(57)【要約】  本明細書では、ＨＤＡＣ３阻害剤と、必要とする被験体にそれらの化合物を投与することを含む治療法とを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉ：
【化１】
2016511237.tif 000033
（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈまたはハロから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−アリールから独立に選択され；そして
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基が、Ｃ１−４−アルキルで置換されていてもよく；そして
Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基が、Ｃ１−４−アルキル、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＣ１−６−アルキル−ＯＲ８で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化２】
2016511237.tif 000034
から成る群より選択される二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルである請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化３】
2016511237.tif 000035
から成る群より選択される二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フルオロである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、クロロである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基がＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ピペラジニルまたはピペラジニル−ＣＨ３である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択される請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ＨまたはＣ３−６−シクロアルキルである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｈである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、シクロプロピルである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈである請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
下式ＩＩ：
【化４】
2016511237.tif 000036
（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−アリールから独立に選択され；そして
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである）の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、フルオロである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基が置換されていてもよい請求項１７または１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、ピペラジニルまたはピペラジニル−ＣＨ３である請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルである請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択される請求項１７〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、ＨまたはＣ３−６−シクロアルキルである請求項１７〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、Ｈである請求項１７〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、シクロプロピルである請求項１７〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、Ｈである請求項１７〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
下式ＩＩＩ：
【化５】
2016511237.tif 000037
（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、ハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−アリールから独立に選択され；そして
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである）の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１がクロロであり、そしてＲ２がフルオロである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨである請求項２７または２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
下式ＩＶ：
【化６】
2016511237.tif 000038
（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよい）の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、ハロである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、フルオロである請求項３０または３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、ヘテロシクロアルキルである請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、ピペラジニルである請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、シクロアルキルである請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４が、シクロプロピルである請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
以下の：
【表１−１】
2016511237.tif 000039
【表１−２】
2016511237.tif 000040
から選択される請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
薬学的に許容される担体と一緒に、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む、前記被験体においてＨＤＡＣ３の活性の阻害方法。
【請求項４０】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体においてＨＤＡＣ３によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体における疾患の治療方法。
【請求項４２】
前記疾患が、異常ヘモグロビン症である請求項４０または４１記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、鎌状赤血球症である請求項４０または４１記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患が、サラセミアである請求項４０または４１記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が、癌または増殖疾患である請求項４０または４１記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が、血液悪性疾患である請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記血液悪性疾患が、白血病またはリンパ腫である請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記白血病が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＬ）、または急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が、固形腫瘍である請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
前記固形腫瘍が、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫、頭部癌、頚部癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、肺癌、または乳癌である請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が、胃癌、前立腺癌、または結腸直腸癌である請求項４５記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患が、神経変性疾患である請求項４０または４１記載の方法。
【請求項５４】
前記神経変性疾患が、ハンチントン舞踏病、フリードリッヒ運動失調、筋緊張性ジストロフィ、パーキンソン病、脊髄小脳性運動失調、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄球性筋萎縮、またはアルツハイマー病である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患が、記憶欠損を引き起こす請求項４０または４１記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患が、代謝性疾患である請求項４０または４１記載の方法。
【請求項５７】
前記代謝性疾患が、２型糖尿病である請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記被験体が、ヒトである請求項３９〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１３年２月１日に出願された米国仮出願第６１／７５９，７３２号及び２０１４年１月２日に出願された米国仮出願第６１／９２３，０２３号の優先権を主張し、それらの内容は完全に本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
最近関心が持たれている生物学的標的は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）である（例えば、癌の治療にヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を使用することについての考察を参照されたい：Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，７，１９４；Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，２８７）。リジン残基のアセチル化及び脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は、それらの細胞機能の調節に重要な役割を果たす。ＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質及び他の転写調節因子のＮ−アセチル−リジン残基の脱アセチルによって遺伝子発現を調節する亜鉛加水分解酵素である（Ｈａｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８）。ＨＤＡＣは、細胞の形態及び分化を調節する細胞経路に関与し、ＨＤＡＣ阻害剤は、他の治療抵抗性の癌の治療に効果があることが示されてきた（Ｗａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５）。
【０００３】
現時点では、亜鉛を補因子として使用する１１のヒトＨＤＡＣが同定されており（Ｔａｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７２，４０８−４１１；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２８００１−  ２８００７；Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，４８６８−４８７３；Ｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０００，１４，５５−６６；Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，１５２５４−１５２６４；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８，１０５７２−１０５７７；Ｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１，１３０４−１３５１）、これらのメンバーは、それらの酵母相同分子種（ｙｅａｓｔ  ｏｒｔｈｏｌｏｇｕｅ）に対する配列相同性に基づいて、３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ及びＩＶ）に分類されている（Ｏ．Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８−２１）。クラスＩのＨＤＡＣとしては、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８が挙げられ、それらは、そのベースにおいてＺｎ２＋イオンを有する触媒ポケットを含む「古典的な」ＨＤＡＣを意味している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，７，１９４
【非特許文献２】Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，２８７
【非特許文献３】Ｈａｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８
【非特許文献４】Ｗａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５
【非特許文献５】Ｔａｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７２，４０８−４１１
【非特許文献６】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２８００１−  ２８００７
【非特許文献７】Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，４８６８−４８７３
【非特許文献８】Ｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０００，１４，５５−６６
【非特許文献９】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，１５２５４−１５２６４
【非特許文献１０】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８，１０５７２−１０５７７
【非特許文献１１】Ｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１，１３０４−１３５１
【非特許文献１２】Ｏ．Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，２７７，８−２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
構造的に多様なＨＤＡＣ阻害剤、特に、特定のクラスのＨＤＡＣ及び個々のＨＤＡＣに関する強力な及び／または選択的な阻害剤であるＨＤＡＣ阻害剤を調製するニーズが依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書では、ＨＤＡＣ活性と関連のある疾患または障害、特に、ＨＤＡＣ３発現のあらゆる形態を含む疾患または障害を治療または防止するための、化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物と前記組成物とを使用する方法を提供する。前記疾患としては、異常ヘモグロビン症、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、サラセミア、血液悪性疾患、固形腫瘍及び神経変性疾患が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
