(57)【要約】  本発明は、新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。  本発明によれば、安定性や溶解度に優れ且つ皮膚保湿効果に優れていて皮膚保護効果を奏することから、副作用なしに外部刺激から皮膚を保護し、且つ損傷された皮膚の回復及び予防用有効物質として使用可能である。よって、皮膚保湿用皮膚外用剤組成物、化粧料組成物又は薬学組成物として使用することができる。
2016504297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式１で示される新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【化１】
2016504297.tif 000029
［前記一般式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖を表す。）
【請求項２】
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数１１〜１７個の飽和又は不飽和脂肪族鎖である、請求項１に記載の新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項３】
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１７Ｈ３１及びＣ１７Ｈ３３からなる群より選択されるものである、請求項１に記載の新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項４】
前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、脂肪酸でトリスヒドロキシメチルアミノメタン（tris（hydroxymethyl）aminomethane）が置換されたものである、請求項１に記載の新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項５】
前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、
ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-hydroxymethyl-propyl ester）、ドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、ドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項６】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン及び脂肪酸化合物を塩基条件下において反応させて擬似セラミド化合物を合成する段階を含む、請求項１乃至５のいずれかに記載の擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法。
【請求項７】
前記製造方法は下記の反応式１で示されるものである、請求項６に記載の擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法。
【化２】
2016504297.tif 000030
［前記反応式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖を表す。）
【請求項８】
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数１１〜１７個の飽和又は不飽和脂肪族鎖である、請求項７に記載の新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法。
【請求項９】
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１７Ｈ３１及びＣ１７Ｈ３３からなる群より選択されたものである、請求項７に記載の新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１乃至５のいずれかに記載の擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含有する皮膚保湿用組成物。
【請求項１１】
前記有効成分は、組成物の総質量を基準にして０．０１質量％〜２０質量％の範囲で含有する、請求項１０に記載の皮膚保湿用組成物。
【請求項１２】
前記組成物は皮膚外用剤組成物である、請求項１０に記載の皮膚保湿用組成物。
【請求項１３】
前記組成物は化粧料組成物又は薬学組成物である、請求項１０に記載の皮膚保湿用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な擬似セラミド化合物及びその製造方法に係り、より具体的にトリスヒドロキシメチルアミノメタン誘導体として新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミドは皮膚角質層を構成する角質細胞間脂質の多くの部分を占める構成成分であって、水分の蒸発を抑制し且つ角質層の構造を保持する機能をする。このような角質層は外部環境からの有害物や微生物が皮膚組織へ浸透しないように保護するバリアの役割をする。角質層は角質生成細胞が分化して最終段階で表面から剥離し、角質層の構成成分のうちの角質細胞間脂質は層状構造を形成して皮膚の基本作用を保持するのに寄与する。この角質細胞間脂質はセラミド、コレステロール、遊離脂肪酸などからなり、このうちのセラミドが主成分であって角質層の水分保持やバリア機能に中心的役割をすると知られている。
【０００３】
角質層からセラミドの含量が減少すると、水分蒸発が増加し様々な皮膚疾患が悪化すると知られており、また皮膚の老化が進行したり、外的な刺激によって角質層中のセラミドの含量が減少したりした場合、外部からセラミドを補充して皮膚を正常状態に回復可能であることが知られている。したがって、天然からセラミドを含有する種々の動植物についての研究が進められてきているが、天然セラミドは抽出の困難などで大量生産が難しく且つ原料が高価であるなどから商用化には不向きである。
【０００４】
