子の調製：
酢酸亜鉛二水和物（例示的な亜鉛前駆体）及び酢酸マグネシウム四水和物（例示的なマグネシウム前駆体）は、それぞれ、以下のモル比率、即ち１対１、１対２、１対３、及び１対４で使用される。
【０４２６】
例示的な処理手順において、前記マグネシウム前駆体は、水（例えば、１０ミリリットル）に溶解されて、亜鉛前駆体が添加される。その後、エタノール（例えば、９０ミリリットル）が添加され、最終的に１００ミリリットルの量の溶液とされている。１〜１０分の範囲の時間経過後、アルカリ性の水性溶液（例えば、２８〜３０％のアンモニア溶液）が、音波処理された反応混合物に添加され、当該反応容器は、更なる３０〜６０分間（例えば、水浴によって）摂氏３０度に維持される。その後、得られた溶液は遠心分離され、得られたナノ粒子は、真空下で乾燥させる。
【０４２７】
例示的な処理手順において、対応する亜鉛及び銅前駆体の前記モル比率については、当該水性溶液中の亜鉛イオン及びマグネシウムイオンの合計濃度は、０．０５〜０．００５モルの範囲である。
【０４２８】
超音波輻射経由での銅ドープ化酸化マグネシウムの調製：
上記の処理手順は、亜鉛前駆体に代わって、酢酸銅一水和物を使用して行われる。酢酸銅一水和物（例示的な銅前駆体）及び酢酸マグネシウム（例示的なマグネシウム前駆体）は、それぞれ以下のモル比率、即ち１対１、１対２、１対３、及び１対４で使用された。
【０４２９】
超音波輻射経由でのマグネシウムドープ化酸化銅ナノ粒子の調製
酢酸銅一水和物（例示的な銅前駆体）及び酢酸マグネシウム（例示的なマグネシウム前駆体）は、それぞれ以下のモル比率、即ち４対１、３対１、２対１、１対１で使用され、超音波輻射経由での亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の調製のため、上記で説明される処理手順が適用された。
【０４３０】
例示的な処理手順において、銅前駆体は、水（例えば、１０ミリリットル）に溶解され、その後、マグネシウム前駆体が添加された。その後、エタノール（例えば、９０ミリリットル）が添加され、最終的に１００ミリリットルの量の溶液とした。１〜１０分の範囲の時間経過後、アルカリ性の水性溶液（例えば、２８〜３０％のアンモニア溶液）が、音波処理された反応混合物に添加され、更なる３０〜６０分間（例えば、水浴によって）摂氏３０度で維持された。その後、得られた溶液は遠心分離され、得られたナノ粒子は真空下で乾燥させた。
【０４３１】
例示的な処理手順において、対応するマグネシウム及び銅前駆体の前記モル比率全てについて、水性溶液中のマグネシウムイオン及び銅イオンの合計濃度は、０．０５〜０．００５モルの範囲とされた。
【０４３２】
超音波輻射経由でのマグネシウムドープ化又は銅ドープ化酸化亜鉛の調製：
酢酸亜鉛二水和物（例示的な亜鉛前駆体）及び酢酸マグネシウム（例示的なマグネシウム前駆体）又は酢酸銅一水和物（例示的な銅前駆体）は、それぞれ以下のモル比率、即ち４対１、３対１、２対１、１対１で使用される。
【０４３３】
例示的な処理手順において、亜鉛前駆体は、水（例えば、１０ミリリットル）に溶解され、その後、マグネシウム又は銅前駆体が添加される。その後、エタノール（例えば、９０ミリリットル）が添加され、最終的に１００ミリリットルの量の溶液としている。１〜１０分の範囲の時間経過後、アルカリ性の溶液（例えば、２８〜３０％のアンモニア溶液）が、音波処理された反応混合物に添加され、前記反応容器は、更なる３０〜６０分間、（例えば、水浴によって）摂氏３０度に維持される。その後、得られた溶液は、遠心分離され、得られたナノ粒子は、真空下で乾燥させた。
【０４３４】
実施例２
サンプルの特徴
ＸＲＤ測定：
図１は、その全てが上記実施例１で説明された処理手順を使用して調製される、中濃度３対１の銅対亜鉛（グラフｃ）の比率から得られるような、音響学的に調整された酸化銅ナノ粒子（グラフｂ）、酸化亜鉛ナノ粒子（グラフａ）、及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のＸＲＤパターンを示す。
【０４３５】
図１は、グラフにおける音響化学的に合成された暗化亜鉛のＸＲＤを示す。角度２θ＝３２．８、３５．６２１、３８．８５１，４８．２４６，５８．０７７，６６．５０６，６７．８５０，７５．１０４でのピークは、８９−７１０２指数の国際グリスタル図形粉末回析ファイル（ＰＤＦ）に対応して、酸化亜鉛六角ヴィルトツァイト構造の（１１１）、（−１１１）、（２０２）、（２０４）、（１２０）、（３１３）、（２２１）、（３１５）反射線に割り当てられている。
【０４３６】
図１は、その中のグラフｂにおいて、初期の酢酸銅前駆体を使用した音響化学的な反応に続いて得られるような、当該ピークの如何なるズレも広がりもなしに、酸化銅反応線を示す代表的なＸＲＤパターンを更に示す。２θ＝３２．４７，３５．６８，３８．６８，４８．６５，５８．２５、及び６１．４５でのピークは、単斜晶酸化銅の（１１０）、（−１１０）、（−２０２）、（２０２）、及び（−１１３）反射線に割り当てられている。
【０４３７】
図１は、そのグラフｃにおいて、上記で説明されるような、中濃度３対１の銅対亜鉛の比率の溶液の音響化学的な反応に続いて収集された亜鉛ドープ酸化銅ナノ粒子のＸＲＤパターンの比較図を示す。同図に示されるように、ＸＲＤスペクトルのピークは全て、酸化銅の単斜晶クリスタル格子に割り当てられうる。酸化亜鉛に関するピークも不純物も確認されなかった。酸化銅に割り当てられたピークが移動及び拡散したことが更に確認されうる。前記スペクトルより更に計算されるように、酸化銅格子のセルパラメタは、酸化銅についての、ａ＝４．６８９０；ｂ＝３．４２００；ｃ＝５．１３００から、亜鉛−酸化銅ナノ粒子についての、ａ＝４．６８２９；ｂ＝３．４２０１；ｃ＝５．１４２９に変更された。
【０４３８】
何からの特定の理論に縛られていない限り、混合された前駆体溶液の反応から生じた酸化銅格子パラメタにおける、これらの相違は、前記格子の原子組成における変化、より具体的には、酸化銅格子の単位セル内への亜鉛イオンのドーピングの原子組における変化を示し、銅イオンの幾つかを置換すると想定される。これは、亜鉛ドープ化酸化銅組成の好適な配置に導く。
【０４３９】
何らかの特性の理論に縛られていない限り、亜鉛ドープ化酸化銅の回析パターンの増加幅は、酸化亜鉛又は酸化銅のものに比べて、より小さな粒径の粒の形成を示し、クリスタル格子内の転位など、当該クリスタル格子中の欠陥を更に示し、当該ナノ粒子の抗菌活性の改良を説明する仮説となっている。
【０４４０】
図２Ａは、超音波輻射に曝した、上記に指定されたような中濃度３対１の銅対亜鉛前駆体混合物によって得られた生成物の代表的なＸＲＤ反射線を示す。
【０４４１】
得られたデータは、前記生成物（スペクトル）のパターンが、単斜晶の酸化銅と比較して位置ズレしていることを明確に示している（各線、国際粉末回析ファイル（ＰＤＦ）（８０−１９１６）。酸化銅のセルパターンは、酸化銅についての、ａ＝４．６８９０；ｂ＝３，４２００；ｃ＝５．１３００から、合成材料についての、ａ＝４．６０２９；ｂ＝３．４２０１；ｃ＝５．１４２９に変更された。
【０４４２】
何らかの特定の理論に縛られていない限り、酸化銅格子パラメタにおいて確認された相違は、当該格子の原子組成における変化の結果として説明されうる。
【０４４３】
何らかの特定の理論に縛られていない限り、この現象について考えうる説明の１つとして、音響化学的な反応時、亜鉛イオンが、単斜晶の酸化銅格子の単位セルにドープ化されて、銅イオンに置換したことが挙げられる。何らかの特定に理論に縛られていない限り、胴−アンモニアの合成物の精製が、亜鉛−アンモニア合成物よりも動態学的により好ましいと想定される一方、ＸＲＤが酸化亜鉛の位相が形成されないことを示したため、これが、ドープ化粒子の形成に導いている。
【０４４４】
ＸＲＤ屈折及び／又はセルパラメタにおける小さなズレは、亜鉛イオンのドーパント量だけが格子内の銅原子を置換した状態で、主要なクリスタル格子が略維持されていることを示していることが注記される。これら小さなズレ及び変化は、酸化亜鉛のＸＲＤ屈折が不在であることに従って、クリスタル格子での亜鉛ドープ化酸化銅粒子の形成を完璧に示している。
【０４４５】
図２Ｂは、以下に指定されるような中濃度３対１の銅対亜鉛前駆体をマイクロ波輻射に曝した際に得られた生成物のＸＲＤ反射線を示す一方、ピーク位置にズレがないことを示している。
【０４４６】
図２Ｃは、以下に指定されるような中濃度３対１の銅対亜鉛前駆体を熱反応に曝した際に得られた生成物のＸＲＤ反射線を示す一方、ピーク位置にズレがないことを示している。
【０４４７】
図２Ｂ及び図２Ｃに示される取得データは、亜鉛イオンのドーピングなしの、酸化銅の単斜晶を明確に示す一方、ドーピングが、前駆体混合物を超音波輻射に曝すことによって行われていることを明確に示している。
【０４４８】
また、図２Ｂ及び図２Ｃに示されるスペクトルは、酸化和え塩ナノ粒子についてはピークが皆無であることも示していることが注目される。何らかの特定の理論に縛られていない限り、酸化亜鉛ナノ粒子は、以下で更に検査されるように、酸化銅ナノ粒子の形成を好む動態学的な考察により、これらの反応では形成されなかったと想定される。
【０４４９】
図２Ｄは、以下に指定されるような中濃度４対１の銅対亜鉛前駆体を、超音波輻射に曝した際に得られた生成物のＸＲＤ反射線を示す。同図に示されるように、ＸＲＤスペクトルにおけるピークの全ては、初期の酢酸胴前駆体を使用した音響化学的な反応に続いて得られるような、当該ピークのいかなるズレ及び拡散もなく、酸化銅の単斜晶のクリスタル格子に割り当てららうる。２θ＝３２．４７，３５．４９，３８．６８，４８．６５，５８.２５、及び６１．４５でのピークは、単斜結の酸化銅の（１１０）、（−１１１）、（１１１）、（−２０２）、（２０２）、及び（−１１３）反射線に割り当てられている（ＰＤＦ８０−１９１６）。酸化亜鉛の反射線に割り当てられたスペクトラムでのピークは皆無であるが、参考のため図２Ｄに付与される。