而して、本明細書において、一つの態様では、下式Ｉ：
【化１】
2016511237.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
別の態様では、下式ＩＩ：
【化２】
2016511237.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
もう一つの別の態様では、下式ＩＩＩ：
【化３】
2016511237.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
別の態様では、下式ＩＶ：
【化４】
2016511237.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本明細書において、別の態様では、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の化合物（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、または表１に示してある化合物のいずれか）のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本明細書において、別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、被験体においてＨＤＡＣ３を阻害する方法を提供する。
【００１３】
本明細書において、別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、被験体において他のＨＤＡＣに比べてＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法を提供する。一つの実施形態では、前記化合物は、ＨＤＡＣ３に関して５〜１０００倍の選択性を有する。別の実施形態では、前記化合物は、ＨＤＡＣ酵素アッセイで検査すると、ＨＤＡＣ３に関して約５〜１０００倍の選択性を有する。
【００１４】
本明細書において、別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体においてＨＤＡＣ３によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【００１５】
本明細書において、もう一つ別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において疾患を治療する方法を提供する。
【００１６】
本明細書において、一つの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において異常ヘモグロビン症を治療する方法を提供する。本明細書において、別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を治療する方法を提供する。本明細書において、別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体においてサラセミアを治療する方法を提供する。
【００１７】
本明細書において、ある実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において癌または増殖疾患を治療する方法を提供する。一つの実施形態では、前記癌は血液悪性疾患である。前記血液悪性疾患は、白血病またはリンパ腫であり得る。白血病は、さらに、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＬ）、または急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）であり得る。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり得る。もう一つ別の実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫、頭部癌、頚部癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、肺癌、または乳癌であり得る。固形腫瘍は、胃癌、前立腺癌、または大腸癌でもあり得る。
【００１８】
本明細書において、他の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において神経変性疾患を治療する方法を提供する。神経変性疾患は、ハンチントン舞踏病、フリードリッヒ運動失調、筋緊張性ジストロフィ、パーキンソン病、脊髄小脳性運動失調、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄球性筋萎縮、またはアルツハイマー病であり得る。
【００１９】
本明細書において、ある実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、記憶欠損を引き起こす疾患を治療する方法を提供する。
【００２０】
本明細書において、他の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において代謝性疾患を治療する方法を提供する。代謝性疾患は、２型糖尿病であり得る。
【００２１】
本明細書記載の治療法の更なる実施形態では、被験体はヒトである。
【００２２】
発明の詳細な説明
ＨＤＡＣ阻害剤は、γ−グロビン遺伝子発現を抑制解除して、ＨｂＦ（α２γ２）の産生を誘導することができる。異常ヘモグロビン症及びサラセミアの臨床重症度は、ＨｂＦ（α２γ２）を生成する胎児性ヘモグロビン（γ−グロビン）の発現を強化することによって、低下させることができる（Ｂｏｏｓａｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２０１１，１５，１０７）。鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、胎児性ヘモグロビン（ＨｂＦ）を誘導することによって、治療されることも証明されている（Ｍａｂａｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８，１０５７）。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、異常ヘモグロビン症、サラセミア及びＳＣＤの治療のための有望な分子である。
【００２３】
さらに、ＨＤＡＣは、細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ阻害は、アポトーシス誘導タンパク質及び抗アポトーシスタンパク質の間のバランスを調節し、内因性及び外因性アポトーシス経路をアップレギュレートし、そして細胞周期停止へと誘導することが証明されてきた。而して、ＨＤＡＣは、癌治療のための非常に魅力的な治療目標である。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤は、骨髄系リンパ系のモデルシステムにおいて分化及び細胞死を誘発することが示されてきた（Ｍｅｌｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００２，９，３２２）。特に、ＨＤＡＣ３は、急性前骨髄球性白血病細胞における異常転写調節の重要な成分と確認されている（Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，２７７，８）。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤、及び特にＨＤＡＣ３阻害剤は、血液悪性疾患の治療に対して利益を提供することができる。
【００２４】
ＨＤＡＣ３は、胃、前立腺及び結腸直腸の癌における予後不良と有意に関連があることも見出した（Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，２７７，８）。種々のヒト癌に関する別の研究は、ＨＤＡＣ３が、癌細胞において、最も頻繁にアップレギュレートされる遺伝子の１つであり得ることを示している（Ｓｐｕｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，４７，１３７）。ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２と一緒に、ＨＤＡＣ３は、結腸腫瘍で過剰発現することが見出されており、而して癌治療のための重要な標的であり得る（Ｆａｋｉｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１０，１６，３７８６）。さらに、他の癌、例えば乳癌、肝癌及び神経癌由来の細胞系は、ＨＤＡＣ阻害剤によって分化するように誘導されることが分かっている。
【００２５】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、急性及び慢性の神経変性疾患、例えばハンチントン舞踏病ならびに脊髄球性筋萎縮の種々の細胞モデル及び動物モデルにおいて、防衛的であることが見出されてきた（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，３０５４）。いくつかの研究は、ＨＤＡＣ阻害剤が、アルツハイマー病の動物モデルにおいて記憶欠損及び神経変性を少なくすることができ、そして学習行動を向上させ得ることを示唆している（Ｂｅｇｌｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００６，２７，３３；Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００７，４４７，１７８）。最近の研究では、ＨＤＡＣ３の選択的阻害は、持続的な仕方で長期記憶を有意に増強することが見出された（ＭｃＱｕｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１１，３１，７６４）。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤による、神経変性疾患及び長期記憶形成の改善に関する機序は、完全には理解されていない。而して、本明細書で開示される化合物によるＨＤＡＣ３の阻害は、神経変性疾患の治療及び長期記憶形成の改善において有利であり得る。
【００２６】
クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤も、肥満糖尿病のマウスにおいて、体重、及びグルコースとインシュリンレベルを低下させることが証明されてきた（Ｇａｌｍｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１２）。而して、クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤は、２型糖尿病のための潜在的な治療法であることが示唆されてきた（Ｍｉｈａｙｌｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０１１，１４５，６０７；Ｇａｌｍｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２０１２）。対象としているＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３は、臨床膵島移植及び発症早期１型糖尿病患者においてベータ細胞の質量及び機能を最適に保護できることが見出されている（Ｌｕｎｄｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０１２，５５，２４２１）。
【００２７】
したがって、本明細書では、ＨＤＡＣ活性と関連のある疾患または障害を治療または防止する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記の化合物と組成物を使用する方法を提供する。その化合物は、特に、ＨＤＡＣ３活性を阻害することができる。
【００２８】
定義
以下に挙げたリストは、本発明を説明するのに用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、個別にもしくはより大きなグループの一部として、特定の場合に限定されない限り、本明細書及び請求項の全体で用いられる用語に適用される。
【００２９】
用語「約」は、一般的に、値の１０％以下、５％以下、または１％以下の考えられる変動を示している。例えば「約２５ｍｇ／ｋｇ」は、一般的に、その最も広い意味において、２２．５〜２７．５ｍｇ／ｋｇ、すなわち２５±２．５ｍｇ／ｋｇの値を示している。
【００３０】
アルキル置換基における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘは、置換基における炭素原子数の最小数であり、ｙは最大数である）によって示すことができる。同様に、Ｃｘ鎖は、ｘ個の炭素原子を含むアルキル鎖を意味している。
【００３１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、ある実施形態では、１〜６または１〜８個の炭素原子をそれぞれ含む飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素部分を指している。Ｃ１−６アルキル部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル部分が挙げられるが、それらに限定されない；そしてＣ１−８アルキル部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、及びオクチル部分が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、炭化水素部分に由来する、ある実施形態では、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有する２〜６個または２〜８個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する一価の基を意味している。前記二重結合は、他の基に対する結合部位であってもなくてもよい。アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、炭化水素部分に由来する、ある実施形態では、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を有する２〜６個または２〜８個の炭素原子を含む炭化水素部分に由来する一価の基を意味している。前記アルキニル基は、他の基に対する結合部位であってもなくてもよい。代表的なアルキニル基は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される用語「アリール」は、縮合または縮合していない、１以上の芳香環を有する単環式または多環式の炭素環系を指しており、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜１６個の炭素原子を有する。
【００３５】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の、飽和または部分不飽和の炭素環式化合物から誘導される一価の基を意味している。Ｃ３−８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されない；そしてＣ３−１２−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、それらに限定されない。また、１個の水素原子を除去することによって、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式の炭素環式化合物から誘導される一価の基も企図される。そのような基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環式もしくは多環式（例えば、二環式、もしくは三環式以上）の、縮合もしくは縮合していない、少なくとも１の芳香環を有する部分または環系を指しており、ここで、前記の環形成原子の１以上はヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、または窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、約１〜６個の炭素原子を有し、更なる実施形態では、約１〜１５個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１６個の環原子を含み、その中の１個の環原子は、酸素、硫黄、及び窒素から選択され；０、１、２、または３個の環原子は、酸素、硫黄、及び窒素からそれぞれ選択される追加のヘテロ原子であり；そして、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルムチアジアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌｍ  ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、アクリジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族の３−、４−、５−、６−または７員環、または、二環式もしくは三環式の基が縮合もしくは縮合していない系を指しており、ここで、（ｉ）各環は、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各五員環は０〜１の二重結合を有し、そして各六員環は０〜２の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記の環のいずれかは、ベンゼン環に縮合されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
