(57)【要約】  本発明は、ニコチン作動性アセチルコリン受容体、特にα７サブタイプのモジュレータとして、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍが記載された式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、およびその薬学的に受容可能な塩、その医薬組成物、およびそれらと適切な他の薬剤との組み合わせを開示する。また、前記化合物の調製の工程、その治療、特に、アルツハイマー病、軽度の認知障害、および老人性認知症などの障害の予防および／または治療における用途について開示する。
2016512225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化１２】
2016512225.tif 000015
上式中、
Ｒ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−アリール、置換−または非置換−ヘテロアリールおよび置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、−ＯＲ７ｂ、−ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝Ｏ）７ａ、から各出現において、それぞれ独立して選択され、あるいは、
２つのＲ５基および炭素原子は、それらに５から６員の炭素環または５から６員のヘテロ環が結合され、前記炭素環またはヘテロ環はオキソ、ハロゲン、シアノ、およびアルキルから個々に選択された１から３個の置換体と任意選択的に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、個々に水素、置換−または非置換−アルキル、置換−または非置換シクロアルキル、およびーＣ（＝Ｏ）Ｒ７ａから選択され、
Ｒ７ａは、置換−または非置換−アルキル，パーハロアルキルおよび置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１および２から選択された整数値であり、
上記において、
前記アルキル基が置換される場合は、ハロゲン、パーハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記シクロアルキルおよび炭素環基が置換される場合は、各々がハロゲン、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記アリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｃ（＝）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロアリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロシクリル基が置換される場合は、環状炭素原子または環状ヘテロ原子のいずれかと置換することができ、環状炭素原子と置換する場合には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂから個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、また「ヘテロシクリル」基が環状窒素と置換する場合は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａから選択された置換体で置換され、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、水素、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、置換−または非置換−フェニル、置換−または非置換−ピリジル、および置換−または非置換−ピペリジニルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ１は、４−フルロフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、シクロヘキシル、３−ピリジル、およびＮ−メチルピぺリジニルから選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ２は、置換−または非置換−アルキルであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ２は、メチルおよびエチルから選択されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ３は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキルおよび置換−または非置換−シクロアルキルから選択されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ３は、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ４は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ピロリジニルから選択されることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、および２−オキソピロリジニルから選択されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ５は、ハロゲンであることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ６およびＲ７は、水素であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のｍは０および１から選択されることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
前記化合物は：
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルー４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−シクロヘキシル−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１−（ピリジン―３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１項の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
ニコチン作動性アセチルコリン受容体により、部分的または完全に媒介される疾患、症候、障害を予防または治療する方法であって、前記方法は、前記疾患、症候、または障害を有するか、かかりやすい患者に対し、請求項１乃至１３のうちのいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を治療に有効な量を投与することを特徴とする方法。
【請求項１６】
必要とする患者に、ニコチン作動性アセチルコリン受容体により部分的または完全に媒介される疾患、障害、症状を治療する方法であって、前記患者に下記化学式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を治療に有効な量を投与することからなり、
【化１３】
2016512225.tif 000016
上式中、
Ｒ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−アリール、置換−または非置換−ヘテロアリールおよび置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、−ＯＲ７ｂ、−ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝Ｏ）７ａから各出現において、それぞれ独立して選択され、あるいは、
２つのＲ５基および炭素原子は、それらに５から６員の炭素環または５から６員のヘテロ環が結合され、前記炭素環またはヘテロ環はオキソ、ハロゲン、シアノ、およびアルキルから個々に選択された１から３個の置換体と任意選択的に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、個々に水素、置換−または非置換−アルキル、置換−または非置換シクロアルキル、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ７ａから選択され、
Ｒ７ａは、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１および２から選択された整数値であり、
上記において、
前記アルキル基が置換される場合は、ハロゲン、パーハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、および−Ｎ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記シクロアルキルおよび炭素環基が置換される場合は、各々がハロゲン、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記アリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｃ（＝）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−ＳＯ２ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロアリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、およびーＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロシクリル基が置換される場合、環状炭素原子または環状ヘテロ原子のいずれかと置換することができ、環状炭素原子と置換する場合には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂから個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、また「ヘテロシクリル」基が環状窒素と置換する場合は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａから選択された置換体で置換され、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、水素、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記障害、その症状または疾患が、アルツハイマー病、軽度の認知障害、老年性認知症、脳血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、レビー小体型に関連した認知症、ＡＩＤＳによる認知症、ピック病、ダウン症候群に関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連した認知障害、脳卒中に関連した認知機能低下、脳卒中後神経保護、統合失調症に関連した認知および感覚運動ゲーティング欠損、双極性障害に関連した認知障害、うつ病に関連した認知障害、急性疼痛、術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に関連した新しい血管の成長の必要性または循環の欠如、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連した急性免疫疾患、臓器移植に関連した慢性免疫疾患、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、およびリウマチ様脊椎炎
から選択されることを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患または障害または症状が、メジャーまたはマイナー神経認知障害として分類または診断される群、および神経変性による障害から選択されることを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
注意欠陥多動性障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン認知症、血管性認知症、またはレビー小体型あるいは外傷性脳損傷に関連した認知症の治療に効果的な別の薬剤をさらに投与することを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患改善薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、定型または非定型抗精神病薬をさらに投与することを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２１】
ニコチン作動性アセチルコリン受容体により部分的または完全に媒介される疾患、症候、障害を予防または治療するための薬剤の調製における、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２２】
疾患、障害、または症状の治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
【化１４】
2016512225.tif 000017
上式中、
Ｒ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−アリール、置換−または非置換−ヘテロアリールおよび置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４は、置換または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、−ＯＲ７ｂ、−ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝Ｏ）７ａから各出現において、それぞれ独立して選択され、あるいは、
２つのＲ５基および炭素原子は、それらに５から６員の炭素環または５から６員のヘテロ環が結合され、前記炭素環またはヘテロ環はオキソ、ハロゲン、シアノ、およびアルキルから個々に選択された１から３個の置換体と任意選択的に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、個々に水素、置換−または非置換−アルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、およびーＣ（＝Ｏ）Ｒ７ａから選択され、
Ｒ７ａは、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１および２から選択された整数値であり、
上記において、
前記アルキル基が置換される場合は、ハロゲン、パーハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、および−Ｎ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記シクロアルキルおよび炭素環基が置換される場合は、各々がハロゲン、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記アリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｃ（＝）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロアリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロシクリル基が置換される場合は、環状炭素原子または環状ヘテロ原子のいずれかと置換することができ、環状炭素原子と置換する場合には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂから個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、また「ヘテロシクリル」基が環状窒素と置換する場合は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａから選択された置換体で置換され、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、水素、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択されることを特徴とする使用。
【請求項２３】
前記疾患または障害または症状が、メジャーまたはマイナー神経認知障害として分類または診断される群、および神経変性による障害から選択されることを特徴とする請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
注意欠陥多動性障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン認知症、血管性認知症または、レビー小体型および外傷性脳損傷に関連した認知症の治療に用いる薬剤と組み合わせて、あるいは補助剤として使用することを特徴とする請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２５】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患改善薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、定型あるいは非定型抗精神病薬を組み合わせて、あるいは補助剤として使用することを特徴とする請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物であって、
アルツハイマー病、軽度の認知障害、老年性認知症、脳血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、レビー小体型に関連した認知症、ＡＩＤＳによる認知症、ピック病、ダウン症候群に関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連した認知障害、脳卒中に関連した認知機能低下、脳卒中後神経保護、統合失調症に関連した認知および感覚運動ゲーティング欠損、双極性障害に関連した認知障害、うつ病に関連した認知障害、急性疼痛、術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に関連した新しい血管の成長の必要性または循環の欠如、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連した急性免疫疾患、臓器移植に関連した慢性免疫疾患、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、およびリウマチ様脊椎炎