さらには、天然セラミドは化粧品に使用される各種の溶媒に対する溶解度が低いことから製品の製造時に使用することができる量に制限があり、効能を示すのに限界がある。したがって、天然セラミドの短所を補完し且つ商用化が可能な天然由来のセラミドを模倣した、改善した物性と性質を持つ擬似セラミドについての研究・開発が必要とされている実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７３４４８６８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１１／０３０６６７２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１／０２８６１０２号明細書
【特許文献４】韓国特許第１０−０６９３２９２号公報
【特許文献５】韓国特許第１０−０５７０８１０号公報
【特許文献６】韓国特許第１０−０４７１１３号公報
【特許文献７】韓国特許公開第１０−２０１０−０００１３７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前記のような問題点を解決するために、本発明は、脂肪酸でトリスヒドロキシメチルアミノメタン（tris（hydroxymethyl）aminomethane）が置換され、安定性、溶解度、皮膚保湿力に優れる新規な擬似セラミド化合物及びその製造方法を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記のような目的を解決するために、本発明は、下記の一般式１で示される新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。
【０００８】
【化１】
2016504297.tif 000003
【０００９】
［前記一般式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖を表す。］
【００１０】
本発明の一実施例において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数１１〜１７個の飽和又は不飽和脂肪族鎖であってよい。
【００１１】
本発明の一実施例において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１７Ｈ３１及びＣ１７Ｈ３３からなる群より選択されたものであってよい。
【００１２】
本発明の一実施例において、前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、脂肪酸でトリスヒドロキシメチルアミノメタン（tris（hydroxymethyl）aminomethane）が置換されたものであってよい。
【００１３】
本発明の一実施例において、前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-hydroxymethyl-propyl ester）、ドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、ドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）からなる群より選択されたものであってよい。
【００１４】
また、本発明は、トリスヒドロキシメチルアミノメタン及び脂肪酸化合物を塩基条件下において反応させて擬似セラミド化合物を合成する段階を含む、請求項１乃至５のいずれかに記載の擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明の一実施例において、前記製造方法は、下記の反応式１で示されるものであってよい。
【００１６】
【化２】
2016504297.tif 000004
【００１７】
［前記反応式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖を表す。］
【００１８】
また、本発明は、前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含有する皮膚保湿用組成物を提供する。
【００１９】
本発明の一実施例において、前記有効成分は、組成物の総質量を基準にして０．０１質量％〜２０質量％の範囲で含有していてよい。
【００２０】
本発明の一実施例において、前記組成物は、皮膚外用剤組成物であってよい。
【００２１】
本発明の一実施例において、前記組成物は、化粧料組成物又は薬学組成物であってよい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の新規な擬似セラミド化合物によれば、安定性や溶解度に優れ且つ皮膚保湿効果に優れていて皮膚保護効果を奏することから、副作用なしに外部刺激から皮膚を保護し、且つ損傷された皮膚の回復及び予防用有効物質として使用可能である。よって、皮膚保湿用皮膚外用剤組成物、化粧料組成物又は薬学組成物として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の一実施例に係る擬似セラミド化合物の上皮細胞層表皮間の電気抵抗の変化量を示したグラフである。
【図２】本発明の一実施例に係る擬似セラミド化合物の処理の際の人工皮膚中の内セラミドを定量分析した結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が本発明を容易に実施できるようにするために、本発明の好適な実施例に関して詳しく説明することにする。
【００２５】
本明細書において「皮膚」とは、動物の体表を覆う組織のことを意味し、顔またはボディーなどの体表を覆う組織だけではなく、頭皮や毛髪を含む最広義の概念である。
【００２６】
本明細書において「薬学的に許容し得る」とは、通常の医薬的服用量（medicinal dosage）にて用いるときに相当する毒性効果を避けることによって、動物、より具体的には、ヒトに用いていてよいという政府又はこれに準ずる規制機構の承認を受けることができるか若しくは承認を受けたか、又は薬局方に列挙されているか、その他一般的な処方として認知されたことを意味する。
【００２７】
本明細書において「薬学的に許容し得る塩」とは、薬学的に許容し得るものであり、且つ親化合物（parent compound）の好適な薬理活性を有する本発明の一側面に係る塩を意味する。前記塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった無機酸により形成されるか；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサノン酸、シクロペンテンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２,２,２］−ｏｃｔ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸といった有機酸により形成される酸付加塩（acid addition salt）；または、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換されるときに形成される塩を含んでいてよい。
