(57)【要約】  本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の全長及びスプライスバリアントの両方の下方制御を引き起こす新規ステロイド化合物の設計及び合成を提供する。当該化合物は、全ての型の前立腺癌及び機能的ＡＲに依存する他の疾患を治療できる可能性のある薬剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016514165.tif 000021
［式中、
各Ｒ１及びＲ２が独立して水素、アルコキシ又はＣＮであり；
Ｒ３が水素又はハロであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の１つ以上が水素ではない］
の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１又はＲ２がＣＮである、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がアルコキシである、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化２】
2016514165.tif 000022
［式中、
Ｒ４が−ＣＮＨＲ１０又は−Ｃ＝ＮＲ１０であり；
Ｒ１０が１つ以上のＲ１１置換基で任意に置換されたアルキル又はアリールであり；そして
Ｒ１１がハロゲン、アルコキシ又はＣＮである］
の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が−ＣＮＨＲ１０である、請求項５に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が-Ｃ＝ＮＲ１０である、請求項５に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１０がアルキルである、請求項５に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１０がアリールである、請求項５に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１０が１つ以上のアルコキシ基で任意に置換されたアリールである、請求項９に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化３】
2016514165.tif 000023
［式中、
Ｒ５が、１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、アルコキシアルキルであり；
Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈであり、ここでｎが０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ５がイミダゾールではない］
の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５がヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５がピリジルである、請求項１２に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が３−ピリジルである、請求項１３に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５がトリアゾールである、請求項１２に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５がアリールアルキルである、請求項１１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５がシクロアルケニルである、請求項１１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５がアルコキシアルキルである、請求項１１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１２が−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
対象の癌、疾患又は症状を治療する方法であって：
有効量の、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容される塩、又は組成物を、当該対象に投与する工程；
を含む、当該方法。
【請求項２２】
更に、前記対象に対して、治療有効量の、抗−アンドロゲン、ＣＹＰ１７阻害剤、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、アンドロゲン生産を抑制する薬物、エストロゲン、又は化学治療薬物を投与する工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物、医薬として許容される塩、又は組成物が、ホルモン治療、化学治療、放射線治療、免疫治療又は外科手術と組み合わせて投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌、疾患又は症状が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、又は前立腺肥大からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
対象のアンドロゲン受容体活性を阻害する方法であって：
有効量の、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容される塩、又は組成物を、当該対象に投与する工程；
を含む、当該方法。
【請求項２６】
細胞のアンドロゲン受容体活性を阻害する方法であって：
有効量の、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、医薬として許容される塩、又は組成物を、当該対象に投与することによって、当該細胞のアンドロゲン受容体活性を阻害する工程；
を含む、当該方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を合成する方法であって、以下の工程：
【化４】
2016514165.tif 000024
ａ．式Ｉａの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ａの化合物を、式Ｄのベンズイミダゾールと反応させる工程；及び
ｂ．式Ｉａの化合物を脱ホルミル化及び加水分解する工程；
を含み、ここでＸがハロであり；各Ｒ１及びＲ２が独立して水素、アルコキシ、又はＣＮであり；Ｒ３が水素又はハロであってもよく；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３の１つ以上が水素ではない、当該方法。  
【請求項２８】
式Ｉａの化合物がＰｄ触媒を用いて脱ホルミル化される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩を合成する方法であって、以下の工程：
【化５】
2016514165.tif 000025
ａ．式ＩＩａの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ｂの化合物を置換されたアミンＲ１０ＮＨ２と反応させる工程；及び
ｂ．式ＩＩａの化合物を還元する工程；
を含み、ここでＲ１０が１つ以上のＲ１１置換基で任意に置換されたアルキル又はアリールであり；そしてＲ１１がハロゲン、アルコキシ又はＣＮである、当該方法。  
【請求項３０】
化合物ＩＩａがＮａＢＨ４で還元される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩を合成する方法であって、以下の工程：
【化６】
2016514165.tif 000026
式ＩＩＩの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ｃの化合物をアシル化剤Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｙと反応させる工程を含み；ここでＲ５が、１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換された、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、アルコキシアルキルであり；そしてＲ１２が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈであり、ここでｎが０、１、２、又は３であり；但しＲ５はイミダゾールではない；当該方法。
【請求項３２】
前記アシル化剤Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｙが活性化エステルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｙが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ＹがＲ５である、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本発明は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６１／７８２，３８３の利益を主張し、当該出願は参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、米国立衛生研究所により契約番号ＣＡ１１７９９１及びＣＡ１２９３７９の下、米国政府の支援を受けて行われたものである。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の全長及びスプライスバリアントの両方の下方制御を引き起こす新規ステロイド化合物の設計及び合成を提供する。当該化合物は、全ての型の前立腺癌及び機能的ＡＲに依存する他の疾患を治療できる可能性のある薬剤である。
【０００４】
実験室及び臨床での説得力のある証拠が、不治性去勢耐性前立腺癌（ＣＲＰＣ）が、機能的アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ＡＲ−仲介的プロセス、及び前立腺内の細胞内のアンドロゲンの利用性に依然として依存的であることを強く示唆している。早期の前立腺癌（ＥＳＰＣ）と異なり、ＣＲＰＣは、古典的なＡＲアンタゴニスト（ヒドロキシフルタミド（１）又はビカルタミド（２）；図１）又はアンドロゲン遮断療法（黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト／アンタゴニスト）に対して反応しない。従って、最近の方策は、より強力なアンドロゲン合成阻害剤又はＡＲアンタゴニストの開発に焦点が当てられている。これらの研究の努力により、３つの強力なＣＹＰ１７阻害剤の酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ，  ３ａ）、ＴＡＫ−７００（Ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ，  ４）及びＶＮ／１２４−１  （ＴＯＫ−００１又はガレテロン、  ５）、並びに２つの強力なＡＲアンタゴニストのＭＤＶ３１００（エンザルタミド，  ６）及びＡＲＮ−５０９（７）の臨床試験／承認が進行している。これらの臨床的化合物の化学構造を、図１に示す。
【０００５】
ドセタキセル治療後のＣＲＰＣの患者におけるＺｙｔｉｇａの実質的な臨床的有効性に拘らず、この治療に対する抵抗性は、既に報告されている。ＭＤＶ３１００治療に対する抵抗性も報告されている。Ｚｙｔｉｇａ又はＭＤＶ３１００治療後のＡＲシグナリングの再活性化が、幾つかのメカニズムにより起こり得て、顕著なものは、ＡＲシグナリングの制御下の転写プログラムの切り替えである。実際に、現在利用可能な治療及び臨床開発中の有望な薬剤によって新しいＡＲ制御下の転写プログラムを阻害することは困難である。従って、ＡＲ（全長及び短縮型）発現の実質的下方制御は、将来の研究のための有望な方策となり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明において、発明者らは、低マイクロモル濃度でＡＲ（全長及び短縮）の消耗（ａｂｌａｔｉｏｎ）を誘導する能力及び改善された抗増殖（ＡＰ）活性を呈する幾つかの新規化合物を報告する。この研究は、ＡＲ分解／下方制御（ＡＲＤ）活性及びそれらのＡＲ活性を制御する（即ちＡＲ不活性化）能力の最適なファーマコフォア条件の現在の理解を発展させる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016514165.tif 000002
［式中、
各Ｒ１及びＲ２が独立して水素、アルコキシ又はＣＮであり；
Ｒ３が水素又はハロであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の１つ以上が水素ではない］
の化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【０００８】
幾つかの場合において、Ｒ１又はＲ２がＣＮであり得る。他の場合において、Ｒ１がアルコキシであり得る。例えば、Ｒ１がメトキシであり得る。更なる場合において、Ｒ３がハロであり得る。例えば、Ｒ３がクロロであり得る。
【０００９】
他の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2016514165.tif 000003
［式中、
Ｒ４が−ＣＮＨＲ１０又は−Ｃ＝ＮＲ１０であり；
Ｒ１０が１つ以上のＲ１１置換基で任意に置換されたアルキル又はアリールであり；そして
Ｒ１１がハロゲン、アルコキシ又はＣＮである］
の化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００１０】
幾つかの場合において、Ｒ４が−ＣＮＨＲ１０であり得る。他の場合において、Ｒ４が-Ｃ＝ＮＲ１０であり得る。幾つかの例において、Ｒ１０がアルキルであり得る。他の例において、Ｒ１０がアリールであり得る。更なる例において、Ｒ１０が１つ以上のアルコキシ基で置換されたアリールであり得る。
【００１１】
尚も他の側面において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３】
2016514165.tif 000004
［式中、
Ｒ５が、１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、アルコキシアルキルであり；
Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈであり、ここでｎが０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ５がイミダゾールではない］
の化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００１２】
幾つかの場合において、Ｒ５がヘテロアリールであり得る。幾つかの例において、Ｒ５がピリジルであり得る。例えば、Ｒ５が３−ピリジルであり得る。他の例において、Ｒ５がトリアゾールであり得る。他の場合において、Ｒ５がアリールアルキルであり得る。尚も他の場合において、Ｒ５がシクロアルケニルであり得る。更なる場合において、Ｒ５がアルコキシアルキルであり得る。幾つかの例において、Ｒ１２が−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり得る。
【００１３】
更なる態様において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１４】
一つの側面において、本発明は、対象の癌、疾患又は症状を治療する方法であって：
有効量の、本発明の化合物、医薬として許容される塩、又は組成物を、当該対象に投与する工程；
を含む、当該方法を提供する。
【００１５】
幾つかの場合において、前記方法は、更に、前記対象に対して、治療有効量の、抗−アンドロゲン、ＣＹＰ１７阻害剤、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、アンドロゲン生産を抑制する薬物、エストロゲン、又は化学治療薬物を投与する工程を含み得る。幾つかの場合において、前記化合物、医薬として許容される塩、又は組成物が、ホルモン治療、化学治療、放射線治療、免疫治療又は外科手術と組み合わせて投与され得る。更なる場合において、前記癌、疾患又は症状が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、又は前立腺肥大からなる群から選択され得る。
【００１６】
他の側面において、本発明は、対象のアンドロゲン受容体活性を阻害する方法であって：
有効量の、本発明の化合物、医薬として許容される塩、又は組成物を、当該対象に投与する工程；
を含む、当該方法を提供する。
【００１７】
尚も他の側面において、本発明は、細胞のアンドロゲン受容体活性を阻害する方法であって：
有効量の、本発明の化合物、医薬として許容される塩、又は組成物を、当該対象に投与することによって、当該細胞のアンドロゲン受容体活性を阻害する工程；
を含む、当該方法を提供する。
【００１８】
一つの側面において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を合成する方法であって、以下の工程：
【化４】
2016514165.tif 000005
ａ．式Ｉａの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ａの化合物を、式Ｄのベンズイミダゾールと反応させる工程；及び
ｂ．式Ｉａの化合物を脱ホルミル化及び加水分解する工程；
を含み、ここでＸがハロであり；各Ｒ１及びＲ２が独立して水素、アルコキシ、又はＣＮであり；Ｒ３が水素又はハロであってもよく；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３の１つ以上が水素ではない、当該方法を提供する。
【００１９】
幾つかの場合において、式Ｉａの化合物がＰｄ触媒を用いて脱ホルミル化される。他の側面において、本発明は、式ＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩を合成する方法であって、以下の工程：
【化５】
2016514165.tif 000006
ａ．式ＩＩａの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ｂの化合物を置換されたアミンＲ１０ＮＨ２と反応させる工程；及び
ｂ．式ＩＩａの化合物を還元する工程；
を含み、ここでＲ１０が１つ以上のＲ１１置換基で任意に置換されたアルキル又はアリールであり；そしてＲ１１がハロゲン、アルコキシ又はＣＮである、当該方法を提供する。
【００２０】
幾つかの場合において、化合物ＩＩａがＮａＢＨ４で還元され得る。
【００２１】
尚も他の側面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物又はその医薬として許容される塩を合成する方法であって、以下の工程：
【化６】
2016514165.tif 000007
式ＩＩＩの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ｃの化合物をアシル化剤Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｙと反応させる工程を含み；ここでＲ５が、１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換された、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、アルコキシアルキルであり；そしてＲ１２が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈであり、ここでｎが０、１、２、又は３であり；但しＲ５はイミダゾールではない；当該方法を提供する。
【００２２】
幾つかの場合において、前記アシル化剤Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｙが活性化エステルでありうる。他の場合において、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり得る。更なる場合において、ＹがＲ５であり得る。
【００２３】
参照による援用
本明細書中の全ての文献、特許及び特許出願は、それらが特に個別に参照により援用される旨示されているのと同程度に、本願において参照により援用される。
【００２４】
本発明の新規な特徴は、添付の請求項において具体的に記載されている。本発明の原理が用いられている例示的態様を記載する下記の詳細な説明、及び添付の図面を参照にして本発明の特徴及び長所の更なる理解が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、フルタミド（１）、ビカルタミド（２）、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ，  ３ａ）、アビラテロンアルコール（３ｂ）、ＴＡＫ−７００（Ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ，  ４）及びＶＮ／１２４−１  （ＴＯＫ−００１又はガレテロン、  ５）、ＭＤＶ３１００（エンザルタミド，  ６）及びＡＲＮ−５０９（７）の化学構造を示す。
【００２６】
【図２】図２は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ、８）、メトリボロン（Ｒ１８８１、９）、フルベストラント（１０）及びＧＷ５６３８（１１）の化学構造を示す。
【００２７】
【図３】図３は、活性部位ｈＡＲにおける５（キャップ、緑色）の結合様式の立体像を提供する。
【００２８】
【図４】図４は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）刺激性のＡＲの転写に対する化合物の効果をまとめたものである。
【００２９】
【図５】図５Ａは、化合物２、３ｂ、５、６及び３６による、ＬＮＣａＰ細胞のＡＲへの［３Ｈ］Ｒ１８８１の結合の競合的阻害を示す。図５Ｂは、化合物５、１６、３６、４３及び４７による、ＬＮＣａＰ細胞のＡＲへの［３Ｈ］Ｒ１８８１の結合の競合的阻害を示す。
【００３０】
【図６Ａ】図６Ａ〜Ｅは、前立腺癌細胞におけるＡＲ発現の抑制に対する化合物の効果の差を示す。
【図６Ｂ】図６Ａ〜Ｅは、前立腺癌細胞におけるＡＲ発現の抑制に対する化合物の効果の差を示す。
【図６Ｃ】図６Ａ〜Ｅは、前立腺癌細胞におけるＡＲ発現の抑制に対する化合物の効果の差を示す。
【図６Ｄ】図６Ａ〜Ｅは、前立腺癌細胞におけるＡＲ発現の抑制に対する化合物の効果の差を示す。
【図６Ｅ】図６Ａ〜Ｅは、前立腺癌細胞におけるＡＲ発現の抑制に対する化合物の効果の差を示す。
【００３１】
【図７】図７は、ｉ）細胞生存率（青色）；ｉｉ）ＤＨＴ誘導ＡＲ転写活性化（緑色）；及びｉｉｉ）各化合物１５μＭで２４時間処理後のＡＲタンパク質発現；に対する、化合物５、３２、３６、４７及び４８の効果をまとめている。
【００３２】
【図８】図８Ａは、ＡＲの活性部位における化合物４７（キャップ、レンガ色）の結合様式の立体像を提供する。図８Ｂは、ＡＲの活性部位における化合物３６（キャップ、原色）の結合様式の立体像を提供する。
【００３３】
【図９】図９は、Ｃ−１７ベンズイミダゾール化合物の合成における合成スキームを示す。
【００３４】
【図１０】図１０は、Ｃ−１６置換化合物の合成における合成スキームを示す。
【００３５】
【図１１】図１１は、Ｃ−３改変化合物の合成における合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
詳細な説明
【００３７】
設計の方策
構造活性解析を使用して、一連の新規Ｃ−３、Ｃ−１６及びＣ−１７ガレテロン類似体を調製し、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の改変に対するそれらの効果を評価した。
【００３８】
化合物５がＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合してＡＲ分解を誘導することに基づいて、ＡＲ  ＬＢＤと結合したステロイドリガンドジヒドロテストステロン（ＤＨＴ、８）及びメトリボロン（Ｒ１８８１、９）（図２）の結晶構造の公開されているデータを調査した。ＬＢＤの１つの末端（ステロイド核のＣ−３位の極性基（ｐｏｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ））におけるＡｒｇ７５２及びＧｌｎ７１１との水素結合相互作用及びもう１つの末端（ステロイド足場のＣ−１７位の極性基）におけるＡｓｎ７０５及びＴｈｒ８７７との水素結合は、リガンド親和性における最も重要な認識エレメントを構成し得る。更に、これまでの研究で、様々な核受容体のアンタゴニズムを誘導し得る立体的な変化における、ヘリックス−１２の重要な役割が報告されてきた。ヘリックス１２を開放構造（ｏｐｅｎ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に押し込むことが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）及び他の核受容体におけるアンタゴニズムをもたらすメカニズムであるという仮説が示されている。実際に、フルベストラント（１０）及びＧＷ５６３８（１１）（図２）等の公知のＥＲα下方制御剤と複合したＥＲα構造におけるヘリックス１２の歪曲は、それらの受容体分解活性にとって重要である。ＡＲのＬＢＤへの化合物５の結合に続いて、化合物５の嵩（ｂｕｌｋｙ）Ｃ−１７ベンズイミダゾール（ＢｚＩｍ）基は、ヘリックス−１２の歪曲を引き起こし、ＡＲ分解を誘導する。小分子及び受容体の間の追加的な相互作用を許容する改変は、強力な臨床的用途を有する新しいＡＲ下方制御剤を設計するための中核的な決定因子となり得る。更に、得られる基本的な化学的及び物理的変化が、分子の形状、結合角度及び分配係数に影響し得るため、化合物５の合成的改変が考慮された。異なる置換基は、その標的受容体とリガンドとの間の相互作用に影響し得る、異なる疎水的相互作用、サイズ及び静電効果を有し得る。これらの相対的検討事項は、下記のようにＣ−１７、Ｃ−１６及びＣ−３に繋がれた部分の合成的改変における刺激を提供した。
