(57)【要約】
2016504388.tif 000030本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節する式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する（Ｉａ）。本発明の化合物およびその医薬組成物は、ヒスタミンＨ３関連障害の処置において有用な方法を対象とする。本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、個体におけるＨ３受容体関連障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
2016504388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１３】
2016504388.tif 000022
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびテトラゾリルから選択され、
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびカルボニルから選択され、または
Ｗは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘは存在せず、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択され、または
Ｙは存在しない）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がカルボキシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイルおよびカルボニルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびプロパン−２，２−ジイルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが存在しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが存在しない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイルおよびエタン−１，２−ジイルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが存在しない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｃ）：
【化１４】
2016504388.tif 000023
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｃ）：
【化１５】
2016504388.tif 000024
（式中、
Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され、
Ｗは、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイルおよびカルボニルから選択され、または
Ｗは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘは存在せず、
Ｙは、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択され、または
Ｙは存在しない）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｃ）：
【化１６】
2016504388.tif 000025
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびテトラゾリルから選択され、
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘは存在せず、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択され、または
Ｙは存在しない）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｃ）：
【化１７】
2016504388.tif 000026
（式中、
Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され、
Ｗは、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびシクロペンタン−１，１−ジイルから選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘは存在せず、
Ｙは、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択され、または
Ｙは存在しない）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｅ）：
【化１８】
2016504388.tif 000027
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｅ）：
【化１９】
2016504388.tif 000028
（式中、
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘは存在せず、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択され、または
Ｙは存在しない）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｅ）：
【化２０】
2016504388.tif 000029
（式中、
Ｗは、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびシクロペンタン−１，１−ジイルから選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘは存在せず、
Ｙは、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイルおよびピロリジン−１，２−ジイルから選択され、または
Ｙは存在しない）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物：
（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルボン酸；
（Ｒ）−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）酢酸；
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−エチル２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）アセテート；
（Ｒ）−２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）酢酸；
（Ｒ）−２−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）酢酸；
（Ｒ）−１−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−１Ｈ−テトラゾール；
（Ｒ）−２−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール；
（Ｒ）−メチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−エチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート；
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート；
（Ｒ）−エチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタノエート；
（Ｒ）−２−メチル−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート；
（Ｒ）−メチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタノエート；
（Ｒ）−メチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）アセテート；
（Ｒ）−メチル１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）アセテート；
（Ｒ）−メチル２−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）アセテート；
（Ｓ）−メチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；
（Ｒ）−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）酢酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート；
（Ｓ）−１−（３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタン酸；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）ブタノエート；
（Ｒ）−エチル１−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−５−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール；
（Ｒ）−メチル２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエート；
（Ｒ）−メチル２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）アセテート；
（Ｒ）−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）酢酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸；
（Ｒ）−５−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−１Ｈ−テトラゾール；
（Ｒ）−４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ブタン酸；および
（Ｒ）−エチル４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ブタノエート
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
個体における覚醒状態を誘発する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
個体におけるＨ３受容体関連障害を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
個体における、認知障害、てんかん、脳損傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病、疼痛および掻痒からなる群から選択されるＨ３受容体関連障害を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
個体におけるアレルギー性鼻炎を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
個体における掻痒を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
前記掻痒が、湿疹、アトピー性湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、乾燥症（ドライスキン）、乾癬、真菌感染症、足白癬、イースト菌感染症、おむつ皮膚炎、膣のかゆみ、寄生虫感染症、疥癬およびシラミを含む寄生虫の繁殖、扁平苔癬、単純苔癬、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、投薬に後続するかゆみ、老人性かゆみ、尿毒症、特発性かゆみ、肝硬変に関連するかゆみ、炎症に関連するかゆみ、アレルギーに関連するかゆみ、がんに関連するかゆみ、化学療法に関連するかゆみ、腎疾患に関連するかゆみ、血液透析に関連するかゆみ、熱傷、やけど、日焼け、創傷治癒、刺虫症に関連するかゆみ、ノミ咬傷に関連するかゆみ、虫刺されに関連するかゆみ、蚊による刺されに関連するかゆみ、ダニ咬傷に関連するかゆみ、じん麻疹、植物によって引き起こされるじん麻疹、ツタウルシによって引き起こされるじん麻疹、イラクサによって引き起こされるじん麻疹、汗腺異常、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人座瘡、水疱瘡および疱疹状皮膚炎から選択される障害に関連する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
覚醒状態を誘発するための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
Ｈ３受容体関連障害の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
認知障害、てんかん、脳損傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病、疼痛および掻痒の群から選択される障害の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３４】
アレルギー性鼻炎の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
掻痒の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３６】
前記掻痒が、湿疹、アトピー性湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、乾燥症（ドライスキン）、乾癬、真菌感染症、足白癬、イースト菌感染症、おむつ皮膚炎、膣のかゆみ、寄生虫感染症、疥癬およびシラミを含む寄生虫の繁殖、扁平苔癬、単純苔癬、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、投薬に後続するかゆみ、老人性かゆみ、尿毒症、特発性かゆみ、肝硬変に関連するかゆみ、炎症に関連するかゆみ、アレルギーに関連するかゆみ、がんに関連するかゆみ、化学療法に関連するかゆみ、腎疾患に関連するかゆみ、血液透析に関連するかゆみ、熱傷、やけど、日焼け、創傷治癒、刺虫症に関連するかゆみ、ノミ咬傷に関連するかゆみ、虫刺されに関連するかゆみ、蚊による刺されに関連するかゆみ、ダニ咬傷に関連するかゆみ、じん麻疹、植物によって引き起こされるじん麻疹、ツタウルシによって引き起こされるじん麻疹、イラクサによって引き起こされるじん麻疹、汗腺異常、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人座瘡、水疱瘡および疱疹状皮膚炎から選択される障害に関連する、請求項３５に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項３７】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
覚醒状態を誘発する方法において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｈ３受容体関連障害を処置する方法において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
認知障害、てんかん、脳損傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病、疼痛および掻痒の群から選択されるＨ３受容体関連障害を処置する方法において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
アレルギー性鼻炎を処置する方法において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
掻痒を処置する方法において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記掻痒が、湿疹、アトピー性湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、乾燥症（ドライスキン）、乾癬、真菌感染症、足白癬、イースト菌感染症、おむつ皮膚炎、膣のかゆみ、寄生虫感染症、疥癬およびシラミを含む寄生虫の繁殖、扁平苔癬、単純苔癬、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、投薬に後続するかゆみ、老人性かゆみ、尿毒症、特発性かゆみ、肝硬変に関連するかゆみ、炎症に関連するかゆみ、アレルギーに関連するかゆみ、がんに関連するかゆみ、化学療法に関連するかゆみ、腎疾患に関連するかゆみ、血液透析に関連するかゆみ、熱傷、やけど、日焼け、創傷治癒、刺虫症に関連するかゆみ、ノミ咬傷に関連するかゆみ、虫刺されに関連するかゆみ、蚊による刺されに関連するかゆみ、ダニ咬傷に関連するかゆみ、じん麻疹、植物によって引き起こされるじん麻疹、ツタウルシによって引き起こされるじん麻疹、イラクサによって引き起こされるじん麻疹、汗腺異常、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人座瘡、水疱瘡および疱疹状皮膚炎から選択される障害に関連する、請求項４２に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）の活性を調節し、Ｈ３受容体関連障害、例えば、認知障害、てんかん、脳損傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、例えば、日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、投薬からの副作用としての嗜眠状態、職務などの完遂に役立てるための覚醒状態の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病、疼痛、掻痒などの処置方法において有用である式（Ｉａ）の化合物およびその医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の一態様は、とりわけ、式（Ｉａ）：
【化１】
2016504388.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびテトラゾリルから選択され、
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびカルボニルから選択され、または
Ｗは存在せず、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘは存在せず、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｅｎｅ）から選択され、または
Ｙは存在しない）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体を包含する。
【０００３】
本発明の一態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。
【０００４】
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明の一態様は、個体におけるＨ３受容体関連障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０００６】
本発明の一態様は、個体におけるアレルギー性鼻炎を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０００７】
本発明の一態様は、Ｈ３受容体関連障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、アレルギー性鼻炎の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明の一態様は、Ｈ３受容体関連障害の処置の方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、アレルギー性鼻炎の処置の方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００１３】
本発明の一態様は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００１４】
本明細書で開示する本発明の上記および他の態様は、本特許の開示が進むに従ってより詳細に示される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示す図である。まず、メシレート誘導体をＲ１置換ピロリジンとカップリングし、続いて、アリールリチウム中間体をホウ酸トリイソプロピルで処理し、次いで加水分解することによってアリールボロン酸に変換させる。次に、パラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸を置換ハロアリールとカップリングして式（Ｉａ）の化合物を調製する。
【００１６】
【図２】図２は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示す図である。まず、メシレート誘導体をＲ１置換ピロリジンとカップリングしてハロアリールを生成する。続いてパラジウム触媒の存在下で、これをＲ２−Ｙ−Ｘ−Ｗ−置換フェニルボロン酸とカップリングして式（Ｉａ）の化合物を調製する。
【００１７】
【図３】図３は、ＸがＯである本発明のある特定の化合物を調製するための一般的方法を示す図である。ＸがＯである化合物を調製するために、図３に示すような、離脱基（例えば、ハロ）の置き換え、またはロジウム（ＩＩ）触媒の存在下、ジアゾ剤との反応などの様々な方法を使用することができる。
【００１８】
【図４】図４は、Ｘが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ｘがカルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、Ｙがヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）である、本発明のある特定の化合物を調製するための一般的方法を示す図である。図４に示すものなどの様々なカップリング方法を、これらの化合物を調製するために使用することができる。
【００１９】
【図５】図５は、ヒスタミン誘発掻痒マウスモデルにおける、化合物３の経口投与によるデータを示す図である。データは、マウスにおいて、化合物３がヒスタミン誘発掻痒を効果的に阻害することを示している。
【００２０】
【図６】図６は、ヒスタミン誘発掻痒マウスモデルにおける、化合物３および化合物１１の経口投与によるデータを示す図である。データは、マウスにおいて、化合物３および化合物１１がヒスタミン誘発掻痒を効果的に阻害することを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
明確さおよび一貫性のため、本特許文書を通して、以下の定義を使用する。
【００２２】
「アゴニスト」という用語は、Ｈ３受容体などの受容体と相互作用してそれを活性化し、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を指す。例えば、部分が、受容体との結合によって細胞内応答を活性化させる、または膜へのＧＴＰ結合を増進させる場合。
【００２３】
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位で受容体と競合的に結合するが、活性形態の受容体によって開始された細胞内応答を活性化せず、したがってアゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を指す。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下でのベースライン細胞内応答を低下させることはない。
【００２４】
「組成物」という用語は、少なくとも１つ追加の成分と一緒にした、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物を指す。
【００２５】
「接触させるまたは接触させること」という用語は、示された部分を、インビトロ系であろうとインビボ系であろうと一緒にすることを指す。したがって、Ｈ３受容体を本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物を、Ｈ３受容体を有する個体、好ましくはヒトに投与すること、および、例えば、本発明の化合物を、Ｈ３受容体を含有する細胞またはより精製された調製物を含有するサンプル中に導入することを含む。
【００２６】
「治療を必要とする」という用語および「それを必要とする」という用語は、治療に関する場合、互換的に使用されて、介護者（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、上級看護師等；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医）によってなされる、個体または動物が処置を必要とするまたは処置によって利益を受けるという判断を意味する。この判断は、介護者の専門的技術の領域にある様々な因子に基づいてなされるが、それは、本発明の化合物によって処置され得る疾患、状態または障害の結果として、この個体または動物が病気であるまたは病気になるという知見を含む。したがって、本発明の化合物は、防御または防止する方法において使用することができるか、または、本発明の化合物は、疾患、状態または障害を緩和、阻害または改善するために使用することができる。
【００２７】
「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【００２８】
「インバースアゴニスト」という用語は、内在的形態の受容体または恒常的に活性化されている形態の受容体と結合し、活性な形態の受容体によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される正常なベースレベルの活性より低くに阻害する、あるいは膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を指す。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、インバースアゴニストの存在下で、少なくとも３０％だけ、より好ましくは少なくとも５０％だけ、最も好ましくは少なくとも７５％だけ阻害される。
【００２９】
「調節するまたは調節すること」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増大または減少を指す。
【００３０】
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物（これらに限定されない）を含む少なくとも１つの活性構成要素を含む組成物を指す。したがって、この組成物は、哺乳動物（例えば、これに限定されないが、ヒト）における特定の効果的な結果のための研究または処置に受け入れられる。当業者は、活性構成要素が、当分野の技術者の必要性に基づく所望の効果的な結果を有するかどうかを判定するのに適した技術を理解し認識している。
【００３１】
「治療有効量」という用語は、以下の、
（１）疾患を防止すること；例えば、疾患、状態または障害に罹りやすくなっている可能性があるが、その疾患の病変または兆候をまだ体験していないまたは示していない個体におけるこの疾患、状態または障害を防止すること、
（２）疾患を阻止すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または兆候を体験しているまたは示している個体におけるこの疾患、状態または障害を阻止すること（すなわち、その病変および／または兆候のさらなる進行を停止させること）、および
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または兆候を体験しているまたは示している個体におけるこの疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、その病変および／または兆候を逆転させること）
の１つまたは複数を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医もしくは介護者；あるいは個人によって求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医薬的応答を誘発する活性な化合物または薬剤の量を指す。