【００２８】
本明細書において「プロドラッグ（prodrug）」とは、ある薬物を化学的に変化させて物理的、化学的性質を調節した薬物を意味し、それ自体は生理活性を示さないが、投与後に体内で化学的あるいは酵素の作用によって本来の薬物に変わって薬効を発揮することができる。
【００２９】
本明細書にいて「水和物（hydrate）」とは、水が結合されている化合物を意味し、水と化合物間で化学的な結合力のない内包化合物を含む広範囲な概念である。
【００３０】
本明細書において「溶媒和物」とは、溶質の分子やイオンと溶媒の分子やイオン間で生じた高次の化合物を意味する。
【００３１】
本明細書において「異性体（isomer）」とは、同じ化学式または分子式を有するが、光学的又は立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００３２】
以下、別途の説明がない限り、用語「本発明に係る化合物」又は「一般式１で示される化合物」は、化合物そのもの、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、異性体、及びプロドラッグをいずれも含む概念として用いられているとする。
【００３３】
本発明は、下記の一般式１で示される新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。
【００３４】
【化３】
2016504297.tif 000005
【００３５】
［前記一般式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖を表す。］
【００３６】
前記Ｒ１及びＲ２は、炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖若しくはヒドロキシギを含む炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖を表し、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよい。
【００３７】
好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、炭素数１１〜１７個の飽和又は不飽和脂肪族鎖であってよい。具体的に、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３５の飽和脂肪族鎖及びＣ１７Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３３の不飽和脂肪族鎖からなる群より選択されたものであってよい。
【００３８】
本発明に係る擬似セラミド化合物は、分子中の一つのアミド（amide）とエステル（ester）単位を含む骨格にして種々の脂肪酸誘導体化合物を合成してなるものであって、 飽和又は不飽和脂肪酸でトリスヒドロキシメチルアミノメタン（tris（hydroxymethyl）aminomethane）が置換されたものであってよい。
【００３９】
本発明に係る擬似セラミド化合物の製造方法は、トリエチルアミンを用いた塩基条件下においてトリスヒドロキシメチルアミノメタン及び脂肪酸化合物を反応させて擬似セラミド化合物を合成する段階を含んでいてよい。
【００４０】
本発明に係る擬似セラミド化合物の製造方法を、下記の反応式１で図式化することができる。すなわち、トリスヒドロキシメチルアミノメタンとＲ１を含む脂肪酸化合物１当量及びＲ２を含む脂肪酸化合物１当量を反応させて前記一般式１で示される擬似セラミド化合物を合成することができる。
【００４１】
【化４】
2016504297.tif 000006
【００４２】
［前記反応式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換又はヒドロキシ基で置換された炭素数９〜２３個の飽和又は不飽和脂肪族鎖を表す。）
【００４３】
本発明に係る擬似セラミド化合物は、特別に限定されるものではないが、ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-hydroxymethyl-propyl ester）、ドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、ドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）からなる群より選択されたものであってよい。特に、ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）であってよい。
【００４４】
本発明に係る擬似セラミド化合物は、安定性や溶解度に優れ且つ皮膚保湿効果に優れている。
【００４５】
これにより、本発明は、前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含有する皮膚保湿用組成物を提供する。
【００４６】
本発明の組成物において、前記有効成分は、組成物の総質量を基準にして０．０１質量％〜２０質量％の範囲で含有していてよい。具体的に、０．１質量％〜１０質量％の範囲、より具体的に、０．５質量％〜５質量％の範囲であってよい。前記範囲で有効成分を含有した場合、本発明の意図した効果を奏するに好適であるだけでなく、組成物の安定性や溶解度をいずれも満足することができ、且つコスト対効果の面でも前記範囲で含むのが好適である。具体的に、前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が、０．０１質量％未満である場合、十分な皮膚保湿効果が得られず、２０質量％を超過した場合、コストに対する効果が低いことから好ましくない。
【００４７】
本発明の一側面は、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚外用剤組成物を提供する。
【００４８】
本発明の他の一側面は、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む化粧料組成物を提供する。
【００４９】
