(57)【要約】  放射性化学化合物を合成する方法および装置が提供される。方法は、準中性プラズマジェットを生成するステップと、１つまたは複数の放射性核種を提供するためにプラズマジェットを放射性核種前駆体上へ方向付けるステップとを含む。放射性核種は、放射標識されたバイオマーカーなどの放射標識された化合物を調製するために使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性同位元素を生成する方法であって、
準中性プラズマジェットを生成するステップと、
前記プラズマジェットを放射性核種前駆体上へ方向付けるステップと
を含む、方法。
【請求項２】
準中性プラズマジェットは、ターゲット材に持続時間約１０−１１秒未満の光パルスを入射させることにより生成され、
無次元ベクトルポテンシャル、
【数１】
2016519769.tif 000008
は、約１より大きく、ここでλはμｍ単位の波長であり、Ｉは１０１８Ｗ／ｃｍ２を単位とする強度である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ターゲット材は固体膜または粒子である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ターゲット材は液体膜、ジェット、または液滴である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ターゲット材は、光パルスの集束領域での個数密度が立方センチメートル当たり約１０２０個の核を超えるガスジェットである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
光パルスに先行する、ベクトルポテンシャルα＜１０−４の光エネルギーが１つまたは複数のプラズマミラーまたは薄い犠牲箔によって妨げられる、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
光パルスは１つまたは複数のマイクロレンズによってターゲット材上に集束される、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
光パルスは、約０．４μｍから約２０μｍの波長を有するレーザにより生成される、請求項２から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
光パルスの前にターゲットに入射する光の強度はα＜１０−４を有する、請求項２から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
準中性のプラズマジェットは、排気された領域から窓を通過して、高圧の領域で放射性核種前駆体と相互作用する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
排気された領域は３７パスカル（Ｐａ）以下の圧力にあり、
高圧の領域は約１００ｋＰａから約１０ＭＰａの圧力にある、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
排気された領域は１０パスカル（Ｐａ）以下の圧力にあり、
高圧の領域は約１００ｋＰａから約１０ＭＰａの圧力にある、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
高圧の領域は約１００ｋＰａの圧力にある、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
窓材は、１４未満の平均原子番号、およびプラズマジェットに対する＞９０％の透過度を保証するのに十分小さい厚さを有する、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
窓は約０．１ミリメートルから約０．５ミリメートルの厚さを有する、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
窓材は１ＧＰａを超える弾性率を有する、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
窓材は約１％未満の歪みで高圧領域の圧力に耐える、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
窓材は、ポリパラフェニレンテレフタルアミド（Ｋｅｖｌａｒ）またはポリパラフェニレンベンゾビスオキサゾール（Ｚｙｌｏｎ）を含む、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
放射性核種前駆体は、マイクロ流体反応器のチャネルまたは細孔に収容される液体である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
プラズマジェット中のイオンのエネルギー分布ｆ（Ｅ）は、以下の式
【数２】
2016519769.tif 000009
にしたがう、断面積Ｑ（Ｅ）を有する過程に対する放射性同位元素の生成率を最大にするように選択され、ここで、［ＲＮ］は放射性核種の濃度、［前駆体］は前駆体の濃度、ν（Ｅ）は前駆体をＲＮに変換する核反応の質量中心速度である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
エネルギー分布ｆ（Ｅ）はエネルギーの関数として単調に減少する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
エネルギー分布ｆ（Ｅ）はｆ（Ｅ）〜ｅ−Ｅ／Ｔｅである、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前駆体の濃度は１０２０ｃｍ−３以上である、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
放射標識されたバイオマーカーを調製する方法であって、
準中性プラズマジェットを生成するステップと、
放射性核種を生成するようにプラズマジェットを放射性核種前駆体上へ方向付けるステップと、
放射性核種を放射標識されたバイオマーカーに変換するステップと
を含む、方法。
【請求項２５】
放射標識されたバイオマーカーは注入可能な放射標識されたバイオマーカーである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
放射性核種は、マイクロ流体装置を用いて放射標識されたバイオマーカーに変換される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
放射標識されたバイオマーカーは２００分未満の崩壊寿命を有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
放射標識されたバイオマーカーは分子の直接照射により生成される、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
分子は、ペプチド、核酸のポリマー、炭水化物、またはそれらの組合せである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
放射標識されたバイオマーカーは放射性崩壊により陽電子を生成する、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
放射標識されたバイオマーカーは断層撮影で使用するように構成された、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
放射性同位元素を含有する化合物を生成する装置であって、
（ｉ）ターゲット材上へ持続時間約１０−１１秒未満の光パルスを生成させることが可能な光源であって、無次元ベクトルポテンシャル、
【数３】
2016519769.tif 000010
は約１より大きく、ここでλおよびＩはそれぞれ光の波長および強度である、光源と、
（ｉｉ）ターゲット法線シース加速によりプラズマジェットを生成するように厚さ、密度および組成が選択される、排気領域中のターゲット材と、
（ｉｉｉ）準中性プラズマに対して実質的に透過的でこれにより損傷を受けず、放射性核種前駆体を含有する高圧領域から排気領域を分離するのに十分な機械的強度を有する材料から作製された窓と
を備える、装置。
【請求項３３】
（ｉｖ）放射性核種前駆体を収容する１つまたは複数のマイクロ流体チャネルまたは細孔をさらに備える、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
