(57)【要約】  本発明は、ブロモドメイン阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および種々の疾患および障害の治療に前記化合物および組成物を使用する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１つの化合物または複数の化合物：
【化１】
2016519660.tif 000146
またはその薬学的に許容される塩であって、
ここで、
Ｘ1はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＲ1、−ＣＨ2Ｒ1、または−Ｃ≡Ｎであり、
Ｘ2はＨ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ2−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−アリール、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロシクロアルキル、または置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロアリールであり、
Ｘ3は−ＯＲ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−ＣＨ2ＮＨ（アルキル）、またはハロゲンであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはアルキルで置換されてもよいヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ3は−ＯＲ3である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ3は−ＯＣＨ3である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1はＨである請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＲ1、または−ＣＨ2Ｒ1である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、およびＲ1およびＲ2はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、Ｒ1はヘテロシクロアルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1はシクロアルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ1はヘテロシクロアルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ1はアリールである請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ1はヘテロアリールである請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ1である請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1はアリールである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ1は−ＣＨ2Ｒ1である請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1はアリールである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ2はＨである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ2はアルケニルである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ2はハロゲンまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ2はクロロまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ2は非置換−ＣＨ2−アリールである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ2はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリールである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ2は、−ＣＨ2−ピリジニルまたは−ＣＨ2−フラニルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ2は非置換−ＣＨ2−ピリジニルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ2は−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキルである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ2は非置換−ＣＨ2ピペリジニルまたは非置換−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ2は−ＣＨ2−シクロアルキルである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ2は−ＣＨ2−シクロヘキシルである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ2は−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリールである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ2は−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニルである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ2はフェニルである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ2はピリジニルである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
以下から選択される化合物
―  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸エチル、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピリジル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−（シクロヘキシルメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−テトラヒドロピラン−３−イル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピペリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−アリル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（１−フェニルエチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（３−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（４−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  ７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−ベンジル−４−シクロヘキシル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（４−ピペリジル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（メトキシメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（フェノキシメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、
−  １−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソブチル−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、および
−  １，４−ジベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、またはその薬学的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とともに請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３８】
ブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態を治療するための請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
疾患または病態が、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
疾患または病態が自己免疫障害である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
疾患または病態が炎症性障害である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群、または乾癬である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
疾患または病態が癌である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４４】
癌が、脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌、または前立腺癌である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
癌が脳癌である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
脳癌は多形性膠芽腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
ブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態を治療するための医薬品の製造における請求項１〜３６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
疾患または病態が自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
疾患または病態が自己免疫障害である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
疾患または病態が炎症性障害である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５１】
炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群、または乾癬である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
疾患または病態が癌である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５３】
癌は、脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌、または前立腺癌である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
癌は脳癌である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５５】
脳癌は多形性膠芽腫である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
治療有効量の請求項１から３６までのいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、それを必要とする対象において、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態を治療する方法。
【請求項５７】
疾患または病態は自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
疾患または病態が自己免疫障害である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
疾患または病態が炎症性障害である、請求項５６に記載の使用。
【請求項６０】
炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群、または乾癬である、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
疾患または病態が癌である、請求項５６に記載の使用。
【請求項６２】
癌は脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌、または前立腺癌である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
癌は脳癌である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６４】
脳癌は多形性膠芽腫である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
請求項１から３６までのいずれか１つに記載の化合物とブロモドメインを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、本明細書にその全体が参考として援用される２０１３年３月１５日に出願された「ブロモドメイン阻害剤としてのオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン化合物」という題名の米国仮特許出願第６１／７８９６３９号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ブロモドメイン阻害剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ブロモドメインは、様々な哺乳動物のＤＮＡ結合タンパク質に認められる。ブロモドメインは、クロマチン関連タンパク質およびヒストンアセチルトランフェラーゼ（ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｆｅｒａｓｅ）に保存された構造モジュールであり、タンパク質上のアセチルリジン残基を認識することが知られている。ブロモドメイン阻害剤は、癌ならびに慢性自己免疫および炎症病態等の種々の疾患または病態の治療に有用であると考えられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ブロモドメイン阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物を本明細書に記載する。
【０００５】
一態様では、本明細書は、生体試料中のブロモドメイン含有タンパク質、またはその変異体の活性を阻害する方法を提供し、前記生体試料を式（Ｉ）の化合物と接触するステップを含む。
【０００６】
別の態様では、本明細書は、患者のブロモドメイン含有タンパク質、またはその変異体の活性を阻害する方法を提供し、前記患者に式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【０００７】
別の態様では、本明細書は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質を媒介とする障害を治療する方法を提供し、前記患者に式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【０００８】
別の態様では、本明細書は、ブロモドメイン含有タンパク質を媒介とする事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する様々な疾患、障害または病態を治療するのに有用である化合物、およびその薬学的に許容される組成物を提供する。当該疾患、障害、または病態は本明細書に記載されるものが挙げられる。
【０００９】
別の態様では、本明細書は、生物学的および病理学的現象のブロモドメイン含有タンパク質の研究、ブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、およびブロモドメイン含有タンパク質の新しい阻害剤の比較評価にも有用である化合物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本明細書は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016519660.tif 000002
または薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｘ1はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＲ1、−ＣＨ2Ｒ1、または−Ｃ≡Ｎであり、
Ｘ2はＨ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ2−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−アリール、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロシクロアルキル、または置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロアリールであり、
Ｘ3は−ＯＲ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−ＣＨ2ＮＨ（アルキル）、またはハロゲンであり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキルで置換されてもよい。
【００１１】
別の態様では、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とともに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
【００１２】
別の態様では、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、自己免疫障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、炎症性障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である。別の実施形態では、癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌または前立腺癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、脳癌は、多形性膠芽腫である。別の実施形態では、膵臓癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、乳癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、肺癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、前立腺癌の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１３】
別の態様では、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、自己免疫障害の治療ための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、炎症性障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である。別の実施形態では、癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌または前立腺癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、脳癌は、多形性膠芽腫である。別の実施形態では、膵臓癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、乳癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、肺癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。別の実施形態では、前立腺癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１４】
別の態様では、治療を必要とする対象のブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象の自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の自己免疫障害を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の炎症性障害を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である。別の実施形態では、治療を必要とする対象の癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌または前立腺癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の脳癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、脳癌は、多形性膠芽腫である。別の実施形態では、治療を必要とする対象の膵臓癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の乳癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の肺癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の前立腺癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物とブロモドメインを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
説明のための例示的な適用を参照して、本発明のいくつかの態様を以下に説明する。本発明の完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細事項、関係事項、および方法を記載することが理解される。当業者は、しかしながら、一つ以上の特定の詳細事項がなくとも、他の方法であっても、本発明を実施することができることを容易に認識する。いくつかの作用が異なる順序および／または他の作用または事象と同時に行うことができるように、本発明は、作用または事象の順序によって限定されるものではない。さらに、説明された作用または事象をすべて本発明に従って、方法を実施する必要はない。
【００１７】
本明細書に使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけにあり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明らかに示さない限り、複数形も含むことを意図する。さらに、用語「含む」、「含む」、「有する」、「有する」、「を伴って」、またはその変異形、詳細な説明および／または請求項で使用される限り、当該用語は「含む」という用語と同様に包括的であることが意図される。
【００１８】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内にあることを意味し、値を測定し、または決定する方法、すなわち計測システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術の実行につき、１または１以上の標準偏差内を意味することができる。あるいは、「約」は、最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、より好ましくは最大１％の所与の値の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、用語は、好ましくは５倍以内、より好ましくは値の２倍以内の桁内を意味することができる。別段に記載がない限り、本明細書および請求項に特定の値が記載される場合、用語「約」は、特定の値について許容される誤差範囲内にあるものと意味される。
【００１９】
本明細書に使用されるとき、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、当該量を受けていない対象と比較して、改善された治療、治癒、予防、または疾患、障害、または副作用の改善をもたらし、または疾患または障害の進行速度が低下する任意の量を意味する。用語は、また、正常な生理学的機能を向上させるのに有効な量の範囲に含まれる。
【００２０】
本明細書に使用されるとき、用語「ブロモドメイン阻害剤」は、その同族のアセチル化タンパク質とのブロモドメインの結合を阻害する化合物を意味する。一実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、アセチル化リジン残基にブロモドメインが結合することを阻害する化合物である。さらなる実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、ヒストン上のアセチル化リジン残基、特にヒストンＨ３およびＨ４にブロモドメインが結合することを阻害する化合物である。
【００２１】
特定の実施形態では、ブロモドメイン阻害剤は、アセチル化リジン残基にＢＥＴファミリーブロモドメインが結合するのを阻害する化合物（以下「ＢＥＴファミリーブロモドメイン阻害剤」と呼ぶ）である。ブロモドメイン含有タンパク質のＢＥＴファミリーは、相互作用の特異性を増加させる、近接内の２つのアセチル化リジン残基に結合することができるタンデムブロモドメインを含む４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−ｔ）を含む。
【００２２】
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th,Ed.,見返しに従って識別され、特定の官能基が一般的に定義されている。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March March's Advanced Organic Chemistry,5th,Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
【００２３】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何（または配座））を含むことを意味し、例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、およびＺおよびＥ配座異性体がある。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。当該化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、または本発明に従う治療剤として有用である。
【００２４】
特定のエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供されてもよく、また、「光学的に富化された」と呼ばれることもある。本明細書で使用される「光学的に富化された」は、化合物が、非常に高い割合の１つの鏡像異性体で構成されていることを意味する。特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に周知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され、または不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY、1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents
and Optical Resolutions,p. 268(E.L.Eliel,Ed.,Univ. of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。
【００２５】
合成された化合物を反応混合物から分離し、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶等の方法により精製することができる。当業者によって理解されるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者に明らかである。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替のシークエンスまたは順序で行ってもよい。さらに、本明細書に記載の溶媒、温度、反応持続時間等は、説明のためだけにあり、当業者は、反応条件を変えることによって、本発明の所望の生成物を生産することができることを認識する。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野に周知であり、例えば、R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2dEd.,John Wiley and Sons(1991);L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);and L. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)、およびその後の改訂版に記載のものが挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために本明細書に記載の任意の合成手段を介して様々な機能を付加することにより修飾することができる。当該修飾は、当技術分野に周知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口アベイラビリティを増加させ、可溶性を増加させ注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものを含む。
【００２７】
本明細書の変数の任意の定義の中の化学基のリストの列挙は、任意の単一の基または列挙した基の組み合わせとしてその変数の定義を含む。本明細書の変数についての実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせた実施形態を含む。本明細書の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせた実施形態を含む。
【００２８】
ヒドロカルビル置換基中の炭素原子数は、接頭辞「Ｃx−Ｃy」によって示すことができ、ここで、ｘは最小であり、ｙは置換基中の炭素原子の最大数である。
【００２９】
接頭辞「ハロ」は、接頭辞が結合している置換基が、１つ以上の独立して選択されるハロゲン基で置換されることを示す。例えば、「ハロアルキル」は、少なくとも一つの水素基がハロゲン基で置換されるアルキル置換基を意味する。
【００３０】
用語「ヘテロ原子」は、一つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態を含む）、任意の塩基性窒素の四級化形態または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのように））を意味する。
【００３１】
「直接結合」または「共有結合」は、本明細書で使用するとき、一重、二重または三重結合を意味する。特定の態様では、「直接結合」または「共有結合」は、単結合を意味する。
【００３２】
本明細書に使用するとき、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−ＣＩ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を意味する。
【００３３】
「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用するとき、直鎖（すなわち、分岐していない）、分岐、または環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式）であってもよいし、完全に飽和していてもよいし、または１つ以上の不飽和単位であってもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を意味する。特に断りのない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の炭素原子を含む。脂肪族基として、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪族基として、限定されないが、直鎖状または分岐鎖状、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル等のそのハイブリッドが挙げられる。
【００３４】
用語「不飽和」は、本明細書で使用するとき、部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００３５】
本明細書で使用するとき、以下の略語は以下の意味を有することができ、
【００３６】
【表１】
2016519660.tif 000003
【００３７】
【表２】
2016519660.tif 000004
【００３８】
用語「脂環式」、「炭素環」、「シクロアルキル」、「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ」、「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ」または「炭素環式」は単独でまたは大きい部分の一部として使用され、飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族単環または二環式系を意味し、本明細書に記載のように、３〜１８個の炭素環原子を有し、脂肪族環系は上述のように、本明細書に記載のように置換されてもよい。脂環式またはシクロアルキル基として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「シクロアルキル」、「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ」、「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ」、または「炭素環式」は、１つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合し、基または結合点は、脂肪族環上にある。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキレン」は二価アルケニル基を意味する。特定の実施形態では、シクロアルキレン基は１，１−シクロアルキレン基（すなわち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基として
【化２】
2016519660.tif 000005
が挙げられる。他の実施形態では、シクロアルキレン基は１，２−シクロアルキレン基、または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基としては
【化３】
2016519660.tif 000006
が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、通常１〜２０個の炭素原子含む飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。たとえば、「Ｃ1−Ｃ8アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む。アルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｗ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。
【００４１】
用語「アルケニル」は本明細書で使用するとき、１つ以上の二重結合および典型的には２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。アルケニル基として、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「アルキニル」は本明細書で使用するとき、１つ以上の三重結合および典型的には２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。
【００４３】
代表的なアルキニル基として、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」ように大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で５〜１５個の環員を有する単環、二環、および三環系を意味し、前記系の少なくとも１つの環は芳香族であり、前記系の各リングは、３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は用語「アリール環」と同じ意味で使用することができる。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は芳香族環系を意味し、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等が含まれ、１つ以上の置換基を有することができる。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」はアリール環に結合した残査を意味する。
