(57)【要約】  血管または体内の空洞と接触するように適合された、管状部分を含む医療デバイスが提供される。デバイスは、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである外側物質を含む外側表面を有する。デバイスはまた、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである内側物質を含む内側表面を有する。【選択図】なし
2016512459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管または体内の空洞と接触するように適合された医療デバイスであって、
抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである外側物質を含む外側表面と、
抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである内側物質を含む内側表面と
を備える管状部分を含む医療デバイス。
【請求項２】
外側物質が、第１の濃度（マイクログラム／平方センチメートル；μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、内側物質が、第２の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、第１の濃度が、第２の濃度と同じではない、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
外側物質および内側物質の一方が、非アレキシジン溶質を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項４】
外側物質中に存在する全ての溶質で構成される外側物質溶質群であって、少なくとも１種の非アレキシジン溶質を含む外側物質溶質群と、
内側物質中に存在する全ての溶質で構成される内側物質溶質群であって、少なくとも１種の非アレキシジン溶質を含む内側物質溶質群と
をさらに含み、
（ｉ）外側物質溶質群が、内側物質溶質群と同じではない、または、
（ｉｉ）少なくとも１種の溶質が、外側物質溶質群中では、内側物質溶質群中とは異なる濃度である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項５】
外側物質溶質群または内側物質溶質群の一方にのみ存在する少なくとも１種の特徴的な溶質をさらに含み、（ｉ）少なくとも１種の特徴的な溶質が、医療デバイスに共有結合していないポリマーを含む、または（ｉｉ）少なくとも１種の特徴的な溶質が、アニオンを含む、請求項４に記載の医療デバイス。
【請求項６】
少なくとも１種の特徴的な溶質が、（ｉ）医療デバイスに共有結合していないポリウレタンポリマー、または（ｉｉ）酢酸イオンもしくはグルコン酸イオンであるイオンを含む、請求項５に記載の医療デバイス。
【請求項７】
外側物質が、約５００μｇ／ｃｍ2未満のアレキシジン濃度（μｇ／ｃｍ2）を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項８】
外側物質が、約３００μｇ／ｃｍ2未満の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項９】
外側物質が、約１００μｇ／ｃｍ2未満の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
アレキシジンが、（ｉ）外側表面および内側表面の少なくとも一方で生じる血栓形成イベントを低減することができる、ならびに（ｉｉ）外側表面および内側表面の少なくとも一方で生じる微生物活性を低減することができる、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
外側表面が、血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、アレキシジンと同じ濃度のクロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）を含む外側表面を有する比較医療デバイスは、血栓形成イベントを検出可能な程低減することができない、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
外側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度が、同じ濃度のクロルヘキシジンを含む外側表面を有する比較医療デバイスが、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して９０．０〜９９．９％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
内側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲内である比較的高い程度まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度が、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む内側表面を有する比較医療デバイスが、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して９０．０〜９９．９％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
アレキシジン、アレキシジン塩酸塩、アレキシジン二塩酸塩、アレキシジン一酢酸塩、アレキシジン二酢酸塩、アレキシジングルコン酸塩、またはアレキシジン二グルコン酸塩からなる群の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１５】
アレキシジンを含み、追加の溶質を含んでもよい第１の組成物を含む内表面物質と、
アレキシジンを含み、追加の溶質を含んでもよい第２の組成物を含む外表面物質と
をさらに含み、第１の組成物が、第２の組成物と同じ溶質を有する、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１６】
アレキシジンの濃度が、ヒト全血を使用して測定されたアレキシジンを含まない対照医療デバイスの血液凝固時間と比較して、少なくとも１５０％の血液凝固時間の変化または少なくとも５０％の血液凝固時間の増加をもたらすのに十分である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
アレキシジンの濃度が、アレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血小板沈着と比較して、９０％未満の最大血小板沈着を医療デバイス上にもたらすのに十分であり、最大血小板沈着は１００％と定義される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１８】
アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラム、（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１０マイクログラム、ならびに（ｉｉｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラムおよび内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１０マイクログラムのうちの１つである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１９】
アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラム、（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２０マイクログラム、ならびに（ｉｉｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラムおよび内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２０マイクログラムのうちの１つである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２０】
アレキシジンが、バルク分布している、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２１】
カテーテル、カニューレ、細長管、弁、または埋設用ポートのうちの１つまたは複数を備える、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２２】
血管系、尿路、または呼吸器系のうちの少なくとも１つと接触するようにまたはそれに挿入されるように適合された、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２３】
クロルヘキシジンを含まない、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２４】
ポリエーテルポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリカーボネートポリウレタン、またはポリジメチルシロキサンポリウレタンを含むコーティングをさらに備える、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２５】
内側物質および外側物質の少なくとも一方が、（ｉ）ポリスルホベタイン、（ｉｉ）ポリカルボキシベタイン、または（ｉｉｉ）ポリスルホベタインおよびポリカルボキシベタインを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２６】
内側物質および外側物質の少なくとも一方が、シリコーンマクロジオールおよびポリウレタンのコポリマーを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項２７】
哺乳動物対象内に医療デバイスを留置するための方法であって、医療デバイスが、少なくとも部分的に哺乳動物対象の血管腔内に位置し、前記方法が、
（ｉ）医療デバイスの少なくとも一部を、血管腔内に挿入するステップと、続いて、
（ｉｉ）溶液を投与する、生体液を引き出す、または溶液を投与して生体液を引き出すステップと、続いて、
（ｉｉｉ）血管腔から医療デバイスを引き出すステップと
を含み、医療デバイスが、血管系内の血液と接触することができる表面を有し、抗血栓的に有効および抗菌的に有効である量のアレキシジンを含み、血栓形成イベントを低減し微生物活性を低減することができる、方法。
【請求項２８】
溶液が、滅菌溶液、薬理作用物質、または診断薬剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
医療デバイスが、外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも５０マイクログラム（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジン含量を有する外側表面を備え、アレキシジン含量が、ヒト全血を使用して測定されたアレキシジンを含まない対照医療デバイスの血液凝固時間と比較して、少なくとも１２５％の血液凝固時間の変化または少なくとも２５％の血液凝固時間の増加をもたらすのに十分である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
医療デバイスが、外側表面面積のｃｍ2当たり約２００マイクログラム（μｇ／ｃｍ2）未満のアレキシジン含量を有する外側表面を備え、アレキシジン含量が、ヒト全血を使用して測定されたアレキシジンを含まない対照医療デバイスの血液凝固時間と比較して、少なくとも１２５％の血液凝固時間の変化または少なくとも２５％の血液凝固時間の増加をもたらすのに十分である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
医療デバイスが、内側表面および外側表面を備え、外側表面が、コーティング、含浸物、またはコーティングおよび含浸物の両方と定義される外側物質を含み、外側物質が、アレキシジンを含み、内側表面が、コーティング、含浸物、またはコーティングおよび含浸物の両方と定義される内側物質を含み、内側物質が、アレキシジンを含み、外側物質中のアレキシジンの濃度は、内側物質中のアレキシジンの濃度よりも高い、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
アレキシジンを含む医療デバイスを製造するための方法であって、
（１）外側表面および内側表面を備える医療デバイスを得るステップと、
（２）アレキシジンを含む第１の溶液に外側表面を接触させ、アレキシジンを含む第２の溶液に内側表面を接触させるステップと、
（３）アレキシジンを含む外側表面を生成するのに十分な時間、外側表面の第１の溶液との接触を維持し、アレキシジンを含む内側表面を生成するのに十分な時間、内側表面の第２の溶液との接触を維持するステップと、
（４）アレキシジンを含む医療デバイスからあらゆる残留溶液を乾燥させるまたは除去するステップであって、アレキシジンを含む医療デバイスが、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含むステップと
を含む方法。
【請求項３３】
外側表面が、第１の時間枠の間溶液と接触され、内側表面が、第２の時間枠の間溶液と接触され、第１の時間枠は、第２の時間枠と少なくとも部分的に重複する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
第１の溶液のアレキシジン濃度が、第２の溶液としてのアレキシジン濃度と同じではない、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
外側表面を接触させるステップが、ディッピング、浸漬、噴霧、またはワイピングのうちの１つまたは複数を含み、内側表面を接触させるステップが、ディッピング、浸漬、噴霧、またはワイピングのうちの１つまたは複数を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
第１の溶液が、テトラヒドロフランおよびメタノールの一方もしくは両方を含み、または、第２の溶液が、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、クエン酸、およびクエン酸三ナトリウム塩のうちの１種もしくは複数を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
（ｉ）第１の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含む、（ｉｉ）第２の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含む、（ｉｉｉ）第１の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含み、第２の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含む、または（ｉｖ）第１の溶液および第２の溶液の一方のみが、可溶性プラスチックポリマーを含有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
医療デバイスをアレキシジンでコーティングするもしくは含浸する、またはコーティングすると共に含浸するように構成された溶液であって、
（ｉ）少なくとも０．０５％のアレキシジンと、
（ｉｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノール；ＴＨＦおよびエタノール；ＴＨＦおよびイソプロピルアルコール；ＴＨＦおよびクエン酸；またはＴＨＦ、イソプロピルアルコールおよびクエン酸を含む溶媒と
を含む溶液。
【請求項３９】
可溶性ポリマーをさらに含む、請求項３８に記載の溶液。
【請求項４０】
可溶性ポリマーが、ポリウレタンである、請求項３９に記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１１日に出願された米国仮特許第６１／７７６，１０４号（発明の名称「Novel Enhanced Devices with Anti-Thrombogenic Coatin」）の優先権の利益を主張し、また、同じく参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１３年９月１８日に出願された米国仮特許第６１／８７９，６２３号（発明の名称「Novel Enhanced Devices with Anti-Thrombogenic and Anti-Microbial Coating」）の優先権の利益を主張する。
本開示は、医療デバイスを処理するための製剤、溶液と接触した医療デバイスの組合せ、医療デバイスを処理、コーティングまたは含浸するための方法、処理、コーティングまたは含浸された医療デバイス、および医療デバイスの臨床的使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床的または獣医学的状況において血管または空洞内に埋設されるカテーテルおよび他のデバイスは、局所感染症および血流感染症等の感染症、ならびに生物膜を含む感染症と関連している。カテーテル関連血流感染症は、年間２００万人を超える入院患者が罹患している（Krein et al (2007) Mayo Clin. Proc. 82:672-678）。カテーテルは、例えば測定を行うために、または実験室分析用の試料を得るために、１日に複数回操作され得る。複数の試料採取は、汚染および感染の可能性を増加させる。短期カテーテルは、カテーテルの外側表面の微生物汚染とより関連し、一方内側表面における微生物コロニー形成および腔内コロニー形成は、長期埋設と関連している。血液透析カテーテルの約半分は、１年以内に故障する。故障の３分の２までは、血栓症に起因する。中心静脈カテーテルに関連した感染症およびカテーテル関連敗血症は、血液透析を受けている患者における最も一般的な死亡原因の１つである（Hemmelgarn et al (2011) New Engl. J. Med. 364:303-312）。
【０００３】
カテーテル、カテーテルカフ、および他のカテーテル構成部品は、時折、感染症を減少させることを目的として、抗菌または消毒剤で処理、コーティングもしくは含浸（またはそれらの任意の組合せ）される。
【０００４】
クロルヘキシジン等の薬剤で含浸されたカテーテルの使用は、感染症のリスクをある程度低減し得る（例えば、Trautner and Darouiche (2004) Arch. Intern. Med. 164:842-850を参照されたい）。クロルヘキシジンは、カテーテル、カフ、および合成膜を含む医療デバイスをコーティングするために使用されている（例えば、O’Grady et al (2002) Pediatrics 110:e51-e75；Chen, et al (2003) J. Periodontol. 74:1652-1659を参照されたい）。この薬剤は、グラム陽性および陰性細菌に対する、ならびに酵母およびいくつかのウイルスに対する広い活性を有する（Milstone, et al. (2008) Healthcare Epidemiology 46:274-281）。感染症および生物膜の問題に加えて、留置カテーテルは、病理学的血塊形成の問題、すなわち、カテーテル誘発性血栓症をもたらし得る（Thomson et al (2011) Clin. Nephrol. 75:212-217；Pierce and Rocco (2010) Pharmacotherapy. 30:1150-1158；Willms and Vercaigne (2008) Semin. Dial. 21:71-77；Mandolfo et al (2006) J. Vasc. Access. 7:99-102）。カテーテル誘発性血塊形成の問題を克服するために、患者は、ワルファリンで処理されている。また、ヘパリンまたはクエン酸塩等の抗凝固剤が、カテーテルのロック溶液として使用されている。残念ながら、ワルファリン処理のアプローチ、またはヘパリンもしくはクエン酸塩を含むロック溶液の使用は、患者における著しい安全性の問題をもたらす。したがって、本開示は、許容される安全性プロファイルを維持しながら、感染症および病理学的な血液凝固をもたらす傾向が低減された、留置カテーテルまたは他の医療デバイスの満たされていない必要性に対処するものである。
【０００５】
クロルヘキシジン処理カテーテルからのクロルヘキシジンへの曝露を含む、クロルヘキシジンへの曝露は、Nakonechna et al (2012) Allergol. Immunopathol. (Madr.) S0301-0546(12)00262-5；Noel et al (2012) Ann. R. Col.. Surg. Engl. 94:e159-e160；Faber et al (2012) Acta Anaesthesiol. Belg. 63:191-194；Guleri et al (2012) Surg. Infect. (Larchmt). 13:171-174、Khoo and Oziemski (2011) Heart Lung Circ. 20:669-670；Jee et al (2009) Br. J. Anaesth. 103:614-615；ならびにPham et al (2000) Clin Exp Allergy. 30:1001-1007により実証されているように、致命的なアナフィラキシーを含むアレルギー反応をもたらす可能性がある。