本発明にしたがって、本明細書で説明されるアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であることができる
【００３９】
本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指している。
【００４０】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、例えば、上で一般的に例示してあるように、または、本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例証されているように、１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。フレーズ「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、フレーズ「置換された、または、置換されていない（置換または未置換の）」と交換可能に用いられていると認識されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前にあってもなくても、所定の構造中にある水素ラジカルの置換基を特定の置換基のラジカルで置き換えることを指している。特に明記しない限り、置換されていてもよい基は、基の置換され得る各位置に置換基を有していてもよく、また、任意の所定の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換することができるとき、置換基は、すべての位置において同じかまたは異なっていてもよい。本明細書で使用される用語「置換されていてもよい」及び任意の他の置換されていてもよい基とは、その上にある水素原子の１個、２個、または３個以上を、以下の置換基で：
すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−アリール、−ジアルキルアミノ、
−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、
−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、
−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、
−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、または−Ｓ−アリール
が挙げられるがそれらに限定されない置換基で、独立に置き換えることによって、置換されているかまたは置換されていない基を指している。
【００４１】
ある実施形態では、置換されていてもよい基としては：Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−アリール、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールが挙げられる。
【００４２】
用語「ＨＤＡＣ」は、ヒストン脱アセチル化酵素を意味しており、コアヒストン中のリジン残基からアセチル基を除去し、凝縮されていて、かつ転写による遺伝子の発現が抑えられているクロマチンの形成を誘導する酵素である。現在、１８の公知のヒストン脱アセチル化酵素が存在していて、それは４つのクラスに分類される。ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含むクラスＩのＨＤＡＣは、酵母ＲＰＤ３遺伝子と関連がある。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、及びＨＤＡＣ１０を含むクラスＩＩのＨＤＡＣは、酵母Ｈｄａ１遺伝子と関連がある。サーチュインとしても知られているクラスＩＩＩのＨＤＡＣは、Ｓｉｒ２遺伝子と関連があり、ＳＩＲＴ１−７が挙げられる。ＨＤＡＣ１１のみを含むクラスＩＶのＨＤＡＣは、クラスＩ及びＩＩのＨＤＡＣの両方の特徴を有する。特に明記しない限り、用語「ＨＤＡＣ」は、１８の公知のヒストン脱アセチル化酵素のうちのいずれか１以上を指している。
【００４３】
用語「阻害剤」は、拮抗剤という用語と同義である。
本明細書で使用される用語「被験体」とは、哺乳類を指している。したがって、被験体は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指している。好ましく、被験体はヒトである。被験体がヒトであるとき、被験体を患者と呼ぶ場合がある。
【００４４】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患及び／またはその付随する症状を緩和または軽減する方法を指している。
【００４５】
用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無く、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに適していて、かつ、利益／リスクの比が妥当で釣り合っている、本発明のプロセスによって形成される化合物の塩を指している。さらに、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体を指しており、ここで、その親化合物は、既存の酸部分または塩基部分をその塩の形態へと変換することによって、改変される。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基の無機酸または有機酸の塩、例えばアミン；酸性残基のアルカリ塩または有機塩、例えばカルボン酸；などが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を化学量論的な量の適当な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、または前記二者の混合物中で反応させることにより調製でき；一般的には、非水性の媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に認められ、前記文献のそれぞれは参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【００４６】
本発明によって想定される置換基及び可変部分の組み合わせは、結果として安定化合物を形成する組み合わせのみである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造を許容するのに十分な安定性を有し、かつ、本明細書で詳述される目的（例えば、被験体に対する治療的または予防的投与）にとって有用である十分な期間、化合物の保存性を維持する化合物に関してのものである。
【００４７】
「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋な（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」という用語は、実質的にまたは本質的に、天然の状態で見出されるような通常付随する成分を含まないことを指している。精製度及び均一性は、典型的には、分析化学技術、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動または高性能液体クロマトグラフィを使用して決定される。特に、実施形態では、化合物は、少なくとも８５％、更に好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の純度である。
【００４８】
本発明の化合物
一つの態様では、下式Ｉ：
【化５】
2016511237.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｈまたはハロから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−アリールから独立に選択され；そして
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６−アルキルである）を提供する。
【００４９】
式Ｉの化合物の一つの実施形態では、ヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
そして、Ｒ４及びＲ５のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、Ｃ１−４−アルキル、ＣＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはＣ１−６−アルキル−ＯＲ８で置換されていてもよい。
【００５０】
式Ｉの化合物の実施形態では、Ａは、
【化６】
2016511237.tif 000007
から成る群より選択される二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルである。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ａは、
【化７】
2016511237.tif 000008
から成る群より選択される二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルである。
【００５２】
式Ｉの化合物の一つの実施形態では、Ｒ１は、ハロである。Ｒ１は、フルオロであることができる。
【００５３】
式Ｉの化合物の更なる実施形態では、Ｒ１は、ＮＨ２に対してパラであるか、またはアミド結合（ＮＨＣ（Ｏ）−）に対してパラである。
【００５４】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はハロである。Ｒ２は、クロロであることができる。
【００５５】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２はＨである。
【００５６】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−４−アルキルで任意に置換することができる。Ｒ３は、ピペラジニルまたはピペラジニル−ＣＨ３であることができる。Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルであることもできる。
【００５７】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。Ｒ４は、ＨまたはＣ３−６−シクロアルキルから独立に選択することもできる。Ｒ４は、Ｈのみであることができる。Ｒ４は、Ｃ３−６−シクロアルキルのみであることもできる。
【００５８】
式Ｉの化合物のもう一つ別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００５９】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４及びＲ５は両方ともＨである。式Ｉの化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−４−アルキルで任意に置換することができ、Ｒ４はＣ３−６−シクロアルキルであり、そしてＲ５はＨである。
【００６０】
別の態様では、本発明は、下式ＩＩ：
【化８】
2016511237.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたはハロから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−アリールから独立に選択され；そして
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）を提供する。
【００６１】
式ＩＩの化合物の一つの実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
【００６２】
式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり、そして前記のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基は、任意に置換することができる。Ｒ３は、ピペラジニルまたはピペラジニル−ＣＨ３であることができる。Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルであることもできる。
【００６３】
式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。Ｒ４は、ＨまたはＣ３−６−シクロアルキルから独立に選択することもできる。Ｒ４は、Ｈのみであることができる。Ｒ４は、Ｃ３−６−シクロアルキルのみであることもできる。
【００６４】
式ＩＩの化合物のもう一つ別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００６５】
別の態様では、本発明の化合物は、下式ＩＩＩ：
【化９】
2016511237.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、ハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６−アルキル−アリールから独立に選択され；そして
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）を提供する。
【００６６】
式ＩＩＩの化合物の一つの実施形態では、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はフルオロである。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００６８】
別の態様では、本発明は、下式ＩＶ：
【化１０】
2016511237.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は置換されていてもよい）を提供する。
【００６９】
式ＩＶの化合物の一つの実施形態では、Ｒ１はハロである。Ｒ１は、フルオロであることができる。
【００７０】
式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。Ｒ３は、ピペラジニルであることができる。
【００７１】
式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。
【００７２】
式ＩＶの化合物のもう一つ別の実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。一つの態様では、以下の表１の化合物から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ＨＤＡＣ阻害データを得るために用いられるアッセイ条件は、実施例１８に記載してある。
【表１−１】
2016511237.tif 000012
【表１−２】
2016511237.tif 000013
【表１−３】
2016511237.tif 000014
【００７３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の特性のうちの１以上を有する：すなわち、本発明の化合物は、少なくとも１のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害することができる；本発明の化合物は、ＨＤＡＣ３を阻害することができる；本発明の化合物は、選択的なＨＤＡＣ３阻害剤である。
【００７４】
また、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。
【００７５】
本発明の別の目的は、本明細書中の障害または疾患の治療に使用するための薬剤製造における本明細書記載の化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、本明細書中の障害または疾患の治療に使用するための本明細書記載の化合物または組成物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物または組成物）の使用である。
