(57)【要約】本発明は、インビボで組織補充物または潤滑剤として使用することができるポリマーを提供する。本発明のポリマーは、組織相互侵入ヒドロゲル補充物、関節内補充剤、トリボサプリメント（tribosupplement）、粘弾性体、組織空間充填剤、および／または癒着防止物質として使用することができる。また、本発明のポリマーを含む薬学的組成物、ならびに、例えば、関節炎および負傷している滑膜関節の治療において、再建術もしくは美容整形術、椎間板修復、声帯異常の治療、尿失禁の治療、および、腹部手術後もしくは婦人科手術後の癒着形成、または天然では滑らかな粘膜組織の機能不全の予防において該薬学的組成物を使用する方法も提供する。2016539226.tif 000015
2016539226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチレン性不飽和（ethylenically unsaturated）基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される1つまたは複数のモノマーを含み、式I〜XIVの化合物が、
2016539226.tif 000011
であり、式XVII〜XXXVIIの化合物が、
2016539226.tif 000012
2016539226.tif 000013
である、インサイチューまたはエクスサイチューで合成されたポリマー：
式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
Xは、O、S、Se、またはNHであり；
X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は独立して、OH、OSO3H、OSO3- J+、OPO3H2、OPO3H- J+、OPO32- 2J+、OPO32- Z2+、NH2、およびNC(O)CH3からなる群より選択され；
Yはそれぞれの場合で独立して、H、CH2OH、COOH、COO- J+、CH2OSO3H、CH2OSO3- J+、CH2OPO3H2、CH2OPO3H- J+、CH2OPO32- 2J+、またはCH2OPO32- Z2+であり；
J+は一価陽イオンであり；
Z2+は二価陽イオンであり；
Q1、Q2、およびQ3は各々独立して、C、Si、またはエチレングリコール、または親水性モノマーからなる群より選択され；
E1、E2、E3、E4、E5は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
nおよびmは、各々独立して0〜14の範囲であり得；かつ
aは、0〜1200の整数である。
【請求項２】
前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、請求項1に記載のポリマー。
【請求項３】
前記モノマーがベタインを含む、請求項1または2に記載のポリマー。
【請求項４】
前記モノマーがホスホリルコリンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、N,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６】
1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７】
前記架橋剤が、式XVまたはXVI
2016539226.tif 000014
の化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択され、式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
X1およびX2は各々独立して、O、S、Se、およびNHより選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は各々独立して、C、Si、エチレングリコール、または親水性モノマーであり；
E1、E2、E3、E4、E5、およびE6は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
n、m、およびpは、各々独立して0〜15の範囲の整数である、請求項6に記載のポリマー。
【請求項８】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、請求項7に記載のポリマー。
【請求項９】
インサイチューポリマー形成の部位が軟骨組織を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１０】
第1の網目構造および第2の網目構造を含む相互侵入網目構造を含み、該第1の網目構造が軟骨組織を含み、かつ、該第2の網目構造が、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリマーを含む、組成物。
【請求項１１】
(i)インサイチューでの重合のためのモノマーを含む組成物を組織へ投与する工程；
(ii)該組成物を該組織へ浸透させる工程；および
(iii)インサイチューで該モノマーを重合させ、それによってポリマーを形成する工程
を含む、対象において該組織を治療する方法。
【請求項１２】
前記モノマーが、エチレン性不飽和基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、およびN,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項11または12に記載の方法。
【請求項１４】
前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記モノマーがベタインを含む、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記モノマーがホスホリルコリンを含む、請求項11〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記架橋剤が、式XVまたはXVIの化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、請求項18に記載のポリマー。
【請求項２０】
前記組織が、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している、請求項11〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組織が、滑膜関節、軟骨、腱、靱帯、声帯、泌尿器系、皮膚組織、表皮組織、椎間板、腹部組織、眼組織、婦人科学的組織、上皮組織、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項11〜20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも1つの生物活性物質の有効量を前記対象へ投与する工程をさらに含む、請求項11〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記生物活性物質が、小さいまたは大きい有機分子または無機分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体およびその誘導体、ペプチド模倣物、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、脂質、核酸、核酸類似体および核酸誘導体、生物材料から生成された抽出物、天然に存在する組成物または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記生物活性物質が、成長因子、サイトカイン、鎮痛薬、麻酔薬、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項22または23に記載の方法。
【請求項２５】
前記重合が光源によって開始される、請求項11〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記重合が光開始剤を含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記光開始剤が、過酸化物、ケトン、アゾ化合物、アシルホスフィンオキシド、硫黄含有化合物、キノン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記光開始剤が、エオシン、エオシンB、エオシンY、エオシン誘導体、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項26または27に記載の方法。
【請求項２９】
前記重合が共開始剤(coinitiator)をさらに含む、請求項26〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記共開始剤が、トリエタノールアミン、N-メチル-N,N-ジエタノールアミン、N-エチル-N,N-ジエタノールアミン、ジメチルアミノ安息香酸のエステルからなる群より選択されるアミンである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記重合が反応促進剤を含む、請求項11〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応促進剤がN-ビニルピロリドンである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記重合後に前記組織を洗浄し、それによって未重合モノマーの少なくとも一部を除去する工程をさらに含む、請求項11〜32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が哺乳動物である、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象がヒトである、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、請求項11〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリマーを含む組成物を対象へ投与する工程を含む、該対象において組織を治療する方法。
【請求項３８】
前記組織が、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記組織が、滑膜関節、軟骨、腱、靱帯、声帯、泌尿器系、皮膚組織、表皮組織、椎間板、腹部組織、眼組織、婦人科学的組織、上皮組織、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項37または38に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも1つの生物活性物質の有効量を前記対象へ投与する工程をさらに含む、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記生物活性物質が、小さいまたは大きい有機分子または無機分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体およびその誘導体、ペプチド模倣物、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、脂質、核酸、核酸類似体および核酸誘導体、生物材料から生成された抽出物、天然に存在する組成物または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記生物活性物質が、成長因子、サイトカイン、鎮痛薬、麻酔薬、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項40または41に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与する工程が注射による、請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が哺乳動物である、請求項37〜43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象がヒトである、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
ポリマーが、該ポリマーと薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む薬学的組成物中に存在する、請求項37〜45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
(i)インサイチューでの重合のためのモノマーを含む組成物を組織へ投与する工程；
(ii)該組成物を該組織へ浸透させる工程；および
(iii)インサイチューで該モノマーを重合させる工程
を含む、該組織中でポリマーを合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2013年11月20日に出願された米国特許仮出願第61/906,689号の35 U.S.C. § 119(e)下での恩典を主張し、この内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
政府支援
本発明は、全米科学財団によって与えられた補助金番号DGE-1247312の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本開示は全体として、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している組織を治療するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、ポリマー組織補充物、その使用、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
関節軟骨の変性を特徴とする非炎症性関節疾患である変形性関節症（OA）は、手、および、膝、股関節、足、脊椎などの体重を支持する関節を含む、1つまたは複数の身体部分に影響を及ぼす場合がある。健康な場合は、軟骨によって骨同士が滑らかに動くことが可能になり、軟骨は衝撃吸収機能を有する。変形性関節症では、軟骨の分解および摩耗が生じ、それによって最終的に軟骨の下の骨が擦れ合い、疼痛、腫脹、および関節動作損失という一般的なOAの症状が生じる。さらに、膝などの関節において、変形性関節症は、関節を保護しかつ潤滑を与えて骨の摩擦を減少させる濃厚なゲル状物質である、滑液の粘度の減少を伴うことが多い。
【０００５】
骨と骨との接触という疾患進行段階に先立って、OAの顕著な特徴は、多くの負電荷を含有し、従って、多くの水分子を軟骨組織内に保持および固定する多糖類である、グリコサミノグリカン(GAG)の減少である。水分子は、軟骨の機械的性質において重要な役割を果たし、組織が圧縮荷重を支える能力を与える。これは、組織が二相性である、即ち、固体成分と流体成分とからなる効果であり；健康な軟骨への荷重の間、荷重は最初、大部分は、圧縮特性および従って潤滑の両方において波及効果を有する流体成分によって支えられ、荷重が主として組織の流体成分によって支えられているために、より少ない荷重が固体成分によって支えられ、それによって固体成分上の摩擦力が最小限となる。
【０００６】
OAの進行の間にGAGは激減するため、組織は水分子をあまり効果的に保持しない。透水性は増加し、組織が変形性関節症でなかった場合よりも速く水が荷重下で組織外へ流出する。その結果、変形性関節症の軟骨の圧縮率およびタウ値（歪み制御荷重下での応力平衡までの時間、または応力制御荷重下での歪み平衡までの時間）は、典型的に、健康な軟骨のものよりも低く、変形性関節症の軟骨の摩擦係数は、典型的に、健康な軟骨のものよりも大きい。加えて、変形性関節症の軟骨は、典型的に、圧縮強度の有意なばらつきを有する領域を示す。力学の観点から、異なる圧縮強度を有する単一の組織の隣接する領域は、組織全体にわたって均一な圧縮強度を有する組織と比較して、しばしば荷重下で組織悪化を激化させる。
【０００７】
変形性関節症は、主に加齢と関係しており、65歳超の個体の有病率はおよそ80%である。定年後の人口集団に大部分の病気を引き起こす病態であるにもかかわらず、変形性関節症は、米国および欧州における労働損失の最大の要因とも考えられている。加齢の他に、変形性関節症と関連することが公知の危険因子には、肥満、外傷、ならびにスポーツおよび職業ストレスによる酷使が含まれる。
【０００８】
現在のところ変形性関節症の療法は存在せず、行うことが可能な関節炎治療は、疼痛の症状軽減、および関節機能の改善または少なくともその維持を目的とする。一般に、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)またはCOX-2阻害物質などの鎮痛剤が、理学療法とともに使用されている。しかし、最近になってCOX-2阻害物質の使用が中止されたという状況において、医師は、変形性関節症の治療の選択においてより一層の制限を受けている。
【０００９】
ゲル状物質（一般にはヒアルロナート、ヒアルロン酸としても公知）を関節内に注射して滑液の粘性を補う手法である、関節内補充療法は、鎮痛薬で疼痛が軽減しない多くの変形性関節症患者において疼痛の軽減が認められている。この術式は、欧州およびアジアで数十年間使用されているが、米国食品医薬品局は1997年までこの術式を承認しなかった。関節内補充療法の現在の手法では、滑液の多糖類成分である、身体の天然のヒアルロナンを置換または補充するためにヒアルロン酸製剤が注射されている。この注射剤は、関節軟骨表面をコーティングし、それによって、滑液の粘性を増加させることに加えて、関節軟骨で可能となる予防的隔膜を提供する。しかし、関節内における有効期間が短い（数日程度）ため、現在使用可能なヒアルロン酸製剤は、患者にとっての長期有益性がごく限られたものでしかなく、大量の製剤の注射および／または繰り返しの注射を必要とする。
【００１０】
OAの間にGAGが減少することに対抗しようとして、GAGは、サプリメント（コンドロイチン硫酸、グルコサミン、および他の糖類系サプリメント）として経口で服用され得、局所用クリームとしても適用される。しかし、これらの分子は、軟骨のバルクに入って長期間そこに残ることはなく、組織内で一体化するそれらの直接的な効果は一時的である。代替の仮説は、GAGは組織の固体マトリックスへ直接組み込まれず、むしろ、天然合成によって新しいGAGを産生するために軟骨細胞によって基本単位として使用されると主張している。この仮説はさらに試験される立場にあるが、GAGの軟骨細胞産生はOAの間下方制御され、過剰な補充GAGの導入は、軟骨細胞外マトリックス中へのGAGの組み込みの増加と必ずしも一致しないことが注意されるべきである。
【００１１】
従って、組織を治療、修復、または補充するための組成物および方法について当技術分野において強い必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１２】
概要
本開示は、組成物（例えば、ポリマー組成物）、それらの使用方法、およびそれらの製造方法を提供する。本発明のポリマーの有用性についての一つの要因は、ポリマーの化学構造中へ組み込まれた親水性モノマーによって与えられ得る、その親水性である。
【００１３】
いくつかの態様において、ポリマー中へ組み込まれたモノマーは、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、エーテル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化学的官能基を含む。非限定的に、モノマーは、荷電性（即ち、負電荷もしくは正電荷）または非荷電性であり得る。いくつかの態様において、モノマーは荷電モノマーである。いくつかの態様において、モノマーは、両性イオン性モノマー（即ち、正電荷および負電荷の両方を有するモノマー）であり得る。
【００１４】
本発明の概念の一局面は、生きている動物における変性組織または欠損している組織の腹腔鏡下治療による、半天然および半合成の相互侵入網目構造（interpenetrating network）（IPN）組成物の形成である。一般に、モノマーを含む組成物、例えば溶液を、先ず、組織中へ浸透させ、続いてモノマーをインサイチュー重合し、ポリマーを形成させる。この方法は、一方の網目構造が、新しく重合したヒドロゲルまたはポリマーであり、かつ他方の網目構造が、動物の天然組織である、ダブルネットワークとしても公知の新しいタイプの相互侵入網目構造（IPN）を作製する。半合成および半天然の性質のIPNは以前に報告されていたが、先の例は全て、(a)その全体にわたってではない生体組織の表面における、合成網目構造の一体化、または(b)インビボではない体外での2つの網目構造の混合（例えば、エクスビボでコラーゲンと合成ヒドロゲルとの混合）を教示している。しかし、本明細書に開示される組成物および方法において、モノマーは、組織の天然成分と絡まっているヒドロゲルまたはポリマーへと重合することができる。これは、重合したモノマー（例えば、ヒドロゲルまたはポリマー）を適所に捕捉することができる強固な一体化を提供する。
【００１５】
一態様において、先ず、モノマーおよび光開始剤の溶液を組織中へ浸透させ、続いて、低侵襲性の可撓性光ファイバーケーブルを通る光でインサイチュー光重合をする。光を装置から放射状にまたは非放射状に放射し、モノマー溶液を含有する組織を曝露する。モノマーは、可視光への曝露で、動物の組織の天然成分と絡み合ったヒドロゲルまたはポリマーへと重合し、ヒドロゲルまたはポリマーを適所に捕捉する強化な一体化をもたらす。
【００１６】
組織-ポリマーIPNは特に、組織の健康な状態を再現するために組織の変性状態の機械的性質を改善するように設計されている。あるいは、IPNは、施術者、例えば担当の医療専門家によってそのように望まれる任意のパラメータへ機械的性質を変更するように形成され得る。機械的性質、例えば、圧縮率、潤滑、摩耗の予防、および組織が荷重に対して耐性を示す期間は全て、健康なレベルへ戻すことができ、それによって疾患を治療することができるか、またはこれらの性質は、治療条件によって決定される様々なレベルへ調整することができる。
【００１７】
いくつかの態様において、IPNは、組織の圧縮機械的性質を変更するために使用することができる。例えば、変形性関節症の軟骨が治療されると、本明細書に記載されるタイプのIPNは、GAGを模倣する様式で機能することができ；軟骨組織内に水分子を保持および固定するというGAGと同一の役割を果たすことによって、IPNは、健康な軟骨において見られる機械的性質を再現することができる。圧縮率は、IPN中の水固定性ヒドロゲルの存在によって与えられる透水性の減少に部分的に起因して増大され得る。
【００１８】
異なる健康レベルにある組織は、一般に、異なる圧縮強度を有し；本明細書に記載されるヒドロゲルIPN治療は、最初の圧縮強度が異なるレベルにある組織を異なる程度に治療することができる。GAGが変性している疾患をシミュレートするために軟部組織からそのGAG分子を人工的に激減させた場合、分解組織および健康な対照組織の同一のIPN治療は、健康な組織についてよりも分解組織について機械的圧縮率のより大きな増加パーセントをもたらす。ヒドロゲルIPN治療のこの特性は、単一の治療製剤を用いて、より切迫した治療の必要性がある組織が、治療の必要性がより低い組織と比べてより大きな治療を受容し得ることを実証している。
【００１９】
単一の組織のヒドロゲル含浸が機能する機構は、本明細書に記載されるタイプのIPNの場合、システムレベル治療アプローチに依存する。単一のインサイチュー重合を用いて、治療される組織のより多孔性の領域は、比例してより多いヒドロゲル内容物を受容し、治療される組織のあまり多孔性ではない領域は、治療に続いて比例してより少ないヒドロゲル内容物を受容する。より高い多孔性は、一般に、減少した圧縮強度と相関し、従って、周囲組織と比較して最小の圧縮強度を有する組織の領域のヒドロゲルの優先的な充填によって、全体的な組織が強化され、最も切迫した強化の必要性がある領域において最も補充される。従って、IPN治療は、隣接する領域中の不均一な圧縮強度（組織が頻繁な圧縮荷重を受けた場合の組織不全の高い可能性の指標）を有する組織を、組織の全体にわたって均一な圧縮強度を有する組織へ変換し、従って、組織の寿命を延長することができる。
【００２０】
圧縮機械的性質の増大の当然の結果として、記載されるIPNでの治療はまた、組織のタウ値の大きさ、または変形の間の緩和時間を増加させるために使用することができる。平衡歪みまでの応力制御変形ならびに平衡応力までの歪み制御変形の両方のシナリオにおいて、組織-ポリマーIPN緩和時間は、水分子固定の増加および透水性の減少に起因して増加し得る。さらに、平衡化までの時間の改変に加えて、組織の特性の平衡値自体が増大され得、例えば、治療によって、組織は、治療前の状態と比べてあまり変形せずに、与えられた応力に耐えることができるようになる場合があるか、または組織は、より少ない応力を経験しながら、与えられた変形に耐えることができるようになる場合がある。
【００２１】
いくつかの態様において、組織相互侵入ヒドロゲルは、骨または埋め込み装置などの増加した剛性の別の材料に近い場所、該材料に隣接する場所、または該材料の周囲の場所に形成され得る。他の例示的な硬い材料を下記に記載する。相互侵入ヒドロゲルは、それが相互侵入している軟部組織と近くの硬い材料（例えば、骨または埋め込み装置）との機械的性質の相違の程度を小さくし、それによって、軟部組織に対する損傷、および／または硬い材料の望ましくない移動性を予防することができる。
【００２２】
いくつかの他の態様において、IPNは、例えば組織をより滑らかにするために、潤滑剤として使用することができる。例えば、軟骨の治療で、組織の水分子含有量は増加し、固定された水分子は、組織が関節を介して荷重される際に、荷重のかなりの割合を支える。荷重の一部が組織の流体成分によって支えられており、2つの対立する表面の固体成分は、減少した摩擦力を経験し、それによって増加した潤滑を提供する。これは、未治療組織と経時的に比較した場合にまたは瞬間的に、減少した摩擦係数で現れ得る。加えて、IPN（例えば、ヒドロゲル）の表面コーティングは、組織の関節表面の近くに存在し得、境界潤滑剤として作用し得、これはまた、具体的には境界モード潤滑によって増加した潤滑を提供する。
【００２３】
潤滑の改善におけるIPNの使用の当然の結果として、治療はまた摩耗を予防することができる。未治療状態においては、組織の固体成分は接触し、それらの滑りは、組織を剪断する摩擦力によって妨げられる。治療されると、組織の固体成分上の摩擦力の大きさは減少し、それによって、組織が経験する摩耗が減少する。
【００２４】
いくつかの態様において、組織-ヒドロゲルIPNは、関心対象の組織内または組織中への有害なまたはそうでなければ望ましくない作用物質の拡散または輸送を減少させるために使用することができる。例えば、異化酵素は、近くの靱帯、例えばACLに対する外傷が生じる場合、滑液中および関節軟骨の近位に存在し得る。軟骨-ヒドロゲルIPNの形成によって、軟骨は、そうでなければ組織中の結合を切断していたであろう侵入する分解酵素からある程度保護され得る。他の望ましくない作用物質を下記に記載する。
【００２５】
いくつかの態様において、ヒドロゲルは、IPN中へ組み込まれることなくトリボサプリメント（tribosupplement）として使用することができる。低い濃度および架橋度で、そのようなヒドロゲルは有効な潤滑剤として機能することができる。罹患しているかもしくは負傷している滑膜関節へ、粘膜組織へ、または潤滑の増加から利益を得る場合がある関節軟部組織の任意の他の部位へそのようなトリボサプリメントを適用することによって、炎症、疼痛、およびそのような組織摩耗と関連する潜在的に不可逆な損傷と共に、組織摩耗が減少し得る。
【００２６】
ポリマー骨格は、生体高分子分解の共通の様式、即ち、タンパク質分解性または糖分解性にあまり感受性でなく、これには多くの生物学的に得られた材料が感受性である。理論によって拘束されることを望まないが、これは、本明細書に記載される潤滑ポリマーだけの炭素ベース骨格に起因し得る。例えば、多糖類ヒアルロナンは、皮膚充填剤および関節内補充剤として多数の商業用途を有し、それは、生理学的レベルの酵素ヒアルロニダーゼによって酵素分解される。別の例として、市販のコラーゲンメッシュは、生理学的レベルのコラゲナーゼ（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ種のもの）によって酵素分解される。本明細書に記載のポリマーのこの特徴は、広範囲の用途、および治療効果、美容効果、またはそうでなければ所望の効果のより長い期間についての可能性を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】組織欠陥を充填するための当技術分野において公知の組成物および方法と本明細書に開示される組成物および方法の態様とを比較する略図である。
【図２】健康な軟骨組織、初期変形性関節症を患っている軟骨組織、および本発明によって治療された軟骨組織の構造的差異を示す図である。
【図３Ａ】膝関節全体において重合2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(pMPC)を含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成についての手順を示す略図である。
【図３Ｂ】レーザー光ファイバーケーブルがモノマー溶液注射用の注射針と一緒に束ねられ得ることを示す略図である。
【図４】出発材料から形成されたヒドロゲルの化学構造を示す。
【図５】図5Aは、軟骨-軟骨ねじり摩擦試験についての境界潤滑剤としての、食塩水、BSF、およびMPCベース架橋ポリマーの5 w/v%溶液についての摩擦係数を示す。列の各群について、左から右：μ静止、μ静止eq、μ運動。図5Bは、食塩水と比較したおよびBSFと比較したMPCベースポリマー溶液の摩擦係数の差パーセントを示す。列の各群について、左から右：μ静止、μ静止eq、μ運動。
【図６】図6Aは、MPCベースポリマーの20、30、40、および50 w/v%溶液についての粘度データを示す。図6Bは、MPCベースポリマーの20、30、40、および50 w/v%溶液についての貯蔵弾性率および損失弾性率を示す。
【図７Ａ】組織(処理前)ならびに20、40、および60 w/v%のモノマー溶液での処理後の組織-ポリマーIPN(処理後)についての平衡圧縮率データを示す。
【図７Ｂ】組織(処理前)ならびに20、40、および60 w/v%のモノマー溶液での処理後の組織-ポリマーIPN(処理後)についてのピーク率データを示す。図7B中の凡例は図7A中のものと同じである。
【図７Ｃ】組織(処理前)ならびに20、40、および60 w/v%のモノマー溶液での処理後の組織-ポリマーIPN(処理後)についての緩和時間定数の変化のパーセンテージを示す。列の各群について、左から右：対照、分解。
【図８】雌ウサギ(lapine)脛骨上において直径1mmのステンレス鋼インデンターチップを使用した4段階応力緩和圧縮レジメンの間に得られた力を示す。トライアル1および2は、同じウサギ由来の未処理脛骨である。トライアル3は、外側からの顕微手術によって処理された膝である（外側半月板を除去し、本発明者らがモノマー溶液を得ている箇所を見ることができた）。トライアル4は、外側からの1回の注射および内側からの1回の注射によって処理された膝であり；予想通り関節は膨らんだ。光重合のために、膝蓋腱および脂肪体を残し、膝の背部の組織を残して、膝の両側の組織を除去した。
【図９】図9Aは、ヒドロゲル補充軟骨の矢状方向切片(100μm厚)の外-内軸に沿った図である。明視野像は全光スペクトルでの位相差顕微鏡写真である。蛍光像は、580 nm検出(倍率10×、Nikon TS100-F倒立顕微鏡)での、擬似色である。図9Bは、軟骨-骨界面から関節面ヘ進む軟骨の領域にわたる蛍光強度を示す。
【図１０】図10Aは、ウシ関節軟骨(処理前)および軟骨-ポリマーIPN(処理後)のT2緩和マップを示す。図10Bは、軟骨-骨界面から関節面へ進む領域にわたる処理前および処理後の定量化緩和時間を示す。プロット中の円で囲まれた領域は、増加した処理前緩和時間の領域が、処理後の緩和時間の最も大きな減少と一致している場所を示す。
【図１１】20、40、および60 w/v% MPCベースポリマーでのポリマーIPN処理についての軟骨組織中へのMPCの組み込み効率を示す。列の各群について、左から右：対照、分解。
【図１２】MPC、PEGMA、またはMPCおよびPEGMAの組み合わせによって処理された試料から測定された平衡圧縮率を示す。列の各群について、左から右：処理前E、処理後E。
【図１３】図13Aおよび13Bは、20 w/v%のモノマー濃度でのIPN処理の前(図13A)および後(図13B)の、4段階応力緩和圧縮レジメンの間に得られた対応の歪み値を有する平衡応力値を示す。
【図１４】本発明のある態様に従って作製されたポリマーの化学構造を示す。
【図１５Ａ】ヒドロゲル補充軟骨の矢状方向切片(100μm厚)の外-内軸に沿った図を示す(上部 = 全光スペクトルでの位相差顕微鏡写真、下部 = 580 nm検出での擬似色；倍率10×、Nikon TS100-F倒立顕微鏡)。
【図１５Ｂ】図14に示されるポリマーの580 nm検出での蛍光強度のプロットであり、等しい寸法および配向の天然の未処理軟骨の切片(「陰性対照」)のものも示す。図14に示されるポリマーは、陰性対照の強度の約12倍で580 nmで蛍光を発する。
【図１６】75 w/v%のモノマー濃度でのIPN処理に起因した平衡圧縮率の変化を示す。
【図１７】IPN処理の前および後に、同じ雌ウサギ脛骨上において、該脛骨上の同じ場所で、直径1mmのステンレス鋼インデンターチップを使用した4段階応力緩和圧縮レジメンの間に得られた力を示す。トライアル1は、処理前の力データに対応し；トライアル2は処理後の力データに対応する。保持される力の著しい増加が処理後に観察された。
【図１８】臭化カリウム結晶上へ載せられた以下の試料の10 um組織学的切片のフーリエ変換赤外線スペクトルを示す：対照軟骨、MPCモノマー、および軟骨-pMPC IPN。1243 cm-1での吸光度はP=Oに対応し、1086 cm-1での吸光度はP-Oに対応し、967 cm-1での吸光度はNMe3に対応する。
【図１９】図19Aは、様々な濃度のpMPC潤滑剤の貯蔵弾性率および損失弾性率(それぞれ、G'およびG")を示し、全てが1molモノマー当たり1% molの架橋密度を有する。列の各セットについて、左から右：G'、G"。図19Bは、様々な濃度のpMPC潤滑剤についての剪断速度の関数としての粘度を示し、全てが1molモノマー当たり1% molの架橋密度を有する。
