(57)【要約】本開示は、例えば、低減されたカプセル間変動性及び／または組成物からの活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化の低減の形で、例えば、低減された試料変動性を提供することを含む、剤形におけるその物理安定性を維持したまま、活性剤の望ましい溶解を呈するそのような組成物を含む製剤を含む、持続放出性組成物を提供する。開示される組成物及び製剤を作製及び投与する関連方法もまた、提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
オピオイドと、
前記組成物の総重量に基づき約１５重量％〜約４５重量％の溶媒と、
前記組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤と、
鉱物粒子と、
前記組成物の総重量に基づき約１％〜約２．５重量％の水と、を含む、  前記組成物。
【請求項２】
前記オピオイドが、μオピオイドアゴニストである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
前記オピオイドが、オキシコドンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記オピオイドが、前記組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で前記組成物中に存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記オピオイドが、前記組成物の総重量に対して約０．１重量％〜約２０重量％で前記組成物中に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶媒が、親水性溶媒である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記溶媒が、トリアセチンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、乳酸エチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記レオロジー改質剤が、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記鉱物粒子が、前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で前記組成物中に存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
２５℃及び１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＨＶＬＣＭが、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
網目形成成分をさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記網目形成成分が、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、前記組成物の総重量に対して約４重量％〜約５重量％の前記網目形成成分を含む、請求項１６及び１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、カプセル内に含有される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル内に含有される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
薬剤として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
疼痛を治療する方法において使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
疼痛を治療するための薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
対象において疼痛を治療するための方法であって、前記対象に請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物を経口投与することを含み、前記対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候が軽減される、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／８０１，２７０号の利益を主張するものである。
【０００２】
序文
持続放出性オキシコドン組成物を含む持続放出性薬学的組成物は、組成物中の活性剤の所望の薬物動態パラメータに寄与する、様々な薬学的に不活性な成分を含み得る。そのような組成物はまた、組成物の１つ以上の乱用抑止特性に寄与する、薬学的に不活性な成分も含み得る。そのようないくつかの場合では、親水性及び疎水性成分と組み合わせて、本質的に粘弾性である持続放出性薬学的組成物が提供され得る。組成物中の活性剤の可溶性に加えて、活性剤の放出は、組成物の粘弾性、親水性、及び／または疎水性の性質の均衡を保つことによって、少なくとも部分的に、制御され得る。しかしながら、いくつかの場合では、組成物の粘弾性、親水性、及び／または疎水性の性質はまた、組成物からの活性剤の溶解中の望ましくない試料変動性にも寄与し得る。この望ましくない試料変動性は、特定の時点におけるカプセル間変動性によって、及び／または組成物からの活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化（経時変化）として、証明され得る。本開示は、これらの課題に対処し、関連する利点を提供する。
【０００３】
本開示は、低減されたカプセル間変動性及び／または組成物からの活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化（経時変化）の低減の形といった、例えば、低減された試料変動性を含む、剤形におけるその物理安定性を維持したままま、活性剤の望ましい溶解を呈する組成物（例えば、持続放出性組成物）を提供する。開示される組成物及び製剤を作製及び投与する関連方法もまた、提供される。
【０００４】
本開示は、薬理活性剤と、組成物の総重量に基づき約１５重量％〜約４５重量％（例えば、約１８％〜約２７重量／重量％）の溶媒と、組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％（例えば、約１４％〜約１９％）のレオロジー改質剤と、を含む、組成物を提供する。
【０００５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、親水性溶媒である。
【０００６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある。
【０００７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒はトリアセチンであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【０００８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は乳酸エチルであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【０００９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、鉱物粒子を含む。
【００１０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、鉱物粒子は、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む。
【００１１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される。
【００１２】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイドである。
【００１３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、μオピオイドアゴニストである。
【００１４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００１５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オキシコドンである。
【００１６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない。
【００１７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含む。
【００１８】
本開示は、薬理活性剤、溶媒、組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤を含む組成物を提供する。
【００１９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、親水性溶媒である。
【００２０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある。
【００２１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒はトリアセチンであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【００２２】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は乳酸エチルであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【００２３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、鉱物粒子を含む。
【００２４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、鉱物粒子は、二酸化ケイ素を含む。
【００２５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、増粘剤を含む。
【００２６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、増粘剤は、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む。
【００２７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される。
【００２８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイドである。
【００２９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、μオピオイドアゴニストである。
【００３０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００３１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オキシコドンである。
【００３２】
本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤に加えて、組成物の総重量に基づき約１５重量％〜約４５重量％の溶媒と、組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤とを含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法を提供する。
【００３３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、親水性溶媒である。
【００３４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある。
【００３５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒はトリアセチンであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【００３６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は乳酸エチルであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【００３７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、鉱物粒子を含む。
【００３８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、鉱物粒子は、二酸化ケイ素を含む。
【００３９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、増粘剤を含む。
【００４０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、増粘剤は、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む。
【００４１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される。
【００４２】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイドである。
【００４３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、μオピオイドアゴニストである。
【００４４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００４５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オキシコドンである。
【００４６】
本開示はまた、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤に加えて、溶媒と、組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤とを含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法も提供する。
【００４７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、親水性溶媒である。
【００４８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある。
【００４９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒はトリアセチンであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【００５０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は乳酸エチルであり、レオロジー改質剤はミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である。
【００５１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、鉱物粒子を含む。
【００５２】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、鉱物粒子は、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む。
【００５３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される。
【００５４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイドである。
【００５５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、μオピオイドアゴニストである。
【００５６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００５７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オキシコドンである。
【００５８】
本開示はまた、薬理活性剤と、溶媒と、網目形成成分と、鉱物粒子とを含む組成物も提供し、前記鉱物粒子は、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する。
【００５９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、鉱物粒子は、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む。
【００６０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される。
【００６１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オピオイドである。
【００６２】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、μオピオイドアゴニストである。
【００６３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００６４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、オキシコドンである。
【００６５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、トリアセチンを含む。
【００６６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、乳酸エチルを含む。
【００６７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して約１５重量％〜約４５重量％の溶媒を含む。
【００６８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、レオロジー改質剤をさらに含む。
【００６９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、ＩＰＭである。
【００７０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して約１重量％〜約２０重量％のＩＰＭを含む。
【００７１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％のＨＶＬＣＭと、組成物の総重量に対して約１５重量％〜約４５重量％の溶媒と、組成物の総重量に対して約４重量％〜約５重量％の網目形成成分とを含む。
【００７２】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭはＳＡＩＢであり、溶媒はトリアセチンであり、網目形成成分はＣＡＢである。
【００７３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭはＳＡＩＢであり、溶媒は乳酸エチルであり、網目形成成分はＣＡＢである。
【００７４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、ＩＰＭを含む。
【００７５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で組成物中に存在する。
【００７６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、カプセル内に含有される。
【００７７】
本開示は、オピオイドと、トリアセチンまたは乳酸エチルと、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、二酸化ケイ素とを含み、二酸化ケイ素が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する組成物を提供する。
【００７８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００７９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、オキシコドンである。
【００８０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、組成物の総重量に対して約５重量％で組成物中に存在する。
【００８１】
本開示は、対象の疼痛を治療する方法であって、対象にオピオイド、溶媒、網目形成成分、及び二酸化ケイ素を含む組成物を経口投与することを含み、二酸化ケイ素が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在し、組成物が経口投与用に製剤化され、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候が軽減される方法を提供する。
【００８２】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００８３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、オキシコドンである。
【００８４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、トリアセチンを含む。
【００８５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、溶媒は、乳酸エチルを含む。
【００８６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に対して約１５重量％〜約４５重量％の溶媒を含む。
【００８７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、レオロジー改質剤をさらに含む。
【００８８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、ＩＰＭである。
【００８９】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、薬理活性剤は、組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で組成物中に存在する。
【００９０】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、カプセル内に含有される。
【００９１】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、２４時間内に２回を超えずに投与される。
【００９２】
本開示はまた、対象の疼痛を治療するための方法であって、対象にオピオイドと、トリアセチンまたは乳酸エチルと、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、二酸化ケイ素とを含む組成物を経口投与することを含み、二酸化ケイ素が組成物の総重量に対して約１.９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在し、組成物が経口投与用に製剤化され、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候が軽減される方法も提供する。
【００９３】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。
【００９４】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、オキシコドンである。
【００９５】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、オピオイドは、組成物の総重量に対して約５重量％で組成物中に存在する。
【００９６】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用にカプセル化される。
【００９７】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、カプセル内に含有される。
【００９８】
前述もしくは後述の実施形態の各々または任意のいくつかの実施形態では、組成物は、２４時間内に２回を超えずに投与される。
【００９９】
本開示はまた、組成物を経口投与する方法であって、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤及び溶媒も含む組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの再現性を改善させることと、組成物を経口投与することと、を含む方法も提供する。
【０１００】
本開示はまた、組成物を経口投与する方法であって、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤、溶媒も含む組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの変動性を減少させることと、組成物を経口投与することと、を含む方法も提供する。
【０１０１】
本開示はまた、カプセル化された組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤、溶媒、及び鉱物粒子を含み、鉱物粒子が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する組成物を形成することと、カプセル化された組成物を形成するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に組成物をカプセル化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルを改善することと、カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む方法も提供する。
【０１０２】
本開示はまた、カプセル化された組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤、溶媒、及び鉱物粒子を含み、鉱物粒子が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する組成物を形成することと、カプセル化された組成物を形成するようにカプセル内に組成物をカプセル化することによって、組成物の水に対する曝露を低減させることと、カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む方法も提供する。
【０１０３】
本開示はまた、薬理活性剤（例えば、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択されるオピオイド等の、組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％のオピオイド）と、トリアセチンと、組成物の総重量に対して約４重量％〜約５重量％の酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）と、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）と、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、鉱物粒子（例えば、二酸化ケイ素）と、を含み、鉱物粒子が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％（例えば、約２．４重量％〜約３．０重量％）の量で組成物中に存在し、組成物がカプセル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）内に含有される、組成物も提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない。例えば、組成物は、組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％で水を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】製剤１、製剤２、及び製剤３の平均オキシコドン濃度−時間プロファイルを示す。
【図２】選択されたヒドロモルホンＨＣｌ組成物の調製に関する材料及び方法を提供するフローチャートである。
【図３】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）（パネルＡ）ならびに製剤７（パネルＢ）及び８（パネルＣ）に対するインビトロ溶解実験の結果を示すグラフを提供する。
【図４】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）（パネルＡ）ならびに製剤９（パネルＢ）及び１０（パネルＣ）に対するインビトロ溶解実験の結果を示すグラフを提供する。