から選択される疾患、障害、または症状を治療あるいは予防するために使用する化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ピロール誘導体、その互変異性体、その立体異性体、およびその薬学的に受容可能な塩、これらの化合物の１つ以上からなる医薬組成物、およびニコチン作動性アセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ｎＡＣｈＲ）モジュレータとしてのそれらの使用に関する。
［関連出願の相互参照］
【０００２】
本出願は、２０１３年３月１３日に出願されたインド特許仮出願第７５４／ＭＵＭ／２０１３号を、この出願の開示全体本明細書の一部を構成するものとして全内容を参照によりここに援用する。
［発明の背景］
【０００３】
主に、神経伝達物質のアセチルコリン（ＡＣｈ）を介して媒介されたコリン作動性神経伝達は、中枢神経および自律神経系を介した身体の生理作用の重要な調節機能である。ＡＣｈは、すべての自律神経節、神経筋接合部および中枢神経系に存在する神経細胞のシナプシスとして作用する。ＡＣｈ標的受容体の二つの異なるクラス、即ちムスカリン作動性（ｍＡＣｈＲｓ）およびニコチン作動性（ｎＡＣｈＲｓ）は脳内で同定され、記憶および他の重要な生理機能を行う受容体の重要な構成要素を形成する。
【０００４】
神経ニコチン性ＡＣｈ受容体（ＮＮＲｓ）は、ヘテロ五量体（α４β２）またはホモ五量体（α７）構造内に配置された５個のサブユニット（α２−α１０、β２−β４）を有するイオンチャンネル内蔵型受容体（ＬＧＩＣ）の類に属する（Ｄａｖｉｄ  Ｐａｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ６１（２０００），  ７５−１１１）。α４β２およびα７ｎＡＣｈＲは、哺乳類の脳で発現する主なサブタイプを構成する。α７ｎＡＣｈＲは、脳、海馬、大脳皮質の学習および記憶の中心において、その豊富な発現により治療標的として卓越している  （Ｆ．  Ｒｕｂｂｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．，  １９９４，  ２５（１），  ６９−７１）。特に、α７ｎＡＣｈＲは、Ｃａ２＋イオンの透過性が高いことを特徴とし、それは神経伝達物質の放出の原因となり、結果として、興奮性神経伝達および抑制性神経伝達が調節される（Ｍａｎｉｃｋａｖａｓａｇｏｍ  Ａｌｋｏｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ３９３（２０００），  ５９−６７；  Ｆｅｄｅｒｉｃｏ  Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２００４，  ２５（６），  ３１７−３２４）。さらに、Ｃａ２＋イオンの流入が高いことは、遺伝子の発現における変化を介した記憶の長期相乗効果に密接な関係を有する。（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓ．  Ｂｉｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００７，  ２７（３９），  １０５７８−１０５８７；  Ｂｒｕｃｅ  Ｅ．  ＭｃＫａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ７４（２００７），  １１２０−１１３３）。
【０００５】
最近の幾つかの研究によれば、注意、記憶、および認知のような神経過程におけるα７ｎＡＣｈＲの役割について確認された（Ｈｕｉｂｅｒｔ  Ｄ．  Ｍａｎｓｖｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００６），  １８４，  ２９２−３０５；  Ｗａｉ  Ｋｉｔ  Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５２  （２００７），  １６４１−１６４９；  Ｊａｒｅｄ  Ｗ．  Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  （２００７），  １７，  １４５−１５５）。α７ｎＡＣｈＲタンパクＣＨＲＮＡ７と関連する遺伝子多型は、統合失調症の遺伝的伝達、関連する神経生理学的な感覚ゲートの欠損及び結果として生じる認知障害に関与している（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９９５，  ３８，  ２２−３３；  Ｄｅｂｂｙ  Ｗ．  Ｔｓｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  （Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  １０５，  ６６２−６６８  （２００１））。また、α７ｎＡＣｈＲのノックアウトおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド治療されたマウスにおける臨床前試験では、認知におけるα７ｎＡＣｈＲの重要な役割を強調する注意障害と認知欠陥を実証した（Ｐｅｔｅｒ  Ｃｕｒｚｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ４１０  （２００６），  １５−１９；  Ｊａｒｅｄ  Ｗ．  Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  （２００４），  ２９，  ８９１−９００）。さらに、α７ｎＡＣｈＲの薬理学的遮断は、記憶を損ない、その活性は臨床前のげっ歯類モデルでも同様に高められ、その結果α７ｎＡＣｈＲは、認知増加の標的として関与している（Ｋｅｎｊｉ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００８，  ６３，  ９２−９７）。
【０００６】
感覚欠損障害での病理学的脳機能は、特にα７受容体を介するニコチン様コリン作動性伝達と関連づけられている（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９９５，  ３８，  ２２−３３；  Ｔ  Ｄｅｂｂｙ  Ｗ．  Ｔｓｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  （Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ），  １０５，  ６６２−６６８  （２００１）；  Ｒｏｂｙｎ  Ｃａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｍｏｌ．，  Ｍｅｄ．（２００８），  １０，  ３７７−３８４；  Ｓ．Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，  ７０  （２００１），  ５６１−５７０；  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ，  ２００３，  ５，  １５５−１６１；  Ｔｙｒｏｎｅ  Ｄ．  Ｃａｎｎｏｎｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００５，  １８，  １３５−１４０）。感覚情報の前注意的処理不全は、統合失調症および関連する神経精神病学的障害における認知の断片化の基となるものと理解される（Ｓｔｅｖｅｎ  Ｃ．  Ｌｅｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １２２  （３），  （２００９），  ３０２−３１１）。遺伝的連鎖の研究では、情緒的障害、注意障害、不安障害、精神障害のためのα７遺伝子座の共有を追跡している（Ｓ．  Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，  ７０  （２００１），  ５６１−５７０；  Ｓｕｅｍａｒｕ  Ｋ．  Ｆｏｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｊｐｎ．，  １１９，  ２９５−３００  （２００２））。  
【０００７】
コリン作動性およびグルタミン酸作動性のホメオスタシスにおいて心的動揺は、認知症を含む神経性疾患の宿主に対する原因要因として永くかかり合いを持っている（Ｅｒａｎ  Ｎｉｚｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，  ２００７，  ２０  （７），  ４２１−４２９）。認知症は、記憶、注意、言語および問題解決力に影響を及ぼす、重度で進行性のある多因性認知障害である。ニコチン作動性アセチルコリン受容体、特にαβ１−４２を有するα７受容体との相互作用は、アルツハイマー病における上流での病因となる事象と関わりを持ち、そのアルツハイマー病は認知症に対する主要な原因因子である（Ｈｏａｕ−Ｙａｎ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００９，  ２９  （３５），  １０９６１−１０９７３）。さらに、ＣＨＲＮＡ７における遺伝子多型は、レビー小体（ＤＬＢ）およびピック病を有する認知症と関係がある（Ａｇｎｅｓ  Ｆｅｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｍｅｎｔ．  Ｇｅｒｉａｔｒ．  Ｃｏｇｎ．  Ｄｉｓｏｒｄ．，  ２００９，  ２８，  ５６−６２）。
【０００８】
ｎＡＣｈＲｓ、特にα７受容体の疾病改善の可能性については認識されていた。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）の疾病改善は、神経細胞の生存の増強および神経変性の防止により提案されている（Ｈｏａｕ−Ｙａｎ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００９，  ２９  （３５），  １０９６１−１０９７３；  Ｒ．  Ｇ．  Ｎａｇｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２，  １１０  （２），  １９９−２１１；  Ｇ．  Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２，  １０９，  ２７５−２８５）。さらに、脳内での抗アポトーシス（ＢＣＬ−２）経路および抗炎症経路の活性を引き起こすα７ｎＡＣｈＲは、神経変性疾患における神経保護の効果を有することが提案されている（Ｍａｒｉｏ  Ｂ．  Ｍａｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００９，  １２５６，１−７）。腹側被蓋領域（ＶＴＡ）および外側背面被蓋核（ＬＤＴ）のドーパミン含有神経細胞は、  ニコチン作動性Ａｃｈ受容体、特にα４、α３、β２、β３およびβ４サブユニットを発現することで知られている（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｋｕｚｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００９），２０３，９９−１０８）。  ニコチン作動性ＡＣｈ受容体、α４β２およびα３β４は、ニコチン中毒に強い力学的結合を持つための候補遺伝子アプローチによって同定されている（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．  Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００８，  ４  （７），  ｅ１０００１２５）。α７ｎＡＣｈＲは、特に大麻中毒における推定的役割が研究されている（Ｍａｒｃｅｌｌｏ  Ｓｏｌｉｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００７，  ２７  （２１），  ５６１５−５６２０）。α４β２の部分的作用薬（アゴニスト）であるバレニクリンは、ビュープロプリオンよりも  喫煙常用の低減および再発の防止により優れた効果があることが実証されている（Ｊｏｎ  Ｏ．  Ｅｂｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，  ２０１０，  ４，  ３５５−３６２）。
【０００９】
脳幹からの下行抑制経路におけるα４β２ｎＡＣｈＲにおける高親和性ニコチン結合部位の存在は、エピバチジンのようなニコチン性ＡＣｈ受容体作用薬の抗侵害特性に興味をもたせている  （Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  （２００１），  １０  （１０），  １８１９−１８３０）。幾つかの新しい開発が、痛みの治療に対してニコチンモジュレータを使用する領域で明らかになった（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．  Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＡＩＮ，  １４６，  （２００９），  ２４５−２５２）。
【００１０】
α７ｎＡＣｈＲの別の重要な役割は、中枢神経系におけるインターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）およびＨＭＧボックス（ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ  ｂｏｘ）（ＨＭＧＢ−１）のような炎症性サイトカインの産生を調節する能力である。結果的に、抗炎症性および抗侵害受容の効果は、疼痛障害において発揮される（Ｍ．  Ｉｍａｄ  Ｄａｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ３９  （２０００），  ２７８５−２７９１）。さらに、「コリン作動性抗炎症性経路」は、神経性および体液性経路を介した局部性炎症、全身性炎症、および神経免疫相互作用の制御を提案している。（Ｍａｒｇｏｔ  Ｇａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ−Ｐｕｅｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  ２００７，  ８０  （２４−２５），  ２３２５−２３２９；  Ｍａｕｒｉｃｉｏ  Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  １５  （７−８），  １９５−２０２  （２００９）；  Ｍ．  Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．，  ２００９，  ２６５，  ６６３−６７９）。ニコチン作動性ＡＣｈ受容体の選択的モジュレータ、特にＧＴＳ−２１のようなα７型は、エンドトキシン曝露後にサイトカイン産生およびＩＬ−１βを弱める。さらにα７ｎＡＣｈＲは、関節炎の治療のための関節炎の原因および治療方針の可能性において中心的役割を持つことが分かっている（Ｍ．  Ｗｅｓｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００９，  ７０，  １３６−１４０）。またα７ｎＡＣｈＲの推定される役割は、重篤な敗血症、エンドトキシンショックおよび全身性炎症と関係している（Ｙ．  Ｊｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ３７，  ３６１−３６５；  Ｃｈｏｎｇ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔ．  ＣａｒｅＭｅｄ．，  ２００９，  ３７  （２），  ６３４−６４１）。
【００１１】
血管形成は細胞の生存のための重要な生理学的過程であり、がんの増殖に対して病理学的に重要である；幾つかの非神経ニコチン作動性ＡＣｈ受容体、特に、α７、α５、α３、β２、およびβ４はこのような過程に含まれる（Ｈｕｇｏ  Ｒ．  Ａｒｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ４１  （２００９），  １４４１−１４５１；  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｈｅｅｓｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  ２００２，  １１０  （４），  ５２７−５３６）。喫煙に曝露された集団での、子宮頸がん、肺がんおよび小児の肺障害の発症におけるニコチン作動性ＡＣｈ受容体の役割が、研究されている。（Ｉｔｚｅｌ  Ｅ．  Ｃａｌｌｅｊａ−Ｍａｃｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ．，  １２４，  １０９０−１０９６  （２００９）；  Ｈｉｌｄｅｇａｒｄ  Ｍ．  Ｓｃｈｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ３９３  （２０００），  ２６５−２７７）。幾つかのα７ｎＡＣｈＲ作用薬および部分的作用薬は、それらの効能について臨床または臨床前研究において特徴付けられている。ＥＶＰ−６１２４、α７ｎＡＣｈＲ作用薬が、統合失調症を患った患者のフェーズＩｂの研究において感覚処理と認知バイオマーカーについて著しい改善を実証することが報じられている（ＥｎＶｉｖｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐｒｅｓｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ２００９，  Ｊａｎ．  １２）。ＰＩＩ臨床試験におけるＧＴＳ−２１（ＤＭＸＢ−アナバセイン（Ａｎａｂａｓｅｉｎｅ））、α７ｎＡＣｈＲ作用薬は、統合失調症における認知障害を改善する効果、およびエンドトキシン誘導性のＴＮＦ−αの放出を抑制する効果を示すことが報じられている（Ａｎｎ  Ｏｌｉｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００５，  ５７（８，  Ｓｕｐｐｌ．），  Ａｂｓｔ  ４４；  Ａｎｎ  Ｏｌｉｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００６，  ６３，  ６３０−６３８；  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃａｄ．  Ｅｍｅｒｇ．  Ｍｅｄ．，  ２００７，  １４  （５），  ｓ１８５−ｓ１８６）。ＣＰ−８１０１２３、α７ｎＡＣｈＲ作用薬は、臨床前研究で、スコポラミン誘発性の認知症に対する防御、およびアンフェタミン誘発性の聴覚性誘発電位に対する抑制を示すことが報じられている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．  Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  １２２２−１２３７）。またＳＳＲ−１８０７１１Ａ、α７ｎＡＣｈＲ作用薬は、臨床前研究で、学習および記憶を高め、ＭＫ−８０１（スコポラミン誘発性記憶喪失およびプレパルス抑制）に対して防御することが報告されている（Ｊｏｈｎ  Ｐ．  Ｒｅｄｒｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ    Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ６０２  （２００９），  ５８−６５；  Ｊｏｈｎ  Ｄｕｎｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００９，  ３２８，  ７６６−７７６；  Ｐｈｉｌｉｐｐｅ  Ｐｉｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００７，  ３２，  １７−３４）。ＳＥＮ−１２３３３は、臨床前研究で、受動的回避試験でのスコポラミン誘発性記憶喪失に対して防御することが報告されている（Ｒｅｎｚａ  Ｒｏｎｃａｒａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００９，  ３２９，  ４５９−４６８）。ＡＲ−Ｒ−１７７７９、α７ｎＡＣｈＲ作用薬は、ラットで行われた社会的認知の課題において改善を示すことが報告されている（Ｍａｒｊａ  Ｖａｎ  Ｋａｍｐｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００４，  １７２，  ３７５−３８３）。ＡＢＢＦ、α７ｎＡＣｈＲ作用薬は、ラットでのモリス迷路の課題において、社会的認知記憶およびワーキングメモリを改善をすることが報告されている（Ｆｒａｎｋ  Ｇ．  Ｂｏｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００７，  ３２１，  ７１６−７２５）。ＴＣ−５６１９、選択的α７ｎＡＣｈＲ作用薬は、統合失調症における、陽性症状、陰性症状、および認知機能障害の動物モデルで有効性を実証することが報告されている（Ｔ．  Ａ．  Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ７８  （２００９），  ８０３−８１２）。