１つまたは複数のマイクロ流体チャネルまたは細孔は、生成された放射性核種を用いて注入可能なバイオマーカーを生成するように、化学反応および任意選択で精製を行うように構成された、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
光パルスに先行する光のエネルギーは、１つまたは複数のプラズマミラーまたは１つまたは複数の薄い犠牲箔によって制御される、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３６】
光源は、従来の光学機器の損傷閾値によって許容されないサイズに光パルスを集束させることが可能な１つまたは複数のプラズマレンズを含む、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３７】
光源は、
光（ベクトルポテンシャル（α＜＜１））を選択的に再集束し、ターゲットでのその強度を減少させ、
１０ＧＷ／ｃｍ２を超える強度でターゲットに光パルス（α＞１）を送出する
１つまたは複数のプラズマレンズを含む、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３８】
光源は、約０．４μｍから約２０μｍの波長を有するレーザである、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３９】
ターゲット材は、１０μｍ未満の厚さを有する固体膜である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４０】
ターゲット材は１μｍ未満の厚さを有する固体膜である、請求項３２から３９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４１】
ターゲット材は、約１０μｍ未満の厚さまたは直径を有する液体膜または液滴である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４２】
ターゲット材は、光パルスの集束点で立方センチメートルあたり１０２０個の核を超える中性核密度を有する連続ガスジェットである、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４３】
ターゲット材は、光パルスの集束点で立方センチメートルあたり１０２０個の核を超える中性核密度を有するパルス状ガスジェットである、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４４】
窓材は、１４未満の平均原子番号、およびプラズマジェットに対する＞９０％の透過度を保証するのに十分小さい厚さを有する、請求項３２から４３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４５】
窓は約０．１ミリメートルから約０．５ミリメートルの厚さを有する、請求項３２から４４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４６】
窓材は１ＧＰａを超える弾性率を有する、請求項３２から４５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４７】
窓材は約１％未満の歪みで高圧領域の圧力に耐える、請求項３２から４６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４８】
窓材は、ポリパラフェニレンテレフタルアミド（Ｋｅｖｌａｒ）またはポリパラフェニレンベンゾビスオキサゾール（Ｚｙｌｏｎ）を含む、請求項３２から４７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４９】
安全動作に必要な放射シールドは約１００キログラム未満の重さである、請求項３２から４８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５０】
安全動作に必要な放射シールドは１０ｋｇ未満の重さである、請求項３２から４９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５１】
放射シールドを含めた総重量は約５００ｋｇ以下である、請求項３２から５０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５２】
放射シールドを含めた総重量は約２００ｋｇ以下である、請求項３２から５１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５３】
適切な放射シールドを有する全システムのサイズ、重量および電力は、それぞれ、約２ｍ３未満、約２５０ｋｇ未満、約５ｋＷ未満である、請求項３２から５２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５４】
プラズマジェット中のイオンのエネルギー分布ｆ（Ｅ）は、以下の式
【数４】
2016519769.tif 000011
にしたがう、断面積Ｑ（Ｅ）を有する過程に対する放射性同位元素の生成率を最大にするように選択され、ここで、［ＲＮ］は放射性核種の濃度、［前駆体］は前駆体の濃度、ν（Ｅ）は前駆体をＲＮに変換する核反応の質量中心速度である、請求項３２から５３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５５】
エネルギー分布ｆ（Ｅ）はエネルギーの関数として単調に減少する、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
エネルギー分布ｆ（Ｅ）はｆ（Ｅ）〜ｅ−Ｅ／Ｔｅである、請求項５４または５５に記載の装置。
【請求項５７】
前駆体の濃度は１０２０ｃｍ−３以上である、請求項５４から５６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５８】
ターゲット材の形状は、結果として生じる準中性プラズマジェットを集束するように非平坦状である、請求項３２から５７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５９】
放射性同位元素を含有する化合物を生成する装置であって、
（ｉ）パルスがベクトルポテンシャルα＞１を有する約０．４μｍから約２０μｍの波長を有するパルスレーザと、
（ｉｉ）６未満の原子番号および約１０２０から約１０２３ｃｍ−３の密度を有する原子を含有する、固体、液体、またはガスから選択されたターゲット材であって、約１０Ｐａ未満の圧力を有する領域である、ターゲット材と、
（ｉｉｉ）パラフェニレンテレフタルアミドまたはビスオキサゾールから選択される材料から作製される窓であって、約０．１ｍｍから約５ｍｍの厚さを有し、材料は１ＧＰａを超える弾性率を有する、窓と
を備える、装置。
【請求項６０】
（ｉｖ）１つまたは複数のマイクロ流体チャネルまたは細孔をさらに備える、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
レーザ、パルス形成要素、および集束光学機器は、ターゲット領域の１メートル以内にあり、
ターゲットが配置された真空室は、窓を介して前駆体領域に直接接続され、
放射シールドは、主として前駆体およびマイクロ流体合成領域の周りに必要とされ、
前駆体領域は流体回路によってマイクロ流体合成領域に接続された、
請求項６０に記載の装置。
【請求項６２】
放射シールドを含めたシステムの総体積は２立方メートル未満である、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年４月１日に出願された、米国仮出願番号第６１／８０７，２１８号の優先権の利益を主張し、その開示は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本開示は、一般に、放射性核種を合成するための装置および方法に関し、より詳細には、放射性核種の合成のための準中性のプラズマジェットの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）とは、放射標識されるプローブ分子を使用して、生体内の生物学的プロセスに目標を定め、これを検出し、定量化する撮像方法である。ＰＥＴ技術は、疾患メカニズムの研究、新しい診断法および治療法の開発、初期疾患の検出、および治療に対する反応の監視に使用される。現在のところ、ＰＥＴプローブの生成に要求される機器、インフラ、および人材が、プローブの可用性および多様性を厳しく制約しており、疾患診断、治療、およびこの撮像方法を必要とする医学調査における進歩を妨げている。