【００４５】
アラルキル基の例として、ベンジル、フェネチル等を含むがこれらに限定されない。用語アリールの範囲に含まれるものとして、本明細書で使用するとき、芳香環がインダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の１つ以上の非芳香族環と縮合される基もある。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」および「ｈｅｔｅｒｏａｒ−」は、単独、または例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」等の大きい部分の一部として使用され、５〜１８個の還原子を有し、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環配列に６、１０、または１４個のπ電子を共有する基を意味し、炭素原子の他に１〜５個のヘテロ原子を有する基を意味する。用語「ヘテロ原子」として、限定されないが、窒素、酸素、または硫黄が挙げられ、窒素または硫黄の酸化された形態、および塩基性窒素の四級化形態が挙げられる。ヘテロアリールは、単環、または２つ以上の縮合環であってもよい。ヘテロアリール基として、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ｈｅｔｅｒｏａｒ−」は、本明細書で使用するとき、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環と縮合し、基または結合点がヘテロ芳香族環状にある基も挙げられる。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」と同じ意味で使用することができ、その用語はいずれも置換されてもよい環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されるアルキル基を意味し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して置換されてもよい。例として、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状基」および「複素環式環」は、本明細書で使用するとき、同じ意味に使用され、飽和されているか部分的に不飽和であり、上述のように、炭素原子の他に、１つ以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、安定した３〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式部分を意味する。複素環の環原子に関して用いられるとき、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのように）、ΝΗ（ピロリジニルのように）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルのように）であってもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基として、限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル等が挙げられる。
【００４８】
複素環は安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合することができ、任意の環原子は置換されてもよい。当該飽和または部分的に不飽和の複素環式基の例として、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環式基」は本明細書で同じ意味で使用され、ヘテロシクリル環は、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニル等の１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合される基も挙げられ、前記基または結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されるアルキル基を意味し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して置換されてもよい。
【００４９】
用語「部分的に不飽和」は、本明細書で使用するとき、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含むが、芳香族ではない環を意味する。用語「部分的に不飽和」は、不飽和の複数部位を有する環を含むが、本明細書で述べるように、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００５０】
用語「二価炭化水素」は２価飽和または不飽和炭化水素基を意味する。当該２価の炭化水素基として、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が挙げられる。
【００５１】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、より典型的には１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐飽和ヒドロカルビル鎖から派生した２価の基を意味する。「アルキレン」の例として、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ｎは好ましくは１〜６個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、または２〜３個の正の整数であり、または−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、および−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−である。置換アルキレン鎖は、一つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基として、置換された脂肪族基について以下に記載したものが挙げられる。
【００５２】
用語「アルケニレン」は、直鎖または分岐していてもよく、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２価の不飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルケニレン基は、典型的には２〜２０個の炭素原子、より典型的には２〜８個の炭素原子を含む。アルケニレン基の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ3）−、および−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−が挙げられる。
【００５３】
用語「アルキニレン」は直鎖でも分岐していてもよく、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２価の不飽和炭化水素基を意味する。
【００５４】
代表的なアルキニレン基として、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、および−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−が挙げられる。
【００５５】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は「置換されてもよい」部分を含むことができる。一般的には、用語「置換される」は、その言葉の前に「任意に」という用語があろうがなかろうが、指定部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置き換えられることを意味する。他に断りがない限り、「置換されてもよい」基は、基の置換可能な部分のそれぞれに、適切な置換基を有してもよく、所与の構造の１つ以上の位置が、特定の基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基はそれぞれの位置で同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用するとき、生成、検出、ならびに、特定の実施形態では、本明細書に開示された１つ以上の目的のために、回収、精製、および使用が可能な条件に供したときに、実質的に変化しない化合物を意味する。
【００５６】
用語「置換されてもよい」、「置換されてもよいアルキル」、「置換されてもよいアルケニル」、「置換されてもよいアルキニル」、「置換されてもよい炭素環」、「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」「置換されてもよい複素環」および本明細書に使用されるその他の置換されてもよい基は、以下の置換基で１つ、２つ、または３つ以上の水素原子の独立した変換によって置換または置換されていない基を意味し、限定されないが、
−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護アミノ、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロ環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、
−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、
−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｏ−ＣＯ2アルキル、−Ｏ−ＣＯ2−アルケニル、−Ｏ−ＣＯ2−アルキニル、−Ｏ−ＣＯ2−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯ2−アリール、−Ｏ−ＣＯ2−ヘテロアリール、−Ｏ−ＣＯ2−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨアルキニル、−ＯＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、
−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、
−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ2−アリール、
−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、
−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、
−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、
−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、
−Ｓ（Ｏ）2アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、
−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−シクロアルキル、−ＳＯ2ＮＨアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、
−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アルケニル、−ＮＨ−ＳＯ2−アルキニル、−ＮＨ−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−ＮＨ−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＳＯ2−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−ＳＯ2ＣＨ3、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、
−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−炭素、−ヘテロ環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロ、またはメチルチオメチルが挙げられる。
【００５７】
ある実施形態では、「置換されてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適した一価基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-4Ｒ°、−（ＣＨ2）0-4ＯＲ°、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ°）２、−（ＣＨ2）0-4ＳＲ°、Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ、Ｒ°で置換されてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｐｈであり、
Ｒ°で置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ２）0-4Ｎ（Ｒ°）2、
−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2、−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2、
−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2、
−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°3、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、
−（ＣＨ２）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、−（ＣＨ２）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ°2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°2、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、
−（ＣＨ  ２）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、
−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ°、−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ°、−（ＣＨ2）0-4（Ｏ）2ＯＲ°、−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2、
−（ＣＨ２）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ°2、−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°2、−Ｐ（Ｏ）2Ｒ°、
−Ｐ（Ｏ）Ｒ°2、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）2、−ＳｉＲ°3、−（Ｃ1-4 直鎖または分岐アルキレン）、Ｏ−Ｎ（Ｒ°）2、または−（Ｃ1-4直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ°）2であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−０（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的不飽和、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環、または上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現は、間の原子と一緒になって、３〜１２員の飽和、部分的不飽和、または独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリールモノ−もしくは二環式環を形成し、以下に定義するように置換されてもよい。
【００５８】
Ｒ°の適切な１価の置換基（またはそれらの間にある原子と一緒になってＲ°の２つの独立した出現を得ることによって形成される環）、は独立してハロゲン、−（ＣＨ２）0-2Ｒ＊、−（ハロＲ＊）、−（ＣＨ２）0-2ＯＨ、−（ＣＨ２）0-2ＯＲ＊、−（ＣＨ２）0-2ＣＨ（ＯＲ＊）2、−Ｏ（ハロＲ’）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ＊、−（ＣＨ2）ｏ−2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ＊、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ＊2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ＊３、−ＯＳｉＲ＊3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ＊−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、または−ＳＳＲ＊であり、各Ｒ＊は非置換であっても、または「ハロ」が先行し、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または、５〜６員の飽和、部分的に不飽和または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基として、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００５９】
「置換されてもよい」基の飽和炭素原子上の適した二価基として、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊2））2-30−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊2））2-3Ｓ−が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に述べるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、または非置換５〜６員の飽和、部分的不飽和、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。「置換されてもよい」基のビシナル置換可能な炭素と結合される適切な２価の置換基として、−Ｏ（ＣＲ2）2-30−が挙げられ、ここでＲの各独立した出現は、水素、以下に述べるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、または非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、または窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。
【００６０】
Ｒ＊の脂肪族基の適切な置換基として、ハロゲン、Ｒ＊、−（ハロＲ＊）、−ＯＨ、−ＯＲ＊、−Ｏ（ハロＲ’）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−ＮＨ2、−ＮＨＲ＊、−ＮＲ＊2、または−ＮＯ2が挙げられ、各Ｒ＊は非置換であるか、または「ハロ」が先行し、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、非置換であるか、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）0-1Ｐｈであり、または５〜６−員の飽和、部分不飽和、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００６１】
用語「阻害剤」は、本明細書で使用するとき、測定可能な親和性で、標的ブロモドメインを含有するタンパク質（ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）に結合および／または阻害する化合物として定める。特定の実施形態では、阻害剤は、ＩＣ50および／または約５０μΜ未満の約１μΜ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満の結合定数を有する。
【００６２】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に抑制」は、本明細書で使用するとき、提供された化合物またはその組成物を含む試料と、前記化合物またはその組成物が不在の状態で、少なくとも１つのヒストンメチルトランスフェラーゼ、少なくとも１つのブロモドメイン含有タンパク質を含む等価試料との間の少なくとも１つのブロモドメインを含むタンパク質の活性の測定可能な変化を意味する。
【００６３】
ここで使用される用語「対象」は哺乳類を意味する。対象は、したがって、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は、患者または健常なヒトのいずれであってもよい。
【００６４】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触に適し、合理的な利点／リスク比に見合う、根拠のある医学的判断の範囲にある、本発明の方法によって形成される化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該分野に周知である。例えば、S.M.Berge,らは、J. Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)に薬学的に許容される塩を詳細に記述している。塩は最終の単離および本発明の化合物の精製の間に、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、または適切な有機酸と遊離塩基機能を反応させることによって別個に調製することができる。薬学的に許容される塩の例として、限定されないが、非毒性酸付加塩、または塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸、またはイオン交換等の当該技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩として、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩等が挙げられる。さらに薬学的に許容される塩として、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。
【００６５】
用語「薬学的に許容されるエステル」は、本明細書で使用するとき、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解する本発明のプロセスによって形成される化合物のエステルを意味し、人体に容易に分解し、親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基として、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン、アルケン、シクロアルカンおよびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利にせいぜい６個の炭素数を有する。特定のエステルの例として、限定されないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、根拠のある医学的判断の範囲にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等があり、ヒトおよび下等動物の組織との接触に適し、合理的な利点／リスク比に見合い、意図する使用、ならびに可能であれば、本発明の化合物の両性イオンの形態に有効である、本発明のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグを意味する。本明細書で使用される「プロドラッグ」は、代謝方法（例えば、加水分解により）によってｉｎ  ｖｉｖｏで変換可能な化合物を意味し、本発明の式によって任意の化合物を描写することができる。様々な形態のプロドラッグが当該技術に周知であり、例えば、Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985);Widder,ら(ed.),Methods in Enzymology,vol. 4,Academic Press(1985);Krogsgaard-Larsen,ら(ed).“Design and Application of Prodrugs、Textbook of Drug Design and Development”,Chapter 5,113-191(1991);Bundgaard,ら,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992);Bundgaard,J. of Pharmaceutical Sciences,77:285 et seq.(1988);Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975);and Bernard Testa & Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology”,John Wiley and Sons,Ltd.(2002)で検討されている。
【００６７】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。「安定な」という用語は、本明細書で使用するとき、製造に十分な安定性を有し、および本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療または予防のための投与）のために有用な十分な時間化合物の完全性を保持する化合物を意味する。
【００６８】
一態様では、本明細書は、式（Ｉ）の化合物
【化４】
2016519660.tif 000007
または薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｘ1はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＲ1、−ＣＨ2Ｒ1、または−Ｃ≡Ｎであり、
Ｘ2はＨ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ2−シルオアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−アリール、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロシクロアルキル、または置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロアリールであり、
Ｘ3は−ＯＲ3、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）2、−ＣＨ2Ｎ（アルキル）2、−ＣＨ2ＮＨ（アルキル）、ハロゲンであり、
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキルで置換されてもよい。
【００６９】
別の実施形態では、Ｘ3は−ＯＲ3である式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ3は−ＯＲ3であり、Ｒ3はＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ3は−ＯＲ3であり、Ｒ3はＣ1−Ｃ12アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ3は−ＯＲ3であり、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ3は−ＯＲ3でありＲ3はメチルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ3は−ＯＲ3であり、Ｒ3はエチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
別の実施形態では、Ｘ1はＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＲ1、または−ＣＨ2Ｒ1である式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はメチルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1  およびＲ2はそれぞれＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、およびＲ1およびＲ2はそれぞれメチルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、Ｒ1はヘテロシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）Ｒ1であり、およびＲ1はモルホリニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、およびＲ1はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はメチルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、およびＲ1はエチルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はシクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はヘテロシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はピペリジニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はアリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はフェニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はイミダゾリルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ1である式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ1であり、Ｒ1はアリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣＨ2ＯＲ1であり、Ｒ1はフェニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ1であり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣＨ2ＯＲ1であり、およびＲ1はメチルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態ではＸ1はＣＨ2Ｒ1である式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣＨ2Ｒ1であり、およびＲ1はアリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣ���2Ｒ1であり、Ｒ1はフェニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−ＣＨ2Ｒ1であり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
別の実施形態では、Ｘ2はＨである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアルケニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアリル基である式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はハロゲンまたはメトキシで置換されて
もよい−ＣＨ2−アリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はクロロまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換−ＣＨ2−アリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は、クロロまたはメトキシで置換されてもよいベンジルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換ベンジルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換されてもよいＣＨ2−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ピリジニルまたは−ＣＨ2−フラニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換−ＣＨ2−ピリジニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2ピペリジニルまたは−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルである式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2ピペリジニルである式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はＣＨ2−シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はフェニルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はピリジニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
別の実施形態では、本明細書は式（Ｉａ）の化合物
【化５】
2016519660.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｘ1はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＲ1、−ＣＨ2Ｒ1、または−Ｃ≡Ｎであり、
Ｘ2はＨ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ2−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−アリール、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロシクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロアリール、ならびに
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００７３】
別の実施形態では、Ｘ1はＨである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ2ＯＲ1、または−ＣＨ2Ｒ1である式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1はＨでありおよびＲ2はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はメチルである、式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣ（Ｏ）Ｒ1であり、Ｒ1はヘテロシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣ（Ｏ）Ｒ1であり、およびＲ1はモルホリニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はＨである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はメチルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり、Ｒ1はエチルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はシクロヘキシルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はヘテロシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はピペリジニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はフェニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はイミダゾリルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、ここでＸ1は−ＣＨ2ＯＲ1である式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ1であり、およびＲ1はアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣＨ2ＯＲ1であり、Ｒ1はフェニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、ここでＸ1は−ＣＨ2ＯＲ1であり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−ＣＨ2ＯＲ1であり、およびＲ1はメチルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣＨ2Ｒ1である式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＣＨ2Ｒ1であり、およびＲ1はアリールである式（Ｉａ���の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1は−ＣＨ2Ｒ1であり、Ｒ1はフェニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、ここでＸ1は−ＣＨ2Ｒ1であり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。