【００１２】
標的受容体を直接刺激しないで、ＡＣｈの内因性のコリン作動性神経伝達を強化あるいは増強する別の方法は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブ・アロステリック・モジュレーション（ＰＡＭ）である（Ｅ．  Ｘ．  Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，  Ｖｏｌ．  １５，  Ｓｕｐｐｌ  １，  Ｓ１９−Ｓ２５）。幾つかのＰＡＭは、特徴付けられているが、それにも拘わらず、その発見は臨床前段階にある。Ａ−８６７７４、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭは、統合失調症の臨床前モデルにおいて、Ｔ：Ｃ比率を大きく減少させることで、ＤＢＡ／２マウスで感覚ゲートを改善することが報告されている（Ｒａｍｉｎ  Ｆａｇｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００９，  ５２，  ３３７７−３３８４）。ＸＹ−４０８３、α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭは、ＤＢＡ／２マウスで感覚運動ゲーティング欠損が正常化すること、および受容体の脱感作動態を変えることなく八方向の放射状迷路の課題において記憶獲得が正常化することが報告されている（Ｈｅｒｍａｎ  Ｊ．  Ｈｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，  ２００７，  １０４  （１９），  ８０５９−８０６４）。しかし、別のＰＡＭ、ＰＮＵ−１２０５９６では、α７ｎＡＣｈＲの脱感作動態を変えること、および同時にＭＫ−８０１によるプレパルス抑制の乱れを防止することが報告されている。別のＰＡＭであるＮＳ−１７３８は、社会的認知を有し、モリス迷路の課題で空間記憶を獲得した、動物モデルの生体での（ｉｎ  ｖｉｖｏ）有効性を示すことが報告されている（Ｄａｎｉｅｌ  Ｂ．  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００７，  ３２３，  ２９４−３０７）。さらに、幾つかの特許／公開された特許出願を以下に記載する：ＵＳ  ２００６／０１４２３４９，  ＵＳ  ２００７／０１４２４５０， ＵＳ  ２００９／０２５３６９１，  ＷＯ  ２００７／０３１４４０，  ＷＯ  ２００９／１１５５４７，  ＷＯ  ２００９／１３５９４４，  ＷＯ  ２００９／１２７６７８，  ＷＯ  ２００９／１２７６７９，  ＷＯ  ２００９／０４３７８０，  ＷＯ  ２００９／０４３７８４，  ＵＳ  ７６８３０８４，  ＵＳ  ７７４１３６４，  ＷＯ  ２００９／１４５９９６，  ＵＳ  ２０１０／０２４０７０７，  ＷＯ  ２０１１／０６４２８８，  ＵＳ  ２０１０／０２２２３９８，  ＵＳ  ２０１０／０２２７８６９，  ＥＰ  １８６６３１４，  ＷＯ  ２０１０／１３０７６８，  ＷＯ  ２０１１／０３６１６７，  ＵＳ  ２０１０／０１９０８１９，  ＷＯ  ２０１２／１０４７８２，  ＷＯ  ２０１２／１１４２８５，  ＷＯ  ２０１２／１３１５７６，  ＷＯ  ２０１３／００５１５３，および  ＷＯ  ２０１３／１３２３８０。これらの文献では、ニコチン作動性ＡＣｈ受容体のアロステリック・モジュレータの有効性を開示することが報告され、治療の可能性を強調している。
【００１３】
この技術分野における前記諸提案にもかかわらず、ニコチン作動性アセチルコリン受容体、特にα７ｎＡＣｈＲ、の新規のモジュレータ、このモジュレータを含む医薬組成物、およびこのモジュレータの使用により治療可能なまたは予防可能な疾患、障害または症状の治療方法、の必要性が存在する。
［発明の概要］
【００１４】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に受容可能な塩、その適切な薬剤との組み合わせ、その医薬組成物およびそのニコチン作動性アセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ｎＡＣｈＲ）モジュレータとしてのその使用、を提供する。
【化１】
2016512225.tif 000003
【００１５】
本発明の１つの態様によれば、一般式（Ｉ）によって表される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に受容可能な塩、その適切な薬剤との組み合わせ、およびその医薬組成物が提供される。式中、Ｒ１からＲ７およびｍは以下に詳述する。
【００１６】
従って、本発明は、本明細書で定義される一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、および、通常、医薬として使用する担体、希釈剤および同様のものと組み合わせたその薬学的に受容可能な塩、を含む医薬組成物をさらに提供するものであり、それは以下のような疾患または障害または症状の治療および／または予防に有用である：アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度の認知障害（ＭＣＩ）、老年性認知症、脳血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体型に関連した認知症、ＡＩＤＳ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群に関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連した認知障害（ＴＢＩ）、脳卒中に関連した認知機能低下、脳卒中後の神経保護、統合失調症に関連した認知および感覚運動ゲーティング欠損、双極性障害に関連した認知障害、うつ病に関連した認識機能障害、急性疼痛、外科の術後または術後の疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植片および血液循環の欠如の血管新生に関連した新しい血管の成長の必要性、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連した急性免疫疾患、臓器移植に関連した慢性免疫疾患、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、およびリウマチ様脊椎炎。
【００１７】
本発明は、また、本明細書で定義される一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、および、その薬学的に受容可能な塩、その多形体、その溶媒化合物、および／またはその光学異性体を医薬として受容可能な担体、希釈剤および同様のものと組み合わせたものを含む医薬組成物を提供するものであり、メジャーまたはマイナー神経認知障害としてまたは神経変性による障害として分類または診断される、疾患または障害または症状の治療および／または予防に有用である。
【００１８】
本発明は、また、治療方法を提供するものであり、本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物を、注意欠陥、異常活性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病、パーキンソン病、血管性認知症症、またはレビー小体型または外傷性脳損傷に関連した認知症などの他の認知障害の治療に使用する薬剤と組み合わせて、または薬剤に対する添加物として投与する。
【００１９】
本発明は、また、治療方法を提供するものであり、本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、または、定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、または添加物として投与する。
【００２０】
本発明は、また、メジャーまたはマイナー神経認知障害としてまたは神経変性による障害として分類または診断される障害の群から選択された、疾患、障害または症状を治療するための薬剤の調製において、本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明は、また、注意欠陥多動性障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン認知症、血管性認知症、またはレビー小体型および外傷性脳損傷に関連した認知症から選択された、疾患、障害または症状を治療するための薬剤の調製において、本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明は、また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、または、定型もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、または添加物として、本明細書で定義したような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
［発明の詳細な説明］
【００２３】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に受容可能な塩、その適切な薬剤との組み合わせ、およびその医薬組成物を提供する。
【化２】
2016512225.tif 000004
式中、
Ｒ１は、置換―または非置換―シクロアルキル、および置換―または非置換―アリール、置換―または非置換―ヘテロアリールおよび置換―または非置換―ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換―または非置換―アルキル、パーハロアルキル、置換―または非置換―シクロアルキル、および置換―または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、置換―または非置換―アルキル、パーハロアルキル、置換―または非置換―シクロアルキル、および置換―または非置換−ヘテロシクリルから選択されたものであり、
Ｒ４は、置換―または非置換―シクロアルキル、および置換―または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、置換―または非置換―アルキル、パーハロアルキル、置換―または非置換―シクロアルキル、−ＯＲ７ｂ、−ＮＲ６Ｒ７および−Ｃ（＝Ｏ）７ａから各出現において、それぞれ独立して、あるいは、  ２つのＲ５基および炭素原子は、それらに５から６員の炭素環または５から６員のヘテロ環が結合され、前記炭素環またはヘテロ環はオキソ、ハロゲン、シアノ、およびアルキルから個々に選択された１から３個の置換体と任意選択的に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、個々に水素、置換−または非置換−アルキル、置換−または非置換シクロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａから選択され、
Ｒ７ａは、置換―または非置換−アルキル，パーハロアルキルおよび置換―または非置換―シクロアルキルから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、置換―または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換ーまたは非置換―シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１および２から選択された整数値であり、
上記において、
前記アルキル基が置換される場合は、ハロゲン、パーハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、および−Ｎ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１から３個の置換体で置換され、
前記シクロアルキルおよび炭素環基が置換される場合は、各々がハロゲン、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１から３個の置換体で置換され、
前記アリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｃ（＝）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から個々に選択された１から３個の置換体で置換され、
前記ヘテロアリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＮＨ２から個々に選択された１から３個の置換体で置換され、
前記ヘテロシクリル基が置換される場合は、環状炭素原子または環状ヘテロ原子のいずれかと置換することができ、環状炭素原子と置換する場合には、ハロゲン、オキソ、アルキル、パーハロアルキル、および−ＯＲ８ｂから個々に選択された１から３個の置換体で置換され、また「ヘテロシクリル」基が環状窒素と置換する場合は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２アルキル、およびーＣ（＝Ｏ）Ｒ８ａから選択された置換体で置換され、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、水素、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択されることを特徴とする化合物である。
【００２４】
本発明の１つの実施形態によれば、Ｒ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、置換−または非置換−フェニル、置換−または非置換−ピリジル、および置換−または非置換−ピぺリジニルから選択される。
【００２５】
また特定の実施形態では、Ｒ１は、４−フルロフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−クロロ―３−メチルフェニル、シクロヘキシル、３−ピリジル、およびＮ−メチルピぺリジニルから選択される。
【００２６】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は、置換―または非置換―アルキルである。
【００２７】
また特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルおよびエチルから選択される。
【００２８】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、置換―または非置換―アルキル、パーハロアルキル、および置換―または非置換―シクロアルキルから選択される。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択される。
【００３０】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、置換―または非置換―シクロアルキル、および置換―または非置換―ピロリジニルから選択される。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、および２−オキソピロリジニルから選択される。
【００３２】
上記実施形態のいずれかにおいて、ｍは、０および１から選択される。
【００３３】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ５は、ハロゲンである。
【００３４】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ６およびＲ７は、水素である。
【００３５】
