(57)【要約】本発明は、ＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩及びロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与を通して、アテローム性動脈硬化症を含む、心血管、コレステロール及び脂質関連障害を治療し、及び／または、予防する方法を含む。本発明は、更に、ＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩及びロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
【化１】
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若しくは、その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
５〜２０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項３】
５ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項４】
５ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項５】
１０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項６】
１０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項７】
１５ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項８】
１５ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項９】
２０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び１００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項１０】
２０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項１１】
２０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び３００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の前記医薬組成物。
【請求項１２】
ロスバスタチンの前記薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の前記医薬組成物。
【請求項１３】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
【化２】
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若しくは、その薬学的に許容される塩の治療有効量をそれを必要とする患者に併用投与することを含む、コレステロールまたは脂質関連障害を治療しまたは予防する方法。
【請求項１４】
前記障害が心血管障害である、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記障害が脳血管障害である、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記障害が末梢血管障害である、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記障害が腎血管床障害である、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記コレステロールまたは脂質関連障害が代謝障害である、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１９】
障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２０】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量を併用投与することが、患者のアテローム性動脈硬化症を低下させる、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２１】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量を併用投与することが、患者のアテローム性動脈硬化症の進行を抑制し若しくは遅延させる、請求項１９または請求項２０に記載の前記方法。
【請求項２２】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量を併用投与することが、アテローム体積率、及び／または、総アテローム体積を低下させる、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２３】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量を併用投与することが、患者の主要有害血管イベントの発生率を低下させる、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２４】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、５〜２０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００〜３００ｍｇである、請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２５】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、５ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２６】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、５ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２７】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、１０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２８】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、１０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項２９】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、１５ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３０】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、２０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３１】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、２０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が３００ｍｇである、請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３２】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩が、単一組成物として投与される、請求項１３〜３１のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３３】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩が、別々の組成物として投与される、請求項１３〜３１のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３４】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩が一日に一回投与される、請求項１３〜３３のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３５】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩が一日に二回投与される、請求項１３〜３３のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３６】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩が一日に一回投与され及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩が一日に二回投与される、請求項１３〜３３のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３７】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩での治療の開始時に、前記患者のＨＤＬが、３９ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１３〜３６のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３８】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩を１０〜２０ｍｇ／日及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を２００ｍｇ／日で併用投与する、請求項３７に記載の前記方法。
【請求項３９】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩を２０ｍｇ／日及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を２００ｍｇ／日で併用投与する、請求項３７に記載の前記方法。
【請求項４０】
ロスバスタチンの前記薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである、請求項１３〜３９のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項４１】
コレステロールまたは脂質関連障害を治療し、予防するための医薬品製造における、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４２】
コレステロールまたは脂質関連障害を治療し、予防するための、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量の使用。
【請求項４３】
前記障害が心血管障害である、請求項４２記載の前記使用。
【請求項４４】
前記障害が脳血管障害である、請求項４２記載の前記使用。
【請求項４５】
前記障害が末梢血管障害である、請求項４２記載の前記使用。
【請求項４６】
前記障害が腎血管床障害である、請求項４２記載の前記使用。
【請求項４７】
前記障害が代謝障害である、請求項４２記載の前記使用。
【請求項４８】
前記障害がアテロムーム性動脈硬化症である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項４９】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、患者のアテロムーム性動脈硬化症を低下させる、請求項４８に記載の前記使用。
【請求項５０】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、患者のアテロムーム性動脈硬化症の進行を抑制しまたは遅延させる、請求項４８または請求項４９に記載の前記使用。