【図２０】図20Aは、5 w/v%の濃度のpMPC潤滑剤の貯蔵弾性率および損失弾性率(それぞれ、G'およびG")を示し、各々が様々な架橋密度を有する。列の各セットについて、左から右：G'、G"。図20Bは、5 w/v%の濃度のpMPC潤滑剤についての剪断速度の関数としての粘度を示し、各々が様々な架橋密度を有する。
【図２１】図21Aは、食塩水またはpMPC潤滑剤のいずれかによって潤滑化された骨軟骨プラグ対の2つ群についての、一定の負荷下での長時間摩擦試験の間の平均摩擦係数(COF)を示す。図21Bは、食塩水またはpMPC潤滑剤のいずれかによって潤滑化された骨軟骨プラグ対の2つ群についての、一定の負荷下での長時間摩擦試験の完了時の平均最終平衡クリープ歪みを示す。
【図２２】図22Aは、連続で、pMPC潤滑剤、次いで食塩水、次いで再びpMPC潤滑剤による潤滑下での単一プラグ対のCOFを示す。摩耗1(pMPC潤滑剤)から摩耗2(食塩水)へのCOFの増加(左の矢)は、摩耗2(食塩水)から摩耗3(pMPC潤滑剤)へのCOFの減少(右の矢)と大きさが類似しており、これは、最初のCOFのほぼ100%「回復」を示していることに注意のこと。図22Bは、連続で、pMPC潤滑剤、次いで食塩水、次いで再びpMPC潤滑剤による潤滑下での単一プラグ対の最終平衡クリープ歪みを示す。摩耗1(pMPC潤滑剤)から摩耗2(食塩水)への最終平衡クリープ歪みの増加(左の矢)は、摩耗2(食塩水)から摩耗3(pMPC潤滑剤)への最終平衡クリープ歪みの減少(右の矢)と大きさが類似しており、これは、最終平衡クリープ歪みのほぼ100%「回復」を示していることに注意のこと。
【図２３】軟骨ECMの分解および遊離ならびに軟骨-ヒドロゲルIPNのヒドロゲル成分の可視化を可能にする、軟骨ECM内でのペプチドの非特異的切断を誘発するためのパパイン(1 mg/mL)と共の37℃でのインキュベーション前(左)および後(右)での軟骨-ヒドロゲルIPNの小片の写真のセットである。
【図２４】37℃でのパパイン(1 mg/mL)への曝露での天然の関節軟骨の円板の分解の写真のセットである。関節軟骨のヒドロゲル処理円板、即ち、軟骨-ヒドロゲルIPNは、7日間超にわたって分解に耐え、その円板様形状を維持する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
インサイチュー重合の分野は、過去数十年の間に非常に進歩した。例えば、多くの歯科適用が、紫外線を使用して材料を重合させることを含んだ。最近になって、異なる波長で励起されるように調整されている異なる光開始剤を使用して、可視光がいくつかのインサイチュー重合において使用された。これらの適用は、閉じ込められていない領域において直接的に（米国特許第7,897,165 B2号）、または最小限に閉じ込められた身体の開口部、例えば口からのいずれかの、「オープン」設定で光を当てることを含んでいる（図1）。さらに最近になって、皮下注射された分子を照射しそれらのゲル化を引き起こすために、皮膚の外部から光を当てるという教示が存在し（米国特許第6,224,893号および同第7,625,580号）（図1）；この文書は、修復または置換される軟骨の近くのまたはこれに接触した材料をゲル化する目的で軟骨表面に隣接する滑膜腔を照射することをさらに教示している。その文書に開示される材料は半相互侵入または相互侵入ポリマー網目構造から構成されているが、ダブルネットワークの全成分が合成され、注射され；最終ダブルネットワーク中の網目構造のいずれも注射前に体内に予めなかった。さらに、この段落に列挙されるいくつかの米国特許において、標的組織のバルク全体にわたる結果として生じるヒドロゲルまたはポリマーの分布をいずれも教示せず、局所的な欠陥のみが充填されるか、または代わりの組織が作られるが、既存の組織はそのバルク全体にわたって補充または強化されない（図1）。
【００２９】
相互侵入網目構造（IPN）の分野も、同様に、最近、非常に進歩した。多くのIPNが、両方の「親」網目構造単独のものと類似している機械的性質を有し（相互侵入ではない場合）；それらの「親」網目構造単独のいずれかのものとは非常に相違する機械的性質を特徴とする多くのIPNも存在する。この状況はしばしば2つの網目構造間の複雑な相互作用から生じ、2つの相違する網目構造を組み合わせることの結果は、これらの複雑性に起因してしばしば予測不能であり得る。
【００３０】
軟部組織界面での摩擦を増大するための、トリボサプリメント、または潤滑を増加させる材料も進歩した。滑膜関節および粘膜は、潤滑の増加から医学的利益を受け得る動物組織の2つの広いカテゴリーであり；様々な疾患および損傷がこれらの部位で潤滑が不足していることが公知である。関節内補充剤組成物が開示されており（例えば、米国特許第8,378,064号）、滑膜関節において潤滑を増大することが公知である。大量の水分子を固定する荷電または両性イオン性ポリマーは、水を保持して圧縮荷重に耐え、さらに、組織表面に対してではなく保持された水層に対して剪断力を向ける能力に起因して、効率的な潤滑剤として作用し得る。水固定性潤滑剤の非存在下では、組織表面での相対的により大きな圧縮荷重は、増加した摩擦および従って摩耗をもたらし得、組織表面での相対的により大きな剪断力は増加した摩擦および摩耗ももたらし得る。
【００３１】
一局面において、インサイチューまたはエクスサイチューで合成されたポリマーを本明細書において提供する。一般に、ポリマーは、親水性ポリマーであり、1つまたは複数の親水性モノマーを含む。親水性は、ポリマーの機能について必要とされる一局面であり得る。例えば、本発明の組織-ポリマーIPNの場合、ポリマーの親水性は、組織の材料特性を補い、本発明の生体潤滑剤（biolubricant）の場合、ポリマーの親水性は、対立する組織表面を潤滑化するように機能する。組織-ポリマーIPNについて具体的には、組織とのおよび組織内でのポリマーの絡み合いの性質は、構築物の材料特性に影響を与える。
【００３２】
ポリマーの親水性は、該ポリマーを構成するモノマーの化学的性質によって与えられ得る。本明細書に記載される本発明のポリマーの場合、モノマー親水性は、例えば、荷電種、両性イオン、水素結合供与体、水素結合受容体、および／または他の極性官能基によって与えられ得る。従って、いくつかの態様において、ポリマーは荷電モノマーを含む。荷電モノマーは、正電荷または負電荷を有し得る。
【００３３】
いくつかの態様において、ポリマーは、荷電しているが全体的な正味電荷を有さないモノマーを含み、例えば、モノマーは両性イオン性である。いくつかの態様において、ポリマーは、ベタインであるモノマーを含む。ベタインが、水素原子を有さない第4級アンモニウムまたはホスホニウムカチオン（一般にはオニウムイオン）などの正に帯電したカチオン性官能基と、カチオン性部位に隣接していなくてもよいカルボン酸基などの負に帯電した官能基とを有する中性化合物であることは、当技術分野において公知である。従って、ベタインは両性イオンのタイプであり得る。
【００３４】
いくつかの態様において、ポリマーは、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、エーテル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される官能基を有するモノマーを含む。いくつかの態様において、ポリマーは、ホスホリルコリンを含むモノマーを含む。
【００３５】
一般に、重合可能な基を含む任意のモノマーを、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法において使用することができる。いくつかの態様において、重合可能な基は、重合可能なエチレン性不飽和（ethylenically unsaturated）基である。いくつかの態様において、重合可能な基はラジカル重合可能な基である。例示的なラジカル重合可能な基には、アクリル酸基、メタクリル酸基、スチレン基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、マレイン酸基、フマル酸基、イタコン酸基、ビニルエーテル基、アリルエーテル基、アリルエステル基、ビニルエステル基などが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
いくつかの態様において、ポリマーは、アクリル化もしくはメタクリル化（または任意のエチレン性不飽和）糖分子、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXの化合物、式XXXI〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるモノマーを含む。例示的なアクリル化、メタクリル化、またはエチレン性不飽和糖には、アロース、アルトロース、アラビノース、デオキシリボース、エリトロース、フルクトース、フコース、フクロース、ガラクトサミン、ガラクトース、グルシロノラクトン（glucironolactone）、グルコサミン、グルコース、グルクロン酸、グリセルアルデヒド、グロース、イドース、リキソース、マンノース、N-アセチルガラクトース、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルムラミン酸、N-アセチルノイラミン酸、N-グリコリルノイラミン酸、ノノース（ノイラミン酸）、オクトース、ニューモース（pneumose）、プシコース、キノボース、ラムノース、リボース、リブロース、セドヘプツロース、シアル酸、ソルボース、スルホキノボース、タガトース、タロース、トレオース、キシロース、キシルロースなどが含まれるが、これらに限定されない。非限定的に、糖は、スルフェート、スルフェート、カルボキシレート、ホスフェート、アミン、アセチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換され得る。本発明において適用可能なモノマーは、例えば、US8378064およびUS20070196454において見ることができ、これらのそれぞれの内容は参照によりそれらの全体が組み入れられる。
【００３７】
式I〜XIVの化合物は、
2016539226.tif 000003
を含む。
【００３８】
式XVII〜XXXの化合物は、
2016539226.tif 000004
を含む。
【００３９】
式XXXI〜XXXVIIの化合物は、
2016539226.tif 000005
を含む。
【００４０】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物において、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は各々独立して、H、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択される。R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14についてのいくつかの例示的で具体的な基は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フルオロ、ブロモ、およびクロロである。
【００４１】
いくつかの態様において、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立して、HまたはC1-C6アルキルより選択され得る。式I〜XIVの化合物の態様において、R1およびR2は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R1およびR2は両方ともHである。いくつかの態様において、R4およびR5は同じであり得る。いくつかの他の態様において、R4およびR5は異なる。いくつかの態様において、R4およびR5は両方ともHである。式I〜XIVの化合物において、R6およびR7は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R6およびR7は両方ともHである。
【００４２】
いくつかの態様において、R8、R9、およびR10は全て異なる。いくつかの態様において、R8、R9、およびR10のうちの2つだけが同じである。いくつかの態様において、R8、R9、およびR10は全て同じである。いくつかの態様において、R8、R9、およびR10は全て独立してC1-C6アルキルである。一態様において、R8、R9、およびR10は全てメチルである。式I〜XIVの化合物の態様において、R11およびR12は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R11およびR12は両方ともHである。
【００４３】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物において、R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され得、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよい。いくつかの態様において、R3は、C1-C6アルキル（C1-C6 alky）またはC2-C6アルケニルである。いくつかの態様において、R3は、メチル、エチル、またはプロピルであり得る。
【００４４】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物において、XはO、S、Se、またはNHであり得る。いくつかの態様において、XはOまたはNHである。一態様において、XはOである。
【００４５】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物において、X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は独立して、OH、OSO3H、OSO3- J+、OPO3H2、OPO3H- J+、OPO32- 2J+、OPO32- Z2+、NH2、またはNC(O)CH3であり、ここで、J+は一価陽イオンであり、Z2+は二価陽イオンである。式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物において、各Yは独立して、H、CH2OH、COOH、COO- J+、CH2OSO3H、CH2OSO3- J+、CH2OPO3H2、CH2OPO3H- J+、CH2OPO32- 2J+、またはCH2OPO32- Z2+より選択され得、ここで、J+は一価陽イオンであり、Z2+は二価陽イオンである。
【００４６】
いくつかの態様において、J+は、Li、Na、K、Rb、Cs、または電荷1+を有する錯カチオンであり得る。いくつかの態様において、Z2+は、Be、Mg、Ca、Sr、Ba、または電荷2+を有する錯カチオンであり得る。
【００４７】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物において、Q1、Q2、およびQ3は各々独立して、CまたはSiである。いくつかの態様において、Q1、Q2、およびQ3のうちの1つだけがCである。いくつかの態様において、Q1、Q2、およびQ3のうちの2つだけがCである。一態様において、Q1、Q2、およびQ3は全てCである。
【００４８】
いくつかの態様において、Q1、Q2、およびQ3（ならびにそれへ連結されたR置換基）のうちの少なくとも1つ（例えば、1、2、または3）は、エチレングリコール（例えば、-CH2CH2O-）または親水性モノマーによって置き換えられる。
【００４９】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物の態様において、E1、E2、E3、E4、およびE5は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択される。いくつかの態様において、E1、E2、E3、E4、およびE5のうちの少なくとも1つ（例えば、1、2、3、4、または5）は、OまたはSである。いくつかの態様において、E2、E3、E4、およびE5のうちの少なくとも1つは、Sである。いくつかの態様において、E1、E2、E3、E4、およびE5は全てOである。
【００５０】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物における変数nおよびmは独立して、0〜20の整数である。いくつかの態様において、nおよびmは両方とも同じである。いくつかの態様において、nおよびmは異なる。いくつかの態様において、nおよびmは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15より選択される。一態様において、nおよびmは両方とも2である。
【００５１】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物における変数aは0〜1200の整数である。
【００５２】
いくつかの態様において、モノマーは、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、N,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され得る。
【００５３】
いくつかの態様において、モノマーは2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)である。
【００５４】
いくつかの態様において、モノマーはPEGMAである。
【００５５】
いくつかの態様において、モノマーは、MPCおよびPEGMAの組み合わせである。
【００５６】
理論によって拘束されることを望まないが、組織-ポリマーIPN構築物中の組織内のポリマーの増加した絡み合いは、ポリマーが組織中に残存する可能性を増加させる。ポリマーが線形であって架橋されていない場合、組織-ポリマーIPNは、繰り返される荷重サイクル下で、ポリマーが構築物から漏れ出るため、劣化し得る。従って、この影響を防ぐために、いくつかの態様において、本発明のポリマーは、一部分において、架橋剤または架橋性モノマーを含む。これは、ポリマーの移動性を減らし、それによって組織内でのポリマーの滞留時間を増加させることができる。本明細書で使用される場合、「架橋剤モノマー」という用語は、重合を受けることができる複数の（例えば、2つまたはそれ以上）の反応基を有する任意の分子を指す。そのような架橋剤には、その分子が複数の反応基を有する化合物が含まれる。そのような分子架橋剤は、N,N'-メチレンビス-アクリルアミド(BA)、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート(PEG-DM)、ジビニルベンゼン(DVB)、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)、ジビニルケトン、メタクリル酸ビニルおよびシュウ酸ジビニルであり得る。
【００５７】
いくつかの態様において、架橋剤モノマーは、式XVおよびXVI
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の化合物より選択され得る。
【００５８】
式XVおよびXVIの化合物において、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；X1およびX2は各々独立して、O、S、Se、およびNHより選択され；Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は各々独立して、CまたはSiからなる群より選択され；E1、E2、E3、E4、E5、およびE6は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；かつ、n、m、およびpは、各々独立して0〜14の範囲の整数である。
【００５９】
式XVおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フルオロ、ブロモ、またはクロロであり得る。
【００６０】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R1およびR2は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R1およびR2は両方ともHである。
【００６１】
式XVおよびXVIの化合物の態様において、R3はHまたはC1-C6アルキルであり得る。いくつかの態様において、R3はメチルである。
【００６２】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R4およびR5は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R4およびR5は両方ともHである。
【００６３】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R6およびR7は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R6およびR7は両方とも独立してC1-C6アルキルである。一態様において、R6およびR7は両方ともメチルである。
【００６４】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R8およびR9は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R8およびR9は両方ともHである。
【００６５】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R10およびR11は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R10およびR11は両方ともHである。
【００６６】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R12およびR13は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R12およびR13は両方ともHである。
【００６７】
式XVおよびXVIの化合物の態様において、R14はHまたはC1-C6アルキルであり得る。いくつかの態様において、R14はメチルである。
【００６８】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R15およびR16は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R15およびR16は両方ともHである。
【００６９】
式XおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、R17およびR18は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、R17およびR18は両方ともHである。
【００７０】
式XVおよびXVIの化合物の態様において、X1およびX2は同じであってもまたは異なっていてもよい。いくつかの態様において、X1はOまたはSであり得る。一態様において、X1はOである。いくつかの態様において、X2はOまたはSであり得る。一態様において、X2はOである。
【００７１】
式XVおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5のうちの少なくとも1つ（例えば、1、2、3、4、または5）はCである。
【００７２】
式I〜XIVおよびXVII〜XXXVIIの化合物において、Q1、Q2、およびQ3は各々独立してCまたはSiである。いくつかの態様において、Q1、Q2、およびQ3のうちの1つだけがCである。いくつかの態様において、Q1、Q2、およびQ3のうちの2つだけがCである。一態様において、Q1、Q2、およびQ3は全てCである。
【００７３】
式XVおよびXVIの化合物のいくつかの態様において、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5（ならびにそれへ連結されたR置換基）のうちの少なくとも1つ（例えば、1、2、3、4、または5）は、エチレングリコール（例えば、-CH2CH2O-）または親水性モノマーによって置き換えられる。
【００７４】
式XVおよびXVIの化合物の態様において、E1、E2、E3、E4、E5、およびE6は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択される。いくつかの態様において、E1、E2、E3、E4、E5、およびE6のうちの少なくとも1つ（例えば、1、2、3、4、または5）はOまたはSである。いくつかの態様において、E1およびE6のうちの少なくとも1つはOである。いくつかの態様において、E1およびE6は両方ともOである。
【００７５】
いくつかの態様において、E5はOまたはSである。いくつかの態様において、E2、E3、およびE4のうちの少なくとも1つ（例えば、1、2または3）はOまたはSである。いくつかの態様において、E2、E3、およびE4は全てOである。
【００７６】
式XVおよびXVIのいくつかの化合物において、nおよびmは両方とも同じである。いくつかの態様において、nおよびmは異なる。いくつかの態様において、nおよびmは独立して1、2、3、4、5、または6より選択される。一態様において、nおよびmは両方とも2である。
【００７７】
いくつかの態様において、架橋剤は、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)；メタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)；ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-、およびヘキサ(エチレングリコール)ジメタクリレート；「中間の」長さのPEG架橋剤、例えば、500〜50,000 Da（例えば、500、1,000、2,000、3,400、5,000、10,000、20,000、および50,000 Da）の範囲の分子量を有するPEGジアクリレートまたはPEGジメタクリレートである。いくつかの態様において、架橋剤は、メチレンビスアクリレート、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリレート、またはメチレンビスメタクリルアミドである。一般に、親水性でありかつ複数の重合可能な基を有する任意の分子を架橋剤として使用することができる。いくつかの態様において、架橋剤は、ジスルフィド結合、エステル結合、カーボネート結合、アミド結合、または切断され得る架橋剤骨格中の他の結合を含有するものを含む、分解性（例えば、生分解性）架橋剤である。
【００７８】
理論によって拘束されることを望まないが、ポリマー中の架橋度はまた、その特性に影響を与え得る。従って、架橋度は、0%（即ち、架橋無し）から100%（即ち、架橋に使用可能な全ての基が使用される）までの範囲であり得る。いくつかの態様において、架橋度は、約5%〜約95%、約10%〜約90%、約15%〜約80%、約20%〜約75%、または約25%〜約50%の範囲内にある。いくつかの態様において、架橋度は、5%またはそれ未満である。例えば4%、3%、2%、1.5%、1%、0.75%、0.5%、0.25%、0.2%、またはそれ未満である。いくつかの態様において、架橋度は、少なくとも0.05%、約5%〜約95%、約10%〜約90%、約15%〜約80%、約20%〜約75%、または約25%〜約50%の範囲である。いくつかの態様において、架橋度は、約0.1%〜約20%の範囲であり得る。一態様において、架橋度は、約1%〜約5%の範囲であり得る。
【００７９】
ポリマーは任意の形状または形態であり得る。例えば、ポリマーは、ゲルまたはヒドロゲルとして形成され得る。本明細書で使用される場合、「ヒドロゲル」という用語は、水またはいくつかの他の液体中に不溶性であるが、大量の水またはいくつかの他の液体を吸収および保持し、安定した、しばしば柔らかく柔軟な、構造を形成することができる、三次元ポリマー構造を指す。いくつかの態様において、水またはいくつかの他の液体は、ポリマー網目構造のポリマー鎖間に侵入することができ、その後、膨潤およびヒドロゲルの形成がもたらされる。
【００８０】
いくつかの態様において、ポリマーは溶液中に存在し得る。溶液中のポリマーの量は、任意の所望の量であり得る。例えば、溶液中のポリマーの量は、約0.001% (w/v)〜約90% (w/v)の範囲であり得る。いくつかの態様において、溶液中のポリマーの量は、約0.5% (w/v)〜約40% (w/v)の範囲であり得る。いくつかの態様において、溶液中のポリマーの量は、約1% (w/v)〜約10% (w/v)の範囲であり得る。いくつかの態様において、溶液中のポリマーの量は約20% (w/v)であり得る。
【００８１】
いくつかの態様において、ポリマーを含む溶液は、希薄溶液である。本明細書で使用される場合、「希薄溶液」という用語は、溶液中のポリマーの量が約10%(w/v)またはそれ未満である、ポリマーを含む溶液を意味する。いくつかの態様において、溶液中のポリマーの量は約0.5%(w/v)〜約40%(w/v)の範囲にある。一態様において、溶液中のポリマーの量は約1%(w/v)〜約10%(w/v)の範囲にある。
【００８２】
溶液中のポリマーの量は溶液の粘度に影響を与え得る。従って、ポリマーを含む溶液は、粘性または非粘性であり得る。本明細書で使用される場合、「粘性」という用語は、数百センチポアズ〜数百万センチポアズの粘度を有する、液体材料、例えば、ポリマーを含む溶液を意味する。例えば約100 cP〜約106 cPの粘度。理論によって拘束されることを望まないが、非粘性溶液(1〜100 cp)は非粘性潤滑剤として使用することができ、粘性溶液(100〜106 cp)は粘性潤滑剤、即ち、関節内補充剤として有用であり得る。
【００８３】
いくつかの態様において、本発明のポリマーは生体適合性である。いくつかの態様において、本発明のポリマーは生分解性である。
【００８４】
一局面において、本開示は、ポリマーをインサイチューで、例えば組織中で、合成するための方法を提供する。一般に、方法は、重合のためのモノマーを含む組成物と組織とを接触させる工程；該モノマーを該組織へ浸透させる工程；および該モノマーを重合させる工程を含む。モノマーは、組織の全体にわたってまたは組織の一部にのみ浸透させることができる。従って、合成されたポリマーは、組織のバルクの全体にわたってまたは組織のバルクの一部にのみ存在し得る。重合のためのモノマーを含む組成物はまた、重合可能な組成物とも呼ばれる。
【００８５】
非限定的に、前記接触工程は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行うことができる。組織との接触に関して本明細書で使用される「接触させる」または「接触」という用語は、示される重合可能な組成物を含む適切な培養培地へ組織を供することを含む。組織がインビボにある場合、「接触させる」または「接触」は、組成物が組織とインビボで接触し、組織の少なくとも一部にわたって拡散し得るように、適切な投与経路を介して対象へ（例えば、薬学的組成物に製剤化された）重合可能な組成物を投与することを含む。対象へ化合物を投与する方法は、当技術分野において公知であり、当業者に容易に使用可能である。
【００８６】
非限定的に、浸透は、受動拡散または施術者制御拡散による浸透であり得る。例えば、組織がインビボにある場合、組織中のモノマーの浸透は、医療施術者によって制御され得る。拡散は、例えば、超音波刺激、加熱、冷却、相対的高圧の印加、相対的低圧の印加、および機械的組織対流のうちの1つまたは複数によって制御され得る。
【００８７】
所望の量の浸透後、モノマーは、重合についての当業者に使用可能な任意の手段を使用して重合し得る。例えば、モノマーは、ラジカル重合、カチオン重合、アニオン重合、可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)重合、原子移動ラジカル(ATR)重合、またはそれらの任意の組み合わせを使用して重合することができる。いくつかの態様において、重合は、浸透後に自然に生じ得る。いくつかの他の態様において、重合は浸透中に生じ得る。
【００８８】
いくつかの態様において、重合は、光源を使用して開始され得る。光源は、放射状にまたは非放射状に光を放射し得る。有用な光源には、ランプ、光ファイバー装置、レーザーなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、光源はレーザーであり得る。いくつかの他の態様において、光源はレーザーではない。いくつかの態様において、光源は、組織への重合可能な組成物の接触または投与のための装置の一部であり得る。
【００８９】
重合開始のために、光は数秒〜数分または数時間の期間の間適用され得る。例えば、光は約10秒〜約5分間適用され得る。ある態様において、光は約10〜約60秒間適用される。いくつかの態様において、光は約10〜約30秒間適用される。いくつかの態様において、光は約20〜約40秒間適用される。いくつかの態様において、光は約35秒間適用される。光源は、光の波長および／または光の強度を変えることができる。
【００９０】
任意の波長の光が、用いられるモノマーに基づいて使用され得る。例えば、重合は、UV光(200〜500 nm)を使用して開始され得る。ある態様において、長波長UV線が使用され得る。他の態様において、短波長UV線が使用され得る。いくつかの態様において、重合は、可視光(400〜800 nm)を使用して開始され得る。ある態様において、重合は、青色光(420〜500 nm)を使用して開始され得る。ある態様において、重合は、緑色光(500〜575 nm)を使用して開始され得る。いくつかの態様において、重合は、IR光(800〜2500 nm)を使用して開始され得る。光の出力は、重合反応に対してより大きな制御を提供するように制御され得る。反応に対する制御は、次に、得られるポリマーの特徴および／特性に対する制御をもたらす。ある態様において、光の強度は、約500〜約106μW/cm2の範囲である。いくつかの態様において、光の強度は、約4000、約5000、約6000、約7000、約8000、または約9000μW/cm2である。いくつかの態様において、光の強度は約200,000〜500,000μW/cm2である。
【００９１】
光源が重合を開始するために使用される場合、重合可能な組成物は、1つの光開始剤または2つまたはそれ以上の光開始剤の組み合わせをさらに含み得る。
【００９２】
