(57)【要約】本明細書では、式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物の有効量を含む組成物と、プリン誘導体の有効量を、必要としている被験者に投与することを含む網膜神経節細胞傷害の予防、低減、または治療方法とが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の眼に、有効量の式Ｉ
【化１】
2016513707.tif 000027
の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物を施用するステップを含んでなる、予防を必要としている前記被験者の網膜神経節細胞障害を予防するための方法において、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２】
2016513707.tif 000028
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、又は−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ
環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又は−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、ならびに
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、ならびに
各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である、
方法。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物が、式：
【化３】
2016513707.tif 000029
を有するか、その薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２であり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化４】
2016513707.tif 000030
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−３員〜７員単環式ヘテロ環、又は−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ハロである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物が、
化合物Ａ
【化５】
2016513707.tif 000031
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｂ
【化６】
2016513707.tif 000032
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｃ
【化７】
2016513707.tif 000033
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｄ
【化８】
2016513707.tif 000034
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｅ
【化９】
2016513707.tif 000035
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｆ
【化１０】
2016513707.tif 000036
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｇ
【化１１】
2016513707.tif 000037
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｈ
【化１２】
2016513707.tif 000038
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｉ
【化１３】
2016513707.tif 000039
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
化合物Ｊ
【化１４】
2016513707.tif 000040
２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
化合物Ｋ
【化１５】
2016513707.tif 000041
シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
又はその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、及び
シクロペンチルアデノシン
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物を約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）含む医薬組成物を、一日に１〜４回施用するステップを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物を約１．０％〜約３．０％（ｗ／ｖ）含む医薬組成物を、一日に１〜２回施用するステップを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物を約５００μｇ〜約１５００μｇ含む医薬組成物を、一日に１〜２回施用するステップを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が複数滴投与される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が１〜２滴投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
被験者の罹患した眼に、有効量の式Ｉ
【化１６】
2016513707.tif 000042
の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物を施用するステップを含んでなる、処置を必要としている前記被験者の網膜神経節細胞障害を低減するための方法において、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１７】
2016513707.tif 000043
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、又は−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜
Ｃ１０アルキル）、又は−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又は−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、ならびに
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、ならびに
各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である、
方法。
【請求項１１】
式Ｉの前記化合物が、式：
【化１８】
2016513707.tif 000044
を有するか、その薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２であり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１９】
2016513707.tif 000045
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−３員〜７員単環式ヘテロ環、又は−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ハロである、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの前記化合物が、
化合物Ａ
【化２０】
2016513707.tif 000046
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｂ
【化２１】
2016513707.tif 000047
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｃ
【化２２】
2016513707.tif 000048
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｄ
【化２３】
2016513707.tif 000049
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｅ
【化２４】
2016513707.tif 000050
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｆ
【化２５】
2016513707.tif 000051
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｇ
【化２６】
2016513707.tif 000052
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｈ
【化２７】
2016513707.tif 000053
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｉ
【化２８】
2016513707.tif 000054
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
化合物Ｊ
【化２９】
2016513707.tif 000055
２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
化合物Ｋ
【化３０】
2016513707.tif 000056
シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
又はその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、及び
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）
から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）含む医薬組成物を、一日に１〜４回施用するステップを含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物を約１．０％〜約３．０％（ｗ／ｖ）含む医薬組成物を、一日に１〜２回施用するステップを含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物を約５００μｇ〜約１５００μｇ含む医薬組成物を、一日に１〜２回施用するステップを含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が複数滴投与される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が１〜２滴投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
第二の点眼薬の事前、同時、又は連続する施用をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第二の点眼薬が、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、アドレナリンα２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニスト、イオンチャンネル調節剤、及びこれらの合剤を含む群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
被験者の眼に有効量の選択的アデノシンＡ１アゴニストを含有する医薬組成物を投与することによって前記被験者の網膜神経節細胞傷害を予防、低減、又は治療するための方法。
【請求項２２】
前記被験者が、眼球圧迫、眼虚血、眼の外傷（例えばプルチェル網膜症）、眼の炎症、眼の感染症、高眼圧、糖尿病、網膜神経節細胞への血流循環傷害、眼の悪性腫瘍、眼疾患又は全般的な眼の劣化、緑内障（例えば正常眼圧緑内障、偽剥脱性及び色素性緑内障、ならびに閉塞隅角緑内障）、眼虚血症候群、悪性腫瘍、網膜虚血（例えば網膜低酸素性虚血）、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離由来の視力喪失、液貯留及び網膜浮腫の結果生ずる血液−網膜関門（ＢＲＢ）の透過性の増大の結果生ずる状態、又はこれらの合併症を有する、又はこれらの発症のリスクがある、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記網膜神経節細胞傷害が、高眼圧のみに起因するわけではない、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記選択的アデノシンＡ１アゴニストが、式Ｉ
【化３１】
2016513707.tif 000057
又はその薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化３２】
2016513707.tif 000058
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、又は−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又は−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、ならびに
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、ならびに
各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記選択的Ａ１アゴニストが、式
【化３３】
2016513707.tif 000059
の化合物又はその薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２であり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化３４】
2016513707.tif 000060
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−３員〜７員単環式ヘテロ環、又は−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロである、
請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉの前記化合物が、
化合物Ａ
【化３５】
2016513707.tif 000061
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｂ
【化３６】