【請求項５１】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、アテローム体積率、及び／または、総アテローム体積を低下させる、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項５２】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量を併用投与することが、患者の主要有害血管イベントの発生率を低下させる、請求項４８〜５１のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項５３】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、５〜２０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００〜３００ｍｇである、請求項４２〜５２のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項５４】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、５ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである、請求項４２〜５３のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項５５】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、５ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項４２〜５３のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項５６】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、１０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が１００ｍｇである、請求項４２〜５３のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項５７】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、１０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項４２〜５３のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項５８】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、１５ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項４２〜５３のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項５９】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、２０ｍｇであり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇである、請求項４２〜５３のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項６０】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩が、単一組成物である、請求項４２〜５９のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項６１】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩が、別々の組成物である、請求項４２〜５９のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項６２】
前記治療または予防が、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を一日に一回投与することを含む、請求項４２〜６１のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項６３】
前記治療または予防が、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を一日に二回投与することを含む、請求項４２〜６１のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項６４】
前記治療または予防が、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩を一日に一回投与し及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩を一日に二回投与することを含む、請求項４２〜６１のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項６５】
前記治療または予防が、ＨＤＬのベースラインが３９ｍｇ／ｄＬ未満である患者で実施される、請求項４２〜６４のいずれか１項に記載の前記使用。
【請求項６６】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、１０〜２０ｍｇ／日であり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇ／日である、請求項６５に記載の前記使用。
【請求項６７】
ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が、２０ｍｇ／日であり及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン若しくはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が２００ｍｇ／日である、請求項６５に記載の前記使用。
【請求項６８】
ロスバスタチンの前記薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである、請求項４２〜６７のいずれか１項に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／８６８,３８６号の優先権を主張し、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれたものとする。
【０００２】
本開示は、ロスバスタチン：［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］、若しくはその薬学的に許容される塩、及びＲＶＸ−２０８：［２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン］、若しくはその薬学的に許容される塩を使用する併用療法を通してアテローム性動脈硬化症及びその関連障害を治療、及び／または、予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
心血管疾患（ＣＶＤ）は、西洋諸国での罹病率及び死亡率の主要な原因である。ＣＶＤの根本的な原因は、アテローム性動脈硬化症、すなわち、動脈にコレステロールが蓄積し、アテローム硬化性プラークを形成することによる動脈の硬化及び狭窄である。それは、冠状動脈、脳及び末梢（足及び腕）を包含する身体のすべての血管床に存在するが、限定されない。アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、痴呆、認知障害、腎疾患及び末梢動脈疾患などの疾患を引き起こす原因である。
【０００４】
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の高い血清レベルが、アテローム性動脈硬化症の誘起及び進行の原因であるが、一方で高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の高い血清レベルは、アテローム性動脈硬化症の予防または退縮にも関係することが十分に認められている。Ｔ．  Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｓｔｕｄｙ”  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ６２：７０７−７１４（１９７７）；Ｇ，Ａｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｍｕｎｓｔｅｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ（ＰＲＯＣＡＭ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ａｔ  ８  Ｙｅａｒｓ”Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９（Ａ）：Ａ２−Ａ１１（１９９８）。
【０００５】
現在、様々な治療の選択肢が、ＣＶＤ及びＣＶＤと関連のある病態並びに異常なコレステロールレベルの治療で使用されている。多くのこれらの治療の選択肢は、コレステロールレベル、特にＬＤＬレベルを低下させることによって機能する。これらの治療オプションで最も普及し及び有効なものは、コレステロール生合成を阻害し、動脈プラークの蓄積を予防する部類の化合物であるスタチンである。スタチンの投与により、ＬＤＬレベルは低下し、実質的に、冠動脈イベントと冠動脈死を減少することが示されている。Ｔ．Ｒ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｉｎ  ４４４４  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ（４Ｓ）”  Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１３８３−１３８９（１９９４）。しかしながら、スタチン単体の治療は、ＣＶＤを完全に治療するには不十分であり、実質的な残存リスクが存在する。Ｐ．Ｌｉｂｂｙ，“Ｔｈｅ  Ｆｏｒｇｏｔｔｅｎ  Ｍａｊｏｒｉｔｙ：Ｕｎｆｉｎｉｓｈｅｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４６（７）：１２２５−１２２８（２００５）。その結果として、より効果的な心血管イベントの減少を達成するために、現在の治療法を補う新しい治療戦略を開発する必要がある。
【０００６】
最近の治療アプローチの１つは、ＨＤＬまたはＨＤＬの主要タンパク質成分であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）のレベルを上昇させてコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）を促進している。アテローム性動脈硬化症におけるＨＤＬの保護効果は、ＲＣＴや、血管ＬＤＬ蓄積、炎症、酸化、内皮損傷、及び血栓症の抑制によるもので、［Ｅ．Ａ．Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、  ａｎｄ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ”  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ.３２：２８１３−２８２０（２０１２）］は、この残存リスクに対処するためにＨＤＬを増加させる治療法の必要性を支持している。ＨＤＬを増加させる治療オプションとしては、ナイアシン、フィブラート、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、ＣＥＴＰ阻害剤などが挙げられる。更に、ＨＤＬ粒子の機能性がＨＤＬレベルと同様に重要であることが、次第に明らかになっている。Ａ．Ｖ．Ｋｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ｃａｐａｃｉｔｙ，  Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”  Ｎ．Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ，３６４：１２７−３５（２０１１）。結果として、ＨＤＬを増加させるが、特にＨＤＬの機能性を高めて、心血管イベントのより効果的な減少を達成させる新しい治療方法を開発する重要な必要性が存在する。