【０４５０】
以降、亜鉛ドープ化ナノ粒子は、特に指定がなければ、以下に説明されるように、中濃度３対１の銅対亜鉛前駆体より調製されたナノ粒子について説明している。
【０４５１】
ＩＣＰ分析：
上記で説明されるように調製された、例えば、綿棒上にナノ粒子コーティングにおける胴及び亜鉛の濃度の測定は、ＩＣＰ分析を使用して行われた。
【０４５２】
以下の表１は、０．５モルの三硝酸水素を添加することにより繊維のコーティングより溶解された亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子における胴及び亜鉛イオンの割合を示す。表１の堆積％に関する結果は、そこに含浸された綿ピースの存在下での溶液中の前駆体の多様な濃度（即ち、上記に示されるような「高濃度」、「中濃度」、及び「低濃度」）より始まる核反応から得られた。３つの濃度全てにおいて、前記前駆体のモル比率は、反応前の３対１の銅対亜鉛比率である。
【０４５３】
ＩＣＰの結果は、溶解されたナノ粒子における比率が、約８対１で、即ち、Ｃｕ０．８８Ｚｎ０．１２Ｏの対応モル比率を有する組成から発生していることを示している。
【０４５４】
【表１】
2016525998.tif 000003
【０４５５】
何らかの特定の理論に縛られていない限り、上記の結果は、以下の反応に基づいて説明されうると想定される。
【０４５６】
【化１】
2016525998.tif 000004
【０４５７】
何らかの特定の理論に縛られていない限り、コーティングされた基材上の銅の堆積比率がより高くなると、テトラアンミン亜鉛合成物の比率に比べて、テトラアンミン銅合成物の組成の動きがより高速になることによって説明されることが想定される。従って、何らかの特定の理論に縛られていない限り、上記合成物の組成の動きの相違は、上記メカニズムにおける最初のステップをより強力に推進することが想定される。
【０４５８】
ナノ粒子からのイオンの溶解：
亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子は、その、イオンを培地に放出する傾向に関して検査された。
【０４５９】
２４時間のＢＨ培地への含浸後、酸化銅及び亜鉛対銅ナノ粒子より放出された銅イオン及び亜鉛イオンは、（誘導結合プラズマ（ＩＣＰによって）測定されたが、その結果は以下の表２に示されるとおりである。
【０４６０】
【表２】
2016525998.tif 000005
【０４６１】
ＤＳＣ分析：
図３は、不活条件（プロットａ）及び酸化条件（プロットｂ）の両方の条件下での、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のＤＳＣ分析から得られたプロットを示す一方、両条件について、水蒸気に割り当てられた摂氏１００度での１つの吸熱ピーク及び２つの吸熱ピーク、摂氏１３０度〜１６５度の温度範囲での幅広いピーク、並びに摂氏２４０度での強力で明確な吸熱ピークを実証している。プロットｂにおいては、摂氏４２０度のみで明確な吸熱ピークが出現している。摂氏１３０度〜１６５度及び摂氏２４０度での吸熱ピークは可逆的であり、第２の加熱周期では出現していない。
【０４６２】
何らかの特定の理論に縛られていない限り、この２つの吸熱ピークは、各クリスタルの再序列化、及び酸化銅クリスタルへの亜鉛のドーピングによって形成された空乏部分の再配置を示すことが想定される。更に、クリスタル製の透明な亜鉛ドープ化酸化銅に加え、アモルファス生成物が得られることも想定される。
【０４６３】
摂氏２４０度でのピークは、前記生成物のクリスタル化を示すと見なされうる。
【０４６４】
何らかの特定の理論に縛られていない限り、可逆性の出現、即ち参加条件下での摂氏４２０度での非常に明確なピークは、酸素によるクリスタル格子中に欠陥が溢れていることを示すと想定される。
【０４６５】
ゼータ潜在性の測定：
図４は、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子及び酸化銅ナノ粒子の平均電荷が、それぞれ−１２ミリボルト及びー１３．９ミリボルトであったことを示すゼータ潜在性の測定値を示す。
【０４６６】
図５は、尿におけるコーティングの最高損出、即ち１２％の場合と、食塩水培地における最小損失、即ち１％未満の場合の異なった培地（例えば食塩水、１％成長培地及び人の尿）において含浸させた、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子によってコーティングされたカテーテルの溶出特性を示す棒グラフを示す。電子顕微鏡でも動態光拡散でも当該溶液中にナノ粒子は検出されなかった（データは図示せず）。
【０４６７】
図６は、体積反応前後に綿棒の形態を検査するために実施された、亜鉛ドープ化酸化銅でコーティングされた綿棒のＳＥＭ測定値を示す。
【０４６８】
図６Ａは、初期の綿棒の滑らかな風合いを実証している。
【０４６９】
図６Ｂに示されるように、前記繊維は、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子で均質にコーティングされ、均一かつ非常に高いコーティング密度を有している。
【０４７０】
図７Ａ〜図７Ｃは、対応する酢酸金属前駆体の異なった濃度から得られた、綿棒上の亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の粒径を測定するために行われたＨＲ−ＳＥＭ測定値を示す。
【０４７１】
図７Ａに示されるように、前駆体の濃度が（上記で画定されたような）「中濃度」の場合は、綿棒上に３０ナノメータのナノコーティングが確認された。
【０４７２】
図７Ｂ示されるように、前駆体の濃度が（上記で画定されたような）「高濃度」の場合は、綿棒上に８０ナノメータのナノコーティングが確認された。
【０４７３】
図７Ｃに示されるように、前駆体の濃度が（上記で画定されたような）「低濃度」の場合は、綿棒上に３０ナノメータのナノコーティングが確認された。
【０４７４】
図７Ｄは、「シオン画像」ソフトウェアによって得られるような「中濃度」の前駆体について、コーティングされた繊維上に堆積した粒子の粒度分布を示すヒストグラムを示す一方、初期のナノ粒子の約７０％の粒径が、２５〜３５ナノメータの範囲であることを実証している。
【０４７５】
図８Ｂは、裸の歯と比べて亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子により均一にコーティングされた歯の表面を示すＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【０４７６】
図８Ｃは、裸の歯と比べて酸化銅ナノ粒子により均一にコーティングされた歯の表面を示すＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【０４７７】
例えば、図８Ａは、コーティングされていない歯のＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【０４７８】
図８Ｄは、「シオン画像」ソフトウェアによって得られるような、コーティングされた歯に堆積した亜鉛ドープ酸化銅ナノ粒子の粒度分布を示すヒストグラムを示す一方、当該亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の平均粒径が約３０ナノメータであることを実証している。
【０４７９】
図８Ｅは、「シオン画像」ソフトウェアによって得られるような、コーティングされた歯に堆積した酸化銅ナノ粒子の粒度分布を示すヒストグラムを示す一方、当該酸化銅ナノ粒子の平均粒径が約７０ナノメータであることを実証している。
【０４８０】
図９Ａ及び図８Ｂは、コーティングされていないカテーテル（図９Ａ）を示す写真と、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされたカテーテル（図９Ｂ）を示す。
【０４８１】
図１０Ａは、当該カテーテルの外表面をコーティングした亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子（粒径８０〜１２０ナノメータ）を示すＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【０４８２】
図１０Ｂは、当該カテーテルの外表面をコーティングした亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子（粒径８０〜１２０ナノメータ）を示すＨＲ−ＳＥＭ画像を示す。
【０４８３】
図１１Ａは、コーティングされていない歯の表面の実測及び模擬のＲＳスペクトルを示す。
【０４８４】
図１１Ｂは、入れ歯への亜鉛ドープ酸化銅ナノ粒子のコーティングを実証し、かつ前記コーティングされた歯の唯一の金属原子としての銅の存在を矢印で更に示した、実測及び模擬のＲＢＳスペクトルを示す。
【０４８５】
図１１Ｃは、入れ歯への酸化銅ナノ粒子のコーティングを実証し、かつ前記コーティングされた歯の唯一の金属原子としての銅の存在を矢印で更に示した、実測及び模擬のＲＢＳスペクトルを示す。
【０４８６】