【００７６】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、または表１に示してある化合物のいずれかを合成する方法を提供する。本発明の化合物の合成は、下記の実施例で見出すことができる。
【００７７】
別の実施形態は、本明細書記載の反応のうちのいずれか１つ、または前記反応の組み合わせによって、本明細書中の式のいずれかの化合物を作る方法である。前記方法は、本明細書記載の１以上の中間体または化学試薬の使用を含む。
【００７８】
別の態様は、本明細書記載の式のいずれかの同位元素で標識された化合物である。そのような化合物は、化合物に導入された放射性または非放射性の１以上の同位原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ及び１３１Ｉ）を有する。そのような化合物は、薬物代謝の研究や診断、ならびに治療用途に有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、前記化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、前記化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることによって、調製することができる。
【００８０】
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を用いて調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
【００８２】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段によって作ることができる。保護基の生成及びそれらの除去に適用できる技術に関する詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９、及びその後続の版に認められる。
【００８３】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として本発明のプロセス中に都合良く調製または形成することができる。本発明化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶させることによって、都合良く調製することができる。
【００８４】
本明細書の方法で有用な酸及び塩基は、当該分野において公知である。酸触媒は、任意の酸性の化学物質であり、自然界に存在する無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンフルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）であることができる。酸は、触媒量でまたは化学量論量で、化学反応を促進させるのに有用である。塩基は、任意の塩基性の化学物質であり、自然界に存在する無機（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチラミン、ピリジン）であることができる。塩基は、触媒量でまたは化学量論量で、化学反応を促進させるのに有用である。
【００８５】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、１以上の二重結合または１以上の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ化合物、ラセミ化合物の混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重異性体、そして、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−のような、または、アミノ酸の（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−のような絶対立体化学の観点から定義され得る他の立体異性体として存在することができる。これらの化合物のすべてのそのような異性体は、明確に本発明に含まれる。光学異性体は、それぞれの光学的に活性な前駆物質から、上記の方法、またはラセミ混合物を分割することによって、調製してもよい。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィによって、または、結晶化を繰り返すことによって、または、当業者に公知のこれら技術のいくつかの組み合わせによって、実施することができる。分割に関する更なる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）に見出すことができる。また、本発明の化合物は、複数の互変異性型を表していてもよく、そのような場合、本発明は、本明細書記載の化合物のすべての互変異性型を明確に含む。本明細書記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含むとき、特に明記しない限りは、前記化合物はＥ及びＺの幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図されている。本明細書で見られる任意の炭素−炭素二重結合の構造は、ただ便宜的に選択されており、本文中に断りがない限りは、特定の構造を指定することを意図しているものではなく；而して、本明細書にトランスとして便宜的に記載してある炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、または任意の割合の前記２種の混合物であってもよい。そのような化合物のすべてのそのような異性体は、本発明に明確に含まれる。本明細書記載の化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に含まれる。
【００８６】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、さらに、例えばカラムクロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィ、または再結晶化のような方法によって精製することができる。当業者は評価できるように、本明細書中の式で表される化合物を合成する更なる方法は、通常の当業者に明らかであろう。さらに、様々な合成工程は、代わりの連続または順序（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｒ  ｏｒｄｅｒ）で実施して、所望の化合物を得てもよい。さらに、本明細書に記載されている溶媒、温度、反応時間などは、単に説明のためであり、当業者は、反応条件を変化させることによって、本発明の所望の化合物を製造できることを認識するであろう。本明細書記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）としては、当該分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、及びこれらの後続の版で説明されているものが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物は、本明細書記載のいずれかの合成手段によって様々な機能を付加して、選択的な生物学的性質を増強することによって、改変され得る。そのような改変は、当該分野において公知であり、例えば、所定の生物システム（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増加させる改変、経口アベイラビリティを増加させる改変、注射による投与を可能にする溶解性を増加させ改変、代謝を変える改変、及び排出速度を変える改変が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物は、それらの化学構造及び／または化学名によって本明細書で定義される。化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及される場合、そして化学構造と化学名が異なる場合には、化学構造が、化合物の同一性に関する決定因子である。
【００８９】
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の一覧表に関する説明は、一覧表に記載された基の任意の単一基または組み合わせとして前記可変部分を定義することを含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の説明は、任意の単一実施形態として、または任意の他の実施形態との組み合わせとして、またはそれらの部分として、前記実施形態を含む。
【００９０】
発明の方法
一つの態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、被験体においてＨＤＡＣ３を阻害する方法を提供する。
【００９１】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、被験体において他のＨＤＡＣに比べてＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法を提供する。
【００９２】
一つの実施形態では、前記化合物は、ＨＤＡＣ３に関して５〜１０００倍の選択性を有する。別の実施形態では、前記化合物は、ＨＤＡＣ酵素アッセイで検査すると、ＨＤＡＣ３に関して約５〜１０００倍の選択性を有する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体においてＨＤＡＣ３によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【００９４】
もう一つ別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において疾患を治療する方法を提供する。
【００９５】
ＨＤＡＣ３の阻害は、γ−グロビン遺伝子発現を抑制解除して、胎児性ヘモグロビン（ＨｂＦ）の産生を誘導する。ＨｂＦの誘導は、異常ヘモグロビン症、サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を治療する確立されたアプローチである。而して、前記の化合物及び組成物は、ＨＤＡＣを阻害することによって、胎児性ヘモグロビンを抑制解除することができる。一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において異常ヘモグロビン症を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において鎌状赤血球症（ＳＣＤ）を治療する方法を提供する。もう一つ別の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体においてサラセミアを治療する方法を提供する。
【００９６】
ＨＤＡＣは、細胞の増殖及び分化において重要な役割も果たす。ＨＤＡＣの阻害は、アポトーシスを誘導する。而して、ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞を死滅させることによって、または腫瘍細胞の成長を阻害することによって、癌を治療するのに有用であり得る。ある実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において癌または増殖疾患を治療する方法を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、前記癌は血液悪性疾患である。前記血液悪性疾患は、白血病またはリンパ腫であり得る。白血病は、さらに、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＬ）、または急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）であり得る。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり得る。
【００９８】
もう一つ別の実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫、頭部癌、頚部癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、肺癌、または乳癌であり得る。固形腫瘍は、胃癌、前立腺癌、または大腸癌であり得る。
【００９９】
さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、急性及び慢性の神経変性疾患の異なる細胞及び動物のモデルにおいて、保護的であることを見出した。而して、一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において神経変性疾患を治療する方法を提供する。
【０１００】
ある実施形態では、前記神経変性疾患は、ハンチントン舞踏病、フリードリッヒ運動失調、筋緊張性ジストロフィ、パーキンソン病、脊髄小脳性運動失調、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄球性筋萎縮、またはアルツハイマー病である。
【０１０１】
ＨＤＡＣ阻害剤は、記憶欠損及び神経変性を緩和できることが証明されてきた。特に、ＨＤＡＣ３の阻害は、長期記憶を有意に高めることが認められている。而して、一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において記憶欠損を引き起こす疾患を治療する方法を提供する。
【０１０２】
また、クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤は、肥満糖尿病のマウスにおいて、体重、及びグルコースとインシュリンレベルを低下させることも証明されてきており、２型糖尿病のための潜在的な治療法であることが示唆されている。而して、一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において代謝性疾患を治療する方法を提供する。
【０１０３】
一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは表１に示してある化合物のいずれか、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【０１０４】
本明細書記載の方法は、被験体が特定の正規の治療が必要であると認められる患者を含む。そのような治療を必要とする被験体の識別は、被験体または医療専門家の判断ででき、そして主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定できる）であることができる。
【０１０５】
また、上で考察したように、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ３の選択的阻害剤であり、それ自体、これらのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）によって調節される障害の治療に役立つ。例えば、本発明の化合物は、癌（例えば、肺癌、大腸癌、乳癌、白血病、またはリンパ腫など）の治療に役立ち得る。したがって、もう一つ別の態様では、本発明の治療法にしたがって、本明細書記載の本発明の化合物または組成物を腫瘍細胞に接触させることによって、腫瘍細胞を死滅させるか、または腫瘍細胞の増殖を阻害する。
【０１０６】
而して、発明の別の態様では、本明細書記載の本発明化合物（すなわち、本明細書中の式のいずれかの化合物）の治療有効量を、必要とする被験体に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。ある実施形態では、被験体は、そのような治療を必要とするものと識別される。ある実施形態では、治療有効量の本発明化合物または本発明化合物を含む医薬組成物を、所望の結果を達成するのに必要な量及び時間で、必要とする被験体に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明のある実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物の「治療有効量」は、腫瘍細胞を死滅させるかまたは腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量である。化合物及び組成物は、本発明の方法にしたがって、腫瘍細胞を死滅させるかまたは腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な任意の投与量及び任意の投与経路を用いて、投与することができる。而して、「腫瘍細胞を死滅させるかまたは腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量」という表現は、腫瘍細胞を死滅させるかまたは腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤の十分な量を指している。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法などによって、被験体により異なるであろう。