【０００６】
アレキシジンおよびクロルヘキシジンは、説明および比較されている（例えば、Roberts et al (1981) J. Clin Periodontol. 8 :213-219；Ganendren et al (2004) Antimicrob. Agents Chemother. 48:1561-1569；Chawner et al (1989) J Appl Bacteriol. 66:253-258；Zorko et al (2008) J. Antimicrob. Chemother. 2008; 62:730-737を参照されたい）。
【０００７】
本開示は、アレルギー反応の可能性が低減された広域抗菌剤で処理された医療デバイスの満たされていない必要性に対処するものである。この満たされていない必要性は、クロルヘキシジンより低い濃度で効果的であり、また化学構造の点で異なり、したがってアレルギー反応を誘発する可能性がより低い広域抗菌剤であるアレキシジンにより対処される。クロルヘキシジンの過度の利用は、クロルヘキシジンに対するアレルギー反応の流行の増加をもたらした。さらに、アレキシジンは、クロルヘキシジンとは抗原的に異なるため、アレキシジンは、所与の患者における任意の既存の抗クロルヘキシジン免疫反応を増強する可能性を低減した。
石油化学工業からの主要原材料である４−クロロ−アニリン（ＰＣＡ）の容易な利用可能性、ならびに１９５０年代の英国における殺菌薬および局所消毒薬としてのＩｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓによる推進に起因して、クロルヘキシジンは、大量および低コストで合成され、消毒液として世界中で広く使用されている。クロルヘキシジンおよびアレキシジンは、ビグアニド化合物である。アレキシジンは、市販されているが、アレキシジン合成に関与する合成ステップの数がより多いことに起因して、クロルヘキシジンよりも高価である。出発材料である２−エチル−ヘキシルアミンは、大量には容易に利用できず、アレキシジンのより高いコストをもたらす。アレキシジンの別の課題は、クロルヘキシジングルコン酸塩（ＣＨＧ）と比較して、水に対する溶解度が比較的低いことである。ＣＨＧは、水に極めて可溶性であり、そのため口内洗浄液、コンタクトレンズ溶液、石鹸、および殺菌液等の用途に広く使用されている。これらの課題にも関わらず、本開示は、アレキシジンで処理、コーティングもしくは含浸（またはそれらの任意の組合せ）された医療デバイスを開示し、新規な改善された組成物、デバイス、および方法を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
簡潔に説明すると、抗血栓性であると共に抗菌性である薬剤で処理、コーティング、含浸、またはバルク分布された、カテーテル、カニューレ、および弁を含む医療デバイスが開示される。また、製剤、臨床的使用方法、および製造方法が開示される。
本開示は、血管または体内の空洞と接触するように適合された医療デバイスであって、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである外側物質を含む外側表面と、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである内側物質を含む内側表面とを備える、管状部分を含む医療デバイスを提供する。
【０００９】
また、外側物質が、第１の濃度（マイクログラム／平方センチメートル；μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、外側物質が、第２の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、第１の濃度が第２の濃度と同じではない、上記医療デバイスが提供される。
さらに、外側物質および内側物質が、非アレキシジン溶質を含む、上記医療デバイスが包含される。さらに、外側物質が、外側物質中に存在する全ての溶質で構成される外側物質溶質群であって、少なくとも１種の非アレキシジン溶質を含む外側物質溶質群を含む、上記医療デバイスが提供される。医療デバイスは、内側物質中に存在する全ての溶質で構成される内側物質溶質群であって、少なくとも１種の非アレキシジン溶質を含む内側物質溶質群をさらに含み、（ｉ）外側物質溶質群は、内側物質溶質群と同じではない、または（ｉｉ）少なくとも１種の溶質が、外側物質溶質群中では、内側物質溶質群中の濃度とは異なる濃度である。製造された医療デバイス中の溶質の含量を測定する上で、いかなる測定でも、アセトンまたはメタノール等の溶媒が除外されることが、当業者に理解される。残留溶媒は、溶質の決定の時点で存在してもよく、または存在しなくてもよい。
【００１０】
別の態様において、本開示は、外側物質溶質群が化学組成の点で内側物質溶質群と同じではない、上記医療デバイスを提供し、医療デバイスは、外側物質溶質群または内側物質溶質群の一方にのみ存在する少なくとも１種の特徴的な溶質をさらに含み、（ｉ）少なくとも１種の特徴的な溶質は、医療デバイスに共有結合していないポリマーを含む、または（ｉｉ）少なくとも１種の特徴的な溶質は、アニオンを含む。
また、少なくとも１種の特徴的な溶質が、（ｉ）医療デバイスに共有結合していないポリウレタンポリマー、または（ｉｉ）酢酸イオンもしくはグルコン酸イオンであるイオンを含む、上記医療デバイスが包含される。
また、外側物質が、約５００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが包含される。また、外側物質が、約３００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。また、外側物質が、約１００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
【００１１】
別の態様において、（ｉ）アレキシジンが、前記外側表面および内側表面の一方または両方で生じる血栓形成イベントを低減することができ、（ｉｉ）アレキシジンが、前記外側表面および内側表面の一方または両方で生じる微生物活性を低減することができる、上記医療デバイスもまた提供される。
さらに別の実施形態において、外側表面が、血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度は、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む外側表面を有する比較医療デバイスが、血栓形成イベントを検出可能な程低減することができないような濃度である、上記医療デバイスが提供される。
また、外側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲内である低い範囲まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度が、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む外側表面を有する比較医療デバイスが、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して９０．０〜９９．９％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度である、上記医療デバイスが提供される。
【００１２】
また、内側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲内である比較的高い程度まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度が、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む内側表面を有する比較医療デバイスが、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して９０．０〜９９．９％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度である、上記医療デバイスが提供される。
さらに、アレキシジン、アレキシジン塩酸塩、アレキシジン二塩酸塩、アレキシジン一酢酸塩、アレキシジン二酢酸塩、アレキシジングルコン酸塩、またはアレキシジン二グルコン酸塩の１種または複数種を含む、上記医療デバイスが包含される。
【００１３】
さらに、アレキシジンを含み、追加の溶質を含んでもよい第１の組成物を含む内表面物質と、アレキシジンを含み、追加の溶質を含んでもよい第２の組成物を含む外表面物質とを含み、第１の組成物は、第２の組成物と同じ溶質を有する、上記医療デバイスが提供される。
別の態様において、医療デバイスにより含まれるアレキシジンが、血液凝固時間の測定のためにヒト全血を使用して測定されるアレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血液凝固時間と比較して、少なくとも１５０％の血液凝固時間の変化または少なくとも５０％の血液凝固時間の増加をもたらすのに十分な濃度である、上記医療デバイスが提供される。
【００１４】
また、アレキシジンの濃度が、アレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血小板沈着と比較して、９０％未満の最大血小板沈着を医療デバイス上にもたらすのに十分であり、最大血小板沈着は１００％と定義される、上記医療デバイスが提供される。
また、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラム、（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１０マイクログラム、または（ｉｉｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラムおよび内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１０マイクログラムのうちの１つである、上記医療デバイスが企図される。
別の態様において、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラム、（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２０マイクログラムの一方もしくは両方、または（ｉｉｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラムおよび内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２０マイクログラムである、上記医療デバイスが提供される。
【００１５】
別の実施形態において、アレキシジンがバルク分布している、上記医療デバイスが提供される。一実施形態において、抗菌剤のバルク分布を有さない任意の医療デバイスが除外されてもよい。さらに、別の実施形態において、抗菌剤のバルク分布を有する任意の医療デバイスが除外されてもよい。
また、カテーテル、カニューレ、細長管、弁、または埋設用ポートのうちの１つまたは複数を備える、上記医療デバイスが提供される。また、血管系、尿路、または呼吸器系のうちの１つまたは複数と接触するようにまたはそれに挿入されるように適合された、上記医療デバイスが提供される。排他的な実施形態において、クロルヘキシジンを含まない上記医療デバイスが提供される。
【００１６】
ポリマーの実施形態において、ポリエーテルポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリカーボネートポリウレタン、またはポリジメチルシロキサンポリウレタンを含むポリマーを含有するコーティングを備える、上記医療デバイスが提供される。別のポリマーの実施形態において、内側物質、外側物質、または内側物質および外側物質の両方が、ポリスルホベタイン、ポリカルボキシベタイン、またはポリスルホベタインおよびポリカルボキシベタインの両方を含むポリマーを含む、上記医療デバイスが提供される。別のポリマーの実施形態において、内側物質、外側物質、または内側物質および外側物質の両方が、シリコーンマクロジオールおよびポリウレタンのコポリマーを含む、上記医療デバイスが提供される。
使用方法の実施形態において、本開示は、哺乳動物対象内に医療デバイスを留置する(store)ための方法であって、医療デバイスは、少なくとも部分的に血管腔内に位置し、方法は、（ｉ）医療デバイスの少なくとも一部を、血管腔内に挿入するステップと、続いて、（ｉｉ）溶液を投与する、生体液を引き出す、または溶液を投与すると共に生体液を引き出すステップと、続いて、（ｉｉｉ）血管腔から医療デバイスを引き出すステップとを含み、医療デバイスは、血管系内の血液と接触することができる表面を備え、医療デバイスは、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含み、使用中、アレキシジンは、血栓形成イベントを低減することができ、また微生物活性を低減することができる方法を提供する。
【００１７】
また、溶液が、滅菌溶液、薬理作用物質、または診断薬剤である、上記方法が提供される。
さらに、医療デバイスが外側表面を備え、アレキシジン含量が、外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも５０マイクログラムであり、医療デバイスの外側表面により含まれるアレキシジンが、血液凝固時間を測定するためにヒト全血を使用し、アレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血液凝固時間と比較して、少なくとも１２５％の血液凝固時間の変化または少なくとも２５％の血液凝固時間の増加をもたらすのに十分である、上記方法が提供される。
【００１８】
また、医療デバイスが外側表面を備え、アレキシジン含量が、外側表面面積のｃｍ2当たり約２００マイクログラム（μｇ／ｃｍ2）未満であり、医療デバイスの外側表面により含まれるアレキシジンが、血液凝固時間を測定するためにヒト全血を使用し、アレキシジンを含まない対照医療デバイスの血液凝固時間と比較して、少なくとも１２５％の血液凝固時間の変化または少なくとも２５％の血液凝固時間の増加をもたらすのに十分である、上記方法が提供される。
さらに別の方法の実施形態において、医療デバイスが、内側表面および外側表面を備え、外側表面は、コーティング、含浸物、またはコーティングおよび含浸物の両方と定義される外側物質を含み、外側物質は、アレキシジンを含み、内側表面は、コーティング、含浸物、またはコーティングおよび含浸物の両方と定義される内側物質を含み、内側物質は、アレキシジンを含み、外側物質中のアレキシジンの濃度は、内側物質中のアレキシジンの濃度よりも高い、上記方法が提供される。
【００１９】
製造方法の実施形態において、本開示は、アレキシジンを含む医療デバイスを製造するための方法であって、（１）外側表面および内側表面を備える医療デバイスを得るステップと、（２）アレキシジンを含む第１の溶液に外側表面を接触させ、アレキシジンを含む第２の溶液に内側表面を接触させるステップと、（３）アレキシジンを含む外側表面を生成するのに十分な時間、外側表面の第１の溶液との接触を維持し、アレキシジンを含む内側表面を生成するのに十分な時間、内側表面の第２の溶液との接触を維持するステップと、（４）アレキシジンを含む医療デバイスからあらゆる残留溶液を乾燥させるまたは除去するステップであって、アレキシジンを含む医療デバイスが、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含むステップとを含む方法を提供する。
また、外側表面が、第１の時間枠の間溶液と接触され、内側表面が、第２の時間枠の間溶液と接触され、第１の時間枠は、第２の時間枠と少なくとも部分的に重複する、上記製造方法が提供される。
【００２０】
また、第１の溶液のアレキシジン濃度が、第２の溶液としてのアレキシジン濃度と同じではない、上記製造方法が提供される。さらに、外側表面を接触させるステップが、ディッピング、浸漬（ｓｏａｋｉｎｇ）、噴霧、またはワイピングのうちの１つまたは複数を含み、内側表面を接触させるステップが、ディッピング、浸漬、噴霧、またはワイピングのうちの１つまたは複数を含む、上記製造方法が提供される。
また、第１の溶液が、テトラヒドロフランおよびメタノールの一方もしくは両方を含み、または、第２の溶液が、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、クエン酸、およびクエン酸三ナトリウム塩のうちの１種もしくは複数を含む、上記製造方法が提供される。
【００２１】
また、（ｉ）第１の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含む、（ｉｉ）第２の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含む、（ｉｉｉ）第１の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含み、第２の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含む、または（ｉｖ）第１の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含有し、第２の溶液が、可溶性プラスチックポリマーを含有しない、上記製造方法が提供される。
溶液の実施形態において、本開示は、医療デバイスをアレキシジンでコーティングするもしくは含浸する、またはコーティングすると共に含浸するように構成された溶液であって、（ｉ）少なくとも０．０５％のアレキシジンと、（ｉｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノール、ＴＨＦおよびエタノール、またはＴＨＦおよびイソプロピルアルコール、またはＴＨＦおよびクエン酸、またはＴＨＦおよびイソプロピルアルコールおよびクエン酸を含む溶媒とを含む溶液を提供する。また、可溶性ポリマーをさらに含む上記溶液が提供される。また、可溶性ポリウレタンである可溶性ポリマーをさらに含む上記溶液が提供される。
【００２２】
本開示は、血管または体内の空洞と接触するように適合された医療デバイスであって、コーティング、含浸物、またはその両方（コーティングおよび含浸物の両方の組合せ）を有する外側表面と、コーティング、含浸物、またはその両方を有する内側表面とを備える管状部分を備え、外側コーティング、含浸物、またはその両方は、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含み、内側コーティング、含浸物、またはその両方は、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む医療デバイスを提供する。
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、アレキシジンではない第１の溶質を含み、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、アレキシジンではない第２の溶質を含み、（ｉ）第１の溶質が、化学組成の点で第２の溶質と同じではない、または（ｉｉ）第１の溶質が、医療デバイスにおいて第２の溶質と異なる濃度で存在する、上記医療デバイスが包含される。
【００２３】
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、第１の濃度（マイクログラム／平方センチメートル；μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、第２の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、第１の濃度は、第２の濃度と同じアレキシジンの値（μｇ／ｃｍ2）を有さない、上記医療デバイスが提供される。
代替の測定単位、例えば、約５０マイクロメートルの深さまでマイクログラム毎平方センチメートル、約１００マイクロメートルの深さまでマイクログラム毎平方センチメートル、約１ミリメートルの深さまでマイクログラム毎平方センチメートル、約２ミリメートルの深さまでマイクログラム毎平方センチメートル等が使用されてもよい。他の代替の単位、例えば、ピコグラム毎立方ミリメートル、ナノグラム毎立方ミリメートル、マイクログラム毎立方ミリメートル等が使用されてもよい。
【００２４】
別の態様において、外側表面が、第１のコーティング、含浸物、またはその両方を備え、内側表面が、第２のコーティング、含浸物、またはその両方を備え、第１のコーティング、含浸物、またはその両方は、第２のコーティング、含浸物、またはその両方の溶質組成と同じではない溶質組成を有する、上記医療デバイスが提供される。
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約４００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約３００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