図１２Ａ及び図１２Ｂは、亜鉛ドープ化酸化銅（図１２Ａ）及び酸化銅（図１２Ｂ）でコーティングされた歯の表面の組成上の貫通深さを示す一方、（ｉ）ＮＰコーティング厚における変化を伴う、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子及び酸化銅ナノ粒子によって形成されたコーティング層の形成；（ｉｉ）酸化銅ナノ粒子（平方センチメータ当たり約５００ｘ１０１５原子数）でのコーティングと比べて、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子コーティング（平方センチメータ当たり１５００ｘ１０１５原子数を上回る数）のより深い貫通；（ｉｉｉ）酸化銅ナノ粒子コーティングに比べて、亜鉛ドープ化酸化銅コーティングにおける銅の量がより多いこと；（ｉｖ）両コーティングに関し亜鉛イオンが無いこと、を示している。
【０４８７】
図１３Ａは、参考用に、コーティングされていない歯のＦＩＢ−ＳＥＭ画像を示す。
【０４８８】
図１３Ｂは、歯の表明を覆った亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の層を示すＦＩＢ−ＳＥＭ画像を示す。この画像は、当該歯の表面上のグローブに沿って５３．９ナノメータの厚さを有した状態で、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の継続的なコーティングを示す。
【０４８９】
図１３Ｃは、歯の表明を覆った酸化銅ナノ粒子の層を示すＦＩＢ−ＳＥＭ画像を示す。この画像は、当該歯の表面上のグローブに沿って４４．６ナノメータの厚さを有した状態で、酸化銅ナノ粒子の継続的なコーティングを示す。
【０４９０】
実施例３
ＥＳＲ測定
ここで説明される中濃度３対１の銅対亜鉛比率の前駆体混合物から得られた酸化亜鉛、酸化銅、及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の水性懸濁液のＲＯＳ生成（例えば、ミリリッター当たり１ミリグラム）は、スピントラップ、即ち、ヒドロキシルラジカルについては５，５−ジメチル−１−ピロリン−Ｎ−オキシド（ＤＭＰＯ）（０．０２モル：シグマ、セントルイス、ミズーリ州（Ｓｙｇｍａ  Ｓｔ．Ｌｕｉｓ，  ＭＯ））、並びに一重項酸素については２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＥＭＰ）（０．０２モル；シグマ、セントルイス、ミズーリ州（Ｓｙｇｍａ  Ｓｔ．Ｌｕｉｓ，ＭＯ）で結合された電子スピン共鳴（ＥＳＲ）スピントラッピイング技法を使用して検出された。
【０４９１】
前記のＤＭＰＯは、ヒドロキシルラジカル及び過酸化陽極ラジカルと反応し、１：２：２：１の四重項の通常信号を生成することによってＥＳＲ技法において検出可能な、相対的に安定的で常磁性の種である、ＤＭＰＯ−ＯＨを生成する（マキノ、ケー等、インターナショナルジャーナル・ラジエーション・アプリケーション・インストラメント[Ｃ]  １９９１年、３７，６５７−６６５（Ｍａｋｉｎｏ、 Ｋ、ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ［Ｃ］１９９１，３７，６５７−６６５）
【０４９２】
前記ナノ粒子の水性懸濁液は、スピントラップ（例えば、ＤＭＰＯ）に添加され、ガス透過性のテフロン毛管（ゼウス・インダストリーズ、ラリタン、ニュージャージー州（Ｚｅｕｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ）の内部にシリンジによって牽引され、両端が開口状態の細い石英チューブ内に挿入された。その後、このチューブは、ＥＳＲ腔の内部に設置され、前記スペクトルは、ブルーカ・イーエスアール１００ｄエックスバンド分光器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＥＳＲ  １００ｄ  Ｘ−ｂａｎｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）上に記録された。ＥＳＲ測定条件は、以下の通り、周波数９．７４ギガヘルツ；マイクロ波パワー、２０ミリワット；スキャン幅、６５ガウス；解像度、１０２４；受信機ゲイン、２ｘ１０５；変換時間、８２ミリ秒；時間定数、６５５ミリ秒；スウィープ時間、８４秒、スキャン回数、２；変調周波数、１００キロヘルツであった。収集後、前記スペクトルは、ベースライン校正のためにプルーカーＷＩＮ−ＥＳＲソフトウェアバージョン２．１１を使用して処理されている。ピーク強度は、ピーク信号の二重統合によって計算され、強度は、任意の単位で表記されている。
【０４９３】
ＮＰ懸濁液中のヒドロキシラジカル及び過酸化ラジカルをより明確に区別するため、特定ＲＯＳのスカベンジャ―を使用した競合実験が実施されうる。
【０４９４】
硫酸化ジメチル（ディーエムエスオー；シグマアルドヒッヒ（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）は、ヒドロキシルラジカル・スカベンジャ―として機能する、ナノ粒子検索駅に添加された（５％  ｖ／ｖ）。
【０４９５】
ＴＥＭＰは、一重項酸素と反応して安定的な種２，２，６，６−テツラメチル−４−ピペリドン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）の形成に導き、特徴的なＥＳＲスペクトルは、強度の同じ三重項で構成されている。ヒドロキシラジカル及び過酸化陽極は、ＴＥＭＰＯのニトロキシル群と反応することにより、ＴＥＭＰに逆転するため、前記懸濁液からヒドロキシラジカル及び過酸化陽極を除去するように該懸濁液へのＤＭＰＯの更なる添加が必要であった。ＤＳＣ分析のために、上記で示されるように、空気又は窒素中に多様な温度で加熱されたＮＰサンプルは、後続のＲＯＳ形成のＥＳＲ分析のために更に使用された。
【０４９６】
以下に示されたデータは全て、少なくとも３回の同様の実験の平均値として表記されている。
【０４９７】
ＥＳＲ技法は、異なったナノ粒子によって生成されたＲＯＳを示した。
【０４９８】
図１４Ａは、酸化亜鉛、酸化銅、及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の懸濁液へのＤＭＰＯの添加に続いて検出され、同一の懸濁液から生じたＤＭＰＯ−ＯＨスピン内転の信号に対応させたＥＳＲスペクトルを示す。亜鉛ドープ化酸化銅の懸濁液から生じたＤＭＰＯ−ＯＨスピン内転の信号は、実質的に、酸化亜鉛又は酸化銅ナノ粒子のものよりも高いことが示されている。
【０４９９】
図１４Ｂに見られるように、ＤＭＳＯの添加は、四重項信号を低減させたが、同信号を完全に消滅させたわけではなかったため、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子は、過酸化陽極及びヒドロキシラジカルの両方を生成したことを示唆している。
【０５００】
図１４Ｂは、メチルラジカルをトラッピングすることにより形成される一方、ＤＭＰＯによって、ヒドリキシルラジカルによるＤＭＳＯの開始から形成されたＤＭＰＯ−ＣＨ３内転に対応する特徴（矢印で示す）を更に示す。
【０５０１】
図１５は、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子懸濁液へのＴＥＭＰ及びＤＭＰＯの添加に続いて検出されたＥＳＲ信号を示す。
【０５０２】
図１５における矢印で示されるように、一重項酸素を観測した弱い三重項信号が、亜鉛ドープ化酸化銅懸濁液中に検出され、該懸濁液中の一重項酸素の存在を示した。
【０５０３】
コーティングされた包帯によるＰＯＳ生成物は、その調整後少なくとも６か月間安置した（データは図示せず）。
【０５０４】
また、ＥＳＲ測定は、空気又は窒素中で多様な温度で加熱されたサンプル上で行われた（ＤＳＣ測定を参照）。
【０５０５】
図１６Ａは、参考のため、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子について確認されたＥＳＲ信号強度を示す。
【０５０６】
図１６Ｂに示されるように、 空気中で摂氏３００度まで事前に加熱された亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子については、ＥＳＲ信号強度の実質的な低減は、確認されなかった。
【０５０７】
図１６Ｃは、空気中で摂氏５５０度まで事前に加熱された亜鉛ドープ化酸化銅の懸濁液について、強度が低下したＥＳＲ信号を示す。
【０５０８】
図１６Ｄは、空気中で摂氏５５０度まで事前に加熱された亜鉛ドープ化酸化銅の懸濁液についてＥＳＲ信号が完全消滅した状態を示す。
【０５０９】
図１６Ｅは、参考用に、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の不在下でのＤＭＰＯ溶液のＥＳＲ信号を示す。
【０５１０】
何らかの特定の理論に縛られていない限り、ここに示される結果は、亜鉛ドープ化酸化銅を加熱して温度を上下動させた結果、クリスタル格子の焼きなまし及び再編成により欠陥の消失、主に転位が発生し、これが亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子含有のサンプル中のＲＯＳ形成の要因となっていることが想定される。
【０５１１】
実施例４
抗菌作用
抗菌生存性計数試験：
金属酸化物ナノ粒子コーティングされた基材の抗菌活性は、多様な細菌株に対して試験された。
【０５１２】
