(57)【要約】白檀油、酸化防止剤、及びリン酸緩衝液を含むクリーム製剤が、本明細書に提供される。本製剤を作製及び使用する方法も提供される。白檀油、酸化防止剤、及びリン酸緩衝液を含むクリーム製剤の治療的に有効な量を対象に投与することによって、対象の皮膚障害を治療する方法が本明細書にさらに提供され、対象は、皮膚障害を有するか、皮膚障害を発症する危険性がある。一実施例において、酸化防止剤が、ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、Ｒｏｓａｍｏｘ、及びＢｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴから成る群から選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）白檀油と、
ｂ）１つ以上の酸化防止剤と、
ｃ）リン酸緩衝液と、を含む、クリーム製剤。
【請求項２】
前記酸化防止剤が、ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、Ｒｏｓａｍｏｘ、及びＢｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記白檀油が、サンタラム・アルバムもしくはサンタラム・スピカタムまたはそれらの組み合わせ由来である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記白檀油の濃度が、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
前記酸化防止剤の濃度が、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
前記リン酸緩衝液が、リン酸二水素カリウム緩衝液またはリン酸水素二カリウム緩衝液である、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
前記リン酸緩衝液の濃度が、約０．４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記製剤が溶媒をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
前記溶媒が水である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
前記製剤のｐＨが約４〜約６である、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
対象における皮膚障害の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
前記皮膚障害が、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、真菌感染、光線性角化症、おむつかぶれ、伝染性軟属腫、及び膿痂疹から成る群から選択される、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
対象における皮膚障害の治療方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤の治療的に有効な量を前記対象に投与することを含み、前記対象が、皮膚障害を有するか、皮膚障害を発症する危険性がある、前記方法。
【請求項１５】
前記皮膚障害が、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、真菌感染、光線性角化症、おむつかぶれ、伝染性軟属腫、及び膿痂疹から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤が局所投与される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
皮膚障害の治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項１８】
前記皮膚障害が、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、真菌感染、光線性角化症、おむつかぶれ、伝染性軟属腫、及び膿痂疹から成る群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１３日に出願された米国特許出願第６１／７８０，０３８号の利益を主張するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
白檀油、酸化防止剤、及びリン酸緩衝液を含むクリーム製剤が、本明細書に提供される。本製剤を作製及び使用する方法も提供される。白檀油、酸化防止剤、及びリン酸緩衝液を含むクリーム製剤の治療的に有効な量を対象に投与することによって、対象の皮膚障害を治療する方法が本明細書にさらに提供され、対象は、皮膚障害を有するか、皮膚障害を発症する危険性がある。
【０００３】