【０００７】
動脈壁イメージングは、心血管疾患を治療する療法のための臨床開発計画にますます組み込まれてきている。血管内超音波法（ＩＶＵＳ）の開発は、高周波数超音波振動子による冠状動脈内のイメージングを可能にしている。これにより、動脈壁の全厚に関する高分解能イメージが生成され、全範囲のアテローム性動脈硬化症の視覚化が可能になる。その結果として、ＩＶＵＳにより、アテローム性動脈硬化のプラーク面積を正確に定量化することが可能となり、したがって、治療の前後に、アテローム体積率（ＰＡＶ）または総アテローム体積（ＴＡＶ）を測定することにより疾患進行に関する薬物療法の影響を評価する機会が提供される。Ｓ．Ｂｒｕｇａｌｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＮＩＲＳ  ａｎｄ  ＩＶＵＳ  ｆｏｒ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ”  ＪＡＣＣ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ４（６）：６４７−６５５（２０１１）。ＩＶＵＳを使用する治験では、冠状動脈のアテロームに対する療法の有益な効果（予防または退縮）を明らかにすることができる。Ｓ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ，“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｂｕｒｄｅｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４７（１０）：１９６７−１９７５（２００６）。更に最近では、連続ＩＶＵＳイメージングを使用した治験からの知見により、スタチン療法及びＨＤＬ療法の利点に関する重要な洞察が得られている。
【０００８】
プラバスタチン４０ｍｇ、アトルバスタチン８０ｍｇ、エナラプリル２０ｍｇ、アムロピピン１０ｍｇ、パクチミブ１００ｍｇまたはロスバスタチン４０ｍｇで治療された４地域でのＩＶＵＳ治験の１４５５例のＣＶＤ患者の事後解析では、プラーク進行に関するスタチンの有益な効果を示した。この治験では、ＰＡＶの年間の自然な進行率が、平均して約０．６％であることを示した。Ｓ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔａｔｉｎｓ，Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”  ＪＡＭＡ  ２９７（５）：４９９−５０８（２００７）。一治験（ＲＥＶＥＲＳＡＬ）では、最高用量のプラバスタチン（１日４０ｍｇ）による２年間の治療を、最高用量のアトルバスタチン（１日８０ｍｇ）と比較した。その結果は、プラバスタチン（ＰＡＶの中央値変化＝＋１．６％）及びアトルバスタチンの両方ともアテローム性動脈硬化症を退縮させない（ＰＡＶの中央値変化＝＋０．２％）ことを示した。Ｓ．Ｅ．Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｌｉｐｉｄ−Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ”ＪＡＭＡ  ２９１（９）：１０７１−１０８０（２００４）。
【０００９】
別の治験（ＳＡＴＵＲＮ）では、最高用量のロスバスタチン（１日４０ｍｇ）による２年間の治療を、最高用量のアトルバスタチン（１日８０ｍｇ）と比較した。両方の治療計画は、アテローム性動脈硬化症を退縮させることを示した（それぞれのＰＡＶの中央値変化は−１．２２％及び−０．９９％）。Ｓ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｏｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ”Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３６５：２０７８−２０８７  （２０１１）。
【００１０】
別の治験（ＡＳＴＥＲＯＩＤ）では、最高用量のロスバスタチン（１日４０ｍｇ）による２年の治療が、アテローム性動脈硬化症の全体的な退縮を示した（ＰＡＶの中央値変化＝−０．７９％）。低ＨＤＬの患者、最も心血管イベントのリスクのある患者、及び治療中の平均ＨＤＬ−Ｃが４０ｍｇ／ｄＬ未満と定義される患者のサブグループにおいて、ロスバスタチンによる治療は、ベースラインからＰＡＶの中央値を−１．３％低下させた。Ｓ．Ｅ．Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｖｅｒｙ  Ｈｉｇｈ−Ｉｎｔｅｎｓｉｆｙ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｔｈｅ  ＡＳＴＥＲＯＩＤ  Ｔｒｉａｌ”  ＪＡＭＡ  ２９５（１３）：１５５６−１５６３（２００６）。最高用量のスタチンは、長期間（２年以上）にわたって、アテローム性動脈硬化症を予防し及び退縮させた。しかしながら、これらの用量は、しばしば、患者によっては忍容性ではなく、ミオパチー及び腎イベントを含む幾つかの副作用を引き起こす。Ｖ．Ｍ．Ａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋｓ  ａｎｄ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”  Ｄｒｕｇｓ  ７３（１０）：１０２５−１０５４（２０１３）。したがって、短期間でアテローム性動脈硬化症を退縮しながら、より低用量で及びより忍容性の良好な用量で患者を治療する必要がある。
【００１１】
ＭＩＬＡＮＯ治験では、リン脂質とともに製剤化されたＡｐｏＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏを、１５及び４５ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で１週間に一回注射する６週間の治療により、ベースラインから合算して−１．０６％のＰＡＶ退縮を示した。Ｓ．Ｅ．Ｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＡｐｏＡ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏ  ｏｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ”  ＪＡＭＡ  ２９０（１７）：２２９２−２３００（２００３）。ＥＲＡＳＥ治験では、野生型ＡｐｏＡ−Ｉ／リン脂質粒子が６週の間、週に１回注射され、同様な結果が見出された。Ｊ．Ｃ．Ｔａｒｄｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ”ＪＡＭＡ  ２９７（１５）：１６１５−１６８２（２００７）。この治験では、ＨＤＬ療法がスタチンに比べ、アテローム性動脈硬化症の減少に潜在的に強い効果を有し、そして作用発現が速いことを示した。この後者の作用は、二次予防で特に重要である。なぜならば、２回目の心血管イベントは、ＣＶＤの患者では、最初の心血管イベントの直後に起こることが知られているからである。
【００１２】
この背景を考えると、アテローム性動脈硬化症とＣＶＤイベントとの間の関連には疑いの余地もない。結果として、アテローム性動脈硬化症を退縮させる治療は、高リスク患者においてＣＶＤ及び血管イベントを予防する観点から大変興味深い。このように、アテローム性動脈硬化症を退縮させる治療に関する継続した必要性が存在するのは、それらの治療がＣＶＤ及び血管イベントを予防するのに重要であるからである。
【００１３】
スタチン剤の投与量を減らすことで最大限の有益性を得ることができる、アテローム性動脈硬化症及び関連障害を治療し、及び／または、予防するニーズも存在する。すべてのスタチンは、幾つかの望ましくない副作用、例えば、筋肉痛、及び／または、筋力低下、筋損傷（横紋筋融解症（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｏｙｓｉｓ））、消化器疾患（例えば、悪心、ガス、下痢、便秘、腹痛など）、頭痛、記憶喪失または錯乱、２型糖尿病を発症するリスクの増大、肝障害及び場合によっては、腎不全と関連性がある。これらの副作用のいずれかを招くリスクは、スタチン用量の増加と共に増大する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−６−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］（「ロスバスタチン」）若しくはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（「ＲＶＸ−２０８」）若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、並びに、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩）との組成物、及び／または、組み合わせによる治療方法を提供して、アテローム性動脈硬化症の退縮を促進し、及び／または、スタチンの利点を最大化し、投与されるスタチン投与量をより少なくし、その結果として、スタチン療法の望ましくない副作用を最小限に抑えることにより、これらの必要性の両方を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
ＲＶＸ−２０８
ＡｐｏＡ−Ｉの内因性合成を増加させる治療戦略は、ＨＤＬ機能及びＲＣＴを促進するための新規の療法の開発において、依然として関心が持たれている。ＲＶＸ−２０８は、転写の上方制御により、ＡｐｏＡ−Ｉレベルを増加させる新規な小分子の部類に属している。ＡｐｏＡ−Ｉを増加させることにより、ＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩による治療が、ＨＤＬ及びＲＣＴを増加させ、アテローム性動脈硬化プラークが動脈から転送され、肝臓により身体から除去される生来のプロセスを介して、アテローム性動脈硬化プラークを除去することを可能にする。
【発明の効果】
【００１６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ＲＶＸ−２０８は、ＡｐｏＡ−Ｉ及びＨＤＬ、並びに、プレベータＨＤＬ及びアルファ−ＨＤＬ粒子を含むＨＤＬの機能性粒子の血漿レベルを増加させることが示されている。参照、例えば、Ｄ．  Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“ＲＶＸ−２０８：ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｈａｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ−I  ａｎｄ  ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．５５（２３）：２５８１−２５８９（２０１０）。これらのデータは、ＲＶＸ−２０８が、心血管疾患の治療で有用性を有し得る「機能性ＨＤＬ」を誘導できることを示している。
【００１７】
ＲＶＸ−２０８の化学名は、２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンであり、その構造式は：
【化１】
2016528275.tif 000003
である。ＲＶＸ−２０８の実験式は、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５であり、分子量は、３７０．４１である。
【００１８】
ロスバスタチン
ロスバスタチンのカルシウム塩（ロスバスタチンカルシウム：ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として上市されている）は、経口投与用の合成脂質低下剤である。ロスバスタチンカルシウムの化学名は：ビス[（Ｅ）−７−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−[メチル（メチルスルホニル）アミノ]ピリミジン−５−イル]（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩であり、ロスバスタチンカルシウムの構造は：