2016513707.tif 000062
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｃ
【化３７】
2016513707.tif 000063
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｄ
【化３８】
2016513707.tif 000064
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｅ
【化３９】
2016513707.tif 000065
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｆ
【化４０】
2016513707.tif 000066
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｇ
【化４１】
2016513707.tif 000067
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｈ
【化４２】
2016513707.tif 000068
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｉ
【化４３】
2016513707.tif 000069
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
化合物Ｊ
【化４４】
2016513707.tif 000070
２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
化合物Ｋ
【化４５】
2016513707.tif 000071
シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
又はその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記選択的アデノシンＡ１アゴニストが、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、及び
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）
から選択される、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、前記選択的Ａ１アゴニストを約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）含む、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、前記選択的Ａ１アゴニストを約１．０％〜約３．０％（ｗ／ｖ）含む、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量が、単回用量として投与される、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量が、一日に２回の用量として投与される、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
被験者の眼に、有効量の式Ｉ
【化４６】
2016513707.tif 000072
の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物を施用するステップを含む、必要としている前記被験者の眼神経保護を与えるための方法において、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化４７】
2016513707.tif 000073
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、又は−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキ
ル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又は−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、ならびに
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、ならびに
各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である、
方法。
【請求項３３】
式Ｉの前記化合物が、式：
【化４８】
2016513707.tif 000074
を有するか、その薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２であり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化４９】
2016513707.tif 000075
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−３員〜７員単環式ヘテロ環、又は−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ又は−ハロである、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式Ｉの前記化合物が、
化合物Ａ
【化５０】
2016513707.tif 000076
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｂ
【化５１】
2016513707.tif 000077
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｃ
【化５２】
2016513707.tif 000078
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｄ
【化５３】
2016513707.tif 000079
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｅ
【化５４】
2016513707.tif 000080
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｆ
【化５５】
2016513707.tif 000081
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｇ
【化５６】
2016513707.tif 000082
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｈ
【化５７】
2016513707.tif 000083
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｉ
【化５８】
2016513707.tif 000084
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
化合物Ｊ
【化５９】
2016513707.tif 000085
２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
化合物Ｋ
【化６０】
2016513707.tif 000086
シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
又はその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラ
ン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、及び
シクロペンチルアデノシン
から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの化合物を約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）含む医薬組成物を、一日に１〜４回施用するステップを含む、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
式Ｉの化合物を約１．０％〜約３．０％（ｗ／ｖ）含む医薬組成物を、一日に１〜２回施用するステップを含む、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｉの化合物を約５００μｇ〜約１５００μｇ含む医薬組成物を、一日に１〜２回施用するステップを含む、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が複数滴投与される、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が１〜２滴投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被験者の眼に有効量選択的アデノシンＡ１アゴニストを含有する医薬組成物を投与することによって前記被験者の眼神経保護を与えるための方法。
【請求項４２】
前記被験者が、眼球圧迫、眼虚血、眼の外傷（例えばプルチェル網膜症）、眼の炎症、眼の感染症、高眼圧、糖尿病、網膜神経節細胞への血流循環傷害、眼の悪性腫瘍、眼疾患又は全般的な眼の劣化、緑内障（例えば正常眼圧緑内障、偽剥脱性及び色素性緑内障、ならびに閉塞隅角緑内障）、眼虚血症候群、悪性腫瘍、網膜虚血（例えば網膜低酸素性虚血）、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離由来の視力喪失、液貯留及び網膜浮腫の結果生ずる血液−網膜関門（ＢＲＢ）の透過性の増大の結果生ずる状態、又はこれらの合併症を有する、あるいはこれらの発症のリスクがある、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記眼神経保護が、高眼圧のみが原因で必要とされるわけではない、請求項４１又は４２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では眼神経保護を、それを必要としている１人又は複数の被験者に与える方法が提供される。また本明細書中では網膜神経節細胞障害に対する保護、低減、又は治療のための特定の化合物の被験者に対する使用法が提供される。
関連出願
本願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９８，４１２号明細書に関する優先権を請求する。その明細書全体を通して引用される任意の特許、特許出願、及び参考文献の内容は、それらの全体がこれにより参照により援用される。
【背景技術】
【０００２】
網膜神経節細胞の喪失は、虚血性視神経障害（ＩＯＮ）及び緑内障を含む幾つかの眼疾患の顕著な特徴である。
網膜神経節細胞それぞれは、視神経を含む脳中に伸びるアクシオンを有する。網膜神経節細胞障害は、眼球圧迫、眼虚血、眼の外傷、眼の炎症、眼の感染症、正常眼圧緑内障、高眼圧、糖尿病、網膜神経節細胞への血流循環傷害、眼の悪性腫瘍、眼疾患、又は全般的な眼の劣化によって引き起こされる網膜神経節細胞の何らかの傷害又は障害である。視神経の障害はまた、視神経萎縮症又は視神経障害とも呼ばれる。視神経及び網膜神経節細胞の障害は、視覚の歪み、視力喪失、及び失明につながる恐れがある。
【０００３】
視神経変性の急性及び慢性動物モデルは、α２アドレナリンアゴニストであるブリモニジンの神経保護の可能性を示した。これらのモデルには、視神経の直接傷害（神経圧挫）と、急性及び慢性の高眼圧症のモデルとが含まれる（ヨールズ（Ｙｏｌｅｓ）ら（１９９９年）、ドネーロ（Ｄｏｎｅｌｌｏ）ら（２００１年）、ウォルデミュジ（ＷｏｌｄｅＭｕｓｓｉｅ）ら（２００１年）、メイヤー−トログロサ（Ｍａｙｏｒ−Ｔｏｒｒｏｇｌｏｓａ）ら（２００５年）、ランバート（Ｌａｍｂｅｒｔ）ら（２０１１年））。ブリモニジンは、これらのモデルのそれぞれにおいてＲＧＣの生存を改善した。
【０００４】
１）ドネーロＪＥ（Ｄｏｎｅｌｌｏ  ＪＥ）、パディロＥＵ（Ｐａｄｉｌｌｏ  ＥＵ）、ウェブスターＭＬ（Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＭＬ）ら：α２アドレナリン受容体アゴニストは、硝子体のグルタミン酸及びアスパラギン酸の蓄積を阻害し、一過性虚血後の網膜機能を保存する（ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．）２００１年；２９６：２１６〜２３）
２）メイヤー−トログロサＳ（Ｍａｙｏｒ−Ｔｏｒｒｏｇｌｏｓａ  Ｓ）、デ・ラ・ヴィラＰ（Ｄｅ  ｌａ  Ｖｉｌｌａ  Ｐ）、ロドリゲスＭＥ（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ＭＥ）ら：虚血は３ヶ月後にＥＲＧの変化、内層の変性、及び求心路を遮断された視蓋を引き起こす：ブリモニジンによる神経保護（インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．）２００５年；４６：３８２５〜３５）
３）ウォルデミュジＥ（ＷｏｌｄｅＭｕｓｓｉｅ  Ｅ）、ルイスＧ（Ｒｕｉｚ  Ｇ）、ウィジョノＭ（Ｗｉｊｏｎｏ  Ｍ）ら：レーザーで誘発される慢性高眼圧症を有するラットにおけるブリモニジンによる網膜神経節細胞の神経保護（インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．）２００１年；４２：２８４９〜５５）
４）ヨールズＥ（Ｙｏｌｅｓ  Ｅ）、ウィーラーＬＡ（Ｗｈｅｅｌｅｒ  ＬＡ）、シュワルツＭ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｍ）：α２アドレナリン受容体アゴニストは、視神経変性のラットモデルにおいて神経を保護する（インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・
アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．）１９９９年；４０：６５〜７３）
５）ヴィダル−サンズＭ（Ｖｉｄａｌ−Ｓａｎｚ  Ｍ）、ラフェンテＭＰ（Ｌａｆｕｅｎｔｅ  ＭＰ）、メイヤー−トログロサＳ（Ｍａｙｏｒ−Ｔｏｒｒｏｇｌｏｓａ  Ｓ）ら：一過性虚血で誘発される網膜神経節細胞死に対するブリモニジンの神経保護効果（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）２００１年；１１（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ３６〜４０）
６）ランバート１ＷＳ（Ｌａｍｂｅｒｔ１  ＷＳ）、ルイス１Ｌ（Ｒｕｉｚ１  Ｌ）、クリシュ１ＳＤ（Ｃｒｉｓｈ１  ＳＤ）、ウィーラー２ＬＡ（Ｗｈｅｅｌｅｒ２  ＬＡ）、カルキンス１＊ＤＪ（Ｃａｌｋｉｎｓ１＊  ＤＪ）：ブリモニジンは、網膜神経節細胞ニューロンの軸索及び体細胞の変性を予防する（モレキュラー・ニューロデジェネレーション（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）２００１年、６：４
ｄｏｉ：１０．１１８６／１７５０−１３２６−６−４）