【００３９】
Ｃ−１７改変物：図９に示すように、化合物５のＣ−１７ベンズイミダゾールの構造活性関連性（ＳＡＲ）を調査するために、様々な環式窒素原子を有する、脂肪族／芳香族疎水性を増大させた、及び芳香族置換基を有する、化合物１６〜２２を設計及び合成した。
【００４０】
Ｃ−１６改変物：嵩脂肪族及び芳香族基と繋がれた化合物５の幾つかのＣ−１６置換類似体（化合物２５、２８及び３１）が設計及び合成された（図１０）。
【００４１】
Ｃ−３改変物：化合物５とヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）リガンド結合ドメインとの分子的結合は、Ｃ−３水酸基が、Ａｒｇ−７４２及びＰｈｅ７６４と複数の水素結合を形成することを示す（図３）。アルギニンは、正に荷電したグアニジン基を含む極性親水性アミノ酸である。Ａｒｇ７５２との相互作用を増大させるＣ３での任意の置換がＡＲ下方制御活性を増大させるという仮説に基づき、様々なＣ−３改変化合物が設計及び合成された（３３−４９、図１１）。
【００４２】
化合物及び医薬として許容される塩
【００４３】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2016514165.tif 000008
［式中、
各Ｒ１及びＲ２が独立して水素、アルコキシ又はＣＮであり；
Ｒ３が水素又はハロであり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の１つ以上が水素ではない］
の化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００４４】
幾つかの場合において、Ｒ１がＣＮであり得る。他の場合において、Ｒ２がＣＮであり得る。尚も他の場合において、Ｒ１がアルコキシ（例えばメトキシ）であり得る。尚も他の場合において、Ｒ３がハロ（例えばクロロ）であり得る。
【００４５】
式Ｉの化合物の例は、限定されないが、以下のものを含む。
【化８】
2016514165.tif 000009
【００４６】
他の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化９】
2016514165.tif 000010
［式中、
Ｒ４が−ＣＮＨＲ１０又は−Ｃ＝ＮＲ１０であり；
Ｒ１０が１つ以上のＲ１１置換基で任意に置換されたアルキル又はアリールであり；そして
Ｒ１１がハロゲン、アルコキシ又はＣＮである］
の化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００４７】
幾つかの場合において、Ｒ４が−ＣＮＨＲ１０であり得る。他の場合において、Ｒ４が-Ｃ＝ＮＲ１０であり得る。幾つかの例において、Ｒ１０がアルキル（例えばイソペンチル）であり得る。他の例において、Ｒ１０がアリール（例えばフェニル）であり得る。更なる例において、Ｒ１０が１つ以上のアルコキシ基（例えばジメトキシ）で更に置換されたアリールであり得る。
【００４８】
式ＩＩの化合物の例は、限定されないが、以下のものを含む。
【化１０】
2016514165.tif 000011
【００４９】
尚も他の側面において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化１１】
2016514165.tif 000012
［式中、
Ｒ５が、１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、アルコキシアルキルであり；
Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈであり、ここでｎが０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ５がイミダゾールではない］
の化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００５０】
幾つかの場合において、Ｒ５がヘテロアリールであり得る。幾つかの例において、Ｒ５がピリジル（例えば１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル）であり得る。他の例において、Ｒ５がトリアゾールであり得る。他の場合において、Ｒ５がアリールアルキル（例えばベンジル）であり得る。尚も他の場合において、Ｒ５がシクロアルケニル（例えばシクロヘキセニル）であり得る。更なる場合において、Ｒ５がアルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）であり得る。様々な例において、Ｒ１２が−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり得る。
【００５１】
式ＩＩＩの化合物の例は、限定されないが、以下のものを含む。
【化１２】
2016514165.tif 000013
【００５２】
反応スキーム
【００５３】
本明細書中で開示される化合物及びその医薬として許容される塩は、下記の経路で調製されてもよい。本明細書中で使用される材料は、市販のものか、又は当該技術分野で一般に知られている合成方法により調製され得る。これらのスキームは、列挙されている化合物に、又は例示を目的として採用された何らかの特定の置換基によって限定されない。番号付けは、請求項や他の表の番号と必ずしも対応しない。
【００５４】
一つの側面において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を合成する方法であって、式Ｉａの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ａの化合物を、式Ｄのベンズイミダゾールと反応させる工程；
【化１３】
2016514165.tif 000014
を含み、ここでＸがハロであり；各Ｒ１及びＲ２が独立して水素、アルコキシ、又はＣＮであり；Ｒ３が水素又はハロであってもよく；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３の１つ以上が水素ではない、当該方法を提供する。式Ａの化合物は、塩基性条件下でベンズイミダゾールと反応し得る。式Ｉａの化合物は脱ホルミル化及び加水分解されて、式Ｉの化合物が生成される。幾つかの例において、脱ホルミル化は、触媒の存在下であってもよい。例えば触媒はＰｄ触媒（例えば炭素上の１０％Ｐｄ）であり得る。幾つかの例において、加水分解は水性塩基の存在下で実施され得る。
【００５５】
他の側面において、本発明は、式ＩＩの化合物を合成する方法であって、式ＩＩａの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ｂの化合物を置換されたアミンＲ１０ＮＨ２と反応させる工程；
【化１４】
2016514165.tif 000015
を含み、ここでＲ１０が１つ以上のＲ１１置換基で任意に置換されたアルキル又はアリールであり；そしてＲ１１がハロゲン、アルコキシ又はＣＮである、当該方法を提供する。そして、式ＩＩａの化合物は還元されて、式ＩＩの化合物が生成される。幾つかの場合において、化合物ＩＩａが還元剤（例えばＮａＢＨ４）で還元され得る。
【００５６】
尚も他の側面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を合成する方法であって、式ＩＩＩの化合物を合成するのに有効な条件下で、式Ｃの化合物をアシル化剤Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｙと反応させる工程を含み；
【化１５】
2016514165.tif 000016
ここでＲ５が、１つ以上のＲ１２置換基で任意に置換された、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、アルコキシアルキルであり；そしてＲ１２が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈであり、ここでｎが０、１、２、又は３であり；但しＲ５はイミダゾールではない；当該方法を提供する。幾つかの場合において、前記アシル化剤Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｙが活性化エステル（たとえばＹ＝ＤＭＡＰ）でありうる。他の場合において、前記アシル化剤Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｙが酸無水物（例えばＹ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５）であり得る。尚も他の場合において、ＹはＲ５（例えばＲ５＝トリアゾール）であり得る。
【００５７】
組成物及び方法
【００５８】
本発明は、医薬として許容される担体及び１つ以上の上記化合物又は塩を含有する医薬組成物も提供する。本明細書中に記載の適切な医薬として許容される担体、例えばビヒクル、助剤、賦形剤、及び希釈剤は当業者に周知であり、一般に用意に利用可能なものである。担体の選択は、部分的には、具体的な組成及び組成物を投与する具体的な方法によって決定され得る。従って、本発明の医薬組成物の適切な製剤は広範である。
【００５９】
本発明は、有効量の本発明の化合物又は塩を患者に投与することにより、疾患又は症状、例えば癌又は泌尿生殖器の疾患及び症状、限定されないが乳癌、前立腺癌、他の泌尿生殖器癌、前立腺肥大、又は他のアンドロゲン関連性の疾患又は症状を治療する方法にも関する。「治療」とは、通常の意味で使用され、例えば前立腺疾患が関与する１つ以上の症状に対する、対抗、軽減、減少、緩和、改善等の目的で、対象を管理又はケアすることを意味する。治療できる前立腺疾患の例は、前立腺肥大（ＢＰＨ）、及び前立腺癌（例えば前立腺の腺癌）を含む。治療は、予防的又は治療的なものであり得る。「予防的」は、例えばもうすぐ細胞性の障害を呈すると予想される患者等の細胞性の障害の発生をある程度阻害する（完全な阻害を含む）ことを意味する。「治療的」とは、哺乳類（例えばヒト）の障害に対するある程度の阻害、又はある程度の有益な効果、例えば腫瘍の増殖又は転移の阻害等を意味する。
【００６０】
当業者は、動物、哺乳類、例えばヒトに対する本発明の化合物又は塩の適切な投与方法が公知であることを認識する。特定の組成物を投与するのに２つ以上の経路が使用され得るとしても、いずれかの経路が他方の経路よりもより迅速かつ効果的な結果を提供し得る。
【００６１】
経口投与に適した製剤は、（ａ）液体溶液、例えば有効量の１つ以上の本発明の化合物又は塩が水や生理食塩水等の希釈剤中に溶解したもの、（ｂ）カプセル、サチェット又は錠剤、それぞれ所定の量の有効成分を固体又は顆粒として含有している、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、及び（ｄ）適切なエマルジョン、からなり得る。
【００６２】
錠剤形態は、たとえば、一以上のラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、および薬学的に許容され適合される担体を含むことができる。薬用キャンディー（ｌｏｚｅｎｇｅ）形態は、香味料、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中の有効成分、並びに有効成分をゼラチン及びグリセリン等の不活性基材中に含有するパスティル（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、又はスクロース及びアカシアエマルジョン、ゲル、及びそれらに類する有効成分に加えて当業者に知られる担体を含有するものが挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物又は塩は、単独又は他の適切な成分と組み合わせて、吸引により投与されるエアロゾル製剤に製剤化され得る。これらのエアロゾル製剤は、圧縮された許容される噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、ヒドロフルオロ炭素（例えばＨＦＣ１３４ａ及び／又は２２７）、窒素及びそれらに類するものの中に置かれてもよい。
【００６４】
非経口投与に適した製剤は、水性及び非水性溶液、等張滅菌注射溶液が含まれ、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び当該製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする溶質、並びに懸濁剤、可溶化剤、水和剤、安定化剤、及び保存料を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁物を含み得る。当該製剤は、単位用量又は複数用量のアンプルやバイアル等の密封容器で提供されてもよく、使用時に水等の滅菌液体担体を添加することだけを要する凍結乾燥状態で保存され得る。従来記載されている様々な滅菌粉末、顆粒及び錠剤から即時調製溶液及び懸濁物が調製され得る。
【００６５】
動物、特にヒトへの投与量は、本発明の文脈において、合理的な時間フレームに渡って動物に治療的応答をもたらすのに充分であるべきである。具体的な用量レベル及び投与の頻度は、具体的な活性化合物の活性、その代謝安定性及び作用の期間、排出速度、投与の様式及び時間、対象の年齢、体重、健康状態、性別、食事等、及び例えば前立腺癌又は前立腺肥大の重症度等の様々な要素に依存して変化し得る。任意の有効量の化合物が、例えば１日に約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日に約５０ｍｇ〜１５０ｍｇ等投与され得る。本発明の幾つかの態様において、内的投与に適した用量は、１日に０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば１日に０．０１〜３５ｍｇ／体重ｋｇ、又は１日に０．０５〜５ｍｇ／体重ｋｇである。局所投与に適した医薬組成物中の化合物の濃度は、０．０５〜１５％（重量）、好ましくは０．０２〜５％、及びより好ましくは０．１〜３％である。本発明の化合物は、そのような用量が、経口、非経口、腸内、腹腔内、局所、経皮（例えば任意の標準的なパッチを使用して）、点眼、経鼻、局所、非経口、例えばエアロゾル、スプレー、吸引、皮下、静脈内、筋肉内、口腔、舌下、直腸、膣内、動脈内、髄腔内等の任意の効果的な経路により、任意の形態で投与される。
【００６６】
上記のように、本発明の化合物又は塩は、単独で、又は任意の活性又は不活性成分、例えば医薬として許容される賦形剤、担体又は希釈剤等と組み合わせて、投与され得る。本発明の化合物又は塩は、他の癌治療及び薬物と組み合わせて使用されてもよい。例えば、本発明の化合物又は塩は、ホルモン治療、化学治療、放射線治療、免疫治療及び／又は外科手術等の公知の癌治療の一部として、又はそれらと組み合わせて使用され得る。本発明の一つの態様において、上記の１つ以上の化合物又は塩は、公知の利用可能な薬物又は他の化合物と組み合わせて使用され得る。上記の癌又は他の症状又は疾患を治療するために本発明の化合物又は塩と組み合わせて使用される薬物及び／又はホルモンの例は、限定されないが、抗アンドロゲン、例えばフルタミド及びニルタミド；ＣＹＰ１７阻害剤、例えばアビラテロン；黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えばロイプロリド、ゴセレリン及びブセレリン；副腎のアンドロゲン生産を阻害する薬物、例えばケトコナゾール及びアミノグルテチミド；及びエストロゲンが挙げられる。他の適切な例示的な癌薬物として化学療法で通常使用されるものは、限定されないが、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、メクロメタミン、メルファラン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシンミトキサントロン、クロロデオキシアデノシン、シタルビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン、ペントスタチン、エトポシド、ゲムシタビン、ステロイドクリーム、コルチコステロイド、プレドニゾン、及びデキサメタゾンが挙げられる。
【００６７】
本開示の化合物又は塩は、治療を行う医師によって決定される通りに何時でも患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物又は塩は、癌のステージＩＩ〜ＩＶの１つ以上の間に患者を治療するために投与され得る。
【００６８】
本発明の好ましい態様は、本明細書中に示され記載されているが、当業者にとって、そのような態様は例示のみを目的として提供されていることは明白である。様々な改変、変化、及び置換が、本発明から逸脱せずに当業者によってなされ得る。本明細書中に記載の本発明の態様に対する様々な改変が、本発明の実施において採用され得ることを理解されたい。下記の請求項が本発明の範囲を規定し、これらの請求項の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等が本発明に包含されることが想定される。
【実施例】
【００６９】
実施例１．アンドロゲン受容体下方制御剤の合成アプローチの概要
【００７０】
図９（Ｃ−１７改変シリーズ）、図１０（Ｃ−１６改変シリーズ）及び図１１（Ｃ−３改変シリーズ）に示すように、本研究において、２６個の新しい化合物が合成された。
【００７１】
中核の中間体３β−アセトキシ−１７−クロロ−１６−ホルミルアンドトロスタ−５，１６−ジエン（１３）からの新しい１７−ヘテロアリール置換化合物（１６〜２２）の調製は、以下のように続く：１７−ヘテロアリール−１６−ホルミル中間体→１６−脱ホルミル化中間体→３−脱アセチル化最終産物（図９に示していない）、これは図９に示す化合物５への合成経路と類似する。全ての化合物の合成における中核の中間体１３は、市販の３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（１２）と塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を経て調製された。
【００７２】
３β−アセトキシ−１６−ホルミル−１７−１Ｈ−ヘテロアリール（１４、１７ａ、１８ａ、１９ａ、２０ａ、及び２２ａ）を合成するために、対応する各ヘテロアリールを、約８０℃でＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下で処理して、定量的収率近くで所望の中間体が得られた（１４のみ中間体の構造を示す）。しかしながら、インドールの塩基性の弱さのため、１７−インドール−３−カルバルデヒド  （１６ａ）中間体の合成のためにインドール−３−カルバルデヒドを代用して、同一の手順を経て良好な収率に達した。ＤＭＦ中Ｋ２ＣＯ３の存在下で１３から濃縮６−クロロプリンを得ようとしたところ、非常に低い収量で分離できないＮ９／Ｎ７異性体がもたらされた（ＴＬＣ解析で６／４）。従って、Ｎ９−プリンアルキル化の手順が使用され、１３を５０℃のＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の存在下で６−クロロプリンと反応させて、所望の中間体（２１ａ）を良好な収率で得られた。ＴＬＣ解析は、Ｎ７−プリンアルキル化が殆ど無視できるレベルであることを示し、Ｎ９−プリンはエタノール中で再結晶化させることで容易に精製できた。１６−ホルミル誘導体の位置異性体（６−メトキシ−ＢｚＩｍ  １９ａ１及び５−メトキシ−ＢｚＩｍ  １９ａ２）はこの段階で分離され、それらの構造は、関連する５−及び６−メトキシベンジル化合物の報告された芳香族陽子共鳴に基づいて確認された。
【００７３】
全ての段階において、化合物１８の５（６）ニトリル−ベンズイミダゾール中間体の位置異性体の分離の様々な試みは不成功であった。１８ａ及び２０ａの合成に必要な５（６）−ニトリル−ベンズイミダゾール及び２，３−ジアミノナフタレンがそれぞれ３，４−ジアミノベンゾニトリル及びベンゾ［ｆ］ベンズイミダゾールから出発して蟻酸と還流することにより合成された。１６−ホルミル中間体（１４、１７ａ〜２１ａ；１４の構造のみ示す）はベンゾニトリル還流中の活性炭パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）１０％を用いてそれぞれスムーズに脱ホルミル化されて、高い収率で、対応する脱ホルミル化化合物１５、１７ｂ、１８ｂ、１９ｂ、２０ｂ及び２１ｂが得られた（１５のみ構造を示す）。同様に、１７−インドール−３−カルバルデヒド中間体（１６ａ）の２つのホルミル基を上記のように１０％Ｐｄ／Ｃで脱ホルミル化して、良好な収率で１６ｂが得られた。２２ａの脱ホルミル化は、容易に入手できるトルエン中のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）と還流することにより達成されて、低収率で２２ｂが得られた。予想外なことに、５−メトキシ−１６−ホルミル誘導体１９ａ２は、いずれの方法を用いても脱ホルミル化されなかった。１０％メタノール−ＫＯＨによる１５、１６ｂ〜２２ｂの加水分解は、高い収率で、それぞれ標的化合物５、１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２２をもたらした。
【００７４】
Ｃ−１６置換化合物は、図１０に示すように、１４から出発して合成された。中間体イミン２３、２６及び２９は、ｉ−ペンチルアミン、アニリン及び３，４−ジメトキシアニリンを、エタノール中で、１４と共に、分子篩の存在下で還流することにより合成された。これらのイミンを更に氷冷メタノール中水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元して、それぞれ３−アセトキシ−１６−アルキルアミン中間体２４、２７及び３０を得た。化合物２４、２７及び３０の３β−アセトキシ基を加水分解して、それぞれ所望の１６−置換化合物２５、２８及び３１を、良好な収率で得た。
【００７５】
Ｃ−３改変化合物は、図１３に示すように合成された。Δ４−３−オキソ化合物（３２）が、Ｎ−メチルピペリドン及びアルミニウムイソプロポキシドを使用して５を改変Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化することにより合成された。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて５を酸化して、７０％の収率でΔ５−３−オキソ化合物３３を得た。５のメシル（３４）及びトシル（３４）誘導体は、それぞれ塩化メタンスルホニル及びメタンスルホニルと反応させて容易に合成された。Ｃ−３オキシム誘導体（ヒドロキシム：３６、フェニルオキシム：３７、メチルオキシム：３８及びベンジルオキシム：３９）は、酢酸ナトリウムの存在下でエタノール／メタノール溶媒混合物を使用してそれぞれ置換された塩酸ヒドロキシアミンと共にケトン（３２）を還流することにより取得された。全てのオキシムの中で、生物活性オキシム（３６）は、更に、精製方法の組み合わせ（カラムクロマトグラフィー、調製的ＴＬＣ、及び再結晶化）によって、Ｅ−及びＺ−幾何異性体を分離するように精製された。ＭｅＬｉを３２のＣ−３−ケト基に付加して、２つのジステレオマー（３α−及び３β）アルコール（４０）を得たが、生物活性が穏和であったため分離をしなかった。
【００７６】
５のエステル誘導体（４１〜４６）は、５から、下記の２つの異なる方法により合成された。５のピリジンカルボン酸塩（４１、４２及び４３）  及び１，３−フェニルジ酢酸（４４）のカルボン酸塩が、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、各無水物（ピリジンカルボン酸／１，３−フェニルジ酢酸及び２−メチル−６−ニトロ安息香酸）との縮合物を経て混合酸無水物法を使用して、様々な収率（３９〜９０％）で調製された。エステル４５（収率７２％）及び４６（収率２８％）は、ピリミジン中ＤＭＡＰの存在下、５とそれぞれ１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸及びジグリコール酸無水物とを還流することにより合成された。最後に、カルバメート（イミダゾール：４７、２−メチルイミダゾール：４８及び１，２，４−トリアゾール：４９）は、それぞれアセトニトリル及びＤＭＣ溶媒混合物中、５と、１，１−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）（ＣＤＩ）及びカルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）とを反応させることにより、中〜高収量（６７〜８０％）で合成された。記載されている化合物は、物理的及び分光的解析（ＩＲ、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ、及びＨＲＭＳ）によって、十分に特定された（実施例８を参照されたい）。そして、新規化合物の殆どは、下記の項で詳細に記載されるように、インビトロ生物活性試験に供された。
【００７７】
実施例２：アンドロゲン受容体の転写活性化に対する化合物の生物学的効果
【００７８】
化合物の合成後、ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、上記の新規化合物がＡＲの転写活性化にも影響するかどうかを判定した（スクリーニングアッセイ）。具体的には、プロバシンルシフェラーゼレポーター構築物ＡＲＲ２−ｌｕｃ及びレニラルシフェラーゼレポーティングベクターｐＲＬ−ｎｕｌｌを二重感染したＬＮＣａＰ細胞を利用したルシフェラーゼ試験を行った。
【００７９】