【００７４】
別の実施形態では、Ｘ2はＨである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアルケニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアリルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はハロゲンまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はクロロまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換−ＣＨ2−アリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は、クロロまたはメトキシで置換されてもよいベンジルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換ベンジルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換されてもよいＣＨ2−ヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ピリジニルまたは−ＣＨ2−フラニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換−ＣＨ2−ピリジニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はＣＨ2−ピペリジニルまたは−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルである式（Ｉａ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2ピペリジニルである式（Ｉａ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はＣＨ2−シクロヘキシルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2  はアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はフェニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はピリジニルである式（Ｉａ）の化合物である。
【００７５】
別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2はＨであり、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ2−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−アリール、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロシクロアルキル、または置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物である。
【００７６】
別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよいアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよいアルケニルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよいシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよいアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよいヘテロシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよいヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよい−ＣＨ2−シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロシクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ1はＨであり、Ｘ2は置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロアリールである式（Ｉａ）の化合物である。
【００７７】
ブロモドメイン阻害剤として有用な式（Ｉａ）の化合物を本明細書にさらに記載する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、生体試料中のブロモドメイン含有タンパク質、またはその変異体の活性を阻害する方法を本明細書は提供し、前記生体試料を式（Ｉａ）の化合物と接触させるステップを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、患者のブロモドメイン含有タンパク質、またはその変異体の活性を阻害する方法を本明細書は提供し、前記患者に式（Ｉａ）の化合物を投与するステップを含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質を媒介とする障害を治療する方法を本明細書に提供し、前記患者に式（Ｉａ）の化合物を投与するステップを含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とともに式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、自己免疫障害の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、炎症性障害の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である。別の実施形態では、癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌または前立腺癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、脳癌は多形性膠芽腫である。別の実施形態では、前立腺癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、乳癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、肺癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、前立腺癌の治療のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態の治療のため医薬品の製造での式（Ｉａ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、自己免疫障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、炎症性障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である。別の実施形態では、癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌または前立腺癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、脳癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、脳癌は多形性膠芽腫である。別の実施形態では膵臓癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、乳癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、肺癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。別の実施形態では、前立腺癌の治療のための医薬品の製造における式（Ｉａ）の化合物の使用である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象のブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または病態を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象の自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、または癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の自己免疫障害を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の炎症性障害を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である。別の実施形態では、治療を必要とする対象の癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の脳癌、膵臓癌、乳癌、肺癌または前立腺癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の脳癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、脳癌は多形性膠芽腫である。別の実施形態では、治療を必要とする対象の膵臓癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の乳癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の肺癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。別の実施形態では、治療を必要とする対象の前立腺癌を治療する方法であり、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。
【００８５】
別の態様では、式（Ｉａ）の化合物とブロモドメインを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法である。
【００８６】
別の実施形態では、本明細書は式（ＩＩ）の化合物
【化６】
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またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｘ1は−ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｘ2はＨ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ2−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−アリール、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ2−ヘテロアリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−シクロアルキル、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリール、置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロシクロアルキル、または置換されてもよい−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−ヘテロアリールであり、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）である。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ12アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルである式（ＩＩ）で表される化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はメチルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はエチルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はプロピルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ12アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の表される化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態において、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2  は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態において、前記Ｒ1はＨであり、Ｒ2−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ2−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ12アルキルであり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ3であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である式（ＩＩ）の化合物である。
【００８８】
別の実施形態では、Ｘ2はＨである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアルケニルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアリルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はハロゲンまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はクロロまたはメトキシで置換されてもよい−ＣＨ2−アリールである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換−ＣＨ2−アリールである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は、クロロまたはメトキシで置換されてもよいベンジルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は非置換ベンジルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はハロゲン、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換されてもよいＣＨ2−ヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ピリジニルまたは−ＣＨ2−フラニルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2  は非置換−ＣＨ2−ピリジニルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ヘテロシクロアルキルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−ピペリジニルまたは−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルである式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2ピペリジニルである式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ2−シクロアルキルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はＣＨ2−シクロヘキシルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アリールである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2は−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はアリールである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はフェニルである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形態では、Ｘ2はピリジニルである式（ＩＩ）の化合物である。
【００８９】
別の実施形態では以下から選択される化合物：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸、エチル１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピリジル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−（シクロヘキシルメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−テトラヒドロピラン−３−イル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピペリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−アリル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（１−フェニルエチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（３−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（４−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−４−シクロヘキシル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（４−ピペリジル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（メトキシメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（フェノキシメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソブチル−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン、および１，４−ジベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンまたは薬学的に許容される塩である。
【００９０】
別の実施形態では、表１に示す実施例から選択される化合物である。
【００９１】
【表３】
2016519660.tif 000010
【００９２】
【表４】
2016519660.tif 000011
【００９３】
【表５】
2016519660.tif 000012
【００９４】
【表６】
2016519660.tif 000013
【００９５】
【表７】
2016519660.tif 000014
【００９６】
【表８】
2016519660.tif 000015
【００９７】
【表９】
2016519660.tif 000016
【００９８】
【表１０】
2016519660.tif 000017
【００９９】
【表１１】
2016519660.tif 000018
【０１００】
【表１２】
2016519660.tif 000019
【０１０１】
【表１３】
2016519660.tif 000020
【０１０２】
【表１４】
2016519660.tif 000021
【０１０３】
【表１５】
2016519660.tif 000022
【０１０４】
【表１６】
2016519660.tif 000023
【０１０５】
【表１７】
2016519660.tif 000024
【０１０６】
【表１８】
2016519660.tif 000025
【０１０７】
【表１９】
2016519660.tif 000026
【０１０８】
【表２０】
2016519660.tif 000027
【０１０９】
【表２１】
2016519660.tif 000028
【０１１０】
【表２２】
2016519660.tif 000029
【０１１１】
【表２３】
2016519660.tif 000030
【０１１２】
【表２４】
2016519660.tif 000031
【０１１３】
本発明の式の化合物を形成する工程
本発明の式の特定の化合物を形成するための例示的なプロセスをスキーム１に示す。
【０１１４】
スキーム１
【化７】
2016519660.tif 000032
ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ３は、本明細書中で先に定義され、ＬＧは脱離基である。
【０１１５】
本発明の式の特定の化合物を形成するための別の例示的なプロセスをスキーム２に示す。
【０１１６】
スキーム２
【化８】
2016519660.tif 000033
ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ３は、本明細書に先に定義されている。
【０１１７】
特定の実施形態では、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質として、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）を阻害する方法を提供し、前記ブロモドメイン含有タンパク質を、本明細書の表に記載の任意の化合物、薬学的に許容される塩またはその組成物と染色させることを含む。
【０１１８】
本発明の一実施形態は、患者に、治療有効量の本発明に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独でまたは薬学的に許容される担体と混合して投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明の別の実施形態は、癌患者に、治療有効量の本発明に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独または薬学的に許容される担体と混合して投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明の別の実施形態は、癌患者に、治療有効量の本発明に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独または薬学的に許容される担体と混合して投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【０１１９】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的に許容される製剤を提供する。本発明の別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的に許容される製剤を提供する。本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤の化合物を含む薬学的に許容される製剤を提供する。
【０１２０】
本発明の実施形態は癌を治療する方法を提供し、前記癌は、脳（神経膠腫）、グリア芽細胞腫、白血病、リンパ腫、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、大腸、胃、膀胱、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨および甲状腺の巨細胞腫から成る群から選択される。
【０１２１】
本発明の一実施形態は、追加の治療薬と組み合わせて、本発明の１つの化合物または複数の化合物の組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の一実施形態は、追加の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）の１つの化合物または複数の化合物の組成物を提供する。本発明の別の実施形態は、追加の治療薬と組み合わせて、式（Ｉａ）の１つの化合物または複数の化合物の組成物を提供する。本発明の別の実施形態は、追加の治療薬と組み合わせて、式（ＩＩ）の１つの化合物または複数の化合物の組成物を提供する。
【０１２３】
本発明の一実施形態は、生体試料のブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体の活性を阻害する方法を提供し、前記生体試料を式（Ｉ）の１つの化合物または複数の化合物に接触させるステップを含む。本発明の別の実施形態は、生体試料のブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体の活性を阻害する方法を提供し、前記生体試料を式（Ｉａ）の１つの化合物または複数の化合物に接触させるステップを含む。本発明の別の実施形態は、生体試料のブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体の活性を阻害する方法を提供し、前記生体試料を式（ＩＩ）の１つの化合物または複数の化合物に接触させるステップを含む。
【０１２４】
本発明の一実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供し、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＥＴタンパク質である。
【０１２５】
本発明の一実施態様は、ブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法を提供し、ＢＥＴタンパク質はＢＲＤ４である。
【０１２６】
本発明の一実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体の活性、患者の体内の活性を阻害するための方法を提供し、前記患者に式（Ｉ）の１つの化合物または複数の化合物を投与するステップを含む。本発明の別の実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体の活性、患者の体内の活性を阻害するための方法を提供し、前記患者に式（Ｉａ）の１つの化合物または複数の化合物を投与するステップを含む。本発明の別の実施形態は、ブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体の活性、患者の体内の活性を阻害するための方法を提供し、前記患者に式（ＩＩ）の１つの化合物または複数の化合物を投与するステップを含む。
【０１２７】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、式（Ｉ）の１つの化合物または複数の化合物を投与するステップを含む。本発明の別の実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、式（Ｉａ）の１つの化合物または複数の化合物を投与するステップを含む。本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、式（ＩＩ）の１つの化合物または複数の化合物を投与するステップを含む。
【０１２８】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、ブロモドメイン含有タンパク質はＢＥＴタンパク質である。
【０１２９】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、ＢＥＴタンパク質はＢＲＤ４である。
【０１３０】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、障害は増殖性疾患、炎症性障害、敗血症、自己免疫障害、またはウイルス感染である。
【０１３１】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、増殖性障害は癌である。
【０１３２】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、癌は腺癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱癌、芽、骨がん、乳がん、脳腫瘍、癌、骨髄性肉腫、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、消化器癌、神経膠腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキン  リンパ腫、小腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓がん、肺小細胞癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸癌、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽喉癌、尿路性器癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、またはウィルムス腫瘍である。
【０１３３】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、癌は急性骨髄性白血病またはバーキットリンパ腫である。
【０１３４】
本発明の一実施形態は、治療を必要とする患者のブロモドメイン含有タンパク質により媒介される障害を治療する方法を提供し、炎症性障害は、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、治療有効量のブロモドメイン阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫および炎症性障害または病態を治療する方法を提供する。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、自己免疫障害および炎症性障害または病態を治療する方法を提供し、ブロモドメイン阻害剤は、アセチル化リジン残基にＢＥＴファミリーブロモドメインの結合を阻害する化合物である。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、自己免疫障害および炎症性障害または病態を治療する方法を提供し、ＢＥＴファミリーブロモドメインは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３またはＢＲＤ４である。
【０１３８】
本発明の別の実施形態は、自己免疫および炎症性障害または病態を治療する方法を提供し、自己免疫および炎症性障害または病態は細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、またはそれらの毒素、およびウイルス感染に対する炎症反応が関与している。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、自己免疫および炎症性障害または病態方法を治療する方法を提供し、自己免疫および炎症性障害または病態は、急性肺損傷、急性膵炎、急性腎不全、ＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）、熱傷、コロナウイルス、脳炎、内毒素血症、劇症肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヘルクスハイマー反応、インフルエンザ等のマラリアおよびウイルス感染に関連するＳＩＲＳ、髄膜炎、多臓器不全症候群、脊髄炎、手術後症候群、サルコイドーシス、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、毒性ショック症候群から成る群から選択される。
【０１４０】
本発明の別の実施形態では、自己免疫および炎症性障害または病態の治療に使用するためのブロモドメイン阻害剤を提供する。
【０１４１】
本発明の別の実施形態では、自己免疫および炎症性障害または病態の治療のための医薬品の製造におけるブロモドメイン阻害剤の使用を提供する。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、ブロモドメイン阻害剤および少なくとも１つの医薬担体を含む医薬製剤を提供し、ブロモドメイン阻害剤は、自己免疫および炎症性障害または病態の治療に使用するために有効な量で存在する。
【０１４３】
本発明の別の実施形態は、化合物がその同族のアセチル化タンパク質とブロモドメインの結合を阻害するかどうかを決定するステップを含む、自己免疫および炎症性障害または病態の治療に使用するための化合物を同定する方法を提供する。
【０１４４】
本発明の実施形態は、自己免疫および炎症性障害または病態の治療に使用するための化合物を提供する。
【０１４５】
使用、処方および投与
（ｉ）薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を使用して、ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）を阻害する方法を提供する。提供される組成物中の本発明の化合物の量は、生体試料または患者の１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）、またはその変異体を測定可能に阻害するのに有効である量である。特定の実施形態では、提供される組成物中の化合物の量は、生体試料または患者の１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）、またはその変異体を測定可能に阻害するのに有効である量である。特定の実施形態では、提供される組成物は、当該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１４６】
本明細書で使用される用語「患者」は、哺乳動物等、ヒト等の動物を意味する。
【０１４７】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」は、処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本開示の組成物に使用してもよい薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミン等の飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１４８】
「薬学的に許容される誘導体」は、非毒性の塩、エステル、エステルの塩または本発明の化合物の他の誘導体を意味し、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物または残基を提供することができる。
【０１４９】
本明細書で使用するとき、用語「その阻害活性代謝物または残基」とは、代謝産物またはその残基が、１つまたは複数のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）またはそれらの変異体の阻害剤でもあることも意味する。
【０１５０】
本明細書に記載の組成物は、経口的、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣、または移植リザーバーを介して投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用するとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１５１】
経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物の他に、液体剤形は、水または他の溶媒などの当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルソルビタン等の乳化剤、ならびにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料等のアジュバントも含むことができる。
【０１５２】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて周知の技術に従って処方することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、任意の無刺激固定油を合成モノ−またはジグリセリドを含んで使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０１５３】
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１５４】
提供される化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物の吸収速度は、順番に結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得るその溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。
【０１５５】
他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、また、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０１５６】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは体温で、周囲温度では固体であるが、体温では液体である坐剤ワックス等の適切な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出する。
【０１５７】
経口投与用の固体剤形として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。当該固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物等の潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