構造中の原子数の範囲が示される（例えば、Ｃ１−１２、Ｃ１−８、Ｃ１−６、またはＣ１−４アルキル、アルキルアミノ  など）場合にはいつでも、示された範囲内に含まれる炭素原子の任意の部分範囲（サブレンジ）または個別の数を使用することができると考えられる。従って、例えば、本明細書で参照される化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノなど）に関して用いられる、１−８炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ８）、１−６炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ６）、１−４炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ４）、１−３炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ３）、あるいは２−８炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ８）の範囲での列挙は、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１および／または１２の炭素原子を含み、特に、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１および／または１２の炭素原子を必要に応じて説明する。またそれらの部分範囲も同様である（例えば適切なもとのして、１−２炭素原子、１−３炭素原子、１−４炭素原子、１−５炭素原子、１−６炭素原子、１−７炭素原子、１−８炭素原子、１−９炭素原子、１−１０炭素原子、１−１１炭素原子、１−１２炭素原子、２−３炭素原子、２−４炭素原子、２−５炭素原子、２−６炭素原子、２−７炭素原子、２−８炭素原子、２−９炭素原子、２−１０炭素原子、２−１１炭素原子、２−１２炭素原子、３−４炭素原子、３−５炭素原子、３−６炭素原子、３−７炭素原子、３−８炭素原子、３−９炭素原子、３−１０炭素原子、３−１１炭素原子、３−１２炭素原子、４−５炭素原子、４−６炭素原子、４−７炭素原子、４−８炭素原子、４−９炭素原子、４−１０炭素原子、４−１１炭素原子、および／または  ４−１２炭素原子など）。
【００３６】
式中で用いられる一般的な用語は、以下に定義されるが、しかしながら、記載された意味は用語自体の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、１から２０個の炭素電子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。前記アルキル基は、１から１０個の炭素原子を含むことが好ましい。アルキル基は、６個以下の炭素原子を含むことがより好ましい。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソープロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ―ブチル、イソーブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００３８】
置換アルキル基中では、アルキル基は、ハロゲン、パーハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｎ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１から３個の置換基で置換される。当該Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、当該Ｒ８ｂは、水素、アルキル、パーハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「パーハロアルキル」は、先に定義されたアルキル基を意味し、アルキル基の全ての水素原子はハロゲンで置換される。パーハロアルキル基はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および同様のものなどで例示される。
【００４０】
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、３から１４個の炭素原子を含む単環系、二環系、または三環系の非芳香環系、好ましくは３から６個の炭素原子を含む単環系のシクロアルキル環を指す。単環系のシクロアルキル環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環系には脂環系または芳香環系などの他の環系と結合させた単環系を含む。二環系はまた、第２の環が単一の炭素原子で環化（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）しているスピロ環系が含まれる。二環系は、また、架橋された単環系によって示され、架橋された単環系中には、単環の２個の非隣接炭素原子がアルキレン架橋によって結合されている。二環系の例には、以下に限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，１’−シクロペンタン］、ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ペンタレン］が含まれる。三環系は、前記の二環系がさらに脂環または芳香環である第３の環と環化している系である。三環系は、２個の非隣接炭素原子が結合またはアルキレン架橋により連結された二環系により示される。三環系の例は、以下に限定されるものでないが、トリシクロ［３．３．１．０３．７］ノナン、およびトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン（アダマンタン）が含まれる。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「炭素環」は、シクロアルキルおよびアリールを含む炭素原子で構成された環系を云う。
【００４２】
シクロアルキル基、または炭素環基が置換される場合には、ハロゲン、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８および−Ｎ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１から３個の置換体で置換される。当該Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、当該Ｒ８ｂは、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択される。
【００４３】
用語「アリール」は、単環、二環、または三環芳香炭化水素環系を云う。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、および同様のものなどが含まれる。アリール基には、さらにテトラヒドローナフタレンのような部分的に飽和した二環および三環芳香炭化水素が含まれる。
【００４４】
前記アリール基が置換される場合には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、―Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、―Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から個々に選択された１から３個の置換体で置換される。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子、その残部の炭素である環原子（別段の指示のない限り適当な水素原子を有する）の１から４環を有する、５から１４員の単環、二環、または三環系であって、その環系の中の少なくとも１つの環が芳香系であるものを云う。ヘテロアリール基は、任意選択的に１個以上の置換体により置換される。１つの実施形態においては、ヘテロアリール基の各環の０，１，２，３、または４個の原子が置換体によって置換される。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されるものではないが、ピロジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジ二ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、インドジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、およびベンゾ［ｂ］チオニル、２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−Ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３．４−Ｃ］イソキソゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランー５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソ−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリ二ル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−４−イル、２−オキソインドリン−５−イルなどが含まれる。
【００４６】
前記ヘテロアリール基が置換される場合には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＮＨ２から個々に選択された１から３個の置換体で置換される。
【００４７】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、１個以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｍ）−，−Ｓｉ（Ｒｍ）Ｒｎ−で置換される「シクロアルキル」を云い、上記したＲｍおよびＲｎは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから個々に選択される。ヘテロ環は、それ自体に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子の一部と結合される。単環のヘテロ環の例には、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモロフォリニル、１，１−ジオキシドチオモルフォリニル（チオモルフォリン  スルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが含まれる。二環のヘテロ環の例には、以下に限定されるものではないが、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが含まれる。また用語「ヘテロ環」は、アザビシクロ［３，２，１］オクタン、アザビシクロ［３，３，１］ノナンなどのような架橋されたヘテロシクリル系を含む。
【００４８】
ヘテロシクリル基は、置換する場合には，環炭素原子および／または環窒素原子上で置換される。例えば、ハロゲン、オキソ、アルキル、パーハロアルキル、並びに、Ｒ８ｂが水素、アルキル、パーハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される−ＯＲ８ｂから個々に選択された１から３個の置換体で環炭素原子上において置換される。
【００４９】
ヘテロシクリル基が環窒素上で置換される場合は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２アルキル、並びにＲ８ａが水素、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択された−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ、から選択される置換体により置換される。
【００５０】
親基が「オキソ」基に置換される場合には、二価酸素（＝Ｏ）が親基の炭素原子に結合することを意味する。例えば、ＣＨ２がオキソ置換体で置換される場合、親基ＣＨ２は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基となり、従ってシクロヘキサン上に置換されたオキソは、例えばシクロヘキサノンを形成する。
【００５１】
用語「環化（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）」は、検討中の環系が、環系の炭素原子において他の環と環化するか、または縮合環系もしくはスピロ環系の場合において環系の結合を横切っている、のいづれかであることを意味する。
【００５２】
用語「架橋される」は、検討中の環系が、２個の非隣接環原子に結合した１から４個のメチレン部分を有するアルキレン架橋を含むことを意味する。
【００５３】
本明細書に上記するように、化合物、その立体異性体、そのラセミ化合物、およびその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物の一般式（Ｉ）は、以下から選択される。
【００５４】
１．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）；
【００５５】
２．４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２）；
【００５６】
３．４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３）；  
【００５７】
４．４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４）；  
【００５８】
５．４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５）；
【００５９】
６．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物６）；  
【００６０】
７．４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７）；  
【００６１】
８．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物８）；  
【００６２】
９．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９）；
【００６３】
１０．４−（１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルー４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０）；  
【００６４】
１１．４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１１）；  
【００６５】
１２．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）；  
【００６６】
１３．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１３）；  
【００６７】
１４．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）；  
【００６８】
１５．４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）；  
【００６９】
１６．４−（１−シクロヘキシル−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）；
【００７０】
１７．４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１−（ピリジン―３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１７）；  および
【００７１】
１８．４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１８）。
【００７２】
本発明の別の態様によれば、全ての記号が先に定義される一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される方法で調製される。しかしながら、その合成方法は、上記式（Ｉ）の化合物により記載された全ての種類において、発明を限定するものと解釈すべきでない。
【００７３】
本発明の別の態様によれば、全ての記号が先に定義される一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される方法で調製される。しかしながら、その合成方法は、上記式（Ｉ）の化合物により記載された全ての種類において、発明を限定するものと解釈すべきでない。
【化３】
2016512225.tif 000005
【００７４】
スキーム１は一般式（ＩＩ）に示された化合物（式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、先に示されたものと同じ）から式（Ｉ）の化合物を合成する方法を示すものである（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは、先に一般式（Ｉ）の化合物中に記載されたものと同じ）。式（ＩＩ）の化合物は、文献（Ｊｉｕｘｉ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９（２３），  ４１８０−４１９８）に記載された手順により調製することができる。
【００７５】
式（ＩＩ）化合物を、文献（Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００２，  ４３，  ８１３３−８１３５）に記載されたフリーデルークラフト反応条件下で、酸または亜鉛の存在の下において、Ｒ４ＣＨ２ＣＯＸ（酸性ハロゲン化物）（式中Ｒ４は先に示されたものと同じ）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に示されたものと同じ）。アシル化反応は亜鉛の存在の下でトルエン中で実施することが好ましい。
【００７６】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物を、文献（Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａ．  Ｐｆｅｆｆｅｒｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６３  （２００７）  ８１２４−８１３４）に記載されたビルスメイエルーハアク反応（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋｒｅａｃｔｉｏｎ）条件下で、ＰＯＣｌ３の存在の下において、Ｒ４ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２（酸ジメチルアミド）（式中Ｒ４は先に示されたものと同じ）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に示されたものと同じ）。ビルスメイエルーハアク反応はＰＯＣｌ３の存在の下で、ジクロロエタン中で実施することが好ましい。