【化２】
2016528275.tif 000004
である。ロスバスタチンカルシウムの実験式は、（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏ６Ｓ）２Ｃａであり、分子量は、１００１．１４である。
【００１９】
ロスバスタチン、及びその薬学的に許容される塩、特にそのカルシウム塩は、３―ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａを、コレステロール前駆体であるメバロネートに転換する律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の選択的阻害剤である。ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究は、ロスバスタチン、特に、ロスバスタチンカルシウムが、細胞表面上の肝臓ＬＤＬ受容体の数を増加させてＬＤＬの取り込み及び異化を強化することにより、その脂質修飾効果を生み出すことを示した。
【００２０】
ＲＶＸ−２０８及び２種のスタチンの１つ、ロスバスタチンまたはアトルバスタチンを含む標準治療薬剤で治療された冠動脈疾患の既往歴を有する患者における６ヵ月の介入治験は、血管内超音波（ＩＶＵＳ）により評価されるように、試験参加者の冠状動脈におけるアテローム性動脈硬化症の統計的に有意な改善を示した。また、本治験は、主要有害血管（例えば心臓血管）イベントの発生率の低下も示した。ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンによる治療の効果は、ロスバスタチン若しくはアトルバスタチン単体による治療効果またはＲＶＸ−２０８及びアトルバスタチンによる治療効果に比べて、驚異的で、有意により良好であった。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】中央値未満のＨＤＬ値（レーン１）、または中央値超えＨＤＬ値（レーン３）で治験を開始した、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与された患者；及び中央値未満のＨＤＬ値（レーン２）、または中央値超えＨＤＬ値（レーン４）で治験を開始した、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬ中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ、Ｎは患者数である。ロスバスタチン投与量＝５、１０、または２０ｍｇ。アトルバスタチン投与量＝１０、２０、または４０ｍｇ。
【図２】ＲＶＸ−２０８＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意の濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者（治験開始時のＨＤＬ値は問わない）（レーン２及び３）；及び、中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者（レーン４及び５）における、アテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図３】ＲＶＸ−２０８＋任意の濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意の濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者（治験開始時のベースラインＨＤＬ値は問わない）（レーン２及び３）；及び中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンを投与された患者における総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図４】ＲＶＸ−２０８＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；プラセボ＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びプラセボ＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン２）；ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（治験開始時のベースラインＨＤＬ値は問わない）（レーン３〜６）；及び中央値未満のＨＤＬ値を有し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン７〜１２）におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図５】ＲＶＸ−２０８＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン１）；プラセボ＋任意濃度のロスバスタチンを投与された患者及びプラセボ＋任意濃度のアトルバスタチンを投与された患者（レーン２）；及びＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（ベースラインＨＤＬ値は問わない）（レーン３〜６）；及び、中央値未満のＨＤＬを有し、ＲＶＸ−２０８＋特定濃度のロスバスタチンまたはプラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン７〜１２）における、総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【図６】図６Ａはロスバスタチンのみを投与された患者と、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者の主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の割合を比較した図を示す。図６Ｂはアトルバスタチンのみを投与された患者と、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与された患者の主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の割合を比較した図を示す。ロスバスタチン投与量＝５、１０または２０ｍｇ。アトルバスタチン投与量＝１０、２０、または４０ｍｇ。
【図７】ロスバスタチンのみを投与された患者及びアトルバスタチンのみを投与された患者（レーン１）；ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者及びＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与された患者（レーン２）；中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン３）；及び中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者における主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の割合を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。ロスバスタチン投与量＝５、１０または２０ｍｇ。アトルバスタチン投与量＝１０、２０または４０ｍｇ。
【図８】中央値未満のＨＤＬ値で治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン１）；または、種々の用量でＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与された患者（レーン２〜４）におけるアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値の変化を示す。ベースライン時のＨＤＬの中央値＝３９ｍｇ／ｄＬ。Ｎは患者数である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ＲＶＸ−２０８、及び標準的な治療薬であるロスバスタチンまたはアトルバスタチンによる６ヵ月の介入治験を行った。治験の選択基準は、男性でベースライン時のＨＤＬ値＜４０、女性でベースライン時のＨＤＬ値＜４５であり、両値ともに臨床ガイドラインによると低いとみなされる。本治験は、ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンの投与により、ＩＶＵＳを用いた冠状動脈のアテローム測定値で統計的に有意に改善することを示す。また、本治験では、主要有害血管イベントの発生率の低下も示す。驚くべきことに、ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンの組み合わせで治療された患者では、ＲＶＸ−２０８及びアトルバスタチンまたはアトルバスタチン若しくはロスバスタチンのみを受け入れたグループと比較して、アテローム性動脈硬化症がより明白に及び早急に（６ヵ月）退縮することが見出された。
【００２３】
ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンの６ヵ月の効果を、総アテローム体積（ＴＡＶ）及びアテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値に関して、ＩＶＵＳを使用して定量化した。その併用療法は、アテローム性動脈硬化症の進行を止めるだけでなく、有意な退縮ももたらした。ＲＶＸ−２０８（２００ｍｇ）＋ロスバスタチン（２０ｍｇ）を併用量で投与したときに、最大量の退縮が観察され、ＴＡＶは、−１５．９４ｍｍ３及びＰＡＶは、−２．０４％（ｎ＝１６）となった。
【００２４】
６ヵ月の治療期間中に、ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンで治療されたすべての患者、特にベースライン時のＨＤＬが＜３９ｍｇ／ｄＬの患者において、ＩＶＵＳによるアテローム性動脈硬化症負荷の指標（ＰＡＶ及びＴＡＶ）に対する、この相乗的な退縮効果は、予想外で驚くべきものだった。同様の効果が、ＲＶＸ−２０８及びアトルバスタチンとの組み合わせでは見られなかったという事実を考慮すると、更に驚くべきことである。ＲＶＸ−２０８及びロスバスタチンの両方で治療される場合、ベースライン時のＨＤＬが低い患者（ＨＤＬ＜４０の男性及びＨＤＬ＜４５の女性）でＣＶＤイベントの減少も観察されたことは、アテローム性動脈硬化症の強い退縮が見られたことと合致している。
【００２５】
従って、本発明は、ロスバスタチン、若しくはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、ＲＶＸ−２０８、若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量を併用投与することにより、アテローム性動脈硬化症疾患及び他のコレステロール関連または脂質関連の障害を治療し、及び／または、予防する方法を提供する。ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］は、通常はカルシウム塩として処方されるが、本発明の組成物と併用療法で使用するために他の塩形態も企図される。
【００２６】
