(57)【要約】本出願は、化合物（Ｉ）の様々な塩および固体形態に関する。本出願はまた、これらの材料および組成物の医薬組成物および治療的使用に関する。【選択図】図１
2016512516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉが下記であり、
【化１】
2016512516.tif 000069
４．７７±０．２°２θ、１５．８２±０．２°２θ、１４．３９±０．２°２θ、１１．３７±０．２°２θ、および１２．５６±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｉの結晶形態。
【請求項２】
４．７７±０．２°２θのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項３】
４．７７±０．２°２θのピークと、１５．８２±０．２°２θ、１４．３９±０．２°２θ、１１．３７±０．２°２θおよび１２．５６±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークとを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項４】
４．７７±０．２°２θおよび１１．３７±０．２°２θのピークと、１５．８２±０．２°２θ、１４．３９±０．２°２θおよび１２．５６±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態。
【請求項５】
化合物Ｉが下記である、化合物Ｉのアモルファス形態。
【化２】
2016512516.tif 000070
【請求項６】
化合物Ｉが下記であり、
【化３】
2016512516.tif 000071
５．６７±０．２°２θ、８．５５±０．２°２θ、９．９６±０．２°２θ、１４．４８±０．２°２θおよび１５．８９±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｉ−クロリド塩の結晶形態。
【請求項７】
５．６７±０．２°２θのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の化合物Ｉ−クロリド塩の結晶形態。
【請求項８】
５．６７±０．２°２θのピークと、８．５５±０．２°２θ、９．９６±０．２°２θ、１４．４８±０．２°２θおよび１５．８９±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークとを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の化合物Ｉ−クロリド塩の結晶形態。
【請求項９】
５．６７±０．２°２θおよび８．５５±０．２°２θのピークと、９．９６±０．２°２θ、１４．４８±０．２°２θおよび１５．８９±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークとを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の化合物Ｉ−クロリド塩の結晶形態。
【請求項１０】
化合物Ｉが下記であり、
【化４】
2016512516.tif 000072
５．６４±０．２°２θ、８．１５±０．２°２θ、９．８７±０．２°２θ、１１．１６±０．２°２θおよび１３．８５±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｉ−ブロミド塩の結晶形態。
【請求項１１】
５．６４±０．２°２θのピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の化合物Ｉ−ブロミド塩の結晶形態。
【請求項１２】
５．６４±０．２°２θのピークと、８．１５±０．２°２θ、９．８７±０．２°２θ、１１．１６±０．２°２θおよび１３．８５±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークとを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の化合物Ｉ−ブロミド塩の結晶形態。
【請求項１３】
５．６４±０．２°２θおよび１３．８５±０．２°２θのピークと、８．１５±０．２°２θ、９．８７±０．２°２θおよび１１．１６±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークとを含むｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の化合物Ｉ−ブロミド塩の結晶形態。
【請求項１４】
化合物Ｉが下記であり、
【化５】
2016512516.tif 000073
３．５７±０．２°２θ、７．０８±０．２°２θ、１０．４４±０．２°２θ、１４．１２±０．２°２θおよび１７．６７±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｉ−マロナート塩の結晶形態。
【請求項１５】
化合物Ｉが下記であり、
【化６】
2016512516.tif 000074
６．４７±０．２°２θ、１２．８９±０．２°２θおよび１５．５４±０．２°２θから選択される１つまたは複数のピークを含むｘ線粉末回折パターンを有する、化合物Ｉ−リン酸塩の結晶形態。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物Ｉおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、低悪性度漿液性卵巣癌および／または非小細胞肺癌の処置が必要と認められたヒト被験者のメラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、低悪性度漿液性卵巣癌および／または非小細胞肺癌を処置するための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物Ｉを投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、低悪性度漿液性卵巣癌および／または非小細胞肺癌の処置が必要と認められたヒト被験者のメラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、低悪性度漿液性卵巣癌および／または非小細胞肺癌を処置するための方法であって、請求項１７に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、以下の化合物（以下、化合物Ｉという）
【０００２】
【化１】
2016512516.tif 000003
の様々な塩のほか、化合物Ｉおよびその塩の固体形態、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。本出願はまた、これらの材料および組成物の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＢＲＡＦは、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼのＲＡＦキナーゼファミリーのメンバーである。このタンパク質は、細胞分裂、分化および分泌を行うＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の制御に役割を果たす。成人におけるＢＲＡＦ遺伝子の後天的な突然変異（すなわち、オンコジーン）は、キナーゼＭＥＫおよびＥＲＫを構成的に活性化することにより、癌の増殖を促し得る。メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、低悪性度漿液性卵巣癌および非小細胞肺癌を含む癌では、いくつかのＢＲＡＦの変異型が同定されてきた。これらのタイプの癌の症例の大多数（約８０％）およびメラノーマの患者の５０％超で認められるＶ６００Ｅ突然変異は活性化突然変異であり、野生型（ｗｔ）ＢＲＡＦと比較して活性が約５００倍大きい（カーティンら（Ｃｕｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ）著、２００５年、デービスら（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ）著、２００２年）。キナーゼ活性が増加すると下流のシグナル伝達経路が過剰刺激され、これが細胞の不死化をもたらし、細胞に造腫瘍能を与え得る。ＢＲＡＦＶ６００Ｅは腫瘍原性を有するだけでなく、最近の知見からは、この遺伝子型が様々な組織における良性病変の発生に寄与し、別の遺伝子異常に関連して強い悪性表現型になり得ることも示されている（ミハログロウら（Ｍｉｃｈａｌｏｇｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ）、２００８年）。
【０００４】