本組成物及び方法では、サンタラム属の任意のメンバーに由来する油を使用することができる。例であって、限定するものではなく、東インド白檀（サンタラム・アルバム）または西オーストラリア白檀（サンタラム・スピカタム）を、本明細書に記載の方法及び組成物のいずれかで利用することができる。この属種のいくつかの他のメンバーも、香木を有し、インド、オーストラリア、インドネシア、及び太平洋諸島の全域に見られる。ハワイの白檀である、サンタラム・エッリプティクム（Ｓａｎｔａｌｕｍ  ｅｌｌｉｐｔｉｃｕｍ）、Ｓ．フレュキネティアヌム（Ｓ．ｆｒｅｙｃｉｎｅｔｉａｎｕｍ）、及びＳ．パニクラトゥム（Ｓ．ｐａｎｉｃｕｌａｔｕｍ）も使用することができる。オーストラリアで成長した樹木（ＰＩＳＯ）に由来する精製東インド白檀油を使用することもできる。
【０００４】
前述のように、サンタラム・スピカタム（西オーストラリア白檀）を使用することができる。本明細書に記載の方法及び組成物で利用することができるオーストラリアで産出された他の種は、Ｓ．アクミナトゥム（Ｓ．ａｃｕｍｉｎａｔｕｍ）、Ｓ．ランケオラトゥム（Ｓ．ｌａｎｃｅｏｌａｔｕｍ）、Ｓ．ムッラヤヌム（Ｓ．ｍｕｒｒａｙａｎｕｍ）、Ｓ．オブトゥシフォリウム（Ｓ．ｏｂｔｕｓｉｆｏｌｉｕｍ）、及びＳ．アルバムを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の組成物は１つ以上の白檀油を含み得る。この油（複数可）は、サンタラム属の１つ以上のメンバーに由来し得る。白檀油は、白檀心材油であり得る。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】酸化防止剤を含まないクリーム製剤の２５℃及び４０℃でのｐＨの減少と、白檀油及び酸化防止剤を含むクリーム製剤の２５℃及び４０℃で観察された安定したｐＨとの比較を示すグラフである。このグラフは、表３〜７に示されたデータを表す。
【図２】白檀油を含むクリーム製剤のｐＨの減少を示すグラフであり、この製剤は、酸化防止剤を含まない。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
Ｓ．スピカタム及びＳ．アルバム種の成分は異なる。蒸気蒸留して得たオーストラリア及びインド白檀油の成分の比較は、表１に提示される。成分とそれらの割合は、抽出法によって変動し得る。
【表１−１】
2016513650.tif 000002
【０００７】
白檀油は、蒸気蒸留、超臨界ＣＯ２抽出、溶媒抽出、水蒸気蒸留、及びそれらの組み合わせによって調製され得る。白檀油はまた再蒸留され得る。表１で特定されるように白檀心材油の活性成分のうちの１つ以上を合成して、次いで、個々の活性成分を一緒に化合させることも可能である。
【０００８】
本明細書に使用される場合、白檀油は、この油の国際標準化機構（ＩＳＯ）規格に適合する白檀油であり得、したがって、Ｓ．スピカタムに由来する場合、２０〜４５％のサンタロールを含み、Ｓ．アルバムに由来する場合、５７〜７９％のサンタロールを含む。しかしながら、この２０〜４５％のサンタロール及び５７〜７９％のサンタロールは、純粋な油に対して、かつ、そのような油が任意の他の溶媒、賦形剤、または活性成分と組み合わされる前に測定される。白檀油の有効な調製物が、それが調製される白檀油より低い（または高い）濃度のサンタロールを有し得、かつ効果的な濃度が、製剤化前にＩＳＯ規格から外れた白檀油に由来し得ることが理解される。サンタロールは、α−サンタロール（以下に示される）、β−サンタロール（以下に示される）、または任意の他の活性なその異性体または誘導体（エステル等）であり得る。
【化１】
2016513650.tif 000003
【化２】
2016513650.tif 000004
【０００９】
本明細書に使用される場合、白檀油は、Ｓ．スピカタムに由来する場合、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％のサンタロールまたは本明細書に記載の割合の間の任意の割合を含み得る。白檀油は、Ｓ．アルバムに由来する場合、少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％のサンタロールまたは本明細書に記載の割合の間の任意の割合を含み得る。本油は、栽培した樹木または樹木細胞の細胞培養から抽出され得る。
【００１０】
本明細書に記載の方法及び組成物では、白檀油は、±約２０％、より好ましくは±約１０％、５％、２％、１％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合の、表１に列挙された量の成分を含み得る。
【００１１】
また、白檀油の活性は、別々にまたはともに作用する表１に記載される１つ以上の成分による場合があり得ることが理解される。したがって、活性成分（複数可）の濃度を増加し、不活性成分（複数可）の濃度を低減する製剤が、本明細書に記載される。活性成分、またはその誘導体の合成型は、白檀油の天然に存在する成分と併せて、または置き換えて製剤化され得る。
【００１２】