アテローム性動脈硬化症及びコレステロールまたは脂質関連の他の障害に関する言及は、ＬＤＬ若しくはＨＤＬの異常値により影響されるか、またはそれに関連する疾患及び障害または血管内のプラーク蓄積により生じる疾患及び障害を包含することを意味する。これらの疾患及び障害は、循環器系に影響を及ぼし、心血管疾患、末梢血管疾患（または末梢動脈疾患）、腎血管床疾患及び脳血管疾患が挙げられる。本発明の組成物及び組み合わせで治療され得る典型的な疾患及び障害としては、急性冠症候群、狭心症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、頸動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈プラーク安定化（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｐｌａｑｕｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅａｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、家族性複合型高脂血症、低アルファリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血再灌流障害、虚血性心疾患、心臓虚血、メタボリックシンドローム、多発脳梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再灌流障害、再狭窄、腎動脈アテローム硬化症、リウマチ性心疾患、脳卒中、血栓性障害、一過性脳虚血発作及びアルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常、肥満、糖尿病、シンドロームＸ、勃起障害、多発性硬化症、パーキンソン病及び炎症性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される「治療」または「治療すること」は、疾患若しくは障害、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を指す。一実施形態では、「治療」または「治療すること」は、必ずしも対象により識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体指標の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の進行を抑制することを指し、身体的には、例えば、識別可能な症状の安定化、生理的には、例えば、身体指標の安定化、またはその両方を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。例えば、コレステロール障害を治療することに、血中コレステロールレベルを低下させることを含んでもよい。
【００２８】
本明細書で使用される「予防」または「予防すること」は、特定の疾患若しくは障害、またはそのような疾患若しくは障害の症状が発症するリスクの低下を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「患者」は、治療、観察、または試験の対象であった、または対象になり得る哺乳類などの動物を指す。本明細書に記載する方法は、ヒトの療法及び動物への適用の両方に有用であり得る。一実施形態では、その対象は、ヒトである。
【００３０】
「主要有害血管イベント」（ＭＡＶＥ）は、心血管疾患、脳血管性疾患、腎床血管疾患、及び／または、末梢血管系に一般的に影響を及ぼす疾患の過程で引き起こされる有害事象を指す。これらのイベントとしては、死、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術の介入処置（例えば、ステントの移植など）、重症虚血肢、急性冠症候群、心不全及び血管関連入院加療が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
用語「薬学的に許容される塩」は、その生物学的特性を保持し、薬剤の使用に対して有毒ではない、またはそうでなければ望ましくない、ＲＶＸ−２０８またはロスバスタチンの任意の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で公知の種々の有機及び無機対イオンから誘導することができ、例えば：（１）有機酸または無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及び同様な酸で形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオン、または、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛及び水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアにより置換される際に形成されるか、または（ｂ）有機塩基、例えば、脂肪族アミン、脂環式アミン若しくは芳香族有機アミン、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ν，Ν′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに、配位結合する際に形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、更に、例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム塩など、そして化合物が塩基性官能基を含有する場合には、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される用語「併用投与」及びその同族語は、ＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩及びロスバスタチン若しくはロスバスタチンの薬学的に許容される塩を、単一剤形（例えば、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン、（若しくは、その薬学的に許容される塩）の両方を含む本発明の組成物）の一部分としてまたは別々の複数の剤形として一緒に投与することを指す。あるいは、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）を、ロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えば、カルシウム塩）の投与前に、投与に続けて、または投与後に、投与することができる。そのような併用療法治療では、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えば、カルシウム塩）は、従来法により投与される。ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の患者に対する併用投与は、どちらかの治療剤、任意の他の治療剤を、治療過程中の別の時間に、患者に対して別々に投与することを排除しない。
【００３３】
従って、本発明の１つの態様は、１つ若しくはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または、賦形剤と一緒に、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の両方を含む組成物を提供する。本発明の別の態様は、ＲＶＸ−２０８（またはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の別々の剤形を提供し、ここで、ＲＶＸ−２０８化合物及びロスバスタチン化合物は、互いに組み合わされる。本明細書で使用される用語「互いに組み合わされる」は、別々の剤形が、一緒に販売され、そして（互いに２４時間未満の時間内で、逐次または同時に）投与されることが意図されていることが容易に明らかとなるように、別々の剤形が一緒に包装されているか、または互いに結合されていることを意味する。本発明の別の態様では、療法で使用するために、特に、アテローム性動脈硬化症の治療のために、ロスバスタチンに加えて、ＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または、賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
医薬組成物
ある特定の実施形態では、経口投与のために、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を、共にまたは個別に製剤化する。経口投与に適した製剤は、粉末または顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油若しくは油中水のエマルジョンとして、所定量の本開示化合物をそれぞれ含有する、カプセル剤、内服用錠剤（ｃａｃｈｅｔ）、口腔用錠剤、錠剤または貼付錠などの個別単位で提供することができる。そのような製剤は、活性化合物として本開示の少なくとも一つの化合物及び（１つ若しくはそれ以上の補助成分を構成し得る）担体または賦形剤とを組み合わせるステップを包含する薬学の任意の適切な方法により調製することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性があるという意味で許容できるものでなければならず、及び服用者に有害であってはならない。担体は、固体若しくは液体またはその両方であってもよく、活性化合物として本明細書に記載されている少なくとも一つの化合物と共に、単回服用量の製剤に製剤化することができ、例えば、約０．０５％〜約９５重量％の少なくとも一つの活性化合物を含有することができる錠剤に製剤化することができる。他の薬理活性物質も存在してもよい。本開示の製剤は、本質的に成分を混合することから成る、薬学のいずれか公知の技術により製造することができる。
【００３５】
固体組成物のために、従来の無毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを包含する。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば、本明細書に記載されている少なくとも一つの本開示の活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、賦形剤中で、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール中で、溶解または分散させ、それにより、溶液、軟膏または懸濁液を形成させることにより調製することができる。一般的に、適切な製剤は、少なくとも一つの本開示の活性化合物を、液体若しくは微粉化した固体担体またはその両方と一緒に、均一に及び密接に混合し、次いで、必要であれば、その生成物を成形することにより調製することができる。例えば、錠剤は、一つ若しくはそれ以上の補助的な成分と任意に併用できる本開示の少なくとも一つ化合物の粉末または顆粒を圧縮し、または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／または、単数若しくは複数の界面活性剤／分散剤と任意に混合できる自由流動形態、例えば、粉末または顆粒形態の本開示の少なくとも一つの化合物を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、本開示の少なくとも一つの化合物の粉末形態を不活性液体希釈剤で湿潤させる適切な機械で成形することにより、作製することができる。
【００３６】
頬側（舌下）投与に適切な製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカント中に、本開示の少なくとも一つの化合物を含むバッカル錠、並びに、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアラビアゴム中に前記の少なくとも一つの化合物を含む舌下錠が挙げられる。
【００３７】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与様式、及び処方する医師の判断によって左右され得る。例えば、投薬スケジュールは、約１００〜３００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩、及び５〜２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩の投与量でカプセル化した単数若しくは複数の化合物を、１日１回または１日２回投与することを含んでもよい。
【００３８】
別の実施形態では、例えば、月単位または年単位で、カプセル化化合物の１用量の間欠投与を用いることができる。カプセル化は、作用部位への接近を促進し、活性成分の併用投与を可能にし、理論的には相乗効果を生む。標準的な投与計画にしたがって、医師は容易に最適投与量を決定し、そのような投与量を達成するための投与を容易に変更できるであろう。
【００３９】
本明細書開示の化合物または組成物の治療有効量は、化合物の治療有効性により判断することができる。しかしながら、投与量は、患者の必要量、治療される状態の重症度及び使用される化合物により変更がすることができる。一実施形態では、開示化合物の治療有効量は、最大血漿濃度を達成するのに十分である。予備用量は、例えば、動物試験に基づき決定され、ヒト投与のための投与量のスケーリングは、当該技術分野の実践に基づき行われる。