【００７７】
臭素、Ｎ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−クロロサクシンイミド、およびリン酸三臭化物などのハロゲン化剤（Ｅｌｅｎａ  Ｄｖｏｒｎｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００２，  Ｎｏ．  ７，  １１５２−１１５４）、これらに限定されるものではないが、当該ハロゲン化剤と式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に示されたものと同じ）を、反応させて、式（ＩＶ）の化合物が得られる（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に示されたものと同じ）。ハロゲン化反応は、Ｎ−ブロモサクシンイミドの存在下で、ＴＨＦ中で実施することが好ましい。
【００７８】
先の工程で得られる式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）（式中で示されるＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは先に示されたもの）によって表されるボロン酸またはエステルとの鈴木カップリングによって、式（Ｉ）の化合物（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは先に示されたものと同じ）が得られる。ボロン酸およびエステルとの鈴木カップリングは、当技術分野で周知のように以下の手順によって実施することができる。鈴木カップリングは、５０℃またはそれ以上の温度で、リン酸カリウム、炭酸カリウムなどのような塩基、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、エタノールおよびトルエン混合液中で実施することが好ましい。この反応で使用されるボロン酸は、対応するボロネートの加水分解による当技術分野で周知の方法によって調製され得る。ボロネートは、一般的に商業的に得ることができる。その上、このようなボロネートは、適切なヨウ素化合物またはブロモ化合物とブチルリチウムのようなアルキルリチウムとの反応、さらにはホウ酸エステルとの反応または当技術分野で周知の他の方法（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７−２４８３）によって得られる。
【００７９】
本発明による中間体および化合物は、それ自体が周知である方法を実施することによって純粋な形体で得られる。当該方法は、例えば、溶媒の真空中での蒸留除去、並びに、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、もしくはこれらの組み合わせのような適切な溶媒から得られた残留物を再結晶化、または、それらに対して、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール、アセトンおよびこれらの組み合わせのような溶離剤を用いてアルミナもしくはシリカゲルのような適切な支持剤でのカラムクロマトグラフィ（例えば、フラッシュクロマトグラフィ）などの精製方法の一つを実施することなどである。。また、分離用のＬＣ−ＭＳの方法は、本明細書中に記載の分子の精製に対して用いられる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の塩は、該化合物を、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、または、例えば、エタノールもしくはイソプロパンールなどの低分子量脂肪族アルコールのような適切な溶媒に溶解し、次に所望の酸または塩基で処理することによって得られることが記載されている（Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ  ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６  （１），  １−１９  および  ｔｈｅＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  ｂｙ  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  （２００２））。また、適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９０，  ｐ．  １４４５，  ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６  （１），  １−１９に記載されている。例えば、それらはアルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩あるいは、アンモニウム塩である。
【００８１】
本発明の化合物またはその組成物は、それ自体、薬学的に受容可能な酸付加物、中和された塩基、または、付加塩として投与できる可能性がある。それらは、塩化水素酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸などの有機酸、または、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基と反応することにより形成される。塩への変換は、基準となる化合物を、少なくとも化学量論的量の適切な酸と処理することによって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノール、などのような不活性な有機溶媒に溶解し、酸を同様の溶媒に加える。混合物を適切な温度（例えば、０℃から５０℃の間）に維持する。得られる塩は速やかに析出するか、より低い極性の溶媒で溶出することができる。
【００８２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、立体特異性の合成、または、光活性アミン、酸もしくは複合体形成剤を用いたアキラル化合物の溶解、および分別結晶もしくはカラムクロマトグラフィによるジアステレオマー塩／複合体を分離すること、によって調製される。
【００８３】
プロドラッグは、化合物の分離および精製中にそのまま、または、精製された化合物と適切な誘導体化剤とをそれぞれ反応させることによって調製され得る。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下でカルボン酸との処理を経てエステルに変換することができる。開裂可能なアルコールのプロドラッグ部分の例では、置換―または非置換―、分枝鎖または直鎖の低級アルキルエステル部分、例えば、、エチルエステル、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリ−ルエステル、例えば、フェニルエステル、アリール低級アルキルエステル、例えば、ベンジルエステル、任意選択的に、例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換体と置換したアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドなどが含まれる。
【００８４】
本発明はさらに、上記化合物を含む医薬組成物および薬学的に受容可能な担体を提供する。本発明は、薬学的に受容可能な担体、および本発明の上記化合物、またはその塩の１つ以上の効果的な量、例えば、予防上の効果を含めて治療上効果のある量を提供する。
【００８５】
薬学的に受容可能な担体は、通常的に使用されることができ、溶解度、前記化合物との反応性の欠如など物理化学上の考慮によって、および、投与の経路によってのみ制限される。下記に掲げる医薬組成物に加え、本発明の化合物は、シクロデキストリン包接錯体などの包接錯体またはリポソームとして構成することができることは当業者により評価されるであろう。
【００８６】
本明細書に記載された薬学的に受容可能な担体、例えば、賦形剤、補助剤、添加剤、希釈剤は、当業者が熟知するものであり、容易に一般に利用されるものである。前記薬学的に受容可能な担体は、活性化合物に対して化学的に不活性なものであり、また使用条件下で有害な副作用または毒性がないことが望ましい。
【００８７】
前記担体の選択は、組成物を投与するために使用される特殊な活性剤や特殊な方法によってある程度決定される。従って、本発明の医薬組成物の適切な製剤は多種多様である。以下の経口、エアゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹膜内、髄膜内、直腸内、膣内の投与のための製剤は単なる例示であり、これらに限定されるものではない。
【００８８】
経口投与に適する製剤は、（ａ）効果的な量の化合物が、水、生理食塩水、またはオレンジジュースのような希釈液中に溶けた液体溶液、（ｂ）固形または顆粒状として予め定められた量の活性内容物を含むカプセル、小袋、錠剤、薬用の飴、およびトローチ、（ｃ）粉末、（ｄ）適切な液体への懸濁、および（ｅ）適切なエマルジョンからなる。液剤は、薬学的に受容可能な界面活性剤、縣濁化剤、または乳化剤を追加してもしなくても、水ならびにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール、などの希釈剤を含んでもよい。カプセル型は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチのような不活性な充填物、を含む、通常、殻の硬いまたはやわらかいゼラチン型であり得る。錠剤型は、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアールガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、加湿剤、保存剤、調味料、および薬理学的に混合可能な担体、のうちの１つ以上を含み得る。薬用の飴型は、当業者間で知られた担体などの活性内容物に加えて、調味料、通常はショ糖およびアカシア、または、トラガカントの中に活性内容物を含み、トローチもまた同様に、ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性の基剤、またはショ糖およびアカシア、エマルジョン、ゲルおよび同様の含有物の中に活性内容物を含み得る。
【００８９】
本発明の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合せて、吸入を介した投与のためのエアロゾル製剤を作成することができる。このエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧可能な噴射剤にとって代わることができる。これらはまた、吸入器または噴霧器（アトマイザー）中のような非加圧調製の薬剤として処方されてもよい。
【００９０】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化物質、緩衝液、静菌剤、および、製剤を受けるべき者の血液と等張にする溶質、を有し得る水溶性および非水溶性の等張無菌注射液を含み、ならびに、懸濁化剤、溶解剤、増粘剤、安定化剤および保存剤、を有し得る水溶性および非水溶性の無菌懸濁液を含む。例えば、水、生理食塩水および関連する砂糖水を含む無菌液体または液体の混合物、エタノール、イソプロパノール若しくはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランー４−メタノールなどのグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセライドなどのエステル、または、ソープ（ｓｏａｐ）若しくは浄化剤などの薬学的に受容可能な界面活性剤を付加した若しくは付加していないアセチル化脂肪酸グリセライド、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルローズなどの懸濁化剤若しくは乳化剤および薬剤補助剤などのような薬理学的担体で、生理学的に受容可能な希釈剤で、化合物は投与されることができる。
【００９１】
非経口製剤に用いることができる油は、石油、動物性油、植物性油、合成油を含む。油の特定の例として、ピーナツ、大豆、胡麻、綿の種子、コーン、オリーブ、ワセリン、およびミネラルが挙げられる。非経口製剤に好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が含まれる。エチルオレイン酸およびイソプロピルミリスチン酸は好ましい脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に好適なソープ（ｓｏａｐ）には、脂肪酸アルキル金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が含まれ、好適な浄化剤には、（ａ）例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、およびハロゲン化アルキルピリジニウムのような陽イオン活性剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール、およびスルホン酸オレフィン、アルキル、オレフィン、エーテル、スルホン酸モノグリセリド、スルホコハク酸のような陰イオン活性剤、（ｃ）例えば、脂肪アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンーポリプロピレンコポリマーのような非イオン活性剤、（ｄ）例えば、アルキルーベーターアミノプロピオン酸、および２−アルキルーイミダゾリン第４アンモニウム塩のよう両性活性剤、および（ｅ）これらの混合物を含む。
【００９２】
非経口製剤には、通常、溶液中に約０．５乃至２５重量％の活性内容物が含まれる。このような製剤において、適切な保存剤や緩衝剤が使用されることができる。注射部位における炎症を最小化するか、または除去するために、この組成物に約１２から約１７の親水性親油性バランスを有するの１種以上の非イオン界面活性剤を含ませることができる。このような製剤における界面活性剤の量は約５乃至役１５重量％である。適切な界面活性剤は、モノオレイン酸ソルビタン等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、疎水性の塩基を有するエチレンオキシドの高分子付加物と、を含み、エチレンオキシドの高分子付加物は、プロピレングリコールを有するプロピレンオキシドの縮合によって形成される非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような単位投与または反復投与用の封止容器で提供され、、使用直前に、例えば、注射用の水など滅菌の液体担体の付加のみが要求されるフリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保存することができる。即席用の注射溶液および懸濁液は、先に記述したような滅菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されることがができる。
【００９３】
本発明の化合物は、注射可能な製剤を作成することができる。注射可能な組成物のための効果的な薬剤担体の要求は当業者に公知のものである。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊ．  Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．，  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，  ｅｄｓ．，  ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０  （１９８２），  ａｎｄ  ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｔｏｉｓｓｅｌ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０  （１９８６）を参照。
【００９４】
加えて、本発明の化合物は、乳化基剤または水溶性基剤のような種々の基剤を混合することで座薬にすることができる。膣投与のための適切な製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫、またはスプレー含有の製剤が提供され、活性内容物に加えて、そのような担体などは適切に当業者に知られている。
【００９５】
本発明によれば、ニコチン様コリン作動性受容体、、特にα７のモジュレーションは、前注意から注意、およびそれに続く動作、参照、認知記憶など認知状態の範囲においての有効性を提供する。従って、本発明は、以下に示す１つまたは組合せのいずれかを含む多くの疾患または症状の治療および予防に応用することができる：統合失調症、統合失調症様障害、統合失調症における認知欠陥、軽度の精神病性障害、妄想性障害、統合失調性情動性障害、共有精神病性障害、妄想性人格障害、統合失調性人格障害、統合失調病性人格障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、うつ病、躁うつ病、大うつ病性障害，心的外傷後ストレス傷害、全般性不安障害、トゥレット障害、気分循環性障害、気分変調性障害、広所恐怖症、パニック障害（広所恐怖症を伴うまたは伴わない）、恐怖症（対人恐怖症を含む）および双極性障害。（Ｍｏｒｔｅｎ  Ｓ．  Ｔｈｏｍｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ２０１０，  １６，  ３２３−３４３；  Ｐｅｎｇ  Ｚｈｉ−Ｚｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｙｉ  Ｃｈｕａｎ  Ｘｕｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ，  ２００８，  ２５，  １５４−１５８；  Ｊａｒｅｄ  Ｗ．  Ｙｏｕｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  （２００７），  １７，  １４５−１５５；  Ｌａｕｒａ  Ｆ．  Ｍａｒｔｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  Ｐａｒｔ  Ｂ  （Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ），  ２００７，  １４４Ｂ，  ６１１−６１４；  Ｌａｕｒａ  Ｆ．  Ｍａｒｔｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  （２００４），  １７４，  ５４−６４；  Ａｇｎｅｓ  Ｆｅｈｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｍｅｎｔ．  Ｇｅｒｉａｔｒ．  Ｃｏｇｎ．  Ｄｉｓｏｒｄ．，  ２００９，  ２８，  ５６−６２；  Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｅ．  Ｗｉｌｅｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００７，  ７４  （８），  １２１２−１２２３；  Ｓ．  Ｌ．  Ｖｅｒｂｏｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ４４  （２００３），  ２２４−２３３；  Ｐａｕｌ  Ｒ．  Ｓａｎｂｅｒｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．，  １９９７，  ７４  （１），  ２１−２５。特にα７ｎＡＣｈＲを介したコリン作動系はまた、外傷性脳損傷誘発精神病と密接な関係がある。従って、本発明はまた、外傷性脳損傷によるコリン作動性α７ｎＡＣｈＲにおける障害の治療に利用できる。