【図５】参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）と比較してオキシコドンの平均放出に対するＩＰＭ（パネルＡ）及びＳｉＯ２（パネルＢ）の効果を示すグラフを提供する。
【図６】オキシコドン平均放出プロファイルに対するＳｉＯ２の効果を示すグラフである。製剤Ａ´、ならびに製剤１１及び１２の結果が示される。
【図７】溶解中のカプセル間変動性に対するＳｉＯ２の増加量の効果を示すグラフを提供する。製剤Ａ´（パネルＡ）、ならびに製剤１１（パネルＢ）及び１２（パネルＣ）の結果が示される。
【図８】製剤Ａ´、１１、及び１２に対する複素粘度プロファイルを示すグラフである。約２％超のＳｉＯ２濃度の上昇は複素粘度を上昇させ、それは、再現可能な変形を減少させ、それにより、溶解試験中の低いカプセル間変動性をもたらし得る。
【図９】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤Ａ´からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図１０】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤Ａ´の溶解試験中のカプセル間変動性を示すグラフを提供する。
【図１１】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１１からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図１２】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１１の溶解試験中のカプセル間変動性を示すグラフを提供する。
【図１３】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１２からのオキシコドンの平均放出を示すグラフである。
【図１４】２５℃または４０℃で１カ月間の貯蔵後の製剤１２の溶解試験中のカプセル間変動性を示すグラフを提供する。
【図１５】本開示に従って塩酸ヒドロモルホン製剤の調製に利用される例示的な材料及び方法を示すフローチャートを提供する。
【図１６】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２（２０ｍｇ）の投与後、１日目の平均オキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図１７】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２（２０ｍｇ）の投与後、１日目の平均オキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図１８】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均オキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図１９】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均オキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図２０】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２（２０ｍｇ）の投与後、１日目の平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図２１】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２（２０ｍｇ）の投与後、１日目の平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図２２】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図２３】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データを示すグラフである。
【図２４】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、１日目の平均オキシモルホン−グルクロニド濃度−時間データを示すグラフである。
【図２５】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、１日目の平均オキシモルホン−グルクロニド濃度−時間データを示すグラフである。
【図２６】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均オキシモルホン−グルクロニド濃度−時間データを示すグラフである。
【図２７】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均オキシモルホン−グルクロニド濃度−時間データを示すグラフである。
【図２８】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、１日目の平均総曝露−時間データを示すグラフである。
【図２９】対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、１日目の平均総曝露−時間データを示すグラフである。
【図３０】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均総曝露−時間データを示すグラフである。
【図３１】１日２回の対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲ  ２０ｍｇ及び試験物質製剤１０２  ２０ｍｇの投与後、５日目の平均総曝露−時間データを示すグラフである。
【図３２】ゼラチンカプセル及びＨＰＭＣカプセル中の選択された製剤に対する初期溶解結果を示すグラフである。
【図３３】２５℃及び４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件での硬質ゼラチンカプセル中の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【図３４】２５℃及び４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件でのＨＰＭＣカプセル中の図３３の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【図３５】２５℃及び４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件での硬質ゼラチンカプセル中の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【図３６】２５℃及び４０℃で１カ月、または２５℃で３０カ月の貯蔵条件でのＨＰＭＣカプセル中の図３５の製剤に対する経時的な薬物放出累積％を示すグラフである。
【０１０５】
定義
本明細書において交換可能に使用される場合、「活性剤」、「薬理活性剤」、及び「有益薬剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、任意の疾患、障害、または病態の診断、治癒、緩和、治療、または予防における使用が意図されるか、あるいは身体の構造または機能に影響することが意図される、食糧以外の、任意の物質を指す。それは、生物学的に活性であるか、または動物の生理機能を変えることを意味するいかなる有益な薬剤または物質も含み得る。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「製剤」という用語は、１つ以上の成分または化合物を指す。例えば、薬物製剤は、任意の薬学的に許容される賦形剤、添加剤、溶媒、担体、及び他の材料と一緒に組み合わせることができる任意の薬物である。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）」という用語は、２５℃及び１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する非重合性、非水溶性の液体材料を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「レオロジー改質剤」という用語は、疎水性及び親水性部分の両方を有している物質を指す。開示される組成物及び方法での使用に適したレオロジー改質剤は、一般的に、約−７〜＋１５、例えば−５〜＋１０、例えば−１〜＋７のオクタノール−水分配係数の対数（「ＬｏｇＰ」）を有する。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「網目形成成分」という用語は、液体媒体（ＨＶＬＣＭ等）中に導入されたとき、網目構造を形成する材料または化合物を指す。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「親水性剤」という用語は、水性系に対する天然の親和性を有する化合物または材料を意味する。ある材料は、その材料が約１０〜１００％（ｗ／ｗ）の水分収着を示す場合、本開示の目的において親水性剤とみなされ得る。親水性剤は、低ＬｏｇＰ値、例えば、＋１未満のＬｏｇＰを有するだろう。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「親水性溶媒」という用語は、上述の親水性剤の定義を満足する溶媒を意味する。
【０１１２】
「溶媒」という用語は、本明細書で使用する場合、別の物質（溶質）を溶解する任意の物質を指す。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、疼痛の「治療」、疼痛を「治療する」、及び「治療すること」という用語は、一時的または恒久的に、部分的または完全に、疼痛の臨床症状、徴候、または進行を排除する、低減させる、抑制する、または寛解することを指す。加えて、または代替的に、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、記載される方法に関して本明細書で使用する場合、一時的または恒久的に、部分的または完全に、疼痛を阻害する、遅延させる、抑制する、低減させる、排除する、または寛解することを指す。いくつかの実施形態では、治療することは、治療の前に作成される症状、徴候、及び／または病状のベースライン測定値と比較して、それを含む、少なくとも約１０％（例えば、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％）（境界値を含む）対象における疼痛の症状、徴候、及び／または病状を低減させるのに有効である。いくつかの実施形態では、治療することは、治療の前に作成されるベースライン評価と比較して、それを含む、対象における疼痛を診断するために使用される評価を改善するのに有効である。そのような本明細書に提供される治療することは、有用であるために絶対的である必要はない。
【０１１４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、中性活性剤の生物学的効果及び性質を保持し、薬学的用途に対して許容されないものではない塩を意図する。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「増粘剤」という用語は、得られる組成物の粘度を上昇させるために、持続放出性組成物に添加することができる化合物または材料を指す。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、「安定剤」という用語は、安定剤を混合している他の物質の分解（例えば、化学物質）を阻害または低減させるために使用される任意の物質を指す。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「チキソトロピー」という用語は、ある負荷が組成物に適用されるときに、組成物が液体になること（例えば、粘度の減少）によって示される特性を指す。
【０１１８】
「重量／重量％」及び「重量％」という用語は、重量当たりの重量パーセントを指すために本明細書において交換可能に使用される。
【０１１９】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、言うまでもなく、変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定するとは意図されないことも理解されたい。
【０１２０】
値の範囲が提供される場合、文脈が別途明確に指示しない限り、下限値の単位の１０分の１までの、その範囲の上限値から下限値の間の各介在値、ならびにその表示範囲の任意の他の表示値または介在値が、本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限値及び下限値は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、また、表示範囲内の任意の具体的な除外限度に従って、本明細書にも包含される。表示範囲が１つまたは両方の限界値を含む場合、それらの含まれる限定値の片方または両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【０１２１】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載のものと同様もしくは同等の任意の方法及び物質が本発明の実施または試験において使用され得るが、例示的な方法及び材料が、これから記載される。本明細書で言及されるすべての出版物は、それらの出版物が引用される方法及び／または材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数指示対象を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「組成物」への言及は、複数のそのような組成物を含み、「カプセル」への言及は、１つ以上のカプセル及び当業者に既知のそれらの同等物への言及を含む等である。特許請求の範囲が、任意の要素、例えば、あらゆる任意選択の要素を除外するように作成されてもよいことにさらに留意する。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関して「単に」、「のみ」等の排他的な用語の使用、または「否定的な」制限の使用のための先行する基準として役立つことが意図される。
【０１２３】
本明細書における任意の用語の定義または使用が、本明細書に参照により組み込まれる出願または参考文献における用語の定義または使用と不一致がある範囲については、本出願が優先する。
【０１２４】
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示に対してのみ提供される。本明細書におけるいずれの内容も、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先行する資格がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される出版物の日付は、実際の出版日とは異なる場合があり、別々に確認する必要があり得る。
【０１２５】
本開示を読むと当業者には明らかであるように、本明細書に記載及び例示される個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に切り離されるか、または組み合わされ得る別個の成分及び特徴を有する。任意の列挙される方法は、列挙される事象の順で、または論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。これは、すべてのそのような組み合わせに対する支持を提供することを意図している。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
本明細書で先に論じたように、薬学的組成物の粘弾性、親水性、及び／または疎水性の性質は、組成物からの活性剤の溶解中の望ましくない試料変動性に寄与し得る。この望ましくない試料変動性は、特定の時点におけるカプセル間変動性によって、及び／または組成物からの活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化として、証明され得る。
【０１２７】
本開示は、低減されたインビトロカプセル間変動性及び／または組成物からの活性剤の平均インビトロ放出における貯蔵時間依存性変化の低減の形等で、例えば、低減された試料変動性を提供することを含む、剤形におけるその物理安定性を維持したまま、活性剤の望ましい溶解を呈するそのような組成物を含む製剤を含む、持続放出性組成物を提供する。
【０１２８】
組成物、例えば、オキシコドンまたはヒドロコドン含有組成物のインビトロ放出プロファイルまたは組成物のカプセル間変動性における時間依存性変化を決定するために好適なインビトロ溶解試験条件は、次の通りである：試験物質を保持するためにバスケットを吊持する２０メッシュスクリーンを有するように変更されたＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機が、０．５％（重量／重量）ＳＤＳを含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体とともに利用される。溶解媒体は、２４時間の溶解試験の過程にわたって１００ｒｐｍのパドル速度で撹拌しながら３７℃で維持される。０．５、２、３、６、１２、及び２４時間の標準試料採取時点が利用される。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で、水中に０．３５％（重量／体積）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含む移動相を用いる逆相ＨＰＬＣを使用して分析する。溶解試験が組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を決定するために使用される場合、組成物は、試験の前に好適な期間保管され得、例えば、組成物は、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で１〜６カ月または４０℃／７５％ＲＨで１〜６カ月保管され得る。試験される組成物１つ当たりのカプセルの好適な数は、例えば、１２個のカプセルであり得る。
【０１２９】
特に、持続放出マトリックスへのＣａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）（すなわち、二酸化ケイ素）の添加が、チキソトロピーを与え、溶解安定性を改善することが本明細書で実証される。そのような組成物を含む製剤を含む、本開示の組成物を作製及び投与する関連方法もまた、提供される。本開示の組成物及び製剤は、概して、薬理活性剤、溶媒、及び鉱物粒子含む。いくつかの実施形態では、組成物及び製剤はまた、レオロジー改質剤、網目形成成分、親水性剤、増粘剤、及び安定化剤のうちの１つ以上も含む。
【０１３０】
薬理活性剤
本開示の組成物に含まれ得る薬理活性剤は、生物（ヒトまたは動物被験体）に投与したときに、局所作用及び／または全身作用によって所望の薬理作用及び／または生理学的効果を誘発する主題の生物学的に活性な化合物または組成物の任意の種類を含み得る。
【０１３１】
開示される組成物において有用なそのような生物学的に活性な主題の化合物または組成物の例には、オピオイド、ＣＮＳ抑制薬、及び刺激薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
オピオイドは、例えば、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、及びフェンタニル、ならびに関連薬物を含む、強力な麻薬のクラスである。モルヒネは、しばしば、重度の疼痛を軽減するために使用される。コデインは、より軽度の疼痛のために使用される。疼痛を軽減するために処方することができるオピオイドの他の例には、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）−薬物の経口、制御放出形態）、プロポキシフェン（例えば、Ｄａｒｖｏｎ（商標））、ヒドロコドン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（商標））、ヒドロモルホン（例えば、Ｄｉｌａｕｄｉｄ（商標））、及びメペリジン（例えば、Ｄｅｍｅｒｏｌ（商標））が挙げられる。
【０１３３】
疼痛を緩和することに加えて、オピオイドはまた多幸感を生み出すことができ、大量に摂取した場合、致命的になり得る重篤な呼吸抑制を引き起こす可能性がある。
【０１３４】
ＣＮＳ抑制薬は、ＧＡＢＡ活性を増大させることによって正常な脳の機能を鈍化させ、それにより、眠気または鎮静効果をもたらす。より高用量では、いくつかのＣＮＳ抑制薬は、全身麻酔薬になり得、非常に高用量では、呼吸不全及び死を引き起こす可能性がある。ＣＮＳ抑制薬は、頻繁に乱用されており、多くの場合、ＣＮＳ抑制薬の乱用は、アルコールまたはコカイン等の別の物質または薬物の乱用と併せて起こり得る。そのような薬物乱用によって、毎年多数の死が起こる。ＣＮＳ抑制薬は、それらの化学及び薬理作用に基づき２つの群に分けることができる。（１）不安、緊張、及び睡眠障害を治療するために使用される、メホバルビタール（例えば、Ｍｅｂａｒａｌ（商標））ならびにペントバルビタールナトリウム（例えば、Ｎｅｍｂｕｔａｌ（商標））等のバルビツレート。（２）不安、急性ストレス反応、及びパニック発作を治療するために処方され得るジアゼパム（例えば、Ｖａｌｉｕｍ（商標））、クロルジアゼポキシドＨＣｌ（例えば、Ｌｉｂｒｉｕｍ（商標））、及びアルプラゾラム（例えば、Ｘａｎａｘ（商標））等のベンゾジアゼピン。トリアゾラム（例えば、Ｈａｌｃｉｏｎ（商標））及びエスタゾラム（例えば、ＰｒｏＳｏｍ（商標））等のより多くの鎮静作用を有するベンゾジアゼピンは、睡眠障害の短期治療のために処方され得る。
【０１３５】
刺激薬は、脳の活動を強化する薬物のクラスであり、それらは、血圧、心拍数、及び呼吸の上昇を伴う覚醒、注意、及びエネルギーの増加を引き起こす。刺激薬は、しばしば、ナルコレプシー、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び鬱病を治療するために処方される。刺激薬はまた、肥満の短期治療のために、及び喘息の患者のために使用される。デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ（商標））及びメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））等の刺激薬は、ノルエピネフリン及びドーパミンを含むモノアミンと呼ばれる重要な脳内神経伝達物質に類似した化学構造を有する。刺激薬は、脳及び体内のこれらの化学物質のレベルを上昇させる。これは、順に、血圧及び心拍数を上昇させ、血管を収縮し、血中グルコースを増加させ、呼吸器系の経路を開く。さらに、ドーパミンの増加は、これらの薬物の使用を伴い得る多幸感と関連している。
【０１３６】
高用量の刺激薬の摂取は、不規則な心拍、危険な高体温、及び／または心血管障害もしくは致死性発作の可能性をもたらし得る。短期間に繰り返して、高用量のいくつかの刺激薬を摂取することは、いくつかの個体では敵意や被害妄想を引き起こし得る。
【０１３７】
本開示の組成物に含まれ得る生物学的に活性な化合物の１つのクラスは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、アポコデイン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルフェン（ｃｙｃｌｏｒｐｈｅｎ）、シプレノルフィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロメトルファン、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボメソルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルヒネ、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロフェドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナロキソンメチオジド、ナロルフィン、ナロキソナジン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナルブフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルトリンドール（ＮＴＩ）、ナルトリンドールイソチオシアネート（ＮＴＩＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、ノル−ビナルトルフィミン（ノル−ＢＮＩ）、タペンタドール、ベータ−フナルトレキサミン（ｂ−ＦＮＡ）、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）、シプロジン（ｃｙｐｒｏｄｉｍｅ）、Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（ＩＣＩ−１７４，８６４）、３−［１−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３，４−ジメチルピペリジン−４−イル］フェノール（ＬＹ１１７４１３）、［（−）−（１Ｒ，５Ｒ，９Ｒ）−５，９−ジエチル−２−（３−フリルメチル）−２´−ヒドロキシ−６，７−ベンゾモルファン］（ＭＲ２２６６）、エトルフィン、［Ｄ−Ａｌａ２、ＮＭｅ−Ｐｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）、ＣＴＯＰ（ＣＡＳ番号：１０３４２９−３１−８）、ジプレノルフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン，（Ｕ５０，４８８），（Ｕ６９，５９３）、スピラドリン、［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｇｌｕ４］デルトルフィン、［Ｄ−Ｓｅｒ２、Ｌｅｕ５、Ｔｈｒ６］−エンケファリン（ＤＳＬＥＴ）、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ���エンケファリン、β−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、ａ−ネオエンドルフィン、またはナルメフェン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシン、デゾシン、もしくはそれらの薬理学的に有効なエステルまたは塩と同じ５員環核を有するオピオイドを含むオピオイドクラスである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物における使用のためのオピオイドは、モルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル（及びその類縁体）、ヒドロモルホン、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、もしくはトラマドール、またはそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物における使用のためのオピオイドは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物における使用のためのオピオイドは、微粉化され得る。いくつかの実施形態では、オピオイドは、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかで提供され得る。オピオイドオキシコドンに関しては、低減されたレベルの、アルファベータ不飽和ケトン（ＡＢＵＫ）等の過酸化物分解産物を有する製剤を提供することが有益であり得る。そのような場合には、本開示の組成物は、既知の方法に従う、過酸化物の混入物質の低減及び／または除去技術に供され得る。
【０１３９】
