(57)【要約】本発明は、バルサルタン及びロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む医薬組成物及びその製造方法に関する。本発明のバルサルタン及びロスバスタチンカルシウムを含む医薬組成物は、従来の単一製剤の副作用を緩和させると同時に、心血管系疾患、脂質異常症及びこれらの複合疾患を有する対象の服薬遵守を改善し、治療及び予防効果を高めることができ、特に、脂質異常症治療において相乗効果を得ることができ、バルサルタンを顆粒化し、ロスバスタチンカルシウムを混合することで、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムの溶出率を高め、治療効果を高めることができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記バルサルタンと前記ロスバスタチンカルシウムは分離した状態で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ロスバスタチンカルシウムはバルサルタン顆粒に混合された状態で存在する請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記バルサルタン顆粒及び前記ロスバスタチンカルシウムに加えて、薬学的に許容可能な添加剤を更に含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記バルサルタンと前記ロスバスタチンカルシウムがそれぞれ分離した層に存在する二層錠の形態である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ロスバスタチンと前記バルサルタンを１：２〜１：３２の重量比で含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ロスバスタチンと前記バルサルタンを１：４、１：８、１：１６又は１：３２の重量比で含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が錠剤であり、１錠当たりロスバスタチン５ｍｇ＋バルサルタン８０ｍｇ、ロスバスタチン５ｍｇ＋バルサルタン１６０ｍｇ、ロスバスタチン１０ｍｇ＋バルサルタン８０ｍｇ、ロスバスタチン１０ｍｇ＋バルサルタン１６０ｍｇ、ロスバスタチン２０ｍｇ＋バルサルタン８０ｍｇ、又はロスバスタチン２０ｍｇ＋バルサルタン１６０ｍｇを含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
狭心症、高血圧、脂質異常症、動脈攣縮、心不整脈、心臓肥大、脳梗塞、鬱血性心不全及び心筋梗塞から選ばれる１種以上の疾患を予防又は治療するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）バルサルタンと薬学的に許容可能な添加剤の混合物を顆粒化する工程と、
（ｂ）ロスバスタチンカルシウムと薬学的に許容可能な添加剤を、前記工程（ａ）のバルサルタン顆粒に混合する工程と、
を含む、心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療用医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記工程（ａ）で、前記バルサルタン１重量部と前記薬学的に許容可能な添加剤１〜３重量部の混合物を顆粒化する請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記工程（ｂ）で、前記ロスバスタチンカルシウム１重量部当たり前記薬学的に許容可能な添加剤１〜１０重量部を混合する請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む高血圧を相乗的に治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物は錠剤であり、１錠当たりバルサルタン１６０ｍｇとロスバスタチン２０ｍｇを含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む医薬組成物の心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療のための使用。
【請求項１６】
バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む医薬組成物を、必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する工程を含む、心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタン及びロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧と脂質異常症は、アテローム性動脈硬化症の主要な要因としてよく知られている。Ｉｎｔｅｒｈｅａｒｔ研究によれば、脂質異常症のアテローム性動脈硬化症に対する寄与リスクは４９％と最も高くなっており、高血圧の寄与リスクは１８％とやはり重大な危険因子である。アテローム性動脈硬化症に対する寄与リスクが脂質異常症に次いで高い高血圧は、成人病の中で最も多くの人が罹患している疾患である。