【０１０７】
ある実施形態では、前記方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、それを必要とする被験体（ヒトまたは動物が挙げられるが、それらに限定されない）に投与することを含む。ある実施形態では、癌及び他の増殖障害を治療するのに有用な本発明の化合物としては、肺癌（例えば非小細胞性肺癌）、結腸及び直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ）、肝細胞癌、乳頭型腎癌、頭頸部の扁平上皮癌、白血病（例えばＣＭＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＡＬＬ）、リンパ腫（非ホジキン及びホジキン）、骨髄腫、網膜芽細胞腫、子宮頸癌、黒色腫及び／または皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、及び固形腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０８】
ある実施形態では、本発明は、本明細書記載の障害のいずれかを治療する方法を提供し、ここで被験体はヒトである。
【０１０９】
本発明の治療法にしたがって、被験体、例えばヒトまたは他の動物において、本発明化合物の治療有効量を、所望の結果を達成するのに必要な量及び時間で、前記被験体に投与することによって、障害を治療または予防する。本発明化合物の「治療有効量」という本明細書で使用される用語は、被験体における疾患の症状を軽減するのに十分な化合物の量を意味している。医療技術分野で十分に理解されているように、本発明化合物の治療有効量は、利益／リスク比が妥当であり、あらゆる内科療法に適用することができる。
【０１１０】
一般的に、本発明の化合物は、単剤でまたは１以上の治療剤と組み合わせて、当該分野において公知の常法及び許容可能な方法によって、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康度、使用される化合物の効力、及び他の因子に依存して、広範囲に変化させてもよい。一般的に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当り約０．０３〜２．５ｍｇ（０．０５〜４．５ｍｇ／ｍ２）の１日用量で全身的に得られることが示されている。大型哺乳類、例えばヒト、における前記の１日用量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇであり、例えば１日４回以下の分割用量または遅延型剤形で、簡便に投与される。経口投与のための適当な単位剤形は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１１】
ある実施形態では、本発明の化合物の治療量または治療用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ（約０．１８ｍｇ／ｍ２〜約９００ｍｇ／ｍ２）、あるいは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（約１．８〜約９０ｍｇ／ｍ２）であってもよい。一般的に、本発明にしたがう治療レジメンは、そのような治療を必要とする患者に対して、１日当り約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明化合物（１種または複数種）を、一回用量または複数用量で投与することを含む。治療量あるいは治療用量は、他の薬剤の使用の可能性と同様に、投与経路にも依存して変化する。
【０１１２】
被験体の症状の改善により、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組み合わせを維持目的で投与してもよい。その後、改善された症状が維持されるレベルまで、投与の用量または頻度、またはその両方を、症状の関数として減らしてもよく、症状が所望のレベルまで緩和されたら、治療を中止すべきである。しかしながら、長期的には、被験体は、疾患症状の何らかの再発に基づき、間欠的治療を必要とする可能性もある。
【０１１３】
しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日用量は、参加する医師により妥当な医学的判断の範囲内で決定されると理解される。任意の特定の患者に関する特定の阻害投与量は、多様な因子に依存するが、前記因子としては、例えば、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；年齢、体重、全身の健康状態、患者の性別及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用されるかまたは偶然に同時使用される薬剤；及び医学技術において周知の同様な因子が挙げられる。
【０１１４】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の化合物（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、または表１に示してある化合物のいずれか）のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体と一緒に処方される本発明化合物の治療有効量を含む。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、非毒性、不活性固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、封入材料、または任意のタイプの処方助剤を意味している。本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に対して、経口、経腸、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（パウダー、軟膏、または点滴剤として）、口腔に、または経口スプレーもしくは鼻内スプレーとして投与することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用経路、特に、経腸的に、例えば、経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経口的に、例えば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で、局所的に、例えば乳液、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または鼻剤または座剤の形態で投与することができる。遊離形態で、または、少なくとも１の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と共に医薬的に許容できる塩の形態で、本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、粉砕または被覆方法による従来の仕方で製造することができる。例えば、経口組成物は、ａ）希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、及び／またはポリエチレングリコール；錠剤のために、またｃ）結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、でん粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン；所望ならばｄ）崩壊剤、例えばでん粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、及び／またはｅ）吸収剤、色素、香料、及び甘味剤と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルであることができる。注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であることができ、座剤は、脂質エマルジョンまたは脂質懸濁液として調製することができる。前記組成物は、殺菌され、及び／または、保存剤、安定剤、保湿剤のような補助剤、または乳化剤、液化剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調整するための塩、及び／または緩衝剤を含んでいてもよい。さらに、前記組成物は、他の治療に有益な物質も含んでいてもよい。経皮適用に適する製剤は、担体と一緒に、効果的な量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を通して移行するのを助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材と、任意に担体と一緒に化合物を含むレザバーと、任意に、長期間にわたって調節されかつ予め決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度調節バリアと、そして皮膚に対して前記デバイスを固定する手段とを含む包帯の形態である。またマトリクス経皮製剤も使用することができる。例えば皮膚及び眼に対する局所適用に適する製剤は、好ましくは、当該分野において周知の水溶液、軟膏、クリーム、またはゲルである。前記製剤は、溶解剤、安定剤、等張化増強剤、緩衝剤、及び保存剤を含んでいてもよい。
【０１１７】
活性化合物は、上記したような１以上の賦形剤と一緒に、マイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒剤の固体剤形は、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬調剤技術で公知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルによって調製することができる。前記固体剤形では、活性化合物は、例えば蔗糖、乳糖、またはでん粉のような少なくとも１の希釈剤と混合してもよい。前記剤形は、また、一般的な慣行によって、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどのような他の錠剤化補助剤も含むことができる。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【実施例】
【０１１８】
実施例
本発明の化合物及びプロセスは、以下の実施例と関連させるとより十分に理解されるが、実施例は例示のみを意図しており、本発明の範囲を限定しない。開示した実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者には明らかであり、そして、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／または方法に関する前記の変更及び改変（これらに限定されない）を含むそれらは、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、作ることができる。本明細書に記載されるスキームにおける構造中の可変部分の定義は、本明細書に記載されている式中の対応位置の可変部分と相応している。
【０１１９】
実施例１：化合物Ｇの合成
【化１１】
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【０１２０】
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（２８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、４−（２−クロロエチル）モルホリン（４７４ｍｇ、３．１８ｍｏｌ）と、及びＫＯＨ（２６７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）との混合物を、５５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣを使用して反応をモニターした。その混合物に水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡ（１０ｍｌ×２）で抽出し、分離し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、明るい赤色の固体として化合物２（３００ｍｇ、６５％）を得た。
【０１２１】
工程２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２．０７６ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）との混合物を、６０℃で３時間撹拌した。その混合物を濃縮して残留物を得て、それに、飽和クエン酸（１０ｍｌ）を加え、ＥＡ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して淡黄色の固体として化合物３（２１０ｍｇ、７４％）を得た。
【０１２２】
工程３：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物３（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、アミン（１９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）との混合物を、５５℃で一晩撹拌した。その混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して残留物を得た。そして、それを、分取ＴＬＣによって精製して、黄色の固体として化合物４（１８０ｍｇ、４７％）を得た。
【０１２３】
工程４：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中化合物６（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その反応を室温で２時間撹拌した。その混合物を後処理し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体（１０ｍｇ、７％）として化合物Ｇを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２４】
実施例２：化合物Ｉの合成
【化１２】
2016511237.tif 000016
【０１２５】
工程１：ＤＣＭ中の化合物１（１．０ｇ、０．００２６ｍｏｌ）とＮＢＳ（０．７ｇ、０．００３９ｍｏｌ）との混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を濃縮して残留物を得て、そしてその残留物を分取ＴＬＣで精製して、淡黄色の固体として化合物２（１．０ｇ、８３％）を得た。
【０１２６】
工程２：トルエン（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（９４６ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．０００１１ｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（６１ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）と、及びＫ３ＰＯ４（９３３ｍｇ、０．００４４ｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。その混合物を、冷却し、ろ過し、濃縮して残留物を得て、そしてその残留物を分取ＴＬＣで精製して、淡黄色の固体として化合物３（３７０ｍｇ、８１％）を得た。
【０１２７】
工程３：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物３（３００ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）とＮａＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）との混合物を、６０℃で５時間撹拌した。その混合物を濃縮して残留物を得て、そしてそれに、飽和クエン酸（１０ｍｌ）を加え、ＥＡ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して淡黄色の固体として化合物４（１９５ｍｇ、７０％）を得た。
【０１２８】
工程４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４（１２０ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）と、アミン（６８ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（６１ｍｇ、０．０００４５ｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）との混合物を、５５℃で一晩撹拌した。その混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得た。そして、それを、分取ＴＬＣによって精製して、黄色の固体として化合物５（１４５ｍｇ、８０％）を得た。