動物およびヒトにおいて、ＢＲＡＦＶ６００Ｅタンパク質の阻害は腫瘍増殖に対して顕著な作用を有することが示されている。ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突然変異を有する患者を対象とした臨床試験の結果から、従来の標準的な治療と比較して臨床的に意義のある統計学的に有意な優れた生存期間、無増悪生存期間および抗腫瘍効果が示されている。たとえば、ベムラフェニブは、米国でＢＲＡＦＶ６００Ｅ突然変異を有する切除不能または転移性メラノーマの患者に承認されているＢＲＡＦＶ６００Ｅ阻害剤である。ベムラフェニブを投与された患者の約半数は好ましい反応を示し、他の利用可能な治療と比較して無増悪生存期間が延長し、死亡リスクが著しく低下した（チャップマンら（Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ）、２０１１年）。
【０００５】
様々なＢＲＡＦ阻害剤が報告されている。たとえば、特許文献１には、ＢＲＡＦキナーゼを含むＲＡＦキナーゼのモジュレーターとしてキナゾリン誘導体が開示されている。化合物Ｉは、下記の構造を有し：
【０００６】
【化２】
2016512516.tif 000004
【０００７】
以下の化学名：１−［３−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−尿素またはＮ−［３−［（６，７−ジメチオキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル］−Ｎ’−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル］尿素を有する。化合物Ｉは、変異体を含むＢＲＡＦキナーゼの強力な選択的阻害剤である。たとえば、化合物Ｉは、インビトロでインタクトな細胞および単離された系において低ナノモル濃度でＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅを阻害する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／１１７０８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
化合物Ｉの相異なる塩および／または固体形態は、著しく異なる物理的性質を有することがあり、単独または組み合わせてバイオアベイラビリティーに影響を与え得る。同様に、化合物Ｉの様々な塩／固体形態の物理的性質も、他の側面、たとえば処理および保管特性に影響を与えることがある。これらの特性はすべて、臨床試験および商品開発において塩および／または固体形態を選択する際の要因である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
化合物Ｉのいくつかの異なる塩形態が同定されており、本明細書に記載されている。これらの塩の様々な固体形態のほか、化合物Ｉの遊離塩基の固体形態も同定された。本明細書では、これらの材料の調製および物理的特性評価も提供される。
【００１１】
本出願はまた、メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、低悪性度漿液性卵巣癌および非小細胞肺癌などの様々な病状の処置に使用することができる化合物Ｉ（遊離塩基）および／または化合物Ｉの塩を含む医薬組成物を提供する。別の態様では本出願は、ＢＲＡＦキナーゼの変異型に関連する病状を処置するための化合物Ｉ（遊離塩基）および／または化合物Ｉの塩を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】形態Ａ０のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】形態Ａ０の温度可変ＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】形態Ａ０のＤＳＣ曲線およびＴＧＡ曲線の重ね合わせを示す。
【図４】形態Ａ０の重量法水蒸気収着等温線を示す。
【図５】重量法水蒸気収着解析の前後の形態Ａ０のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】形態Ａ０の赤外スペクトルを示す。
【図７】室温での形態Ａ０の写真を示す。
【図８】ブロミド形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】ブロミド形態Ａ１のＤＳＣ曲線およびＴＧＡ曲線の重ね合わせを示す。
【図１０】ブロミド形態Ａ１のＧＶＳ等温線を示す。
【図１１】ブロミド形態Ａ１の速度論的データ／質量のプロットを示す。
【図１２】ＧＶＳ解析前後のブロミド形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】ブロミド形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１４】室温でのブロミド形態Ａ１の写真を示す。
【図１５】クロリド形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１６】クロリド形態Ａ１の温度可変ＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】クロリド形態Ａ１のＤＳＣ曲線およびＴＧＡ曲線の重ね合わせを示す。
【図１８】クロリド形態Ａ１のＧＶＳ等温線を示す。
【図１９】ＧＶＳ解析前後のクロリド形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】クロリド形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２１】室温でのクロリド形態Ａ１の写真を示す。
【図２２】マロナート形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】マロナート形態Ａ０のＤＳＣ曲線およびＴＧＡ曲線の重ね合わせを示す。
【図２４】マロナート形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２５】室温でのマロナート形態Ａ１の写真を示す。
【図２６】ホスフェート形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２７】ホスフェート形態Ａ１のＤＳＣ曲線およびＴＧＡ曲線の重ね合わせを示す。
【図２８】ホスフェート形態Ａ１のＧＶＳ等温線を示す。
【図２９】ホスフェート形態Ａ１の速度論的データ／質量のプロットを示す。
【図３０】ＧＶＳ解析前後のホスフェート形態Ａ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３１】ホスフェート形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図３２】室温でのホスフェート形態Ａ１の写真を示す。
【図３３】マロネート形態Ａ１の等温線を示す。
【図３４】マロネート形態Ａ１の速度論的データ／質量のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
医薬品固体（医薬品有効成分またはＡＰＩ（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）ともいう）は、２つ以上の固体形態（すなわち、結晶、非晶質／アモルファス、準結晶／秩序だった集合体）で存在し得る。固体化合物が、同じ共有結合による化学構造を有するが、その分子構造および結晶格子内の分子の規則的配列が異なる２つ以上の結晶形態で存在できる場合、多形と定義される。多形を示すだけでなく、多くの医薬品固体は、それ自体結晶で多形を示すことがある水和物および有機溶媒和物も形成する。水和物は、化学量論的であることも、あるいは非化学量論的であることもある。化学量論的水和物では、水分子が医薬品化合物および他の水分子と（比較的）緊密に会合または結合しており、その結果結晶格子に不可欠である。一方、非化学量論的な水和物（不定比水和物と呼ばれることもある）の水分子は、医薬品化合物および結晶格子とより緩やかに会合している。
【００１４】
同じ化合物の異なる固体形態が、色、形態、安定性、溶解度、溶解およびバイオアベイラビリティーなどの著しく異なる化学的および物理的性質を示し得ることはよく知られている。どのような医薬品化合物および組成物であっても、特定の固体形態の化合物の化学的および物理的性質は、その商品開発にとって重要である。これらの特性として、（１）モル体積、密度および吸湿性などの充填特性、（２）溶融温度、蒸気圧および溶解度などの熱力学的特性、（３）溶出速度および安定性（特に水分に対する周囲条件、および加速保存条件、すなわち、高い相対湿度および温度下での固体状態の化学的安定性）などの動態特性、（４）表面積、湿潤性、界面張力および形状などの表面特性、（５）硬度、引張強さ、成形性、取り扱い性、流動性およびブレンド性などの機械的特性；および（６）濾過性があるが、これに限定されるものではない。これらの特性は、たとえば、製剤と呼ばれることもある医薬組成物の処理および保存、ならびに／または原薬と呼ばれることもあるＡＰＩの処理および保存に影響を与える可能性がある。上記のように、ＡＰＩの固体形態が異なると溶解速度が異なることがあり、インビボでのバイオアベイラビリティーの相違という形で現れる可能性がある。
【００１５】
