(57)【要約】本開示は、肥大型心筋症の処置に使用するための式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。本開示は、肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。本開示の式（Ｉ）の化合物は、４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンである。2016525575.tif 000019
2016525575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥大型心筋症を処置するための方法であって、式（Ｉ）もしくはＩＩの化合物
【化１０】
2016525575.tif 000012
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
【化１１】
2016525575.tif 000013
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2016525575.tif 000014
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2016525575.tif 000015
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化１４】
2016525575.tif 000016
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
2016525575.tif 000017
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
【請求項７】
肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2016525575.tif 000018
またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記負荷投与量が３０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記維持量が１日３ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記維持量が１日６ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
前記負荷投与量が３０ｍｇである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記維持量が１日３ｍｇである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記維持量が１日６ｍｇである、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年８月１日に出願された米国仮特許出願第６１／８６１，３５９号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
肥大型心筋症（ＨＣＭ）は、心臓の筋肉（心筋）が異常に肥厚（肥大）する遺伝疾患である。この筋肉肥厚は、心臓が弛緩することおよび血液を効率的に送り出すことをより困難にする。肥大型心筋症はまた、心臓の電気系統も冒すことがあり、その結果、不整脈になる。ＨＣＭは、最も一般的な遺伝性心疾患であり、５００名に約１名が罹患している。ＨＣＭは、心筋節の構成要素をコードする遺伝子の常染色体優性変異によって引き起こされる。ＨＣＭは、観察される肥大の大きさを生じさせる可能性がある他の心臓状態または全身性状態がない場合の未解明な左心室（ＬＶ）肥大（典型的に１５ｍｍ以上の心室壁厚）と臨床的に認識されている。典型的な症状としては、息切れ、狭心症、動悸、疲労および失神が挙げられる。患者のごく一部には、突然心臓死が最初の所見であることもある。ＨＣＭは、若年成人における突然心臓死の原因の第１位である。
【０００４】
ＨＣＭの処置用に承認された薬物は現在存在しない。経験的医薬療法が考えられる第一選択であり、例えばβ−遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤およびジソピラミドをはじめとする心筋収縮能を低下させる薬物の使用に基づくが、それらの使用は有効性不足および／または不十分な認容性によって制限される。
【０００５】
Ｃｏｐｐｉｎｉらは、ＨＣＭの病因における心臓の遅延ナトリウム電流（ＩＮａ，Ｌ）についての重要な役割を確立した。中隔筋切除を受ける症候性ＨＣＭ患者由来のヒト心臓組織の研究（Ｃｏｐｐｉｎｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；１２７（５）：５７５−５８４を参照されたい）において、ラノラジンでの遅延ＩＮａの阻害は、この疾患に特有の複数の電気的および機械的異常を逆転させることが判明した。
【０００６】
ＩＮａ，Ｌの阻害剤の一例は、ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）（慢性安定性狭心症の処置用にＦＤＡによって認可された化合物）である。ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）は、虚血性再灌流傷害、不整脈および不安定狭心症をはじめとする様々な心血管疾患の処置に有用であるとともに糖尿病の処置にも有用であることが証明されている。哺乳動物において選択的阻害（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ）（ＩＮａＬ）によりＨＣＭを処置するための化合物および方法であって、心臓ナトリウムチャネルのピークＩＮａ阻害に対して、ＲＡＮＥＸＡ（登録商標）と比較して同様のまたは改善された選択性を有する化合物および方法を提供することは、望ましいであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｐｐｉｎｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；１２７（５）：５７５−５８４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
本開示は、肥大型心筋症を処置するための方法であって、式（Ｉ）もしくはＩＩ
【化１】
2016525575.tif 000003
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態において、本開示は、肥大型心筋症を処置する方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
【化２】
2016525575.tif 000004
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本開示は、肥大型心筋症を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2016525575.tif 000005
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本開示は、肥大型心筋症を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2016525575.tif 000006
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本開示は、ＨＣＭを処置するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2016525575.tif 000007
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本開示は、ＨＣＭを処置するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2016525575.tif 000008
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本開示は、肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本開示は、ＨＣＭを処置する方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本開示は、ＨＣＭを処置するための医薬の調製における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される使用を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本開示は、ＨＣＭを処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本開示は、ＨＣＭを処置するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用であって、式（Ｉ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される使用を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本開示は、肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００２０】
本開示の一実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の負荷投与量は３０ｍｇであり、維持量は３ｍｇまたは６ｍｇである。