ＬＮＣａＰ細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ−  ＡＴＣＣ  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ，  ＵＳＡ）から購入した。細胞はＡＴＣＣが推奨する培養培地に１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ，  ＧＡ，  ＵＳＡ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したもので維持した。細胞は、３７℃の加湿インキュベーター（５％  ＣＯ２、９５％大気）中で、単層でＴ７５又はＴ１５０組織培養フラスコ中で培養した。ＣＷＲ２２ｒｖ１細胞は、Ｄｒ．  Ｍａｒｊａ  Ｎｅｖａｌａｉｎｅｎ  ｏｆ  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａより提供頂いた。
【００８０】
転写活性化ルシフェラーゼアッセイのために、ＬＮＣａＰ細胞は、実験の３日前にステロイド不含培地に移され、ステロイド不含培地中で１ｘ１０５／ウェルでプレーティングされた。細胞は、ＡＲＲ２−Ｌｕｃ及びＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーターベクターｐＲＬ−ｎｕｌｌで二重感染された。３７℃で２４時間インキュベーションした後、細胞は、木炭ストリップウシ胎児血清５％を含有する新鮮なフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０中でインキュベートし、１０ｎｍｏｌ／Ｌジヒドロテストステロン、エタノールビヒクル、及び／又は選択された化合物で、３回処理した。処理期間１８時間後、細胞を氷冷Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳで２回洗浄し、説明書に従ってＤｕａｌ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｋｉｔ  （Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイした。細胞を１００μＬルシフェラーゼ溶解緩衝剤で溶解し、微小遠心チューブに回収し、遠心分離によりペレットを形成した。上澄２０μＬアリコートを不透明な９６ウェルマルチウェルプレートの対応するウェルに移した。ルシフェラーゼアッセイ試薬を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼ反応の間に発生した光を、Ｖｉｃｔｏｒ１４２０走査マルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ，  Ｉｎｃ．）中で測定した。測定後、Ｓｔｏｐ及びＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して、ホタルルシフェラーゼシグナルを消光させ、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ発光を開始させた。Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ発光も、Ｖｉｃｔｏｒ１４２０中で測定された。測定結果は、Ｒｅｎｉｌｌａのものに正規化された倍数誘導（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）（即ち処理した細胞の相対的ルシフェラーゼ活性を対照のもので割る）として提示される。
【００８１】
ルシフェラーゼの発現は、２４時間の１０ｎＭ  ＤＨＴ処理後に約１００倍増大した。前記新規化合物（１０μＭ）のＤＨＴ仲介ＡＲ発現への影響を評価した。図４は、最も強力な化合物の効果を示す。これらの化合物は、ＤＨＴ仲介転写を実質的に阻害し得て、阻害効果はおよそ６５〜１００％であった。
【００８２】
実施例３：アンドロゲン受容体結合アッセイ
【００８３】
ＡＲ下方制御に加えて、化合物５は、アンドロゲン結合の阻害によってアンドロゲンの作用を低下させ、また実質的にＡＲ仲介転写活性を低下させる。合成リガンドメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を用いた全細胞競合的結合アッセイを用いて、５、及びＦＤＡに認可された抗アンドロゲンビカルタミド（２）及びエンザルタミド（６）、及びアビラテロンアルコール（３ｂ）と比較した新規化合物のＡＲ結合親和性を評価し、図５Ａに示した。
【００８４】
アンドロゲン受容体競合的結合アッセイは、合成アンドロゲンメチルトリエノロン［３Ｈ］Ｒ１８８１を用いて実施された。２４−ウェルマルチウェルディッシュをポリ−ｌ−リシン（０．０５  ｍｇ／ｍｌ）で３０分間被覆し、滅菌蒸留水ですすぎ、２時間乾燥させた。ＡＲへの［３Ｈ］Ｒ１８８１結合のキネティクスを決定するために、ＬＮＣａＰ細胞をステロイド不含培地中で２４ウェルマルチウェルディッシュ中にプレーティングし（２〜３ｘ１０５細胞／ウェル）、接着させた。翌日培地を血清不含ステロイド不含の、０．１％ＢＳＡを添加し、２００倍過剰の氷冷ＤＨＴの存在下又は非存在下の［３Ｈ］Ｒ１８８１（０．０１〜１０ｎＭ）を含有する、ＲＰＭＩに置き換えて、非特異的結合を判定し、そして１μＭトリアムシノロンアセトニドを添加して、プロゲステロン及びグルココルチコイド受容体を飽和させた。３７℃で２時間インキュベーションした後、細胞を氷冷ＤＰＢＳで２回洗浄し、０．５％ＳＤＳ及び２０％グリセロールを含有するＤＰＢＳ中に可溶化した。抽出物を取り出し、細胞関連放射活性をシンチレーションカウンター中でカウントした。Ｋｄ及びＢｍａｘ判定を含むデータが、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を使用する非線形回帰によって解析された。両方の細胞系統においてＡＲを殆ど飽和させるのに必要な［３Ｈ］Ｒ１８８１の濃度が確立したとき（５．０ｎＭ）、試験化合物（１ｎＭ〜１０μＭ）が［３Ｈ］Ｒ１８８１  （５．０  ｎＭ）を受容体から駆逐する能力が、上記のように判定された。各化合物のＩＣ５０が、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を使用する非線形回帰によって判定された。
【００８５】
［３Ｈ］Ｒ１８８１を駆逐する能力の最も高かったのは５及び６で、ＩＣ５０はそれぞれ７０  ｎＭ及び９１５  ｎＭであった。化合物２はそれらよりも僅かに弱く、ＩＣ５０は１．４μＭであった。３ｂのＡＲ結合曲線は浅い傾き（ｓｈａｌｌｏｗ  ｓｔｅｅｐｎｅｓｓ）を示しており、これは３ｂが２つ以上の受容体集団と相互作用することを示唆するものなので、３ｂのＩＣ５０は計算しなかった。最近の研究は、３ｂの異常なＡＲ結合を指摘している４９。興味深いことに、ＬＮＣａＰ細胞を使用したＡＲ結合アッセイは、野生型ＡＲを感染させたＬＮＣａＰ細胞を使用したアッセイで過去に報告されたよりも強力ではないことを示し１０、ビカルダミド（２）の結合親和性と有意に差異が無かった。新規化合物は、試験された濃度において、アンドロゲン結合阻害において５程強力ではなかった（図５Ｂ）。例えば、化合物３６は、１０μＭにおいて、試験した新規化合物の全ての中で最も強い［３Ｈ］Ｒ１８８１結合の阻害を示した（〜４０％）。３０μＭでは、３６は［３Ｈ］Ｒ１８８１結合を最大８０％阻害し、一方４３の阻害は最大で５３％であった。最も効果的なＡＲアンタゴニストの４７は、ＡＲ結合部位を強く競合せず、３０μＭの濃度で僅か２０％の駆逐を示した。小分子アンドロゲン受容体下方制御因子及びＡＲと弱く結合する抗アンドロゲンの発見を報告する他の研究者の最近の報告と関連している。
【００８６】
実施例４：ＡＲ下方制御、転写活性化及び抗増殖活性に対する効果
【００８７】
ＡＲ下方制御効果を調査するため、ＬＮＣａＰ細胞を関心のある各化合物（５、６、１６〜２０、２５、２８、３２、３４、３６、３８、３９、４２、４３、４７〜４９）で２４時間処理し、それらをウエスタンブロットにかけた。図６Ａ〜Ｃに示すように、新規化合物の殆どが、ＬＮＣａＰ細胞のＡＲ下方制御を顕著に引き起こし、化合物４７は最も強力で、１５μＭで化合物５の活性を８倍以上上回った。化合物５及び４７のＡＲ発現抑制能力は、更に免疫組織化学解析により実証された（図６Ｄ）。
【００８８】
免疫組織化学解析において：ＬＮＣａＰ細胞を８チャンバーベセル組織培養処理済みガラススライドにプレーティングし（０．０２５ｘ１０６細胞／ウェル）、１２時間後、５μＭのＶＮ／１２４−１又はＶＮＰＴ５５で４８時間処理した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、３．７％ホルムアルデヒドで１０分間固定し、数回洗浄した後更に５分間ＰＢＳ中０．２５％トライトンで透過化した。ＰＢＳ中０．５％ＮＰ４０及び５％ＢＳＡで細胞をブロッキングし、ＰＢＳ中２．５％ＢＳＡ中の抗−ＡＲ（１：６００希釈；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）で一昼夜インキュベーションした。細胞を１：１０００の二次抗体Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８−コンジュゲート抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）で１時間インキュベートし、５分間核を対比染色した（１：５０００のＤＡＰＩ）。全ての画像は、Ｎｉｋｏｎ  ＴＥ２０００顕微鏡で撮影した。
【００８９】
図６Ｄに示すように、ＬＮＣａＰ細胞を５μＭの化合物５及び４７に４８時間暴露すると、核内のＡＲレベルの顕著な低下がもたらされ、これはウエスタンブロットの解析データを模倣する形であった（逆も同じ）。これらのデータは、ＡＲ−切除（ａｂｌａｔｉｖｅ）剤の新規クラスであるシグリタゾンのアナログにおいて報告されたものと類似である。
【００９０】
ＣＲＰＣの進行の駆動におけるリガンド結合ドメインを欠いたＡＲスプライスバリアント（短縮ＡＲ）の潜在的な関与のため、前記化合物のＡＲ−３（ＡＲ−Ｖ７とも称される）の下方制御に対する効果が判定された。図６Ｅに示すように、ゲレテロン（５）及び幾つかの新しい化合物３１、３２、３６及び４７は、ＣＷＲ２２ｒｖ１前立腺癌細胞系統における全形及び短縮ＡＲの両方の顕著な下方制御を引き起こした。興味深いことに、この細胞系統において、ＡＲ−３は、全形ＡＲよりもこれらの化合物に対してより感受性であった。対照的に、ＭＤＶ３１００は、ＡＲの全形又はスプライスバリアントフォームのいずれの発現レベルにも影響しなかった。多くの天然産物及び関連する類似体が、幾つかのヒト前立腺癌細胞系統において全形及び短縮ＡＲの両方を分解することが示されている。しかしながら、優秀な薬物様能力を有するクルクミン類似体ＡＳＣ−Ｊ９を除いて、これらの化合物の殆どは、中程度の効能及び／又は毒性のため、薬物候補としては不十分である。十分に開発されれば、本発明で提供される特有のＡＲ消耗剤は、ＡＲの特定の領域に義務的に結合してＡＲの不活性化を引き起こす薬剤よりもＣＲＰＣに対してより効果的であり得る。
【００９１】
ＡＲ下方制御又はＡＲ転写脱活性化（ＡＲ不活性化）が抗増殖活性に寄与したか否かを判定するため、ＬＮＣａＰ細胞を１５μＭの選択された活性化合物（５、３６、３２、４７及び４８）で２４時間処理して、細胞生存率、ＡＲ転写（ルシフェラーゼ）アッセイ及びＡＲウエスタンブロット解析を実施した。図７に示すように、ＡＲの下方制御及びＡＲ仲介転写の阻害が細胞増殖阻害の前に起こっており、これらは、上記化合物が誘導するＡＲ不活性化が、抗増殖活性に寄与することを示唆する。これらの化合物は、ＬＮＣａＰ及びＣＷＲ２２ｒｖ１細胞において顕著なＰＡＲＰ開裂を誘導し、アポトーシスの誘導も示唆された。
【００９２】
実施例５．ＣＹＰ１７阻害試験
【００９３】
幾つかの化合物について、ＣＹＰ１７酵素を阻害する能力を評価した。ヒトＣＹＰ１７Ａ１の短縮版（ＣＹＰ１７１ｄＨ）をＥ．  ｃｏｌｉに発現させ、精製して均一物とした。試験化合物の用量応答曲線からＩＣ５０値を求め、表１に列挙した。
表１：ＣＹＰ１７の阻害における選択化合物のＩＣ５０値
【表１】
2016514165.tif 000017
ａ  ＩＣ５０値は、阻害剤がＣＹＰ１７酵素の活性を５０％阻害する濃度で、各化合物について２回試験された。ＩＣ５０値はそれぞれ用量応答曲線から決定された。
【００９４】
アビラテロンアルコール（３ｂ、前立腺癌治療用に最近認可されたＣＹＰ１７阻害剤）、ガラテロン及び３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（ＣＮ／８５−１、構造の記載無し、最も強力なＣＹＰ１７阻害剤と考えられている）のＩＣ５０値も、比較用に同一のアッセイ系で決定された（陽性対照として使用）。予想通り、マイクロモルレベルの高いＩＣ５０値を有する（９３．７〜２５８μＭ）これらの新しい化合物（１６、３６、４７及び４８）は、ＣＹＰ１７の弱い阻害剤であり、Ｃ−３において嵩部分を許容しないこと及び適切に配置されたＣ−１７複素環複素原子を含む、強力なステロイド系ＣＹＰ１７阻害剤におけるこれまでに確立した構造的要求を補強する。予想通り、良く確立したＣＹＰ１７阻害剤は酵素の優れた阻害を呈し、ナノモルレベルのＩＣ５０値を示した（表１）。
【００９５】
実施例６．抗増殖（抗癌）活性及びアンドロゲン受容体下方制御活性：構造活性関連性（ＳＡＲ
【００９６】
化合物５及び新しい類似体により誘導されるＡＲ分解の程度が前立腺癌細胞ＬＮＣａＰの増殖を阻害する能力と関連するという仮説に基づいて、これらの２つの活性が、ウエスタンブロット解析及びＭＴＴアッセイを使用して評価された。
【００９７】
ウエスタンブロット解析において、ＬＮＣａＰ又はＣＷＲ２２ｖ１前立腺癌細胞が培養された。そして細胞を所定の化合物で処理し、ＲＩＰＡ溶解緩衝剤（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）並びにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、全細胞ライゼートを調製した。抗体は全てＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに注文したものである。Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，  Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を使用して、タンパク質含有量が決定された。タンパク質はＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけられ、ニトロセルロース膜に転写された。この膜を室温で１時間二次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）とインキュベーションした。ケミルミネッセンス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によってバンドを可視化した。タンパク質の発現はβ−アクチンに対して正規化し、Ｉｍａｇｅ  Ｊ又はＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ５．０  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を使用して、濃度測定を実施した。ＣＷＲ２２Ｒｖ１細胞は、スプライスバリアントＡＲ−３の内在レベルを定量するために使用された。タンパク質レベルは、それぞれの抗体を用いて解析され；全長ＡＲ及びβ−アクチン抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから購入し、ＡＲ−３スプライスバリアント特異的抗体は、Ｄｒ．  Ｙｕｎ  Ｑｉｕ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｒｙｌａｎｄ，  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅから提供頂いた。
【００９８】
ＭＴＴ比色分析において、細胞が５ｘ１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）に播種された。この細胞を２４時間かけて接着させ、９５％ＥｔＯＨ中に溶解した様々な濃度の化合物で処理した。４日目で培地及び化合物を差し替え、この処理を７日間維持した。７日目、培地を交換し、当該培地に、ＭＴＴ：培地が１：１０となるように、を添加した。ＭＴＴ  （臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム）  （Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）溶液（培地１ｍｌあたり０．５  ｍｇ  ＭＴＴ）。細胞をＭＴＴと２時間インキュベーションした。そして培地を吸引し、ＤＭＳＯを加えて紫色のＭＴＴ−フォルマザン産物を可溶化した。分光光度計（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｃ．）により５６２ｎｍの吸光度を測定した。
【００９９】
Ｃ−１７改変：インドール１６を合成し、位置Ｃ１７におけるＢｚＩｍ環のＮ−３の欠如による極性の低下の効果を評価した。予想外なことに、当該化合物はＡＲの上方制御を引き起こし（図６Ａ）、リード化合物５（ＧＩ５０  ＝  ３．３５  μＭ）と比較して、抗癌活性の完全な消失（ＧＩ５０  ＞１００  μＭ、表２）を引き起こした。
表２：Ｃ−１７改変化合物のＧＩ５０値
【表２】
2016514165.tif 000018
ａＧＩ５０は、３つ以上の独立した試験から示された用量応答曲線（Ｇｒａｐｈ  Ｐｒｉｓｍを使用した非線形回帰解析）から求められ、ＳＥＭ＜１０％であり、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な化合物濃度を表す。
【０１００】
６−クロロプリンで置換することにより窒素Ｃ−１７複素環の数を増大させると（２１）、抗増殖活性が１／４に低下した（ＧＩ５０＝１３．４８  μＭ）。シアノ基の導入（１８）は、強力な抗増殖活性を示した（ＧＩ５０  ＝  ２．８１  μＭ）が、ＡＲ下方制御（ＡＲＤ）活性が低下した。位置５及び６のメチル基の置換によるＢｚＩｍ環に対する脂肪族疎水性の導入は、抗増殖活性及びＡＲＤ活性の実質的な喪失をもたらし（ＧＩ５０  ＝  ４２．７２  μＭ）、一方、ＢｚＩｍ環の第６位のモノメトキシ基の置換（１９）は、ＡＲＤＡ又は抗癌活性の変化を示さなかった（ＧＩ５０  ＝  ４．２６  μＭ）。ＢｚＩｍをナフト［２，３−ｄ］イミダゾール環に置き換えて（２０）芳香族疎水性を増大させると、ＡＲＤＡ及び抗癌活性の顕著な喪失がもたらされた（ＧＩ５０  ＝  １９．１０  μＭ）。２−クロロＢｚＩｍの置換（２２）は、抗増殖活性を１／３に減少させた。Ｃ１７改変分子のいずれも、リード化合物５に対して優れたものではなく、これは、リード化合物５の位置Ｃ１７のＢｚＩｍ環が、ＡＲＤＡ及び抗増殖活性において必須かつ最適であることを示唆する。
【０１０１】
Ｃ−１６改変：脂肪族疎水基（イソペンチル：２５）；芳香族（ベンジル：２８；ジメトキシベンジル３１）の連結による位置Ｃ１６の嵩の増大は、ＡＲＤ及び抗癌活性の顕著な喪失をもたらした（それぞれＧＩ５０ｓ  ＝  １８．３１，  ２２．１３及び＞１００  μＭ；表３）。
表３：Ｃ−１６改変化合物のＧＩ５０値
【表３】
2016514165.tif 000019
ａＧＩ５０は、ＬＮＣａＰ細胞を用いた３つ以上の独立した試験から示された用量応答曲線（Ｇｒａｐｈ  Ｐｒｉｓｍを使用した非線形回帰解析）から求められ、ＳＥＭ＜１０％であり、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な化合物濃度を表す。
【０１０２】
Ｃ−３改変：化合物５及び３２のＡＲＤ／抗増殖活性におけるＯＨ及びＯが果たす役割をより理解するために、またＡＲリガンドドメインのＡｒｇとの相互作用の促進を達成するために、多くのＣ−３改変類似体が設計、合成及び試験された。第一に、５の酸化又は３２の還元的アルキル化により、それぞれ３−オキソ−Δ５化合物３３及び３−ヒドロキシ−３−メチル化合物４０を生成したところ、これらは、抗増殖活性の顕著な損失（〜１／５）をもたらした（表４）。
表４：Ｃ−３改変化合物のＧＩ５０値
【表４】
2016514165.tif 000020
ａＧＩ５０は、３つ以上の独立した試験から示された用量応答曲線（Ｇｒａｐｈ  Ｐｒｉｓｍを使用した非線形回帰解析）から求められ、ＳＥＭ＜１０％であり、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な化合物濃度を表す。
ｂエタノールに対する不溶性のため試験されなかった。
【０１０３】
化合物５のメシル（３４）及びトシル（３５）誘導体への変換も、平凡な抗増殖活性を有する化合物をもたらし、それぞれＧＩ５０値は４２．１３及び４７．１８  μＭであった。対照的に、Ｃ−３にオキシム部分を導入して得られた化合物（Ｅ／Ｚオキシム混合物）は、化合物５及び３２と比較して同等又はより良好な活性を有していた。従って、単純なオキシム（３６）、及び関連するメチル−（３８）及びベンジル−（３９）類似体は、それぞれＧＩ５０値１．９１、３．３８及び５．５７  μＭを示した。フェニルオキシム（３７）の生物活性は、エタノール又はＤＭＳＯに対する限定された溶解性のため、評価されなかった。オキシム３６のＥ／Ｚ混合物の有望で卓越した活性、並びに純粋なＥ及びＺが異なる抗増殖活性を有する可能性を考慮して、３６Ｅ及び３６Ｚ異性体が類似の強度を有し、それぞれＧＩ５０値が２．０３及び１．９５  μＭであったことは驚異的であった。
【０１０４】
既知のエステルに基づく抗癌薬物、例えばドセタキセル、カバジタキセル、並びに臨床開発中のエステル、例えばベビリマット及び関連する類似体等に基づいて、化合物５の３つのピリジンカルボン酸誘導体４１〜４３を合成した。これらの化合物の中で、イソニコチノイル誘導体４３は、５と類似の抗増殖活性（ＧＩ５０＝２．５７  μＭ）を呈した。化合物４１及び４２は、それらのエタノール又はＤＭＳＯに対する限定的な溶解性のため、評価されなかった。カルボン酸末端が脂肪族エステル側鎖と連結された関連する類似体（４４〜４６）は、化合物５よりも〜２．５倍強度が低かった。最後に、１）広く使用される駆虫薬のアルベンダゾール、フェンベンダゾール及びメベンダゾール等のカルバメート部分を有する薬物の先行；２）溶解度及び恐らく生理的適合性を増大させる化合物５の親油性を低下させる追加された特徴；のため、Ｃ−３カルバメートの評価が実施された。試験された３つのヘテロアリールカルバメートの中で、ＧＩ５０値が０．８７μＭであるイミダゾリルカルバメート４７が最も強い活性を有し、化合物５よりも〜４倍上回っていた。２１−メチルを導入したカルバメート４８は、４７と比較して１／６に活性が低下し、同様に、化合物４９により表されるようにイミダゾール部分の１，２，４−トリアゾールとの置換は、〜１／８もの活性の低下をもたらした。
【０１０５】
実施例７．ドッキング試験
【０１０６】
上記設計の方策の項で述べたように、ドッキング試験は、ＡＲに対するリガンドの親和性に関与する良く確立した分子的決定因子に基づく。ＡＲの活性部位内に３つの化合物（５、３６及び４７）がそれぞれドッキングされた。Ｒ１８８１（９）を陽性対照とした。ドッキングした化合物９は、ＡＲに結合した９の公知の結晶構造と同様の配向及び相互作用を示した（データ無し）。図３に明示されているように、ＡＲ−ＬＢＤ結合部位中でモデル化された化合物５は、Ａｒｇ７５２及びＰｈｅ７６４と決定的なＨ−結合相互作用を形成し、ステロイド足場は周囲のアミノ酸と疎水相互作用を示し、ＡＲ−ＬＢＤと化合物９との相互作用に類似していた。化合物５のＢｚＩｍ基の２つの窒素原子は、Ａｓｎ７０５及びＴｈｒ８７７と明確な相互作用を示さず、これは１７βヒドロキシ基を通じての９とＡｓｎ７０５及びＴｈｒ８７７との相互作用と類似していない。５のＡＲに対する観察された中度の結合親和性（ＩＣ５０  ＝  ６８０  ｎＭ、ＤＨＴにおいてＩＣ５０  ＝  ４  ｎＭ）は、５のＢｚＩｍ基と活性部位における他の周囲のアミノ酸残基との間の微妙だが好ましい疎水／親水相互作用によるのかもしれない。
【０１０７】
化合物５のＣ−３−ヒドロキシ基をカルボニルイミダゾールによって置換することにより得た化合物４７は、ｈＡＲ  ＬＢＤの中核的なアミノ酸残基とより良好な相互作用を示すように見える（図８Ａ）カルバメート基のカルボニルはＧｌｎ７１１と直接相互作用し、他のアミノ酸（Ｍｅｔ７４５及びＡｒｇ７５２）と１つのＨ２Ｏ分子を介して間接的に相互作用する。イミダゾール環上の電子雲は、Ａｒｇ７５２とも相互作用する。５との相互作用で見られるように、４７のＢｚＩｍ基の２つの窒素原子は、Ａｓｎ７０５及びＴｈｒ８７７と明確な相互作用を示さなかった。３−オキシム化合物３６のｈＡＲのＬＢＤへのドッキングは、オキシムの酸素及び水素原子がそれぞれＡｒｇ７５２及びＰｈｅ７６４と水素結合を示す異なる種類の相互作用を示すように見える（図８Ｂ）。化合物５及び４７において見られる相互作用と対照的に、Ｃ−１７ＢｚＩｍ部分のＮ−３は、Ｔｈｒ８７７と水素結合を示した。水素結合する官能基とこれらの化合物のステロイド核の空間的配置がｈＡＲ  ＬＢＤとの間で必要な水素結合及び疎水相互作用を形成するのに最も適しているように見える。予想外なことに、これらのドッキング解析においてこれらの化合物によって呈される顕著な水素結合ネットワークにもかかわらず、リード化合物５が内在ＡＲリガンドに対して中程度の結合を呈した以外、ＡＲに対する顕著な実験的な結合は観察されなかった。
【０１０８】
実施例８．アンドロゲン受容体下方制御剤の一般的合成手順及び化学的特徴
【０１０９】
材料及び方法
【０１１０】