本発明に係る化粧料組成物は、局所適用に適合されたすべての剤形で提供されていてよい。例えば、溶液、水相に油相を分散させて得たエマルジョン、油相に水相を分散させて得たエマルジョン、懸濁液、固体、ゲル、粉末、ペースト、泡沫（foam）、又はエアロゾル組成物の剤形で提供されていてよい。これらの剤形の組成物は、当該分野における通常の方法にて製造されていてよい。
【００５０】
本発明に係る化粧料組成物は、前記物質の他に主効果を損なわない範囲内で、好ましくは、主効果に相乗効果を与えることができる他の成分を含んでいてよい。具体的に、本発明に係る化粧料組成物の皮膚美白効果を与えることができるアルブチン、アスコルビン酸誘導体をさらに含んでいてよい。また、本発明に係る化粧料組成物は、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、有機及び無機顔料、香料、冷感剤、又は制汗剤をさらに含んでいてよい。前記成分の配合量は、本発明の目的及び効果を損なわない範囲内で当業者が容易に選定可能であり、その配合量は、組成物の全質量を基準にして０．０１〜５質量％の範囲、具体的に、０．０１〜３質量％の範囲であってよい。
【００５１】
本発明の一側面は、前記の化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む薬学組成物を提供する。前記薬学組成物は、優れた皮膚保湿効果を奏することができる。
【００５２】
本発明の一側面に係る薬学組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下などに投与されていてよい。経口投与のための剤形は、錠剤、丸剤、軟質及び硬質カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤、乳濁剤、又はペレット剤であってよいが、必ずしもこれらに制限されるものではない。非経口投与のための剤形は、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、ゲル、注射剤、点滴剤、坐剤、貼付剤、又はスプレーであってよいが、必ずしもこれらに制限されるものではない。前記剤形は、当該分野における通常の方法にて容易に製造でき、界面活性剤、賦形剤、水和剤、乳化促進剤、懸濁液剤、浸透圧調節のための塩又は緩衝剤、着色剤、着香料、安定化剤、防腐剤、保存剤、又はその他常用される補助剤を適宜用いていてよい。
【００５３】
前記有効成分の投与量の決定は当業者の水準内にあり、薬物の１日投与用量は投与を受ける対象の肥満進行程度、発病時期、年齢、健康状態、合併症などの多様な要因によって変わり得るが、成人を基準にするとき、一般的には、前記組成物１μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、５０μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回分割して投与していてよく、前記投与量はいかなる方法による投与であっても本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
以下、実施例により本発明をより詳しく説明する。なお、これらの実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５５】
［実施例１］ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３-ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-hydroxymethyl-propyl ester）の製造
【００５６】
【化５】
2016504297.tif 000007
【００５７】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、パルミトイルクロリド（２２．６ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、パルミトイルクロリド（２２．６ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体３０ｇ（６０％）を収得した。収得された白色固体であるヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−プロピルエステルは、上記化学式［化５］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００５８】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 6.23(br, 1H), 4.29(s, 2H), 4.22 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.70-3.64(m, 2H), 3.54-3.48(m, 2H), 2.36(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 48H), 0.90-0.85(m, 6H).
【００５９】
［実施例２］ドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）の製造
【００６０】
【化６】
2016504297.tif 000008
【００６１】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、ラウロイルクロリド（１８．０ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で2時間撹拌した後、ラウロイルクロリド（１８．０ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体２６ｇ（６５％）を収得した。収得された白色固体であるドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステルは、上記化学式［化６］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００６２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.68-3.64(m, 2H), 3.52-3.48(m, 2H), 2.36(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 32H), 0.90-0.85(m, 6H).