【００２１】
本開示の化合物は、ＰＣＴ国際公報ＷＯ２０１３／００６４８５号および米国特許出願公開第２０１３／０１８４２５５Ａ１号にて開示された。しかし、それら文献における開示は、ＨＣＭの処置のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用についての教示も示唆も含まなかった。
【００２２】
本開示の化合物は、Ｒａｎｅｘａ（登録商標）より強力であることが証明され、ＨＣＭを効果的に処置する初めての機会を提示すると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
１．定義および一般パラメータ
本明細書において用いる場合、下記の語および句は、空間内の文脈の範囲を除き、下に示すような意味を有することが一般に意図されている。
【００２４】
用語「治療有効量」は、下で定義するように処置を実施するのに十分である本開示の化合物の量であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与するときの量を指す。治療有効量は、当業者が容易に決定することができる、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに依存して変わる。
【００２５】
用語「処置」または「処置すること」は、疾患を有する哺乳動物、特にヒトへの、
（ｉ）該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床症状が発現しないようにすること；
（ｉｉ）該疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発現を阻止すること；および／または
（ｉｉｉ）該疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を生じさせること
を含む目的での、有能な治療奉仕者の指示によるかまたは指示での、本開示化合物の投与を意味する。
【００２６】
所与の化合物の「医薬的に許容され得る塩」という用語は、その所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない塩を指す。医薬的に許容され得る塩基付加塩を無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、単に例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
医薬的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸から誘導される塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００２８】
本明細書において用いる場合、「医薬的に許容され得る担体」または「医薬的に許容され得る賦形剤」としては、すべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬活性物質のためのかかる媒体および剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤が活性成分と不適合性である場合を除き、治療用組成物におけるその使用を企図している。補足活性成分を上記組成物に組み込むこともできる。
【００２９】
不整脈はあらゆる異常心拍数を指す。徐脈は異常に遅い心拍数を指し、これに対して頻脈は異常に速い心拍数を指す。本明細書において用いる場合、不整脈の処置は、上室頻拍症、例えば心房細動、心房粗動、ＡＶ結節性リエントリー性頻拍（ＡＶ  ｎｏｄａｌ  ｒｅｅｎｔｒａｎｔ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、ＡＶリエントリー性頻拍（ＡＶ  ｒｅｅｎｔｒａｎｔ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、心房頻拍ならびに心室頻拍（ＶＴ）（特発性心室頻拍を含む）、心室細動（ＶＦ）、トルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ）および早期興奮症候群の処置を含むことが意図されている。
【００３０】
２．命名法
本開示の化合物についての命名は、化合物命名用のＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、カナダ国トロント）を使用して提供される。他の化合物またはラジカルは、一般名または体系名もしくは非体系名で命名され得る。
【００３１】
本開示の式（Ｉ）の化合物は、４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンと命名された
【化７】
2016525575.tif 000009
である。
【００３２】
本開示の式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例１に開示するように、ならびにＷＯ２０１３／００６４８５号および米国特許出願公開第２０１３／００１２４９２号（これらの全体は参考として本明細書に援用される）に記載されているとおりに調製される。式（ＩＩ）の化合物も、実施例１（ｅｘａｍｐｌｅｍ１）で使用するトリフルオロメチルフェニルボロン酸源のトリフルオロメチルフェニル類似体の使用によって調製される。当業者は、本開示の化合物の重水素化類似体を、ＨＣＭの処置に使用するために当技術分野において公知の方法を用いて調製し得ることを知っている。したがって、式（Ｉ）の化合物の重水素化類似体も本開示の実施形態である。
【００３３】
３．医薬組成物および投与
本開示の化合物を医薬組成物の形態で投与してもよい。したがって、本開示は、活性成分として式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有し、かつ１種または１種超の医薬的に許容され得る賦形剤、担体（不活性固体希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する、医薬組成物を提供する。本医薬組成物を単独で投与してもよく、他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。かかる組成物は、製薬技術分野で周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照されたい。
【００３４】
医薬組成物を、単回用量または複数回用量のいずれかで、例えば参考として援用される特許および特許出願に記載されているような、類似の有用性を有する剤の許容される投与方式のいずれかによって投与してよく、該投与方式には、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路の投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入剤としての投与、あるいは例えばステントなどの含浸もしくは被覆デバイス、または動脈挿入円筒形ポリマーによる投与が含まれる。
【００３５】
一つの投与方式は非経口的であり、特に注射による。本開示の新規組成物を注射による投与のために組み込み得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液、および類似の医薬ビヒクルを有する、水性もしくは油性懸濁物またはエマルジョンが挙げられる。食塩水での水溶液も注射に従来使用されているが、本開示に関してはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびこれらの適する混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合は必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって成し遂げられ得る。
【００３６】
滅菌注射液は、必要量の本開示による化合物を、必要に応じて、上に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込み、その後濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、塩基性分散媒と上に列挙したものからの他の必要成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加の所望成分の粉末を、前もって滅菌濾過したそれらの溶液から生じさせる、真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。好ましくは、非経口投与のために、治療有効量、例えば０．１ｍｇ〜７００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有する滅菌注射液を調製する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して医師によって決定されることになる。
【００３７】
経口投与は、本開示による化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠などによるものであり得る。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を作製する場合、通常、活性成分を賦形剤によって希釈し、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るそのような担体の中に封入する。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体材料（上記のとおり）の形態であり得る。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏（例えば１０重量％までの活性化合物を含有するもの）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射液ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【００３８】