開示される組成物において有用な他の薬理学的に活性な主題の化合物または組成物には、プロクロルペラジンエジシラート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミラミン、プロカインアミド、アンフェタミン（デキサンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ｄ−Ｓ−アンフェタミン、及びレボアンフェタミンを含むすべての形態）、ベンズフェタミン、イソプロテレノール、メタンフェタミン、デクスメタンフェタミン、フェンメトラジン、ベタネコール、メタコリン、ピロカルピン、アトロピン、メトスコポラミン、イソプロパミド、トリジヘキセチル、フェンホルミン、メチルフェニデート（デクスメチルフェニデート、ｄ−トレオメチルフェニデート、及びｄｌ−トレオメチルフェニデートを含むすべての形態）、オクスプレノロール、メトロプロロール、シメチジン、ジフェニドール、メクリジン、プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、チエチルペラジン、アニシンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオンエリトリチル（ｄｉｐｈｅｎａｄｉｏｎｅ  ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ）、ジゴキシン、イソフロフェート（ｉｓｏｆｕｒｏｐｈａｔｅ）、レセルピン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エストロゲニックプログレステーショナル（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｒｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシコルチコステロンアセタート、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテストロン、１７ベータ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−ヒドロキシプロゲステロンアセタート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、オレチンドン（ｏｒｅｔｈｉｎｄｏｎｅ）、ノルエチデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲストロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、ジクロフェナク、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトロプロノール（ｍｅｔｒｏｐｒｏｌｏｌ）、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、パクリタキセル等のタキサン、９−アミノカンプトテシン等のカンプトテシン、オクスプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロロプロプマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｍａｚｉｎｅ）、レスペリン（ｒｅｓｐｅｒｉｎｅ）、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、α−メチルドーパ塩酸塩のピバロイルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、ハロペリオドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｏｄｏｌ）、ゾメピラク、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、β−遮断剤、ニフェジピン等のカルシウムチャネル遮断薬、ジルチアゼン（ｄｉｌｔｉａｚｅｎ）、ベラパミル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、フォ���モプリル（ｆｏｓｉｍｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、シラザプリル  シラザプリラット、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）、クマプリル（ｑｕｍａｐｒｉｌ）等が挙げられる。
【０１４０】
活性剤は、中性形態で、遊離塩基形態として、または薬学的に許容される塩の形態で、本開示の組成物中に存在することができる。薬学的に許容される塩には、活性剤中に存在することができる酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。本質的に塩基性であるこれらの活性剤は、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書での使用に適した塩基性活性剤の薬学的に許容される酸付加塩は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））等の薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。アミノ部分を含む活性剤は、上述の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な塩基塩は、非毒性の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩を形成する塩基から形成され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
本開示の組成物中において、薬理活性剤は、組成物の１つ以上の成分に（完全にまたは部分的に）溶解されるか、または組成物の１つ以上の成分内に分散されるだろう。「溶解されるか、または分散される」という表現は、対象の組成物中の活性剤の存在を確立するためのすべての手段を包含し、溶解、分散、部分的溶解及び分散、ならびに／または懸濁等を含むことが意図される。さらに、活性剤が組成物の１つ以上の他の成分内に懸濁された固体粒子形態である本開示のある特定の実施形態では、活性剤粒子は、そのバルクがミクロン（μｍ）の範囲内に収まる実質的に均質な粒径を有する粒子集団を提供するために、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国出願公開第２００９／０２１５８０８号に記載されているような微粉化工程で事前に処理され得る。
【０１４２】
１つ以上の好適な活性剤を含むことができる薬理活性剤は、活性剤が何であるか、剤形に必要とされる所望の用量、及びその使用用途に応じて、組成物の総重量（重量％）に対して約５０〜約０．１重量パーセントの量で、例えば、約４０〜約０．１重量％の量で、約３０〜約０．１重量％の量で、約２０〜約０．１重量％の量で、約１０〜約０．１重量％の量で、約９〜約０．１重量％の量で、約８〜約０．１重量％の量で、約７〜約０．１重量％の量で、約６〜約０．１重量％の量で、約５〜約０．１重量％の量で、約４〜約０．１重量％の量で、約３〜約０．１重量％の量で、約２〜約０．１重量％の量で、または約１〜約０．１重量％の量で、開示される組成物中に存在することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤は、活性剤が何であるか、剤形に必要とされる所望の用量、及びその使用用途に応じて、約０．１〜約５重量％の量で、約５〜約１０重量％の量で、約１０〜約２０重量％の量で、約２０〜約３０重量％の量で、約３０〜約４０重量％の量で、または約４０〜約５０重量％の量で、開示される組成物中に存在することができる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、活性剤は、約１〜約１０重量％の量で組成物中に存在し、したがって、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１回分の投薬量を提供するために好適な剤形中に装填され得る。例えば、いくつかの実施形態では、活性剤は、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約８重量％、約４重量％〜約７重量％、または約５重量％〜約６重量％の量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、活性剤は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【０１４５】
オピオイド活性剤を含むいくつかの実施形態に関して、例となる１回分の投薬量には、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、及び約１６０ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
ＣＮＳ抑制薬またはＣＮＳ刺激薬を含む他の実施形態では、例となる１回分の投薬量には、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、及び約１００ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、組成物の総重量（重量％）に対して約５０〜約０．１重量パーセントの量で、例えば、約４０〜約０．１重量％の量で、約３０〜約０．１重量％の量で、約２０〜約０．１重量％の量で、約１０〜約０．１重量％の量で、約９〜約０．１重量％の量で、約８〜約０．１重量％の量で、約７〜約０．１重量％の量で、約６〜約０．１重量％の量で、約５〜約０．１重量％の量で、約４〜約０．１重量％の量で、約３〜約０．１重量％の量で、約２〜約０．１重量％の量で、または約１〜約０．１重量％の量で、組成物中に存在する。
【０１４８】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約０．１〜約５重量％の量で、約５〜約１０重量％の量で、約１０〜約２０重量％の量で、約２０〜約３０重量％の量で、約３０〜約４０重量％の量で、または約４０〜約５０重量％の量で、開示される組成物中に存在することができる。
【０１４９】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約１〜約１０重量％の量で組成物中に存在し、したがって、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の１回分の投薬量を提供するために好適な剤形中に装填され得る。例えば、活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約８重量％、約４重量％〜約７重量％、または約５重量％〜約６重量％の量で組成物中に存在する。活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【０１５０】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態に関して、例となる１回分の投薬量には、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、及び約１６０ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
活性剤がオキシコドン遊離塩基を含むいくつかの実施形態では、活性剤は、約１〜約１０重量％の量で組成物中に存在し、したがって、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、または約２ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜２５０ｍｇ、または約２ｍｇ〜１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜１００ｍｇ、または約５ｍｇ〜８０ｍｇ範囲の１回分の投薬量を提供するために好適な剤形中に装填され得る。例えば、いくつかの実施形態では、オキシコドン遊離塩基は、約２重量％〜約９重量％、約３重量％〜約８重量％、約４重量％〜約７重量％、または約５重量％〜約６重量％の量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、オキシコドン遊離塩基は、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％の量で組成物中に存在する。
【０１５２】
所望される活性剤の正確な量は、生理学分野で周知の慣用的な方法によって決定することができ、薬剤の種類ならびにその薬剤の薬物動態及び薬力学に左右されるだろう。
【０１５３】
高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）
ＨＶＬＣＭは、２５℃及び１気圧で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有する非重合性、非水溶性液体材料である。「非水溶性」という用語は、２５℃及び１気圧で１重量パーセント未満の程度まで水に可溶性である材料を指す。「非重合性」という用語は、エステルの酸部分に本質的に反復ユニットを有しないエステルまたは混合エステル、ならびに酸部分の機能ユニットが少ない回数繰り返される（すなわち、オリゴマー）酸部分を有するエステルまたは混合エステルを指す。一般的に、エステルの酸部分に５個を超える同一及び隣接する反復ユニットまたは量体を有する材料は、本明細書で使用する場合、「非重合性」という用語によって除外されるが、ダイマー、トリマー、テトラマー、またはペンタマーを含有する材料は、本用語の範囲に含まれる。エステルが、乳酸またはグリコール酸等のさらにエステル化し得るヒドロキシ含有カルボン酸部分から形成される場合、反復ユニットの数は、乳酸またはグリコール酸部分の数ではなく、ラクチドまたはグリコリド部分の数に基づき計算され、ラクチド反復ユニットは、それらのそれぞれのヒドロキシ及びカルボキシ部分によってエステル化される２つの乳酸部分を含有し、グリコリド反復ユニットは、それらのそれぞれのヒドロキシ及びカルボキシ部分によってエステル化される２つのグリコール酸部分を含有する。そのアルコール部分に１〜約２０個のエーテル化ポリオールを、またはそのアルコール部分に１〜約１０個のグリセロール部分を有するエステルは、その用語が本明細書において使用されるように、非重合性と見なされる。ＨＶＬＣＭは、炭水化物系であってもよく、１つ以上のカルボン酸と化学的に結合された１つ以上の環状炭水化物を含んでもよい。ＨＶＬＣＭはまた、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有する１つ以上のカルボン酸の非重合性エステルまたは混合エステルも含み、エステルがアルコール部分（例えば、グリセロール）を含有する場合、２５℃及び１気圧で未希釈では結晶化しない。エステルは、例えば、約２〜約２０個のヒドロキシ酸部分を含んでもよい。開示される組成物中で使用され、含まれ得る種々のＨＶＬＣＭは、米国特許第５，７４７，０５８号、同第５，９６８，５４２号、及び同第６，４１３，５３６号に記載されており、そのそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。ここで開示される組成物は、これらの特許に記載された任意のＨＶＬＣＭを用いることができるが、任意の具体的に記載された材料に限定されない。
【０１５４】
ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に基づき、約３５重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し得る。例えば、ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に対して、約３６重量％〜約４５重量％、約３７重量％〜約４５重量％、約３８重量％〜約４５重量％、約３９重量％〜約４５重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４１重量％〜約４５重量％、約４２重量％〜約４５重量％、約４３重量％〜約４５重量％、または約４４重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に対して、約３５重量％〜約３７重量％、約３７重量％〜約３９重量％、約３９重量％〜約４１重量％、約４１重量％〜約４３重量％、または約４３重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、ＨＶＬＣＭは、組成物の総重量に対して、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、または約４５重量％で組成物中に存在し得る。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、組成物中に存在するＨＶＬＣＭの量は、組成物中に存在する溶媒の量に対して提供される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、イソ酪酸酢酸スクロース（「ＳＡＩＢ」）は、ＨＶＬＣＭとして組成物中に含まれ得る。ＳＡＩＢは、−８０℃から１００℃を超える範囲の温度で非重合性の高粘性液体であり、６個のイソブチレート対２個のアセテートの公称比の、完全にエステル化されたスクロース誘導体である。ＳＡＩＢの化学構造は、米国出願公開第２００９／０２１５８０８号に提供されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。ＳＡＩＢ材料は、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ等の様々な商業供給源から入手可能であり、ここでは、結晶化しないが非常に高粘性の液体として存在する混合エステルとして入手可能である。これは、不水溶性であり、温度によって異なる粘度を有する、疎水性、非結晶性の低分子量分子である。例えば、純粋なＳＡＩＢは、周囲温度（ＲＴ）で約２，０００，０００センチポアズ（ｃＰ）及び８０℃で約６００ｃＰの粘度を呈する。ＳＡＩＢ材料は、いくつかの有機溶媒中で確立したＳＡＩＢ溶液が、純粋なＳＡＩＢ材料よりも著しく低粘度値を有する固有の溶液−粘度関係を有し、それにより、ＳＡＩＢ−有機溶媒溶液は、それらをミキサー、液体ポンプ、及びカプセル製造機等の従来の装置を使用して処理することができるようにする。ＳＡＩＢはまた、例えば、米国特許第５，７４７，０５８号、同第５，９６８，５４２号、同第６，４１３，５３６号、及び同第６，４９８，１５３号に記載されるように、薬物製剤及び送達における用途を有し、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
本開示の組成物において、ＳＡＩＢは、ＨＶＬＣＭとして使用されてもよく、また、組成物の総重量に基づき約３５重量％〜約４５重量％で存在し得る。例えば、ＳＡＩＢは、組成物の総重量に対して、約３６重量％〜約４５重量％、約３７重量％〜約４５重量％、約３８重量％〜約４５重量％、約３９重量％〜約４５重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４１重量％〜約４５重量％、約４２重量％〜約４５重量％、約４３重量％〜約４５重量％、または約４４重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、ＳＡＩＢは、組成物の総重量に対して、約３５重量％〜約３７重量％、約３７重量％〜約３９重量％、約３９重量％〜約４１重量％、約４１重量％〜約４３重量％、または約４３重量％〜約４５重量％で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、ＳＡＩＢは、組成物の総重量に対して、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、または約４５重量％で組成物中に存在し得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、組成物中に存在するＳＡＩＢの量は、組成物中に存在する溶媒の量に対して提供される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、組成物及び／または活性剤の種々の成分の過酸化物系分解を避けるために、より低い過酸化物レベルを有するＳＡＩＢ担体材料を提供することが有益であり得る。例えば、米国特許出願公開番号第ＵＳ２００７／００２７１０５号、「Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｆｒｏｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｖｅｈｉｃｌｅ」を参照されたく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
溶媒
溶媒は、次の構成要素のうちの１つ以上を溶解するために、本開示の組成物において使用され得る。ＨＶＣＬＭ、活性剤、網目形成成分、レオロジー改質剤、増粘剤、親水性剤、及び安定化剤。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＨＶＬＣＭ及び網目形成成分の両方を溶解することができる。さらに、ある特定の組成物中でレオロジー改質剤として機能することのできる材料は、１つ以上の構成要素（例えば、ＨＶＬＣＭまたは活性剤）に対する溶媒としての機能も提供することができるか、または他の組成物中で単に溶媒として機能することができる。そのような溶媒の１つの例は、疎水性溶媒であるＩＰＭである。ゆえに、本開示の組成物の１つの実施形態では、組成物は、親水性溶媒及び疎水性溶媒の両方を含む場合がある。本開示の組成物との使用に適した有機溶媒には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及び２−ピロリドン（２−ピロール）等の置換された複素環式化合物、トリアセチン、乳酸エチル、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、及び炭酸ジメチル等の炭酸とアルキルアルコールとのエステル、酢酸、乳酸、及びヘプタン酸等の脂肪酸、２−酢酸エチオキシエチル（ｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ）、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｇｌｕｔｏｎａｔｅ）、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、三酢酸グリセリル等のモノ−、ジ−、及びトリカルボン酸のアルキルエステル、アセトン及びメチルエチルケトン等のアルキルケトン、２−エトキシエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、グリコフロール、及びグリセロールホルマール等のエーテルアルコール、ベンジルアルコール、エタノール、及びプロパノール等のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン（グリセロール）、１，３−ブチレングリコール、及びイソプロピリデングリコール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン−４−メタノール）等のポリヒドロキシアルコール、ソルケタール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド等のジアルキルアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ε−カプロラクトン及びブチロラクトン等のラクトン類、カプロラクタム等の環状アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等の芳香族アミド等、ならびにそれらの混合物及び組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、溶媒は、トリアセチン、乳酸エチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、及びグリコフロールから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、親水性溶媒であるトリアセチンである。いくつかの実施形態では、親水性トリアセチン溶媒は、疎水性溶媒であるＩＰＭレオロジー改質剤と組み合わせることで、溶媒に組成物内で疎水性／親水性溶媒系を提供することができる。あるいは、いくつかの実施形態では、溶媒は、親水性溶媒である乳酸エチルである。いくつかの実施形態では、親水性乳酸エチル溶媒は、疎水性溶媒であるＩＰＭレオロジー改質剤と組み合わせることで、溶媒に組成物内で疎水性／親水性溶媒系を提供することができる。
【０１６２】
溶媒は、１つ以上の好適な溶媒材料を含むことができるが、組成物の総重量に基づき、約１５重量％〜約４５重量％で組成物中に存在することができる。例えば、溶媒は、組成物の総重量に対して約１６重量％〜約４５重量％、約１７重量％〜約４５重量％、約１８重量％〜約４５重量％、約１９重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２１重量％〜約４５重量％、約２２重量％〜約４５重量％、約２３重量％〜約４５重量％、約２４重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２６重量％〜約４５重量％、約２７重量％〜約４５重量％、約２８重量％〜約４５重量％、約２９重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３１重量％〜約４５重量％、約３２重量％〜約４５重量％、約３３重量％〜約４５重量％、約３４重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約４５重量％、約３６重量％〜約４５重量％、約３７重量％〜約４５重量％、約３８重量％〜約４５重量％、約３９重量％〜約４５重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４１重量％〜約４５重量％、約４２重量％〜約４５重量％、約４３重量％〜約４５重量％、約４４重量％〜約４５重量％で組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、組成物の総重量に対して約１５重量％〜約１７重量％、約１７重量％〜約１９重量％、約１９重量％〜約２１重量％、約２１重量％〜約２３重量％、約２３重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約２７重量％、約２７重量％〜約２９重量％、約２９重量％〜約３１重量％、約３１重量％〜約３３重量％、約３３重量％〜約３５重量％、約３５重量％〜約３７重量％、約３７重量％〜約３９重量％、約３９重量％〜約４１重量％、約４１重量％〜約４３重量％、または約４３重量％〜約４５重量％で組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、組成物の総重量に対して約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％  約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、または約４５重量％で組成物中に存在することができる。
【０１６３】
レオロジー改質剤
レオロジーは、変形の性質及び／または液体の流量を指し、レオロジー改質剤は、液体組成物の粘度及び流量を変更するために使用される。本開示の組成物に使用することができるレオロジー改質剤には、例えば、カプリル／カプリン酸トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０）、ミリスチル酸イソプロピル（ＩＭまたはＩＰＭ）、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、及び安息香酸ベンジルが挙げられる。レオロジー改質剤は、１つ以上の好適なレオロジー改質剤材料を含むことができるが、組成物の総重量（重量％）に対して、約１〜約２０重量パーセントで組成物中に存在することができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、ＩＰＭであるか、またはＩＰＭを含む。ＩＰＭ材料は、薬学的に許容される疎水性溶媒である。レオロジー改質剤は、１つ以上の好適なレオロジー改質剤材料を含むことができるが、組成物の総重量に対して（重量％）約１〜約２０重量パーセント、例えば、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で組成物中に存在することができる。
【０１６５】
あるいは、いくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、カプリル／カプリン酸トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）である。カプリル／カプリン酸トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２）材料は、薬学的に許容される疎水性溶媒である。レオロジー改質剤は、１つ以上の好適なレオロジー改質剤材料を含むことができるが、組成物の総重量に対して（重量％）約１〜約２０重量パーセント、例えば、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で組成物中に存在することができる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、レオロジー改質剤は、組成物中の溶媒の量に相対的な量で、本開示の組成物中に存在する。
【０１６７】
網目形成成分
