(57)【要約】  本発明は、コビシスタット塩、その固体型、およびこれらの医薬組成物を包含する。
2016504364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コビシスタット二塩酸塩。
【請求項２】
非晶型の請求項1に記載のコビシスタット二塩酸塩。
【請求項３】
図3に実質的に示される粉末X線回折パターン、
31.4、64.0および183.4±0.3ppmのブロードシグナルを有する固相13C NMRスペクトル、
10.4、27.5および54.4±0.2ppmの、120〜200ppmの化学シフト範囲にある最低化学シフトを示すシグナルと別のシフトを示すシグナルとの間の化学シフト差を有する固相13C NMRスペクトル、
図8に示される13C NMRスペクトル、および
これらのデータの組み合わせ
の1つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられる、請求項1または2に記載のコビシスタット二塩酸塩。
【請求項４】
粉末型の請求項2または3に記載のコビシスタット二塩酸塩の非晶型。
【請求項５】
請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
1種または複数の他のAPIをさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記他のAPIがエルビテグラビル、エムトリシタビンおよびテノホビルならびにこれらの組み合わせを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物の製造への請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩の使用。
【請求項９】
前記コビシスタット二塩酸塩が1種または複数の他のAPIとの組み合わせである、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
前記他のAPIがエルビテグラビル、エムトリシタビンおよびテノホビルならびにこれらの組み合わせを含む、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩または請求項5、6もしくは7に記載の医薬組成物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤。
【請求項１２】
請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩または請求項5、6もしくは7のいずれか一項に記載の医薬組成物を少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む、請求項11に記載の医薬製剤を調製する方法。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩、請求項5、6もしくは7のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項11に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記コビシスタット二塩酸塩がHIV感染症を治療するための同時投与薬剤のための薬物動態エンハンサーとして使用される、HIV感染症の治療に使用するための、請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩、請求項5、6もしくは7のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項11に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
HIV感染症を治療する方法であって、治療上有効量の請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩、請求項5もしくは6に記載の医薬組成物、または請求項9に記載の医薬製剤を、有効量の1種または複数の異なるAPI、特にエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルと組み合わせて、HIV感染症を患っている対象または治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
コビシスタット遊離塩基およびその固体型の調製への請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩の使用。
【請求項１７】
コビシスタット塩、固体型の調製への請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩の使用。
【請求項１８】
請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩を調製するステップと、
これをコビシスタット遊離塩基に変換するステップと
を含む、コビシスタット遊離塩基およびその固体型を調製する方法。
【請求項１９】
前記変換が請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩の溶液を塩基性化してコビシスタット遊離塩基を製造するステップを含む方法によって達成される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩を調製するステップと、
これを別のコビシスタット塩に変換するステップと
を含む、コビシスタット塩およびその固体型を調製する方法。
【請求項２１】
前記変換が請求項1から4のいずれか一項に記載のコビシスタット二塩酸塩の溶液を塩基性化してコビシスタット遊離塩基を製造するステップと、
前記得られたコビシスタット遊離塩基を適当な酸と反応させて対応する塩を得るステップと
を含む方法によって達成される、請求項20に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる2012年12月26日出願の米国仮特許出願第61／745964号および2013年3月14日出願の米国仮特許出願第61／783325号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、コビシスタット塩、その固体型、およびこれらの医薬組成物を包含する。
【背景技術】
【０００３】
コビシスタット、1，3−チアゾール−5−イルメチル［（2R，5R）−5−｛［（2S）−2−［（メチル｛［2−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］−4−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝−1，6−ジフェニル−ヘキサン−2−イル］カルバメートは以下の式
【化１】
2016504364.tif 000003
を有する。
コビシスタットはCYP3A4阻害剤として調査中である。コビシスタットはまた、リトナビルの代替物として抗レトロウイルス併用療法に使用するためのHIV薬剤ブースト剤（drug-boosting agent）としても調査されてきた。コビシスタットはまた、現在治療未経験成人患者に関して米国および欧州規制調査下にあるHIVのためのスタリビルド（エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルを含む）1日1回1錠レジメンの成分でもある。
【０００４】
コビシスタットおよびその製剤は米国特許第8148374号明細書および米国特許出願公開第2010／0189687号明細書に記載されている。コビシスタットの種々の塩が国際公開第2012／151165号パンフレットに記載されている。国際公開第2009／135179号パンフレットおよび国際公開第2012／151165号パンフレットは、固体特性のためにコビシスタットの取り扱いおよび処理に関連する困難を論じている。例えば、国際公開第2012／151165号パンフレットによると、コビシスタットは、コビシスタットを処理および製剤化（例えば、錠剤として）することを特に困難にする非自由流動性質を有する。