【０１５８】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、不透明化剤を含んでもよく、または好ましくは、腸管の特定の部分に、任意に、遅延された様式で、活性成分のみを放出する組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用することができる。
【０１５９】
上述のように１つ以上の賦形剤でマイクロ封止された形態でも化合物を提供することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤分野で周知の腸溶コーティング、放出を制御するコーティングおよび他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。当該固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。常法に従って、当該剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。それらは、不透明化剤を含んでもよく、または好ましくは、腸管の特定の部分に、任意に、遅延された様式で、活性成分のみを放出する組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、これは身体への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する。当該剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１６１】
本明細書に提供される薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。当該組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１６２】
本明細書に提供される薬学的に許容できる組成物は、経口投与用に処方することができる。当該製剤は、食物の有無にかかわらずに投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【０１６３】
単回投与形態で組成物を製造するために、担体物質と組み合わせることができる提供される化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に依存して変化する。０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤がこれらの組成物を受ける患者に投与することができるように、提供される組成物は処方されてもよい。
【０１６４】
また、任意の特定の患者に対する特定の投与量および治療レジメンは、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるはずである。組成物中に提供される化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１６５】
（ｉｉ）化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的にエピジェネティックな調節に関与する１つ以上のタンパク質の活性を阻害するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、提供される化合物または組成物を投与することによって、ブロモドメイン（例えば、ＢＥＴタンパク質、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）としても知られているアセチルリジン認識モチーフを含有するタンパク質等のエピジェネティックな調節に関与する１つ以上のタンパク質を阻害する方法を提供する。
【０１６６】
エピジェネティクスは、基礎となるＤＮＡ配列の変化以外の機序によって引き起こされる遺伝子発現の遺伝の変化の研究である。エピジェネティックな調節の役割を果たしている分子機序は、ＤＮＡメチル化およびクロマチン／ヒストン修飾が含まれる。クロマチン認識は、特に、多くのエピジェネティックな現象において重要である。
【０１６７】
クロマチン、核ＤＮＡとヒストンタンパク質の組織化集合体は、細胞周期による転写、複製、ＤＮＡ損傷の修復および進行の調節を含む多数の重要な核プロセスの基礎である。クロマチン修飾酵素等の要因の数は、クロマチンの動的平衡の維持に重要な役割を果たしていることが確認されている（Margueron,ら(2005)Curr.Opin.Genet.Dev.15:163-176）。
【０１６８】
ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分である。ＤＮＡが巻き付く周りにスプールとして機能し、遺伝子調節の役割を果たしている。全部で、コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４）およびリンカーヒストン（ＨＩおよびＨ５）の２つのスーパークラスに編成されるヒストンの６つのクラス（ＨＩ、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５）がある。クロマチンの基本単位はヌクレオソームであり、ヒストン八量体に巻き付くＤＮＡの約１４７塩基対で構成され、コアヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４のそれぞれの２つのコピーから構成される（Luger,ら(1997)Nature 389:251-260）。
【０１６９】
ヒストン、特にヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端およびヒストンＨ２Ａ、Ｈ２ＢとＨＩのヒストンのカルボキシル末端の残基は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、およびビオチン化を含む翻訳後修飾の様々な影響を受けやすい。ヒストンＨ２ＡおよびＨ３のコアは修飾することもできる。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、および染色体凝縮等の多様な生物学的プロセスに不可欠である。
【０１７０】
ヒストン修飾の一型、リジンアセチル化は、ブロモドメイン含有タンパク質によって認識される。ブロモドメイン含有タンパク質は、転写因子複合体の構成要素およびエピジェネティックなメモリの決定因子である（Dey,ら(2009)Mol.Biol.Cell 20:4899-4909）。現在までに発見された５７個のブロモドメインの合計を含む４６個のヒトタンパク質がある。ブロモドメイン含有タンパク質、ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）の１ファミリーは、クロマチン修飾酵素とは対照的に、エピジェネティック「リーダー」のタンパク質−タンパク質相互作用を標的化することについて、概念証明を確立するために使用され、いわゆるエピジェネティックな「ライター」と「イレーザー」（Filippakopoulos,ら“Selective Inhibition of BET Bromodomains,” Nature(published online September 24、2010);Nicodeme、ら“Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic,” Nature(published online November 10、2010)）。
【０１７１】
本明細書に記載の化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載の方法が有用となるタンパク質の例として、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のＢＥＴタンパク質等のブロモドメイン含有タンパク質またはアイソフォームまたはその変異体が挙げられる。
【０１７２】
ＢＥＴタンパク質、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として提供される化合物またはその組成物、またはそのアイソフォームまたはその変異体の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株でアッセイされてもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、ＢＥＴタンパク質等、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、またはその変異体等のブロモドメイン含有タンパク質の阻害を決定するアッセイが挙げられる。あるいは、提供される化合物を、周知の標識されたまたは非標識のリガンドに結合されるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のＢＥＴタンパク質等のブロモドメイン含有タンパク質でインキュベートする競合実験を行うことによって、阻害剤結合を決定してもよい。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴまたはその変異体等のＢＥＴタンパク質等のブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として提供される化合物をアッセイするための条件を詳述する。
【０１７３】
本発明は、ＭＹＣ依存性癌を有する対象を治療する方法を提供し、治療の必要な対象を識別し、対象にＢＥＴ阻害剤を投与し、少なくとも１つのＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍塊を決定し、投与後、少なくとも１つのＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質の発現および腫瘍塊を減少させ、それによって疾患を治療することを含む。
【０１７４】
一実施形態では、識別のステップは、対象が少なくとも１つのＭＹＣ転座、ＭＹＣの遺伝子再配列、ＭＹＣの増幅、ＭＹＣ過剰発現、ならびに細胞および／または腫瘍増殖を促進する少なくとも１つの細胞機能ＭＹＣ  ｍＲＮＡを有し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡまたはタンパク質発現が減少したときに変化するかどうかを決定することを含む。
【０１７５】
本発明はまた、ＭＹＣ依存性癌を有する対象を治療する方法を提供し、少なくとも一つのＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍塊を決定し、対象にＢＥＴ阻害剤を投与し、ＢＥＴ阻害剤の投与前と投与後とで、少なくとも１つのＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍塊を比較することを含む。
【０１７６】
本発明はまた、ＭＹＣ依存性癌を有する対象を治療する方法を提供し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍塊の少なくとも１つを減少させることができると識別される対象に、ＢＥＴ阻害剤を投与し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質の発現および腫瘍塊の少なくとも１つを決定し、投与後にＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍塊の少なくとも１つが減少し、それによって疾患を治療することを含む。
【０１７７】
本発明はまた、疾患を有する対象を治療する方法も提供し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍塊の少なくとも１つを減少させることができると識別される対象に、ＢＥＴ阻害剤を投与し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質の発現および腫瘍塊の少なくとも１つを決定し、投与後にＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍塊の少なくとも１つが減少し、それによって疾患を治療することを含む。
【０１７８】
アセチル化ヒストンの認識とブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等）は、増殖性疾患に関係している。ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、移植後まもなく死亡し、内部細胞塊を維持する能力が損なわれており、ヘテロ接合体は、減少した増殖速度に関連した出生前および出生後の成長欠陥を表す。ＢＲＤ４は、成長に関連する遺伝子を含むＭ／ＧＩ中に発現される遺伝子を調節し、細胞周期を通じてクロマチンに結合したままである（Dey,ら(2009)Mol.Biol.Cell 20:4899-4909）。ＢＲＤ４はまた、メディエーターおよびＰ−ＴＥＦｂ（ＣＤＫ９／サイクリンＴｌ）に物理的に結合し、転写伸長を促進する（Yang,ら(2005)Oncogene 24:1653-1662;Yang,ら(2005)Mol.Cell 19:535-545）。ＣＤＫ９は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）に確認される標的であり、ｃ−ＭＹＣ依存性転写に結合される（Phelps,らBlood 113:2637-2645;Rahl,ら(2010)Cell 141:432-445）。
【０１７９】
ＢＲＤ４はヒトの扁平上皮癌の侵攻性の形態で致死的な正中癌患者のＮＵＴタンパク質に移動される（French,ら(2001)Am. J. Pathol.159:1987-1992;French,ら(2003)Cancer Res.63:304-307）。ＲＮＡｉを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの解析は、この再発するｔ（１５；１９）染色体転座にＢＲＤ４のための因果的役割を補助する。ＢＲＤ４ブロモドメインの薬理学的阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏのＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞株の増殖を停止／分化する（Filippakopoulos,ら“Selective Inhibition of BET Bromodomains,” Nature（２０１０年９月２４日にオンライン発行された））。
【０１８０】
（例えば、ＢＥＴタンパク質など）、ブロモドメイン含有タンパク質はまた、炎症性障害に関与している。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）は、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化に依存するクロマチン複合体の集合を調節する（Hargreaves,ら(2009)Cell 138:129-145;LeRoy,ら(2008)Mol.Cell
30:51-60;Jang,ら(2005)Mol.Cell 19:523-534;Yang,ら(2005)Mol.Cell 19:535-545）。重要な炎症性遺伝子（二次応答遺伝子）はＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害時にダウンレギュレートされ、非応答性遺伝子（一次応答遺伝子）は転写の準備ができている。ＢＥＴブロモドメインの阻害は、ＬＰＳ誘発内毒素ショックおよびｉｎ  ｖｉｖｏの細菌誘発性敗血症に対して保護する（Nicodeme,ら“Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic,” Nature（２０１０年１１月１０日にオンライン発行された））。
【０１８１】
ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＥＴタンパク質等）はまた、ウイルス性疾患にも役割を果たしている。例えば、ＢＲＤ４は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関係している。基底上皮のＨＰＶ感染の初期段階では、ウイルスゲノムは染色体外エピソームに維持される。ＨＰＶのいくつかの株では、ＨＰＶ  Ｅ２タンパク質に結合しているＢＲＤ４は、ウイルスゲノムを染色体に結ぶように機能する。Ｅ２は、Ｅ６／Ｅ７の抑制とＨＰＶウイルス遺伝子の活性化の両方にとって重要である。ＢＲＤ４またはＢＲＤ４−Ｅ２の相互作用の崩壊は、Ｅ２依存性遺伝子の活性をブロックする。ＢＲＤ４はまた、他のクラスのウイルスゲノムを宿主クロマチン（例えば、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス）に結ぶように機能する。
【０１８２】
用語「治療」、「治療する」および「治療すること」は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の進行の開始を逆転し、緩和し、遅らせ、または阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状が発現した後、治療薬を投与してもよい。他の実施形態では、治療薬は、症状がない場合に投与してもよい。例えば、症状の発症前に、（例えば、症状の履歴に照らして、および／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）受けやすい個体に治療薬を投与することができる。症状が解消した後、例えば、再発を予防しまたは遅延するために、治療を継続してもよい。
【０１８３】
特定の実施形態では、提供される化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴおよび／またはブロモドメイン含有タンパク質の別のメンバー、またはその変異体の１つ以上を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ、および／またはブロモドメイン含有タンパク質の別のメンバー、またはその変異体の２つ以上を阻害する。提供される化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のブロモドメイン含有タンパク質の１つ以上の阻害剤であり、したがって、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のブロモドメイン含有タンパク質の１つ以上の活性に関連する１つ以上の障害を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態では、本発明は、ＢＥＴ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４が媒介する障害および／またはＢＲＤＴが媒介する障害等のブロモドメイン含有タンパク質が媒介する障害を治療する方法を提供し、提供される化合物、またはその薬学的に許容される組成物を治療の必要な患者に投与することによって、ＢＥＴタンパク質等、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のブロモドメイン含有タンパク質、またはその変異体を阻害するステップを含む。
【０１８４】
本明細書で使用するとき、用語「ブロモドメイン含有タンパク質により媒介される」、「ＢＥＴが媒介する」、「ＢＲＤ２が媒介する」、「ＢＲＤ３が媒介する」、「ＢＲＤ４が媒介する」、および／または「ＢＲＤＴが媒介する」障害または病態は、ＢＥＴタンパク質等、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴ等の１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体が関与していることが周知の任意の疾患または他の有害な病態を意味する。
【０１８５】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＢＥＴタンパク質等、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴ等の１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質またはその変異体が関与していることが周知の１つ以上の疾患を治療またはその重症度を軽減することに関する。
【０１８６】
本発明の方法に従って治療可能な疾患および病態として、癌および他の増殖性障害、炎症性障害、敗血症、自己免疫障害、およびウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。したがって、一態様は、疾患、障害、またはその症状を有する対象を治療する方法であり、対象に本明細書の化合物または組成物を投与することを含む方法である。１つの実施形態では、ヒト対象を本発明の化合物および薬学的に許容できるアジュバント、またはビヒクルで治療し、前記化合物は患者のブロモドメイン含有タンパク質の活性（ＢＥＴタンパク質等、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）を測定可能に阻害する量で存在する。
【０１８７】
本発明はさらに、哺乳動物、特に、当該治療を必要とするヒトに、本発明に記載の有効量の化合物を投与することによって、癌または別の増殖性障害を治療または改善する方法に関する。本発明のいくつかの態様では、本発明の方法によって治療される疾患は癌である。本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療される癌の例として、限定されないが、腺房細胞癌、聴神経、巣状肢端発生悪性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤芽球系白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヒト白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、副腎皮質癌、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪腫瘍、副腎皮質癌、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、進行性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、紋、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽球Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Bannayan Zonana症候群、基底細胞腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、Ｂ細
胞リンパ腫、Ｂ細胞前駆白血病、胆道癌、膀胱、膀胱癌、芽、骨がん、脳（神経膠腫）、脳癌、乳癌、乳癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、バーキットリンパ腫、癌、上皮内癌、癌肉腫、軟骨の腫瘍、セメント、子宮頸がん、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、腎明細胞肉腫、結腸、結直腸癌、カウデン病、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌系腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣腫、食道癌、広汎性骨内皮腫、封入奇形胎児、繊維腫、繊維肉腫、濾胞性リンパ腫、甲状腺濾胞がん、胆嚢癌、神経節神経腫、胃、胃癌、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨と甲状腺の巨細胞腫瘍、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠芽腫、膠腫、神経膠腫症、グルカゴノーマ、生殖腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、有毛状細胞性白血病、頭頸部、頭頚部癌、血管芽腫、血管外皮細胞腫、血液学的悪性、肝芽細胞腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、炎症性乳癌、腸癌、浸潤性小葉癌、腎臓、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中部癌、白血病、白血病、間質細胞腫、レルミット‐デュクロス病、脂肪肉腫、肝臓、肝臓癌、肺、肺癌、リンパ肉腫、リンパ管腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、リンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥胖細胞性白血病、縦隔生殖細胞腫瘍、乳の髄様癌、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、ムチン性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、骨髄性肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンスリンパ腫、非小細胞性肺癌、眼球癌、乏突起星細胞腫、希突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣、卵巣癌、パンコースト腫瘍、膵臓、膵臓癌、甲状腺乳頭がん、傍神経節腫、咽頭癌、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺種、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺、前立腺癌、腹膜偽性粘液腫、肛門癌、腎臓、腎細胞癌、腎臓髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、セザリー症、印環細胞癌、皮膚癌、small blue round cell tumors、小細胞癌、肺小細胞癌、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓周辺帯リンパ腫、扁平上皮癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、卵胞膜細胞腫、咽頭がん、甲状腺癌、移行上皮癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、ぶどう膜黒色腫、膣癌、疣贅性がん、視経路グリオーマ、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、他の病態を治療する方法を提供する。当該他の病態として、限定されないが、ざ瘡、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害、神経膠芽腫、急性炎症反応（グレーブス病、ＨＩＶ、ＨＰＶ、炎症性障害、ケロイドおよび関連する瘢痕化、肺癌、髄膜炎（細菌およびウイルス）、多発性硬化症、新生物、神経芽腫、膵臓癌、強皮症、皮膚癌、毒素ショック、ウイルス感染、ウイルス感染および疾患が挙げられる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、良性増殖性疾患を治療する方法を提供する。当該良性増殖性疾患として、限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維、ピラール嚢胞、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が挙げられる。
【０１９０】
本発明はさらに、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、有効量の提供される化合物を投与することによって、感染性および非感染性炎症性事象および自己免疫および他の炎症性障害を治療する方法に関する。本化合物と説明されている方法を使用して扱われる症候群、疾患、自己免疫障害および炎症性障害には、骨盤炎症性障害、尿道炎、肌日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレンの疾患、組織移植片拒絶、移植された臓器、喘息の超急性拒絶反応、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（として知られている自己免疫性多腺性症候群）、自己免疫性の脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性の溶血、血小板減少の状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本病、アトピー性皮膚炎、退行性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂、ギランバレー症候群、ベーチェット病、scleracierma、菌状息肉腫、急性炎症反応（急性呼吸不全症候群および虚血／再潅流損傷）、およびグレーブス病が挙げられる。感染性および非感染性炎症性事象、自己免疫および他の炎症性の疾患の他の例として、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アルツハイマー病、虫垂炎、喘息、動脈硬化、アトピー性皮膚炎、自己免疫性の脱毛症、自己免疫性の溶血、血小板減少の状態、自己免疫性下垂、自己免疫性多腺性疾患（として知られている自己免疫性多腺性症候群）、ベーチェット病、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑に限定されない慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、退行性関節疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、腸炎、胃炎、歯肉炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ギランバレー症候群、橋本病、肝炎、移植臓器の超急性拒絶反応、骨盤内炎症性障害、過敏性腸症候群、若年性関節炎、髄膜炎、複数多発性硬化症、重症筋無力症、菌状息肉腫、心筋炎、筋炎、腎炎、変形性関節症、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、悪性貧血、肺炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、scleracierma、強皮症、敗血症性ショック、副鼻腔炎、シェーグレンの病気、肌の日焼け、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、尿道炎、血管炎、白斑、ワルデンストレーム・マクログロブリン血症が挙げられる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、有効量の提供される化合物を投与することによって、ＬＰＳ誘発性内毒素性ショックおよび／または細菌誘発性敗血症を治療する方法を提供する。
【０１９２】
本発明はさらに、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、有効量の提供される化合物を投与することによって、ウイルス感染および疾患を治療する方法に関する。本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療されるウイルス感染および疾患の例として、エピソーム系ＤＮＡウイルスが挙げられ、限定されないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【０１９３】
本発明はさらに、上記の病態、病気、障害または疾患のいずれか１つを罹患しているヒト等の対象を治療する方法を提供する。この方法は、治療を必要とする対象に治療有効量の１つ以上の提供される化合物を投与することを含み、当該化合物はブロモドメインを阻害することによって、一般に、遺伝子発現を調節することによって、様々な細胞効果を誘発し、特に、遺伝子発現を誘発または抑制し、細胞増殖を阻止し、細胞分化を誘導および／またはアポトーシスを誘導することによって機能する。
【０１９４】
本発明はさらに、上述の疾患、特に癌、炎症性障害、および／またはウイルス性疾患において、タンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはｉｎ  ｖｉｖｏのアポトーシスを調節し、当該治療を必要とする対象に、薬理学的に活性で治療有効量の１つ以上の提供される化合物を投与することを含む。
【０１９５】
本発明はさらに、提供される化合物に細胞を接触させることによって、内因性または異種のプロモーター活性を調節する方法を提供する。
【０１９６】
特定の実施形態では、本発明は、対象の障害（上述の）を治療する方法を提供し、本発明の化合物が必要であると識別された対象に、当該化合物を投与することを含む。上述の障害の治療を必要とする患者の識別は、当業者の能力と知識の範囲内に十分ある。主題の方法によって治療することができる上記障害を発症する危険性がある患者を識別する任意の方法は、家族歴、対象患者の当該疾患状態の発症に関連する危険因子の存在等、医療分野で理解されている。当該技術分野の熟練した臨床医は、例えば、臨床試験、身体検査および臨床試験／家族歴を使用することによって、候補となる患者を容易に識別することができる。
【０１９７】
対象の治療の有効性を評価する方法として、当該技術分野に周知の方法によって、治療前の障害の程度を決定し（例えば、腫瘍の大きさを決定するか、細胞増殖性疾患が癌である場合腫瘍マーカーをスクリーニングする）、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。化合物の投与後、適切な期間の後（例えば、１日、１週間、２週間、１ヶ月、６ヶ月）、障害の程度を再び決定する。障害の程度または侵襲性の調節（例えば、減少）が治療の有効性を示す。障害の程度または侵襲性は、治療を通して定期的に決定することができる。例えば、疾患の程度または侵襲性は、数時間、数日または数週間毎にチェックすることができ、治療のさらなる効果を評価することができる。障害の程度または侵襲性の減少は、治療が有効であることを示す。記載の方法を使用して、本発明の化合物を用いた治療から利益を得ることができる患者をスクリーニングまたは選択することができる。
【０１９８】
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、障害、病気および／または病態を治療および／または予防および／または改善するために使用される医薬組成物を製造するために提供される化合物の使用に関する。
【０１９９】
さらに、本発明は、例えば癌、炎症性障害、ウイルス性疾患等のブロモドメイン含有タンパク質の阻害に応答性または感受性のある疾患および／または障害の治療および／または予防のために使用される医薬組成物の製造に、提供される化合物を使用することに関する。
【０２００】
本発明の別の目的は、本明細書に記載の障害または疾患の治療に使用する医薬品の製造に本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書の任意の式）を使用することである。本発明の別の目的は、本明細書に記載の障害または疾患の治療に使用する本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書の任意の式）を使用することである。
【０２０１】
本明細書に記載の化合物または組成物は、癌または他の増殖性障害の重症度を治療または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要な正確な量は、人種、年齢、および対象の一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式等に依存して、対象ごとに異なる。提供される化合物は、好ましくは、投与および投薬量の均一性を容易にするために単位剤形で処方される。本明細書で使用される表現「単位剤形」は、治療すべき患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を意味する。しかし、本開示の化合物および組成物の１日の合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排泄速度の時間、治療期間、併用または特定の使用される化合物と一致して使用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む種々の要因に依存する。
【０２０２】
本開示の薬学的に許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップによって）、経口または経鼻スプレーのように口腔に、ヒトおよび他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、１日あたりまたは１日複数回、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、提供される化合物を経口または非経口に投与してもよい。
【０２０３】
いくつかの実施形態に従って、本発明は、当該生体試料を提供される化合物、またはその組成物と接触させるステップを含む、生体試料のブロモドメイン含有タンパク質を阻害する方法に関する。
【０２０４】
いくつかの実施形態に従って、本発明は、生体試料のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴ等のＢＥＴタンパク質等のブロモドメイン含有タンパク質、またはその変異体、活性を阻害する方法に関するものであり、当該生体試料を提供される化合物、またはその組成物と接触させるステップを含む。
【０２０５】
用語「生体試料」は、本明細書で使用するとき、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物またはその抽出物から得られる生検物質から、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物を含む。
【０２０６】
生体試料のタンパク質の活性の阻害、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／またはＢＲＤＴ等のＢＥＴタンパク質等のブロモドメイン含有タンパク質、またはその変異体は、当業者に周知の様々な目的のために有用である。このような目的の例として、輸血、臓器移植、生体試料貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