【００２５】
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約２００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約１５０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約１００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約８５μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが企図される。
また、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約８０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが企図される。
【００２６】
加えて、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約７５μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスがさらに提供される。
加えて、外側コーティング、含浸物、またはその両方が、約７０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスがさらに提供される。
本開示により包含される内側コーティング、含浸物、またはその両方を有する内側表面は、以下を含む。
また、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約３００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約２００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
【００２７】
また、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約１５０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約１００μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約８５μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。
また、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約７０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが企図される。
また、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約６０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが企図される。
【００２８】
加えて、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約５０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスがさらに提供される。
加えて、内側コーティング、含浸物、またはその両方が、約３０μｇ／ｃｍ2未満の第１の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスがさらに提供される。
「約」という言葉を有さない実施形態において、コーティング、含浸物、またはその両方が、４００μｇ／ｃｍ2未満である、３００μｇ／ｃｍ2未満である、２００μｇ／ｃｍ2未満である、１５０μｇ／ｃｍ2未満である、１００μｇ／ｃｍ2未満である、約８５μｇ／ｃｍ2未満である、８０μｇ／ｃｍ2未満である、約７５μｇ／ｃｍ2未満である、７０μｇ／ｃｍ2未満である、６５μｇ／ｃｍ2、６０μｇ／ｃｍ2、５５μｇ／ｃｍ2、５０μｇ／ｃｍ2、４５μｇ／ｃｍ2、４０μｇ／ｃｍ2、３５μｇ／ｃｍ2、３０μｇ／ｃｍ2未満等である濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、上記医療デバイスが提供される。これらの濃度は、外側コーティング（含浸物、またはその両方）、内側コーティング（含浸物、またはその両方）、外側コーティング（含浸物、またはその両方）のために構成された溶液、および内側コーティング（含浸物、またはその両方）のために構成された溶液に適用することができる。
【００２９】
アレキシジンの濃度の測定を論じている場合、濃度は本質的に同一であり、濃度（μｇ／ｃｍ2）は、「外側表面」の濃度である、または「外側コーティング」もしくは外側表面にのみ適用された含浸物の濃度であることが、当業者に理解される。「表面」または「コーティング」内のアレキシジンの量（マイクログラム）を検出する際、両方の場合において同じ立方センチメートルの領域が分析の焦点であるため、結果は同じとなる。含浸物の量は、例えばコアを採取することにより、マイクログラム毎平方センチメートルの単位で測定することができる。表面下の抗菌剤の濃度は、医療デバイスからコア試料を採取することにより決定され得るが、コア採取デバイスは、全ての深さで一定の面積を有する。全ての深さで一定の面積を有するコア試料を得る能力は、木からコア試料を採取するために使用される穿孔器により示される（例えば、Grissino-Mayer (2003) Tree-Ring Research. 59:63-79を参照されたい）。抗菌剤含浸物の測定に関して、コア試料は、抗菌剤の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％等を包含する深さのものとすることができる。コア試料が、例えば、抗菌剤の約５０％を包含する深さで採取される場合、統計的方法を使用して、含浸物中に存在する予測される抗菌剤の約１００％に対応する抗菌剤の量を得ることができる。
【００３０】
さらに、（ｉ）アレキシジンが、前記外側表面および内側表面の一方または両方で生じる血栓形成イベントを低減することができ、（ｉｉ）アレキシジンが、前記外側表面および内側表面の一方または両方で生じる微生物活性を低減することができる、上記医療デバイスが包含される。
別の態様において、外側表面が、血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度は、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む外側表面を有する比較医療デバイスが、血栓形成イベントを検出可能な程低減することができないような濃度である、上記医療デバイスが提供される。
さらに別の態様において、外側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲内である比較的高い程度まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度は、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む外側表面を有する比較医療デバイスが、９０．０〜９９．９％の範囲内である比較的低い程度まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度であり、非阻害血栓形成イベントレベルは１００％と定義される、上記医療デバイスが提供される。
【００３１】
また、内側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲内である比較的高い程度まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度は、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む内側表面を有する比較医療デバイスが、９０．０〜９９．９％の範囲内である比較的低い程度まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度であり、非阻害血栓形成イベントレベルは、１００％と定義される、上記医療デバイスが提供される。
さらに、本開示はまた、アレキシジン、アレキシジン塩基、アレキシジン塩酸塩、アレキシジン二塩酸塩、アレキシジン一酢酸塩、アレキシジン二酢酸塩、アレキシジングルコン酸塩、またはアレキシジン二グルコン酸塩の１種または複数種を含む、上記医療デバイスを包含する。
【００３２】
また、アレキシジンを含む内表面コーティング、含浸物、またはその両方と、アレキシジンを含む外表面コーティング、含浸物、またはその両方とを備え、内表面コーティング、コーティング、含浸物、またはその両方は、第１の組成物を含み、外表面コーティング、含浸物、またはその両方は、第２の組成物を含み、第１の組成物は、第２の組成物と同じである、上記医療デバイスが提供される。
さらに、医療デバイスにより含まれるアレキシジンが、ヒト全血を使用して測定されるアレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血液凝固時間と比較して、少なくとも１５０％の血液凝固時間の変化（血液凝固時間の５０％の増加）をもたらすのに十分な濃度である、上記医療デバイスが提供される。好ましくは、但しいかなる限定も示唆しないが、ヒト全血を使用した凝固は、本開示からの例を使用して測定される。
【００３３】
さらに、医療デバイスにより含まれるアレキシジンは、アレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血小板沈着と比較して、９０％未満の最大血小板沈着を医療デバイス上にもたらすのに十分な濃度である（最大血小板沈着は１００％と定義される）、上記医療デバイスが提供される。
別の態様において、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも５０マイクログラム、および（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも５マイクログラムの一方または両方である、上記医療デバイスが提供される。
別の態様において、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも７５マイクログラム、および（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１０マイクログラムの一方または両方である、上記医療デバイスが提供される。
【００３４】
さらに別の実施形態において、本開示は、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラム、および（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２０マイクログラムの一方または両方である、上記医療デバイスを包含する。
別の態様において、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラム、および（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも４０マイクログラムの一方または両方である、上記医療デバイスが提供される。
別の態様において、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも３００マイクログラム、および（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラムの一方または両方である、上記医療デバイスが提供される。
【００３５】
別の態様において、アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも４００マイクログラム、および（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラムの一方または両方である、上記医療デバイスが提供される。
また、アレキシジンがバルク分布している、上記医療デバイスが提供される。
さらに、カテーテル、カニューレ、細長管、弁、または埋設用ポートのうちの１つまたは複数を備える、上記医療デバイスが提供される。
また、クロルヘキシジンを含まない上記医療デバイスが提供される。また、トリクロサンを含まない、銀を含まない、またはトリクロサンおよび銀を含まない上記医療デバイスが提供される。
コーティング、含浸物、またはその両方のポリマーの実施形態において、スルホベタイン、ポリスルホベタイン、カルボキシベタイン、ポリカルボキシベタイン、またはスルホベタインおよびカルボキシベタインの両方、または両方のＥｌａｓｔ−Ｅｏｎ（登録商標）を含むポリマーであるコーティング、含浸物、またはその両方を備える、上記医療デバイスが提供される。スルホベタインまたはカルボキシベタインをベースとしたコーティング、含浸物、またはコーティングおよび含浸物の組合せは、異なる製造プロセスにおいて医療デバイスに適用される。
【００３６】
別の態様において、本開示は、血管系、尿路、または呼吸器系のうちの１つまたは複数と接触するようにまたはそれに挿入されるように適合された、上記医療デバイスを提供する。
医学的使用方法の実施形態において、哺乳動物対象内に医療デバイスを留置するための方法であって、医療デバイスが、少なくとも部分的に血管腔内に位置し、方法が、（ｉ）医療デバイスの少なくとも一部を、血管内に挿入するステップと、続いて、（ｉｉ）溶液を投与する、生体液を引き出す、または溶液を投与すると共に生体液を引き出すステップと、続いて、（ｉｉｉ）血管から医療デバイスを引き出すステップとを含み、医療デバイスが、血管系内の血液と接触することができる表面を備え、医療デバイスが、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含み、使用中、アレキシジンが、血栓形成イベントを低減することができ、また微生物活性を低減することができる、方法が提供される。
【００３７】
別の態様において、溶液が、滅菌溶液、薬理作用物質、または診断薬剤である、上記方法が提供される。また、医療デバイスが外側表面を備え、アレキシジン含量が、外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも５０マイクログラムであり、医療デバイスの外側表面により含まれるアレキシジンが、ヒト全血を使用して測定されるアレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血液凝固時間と比較して、少なくとも１２５％の血液凝固時間の変化（２５％の血液凝固時間の増加）をもたらすのに十分である、上記方法が提供される。好ましくは、但しいかなる限定も示唆しないが、ヒト全血を使用した凝固は、本開示からの例を使用して測定される。
【００３８】
製造方法の実施形態において、アレキシジンを含む医療デバイスを製造するための方法であって、ステップｉ．外側表面および内側表面を備える医療デバイスを得るステップと、ステップｉｉ．アレキシジンを含む第１の溶液に外側表面を接触させ、アレキシジンを含む第２の溶液に内側表面を接触させるステップと、ステップｉｉｉ．アレキシジンを含む外側表面を生成するのに十分な時間、外側表面の第１の溶液との接触を維持し、アレキシジンを含む外側表面を生成するのに十分な時間、内側表面の第２の溶液との接触を維持するステップと、ステップｉｖ．アレキシジンを含む医療デバイスからあらゆる残留溶液を乾燥させるまたは除去するステップであって、アレキシジンを含む医療デバイスが、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含むステップとを含む、方法が提供される。
別の製造の態様において、外側表面が、第１の時間枠の間溶液と接触され、内側表面が、第２の時間枠の間溶液と接触され、第１の時間枠は、第２の時間枠と少なくとも部分的に重複する、上記方法が提供される。
【００３９】
また、外側表面が、第１の時間枠の間溶液と接触され、内側表面が、第２の時間枠の間溶液と接触され、第１の時間枠は、第２の時間枠と重複しない、上記方法の非重複時間枠の実施形態が提供される。
また、第１の溶液のアレキシジン濃度が、第２の溶液としてのアレキシジン濃度と同じではない、上記製造方法が提供される。
上記製造方法の別の態様において、接触させるステップが、ディッピング、浸漬、噴霧、またはワイピングのうちの１つまたは複数を含む、上記方法が提供される。
また、上記製造方法は、第１の溶媒が、テトラヒドロフランおよびメタノールの一方もしくは両方を含む、または、第２の溶媒が、テトラヒドロフランおよびメタノールの一方もしくは両方を含む方法を包含する。また、（ｉ）第１の溶媒が、可溶性プラスチックポリマーを含む、（ｉｉ）第２の溶媒が、可溶性プラスチックポリマーを含む、（ｉｉｉ）第１の溶媒が、可溶性プラスチックポリマーを含み、第２の溶媒が、可溶性プラスチックポリマーを含む、または（ｉｖ）第１の溶媒が、可溶性プラスチックポリマーを含有し、第２の溶媒が、可溶性プラスチックポリマーを含有しない、上記方法が包含される。
【００４０】
臨床的使用中に生じ得るような、患者内にデバイスを留置するための方法もまた提供される。哺乳動物対象内に医療デバイスを留置するための方法であって、医療デバイスが、少なくとも部分的に血管腔内に位置し、前記方法が、（ａ）医療デバイスの少なくとも一部を、血管腔内に挿入するステップと、続いて、（ｂ）溶液を投与する、生体液を引き出す、または溶液を投与すると共に生体液を引き出すステップと、続いて、（ｃ）血管から医療デバイスを引き出すステップとを含み、医療デバイスが、血管系内の血液と接触することができる表面を備え、医療デバイスが、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含み、使用中、アレキシジンが、血栓形成イベントを低減することができ、また微生物活性を低減することができる、方法が提供される。また、溶液が、滅菌溶液、薬理作用物質、または診断薬剤である、上記方法が提供される。デバイスは、数日、数週間、または数カ月の期間、体腔内、体内の管腔内、血管内、尿路内、リンパ管内等に留置され得る、すなわち位置付けられ得る。
【００４１】
溶液の実施形態において、医療デバイスをアレキシジンでコーティングする、含浸する、またはコーティングすると共に含浸するように構成された溶液であって、（ｉ）少なくとも０．０５％のアレキシジンと、（ｉｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノール、ＴＨＦおよびエタノール、またはＴＨＦおよびイソプロピルアルコールとを含み、（ｉｉｉ）可溶性ポリウレタンを含んでもよい溶液が提供される。
本開示は、上記実施形態の全ての可能な組合せを包含し、また従属請求項を有する各独立請求項の全ての可能な開示を包含する。例えば、請求項１＋請求項２の組合せ、または請求項１＋請求項２＋請求項３の組合せ、または請求項１＋請求項３＋請求項４の組合せ、または請求項１＋請求項２＋請求項３＋請求項４の組合せ等である発明が包含される。
【００４２】
添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」等の単語の単数形は、文脈上異なる定義が明示されない限り、それらの対応する複数形の呼称を含む。本明細書において引用される全ての参考文献は、それぞれの個々の出版物、特許および特許出願公開、ならびに前記出版物および特許文献における図および図面が、具体的および個別に参照により組み込まれることが示されるのと同等に、参照により組み込まれる。
「〜ように適合される」、「〜ために（〜ように）構成される」、および「〜することができる」という用語は、同じことを意味する。請求項の組においてこれらの用語の２つ以上が使用されている場合、これらの用語の１つ１つは、それらが生じ得るとしても、「〜することができる」を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】アレキシジン処理された末梢挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）の広域抗菌効果を示す微生物増殖データを示すグラフである。
【図２Ａ】未処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２Ｂ】未処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図３Ａ】未処理カテーテルの５００倍の倍率のＳＥＭ写真である。
【図３Ｂ】未処理カテーテルの５００倍の倍率のＳＥＭ写真である。
【図４Ａ】未処理カテーテルの２０００倍の倍率のＳＥＭ写真である。
【図４Ｂ】未処理カテーテルの２０００倍の倍率のＳＥＭ写真である。
