(57)【要約】  本発明は、ヒト対象の痙縮を治療する方法に関するものであり、治療有効量のダントロレンまたはその薬学的に許容可能な塩を当該対象の髄腔内に投与することを含む。当該投与は、髄腔内ポンプ等の慢性的な薬物送達装置によって行うことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象の痙縮を治療する方法であって、当該治療を必要とする当該対象に治療有効量のダントロレンまたはその薬学的に許容可能な塩を髄腔内投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ダントロレンは持続注入によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記注入は埋め込みポンプによって行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記投与によってダントロレンの全身投与による有害な副作用が減少または排除される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記副作用は、胎児肝毒性及び全身筋力低下から成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ダントロレンは１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ダントロレンは単一ボーラス注入として投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１３年１２月５日に提出された米国仮特許出願第６１／９１２，１２０号の優先権と利益を主張し、本開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、髄腔内に適用されるダントロレンで痙縮患者を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
痙縮は、脳卒中、脳性麻痺、脊髄損傷、及び多発性硬化症等の多くの神経障害後に起こる副次的な身体障害性の病態である。痙縮は、筋緊張（筋緊張亢進）の増加、不随意の体性反射（反射亢進）の増加、クローヌス、ならびに痛みを伴う筋肉痙攣及び伸張に応答した抵抗の増加を特徴とする［Ｋｈｅｄｅｒ＆Ｎａｉｒ、２０１２］。痙縮の薬物療法は、機能的能力の増加と不快感の軽減を目的とした症候性である。
【０００４】
ダントロレンは、ＦＤＡ承認の痙縮を治療するための経口薬である［Ｋｉｔａ＆Ｇｏｏｄｋｉｎ、２０００］。とりわけ高用量のダントロレンを全身投与することによって、筋肉のこわばりや痛みが効果的に軽減され、多くの患者のＱＯＬが改善されるが［Ｐｉｎｄｅｒら、１９７７；Ｋｅｔｅｌ＆Ｋｏｌｂ、１９８４］、残念ながら胎児肝毒性（Ｃｈａｎ、１９９０；Ｓｔｒｏｍｍｅｎ、２０１３］や全身筋力低下［Ｖｅｒｒｏｔｔｉら、２００６］等のいくつかの深刻な副作用の危険性が、用量の増加に伴って、特に４００ｍｇ／日を超える用量で［ダントロレンＦＤＡ承認添付文書］、顕著に増し、ダントロレンの臨床使用が制限されることが多い［Ｓｔｒｏｍｍｅｎ、２０１３］。
【０００５】
ここ１０年間で、新しい慢性痙縮動物モデルの利用可能性［Ｂｅｎｎｅｔｔら、２００４；Ｍａｒｓａｌａら、２００５］によって、痙縮の根本的な病態生理と抗痙縮薬の作用機序の理解［Ｍｕｒｒａｙら、２０１０］、ならびに新しい治療法及び新薬候補の有効性の試験［Ｋａｋｉｎｏｈａｎａら、２０１２］がかなり進んでいる。
【０００６】
ダントロレンによる痙縮の治療有効性は、一般的に、骨格筋の収縮機序に直接的に作用し、収縮力を低減することによって生じると考えられてきたが［Ｐｉｎｄｅｒら、１９７７；Ｋｈｅｄｅｒ＆Ｎａｉｒ、２０１２；ダントロレンＦＤＡ承認添付文書の「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」の節も参照のこと）、ダントロレンの他の作用領域については完全には探求されておらず、適切な動物モデルでの試験も実施されていない。（経口または静脈内等の）全身薬物投与に比べると、作用領域での局所的薬物送達（痙縮の治療のためのバクロフェンのように髄腔内に投与する等［Ｋｉｔａ＆Ｇｏｏｄｋｉｎ、２０００；Ｋｈｅｄｅｒ＆Ｎａｉｒ、２０１２］）は、多くの場合、有効性を向上させ、一般的に全身の副作用を顕著に減少させる可能性のある薬物の必要量を実質的に減少させることができる。
【０００７】
ＥＰ２５４８５９４は、バクロフェンの髄腔内医薬投与剤形及び関係する送達系を示している。
【０００８】
ＵＳ２０１２００４０９７０は、ダントロレンまたはその誘導体を単独でまたは他の化合物を組み合わせて、経鼻腔経路による投与によって全身循環に迅速かつ確実に送達する方法を示し、悪性の高熱症（ＭＨ）、痙縮及びエクスタシー中毒の治療または予防に有益な効果を即効性で生み出すことを示している。