化学基、部分またはラジカル
【００３２】
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素と結合している単一のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を含むラジカルであって、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが本明細書で見られるのと同じ定義を有するラジカルを指す。アルコキシカルボニル基は以下の式：
【化２】
2016504388.tif 000004
で表すことができる。
【００３３】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状、飽和脂肪族の二価ラジカルを指す。いくつかの実施形態では１〜３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態では１または２個の炭素を含有する。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンは、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エタン−１，２−ジイル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−）、エタン−１，１−ジイル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）−）、プロパン−２，２−ジイル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，３−ジイル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブタン−１，４−ジイル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロパン−１，２−ジイル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）などから選択される。
【００３４】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素を含有する直鎖状または分枝状炭素ラジカルを指す。いくつかの実施形態では１〜３個の炭素である。いくつかの実施形態では１〜２個の炭素である。いくつかの実施形態では１個の炭素である。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルなどが含まれる。
【００３５】
「カルボニル」という用語は、基−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【００３６】
「カルボキシ」という用語は、基−ＣＯ２Ｈを指す。
【００３７】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」という用語は、３〜７個の炭素を含有する飽和環ジ−ラジカルを指す。いくつかの実施形態では３〜６個の炭素を含有する。いくつかの実施形態では５〜６個の炭素を含有する。いくつかの実施形態では３〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンは、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイル、シクロヘプタン−１，２−ジイルなどから選択される。さらなる明確さのため、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」という用語についてのいくつかの代表的な化学構造を以下に示す。
【化３】
2016504388.tif 000005
【００３８】
「複素環」という用語は、３〜８個の環原子を含有する非芳香環複素環であって、１、２もしくは３個の環原子が、例えばＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、ＮがＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、Ｓが１もしくは２個の酸素原子で任意選択で置換されている複素環を指す。複素環の例には、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、［１，３］−ジオキソラン、チオモルホリン、［１，４］オキサゼパン、１，１−ジオキソチオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピランなどが含まれる。
【００３９】
「ヘテロシクリレン」という用語は、３〜８個の環原子を含有する非芳香環複素環ジ−ラジカルを指し、複素環は本明細書で説明する通りである。ヘテロシクリレン基の例には、これらに限定されないが、アジリジン−２，２−ジイル、アゼチジン−２，２−ジイル、アゼチジン−３，３−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピロリジン−２，３−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、オキセタン−２，３−ジイル、オキセタン−２，４−ジイル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３，５−ジイルなどが含まれる。
本発明の化合物：
【００４０】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【化４】
2016504388.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＸおよびＹは、上記および以下に本明細書で説明するのと同じ定義を有する）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体に関する。
【００４１】
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）：
【化５】
2016504388.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｗ、ＸおよびＹは、上記および以下に本明細書で説明するのと同じ定義を有する）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体に関する。
【００４２】
本発明の一態様は、式（Ｉｅ）：
【化６】
2016504388.tif 000008
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、上記および以下に本明細書で説明するのと同じ定義を有する）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体に関する。
【００４３】
明確にするために別個の実施形態の文脈の中で説明されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態中で組み合わせて提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈の中で説明されている本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の適切な下位組合せで提供することもできる。本明細書で説明する一般化学式（例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）および（Ｉｍ））の中に含有される変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ＸおよびＹ）で表される化学基に関連する実施形態のすべての組合せは、そうした組合せが、安定な化合物（すなわち、単離し、特徴評価し、生物学的活性について試験することができる化合物）となる化合物を包含する範囲で、あたかもあらゆる組合せが個別的に明確に挙げられているかのように、本発明によって具体的に包含される。さらに、そうした変数を記載する実施形態に挙げられている化学基のすべての下位組合せ、ならびに、本明細書で説明される使用および医学的適応のすべての下位組合せも、あたかも化学基のあらゆる下位組合せならびに使用および医学的適応の下位組合せが個別的に明確に挙げられているかのように、本発明によって具体的に包含される。
【００４４】
本明細書で使用する「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が、一価であっても二価であってもよい非水素置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｏｒ  ｇｒｏｕｐ）で置き換えられていることを表す。置換基が二価である場合、この基は別の置換基でさらに置換されているものと理解される。本明細書での化学基が「置換されている」場合、それは、最大で全原子価（ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有することができる；例えば、メチル基は１、２または３個の置換基で置換され得、メチレン基は１または２個の置換基で置換され得るなどである。同様に、「１個または複数の置換基で置換されている」ということは、１個の置換基からその基によって物理的に許容される置換基の全数までによる基の置換を指す。さらに、基が１個より多くの基で置換されている場合、それらは、同じであっても異なっていてもよい。
【００４５】
本発明の化合物は、ケト−エノール型互変異性体などの互変異性形態も含むことができる。互変異性形態は平衡状態にあっても、適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されていてもよい。種々の互変異性形態が本発明の化合物の範囲内であることを理解されたい。
【００４６】
式（Ｉａ）およびこれに関連する式の化合物は１つまたは複数のキラル中心をもつことができ、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体として存在できることを理解し認識されたい。本発明は、すべてのそうしたエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその混合物（ラセミ化合物を含むが、これらに限定されないが、）に拡大され、それらを包含することを理解されたい。式（Ｉａ）および本開示を通して使用される式の化合物は、別段の記述または表示のない限り、すべての個々のエナンチオマーおよびその混合物を表すものとすることを理解されたい。
【００４７】
Ｒ１基
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００４８】
Ｒ２基
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびテトラゾリルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はカルボキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はテトラゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメトキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はエトキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２Ｈ−テトラゾール−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【００４９】
基Ｗ
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびカルボニルから選択され、またはＷは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｗは、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイルおよびカルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＷはＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびプロパン−２，２−ジイルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＷはＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｗはシクロペンタン−１，１−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｗはカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｗはメチレンである。
いくつかの実施形態では、Ｗはエタン−１，２−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｗはプロパン−２，２−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｗはプロパン−１，３−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｗはカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｗは存在しない。
【００５０】
本発明の一態様は、式（Ｉｇ）：
【化７】
2016504388.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは上記および以下に本明細書で説明するのと同じ定義を有する）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体に関する。
【００５１】
基Ｘ
いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、またはＸは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＨＣ＝Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、Ｘはカルボニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。
【００５２】
本発明の一態様は、式（Ｉｉ）：
【化８】
2016504388.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＷおよびＹは上記および以下に本明細書で説明するのと同じ定義を有する）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体に関する。
【００５３】
基Ｙ
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択され、またはＹは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｙは、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＹはＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイルおよびエタン−１，２−ジイルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＹはＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙはシクロヘキサン−１，２−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｙはヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙはメチレンである。
いくつかの実施形態では、Ｙはプロパン−２，２−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｙはプロパン−１，３−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｙはエタン−１，１−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｙはエタン−１，２−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｙはピロリジン−１，２−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｙはピペリジン−１，４−ジイルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。
【００５４】
本発明の一態様は、式（Ｉｋ）：
【化９】
2016504388.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＷおよびＸは上記および以下に本明細書で説明するのと同じ定義を有する）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体に関する。
【００５５】
基Ｗ、ＸおよびＹの組合せ
いくつかの実施形態では、ＷとＸはどちらも存在しない。
いくつかの実施形態では、ＷとＹはどちらも存在しない。
いくつかの実施形態では、ＸとＹはどちらも存在しない。
【００５６】
本発明の一態様は、式（Ｉｍ）の化合物：
【化１０】
2016504388.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは上記および以下に本明細書で説明するのと同じ定義を有する）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体に関する。
末梢拘束性化合物
【００５７】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）またはこれに関連する式（例えば、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）および（Ｉｍ））の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択されるある特定のビフェニル誘導体であって；化合物が末梢に拘束されている（すなわち、化合物の濃度が、脳内より血漿中で高い）ビフェニル誘導体に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１．０〜約０．０００１の範囲の脳と血漿の比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約０．９〜約０．０００１の範囲の脳と血漿の比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、約１．０未満の脳と血漿の比を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２または０．０１より低いかまたはそれと等しい脳と血漿の比を有する。脳と血漿の比は、当業界で公知の慣用的な方法のいずれかによって決定することができる。例えば、実施例７を参照されたい。
本発明のある特定の組合せ
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）
【化１１】
2016504388.tif 000013
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｒ２が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され、
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイルおよびカルボニルから選択され、または
Ｗが存在せず、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘが存在せず、
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択され、または
Ｙが存在しない、
式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６０】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびテトラゾリルから選択され、
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘが存在せず、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択され、または
Ｙが存在しない、
式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｒ２が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イルおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され、
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびシクロペンタン−１，１−ジイルから選択され、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘが存在せず、
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択され、または
Ｙが存在しない、
式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルおよびカルボキシルから選択され、
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、または
Ｗが存在せず、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択される、
式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｒ２が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびカルボキシルから選択され、
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイルおよびシクロペンタン−１，１−ジイルから選択され、または
Ｗが存在せず、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピペリジン−１，４−ジイルから選択される、
式（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）
【化１２】
2016504388.tif 000014
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６５】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびシクロペンタン−１，１−ジイルから選択され、または
Ｗが存在せず、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘが存在せず、
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイルおよびピロリジン−１，２−ジイルから選択され、または
Ｙが存在しない、
式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘが存在せず、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択され、または
Ｙが存在しない、
式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルおよびシクロペンタン−１，１−ジイルから選択され、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、または
Ｘが存在せず、
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイルおよびピロリジン−１，２−ジイルから選択され、または
Ｙが存在しない、
式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｗが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンから選択され、または
Ｗが存在せず、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンから選択される、
式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態は、
Ｗが、メチレン、エタン−１，２−ジイルおよびシクロペンタン−１，１−ジイルから選択され、または
Ｗが存在せず、
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨＣ＝Ｏ−およびカルボニルから選択され、
Ｙが、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイルおよびピロリジン−１，２−ジイルから選択される、
式（Ｉｅ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００７０】
本発明の一態様は、以下の化合物：
４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルボン酸；２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）酢酸；３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸；エチル２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）アセテート；２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）酢酸；２−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）酢酸；１−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−１Ｈ−テトラゾール；２−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール；メチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエート；２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸；エチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエート；ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート；ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート；エチル２−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート；エチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；メチル４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタノエート；２−メチル−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパン酸；２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパン酸；１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸；エチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート；メチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタノエート；メチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）アセテート；メチル１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）アセテート；メチル２−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）アセテート；メチル２−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート；２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）酢酸；２−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート；１−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸；４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタン酸；ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）ブタノエート；エチル１−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート；４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸；５−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール；メチル２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエート；メチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエート；メチル２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）アセテート；２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）酢酸；２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸；３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸；５−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−１Ｈ−テトラゾール；４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ブタン酸；およびエチル４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ブタノエート