【０００３】
高血圧と脂質異常症は併発する場合が多く、これに伴い高血圧治療剤と脂質異常症治療剤の併用処方率も高い。ほとんどの高血圧及び脂質異常症患者は、様々な薬剤を多量に長期間服用するため、薬剤忠実度（ｆｉｄｅｌｉｔｙ）が非常に重要である。薬剤忠実度が低ければ心筋梗塞の再発が増加する。多くの患者は特に脂質異常治療剤に対する忠実度が低い。１錠を服用した患者は２錠の薬剤を服用した患者に比べて、忠実度が約２０％高くなったという研究結果もある。従って、複合成分の高血圧・脂質異常症の複合剤が開発されれば、患者の服薬量及び薬価に対する負担を低減することができるという卓越した利点が得られる。
【０００４】
このように、高血圧と脂質異常症がアテローム性動脈硬化症の重大な因子である点を考慮して、本発明者らは高血圧治療剤と脂質異常症治療剤を併用投与し、相乗的に作用させて治療効果を向上し、副作用を緩和して、高血圧と脂質異常症を有している患者の服薬遵守を改善した新たな組成物を開発するために鋭意研究を行った。その結果、本発明者らは、公知のバルサルタンとロスバスタチンカルシウムの併用によって、高血圧治療における相乗効果と共に、心臓血管疾患及び脂質異常症に対する治療効果の向上、副作用の緩和及び患者の服薬遵守の改善という目的を達成することができることを見出した。特に、本発明者らは、これらを含む特定の構造の複合製剤が、このような目的に好ましく用いられることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、互いに異なる作用機序を有する高血圧治療剤と脂質異常症治療剤の併用により、治療効果を向上し、副作用を緩和し、高血圧と脂質異常症を有している患者の服薬遵守を改善する心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療用医薬組成物を提供することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、互いに異なる作用機序を有する高血圧治療剤と高脂血症治療剤を含む心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療用複合製剤の製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の更に他の目的は、互いに異なる作用機序を有する高血圧治療剤と脂質異常症治療剤の併用により、相乗効果を示す高血圧治療用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的を達成するために、本発明の心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療用医薬組成物は、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む。
【０００９】
本発明の医薬組成物において、前記バルサルタンと前記ロスバスタチンカルシウムは分離した状態で存在していてもよく、特にバルサルタン顆粒に前記ロスバスタチンカルシウムが混合された状態が好ましく、前記バルサルタンと前記ロスバスタチンカルシウムがそれぞれ分離した層に存在する二層錠の形態であることが更に好ましい。
【００１０】
また、本発明の医薬組成物において、ロスバスタチンと前記バルサルタンは、１：２〜１：３２の重量比で含まれていてもよく、１：４、１：８、１：１６又は１：３２の重量比が特に好ましい。
【００１１】
本発明の他の目的を達成するために、心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療用医薬組成物の製造方法は、
（ａ）バルサルタンと薬学的に許容可能な添加剤の混合物を顆粒化する工程と、
（ｂ）ロスバスタチンカルシウムと薬学的に許容可能な添加剤を、前記工程（ａ）のバルサルタン顆粒に混合する工程と、を含む。
【００１２】
本発明に係る製造方法において、前記工程（ａ）は、前記バルサルタン１重量部と前記薬学的に許容可能な添加剤１〜３重量部の混合物を顆粒化することが好ましく、前記工程（ｂ）は、前記ロスバスタチンカルシウム１重量部当たり前記薬学的に許容可能な添加剤１〜１０重量部を混合することが好ましい。
【００１３】
本発明の更に他の目的を達成するために、高血圧を相乗的に治療するための医薬組成物は、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む。このような組成物は、特に錠剤であり、１錠当たりバルサルタン１６０ｍｇとロスバスタチン２０ｍｇを含むことが好ましい。