一般に、化合物（またはその化合物の塩）の固体形態は、以下の技術：ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ：ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）、熱重量分析（ＴＧＡ：ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）などの熱的方法、重量法水蒸気収着（ＧＶＳ：Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）のほか、赤外（ＩＲ：Ｉｎｆｒａｒｅｄ）、ラマンおよび／または固体状態ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法の１つまたは複数を用いて同じ化合物（または塩）の別の固体形態と識別することができる。特にＸＲＰＤは、ある化合物（またはその化合物の塩）の多形の同定および／または多形間の識別にとりわけ有用である。一般に、ある化合物（またはその化合物の塩）のすべての結晶相から特有のｘ線回折パターンが得られることが認められ理解されているためである。一般に、ＵＳＰ  ３５、＜９４１＞ｐ．４２７−４３１（２０１２年１２月１日）を参照されたい。さらに特定の結晶形態の同一性を確認するため、一般に補完的分析法を使用できることも認められている。
【００１６】
【表１】
2016512516.tif 000005
【００１７】
表１の固体状態の説明は、主にＸＲＰＤパターンに基づき付した。文字「Ａ」の後の下付き文字「１」は、モノ塩形態を示すために付す。本明細書で使用する場合、下付き文字「０」は、遊離塩基（非塩）形態を示すために使用する。当業者であれば、たとえば「クロリド塩」または「クロリド−化合物Ｉ塩」または「化合物Ｉ−クロリド塩」などの記述子は、化合物ＩのＨＣｌ（またはヒドロクロリド）塩をいうことが容易に理解されるだろう。
【００１８】
「単離」という用語は、本明細書で使用する場合、固体、半固体またはシロップを得るため溶媒、非溶媒または溶媒と非溶媒との混合物から化合物を分離することを意味する。これは典型的には、遠心分離、減圧によるもしくはよらない濾過、加圧濾過、蒸留、蒸発またはこれらの組み合わせなどの手段により達成される。単離は、単離物の化学的純度、キラル純度または化学的およびキラル純度が増加する精製を伴っても、あるいは伴わなくてもよい。精製は典型的には、結晶化、蒸留、抽出、酸性、塩基性または中性アルミナによる濾過、酸性、塩基性または中性木炭による濾過、キラル固定相充填カラムを用いたカラムクロマトグラフィー、多孔紙、プラスチックまたはガラスバリヤーによる濾過、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶化、順相高速液体クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、トリチュレーションおよび同種のものなどの手段により行われる。
【００１９】
「多形の」または「多形」という用語は、同じ化学分子に少なくとも２つの異なる結晶配列が可能であることと定義される。
【００２０】
「固体形態」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物Ｉの結晶形態およびアモルファス（非晶質）形態の両方ならびに任意の比率のそれらの混合物をいう。固体形態という用語は、化合物Ｉの結晶およびアモルファス（非晶質）の水和物および溶媒和物も含むことを理解すべきである。
【００２１】
「化学形態」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物Ｉの塩形態もしくは非塩（遊離塩基）形態または任意の比率のそれらの混合物をいう。化学形態という用語は、化合物Ｉの水和物および溶媒和物のほか、化合物Ｉの塩の水和物および溶媒和物も含むことを理解すべきである。
【００２２】
「溶質」という用語は、本明細書で使用する場合、別の物質に溶解される物質で、通常より少ない量で存在する溶液成分である。
【００２３】
「溶液」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１種の溶媒、および少なくとも一部がその溶媒に溶解される少なくとも１種の化合物を含む混合物をいう。
【００２４】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、結晶構造内に溶媒分子を含む結晶材料をいう。
【００２５】
「溶媒」という用語は、本明細書で使用する場合、別の物質、典型的には固体を完全にまたは部分的に溶解することができる物質、典型的には液体を意味する。他に記載がない限り、本発明を実施するための典型的な溶媒として、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ブタノン、ブチロニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）、ジクロロメタン、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｄｉｅｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアルコール、酢酸イソプロピル、イソプロピルアミン、メタノール、メトキシベンゼン、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１：１ホルムアミド：水、１：１Ｎ−メチルピロリジノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、１−ペンタノール（１  ｐｅｎｔａｎｏｌ）、１，２−プロパンジオール、２−プロパノール、１−プロパノール、プロパンニトリル（ｐｒｏｐａｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、キシレン、これらの混合物および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、確立された薬物動態学的方法および技術に従い測定して、特定の投与経路において特定の薬剤と関連する意図した生理学的作用を得るのに必要と判定された量をいう。適切かつ具体的な治療有効量は、従来の技術を使用して当業者としての担当診察医により容易に判定することができる。治療有効量または用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特にその患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、適切な賦形剤との活性剤の処方、および投与経路など多くの因子に応じて変化する。典型的には、本発明の固体状態および化学形態は、より低い投与量レベルで投与され、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることになる。
【００２７】
他に記載がない限り、本明細書を通じて記載されるパーセンテージは、重量／重量（ｗ／ｗ）パーセンテージである。
【００２８】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用する場合、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤ならびに同種のものを含む。医薬活性物質のためのこうした媒体および薬の使用は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）著：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２０版；ジェンナロ，Ａ．Ｒ．（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．）編；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）社：フィラデルフィア、ペンシルベニア州、２０００年など当該技術分野において周知である。従来の任意の媒体または薬が活性成分と相性が悪い場合を除き、その治療用組成物中での使用を意図している。さらに当該組成物には、補助的活性成分を加えてもよい。
【００２９】
本発明の結晶形態またはアモルファス形態は、治療目的として、活性剤を被検体の体内で活性剤の作用部位と接触させる任意の手段により投与することができる。化合物Ｉおよび／またはその塩の固体形態は、個々の治療薬として、あるいは、他の治療薬、たとえば鎮痛薬と組み合わせて、医薬品と併用して利用可能な従来の任意の手段により投与することができる。本発明の固体および化学形態は好ましくは、本明細書に記載の疾患および障害の処置のため本明細書に記載の疾患および障害の治療有効量で、そうした処置が必要と判定された被検体に投与される。
【００３０】
典型的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。成人ヒトの好ましい単位用量として、化合物Ｉの選択された固体形態または化学形態約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇが挙げられ、これを１日１〜４回投与すればよい。説明する別の方法では、治療有効用量は、特定の血清レベルを得るのに必要な特定の用量である。