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される１つまたは複数の化合物のいずれの組合せも包含する。
【００７１】
本発明の一態様は、表Ａの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される１つまたは複数の化合物のいずれの組合せも包含する。
【表Ａ−１】
2016504388.tif 000015
【表Ａ−２】
2016504388.tif 000016
【表Ａ−３】
2016504388.tif 000017
【表Ａ−４】
2016504388.tif 000018
【表Ａ−５】
2016504388.tif 000019
【表Ａ−６】
2016504388.tif 000020
【００７２】
さらに、本発明の個々の化合物および化学的属（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａ）、例えば、そのジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む表Ａに見られる化合物は、すべてのその薬学的に許容される塩、溶媒和物および特に水和物を包含する。
【００７３】
式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって使用される関連の公開文献の手順にしたがって調製することができる。これらの反応のための試薬および手順の例は、本明細書中の以下の作業実施例において示される。保護および脱保護は、当業界で一般に公知の手順（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  および  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９年［Ｗｉｌｅｙ］を参照されたい）によって実施することができる。
【００７４】
本発明は、あたかも、それらが各キラル炭素についての特定の立体化学的表示でそれぞれ個別的に開示されているかのように、本明細書で開示する各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各エナンチオマーおよびその混合物を包含することを理解されたい。個々の異性体の分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶化などによる）、または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマー選択的合成などによる）は、当技術分野の実務者に周知の種々の方法の適用によって遂行される。
予防および／または処置の適応症および方法
【００７５】
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４と称される４つの明確に異なるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してその生理学的効果を発揮する。ヒスタミンＨ３受容体は１９８３年に最初に同定された。その際、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの合成と放出の両方を制御する自己受容体として作用することが確認された（Ａｒｒａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８３年、３０２巻、８３２〜７頁を参照されたい）。少なくとも４つのヒトおよび３つのラットのスプライスバリアントが、薬理学的アッセイにおいて機能的活性を証明している（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。ラットおよびヒトＨ３受容体は、それらが、リガンドの非存在下でもシグナルを伝達することができることを意味する恒常的な活性も示す。ヒスタミンＨ３受容体は、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルアドレナリンを含む多くの他の伝達物質の放出を調節するヘテロ受容体（ｈｅｔｅｒｏｃｅｐｔｏｒ）としても機能する（Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００１年、６３巻、６３７〜６７２頁を参照されたい）。したがって、アンタゴニストかまたは逆アゴニストとして機能する、Ｈ３受容体を標的とするリガンドのための多くの治療用途がある（総説については、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００５年、４巻、１０７〜１２０頁；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）を参照されたい。
【００７６】
したがって、前臨床試験によって、本発明の化合物などのＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストでの処置を受けられる多くの適応症が同定されている。本明細書で開示する化合物は、いくつかの疾患および障害の処置および／または防止、ならびにその症状の改善において有用であると考えられる。これらの化合物は、疾患および障害の処置および／または防止のために、単独で使用することも、他の化合物と併用することもできる。これらに限定されないが、これらの疾患および障害には以下のものが含まれる。
【００７７】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、覚醒状態を増進させることが示されている（例えば、Ｌｉｎ  Ｊ．  Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９０年、５２３巻、３２５〜３３０頁）。この効果は、Ｈ３受容体アンタゴニストが、睡眠および覚醒状態の障害に有用であり得ることを実証している（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。例えば、Ｈ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、異なる病理学的状態に関連する傾眠症候群、例えば睡眠時無呼吸およびパーキンソン病、またはライフスタイルに伴う環境、例えば、夜間の仕事、働き過ぎまたは時差ぼけの結果としての睡眠不足による日中の傾眠を処置するために使用することができる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁を参照されたい）。その高い発生率（一般人口の１９〜３７％）ならびに労働災害および交通事故を引き起こすリスクのため、傾眠は公衆衛生の主要な課題の１つである。
【００７８】
睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｅａ）（あるいは睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ））は、睡眠の間の短い呼吸の中断を特徴とする一般的な睡眠障害である。無呼吸と称されるこれらの発作は１０秒間またはそれより長く持続し、夜間を通して繰り返し発生する。睡眠時無呼吸を有する人は、息をしようともがく際に部分的に覚醒しているが、朝になると、彼らはその睡眠の妨害に気付いていない可能性がある。最も一般的なタイプの睡眠時無呼吸は、空気の通過を妨害する、のどの奥の軟組織の弛緩によって引き起こされる閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、呼吸するための脳の正常なシグナルの不規則さによって引き起こされる。この障害の特徴的な症状は、日中の過剰な眠気である。睡眠時無呼吸のさらなる症状には、落ち着きのない睡眠、大いびき（沈黙の期間に続いて息が止まる）、日中の居眠り、朝の頭痛、集中力低下（ｔｒｏｕｂｌｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ）、興奮性、もの忘れ、気分または行動の変化、体重増加、心拍数の増大、不安症および抑うつが含まれる。
【００７９】
２０年にわたる研究や試験にもかかわらず、薬物をベースとした閉塞性睡眠時無呼吸の処置はほとんど知られていない。メチルキサンチンテオフィリン（カフェインと化学的に類似している）の経口投与は、無呼吸の発作の回数を減らすことができるが、動悸や不眠症などの副作用ももたらす可能性がある。テオフィリンは一般にＯＳＡを有する成人には効果がないが、ＣＳＡならびに無呼吸を有する幼児および子供を処置するために使用されることがある。２００３年および２００４年に、いくつかの神経刺激剤、特に、ミルタザピンを含む最新世代の抗うつ剤が、閉塞性睡眠時無呼吸の発生を減少させることが報告されている。他の処置によってＯＳＡが完全に治療されない場合、患者の日中の眠気または傾眠を処置するために、薬物が処方されることがある。これらは、アンフェタミンなどの興奮剤から最新の麻薬拮抗性の医薬の範囲までに及ぶ。薬物のモダフィニルは、２００４年現在で、この役割における使用の増大が見られる。
【００８０】
さらに、例えば、Ｈ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、ナルコレプシーを処置するために使用することができる（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ａｂｓｔｒ．  １９９９年、２５巻、４６０．３）。ナルコレプシーは、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、睡眠の発作およびＲＥＭまたは急速眼球運動睡眠の障害を最も多くの場合に特徴とする神経学的状態である。ナルコレプシーの主な特徴は、夜間に十分な睡眠をとった後でさえ激しい日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）を生じることである。ナルコレプシーを有する人は、しばしば適切でない時間や場所で眠たくなる、または眠り込む可能性がある。さらに、夜間の睡眠は、頻繁な目覚めによって寸断されている可能性がある。ナルコレプシーの古典的な症状には、例えば、軽い脱力（首もしくはひざがぐったりする、顔面の筋力がたるむ、またははっきりと話すことができなくなることなど）から完全な身体の虚脱に及ぶ、突然の筋機能喪失発作である脱力発作が含まれる。発作は、笑い、怒り、驚きまたは恐れなどの突然の感情反応によって引き金が引かれる可能性があり、数秒から数分間持続する可能性がある。ナルコレプシーの別の症状は、目覚めた時、一次的に話したり動いたりすることができなくなる睡眠麻痺である。他の症状には、例えば、うとうとしているとき、寝入ったとき、および／または目を覚ますときに起こる鮮明で、しばしば恐ろしく夢のような経験である入眠時幻覚、ならびに、睡眠発作の間に人が機能を続行する（話をする、物を押しのける等）が、そうした活動を実行した記憶はもたないで目覚めるときに生じる自動的動作が含まれる。日中の眠気、睡眠麻痺および入眠時幻覚は、ナルコレプシーを有していない人、例えば極端な睡眠不足に悩む人においても起こる。脱力発作は、一般に、ナルコレプシーに特有のものであると考えられている。
【００８１】
現在、ナルコレプシーに利用できる処置は、症状は処置するが、根本原因を処置するものではない。脱力発作およびＲＥＭ睡眠症状のため、抗うつ薬およびＲＥＭ睡眠を抑える他の薬物が処方される。嗜眠状態は、通常、例えばメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、アンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）等の興奮剤を用いて処置される。使用される他の薬剤はコデインおよびセレギリンである。脱力発作は、クロミプラミン、イミプラミンまたはプロトリプチリンを用いて処置されるが、これが必要とされるのは重症例においてのみである。薬物のγヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）（Ｘｙｒｅｍ）によって、脱力発作とナルコレプシーに伴う日中の過剰な眠気の両方を処置することが、米国において食品医薬品局によって承認されている。
【００８２】
興味深いことに、最近、モダフィニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）は視床下部ヒスタミン放出を増大させることが示されている（Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３年、３３９巻、１４３〜１４６頁）。
【００８３】
さらに、非イミダゾールＨ３受容体アンタゴニストでのナルコレプシーの古典的なドーベルマンモデルを用いた最近の研究によって、Ｈ３受容体アンタゴニストは、脱力発作の回数を低減し、発作の期間を短縮できることが示された（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ  Ａｎｎ．  Ｍｅｅｔ．  Ｅｕｒ．  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｓ．  Ｓｏｃ．  ２００４年、Ａｂｓ．３１頁）。
【００８４】
要約すれば、Ｈ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、過眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、時差障害（ｔｉｍｅ  ｚｏｎｅ  ｃｈａｎｇｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの日中の過剰な眠気に関連する状態、ならびに線維筋痛および多発性硬化症などの日中の過剰な眠気に関連する他の障害の処置および／または防止のために使用することができる（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００２年、２２巻、７６９５〜７７１１頁；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９８年、２８７巻、６５８〜６６６頁）。他の状態には、交代制の仕事、内科的障害、精神障害、ナルコレプシー、原発性過眠症などに起因する過剰な眠気が含まれる。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、場合によって、交代勤務労働者、睡眠不足、麻酔後の朦朧とした意識状態、投薬からの副作用としての嗜眠状態、軍事使用などにおける覚醒状態または警戒状態（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）を促進するのに使用することもできる。
【００８５】
さらに、覚醒状態は、注意、学習および記憶を含むいくつかの脳機能のための必要条件であり、環境の負荷に応じた適切な行動のために必要である。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、種々の動物モデルにおいて認識能力を改善することが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ編、２００３年）。これらの化合物は、認知促進剤として使用することができ、警戒状態を増進させることができる。したがって、Ｈ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、例えばアルツハイマー病または他の認知症におけるように、警戒状態、注意力および記憶力が損なわれている老化または変性疾患において使用することができる。
【００８６】
神経変性障害であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因である。これは、神経精神病学的症状および行動変化と一緒になった進行性の認知力低下によって臨床的に特徴付けられる。最も顕著な初期症状は記憶の喪失であり、これは通常ささいなもの忘れとして現れ、より昔の記憶は相対的に保ちながら、病気の進行とともに徐々により顕著になってくる。障害が進行するのにしたがって、認識（知的）機能障害は、言葉、熟練した運動、認識、ならびに意思決定および計画などの脳の前頭葉および側頭葉と密接に関係した機能の領域に拡大する。ＡＤに対する治療法は現在ないが、特に短期の記憶機能障害に関連して症状面で利益を提供する薬物がある。これらの薬物には、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ）およびリバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ならびにメマンチンなどのＮＭＤＡアンタゴニストが含まれる。
【００８７】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、認知障害（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）、てんかん（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．  ２００１年、６８巻、７３５〜７４１頁）、うつ病（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００２年、１３１巻、１５１〜６１頁）および統合失調症（Ｆｏｘら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００５年、３１３巻、１７６〜１９０頁）を処置または防止するために使用することができる。これらの適応症を以下で簡単に説明する。さらなる情報については、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００５年、４巻、１０７〜１２０頁およびＶｏｈｏｒａ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４年、７巻、６６７〜６７３頁）による総説を参照されたい。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、昏睡状態にあるかまたは脳に損傷を受けている患者における皮質の活性化を回復させための新規な治療的アプローチとしても使用することができる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００４年、２５巻、６１８〜６２５頁）。
【００８８】
上述したように、Ｈ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、てんかんを処置または防止するために使用することができる。てんかん（しばしば発作性障害と称される）は、反復性の理由のない発作を特徴とする慢性の神経学的状態である。それらの動作のパターンに関して、発作は、部分的（局所的）かまたは全般的と説明することができる。部分的発作は脳の局部的な部分しか関与しないのに対して、全般的発作は皮質全体が関与する。発作のタイプ、典型的な発現年齢、ＥＥＧ所見、処置および予後のそれ自体の特有の組合せをそれぞれ提する、多くの異なるてんかん症候群がある。いくつかの一般的な発作症候には、例えば、乳児けいれん（ウェスト症候群）、小児期欠神てんかんおよび小児の良性の局所的てんかん（良性のローランドてんかん）、若年性ミオクローヌスてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかんおよびレノックス・ガストー症候群が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物は、種々の公知の薬物と併用することができる。例えば、本発明の化合物は、発作を防止するまたは発作頻度を低減させる１つもしくは複数の薬物と一緒に使用することができる：これらには、カルバマゼピン（一般的な商標名Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、クロバザム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、ホスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、メフェニトイン（Ｍｅｓａｎｔｏｉｎ）、フェノバルビタール（Ｌｕｍｉｎａｌ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、バルプロ酸ナトリウム（Ｅｐｉｌｉｍ）、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ）、バルプロ酸セミナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ、Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）およびビガバトリン（Ｓａｂｒｉｌ）が含まれる。他の薬物は、通常、活発な発作を中断させる、または発作による一時的混乱を遮断するために使用される；これらには、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ）が含まれる。難治性てんかん重積状態（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ）の処置だけに使用される薬物には、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）が含まれる。
【００９０】
上述したように、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、処置の唯一の薬剤として使用することも、また、他の薬剤と併用することもできる。例えば、Ｖｏｈｏｒａらは、Ｈ３受容体アンタゴニストは抗てんかん性、抗発作薬物として機能することができることを示しており、また、無効量の公知の抗てんかん薬物との組み合わせにおける、無効量のＨ３受容体アンタゴニストでの効果も示した（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．  ２００１年、６８巻、７３５〜７４１頁）。
【００９１】
Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９９年、１４２巻、２１５〜２２０頁）は、不安症（高架式十字迷路）およびうつ病（強制水泳試験）の実験的なマウスモデルで、Ｈ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの能力を試験した。彼らは、それらの化合物は不安症のモデルについて有意な効果をもたなかったが、Ｈ３受容体アンタゴニストはうつ病のモデルにおいて、有意な用量依存的効果をもつことを見出した。したがって、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、抗うつ剤効果を有することができる。
【００９２】
臨床的うつ病は、日常生活の個人の社会的機能および／または活動に悪影響を及ぼすところまで進行している、悲しみまたはメランコリーの状態である。臨床的うつ病は、人口の約１６％に、生涯で少なくとも１回影響を及ぼしている。臨床的うつ病は、現在、米国および他の国における能力障害の主要原因であり、世界保健機関によれば、２０２０年までに、世界的な能力障害の第２の主要原因（心臓疾患に次いで）となると予想されている。
【００９３】
本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、うつ病の症状を緩和できる現在入手可能な薬物の１つまたは複数と一緒に使用することができる。それらには、例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、例えばＮａｒｄｉｌまたはモクロベミド（Ｍａｎｅｒｉｘ）、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み害剤（ＳＳＲＩ）、例えばフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ）ならびにセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばベンラファクシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）が含まれる。
【００９４】
上述したように、Ｈ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置または防止するために使用することができる。精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）−ＩＶ−ＴＲによれば、ＡＤＨＤは、ほとんどの場合７才前の子供において発生する発達障害であり、発達的に不適切なレベルの不注意および／または過活動的で衝動的な行動を特徴とし、１つもしくは複数の主要な生活活動、例えば家族、友人（ｐｅｅｒ）、教育的、職業的、社会的または適応機能において機能の障害をもたらす。ＡＤＨＤは成人においても診断され得る。
【００９５】
ＡＤＨＤを処置するために使用されるファーストライン薬は、大部分は興奮剤である。これは、集中、注意および衝動制御に関与する脳の領域を刺激することによって機能する。多くの場合多動性によって特徴付けられる症候群を処置するための興奮剤の使用はパラドックス効果と称されることもあるが、興奮剤が脳の抑制および自己組織化機序を活性化し、より高度の自己規制を個体がもつことを許容するという点で、実際的なパラドックスは存在しない。使用される興奮剤には、例えばメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ  ＳＲおよびＲｉｔａｌｉｎ  ＬＡとして販売されている）、Ｍｅｔａｄａｔｅ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＥＲ、Ｍｅｔａｄａｔｅ  ＣＤ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｆｏｃａｌｉｎ、Ｆｏｃａｌｉｎ  ＸＲまたはＭｅｔｈｙｌｉｎが含まれる。興奮剤には、例えば、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ、Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅｓ、ＡｄｄｅｒａｌｌおよびＡｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ（デキストロアンフェタミン塩およびレボ（ｌａｅｖｏ）アンフェタミン塩の混合物の商標名）として販売されているデキストロアンフェタミン、Ｄｅｓｏｘｙｎとして販売されているメタンフェタミンなどのアンフェタミン、ブプロピオン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎの商標名のもとで市販されている）も含まれる。ＡＤＨＤを処置するための非興奮薬剤は、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａとして販売されている）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。ＡＤＨＤに使用されることがある他の薬物には、例えばベンズフェタミン、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ／Ａｌｅｒｔｅｃ／モダフィニルおよびクロニジンが含まれる。最近、ＡＤＨＤについての子ラットモデルで、Ｈ３受容体アンタゴニストが、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）と少なくとも同じくらい効果的であったことが報告されている（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ編、２００３年）。本発明の化合物は、種々の公知の薬物と併用することができる。例えば、本発明の化合物を、ＡＤＨＤおよび関連障害を処置するために使用される薬物の１つまたは複数と一緒に使用することができる。