白檀油、酸化防止剤、及びリン酸緩衝液を含むクリーム製剤が、本明細書に提供される。これらのクリーム製剤は、白檀油を含むクリーム製剤と比較して、約２５℃〜約４０℃の範囲の温度で、長期にわたって安定したｐＨを示し、この製剤は、酸化防止剤（すなわち、酸化防止剤を比較的欠いている）を含まない。例えば、これらの製剤は、製剤が作製された後の１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年以上の間の安定したｐＨを示す。これらの製剤は、変色にも耐える。これらの製剤中の白檀油は、治療的に有効な量で存在し得る。したがって、白檀油、酸化防止剤、及びリン酸緩衝液を含む治療的に有効なクリーム製剤が、本明細書に提供される。
【００１３】
本明細書に利用される場合、白檀油の治療的に有効な量は、皮膚障害または皮膚障害の症状の影響を低減させるのに十分な量である。本明細書に記載の組成物で利用される白檀心材油の治療的に有効な量は、例えば、約０．３％（ｗ／ｗ）を超え、最大約７０％（ｗ／ｗ）の濃度であり得る。例えば、治療的に有効な量は、約０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１．０％、１１．１％、１１．２％、１１．３％、１１．４％、１１．５％、１１．６％、１１．７％、１１．８％、１１．９％、１２．０％、１２．１％、１２．２％、１２．３％、１２．４％、１２．５％、１２．６％、１２．７％、１２．８％、１２．９％、１３．０％、１３．１％、１３．２％、１３．３％、１３．４％、１３．５％、１３．６％、１３．７％、１３．８％、１３．９％、１４．０％、１４．１％、１４．２％、１４．３％、１４．４％、１４．５％、１４．６％、１４．７％、１４．８％、１４．９％、１５．０％、２０％、２５％、３０％、３５％  ４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。
【００１４】
白檀油の治療的に有効な量はまた、約１．０％〜約３％、約１．０％〜約５．０％、約１．０％〜約７．５％、約１．０％〜約１０．０％、約１．０％〜約１５．０％、約２．０％〜約３％、約２．０％〜約５．０％、約２．０％〜約７．５％、約２．０％〜約１０．０％、約２．０％〜約１５．０％、約３．０％〜約５．０％、約３．０％〜約７．５％、約３．０％〜約１０．０％、約３．０％〜約１５．０％、約４．０％〜約５．０％、約４．０％〜約７．５％、約４．０％〜約１０．０％、約４．０％〜約１５．０％、約５．０％〜約７．５％、約５．０％〜約１０．０％、または、約５．０％〜約１５％（ｗ／ｗ）、約１０％〜約１５％、約１０％〜２０％、約１０％〜３０％、約１０％〜４０％、約１０％〜５０％、約１０％〜６０％、約１０％〜７０％、約２０％〜３０％、約２０％〜４０％、約２０％〜５０％、約２０％〜６０％、約２０％〜７０％、約３０％〜４０％、約３０％〜５０％、約３０％〜６０％、約３０％〜７０％、約４０％〜５０％、約４０％〜６０％、約４０％〜７０％、約５０％〜６０％、約５０％〜７０％、または、約６０％〜７０％であり得る。当業者であれば、製剤中の白檀油の量が増加するとき、製剤中の他の成分、例えば、酸化防止剤及びリン酸緩衝液を調節することができることを理解する。
【００１５】
本明細書に提供された製剤は、酸化防止剤を含む。酸化防止剤は、ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、Ｒｏｓａｍｏｘ、及びＢｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴから成る群から選択され得る。ｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、Ｒｏｓａｍｏｘ、及びＢｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴから成る群から選択される１つ以上の酸化防止剤を、本明細書に提供される製剤で使用することができる。他の酸化防止剤は使用され得、当業者に公知となるだろう。例であって、限定するものではなく、α−トコフェロール、ベータ−カロテン、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、カフェー酸、ルテイン、リコペン、セレニウム、ビタミンＡ、ビタミンＣ、及びビタミンＥのうちの１つ以上を、酸化防止剤として使用することができる。好適な酸化防止剤のさらなる例としては、例えば、ブドウの種、緑茶、コガネバナ、アメリカ人参、イチョウ葉エキス等の推定上の酸化防止剤植物が挙げられる。
【００１６】