【０００４】
放射性核による生化学化合物の合成についての手法は、一般に、荷電粒子加速器から始まる。粒子加速器は、次の付属物を有する：イオン源、加速のためのイオンの単一の極性を選択する静電抽出光学部品、イオンを加速して集束させる電磁場、イオンビームの弾性および非弾性散乱を防止する真空室、コリメーション開口、および加速器において生成される中性子および電離放射線からオペレータおよび電子機器を保護する外部のシールド。図１を参照すると、陽イオンまたは陰イオンは、通常、電子衝撃によってイオン源（１０１）において形成され、次いで、極性により（カチオンからアニオンが）および質量により（分子イオンから原子イオン、および電子が）分離され、それらの運動エネルギーを増加させるために電磁場によってリニア加速器またはサイクロトロン加速器（１０２）において加速される。荷電ビームは、次いで、加速器（１０３）から取り出され、コリメートされ、静電レンズを使用して成形される。ビーム電流の約２０％はサイクロトロンにおいて失われ、重い放射性核および中性子放射によって収容施設を汚染する。１Ｈ−などの陰イオンの抽出は、静電界によっても達成される。その場合、これらのアニオンをカーボン箔に通過させることにより、２つの電子をほぼ１００％の効率で取り除き、陽子に変換しなくてはならない。エネルギー性陰イオンは金属製の加速器部品とは核反応せず、また、反応性陽イオンビームは短経路を有するので、収容施設の放射化は低減される。しかしながら、陰イオンの加速は、電荷中和を緩和するために非常に高い真空度（＜１０−１０気圧）を必要とする。また、すべての荷電種はその加速によって電磁放射を生じる。この電磁放射は、放射性核種の連続形成に必要なエネルギーにおいては、安全運転のために重く頑丈なシールド（１０４）が必要となるような電離放射線となる。
【０００５】
電磁場によるイオンの有効な形成および加速には、真空室（１０５）内での操作が必要となるため、次のステップでは、エネルギー性イオンフラックスを、窓材（１０５）を通して、固体、液体、または気体の前駆体物質（１０６）に衝突させる。エネルギー性イオンは、一部の前駆体（１０６）を、核反応によって放射性核種（１０７）に変換する。前駆体および放射性核種（１０６、１０７）の混合物は、別個に遮蔽された（１０９）ホットセルまたはマイクロ流体反応器に伝達され（１０８）、そこで化学反応（１１０）および精製（１１１）により、放射性核種が注入可能な放射化学的試薬に変換される。
【０００６】
加速されたイオンと前駆体物質との衝突は、時々、核反応という結果になり、その確率は、断面積Ｑ（Ｅ）と、イオンフラックス（ｆ（Ｅ））のエネルギー分布と、イオンおよび前駆体核（ｖ（Ｅ））の相対速度との積の積分として定量化される。前駆体の濃度からの放射性核種（ＲＮ）生成率は、以下によって与えられる。
【０００７】
【数１】
2016519769.tif 000002
【０００８】
これらの核反応によって、陽電子放出により崩壊する不安定な物質が生じる。放出された陽電子は、周囲の電子と衝突し、２つの反対方向に伝搬するガンマ線を生成する。その際、ガンマ線は、トロイダルセンサにおける同時検出によって記録される。断層撮影の転回の後、崩壊している放射性核種の位置は、数分の１ミリメートルまで求めることができる。ＰＥＴ撮像は、多数の診断の中でもとりわけ、脈管機能（Ｌａｋｉｎｇら、「Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，７６（２００３）」、Ｓ５０−Ｓ５９Ｅ）、関節炎（Ｂｒｕｉｊｎｅｎら、「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１４」、ｐｐ  １２０−１３０）、および腫瘍化（Ａｌｕａｄｄｉｎ、「Ａｍ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ」、２０１２；２（１）：５５−７６）の診断に適用されている。
【０００９】
放射性トレーサの比放射能（ＳＡ）は、ＰＥＴ試薬のための重要な性能指数である。それは、物質の質量またはモル数で割った放射線強度として定義され、式ｅｘｐ（−ｔ／τ）に従って、時間（ｔ）とともに減少し、ここで、崩壊率（１／τ）は、特定の放射性核種の基本的特性である。この崩壊は放射性核種が形成された時点で開始するのであるが、これまで、この放射性核種を化学反応および精製を通して迅速かつ効率的に生物学的プローブに挿入することにより可能な限り短い時間でＰＥＴ試薬を生成する方法に対する広範囲な研究がなされている。
【００１０】
τの代表値は表Ｉに記載されている。小さな値のτは速い崩壊を意味しており、τの値が小さければ、１秒当たりにより多くの崩壊が起こり、したがって、画像データを収集する際により大きな信号対雑音比が生じるために有利となる。しかし、τの値が同一のものについても、ｔを増加させるあらゆる要因が、試薬の効力のより速い損失の原因になる。
【００１１】
【表１】
2016519769.tif 000003
表Ｉ：陽子衝突によって生成される４つの代表的医用同位元素の特性
【００１２】
現在の方法に伴う課題の１つが、放射性核種が形成されるイオンビームを生成する加速器またはサイクロトロンに対する要件である。サイクロトロンは、重く高価な磁石、高電圧、大量の電力、および強力な放射シールドを必要とする。例えば、Ｂｈａｓｋａｒ  Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている、「Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｈｉｅｌｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ」において、このシールド要件を要約している。Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅは、「今日の診断核医学のための医用サイクロトロンによって生成される重要な放射性同位元素は、２０１Ｔｌ（Ｔ１／２＝７３．０６時間）および６７Ｇａ（Ｔ１／２＝７８．２６時間）を含む。これらの放射性同位元素は、４００μＡまでのビーム電流における３０ＭｅＶ陽子を、濃縮された親ターゲット材で電気メッキされる厚い銅基板に衝突させることによって生成される。ターゲットの衝突は、高エネルギー中性子およびガンマ線の非常に強い場の生成という結果になる。」と述べている。［Ａ  ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｆｏｒ  ＰＥＴ  ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｅｒｉｃｅ，２２−２４  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１２］によるＪｅａｎ−Ｍａｒｉｅ  Ｌｅ  Ｇｏｆｆの発表から要約された医用サイクロトロン特性の概要を、表ＩＩに複写する。表ＩＩを参照するとわかるように、医用サイクロトロンの平均重量は３６トンであり、シールドのために必要とされる平均重量は４７トンであり、平均要求電力は１０１キロワットである。表ＩＩにおいて最も小さな装置でも１０トンの総重量を有し、１０ｋＷの電力を要求する。換言すれば、サイクロトロンの上記のサイズ、重量、および電力は、それが固定の施設に置かれることを要求する。
【００１３】
【表２】
2016519769.tif 000004
表ＩＩ：医用同位元素の生成に使用されるいくつかの商用サイクロトロンのサイズ、重量、および電力を含むパラメータ
【００１４】
ＰＥＴ同位元素合成に伴う第２の課題は、固定のサイクロトロンの箇所で調製された物質が、患者が走査される箇所に輸送される間に、比放射能を失うという事実から生じる。輸送時間ｔｔｒａｎｓｐｏｒｔが崩壊時間τと比較して長い場合、この課題は特に深刻であり、なぜなら、比放射能がｅｘｐ（−ｔｔｒａｎｓｐｏｒｔ／τ）だけ下がるからである。
【００１５】
第３の課題は、１つの中核的な箇所において試薬を生成することの経済性に起因する。施設の資本および運転コストを分散させる（ｓｐｒｅａｄ）ために、多くの投与分が一度に作成される必要があり、これらは分散した位置において患者にタイムリーに配布される必要がある。これにより患者の看護でのロジスティックが難しくなり、なぜなら、走査施設は、物質が移動中に劣化することを考慮しつつサイクロトロンでの製造スケジュールに従う必要があるからである。