【００１４】
また、本発明は、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む医薬組成物を心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療のための使用を含む。
【００１５】
更に、本発明では、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを活性成分として含む医薬組成物を、必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する工程を含む、心血管系疾患及び高脂血症疾患の予防又は治療方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係るバルサルタン及びロスバスタチンカルシウムを含む医薬組成物は、互いに異なる作用機序を有する薬物の組み合わせによって、従来の単一製剤の副作用を緩和させると共に、高血圧、脂質異常症及びこれらの複合疾患を有する患者の服薬遵守を改善し、治療及び予防効果を高めることができ、特に高血圧治療において相乗効果を得ることができる。
【００１７】
また、本発明に係る製造方法によれば、バルサルタンを顆粒化し、ロスバスタチンカルシウムを混合した後に複合製剤に形成することによって、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムの単純混合により溶解が遅れる問題を克服し、治療効果を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本発明に係る実施例１〜４の複合製剤及び比較例１の製剤の溶出試験結果であり、ロスバスタチンカルシウムの経時的な溶出率を比較表示したグラフである。
【図２】図２は、本発明に係る実施例１〜４の複合製剤及び比較例１の製剤の溶出試験結果であり、バルサルタンの経時的な溶出率を比較表示したグラフである。
【図３】図３は、本発明に係る実施例５〜８の複合製剤及び比較例１の製剤の溶出試験結果であり、ロスバスタチンカルシウムの経時的な溶出率を比較表示したグラフである。
【図４】図４は、本発明に係る実施例５〜８の複合製剤及び比較例１の製剤の溶出試験結果であり、バルサルタンの経時的な溶出率を比較表示したグラフである。
【図５】図５は、本発明に係るバルサルタンとロスバスタチンの併用投与は、単独投与に比べて、ｓｉｔＤＢＰ低減において相乗効果を示すグラフである。
【図６】図６は、本発明に係るバルサルタンとロスバスタチンの併用投与が単独投与に比べて、ＬＤＬ−Ｃ低減において付加的作用があることを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明をより詳しく説明する。
【００２０】
バルサルタンは、血管収縮作用とナトリウム保持作用のあるアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬であり、血管拡張を通して血圧を低くする。バルサルタンは、市販のＴａｒｅｇ（登録商標）錠を購入することにより、または公知の方法により製造して得ることができる。例えば、バルサルタンの製造方法は、その全体の内容が米国特許第５，３９９，５７８号に記載されている。バルサルタンは、遊離した形態だけでなく、任意の適切な塩の形態で本発明の目的のために用いることができる。バルサルタンは、米国で高血圧治療剤として初期投与量は１日１回８０〜１６０ｍｇとなっており、１日１回３２０ｍｇまで処方が可能である。韓国では、バルサルタンは、心不全又は心筋梗塞後症候群の患者に１日２回１６０ｍｇの用量で処方されている。しかし、１日１回１６０ｍｇの処方で目標血圧に達しなければ他の薬に代えられる。バルサルタンは、通常、１錠あたり約４０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、最も好ましくは約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇの量で用いられる。
【００２１】
ロスバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤として初期（ｐｒｉｍａｒｙ）高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を含むＩＩａ型）、複合型脂質異常症（ＩＩｂ型）、初期（ｐｒｉｍａｒｙ）異常βリポタンパク血症（ＩＩＩ型）、及びホモ接合性家族性高コレステロール血症治療に使用される。この薬物投与前及び投与中、患者は標準的な低コレステロールの食事をとらなければならず、治療期間中持続しなければならない。食事摂取にかかわらず、一日のいつでも投与することができる。