【００９６】
ニコチン作動性ＡＣｈ受容体、特にα７サブタイプのモジュレーションはまた、認知症などで下行制御されたコリン作動性受容体の発現と伝達を補足し、またＡＤおよびダウン症候群においてα７−αβ１−４２錯体化および内在化を減少させて疾患の進行を遅らせる。（Ａｇｎｅｔａ  Ｎｏｒｄｂｅｒｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０００，  ２，  １５７−１６５；  Ｓｉｍｏｎ  Ｎ．  Ｈａｙｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １７  （２００９），  ５２４７−５２５８；  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｉ．  Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００３，  ２６  （５），  ２７７−２８３）。
【００９７】
本発明の化合物はまた、以下に示す単独または組み合せのいずれかの認知症を含む多くの疾患または症状の治療および予防に応用することができる：アルツハイマー病、レビー小体型による認知症、ダウン症候群による認知症、頭部外傷、脳卒中、低潅流、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、進行性核上性麻痺、放射線療法、脳腫瘍、正常圧水頭症、硬膜下血腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症、薬物、アルコール、鉛、水銀、アルミニウム、重金属、梅毒、ライム病、ウイルス性脳炎、真菌感染症およびクリプトコッカス症（Ｘｉｌｏｎｇ  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１，  ９３９，  １７９−１８６；  Ｅｌａｉｎｅ  Ｐｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ３９３  （２０００），  ２１５−２２２；  Ｃ．  Ｒ．  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｍｅｎｔｉａ，  １９９４，  ５，  ２１５−２２８；  Ｊｕａｎ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８８，  ８０７−８１５  （２０１０）；  Ｋａｍｉｌ  Ｄｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｏｋｅ，  ２０１１，  ４２（１２），  ３５３０−３５３６）。本発明の化合物はまた、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患を初期段階で同定した直後の予防手段において応用することができる。
【００９８】
ニコチン作動性ＡＣｈ受容体、特にα４β２、α３β４およびα７のモジュレーションはまた、ニコチンまたは大麻中毒の治療の進展および再発防止と密接な関係がある。従って、本発明の化合物は、ニコチン中毒、大麻中毒の予防又は治療、および、ニコチンまたは大麻中毒の再発防止において応用される。加えて、本発明は、さらに無応答中毒患者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）、脱中毒治療に伴う耐え難い副作用のある患者、あるいは長期間の維持療法を必要とする患者に別の治療を提供する（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｋｕｚｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  （２００９），  ２０３，  ９９−１０８；  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．  Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００８，  ４  （７），  ｅ１０００１２５；  Ｍａｒｃｅｌｌｏ  Ｓｏｌｉｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００７，  ２７  （２１），  ５６１５−５６２０；  Ｊｏｎ  Ｏ  Ｅｂｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，  ２０１０，  ４，  ３５５−３６２）。
【００９９】
本発明の化合物はまた、以下より生じる単独または組み合わせの痛みを含む多くの痛みの治療および予防に応用することができる：末しょう神経系（ＰＮＳ）、糖尿病後神経痛（ＰＤＮ）、疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、多発性硬化症、パーキンソン病、腰痛、線維筋痛症、術後痛、急性の痛み、慢性の痛み、単神経障害、原発性側索硬化症、偽球麻痺、進行性筋麻痺、進行性球麻痺、ポリオ後症候群、糖尿病による多発性神経障害、急性脱髄性多発神経障害（ギランバレー症候群）、急性脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病）および続発性神経変性（Ｄｉａｎａ  Ｌ．  Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １９９８，  ２８５，  ７７７−７８６；  Ｔ．  Ｊ．  Ｒｏｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ，  １０５  （２），  ２０１−２０７，  （２０１０）；  Ａ．  Ｂｒｕｃｈｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２０１０，  ２６８，  ９４−１０１）。
【０１００】
本発明の化合物はまた、ＴＮＦ−αを含む状況に関連した多数の炎症や痛みの治療および予防に利用することができ、以下に示すいずれかの症候あるいは組合せた症候が緩和される：関節リウマチ、骨吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、炎症、癌性疼痛、筋委縮、変形性関節症、骨粗しょう症、潰瘍性大腸炎、鼻炎、膵炎、脊椎炎、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、関節炎、アナフィラキシー、虚血再灌流傷害、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症性ショック、組織移植拒絶反応、脳損傷）、毒素性ショック症候群、ヘルペスウイルス感染（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、帯状ヘルペス感染、敗血症、発熱、筋肉痛、喘息、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、肥満に関連した疾患、内毒素血症（Ｉｄａ  Ａ．  Ｊ．  Ｇｉｅｂｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｈｏｃｋ，  ２００７，  ２７  （４），  ４４３−４４７；  Ｐｅｎａ  Ｇｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２０１０，  ４０，  ２５８０−２５８９）。
【０１０１】
本発明は、ニコチン作動性アセチルコリン受容体により、部分的にまたは完全に媒介される疾患、その症候、または障害の予防または治療方法を提供するもので、前記方法は、前記疾患、その症候、または障害を有する患者、または、かかりやすい患者に、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的受容可能な塩を治療に効果的な量を投与することを含む。
【０１０２】
上記の障害、症状および疾患は、アルツハイマー病、軽度の認知障害、老年性認知症、脳血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、レビー小体型に関連した認知症、ＡＩＤＳによる認知症、ピック病、ダウン症候群に関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連した認知障害、脳卒中に関連した認知機能低下、脳卒中後神経保護、統合失調症に関連した認知および感覚運動ゲーティング欠損、双極性障害に関連した認知障害、うつ病に関連した認知障害、急性疼痛、術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に関連した新しい血管の成長の必要性および循環の欠如、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連した急性免疫疾患、臓器移植に関連した慢性免疫疾患、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、およびリウマチ様脊椎炎から選択される。
【０１０３】
上記の疾患、障害および症状は、特に、メジャーまたはマイナー神経認知障害として分類または診断される群、および神経変性による障害から選択される。
【０１０４】
本発明はさらに、注意欠陥多動性障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン認知症、血管性認知症、またはレビー小体型あるいは外傷性脳損傷に関連した認知症の治療に用いる薬剤と組み合わせて、あるいは補助剤として、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明はさらに、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患改善薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、定型または非定型抗精神病薬などの他の薬剤と組み合わせて、あるいは補助剤として、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の薬剤は、式（Ｉ）の化合物を、同時に、連続的に、周期的に投与することができる。
【０１０６】
本発明はまた、ニコチン作動性アセチルコリン受容体により、部分的または完全に媒介される疾患、その症候、または障害の予防または治療のための薬剤の調製において、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的受容可能な塩の使用を提供する。
【０１０７】
上記の使用に際して、上記の疾患、症状および障害は、メジャーまたはマイナー神経認知障害として分類または診断される群、および神経変性による障害から選択される。
【０１０８】
上記の使用は、注意欠陥多動性障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン認知症、血管性認知症、またはレビー小体型および外傷性脳損傷に関連した認知症の治療に用いる薬剤と組み合わせて、あるいは補助剤としての使用である。
【０１０９】
上記の使用は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患改善薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、定型または非定型抗精神病薬と組み合わせて、あるいは補助剤としての使用である。
【０１１０】
本明細書中で用いられる用語「治療する」または「予防する」ならびにこれらから派生した語句は、必ずしも１００％または完全に治療または予防を意味するものではない。寧ろ、当業者が潜在的な利点および治療効果を有するものとして認めるような治療および予防の程度は様々である。この意味で、本発明の方法は、哺乳類における障害の治療および予防についてどのような水準のどのような量であっても提供することができる。例えば、症候または症状を含む障害は、それについて、例えば、１００％、９０％。８０％、７０％。６０％、５０％。４０％、３０％、２０％または１０％まで低下するであろう。さらに、本発明による治療および予防には、障害の１以上の症状または症候の治療または予防が含まれる。また、本明細書における「治療」または「予防」は、障害またはその症候またはそれについての症状の発症を遅らせることを目的とする。
【０１１１】
以下は、本明細書中で使用される略語とその意味である。
【０１１２】
ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群
【０１１３】
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩溶液
【０１１４】
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピぺラジン−１−エタンスルホン酸
【０１１５】
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１１６】
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
【０１１７】
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【０１１８】
α７ｎＡＣｈＲ：ニコチン作動性アセチルコリン受容体α７サブユニット
【０１１９】
以下の実施例は、さらに本発明を例証するために提供するものであるので、本発明を何ら限定するものと解釈するべきではない。
【０１２０】
全ての１ＨＮＭＲスペクトルが指示された溶媒中で測定され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場のδユニットで報告され、プロトン間結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１２１】
実施例１：４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチルー２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミドの作成（化合物Ｉ）
【化４】
2016512225.tif 000006
【０１２２】
ステップ１：１−（１−（４−クロロフェニル）ー２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−シクロプロピルエタノン（化合物１ａ）
【化５】
2016512225.tif 000007
【０１２３】
シクロプロピルアセチル塩化物（１．１７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を、２５℃でトルエン（１５ｍｌ）中で１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ２３，  ４１８０−４１９８に記載された手順で調製）（１．７０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．０８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に加えた。反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。反応の進行はＴＬＣでモニターした。混合物を重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）の飽和溶液で希釈し、次いで得られた水相と有機相を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。結合した有機層を水（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物を溶離液としてヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１ａ（０．８５ｇ、３５．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋１）。
【０１２４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
ステップ２：１−（４−ブロモー１−（４−クロロフェニル）ー２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−シクロプロピルエタノン（化合物１ｂ）
【化６】
2016512225.tif 000008