【０００５】
多型性、異なる結晶型の出現は、いくつかの分子および分子錯体の特性である。単一分子が、異なる結晶構造、ならびに融点、熱挙動（例えば、熱重量分析−「TGA」、または示差走査熱量測定−「DSC」によって測定される）、X線回折パターン、赤外吸収フィンガープリントおよび固相（13C−）NMRスペクトルなどの物理特性を有する種々の多型を生じ得る。これらの技術の1つまたは複数を使用して化合物の異なる多型形態を識別することができる。
【０００６】
医薬品有効成分の異なる塩および固体型（溶媒和型を含む）は異なる特性を有し得る。異なる塩および固体型および溶媒和物の特性のこのような多様性が、例えば、より優れた処理または取り扱い特徴を促進する、好ましい方向に溶解プロファイルを変化させる、吸湿性または安定性（多型ならびに化学安定性）および貯蔵寿命を改善することによって、製剤を改善するための基礎を提供し得る。異なる塩および固体型の特性のこれらの多様性はまた、例えば、これらが生物学的利用能を改善するのに役立つ場合、最終的な剤形に改善を提供し得る。医薬品有効成分の異なる塩および固体型および溶媒和物はまた、固形医薬品有効成分の特性および特徴の多様性を評価するさらなる機会を提供し得る種々の多型または結晶型を生じ得る。
【０００７】
医薬製品の新たな塩、固体型および溶媒和物を発見することにより、取り扱いの容易さ、処理の容易さ、貯蔵安定性、および精製の容易さなどの望ましい処理特性、または他の多型形態への変換を容易にする望ましい中間体結晶型を有する材料がもたらされ得る。薬学的に有用な化合物の新たな塩および固体型はまた、医薬製品の性能特徴を改善する機会も提供することができる。これにより、例えば、製品に、処理もしくは取り扱い特徴、改善した溶解プロファイル、または改善した貯蔵寿命（化学／物理安定性）を与え得る異なる特性、例えば、異なる晶癖、高い結晶化度または多型安定性を提供することによって、製剤最適化のために製剤科学者が利用可能な材料のレパートリーが拡大される。少なくともこれらの理由のために、コビシスタットのさらなる塩および固体型（溶媒和型を含む）が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第8148374号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2010／0189687号明細書
【特許文献３】国際公開第2012／151165号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2009／135179号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、コビシスタット二塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩および二硝酸塩を提供する。本発明はまた、塩の固体型、および塩またはその固形型を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、医薬品有効成分（API）としてコビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩またはコビシスタット二硝酸塩のみを含んでも、あるいは本発明のコビシスタット塩の1種または複数とエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIとの組み合わせを含んでもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明はまた、1）コビシスタット遊離塩基およびその固体型ならびに／あるいはこれらの医薬組成物、2）他のコビシスタット塩およびその固体型ならびに／あるいはこれらの医薬組成物、および3）エルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIと組み合わせたコビシスタット遊離塩基または他のコビシスタット塩およびその固体型ならびに／あるいはこれらの医薬組成物を調製するための本発明のコビシスタット塩およびその固体型の1種または複数の使用も包含する。
【００１１】
本発明はさらに、医薬製剤ならびに前記医薬製剤を調製する方法を含む。本方法は、本発明のコビシスタット塩およびその固体型の1種または複数を、場合によりエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIと共に、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む。
【００１２】
本発明の塩、その固体型ならびに医薬組成物および製剤を医薬品として使用することができ、特にコビシスタット塩またはその固体型はHIV感染症を治療するための同時投与薬剤のための薬物動態エンハンサーとして作用する。
【００１３】
本発明はまた、HIV感染症を治療する方法であって、治療上有効量の本発明のコビシスタット塩またはその固体型の1種または複数、あるいは上記医薬組成物または製剤の少なくとも1種を、有効量のエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIと組み合わせて、HIV感染症を患っている対象または治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】非晶質コビシスタットメタンスルホン酸塩の粉末X線ディフラクトグラム（（Ｘ線回折データ）を示す図である。
【図２】非晶質コビシスタット酢酸塩の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。
【図３】非晶質コビシスタット二塩酸塩の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。
【図４】非晶質コビシスタット臭化水素酸塩の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。
【図５】非晶質コビシスタットサリチル酸塩の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。
【図６】非晶質コビシスタット硝酸塩の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。
【図７】非晶質コビシスタット二硝酸塩の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。
【図８】0〜200ppm範囲の非晶質コビシスタット二塩酸塩の固相13C NMRスペクトルを示す図である。
【図９】実施例5により調製したコビシスタット二塩酸塩の顕微鏡画像を示す図である。
【図１０】実施例7により調製したコビシスタット一塩酸塩の顕微鏡画像を示す図である。
【図１１】（ビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］の結晶性カルシウム塩（「CBC8」−Ca）の粉末X線ディフラクトグラムを示す図である。
【図１２】約0.30gのコビシスタット一塩酸塩（左）および約0.30gのコビシスタット二塩酸塩（右）で充填された2つのガラスシリンダーを示す図である。