１２ヶ月の長期に及ぶ臨床試験において０．２％溶液で局所投与されたブリモニジンは、チモロールによる治療と比較して、網膜神経節細胞が見つかる網膜の神経線維層（ＲＮＦＬ）の厚さの損失を低減させることが示された。この保護効果は、治療群の間で見られた同様のＩＯＰ変化のせいの神経保護によるものであった（ツァイＪＣ（Ｔｓａｉ  ＪＣ）、チャンＨＷ（Ｃｈａｎｇ  ＨＷ）、「高眼圧症患者の網膜神経線維層の厚さに及ぼすブリモニジン０．２％及びチモロール０．５％の効果の比較：プロスペクティブ非盲検試験（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ  ０．２％  ａｎｄ  ｔｉｍｏｌｏｌ  ０．５％  ｏｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒ  ｌａｙｅｒ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｕｎｍａｓｋｅｄ  ｓｔｕｄｙ）」、ジャーナル・オブ・オキュラー・ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス（Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．）２００５年；２１：４７５〜８２）。低眼圧緑内障を有する患者でのより長期（平均３０．０ヶ月）の追跡調査による臨床試験において０．２％ブリモニジンは、チモロール対照と比較して視野の喪失を遅らせることが示された（クルピンＴ（Ｋｒｕｐｉｎ  Ｔ）、リエブマンＪＭ（Ｌｉｅｂｍａｎｎ  ＪＭ）、グリーンフィールドＤＳ（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ  ＤＳ）ら、「低眼圧緑内障試験群。視覚機能の保存におけるブリモニジン対チモロールの無作為試験：低眼圧緑内障治療試験に基づく結果（Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｉｍｏｌｏｌ  ｉｎ  ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ｖｉｓｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｌｏｗ−Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｔｕｄｙ）」（アメリカン・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー（Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）２０１１年；１５１：６７１〜６８１））。治療群間でＩＯＰの違いはなかった。前臨床試験の主部及びそれらが支える臨床所見により、ブリモニジン０．２％溶液は、緑内障における視力喪失に付随する視神経障害を予防するための現行標準になっている。
【０００５】
視神経障害を有する患者における網膜神経節細胞死及びその結果として起こる視力喪失を予防するための０．２％ブリモニジンの臨床使用に対する障壁には、この療法の必要とされる投薬頻度（一日につき３回）及び高い副作用の発生率が挙げられる。０．２％ブリモニジン酒石酸塩のＦＤＡ表示は、患者の１０〜３０％に起こるものとして口腔乾燥、眼充血、灼熱感及び刺痛、頭痛、ぼやけ、異物感、疲労／眠気、結膜濾胞、眼組織アレルギー反応、及び眼のかゆみを載せている。以前に言及した低眼圧緑内障の治療試験では、０．２％ブリモニジンを受けた試験参加者の２８．３％が、チモロール治療被験者の１１．４％と比べてこれら有害事象が原因で試験を中断した。この芳しくない眼耐容性は、慢性的に投与される０．２％ブリモニジンの順守が、この薬物の神経保護効果からの利益に必要な長期間の治療に対する主な障害であることを意味する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって（ｉ）網膜神経節細胞／視神経の障害を予防する、（ｉｉ）網膜神経節細胞／視神経の障害の進行を止める、かつ／又は（ｉｉｉ）網膜神経節細胞／視神経の障害を逆戻りさせることができる他の治療剤に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書中では、選択的アデノシンＡ１アゴニスト化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びそのような化合物を使用して網膜神経節細胞障害を治療、低減、又は予防する、又は眼細胞保護を与える方法が提供される。
【０００８】
したがって第一の態様において選択的アデノシンＡ１アゴニストを含む点眼用医薬組成物の有効量を被験者の眼に施用することを含むその被験者の網膜神経節細胞障害を予防する方法が提供される。
【０００９】
第二の態様において、本発明は、選択的Ａ１アゴニストを含む点眼用医薬組成物の有効量を被験者の罹患した眼に投与することによってその被験者の網膜神経節細胞障害を低減する方法を提供する。
【００１０】
第三の態様において、本発明は、選択的Ａ１アゴニストの有効量を含む医薬組成物を被験者の眼に施用するステップを含む、必要としている被験者に眼神経保護を与える方法を提供する。
【００１１】
特定の実施形態ではその点眼用組成物の方法は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2016513707.tif 000002
【００１３】
に従う選択的アデノシンＡ１アゴニスト化合物又はその薬学的に許容できる塩の有効量を含み、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００１４】
【化２】
2016513707.tif 000003
【００１５】
である。
本発明の方法の特定の実施形態ではこのアデノシンＡ１アゴニストは化合物Ａである。
本発明の方法は、これらに限定されないが眼球圧迫、眼虚血、眼の外傷（例えばプルチェル網膜症）、眼の炎症、眼の感染症、高眼圧、糖尿病、網膜神経節細胞への血流循環傷害、眼の悪性腫瘍、眼疾患又は全般的な眼の劣化、緑内障（例えば正常眼圧緑内障、偽剥脱性及び色素性緑内障、ならびに閉塞隅角緑内障）、眼虚血症候群、網膜虚血（例えば網膜低酸素性虚血）、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離由来の視力喪失、液貯留及び網膜浮腫の結果生ずる血液−網膜関門（ＢＲＢ）の透過性の増大の結果生ずる状態、又はこれらの合併症を含む網膜神経節細胞障害を予防又は低減するのに、あるいは網膜神経節細胞障害を起こす疾患及び状態を有するもしくはそれらを発症するリスクのある被験者に眼神経保護を与えるのに役立つ。
【００１６】
一実施形態では網膜神経節細胞障害を起こす疾患又は状態は、高眼圧のみに起因するわけではない。
本発明の方法を実施する場合、選択的アデノシンＡ１アゴニストは、複数滴、例えば１〜２滴を投与することができる。この方法の一実施形態では罹患した眼のＩＯＰが、少なくとも１０％、例えば少なくとも１０〜２０％、例えば２０％以上降下する。一実施形態では罹患した眼のＩＯＰは、３時間超の間、少なくとも１０％、例えば３時間超の間、少なくとも１０〜２０％、例えば３時間超の間、２０％以上降下する。一実施形態では罹患した眼のＩＯＰは、少なくとも６時間の間、少なくとも１０％降下する。一実施形態では罹患した眼のＩＯＰは、少なくとも１２時間の間、少なくとも２０％降下する。一実施形態では罹患した眼のＩＯＰは、約１２〜約２４時間の間、少なくとも２０％降下する。
【００１７】
本明細書中で述べる方法の幾つかの実施形態では眼に施用される選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は、約２０μｇ〜約７．０ｍｇである。幾つかの実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は、約３０μｇ〜約１ｍｇである。幾つかの実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は、少なくとも２０μｇである。幾つかの実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は、６０μｇ〜１５００μｇの間にあり、約１００μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、又は約６００μｇ、又は約５００μｇ〜１５００μｇである。特定の実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は約５００μｇである。
【００１８】
一実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストは、約０．１〜約５．０％（ｗ／ｖ）の有効用量で投与される。一実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストは、約０．５〜約１．５％（ｗ／ｖ）の有効用量で投与される。一実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストは、約１．０〜約３．０％（ｗ／ｖ）の有効用量で投与される。一実施形態で
は選択的アデノシンＡ１アゴニストは、約３．０％（ｗ／ｖ）の有効用量で投与される。
【００１９】
一実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は単回用量として投与される。別の実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は一日当たり２回の用量として投与される。別の実施形態では選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は一日に１〜４回投与される。
【００２０】
一実施形態ではこの方法は、上記で定義した式Ｉの化合物に加えて第二の点眼薬の投与をさらに含むことができる。第二の点眼薬は、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、α２アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンＡ３アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａアゴニスト、イオンチャンネル調節剤、及びこれらの組合せを含む群から選択することができる。
【００２１】
特定の実施形態では投与される選択的アデノシンＡ１アゴニストは、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、及び
２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、及び
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）
からなる群から選択される。
【００２２】
一実施形態では製剤は、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩及び（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩から選択される式Ｉの化合物を約７ｍｇ／ｍＬ含む。
【００２３】
上記で定義した式Ｉの化合物又は上記で定義した点眼用組成物の用途については、被験者の罹患した眼の網膜神経節細胞障害を予防、低減、又は治療するための薬剤の製造のた
めに使用されることがさらに分かるはずである。
【００２４】
上記で定義した式Ｉの化合物又は上記で定義した点眼用組成物の用途については、被験者の罹患した眼に眼神経保護を与えるための薬剤の製造のために使用されることがさらに分かるはずである。
【００２５】
前述の概要は、本発明の特定の実施例の特徴及び技術的利点を大雑把に述べている。以下の発明を実施するための形態においてさらなる技術的利点を述べることにする。本発明の特質と考えられる新規な特徴は、幾つかの添付図及び実施例に関連して考察した場合、この発明を実施するための形態からより良く理解されるはずである。しかしながら本明細書中で提供する図及び実施例は、本発明の例示を助けること、又は本発明の理解の進展を手助けすることを意図しており、本発明の範囲を限定するものであることを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】網膜を構成する層及び細胞を描いた網膜断面の模式図である。
【図２】様々な神経節細胞層における網膜の壁厚減少（ｔｈｉｎｎｉｎｇ）の程度をブリモニジンと化合物Ａ（図中で「薬物」と呼ぶ）との効果の比較と一緒に示す組織学的データである。
【図３】様々な神経節細胞層全域にわたる保護の度合をブリモニジンと化合物Ａ（図中で「薬物」と呼ぶ）との効果の比較と一緒に示す組織学的データである。
【図４】ビヒクル処理群における保護なしの条件に対するＲＧＣ上に化合物Ａ又はブリモニジンが存在することから得られる虚血発作からの保護％を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の実施形態は、網膜神経節細胞障害の予防、低減、又は治療にとって有用な化合物を提供する。
アデノシンは、多くの生理学的過程を調節するプリンヌクレオシドである。アデノシンによる細胞内シグナル伝達は、ラレヴィック（Ｒａｌｅｖｉｃ）及びバーンストック（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ）（ファーマコロジカル・レヴュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．）５０：４１３〜４９２，１９８８年）、及びフレッドホルムＢＢ（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ  ＢＢ）ら（ファーマコロジカル・レヴュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．）５３：５２７〜５５２，２００１年））によって報告されているように４種類のアデノシン受容体サブタイプ、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３を介して起こる。眼においてアデノシンＡ１受容体アゴニストは、マウス、ウサギ、及びサルのＩＯＰを下げる（ティアンＢ（Ｔｉａｎ
Ｂ）ら（エクスペリメンタル・アイ・リサーチ（Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．）６４：９７９〜９８９，１９９７年）、クロッソンＣＥ（Ｃｒｏｓｓｏｎ  ＣＥ）（ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．）２７３：３２０〜３２６，１９９５年）、及びアヴィラＭＹ（Ａｖｉｌａ  ＭＹ）ら（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１３４：２４１〜２４５，２００１年））。眼中のアデノシンＡ１受容体アゴニストは線維柱帯を介する通常の流出経路を対象にすることを他の刊行物は指摘している（フサインＳ（Ｈｕｓａｉｎ  Ｓ）ら（ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．）３２０：２５８〜２６５，２００７年））が、他の経路を介するＩＯＰの降下も排除されていない。
【００２８】