網目形成成分は、水性環境に曝露されると、それらが組成物中に三次元網目を形成するように組成物に添加され得る。いかなる特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、網目形成成分は、水性環境への曝露の際に、組成物内の微細網目の形成を可能にすると考えられる。この微細網目の形成は、少なくとも部分的に、網目形成成分の位相反転（例えば、ガラス転移温度Ｔｇの変化）によるものと思われる。この結果は、組成物と胃腸管の水性環境との間の界面における沈降した網目形成成分の表皮または表面層、ならびに組成物内の沈降した網目形成成分の三次元微細網目の形成であると考えられる。網目形成成分は、組成物中で使用される選択された溶媒中で良好な可溶性、例えば、約０．１〜２０重量％の可溶性を有するように選択される。したがって、良好な網目形成成分は、典型的に、約−１〜７のＬｏｇＰを有するだろう。好適な網目形成成分には、例えば、酢酸酪酸セルロース（「ＣＡＢ」）、炭水化物ポリマー、炭水化物ポリマー及び他のポリマーの有機酸、ヒドロゲル、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（非イオン性トリブロックコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（ポリメタクリル酸）、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（商標）（ポリアクリル酸）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、三酢酸セルロース等の他の酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、ならびに水性環境において三次元網目を形成するように会合する、配置する、または凝固することができる任意の他の材料が挙げられる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約５０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、または約９０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約６０，０００ダルトン〜約９０，０００ダルトン、または約７０，０００ダルトン〜約８０，０００ダルトンの範囲の数平均分子量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約８５，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトン、または約１００，０００ダルトンの数平均分子量を有するＣＡＢであるか、それを含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、及び約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量から選択される少なくとも１つの特徴を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかのさらなる実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、及び約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量のうちの少なくとも２つを含むＣＡＢであるか、それを含む。またさらなる実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、及び約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量の３つすべてを含むＣＡＢであるか、それを含む。さらなる実施形態では、ブチリル含有量、アセチル含有量、及び／またはヒドロキシル含有量の上述の特徴のうちの１つに加えて、ＣＡＢはまた、約５０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、または約９０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量も有する。さらなる実施形態では、ブチリル含有量、アセチル含有量、及び／またはヒドロキシル含有量の上述の特徴のうちの１つに加えて、ＣＡＢはまた、約６０，０００ダルトン〜約９０，０００ダルトンまたは約７０，０００ダルトン〜約８０，０００ダルトンの範囲の数平均分子量も有する。さらなる実施形態では、ブチリル含有量、アセチル含有量、及び／またはヒドロキシル含有量の上述の特徴のうちの１つに加えて、ＣＡＢはまた、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約８５，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトン、または約１００，０００ダルトンの数平均分子量も有する。
【０１７０】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量及び約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量及び約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量及び約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。さらに他の実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、約１７％〜約４１％の範囲のブチリル含有量、約１３％〜約３０％の範囲のアセチル含有量、及び約０．５％〜約１．７％の範囲のヒドロキシル含有量を有するＣＡＢであるか、それを含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、酢酸酪酸セルロースグレード３８１−２０ＢＰ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能な「ＣＡＢ  ３８１−２０ＢＰ」）であるか、それを含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物において使用される網目形成成分は、ＣＡＢであるか、それを含み、そのＣＡＢは、次の化学特性及び物理特性を有する非生分解性ポリマー材料である：約３６重量％のブチリル含有量、約１５．５重量％のアセチル含有量、約０．８％のヒドロキシル含有量、約１８５〜１９６℃の融点、約１２８℃のガラス転移温度、及び約６６，０００〜８３，０００、例えば、約７０，０００の数平均。いくつかの実施形態では、ＣＡＢ材料が組成物において使用される場合、それは、そこから潜在的な汚染物質を除去するために、製剤への添加の前にエタノール洗浄ステップ（及びその後の乾燥ステップ）に供され得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本開示の網目形成成分は、具体的に、約２．０％のアセチル含有量、約４６．０％のブチリル含有量、４．８％のヒドロキシル含有量、約１５０〜１６０℃の融点、約１３６℃のガラス転移温度、及び約２０，０００の数平均分子量を有する網目形成成分、例えば、ＣＡＢ−５５３−０．４（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）を除外する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本開示の網目形成成分は、具体的に、ある網目形成成分、例えば、エタノール中で可溶性であるＣＡＢを除外する。
【０１７４】
網目形成成分は、１つ以上の好適な網目形成成分材料を含むことができるが、組成物の総重量（重量％）に対して、約０．１〜約２０重量パーセントで、例えば、約１〜約１８重量％、約２〜約１０重量％、約４〜約６重量％、または約５重量％で組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、網目形成成分は、約０．１〜約１重量％、約１〜約５重量％、約５〜約１０重量％、約１０〜約１５重量％、または約１５〜約２０重量％で本開示の組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、網目形成成分は、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で本開示の組成物中に存在する。
【０１７５】
親水性剤
本開示の組成物中で「親水性剤」として使用することができる材料は、水性系に対して天然の親和性を有するものを含む。ある材料は、その材料が約１０〜１００％（ｗ／ｗ）の水分収着を示す場合、本開示の目的において親水性剤とみなされ得る。親水性剤は、低ＬｏｇＰ値、例えば、＋１未満のＬｏｇＰを有するだろう。本明細書で上で考察されたように、親水性材料（例えば、親水性溶媒）、または少なくとも親水性部分を有する材料（例えば、レオロジー改質剤）として分類することができる本開示の組成物を生成するために使用され得るいくつかの構成要素が存在する。組成物中で使用されるＨＶＬＣＭ材料は疎水性であるので、疎水性及び親水性特性の両方を有するように調整された担体系を提供するために、親水性である他の材料を組成物中に含むことが有用であり得る。例えば、本開示の組成物中の１つ以上の親水性剤の含有は、組成物からの活性剤の拡散の制御に関与し得ると考えられる。したがって、好適な親水性剤には、ソルビトール、ラクトース、マンニトール、フルクトース、スクロース及びデキストロース等の糖類、塩化ナトリウム及び炭酸ナトリウム等の塩類、デンプン、ヒアルロン酸、グリシン、フィブリン、コラーゲン、ヒドロキシルプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）等のポリマー、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、親水性剤としてＨＥＣを含む制御放出担体系が提供される。
【０１７６】
親水性剤は、１つ以上の好適な親水性剤材料、例えば、ＨＥＣを含むことができるが、組成物の総重量（重量％）に対して、約０．１〜約１０重量パーセント、例えば、約１〜約８重量％、約２〜約７重量％、約３〜約６重量％、または約４〜約５重量％で組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、親水性剤は、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．５重量％〜約１重量％、約１重量％〜約５重量％、または約５重量％〜約１０重量％で本開示の組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性剤は、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％で本開示の組成物中に存在する。
【０１７７】
増粘剤
増粘剤（例えば、チキソトロピック増粘剤）は、１分子当たり１以上の結合能力等の良好な水素結合能力を有するように選択され得る。ある特定の場合において、増粘剤は、組成物中における可溶性が非常に低いものから可溶性をまったく有さないものである。薬剤が可溶性である場合、いくつかの実施形態では、可溶性は、５０重量％未満である。無機または鉱物増粘剤に関して、材料が特に約１００ｍ２／ｇ以上の表面積を有する場合、それが好ましい。好適な増粘剤は、生分解性及び非生分解性ポリマー材料を含む。好適な生分解性ポリマー及びオリゴマーの非限定的な例には、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリシアノアクリレート、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、分解性ポリウレタン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンコハク酸、ポリ（リンゴ酸）、キチン、キトサン、及びコポリマー、ターポリマー、酸化セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、または上記材料の組み合わせもしくは混合物が挙げられる。好適な非生分解性ポリマーには、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテートポリマー、セルロース及びセルロース誘導体、本明細書で網目形成成分としても使用される酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を含むそれらのアシル置換酢酸セルロース及びその誘導体、非浸食性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリビニル（イミダゾール）、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ならびにポリエチレンが挙げられる。いくつかの実施形態では、増粘剤は、酸及びヒドロキシ酸のエステルの混合物を含む。
【０１７８】
他の好適な増粘材料には、タルク、ベントナイト、及びカオリンを含む、粘度化合物等の鉱物粒子、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、及び酸化カルシウムを含む、金属酸化物、ならびにヒュームドシリカ、試薬等級の砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、溶融シリカ、シリカゲル、及び石英が挙げられる。本開示のいくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標））が、増粘剤として組成物中で使用される。いくつかの実施形態では、セチルアルコールまたはカルナバワックスが、増粘剤として組成物中で使用される。
【０１７９】
増粘剤、例えば、鉱物粒子は、１つ以上の好適な増粘材料を含むことができるが、組成物の総重量（重量％）に対して、約２．４〜約６．０重量パーセントで、例えば、約２．５〜約６．０重量％で、約２．６〜約６．０重量％で、約２．７〜約６．０重量％で、約２．８〜約６．０重量％で、約２．９〜約６．０重量％で、約３．０〜約６．０重量％で、約３．１〜約６．０重量％で、約３．２〜約６．０重量％で、約３．３〜約６．０重量％で、約３．４〜約６．０重量％で、約３．５〜約６．０重量％で、約３．６〜約６．０重量％で、約３．７〜約６．０重量％で、約３．８〜約６．０重量％で、約３．９〜約６．０重量％で、約４．０〜約６．０重量％で、約４．１〜約６．０重量％で、約４．２〜約６．０重量％で、約４．３〜約６．０重量％で、約４．４〜約６．０重量％で、約４．５〜約６．０重量％で、約４．６〜約６．０重量％で、約４．７〜約６．０重量％で、約４．８〜約６．０重量％で、約４．９〜約６．０重量％で、約５．０〜約６．０重量％で、約５．１〜約６．０重量％で、約５．２〜約６．０重量％で、約５．３〜約６．０重量％で、約５．４〜約６．０重量％で、約５．５〜約６．０重量％で、約５．６〜約６．０重量％で、約５．７〜約６．０重量％で、約５．８〜約６．０重量％で、または約５．９〜約６．０重量％で製剤中に存在することができる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、組成物の総重量に対して約２．０〜約３．０重量パーセントで増粘剤、例えば、鉱物粒子を含む。いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、約２．０〜約２．２重量％、約２．２重量％〜約２．４重量％、約２．４重量％〜約２．６重量％、約２．６重量％〜約２．８重量％、または約２．８重量％〜約３．０重量％で増粘剤、例えば、鉱物粒子を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、約２．０重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％で増粘剤、例えば、鉱物粒子（例えば、二酸化ケイ素）を含む。
【０１８２】
以下の実施例において考察されるように、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子を上で指定された範囲のうちの１つ以上を超える量で提供することは、望ましくない組成物特性をもたらし得る。例えば、上昇したインターカプセル変動性によって証明されるように、例えば、組成物からの活性剤の溶解プロフィールの変動性が、比較的低い二酸化ケイ素レベルで観察され得る。一方、低減した加工適性が、組成物の強剛性及び／または粘度の上昇に起因する比較的高い二酸化ケイ素レベルで観察され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、具体的に、上で指定された範囲のうちの１つ以上を超える量の増粘剤、例えば、鉱物粒子を除外する。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、予期しない、溶解変動性と加工適性との有益なバランスは、組成物の総重量（重量％）に対して、約２．４〜約５．４重量パーセントで、例えば、約２．４〜約２．６重量％で、約２．６〜約２．８重量％で、約２．８〜約３．０重量％で、約３．０〜約３．２重量％で、約３．２〜約３．４重量％で、約３．４〜約３．６重量％で、約３．６〜約３．８重量％で、約３．８〜約４．０重量％で、約４．０〜約４．２重量％で、約４．２〜約４．４重量％で、約４．４〜約４．６重量％で、約４．６〜約４．８重量％で、約４．８〜約５．０重量％で、約５．０〜約５．２重量％で、または約５．２〜約５．４重量％で、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子を増加することによって実現され得る。同様に、溶解変動性と加工適性との有益なバランスは、約２．６〜約５．４重量％で、約２．８〜約５．４重量％で、約３．０〜約５．４重量％で、約３．２〜約５．４重量％で、約３．４〜約５．４重量％で、約３．６〜約５．４重量％で、約３．８〜約５．４重量％で、約４．０〜約５．４重量％で、約４．２〜約５．４重量％で、約４．４〜約５．４重量％で、約４．６〜約５．４重量％で、約４．８〜約５．４重量％で、約５．０〜約５．４重量％で、または約５．２〜約５．４重量％で、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素等の鉱物粒子を含めることによって、実現され得る。
【０１８４】
上で考察されたように、増粘剤、例えば、二酸化ケイ素、セチルアルコール、またはカルナバワックス等の鉱物粒子は、本開示の組成物中に特定の濃度範囲で含まれるとき、組成物の溶解変動性、例えば、以下の実施例において記載されるＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機及び方法を使用して決定されるカプセル間溶解変動性を低減させ得る。ＵＳＰ−ＮＦ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１１＞．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ；２００８も参照されたく、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８５】
安定化剤
本開示の組成物中で安定剤として使用することができる材料には、安定化剤を混合している組成物中の他の物質または物質の分解（例えば、化学反応による）を阻害または低減させることができる任意の材料または物質が挙げられる。例示的な安定剤は、典型的に、損傷及び分解を防止する抗酸化剤、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＡ、及び没食子酸プロピル、ならびに／または還元剤である。他の例としては、アスコルビン酸、ビタミンＥ、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル−アルファ−ナチラミン（ｎａｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、レシチン、及びＥＤＴＡが挙げられる。そのような好適な材料のうちの１つ以上を含むことができる安定化材料は、組成物の総重量（重量％）に対して、約０．００１〜約２重量パーセントで、例えば、約０．０１〜約０．１重量％で、または約０．０１〜約０．０２重量％で組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、具体的に、上に列挙されたもの等の安定化剤を除外する。
【０１８６】
界面活性剤
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、１つ以上の界面活性剤を含んでもよい。本開示の実施において界面活性剤として使用することができる材料には、中性、及び／またはアニオン性／カチオン性の賦形剤が挙げられる。したがって、好適な荷電脂質には、限定することなく、ホスファチジルコリン（レシチン）等が挙げられる。洗剤は、典型的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤であるだろう。好適な界面活性剤の例には、例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）及びＴｒｉｔｏｎ（登録商標）界面活性剤（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ）、ポリオキシエチレンソルビタン、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）界面活性剤（Ａｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ポリソルベート、ポリオキシエチレンエーテル、例えば、Ｂｒｉｊ、薬学的に許容される脂肪酸エステル、例えば、ラウリル硫酸及びその塩、両親媒性界面活性剤（グリセリド等）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅブランド））、ならびに同様の材料が挙げられる。界面活性剤は、１つ以上の好適な界面活性剤材料を含むことができるが、組成物の総重量（重量％）に対して、約０．０１〜約５重量パーセントで、例えば、約０．１〜約５重量％で、または約０．１〜約３重量％で本開示の組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、または約５重量％で本開示の組成物中に存在する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物中に組み込むのに好適な界面活性剤には、１つ以上のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（飽和ポリグリコール化グリセリド）が挙げられる。好適なＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）には、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（ラウロイルポリオキシルグリセリド）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイポリオキシルグリセリド）が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、またはそれらの組み合わせは、組成物の総重量（重量％）に対して、約０．０１〜約５重量パーセントで、例えば、約０．１〜約５重量％で、または約０．１〜約３重量％で本開示の組成物に存在する。いくつかの実施形態では、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、またはそれらの組み合わせは、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、または約５重量％で本開示の組成物中に存在する。
【０１８８】
例示的組成物
上で考察された種々の成分を参照して、例示的組成物が、ここで記載される。いくつかの実施形態では、薬理活性剤と、組成物の総重量に基づき約１５重量％〜約４５重量％の溶媒と、組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤とを含む組成物が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤と、組成物の総重量に基づき約１８重量％〜約２７重量％の溶媒と、組成物の総重量に基づき約１４重量％〜約１９重量％のレオロジー改質剤とを含む組成物が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、薬理活性剤と、溶媒と、網目形成成分と、鉱物粒子とを含み、鉱物粒子が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する組成物が提供される。鉱物粒子は、二酸化ケイ素、セチルアルコール、またはカルナバワックスから選択され得る。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態では薬理活性剤と、組成物の総重量に基づき約１８重量％〜約２７重量％の溶媒と、組成物の総重量に基づき約１４重量％〜約１９重量％のレオロジー改質剤と、鉱物粒子とを含み、鉱物粒子が組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する組成物が提供される。鉱物粒子は、二酸化ケイ素、セチルアルコール、またはカルナバワックスから選択され得る。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０１９２】
作製方法、カプセル化方法、及び投与方法
本開示に従って組成物（例えば、持続放出性組成物）を生成するための構成要素が選択されたら、液体性薬学的製剤は、例えば、ＨＶＬＣＭ、レオロジー改質剤、網目形成成分、活性剤、溶媒、及び任意の追加の添加剤を単純に混合することで調製され得る。本開示の組成物は、液体混合物として生成され、溶液、懸濁液、または最終製剤中の部分的な溶液中に存在するいくつかの賦形剤成分を有する。製剤を配合または製造するための好適な方法は、典型的な薬学的／化学的混合及び処理装置ならびに技術を使用することである。本開示の液体製剤はいくつかの高粘度液体及び固体から形成されるので、それらは、高い最終粘度を有し得る。したがって、そのような製剤の製造において用いられる特定の装置及び技術は、そのような材料の要求に適応させるように選択され得る。特に、網目形成成分等の種々の賦形剤は、固体または半固体状態の製剤混合物に添加される場合があり、したがって、それらは製剤混合装置への添加前に、スクリーニングされ得るか、またはさもなければ、大きさを縮小され得る。他の固体賦形剤は、液体混合物への添加前に融解を必要とする場合がある。ＨＶＬＣＭ材料は非常に高粘度の液体材料であるが、しかしながら、加温の上昇に伴って粘度の劇的な低減を呈する傾向があり、したがって、混合装置は、ＨＶＬＣＭ材料または他の類似材料の添加を適応させるように加熱されてもよい。しかしながら、混合及び処理条件は製剤の最終整合性を考慮するべきであり、したがって、混合条件は、製剤に対して低いシアー効果を有するように、及び／または高いもしくは低い加熱条件への任意の広域または明白な逸脱を回避するように選択され得る。製剤が適切に組み合わされたら、得られた液体混合物の適切な量が、経口薬学剤形を提供するために、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル等の好適なカプセル中に入れられ得る。別の液体製剤は、混合物を水中に乳化し、このエマルションをカプセル中に導入することを含み得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、活性剤及び任意の追加の成分をエンクロージャーまたはカプセル、例えば、カプセルまたはゼラチンカプセル（「ジェルキャップ」）等の生分解性エンクロージャーまたはカプセル内に含有する液体製剤からなる経口剤形が提供され、カプセルは、哺乳動物の胃腸管に存在する条件に曝されたときに、分解するか、またはさもなければ解離する物質で作られている。カプセル及びジェルキャップは、薬物送達技術において周知であり、当業者であれば、特定の活性剤の送達に適切なそのようなカプセルを選択することができる。カプセルが溶解されるか、または組成物から解離した際、開示される組成物、特に、疎水性製剤に関しては、一般的に無傷のままであり、乳化または断片化を伴わずに胃腸管を通過する。
【０１９４】
開示される組成物に関連して利用され得る好適なカプセルは、硬質殻カプセル、軟質殻カプセル、及び咬合カプセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、好適なカプセルには、ゼラチンまたはヒドロキシルエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース等の合成ポリマーが挙げられる。ジェルキャップは、例えば、ポリサッカライドまたはヒプロメロースアセテートコハク酸ベースのキャップ（例えば、Ｃａｔａｌｅｎｔから入手可能なＶｅｇｉｃａｐｓブランド）を含む、硬型または軟型のものであり得る。カプセルはまた、放出を遅延させるように、ＡＱＩＡＴ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）等の腸溶性コーティング材料でコーティングすることができる。
【０１９６】