融点はＦｉｓｃｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ  ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  ａｐｐａｒａｔｕｓによって決定され、較正されない。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００又はＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、Ｍｅ４Ｓｉを内部標準として、５００又は４００  ＭＨｚで、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中で記録された。スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００又は５００  ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＣＤＣｌ３中で記録された。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Ｍｓ．  Ｓｕｓａｎ  Ａ．  Ｈａｔｃｈｅｒ，  Ｆａｃｉｌｉｔｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ，  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｍａｊｏｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｕｓｔｅｒ，  Ｏｌｄ  Ｄｏｍｉｎｉｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｎｏｒｆｏｌｋ，  ＶＡによって、陽イオンＥＳＩモードによるＢｒｕｋｅｒ  １２Ｔｅｓｌａ  ＡＰＥＸ−Ｑｅ  ＦＴＩＣＲ−ＭＳ上で決定された。酢酸エピアンドロステロン及び他の全ての化合物、試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ジヒドロテストステロンは、合成したものである。全ての化合物は冷蔵で保存した（０〜８℃）。薄層クロマトグラフィーにシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ  Ｆ２５４）を使用し、一方フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、６０Å）上で実施された。調製的ＴＬＣは、シリカゲルＧＦ（Ａｎａｌｔｅｃ  ５００ミクロン）プレート上で実施された。Ｐｅｔ  エーテルは、沸点４０〜６０℃の石油エーテル（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）を指す。
【０１１１】
３β−アセトキシ−１７−クロロ−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１３）：この化合物は、上記のように、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（酢酸エピアンドロステロン、１２）から調製され、分光及び解析データは報告されている通りである。
【０１１２】
一般的方法Ａ：  ３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ヘテロアリール−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１４，  １６ａ−１８ａ，  １９ａ１，  １９ａ２，  ２０ａ及び２２ａ）の合成：
マグネチックスターラーとコンデンサーを備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、無水ＤＭＦ  （〜７．５  ｍＬ）中３β−アセトキシ−１７−クロロ−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１３，  ０．３８  ｇ，  １  ｍｍｏｌ）、対応するヘテロアリール  （３  ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３  （０．４１  ｇ，  ３  ｍｍｏｌ）を充填し、これをＡｒ下８０℃で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。室温まで冷却後、反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）上に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗い、乾燥させて、粗産物を得た。ＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  （６：４：０．３）］により精製して、所望の純粋な化合物を得た。上記中間体化合物は、他の言及が無い限り、この方法を使用して、合成され（反応物、試薬及び溶媒の比率を使用して）、合成され、及び精製された。
【０１１３】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１４）：
化合物１４は、方法Ａに従い、無水ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３  （２．７６  ｇ，  １９．９  ｍｍｏｌ）の存在下、１３  （２．５  ｇ，  ６．６５  ｍｍｏｌ）をベンズイミダゾール  （２．３５  ｇ，  １９．９  ｍｍｏｌ）と８０℃で１．５時間反応させることにより調製された。ＦＣＣ精製を経て、過去に報告したのと同一の分光及び解析データを示す純粋な化合物１４を得た。
【０１１４】
３β−アセトキシ−１７−（３−ホルミル−１Ｈ−インドル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１６ａ）
化合物１６ａは、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３  （０．５  ｇ，  ３．６２  ｍｍｏｌ）の存在下、１３（１  ｇ，  ２．６６  ｍｍｏｌ）をインドール−３−カルバルデヒド  （０．５  ｇ，  ３．４４  ｍｍｏｌ）と、８０℃で８時間反応させることにより調製された。ＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  （７：３）］による精製を経て、１．１  ｇの純粋な１６ａを得た。ｍｐ  ２０６−２０８℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３５，  ２８５２，  １７２９，  １６６５，  １６３５，  １４５３，  １３７４，  １２３９，  １０３２，  ７８３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０１  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０９  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ６．５  Ｈｚ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４６  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．３６  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ９．５８  （ｂｒ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）及び１０．１５  （ｓ，  １  Ｈ，  インドール−ＣＨＯ）。
【０１１５】
３β−アセトキシ−１７−（５，  ６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１７ａ）：
化合物１７ａは、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３  （０．５５  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）の存在下、１３（０．５  ｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ）を５，６−ジメチルベンズイミダゾール  （０．５４  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）と、８０℃で５時間反応させることにより調製された。ＦＣＣによる精製を経て、０．４６  ｇの純粋な化合物１７ａを得た。ｍｐ  １７４−１７５℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４１，  ２８５２，  １７２７，  １６７２，  １６２２，  １４６３，  １４８７，  １３６５，  １２３６，  １０２９，  ８９７，  ８４３，  ７１７，  ６５７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１６  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ，  芳香族−ＣＨ３  ）  ２．３８  （ｓ，  ３  Ｈ，  芳香族−ＣＨ３），  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４４  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ７．０２  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．５９  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）及び９．６０  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）。
【０１１６】
３β−アセトキシ−１７−（５（６）−ニトリル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１８ａ）
化合物１８ａは、一般的方法Ａに従い、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３  （０．５５  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）の存在下、１３  （０．５  ｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ）を５（６）−ニトリルベンズイミダゾール  （０．３８  ｇ，  ２．６５  ｍｍｏｌ）と、８０℃で５時間反応させることにより調製された。ショートカラムによる精製［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  （６：４：０．１）］を経て、０．２８  ｇ  （４３．５％）の純粋な１８ａを得た。ｍｐ  １４６−１４７℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３５，  ２２２６，  １７２６，  １６７３，  １４７０，  １２３８  １０３２，  ９０６，  ７２８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１９  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ５．３  Ｈｚ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４４  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ７．６１  −  ７．９６  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）及び９．５２  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）。
【０１１７】
３β−アセトキシ−１７−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１９ａ１）及び３β−アセトキシ−１７−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１９ａ２）
化合物１９ａ１及び１９ａ２は、一般的方法Ａに従い、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３  （０．５５  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）の存在下、１３  （０．５  ｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ）を５（６）−メトキシベンズイミダゾール  （０．５９  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）と、８０℃で３時間反応させることにより調製された。ＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  （７．５：２：０．５）］による精製を経て、第一の極性の弱い６−メトキシ誘導体（１９ａ１）  ０．１５  ｇ  （２４％）を得た。ｍｐ  ２４２−２４５℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３５，  １７２１，  １６７３，  １５０２，  １４４０，  １２４９，  １２２０，  １０３２，  ８０５，  ７５９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１８  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ３．８２  （ｓ，  ３  Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ６．６  Ｈｚ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８４  Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）  ６．９５  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）及び９．６１  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）。続いて、より極性の強い５−メトキシ誘導体（１９ａ２）  ０．１３  ｇ  （２０％）を得た。ｍｐ  ２２８−２３１℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３６，  ２８５２，  １７２２，  １６７３，  １４８１，  １３４１，  １２４５，  １０３１，  ８９７，  ８００，  ７３９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１６  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．６３  （ｍ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）  ７．２９  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）  及び９．６１  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）。約０．１１  ｇの１９ａ１及び１９ａ２の混合物も回収された（全体の収率は６１％）。
【０１１８】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンゾ［ｆ］ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（２０ａ）
化合物２０ａは、一般的方法Ａに従い調製され、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３  （０．２０７ｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）の存在下、１３（０．３８  ｇ，  １  ｍｍｏｌ）を１Ｈ−ベンゾ［ｆ］ベンズイミダゾール  （０．２  ｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）と、８０℃で２時間反応させることにより調製された。ＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  （６：４：０．３）］による精製を経て、０．３７ｇ（７２％）の純粋な化合物２０ａを得た。ｍｐ  １５８−１６０℃；  ＩＲ  （ＣＨＣｌ３）  ３６９１，  ３０２４，  ２９５１，  ２３５９，  １７２５，  １６７０，  １６０４，  １４９１，  １４５２，  １３７５，  １２５３，  １０３２，  ８９７，  ８５２，  ８１８，  ７００，  ６５７，  ６１８，  ５７６，  ５６５，  ５５０，  ５２９，  ５１１，  ４７６  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５  （ｓ，  ６Ｈ，    １８及び１９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３α−ＯＣＨ３），  ４．６２  （ｍ，  １  Ｈ，  ３β−Ｈ），  ５．４４  （ｂｒ，  ｓ，  ６−Ｈ）  ７．４６  （ｂｒ．  ｓ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）  ８．３３  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）及び９．７１  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）。
【０１１９】
３β−アセトキシ−１７−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（２１ａ）
化合物１３  （２．４３  ｇ，  ６．４６  ｍｍｏｌ），  ６−クロロプリン  （０．５  ｇ，  ３．２３  ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ  （１．６９  ｇ，  ６．４６）の無水ＴＨＦ  （４０  ｍＬ）中の混合物をＡｒ下５０℃で４８時間撹拌した。室温で冷却後、反応混合物を濃縮し、氷冷水（２５０ｍＬ）上に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗い、乾燥させて、粗産物を得た。ＦＣＣ［ＤＣＭ／メタノール（９．７：０．３）］による精製及び熱したエタノールによる再結晶化を経て、０．８２  ｇ  （５１．３％）の純粋な化合物２１ａを得た。ｍｐ  １４０−１４２℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４３，  ２８５３，  １７２９，  １６７２，  １５８４，  １５５６，  １４３５，  １２３６，  １０３２，  ９３９，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０９  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６１  （ｍ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４３  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び９．５３  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）。
【０１２０】
３β−アセトキシ−１７−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（２２ａ）
化合物２２ａは、一般的方法Ａに従い調製され、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．５５  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）の存在下、１３  （０．５  ｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ）を２−クロロベンズイミダゾール  （０．６  ｇ，  ４．０  ｍｍｏｌ）と、８０℃で５０時間反応させることにより調製された。室温で冷却後、反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）上に注ぎ、得られたエマルジョンをＤＣＭで抽出し、有機層を脱水及び蒸発させた。ＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  （８：２）］による精製を経て、０．２７  ｇ  （４１．１％）の純粋な２２ａを得た。ｍｐ  ２０３℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３６，  １７３１，  １６７９，  １４４８，  １２４４，  １０３３，  ７３４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１６  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６２  （ｍ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４３  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  芳香族−Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．７４  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  芳香族−Ｈ）及び９．３７  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−ＣＨＯ）。
【０１２１】
一般的方法Ｂ：３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ヘテロアリール−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１５，  １６ｂ−２１ｂ）の合成
無水ベンゾニトリル  （１０  ｍＬ）中の３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ヘテロアリール−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１４，  １７ａ−２１ａ）溶液を、Ａｒ下１０％  Ｐｄ／Ｃ  （反応物の重量の５０％）の存在下で還流し、ＴＬＣによりモニタリングした。室温で冷却後、セライトパッドに通して触媒を除去した。濾過物を蒸発させ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  （７．５：３：０．５）溶媒系を使用して、残留物をシリカゲル上でＦＣＣにより精製した。上記中間体化合物は、他の言及が無い限り、この方法を使用して、合成され（反応物、試薬及び溶媒の比率を使用して）、単離され、及び精製された。
【０１２２】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１５）
化合物１５は、無水ベンゾニトリル中、１４  （２．０４  ｇ，  ４．４５  ｍｍｏｌ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ  （１．０  ｇ）と５時間還流することにより調製された。ＦＣＣ精製を経て、過去に報告したのと同一の分光及び解析データを示す純粋な化合物１５を得た。
【０１２３】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−インドル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１６ｂ）
化合物１６ｂは、無水ベンゾニトリル（３ｍｌ）中、１６ａ  （０．１７  ｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ  （０．０８５  ｇ）と２４時間還流し、更に約０．０３０ｇのＰｄ／Ｃ及び溶媒（１  ｍＬ）を添加して更に１２時間還流することにより調製された。ＦＣＣ精製を経て、０．１２  ｇ  （７７．５％）の純粋な１６ｂを得た。ｍｐ  １８２−１８５℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３６，  ２８５４，  １７２７，  １６３１，  １４５５，  １３６８，  １２４９，  １０３０，  ７２１，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９５  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  １．９９  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．４７  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４２  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ６．５７  （ｍ，  １  Ｈ，  ３’−Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）及び７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）。
【０１２４】
３β−アセトキシ−１７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１７ｂ）