【図１３】結晶性メチル（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエートオキサレート（「CBC8−Meオキサレート」）のXRPDパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、コビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩ならびにこれらの固体型を包含する。コビシスタット塩の固体特性は、塩、例えば、コビシスタット二塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩および二硝酸塩が固体で得られる条件を制御することによって影響され得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明のコビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット二塩酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩ならびにこれらの固体型が、コビシスタット遊離塩基および／または任意の他の塩、多型形態あるいはコビシスタットの指定された多型形態をそれぞれ実質的に含まない。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」とは、本発明の塩および固体型が20％（w／w）以下のコビシスタット遊離塩基および／または任意の他の塩、多型あるいはコビシスタットの指定された多型を含有するという意味である。いくつかの実施形態によると、本発明の塩および固体型が、10％（w／w）以下、5％（w／w）以下、2％（w／w）以下、1％（w／w）以下、0.5％（w／w）以下または0.2％（w／w）以下のコビシスタット遊離塩基および／または任意の他の塩、多型あるいはコビシスタットの指定された多型を含有する。他の実施形態では、本発明のコビシスタットの塩および固体型が1％〜20％（w／w）、5％〜20％（w／w）、または5％〜10％（w／w）のコビシスタット遊離塩基および／または任意の他の塩、固体型あるいはコビシスタットの指定された多型を含有する。
【００１８】
国際公開第2009／135179号パンフレットおよび国際公開第2012／151165号パンフレットは、固体特性のためにコビシスタットの取り扱いおよび処理に関連する困難を論じている。コビシスタットの物理特性を改善することは、コビシスタットを国際公開第2009／135179号パンフレットに記載される固体担体と組み合わせることによって達成され得る。しかしながら、不活性担体が固体材料の体積および重量全体に寄与するので、製剤中により多くの材料が必要とされ、これは特に抗レトロウイルス薬剤を通常は組み合わせて投与するので望ましくない。
【００１９】
コビシスタットの物理特性を改善する別の可能性は、代替固体の形成による。しかしながら、コビシスタットの既知の塩および固体型、例えば、国際公開第2012／151165号パンフレットに開示されている一塩酸塩もその処理特性の点から困難であることが分かっている。特に、先行技術（国際公開第2012／151165号パンフレット）により調製したコビシスタット一塩酸塩は、以下でさらに詳細に記載する、取り扱うのが困難な材料をもたらす好ましくない粒子形態を有する。さらに、一塩酸塩は嵩密度が低い。
【００２０】
比較を行う他の塩または固体型によって、本発明のコビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット二塩酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩は、以下の少なくとも1つから選択される有利な特性を有する：化学的純度、流動性、溶解度、溶解速度、形態または晶癖、安定性−例えば、多型変換、脱水に対する安定性および／または貯蔵安定性に関する化学安定性ならびに熱および機械安定性、低含量の残留溶媒、低い吸湿性、流動性、ならびに圧縮性および嵩密度などの有利な処理および取り扱い特徴。
【００２１】
結晶型または非晶型などの固体型は、本明細書では、図に「示される」または「実質的に示される」グラフデータによって特徴付けられると言及され得る。このようなデータには、例えば、粉末X線ディフラクトグラム（粉末Ｘ線回折図）および固相NMRスペクトルが含まれる。当技術分野で周知のように、グラフデータは潜在的に、数値またはピーク位置のみを参照することによっては必ずしも記載することができないそれぞれの固体型をさらに定義するさらなる技術的情報（いわゆる「フィンガープリント」）を提供する。いずれにしても、当業者であれば、データのこのようなグラフ表示が、例えば、それだけに限らないが、当業者に周知である、機器応答の変動ならびに試料濃度および純度の変動などの特定の因子によるピーク相対強度およびピーク位置の小さな変動を受けやすいことを理解するだろう。それにもかかわらず、当業者であれば、本明細書の図面のグラフデータと未知の結晶型について作成されたグラフデータを比較することが容易にでき、2つのグラフデータのセットが同じ結晶型を特徴付けているのか2種の異なる結晶型を特徴付けているのかを確認するだろう。したがって、図に「示される」または「実質的に示される」グラフデータによって特徴付けられると本明細書で言及されるコビシスタット塩の結晶型は、当業者に周知のように、図面と比較してこのような小さな変動を有するグラフデータを有すると特徴付けられるコビシスタット塩のいずれの結晶型も含むと理解される。
【００２２】
本明細書で使用する場合、本発明のコビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩またはこれらの固体型に関連した「単離された」という用語は、形成された反応混合物から物理的に分離されたコビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩またはこれらの固体型に相当する。
【００２３】
本明細書で使用する場合、本発明のコビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩またはこれらの固体型に関連した「粉末」または「粉末型」という用語は、前記コビシスタット塩の自由流動性の、取り扱いやすい、粒子型の固体に関するコビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩またはこれらの固体型に相当する。あるいは、コビシスタット塩またはその固体型に関連した「粉末」または「粉末型」という用語は、粒子または顆粒の形態の固体化合物に関連し、粒子または顆粒は注ぐことができる。好ましくは、粉末は乾燥粒子である。
【００２４】
本明細書で使用する場合、特に言及しない限り、XRPD測定値を、銅Kα照射波長1.5418Åを用いて取る。
【００２５】
物、例えば、反応混合物は、本明細書では、通常「RT」と省略される「室温」もしくは「周囲温度」である、またはこの温度にさせられると特徴付けられ得る。これは、物の温度が、物が位置する空間、例えば、部屋またはドラフトの温度に近い、またはこれと同じであることを意味する。典型的には、室温は約20℃〜約30℃、または約22℃〜約27℃、または約25℃である。
【００２６】
化学プロセス、例えば、反応または結晶化に使用される溶媒の量は、本明細書では、いくつかの「体積」または「vol」または「V」として言及され得る。例えば、材料が、10倍体積（または10volもしくは10V）の溶媒に懸濁されると言及され得る。本文脈において、この表現は、材料5gを10倍体積の溶媒に懸濁することが、溶媒を懸濁される材料1g当たり10mlの溶媒の量で、すなわちこの例では溶媒50mLを使用することを意味するように、懸濁される材料1g当たりの溶媒のmLを意味すると理解されるだろう。別の文脈では、「v／v」という用語が、液体混合物の体積に基づく、液体混合物に添加される溶媒の体積の数を示すために使用され得る。例えば、溶媒X（1.5v／v）を反応混合物100mlに添加することは、溶媒X150mLを添加することを示す。
【００２７】
工程またはステップは、本明細書では、「一晩」行われると言及され得る。これは、例えば、工程またはステップを活発に観察することができない夜中の時間に及ぶ工程またはステップのための時間間隔を指す。この時間間隔は約8〜約20時間、または約10〜18時間、典型的には約16時間である。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「減圧」という用語は、大気圧未満の圧力を指す。例えば、減圧は約10mbar〜約50mbarである。