光開始剤は、光への曝露でモノマーの架橋および／または重合を開始する反応性フリーラジカル種を生成する。任意の光開始剤が架橋および／または重合反応において使用され得る。光開始重合および光開始剤は、Rabek, Mechanisms of Photophysical Processes and Photochemical Reactions in Polymers, New York: Wiley & Sons, 1987; Fouassier, Photoinitiation, Photopolymerization, and Photocuring, Cincinnati, Ohio: Hanser/Gardner; Fisheretal., 2001, Annu. Rev. Mater. Res., 31:171において詳細に議論されている。光開始剤は、光の任意の波長でフリーラジカルを生成するように設計され得る。例えば、光開始剤は、UV光(200〜500 nm)を使用して機能するように設計され得る。いくつかの態様において、光開始剤は、可視光(400〜800 nm)を使用して機能するように設計される。ある態様において、光開始剤は、青色光(420〜500 nm)を使用して機能するように設計される。ある態様において、光開始剤は、緑色光(500〜575 nm)を使用して機能するように設計される。いくつかの態様において、光開始剤は、IR光(800〜2500 nm)を使用して機能するように設計される。
【００９３】
いくつかの態様において、光開始剤は、過酸化物(例えば、ROOR')、ケトン(例えば、RCOR')、アゾ化合物（例えば、-N=N-基を有する化合物）、アシルホスフィンオキシド、硫黄含有化合物、キノンであり得る。例示的な光開始剤には、アセトフェノン；アニソイン；アントラキノン；アントラキノン-2-スルホン酸、ナトリウム塩一水和物；(ベンゼン)トリカルボニルクロム；4-(boc-アミノメチル)フェニルイソチオシアネート；ベンジン；ベンゾイン；ベンゾインエチルエーテル；ベンゾインイソブチルエーテル；ベンゾインメチルエーテル；安息香酸；ベンゾフェニル-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；3,3',4,4'-ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物；4-ベンゾイルビフェニル；2-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-4'-モルホリノブチロフェノン；4,4'-ビス(ジエチルアミノ（diefhylamino）)ベンゾフェノン；4,4'-ビス(ジメチルアミノ)ベンゾフェノン；Michlerケトン；カンファーキノン；2-クロロチオキサンテン-9-オン；5-ジベンゾスベレノン；(クメン)シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート；ジベンゾスベレノン；2,2-ジエトキシ（diefhoxy）アセトフェノン；4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン；2,2-ジメトキシ2-フェニルアセトフェノン；4-(ジメチルアミノ)ベンゾフェノン；4,4'-ジメチルベンジル；2,5-ジチルベンゾフェノン；3,4-ジチルベンゾフェノン；ジフェニル(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド；2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオフェノン；4'-エトキシアセトフェノン；2-エチルアントラキノン；フェロセン；3'-ヒドロキシアセトフェノン；4'-ヒドロキシアセトフェノン；3-ヒドロキシベンゾフェノン；4-ヒドロキシベンゾフェノン；1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオフェノン；2-メチルベンゾフェノン；3-メチルベンゾフェノン；メチルベンゾイルホルメート（methybenzoylformate）；2-メチル-4'-(メチルチオ)-2-モルホリノプロピオフェノン；9,10-フェナントレンキノン；4'-フェノキシアセトフェノン；チオキサンテン-9-オン；トリアリールスルホニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩；トリアリールスルホニウムヘキサフルオロリン酸塩；3-メルカプト-l-プロパノール；11-メルカプト-l-ウンデカノール；l-メルカプト-2-プロパノール；3-メルカプト-2-ブタノール；過酸化水素；過酸化ベンゾイル；4,4'-ジメトキシベンゾイン；2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン；ジベンゾイルジスルフィド；ジフェニルジチオカーボネート；2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)；カンファーキノン(CQ)；エオシン；ジメチルアミノベンゾエート(DMAB)；ジメトキシ-2-フェニル-アセトフェノン(DMPA)；Quanta-cure ITX光増感剤(Biddle Sawyer)；Irgacure 907 (Ciba Geigy)；Irgacure 2959 (CIBA Geigy)；Irgacure 651 (Ciba Geigy)；Darocur 2959 (Ciba Geigy)；エチル-4-N,N-ジメチルアミノベンゾエート(4EDMAB)；l-[-(4-ベンゾイルフェニルスルファニル)フェニル]-2-メチル-2-(4-メチルフェニルスルホニル)プロパン1-オン；1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニル-ケトン；2,4,6トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド；ジフェニル(2,4,6トリメチルベンゾイル)ホスフィン；2-エチルヘキシル-4ジメチルアミノベンゾエート；2-ヒドロキシ-2-メチル-l-フェニル-1プロパノン；65% (オリゴ[2-ヒドロキシ-2-メチル-l-[4-(lメチルビニル)フェニル]プロ��ノン]および35%プロポキシ化グリセリルトリアクリレート；ベンジルジメチルケタール；ベンゾフェノン；ベンゾフェノンおよびa-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルケトンのブレンド；Esacure KIP150およびEsacure TZTのブレンド；Esacure KIP150およびEsacure TZTのブレンド；Esacure KIP150およびTPGDAのブレンド；ホスフィンオキシド、Esacure KIP150およびEsacure TZTのブレンド；二官能性a-ヒドロキシケトン；エチル4-(ジメチルアミノ)ベンゾエート；イソプロピルチオキサントン；2-ヒドロキシ-2メチル-フェニルプロパノン；2,4,6,-トリメチルベンゾイルジフェニル（dipheny 1）ホスフィンオキシド；2,4,6-トリメチルベンゾフェノン；4-メチルベンゾフェノンおよびベンゾフェノンの液体ブレンド；オリゴ(2-ヒドロキシ-2メチル-1-(4(1-メチルビニル)フェニル)プロパノン；オリゴ(2-ヒドロキシ-2-メチル-l-4(1-メチルビニル)フェニルプロパノンおよび2-ヒドロキシ-2-メチル-l-フェニル-1-プロパノン(モノマー)；オリゴ(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-4(1-メチルビニル)フェニルプロパノンおよび2-ヒドロキシ-2-メチル-l-フェニル-1プロパノン(ポリマー)；4-メチルベンゾフェノン；トリメチルベンゾフェノンおよびメチルベンゾフェノン；ならびに2,4,6-トリメチルベンゾイルホスフィンオキシド、アルファヒドロキシケトン、トリメチルベンゾフェノン、および4-メチルベンゾフェノンの水エマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、光開始剤は、アセトフェノン；ジフェニル(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド；4,4'-ジメトキシベンゾイン；アントラキノン；アントラキノン-2-スルホン酸；ベンゼン-クロム(O)トリカルボニル；4-(boc-アミノメチル)フェニルイソチオシアネート；ベンジル；ベンゾイン；ベンゾインエチルエーテル；ベンゾインイソブチルエーテル；ベンゾインメチルエーテル；ベンゾフェノン；安息香酸；ベンゾフェノン/1ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、50/50ブレンド；ベンゾフェノン-3,3',4,4'-テトラカルボン酸二無水物；4-ベンゾイルビフェニル；2-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-4'モルホリノブチロフェノン；4,4'-ビス(ジエチルアミノ)ベンゾフェノン；Michlerケトン；(±)-カンファーキノン；2-クロロチオキサンテン-9-オン；5-ジベンゾスベレノン；2,2-ジエトキシアセトフェノン；4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン；2,2ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン；4-(ジメチルアミノ)ベンゾフェノン；4,4'-ジメチルベンジル；3,4ジチルベンゾフェノン；ジフェニル(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド/2-ヒドロキシメチルプロピオフェノン；4'-エトキシアセトフェノン；2-エチルアントラキノン；フェロセン；3'-ヒドロキシアセトフェノン；4'-ヒドロキシアセトフェノン；3-ヒドロキシベンゾフェノン；4-ヒドロキシベンゾフェノン；1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオフェノン；2-メチルベンゾフェノン；3-メチルベンゾフェノン；ベンゾイルギ酸メチル；2-メチル-4'-(メチルチオ)-2-モルホリノプロピオフェノン；9,10-フェナントレンキノン；4'-フェノキシアセトフェノン；チオキサンテン-9-オン；トリアリールスルホニウムヘキサフルオロリン酸塩；3-メルカプト-l-プロパノール；11-メルカプト-l-ウンデカノール；l-メルカプト-2-プロパノール；および3-メルカプト-2-ブ���ノールであり、これらは全てSigma-Aldrichから市販されている。ある態様において、フリーラジカル開始剤は、ベンゾフェノン、ベンジルジメチルケタール、2-ヒドロキシ-2-メチル-フェニルプロパノン；2,4,6-トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド；2,4,6-トリメチルベンゾフェノン；オリゴ(2-ヒドロキシ-2-メチル-l (4-(l-メチルビニル)フェニル)プロパノンおよび4-メチルベンゾフェノンからなる群より選択される。いくつかの態様において、光開始剤は、ジメトキシ-2-フェニル-アセトフェノン(DMPA)、チタノセン、2-ヒドロキシ-l-(4(ヒドロキシエトキシ)フェニル)-2-メチル-1-プロパノン、Igracureである。いくつかの態様において、開始剤は、2-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシエトキシ)フェニル)-2-メチル-1-プロパノン(Irgacure 2959、CIBA Chemicals)である。
【００９４】
カチオンまたはアニオン架橋および／または重合プロセスの開始剤を使用することができる。一般に、光によって励起され得、基底状態から励起状態へ電子を促進し得、従って、電子を移動可能し得る（下記に記載される、共開始剤(coinitiator)の使用で間接的にまたは直接的に）、複数の共役π結合を有する任意の発色団または化合物が、重合プロセスについての開始剤として使用され得る。カチオン架橋および／または重合の例示的な光開始剤には、四塩化チタン、四塩化バナジウム、ビス(シクロペンタジエニル)チタニウムジクロリド、フェロセン、シクロペンタジエニルマンガントリカルボニル、マンガンデカカルボニル、ジアゾニウム塩、ジアリールヨードニウム塩（例えば、3,3'-ジニトロジフェニルヨードニウムヘキサフルオロアルセネート、ジフェニルヨードニウムフルオロボレート、4-メトキシジフェニルヨードニウムフルオロボレート）およびトリアリールスルホニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
いくつかの態様において、光開始剤は、エオシン、エオシンB、エオシンY、エオシン誘導体、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン誘導体、チオニン、サフラニン、メチレンブルー、アクリジンオレンジ、キサンテン誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００９６】
一般に、光開始剤は、およそ0.0005% w/v〜5.0% w/vの範囲の濃度で用いられる。例えば、光開始剤は、約0.005% w/v、約0.01% w/v、約0.025% w/v、約0.05% w/v、約0.075% w/v、約0.1% w/w、約0.125% w/v、約0.25% w/v、約0.5% w/v、約0.75% w/v、約1% w/v、約1.125% w/v、約1.25% w/v、約1.5% w/v、約1.75% w/v、約2% w/v、約2.125% w/v、約2.25% w/v、約2.5% w/v、約2.75% w/v、約3% w/v、約3.125% w/v、約3.25% w/v、約3.5% w/v、約3.75% w/v、約4% w/v、約4.125% w/v、約4.25% w/v、約4.5% w/v、約4.75% w/v、約5% w/v、またはそれ以上の濃度で用いられ得るが、高濃度の光開始剤は細胞にとって有毒であり得る。
【００９７】
いくつかの態様において、重合可能な組成物は共開始剤をさらに含む。いくつかの態様において、共開始剤はアミンである。いくつかの態様において、共開始剤は外部から添加される。いくつかの態様において、共開始剤は、外部から添加されず、重合に既に関与している反応分子が、共開始剤という第2の役割を果たす。いくつかの態様において、共開始剤は、トリエタノールアミン、N-メチル-N,N-ジエタノールアミン、N-エチル-N,N-ジエタノールアミン、ジメチルアミノ安息香酸のエステル、2,6-ジイソプロピル-N,N-ジメチルアニリン、2-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-4'-モルホリノブチロフェノン、四臭化炭素、[4-[(2-ヒドロキシテトラデシル)オキシ]フェニル]フェニルヨードニウムヘキサフルオロアンチモナート、エチレンジアミン-N,N,N',N'-テトラ(2-プロパノール)、1,4-ジメチルピペラジン、トリベンジルアミン、ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン、N-フェニルジエタノールアミン、アリルチオ尿素、4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド、2,6-ジイソプロピル-N,N-ジメチルアニリン、7-(ジエチルアミノ)-4-メチルクマリン、2-メルカプトベンズイミダゾール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００９８】
非限定的に、重合におけるモノマーは、共開始剤（例えば、アミン含有モノマー）の役割を果たし得、第1の光開始剤もまたそれ自体の共開始剤の役割を果たし得る（例えば、光開始剤がアミンを含有する場合、一方の分子が光によって励起され、別の分子のアミンが共開始に関与する）。
【００９９】
いくつかの態様において、重合可能な組成物は、反応促進剤、例えば、重合反応促進剤をさらに含む。本明細書で使用される場合、重合反応についての「反応促進剤」または「促進物質」は、反応の開始に続いて重合可能な材料の重合を助けることができる化合物を指す。一般に、促進物質は、重合反応の完了を促進し得かつ／または重合可能な材料が重合生成物へ組み込まれる速度を増加させ得る。N-ビニル基を有する化合物は、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法において反応促進剤として役立ち得る。いくつかの態様において、反応促進剤はN-ビニルピロリドンである。他の例示的な反応促進剤は、例えば、PCT公開番号WO2005054304およびPCT出願番号PCT/US2004/038053 (Biocompatible polymerization accelerators)に記載されており、これらの両方の内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０１００】
光開始剤と同様に、反応促進剤は、およそ0.005% w/v〜5.0% w/vの範囲の濃度で用いられる。例えば、反応促進剤は、約0.005% w/v、約0.01% w/v、約0.025% w/v、約0.05% w/v、約0.075% w/v、約0.1% w/w、約0.125% w/v、約0.25% w/v、約0.5% w/v、約0.75% w/v、約1% w/v、約1.125% w/v、約1.25% w/v、約1.5% w/v、約1.75% w/v、約2% w/v、約2.125% w/v、約2.25% w/v、約2.5% w/v、約2.75% w/v、約3% w/v、約3.125% w/v、約3.25% w/v、約3.5% w/v、約3.75% w/v、約4% w/v、約4.125% w/v、約4.25% w/v、約4.5% w/v、約4.75% w/v、約5% w/v、またはそれ以上の濃度で用いられ得るが、高濃度の反応促進剤は細胞にとって有毒であり得る。いくつかの態様において、反応促進剤は、約0.05% w/v〜約5% w/vの濃度で用いられ得る。一般に、反応促進剤が毒性を示す場合は、反応促進剤の濃度は最小限に抑えられるべきである。
【０１０１】
理論によって拘束されることを望まないが、ポリマーの特徴または特性は、重合条件を変更することによって変更および／または制御することができる。例えば、より長い波長を用いる重合は、より低い毒性を有するポリマーマトリックス(例えばヒドロゲル)を発生させる傾向がある。より高い量のUVは細胞にとって有毒であり得るが、より長い時間の重合は、より硬い機械的性質を有するポリマーマトリックスを発生させる傾向がある。より高い出力のUV光を用いる重合は、より高い機械的剛性およびより広範囲の架橋を有するポリマーマトリックスを発生させる傾向がある。
【０１０２】
本開示はまた、ポリマー、例えば、インサイチュー合成されたポリマーと、その中でポリマーが合成される組織の成分とを含む、相互侵入網目構造を提供する。例えば、IPNは第1の網目構造および第2の網目構造を含み、第1の網目構造は組織の成分を含み、第2の網目構造は本明細書に開示されるポリマーを含む。いくつかの態様において、組織は軟骨である。
【０１０３】
理論によって拘束されることを望まないが、組織相互侵入ヒドロゲルのインサイチュー形成の一つの例示的な使用は、軟部組織と硬い材料との間の界面の近くでの該ヒドロゲルの形成である。IPNは、増加した剛性の材料の近くに、該材料に隣接して、または該材料の周囲に形成され得る。いくつかの文脈において、硬い材料は骨であり得る。さらに他の文脈において、材料は埋め込み装置であり得る。軟部組織とより硬い材料とのそのような界面で、硬い材料は、機械的性質の不一致のために、しばしば軟部組織に損傷を与え得る。この病理学的課題を軽減するために、相互侵入ヒドロゲルは、それが相互侵入している軟部組織と近くの硬い材料との機械的性質の相違の程度を小さくし、それによって、中間の機械的性質を作り出すことができ、その結果、軟-硬界面で機械的性質の急激な変化はあまり存在しなくなる。軟部組織の全体にわたって移動する硬い骨、装置または他の材料の能力は急性的にまたは慢性的に組織を損傷し得るため、この本発明の治療アプローチは損傷から軟部組織を保護することができる。このアプローチはまた、瘢痕組織の形成を予防、最小化、または軽減することができる。このアプローチはまた、固い材料（例えば、骨）が移動または回転するのを予防することができ、それによって骨折後の骨の「固定」を助け得る。このアプローチは、インサイチュー合成されたIPNが生分解性である場合、これらの利益を一定期間与えることができ、医療施術者によって望まれる期間の間だけ、軟部組織の機械的性質の変更を可能にする。
【０１０４】
インサイチュー重合したヒドロゲルの本開示はまた、組織内の望ましくない作用物質の存在を予防、軽減、または最小化する手段を提供する。組織中への前記作用物質の拡散または輸送を遅らせることができ（即ち、組織中へのそれらの浸潤を遅らせることができ）、組織中の該作用物質の最終平衡量を減少させることができ（即ち、該作用物質の有効な組織内濃度を減少させることができ）、作用物質が自由に拡散する能力または輸送を減少させることができる（即ち、該作用物質に対する組織透過性の有効な減少）。理論によって拘束されることを望まないが、望ましくない作用物質には、侵入する分解酵素（例えば、異化酵素、例えば、タンパク質分解酵素、糖分解酵素、または脂肪分解酵素）、炎症性物質、または有害物／病原体、例えば、細菌、ウイルス、癌性細胞、突然変異原、毒性小分子、毒性大分子などが含まれ得る。この意図された使用によって、この治療された組織は、それによって、望ましくない作用物質の望ましくない化学的または生物学的機構からある程度保護され得る。
【０１０５】
本開示はまた、エクスサイチューで合成されたポリマーを提供する。例えば、組織の非存在下で合成されたポリマー。本発明者らは、エクスサイチューで合成されたポリマーが、潤滑剤、例えば生体潤滑剤として使用できることを発見した。
【０１０６】
水溶液中に懸濁されて潤滑剤を与え得るエクスサイチューで合成されたポリマー網目構造の提供される開示は、軟骨、他の滑膜関節組織を含むがこれらに限定されない、多数の組織タイプの関節、粘膜、または増加した潤滑から利益を得る場合がある任意の他の軟部組織を潤滑化するために使用することができる。本明細書に開示される製剤のポリマーは、ポリマー骨格内の架橋の存在（および従って身体の所望の部分における保持についての増加した有効な分子量）に起因する、インビボ滞留時間の延長；生体高分子（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロナート、またはヒアルロナン）から構成される潤滑剤もしくは関節内補充剤または他のサプリメントと比較して低い製造コスト；その剪断減粘性に起因して、それが、当技術分野において以前に開示された潤滑剤について推奨された18〜22g注射針よりも患者に優しい細い27ゲージ注射針を容易に通過することができることなどの利点を有する。
【０１０７】
本明細書に開示される組成物（例えば、重合可能な組成物）、ポリマー（例えば、インサイチューまたはエクスサイチューで合成されたポリマー）、および方法は、様々な適応症について使用することができる。例えば、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、組織補充物、関節内補充剤、粘弾性体、組織空間充填剤、再建術または美容エンハンスメント術、尿失禁、声帯増大、および癒着防止剤のために使用することができる。
【０１０８】
本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法が使用される多くの適応症において、意図される組織または身体の部分における長いまたは延長されたポリマー滞留時間という利点または有用性が存在し得る。ポリマー骨格は、生体高分子分解の共通の様式、即ち、タンパク質分解性または糖分解性にあまり感受性でなく、これには多くの生物学的に得られた材料が感受性である。理論によって拘束されることを望まないが、これは、本明細書に記載されるインサイチューで重合させたポリマーおよびエクスサイチューで重合させた（外部から適用された）ポリマーだけの炭素ベース骨格に起因し得る。例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロナート、ヒアルロナン、およびそれらの誘導体といった多糖類は、皮膚充填剤および関節内補充剤として多数の商業用途を有するが、それらは、生理学的レベルの酵素ヒアルロニダーゼによって酵素分解される。別の例として、市販のコラーゲンメッシュは、生理学的レベルのコラゲナーゼ（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ種のもの）によって酵素分解される。本明細書に記載のポリマー組成物のこの特徴は、広範囲の用途、および治療効果、美容効果、またはそうでなければ所望の効果のより長い期間についての可能性を提供する。
【０１０９】
ポリマーの延長された滞留時間の有用性の例として、本明細書に開示されるインサイチュー合成された相互侵入ヒドロゲルは、変形性関節症を有する患者についての機械的に損傷した関節軟骨から生じる疼痛の長時間軽減を提供することができる。そのような有用性の別の例として、エクスサイチューで合成されたポリマーは、患者の滑膜関節へ注射され、患者の関節を潤滑化し、それによって、変形性関節症を有する患者についての機械的に損傷した関節軟骨から生じる疼痛の長時間軽減を提供することができる。
【０１１０】
本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法が使用される他の適応症において、短いまたは中程度の長さの滞留時間、またはある標的期間のものとなるように意図される滞留時間の有用性が存在し得る。身体内で天然の生物学的プロセス（例えば、加水分解、エステル結合、アミド結合、またはグリコシド結合の酵素媒介切断）によって分解するか、または非天然の生分解機構によって（例えば、外部刺激、例えば、光、熱、音響エネルギー、化学的もしくは生物学的結合切断試薬、非結合切断手段によってポリマー網目構造もしくはヒドロゲル構造を破壊する化学的もしくは生物学的作用物質、または他のポリマーもしくはヒドロゲル分解刺激の適用によって）分解する、相互侵入ポリマーまたは非相互侵入ポリマー（例えば、潤滑剤または皮膚充填剤）を与えるために、生分解性ポリマーまたはポリマー組成物が本明細書に記載されるものと同様の様式で用いられる得ることが、当業者に明らかであろう。
【０１１１】
有限の、一時的な、短い、または中程度の長さの滞留時間を有する本明細書に記載されるタイプのポリマーの有用性の例として、開示されるインサイチュー合成されたヒドロゲルは、自己修復または別の機構による修復のための能力を有する組織の圧縮特性を補うために使用することができる。この例において、相互侵入ヒドロゲルは、組織が修復される前のある期間の間は望まれるが、次いで、組織が修復されるために、ヒドロゲルは生分解し得る。有用性の別の例として、開示されるインサイチュー合成されたヒドロゲルは、骨折骨の周囲の軟部組織を補うために使用することができ、次いで、いったん骨が治癒しIPNがもはや治療上必要とされなくなると、それは生分解し得る。同様に、硬い装置が患者の軟部組織中へ一時的に移植される場合、IPNは、所望の期間の間、軟部組織の機械的性質を補うことができ、移植された硬い装置が除去されると、IPNは生分解し得る。有用性のさらに別の例として、開示される非相互侵入ポリマーは、ある期間の間、潤滑剤として治療上望まれるかまたは空間充填剤として美容上望まれる場合があり、その期間後にポリマーは生分解し得る。
【０１１２】
いくつかの態様において、本明細書に開示されるポリマー、組成物および方法は、対象中の組織を修復または増大するために使用することができる。例えば、本明細書に開示されるポリマー、組成物および方法は、創傷修復、軟部組織修復もしくは増大、組織空間充填剤、または組織再建もしくは再生についての鋳型のために使用することができる。ポリマーは、物理的支持体および／または癒着防止剤、および／または潤滑剤として役立つことができる。
【０１１３】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、その必要がある組織を充填するため、ボリューム化するため、および／またはする再生するために使用することができる。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、一般に、対象における組織充填もしくはボリューム化、軟部組織の増大、置換、美容エンハンスメントおよび／または組織修復のために使用することができる。さらに、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、自然に形成される（例えば、加齢）かまたは組織（例えば、皮膚嚢胞もしくは固形腫瘍）の除去のための外科手術によって作られる任意の組織ボイドまたは陥凹の充填、コルチコステロイド治療、脂肪組織萎縮症を生じさせる免疫反応、衝突傷または治療的処置（例えば、放射線療法もしくは化学療法）から生じる組織損傷のために使用することができる。本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法はまた、瘢痕低下を引き起こすために使用することができる。
【０１１４】
ある態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、軟部組織の増大のために使用することができる。本明細書で使用される場合、「増大する」または「増大」という用語は、組織の増加、充填、回復、増強または置換を意味する。いくつかの態様において、組織は、その弾力、堅さ、形状および／または体積を失い得る。いくつかの態様において、組織は、部分的にもしくは完全に喪失（例えば、組織の除去）または損傷され得る。それらの態様において、「増大する」または「増大」はまた、少なくとも1つの本明細書に記載の注射可能な組成物を組織中へ注射することによって、組織における少なくとも1つの症状または欠陥（例えば、非限定的に、組織における弾力、堅さ、形状、および／または体積の喪失；組織におけるボイドまたは陥凹の存在；組織における機能の喪失）を減少させるか、軽減するか、または緩和することを指し得る。そのような態様において、組織における少なくとも1つの症状または欠陥は、無治療と比較して、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上、減少、軽減、または緩和され得る。いくつかの態様において、組織における少なくとも1つの症状または欠陥は、無治療と比較して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、またはそれ以上、減少、軽減、または緩和され得る。いくつかの態様において、組織における少なくとも1つの症状または欠陥は、無治療と比較して、100%（欠陥無しまたは欠陥が当業者によって検出不可能である）、減少、軽減、または緩和され得る。他の態様において、組織は、組織における欠陥発現の発生、例えば、組織における弾力、堅さ、形状、および／もしくは体積の喪失、またはしわの徴候を予防するかまたは遅らせるために増大することができる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「軟部組織の増大」という句は、一般に、例えば軟部組織の美容的または美的外観を改善するための、組織の増加、充填、回復、増強、または置換を含むがこれらに限定されない、軟部組織構造の変更に関して使用される。軟部組織の増大の例には、皮膚組織の増大；特に顔および頸部における、線、ひだ、しわ、軽度の顔の陥凹、口唇裂の充填；手足、指、足指などにおける、加齢または疾患による軽度の変形の矯正；発語の回復のための声帯または声門の増大；寝しわおよび表情しわの皮膚の充填；加齢によって失われた皮膚組織および皮下組織の置換；唇の増大；目尻のしわおよび目の周囲の眼窩溝の充填；豊胸；顎の増大；頬および／または鼻の増大；尿道周囲支持のための増量剤；例えば過度の脂肪吸引または他の外傷による皮膚軟部組織または皮下軟部組織内の陥凹の充填；座瘡または、外傷性の瘢痕およびしわの充填；鼻唇溝、鼻と眉間のしわ、および口腔内のしわの充填が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、軟部組織の修復のために使用することができる。組織に関して、本明細書で使用される場合の「修復」または「修復する」という用語は、組織の体積、形状および／または機能を回復する、組織の任意の修正、強化、再調整、救済、再生、充填を指す。いくつかの態様において、「修復」は、完全な修復および部分的な修復を含む。例えば、修復される組織の体積、形状および／または機能は、無治療と比較して、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上、回復され得る。いくつかの態様において、修復される組織の体積、形状および／または機能は、無治療と比較して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、またはそれ以上、回復され得る。いくつかの態様において、修復される組織の体積、形状および／または機能は、無治療と比較して、100%（欠陥無しまたは欠陥が当業者によって検出不可能である）、回復され得る。様々な態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、前述の任意の軟部組織、例えば、胸、皮膚、および軟部組織の増大に適している任意の軟部組織を修復するために使用することができる。いくつかの態様において、「修復」または「修復する」という用語は、組織治療に関して使用される場合、「再生」または「再生する」という用語と互換的に本明細書において使用される。
【０１１７】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、軟部組織の再建のために使用することができる。本明細書で使用される場合、「軟部組織の再建」という句は、例えば劇的な事故または外科的切除によって著しく損傷または喪失した軟部組織構造を再構築することを指す。
【０１１８】
本明細書に記載される組成物、ポリマー、および方法はまた、人工インプラントにまたはその近くに位置する組織を充填するために使用することができる。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、例えば、人工インプラントと組織との間のボイドを充填するために、および／または組織が人工インプラントと直接接触するのを防ぐために、人工インプラントと組織との間の界面に対して使用することができる。ほんの一例として、対象中に人工インプラントを配置した後、本明細書に開示される組成物またはポリマーをインプラントにまたはインプラントに隣接して導入し、インプラントと組織との間の任意のボイドを充填し、かつ／またはより自然な外観のために組織を「彫る」ことができる。