【図５Ａ】クロルヘキシジン処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図５Ｂ】クロルヘキシジン処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図６Ａ】クロルヘキシジン処理カテーテルの５００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図６Ｂ】クロルヘキシジン処理カテーテルの５００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図７Ａ】クロルヘキシジン処理カテーテルの２０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図７Ｂ】クロルヘキシジン処理カテーテルの２０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図８Ａ】アレキシジン処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図８Ｂ】アレキシジン処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図９Ａ】アレキシジン処理カテーテルの５００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図９Ｂ】アレキシジン処理カテーテルの５００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図１０Ａ】アレキシジン処理カテーテルの２０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図１０Ｂ】アレキシジン処理カテーテルの２０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図１１】上述の図の１つ（５００倍、クロルヘキシジン処理）の複写であり、図１１は、白血球（ＷＢＣ）および赤血球（ＲＢＣ）を示す。
【図１２】血小板を示す、上述の図の１つ（２０００倍、未処理）の複写である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
近位および遠位
長手方向の外観を有するアセンブリ、例えばシースおよび拡張器のアセンブリ等の医療デバイスの文脈において、「近位」という用語は、一般に、医師に最も近いアセンブリの末端を指し、一方「遠位」は、一般に、患者に挿入される末端を指す。「近位から遠位への移動」または「近位から遠位への力」という用語が使用される場合、これらの用語は、デバイスが患者に対して使用されている状況を指してもよく、また医師および患者が存在しない概念的な状況であってもよい。
【００４５】
医療デバイスの処理、コーティング、および含浸
医療デバイスの処理は、コーティング、含浸、コーティングおよび含浸の組合せ、ならびに表面開始重合を含み得る。コーティングと含浸とは区別される。一般に、コーティングは、医療デバイスの外部表面上に位置する、またはそれに付着する。コーティング厚は、限定されないが、約１ナノメートル（ｎｍ）、約２ｎｍ、約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約２０ｎｍ、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１．０マイクロメートル（μｍ）、約１０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約５００μｍ、約１ミリメートル（ｍｍ）等であってもよく、医療デバイスの表面付近から延在する。コーティングに使用される材料は、医療デバイス内に延在してもよく、このコーティングの態様は、含浸と呼ぶことができる。含浸は、限定されないが、医療デバイスの表面からコアまで、約１０ナノメートル（ｎｍ）、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１．０マイクロメートル（μｍ）、約１０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約５００μｍ、約１ミリメートル（ｍｍ）等だけ延在してもよい。「コーティング」または「含浸」という用語の使用は、コーティングまたは含浸が機能的により重要であるかどうかに依存し得る。代替として、いかなる限定も示唆しないが、「コーティング」という用語は、重量の点または分子数の点での抗菌剤の量が、表面上に実質的に位置し、また医療デバイスの中実部分内に実質的に位置していない場合に使用され得る。また、「含浸」という用語は、抗菌剤が医療デバイスの中実部分内に実質的に位置している場合、および表面に結合している量が比較的実質的でない場合に使用され得る。
【００４６】
表面開始重合
デバイス表面上での表面開始重合は、開始剤および触媒を利用して、限定されないが、約１０ナノメートル（ｎｍ）、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１．０マイクロメートル（μｍ）、約１０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約５００μｍ、約１ミリメートル（ｍｍ）等だけ医療デバイスの表面から外向きに延在し得る、表面上の薄層を重合する。
コーティングされる抗菌剤は、イオン結合、親水性相互作用、親油性相互作用、親水性および親油性相互作用の組合せ、ファンデルワールス力、共有結合等、またはそれらの任意の組合せによりポリマーマトリックスに結合し得る。含浸される抗菌剤は、イオン結合、親水性相互作用、親油性相互作用、親水性および親油性相互作用の組合せ、ファンデルワールス力、共有結合等、またはそれらの任意の組合せによりポリマーマトリックスに結合し得る。
【００４７】
代替として、デバイスは、薬剤が最外表面上に位置しないが、医療デバイスの内部層内に位置するように製造されてもよい。これは、アレキシジンでコーティングまたは含浸されたデバイスの外側表面を、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、１０％超等の可溶性ポリマー、例えば可溶性ポリウレタンを含有する溶液でさらに処理することにより達成され得る。代替として、これは、含浸されたデバイスを、外側に結合した抗菌剤を実質的に除去し、内側に結合した抗菌剤の除去には比較的わずかにしか影響しない溶媒で洗浄することにより達成され得る。
【００４８】
バルク分布
「バルク分布している」という用語は、バルク製造方法により得られたものの特徴である抗菌剤の分布を指し得る。分布は、例えば、抗菌剤の個々の分子間の平均距離に関して、または抗菌剤の個々の分子間の距離を説明するいくつかの他の統計的パラメータに関して表現され得る。バルク分布は、限定されないが、抗菌剤の存在下でモノマーを混合して、それからポリマーを形成すること、溶融したポリマーに抗菌剤を添加すること、粉砕した固体ポリマーに抗菌剤を添加すること、ポリマービーズに抗菌剤を添加すること等を含むことができる。医療デバイス全体にわたり延在する含浸、およびデバイス全体にわたる延在が３次元分布において実質的に均一である場合、含浸は、バルク分布として特徴付けることができる。
【００４９】
外側表面
医療デバイスの「外側表面」と関連するコーティングは、例えば、コーティングの原子または分子が医療デバイスの外部上に実質的に位置するコーティング、例えば、原子または分子が、付着または物理吸着または化学吸着により、本質的に外部表面上にある医療デバイス内の部位に関連するコーティングであってもよい。また、医療デバイスの「外側表面」と関連するコーティングは、例えば、コーティングの原子または分子が、本質的に外部表面にある医療デバイス内の部位、および、例えば５０マイクロメートル（μｍ）まで、１００μｍまで、２００μｍまで、５００μｍまで、１，０００μｍ（１ｍｍ）まで、２ｍｍまで、５ｍｍまで等の深さのより深い吸収部位への吸収により、医療デバイスの外部表面に実質的に位置する（吸着した）コーティングであってもよい。好ましくは、但し限定されないが、コーティングが医療デバイスの表面下に位置する抗菌剤を包含する場合、抗菌剤は、細孔、空洞、隙間内等の表面領域に結合する。
【００５０】
内側表面
管腔表面または空洞の表面等の「内側表面」と関連するコーティングは、原子または分子が、吸着（主に管腔の表面との分子相互作用）、含浸、または吸着および含浸の組合せにより関連するコーティングであってもよい。コーティングまたはコーティングの成分が吸着する場合、分子相互作用は、共有結合的、非共有結合的、またはそれらの混合であってもよい。また、コーティングまたはコーティングの成分が吸収される（含浸される）場合、分子相互作用は、共有結合的、非共有結合的、またはそれらの混合であってもよい。
外側溶液対内側溶液の相対アレキシジン濃度
外側コーティング（もしくは外側含浸、または外側コーティングおよび外側含浸の組合せ）を適用するために使用される第１の溶液は、内側コーティング（もしくは内側含浸、または内側コーティングおよび内側含浸の組合せ）を付与するために使用される第２の溶液よりも高い濃度のアレキシジンを含有してもよく、第１の溶液中の濃度は、第２の溶液中の濃度よりも少なくとも１．５倍高い、少なくとも２．０倍高い、少なくとも２．５倍高い、少なくとも３．０倍高い、少なくとも３．５倍高い、少なくとも４．０倍高い。
【００５１】
外側コーティング（もしくは外側含浸、または外側コーティングおよび外側含浸の組合せ）は、内側コーティング（もしくは内側含浸、または内側コーティングおよび内側含浸の組合せ）中よりも高い濃度のアレキシジンを含有してもよく、外側コーティング中の濃度は、内側コーティング中の濃度よりも少なくとも１．５倍高い、少なくとも２．０倍高い、少なくとも２．５倍高い、少なくとも３．０倍高い、少なくとも３．５倍高い、少なくとも４．０倍高い。
【００５２】
「表面」および「コーティング」という用語に関して
コーティングされた医療デバイスの外側コーティング中または内側コーティング中のアレキシジンは、０．１０ｍｍ、０．２０ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１．０ｍｍ、１．２ｍｍ、１．４ｍｍ、１．６ｍｍ、１．８ｍｍ、２．０ｍｍ、２．２ｍｍ、２．４ｍｍ、２．６ｍｍ、２．８ｍｍ、３．０ｍｍ等の深さまで測定され得る。例えば、内側コーティングは、管腔の表面上または空洞の表面上に位置し得る。
主に吸着された（表面コーティングされた）、主に含浸された、または吸着および含浸の組合せであるコーティング中に存在する化学薬品または組成物の量は、以下のように測定され得る。１平方センチメートルの表面積をカテーテルから切り出して、おおよそ立方体の形状を得ることができ、立方体の面の１つは、１平方センチメートルである。次いで、立方体全体を分析のために溶解することができる。
【００５３】
また、１センチメートルの長さの管をカテーテルから切り出し、おおよそ０．８平方センチメートルの表面積の片を得ることができる。次いで、管全体を分析のために溶解することができる。
この分析方法は、表面コーティングのみが施された量、含浸のみが施された量を測定するため、またはこれらの組合せの量を測定するために好適である。コーティング手順が主に吸着をもたらす場合（表面コーティング）、検出される量は、面積当たりの化学薬品の重量、体積当たりの化学薬品の重量、またはカテーテルの重量当たりの化学薬品の重量の単位に関して表現され得る。コーティング手順が実質的に含浸をもたらす場合、またはコーティング手順がバルク分布をもたらす場合、好ましい単位は、体積当たりの化学薬品の重量、またはカテーテルの重量当たりの化学薬品の重量である。また、表面積は、例えば１平方ミリメートルであってもよく、体積は、例えば１立方ミリメートルであってもよい。領域は、四角形構造を有する必要はなく、円形、不定形等であってもよい。
【００５４】
コーティング中のアレキシジン（またはクロルヘキシジン）の浸透深さに関して、好ましいコーティング厚は、約０．２マイクロメートル（μｍ）、約０．５μｍ、約１．０μｍ、約２．０μｍ、約５．０μｍ、約１０．０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約１００μｍ、約１２０μｍ、約１４０μｍ、約１６０μｍ、約１８０μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ等である。内側コーティング（例えば、管腔または空洞の表面のコーティング）の場合、好ましいコーティング深さは、０．２〜１．０マイクロメートルである。外側コーティングの場合、好ましいコーティング深さは、２〜５マイクロメートルである。抗菌表面が、実質的に表面上に生じる場合、および実質的に浸透した深さにおいても生じる場合、医療デバイスは、好ましくは、コーティングと共に含浸物を備える医療デバイスとして特徴付けられる。
【００５５】
外側コーティングの場合、好ましい限定されないアレキシジン含量は、約１２０〜２００マイクログラム／ｃｍ2（μｇ／ｃｍ2）であってもよい。実施形態において、外側コーティング中のアレキシジン含量は、少なくとも５０μｇ／ｃｍ2、少なくとも６０μｇ／ｃｍ2、少なくとも７０μｇ／ｃｍ2、少なくとも８０μｇ／ｃｍ2、少なくとも９０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１００μｇ／ｃｍ2、少なくとも１２０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１４０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１６０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１８０μｇ／ｃｍ2、少なくとも２００μｇ／ｃｍ2、少なくとも２００μｇ／ｃｍ2、少なくとも２４０μｇ／ｃｍ2、少なくとも２６０μｇ／ｃｍ2、少なくとも２８０μｇ／ｃｍ2、少なくとも３００μｇ／ｃｍ2等であってもよい。
内側コーティングの場合、好ましい限定されないアレキシジン含量は、約４〜７０マイクログラム／ｃｍ2（μｇ／ｃｍ2）であってもよい。実施形態において、内側コーティング中のアレキシジン含量は、少なくとも１μｇ／ｃｍ2、少なくとも５μｇ／ｃｍ2、少なくとも１０μｇ／ｃｍ2、少なくとも２０μｇ／ｃｍ2、少なくとも４０μｇ／ｃｍ2、少なくとも６０μｇ／ｃｍ2、少なくとも８０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１００μｇ／ｃｍ2、少なくとも１２０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１４０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１６０μｇ／ｃｍ2、少なくとも１８０μｇ／ｃｍ2、少なくとも２００μｇ／ｃｍ2、少なくとも２２０μｇ／ｃｍ2、少なくとも２４０μｇ／ｃｍ2、少なくとも２６０μｇ／ｃｍ2等であってもよい。
【００５６】
また、医療デバイスおよび製剤の組合せ、例えば、医療デバイスが製剤中に浸漬されている、医療デバイスが部分的もしくは完全に製剤中に浸漬されている、または医療デバイスが製剤でかん流されている組合せが提供される。本開示は、医療デバイスと、上記製剤の一方または両方の製剤との組合せを提供する。これは、ポリウレタンを含まない製剤、およびポリウレタンを含む製剤を指す。
バルク分布
材料は、医療デバイス全体にバルク分布していてもよい。バルク分布した材料、物質、化学薬品、または化学組成物は、外部表面および外部表面より深い全ての点に存在し得る。本開示は、物質がまたバルク分布した医療デバイスの外部にも付着する、バルク分布した物質を有する医療デバイスを提供する。代替として、本開示はまた、バルク分布した医療デバイスの外部に付着する物質のほとんどまたは全てが、適切な溶液、例えば塩溶液中での洗浄により除去される、バルク分布した物質を有する医療デバイスを提供する。排他的実施形態において、本開示は、バルク分布したクロルヘキシジン、またはいくつかの他のバルク分布した抗菌剤等のバルク分布した化合物を含むデバイスを除外し得る。
【００５７】
バルク分布の場合、抗菌剤は、モノマー、またはポリマー、またはポリマーを架橋する架橋剤に共有結合し得る。
限定されない実施形態において、本開示は、アレキシジンがバルク分布した医療デバイス、または他の器具もしくはデバイスを提供する。プラスチックポリマーまたはゴム内のバルク分布は、例えば、デバイス全体にわたる実質的に均一な分布を可能にするのに十分な期間浸漬することにより達成され得る。代替として、バルク分布は、固体デバイスを形成する前に、例えば熱硬化、圧縮成形、射出成形、押出、発泡剤による発泡等の前またはその間に、ポリマーのスラリー、粉末、粘稠性溶液中にアレキシジンを含めることにより達成され得る（例えば、Brazel and Rosen (2012) Fundamental Principles of Polymeric Materials, 3rd ed., Wiley, New York, NYを参照されたい）。
【００５８】
実施形態において、本開示は、バルク分布、勾配分布、および限定表面分布のための方法を包含する。薬剤がバルク分布、勾配分布、または限定表面分布された医療デバイスを製造するための方法が利用可能である（例えば、全て参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｈａｎらに対し発行された米国特許第４，９２５，６６８号、ＳｏｌｏｍｏｎおよびＢｙｒｏｎに対し発行された米国特許第５，１６５，９５２号、ならびにＳｏｌｏｍｏｎおよびＢｙｒｏｎに対し発行された米国特許第５，７０７，３６６号を参照されたい）。いくつかの態様において、開示されるデバイスは、バルク分布を有する実施形態を除外する。
バルク分布したアレキシジンは、医療デバイス全体を溶解し、ポリマーを沈殿させ、ＨＰＬＣ等の標準的方法によりアレキシジンを定量することにより測定され得る。
【００５９】
押出
本開示は、押出により処理された医療デバイス、例えば管状部材を備える医療デバイスを提供する。押出において、溶融された均質熱可塑性材料は、ダイを介して、プラスチックポリマーで作製された医療デバイス等の固体表面上に直接適用される。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｏｎｗｕｍｅｒｅの米国特許第５，３２８，６９８号を参照されたい。好ましい押出の実施形態において、アレキシジンは、カテーテル管を押し出す時点でポリマーに添加され、それによって熱による分解を最小限化する。
【００６０】
内側表面の処理対外側表面の処理
本開示は、内側表面（空洞；管腔）および外側表面を有する管状部材を備えるデバイス等の医療デバイスであって、内側表面は、第１のコーティングを備え、外側表面は、第２のコーティングを備え、第１のコーティングの組成は、第２のコーティングの組成と同じではない医療デバイスを提供する。例えば、本開示は、内側コーティングが外側コーティングのアレキシジン濃度と異なるアレキシジン濃度を有するカテーテルを包含する。方法の実施形態において、医療デバイスをコーティングまたは含浸するための方法であって、医療デバイスは、内側表面と、前記内側表面により画定される空洞または管腔とを備え、医療デバイスは、外側表面または外部表面をさらに備え、方法は、第１の製剤を内側表面に接触させるステップと、第２の製剤を外側表面に接触させるステップとを含み、第１および第２の製剤は、互いに異なる組成を有する方法が提供される。外側コーティングに対する内側コーティング中のアレキシジン濃度は、少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも５．０倍等だけ異なってもよい。また、内部コーティングに使用される処理製剤中に使用されるアレキシジンの濃度は、外側コーティングに使用される処理製剤中のアレキシジンの濃度と異なってもよく、これらの濃度は、少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも５．０倍等だけ異なってもよい。
【００６１】
複数の処理サイクル、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上の処理サイクルが使用されてもよい。医療デバイスは、各処理サイクル間で乾燥されてもよく、または、代替として、処理サイクルは、乾燥なしで行われてもよく、または、部分乾燥と共に行われてもよい。
【００６２】
ディッピングおよびワイピング
時間の実施形態において、医療デバイスを製剤で処理する方法は、３０秒以内、６０秒以内、２分以内、４分以内、６分以内、８分以内、１０分以内、１５分以内、２０分以内、３０分以内、４０分以内、５０分以内、６０分以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内等の間、医療デバイスを製剤に接触させるステップを含む。他の時間の実施形態は、３０〜６０秒、１〜２分、２〜４分、１〜４分、１〜５分、５〜１０分、５〜２０分、１０〜６０分等を含む。本開示は、接触させる、処理する、ディッピングする、コーティングする、含浸するステップを提供し、また、抗菌的に有効な量、または抗血栓的に有効な量の一方または両方のアレキシジンがコーティングまたは含浸されることを確実にする時間を提供する。
【００６３】
他の時間の実施形態において、外側処理時間は、１０秒以内、８秒以内、６秒以内、４秒以内、３秒以内、２秒以内、１秒以内、０．８秒以内、０．６秒以内、０．４秒以内等であり、溶液の薄い均一な層が外部に適用され、すぐに乾燥し始める。内側処理のタイミングは、医療デバイスの内部から溶媒を除去するための加圧ブローアウトにより制御され得る。内側処理時間は、約４秒、約６秒、約８秒、約１０秒、約１２秒、約１４秒、約１６秒、約１８秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約４０秒、約６０秒、約９０秒、約２分、約４分、約６分、約８分、約１０分等である。