化合物１７ｂは、一般的方法Ｂに従い、無水ベンゾニトリル（２ｍｌ）中、１７ａ  （０．１５  ｇ，  ０．３０８  ｍｍｏｌ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ  （０．０７５  ｇ）と７時間還流して調製された。ＦＣＣによる精製を経て、０．１２  ｇ  （８４．８％）の純粋な１７ｂを得た。ｍｐ  １５９−１６２℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９２６，  ２８５２，  １７２９，  １６２６，  １４９１，  １４６２，  １３６９，  １２３６，  １０３０，  ８４６，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０９  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ２．４０  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  Ｘ  芳香族−ＣＨ３），  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４５  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）及び７．８７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）。
【０１２５】
３β−アセトキシ−１７−（５（６）−ニトリル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１８ｂ）
化合物１８ｂは、一般的方法Ｂに従い、無水ベンゾニトリル（２ｍｌ）中、１８ａ（０．１５  ｇ，  ０．３１  ｍｍｏｌ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ  （０．０７５  ｇ）と２４時間還流して調製された。ＦＣＣによる精製を経て、０．０９  ｇ  （６３．５％）の純粋な１８ｂを得た。ｍｐ  ２０４−２０６℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３９，  ２２２２，  １７３１，  １４８７，  １２４７，  １０３０，  ８２２，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１８  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６２  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４４  （ｍ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．０３  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．５４  −８．１５  （ｍ，  ４  Ｈ，  芳香族−Ｈ）。
【０１２６】
３β−アセトキシ−１７−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１９ｂ）
化合物１９ｂは、一般的方法Ｂに従い、無水ベンゾニトリル（２ｍｌ）中、１９ａ１  （０．１５  ｇ，  ０．３０７  ｍｍｏｌ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ  （０．０７５  ｇ）と２４時間還流し、そして約０．０３０ｇのＰｄ／Ｃを添加してされに１２時間還流して調製された。ＦＣＣによる精製を経て、０．０５  ｇ  （３５％）の純粋な１９ｂを得た。ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４０，  １７１３，  １４９６，  １３６３，  １２３７，  １２１６，  １０３０，  ８１６，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０１  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ３．８８  （ｓ，  ３  Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ４．６３  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９６  （ｂｒ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．６９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  芳香族−Ｈ），及び７．８５  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）。
【０１２７】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンゾ［ｆ］ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２０ｂ）
化合物２０ｂは、一般的方法Ｂに従い、無水ベンゾニトリル（４ｍｌ）中、２０ａ  （０．２  ｇ，  ４．４５  ｍｍｏｌ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ  （０．１  ｇ）と５時間還流して調製された。ＦＣＣによる精製を経て、０．１４  ｇ  （７３．８％）の純粋な２０ｂを得た。ｍｐ  １４４−１４６℃；  ＩＲ  （ＣＨＣｌ３）  ３６８７，  ２９４７，  ２８５４，  ２３５８，  ２３４０，  １７２５，  １６３３，  １６０９，  １５５７，  １４８９，  １４５４，  １３７３，  １２９１，１２５３，  １１９５，  １１３６，  １０３１，  ９８５，  ９１０，  ８３９，  ７３５，  ６６５，  ５９０，  ５４４，  ５３３，５１３，  ５０２，  ４８８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０８  （ｓ，  ３  Ｈ，１８−ＣＨ３），  １．１０  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０１  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＨ３），  ４．６２  （ｍ，１Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４５  （ｂｒ，ｓ，６−Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）及び８．２９  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）。
【０１２８】
３β−アセトキシ−１７−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２１ｂ）
化合物２１ｂは、一般的方法Ｂに従い、無水ベンゾニトリル（７．５ｍｌ）中、２１ａ  （０．４  ｇ，  ０．８１  ｍｍｏｌ），  ｗｉｔｈ  １０％  Ｐｄ／Ｃ  （０．４  ｇ、即ち２１ａと等量）と４時間還流して調製された。室温で冷やされ、触媒がセライトパッドの濾過で除去された。濾液を蒸発させて、精製せずに次の工程に用いた。
【０１２９】
３β−アセトキシ−１７−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２２ｂ）
無水トルエン（３ｍＬ）中３β−アセトキシ−１７−（２−クロロベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（２２ａ）（０．１５  ｇ，  ０．３０４  ｍｍｏｌ）溶液を、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．２９  ｇ，  ０．３１１  ｍｍｏｌ）の存在下６０時間還流した。室温で冷やされ、触媒がセライトパッドの濾過で除去された。濾液を蒸発させて、残留物をＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  （８：２）］によって精製して、０．０４  ｇ  （２８％）の純粋な２２ｂを得た。ｍｐ  １６１−１６５℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９２６，  ２８５３，  １６２９，  １４０３，  １４６２，  １３６９，  １２３３，  １０３５，  ８４７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．０５  （ｄ，  ６Ｈ，  １８及び１９−ＣＨ３），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６２  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４４  （ｍ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈ）。
【０１３０】
一般的方法Ｃ：３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ヘテロアリール−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（５，  １６−２２）及び３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（アルキル／アリールアミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２５，  ２８及び３１）の合成
不活性Ａｒ大気下で酢酸塩（１５，  １６ｂ−２２ｂ，  ２４，  ２７，  ３０）  （１  ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１０％メタノールＫＯＨ（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を真空中で濃縮し、氷冷水（１００ｍｌ）を添加し、得られた白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。短いシリカゲルカラム上のＦＣＣ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６：４）により溶出して、純粋な標的化合物を取得した。上記最終生成物は、他に言及が無い限り、この方法を用いて合成され（反応物、試薬、及び溶媒の比率が使用され）、単離され、精製された。
【０１３１】
３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（５）24
化合物５は、一般的方法Ｃに従い、エタノール（１５  ｍＬ）中の１５（１  ｇ  ３．０２  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を１０％メタノールＫＯＨ（５  ｍＬ）で１．５時間処理することにより調製された。短いカラムのＦＣＣ精製を経て、過去に報告したのと同一の分光及び解析データを示す純粋な化合物５を得た。
【０１３２】
３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−インドル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１６）
化合物１６は、一般的方法Ｃを僅かに改変して調製された。メタノール（１．５  ｍＬ）中１６ｂ（０．０９  ｇ  ０．２  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を、１０％メタノールＫＯＨ（１ｍＬ）で３時間還流した。短いカラムのＦＣＣ精製を経て、純粋な化合物１６（０．０７６  ｇ，  ９８．７％）を得た。ｍｐ  １４２−１４５℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３３０５，  ２９３１，  ２８３６，  １６２５，  １４５５，  １３２７，  １２２５，  １０５９８，  １０４２，  ７４０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．００  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．５４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ６．５５  （ｍ，  １  Ｈ，  ３’−Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．５１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  芳香族−Ｈ），及び７．６０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  芳香族−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４９．６，  １４１．２，  １３７．２，  １２８．４，  １２６．９，  １２２．０，  １２１．７，  １２０．６，  １１９．６，  １１１．３，  １０２．４，  ７１．７，  ５５．９，  ５０．６，  ４７．３，  ４２．０，  ３７．２，  ３６．８，  ３５．１，  ３１．６，  ３０．２，  ２０．８，  １９．４，  １６．０；  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４１０．２４５４  （Ｃ２７Ｈ３３ＯＮ．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４１０．２４６０。
【０１３３】
３β−ヒドロキシ−１７−（５，  ６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１７）
化合物１７は、一般的方法Ｃに従い、メタノール（２ｍＬ）中１７ｂ  （０．１  ｇ  ０．２２  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を、１０％メタノールＫＯＨ（１ｍＬ）で３時間処理して調製された。短いカラムのＦＣＣ精製を経て、純粋な化合物１７  （０．０５  ｇ，  ５５％）を得た。（０．０５  ｇ，  ５５％），  ｍｐ  １９４−１９６℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３２６２，  ２９２５，  ２８９６，  ２８４８，  １６２８，  １４９３，  １４８１，  １３７１，  １０５８，  ８３４，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．３８  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  ｘ  芳香族−ＣＨ３），  ３．５５  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４１  （ｍ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １６−Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．８７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４７．３，  １４１．３，  １３２．７，  １３１．６，  １２３．４，  １２１．１，  １１９．９，  １１１．３，  ７１．６，  ５５．９，  ５０．５，  ４７．２，  ４２．３，  ３７．２，  ３４．９，  ３１．６，  ３０．３７，  ２０．６，  １９．３，  １６．０；  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４３９．２７１９  （Ｃ２８Ｈ３６ＯＮ２．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４３９．２７２６。
【０１３４】
３β−ヒドロキシ−１７−（５（６）−ニトリル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１８）
化合物１８は、一般的方法Ｃに従い、メタノール（１．５ｍＬ）中１８ｂ  （０．０７５  ｇ  ０．１６５  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を、１０％メタノールＫＯＨ（１ｍＬ）で２時間処理して調製された。短いカラムのＦＣＣ精製を経て、純粋な化合物１８  （０．０５５  ｇ，  ８０．８％）を得た。ｍｐ  １９２−１９３℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３４０９，  ３２８５，  ２９２８，  ２２２６，  １６５４，  １６１４，  １４６９，  １２２９，  １０５９，  ８０１，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０１  （ｄ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０６  （ｄ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．５５  （ｔｄｑ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．７，  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４０  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７  Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．０２  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．５２-８．１５  （ｍ，  ４  Ｈ，  芳香族−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４６．７，  １４４．８，  １４１．５，  １２７．０，  １２６．４，  １２５．５，  １２１．５，  １１９．８，  １１６．４，  １１２．４，  １０６．８，  １０６．１，  ７１．７，  ５６．１，  ５０．６，  ４７．５，  ４２．４，  ３７．３，  ３６．９，  ３４．９，  ３１．７，  ３０．６，  ２０．８，  １９．５，  １６．２，  １５．０；  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４１４．２５３９  （Ｃ２７Ｈ３１ＯＮ３．Ｈ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４１４．２５３２。
【０１３５】
３β−ヒドロキシ−１７−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１９）
化合物１９は、一般的方法Ｃに従い、メタノール（１ｍＬ）中１９ｂ  （０．０５  ｇ  ０．１１  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を、１０％メタノールＫＯＨ（１ｍＬ）で３時間処理して調製された。短いカラムのＦＣＣ精製を経て、純粋な化合物１９  （０．０３  ｇ，  ５５％）を得た。ｍｐ  １６９−１７９℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３３３９，  ２９３３，  １６１４，  １５０１，  １４５０，  １２８３，  １０６８，  ９０６，  ８１３，  ７２８  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０１  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．５８  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３  Ｈ，  −ＯＣＨ３），  ５．４１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４２  Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ５．９５  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．４８  Ｈｚ，１６−Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．５８  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５７．３２，  １４７．６，  １４１．５，  １３７．９，  １３５．４，  １２４．０，  １２１．２，  １２０．７，  １１１．６，  ９５．２，  ７１．７，  ５６．２，  ５０．７，  ４７．５，  ４２．５，  ３７．４，  ３５．１，  ３１．８，  ３０．６，  ２０．９，  １９．５，  １６．２；  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４４１．２５１２  （Ｃ２７Ｈ３４Ｏ２Ｎ２．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４４１．２５０７。
【０１３６】
３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンゾ［ｆ］ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２０）
化合物２０は、一般的方法Ｃに従い、メタノール（５ｍＬ）中２０ｂ  （０．１  ｇ  ，０．３２  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を、１０％メタノールＫＯＨ（１ｍＬ）で１．５時間処理して調製された。ＥｔＯＡｃ／メタノールからの結晶化による精製を経て、化合物２０  （０．０７５  ｇ，  ７４％）を得た。ｍｐ  １５０−１５２℃；  ＩＲ  （ＣＨＣｌ３）  ２９３４，  ２３３９，  １６０９，  １４９０，  １４５３，  １２９１，  １０４０，  ８３７，  ８０８，  ７０５，  ６６３，  ６０８，  ５７８，  ５５０，  ５１７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０９  （ｓ，  ６Ｈ，    １８及び１９−ＣＨ３），  ３．５７  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４４  （ｂｒ，  ｓ，  ６−Ｈ），  ６．１３  （ｓ，１  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．０３  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）及び８．３１  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４６１．２５６３  （Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４６１．２５７０。
【０１３７】
３β−ヒドロキシ−１７−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２１）
化合物２１は、一般的方法Ｃに従い、メタノール（１ｍＬ）中２１ｂ  （０．０４  ｇ  ０．０８５  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を、１０％メタノールＫＯＨ（１ｍＬ）で３時間処理して調製された。短いカラムのＦＣＣ［ＤＣＭ／メタノール／ＴＥＡ  （９．７：０．３：０．０５）］による精製を経て、純粋な化合物２１  （０．０３  ｇ，  ８２．６％）を得た。ｍｐ  ２７２−２７４℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３３８５，  ２９２８，  ２６０４，  ２４９８，  １６６４，  １５１６，  １４３３，  １３４６，  １０４０，  ８０５，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．２３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．５０  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６４．１，  １５３．４，  １４１．６，  １３９．４，  １２１．９，  １２０．８，  ７１．２，  ５６．３，  ５３．１，  ５０．１，  ４７．０，  ４６．０，  ３６．９，  ３１．２，  １９．５，  １５．０，  １１．７，  ８．９，  ８．８；  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ８７１．３９５２  （Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＯＮ４）２．Ｎａ＋，  ｆｏｕｎｄ  ８７１．３９７２。
【０１３８】
３β−ヒドロキシ−１７−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２２）