【０１１９】
対象への投与のために、ポリマーまたは重合可能な組成物は薬学的組成物として製剤化することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、少なくとも1つの活性成分（例えば、本明細書に記載されるポリマー、または本明細書に開示される重合可能な組成物）の有効量と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、組成物を指す。薬学的組成物は、以下のために適合されたものを含む、固体（例えば、ゲル）または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる：（1）局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチもしくはスプレーとして；（2）膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリームまたはフォームとして；（3）舌下；（4）眼球；（5）経皮；（6）経粘膜；（7）鼻腔；または（8）例えば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による、非経口投与。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さずに、合理的な利益／危険率に釣り合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適切な化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指す。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、活性成分の生物活性の有効性に干渉せず、投与濃度でホストに対して過度に有毒とならない担体媒体を指す。この用語には、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌物質、抗真菌物質、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に傷害性ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には：（1）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（2）トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；（3）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；（4）粉末トラガカント；（5）麦芽；（6）ゼラチン；（7）ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤；（8）カカオバターおよび坐剤用ロウなどの賦形剤；（9）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（10）プロピレングリコールなどのグリコール；（11）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール（PEG）などのポリオール；（12）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（13）寒天；（14）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（15）アルギン酸；（16）発熱物質不含水；（17）等張食塩水；（18）リンゲル液；（19）エチルアルコール；（20）pH緩衝溶液；（21）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；（22）ポリペプチドおよびアミノ酸などの増量剤；（23）血清アルブミン、HDLおよびLDLなどの血清成分；（22）エタノールなどのC2-C12アルコール；ならびに（23）薬学的製剤中に用いられる他の無毒の適合性物質が含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野において周知である（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、"Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin, 18.sup.th Ed., 1990, Mack Publishing Co.: Easton, Pa.を参照のこと）。湿潤剤、着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、保存剤および抗酸化物質もまた、製剤中に存在し得る。「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」などの用語は、本明細書において互換的に使用される。
【０１２２】
本発明の治療方法において、本発明のポリマー、重合可能な組成物、またはその薬学的製剤は、一般に、少なくとも1つの所望の結果を達成するのに必要または十分な量および時間にて投与される。当業者であれば理解するように、所望の結果は、治療する病態（例えば、変形性関節症、白内障、皮膚組織または皮下組織の喪失、尿失禁、または声帯障害）およびポリマーの目的（例えば、関節内補充療法、組織増大、癒着予防、または軟部組織の維持、支持もしくは保護）により異なり得る。従って、例えば、ある態様において、本発明のポリマーまたは重合可能な組成物は、疼痛を軽減するような、腫脹を予防もしくは抑制するような、関節の動きの喪失を予防もしくは抑制するような、および／または関節の動きを改善するような量および時間にて、変形性関節症を患う患者の膝関節に投与され得る。他の態様において、本発明のポリマーまたは重合可能な組成物は、軟部組織の維持および支持、組織の取扱い、潤滑、組織の保護、または癒着の予防を実現する量にて、白内障手術を受ける患者の眼に投与され得る。さらに他の態様において、本発明のポリマーまたは重合可能な組成物は、線、ひだ、しわまたは軽度の顔の陥凹が充填されるような量および時間にて、美容整形術を受ける患者の皮膚に投与され得る。
【０１２３】
本発明による治療は、単回投与または一定期間にわたる複数回投与からなり得る。投与は、1日に、1週に（もしくはその他の数日の間隔で）1回もしくは複数回、または間欠的な日程で行われ得る。投与する本発明のポリマー、重合可能な組成物、またはその薬学的製剤の正確な量は、対象により変動し、いくつかの因子（下記参照）により異なる。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「投与される」という用語は、所望の部位での活性成分の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法または経路による対象への組成物の配置を指す。組成物は、対象において有効な治療をもたらす任意の適切な経路によって投与され得、即ち、投与は、活性成分の少なくとも一部が送達される対象における所望の場所への送達をもたらす。例示的な投与様式には、局所、移植、注射、注入、点滴、インプランテーション、または経口摂取が含まれるが、これらに限定されない。「注射」には、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、脳室内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、脳脊髄内、および胸骨内の注射および注入が含まれる。
【０１２５】
いくつかの態様において、投与は、一般に、全身投与ではなく、局所投与である。局所投与の方法には、経皮経路、皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、経眼経路、および関節内経路が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
投与経路に応じて、有効量が、治療する対象の体重、体表面積または臓器の大きさによって算出され得る。適切な投与量は、ヒト臨床試験で認められた薬物動態データに鑑みて、当業者が容易に最適化することができる。代替的にまたはさらに、投与する投与量は、治療する特定の種類の病態に関する動物モデルを使用した研究、および／または同様の薬理活性を示すことが知られている作用物質から得られた動物またはヒトのデータから決定することができる。最終的な投薬レジメンは、活性剤の作用を修飾する各種の因子、例えば、作用物質の特有の活性、インビボでの作用物質の特有の半減期、病態の重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、任意の存在する感染症の重症度、投与期間、他の併用療法の使用(使用無し)、ならびに他の臨床的因子などを考慮して、受け持ちの外科医または主治医によって決定される。
【０１２７】
本発明の治療方法が追加の療法と併用できる（即ち、1つまたは複数の所望の治療剤または医療処置と同時に、その前に、またはその後に、本発明による治療を施すことができる）ことは理解されるであろう。このような併用療法において使用する療法（治療剤または処置）の特定の併用では、所望の治療剤および／または処置の適合性、ならびに達成する所望の治療効果が考慮される。
【０１２８】
従って、例えば、変形性関節症を患っている患者に本発明のポリマーを関節内補充剤として投与する方法では、患者は、非ステロイド性抗炎症薬またはステロイド性抗炎症薬の投与をさらに受ける場合があり、および／または理学療法を受ける場合もある。代替的にまたはさらに、本発明のポリマーは、別の関節内補充剤、例えば、ヒアルロナート、キトサンと併用して投与される場合がある。代替的にまたはさらに、本発明のポリマーは、別の水溶性ポリマー、例えば、PEG、PEO、PAAと併用して投与される場合がある。従って、例えば、方法において、本発明のポリマーが別の水溶性ポリマー、例えば、PEG、PEO、PAAと併用して投与され得る。
【０１２９】
本発明の多くの方法において、本発明のポリマーは、外科手術または臨床手法の一部として投与され得る。例えば、粘弾性物質として使用されるポリマーは、白内障手術中に投与され得る。組織空間充填剤として使用される本発明のポリマーは、尿失禁治療のための手術時に、声帯異常の治療のための組織増大術時に、または例えばしわの充填のための美容整形術時に投与され得る。癒着防止物質として使用される本発明のポリマーは、手術後の癒着形成を予防するために、腹部手術時または婦人科手術時に投与され得る。
【０１３０】
上述の通り、本発明の治療方法は、それ自体のまたは薬学的組成物の形態での本発明のポリマーの投与を含む。薬学的組成物は一般に、少なくとも1つの本発明のポリマーの有効量と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。
【０１３１】
本発明の薬学的組成物は、一般的な製薬手法に従って製剤化され得る（例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences"および"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", J. Swarbrick, and J.C. Boylan (Eds.), Marcel Dekker, Inc: New York, 1988を参照のこと）。最適な薬学的製剤は、投与経路および所望の投与量に応じて異なり得る。このような製剤は、投与された化合物の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、およびインビボでのクリアランス速度に影響を与える場合がある。好ましくは、製剤化によって、液体または半液体（例えば、ゲル状）の薬学的組成物が作製される。
【０１３２】
薬学的組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位投薬形態で製剤化され得る。「単位投薬形態」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される患者のためのポリマーの物理的に分離した単位を指す。各単位は、所望の効果が生じるように算出された所定量の活性物質を含有する。しかし、組成物の全体の投与量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。
【０１３３】
本発明の薬学的組成物の製剤化は、主に選択した投与形態により異なる。ある態様において、例えば、関節（例えば膝）、椎間板、泌尿器系または声帯への投与には、注射可能な製剤（例えば、液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤）が好ましい。注射可能な製剤はまた、特定の再建術または美容整形術にも使用することができる。あるいは、他の手法では、治療を必要とする領域へ適用することが可能なゲル、ローション、クリーム、軟膏剤、硬膏剤、バンデージ、シート、フォーム、フィルム、スポンジ、包帯剤、または生体吸収性貼付剤が使用され得る。
【０１３４】
本発明の薬学的組成物とともに使用する生理学的に許容される担体、ビヒクルおよび／または賦形剤は、特定の用途のために当業者が慣例的に選択することができる。これらには、溶媒、緩衝剤、不活性希釈剤または充填剤、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、保存剤、安定化剤、キレート剤、乳化剤、消泡剤、軟膏基剤、透過増強剤、保湿剤、皮膚軟化剤、および皮膚保護剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
溶媒の例には、水、リンゲル液、U.S.P.、等張塩化ナトリウム溶液、アルコール、植物油、魚油、鉱油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびポリアルキルシロキサン液が含まれる。不活性希釈剤または充填剤は、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムであり得る。緩衝剤の例には、クエン酸、酢酸、乳酸、リン酸水素（hydrogenophosphoric acid）、およびジエチルアミンが含まれる。適切な懸濁化剤には、例えば、天然由来のゴム（例えば、アカシアゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、およびトラガカントゴム）、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、アルギネート、およびキトサンが含まれる。分散剤または湿潤剤の例は、天然由来のリン脂質（例えば、レシチンまたは大豆レシチン）、エチレンオキシドと脂肪酸または長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）である。
【０１３６】
製剤の安定性に影響を及ぼす可能性があり、また患者の感染症の原因となり得る微生物汚染を予防するために、保存剤を本発明の薬学的組成物に添加する場合がある。保存剤の適切な例には、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、p-ヒドロキシ-ベンゾエート、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、およびイソプロピルパラベン）、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドックス（bronidox）、MDMヒダントイン、ヨードプロピニルブチルカルバメート（iodopropylnyl butylcarbamate）、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、およびベンジルアルコールが含まれる。キレート剤の例には、EDTAナトリウムおよびクエン酸が含まれる。
【０１３７】
乳化剤の例には、天然由来のゴム、天然由来のリン脂質（例えば、大豆レシチン、モノオイレン酸ソルビタン誘導体）、ソルビタンエステル、モノグリセリド、脂肪アルコール、および脂肪酸エステル（例えば、脂肪酸のトリグリセリド）がある。消泡剤は、通常、製造を容易にし、気相液相界面を不安定にすることにより泡を消散させ、液体をエアポケットから流出させる。消泡剤の例には、シメチコン、ジメチコン、エタノール、およびエーテルが含まれる。
【０１３８】
ゲル基剤または増粘剤の例には、流動パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイダルシリカまたはアルミニウム、グリセロール、プロピレングリコール、カルボキシビニルポリマー、珪酸アルミニウムマグネシウム、親水性ポリマー（例えば、デンプンまたはセルロース誘導体）、水膨潤性親水コロイド、カラゲナン、ヒアルロナート、およびアルギネートがある。本発明の薬学的組成物での使用に適した軟膏基剤は、疎水性である場合もあれば親水性である場合もあり；具体例には、パラフィン、ラノリン、ポリアルキルシロキサン液、セタノール、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、ならびに脂肪酸のソルビタンエステルと、エチレンオキシド(例えば、モノオイレン酸ポリオキシエチレンソルビタン)と、ポリソルベートとの間の縮合物が含まれる。
【０１３９】
保湿剤の例には、エタノール、イソプロパノールグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、および尿素がある。適切な皮膚軟化剤には、コレステロールおよびグリセロールが含まれる。皮膚保護剤の例には、ビタミンE、アラントイン、グリセリン、酸化亜鉛、ビタミン剤、および日焼け防止剤が含まれる。
【０１４０】
ある態様において、本発明の薬学的組成物は、代替的にまたはさらに、増粘剤、生体付着性ポリマー、および透過性増強剤を含む、他のタイプの賦形剤を含む場合がある。増粘剤は、一般に、粘度を増加させるため、および薬学的組成物の生体付着性を改善するために使用される。増粘剤の例には、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、天然由来のゴム、ゼラチン、カラヤゴム、ペクチン、アルギン酸、およびポビドンが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、増粘剤は、チキソトロープ性（即ち、振盪または撹拌によって減少する粘度）を有するために選択される。薬学的組成物中にこのような剤が存在することで、組成物の粘度は、投与時に減少して、例えば修復される皮膜領域へのその適用が容易になり、組成物が投与部位に残存するように適用後に上昇することが可能となる。透過性増強剤は、皮膚を介した有効成分の送達に影響を与える特定の作用物質を含有するビヒクルである。一般に、透過性増強剤は、溶媒と表面活性化合物（両親媒性分子）の2種類に分けられる。溶媒の透過性増強剤の例には、アルコール（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1-ドデシルアゾシクロヘプタン-2-オン、N-デシル-メチルスルホキシド、乳酸、N,N-ジエチル-m-トルアミド、N-メチルピロリドン、ノナン、オレイン酸、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、サリチル酸、尿素、テルペン、およびトリクロロエタノールが含まれる。本発明の薬学的組成物中の界面活性剤の透過性増強剤は、非イオン性、両性、陽イオン性、陰イオン性、または双性イオン性であり得る。適切な非イオン性界面活性剤には、ポロキサマーとして商業的に公知のポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマー；エトキシル化硬化ヒマシ油；Tween 20またはTween 80などのポリソルベートが含まれる。両性界面活性剤には、四級化イミダゾール誘導体が含まれ；カチオン界面活性剤には、塩化セチルピリジニウムが含まれ、カチオン界面活性剤には、「石鹸」（脂肪酸）、アルキルスルホン酸塩（直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩（LAS）など、合成洗剤の主成分）、脂肪アルコールスルフェート（シャンプーまたは以前の中性洗剤の主成分）が含まれ；双性イオン性界面活性剤には、ベタインおよびスルホベタインが含まれる。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、GAMA照射滅菌、電子線（E-Beam）照射滅菌によって、または、使用前に無菌水または他の無菌注射媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を含有させることによって、滅菌することができる。
【０１４１】
いくつかの態様において、治療方法は、対象へ生物活性物質を同時投与することをさらに含む。ポリマーまたは重合可能な組成物は、生物活性物質の投与の前、同時、または後に投与することができる。従って、本明細書で使用される場合、「同時投与する」という用語は、相互に24時間以内に2つまたはそれ以上の作用物質（例えば、ポリマーおよび生物活性物質）を例えば臨床治療レジメンの部分として投与することを指す。他の態様において、「同時投与する」は、相互に12時間以内、6時間以内、5時間以内、4時間以内、3時間以内、2時間以内、1時間以内、45分以内、30分以内、20分以内、15分以内、10分以内、または5分以内の投与を指す。他の態様において、「同時投与する」は、単一製剤の部分として、または同じもしくは異なる経路によって投与される複数の製剤としてのいずれかで、同時に投与することを指す。ポリマー（または重合可能な組成物）および生物活性物質が、異なる薬学的組成物で投与される場合、または異なる時間に投与される場合、投与経路は同じであってもまたは異なっていてもよい。
【０１４２】
ある態様において、本発明のポリマーは、本発明の薬学的組成物の中で唯一の活性成分である。他の態様において、薬学的組成物は、1つまたは複数の生物活性物質をさらに含む。既に上で述べた通り、生物活性物質は、本発明のポリマーと会合する場合がある。代替的にまたはさらに、生物活性物質はポリマーの組成物に添加される場合があるが、ポリマーとの会合は形成しない。当業者であれば理解するように、本発明の薬学的組成物の成分としての1つまたは複数の生物活性物質の選択は、薬学的組成物の意図された目的（例えば、関節の治療における関節内補充療法における使用、白内障手術における粘弾性体としての使用、美容整形術、尿失禁治療、もしくは声帯異常の治療のための組織空間充填剤としての使用、または創傷治療のための癒着防止剤としての使用）に基づいて行われる。一般に、本発明の薬学的組成物中に存在する生物活性物質の量は、局所投与から所望の結果を得るのに必要とされる通常の投与量となる。このような投与量は、製薬および／または医療分野の当業者に公知であるかまたは容易に決定される。本発明の薬学的組成物中に存在することができる生物活性物質の例には、鎮痛薬、麻酔薬、鎮痛剤、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、鎮痒剤、免疫賦活剤、および外皮用剤が含まれるが、これらに限定されない。適切な生物活性物質の具体例は下記に提供および議論される。
【０１４３】
生物活性物質は、疼痛、痛み、または不快感を予防または軽減すること、局所麻痺または局所麻酔を提供すること、および／または急性術後外科的疼痛を予防または抑制することができるその能力について選択され得る。従って、適切な鎮痛剤には、局所的に適用した場合に一時的な鎮痛効果、麻酔効果、痺れ効果、麻痺効果、リラックス効果または鎮静効果を有する化合物、分子または薬物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明での使用に適した鎮痛薬には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が含まれる。NSAIDは、鎮痛活性、解熱活性および抗炎症活性を有する。NSAIDは、末梢神経系に作用して、シクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害によってプロスタグランジンの合成を妨げることによって鎮痛効果を提供する。NSAIDには、アスピリンおよび他のサリチル酸塩など、多くの異なる種類がある。例としては、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、オキサプロジン、およびインドメタシンが含まれるが、これらに限定されない。アスピリンは、高用量で投与される場合は抗炎症性を有するが、それ以外ではアセトアミノフェンのような単なる鎮痛剤である。アセトアミノフェンは、NSAIDと同様の鎮痛効果および解熱効果を有するが、抗炎症効果は提供しない。より効能の高いNSAIDのいくつかは、身体の疼痛領域に局所投与する局所的製剤として既に開発されている。
【０１４５】
本発明での使用に適した鎮痛薬にはオピオイドも含まれる。本明細書で使用される場合、「オピオイド」という用語は、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体、およびδオピオイド受容体などのオピオイド受容体ならびに種々のサブタイプのいずれかのアゴニストまたはアンタゴニストを指す。オピオイドの例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アミフェナゾール、アニレリジン、ベンゼンアセトアミン、ベンゾイルヒドラゾン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ノルビナルトルフィミン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、酢酸ジヒドロコデインエノール、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプレノルフィン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルケトシクラゾシン、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、モルフィセプチン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナルトリンドール、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピペリジン、ピリトラミド（pirtramide）、プロヘプタジン、プロメドール、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スピラドリン、スフェンタニル、チリジン、トリフルアドム（trifluadom）、およびそれらの活性誘導体、プロドラッグ、類似体、薬学的に許容される塩、または混合物が含まれるが、これらに限定されない。オピオイドペプチドの例には、[Leu5]エンケファリン、[Met5]エンケファリン、ダイノルフィンA、ダイノルフィンB、α-ネオエンドルフィン、β-ネオエンドルフィン、βh-エンドルフィン、デルトルフィンII、モルフィセプチン、およびそれらの活性誘導体、類似体、薬学的に許容される塩、または混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
三環系抗鬱薬は補助鎮痛薬として有用であり得る。それらは、オピオイドの鎮痛効果を高め（V. Ventafridda et al., Pain, 1990, 43: 155-162）、固有の鎮痛性を有することが公知である（M.B. Max et al., Neurology, 1987, 37: 589-596; B.M. Max et al., Neurology, 1988, 38: 1427-1432; R. Kishore-Kumar et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1990, 47: 305-312）。三環系抗鬱薬には、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、およびトリミプラミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
本発明の実施において使用するのに適切な麻酔薬には、ナトリウムチャネル遮断薬が含まれる。ナトリウムチャネル遮断薬の例には、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン（ecogonine）、エコゴニン（ecogonidine）、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、p-アミノ安息香酸イソブチル、ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、およびそれらの活性誘導体、プロドラッグ、類似体、薬学的に許容される塩、または混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
組成物の有効性および忍容性を改善するために、薬力学的特性および薬物動態が異なる局所麻酔薬を本発明の薬学的組成物中で組み合わせる場合がある。例えば、本発明の組成物は、リドカインとプリロカインとの共融（euctectic）混合物、またはリドカインとテトラカインとの混合物を含み得る。糖質ステロイドと局所麻酔薬との同時投与は、局所麻酔薬の効果を延長するか、その他の方法により向上させ得ることが報告されている（例えば、米国特許第5,922,340号および同第6,046,187号を参照のこと）。糖質ステロイドの例には、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、アセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなどが含まれる。
【０１４９】
また、局所作用性血管収縮剤は、特に放出制御により投与される場合に、局所麻酔の有効な向上を提供することが公知である。血管収縮剤の例には、カテコールアミン（例えば、エピネフリン、ノルエピネフリン、およびドパミン）；メタラミノール、フェニレフリン、スマトリプタンおよび類似体、α-1およびα-2アドレナリンアゴニスト、例えば、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、およびドーパ（即ち、ジヒドロキシフェニルアラニン）、メチルドパ、エフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、エチルノルエピネフリン、リタリン、ペモリン、およびその他の交感神経様作動薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
抗感染剤は、局所投与する場合に抗感染性活性を有する（即ち、感染症のリスクを減少させること；感染症を予防すること；または感染症を阻害、抑制、対抗もしくは治療することができる）化合物、分子または薬物である。抗感染剤には、防腐剤、抗菌剤、抗生物質、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗原虫剤、および免疫賦活剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本発明での使用に適した抗ウイルス物質には、RNA合成阻害物質、タンパク質合成阻害物質、免疫賦活剤、およびプロテアーゼ阻害物質が含まれる。抗ウイルス物質は、例えば、アシクロビル、塩酸アマンタジン、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビルナトリウム（ganeiclovir sodium）、フェノール、リバビリン、ビダラビン、およびジドブジンからなる群より選択され得る。
【０１５２】
適切な抗真菌物質の例には、乳酸、ソルビン酸、アムホテリシンB、シクロピロックス、クロトリマゾール、エニルコナゾール、エコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、ハログロピン（Halogropin）、イントロコナゾール（Introconazole）、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、オキシコナゾール、スルコナゾール、チアベンダゾール、テルビナフィン、トルナフテート、ウンデシレン酸、マフェナイド、スルファジアジン銀、および石炭酸フクシンが含まれる。
【０１５３】
抗生物質および他の抗菌剤は、バシトラシン；セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セホニシド、セホラニド、セフォキシチン、セフロキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、およびメロペネム）；サイクロセリン；ホスホマイシン、ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アンピシリン、アモキシシリン、アズロシリン、バカミピシリン（bacamipicillin）、ベンザチンペニシリンG、カルベニシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、およびチカルシリン）；リストセチン；バンコマイシン；コリスチン；ノボビオシン；ポリミキシン（例えば、コリスチン、コリスチマテート（colistimathate）、およびポリミキシンB）；アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、およびオキシテトラサイクリン）；カルバペネム（例えば、イミペネム）；モノバクタム（例えば、アズトレオナム）；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；シクロヘキシミド；フシジン；リンコマイシン；ピューロマイシン；リファンピシン；他のストレプトマイシン；マクロライド（例えば、エリスロマイシンおよびオレアンドマイシン）；フルオロキノロン；アクチノマイシン；エタンブトール；5-フルオロシトシン；グリセオフルビン；リファマイシン；スルホンアミド（例えば、スルファシチン、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファメチゾール、およびスルファピリジン）；ならびにトリメトプリムからなる群より選択され得る。