【０１２９】
工程５：ＤＣＭ（３ｍＬ）中化合物５（１００ｍｇ、０．０００１６ｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。その混合物を後処理し、濃縮して残留物を得て、そしてそれを、分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体として化合物Ｉ（４０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１３０】
実施例３：化合物Ｃの合成
【化１３】
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【０１３１】
工程１：化合物１（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、５ｍＬ）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。その混合物を濃縮して淡黄色の固体として化合物２（１８０ｍｇ、９７％）を得た。
【０１３２】
工程２：ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物２（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）との溶液を、室温で１０分間撹拌し、アミン（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでその混合物を６０℃で一晩加熱した。その反応を水で急冷し、沈殿物を集めて褐色の固体として化合物３（１００ｍｇ、４１％）を得た
【０１３３】
工程３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中化合物３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に対して０℃でＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、次いで、その反応溶液を室温で４５分間撹拌した。その混合物を濃縮して残留物を得て、それを、分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体として化合物Ｃ（５ｍｇ、７％）を得た。
【０１３４】
実施例４：化合物Ａの合成
【化１４】
2016511237.tif 000018
【０１３５】
工程１：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物１（２０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）とＳＭ−１（３３ｇ、０．１７ｍｏｌ）との溶液に対して、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８７ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣを使用して反応をモニターした。その混合物を冷却し蒸発させて粗生成物を得た。ＥＡ（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２ｇ）を加え、１時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、黄色固体として化合物２（１５ｇ、９２％）を得た。
【０１３６】
工程２：トルエン（２０ｍＬ）中の化合物２（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｒｕｐｈｏｓ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）との混合物を、電子レンジにかけた（８０℃１０分、１１０℃３０分、１４５℃６０分）。ＴＬＣを使用して反応をモニターした。その混合物に対して、ＥＡ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、石油エーテル（ＰＥ）で洗浄し、黄色固体として精製化合物３（６２０ｍｇ、約１００％）を得た。
【０１３７】
工程３：２０ｍｌのＤＣＭ中化合物３（２．４８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）溶液に対してＮＢＳ（１．７２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応完了をモニターした。蒸発させて粗生成物を得て、次いでシリカゲルカラムで精製して化合物４（１．８ｇ、６３．６％）を得た。
【０１３８】
工程４：２０／２０ｍｌのトルエン／Ｈ２Ｏ中の化合物４（２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（９２８．７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＴＣＰ（１２３．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．７５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。ＥＡで抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、シリカゲルカラムで精製して化合物５（１ｇ、５１．８％）を得た。
【０１３９】
工程５：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物５（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）との混合物を、７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣを使用して反応をモニターした。その混合物を濃縮して残留物を得た。水（３０ｍＬ）を加え、クエン酸を使用して、ＰＨを４〜５に調整した。ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して化合物６（５００ｍｇ、８９．２％）を得た。
【０１４０】
工程６：１０ｍｌのＤＭＦ中の化合物６（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とアミン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＨＯＡＴ（８１．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で一晩撹拌し、その反応完了をＬＣＭＳモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得て、そして分取ＴＬＣによって精製して化合物７（１００ｍｇ、５４．８％）を得た
【０１４１】
工程７：５ｍｌのＤＣＭ中の化合物７（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２ｍｌのＴＦＡとの混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。蒸発させて粗生成物を得て、そして分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ａ（２０ｍｇ、３０．８６％）を得た。
【０１４２】
実施例５：化合物Ｊの合成
【化１５】
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【０１４３】
工程１：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物３（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）との混合物を、７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣを使用して反応をモニターした。その混合物を濃縮して残留物を得て、水（３０ｍＬ）を加え、そしてクエン酸を使用してＰＨを４〜５に調整した。ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して化合物４（５００ｍｇ、８９．２％）を得た
【０１４４】
工程２：１０ｍｌのＤＭＦ中の化合物４（１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とアミン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＨＯＡＴ（８１．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９３．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣによって精製して化合物５（９５ｍｇ、５６％）を得た。
【０１４５】
工程３：５ｍｌのＤＣＭ中の化合物５（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２ｍｌのＴＦＡとの混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。蒸発させて粗生成物を得て、そして分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｊ（２０ｍｇ、３４．２％）を得た。
【０１４６】
実施例６：化合物Ｈの合成
【化１６】
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【０１４７】
工程１：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物１（５９１ｍｇ、３．３６ｍｏｌ）とＳＭ−１（１．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＫＯＨ（３７６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣを使用して反応をモニターした。水（３０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムで精製して化合物２（４００ｍｇ、７０％）を得た
【０１４８】
工程２：化合物２（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と２ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）との混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。濃縮して粗生成物３（３５０ｍｇ、９２．２％）を得た
【０１４９】
工程３：１０ｍｌのＤＭＦ中の化合物３（８２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とアミン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＨＯＡＴ（８１．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９３．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣで精製して化合物４（７０ｍｇ、４８％）を得た
【０１５０】
工程４：５ｍｌのＤＣＭ中の化合物４（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２ｍｌのＴＦＡとの混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。蒸発させて粗生成物を得て、そして分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｈ（２０ｍｇ、３６．２％）を得た
【０１５１】
実施例７：化合物Ｂの合成
【化１７】
2016511237.tif 000021
【０１５２】
工程１：１０ｍｌのＤＭＦ中の化合物６（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とベンゼン−１，２−ジアミン（９７．９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＨＯＡＴ（６１．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４６．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得て、そしてそれを分取ＴＬＣで精製して化合物７（９０ｍｇ、８７％）を得た
【０１５３】
工程２：５ｍｌのＤＣＭ中の化合物７（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と２ｍｌのＴＦＡとの混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。蒸発させて粗残留物を得て、分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｂ（１５ｍｇ、２４％）を得た。
【０１５４】
実施例８：化合物Ｅの合成
【化１８】
2016511237.tif 000022
【０１５５】
工程１：１０ｍｌのＤＭＦ中の化合物６（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とアミン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＨＯＡＴ（８１．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９３．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して残留物を得て、そして分取ＴＬＣによって残留物を精製して化合物７（１００ｍｇ、５４．８％）を得た
【０１５６】
工程２：５ｍｌのＤＣＭ中の化合物７（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２ｍｌのＴＦＡとの混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。濃縮して化合物８（６７ｍｇ、１００％）を得た
【０１５７】
工程３：５ｍｌのＴＨＦ中の化合物８（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（１２．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）との溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（３２．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。１０ｍｌのＨ２Ｏを加え、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して化合物Ｅ（１０ｍｇ、３３．３％）を得た。
【０１５８】
実施例９：化合物Ｄの合成
【化１９】
2016511237.tif 000023
【０１５９】
工程１：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１（５２０ｍｇ、３ｍｏｌ）と２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）との混合物を、７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣを使用して反応をモニターした。次いで、その混合物を濃縮して残留物を得て、水（３０ｍＬ）を加え、そしてクエン酸を使用してＰＨを５〜６に調整した。ＥＡで抽出し、その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して黄色固体として化合物４（３２０ｍｇ、６７％）を得た
【０１６０】
工程２：５ｍｌのＤＭＦ中の化合物２（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とアミン（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＨＯＡＴ（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。水（１０ｍｌ）を、その反応混合物に加え、さらに、ＥＡで抽出した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して黄色の油状物として粗生成物３（１００ｍｇ、未精製）を得た
【０１６１】
工程３：５ｍｌのＤＣＭ中の化合物３（１００ｍｇ、００．２７ｍｍｏｌ）と２ｍｌのＴＦＡとの混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳを使用して反応をモニターした。その混合物を濃縮して化合物Ｄを得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した（２０ｍｇ、３０％）。