以下の実施例において考察されるように、薬物放出性能におけるある特定の時間依存性変化が、参照製剤Ａに対して観察された。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、本開示の組成物に利用可能な水量を低減させることが、これらの影響を最小限に抑えると考えられる。例えば、ゼラチンカプセル（約１３〜１５重量／重量％の水）の代わりにＨＰＭＣカプセル（約２〜６重量／重量％の水）を利用することによって、本組成物に利用可能な水の量は、低減され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、ゼラチンカプセルよりも低い水含有量、例えば、約１５重量／重量％未満、約１４重量／重量％未満、約１３重量／重量％未満、約１２重量／重量％未満、約１１重量／重量％未満、１０重量／重量％未満、約９重量／重量％未満、約８重量／重量％未満、約７重量／重量％未満、約６重量／重量％未満、約５重量／重量％未満、約４重量／重量％未満、約３重量／重量％未満、約２重量／重量％、または約１重量／重量％未満の水含有量を有するカプセルに具体的にカプセル化される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約１重量／重量％〜約１０重量／重量％、例えば、約１重量／重量％〜約９重量／重量％、約１重量／重量％〜約８重量／重量％、約１重量／重量％〜約７重量／重量％、約１重量／重量％〜約６重量／重量％、約１重量／重量％〜約５重量／重量％、約１重量／重量％〜約４重量／重量％、約１重量／重量％〜約３重量／重量％、または約１重量／重量％〜約２重量／重量％の水含有量を有するカプセルにカプセル化される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、例えば、約０．１重量／重量％〜約１重量／重量％、約０．２重量／重量％〜約０．８重量／重量％、約０．４重量／重量％〜約０．８重量／重量％、または約０．６重量／重量％〜約０．８重量／重量％を含む、約１重量／重量％未満水含有量を有するカプセルにカプセル化される。好適なＨＰＭＣカプセルには、例えば、Ｖ−ｃａｐｓ（商標）及びＶ−ｃａｐｓ  ｐｌｕｓ（商標）が挙げられる。
【０１９７】
本開示に記載されるようにカプセル内に提供されるときの、カプセル、組成物、またはカプセルとの組み合わせた組成物の水含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞Ｍｅｔｈｏｄ  １Ｃに示されるＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、開示される滴定法に関連してＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒが使用され得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、比較的低い水含有量を有するものである。例えば、いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、組成物の総重量に基づき約５重量％を超える水を含まない。例えば、組成物は、組成物の総重量に基づき、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、または約２重量％未満の水を含み得る。いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、組成物の総重量に基づき、約１．０〜約５．０重量％で、例えば、組成物の総重量に基づき、約１．０〜約４．５重量％で、約１．０〜約３．０重量％で、約１．０〜約２．５重量％で、約１．０〜約２．０重量％で、または約１．０〜約１．５重量％で、水を含む．いくつかの実施形態では、本開示に従う組成物は、組成物の総重量に基づき、約１．０重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％で水を含む。本開示に記載されるように、組成物の水含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞Ｍｅｔｈｏｄ  １Ｃに示されるＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、開示される滴定法に関連してＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒが使用され得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、組成物及び組み合わされるカプセルの水含有量は、組成物及び組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約５重量％未満、例えば、組成物及び組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約４重量％未満、約３重量％未満、または約２重量％未満である。いくつかの実施形態では、組成物及び組み合わされるカプセルの水含有量は、組成物及び組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約５重量％〜約４重量％、約４重量％〜約３重量％、約３重量％〜約２重量％、または約２重量％〜約１重量％である。いくつかの実施形態では、組成物及び組み合わされるカプセルの水含有量は、組成物及び組み合わされるカプセルの総重量に基づき、約１．０重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、または約５重量％である。本開示に記載されるように、組成物及び組み合わされるカプセルの水含有量は、ＵＳＰ＜９２１＞方法１Ｃに示されるＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、開示される滴定法に関連してＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒが使用され得る。
【０２００】
放出性能における時間依存性変化もまた、組成物の種々の成分を経口剤形のための特定の濃度範囲で、及び／または特定の割合で製剤化することによって対処することができる。したがって、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤に加えて、組成物の総重量に基づき約１５重量％〜約４５重量％の溶媒と、組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤とを含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤に加えて、溶媒と、組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤とを含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤に加えて、溶媒と、レオロジー改質剤とを含むように組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、組成物を経口投与する方法であって、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤、溶媒、及び網目形成成分も含む組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの再現性を改善させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、組成物を経口投与する方法であって、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤、溶媒、及び網目形成成分も含む組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの変動性を減少させることと、組成物を経口投与することと、を含む、方法が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤、溶媒、網目形成成分、及び鉱物粒子を含み、鉱物粒子が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する組成物を形成することと、カプセル化された組成物を形成するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に組成物をカプセル化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルを改善することと、カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む、方法が提供される。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、組成物を経口投与する方法であって、薬理活性剤、溶媒、網目形成成分、及び鉱物粒子を含み、鉱物粒子が、組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在する組成物を形成することと、カプセル化された組成物を形成するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に組成物をカプセル化することによって、組成物の水に対する曝露を低減させることと、カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む、方法が提供される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象における疼痛の治療に適している。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、対象の疼痛を治療するための方法であって、対象に  オピオイド、溶媒、網目形成成分、及び鉱物粒子、例えば、二酸化ケイ素、セチルアルコール、またはカルナバワックスを含む組成物を経口投与することを含み、鉱物粒子が組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で組成物中に存在し、組成物が経口投与用に製剤化され、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候が軽減される方法を提供する。任意に、組成物は、約１０重量％未満の水含有量を有するカプセル、例えば、約１０重量％未満、例えば、約５重量％未満の水含有量を有するＨＰＭＣカプセル内に提供され得る。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、例えば、血漿レベルを適切な治療範囲内に維持するために、特定の期間にわたる活性剤の特定の制御された血漿レベルを生成するように製剤化され得る。適切な治療範囲は活性剤に応じて異なるが、所望の期間に対するフェムトグラム／ｍＬのレベルから最大ミクログラム／ｍＬレベルを超える範囲とすることができる。例えば、本明細書に開示される組成物の単回用量は、８時間を超える期間に対して５ｎｇ／ｍＬ超の血漿レベルの維持をもたらし得る。他の実施形態では、単回用量を使用して実現される血漿レベルは、約１０時間を超える、約１２時間を超える、約１４時間を超える、約１６時間を超える、約１８時間を超える、または約２０時間を超える間、約５ｎｇ／ｍＬ超であり得る。さらに他の実施形態では、単回用量を使用して実現される血漿レベルは、約４、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、または約２４時間の間、約５ｎｇ／ｍＬ超、約１０ｎｇ／ｍＬ超、約１５ｎｇ／ｍＬ超、約２０ｎｇ／ｍＬ超、約３０ｎｇ／ｍＬ超、約４０ｎｇ／ｍＬ超、または約５０ｎｇ／ｍＬ超であり得る。投与後、約０．１時間〜約２４時間、または約０．２５時間〜約１０時間、または約０．２５時間〜約８時間、または約０．５時間〜約６時間、または約０．５時間〜約４時間、または約０．５時間〜約２時間、または約０．５時間〜約１時間で、活性剤の最大血漿濃度に達し得る。最大血漿濃度までの時間は、本明細書で教示された制御放出担体系の種々の成分を調整することによって調整され得る。
【０２０９】
得られる血漿レベルは、活性剤の用量を調整することによって、及び／または組成物の成分を調整することによって調整され得、望ましい血漿レベルは、治療範囲または任意の特定の活性剤に対するその指数に左右されるだろう。これは、容易に所望の治療指数を決定するための当業者が備えている技能の範囲内である。
【０２１０】
組成物からの活性剤放出の速度は、使用される薬剤及び必要とされる投薬量に応じて変化させ得る。放出速度は、胃腸管の異なる部分において異なっていてもよく、放出速度は、胃腸管を通る通過時間にわたって平均化され得る（約８〜２４時間）。典型的な平均放出速度は、大幅に変動し得る。多くの活性剤について、それらは、約０．０１〜約５００ｍｇ／時間、例えば、約０．５〜約２５０ｍｇ／時間、約０．７５〜約１００ｍｇ／時間、約１〜約１００ｍｇ／時間、約２〜約１００ｍｇ／時間、約５〜約１００ｍｇ／時間、約１０〜約１００ｍｇ／時間、約１０〜約８０ｍｇ／時間、約２０〜約５０ｍｇ／時間、または約２０〜約４０ｍｇ／時間の範囲であり得る。
【０２１１】
目的とする特定の活性剤に対する投薬レジメンは、標準的な慣行に従って医師によって決定され得る。十分な臨床効果を維持するために、例えば、疼痛緩和を維持するために、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）の投薬が使用され得る。
【０２１２】
本開示の例示的で非限定的な態様
上に記載される本主題の実施形態を含む態様は、単独で、または１つ以上の他の態様または実施形態との組み合わせで有益であり得る。上記の説明を制限することなく、１〜９４の番号が付けられた本開示のある特定の非限定的な態様が以下に提供される。本開示を読むと当業者には明らかであるように、個々の番号が付けられた態様のそれぞれは、先行または後続の個々の番号が付けられた態様のうちのいずれかとともに使用され得るか、または組み合わされ得る。これは、態様のすべてのそのような組み合わせに対する支持を提供することが意図され、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに制限されない。
１．組成物であって、
薬理活性剤と、
前記組成物の総重量に基づき約１５重量％〜約４５重量％の溶媒と、
前記組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤と、を含む、前記組成物。
２．前記溶媒が、親水性溶媒である、態様１に記載の組成物。
３．前記組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある、態様１または２のいずれか１項に記載の組成物。
４．前記溶媒がトリアセチンであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
５．前記溶媒が乳酸エチルであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
６．鉱物粒子を含む、態様１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
７．前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様６に記載の組成物。
８．前記薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される、態様１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
９．前記薬理活性剤が、オピオイドである、態様８に記載の組成物。
１０．前記薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様９に記載の組成物。
１１．前記薬理活性剤が、オキシコドンである、態様１０に記載の組成物。
１２．前記組成物が、前記組成物の総重量に基づき５重量％を超える水を含まない、態様１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
１３．前記組成物が、前記組成物の総重量に基づき約１．０〜約２．５重量％の水を含む、態様１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
１４．組成物であって、
薬理活性剤と、
溶媒と、
前記組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤と、を含む、前記組成物。
１５．溶媒が、親水性溶媒である、態様１４に記載の組成物。
１６．前記組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある、態様１４または１５のいずれか１項に記載の組成物。
１７．前記溶媒がトリアセチンであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１４〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
１８．前記溶媒が乳酸エチルであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様１４〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
１９．鉱物粒子を含む、態様１４〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
２０．前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様１９に記載の組成物。
２１．前記薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される、態様１４〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
２２．前記薬理活性剤が、オピオイドである、態様２１に記載の組成物。
２３．前記薬理活性剤が、μオピオイドアゴニストである、態様２２に記載の組成物。
２４．前記薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様２３に記載の組成物。
２５．組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤に加えて、
前記組成物の総重量に基づき約１５重量％〜約４５重量％の溶媒と、
前記組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤と、を含むように前記組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、
前記組成物を経口投与することと、を含む、前記方法。
２６．溶媒が、親水性溶媒である、態様２５に記載の方法。
２７．組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある、態様２５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
２８．前記溶媒がトリアセチンであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
２９．前記溶媒が乳酸エチルであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
３０．前記組成物が、鉱物粒子を含む、態様２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
３１．前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様３０に記載の方法。
３２．前記組成物が、増粘剤を含む、態様２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
３３．前記増粘剤が、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む、態様３２に記載の方法。
３４．前記薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される、態様２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
３５．前記薬理活性剤が、オピオイドである、態様３４に記載の方法。
３６．前記薬理活性剤が、μオピオイドアゴニストである、態様３４に記載の組成物。
３７．前記薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様３４に記載の組成物。
３８．組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤に加えて、
溶媒と、
前記組成物の総重量に基づき約１重量％〜約２０重量％のレオロジー改質剤と、を含むように前記組成物を製剤化することによって、組成物のインビトロ放出プロファイルにおける時間依存性変化を低減させることと、
前記組成物を経口投与することと、を含む、前記方法。
３９．溶媒が、親水性溶媒である、態様３８に記載の方法。
４０．組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル内にある、態様３８〜３９のいずれか１項に記載の方法。
４１．前記溶媒がトリアセチンであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
４２．前記溶媒が乳酸エチルであり、前記レオロジー改質剤がミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）である、態様３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
４３．前記組成物が、鉱物粒子を含む、態様３８〜４２のいずれか１項に記載の方法。
４４．前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素を含む、態様４３に記載の方法。
４５．前記組成物が、増粘剤を含む、態様３８〜４２のいずれか１項に記載の方法。
４６．前記増粘剤が、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む、態様４５に記載の方法。
４７．前記薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される、態様３８〜４６のいずれか１項に記載の方法。
４８．前記薬理活性剤が、オピオイドである、態様４７に記載の方法。
４９．前記薬理活性剤が、μオピオイドアゴニストである、態様４７に記載の組成物。
５０．前記薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様４７に記載の組成物。
５１．組成物であって、
薬理活性剤と、
溶媒と、
網目形成成分と、
鉱物粒子と、を含み、前記鉱物粒子が、前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で前記組成物中に存在する、前記組成物。
５２．前記鉱物粒子が、二酸化ケイ素、カルナバワックス、またはセチルアルコールを含む、態様５１に記載の組成物。
５３．前記薬理活性剤が、オピオイド、刺激薬、及び抑制薬から選択される、態様５１に記載の組成物。
５４．前記薬理活性剤が、オピオイドである、態様５３に記載の組成物。
５５．前記薬理活性剤が、μオピオイドアゴニストである、態様５３に記載の組成物。
５６．前記薬理活性剤が、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様５３に記載の組成物。
５７．溶媒が、トリアセチンを含む、態様５１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
５８．前記溶媒が、乳酸エチルを含む、態様５１〜５７のいずれか１項に記載の組成物。
５９．前記組成物の総重量に対して約１５重量％〜約４５重量％の前記溶媒を含む、態様５１〜５８のいずれか１項に記載の組成物。
６０．レオロジー改質剤をさらに含む、態様５１〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
６１．前記レオロジー改質剤が、ＩＰＭである、態様６０に記載の組成物。
６２．前記組成物の総重量に対して約１重量％〜約２０重量％の前記ＩＰＭを含む、態様６１に記載の組成物。
６３．前記組成物が、
前記組成物の総重量に対して約３５重量％〜約４５重量％の前記ＨＶＬＣＭと、
前記組成物の総重量に対して約１５重量％〜約４５重量％の前記溶媒と、
前記組成物の総重量に対して約４重量％〜約５重量％の前記網目形成成分と、を含む、態様５１〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
６４．前記ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、前記溶媒がトリアセチンであり、前記網目形成成分がＣＡＢである、態様５１〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
６５．前記ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、前記溶媒が乳酸エチルであり、前記網目形成成分がＣＡＢである、態様５１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
６６．ＩＰＭを含む、態様６４または６５に記載の組成物。
６７．前記薬理活性剤が、前記約２重量％〜約５０重量％で前記組成物中に存在する、態様５１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
６８．前記組成物が、カプセル内に含有される、態様５１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
６９．組成物であって、
オピオイドと、
トリアセチンまたは乳酸エチルと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
二酸化ケイ素と、を含み、前記二酸化ケイ素が、前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で前記組成物中に存在する、前記組成物。
７０．前記オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様６９に記載の組成物。
７１．前記オピオイドが、オキシコドンである、態様６９に記載の組成物。
７２．前記オピオイドが、前記組成物の総重量に対して約５重量％で前記組成物中に存在する、態様６９〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
７３．対象の疼痛を治療するための方法であって、
前記対象に、
オピオイドと、
溶媒と、
網目形成成分と、
二酸化ケイ素と、を含む、組成物を経口投与することを含み、前記二酸化ケイ素が、前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で前記組成物中に存在し、前記組成物が経口投与用に製剤化され、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候が軽減される、前記方法。
７４．前記オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様７３に記載の方法。
７５．前記オピオイドが、オキシコドンである、態様７３に記載の方法。
７６．溶媒が、トリアセチンを含む、態様７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
７７．前記溶媒が、乳酸エチルを含む、態様７３〜７６のいずれか１項に記載の方法。
７８．前記組成物が、前記組成物の総重量に対して約１５重量％〜約４５重量％の前記溶媒を含む、態様７３〜７７のいずれか１項に記載の方法。
７９．前記組成物が、レオロジー改質剤をさらに含む、態様７３〜７８のいずれか１項に記載の方法。
８０．前記レオロジー改質剤が、ＩＰＭである、態様７３〜７９のいずれか１項に記載の方法。
８１．前記薬理活性剤が、前記組成物の総重量に対して約２重量％〜約５０重量％で前記組成物中に存在する、態様７３〜８０のいずれか１項に記載の方法。
８２．前記組成物が、カプセル内に含有される、態様７３〜８１のいずれか１項に記載の方法。
８３．前記組成物が、２４時間内に２回を超えずに投与される、態様７３〜８２のいずれか１項に記載の方法。
８４．対象の疼痛を治療するための方法であって、
前記対象に、
オピオイドと、
トリアセチンまたは乳酸エチルと、
ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、
二酸化ケイ素と、を含む、組成物を経口投与することを含み、前記二酸化ケイ素が、前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で前記組成物中に存在し、前記組成物が経口投与用に製剤化され、対象の疼痛に関連する１つ以上の症状または徴候が軽減される、前記方法。
８５．前記オピオイドが、遊離塩基形態またはそれらの薬学的に許容される塩形態のいずれかである、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルホンから選択される、態様８４に記載の方法。
８６．前記オピオイドが、オキシコドンである、態様８４に記載の方法。
８７．前記オピオイドが、前記組成物の総重量に対して約５重量％で前記組成物中に存在する、態様８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
８８．前記組成物が、経口投与用にカプセル化される、態様８４〜８７のいずれか１項に記載の方法。
８９．前記組成物が、カプセル内に含有される、態様８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
９０．前記組成物が、２４時間内に２回を超えずに投与される、態様８４〜８９のいずれか１項に記載の方法。
９１．組成物を経口投与する方法であって、
前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤及び溶媒も含む前記組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの再現性を改善させることと、