【０１５４】
他の抗菌物質には、ビスマス含有化合物（例えば、アルミン酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、および次サリチル酸ビスマス）；ニトロフラン（例えば、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、およびフロゾリドン（furozolidone））；メトロニダゾール；チニダゾール；ニモラゾール；および安息香酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レソルシノール、および塩化セチルピリジニウムからなる群より選択され得る。
【０１５６】
感染症のリスクは、疾患または薬物療法により抑制された免疫系によって直接影響される。免疫賦活剤は、例えば感染部位にマクロファージを送ることによって異物の存在に応答するように患者の免疫系を刺激する化合物、分子または薬物である。本発明での使用に適した免疫賦活剤は、インターロイキン1アゴニスト、インターロイキン2アゴニスト、インターフェロンアゴニスト、RNA合成阻害物質、およびT細胞刺激物質などの広範な治療用物質から選択され得る。
【０１５７】
抗炎症剤は、局所投与する場合に抗炎症活性を有する（即ち、炎症の持続期間および／または重症度を抑制または減少させること；負傷／損傷している部位の細胞の損傷を予防または抑制すること；炎症による周囲組織の損傷または悪化を予防または抑制すること；および／または紅斑、腫脹、組織虚血、そう痒、発熱、瘢痕などの炎症の発現の少なくとも1つからの軽減をもたらすことができる）化合物、分子、または薬物である。
【０１５８】
抗炎症剤には、NSAIDおよびステロイド系抗炎症剤が含まれる。NSAIDの例は上記で見ることができる。ステロイド系抗炎症剤の例には、ジプロピオン酸アクロメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
代替的にまたはさらに、抗炎症剤は、抗酸化活性を示す広範な化合物、分子および薬物から選択される得る。抗酸化物質は、組織の酸化損傷を予防または抑制することができる剤である。抗酸化物質の例には、ビタミンA(レチナール)、ビタミンB(3,4-ジデヒドロレチノール)、ビタミンC(D-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸)、α-カロテン、β-カロテン、γ-カロテン、δ-カロテン、ビタミンE(α-トコフェロール)、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、トコキノン、トコトリエノール、ブチルヒドロキシアニソール、システイン、およびそれらの活性誘導体、類似体、前駆体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、または混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６０】
ある態様において、生物活性物質は、身体内に天然に存在し、かつ／または、負傷もしくは損傷している部位（即ち、身体領域）で天然に分泌されて天然の治癒プロセスにおいて役割を果たす、生体分子である。当業者であれば理解するように、これらの生体分子の変異体、合成類似体、誘導体および活性部分は、天然の生体分子と実質的に同じ種類の特性／活性を示す限り、本発明の組成物において代わりに使用することができる。このような変異体、合成類似体、誘導体、または活性部分は、「生物活性物質」という用語の範囲内に含まれるように意図される。生物活性生体分子は、哺乳動物組織から抽出され、本発明の薬学的組成物でそのまままたは精製後に使用され得る。あるいは、これらの生体分子は、化学的に作製することができ、または従来の遺伝子工学技術、例えば、合成遺伝子の、もしくは部位特異的突然変異によって改変された遺伝子の発現を介して作製することができる。
【０１６１】
適切な生物活性生体分子の例には、サイトカインおよび成長因子が含まれる。サイトカインおよび成長因子は、哺乳動物細胞の移動、増殖、分化および代謝を調節するポリペプチド分子である。広範にわたるこれらの生体分子が、治癒の調節に重要な役割を果たす可能性があるとして確認されている。サイトカインの例には、インターロイキン(IL)(例えば、IL-1、IL-2、IL-4、およびIL-8)、インターフェロン(IFN)(例えば、IFN-α、IFN-β、およびIFN-γ)、および腫瘍壊死因子(例えば、TNF-α)、またはそれらの任意の変異体、合成類似体、活性部分、もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。成長因子の例には、上皮細胞成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、ヘパリン結合性成長因子(HBGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、インスリン様成長因子(IGF)、結合組織活性化ペプチド(CTAP)、トランスフォーミング成長因子α(TGF-α)およびトランスフォーミング成長因子β(TGF-β)、神経成長因子(NGF)、コロニー刺激因子(G-CSFおよびGM-CSF)など、またはそれらの任意の変異体、合成類似体、活性部分、もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
適切な生物活性生体分子の他の例には、プロテオグリカン、またはその部分が含まれる。プロテオグリカンは、それらのグリコサミノグリカン（GAG）成分を特徴とするタンパク質-炭水化物複合体である。GAGは、高荷電性の硫酸化およびカルボキシル化ポリアニオン性多糖類である。本発明の薬学的組成物での使用に適したGAGの例には、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、およびケラタン硫酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
適切な生物活性生体分子のさらに他の例には接着分子が含まれる。接着分子は、細胞-細胞間および細胞-細胞外マトリックス間の接着、認識、活性化および移動に関与する細胞外および細胞表面糖タンパク質の多様なファミリーを構成する。接着分子は、大部分の組織の構造的完全性および恒常性機能に不可欠であり、胚形成、炎症、血栓形成、および組織修復を含む広範な生物学的プロセスに関与する。接着分子には、マトリックス細胞タンパク質（例えば、トロンボスポンジンおよびテネイシン）、および細胞表面接着分子（例えば、インテグリン、セレクチン、カドヘリン、および免疫グロブリン）が含まれる。
【０１６４】
本明細書に開示されるポリマー、組成物、および方法の例示的な使用
上述したように、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、様々な適応症について、様々な投与量および投与経路で、併用療法をもたらすために他の療法と共に、使用することができる。
【０１６５】
様々な適応症が、ヒトおよび他の非ヒト動物について存在する。組織の機械的性質を増大する注射可能な生体材料についてのヒトの医学的必要性は、広範囲であり、同じ適応症のうちの多くが、獣医学設定における、例えば、飼育動物、家畜、娯楽動物などの治療における非ヒト動物に当てはまる。
【０１６６】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、最適でない機械的性質を与える組織の天然の構成成分への機械的サプリメントとして使用することができる。例えば、軟骨の機械的性質は、様々な動物の関節における、罹患しているか、損傷しているか、またはそうでなければ最適でない軟骨の治療後に改善され得る。例として、椎間板、ならびに膝関節、股関節、および中手指節関節などの滑膜関節中の関節軟骨が、治療され得る。
【０１６７】
本発明のポリマーは、動物の組織に相互侵入することなく、関節内補充剤として使用することができる。上に前述した通り、関節内補充療法は、ゲル状物質（一般にはヒアルロナート、HA）を関節中へ注射して滑液の粘性を補う手法である。HA注射は、分子量が低い（即ち、粘度が低い）ものよりも良好な有効性を示す分子量が高い（即ち、粘度が高い）HAによって、多くの変形性関節症患者の疼痛が軽減されることが明らかにされている。しかし、関節内における有効期間が短い（数日程度）ため、現在使用可能なヒアルロン酸製剤は、患者にとっての長期有益性がごく限られたものでしかなく、大量の製剤の注射および／または繰り返しの注射を必要とする。
【０１６８】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、手術において有用な粘弾性体としての用途が見出され得る。手術で使用される粘弾性物質は、軟部組織の維持および支持、組織の取扱い、潤滑、組織の保護、および癒着形成の予防を含むがこれらに限定されない、いくつかの異なる機能を果たし得る。当業者であれば理解するように、ポリマーのレオロジー特性は、これらの機能を果たす能力に必然的に影響を及ぼし、その結果、特定の外科手術に対する適性にも影響を及ぼすことになる。
【０１６９】
粘弾性体は、例えば、白内障手術などの眼科手術に使用される。天然の眼球水晶体の混濁である白内障は、40歳代および50歳代の人に発症する可能性があるが、最も発症率が高いのは60歳超の人であり、60歳以降の有病率は急激に増加する。65歳以上の全アメリカ人の50%超が白内障を患っており、75歳超になると70%に増加する。視力を改善するには、眼から白内障水晶体を外科手術により切除し、人工眼内レンズをその位置に挿入する。白内障手術時に機器、装置、液泡、および眼内レンズとの接触によって角膜の下側が損傷することが多いという報告を受けて、1980年代初頭に粘弾性体が導入された。この領域の細胞は再生することができないため、これらの細胞を保護する必要があった。従って、この外科手術時に、通常は、粘弾性材を前眼房に注射して前眼房の崩壊を予防し、繊細な眼組織を物理的操作により生じる損傷から保護する。また、粘弾性体は、眼内の空間を徐々に膨張させ、それによって各種の道具を眼内で操作しやすくなる。
【０１７０】
粘弾性体を使用する眼の手術の他の例には、線維柱帯切除（即ち、緑内障の濾過手術）および硝子体切除（即ち、眼球の中央部に充填する通常は透明なゲル状物質である硝子体の置換）が含まれ、これらは、眼の血液および細片を清浄にするため、瘢痕組織を切除するため、または網膜の牽引を軽減するために行われる場合がある。
【０１７１】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、再建または美容エンハンスメント、腹圧性尿失禁の治療、および声帯異常（例えば、麻痺、萎縮、または不全麻痺）の治療を含むがこれらに限定されない、広範な軟部組織増大術のいずれかにおける組織空間充填剤としての用途が見出され得る。
【０１７２】
組織空間充填剤は、変形を矯正するため、または外科的介入、外傷、疾患、加齢、もしくは先天性病態に起因して欠けているかもしくは欠損している領域を再建するために使用される。再建または美容エンハンスメント術の例には、皮膚組織の増大；特に顔および頸部における、線、ひだ、しわ、軽度の顔の陥凹、口唇裂などの充填；手、足、指、足指などにおける、加齢または疾患による軽度の変形の矯正；寝しわおよび表情しわの皮膚の充填；加齢によって失われた皮膚組織および皮下組織の置換；唇の増大；目尻のしわおよび目の周囲の眼窩溝の充填；豊胸；顎の増大；頬および／または鼻の増大；例えば過度の脂肪吸引または他の外傷による皮膚軟部組織または皮下軟部組織内の陥凹の充填；座瘡、または外傷性の瘢痕およびしわの充填；鼻唇溝、鼻と眉間のしわ、および口腔内のしわ（infraoral line）の充填が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
尿失禁は、対応が不十分な市場であり：米国では約4千万人が尿失禁を患っているが、1年間に実施されている手術は、わずか約250,000件のみである。尿失禁の治療には、一般にコラーゲン増量剤が使用されている。コラーゲン増量剤は、尿道を囲む組織内に注入され、尿道括約筋を締めて、尿漏れを防止する。しかし、これらのコラーゲン増量剤は、複数回の予約にわたって何回かの注入が必要となる。また、その治癒率もおよそ27%〜36%と低い。仮に手術が成功しても、コラーゲンが周囲の組織に再吸収されるため、成功は単に一時的なものとなる。炭素-ビーズ系製品（Durasphere（商標）、Advanced UroScience, Inc.、Saint Paul、MN）が、持久性の見込みがある（材料の分解が少ないため）として1999年に市場に投入されたが、その主張は臨床データによって裏付けられておらず、この製品の性能はコラーゲンと同等であると思われる。最近になってQ-Med AB（Uppsala、Sweden）が、Zuidex（商標）という、デキストラノマーの添加によって強化されたHAゲルを導入したが、この製品は速効性と投与の容易さが見込まれる。本発明の樹状ポリマーなどの新規の生体材料は、必要となる材料がより少なく、注入回数がより少なく、寿命がより優れているならば、市場に影響を与えるものとなり得る。
【０１７４】
麻痺、萎縮、および不全麻痺などの声帯障害においては、一方または両方の声帯が脆弱化し、声帯を閉じて適切に振動する能力が喪失し、その結果、声が小さくなるか、気息音が混じるか、または弱くなる。また、声帯の罹患によって、気管または肺に食物および液体が混入し、嚥下および咳が困難となることがある。声帯麻痺は、胸部および頸部の手術、脳損傷、頸部外傷、肺癌または甲状腺癌、特定の神経性の病気、またはウイルス感染症が原因となる場合がある。老人の声帯萎縮は、発声に影響を及ぼすよく見られる異常である。声帯障害の標準的な治療には、音声療法および手術が含まれる。手術において、医師は、損傷した声帯内に物質（例えば、脂肪またはコラーゲン）を注入することによって、声帯に増量剤を添加することを試みる。これによって損傷した声帯が損傷のない声帯の近くに移動して、良好な接触が可能となり、発語および嚥下が改善される。シリコーンペースト、テフロンペースト、カルシウムヒドロキシルアパタイト、およびヒアルロン酸を含む他の物質も、声帯増大について研究されているところである。
【０１７５】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、癒着防止剤として使用される場合がある。癒着防止剤は、手術後に組織同士が異常に結合しないようにする手段である。この癒着と呼ばれる異常な結合は、腹部手術後の腹壁の切開部と小腸との間に形成され、慢性疼痛または腸閉塞さえも生じる場合がある。また、癒着は婦人科手術後にも生じて、線維性の瘢痕化を生じる場合があり、これは、子宮、膀胱、腸または卵巣ならびに卵管を冒す場合があり、最悪の場合は不妊性に至る可能性もある。これまで、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、および最小限の侵襲性外科手術の使用を含む、広範なアプローチが、癒着を予防する試みに使用されてきた。しかし、生分解性の隔膜が、手術後の隣接する臓器の分離の維持に使用できる手段として最も有望であると思われる（P.B. Arnold et al., Fertil. Steril., 2000, 73: 157-161）。このような隔膜の例には、腹膜の局在領域に配置される場合がある癒着防止膜、例えば、Interceed Absorbable Adhesion Barrier (Johnson & Johnson Patient Care Inc.、New Brunswick、NJ)；Preclude Surgical Membrane (E.L. Gore Co.、Flagstaff、AZ)およびSeprafilm Surgical Membrane (Genzyme、Cambridge、MA)；ならびに粘性ゲル、例えば、Hyskon (Pharmacia、Piscataway、NJ)；Sepracoat (Genzyme)およびIntergel (Lifecore Biomedical, Inc.、Chaska、MN)が含まれるが、これらに限定されない。本発明のポリマーのその他の使用および応用は、当業者にはすぐに明らかになるであろう。
【０１７６】
理論によって拘束されることを望まないが、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、治療された組織の圧縮強度を向上させるかまたは増加させることができる。例えば、圧縮強度は、組織の平衡圧縮率の増加、および／または組織のピーク力率（peak force modulus）の増加、および／または組織の動的弾性率の増加、および／または組織のピーク抵抗力（peak force resisted）の大きさの増加であり得る。一般に、ピーク抵抗力は、通常、圧縮が一定の歪み速度で組織へ適用され、一定の全歪みが達成された時に、比較される。換言すると、ピーク抵抗力は、一定の圧縮速度でもとの長さの一定の割合へ圧縮された時に組織が発する力であり；ピーク抵抗力のより大きな大きさは、より強く、あまり圧縮可能ではない材料を示す。
【０１７７】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法で治療された組織の圧縮強度は、未治療組織と比べて、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、1倍、1.5倍、2倍、5倍、10倍、またはそれ以上高い。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法で治療される罹患しているかまたは損傷している組織の圧縮強度は、健康または正常な組織の圧縮強度の20%以内、15%以内、10%以内、7.5%以内、5%以内、2.5%以内、1%以内、0.5%以内、またはそれ未満以内である。
【０１７８】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、治療された組織からの生理液の滲出を減少させるかまたは抑制することができる。例えば、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、未治療組織と比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%の減少、または100%を含むそれ以下の減少（例えば、参照試料と比較して不在のレベル）、または5〜99%の任意の減少だけ、治療された組織からの生理液の滲出を減少させることができる。
【０１７９】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、生理液を吸収する治療された組織の親和性を向上させるかまたは増加させることができる。例えば、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、未治療組織と比べて、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、1倍、1.5倍、2倍、またはそれ以上、生理液を吸収する治療された組織の親和性を向上させることができる。
【０１８０】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、圧縮荷重下または剪断荷重下で摩耗、劣化、または変性する治療された組織の傾向を減少させるかまたは抑制することができる。例えば、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、未治療組織と比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%の減少、または100%を含むそれ以下の減少（例えば、参照試料と比較して不在のレベル）、または5〜99%の任意の減少だけ、圧縮荷重下または剪断荷重下で摩耗、劣化、または変性する治療された組織の傾向を減少させることができる。
【０１８１】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、治療された組織の摩擦係数を減少させるかまたは抑制することができる。例えば、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、未治療組織と比較して、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%の減少、または100%を含むそれ以下の減少（例えば、参照試料と比較して不在のレベル）、または5〜99%の任意の減少だけ、治療された組織の摩擦係数を減少させることができる。
【０１８２】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、治療された組織の潤滑性を向上させるかまたは増加させることができる。例えば、本明細書に開示される組成物、ポリマー、および方法は、未治療組織と比べて、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、1倍、1.5倍、2倍、またはそれ以上、治療された組織の潤滑性を増加させ、生理液を吸収することができる。
【０１８３】
本発明のいくつかの態様を以下の番号が付けられた項目において列挙する。
項目1 エチレン性不飽和基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される1つまたは複数のモノマーを含み、式I〜XIVの化合物が、
2016539226.tif 000007
であり、式XVII〜XXXVIIの化合物が、
2016539226.tif 000008
2016539226.tif 000009
である、インサイチューで合成されたポリマー：
式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
Xは、O、S、Se、またはNHであり；
X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は独立して、OH、OSO3H、OSO3- J+、OPO3H2、OPO3H- J+、OPO32- 2J+、OPO32- Z2+、NH2、およびNC(O)CH3からなる群より選択され；
Yはそれぞれの場合で独立して、H、CH2OH、COOH、COO- J+、CH2OSO3H、CH2OSO3- J+、CH2OPO3H2、CH2OPO3H- J+、CH2OPO32- 2J+、またはCH2OPO32- Z2+であり；
J+は一価陽イオンであり；
Z2+は二価陽イオンであり；
Q1、Q2、およびQ3は各々独立して、C、Si、またはエチレングリコール、または親水性モノマーからなる群より選択され；
E1、E2、E3、E4、E5は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
nおよびmは、各々独立して0〜14の範囲であり得；かつ
aは、0〜1200の整数である。
項目2 前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、項目1に記載のポリマー。
項目3 前記モノマーが帯電している、項目1または2に記載のポリマー。
項目4 前記モノマーが両性イオン性である、項目1〜3のいずれかに記載のポリマー。
項目5 前記モノマーがベタインを含む、項目1〜4のいずれかに記載のポリマー。
項目6 前記モノマーがホスホリルコリンを含む、項目1〜5のいずれかに記載のポリマー。
項目7 前記モノマーが親水性である、項目1〜6のいずれかに記載のポリマー。
項目8 前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、およびN,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目1〜7のいずれかに記載のポリマー。
項目9 1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、項目1〜8のいずれかに記載のポリマー。
項目10 前記架橋剤が、式XVまたはXVI
2016539226.tif 000010
の化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択される、項目9に記載のポリマー：
式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18が各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
X1およびX2は各々独立して、O、S、Se、およびNHより選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は各々独立して、C、Si、エチレングリコール、または親水性モノマーであり；
E1、E2、E3、E4、E5、およびE6は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
n、m、およびpは、各々独立して0〜15の範囲の整数である。
項目11 前記架橋剤がエチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、項目10に記載のポリマー。
項目12 ゲルまたはヒドロゲルである、項目1〜11のいずれかに記載のポリマー。
項目13 溶液中に存在する、項目1〜12のいずれかに記載のポリマー。
項目14 前記溶液が粘性である、項目13に記載のポリマー。
項目15 前記溶液が非粘性である、項目13に記載のポリマー。
項目16 インサイチューポリマー形成の部位が軟骨組織を含む、項目1〜15のいずれかに記載のポリマー。
項目17 第1の網目構造と第2の網目構造とを含む相互侵入網目構造を含み、該第1の網目構造が軟骨組織を含み、かつ、該第2の網目構造が、項目1〜16のいずれかに記載のポリマーを含む、組成物。
項目18 エチレン性不飽和基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される1つまたは複数のモノマーを含む、エクスサイチューで合成されたポリマー。
項目19 前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、項目18に記載のポリマー。
項目20 前記モノマーが帯電している、項目18または19に記載のポリマー。
項目21 前記モノマーが両性イオン性である、項目18〜20のいずれかに記載のポリマー。
項目22 前記モノマーがベタインを含む、項目18〜21のいずれかに記載のポリマー。
項目23 前記モノマーがホスホリルコリンを含む、項目18〜22のいずれかに記載のポリマー。
項目24 前記モノマーが親水性である、項目18〜23のいずれかに記載のポリマー。
項目25 前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、およびN,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目18〜24のいずれかに記載のポリマー。
項目26 1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、項目18〜25のいずれかに記載のポリマー。
項目27 前記架橋剤が、式XVまたはXVIの化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択される、項目26に記載のポリマー。
項目28 前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、項目27に記載のポリマー。
項目29 ゲルまたはヒドロゲルである、項目18〜28のいずれかに記載のポリマー。
項目30 溶液中に存在する、項目18〜29のいずれかに記載のポリマー。
項目31 希薄である、項目30に記載のポリマー。
項目32 (i)インサイチューでの重合のためのモノマーを含む組成物を組織へ投与する工程；
(ii)該組成物を該組織へ浸透させる工程；および
(iii)インサイチューでモノマーを重合させる工程
を含む、対象において該組織を治療する方法。
項目33 前記モノマーが、エチレン性不飽和基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、項目32に記載の方法。
項目34 前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、およびN,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目32または33に記載の方法。
項目35 前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、項目32〜34のいずれかに記載の方法。
項目36 前記モノマーが帯電している、項目32〜35のいずれかに記載の方法。
項目37 前記モノマーが両性イオン性である、項目32〜36のいずれかに記載の方法。
項目38 前記モノマーがベタインを含む、項目32〜37のいずれかに記載の方法。
項目39 前記モノマーがホスホリルコリンを含む、項目32〜38のいずれかに記載の方法。
項目40 前記モノマーが親水性である、項目32〜39のいずれかに記載の方法。
項目41 前記浸透が受動拡散による、項目32〜40のいずれかに記載の方法。
項目42 前記浸透が医師制御拡散による、項目32〜41のいずれかに記載の方法。
項目43 前記医師制御拡散が、超音波刺激、加熱、冷却、相対的高圧の印加、相対的低圧の印加、および機械的組織対流からなる群より選択される、項目42に記載の方法。
項目44 前記組成物が、1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、項目32〜43のいずれかに記載の方法。
項目45 前記架橋剤が、式XVまたはXVIの化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択される、項目44に記載の方法。
項目46 前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、項目45に記載のポリマー。
項目47 前記組織が、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している、項目32〜46のいずれかに記載の方法。
項目48 前記組織が、滑膜関節、軟骨、腱、靱帯、声帯、泌尿器系、皮膚組織、表皮組織、椎間板、腹部組織、眼組織、婦人科学的組織、上皮組織、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目32〜47のいずれかに記載の方法。
項目49 前記滑膜関節が、膝関節、股関節、肘関節、足関節、および橈骨手根関節からなる群より選択される、項目48に記載の方法。
項目50 前記ポリマーが粘弾性物質または癒着防止物質である、項目32〜49のいずれかに記載の方法。
項目51 前記対象が軟部組織手術を受けている、項目32〜50のいずれかに記載の方法。
項目52 前記手術が眼科手術であり、かつ前記ポリマーが粘弾性物質である、項目51に記載の方法。
項目53 前記手術が腹部手術または婦人科手術であり、かつ前記ポリマーが癒着防止物質である、項目51に記載の方法。
項目54 少なくとも1つの生物活性物質の有効量を前記対象へ投与する工程をさらに含む、項目32〜53のいずれかに記載の方法。
項目55 前記生物活性物質が、小さいまたは大きい有機分子または無機分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体およびその誘導体、ペプチド模倣物、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、脂質、核酸、核酸類似体および核酸誘導体、生物材料から生成された抽出物、天然に存在する組成物または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目54に記載の方法。
項目56 前記生物活性物質が、成長因子、サイトカイン、鎮痛薬、麻酔薬、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目54または55に記載の方法。
項目57 前記生物活性物質が、コラーゲン、脂肪、シリコーンペースト、TEFLONペースト、カルシウムヒドロキシアパタイト、ヒアルロン酸、ヒアルロナート、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目54〜56のいずれかに記載の方法。
項目58 前記ポリマーが前記組織のバルクの全体にわたって存在する、項目32〜57のいずれかに記載の方法。
項目59 前記重合が、ラジカル重合、カチオン重合、アニオン重合、可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)重合、原子移動ラジカル(ATR)重合、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目32〜58のいずれかに記載の方法。
項目60 前記重合が前記投与後に自然に起こる、項目32〜59のいずれかに記載の方法。
項目61 前記重合が光源によって開始される、項目32〜60のいずれかに記載の方法。
項目62 前記重合が低侵襲性光源によって開始される、項目32〜61のいずれかに記載の方法。
項目63 前記光源が放射状に放射する、項目61または62に記載の方法。
項目64 前記光源が、前記組成物を投与するための装置の一部である、項目61〜63のいずれかに記載の方法。
項目65 前記光源がレーザーである、項目61〜64のいずれかに記載の方法。
項目66 前記重合が光開始剤を含む、項目61〜65のいずれかに記載の方法。
項目67 前記光開始剤が、過酸化物、ケトン、アゾ化合物、アシルホスフィンオキシド、硫黄含有化合物、キノン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目66に記載の方法。
項目68 前記光開始剤が、エオシン、エオシンB、エオシンY、エオシン誘導体、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目66または67に記載の方法。
項目69 前記重合が共開始剤をさらに含む、項目66〜68のいずれかに記載の方法。
項目70 前記共開始剤が、トリエタノールアミン、N-メチル-N,N-ジエタノールアミン、N-エチル-N,N-ジエタノールアミン、ジメチルアミノ安息香酸のエステルからなる群より選択されるアミンである、項目69に記載の方法。