酸化防止剤の濃度は、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ｗ／ｗ）等、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、濃度は、約０．０５％、０．０５５％、０．０６％、０．０６５％  ０．０７％、０．０７５％、０．０８％、０．０８５％、０．０９％、０．０９５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。別の例では、ＴＢＨＱの濃度は、約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、ＴＢＨＱの濃度は、約０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。別の例では、Ｒｏｓａｍｏｘの濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、Ｒｏｓａｍｏｘの濃度は、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１．０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。Ｂｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴを含む製剤では、Ｂｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴの濃度は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、Ｂｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴの濃度は、約０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。
【００１７】
本明細書に記載の製剤はまた、リン酸緩衝液を含む。リン酸緩衝液は、例えば、リン酸二水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムであり得る。他のリン酸、クエン酸、及び酢酸緩衝液を使用することができる。他の緩衝液は、ＭＥＳ、ビス−トリス、ＡＤＡ、ａｃｅｓ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、ビス−トリス−プロパン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ  ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＴＡＰＳＯ、Ｔｒｉｚｍａ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＴＥＡ、ＥＰＰＳ、トリシン、グリシルグリシン、ビシン、ＨＥＰＢＳ、ＴＡＰＳ、ＡＭＰＤ、ＴＡＢＳ、ＡＭＰＳＯ、ＣＨＥＳ、ＣＡＰＳＯ、ＡＭＰ、ＣＡＰＳ、またはＣＡＢＳを含むが、これらに限定されるものではない。例えば、リン酸緩衝液等の緩衝液の濃度は、製剤のｐＨを４〜６で維持するのに十分でなければならない。例えば、リン酸緩衝液等の緩衝液の濃度は、約２５℃〜約４０℃の範囲の温度で、製剤のｐＨを長期にわたって、例えば、約１ヵ月〜約６ヵ月、または約１ヵ月〜約１年以上維持するのにも十分でなければならない。リン酸緩衝液の濃度は、約０．０５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。例えば、濃度は、約０．０５％、０．０５５％、０．０６％、０．０６５％、０．０７％、０．０７５％、０．０８％、０．０８５％、０．０９％、０．０９５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。
【００１８】
本明細書に記載の組成物は、水、アルコール、グリコール、グリセロール、グリセリン、オクトキシグリセリン、ジグリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及び植物油から成る群から選択される溶媒（複数可）を含むが、それらに限定されない１つ以上の溶媒を含み得る。アルコール類の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、２−メチル−２プロパノール、ヘキサノール、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。例えば、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、１−フェノキシ−２−プロパノール、及び／またはフェネチルアルコール等の芳香族アルコールも使用することができる。溶媒濃度は、例えば、約３％〜約９０％、約５％〜約９０％、約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）、または、約２０％〜約９０％（ｗ／ｗ）等の約３％〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。例えば、溶媒の濃度は、約３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。
【００１９】