選択的アデノシンＡ１アゴニストとして働く化合物は知られており、様々な有用性を示している。国際公出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３１１２号明細書に公開されているように臨床試験において選択的アデノシンＡ１アゴニストがヒトのＩＯＰを降下させることが発見された。
【００２９】
具体的には本明細書において、必要としている被験者（例えばヒト）の網膜神経節細胞障害を予防、治療、又は低減することができる、あるいは必要としている被験者に眼神経保護を与えることができる式Ｉの化合物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、又はＫ）について述べる。
【００３０】
式Ｉの化合物は、
【００３１】
【化３】
2016513707.tif 000004
【００３２】
又はその薬学的に許容できる塩の構造を有し、かつ薬学的許容できるビヒクルを含む。
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００３３】
【化４】
2016513707.tif 000005
【００３４】
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜−７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（
ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、又は−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、又は−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、又は−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、ならびに
各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明で使用される化合物は、式：
【００３６】
【化５】
2016513707.tif 000006
【００３７】
を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００３８】
【化６】
2016513707.tif 000007
【００３９】
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−３員〜７員単環式ヘテロ環、又は−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、ならびに
Ｒ２は、−Ｈ又は−ハロである。
【００４０】
さらなる実施形態では、本発明で使用される化合物は、式：
【００４１】
【化７】
2016513707.tif 000008
【００４２】
を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＮＯ２であり、
Ｂ及びＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００４３】
【化８】
2016513707.tif 000009
【００４４】
であり、
Ａ及びＢは、互いにｔｒａｎｓ形であり、
Ｂ及びＣは、互いにｃｉｓ形であり、
Ｃ及びＤは、互いにｃｉｓ形又はｔｒａｎｓ形であり、
Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−３員〜７員単環式ヘテロ環、又は−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、ならびに
Ｒ２は、−Ｈ又は−ハロである。
【００４５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は下記の化合物のうちの一つである。すなわち、
化合物Ａ
【００４６】
【化９】
2016513707.tif 000010
【００４７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｂ
【００４８】
【化１０】
2016513707.tif 000011
【００４９】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｃ
【００５０】
【化１１】
2016513707.tif 000012
【００５１】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｄ
【００５２】
【化１２】
2016513707.tif 000013
【００５３】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、Ｔ
化合物Ｅ
【００５４】
【化１３】
2016513707.tif 000014
【００５５】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｆ
【００５６】
【化１４】
2016513707.tif 000015
【００５７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｇ
【００５８】
【化１５】
2016513707.tif 000016
【００５９】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｈ
【００６０】
【化１６】
2016513707.tif 000017
【００６１】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｉ
【００６２】
【化１７】
2016513707.tif 000018
【００６３】
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
化合物Ｊ
【００６４】
【化１８】
2016513707.tif 000019
【００６５】
２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
化合物Ｋ
【００６６】
【化１９】
2016513707.tif 000020
【００６７】
シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
又はこれらの薬学的に許容できる塩である。
化合物名と化合物の構造の間に矛盾が存在する場合、その化学構造が支配することになる。
【００６８】
網膜神経節細胞の機能を測定するために使用することができる多くの方法が存在する。例えば網膜神経節細胞の障害は、下記の手法を使用して測定することができる。すなわち（ｉ）視野欠損の測定。視野欠損及びその進行は、正常眼圧力緑内障及び高ＩＯＰ緑内障、視神経炎、及び網膜神経節細胞障害を含む緑内障の顕著な特徴である。視野欠損は、様
々な視野検査測定技術を使用して測定することができる。視野欠損の測定値は、ＲＧＣ障害によって引き起こされる視力の初期変化の発見にきわめて有用であることができる。
（ｉｉ）網膜電図（ＥＲＧ）又は網膜電図写真の測定は、ＲＧＣの障害に関する情報を与える。網膜電図写真は、眼が特定の光源によって刺激された場合に網膜中の視細胞（ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌ）によって生ずる電気活動を測定する。その測定値は、眼（例えば角膜）の前面及び眼の近傍の皮膚に置かれた電極によって捕えられ、網膜電図（ＥＲＧ）と呼ばれる画像記録が作成される。網膜電図写真は、網膜の幾つかの遺伝的及び後天的な障害の診断、これらに限定されないが網膜色素変性などの状態による網膜神経節細胞の障害の診断、動脈硬化症又は糖尿病によって引き起こされる剥離網膜又は機能変化の診断に役立つ。具体的にはＥＲＧの明順応性陰性反応（ｐｈｏｔｏｐｉｃ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＰｈＮＲ）は、損なわれていない機能するＲＧＣの存在を測定すると考えられており（ヴィスワナサンＳ（Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ  Ｓ）、フリッシュマンＬＪ（Ｆｒｉｓｈｍａｎ  ＬＪ）、ロブソンＪＧ（Ｒｏｂｓｏｎ  ＪＧ）ら、「実験的緑内障によるマカクの網膜電図の明順応性陰性反応、すなわち減少（Ｔｈｅ  ｐｈｏｔｏｐｉｃ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｃａｑｕｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ：ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｇｌａｕｃｏｍａ）」、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）１９９９年；４０：１１２４〜１１３６）、またこの信号が、緑内障性視野欠損を有する患者の視野欠損と相関関係があることを示した（ヴィスワナサンＳ（Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ  Ｓ）、フリッシュマンＬＪ（Ｆｒｉｓｈｍａｎ  ＬＪ）、ロブソンＪＧ（Ｒｏｂｓｏｎ  ＪＧ）、ウォルターＪＷ（Ｗａｌｔｅｒ  ＪＷ）ら、「原発性解放隅角緑内障におけるフラッシュ網膜電図の明順応性陰性反応（Ｔｈｅ  ｐｈｏｔｏｐｉｃ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｌａｓｈ  ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｏｐｅｎ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）」、、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）２００１年；４２：５１４〜５２２）。（ｉｉｉ）ツァイＪＣ（Ｔｓａｉ  ＪＣ）、チャンＨＷ（Ｃｈａｎｇ  ＨＷ）、「高眼圧症患者の網膜神経線維層の厚さに及ぼすブリモニジン０．２％及びチモロール０．５％の影響の比較：プロスペクティブ非盲検試験（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ  ０．２％  ａｎｄ  ｔｉｍｏｌｏｌ  ０．５％  ｏｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒ  ｌａｙｅｒ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｕｎｍａｓｋｅｄ  ｓｔｕｄｙ）」、ジャーナル・オブ・オキュラー・ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス（Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．）２００５年；２１：４７５〜８２）に報告されているような光干渉断層撮影又は走査レーザー旋光分析によって測定される網膜神経��維層の厚さ（ＲＮＦＬ）の測定。
【００６９】
ＲＧＣ障害を受けやすい又はそれを発症するリスクのある、あるいは眼神経保護を必要とする被験者が、本発明の予防法を利用する候補であり、緑内障（例えば、正常眼圧緑内障、偽剥脱性及び色素性緑内障、ならびに閉塞隅角緑内障）の家族歴を有する被験者、視野欠損の家族歴を有する被験者、眼虚血症候群、網膜虚血（例えば網膜低酸素性虚血）、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離由来の視力喪失、ならびに液貯留及び網膜浮腫の結果生ずる血液−網膜関門（ＢＲＢ）の透過性増大の結果生ずる状態の家族歴を有する被験者、眼科手術を目前にした、又は眼外傷に悩む被験者、眼疾患、すなわち緑内障（例えば、正常眼圧緑内障、偽剥脱性及び色素性緑内障、ならびに閉塞隅角緑内障）、糖尿病、悪性腫瘍、感染症、眼虚血、眼の炎症、眼球圧迫、高眼圧、網膜神経節細胞への血液循環の障害、眼虚血症候群、網膜虚血（例えば網膜低酸素性虚血）、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離由
来の視力喪失、液貯留及び網膜浮腫の結果生ずる血液−網膜関門（ＢＲＢ）の透過性増大の結果生ずる状態、又はこれらの合併症を含む網膜神経節細胞障害の発症に付随する疾患を有する被験者である。
【００７０】
一実施形態では本明細書中で、被験者の眼に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む網膜神経節細胞障害の予防方法を提供する。
別の実施形態では本明細書中で、被験者の罹患した眼に式Ｉの化合物の有効量を施用することを含む網膜神経節細胞障害の低減又は治療の方法を提供する。
【００７１】
別の実施形態では本明細書中で、被験者の眼に式Ｉの化合物の有効量を施用することを含む網膜神経節細胞障害の予防、低減、又は治療の方法を提供する。別の実施形態では約０．１〜３．０％（ｗ／ｖ）の式Ｉの化合物が被験者の眼に一日に１〜４回施用される。一実施形態では約０．５〜約１．５％（ｗ／ｖ）の式Ｉの化合物がヒトの眼に一日に１〜４回施用される。さらに別の実施形態では約１．５％（ｗ／ｖ）の式Ｉの化合物がヒトの眼に一日に１〜４回施用される。一実施形態では式Ｉの化合物は一日に２回施用される。一実施形態では式Ｉの化合物は一日に１回施用される。式Ｉの化合物は数滴、例えば１〜２滴が投与される。
【００７２】
別の実施形態では本明細書中で、被験者に化合物Ａの有効量を投与することを含む網膜神経節細胞障害の予防、低減、又は治療の方法を提供する。さらに別の実施形態では本明細書中で、被験者の眼に化合物Ａの有効量を施用することを含む網膜神経節細胞障害の予防、低減、又は治療の方法を提供する。一実施形態では約０．５〜約１．５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａが被験者の眼に一日に１〜４回施用される。別の実施形態では約０．５〜約１．５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａが被験者の眼に一日に１〜４回施用される。別の実施形態では約１．５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａが被験者の眼に一日に１〜４回施用される。一実施形態では式Ｉの化合物が一日に２回施用される。一実施形態では式Ｉの化合物は一日に１回施用される。一実施形態では化合物Ａは数滴、例えば１〜２滴を投与することができる。
【００７３】
別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害の予防又は治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害の低減用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害の治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。
【００７４】
別の実施形態では本明細書中で、被験者に眼神経保護を与えるための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。