初回用量は１日１回５ｍｇであり、より多くのＬＤＬ―コレステロール値の低減が必要な場合には、維持用量に調整して投与することができる。維持用量は、１日１回１０ｍｇであり、ほとんどの患者はこの用量でコントロールされる。維持用量は、４週またはそれ以上の間隔で、ＬＤＬ―コレステロール値、治療目標及び患者の反応に応じて適宜コントロールするべきであり、１日最大２０ｍｇまで増量することができる。この薬物投与により心臓血管疾患のリスクが低減される。冠動脈心疾患に対する臨床的証拠はないが、５０歳以上の男性及び６０歳以上の女性において、高感度Ｃ反応性蛋白（ｈｓＣＲＰ）が２ｍｇ／Ｌ以上であり、少なくとも一つ以上の心臓血管疾患リスク因子（例：高血圧、低ＨＤＬコレステロール値、喫煙又は早期冠動脈心疾患の家族歴等）を有する患者の脳卒中のリスク、心筋梗塞のリスク、及び動脈血管再形成のリスクが低減される。
【００２２】
ロスバスタチンカルシウムは、現在、クレストール（登録商標）錠の商品名で５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇを含有する錠剤に製剤化されて、販売されている。ロスバスタチンカルシウムは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社（英国）から市販されており、文章全体が本書で援用（ｑｕｏｔｅｄ）される米国特許第ＲＥ３７３１４号と韓国特許第１０−０１０５４３２号の開示に従って製造することができる。また、米国特許第６，３１６，４６０号は、活性成分としてロスバスタチンカルシウムを含有する複合製剤の投与を含む脂質異常症患者の治療方法を開示している。
【００２３】
本発明では、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムの併用により、薬物の相乗的相互作用で、従来の単一製剤より心臓血管疾患の予防又は治療効果を増強し、それぞれの薬物の副作用を減少させ、患者の服薬遵守を向上しようとした。これに伴い、バルサルタン及びロスバスタチンカルシウムを含む本発明の医薬組成物は、心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療に効果的に用いることができる。心臓血管疾患の例は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心臓肥大、脳梗塞、鬱血性心不全、心筋梗塞などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
バルサルタンとロスバスタチンカルシウムとを含む本発明の複合製剤は、これらを単に混合して複合製剤化する場合、活性成分であるバルサルタンとロスバスタチンカルシウムの固有の物理的性質の差により問題が生じることがある。
【００２５】
第１の問題はバルサルタンのゲル化である。バルサルタンは、ｐＨ４．０以下では難溶解性のためゲル化し始め、非常にゆっくり溶解する。このような溶解遅延は、バルサルタンの小腸での吸収を阻害する。また、バルサルタンのゲル化によりロスバスタチンカルシウムの溶解を遅延させることがある。この問題は、胃腸管で早く分解され吸収されるロスバスタチンカルシウムの吸収に大きな影響を与えることがある。従って、低いｐＨ条件下でもバルサルタンがゲル化しない製剤の開発が必要である。
【００２６】
第２の問題は、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを共に混合し顆粒化して複合製剤を製造する実験において、薬物の溶解性が低下する現象が観察されており、このような溶解性低下現象が２つの薬物の吸収率及び生体利用効率に大きな影響を与える。即ち、生体利用効率の変化により、複合製剤の薬効の低下が予想されるので、これを改善できる新しい製剤方法が求められている。
【００２７】
本発明では、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを製剤化するときに、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムの複合製剤化に伴う種々の問題を克服するために、バルサルタンを顆粒化し、ロスバスタチンカルシウムを後で混合する方法を考案した。この複合製剤は、バルサルタン及びロスバスタチンカルシウムのそれぞれについて優れた溶出率を示す。
【００２８】
本発明に係る一実施形態において、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムの複合製剤は、
（ａ）バルサルタンと薬学的に許容可能な添加剤の混合物を顆粒化する工程と、
（ｂ）ロスバスタチンカルシウムと薬学的に許容可能な添加剤を、工程（ａ）のバルサルタン顆粒に混合する工程と、を含む方法で製造することができる。
【００２９】