別の実施形態に従って、本発明は、患者のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のＢＥＴタンパク質、またはその変異体の一つ以上のブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害する方法に関するものであり、前記患者に提供される化合物または当該化合物の組成物を投与するステップを含む。特定の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ等のＢＥＴタンパク質、またはその変異体等の１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される障害を治療する方法を提供し、前記患者に、提供される化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。当該障害は、本明細書に詳細に記載する。
【０２０８】
治療される特定の病態または疾患に依存して、通常、病態を治療するために投与される追加の治療剤はまた、本開示の組成物中に存在または投与レジメンの一部として別々に投与してもよい。本明細書で使用される場合、通常、特定の疾患、または病態を治療するために投与される追加の治療剤は、「治療される疾患または病態に適切なもの」として周知である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エピジェネティックな薬物である。用語「エピジェネティック薬」は、本明細書で使用するとき、エピジェネティックな調節因子を標的とする治療薬を意味する。エピジェネティックな調節剤の例として、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、ボリノスタットが挙げられるが、これに限定されない。
【０２１０】
他の治療法、化学療法剤、または他の抗増殖剤は、増殖疾患および癌を治療するために提供される化合物と組み合わせることができる。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物と組み合わせて使用することができる治療法または抗癌剤の例として、手術、放射線治療（例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物反応修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法および寒冷療法、任意の副作用を減衰させる薬剤（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬剤が挙げられる。
【０２１１】
提供される化合物はまた、一つ以上の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用することができる。当該抗増殖性化合物として、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、レチノイド、カロテノイド、またはトコフェロール、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、代謝拮抗剤、プラチン化合物、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート；抗増殖抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、ラス発癌性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に用いられる化合物、Ｆｌｔ−３阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、ニトロソウレア、タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、またはさらなる抗血管形成化合物が挙げられる。
【０２１２】
代表的なアロマターゼ阻害剤として、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン等のステロイド、およびアミノグルテチミド、ログレトイミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール等の非ステロイドが挙げられる。
【０２１３】
例示的な抗エストロゲンとして、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが挙げられる。抗アンドロゲンとして、ビカルタミドが挙げられるが、これに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとして、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
代表的なトポイソメラーゼＩ阻害剤として、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として、限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン等のアントラサイクリン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxin）エトポシドおよびテニポシド等が挙げられる。
【０２１５】
例示的な微小管活性剤として、微小管安定化、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤が挙げられ、限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン、ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン等のビンカアルカロイド、ディスコデルモライド、コルヒチンおよびそのエポチロンおよびその誘導体を含む。
【０２１６】
例示的なアルキル化剤としてシクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはカルムスチンおよびロムスチン等のニトロソ尿素が挙げられる。
【０２１７】
例示的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤として、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたはルミラコキシブ等の５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸等のＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体が挙げられる。
【０２１８】
例示的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）として、コラーゲンペプチドおよび非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット（metastat）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、およびＡＡＪ９９６が挙げられる。
【０２１９】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤として、ラパマイシンの哺乳動物標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、シロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８等の抗増殖活性を有する化合物が挙げられる。
【０２２０】
例示的な代謝拮抗剤として、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビン等のＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセド等の葉酸アンタゴニストが挙げられる。
【０２２１】
例示的な白金化合物としてカルボプラチン、シスプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【０２２２】
例示的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤として、ベンガミドまたはその誘導体およびＰＰＩ−２４５８が挙げられる。
【０２２３】
例示的なビスホスホネートとして、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０２２４】
例示的な抗増殖性抗体として、トラスツズマブ、トラスツズマブのＤＭ１、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３、および２Ｃ４が挙げられる。「抗体」という用語は、所望の生物学的活性を示す限り、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体、および抗体フラグメントを含むことを意味する。
【０２２５】
例示的なヘパラナーゼ阻害剤として、ＰＩ−８８およびＯＧＴ２１１５等のヘパリン硫酸分解を減少または阻害する標的とする化合物が挙げられる。
【０２２６】
本明細書で使用するとき、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ等の用語「ラス発癌性アイソフォームの阻害剤」は、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を意味し、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ、およびロナファルニブ等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２２７】
例示的なテロメラーゼ阻害剤として、テロメスタチン等のテロメラーゼ受容体を阻害する化合物等、テロメラーゼの活性を標的とする、減少または阻害する化合物が挙げられる。
【０２２８】
例示的なプロテアソーム阻害剤として、プロテアソームの活性を標的とする、減少または阻害する化合物が挙げられ、限定されないが、ボルテゾミブが挙げられる。
【０２２９】
用語「血液学的悪性腫瘍の治療に使用される化合物」として、本明細書で使用するとき、ＦＭＳ様チロシンキナーゼが挙げられ、阻害剤ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）、インターフェロン、Ι−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ（ａｒａ−ｃ）およびブスルファンの活性、ならびにＡＬＫ阻害剤の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物であり、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物である。
【０２３０】
例示的なＦｌｔ−３阻害剤としてＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８が挙げられる。
【０２３１】
例示的なＨＳＰ９０阻害剤として、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害し、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させまたは阻害する化合物が挙げられる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に化合物、タンパク質またはＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する抗体であり、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシ（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤がある。
【０２３２】
本明細書で使用する句「タンパク質または脂質キナーゼ活動、またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活動、またはさらなる抗血管新生の化合物を標的とする／減少する化合物」として、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が挙げられ、例えば、ａ）血小板由来の成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活動を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ、Ｕ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１等のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体等、ＰＤＧＦＲの活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼのファミリーまたはエフリン（ｅｐｈｒｉｎ）Ｂ４阻害剤の活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼのファミリーの活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｈ）イマチニブ等のｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合生成物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブまたはニロチニブ等、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ  ６８０４１０、ＰＤ１７３９５５、ダサチニブ、ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／トレオニンキナーゼ（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）のＲａｆファミッリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバー、米国特許第５，０９３，３３０号に開示のスタウロスポリン誘導体等、ミドスタウリン、さらなる化合物の例として、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン、ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２、ＧＯ  ６９７６、ＩＳＩＳ  ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン化合物、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７、またはＡＴ７５１９、ｋ）メシル酸イマチニブまたはチルホスチン等、チルホスチン  Ａ２３／ＲＧ−５０８１０等、ＡＧ  ９９、チルホスチンＡＧ  ２１３、チルホスチンＡＧ  １７４８、チルホスチンＡＧ  ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チルホスチンＡＧ  ５５５、ＡＧ  ４９４、チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７およびアダフォスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸  アダマンチル  エステル、ＮＳＣ  ６８０４１０、アダフォスチン）等のタンパク質チロシンキナーゼの活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロ二量体等のＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体、ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅｌ．ｌ、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．ｌ  ｌ、Ｅ６．３およびＥ７．６．３、ならびに７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体等、ならびにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活動を標的とし、減少させ、阻害する化合物がある。
【０２３３】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を阻害する標的との例示的な化合物として、オカダ酸またはその誘導体等のホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤が挙げられる。
【０２３４】
さらなる抗血管形成化合物として、タンパク質または脂質キナーゼ阻害、例えばサリドマイドおよびＴＮＰ−４７０とは無関係の活動について別の機序を有する化合物が挙げられる。
【０２３５】
提供される化合物と併用して使用することができる１つ以上の追加の例示的な化学療法の化合物として、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、フルダラビンリン酸塩、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、２−ヒドロキシ−ｌＨ−イソインドール−ｌ，３−ジオン誘導体、Ｉ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、ｌ−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩、アンギオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクジェン、ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ  ２  ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ  ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマー  ナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１α−エピヒドロコチソール、コルテクソロン、１７  α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デゾオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド配合、植物アルカロイド、ホルモン化合物および／または拮抗薬、リンホカインやインターフェロン等の生体応答修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ、または種々の化合物またはその他の周知の活動の機序を伴う化合物が挙げられる。
【０２３６】
最新の癌治療のより包括的な検討については以下を参照されたい。The Merck Manual,17th Ed.1999。ＦＤＡが承認した腫瘍薬のリストについて、国立癌研究所（ＣＮＩ）のウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）および食品医薬品局（ＦＤＡ）のウェブサイトも参照されたい。
【０２３７】
提供される化合物の１つ以上を組み合わせてもよい追加の治療薬の他の例として、ドネペジルおよびリバスチグミン等のアルツハイマー病の治療薬、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、およびアマンタジン等のパーキンソン病の治療薬、β−インターフェロンなどの治療剤（例えば、アボネックス（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸、およびミトキサントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬、アルブテロールおよびモンテルカスト等の喘息の治療薬、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、ハロペリドール等の統合失調症の治療薬、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン等の抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン等の免疫抑制剤を含む免疫調節剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾール、抗パーキンソン病薬等の神経栄養因子、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルのブロッカーまたはスタチン等の心血管疾患の治療薬、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤等の肝疾患の治療薬、コルチコステロイド、抗白血病薬、または成長因子等の血液障害の治療薬、ガンマグロブリン等の免疫不全障害の治療薬が挙げられる。
【０２３８】
提供される化合物と併用して使用することができる１つ以上の上述の化合物は当該技術分野に記載されるように、調製および投与することができる。
【０２３９】
提供される化合物は、単独または１つ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は固定された組み合わせの投与形態をとり、または提供される化合物および１つ以上の他の治療化合物の投与をずらして、または互いに独立して与えられ、または固定された組合せと１種以上の他の治療化合物の併用投与である。提供される化合物は、他にまたはさらに、特に化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。アジュバント療法が上記のように他の治療戦略のコンテキストにあるように、長期治療も同様に可能である。他の可能な処置は、リスクのある患者において、例えば腫瘍退縮後または化学予防治療後に、患者の状態を維持するための治療である。
【０２４０】
そのような追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、提供される化合物を含む組成物とは別に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に提供される化合物と一緒に混合して、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤を同時に、連続的にまたは互いから一定の期間内に、通常５時間以内に提出してもよい。
【０２４１】
対象の状態の改善時に、化合物、組成物または本発明の組み合わせの維持投与量を必要に応じて投与してもよい。その後、投与量または投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、症状が所望のレベルにまで軽減されたときに改善された状態が維持されるレベルに少なくしてもよく、治療は中止されるはずである。しかし、対象は、疾患の症状の再発時に長期的に断続的な治療を必要とするかもしれない。
【０２４２】
しかし、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者についての特定の抑制用量は、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排泄速度の時間、治療期間、併用または特定の使用される化合物と一致して使用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む種々の要因に依存する。
【０２４３】
単一または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の１日の合計阻害用量は、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより一般的には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。単一用量の組成物は、日用量を構成するためにそのような量または約数を含有することができる。一実施形態では、本発明による治療レジメンは、単一用量または複数用量で一日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を、当該治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０２４４】
用語「併用」、「組み合わせた」および関連用語は、本明細書で使用するとき、本発明による治療薬の同時または連続投与を意味する。例えば、提供される化合物は、別々の単位投与形態で、または単一の単位剤形で一緒にして、別の治療薬と同時に、または連続的に投与してもよい。したがって、本発明の実施形態は、提供される化合物、追加の治療薬、および薬学的に許容される担体、アジュバント、または本発明の方法に使用されるビヒクルを含む単一剤形を提供する。
【０２４５】
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる提供される（上記のように追加の治療剤を含むこれらの組成物中で）化合物と追加の治療薬両方の量は、治療を受ける宿主および投与様式に依存して変化する。好ましくは、提供される化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が投与されるように組成物を処方するべきである。
【０２４６】
追加の治療薬を含むこれらの組成物では、その追加の治療薬と提供される化合物は、相乗的に作用することができる。したがって、当該組成物のさらなる治療薬の量は、その治療薬だけを利用する単剤療法で必要とされるよりも少ない。当該組成物では、０．０１〜１，０００ｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療薬の用量を投与することができる。
【０２４７】
本開示の組成物に存在する追加の治療薬の量は、通常、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物に投与される量に過ぎない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲にある。
【０２４８】
提供される化合物、またはその医薬組成物は、人工器官、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテル等の埋め込み型医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクを負う。これらの望ましくない影響は、提供される化合物を含む薬学的に許容できる組成物でデバイスを予めコーティングすることによって防止または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０２４９】
本明細書の変数の任意の定義の中の化学基のリストの列挙は、任意の単一の基または列挙した基の組み合わせとしてその変数の定義を含む。本明細書の変数についての実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせて実施形態としてその実施形態を含む。本明細書の実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせて実施形態としてその実施形態を含む。
【０２５０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法の方法を提供する。別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物を合成する方法の方法を提供する。別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を合成する方法の方法を提供する。別の実施形態は、１つまたは組み合わせた本明細書に記載の反応を用いて、本明細書の式のいずれかの化合物を作製する方法である。方法は、本明細書に記載の１つ以上の中間体、または化学試薬の使用を含むことができる。
【実施例】
【０２５１】
実施例は単一の立体異性体の形態を示すことができるもの、全ての立体異性体、およびアトロプ異性体が考えられる。さらに、すべての同位体置換（または濃縮度）、このような通常の水素の存在の代わりに重水素やトリチウム等、通常の炭素の存在の代わりに１３Ｃや１４Ｃ、通常のフッ素の存在の代わりに１８Ｆが考慮される。
【０２５２】
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの分光計で記録し、化学シフトはＭｅ4Ｓｉから百万分率の低磁場で記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用してＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱで記録した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ上のＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムで実施した。０．１％（ＮＨ4）2ＣＯ3（高いｐＨ）を含むＭｅＯＨと水の混合物、または０．１％ギ酸（低いｐＨ）を含むＭｅＣＮと水の混合物で４０ｍＬ／分で溶出したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、Ｃ１８、１５０：３０ｍｍ、５ミクロンを備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣでＨＰＬＣ精製を実施した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、４Åモレキュラーシーブ上で保存した。反応はＴＬＣ分析、またはＬＣ−ＭＳ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ、勾配：１０〜９５％のＢ、流速：１．７５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、移動相：Ａ−Ｈ2Ｏ中０．１％（ＮＨ4）2ＣＯ3、Ｂ−ＭｅＯＨ）によってモニターした。特に明記しない限り、試薬は、市販品から購入し、精製せずに使用した。
【０２５３】
実施例１への中間ステップ１：オキサゾリジン−２，４−ジオン
【化９】
2016519660.tif 000034
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のグリコールアミド（２．１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ジエチルカーボネート（４．０６ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）、およびＫＯｔＢｕ（３．１４ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＮ2ガス下で７５℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をブライン（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物に希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥さ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体としてオキサゾリジン−２，４−ジオン（１．５６ｇ、５５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１１．８（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）。ＣＨＣｌ3（５．００ｍＬ）中の上記の固体（５００ｍｇを、５．００ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（０．５６９ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．６９ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を６０℃で４８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０．０ｍＬ）を添加した。水相をＣＨＣｌ3（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た（０．８９４ｇ、９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）７．４４−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０２５４】
実施例１への中間ステップ２：３−ベンジル−４−ヒドロキシ−オキサゾリジン−２−オン
【化１０】
2016519660.tif 000035
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の３−ベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン（８９４ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（７９６ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を慎重に分けて添加した。混合物を室温に３０分間温め、アセトン（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）とＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）に希釈した。水相をＣＨＣｌ3（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し固体として表題化合物を得た（０．６８７ｇ、７６％）。
【０２５５】
実施例１への中間ステップ３：３−ベンジルオキサゾール−２−オン
【化１１】
2016519660.tif 000036
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の３−ベンジル−４−ヒドロキシ−オキサゾリジン−２−オン（６８７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．９９２ｍＬ、７．００ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（０．４１３ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＣＨＣｌ3（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た（０．６２ｇ、９９．５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）７．４４−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０２５６】
実施例１への中間ステップ４：３−ヨード−４−メトキシ−アニリン
【化１２】
2016519660.tif 000037
水（２０ｍＬ）中のスラリーとして亜ジチオン酸（３．８５ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−ヨード−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１．０３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を５分間撹拌し、ＮａＨＣＯ3の飽和水性溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で半分の体積に濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（０．６５２ｇ、７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝０．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）。
【０２５７】
実施例１への中間ステップ５：３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−アニリン
【化１３】
2016519660.tif 000038
Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．４２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ3（３．３３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた２口フラスコに秤量し、フラスコをＮ2ガスで流した。脱気したＤＭＥ（６０．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３４．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メトキシアニリン（１５．８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（５１．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を第２のフラスコに秤量し、フラスコをＮ2ガスで流した。脱気したＤＭＥ（３００ｍＬ）および脱気した水（３０．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した後、最初のフラスコに添加した。第二のフラスコを脱気したＤＭＥ（１５．０ｍＬ）でリンスし、液体が第一のフラスコに移した。得られた混合物を９０℃に１６時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（１２．９ｇ、９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋２１９．３。
【０２５８】
実施例１：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸エチル
【化１４】
2016519660.tif 000039