化合物２２は、一般的方法Ｃに従い、メタノール（０．７５ｍＬ）中２２ｂ  （０．０３  ｇ  ０．０６４  ｍｍｏｌ）の酢酸塩溶液を、１０％メタノールＫＯＨ（１ｍＬ）で３時間処理して調製された。短いカラムのＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  （７：３）］による精製を経て、純粋な化合物２２  （０．０２５  ｇ，  ９１．６％）を得た。ｍｐ  ８３−８６℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３３４６，  ２９２９，  １４４９，  １２６７，  １１２１，  １０７１，  １０４０，  ７４２  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５  （ｂｒ，  ６Ｈ，  １８及び１９−ＣＨ３），  ３．５４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．０４  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．６８  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４１．５，  １３３．２，  １２９．９，  １２３．３，  １２１．２，  １１１．５，  ７１．９，  ５５．９，  ５０．８，  ４２．５，  ３８．９，  ３７．３，  ３７．０，  ３４．０，  ３１．８，  ３０．６，  ２４．０，  ２３．２，  ２０．７３，  １９．５，  １７．３，  １６．４；  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４４５．２０１７  （Ｃ２８Ｈ３６ＯＮ２．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４４５．２０２０。
【０１３９】
一般的方法Ｄ：３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（アルキル／アリールイミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２３，  ２６及び２９）の合成
標記化合物は、３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−ホルミルアンドロスタ−５，１６−ジエン（１４）（１等量）、対応する第一級アミン（２当量）、分子篩（化合物１４の２５％以下の重量）及びエタノールの溶液をＡｒ下で３〜１２時間還流して調製された。反応混合物は濾過され、真空中で濃縮され、残留物が水で撹拌され、得られた粗産物が濾過された。シリカゲルカラム上のＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  （１：１）］による精製を経て、所望の純粋な化合物が得られた。上記化合物は、他に言及が無い限り、この方法を用いて合成され（反応物、試薬、及び溶媒の比率が使用され）、単離され、精製された。
【０１４０】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（ＥＺ）−（イソペンチルイミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２３）
化合物２３は一般的方法Ｄに従い、化合物１４  （０．４  ｇ，  ０．８７  ｍｍｏｌ）、イソペンチルアミン  （０．１５  ｇ，  １．７  ｍｍｏｌ）、分子篩（０．２  ｇ）をエタノール（５ｍｌ）中で３時間還流することにより調製された。ＦＣＣによる精製を経て、０．４１  ｇ  （８９％）の化合物２３を得た。ｍｐ１３５℃で焼結（ｓｉｎｔｅｒ）、１４５℃で融解；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３４，  ２８５１，  １７２６，  １６７６，  １６４０，  １４９０，  １４５３，  １２４７，  １２１９，  １０３２，  ７４４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｄ，  ６Ｈ，  ａｌｉｐｈａｔｉｃ−ＣＨ３），  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１６  （ｓ，  ３  Ｈ，１９−ＣＨ３），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３  α  −Ｈ），  ５．４６  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １  Ｈ，  イミン−ＣＨ），  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．７２  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）、及び７．９４  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）。
【０１４１】
一般的方法Ｅ：３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（アルキル／アリールアミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２４，  ２７及び３０）の合成
冷却したメタノール中１６−エナミン（２３／２６／３０）（１モル等量）の溶液に３０分にわたり３回に分けてＮａＢＨ４（０．５モル等量）を添加した。１．５〜５時間反応を続け、酢酸で中和し、蒸発し、残留物を水で処理し、濾過した。粗産物を精製せずに次のステップに用いた。
【０１４２】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（イソペンチルアミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２４）
化合物２４は、一般的方法Ｅに従い、メタノール（１．５ｍＬ）中の化合物２３（０．１  ｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４  （０．００３５  ｇ，  ０．０９  ｍｍｏｌ）と１．５時間反応させて調製した。粗産物２４（０．０９  ｇ，  ８９％）を精製せずに次の工程に用いた。
【０１４３】
３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（イソペンチルアミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２５）
化合物２５は、一般的方法Ｃに従い、粗酢酸塩２４（０．０８  ｇ  ０．１５  ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１０％メタノールＫＯＨ（０．７５ｍＬ）で３時間処理して調製された。短いシリカ床［ＤＣＭ／エタノール（９．５：０．５）］を通過させることによる精製を経て、化合物２５  （０．０６５  ｇ，  ８８％）を得た。ｍｐ  １１１−１１３℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３２８１，  ２９２７，  ２８５０，  １４８７，  １４５４，  １３７４，  １２２４，  １０６１，  １００７，  ７６５，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８１  （ｄ，  ６Ｈ，  ａｌｐｈａｔｉｃ−ＣＨ３），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ，  １８，  １９−ＣＨ３），  ３．５５  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ７．１９−７．４３  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．７５−７．８２  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び８．１  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４２．８，  １４０．０，  １３４．８，  １２３．４，  １２２．４，  １２０．２，  １１０．８，  ７１．５，  ５５．９，  ５０．７，  ４８．９，  ４２．３，  ３８．９，  ３６．８，  ３４．６，  ，  ３２．４，  ３１．６，  ３０．３，  ２６．０，  ２２．６，  ２０．５，  １９．３，  １６．０，  １５．８；  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５１０．３４５４  （Ｃ３２Ｈ４５ＯＮ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５１０．３４５０９。
【０１４４】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（ＥＺ）−（フェニルイミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２６）
化合物２６は、一般的方法Ｄに従い、化合物１４  （０．１５  ｇ，  ０．３３  ｍｍｏｌ）、アニリン  （０．０６  ｇ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）、分子篩（０．０４  ｇ）をエタノール（２ｍｌ）中で３時間還流することにより調製された。シリカ床を通過させることによる精製を経て、０．１５  ｇ  （８５．９％）の化合物２６を得た。ｍｐ８５−９０℃で焼結、１２５℃で融解；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９７３，  ２９３２，  ２８２２，  １７２７，  １６３５，  １５８９，  １４８６，  １４５３，  １２３９，  １２１９，  １０２９，  ７６４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１０  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３）  １．２３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ４．６５  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４９  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ）  ７．１７  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）  ７．２６  （ｓ，  １  Ｈ，  イミン−ＣＨ），  ７．３５  （ｍ，  ４  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．８７  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）及び７．９９  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）。
【０１４５】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（フェニルアミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２７）
化合物２７は、一般的方法Ｅに従い、メタノール（１．５ｍＬ）中化合物２６（０．１  ｇ，  ０．１９  ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４  （０．００３５  ｇ，  ０．０９  ｍｍｏｌ）と１．５時間反応させて調製された。粗化合物２７は、精製せずに次の工程に用いられた。
【０１４６】
３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（フェニルアミノ）メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２８）
化合物２８は、一般的方法Ｃに従い、粗酢酸塩２７のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１０％メタノールＫＯＨ（０．７５ｍＬ）で３時間処理して調製された。短いシリカ床［ＤＣＭ／エタノール（９．５：０．５）］を通過させることによる精製を経て、化合物２８  （０．０８  ｇ，  ８６％）を得た。ｍｐ  １３０−１３２℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３３２９，  ２９２８，  ２８５２，  １６０２，  １４１８，  １３７５，  １２１７，  １０５８，  １００７，  ８３３，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．５４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ．  ｓ，  ２  Ｈ，  −ＣＨ２），  ５．３８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．６２  Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ６．４０  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  芳香族−Ｈｓ），  ６．６９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  芳香族−Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．２０−７．３３  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．７４−７．８４  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．７９  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４７．６，  １４１．３，  １３８．７，  １２３．７，  １２２．５，  １２９．９，  １２０．４，  １１８．０，  １１３．０，  １１０．８，  ７１．６，  ５４．７，  ５０．６，  ４８．０，  ４２．２，  ３６．８，  ３４．４，  ３２．４，  ３１．１，  ３０．３，  ２０．５，  １９．３，  １５．８．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５１６．２９８５  （Ｃ３３Ｈ３９ＯＮ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５１６．２９８１。
【０１４７】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（ＥＺ）−（（３，４−ジメトキシフェニル）イミノ）  メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（２９）
化合物２９は、一般的方法Ｄに従い、化合物１４  （０．３  ｇ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシ  アニリン  （０．２  ｇ，  １．３  ｍｍｏｌ）、分子篩（０．０７５  ｇ）をエタノール（２ｍｌ）中で３時間還流することにより調製された。ＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  （１：１）］による精製を経て、０．２９  ｇ  （７４．５％）の化合物２９を得た。ｍｐ１１５℃で焼結１３０℃で融解；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３７，  ２９０４，  ２８５２，  １７２９，  １５８６，  １５０９，  １４５１，  １３７２，  １２３３，  １１２５，  １０２６，  ７６５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．１０  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３）  １．２３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ，  ３β−ＯＣＯＣＨ３），  ３．８４  （ｍ，  ６Ｈ，  ２  Ｘ  ＯＣＨ３），  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．５６  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ）  ６．７３  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）  ７．３６  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−２Ｈｓ及びイミン−ＣＨ），  ７．８８  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び８．００  （ｓ，  １  Ｈ，  ２１−Ｈ）。
【０１４８】
３β−アセトキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）  メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（３０）
化合物３０は、一般的方法Ｅに従い、メタノール（２．５ｍＬ）中の化合物２９  （０．１５  ｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４  （０．０５  ｇ，  ０．１２６  ｍｍｏｌ）と５時間反応させて調製した。粗産物３０を精製せずに次の工程に用いた。
【０１４９】
３β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−１６−（（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）  メチル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（３１）
化合物３１は、一般的方法Ｃに従い、粗酢酸塩３０のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１０％メタノールＫＯＨ（０．７５ｍＬ）で処理して調製された。ＦＣＣ［ＤＣＭ／エタノール（９．７：０．３）］による精製を経て、化合物３１  （０．１１  ｇ，  ７９．６％）を得た。ｍｐ１２０℃で焼結１３５℃で融解；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３３５１，  ２９２９，  ２８５２，  １６１２，  １５１４，  １４５４，  １２２９，  １１３６，  １０２５，  ７６５，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０９  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．５３  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  ２  Ｈ，  Ｎ−ＣＨ２），  ３．７４−３．７７  （ｓ，  ６Ｈ，  ２  Ｘ  ＯＣＨ３），  ５．３７  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９５  （ｂｒ，  １  Ｈ，  芳香族−１’’−Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ，  芳香族−５’’−Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ，  １  Ｈ，  芳香族−６’’−Ｈ），  ７．２１−７．３１  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．７４−７．８３  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．７９  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４９．９，  １４２．２，  １３８．８，  １２３．７，  １２２．５，  １２０．９，  １１２．９，  １１０．３，  １０３．８，  ９９．４，  ７１．５，  ５６．６，  ５５．７，  ５０．６．  ４８．３，  ４２．８，  ４．１，  ３４．７，  ３２．２，  ３１．１，  ３０．０，  ２０．５，  １９．３，  １５．８．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５７６．３１９６  （Ｃ３５Ｈ４３Ｏ３Ｎ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５７６．３１８８。
【０１５０】
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（３２）
この化合物は、以前記載したようにして化合物５から調製され、以前報告した24のと同様の分光及び分析データが得られた。１３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １９９．４，  １７０．５，  １４７．２，  １４３．５，  １４１．１，  １３４．７，  １２４．３，  １２４．３，  １２３．５，  １２２．６，  １２２．５，  １１１．３，  ５４．３，  ５４．２，  ４７．４，  ３８．９，  ３５．９，  ３５．８，  ３４．１，  ３３．８，  ３２．８，  ３１．４，  ３０．４，  １７．５，  １７．３，  １６．３。
【０１５１】
１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オン（３３）
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中化合物５  （０．０５  ｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にデスマーチンペルヨージナン（０．１１  ｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷冷温度で５時間撹拌した。これをエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  （１：３）水溶液の混合物でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空中で蒸発させ、粗産物をＦＣＣ［ＤＣＭ／エタノール／ＴＥＡ  （３０：１：０．０５）］により精製して、標記化合物３３（０．０３５  ｇ，  ７０％）を得た。ｍｐ  １７０−１７２℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４１，  １７１１，  １４９１，  １４５１，  １２２６，  ７５１  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．２４  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ５．４１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ５．９９  （ｂｒ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２０９．９，  １４７．３，  １４３．５，  １３９．２，  １３４．８，  １２４．３，  １２３．５，  １２２．８，  １２２．６，  １２２．０，  １２０．５，  １１１．３，  ５６．０，  ４９．９，  ４９．７，  ４７．５，  ３７．７４，  ３７．４，  ３７．０，  ３１．３，  ３１．１，  ３０．４，  １９．３，  １９．２，  １６．８，  １６．２．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４０９．２２５０  （Ｃ２６Ｈ３０ＯＮ２．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４０９．２２５８。
【０１５２】
３β−メシルオキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン  （３４）
ピリジン（５ｍＬ）中化合物５（０．４  ｇ，  １．０３  ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６８  ｇ，  ６  ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５時間、室温で８時間撹拌し、７５ｍｌ氷冷混合物にクエンチした。得られた黄色の固体を濾過し、洗浄し、脱水し、粗産物をＦＣＣ［ＤＣＭ／エタノール（１．５％）］で精製して、標記化合物３４  （０．４  ｇ，  ８３％）を得た。ｍｐ  １７７−１７９℃  （ｌｉｔ．15  １４９−１５０℃）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４４，  １４８６，  １４５２，  １３２６，  １１７０，  ９３８，  ７６５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０９  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  メシル−Ｈｓ），  ４．５６  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４９  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．０  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４９  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．９７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４７．１，  １４３．３，  １４１．６，  １３９．１，  １３４．６，  １２３．４，  １２０．２，  ８１．６，  ５５．７，  ５０．３，  ４７．２，  ３９．２，  ３６．８，  ３４．８，  ３１．１，  ２８．９，  ２０．６，  １９．１，  １６．０．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ９５５．４４７２  （Ｃ２６Ｈ３０ＯＮ２）２Ｎａ＋，  ｆｏｕｎｄ  ９５５．４４６８．