【００４０】
本発明の具体的な実施形態は、１００〜３００ｍｇ／日のＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５〜２０ｍｇ／日のロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を併用投与することを含む。ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）のこれらの投与量を、単一の組成物として、１日１回または１日２回に分けて投与することができる。あるいは、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の１日投与量を、別々の組成物として１日１回または１日２回に分けてもよい。そのような場合は、組成物は、同時にまたは逐次投与することができる。幾つかの実施形態では、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）の１日投与量を、１日２回で投与しながら、ロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を１日１回で投与してもよい。幾つかの実施形態では、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）の投与量は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇ／日であり、そしてロスバスタチン（またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）の投与量は、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇ／日である。
【００４１】
本発明の具体的な実施形態は、１００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５ｍｇのロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えば、カルシウム塩）を含む医薬組成物を提供する。代替の実施形態では、１００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５ｍｇのロスバスタチンは別々の組成物中に存在する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、２００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩）を含む。代替の実施形態では、２００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくはその薬学的に許容される塩）、及び５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのロスバスタチンは、別々の組成物中に存在する。
【００４２】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び１００ｍｇのＲＶＸ−２０８、若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４３】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４４】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇのロスバスタチン、例えば、ロスバスタチンカルシウム若しくはその薬学的に許容される塩、及び１００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４５】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１５ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び１００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、１５ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４８】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム及び１００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４９】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及び２００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５０】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇのロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及び３００ｍｇのＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５１】
幾つかの実施形態では、以下に記載の本発明方法のいずれかで説明するように、上記の本発明の組成物、または組成物の組み合わせのいずれかを使用して、アテローム性動脈硬化症、または他のコレステロール関連若しくは脂質関連の疾患若しくは障害を治療し、または予防することができる。
【００５２】
治療方法
本発明は、本明細書に記載のように、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）の治療有効量を併用投与することにより、アテローム性動脈硬化症、及び他のコレステロール関連若しくは脂質関連の疾患を治療し、及び／または、予防する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及びロスバスタチン（若しくはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を併用投与することにより、患者において、アテローム性動脈硬化症を減少させる方法、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる方法、ＭＡＶＥを減少または予防する方法、アテローム体積率を低下させる方法；及び／または、総アテローム体積を減少させる方法を包含する。ある特定の実施形態では、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を併用投与して、ロスバスタチン若しくはロスバスタチンカルシウム単体の投与に比べて、より効果的にアテローム性動脈硬化症の進行を停止させることができる。幾つかの実施形態では、ＲＶＸ−２０８（若しくはその薬学的に許容される塩）及びロスバスタチン（若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム）の併用投与は、患者においてアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらす。
【００５３】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物及び方法で治療し、または予防することができる障害としては、心血管疾患、末梢血管疾患、腎血管床疾患及び脳血管疾患が挙げられる。幾つかの実施形態では、本発明の組成物及び方法で治療し、または予防することができる障害としては、冠状動脈アテローム性硬化症及び動脈プラークの蓄積と関連のある代謝性疾患が挙げられる。
【００５４】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、ＲＶＸ−２０８の１日２回投与、及びロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム）の１日１回投与を含む。
【００５５】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５ｍｇのロスバスタチン（若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム）を、単一製剤で、１日１回または２回投与することを含む。代替の実施形態では、ＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５ｍｇのロスバスタチン（若しくはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を、本発明の方法で別々に投与する。そのような実施形態では、ＲＶＸ−２０８（若しくはその薬学的に許容される塩）及び５ｍｇのロスバスタチン（若しくはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）は、同時に、または逐次投与することができる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５、１０、１５、２０ｍｇのロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を含む単一組成物を、１日１回または２回投与することを含む。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、１００、１５０、２００、２５０、または３００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくはその薬学的に許容される塩）、及び５、１０、１５または２０ｍｇのロスバスタチン（若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム）を含有する別々の組成物を投与することを含む。より具体的な実施形態では、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症を治療するために、１日１回、例えば、単一の組成物として、または別々の組成物として、２００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）、及び５、１０、１５、または２０ｍｇのロスバスタチン（若しくは、その薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム）を投与することを含む。代替の実施形態では、本発明の方法は、１００ｍｇのＲＶＸ−２０８（若しくは、その薬学的に許容される塩）を１日２回投与すること、及び５、１０、１５、または２０ｍｇのロスバスタチン（若しくはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム）を１日１回投与することを含む。
【００５７】
本発明方法の幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウムの治療有効量は５ｍｇであり、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量は１００ｍｇである。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００５８】
本発明方法の幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウムの治療有効量は５ｍｇであり、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００５９】
本発明方法の幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウムの治療有効量は１０ｍｇであり、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量は１００ｍｇである。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００６０】
本発明方法の幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウムの治療有効量は１０ｍｇであり、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００６１】