【００６３】
［実施例３］テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）の製造
【００６４】
【化７】
2016504297.tif 000009
【００６５】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、ミリストイルクロリド（２０．３ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ミリストイルクロリド（２０．３ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体３８ｇ（６３％）を収得した。収得された白色固体であるテトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式［化７］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００６６】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.68-3.64(m, 2H), 3.52-3.49(m, 2H), 2.36(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 40H), 0.90-0.86(m, 6H).
【００６７】
［実施例４］オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）の製造
【００６８】
【化８】
2016504297.tif 000010
【００６９】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、ステアロイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ステアロイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体２０ｇ（３７％）を収得した。収得された白色固体であるテトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式［化８］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００７０】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 2.36(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 56H), 0.90-0.86(m, 6H).
【００７１】
［実施例５］オクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）の製造
【００７２】
【化９】
2016504297.tif 000011
【００７３】
収得された白色固体であるテトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステルは、前記化学式６で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。収得された白色固体であるオクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステルは、上記化学式［化９］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００７４】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.68-3.64(m, 2H), 3.52-3.48(m, 2H), 2.36(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 32H), 0.90-0.85(m, 6H).
【００７５】
［実施例６］オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）の製造
【００７６】
【化１０】
2016504297.tif 000012
【００７７】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、ミリストイルクロリド（２１ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ステアロイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体２０ｇ（４０％）を収得した。収得された白色固体であるオクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式［化１０］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００７８】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.22(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14  (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 2.37(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 48H), 0.90-0.86(m, 6H).
【００７９】
［実施例７］テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）の製造
【００８０】
【化１１】
2016504297.tif 000013
【００８１】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、ステアロイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ゆっくりミリストイルクロリド（２１ｇ、１ｅｑ）を３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体２２ｇ（４５％）を収得した。収得された白色固体であるテトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式［化１１］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００８２】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14  (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 2.37(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 48H), 0.90-0.86(m, 6H).
【００８３】
［実施例８］ドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）の製造
【００８４】
【化１２】
2016504297.tif 000014
【００８５】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、ステアロイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ゆっくりラウロイルクロリド（１８ｇ、１ｅｑ）を３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体２４ｇ（５１％）を収得した。収得された白色固体であるドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式［化１２］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００８６】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14  (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 2.37(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 44H), 0.90-0.86(m, 6H).
【００８７】
［実施例９］オクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester）の製造
【００８８】
【化１３】
2016504297.tif 000015
【００８９】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、オレイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ゆっくりオレイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）を３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体２１ｇ（３９％）を収得した。収得された白色固体であるオクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式［化１３］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００９０】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 5.42-5.34(m, 4H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14  (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 2.40-1.90(m, 12H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 38H), 0.90-0.86(m, 6H).
【００９１】
［実施例１０］オクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester）の製造
【００９２】
【化１４】
2016504297.tif 000016
【００９３】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、リノレイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ゆっくりリノレイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）を３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体１８ｇ（３３％）を収得した。収得された白色固体であるオクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式［化１４］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００９４】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 5.50-5.20(m, 8H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H),2.90-2.70(m, 4H), 2.40-1.90(m, 12H), 1.62-1.60(m, 4H), 1.42-1.11(m, 28H), 0.90-0.86(m, 6H).
【００９５】
［実施例１１］１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）
【００９６】
【化１５】
2016504297.tif 000017
【００９７】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、シクロヘキシルカーボジイミド（３４ｇ、２ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．０３ｇ、０．２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、１０−ヒドロキシ−２−デカン酸（３０．７ｇ、２ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体１５ｇ（３９％）を収得した。収得された白色固体である１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステルは、上記化学式［化１５］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【００９８】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.83 - 6.50(m, 2H), 6.21(s, 1H), 5.70 -5.50(m, 2H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.49(m, 6H), 2.4 - 1.80(m, 26H).