本明細書に記載の製剤は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含み得る。他の成分は、皮膚洗浄剤、ビタミン、ホルモン類、鉱物、消炎剤、コラーゲン及びエラスチンの合成増強溶剤、ＵＶＡ／ＵＶＢ日焼け防止剤、緩和剤、保湿剤、皮膚保護剤、湿潤剤、シリコーン、皮膚鎮静成分、吸湿剤、粉体、皮膚浸透促進剤、乳化剤、可溶化剤、増粘剤、ゲル化剤、着色剤、香水、防腐剤、シリカ、粘土、ビーズ、ヘチマ粒子、ポリエチレン球、マイカ、加工助剤、及びそれらの組み合わせから選択され得る、本明細書に記載の組成物に含まれ得る。組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、陽イオンヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド（ポリオックス樹脂）、及びキトサンピロリドン・カルボン酸塩等の他の賦形剤をさらに含み得る。
【００２０】
緩和剤の例としては、ＰＥＧ２０アーモンドグリセリド、Ｐｒｏｂｕｔｙｌ  ＤＢ−ＩＯ、Ｇｌｕｃａｍ  Ｐ−２０、Ｇｌｕｃａｍ  Ｅ−ＩＯ、Ｇｌｕｃａｍ  Ｐ−１０、Ｇｌｕｃａｍ  Ｅ−２０、Ｇｌｕｃａｍ  Ｐ−２０ジステアレート、グリセリン、プロピレングリコール、オクトキシグリセリン、セチルアセテート、アセチル化ラノリンアルコール（例えば、Ａｃｅｔｕｌａｎ）、セチルエーテル（例えば、ＰＰＧ−１０）、ミリスチリル（ｍｙｒｉｓｔｙｒｉｌ）エーテル（例えば、ＰＰＧ−３）、ヒドロキシル化乳グリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｅｒａｌ  ＨＭＧ）、ポリクオタニウム化合物、ジメチルジアリル塩化アンモニウムとアクリル酸との共重合体（例えば、Ｍｅｒｑｕａｔ）、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えば、Ｄｏｗａｎｏｌ  ＤＰＭ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ポリプロピレングリコールエーテル、及びシリコンポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の好適な緩和剤としては、ペトロラタムまたは鉱油等の炭化水素系緩和剤；イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアレート、イソステアリルイソステアレート、ジイソプロピルセバケート、プロピレンジペラルゴネート、２−エチルヘキシルイソノノエート（ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ  ｉｓｏｎｏｎｏａｔｅ）、ステアリン酸２−エチルヘキシル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、２−エチルヘキシルサリチレート、セチルミリステート、オレイルミリステート、オレイルステアレート、オレイルオレエート、ヘキシルラウリン酸、及びイソヘキシルラウリン酸等の脂肪酸のメチル、イソプロピル、及びブチルエステル等の脂肪酸エステル系緩和剤を含み得る。他の保湿剤は、ラノリン、オリーブ油、カカオ脂、及びシアバターを含むが、これに限定されるものではない。
【００２１】
賦形剤（複数可）の濃度は、例えば、約５％〜約９０％（ｗ／ｗ）、約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）、または約２０％〜約９０％（ｗ／ｗ）を含む、約１．０％〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得る。
【００２２】
例えば、賦形剤の濃度は、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、溶媒（複数可）と賦形剤（複数可）との複合濃度が、例えば、約５％〜約９０％（ｗ／ｗ）、約１０％〜約９０％（ｗ／ｗ）、または、約２０％〜約９０％（ｗ／ｗ）等、約１％〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲であり得ることも理解される。例えば、溶媒（複数可）と賦形剤（複数可）との複合濃度は、約１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または本明細書に記載の割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）であり得る。
【００２３】
本明細書に記載の組成物のいずれも、対象における皮膚障害を治療するために使用され得る。皮膚障害は、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）、真菌感染、ウイルス感染、皮膚癌、前癌性皮膚損傷（例えば、光線性角化症）、良性皮膚腫瘍、あざ、懸垂線維腫、光線性角化症、おむつかぶれ、伝染性軟属腫、及び膿痂疹であり得るが、それらに限定されない。任意に、皮膚障害は、皮膚癌を除外する。したがって、本明細書に記載の組成物のいずれも、皮膚障害の治療のために薬剤を製造するのに使用され得る。例えば、本明細書に記載の組成物のいずれも、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）、真菌感染、ウイルス感染、皮膚癌、前癌皮膚損傷、良性皮膚腫瘍、あざ、懸垂線維腫、光線性角化症、おむつかぶれ、伝染性軟属腫、及び膿痂疹から成る群から選択される皮膚障害の治療のための局所的薬剤を製造するために使用することができる。任意に、皮膚障害は、皮膚癌を除外する。