細菌株の培養は、炭酸水により摂氏３７度で、培地成長（例えば、ＮＢ，ＬＢ）において一晩成長させ、次に０．１の適切な波長（例えば、５６５又は６６０ナノメータ、サイナージ２、バイオテック・インストラメンツ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２，Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ））にて当初の光密度（ＯＤ）にて新しい培地に転移させている。ＯＤが０．３ナノメータ、例えば、ｌｏｇ相（ミリリットル当たり約１０８ＣＦＵ；ＣＦＵ；コロニー形成装置）に達したとき、当該細胞は、遠心分離によって収穫され、ｐＨ６．５で食塩水溶液（０．８５％塩化ナトリウム）により２度洗浄させている。次に試験剤（例えば、ミリリットル当たり１ミリグラムの亜鉛イオン、銅イオン、酸化亜鉛ナノ粒子、酸化銅ナノ粒子、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子、表示されたナノ粒子のいずれか１つによって、例えば２ｘ３平方センチメータの寸法のコーティングされた基材）は、（例えば、４ミリリットルの）食塩水中の細菌を含有する（例えば、２．５センチメータの直径を有する）バイアルに設置されている。前記抗菌懸濁液は、  撹拌（例えば約１７０ｒｐｍ）によって摂氏３７度で最長３時間まで培養され、その後、アリコート（例えば、１００マイクロリットル）が、異なった時間（例えば、０，１０、及び３０分；１，２、及び３時間）で採取され、平面底のペトリ皿に流し込んだ固体の培地寒天（例えば、ＭＨ寒天、ＮＢ寒天）に関し食塩水に連続１０重希釈後、プレーティングされている。この各プレートは、次に摂氏３７度で最長２４時間まで培養されている。指定された時間での生存微生物細胞数は、当該プレート上で成長させた細菌コロニー数を計数して平均化することにより記録され、３つの独立した実験の３倍から得られ、希釈計数によって乗算され、コロニー形成ユニット（ＣＦＵ）として表記されている。細菌の生存率の低減は、ｌｏｇ（Ｎ／Ｎ０）によって得られ、式中、Ｎ０及びＮは、当初（Ｎ０）及び以降の処理（Ｎ）でのＣＦＵ数を意味する。非コーティングの基材は、対照として使用される。
【０５１３】
幾つかの処理手順において、前記抗菌生存性係数試験は、上記で示されるように、以下の細菌株、即ち、Ｅ．ｃｏｌｉ  １３１３，Ｓ．ａｕｒｅｓ  １９５，ＭＤＲ  Ｅ．ｃｏｌｉ，及びＭＲＳＡに関して試験された。
【０５１４】
幾つかの処理手順において、前記抗菌生存性係数試験は、臨床隔離されたＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓに対する抗菌活性を立証するために試験された。
【０５１５】
幾つかの処理手順において、前記抗菌剤は、その上に亜鉛ドープ酸化銅ナノ粒子によってコーティングされた基材（例えば、綿棒、入れ歯、小児用シリコン導尿カテーテル）であった。
【０５１６】
抗菌成長試験：
Ｓ．ｍｕｔａｎｓ  ７００６１０は、ＢＨにおいて摂氏３７度で一晩、嫌気的に成長著させ、その後、新しい培地に希釈（１対１００）され、（撹拌（２５０ｒｐｍ）によって）摂氏３７度で８時間成長させた。亜鉛ドープ化酸化銅又は酸化銅ナノ粒子（ミリリットル当たり１ミリグラム）が殺菌ポリプロピレンチューブに添加され、該チューブには、Ｓ．ｍｕｔａｎｓの適切量の細菌溶液（ミリリットル当たり約１０７ＣＦＵ，５９５ナノメータでの０．０１の光密度（ＯＤ））が添加された。次に、各試験細胞懸濁液のうち、１００マイクロリットルのアリカントが、摂氏３７度で２４時間培養された９６個のウェルプレートのうちの１ウェルに添加された。前記細胞成長は、培養期間中所定の間隔にて吸収率を測定することにより（光密度ＯＤ５９５，シナジー２、バイオテック・インストラメンツ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２，ＢｉｏＴｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）分光光度的に測定された。
【０５１７】
幾つかの分析において、ＢＨ成長培地における対応ナノ粒子から放出された際の濃度における亜鉛及び銅イオンが試験された。
【０５１８】
幾つかの分析において、亜鉛ドープ化酸化銅又は酸化銅ナノ粒子でコーティングされた入れ歯が試験された。
【０５１９】
幾つかの分析において、酸化銅ナノ粒子（ミリリットル当たり１ミリグラム）と、成長培地（ＢＨ）において懸濁された亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子から放出された際の濃度における亜鉛イオンと、の混合物が試験された。
【０５２０】
処理された細菌の透過型電子顕微鏡写真（ＴＥＭ）
継時的な処理手順において、抗菌処理に続く細菌細胞の形態的な変化を検査するため、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ  ７００６１０培養のサンプルは、（対照）なし処理及び酸化銅又は亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子（ミリリットル当たり０．１ミリグラム）による処理後、即座に遠心分離されて洗浄された。その後、このサンプルは、カコジル酸塩緩衝剤（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））中の２５％グルタラルデヒド／パラホルムアルテヒド（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））中に室温（摂氏約２５度）で１時間固定された。その後、このサンプルは、カコジル酸塩緩衝剤で洗浄され、１％のオスニウムテトラオキシド（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））中に固定された。サンプルの埋め込みは、エス・クロフト［メソッズ・モレキュラーバイオルジー・エレクトロンマイクロスコピー・プロトコル、１９９９年、１１７］（Ｓ．Ｃｒｏｆｔ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｉｃｒｏｓｃ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｔ．１９９，１１７］）によって以前説明されたように、標準プロトコルを使用して実施された。６０ナノメータ厚のスライスが、ダイアモンドナイフ（ＬＢＲウルトラトムＩＩＩ（ＬＢＲ  ｕｎｌｔａｔｉｍｅ  ＩＩＩ））で切断された。このスライスは、裸の２００メッシュグリッド上に堆積され、２重量％の酢酸ウラニル（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で５分間染色させた。最終的には、このグリッドは、デシケータ中に乾燥させ、次にＪＯＥＬ  １２００Ｅｘ  ＴＥＭを使用して検査された。
【０５２１】
細菌細胞内へのナノ粒子の貫通：
例示的な処理手順において、細菌細胞内へのナノ粒子の貫通を検査するため、光密度ＯＤ５９５＝０．１５（ミリリットル当たり約１．５ｘ１０８ＣＦＵ）の最終濃度での細菌細胞（例えば、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）が、ミリリットル当たり１ミリグラムの酸化銅又は亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のいずれかで懸濁された。摂氏３７度での２４時間の培養後、前記懸濁液は、スライドガラスの上に設置され、ポリリシン（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））により１時間処理された、次に、各スライドは、ｄｄＨ２Ｏで５回洗浄され、当該表面に付着した細菌細胞は、細胞分解を生じさせるため、氷冷トリククロロアセチック酸（ティーシーエー，シグマ・アルドリッヒ（ＴＣＡ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理された。上記細菌の成分は、ナノ粒子が細菌を貫通したか否かを診断するためＩＣＰ測定によって探査された。
【０５２２】
細胞内ＲＯＳ分析：
例示的な処理手順において、亜鉛ドープ化酸化銅又は酸化銅ナノ粒子のいずれかへ曝した際ＲＯＳ生成物の検出のため、細菌細胞（例えば、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ  ７００６１０）は、１０マイクロモルの染料  ５−（及び６−）クロロメチル１−２，７−二酢酸ジクロロジヒドロフルオロセイン、アセチルエステル（ＣＭ−ＣＤＦＨ−ＣＡ；インヴィトロジェン、モレキュラープローブズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）によりＰＢＳ中で３０分間、事前培養されることによって染料が細胞に侵入するのを許容した。
【０５２３】
ＤＣＦＨ−ＤＡは、細胞内に細胞膜を横切らせることができ、非蛍光性のＤＣＦＨに対して細胞内エストラーゼによって水和される。ＲＯＳの存在下では、ＤＣＦＨは、蛍光度の高いジクロロフルオロセイン（ＤＣＦ）に酸化される。従って、細胞内のＲＯＳ濃度は、ＤＣＦの蛍光度と正比例する。
【０５２４】
前記各サンプルは、４８５ナノメータでの励起元を使用し５３０ナノメータでの照射のため、蛍光分光光度計（バイオテックシナジー（ＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙ）ＩＩによって分析された。非処理の細胞、及び過酸化水素水（１００マイクロモル）よって３０分間事前に培養されたＤＣＦＨ−ＤＡ細胞は、それぞれ陰性及び陽性の対照として使用された。
【０５２５】
脂質過酸化分析：
脂質過酸化は、ＲＯＳ損傷の兆候であり、酸化ストレスに応じて頻繁に発生し、脂質過酸化水素の形成に導き、マロンジアルデヒド  −ビス−（ジメチルアセタル）１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（ＭＤＡ）、高度不飽和の脂肪酸の酸化生成物、及び脂質過酸化のための代謝マーカー、並びに代謝細胞の損傷を分析することによって検出されうる。
【０５２６】