【００３１】
本発明の固体状態および／または化学形態は、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合して医薬組成物に製剤化することができる。賦形剤は、たとえば、レミントン著：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー、第２０版；ジェンナロ，Ａ．Ｒ．編；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス社：フィラデルフィア、ペンシルベニア州、２０００年に記載されたような選択された投与経路、および標準的な医療慣行に基づき選択される。本組成物は、速溶性製剤、放出調節製剤または持続放出製剤のように、活性剤（単数または複数）の放出を制御および／または遅延させるように製剤化してもよい。こうした放出制御または徐放組成物は、たとえば生体適合性生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、または当該技術分野において公知の他の固体もしくは半固体ポリマーマトリックスを利用してもよい。
【００３２】
本発明の組成物は、経口手段；静脈内経路、筋肉内経路および皮下経路などの非経口手段；局所もしくは経皮手段；直腸経路、経膣経路、舌下経路および口腔内経路などの経粘膜手段；点眼手段；または吸入手段による投与用に調製してもよい。好ましくは本組成物は、特に錠剤、カプセル剤もしくはシロップ剤の形態で経口投与用に；特に液体溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態で非経口投与用に；特に散剤、点鼻剤もしくはエアロゾル剤の形態で鼻腔内投与用に；またはクリーム剤、軟膏剤、溶液剤、懸濁剤、エアロゾル剤、散剤および同種のものなどの局所投与用に調製される。
【００３３】
経口投与では、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、以下の：希釈薬または充填剤、たとえばデンプンもしくはセルロース；バインダー、たとえば微結晶性セルロース、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；錠剤分解物質、たとえばデンプンもしくはセルロース誘導体；滑沢剤、たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、たとえばスクロースもしくはサッカリン；または着香剤、たとえばペパーミントもしくはサクランボ香味料の１つまたは複数を含んでもよい。カプセル剤は前述の賦形剤のいずれを含んでもよく、半固体または液体キャリア、たとえばポリエチレングリコールをさらに含んでもよい。固体経口剤形は、糖のコーティング、セラックまたは腸溶剤を有してもよい。液体調製物は、水性または油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再溶解する乾燥製品として提供してもよい。こうした液体調製物は、通常の添加剤、たとえば界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈薬、甘味料および着香剤、色素ならびに防腐剤を含んでもよい。
【００３４】
本組成物はまた、非経口投与してもよい。注射用途に許容される医薬品形態として、たとえば、無菌水溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。水性キャリアには、アルコールと水との混合物、緩衝化媒体および同種のものがある。非水性溶媒には、アルコールおよびグリコール、たとえばエタノールおよびポリエチレングリコール；油、たとえば植物油；脂肪酸および脂肪酸エステルならびに同種のものがある。界面活性剤；たとえばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、たとえば塩化ナトリウム；体液および栄養補給液；電解質補液；活性化合物の放出を制御する薬、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよび様々なコポリマー；抗菌薬、たとえばクロロブタノールまたはフェノール；緩衝液ならびに同種のものなど他の成分を加えてもよい。非経口調製物は、アンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルバイアルに封入してもよい。他の有用と考えられる活性化合物の非経口送達系として、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式注入系およびリポソームが挙げられる。
【００３５】
他の可能な投与モードとして、乾燥粉末、エアロゾルまたは滴剤などの手段を含む吸入用の製剤が挙げられる。これらは、たとえば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココラートおよびデオキシコレートを含む水溶液であっても、あるいは、点鼻液の形態でまたは鼻腔内に適用されるゲルとして、投与される油性溶液であってもよい。局所用途の製剤は、軟膏、クリームまたはゲルの形態をとる。典型的にはこれらの形態は、キャリア、たとえばペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせ、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤またはトラガントなどのゲル化剤を含む。経皮投与に好適な製剤は、リザーバーまたはマイクロリザーバー系、粘着性拡散制御系またはマトリックス分散型系のように独立分離したパッチとして提供してもよい。口腔内投与用の製剤として、たとえばロゼンジまたはトローチがあり、スクロースまたはアカシアなどの香味基剤、およびグリココラートなどの他の賦形剤をさらに含んでもよい。直腸投与に好適な製剤は好ましくは、カカオバターなどの固体ベースのキャリアを用いた単位用量坐剤として提供され、サリチレート（ｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）を含んでもよい。
【００３６】
溶媒および酸
化合物ＩのｐＫａ値をＡＣＤソフトウェア、バージョン１０１により計算した。キナゾリン部分の２．８というｐＫａから、広範囲な酸を用いて塩のスクリーニングが試みられることが示唆される。しかしながら、これは、試験のために選択したすべての条件またはすべての酸の成功を保証または予測するものではない。塩または共結晶の形成を、表２に列挙した２４種の酸を用いて試みた。これらの酸は、ｐＫａおよび規制当局に許容されるかどうかに基づき選択した（クラス１、２および３）。一般に、編者シュタール，ハインリック  Ｐ．（Ｓｔａｈｌ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｐ．）、ワームース，カミール  Ｇ．（Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃａｍｉｌｅ  Ｇ．）、２００２年．ハンドブック・オブ・ファーマシューティカル・ソルツ：プロパティーズ・セレクション・アンド・ユース（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）、フェアラーク・ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ）社およびワイリー−ＶＣＨ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）社．ドイツおよびスイス；編者ブンダバリ，スーザン（Ｂｕｎｄａｖａｒｉ，Ｓｕｓａｎ）、１９９６年、メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、第１２版、メルク・アンド・カンパニー・インコーポレイテッド（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）、ホワイトハウス・ステーション、ニュージャージー州、米国を参照されたい。
【００３７】
概して、塩の形成は、酸のｐＫａと化合物Ｉの無水遊離塩基（形態Ａ０）のｐＫａとの差が２より大きいと起こる傾向が強い一方、共結晶は、ｐＫａの差が２未満であると起こる傾向が強い。共結晶技術の応用が、特定のＡＰＩの溶解度および安定性を高める手段として認識が高まったのは、つい最近である。表２に列挙した２４種の酸は一般に、共結晶形成より塩形成をもたらす傾向が強いと考えられた。形態Ａ０／酸の組み合わせは各々、３つの異なる溶媒を用いて熟成法、徐冷法および蒸発結晶化法に供した。本明細書に記載の実験では、試薬グレードのアセトン、クロロホルムおよびテトラヒドロフランをさらに精製することなく使用した。
【００３８】
【表２】
2016512516.tif 000006