前記組成物を経口投与することと、を含む、前記方法。
９２．組成物を経口投与する方法であって、
前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の鉱物粒子を、薬理活性剤、溶媒も含む前記組成物中に含むことによって、組成物のインビトロ放出プロファイルの変動性を減少させることと、
前記組成物を経口投与することと、を含む、前記方法。
９３．カプセル化された組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤と、
溶媒と、
鉱物粒子と、を含み、前記鉱物粒子が、前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で前記組成物中に存在する組成物を形成することと、
カプセル化された組成物を形成するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に前記組成物をカプセル化することによって、前記組成物のインビトロ放出プロファイルを改善することと、
前記カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む、前記方法。
９４．カプセル化された組成物を経口投与する方法であって、
薬理活性剤と、
溶媒と、
鉱物粒子と、を含み、前記鉱物粒子が、前記組成物の総重量に対して約１．９重量％〜約３．０重量％の量で前記組成物中に存在する組成物を形成することと、
カプセル化された組成物を形成するようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むカプセル内に前記組成物をカプセル化することによって、前記組成物の水に対する曝露を低減させることと、
前記カプセル化された組成物を経口投与することと、を含む、前記方法。
【実施例】
【０２１３】
以下の実施例は、当業者に本発明をどのように作製及び使用するかの完全なる開示及び説明を提供するように提示され、本発明者が自身の発明とみなすものの範囲を限定するようには意図されておらず、以下の実験がすべてまたは唯一の実行される実験であると表すようにも意図されていない。使用される数値（例えば、量、温度等）に対する正確さを確保する努力がなされているが、いくつかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別途示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、１気圧であるか、またはそれに近い。標準的な省略形、例えば、ｓまたはｓｅｃ、秒（複数可）、ｍｉｎ、分（複数可）、ｈまたはｈｒ、時間（複数可）等が使用され得る。
【０２１４】
実施例１：持続放出性オキシコドン製剤の調製及び分析
以下の表１に以下に示される成分を用いて製剤を調製した。製剤を、それぞれ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｌｉｃａｐ  サイズ００（４０ｍｇ用量用）及びＱｕａｌｉｃａｐｓ  サイズ３（１０ｍｇ用）ゼラチンカプセル中に手動で充填した。
【０２１５】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用して、２〜４個のカプセルからオキシコドン塩基の放出速度を決定した。最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を利用し、続いて、６．８の最終ｐＨを実現するために、２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した。溶解媒体を３７℃で、２４時間の溶解試験の過程にわたって５０ｒｐｍのパドル速度で維持した。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカーに入れた。標準試料採取時点は、０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウム１％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル。移動相は、２４０ｎｍの波長で６５％移動相Ａ及び３５％移動相Ｂを含んだ。
【０２１６】
以下のプロトコルを使用して、製剤を耐乱用に関してスクリーニングした。各カプセルを３６ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中に３０分間浸し、続いて、８０プルーフの最終エタノール溶液を実現するために２４ｍｌの２００プルーフのエタノールを添加した。振盪速度を、２５℃の培養温度で２４０ｒｐｍに維持した。標準試料採取時点は、エタノール添加後０、３０、及び１８０分であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０２１７】
以下のプロトコルを使用して、製剤の安定性を分析した。溶解性能を貯蔵後、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで２週間、上述のように測定した。また、貯蔵後、上記両方の安定条件下で６週間にわたって溶解試験も行った。
2016514692.tif 000003
【０２１８】
放出速度への投薬強度の影響が、１０ｍｇカプセルに関して以下の表２に示され、４０ｍｇカプセルに関して以下の表３に示される。
2016514692.tif 000004
【０２１９】
製剤をそれらの耐乱用性に関しても試験した。結果が、以下の表４に示される。
2016514692.tif 000005
【０２２０】
製剤１、２、及び３の安定性データを
以下の表５Ａ〜５Ｄの表に提供する。
2016514692.tif 000006
2016514692.tif 000007
【０２２１】
実施例３：持続放出性オキシコドン製剤のＰＫ分析
材料及び方法
この研究は、４０ｍｇ用量の経口投与後のオキシコドンの薬物動態及び相対的バイオアベイラビリティを評価するための非盲検単回用量無作為化クロスオーバー研究であった。この研究は、修飾製剤（製剤１、２、及び３）の単一経口４０ｍｇ用量のＰＫ及びバイオアベイラビリティを評価するために設計された。
【０２２２】
これは、健常志願者における無作為化非盲検単回用量４治療４期クロスオーバー研究であった。含有基準及び除外基準を満たした１８〜５５歳の１８人の対象を登録した。摂食条件下で、３つの試験修飾オキシコドン製剤（すなわち、製剤１、２、及び３）を評価した。
【０２２３】
結果
本研究において試験された各製剤の単一経口用量後のオキシコドンＰＫパラメータに関する平均血漿オキシコドン濃度プロファイルが、図１に示される。製剤１、製剤２、製剤３の投与後のオキシコドンのＰＫパラメータが、以下の表６に示される。
2016514692.tif 000008
【０２２４】
実施例４：持続放出性オキシコドン組成物（参照製剤Ａ及び製剤７〜１０）の調製及び分析
異なる濃度のミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）及び二酸化ケイ素を用いて追加の組成物（製剤７〜１０）（ＳｉＯ２）を調製し、参照製剤Ａ（ＢＨＴを含む）と比較して、以下に示されるように、カプセル内溶解変動性及びレオロジーにおけるこれらの成分の効果を決定した。
【０２２５】
材料及び方法
組成物を以下のように調製し、表７（以下）に示される組成物を提供した。イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）を高温（５０℃）のＲｏｓｓミキサーに移し、トリアセチン（ＴＡ）及びミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）中に溶解し、均一に混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が組成物中に存在する場合は、ＴＡ及びＩＰＭと均一に混合する前に添加した。コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）粒子をＲｏｓｓミキサー中のＳＡＩＢ溶液に添加し、均一に分散させた。酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）粒子を篩にかけ、Ｒｏｓｓミキサー中に供給し、高温でミキサーの内容物中に分散及び溶解させた。オキシコドン粒子をＲｏｓｓミキサー中に導入し、同じ処理温度を維持しながら、ミキサーの内容物中に分散させた。次いで、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）をＲｏｓｓミキサー中に添加し、分散させた。すべての粒子（オキシコドン、ＳｉＯ２、ＨＥＣ）の完全な分散を確実するために、これらの固形粒子のＲｏｓｓミキサー中への導入後、高剪断ミキサー（ディスペンサー及び乳化機）が予め設定された時間において、使用されてもよい。
【０２２６】
カプセル充填作業のために、組成物をＲｏｓｓミキサーから（５０〜６０℃で）温度制御された（または断熱された）ポンプ及びホースを介してカプセル充填装置に移した。カプセル充填作業中、組成物の温度を５０〜６０℃に維持した。
【０２２７】
個々の組成物を、サイズ４（５ｍｇ用量）もしくはサイズ００（４０ｍｇ用量）のゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルにカプセル化した。Ｃａｐｓｕｇｅｌ  ＣＦＳ  １０００（商標）装置を使用してカプセル化を実現した。組成物及び充填ポンプの温度の上昇、例えば、約６０℃から約７５℃の上昇が、組成物の曳糸性を低減させ、それにより、組成物のノズルからカプセルシェル中への分離を容易にし、次のカプセルステーションへの清潔な移動を可能にしたことが観察された。組成物の低減された曳糸性はまた、モーターの速度設定（充填速度）を、例えば、約５０％〜約６０％のモーター速度設定点範囲（１時間当たり５００〜６００個のカプセル）に上昇させることも可能にした。サイズ００のカプセルは、例えば、１．８ｍｍの充填ノズルを使用して完全に充填された。サイズ４のカプセルは、例えば、２．０〜２．２ｍｍのノズルを使用して完全に充填された。例示的な組成物調製法及びカプセル化方法は、図２にグラフを使って描写されている。
2016514692.tif 000009
【０２２８】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を用いて、各組成物から４個のカプセルを試験し、カプセル間溶解変動性における効果を評価した。ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳを含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過程にわたって３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０メッシュスクリーンを、試験物質を保持するように組み込み、パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。標準試料採取時点は、０．５、２、３、６、１２、１８、及び２４時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０２２９】
レオロジー試験
上記組成物（表７）の試料を、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ３０１  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して、レオロジー特性について分析した。試料を２５℃で、一定の角周波数（１０ｓ−１）で上昇する動的歪（０．１から１００％）に曝した。
【０２３０】
結果
溶解試験結果
溶解実験の結果が、図３及び４に示される。インビトロ溶解結果は、組成物中のＩＰＭの濃度の低減に伴って、カプセル間溶解変動性の低減を示した（図３のパネルＡ〜Ｃを参照されたい）。試料変動性は、図４のパネルＡ〜Ｃに示されるように、組成物中のＳｉＯ２のレベルが２％未満であったとき、有意であった。ＩＰＭ及びＳｉＯ２の濃度を調製することによる組成物の溶解プロファイルにおける効果が、それぞれ、図５のパネルＡ及びＢに示され、０％ＩＰＭ組成物は、遅い時点において増加した平均放出を呈し、０％ＳｉＯ２組成物は、早い時点において増加した平均放出を呈した。
【０２３１】
レオロジー試験結果
表８（以下）は、レオロジー分析のための線形粘弾性範囲での粘弾性出力を要約する。
2016514692.tif 000010
【０２３２】
（参照製剤Ａと比較して）より低い％のＩＰＭを有する組成物は、より高い複素粘度及びより高い弾性性質を有した（より高いＧ´及びより低いＧ´´／Ｇ´）。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、これらの特性が、観察されたカプセル間溶解変動性の低下をもたらした可能性がある。より低い濃度のＳｉＯ２を有する組成物は、参照製剤Ａと同様のより低い粘度及びより低い弾性性質を有した（より低いＧ´及び高いＧ´´／Ｇ´）。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、より低い弾性性質は、溶解媒体における流体力学的力によって、組成物の構造の変形の増加に関連し得る。
【０２３３】
実施例５：持続放出性オキシコドン組成物（製剤１１及び１２）の調製及び分析
追加の組成物（製剤１１及び１２）及び製剤Ａ′（ＨＰＭＣカプセル中のＢＨＴを含まない参照製剤Ａ）を調製し、以下に示されるように、カプセル間溶解変動性、レオロジー、及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２３４】
材料及び方法
組成物を調製し、表９（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分を混ぜ合わせ、ゼラチンカプセルの代わりにＨＰＭＣカプセルを使用したことを除いて、上の実施例４に記載されるように個々の組成物をカプセル化した。
2016514692.tif 000011
【０２３５】
溶解試験
上で考察された試験条件に従って、各組成物ロットから６個のカプセルを試験し、平均放出及びカプセル間溶解変動性における効果を評価した。
【０２３６】
レオロジー試験
各組成物に対して３種の試料を、上で考察されたように、レオロジー試験に供した。
【０２３７】
乱用抑止
乱用抑止特性に関して、各組成物から４個のカプセルを試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（重量／体積）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０２３８】
結果
溶解試験結果
溶解実験の結果が、図６、図７のパネルＡ〜Ｃ、及び表１０（以下）に提供される。結果は、ａ）図６に示されるように、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴い、１２時間より前の平均放出における低減、ならびにｂ）図７のパネルＡ〜Ｃ及び表１０に示されるように、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴い、カプセル間溶解変動性の低減を示す。
2016514692.tif 000012
＊本明細書で使用する場合、Ｓｐ＝合併標準偏差、以下に提供されるように計算される：
2016514692.tif 000013
式中、ｎ＝試料数であり、接尾辞１、２、．．．ｋは、異なる一連の測定値を指す。
【０２３９】
レオロジー試験結果
表１１（以下）は、１０ｓ−１の角周波数で測定された結果を要約する。角周波数掃引を有する複素粘度プロファイルが、図８に示される。
2016514692.tif 000014
【０２４０】
示されるように、約２％を超えるＳｉＯ２濃度の上昇は、複素粘度を上昇させ、それは、マトリックス変形を減少させ、それにより、溶解試験中の低いカプセル間変動性をもたらし得る。損失係数の上昇に加えて、貯蔵係数（Ｇ´）の上昇の度合いが、製剤Ａ´（ＨＰＭＣカプセル中のＢＨＴを含まない参照製剤Ａ）と比較して、さらに高く、それが製剤１１及び１２に対するより低い減衰係数（Ｇ´´／Ｇ´）をもたらすことは驚くべきことである。言い換えると、ＳｉＯ２の量の増加は、粘度を上昇させるだけではなく、弾性も上昇させる。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、より低い減衰係数は、より安定した溶解安定性をもたらし得るより安定したミクロ構造を示し得る。
【０２４１】
乱用抑止結果
逆相ＨＰＬＣによって決定される、０．５、１、及び３時間の試料採取時点で各組成物から放出されるオキシコドンの％が、以下の表１２に提供される。
2016514692.tif 000015
【０２４２】
上に示されるように、オキシコドンの放出％は、ＳｉＯ２濃度の上昇に伴い各時点において低下し、試験範囲において増加したＳｉＯ２に伴う、この乱用抑止特性の改善を示唆する。
【０２４３】
実施例６：持続放出性オキシコドン組成物（製剤１１及び１２）の１カ月安定性分析
材料及び方法
製剤Ａ´（ＨＰＭＣカプセル中のＢＨＴを含まない参照製剤Ａ）ならびに製剤１１及び１２を、２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨで一カ月間保管した。上で考察された試験条件に従って、各組成物ロットから６個のカプセルを試験し、平均放出及びカプセル間溶解変動性における効果を評価した。
【０２４４】
結果
製剤Ａ´に対する結果が、図９、図１０のパネルＡ〜Ｃ、及び以下の表１３に提供される。平均放出は、図９に示されるように、Ｔ＝０試料と比較して保管された製剤Ａ´カプセル試料に対して減少した。カプセル間変動は、図１０のパネルＡ〜Ｃ及び表１３に示されるように、保管された製剤Ａ´試料及びＴ＝０試料に関して同様であった。
2016514692.tif 000016
【０２４５】
製剤１１の結果が、図１１、図１２のパネルＡ〜Ｃ、及び以下の表１４に提供される。平均放出は、図１１に示されるようにＴ＝０試料と比較して、製剤１１試料に対して有意に変化しなかった。試料変動は、図１２のパネルＡ〜Ｃ及び表１５に示されるように、Ｔ＝０試料と比較して、４０℃／７５％ＲＨで保管された製剤１１試料において減少された。
2016514692.tif 000017
【０２４６】
製剤１２の結果が、図１３、図１４、パネルＡ−Ｃ、及び以下の表１５に提供される。平均放出は、図１３に示されるようにＴ＝０試料と比較して、製剤１２に対して有意に変化しなかった。試料変動は、図１４のパネルＡ〜Ｃ及び表１５に示されるように、Ｔ＝０試料と比較して、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管された製剤１２試料に関して、低く、同様であった。
2016514692.tif 000018
【０２４７】
実施例７：持続放出性ヒドロモルホンＨＣＬ組成物（製剤１３〜２４）の調製及び分析
ヒドロモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイル、カプセル間溶解変動性、及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２４８】
材料及び方法
組成物を調製し、表１６（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分量は、別途指定されない限り、カプセル化の前のヒドロモルホンＨＣｌを含む製剤の総重量に対する重量／重量％である。
【０２４９】
製剤を１００ｇスケールで調製した。製剤配合の温度を８０℃±５℃に維持し、混合速度を１５００ｒｐｍに維持した。イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）をガラス容器に移した。篩にかけた酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を混合しながらボトルに添加した。約５分間混合した後、トリアセチンを添加し、塊が透明になるまで混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を、まずミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）中に溶解し、混合しながらボトルに添加した。ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）をボトルに添加し、よく混合した。さらに、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５ＣＳ及び／またはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する製剤をここに添加し、よく混合した。最後に、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ）をボトルに添加して、混合し、製剤を完成させた。ヒドロモルホンＨＣｌをプラセボ製剤に添加し、よく分散させた。次いで、活性製剤をサイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
【０２５０】
すべての製剤ＢＨＴ関して、プラセボの総重量に対して、すなわち、ヒドロモルホンＨＣｌを除くすべての成分の総重量に対して０．０２重量／重量％の濃度で含まれた。ＢＨＴの濃度は、以下の表１６に提供される重量／重量％の計算に考慮されない。
2016514692.tif 000019
【０２５１】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカーに入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２５２】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２５３】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウム１％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：６５％の移動相Ａ及び３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり２〜４個のカプセル。
【０２５４】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロモルホンＨＣｌの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、２及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（重量／体積）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０２５５】
結果
溶解試験結果
溶解実験の結果が、以下の表１７及び１８に提供される。
2016514692.tif 000020
2016514692.tif 000021
【０２５６】
乱用抑止結果
乱用抑止実験の結果が、以下の表１９に提供される。
2016514692.tif 000022
【０２５７】
実施例８：追加の持続放出性ヒドロモルホンＨＣＬ組成物（製剤２５〜３０）の調製及び分析
追加のヒドロモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイル及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２５８】
材料及び方法
組成物を調製し、表２０（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分量は、別途指定されない限り、カプセル化の前のヒドロモルホンＨＣｌを含む製剤の総重量に対する重量／重量％である。ＳＡＩＢ／トリアセチン比が指摘される。
【０２５９】
製剤を１００ｇスケールで調製した。ＳＡＩＢを６０℃±５℃の水浴中で平衡にし、トリアセチンを添加し、８００ｒｐｍで３０分間混合した。次いで、溶媒との接触に応じた即時の粉末分散を確実にするためにＣＡＢをゆっくりと添加し、完全に溶解されるまで１５００ｒｐｍで混合した。ＩＰＭ原液中０．２５％ｗ／ｖＢＨＴを調製した。ＢＨＴ／ＩＰＭと残りのＩＰＭとの混合物を添加し、１５００ｒｐｍで３０分間混合した。残りの成分に関する添加の順番は、次の通りであった。ＳＤＳ（適切な場合）、ＨＥＣ、及びＣａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）。各賦形剤を１５００ｒｐｍで３０分間混合した。Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）の添加後、混合物を６０００ＲＰＭで１０分間で均質化した。ヒドロモルホンＨＣｌ（ＨＭＨ）をプラセボ製剤中に添加し、よく分散させた。次いで、活性製剤をサイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
【０２６０】
すべての製剤に関して、ＢＨＴがプラセボの総重量に対して、すなわち、ヒドロモルホンＨＣｌを除くすべての成分の総重量に対して０．０２重量／重量％の濃度で含められた。ＢＨＴの濃度は、以下の表２０に提供される重量／重量％の計算に考慮されない。
2016514692.tif 000023
【０２６１】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカーに入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２６２】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２６３】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウム１％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：６５％の移動相Ａ及び３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり２〜４個のカプセル。
【０２６４】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロモルホンＨＣｌの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、２及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（重量／体積）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０２６５】
結果
溶解試験及び乱用抑止結果
溶解及び乱用抑止実験の結果が、それぞれ、以下の表２１及び２２に提供される。すべての製剤が、エタノール抽出３時間後、累積放出２０％未満の良好な乱用抑止特性を示した。
2016514692.tif 000024
【０２６６】
実施例９：追加の持続放出性ヒドロモルホンＨＣＬ組成物（製剤３１〜３４）の調製及び分析
追加のヒドロモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイル及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２６７】
材料及び方法
組成物を調製し、表２３（以下）に示される組成物を提供した。組成物成分量は、別途指定されない限り、カプセル化の前のヒドロモルホンＨＣｌを含む製剤の総重量に対する重量／重量％である。ＳＡＩＢ／トリアセチン比が指摘される。
【０２６８】
プラセボ製剤を１５０ｇスケールで調製した。配合手順を開始する前に、３つの原液、ＳＡＩＢ／ＴＡ（１．５０）、ＳＡＩＢ／ＴＡ（１．３５）、及びＩＰＭ中０．６％ｗ／ｖＢＨＴを調製した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４のボトルを７０℃に加熱し、調製を開始する前に９６００ｒｐｍで均質化した。処理温度を６０℃±５℃に維持した。ＳＡＩＢ／ＴＡ原液を瓶に添加し、次いで、予熱したＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４溶液を添加した。混合物を水浴中に入れ、５００ｒｐｍで混合した。０．６％ＢＨＴ／ＩＰＭ原液をバイアル瓶に移し、次いで、そのバイアル瓶を残りのＩＰＭですすぎ、製剤に添加した。均一性を確実にするために溶液を混合した。次いで、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐを添加し、５００ｒｐｍで混合した。少なくとも３０分間混合した後、混合物を９６００ｒｐｍで５分間均質化した。次いで、篩にかけたＣＡＢを混合物に添加し、５００ｒｐｍの初期速度で混合し、続いて、合計約３０分間、またはすべてのＣＡＢ粒子が完全に溶解されるまで、１５００ｒｐｍで混合した。次いで、ＨＥＣを最後に添加し、１５００ｒｐｍで混合した。プラセボ製剤の一部を別個のボトルに移し、ヒドロモルホンＨＣｌを混合物に導入し、よく分散させて、１００ｇの活性製剤を作製した。次いで、活性製剤をサイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
【０２６９】
すべての製剤に関して、ＢＨＴをプラセボの総重量に対して、すなわち、ヒドロモルホンＨＣｌを除くすべての成分の総重量に対して０．０２重量／重量％の濃度で含めた。ＢＨＴの濃度は、以下の表２３に提供される重量／重量％の計算に考慮されない。
2016514692.tif 000025