適する賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤をさらに含むことができる。
【００３９】
本開示の組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の急速放出、持続性放出または遅延放出をもたらすように製剤化されてもよい。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマー被覆リザーバまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に記載される。本開示の方法に使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を利用する。かかる経皮パッチを使用して、制御された量の本開示の化合物の連続または不連続注入をもたらし得る。医薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチを医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達用に構築してもよい。
【００４０】
本組成物を好ましくは単位剤形で製剤化する。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅ）として適している物理的に別個の単位であって、各単位が、適する医薬賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する単位（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）を指す。化合物は、一般に、医薬有効量で投与される。好ましくは、経口投与のために、各用量単位は、１ｍｇ〜２ｇ、または代替的に、または１００ｍｇ〜５００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与のために、各用量単位は、好ましくは０．１ｍｇ〜７００ｍｇ、または代替的に０．１ｍｇ〜１００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有する。本開示の実施のための別の実施形態は、（１）負荷投与量と（２）維持量とを含む投与レジメンを含む。別の実施形態において、初回投与は、第１日目に（場合により第２日目および／または第３日目に）約２０ｍｇ〜約５０ｍｇの単回負荷投与量、その後、約３ｍｇ〜約１０ｍｇの１日維持量となる。さらに別の実施形態において、本開示の実施は、第１日目に約３０ｍｇの初回負荷投与量、その後、約３ｍｇまたは約６ｍｇの１日維持量を含む。別の実施形態において、初回投与は、７日までの間、１日２回与える約６ｍｇまたは約１２ｍｇの負荷レジメンとなり、その後約３ｍｇまたは約６ｍｇの１日維持量となる。別の実施形態では、資格を持つ治療奉仕者が患者の特定の要求に合うように用量レジメンを調整することができる。したがって、実際に投与される本開示の化合物の量が通常、処置される状態（単数または複数）、選択される投与経路、投与される実際の化合物（例えば、塩または遊離塩基）およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して医師によって決定されることは理解される。
【００４１】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質混合物を含有する固体予備製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と言うとき、それは、活性成分がその組成物全体にわたって均一に分散しており、その結果、該組成物が同等に有効な単位剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分され得ることを意味する。
【００４２】
本開示の錠剤またはピルをコーティングするかまたは別の方法で配合して、長時間作用の利点を提供する剤形を提供する、または胃の酸性状態から保護することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投薬量構成成分と外部投薬量構成成分とを含むことができ、該外部投薬量構成成分は該内部投薬量構成成分を覆う外被の形態である。この二つの構成成分を腸溶層によって隔てることができ、この腸溶層は、胃内での崩壊に耐えて、内部構成成分が影響を受けずに十二指腸まで通り抜けることまたは内部構成成分の放出を遅延させることを可能にするのに役立つ。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティング剤に使用することができ、かかる材料としては、多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【００４３】
吸入または通気のための組成物としては、医薬的に許容され得る水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物の溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられる。本液体組成物または固体組成物は、上に記載したような適する医薬的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。好ましくは、本組成物を局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路によって投与する。好ましく医薬的に許容され得る溶媒中の組成物を不活性ガスの使用によって噴霧化してもよい。噴霧化された溶液を噴霧化デバイスから直接吸入してもよいか、または噴霧化デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁物または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは経鼻的に、投与され得る。
【００４４】
（実施例）
本開示の好ましい実施形態を実証するために以下の実施例を含める。以下の実施例に開示する技術は、本開示の実施の際に十分に機能する、本発明者らが発見した技術を代表するものであり、したがって本発明の好ましい実施方式を構成すると考えることができるものであることは、当業者には理解されるはずである。しかし、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更が開示されている特定の実施形態になされて、同様のまたは類似の結果をなお達成することができることは、本開示を考慮して当業者には理解されるはずである。
【００４５】
略語および頭字語のリスト
略語                    意味
℃                      摂氏度
ｃｏｎｃ．              濃縮された
ｄ                      二重線
ｄｄ                    二重線の二重線
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑｕｉｖ／ｅｑ        当量
Ｅｔ                    エチル
ｇ                      グラム
ｈ                      時間
Ｈｚ                    ヘルツ
ｉＰｒ                  イソプロピル
Ｊ                      カップリング定数
Ｋｇ                    キログラム
ＬＣＭＳ／ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                      モル濃度
ｍ                      多重線
ｍ／ｚ                  質量対電荷比
Ｍ＋                    質量ピーク
Ｍ＋Ｈ                  質量ピークプラス水素
Ｍｅ                    メチル
ｍｇ                    ミリグラム
ＭＨｚ                  メガヘルツ
ｍＭ                    ミリモル濃度
ｍｏｌ                  モル
ＭＳ                    質量分析
ｍｓ                    ミリ秒
Ｎ                      規定
ｍｏｌ                  モル
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＲＴ／ｒｔ              室温
ｓ                      秒
ｔ                      三重線
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
δ                      化学シフト
μＬ／μｌ              マイクロリットル
μＭ                    マイクロモル濃度
【実施例】
【００４６】
実施例１：４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉ）