いかなる限定も示唆しないが、「ディッピング」は、デバイスが比較的短期間、例えば数分の１秒、数秒、または１分未満の間、部分的または完全に浴に浸される行為を指す。ディッピングの後、デバイス上に残留浴溶液があってもよく、またはなくてもよく、残留浴溶液からデバイス内への溶質または溶媒の連続的な移動があってもよく、またはなくてもよい。いかなる限定も示唆しないが、「浸漬」は、デバイスが比較的長期間、例えば１分を超えて、１時間を超えて、８〜１０時間、１０〜１５時間、１５〜２０時間等の間、部分的または完全に浴に浸される行為を指す。「ワイピング」は、クロス、布地、またはマトリックスをデバイスの上で引くことによりデバイスを溶液に接触させる行為を指し、クロス、布地、またはマトリックスは、浴溶液で含浸されている。いかなる限定も示唆しないが、ワイピングの場合、任意の残留溶液は、ディッピングまたは浸漬の場合と対照的に最小限である。
【００６４】
内部表面の処理対外部表面の処理
内部が第１の製剤（Ａ）で処理され、外部が第２の製剤（Ｂ）で処理される実施形態において、第１の製剤（Ａ）による内部の接触および第２の製剤（Ｂ）による同じ内部の接触が、いくつかの実施形態において、（Ａ）／（Ｂ）＝８０／２０超、（Ａ）／（Ｂ）＝８５／１５超、（Ａ）／（Ｂ）＝９０／１０超、（Ａ）／（Ｂ）＝９５／５超、（Ａ）／（Ｂ）＝９８／２超、（Ａ）／（Ｂ）＝９９／１超、（Ａ）／（Ｂ）＝９９．９／０．１超等の比で生じる。また、外部が第１の製剤（Ｃ）で処理され、内部が第２の製剤（Ｄ）で処理され、第１の製剤（Ｃ）による外部の接触および第２の製剤（Ｄ）による同じ外部の接触が、ある特定の実施形態において、（Ｃ）／（Ｄ）＝８０／２０超、（Ｃ）／（Ｄ）＝８５／１５超、（Ｃ）／（Ｄ）＝９０／１０超、（Ｃ）／（Ｄ）＝９５／５超、（Ｃ）／（Ｄ）＝９８／２超、（Ｃ）／（Ｄ）＝９９／１超、（Ｃ）／（Ｄ）＝９９．９／０．１超等の比で生じる実施形態が企図される。これらの比は、例えば、接触時間、特定の溶質の相対濃度、アレキシジンの相対濃度、特定の溶媒の相対濃度等を指すことができる。排他的実施形態において、比が上で開示されたパラメータの１つに該当する医療デバイス、または処理する方法が除外され得る。
【００６５】
以下の用語は、カテーテル等の医療デバイスにおける任意の薬剤、例えば抗菌剤、または関連した組成物の濃度を説明する上で使用される。医療デバイスは、外側表面部分および内側体積部分を有し、内側体積の表示部分は、外側表面部分の領域を含む。
【００６６】
内側体積の選択される表示部分は、例えば、カテーテルの外表面から、またはカテーテルの内腔から採取された場合、少なくとも５マイクロモル（５μＭ）、少なくとも１０μＭ、少なくとも２０μＭ、少なくとも４０μＭ、少なくとも６０μＭ、少なくとも８０μＭ、少なくとも１００μＭ、少なくとも１２０μＭ、少なくとも１４０μＭ、少なくとも１６０μＭ、少なくとも１８０μＭ、少なくとも２００μＭ、少なくとも３００μＭ、少なくとも４００μＭ、少なくとも６００μＭ、少なくとも８００μＭ、少なくとも１０００μＭ（１．０ｍＭ）、少なくとも２ｍＭ、少なくとも５ｍＭ、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも１５ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも２５ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも４０ｍＭ、少なくとも６０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも１５０ｍＭ、少なくとも２００ｍＭ、少なくとも２５０ｍＭ等の濃度の薬剤を含有する。これに関して、モル濃度の濃度単位は、医療デバイスの選択された内側体積の１００立方センチメートル（１リットル）当たりの薬剤のモルの濃度の代わりである。これに関して、「内側体積」は、医療デバイスのプラスチック壁の内側の固体材料を指す。例えば、この固体材料は、１平方センチメートルの表面から表面下１ｍｍの深さまで延在する材料であってもよく、体積は、１ｃｍ×１ｃｍ×０．１ｃｍとなる。これに関して、「内側体積」は、医療デバイスの管腔内の任意の体積を指すものではない。
【００６７】
本開示は、本明細書に記載の製剤の１種または複数種で処理された医療デバイスを包含し、製剤は、小分子、薬学的に活性な巨大分子、抗菌剤、抗血栓剤等を含有する。測定のために、医療デバイス全体が溶媒抽出に供されてもよい。代替として、試料が、外側表面と、例えば０．１ｍｍの深さまで、０．５ｍｍの深さまで、１．０ｍｍの深さまで、２．０ｍｍの深さまで、５．０ｍｍの深さまで等の選択された深さとの間の領域中の薬剤の分布（または濃度）の代表であると考えられる限り、立方体、矩形、円筒形、または不定形の構造を有する試料を用いて代表的試料を切り出してもよい。代替として、試料は、例えば、０．０５ｍｍの深さから０．２０ｍｍの深さの間の領域内、または１．０ｍｍの深さから２．０ｍｍの深さの間の領域内等の、完全に表面下の領域から採取されてもよい。
【００６８】
薬剤が医療デバイスの表面にのみ、すなわち、外側表面（外側表面上に偶然位置する任意の微細孔または微細チャネルの外側表面を含む）に付着（または吸着）することにより結合する場合、処理に関するデータの文書は、平方ミリメートル当たりの薬剤のマイクログラムの単位でより有意義に表現され得る（また、立方ミリメートル当たりの薬剤のマイクログラムの単位ではより有意義に表現されない）。本開示は、例えば、アレキシジンコーティング、含浸、またはコーティングおよび含浸の組合せと組み合わせた抗菌ポリマーを提供する（例えば、Tew et al (2010) Acc. Chem. Res. 43:30-39を参照されたい）。
【００６９】
抗血栓的な量および抗菌的な量
いかなる限定も示唆しないが、「抗血栓的に有効な」量は、血液凝固のいくつかの態様を、最大値の１００％未満まで、最大値の９５％未満まで、最大値の９０％未満まで、最大値の８５％未満まで、最大値の８０％未満まで、７５％未満まで、７０％未満まで、６５％未満まで、６０％未満まで、５５％未満まで、５０％未満まで、４０％未満まで、３０％未満まで、２０％未満まで、１０％未満まで、５％未満まで、２％未満まで、１％未満まで等に低減する量を包含する。
抗血栓活性は、完全に液相中でのアッセイ、血塊の形成を検出するアッセイ、発色基質を使用するアッセイ、プロトロンビンからトロンビンへの変換等の特定の血液凝固タンパク質の活性化を検出するアッセイ、血小板活性化のためのアッセイ等により測定され得る。いかなる限定も示唆しないが、「血栓形成イベント」は、血塊の形成、血小板の活性化、トロンビンからプロトロンビンへの変換、発色基質の触媒的切断、プロトロンビン内の活性化ペプチド結合の１つまたは複数の切断、第Ｘ因子の活性化、フィブリノゲンからフィブリンへの変換等のうちの１つまたは複数を包含する。
【００７０】
アレキシジンを含むデバイスの抗血栓活性は、医療デバイスの単位長さ当たりの血栓の重量を決定することにより、医療デバイスを被覆している血栓の長さを決定することにより、全体の病理組織学的観察に基づき血栓の厚さおよび性質を決定することにより、動物モデルを用いて測定され得る。カテーテルの表面に対する血塊形成、血小板付着、血小板凝集を決定するための方法が利用可能である。これらの方法は、電子顕微鏡法（例えば、Gao et al (2013) Int. J. Clin. Exp. Med. 6:259-268；Kallmes et al (1997) Am. J. Neuroradiol. 18:1243-1251；Wildner et al (1978) Circulation Res. 43:424-428を参照されたい）を含む。いかなる限定も示唆しないが、本開示は、例えば活性化部分トロンビン時間（ＡＰＴＴ）、トロンビン時間（ＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、フィブリノゲン時間（ＦＴ）等のアッセイを提供する。
【００７１】
いかなる限定も示唆しないが、「抗菌的に有効な」量は、微生物によるコロニー形成を、初期負荷濃度の少なくとも１．０  ｌｏｇ10、初期負荷濃度の少なくとも２．０  ｌｏｇ10、初期負荷濃度の少なくとも３．０  ｌｏｇ10、初期負荷濃度の少なくとも４．０  ｌｏｇ10、初期負荷濃度の少なくとも５．０  ｌｏｇ10、初期負荷濃度の少なくとも６．０  ｌｏｇ10等だけ低減する量を意味する。「抗菌的に有効な」量はまた、微生物によるコロニー形成を、アレキシジンを含まない対照デバイス上でのコロニー形成と比較して少なくとも１．０  ｌｏｇ10から１０  ｌｏｇ10だけ低減するアレキシジンの量を意味する。
【００７２】
抗菌活性は、例えば、完全に液相中でのアッセイ、寒天上でのアッセイ、抗菌剤で処理された医療デバイスが試験されるアッセイ、抗菌剤で含浸された医療デバイスが試験されるアッセイ等により測定され得る。いかなる限定も示唆しないが、「抗菌活性」は、コロニー形成、細胞分裂による微生物細胞の数の増加、移動または走化性による細胞数の増加、グルコースの酸化またはグルコース発酵等の代謝速度、生物膜形成等のうちの１つまたは複数を包含する。
【００７３】
医療デバイスにコーティング、含浸、またはコーティングおよび含浸の両方を適用するためのポリマー；処理可能な医療デバイスのポリマー
限定されない実施形態において、溶解したポリマー、例えば溶解したポリウレタンを含有する溶液でのコーティング（もしくは含浸、またはコーティングおよび含浸の組合せ）は、ガイドワイヤと任意の内側コーティングとの間の相互作用を回避するために、外側コーティングにのみ好ましく、内側コーティングには好ましくない。以下のポリマーのリストはまた、コーティング可能な医療デバイスにより含まれる化学組成物を特定するのに役立つ。換言すれば、本開示のコーティング可能な医療デバイスのポリマー成分は、部分的に、主に、または完全に、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリシロキサン、または本明細書に開示されるような他のポリマーのいずれかを含んでもよい。
【００７４】
例えば浸漬により医療デバイスの表面に適用するための製剤が包含され、製剤は、溶解したプラスチックポリマーを含む。溶解したプラスチックポリマーは、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、シリコーン、テトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレート等のうちの１つもしくは複数、または任意の組合せであってもよい。ポリカーボネート系脂肪族および芳香族ポリウレタンのＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ファミリー、熱可塑性ポリウレタンであるＥｓｔａｎｅ（登録商標）、医療グレードポリウレタンエラストマーのファミリーであり、極めて平滑な表面を有するＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）、脂肪族ポリエーテルポリウレタンのファミリーであり、低デュロメーターバージョンが長期埋設用途に特に好適であるＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、芳香族ポリウレタンであるＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、非常に薄いゲージを可能にする芳香族ポリエーテル系ポリウレタンであるＴｅｘｉｎ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｐｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、ＮＨ；Ｌｕｂｒｉｚｏｌ，  Ｉｎｃ．、Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ、Ｏｈｉｏ；Ｅｎｔｅｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ）を使用した、コーティング、コーティング溶液、含浸溶液、またはコーティングおよび含浸の両方に使用される溶液、ならびに、コーティングまたは含浸溶液でコーティングされた医療デバイスが包含される。Ｂｒａｄｙの米国特許第６，５６５，５９１号、Ｃｕｒｒｉｅｒの米国特許第７，０２９，４６７号、Ｌｉｍの米国特許第７，８９２，４６９号、生物学的に極めて安定であり、それにより長期埋設において使用される、シリコーンマクロジオールおよびポリウレタンのコポリマーであるＥｌａｓｔ−Ｅｏｎ（商標）ポリマー（ＡｏｒＴｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｒｏｇｅｒｓ、ＭＮ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｕｎａｔｉｌｌａｋｅの米国特許出願公開第２００９／０１１８４５５号および国際公開第２０００／０６４９７１号、Ｇｕｎａｔｉｌｌａｋｅの米国特許第６，６２７，７２４号；米国特許第６，３１３，２５４号、国際公開第１９９８／０１３４０５号を参照されたい）を参照されたい。実施形態において、本開示は、処理溶液における使用、あるいは、コーティング、含浸もしくはコーティングおよび含浸の両方が行われる、または他の種類の改質に供される医療デバイスの製造における使用のための、列挙されたポリマーを提供する。
【００７５】
内側可溶性ポリマーは、処理プロセス中に完全にブローアウトされない場合、管腔を狭める可能性があるため、可溶性ポリマーは、外側処理により好ましく、内側処理にはより好ましくない。いくつかの実施形態において、実際に可溶性ポリマーを含む内側処理が提供される。
開示されるポリマーは、医療デバイス自体を製造するために、ならびに製造された医療デバイスをコーティングするため、および製造された医療デバイスを含浸するために使用され得る。
【００７６】
ブロック型のコポリマー、ランダム型、および熊手型のコポリマー等のコポリマーが、本開示により包含される（例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｏｂｅｒｈｅｌｌｍａｎらの米国特許第８，００８，４０７号、およびＭａｔｏｎらの米国特許第８，０８４，５３５号を参照されたい）。その弱いゴム様の機械的特性により、ポリシロキサンは、時折、化学的に架橋されるか、またはより硬質の種類のポリマーと交互するブロックポリマーとして合成される（F. Wang (1998) Polydimethylsiloxane Modification of Segmented Thermoplastic Polyurethanes and Polyureas, Thesis, Virginia Polytechnic Institute and State Univ., Blacksburg, VAの３６ページを参照されたい）。
【００７７】
可溶性ポリマーの実施形態において、約０．０％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、約１．０％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約６．０％、約７．０％、約８．０％、約９．０％、約１０％等の可溶性ポリマー、例えば可溶性ポリウレタンを含有する製剤が提供される。他の態様において、０．２％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％を超える、１０％を超える等、または０．２％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％を下回る、１０％を下回る等の可溶性ポリマーを有する製剤が提供される。
【００７８】
浸漬、ディッピング、およびバルク分布
医療デバイスの外側表面または内側表面を処理するために、好ましい溶媒は、ＴＨＦ／メタノール、ＤＭＦ／メタノール、ＴＨＦ／エタノール、ＴＨＦ／ＩＰＡ、またはＩＰＡのみを含む。バルク分布のために、ＩＰＡは、アレキシジンを医療デバイス内に導入するのに許容される溶媒である。代替として、バルク分布のために、アレキシジンは、配合または押出用の樹脂に添加されてもよい。
医療デバイスへのアレキシジンの浸透
外側表面、または内側表面、例えば管腔表面に対する処理条件は、取り込まれたアレキシジンの少なくとも９０％が表面から０．０１ミリメートル（ｍｍ）以内に位置すること、アレキシジンの少なくとも９０％が表面から０．０５ｍｍ以内に位置すること、アレキシジンの少なくとも９０％が表面から０．１０ｍｍ以内に位置すること、アレキシジンの少なくとも９０％が表面から０．５ｍｍ以内に位置すること、アレキシジンの少なくとも９０％が表面から１．０ｍｍ以内に位置すること、アレキシジンの少なくとも９０％が表面から５．０ｍｍ以内に位置すること、アレキシジンの少なくとも９０％が表面から１０．０ｍｍ以内に位置すること等をもたらし得る。
【００７９】
ポリウレタンを含むものを含む溶液および製剤の粘度は、利用可能な器具および方法を使用して測定され得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｔｅｒらに対し発行された米国特許第８，０１７，６８６号、およびＦａｎに対し発行された米国特許第５，０９１，２０５号を参照されたい。Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計が、標準的な器具である（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍｉｄｄｌｅｂｏｒｏ、ＭＡ）。バースト試験のための機器および方法が利用可能である。例えば、Ｕｓｏｎ  Ｔｅｓｔｒａ静的バースト試験機（Ｕｓｏｎ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、Ｔｅｘａｓ）を参照されたい。バースト試験は、破壊的または非破壊的であってもよい。
【００８０】
カテーテルの抽出、およびカテーテル等の医療デバイスの溶解
例えばアレキシジンの含量を定量するためのカテーテルの抽出は、以下のように行うことができる。まず、カテーテルまたは他の医療デバイスを、１００％メタノール、またはメタノールおよびアセトニトリルを含有する溶媒混合物に浸漬する。抽出時間は、３０分以上である。次いで、アレキシジンを含有する溶液を大量の水に希釈し、次いで分析に使用する。希釈は、例えば、１０倍、１００倍、１０００倍等であってもよい。アレキシジンの含量を定量するためのカテーテルの溶解は、医療デバイスまたは医療デバイスの断片を１００％のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で溶解し、次いでポリマーを５０％のメタノールおよび５０％の水で沈殿させることにより行うことができ、ＨＰＬＣまたは微生物学的アッセイ等の技術により溶液を分析する。
【００８１】
アレキシジンは、非イオン化形態で提供されてもよく、または塩として提供されてもよい。塩としての使用に好適なアニオンは、アレキシジン塩酸塩およびアレキシジン二塩酸塩等の塩酸塩；アレキシジン酢酸塩およびアレキシジン二酢酸塩等の酢酸塩；アレキシジングルコン酸塩等のグルコン酸塩；ならびに、グルタミン酸、アスパラギン酸、フマル酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、臭化物等を含む他の塩形態を含む。薬剤の最初の可溶化、および最初に可溶化された薬剤の希釈に好適な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水等の１種または複数種を含んでもよい。多成分溶媒溶液において、各溶媒は、０．０１〜０．１％、０．１〜０．２％、０．１〜０．５％、０．１〜１．０％、１．０〜２．０％、１．０〜５．０％、５〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、９０〜９９％、またはそれらの任意の組合せ、例えば５〜２０％の濃度で存在し得る。いかなる限定も示唆しないが、本開示の医療デバイスは、例えば、（ｉ）テトラヒドロフラン；（ｉｉ）テトラヒドロフランおよびメタノール；（ｉｉｉ）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）；（ｖ）酢酸メチル、またはこれらの任意の組合せで抽出され得る。医療デバイスが管腔または任意の内部空洞を有する場合、抽出は、外側表面および内側表面に対し別個に行われてもよい。カテーテルの外側表面に曝露することなく、内側表面のみを溶液に曝露することに関する指針は、例えば、「ロック溶液」を有するカテーテルの説明から利用可能である（例えば、Lok et al (2007) Nephrol. Dial. Transplant. 22:477-483を参照されたい）。内側もしくは管腔表面のみ、または外側表面のみの抽出は、３０〜６０秒、１〜２分、５〜１０分、約２分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約６０分、約２時間等の間の溶媒への曝露を利用してもよい。溶媒および抽出時間は、カテーテル等の医療デバイスの表面からアレキシジンの少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％を抽出するのに十分となり得る。