【００３９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、４５ｋＶおよび４０ｍＡのＣｕＫα線を用いてＸ  ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ  Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折装置で記録した。Ｋα１線は、高配向結晶（Ｇｅ１１１）入射ビームモノクロメーターを用いて得られる。１０ｍｍのビームマスク、ならびに固定発散スリット（１／４°）および散乱防止スリット（１／２°）を入射ビーム側に挿入した。固定５ｍｍ受光スリットおよび０．０４ソーラーブロックを回折ビーム側に挿入した。サンプルは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＰＷ３０６５／１２  Ｓｐｉｎｎｅｒで回転させた（１５回転／分）。典型的なＸ線粉末パターンのスキャンは、約２〜４０°２θをステップサイズ０．００８０°および計数時間９６．０６秒、スキャン速度を約０．５°／分として収集した。測定のためサンプルをシリコンゼロバックグラウンド（ＺＢＧ）プレート上に広げた。スクリーニング試験では、サンプルをＺＢＧまたはガラス板上に広げ、ステップサイズ０．０３３４°および計数時間３１．７５秒、スキャン速度を約７．１°／分として約２〜３５°２θを測定した。データ収集前のＳｉ標準試料の測定から２θおよび強度の値を得たところ、十分に２８．４２＜２θ＜２８．４８の許容範囲内にあり、最小ピーク高さ１５０ｃｐｓよりも顕著に大きかった。
【００４０】
温度可変Ｘ線粉末回折（ＶＴ（Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）−ＸＲＰＤ）
温度可変試験は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＣＵ１００温度制御ユニットによるコンピューター制御下、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＴＫ４５０温度チャンバーを用いて行った。典型的には測定は、窒素を流しながらカメラにより行った。制限および連続の２つの測定スキームを使用した。制限モードでは、ＴＫ４５０チャンバーが要求温度に達した後測定を行った。連続モードでは、サンプルを１０℃／分で加熱し、温度を変化させながらファーストスキャンを測定した。要求温度に達した後、サンプルを３５℃／分で冷却し、スロースキャンを２５℃で測定した。選択した温度は、ＤＳＣの結果によった。回折装置の構成では、１０ｍｍのビームマスク、０．０４ラジアンソーラーブロック、固定発散スリット（１／４°）および散乱防止スリット（１／２°）を入射ビーム側に挿入した。固定５ｍｍ受光スリット、０．０４ラジアンソーラースリットおよび０．０２ｍｍニッケルフィルターを回折ビーム側に挿入した。スロースキャンは、約３〜４０°２θをステップサイズ０．００８０°および計数時間１００．９７秒、スキャン速度を約０．５°／分として収集した。ファーストスキャンは、約３〜３０°２θをステップサイズ０．０１６７°および計数時間１．９０５秒、スキャン速度を約４４°／分として収集した。
【００４１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱曲線は、解析前にインジウムで較正した、Ｐｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するオートサンプラーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓａｐｐｈｉｒｅ  ＤＳＣユニットを用いて得た。１〜１０ｍｇの固体サンプルを、ピンホールパンを有する２０μＬのアルミニウム製サンプルピンに秤量した。次いでＤＳＣセルを窒素でパージし、温度を０〜３００℃に１０℃／分で加熱した。較正にはインジウム（Ｔｍ＝１５６．６℃；ＡＨＦＵＳ＝２８．４５Ｊｇ−１）を使用した。
【００４２】
熱重量質量分析（ＴＧＡ−ＭＳ（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ））
熱曲線は、アルメル（９５％ニッケル、２％マンガン、２％アルミニウムおよび１％シリコン）、ニッケルおよびシュウ酸カルシウム一水和物で較正した、Ｐｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＴＧＡユニットを用いて得た。１〜５ｍｇのＴＧＡサンプルについて、ヘリウムを約５０ｍＬ／分でパージした炉内にて１０℃／分で２５〜２５０℃に加熱した際の重量減少率をモニターした。調査した温度範囲におけるガス状分解生成物の発生を同時に追跡するため、熱天秤をＴｈｅｒｍｏＳｔａｒ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（アスラー（Ａｓｓｌａｒ）、ドイツ）に連結した。ガス状分解生成物を質量分析計に導入するトランスファーラインは、発生したガスの凝縮の可能性を回避するため２００℃に温度制御された不活性化溶融シリカキャピラリー（ＳＧＥアナリティカルサイエンス（ＳＧＥ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅ）、溶融シリカ（１００％メチル不活性化）、ＯＤ２２０ｍｍ、ＩＤ１５０ｍｍ、オーストラリア）であった。こうしてＴＧＡの重量減少曲線および選択されたイオン種の質量分析のイオン強度曲線を同時に記録することができた。
【００４３】
重量法水蒸気収着（ＧＶＳ）
ＧＶＳ実験は、ＤＶＳ−ＨＴ装置（サーフェスメジャメントシステムズ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ロンドン、英国）を用いて行った。この装置は、±０．１μｇの質量分解能を有する記録超微量天秤を用いて蒸気の吸収および脱離を重量測定法で測定する。サンプル周囲の蒸気分圧（±１．０％）は、電子式マスフローコントローラを用いて飽和および乾燥キャリアガス流を混合することにより制御される。所望の温度は±０．１℃に維持される。サンプル（１〜１０ｍｇ）を所望の温度のＤＶＳ−ＨＴ装置およびＤＶＳ−１装置に入れた。
【００４４】
サンプルは４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室条件）で充填し、取り出した。水分収着等温線を下記に概説したように作成した（２回のスキャンで完全な１サイクルとした）。ソフトウェアは、質量緩和のモデルと共に最小二乗法を使用して漸近値を予測する。測定された質量平衡値が、ソフトウェアにより予測された値の２％以内になってから、次のＲＨ％値が選択されなければならない。最小平衡時間を１時間、最大平衡時間を４時間に設定した。
【００４５】
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ：Ｆｏｕｒｉｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ）分光法
スペクトルは、ダイヤモンド結晶ウィンドウを含むＳｍａｒｔ  Ｏｒｂｉｔ  ＡＴＲアタッチメントを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３７０  ＤＴＧＳ装置を用いて得た。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｏｍｎｉｃ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１）を用いて、初期インターフェログラムから４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルを計算した。スペクトル分解の前にバックグラウンドスキャンを収集し、平均した。吸収周波数の帰属は、Ｋｎｏｗ  Ｉｔ  Ａｌｌソフトウェア（バージョン８．０）を用いて行った。
【００４６】
光学顕微鏡法（ＯＭ：Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）
サンプル形態の顕微鏡観察は、Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｂ６０偏光顕微鏡を用いて行った。観察前にサンプルを鉱油に懸濁し、スライドガラス上にカバースリップで押さえた。画像は、ＦＷ−２４（ＰＡＸ  ＣＡＭ）カメラで撮影した。対物レンズ１０×をさらに顕微鏡光学系での倍率１０×と合わせて総合倍率１００×とした。画像は、Ｐａｘ−ｉｔソフトウェア（バージョン６．２）を用いて解析および撮影した。
【００４７】
ＨＰＬＣによる同一性、アッセイおよび純度
典型的には１〜５ｍｇのサンプルをサンプル溶媒（１：１（ｖ：ｖ）移動相Ａ：移動相Ｂ）で１０ｍＬに希釈し、以下のＨＰＬＣ法を用いて２回ずつの注入の平均からアッセイ濃度を判定した。純度および不純物の解析は、従来のＨＰＬＣを用いて行う。
カラム：                Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ、１．８μｍ、５０×４．６ｍｍ（長さ×ＩＤ）
プレカラムフィルター：  ＯｐｔｉＳｏｌｖ  ＥＸＰ  ０．２μｍ
カラム温度：            ５０℃
検出器：                ＵＶ、２８０ｎｍ
注入量：                １０μＬ