【０００９】
ＵＳ２００７００６５４６３は、偏頭痛及び／または群発性頭痛、肉離れ、筋痙攣、痙縮、緊張性頭痛、緊張が関係する偏頭痛ならびに筋張力及び筋肉痛に関連する病態を、治療有効量の麦角アルカロイド、骨格筋弛緩薬（例えばダントロレン）、セロトニンアゴニスト、及びその組み合わせで治療する局所製剤及び方法を示している。
【００１０】
参考文献
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ダントロレンＦＤＡ承認添付文書：
ｈｔｔｐ：／／ｄａｉｌｙｍｅｄ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄａｉｌｙｍｅｄ／ｌｏｏｋｕｐ．ｃｆｍ？ｓｅｔｉｄ＝ｃ３ｃ４５ｂ２７−ｆ７８６−４５６ｅ−９５ｄ６−２ｅ３８ｅｆ３６１９０ａ
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【発明の概要】
【００１１】
本発明は、治療有効量のダントロレン（溶液、ポリマー等の異なる剤形のダントロレン）を髄腔内に適用することで、痙縮患者を治療する方法を提供している。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ダントロレンナトリウムの構造を示す。
【図２】ラット痙縮モデルを説明している。（Ａ、Ｂ）コンピュータ制御された足首の回転装置を使用して、足首が（４０°／３秒）の速度で回転させるときの、覚醒しているが、拘束されている正常なラットと代表的な痙縮のラットからの筋電図（ＥＭＧ）応答（腓腹筋から記録）。バーストＥＭＧ活動（アクティブＥＭＧ）の出現によって、痙縮があるかどうかを識別する。（Ｃ）足首の背屈中に、試験薬による痙縮性筋活性の阻害率を計算するために、実験の終了時にイソフルランでラットに麻酔をかけ、イソフルラン麻酔下で測定された足首の背屈中の活性ＥＭＧの強度を最大許容効果として使用し、それぞれの痙縮のラットについて定める。処置後に生成されたすべての薬物治療データは、イソフルラン麻酔下で見られる最大効果を使用して％に正規化する。
【図３】ダントロレンの全身投与（腹腔内（ＩＰ）注射）によって、用量依存的に、覚醒した痙縮のラットの痙攣性活動を低下させることを示している。試験を行った最高用量（５０ｍｇ／ｋｇの単回注射）で、痙攣性活動は、少なくとも２時間、処置前レベルの約３０％に減少している（７０％減少）。これらの結果により、この痙縮性ラットモデルのダントロレン全身投与の有効性が確認され、ヒト痙縮患者にも同様に観察されている。
【図４】髄腔内（ＩＴ）投与されたダントロレン（単一２５０μｇボーラス注入）は強力な抗痙縮効果を有しており、覚醒した痙縮のラット（ｎ＝６）に対して最高用量（５０ｍｇ／ｋｇ）のダントロレンを全身投与した場合と少なくとも同じくらい強いことを示している。
【図５】これらの３例のラットから、ダントロレンＩＴ注入後の異なる時点で記録された代表的な筋電図（赤いトレース）を示している。このラットモデルにおけるすべての痙縮性活動を実質的に排除したイソフルラン麻酔は、０％の陽性コントロール（最大抗痙攣性効果）として、実験の終了時に使用する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の実施形態
本発明は、ヒト対象の痙縮を治療する方法を提供し、当該治療を必要とする当該対象に、治療有効量のダントロレンまたはその薬学的に許容可能な塩を髄腔内投与することを含む。
【００１４】
本明細書で使用する「髄腔内（ＩＴ）投与」、「髄腔内注入」、「髄腔内送達」という用語、または文法的同義語は、脊柱管（脊髄の周囲の髄腔内空間）の任意の場所に注射することを指す。いくつかの実施形態では、本発明にしたがって、「髄腔内投与」または「髄腔内送達」は、ＩＴ投与または胸部、腰部、及び脊髄の仙骨部／領域を経由した送達を指す。
【００１５】
ダントロレンの塩として、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。金属塩の例として、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が挙げられる。塩基塩として、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンで形成されるものが挙げられる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例として、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。
【００１６】