２−オキソアセテートエチル（トルエン中０．１４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、５０％）を、乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−アニリン（１４０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ4（３．４７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、３−ベンジルオキサゾール−２−オン（１６９ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（３１６ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（２．０ｇ）を含む第二のフラスコにカニューレを介して添加した。残留しているＭｇＳＯ4を乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、液体を第二のフラスコにカニューレを介して移した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＴＳＡ（３３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を外気で１２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶し、固体として表題化合物を得た（１１１．６ｍｇ、３７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４７４．２。
【０２５９】
実施例２：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化１５】
2016519660.tif 000040
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−アニリン（実施例１、中間ステップ４および５を参照のこと、４２３ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（２８６ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ4（６．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、フラスコをＮ2ガスで流した。パラホルムアルデヒド（６４ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、次に乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、乾燥のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中３−ベンジルオキサゾール−２−オン（４４１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）Ｓｃ（ＯＴｆ）3（６６８ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（５．５４ｇ）のスラリーを含む第二のフラスコに移した。第一のフラスコ中の残渣を追加のＭｅＣＮ（６ｍＬ）で希釈し、第二のフラスコに移した。混合物を５０℃に加熱し、１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体（０．６３３５ｇ、８１％）として飽和中間体を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）７．４１−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄｔ、Ｊ＝２．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４０６．２。ＤＤＱ（４２２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と上記からの固体（３７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中に秤量し、フラスコをＮ2ガスで流した。脱気したＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭから再結晶し、固体として表題化合物を得た（１４２ｍｇ、３８％）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４０２．１。
【０２６０】
実施例３：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化１６】
2016519660.tif 000041
乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＰＰｈ3（１２５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（９３μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１、５７．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エタノール（６５．４ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（１３．１ｍｇ、１７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４１７．５。
【０２６１】
実施例４への中間ステップ１：３−フェニルオキサゾール−２−オン
【化１７】
2016519660.tif 000042
この物質は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンをアニリンに置き換えることにより、中間体のステップ１−２、実施例１２Ａに概説した手順に従って合成することができる。
【０２６２】
実施例４：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化１８】
2016519660.tif 000043
この物質は、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための  実施例２に概説された手順に従って合成することができ、エチル  ３−ベンジルオキサゾール−２−オンを３−フェニルオキサゾール−２−オンに置き換える。
【０２６３】
実施例５への中間ステップ１：３−（２−ピリジル）オキサゾール−２−オン
【化１９】
2016519660.tif 000044
この物質は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを２−アミノピリジンに置き換えることにより、中間体のステップ１−２、実施例１２Ａに概説した手順に従って合成することができる。
【０２６４】
実施例５：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピリジル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化２０】
2016519660.tif 000045
この物質は、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例２に概説された手順に従って合成することができ、エチル  ３−ベンジルオキサゾール−２−オンを、３−（２−ピリジル）オキサゾール−２−オンに置き換える。
【０２６５】
実施例６への中間ステップ１：３−（シクロヘキシルメチル）オキサゾール−２−オン
【化２１】
2016519660.tif 000046
この物質は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンをシクロヘキシルメタンアミンに置き換えることにより、中間体のステップ１−２、実施例１２Ａに概説した手順に従って合成することができる。
【０２６６】
実施例６：
１−（シクロヘキシルメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化２２】
2016519660.tif 000047
この物質は、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例２に概説された手順に従って合成することができ、エチル  ３−ベンジルオキサゾール−２−オンをエチル  ３−ベンジルオキサゾール−２−オンを、３−（シクロヘキシルメチル）オキサゾール−２−オンに置き換える。
【０２６７】
実施例７への中間ステップ１：３−（テトラヒドロピラン）−３−イルオキサゾール−２−オン
【化２３】
2016519660.tif 000048
この物質は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンをテトラヒドロピラン−３−アミンに置き換えることにより、中間体のステップ１−２、実施例１２Ａに概説した手順に従って合成することができる。
【０２６８】
実施例７：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−テトラヒドロピラン−３−イル−オキサゾロ［５，４ｃ］キノリン−２−オン
【化２４】
2016519660.tif 000049
この物質は、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例２に概説された手順に従って合成することができ、エチル  ３−ベンジルオキサゾール−２−オンを、３−テトラヒドロピラン−３−イルオキサゾール−２−オンに置き換える。
【０２６９】
実施例８への中間ステップ１：３−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）オキサゾール−２−オン
【化２５】
2016519660.tif 000050
この物質は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンをテトラヒドロピラン−２−イルメタンアミンに置き換えることにより、中間体のステップ１−２、実施例１２Ａに概説した手順に従って合成することができる。
【０２７０】
実施例８：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化２６】
2016519660.tif 000051
この物質は、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例２に概説された手順に従って合成することができ、エチル  ３−ベンジルオキサゾール−２−オンを、３−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）オキサゾール−２−オンに置き換える。
【０２７１】
実施例９への中間ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−オキソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７】
2016519660.tif 000052
この物質は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンをｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えることにより、中間体のステップ１−２、１２Ａに概説される手順に従って合成することができる。
【０２７２】
実施例９：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピペリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化２８】
2016519660.tif 000053
この物質は、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例２  に概説される手順に従って合成することができ、３−ベンジルオキサゾール−２−オンをｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（２−オキソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸に置き換える。得られた中間体はＤＣＭ等の適切な溶媒中のＴＦＡ等の適当な酸と混合することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２７３】
実施例１０への中間ステップ１：３−アリルオキサゾール−２−オン
【化２９】
2016519660.tif 000054
この物質は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンをアリルアミンに置き換えることにより、中間体のステップ１−２、実施例１２Ａに概説した手順に従って合成することができる。
【０２７４】
実施例１０：１−アリル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化３０】
2016519660.tif 000055
この物質は、１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例２に概説された手順に従って合成することができ、エチル  ３−ベンジルオキサゾール−２−オンを３−アリルオキサゾール−２−オンに置き換える。
【０２７５】
実施例１１に向けた中間ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾリジン−２，４−ジオン
【化３１】
2016519660.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６．９８ｇ、１０．０３ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）、エチルグリコレート（９．９４ｇ、９．０４ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（４．１３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（８０．０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１７．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をブライン（５００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）に抽出した。１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た（１２．４ｇ、８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ４．４９（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。
【０２７６】
実施例１１に向けた中間ステップ２：３−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−オン
【化３２】
2016519660.tif 000057
上述の固体（１２．４ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ4（８．９７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと２時間かけて分けて添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、アセトン（５０．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油状物として３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−オキサゾリジン−２−オン（７．２６ｇ、５８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ５．３７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。上述の油状物（１８８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＴＥＡ（３．１０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１０１ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を６５℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（１．５５ｇ、２６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ６．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０２７７】
実施例１１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化３３】
2016519660.tif 000058
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−アニリン（実施例１の中間のステップ４および５を参照のこと、２．１３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、）、ＭｇＳＯ4（３５．３ｇ、２９３ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（８７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および乾燥ＭｅＣＮ（４０．０ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（３２０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、３−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−オン（１．３８ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（１．２５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（２．００ｇ）の別の混合物を添加した。最初のフラスコ中の残っているＭｇＳＯ4に乾燥ＭｅＣＮ（８０．０ｍＬ）で洗浄し、第二のフラスコに移した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、固体として飽和中間体を得た。［Ｍ＋Ｈ］+３７２．４。ＤＤＱ（４．６６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を上記固体（３．６３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）に添加し、フラスコを高真空下上で乾燥させ、Ｎ2ガスで流した。脱気ＭＴＢＥ（２２０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体（４８０ｍｇ、１３％）として不飽和中間体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、９  Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+３６８．４。ＴＦＡ（２５．０ｍＬ）中の上記の精製された物質の溶液（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）およびＤＣＭ（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（１８０ｍｇ、７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+３１２．３。
【０２７８】
実施例１２：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（１−フェニルエチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化３４】
2016519660.tif 000059
この物質は、炭酸セシウム等の適切な塩基およびＤＭＦ等の適切な溶媒中の１−（ブロモエチル）ベンゼンで、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンを約１２時間撹拌することによって合成することができる。
【０２７９】
実施例１２Ａに向けた中間ステップ１：３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン
【化３５】
2016519660.tif 000060
（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（５．００ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、エチルグリコレート（４．３０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、３．９１ｍＬ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、４．１３ｍｍｏｌ、０．８９０ｍＬ）の混合物を１２０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（４．８２ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（６０．０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（６０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、油状物として３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン（１１．０で、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８０】
実施例１２Ａに向けた中間ステップ２：３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾール−２−オン
【化３６】
2016519660.tif 000061
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン（１１．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１３４ｍｍｏｌ、５．１ｇ）をゆっくりと１時間かけて添加した。アセトン（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（５０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で冷却した。ＴＥＡ（８０ｍｍｏｌ、１１．２ｍＬ）およびＭｓＣｌ（８．３０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として表題化合物を得た（５．００ｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．４２−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８１】
実施例１２Ａ：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化３７】
2016519660.tif 000062
パラホルムアルデヒド（４３４ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−アニリン（実施例１、中間のステップ４および５を参照のこと、２．８９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（６３．３ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、および乾燥ＭｅＣＮ（６０．０ｍＬ）中Ｓｃ（ＯＴｆ）3（１．９４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾール−２−オン（２．９９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（４．５３ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）の混合物に添加した。最初のフラスコ中の残っているＭｇＳＯ4に乾燥ＭｅＣＮ（８５．０ｍＬ）で洗浄し、液体を第二のフラスコに移した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（１００ｍｌを３回）で抽出し、１つに合わせた有機ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンを得た。［Ｍ＋Ｈ］+４２０．４。ＤＤＱ（６．７１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を上記の固体（５．５１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）に添加した。フラスコを高真空下上で乾燥させ、Ｎ2ガスで流した。脱気ＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭおよびＭＴＢＥから再結晶し、固体として表題化合物を得た（０．８０２ｇ、１５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４１６．３。
【０２８２】
実施例１３：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（３−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化３８】
2016519660.tif 000063
この物質は、（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エタノールを３−ピリジルメタノールに置き換えて、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例３に概説した手順に従って合成することができる。
【０２８３】
実施例１４：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化３９】
2016519660.tif 000064
この物質は、臭化２−クロロベンジルを２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランに置き換えて、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例１８に概説した手順に従って合成することができる。
【０２８４】
実施例１５：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（４−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４０】
2016519660.tif 000065
この物質は、（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エタノールを４−ピリジルメタノールに置き換えて、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例３に概説した手順に従って合成することができる。
【０２８５】
実施例１６：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（２−ピリジルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４１】
2016519660.tif 000066
この物質は、（１Ｓ）−１−（２−ピリジル）エタノールを２−ピリジルメタノールに置き換えて、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例３に概説した手順に従って合成することができる。
【０２８６】
実施例１７：１−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４２】
2016519660.tif 000067
この物質は、臭化２−クロロベンジルを臭化  ３−クロロベンジルに置き換えて、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例１８に概説した手順に従って合成することができる。
【０２８７】
実施例１８：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４３】
2016519660.tif 000068
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１を参照のこと、３１．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６５．１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３６．９ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）、および２−クロロベンジルブロミド（２５．９μＬ、１９９．８ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（７ｍｇ、１６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４３６．４。
【０２８８】
実施例１９：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４４】
2016519660.tif 000069
この物質は、臭化２−クロロベンジルを臭化３−メトキシベンジルに置き換えて、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例１８に概説した手順に従って合成することができる。
【０２８９】
実施例２０：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４５】
2016519660.tif 000070
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（２２．９ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ、実施例１１を参照のこと）、Ｃｓ2ＣＯ3（４７．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２７．２ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−２−メトキシ−ベンゼン（２３．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（１．９４ｍｇ、６．４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４３２．３。
【０２９０】
実施例２１：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−Ｃ］キノリン−４−カルボン酸
【化４６】
2016519660.tif 000071
実施例１からの物質は、約１２時間、６Ｎ  ＨＣｌ等の適当な酸を用いて加熱することができる。得られた混合物を減圧下で濃縮することができる。得られた生成物を単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２９１】
実施例２２：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド
【化４７】
2016519660.tif 000072
実施例２１からの物質は、メチルアミン塩酸塩およびＨＡＴＵ等の適切な脱水剤およびＴＥＡ等の適切な塩基と混合することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２９２】
実施例２３：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド
【化４８】
2016519660.tif 000073
実施例２１からの物質は、ジメチルアミン塩酸塩およびＨＡＴＵ等の適切な脱水剤およびＴＥＡ等の適切な塩基と混合することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２９３】
実施例２４：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（
カルボニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化４９】
2016519660.tif 000074
実施例２１の物質は、モルホリンおよびＨＡＴＵ等の適切な脱水剤およびＴＥＡ等の適切な塩基と混合することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２９４】
実施例２５：１−ベンジル−４−シクロヘキシル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５０】
2016519660.tif 000075
この物質は、パラホルムアルデヒドをシクロヘキサンカルバルデヒドに置き換えて、実施例２で概説した手順に従って合成することができる。
【０２９５】
実施例２６：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（４−ピペリジル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５１】
2016519660.tif 000076
この物質は、パラホルムアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例２に概説される手順に従って合成することができる。得られた中間体は当該技術分野に標準的な方法によって単離および精製することができる。得られた中間体はＤＣＭ等の適切な溶媒中のＴＦＡ等の適当な酸と混合することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２９６】
実施例２７：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（メトキシメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５２】
2016519660.tif 000077
実施例３３の物質は、ＤＣＭ等の適当な溶媒中、ＭｓＣｌおよびＴＥＡ等の適切な塩基と混合することができ、混合物を減圧下で濃縮することができる。残査は、ＤＭＡＰ等の適切な塩基で、ＭｅＯＨ中で還流することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２９７】
実施例２８：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（フェノキシメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５３】
2016519660.tif 000078
実施例３３の物質は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ3、およびフェノールと混合することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０２９８】
実施例２９：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−フェニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５４】
2016519660.tif 000079
この物質は、パラホルムアルデヒドをベンズアルデヒドに置き換えて、実施例２に概説される手順に従って合成することができる。
【０２９９】
実施例３０：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５５】
2016519660.tif 000080
この物質は、パラホルムアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例２に概説される手順に従って合成することができる。得られた中間体は当該技術分野に標準的な方法によって単離および精製することができる。得られた中間体はＤＣＭ等の適切な溶媒中のＴＦＡ等の適当な酸と混合することができる。得られた混合物は単離し、当該技術分野で標準的な方法によって精製し、表題の化合物を得ることができる。
【０３００】
実施例３１：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−イソブチル−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５６】
2016519660.tif 000081
この物質は、パラホルムアルデヒドを３−メチルブタナールに置き換えて、実施例２に概説される手順に従って合成することができる。
【０３０１】
実施例３２：１，４−ジベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５７】
2016519660.tif 000082
この物質は、パラホルムアルデヒドを２−フェニルアセトアルデヒドに置き換えて、実施例２に概説される手順に従って合成することができる。
【０３０２】
実施例３３に向けた中間ステップ１：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルバルデヒド
【化５８】
2016519660.tif 000083
エチル１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソ−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボキシレート（実施例１参照のこと、８５．１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（トルエン中の０．５４０ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ、１．００Ｍ）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を−７８℃でＥｔＯＨ（６．００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。混合物を飽和水性のＮａ／Ｋ酒石酸（１００ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。有機をＤＣＭ（２０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（５０．０ｍｇ、６５％）。［Ｍ＋Ｈ］+４３０．２。