【００９６】
上述したように、Ｈ３受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、統合失調症を処置または防止するために使用することができる。統合失調症は、現実の知覚または表現における機能の障害および重大な社会的または職業的機能不全によって特徴付けられる精神障害を説明する精神医学的診断である。未治療の統合失調症を体験している人は、典型的には、混乱した思考を示し、妄想または幻聴を体験すると特徴付けられる。この障害は主に認知に影響を及ぼすと考えられてきたが、行動および感情での慢性的問題にも関与する可能性がある。統合失調症はしばしば、「陽性」および「陰性」の症状の点から説明される。陽性症状には妄想、幻聴および思考障害が含まれ、典型的には、精神病の兆候と見なされる。陰性症状は、それらが正常な素質または能力の喪失または欠如と見なされるのでこのように称され、これらには、平板な、鈍麻された、または抑制された情動および感情、会話の貧困ならびに自発性の欠乏などの特徴が含まれる。統合失調症のいくつかのモデルには、第３グループ、「非組織化症候群」の形式的思考の障害および計画困難が含まれる。
【００９７】
統合失調症のためのファーストライン薬理学的治療法は、通常、抗精神病薬の使用である。抗精神病性薬物は、精神病の陽性症状からの症状軽減をもたらすだけであると考えられている。より新しい非定型の抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールなど）は、通常、それらの好都合な副作用プロファイルのため、より古い典型的な抗精神病薬（クロルプロマジンおよびハロペリドールなど）より好ましい。非定型抗精神病剤は、従来の抗精神病剤より、余分な錐体副作用および遅発性ジスキネジーを伴わないが、このクラスの薬剤の一部（特にオランザピンおよびクロザピン）は、体重増加、高血糖症および高トリグリセリド血症などの代謝性副作用に関連するようであり、これは、適切な薬物療法を選択する際に考慮しなければならないことである。
【００９８】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、肥満を処置するために使用することができる（Ｈａｎｃｏｃｋ、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３年、４巻、１１９０〜１１９７頁）。食物摂取における神経細胞ヒスタミンの役割は長年にわたって確立されており、神経細胞ヒスタミン放出および／またはシグナル伝達は、レプチン、アミリンおよびボンベシンなどの摂食サイクルにおける公知のメディエーターの食欲抑制作用に関与している。脳内で、Ｈ３受容体は、視床下部におけるヒスタミン放出の調節に関与している。さらに、インサイチュハイブリダイゼーション試験は、ラット褐色脂肪組織におけるＨ３受容体ｍＲＮＡの発現を明らかにしており、これは、熱発生の調節における役割を表している（Ｋａｒｌｓｔｅｄｔら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００３年、２４巻、６１４〜６２２頁）。さらに、Ｈ３受容体アンタゴニストは、肥満の種々の前臨床モデルにおいて研究されており、マウスにおいて、食物摂取の低減、体重減少、および全体脂肪の減少に効果的であることが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋ，ら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００４年、４８７巻、１８３〜１９７頁）。肥満処置のために使用される最も一般的な薬物はシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）とオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）であり、どちらも、有効性が限られており、重大な副作用を有している。したがって、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストなどの新規な抗肥満剤が必要である。
【００９９】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、アレルギー性鼻炎および鼻閉を含む上気道アレルギー反応を処置するためにも使用することができる（米国特許第５，２１７，９８６号、同第５，３５２，７０７号および同第５，８６９，４７９号）。アレルギー性鼻炎は、大勢の人に影響を及ぼす、しばしば起こる慢性疾患である。定量的ＰＣＲによる、末梢でのＨ３受容体発現の最近の解析によって、Ｈ３受容体ｍＲＮＡは、ヒトの鼻粘膜において豊富に発現することが明らかにされた（Ｖａｒｔｙら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００４年、４８４巻、８３〜８９頁）。さらに、鼻充血緩和（ｎａｓａｌ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）のネコモデルにおいて、Ｈ３受容体アンタゴニストとＨ１受容体アンタゴニストクロルフェニラミンの組合せは、アドレナリンアゴニストで見られる血圧上昇作用を伴うことなく、顕著な鼻充血緩和をもたらした（ＭｃＬｅｏｄら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｈｉｎｏｌ．  １９９９年、１３巻、３９１〜３９９頁）。したがって、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、アレルギー性鼻炎および鼻閉の処置のために、単独でまたはＨ１受容体遮断と組み合わせて使用することができる。
【０１００】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、疼痛の処置のための治療可能性を有している（Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７年）、７３巻（８号）、１１８２〜１１９４頁）。
【０１０１】
かゆみ、または掻痒は、引っかこうとする欲求をもたらす不快な感覚である（総説については、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００６年）１２６巻：１７０５〜１７１８頁；およびＬａｎｃｅｔ（２００３年）３６１巻：６９０〜９４頁を参照されたい）。これは、様々な状態および疾患において、よくある悩ましい症状である。かゆみは、典型的には、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、痔、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、急性および慢性のじん麻疹（じん麻疹（ｈｉｖｅｓ））、乾癬ならびに真菌、アレルギーおよび非アレルギー起源の皮膚病などの末梢性疾患において起こる。かゆみは、また、ホジキン病、慢性腎不全、真性赤血球増加症、甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍、感染症、慢性胆汁うっ滞性肝疾患および末期腎疾患ならびに胆汁うっ滞などの多くの全身性疾患の主な症状である可能性もある。さらに、たぶん乾燥症以外に明らかな原因のない老人性かゆみは、７０才の人口の半分超で起こる。すべての場合、慢性の重篤な全身性のかゆみは、何もできない状態にする可能性がある。
【０１０２】
完全を期しようとするわけではないが、かゆみに関連する疾患または状態には、さらに、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、慢性腎疾患、モルヒネ硬膜外注入（ｅｐｉｄｕｒａｌ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、妊娠、真性糖尿病、甲状腺の病気、副甲状腺機能亢進症、鉄欠乏性貧血、ウイルス感染症、水性掻痒および心因性のかゆみが含まれる。かゆみは引っかこうとする気を起こさせ、皮膚損傷、皮膚感染症のリスクの増大および炎症の悪化をもたらす。しかし、この臨床的に重要な症状の有症率にもかかわらず、かゆみの病因は十分には理解されておらず、処置選択肢は限られている（Ｐａｕｓ，  Ｒ．ら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００６年、１１６巻：１１７４〜１１８５頁）。
【０１０３】
かゆみは、化学的、電気的、機械的および熱的な刺激によって誘発される可能性がある。今までのところ、かゆみの感覚のための特異的な受容体としての形態学的構造は同定されていないが、かゆみ受容体は、真皮表皮接合部に近接したＣ線維の自由神経終末と連結されていると推定されている。薄く、無髄で緩慢な伝導性のＣ線維中で起こされたインパルスは、後角を経て脊髄に入り、次いで反対側の脊髄視床路（ｓｐｉｎｏｔｈａｌｍｉｃ  ｔｒａｃｔ）に上がってゆき、視床を通り、中心後回の体性感覚皮質において終わる。かゆみと疼痛は関連した現象であり、従来、かゆみは閾値下の疼痛と同等である、すなわち、Ｃ線維における活性が増大すると、認識される感覚は、かゆみから疼痛へ変化すると考えられていた。かゆみは、かつて、閾値下の形態の疼痛であると考えられていたが（強度理論）、最近の証拠により、別個の知覚神経細胞系がこれら２つの様式を媒介すると指摘されている。第一に、疼痛とかゆみは分離できる。疼痛とかゆみは、異なる運動応答、すなわちかゆみでは引っかき、疼痛では離脱を惹起させる。第二に、臨床的観察をもとにして、全身投与されたオピオイドは、これら２つの知覚様式に対して二つに分かれた効果を有する。μ−オピオイド受容体アゴニストは、疼痛を低減させるが、かゆみを引き起こす可能性がある。さらに、中枢性μ−オピオイド受容体をアンタゴナイズすると（例えば、ナロキソンまたはナルトレキソンを用いて）、掻痒は抑制され、同時に疼痛閾値を低下させることができる。
【０１０４】
皮膚の炎症に起因するかゆみは、皮膚マスト細胞の活性化によって少なくとも部分的に媒介され、これは、起痒性メディエーターを放出し、末梢神経終末上で受容体を活性化して、かゆみシグナルを伝達すると考えられている。マスト細胞から放出される物質の中で、ヒスタミンは特に強力な起痒物質である。ヒトや動物において、皮膚に注入されると、ヒスタミンは強いかゆみ感覚を引き起こす。したがって、ヒスタミン受容体のアンタゴニストが、かゆみ処置法として研究されている。選択された臨床的状況においてかゆみを抑制するいくつかの局所および全身性の薬剤がある。残念なことに、広く効果的な抗掻痒性薬物は存在しない。したがって、かゆみに対処するための新しいアプローチに対する差し迫った必要性がある。
【０１０５】
したがって、本発明の一態様は、個体におけるヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）の阻害に関し（例えば、本発明の化合物の投与によって）、かゆみまたは掻痒を低減することができる。実施例５および実施例６では、Ｇタンパク質共役Ｈ３Ｒは、かゆみ感覚の重要なエフェクターとして示されている。したがって、一実施形態では、本発明は、治療有効量のＨ３Ｒを調節する化合物または薬剤を投与することによって、それを必要とする個体におけるかゆみを防止および／または治療する方法を提供する。
【０１０６】
さらに、Ｈ３Ｒの末梢拘束性阻害剤は、かゆみの阻害を媒介することができる。したがって、末梢拘束性阻害剤（すなわち、アンタゴニストおよび／または逆アゴニスト）のスクリーニング、および本発明の種々の実施形態における末梢拘束性阻害剤の適用を熟慮している。末梢拘束性化合物は、末梢拘束がＨ３Ｒ阻害のＣＮＳ効果を低減する範囲で有利である可能性がある。そうした効果は、例えば覚醒状態を含むことができる。本発明の一実施形態では、Ｈ３Ｒ阻害剤、例えばアンタゴニストおよび逆アゴニストは末梢に拘束されており、ＣＮＳ（例えば、脳内）においてそれらがＨ３Ｒを阻害する能力がないこと、またはその能力が低いことをもとにしてアッセイまたはスクリーニングすることができる。
【０１０７】
一実施形態では、本発明は、個体において、かゆみまたはその症状を処置または防止する方法であって、Ｈ３Ｒの阻害剤を個体に投与する方法を含む。
【０１０８】
一実施形態では、本明細書で開示する本発明は、湿疹、アトピー性湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、乾燥症（ドライスキン）、乾癬、真菌感染症、足白癬、イースト菌感染症、おむつ皮膚炎、膣のかゆみ、寄生虫感染症、疥癬およびシラミを含む寄生虫の繁殖、扁平苔癬、単純苔癬、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、投薬に後続するかゆみ、老人性かゆみ、尿毒症、特発性かゆみ、肝硬変に関連するかゆみ、炎症に関連するかゆみ、アレルギーに関連するかゆみ、がんに関連するかゆみ、化学療法に関連するかゆみ、腎疾患に関連するかゆみ、血液透析に関連するかゆみ、熱傷、やけど、日焼け、創傷治癒、刺虫症に関連するかゆみ、ノミ咬傷に関連するかゆみ、虫刺されに関連するかゆみ、蚊による刺されに関連するかゆみ、ダニ咬傷に関連するかゆみ、じん麻疹、植物によって引き起こされるじん麻疹、ツタウルシによって引き起こされるじん麻疹、イラクサによって引き起こされるじん麻疹、汗腺異常、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人座瘡、水疱瘡および疱疹状皮膚炎から選択される疾患または障害に関連するかゆみを防止および／または処置するのに適している。
【０１０９】
かゆみは、ホジキン病、リンパ腫、白血病、カポジ肉腫、ＡＩＤｓ、肝転移および腎不全などの種々のタイプのがんに関連している可能性があり、いくつかの抗生物質に関連している可能性もある。化学療法による注入の際の急性のかゆみは、超過敏反応の初期兆候である可能性があった。一般にアレルギー反応のリスクを伴う化学療法薬には、Ｌ−アスパラギナーゼ、パクリタキセル、ドセタキセル、テニポシド、プロカルバジンおよびシタラビンが含まれる。かゆみは、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）（インターロイキン−２）、インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）＆  Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、放射線治療、急性および慢性の移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、ならびに、場合によっては、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ｇ−ＣＳＦ）およびＬｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（ＧＭ−ＣＳＦ）を含む補助的な成長因子、を含む抗がん処置の慢性的な副作用として起こる可能性がある。
本発明のある特定の実施形態
【０１１０】
本発明の一態様は、個体における覚醒状態を誘発させる方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１１】
本発明の一態様は、個体におけるＨ３受容体関連障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１２】
本発明の一態様は、個体における：認知障害、てんかん、脳損傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病、疼痛および掻痒の群から選択されるＨ３受容体関連障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１３】
本発明の一態様は、個体におけるアレルギー性鼻炎を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１４】
本発明の一態様は、個体における掻痒を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１５】
本発明の一態様は、個体における掻痒を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含み、掻痒が、湿疹、アトピー性湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、乾燥症（ドライスキン）、乾癬、真菌感染症、足白癬、イースト菌感染症、おむつ皮膚炎、膣のかゆみ、寄生虫感染症、疥癬およびシラミを含む寄生虫の繁殖、扁平苔癬、単純苔癬、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、投薬に後続するかゆみ、老人性かゆみ、尿毒症、特発性かゆみ、肝硬変に関連するかゆみ、炎症に関連するかゆみ、アレルギーに関連するかゆみ、がんに関連するかゆみ、化学療法に関連するかゆみ、腎疾患に関連するかゆみ、血液透析に関連するかゆみ、熱傷、やけど、日焼け、創傷治癒、刺虫症に関連するかゆみ、ノミ咬傷に関連するかゆみ、虫刺されに関連するかゆみ、蚊による刺されに関連するかゆみ、ダニ咬傷に関連するかゆみ、じん麻疹、植物によって引き起こされるじん麻疹、ツタウルシによって引き起こされるじん麻疹、イラクサによって引き起こされるじん麻疹、汗腺異常、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人座瘡、水疱瘡および疱疹状皮膚炎から選択される障害に関連する方法に関する。
【０１１６】
本発明の一態様は、個体における認知障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１７】
本発明の一態様は、個体におけるてんかんを処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
本発明の一態様は、個体における睡眠および覚醒状態の障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１９】
本発明の一態様は、個体におけるナルコレプシーを処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２０】
本発明の一態様は、個体における交代勤務睡眠障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
本発明の一態様は、個体における脱力発作を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
本発明の一態様は、個体における時差ぼけを処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２３】
本発明の一態様は、個体における睡眠時無呼吸を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
本発明の一態様は、個体における日中の過剰な眠気を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２５】
本発明の一態様は、個体における注意欠陥多動性障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２６】
本発明の一態様は、個体における統合失調症を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
本発明の一態様は、個体における疼痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１２８】
本発明の一態様は、覚醒状態を誘発させるための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１２９】
本発明の一態様は、Ｈ３受容体関連障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３０】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳損傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病、疼痛および掻痒の群から選択される障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３１】
本発明の一態様は、アレルギー性鼻炎の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３２】
本発明の一態様は、掻痒の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３３】
本発明の一態様は、掻痒の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用であって、掻痒が、湿疹、アトピー性湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、乾燥症（ドライスキン）、乾癬、真菌感染症、足白癬、イースト菌感染症、おむつ皮膚炎、膣のかゆみ、寄生虫感染症、疥癬およびシラミを含む寄生虫の繁殖、扁平苔癬、単純苔癬、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、投薬に後続するかゆみ、老人性かゆみ、尿毒症、特発性かゆみ、肝硬変に関連するかゆみ、炎症に関連するかゆみ、アレルギーに関連するかゆみ、がんに関連するかゆみ、化学療法に関連するかゆみ、腎疾患に関連するかゆみ、血液透析に関連するかゆみ、熱傷、やけど、日焼け、創傷治癒、刺虫症に関連するかゆみ、ノミ咬傷に関連するかゆみ、虫刺されに関連するかゆみ、蚊による刺されに関連するかゆみ、ダニ咬傷に関連するかゆみ、じん麻疹、植物によって引き起こされるじん麻疹、ツタウルシによって引き起こされるじん麻疹、イラクサによって引き起こされるじん麻疹、汗腺異常、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人座瘡、水疱瘡および疱疹状皮膚炎から選択される障害に関連する使用に関する。
【０１３４】
本発明の一態様は、認知障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３５】
本発明の一態様は、てんかんの処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３６】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒状態の障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３７】
本発明の一態様は、ナルコレプシーの処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３８】
本発明の一態様は、交代勤務睡眠障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１３９】
本発明の一態様は、脱力発作の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１４０】
本発明の一態様は、時差ぼけの処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１４１】
本発明の一態様は、睡眠時無呼吸の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１４２】
本発明の一態様は、日中の過剰な眠気の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１４３】
本発明の一態様は、注意欠陥多動性障害の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１４４】
本発明の一態様は、統合失調症の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１４５】
本発明の一態様は、疼痛の処置のための医薬品の製造における、本発明の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【０１４６】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１４７】
本発明の一態様は、覚醒状態を誘発させる方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１４８】
本発明の一態様は、Ｈ３受容体関連障害の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１４９】
本発明の一態様は、認知障害、てんかん、脳損傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒状態の障害、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、日中の過剰な眠気、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、アルツハイマー病、疼痛および掻痒の群から選択されるＨ３受容体関連障害の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５０】
本発明の一態様は、アレルギー性鼻炎の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５１】
本発明の一態様は、掻痒の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５２】
本発明の一態様は、掻痒の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物であって、掻痒が、湿疹、アトピー性湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、刺激性皮膚炎、乾燥症（ドライスキン）、乾癬、真菌感染症、足白癬、イースト菌感染症、おむつ皮膚炎、膣のかゆみ、寄生虫感染症、疥癬およびシラミを含む寄生虫の繁殖、扁平苔癬、単純苔癬、慢性単純性苔癬、硬化性苔癬、投薬に後続するかゆみ、老人性かゆみ、尿毒症、特発性かゆみ、肝硬変に関連するかゆみ、炎症に関連するかゆみ、アレルギーに関連するかゆみ、がんに関連するかゆみ、化学療法に関連するかゆみ、腎疾患に関連するかゆみ、血液透析に関連するかゆみ、熱傷、やけど、日焼け、創傷治癒、刺虫症に関連するかゆみ、ノミ咬傷に関連するかゆみ、虫刺されに関連するかゆみ、蚊による刺されに関連するかゆみ、ダニ咬傷に関連するかゆみ、じん麻疹、植物によって引き起こされるじん麻疹、ツタウルシによって引き起こされるじん麻疹、イラクサによって引き起こされるじん麻疹、汗腺異常、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人座瘡、水疱瘡および疱疹状皮膚炎から選択される障害に関連する本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５３】
本発明の一態様は、認知障害の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５４】
本発明の一態様は、てんかんの処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５５】
本発明の一態様は、睡眠および覚醒状態の障害の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５６】
本発明の一態様は、ナルコレプシーの処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５７】
本発明の一態様は、交代勤務睡眠障害の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５８】
本発明の一態様は、脱力発作の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１５９】