【００２９】
本発明の一実施形態では、コビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩またはコビシスタット二硝酸塩が単離される。
【００３０】
場合により、コビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩は、固体、好ましくは粉末型である。
【００３１】
一実施形態では、本発明はコビシスタット二塩酸塩を含む。
【００３２】
コビシスタット二塩酸塩は非晶型であり得る。コビシスタット二塩酸塩酸性塩の非晶型は、以下の1つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられ得る：図3に実質的に示される粉末X線回折パターン（XRPD）；31.4、64.0および183.4±0.3ppmのブロードシグナルを有する固相13C NMRスペクトル；10.4、27.5および54.4±0.2ppmの、120〜200ppmの化学シフト範囲にある最低化学シフトを示すシグナルと別のシフトを示すシグナルとの間の化学シフト差を有する固相13C NMRスペクトル；図8に示される13C NMRスペクトル；およびこれらのデータの組み合わせ。120〜200ppmの化学シフト領域にある最低化学シフトを示すシグナルは典型的には129.0±1ppmである。
【００３３】
コビシスタット二塩酸塩酸性塩の非晶型は、上記特徴の各々単独および／または全ての可能な組み合わせによって、例えば、31.4、64.0および183.4±0.3ppmのブロードシグナルを有する固相13C NMRスペクトルならびに図3に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００３４】
典型的には、コビシスタット二塩酸塩は粉末型である。
【００３５】
上記のように、コビシスタット二塩酸塩は有利な特性を有する。
【００３６】
特に、コビシスタット一塩酸塩は一般的に油から凝固して好ましくない形態（図10に示される）を有する材料を与えるが、本発明のコビシスタット二塩酸塩は図9に証明されるように粒子形状形態を有する高度に流動性の粉末材料である。
【００３７】
さらに、コビシスタット二塩酸塩の嵩密度は一塩酸塩の嵩密度より実質的に高い（図12に証明される）。嵩密度が高い材料は、典型的には優れた濾過性および流動性を示す。
【００３８】
良好な濾過性は、工業規模でのAPIの製造を可能にするための必要条件である。粉末の良好な流動性は、空洞の迅速で、均一かつ一貫した充填（カプセルまたは錠剤成形機など）を必要とする、APIの固体剤形への高体積製剤化において特に重要である。流動特徴が乏しいと、遅く不均一なプレス供給、および空洞の一貫した再現性のある充填を確保することの困難が引き起こされる。
【００３９】
そのため、本発明のコビシスタット二塩酸塩は、取り扱いおよび処理中、例えば、錠剤製剤化工程において利点を提供する好ましい技術的（物理および化学）特性を有する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明はコビシスタットメタンスルホン酸塩を含む。
【００４１】
コビシスタットメタンスルホン酸塩は非晶型であり得る。コビシスタットメタンスルホン酸塩の非晶型は、図1に実質的に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００４２】
さらに別の実施形態では、本発明はコビシスタット酢酸塩を含む。
【００４３】
コビシスタット酢酸塩は非晶型であり得る。コビシスタット酢酸塩の非晶型は、図2に実質的に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００４４】
別の実施形態では、本発明はコビシスタット臭化水素酸塩を含む。
【００４５】
コビシスタット臭化水素酸塩は非晶型であり得る。コビシスタット臭化水素酸塩の非晶型は、図4に実質的に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００４６】
別の実施形態では、本発明はコビシスタットサリチル酸塩を含む。
【００４７】
コビシスタットサリチル酸塩は非晶型であり得る。コビシスタットサリチル酸塩の非晶型は、図5に実質的に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００４８】
別の実施形態では、本発明はコビシスタット硝酸塩を含む。
【００４９】
コビシスタット硝酸塩は非晶型であり得る。コビシスタット硝酸塩の非晶型は、図6に実質的に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００５０】
さらに別の実施形態では、本発明はコビシスタット二硝酸塩を含む。
【００５１】
コビシスタット二硝酸塩は非晶型であり得る。コビシスタット二硝酸塩の非晶型は、図7に実質的に示される粉末X線回折パターンによって特徴付けられ得る。
【００５２】
上記コビシスタット二塩酸塩、コビシスタットメタンスルホン酸塩、コビシスタット酢酸塩、コビシスタット臭化水素酸塩、コビシスタットサリチル酸塩、コビシスタット硝酸塩およびコビシスタット二硝酸塩ならびにこれらの固体型を使用して、唯一のAPIとしてのコビシスタット塩の1種または複数、あるいはコビシスタット塩の1種または複数とエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIとの組み合わせを含む医薬組成物を調製することができる。
【００５３】
本発明は、唯一のAPIとしての本発明のコビシスタット塩の1種または複数、あるいは上記コビシスタット塩のいずれか1種とエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIとの組み合わせを含む医薬組成物を含む。典型的には、医薬組成物が固体組成物であり、コビシスタット塩がその固体型を保持している。
【００５４】
医薬組成物は、本発明のコビシスタット塩およびその固体型の1種または複数を、場合によりエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIと組み合わせるステップを含む方法によって調製され得る。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、上記の医薬組成物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤を含む。製剤は、典型的には前記医薬組成物を少なくとも1種の賦形剤と組み合わせるステップと、これらを錠剤または注射用の再構成可能な粉末などの所望の剤形にするステップとによって調製される。
【００５６】
上記コビシスタット塩およびその固体型を使用してコビシスタット遊離塩基および／またはコビシスタットの他の塩、ならびにその固体型および／またはこれらの医薬組成物を調製することもできる。これらの医薬組成物は、場合によりエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数のさらなるAPIを含有することができる。
【００５７】
本発明はまた、コビシスタット遊離塩基および／またはコビシスタットの別の塩を調製する方法も包含する。コビシスタット遊離塩基は、本発明の方法により、本発明のコビシスタット塩またはその固体型のいずれか1つを調製するステップと、これをコビシスタット遊離塩基に変換するステップとを含む方法によって調製することができる。変換は、例えば、上記コビシスタット塩および／またはその固体型のいずれか1つを塩基性化してコビシスタット遊離塩基を得るステップを含む方法によって行うことができる。次いで、コビシスタット遊離塩基を、必要に応じて、適当な酸と反応させることによって別の塩に変換することができる。あるいは、別のコビシスタット塩を、塩入換え、すなわち、上記コビシスタット塩および／またはその固体型のいずれか1つを、第1のコビシスタット塩の酸のpKaより低いpKaを有する酸と反応させるステップによって調製することができる。