【００８２】
表面抽出条件は、表面から０．０１ミリメートル（ｍｍ）以内に位置するアレキシジンの少なくとも９０％、表面から０．０５ｍｍ以内に位置するアレキシジンの少なくとも９０％、表面から０．１０ｍｍ以内に位置するアレキシジンの少なくとも９０％、表面から０．５ｍｍ以内に位置するアレキシジンの少なくとも９０％、表面から１．０ｍｍ以内に位置するアレキシジンの少なくとも９０％、表面から５．０ｍｍ以内に位置するアレキシジンの少なくとも９０％、表面から１０．０ｍｍ以内に位置するアレキシジンの少なくとも９０％等を抽出することができる。
【００８３】
全アレキシジン含量は、医療デバイス全体を溶媒で溶解し、溶液からポリマーを沈殿させ、抽出または溶解したアレキシジンの量を測定することにより測定され得る。内側アレキシジン含量は、外側アレキシジンの量を決定し、医療デバイス全体を溶解することにより全含量を決定し、差し引くことにより測定され得る。「医療デバイス全体」の溶解に関して、医療デバイスの関連部分のみを溶解すること、例えば、ナイフを使用してカテーテルの管状部分から薄く切り出したカテーテルの断片を溶解することが好ましい。
【００８４】
処理手順の有効性は、コーティングされたデバイスを抽出し、続いて抽出された薬剤を測定することにより評価され得る。薬剤は、例えば、抗菌剤または抗血栓剤であってもよい。薬剤は、水、生理食塩水、またはいくつかの他の水溶液中に抽出および可溶化され得る。薬剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルエーテル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール、クロロホルム、または、水を含む混合物を含むそれらの混合物等の溶媒中に抽出および可溶化され得る。可溶化後、溶液は、水溶液中に分散されてもよく、超音波照射により水溶液に分散されてもよく、またはアルブミンとの会合により水溶液中に分散されてもよい。抗菌剤が医療デバイスの表面内に位置する、または医療デバイス中に含浸されている、または医療デバイスのバルク内に組み込まれている場合、薬剤は、溶媒を使用してデバイスから抽出されてもよく、または粉砕もしくは微粉化され、次いで溶媒で抽出されてもよい。抽出効率が約９９％未満である場合、医療デバイスは、２回以上繰り返して抽出に供され、続いてこれらの抽出に使用された溶液が組み合わされてもよい。
【００８５】
可溶化または抽出された抗菌剤は、化学的方法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定され得る。代替として、抽出された薬剤は、生物学的方法、例えば微生物学的アッセイ（溶液中もしくは寒天ベース）または血液凝固カスケードまたは血小板活性化カスケードのいくつかの態様の阻害に敏感なアッセイを用いて測定され得る。
【００８６】
拡散または溶出の速度
医療デバイスからのアレキシジンの放出速度は、ＨＰＬＣを使用して、または［3Ｈ］アレキシジンもしくは［14Ｃ］アレキシジン等の標識化アレキシジンを使用して測定され得る。「標識化」された組成物は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、同位体的、または化学的方法により、直接的または間接的に検出可能である。有用な標識は、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、14Ｃ、3Ｈ、125Ｉ、安定な同位体、エピトープタグ、蛍光染料、高電子密度試薬、例えば酵素結合免疫測定法において使用されるような基質もしくは酵素、またはフルオレット（ｆｌｕｏｒｅｔｔｅ）を含む（例えば、Rozinov and Nolan (1998) Chem. Biol. 5:713-728を参照されたい）。
【００８７】
医療デバイスの組成および寸法
熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）管、樹脂等が、本開示における使用、例えば医療デバイスの製造、製造された医療デバイスの処理、製造された医療デバイスの処理のための可溶性溶液中での使用等に利用可能である。７２Ａ、７７Ａ、８７Ａ、９４Ａ、５１Ｄ、６０Ｄ、６３Ｄ、６７Ｄ、７３Ａ／７８Ａ、８３Ａ／８６Ａ、９０Ａ／９５Ａ、９３Ａ／９８Ａ、５５Ｄ／６５Ｄ、６３Ｄ／７８Ｄ、７３Ｄ、７５Ｄ／８２Ｄ（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）シリーズ）；および７５Ａ、８５Ａ、９４Ａ、５４Ｄ、６４Ｄ、６９Ｄ、７４Ｄ、７５Ｄ、７７Ａ／８３Ａ、８７Ａ／８８Ａ、９７Ａ／９７Ａ、５５Ｄ／６４Ｄ、６７Ｄ／７５Ｄ、７０Ｄ、７５Ｄ、７７Ｄ／８４Ｄ（Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）シリーズ）（Lubrizol’s Engineered Polymers for Medical and Health Care;Lubrizol Corp、Cleveland OH）の硬度を有する管、樹脂等が利用可能である。ポリウレタンを含む医療用ポリマーに関する指針は、例えば、Polymer Membranes/Biomembranes (Advances in Polymer Science), ed. by Meier and Knoll, Springer, 2009；Lubricating Polymer Surfaces by Uyama, CRC Press, 1998；およびPolymer Grafting and Crosslinking, ed. by Bhattacharya, et al, Wiley, 2008から利用可能である。
【００８８】
高純度溶媒、および９５Ａ樹脂等のポリマー樹脂を含む試薬は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ；Ｍｉｃｒｏｓｐｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、ＮＨ；Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ａｖｏｎ  Ｌａｋｅ、ＯＨ；Ｕ．Ｓ．  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｍａ、ＯＨ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；Ｅ．Ｉ．  ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ．から入手可能である。デュロメーター９５Ａのポリウレタンは、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔらの米国特許出願第２０１０／００８２０９７号、Ｌｏｒｅｎｔｚｅｎ  Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓらに対し発行された米国特許第６，５１７，５４８号、ならびにＤｅｓａｉおよびＲｅｄｄｙの米国特許出願第２０１１／００５４５８１号により開示されている。これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８９】
フレンチサイズ
カテーテル、カニューレ、管等の直径は、フレンチサイズにより分類され得る。本開示は、限定されない例を挙げると、３Ｆｒ（１ｍｍ；０．０３９インチ）、４Ｆｒ（１．３５ｍｍ；０．０５３インチ）、５Ｆｒ（１．６７ｍｍ；０．０６６インチ）、６Ｆｒ（２ｍｍ；０．０７９インチ）、７Ｆｒ（２．３ｍｍ；０．０９２インチ）等であるフレンチサイズを有する管を提供する。ミリメートルおよびインチでの対応する直径は、括弧内に示されている。フレンチ単位系は、ゲージサイズ間の均一な増分（１ミリメートルの１／３）を有する（Iserson KV (1987) J.-F.-B. Charriere: the man behind the “French” gauge. J. Emerg. Med. 5:545-548）。カテーテル、針等の外径および内径（管腔）を測定するためのシステムは説明されている（例えば、Ahn, et al. (2002) Anesth. Analg. 95:1125を参照されたい）。フレンチサイズは、内径または外径を指し得る（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｕｒに対して発行された米国特許第７，６４１，６４５号を参照されたい）。
【００９０】
ブロックコポリマーの実施形態；多孔性の実施形態；ヒドロゲルの実施形態
ブロックコポリマー、例えばポリウレタンのブロックコポリマーおよびポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のポリウレタンとのブロックコポリマー（例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｏｂｅｒｈｅｌｌｍａｎらの米国特許第８，００８，４０７号およびＭａｔｏｎらの米国特許第８，０８４，５３５号；ならびに、F. Wang, Polydimethylsiloxane Modification of Segmented Thermoplastic Polyurethanes and Polyureas, Thesis, Virginia Polytechnic Institute and State Univ., Blacksburg, VA, 1998を参照されたい）が、本開示により包含される。多孔性に関して、ポリマーコーティング、含浸物等の多孔性が、細胞外液へのアレキシジンの拡散を可能とするには不十分である場合、ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）、例えばラクトース、ヒドロゲル、または他の放出促進剤、例えばクエン酸三ナトリウム塩、ポリソルベート８０、またはＴｗｅｅｎ  ２０（登録商標）等が、コーティング、含浸物等に使用されるポリマーに添加されてもよい。ヒドロゲル、ならびにヒドロゲルの含水量および様々な種類のヒドロゲルの機械的強度を制御するための方法が説明されている（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｔａｎａｂｅらの米国特許第４，７３４，０９７号を参照されたい）。定義を目的として、「１つの種類」のプラスチックポリマーの例は、例えば、主にポリウレタンを含む、主にポリシロキサンを含む、主にポリエチレンを含む、または主に１つの種類のコポリマーを含むポリマーである。様々な末端基によるポリウレタンポリマーの修飾がなされても、ポリマーがまだ「ポリウレタン」として分類される事実に変わりはないことが、当業者に理解される。例えばポリカーボネートポリウレタンのブロックコポリマー、例えばＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）またはＱｕａｄｒａｔｈａｎｅ（登録商標）のように、コポリマー中の２種のポリマーは互いに一体化し、また互いに共有結合するため、「コポリマー」は、主に「１つの種類」のプラスチックポリマーからなるものと定義される。
【００９１】
安定剤およびヒドロゲル
デバイス、カテーテル、管状部材、溶媒、コーティング、含浸、処理、および関連した方法は、クエン酸塩等の安定剤を包含し得る。変色を低減する、亀裂もしくは剥離を低減する、「鮫肌」表面の形成を低減する、酸化を低減する、または経年劣化および保存の他の態様を低減する、１種または複数種の安定剤が包含される。また、放出プロファイルの改善における使用のため、またはアレキシジンの有効性を延長するため、またはアレキシジンの放出プロファイルを調整するため、例えば放出を数週間、数カ月もしくは数年の期間にわたりより均一とするための、ヒドロゲルを含むコーティング（もしくは含浸、またはコーティングおよび含浸の組合せ、またはバルク分布）が包含される。ヒドロゲル、およびヒドロゲルを特性決定するための方法が説明されている（例えば、Qiu and Park (2001) Adv. Drug Delivery Reviews. 53:321-339；Bromberg and Ron (1998) Adv. Drug Delivery Reviews. 31:197-221；Wei et al (2009) Biomaterials. 30:2606-2613；Westhaus and Messersmith (2001) Biomaterials. 22:453-462；Sosnik and Cohn (2004) Biomaterials. 25:2851-2858；Kim et al (2009) Biomacromolecules. 10:2476-2481を参照されたい）。
【００９２】
抗生物付着処理
本開示は、限定されないが、コーティングまたは他の処理、例えばスルホベタイン、カルボキシベタイン、ポリマーヒドロゲル、例えば架橋ポリスルホベタインヒドロゲル、カルボキシベタインアクリレート、カルボキシベタインアクリルアミド、カルボキシベタインビニル化合物、カルボキシベタインエポキシド、スルホベタインアクリレート、スルホベタインアクリルアミド、スルホベタインビニル化合物、スルホベタインエポキシド、スルホベタインメタクリレート（ＳＢＭＡ）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレン、ポリアミド、それらの混合物、ジブロックポリマー、層状コーティング、層状処理、相互貫入ポリマーネットワーク（例えば、それぞれ参照によりその全体が個々に本明細書に組み込まれる、Ｊｉａｎｇらに対し発行された米国特許第７，８７９，４４４号、ＪｉａｎｇおよびＣｈｅｎの米国特許出願第２００９／０２５９０１５号；Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｅｙらの米国特許出願第２００９／０１５５３３５号；Ｊｉａｎｇらの米国特許出願第２００９／０１５６４６０号；Ｚｈａｎｇらの米国特許出願第２０１０／０１４５２８６号；Ｊｉａｎｇらの米国特許出願第２０１１／００９７２７７号；ならびにＬｉらの米国特許出願第２０１０／０１５２７０８号を参照されたい）を提供する。
【００９３】
様々な器官系のために構成されたカテーテルの構造
本開示は、形状、サイズ、および組成に関して、様々な器官系における使用、例えば心臓血管カテーテル、尿路カテーテル、結腸直腸カテーテル、または肺気道カテーテルとしての使用のために特別に構成されたカテーテルを提供する。特定の形状、寸法、サイズ、および化学組成についての指針が利用可能である。例えば、Mort (2007) Critical Care and Trauma. 105:1357-1362、Taylor et al (2003) Radiology. 229:99-108、Akahoshi et al (2001) Brit. J. Radiology. 74:1017-1022、Walter et al (2009) J. Spinal Cord Med. 32:578-582、Mohammed et al (2008) Expert Rev. Med. Devices. 5:705-707、Durst et al (2007) Imaging and Diagnostic Methods. 9:290-293、AARC Clinical Practice Guidelines (2010) Respir. Care. 55:758-764、Thomas et al (2011) J. Invasive Cardiol. 23:536-539、Besarab et al (2011) Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6:227-234、Knuttinen et al (2009) Seminars in Interventional Radiology. 26:106-114、Royle et al (2008) Ann. R. Coll. Surg. Engl. 90:679-684を参照されたい。本開示は、眼、耳、脊柱、気管、鼻、気管、肺、動脈、静脈、心臓、結腸、直腸、男性または女性生殖器官、胎児、尿管、腎臓、膵臓、任意の吻合血管領域、食道、胃、十二指腸、回腸、空腸、間質腔、骨髄、腫瘍血管系等の、器官、血管、および管腔用に特別に構成された、特定のカテーテル、製造方法、および使用方法を提供する。
【００９４】
本開示は、製剤、および本開示の製剤で処理または含浸された医療デバイスを提供する。抗菌剤で処理または含浸され、体の異なる領域における使用のために構成されたカテーテルおよび他の医療デバイスが提供される。これらは、例えば、血管カテーテル、硬膜外カテーテル、気管内チューブ、および導尿カテーテルを含む。ナノ複合材、膜、フィルム、サンドイッチ、管等が、本開示により包含される（例えば、Fong, et al. (2010) Acta. Biomater. 6:2554-2556；Huynh, et al (2010) Eur. J. Pharm. Biopharm. 74:255-264；Berra, et al (2008) Intensive Care Med. 34:1020-1029を参照されたい）。
【００９５】
排他的実施形態
トリクロサンを包含するデバイス、システム、使用方法、または製造方法は除外され得る。金属化合物を包含するデバイス、システム、使用方法、または製造方法は除外され得る。銀を包含するデバイス、システム、使用方法、または製造方法は除外され得る。ルイス酸、トリアリールメタン染料、メチルバイオレット、ブリリアントグリーン、ゲンチアナバイオレット等の１種または複数種を包含するデバイス、システム、使用方法、または製造方法は除外され得る。さらに、阻害ポリマー、例えば親水性阻害ポリマー、疎水性阻害ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロペン、ポリビニリデン、ジフルオリド、フッ素化エチレンプロピレン等の１種または複数種を包含するデバイス、システム、使用方法、または製造方法は除外され得る。さらに、例えば２つの異なる層内に位置する、２つの異なる層内に位置し、第３の層により互いから分離される等により、抗菌剤および阻害ポリマーが分離されているデバイス、システム、使用方法、または製造方法は除外され得る。分離はまた、デバイスの２つの異なる領域に、例えば近位端に対して遠位端に、またはシース内に対して拡張器内に位置することによりなされてもよい。
【００９６】
排他的実施形態において、クロルヘキシジンを含まない医療デバイスが本開示により包含される。この実施形態において、クロルヘキシジンを含む全ての医療デバイスが除外される。また、トリクロサンを含まない、銀塩を含まない、トリクロサンおよび銀塩の組合せを含まない、亜鉛を含まない、スルファジアジンを含まない、クロルヘキシジンを含まない、パンテノール、オクトキシグリセリン、フェノキシエタノール、ヨウ素化合物、もしくはパラクロロメタキシレノールを含まない、またはオクトキシグリセリン、ミコナゾール、もしくはオクトキシグリセリンおよびミコナゾールの組合せを含まない、アレキシジン以外の抗菌剤を含まない、またはアレキシジン以外の抗血栓剤を含まない医療デバイスが包含される。本開示に対するいかなる限定も示唆しないが、デバイスの排他的実施形態は、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、水溶性亜鉛塩、パンテノール、オクトキシグリセリン、フェノキシエタノール、ヨウ素化合物、パラクロロメタキシレノール、オクトキシグリセリン、ミコナゾール、オクトキシグリセリンおよびミコナゾールの組合せ、または上記の任意の排他的組合せでコーティング、含浸、または処理されたデバイスを排除し得る。
【００９７】
排他的実施形態において、本開示は、抗菌剤がバルク分布している任意のデバイスを除外し得、抗菌剤が実質的に押出コーティングにおいて存在する任意のデバイスを除外し得、抗菌剤が（コーティングよりも）実質的に含浸により存在する任意のデバイスを除外し得、また、抗菌剤が（含浸物としてよりも）実質的にコーティングとして存在する任意のデバイスを除外し得る。
また、抗炎症剤を含む任意の医療デバイス、あるいは抗炎症剤、例えばサリチル酸を含むコーティング（もしくは含浸物、またはコーティングおよび含浸物の両方）を有する任意の医療デバイスが除外され得る。
【００９８】
排他的実施形態において、処理に使用される唯一のポリマーが、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｘｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｘｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｑｕａｄｒａｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｅｌａｓｔ−Ｅｏｎ（登録商標）、Ｅｓｔａｎｅ（登録商標）、またはＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）である、処理用の製剤、または処理された医療デバイスが提供される。当業者は、商品名により特定されるポリマー組成物の化学構造を容易に決定することができる。例えば、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅを含まない製剤が提供される。他の排他的実施形態において、処理における唯一のポリマーが、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｘｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｘｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔａｎｅ（登録商標）、またはＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）である、処理用の製剤、または処理された医療デバイスが提供される。例えば、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅを含まない製剤が提供される。