【０３０３】
実施例３３：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化５９】
2016519660.tif 000084
ＮａＢＨ4（１．３２ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルバルデヒド（１０．０ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物は、分取用ＴＬＣによって精製し、固体として表題化合物を得た（５．００ｍｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４３２．２。
【０３０４】
実施例３４：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸エチル
【化６０】
2016519660.tif 000085
乾燥ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の３−（３，５−ジメチルイソ−４−イル）−４−メトキシアニリン（実施例１、中間体４および５のステップを参照のこと、５１５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（２８０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（８．９３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）、およびエチルグリオキシレート（トルエン中０．５４０ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ、５０％）の混合物を室温で１時間撹拌し、３［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾール−２−オン（実施例１２、中間ステップ１および２を参照のこと、５１５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（２８０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（１．００ｇ）の混合物に添加した。残っているＭｇＳＯ4をＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）でリンスし、液体を反応混合物に移した。混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として不飽和中間体を得た。［Ｍ＋Ｈ］+４９２．５。ＤＤＱ（１．２６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を（１．２２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）上記の固体に添加し、フラスコを高真空下上で乾燥させ、Ｎ2ガスで流した。脱気ＭＴＢＥ（２００．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（６９７ｍｇ、５８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４８８．５。
【０３０５】
実施例３５に向けた中間ステップ１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルバルデヒド
【化６１】
2016519660.tif 000086
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸エチル（実施例３４を参照のこと、２．４９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、１．００Ｍ）をゆっくりと添加し、混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応物を−７８℃でＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）で希釈し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を飽和水性のＮａ／Ｋ酒石酸（１００ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬを３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（２．２６ｇ、９９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ−Ｈ］＋４４４．４。
【０３０６】
実施例３５：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化６２】
2016519660.tif 000087
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１３．０ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルバルデヒドの溶液（６１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＤＣＭとＭｅＯＨの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（５８６ｍｇ、９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４４６．３。
【０３０７】
実施例３６：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化６３】
2016519660.tif 000088
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のイミダゾール（１８．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とヨウ素（７０．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ3（７２．６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例３５を参照のこと、１０３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（７５．０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（４０．０ｍｇ、４０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４３０．４。
【０３０８】
実施例３７：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−［（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）メチル］−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化６４】
2016519660.tif 000089
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１を参照のこと、２７．５ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５７．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３２．６ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、および２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−メチル−ベンゼン（３５．９  ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出し、固体として表題化合物を得た（７．３９ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４３４．４。
【０３０９】
実施例３８：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（メトキシメチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化６５】
2016519660.tif 000090
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例３５を参照のこと、３３．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１１．５ｕＬ）の混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（２１．０ｕＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質がＴＬＣで見えなくなるまで（約３０分）、混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で希釈した。ＤＭＡＰ（９．０５ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（３．７５ｍｇ、１１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４６０．３。
【０３１０】
実施例３９に向けた中間ステップ１：３３−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］オキサゾリジン−２，４−ジオン
【化６６】
2016519660.tif 000091
（１Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（０．５３２ｍＬ、３．６９８ｍｍｏｌ）、エチルグリコール酸（０．３５０ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．１６０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、４．６Ｍ）を１２０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査をＤＭＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（６６０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をブライン（７０．０ｍＬ）および酢酸エチルＥｔＯＡｃ（７０．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（７０ｍＬを３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、２．５４−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１１】
実施例３９に向けた中間ステップ２：３−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］オキサゾール−２−オン
【化６７】
2016519660.tif 000092
上述の固体（９８５．０ｍｇ、３．５９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。１．５時間かけてＮａＢＨ4（３４０ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、次にアセトン（１０．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）に溶解し、そして水相をＤＣＭ（６０．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で冷却した。ＴＥＡ（０．７５１ｍＬ、５．３９１ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．５５６ｍＬ、７．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、１７時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０．０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（５０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として表題化合物を得た（３０６．２ｍｇ、４２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．００（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１２】
実施例３９：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１
−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化６８】
2016519660.tif 000093
乾燥ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アニリン（実施例１、中間体４および５のステップを参照のこと、１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（２．２１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）（２．２１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（６８．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）（６８．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびパラホルムアルデヒド（１５．１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌し、乾燥のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］オキサゾール−２−オン（１１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（１５８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１．００ｇ）の別の混合物に添加した。最初のフラスコ中の残っているＭｇＳＯ4を乾燥ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）でリンスし、第二のフラスコに移した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンを得た。［Ｍ＋Ｈ］+４３４．６。ＤＤＱ（２１９ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）および上記の固体（１９９ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに秤量し、フラスコを高真空下上で乾燥させ、Ｎ2  ガスで流した。脱気ＭＴＢＥ（４０．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、次にＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（７４．２ｍｇ、３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４３０．６。
【０３１３】
実施例４０に向けた中間体１：３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン
【化６９】
2016519660.tif 000094
（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（７９７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、グリコール酸エチル（５３３ｍｇ、０．４８５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．２２２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、４．６Ｍ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（９１３ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）に抽出した。１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た（１．２０ｇ、９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．５２（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１４】
実施例４０に向けた中間体２：３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］オキサゾール−２−オン
【化７０】
2016519660.tif 000095
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン（１．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（５６８ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと２時間かけて分けて添加した。アセトン（１５．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を室温にゆっくりと温めた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をブライン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１．２１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（６．９８ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）とのＭｓＣｌ（０．４２６ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（０．４８６ｇ、４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１５】
実施例４０：１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化７１】
2016519660.tif 000096
乾燥ＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中の３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−アニリン（実施例１、中間体４および５のステップを参照、０．５３５ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）、ＭｇＳＯ4（２．５８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（７９．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、およびパラホルムアルデヒド（１７．７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥ＭｅＣＮ中３−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］オキサゾール−２−オン（１４４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（１８４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、および４オングストロームのモレキュラーシーブ（１．００ｇ）（５．００ｍＬ）の別の混合物に添加した。最初のフラスコ中の残っているＭｇＳＯ4を乾燥ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）でリンスし、第二のフラスコに移した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機画分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（２４３ｍｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］+４５４．５。ＤＤＱ（２５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および上記の固体（２４３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに秤量し、フラスコを高真空下上で乾燥させ、Ｎ2ガスで流した。脱気ＭＢＴＥ（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（７１．３ｍｇ、３０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４５０。
【０３１６】
実施例４１：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−（モルホリノメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化７２】
2016519660.tif 000097
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０．０ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２．００ｍＬ）中１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルバルデヒド（実施例３３、中間ステップ１を参照のこと、８．１０ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．００ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１２時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3（５．００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（１．２０ｍｇ、１３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６３−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+５０１．４。
【０３１７】
実施例４２：４−（ジメチルアミノメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化７３】
2016519660.tif 000098
ＤＣＥ（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−カルバルデヒド（実施例３５、中間ステップ１を参照のこと、２５．６ｍｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、Ｎメチルメタンアミン（ＴＨＦ中０．０５８ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ、２Ｍ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３６．７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５．０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（１８．４ｍｇ、６７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４７３．４。
【０３１８】
実施例４３に向けた中間ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｅ）−（４−シアノフェニル）メチレンアミノ］−オキシド−スルホニウム
【化７４】
2016519660.tif 000099
ＫＨＳＯ4（４．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２．００ｇ）、および４−ホルミルベンゾニトリル（２．３８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を４５℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（２．６６ｇ、６９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+２３５．４。
【０３１９】
実施例４３に向けた中間ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ］−オキシド−スルホニウム
【化７５】
2016519660.tif 000100
ＤＣＭ（６５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｅ）−（４−シアノフェニル）メチレンアミノ］−オキシド−スルホニウム（２．６６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物を−４５℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（９．４５ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくりと添加した。混合物を−４５℃で４時間撹拌し、−１０℃に温めた。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｑｄ、Ｊ＝６．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+２５１．４。
【０３２０】
実施例４３に向けた中間ステップ３：４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル
【化７６】
2016519660.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ］−オキシド−スルホニウム（２．８４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中５．６７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加した。混合物を６０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、固体をＭＴＢＥおよびＥｔＯＨから再結晶し、固体として４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル塩酸塩を得た（１．４３ｇ、６９％）。固体をＤＣＭ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液体として表題化合物を得た（１．０６ｇ、６４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２１】
実施例４３に向けた中間ステップ４：４−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル
【化７７】
2016519660.tif 000102
４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル塩酸塩（１．０６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、グリコール酸エチル（６０５ｍｇ、０．５５０ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（０．１２６ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．０４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）に抽出した。１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬを３回）ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（８０４ｍｇ、６０％）。
【０３２２】
実施例４３に向けた中間ステップ５：３−［（１Ｒ）−１−（２−オキソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリル
【化７８】
2016519660.tif 000103
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の３−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル（７３２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（３００ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと２時間かけて添加した。アセトン（１５．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＣＭ（７５．０ｍＬ）に溶解し、混合物０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．６６５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．４９２ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（４１９ｍｇ、６１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．６０（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+２１５．３。
【０３２３】
実施例４３に向けた中間ステップ６：４−［（１Ｒ）−１−［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル
【化７９】
2016519660.tif 000104
パラホルムアルデヒド（１１．４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシアニリン（実施例１、中間体４および５のステップを参照のこと、７５．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（１．６５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびＳｃ（ＯＴｆ）3（５０．７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに秤量し、乾燥のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、４−［（１Ｒ）−１−（２−オキソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリル（８８．３ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（１１８ｍｇ、０
．２４０ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）の別の混合物を添加した。最初のフラスコ中の残っているＭｇＳＯ4を乾燥ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）でリンスし、液体を第二のフラスコに移した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．３。
【０３２４】
実施例４３：４−［（１Ｒ）−１−［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル
【化８０】
2016519660.tif 000105
ＤＤＱ（１７２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）と４−［（１Ｒ）−１−［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた乾燥フラスコに秤量し、フラスコを高真空下上で乾燥させ、Ｎ2ガスで流した。脱気したＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（７５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（２０．９ｍｇ、１４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．７７（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４４１．５。
【０３２５】
実施例４４に向けた中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｅ）−（３−シアノフェニル）メチレンアミノ］−オキシド−スルホニウム
【化８１】
2016519660.tif 000106
ＫＨＳＯ4（４．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２．００ｇ）、およびトルエン（１５０ｍＬ）中４−ホルミルベンゾニトリル（２．３８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を４５℃に加熱し、６０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、固体として表題化合物得た（３．１４ｇ、８１％）を。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+２３５．４。
【０３２６】
実施例４４に向けた中間ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］アミノ］−オキシド−スルホニウム
【化８２】
2016519660.tif 000107
ＤＣＭ（６５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［（Ｅ）−（３−シアノフェニル）メチレンアミノ］−オキシド−スルホニウム（３．１４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を−４５℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（１１．２ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくりと添加した。混合物を−４５℃で４時間撹拌し、−１０℃に温めた。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｑｄ、Ｊ＝６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+２５１．５。
【０３２７】
実施例４４に向けた中間体３：３−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル
【化８３】
2016519660.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］アミノ］−オキシド−スルホニウム（３．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中６．６９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加した。混合物を６０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、固体をＭＴＢＥおよびＥｔＯＨから再結晶し、固体として３−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル塩酸塩を得た（１．５ｇ、６１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．８９（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔｔ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。固体をＤＣＭ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、液体として表題化合物を得た（１．０９ｇ、５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．６２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２８】
実施例４４に向けた中間体４：３−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル
【化８４】
2016519660.tif 000109
３−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル塩酸塩（１．０９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、グリコール酸エチル（６１９ｍｇ、０．５６３ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（０．１２９ｍＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．０６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬを３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（７３２ｍｇ、５３％）。