本発明方法の幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウムの治療有効量は１５ｍｇであり、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【００６２】
本発明方法の幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウムの治療有効量は２０ｍｇであり、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量は２００ｍｇである。
【００６３】
本発明方法の幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウムの治療有効量は２０ｍｇであり、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量は３００ｍｇである。
【００６４】
上記の各実施形態を包含する幾つかの実施形態では、本発明の方法は、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム及びＲＶＸ−２０８、若しくはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与することを含む。上記の実施形態のいずれかを包含する幾つかの実施形態では、ロスバスタチン若しくはその薬学的に許容される塩、例えば、ロスバスタチンカルシウム、及びＲＶＸ−２０８若しくはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
【実施例】
【００６５】
ＡＳＳＵＲＥ  Ｉ（冠動脈アテローム退縮評価のためのＡｐｏＡ−Ｉ合成刺激及び血管内超音波）治験は、血管内超音波診断法によって決定される通り、ＲＶＸ−２０８による冠状動脈のプラーク変化を評価するための、第二相多施設共同、二重盲検、無作為化、並行群間、プラセボ対照比較治験であった。
【００６６】
その治験は、臨床徴候のために冠動脈造影を必要とする低ＨＤＬ−ｃレベルの患者に１日用量２００ｍｇのＲＶＸ−２０８、または対応するプラセボを毎日投与する、治療期間が２６週（または６ヵ月）のプラセボ対照二重盲検２群並行群間（割り付け比３：１）試験であった。全部で３２４人の患者が参加した。
【００６７】
ＡＳＳＵＲＥ  Ｉ治験は、スタチンを包含するが、それに限定されない標準的な背景療法に加えて、血管内超音波法（ＩＶＵＳ）を使用して評価した場合に、冠動脈疾患、及び低ＨＤＬ−ｃレベルを有する患者に投与した際の、冠動脈アテローム性動脈硬化疾患に関する、ＲＶＸ−２０８によるＡｐｏＡ−Ｉ合成の早期効果を特徴づけるために設計された。
【００６８】
目的は、低レベルのＨＤＬ−ｃを有し、及び臨床徴候のために血管造影を必要とする冠動脈疾患の患者のアテローム体積率（ＰＡＶ）、及び総アテローム体積（ＴＡＶ）を測定することにより、冠状動脈アテローム性硬化巣の量変化に関するＲＶＸ−２０８の効果を評価することであった。ＡＳＳＵＲＥ治験のための選択基準は、男性でベースラインＨＤＬ＜４０、女性でベースラインＨＤＬ＜４５であり、その両者共に臨床ガイドラインに基づき低いと考えられる。すべての患者の中央値ベースラインＨＤＬは、３９ｍｇ／ｄＬであった。
【００６９】
ベースライン時のＨＤＬが、中央値未満（＜３９ｍｇ／ｄＬ）の患者、及びＨＤＬが中央値を超える（＞３９ｍｇ／ｄＬ）の患者において、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療された患者と比較した場合のＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療された患者のアテローム体積率（ＰＡＶ）変化を測定した。図１は、中央値未満のＨＤＬで治験開始した患者では、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療された患者でＰＡＶが０．１９％増加したのに対して、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療された患者では、ＰＡＶが１．４３％減少したことを示している。中央値を超えるＨＤＬで治験を開始した患者では、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療された患者で、ＰＡＶが０．１４％増加したのに対して、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療された患者では、ＰＡＶが０．２７％減少したことを示している。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンによる治療は、ベースライン時のＨＤＬレベルとは無関係に、冠状動脈のアテローム性硬化症（図１）に関して、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンによる治療を超える優れた効果を示した。
【００７０】
アテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（２）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者のみ（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）、及び（３）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した中央値未満のＨＤＬで治験開始した患者のみにおいて測定した（図２）。最も劇的な効果は、中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンで治療した患者群で観察された（ＰＡＶが１．６４％減少）。
【００７１】
総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン、またはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（２）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者のみ（ＨＤＬの中央値は考慮していない）、及び（３）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者のみにおいて測定した（図３）。最も劇的な効果は、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した中央値未満のＨＤＬの患者群で観察された（ＴＡＶが１３．３５％減少）。
【００７２】
アテローム体積率（ＰＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン、またはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者；（２）プラセボ＋ロスバスタチン、またはプラセボ＋アトルバスタチンを投与した患者；（３）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（４）プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（５）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者；及び（６）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者で測定した（図４）。最も劇的な効果は、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与したベースライン時のＨＤＬが中央値未満の患者群で観察された（ＰＡＶが２．０４％減少）。
【００７３】
総アテローム体積（ＴＡＶ）の中央値変化を、（１）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン、またはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与したすべての患者；（２）プラセボ＋ロスバスタチン、またはプラセボ＋アトルバスタチンを投与した患者；（３）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（４）プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者（ベースライン時のＨＤＬ値は考慮していない）；（５）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者；及び（６）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、プラセボ＋ロスバスタチンを投与した患者で測定した（図５）。最も劇的な効果は、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与したベースライン時のＨＤＬが中央値未満の患者群で観察された（ＴＡＶが１５．９５％減少）。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンは、冠動脈アテローム性硬化症に関して改善効果を示し（図４及び５）、それはロスバスタチン単体では観測されなかった。
【００７４】
（１）ロスバスタチン単体と比較して、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者、及び（２）アトルバスタチン単体と比較して、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与した患者で、主要有害血管イベント（ＭＡＶＥ）の百分率を測定した。図６はＭＡＶＥの割合が、ロスバスタチン単体に比べて、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者では低下し、また、アトルバスタチン単体に比べて、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与した患者でも低下したことを示している。
【００７５】
ＭＡＶＥの百分率を、（１）ロスバスタチン単体、またはアトルバスタチン単体を投与した患者；（２）ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン、またはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンを投与した患者（ベースラインＨＤＬ値は考慮していない）；（３）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ロスバスタチン＋プラセボを投与した患者；及び（４）中央値未満のＨＤＬで治験を開始し、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンを投与した患者で測定した。図７は、ロスバスタチン単体、またはアトルバスタチン単体で治療した患者におけるＭＡＶＥの頻度が１３．８％であり、一方、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療した患者におけるＭＡＶＥの頻度が７．４％であったことを示している。ベースラインＨＤＬが３９ｍｇ／ｄＬ未満である患者では、ＭＡＶＥの頻度は、ロスバスタチン単体及びアトルバスタチン単体で治療した患者では、１７．４％であり、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンまたはＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンで治療した患者では、１．６％であった。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンによる治療は、ＲＶＸ−２０８＋アトルバスタチンに比べて有害血管イベントも減少させ（図６）、及びこの効果は、中央値ベースライン未満のＨＤＬ−ｃ群では一層顕著であった（図７）。
【００７６】