【０１６２】
実施例１０：化合物Ｐの合成
【化２０】
2016511237.tif 000024
【０１６３】
工程１：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中エチル３，４−ジアミノベンゾエート（５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）溶液に対して、エチル２−オキソアセテート（３．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加え、次いで室温で１時間撹拌した。その混合物を、濃縮し、ＥｔＯＨで再結晶させて白色固体として目標化合物（４．８ｇ、８０％）を得た。
【０１６４】
工程２：ＰＯＣｌ３中エチル２−ヒドロキシキノキサリン−６−カルボキシレート（４．８ｇ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。その混合物を、濃縮し、ＥＡ（１００ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃度すると、茶色の固体として目標化合物が得られた（５ｇ、未精製）。
【０１６５】
工程３：ジオキサン中のエチル２−クロロキノキサリン−６−カルボキシレート（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７．９ｇ、０．０４ｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（８．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）との溶液を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、そしてＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出した。その有機層を濃縮して、黒色固体を得た。得られた固体（５．５ｇ、未精製）はなんら精製せずに次の工程のために使用した。
【０１６６】
工程４：ＥｔＯＨ（９５％、ａｑ、５ｍｌ）中エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキシレート（１ｇ）溶液に対して、ＮａＯＨ（２Ｍ、ａｑ）を加えた。その反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍｌ）に溶かした。ｐＨはクエン酸で約７に調整し、その溶液をＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物として目標化合物（１ｇ、未精製）を得た。
【０１６７】
工程５：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノキサリン−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバメート（１１７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（１３３ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（１４０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）との溶液を５５℃で一晩撹拌した。ＥＡ（１００ｍｌ）を加え、得られた溶液を水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、そして濃縮して茶色の油状物として目標化合物（２００ｍｇ、未精製）を得た。
【０１６８】
工程６：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルバモイル）キノキサリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）溶液に対して、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して黄色固体として目標化合物（５３．５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ）．
【０１６９】
実施例１１：化合物Ｑの合成
【化２１】
2016511237.tif 000025
【０１７０】
工程１：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）との混合物を、６０℃で５時間撹拌した。その混合物を濃縮して残留物を得て、そこにクエン酸飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その溶液をＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出し、分離し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して淡黄色の固体として化合物７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸（２８６ｍｇ、８０％）を得た。
【０１７１】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸（２１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、アミン（１３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、５５℃で一晩撹拌した。その反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、次いでＥＡ（２５ｍｌ×２）で抽出した。混合した有機層を、乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得て、そしてその残留物を分取ＴＬＣで精製して、黄色固体として化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、６５％）を得た。
【０１７２】
工程３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニル−カルバモイル）キノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮して残留物を得て、そしてそれを分取ＨＰＬＣで精製して淡黄色固体として化合物Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：１．２１  ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
実施例１２：化合物Ｒの合成
【化２２】
2016511237.tif 000026
【０１７４】
工程１：ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−６−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバメート（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、及びＨＯＡｔ（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との溶液を、封管中において１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物にＥＡ（１００ｍｌ）を加え、次いで水（５０ｍｌ×２）で洗浄した。その有機層を濃縮して茶色の油状物として目標化合物（２００ｍｇ、未精製）を得た。
【０１７５】
工程２：ＤＣＭ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロフェニルカルバモイル）キノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）溶液に対して、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して黄色固体として目標化合物（４０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ）．
【０１７６】
実施例１３：化合物Ｋの合成
【化２３】
2016511237.tif 000027
【０１７７】
工程１：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキシレート（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２Ｍ）（５ｍＬ）との混合物を、６０℃で５時間撹拌した。その混合物を濃縮して残留物を得て、そこにクエン酸飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その溶液をＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出し、分離し、乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、淡黄色の固体として７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボン酸（３０３ｍｇ、８５％）を得た。
【０１７８】
工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボン酸（２１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、アミン（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、及びＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、５５℃で一晩撹拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を、分離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得て、そしてその残留物を分取ＴＬＣで精製して黄色固体として化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノフェニルカルバモイル）−イソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０１ｍｇ、７５％）を得た。
【０１７９】
工程３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（アミノフェニルカルバモイル）イソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を濃縮して残留物を得て、そしてそれを分取ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固体として所望の化合物Ｎ−（２−アミノフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：１．６９  ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
実施例１４：化合物Ｌの合成
【化２４】
2016511237.tif 000028
【０１８１】
工程１：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（４０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）溶液に対してＳＯＣｌ２（３０ｍｌ、４２２ｍｍｏｌ）を８０℃で滴加した。その混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥＡで抽出した。混合した有機層を、水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮して黄色の液体としてエチル−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（３２ｇ、収率：７２％）を得た。
【０１８２】
工程２：ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中にエチル２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに対して、室温で、ＮＨ４ＣＯＯＨ（４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥＡで抽出した。混合した有機層を水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１〜３：１）で精製して赤色固体としてエチル３−（４−ブロモフェニル）−２−ホルムアミドプロパノエート（１．７ｇ、収率：８０％）を得た。
【０１８３】
工程３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中エチル−３−（４−ブロモフェニル）−２−ホルムアミドプロパノエート（２３．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物に対して、（ＣＯ）２Ｃｌ２（８ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、その反応溶液を０℃まで冷却し、そこにＦｅＣｌ３（１６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で一晩撹拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した後、混合した有機層を真空中で濃縮して黒色の油状物を得た。その油状物をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶かし、その溶液に濃Ｈ２ＳＯ４を加え、８０℃で一晩還流した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥＡで抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、その溶液を、真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝８：１〜５：１）で精製して、黄色固体としてエチル７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート（５．２ｇ、収率：２３．８％）を得た。
【０１８４】
工程４：トルエン（２０ｍＬ）中の７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、Ｒｕｐｈｏｓ（１６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、及びＣｓ２ＣＯ３（２．７３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で一晩撹拌した。その混合物を、ろ過し、濃縮し、そしてＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その目標化合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製し、黄色固体としてエチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキシレート（１．１ｇ、収率：９９％）を得た。
【０１８５】
工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中化合物エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキシレート（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＮＢＳ（５０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その反応混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍｌ）を加えた。その混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空中で濃縮し、そしてＰＥで洗浄して、淡黄色の固体としてエチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、収率：７０％）を得た。
【０１８６】