【０１５３】
３β−トシルオキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン  （３５）
ピリジン（３ｍＬ）中化合物５  （０．１  ｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）の氷冷（０℃）溶液に、塩化トシル（０．０６  ｇ，  ０．３１  ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５時間、室温で８時間撹拌し、３０ｍｌ氷冷混合物にクエンチした。得られた黄色の固体を濾過し、洗浄し、脱水し、粗産物をＦＣＣ［ＤＣＭ／エタノール（１．０％）］で精製した。得られた粘性の固体を１．５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、撹拌しながら、石油エーテル１０ｍＬをゆっくり添加し、得られた混濁溶液を室温で３０分撹拌し、自由に流動する（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ）固体として標記化合物３５（０．１１５  ｇ，  ８４．５％）を得た。ｍｐ  １３９−１４１℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４８，  ２８５０，  １４９０，  １４５１，  １３２９，  １１７１，  ９１７，  ７４０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９９  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０１  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ４’’−ＣＨ３），  ４．３５  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．３７  （ｍ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９７  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．２５−７．３４  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．３５−７．３７  （ｍ，  ２  Ｈ，  ２’’，  ６’’−Ｈｓ），  ７．４８  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈ及び３’’，  ５’’−Ｈ  ），及び７．９５  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４７．０，  １４４．５，  １４１．６，  １３９．３，  １３４．６，  １２９．８，  １２７．６，  １２３．５，  １２２．５，  １２０．６，  １１１．１，  ８２．１，  ５５．７，  ５０．３，  ４７．２，  ３８．９，  ３６．８，  ３４．８，  ３０．３，  ２８．５，  ２１．７，  ２０．５７，  １９．１．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５６５．２４９５  （Ｃ３３Ｈ３８Ｏ３Ｎ２Ｓ．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５６５．２５０６．
【０１５４】
一般的方法Ｅ：３−（置換−オキシミノ）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−４，１６−ジエン（３６−３９）の合成
エタノール−メタノール（２：１）溶媒混合物中のケトン３２（１モル等量）の還流溶液に、蒸留水（１０モル等量）中の酢酸ナトリウム（９．４モル等量）、対応する塩酸置換−オキサミン（１０．５モル等量）の溶液を添加した。２〜３時間還流を継続し、濃縮し、残留物を水で処理し、粗産物を濾過した。５％エタノールＤＣＭを用いたシリカＦＣＣによる精製を経て、純粋なオキシムを得た。
【０１５５】
３−（（ＥＺ）−Ｈｙｄｒオキシミノ）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−４，１６−ジエン（３６）
化合物３６は、一般的方法Ｆに従い調製された。タノール−メタノール（２ｍｌ）中の化合物３２  （０．０８  ｇ，  ０．１９４  ｍｍｏｌ）の還流溶液に、０．７５ｍＬ蒸留水中の酢酸ナトリウム（０．１５  ｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（０．０７  ｇ，  ２．０４  ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間還流を継続し、ＦＣＣによる精製を経て、化合物３６  （０．０６  ｇ，  ７７％）を得た（ＥＺ異性体の混合物）。ｍｐ  １４５℃で焼結、５５−１６０℃で融解；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３１８１，  ２９２９，  ２８５３，  １６０９，  １４５３，  １２２６，  ８４７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１１−１．１５  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ５．８１及び６．５２  （Ｅ及びＺ異性体においてそれぞれ〜５７％及び３３％）  ｏｆ  （ｓ，  １  Ｈ，  ４−Ｈ），  ５．９５  （ｂｒ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４７  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び７．９５  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５８．６４，  １５６．６，  １５４．５，  １４７．０，  １４２．９，  １３４．５，  １２４．３，  １２２．６，  １１７．８，  １１１．２，  ５５．３，  ５４．２，  ４７．３，  ３８．１，  ３４．６，  ３２．８，  ３０．３，  ２４．６，  ２０．９，  １８．７，  １７．９，  １６．１．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４２４．２３５９  （Ｃ２６Ｈ３１ＯＮ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４２４．２３６３。
【０１５６】
３６のＥ及びＺ異性体の単離
最初にＥＺ混合物は、エーテル及びＥｔＯＡｃ（１：１）混合物を使用するＦＣＣにより精製された。これは良好な純度の各異性体をもたらし、他方の異性体の混入は僅かであった。主要な産物３６Ｅは、更に、熱ＥｔＯＡｃによる結晶化による精製を経て、単独の異性体３６Ｅが得られた。ｍｐ  ２１８−２２１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ・  ｐｐｍ  １．０２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１１  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ５．８５  （ｓ，  １  Ｈ，  ４−Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．２８  −  ７．３６  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４４  −  ７．５５  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．７９  −  ７．８８  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ９．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ，  −ＯＨ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ・  ｐｐｍ  １５６．７，  １５４．４，  １４７．１，  １４３．１，  １４１．６，  １３４．５，  １２４．１，  １２３．５，  １２２．５，  １２０．２，  １１７．９，  １１１．１，  ５５．３，  ５４．０，  ４７．３，  ３８．１，  ３４．８，  ３４．６，  ３４．２，  ３２．２  ，  ３１．５，  ３０．２，  ２１．１，  １８．７，  １７．６，  １６．１。ここで、溶媒系として石油エーテル、ＥｔＯＡｃ  （１：１）を使用する調製的ＴＬＣにより、３６Ｚが更に精製された。ｍｐ  １５８−１６２℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ・  ｐｐｍ  １．０２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１５  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ５．９７  （ｂｒ  ｓ．，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １  Ｈ，  ４−Ｈ），  ７．２７  −  ７．３４  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４４  −  ７．５２  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．７６  −  ７．８７  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ８．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ，  −ＯＨ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ・  ｐｐｍ  １５８．５，  １４７．０，  １４３．１，  １４１．６，  １３４．５，  １２４．２，  １２３．５，  １２２．６，  １２０．２，  １１７．７，  １１１．１，    ５５．２，  ５４．２，  ４７．３，  ３９．０，  ３８．１，  ３６．１，  ３４．８，  ３４．２，  ３２．８，  ３１．８，  ３０．２，  ２４．７，  ２０．９，  １７．９，  １６．１。
【０１５７】
３−（（ＥＺ）−Ｏ−フェニルオキシム）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−４，１６−ジエン（３７）
化合物３７は、一般的方法Ｆに従い調製された。タノール−メタノール（２ｍｌ）中の化合物３２（０．０５ｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）の還流溶液に、０．５ｍＬ蒸留水中の酢酸ナトリウム（０．１  ｇ，  １．２２  ｍｍｏｌ）、フェノキサミン、ＨＣｌ（０．２  ｇ，  １．３５  ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間還流を継続し、ＦＣＣによる精製を経て、化合物３７（０．０４  ｇ，  ６４％）を得た（ＥＺ異性体の混合物）。ｍｐ  ９６−９８℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３５，  ２８５４，  １６２７，  １５９０，  １４８７，  １２１６，  ８９７  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１６−１．２０  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ６．００  （ｓ，  １  Ｈ，  ４−Ｈ及び１６−Ｈ），  ６．００及び６．６７  （Ｅ及びＺ異性体がそれぞれ〜５５％及び４５％）（ｓ，  １  Ｈ，  ４−Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．３２  （ｍ，  ４  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．５２  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ）及び７．９７  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６０．６，  １５９．５，  １５８．０，  １５６．０，  １４７．１，  １２９．２，  １２４．２，  １２３．５，  １２１．７，  １２０．２，  １１７．４，  １１４．７，  １１１．２，  ５５．３，  ５５．０，  ４７．３，  ３８．２，  ３６．０，  ３４．１，  ３２．４，  ３０．２，  ２４．６，  ２１．０，  ２０．０，  １７．６，  １６．１．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５００．２６７２  （Ｃ３２Ｈ３５ＯＮ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５００．２６７７。
【０１５８】
３−（（ＥＺ）−Ｏ−メチルオキシム）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−４，１６−ジエン（３８）
化合物３８は、一般的方法Ｆに従い調製された。タノール−メタノール（２ｍｌ）中の化合物３２（０．０７５ｇ，  ０．１９４  ｍｍｏｌ）の還流溶液に、０．７５ｍＬ蒸留水中の酢酸ナトリウム（（０．１５  ｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）、メトキシアミン、ＨＣｌ  （０．１７  ｇ，  ２．０４  ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３時間還流を継続し、ＦＣＣによる精製を経て、化合物３８（０．０７２  ｇ，  ８９％）を得た（ＥＺ異性体の混合物）。ｍｐ  ９４−９６℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３５，  ２８５４，  １６２８，  １４８９，  １４５２，  １２２６，  １０５０，  ７４３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１１  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．８９  （ｓ，  ３  Ｈ，  ＯＣＨ３），  ５．８３及び６．４４  （Ｅ及びＺ異性体がそれぞれ〜６９％及び３１％）（ｓ，  １  Ｈ，  ４−Ｈ），  ６．０３  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．５３  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），及び８．０６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５８．７，  １５６．０，  １５４．５，  １５３．１，  １４６．７，  １２５．２，  １２４．０，  １２３．３，  １１９．６，  １１７．７，  １１１．２，  ６１．６，  ５５．３，  ５４．２，  ４７．３，  ３８．０，  ３４．２，  ３２．２，  ３１．５，  ３０．３，  ２４．７，  ２１．０，  １９．２，  １７．６，  １６．１．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４３８．２５１５  （Ｃ２７Ｈ３３ＯＮ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４３８．２５２０。
【０１５９】
３−（（ＥＺ）−（Ｏ−フェニルメチル）オキシム）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−４，１６−ジエン（３９）
化合物３９は、一般的方法Ｆに従い調製された。タノール−メタノール（２ｍｌ）中の化合物３２（０．０７５ｇ，  ０．１９４  ｍｍｏｌ）の還流溶液に、０．７５ｍＬ蒸留水中の酢酸ナトリウム（（０．１５  ｇ，  １．８３  ｍｍｏｌ）、ベンジルオキシアミン、ＨＣｌ（０．３３  ｇ，  ２．０４  ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３時間還流を継続し、ＦＣＣによる精製を経て、化合物３９（０．０９２  ｇ，  ９６％）を得た（ＥＺ異性体の混合物）。保管中に固形化した。ｍｐ６６−６８℃で焼結、７７−７９℃で融解；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３５，  ２８５４，  １６２７，  １６０９，  １４８９，  １４５２，  １２２５，  １０１５，  ８６４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１０  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ５．１０  （ｓ，  ２  Ｈ，  ＯＣＨ２），  ５．８３及び６．５２  （Ｅ及びＺ異性体においてそれぞれ〜６９％及び３１％）  （ｓ，  １  Ｈ，  ４−Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．２５  （ｂｒ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．３７  （ｍ，  ４  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４８  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）及び７．９５  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５６．４，  １５４．６，  １５３．５，  １４７．０，  １３８．１，  １２７．９，  １２２．８，  １２０．０，  １１７．８，  １１１．３，  ５５．４，  ５４．０，  ４７．３，  ３８．０，  ３４．６，  ３２．２，  ３０．３，  ２４．７，  ２１．０，  １９．６，  １７．９，  １６．１．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５１４．２８２８  （Ｃ３３Ｈ３７ＯＮ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５１４．２８３４。
【０１６０】
３−メチル−３−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−４，１６−ジエン（４０）
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のケトン（３２）（０．１  ｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）にＭｅＬｉ  （エーテル中１．６  Ｍ溶液、０．４１  ｍＬ，  ０．６０  ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。当該反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空中で除去した。残留物を短いＦＣＣ［石油エーテル、ＥｔＯＡｃ、ＴＥＡ  （６０：４０：  ０．５）］で精製して、化合物４０（０．０５  ｇ，  ４８％）を得た。ｍｐ  ９５−９７℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３３２９，  ２８２７，  ２８５３，  １４８９，  １４５３，  １３７６，  １２９２，  １２２６，  １１３３，  ９１８，  ７４１  ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．００  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  １．２７  （ｓ，  ３  Ｈ，  Ｃ３−ＣＨ３），  ５．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９６  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．５２  Ｈｚ，  １６−Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４９  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ，  芳香族−  Ｈ），及び７．９５  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４５．３，  １２７．６，  １２４．４，  １２３．６，  １２２．７，  １２０．４，  １１１．４，  ７０．１，  ５５．７，  ５４．８，  ３７．８，  ３５．６，  ３５．３，  ３４．７，  ３２．５，  ３０．４，  ２８．５，  ２１．１，  １８．８，  １６．３．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ４２５．２５６３  （Ｃ２７Ｈ３４ＯＮ２．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ４２５．２５７０。
【０１６１】
一般的方法Ｇ：芳香族／ヘテロ芳香族エステル（４１−４４）の合成のための混合酸無水物法
２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（０．３９  ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍｌ）中ピリジンカルボン酸（０．３８６  ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  （０．２９  ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で５分置いた。上記混合物をＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物５（０．１９３  ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、ＴＥＡ（０．１ｍｌ）を混合した。この反応混合物を室温で２時間置いた。当該反応混合物をシリカに吸着させ、微量のＴＥＡ（０．０６％）の存在下ＤＣＭ中２％エタノールを使用するＦＣＣにより精製した。上記と同様の応報において、ピコリノイル、ニコチノイル、イソノクチノイル及び１，３−フェニル二酢酸エステル誘導体が合成された。ＴＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＲＭＳ解析は、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物由来の他のエステルが存在しないことを示した。
【０１６２】
３β−（ピリジン−２−カルボキシレート）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４１）
化合物４１は、一般的方法Ｇに従い、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（０．１３  ｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０．０５  ｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ），  ４−ＤＭＡＰ  （０．０４  ｇ，  ０．２９  ｍｍｏｌ），  ＴＨＦ  （１  ｍｌ），  ５  （０．０７５  ｇ，  ０．１９  ｍｍｏｌ），  ＴＨＦ  （１  ｍｌ）及びＴＥＡ  （０．１  ｍｌ）を使用して調製された。ＦＣＣにより、純粋な化合物４１（０．０９  ｇ，  ９０％）が得られた。ｍｐ  ２４３−４４℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４２，  ２８５２，  １７２９，  １４９６，  １２８６，  １２２７，  １１３９，  ７５４  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ４．９９  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ，  ６−Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．４２  Ｈｚ，  １６−Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４６−７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ，  ピコリノイル−５−Ｈ及び芳香族−Ｈ），  ７．８０−７．８４  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−  Ｈ），及び（１Ｈ，  ピコリノイル−４−Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ８．１５  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ピコリノイル−３−Ｈ），  ８．７９  （ｍ，  １  Ｈ，  ピコリノイル−６−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６４．９，  １５０．１，  １４８．７，  １４３．４，  １４１．８，  １４０．２，  １３７．２，  １３４．７，  １２７．０，  １２５．４，  １２４．４，  １２３．６，  １２２．７，  １２０．３，  １１１．４，  ７５．６，  ５６．０，  ５０．６，  ４７．４，  ３８．２，  ３７．２，  ３５．０，  ３１．３，  ３０．５，  ２７．８，  ２０．８２，  １９．５，  １７．０．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５１６．２６２１  （Ｃ３２Ｈ３５Ｏ２Ｎ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５１６．２６１４。