【００９９】
［実施例１２］１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）の製造
【０１００】
【化１６】
2016504297.tif 000018
【０１０１】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、シクロヘキシルカーボジイミド（３４ｇ、２ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．０３ｇ、０．２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、１０−ヒドロキシステアリン酸（４９．５ｇ、２ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体１４ｇ（３９％）を収得した。収得された白色固体である１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステルは、上記化学式［化１６］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【０１０２】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14  (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.60-3.53(m, 2H), 3.53-3.49(m, 2H), 2.37(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.11(m, 54H), 0.90-0.86(m, 6H).
【０１０３】
［実施例１３］１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）の製造
【０１０４】
【化１７】
2016504297.tif 000019
【０１０５】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、シクロヘキシルカーボジイミド（３４ｇ、２ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．０３ｇ、０．２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、１２−ヒドロキシステアリン酸（４９．５ｇ、２ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体１２ｇ（３２％）を収得した。収得された白色固体である１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステルは、上記化学式［化１７］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【０１０６】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14  (m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.60-3.52(m, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.37(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.62-1.11(m, 54H), 0.90-0.86(m, 6H).
【０１０７】
［実施例１４］１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）の製造
【０１０８】
【化１８】
2016504297.tif 000020
【０１０９】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、シクロヘキシルカーボジイミド（３４ｇ、２ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．０３ｇ、０．２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、１６−ヒドロキシドデカン酸（４４．９ｇ、２ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体１７ｇ（４５％）を収得した。収得された白色固体である１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステルは、上記化学式［化１８］で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【０１１０】
1H NMR(300MHz, CDCl3) 6.21(s, 1H), 4.29(s, 2H), 4.18-4.14  (m, 2H), 3.69-3.64(m, 6H), 3.60-3.52(m, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.37(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.22(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.60-1.54(m, 12H), 1.30-1.20(m, 40H).
【０１１１】
［試験例１］損傷された人工皮膚の回復測定（上皮細胞層表皮間の電気抵抗測定）
前記実施例１に従う化合物の損傷された人工皮膚の回復程度を調べるために上皮細胞層表皮間の電気抵抗を測定した。前記実施例１で得たドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル及び比較例としてのリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）、メトキシ桂皮酸オクチル（ＯＭＣ）、ＰＣ−１０４で処理した。
【０１１２】
ＭＣＴＴ社から購入したＫｅｒａｓｋｉｎ（商標）を２２時間にかけて前培養した後、ＴＥＥＲ（上皮細胞層表皮間の電気抵抗）を測定した。６ウェル（ｗｅｌｌ）にＫｅｒａｓｋｉｎ（商標）を位置させてからインサート（ｉｎｓｅｒｔ）中には培地４００μｌを、インサートの外には５ｍｌを入れ、内外の水面を合わせた。そして抵抗測定器の電極チップ（electrode tip）を内と外に配して値を測定した。試験の直前にすべてのインサートの値を測定しておき、実施例１、比較例１〜３の試験物質をそれぞれ処理してから２４時間にかけて後培養した後もＴＥＥＲ値を測定した。それぞれの後培養後の値を試験前の初期値で割って得られた変化量を％で示した。その結果を下記の表１及び図１に示した。
【０１１３】
【表１】
2016504297.tif 000021
【０１１４】
表１に見られるように、実施例１の化合物を処理したときの上皮細胞層表皮間の電気抵抗の測定結果、人工皮膚中で既存のＰＣ−１０４よりも優れた皮膚損傷回復効果を示すことが分かった。
【０１１５】
［試験例２］人工皮膚中のセラミドの定量分析
人工皮膚を採取してそれぞれの重さを測り、４ｍｌのガラスバイアル（ｖｉａｌ）に採取した人工皮膚を入れ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１／２  ２４００μｌとＩＳ  ＳＴＤ  １００μｌを入れた後、ハサミで細く切った。３０分間超音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）を施した後、下記の表２のように実施例１で得たドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル及び比較例としてのリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）、メトキシ桂皮酸オクチル（ＯＭＣ）、ＰＣ−１０４にそれぞれラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を混合した溶液を、ＰＴＦＥシリンジフィルタ（ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｉｌｔｅｒ）にて濾過して得た濾液をＥＰチューブに１２５０μｌずつ移した。