【００５８】
上記の1種または複数の他のAPIと組み合わせた本発明のコビシスタット塩および／または本発明のその固体型を医薬品として使用することもできる。
【００５９】
本発明はさらに、1）医薬組成物の製造への、場合により1種または複数の他のAPIと組み合わせた上記コビシスタット塩およびその固体型の使用、および2）特にコビシスタット塩またはその固体型がHIV感染症を治療するための同時投与薬剤のための薬物動態エンハンサーとして作用する場合の、医薬品としての本発明の塩、その固体型および医薬組成物の使用、3）HIV感染症を患っている対象または治療を必要とする対象を治療する方法であって、場合により有効量のエルビテグラビル、エムトリシタビンまたはテノホビルなどの1種または複数の他のAPIと組み合わせて、本明細書に記載されるコビシスタット塩のいずれか1種または組み合わせを含む治療上有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法を包含する。
【００６０】
本発明はさらに、（ビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］（「CBC8」）のカルシウムおよびバリウム塩、コビシスタットの調製における中間体ならびにその調製法を記載する。CBC8 CaおよびBa塩は結晶型であっても非晶型であってもよい。
【００６１】
別の実施形態では、本発明はCBC8カルシウム塩の結晶型を記載する。CBC8カルシウム塩の結晶型は、以下の1つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられる：5.2、10.1、16.7、18.5および21.1°2θ±0.2°2θのピークを有する粉末X線回折パターン；図11に示される粉末X線回折パターン；およびこれらのデータの組み合わせ。
【００６２】
CBC8−Ca塩の結晶型は、5.2、10.1、16.7、18.5および21.1°2θ±0.2°2θのピークを有し、かつ14.6、20.3、21.8、22.2および25.0±0.2°2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つのさらなるピークも有する粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００６３】
別の実施形態では、本発明はCBC8−Meオキサレートの結晶型を記載する。CBC8−Meオキサレートの結晶型は、以下の1つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられる：6.5、16.9、22.5、24.0および25.9°2θ±0.2°2θのピークを有する粉末X線回折パターン；図13に示される粉末X線回折パターン；およびこれらのデータの組み合わせ。CBC8−Meオキサレートの結晶型は、6.5、16.9、22.5、24.0および25.9°2θ±0.2°2θのピークを有し、かつ11.3、18.0、20.3、23.3および28.3±0.2°2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つのさらなるピークも有する粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００６４】
本発明はまた、CBC8カルシウムもしくはバリウム塩またはCBC8−Meオキサレートを用いてコビシスタット遊離塩基を調製する方法も包含する。コビシスタット遊離塩基は、本発明の方法により、CBC8カルシウムまたはバリウム塩およびその固体型を調製するステップと、これをコビシスタット遊離塩基に変換するステップとを含む方法によって調製することができる。
【００６５】
特に好ましい実施形態および例示的な例を参照して本発明をこのように記載してきたが、当業者であれば、明細書に開示されている発明の精神および範囲から逸脱しない、記載および例示される本発明に対する修正を認識するだろう。実施例は、本発明を理解するのを助けるために示されるものであるが、その範囲を多少なりとも限定することを意図しておらず、またそのように解釈されるべきでない。
【００６６】
方法
粉末X線回折
試料を、固体検出器を備えたARL（SCINTAG）粉末X線回折計モデルX’TRAで分析した。1.5418Åの銅放射線を使用した。スキャンパラメータ：範囲：2〜40°2θ；スキャンモード：連続スキャン；ステップサイズ：0.05°および速度3°／分。
【００６７】
13C NMRスペクトル：
Bruker Avance II＋500を用いた125MHzでの13C NMR。4mmロータを用いたSBプローブ。KBrを用いてマジックアングルを設定した。アダマンタンを用いて磁場の均質性を確認した。グリシンを用いて交差偏波のパラメータを最適化した。
【００６８】
外部標準としてのグリシン（低磁場カルボキシルシグナルについて176.03ppm）によってスペクトル基準を設定した。スキャンパラメータ：
マジックアングル回転速度：11kHz
遅延時間：5秒
スキャン数：1024スキャン
【００６９】
顕微鏡画像法
デジタルカメラDFC290を備えたLeica光学顕微鏡DM2500 Pを用いて顕微鏡写真を撮影した。顕微鏡写真用の試料は、鉱物油に懸濁することによって調製した。
【実施例】
【００７０】
参照実施例：
出発材料コビシスタットを以下の方法により調製することができる：
機械攪拌機および冷却器を備えた250mL反応器に2−［3−（2−イソプロピル−チアゾール−4−イルメチル）−3−メチル−ウレイド］−4−モルホリン−4−イル−酪酸（11.4g）、ジクロロメタン（「DCM」）（100mL）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（「DIPEA」）（5.5mL）を装入した。得られた混合物を0℃に冷却し、その後1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「HOBt.H2O」）（4.24g）を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、（4−アミノ−1−ベンジル−5−フェニル−ペンチル）−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル（10g）を一度に添加し、引き続いて0℃でさらに30分間攪拌した。1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド（「EDC」）（7.1mL）のDCM（60mL）中溶液を0℃で滴加し、攪拌を同じ温度で1時間継続し、引き続いて20℃に加熱し、攪拌を継続した。EDC添加4時間後には、HPLC分析によって反応が完了したとみなされ、反応混合物を30分間にわたって0.5N HCl溶液（60mL）で洗浄した。相を分離し、有機相を10％重炭酸ナトリウム水溶液で2回（2×100mL）、引き続いて工程用水（100mL）で洗浄した。有機相を蒸発乾固すると1−ベンジル−4−｛2−［3−（2−イソプロピル−チアゾール−4−イルメチル）−3−メチル−ウレイド］−4−モルホリン−4−イルブチリルアミノ｝−5−フェニル−ペンチル）−カルバミン酸チアゾール−5−イルメチルエステル（コビシスタット）が粘着性油性物質として得られた。生成物をDCM：MeOH96：4（v／v）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００７１】
あるいは、出発材料コビシスタットを以下の方法により調製することができる：
機械攪拌機および還流冷却器を備えた250mL反応器にカリウム2−［3−（2−イソプロピル−チアゾール−4−イルメチル）−3−メチル−ウレイド］−4−モルホリン−4−イル−ブチレート（4.80g）を装入し、引き続いてMe−THF（10mL）を添加した。得られた混合物にチアゾール−5−イルメチル（（2S，3S）−3−アミノ−1，4−ジフェニルブタン−2−イル）カルバメート塩酸塩（4.22g）、HOBt.H2O（1.79g）およびMe−THF（40mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、−10℃に冷却し、この温度でEDC.HCl（3.45g）を添加し、引き続いてMe−THF（30mL）を添加した。