項目71 前記重合が反応促進剤を含む、項目32〜70のいずれかに記載の方法。
項目72 前記反応促進剤がN-ビニルピロリドンである、項目71に記載の方法。
項目73 前記重合後に前記組織を洗浄し、それによって未重合モノマーの少なくとも一部を除去する工程をさらに含む、項目32〜72のいずれかに記載の方法。
項目74 前記洗浄が水または食塩水による、項目73に記載の方法。
項目75 前記ポリマーが前記組織の圧縮強度を増加させる、項目32〜74のいずれかに記載の方法。
項目76 圧縮強度の前記増加が、前記組織の平衡圧縮率の増加、および／または該組織のピーク力率の増加、および／または該組織の動的弾性率の増加、および／または該組織のピーク抵抗力の大きさの増加である、項目75に記載の方法。
項目77 前記組織が荷重下にある間、前記ポリマーが該組織からの生理液の滲出を減少させるかまたは抑制する、項目32〜76のいずれかに記載の方法。
項目78 前記ポリマーが、生理液を吸収する前記組織の親和性を増加させる、項目32〜77のいずれかに記載の方法。
項目79 前記ポリマーが、圧縮荷重下または剪断荷重下で摩耗、劣化、または変性する組織の傾向を減少させるかまたは抑制する、項目32〜78のいずれかに記載の方法。
項目80 前記ポリマーが前記組織の摩擦係数を減少させる、項目32〜79のいずれかに記載の方法。
項目81 前記ポリマーが前記組織の潤滑性を増加させる、項目32〜80のいずれかに記載の方法。
項目82 前記ポリマーが、治療された前記組織中への望ましくない作用物質の拡散または輸送を減少させる、項目32〜81のいずれかに記載の方法。
項目83 前記望ましくない作用物質が、タンパク質分解酵素、糖分解酵素、および脂肪分解酵素からなる群より選択される分解酵素である、項目82に記載の方法。
項目84 前記望ましくない作用物質が、インターロイキン、白血球、エイコサノイド、サイトカイン、活性酸素種、顆粒球、およびリンパ球からなる群より選択される炎症性物質である、項目82に記載の方法。
項目85 前記望ましくない作用物質が、外来生物、非外来生物、または非生物である、項目82に記載の方法。
項目86 前記望ましくない作用物質が、細菌、ウイルス、真菌、突然変異誘発物質、毒物、癌細胞、およびプリオンからなる群より選択される、項目85に記載の方法。
項目87 前記インサイチュー重合が、増加した剛性、靱性、または硬度の材料の近くに、該材料に隣接して、または該材料の周囲に位置する相互侵入網目構造をもたらす、項目32〜86のいずれかに記載の方法。
項目88 前記増加した剛性、靱性、または硬度の材料が、骨、軟骨、靱帯、および腱からなる群より選択される前記対象の組織である、項目87に記載の方法。
項目89 前記増加した剛性、靱性、または硬度の材料が埋め込み装置である、項目87に記載の方法。
項目90 前記埋め込み装置が、金属、金属合金、プラスチック材料、ポリマー、セラミック材料、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される材料から構成される、項目89に記載の方法。
項目91 前記埋め込み装置が、微小電気機械システム(MEMS)、回路基板、コンピューターチップ、センサー、および医療装置からなる群より選択される、項目89または90に記載の方法。
項目92 前記モノマーによって侵入される軟部組織と、前記増加した剛性、靱性、または硬度の材料との機械的性質の相違の大きさ（abruptness）を減らすために使用される、項目87〜91のいずれかに記載の方法。
項目93 前記ポリマーが前記組織中で長い滞留時間を示す、項目32〜92のいずれかに記載の方法。本明細書で使用される場合、「長い滞留時間」という用語は、30日またはそれ以上の半減期を指す。換言すると、該ポリマーの50質量%またはそれ以上が30日後に関心対象の領域に残存している。
項目94 前記長い滞留時間が、ポリマー分解性の欠如、または低いかもしくは最小限のポリマー分解性に起因する、項目93に記載の方法。本明細書で使用される場合、「低分解性」という用語は、1日当たり分解される、ポリマー骨格中の2%未満または2%の結合の、分解速度を指す。本明細書で使用される場合、「ポリマー骨格」という用語は、該ポリマーを形成する重合の方向に沿った繰り返しモノマー単位の共有結合された鎖を指す。いくつかの態様において、該ポリマー骨格はまた架橋剤中の結合も含み得る。
項目95 前記ポリマーが前記組織中での短いかまたは中程度の滞留時間を示す、項目32〜92のいずれかに記載の方法。本明細書で使用される場合、「短い滞留時間」という用語は、5日未満の半減期を意味する。本明細書で使用される場合、「中程度の滞留時間」という用語は、5日またはそれ以上であるが30日未満の半減期を意味する。
項目96 前記滞留時間が、ポリマー分解性またはポリマー生分解性の関数である、項目95に記載の方法。
項目97 前記分解性または前記生分解性が、加水分解、エステル結合の酵素媒介切断、アミド結合の酵素媒介切断、およびグリコシド結合の酵素媒介切断からなる群より選択される1つまたは複数の天然分解プロセスによって生じる、項目95または96に記載の方法。
項目98 前記分解性または前記生分解性が、光、熱、音響エネルギー、化学物質、および生物物質からなる群より選択される外部刺激によって開始可能な1つまたは複数の非天然分解プロセスによって生じる、項目95または96に記載の方法。
項目99 前記外部刺激が、共有結合を切断することができるか、または非共有結合性網目構造を破壊することができる、項目98に記載の方法。
項目100 前記対象が哺乳動物である、項目32〜99のいずれかに記載の方法。
項目101 前記対象がヒトである、項目100に記載の方法。
項目102 前記対象が非ヒト動物である、項目32〜100のいずれかに記載の方法。
項目103 前記組成物が、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、項目32〜102のいずれかに記載の方法。
項目104 項目18〜31のいずれかに記載のポリマーを含む組成物を対象へ投与する工程を含む、該対象において組織を治療する方法。
項目105 前記組織が、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している、項目104に記載の方法。
項目106 前記組織が、滑膜関節、軟骨、腱、靱帯、声帯、泌尿器系、皮膚組織、表皮組織、椎間板、腹部組織、眼組織、婦人科学的組織、上皮組織、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目104または105に記載の方法。
項目107 前記滑膜関節が、膝関節、股関節、肘関節、足関節、および橈骨手根関節からなる群より選択される、項目106に記載の方法。
項目108 少なくとも1つの生物活性物質の有効量を前記対象へ投与する工程をさらに含む、項目104〜107のいずれかに記載の方法。
項目109 前記生物活性物質が、小さいまたは大きい有機分子または無機分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体およびその誘導体、ペプチド模倣物、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、脂質、核酸、核酸類似体および核酸誘導体、生物材料から生成された抽出物、天然に存在する組成物または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目108に記載の方法。
項目110 前記生物活性物質が、成長因子、サイトカイン、鎮痛薬、麻酔薬、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目108または109に記載の方法。
項目111 前記生物活性物質が、コラーゲン、脂肪、シリコーンペースト、TEFLONペースト、カルシウムヒドロキシアパタイト、ヒアルロン酸、ヒアルロナート、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目108〜110のいずれかに記載の方法。
項目112 前記投与する工程が注射による、項目104〜111のいずれかに記載の方法。
項目113 前記ポリマーを少なくとも1回投与する、項目104〜112のいずれかに記載の方法。
項目114 前記ポリマーを少なくとも2回投与する、項目104〜113のいずれかに記載の方法。
項目115 前記ポリマーを少なくとも2回投与し、かつ該投与が少なくとも6ヵ月離れている、項目114に記載の方法。
項目116 前記ポリマーが前記組織の圧縮強度を増加させる、項目104〜115のいずれかに記載の方法。
項目117 圧縮強度の前記増加が、前記組織の平衡圧縮率の増加、および／または該組織のピーク力率の増加、および／または該組織の動的弾性率の増加、および／または該組織のピーク抵抗力の大きさの増加である、項目116に記載の方法。
項目118 前記組織が荷重下にある間、前記ポリマーが該組織からの生理液の滲出を減少させるかまたは抑制する、項目104〜117のいずれかに記載の方法。
項目119 前記ポリマーが、生理液を吸収する前記組織の親和性を増加させる、項目104〜118のいずれかに記載の方法。
項目120 前記ポリマーが、圧縮荷重下または剪断荷重下で摩耗、劣化、または変性する前記組織の傾向を減少させるかまたは抑制する、項目104〜119のいずれかに記載の方法。
項目121 前記ポリマーが前記組織の摩擦係数を減少させる、項目104〜120のいずれかに記載の方法。
項目122 前記ポリマーが前記組織の潤滑性を増加させる、項目104〜121のいずれかに記載の方法。
項目123 前記ポリマーが前記組織中で長い滞留時間を示す、項目104〜122のいずれかに記載の方法。
項目124 前記長い滞留時間が、ポリマー分解性の欠如、または低いかもしくは最小限のポリマー分解性に起因する、項目123に記載の方法。
項目125 前記ポリマーが前記組織中での短いかまたは中程度の滞留時間を示す、項目104〜122のいずれかに記載の方法。
項目126 前記滞留時間が、ポリマー分解性またはポリマー生分解性の関数である、項目125に記載の方法。
項目127 前記分解性または前記生分解性が、加水分解、エステル結合の酵素媒介切断、アミド結合の酵素媒介切断、およびグリコシド結合の酵素媒介切断からなる群より選択される1つまたは複数の天然分解プロセスによって生じる、項目125または126に記載の方法。
項目128 前記分解性または前記生分解性が、光、熱、音響エネルギー、化学物質、および生物物質からなる群より選択される外部刺激によって開始可能な1つまたは複数の非天然分解プロセスによって生じる、項目125または126に記載の方法。
項目129 前記外部刺激が、共有結合を切断することができるか、または非共有結合性網目構造を破壊することができる、項目128に記載の方法。
項目130 前記対象が哺乳動物である、項目104〜129のいずれかに記載の方法。
項目131 前記対象がヒトである、項目130に記載の方法。
項目132 前記対象が非ヒト動物である、項目104〜130のいずれかに記載の方法。
項目133 ポリマーが、該ポリマーと薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む薬学的組成物中に存在する、項目104〜132のいずれかに記載の方法。
項目134 (i)インサイチューでの重合のためのモノマーを含む組成物を組織へ投与する工程；
(ii)該組成物を該組織へ浸透させる工程；および
(iii)インサイチューで該モノマーを重合させる工程
を含む、該組織中でポリマーを合成する方法。
【０１８４】
定義
特に述べない限り、または文脈から暗に示されない限り、以下の用語および句には、下記に示される意味が含まれる。特に明記しない限り、または文脈から明白でない限り、下記の用語および句は、その用語または句が属する技術分野において取得した意味を排除するものではない。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるので、定義は、特定の態様の説明を助けるために提供され、特許請求された発明を限定するようには意図されない。さらに、特に文脈によって必要とされない限り、単数の用語は、複数を含むものとし、複数の用語は単数を含むものとする。従って、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、特に文脈が明示しない限り、単数形は複数の指示対象を含み、かつその逆も同様である。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「含んでいる」または「含む」という用語は、態様に有用である組成物、方法、およびその各構成要素の参照に使用されるが、有用であろうとなかろうと、不特定の要素の包含を受け入れる。
【０１８６】
単数の「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」という用語は、特に文脈が明示しない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」という言葉は、特に文脈が明示しない限り、「および」を含むように意図される。
【０１８７】
作業実施例以外で、または特に示した場合、本明細書に使用された成分の量または反応条件を表現している全ての数字は全ての場合に「約」という用語によって修飾されていると理解すべきである。パーセンテージと共に使用された場合の「約」という用語は、参照されている値の5%を意味し得る。例えば、約100は、95〜105を意味する。
【０１８８】
本明細書に記載の方法および材料に類似または等価の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるものの、適切な方法および材料が以下に記載される。「含む（comprises）」という用語は、「含む（includes）」を意味する。「例えば（e.g.）」という略語は、ラテン語のexempli gratia由来であり、本明細書において非限定的な例を示すために使用される。従って、「例えば（e.g.）」という略語は、「例えば（for example）」という用語と同義である。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、生理学的条件下で分解産物へ完全にまたは部分的に分解し得る材料を示す。生理学的条件下の材料は、加水分解（加水切断による分解）、酵素触媒反応（酵素分解）、および機械的相互作用などの、反応または相互作用を受け得る。本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語はまた、「生体再吸収性」という用語を包含し、これは、生理学的条件下で分解し、ホスト生物への生体再吸収を受ける産物へ分解する、即ち、ホスト生物の生化学系の代謝産物となる、物質を示す。例えば、材料の少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、またはより好ましくは、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%が、正確な材料に依存して、およそ数分、数時間、数日、数週間、または数ヶ月などの所望の期間内に生理学的条件下で分解し得る場合、材料は生分解性である。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、「生理学的条件」という用語は、投与部位または作用部位での患者または対象中のインビボでの、温度、pH、浸透圧、オスモル濃度、酸化、および電解質濃度の条件を指す。例えば、生理学的条件は、一般に、血清または他の体液の存在下でpHが約6〜8かつ温度が約37℃を意味する。
【０１９１】
「減少させる」、「低下した」、「低下」、「減少」、または「阻害する」という用語は全て、本明細書において概して統計的に有意な量の減少を意味するために使用される。しかし、疑問を避けるために、「低下した」、「低下」または「減少」または「阻害する」は、参照レベルに比べて少なくとも10%の減少、例えば、参照レベルに比べて、少なくとも約20%、もしくは少なくとも約30%、もしくは少なくとも約40%、もしくは少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%の減少または100%を含むそれ以下の減少（例えば、参照試料と比較して不在のレベル）、または10〜100%の任意の減少を意味する。
【０１９２】
「増加した」、「増加させる」または「向上させる」または「活性化する」という用語は全て、本明細書において概して統計的に有意な量の増加を意味するために使用され；いかなる疑問も避けるために、「増加した」、「増加させる」または「向上させる」または「活性化する」という用語は、参照レベルに比べて少なくとも10%の増加、例えば、参照レベルに比べて、少なくとも約20%、もしくは少なくとも約30%、もしくは少なくとも約40%、もしくは少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%の増加、または100%を含むそれ以下の増加、または10〜100%のの任意の増加、または参照レベルに比べて少なくとも約2倍、もしくは少なくとも約3倍、もしくは少なくとも約4倍、もしくは少なくとも約5倍もしくは少なくとも約10倍の増加、または2倍から10倍の間もしくはそれ以上の任意の増加を意味する。
【０１９３】
「統計的に有意な」または「有意に」という用語は、統計的有意性を指し、一般に、参照レベルから少なくとも2標準偏差（2SD）離れていることを意味する。この用語は、差があるという統計的証拠を表す。それは、帰無仮説が実際は真である場合に帰無仮説を棄却する決定を行う確率として定義される。
【０１９４】
本明細書において互換的に使用される場合、「本質的に」および「実質的に」という用語は、少なくとも約60%、または好ましくは少なくとも約70%もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%もしくは少なくとも約99%もしくはそれ以上、または70%から100%の間の任意の整数の割合を意味する。いくつかの態様において、「本質的に」という用語は、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%もしくはそれ以上、または90%から100%の間の任意の整数の割合を意味する。いくつかの態様において、「本質的に」という用語は100%を含み得る。
【０１９５】
「MPC」という用語は2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを意味する。「pMPC」という用語はポリ(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)を意味する。
【０１９６】
「PEG」という用語はポリ(エチレングリコール)を意味する。
【０１９７】
「PEGMA」という用語はポリ(エチレングリコール)メタクリレートを意味する。
【０１９８】
「pPEGMA」という用語はポリ(ポリ(エチレングリコール)メタクリレート)を意味する。
【０１９９】
「PEGDA」という用語はポリ(エチレングリコール)ジアクリレートを意味する。
【０２００】
「pPEGDA」という用語はポリ(ポリ(エチレングリコール)ジアクリレート)を意味する。
【０２０１】
「BSF」という用語はウシ滑液を意味する。
【０２０２】
「MRI」という用語は磁気共鳴画像法を意味する。
【０２０３】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、霊長動物、齧歯動物、飼育動物または狩猟動物などの脊椎動物である。霊長動物には、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカク、例えばアカゲザルが含まれる。齧歯動物には、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターが含まれる。飼育動物および狩猟動物には、ウシ、ウマ、ブタ、ウサギ、シカ、バイソン、バッファロー、ヤギ、ネコ種、例えばイエネコ、イヌ種、例えばイヌ、キツネ、オオカミ、トリ種、例えばニワトリ、エミュー、ダチョウ、および魚、例えばマス、ナマズおよびサケが含まれる。患者または対象には、前記の任意のサブセット、例えばヒト、霊長動物または齧歯動物などの1つまたは複数の群または種を除く上記の全てが含まれる。ある態様において、対象は、哺乳動物、例えば霊長動物、例えばヒトである。「個体」、「患者」、「対象」という用語などは、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は特定の年齢を意味せず、従って、成人、小児および新生児を包含する。対象は男性または女性であり得る。
【０２０４】
好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長動物、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであり得るが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物を、自己免疫疾患または炎症と関連する障害動物モデルを表す対象として有利に使用することができる。加えて、本明細書に記載される方法および組成物は、飼いならされた動物および／またはペットのために使用することができる。ヒト対象は、任意の年齢、性別、人種または民族、例えば、コーカサス人(白人)、アジア人、アフリカ人、黒人、アフリカ系アメリカ人、アフリカ系ヨーロッパ人、ヒスパニック、中東人などであり得る。いくつかの態様において、対象は患者または臨床設定にある他の対象であり得る。いくつかの態様において、対象は既に治療を受けている場合がある。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、「治療すること」、または「改善」という用語は、(1)疾患もしくは病態の発症を遅延もしくは予防すること；(2)疾患もしくは病態の症状の進行、増悪、もしくは悪化を緩慢化もしくは停止させること；(3)疾患もしくは病態の症状を改善させること；または(4)疾患もしくは病態を治癒させることを目的とする方法またはプロセスの特徴を記述するものとして本明細書で使用される。「治療すること」という用語は、病態、疾患、または障害の少なくとも1つの悪影響または症状を減少させるかまたは緩和することを含む。1つまたは複数の症状または臨床マーカーが減少する場合、治療は一般に「有効」である。あるいは、疾患の進行が低下するかまたは停止される場合、治療は「有効」である。即ち、「治療」は、症状またはマーカーの改善だけでなく、治療がない場合に予想されるものと比較した症状の進行または悪化の減速も含む。有利なまたは所望の臨床結果には、1つまたは複数の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（即ち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、寛解（部分または完全にかかわらない）、および／または、罹患率または死亡率の減少が含まれるが、これらに限定されない。疾患の「治療」という用語はまた、疾患の症状または副作用の軽減を提供することを含む（対症療法を含む）。治療は、予防的または予防作用のために疾患の発症前に施される場合がある。代替的にまたはさらに、治療は、治療作用のために疾患または病態の開始後に施される場合がある。
【０２０６】
「局所」という用語は、本発明のポリマーまたはその薬学的組成物の送達、投与または適用の特徴を記述するものとして本明細書で使用される場合、前記ポリマーまたは組成物が、治療する部位に直接、もしくは局所的効果のために治療する部位の近くに送達、投与、または適用されることを指すものとして意図される。例えば、関節内補充剤として使用される本発明の多糖類模倣体は、一般に、変形性関節症の膝関節に直接注入され；組織空間充填剤として使用される本発明の多糖類模倣体は、一般に、罹患しているかもしくは損傷している声帯に、または線もしくはしわを示す皮膚領域に直接注入される。好ましくは、局所投与は、多糖類模倣体の成分が患者の血流内に有意に吸収されることなく行われる（全身的な影響を回避するため）。
【０２０７】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、意図された目的を実現する、即ち、組織または対象において所望の生体反応または医薬反応を誘発するのに十分な、分子、化合物または組成物の量を指す。本発明のポリマーの意図された目的の例には、関節に関節内補充療法を提供すること、軟部組織の増大を実現すること、癒着形成を予防または抑制すること、組織の取扱いを容易にすること、および／または軟部組織を維持、支持または保護することが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０８】
本明細書で使用される場合、「軟部組織」という用語は、骨を除く身体の全ての組織を含む。軟部組織の例には、筋肉、腱、線維組織、脂肪、血管、神経、および滑膜組織が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書で使用される場合、「創傷」という用語は、皮膚創傷ならびに組織創傷を示すために使用される。皮膚創傷は、皮膚に対する直接的損傷によって引き起こされる皮膚組織の連続性の中断と本明細書において定義される。穿刺、切開、切除、裂傷、擦過傷、萎縮性皮膚、または壊死性創傷および熱傷を含むいくつかのクラスが、一般に皮膚創傷を特徴付ける。本発明の組成物および方法は、全ての皮膚損傷の治癒を増強するために有用である。
【０２１０】
本明細書で使用されるような「組織創傷」は、血管、腸、結腸などの、内部器官に対する創傷である。本発明の材料は、組織創傷が自然にまたは手術の結果として生じるかどうかにかかわらず、組織創傷における創傷治癒プロセスを増強するために有用である。例えば、動脈の修復の間、血管は密閉される必要があり、可能な限り速やかに創傷治癒が促進されなければならない。本発明の組成物はそのプロセスを加速することができる。本発明の組成物はまた、損傷している組織の治療のために特に有用である。
【０２１１】
「生物活性物質」および「生物学的に活性な物質」という用語は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、生物学的または化学的事象を変更するか、阻害するか、活性化するか、またはその他の方法で影響を及ぼす化合物または実体を指す。
【０２１２】
非限定的に、生物活性物質は、有機または無機小分子；サッカリン（saccharine）；オリゴ糖類；多糖類；生体高分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片；ペプチド模倣物；核酸ならびに核酸類似体および誘導体（siRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、およびアプタマーが含まれるがこれらに限定されない）；細菌、植物、真菌、または動物細胞などの生物材料から生成された抽出物；動物組織；天然に存在する組成物または合成組成物；ならびにそれらの任意の組み合わせより選択され得る。
【０２１３】
例示的な生物活性物質には、ビタミン剤、抗癌物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス物質、酵素阻害物質、オピオイド、催眠薬、潤滑剤、精神安定剤、抗痙攣剤、筋弛緩剤、抗痙攣薬および筋収縮薬、抗緑内障化合物、細胞成長阻害物質および抗接着分子を含む細胞-細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター、血管拡張剤、鎮痛薬、解熱剤、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤、抗血管新生因子、抗分泌性因子、抗凝固剤および／または抗血栓剤、局所麻酔薬、眼薬、プロスタグランジン、抗鬱薬、抗精神病物質、制吐薬、イメージング剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明での使用に適切である種類および具体的な薬物の網羅的ではないが、より詳細な一覧は、"Pharmaceutical Substances: Synthesis, Patents, Applications" by A. Kleeman and J. Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.; Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990; United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990; Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeuticsの現行版; および"Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals"の現行版, S. Budavari et al. (Eds), CRC Pressにおいて見ることができ、これらの全ての内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０２１４】
「小分子」という用語は、天然由来であろうと人工的に（例えば、化学合成法により）作製されたものであろうと、比較的低分子量、例えば1kDa未満の分子を指す。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて局所的または全身性作用を生じるという点で生物学的に活性である。通常、小分子は、約1,500Da未満の分子量を有する。ある好ましい態様において、小分子は薬物である。好ましくは、必ずしも必須ではないが、前記薬物は、適切な行政機関または行政体によって使用に安全かつ有効であると既に認められたものである。例えば、参照により本明細書に組み入れられる、FDAにより21 C.F.R.§§330.5,331〜361および440〜460の下に列挙されたヒト用の薬物；参照により本明細書に組み入れられる、FDAにより21 C.F.R.§§500〜589の下に列挙された獣医学用の薬物はすべて、本発明の多糖類模倣体ポリマーとともに使用するのに適切であると考えられる。
【０２１５】
「多糖類」、「炭水化物」、および「オリゴ糖類」という用語は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、少なくとも2個の糖単位を含む化合物、またはその誘導体を指す。多糖類は、植物などの天然の原料から精製される場合もあるか、または研究機関で新たに合成される場合もある。天然の原料から単離される多糖類は、化学的または物理的な特性を変化させるために化学修飾（例えば、還元、酸化、リン酸化、架橋）される場合がある。炭水化物ポリマーまたはオリゴマーには、天然糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、キシロースなど）および／または修飾糖類（例えば、2'-フルオロリボース、2'-デオキシリボースなど）が含まれ得る。多糖類はまた、直鎖である場合もあれば、分岐鎖である場合もある。多糖類は、天然炭水化物残基および／または非天然炭水化物残基を含有する場合がある。残基間の結合は、天然で認められる典型的なエーテル結合であり得るか、または単に合成化学者に使用可能な結合であり得る。多糖類の例には、セルロース、マルチン（maltin）、マルトース、デンプン、修飾デンプン、デキストラン、ポリ(デキストロース)、およびフルクトースが含まれる。グリコサミノグリカンもまた、多糖類であると考えられる。糖アルコールは、本明細書で使用される場合、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ガラクチトール、エリトリトール、イノシトール、リビトール、ズルシトール、アドニトール、アラビトール、ジチオエリトリトール、ジチオスレイトール、グリセロール、イソマルト、および水素化デンプン加水分解物などの、任意のポリオールを指す。
【０２１６】
実体は、直接的または間接的な共有結合または非共有結合相互作用によって連結される場合に、別の実体と「会合する」と本明細書において記載される。ある態様において、会合は共有結合である。例示的な非共有結合相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気的相互作用、静電的相互作用、またはこれらの組み合わせが含まれる。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、「浸透する」という用語は、変性組織または欠損している組織などの標的組織中での、組成物、例えば、本明細書に記載されるモノマーを含む組成物の分散、浸潤、および／または拡散を指す。いくつかの態様において、組成物は、標的組織の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%に浸透する。
【０２１８】
一般に、「脂肪族」という用語には、本明細書で使用される場合、以下に定義するように1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい飽和および不飽和両方の直鎖（即ち、非分岐鎖）または分岐鎖の脂肪族炭化水素が含まれる。当業者であれば理解するように、「脂肪族」とは、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分を含むがこれらに限定されないものとして本明細書で意図される。従って、本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐鎖のアルキル基が含まれる。類似の表記法は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の総称にも当てはまる。さらに、本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語などは、置換基および非置換基の両方を包含する。ある態様において、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分岐鎖、または非分岐鎖）を示すものとして使用される。ある態様において、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の態様において、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。
【０２１９】