本発明の一態様は、時差ぼけの処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１６０】
本発明の一態様は、睡眠時無呼吸の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１６１】
本発明の一態様は、日中の過剰な眠気の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１６２】
本発明の一態様は、注意欠陥多動性障害の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１６３】
本発明の一態様は、統合失調症の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
【０１６４】
本発明の一態様は、疼痛の処置方法において使用するための、本発明の化合物またはその医薬組成物に関する。
医薬組成物
【０１６５】
本発明の他の態様は、１つまたは複数の本明細書で説明する化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１６６】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示する化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法を含む。
【０１６７】
製剤は、適切な任意の方法によって、典型的には、活性化合物を、液体もしくは微粉化された固体担体またはその両方と所定の割合で均一に混合し、次いで、必要なら、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０１６８】
結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤化用滑沢剤および崩壊剤などの慣用的な添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調製物は、液剤、乳剤、水性または油性の懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。あるいは、経口調製物は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤、香味剤および着色剤などの追加的な添加物を、液体調製物に加えることができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、その溶液を濾過滅菌し、次いで、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するのに当業界で周知の多くの適切な方法のうちのごくわずかな例にすぎない。
【０１６９】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で挙げたもの以外の適切な薬学的に許容される担体は当業界で公知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照されたい。
【０１７０】
予防または処置において使用するために、代替的な使用において、本発明の化合物を生の化合物または純粋な化合物として投与することが可能であるが、この化合物または活性構成要素を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提供することが好ましい。
【０１７１】
したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、１つもしくは複数の薬学的に許容されるその担体および／または予防的構成要素と一緒に含む医薬製剤をさらに提供する。担体は、その製剤の他の構成要素と適合し、そのレシピエントに過度に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１７２】
医薬製剤は、経口、経直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、吹送もしくは経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、最小の薬物の分解である効率的な様式で薬物を吸収させることによって、制御された速度で薬物を供給する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性の支持層、単一の感圧接着層および剥離ライナーを有する取り外し可能な保護層を備える。当業者は、分野の技術者のニーズに基づいた所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解し認識している。
【０１７３】
したがって、本発明の化合物は、慣用的な補助剤、担体または賦形剤と一緒に、医薬製剤およびその単位用量の形態に入れることができ、そうした形態の中で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤などの液体あるいはそれらを充填したカプセル剤として（すべて経口使用のための）、直腸投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のための滅菌した注射可能な液剤の形態で使用することができる。そうした医薬組成物およびその単位剤形は、慣用的な割合で慣用的な構成要素を含んでもよく（追加の活性化合物または成分を用いるか用いないで）、そうした単位剤形は、使用される所定の１日の投薬量範囲に相応した、任意の適切な有効量の活性構成要素を含んでもよい。
【０１７４】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は、特定の量の活性構成要素を含む投薬単位の形態で作製することが好ましい。そうした投薬単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの慣用的な添加物；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を用いた、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性構成要素は、その中では、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水が薬学的に許容される適切な担体として使用できる、組成物として注射により投与することもできる。
【０１７５】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を、医薬組成物における活性構成要素として、特にＨ３受容体修飾因子として使用することができる。「活性構成要素」という用語は「医薬組成物」の文脈で定義され、薬学的利益をもたらさないと一般に認識されている「不活性構成要素」に対して、主要な薬理学的効果を提供する医薬組成物の成分を指す。
【０１７６】
本発明の化合物を使用する場合の用量は、広い範囲内で変化してよく、慣行的であり医師に公知であるように、それぞれの個別ケースにおいて個々の状態に合わせることになる。それは、例えば、処置を受ける病気の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、あるいは急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているかまたは予防が行われているかどうか、または、本発明の化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。本発明の代表的な用量は、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。複数用量を１日で投与することができる（特に、相対的に多くの量を必要とすると考えられる場合、例えば、２、３または４用量）。個体に応じて、および患者の医師または介護者から適切であると見なされる場合、本明細書で説明する用量から上方または下方へと逸脱することが必要となる可能性がある。
【０１７７】
処置において使用するのに必要な活性構成要素またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与の経路、治療を受けている状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には担当する医師または臨床医の判断によることになる。一般に、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたインビボでのデータを、ヒトなどの別の系にいかに外挿するかは、当業者によって理解されている。いくつかの状況では、これらの外挿は、別の、例えば哺乳動物の、好ましくはヒトの重量との比較における動物モデルの重量に基づくだけでもよいが、より多くの場合、これらの外挿は、単に重量に基づくだけでなく、むしろ様々な因子を取り込む。代表的な因子には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および病状、その疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態学および毒物学のプロファイルなどの薬理学的考慮事項、薬物送達系を利用するかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているかまたは予防が行われているかどうか、あるいは本発明の化合物に加えかつ薬物組合せの一部として他の活性化合物を投与するかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投薬レジメンは、上記したような様々な因子にしたがって選択される。したがって、用いられる実際の投薬レジメンは様々に変化する可能性があり、したがって、好ましい投薬レジメンから逸脱する可能性があり、当業者は、これらの典型的な範囲から外れる投薬量および投薬レジメンを試験することができ、適切な場合、本発明の方法において使用することができることを理解されよう。
【０１７８】
所望用量は、単一用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として（例えば、１日当たり２、３、４もしくはそれより多くの下位用量として）、好都合に提示することができる。その下位用量自体をさらに分割することができる（例えば、多数の個別の大まかに間隔をおいた投与に）。１日用量は分割することができる（特に、相対的に多くの量を投与するのが適切であるとみなされた場合、複数、例えば２、３または４つに分けた投与に）。適切な場合、個体の挙動に応じて、示された１日用量から上方または下方へ逸脱することが必要となる可能性がある。
【０１７９】
本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物か、または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことができることは当業者に明らかである。
【０１８０】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体か、液体かまたはその両方の混合物であってよい。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として機能することもできる、１つまたは複数の物質であってよい。
【０１８１】
散剤の場合、担体は、微粉化された活性成分との混合物である微粉化された固体である。
【０１８２】
錠剤の場合、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、圧縮して所望の形状およびサイズにする。
【０１８３】
散剤および錠剤は、様々な割合の量の活性化合物を含有することができる。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有することができるが；当業者はどのような場合に、この範囲外の量が必要であるかを知っておられよう。散剤および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、活性化合物の、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との製剤を含むものとする。このカプセル内では、活性成分は、担体を含むか含まないで、担体によって取り囲まれており、したがってこの担体は活性成分と一緒になっている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０１８４】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融させ、撹拌しながら、活性成分をその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注入し、冷却して固化させる。
【０１８５】
経膣投与に適した製剤は、活性構成要素に加えて、当業界で適切であることが公知である担体などを含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、泡状物または噴霧剤として提示することができる。
【０１８６】
液体形態の調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール系液剤が含まれる。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤することができる。注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌した注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌した注注射可能な液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁用媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途が見出される。
【０１８７】
したがって、本発明による化合物は非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入液での単位用量形態、または添加防腐剤を含む複数用量容器で提示することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。あるいは、活性構成要素は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌したパイロジェンフリー水で構成するために、滅菌した固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態であってよい。
【０１８８】
経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、必要によって、適切な着色剤、香味剤、安定剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【０１８９】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と一緒に、水に分散させることによって作製することができる。
【０１９０】
使用する少し前に、経口投与用の液体形態調製物へ転換させることを目的とした固体形態調製物も含まれる。そうした液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１９１】
表皮への局所投与のために、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化することができる。
【０１９２】
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性または油性の基剤で製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性の基剤で製剤することができ、一般に、１つもしくは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。
【０１９３】
口中での局所投与に適した製剤には、香味づけされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性構成要素を含むパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに適切な液体担体中に活性構成要素を含むうがい薬が含まれる。
【０１９４】
液剤または懸濁剤は、慣用的な手段、例えば滴瓶、ピペットまたはスプレーによって鼻腔に直接施用される。製剤は、単一用量形態または複数用量形態で提供することができる。後者で滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適切な既定容量の液剤または懸濁剤を投与することによって遂行することができる。スプレーの場合、これは、例えば計量式噴霧型スプレーポンプで遂行することができる。
【０１９５】
呼吸管への投与は、活性構成要素が、適切な噴射剤と一緒に加圧パック中に提供されている、エアロゾル製剤によって遂行することもできる。本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物を、エアロゾル、例えば経鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与する場合、これは、例えば噴霧機、ネブライザー、ポンプ式ネブライザー、吸入装置、計量式吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して実施することができる。本発明の化合物をエアロゾルとして投与するための医薬形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらの調製のため、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水の中の本発明の化合物の液剤または分散剤を、慣用的な添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増進させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合、慣用的な噴射剤には、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣｓ、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどが含まれる。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤も好都合に含有することができる。薬物の用量は、計量式の弁を提供することによって制御することができる。
【０１９６】
鼻腔内製剤を含む呼吸管への投与を目的とする製剤では、化合物は一般に小さい粒径、例えば１０ミクロンまたはそれ未満のオーダーを有する。そうした粒径は当業界で公知の手段、例えば微粉末化によって得ることができる。望むなら、活性構成要素の持続放出をもたらすように適合された製剤を用いることができる。
【０１９７】
あるいは、活性構成要素は、乾燥粉末、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形態で提供することができる。粉末担体は鼻腔中でゲルを形成することが好都合である。粉末組成物は単位用量形態で、例えば、ゼラチンでできたカプセルまたはカートリッジ、あるいは、吸入器によって粉末を投与できるブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ）中に存在してよい。
【０１９８】
医薬調製物は単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形はパッケージングされた調製物であってよく、そのパッケージは、個々の量の調製物、例えば小分けされた錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤自体であってよく、また、それは、適切な数の、パッケージングされた形態のこれらのいずれかであってよい。
【０１９９】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。
【０２００】
本発明による化合物は、任意選択で、無機または有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製された薬学的に許容される酸付加塩を含む、薬学的に許容される塩として存在することができる。代表的な酸には、これらに限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸（ｓｕｌｆｉｒｉｃ）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）に挙げられている薬学的に許容される塩などが含まれる。
【０２０１】
酸付加塩は、化合物合成の直接産物として得ることができる。代替法では、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるかあるいは別の方法で塩と溶媒を分離することによって、塩を単離し得る。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
【０２０２】
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換させることができる。「プロドラッグ」という用語は、当業界で公知の特定の化学基で改変されており、個体に投与されると、これらの基が生体内変換を受けて親化合物をもたらす化合物を指す。したがって、プロドラッグは、その化合物の特性を変えるまたは排除するために一次的な形で使用される、１つまたは複数の特殊化された非毒性保護基を含有する本発明の化合物と見なすことができる。一般的な一態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。詳細な議論は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
【０２０３】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示する化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書で説明する少なくとも１つの公知の薬剤および薬学的に許容される担体と一緒に混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を製造する方法を含む。
【０２０４】
Ｈ３受容体修飾因子を医薬組成物における活性構成要素として使用する場合、これらは、ヒトにおける使用だけでなく、他の非ヒト哺乳動物での使用も目的としていることに留意すべきである。実際、動物の健康管理分野における最近の進歩は、伴侶動物（例えば、ネコ、イヌ等）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚等）におけるＨ３関連の疾患または障害の処置のための、Ｈ３受容体修飾因子などの活性薬剤の使用への考慮を要求している。当業者は、そのような状況におけるそうした化合物の有用性を容易に理解する。
水和物および溶媒和物
【０２０５】
本明細書で説明する化合物を参照する場合に、「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物」という語句を使用するとき、それは、その化合物の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、その化合物の薬学的に許容される塩、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することを理解すべきである。塩である本明細書で説明する化合物を参照する場合に、「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句を使用するとき、これは、そうした塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することも理解すべきである。
【０２０６】
本明細書で説明する剤形が活性成分として、本明細書で説明する化合物か、あるいは薬学的に許容される塩またはその溶媒和物もしくは水和物として含むことができることは、当業者に明らかである。さらに、本明細書で説明する化合物およびそれらの塩の種々の水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造における中間体として有用である。本明細書で言及したもの以外の、適切な水和物および溶媒和物を作製し識別するための典型的な手順は、当業者に周知であり；例えば、Ｋ．Ｊ．  Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，  Ｈｙｄｒａｔｅｓ，  Ｓｏｌｖａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」  ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ  Ｇ．  Ｂｒｉｔａｉｎ編、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年の２０２〜２０９頁を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外線分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などの当業界で公知の方法で単離し特性評価することができる、本明細書で説明する化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を識別するために日常的に、迅速で効率の良いサービスを提供しているいくつかの事業体がある。そうしたサービスを提供する会社の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が含まれる。
同位体
【０２０７】
本開示は、本発明の化合物、その中間体、塩および結晶形態において出現する原子のすべての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号であるが異なった質量数を有する原子を含む。本発明の一態様は、同じ原子番号であるが異なった質量数を有する原子で置き換えられている本発明の化合物、その中間体、塩および結晶形態中の１つまたは複数の原子のあらゆる組合せを含む。そうした１つの例は、１つの本発明の化合物、その中間体、塩および結晶形態中に見られる、自然界に最も豊富にある１Ｈまたは１２Ｃなどの同位体である原子を、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）または１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える）などの自然界に最も豊富にあるものではない同位体である異なる原子で置き換えることである。そうした置き換えが起こっている化合物は、一般に、同位体標識された化合物と称される。本発明の化合物、その中間体、塩および結晶形の同位体標識化は、当業者に公知の様々な異なる合成方法の任意の１つを使用して実施することができ、当業者は、そうした同位体標識化を実施するのに必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解する。一般的な例としては、これらに限定されないが、水素の同位体には、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（三重水素）が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１３Ｎおよび１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｃが含まれる。フッ素の同位体には、１８Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが含まれる。ヨウ素の同位体には、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが含まれる。本発明の他の態様は、その組成物における同位体の天然に存在する分布が乱されている本発明の化合物、その中間体、塩および結晶形態の１つまたは複数を含む、合成、予備製剤などの間に調製されるものなどの組成物、および本明細書で説明する障害の１つまたは複数の処置のために哺乳動物において使用する目的で調製されるものなどの医薬組成物を含む。本発明の他の態様は、その化合物が、１つまたは複数の位置において、自然界に最も豊富にある同位体以外の同位体を多く含む、本明細書で説明する化合物を含む組成物および医薬組成物を含む。質量分析などの、そうした同位体の乱れまたは濃縮を測定するための方法は容易に利用することができ、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣと合わせて使用される放射能検出器などの追加的な方法を利用することができる。
他の有用性