【００７２】
混合物を22時間にわたって−10℃で攪拌したままにし、その後、これを20℃に加熱し、次いで、10％クエン酸溶液（50g）を添加した。混合物を30分間攪拌し、次いで、相を分離した。有機相を15％KHCO3溶液で2回（85g×2）、次いで、工程用水（30mL）で洗浄した。分離した有機相（54.4g）を減圧下で蒸発させ、次いで、50℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット（7.2g）がガラス状固体として得られた。
【００７３】
［実施例１］
コビシスタット二塩酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）およびメチルtert−ブチルエーテル（「MTBE」）（10ml、20V）を装入した。混合物を還流温度で0.5時間攪拌すると黄色溶液が得られた。次いで、4M HCl／ジオキサン溶液（0.34mL、2.1当量）を滴加すると、白色固体の沈殿が得られた。混合物を周囲温度に冷却し、室温で3時間攪拌し、濾過した。濾過ケークを40℃の真空オーブンで一晩乾燥させると非晶質コビシスタット二塩酸塩が図9に示されるものと類似の形態を有する白色固体（0.50g）として得られた。
【００７４】
［実施例２］
コビシスタット二塩酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g、1当量）およびMTBE（10mL、20V）を装入した。反応混合物を還流で0.5時間加熱および攪拌した。得られた黄色溶液にジオキサン中4M HCl溶液（0.5mL、3.1当量）を同じ温度で滴加すると、固体の沈殿がもたらされた。得られた混合物を熱源の除去によって周囲温度に冷却し、室温で3時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過ケークを50℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット二塩酸塩が図9に示されるものと類似の形態を有するオフホワイト非晶質固体（0.50g）として得られた。
【００７５】
［実施例３］
コビシスタット二塩酸塩の調製
コビシスタット（0.5g）およびMe−THF（20V）を合わせて反応混合物を得た。反応混合物を70℃で0.5時間攪拌すると透明な溶液が得られた。次いで、4M HCl／ジオキサン溶液（0.5mL、3.1当量）を滴加すると、白色固体の沈殿が得られた。混合物を熱源の除去によって周囲温度に冷却し、3時間攪拌し、濾過し、Me−THFで洗浄した。濾過ケークを50℃の真空オーブンで16時間乾燥させるとコビシスタット二塩酸塩が図9に示されるものと類似の形態を有する非晶質白色固体（0.48g）として得られた。
【００７６】
［実施例４］
コビシスタット二塩酸塩の調製
コビシスタット（4.0g）およびMTBE（20V）を混合し、加熱還流した。攪拌を同じ温度で0.5時間継続すると透明な溶液が得られた。次いで、4M HCl／ジオキサン溶液（2.7mL、2.1当量）を滴加すると、白色固体の沈殿が得られた。混合物を熱源の除去によって室温に冷却し、次いで、3時間攪拌した。白色固体を濾過し、MTBEで洗浄した。濾過ケークを40℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット二塩酸塩が図9に示されるものと類似の形態を有する白色粉末（4.40g、＞99％、純度−98.4％）として得られた。
【００７７】
［実施例５］
コビシスタット二塩酸塩の調製
コビシスタット（4.0g）およびMTBE（20V）を混合し、加熱還流した。攪拌を同じ温度で0.5時間継続すると溶液が得られた。得られた溶液を50℃に冷却し、4M HCl／ジオキサン溶液（4.0mL、3.1当量）を滴加すると、固体の沈殿が得られた。混合物を熱源の除去によって周囲温度に冷却し、次いで、3時間攪拌し、濾過し、MTBEで洗浄した。単離した固体を40℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット二塩酸塩が図9に示される形態を有する白色粉末（4.38g、＞99％、純度−97.5％）として得られた。
【００７８】
［実施例６］
（参照）：コビシスタット一塩酸塩の調製
250mL丸底フラスコにコビシスタット（5.1g、1当量）およびMTBE（103mL、20V）を装入した。反応混合物を還流で0.5時間加熱および攪拌した。得られた溶液にジオキサン中4M HCl溶液（1.7mL、1当量）を同じ温度で滴加すると、油性塊の沈殿がもたらされた。得られた混合物を熱源の除去によって周囲温度に冷却し、室温で3時間攪拌すると、粘着性固体の形成がもたらされ、これを濾過によって単離した。濾過ケークを50℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット一塩酸塩が図10に示されるものと類似の形態を有するオフホワイト非晶質固体（4.2g）として得られた。
【００７９】
［実施例７］
（参照）：コビシスタット一塩酸塩の調製（国際公開第2012／151165号パンフレット実施例7による）
コビシスタット（5.0g）を周囲温度でHCl／EtOH3.38％溶液（5.6g）と混合した。得られた混合物の攪拌を15分間継続すると透明な溶液が得られた。次いで、MTBE（68mL）を滴加すると、油性塊の沈殿が得られた。混合物を真空下で約10mlに濃縮した。得られた混合物にMTBE（65mL）を滴加すると、油性塊の沈殿が得られた。攪拌を室温で3時間継続し、溶媒をデカンテーションによって除去した。得られた生成物を40℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット一塩酸塩が図10に示される形態を有する非晶質固体（5.0g、純度−98.6％）として得られた。
【００８０】
［実施例８］
（参照）：コビシスタット一塩酸塩の調製
マグネチックスターラーを備えた50mL丸底フラスコにコビシスタット（1.00g、1.28mmol）およびTHF（5V）を装入した。透明な溶液が観察されるまで、混合物を室温で攪拌した。次いで、4M HCl／ジオキサン溶液（0.3mL、1.42mmol）を一度に添加した。混合物を室温で0.5時間にわたって攪拌し、その後さらなる部分の4M HCl／ジオキサン溶液（0.3mL、1.42mmol）を添加した。次いで、混合物を室温でさらに3時間攪拌した。油性塊が沈殿し、これを濾過し、40℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタットHClが図10に示されるものと類似の形態を有する非晶質オフホワイト固体として得られた。
【００８１】
［実施例９］
コビシスタットメタンスルホン酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）および酢酸エチル（2.5mL、5V）を装入した。混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、メタンスルホネート（0.1mL、2.5当量）を一度に添加した。混合物を室温で5時間攪拌した。油性塊の沈殿が観察された。溶媒をデカントし、捨てた。沈殿した油性塊を40℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタットメタンスルホン酸塩が非晶質オフホワイト固体（0.61g）として得られた。
【００８２】
［実施例１０］