例示的な処理手順において、ホモジェネートは、１０％の氷冷ＴＣＡによって、ミリリットル当たり１ミリグラムの亜鉛ドープ化酸化銅又は酸化銅ナノ粒子の有無に応じて一晩培養された５．０ｘ１０６細菌細胞（例えば、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ  ７００６１０）を溶解することによって得られた。非処理のＳ．ｍｕｔａｎｓのサンプル及び過酸化水素水（１ミリモル）は、対照として役立てた。この溶解混合物は、１４，０００ｒｐｍ（遠心分離モデル５４１８、エッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ））にて１５分間、遠心分離させた。  浮遊物のアリカート（１ミリリットル）が、１ミリリットルの０．６％−２−チオバルビトリック酸（ティビーエー、シグマ・アルドリッヒ（ＴＢＡ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｏｒｉｃｈ）に添加され、沸騰する水浴中に１０分間加熱させた。このサンプルは冷却され、ＴＢＡ及びＭＤＡ（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）結合によって形成された色素生成合成物が、５３５ナノメータ（ウルトロスペック２１００プロ、アメルシャム・バイオサンエンシズ（Ｕｌｔｒｏｓｐｅｃ  ２１００  ｐｒｏ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にて吸収度毎に測定された。
【０５２７】
結果：                                              
表３は、Ｅ．ｃｏｌｉ  １３１３及びＳ．ａｕｒｅｕｓ  １９５に対して試験された、酸化亜鉛、酸化銅、及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされた綿棒の抗菌特性を要約したものである。
【０５２８】
【表３】
2016525998.tif 000006
【０５２９】
表３に示されるように、（サンプル調製の項で、上記で画定されるような「中濃度」から得られた）亜鉛ドープ化酸化銅による僅か１０分間の処理後、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びＥ．ｃｏｌｉ、即ち、それぞれ両者の細菌株について、６．１及び５．３７規模（ログ）の抑制が確認されている。
【０５３０】
初期の酸化銅又は酸化亜鉛でコーティングされた繊維は、Ｅ．ｃｏｌｉ株に関する抗菌活性が殆どなく、抗菌効果もずっと弱かった。Ｓ．ａｕｒｅｕｓに関して亜鉛ドープ化酸化銅でコーティングされた繊維の抗菌活性は、初期の酸化亜鉛又は酸化銅コーティングのものより、１０，０００〜１００，０００倍高かった。
【０５３１】
表３に示されたように、抗菌結果は、（Ｓ．ａｕｒｅｕｓについては）図１７Ａ及び（Ｅ．ｃｏｌｉについては）図１７Ｂにおいて更に可視化されている。
【０５３２】
表４は、市販の抗生物質の多くに高い耐性を有し、かつ根絶するのが非常に困難なために選択された、メチシリン耐性のＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）及び多重耐性（ＭＤＲ）Ｅ．ｃｏｌｉに対し亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされた綿繊維の抗菌活性を要約したものである。
【０５３３】
【表４】
2016525998.tif 000007
【０５３４】
表４に示され、かつＭＲＳＡについては図１７Ｃの生存数曲線、並びにＭＲＤ  Ｅ．ｃｏｌｉについては図１７Ｄに更に図示されるように、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子は、前記酸化銅及び酸化亜鉛ナノ粒子のものよりも、より顕著な抗菌効果を呈した。ＭＲＳＡについては、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子において１０分後に完全な殺菌が既に明確になっている一方、酸化銅ナノ粒子コーティングは、３ログのＣＦＵ低減に留まり、また酸化亜鉛ナノ粒子コーティングは、１０分後に僅か１ログの低減に留まった。
【０５３５】
表４、及びＭＤＲ  Ｅ．ｃｏｌｉについての図１７Ｄの生存数曲線は、ＭＤＲ  Ｅ．ｃｏｌｉの完全殺菌は、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子及び酸化銅ナノ粒子コーティングの両者によって、３分後に達成される一方、ＣＦＵをコーティングした亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子では、１０分間の短い処理の後、５ログだけ低減されたに留まる一方、酸化銅ナノ粒子コーティングは、この時間での抗菌効果は微々たるものであった。
【０５３６】
表５は、Ｐ．ａｃｎｅに対して検査されたような亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされた繊維の抗菌活性を示す。
【０５３７】
【表５】
2016525998.tif 000008
【０５３８】
上記の結果は、亜鉛ドープ化酸化銅コーティングの繊維による３時間の培養の結果、９９％を上回る率のアクネ細菌の根絶を示した。
【０５３９】
Ｐ．ａｃｎｅは、ＭＤＲ細菌の別の例であり、その理由は、Ｐ．ａｃｎｅの４０％が、肌の傷の原因菌で、一般的に使用される局所的な抗生物質及び口内に投与された抗生物質に耐性を有するためである。従って、ここで示されるデータは、多剤耐性細菌に対して利用可能な新しい原則、新しい技法、新しい方法を生み出すための新しい源泉を導入する上で最も重要なものである。
【０５４０】
図１８は、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされた繊維の処理時の殺菌率を示す棒グラフを示す一方、６０分後にはＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓにおいて約５０％の低減、並びに処理の１８０分後には略１００％の低減があったことを示している。
【０５４１】
図１９Ａは、酸化銅を含まないナノ粒子がＳ．ｍｕｔａｎｓの成長に影響しなかったことを示し、また亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子が細菌の成長を遅らせることを更に示した、成長曲線を示す。
【０５４２】
図１９Ｂに示されるように、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の懸濁液において、Ｓ．ｍｕｔａｎｓの２４時間後の生存数は、非処理の細菌対照のミリリットル当たり６．３ｘ１０６ＣＦＵに比べて、ミリリットル当たり１．７ｘ１０８ＣＦＵに適合する一方、酸化銅ナノ粒子の処理は、細菌生存数に大きな減少は生じなかった。ＡＮＯＶＡ試験では、この相違の大きさを確認された（Ｆ（２，６）＝１７１．５６，ｐ＜０．００１）。
【０５４３】
図２０は、２４時間での、上記表２に示されたような、対応濃度で銅イオン又は亜鉛イオンのいずれかに接種された培地でのＳ．ｍｕｔａｎｓの成長曲線を示す一方、抗菌効果が皆無であったことを示している。
【０５４４】
図２０に更に示されるように、抗菌効果がないことは、酸化亜鉛について表２に示されるような対応濃度での亜鉛イオンに摂取された酸化銅ナノ粒子懸濁液（１ミリリットル当たり１ミリグラム）中で更に実証された。
【０５４５】
図２１に示されるように、酸化銅ナノ粒子でコーティングされた入れ歯が、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ成長に影響しなかったことにより、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子は、非処理の細菌の対照と比べてＳ．ｍｕｔａｎｓの成長を低減させた。ＡＮＯＶＡ試験では、細菌成長挙動における相違の有意性が確認された（Ｆ（２，６）＝４７．６６，ｐ＜０．００１）。細菌成長についてのデータに関する、Ｓｃｈｅｆｆｅ事後試験では、対照（Ｍ＝１．５６，ＳＤ＝００６）及び酸化銅（Ｍ＝１．５５，ＳＤ＝０４４）に有意差はなかったが、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子（Ｍ＝１．２６，ＳＤ＝０．３２）は、対照よりも顕著に低かったことを更に示した。
【０５４６】
図２２は、酸化銅ナノ粒子又は亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子による処理に続く、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ細胞への形態変化を呈示し、前記細胞表面上又は細胞膜内のいずれかに局在する亜鉛ドープ化ナノ粒子の存在を更に提示したＴＥＭ画像を示す。
【０５４７】
図２２に示されるように、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子による処理の際、前記細胞膜は、損傷して乱れた状態で出現した一方、酸化銅ナノ粒子による処理の場合、細胞膜は、真美見える傷もなく、そのまま残存した。
【０５４８】
比較のため、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ細胞の非処理の細胞形態を呈示したＴＥＭ画像は、無傷のグラム陽性細菌に典型の明確な細胞壁及び膜構造を示した図２２に更に示されている。
【０５４９】
以下の表６は、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子へのＳ．ｍｕｔａｎｓの被曝に続く、銅及び亜鉛の細胞内レベルのＩＣＰデータを示す。
【０５５０】