例えば、工程（ａ）で得られたバルサルタン顆粒に、ロスバスタチンカルシウムを混合して、その混合物を加圧して錠剤にすることにより本発明の複合錠剤を製造することができる。このようにして製造された複合製剤は、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを単純混合してその混合物を湿式顆粒化して製造した錠剤に比べて、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムのより高い溶出率を示す。
【００３０】
更に他の具体的な実施形態において、本発明はバルサルタンとロスバスタチンカルシウムの複合二層錠を提供する。二層錠プレス機を用いて、バルサルタン顆粒を第一錠層（ｆｉｒｓｔ  ｔａｂｌｅｔ  ｌａｙｅｒ）に圧入して、ロスバスタチンカルシウムと添加剤の混合物を第二錠層（ｓｅｃｏｎｄ  ｔａｂｌｅｔ  ｌａｙｅｒ）に圧入することにより、複合二層錠を得ることができる。
【００３１】
本発明に係る複合製剤において、活性成分であるバルサルタンとロスバスタチンカルシウムは、組成物内のロスバスタチン１重量部を基準にして、バルサルタン２〜３２重量部の割合で含有することができる。
【００３２】
本発明に係る心臓血管疾患及び脂質異常症の予防又は治療用医薬組成物は、バルサルタン顆粒及びロスバスタチンカルシウムにそれぞれ薬学的に許容可能な担体又は添加剤を含んでいてもよい。薬学的に許容可能な担体又は添加剤としては、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）及び顆粒化結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）とリン酸水素カルシウムが挙げられる。また、コロイド状二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマル酸塩（商品名：Ｐｒｕｖ）、ベヘン酸グリセリル（商品名：ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及びタルクのような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）が含まれていてもよい。
【００３３】
本発明に係る製造方法において、ロスバスタチンカルシウムを混合した後、薬学的に許容可能な添加剤は、ロスバスタチンカルシウム１重量部当たり１〜１０重量部含んでいてもよく、バルサルタン顆粒は、バルサルタン１重量部当たり薬学的に許容可能な添加剤を１〜３重量部を含んでいてもよい。このような量の割合は、分離した顆粒を含む本発明の全ての製剤に適用される。上記範囲の割合を外れると、錠剤が小さすぎるか大きすぎるようになり、溶解が遅れたり速くなったりすることがある。
【００３４】
更に、本発明に係る複合製剤はフィルムコートが可能であり、フィルムコート層に用いられるコーティング剤としては、通常のコーティング剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）シリーズ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）シリーズなどが挙げられるが、これに限定されない。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、これらの実施例は本発明を例示するだけのものであり、これらによって本発明の範囲は何ら限定されない。
【００３６】
実施例１〜４：バルサルタンとロスバスタチンカルシウムの複合錠剤の製造
【００３７】
【表１】
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【００３８】
上記バルサルタン組成物を、精製水を用いて湿式顆粒化した後、乾燥して３０メッシュに製粉（ｍｉｌｌｅｄ）した。その顆粒物をロスバスタチンカルシウムと混合した後、圧縮し、複合錠剤を製造して、次いでフィルムコーティングした。フィルムコーティング基剤としては、オパドライコーティング剤（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を用い、以下の全ての実施例及び比較例において同様にフィルムコーティングした。
【００３９】
湿式顆粒化時に添加する崩壊剤が十分に湿潤するように混合物を５分以上の間混ぜ合わせた。このような十分な混合時間により、顆粒の多孔性を増加させ、崩壊時間を短縮させて、ゲル化現象を防止することができる。実施例において、全ての湿式顆粒化工程は、上記と同様の方法で行った。
【００４０】
実施例５〜８：バルサルタンとロスバスタチンカルシウム複合二層錠の製造
【００４１】
【表２】
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【００４２】
上記バルサルタン顆粒組成物を、精製水を用いて湿式顆粒化した後、乾燥して、３０メッシュに製粉（ｍｉｌｌｅｄ）した。ロスバスタチン顆粒組成物も同様に、精製水を用いて湿式顆粒化した後、乾燥して、３０メッシュに製粉した。