流速：                  ０．８ｍＬ／分
移動相：                Ａ．    １５ｍＭ酢酸アンモニウム（ａｑ．）、ｐＨ＝４．０
Ｂ      １００％メタノール
【００４８】
【表３】
2016512516.tif 000007
【００４９】
固体状態の安定性の判定
化合物Ｉの遊離塩基およびその塩（各約１０ｍｇ）のサンプルを、開放したガラスバイアル（４ｃｍ３）に４週間にわたり４０℃／７５％ＲＨで乾燥剤を使用せずに保管した。
【００５０】
形態Ａ０の溶解度
以下の手順を用いて、表３に列挙した範囲の９種の有機溶媒中の化合物Ｉの無水遊離塩基（形態Ａ０）の溶解度を評価した。１．８ｍＬのＨＰＬＣバイアルを用いて約１０ｍｇの形態Ａ０を、９種の異なる溶媒２００μＬ中、沸点で撹拌した。固体が溶解しない場合、沸点まで加熱しながらさらに１００μＬ、２００μＬまたは５００μＬの溶媒を加えた。固体が溶解するか、または１０００μＬを分配した際に添加を止めた。形態Ａ０は、アセトン、クロロホルムおよびテトラヒドロフランで最も高い溶解度が観察された。非溶媒にはメチルｔ−ブチルエーテルが選択された（＜１０ｍｇ／ｍＬ）。
【００５１】
【表４】
2016512516.tif 000008
【００５２】
化合物Ｉの塩の特性評価
塩の形成を調査するため、形態Ａ０の結晶化試験を行った。熟成法、徐冷法および蒸発法を利用して様々な化合物Ｉの塩を得た。可能であれば、生成された新形態について十分な特性評価を行った。本特性評価は、Ｘ線粉末回折および温度可変Ｘ線粉末解析；熱解析；重量法水蒸気収着；フーリエ変換赤外分光法、ならびに光学顕微鏡法で構成した。
【００５３】
アセトンを用いた熟成実験
以下に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。アセトンに溶解させた１ｍＬの形態Ａ０（２０ｍｇ／１ｍＬ）をバイアルに加えた。得られた混合物を、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５０℃および５℃（±０．５℃／分）で４時間周期にて交互に合計９６時間スラリー化した。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果の概要を表４に示す。本結晶化実験は、ガラスバイアル（１．５ｍＬ、３２×１１．６ｍｍ）中で行った。
【００５４】
【表５】
2016512516.tif 000009
【００５５】
クロロホルムを用いた熟成実験
以下に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。クロロホルムに溶解させた１ｍＬの形態Ａ０（２０ｍｇ／１ｍＬ）をバイアルに加えた。得られた混合物を、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５０℃および５℃（±０．５℃／分）で４時間周期にて交互に合計９６時間スラリー化した。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表５に示す。本結晶化実験は、ガラスバイアル（１．５ｍＬ、３２×１１．６ｍｍ）中で行った。
【００５６】
【表６】
2016512516.tif 000010
【００５７】
テトラヒドロフランを用いた熟成実験
以下に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。テトラヒドロフランに溶解させた１ｍＬの形態Ａ０（２０ｍｇ／１ｍＬ）をバイアルに加えた。得られた混合物を、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５０℃および５℃（±０．５℃／分）で４時間周期にて交互に合計９６時間スラリー化した。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表６に示す。本結晶化実験は、ガラスバイアル（１．５ｍＬ、３２×１１．６ｍｍ）中で行った。
【００５８】
【表７】
2016512516.tif 000011
【００５９】
アセトンを用いた徐冷実験
以下の表に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。アセトンに溶解させた１ｍＬの形態Ａ０（２０ｍｇ／１ｍＬ）をバイアルに加えた。このサンプルを、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５℃／分の速度で２０℃から８０℃に加熱し、６０分後、最終温度５℃まで低速（−０．２５℃／分）で冷却し、その温度で１８時間維持した。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表７に示す。本結晶化実験は、ガラスバイアル（１．５ｍＬ、３２×１１．６ｍｍ）中で行った。
【００６０】
【表８】
2016512516.tif 000012
【００６１】
クロロホルムを用いた徐冷実験
以下の表に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。クロロホルムに溶解させた１ｍＬの形態Ａ０（２０ｍｇ／１ｍＬ）をバイアルに加えた。このサンプルを、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５℃／分の速度で２０℃から８０℃に加熱し、６０分後、最終温度５℃まで低速（−０．２５℃／分）で冷却し、その温度で１８時間維持した。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表８に示す。本結晶化実験は、ガラスバイアル（１．５ｍＬ、３２×１１．６ｍｍ）中で行った。
【００６２】
【表９】
2016512516.tif 000013
【００６３】
テトラヒドロフランを用いた徐冷実験
以下の表に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。テトラヒドロフランに溶解させた１ｍＬの形態Ａ０（２０ｍｇ／１ｍＬ）をバイアルに加えた。このサンプルを、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５℃／分の速度で２０℃から８０℃に加熱し、６０分後、最終温度５℃まで低速（−０．２５℃／分）で冷却し、その温度で１８時間維持した。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表９に示す。本結晶化実験は、ガラスバイアル（１．５ｍＬ、３２×１１．６ｍｍ）中で行った。
【００６４】
【表１０】
2016512516.tif 000014
【００６５】
アセトンを用いた蒸発実験
以下の表に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。アセトンに溶解させた１ｍＬの形態Ａ０（２０ｍｇ／１ｍＬ）をバイアルに加えた。バイアル（２０ｍＬ、２６×５８ｍｍ）に約２０ｍｇの形態Ａ０を加えた。この溶液または混合物を周囲条件下、ゆっくりと蒸発乾固させた。得られた固体をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表１０に示す。
【００６６】
【表１１】
2016512516.tif 000015
【００６７】
クロロホルムを用いた蒸発実験
以下の表に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。バイアル（２０ｍＬ、２６×５８ｍｍ）に約２０ｍｇの形態Ａ０を加えた。クロロホルムを０．５〜１．０ｍＬずつ加え、続いて撹拌しながら沸点まで加熱した。透明な溶液が得られたら、段階的な添加を止めた。合計１０ｍＬの溶媒を加えた際に透明な溶液が観察されなかった場合、この混合物を清浄なバイアルにシリンジ濾過した（５μナイロン膜）。この溶液を周囲条件下、ゆっくりと蒸発乾固させた。得られた固体をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表１１に示す。
【００６８】
【表１２】
2016512516.tif 000016
【００６９】
テトラヒドロフランを用いた蒸発実験
以下の表に列挙した各酸について、遊離塩基２０ｍｇに対して酸約１．０５当量になるように計算された量をガラスバイアルに秤量した。酸が液体である場合、密度を用いて等質量にするのに必要な体積を判定した。バイアル（２０ｍＬ、２６×５８ｍｍ）に約２０ｍｇの形態Ａ０を加えた。テトラヒドロフランを０．５〜１．０ｍＬずつ加え、続いて撹拌しながら沸点まで加熱した。透明な溶液が得られたら、段階的な添加を止めた。合計１０ｍＬの溶媒を加えた際に透明な溶液が観察されなかった場合、この混合物を清浄なバイアルにシリンジ濾過した（５μナイロン膜）。この溶液を周囲条件下、ゆっくりと蒸発乾固させた。得られた固体をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより解析した。結果を表１２に示す。
【００７０】
【表１３】
2016512516.tif 000017
【００７１】
塩の実験結果の概要