【０２０８】
本発明の他の目的は、放射線画像においてだけでなく、ヒトを含む組織サンプル中のＨ３受容体を局在化させ定量するため、および放射性標識化合物の阻害結合によってＨ３受容体リガンドを同定するためのインビトロとインビボとの両方でのアッセイにおいても有用である放射性標識化された本発明の化合物に関する。そうした放射性標識化合物を含むものの新規なＨ３受容体アッセイを開発することは、本発明の他の目的である。
【０２０９】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体または放射性標識化合物は、１つまたは複数の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子質量または質量数と異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているまたは置換されているという事実以外は本明細書で開示する化合物と同一であるものである。本発明の化合物中に組み込むことができる適切な放射性核種には、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素を表してＤとも記される）、３Ｈ（三重水素を表してＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが含まれる。本発明の放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロでのＨ３受容体標識および競合アッセイのためには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込んでいる化合物が、一般に最も有用である。放射線画像用途のためには、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般に最も有用である。
【０２１０】
「放射性標識（された）」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）および（Ｉｍ）の化合物であることを理解されたい。いくつかの実施形態では、その放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０２１１】
同位体標識されたある特定の本発明の化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体がこれらの試験において有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性（例えば、インビボでの半減期の増大、または投薬必要量の減少）によってもたらされるある特定の治療上の利点を付与することができ、したがって、いくつかの状況では好ましい可能性がある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって、以下の図面および実施例において開示されているのと同様の手順にしたがって調製することができる。有用な他の合成方法を以下で論じる。さらに、本発明の化合物中で示される原子はすべて、そうした原子の最も一般的に出現する同位体であっても、より希少な放射性同位体または非放射性同位体であってもよいことを理解すべきである。
【０２１２】
放射性同位体を有機化合物中に組み込むための合成方法を、本発明の化合物に適用することができ、それらは当業界で周知である。例えば、活性レベルの三重水素を標的分子中に組み込むこれらの合成方法は以下の通りである：
【０２１３】
Ａ．三重水素ガスでの触媒的還元：この手順は通常、高比放射能生成物をもたらし、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【０２１４】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順はかなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元可能官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０２１５】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元：この手順は、ほぼ理論的な比放射能の生成物を提供する。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元可能官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０２１６】
Ｄ．三重水素ガス暴露標識化：この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体を三重水素ガスに暴露させることを含む。
【０２１７】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化：この手順は、通常、適切な前駆体を高比放射能ヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために用いられる。この方法は、一般に、より高い比放射能、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどを可能にする。
【０２１８】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子中に組み込むための合成方法は以下のものを含む：
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒなどの反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩などのジアゾニウム塩に転換させ、続いてＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に転換させる。代表的な手順は、Ｚｈｕ，  Ｇ−Ｄおよび共同研究者によって、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁に報告された。
【０２１９】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：Ｃｏｌｌｉｅｒ，  Ｔ．  Ｌおよび共同研究者によって、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９年、４２巻、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁に報告されているように、この手順はフェノールのオルト位に１２５Ｉを組み込むことを可能にする。
【０２２０】
Ｃ．１２５Ｉでの臭化アリールおよび臭化ヘテロアリール交換：この方法は一般に、２ステップのプロセスである。第１のステップは、例えばＰｄ触媒反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するか、または、トリ−アルキルスズハライドもしくはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でのアリールまたはヘテロアリールリチウムによる、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応するトリアルキルスズ中間体への転換である。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，  Ｍ．−Ｄおよび共同研究者によって、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  ２００１年、４４巻、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁に報告された。
【０２２１】
式（Ｉａ）の放射性標識Ｈ３受容体化合物を、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般論として、新規に合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」のＨ３受容体への結合を低下させるその能力について評価することができる。したがって、Ｈ３受容体との結合について、試験化合物が「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０２２２】
本発明の標識化合物はＨ３受容体と結合する。一実施形態では、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、他の実施形態では、標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに他の実施形態では、標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに他の実施形態では、標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらにまた他の実施形態では、標識阻害剤は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２２３】
開示される受容体および方法の他の用途は、とりわけ、本開示の総説に基づけば当業者に明らかになる。
【０２２４】
理解されるように、本発明の方法のステップは、いずれの特定の回数で実施する必要もないし、またはいずれの特定の順番で実施する必要もない。本発明の追加的な目的、利点または新規の特徴は、以下のその実施例を吟味することによって当業者に明らかになる。これらの実施例は例示を目的としており限定しようとするものではない。
【実施例】
【０２２５】
（実施例１）
本発明の化合物の合成。
本発明の化合物の調製のための一般合成スキームを図１〜図４に例示する。ここで、記号は本開示を通して使用されるものと同じ定義を有する。
【０２２６】
本発明の化合物およびそれらの合成を、以下の実施例によりさらに例示する。以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供するが、本発明をこれらの実施例の詳細に限定しようとするものではない。本明細書で上記および以下に説明する化合物は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン９．０．７またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０にしたがって命名する。場合によっては一般名称が使用されるが、これらの一般名称は当業者に認められているものと理解されたい。
【０２２７】
化学：プロトン核磁器共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（クワド核プローブ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ））またはＢＢＩ（ブロードバンドインバース）およびｚ−グラジエントを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示し、残留溶媒シグナルを参照として使用する。ＮＭＲの略語は以下の通り使用する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔ＝三重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｓ＝幅広一重項、ｂｔ＝幅広三重項。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で実施し、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）はＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で実施し、カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用してシリカゲルカラムで実施した。蒸発は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターを用いて減圧下で行った。
【０２２８】
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：ターボイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；Ｓｏｆｔｗａｒｅ：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
（実施例１．１）
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製。
【０２２９】
機械式撹拌機、熱電対、ガス注入口、加熱／冷却および凝縮器を備えた４Ｌのジャケット付き反応器に、４−ブロモフェネチルメタンスルホネート（１９９．８ｇ、７１６ｍｍｏｌ）をチャージし、続いてアセトニトリル（２．２Ｌ）をチャージし、得られたスラリーを効果的に撹拌した。次いで水（２７０ｍＬ）を加え、続いて炭酸カリウム（２９７．２ｇ、２．１４７ｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−タートレート（１６８．８ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７１℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸イソプロピル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、水（１５０ｍＬ）で濯ぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、乾燥するまで濃縮して明るい黄色油状物（１９１ｇ）を得た。この物質を、同じ方法によって同一スケールで調製した１８５ｇの物質と一緒にし、酢酸イソプロピル（２×５００ｍＬ）に溶解した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３００ｍＬおよび１×２００ｍＬ）で抽出した。酸性の水層を分離し、２５％ＮａＯＨでｐＨを１１〜１２に調節した。次いで得られた混合物を酢酸イソプロピル（２×３５０ｍＬで抽出し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１００ｇ）で脱水した。濾過し溶媒を除去して表題化合物（３３７．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ｐｐｍ  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ステップＢ：（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製。
【０２３０】
機械式撹拌機、熱電対および添加漏斗を備えた、窒素雰囲気下の１Ｌの３ッ口フラスコに、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をチャージした。次いで反応混合物を−７８℃の内温まで冷却した。内温を−７０℃未満に保持しながら、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中に２．５Ｍ、５２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、撹拌をさらに１５分続行し、次いでホウ酸トリイソプロピル（７５ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加え、続いて５０ｍＬの無水ＴＨＦで濯いだ。その添加の間、内温を−６５℃未満に保持した。次いで反応混合物を１．５時間にわたって周囲温度に加温し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下添加してクエンチした。得られた混合物を終夜撹拌し、溶媒容積を約１５０ｍＬまで減少させた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過し、できるだけ少ない冷イソプロパノールで濯いだ。再度、濾液容積を５０ｍＬに減少させた。このプロセスを繰り返した。濾過ケーキを一緒にし、沸騰イソプロパノール（２５０ｍＬ）に取り、固体のすべてではないが大部分を溶解させた。次いで混合物を氷浴中で冷却し濾過し、次いで濾液を半分の容積まで濃縮し、このプロセスを繰り返して２つの追加的な収量を得た。白色固体を表題化合物（２３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５９−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−６．７５  （ｂｓ，  ３  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．２）
（Ｒ）−２−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）酢酸（化合物６）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エタノールの調製。
【０２３１】
トルエン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８５７ｍＬ）の中の（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（０．８６２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．１４５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ、トルエンおよびＤＣＭで抽出した。一緒にした有機物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶化させて表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）−２−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）酢酸（化合物６）の調製。
【０２３２】
（Ｒ）−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エタノール（８０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（６０５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．９３９ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で終夜撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌで中和した。次いで水性混合物をＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．３）
（Ｒ）−１−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−１Ｈ−テトラゾール（化合物７）および（Ｒ）−２−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール（化合物８）の調製。
【０２３３】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エタノール（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（１１．３２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５０．９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（０．０３８ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加え、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物の一方の位置異性体を得た。有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ溶液をＨＰＬＣで別個に精製して表題化合物の他方の位置異性体を得た。位置異性体１：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；位置異性体２：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４）
（Ｒ）−メチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエート（化合物９）の調製。
【０２３４】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（１４．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、調製については実施例１．４６を参照されたい）に、メタノール中の１．２５Ｍ塩化水素（０．９９６ｍＬ、１．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、アセトニトリルで微細化して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２．５  Ｈ），  １．７６−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００−３．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．５）
（Ｒ）−２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（化合物１０）の調製。
【０２３５】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の中の（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（５０．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．７８２ｍｇ、２．５２μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物に２Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）で抽出した。水相にＡＣＮ（２ｍＬ）を加えて固体沈殿物を溶解させた。混合物をＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５７−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．６）
（Ｒ）−エチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノエート（化合物１１）の調製。
【０２３６】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（１５．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、エタノール中の１．２５Ｍ塩化水素（１．１２４ｍＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリルで微細化して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２．５  Ｈ），  １．７５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００−３．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．７）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート（化合物１２）の調製。
【０２３７】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（２７．８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌを加えて反応溶液を中和した。得られた混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．８）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート（化合物１３）の調製。
【０２３８】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２５．８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物に１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．９）
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート（化合物１４）の調製。
【０２３９】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（９．０８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１０）
（Ｒ）−エチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート（化合物１５）の調製。
【０２４０】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（６．７１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．５。
（実施例１．１１）
（Ｒ）−メチル４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタノエート（化合物１６）の調製。
【０２４１】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノブタノエート塩酸塩（６．７１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１２）
（Ｒ）−２−メチル−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物１７）の調製。
【０２４２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（２．０ｍｇ、３．３７μｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．２９５ｍＬ、１．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１３）
（Ｓ）−２−（３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパン酸（化合物１８）の調製。
【０２４３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（４．４ｍｇ、７．６０μｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．６６５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１４）
（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（化合物１９）の調製。
【０２４４】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の中の（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（３００ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（３００ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４７２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７．８８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１５）
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート（化合物２０）の調製。
【０２４５】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（９．０８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３２−１．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．５５−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９８−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例１．１６）