【０２７０】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカーに入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２７１】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２７２】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウム１％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：６５％の移動相Ａ及び３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり２〜４個のカプセル。
【０２７３】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロモルホンＨＣｌの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料広口瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、２及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２７４】
結果
溶解試験及び乱用抑止結果
溶解及び乱用抑止実験の結果が、以下の表２４に提供される。すべての製剤が、エタノール抽出３時間後、累積放出１５％未満の良好な乱用抑止特性を示した。
2016514692.tif 000026
【０２７５】
実施例１０：追加の持続放出性ヒドロモルホンＨＣＬ組成物（製剤３５〜６６）の調製及び分析
追加のヒドロモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイル及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２７６】
材料及び方法
組成物を調製し、表２５〜２７（以下）に示される組成物を提供した。成分量は、別途指示されない限り、カプセル化の前のヒドロモルホンＨＣｌを含む製剤の総重量に対する重量／重量％である。これらの製剤の調製に適用可能な材料及び方法が、図１５に提供される。活性製剤を、サイズ２のＨＰＭＣカプセル中に充填した。
2016514692.tif 000027
2016514692.tif 000028
【０２７７】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカーに入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。
【０２７８】
溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２７９】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウム１％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：６５％の移動相Ａ及び３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり２〜４個のカプセル。
【０２８０】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロモルホンＨＣｌの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、２及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４４％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２８１】
結果
溶解試験及び乱用抑止結果
溶解及び乱用抑止実験の結果が、以下の表２８に提供される。
2016514692.tif 000029
2016514692.tif 000030
2016514692.tif 000031
【０２８２】
上記製剤に対して、明らかな相分離は観察されなかった。溶解特性に関しては、製剤３５、３７、３９、４１、４６、５１、５２、及び６２のそれぞれが、標的とされるプロファイルの最初の放出範囲と類似の溶解プロファイルを呈した。
【０２８３】
乱用抑止に関しては、すべての製剤が、３時間後、３０％以上の薬物抽出を呈した４９及び５０を除いて、４０％エタノール抽出に対する良好な抵抗を示した。
【０２８４】
実施例１１：持続放出性酒石酸水素ヒドロコドン組成物（製剤６７〜７８）の調製及び分析
酒石酸水素ヒドロコドン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイル及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２８５】
材料及び方法
組成物を調製し、表２９及び３０（以下）に示される組成物を提供した。表２９及び３０に関して、成分量は、別途指示されない限り、カプセル化の前の酒石酸水素ヒドロコドンを含む製剤の総重量に対する重量／重量％である。ＳＡＩＢ／トリアセチン比が指摘される。
【０２８６】
プラセボ製剤を３００ｇスケールで調製した。製剤を次のように調製した。配合手順を開始する前に、いくつかの原液、異なる割合のＳＡＩＢ／ＴＡ及びＩＰＭ中０．６％ｗ／ｖＢＨＴを調製した。調製は、６０℃±５℃の水浴中で行われ、調製中、温度を６０℃±５℃で維持した。ＳＡＩＢ／ＴＡ原液を広口瓶に移し、ＩＰＭ中０．６％ＢＨＴの溶液及び残りのＩＰＭを、５００ｒｐｍで混合しながら、広口瓶に添加した。次いで、この組み合わせを均一に混合した。Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐを添加し、組み合わせを少なくとも２時間混合した。混合物を９６００ｒｐｍで５分間均質化した。次いで、篩にかけたＣＡＢを瓶に添加し、上昇速度で、広口瓶の内容物中に溶解させた。次いで、ＨＥＣを瓶に添加し、分散させた。プラセボの一部分を別個の瓶に移し、酒石酸水素ヒドロコドンを混合物中に導入して、よく分散させ、１００ｇの活性製剤を作製した。活性製剤を、サイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
2016514692.tif 000032
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【０２８７】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカーに入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨ実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．５、２、３、６、１２、１８、及び２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０２８８】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウム１％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：６５％の移動相Ａ及び３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり２〜４個のカプセル。
【０２８９】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、ヒドロコドンの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを、３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４７％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０２９０】
結果
溶解試験及び乱用抑止結果
溶解及び乱用抑止実験の結果が、それぞれ、以下の表３１及び３２に提供される。
2016514692.tif 000034
2016514692.tif 000035
【０２９１】
製剤７６から７８に関して、結果は、製剤中のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の量と、特定の時点で製剤から放出された酒石酸水素ヒドロコドンの累積量との間に線形関係を示す。これらの結果はまた、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の量の増加と相関関係にある試験された乱用条件下で累積放出％の上昇も示す。対照的に、製剤中のＣａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）の量の増加は、試験された乱用条件下で累積放出％の減少と相関関係にあった。
【０２９２】
実施例１２：持続放出性アンフェタミン組成物（製剤７９〜８１）の調製及び分析
アンフェタミン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解プロファイル及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２９３】
材料及び方法
組成物を調製し、以下の表３３に示される組成物を提供した。成分量は、別途指示されない限り、カプセル化の前の硫酸アンフェタミンを含む製剤の総重量に対する重量／重量％である。
【０２９４】
プラセボ製剤を１５０ｇスケールで調製した。製剤を次のように調製した。配合手順を開始する前に、原液である異なる割合のＳＡＩＢ／ＴＡ及びＩＰＭ中０．６％ｗ／ｖＢＨＴを調製した。調製は、６０℃±５℃の水浴中で行われ、調製中、温度を６０℃±５℃で維持した。ＳＡＩＢ／ＴＡ原液を瓶に移した。篩にかけたＣＡＢを瓶に添加し、分散させ、上昇速度で溶液中に溶解させた。ＩＰＭ中０．６％ＢＨＴ及びＩＰＭを瓶に添加し、均一に混合した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を瓶の内容物に添加し、均一に混合した。Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐを添加及び混合し、均一に分散させた。プラセボの一部分を別個の瓶に移し、硫酸アンフェタミンを混合物中に導入して、よく分散させ、１００ｇの活性製剤を作製した。活性製剤を、サイズ０のゼラチンカプセル中に充填した。
2016514692.tif 000036
ＴＡ＝トリアセチン
【０２９５】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相溶解媒体を利用した。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカー中に入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、続いて、６．０の最終ｐＨを実現するために２００ｍｌの０．１９Ｍリン酸緩衝液を添加、パドル速度：５０ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、１．５、２、３、６、９、１２、及び２４時間。試料採取量：１ｍＬ。ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：５ｍＭの１−デカンスルホン酸、ナトリウム塩、５ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ２．５、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：６７％の移動相Ａ及び３３％の移動相Ｂ、波長２１０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり４個のカプセル。
【０２９６】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、デキストロアンフェタミンの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２１０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、６７％（体積／体積）の５ｍＭの１−デカンスルホン酸中に３３％（体積／体関）アセトニトリル、ナトリウム塩、５ｍＭのリン酸ナトリウムを含んだ（ｐＨ２．５）。
【０２９７】
結果
溶解試験及び乱用抑止結果
溶解及び乱用抑止実験の結果が、それぞれ、以下の表３４〜３６及び３７に提供される。
2016514692.tif 000037
2016514692.tif 000038
【０２９８】
実施例１３：追加の持続放出性オキシコドン組成物（製剤８２〜１０１）の調製及び分析
オキシコドン組成物を調製し、以下に示されるように、溶解及び乱用抑止特性に関して特徴付けた。
【０２９９】
材料及び方法
組成物を調製し、表３８〜４１（以下）に示される組成物を提供した。成分量は、別途指示されない限り、カプセル化の前のオキシコドン塩基を含む製剤の総重量に対する重量／重量％である。
【０３００】
プラセボ製剤を５００ｇスケールで調製した。配合手順を開始する前に、原液であるＳＡＩＢ／ＴＡ（１．３５）を調製した。調製は、６０℃±５℃の水浴中で行った。ＳＡＩＢ／ＴＡ（１．３５）を瓶に移し、ＢＨＴを５００ｒｐｍで混合しながら溶液に添加した。次いで、ＣＡＢを溶液に添加し、１５００ＲＰＭで粒子のすべてが溶解するまで混合した。ＩＰＭを混合物に添加し、均一に分散させて、次いで、ＨＥＣを瓶に添加し、３０分間混合した。Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ粒子を混合物に添加し、均一に分散させた。プラセボ製剤の一部分を別個の瓶に移し、オキシコドン塩基を混合物に導入し、よく分散させて、１００ｇの活性製剤を作製した。活性製剤を、サイズ００のゼラチンカプセル中に充填した。
2016514692.tif 000039
2016514692.tif 000040
【０３０１】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２において２相媒体を使用して、溶解実験を行った。溶解試験のために、カプセルをステンレス鋼（３１６ＳＳ）ワイヤー螺旋状カプセルシンカーに入れた。溶解パラメータは、次の通りであった。溶解媒体：最初の２時間は７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ、６．８の最終ｐＨを実現するために２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液を添加した、パドル速度：１００ｒｐｍ、容器温度：３７℃。試料採取時点：０．２５、０．５、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間。試料採取量：１ｍＬ。
【０３０２】
ＨＰＬＣパラメータは、次の通りであった。移動相Ａ：０．５％ドデシル硫酸ナトリウム１％氷酢酸、２０％アセトニトリル、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、移動相：６５％の移動相Ａ及び３５％の移動相Ｂ、波長２４０ｎｍ。カプセル数＝１試験当たり２〜４個のカプセル。
【０３０３】
乱用抑止
各組成物からのカプセルを、乱用抑止特性に関して試験した。規定された時点で無勾配ＨＰＬＣ法を使用して、オキシコドンの放出速度を決定した。カプセルを、激しく振盪しながら、６０ｍＬの酸性化した８０プルーフのエタノールに供した。各カプセルを３６ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ及び２４ｍＬの２００プルーフのエタノールを含有する広口円形瓶に入れた。試料瓶を、３時間の抽出試験の過程にわたって２５℃で２４０ｒｐｍの振盪速度を維持する振盪培養器に入れた。試料採取時点は、０．５、１、及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（重量／体積）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０３０４】
粘度測定
上記組成物の試料を、平行プレート（直径２５ｍｍ）及び１ｍｍのギャップ設定を備えたＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＭＣＲ３０１  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して、レオロジー特性に関して分析した。測定板の温度を２５℃に設定した。試料を、定歪（０．５％）（振動方式）で、上昇周波数（０．１ｓ−１〜１００ｓ−１）（５ポイント／Ｃで）に曝した。次いで、各試料のゼロ剪断粘度を内部Ｃａｒｒｅａｕ−Ｙａｓｕｄａ分析法によって決定した。
【０３０５】
結果
溶解試験、乱用抑止、及び粘度結果
溶解、乱用抑止、及び粘度試験実験の結果が、表４２〜４５（以下）に提供される。
2016514692.tif 000041
【０３０６】
実施例１４：持続放出性オキシモルホン組成物（製剤１０２）の調製及びインビトロ分析
オキシモルホン組成物を調製し、以下に示されるように、安定性、乱用抑止特性、及び溶解特性に関して特徴付けた。
【０３０７】
材料及び方法
ＧＬＰ研究に使用するために、オキシモルホン製剤１０２を１Ｋｇスケールで調製した。イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を使用する少なくとも１時間前に６０℃（±１０℃）オーブン中で加熱した。処理全体を通して、配合の温度を６０℃（±１０℃）で維持した。加熱したＳＡＩＢをまず、ガラス瓶に移した。トリアセチンを添加し、６００ｒｐｍで３０分間、塊が透明になるまで混合した。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を、まずミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）中に溶解し、次いで、瓶に添加し、２０分間混合した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を添加し、その混合物をさらに２０分間混合した。コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標））を瓶に添加し、混合速度を２０分間にわたって８００ｒｐｍまで上昇させた。９６００ｒｐｍに設定したＦｉｓｈｅｒ  ＰｏｗｅｒＧｅｎ  ５００を使用して、混合物を５分間均質化した。篩にかけた酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を、３５分間１５００ｒｐｍで混合しながら、瓶に添加した。塩酸オキシモルホンを添加し、３５分間混合した。最後に、篩にかけたヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を瓶に添加し、２０分間混合して、製剤を完成させた。９６００ｒｐｍに設定したＦｉｓｈｅｒ  ＰｏｗｅｒＧｅｎ  ５００を使用して、最終製剤を５分間均質化した。次いで、配合されたバルク製剤を、２０ｍｇの投薬強度を実現するために２７５ｍｇの正味充填重量でサイズ番号２白色不透明硬質ゼラチンカプセル中に充填した。２０個のカプセルを４０ｃｃ白色ＨＤＰＥボトル中にパッケージ化した。
【０３０８】
カプセル化の前の活性製剤及びプラセボ製剤（オキシモルホンを含まない）の種々の製剤成分の重量／重量％が、以下の表４６に提供される。
2016514692.tif 000042
【０３０９】
安定性
上記製剤の試料を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で保管した。１カ月時点±５日間において、試料を試験に進めた。カプセルの外見を、その色及び大きさに関して視覚的に調査した。
【０３１０】
ＯＭＨ持続放出性カプセルの同定、投薬単位の均一性、効力、及びクロマトグラフィー不純物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ法によって決定した。方法は、５ｍＭの１−デカンスルホン酸、ナトリウム塩、及び５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４緩衝液を利用し、ｐＨ２．４ならびに８５％リン酸及びアセトニトリル勾配に調整された。３０℃で、Ｃ１８、４．６ｘ１５０ｍｍ（５μｍ）ＨＰＬＣカラムを使用して、２３０ｎｍでＯＭＨを検出した。ＨＰＬＣ保持時間（互いの５％以内）の比較によって、参照標準に対して、試験物質の正の識別が確立された。標識強度％をＵＳＰ＜９０５＞当たり９０．０％〜１１０．０％で制御した。
【０３１１】
乱用抑止
以下の手順を使用して、６個のカプセルから塩酸オキシモルホンの抽出範囲を決定した。各カプセルを３６ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中に５分間浸し、続いて、８００プルーフの最終エタノール溶液を実現するために２４ｍｌの２００プルーフのエタノールを添加した。残りの試験のために、カプセルを２４０ｒｐｍの振盪速度及び２５℃の培養温度に供した。標準試料採取時点は、０．５、１、及び３時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（重量／体積）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４０％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０３１２】
溶解試験
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用して、６個のカプセルの塩酸オキシモルホンの放出速度を決定した。０．５％（重量／重量）ＳＤＳを含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過程にわたって１００ｒｐｍのパドル速度で３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０メッシュスクリーンを、試験物質を保持するように組み込んだ。標準試料採取時点は、０．５、２、３、６、１２、１８、及び２４時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．７％（ｖ／ｖ）酢酸／４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルを含んだ。
【０３１３】
結果
安定性
安定性結果が、以下の表４７及び４８に提供される。
2016514692.tif 000043
【０３１４】
ＯＭＨカプセルの外見は、試験期間にわたって変化しなかった。さらに、上記結果は、生成されたカプセルが、充填処理全体を通して均一であったことを示す。１カ月における２５℃／６０％ＲＨ貯蔵条件に対するＯＭＨ効力結果は、９０．０％〜１１０．０％標識強度のアッセイ規定内で保たれ、試験物質が、以下で考察されるインビボ研究においてそれらが使用される間、十分に化学的に安定であったことを示した。
2016514692.tif 000044
【０３１５】
上に示されるように、初期及び一カ月時点において０．１％を超える単一分解物は発見されなかった。
【０３１６】
乱用抑止
逆相ＨＰＬＣによって決定される、０．５、１、及び３時間の試料採取時点で各組成物から放出されたオキシモルホンの累積％が、以下の表４９に提供される。
2016514692.tif 000045
【０３１７】
溶解試験
溶解試験実験の結果が、以下の表５０に提供される。
2016514692.tif 000046
【０３１８】
インビトロ薬物溶解試験結果は、初期及び一カ月安定試料の両方に関して、ダンピング効果またはバースト効果がなかったことを示した。データは、貯蔵後の溶解速度に有意な変化がないことを示す。
【０３１９】
実施例１５：持続放出性オキシモルホン組成物（製剤１０２）のインビボ分析
経口カプセル用量としてイヌに５日間にわたって投与されたときの安全性、薬物動態プロファイル、及び相対的バイオアベイラビリティを決定するために、インビボ試験用のオキシモルホン製剤を実施例１４で上で考察されたように調製し、評価した。
【０３２０】
材料及び方法
動物の獲得及び順化
合計１７匹の雄の実験歴のない、受け取り時点で約５．５〜６．５月齢のビーグル犬を供給業者から得た。１０日間の順化期間の間、全体的な健康状態及びあらゆる疾患の徴候に関して、毎日動物を観察した。糞便試料における卵細胞及び寄生虫評価を行い、研究を受ける動物は、すべての結果が陰性であった。
【０３２１】
無作為化、研究への割当て、及び維持
研究に適すると考えられる動物を計量した。標準を用い、重量によって、測定値無作為割り当て手順を使用して、１５匹の雄の動物（無作為割り当て時点で重量９．３５〜１０．４０ｋｇ）を以下の表５１で識別される対照群及び処置群に割り当てた。
2016514692.tif 000047
【０３２２】
研究に割り当てられた動物は、平均体重の±２０％の体重を有した。研究用に得たが、研究を用いられなかった余分の動物をストックコロニーに移した。各動物に、Ｐｒｏｖａｎｔｉｓ（商標）データ収集システムにおいて使用される動物番号を割当て、固有識別番号を持つマイクロチップを埋め込んだ。また、各々のイヌは、耳介上の業者動物番号の恒久的な入墨によっても識別した。個々の動物番号、インプラント番号、及び研究番号は、各動物の固有識別を含んだ。各ケージを、動物番号、研究番号、群番号、及び性別によって識別した。データ中で文書化されるように、研究の過程の間、動物識別を確認した。
【０３２３】
イヌを、環境が制御された室内で、プラスチックでコーティングされた床を有する単一動物用のステンレス鋼製吊下げ式ケージ内に個々に収容した。イヌには、ＳＯＰに従って、研究の間少なくとも３０分２回の運動の機会を提供した。１日当たり約１２時間、蛍光照明を提供した。研究に関連する活動のため、遮光サイクルを断続的に中断した。温度及び湿度を、それぞれ、６４〜８４°Ｆ及び３０〜７０％のプロトコル指定範囲内で可能な最大範囲まで、連続的に監視、記録、及び維持した。
【０３２４】
指定された期間内を除いて、Ｂｌｏｃｋ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｄｉｅｔ  ＃５００７、ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）が、適宜利用可能であった。この研究に使用された各食餌ロットのロット番号を記録した。各食餌ロットの証明分析を製造業者が行った。水道水は、自動給水システムを介して適宜利用可能であった。ある時、動物に自動給水システムから作製された角氷を与えた。ＳＯＰに従い、定期的な間隔で指定の汚染物質に対して水の供給を監視した。
【０３２５】
投与
試験物質または対照物質投与の約３０分（±５分）前に、各動物に、約２５ｍｇのナルトレキソンを経口錠剤（半分に切った５０ｍｇ錠剤）で与えた。各錠剤の投与は、約１５ｍＬの脱イオン化水の投与の直後に続いた。対照物質及び試験物質を、１日目から４日目までは１日２回、及び５日目には１日１回、ゼラチンカプセルまたは錠剤によって経口で投与した。各用量レベルは、０、２０、及び２０ｍｇ／動物／用量であった。各投与は、約１０ｍＬの脱イオン化水の直後に続いた。
【０３２６】
血漿分析
試験物質の血漿濃度の決定のために、すべての動物から頸静脈を介して血液試料（約２ｍＬ）を収集した。１日前は投薬の前ならびに最初の投薬の１０分、２０分、４０分、１、１．５、２、３、４、６、８、及び１２時間後に、２〜４日目は最初の投薬の前に、ならびに５日目は投薬前ならびに投薬後１０分、２０分、４０分、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、及び４８時間に、試料を収集した。動物は、血液収集の前に絶食しなかった。試料をＫ２ＥＤＴＡ抗凝血剤を含有する管に入れた。試料を濡れた氷の上で収集し、処理の間を通して、遠心分離されるまで塊氷上で維持した。血漿試料を、堅く栓がされ、事前に標識されたプラスチックバイアル瓶に収容した。１日目の投薬前ならびに投薬１０、２０、及び４０分後に収集された試料を最初はドライアイス上で保管し、次いで、必要に応じて、投薬後の試料収集の１時間後に、試験物質の血漿濃度の分析のために分析研究所に輸送するまで−５０〜−９０℃で凍結して保管した。バイアル瓶の標識は、研究番号、相対研究日、動物番号、ならびに収集の日付及び時間間隔を含んだ。
【０３２７】
薬物動態分析
試験種における個々の動物の濃度−時間データから、オキシモルホン、及び適切な場合、その代謝産物の薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定した。血漿試料を、オキシモルホン、６β−ヒドロキシオキシモルホン、及びオキシモルホン−グルクロニドに関して分析した。アッセイ範囲は、ビーグルのＫ２−ＥＤＴＡ血漿中において、オキシモルホンに関して０．０５００〜５０．０ｎｇ／ｍＬ、６β−ヒドロキシオキシモルホンに関して０．０２００〜２０．０ｎｇ／ｍＬ、及びオキシモルホン−グルクロニドに関して１．００〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０３２８】
オキシモルホン、６β−ヒドロキシオキシモルホン、及びオキシモルホン−グルクロニドに関して、以下の薬物動態パラメータを計算した（十分に定量可能な濃度−時間データが利用可能であった場合）。
【０３２９】