表６に示されるように、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子への細菌細胞の被曝の結果、酸化銅ナノ粒子への被曝と比べて、細胞内の銅に劇的な増加が生じた。銅及び亜鉛の比率は、８対１に非常に近く、この比率によって特徴づけられる、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の内在化を裏付けた。
【０５５１】
【表６】
2016525998.tif 000009
【０５５２】
図２３は、非処理のサンプル（対照）と比べて、処理されたＳ．ｍｕｔａｎｓ細胞における蛍光度を実証された棒グラフを示す。
【０５５３】
図２３に示されるように、非処理の対照に比べて、酸化銅ナノ粒子で処理された細胞のＲＯＳ濃度の増加は僅かである。
【０５５４】
図２３に更に見られるように、ＲＯＳ濃度の増加のより独占的な効果が、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子で処理された細胞について確認されることにより、照射された蛍光は、非処理の対照に対して約６２％まで増強された。
【０５５５】
統計的な分析は、有意差（Ｆ（２，６）＝４５．０５，ｐ＜０．００１）を示した一方で、Ｓｃｈｅｆｆｅ事後試験の結果は、亜鉛ドープ化酸化銅（Ｍ＝１６１．８３，Ｓ．Ｄ＝１２）については、対照（Ｍ＝１００，Ｓ．Ｄ＝９）及び酸化銅（Ｍ＝１１０，Ｓ．Ｓ＝８．７）よりも顕著に高い値を示した。
【０５５６】
図２４に示されるように、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の添加は、同一の酸化銅濃度で生成された量よりも多かったレベルまで細胞内のＭＤＡ濃度を増加させた。
【０５５７】
各サンプルについては、一方向のＡＮＯＶＡ試験が行われ、その結果は、有意差（Ｆ（３，８）＝１１１．１８，ｐ＜０．００１）があることを示した。Ｓｃｈｅｆｆｅ事後試験は、過酸化水素水の内相（Ｍ＝１．３３，ＳＤ＝０．１１）については、Ｓ．Ｍｕｔａｎｓ単独（Ｍ＝０．５３，ＳＤ＝０．０４）及びＳ．ｍｕｔａｎｓ＋酸化銅のナノ粒子（Ｍ＝０．６２，ＳＤ＝０．０２）並びにＳ．ｍｕｔａｎｓ＋亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子（＜＝０．９１、ＳＤ＝０．０３）よりも顕著に高い値を示した。Ｓ．ｍｕｔａｎｓ＋亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子についての値は、非処理のＳ．ｍｕｔａｎｓ対照及びＳ．ｍｕｔａｎｓ＋酸化銅ナノ粒子のものよりも顕著に高かった。Ｓ，ｍｕｔａｎｓ及びＳ．ｍｕｔａｎｓ＋酸化銅ナノ粒子の間には有意差はなかった。
【０５５８】
実施例５
抗生物付着分析
生物付着流動細胞試験：
カテーテル流動細胞モデル
コーティングされたカテーテルを試験するため、流動細胞システムが設置された。このシステムは、幾つかの部分、即ち（１）１％の陰極調整されたミュラーヒントン（エムエイチ）ＩＩブイヨン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ）ＩＩＢｒｏｔｈ  Ｃａｔｉｏｎ−Ａｄｊｕｓｔｅｄ）を含有する２リットルの媒体ボトル、（２）所定量の当該ボトルから新しい媒体を提供する蠕動ポンプ、（３）バブルトラップ、（４）当該細菌が、生物膜を形成しうる流動チェンバー又は他のインタフェース、（５）前記媒体及び細菌が除外される廃棄物バケツから成る。上記システムは、シリコンチューブによって接続される。前記コーティングされたカテーテルの４センチメータ長の切片は、このシリコンチューブを通じて接続された。
【０５５９】
細菌は、ミュラーヒントン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）中に一晩成長させ、細菌の成長は、５９５ナノメータ測定の光密度毎に定量化され、３ｘ１０８細菌によって新しい細菌培養に希釈させた。この培養物は、殺菌シリンジを使用してカテーテルに注入され、摂氏３７度で２．５時間培養された。その後、カテーテルは、流動細胞システムに接続された。このポンプは、２ｒｐｍに設定され、システム内の流体は、それに従って流れる。この実験は、摂氏３７度で２４時間成された。前記細菌は、機械式スクレーピングによってカテーテルから１ミリリットルの殺菌用食塩水中に除去された。この生存細菌は、ルリアブイヨン（エルビー）寒天プレート（Ｌｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）ａｇａｒ  ｐｌａｔｅｓ）上でコロニー形成単位（ＣＦＵ）数を計数することにより積算された。
【０５６０】
Ｅｓｃｈｅｒｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３及びＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ（バー・イラン・ユニバーシティ・バクテリオロジー・ラボ・ストレイン・コレクション（Ｂａｒ  Ｉｌａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂａｔｅｒｉｏｌｏｇｙ  Ｌａｂ  Ｓｔｒａｉｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））は、ミュラーヒントン（エムエイチ）ＩＩブイヨン陰極調整（ＢＤ）媒体（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ（ＭＨ）Ｂｒｏｔｃｈ  Ｃａｔｉｏｎ−Ａｄｊｕｓｔｅｄ  （ＢＤ）ｍｅｄｉａ））中に摂氏３０度で１５〜１７時間成長させた。細菌の成長は、５９５ナノメータ測定の光密度毎に測定され、その後、適切な密度に希釈させた。９９ミリリットルのｄｄＨ２Ｏを有する１ミリリットルのＭＨは、カテーテル実験のための操作溶液として使用された。各カテーテル（デガニア・シリコーン・リミテッド（Ｄｅｇａｎｉａ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｌｔｄ）は、１００％のシリコンであり、８Ｆｒｅｎｃｈの大きさで、流動細胞実験のために４センチメータ長の切片に切断された。
【０５６１】
流動細胞分析
例示的な処理手順において、酸化銅ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、或いは亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子のいずれかでコーティングされた、基材（例えば、スライドガラス）上の生物膜形成が分析された。
【０５６２】
例示的な処理手順において、コーティング後のスライドガラスを試験するため、生物膜システムは、ポリカーボネート・チェンバーで構成され、当該チェンバー内に試験されるスライドガラス（コーティングされたもの及び非コーティングのもの）が挿入された。ワトソン・マーロー（Ｗａｔｓｏｎ  Ｍａｒｌｏｗ）蠕動ポンプ及びシリコン・マニホールド・チューブ（０．８ミリメータ径）を使用し、当該成長培地は、チェンバー経由で一定の割合（毎時１０ミリリットル）で汲み上げられた。
【０５６３】
上記の流動細胞は、当初は０．３ＯＤ５９５の細菌細胞培養物（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  １３１３及びＳ．ａｕｒｅｕｓ  １９５）で接種された。この流動は、室温で１時間の培養後に開始され（毎時１０ミリリットルの流量）、（ｄｄＨ２Ｏに希釈させた）１％  ＴＳＢ又は１％  ＴＳＢ−Ｇｌｕ（ビーディー・バイオサイエンス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））が、各細菌株の成長培地として使用された。数日後（例えば、７，１５日）、非付着の細胞を撤去するため、コーティングされた基材は、実験用竜操細胞から撤去され、ＤＤＷで洗浄された。画像化のため、スライドガラスは、ライブ／デッド・バックライト・キット（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ  ＢａｃＬｉｇｈｔ  ｋｉｔ）（モレキュラープローブス、イントロゲン、マニュファクチュアラ・プロトコル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｉｎｔｒｏｇｅｎ，  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ））を使用して染色された。エスワイティーオー９／プロピジウム・イオダイン（ＳＹＴＯ９／ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ｉｏｄｉｎｅ）（モレキュラープローブス、イントロゲン、マニュファクチュアラ・プロトコル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｉｎｔｒｏｇｅｎ，  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ））の混合株は、３％のＤＭＳＯ及びｄｄＨ２Ｏの混合液中に溶解させた（培養時間は１５分）。そのままの細胞膜を有する生存細菌は、緑色に染色される一方、損傷した膜を有する死滅細胞は、赤色に染色された。これら２つの染色の励起最大値／照射最大値は、ＳＹＴＯ９株については４８０／５００ナノメータであり、プロピジウム・イオダインについては４９０／６３５ナノメータである。生物膜の形成は、共焦点走査レーザ顕微鏡（レイカ・エスピーイー、サンジエゴ、カリフォルニア州、米国（Ｌｅｉｃａ  ＳＰＥ，Ｓａｎ  ｄｉｅｇｏ，Ｃａｉｆｏｌｎｉａ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ））を使用して観測された。得られた画像は、イマリス・イメージ・アナライシス・ソフトウェア（Ｉｍａｒｉｓ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（イマリス・バージョン６．０、ビットプレーン・サイエンティフィック・ソフトウェア（Ｉｍａｒｉｓ  ｖ．６．０１，Ｂｉｔｐｌａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ））によって更に処理され、これら画像は、３つの独立した実験において見られた一般的な傾向を表している。上記得られた画像は、生物膜の生物量を付与するＰＨＬＩＰソフトウェアを使用して、生物膜バイオマスを測定すべく使用された。一方、ｄｄＨ２Ｏで洗浄されたスライドガラス、及び生物膜細胞は、一分間の低エネルギー音波処理水浴への被曝（トランスソニック４６０、イーエルエムエー（ＴＲＡＮＳＳＯＮＩＣ  ４６０，ＥＬＭＡ））によって撤去され、ペレット細胞を形成吸うために４０００ｒｐｍで５分間遠心分離された。各細胞は、再び懸濁され、生存細胞を列挙するためＬＢ−寒天プレート上にメッキされた。この実験は、３重で実施され、別個に３度繰り返した。