（Ｒ）−メチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート（化合物２１）の調製。
【０２４６】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（６．１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１７）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート（化合物２２）の調製。
【０２４７】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（７．９４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１８）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタノエート（化合物２３）の調製。
【０２４８】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート塩酸塩（８．５５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．１９）
（Ｒ）−メチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）アセテート（化合物２４）の調製。
【０２４９】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノアセテート塩酸塩（１９．３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物に１Ｍ  ＨＣｌを加え、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．２０）
（Ｒ）−メチル１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキシレート（化合物２５）の調製。
【０２５０】
（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に、メタノール中の１．２５Ｍ塩化水素（１．９０７ｍＬ、２．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ０．３  Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２．７  Ｈ），  １．６７−１．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０１−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．２１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）アセテート（化合物２６）の調製。
【０２５１】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテート（１８．６６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５４．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物に１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．７１−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．２２）
（Ｒ）−メチル２−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）アセテート（化合物２７）の調製。
【０２５２】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノアセテート塩酸塩（５．４９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．２３）
（Ｓ）−メチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノエート（化合物２８）の調製。
【０２５３】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（６．１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．６２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．２４）
（Ｒ）−２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）酢酸（化合物２９）の調製。
【０２５４】
（Ｒ）−メチル２−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）アセテート２，２，２−トリフルオロアセテート（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム（０．０４８ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物に１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．２５）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸（化合物３０）の調製。
【０２５５】
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（１−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）シクロヘキサンカルボキシレート２，２，２−トリフルオロアセテート（２．７ｍｇ、４．１９μｍｏｌ）に、５Ｍ水酸化ナトリウム（０．０１７ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで中和した。混合物を濃縮し、アセトニトリルで微細化して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．２６）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）プロパノエート（化合物３１）の調製。
【０２５６】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（１９．３８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４０．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．６９−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．２７）
（Ｓ）−１−（３−（４’−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物３２）の調製。
【０２５７】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５００ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−トリメチルシリル１−（トリメチルシリル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２３．０７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．２８）
（Ｒ）−４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタン酸（化合物３３）の調製。
【０２５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド）ブタノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（２．６ｍｇ、４．１１μｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．１０３ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．２９）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパンアミド）ブタノエート（化合物３４）の調製。
【０２５９】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート塩酸塩（２０．８８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４０．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物に１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．３０）
（Ｒ）−エチル１−（３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（化合物３５）の調製。
【０２６０】
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（１６．７７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４０．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物に１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．３Ｈ），  １．３７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２．７Ｈ），  １．６７−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００−３．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３４−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．３１）
（Ｒ）−５−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール（化合物３７）の調製。
【０２６１】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の中の（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−テトラゾール（５３．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．３１３ｍｇ、１．８５５μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１２０分加熱した。混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１−７．６７  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例１．３２）
（Ｒ）−５−（２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）エチル）−１Ｈ−テトラゾール（化合物４４）の調製。
【０２６２】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の中の（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモフェネチル）−１Ｈ−テトラゾール（５６．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．３１３ｍｇ、１．８５５μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１２０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１．２２−１．３１  （ｍ，  ０．４Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．６９−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−３．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２５−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．３３）
（Ｒ）−４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ブタン酸（化合物４５）の調製。
【０２６３】
マイクロ波反応バイアルに、トルエン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の中の（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（４９．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２．６３ｍｇ、３．７１μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１．３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をマイクロ波照射下、１３０℃で１２０分間加熱した。水層を収集し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．７０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例１．３４）
ＨＣｌ塩としての（Ｒ）−エチル４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ブタノエート（化合物４６）の調製。
【０２６４】
２，２，２−トリフルオロ酢酸と一緒になった（Ｒ）−４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）ブタン酸化合物（１：１）（１．０ｍｇ、２．１４８μｍｏｌ）に、エタノール中の１．２５Ｍ塩化水素（０．６８７ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．３５）
（Ｒ）−エチル２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）アセテート（化合物４）の調製。
ステップＡ：エチル２−（４−ブロモベンジルオキシ）アセテートの調製。
【０２６５】
（４−ブロモフェニル）メタノール（１．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の氷浴中で冷却されたＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（ｄｉｍｍｅｒ）（０．２３６ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ジアゾ酢酸エチル（０．７２１ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を０．５時間撹拌した。追加のジアゾ酢酸エチル（３００μＬ）を加え、得られた混合物をさらに０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０、５、１０、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．１２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ステップＢ：（Ｒ）−エチル２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）アセテートの調製。
【０２６６】
エチル２−（４−ブロモベンジルオキシ）アセテート（３０４ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（３００ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）（１１１３μＬ、２．２２６ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）を入れたバイアルに加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間、１２０℃で０．５時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４の充填物を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーおよびｐｒｅｐ  ＬＣＭＳで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ９．５１−１０．１３  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例１．３６）
（Ｒ）−２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）酢酸（化合物５）の調製。
【０２６７】
（Ｒ）−エチル２−（（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）アセテート（１２５．６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３．６５ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を短期間で約５０℃まで加熱し、濃縮した。得られた水性混合物を酸性化し（ＨＣｌ、３ｅｑ）、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１−７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ９．２６−９．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １２．６８  （ｂｓ，  １Ｈ）．
（実施例１．３７）
（Ｒ）−４−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸（化合物３６）の調製。
【０２６８】
２ｍＬの厚肉管に、（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩（１２７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸（９１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３．０３ｍｇ、４．２８μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加えた。この厚肉管を密封し、マイクロ波照射下、１５０℃まで１０分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．５４−１．６５  （ｍ．  １Ｈ），  １．９０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．３４  （ｂｓ，  １Ｈ）．
（実施例１．３８）
（Ｒ）−メチル２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエート（化合物３８）の調製。
【０２６９】
２ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート（２２．７２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（８１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６９ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、２８℃で１０分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５４−１．６５  （ｍ．  １Ｈ），  １．９０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４４  （ｂｓ，  １Ｈ）．
（実施例１．３９）
（Ｒ）−メチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエート（化合物３９）の調製。
【０２７０】
（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルボン酸およびメチル３−アミノプロパノエートから、実施例１．３８で説明したのと同様の方法を使用して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．５４−１．６５  （ｍ．  １Ｈ），  １．９０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ９．４０  （ｂｓ，  １Ｈ）．
（実施例１．４０）
（Ｒ）−メチル２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）アセテート（化合物４０）の調製。
【０２７１】
（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルボン酸およびメチル２−アミノアセテートから、実施例１．３８で説明したのと同様の方法を使用して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．５４−１．６５  （ｍ．  １Ｈ），  １．９０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．００  （ｔ，  １Ｈ），  ９．４１  （ｂｓ，  １Ｈ）．
（実施例１．４１）
（Ｒ）−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）酢酸（化合物４１）の調製。
【０２７２】
２．０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−メチル２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）アセテート（３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．４１７ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ  ＨＣｌ（４１７μＬ）を加えた。水を除去し、得られた固体をエタノールで洗浄した。上澄みを乾燥して（凍結乾燥機）、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４２）
（Ｒ）−２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸（化合物４２）の調製。
【０２７３】
（Ｒ）−メチル２−メチル−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエートから、実施例１．４１で説明したのと同様の方法を使用して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４３）
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸（化合物４３）の調製。
【０２７４】
（Ｒ）−メチル３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパノエートから、実施例１．４１で説明したのと同様の方法を使用して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４４）
（Ｒ）−４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）の調製。
【０２７５】
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩および４−ブロモ安息香酸から、実施例１．３７で説明したのと同様の方法を使用して、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ０．４  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２．６  Ｈ），  １．５４−１．６５  （ｍ．  １Ｈ），  １．９０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．３６  （ｂｓ，  １Ｈ）．
（実施例１．４５）
（Ｒ）−２−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）酢酸（化合物２）の調製。
【０２７６】
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸塩酸塩および２−（４−ブロモフェニル）酢酸から、実施例１．３７で説明したのと同様の方法を使用して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１．４６）
（Ｒ）−３−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン酸（化合物３）の調製。
【０２７７】
マイクロ波反応バイアルに、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、３−（４−ボロノフェニル）プロパン酸（２８９ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィナイト−ｋＰ）パラダート（ＰＯＰｄ）（１１．２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）ならびにＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。混合物にアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ｐｐｍ  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２．５  Ｈ），  １．７２−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例２）
［３Ｈ］Ｎ−α−メチル−ヒスタミン競合的ヒスタミンＨ３受容体結合アッセイ。
【０２７８】
ヒスタミン受容体結合アッセイは、以下に説明する標準的な実験手順を使用して実施する。粗製膜画分を、全ラット大脳皮質から、ポリトロンを使用して組織をホモジナイズし、次いでプロテアーゼ阻害剤を含むＨＥＰＥＳベースの緩衝液中で分画遠心分離にかけて調製する。必要とするときまで膜を−８０℃で冷凍しておく。凍結した膜を解凍し、５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４）を含有する５０ｍＭ  ＴＲＩＳからなる氷冷アッセイ緩衝液に再懸濁させる。５０μｇの膜タンパク質を、試験化合物および［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン（１ｎＭ最終アッセイ濃度）と一緒に、９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに加える。イメチットを、アッセイ陽性対照として濃度を変えて使用する。プレートを、室温で３０分間インキュベートする。細胞ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して、９６ウェルのガラス繊維濾過プレート（ＧＦ／Ｃ）で急速濾過してアッセイを終了する。捕捉した膜を冷アッセイ緩衝液で３回洗浄し、プレートを５０℃で乾燥させる。３５μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに加え、膜結合放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェルプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して記録する。
（実施例３）
受容体結合アッセイ
【０２７９】
ＧＰＣＲと結合する化合物は、受容体から、放射性標識または蛍光標識トレーサーリガンドを置き換えるそれらの能力によって識別することができる。トレーサーリガンドは、受容体アゴニスト、逆アゴニストまたはニュートラルアンタゴニストであってよい。受容体結合アッセイは、全細胞か、またはそうした細胞から調製された膜画分を使用して実施することができる。