【００４３】
バルサルタン顆粒物とロスバスタチンカルシウム顆粒物を二層固体投与形態に圧縮し、形成した二層固体錠剤を、次いでフィルムコーティングした。フィルムコーティング剤として、オパドライコーティング剤（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を使用した。
【００４４】
比較例１：バルサルタンとロスバスタチンカルシウムの単純混合錠剤の製造
【００４５】
【表３】
2016514125.tif 000005
【００４６】
実施例４と同量のバルサルタンとロスバスタチンカルシウムを添加剤と一緒に混合して、精製水を用いて湿式顆粒化した後、乾燥して、３０メッシュに製粉した。この顆粒物を錠剤に圧縮し、次いで、フィルムコーティングした。オパドライコーティング剤（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）をフィルムコーティング剤として用いた。
【００４７】
試験例１：実施例１〜４の製剤のバルサルタンとロスバスタチンカルシウム溶出試験
製造した実施例１〜４の複合錠剤と比較例１で製造した錠剤について、下記条件で溶出試験を行った。
【００４８】
＜溶出条件＞
溶出液：韓国薬局方の一般試験方法における崩壊試験の第１液（ｐＨ１．２）
溶出液量：９００ｍＬ
装置：ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
【００４９】
＜分析条件＞
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌｐａｃｋ  Ｃ  １８ｔｙｐｅ  ＡＣＲ、４．５ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ（又はこれと同等のもの）
移動相：アセトニトリル／精製水／酢酸＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
カラム温度：２５℃
流速：約１．０ｍＬ／分
注入量：２０μＬ
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）
【００５０】
＜結果＞
図１及び図２は、本発明に係る実施例１〜４の複合製剤及び比較例１の製剤の溶出試験結果であり、ロスバスタチンカルシウム及びバルサルタンの経時的な溶出率を比較表示したグラフである。
【００５１】
図１及び図２から確認できるように、バルサルタンを湿式顆粒化して製造し、ロスバスタチンカルシウムを後で混合して製造した実施例１〜４の複合製剤のロスバスタチンカルシウムとバルサルタンの溶出率は、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを単純混合して製造した比較例１の錠剤に比べて、顕著に高いレベルを示した。
【００５２】
試験例２：実施例５〜８の製剤のバルサルタンとロスバスタチンカルシウムの溶出試験
実施例５〜８で製造した複合二層錠と比較例１で製造した錠剤について試験例１と同じ条件で溶出試験を行った。
【００５３】
＜結果＞
図３及び図４は、本発明に係る実施例５〜８の複合二層錠及び比較例１の製剤の溶出試験結果であり、ロスバスタチンカルシウム及びバルサルタンの経時的な溶出率を比較表示したグラフである。
【００５４】
図３及び図４から確認できるように、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムをそれぞれ湿式顆粒化して製造した後、二層錠に圧縮した実施例５〜８の複合二層錠のロスバスタチンカルシウムとバルサルタンの溶出率は、バルサルタンとロスバスタチンカルシウムを単純混合して製造した比較例１の錠剤に比べて顕著に高い値を示した。
【００５５】
試験例３：バルサルタンとロスバスタチンの併用投与による臨床効果
高血圧と脂質異常症を患っている患者を対象に、バルサルタン１６０ｍｇとロスバスタチン２０ｍｇの併用投与と、それぞれの単一剤投与との有効性と安全性を比較評価するため以下の試験を行った。
【００５６】
２０歳以上８０歳以下の高血圧と高脂血症を患っている患者のスクリーニングを行い、選択、除外基準に適合しているか判定し、服用中の高血圧、脂質異常症の治療薬剤の投与を中止した。スクリーニング検査を通過した全患者は４〜６週間のＴＬＣ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  Ｃｈａｎｇｅ：生活改善療法）を経て、測定２（０週）来院（Ｖｉｓｉｔ）で最終的に血圧と空腹時の血中脂質値を測定した。測定値が下記基準に適合していると判断した場合、患者を４つの治療群のうちいずれかの群に無作為に割り当てた。
【００５７】
１）血圧：ｓｉｔＤＢＰ（拡張期血圧）９０ｍｍＨｇ以上（但し、下記ＬＤＬ−Ｃ値の選定基準でＤ「高リスク」に該当する場合はｓｉｔＤＢＰ  ８０ｍｍＨｇ以上でなければならない。）