【０３２９】
実施例４４に向けた中間体５：３−［（１Ｒ）−１−（２−オキソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリル
【化８５】
2016519660.tif 000110
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の３−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エチル］ベンゾニトリル（７３２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（３００ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと２時間かけて添加した。アセトン（１５．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＣＭ（７５．０ｍＬ）に溶解し、混合物０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．６６５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．４９２ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（４１９ｍｇ、６１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．６０（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝実施例４４に向けた中間体６：３−［（１Ｒ）−１−［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル
【０３３０】
【化８６】
2016519660.tif 000111
パラホルムアルデヒド（１１．４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシアニリン（実施例１、中間体４および５のステップを参照のこと、７５．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１．６５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびＳｃ（ＯＴｆ）3（５０．７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに秤量し、乾燥ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、３−［（１Ｒ）−１−（２−オキソオキサゾール−３−イル）エチル］ベンゾニトリル（８８．３ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（１１８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）の別の混合物（２００ｍｇ）に添加した。最初のフラスコ中の残っているＭｇＳＯ4を乾燥ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）でリンスし、液体を第二のフラスコに移した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］+４４５．３。
【０３３１】
実施例４４：３−［（１Ｒ）−１−［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル
【化８７】
2016519660.tif 000112
ＤＤＱ（１７２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）と３−［（１Ｒ）−１−［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた乾燥フラスコに秤量し、フラスコを高真空下上で乾燥させ、次いでＮ2ガスで流した。脱気したＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（７５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（４３．１ｍｇ、２９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４４１．３。
【０３３２】
実施例４５に向けた中間ステップ１：３−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン
【化８８】
2016519660.tif 000113
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（２９３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、エチルグリコレート（１９６ｍｇ、１．８８ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（０．０８２０ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。残査をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（３３６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）に抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬを３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（１００ｍｇ、２２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．３６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝５．９、２．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３３】
実施例４５に向けた中間ステップ２：３−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキサゾール−２−オン
【化８９】
2016519660.tif 000114
ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中の３−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン（２１４．２ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（６７．６ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと１時間かけて添加した。アセトン（５．００ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）に溶解した。水相をＤＣＭ（１５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、そして混合物を０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．１８７ｍＬを、１．３４ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．１３８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、１７時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１５．０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（３ｘ１０．０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物として表題化合物を得た（１０１ｍｇ、５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．３２−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４−５．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３４】
実施例４５に向けた中間ステップ３：１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化９０】
2016519660.tif 000115
乾燥ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）中３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アニリン（実施例１、中間体４および５のステップを参照のこと、０．３６７ｍｍｏｌ、８０．０ｍｇ）、ＭｇＳＯ4（１．７７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（５４．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびパラホルムアルデヒド（１２．１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、３−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキサゾール−２−オン（９．８．４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）3（１２６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、および乾燥のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の４Åモレキュラーシーブ（１．００ｇ）の別の混合物に添加した。最初のフラスコ中の残っているＭｇＳＯ4を乾燥ＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）でリンスし、第二のフラスコに移した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］+４５４．６。
【０３３５】
実施例４５：１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化９１】
2016519660.tif 000116
ＤＤＱ（１７４ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）および１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（１６６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに秤量し、フラスコを高真空下で乾燥した後、Ｎ2ガスで流した。脱気したＭＴＢＥ（４０．０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次にＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（５６．７ｍｇ、３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４５０．４。
【０３３６】
実施例４６：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−（ｐ−トリルメチル）オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化９２】
2016519660.tif 000117
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１を参照のこと、２４．７ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５１．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２９．３ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、および１−（ブロモメチル）−４−メチル−ベンゼン（２９．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（１．９０ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４１６．３。
【０３３７】
実施例４７：１−ベンジル−４−（ジメチルアミノメチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化９３】
2016519660.tif 000118
ＤＣＥ（４．００ｍＬ）中の１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルバルデヒド（実施例３３、ステップ１を参照のこと、２３．９ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、ジメチルアミン（６０μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３９．１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５．０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（２５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中０．５００ｍＬ、１Ｍ）で希釈し、スラリーを濾過した。固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、高真空下上で乾燥させ、固体として表題化合物の塩酸塩を得た（２４．６ｍｇ、９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４５９．５。
【０３３８】
実施例  ４８：Ｎ−［［１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−イル］メチル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化９４】
2016519660.tif 000119
１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（エチルアミノメチル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例５２を参照のこと、１９．５ｍｇ、０．０４３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１２．０μＬ、０．０８５０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（６．００μＬ、０．０８６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０．０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（低ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（１０．５ｍｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．８、１３．７、７．１Ｈｚ、５Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４８８．３。
【０３３９】
実施例４９：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化９５】
2016519660.tif 000120
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１を参照のこと、２７．５ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５７．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３２．６ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、および１−（ブロモメチル）−２−メチルスルホニル−ベンゼン（４４．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、次にヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（４．０６ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４８０．３。
【０３４０】
実施例５０：２−［［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル
【化９６】
2016519660.tif 000121
７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１を参照のこと、２０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3、および乾燥ＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中（２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２５．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（４．３８ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４２７．３。
【０３４１】
実施例５１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸
【化９７】
2016519660.tif 000122
ＨＣｌ中、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸（実施例３４を参照のこと、４３．９ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）の混合物（１１．３ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、６Ｍ水溶液）を８０℃に６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（７５．０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、飽和水性ＮａＨＣＯ3で７に調整した。ＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出した。１つに合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（６．５８ｍｇ、１６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４６０．４。
【０３４２】
実施例５２：１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（エチルアミノメチル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化９８】
2016519660.tif 000123
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１６．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２．００ｍ
Ｌ）中の１−ベンジル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボアルデヒド（実施例３３、ステップ１を参照のこと、２１．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（０．０３ｍＬ、０．０５９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．００Ｍ）の混合物に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５．００ｍＬ）。水相をＤＣＭ（１０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（低ｐＨ）によって精製し、固体として表題化合物を得た（２２．０ｍｇ、９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４５９．２。
【０３４３】
実施例５３：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン
【化９９】
2016519660.tif 000124
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１を参照のこと、２７．５ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５７．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３２．６ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）、および１−（ブロモメチル）−２−メチルスルホニル−ベンゼン（４４．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、次にＤＣＭとＭｅＯＨの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（３．７８ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４８０．３。
【０３４４】
実施例５４：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化１００】
2016519660.tif 000125
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１を参照のこと、２９．１ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６０．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３４．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（４７．７ｍｇ、１８６．９ｍｍｏｌ）の混合物を１７時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体（１６．６ｍｇ、３６％）として表題生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４８６．５。
【０３４５】
実施例５５：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［１−（４−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０１】
2016519660.tif 000126
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の１−（４−ピリジル）エタノン（１．０６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（３３１ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、アセトン（２５．０ｍＬ）を滴下した。飽和水性のＮａ／Ｋ酒石酸（５．００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬを６回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、固体として１−（４−ピリジル）エタノールを減圧下で濃縮した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。乾燥ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＰＰｈ3の混合物（７０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（５２．１ｕＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１、３２．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の１−（４−ピリジル）エタノール（３６．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に４日間温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、次にＥｔＯＡｃとＭｅＯＨの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（２．８ｍｇ、６．５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４１７．３。
【０３４６】
実施例５６：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［１−（３−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０２】
2016519660.tif 000127
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の１−（３−ピリジル）エタノン（１．０４ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ4（３２５ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の混合物を分けて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、アセトン（２５．０ｍＬ）を滴下した。飽和水性Ｎａ／Ｋ酒石酸（５．００ｍＬ）を添加し、混合物を室温にゆっくりと温め、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬを６回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固体として１−（３−ピリジル）エタノールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９（ｄ、Ｊ＝４１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、１．６４−１．３４（ｍ、３Ｈ）。乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＰＰｈ3（６８．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（５１．２μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例１１、３１．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（５．００）中の１−（３−ピリジル）エタノール（３６．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に温め、３日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、次にＥｔＯＡｃとＭｅＯＨの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（２．０ｍｇ、４．７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４１７．４。
【０３４７】
実施例５７に向けた中間ステップ１：７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン
【化１０３】
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ＭｓＯＨ（７．３μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびアニソール（１２．２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．００ｍＬ）中の７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（実施例３５を参照、２５．０ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（７５．０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、６５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+３４２．４。
【０３４８】
実施例５７：２−［［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル
【化１０４】
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乾燥ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン（１２．５ｍｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２３．９ｍｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１３．５ｍｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−シアノ−ベンゼン（１４．４ｍｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬを３回）で抽出し、１つに合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製し、次にＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として表題化合物を得た（１．９ｍｇ、１１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］+４５７．４。
【０３４９】
表２。実施例５８〜６１は、１−（４−ピリジル）エタノンを適切なケトンに置き換えることによって、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例５５に概説した手順に従って調製することができる。
【０３５０】
【表２５】
2016519660.tif 000130
【０３５１】
【表２６】
2016519660.tif 000131
【０３５２】
表３。実施例６２〜６５は、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンを適切なアミンに置き換えることによって、１−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例４５に概説した手順に従って調製することができる。
【０３５３】
【表２７】
2016519660.tif 000132
【０３５４】
【表２８】
2016519660.tif 000133
【０３５５】
表４。例６６〜７８は、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを適切なアミンに置き換えることにおって、３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾール−２−オンのための実施例１２Ａ、ステップ１および２で概説した手順に従って調製することができ、次に、３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾール−２−オンを適切なオキサゾール−２−オン−ジエノフィルに置き換えることによって、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例３５に概説した手順に従って調製することができる。
【０３５６】
【表２９】
2016519660.tif 000134
【０３５７】
【表３０】
2016519660.tif 000135
【０３５８】
【表３１】
2016519660.tif 000136
【０３５９】
【表３２】
2016519660.tif 000137
【０３６０】
表５。例７９〜９０は、１−（ブロモメチル）−２−シアノ−ベンゼンを適切なハロゲン化物に置き換えることによって、２−［［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのための実施例５７に概説した手順に従って調製することができる。
【０３６１】
【表３３】
2016519660.tif 000138
【０３６２】
【表３４】
2016519660.tif 000139
【０３６３】
【表３５】
2016519660.tif 000140
【０３６４】
【表３６】
2016519660.tif 000141
【０３６５】
表６。実施例９１は、４−ホルミルベンゾニトリルを２−ホルミルベンゾニトリルに置き換えることによって、４−［（１Ｒ）−１−［７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−１−イル］エチル］ベンゾニトリルのための実施例４３に概説した手順に従って調製することができる。
【０３６６】
【表３７】
2016519660.tif 000142
【０３６７】
表７。実施例９２〜９７は、１−（４−ピリジル）エタノールを適切なアルコールに置き換えることによって、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンを７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸エチルに置き換えて、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１−［１−（４−ピリジル）エチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例５５に概説されるように、合成することができ、パラホルムアルデヒドをグリオキシル酸エチルに置き換えて、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例１１に概説されるように合成することができる。７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−メトキシ−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−４−カルボン酸エチルを適切なエステルに置き換えて、７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オンのための実施例３５に概説されるように、生成物を還元することができる。
【０３６８】
【表３８】
2016519660.tif 000143
【０３６９】
【表３９】
2016519660.tif 000144
【０３７０】
【表４０】
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【０３７１】
実施例９８：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏブロモドメイン阻害アッセイ
ブロモドメイン阻害剤の活性を測定するために、Ｈｉｓ−エピトープタグ付けされたBRD4 BD149-170をBPS Bioscienceから購入した。AlphaLISA technology(Perkin-Elmer)を用いて、標的でビオチン化されたＨ４−テトラアセチルペプチド（Ｈ４Ｋ５／８／１２／１６；ＡｎａＳｐｅｃ＃６４９８９−０２５）の関与をモニターすることによって、ＢＲＤ４結合および阻害を評価した。具体的には、３８４ウェルのＯｐｔｉＰｌａｔｅに、ＢＲＤ４（ＢＤ１）（最終２００ｎｍ）を、ＤＭＳＯ（最終１．０％ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の化合物の希釈系列のいずれかでプレインキュベートした。全ての試薬を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ、および０．０５％（ｗ／ｖ）のＣＨＡＰＳを含むアッセイ緩衝液で希釈した。室温で３０分間インキュベートした後、Ｈ４ペプチドを添加し（最終２００ｎＭ）、反応物を室温でさらに３０分間インキュベートした。アルファストレプトアビジンドナービーズとＡｌｐｈａＬＩＳＡニッケルキレートアクセプタービーズを、その後、それぞれ１０μｇ／ｍＬの最終濃度物に添加した。１時間後、平衡プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器と４パラメータ非線形曲線フィットを使用して計算するＩＣ50で読み取った。以下の実施例についてＢＲＤ４  ＩＣ50値は、それぞれ１μＭ未満だった：１、２、３、１２Ａ、１８、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、および５４。
【０３７２】
本発明は、１つまたは複数の実施形態に関して図示および説明してきたが、同等の変更および修正は、本明細書および添付した図面を読み、理解するときに当業者に想起される。さらに、本発明の特定の特徴は、いくつかの実装のたった１つについて開示することができるが、当該特徴は、所与または特定の用途に望ましくかつ有利であり得るように、他の実装の１つまたは複数の他の特徴と組み合わせることができる。
【国際調査報告】
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