【０２８０】
典型的な放射性リガンド結合アッセイでは、所望の受容体を内因的にまたは組み換えで発現する細胞から調製された細胞膜を調製し、試験リガンドおよびトレーサー放射性リガンドの混合物と平衡化させる。平衡化に続いて、急速濾過により細胞膜を捕捉し、冷アッセイ緩衝液で洗浄して非結合化合物を全て除去する。典型的には、捕捉した膜に液体シンチラントを加え、次いでシンチレーションカウンターでサンプルをカウントする。受容体と結合し放射性リガンドと置き換わる化合物は、より低いカウント数をもたらす。いくつかの受容体については、放射性標識トレーサーリガンドを、蛍光標識リガンドで置き換えることができる。
【０２８１】
一部の受容体のためには、均一結合アッセイも開発されている。これらのアッセイは、放射性トレーサーリガンド（例えば、シンチレーション近接アッセイ）かまたは蛍光トレーサーリガンド（蛍光偏光結合アッセイ）の使用を伴うことができる。
（実施例３．１）
ヒトヒスタミンＨ３受容体結合アッセイ−ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｉｗａｎ）。
【０２８２】
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｉｗａｎ）アッセイ、カタログ番号２３９８１０を使用して、本発明の化合物を、ヒトヒスタミンＨ３受容体と結合するそれらの能力について試験することができる。
（実施例３．２）
ラット皮質Ｈ３受容体放射性リガンド結合アッセイ。
【０２８３】
ラットＨ３受容体を豊富に発現することが公知である、単離したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット皮質から調製された細胞膜を、ウェル当たり５０μｇの全膜タンパク質濃度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種する。選択的Ｈ３受容体アゴニスト放射性リガンド［３Ｈ］Ｎ−メチルヒスタミン（最終アッセイ濃度１．２５ｎＭ）を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む）中に調製した試験化合物を、プレートの各ウェルに加える。試験化合物濃度は典型的には、ＩＣ５０およびＫｉを決定するための１０ポイントの用量応答曲線を作製するために２または１０μＭ（最終アッセイ濃度）で開始し、１：５連続希釈液を調製する。１時間、室温でインキュベーションした後、膜を、急速濾過（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒハーベスター）により、ＰＥＩ洗浄フィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）に収集し、氷冷アッセイ緩衝液（３×１５０μＬ）で３回洗浄する。次いでフィルタープレートを、５０℃のオーブン中で１〜２時間かけて部分乾燥させる。最後に、プレート底部を塞ぎ、ＢｅｔａＳｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ１２０５−４４０；ウェル当たり２５μＬ）を各ウェルに加える。次いでプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）上で読み取る。次いで生のカウント数を使用して、連続希釈した試験化合物について用量応答曲線をプロットする。得られたＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式およびラットＨ３受容体（０．４ｎＭ）に対する［３Ｈ］Ｎ−メチルヒスタミンについてのＫｄ値を使用してＫｉ値に変換することができる。
（実施例３．３）
ＧＰＣＲ活性化または阻害の判定のためアッセイ。
【０２８４】
ＧＰＣＲの活性化または阻害を評価するために様々なアッセイが利用可能である。以下はその例である；当業者は、当分野の技術のニーズに特に有益な技術を決定することができる。
１．膜［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ。
【０２８５】
アゴニストリガンド結合かまたは恒常的活性化の結果として、Ｇタンパク質共役受容体が活性状態にある場合、受容体はＧタンパク質と共役し、ＧＤＰの放出、続くＧＴＰのＧタンパク質αサブユニットとの結合を刺激する。活性化されたＧタンパク質αサブユニットは、ＧＴＰａｓｅとして作用し、ＧＴＰを徐々に加水分解してＧＤＰに戻す。非加水分解性ＧＴＰ類似体、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを利用して、ＧＴＰの膜結合性Ｇタンパク質への結合をモニタリングすることができる。典型的には、試験化合物を、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの存在下、受容体発現細胞膜とともに３０〜６０分間インキュベートする。試験化合物が、着目する受容体に対するアゴニストまたは逆アゴニストである場合、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの膜結合性Ｇタンパク質中への取り込みの増進または減退が検出される。受容体に対して本質的な効力をもたないニュートラルアンタゴニストは、アゴニストによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換を阻止するその能力によって検出することができる。活性化を測定するために［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を使用する利点は、（ａ）適切なアッセイ条件下で、一般的に、すべてのＧタンパク質共役受容体に適用可能である点；（ｂ）それが膜表面で近接しており、これが、Ｇタンパク質媒介細胞内シグナル伝達カスケードの残り部分に影響を及ぼす分子をピックアップする可能性をより低くするという点である。
ヒトＨ３受容体ＧＴＰγＳアッセイ。
【０２８６】
典型的な［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイでは、組み換え型ヒトＨ３受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜（ウェル当たり９０μｇ膜タンパク質）を、試験化合物および１０μＭのＧＤＰを含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で２０分間平衡化させる。次いでＳＰＡビーズ（シンチレーションミクロスフェアビーズ）を加え、３０℃で６０分間インキュベートする。次いで、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加して反応を開始させ、３０分間反応させる。次いでプレートを密封し、遠心分離し、シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ）でカウントする。
【０２８７】
組み換え的に発現されたＨ３受容体は、恒常的に活性であることが公知である。上記実施例において、Ｈ３受容体に対して正（アゴニスト）の効力かまたは負（逆アゴニスト）の効力を有する試験化合物は、それぞれ、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のベースレベルを増大または低下させるその能力によって検出される。代替の構成では、アッセイを、低用量（典型的にはＥＣ８０〜９０の濃度）のＮ−メチルヒスタミンなどの選択的Ｈ３受容体アゴニストを含むように改変することができる。このアプローチでは、アゴニストを検出する能力は低下し、逆アゴニストを検出する能力は増大する。さらに、アゴニストの受容体への結合を遮断するアンタゴニスト（本質的な受容体効力をもたないリガンド）が検出される。
２．ｃＡＭＰアッセイ。
【０２８８】
ＧｓかまたはＧｉのＧタンパク質と共役したＧＰＣＲは、細胞内ｃＡＭＰのレベルを調節し、ｃＡＭＰレベルは様々な市販のアッセイキットを使用して判定することができる。一般に使用されるｃＡＭＰ検出アッセイの例には、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、ＨＴＲＦ（登録商標）（Ｃｉｓｂｉｏ）、ｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）、ＣａｔｃｈＰｏｉｎｔ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）および多くのＥＬＩＳＡ製品が含まれる。これらのアッセイの多くは、ｃＡＭＰを検出するための抗ｃＡＭＰ抗体の使用に依存する。
【０２８９】
均一時間分解蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ（登録商標）、Ｃｉｓｂｉｏ）は、ユーロピウムまたはテルビウムのクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体およびフルオロフォア標識ｃＡＭＰ（ｃＡＭＰ−ｄ２）を使用して、溶解細胞調製物中のｃＡＭＰのレベルを検出する。外因性ｃＡＭＰの非存在下では、抗ｃＡＭＰ抗体はｃＡＭＰ−ｄ２と結合する。クリプテートドナーの光励起は、６２０ｎｍでのクリプテート放出、およびクリプテートからアクセプターｄ２フルオロフォアへの蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）（次いでこれは６６５ｎｍで蛍光を発する）の組合せをもたらす。６２０／６６５ｎｍの放出比をモニタリングする。抗ｃＡＭＰ抗体への結合についてｃＡＭＰ−ｄ２と競合する外因性ｃＡＭＰの存在下で、ＦＲＥＴは減少し、したがって、６２０／６６５ｎｍの放出比は増大し、生物学的アッセイにおいてｃＡＭＰレベルを測定するための高感度で正確な手段が提供される。
ヒトＨ３受容体ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイ。
【０２９０】
本発明の化合物を、ヒトＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイを使用して評価した。このアッセイでは、ヒトＨ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１００μＭのＩＢＭＸを含有するＰＢＳに懸濁させ、３８４ウェルアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４−Ｐｌｕｓ；ウェル当たり１５，０００個の細胞；５μＬの播種容積）に播種し、１時間平衡化させた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに連続希釈し、次いで、ホルスコリンを含むＰＢＳ（２μＭ）中にさらに希釈した。次いで試験化合物（５μＬ）をアッセイプレートに加え、混合物を１時間インキュベートした。ＨＴＲＦアッセイ試薬（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｄｙｎａｍｉｃ  ２  ｃＡＭＰキット）、ｃＡＭＰ−ｄ２およびクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体を細胞溶解緩衝液と混合し、アッセイプレートに加えた。これらの試薬で１時間インキュベーションした後、アッセイプレートを、ＨＴＲＦ適合性マイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒ）で読み取った。ｃＡＭＰ標準曲線を各アッセイプレートに含め、試験化合物についてのＨＴＲＦ放出比をこの曲線に当てはめて、各試験ウェルにおけるｃＡＭＰレベルの正確な測定値を得た。本発明のいくつかの化合物についてのＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイにおける観察Ｈ３Ｒ  ＩＣ５０値を表Ｂに示す。
【表Ｂ】
2016504388.tif 000021
【０２９１】
表Ｂに開示した化合物およびそれらの対応するＨ３Ｒ  ＩＣ５０値に加えて、表Ａの他のすべての化合物は、ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイで約０．４８ｎＭ〜約３５μＭの範囲の観察Ｈ３Ｒ  ＩＣ５０値を有していた。
【０２９２】
アゴニストと受容体の結合を遮断するアンタゴニスト（本質的な受容体効力をもたないリガンド）を検出するように設計された代替の構成では、アッセイを、試験化合物緩衝液中に低用量のヒスタミン（典型的には２０ｎＭ）を含むように改変する。組み換えによって発現されたＨ３受容体は、恒常的に活性であることが公知である。上記実施例において、正（アゴニスト）の効力かまたは負（逆アゴニスト）の効力を有する試験化合物は、それぞれ、ホルスコリン刺激によるｃＡＭＰのレベルを低下または増大させるそれらの能力によって検出される。この構成では、逆アゴニストとアンタゴニストの両方が効率的に検出される。
３．ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）メラノフォアアッセイ。
【０２９３】
メラノフォアは、下等脊椎動物において見られる皮膚細胞である。それらは、メラノソームと称される色素性細胞小器官を含む。メラノフォアは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）活性化によって、微小管ネットワークにそって、これらのメラノソームを再分配することができる。この色素移動の結果は、見掛け上、細胞が明るくなるまたは黒ずんでくることである。メラノフォアでは、Ｈ３受容体などのＧｉ共役受容体の活性化によってもたらされる細胞内ｃＡＭＰレベルの低下は、メラノソームを細胞の中心へ移動させ、色が劇的に明るくなる結果となる。次いで、Ｇｓ共役受容体の活性化またはＨ３受容体逆アゴニストの添加に続いてｃＡＭＰレベルが高くなる場合、メラノソームは再分散され、細胞は再度黒ずんで見える。メラノフォアの応答は受容体活性化の数分以内に起こり、単純で強力な色の変化をもたらす。この応答は、慣用的な吸光度マイクロプレートリーダーまたは中程度のビデオ画像化システムを使用して容易に検出することができる。
Ｈ３受容体は恒常的に活性なＧｉ共役受容体であるため、Ｈ３受容体を発現するメラノフォアは、静止状態で部分的な色素凝集を示すことになる。Ｈ３受容体アゴニストまたは逆アゴニストでの刺激は、さらなる色素の凝集または分散をそれぞれ引き起こす。Ｈ３受容体に対するニュートラルアンタゴニストは、選択的Ｈ３受容体アゴニストによって刺激される色素凝集を阻害するその能力によって検出される。
４．細胞内カルシウムおよびイノシトールリン酸アッセイ。
【０２９４】
ＧｑのＧタンパク質と共役したＧＰＣＲはホスホリパーゼＣの活性を制御し、細胞内イノシトールリン酸（ＩＰ）およびジアシルグリセロールレベルの調節をもたらす。ＩＰレベルが増大するとＩＰ受容体の活性化がもたらされ、サイトゾルへカルシウムイオンが放出される結果となる。細胞内ＩＰのレベルは、［３Ｈ］−ミオ−イノシトール（標準的な放射分析技術を使用して検出できる三重水素化したＩＰの産生をもたらす）がロードされた細胞において測定することができる。ＩＰレベルは、ＩＰを検出するためのイノシトール一リン酸に対する抗体に依存する、ＨＴＲＦ  ＩＰ−Ｏｎｅアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用して測定することもできる。
【０２９５】
サイトゾルのカルシウムは、カルシウムと結合すると蛍光性になる膜透過性染料を使用してモニタリングすることができる。細胞内カルシウム放出アッセイを行うのに最も広く使用されている装置は蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）である。ＦＬＩＰＲ装置は、試験化合物を、適切なマイクロプレート上のすべてのウェルに同時に添加し、カルシウムと結合した染料の蛍光のリアルタイムでの測定を行うことができ、細胞内カルシウムレベルの正確な測定が可能になる。いくつかの代替の市販の装置を用いて、または蛍光顕微鏡を用いた単一の細胞もしくは少数の細胞の画像化によって、同様の実験を実施することができる。
【０２９６】
細胞内カルシウムレベルは、エクオリンなどのカルシウム感受性タンパク質を発現するように操作された細胞において測定することもできる。エクオリンは、クラゲから単離された発光タンパク質である。ＦＬＩＰＲ実験で使用されるカルシウム感受性染料は、蛍光を発生させるために励起源を必要とするが、エクオリンは、励起源を必要とすることなく、カルシウムの存在下で光を放出する。
Ｈ３受容体などのＧｑのＧタンパク質と通常共役しない受容体は、ないまぜの（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質（Ｇ１５およびＧ１６）を使用することによってＩＰ／カルシウムシグナル伝達経路と人工的に共役させることができる。これらのＧタンパク質は、Ｇｑ経路を通してシグナル伝達し、したがって細胞内カルシウム放出を制御するが、それらがＧｑタンパク質と通常交互作用しない受容体と共役できるという意味でないまぜである。あるいは、キメラＧタンパク質を使用することができる。これらのキメラタンパク質は、典型的には、カルボキシ末端のおよそ５個のアミノ酸がＧｉαサブユニット由来の対応するアミノ酸で置き換えられているＧｑαタンパク質を利用する。得られるキメラαサブユニットは、Ｇｉ共役受容体を認識しそのＧｉ共役受容体によって活性化されるが、Ｇｑ経路を通してシグナル伝達して、細胞内カルシウムを放出する。
【０２９７】
典型的なＦＬＩＰＲアッセイでは、Ｈ３受容体と、ないまぜのＧ−タンパク質（Ｇ１５またはＧ１６）かまたはキメラＧ−タンパク質（Ｇｑｉ）かのいずれかとを発現する細胞をアッセイ緩衝液中に懸濁させ、黒色３８４ウェルアッセイプレートに播種する。次いでカルシウム染料をウェルに加え、細胞とともに１時間インキュベートし、続いてＦＬＩＰＲなどの装置上で試験化合物を加える。それぞれ、Ｈ３受容体アゴニストはカルシウム放出を刺激し、Ｈ３受容体逆アゴニストはそれを阻害する。アンタゴニストおよび逆アゴニストは典型的には、選択的Ｈ３受容体アゴニストの作用を遮断するそれらの能力によって検出される。
５．βアレスチンアッセイ。
【０２９８】
ＧＰＣＲの活性化は典型的には、様々なキナーゼを介した受容体リン酸化をもたらし、次いでサイトゾルからのβアレスチンのリクルートをもたらす。サイトゾルから細胞膜中のＧＰＣＲへのβアレスチンタンパク質の移動をモニタリングすることによって、または細胞中で形成された受容体アレスチン複合体の量を定量することによって、受容体活性化の程度を判定することができる。アレスチンのリクルートおよびアレスチン−ＧＰＣＲ複合体の形成は、恒常的な受容体活性と試験化合物の影響との両方からもたらされる可能性があり、アゴニストはアレスチン−受容体複合体化を促進する。
アレスチン移動アッセイ
【０２９９】
典型的なアレスチン移動アッセイでは、着目受容体を発現する細胞を透明なアッセイプレートに播種し、ウェルの底部に完全に付着させる。次いで試験化合物を加え、細胞とともに最大１時間インキュベートする。アレスチンの細胞内の位置は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）などの蛍光タンパク質と融合した改変型アレスチンタンパク質を組み換えによって発現する細胞を使用することによってモニタリングすることができる。あるいは、細胞を固定し、透過処理し、次いで蛍光標識抗βアレスチン抗体で処理することができる。
アレスチン−受容体相互作用アッセイ
【０３００】
βアレスチンのＧＰＣＲとの会合は、受容体活性化によって受容体とアレスチンとが接近しているときに相互作用して生物学的読み出し情報をもたらすことができるペプチドまたはタンパク質で、βアレスチンと着目受容体との両方をタグ付けすることによってモニタリングすることができる。市販品の例には、受容体およびアレスチンが、受容体活性化の際の酵素補完によって一緒になって活性ルシフェラーゼ酵素を産生できるβ−ガラクトシダーゼの相補性断片でタグ付けされたＰａｔｈ  Ｈｕｎｔｅｒ（登録商標）（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）；ならびに、プロテアーゼでタグ付けされたアレスチンタンパク質、および細胞質カルボキシル末端に転写因子がタグ付けされた着目受容体を利用するＴａｎｇｏ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が含まれる。この転写因子は、プロテアーゼ感受性のアミノ酸配列を介して受容体と結合しており、プロテアーゼがタグ付けされたアレスチンのリクルートによって、この転写因子は受容体から切断され、細胞核へ移動して転写読み出しを開始する。アレスチン−ＧＰＣＲタンパク質−タンパク質相互作用を測定するために一般に使用される別の技術は生物発光共鳴エネルギー転移（ＢＲＥＴ）である。この例では、アレスチンと着目受容体との両方が、蛍光タンパク質でタグ付けされている。これらのタンパク質の一方はドナーと見なされ、他方はアクセプターと見なされる。アレスチンが主にサイトゾル中に位置し、受容体が主に細胞膜に位置している低い受容体活性化の条件のもとでは、受容体かまたはアレスチンにタグ付けされたドナー蛍光タンパク質の光励起は第一にドナーからの蛍光放出をもたらす。受容体とアレスチンとの密な会合をもたらす受容体活性化によって、ドナータンパク質が励起し、続いてアクセプタータンパク質へのＢＲＥＴエネルギー転移、およびドナータンパク質から予測されるより長い波長でのアクセプタータンパク質からの蛍光放出がもたらされる。
６．レポーター遺伝子アッセイ。
【０３０１】
ＧＰＣＲの活性化は、典型的には、細胞内の多くのタンパク質シグナル伝達経路の活性における変化をもたらす。これらのシグナル伝達経路の一部はまた、ｃＡＭＰ、イノシトールリン酸、ジアシルグリセロールおよびカルシウムなどのセカンドメッセンジャー分子の細胞内濃度の調節ももたらす。これらのシグナル伝達経路の多くは、最終的に細胞核内での転写応答をもたらすことができる。レポーター遺伝子アッセイはこの応答をうまく利用する。典型的には、細胞を、β−ガラクトシダーゼまたはルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子産生物が発現されるように操作する。ここで、遺伝子発現は、着目受容体から予測される種類のシグナル伝達に対して感受性の高いプロモーターによって制御される。典型的な例では、細胞内のｃＡＭＰレベルを調節できる受容体（ＧｉまたはＧｓ共役されている）を発現する細胞、およびｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を、細胞内ｃＡＭＰレベルを判定するために使用することができる。ｃＡＭＰ産生をもたらす、Ｇｓ共役受容体の活性化またはホルスコリンでの処理は、レポーター遺伝子発現を増大させる。ｃＡＭＰ産生の低下をもたらす、Ｈ３受容体などのＧｉ共役受容体の活性化は、レポーター遺伝子発現のレベルを低下させる。恒常的に活性なＨ３受容体について、アゴニストまたは逆アゴニストは、それぞれ、ホルスコリンによって刺激されたレポーター遺伝子発現を低下させるかまたは増進させるそれらの能力によって検出される。ニュートラルアンタゴニストは、選択的Ｈ３アゴニストの作用を遮断するその能力によって検出される。
【０３０２】
（実施例４）
ＲＡＭＨ誘発飲水の遮断アッセイ。
齧歯動物に投与した場合、（Ｒ）−α−メチル−ヒスタミン（ＲＡＭＨ）などのＨ３受容体アゴニストは、Ｈ３受容体阻害剤での逆転に敏感な飲水応答を誘発する。したがって、ＲＡＭＨ誘発飲水の遮断は、機能的Ｈ３受容体阻害活性についてのインビボでのアッセイとして利用することができる。このアッセイでは、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）をケージ当たり３匹収容し、逆転した１２ｈ光周期（１１３０ｈに光を切る）下に保持する。試験日の１０３０ｈに、ラットを個別に新しいケージに収容し、食物を取り除く。１２０分後、ラットに試験品（ビヒクルまたはＨ３受容体阻害剤、０．３ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）を投与する。３０分後、水を除去し、ＲＡＭＨ（ビヒクルまたはＲＡＭＨ  ３ｍｇ／ｋｇ塩  ＳＣ）を投与する。ＲＡＭＨの投与１０分後、計量した水の瓶をケージに入れ、２０分間飲水を可能にする。各瓶を最近接の０．１ｇまで計量することによって、水の消費を各動物について測定する。データは、以下の式：
［（（ＶＥＨ／ＲＡＭＨ）−（アンタゴニスト／ＲＡＭＨ））／（（ＶＥＨ／ＲＡＭＨ）−（ＶＥＨ／ＶＥＨ））］＊１００
にしたがって、水摂取の減少率％で表される。
（実施例５）
掻痒のためのヒスタミン誘発モデル。
【０３０３】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（群当たり９匹）に、ビヒクル（０．５％メトセルロース）かまたは化合物３を投与した。投与３０分後、マウスに、ヒスタミン（３μｍｏｌ）を皮下注射し、透明な観測ボックスに入れた。マウスをビデオで記録し、ヒスタミン注射後、０〜３０分の間に起こった引っかき発作の回数を数えた。マウスにおいて、化合物３は、ヒスタミン誘発引っかき行動を阻害することが分かった。図５を参照されたい。
（実施例６）
掻痒のためのヒスタミン誘発モデル
【０３０４】
Ｈ３Ｒ阻害剤、化合物３および化合物１１を、適切な濃度で０．５％メチルセルロースに溶解し、１００μＬを８週齢のＣ５７ＢＬ／６ｊ雄マウスに経口投与した。投与３０分後、２５μＬの４０ｍｇ／ｍＬのヒスタミン液剤を、背中の吻側部分に皮下注射した。マウスをビデオで記録し、ヒスタミン注射後、５〜１５分の間に起こった引っかき発作の回数を数えた。マウスにおいて、化合物はどちらも、ヒスタミン誘発引っかき行動を阻害することが分かった。図６を参照されたい。
（実施例７）
雄Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける化合物３の薬理学的試験、脳と血漿の比の測定。
【０３０５】
雄Ｃ５７ＢＬ６マウスに、腹腔内投与（ＩＰ）かまたは経口強制飼養（ＰＯ）によって３ｍｇ／ｋｇの化合物３を投与した。血漿および脳のサンプルを投与後０．５および２．０時間で収集した。血液サンプルを眼採血により収集し、次いで、断頭し、頭蓋腔から脳の摘出を行った。血液を０．５％ＥＤＴＡで処理し；血漿を遠心分離にかけて分離した。脳組織を氷冷容器に入れた。血漿および脳のサンプルを、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓでアッセイするときまで、約−７０℃で凍結させた。化合物３の血漿および脳の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。定量下限値（すなわち、ＬＬＱ）は、血漿および脳について、それぞれ２５．０および３．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０３０６】
ＩＰ投与後、化合物３の血漿および脳の濃度は、０．５時間でそれぞれ１３５０±１０４ｎｇ／ｍＬおよび７１．７±１０．７ｎｇ／ｇであり、２．０時間でそれぞれ３６４±１３５ｎｇ／ｍＬおよび１７．２±７．５ｎｇ／ｇであった。脳と血漿の比は時間に関係なく約０．０５であった。こうした傾向はＰＯ投与後でも観察され、化合物３の血漿および脳の濃度は、０．５時間でそれぞれ１０８０±４８７ｎｇ／ｍＬおよび３９．８±２２．７ｎｇ／ｇであり、２．０時間でそれぞれ６１９±１８５ｎｇ／ｍＬおよび２９．１±７．０ｎｇ／ｇであった。脳と血漿の比は、投与後０．５時間および２．０時間でそれぞれ０．０４および０．０５であった。
（実施例８）
掻痒についてのアレルギーモデルにおけるＨ３Ｒアンタゴニスト
【０３０７】
ＤＮＦＢアレルギー掻痒モデルを行うために、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（５／群）を、吻側背部皮膚へのアレルゲンＤＮＦＢ（例えば、４：１アセトン：オリーブ油中に０．３％）の皮膚上への投与によって２回／週感作させる。最初のＤＮＦＢ投与後１４日目に、マウスを、皮膚上へのＤＮＦＢで再び負荷し、ＤＮＦＢ負荷後５時間で、マウスに種々の濃度のＨ３Ｒアンタゴニストを投与する（例えば、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）。化合物投与後、３０〜５０分の間の引っかき発作の回数を数える。このモデルにおいて引っかき発作を阻害するＨ３Ｒアンタゴニストは、免疫応答により放出された内在性起痒物質によって媒介される掻痒を阻害することができることを実証している。
【０３０８】
当業者は、本発明の趣旨から逸脱することなく、明細書で示した例示に種々の改変、付加、置き換えおよび変更を加えることができ、したがって、それらは本発明の範囲内であると考えられることを理解する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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