別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害を予防するための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中で、被験者において緑内障に付随する網膜神経節細胞障害を低減するための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中で、被験者に眼神経保護を与えるための式Ｉの化合物の使用法を提供する。
【００７５】
別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害の治療のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。
別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害の予防のための化合物Ａの使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害の低減のための化合物Ａの使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中で、被験者の網膜神経節細胞障害の治療のための化合物Ａの使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中で、被験者に眼神経保護を与えるための化合物Ａの使用法を提供する。
【００７６】
式Ｉの化合物は、１個又は複数個のキラル中心を含有することができることが分かっている。この本発明は、その式Ｉのすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、及び混合物を意図している。
【００７７】
さらに、本発明の特定の実施形態は、式Ｉに従う化合物の薬学的に許容できる塩を含む。
薬学的に許容できる塩は、これらに限定されないが、過度のアレルギー反応又は毒性などの望ましくない影響なしに疾患の治療に適した式Ｉに従う化合物の可溶性又は分散性の形態を含む。
【００７８】
代表的な薬学的に許容できる塩には、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、又はリン酸などの酸付加塩と、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はアルミニウムなどの塩基付加塩が挙げられる。
定義
本発明の記述の脈絡における（特に別添の特許請求の範囲の脈絡における）用語「或る（ａ及びａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」、ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は脈絡によってはっきり否定されない限り単数及び複数の両方を包含するものと解釈されたい。用語「（実質上全部として）含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「（一部として）含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の注記がない限り解放型の用語（すなわち「（一部として）含むがそれには限定されない」ことを意味する）と解釈されたい。本明細書中の値の範囲の列挙は、その範囲に含まれるそれぞれ別々の値に個々に言及する簡便な方法としての機能を果たすことを意図するに過ぎず、それぞれ別々の値が、あたかもそれが個々に本明細書中に引用されているかのように本明細書中に組み込まれる。
【００７９】
本明細書中で使用される用語「選択的アデノシンＡ１アゴニスト」とは、Ａ１受容体との高い親和性を有する一方で、Ａ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体に対してはより低い親和性を有するＡ１アゴニストを意味する。上の式Ｉの化合物（例えば、化合物Ａ〜Ｋ）は、それらのそれぞれのＡ２Ａ及びＡ３受容体との親和性よりもＡ１受容体に対してかなり大きい親和性を有する。化合物Ａ〜ＫのＡ１選択性データを下記の表にまとめる。
【００８０】
【表１】
2016513707.tif 000021
【００８１】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、完全に飽和した分岐又は非分岐炭化水素部分を指す。好適にはこのアルキルは、１〜２０個の炭素原子、より好適には１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、これらに限定されないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。さらに、語句「Ｃｘ〜Ｃｙ−アルキル」（ただし、ｘは１〜５、またｙは２〜１５）は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖又は分岐鎖）を表す。例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルという語句には、これらに限定されないがメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソブチルが挙げられる。アルキルという用語には、これらに限定されないがＣ１〜Ｃ１５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキルが含まれる。
【００８２】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜Ｃ１５アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ１５アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、及びペンタデシルが挙げられる。一実施形態ではＣ１〜Ｃ１５アルキル基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ１〜Ｃ１５アルキルは非置換である。
【００８３】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ１０アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、及びネオデシルが挙げられる。一実施形態ではＣ１〜Ｃ１０アルキル基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ１〜Ｃ１０アルキルは非置換である。Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むが、これに限定されない。
【００８４】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ６アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びネオヘキシルが挙げられる。別段の指定がない限りＣ１〜Ｃ６アルキルは非置換である。
【００８５】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、フェニル基又はナフチル基を指す。一実施形態ではアリール基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りアリールは非置換である。
【００８６】
本明細書中で使用される用語「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル」は、３員、４員、５員、６員、７員、又は８員飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。一実施形態ではＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルは非置換である。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環内二重結合（芳香族ではない）を有する３員、４員、５員、６員、７員、又は８員非芳香族単環式炭素環である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら２個の基が結合している炭素原子は、依然として四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基には、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、及び１，３，５−シクロオクタトリエニルが挙げられる。一実施形態ではＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’
、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルは非置換である。
【００８８】
本明細書中で使用される用語「Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル」は、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員飽和非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基には、これらに限定されないが、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、及びドデカヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルは非置換である。
【００８９】
本明細書中で使用される用語「Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環内二重結合を有する８員、９員、１０員、１１員、又は１２員非芳香族二環式シクロアルキル環系である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら２個の基が結合している炭素原子は、依然として四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基には、これらに限定されないが、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、及びテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルは非置換である。
【００９０】
本明細書中で使用される用語「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを指す。
用語「３員〜７員単環式ヘテロ環」とは、（ｉ）環炭素原子の１個がＮ、Ｏ、又はＳ原子で置き換えられた３員又は４員非芳香族単環式シクロアルキル、又は（ｉｉ）環炭素原子の１個〜４個が独立してＮ、Ｏ、又はＳ原子で置き換えられた５員、６員、又は７員芳香族又は非芳香族単環式シクロアルキルを指す。この非芳香族３員〜７員単環式ヘテロ環は、環の窒素原子、イオウ原子、又は炭素原子を介して結合することができる。この芳香族３員〜７員単環式ヘテロ環は、環の炭素原子を介して結合する。３員〜７員単環式ヘテロ環基の代表的な例には、これらに限定されないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラヌル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、及びトリゾリルが挙げられる。一実施形態では３員〜７員単環式ヘテロ環基は、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限り３員〜７員単環式
ヘテロ環は非置換である。
【００９１】
用語「８員〜１２員二環式ヘテロ環」とは、二環系の環の一方又は両方がその環炭素原子の１個〜４個を独立してＮ、Ｏ、又はＳ原子で置き換えられている二環式８員〜１２員芳香族又は非芳香族二環式シクロアルキルを指す。この部類にはベンゼン環に合着している３員〜７員単環式ヘテロ環が含まれる。８員〜１２員単環式ヘテロ環の非芳香族環は、環の窒素原子、イオウ原子、又は炭素原子を介して結合している。芳香族８員〜１２員単環式ヘテロ環は、環の炭素原子を介して結合している。８員〜１２員二環式ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノオキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びキサンテニルが挙げられる。一実施形態では８員〜１２員二環式ヘテロ環基の各環を、１個又は複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈ又は非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換することができる。別段の指定がない限り８員〜１２員二環式ヘテロ環は非置換である。「フェニレン基」の代表的な例を以下に示す。
【００９２】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容できる塩」は、酸と、プリン化合物の塩基性窒素原子との塩である。塩の実例には、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容できる塩はまた、カンファースルホン酸塩であることもできる。用語「薬学的に許容できる塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有するプリン化合物と塩基の塩を指す。好適な塩基には、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物と、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物と、アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物と、アンモニアと、有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミンや、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、又はトリス−（２−ＯＨ低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミンと、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンと、アルギニン、リシンなどのアミノ酸とが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」にはまたプリン化合物の水和物が挙げられる。
【００９３】
本明細書中では幾つかの化学構造式は、化学結合を表すために太線と破線を用いて表現される。これらの太線及び破線は絶対立体化学を表現する。太線は、置換基がその結合炭素原子の平面よりも上側にあることを示し、また破線は、置換基がその結合炭素原子の平
面よりも下側にあることを示す。
【００９４】
本明細書中で使用される用語「有効量」とは、被験者の（ｉ）網膜神経節細胞障害の予防、（ｉｉ）網膜神経節細胞障害の低減、又は（ｉｉｉ）網膜神経節細胞障害の治療にとって有効な選択的アデノシンＡ１アゴニストの量を指す。
【００９５】