形態Ａ０の１つの安定な結晶形態が同定された（表１３を参照）。いくつかの例では、溶液から形態Ａ０が沈殿したが、塩の形成は認められなかった。４種の塩に関するデータを表１２および１４に示す。これらの塩の詳細な特性評価も本出願に記載する。
【００７２】
【表１４】
2016512516.tif 000018
【００７３】
【表１５】
2016512516.tif 000019
【００７４】
固体状態の解析
化合物Ｉの遊離塩基、形態Ａ０
形態Ａ０の調製
Ｎ２入口／出口を有する１０ＬのＣｈｅｍｇｌａｓｓジャケット付き反応器に、化合物２（２００．０ｇ、６３７ｍｍｏｌ）、化合物３（１７７．０ｇ、５９６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）（２．８８ｇ）、続いて４．０Ｌの酢酸イソプロピルを加えた。内部温度を７０℃に上昇させ、９時間加熱した。本反応は全体を通してスラリーのままであり、ＨＰＬＣから、その時間の加熱後に化合物２が残存していないことが示された。次に２．０Ｌのヘプタンを７０℃で加え、反応を２０℃まで冷却した。この固体を１時間撹拌し、濾過し、ケークを２．０Ｌの１：１酢酸イソプロピル／ヘプタンで洗浄した。この白色の固体を、５５℃でＮ２を流しながら真空度７５ｍｂａｒ下オーブンに入れた。得られた固体は、ＨＰＬＣにより重量２９５ｇ（９６％の収率）の形態Ａ０であり、純度９９．３％であった。
【００７５】
【化３】
2016512516.tif 000020
【００７６】
ＸＲＰＤによる特性評価
結晶形態Ａ０に特有のＸ線回折パターンを表１５および図１に示す。
【００７７】
【表１６】
2016512516.tif 000021
【００７８】
【表１７】
2016512516.tif 000022
【００７９】
ＶＴ−ＸＲＰＤによる特性評価
要求温度に加熱し２５℃に戻した後、スロースキャンを測定した。最初のスキャンは、形態Ａ０のパターンと一致する。２００℃に加熱後、強度に変化があったが、ピーク位置に変化はなかった（図２）。２５５℃に加熱後、ＸＲＰＤパターンは特徴がなくＶＴプレート上のサンプルは液滴形状の金色の固体であった。測定はすべてサンプルステージを介して窒素ガスを流しながら行った。
【００８０】
【表１８】
2016512516.tif 000023
【００８１】
熱解析による形態Ａ０の特性評価
形態Ａ０は、約２１４．０℃で単一のピークを示し、ΔＨＦｕｓは９３．０Ｊ／ｇであった。ＴＧＡにより質量減少は検出されなかった。ＴＧＡにより検出された重量の減少が微小であったため、脱溶媒プロセスの存在は無視した（図３）。
【００８２】
【表１９】
2016512516.tif 000024
【００８３】
形態Ａ０の水分収着による特性評価（ｄｍ／ｄｔモード）
４０〜約９０％ＲＨの形態Ａ０の吸湿率は１．３％未満（ｗ／ｗ）である。第２の収着ステップでは、本サンプルは水の吸収が遅かった（図４）。ＸＲＰＤ解析は、２サイクルのＧＶＳ実験後のサンプルについて行った。本材料のＸＲＰＤパターンは、ＧＶＳ前の本材料のパターンとよく似ている（図５）。
【００８４】
【表２０】
2016512516.tif 000025
【００８５】
【表２１】
2016512516.tif 000026
【００８６】
ＦＴＩＲ分光法による特性評価
形態Ａ０のフーリエ変換赤外スペクトルおよびその特性吸収帯を表１６および図６に示す。
【００８７】
【表２２】
2016512516.tif 000027
【００８８】
【表２３】
2016512516.tif 000028
【００８９】
光学顕微鏡法
形態Ａ０のサンプルは微小針状結晶を示し（倍率１００×）、本材料は複屈折を呈した（図７）。
【００９０】
【表２４】
2016512516.tif 000029
【００９１】
ブロミド形態Ａ１
調製
熟成による結晶化
８０ｍｇの遊離塩基と反応するように計算された量の臭化水素酸（４８％）約１．０５当量をガラスバイアルに秤量し、４０００μＬのＴＨＦに溶解した。本サンプルを、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５℃／分の速度で２０℃から８０℃に加熱し、６０分後低速（０．２５℃／分）で最終温度５℃に冷却し、その温度で１８時間維持した。本結晶化実験は、ガラスバイアル（４．０ｍＬ；４６×１４．５ｍｍ）中で行った。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させた。サンプルをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＦＴＩＲおよびＯＭにより解析した。
【００９２】
ＸＲＰＤによる特性評価
結晶ブロミド形態Ａ１に特有のピークおよびＸ線回折パターンを表１７および図８に示す。
【００９３】
【表２５】
2016512516.tif 000030
【００９４】
【表２６】
2016512516.tif 000031
【００９５】
熱解析によるブロミド形態Ａ１の特性評価
ブロミド形態Ａ１は約２３０．９℃で単一のピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１２３．６Ｊ／ｇであった。ブロミド形態Ａ１は、ＴＧＡで検討したところ、２５℃〜１５０℃間で０．０７％の重量減少を示した（図９）。
【００９６】
【表２７】
2016512516.tif 000032
【００９７】
ブロミド形態Ａ１の２５℃での水分収着による特性評価（ｄｍ／ｄｔモード）
吸着された水分量は７５％ＲＨで０．７％未満、９０％ＲＨでは約１％であった。吸着曲線と脱着曲線が重なることから、形態Ａ１は吸湿性がないことが示唆される（図１０および図１１）。ＸＲＰＤ解析は、２サイクルの重量法水蒸気収着実験後のサンプルについて行った。本材料のＸＲＰＤパターンは、ＧＶＳ前の本材料のパターンとよく似ている（図１２）。
【００９８】
【表２８】
2016512516.tif 000033
【００９９】
【表２９】
2016512516.tif 000034
【０１００】
【表３０】
2016512516.tif 000035
【０１０１】
ＦＴＩＲ分光法による特性評価
ブロミド形態Ａ１のフーリエ変換赤外スペクトルおよびその特性吸収帯を表１８および図１３に示す。
【０１０２】
【表３１】
2016512516.tif 000036
【０１０３】
【表３２】
2016512516.tif 000037
【０１０４】
光学顕微鏡法
ブロミド形態Ａ１のサンプルは、集合体および微小針状結晶を示した（倍率１００×）。本材料は複屈折を呈した（図１４）。
【０１０５】
【表３３】
2016512516.tif 000038
【０１０６】
クロリド形態Ａ１
調製
結晶化
クロリド形態Ａ１は、形態Ａ０をテトラヒドロフラン／酢酸イソプロピルに溶解することにより形成した。１．３当量の５〜６Ｎ  塩化水素を含むイソプロパノールの添加後、この混合物を一晩撹拌した。単離収率は９６．６％であった。サンプルをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＦＴＩＲおよびＯＭにより解析した。
【０１０７】
【化４】
2016512516.tif 000039
【０１０８】
ＸＲＰＤによる特性評価
結晶クロリド形態Ａ１に特有のピークおよびＸ線回折パターンを表１９および図１５に示す。
【０１０９】
【表３４】
2016512516.tif 000040
【０１１０】
【表３５】
2016512516.tif 000041
【０１１１】
ＶＴ−ＸＲＰＤによる特性評価
クロリド形態Ａ１の場合、２５℃〜２００℃で固相−固相転移は起こらない。２４５℃に加熱時に、本サンプルは溶融し、２５℃に冷却しても再結晶は認められない（図１６）。
【０１１２】
【表３６】
2016512516.tif 000042
【０１１３】
熱解析によるクロリド形態Ａ１の特性評価
クロリド形態Ａ１は約２３６．１℃で単一のピークを示し、ΔＨＦｕｓは２５６．１Ｊ／ｇであった。ＴＧＡ測定から、２５℃〜１５０℃間で０．２％の平均重量減少率が示された（図１７）。
【０１１４】
【表３７】
2016512516.tif 000043
【０１１５】
２５℃でのクロリド形態Ａ１の水分収着による特性評価（ｄｍ／ｄｔモード）
第１の吸着曲線（図１８）は９０％ＲＨで１．７％の重量増加を示す。形態Ａ１の第２のサイクルは、第１のサイクルを正確に再現する。ＧＶＳサイクルにおいて形態の変化は起こらなかった。図１９のＸＲＰＤパターンに示すように、本サンプルは、ＧＶＳ実験も同じ結晶形態であった。
【０１１６】
【表３８】
2016512516.tif 000044
【０１１７】
【表３９】
2016512516.tif 000045
【０１１８】
ＦＴＩＲによるクロリド形態Ａ１の特性評価
形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを図２０に示し、提案したピーク帰属を表２０に示す。
【０１１９】
【表４０】
2016512516.tif 000046
【０１２０】
【表４１】
2016512516.tif 000047
【０１２１】
光学顕微鏡法
クロリド形態Ａ１のサンプルは、集合体および微小針状結晶を示した（倍率１００×）。本材料は複屈折を呈した（図２１）。
【０１２２】
【表４２】