【００１６】
さらにもう１つの課題は、きわめて短い寿命（小さなτ値）を有する同位元素が加速器にきわめて近い近傍を除いて使用できないことである。これは、ＰＥＴ走査装置における有効な信号対雑音比を有する検出を可能にするにはあまりに急速にそれらの比放射能が低下するからである。例えば、Ｈ２１５Ｏ（心臓撮像においてかん流を測定するために使用されるＰＥＴトレーサ）の半減期はわずか２分である。
【００１７】
別の課題は、一度に多くの投与分を生成することがより高いビーム電流を必要とし、これにより、イオンビームのエネルギーまたは電流を著しく低下させることなく熱機械的ストレスに対処できる窓が真空と前駆体領域との間に必要となるということである。より高いビーム電流に伴う第２の課題は、前駆体の化学組成物に対する副次的な放射線損傷である。例えば、窒素を含む大きなタンパク分子をサイクロトロンからの２Ｈ＋イオンの大きな電流で照射して１５Ｏ放射性同位元素識別を合成すると、これによりタンパク質を劣化させ、または変性させることがある。この副次的損害は前駆体物質の範囲を、Ｈ２１８Ｏ（陽子線による１８Ｆの生成のための１つの前駆体）など、放射線損傷に耐えるものに限定することになる。
【００１８】
一旦放射性核種が形成されると、それは、特定の分子または生物学的活動をマークするのに役立つ分子に化学的に結合できる。例えば、１８Ｆは、１つまたは複数の化学反応を通して、１８Ｆフッ化デオキシグルコースに変換される水成１８Ｆ−アニオンとして、Ｈ２１８Ｏから生成される。この注入可能な試薬は、細胞によって生体内に取り込まれて、それらのミトコンドリアにたまり、細胞の代謝速度の表示度数を提供する。これらの化学反応および精製は、厳重に遮蔽された密閉箱、または「ホットセル」（オペレータに対する放射線照射を防止するために大量のシールドが必要なためにそのように名づけられている）において実施される。存在する放射性原子または分子の量は、きわめて小さく、通常は６ｘ１０１１の原子または分子であるが、「ホットセル」の典型的な反応容量は約１ミリリットル（ｍＬ）である。典型的な処理時間プロセス（ｔｐｒｏｃｅｓｓ）は、４０−５０分であり、１８Ｆを除いては、最も興味深いＲＮの崩壊時間をはるかに上回る。このマニュアル変換のために必要とされる時間および看護は、最後の生成物における比放射能の損失に著しく関与する。
【００１９】
Ｖａｎ  Ｄａｍらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第７，８２９，０３２号、「Ｆｕｌｌｙ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」において、著しい改良を開示した。小量の自動化された処理を組み込むと、放射性前駆体を注入可能な試薬に変換するのに必要な時間を大きく減少させ、従来の方法より高い比放射能およびより安全な生成を可能にする。しかしながら、この手法の制限は、それが放射性同位元素の生成を化学変換から分離するということであり、そのため、サイクロトロンと、図１の（１０８）によって概略的に示される、マイクロ流体システム（ｔｔｒａｎｓｆｅｒ）との間で放射性核種を伝達する時間は、式（１）に従って比放射能の損失に関与する。
【００２０】
引用によりその全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第８，０８０，８１５号には、放射性トレーサを合成するマイクロ流体システムの使用が開示されている。この引用文献には、人の画像で必要な１回の投与分（例えば１８Ｆフッ化デオキシグルコースの場合で約１０ミリキュリー（ｍＣｉ））のために放射性核種を別々に生成する小型サイクロトロン加速器によって生成される放射性核種を処理するための商用マイクロ流体技術の使用が開示されている。この方法には、電磁加速器のシールドおよび付随する欠点のすべてがあること、さらに、サイクロトロンから図１の（１０８）によって示されるマイクロ流体反応器まで放射性核種を運ぶ必要性があることによる問題がある。
【００２１】
図３および図４を参照すると、荷電粒子加速器は、次の付属物を有する：（１）イオン源システム（２）核反応を受けるために十分なエネルギーを有する単一極性荷電粒子線を形成しかつ加速する磁場および／または電場（３）荷電粒子線による照射のターゲット、および（４）シールドシステム。「サイクロトロンの発明および開発、および、それを用いて得られた成果、特に人工放射性元素に関する成果」で１９３９年のノーベル賞を受信した、Ｅ．Ｏ．Ｌａｗｒｅｎｃｅによって、サイクロトロン加速器は、１９３２年に導入された。サイクロトロンおよび線形加速器は、１つの極性だけの粒子の流れを必要とし、なぜなら、それらが、異なる極性の電荷において、反対方向の力を生成する、固定および振動する電磁場の組合せを使用するからである。これらのビームは、エネルギー幅ΔＥがそのエネルギーＥより小さい（ΔＥ／Ｅ＜＜１）状態で質量中心が高速度で移動する粒子の流れである。ΔＥがＥに接近するにつれてビームの拡散が強まり、ターゲットへのさらなる加速および方向付けが妨げられることに留意されたい。サイクロトロンは、放射性同位元素の生成のために広く使われており、表ＩＩにまとめられるように、商業的に入手可能である。しかしながら、荷電粒子の加速は、電子機器に損害を与え得る電磁放射を生成し、人間のオペレータにとって危険である。これらの大きな、複雑な機器は、何キロワットもの電力、および何トンもの放射シールドを必要とする。さらに、真空中の高電圧の使用は慎重なシールドおよび絶縁を必要とし、従来の加速器の複雑さおよび費用の一因となる。
【００２２】
放射性核種の効率的な生成は、上記の式１において、断面積Ｑ（Ｅ）と、速度で重み付けされたエネルギー分布ｆ（Ｅ）＊ｖ（Ｅ）の積の積分を最大化することを必要とする。加速器ベースの放射性核種合成に伴う別の課題は、結果として生じるイオンビームは、一般に、放射性核種前駆体がその最大断面積を有する場合より十分に上回ったエネルギーを有する、ということである。これは、次に、生成率を増加させるためにより大きな電流を必要とし、同時に、前駆体物質に対する副次的な放射線損傷を増加させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｌａｋｉｎｇら、「Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，７６（２００３）」、Ｓ５０−Ｓ５９Ｅ
【非特許文献２】Ｂｒｕｉｊｎｅｎら、「Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１４」、ｐｐ  １２０−１３０
【非特許文献３】Ａｌｕａｄｄｉｎ、「Ａｍ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ」、２０１２；２（１）：５５−７６
【非特許文献４】Ｊｅａｎ−Ｍａｒｉｅ  Ｌｅ  Ｇｏｆｆ、「Ａ  ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｆｏｒ  ＰＥＴ  ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｅｒｉｃｅ，２２−２４  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１２
【非特許文献５】Ｓｎａｖｅｌｙら、Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．，８５，２９４５，２０００
【非特許文献６】Ｓｇａｔｔｏｎｉら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｅ８５，０３６４０５，２０１２
【非特許文献７】Ｂｕｆｆｅｃｈｏｕｘら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、  １０５、０１５００５、２０１０
【非特許文献８】Ｓｙｌｌａら、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、８３，０３３５０７、２０１２
【非特許文献９】Ｍｏｎｏｔら、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９、８０９３、２００４
【非特許文献１０】Ｋａｚｉｒら、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，９５，０３１１０１，２００９