従って、既に定義した通り、例示的な脂肪族基には、例えば、1つまたは複数の置換基をさらに有し得る、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル；sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル部分などが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルキニルには、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２０】
「脂環式」という用語は、本明細書で使用される場合、脂肪族化合物と環式化合物との特性を組み合わせた化合物を指し、以下に定義する通り1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい環式または多環式の脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物を含むが、これらに限定されない。当業者であれば理解するように、「脂環式」には、1つまたは複数の官能基で置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル部分が含まれるがこれらに限定されないものとして本明細書で意図される。従って、例示的な脂環式基には、例えば、1つまたは複数の置換基をさらに有し得る、シクロプロピル、--CH2-シクロプロピル、シクロブチル、--CH2-シクロブチル、シクロペンチル、--CH2-シクロペンチル-n、シクロヘキシル、--CH2-シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部分などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、主鎖中の1つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を指す。従って、ヘテロ脂肪族基とは、例えば炭素原子の代わりに、1つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含有する脂肪族鎖を指す。ヘテロ脂肪族部分は、飽和または不飽和、分岐鎖または直鎖（即ち、非分岐鎖）、および置換または非置換であり得る。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
「ヘテロ脂環式」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロ脂肪族化合物と環式化合物との特性を組み合わせた化合物を指し、1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい、モルホリノ、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなどの飽和および不飽和の単環式または多環式ヘテロ環を含むが、これらに限定されない。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基が1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい、1個の水素原子の除去によって1〜20個の炭素原子を含有する炭化水素部分から誘導される直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを指す。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、およびドデシルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、既に定義した通り、酸素原子を介して親分子部分に結合されるアルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシ、およびn-ヘキソキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
「アルケニル」という用語は、アルケニル基が1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する炭化水素部分から誘導される一価の基を示す。ある態様において、アルケニル基は、1〜20個の炭素原子を含む。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが含まれる。「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキニル基が置換されていてもよい、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する炭化水素から誘導される一価の基を指す。ある態様において、アルキニル基は、1〜20個の炭素原子を含む。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニルなどが含まれる。本明細書で使用される場合の「アミン」という用語は、既に定義した通り、窒素原子を介して親分子部分に結合される、1個、2個、または3個のアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、既に定義した通り、R'がアルキル基である、--NHR'の構造を有する基を指し；「ジアルキルアミノ」という用語は、R'およびR''がそれぞれ独立して、アルキル基からなる群より選択される、--NR'R''の構造を有する基を指す。「トリアルキルアミノ」という用語は、R'、R''、およびR'''がそれぞれ独立して、アルキル基からなる群より選択される、--NR'R''R'''の構造を有する基を指す。さらに、一緒になったR'、R''、および／またはR'''は任意で、kが2〜6の整数である、-CH2)k--であり得る。アミノ基の例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ置換または非置換であり得る、好ましくは3〜14個の炭素原子を有する安定した単環式または多環式不飽和部分を指す。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。アリールという用語は、1個または2個の芳香族環を有する単環式または二環式の環状炭素系を指し得、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、5〜10個の環原子を有する安定したヘテロ環式またはポリヘテロ環式の不飽和ラジカルを指し、その内の1個の環原子はS、O、およびNから選択され；0個、1個、または2個の環原子が、S、O、およびNから独立して選択される追加のヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素であり、前記ラジカルが、環原子のいずれかを介して残りの分子に結合する。ヘテロアリール部分は、置換または非置換であり得る。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール核の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【０２２８】
また、アリール部分およびヘテロアリール部分は、本明細書で定義した通り、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、ヘテロ脂環式部分、アルキル部分またはヘテロアルキル部分を介して結合され得、従ってまた、-脂肪族)アリール部分、-(ヘテロ脂肪族)アリール部分、-(脂肪族)ヘテロアリール部分、-(ヘテロ脂肪族)ヘテロアリール部分、-アルキル)アリール部分、-(ヘテロアルキル)アリール部分、-(ヘテロアルキル)アリール部分、および-ヘテロアルキル)-ヘテロアリール部分を含むことも理解されるであろう。従って、本明細書で使用される場合、「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、-(脂肪族)アリール、-(ヘテロ脂肪族)アリール、-(脂肪族)ヘテロアリール、-(ヘテロ脂肪族)ヘテロアリール、-(アルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、および-(ヘテロアルキル)ヘテロアリール」という句は、互換可能である。
【０２２９】
「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、式-CO2Hの基を指す。
【０２３０】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素より選択される原子を指す。
【０２３１】
「メチロール」という用語は、本明細書で使用される場合、-CH2OHの構造のアルコール基を指す。
【０２３２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも1個のOH基を有する、上に定義した通りのアルキル基を指す。
【０２３３】
「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個のSH基を有する、上に定義した通りのアルキル基を指す。
【０２３４】
「ヘテロ環式」という用語は、本明細書で使用される場合、大きさが3〜8個の原子の単環、ならびに、非芳香族環に縮合した芳香族6員アリール基または芳香族ヘテロ環式基を含む場合がある、二環式環系および三環式環系を含む、非芳香族部分不飽和または完全飽和の3〜10員の環系を指す。ヘテロ環式部分は、置換または非置換であり得る。置換基には、下記の置換基のいずれか、即ち、安定した化合物を形成する以下に列挙する置換基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環式環には、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するものが含まれ、ここで、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化される場合があり、窒素ヘテロ原子は任意で四級化される場合がある。
【０２３５】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、式C=Oのカルボニル基を含む基を指す。アシル基の例にはアルデヒド、ケトン、カルボン酸、ハロゲン化アシル、無水物、チオエステル、アミド、尿素、カルバメート、およびカルボン酸エステルが含まれる。
【０２３６】
「炭化水素」という用語は、本明細書で使用される場合、水素と炭素とを含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換または非置換であり得る。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐鎖、非分岐鎖、環式、多環式、またはヘテロ環式であり得る。例示的な炭化水素には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、n-ブチル、tert-ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ、ジエチルアミノなどが含まれる。当業者に公知の通り、いかなる置換の作製においてもすべての原子価を満足する必要がある。同様に、「フルオロカーボン」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素に結合された水素原子よりも多くのフッ素原子を含む任意の化学基を指す。フルオロカーボンは、置換または非置換であり得る。フルオロカーボンは、飽和、不飽和、分岐鎖、非分岐鎖、環式、多環式、またはヘテロ環式であり得る。
【０２３７】
「置換」という用語は、「任意で」という用語が前置しているか否かにかかわらず、特定の置換基のラジカルでの所定の構造における水素ラジカルの置換を指す。所定の構造の複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置で同じである場合もあれば異なる場合もある。本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基を含むものとして企図される。広範な局面において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐鎖および非分岐鎖、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足する本明細書に記載の有機化合物の許容されるいずれかの置換基を有する場合がある。置換基の例には、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環式；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；F；Cl；Br；I；--OH；--NO2；--CN；--NCO；--CF3；--CH2CF3；--CHCl2；--CH2ORx；--CH2CH2ORx（--CH2CH2OR.sub.x）；--CH2N(Rx)2；--CH2SO2CH3；--C(O)Rx；--CO2(Rx)；--CON(Rx).2；--OC(O)Rx；--C(O)OC(O)Rx；--OCO2Rx；--OCON(Rx)2；--N(Rx)2；--S(O)2Rx；--OCO2Rx；--NRx(CO)Rx；--NRx(CO)N(Rx)2が含まれるが、これらに限定されず、ここで、それぞれの場合のRxは独立して、H、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書に記載の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも、置換または非置換、分岐鎖または非分岐鎖、環式または非環式である場合があり、ここで、上記および本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも、置換または非置換であり得る。
【０２３８】
本明細書で使用される場合、「タンパク質」および「ペプチド」という用語は、隣接残基のα-アミノ基とカルボキシ基との間のペプチド結合によって相手に結合した一連のアミノ酸残基を示すために本明細書において互換的に使用される。本明細書において互換的に使用される「タンパク質」および「ペプチド」という用語は、そのサイズまたは機能にかかわらず、改変アミノ酸（例えばリン酸化、糖化など）およびアミノ酸類似体を含む、タンパク質アミノ酸のポリマーを表す。「タンパク質」は、多くの場合に比較的大型のポリペプチドに関して使用され、「ペプチド」は、多く場合に小型ポリペプチドに関して使用されるが、当技術分野におけるこれらの用語の使用は、重複し、様々である。本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、特に言及しない限り、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびタンパク質の断片を表す。遺伝子産物およびその断片を表す場合、「タンパク質」および「ペプチド」という用語は、本明細書において互換的に使用される。従って、例示的なペプチドまたはタンパク質には、遺伝子産物、天然のタンパク質、相同体、オルソログ、パラログ、断片、ならびに前記の他の等価物、変異体、断片、および類似体が含まれる。
【０２３９】
本明細書で使用される場合、「核酸」もしくは「オリゴヌクレオチド」という用語または本明細書における文法的等価物は、類似体または誘導体を含む一緒に共有結合している少なくとも2個のヌクレオチドを意味する。例示的なオリゴヌクレオチドには、非限定的に、一本鎖および二本鎖siRNAならびに他のRNA干渉試薬(RNAi作用物質またはiRNA作用物質)、shRNA(短鎖ヘアピン型RNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、リボザイム、およびマイクロRNA(miRNA)が含まれる。核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。核酸は、DNA、RNA、または核酸がデオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドの任意の組み合わせ、ならびにウラシル、アデニン、チミン、シトシンおよびグアニンの任意の組み合わせを含有するハイブリッドであり得る。核酸は、1つまたは複数の主鎖改変、例えば、ホスホルアミド（Beaucage et al., Tetrahedron 49(10):1925 (1993)およびその中の参考文献; Letsinger, J. Org. Chem. 35:3800 (1970)）、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、O-メチルホスホロアミダイト結合（Eckstein, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, Oxford University Pressを参照のこと）、またはペプチド核酸結合（Egholm, J. Am. Chem. Soc. 114:1895 (1992); Meier et al., Chem. Int. Ed. Engl. 31:1008 (1992); およびNielsen, Nature, 365:566 (1993)を参照のこと）を含み得、これら全ての内容は、参照により本明細書に組み入れられる。核酸は、また、ヌクレオチドの核酸塩基および／または糖部分に改変を含み得る。糖部分での例示的な糖改変には、2'-OHからハロゲン(例えばフルオロ)、O-メチル（O-mehtyl）、O-メトキシエチル、NH2、SHおよびS-メチルへの置換が含まれる。
【０２４０】
本明細書において「低分子干渉RNA」とも呼ばれる「短鎖干渉RNA」（siRNA）という用語は、標的遺伝子の発現を、例えばRNAiによって阻害するように機能する作用物質として定義される。siRNAは、化学合成することができ、それはインビトロ転写によって産生させることができるか、または、宿主細胞内で産生させることができる。siRNA分子は、また、不活性化されるべきメッセージに一方の鎖が同一である二本鎖RNAの切断によって生成させることができる。「siRNA」という用語は、RNA干渉（RNAi）経路を誘導する低分子干渉RNA二本鎖を表す。これらの分子は、長さが多様な場合があり（概して塩基対18〜30個）、アンチセンス鎖に、それらの標的mRNAに対する様々な程度の相補性を含み得る。全てではなく、いくつかのsiRNAは、センス鎖（sense 60 strand）および／またはアンチセンス鎖の5'または3'末端に不対のオーバーハング塩基を有する。「siRNA」という用語には、2つの別々の鎖の二本鎖、および二本鎖領域を含むヘアピン構造を形成できる一本鎖が含まれる。
【０２４１】
本明細書で使用される「shRNA」という用語は、RNAiおよび／またはsiRNA種として機能する短鎖ヘアピン型RNAを表すが、shRNA種は、増加した安定性のために2本鎖ヘアピン様構造であることが異なる。本明細書で使用される「RNAi」という用語は、干渉性RNAを表すか、またはRNA干渉分子は、遺伝子発現を阻害する、核酸分子またはその類似体、例えば、RNAに基づく分子である。RNAiは、選択的転写後遺伝子サイレンシングの手段を指す。RNAiは、特異的mRNAの破壊を招くことができ、またはmRNAなどのRNAのプロセッシングもしくは翻訳を阻止する。
【０２４２】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、無傷免疫グロブリン、またはFc（結晶化可能断片）領域もしくはFc領域のFcRn結合性断片を有するモノクローナルもしくはポリクローナル抗原結合性断片を指す。「抗体」という用語はまた、「抗体様分子」、例えば、抗体の断片、例えば、抗原結合性断片を含む。抗原結合性断片は、組換えDNA技術によって、または無傷抗体の酵素的もしくは化学的切断によって作製することができる。「抗原結合性断片」には、特に、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、dAb、および相補性決定領域(CDR)断片、単鎖抗体(scFv)、単一ドメイン抗体、キメラ抗体、ダイアボディ、およびポリペプチドへ特異的抗原結合を与えるために十分である免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが含まれる。線状抗体も本明細書に記載の目的のために含まれる。Fab、Fc、pFc'、F(ab')2、およびFvという用語は、標準の免疫学的な意味で用いられる（Klein、Immunology (John Wiley、New York、N.Y.、1982); Clark, W. R. (1986) The Experimental Foundations of Modern Immunology (Wiley & Sons, Inc.、New York); およびRoitt, I. (1991) Essential Immunology, 7th Ed. (Blackwell Scientific Publications、Oxford)）。様々な抗原に特異的な抗体または抗原結合性断片は、R&D Systems、BD Biosciences、e-BiosciencesおよびMiltenyiなどの供給業者から市販されているか、または当業者に公知の方法によってこれらの細胞表面マーカーに対して惹起することができる。
【０２４３】
本発明は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコール、および試薬などに限定されず、従って多様であり得ることが、理解されるべきである。本明細書において使用する専門用語は、特定の態様を説明するために過ぎず、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０２４４】
好ましい態様を本明細書において詳細に記載および説明したが、本発明の精神から逸脱することなく、様々な改変、追加、代用などを行うことができ、従って、これらは後続の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲内にあると考えられることが当業者には明らかであろう。さらに、既には示されていない程度まで、本明細書において記載および説明された様々な態様のいずれか1つをさらに改変して、本明細書において開示された他の態様のいずれかに示された特徴を組み入れることができることが、当業者によって理解されよう。
【実施例】
【０２４５】
以下の実施例は本発明のいくつかの態様および局面を説明する。様々な改変、追加、代用などを本発明の精神または範囲から逸脱することなく実施でき、そのような改変および変更は後続の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲内に包含されることが、当業者に明らかであろう。以下の実施例は決して本発明を限定しない。
【０２４６】
実施例1 外植片中に重合MPC(pMPC)を含有する軟骨-ヒドロゲル相互侵入網目構造（IPN）の合成
ウシ骨軟骨外植片を、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC) (20 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液中、暗所にて24時間インキュベートした。外植片を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。
【０２４７】
実施例2 膝関節全体においてpMPCを含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成
図3Aは、膝関節全体においてpMCPを含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成についての手順を示す略図である。雌ウサギ後肢膝関節を、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC) (20 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液へ曝露し、24時間インキュベートした。関節への溶液の曝露は、透視下で25ゲージ注射針を用いて関節内空間へ溶液を直接注射することによって、または軟骨表面および半月板を直接可視化するための単一の顕微手術切開によってのいずれかで行った。関節が依然として接合されている状態で、外側および内側の両方を顕微手術切開し、わずか10秒間、食塩水を滑膜腔に灌注した。レーザー光ファイバーケーブルを挿入した。図3Bは、レーザー光ファイバーケーブルがモノマー溶液注射用の注射針と一緒に束ねられ得ることを示す略図である。光ファイバーケーブルを使用して膝関節に514 nm光を照射し、次いで食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。
【０２４８】
実施例3 雌ウサギ脛骨プラトー中にMPCを含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成
雌ウサギ脛骨プラトーを、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC) (60 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、エオシンy (0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液へ曝露し、24時間インキュベートした。脛骨を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。
【０２４９】
実施例4 pMPCと共有結合によって組み込まれたローダミン誘導体とを含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成
ウシ骨軟骨外植片を、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC) (20 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、メタクリロイルオキシエチルチオカルバモイルローダミンB(100μM)  エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液中、暗所にて24時間インキュベートした。外植片を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。図4は、出発材料から形成されたヒドロゲルの化学構造を示す。
【０２５０】
実施例5 pPEGMAを含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成
ウシ骨軟骨外植片を、PEGMA、平均Mn 360 Da (20 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(PEGMAの1 mol%)、エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液中、暗所にて24時間インキュベートした。外植片を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。
【０２５１】
実施例6 pMPCおよびpPEGMAの両方を含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成
ウシ骨軟骨外植片を、MPC (10 w/v%) PEGMA、平均Mn 360 Da (10 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(組み合わされたMPCおよびPEGMAの1 mol%)、エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液中、暗所にて24時間インキュベートした。外植片を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。
【０２５２】
実施例7 pPEGDAを含有する軟骨-ヒドロゲルIPNの合成
ウシ骨軟骨外植片を、PEGDA、平均Mn 20,000 Da (20 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(PEGDAの1 mol%)、エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液中、暗所にて24時間インキュベートした。外植片を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。
【０２５３】
実施例8 架橋MPCポリマーの合成
MPC (5 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、過硫酸アンモニウム(MPCの0.1 mol%)、およびテトラメチルエチレンジアミン(MPCの0.2 mol%)の水溶液を24時間インキュベートした。得られた溶液は粘性かつ滑らかであった。
【０２５４】
実施例9 架橋MPCポリマーの物理的性質
潤滑剤として架橋MPCポリマーを用いての軟骨-軟骨ねじり摩擦係数を、以下の手順によって測定した。(a)ウシ骨軟骨外植片を本発明のポリマーと共に24時間インキュベートし、次いで、軟骨表面を互いに接触させて、動的機械試験装置に取り付けた。(b)本発明のポリマー溶液の周囲のバスを軟骨界面へ曝露した。(c)表面間の完全な接触を保証するために5 Nプレロードを適用した後、軟骨を18%歪みへ圧縮し、45分間留めた。(d)次いで、外植片を5°/秒で720°回転へ供した。(e)収集された力データ、トルクデータ、および変位データから、摩擦係数を算出した（図5Aおよび5B）。
【０２５５】
架橋MPCポリマーの粘度ならびに貯蔵弾性率および損失弾性率を、以下の手順によって測定した。(a)ペルチェ温度コントロールを備えたTA Instrument製のRA 1000制御歪みレオメーターにおいて測定を行った。角度2°ギャップ47μmで直径40 mmのスチールプレートを使用した。(b)線形応答についての制御歪みを用いての連続流剪断速度スイープ（1〜1000/秒）を25℃で行った(図6A)。これは材料の粘度を測定する。(c)1 Hzの振動数での振動ストレススイープ（0.01〜10 Pa）も行い、材料の貯蔵弾性率および損失弾性率を測定した(図6B)。
【０２５６】
潤滑剤として架橋pMPCを用いての長時間軟骨-軟骨ねじり摩擦係数を、以下の手順によって測定した。ウシ骨軟骨外植片を本発明のポリマーと共に24時間インキュベートし、次いで、軟骨表面を互いに接触させて、動的機械試験装置に取り付けた。本発明のポリマー溶液の周囲のバスを軟骨界面へ曝露した。表面間の完全な接触を保証するために5 Nプレロードを適用した後、軟骨に0.78 MPaの圧縮応力を直ちに負荷した。この圧縮応力を360°/秒の角速度での10,080回転にわたって維持し、軟骨表面へ潤滑剤溶液を再導入するために160秒毎に10秒リフトオフを伴った。使用した回転速度の有効な速度は、骨軟骨プラグの周囲のまわりで22 mm/秒であった。収集された力データおよびトルクデータから摩擦係数を算出し、収集された変位データから組織歪みを算出した。実験のあるセットにおいて、異なる潤滑剤（食塩水またはpMPC潤滑剤のいずれか）中でそれぞれインキュベートした、外植片の2つの群のCOFおよび最終クリープ歪みを比較した(図21Aおよび21B)。実験の別のセットにおいて、外植片の単一のセットのCOFおよび最終クリープ歪みを比較し、何故ならば、外植片のこのセットは、先ずpMPC潤滑剤によって、次いで食塩水によって、次いでpMPC潤滑剤によって再度、潤滑化したためであった(図22Aおよび22B)。
【０２５７】
実施例10 軟骨-ヒドロゲルIPNの物理的性質
境界モード潤滑下でのIPN-ステンレス鋼ねじり摩擦係数を、以下の手順によって測定した。(a)本発明の方法で処理した骨軟骨外植片を、動的機械試験装置に取り付けた。(b)軟骨表面と鋼表面との完全な接触を保証するために5 Nプレロードを適用した後、試料を18%歪みへ圧縮し、45分間留めた。(c)次いで、試料を5°/秒で720°回転へ供した。(d)収集された力データ、トルクデータ、および変位データから、摩擦係数を算出した。
【０２５８】
弾性流体力学モード潤滑下でのIPN-ステンレス鋼ねじり摩擦係数を、以下の手順によって測定した。(a)本発明の方法で処理した骨軟骨外植片を、動的機械試験装置に取り付けた。(b)軟骨表面と鋼表面との完全な接触を保証するために5 Nプレロードを適用した後、試料は、一定の負荷下での同時クリープレジメンおよび360°/秒でのねじり関節レジメンに耐えた。(c)収集された力データ、トルクデータ、および変位データから、摩擦係数を算出した。
【０２５９】
境界モード潤滑下でのIPN-IPN摩耗率およびIPN-IPN摩耗の大きさを、以下の手順によって測定した。(a)本発明の方法で処理した骨軟骨外植片を、動的機械試験装置に取り付けた。(b)軟骨表面間の完全な接触を保証するために5 Nプレロードを適用した後、試料を18%歪みへ圧縮し、45分間留めた。(c)次いで、試料を90°/秒でのねじり関節レジメンへ供した。(d)収集された力データ、トルクデータ、および変位データから、摩擦係数を算出し、摩耗破片を重量測定および生化学によって分析し、摩耗した試料表面を顕微鏡によって分析した。
【０２６０】
弾性流体力学モード潤滑下でのIPN-IPN摩耗率およびIPN-IPN摩耗の大きさを、以下の手順によって測定した。(a)本発明の方法で処理した骨軟骨外植片を、動的機械試験装置に取り付けた。(b)軟骨表面間の完全な接触を保証するために5 Nプレロードを適用した後、試料は、一定の負荷下での同時クリープレジメンおよび360°/秒でのねじり関節レジメンに耐えた。(c)収集された力データ、トルクデータ、および変位データから、摩擦係数を算出し、摩耗破片を重量測定および生化学によって分析し、摩耗した試料表面を顕微鏡によって分析した。
【０２６１】
IPN圧縮特性、即ち、平衡圧縮率、ピーク力率、動的弾性率、および応力緩和時間定数を、試料に依存して以下の手順によって決定した。
【０２６２】