医療デバイス上の細菌、真菌、または他の微生物の増殖を低減するための薬剤の使用は、医学的処置の方法を構成しないことが、当業者に理解される。また、本開示の抗血栓剤は、医療デバイスと１種または複数種の酵素またはタンパク質との間の相互作用に関連すること、およびこれが医学的処置の方法ではないことが、当業者に理解される。
【００９９】
また、濃度は、例えば蛍光、放射能、または微生物学的アッセイを含む技術により、ｉｎ  ｓｉｔｕで測定され得る。カテーテルは、限定されない例である。カテーテル内の抗菌剤の量の濃度を測定するように構成された微生物学的アッセイは、以下のように測定され得る。様々な濃度の既知の抗菌剤で事前に含浸された一連のカテーテルに、同じ量の細菌が植菌され得る。次いで、植菌されたカテーテルは、例えば栄養物および３７℃の温度を含む細菌の増殖に好適な条件下でインキュベートされ得る。次いで、例えば１〜７日間のインキュベーション期間の後、細菌の量が測定され得る。含浸された抗菌剤の量は、パーセント最大有効性の単位で表現され得、または、含浸された抗菌剤の量は、既知の量の抗菌剤を含有する標準カテーテルを基準にして表現され得る。任意の有機分子を、トリチウムを含有する対応する放射性分子に変換するための方法が利用可能である（例えば、Saljoughian and Williams (2000) Curr. Pharm. Des. 6:1029-1056を参照されたい）。分子がトリチウム化されている場合、その滞留、拡散、および移動が容易に監視され得る。
【０１００】
本開示は、医療デバイス内にコーティング、含浸、処理、または浸漬された場合、および上述の微生物学的アッセイにおいて試験された場合、細菌最大数の８０％未満、細菌最大数の６０％未満、４０％未満、２０％未満、１０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、０．０００１％未満をもたらす製剤を提供する。細菌最大数は、対照医療デバイスを用いて測定され、対照医療デバイスは、溶媒のみで処理されている（但し、抗菌剤によって処理されていない）。また、生物膜測定を使用して、本開示の組成物、デバイス、および方法の有効性を評価することができる。生物膜は、測定され得る（例えば、Peeters et al (2008) J. Microbiol. Methods. 72:157-165；Bakke et al (2001) J. Microbiol.. Methods. 44:13-26を参照されたい）。本開示は、対照値と比較して、８０％未満、６０％未満、４０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満等まで生物膜を低減する。
【０１０１】
微生物学的アッセイのいくつかの実施形態において、培養培地は、試験生物の増殖を可能とする完全栄養培地である。他の実施形態において、培養培地は、試験生物の維持を可能とするが増殖を支援しない不完全栄養培地である。
【０１０２】
医療デバイスから薬剤を抽出しない、医療デバイス内または医療デバイス上に位置する薬剤の生物学的有効性の測定
医療デバイスの抗菌効果は、医療デバイスに微生物を植菌し、増殖を低減する、付着を低減する、もしくは微生物を死滅させる、または生物膜の形成を低下させる抗菌剤の能力を監視することにより評価され得る。医療デバイスの表面上、または医療デバイスのマトリックスもしくは細孔内で生じる抗菌活性は、当業者に周知の方法を用いて、光学顕微鏡または電子顕微鏡により評価され得る。抗菌的に有効な量の抗菌剤を含有する医療デバイスは、医療デバイスの表面にコロニー形成する、または医療デバイスの細孔もしくはマトリックスにコロニー形成する微生物の数を検出することにより測定され得る。代替として、限定されないが、抗菌的な効果は、医療デバイスを液体培地または寒天培地中でインキュベートし、医療デバイスの表面上にコロニー形成する、または医療デバイスの表面から離れた所定の領域または体積、例えば医療デバイスの表面から０ｍｍ〜１ｍｍ離れた、１ｍｍ〜３ｍｍ離れた、０ｍｍ〜３ｍｍ離れた、２ｍｍ〜５ｍｍ離れた、０ｍｍ〜５ｍｍ離れた、２ｍｍ〜２０ｍｍ離れた領域等にコロニー形成する微生物の数を検出することにより測定され得る。対照医療デバイスは、擬似的製剤のみ（抗菌剤なし）で処理されてもよく、または実対照薬で処理されてもよい。
【０１０３】
カテーテル等の医療デバイスの構造、特性、および機能を測定するための方法および機器は、当業者に利用可能である。以下の参考文献は、例えば、引張強度、破断時の力、弾性挙動、塑性挙動を測定するための方法および機器、カテーテルの表面上に位置する微生物コロニーまたは生物膜の検出のための顕微鏡法、抗菌剤の影響を測定するための微生物学的アッセイを開示している。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Aslam and Darouiche (2010) Infect. Control Hosp. Epidemiol. 31:1124-1129;Hachem et al (2009) Antimicrobial Agents Chemotherapy 53:5145-5149；Venkatesh et al (2009) J. Medical Microbiol. 58:936-944を参照されたい。医療デバイスの引張強度、破断時伸び、および他の特性を測定するための方法および機器は利用可能である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｄｗｉｎらに対し発行された米国特許第６，０３９，７５５号、およびＤａｔｔａらに対し発行された米国特許第７，８０３，３９５号を参照されたい。弾性限界と呼ばれる限界応力より上では、ひずみの一部は永久的となる。弾性限界を超えると、固体は、突然破断し得る、または永久的に変形し得る（例えば、Ashby MF, Jones DRH (2012) Engineering Materials 1, 4th ed., Elsevier, New York, pp. 115-133を参照されたい）。
【０１０４】
血液凝固アッセイ
血液凝固に対するアレキシジンの影響は、いくつかのアッセイ方法により測定され得る。凝固時間は、Ｑｕｉｃｋ法により、Ｏｗｒｅｎ法により測定され得る（Schnick et al (2009) Critical Care. 13:R191(15ページ)；Osman et al (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest. 69:395-400）。Ｏｗｒｅｎ法は、フィブリノゲンおよび第Ｖ因子が試薬中にあるため、凝固第ＩＩ、第ＶＩＩ、および第Ｘ因子のみを測定する。プロトロンビン時間（ＰＴ）は、凝固の外因性（組織因子）経路を測定し、経口抗凝固治療の有効性を監視するための標準的試験法である。活性凝固時間（ＡＣＴ）は、例えばＨｅｌｅｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂｅａｕｍｏｎｔ、ＴＸ）；ＩＴＣ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、およびＲｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手可能な器具により評価され得る。トロンビン凝固時間（ＴＣＴ）は、他の全ての血液凝固因子を回避して、フィブリノゲンからフィブリンへのトロンビン誘導変換を測定する。ＴＣＴは、クエン酸血漿にトロンビンを添加し、フィブリンモノマーの形成に必要な時間を測定することにより行うことができる（例えば、Jespersen and Sidelmann (1982) Acta Haematol. 67:2-7を参照されたい）。
【０１０５】
血小板凝集は、例えば、Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．、Ｈａｖｅｒｔｏｗｎ、ＰＡ；Ｂｉｏ／Ｄａｔａ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ；Ｈｅｌｅｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｅａｕｍｏｎｔ、ＴＸ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）からの器具および試薬を使用して測定され得る。ＡＣＴは、コリンまたはセライト等の活性化因子を含有する管を使用する。個々の凝固因子の酵素活性の試験は、発色基質、例えばトロンビン、組織型プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、および第ＸＩＩ因子に対する基質を使用して行うことができる。プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、フィブリノゲン濃度（Ｃｌａｕｓｓ試験）を測定するための器具が利用可能である（例えば、ＫＣ４（登録商標）Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｓｉｇｍａ  Ａｍｅｌｕｎｇ、Ｌｅｍｇｏ、Ｇｅｒｍａｎｙを参照されたい）。
【０１０６】
上記方法のいずれかにより測定されるように、アレキシジンは、別の薬剤、例えばクロルヘキシジンである薬剤よりも大幅に、血液凝固、または血液凝固カスケードにおける１つもしくは複数のステップを低下させる。薬剤が別の薬剤と比較して血液凝固を低下させる場合、その低下は、血液凝固時間の増加、例えば、時間の点で少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍の増加に関して測定され得る。また、薬剤が血液凝固を低下させる場合、その低下は、血塊サイズの低減に関して測定され得、例えば、血塊は、所与の時点で、最大の９０％未満、最大の８０％未満、最大の５０％未満、最大の２５％未満、最大の１０％未満等である。また、薬剤が血液凝固を低下させる場合、その低下は、血液凝固因子の阻害された酵素活性に関して測定され得、例えば、阻害された血液凝固因子の活性は、所与の時点で、最大の９０％未満、最大の８０％未満、最大の５０％未満、最大の２５％未満、最大の１０％未満等である。
【０１０７】
アレキシジンで処理された医療デバイスを、アレキシジンで処理されていない医療デバイスと比較することにより凝固時間が測定される場合、測定の結果を使用して、病理学的血栓の予防における医療デバイスの有効性を評価することができる。しかしながら、医療デバイスがアレキシジンおよび血液凝固を予防する第２の薬剤で処理された場合、医療デバイスの真の有効性の評価において困難が生じ得る。第２の薬剤は、例えば、アレキシジンの必要な濃度を低減する、得られるコーティングまたは含浸物中でアレキシジンよりも長期的な滞留を有する等の利点を有し得る。問題は、第２の薬剤がアレキシジンの有効性を隠してしまう可能性があることである。この場合、アレキシジンでコーティングされた医療デバイスの有効性は、好ましくは、アレキシジンでコーティングされているが、処理の間第２の薬剤は省略されている医療デバイスを使用して評価される。
【０１０８】
実施形態において、本開示は、アレキシジンの使用が抗血栓効果を有する、アレキシジンが抗凝固効果を有する、アレキシジンが抗血液凝固効果を有する等の、方法、試薬、処理された医療デバイス、コーティングされた医療デバイス、含浸された医療デバイス等を提供する。実施形態において、アレキシジンは凝固を阻害し、対照と比較して９０％未満の凝固、対照と比較して８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満の凝固をもたらす。実施形態において、アレキシジンによる凝固の阻害は、対照と比較して、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％（２倍）、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍等だけ凝固時間の延長をもたらす。好適な対照は、抗菌剤が使用されていない場合と同じ方法、試薬、処理、コーティング、または含浸された医療デバイスである。別の好適な対照は、アレキシジンの代わりにクロルヘキシジンが使用されたものである。
【０１０９】
アレキシジンの化学的および微生物学的アッセイ方法
アレキシジンは、逆相ＬＣカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用したＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー；高速液体クロマトグラフィー）により測定され得る。検出は、ＵＶ検出器を用いて２１０ｎｍの波数で行うことができる。アレキシジンはまた、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）またはフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法を用いて測定され得る。医療デバイスから抽出されたアレキシジン、または医療デバイスの浸漬または処理前のアレキシジン試料が測定され得る。アレキシジンはまた、微生物学的アッセイ、例えば、様々な既知の濃度のアレキシジン、またはアレキシジンの未知試料で含浸された円形濾紙が、栄養寒天上の植菌された細菌叢上に設置されるアッセイを用いて測定され得る。この種の微生物学的アッセイは、阻害領域をもたらし、より大きな直径の領域は、より多量のアレキシジンを示す。
【０１１０】
図面の詳細な説明
図１は、アレキシジン処理された末梢挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）の広域抗菌効果を示す微生物コロニー形成低減を示す。ヒストグラムバーのそれぞれは、初期植菌材料と比較した試験微生物による表面コロニー形成のｌｏｇ10低減を表す。表４は、初期植菌材料中の微生物細胞（細菌細胞または真菌細胞）の数、および、初期植菌材料と比較したカテーテル表面に付着したバイオマスのｌｏｇ10低減を示す。実験におけるステップは、まず、カテーテルを（＋／−）アレキシジンに浸漬し、図１に示される日数の間ヒト血漿中でインキュベートし、続いて示された微生物の植菌および１日のインキュベーションを行って微生物を増殖させることを含んでいた。図１中の結果は、ヒト血漿中での長期インキュベーションが、抗菌活性の進行性消失をもたらさなかったことを示している。
【０１１１】
図２Ａおよび図２Ｂは、未処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。左上のバーは、５００マイクロメートル（０．５ｍｍ）の長さを示す。
図３Ａおよび図３Ｂは、未処理カテーテルの５００倍の倍率のＳＥＭ写真を示す。左上のバーは、５０マイクロメートルの長さを示す。
図４Ａおよび図４Ｂは、未処理カテーテルの２０００倍の倍率のＳＥＭ写真を示す。左上のバーは、１０マイクロメートルの長さを示す。
図５Ａおよび図５Ｂは、クロルヘキシジン処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。左上のバーは、５００マイクロメートル（０．５ｍｍ）の長さを示す。
図６Ａおよび図６Ｂは、クロルヘキシジン処理カテーテルの５００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。左上のバーは、５０マイクロメートルの長さを示す。
図７Ａおよび図７Ｂは、クロルヘキシジン処理カテーテルの２０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。左上のバーは、１０マイクロメートルの長さを示す。
【０１１２】
図８Ａおよび図８Ｂは、アレキシジン処理カテーテルの７０倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。左上のバーは、５００マイクロメートル（０．５ｍｍ）の長さを示す。
図９Ａおよび図９Ｂは、アレキシジン処理カテーテルの５００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。左上のバーは、５０マイクロメートルの長さを示す。
図１０Ａおよび図１０Ｂは、アレキシジン処理カテーテルの２０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。バーは、１０マイクロメートルの長さを示す。
図１１は、上述の図の１つ（５００倍、クロルヘキシジン処理）の複写であり、図１１は、白血球（ＷＢＣ）および赤血球（ＲＢＣ）を示す。左上側のバーは、５０マイクロメートルの長さを示す。
図１２は、血小板を示す、上述の図の１つ（２０００倍、未処理）の複写である。引かれた線は、血小板を示す。左上側のバーは、１０マイクロメートルの長さを示す。
【実施例】
【０１１３】
（例１）
様々なアレキシジン濃度（５０〜３００マイクログラム／ｍＬ）の溶液を、それぞれ０．５０ｍＬのヒト血液を含有する個々の試験管内でインキュベートした。ヒト血液には、３．８％のクエン酸ナトリウムを添加した。インキュベーションは、２４ｒｐｍおよび３７℃に設定された旋回シェーカー上で１時間であった。１時間後、１０マイクロリットルの５００単位／ｍＬトロンビン、および６０マイクロリットルの２００ｍＭ  ＣａＣｌ2を、インキュベーションしている血液試料のそれぞれに添加した。次いで、ストップウォッチを使用して、血液凝固時間を測定した。表１は、結果を示す。アレキシジン試料は、より長いトロンビン凝固時間または全血中の部分凝固を示した。
【０１１４】
好ましいが限定されない実施形態において、本開示は、６０マイクログラム／ｃｍ2のアレキシジンを含むコーティング、含浸物、およびそれらの組合せを有する医療デバイスを提供し、このアレキシジンレベルは、３００マイクログラム／ｃｍ2のクロルヘキシジンと等しい、またはそれより良好な抗血栓および抗菌反応を誘導し得る。本開示は、アレキシジンが、処理された表面上のクロルヘキシジンよりも２倍〜５倍低い濃度でクロルヘキシジンと少なくとも同程度効果的である、処理された医療デバイス、および関連した方法を提供する。アレキシジンを使用する本開示の特徴は、６０マイクログラム／ｃｍ2のクロルヘキシジンが、抗血液凝固活性または抗菌活性に効果的でないことである。
【０１１５】
【表１】
2016512459.tif 000003
【０１１６】
（例２）
アレキシジンを含む末梢挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）の抗菌および抗血栓特性を試験した。０．１〜５％のアレキシジン（重量／体積）、２〜１０％のＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）（重量／体積）、ならびにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノールの溶媒混合物を含有する溶液が、ＰＩＣＣ処理に適用可能である。溶液を調製し、５．５フレンチ（Ｆｒ）二重管腔ポリウレタンＰＩＣＣ処理の外側表面に適用した。処理されたＰＩＣＣを、５０℃に設定された炉内で０．５時間、次いで室温で２４時間乾燥させ、続いてエチレンオキシドで滅菌した。その後、滅菌されたカテーテルから２ｃｍの断片を切り出し、ＨＰＬＣを使用して、単位長さ当たり存在するアレキシジンの量を決定した。「５．５Ｆｒ」という長さは、外径から反対側の外径までの管部分にわたる距離を指す（管状部分の管腔の完全に内側に位置する直径距離を指すものではない）。
【０１１７】
表２は、結果を示す。表２は、ＨＰＬＣにより決定されるような、単位長さ当たりのアレキシジン含量を示す。
【０１１８】
【表２】
2016512459.tif 000004
例１に記載のように、トロンビン凝固時間法を用いて、カテーテル断片を抗血栓活性に関して分析した。未処理または処理されたＰＩＣＣからの断片（１ｃｍ）を、それぞれ０．５ｍＬのヒト血液（３．８％のクエン酸ナトリウムを含む）を含有する個々の試験管内で、２４ｒｐｍに設定された旋回シェーカー上で３７℃で１時間インキュベートした。１時間後、それぞれのインキュベートしている管から断片を取り出し、０．４３０ｍＬの血液のアリコートを新しい管に移した。その後、１０マイクロリットルの５００単位／ｍＬトロンビン、および６０マイクロリットルの２００ｍＭ  ＣａＣｌ2を、血液試料のそれぞれに添加した。次いで、血液凝固時間を測定した。表３は、結果を示す。アレキシジン試料は、全血中のより長いトロンビン凝固時間を示した。
【０１１９】
【表３】