用語「被験者」は、網膜神経節細胞障害に付随する疾患、障害、又は状態を発症する恐れのある、あるいはこの疾患、障害、又は状態に苦しんでいる生物を含むことを意図している。被験者の例には、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。特定の実施例では被験者はヒト、例えば網膜神経節細胞障害を患っている、発症するリスクのある、又はもしかすると患いかねないヒトである。
【００９６】
用語「治療する」、「治療された」、「治療中の」、又は「治療」は、治療される状態、障害、又は疾患に付随する、又はそれによって引き起こされる少なくとも一つの症状の低減又は緩和を含む。例えば用語「治療する」は、さらに網膜神経節細胞の障害又は損失の低減又は予防を意味することができる。例えば治療は、障害の症状の一つ又は幾つかの低減、あるいは障害の完全な根治であることができる。
【００９７】
用語「保護する」又は「予防する」は、発病（すなわち疾患の臨床的徴候に先立つ期間）を遅らせるために、かつ／又は被験者（例えば疾患を発症するリスクのある被験者）が疾患を発症又は悪化させる可能性を減らすために本明細書中で区別なく使用される。例えば本発明の製剤は、高眼圧を予防するために使用することができ、かつ／あるいは網膜神経節細胞障害及び／又は網膜神経節細胞損失を予防するための神経保護組成物として使用することができる。
【００９８】
用語「使用」には、網膜神経節細胞障害の治療に使用することと、網膜神経節細胞障害を起こす疾患又は状態の治療に使用される医薬組成物の製造、例えば薬剤の製造に使用することと、このような疾患又は状態の治療に本発明の化合物を使用する方法と、網膜神経節細胞障害を引き起こす疾患又は状態の治療のための本発明の化合物を含む医薬製剤と、網膜神経節細胞障害を引き起こす状態及び疾患の治療に使用される本発明の化合物との本発明の実施例の任意の一つ又は複数が、別段の指定がない限り、個々に必要に応じてかつ目的に適うように含まれる。
【００９９】
具体的には治療される、したがって本発明の化合物を使用するのに好適な疾患又は状態には、これらに限定されないが眼球圧迫、眼虚血、眼の外傷、眼の炎症、眼の感染症、緑内障、高眼圧、網膜神経節細胞への血液循環の障害、眼の悪性腫瘍、眼疾患又は全般的な眼の劣化、又はこれらの合併症によって引き起こされるものが挙げられる。
【０１００】
用語「約」又は「ほぼ」は、一般には、所与の値又は範囲の２０％以内、より好適には１０％以内、また最適にはさらに５％以内を意味する。あるいは、特に生物系では用語「約」は、所与の値のほぼ対数の範囲内（すなわちオーダー）、好適には２倍以内を意味する。
【０１０１】
本明細書中で使用される用語「滴量」とは、液滴に似た眼科的に許容できる液体の量を指す。一実施形態では一滴は、約５μＬ〜約２００μＬ、例えば約３０μＬ〜約８０μＬに相当する液体の体積を指す。
【０１０２】
下記の省略形が本明細書中で使用され、指示された定義を有する。すなわち、ＣＣＰＡは２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンであり、ＣＰＡはＮ６シクロペンチルア
デノシンであり、ＮＥＣＡはアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｒ−ＰＩＡはＮ６−（２−フェニル−イソプロピル）アデノシンのＲ異性体であり、ＨＰβＣＤはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、ＧＣＬは網膜神経節細胞層であり、ＩＰＬは内網状層であり、ＩＮＬは内顆粒層であり、ＯＰＬは外網状層であり、ＯＮＬは外顆粒層であり、ＴＲは全網膜厚である。
合成方法
式Ｉに従う化合物は、米国特許第７，４２３，１４４号明細書（この開示内容はその全体が本明細書中に援用される）、及び他の公開されている方法（クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３５：２３６３〜２３６９，１９９２年、クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３７：１７２０〜１７２６，１９９４年、クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３８：１４６２〜１４７２、及びカマイオニ（Ｃａｍａｉｏｎｉ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）５：２２６７〜２２７５，１９９７年参照）に記載の合成手順を使用することによって、又は下記に概要を述べる合成手順を使用することによって調製することができる。
【０１０３】
スキーム１は、本発明の化合物を製造するのに役立つヌクレオシド中間体の製造方法を示す。
スキーム１：
【０１０４】
【化２０】
2016513707.tif 000022
【０１０５】
式中、Ｒ２は上記の定義と同様である。
式Ｉの保護されたリボース化合物を、ヘキサメチルジシラザンリチウム及びトリメチルシリルトリフラートを使用して式２のプリン化合物に結合し、続いてトリフルオロ酢酸を使用してアセトニドを除去して、式３のヌクレオシド中間体及びそれらの対応する式４の他のアノマーを得ることができる。同様に、式５の二酢酸リボースを、ヘキサメチルジシラザンリチウム及びトリメチルシリルトリフラートを使用して式２の化合物に結合して、式６のアセトニドで保護されたヌクレオシド中間体及びそれらの対応する式７の他のアノマー得ることができる。
【０１０６】
スキーム２は、本発明の化合物を製造するのに役立つ式８のアデノシン中間体の製造方法を示す。
スキーム２：
【０１０７】
【化２１】
2016513707.tif 000023
【０１０８】
式中、Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同様である。
カンファースルホン酸の存在下でアセトン及び２，２−ジメトキシプロパンを使用して、式３ａの６−クロロアデノシン誘導体をその２’，３’−アセトニドに転化する。さらに塩基の存在下で式Ｒ１−ＮＨ２のアミンを使用してこのアセトニドをさらに誘導体化して式８の化合物を得ることができる。
【０１０９】
本発明の他の化合物を製造するのに役立つ方法体系をスキーム４に記述する。
スキーム４：
【０１１０】
【化２２】
2016513707.tif 000024
【０１１１】
式中、Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同様である。
無水酢酸又は他のニトロ化剤、例えばＭｓＣｌ／ＯＮ３又はテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムの存在下で硝酸を使用して式８のアデノシン中間体をそれらの５’−硝酸塩類似体に転化することができる。ＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去して本発明の化合物を得る。
【０１１２】
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである式Ｉｄのプリン誘導体を製造するのに役立つ方法体系をスキーム６で概要を述べる。
スキーム６：
【０１１３】
【化２３】
2016513707.tif 000025
【０１１４】
式中、Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同様である。
式８のアデノシン中間体を三酸化イオウ−ピリジン複合体で処理して、対応する５’−スルホン酸ピリジン塩中間体を得ることができる。次いでこのピリジン塩中間体を、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して中和し、続いてＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去して、Ａが−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである式Ｉｄのプリン誘導体のそれぞれ対応するナトリウム又はカリウム塩を得ることができる。このナトリウム又はカリウム塩を強い水性酸、例えば硫酸又は塩酸で処理することにより本発明のＡが−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである化合物を得る。送達様式
式Ｉに従う化合物は、送達のための様々な種類の眼科用の組成物又は製剤中に組み込むことができる。式Ｉの化合物は、当業者によく知られている技術を用いて眼に直接に（例えば、局所点眼液又は眼軟膏剤や、持続放出装具、例えば盲嚢中に埋め込まれる、あるいは強膜に隣接して又は眼内に埋め込まれる医薬品送達用スポンジや、眼周囲、結膜、テノン嚢下、腔内、ガラス体内、又は小管内注射）、あるいは全身的に（例えば、経口、静脈内、皮下、又は筋内注射や、非経口、経皮、又は鼻孔送達）送達することができる。さらに、本発明の薬剤を製薬化して眼内挿入又は埋込み装具にすることも考えられる。
【０１１５】
好適には式Ｉの化合物は、眼に送達するためのｐＨ約４〜８を有する局所眼科用製剤中に組み込まれる。化合物Ａの様々な製剤が、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３１１２号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４０４０号、及び２０１３年３月１５日出願の「点眼用製剤（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」という名称の同時係属中の米国仮特許出願第６１／７９３２７３号明細書中に具体的に記載されており、これらの内容はあたかもそれらが個々に本明細書中に示されているかのように本明細書中に組み込まれる。
化合物は、眼科学的に許容できる保存料、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、粒子安定剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、及び水と組み合わせて、水性の無菌眼科用懸濁液剤又は液剤を形成することができる。眼科用溶液製剤は、生理的に許容できる等張緩衝水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができる。さらに眼科用液剤は、化合物の溶解を助けるために眼科学的に許容できる界面活性剤を含むことができる。さらに眼科用液剤は、結膜嚢中での製剤の保持を向上させるために、粘度又は溶解度を増すための薬剤、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含有することもできる。これらに限定されないがゲランガム及びキサンタンガムを含むゲル化剤もまた使用することができる。無菌眼科用軟膏製剤を調製するには、有効成分を、適切なビヒクル、例えば鉱油、液状ラノリン、又は白色ワセリンに溶かした保存料と組み合わせることができる。無菌眼科用ゲル製剤は、類似の眼科用製剤について公開されている処方に従って、化合物を、例えばカーボポー
ル−９７４などの合剤から調製された、保存料及び等張化剤を組み込むことができる親水性塩基中に懸濁させることによって調製することができる。
【０１１６】
好適な実施形態中のこれら化合物は、高ＩＯＰに悩んでいる、かつ／又はＰＯＡＧ又はＯＨＴ患者で正常ＩＯＰレベルを維持している患者の網膜神経節細胞障害を予防、低減、又は治療するのに十分な量で組成物中に含有される。そのような量は、本明細書中で「網膜神経節細胞障害を予防、低減、又は治療するのに有効な量」、又はより簡便に「有効量」と呼ばれる。これら化合物は、通常はそれらの製剤中に約０．１％〜３．０％（ｗ／ｖ）の間、又は約０．５％〜約１．５％（ｗ／ｖ）の間の量で含有されることになる。したがって局所投与の場合、これらの製剤の１〜２滴が、熟練した臨床医の裁量に従って眼球の表面に一日に１〜４回送達されることになる。
【０１１７】
式Ｉの化合物はまた、他の眼治療剤、例えばこれらに限定されないがβ遮断薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害薬、α２アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンＡ３アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａアゴニスト、及びこれらの合剤と一緒に使用することもできる。
【０１１８】
本発明を下記の実施例によりさらに例示することにする。
【実施例】
【０１１９】
実施例１−ロングエバンスラットにおける虚血誘発性の網膜神経節細胞死に及ぼす化合物Ａ及びブリモニジンの神経保護効果の評価
６〜８週齢の１０匹の雄のロングエバンスラットの処理群に、ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）の合剤をｉ．ｐ．注射することによって麻酔をかけた。必要に応じて追加のケタミンを投与して適切な麻酔深度を維持し、また動物の下部に置かれた等温パッドの使用によって体温を維持した。麻酔にかかったらすぐに局所麻酔薬（０．５％塩酸プロパラカイン、１滴）を右眼の角膜に点滴した。局所麻酔薬を点滴した５分後に、処理剤（０．２％酒石酸ブリモニジン、化合物Ａの２．５％点眼用懸濁液、又は化合物Ａのビヒクル）の１滴をその角膜に点滴し、最初の点滴の５分後に第二の１滴が投与された。この第二の処理の数分後にその右眼の前房に、閉じた栓の背後の眼のレベルよりも５９インチ上の液面を有する無菌ハンクス平衡塩類溶液の高架タンク（１１０ｍｍＨｇの静水圧に等しい）につながった３０Ｇ注射針を挿入した。第二の処理の５分後（局所麻酔薬点滴の１５分後）に栓を開き、眼球を膨張させることによって圧の上昇を直接目に見えるようにした。虹彩又は角膜の傷害（そのただ一つの注入点の範囲を超えて）を受けた動物を試験から除外した。圧の上昇を誘発させて６０分後に栓を閉じ、カニューレを除去することによってその虚血傷害を終わらせた。針の入口を獣医学用の生体組織接着剤で塞ぎ、動物を麻酔状態から回復させてからケージに戻した。
【０１２０】
虚血傷害の７日後、動物をＣＯ２吸入によって犠牲にし、近位視神経が無傷の眼球を解剖した。前房を除去し、眼球を４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳ中で３０分間固定し、続いて３０％スクロース中で一晩インキュベートした。固定された眼球から付加的な結合組織を刈り取り、矢状面に沿って切断して包埋のための平面を生み出し、露出した網膜縁部を生体組織接着剤で強膜に付着させた。ＪＢ−４包埋剤（グリコールメタクリラート、ＧＭＡ）の濃度を増して眼球に染み込ませ、続いて矢状方向切片作製のために４℃でＪＢ−４中に包埋した。横断切片作製のために視神経をそれらの対になった網膜と共に包埋した。包埋された組織を、２μｍの厚さで視神経頭を通って又はその近傍で薄片に切り、さらなる分析のためにスライド上に集めた。
【０１２１】
網膜の組織学的分析のために切片を、無水エタノールに溶かした１％トルイジン青で４０秒間染色し、顕微鏡試験のためにカバーガラスを被せた。モーター駆動ステージを有し