【非特許文献１１】Ｎａｋａｔｓｕｔｓｕｍｉら、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５、２３１４、２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、放射性試薬の生成のための付加的な装置および方法、および、特に、上述の限定を回避する装置および方法の必要性が存在する。そのような装置および方法は核医学において特に有用であり、陽電子放射断層撮影法を含む。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
核医学、放射線医学、および医学撮像における使用のための、放射標識された化学化合物の可搬式生成のための方法と装置が、本明細書に開示される。方法は、核反応を受けて放射性核種を生成する、前駆体物質を活性化させるために、準中性のプラズマの方向付けられたジェットを使用する。放射性核種は、続いて、放射標識された化合物に変換できる（例えば、放射性核種は、マイクロ流体反応および精製によって注入可能な放射性試薬に変換できる）。
【００２６】
プラズマジェットは、真空中の固体、液体、またはガスのターゲットに向けて、約１テラワットより大きく約３０テラワット未満のピーク電力を有するサブピコ秒のレーザパルスを発射することによって生成できる。ジェットは、窓を通って、放射性核種を生成するための核反応を受ける、固体、液体、またはガスの前駆体上に、ターゲット法線シース加速によって方向付けることができる。放射線をあてられる前駆体は、標準マイクロ流体の化学反応および精製を使用して放射標識された前駆体を注入可能な試薬に変換する使い捨ての再利用可能なカートリッジに含むことができる。レーザの波長、パルス持続時間、集束、およびエネルギー、ならびに、ターゲットの密度勾配、組成、および方向は、所望の放射性核種に前駆体を核変換するための断面積にイオンエネルギー分布が大きく重なるプラズマジェットを生成するように選択できる。
【００２７】
装置は、従来のシステムより劇的に小さなサイズ、重量、電力、シールド要件、および運転コストを有することができ、それによって、患者および撮像走査装置に近接して配置できる可搬式装置を可能にする。開示された方法および装置は、放射性物質を運搬しかつ患者をスケジューリングするというロジスティック上の負担をさらに軽減でき、核医学および医学撮像で使用される、より高い比放射能およびより短い半減期を有する放射性プローブを提供する。方法と装置のこれらおよび他の利点は、下記の詳細な説明から明らかだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】荷電粒子加速器を使用して放射化学物質を合成し、化学またはマイクロ流体反応器に移動する、従来技術の方法の概略図である。
【図２】マイクロ流体反応器に直接供給されるレーザ駆動の準中性プラズマを使用する方法と装置の概略図である。
【図３】光パルス、準中性のプラズマジェット、および、ジェットが放射性核種前駆体と衝突するように真空から通り抜ける窓の配置を示す図である。
【図４】１つまたは複数の犠牲箔、プラズマミラー、および、ターゲットに衝突する前にメイン光パルスの時間的および空間的形体を成形するプラズマレンズの使用を例示する図である。
【図５】衝突エネルギーの関数として、核反応１４Ｎ＋１Ｈ→１１Ｃ＋４Ｈｅの断面積（左、線形目盛）、１０ＭｅＶおよび１７ＭｅＶのサイクロトロンによって生成される陽子のエネルギー分布ｆ（Ｅ）、および、準中性のプラズマ源のためのエネルギー分布（右、対数目盛）を示す図である。
【図６】１μｍレーザおよびＩ＝４ｘ１０２０Ｗ／ｃｍ２（αｏ≒１０）による固体の炭化水素ターゲットの照射に対して、実験的に測定された陽子フラックスを示す図である。ターゲットの照射された表面から到来しているフラックス（正方形）は、向こう側からのもの（三角形）より著しく大きい。
【図７Ａ】一定のレーザ条件（パルス幅＝３２０ｆｓおよびＩ＝４ｘ１０１９Ｗｃｍ−２）およびさまざまなＡｌ箔厚に対する最大陽子エネルギーを示す図である。
【図７Ｂ】一定のレーザ条件（パルス幅＝３２０ｆｓおよびＩ＝４ｘ１０１９Ｗｃｍ−２）およびさまざまなＡｌ箔厚に対するレーザ陽子エネルギー変換（エネルギー＞４ＭｅＶを有する陽子について計算された）を示す図である。
【図８】λ＝．８μｍにおいてＩ＝３ｘ１０１９Ｗ／ｃｍ２を有する３５０ｆｓｅｃの照射によって生成される、３つの異なる値のアルミニウム箔ターゲット厚Δに対する陽子エネルギー分布関数ｆ（Ｅ）を示す図である。
【図９】１０−６（低コントラスト、ＬＣ）および１０−１０（高コントラスト、ＨＣ）の（プリパルス：光パルス）強度比の場合の、５ｘ１０１８Ｗ／ｃｍ２レーザパルスの方向（ＦＷＤ）およびそれに反対の方向（ＢＷＤ）のターゲット厚の関数として、最大検出可能な陽子エネルギーの変化を示す図である。
【図１０Ａ】さまざまな表面積を有する２μｍ厚のＡｕターゲットの場合の最大陽子エネルギーを示す図である。
【図１０Ｂ】さまざまな表面積を有する２μｍ厚のＡｕターゲットの場合の、エネルギーが１．５ＭｅＶを超える陽子に対するレーザから陽子へのエネルギー変換効率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本開示は、放射化学化合物を合成する方法および装置に関する。方法は、準中性のプラズマジェットを生成するステップと、１つまたは複数の放射性核種を提供するためにプラズマジェットを放射性核種前駆体上へ方向付けるステップとを含む。放射性核種は、放射標識されたバイオマーカーなどの放射標識された化合物を調製するために使用できる。
【００３０】
方法および装置は、それに続く化学反応および精製のためのマイクロ流体反応器中の前駆体に対して窓を通って衝突する準中性のプラズマジェットを使用できる。プラズマジェットは、密度の高い固体、液体またはガスのターゲットと相互作用する光パルスによって作成されるターゲット法線シース加速によって、生成されることができる。これは、従来の加速器の要求を取り除くことができ、サイズ、重量、電力、およびシールド要件が緩和され、生物医学的な撮像および放射線医学のための寿命の短い放射性同位元素の可搬式生成、およびそれへのアクセスを可能にする。
【００３１】
用語の定義
別に定義しない限り、本明細書で使用される、すべての専門および科学用語は当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、各定義を含め、本文書が優先する。好ましい方法および材料が以下に説明されるが、本明細書に説明されるものに同様な、または均等な方法および材料が使用できる。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参照文献は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。本明細書に開示される材料、方法、および例は、例示するだけであり、限定する意図はない。
【００３２】
本明細書で用いられるように、「備える」、「含む」、「有している」、「有する」、「できる」、「包含する」という用語、およびその変形は、付加的な行為または構造の可能性を除外しない、オープンエンド形式の移行部、用語、または単語であることを意図される。文脈上、他に明確に指示がない限り、単数形、「１つの」、および「その」は複数の参照を含む。本開示は、明示的に説明されるかどうかにかかわらず、本明細書に示される他の実施形態「備えている」、「からなる」、および「基本的にからなる」、実施形態、または要素をさらに企図する。
【００３３】
接続語「または」は、接続語によって関連する１つまたは複数の、記載された要素のすべての組合せを含む。例えば、「ＡまたはＢを包含する装置」という句は、Ｂが存在せずにＡを包含する装置、Ａが存在せずにＢを包含する装置、または、ＡおよびＢが存在する装置を意味することができる。句「Ａ、Ｂ、…およびＮの少なくとも１つ」、および「Ａ、Ｂ、…Ｎの少なくとも１つ、またはその組合せ」は、Ａ、Ｂ、…およびＮから成るグループから選択される１つまたは複数の要素を意味する、最も広い意味において、換言すれば、任意の１つの要素だけを含む、１つまたは複数の要素Ａ、Ｂ、…またはＮの任意の組合せ、または、記載されない付加的な要素を、組み合わせて、さらに含む、他の要素の１つまたは複数と組み合わせて、定義される。
【００３４】