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【０１２０】
アレキシジン処理されたＰＩＣＣの抗菌活性を、グラム陽性およびグラム陰性細菌、ならびに真菌に対して評価した。長期有効性を試験するために、処理および未処理対照ＰＩＣＣからの断片を、１日目から２８日目の間の様々な時点でヒト血漿中に事前浸漬し、続いて１．５×１０5ＣＦＵ／ｍＬの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、またはカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）を２４時間負荷した。「ＣＦＵ」は、コロニー形成単位を意味する。断片に付着した生物を、超音波照射により回収し、平板法およびコロニー計数により定量した。次いで、Ｌｏｇ１０低減を計算し、３種の生物の初期植菌材料と比較した。表４および図１は、結果を示す。アレキシジン試料は、全ての試験された生物に対して、２８日間まで５  ｌｏｇ１０低減（９９．９９９％）超を示した。
【０１２１】
【表４】
2016512459.tif 000006
【０１２２】
（例３）
例３は、ポリマースルホベタイン（ｐｏｌｙＳＢ）で改質されたカテーテルへのアレキシジンの組込みを示す。非浸出ｐｏｌｙＳＢ表面改質を有する血管カテーテルは、カテーテル表面への水分子の配位により、血小板付着および微生物付着を低減する。アレキシジンをｐｏｌｙＳＢ改質表面に組み込み、抗血栓および抗菌活性の向上に関して評価した。共にｐｏｌｙＳＢで改質されたポリウレタン慢性血液透析カテーテル（ＣＨＤＣ）およびＰＩＣＣを、ＴＨＦおよびメタノール混合物中の１．５％アレキシジン（重量／体積）を含有する溶液で処理した。次いで、処理されたカテーテルを、３５℃に設定された炉内で、２４時間の乾燥で乾燥させ、続いてエチレンオキシドで滅菌した。滅菌された改質および非改質（対照）ＣＨＤＣおよびＰＩＣＣから、長さ１ｃｍの断片を得、例１において上述されたように、トロンビン凝固時間法を用いて、抗血栓活性に関して分析した。表５は、血液凝固時間の結果を示す。アレキシジンおよびｐｏｌｙＳＢ処理を施したＰＩＣおよびＣＨＤＣ試料は共に、全血の部分凝固を示した。したがって、ｐｏｌｙＳＢ処理は、アレキシジンの抗血栓特性に対して悪影響を有さなかった。
【０１２３】
【表５】
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【０１２４】
（例４）
以下は、アレキシジンとクロルヘキシジンとを並べた比較を示す。トロンビン凝固時間に対するアレキシジンおよびクロルヘキシジンの影響を比較するために、液相実験を行った（表６）。アレキシジンは、血液凝固の阻害において、クロルヘキシジンよりも４倍有効であることが判明した。反応混合物は、新しく採取されたヒト血液、示されるようなアレキシジンまたはクロルヘキシジン、および外部から添加されたトロンビンを含有していた。実験は、複製１〜５により示されるように、５回繰り返した。実験において使用されたアレキシジンまたはクロルヘキシジンの濃度は、示されるように、ゼロμｇ／ｍＬ（ベースライン）、３．１２５、６．２５、１２．５、２５、５０、または１００μｇ／ｍＬであった。ベースラインデータは、抗菌剤が添加されていない場合の凝固時間が急速である、すなわち約３０秒であることを示した。抗菌剤が６．２５μｇ／ｍＬの濃度で使用された場合、クロルヘキシジンの存在下での凝固時間は約３０秒であり、したがって検出可能な程阻害されなかった。対照的に、アレキシジン（６．２５μｇ／ｍＬ）の存在下では、凝固時間は約５分であり、したがって顕著に阻害された。この劇的な差はまた、凝固反応においてより高濃度の抗菌剤が使用された場合にも観察された。
【０１２５】
【表６】
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【０１２６】
（例５）
走査型電子顕微鏡法のための調製前の、ヒト血液によるカテーテル断片の処理
各試験対象（１ｃｍの断片）を、３．８％のクエン酸ナトリウムを含有するヒト全血中で、７５ｒｐｍおよび３７℃に設定されたインキュベーターシェーカー上で１時間インキュベートした。この１時間の血液曝露後、試料をＰＢＳ中で３回濯ぎ、次いで固定してＳＥＭ用に処理した。
（例６）
走査型電子顕微鏡用の試料調製
以下の限定されない手順を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）用の試料調製に使用した。試料に関して、または試薬および方法に関していかなる限定も示唆しないが、手順は、以下のステップを含んでいた。
【０１２７】
ステップ１。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で濯いで、弱く結合した細胞を除去する。
ステップ２。２．５％のグルタルアルデヒド溶液（ＰＢＳ中で作製）中で、室温で３０分間固定する（Vijayanand, K, Pattanayak, D, Mohan, T, & Banerjee, R. (2005) Interpreting Blood-Biomaterial Interactions from Surface Free Energy and Work of Adhesion. Trends in Biomaterials and Artificial Organs 18:73-83）。
ステップ３。水中のエタノール系（６０、７０、８０、９０、１００％）中でそれぞれ５分脱水する（Vijayanand、上記参照）。
ステップ４。１００％のヘキサメチルジシラザン中に１５分間、それぞれ２回浸す（Hochberg, R & Litvaitis, M. (2000) Hexamethyldisilazane for Scanning Electron Microscopy of Gastrotricha.  Biotechnic & Histochemistry, 75: 41-44）。
【０１２８】
ステップ５。ドラフト内で、室温で一晩空気乾燥させる（Slizova, D, Otakar, K, & Pospisilova, B. (2003) Alternative Method of Rapid Drying Vascular Specimans for Scanning Electron Microscopy. Journal of Endovascular Therapy, 10:285-187）。
ステップ６。載置するまで保存する。
試料の走査型電子顕微鏡分析の結果
上述のように、（１）未処理試料、（２）クロルヘキシジン処理試料、および（３）アレキシジン処理試料の３種類の試料を使用した。これらの試料のそれぞれのヒト血液への曝露後、試料を処理し、次いで走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により検査した。ＳＥＭ分析では、試料に付着する血液細胞の相対密度が明らかとなった。上で詳述されたように、ＳＥＭ下で視認可能な血液細胞は、白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）、および血小板を含んでいた。５００倍の倍率の写真から、および２０００倍の倍率の写真から最も明らかなように、未処理試料は、最も高い密度の付着血液細胞を含有していた。ＳＥＭデータはまた、クロルヘキシジン処理試料がより低い密度の細胞を含有していたこと、およびアレキシジン処理試料が最も低い密度の細胞を含有していたことを示している。
【０１２９】
本開示は、対応するクロルヘキシジンコーティング試料の密度の９０％未満、対応するクロルヘキシジン処理試料の８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満の密度で細胞付着を支持することができるアレキシジン処理試料を提供する。
本開示は、対応するクロルヘキシジンコーティング試料の密度の９０％未満、対応するクロルヘキシジンコーティング試料の８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満の密度で細胞付着を支持することができるアレキシジンコーティング試料を提供する。
【０１３０】
また、本開示は、対応するクロルヘキシジン含浸試料の密度の９０％未満、対応するクロルヘキシジン含浸試料の８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満の密度で細胞付着を支持することができるアレキシジン含浸試料を提供する。
また、本開示は、対応するクロルヘキシジン浸漬（またはディッピング）試料の密度の９０％未満、対応するクロルヘキシジン浸漬（またはディッピング）試料の８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満の密度で細胞付着を支持することができるアレキシジン浸漬（またはディッピング）試料を提供する。
【０１３１】
現在最も現実的で好ましい実施形態であるとみなされるものに関して方法および装置を説明したが、本開示は、開示された実施形態に限定される必要はないことを理解されたい。特許請求の精神および範囲内に含まれる様々な修正および同様の構成を網羅することが意図され、特許請求の範囲には、全てのそのような修正および同様の構造を包含するように最も広い解釈が認められるべきである。本開示は、以下の特許請求の範囲のありとあらゆる実施形態を含む。
また、本発明の本質から逸脱せずに、様々な変更がなされてもよいことが理解されるべきである。そのような変更もまた、暗に説明に含まれる。それでもそれらは、本発明の範囲内に含まれる。本開示は、独立したもの、および全体的なシステムの両方として、ならびに方法および装置モードの両方において、本発明のいくつもの態様を網羅する特許を形成するように意図されることが理解されるべきである。
さらに、本発明および特許請求の範囲の様々な要素のそれぞれは、様々な様式で達成されてもよい。本開示は、それが任意の装置実施形態、方法もしくはプロセス実施形態の実施形態の変形例、またはさらには単にこれらの任意の要素の変形例であるかに関わらず、そのような変形例のそれぞれを包含することが理解されるべきである。
【０１３２】
特に、本開示が本発明の要素に関連する場合、各要素に対する言語は、機能または結果のみが同じであっても、同等の装置の用語または方法の用語により表現され得ることが理解されるべきである。
そのような同等の、より広い、またはさらにより一般的な用語は、各要素または動作の説明に包含されるとみなされるべきである。そのような用語は、所望により、本発明が該当する黙示的に広い範囲を明示的とするように置換されてもよい。
全ての動作は、その動作を行うための手段として、またはその動作をもたらす要素として表現され得ることが理解されるべきである。
同様に、開示された各物理的要素は、その物理的要素が促進する動作の開示を包含するものとして理解されるべきである。
【０１３３】
本特許出願において言及されるいかなる特許、出版物、または他の参考文献も、参照により本明細書に組み込まれる。
最後に、本出願と共に提出された情報開示陳述書または他の情報の記述にリストされた全ての参考文献は、本明細書に添付され、参照により本明細書に組み込まれるが、上記のそれぞれに関して、参照により組み込まれるそのような情報または記述が、この／これらの発明の特許と矛盾しているとみなされ得る場合、そのような記述は、明示的に、出願人によりなされたものとしてみなされない。
【０１３４】
これに関して、実用的な理由から、および数百となり得る請求項を追加することを回避するために、出願人は、最初の従属性のみを有する請求項を示していると理解されるべきである。
１つの独立請求項または概念の下で示された様々な従属性または他の要素のいずれかを、任意の他の独立請求項または概念の下での従属性または要素として追加することを可能とするために、３５  ＵＳＣ  §１３２または他のそのような法律を含むがそれらに限定されない新規事項の法律の下で要求される範囲で、サポートが存在することが理解されるべきである。
【０１３５】
実質的でない置換がなされている場合、出願人が実際に任意の具体的実施形態を文字通り包含するように任意の請求項を作成しなかった場合、および別様に該当する場合、出願人が単に全ての偶然性を予測することができなかった可能性があるため、出願人は、いかなる様式でもそのような範囲を放棄することを意図した、または実際に放棄したと理解されるべきではなく；当業者は、合理的に、そのような代替の実施形態を文字通り包含したであろう請求項を作成したと期待されるべきではない。
【０１３６】
さらに、変化する句「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の使用は、従来の請求項の解釈に従い、本明細書において「非限定的」な請求項を維持するために使用される。したがって、文脈により別の意味が求められない限り、「損なう（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）」または「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、述べられた要素もしくはステップ、または要素もしくはステップの群の包含を示唆することを意図するが、任意の他の要素もしくはステップまたは要素もしくはステップの群の除外を示唆することを意図しない。
そのような用語は、出願人に法律的に許容され得る最も広い範囲を提供するように、その最も包括的な形態で解釈されるべきである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年12月3日(2015.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管または体内の空洞と接触するように適合された医療デバイスであって、
抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである外側物質を含む外側表面と、
抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含む、コーティングまたは含浸物のうちの少なくとも１つである内側物質を含む内側表面と
を備える管状部分を含む医療デバイス。
【請求項２】
外側物質が、第１の濃度（マイクログラム／平方センチメートル；μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、内側物質が、第２の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、第１の濃度が、第２の濃度と同じではない、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
外側物質中に存在する全ての溶質で構成される外側物質溶質群であって、少なくとも１種の非アレキシジン溶質を含む外側物質溶質群と、
内側物質中に存在する全ての溶質で構成される内側物質溶質群であって、少なくとも１種の非アレキシジン溶質を含む内側物質溶質群と
をさらに含み、
（ｉ）外側物質溶質群が、内側物質溶質群と同じではない、または、
（ｉｉ）少なくとも１種の溶質が、外側物質溶質群中では、内側物質溶質群中とは異なる濃度である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項４】
外側物質が、５００μｇ／ｃｍ2未満のアレキシジン濃度（μｇ／ｃｍ2）を含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項５】
外側物質が、３００μｇ／ｃｍ2未満の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項６】
外側物質が、１００μｇ／ｃｍ2未満の濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項７】
外側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度が、同じ濃度のクロルヘキシジンを含む外側表面を有する比較医療デバイスが、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して９０．０〜９９．９％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項８】
内側表面が、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して０〜５０％の範囲内である比較的高い程度まで血栓形成イベントを低減することができる濃度（μｇ／ｃｍ2）のアレキシジンを含み、前記濃度が、同じ前記濃度のクロルヘキシジンを含む内側表面を有する比較医療デバイスが、１００％と定義される非阻害血栓形成イベントレベルに対して９０．０〜９９．９％の範囲まで血栓形成イベントを低減することができるような濃度である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項９】
アレキシジンの濃度が、ヒト全血を使用して測定されたアレキシジンを含まない対照医療デバイスの血液凝固時間と比較して、少なくとも１５０％の血液凝固時間の変化または少なくとも５０％の血液凝固時間の増加をもたらすのに十分である、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
アレキシジンの濃度が、アレキシジンを含まない対照医療デバイスによる血小板沈着と比較して、９０％未満の最大血小板沈着を医療デバイス上にもたらすのに十分であり、最大血小板沈着は１００％と定義される、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラム、（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１０マイクログラム、ならびに（ｉｉｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１００マイクログラムおよび内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも１０マイクログラムのうちの１つである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
アレキシジン含量が、（ｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラム、（ｉｉ）内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２０マイクログラム、ならびに（ｉｉｉ）外側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２００マイクログラムおよび内側表面面積のｃｍ2当たり少なくとも２０マイクログラムのうちの１つである、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
内側物質および外側物質の少なくとも一方が、（ｉ）ポリスルホベタイン、（ｉｉ）ポリカルボキシベタイン、または（ｉｉｉ）ポリスルホベタインおよびポリカルボキシベタインを含む、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
医療デバイスが、少なくとも部分的に哺乳動物対象の血管腔内に位置するように哺乳動物対象内に留置するための医療デバイスであって、
該医療デバイスを留置する方法が、
（ｉ）医療デバイスの少なくとも一部を、血管腔内に挿入するステップと、続いて、
（ｉｉ）溶液を投与する、生体液を引き出す、または溶液を投与して生体液を引き出すステップと、続いて、
（ｉｉｉ）血管腔から医療デバイスを引き出すステップと
を含み、
血管系内の血液と接触することができる表面を有し、抗血栓的に有効および抗菌的に有効である量のアレキシジンを含み、血栓形成イベントを低減し微生物活性を低減することができる、前記医療デバイス。
【請求項１５】
アレキシジンを含む医療デバイスを製造するための方法であって、
（１）外側表面および内側表面を備える医療デバイスを得るステップと、
（２）アレキシジンを含む第１の溶液に外側表面を接触させ、アレキシジンを含む第２の溶液に内側表面を接触させるステップと、
（３）アレキシジンを含む外側表面を生成するのに十分な時間、外側表面の第１の溶液との接触を維持し、アレキシジンを含む内側表面を生成するのに十分な時間、内側表面の第２の溶液との接触を維持するステップと、
（４）アレキシジンを含む医療デバイスからあらゆる残留溶液を乾燥させるまたは除去するステップであって、アレキシジンを含む医療デバイスが、抗血栓的に有効であると共に抗菌的に有効である量のアレキシジンを含むステップと
を含む方法。
【請求項１６】
医療デバイスをアレキシジンでコーティングするもしくは含浸する、またはコーティングすると共に含浸するように構成された溶液であって、
（ｉ）少なくとも０．０５％のアレキシジンと、
（ｉｉ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノール；ＴＨＦおよびエタノール；ＴＨＦおよびイソプロピルアルコール；ＴＨＦおよびクエン酸；またはＴＨＦ、イソプロピルアルコールおよびクエン酸を含む溶媒と
を含む溶液。
【国際調査報告】
2016512459.tif 000030
2016512459.tif 000031
2016512459.tif 000032
2016512459.tif 000033