【００２４】
本明細書に記載される組成物のいずれかを対象に投与することによって、対象の皮膚障害を治療する方法が本明細書に提供され、対象は、皮膚障害を有するか、皮膚障害を発症する危険性がある。皮膚障害は、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）、真菌感染、ウイルス感染、皮膚癌、前癌性皮膚損傷、良性皮膚腫瘍、あざ、懸垂線維腫、光線性角化症、おむつかぶれ、伝染性軟属腫、または膿痂疹であり得るが、それらに限定されない。任意に、皮膚障害は、皮膚癌を除外する。
【００２５】
本明細書に記載される組成物のいずれかを対象に投与することによって、対象の皮膚障害を治療する方法がさらに本明細書に提供され、対象は、皮膚障害を有するか、皮膚障害を発症する危険性がある。皮膚障害は、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎）、真菌感染、ウイルス感染、皮膚癌、前癌性皮膚損傷、良性皮膚腫瘍、あざ、懸垂線維腫、光線性角化症、おむつかぶれ、伝染性軟属腫、または膿痂疹であり得るが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書に使用される場合、対象という用語は、脊椎動物、より具体的には、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、人類以外の霊長動物、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類）、鳥、爬虫類、または両生動物であり得る。その用語は特定の年齢や性別を表さない。したがって、雄であろうと雌であろうと、成体及び新生児対象が包含されることが意図される。本明細書に使用される場合、患者または対象は交換可能に使用でき、疾患または障害を有する対象を指し得る。患者または対象という用語は、ヒト及び獣医学の対象を含む。
【００２７】
本明細書に使用される場合、治療、治療する、治療すること、または、寛解という用語は、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の症状の影響を低減させる方法を指す。したがって、開示される方法において、治療とは、確立された疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の症状の重症度の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の低減または回復を指し得る。例であって、限定するものではなく、皮膚障害を治療する方法は、対照と比較して、対象の皮膚障害の１つ以上の症状に１０％の低減がある場合、治療であると見なされる。例えば、皮膚障害を治療する方法は、本明細書に記載される白檀心材油を含む組成物を受けなかった対照対象と比較して、対象の皮膚障害の１つ以上の症状に１０％の低減がある場合、治療であると見なされる。対照対象は、同等の疾患または症状を有する治療されていない対象であり得るか、または治療されていないが、障害を有する（すなわち、効果的な治療期間の前または後に）同一の対象であり得る。したがって、この低減は、対照レベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、または１０〜１００の間の任意の割合の低減であり得る。治療が、疾患、状態、または疾患もしくは状態の症状の治癒または完全な除去を必ずしも指さないことが理解される。
【００２８】
本明細書に開示される投与方法に関して、それぞれの方法は、皮膚障害で、または、皮膚障害を発症する危険性を冒して、対象を診断するステップを任意に含み得る。方法はまた、白檀油製剤の効果を評価して、治療レジメンを修正することを含み得る。方法は、対象の反応性に基づいて治療を変えるステップを任意に含む。
【００２９】
本明細書に記載の白檀油製剤は、薬学的組成物中に提供され得る。組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせた白檀油を含むクリーム製剤の治療有効量を含有し、さらに、他の医薬剤、薬学的薬剤、担体、または希釈剤を含有してもよい。薬学的組成物は、例えば、局所投与によって、治療が必要な部位に局所的に供給され得る。皮膚投与、膣投与、及び直腸投与も企図される。
【００３０】
薬学的に許容される担体は、許容されない生物学的作用を引き起こすことなく、または薬学的組成物に含まれている他の成分と有害な様式で相互作用することなく、選択された製剤と共に個体に投与され得る、生物学上またはその他の点で望ましくないものでない物質を意味する。
【００３１】
皮膚障害を治療するのに有効な治療剤の量は、皮膚障害の性質及びその関連症状に依存し得、標準の臨床技法によって決定することができる。したがって、白檀油の量は、皮膚障害の種類に依存して変動することになる。さらに、インビトロアッセイを最適な投薬量範囲を特定するために使用することができる。製剤において使用される正確な投与量はまた、疾患または障害の重篤度に依存し、従事者及び各対象の状況の判断に従って決定されるべきである。本明細書に記載の製剤は、皮膚障害を治療するために利用される他の剤と組み合わされ得る。