アテローム体積率（ＰＡＶ）における中央値変化を、（１）ロスバスタチン単体のみを投与した患者、及び（２）ＲＶＸ−２０８＋様々な投与量のロスバスタチンを投与した患者で測定した。図８は、ＲＶＸ−２０８を併用せずに、４０ｍｇのロスバスタチンを投与した患者の１０４週後のＰＡＶが１．３０％減少したことを示している。ＲＶＸ−２０８＋すべての投与量のロスバスタチン（５＋１０＋２０ｍｇ）を投与した患者は、２６週後にＰＡＶの１．４３％の減少を経験した。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン（１０ｍｇ）を投与した患者では、ＰＡＶは２６週後に１．４３％減少した。ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチン（２０ｍｇ）を投与した患者では、ＰＡＶは２６週後に２．０４％減少した。
【００７７】
これらのデータは、ＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンによる治療が、ベースライン時に中央値未満（＜３９ｍｇ／ｄＬ）のＨＤＬ−ｃ集団における冠動脈アテローム性硬化症に関して最も有効であり、ロスバスタチン単体では効果が不十分であったことを示している。初期のＩＶＵＳの治験（ＡＳＴＥＲＯＩＤ）と比較して、ベースライン時のＨＤＬ−ｃが中央値未満の集団におけるＲＶＸ−２０８＋ロスバスタチンの組み合わせは、より短期間（６ヵ月）で、及び低用量（２０ｍｇ）のロスバスタチンで、冠動脈アテローム性硬化症を減少させるのに更に効果的だった（図８）。
【００７８】
本明細書に引用されるすべての文書、刊行物、マニュアル、論文、特許、摘要書、文献及び他の資料は、参照することにより完全に本明細書に組み込まれたものとする。本発明の他の実施形態は、本明細書で開示される本発明の明細書及び実施例を考慮すれば当業者には明らかであろう。その明細書及び実施例は、例示のみであると考えられ、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求範囲により示されることが意図される。
【図１】
2016528275.tif 000007
【図２】
2016528275.tif 000008
【図３】
2016528275.tif 000009
【図４】
2016528275.tif 000010
【図５】
2016528275.tif 000011
【図６】
2016528275.tif 000012
【図７】
2016528275.tif 000013
【図８】
2016528275.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月26日(2016.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
【化１】
2016528275.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
５〜２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
５ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
２０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
４０ｍｇのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び１００〜３００ｍｇの２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
ロスバスタチンの薬学的に許容される塩がロスバスタチンカルシウムである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
患者のコレステロール関連または脂質関連の障害を治療または予防するための薬剤であって、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン：
【化２】
2016528275.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の組み合わせを含む薬剤。
【請求項９】
障害が心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管床障害、および代謝障害から選択される、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項８または９に記載の薬剤。
【請求項１１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量の組み合わせが、患者のアテローム性動脈硬化症を低下させ、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制若しくは遅延させ、アテローム体積率を低下させ、総アテローム体積を低下させ、及び／または主要有害血管イベントの発生率を低下させる、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が５〜２０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００〜３００ｍｇである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１３】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が５ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１４】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が５ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１５】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１６】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１７】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１５ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１８】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１９】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が３００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２０】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が２０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が４０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が１００〜３００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２２】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が単一組成物として製剤化されたものである、請求項８〜２１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２３】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が別々の組成物として製剤化されたものである、請求項８〜２１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２４】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が一日に一回投与される、請求項８〜２３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２５】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が一日に二回投与される、請求項８〜２３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２６】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が一日に一回投与され、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が一日に二回投与される、請求項８〜２１または２３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２７】
患者が、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩での治療の開始時に＜３９ｍｇ／ｄＬのＨＤＬを有する、請求項８〜２６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２８】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が１０〜２０ｍｇ／日の量で投与され、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が２００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項２９】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が２０ｍｇ／日の量で投与され、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が２００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項３０】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が２０ｍｇ／日の量で投与され、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項３１】
ロスバスタチンの薬学的に許容される塩がロスバスタチンカルシウムである、請求項８〜３０のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３２】
コレステロール関連または脂質関連の障害を治療または予防するための組み合わせ医薬品製造における、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
障害が心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管床障害、および代謝障害から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が５〜２０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の量が１００〜３００ｍｇである、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が２０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の量が２００ｍｇである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の量が４０ｍｇであり、及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩の量が１００〜３００ｍｇである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が単一組成物内に存在する、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が別々の組成物内に存在する、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
ロスバスタチンの薬学的に許容される塩がロスバスタチンカルシウムである、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩が同時にまたは逐次的に投与される、請求項８に記載の薬剤。
【国際調査報告】
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