Ｃｍａｘ：個々の濃度−時間データから直接決定される血漿中の最大薬物濃度、３桁の有効数字まで報告される。
【０３３０】
Ｔｍａｘ：最大濃度に達するまでの時間、小数第２位まで報告される。
【０３３１】
Ｃｌａｓｔ：個々の濃度−時間データから直接決定される最終定量可能薬物濃度、３桁の有効数字まで報告される。
【０３３２】
Ｔｌａｓｔ：最終定量可能濃度の時間、小数第２位まで報告される。
【０３３３】
ＡＵＣ０−１２：時間−ゼロから最初の１２時間投薬間隔までの血漿濃度−時間曲線下面積、線形台形則を使用して計算され、４桁の有効数字まで報告される（１日目及び５日目）。
【０３３４】
ＡＵＣ０−２４：時間−ゼロから投薬２４時間後までの血漿濃度−時間曲線下面積、線形台形則を使用して計算され、４桁の有効数字まで報告される（５日目のみ）。
【０３３５】
ＡＵＣ０−４８：時間−ゼロから投薬４８時間後までの血漿濃度−時間曲線下面積、線形台形則を使用して計算され、４桁の有効数字まで報告される（５日目のみ）。
【０３３６】
ＡＵＣｌａｓｔ：時間−ゼロから最終定量可能濃度の時間までの血漿濃度−時間曲線下面積、線形台形則を使用して計算され、４桁の有効数字まで報告される（１日目及び５日目）。注記：試料採取間隔（１日目の１２時間、５日目の４８時間）を通して定量可能なデータが観察される場合、ＡＵＣｌａｓｔは、ＡＵＣ０−１２（１日目）及び／またはＡＵＣ０−４８（５日目）と同等であり、別々に集計されなくてもよい。
【０３３７】
λｚ＊：観察された消失速度定数、ログ濃度−時間プロファイルの末期における少なくとも３つのデータポイントを通る線形回帰によって推定され、小数点第４位まで報告される（５日目のみ、オキシモルホン）。
【０３３８】
Ｔ１／２＊：Ｔ１／２＝ｌｎ（２）／λｚとして計算される、観察された末期消失半減期、小数第２位まで報告される（５日目のみ、オキシモルホン）。
【０３３９】
ＡＵＣｉｎｆ＊：ＡＵＣｉｎｆ＝ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚとして計算される、外挿された時間−ゼロから無限までの濃度−時間曲線下面積、４桁の有効数字まで報告される（５日目のみ、オキシモルホン）。
【０３４０】
ＡＵＣＥｘｔｒａｐ（％）＊外挿に基づくＡＵＣｉｎｆの割合、小数第２位まで報告される（５日目のみ、オキシモルホン）。
【０３４１】
＊代謝産物の観察される末期消失期の推定及び解明が難しいため、オキシモルホンに関してだけは、観察される消失速度定数及びその消失速度定数を使用した外挿に基づくパラメータが報告された。しかしながら、試料採取期間にわたって定量可能な濃度−時間データが観察されなかった場合は、一部のＡＵＣ（ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−４８）の推定のために、外挿が認められた。
【０３４２】
相対的バイオアベイラビリティ
Ｏｐａｎａ  ＥＲ（Ｆｒｅｌ）に対する製剤１０２からのオキシモルホンのバイオアベイラビリティを、次の方程式に従って１日目及び５日目（別々に）の平均ＡＵＣ０−１２を使用して決定した。Ｆｒｅｌ（％）＝１００＊［ＡＵＣ０−１２（製剤１０２）］／［ＡＵＣ０−１２（Ｏｐａｎａ  ＥＲ）］。（１日目及び５日目）さらに、５日目のＡＵＣ０−４８（またはＡＵＣｌａｓｔ）、Ｆｒｅｌ（％）＝１００＊［ＡＵＣ０−４８（製剤１０２）］／［ＡＵＣ０−４８（Ｏｐａｎａ  ＥＲ）］を使用して、相対的バイオアベイラビリティを推定した。（５日目のみ）６β−ヒドロキシオキシモルホン及びオキシモルホン−グルクロニドに対して類似パーセント比を計算した。
【０３４３】
蓄積
製剤１０２及びＯｐａｎａ  ＥＲのＢＩＤ投与の間のオキシモルホン、６β−ヒドロキシオキシモルホン、及びオキシモルホン−グルクロニドの蓄積を１日目及び５日目の平均ＡＵＣ０−１２を使用して評価した。各処置に関して、蓄積を次のように計算した：Ｒ＝ＡＵＣ０−１２（５日目）／ＡＵＣ０−１２（１日目）。
【０３４４】
結果
濃度−時間データ
濃度−時間データを以下の表５２〜６２及び図１６〜２７に要約する。オキシモルホン、６β−ヒドロキシオキシモルホン、オキシモルホン−グルクロニドについて。総曝露データが（ｎｍｏｌ／Ｌで）、表６１及び６２ならびに図２８〜３１に示される。有効処置（製剤１０２またはＯｐａｎａ  ＥＲ）を与えられたすべてのイヌは、親薬物オキシモルホン及びその代謝産物、６β−ヒドロキシオキシモルホン、ならびにオキシモルホン−グルクロニドへの露出を呈した。
【０３４５】
オキシモルホン：表５２ならびに図１６及び１７に示されるように、１日目の製剤１０２の投与後の最初の定量可能なオキシモルホン濃度を０．１７〜０．６７時間の間に観察した。１日目のピーク平均オキシモルホン濃度は、製剤１０２の１．５時間後において、１．８６ｎｇ／ｍＬであった。１日目の製剤１０２の投与後のオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、３４．１９％（８．００時間）〜２２３．６１％（０．１７時間）の変動係数％によって例示されるように、中程度から非常に高度であった。表５３ならびに図１８及び１９に示されるように、５日目のピーク平均オキシモルホン濃度は、１日目のピーク平均オキシモルホン濃度よりも６倍超高く、製剤１０２の０．６７時間後において、１２．２ｎｇ／ｍＬであった。５日目の４８時間試料採取間隔全体を通して、製剤１０２治療群のより多くのイヌ（５匹中３匹）に関して、定量可能なオキシモルホン濃度を観察した。５日目の製剤１０２の投与後のオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、１７．６４％（２．００時間）〜９３．６６％（４８．００時間）の範囲であった。表５４（また、５日目データに関しては表５３）に示されるように、２、３、４、及び５日目の投薬前試料中で定量可能なオキシモルホン濃度が観察され、これらの試験日の平均オキシモルホン濃度は、０．６６９ｎｇ／ｍＬ（３日目）〜１．０８ｎｇ／ｍＬ（４日目）の範囲であった。連続投薬日の投薬前オキシモルホン濃度の継続的上昇がないので、定常状態条件は、製剤１０２の５日間１日２回投薬レジメンの間に実現されたと思われる。
【０３４６】
すべてのイヌに関して、０．３３時間に、１日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後の最初の定量可能なオキシモルホン濃度を観察した。１日目のピーク平均オキシモルホン濃度は、Ｏｐａｎａ  ＥＲの１．５０時間後、４．４０ｎｇ／ｍＬであった。Ｏｐａｎａ  ＥＲを与えられたいくつかの動物に対してオキシモルホン濃度の予期しない上昇が存在し、１２．００時間における平均オキシモルホン濃度のわずかな上昇をもたらした。すべての１２時間試料は投薬の前に動物から採取され、ゆえに、オキシモルホン濃度の上昇は説明不可能であるということに留意されたい。１日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後のオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、３５．４６％（８．００時間）〜７６．３１％（０．３３時間）の変動係数％によって例示されるように、中程度から高度であった。５日目のピーク平均オキシモルホン濃度は、Ｏｐａｎａ  ＥＲの２．００時間後、１日目の平均オキシモルホン濃度よりもわずかに高い５．１７ｎｇ／ｍＬであった。５日目の４８時間試料採取間隔全体を通して、Ｏｐａｎａ  ＥＲ治療群の数匹のイヌ（５匹中２匹）に関して、定量可能なオキシモルホン濃度を観察した。５日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後のオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、１６．８１％（６．００時間）〜１３７．０４％（４８．００時間）の範囲であった。表５４（また、５日目データに関しては表５３）に示されるように、２、３、４、及び５日目の投薬前試料中で定量可能なオキシモルホン濃度が観察され、これらの試験日の平均オキシモルホン濃度は、０．６７３ｎｇ／ｍＬ（３日目）〜１．４８ｎｇ／ｍＬ（２日目）の範囲であった。連続投薬日の投薬前オキシモルホン濃度の上昇がないので、定常状態条件は、Ｏｐａｎａ  ＥＲの１日２回投薬レジメンの間に実現されたと思われる。
【０３４７】
６β−ヒドロキシオキシモルホン：表５５ならびに図２０及び２１に示されるように、１日目の製剤１０２の投与後の最初の定量可能な６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度を１．００〜６．００時間の間に観察した。１日目のピーク平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度は、製剤１０２の６．００時間後において、０．０３４２ｎｇ／ｍＬであった。１日目の製剤１０２の投与後の６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、２５．９５％（８．００時間）〜２２３．６１％（１．００時間）の変動係数％によって例示されるように、中程度から非常に高度であった。表５６ならびに図２２及び２３に示されるように、５日目のピーク平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度は、製剤１０２の１６．００時間後において、０．２０６ｎｇ／ｍＬであった。５日目の投薬後、２４時間通して、製剤１０２処置群において、定量可能な６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度を観察した。５日目の製剤１０２の投与後の６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、３０．２８％（０．１７時間）〜８８．１２％（１６．００時間）の範囲であった。表５７（また、５日目データに関しては表５６）に示されるように、２、３、４、及び５日目の投薬前試料中で定量可能な６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度が観察され、これらの試験日の平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度は、０．０４９３ｎｇ／ｍＬ（３日目）〜０．０６７０ｎｇ／ｍＬ（４日目）の範囲であった。連続投薬日の投薬前６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度の上昇がないので、定常状態条件は、製剤１０２の１日２回投薬レジメンの間に実現されたと思われる。
【０３４８】
１日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後の最初の定量可能な６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度を１．００〜１．５０時間の間に観察した。１日目のピーク平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度は、Ｏｐａｎａ  ＥＲの２．００時間後、０．０６７５ｎｇ／ｍＬであった。オキシモルホンに関して述べられるように、Ｏｐａｎａ  ＥＲを与えられたいくつかの動物に対して、投薬１２時間後において、６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度の異例の上昇が存在した。１日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後の６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、２４．３５％（６．００時間）〜２２３．６１％（１．００時間）の変動係数％によって例示されるように、中程度から非常に高度であった。５日目のピーク平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度は、Ｏｐａｎａ  ＥＲ１２．００時間後、０．１９８ｎｇ／ｍＬであった。５日目の投薬後、２４時間通して、Ｏｐａｎａ  ＥＲ治療群において、定量可能な６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度を観察した。５日目の製剤１０２の投与後の６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、１７．１８％（６．００時間）〜６６．０６％（２４．００時間）の範囲であった。表５７（また、５日目データに関しては表５６）に示されるように、２、３、４、及び５日目の投薬前試料中で定量可能な６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度が観察され、これらの試験日の平均６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度は、０．０６６８ｎｇ／ｍＬ（３日目）〜０．１７６ｎｇ／ｍＬ（４日目）の範囲であった。連続投薬日の投薬前６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度の上昇がないので、定常状態条件は、製剤１０２の１日２回投薬レジメンの間に実現されたと思われる。
【０３４９】
オキシモルホン−グルクロニド：表５８ならびに図２４及び２５に示されるように、すべてのイヌに関して、０．６７時間に、１日目の製剤１０２の投与後の最初の定量可能なオキシモルホン−グルクロニド濃度を観察した。１日目のピーク平均オキシモルホン−グルクロニド濃度は、製剤１０２の６．００時間後において、２８５ｎｇ／ｍＬであった。１日目の製剤１０２の投与後のオキシモルホン−グルクロニド濃度−時間データの変動性は、４７．３５％（１２．００時間）〜９７．６２％（１．００時間）の変動係数％によって例示されるように、中程度から高度であった。表５９ならびに図２６及び２７に示されるように、５日目のピーク平均オキシモルホン−グルクロニド濃度は、製剤１０２の１．００時間後において、１１２０ｎｇ／ｍＬであった。５日目の４８時間試料採取間隔全体を通して、製剤１０２治療群において定量可能なオキシモルホングルクロニド濃度を観察した。５日目の製剤１０２の投与後の６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度時間データの変動性は、１０．４３％（６．００時間）〜６７．２０％（０．６７時間）の範囲であった。表６０（また、５日目データに関しては表５９）に示されるように、２、３、４、及び５日目の投薬前試料中で定量可能なオキシモルホン−グルクロニド濃度が観察され、これらの試験日の平均オキシモルホングルクロニド濃度は、１２７ｎｇ／ｍＬ（２日目）〜１８４ｎｇ／ｍＬ（４日目）の範囲であった。連続投薬日の投薬前オキシモルホン−グルクロニド濃度の上昇がないため、定常状態条件は、製剤１０２の１日２回投薬レジメンの間に実現されたと思われる。
【０３５０】
１日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後の最初の定量可能なオキシモルホン−グルクロニド濃度を０．３３〜０．６７時間の間に観察した。１日目のピーク平均オキシモルホングルクロニド濃度は、Ｏｐａｎａ  ＥＲの２．００時間後、５４６ｎｇ／ｍＬであった。１日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後のオキシモルホン−グルクロニド濃度−時間データの変動性は、２５．０３％（８．００時間）〜１３９．８８％（０．３３時間）の変動係数％によって例示されるように、中程度から高度であった。他の分析物に対する上昇ほど明白ではないが、Ｏｐａｎａ  ＥＲを与えられたいくつかの動物に対して、１２．００時間において、オキシモルホン−グルクロニド濃度の異例の上昇が存在した。ピーク５日目の平均オキシモルホン−グルクロニド濃度は、Ｏｐａｎａ  ＥＲの３．００時間後、６４９ｎｇ／ｍＬであった。５日目の４８時間試料採取間隔全体を通して、Ｏｐａｎａ  ＥＲ治療群において定量可能なオキシモルホン−グルクロニド濃度を観察した。５日目のＯｐａｎａ  ＥＲの投与後の６β−ヒドロキシオキシモルホン濃度−時間データの変動性は、２７．２１％（６．００時間）〜６９．９２％（１．５０時間）の範囲であった。表６０（また、５日目データに関しては表５９）に示されるように、２、３、４、及び５日目の投薬前試料中で定量可能なオキシモルホン−グルクロニド濃度が観察され、これらの試験日の平均オキシモルホン−グルクロニド濃度は、１４９ｎｇ／ｍＬ（３日目）〜２２８ｎｇ／ｍＬ（２日目）の範囲であった。連続投薬日の投薬前オキシモルホングルクロニド濃度の上昇がないので、定常状態条件は、Ｏｐａｎａ  ＥＲの１日２回投薬レジメンの間に実現されたと思われる。
【０３５１】
総曝露：親薬物であるオキシモルホンへの曝露は総薬物曝露のほんの一部しか表さないため、オキシモルホンと、その２つの主要な代謝産物である６β−ヒドロキシオキシモルホン及びオキシモルホン−グルクロニドとを組み合わせたデータは、総薬物曝露のより正確な評価を提供する。表６１及び６２ならびに図２８〜３１に示されるように、総曝露プロファイルにおける傾向は、オキシモルホン−グルクロニド濃度は、オキシモルホン及び６β−ヒドロキシオキシモルホンの両方の濃度よりも極めて高かったことから予期され得た、オキシモルホン−グルクロニドに対して知られているものを反映する。製剤１０２の投与後、１日目の６．００時間に６０１．８ｎｍｏｌ／Ｌ、及び５日目の１．００時間に２３８０ｎｍｏｌ／Ｌのピーク平均総曝露を観察した。Ｏｐａｎａ  ＥＲの投与後、１日目の２．００時間に１１５８ｎｍｏｌ／Ｌ、及び５日目の３．００時間に１３７４ｎｍｏｌ／Ｌのピーク平均総曝露を観察した。
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注記：血漿試料は、０．０２００〜２０．０ｎｇ／ｍＬの範囲の生物分析法を使用して分析した；濃度は、３桁の有効数字までｎｇ／ｍＬで報告した；データ要約において、定量化の限度未満の濃度はゼロ（０．００ｎｇ／ｍＬ）に設定した
ＮＣ＝計算せず
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【０３５２】
オキシモルホン、６β−ヒドロキシモルホン、及びオキシモルホン−グルクロニドの薬物動態パラメータが、以下の表６３〜６８に要約される。相対的バイオアベイラビリティ結果が、表６９及び７０に示され、蓄積係数が、表７１に示される。
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【０３５３】
定常状態の到達：上記表によって証明されるように、連続投薬日の投薬前オキシモルホン、６β−ヒドロキシオキシモルホン、及びオキシモルホン−グルクロニド濃度の継続的上昇がないため、定常状態条件は、製剤１０２及びＯｐａｎａ  ＥＲの５日間１日２回投薬レジメンの間に実現されたと思われる。
【０３５４】
曝露の度合い：オキシモルホンへの曝露は、総薬物曝露のほんの一部しか構成せず、オキシモルホンと、その２つの主要な代謝産物である６β−ヒドロキシオキシモルホン及びオキシモルホン−グルクロニドとを組み合わせたデータ。これらの分析物への曝露は、次の順位を有した：６β−ヒドロキシオキシモルホン＜オキシモルホン＜＜オキシモルホン−グルクロニド。概して、６β−ヒドロキシオキシモルホンの濃度は、親薬物オキシモルホンのものよりも約５０倍低く、オキシモルホン−グルクロニドの濃度は、約１００倍高かった。
【０３５５】
製剤１０２：１日目の最初の投薬間隔及び５日目の続く最終投薬の間の製剤１０２の後のオキシモルホンＣｍａｘの平均推定値は、それぞれ、３．００時間で２．３９ｎｇ／ｍＬ、及び１．００時間で１３．７ｎｇ／ｍＬであった。１日目及び５日目における製剤１０２の後のオキシモルホンＡＵＣ０−１２の平均推定値は、それぞれ、１３．５５時間＊ｎｇ／ｍＬ及び３８．１１時間＊ｎｇ／ｍＬであった。５日目の長時間試料採取間隔の間に決定された製剤１０２の後のオキシモルホンの平均Ｔ１／２は、６．３３時間であった。５日目の定常状態におけるオキシモルホンＣｍａｘの６倍近くの上昇は、予想外であり、６時間の半減期（理論上の蓄積係数１．３３）ならびにＡＵＣ０−１２値を使用して決定された実際の蓄積（観察した蓄積係数２．８１）を有する薬物製品の１日２回レジメンに関して予測され得た蓄積の度合いを超える。
【０３５６】
５日目のオキシモルホンＣｍａｘを観察した時点では、Ｔｍａｘは、個々の動物に関して、かなり変動しており、０．３３〜３．００時間の範囲であった（変動係数１１３．０９％）。予期されたように、より短いＴｍａｘ値は、より高いＣｍａｘに関連付けられた。３．００時間のより長いＴｍａｘを有する動物は、複数の投薬の間に観察された蓄積に基づいて予測され得たものに近い値である５．６８ｎｇ／ｍＬの最も低いＣｍａｘを有した。製剤１０２の投与後５日目にいくつかの動物に対して早期放出速度の予期されない上昇を生じ得た要因は、不明である。しかしながら、最初の吸収及び続く分布段階の後、オキシモルホンの血漿濃度は、投薬後後約８〜１６時間に比較的一定に保たれた。
【０３５７】
Ｏｐａｎａ  ＥＲ：１日目の最初の投薬間隔及び５日目の続く最終投薬の間のＯｐａｎａ  ＥＲの後のオキシモルホンＣｍａｘの平均推定値は、それぞれ、１．５０時間で４．７３ｎｇ／ｍＬ、及び２．９０時間で６．６４ｎｇ／ｍＬであった。１日目及び５日目におけるＯｐａｎａ  ＥＲの後のオキシモルホンＡＵＣ０−１２の平均推定値は、それぞれ、１９．６６時間＊ｎｇ／ｍＬ及び３２．４５時間＊ｎｇ／ｍＬであった。５日目の長時間試料採取間隔の間に決定されたＯｐａｎａ  ＥＲの後のオキシモルホンの平均Ｔ１／２は、５．３９時間であった。ＡＵＣ０−１２値を使用して決定されたＯｐａｎａ  ＥＲの１日２回の投与中の実際の蓄積は、１．６５であった。
【０３５８】
相対的バイオアベイラビリティ：１日目のＡＵＣ０−１２に基づいて、Ｏｐａｎａ  ＥＲに対する製剤１０２の後のオキシモルホンのバイオアベイラビリティは、６８．９２％であり、オキシモルホン−グルクロニド及び６β−ヒドロキシオキシモルホンの類似のパーセント比は、それぞれ、６３．３９％及び６０．４０％であった。５日目の相対的バイオアベイラビリティ推定値は、１日目のものよりも高かった。５日目のデータに基づいて、Ｏｐａｎａ  ＥＲに対する製剤１０２の後のオキシモルホンのバイオアベイラビリティは、１０３．１８％（ＡＵＣ０−４８）〜１１７．４４％（ＡＵＣ０−１２）の範囲であった。オキシモルホン−グルクロニド及び６β−ヒドロキシオキシモルホンのパーセント比（製剤１０２／Ｏｐａｎａ  ＥＲ）は、それぞれ、９９．９７％（ＡＵＣ０−４８）〜１１３．４３％（ＡＵＣ０−１２）及び８５．０８％（ＡＵＣ０−１２）〜８７．２０％（ＡＵＣ０−４８）の範囲であった。
【０３５９】
上記の薬物動態結果に加えて、試験物質である製剤１０２は、雄のビーグル犬において経口投与を繰り返した後、全体的に良好な忍容性を示し、死亡率、臨床病態、及び肉眼的観察に関する有害所見は指摘されなかった。同様の臨床観察を示した試験物質を与えられた動物は、食糧消費が減少し、陽性対照物質Ｏｐａｎａ  ＥＲを与えられた動物がそうであったように、体重が減少する。
【０３６０】
実施例１６：カプセルシェル相互作用研究
表７２に示される製剤を調製し、硬質ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルのいずれかに充填し、活性剤の平均放出における溶解及び貯蔵時間依存性変化に対するカプセル選択の効果を評価した。オーバーヘッドミキサーを使用して、製剤１０３プラセボを１ｋｇスケールで調製した。配合処理の前に、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）／トリアセチン（ＴＡ）＝１．５原液を調製し、全体通して処理温度を６０℃±５℃に維持した。ＳＡＩＢ／ＴＡ（１．５０）原液をガラス瓶に添加し、水浴中に入れた。ミリスチル酸イソプロピル（ＩＰＭ）を添加し、６００ｒｐｍで混合した。コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）を、２０分間混合した溶液に添加した。９６００ｒｐｍに設定したＦｉｓｈｅｒ  ＰｏｗｅｒＧｅｎ  ５００を使用して、混合物を５分間均質化した。篩にかけた酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）を、３５分間１０００ｒｐｍ、続いて１４３０ｒｐｍで混合しながら、瓶に添加した。最後に、篩にかけたヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を瓶に添加し、３０分間混合して、製剤を完成させた。活性製剤を２５０ｇスケールで調製した。製剤１０３に関して、約１３グラムのオキシコドン塩基を秤量し、別個のボトル中で２４０グラムのプラセボ製剤と均一になるまで混合した。製剤にＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を添加したことを除いて、上記と同様に製剤１０４プラセボを調製した。製剤１０４に関して、約２７グラムのオキシコドン塩基を検量し、別個のボトル中で２３６グラムのプラセボ製剤と均一になるまで混合した。
【０３６１】
プラセボ製剤及び活性製剤を、５８５ｍｇの充填重量を有する白色不透明の硬質ゼラチンカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｌｉｃａｐサイズ０）中に手動で充填した。同じ充填重量を白色ＨＰＭＣカプセル（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｑｕａｌｉ−Ｖサイズ０）に充填した。製剤１０３に関して、３０ｍｇのカプセルを作製した。製剤１０４に関して、６０ｍｇのカプセルを作製した。
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【０３６２】
さらに、ＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃ３０００  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｏｒを使用して、全体的にＵＳＰ＜９２１＞  Ｍｅｔｈｏｄ  １Ｃに示されるＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって、空のカプセルの水含有量を決定した。空のゼラチンカプセルとＨＰＭＣカプセルとの間の水含有量の違いを示すＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定の結果が、以下の表７３に提供される。
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【０３６３】
ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ２溶出試験機を使用して、オキシコドン塩基の放出速度を６個のカプセルから決定した。０．５％（ｗ／ｗ）ＳＤＳを含む１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含有する溶解媒体を、２４時間の溶解試験の過程にわたって１００ｒｐｍのパドル速度で、３７℃に維持した。バスケットを吊持する２０メッシュスクリーンを、試験物質を保持するように組み込んだ。標準試料採取時点は、０．５、２、３、６、１２、１８、及び２４時間であった。１ｍＬの試料を各時点で採取し、２４０ｎｍの波長で逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。移動相は、水中に０．３５％（重量／体積）ＳＤＳ／０．７％（体積／体積）酢酸／４４％（体積／体積）アセトニトリルを含んだ。
【０３６４】
ゼラチンカプセル及びＨＰＭＣカプセル中の製剤１０３及び１０４に対するＴ＝０での最初の溶解結果が、図３２に提供される。図３３は、２５℃及び４０℃で１カ月間または２５℃で３０カ月間保管されたときのゼラチンカプセル中の製剤１０３に対する活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化を示す。図３４に示されるように、製剤１０３は、活性剤の平均放出における貯蔵時間依存性変化の低下によって明らかなように、ＨＰＭＣカプセルにおけるより高い安定性を呈した。図３５は、２５℃及び４０℃で１カ月間または２５℃で３０カ月間保管されたときのゼラチンカプセル中の製剤１０４に対する溶解結果を示す。図３６は、２５℃及び４０℃で１カ月間または２５℃で３０カ月間保管されたときのＨＰＭＣカプセル中の製剤１０４に対する溶解結果を示す。製剤１０４は、活性剤の平均放出における有意な貯蔵時間依存性変化の欠如によって明らかなように、ゼラチンカプセル及びＨＰＭＣカプセルの両方において良好な安定性を呈した。任意の特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、硬質ゼラチンカプセルに充填された製剤１０３が、カプセルと製剤との間の潜在的相互作用による溶解変化を示したと思われる。製剤１０４は、両方の型のカプセルシェルにおける溶解変化を伴わずに良好な製品安定性を示した。
【図１】
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【図２】
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【図２−１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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