２）血中脂質：ＬＤＬ−Ｃ（低比重リポ蛋白コレステロール）
【００５８】
【表４】
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【００５９】
無作為割り当てにより、下記表に示すように、１つの併用投与群（第１群）、２つの単一投与群（第２群及び第３群）、１つの偽薬群（第４群）の全４群のいずれか１群に同じ確率で割り当てた。全１２〜１４週の試験期間の間に、スクリーニング来院（０週から−６週または−４週）を行い、ＴＬＣ期間を行い、無作為割り当て後、８週の投与期間中、０週、４週及び８週目来院を行った。各来院の来院期間は±４日であり、０週を基準に来院時期を決定した。患者は、測定期間及び投与期間中、二重盲検法で薬剤を服薬した。このとき、バルサルタンとしては市販のディオバン（登録商標）フィルムコーティング錠（１６０ｍｇ）を用い、ロスバスタチンとしては市販のクレストール（登録商標）錠（２０ｍｇ）を用いた。二重盲検を維持するために、各単一剤に対応する偽薬を作製して、２つの試験薬と区別できないようにした。
【００６０】
【表５】
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【００６１】
韓国高血圧協会の血圧モニタリングガイドラインに従って、それぞれの測定時点で、被験者の血圧を測定し、８週後に基準値からのＤＢＰの変化量（８週後の値−基準値）を計算し、ＬＤＬ−Ｃは中央検査室で標準化された方法で測定し、８週後に基準値からのＬＤＬ−Ｃの変化量（８週後の値−基準値）を計算した。単独投与と併用投与の効果を対比した。その結果を表６に示す。
【００６２】
【表６】
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【００６３】
上記表６では、各試験のｓｉｔＤＢＰ変化量とＬＤＬ−Ｃ変化率に対して共分散分析によって推定して補正した平均である最小二乗平均を群別に求め、各群について、併用投与群と単一投与群及び偽薬群の血圧平均差とＬＤＬ−Ｃ変化率に対する両側９５％信頼区間（ＣＩ）を求め、信頼区間の上限値が０より小さいとき、有意な差が認められると証明される。具体的には、ｓｉｔＤＢＰの平均変化量は、併用投与群は−１１．２１ｍｍＨｇ、ロスバスタチン群は−３．６４ｍｍＨｇであり、群間の差は−７．５６ｍｍＨｇ、差の９５％信頼区間は（−１０．７６、−４．３７）と信頼区間の上限値が０より小さく、併用投与群がロスバスタチン単独投与群に比べて優れたｓｉｔＤＢＰ低減効果を示すことが確認できた。ＬＤＬ−Ｃ平均変化率は、併用投与群−５２．１９％、バルサルタン群−４．５２％であり、群間の差は−４７．６８％、その差の９５％信頼区間は（−５４．１、−４１．２５）と信頼区間の上限値が０より小さく示され、併用投与群がバルサルタン単独投与群に比べて優れたＬＤＬ−Ｃ低減効果があることが確認できた。
【００６４】
即ち、８週後、ロスバスタチンとバルサルタン併用投与群は、ロスバスタチン単独投与群と比較してｓｉｔＤＢＰの基準値からの変化量において優位性を示すことが統計的に証明された。また、これらの併用投与群は、バルサルタン単独投与群と比較してＬＤＬ−Ｃ変化率において優位性を示すことが統計的に証明された。
【００６５】
更に、下記表７は、８週後、併用投与群とバルサルタン単独投与群の基準値からのｓｉｔＤＢＰの補正した変化量における差を示す。
【００６６】
【表７】
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【００６７】
表７の結果より分かるように、両群で、ｓｉｔＤＢＰ変化量の差は−３．８９ｍｍＨｇと統計的に有意であり、バルサルタンとロスバスタチンを併用投与する場合、バルサルタン単独投与に比べて、血圧低減効果が更にあることが確認された。
【００６８】
下記表８は、８週後、併用投与群とロスバスタチン単独投与群の基準値からのＬＤＬ−Ｃの補正した平均変化率を示す。
【００６９】
【表８】
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【００７０】
表８の結果から分かるように、併用投与群とロスバスタチン単独投与群との間の差は−４．５５％となり、併用投与群で更なるＬＤＬ−Ｃ低減効果を示したが、２群の間に統計的に有意な差は認められなかったことが確認された。
【００７１】
図５は、本発明に係るバルサルタンとロスバスタチンの併用投与が単独投与に比べて相乗的なｓｉｔＤＢＰ低減効果があることを示すグラフであり、図６は、本発明に係るバルサルタンとロスバスタチンの併用投与が単独投与に比べて付加的なＬＤＬ−Ｃ低減効果があることを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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