【０１１６】
Ｓｐｅｅｄ ｖａｃｕｕｍ ｄｒｙｅｒを利用して溶媒をすべて除去し、分析用移動相１００μｌを入れて再溶解させた。遠心分離の後、上澄液のみを取ってＬＣバイアルに移した後、分析を行った。分析された各セラミド種の濃度は、人工皮膚の重さで補正した。その結果を下記の表２及び図２に示した。
【０１１７】
【表２】
2016504297.tif 000022
【０１１８】
表２に見られるように、人工皮膚中のセラミドの含量を測定した結果、実施例１の化合物のほうがＰＣ−１０４に比べてセラミドが増加したことが分かる。したがって、実施例の化合物は、皮膚保湿因子であるセラミドを増加させることで、ＰＣ−１０４よりも優れた保湿効能を示した。
【０１１９】
以下、本発明の一側面に係る擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む組成物の剤形例についてより詳しく説明するが、組成物は種々の剤形に応用可能であり、これらは本発明を限定するためのものではなく、単に本発明を具体的に説明するためのものに過ぎない。
【０１２０】
［剤形例１］化粧水
下表に示された組成で通常の方法にて化粧水を製造した。
【０１２１】
【表３】
2016504297.tif 000023
【０１２２】
［剤形例２］栄養クリーム
下表に示された組成で通常の方法にて栄養クリームを製造した。
【０１２３】
【表４】
2016504297.tif 000024
【０１２４】
［剤形例３］マッサージクリーム
下表に示された組成で通常の方法にてマッサージクリームを製造した。
【０１２５】
【表５】
2016504297.tif 000025
【０１２６】
［剤形例４］パック
下表に示された組成で通常の方法にてパックを製造した。
【０１２７】
【表６】
2016504297.tif 000026
【０１２８】
［剤形例５］ゲル
下表に示された組成で通常の方法にてゲルを製造した。
【０１２９】
【表７】
2016504297.tif 000027
【０１３０】
［剤形例６］軟膏
下表に示された組成で通常の方法にて軟膏を製造した。
【０１３１】
【表８】
2016504297.tif 000028
【図１】
2016504297.tif 000031
【図２】
2016504297.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の一実施例において、前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、ドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、ドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）からなる群より選択されたものであってよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
本発明に係る擬似セラミド化合物は、特別に限定されるものではないが、ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、ドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、ドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）からなる群より選択されたものであってよい。特に、ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−���−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）であってよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
［実施例１］ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３-ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）の製造
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、パルミトイルクロリド（２２．６ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、パルミトイルクロリド（２２．６ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体３０ｇ（６０％）を収得した。収得された白色固体であるヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステルは、前記一般式２で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
トリスヒドロキシメチルアミノメタン（１０ｇ、１ｅｑ）をジメチルホルムアルデヒド（１００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２３ｍｌ、２ｅｑ）を加えた後、室温で撹拌しながら、ステアロイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した。室温で２時間撹拌した後、ステアロイルクロリド（２５ｇ、１ｅｑ）をゆっくり３０分間滴下した後、６時間撹拌した。反応が完結すると、エチルアセテート２００ｍｌで薄めた後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し減圧濃縮した後、シリカコラムを利用して白色固体２０ｇ（３７％）を収得した。収得された白色固体であるオクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステルは、上記化学式（化学式８）で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
収得された白色固体であるオクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステルは、上記化学式（化学式９）で示すことができ、この白色固体の１Ｈ ＮＭＲ結果は、下記のとおりである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
ＭＣＴＴ社から購入したＫｅｒａｓｋｉｎ（商標）を２２時間にかけて前培養した後、ＴＥＥＲ（上皮細胞層表皮間の電気抵抗）を測定した。６ウェル（ｗｅｌｌ）にＫｅｒａｓｋｉｎ（商標）を位置させてからインサート（ｉｎｓｅｒｔ）中には培地４００μｌを、インサートの外には５ｍｌを入れ、内外の水面を合わせた。そして抵抗測定器の電極チップ（electrode tip）を内と外に配して値を測定した。試験の直前にすべてのインサートの値を測定しておき、実施例２、比較例１〜３の試験物質をそれぞれ処理してから２４時間にかけて後培養した後もＴＥＥＲ値を測定した。それぞれの後培養後の値を試験前の初期値で割って得られた変化量を％で示した。その結果を下記の表１及び図１に示した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
【表１】
2016504297.tif 000033