コビシスタットメタンスルホン酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）およびMTBE（10mL、20V）を装入した。混合物を還流温度で0.5時間攪拌すると黄色溶液が得られた。次いで、メタンスルホン酸（0.1mL、2.5当量）を一度に添加した。混合物を周囲温度に冷却し、室温で3時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過ケークを40℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタットメタンスルホン酸塩が非晶質オフホワイト固体（0.56g）として得られた。
【００８３】
［実施例１１］
コビシスタット酢酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）および酢酸エチル（2.5mL、5V）を装入した。混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、酢酸（0.1mL、2.5当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、n−ヘプタン（15ml、30V）を添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、溶媒をデカントし、捨てた。油性塊が沈殿し、これを40℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット酢酸塩が非晶質オフホワイト固体（0.21g）として得られた。
【００８４】
［実施例１２］
コビシスタット酢酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g、1当量）およびMTBE（10mL、20V）を装入して反応混合物を得た。反応混合物を還流温度で0.5時間加熱および攪拌した。得られた黄色溶液に酢酸（0.04mL、1.1当量）のMTBE（1mL、2V）中溶液を同じ温度で一度に添加した。混合物を熱源の除去によって周囲温度に冷却し、攪拌を室温で一晩継続した。次いで、n−ヘプタン（10mL、20V）を一度に添加し、これによって油性塊の沈殿がもたらされた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒をデカントし、捨てて、塊を50℃の真空オーブンで一晩乾燥させるとコビシスタット酢酸塩がオフホワイト非晶質固体（0.45g）として得られた。
【００８５】
［実施例１３］
コビシスタット臭化水素酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）およびMTBE（10mL、20V）を装入して反応混合物を得た。反応混合物を還流温度で0.5時間加熱した。次いで、臭化水素酸（酢酸中33％溶液）（0.12mL、1.1当量）を同じ温度で攪拌しながら滴加した。得られた混合物を熱源の除去によって周囲温度に自然に冷却し、攪拌を3時間継続した。溶媒をデカントし、捨てた。得られた油性塊を50℃の真空オーブンで一晩乾燥させると標記化合物がオフホワイト非晶質固体（0.20g）として得られた。
【００８６】
［実施例１４］
コビシスタットサリチル酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）およびMTBE（7.5mL、10V）を装入して反応混合物を得た。反応混合物を攪拌しながら0.5時間加熱還流した。得られた溶液にサリチル酸（0.1g、1.1当量）を同じ温度で添加した。溶液の攪拌を0.5時間還流で継続し、引き続いて3時間継続して攪拌しながら熱源の除去によって周囲温度に冷却した。得られた沈殿を溶媒のデカンテーションによって単離した。油性塊を50℃の真空オーブンで一晩乾燥させると標記化合物が白色非晶質固体（0.5g）として得られた。
【００８７】
［実施例１５］
コビシスタットサリチル酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）および2−プロパノール（「IPA」）（2.5mL、5V）を装入して溶液を得た。得られた溶液にサリチル酸（0.1g、1.1当量）を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。n−ヘプタン（10mL、20V）を添加することによって、生成物を沈殿させた。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌し、引き続いて溶媒をデカントした。油性塊を40℃の真空オーブンで一晩乾燥させると標記化合物が白色非晶質固体（0.40g）として得られた。
【００８８】
［実施例１６］
コビシスタット硝酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）およびIPA（2.5mL、5V）を装入して溶液を得た。溶液を40℃で0.5時間攪拌した。次いで、硝酸（38％水溶液）（0.12g、1.1当量）を40℃で滴加した。混合物を40℃で0.5時間攪拌し、次いで、これを周囲温度に冷却し、さらに0.5時間攪拌した。n−ヘプタン（10mL、20V）を滴加することによって、生成物を反応混合物から沈殿させた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、生成物をデカンテーションによって単離した。単離した油性塊を50℃の真空オーブンで一晩乾燥させると標記化合物が白色非晶質固体（0.51g）として得られた。
【００８９】
［実施例１７］
コビシスタット硝酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）およびアセトン（2.5mL、5V）を装入した。得られた溶液に硝酸（38％水溶液）（0.21g、1.1当量）を滴加した。混合物を周囲温度で0.5時間攪拌した。n−ヘプタン（10mL、20V）を添加することによって、生成物を沈殿させた。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌し、引き続いて溶媒をデカントした。単離した油性塊を50℃の真空オーブンで一晩乾燥させると標記化合物が白色非晶質固体（0.49g）として得られた。
【００９０】
［実施例１８］
コビシスタット二硝酸塩の調製
50mL丸底フラスコにコビシスタット（0.5g）および2−プロパノール（2.5mL、5V）を装入して反応混合物を得た。得られた反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。溶液に硝酸（38％水溶液）（0.27g、2.5当量）を周囲温度で滴加した。混合物を1時間攪拌した。n−ヘプタン（10mL、20V）を反応混合物に滴加することによって、生成物を沈殿させた。次いで、混合物を室温で3時間攪拌し、生成物を溶媒のデカンテーションによって単離した。単離した油性塊を50℃の真空オーブンで一晩乾燥させると標記化合物が白色非晶質固体（0.53g）として得られた。
【００９１】
［実施例１９］
コビシスタットの一塩酸塩および二塩酸塩の嵩密度の測定
それぞれ実施例7および5により調製したコビシスタット一塩酸塩および二塩酸塩（約0.30g）を圧縮することなく2つのガラスシリンダーに自由に注ぎ入れた。コビシスタット一塩酸塩0.30gがほぼ5mlの体積を充填した一方で、コビシスタット二塩酸塩0.30gは2ml未満の体積を充填した。得られた結果を図12に示す。
【００９２】
［実施例２０］
結晶性カルシウムビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］の調製
メチル（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエートオキサレート］（「CBC8−Meオキサレート」）（10g）を25℃で1時間水（50ml）およびCa（OH）2（2.5g）と攪拌し、次いで、シュウ酸カルシウム塩をHyflowを通して濾過し、水（10ml）で洗浄した。ジイソプロピルエーテル（50ml）を添加し、溶液をDean−Starkで蒸留すると、沈殿が起こった。ジイソプロピルエーテル（50ml）およびメタノール（5ml）を添加し、スラリーを30分間還流し、次いで、25℃に冷却し、15時間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテル（15ml）で洗浄し、50℃で乾燥させるとCaビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］（CBC8−Ca）（7.8g、純度99.7％、光学純度99.7％）が得られた。試料をXRPDによって分析すると図11に示される結晶型が得られた。