ダントロレンの第四級アンモニウム塩の例は、刊行物「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｌａｘａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔｓ  ｏｆ  ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ  ａｎｄ  ｃｌｏｄａｎｏｌｅｎｅ」、Ｋ．Ｏ．Ｅｌｌｉｓ、Ｒ．Ｌ．Ｗｈａｔｉｅ  Ｊｒ．、Ｇ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｆ．Ｌ．Ｗｅｓｓｅｌｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、Ｖｏｌｕｍｅ  ６９、Ｉｓｓｕｅ  ３、ｐａｇｅｓ  ３２７−３３１、Ｍａｃｈ  １９８０に開示されている。
【００１７】
一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり、すなわち、化合物は、図１に記載の式を有する。
【００１８】
ダントロレンの髄腔内送達は、ボーラス注射または持続注入のいずれかによって行うことができる。ボーラス注射は、段階的な投与（例えば、静注）とは対照的に、一度に比較的多量（ボーラスと呼ばれる）の薬物（単数または複数）を投与することとして定義する。持続注入は、長期間にわたって、薬物または複合剤を投与すること（慢性投与）として定義する。
【００１９】
一実施形態では、ダントロレンは、慢性的に、すなわち、持続的髄腔内注入によって投与してもよい。
【００２０】
別の実施形態では、持続的髄腔内注入による投与は、埋め込みポンプを用いて行われる。
【００２１】
別の実施形態では、ダントロレンの投与は、潜在的に、肝毒性や全身筋力低下等のダントロレンの全身投与から生じる副作用を低減または排除することにつながり得る。
【００２２】
別の実施形態では、ダントロレンの投与は、潜在的に、（図３及び図４の結果を比較して）より良い有効性をもたらし得る。
【００２３】
別の実施形態では、ダントロレンは、１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり約６ｍｇ／ｋｇの用量で髄腔内投与される。別の実施形態では、この用量は髄腔内輸液ポンプを用いて投与される。
【００２４】
別の実施形態では、ダントロレンは、単一ボーラス髄腔内注射として投与される。
【００２５】
アッセイ
痙縮ラットモデル
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重約３５０グラム）をアッセイに使用した。室温（華氏６５〜８２度）、３０〜７０％の範囲の相対湿度で、ラットを飼育した。部屋は、毎日１２時間の明／暗サイクルで、蛍光灯で照明する。全ての動物は、乾燥飼料を自由に食べることができる。水道水を自由に飲むことができる。
【００２６】
痙縮の発生と測定：ラットを１０〜１２分間の大動脈バルーン閉塞によって一過性の脊髄虚血にした。完全に痙縮を発生させた動物を、虚血性損傷後４〜８週間で選択し、痙縮の測定のために準備した。痙縮の存在は、コンピュータ制御された足首背屈中に測定された末梢筋の抵抗の増加と、腓腹筋で測定されたＥＭＧ（筋電図）活動の相関的変化によって定める（図２を参照のこと）。
【００２７】
足首の背屈によって誘発されるＥＭＧ活動の増加は、痙縮の一貫した信頼できる尺度である。ダントロレンの投与前に、ベースラインＥＭＧの測定を行った。識別された痙縮を有する動物は、ダントロレンによる治療を行う群、または腹腔内及び髄腔内経路によるビヒクル投与群に割り付けた。
【００２８】
腹腔内投与：ダントロレンの３つの異なる用量（５、１５、５０ｍｇ／ｋｇ）とビヒクルを腹腔内注射した（治療／用量当たり６匹のラット）。ダントロレンの投与後、ＥＭＧにおける相関的変化を、腹腔内注射後の１５、３０、６０、９０、及び１２０分に記録した。ベースラインＥＭＧ活動の変化と足首回転が誘発するＥＭＧ活動を分析し、痙縮に対する治療有効性を計算した。
【００２９】
髄腔内投与：識別された痙縮を有する動物に、ボーラス薬物送達のための微細なプラスチック（例えば、ＰＥ−１０）カテーテルを髄腔内に移植した。髄腔内カテーテル注入後２〜３日で、ベースライン痙縮応答が測定され、動物にダントロレンをＩＴ投与し（２５０μｇ、ラット６匹）、痙縮反応を２時間測定した。対照動物（ラット６匹）にはビヒクルのみを注射した。
【００３０】
本明細書に開示されたそれぞれ及びすべての参照文献は、特許公報／付与された特許、科学刊行物に関わらず、全ての目的のために参照により本明細書に援用される。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態は前述し、その修正が特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を逸脱することなくなされることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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