【００３２】
例であって、限定するものではなく、本明細書に記載の製剤は、座瘡（例えば、アダパレン、アゼライン酸、ベンゾイルペルオキシド、クリンダマイシン、エリスロマイシン、イソレチノイン（ｉｓｏｒｅｔｉｎｏｉｎ）、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バクトリム／セプトラ、経口避妊薬、スルファセタミドナトリウム、タザロテン、トレチノイン、スピロノラクトン（ｓｐｒｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、もしくはレーザー治療）、酒さ（例えば、レーザー治療、抗生物質、もしくは降圧薬）、乾癬（例えば、局所ステロイド、ビタミンＤ類似物、アントラリン、局所レチノイド、カルシニューリン（ｃａｌｃｉｎｕｅｒｉｎ）阻害剤、サリチル酸、コールタール、治療的な抗体、もしくは光線療法）、湿疹（例えば、局所ステロイド、ピメクロリムス、タクロリムス、光線療法、シクロスポリン、アザチオプリン、もしくはメトトレキサート）、皮膚炎（例えば、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、モメタゾン、もしくはグルココルチコイド）、おむつかぶれ（例えば、ブフェキサマク、エオシン、局所ビタミンＡ、タルク粉末、もしくはデクスパンテノール軟膏）、真菌感染（例えば、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ケタコナゾール（ｋｅｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、もしくはミコナゾール）、膿痂疹（ムピロシン、フシジン酸、レタパムリン、アモキシシリン、セファロスポリン類、もしくはマクロライド類）、または伝染性軟属腫（損傷の寒冷療法もしくは掻爬）を治療するために利用された他の剤と組み合わされ得る。
【００３３】
範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から及び／または「約」別の特定の値まで、として提示することができる。そのような範囲が表された場合、これは、１つの特定の値から及び／または別の特定の値まで、を含む。同様に、先行詞「約」の使用によって、値が近似値として提示された場合、特定の値が開示されていることが理解されよう。
【００３４】
多くの態様が記載されている。それにもかかわらず、様々な修正が行われ得ることが理解される。さらに、１つの特徴またはステップが記載される場合、たとえ組み合わせが明示的に述べられなくても、それは本明細書における任意の他の特徴またはステップと組み合わせることができる。したがって、他の態様は特許請求の範囲内にある。
【実施例】
【００３５】
東インド白檀油（ＥＩＳＯ）または精製東インド白檀油（ＰＩＳＯ）を含む典型的なクリーム製剤は、酸化防止剤と共に、及びそれを有さずに作製された。これらの製剤は、次いで、４０℃の温度で３ヵ月間ｐＨを維持するそれらの能力に関して試験された。表１は、組成物の成分を提供し、時間ゼロ、１ヵ月、２ヵ月、及び３ヵ月でのそれぞれの製剤のｐＨを提供する。本明細書に記載の典型的なクリーム製剤のいくつかがＰＩＳＯで作製されたが、本明細書を通して記載されるように、他の白檀油は、本明細書に記載の製剤のいずれにおいても、酸化防止剤と組み合わせて使用することができることが理解される。例えば、東インド（サンタラム・アルバム）白檀油、西オーストラリア白檀（サンタラム・スピカタム）油、サンタラム・エッリプティクム（Ｓａｎｔａｌｕｍ  ｅｌｌｉｐｔｉｃｕｍ）、Ｓ．フレュキネティアヌム（Ｓ．ｆｒｅｙｃｉｎｅｔｉａｎｕｍ）、及びＳ．パニクラトゥム（Ｓ．ｐａｎｉｃｕｌａｔｕｍ）、またはそれらの組み合わせを使用することができる。他の例では、東インド白檀（サンタラム・アルバム）油及び西オーストラリア白檀（サンタラム・スピカタム）油を含む白檀油の組み合わせは、本明細書に記載の製剤で使用することができる。
【表１−２】
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【表１−３】
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【００３６】
それぞれの製剤は以下の通りに作製された。
１．水、リン酸二水素カリウム、及び水酸化ナトリウムを添加することによって、水相を調製して（ステップＡ）、溶解するまで混合する。水は、所望の容積を達成するために添加される。
２．（上記＃１の）ｐＨを確かめて、ｐＨが５．９〜６．１であることを確認する。
３．残りの成分を水相に添加し続ける。
４．分解されるまで、７０〜７５℃に水相（ステップＡ）及び油相（ステップＢ）を加熱し、混合し始める。
５．両相のために７０〜７５℃で温度を維持する。
６．溶解機で混合する間、油相（ステップＢ）を水相（ステップＡ）に添加する。５〜１０分の間混合する。