【００９３】
［実施例２１］
非晶質カルシウムビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］の調製
CBC8−Meオキサレート（20g）を水（37ml）、ジクロロメタン（「DCM」）（112ml）に溶解し、15％KHCO3（106.8g）を添加した。相を分離し、有機相を水（74ml）で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を水（10ml）に溶解し、Ca（OH）2（1.59g）を添加し、溶液を25℃で1.5時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（100ml）を添加し、溶液をDean−Starkで蒸留すると、沈殿が起こった。混合物を25℃に冷却し、生成物を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテル（30ml）で洗浄し、50℃で乾燥させるとCaビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］（CBC8−Ca）（15.3g、純度99.7％、光学純度99.7％）が得られた。
【００９４】
［実施例２２］
非晶質バリウムビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］の調製
CBC8−Meオキサレート（10g）を水（18.5ml）、DCM（56ml）に溶解し、15％KHCO3（53.4g）を添加した。相を分離し、有機相を水（37ml）で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を水（20ml）に溶解し、Ba（OH）2・8H2O（3.54g）を添加し、溶液を25℃で1時間攪拌し、50℃でジイソプロピルエーテルとの共蒸留によって乾燥させた。ジイソプロピルエーテル（50ml）を添加し、混合物を25℃で15時間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテル（15ml）で洗浄し、50℃で乾燥させると非晶質Baビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］（8.7g、純度99.6％、光学純度99.7％）が得られた。
【００９５】
［実施例２３］
結晶型のカルシウムビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］の調製
例えば、実施例21に記載される方法により調製した非晶質CBC8−Ca塩の試料を80％相対湿度、室温に7日間暴露した。試料をXRPDによって分析すると図11に示される結晶型が得られた。
【００９６】
［実施例２４］
1，3−チアゾール−5−イルメチル［（2R，5R）−5−｛［（2S）−2−［（メチル｛［2−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−4−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］−4−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝−1，6−ジフェニル−ヘキサン−2−イル］カルバメート（コビシスタット）の調製
250mL反応器に、CBC8−Ca（4.58g）、チアゾール−5−イルメチル（（2S，3S）−3−アミノ−1，4−ジフェニルブタン−2−イル）カルバメート塩酸塩（4.22g）およびHOBt.H2O（1.79g）を添加し、引き続いてMe−THF（50mL）を添加して反応混合物を得た。反応混合物を20℃で攪拌し、これにNMP（12.6mL）および工程用水（1.7mL）を添加した。攪拌を2時間継続した。その後、反応混合物を−10℃に冷却し、EDC.HCl（3.45g）、引き続いて冷Me−THF（30mL）を添加した。混合物を−10℃で約22時間攪拌したままにした。HPLCによって反応が完了したとみなされた後、混合物を20℃に加温し、クエン酸の10％溶液（50g）を20℃で添加した。相を分離し、有機相を20℃において15％KHCO3水溶液で2回（2×85g）、引き続いて工程用水（30g）で洗浄した。有機相を回収すると（49.1g）コビシスタット溶液が得られた。直接蒸発によって、または適当な貧溶媒（antisolvent）を適当な固体担体（例えば、シリカもしくはアルミナ）に添加することによる、反応を行った同じ溶媒からの沈殿によって、コビシスタットを単離する。
【００９７】
［実施例２５］
結晶型の化合物メチル（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエートオキサレートの調製
メチル（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエートのメチルイソブチルケトン（MIBK）中溶液（64ml中9.76g）を60℃に加熱し、シュウ酸のMIBK中スラリー（33ml中3g）を溶液に2つに分けて添加した。スラリーを60℃で30分間攪拌し、次いで、室温に冷却し、室温で3時間攪拌した。スラリーを0℃に冷却し、濾過し、MIBK（20ml）で洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１１】
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【図１３】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年8月25日(2015.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］のカルシウム塩。
【請求項２】
ビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］のカルシウム塩の結晶。
【請求項３】
5.2、10.1、16.7、18.5及び21.1° 2θ±0.2°2θのピークを有する粉末X線回折パターン；図11に示される粉末X線回折パターン；並びにこれらのデータの組み合わせの1つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられる、請求項２記載のビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］のカルシウム塩の結晶。
【請求項４】
5.2、10.1、16.7、18.5及び21.1°2θ±0.2°2θのピークを有し、且つ、14.6、20.3、21.8、22.2及び25.0±0.2°2θから選択される1つ、2つ、3つ、4つ又は5つの更なるピークも有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３記載のビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］のカルシウム塩の結晶。
【請求項５】
請求項１記載のビス［（S）−2−（3−（（2−イソプロピルチアゾール−4−イル）メチル）−3−メチルウレイド）−4−モルホリノブタノエート］のカルシウム塩を調製し、それをコビシスタット又は担体に吸収されたコビシスタットに変換することを含む、コビシスタット又は担体に吸収されたコビシスタットの製造方法。
【国際調査報告】
2016504364.tif 000017
2016504364.tif 000018