【０１６３】
３β−（ピリジン−３−カルボキシレート）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４２）
化合物４２は、一般的方法Ｇに従い、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（０．１３  ｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（０．０５  ｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ），  ４−ＤＭＡＰ  （０．０３５  ｇ，  ０．２９  ｍｍｏｌ），  ＴＨＦ  （１  ｍｌ），  ５  （０．０７５  ｇ，  ０．１９  ｍｍｏｌ），  ＴＨＦ  （１  ｍｌ）及びＴＥＡ  （０．１  ｍｌ）を使用して調製された。ＦＣＣにより、純粋な化合物４２（０．８５  ｇ，  ８９％）が得られた。ｍｐ  ２０６−２０７℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ３４３５，  ２９４２，  ２８５１，  １７１０，  １４９６，  １２８５，  １１２０，  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ４．９３  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４９  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．４６  Ｈｚ，  １６−Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４１  （ｍ，１Ｈ，  ニコチノイル−５−Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−  Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ８．３３  （  ｍ，  １  Ｈ，  ニコチノイル−４−Ｈ），  ８．７９  （ｍ，  １  Ｈ，  ニコチノイル−６−Ｈ），  ９．２３  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ，  ニコチノイル−２−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６４．９，  １５３．５，  １５１．１，  １４７．３，  １４１．８，  １４０．０，  １３７．３，  １２６．８，  １２４．４，  １２３．６，  １２２．７，  １２０．４，  １１１．４，  ７５．２，  ５５．０，  ５０．６，  ４７．４，  ３８．３，  ３７．１，  ３５．０，  ３１．３，  ３０．５，  ２０．８，  １９．５，  １６．２．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５１６．２６２１  （Ｃ３２Ｈ３５Ｏ２Ｎ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５１６．２６１７。
【０１６４】
３β−（ピリジン−４−カルボキシレート）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４３）
化合物４３は、一般的方法Ｇに従い、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（０．１３  ｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（０．０５  ｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ），  ４−ＤＭＡＰ  （０．０３５  ｇ，  ０．２９  ｍｍｏｌ），  ＴＨＦ  （１  ｍｌ），  ５  （０．０７５  ｇ，  ０．１９  ｍｍｏｌ）  ，  ＴＨＦ  （１  ｍｌ）及びＴＥＡ  （０．１  ｍｌ）を使用して調製された。ＦＣＣにより、純粋な化合物４３（０．０６４  ｇ，  ６７％）が得られた。ｍｐ  １８４−８５℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４４，  ２９５３，  １７１９，  １４８９，  １２８２，  １１２４，  ７４５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ４．９０  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４９  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４９  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−  Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ，  イソニコチノイル−３，  ５−Ｈｓ），  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），及び８．７８  （ｍ，  ２  Ｈ，  イソニコチノイル−２，  ６−Ｈｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６４．７，  １５０．８，  １４７．４，  １４３．５，  １４１．８，  １３９．９，  １３８．１，  １３４．８，  １２４．３，  １２３．６，  １２２．７，  １２０．４，  １１１．３，  ７５．６，  ５６．０，  ５０．６，  ４７．４，  ３８．２，  ３７．０，  ３５．０，  ３１．３，  ３０．５，  ２７．９，  １９．５，  １６．２．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５１６．２６２１  （Ｃ３２Ｈ３５Ｏ２Ｎ３．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５１６．２６１５。
【０１６５】
３β−（３−（オキシカルボニル）フェニル酢酸）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４４）
化合物４４は、一般的方法Ｇに従い、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（０．１８  ｇ，  ０．５１  ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１，  ３−フェニル二酢酸  （０．１  ｇ，  ０．５１  ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  （０．０５  ｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）溶液、化合物５  （０．１  ｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  （１  ｍｌ）及びＴＥＡ  （０．１５  ｍｌ）を添加することにより調製された。ＦＣＣにより、純粋な化合物４４  （０．０５５  ｇ，  ３９．８１％）が得られた。ｍｐ  ２２２−２３℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９４４，  １７３４，  １６１０，  １４５４，  １３３７，  １２０４，  １１６５，  １００３  ７４９  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９９  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０５  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ３．５９  （ｓ，  ２  Ｈ，  ＣＨ２−Ｈｓ），  ３．６４  （ｓ，  ２  Ｈ，  ＣＨ２−Ｈｓ），  ４．６３  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．１８−７．２３  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．２７−７．３１  （ｍ，  ３  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ）  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．２，  １４７．１，  １４１．８，  １４０．３，  １３５．０，  １３４．６，  １３０．５，  １２８．９，  １２８．０，  １２５．０，  １２３．９，  １２２．１６，  １２０．０，  １１１．５，  ７４．４，  ５６．０，  ５０．５，  ４７．４，  ４５．６，  ４１．８，  ３８．２，  ３７．０，  ３７．０，  ３１．３，  ３０．５，  ２７．８２，  ２０．８，  １９．４，  １６．１，  ８．７．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５８７．２８８０  （Ｃ３６Ｈ４０Ｏ４Ｎ２．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５８７．２８７６。
【０１６６】
３β−（６−（シクロヘキシ−３−エンカルボン酸）カルボキシレート）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４５）
化合物５（０．１  ｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ  （０．０３５  ｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物（０．１３  ｇ，  ０．８５  ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。室温で冷却し、水にクエンチした。沈殿をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発し、残留物をＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  （９．５：０．３：０．２）］で精製して、０．１  ｇ  （７１．９％）の純粋な化合物４５を得た。ｍｐ  １７８−１７９℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３１，  １７２４，  １４５３，  １２２５，  １１９５及び７４３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９９  −１．０４  （ｍ，  ６Ｈ，  １８−ＣＨ３及び１９−ＣＨ３），  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．６９  （ｍ，  ２  Ｈ，  ｃ−ヘキシル−４，  ｃ−ヘキシルｌ−５，  Ｈｓ），  ５．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．５０  （ｄ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８４  （１  Ｈ，  ｍ，  芳香族−Ｈ）  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７７．３，  １７３．５，  １４０１．０，  １２６．０，  １２５．３，  １２４．８，  １２３．８，  １２３．０，  １２１．９，  １２０．０，  １１１．４，  ７３．８，  ５５．９，  ５０．５，  ４７．４，  ４５．４，  ４０．７，  ３８．２，  ３７．１，  ３４．９，  ３１．３，  ３０．５，  ２７．７，  ２６．４，  １９．４，  １６．２，  ８．８．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５６３．２８８０  （Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５６３．２８７９。
【０１６７】
３β−（オキシカルボニル−（メトキシ）  酢酸）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４６）
化合物５  （０．１  ｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ），  ＤＭＡＰ  （０．０３５  ｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）、ジグリコール酸無水物（０．１  ｇ，  ０．８５  ｍｍｏｌ）及びピリジン  （３  ｍＬ）の溶液を３時間還流した。室温まで冷却し、水にクエンチした。沈殿をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発し、残留物をＦＣＣ［石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  （９．５：０．３：０．２）］で精製して、０．０５  ｇ  （２８．６％）の純粋な化合物４６を得た。ｍｐ  ２１４−２１５℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３４，  １７２２，  １４５６，  １２２５，  １１４７及び７４５  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０１  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．０７  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ４．２５  （ｓ，  ２  Ｈ，  ＣＨ２），  ４．２６  （ｓ，  ２  Ｈ，  ＣＨ２），  ４．７４  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．４５  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ６．００  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４９  （ｍ，１Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’  芳香族−  Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）；  δ  １７２．９，  １６９．９，  １４７．０，  １４１．７，  １４０．０，  １３４．４，  １２５．４，  １２４．２，  １２３．４，  １１９．７，  １１１．６，  ７５．０，  ６９．１，  ６８．８，  ５６．０，  ５０．５，  ４７．４，  ３８．２，  ３７．０，  ３４．９，  ３１．３，  ３１．１，  ３０．５，  ２７．８，  ２０．８，  １９．４，  １６．２．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５２７．２５１６  （Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５２７．２５１６。
【０１６８】
３β−（１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキシレート）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４７）
無水アセトニトリル（２ｍＬ）及びＤＣＭ  （１  ｍＬ）中の化合物５  （０．１５  ｇ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ  （０．１２５  ｇ，  ０．７７  ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発で得られた粗白色産物を微量のＴＥＡ（０．０６％）の存在下ＤＣＭ中１．７％メタノールを使用するＦＣＣにより精製して、化合物４７（０．１３５  ｇ，  ７２％）を得た。ｍｐ  １９４−９６℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９６５，  ２９２３，  ２８３９，  １７５４，  １４８８，  １４５２，  １３９２，  １２９２，  ８３４，  ７７３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ４．８５  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．５１  （ｂｒ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １  Ｈ，  ４’’−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．４３  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １  Ｈ，  ５’’−Ｈ）  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ，  芳香族−  Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ）及び８．１３  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４８．１，  １４７．１，  １４３．３，  １４１．３，  １３９．１，  １３７．１，  １３４．６，  １３０．６，  １２４．１，  １２３．１，  １２０．２，  １１７．１，  １１１．１，  ７８．４，  ５５．７，  ５０．６，  ４７．２，  ３７．９，  ３６．８，  ３４．８，  ３１．１，  ３０．３，  ２７．６，  ２０．６，  １９．３，  １６．０．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５０５．２５７３  （Ｃ３０Ｈ３４Ｏ２Ｎ４．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５０５．２５７７。
【０１６９】
３β−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−カルボキシレート）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４８）
無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ  （０．７５  ｍＬ）中の化合物５  （０．０７５  ｇ，  ０．１９３  ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）  （０．０５  ｇ，  ０．２１４  ｍｍｏｌ）溶液を一昼夜還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発で得られた粗白色産物を微量のＴＥＡ（０．０６％）の存在下ＤＣＭ中４％エタノールを使用するＦＣＣにより精製して、化合物４８（０．０６５  ｇ，  ６７％  ）を得た。ｍｐ  １８６−１８７℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９３５，  ２８５５，  １７４９，  １４５２，  １３９４，  １２９１，  １１４６，  ９８３  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ，  ２’’−ＣＨ３），  ４．８０  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．５１  （ｍ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９９  （ｍ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ，  ５’’−Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  Ｈ，  芳香族−Ｈ）  ７．８１  （ｍ，  １  Ｈ，  ４’’−Ｈ），及び７．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−  Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４９．０，  １４７．９，  １４７．１，  １４３．  ３，  １４１．６，  １３９．２，  １３４．６，  １２７．８，  １２３．４，  １２２．５，  １２０．２，  １１８．１，  １１１．１，  ７８．０，  ５５．７，  ５０．３，  ４７．２，  ３８．０，  ３６．８，  ３４．８，  ３１．１，  ３０．３，  ２７．７，  ２０．６，  １９．３，  １６．９，  １６．０．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５１９．２７３０  （Ｃ３１Ｈ３６Ｏ２Ｎ４．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５１９．２７３０。
【０１７０】
３β−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−カルボキシレート）−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（４９）
無水アセトニトリル（３ｍＬ）及びＤＣＭ  （１．５  ｍＬ）中の化合物５（０．１５  ｇ，  ０．３８６  ｍｍｏｌ）、ＣＤＴ  （０．１９  ｇ，  １．１６  ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。溶媒の蒸発で得られた粗白色産物を微量のＴＥＡ（０．０６％）の存在下ＤＣＭ中４％エタノールを使用するＦＣＣにより精製した。当該産物を石油エーテルと共に粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）して、化合物４９（０．１５  ｇ，  ８０％  ）を得た。ｍｐ  ２０５−２０６℃；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ）  ２９５０，  ２８５５，  １７７６，  １４８９，  １３７５，  １２８９，  ９７８，  ７５０  ｃｍ−１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０３  （ｓ，  ３  Ｈ，  １８−ＣＨ３），  １．１２  （ｓ，  ３  Ｈ，  １９−ＣＨ３），  ４．９６  （ｍ，  １  Ｈ，  ３α−Ｈ），  ５．５２  （ｍ，  １  Ｈ，  ６−Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １  Ｈ，  １６−Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２  Ｈ，  芳香族−Ｈｓ），  ７．５０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  芳香族−Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  Ｈ，  芳香族−Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ，  ２’−Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ，  ５’’−Ｈ），及び８．８３  （ｓ，  １  Ｈ，  ３’’−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５３．８，  １４７．３，  １４５．８，  １４３，５，  １４１．８，  １３９．２，  １３４．７，  １２４．３，  １２３．６，  １２２．７，  １２０．４，  １１１．３，  ８０．０，  ５５．９，  ５０．５，  ４７．４，  ３７．９，  ３７．０，  ３５．０，  ３１．３，  ３０．５，  ２７．６，  ２０．８，  １９．４，  １６．２．  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ５０６．２５２６  （Ｃ２９Ｈ３３Ｏ２Ｎ５．Ｎａ＋），  ｆｏｕｎｄ  ５０６．２５２５。
【図３】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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