工程６：トルエン（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）中のエチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキシレート（４６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｃ３Ｈ４Ｂ（ＯＨ）２（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、及びＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）との混合物を９５℃で一晩撹拌した。ＥＡで抽出した後、その残留物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色の固体としてエチル−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピルイソキノリン−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率：８５％）を得た。
【０１８７】
工程７：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピル−イソキノリン−３−カルボキシレート（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＮａＯＨ（５ｍｌ、２Ｎ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＥＡで抽出した後、その残留物を真空中で濃縮して、黄色固体として７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピルイソキノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、収率：９５％）を得た。
【０１８８】
工程８：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピルイソキノリン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とｏ−フェニレンジアミン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）との溶液に対して、ＨＯＡＴ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＥＡで抽出した後、混合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノフェニルカルバモイル）−８−シクロプロピルイソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、収率：９９％）を得た。
【０１８９】
工程９：５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノフェニルカルバモイル）−８−シクロプロピルイソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に対して、０．２ｍｌのＴＦＡを加え、次いで室温で２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として化合物Ｌ（１０ｍｇ、収率：１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，８Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９０】
実施例１５：化合物Ｍの合成
【化２５】
2016511237.tif 000029
【０１９１】
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−８−シクロプロピルイソキノリン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、及びＨＯＡＴ（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）との混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びアミン（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。その混合物を、水で洗浄し、ＥＡで抽出し、ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−８−シクロプロピルイソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、収率：６２％）を得た。
【０１９２】
工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−８−シクロプロピルイソキノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に対して、０℃でＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。その反応溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで濃縮して残留物を得た。分取ＨＰＬＣによる残留物の精製により黄色固体として化合物Ｍ（２７ｍｇ、収率：６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９３】
実施例１６：化合物Ｎの合成
【化２６】
2016511237.tif 000030
【０１９４】
工程１：ＤＭＦ（６５ｍＬ）中５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）溶液に対して、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジンカルボキシレート（１３．１ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１３．３ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で一晩撹拌した。その溶液に１００ｍｌのＨ２Ｏを加えた後に、沈殿した黄色固体を、真空下でろ過し、次いで真空中で乾燥させて、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、収率：８２％）を得た。
【０１９５】
工程２：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３ｇ、４６ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（８．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）と、及びＨＯＡｃ（８．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）との混合物を、２０分間還流した。その混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で８に調整した後、ＥＡ及びＨ２Ｏを加え、沈殿物を得た。その固体を真空下でろ別した。混合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ、収率：６０％）を得た。
【０１９６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，４−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）と、エチルブロモピルベート（８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）と、及びＮＭＰ（４０ｍｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。その溶液を、ＥＡで抽出し、ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、黄色固体としてエチル６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノキサリン−２−カルボキシレート（２ｇ、収率：２０％）を得た。
【０１９７】
工程４：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノキサリン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＯＨ（５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で２時間撹拌した。ＥＡで抽出した後、その混合した有機層を真空中で濃縮して、赤色固体として６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノキサリン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、収率：５６％）を得た。
【０１９８】
工程５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノキサリン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、及びＨＯＡＴ（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びアミン（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃で一晩加熱した。その混合物に水を加え、得られた溶液をＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黒色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−キノキサリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、収率：６７％）を得た。
【０１９９】
工程６：５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロフェニル−カルバモイル）キノキサリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に対して、０．２ｍｌのＴＦＡを加え、次いで室温で２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体として化合物Ｎ（１０ｍｇ、収率：３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ，２Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２００】
実施例１７：化合物Ｏの合成：
【化２７】
2016511237.tif 000031
【０２０１】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）キノキサリン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、及びＨＯＡＴ（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物に対して、ＤＩＰＥＡ（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びアミン（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物は、一晩６０℃に加熱した。その反応を水で急冷し、次いでＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバモイル）キノキサリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
【０２０２】
工程２：５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバモイル）キノキサリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に対して、０．２ｍｌのＴＦＡを加え、そして室温で２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体として化合物Ｏ（１０ｍｇ、収率：２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ，２Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．９６（ｓ，４Ｈ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０３】
実施例１８：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
【０２０４】
試験する化合物を、ＤＭＳＯを用いて最終濃度で５０倍に希釈し、１０ポイントの３倍希釈系列を作製した。その化合物を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１００ｍＭのＫＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０５％のＢＳＡ，２０μＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）を用いて最終濃度で６倍に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）を、アッセイ緩衝液を用いて最終濃度で１．５倍に希釈し、基質の添加前に、２４時間、前記化合物と一緒にプレインキュベートした。
【０２０５】
各酵素のためのトリペプチド基質３（インハウスで合成された）は、基質滴定曲線で決定されたＫｍに等しかった。使用される酵素及び基質濃度は、表２に示してある。０．３μＭの配列決定グレード（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｇｒａｄｅ）のトリプシン（Ｓｉｇｍａ製）と一緒に、基質を、アッセイ緩衝液を用いて最終濃度で６倍に希釈した。基質／トリプシン混合物を、酵素／化合物混合物に加え、そのプレートを６０秒間振盪し、そしてＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５マイクロタイタープレートリーダー中に配置した。蛍光の発色を３０分間モニターし、反応の線形速度を計算した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して４パラメータの曲線適合法によって決定した。本発明の化合物について得られたＩＣ５０値は表１に記載してある。
【表２】
2016511237.tif 000032
【０２０６】
実施例１９：ＨＤＡＣ阻害アッセイ
最初に、組織培養培地を、融合性Ａ５４９とＮＣＩ−Ｈ５２０肺細胞とを含むＴ７５フラスコから取り出した。次いで、そのフラスコをＰＢＳで洗浄した。１０ｍｌの無酵素細胞解離培地をフラスコに加え、続いて５％ＣＯ２中で３７℃において３０分間インキュベートした。フラスコを軽く叩いて、フラスコになお付着している細胞をしっかりと落とし、次いで、細胞を有する培地を５０ｍｌのチューブに移した。
【０２０７】
次いで、細胞を有する培地を、回転させ、吸引し、次に１０ｍｌの完全な増殖培地を加えた。次いで、繰返しピペッティング操作をすることによって、単一細胞浮遊液を作った。細胞をカウントし、ボリュームを１０５細胞／ｍｌに調整した。５μｌの細胞を、１５ｕｌの完全な増殖培地を有する３８４ウェルプレートに加えた。試験化合物を指示用量範囲で計量分配した。プレートを１０００回転／分で１０秒間回転させて細胞を沈殿させ、次いで、５％ＣＯ２中で３７℃において４８時間インキュベートした。５μｌのＭＴＳ試薬をプレートに加え、次いで５％ＣＯ２中で３７℃において１時間インキュベートした。
【０２０８】
光学密度を６５０ｎｍ及び４９０ｎｍで読みとった。補正したＯＤ値（ＯＤ４９０〜ＯＤ６５０）をプロットし表示させた。シスプラチンのＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ製ソフトウェアによって計算し、プロットして表示させた。
【０２０９】
参照による援用
本出願に引用したすべての参考文献（非特許文献、特許公報、出願公開公報、及び同時係属中の特許出願を含む）は、参照によって完全に本明細書に明確に組み込まれる。定義しない場合を除き、本明細書で使用したすべての技術的及び科学的用語は、当業者に通常公知の意味と一致する。
【０２１０】
等価物
当業者であれば、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態の多くの等価物をルーチン実験法のみを用いて認識または確認し得るであろう。そのような等価物は以下の請求の範囲に包含されるものとする。
【国際調査報告】
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2016511237.tif 000042
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