量に関連して使用される修飾語「約」は、表示された値を含み、文脈によって指示される意味を有する（例えば、それは少なくとも特定の量の測定と関連する誤差の程度を含む）。修飾語「約」は、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を開示するともみなされるべきである。例えば、表現「約２から約４まで」は、また範囲「２から４まで」を開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス１０％を意味してもよい。例えば、「約１０％」は、９％から１１％の範囲を示し、「約１」は、０．９から１．１を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入計算などの文脈から明らかであり、そこで、例えば、「約１」は、０．５から１．４までをさらに意味するだろう。
【００３５】
本明細書で使用される「プリパルス光」という用語は、その強度が主要なパルスのものの約１０−４倍未満である、増幅された自然放出光から発生する、光を意味することができる。プリパルスのエネルギーは、非常に長い時間にわたって広げることができ、ＴＮＳＡと干渉するターゲット材のイオン化を引き起こす。２種類のプリパルスがある：（１）ペデスタル  −  ２、３から数十ピコ秒の持続時間  −  これは光パルスと比較して長いので、その強度は比較的小さい。および（２）持続時間が光パルスよりわずかに長く、したがって、その相対的な強度が１０−６から１０−８である、再生増幅器からのリーク。
【００３６】
方法と装置
放射性核種は、準中性のプラズマジェット、および詳細には、関連する核反応の断面積Ｑ（Ｅ）に広がるエネルギー分布ｆ（Ｅ）を有する陽イオンの大きなフラックスを含む準中性のプラズマジェットと前駆体との衝撃によって生成できる。図２を参照すると、エネルギー、波長、パルス波形および集束が結果として生じるプラズマ中のイオンのｆ（Ｅ）を制御するように選択される光源（２０２）からのサブピコ秒光パルスを固体、液体、またはガスのターゲット（２０１）に照射することによって、プラズマジェットを生成できる。ある実施形態において、ターゲット（２０１）だけが、真空室（２０３）に包有される。プラズマは、薄い箔または窓（２０４）を通って、放射性核種前駆体（２０６）を含むマイクロ流体カートリッジ（２０５）に直接に方向付けられることが可能である。結果として生じる放射性核種（２０７）は、注入可能なＰＥＴ試薬を生成するために、マイクロ流体反応（２０８）および精製（２０９）を行うことができる。ある実施形態において、図１の矢（１０８）によって以前の手法の場合に示されるように、別個の反応器への放射性核種の移送は必要とされない。放射性核種の放射性崩壊生成物のための軽量シールド（２１１）が１つだけ必要とされる場合もある。重いシールド、および具体的には、加速器において生成される放射から保護する重いシールド（１０３）が必要とされない場合もある。ある実施形態では、マイクロ流体カートリッジ（２０５）は使い捨て可能であり、試薬の単一投与分を生成する。
【００３７】
開示された方法は、１つの極性を有する荷電粒子の単離を必要としない。電磁加速器がないことにより、システムのサイズ、重量、電力、およびシールド要件をそれが可搬できる点まで下げることが可能になる。ＰＥＴ試薬の合成が患者に近接して発生できるので、比放射能の崩壊するに対するｔｔｒａｎｓｐｏｒｔの寄与度は、減少するかまたは取り除かれる。
【００３８】
図３を参照して、準中性のプラズマジェット（３０４，３０６）は、照らされたターゲットのどちらか一方または両方側で生成されてもよい。光パルスは、真空室（３０２）の左側の光学窓（３０１）を通って入り、ターゲット（３０３、３０５）の左側面に衝突することができる。ターゲット（３０３）が約１ミリメートルより厚い場合、プラズマジェット（３０４）の主要な方向は図３の左側にある。ターゲット（３０５）が約１００ミクロンより薄いならば、そのとき、プラズマジェット（３０６）の主要な方向は、右側にある。したがって、これらのプラズマジェットを透過する１つまたは複数の箔または窓（３０７、３０８）は、真空下で保持されるターゲットと、約１００ｋＰａより大きい圧力において保持される放射性核種前駆体との間に配置できる。
【００３９】
図４は、例示的なパルス光源の詳細を示す。パルス光源（４００）は、１つまたは複数のより低いエネルギープリパルス（４０２）によって先行される主要なパルス（４０１）を生成する。光パルスの約１０−１０倍より大きいエネルギーを有する光を防止するために、このプリパルスエネルギーを吸収する犠牲薄箔（４０３）またはプラズマミラー（４０４）は、光源とターゲットの間に構成されてもよい。図４において、ラベルがついた矢（４０１）および（４０５）によって示されるように、プラズマミラー（４０４）は、主要な光パルスを集束するように成形することができる。事後にメイン光パルスが通過する領域へのパルス照射によって生成されるプラズマレンズ（４０６）は、ラベルがついた矢（４０６）および（４０７）によって示されるように、さらに、ターゲット上に光を集束するようにさらに配置されることができる。これらのプラズマレンズは、従来の個体の屈折または反射光学部品とは対照的に、それらが光パルスの高い強度によって損害を与えられない利点を有する。プラズマレンズの特性は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｙｉｆｔａｃｈ  Ｋａｔｚｉｒ、Ｓｈｍｕｅｌ  Ｅｉｓｅｎｍａｎｎ、Ｙａｉｒ  Ｆｅｒｂｅｒ、Ａｒｉｅ  Ｚｉｇｌｅｒ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｆ．Ｈｕｂｂａｒｄ、による「Ａ  ｐｌａｓｍａ  ｍｉｃｒｏｌｅｎｓ  ｆｏｒ  ｕｌｔｒａｓｈｏｒｔ  ｈｉｇｈ  ｐｏｗｅｒ  ｌａｓｅｒｓ」、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９５、０３１１０１（２００９）において説明されている。プラズマレンズは、ターゲットにおいて光パルス（α＞１）の集束を保持しながら、低い強度もしくはプリパルス光に選択的に再集束を行い、ターゲットでのその輝度をさらに減少させる。プリパルス（４０７）から最小限に（＜１０−１０）寄与する光パルスは、準中性のプラズマジェットを生成するために、ターゲットに集束する。
【００４０】
式１に従って、生成を最適化する１つの例として、図５が参照される。反応１４Ｎ＋１Ｈ→１１Ｃ＋４Ｈｅ（５０１）の断面積については左側（線形横座標）を参照し、線形またはサイクロトロン加速器によって生成される１０ＭｅＶ（５０２）および１７ＭｅＶ（５０３）での狭いエネルギー分布ｆ（Ｅ）、および、準中性のプラズマ（５０４）によって生成されるより幅の広いｆ（Ｅ）は、グラフの右側の対数横座標によって示される。光源およびプラズマターゲットパラメータの適切な選択による分布関数ｆ（Ｅ）の操作は、唯一の調整可能なパラメータが荷電粒子線エネルギーである加速器生成されたビームにとっては可能でない、式１の被積分関数を最適化する際のフレキシビリティーを提供する。
【００４１】
第１のステップは、光の短く、高い電力パルスのエネルギーを薄い材料ターゲットに衝撃を与えることによって、エネルギー性プラズマジェットに変換することを含んでもよい。５から１０μｍの波長領域の超短（．０３−２ピコ秒）、高い電力（＞１０１８Ｗａｔｔｓ／ｃｍ２）パルスを生成するコヒーレント光源、およびターゲットに衝撃を与えるためにそれらを使用した実験は、レーザおよびターゲットパラメータを適切に選択すると、光子エネルギーが、制御されたイオン内容物を有するプラズマの準中性のエネルギージェットに変換されることを明らかにした。ターゲット法線シース加速（ＴＮＳＡ：Ｔａｒｇｅｔ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｓｈｅａｔｈ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ）として知られている基本的な物理的なプロセスは、光パルスを、ホットエレクトロン（数メガエレクトロンボルト（ＭｅＶ）の温度）および３０ＭｅＶまでのエネルギーの陽子を有する、エネルギー性で準中性のプラズマジェットに変換する。これらのプラズマジェットは、高い輝度（パルス当たり＞５ｘ１０１０陽子）、小さな仮想供給源サイズ（＜１μｍ）、低エミッタンス（．００５πｍｍ・ｍｒａｄ）および、１−１０％の間の光エネルギーからマルチＭｅＶの陽子への変換効率を有する。Ｍａｃｈｉ、「Ｓｕｐｅｒｉｎｔｅｎｓｅ  Ｌａｓｅｒ−Ｐｌａｓｍａ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｔｈｅｏｒｙ  Ｐｒｉｍｅｒ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｂｒｉｅｆｓ  ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、２０１３）は、準中性のプラズマジェットに光を変換する、実験的および理論的な開発を要約し、引用によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００４２】