【０５６４】
静的な抗生物膜分析：
コーティングされた基材（例えば、入れ歯）は、２４ウェルプレート（グレイナー・バイオワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ））中に設置され、各ウェルは、ＢＨ培地中ＯＤ５９５＝０．１５の最終濃度（ミリリットル当たり約１．５ｘ１０８ＣＦＵ）で３ミリリットルの（例えば、Ｓ．ｍｕｔａｎｓの）細菌懸濁液を含有させた。摂氏３７度で２４時間の培養後、非付着の細胞を除去するためｄｄＨ２Ｏで歯は２度洗浄され、前記生物膜バイオマスは、室温（例えば、摂氏約２５度）で２４時間、１％クリスタルバイオレット（シーブイ、シグマ・アルドリッヒ（ＣＶ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｌｉｃｈ））で染色させた。前記歯の上に形成された染色生物膜は、ｄｄＨ２Ｏで５回洗浄され、残りのＣＶは、無水エタノールで１５分間溶出させた。その後、生物膜バイオマスは、光密度ＯＤ５９５での吸収率を測定することによって測定された。
【０５６５】
形態学上の検査：
生物膜形態を検査するための例示的な処理手順において、前記コーティングされた基材は、カルノフスキー（Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ）の媒染剤（グルタルアルデヒド＋パラホルムアルデヒド（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））に１時間の培養後に曝した。このサンプルは、カルシウム及びマグネシウムイオンを含有していないホスフェート緩衝の食塩水（ＰＣＳ）で３度洗浄された。上記サンプルは、４対５の濃度比率（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））で、チタン酸及びグルタミン溶液の混合物において１時間含浸させた。ＰＢＳによる３回の洗浄後、上記サンプルは、オスミウム・テトラオキシド溶液（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｙｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））に１時間曝した。最後に、残りの水は、水−エタノール及びエタノールフレオン溶液（５０％〜１００％の各溶剤）（シグマ・アルドリッヒ（Ｓｙｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））で除去された。その後、上記の各サンプルは、空気中に乾燥させ、カーボンコーティングされ、ＨＲ−ＳＥＭ（ＪＯＥＬ−６７００Ｆ，１５キロボルトの加速電圧）で画像化された。上記結果の重要性を評価するため、統計分析（一方の変型分析（ＡＮＯＶＡ）及びＳｃｈｅｆｆｅ事後試験）が更に行われた。
【０５６６】
結果
抗生物付着流動細胞試験
図２５Ａ〜図２５Ｃは、尿管の病原菌、即ちＥ．ｃｏｌｉ（図２５Ａ）、Ｓ．ａｕｒｅｓ（図２５Ｂ），及びＰ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ（図２５Ｃ）に対し、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされたカテーテルの抗生物付着活性の改良を示した図を示す。
【０５６７】
流動細胞分析：抗生物膜試験：
図２６に示されるように、前記亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子でコーティングされたスライドガラスは、全１５日を通じてＥ．ｃｏｌｉ（図２４Ａ）及びＳ．ａｕｒｅｕｓ（図２６Ｂ）の両方を略完全に抑止でき、酸化亜鉛及び酸化銅コーティングよりもより活性が顕著であった。共焦点顕微鏡によって得られた生物膜画像は、当該生物膜の生物量を付与するＰＨＬＩＰソフトウェアを使用して生物膜バイオマスを測定すべく使用された。
【０５６８】
静的な抗生物膜分析：
図２７は、非コーティングの歯（対照）での巨大な生物膜と比べ、それぞれ８８％及び７０％まで生物膜形成を低減させた、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子又は酸化銅ナノ粒子でコーティングされた入れ歯の抗生物膜活性を示す。統計試験ＡＮＯＶＡでは、この生物膜形成の低減における有意差を更に確認した（Ｆ（２，６）＝３３６．３２，ｐ＜０．００１）。Ｓｃｈｅｆｆｅ事後試験では、上記生物膜が、亜鉛ドープ化酸化銅コーティングについては顕著に少なかったことを確認した（モル［Ｍ］＝０，１，標準偏差［Ｓ．Ｄ］＝２４）；対照（Ｍ＝０．７，Ｓ．Ｄ＝０．０４）；ＣｕＯコーティング（Ｍ＝０．２９，Ｓ．Ｄ＝０．０５）。
【０５６９】
形態学上の検査：
図２８は、ＨＲＳＥＭ画像を示す一方、亜鉛ドープ酸化銅ナノ粒子及び酸化銅ナノ粒子でコーティングされた入れ歯に関し、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ生物膜形成が全く確認されなかったことを実証している。
【０５７０】
実施例６
インビトロ有効性検査及び生物適合性分析
材料及び実験方法
以下の実験は、（刺激試験、ＴＥＶＡについては）食塩水溶液中、及びＭＴＴ試験については１０％の致死量の牛血清（１０％  Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ）（（ＦＢＳ，Ｃａｔ  ＃０４−００１−１）、４ミリモルのＬ−グルタミン、ミリリットル当たり１００Ｕのペニシリン、ミリリットル当たり１００マイクログラムのストレプトマイシン））で補完された成長培地Ｌ９２９（フェノールレッド（Ｃｉｂｃｏ，Ｃａｔ  ＃５１２００−０４６）中で３日間の培養に続く小児用シリコン導尿カテーテルから得られた抽出物に関し行われた。その後、上記抽出物は、関連分析に使用された。
【０５７１】
刺激試験：
インビトロ眼刺激による激雌鶏の卵試験将尿膜（ＨＥＴ−ＣＡＭ）は、白いレッグホルン（Ｌｅｇｈｏｒｎ）の新鮮な受胎卵を使用して行われた。
【０５７２】
例示的な処理手順において、雌鶏の受胎卵は、孵化器内で８日間回転され、その後、回転は、１日間停止された。１０日目、エアチェンバー周辺のシェルは除去され、将尿膜を示すために内膜が抽出された。試験デバイスの各々は、亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子コーティングされたカテーテル、陽性対照（水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ  ０．１モル）を抽出し、抽出された媒体対照及び陰性対照（血管注射用の０．９％塩化ナトリウム（食塩水））が、上記将尿膜に適用され、５分間接触状態で放置された。この将尿膜は、潜在的な血管系損傷（出血、血管系分解及び凝血）について検査された。負傷が発生するのに掛かった時間は、５分間の観測時に記録された。刺激性については、損傷の発生に従って記録された。
【０５７３】
インビトロ・シトキン分泌試験：
この検査の目的は、試験デバイスの抽出物における浸出可能な物質の潜在性を査定することである。
【０５７４】
例示的な処理手順において、この試験は、マウスの脾臓細胞内のシトキン分泌を誘導すべく非コーティングのカテーテル及び亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子に適用された。シトキンレベルは、クアンシス・キュープレックス・アレイ・ケミルミレセント・キット（Ｑｕａｎｓｙｓ  Ｑ−Ｐｌｅｘ  Ａｒｒａｙ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｋｉｔ）を使用して分析された。各試験デバイスは、１００％、８５％、７５％、５０％、２５％、及び１２．５％で指定された希釈率まで、成長培地に関し更に希釈された。媒体対照の抽出物は、非希釈状態（１００％）で適用された。陽性対照、即ち増殖剤として知られるリポポロサッカライド（ＬＰＳ）は、ミリリットル当たり２０００マイクログラムの保存溶液を得るため、水、細胞組織等級で溶解された。保存溶液は、ミリリットル当たり２マイクログラムの最終濃度を得るため、ＰＢＭＣ（１０％熱不活化されたＦＢＳ（致死量の牛血清）、２ミリモルのＬ−グルタミン、１％の必須以外のアミノ酸、ミリリットル当たり１００Ｕのペニシリン及びミリリットル当たり１００マイクログラムのストレプトマイシン）成長媒地に関し更に希釈された。
【０５７５】
ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−６，ＩＬ−１−β、ＭＩＰ−１−α、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−１０のシトキンレベルは、製造元の指示に従って、クアンシス・キュープレックス・ティーエム・アレイ・ケミルミネセント・キット（Ｑｕａｎｓｙｓ  Ｑ−ＰｌｅｘＴＭ  Ａｒｒａｙ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｋｉｔ）を使用し、２２時間の培養に続いて測定された。上記各サンプルは、非希釈状態で試験された。
【０５７６】
インビトロ検査：
ニュージーランドの白い（ＮＺＷ）雄のウサギにおける潜在的なカテーテル関連の導尿感染及び生物膜形成を防止する亜鉛ドープ化酸化銅ナノ粒子の実現性が査定された。
【０５７７】
例示的な処理手順において、内在導尿カテーテルへの被曝期間は、連続７日間に及んだ。各試験デバイスで処理されたグループは、それぞれのコーティングされた内在導尿カテーテルによる導尿カテーテル処理に曝されると共に、同サイズの更なるグループは、同一の実験条件下で非コーティングの内在導尿カテーテルによる更なる導尿カテーテル処理に曝されて、対照デバイスグループとした。検査対象のグループは全て、グループ当たりの動物数ｎ＝５、検査対象合計１５匹のウサギで構成した。上記動物は全て、導尿カテーテル処理後７日間、また拡大鏡及び顕微鏡検査のための、最後の尿サンプルの採取に続いて安楽死させた。
【０５７８】
結果
刺激試験：
図２９は、刺激処理に続くＣＡＭ血管の代表的な画像を示す。
【０５７９】
図２９Ａは、０．９％（食塩水）の血管注射に続く上記ＣＡＭ血管の一画像を示す一方、計算後の平均刺激記録値が０のＣＡＭの血管に関しては刺激効果が皆無であることを示している。
【０５８０】
図２９Ｂは、陽性対照（０．１モルの水酸化ナトリウム）による処理に続く上記ＣＡＭ血管の一画像を示す一方、計算後の平均刺激記録値が１９．２のＣＡＭの血管に関しては刺激効果があることを示している。
【０５８１】
図２９Ｃは、刺激効果がないことを示した非コーティングのカテーテル抽出物による処理に続くＣＡＭ血管の一画像を示す。
【０５８２】
図２９Ｄは、刺激効果がないことを示した、亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテル抽出物による処理に続くＣＡＭ血管の一画像を示す。
【０５８３】
インビトロ・シトキン分泌試験：
図３０Ａ〜図３０Ｆは、亜鉛ドープ化酸化銅コーティングされたカテーテル抽出物が、非コーティングのカテーテルと比べて、シトキン類を全く誘発しなかったことを示す。
【０５８４】
インビトロ検査：
表７は、７日間の内在導尿カテーテル被曝期間の終盤でのカテーテル、即ち亜鉛−酸化銅コーティングされたカテーテル又は非コーティングのカテーテルによる導尿カテーテル処理に続いてＮＺＷラビットにおいて測定された、グループ毎の血液学上の平均値を示す。ここでは、上記各試験は、非コーティングのカテーテル又は亜鉛−酸化銅コーティングされたカテーテルの何れのカテーテルの続く試験値においてもインビトロ細胞毒性は皆無であることを実証している。
【０５８５】
【表７】
2016525998.tif 000010
【０５８６】
表８は、７日間の内在導尿カテーテル被曝期間の終盤でのカテーテル、即ち亜鉛−酸化銅コーティングされたカテーテル又は非コーティングのカテーテルによる導尿カテーテル処理に続いてＮＺＷラビットにおいて測定された、グループ毎の生化学上の平均値を示す。ここでは、上記各試験は、非コーティングのカテーテル又は亜鉛−酸化銅コーティングされたカテーテルの何れのカテーテルの続く試験値においてもインビトロ細胞毒性は皆無であることを実証している。
【０５８７】
細胞毒性が皆無であることの同様の知見は、亜鉛−酸化銅コーティングされたカテーテル（バッチ番号０７−１３−Ｚｎ−ＣｕＯ）による導尿カテーテル処理に続くＮＺＷウサギにおける導尿分泌の際にも、７日間連続の内在導尿カテーテルへの被曝（データは図示せず）の際にも、顕微鏡検査では確認されなかった。
【０５８８】
【表８】
2016525998.tif 000011
【０５８９】
本発明は、その具体的な実施態様に従って説明されているが、これに関しては多くの変更、改変、変形が生じうることは当業者とって明らかである。従って、これら変更、改変、変形は全て、添付の請求項の要旨及び幅広い範囲に該当するものとして包含されることを意味している。
【０５９０】
本明細書中に言及される刊行物、特許、及び特許出願は全て、ここでは、その全体において、あたかも個々の刊行物、特許、或いは特許出願の各々が援用されたことを具体的かつ個別的に示されたが如く、同明細書中に援用される。また、本出願におけるいずれの参考文献の引用又は照合も、このような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能なことを認定するものとして解釈されるべきではない。項目別の見出しが使用される意図についても、これら見出しが必ずしも限定と解釈されるべきではない。
【図１】
2016525998.tif 000012
【図２Ａ】
2016525998.tif 000013
【図２Ｂ】
2016525998.tif 000014
【図２Ｃ】
2016525998.tif 000015
【図２Ｄ】
2016525998.tif 000016
【図３】
2016525998.tif 000017
【図４Ａ】
2016525998.tif 000018
【図４Ｂ】
2016525998.tif 000019
【図５】
2016525998.tif 000020
【図７Ｄ】
2016525998.tif 000021
【図８Ｄ】
2016525998.tif 000022
【図８Ｅ】
2016525998.tif 000023
【図１１Ａ】
2016525998.tif 000024
【図１１Ｂ】
2016525998.tif 000025
【図１１Ｃ】
2016525998.tif 000026
【図１２Ａ】
2016525998.tif 000027
【図１２Ｂ】
2016525998.tif 000028
【図１４Ａ】
2016525998.tif 000029
【図１４Ｂ】
2016525998.tif 000030
【図１５】
2016525998.tif 000031
【図１６Ａ】
2016525998.tif 000032
【図１６Ｂ】
2016525998.tif 000033
【図１６Ｃ】
2016525998.tif 000034
【図１６Ｄ】
2016525998.tif 000035
【図１６Ｅ】
2016525998.tif 000036
【図１７Ａ】
2016525998.tif 000037
【図１７Ｂ】
2016525998.tif 000038
【図１７Ｃ】
2016525998.tif 000039
【図１７Ｄ】
2016525998.tif 000040
【図１８】
2016525998.tif 000041
【図１９Ａ】
2016525998.tif 000042
【図１９Ｂ】
2016525998.tif 000043
【図２０】
2016525998.tif 000044
【図２１】
2016525998.tif 000045
【図２３】
2016525998.tif 000046
【図２４】
2016525998.tif 000047
【図２５Ａ】
2016525998.tif 000048
【図２５Ｂ】
2016525998.tif 000049
【図２５Ｃ】
2016525998.tif 000050
【図２６Ａ】
2016525998.tif 000051
【図２６Ｂ】
2016525998.tif 000052
【図２７】
2016525998.tif 000053
【図３０Ａ】
2016525998.tif 000054
【図３０Ｂ】
2016525998.tif 000055
【図３０Ｃ】
2016525998.tif 000056
【図３０Ｄ】
2016525998.tif 000057
【図３０Ｅ】
2016525998.tif 000058
【図３０Ｆ】
2016525998.tif 000059
【図６Ａ】
2016525998.tif 000060
【図６Ｂ】
2016525998.tif 000061
【図７Ａ】
2016525998.tif 000062
【図７Ｂ】
2016525998.tif 000063
【図７Ｃ】
2016525998.tif 000064
【図８Ａ】
2016525998.tif 000065
【図８Ｂ】
2016525998.tif 000066
【図８Ｃ】
2016525998.tif 000067
【図９Ａ】
2016525998.tif 000068
【図９Ｂ】
2016525998.tif 000069
【図１０Ａ】
2016525998.tif 000070
【図１０Ｂ】
2016525998.tif 000071
【図１３Ａ】
2016525998.tif 000072
【図１３Ｂ】
2016525998.tif 000073
【図１３Ｃ】
2016525998.tif 000074
【図２２】
2016525998.tif 000075
【図２８】
2016525998.tif 000076
【図２９Ａ】
2016525998.tif 000077
【図２９Ｂ】
2016525998.tif 000078
【図２９Ｃ】
2016525998.tif 000079
【図２９Ｄ】
2016525998.tif 000080
【国際調査報告】
2016525998.tif 000081
2016525998.tif 000082
2016525998.tif 000083