2016512516.tif 000048
【０１２３】
マロナート形態Ａ１
調製
熟成による結晶化
８０ｍｇの形態Ａ０と反応するように計算された量のマロン酸約１．０５当量を、４０００μＬのＴＨＦと共にガラスバイアルに秤量した。この混合物を、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５０℃および５℃（±０．５℃／分）で４時間周期にて交互に合計４８時間スラリー化した。本結晶化実験は、ガラスバイアル（４．０ｍＬ。３４６×１４．５ｍｍ）中で行った。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させた。本サンプルは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＧＶＳ、ＦＴＩＲおよびＯＭにより解析した。
【０１２４】
ＸＲＰＤによる特性評価
結晶マロナート形態Ａ１に特有のピークおよびＸ線回折パターンを表２１および図２２に示す。
【０１２５】
【表４３】
2016512516.tif 000049
【０１２６】
【表４４】
2016512516.tif 000050
【０１２７】
熱解析によるマロナート形態Ａ１の特性評価
マロナート形態Ａ１は約１７１．７℃で単一のピークを示し、ΔＨＦｕｓは１４０．６Ｊ／ｇであった。マロナート形態Ａ１は、ＴＧＡで検討したところ、２５℃〜１５０℃間で１．７％の平均重量減少率を示した（図２３）。
【０１２８】
【表４５】
2016512516.tif 000051
【０１２９】
２５℃でのマロナート形態Ａ１の水分収着による特性評価（ｄｍ／ｄｔモード）
０〜９０％のＲＨ範囲にわたり水が着実に吸収される。バルク吸収の限定的な表面吸着が起きている。総吸収量は＜４％である。ＧＶＳサイクルにおいて形態の変化は起こらなかった。
【０１３０】
【表４６】
2016512516.tif 000052
【０１３１】
【表４７】
2016512516.tif 000053
【０１３２】
ＦＴＩＲによるマロナート形態Ａ１の特性評価
マロナート形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを図２４に示し、提案したピーク帰属を表２２に示す。
【０１３３】
【表４８】
2016512516.tif 000054
【０１３４】
【表４９】
2016512516.tif 000055
【０１３５】
光学顕微鏡法
マロナート形態Ａ１のサンプルは集合体（倍率１００×）を示し、本材料は複屈折を呈した（図２５）。
【０１３６】
【表５０】
2016512516.tif 000056
【０１３７】
ホスフェート形態Ａ１
調製
熟成による結晶化
８０ｍｇの形態Ａ０と反応するように計算された量のオルト−リン酸約１．０５当量を、２ｍＬのアセトンと共にガラスバイアルに加えた。この混合物を、ＨＥＬ  Ｐｏｌｙｂｌｏｃｋ（商標）Ｕｎｉｔを用いて５０℃および５℃（±０．５℃／分）で４時間周期にて交互に合計４８時間スラリー化した。本結晶化実験は、ガラスバイアル（４０ｍＬ、４６×１４．５ｍｍ）中で行った。この固体材料を濾過により単離し、ハウスバキューム下４０℃で１８時間乾燥させた。本サンプルは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＧＶＳ、ＦＴＩＲおよびＯＭにより解析した。
【０１３８】
ＸＲＰＤによる特性評価
結晶ホスフェート形態Ａ１に特有のピークおよびＸ線回折パターンを表２３および図２６に示す。
【０１３９】
【表５１】
2016512516.tif 000057
【０１４０】
【表５２】
2016512516.tif 000058
【０１４１】
熱解析によるホスフェート形態Ａ１の特性評価
ホスフェート形態Ａ１は約１８６．３℃で単一のピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は７８．７Ｊ／ｇであった（図２７）。ホスフェート形態Ａ１は、ＴＧＡで検討したところ、２５℃〜１５０℃間で０．１２％の平均重量減少率を示した。
【０１４２】
【表５３】
2016512516.tif 000059
【０１４３】
２５℃でのホスフェート形態Ａ１の水分収着による特性評価（ｄｍ／ｄｔモード）
吸着された水分量は７５％ＲＨで１．８％未満、９０％ＲＨでは約２．７％であった。吸着曲線および脱着曲線が重なることから、化合物Ｉのホスフェート形態Ａ１は吸湿性がないことが示唆される（図２８および図２９）。ＸＲＰＤ解析は、２サイクルのＧＶＳ実験後のサンプルについて行った。本材料のＸＲＰＤパターンは、ＧＶＳ前の本材料のパターンとよく似ている（図３０）。
【０１４４】
【表５４】
2016512516.tif 000060
【０１４５】
【表５５】
2016512516.tif 000061
【０１４６】
【表５６】
2016512516.tif 000062
【０１４７】
ＦＴＩＲによるホスフェート形態Ａ１の特性評価
ホスフェート形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトルを図３１に示し、提案したピーク帰属を表２４に示す。
【０１４８】
【表５７】
2016512516.tif 000063
【０１４９】
【表５８】
2016512516.tif 000064
【０１５０】
光学顕微鏡法
ホスフェート形態Ａ１のサンプルは集合体および微小粒子を示した（倍率１００×）。本材料は複屈折を呈した（図３２）。
【０１５１】
【表５９】
2016512516.tif 000065
【０１５２】
速度論的溶解度（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）の測定
化合物Ｉの遊離塩基、形態Ａ０および４種の塩の純水への溶解度測定を行った。
【０１５３】
サンプル溶液の調製
以下の表に列挙した遊離塩基および塩を、２．０ｍＬのガラスバイアル中の水に過剰（飽和状態）に加えた。このサンプルを周囲室温にて最大２０分エンドツーエンドローテーター（５０ｒｐｍ）に載せた。２０分後、ＨＰＬＣ解析のためサンプリングを行った。
結果を表２５に示す。水溶解度の測定から、クロリド塩が純水（ｐＨ＝７）中への溶解に最良の塩であることが確認された。
【０１５４】
【表６０】
2016512516.tif 000066
【０１５５】
固体形態間の関係
固体状態の苛酷安定性
形態の安定性に対する温度および湿度の影響の結果を迅速に得るため、苛酷安定性試験を行った。
【０１５６】
形態Ａ０およびクロリド形態Ａ１
乾燥剤を用いない４０℃／７５％相対湿度の標準的なＩＣＨ苛酷条件での固体状態において、遊離塩基形態Ａ０およびクロリド形態Ａ１は２８日間安定であった（表２６および表２７）。
【０１５７】
【表６１】
2016512516.tif 000067
【０１５８】
【表６２】
2016512516.tif 000068
【図１】
2016512516.tif 000075
【図２】
2016512516.tif 000076
【図３】
2016512516.tif 000077
【図４】
2016512516.tif 000078
【図５】
2016512516.tif 000079
【図６】
2016512516.tif 000080
【図８】
2016512516.tif 000081
【図９】
2016512516.tif 000082
【図１０】
2016512516.tif 000083
【図１１】
2016512516.tif 000084
【図１２】
2016512516.tif 000085
【図１３】
2016512516.tif 000086
【図１５】
2016512516.tif 000087
【図１６】
2016512516.tif 000088
【図１７】
2016512516.tif 000089
【図１８】
2016512516.tif 000090
【図１９】
2016512516.tif 000091
【図２０】
2016512516.tif 000092
【図２２】
2016512516.tif 000093
【図２３】
2016512516.tif 000094
【図２４】
2016512516.tif 000095
【図２５】
2016512516.tif 000096
【図２６】
2016512516.tif 000097
【図２７】
2016512516.tif 000098
【図２８】
2016512516.tif 000099
【図２９】
2016512516.tif 000100
【図３０】
2016512516.tif 000101
【図３１】
2016512516.tif 000102
【図３３】
2016512516.tif 000103
【図３４】
2016512516.tif 000104
【図７】
2016512516.tif 000105
【図１４】
2016512516.tif 000106
【図２１】
2016512516.tif 000107
【図３２】
2016512516.tif 000108
【国際調査報告】
2016512516.tif 000109
2016512516.tif 000110
2016512516.tif 000111
2016512516.tif 000112