【化８】
2016525575.tif 000010
化合物１−Ａ（２０ｇ、０．０８３ｍｏｌ、１当量）および化合物１−Ｂ（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．８当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ、１０Ｍ、５当量）を室温でゆっくりと添加し（わずかに発熱を伴う）、室温で１０分間撹拌し、その後、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。有機物を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
【００４７】
残留物を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、これにジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌し、沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。化合物１−Ｃを明黄色固体として得た（３０ｇ）。
【００４８】
丸底フラスコの中の臭化物（１５ｇ、０．０４ｍｏｌ、１当量）、ボロン酸（１２．５ｇ、０．０６ｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カリウム（２２ｇ、０．１６ｍｏｌ、４当量）に、溶媒（１５０ｍＬ、トルエン／イソプロパノール／水：２／１／１）を添加し、窒素下で１０分間撹拌した。上記溶液にパラジウム触媒（１ｇ、０．０１２ｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、有機層をセライトおよびシリカゲルのプラグに通して濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルでのカラム精製によって化合物Ｉ（１３ｇ）を得た。
【００４９】
化合物Ｉ（２６ｇ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを添加し、留去し、その残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌し、沈殿を濾過し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた化合物Ｉ−ＨＣｌ（２４．８ｇ）は白色固体であった。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５９−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  ７．２２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），    ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ３．７７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【００５０】
実施例２
４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化９】
2016525575.tif 000011
式（ＩＩ）の化合物は、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いることにより、実施例１の製法に従って調製した。
【手続補正書】
【提出日】平成28年1月28日(2016.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥大型心筋症を処置するための組成物であって、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物
【化１０】
2016525575.tif 000020
またはその医薬的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
【化１１】
2016525575.tif 000021
を含む、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2016525575.tif 000022
またはその医薬的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2016525575.tif 000023
を含む、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、式（ＩＩ）の化合物
【化１４】
2016525575.tif 000024
またはその医薬的に許容され得る塩を含む、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
2016525575.tif 000025
を含む、組成物。
【請求項７】
肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2016525575.tif 000026
またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項８】
前記組成物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記負荷投与量が３０ｍｇである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記維持量が１日３ｍｇである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記維持量が１日６ｍｇである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
前記負荷投与量が３０ｍｇである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記維持量が１日３ｍｇである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記維持量が１日６ｍｇである、請求項１２に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本開示の化合物は、Ｒａｎｅｘａ（登録商標）より強力であることが証明され、ＨＣＭを効果的に処置する初めての機会を提示すると考えられる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
肥大型心筋症を処置するための方法であって、式（Ｉ）もしくはＩＩの化合物
【化１０】
2016525575.tif 000027
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
【化１１】
2016525575.tif 000028
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
（項目３）
項目１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2016525575.tif 000029
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2016525575.tif 000030
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
（項目５）
項目１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化１４】
2016525575.tif 000031
またはその医薬的に許容され得る塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
（項目６）
項目１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
2016525575.tif 000032
を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、方法。
（項目７）
肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物
【化１６】
2016525575.tif 000033
またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
（項目８）
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記負荷投与量が３０ｍｇである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記維持量が１日３ｍｇである、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記維持量が１日６ｍｇである、項目８に記載の方法。
（項目１２）
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
ａ．処置の第１日目における負荷投与量と、
ｂ．その後の１日維持量と
を含む用量レジメンで投与される、項目７に記載の使用。
（項目１３）
前記負荷投与量が３０ｍｇである、項目１２に記載の使用。
（項目１４）
前記維持量が１日３ｍｇである、項目１２に記載の使用。
（項目１５）
前記維持量が１日６ｍｇである、項目１２に記載の使用。
【国際調査報告】
2016525575.tif 000034
2016525575.tif 000035
2016525575.tif 000036