７．逆動作／サイドスウィープミキサー（ｓｉｄｅ  ｓｗｅｅｐ  ｍｉｘｅｒ）に変化させ、３５℃未満にバッチを冷却し始める。
８．２〜５分の間溶解機でバッチを混合することによって完成する。
【００３７】
水酸化ナトリウム、ＮＦの量が、作製されているクリーム製剤の量に依存して調節され得ることが理解される。本明細書に使用される場合、「ＱＳ」は、適量（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｓａｔｉｓ）、及び、所望の結果を達成するために必要とされるできるだけ多くを添加することを意味し、この量は、変動し得るが、例えば、製剤を１００％ｗ／ｗ等のある特定の量または容量になるように添加される量であり得る。
【００３８】
表１に示すように、酸化防止剤を含まなかったＰＩＳＯ製剤及び酸化防止剤を含まなかったＥＩＳＯ製剤のｐＨと比較して、ＴＢＨＱを含むＰＩＳＯ製剤のｐＨは、４０℃で３ヵ月間安定していた。
【００３９】
追加の研究が他の製剤で実行された。本研究の設計は、表２で下に示される。
【表２】
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【００４０】
表３に示されるように、酸化防止剤を有しない１０％ＰＩＳＯを含むクリーム製剤は、２５℃または４０℃で長期にわたって安定していた。
【表３】
2016513650.tif 000008
【００４１】
表４に示されるように、１０％ＰＩＳＯ及び０．５％ＴＢＨＱを含むクリーム製剤のｐＨは、２５℃または４０℃で５ヵ月間安定していた。この製剤は、８ヵ月間、２５℃または４０℃でなおも安定していた。
【表４】
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【００４２】
表５に示されるように、１０％ＰＩＳＯ及び２％Ｂｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴを含むクリーム製剤のｐＨは、２５℃で５ヵ月間安定していたが、４０℃では安定しなかった。
【表５】
2016513650.tif 000010
【００４３】
表６に示されるように、１０％ＰＩＳＯ及び０．５％Ｒｏｓａｍａｘを含むクリーム製剤のｐＨは、２５℃及び４０℃で５ヵ月間安定していた。この製剤は、２５℃または４０℃で８ヵ月間を過ぎてもなおも安定していた。
【表６】
2016513650.tif 000011
【００４４】
表７に示されるように、１０％ＰＩＳＯ、０．０５％ＴＢＨＱ、０．５％Ｒｏｓａｍａｘ、及び２％Ｂｏｔａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ＲＳＳＴを含むクリーム製剤のｐＨは、２５℃で５ヵ月間安定していたが、４０℃では安定しなかった。
【表７】
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【００４５】
図１は、表３〜７に記載されるデータのグラフ表示を提供する。
【００４６】
表８に示すように、酸化防止剤を有しない、白檀油とリン酸緩衝液と含むクリーム製剤のｐＨは、長期にわたって安定しなかった。図２はこのデータのグラフ表示である。
【表８】
2016513650.tif 000013
【００４７】
１０％白檀油及び酸化防止剤を含む表１に記載される製剤に加えて、酸化防止剤及び２．５％または５％の白檀油を含む追加の典型的な製剤が、表９に記載される。
【表９】
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【００４８】
それぞれの製剤は以下の通りに作製された。
１．水、リン酸二水素カリウム、及び水酸化ナトリウムを添加することによって、水相を調製して（ステップＡ）、溶解するまで混合する。水は、所望の容積を達成するために添加される。
２．（上記＃１の）ｐＨを確かめて、ｐＨが５．９〜６．１であることを確認する。
３．残りの成分を水相に添加し続ける。
４．分解されるまで、７０〜７５℃に水相（ステップＡ）及び油相（ステップＢ）を加熱し、混合し始める。
５．両相のために７０〜７５℃で温度を維持する。
６．溶解機で混合する間、油相（ステップＢ）を水相（ステップＡ）に添加する。５〜１０分の間混合する。
７．逆動作／サイドスウィープミキサー（ｓｉｄｅ  ｓｗｅｅｐ  ｍｉｘｅｒ）に変化させ、３５℃未満にバッチを冷却し始める。プラセボ製剤の芳香は、最低３０分の撹拌下で、４０℃未満で添加された。
８．２〜５分の間溶解機でバッチを混合することによって完成する。
【００４９】
水酸化ナトリウム、ＮＦの量が、作製されているクリーム製剤の量に依存して調節され得ることが理解される。
【００５０】
２．５％ＰＩＳＯ及び０．０５％ＴＢＨＱ、または５％ＰＩＳＯ及び０．０５％ＴＢＨＱを含むクリーム製剤も、２５℃または４０℃で長期にわたって安定している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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