、２０Ｘ対物レンズ及び１６９ｎｍ／ピクセルの分解能を使用するＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ６１正立顕微鏡上でｃｅｌｌＳｅｎｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎソフトウェアを使用して画像を記録し、ソフトウェアの多重画像位置合わせ手順を使用してつなぎ合せた。極端な湾曲又は極端な組織学的断裂の範囲を避けて網膜の全域から５つの場所を無作為に選択し、網膜層の厚さを次のように算定した。すなわち、神経節細胞（ＧＣＬ、選択された場所を中心とする１００μｍの領域中の網膜表面に近い層中の大きな円形の核の数）、内網状層（ＩＰＬ、神経節細胞層中の核から内顆粒層中の核までの距離）、内顆粒層（ＩＮＬ）、外網状層（ＯＰＬ、ＩＮＬ中の核から外核層中の核までの距離）、外顆粒層（ＯＮＬ）、及び全網膜厚（ＴＲ、神経線維層の上側の網膜表面からＯＮＬの縁部までの距離）。ＯＮＬの範囲を超える視神経外節（ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｕｔｅｒ  ｓｅｇｍｅｎｔｓ）は、死体解剖の人為産物である網膜剥離由来の起こり得る損傷という理由で測定に含めなかった。虚血における距離及び数を、実験に使われていない反対側の眼の平均値を基準にして正規化し、スチューデントのｔ検定によって比較した。
【０１２２】
上記のように視神経をトルイジン青で染色し、６０ｘの油浸対物レンズで５６ｎｍ／ピクセルの分解能で撮像し、ソフトウェアの多重画像位置合わせ機能を使用してつなぎ合せた。５つの領域（各１００μｍ２）を配向していない視神経−１つの中心に位置する領域に加えて４つの任意の四部円のそれぞれのうちの１つ−から選択し、トルイジン青によってピンクに染色された視神経を数えた。包埋の間の起こり得る傾斜を計上するために視神経の断面を直交軸（最長及び最短）の端から端まで測定し、密度を或る割合で強調して短軸に沿った真円度を推測した。総視神経数を、短軸により予測される強調密度及び円の面積を使用することによって見積もった。これは、非強調密度及び２つの軸によって画定される楕円の面積を使用することと数の上では等しい。
結果：
この実施例の結果を図２〜４（下記でさらに述べる）に示す。
【０１２３】
図２では、高ＩＯＰ（網膜の虚血発作）の期間にさらされた眼の網膜層の厚さを、組織学的分析によって算定した。同じ網膜層の厚さを、同じ動物の高ＩＯＰにさらされた眼と、高ＩＯＰによる虚血発作を受けなかった健康な反対側の眼からの同じ網膜層との間で比較した。網膜の壁厚減少の程度は、高ＩＯＰにさらされた眼では網膜内層（網膜神経節細胞が見出されるＧＣＬとＩＰＬと含む）においてより顕著であり、この壁厚減少は、ブリモニジン又は化合物Ａのどちらかによる処理によって阻止される。
【０１２４】
同様に図３では、化合物Ａによってもたらされる保護の割合はそのビヒクルと比べて大きく、かつブリモニジンの効果よりもわずかに大きい。図４では、ブリモニジンによって虚血発作にかかったＲＧＣの約８０％が保護されたのと比較して、化合物ＡによってＲＧＣの１００％が保護された。
【０１２５】
これらの結果は、化合物Ａが網膜神経節細胞を保護することを示唆する。
実施例２−化合物の合成
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン：エタノール（２０ｍＬ）に溶かした６−クロロアデノシン（２．５８ｇ）とシクロヘキシルアミン（５ｇ）の溶液を還流下で６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、また水性層を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）した。一緒にした有機層を水で洗浄（１×３０ｍＬ）し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥してＮ６−シクロヘキシルアデノシンを白色固体（２．６００ｇ）として得た。Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（２．６ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）、続いてＤ−カンファースルホン酸（３．０１ｇ）を加え、その混合物を室温で撹拌しながら１８時間放置した。反応混合物を真空中で濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（４：９６）を用いたシリカゲルカラム上で２回精製して２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（３．１６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３〜１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．１６（ｍ，２Ｈ）、５．８０〜５．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２６】
Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｅ）：硝酸の撹拌溶液（２ｇ、６３％）に無水酢酸（６ｍＬ）を−２５℃（冷却用にはＣＣｌ４−ＣＯ２浴を使用）でゆっくり加え、反応温度をさらに１時間のあいだ−７．５〜０℃に保った。無水酢酸（３ｍＬ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（１．０ｇ）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応物を、０〜−５℃で２時間撹拌しながら放置し、その混合物を水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の氷冷溶液中にゆっくり注ぎ、それを５分間撹拌しながら放置した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＴＦＡ（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物で希釈し、その混合物を室温で撹拌しながら３０分間放置した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（４０：６０から２０：８０までの勾配）を用いたシリカゲルカラム上で精製してＮ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（０．１５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．０８〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、４．１２〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
Ｎ６−（エキソ−２−ノルボルニル）アデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｆ）：２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシンの手順に従って２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−エキソ−ノルボルニルアデノシンを調製し、後続の反応のために使用した。硝酸の撹拌溶液（２ｇ、６３％）に無水酢酸（６ｍＬ）を−２５℃（冷却用にはＣＣｌ４−ＣＯ２浴を使用）でゆっくり加え、反応温度を−７．５〜０℃にさらに１時間のあいだ保った。無水酢酸（３ｍＬ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−エキソ−シクロヘキシルアデノシン（１．２ｇ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を、０〜−５℃で撹拌しながら４０分間放置し、その混合物をＮａＨＣＯ３の氷冷水溶液（４０ｍＬ）中にゆっくり注いだ。その溶液をジクロロメタン中で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製して所望の生成物（０．２４５ｇ）と出発化合物（１．０ｇ）を得た。このニトロ生成物（０．２４５ｇ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物で希釈し、その混合物を室温で撹拌しながら３０分間放置した。これを真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させてＮ６−エキソ−２−ノルボルニルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（０．１２３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．０３〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｂｓ
，１Ｈ）、４．１３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．８７（ｍ，３Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
２−クロロ−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン：エタノール（３０ｍＬ）に溶かした２，６−ジクロロアデノシン（１．０ｇ）及びシクロヘキシルアミン（０．９２６ｇ）の混合物を還流させて６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：６〜１：５）を使用するシリカゲルカラム上で精製した。一緒にした画分を真空下で濃縮、乾燥して２−クロロ−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシンを白色固体（２．６００ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．１２−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．８６（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン：２−クロロ−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（０．５ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）で希釈し、その混合物に２，２−ジメトキシプロパン（２．０４ｇ）、続いてＤ−カンファースルホン酸（ＣＳＡ、０．２７２ｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＣＳＡ（０．２ｇ）を加え、２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで濃ＮａＨＣＯ３水を使用してｐＨ８．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（０．３７８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，５Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
２−クロロ−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（化合物Ｇ）：２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（０．５４０ｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした三酸化イオウ（０．３０２ｇ）の溶液中にゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。それを回転蒸発器（ｒａｔａｖａｐｏｒａｔｏｒ）上で濃縮し、残渣を水（８ｍＬ）で希釈した。この水溶液を、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）でｐＨ７．０までゆっくり中和した。それを酢酸エチル中で抽出し、次いで水性層を濃縮した。得られた白色固体をそのようなものとして次のステップで使用した。この保護された硫酸ナトリウム塩をＴＦＡ−水（１６：４ｍＬ）の混合物で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアセトンから結晶化させて、２−クロロ−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（０．１５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．１０−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．８３（ｍ．  ６Ｈ），３．７２−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．
２−クロロ−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｈ）：ニトロ化及びＴＦＡ水脱保護反応の後、２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシンから２−クロロ−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０６−１．４２（ｍ，４Ｈ
），１．６４−１．８８（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．
化合物Ａの合成：
Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（化合物Ｉ）：エタノール（５０当量）に溶かした６−クロロアデノシン（４３ｇ）及びシクロペンチルアミン（５当量）の溶液を還流させて３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して固体を得た。これをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、乾燥してＮ６−シクロペンチルアデノシン（４３．８ｇ）を得た。
【０１２９】
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン：Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）をアセトン（７５当量）で希釈し、得られた溶液に２，２−ジメトキシプロパン（５当量）、続いてＤ−カンファースルホン酸（１当量）を加え、得られた反応物を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、その得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで濃ＮａＨＣＯ３水を使用してｐＨ７．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して固体を得た。これをヘキサン（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）を得た。
【０１３０】