ＴＮＳＡは、２つのステップを含むことができる。第１のステップは、ほぼ瞬間的なイオン化と、温度がより重い陽イオンのそれを大きくに超えている電子を有する準中性のプラズマの形成とを包含する。ＴＮＳＡのための重要なパラメータは、最大プラズマ密度ｎと、ｎｃ＝１．１ｘ１０２１λ−２ｃｍ−３のレーザパラメータに基づいて定義される、プラズマｎｃの臨界密度との比であり、ここで、λはミクロン（μｍ）単位のレーザ波長である。臨界密度は、レーザ周波数が電子プラズマ振動数に等しいプラズマ密度である。実験および理論は、臨界未満の相互作用について、ｎ＜ｎｃの場合、ターゲットは放射に対して透過的であり、きわめて小さいレーザエネルギーしかプラズマに伝達されないことを確立した。最適な結合は、ｎｃに等しいかわずかに超える値の場合に発生する。エネルギー性プラズマジェットに光エネルギーの変換を制御する別の重要なパラメータは、無次元ベクトルポテンシャル、
【数２】
2016519769.tif 000005
の値であり、ここで、Ｉは１０１８Ｗ／ｃｍ２を単位とするレーザ強度であり、λはμｍ単位のレーザ波長である。パラメータα０は、レーザ場がある場合の、プラズマ電子の振動性運動量とｍｏｃとの比率を表わす。電子温度Ｔｅは、真空中のレーザ光線の電場において周期上で平均された振動エネルギーのオーダーであり、以下の式によって与えられている。
【００４３】
【数３】
2016519769.tif 000006
【００４４】
一単位より大きなαｏの値は、電子Ｔｅの温度が１ＭｅＶを超えることを意味する。計算機シミュレーションおよび実験は、ホットエレクトロンｆｅの分布関数が以下の形式を有することを示す：
【００４５】
【数４】
2016519769.tif 000007
【００４６】
第２のステップは、ホットエレクトロンを薄いターゲットを取り囲む真空域へ拡大し、一過性の静電シースを生成することを含む。ホットエレクトロンからイオンまでエネルギーを伝達することによって準中性は、急速に回復させられる。実験によって確認される自己相似解は、電荷中和に続いて、１０Ｔｅまでのエネルギーを有するイオンを含む準中性のエネルギー性プラズマジェットの形成があることを示す。図６は、ピーク強度がαｏ≒１０の値に対応する３ｘ１０２０Ｗ／ｃｍ２の１μｍレーザによって照射された平坦で１００μｍ厚さの炭化水素ポリマーターゲットからの、Ｓｎａｖｅｌｙら［Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．，８５，２９４５，２０００］によって測定された実験的な陽子フラックスを示す。相互作用により、６０ＭｅＶまでのエネルギーを有し、および１０％の光から高速プラズマジェットへの変換効率を有する陽子優位のプラズマジェットがターゲットの両面に生成した。このフラックスは、１０度に近い角度幅で、ターゲットに対して法線上に方向付けられた。このおよび他の実験および理論は、陽子エネルギースペクトルｆ（Ｅ）〜ｅ−Ｅ／Ｔｅを与えた。
【００４７】
ある実施形態では、約１と約１５ＭｅＶとの間にイオンエネルギー分布がある準中性のプラズマジェットを生成するために、ショートレーザパルスが固体のターゲットに対して衝突できる。固体ターゲットの例は、吸着された湿気、水素、重水素または水素を含む分子を有するポリマーのまたは金属の箔、１つまたは複数の、より低い密度の「泡」層が堆積された薄い金属ターゲット［Ｓｇａｔｔｏｎｉら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｅ８５，０３６４０５，２０１２］、および１０４μｍ２より小さな表面積、および１０μｍ未満の厚みを有する、「かさ限定ターゲット（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｍａｓｓ  ｔａｒｇｅｔｓ）」［Ｂｕｆｆｅｃｈｏｕｘら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、  １０５、０１５００５、２０１０］を含む。
【００４８】
ある実施形態において、短いレーザパルスは、準中性のプラズマジェットを生成するために、液体膜または液滴に集束できる。液体の組成および光学的厚さは、照射に伴うプラズマ密度勾配を最大化するように選択され、これにより最適なターゲット法線シース相互作用がもたらされる。
【００４９】
ある実施形態において、短いレーザパルスは、パルス状ガスジェットに衝突できる。ガスジェットのこの組成は、例えば、Ｈ＋、Ｄ＋、またはＨｅ＋の特定のイオンを生成するために選択される。照射の最初の数フェムト秒に続いて、ｎ＞ｎｃを有するプラズマ、およびプラズマ密度の鋭い勾配を生成するために、ジェットガスについての２つめの要件は、それが十分な光学的および質量密度を有するということである。これらの条件を達成するために、ジェットが形成される、パルス化されたバルブの後の背圧は、好ましくは１００ｋＰａを超えて、およびさらに好ましくは、１０ＭＰａより大きい。Ｓｙｌｌａら、［Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、８３，０３３５０７、２０１２］によって説明される、サブミリメータ直径パルス状ガスジェット装置は、３０−４０ＭＰａの圧力を生成し、超臨界条件または臨界条件の下でＴＮＳＡを可能にし、プラズマ密度勾配の制御を容易にする。
【００５０】
多くのパルス光源は、光パルスに先行する光学放射を生成する。この「プリパルス」放射は、ターゲットと相互作用ができて、ＴＮＳＡと干渉できる。ある実施形態において、１つまたは複数のプラズマミラー［Ｍｏｎｏｔら、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９、８０９３、２００４；Ｂｕｆｆｅｃｈｏｕｘら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０５，０１５００５，２０１０］が、この放射を優先して吸収し、それによって、当該光パルスのエネルギーのそれに先行する光パルスに対する比率（プリパルスコントラストとしても知られている）を１０１０を上回るように増加させるために、利用することができる。
【００５１】
ある実施形態においては、プラズママイクロレンズ［Ｋａｚｉｒら、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，９５，０３１１０１，２００９；Ｎａｋａｔｓｕｔｓｕｍｉら、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５、２３１４、２０１０］が、約１０倍だけターゲット上の光強度を増加させて、きわめて低い焦点Ｆ値を達成するために用いることができる。これは、光からプラズマジェットへの変換効率を増加でき、プラズマターゲットチャンバの直径を約１５ｃｍ未満まで縮小でき、従来技術のサイクロトロンおよびリニア加速器より実質的に小さいシステムサイズおよび重量を可能にする。
【００５２】
ＴＮＳＡによって生成されるイオンが、ターゲットが平坦であるかまたは曲率を有するかにかかわらずターゲット表面に法線方向に放射されることを認識するならば、準中性のプラズマジェットは、ターゲット表面を適切に成形することによって、例えば凹形または球面ターゲットを用いることによって、集束できる。従来の加速器によって生成されるイオンビームは、イオン間のクーロン力によって大きく焦点ぼけを生じ、イオンをコリメートおよび指向させるために強い静電場および磁場を必要とする。開示されたプラズマジェットは、準中性であり、比較的容易に集束できる。湾曲したターゲットからの集束は実験的に実証され、平面よりむしろ球面の薄箔ターゲットが使用される場合に、非常に大きくプラズマジェットの強度は増加した［Ｋａｌｕｚａら、Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．、９３、０４５００３−１−４（２００４）］。同じロジックは液体およびガスジェットターゲットに適用され、ターゲット密度プロファイルの幾何学的形状は準中性のプラズマジェットを集束するように選択できる。