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
前記表１に見られるように、実施例２の化合物を処理したときの上皮細胞層表皮間の電気抵抗の測定結果、人工皮膚中で既存のＰＣ−１０４よりも優れた皮膚損傷回復効果を示すことが分かった。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
［試験例２］人工皮膚中のセラミドの定量分析
人工皮膚を採取してそれぞれの重さを測り、４ｍｌのガラスバイアル（ｖｉａｌ）に採取した人工皮膚を入れ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１／２  ２４００μｌとＩＳ  ＳＴＤ  １００μｌを入れた後、ハサミで細く切った。３０分間超音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）を施した後、下記の表２のように実施例２で得たドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル及び比較例としてのリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）、メトキシ桂皮酸オクチル（ＯＭＣ）、ＰＣ−１０４にそれぞれラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を混合した溶液を、ＰＴＦＥシリンジフィルタ（ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｉｌｔｅｒ）にて濾過して得た濾液をＥＰチューブに１２５０μｌずつ移した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
【表２】
2016504297.tif 000034
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
前記表２に見られるように、人工皮膚中のセラミドの含量を測定した結果、実施例２の化合物のほうがＰＣ−１０４に比べてセラミドが増加したことが分かる。したがって、実施例の化合物は、皮膚保湿因子であるセラミドを増加させることで、ＰＣ−１０４よりも優れた保湿効能を示した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
前記擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、
ヘキサデカン酸２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Hexadecanoic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、ドデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Dodecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカン酸２−ドデカノイルアミノ−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（Octadecanoic acid 2-dodecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester）、オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−テトラデカノイルアミノ−プロピルエステル（Octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester）、テトラデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Tetradecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、ドデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカノイルアミノ−プロピルエステル（Dodecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９−エン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９−エノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9-enoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadec-9-enoylamino-propyl ester）、オクタデカ−９,１２−ジエン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−オクタデカ−９,１２−ジエノイルアミノ−プロピルエステル（Octadec-9,12-dienoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadeca-9,12-dienoylamino-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−デカ−２−エン酸３−ヒドロキシ−２−（１０−ヒドロキシ−デカ−２−エノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（10-Hydroxy-dec-2-enoic acid 3-hydroxy-2-（10-hydroxy-dec-2-enoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）、１０−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１０−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（10-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（10-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）、１２−ヒドロキシ−オクタデカン酸３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−（１２−ヒドロキシ−オクタデカノイルアミノ）−プロピルエステル（12-Hydroxy-octadecanoic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-（12-hydroxy-octadecanoylamino）-propyl ester）及び１６−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸３−ヒドロキシ−２−（１６−ヒドロキシ−ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルエステル（16-Hydroxy-hexadecanoic acid 3-hydroxy-2-（16-hydroxy-hexadecanoylamino）-2-hydroxymethyl-propyl ester）からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の新規な擬似セラミド化合物、その異性体、その薬学的に許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【国際調査報告】
2016504297.tif 000035
2016504297.tif 000036
2016504297.tif 000037
2016504297.tif 000038