【０１２６】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−（１−（４−クロロフェニル）ー２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−シクロプロピルエタノン（化合物１ａ、０．８５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃でＴＨＦ１０ｍｌ中のＮ−ブロモサクシンイミド（０，５８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に液滴として加えた。反応混合物を−７８℃で１０分攪拌した。反応の進行はＴＬＣでモニターした。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えて急冷した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエチルアセエート（５０ｍｌ）中に溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ１０ｍｌ）、次いで水（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。結合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒は減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、この粗生成物をヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して化合物１ｂ（０．６０ｇ、５５．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋１）。
【０１２７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．２２（ｍ，  １Ｈ），０．５７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
ステップ３：４−（１−（４−クロロフェニル）ー４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
【化７】
2016512225.tif 000009
【０１２９】
４−アミノスルホニルベンゼンボロン酸（０．１８ｇ、０．８８ｍｍｌ）および炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、トルエン：エタノール（３：９ｍｌ）混合物中の１−（４−ブロモー１−（４−クロロフェニル）ー２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−シクロプロピルエタノン（化合物１ｂ、０．２７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液に２５℃のチューブ内で加えた。次いで、得られた混合物中に１５分間窒素ガスをバブリングさせた。次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に加え、チューブを封止した。反応混合物は、攪拌しながら９０−９５℃で５時間加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。反応混合物は２５℃に冷却され、セライトを介して濾過した。残渣は、ジクロロメタン中の１０％メタノール混合物で洗浄した。濾液は減圧下で濃縮して粗生成物を得て、該粗生成物は溶離剤としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物１（０，１２ｇ，３６．８％）が得られる。ＭＳ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１）。
【０１３０】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４３ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
以下の化合物は、反応物質に対して適切に変化させて、化合物１についての上記の手順に従って調製した。
【０１３２】
４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２）。  ＭＳ：ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）。
【０１３３】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２４（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，５Ｈ）。
【０１３４】
４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンするホンアミド（化合物３）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋１）。
【０１３５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），３．９１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物６）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋１）。
【０１３７】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）。
【０１３９】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１８（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．３５（ｍ，２Ｈ），−０．１４から−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物８）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３８（ｍ，２Ｈ），−０．０９から−０．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【０１４３】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
４−（１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１）。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．４６（ｍ，４Ｈ），−０．０２から−０．０４（ｍ，２Ｈ），−０．０６から−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１１）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋１）。
【０１４７】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３８（ｍ，２Ｈ），−０．０９から−０．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：d７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
実施例２：４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）の作成
【化８】
2016512225.tif 000010
【０１５１】
ステップ１：１−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）２−シクロペンチルエタノン（化合物１２ａ）
【化９】
2016512225.tif 000011
【０１５２】
ＰＯＣｌ３（０．８２ｇ、０．５９ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌しながら２−シクロペンチルーＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，８３ｇ、５，３５ｍｍｏｌ）に加えた。攪拌は０℃で１５分間続けられた。反応混合物を室温になるまで２０分攪拌し、次いで１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）で希釈した。２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチルー１Ｈ−ピロール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ４６（２００５）４５３９−４５４２に記載された手順で調製、１．００ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中に溶解し、０℃で反応混合物中に加えた。反応混合物を３０分間還流温度（９５℃）に加熱した。反応の進行はＴＬＣでモニターした。次に反応混合物を室温まで冷却した。酢酸ナトリウム（３．６４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物中に加えた。反応混合物を８０℃で３０分間を攪拌した。反応の進行はＴＬＣでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、それに水（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、粗生成物を得るために濃縮した。この粗生成物をヘキサン中で５−１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィで精製し、表記の化合物１２ａを得た。（０．９５ｇ６１．９％）ＭＳ：ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋１）。
【０１５３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
ステップ２：１−（４−ブロモー１−（４−クロロフェニル）−２，５、−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−シクロペンチルエタノン（化合物１２ｂ）
【化１０】
2016512225.tif 000012
【０１５５】
−７８℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１−（１−（４−クロロフェニル）−２，５、−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−シクロペンチルエタノン（化合物１２ａ，０．９５ｇ，３０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中にＴＨＦ（１５．０ｍｌ）中のＮ−ブロモサクシンイミド（０．６４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。反応の進行はＴＬＣでモニターした。反応混合物は、水（１０ｍｌ）を加えて急冷し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出を行った。有機層は水（１ｘ１０ｍｌ）洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒は、減圧下で蒸発させて粗生成物を取得し、該粗生成物をヘキサン中で２―５％の酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製し、表記の化合物１２ｂ（０．８０ｇ、６７．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）。
【０１５６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
ステップ３：４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
【化１１】
2016512225.tif 000013
【０１５８】
４−アミノスルホニルベンゼンボロン酸（０．４９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン：エタノール（２：８ｍｌ）混合物中の１−（４−ブロモー１−（４−クロロフェニル）ー２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−シクロペンチルエタノン（化合物１２ｂ、０．８０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）溶液に２５℃のチューブ内で加えた。次いで、得られた混合物中に１５分間窒素ガスをバブリングさせた。次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に加え、チューブを封止した。反応混合物は、攪拌しながら４時間１００℃で加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。反応混合物は２５℃に冷却され、セライトを介して濾過した。濾液は減圧下で濃縮して粗生成物を得て、該粗生成物は溶離剤としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表記の化合物１２（０．３６ｇ、３７．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
以下の化合物は、反応物質を適切に変えて、化合物１２についての上記の手順に従って調製した。
【０１６１】
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．３５（ｍ，２Ｈ），−０．１３から−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−（フルオロフェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１）。
【０１６４】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，８Ｈ），２．１６−２．９９（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．１３から−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６５】
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１３）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）。
【０１６６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ）．５．１２（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換、２Ｈ），２．３６（ｄ．Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．８９（ｍ．２Ｈ）。
【０１６７】
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−エチルー２―メチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【０１６８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３９（ｍ，２Ｈ），−０．０８から−０．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
４−（１−シクロヘキシル−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１６）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１）。
【０１７０】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ３Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．２３から−０．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１−ピリジンー３−イル）−１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１７）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６（Ｄ２Ｏとのｂｓ交換，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．３７（ｍ，２Ｈ），−０．１５から−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１−メチルピペリリジンー４−イル）−１Ｈ−ピロールー３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１８）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．２１（ｍ，１２Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．２３から−０．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
実施例３：薬理学的スクリーニング
【０１７６】
α７ｎＡＣｈＲを自然に発現するヒトＩＭＲ−３２細胞において、細胞ベースのリアルタイム動態検査で化合物を試験した。蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いて細胞内のＣａ２＋レベルの増加を測定した。実験化合物溶液およびアゴニスト溶液を、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４，２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのＣａＣｌ２）中で作成した。簡単に言えば、細胞をウエルごとに８０，０００から１００，０００個の細胞密度で、ポリーＤ−リジンで被覆された透明底壁を有する９６ウエルのマイクロプレート中に播種し、実験前に３７℃で５％のＣＯ２で４０から４８時間培養した。化合物を介したアゴニスト応答の増強作用を評価するために、増殖培地をウエルから取り除き、次いで２００μｌのＦＬＩＰＲ  カルシウム４色素（ＦＬＩＰＲ  ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ｄｙｅ）（モレキュラデバイス社製）をアッセイ緩衝液中に再構成してウエルに添加した。色素ローディング後、マイクロプレートは３７℃で３０分間、次いで室温で３０分間培養し、そのままＦＬＩＰＲに移された。ベースライン蛍光（Ｂａｓｅｌｉｉｎｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を最初の１０から３０秒間モニターし、次に２５μｌの実験化合物溶液を添加して、続いて最大１０分蛍光変化をモニターした。この後、２５μｌのアゴニスト溶液（ＰＮＵ−２８２９８７、１０μｌ）を添加して、４分間蛍光を測定した（Ｒａｍｉｎ  Ｆａｇｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，  ５２，  ３３７７−３３８４）。