【００５３】
光パルスは、Ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＴＴ−Ｍｏｂｉｌｅシステム［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｐｌｉｔｕｄｅ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ］などの適切な光学部品を有する商業的なＴｉ：サファイアレーザシステムによって生成されてもよい。ファイバ増幅器、Ｎｄ：ＹＡＧ増幅器、光パラメトリックチャープパルス増幅器などを含む、最小限のプリパルスエネルギーを有するサブピコ秒光パルスを生成する代替方法は、レーザ物理学における当業者によく知られており、α０の値が１以上であれば使用されてもよい。
【００５４】
レーザパルスエネルギー、持続時間、および波長は、エネルギー分布ｆ（Ｅ）が式１に従ってそれらの断面積Ｑ（Ｅ）に基づきターゲットからの特定の固体、液体、ガスの放射性核種の生成速度を最大化する準中性プラズマを生成するように選ばれる。ＴＮＳＡの効率およびｆ（Ｅ）を制御することの例は、レーザエネルギー、パルス波形、一過性のプラズマレンズおよびミラー、および、パルス光源を有するさまざまなターゲット組成の組合せによって、図６から図１０に示される。
【００５５】
図６は、αｏ≒１０を有するＴＮＳＡによって１００μｍ厚の炭化水素膜から生成される陽子のフラックスおよびエネルギーを示す。ターゲットの照射された側から出現するフラックスおよびエネルギー（正方形）は、ターゲットの反対側から現れるプラズマジェット（三角形）より２０倍の大きさであった［Ｓｎａｖｅｌｙら、Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．、８５、２９４５、２０００］。
【００５６】
炭化水素ターゲットによって誘導される陽子フラックスは、金のターゲットの場合より５倍高かった。分析およびシミュレーションは、エネルギー性プラズマジェットのイオン構成要素が３本の異なる起点チャネルを有することを示す：後側から前方方向へ、前側から前方方向へ、かつ、前側から後方方向へ。プラズマジェットの効率およびエネルギーは、密度勾配の鋭さに強く依存する。［Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８６、１７６９、２００１］ほとんどの初期の実験において、最も鋭い密度勾配はターゲットの照射された側で発生し、それによって後方方向に主要なプラズマジェットを生成する。
【００５７】
ＴＮＳＡへのターゲット厚の影響は、すでに解明されている。図７を参照して、Ｆｕｃｈｓらによる実験［Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、２、４８  ２００６］は、薄いターゲットのほうが厚いターゲットよりも、エネルギー性プラズマジェットに対する光のより効率的なコンバータであることを示す。［Ｂｏｒｇｈｅｓｉら、Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｌｅｔｔ．、９２．０５５００３、（２００４）］は、図８に示すように、ｆ（Ｅ）の値は、ターゲット厚によって大幅に制御できることが実証した。陽子エネルギー分布関数ｆ（Ｅ）が図８に示されるこれらのプラズマジェットは、低いエミッタンス（１５ＭｅＶで０．１のπｍｍ・ｍｒａｄ）を有する。このことにより、以前は必要であった静電レンズによるプラズマビームのコリメーションの必要性がなくなる。
【００５８】
図７は、ターゲット厚に対する最大陽子エネルギーおよび効率のスケーリングを示しており、これらは、最大で厚さ２０μｍまでの薄いターゲットの優位性を示す。レーザプリパルスは、１０μｍより薄いチャネルに対する裏側表面での密度勾配の鋭さを消すことになる。
【００５９】
レーザパルス形状の役割を理解すると、さらなるスケーリング則の展開につながる。まず、［Ｃｅｃｃｏｔｔｉら、  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９９、１８５００２、２００７］の実験により、レーザパルスとそのプリパルスとの間のコントラストがかなり大きい限りは最大エネルギーおよび変換効率は１０μｍより薄いターゲット厚では増加し続けることが見出された。これらの結果が図９に示される。レーザ強度の半分で最大エネルギーの３倍超の増加が、０．１μｍ程度の薄さのターゲットを用いることにより示された。このようなかなり薄いターゲットでは、前方方向および後方方向のプラズマは対称的となる。図１０に示されるように、［Ｂｕｆｆｅｃｈｏｕｘら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０５、０１５００５、２０１０］は、ターゲット表面積を減少させると変換効率と最大陽子エネルギーが共に劇的に増加することを示した。例えば、２μｍのターゲット厚、Ｉ≒２ｘ１０１９Ｗ／ｃｍ２において表面積を１０７から２ｘ１０３μｍ２に減少させると、効率は３０倍に４％まで増加し、最大陽子エネルギーは３倍に１４ＭｅＶまで増加する。効率増加の基本的な理由は、ターゲットの縁部からの反射によるホットエレクトロンの閉じ込めであり、これがホットエレクトロンの個数密度および温度を増加させているのである。
【００６０】
これらのおよび他の考察により、幾何形状、相（固体、液体、ガス）、およびターゲットの寸法、ならびに光の集束、エネルギー、パルス形状、および波長の変更による、ｆ（Ｅ）および光からプラズマジェットへの変換効率の制御が実現する。
【００６１】
前駆体物質（非限定の例はＨ２１８Ｏ）は、適切な窓材を介してプラズマジェットにさらされ得る。プラズマが真空で形成され、前駆体が凝縮されているかまたは０でない圧力をもつガス相または凝縮相であるので、準中性プラズマに対して透過的でこれにより損傷を受けずかつ前駆体と真空室との間の圧力差により漏れることや損壊することがない物質が好ましい。透過的な物質は、好ましくは、約１２未満の平均原子番号を有し、例えば、ポリパラフェニレンベンゾビスオキサゾール（ＰＢＯ）、またはＣ、Ｈ、ＯおよびＮのみを含有する、Ｋｅｖｌａｒなどのアラミドである。ＰＢＯおよびＫｅｖｌａｒは、大きい弾性率（それぞれ３１５ＧＰａおよび１２５ＧＰａ）および引張強度ならびに低い透過性をもつ物質の非限定の例である。これらのおよび同様の物質の薄膜または箔は、プラズマジェットを構成するＭｅＶのイオンおよび電子に対して透過的である一方で、高圧の前駆体と真空室のプラズマジェットとの間に不透過性の障壁をもたらすことができる。
【００６２】
ある実施形態において、放射性核種は、マイクロ流体反応器で直接形成され、続いてマイクロ流体反応器は化学反応および精製により、放射性核種を注入可能な試薬に変換する。これにより、サイクロトロンで形成された放射性核種をホットセルまたはマイクロ反応器システムへ移送するために要する時間（ｔｔｒａｎｓｆｅｒ）をなくすることができ、これによって生成物の比放射能を増加させる。
【００６３】
ある実施形態では、再利用可能な、または好ましくは使い捨て可能な滅菌したマイクロ流体カートリッジが提供され、これは、窓、前駆体、および準中性プラズマフラックスの注入可能な試薬への変換を完成させるための他の化学物質を含む。さまざまな核プローブ分子の個々の投与分が、クリーニング、汚染除去、または滅菌する必要なしに、同一のシステムから好都合に調製できる。
【００６４】
任意の分子組成物に取り込まれる短寿命の放射性同位元素を有用分量だけ調整できることは、材料、システムの非破壊試験、標識付け、追跡、位置特定、および他の医用でない用途へのさらなる実施形態をもたらすことになる。
【００６５】
上述の詳細な説明および付随する例は単なる例示的なものであり、本発明の範囲に対する限定とはみなされるべきではなく、本発明の範囲は専ら添付の特許請求の範囲およびその均等物によってのみ規定されることを理解されたい。開示された実施形態に対するさまざまな変更および改変が当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【国際調査報告】
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