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩：無水酢酸（２２当量）を、硝酸の撹拌溶液（５当量、６３％）に−１０℃（冷却用にはアセトニトリル−ＣＯ２浴を使用）で４時間かけてゆっくり加えた。添加の間ずっと反応温度を−５〜５℃に維持した。得られた溶液を−２０℃に冷却し、無水酢酸（３７ｍＬ、８当量）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（１８．２５０ｇ、０．０４８モル）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応物を−１５〜−５℃で１時間撹拌し、その得られた反応混合物をＮａＨＣＯ３水（水８００ｍＬ中１６８ｇ）及び酢酸エチル（３５０ｍＬ）の氷冷溶液にゆっくり注ぎ、得られた溶液を５分間撹拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を使用して水性層を抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、溶離液として７０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製して、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（１４．９ｇ）を得た。
【０１３１】
化合物Ａ：２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（４．８ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物で希釈し、得られた反応物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、その得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。この得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色固体残渣を得た。これを真空下で乾燥し、次いでこれを冷エタノールから再結晶させて化合物Ａ（３．１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），４．６５−４．８７（ｍ，３Ｈ），５．５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１
Ｈ），７，７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８１．３５（Ｍ＋１）；Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ６：Ｃ，４７．３７；Ｈ，５．３０；Ｎ，２２．１０；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．４９；Ｈ，５．１２，Ｎ，２１．９６．
化合物Ｂの合成：
２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン：２’，３’，５’−トリアセトキシ−２，６−ジクロロアデノシン（１．５ｇ）及びシクロペンチルアミン（８当量）をエタノール（５０当量）で希釈し、得られた溶液を還流させて約１５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これを酢酸エチル及び水の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として８％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）を使用して精製して、２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（０．９４８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン：２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（９００ｍｇ、以前のステップで調製したもの）及び２，２−ジメトキシプロパン（１０等量）をアセトン（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＤ−カンファースルホン酸（１当量）を加え、得られた反応物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水及び酢酸エチルの混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用する）を使用して精製して、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（０．９０５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ  １．３６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６６−２．１６（ｍ，９Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝  １２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．５５−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩：硝酸溶液（２．０ｍＬ、６０％）を無水酢酸（１６．０ｍＬ）に−１０〜１０℃（アセトニトリル−ＣＯ２冷却浴を使用）で３０分かけてゆっくり加え、その反応混合物を−１０〜１０℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物を−３０℃に冷却し、次いで無水酢酸（８．０ｍＬ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（６５５ｍｇ、０．００１６モル、以前のステップで調製したもの）の溶液をゆっくり加えた。添加が完了したらその得られた反応物を−５℃まで暖まるに任せ、ＴＬＣ（溶媒は５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２又は７０％ＥｔｏＡｃ−ヘキサン）を使用して監視した。反応が完了したらその反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水（水７５ｍＬ中３００当量）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）の氷冷混合物中にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣をフラッシュカラム（溶離液として５％メタノール−ジクロロメタン）を使用して精製して、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（０．４３５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ  １．３８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６６−２．１３（ｍ，９Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｂ：２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（０．４３５ｇ、以前のステップで調製したもの）をＴＦＡ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を真空中で濃
縮した。得られた粗残渣を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として１０％メタノール−ジクロロメタンを使用する）を使用して精製して、化合物１６（０．２５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ１．５２−１．９５（ｍ，９Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｓ，２Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物Ｃ（ナトリウム塩）の合成：
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（１ｇ、０．００２６モル、実施例１の記述のように調製したもの）と、ＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶かした三酸化イオウ−ピリジン複合体（０．００３９モル）との混合物を室温で約１８時間撹拌した。真空中でＤＭＦを除去し、得られた残渣を真空中で乾燥した。この乾燥された残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）を使用してｐＨ７．０に中和し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをＴＦＡの溶液（水に溶かした８０％溶液、５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して粗残渣を得た。これを水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗化合物をアセトン−水から再結晶させて化合物Ｃ（ナトリウム塩）（８０５ｍｇ）を得た。１ＨＭＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：１．５３−１．９６（ｍ，９Ｈ），３．７８  -４．１
０（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３−結合試験
細胞の培養及び膜の調製
ヒトアデノシンＡ１受容体を安定してトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を成長させ、これをヌクレオシドを含まない栄養混合物Ｆ１２を有し、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００／Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００／Ｕ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、及びジェネティシン（Ｇ−４１８：０．２ｍｇ／ｍＬ、Ａ２Ｂ：０．５ｍｇ／ｍＬ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地中（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中に、５％ＣＯ２／９５％空気中において３７℃で維持した。次いで細胞を１：５〜１：２０の間の比率で週に２〜３回分割する。
【０１３２】
放射性リガンド結合実験用の膜を、クロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、ナウニン−シュミードバーグズ・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３５７：１〜９（１９９８年）に記載されているように新鮮又は凍結細胞から調製する。次いでその細胞懸濁液を氷冷低張緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））中でホモジナイズし、そのホモジネートを１，０００ｇで１０分間（４℃）回転を与える。次いでその上清から膜を１００，０００ｇで３０分間沈降させ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）（Ａ３アデノシン受容体の場合は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．２５））中に再懸濁させ、液体窒素中でタンパク質濃度１〜３ｍｇ／ｍＬで凍結させ、−８０℃で保存する。
アデノシン受容体結合試験：
ヒトアデノシンＡ１受容体に対する選択されたプリン化合物の親和性は、ヒトアデノシンＡ１受容体を安定してトランスフェクトされたＣＨＯ細胞中の特異的［３Ｈ］２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン結合の置換を測定することによって求めることができる（Ｋｉ（ｎＭ）として表される）。
【０１３３】
標識されていない化合物の解離定数（Ｋｉ値）は、Ａ１受容体結合の特性評価のためのＡ１選択的アゴニスト２−クロロ−Ｎ６−［３Ｈ］シクロペンチルアデノシン（［３Ｈ］
ＣＣＰＡ、１ｎＭ）を使用した９６ウェルマイクロプレート中での競合実験で決められる。非特異的結合は、１００μＭ  Ｒ−ＰＩＡ及び１ｍＭテオフィリンの存在下で個々に求められる。詳細についてはクロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、ナウニン−シュミードバーグズ・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３５７：１〜９（１９９８年）を参照されたい。結合データは、プログラムＳＣＴＦＩＴ（デ・リアン（Ｄｅ  Ｌｅａｎ）ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．）１９８２年、２１：５〜１６）を使用した非線形曲線の当てはめによって計算することができる。
機能的特性の評価：
フォルスコリンに刺激されるアデニルシクラーゼ活性のＡ１及びＡ３受容体を介する阻害を、ヒトＡ１及びＡ３受容体を安定してトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から調製された膜で試験した。Ａ２ａ及びＡ２ｂ受容体を介する基礎シクラーゼ活性の刺激を、ヒトＡ２ａ及びＡ３受容体アデノシン受容体を安定してトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から調製された膜で試験した。
【０１３４】
【表２】
2016513707.tif 000026
【０１３５】
本発明及びその実施形態を詳細に述べてきた。しかしながら本発明の範囲は、本明細書中で述べた任意の工程、製造法、物質組成、化合物、手段、方法、及び／又はステップの特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の精神及び／又は必須の特徴から逸脱することなく開示した構成要素に関して様々な修正、置換、及び変形を行うことができる。したがって普通の当業熟練者は、本発明のこのような関連のある実施形態に従って、本明細書中で述べた実施形態と同一機能を遂行する又は実質上同一の結果を達成する、より最新の修正形態、置換形態、及び／又は変形形態を利用することができることをこの開示内容から容易に理解するはずである。したがって別添の特許請求の範囲は、その範囲内に、本明細書中で開示した工程、製造法、物質組成、化合物、手段、方法、及び／又はステップに対する修正形態、置換形態、及び／又は変形形態を包含することを意図している。
【図１】
2016513707.tif 000087
【図２】
2016513707.tif 000088
【図３】
2016513707.tif 000089
【図４】
2016513707.tif 000090
【国際調査報告】
2016513707.tif 000091
2016513707.tif 000092