【０１７７】
アゴニスト応答（ＰＡＭ活性量）における化合物誘発増加倍率は、アゴニストの存在下で実験化合物を用いて得られた最大効果（最大―最小蛍光）をアゴニストの効果で除することで算出した。化合物のＥＣ５０を、グラフパッドプリズムソフトウエアバージョン５．０を使用して、ＰＡＭ活性量に対する化合物濃度をプロットして計算した。
【０１７８】
１μｌ濃度での活性量：活性が１から５倍である化合物をＡグループとし、活性が５．１から１５倍である化合物をＢグループとし、さらに活性が１５倍より大きい化合物をＣグループとした。
【０１７９】
表１に、本発明の化合物の活性量を示す。
【表１】
2016512225.tif 000014
【０１８０】
各参考文献が、個々にそして特定して明細書の一部を構成するものとして援用することが示されていたり、また明細書中に開示全体が提示されているものであれば、それと同じ範囲で、本明細書中に引用された刊行物、特許出願書類、および特許を含む全ての引用された文献は、本明細書の一部を構成するものとして援用される。
【０１８１】
用語「１つ（“ａ”）」および「１つ（“ａｎ”）」および「その（“ｔｈｅ”）」および「少なくとも１つ（“ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ”  ）」および類似の指示物の使用は、明細書中に別段の記載がなければ、あるいは明細書の記載内容と明らかな矛盾がなければ、本発明の記載において（特に以下の請求項において）、単数と複数の両方を網羅していると解釈すべきである。明細書中に別段の記載がなければ、あるいは明細書の記載内容と明らかな矛盾がなければ、用語「少なくとも１つ（“ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ”）」とそれに続く１以上の項目のリストは（例えば、「少なくともＡまたはＢの１つ」）、リスト中の項目から１項目（ＡまたはＢ）あるいはリスト中の項目の２つ以上の組み合わせ（ＡおよびＢ）を選ぶことを意味すると解釈すべきである。用語「含む（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）」，「有する（“ｈａｖｉｎｇ”）」，「含む（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）」および「含む（“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”）」は、別段の記載がなければ、制限のない用語（すなわち、「含む（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）は、以下に制限されない」ことを意味する）として解釈すべきである。本明細書中の数値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の記載がなければ、範囲内のそれぞれ別の数値を個別に言及せずに単に簡略的に表記することを意図し、さらに、それぞれの数値は個々に記載されているがごとくに明細書に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、明細書中に別段の記載がなければ、あるいは明細書の記載内容と明らかな矛盾がなければ、適切な順番で実施可能である。本明細書中で提供されるあらゆる実施例あるいは例示的な用語（例えば、「〜など（“ｓｕｃｈ  ａｓ”）」）は、別段の記載がなければ、単に本発明をより良く説明することを意図して使用するものであり、本発明を限定するものではない。本明細書中の用語は、本発明の実施に不可欠な請求の範囲に記載されていない要素を示すものとして解釈すべきではない。
【０１８２】
本明細書中には、本発明を実施するために発明者らが周知の最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が記載されている。前述の記載を読めば、これらの好ましい実施形態の変形は、当業者にとって明らかであろう。発明者らは、熟練技術者がこの変形を適切に利用することを予想し、本発明が本明細書中で具体的に記載される方法とは異なる方法で実施されることを意図している。従って本発明は、準拠法により許可されるように、本明細書に添付される請求項に記載される主題の全ての修正および同等物を含む。さらに、明細書中に別段の記載がなければ、あるいは明細書の記載内容と明らかな矛盾がなければ、全ての可能な変形において上記の要素の組合せは本発明に包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月28日(2015.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
【化１２】
2016512225.tif 000018
上式中、
Ｒ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−アリール、置換−または非置換−ヘテロアリールおよび置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、−ＯＲ７ｂ、−ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝Ｏ）７ａ、から各出現において、それぞれ独立して選択され、あるいは、
２つのＲ５基および炭素原子は、それらに５から６員の炭素環または５から６員のヘテロ環が結合され、前記炭素環またはヘテロ環はオキソ、ハロゲン、シアノ、およびアルキルから個々に選択された１から３個の置換体と任意選択的に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、個々に水素、置換−または非置換−アルキル、置換−または非置換シクロアルキル、およびーＣ（＝Ｏ）Ｒ７ａから選択され、
Ｒ７ａは、置換−または非置換−アルキル，パーハロアルキルおよび置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１および２から選択された整数値であり、
上記において、
前記アルキル基が置換される場合は、ハロゲン、パーハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記シクロアルキルおよび炭素環基が置換される場合は、各々がハロゲン、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記アリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｃ（＝）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロアリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロシクリル基が置換される場合は、環状炭素原子または環状ヘテロ原子のいずれかと置換することができ、環状炭素原子と置換する場合には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂから個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、また「ヘテロシクリル」基が環状窒素と置換する場合は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａから選択された置換体で置換され、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、水素、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、置換−または非置換−フェニル、置換−または非置換−ピリジル、および置換−または非置換−ピペリジニルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ１は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、シクロヘキシル、３−ピリジル、およびＮ−メチルピぺリジニルから選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ２は、置換−または非置換−アルキルであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ２は、メチルおよびエチルから選択されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ３は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキルおよび置換−または非置換−シクロアルキルから選択されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ３は、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ４は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ピロリジニルから選択されることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、および２−オキソピロリジニルから選択されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ５は、ハロゲンであることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のＲ６およびＲ７は、水素であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中のｍは０および１から選択されることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
前記化合物は：
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジメチルー４−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロブチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルー４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジメチルー１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２−シクロプロピルアセチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−シクロヘキシル−４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１−（ピリジン―３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（４−（２−シクロプロピルアセチル）−２，５−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１項の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
ニコチン作動性アセチルコリン受容体により部分的または完全に媒介される疾患、症候、障害を予防または治療するための薬剤の調製における、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１６】
疾患、障害、または症状の治療のための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、
【化１４】
2016512225.tif 000019
上式中、
Ｒ１は、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−アリール、置換−または非置換−ヘテロアリールおよび置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３は、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４は、置換または非置換−シクロアルキル、および置換−または非置換−ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、−ＯＲ７ｂ、−ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝Ｏ）７ａから各出現において、それぞれ独立して選択され、あるいは、
２つのＲ５基および炭素原子は、それらに５から６員の炭素環または５から６員のヘテロ環が結合され、前記炭素環またはヘテロ環はオキソ、ハロゲン、シアノ、およびアルキルから個々に選択された１から３個の置換体と任意選択的に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、個々に水素、置換−または非置換−アルキル、置換−または非置換−シクロアルキル、およびーＣ（＝Ｏ）Ｒ７ａから選択され、
Ｒ７ａは、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７ｂは、水素、置換−または非置換−アルキル、パーハロアルキル、および置換−または非置換−シクロアルキルから選択され、
ｍは、０、１および２から選択された整数値であり、
上記において、
前記アルキル基が置換される場合は、ハロゲン、パーハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、および−Ｎ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記シクロアルキルおよび炭素環基が置換される場合は、各々がハロゲン、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、およびーＮ（アルキル）Ｒ８から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記アリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｃ（＝）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロアリール基が置換される場合は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、パーハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−パーハロアルキル、−Ｎ（アルキル）アルキル、−Ｎ（Ｈ）アルキル、および−ＮＨ２から個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、
前記ヘテロシクリル基が置換される場合は、環状炭素原子または環状ヘテロ原子のいずれかと置換することができ、環状炭素原子と置換する場合には、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、パーハロアルキル、−ＯＲ８ｂから個々に選択された１乃至３個の置換体で置換され、また「ヘテロシクリル」基が環状窒素と置換する場合は、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ２アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａから選択された置換体で置換され、
Ｒ８は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され、
Ｒ８ｂは、水素、アルキル、パーハロアルキル、およびシクロアルキルから選択されることを特徴とする使用。
【請求項１７】
前記疾患または障害または症状が、メジャーまたはマイナー神経認知障害として分類または診断される群、および神経変性による障害から選択されることを特徴とする請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
注意欠陥多動性障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン認知症、血管性認知症または、レビー小体型および外傷性脳損傷に関連した認知症の治療に用いる薬剤と組み合わせて、あるいは補助剤として使用することを特徴とする請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患改善薬または生物製剤、ドーパミン作動薬、抗うつ薬、定型あるいは非定型抗精神病薬を組み合わせて、あるいは補助剤として使用することを特徴とする請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物であって、
アルツハイマー病、軽度の認知障害、老年性認知症、脳血管性認知症、パーキンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、レビー小体型に関連した認知症、ＡＩＤＳによる認知症、ピック病、ダウン症候群に関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連した認知障害、脳卒中に関連した認知機能低下、脳卒中後神経保護、統合失調症に関連した認知および感覚運動ゲーティング欠損、双極性障害に関連した認知障害、うつ病に関連した認知障害、急性疼痛、術後または術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、禁煙、創傷治癒に関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に関連した新しい血管の成長の必要性または循環の欠如、関節炎、関節リウマチ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連した急性免疫疾患、臓器移植に関連した慢性免疫疾患、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病、およびリウマチ様脊椎炎
から選択される疾患、障害、または症状を治療あるいは予防するために使用する化合物または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
また特定の実施形態では、Ｒ１は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−クロロ―３−メチルフェニル、シクロヘキシル、３−ピリジル、およびＮ−メチルピぺリジニルから選択される。
【国際調査報告】
2016512225.tif 000020
2016512225.tif 000021
2016512225.tif 000022