骨軟骨外植片について：(a)本発明の方法で処理した骨軟骨外植片を、動的機械試験装置に取り付けた。(b)軟骨表面と対立するプラテンとの完全な接触を保証するために5 Nプレロードを適用した後、四段階非拘束応力緩和レジメンを行い、各圧縮段階間で75分間の緩和期間を伴って、0.333%/秒の歪み速度で各段階において試料を5%歪みだけ圧縮した。(c)歪みに対して平衡応力値をプロットすることによって平衡圧縮率を得(図7A)、歪みに対してピーク応力値をプロットすることによってピーク力率を得(図7B)、圧縮前および後の歪みに対して圧縮直前および直後の応力をプロットすることによって所定の圧縮段階での動的弾性率を得、カーブフィッティングソフトウエアを使用して指数方程式へ応力緩和曲線を適合することによって所定の圧縮段階についての応力緩和時間定数を得た(図7C)。同様の手順を使用して、MPC、PEGMA、またはMPCおよびPEGMAの組み合わせによって処理された試料から平衡圧縮率を測定した(図12)。注釈：図7A〜7Cに示されるデータは骨軟骨外植片についてである。
【０２６３】
関節離断前に処理された雌ウサギ脛骨について：(a)実施例2に記載された通りに処理した関節全体から雌ウサギ脛骨を切り取った。(b)脛骨をポリメチルメタクリレート中に詰め、動的機械試験装置に取り付けた。(c)軟骨表面と対立するプラテンとの完全な接触を保証するために3 Nプレロードを適用した後、四段階非拘束応力緩和レジメンを行い、各圧縮段階間で2分間の緩和期間を伴って、20%/秒の歪み速度で各段階において5%歪みだけ試料を圧縮した(図8)。(d)歪みに対して平衡応力値をプロットすることによって平衡圧縮率を得、歪みに対してピーク応力値をプロットすることによってピーク力率を得、圧縮前および後の歪みに対して圧縮直前および直後の応力をプロットすることによって所定の圧縮段階での動的弾性率を得、カーブフィッティングソフトウエアを使用して指数方程式へ応力緩和曲線を適合することによって所定の圧縮段階についての応力緩和時間定数を得た。
【０２６４】
関節離断後に処理された雌ウサギ脛骨について：(a)関節全体から雌ウサギ脛骨を切り取った。(b)脛骨をポリメチルメタクリレート中に詰め、動的機械試験装置に取り付けた。(c)軟骨表面と対立するプラテンとの完全な接触を保証するために3 Nプレロードを適用した後、四段階非拘束応力緩和レジメンを行い、各圧縮段階間で2分間の緩和期間を伴って、20%/秒の歪み速度で各段階において5%歪みだけ試料を圧縮した(図17)。(d)脛骨の軟骨表面(近位端)を実施例3に記載された通りに処理し、上述の圧縮レジメンを、処理前に試験したのと同じ脛骨表面領域において繰り返した。脛骨プラトー上の同じ場所の試験は、処理手順を行っている間、機械試験装置中に骨軟骨試料を残すことによって達成された。(e)歪みに対して平衡応力値をプロットすることによって平衡圧縮率を得、歪みに対してピーク応力値をプロットすることによってピーク力率を得、圧縮前および後の歪みに対して圧縮直前および直後の応力をプロットすることによって所定の圧縮段階での動的弾性率を得、カーブフィッティングソフトウエアを使用して指数方程式へ応力緩和曲線を適合することによって所定の圧縮段階についての応力緩和時間定数を得た。
【０２６５】
実施例11 軟骨-ヒドロゲルIPNの生化学的性質
赤外分光法を行い、MPC含有ヒドロゲルIPN処理での軟骨の処理後のリン酸官能基の存在の変化、ならびにPEG含有ヒドロゲルIPN処理での処理後のエーテル酸素官能基の存在の変化を検出した(図18)。脱灰、ヘマトキシリンおよびエオシン、マッソン三色染料、ならびにサフラニンOでの染色に続いて、組織学を行った。試料を540 nmで励起し580 nmで検出することによって、共有結合によって組み込まれたローダミン誘導体フルオロフォアを含有するIPNの組織学的区分後に、蛍光顕微鏡検査を行った(図9Aおよび9B)。
【０２６６】
実施例12 軟骨-ヒドロゲルIPNの磁気共鳴画像法
MPC含有IPNの分析を例として記載する。2つの核を研究した−水素およびリン。T2強調プロトンMRIを、ポリマー処理組織中の含水量または水体積フラクションの指標として行った。ヒドロゲルIPN処理後の緩和時間の変化をこの方法によって分析し、2つの結果が見出された。（1)処理後に組織の全体にわたって含水量が減少し、これは、ポリマーが軟骨組織の細孔を占領していることを示しており、また、（2)比較的高い含水量を有した組織の領域（長さ約数百μm）は、処理後に含水量の最大の減少パーセントを経験し、これは、最初により多孔性であった領域（または、より高い水体積フラクションを有する領域）は、処理後に比例してより多い量のヒドロゲル組み込みを優先的に経験し、一方、処理前にはより低い多孔性を有した領域は、処理後に比例してより少ないヒドロゲル組み込みを受けたことを示している。リンMRIを使用し、pMPCの各モノマー上に存在するリン酸基に起因した高濃度のリンの存在を評価した(図10A)。ヒドロゲルIPN処理後のリンのシグナルの大幅な増加は、軟骨の深部の全体にわたる分布を示している。T2強調およびリンイメージマップのオーバーレイは、リンシグナルのより大きな増加がより大きな水体積フラクションの領域と一致していることを明らかにしており、これは、組織の最も多孔性の領域をヒドロゲルが優先的に充填することをさらに示している(図10B)。
【０２６７】
実施例13 MPCを含有するレーザー照射(架橋のため)直後の軟骨-ヒドロゲルIPNから洗い流された材料の生化分析
実施例1に記載された通りに光架橋した後、骨軟骨外植片を食塩水中で48時間インキュベートした。この食塩水洗い流し溶液を、0.2μmポリテトラフルオロエチレンフィルターに通過させ、高速液体クロマトグラフィーへ供した。そのメタクリリック二重結合に起因する208 nmでのその明瞭な吸光度によって、未反応MPCモノマーが検出された。未反応MPCモノマーの質量の値を得るために標準曲線を作成することによって、軟骨の体積を考慮して、他者によって以前報告された通り、ウシ関節軟骨について80%の水体積フラクションを仮定することで、軟骨組織中へのMPCの組み込み効率を、理論上組み込まれるMPCに対しての組み込まれたMPCの比率によって得た(図11)。
【０２６８】
実施例14 代替の架橋剤、MPC濃度、および架橋密度を使用した架橋MPCポリマーの合成
MPC(5 w/v%)、メチレンビスアクリルアミド(MPCの1 mol%)、過硫酸アンモニウム(MPCの0.1 mol%)、およびテトラメチルエチレンジアミン(MPCの0.2 mol%)の水溶液を24時間インキュベートした。別に、MPC(2、5、8、12 w/v%の様々な濃度)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、過硫酸アンモニウム(MPCの0.1 mol%)、およびテトラメチルエチレンジアミン(MPCの0.2 mol%)の水溶液を24時間インキュベートした。別に、MPC(5 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの0、0.2、1、5、25 mol%の様々な架橋密度)、過硫酸アンモニウム(MPCの0.1 mol%)、およびテトラメチルエチレンジアミン(MPCの0.2 mol%)の水溶液を24時間インキュベートした。得られた溶液は粘性かつ滑らかであり、これらのレオロジー特性を測定した（図19Aおよび19B、20Aおよび20B）。
【０２６９】
実施例15 軟骨-ヒドロゲルIPN由来の軟骨成分の酵素分解による相互侵入pMPCヒドロゲルの可視化
ウシ軟骨外植片を、MPC(60 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液中、暗所にて24時間インキュベートした。外植片を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。次いで、外植片を、リン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩およびジチオトレイトールによって緩衝化されたパパイン溶液(1 mg/mL)中37℃で1週間インキュベートし、タンパク質分解性切断コラーゲン原線維を誘導した。軟骨成分のタンパク質分解性除去の前および後に軟骨-ヒドロゲルIPNの写真を撮影した(図23)。
【０２７０】
実施例16 軟骨の酵素分解を遅らせる相互侵入ヒドロゲルの能力の観察
ウシ軟骨外植片を、MPC(60 w/v%)、エチレングリコールジメタクリレート(MPCの1 mol%)、エオシンy(0.1 mM)、トリエタノールアミン(115 mM)、およびN-ビニルピロリドン(75 mM)を含有する水溶液中、暗所にて24時間インキュベートした。外植片を溶液から取り出し、514 nmアルゴンイオンレーザー(500 mW/cm2、7.5分)で照射し、食塩水中において2日間リンスし、残存する未反応モノマーを洗い流した。次いで、処理外植片および未処理軟骨対照外植片を、リン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩およびジチオトレイトールによって緩衝化されたパパイン溶液(1 mg/mL)中37℃でインキュベートした。軟骨-ヒドロゲルIPNおよび未処理対照外植片の写真を1週間にわたって定期的に撮影した(図24)。未処理軟骨は、5時間後には柔らかく、非常に変形可能となり、24時間後にはほぼ完全に溶解した。対照的に、IPN試料は、7日間超にわたってその円板様形状を維持した。
【０２７１】
特定された全ての特許および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物中に記載される方法を説明および開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み入れられる。これらの刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。これに関して、本発明者らは、先行発明の理由でまたは他のいかなる理由によっても、そのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきものは何もない。日付に関する陳述またはこれらの書面の内容に関する表現は全て、本出願人らが入手可能な情報に基づいており、これらの書面の日付または内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。
【図１】
2016539226.tif 000016
【図２】
2016539226.tif 000017
【図３Ａ】
2016539226.tif 000018
【図３Ｂ】
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【図４】
2016539226.tif 000020
【図５】
2016539226.tif 000021
【図６】
2016539226.tif 000022
【図７Ａ】
2016539226.tif 000023
【図７Ｂ】
2016539226.tif 000024
【図７Ｃ】
2016539226.tif 000025
【図８】
2016539226.tif 000026
【図９】
2016539226.tif 000027
【図１０】
2016539226.tif 000028
【図１１】
2016539226.tif 000029
【図１２】
2016539226.tif 000030
【図１３】
2016539226.tif 000031
【図１４】
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【図１５Ａ】
2016539226.tif 000033
【図１５Ｂ】
2016539226.tif 000034
【図１６】
2016539226.tif 000035
【図１７】
2016539226.tif 000036
【図１８】
2016539226.tif 000037
【図１９】
2016539226.tif 000038
【図２０】
2016539226.tif 000039
【図２１】
2016539226.tif 000040
【図２２】
2016539226.tif 000041
【図２３】
2016539226.tif 000042
【図２４】
2016539226.tif 000043
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月10日(2016.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチレン性不飽和（ethylenically unsaturated）基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される1つまたは複数のモノマーを含み、式I〜XIVの化合物が、
2016539226.tif 000044
であり、式XVII〜XXXVIIの化合物が、
2016539226.tif 000045
2016539226.tif 000046
である、インサイチューまたはエクスサイチューで合成されたポリマー：
式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
Xは、O、S、Se、またはNHであり；
X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は独立して、OH、OSO3H、OSO3- J+、OPO3H2、OPO3H- J+、OPO32- 2J+、OPO32- Z2+、NH2、およびNC(O)CH3からなる群より選択され；
Yはそれぞれの場合で独立して、H、CH2OH、COOH、COO- J+、CH2OSO3H、CH2OSO3- J+、CH2OPO3H2、CH2OPO3H- J+、CH2OPO32- 2J+、またはCH2OPO32- Z2+であり；
J+は一価陽イオンであり；
Z2+は二価陽イオンであり；
Q1、Q2、およびQ3は各々独立して、C、Si、またはエチレングリコール、または親水性モノマーからなる群より選択され；
E1、E2、E3、E4、E5は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
nおよびmは、各々独立して0〜14の範囲であり得；かつ
aは、0〜1200の整数である。
【請求項２】
前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、請求項1に記載のポリマー。
【請求項３】
前記モノマーがベタインを含む、請求項1または2に記載のポリマー。
【請求項４】
前記モノマーがホスホリルコリンを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、N,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項６】
1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項７】
前記架橋剤が、式XVまたはXVI
2016539226.tif 000047
の化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択され、式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
X1およびX2は各々独立して、O、S、Se、およびNHより選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は各々独立して、C、Si、エチレングリコール、または親水性モノマーであり；
E1、E2、E3、E4、E5、およびE6は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
n、m、およびpは、各々独立して0〜15の範囲の整数である、請求項6に記載のポリマー。
【請求項８】
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、請求項7に記載のポリマー。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリマーを含む、該対象において組織を治療するための薬学的組成物。
【請求項１０】
前記組織が、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している、請求項9に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組織が、滑膜関節、軟骨、腱、靱帯、声帯、泌尿器系、皮膚組織、表皮組織、椎間板、腹部組織、眼組織、婦人科学的組織、上皮組織、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項9または10に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
少なくとも1つの生物活性物質の有効量をさらに含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記生物活性物質が、小さいまたは大きい有機分子または無機分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体およびその誘導体、ペプチド模倣物、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、脂質、核酸、核酸類似体および核酸誘導体、生物材料から生成された抽出物、天然に存在する組成物または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項12に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記生物活性物質が、成長因子、サイトカイン、鎮痛薬、麻酔薬、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項12または13に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、請求項9〜14のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ポリマー骨格は、生体高分子分解の共通の様式、即ち、タンパク質分解性または糖分解性にあまり感受性でなく、これには多くの生物学的に得られた材料が感受性である。理論によって拘束されることを望まないが、これは、本明細書に記載される潤滑ポリマーだけの炭素ベース骨格に起因し得る。例えば、多糖類ヒアルロナンは、皮膚充填剤および関節内補充剤として多数の商業用途を有し、それは、生理学的レベルの酵素ヒアルロニダーゼによって酵素分解される。別の例として、市販のコラーゲンメッシュは、生理学的レベルのコラゲナーゼ（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ種のもの）によって酵素分解される。本明細書に記載のポリマーのこの特徴は、広範囲の用途、および治療効果、美容効果、またはそうでなければ所望の効果のより長い期間についての可能性を提供する。
[本発明1001]
エチレン性不飽和（ethylenically unsaturated）基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される1つまたは複数のモノマーを含み、式I〜XIVの化合物が、
2016539226.tif 000048
であり、式XVII〜XXXVIIの化合物が、
2016539226.tif 000049
2016539226.tif 000050
である、インサイチューまたはエクスサイチューで合成されたポリマー：
式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
Xは、O、S、Se、またはNHであり；
X1、X2、X3、X4、X5、およびX6は独立して、OH、OSO3H、OSO3- J+、OPO3H2、OPO3H- J+、OPO32- 2J+、OPO32- Z2+、NH2、およびNC(O)CH3からなる群より選択され；
Yはそれぞれの場合で独立して、H、CH2OH、COOH、COO- J+、CH2OSO3H、CH2OSO3- J+、CH2OPO3H2、CH2OPO3H- J+、CH2OPO32- 2J+、またはCH2OPO32- Z2+であり；
J+は一価陽イオンであり；
Z2+は二価陽イオンであり；
Q1、Q2、およびQ3は各々独立して、C、Si、またはエチレングリコール、または親水性モノマーからなる群より選択され；
E1、E2、E3、E4、E5は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
nおよびmは、各々独立して0〜14の範囲であり得；かつ
aは、0〜1200の整数である。
[本発明1002]
前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、本発明1001のポリマー。
[本発明1003]
前記モノマーがベタインを含む、本発明1001または1002のポリマー。
[本発明1004]
前記モノマーがホスホリルコリンを含む、本発明1001〜1003のいずれかのポリマー。
[本発明1005]
前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、N,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001〜1004のいずれかのポリマー。
[本発明1006]
1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかのポリマー。
[本発明1007]
前記架橋剤が、式XVまたはXVI
2016539226.tif 000051
の化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択され、式中、
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、H、ハロゲン化物、エーテル連結アルキル、エーテル連結アルケニル、エーテル連結アルキニルからなる群より選択され；
R3は、水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、または炭素1〜50個のフルオロカーボン鎖からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、オレフィン、シリル、アルキルシリル、アリールシリル、アルキルアリール、アリールアルキル、またはフルオロカーボン鎖の各々は、1つまたは複数のヒドロキシル置換基、ヒドロキシエーテル置換基、カルボキシル置換基、カルボキシエステル置換基、カルボキシアミド置換基、アミノ置換基、一置換もしくは二置換アミノ置換基、チオール置換基、チオエステル置換基、スルフェート置換基、ホスフェート置換基、ホスホネート置換基、またはハロゲン置換基によって内部でまたは末端で置換されていてもよく；
X1およびX2は各々独立して、O、S、Se、およびNHより選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は各々独立して、C、Si、エチレングリコール、または親水性モノマーであり；
E1、E2、E3、E4、E5、およびE6は各々独立して、O、S、Se、またはNHからなる群より選択され；
n、m、およびpは、各々独立して0〜15の範囲の整数である、本発明1006のポリマー。
[本発明1008]
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、本発明1007のポリマー。
[本発明1009]
インサイチューポリマー形成の部位が軟骨組織を含む、本発明1001〜1008のいずれかのポリマー。
[本発明1010]
第1の網目構造および第2の網目構造を含む相互侵入網目構造を含み、該第1の網目構造が軟骨組織を含み、かつ、該第2の網目構造が、本発明1001〜1009のいずれかのポリマーを含む、組成物。
[本発明1011]
(i)インサイチューでの重合のためのモノマーを含む組成物を組織へ投与する工程；
(ii)該組成物を該組織へ浸透させる工程；および
(iii)インサイチューで該モノマーを重合させ、それによってポリマーを形成する工程
を含む、対象において該組織を治療する方法。
[本発明1012]
前記モノマーが、エチレン性不飽和基を含む糖分子およびポリエチレングリコール、式I〜XIVの化合物、式XVII〜XXXVIIの化合物、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記モノマーが、N,N-ジメチル-N-アクリロイルオキシエチル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(3-スルホプロピル)-アンモニウムベタイン、N,N-ジメチル-N-アクリルアミドプロピル-N-(2-カルボキシメチル)-アンモニウムベタイン、2-(メチルチオ)エチルメタクリロイル-S-(スルホプロピル)-スルホニウムベタイン、2-[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]エチル2-メチルホスフェート、2-(アクリロイルオキシエチル)-2'-(トリメチルアンモニウム)エチルホスフェート、[(2-アクリロイルエチル)ジメチルアンモニオ]メチルホスホン酸、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)、2-[(3-アクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]エチル2'-イソプロピルホスフェート(AAPI)、1-ビニル-3-(3-スルホプロピル)イミダゾリウムヒドロキシド、(2-アクリルオキシエチル)カルボキシメチルメチルスルホニウムクロリド、1-(3-スルホプロピル)-2-ビニルピリジニウムベタイン、N-(4-スルホブチル)-N-メチル-N,N-ジアリルアミンアンモニウムベタイン(MDABS)、およびN,N-ジアリル-N-メチル-N-(2-スルホエチル)アンモニウムベタイン、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1011または1012の方法。
[本発明1014]
前記モノマーが、カルボン酸、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、硫酸、ホスフェート、ホスホネート、リン酸、アミン、アンモニウム、ホスフィン、ホスホニウム、およびエーテルからなる群より選択される官能基を含む、本発明1011〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記モノマーがベタインを含む、本発明1011〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記モノマーがホスホリルコリンを含む、本発明1011〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記組成物が、1つまたは複数の架橋剤をさらに含む、本発明1011〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記架橋剤が、式XVまたはXVIの化合物、およびそれらの任意の組み合わせより選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)またはメタクリロイルオキシエチル-N-(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)である、本発明1018のポリマー。
[本発明1020]
前記組織が、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している、本発明1011〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記組織が、滑膜関節、軟骨、腱、靱帯、声帯、泌尿器系、皮膚組織、表皮組織、椎間板、腹部組織、眼組織、婦人科学的組織、上皮組織、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1011〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
少なくとも1つの生物活性物質の有効量を前記対象へ投与する工程をさらに含む、本発明1011〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記生物活性物質が、小さいまたは大きい有機分子または無機分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体およびその誘導体、ペプチド模倣物、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、脂質、核酸、核酸類似体および核酸誘導体、生物材料から生成された抽出物、天然に存在する組成物または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記生物活性物質が、成長因子、サイトカイン、鎮痛薬、麻酔薬、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1022または1023の方法。
[本発明1025]
前記重合が光源によって開始される、本発明1011〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記重合が光開始剤を含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記光開始剤が、過酸化物、ケトン、アゾ化合物、アシルホスフィンオキシド、硫黄含有化合物、キノン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記光開始剤が、エオシン、エオシンB、エオシンY、エオシン誘導体、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1026または1027の方法。
[本発明1029]
前記重合が共開始剤(coinitiator)をさらに含む、本発明1026〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記共開始剤が、トリエタノールアミン、N-メチル-N,N-ジエタノールアミン、N-エチル-N,N-ジエタノールアミン、ジメチルアミノ安息香酸のエステルからなる群より選択されるアミンである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記重合が反応促進剤を含む、本発明1011〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記反応促進剤がN-ビニルピロリドンである、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記重合後に前記組織を洗浄し、それによって未重合モノマーの少なくとも一部を除去する工程をさらに含む、本発明1011〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記対象が哺乳動物である、本発明1011〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記対象がヒトである、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記組成物が、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、本発明1011〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
本発明1001〜1008のいずれかのポリマーを含む組成物を対象へ投与する工程を含む、該対象において組織を治療する方法。
[本発明1038]
前記組織が、罹患しているか、負傷しているか、最適以下であるか、または欠損している、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記組織が、滑膜関節、軟骨、腱、靱帯、声帯、泌尿器系、皮膚組織、表皮組織、椎間板、腹部組織、眼組織、婦人科学的組織、上皮組織、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1037または1038の方法。
[本発明1040]
少なくとも1つの生物活性物質の有効量を前記対象へ投与する工程をさらに含む、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記生物活性物質が、小さいまたは大きい有機分子または無機分子、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、グリコサミノグリカン、ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体およびその誘導体、ペプチド模倣物、ポリクローナル抗体およびその抗原結合性断片、モノクローナル抗体およびその抗原結合性断片、脂質、核酸、核酸類似体および核酸誘導体、生物材料から生成された抽出物、天然に存在する組成物または合成組成物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記生物活性物質が、成長因子、サイトカイン、鎮痛薬、麻酔薬、抗菌剤、抗菌物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗生物質、抗炎症剤、抗酸化物質、防腐剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1040または1041の方法。
[本発明1043]
前記投与する工程が注射による、本発明1037〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記対象が哺乳動物である、本発明1037〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記対象がヒトである、本発明1044の方法。
[本発明1046]
ポリマーが、該ポリマーと薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む薬学的組成物中に存在する、本発明1037〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
(i)インサイチューでの重合のためのモノマーを含む組成物を組織へ投与する工程；
(ii)該組成物を該組織へ浸透させる工程；および
(iii)インサイチューで該モノマーを重合させる工程
を含む、該組織中でポリマーを合成する方法。
【国際調査報告】
2016539226.tif 000052
2016539226.tif 000053